"式II[式中、R1は以下からなる群:場合により3位がシクロプロピルで置換されている、または6位が塩素で置換されているメチル-C1-C6アルキル、-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルC2-C4アルキル、3-メトキシカルボニルエチル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルC2-C4アルキル、2-tブトキシカルボニル-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルC2-C4アルキル、1H-インダゾール-3-イルC2-C4アルキル、1-インドリン-1-イル-1-オキソC2-C4アルキル、3-C1-C6アルキルオキシカルボニルC1-C6アルキル-1H-インドール-1-イルC2-C4アルキル、または2-C1-C6アルキルオキシカルボニル-1H-インドール-1-イルC2-C4アルキルから選択され;R2は、クロロ、フルオロまたはメトキシで場合によりパラ置換されているフェニル、直鎖または分岐鎖のC2-C6アルキル、場合により1~6のハロゲンで置換されている3~7炭素原子シクロアルキルであり;およびR3は、A、B、C、D、E、F、Gここでnは3~5である、H、I、J、Lであり、R10はHまたは1~6炭素のアルキルである]で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、またはその異性体。式中R1が、場合により3位がメチルまたはフルオロから選択される1または2つで置換されている2-オキソインドリン-1-イルC2-C4アルキル、3-スピロシクロプロパン-2-オキソインドリン-1-イルC2-C4アルキル、2-オキソインドリン-3-イルC2-C4アルキル、または場合によりフェニルの4位がハロで置換されている1-フェニル-1-オキソ-C2-C6アルキルである、請求項1記載の化合物。式中R3が式ACD、またはFで示され、R10がHである、請求項1記載の化合物。式中R3が式AまたはDで示される、請求項3記載の化合物。式中R2がフェニルまたはシクロヘキシルである、請求項1記載の化合物。式中R2がシクロヘキシルである、請求項5記載の化合物。式中R2がフェニルである、請求項5記載の化合物。式中R1が、場合により3位がメチルまたはフルオロから選択される1または2つで置換されている2-オキソインドリン-1-イルプロピル、3-スピロシクロプロパン-2-オキソインドリン-1-イルプロピル、2-オキソインドリン-3-イルプロピル、または場合によりフェニルの4位がハロで置換されている1-フェニル-1-オキソ-プロピルである、請求項1記載の化合物。R1が、場合により3位がメチルまたはフルオロから選択される1または2つで置換されている2-オキソインドリン-1-イルプロピル、3-スピロシクロプロパン-2-オキソインドリン-1-イルプロピル、2-オキソインドリン-3-イルプロピル、または場合により4位がハロで置換されている1-フェニル-1-オキソ-プロピルであり;R2が、フェニルまたはシクロヘキシルであり;およびR3が式ACD、またはFで示され、R10がHである、請求項1記載の化合物。式中R1が2-オキソインドリン-1-イルプロピルであり、R2がシクロヘキシルである、請求項9記載の化合物。式中R3が式Aで示される、請求項10記載の化合物。以下からなる群:3-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートR-2-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イル-2-フェニル酢酸S-2-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イル-2-フェニル酢酸3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート3-1-シクロヘキシル-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートホルメート3-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩3-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート2-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート2-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート2-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート2-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート2-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート2-8-3-3-フルオロ-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートR-2-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イル-2-フェニル酢酸S-2-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イル-2-フェニル酢酸3-1-シクロヘキシル-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩3-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエート2-1-シクロヘキシル-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩から選択される請求項1記載の化合物。請求項1記載の化合物および少なくとも1つの製薬的に許容し得る添加剤を含有する組成物。D2またはD3アンタゴニスト活性に応答する状態を有するヒトの患者を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に請求項1記載の化合物を投与することを含んでなる方法。胃腸運動促進剤が共に投与される請求項14記載の方法。胃腸運動促進剤が、シサプリド、モサプリド、ベルセトラグまたはテガセロドである、請求項15記載の方法。前記状態が、胃不全まひ、胃のうっ滞、過敏性腸症候群、機能性消化不良、胃食道逆流性疾患、胸焼け、便秘、術後イレウス、オピオイド誘発性イレウス、内臓過敏、食後窮迫症候群、術後の悪心嘔吐、化学療法誘発性の悪心嘔吐、周期性嘔吐症候群、胃炎、胃腸炎誘発性の悪心嘔吐、妊娠悪阻、片頭痛に関連する悪心、特発性の悪心嘔吐、慢性特発性悪心嘔吐、機能的な胆嚢障害、機能性Oddi胆管括約筋障害、機能性Oddi膵臓括約筋障害、下痢、胃律動不整、消化不良、上腹部膨満上腹部膨満感、早期満腹感、膨満、食後の膨満、腹痛、上腹部痛症候群、薬物依存、逆流ならびに消化管運動に対する高血糖性の阻害活性からなる群から選択される、請求項14記載の方法。疼痛の処置方法であって、そのような処置を必要とする患者にオピオイド鎮痛薬とともに請求項1記載の化合物を投与することを含んでなる方法。オピオイド鎮痛薬が、モルヒネ、フェンタニル、トラマドール、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、カーフェンタニルおよびロフェンタニルからなる群から選択される、請求項18記載の方法。本発明は、制吐薬として有用な新規ドーパミンD2およびD3アンタゴニストに関する。本化合物は、N1N3、またはN8位が、本明細書に詳細に記載する種々の置換基で置換されている138-トリアジンスピロ45デカン-4-オンである。発明の要旨本発明の一態様は、式I:[式中、R1は以下からなる群:場合により3位がシクロプロピルで置換されている、または6位が塩素で置換されているメチル-C1-C6アルキル、-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルC2-C4アルキル、3-メトキシカルボニルエチル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルC2-C4アルキル、2-tブトキシカルボニル-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルC2-C4アルキル、1H-インダゾール-3-イルC2-C4アルキル、1-インドリン-1-イル-1-オキソC2-C4アルキル、3-C1-C6アルキルオキシカルボニルC1-C6アルキル-1H-インドール-1-イルC2-C4アルキル、または2-C1-C6アルキルオキシカルボニル-1H-インドール-1-イルC2-C4アルキルから選択され;R2は、クロロ、フルオロまたはメトキシで場合によりパラ置換されているフェニル、直鎖または分岐鎖のC2-C6アルキル、場合により1~6のハロゲンで置換されている3~7炭素原子シクロアルキルであり;およびR3は、A、B、C、D、E、F、Gここでnは3~5である、H、I、J、Lであり、R10はHまたは1~6炭素のアルキルである]で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、またはその異性体である。一態様では、R1はC1-C6アルキルではない。本発明の別の態様は、D2またはD3受容体アンタゴニスト治療に応答する疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物を投与することによる方法を提供する。本発明の別の態様は、製薬的に許容し得る添加剤と組み合わせて本発明の化合物を含有スル医薬組成物を包含する。別の実施態様では、本発明は目的する化合物、ならびにその目的とする化合物の製造に有用な中間体を提供する。発明の詳細な記載一態様では、本発明は式I:I[式中、R1は以下からなる群:場合により3位がシクロプロピルで置換されている、または6位が塩素で置換されているメチル-C1-C6アルキル、-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルC2-C4アルキル、3-メトキシカルボニルエチル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルC2-C4アルキル、2-tブトキシカルボニル-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルC2-C4アルキル、1H-インダゾール-3-イルC2-C4アルキル、プロパン酸化合物108実施例63tert-ブチル3-8-3-1H-インダゾール-3-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物110実施例643-8-3-2-tert-ブトキシカルボニル-1H-インドール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物120実施例653-8-3-3-シクロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物123実施例663-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物126実施例673-8-3-3-3-メトキシ-3-オキソプロピル-1H-インドール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物130実施例683-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩化合物131実施例693-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物137実施例702-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物138実施例713-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物142実施例723-4-オキソ-1-フェニル-8-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートホルメート化合物143実施例733-4-オキソ-8-4-オキソ-4-チオフェン-2-イルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩化合物145実施例743-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物146実施例753-8-3-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物148実施例762-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物149実施例772-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物150実施例783-1-シクロヘキシル-8-4-4-フルオロフェニル-4-オキソブチル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩化合物153実施例792-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物153実施例802-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物154実施例812-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物155実施例822-8-3-3-シクロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物156実施例833-8-3-3-シクロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物157実施例843-8-4-4-フルオロフェニル-4-メトキシイミノブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩化合物158実施例853-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物159実施例862-8-3-3-シクロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物160実施例873-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-3-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩化合物161実施例882-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物162実施例892-8-3-3-フルオロ-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物163実施例902-8-3-3-フルオロ-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物164実施例913-8-3-3-フルオロ-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物166実施例92R-2-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イル-2-フェニル酢酸化合物167実施例93R-2-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イル-2-フェニル酢酸化合物168実施例94S-2-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イル-2-フェニル酢酸化合物170実施例95S-2-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イル-2-フェニル酢酸化合物171実施例964-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩化合物172実施例974-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩化合物173実施例983-8-4-ヒドロキシ-4-フェニルブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート化合物176実施例993-1-シクロヘキシル-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩化合物177実施例1003-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエート化合物179実施例101メチル3-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエート化合物180実施例1022-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエート化合物182実施例1034-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエート塩酸塩化合物186実施例104N-4-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルフェニルメタンスルホンアミド化合物211実施例105N-3-4-4-フルオロフェニル-4-オキソブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルフェニルメタンスルホンアミド化合物212実施例106N-3-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルフェニルメタンスルホンアミド化合物213実施例107N-3-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルフェニルメタンスルホンアミド化合物214実施例108N-4-8-4-4-フルオロフェニル-4-オキソブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルフェニルメタンスルホンアミド化合物215実施例109N-4-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルフェニルメタンスルホンアミド化合物216実施例110N-4-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルフェニルメタンスルホンアミド化合物217実施例111N-4-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルフェニルメタンスルホンアミド化合物218実施例1122-1-シクロヘキシル-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩上記の化合物名は、下記実施例の化合物名と同様、ChemDrawUltraバージョン803もしくはChemBioDrawUltraバージョン10いずれもCambridgesoftCorporationより入手可能、ならびにACDNameproソフトウェアバージョン60、またはAutoNompluginforMDLDraw21を用いて作成した。有用性および投与消化管の運動機能は、迷走神経と筋層間神経叢によってコントロールされる抑制および刺激プロセスの相互作用を必要とする。胃内容排出遅延の一翼を担うと考えられる抑制メカニズムはドーパミン受容体の刺激である。ドーパミンD2およびまたはD3受容体への刺激は、胃底の弛緩を増大し、蠕動が減少し、胃の緊張を減少させ、胃と十二指腸との間の収縮作用の調整が損なわれる。また、ドーパミン自体も吐き気や嘔吐を引き起こし得る脳の領域内の受容体を刺激する。胃不全まひは、機械的な出口部閉塞の非存在下での胃排出の遅延を特徴とする、胃運動低下の状態である。米国では4~7百万人が、ある程度の胃不全まひに苦しむ。重度の胃不全まひで最も苦しい症状は食後の吐き気や嘔吐である。その他の症状としては、治療にもかかわらず胸焼けや逆流、腹部膨満感、早期満腹感、腹痛がある。運動促進剤の使用は、胃の運動を回復し、食物の吸収を正常化し、正常血糖値を促進する上で重要な役割を果たし得る。体液、電解質バランスや栄養不足を補正することにより、吐き気や嘔吐の苦痛な症状を緩和することで、患者の生活を改善することができる。術後の悪心嘔吐PONVは、外科処置に伴う最も一般的で苦しい副作用の一つであり、悪心が37、嘔吐が20との報告があるQuinnACBrownJHWallacePGAsburyAJAnaesthesia4962-65。これは、医学的合併症や経済的負担の可能性がある多くの患者が恐れる合併症である。胃腸のアトニーは、術後の患者の嘔吐に関与する共通の現象である。PONVの医学的合併症としては、嘔吐物や流体の肺の誤嚥のリスク増加が挙げられるが、創傷合併症、胃ヘルニア、食道裂傷と筋肉の疲労の可能性も挙げられる。PONVが深刻だと、幼児には問題となり得る、脱水や電解質不均衡が起こることがある。さらに、さらなる懸念としては、経口療法と栄養摂取の遅延があり得る。PONVは、鎮痛薬の使用、ならびに回復後何時間経っても完全に排出されない麻酔ガスの後遺症によって、引き起こされ得る。いくつかのクラスの薬物は、1990年代の多くの研究と臨床試験の焦点となったドロペリドールや5-HT3受容体拮抗薬であるメトクロプラミドのような古い薬物に由来からの、制吐療法の中心を構成している。しかし、広範囲な研究と様々なクラスの制吐薬即ち、ブチロフェノン、ドンペリドン、メトクロプラミドなどのベンズアミド、オンダンセトロン等のヒスタミン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体拮抗薬、グルココルチコイド、NK1受容体拮抗薬の使用にもかかわらず、PONVの発生率を減少させることについての進歩はごく限られている。鎮吐薬があるにもかかわらず、PONVの発生率は依然として高い。同様に、胃運動薬があるのにもかかわらず、一般的には胃不全まひと胃疾患は依然として重要な医学的な問題である。従って、我々はPONV、胃不全麻痺やD2受容体を介する他の病気のための有効かつ安全な薬物のための重要な医療ニーズがまだあることを見いだした。本発明の化合物は、ドーパミンD2受容体拮抗薬および/またはD3受容体拮抗薬としての活性を示し、ドーパミンD2および/またはD3受容体により調節されるヒトの状態を治療するのに有用である。D2および/またはD3アンタゴニストは、適切な受容体に結合するがそれ自身は生物学的応答を誘発しない、本明細書に記載される化合物である。その代わりに、本発明の化合物は、アゴニスト介在の応答をブロックまたは弱める。従って、本発明の化合物は、必要とする患者に本発明の化合物を投与することにより、ドーパミンD2および/またはD3受容体拮抗薬に応答する疾患の治療に有用である。一般的にこのような受容体アンタゴニスト活性により、胃腸の活動が増進し、消化管機能が正常化される。本化合物は、具体的に制吐薬、即ち、乗り物酔い、胃腸炎、オピオイド鎮痛薬の使用、および癌の治療における化学療法によって誘導され得る吐き気や嘔吐の軽減に有効な薬物として適用が可能である。本発明の化合物で処置し得る状態としては、胃不全まひ、胃のうっ滞、過敏性腸症候群、機能性消化不良、糖尿病の代謝コントロールの改善、胃食道逆流性疾患、胸焼け、便秘、術後イレウス、オピオイド誘発性イレウス、内臓過敏、食後窮迫症候群および他の胃腸障害が挙げられるが、これに限定されない。本発明のアンタゴニストが有用となり得る他の状態としては、術後の悪心嘔吐、化学療法誘発性の悪心嘔吐、周期性嘔吐症候群、胃炎、胃腸炎誘発性の悪心嘔吐、妊娠悪阻、片頭痛に関連する症状、パーキンソン病またはパーキンソン病治療薬に関連する症状、特発性の悪心および嘔吐、機能的な胆嚢障害、機能性Oddi胆管括約筋障害、および機能性Oddi膵臓括約筋障害、下痢、薬物依存症の治療などが挙げられる。本発明のD2ドーパミン受容体拮抗薬はまた、授乳中の女性における母乳産生を高めるために用いることができる。本発明の化合物はまた、胃運動活性の増大、胃内容排出の改善、胃律動不整の軽減胃腸の電気的活動の正常化、消化不良症状の減少、上腹部膨満上腹部膨満感の軽減、早期満腹感の減少、食後の膨満を含む腹部膨満、げっぷ、腹痛、上腹部痛症候群、逆流ならびに消化管運動に対する血糖上昇抑制活性の逆転においても有用である。本発明の化合物は、胃腸運動促進剤例えば、プルカドプリド、ナロナプリド、シサプリド、モサプリド、ベルセトラグ、そしてテガセロドが挙げられるがこれらに限定されないと組み合わせて投与することができる。制吐作用によって、一般的に、フェンタニル、トラマドール、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、カーフェンタニル、ロフェンタニルや麻薬などの吐き気や嘔吐の合併症が起こりやすい鎮痛剤との同時投与が有効になる。本発明の化合物は、胃底を弛緩することにより、診断目的、例えば内視鏡検査、における使用に関して有用であり得る。本発明の化合物は、統合失調症や双極性障害などのその他の適応症にも有用であり得る。D2アンタゴニスト活性を決定するために、当業者は、invivoまたはinvitroでの試験を用いてそのような決定を行うことができる。標準的なinvitro試験を本願の実施例1に記載する。本発明の代表的な化合物についてのそのような試験の結果を本明細書に記載する。invivo試験は、DarmanietalinJNeuralTransm1061045-1061に記載の手順に従って行うことができる。イヌにおけるinvivo試験は、DepoortaereRBarretGraevozCBardinLNewmanTancrediAApomorphineinducedemesisindogsdifferentialsensitivitytoestablishedandnoveldopamineD25-HTantipsychoticcompoundsEurJPharmacol2008Nov1259734-8に記載の手順にしたがって行うことができる。D3アンタゴニスト活性を決定するために、当業者は、invivoまたはinvitro試験を用いてそのような決定を行うことができる。標準的なinvitro試験は、MacKenzieetalEurJPharmacl1994Jan126679-85参照に記載されるように、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞膜にて発現させたクローン化ヒトドーパミンD3受容体を用いて実施される放射性リガンド結合試験である。このアッセイでは、被検物質を、3Hメチル-スピペロンの存在下室温ででD3受容体膜と60分間インキュベートした後、濾過し、液体シンチレーション分光法によるフィルタのカウントを行う。ChengandPrusoff19733099-31081973参照の方法に従い、3Hメチル-スピペロンの置換と対応する定数KiからIC50値を計算する。invivo試験は、DarmanietalinJNeuralTransm1061045-1061に記載した手順に従い行うことができる。臨床的意義に関する議論については、LevantBTheD3Dopamine受容体NeurobiologyandPotentialClinicalRelevancePharmacologicalReviewsSeptember11997vol49no3231-252を参照。本発明の化合物は、治療を受ける患者にとって問題となり得る副作用が一般により少ないという点において、特に有用である。例えば、投与される化合物が、減少したμオピオイド受容体結合活性を示す場合は有用である。μオピオイド受容体は、モルヒネ、フェンタニルなどの、最も一般的に使用されるオピオイドの主作用部位である。減少したμオピオイド受容体結合を示す本発明の化合物は、疼痛を減少するオピオイドの作用を妨げることはない。このような結合活性は、invivoまたはinvitro試験により当業者が決定することができる。invitro試験の例としては、ZhangSTongYTianMDehavenRNCortesburgosLManssonESimoninFKiefferBYuLDynorphinAasapotentialendogenousligandforfourmembersoftheopioid受容体genefamilyJPharmacolExpTher1998Jul286136-41に記載したものが挙げられる。invivo試験の例としては、DAmourFESmithDL1941AmethodfordetermininglossofpainsensationJPharmacolExpTher7274に記載したものが挙げられる。そのような減少したオピオイド活性を有する本発明の化合物群の例としては、R2基がシクロヘキシル基であるものが挙げられる。本発明の化合物を用いて回避される他の副作用は、QTc延長と呼ばれるものである。QTc延長は、心電図上のQT間隔心電図の延長、および心停止や死につながり得る心室頻脈性不整脈の傾向によって特徴付けられる。ドンペリドン等、市販されている制吐化合物および胃不全麻痺を処置する化合物がそのような活性を示し、心臓突然死を引き起こす可能性があることが見いだされており、これは、心房細動につながる心臓の心室の再分極に起因すると考えられている。本発明の化合物は、invivoまたはinvitro試験を用いてQTc延長について試験することができる。このような試験についての文献に記載の例としては、YanGXShimizuWAntzelevitchCCharacteristicsanddistributionofMcellsinarteriallyperfusedcanineleftventricularwedgepreparationsCirculation1998981921-1927andalsoKirschGETrepakovaESBrimecombeJCSidachSSEricksonHDKochanMCShyjkaLMLacerdaAEBrownAMVariabilityinthemeasurementofhERGpotassiumchannelinhibitionEffectsoftemperatureandstimuluspatternJPharmacolToxicolMethods20045093-101に記載のものが挙げられる。D2および/またはD3活性を示す既知の化合物に時として見られる他の副作用は、中枢神経移行であり、これはジスキネジアやジストニアパーキンソン病様の症状の原因となる場合があるので望ましくない。ベンズイミダゾールベンズアミド誘導体メトクロプラミドとドンペリドン等:中枢神経移行は後者より前者のほうが容易であるはそのような活性を示す。本発明の化合物は、減少した中枢神経移行を示す。invivoまたはinvitro試験を用いて中枢神経移行について試験することができる。このような試験の文献記載の例としては、YuSLiSYangHLeeFWuJTQianMGAnovelliquidchromatographytandemmassspectrometrybaseddepletionmethodformeasuringredbloodcellpartitioningofpharmaceuticalcompoundsindrugdiscoveryRapidCommunMassSpectrom2005192504に記載のものが挙げられる。本発明はさらに、治療を必要とする個体に、本発明の1以上の化合物の治療的有効量を投与することを含んでなる、上記疾患のの治療を提供する。したがって、本発明は、これらの化合物の医薬組成物を提供する。好ましい実施形態では、患者はヒトであるが、ヒト以外の動物も処置され得る。本明細書に記載した本発明の化合物は、より一般的には、経口PO、静脈内IV、皮下SC/SQ、筋肉内IM、直腸PRは、舌下SLおよび非経口の投与経路で、即放性IR製剤や放出制御CR製剤により投与することができる。本発明の化合物は、担体、アジュバント、ビークル等の慣用の非毒性の製薬的に許容し得る賦形剤を含有する投薬単位製剤で投与することができる。本明細書で用いられる用語非経口には、経皮、皮下、血管内例えば、静脈内、筋肉内または髄腔内注射または輸注技術などが包含される。さらに、本発明の化合物および製薬的に許容し得る賦形剤を含有する医薬製剤を提供する。本発明の1またはそれ以上の化合物は、1またはそれ以上の非毒性の製薬的に許容し得る担体および/または希釈剤および/またはアジュバント、所望であれば他の活性成分、と組み合わせて存在していてもよい。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳液、硬または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシル等の、経口使用に適した形であってよい。製剤は、よく知られており、当業者には容易に入手できる数多くの情報源に詳細に記載されている。例えば、EWMartin著のRemingtonsPharmaceuticalScienceには、本発明に関して用いることができる製剤が記載されている。一般に、本発明の組成物は、組成物の効果的な投与を容易にするために、生物活性化合物の有効量を、少なくとも1つの適切な担体、溶剤、賦形剤、およびまたはアジュバントと組み合わせられるように製剤化される。本発明に従えば、医薬組成物は、活性成分として有効量の1またはそれ以上の本発明の化合物、および1またはそれ以上の非毒性の、製薬的に許容し得る担体および/または希釈剤を含有する。本発明において用いるための担体の例としては、エタノールジメチルスルホキシド、グリセロール、シリカ、アルミナ、澱粉および同等の担体および希釈剤が挙げられる。さらに、許容される担体は、固体または液体のいずれかであってよい。固形製剤としては、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料として作用することができる1またはそれ以上の物質であり得る。開示した医薬組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分することができる。単位投薬形態は、パックされた錠剤、カプセル剤、紙やプラスチックの容器に入った粉末またはバイアル又はアンプル等の包装された製剤であってよい。また、単位投与形態は、液体ベースの製剤であるか、または固形食品、チューインガム、またはロゼンジに組み込まれるように配合することができる。用語個体は、本発明の化合物が投与される一の哺乳動物として定義される。哺乳動物は、齧歯類例えばマウスまたはラット、非齧歯類例えばブタ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ウシ、ネコ、イヌ、またはヒトであってよい。好ましい実施形態では、個体はヒトである。化合物の製造方法本明細書に記載した新規な化合物が定義されれば、本発明の技術に基づき、本発明の化合物を以下の標準的な化学反応により調製される。本発明の化合物は、以下に記載する1またはそれ以上のスキームに従い調製することができる。出発物質はすべて、市販で入手可能か、または有機化学の当業者に周知の手順により調製することができる。生成物は回収したままで、または、分取TLCもしくはHPLC、クロマトグラフィー、沈殿法、結晶化等の慣用技術を用いてはじめに精製してもよい。スキームIスキームIは、N1シクロアルキルもしくはアリールR2基、R3基を含むN3アルキルまたはアリールカルボン酸、およびN8ヘテロアリールアルキルR1基を有する、138-トリアザスピロ45デカン-4-オン環系の構築を示したものである。N1の置換基は、25°C~50°Cにて、適当なR2-置換アミンアミン、N-ベンジル-4-ピペリドン、シアン化ナトリウムまたはトリメチルシリルシアニド等のシアニド源、およびアルコールまたは混合水性アルコール溶媒中の塩酸またはpトルエンスルホン酸等の酸のStrecker反応により導入して、α-アミノニトリル1を得る。アミノニトリル1は、25°C~50°Cにて、濃スルホン酸に添加した後、水相での処理と塩基による中和により、最も便利に加水分解され、アミノカルボキサミド2が得られる。アミノカルボキサミド2は、3~10当量のトリエチルオルトホルメートおよび1~5当量のギ酸または酢酸等の有機酸とともに100°C~150°Cに加熱することにより環化することができる。あるいは、アミノカルボキサミド2は、硫酸等の強酸の存在下で、過剰量のホルムアミドとともに加熱することにより環化して、138-トリアザスピロ45デカン-2-エン-4-オン3を得ることができる。138-トリアザスピロ[45デカン-2-エン-4-オン3は、25°C~50°Cにて、エタノール等のアルコール溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで還元してN-ベンジル保護の138-トリアザスピロ45デカン-4-オン4を得ることができる。酢酸エチルまたはアルコール溶媒中、パラジウム等の金属触媒の存在下での水素化により、ピペリジン窒素を脱離して5を得ることができる。あるいは、138-トリアザスピロ45デカン-2-エン-4-オン3を、パラジウム等の金属触媒およびエタノール中の塩酸等の酸触媒の存在下、60psiでの水素化により、脱ベンジル化138-トリアザスピロ45デカン-4-オン5に直接変換することもできる。138-トリアザスピロ[45デカン-4-オン5は、ジクロロメタン中クロロぎ酸ベンジルとピリジンを用いて、カルバメート6に変換することができる。NN-ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン溶媒中、炭酸カリウムまたはリチウムビストリメチルシリルアミドの存在下、25°Cから50°Cにて、カルバメート6と適当に保護されたハロアルキルアリールエステル例えばPGメチルまたはt-ブチルとの反応により、N3置換基を導入して7を得ることができる。あるいは、N3置換基がフェニルまたはアリールエステル基である場合には、Buchwaldsのプロトコルを用いる必要があるかもしれない。この場合、アセトニトリル中、ヨウ化銅、ジメチルエチレンジアミン、および炭酸カリウムの存在下、75°Cにて、カルバメート6をアルキルヨードベンゾエートと反応させて7を得ることができる。酢酸エチルまたはアルコール溶媒中、パラジウム等の金属触媒の存在下、大気圧にて水素化することによりカルバメート7を脱保護して、脱保護された138-トリアザスピロ45デカン-4-オン8を得ることができる。アセトンまたは2-ブタノン等の適当な溶媒中、炭酸カリウム等の塩基、01~1当量のヨウ化ナトリウム触媒の存在下、50°C~80°Cにて、8と適当なヘテロアリールアルキルハライドまたはトシラートとを反応させることによりN8置換基を導入して、完全に置換された138-トリアザスピロ45デカン-4-オン9を得ることができる。9のエステル保護基がt-ブチル基である場合、ジオキサン中の塩酸またはジクロロエタン中の20~50トリフルオロ酢酸等の強酸で処理して脱保護し、カルボン酸10をトリフルオロ酢酸塩として得ることができる。9のエステル保護基がメチルまたはエチル基である場合、水性メタノール中、水酸化リチウムで処理した後、酢酸で慎重に中和してカルボン酸10を得ることができる。この一般的な記載の具体例は本明細書に記載する。定義本明細書に記載するように、138-トリアザスピロ45デカン-4-オンコア構造のR1R2およびR3置換基はそれらの系統的化学名によって記述する。本発明の説明上、R1は138-トリアザスピロ45デカン-4-オンコア構造の8位で置換され、R2は1位で置換され、R3置換基は3位に存在する。例えば、ここに記載するR1置換の一例は、2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピルである。その系統的名称により定義される化学構造は以下のとおりである:記載した部分がプロピル基を介してコアに結合する、即ち、コアにR1として2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピルが結合する場合、以下のようになる:R2およびR3置換基についても同様に記載する。ここで記載するR2置換基は4-フルオロフェニルである。フェニル環の4位に結合するフルオロ原子について,標準化学命名法によれば、そして当業者が容易に知るとおり、R2のフェニルはフルオロがパラの位置で結合する。ここで記載するR3は次のとおりである:上記の構造を組み合わせて、以下の化合物が記述される用語C1-C6アルキルは直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ペンタン-2-イル、ペンタン-3-イル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘキサン-2-イル、ヘキサン-3-イル、4-メチルペンチル、33-ジメチルブチル、44-ジメチルペンタル-2-イル、2-メチルペンタン-3-イル、4-メチルペンタン-2-イル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、23-ジメチルブチル等が挙げられる。本明細書中の用語C1-C6アルキルは、C1-C6およびアルキルとの間にスペースを入れた用語C1-C6アルキルと同意義であるとする。本発明の一態様では、R1の位置のアルキル連結基はC2-C4アルキル、即ち、エチル、プロピルまたはブチルである。用語シクロアルキルは、非芳香族の炭素環または炭素環系を意味し、飽和即ち、シクロアルキルでも不飽和アミン、2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、またはトリス-ヒドロキシメチルメチルアミン等、NN-ジ-低級アルキル-N-ヒドロキシ低級アルキル-アミン例えば、NN-ジメチル-N-2-ヒドロキシエチルアミン、またはトリ-2-ヒドロキシエチルアミン等;N-メチル-D-グルカミン;アミノ酸アルギニン、リジン等、および対イオングリシン等が挙げられるが、これらに限定されないものを含む基を意味する。本明細書において用いられる用語塩はまた、本発明のイオン化合物と1またはそれ以上の対イオンとの間の配位錯体も包含する。置換基R1として選択し得る数多くの置換基が存在する。ここに挙げる一般名と具体的な式はその名称を例示するために用いられる。場合により3位がシクロプロピルで置換されるか、または6位が塩素で置換されている、2-オキソベンゾdオキサゾール-3メチル-C1-C6アルキル、およびヒトドーパミンD2L受容体GenebankAccessionNumberBC021195を、それぞれ、OrigenecDNAクローンTC308892およびSC123573からPCRにより増幅した。得られたPCR産物をそれぞれpENTRDTOPOInvitrogenへクローニングし、配列決定した後、LRクロナーゼゲートウェイ反応Invitrogen用いてpCDNA32-DESTInvitrogenにトランスフェクトし、再度配列決定して遺伝子配列を確認した。HEK293細胞を、5CO2雰囲気下、37°Cにて、0292gLLグルタミンおよび10vvウシ胎児血清を添加したイーグル最小必須培地に維持した。トランスフェクションの前に、細胞を、10cmペトリ皿に60~80コンフルエントに増殖させた。D2SおよびD2Lを含むpCDNA32-DESTのHEK293細胞へのトランスフェクションは、リポフェクタミン2000Invitrogenを用いて行った。トランスフェクションの2日後に、トランスフェクトした細胞を播種し、希釈し、500μgmLG418を添加した培地に維持した。huD2Sを発現するHEK293細胞系R2D2SおよびhuD2Lを発現するHEK293細胞系R2D2Lを500μgmLG418を添加した培地に維持した。D2受容体結合試験セルカルチャーHEK293細胞を、5CO2雰囲気下、37°Cにて、10FBS、0292gliterLグルタミン、105unitsliterペニシリン、100mgliterストレプトマイシンおよび500mgmlジェネティシンを添加したイーグル最小必須培地に維持した。細胞を80~90コンフルエントまで増殖させ、cellstripperCellgro25-056-CIで細胞を回収した。次いで、細胞をPBS2Xで洗浄した。細胞をペレット化するか-80°Cで凍結するか、あるいは即座に膜を調製した。膜調製ペレット化した細胞をホモジネート化バッファー15mMTrisHCl2mMMgCl26H2O03mMEDTA1mMEGTApH744°Cに再懸濁した。次いで、細胞をPolytronPT1200ホモジナイザー10秒を6セットを用いてホモジナイズした。粗製の膜を39412gで15分間4°C2XにてSorvalRC6plus遠心分離機でペレット化した。最終的に、膜を再懸濁バッファー50mMTrisHCl120mMNaCl10mMMgCl26H2O1mMEDTApH744°Cに再懸濁し、超音波処理FisherSonicDismembratorを10秒間5セットおこなった。アッセイ最終容量を1.0mLとし、マイクロタイタープレートCostar3961にて放射性リガンド結合試験を行った。室温で膜を解凍し、超音波処理器を用いて手短にホモジネートし、アッセイバッファーで希釈し、アッセイプレートに添加するまで氷上に維持した。膜を10μgタンパク質/ウェルの最終目的の組織濃度まで希釈した。結合した放射性リガンドを全体の10未満にしてリガンド枯渇による誤差を最小にし、80超の結合を特異的結合とした。はじめに本発明化合物50μLまたはアッセイバッファー50mMTrisHCl120mMNaCl5mMMgCl26H2O1mMEDTA5mMKClpH743°C0025BSA、バッファー700μL、次いで、膜200μLをディープウェルアッセイプレートに添加した後、これを10分間振盪した。最後に、放射性リガンド50μLを加えた。アッセイプレートを37°Cにて120分間インキュベーションした。アッセイプレートを、PackardFiltermate細胞回収器を用いて、03PEI前処理グラスファイバーフィルターマットGFCで濾過した。次いで、プレートを氷冷洗浄バッファー1mLwell50mMTrisHCl09NaClpH744°Cで3回リンスした後、風乾した。F検定では、傾きが変化するシグモイド型用量反応曲線との比較で有意差がでなかったので、試験した本発明の各化合物について、結合を50阻害する濃度IC50をOneSiteCompetition式で算出した。放射性リガンドのKDは既知009nMなので、各化合物の阻害解離定数KiをChengPrusoffの方法ChengYCandPrusoff1973BiochemPharmacol223099-3108に従い決定した。結合した放射性リガンドを液体シンチレーション計数により測定した。放射性リガンド濃度を測定するため、放射性リガンド溶液の3つのアリコートを液体シンチレーションにより計測した10uL希釈3H-リガンド40uLScin20をGFCフィルタープレートに添加。以下の表に、D2に対する化合物のIC50値を示す。IC50値は1~5のスケールで表す各スケールの値は以下の定義のとおり。実施例2~112PTLC分取薄層クロマトグラフィー表示するHPLC反応時間rt分クロマトグラフィー条件Phenomenex150x46mm5μグラジェント20mM酢酸アンモニウムバッファーpH57アセトニトリル85152分間、18分間で1090に、1090で3分間維持し、2分間で8515に戻す、254nmでモニターして30分間実施、流速1mLmin注入量20μL実施例2化合物6メチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-3-メトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート019g04mmolに4MHClのジオキサン2mL溶液を加えた。室温で3時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してメチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム0138g10mmolのNN-ジメチルホルムアミド4mL溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0121g04mmolを加えた。55°Cで18時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、pTLC1HNMRDMSO-d6δ161br2H、183br2H、232-234m,2H、250253m,2H、264-266m,6H、385s,3H、458-462m,4H688-697m,4H、721-723m,4H、751-757m,3H、789d2HJ72Hz、1080s,1HMSforC32H35N5O4mz55412tert-ブチル3-3-メトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートtert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート015g045mmolおよび炭酸カリウム0124g09mmolのNN-ジメチルホルムアミド4mL溶液に、メチル3-ブロモメチルベンゾエート0114g05mmolを加えた。60°Cで60時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄褐色の固形物δ145s,9H、164d2HJ136Hz、241-249m,2H、348br2H、385s,3H、386-390m,2H、459-464m,4H、668d2HJ84Hz、677t1HJ74Hz、717t2HJ8Hz、754-760m,2H、789-792m,2HMSforC27H33N3O5mz48008tert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-4-オン075g324mmolのジクロロメタン25mLおよびNN-ジイソプロピルエチレンジアミン113mL648mmold0742の溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート071g327mmolを加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン100mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮してクリーム色の固形物11g99を得た1HNMRDMSO-d6δ145s,9H、158d2HJ14Hz、236-239m,2H、339br2H、384br2H、459s,2H、668d2HJ8Hz、675t1HJ72Hz、718t2HJ82Hz、877s,1HMSforC18H25N3O3mz33204実施例3化合物7メチル5-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルペンタノエートtert-ブチル3-5-メトキシ-5-オキソペンチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート009g02mmolに、4MHClのジオキサン1mL溶液を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してメチル5-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルペンタノエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム0069g05mmolのNN-ジメチルホルムアミド2mL溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン006g02mmolを加えた。55°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、pTLC1HNMRDMSO-d6δ150-157m,6H、181br2H、232-236m,4H、260267m,8H、357s,3H、384t2HJ68Hz、464s,2H、677t1HJ72Hz、688d2HJ8Hz、696d3HJ32Hz、717-719m,1H、725t2HJ84Hz、108s,1HMSforC29H37N5O4mz52011tert-ブチル3-5-メトキシ-5-オキソペンチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートtert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート015g045mmolおよび炭酸カリウム0093g068mmolのNN-ジメチルホルムアミド4mL溶液に、メチル-5-ブロモバレレート0071mL05mmold1374を加えた。60°Cで60時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、pTLC50酢酸エチルヘキサンにより濾過および単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ143s,9H、146-157m,8H、235t4HJ76Hz、335t2HJ68Hz、357s,3H、385br2H、467s,2H、671d2HJ8Hz、671t1HJ72Hz、720t2HJ72HzMSforC24H35N3O5mz44609実施例4化合物8エチル4-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルブタノエートtert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート015g045mmolおよび炭酸カリウム0124g09mmolのNN-ジメチルホルムアミド4mL溶液に、エチル-4-ブロモブチレート0072mL05mmold135を加えた。60°Cで60時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してtert-ブチル3-4-エトキシ-4-オキソブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートを得た。tert-ブチル3-4-エトキシ-4-オキソブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート009g02mmolに、4MHClのジオキサン2mL溶液を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してエチル4-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルブタノエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム0124g09mmolのNN-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0109g036mmolを加えた。60°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、pTLC1HNMRDMSO-d6δ116t3HJ72Hz、152d2HJ124Hz、180-184m,4H、229-232m,4H、261-267m,6H、331-335m,2H、384m,2H、403q2HJ68Hz、465br2H、676t1HJ72Hz、688d2HJ8Hz、696-707m,3H、714m,1H、725t2HJ8Hz、108s,1HMSforC29H37N5O4mz52015実施例5化合物113-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート086g144mmolに、4MHClのジオキサン10mL溶液を加えた。室温で4時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル/水11にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た08g1HNMRDMSO-d6δ189d2HJ144Hz、215t2HJ64Hz、290296m,2H、319-322m,2H、350366m,6H、390t2HJ72Hz、463-466m,4H、676t1HJ72Hz、699-704m,5H、718-724m,3H、750757m,2H、1077br1H、1091s,1H、1301br1HMSforC31H33N5O4mz54007tert-ブチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートベンジル3-3-tert-ブトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート17g306mmolのメタノール20mL溶液に10wtパラジウム炭素05gを加えた。水素下、常温常圧にて2時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮してtert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート12g94を得た。tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート12g284mmolおよび炭酸カリウム059g43mmolのNN-ジメチルホルムアミド20mL溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン086g284mmolを加えた。55°Cで5時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー2-10メタノールジクロロメタンにより濃縮単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ151s,9H、160d2HJ132Hz、182t2HJ64Hz、235t2HJ64Hz、253-260m,4H、265-271m,4H、385t2HJ68Hz、456-460m,2H、676t1HJ144Hz、685d2HJ8Hz、695-697m,3H、717-724m,3H、748-754m,2H、778s,1H、782dt1HJ72and16Hz1081s,1HMSforC35H41N5O4mz596ベンジル3-3-tert-ブトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートベンジル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート3g82mmolおよび炭酸カリウム17g123mmolのNN-ジメチルホルムアミド50mLの溶液に、tert-ブチル-3-ブロモメチルベンゾエート234g862mmolを加えた。55°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー10-100酢酸エチルヘキサンで単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ152s,9H、171d2HJ136Hz、235-243m,2H、357br2H、399-405m,2H、461-463m,4H、510516m,2H、671d2HJ84Hz、678t1HJ72Hz、717t2HJ76Hz、733-738m,5H、749-756m,2H、780784m,2HMSforC33H37N3O5mz55607ベンジル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-4-オン5g216mmolのジクロロメタン50mLとピリジン35mL432mmold0978の溶液に、クロロぎ酸ベンジル315mL2204mmold1195を加えた。室温で16時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン100mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮してクリーム色の固形物6g76を得た1HNMRDMSO-d6δ165d2HJ136Hz、232-240m,2H、351br2H、395-399m,2H、459s,2H、511-515m,2H、668d2HJ8Hz、675t1HJ72Hz、718t2HJ76Hz、730738m,5H、881s,1HMSforC21H23N3O3mz366実施例6化合物13メチル5-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イル-5-フェニルペンタノエートtert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート02g06mmolおよび炭酸カリウム0124g09mmolのNN-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、メチル5-ブロモ-5-フェニルペンタノエート0163g06mmolを加えた。60°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標題の化合物を得た。tert-ブチル3-5-メトキシ-5-オキソ-1-フェニルペンチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート007g013mmolに、4MHClのジオキサン15mL溶液を加えた。室温で90分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してメチル5-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イル-5-フェニルペンタノエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム0045g032mmolのNN-ジメチルホルムアミド2mLの溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0041g013mmolを加えた。60°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC1HNMRDMSO-d6δ141-157m,4H、180t2HJ64Hz、198-210m,2H、233-249m,7H、264-270m,4H、356s,3H、384t2HJ68Hz、426d1HJ52Hz、472d1HJ52Hz、515-519m,1H、676t1HJ72Hz、686d2HJ84Hz、696d3HJ32Hz、717-724m,3H、729-732m,1H、735-740m,3H、1080s,1HMSforC35H41N5O4mz59606実施例7化合物14メチル2-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-2-メトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート012g025mmolに、4MHClのジオキサン25mL溶液を加えた。室温で90分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してメチル2-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム0086g0625mmolのNN-ジメチルホルムアミド2mL溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0076g025mmolを加えた。60°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC1HNMRDMSO-d6δ164d2HJ128Hz、182t2HJ68Hz、232t2HJ64Hz、252-272m,6H、383-385m,5H、459s,2H、586s,2H、676t1HJ76Hz、683d2HJ8Hz、697d3HJ28Hz、718-725m,3H、731d1HJ72Hz、744t1HJ76Hz、761dt1HJ72and12Hz、789dd1HJ8and16Hz、1082s,1HMSforC32H35N5O4mz55405tert-ブチル3-2-メトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートtert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート05g15mmolおよび炭酸カリウム041g30mmolのNN-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、メチル2-ブロモメチルベンゾエート038g166mmolを加えた。55°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1060酢酸エチルヘキサンにより濾過および単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ146s,9H、170d2HJ14Hz、241-249m,2H、349-353m,2H、383-387m,5H、463s,2H、489s,4H、667d2HJ84Hz、677t1HJ74Hz、718t2HJ84Hz、734d1HJ8Hz、746d1HJ76Hz、759-763m,2H、768dt1HJ76and08Hz、778t1HJ68Hz、785d1HJ76Hz、791dd1HJ76and16HzMSforC27H33N3O5mz48004実施例8化合物15メチル4-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-4-メトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート031g065mmolに、4MHClのジオキサン3mL溶液を加えた。室温で90分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してメチル4-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム0225g1625mmolのNN-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0196g065mmolを加えた。60°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC1HNMRDMSO-d6δ161d2HJ128Hz、182t2HJ68Hz、234t2HJ64Hz、250272m,6H、383-387m,5H、454-461m,4H、676t1HJ72Hz、684d2HJ8Hz、696d3HJ32Hz、717-724m,3H、742d2HJ8Hz、796d2HJ84Hz、1082s,1HMSforC32H35N5O4mz55405tert-ブチル3-4-メトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートtert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート075g226mmolおよび炭酸カリウム062g452mmolのNN-ジメチルホルムアミド10mL溶液に、メチル4-ブロモメチルベンゾエート052g226mmolを加えた。60°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1060酢酸エチルヘキサンにより濾過および単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ146s,9H、166d2HJ144Hz、241-249m,2H、383-385m,7H、456-464m,4H、668d2HJ8Hz、677t1HJ76Hz、717t2HJ84Hz、744dd2HJ88and2Hz、796dd2HJ8and32HzMSforC27H33N3O5mz48004実施例9化合物162-ジメチルアミノエチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-3-2-ジメチルアミノエトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート017g032mmolに、4MHClのジオキサン3mL溶液を加えた。室温で90分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して2-ジメチルアミノエチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム0111g08mmolのNN-ジメチルホルムアミド2mL溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0097g032mmolを加えた。55°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLCにて単離して15メタノールジクロロメタン、次いで10メタノールジクロロメタン生成物を得た1HNMRDMSO-d6δ160d2HJ124Hz、183t2HJ64Hz、217s,6H、232-234m,2H、259t2HJ56Hz、267-272m,6H、385t2HJ64Hz、433t2HJ56Hz458-462m,4H、676t1HJ76Hz、684d2HJ8Hz、696d3HJ36Hz、718-724m,3H、752-758m,2H、785-789m,2H、1082s,1HMSforC35H42N6O4mz61110tert-ブチル3-3-2-ジメチルアミノエトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートtert-ブチル3-3-メトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート2g417mmolのメタノール28mL溶液に、水酸化リチウム一水和物035g834mmolの水14mL溶液を加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して、希クエン酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して3-8-tert-ブトキシカルボニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート188g97を得た。3-8-tert-ブトキシカルボニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート034g073mmol、ジシクロヘキシルカルボジイミド018g088mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン0011g0088mmolのジクロロメタン10mL溶液に、NN-ジメチルエタノールアミン0065mg073mmolを加えた。室温で60時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、分取TLCカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート017g43を得たMSforC30H40N4O5mz537実施例10化合物174-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートメチル4-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート04g072mmolのメタノール6mL溶液に、水酸化リチウム一水和物0061g144mmolの水2mL溶液を加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCにより単離して標題の化合物を酢酸塩として得た005g131HNMRDMSO-d6δ160d2HJ68Hz、182t2HJ68Hz、235t2HJ68Hz、250271m,7H、385t2HJ68Hz、455-456m,4H、675t1HJ72Hz、684d2HJ84Hz、696d3HJ24Hz、717-726m,5H、785d2HJ8HzMSforC31H33N5O4mz54005実施例11化合物181HNMRDMSO-d6δ087t3HJ72Hz、125d3HJ64Hz、159-164m,4H、183br2H、235br2H、250272m,6H、386br2H、459-462m,4H、494-499m,1H、667d2HJ84Hz、686t1HJ72Hz、697s,3H、719-725m,3H、751-756m,2H、785-789m,2H、1082s,1HMSforC35H41N5O4mz596131HNMRDMSO-d6δ089t3HJ72Hz、126d3HJ64Hz、145s,9H、160-166m,4H、232-245m,2H、345br2H、389br2H、462-464m,4H、495-500m,1H、668d2HJ84Hz、677t1HJ72Hz、717t2HJ72Hz、751-759m,2H、786-792m,2HMSforC30H39N3O5mz54405MNa実施例12化合物192-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートメチル2-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート027g049mmolのメタノール3mL溶液に、水酸化リチウム一水和物0041g098mmolの水1HNMRDMSO-d6δ168d2HJ132Hz、185t2HJ68Hz、242t2HJ68Hz、259-265m,2H、271-275m,4H、385t2HJ68Hz、461s,2H、490s,2H、674t1HJ72Hz、683d2HJ88Hz、696d3HJ36Hz、718-726m,4H、739t1HJ8Hz、755t1HJ68Hz、789dd1HJ8and12Hz、1083s,1H、1260br1HMSforC31H33N5O4mz54001実施例13化合物201-メチルピペリジン-4-イル3-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-3-1-メチルピペリジン-4-イルオキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート001g018mmolに、4MHClのジオキサン2mL溶液を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して1-メチルピペリジン-4-イル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム0062g045mmolのNN-ジメチルホルムアミド1mL溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0054g018mmolを加えた。55°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC1HNMRDMSO-d6δ159-170m,4H、183-187m,4H、215-235m,7H、250272m,8H、385t2HJ64Hz、459-462m,4H、490494m,1H、676t1HJ76Hz、684d2HJ84Hz、696d3HJ36Hz、718-724m,3H、751-758m,2H、785s,1H、789d1HJ72Hz、1082s,1HMSforC37H44N6O4mz63722tert-ブチル3-3-1-メチルピペリジン-4-イルオキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート3-8-tert-ブトキシカルボニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート015g032mmol、ジシクロヘキシルカルボジイミド0079g038mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン0005g0038mmolのジクロロメタン5mL溶液に、1HNMRDMSO-d6δ145s,9H、163-166m,4H、189br2H、215-223m,5H、243-248m,4H、343br2H、389br2H、460465m,4H、495-500m,1H、667d2HJ84Hz、676t1HJ76Hz、717t2HJ84Hz、752-760m,2H、786-791m,2HMSforC32H42N4O5mz56306実施例14化合物21ベンジル6-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルヘキサノエートtert-ブチル3-6-ベンジルオキシ-6-オキソヘキシル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート008g015mmolに4MHClのジオキサン15mL溶液を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してベンジル6-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルヘキサノエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム0052g038mmolのNN-ジメチルホルムアミド15mL溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0045g015mmolを加えた。55°Cで24時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC1HNMRDMSO-d6δ123-129m,2H、149-160m,7H、180t2HJ64Hz、231-237m,4H、254-266m,6H、330t2HJ72Hz、384t2HJ64Hz、463s,2H、505s,2H、676t1HJ72Hz、687d2HJ84Hz、696d3HJ32Hz、712-718m,1H、725t2HJ84Hz、729-734m,5H、1082s,1HMSforC36H43N5O4mz61012tert-ブチル3-6-ベンジルオキシ-6-オキソヘキシル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートtert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート04g12mmolおよび炭酸カリウム025g18mmolのNN-ジメチルホルムアミド5mL溶液にベンジル6-ブロモヘキサノエート034g12mmolを加えた。55°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標題の化合物を得たMSforC31H41N3O5mz53616実施例15化合物226-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルヘキサン酸ベンジル6-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルヘキサノエート025g041mmolの酢酸エチル/メタノール4:14mL溶液に10wtパラジウム炭素01gを加えた。水素下、常温常圧にて2時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、1酢酸のメタノール溶液で洗浄し、減圧濃縮し、逆相HPLCにより単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ121-126m,2H、147-157m,6H、177-182m,2H、218t2HJ72Hz、232t2HJ64Hz、259-267m,6H、291d2HJ112Hz、384t2HJ64Hz、464s,2H、676t1HJ72Hz、688d2HJ84Hz、696d3HJ36Hz、718-720m,1H、724t2HJ88Hz、1082s,1HMSforC29H37N5O4mz52008実施例16化合物242-ジメチルアミノ-2-オキソエチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-3-2-ジメチルアミノ-2-オキソエトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート026g047mmolに4MHClのジオキサン5mLを加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して2-ジメチルアミノ-2-オキソエチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム0162g118mmolのNN-ジメチルホルムアミド5mLの溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0142g047mmolを加えた。55°Cで24時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル40mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、pTLC1HNMRDMSO-d6δ160d2HJ14Hz、182t2HJ72Hz、231-234m,2H、250271m,6H、282s,3H、296s,3H、385t2HJ72Hz、461d4HJ148Hz、502s,2H、676t1HJ72Hz、685d2HJ76Hz、696d3HJ32Hz、719-724m,3H、780783m,2H、789-792m,2H、1081s,1HMSforC35H40N6O5mz62505tert-ブチル3-3-2-ジメチルアミノ-2-オキソエトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートtert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート025g054mmolおよび炭酸カリウム011g081mmolのNN-ジメチルホルムアミド5mLの溶液に、2-クロロ-NN-ジメチルアセトアミド0055mL054mmold1182を加えた。65°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1-15メタノールジクロロメタンにより精製して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ145s,9H、165d2HJ136Hz、241-248m,2H、282s,3H、296s,3H、345br2H、390br2H、463-466m,4H、503s,2H、668d2HJ8Hz、676t1HJ76Hz、717t2HJ88Hz、754-763m,2H、791-793m,2HMSforC30H38N4O6mz55104実施例17化合物252-モルホリノエチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-3-2-モルホリノエトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート022g038mmolに、4MHClのジオキサン4mL溶液を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して2-モルホリノ-2-オキソエチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム01312g095mmolのNN-ジメチルホルムアミド4mL溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0115g038mmolを加えた。55°Cで60時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル40mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC1HNMRDMSO-d6δ160d2HJ124Hz、182t2HJ72Hz、232-242m,6H、257-272m,8H、351t4HJ44Hz、386br2H、436t2HJ56Hz、459-462m,4H、676t1HJ72Hz、685d2HJ76Hz、697s,3H、718-725m,3H、752-759m,2H、785-789m,2H、1082s,1HMSforC37H44N6O5mz65309tert-ブチル3-3-2-モルホリノエトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート3-8-tert-ブトキシカルボニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート03g065mmol、ジシクロヘキシルカルボジイミド016g078mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン001g0078mmolのジクロロメタン10mL溶液に、ヒドロキシエチルモルホリン0037g032mmold1072を加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、分取TLC1HNMRDMSO-d6δ145s,9H、159-166m,4H、243-248m,4H、266t2HJ56Hz、332-351m,4H、389br2H、390br2H、437t2HJ56Hz、462-465m,4H、668d2HJ84Hz、677t1HJ72Hz、717t2HJ88Hz、753-761m,2H、786-790m,2HMSforC32H42N4O6mz57909実施例18化合物261HNMRDMSO-d6δ131-134m,1H、151-155m,4H、178-188m,3H、198-201m,1H、233t2HJ72Hz、252-272m,11H、315-321m,1H、385t2HJ68Hz、459-462m,4H、490492m,1H、676t1HJ72Hz、684d2HJ84Hz、696d3HJ24Hz、717-724m,3H、752-759m,2H、787-792m,2H、1080br1HMSforC38H44N6O4mz64911実施例19化合物302-ジエチルアミノ-2-オキソエチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-3-2-ジエチルアミノ-2-オキソエトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート022g038mmolに、4MHClのジオキサン3mL溶液を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して2-ジエチルアミノ-2-オキソエチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム0131g095mmolのNN-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0115g038mmolを加えた。55°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、濾過し、TLC1HNMRDMSO-d6δ100t3HJ72Hz、114t3HJ76Hz、161d2HJ12Hz、182t2HJ6Hz、234t2HJ68Hz、254-271m,6H、322-331m,4H、385t2HJ68Hz、461d4HJ152Hz、501s,2H、676t1HJ76Hz、685d2HJ8Hz、696d3HJ28Hz、712-724m,3H、754-760m,2H、790793m,2H、1082s,1HMSforC37H44N6O5mz65308tert-ブチル3-3-2-ジエチルアミノ-2-オキソエトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートtert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート02g043mmolおよび炭酸カリウム0089g065mmolのNN-ジメチルホルムアミド4mL溶液に、2-クロロ-NN-ジエチルアセトアミド0059g043mmold1089を加えた。55°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーにより単離して標題の化合物を得たMSforC32H42N4O6mz57910実施例20化合物312-アミノ-2-オキソエチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-3-2-アミノ-2-オキソエトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート022g042mmolに、4MHClのジオキサン4mL溶液を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して2-アミノ-2-オキソエチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム0145g105mmolのNN-ジメチルホルムアミド4mL溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0127g042mmolを加えた。55°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、濾過し、TLC1HNMRDMSO-d6δ160d2HJ128Hz、182t2HJ64Hz、234t2HJ64Hz、254-272m,6H、385t2HJ68Hz、459-467m,6H、676t1HJ72Hz、685d2HJ8Hz、696d3HJ28Hz、718-724m,3H、730s,1H、753-760m,3H、793-797m,2H、1082s,1HMSforC33H36N6O5mz59701tert-ブチル3-3-2-アミノ-2-オキソエトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートtert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート02g043mmolおよび炭酸カリウム0089g065mmolのNN-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、クロロアセトアミド004g043mmolを加えた。65°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー2-10メタノールジクロロメタンにより単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ145s,9H、165d2HJ132Hz、232-245m,2H、350br2H、388br2H、462-466m,6H、668d2HJ8Hz、677t1HJ76Hz、717t2HJ84Hz、730s,1H、754-762m,3H、795-798m,2HMSforC28H34N4O6mz52304実施例21化合物322-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル4-オキソ-3-3-2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエトキシカルボニルベンジル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート017g029mmolに、4MHClのジオキサン3mL溶液を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム01g073mmolのNN-ジメチルホルムアミド2mL溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0088g029mmolを加えた。55°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、濾過し、TLC1HNMRDMSO-d6δ141br2H、152-162m,6H、182t2HJ64Hz、234t2HJ68Hz、256-272m,6H、334-338m,4H、385t2HJ64Hz、459-463m,4H、502s,2H、676t1HJ72Hz、685d2HJ84Hz、696d3HJ36Hz、718-724m,3H、753-760m,2H、790792m,2H、1081s,1HMSforC38H44N6O5mz66517tert-ブチル4-オキソ-3-3-2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエトキシカルボニルベンジル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートジクロロメタン4mL中のピペリジン0084mL086mmold0862の攪拌溶液0°Cに、クロロアセチルクロリド0034mL043mmold1419を加えた。0°Cで1時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン25mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して2-クロロ-1-ピペリジン-1-イルエタノンを得た。2-クロロ-1-ピペリジン-1-イルエタノンのNN-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、tert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート02g043mmolおよび炭酸カリウム0119g086mmolを加えた。65°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、分取TLC1HNMRDMSO-d6δ145s,9H、152-158m,8H、232-245m,2H、335-340m,6H、388br2H、463-466m,4H、503s,2H、668d2HJ8Hz、670t1HJ76Hz、717t2HJ8Hz、756-760m,2H、791-793m,2HMSforC33H42N4O6mz59108実施例22化合物331HNMR400MHzDMSO-d6δ161bs,2H、184bs,2H、246bs,4H250251m,4H374s,3H385t2HJ72and64Hz415d1HJ48Hz480d1HJ48Hz589s,1H679-685m,3H697d3HJ28Hz716-718m,1H723t2HJ72and88Hz739-746m,5H1082s,1HMSforC32H35N5O4mz55411δ372s,3H595s,1H736-742m,3H7532d2HJ12Hz756d1HJ2Hz。MSforC9H9BrO2mz22998tert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート300mg0905mmol1当量、。MSforC27H33N3O5mz47957δ182d2HJ144Hz、267-277m,2H293bs,1H335-339m,2H375s,3H421d1HJ48Hz484d1HJ44Hz593s,1H684t1HJ72Hz696d2HJ8Hz721-725m,2H741-747m,4H753s,1H906bs,1H914bs,1HMSforC22H25N3O3mz38001実施例23化合物341HNMR400MHzDMSO-d6δ159t2HJ152HzJ148Hz、181bs,2H、233bs,4H254-264m,2H269-273m,2H374s,3H384t2HJ68Hz414d1HJ44Hz479d1HJ48Hz589s,1H678-684m,3H697d3HJ24Hz716-718m,1H723t2HJ72and88Hz739-746m,5H1082s,1HMSforC32H35N5O4mz55407δ372s,3H595s,1H736-742m,3H754d2HJ16Hz756d1HJ2Hz。MSforC9H9BrO2mz22998tert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート400mg121mmol1当量、。MSforC27H33N3O5mz47957R-tert-ブチル3-2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニルエチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート410mg086mmol1当量の脱保護を室温にて、ジオキサン中4M塩酸の存在下で3時間行った。得られた混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して標題化合物の塩酸塩を白色の固体として得たδ183d2HJ140Hz、266-274m,2H344-351m,4H375s,3H421d1HJ44Hz484d1HJ48Hz593s,1H685t1HJ72and76Hz695d2HJ8Hz721-725m,2H739-745m,4H753s,1H897-904m,2HMSforC22H25N3O3mz38003実施例24化合物352-4-メチルピペリジン-1-イル-2-オキソエチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-3-2-4-メチルピペリジン-1-イル-2-オキソエトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート016g026mmolに、4MHClのジオキサン3mL溶液を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して2-4-メチルピペリジン-1-イル-2-オキソエチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム009g065mmolのNN-ジメチルホルムアミド2mL溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0079g026mmolを加えた。55°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相HPLCにより単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ161d2HJ136Hz、183t2HJ64Hz、217s,3H、224-236m,6H、252-272m,6H、332-340m,4H、385t2HJ68Hz、461d4HJ144Hz、504s,2H、676t1HJ72Hz、685d2HJ8Hz、696d3HJ2Hz、717-724m,3H、753-760m,2H、790792m,2H、1082s,1HMSforC38H45N7O5mz68017tert-ブチル3-3-2-4-メチルピペリジン-1-イル-2-オキソエトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートジクロロメタン5mL中のNメチルピペラジン0096mL086mmold0902の攪拌溶液0°Cに、クロロアセチルクロリド0034mL043mmold1419を加えた。0°Cで1時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン25mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して2-クロロ-1-4-メチルピペリジン-1-イルエタノンを得た。2-クロロ-1-4-メチルピペリジン-1-イルエタノンのNN-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、tert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート02g043mmolおよび炭酸カリウム0119g086mmolを加えた。65°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー2-20メタノールジクロロメタンにより単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ145s,9H、164t2HJ128Hz、218s,3H、225-245m,6H、341-350m,6H、385br2H、460465m,4H、505s,2H、664-669m,2H、676-679m,1H、713-719m,2H、754-760m,2H、791-793m,2HMSforC33H43N5O6mz60608実施例25化合物39中の、1HNMR400MHzDMSO-d6δ157-166m,2H、187-191m,2H279-285m,4H327-342bs,4H385t2HJ68Hz411d1HJ48Hz491d1HJ48Hz571s,1H676-682m,3H697-698m,3H717-723m3H735-743m,5H1083s,1H125bs1HMSforC31H33ClN5O4540011HNMR400MHzDMSO-d6δ159t2HJ152and148Hz、181bs,2H、233bs,4H254-264m,2H269-273m,2H374s,3H384t2HJ68Hz414d1HJ44Hz479d1HJ48Hz589s,1H678-684m,3H697d3HJ24Hz716-718m,1H723t2HJ72and88Hz739-746m,5H1082s,1HMSforC32H35N5O4mz55407δ372s,3H595s,1H736-742m,3H754d2HJ16Hz756d1HJ2HzMSforC9H9BrO2mz22998tert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート400mg121mmol1当量、MSforC27H33N3O5mz47957R-tert-ブチル3-2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニルエチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート410mg086mmol1当量の脱保護を、室温にて、ジオキサン中4M塩酸の存在下で3時間行った。得られた混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して標題化合物の塩酸塩を白色の固体として得た355mg定量的1HNMR400MHzDMSO-d6δ181-185d2HJ140Hz、266-274m,2H344-351m,4H375s,3H421d1HJ44Hz484d1HJ48Hz593s,1H685t1HJ72and76Hz695d2HJ8Hz721-725m,2H739-745m,4H753s,1H897-904m,2HMSforC22H25N3O3mz38003実施例26化合物40中の、1HNMR400MHzDMSO-d6δ157-166m,2H、187-191m,2H279-286m,4H327-342bs,4H385t2HJ68and64Hz411d1HJ48Hz494d1HJ32Hz568s,1H674-680m,3H695-698m,3H717-721m,3H733-742m,5H1085s,1H125bs1HMSforC31H33ClN5O4mz540071HNMR400MHzDMSO-d6δ161bs,2H、184bs,2H、246bs,4H250251m,4H374s,3H385t2HJ72and64Hz415d1HJ48Hz480d1HJ48Hz589s,1H679-685m,3H697d3HJ28Hz716-718m,1H723t2HJ72and88Hz739-746m,5H1082s,1HMSforC32H35N5O4mz55411δ372s,3H595s,1H736-742m,3H753d2HJ12Hz756d1HJ2HzMSforC9H9BrO2mz22998tert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート300mg0905mmol1当量、MSforC27H33N3O5mz47957δ182d2HJ144Hz、267-277m,2H293bs,1H335-339m,2H375s,3H421d1HJ48Hz484d1HJ44Hz593s,1H684t1HJ72Hz696d2HJ8Hz721-725m,2H741-747m,4H753s,1H906bs,1H914bs,1HMSforC22H25N3O3mz39993実施例27化合物42メチル3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル1-4-フルオロフェニル-3-3-メトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート042g084mmolに、4MHClのジオキサン5mL溶液を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してメチル3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム0290g21mmolのNN-ジメチルホルムアミド5mL溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0254g084mmolを加えた。55°Cで60時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC1HNMRDMSO-d6δ161d2HJ136Hz、183m,2H、231-239m,4H、262-273m,4H、381-384s,5H、455-459m,4H690691m,2H、696d2HJ24Hz、707-715m,4H、751-757m,2H、787-789m,2H、1080s,1HMSforC32H34FN5O4mz57207tert-ブチル1-4-フルオロフェニル-3-3-メトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート1-4-フルオロフェニル-138-トリアザスピロ45デカン-4-オン米国特許第3155670号および第3238216号に記載の方法に従い調製2g802mmolのジクロロメタン20mLおよびNN-ジイソプロピルエチレンジアミン28mL1604mmold0742中の溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート177g810mmolを加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン100mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮してtert-ブチル1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート28g99を得た。tert-ブチル1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート04g114mmolおよび炭酸カリウム0124g09mmolのNN-ジメチルホルムアミド4mL溶液に、メチル3-ブロモメチルベンゾエート0315g228mmolを加えた。55°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー10-100酢酸エチルヘキサンにより単離してδ145s,9H、167d2HJ14Hz、209-216m,2H、345br2H、385-386m,5H、452-462m,4H、671-681m,2H、705t2HJ92Hz、752-759m,2H、789-791m,2H実施例28化合物433-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートメチル3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート025g044mmolのメタノール3mL溶液に、水酸化リチウム一水和物0037g088mmolの水1HNMRDMSO-d6δ162d2HJ132Hz、181t2HJ64Hz、227-237m,4H、250269m,4H、383t2HJ68Hz、456d4HJ152Hz、688-691m,2H、695-698m,3H、708d2HJ52Hz、713-716m,1H、747-752m,2H、785-787m,2H、1081s,1H、1310br1HMSforC31H32FN5O4mz55802実施例29化合物45S-キヌクリジン-3-イル3-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートメチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート02g036mmolおよび1HNMRDMSO-d6δ132-136m,1H、151-154m,4H、179-184m,3H、199-201m,1H、235t2HJ68Hz、252-272m,11H、315-321m,1H、385t2HJ68Hz、461d4HJ132Hz、490492m,1H、676t1HJ68Hz、684d2HJ8Hz、696d3HJ24Hz、717-724m,3H、752-759m,2H、787-792m,2H、1080br1HMSforC38H44N6O4mz64911実施例30化合物46メチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソベンゾdオキサゾール-3ベンゾdオキサゾール-21HNMRDMSO-d6δ155d2HJ14Hz、188t2HJ68Hz、238t2HJ64Hz、243-246m,2H、263-265m,4H、385s,3H、392t2HJ64Hz、458d4HJ148Hz、679t1HJ76Hz、684d2HJ8Hz、710t1HJ8Hz、719t1HJ76Hz、723-729m,3H、736d1HJ72Hz、751-757m,2H、787-789m,2HMSforC32H34N4O5mz555053-3-ヨードプロピルベンゾdオキサゾール-21HNMRDMSO-d6δ219-224m,2H、328t2HJ68Hz、387t2HJ68Hz、711t1HJ8Hz、722t1HJ8Hz、732t2HJ84Hz。MSforC10H10INO2mz30433実施例31化合物47メチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソベンゾdチアゾール-3ベンゾdチアゾール-21HNMRDMSO-d6δ159d2HJ128Hz、184t2HJ68Hz、238t2HJ64Hz、245-249m,2H、264-269m,4H、385s,3H、404t2HJ68Hz、459d4HJ132Hz、678t1HJ72Hz、685d2HJ76Hz、716-725m,3H、733t1HJ76Hz、746d1HJ72Hz、751-758m,2H、764d1HJ76Hz、787-790m,2HMSforC32H34N4O4Smz571053-3-ヨードプロピルベンゾdチアゾール-21HNMRDMSO-d6δ213-216m,2H、328t2HJ68Hz、405t2HJ68Hz、718-722m,1H、738-739m,2H、766dt1HJ76and08Hz実施例32化合物48メチル3-8-4-4-フルオロフェニル-4-オキソブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートメチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート500mg12mmol1当量、1-4-フルオロフェニル-4-ヨードブタン-1-オン3511mg12mmol1当量および炭酸カリウム4976mg36mmol3当量のNN-ジメチルホルムアミド中の混合物を65°Cに16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物を分取薄層クロマトグラフィージクロロメタン中10メタノールを用いて精製し、次いで高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物の酢酸塩を黄色の粉末として得た1HNMR400MHzDMSO-d6δ158d2HJ14Hz、181-188m,2H239-247m,4H267-275m,4H304t2HJ64and72Hz384s,3H457s,2H461s,2H674-677m,3H714-718m,2H732-737m,2H752-758m,2H788-790m,2H805-808m,2H1082s,1HMSforC32H34FN3O4mz54402メチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート2g602mmol1当量、メチル3-ブロモメチルベンゾエート138g602mmol1当量および炭酸カリウム125g903mmol15当量のNN-ジメチルホルムアミド中の混合物を65°Cに16時間加熱した。混合物を冷却後、酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をさらにブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP50gカートリッジRf05グラジェント:ヘキサン中1050酢酸エチルを用いて精製し、tert-ブチル3-3-メトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートを白色の固体として得た167g58MSforC27H33N3O5mz47924tert-ブチル3-3-メトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート12g25mmol1当量の4M塩酸のジオキサン溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して標題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た095g定量的MSforC22H25N3O3mz379191-4-フルオロフェニル-4-ヨードブタン-1-オンの調製ヨウ化ナトリウム747g4984mmol2当量を4-クロロ-1-4-フルオロフェニルブタン-1-オン5g2492mmol1当量のアセトン溶液に加えた。反応混合物を16時間還流した。室温まで冷却後、減圧留去した。残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの相に分け、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP100gカートリッジRf05グラジェント:ヘキサン中1-10酢酸エチルを用いて精製し、標題の化合物を透明な油として得たこの化合物が入ったボトルをアルミ箔で包みフリーザーに保存して混合物のさらなる褐変を防止したMSforC10H10FIOmz29198実施例33化合物493-8-4-4-フルオロフェニル-4-オキソブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートメチル3-8-4-4-フルオロフェニル-4-オキソブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート450mg0828mmol1当量および水酸化リチウム347mg1656mmol20当量のメタノール及び水3:1混合物5mltv中の溶液を35°Cで24時間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製した。集めた純粋な画分を凍結乾燥して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た100mg251HNMR400MHzDMSO-d6δ159d2HJ136Hz、184t2HJ72and68Hz245-246m,4H272-278m,4H305t2HJ68and72Hz457s,2H460s,2H672-678m,3H712-716m,2H732-736m,2H747-753m,2H786-788m,2H804-808m,2H1082s,1H129bs,1HMSforC31H32FN3O4mz52999実施例34化合物50メチル3-8-3-3-メチル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートメチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート400mg0962mmol1当量、1-3-ヨードプロピル-3-メチル-1H-ベンゾ[dイミダゾール-21HNMR400MHzDMSO-d6δ161d2HJ132Hz、185t2HJ72and68Hz234d2HJ64Hz264-266m,2H289s,3H3843s,3H391t2HJ64and68Hz458s,2H462s,2H678t1HJ72Hz686d2HJ88Hz701-707m,2H713-714m,1H721-726m,3H752-758m,2H788s,1H790s,1HMSforC33H37N5O4mz568131-3-ヨードプロピル-3-メチル-1H-ベンゾ[dイミダゾール-21HNMR400MHzDMSO-d6δ205-212m,1H214-221m,1H332s,3H353t1HJ68and64Hz366t1HJ64Hz392-397m,2H705-709m,2H712-716m,1H717-721m,1HMSforC11H13ClN2Omz22607ヨウ化ナトリウム343g2289mmol2当量を、1-3-クロロプロピル-3-メチル-1H-ベンゾ[dイミダゾール-2δ212-219m,2H324t2HJ72and68uHz328s,3H389t2HJ68Hz704-709m,2H713-716m,1H718-722m,1HMSforC11H13IN2Omz31689実施例35化合物523-4-オキソ-8-3-2-オキソベンゾdチアゾール-31HNMRDMSO-d6δ160d2HJ14Hz、185t2HJ56Hz、248-253m,7H、266-275m,4H、404t2HJ84Hz、459d2HJ84Hz、677t1HJ76Hz、685d2HJ84Hz、718-724m,3H、733t1HJ72Hz、745-751m,3H、764d1HJ72Hz、785d2HJ8HzMSforC31H32N4O4Smz55695実施例36化合物55メチル3-1-4-メトキシフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-3-メトキシカルボニルベンジル-1-4-メトキシフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート047g092mmolに4MHClのジオキサン10mLを加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してメチル3-1-4-メトキシフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム0318g23mmolのNN-ジメチルホルムアミド5mL溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン0278g092mmolを加えた。55°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、pTLC1HNMRDMSO-d6δ165d2HJ88Hz、176t2HJ64Hz、195-201m,2H、229t2HJ76Hz、253-259m,4H、368s,3H、379t2HJ64Hz、384s,3H、454d4HJ312Hz、685d2HJ88Hz、693-697m,5H、710m,1H、751-757m,2H、788-789m,2H、1078s,1HMSforC33H37N5O5mz58404tert-ブチル3-3-メトキシカルボニルベンジル-1-4-メトキシフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート1-4-メトキシフェニル-138-トリアザスピロ45デカン-4-オン30g115mmolのジクロロメタン50mLおよびNN-ジイソプロピルエチレンジアミン40mL23mmold0742中の溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート253g116mmolを加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン100mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮してtert-ブチル1-4-メトキシフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート41g99を得た。tert-ブチル1-4-メトキシフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート米国特許第3155670号および第3238216号に記載の方法に従い調製13g36mmolおよび炭酸カリウム10g72mmolのNN-ジメチルホルムアミド20mL溶液に、メチル3-ブロモメチルベンゾエート090g396mmolを加えた。55°Cにて4時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー10-100酢酸エチルヘキサンにより単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ139s,9H、168d2HJ96Hz、180-188m,2H、343br2H、368s,3H、376br2H、385s,3H、455s,2H、460s,2H、680688m,4H、749-759m,2H、789-790m,2HMSforC28H35N3O6mz51001実施例37化合物563-1-4-メトキシフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートメチル3-1-4-メトキシフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート032g055mmolのメタノール3mL溶液に、水酸化リチウム一水和物0046g11mmolの水1HNMRDMSO-d6δ164d2HJ136Hz、177t2HJ64Hz、195-202m,2H、231t2HJ6Hz、257-267m,4H、368s,3H、379t2HJ68Hz、434d4HJ268Hz、684dd2HJ48and2Hz、692-696m,5H、709-712m,1H、749-752m,2H、786-787m,2H、1077s,1H、1295br1HMSforC32H35N5O5mz57004実施例38化合物57メチル3-8-3-1H-インドール-3-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートメチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート871mg211mmol105当量、3-3-ヨードプロピル-1H-インドール574mg201mmol1当量及び炭酸カリウム833mg603mmol3当量のN-N-ジメチルホルムアミド中の混合物を65°Cに16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を用いて処理した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の残留物を分取薄層クロマトグラフィージクロロメタン中の7メタノールを用いて精製し、標題の化合物をクリーム色の結晶として得た252mg461HNMR400MHzDMSO-d6δ162d2HJ12Hz、184bs,2H241bs,2H257bs,2H267bs,2H271-275m,4H385s,3H459s,2H463s,2H677d1HJ76Hz685d2HJ8Hz696t1HJ68and76Hz703-707m,1H713bs,1H722t2HJ8Hz733d1HJ8Hz752-759m,3H789-791m,2H1075s,1HMSforC33H36N4O3mz537063-3-ヨードプロピル-1H-インドールの調製ヨウ化ナトリウム827mg552mmol2当量を3-1H-インドール-3-イルプロピル4-メチルベンゼンスルホネート909mg276mmol1当量のアセトン溶液に加え、混合物を16時間還流した。反応物を冷却後、減圧留去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の混合物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP50gカートリッジRf07グラジェント:530酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製し、標題の化合物を油として得たδ207-214m,2H278t2HJ76and68Hz329t2HJ68Hz695-699m,1H704-708m,1H714d1HJ2Hz732-734m,1H752d1HJ8Hz1081s,1HMSforC11H12INmz28512実施例39化合物583-8-3-3-メチル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートメチル3-8-3-3-メチル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート326mg0575mmol1当量と水酸化リチウム483mg115mmol20当量のメタノール及び水4:1混合物5mltv中の溶液を35°Cで24時間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製した。集めた純粋な画分を凍結乾燥して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た56mg171HNMR400MHzDMSO-d6δ161d2HJ136Hz、184t2HJ68Hz237t2HJ72HzJ64Hz254-259m,2H266-273m,4H332s,3H391t2HJ68Hz458s,2H460s,2H676t1HJ72Hz685d2HJ8Hz7-707m,2H712-715m,1H72-726m,3H747-753m,2H786-788m,2H129bs,1HMSforC32H35N5O4mz55405実施例40化合物593-8-3-1H-インドール-3-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートメチルメチル3-8-3-1H-インドール-3-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート350mg0651mmol1当量と水酸化リチウム5465mg1302mmol20当量のメタノール及び水4:1混合物5mltv中の溶液を35°Cで24時間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製した。集めた純粋な画分を凍結乾燥して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た170mg501HNMR400MHzDMSO-d6δ163d2HJ136Hz、186t2HJ76HzJ72Hz246bs,2H259-262m,2H271-285m,4H459s,2H461s,2H674t1HJ72Hz684d2HJ8Hz693-697m,1H703-707m,1H713d1HJ24Hz718t2HJ76and84Hz732d1HJ84Hz747-754m,3H786-788m,2H1074s,1H126bs,1HMSforC32H34N4O3mz52307実施例41化合物60tert-ブチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート500mg119mmol1当量、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン-オン3588mg119mmol1当量及び炭酸カリウム4934mg357mmol3当量のNN-ジメチルホルムアミド中の混合物を65°Cに16時間加熱した。室温まで冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物を分取薄層クロマトグラフィージクロロメタン中10メタノールを用いて精製し、標題の化合物を得た548mg7741HNMR400MHzDMSO-d6δ152s,9H161d2HJ128Hz、183t2HJ68Hz236t2HJ68Hz254-273m,6H386t2HJ68and64Hz458s,2H461s,2H677t1HJ76and72Hz685d2HJ8Hz697d1HJ28Hz718-725m,3H748-755m,2H779-784m,2H1081s,1HMSforC35H41N5O4mz59616実施例42化合物61tert-ブチル3-8-3-3-ヘプタノイルオキシメチル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート0200g0474mmol、NMRDMSO-d6δ078tJ64Hz3H116m,6H144-148m,2H151s,9H160m,2H184-187m,2H228tJ68Hz2H235m,2H251-259m,2H265-271m,4H393tJ68Hz2H458s,2H461s,2H588s,2H677tJ72Hz1H685dJ8Hz2H706-710m,2H722tJ84Hz2H726-732m,2H748-754m,2H779s,1H782-784m,1HMSforC43H55N5O6mz738tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-4-オン10g4323mmol1当量のジクロロメタン溶液を0°Cにてピリジン699ml8646mmol2当量で処理した。次いで、これにクロロぎ酸ベンジル639ml454mmol105当量を加えた。反応物を室温で16時間攪拌した。混合物をジクロロメタンと10クエン酸の相に分け、次いで、水とブラインで洗浄した。集めた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してベンジル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートを灰白色の粉末として得た125g79MSforC21H23N3O3mz36618ベンジル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート125g3421mmol1当量、sodiumビストリメチルシリルアミド1Mのテトラヒドロフラン溶液3763ml3763mmol11当量、andtert-ブチル3-ブロモメチルベンゾエート927g3421mmol1当量のNN-ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で16時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。集めた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP100gカートリッジRf06ヘキサン中1050酢酸エチルを用いて精製してベンジル3-3-tert-ブトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート19g定量的をクリーム色の固形物として得た1HNMR400MHzDMSO-d6δ153s,9H171d2HJ136Hz237-242m,2H36bs,2H401-403m,2H461s,2H464s,2H514d2HJ72Hz669d2HJ8Hz679t2HJ72Hz716-72m,2H732-739m,5H749-756m,2H781-785m,2HMSforC33H37N3O5mz55628酢酸エチルとエタノールの混合物中の、ベンジル3-3-tert-ブトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート5g90mmol1当量の溶液に、10パラジウム炭素1g20wtを加え、得られた混合物を水素雰囲気下で安定化した。反応物を2時間攪拌し、セライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して標題の化合物を灰色の泡状物として得た369g971HNMR400MHzDMSO-d6δ152s,9H154-156m,2H243-249m,2H288-293m,2H318-324m,2H458s,2H462s,2H674t2HJ68and76Hz688d2HJ8Hz718-722m,2H749-755m,2H779-785m,2HMSforC25H31N3O3mz42224NMRDMSO-d6δ080tJ68Hz3H115-119m,6H146-149m,2H208-212m,2H230tJ72Hz2H367tJ64Hz2H397tJ68Hz2H588s,2H710716m,2H724-729m,2HMSforC18H25ClN2O3mz3531-3-クロロプロピル-3-ヒドロキシメチル-1H-ベンゾ[dイミダゾール-2NMRDMSO-d6δ206-213m,2H366tJ64Hz2H396tJ68Hz2H522dJ72Hz2H638tJ72Hz1H707m,2H720722m,1H723-725m,1HMSforC11H13ClN2O2mz241実施例43化合物62tert-ブチル3-1-シクロヘキシル-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-1-シクロヘキシル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート0823g192mmol、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン058g192mmol及び炭酸カリウム039g288mmolのNN-ジメチルホルムアミド8mL溶液を65°Cに2時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去した。残留物をPTLC5メタノールジクロロメタンにより精製して生成物を白色の固体として得た084g731HNMRDMSO-d6δ093-096m,1H114-125m,4H152s,9H157-162m,9H179m,2H229-236m,4H263m,3H382tJ68Hz2H408s,2H443s,2H697-701m,3H714dJ64Hz1H744-749m,2H772s,1H781dtJ24Hzand64Hz1H108s,1HMSforC35H47N5O4mz602tert-ブチル3-1-シクロヘキシル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製ベンジル3-3-tert-ブトキシカルボニルベンジル-1-シクロヘキシル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート137g244mmolおよびパラジウム炭素10wtwetDegussatypeE101NEW027gの酢酸エチル20mL溶液を水素下バルーン、室温で3時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で留去乾燥して生成物を泡状物として得た104g定量的MSforC25H37N3O3mz428ベンジル3-3-tert-ブトキシカルボニルベンジル-1-シクロヘキシル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製水素化ナトリウム00699g291molを0°Cにてベンジル1-シクロヘキシル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート103g277mmolのNN-ジメチルホルムアミド5mLに滴加し0°Cにて10分間攪拌した。tert-ブチル3-ブロモメチルベンゾエート075g277mmolを0°Cにて滴加し、混合物を室温にまで温度を上昇させ、一晩攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去した。残留物をPTLC50酢酸エチルヘキサンにより精製して生成物を油として得た1HNMRDMSO-d6δ097m,1H120m,4H153s,9H153-169m,9H260m,1H359m,2H373m,2H447s,2H509s,2H730739m,5H745-750m,2H773m,1H781m,1HMSforC33H43N3O5mz562ベンジル1-シクロヘキシル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製クロロぎ酸ベンジル174mL00116mmolを0°Cにて1-シクロヘキシル-138-トリアザスピロ45デカン-4-オン塩酸塩JMedChem1998415084-5093の記載に従い調製1HNMRDMSO-d6δ111m,2H124m,4H158m,4H177m,4H238m,2H332m,3H421s,2H935brs1H127brs1H359g00116molのピリジン35mL溶液に滴加した。この混合物を室温にまで温度を上昇させた後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去した。残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィー5メタノールジクロロメタンにより精製して生成物を白色の固体として得た215g501HNMRDMSO-d6δ104m,1H123-131m,4H155-158m,6H167dJ104Hz2H252m,2H351m,2H374-377m,2H410s,2H508s,2H731-739m,5H820brs1H実施例44化合物64ベンジル3-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-3-ベンジルオキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート27g486mmolに、4MHClのジオキサン7mL溶液を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してベンジル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム168g1215mmolのNN-ジメチルホルムアミド20mL溶液に、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン147g486mmolを加えた。55°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー2-20メタノールジクロロメタンにより単離し、生成物を得た1HNMRDMSO-d6δ155d2HJ132Hz、182t2HJ64Hz、233t2HJ68Hz、250259m,6H、385t2HJ68Hz、459d4HJ168Hz、532s,2H、676t1HJ72Hz、683d2HJ8Hz、696d3HJ12Hz、718-724m,3H、731-736m,3H、742dd2HJ76and16Hz、752-759m,2H、786s,1H、791-794m,1H、1083s,1HMSforC38H39N5O4mz63014実施例45化合物695-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イル-5-フェニルペンタン酸メチル5-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イル-5-フェニルペンタノエート013g022mmolのメタノール3mL溶液に、水酸化リチウム一水和物0018g044mmolの水1HNMRDMSO-d6δ141-158m,4H、181t2HJ68Hz、197-211m,2H、226-235m,4H、249-253m,2H、261-267m,5H、384t2HJ68Hz、426d1HJ56Hz、474d1HJ56Hz、515-519m,1H、676t1HJ68Hz、686d2HJ8Hz、696d3HJ36Hz、717-724m,3H、729-732m,1H、735-738m3H、1080s,1H、1207br1HMSforC34H39N5O4mz58212実施例46化合物703-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イル-3-フェニルプロパン酸メチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イル-3-フェニルプロパノエート1HNMRDMSO-d6δ145d1HJ132Hz、155d1HJ132Hz、181t2HJ68Hz、233t2HJ68Hz、248-250m,2H、257-268m,4H、307-310m,2H、384t2HJ68Hz、437d1HJ52Hz、470d1HJ52Hz、552t1HJ72Hz、675t1HJ72Hz、686d2HJ84Hz、696d3HJ32Hz、716-724m,3H、729-732m,1H、737d4HJ4Hz、1080s,1H、1150br1HMSforC32H35N5O4mz55405実施例47化合物713-4-オキソ-8-3-3-オキソ-2H-ベンゾ[b14]オキサジン-41HNMRDMSO-d6δ192d2HJ14Hz、203-207m,2H、285t2HJ10Hz、325br2H、362-372m,4H、399t2HJ68Hz、461-467m,6H、681t1HJ76Hz、696-710m,5H、723t2HJ72Hz、731d1HJ76Hz、748-757m,2H、787-789m,2H、996br1H、1303s,1HMSforC32H34N4O5mz55506tert-ブチル3-4-オキソ-8-3-3-オキソ-2H-ベンゾ[b14]オキサジン-41HNMRDMSO-d6δ152s,9H、162d2HJ128Hz、175t2HJ68Hz、240t2HJ72Hz、245-262m,2H、266-273m,4H、399t2HJ72Hz、458-463m,6H、676t1HJ72Hz、685d2HJ84Hz、700m,3H、721t2HJ72Hz、733-734m,1H、748-755m,2H、779s,1H、783d1HJ72HzMSforC36H42N4O5mz611124-3-クロロプロピル-2H-ベンゾ[b14]オキサジン-3δ199-203m,2H、371t2HJ64Hz、400404m,2H、463s,2H、700701m,2H、703-709m,1H、722d1HJ76HzMSforC11H12ClNO2mz22596実施例48化合物723-1-シクロヘキシル-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートホルメートtert-ブチル3-1-シクロヘキシル-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート03g0534mmol、およびギ酸8mL室温で20時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC10メタノールジクロロメタンにより精製した。生成物をギ酸5mLに溶解した後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル5mLと水5mLに溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た024g75HPLCrt924min1HNMRDMSO-d6δ085-100m,1H112-122m,4H149-152m,2H161-172m,6H184tJ64Hz2H246tJ68Hz2H252-256m,4H279tJ84Hz2H382tJ64Hz2H408s,2H443s,2H696-700m,3H714-715m,1H741-746m,2H781-783m,2H817brs1H108s,1HMSforC31H39N5O4mz546実施例49化合物743-8-ヘプタノイルオキシメチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートホルメートtert-ブチル3-8-3-3-ヘプタノイルオキシメチル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート030g0407mmolおよびギ酸8mLを室温で20時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC10メタノールジクロロメタンにより精製した。生成物をギ酸5mLに溶解した後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル5mL及び水5mLに溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た014g60NMRDMSO-d6δ078tJ68Hz3H116-118m,6H143-148m,2H165dJ136Hz2H190m,2H229tJ76Hz2H249-263m,4H286m,4H393tJ68Hz2H459s,2H461s,2H588s,2H588s,2H676tJ76Hz1H786dJ84Hz2H706-712m,2H720m,2H726-732m,2H748-754m,2H787m,2H815s,1HMSforC29H37N3O5mz508実施例50化合物763-8-23-ジヒドロベンゾ[b14ジオキシン-2-イルメチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-8-23-ジヒドロベンゾ[b14ジオキシン-2-イルメチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート017g03mmolにに4MHClのジオキサン3mL溶液を加えた。室温で4時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル/水11にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た016g991HNMRDMSO-d6δ196d2HJ14Hz、291-302m,2H、345-371m,6H、403-408m,1H、436d1HJ92Hz、461-466m,4H、492br1H、681-697m,5H、704d2HJ8Hz、724t2HJ84Hz、749-759m,2H、889d2HJ88Hz、1083br1H、1304br1HMSforC30H31N3O5mz51399tert-ブチル3-8-23-ジヒドロベンゾ[b14ジオキシン-2-イルメチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート023g055mmolおよび炭酸カリウム0114g083mmolのNN-ジメチルホルムアミド5mL溶液に、2-ブロモメチル-23-ジヒドロベンゾ[b14ジオキシン0082mL055mmold1533を加えた。55°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、TLC1HNMRDMSO-d6δ152s,9H、163d2HJ12Hz、254-260m,2H、265d2HJ6Hz、281-293m,6H、399-404m,1H、437dt2HJ104and24Hz、460d2HJ112Hz、676-688m,7H、723t2HJ88Hz、748-755m,2H、779m,1H、783dt1HJ72and2HzMSforC34H39N3O5mz57012実施例51化合物773-8-44-4-フルオロフェニルブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート4M塩化水素のジオキサン中の、tert-ブチル3-8-44-ビス4-フルオロフェニルブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート400mg0601mmol1当量の溶液を室温で3時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、粗製の残留物を分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た203mg561HNMR400MHzDMSO-d6δ145bs,2H171d2HJ128Hz201-207m,2H267bs,4H332bs,4H403t1HJ8Hz459s,2H461s,2H676t1HJ64and72Hz686d2HJ8Hz711t4HJ92and84Hz718t2HJ72and84Hz733-736m,4H748-755m,2H787-789m,2HMSforC37H37F2N3O3mz61018tert-ブチル3-8-44-ビス4-フルオロフェニルブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート400mg0949mmol1当量、44-4-クロロブタン-11-ジイルビスフルオロベンゼン22206μl0949mmol1当量、炭酸カリウム3935mg2847mmol3当量およびヨウ化ナトリウム427mg0285mmol03当量の2-ブタノン中の混合物を81°Cに16時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP50gカートリッジRf05グラジェント:1-10メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、標題の化合物を白色の結晶性の固体として得た500mg8081HNMR400MHzDMSO-d6δ135bs,2H151s,9H159d2HJ132Hz202-204m,2H236bs,2H252-253m,2H264-267m,4H411s,1H457s,2H460s,2H675bs,1H681d2HJ84Hz708-712m,4H716-720m,2H732-736m,4H749-753m,2H778bs,1H782-784m,1HMSforC41H45F2N3O3mz66618実施例52化合物823-1-4-メトキシフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソベンゾdチアゾール-31HNMRDMSO-d6δ164d2HJ136Hz、179t2HJ64Hz、188-195m,2H、238t2HJ6Hz、250266m,4H、369s,3H、397t2HJ64Hz、453d4HJ268Hz、686d2HJ72Hz、694d2HJ76Hz、716t1HJ72Hz、730t1HJ76Hz、738d1HJ76Hz、747-753m,2H、758dd1HJ8and12Hz、785-887m,2H、1295br1HMSforC32H34N4O5Smz58702メチル3-1-4-メトキシフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソベンゾdチアゾール-3ベンゾdチアゾール-21HNMRDMSO-d6δ162d2HJ128Hz、177t2HJ64Hz、189-192m,2H、233t2HJ64Hz、252-266m,4H、369s,3H、385s,3H、397t2HJ68Hz、449s,2H、457m,2H、687d2HJ8Hz、694d2HJ76Hz、716t1HJ8Hz、729t1HJ76Hz、737d1HJ76Hz、750758m,3H、787-790m,2HMSforC33H36N4O5Smz60104実施例53化合物823-8-3-1H-インダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-8-3-1H-インダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート016g027mmolに4MHClのジオキサン25mLを加えた。室温で3時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル/水11にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た012g791HNMRDMSO-d6δ197d2HJ144Hz、232-236m,2H、292-298m,2H、319br2H、345-370m,4H、454t2HJ68Hz、463s,4H、679t1HJ76Hz、702d2HJ84Hz、714-722m,3H、742t1HJ68Hz、748-757m,2H、773-779m,2H、787-788m,2H、811s,1H、1065br1H、1303br1HMSforC31H33N5O3mz52406tert-ブチル3-8-3-1H-インダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート014g033mmol、炭酸カリウム0068g05mmolおよびヨウ化ナトリウム0015g001mmolの2-ブタノン3mL溶液に、1-3-クロロプロピル-1Hインダゾール0065g033mmolを加えた。78°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、TLC1HNMRDMSO-d6δ151s,9H、159d2HJ128Hz、203t2HJ64Hz、224t2HJ72Hz、257-267m,4H、356t2HJ64Hz、447-463m,6H、678t1HJ72Hz、685-687m,2H、711t1HJ8Hz、724t2HJ8Hz、734t1HJ76Hz、748-751m,2H、770783m,4H、807s,1HMSforC35H41N5O3mz580141-3-クロロプロピル-1Hインダゾールの調製冷却した0°C、インダゾール10g846mmolのNN-ジメチルホルムアミド9mL溶液に、テトラヒドロフラン93mL93mmol中の1Mリチウムビストリメチルシリルアミドの溶液を加え、次いで1-ブロモ-3-クロロプロパン25mL254mmold16を加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、飽和NH4Cl、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1060酢酸エチルヘキサンにより濾過および単離してRf08311酢酸エチルヘキサンの画分に標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ223-230m,2H、358t2HJ64Hz、452t2HJ64Hz、714t1HJ72Hz、739t1HJ76Hz、766dd1HJ8and08Hz、776dt1HJ8and08Hz、808s,1HMSforC10H11ClN2mz19500実施例54化合物83メチル3-1-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-4-フェニル28-ジアザスピロ45デカン-2-イルメチルベンゾエートメチル3-1-オキソ-4-フェニル28-ジアザスピロ45デカン-2-イルメチルベンゾエート500mg1206mmol1当量、1-3-ヨードプロピル-13-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン-オン3644mg1206mmol1当量及び炭酸カリウム500mg362mmol3当量のNN-ジメチルホルムアミド中の混合物を65°Cで16時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP50gカートリッジRf04グラジェント:10メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、標題の化合物を白色の固体として得た416mg621HNMR400MHzDMSO-d6δ099bs,1H157-159m,2H167-174m,3H186bs,1H222-239m,4H273-276m,2H325-327m,1H359-362m,1H376t2HJ68Hz386s,3H455s,2H694-695m,3H709-711m,3H720724m,3H751-758m,2H788-790m,2H1077s,1HMSforC33H36N4O4mz55311メチル3-1-オキソ-4-フェニル28-ジアザスピロ45デカン-2-イルメチルベンゾエートの調製ベンジル2-3-メトキシカルボニルベンジル-1-オキソ-4-フェニル28-ジアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート1335g279mmol1当量の、ジオキサン中の4M塩化水素溶液を室温で3時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮して標題化合物の塩酸塩をクリーム色の粉末として得た1116g971HNMR400MHzDMSO-d6δ111-118m,1H171-183m,2H193-197m,1H338-342m,1H345-349m,3H355-359m,2H365-372m,1H369-371m,1H386s,3H457d2HJ4Hz719-721m,2H725-733m,3H753-760m,2H789-792m,2H861bs,1H907bs,1HMSforC23H26N2O3mz3792ベンジル2-3-メトキシカルボニルベンジル-1-オキソ-4-フェニル28-ジアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製ベンジル1-オキソ-4-フェニル28-ジアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート1g303mmol1当量、リチウムビストリメチルシリルアミド1Mのテトラヒドロフラン溶液333ml333mmol11当量及びメチル3-ブロモメチルベンゾエート69408g303mmol1当量のNN-ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で16時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。集めた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP100gカートリッジRf06グラジェント:ヘキサン中1050酢酸エチルを用いて精製し、標題の化合物をクリーム色の固形物134g92として得た1HNMR400MHzDMSO-d6δ087-092m,1H133s,9H146-151m,2H154-165m,1H303-307m,1H334-340m,3H346-348m,1H357-361m,1H369-371m,1H386s,3H456s,2H714-716m,2H720728m,3H752-759m,2H789-791m,2HMSforC31H32N2O5mz51323実施例55化合物853-8-3-1H-ベンゾ[d123トリアゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-8-3-1H-ベンゾ[d123トリアゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート021g034mmolに4MHClのジオキサン3mL溶液を加えた。室温で3時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル/水11にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た02g991HNMRDMSO-d6δ189d2HJ148Hz、249-251m,2H、295-303m,2H、322-327m,2H、353-369m,4H、464d4HJ4Hz、486t2HJ72Hz、678t1HJ72Hz、704d2HJ8Hz、720t2HJ72Hz、741-761m,4H、786-789m,2H、797d1HJ84Hz、807d1HJ88Hz、1094br1H、1303br1HMSforC30H32N6O3mz52508tert-ブチル3-8-3-1H-ベンゾ[d123トリアゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート02g047mmol、炭酸カリウム0097g07mmolおよびヨウ化ナトリウム0021g014mmolの2-ブタノン5mL溶液に、1-3-クロロプロピル-1H-ベンゾ[d123トリアゾール0093g047mmolを加えた。78°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、TLC1HNMRDMSO-d6δ151s,9H、158d2HJ132Hz、213t2HJ64Hz、230t2HJ64Hz、249-253m,2H、266d4HJ76Hz、458d4HJ96Hz、480t2HJ64Hz、678t1HJ68Hz、684d2HJ8Hz、725t2HJ8Hz、739t1HJ72Hz、747-754m,3H、778s,1H、782dt1HJ68and2Hz、793d1HJ84Hz、803d1HJ84HzMSforC34H40N6O3mz581201-3-クロロプロピル-1H-ベンゾ[d123トリアゾールの調製冷却した、ベンゾトリアアゾール10g84mmolのNN-ジメチルホルムアミド10mL溶液に、1Mリチウムビストリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン溶液126mL126mmolを加え、次いで1-ブロモ-3-クロロプロパン248mL252mmold16を加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、飽和NH4Cl、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1075酢酸エチルヘキサンthefractionswithRf06611酢酸エチルヘキサンにより単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ234-241m,2H、364t2HJ64Hz、484t2HJ64Hz、741t1HJ72Hz、757t1HJ72Hz、788dd1HJ84and12Hz、805dd1HJ84and12HzMSforC9H10ClN3mz19601実施例56化合物893-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩tert-ブチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート015g0252mmolおよび4M塩酸の14-ジオキサン1トリエチルシラン8mLを室温で4時間攪拌した。反応物を留去し、残留物をPTLC10メタノールジクロロメタンにより精製し、生成物をギ酸塩として得たNMRDMSO-d6δ167dJ136Hz2H182tJ72Hz2H257m,4H291m,4H355s,2H374tJ68Hz2H460s,2H461s,2H677tJ76Hz1H686dJ8Hz2H699tJ8Hz1H708dJ76Hz1H719-727m,4H748-755m,2H787-788m,2H814s,1Hこのギ酸塩を4M塩酸のジオキサン溶液に再溶解し、留去した。残留物をアセトニトリル5mL及び水5mLに溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た010g70HPLCrt983minNMRDMSO-d6δ190dJ14Hz2H208m,2H294m,2H320m,2H343m,2H350364s,2H357s,3H377tJ72Hz2H464s,2H465s,2H680tJ72Hz1H701-704m,3H713dJ8Hz1H721tJ88Hz2H728m,2H751tJ8Hz1H756-757m,1H787-789m,2H107brs1H130brs1HMSforC32H34N4O4mz539tert-ブチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート030g0712mmol、1-3-クロロプロピルインドリン-2-オン015g0712mmol、ヨウ化ナトリウム0032g0214mmol及び炭酸カリウム015g107mmolの2-ブタノン8mL溶液を78°Cに4時間加熱した。反応物を10メタノールジクロロメタンで希釈し、濾過し、留去した。残留物をPTLC5メタノールジクロロメタンにより精製し、生成物を油として得たNMRDMSO-d6δ152s,9H155-170m,2H170-183m,2H233-245m,2H251-263m,2H263-280m,4H355s,2H374tJ68Hz2H459s,2H461s,2H678tJ72Hz1H686dJ8Hz2H699tJ76Hz1H709dJ8Hz1H721-727m,4H748-755m,2H779s,1H782-785m,1HMSforC36H42N4O4mz5951-3-クロロプロピルインドリン-2-オンの調製オキシインドール200g00150mol、1-ブロモ-3-クロロプロパン297mL003mol及び炭酸カリウム415g003molのアセトニトリル40mL溶液を20時間加熱還流した。この混合物を留去し、酢酸エチルで希釈し、2M塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去した。残留物をBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー30酢酸エチルヘキサンにより精製し、生成物を、静置すると固化する油として得た157g50MSforC11H12ClNOmz210実施例57化合物913-8-4-4-メトキシフェニル-4-オキソブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-8-4-4-メトキシフェニル-4-オキソブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート100mg0496mmol1当量の4M塩化水素ジオキサン溶液を室温で4時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、粗製の残留物を分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た67mg741HNMR400MHzDMSO-d6δ178bs,2H195bs,2H252-254m,3H276bs,4H308bs,3H384s,3H462s,2H463s,2H678d1HJ72Hz693bs,2H705d2HJ92Hz720t2HJ76and72Hz749-757m,2H787-789m,2H796-798m,2H1245s,1HMSforC32H35N3O5mz54202tert-ブチル3-8-4-4-メトキシフェニル-4-オキソブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート300mg071mmol1当量、4-ヨード-1-4-メトキシフェニルブタン-1-オン2165mg071mmol1当量及び炭酸カリウム2852mg2136mmol3当量のNN-ジメチルホルムアミド中の混合物を68°Cにて16時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP10gカートリッジRf04グラジェント:1~8メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、標題の化合物を油として得たMSforC36H43N3O5mz59834-クロロ-1-4-メトキシフェニルブタン-1-オンの調製ヨウ化ナトリウムを4-クロロ-1-4-メトキシフェニルブタン-1-オン1g47mmol1当量のアセトン溶液に加え、反応混合物を16時間還流した。冷却後、反応物を減圧濃縮し、粗製の混合物をジクロロメタン及び水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP50gカートリッジRf07グラジェント:525酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製し、標題の化合物を茶色がかった緑色の固体113g79として得たMSforC11H13ClO2mz2141実施例58化合物92tert-ブチル3-8-3-33-ジフルオロ-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート300mg071mmol1当量、1-3-クロロプロピル-33-ジフルオロインドリン-2-オン2065mg071mmol1当量、ヨウ化ナトリウム427mg0285mmol04当量及び炭酸カリウム2952mg2136mmol3当量の2-ブタノン中の混合物を81°Cに16時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物を分取薄層クロマトグラフィージクロロメタン中の5メタノールを用いて精製し、標題の化合物をクリーム色の結晶として得た210mg4681HNMR400MHzDMSO-d6δ152s,9H160d2HJ132Hz184t2HJ68and64Hz238t2HJ64Hz251bs,2H271bs,4H380t2HJ68Hz458s,2H460s,2H678t1HJ72Hz683d2HJ84Hz721-725m,3H736d1HJ8Hz748-759m,3H770d1HJ68Hz779s,1H782-784m,2HMSforC36H40F2N4O4mz631111-3-クロロプロピル-33-ジフルオロインドリン-2-オンの調製33-ジフルオロインドリン-2-オン8366mg495mmol1当量のNN-ジメチルホルムアミド溶液を0°Cに冷却した。水素化ナトリウム60分散2176mg544mmol11当量をゆっくりと加え、反応物を気泡が生じなくなるまで攪拌した。1-ブロモ-3-クロロプロパン146ml1485mmol3当量を反応混合物に一度に加えた。反応物の温度を室温まで上昇させ、16時間攪拌した。粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP50gカートリッジRf05グラジェント:530酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製し、標題の化合物を黄色の油として得た122g定量的MSforC11H10ClF2NOmz24701実施例59化合物93tert-ブチル3-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート300mg071mmol1当量、1-3-クロロプロピル-33-ジメチルインドリン-2-オン2008mg071mmol1当量、ヨウ化ナトリウム427mg0285mmol04当量及び炭酸カリウム2952mg2136mmol3当量の2-ブタノン中の混合物を81°Cに16時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物を分取薄層クロマトグラフィージクロロメタン中の5メタノールを用いて精製し、標題の化合物をクリーム色の結晶として得た210mg4741HNMR400MHzDMSO-d6δ127s,6H152s,9H163d2HJ124Hz179bs,2H236bs2H252-259m,2H266-273m,4H375t2HJ68Hz459s,2H461s,2H677t1HJ68and72Hz685d2HJ84Hz703t1HJ76and68Hz713d1HJ76Hz723t3HJ8and76Hz735d1HJ72Hz748-755m,2H779s,1H782-784m,1HMSforC38H46N4O4mz623181-3-クロロプロピル-33-ジメチルインドリン-2-オンの調製33-ジメチルインドリン-2-オン1843g1143mmol1当量のNN-ジメチルホルムアミド溶液を0°Cに冷却した。水素化ナトリウム60分散503mg1258mmol11当量をゆっくりと加え、反応物を気泡が生じなくなるまで攪拌した。1-ブロモ-3-クロロプロパン337ml343mmol3当量を反応混合物に一度に加えた。反応物の温度を室温まで上昇させ、16時間攪拌した。粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP50gカートリッジRf05グラジェント:530酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製し、標題の化合物を明橙色の油として得た238g871HNMR400MHzDMSO-d6δ126s,6H198-214m,2H365t2HJ6and68Hz377-381m,2H702-707m,2H724-728m,1H733-735m,1HMSforC13H16ClNOmz23799実施例60化合物943-8-3-33-ジフルオロ-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-8-3-33-ジフルオロ-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート210mg0333mmol1当量の4M塩酸ジオキサン溶液を室温で4時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、粗製の残留物を分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た80mg421HNMR400MHzDMSO-d6δ164d2HJ128Hz187d2HJ6Hz240t2HJ64Hz251bs,2H281bs,4H380t2HJ68Hz459s,2H461s,2H678t1HJ72and76Hz685d2HJ8Hz720724m,3H736d1HJ8Hz748-753m,2H759t1HJ8and76Hz771d1HJ76Hz787d1HJ2Hz788d2HJ2Hz1245bs,1HMSforC32H32F2N4O4mz57503実施例61化合物1003-8-3-6-クロロ-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-8-3-6-クロロ-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート100mg016mmol1当量の4M塩酸ジオキサン溶液を室温で4時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、粗製の残留物を分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た22mg241HNMR400MHzDMSO-d6161d2HJ132Hz183t2HJ68Hz237t2HJ72and68Hz254-258m,2H267-272m,4H385t2HJ68Hz458s,2H461s,2H677t1HJ76and72Hz685d2HJ72Hz698-701m,2H720724m,3H747-753m,2H786-788m,2H1101bs,1HMSforC31H32ClN5O4mz574tert-ブチル3-8-3-6-クロロ-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート329mg07807mmol1当量、6-クロロ-1-3-クロロプロピル-1H-ベンゾ[dイミダゾール-2MSforC35H40ClN5O4mz630156-クロロ-1-3-クロロプロピル-1H-ベンゾ[dイミダゾール-2溶液に加え、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。75分後、ジ-tert-ブチルジカルボネート259g1186mmol1当量のNN-ジメチルホルムアミド10ml溶液を滴加し、混合物を16時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP50gカートリッジRf03グラジェント:530酢酸エチル/ヘキサンに付し、tert-ブチル5-クロロ-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-カルボキシレートをクリーム色の粉末として得た141g451HNMR400MHzDMSO-d6δ157s,9H701d1HJ2Hz709dd1HJ2Hz761d1HJ92Hz1140s,1HMSforC12H13ClN2O3mz26894水素化ナトリウム60分散1694mg424mmol12当量をtert-ブチル6-クロロ-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-カルボキシレート948mg353mmol1当量のNN-ジメチルホルムアミド溶液に加えた。1-ブロモ-3-クロロプロパン104ml1059mmol3当量を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP50gカートリッジRf045525酢酸エチル/ヘキサンに付し、tert-ブチル5-クロロ-3-3-クロロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-カルボキシレートをシロップ状の物質として得た528mg4351HNMR400MHzDMSO-d6δ159s,9H209d2HJ64HzJ72Hz368t2HJ64HzJ68Hz392t2HJ72HzJ68Hz729m,2H771d1HJ12HzMSforC15H18Cl2N2O3mz3461tert-ブチル5-クロロ-3-3-クロロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-カルボキシレート528mg153mmol1当量の4M塩酸ジオキサン溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して標題化合物の塩酸塩をクリーム色の粉末として得た507mg定量的1HNMR400MHzDMSO-d6δ203-212m,2H363-372m,2H390t2HJ72and68Hz700d1HJ2Hz702dd1HJ2Hz715d1HJ8HzMSforC10H10Cl2N2Omz24493実施例62化合物1022-メチル-2-4-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルフェノキシプロパン酸tert-ブチル2-メチル-2-4-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルフェノキシプロパノエート1HNMRDMSO-d6δ149s,6H、190d2HJ144Hz、212-215m,2H、287-293m,2H、319-322m,2H、344-372m,4H、390t2HJ64Hz、448s,2H、460s,2H、677-681m,3H、697-705m,5H、719-723m,5H、1039br1H、1090s,1H、1301br1HMSforC34H39N5O5mz59821tert-ブチル2-メチル-2-4-4-オキソ-8-3-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルフェノキシプロパノエートの調製ベンジル3-4-1-tert-ブトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルオキシベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート069g112mmolの酢酸エチル/メタノール1:120mL溶液に、10wtパラジウム炭素02gを加えた。水素下、常温常圧にて2時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮してtert-ブチル2-メチル-2-4-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルフェノキシプロパノエートプロパノエート1HNMRDMSO-d6δ135s,9H、149s,6H、156d2HJ136Hz、182t2HJ64Hz、232-234m,2H、245-250m,2H、266-272m,4H、385t2HJ68Hz、445s,2H、453s,2H、677-684m,5H、696d3HJ32Hz、717-724m,5H、1079s,1HMSforC38H47N5O5mz65418ベンジル3-4-1-tert-ブトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルオキシベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製冷却した0°C、tert-ブチル2-4-ヒドロキシメチルフェノキシ-2-メチルプロパノエートメチルフェノキシプロパノエートを得た。ベンジル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート05g137mmolおよび炭酸カリウム028g206mmolのNN-ジメチルホルムアミド10mL溶液に、tert-ブチル2-メチル-2-4-メチルスルホニルオキシメチルフェノキシプロパノエート1HNMRDMSO-d6δ135s,9H、148s,6H、167d2HJ136Hz、232-238m,2H、356br2H、398-401m,2H、448s,2H、456s,2H、515br2H、667d2HJ8Hz、675-680m,3H、715-722m,4H、732-738m,5HMSforC36H43N3O6mz61415実施例63化合物108tert-ブチル3-8-3-1H-インダゾール-3-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-3-8-3-1H-インダゾール-3-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート0047g008mmolに4MHClのジオキサン1mLを加えた。室温で3時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル/水11にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た0045g991HNMRDMSO-d6δ190d2HJ14Hz、226br2H、301t2HJ76Hz、324br2H、345-370m,6H、464d4HJ4Hz、679t1HJ68Hz、703-711m,3H、720t2HJ72Hz、733t1HJ76Hz、747-758m,3H、779d1HJ8Hz、788d2HJ92Hz、1073br1H、1277br1HMSforC31H33N5O3mz52407tert-ブチル3-8-3-1H-インダゾール-3-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート02g047mmol、炭酸カリウム0097g07mmolおよびヨウ化ナトリウム0021g014mmolの2-ブタノン5mL溶液に、3-3-クロロプロピル-1Hインダゾール0092g047mmolを加えた。78°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、TLC1HNMRDMSO-d6δ152s,9H、164d2HJ14Hz、195t2HJ64Hz、259-285m,8H、296t2HJ76Hz、460d4HJ96Hz、676t1HJ72Hz、685d2HJ8Hz、706t1HJ68Hz、721t2HJ76Hz、731t1HJ72Hz、744-753m,3H、774-784m,3H、1263s,1HMSforC35H41N5O3mz58013実施例64化合物1103-8-3-2-tert-ブトキシカルボニル-1H-インドール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル1-3-3-3-ベンジルオキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-イルプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレート027g032mmolのMeOH5mL溶液に、10wtパラジウム炭素0080gを加えた。反応混合物を50psiにて48時間水素化した。これをセライトで濾過し、分取薄層クロマトグラフィージクロロメタン中10メタノールにより単離し、標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ156s,9H、166d2HJ14Hz、195t2HJ64Hz、250266m,4H、288bs,4H、459-464m,6H、678t1HJ72Hz、688d2HJ84Hz、710t1HJ72Hz、719-731m,3H、748-754m,2H、767t2HJ84Hz、787d2HJ64Hz、813s,1H、1275bs,1HMSforC37H42N4O5mz62316tert-ブチル1-3-3-3-ベンジルオキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-イルプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製ベンジル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート807mg165mmol1当量、tert-ブチル1-3-クロロプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレート507mg165mmol1当量、ヨウ化ナトリウム1233mg0823mmol05当量および炭酸カリウム6841mg495mmol3当量の2-ブタノン中の混合物を81°Cに16時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP50gカートリッジRf02グラジェント:ヘキサン中1050酢酸エチルを用いて精製し、標題の化合物を油として得たMSforC44H48N4O5mz71337ベンジル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル4-5-クロロ-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート637mg1923mmol1当量、ベンジル3-クロロメチルベンゾエート500mg1923mmol1当量および炭酸カリウム7973mg5769mmol3当量のNN-ジメチルホルムアミド中の混合物を65°Cに16時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をさらにブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP50gカートリッジRf04グラジェント:530酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製しtert-ブチル3-3-ベンジルオキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートを油として得た。MSforC33H37N3O5mz55627tert-ブチル3-3-ベンジルオキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート913mg1646mmol1当量の4M塩酸ジオキサン溶液を室温で4.5時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、残留物を凍結乾燥して標題化合物の塩酸塩をクリーム色の固形物として得た747mg定量的MSforC28H29N3O3mz45604tert-ブチル1-3-クロロプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製インドール-2-カルボン酸1g371mmol1当量をトルエンに懸濁し、混合物を還流温度に加熱した。NN-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール5476ml2284mmol4当量を30分以内に還流化合物に滴加した。さらに、還流を30~45分間継続した後、冷却し、室温で16時間攪拌した。反応物をエーテルで希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和、水およびブラインで洗浄した。エーテル層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、BiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP50gカートリッジRf04グラジェント:ヘキサン中1-10酢酸エチルを用いて精製し、tert-ブチル1H-インドール-2-カルボキシレートを白色の粉末として得た115g868MSforC13H15NO2mz21799冷却した、tert-ブチル1H-インドール-2-カルボキシレート115g494mmol1当量のジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウム60分散237mg592mmol12当量を加え、水素化ナトリウムがすべて消費されるまで反応物を攪拌した。1-ブロモ-3-クロロプロパン146ml1488mmol3当量を加え、反応物を60°Cで16時間攪拌した。反応物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をさらにブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP50gカートリッジRf05グラジェント:525酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製し、標題の化合物を油として得た実施例65化合物1203-8-3-3-シクロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-8-3-3-シクロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート027g042mmolに4MHClのジオキサン4mLおよびトリエチルシラン01mLを加えた。室温で3時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル/水11にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た0215g831HNMRDMSO-d6δ088-090m,2H、101-106m,2H、190d2HJ144Hz、212br2H、287-291m,3H、321br2H、345-369m,4H、390t2HJ72Hz、464d4HJ44Hz、680t1HJ72Hz、700d2HJ84Hz、707-709m,2H、719-728m,4H、748-757m,2H、788d2HJ72Hz、1033br1H、1302br1HMSforC34H37N5O4mz58013tert-ブチル3-8-3-3-シクロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート02g047mmol、炭酸カリウム0097g07mmolおよびヨウ化ナトリウム0021g014mmolの2-ブタノン5mL溶液に、1-3-クロロプロピル-3-シクロプロピル-1H-ベンゾ[dイミダゾール-21HNMRDMSO-d6δ084-088m,2H、101d2HJ56Hz、151s,9H、161d2HJ144Hz、181br2H、234t2HJ68Hz、248-255m,2H、267-271m,4H、285-288m,1H、386t2HJ64Hz、459d4HJ10Hz、677t1HJ72Hz、685d2HJ8Hz、703-705m,2H、718-724m,4H、748-754m,2H、779s,1H、783d1HJ72HzMSforC38H45N5O4mz636261-3-クロロプロピル-3-シクロプロピル-1H-ベンゾ[dイミダゾール-260°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー10-100酢酸エチルヘキサンにより単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ084-088m,2H、099-103m,2H、203-210m,2H、285-290m,1H、365t2HJ64Hz、388-392m,2H、704-709m,2H、714-722m,2HMSforC13H15ClN2Omz25102実施例66化合物1233-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート016g025mmolに4MHClのジオキサン25mLとトリエチルシラン005mLを加えた。室温で4時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル/水11にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た014g901HNMRDMSO-d6δ128s,6H、191d2HJ14Hz、207br2H、271t2HJ10Hz、317br2H、345-371m,4H、376t2HJ72Hz、462s,4H、704-707m,5H、715d1HJ76Hz、727t1HJ8Hz、736d1HJ76Hz、750t1HJ8Hz、755d1HJ76Hz、787dd2HJ68and16Hz、1039br1H、1303br1HMSforC34H37FN4O4mz58523tert-ブチル3-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製ベンジル3-3-tert-ブトキシカルボニルベンジル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート082g143mmolのメタノール10mL溶液に、10wtパラジウム炭素02gを加えた。水素下、常温常圧にて4時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮してtert-ブチル3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート062g99を得た。tert-ブチル3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート12g284mmol、ヨウ化ナトリウム0015g01mmolおよび炭酸カリウム007g051mmolの2-ブタノン3mL溶液に、1-3-クロロプロピル-33-ジメチルインドリン-2-オン0081g034mmolを加えた。78°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、分取TLC1HNMRDMSO-d6δ126s,6H、151s,9H、163d2HJ124Hz、175-176m,2H、229-232m,4H、266-267m,4H、372t2HJ68Hz、457d2HJ148Hz、691s,2H、702t1HJ72Hz、707-709m,3H、722t1HJ72Hz、734d1HJ72Hz、747-754m,2H、778s,1H、782d1HJ68Hzベンジル3-3-tert-ブトキシカルボニルベンジル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製1-4-フルオロフェニル-138-トリアザスピロ45デカン-4-オン2g802mmolのジクロロメタン30mLとピリジン13mL1604mmold0978中の溶液に、クロロぎ酸ベンジル117mL818mmold1195を加えた。室温で24時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン100mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮してベンジル1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート212gを得た。ベンジル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート1g261mmolおよび炭酸カリウム054g391mmolのNN-ジメチルホルムアミド20mL溶液に、tert-ブチル-3-ブロモメチルベンゾエート074g274mmolを加えた。55°Cで60時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1075酢酸エチルヘキサンにより単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ154s,9H、174d2HJ14Hz、208-213m,2H、356br2H、395d2HJ88Hz、460d2HJ132Hz、510s,2H、680683m,2H、705t2HJ88Hz、732-737m,5H、748-755m,2H、780s,1H、783d1HJ76HzMSforC33H36FN3O5mz57411実施例67化合物1263-8-3-3-3-メトキシ-3-オキソプロピル-1H-インドール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-8-3-3-3-メトキシ-3-オキソプロピル-1H-インドール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート400mg0637mmol1当量の4M塩酸ジオキサン溶液を室温で3時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、粗製の残留物を分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た130mg3571HNMR400MHzDMSO-d6δ162d2HJ132Hz189-193m,2H227t2HJ68Hz259-272m,8H295t2HJ76and8Hz357s,3H419t2HJ68and64Hz459s,2H461s,2H676t1HJ72Hz687d2HJ8Hz697-701m,1H707-711m,1H717s,1H720724m,2H746-754m,4H786-788m,2H1301bs,1HMSforC36H40N4O5mz609tert-ブチル3-8-3-3-3-メトキシ-3-オキソプロピル-1H-インドール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート500mg1186mmol1当量およびメチル3-1-3-クロロプロピル-1H-インドール-3-イルプロパノエート1HNMR400MHzDMSO-d6δ152s,9H163d2HJ12Hz190-196m,2H224bs,2H261-270m,8H296t2HJ76Hz357s,3H420t2HJ64and68Hz459s,2H461s,2H677t1HJ72and76Hz687d2HJ84Hz699t1HJ76Hz710t1HJ76and68Hz717s,1H724t2HJ72and84Hz746-753m,4H779-784m,2HMSforC40H48N4O5mz665メチル3-1-3-クロロプロピル-1H-インドール-3-イルプロパノエートの調製水素化ナトリウム60分散236mg591mmol12当量を、メチル3-1H-インドール-3-イルプロパノエート1HNMR400MHzDMSO-d6δ212-227m,2H265-270m,2H293-298m,2H338-354m,2H358s,3H408-412m,2H421-425m,2H702t1HJ76Hz712-715m,2H743dd1HJ32and28Hz752-755m,1HMSforC15H18ClNO2mz280実施例68化合物1303-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩tert-ブチル3-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート027g0435mmolおよびギ酸4mLを室温で20時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC10メタノールジクロロメタンにより精製し、生成物を油として得た1HNMRDMSO-d6δ152m,2H159m,2H168dJ136Hz2H187m,2H257-262m,4H291m,4H382tJ64Hz2H460s,2H462s,2H676tJ72Hz1H686dJ84Hz2H696-703m,2H717-723m,4H748-755m,2H787-789m,2H815s,1Hこのギ酸塩を14-ジオキサン5mL中の4M塩酸溶液に溶解した後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル5mL及び水5mLに溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た017g65HPLCrt1065min1HNMRDMSO-d6δ154m,2H162m,2H190dJ144hz2H211m,2H292-298m,2H322m,2H346-370m,4H385tJ72hz2H464s,2H465s,2H679tJ76hz1H700706m,4H719-729m,4H749-758m,2H787-789m,2H106brs1H131brs1HMSforC34H36N4O4mz565tert-ブチル3-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート025g0593mmol、1-3-クロロプロピルスピロ[シクロプロパン-13インドリン]-2-オン014g0593mol、ヨウ化ナトリウム0027g0178mmol及び炭酸カリウム012g0890mmolの2-ブタノン8mL溶液を78°Cに4時間加熱した。反応物を10メタノールジクロロメタンで希釈し、濾過し、留去した。残留物をPTLC5メタノールジクロロメタンにより精製し、生成物を白色の固体として得た027g721HNMRDMSO-d6δ151s,9H153-163m,6H180m,2H237m,2H251-263m,2H263-276m,4H382tJ68Hz2H458s,2H461s,2H676tJ72Hz1H685dJ84Hz2H698-700m,2H719-724m,4H749-756m,2H779s,1H782-7849M1HMSforC38H44N4O4mz621実施例69化合物1313-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート01g018mmolに4MHClのジオキサン2mLおよびトリエチルシラン01mL中の溶液を加えた。室温で4時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCにより単離して標題の化合物を酢酸塩として得た0044g431HNMRDMSO-d6δ158d2HJ136Hz、184t2HJ68Hz、242-253m,4H、274-278m,4H、305t2HJ72Hz、458d4HJ132Hz、670675m,3H、712t2HJ72Hz、748-754m,3H、763t2HJ76Hz、785d2HJ2Hz、798dd2HJ8and16HzMSforC31H33N3O4mz51207tert-ブチル3-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート02g047mmol、炭酸カリウム0097g07mmolおよびヨウ化ナトリウム0021g014mmolの2-ブタノン5mL溶液に、4-クロロブチロフェノン0076mL047mmold1138を加えた。78°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、TLCMSforC35H41N3O4mz56816実施例70化合物1372-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル2-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート017g027mmolに、ジオキサン3mLとトリエチルシラン01mL中の4MHCl溶液を加えた。室温で4時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して、アセトニトリルで洗浄し、アセトニトリル/水11にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た08g1HNMRDMSO-d6δ128s,6H、198d2HJ104Hz、207t2HJ64Hz、290296m,2H、327br2H、354-361m,4H、377t2HJ68Hz、466s,2H、492s,2H、680t1HJ72Hz、698d2HJ8Hz、706t1HJ76Hz、716d1HJ76Hz、720732m,4H、737d1HJ72Hz、742t1HJ8Hz、757t1HJ76Hz、792d1HJ8Hz、1021br1H、1319br1HMSforC34H38N4O4mz56722tert-ブチル2-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製ベンジル3-2-tert-ブトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート059g106mmolのメタノール20mL溶液に、10wtパラジウム炭素01gを加えた。水素下、常温常圧にて2時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮してtert-ブチル2-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート04g90を得た。tert-ブチル2-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート0175g042mmol、ヨウ化ナトリウム0019g013mmolおよび炭酸カリウム0087g063mmolの2-ブタノン5mL溶液に、1-3-クロロプロピル-33-ジメチルインドリン-2-オン0098g042mmolを加えた。78°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、分取TLC1HNMRDMSO-d6δ126s,6H、157s,9H、167d2HJ124Hz、175-176m,2H、232-233m,2H、250272m,6H、374t2HJ64Hz、461s,2H、484s,2H、676t1HJ72Hz、684d2HJ8Hz、702t1HJ68Hz、713d1HJ76Hz、723-731m,4H、734d1HJ68Hz、741t1HJ72Hz、757t1HJ88Hz、782d1HJ72HzMSforC38H46N4O4mz62328ベンジル3-2-tert-ブトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製ベンジル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート1g291mmolおよび炭酸カリウム06g437mmolのNN-ジメチルホルムアミド20mL溶液に、tert-ブチル-2-ブロモメチルベンゾエート079g291mmolを加えた。55°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーにより単離し1060酢酸エチルヘキサン標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ157s,9H、177d2HJ136Hz、240249m,2H、357br2H、400403m,2H、464s,2H、487s,2H、515br2H、668d2HJ8Hz、678t1HJ68Hz、718t2HJ76Hz、727-743m,7H、758t1HJ84Hz、783dd1HJ8and16HzMSforC33H37N3O5mz556121-3-クロロプロピル-33-ジメチルインドリン-2-オンの調製冷却した0°C、33-ジメチルインドリン-2-オン215g132mmolのNN-ジメチルホルムアミド15mL溶液に、水素化ナトリウム0332g1385mmol、次いで1-ブロモ-3-クロロプロパン26mL264mmold16を加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1075酢酸エチル/ヘキサンにより単離して標題の化合物を得たMSforC13H16ClNOmz23799実施例71化合物1383-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート284g031mmol1当量に濃ギ酸を加えた。室温で16時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、BiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP50gカートリッジRf05グラジェント:1-1ジクロロメタン中の5メタノールを用いて精製した。純粋な画分を減圧下で蒸発乾固した。純粋な残留物をジオキサン中の4M塩化水素溶液を用いて塩酸塩に変換した。得られた残留物をアセトニトリル/水11にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た18g701HNMRDMSO-d6δ150t2HJ76Hz、157t2HJ76Hz、170d2HJ14Hz、183t2HJ68Hz、229-237m,2H、254t2HJ64Hz、287-289m,4H、380t2HJ68Hz、457d4HJ12Hz、691-723m,8H、748-751m,2H、786-788m,2H、814s,1HMSforC34H35FN4O4mz58316tert-ブチル3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート3g681mmol1当量、ヨウ化ナトリウム0408g272mmol04当量および炭酸カリウム235g1362mmol2当量の2-ブタノン5mL溶液に、1-3-クロロプロピルスピロ[シクロプロパン-13インドリン]-2-オン161g681mmol1当量を加えた。78°Cで16時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、BiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP100gカートリッジRf05グラジェント:50-100酢酸エチル/ヘキサンを用いて単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ152s,9H、157-165m,6H、177t2HJ64Hz、225-237m,4H、264-268m,4H、379t2HJ68Hz、457d4HJ132Hz、691-720m,8H、748-751m,2H、778s,1H、783d1HJ72HzMSforC38H43FN4O4mz639141-3-クロロプロピルスピロ[シクロプロパン-13インドリン]-2-オンの調製冷却した0°C、スピロ[シクロプロパン-13インドリン]-2-オンJMedChem1987824-829JMedChem1992163-172米国特許第5182397に記載の方法に従い調製10g621mmolのNN-ジメチルホルムアミド5mL溶液に、水素化ナトリウム0149g621mmol、次いで1-ブロモ-3-クロロプロパン0733mL745mmold16を加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1040酢酸エチルヘキサンにより単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ150-154m,2H、156-161m,2H、201-215m,2H、367t2HJ64Hz、386t2HJ68Hz、697-703m,2H、711d1HJ8Hz、722-727m,1HMSforC13H14ClNOmz23604実施例72化合物1423-4-オキソ-1-フェニル-8-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートホルメートtert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-8-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート030g0542mmolおよびギ酸8mLを室温で20時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC10メタノールジクロロメタンにより精製した。生成物をギ酸5mLに溶解した後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル5mL及び水5mLに溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た022g80NMRDMSO-d6δ154-163m,4H167dJ14Hz2H257-269m,6H297m,4H459s,2H462s,2H672tJ72Hz1H684dJ84Hz2H712-721m,5H、725-728m,2H747-751m,2H788-789m,2H821s,1HHPLCrt1166minMSforC31H35N3O3mz498tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-8-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート025g0593mmol、1-ヨード-4-ブチルベンゼン015g0593mmol及び炭酸カリウム012g0890mmolのNN-ジメチルホルムアミド8mL溶液を65°Cで2時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去した。残留物をPTLC5メタノールジクロロメタンにより精製し、生成物を油として得たMSforC35H43N3O3mz554実施例73化合物1433-4-オキソ-8-4-オキソ-4-チオフェン-2-イルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩tert-ブチル3-4-オキソ-8-4-オキソ-4-チオフェン-2-イルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート029g0505mmolおよびギ酸6mLを室温で20時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC10メタノールジクロロメタンにより精製し、生成物をギ酸塩として得たNMRDMSO-d6δ163dJ14Hz2H187tJ68Hz2H252m,4H288m,4H301tJ72Hz2H458s,2H461s,2H675tJ76Hz1H680dJ8Hz2H717tJ84Hz2H724ddJ36Hzand48Hz1H748-754m,2H787-789m,2H795-799m,2H818s,1Hこのギ酸塩をジオキサン5mL中の4M塩酸溶液に溶解し、た後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル5mL及び水5mLに溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た022g72HPLCrt992minNMRDMSO-d6δ190dJ144Hz2H210m,2H303m,2H317tJ72Hz4H358-369m,4H465s,2H466s,2H680tJ72Hz1H707dJ84Hz2H721ddJ72Hzand84Hz2H727ddJ36Hzand48Hz1H752tJ76Hz1H757dJ8Hz1H788-790m,2H799ddJ16Hzand4Hz1H802ddJ12Hzand48Hz1HMSforC29H31N3O4Smz518tert-ブチル3-4-オキソ-8-4-オキソ-4-チオフェン-2-イルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル4-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート025g0593mmol、4-ヨード-1-チオフェン-2-イルブタン-1-オン017g0593mmol及び炭酸カリウム012g0890mmolのNN-ジメチルホルムアミド8mL溶液を65°Cに4時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去した。残留物をPTLC5メタノールジクロロメタンにより精製し、生成物を油として得たNMRDMSO-d6δ152s,9H157m,2H185m,2H233-249m,4H273m,4H300m,2H458s,2H461m,2H678m,2H718-726m,4H748-755m,2H780784m,2H796-800m,2HMSforC33H39N3O4Smz5744-ヨード-1-チオフェン-2-イルブタン-1-オンの調製4-クロロ-2-ブチロチエノン200g00106molおよびヨウ化ナトリウム238g00159molのアセトン30mL溶液を一晩還流した。溶媒を留去し、残留物をエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去した。残留物をBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー5酢酸エチルヘキサンにより精製して生成物を油として得たMSforC8H9IOSmz281実施例74化合物1453-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート02g046mmol、ヨウ化ナトリウム0021g014mmolおよび炭酸水素カリウム0069g069mmolの2-ブタノン5mL溶液に、1-3-クロロプロピルインドリン-2-オン0096g046mmolを加えた。78°Cで2時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、分取TLCtert-ブチル3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート007g011mmolに、トリエチルシラン005mLとジオキサン15mL中の濃4MHCl溶液を加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCにより単離して標題の化合物を酢酸塩として得た0035g521HNMRDMSO-d6δ162d2HJ136Hz、174t2HJ64Hz、224-228m,2H、236t2HJ64Hz、268d4HJ68Hz、352s,2H、370t2HJ68Hz、456d4HJ14Hz、689-692m,2H、698t1HJ72Hz、704-710m,3H、719-724m,2H、748-751m,2H、786d2HJ32HzMSforC32H33FN4O4mz557091-3-クロロプロピルインドリン-2-オンの調製オキシインドール92g691mmolおよび炭酸カリウム190g1382mmolのアセトニトリル100mL溶液に、1-ブロモ-3-クロロプロパン136mL1382mmold16を加えた。80°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1040酢酸エチルヘキサンにより単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ198-205m,2H、354s,2H、367t2HJ64Hz、377t2HJ64Hz、698-703m,2H、724-728m,2HMSforC11H12ClNOmz21003実施例75化合物1463-8-3-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-8-3-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート100mg0164mmol1当量の4M塩酸ジオキサン溶液を室温で16時間攪拌した。この混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して標題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た12mg141HNMR400MHzDMSO-d6δ134d3HJ76Hz163d2HJ128Hz179t2HJ68Hz249bs,2H256bs,2H267-277m,4H345-351m,1H37-375m,2H459s,2H461s,2H677t1HJ72and76Hz686d2HJ84Hz701t1HJ72and76Hz710d1HJ8Hz719-725m,3H731d1HJ72Hz748-752m,2H786-788m,1H1301bs,1HMSforC33H36N4O4mz55311tert-ブチル3-8-3-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート200mg0475mmol1当量、1-3-クロロプロピル-3-メチルインドリン-2-オン155mg0665mmol14当量、ヨウ化ナトリウム285mg019mmol04当量および炭酸カリウム714mg07125mmol15当量の2-ブタノン中の混合物を81°Cに16時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物を分取薄層クロマトグラフィージクロロメタン中の7メタノールを用いて精製し、標題の化合物を100mg30MSforC37H44N4O4mz60931-3-クロロプロピル-3-メチルインドリン-2-オンの調製アセトニトリル中の3-メチルインドリン-2-オン1g679mmol1当量の混合物に、炭酸カリウム1877g1358mmol25当量、次いで1-ブロモ-3-クロロプロパン201ml2038mmol3当量を加えた。反応物を16時間還流した。冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルに抽出した。有機層をさらにブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP100gカートリッジRf05グラジェント:220酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製し、標題の化合物を黄色の油として得た230mg151HNMR400MHzDMSO-d6δ131d3HJ76Hz199-205m,2H347-353m,1H366t2HJ64Hz374-382m,2H704d2HJ76Hz724-727m,1H73-732m,1HMSforC12H14ClNOmz21106実施例76化合物1482-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル2-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート19g45mmol、ヨウ化ナトリウム027g18mmolおよび炭酸カリウム124g90mmolの2-ブタノン20mL溶液に、1-3-クロロプロピルインドリン-2-オン0945g45mmolを加えた。78°Cで4時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー50-100酢酸エチル/ヘキサンにより単離してtert-ブチル2-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート045g17を得た。tert-ブチル2-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート045g076mmolに、ジオキサン10mL中の濃4MHCl溶液を加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、1メタノールジクロロメタンで洗浄して標題の化合物を塩酸塩として得た022g501HNMRDMSO-d6δ197-206m,4H、292t2HJ10Hz、320br2H、353-357m,6H、376t2HJ68Hz、466s,2H、492s,2H、680t1HJ76Hz、698-704m,3H、712d1HJ76Hz、720732m,5H、742t1HJ76Hz、757t1HJ76Hz、792dd1HJ76and12Hz、1027br1H、1321s,1HMSforC32H34N4O4mz53915実施例77化合物1492-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル2-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート018g029mmolに濃ギ酸3mLとトリエチルシラン005mLを加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、ジオキサン中の4MHClに溶解し、凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た0165g951HNMRDMSO-d6δ152-163m,4H、198d2HJ148Hz、208-210m,2H、292t2HJ76Hz、321br2H、345-371m,4H、384t2HJ68Hz、468s,2H、492s,2H、680t1HJ76Hz、698-705m,4H、720732m,5H、742t1HJ76Hz、757t1HJ76Hz、792dd1HJ8and16Hz、1032br1H、1319s,1HMSforC34H36N4O4mz56514tert-ブチル2-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル2-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート02g047mmol、ヨウ化ナトリウム0021g014mmolおよび炭酸カリウム0097g07mmolの2-ブタノン5mL溶液に、1-3-クロロプロピルスピロ[シクロプロパン-13インドリン]-2-オン0112g047mmolを加えた。78°Cで2時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1-10メタノールジクロロメタンにより単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ151t4HJ72Hz、157s,9H、167d2HJ124Hz、179t2HJ68Hz、236t2HJ68Hz、254-274m,6H、381t2HJ72Hz、462s,2H、484s,2H、676t1HJ72Hz、684d2HJ8Hz、696-702m,2H、717-727m,5H、741t1HJ68Hz、757t1HJ76Hz、783dd1HJ8and12HzMSforC38H44N4O4mz62112実施例78化合物1503-1-シクロヘキシル-8-4-4-フルオロフェニル-4-オキソブチル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩tert-ブチル3-1-シクロヘキシル-8-4-4-フルオロフェニル-4-オキソブチル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート039g0659mmolおよび4M塩酸1トリエチルシランの14-ジオキサン6mL溶液を室温で4時間攪拌した。反応物を留去し、残留物をPTLC10メタノールジクロロメタンにより精製した。PTLCから得た生成物をジオキサン中の4M塩酸溶液に再溶解し、留去した。残留物をアセトニトリル5mL及び水5mLに溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た028g75HPLCrt1092minNMRDMSO-d6δ102-108m,1H118-128m,4H128-140m,1H145-165m,2H165-178m,3H185-210m,3H233-250m,2H310m,2H322tJ68Hz2H349-356m,5H452s,2H735-740m,2H750m,2H785-786m,2H805-809m,2H106brs1H130brs1HMSforC31H38FN3O4mz536tert-ブチル3-1-シクロヘキシル-8-4-4-フルオロフェニル-4-オキソブチル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-1-シクロヘキシル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート0353g0826mmol、4-ヨード-4-フルオロブチロフェノン027g0826mmol及び炭酸カリウム017g124mmolのNN-ジメチルホルムアミド8mL溶液を65°Cに2時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去した。残留物をPTLC5メタノールジクロロメタンにより精製し、生成物を油として得たMSforC35H46FN3O4mz592実施例79化合物1532-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル2-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート0062g01mmolにジオキサン10mLとトリエチルシラン005mL中の濃4MHCl溶液を加えた。室温で3時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル水11中で凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た0035g521HNMRDMSO-d6δ199-208m,4H、266t2HJ124Hz、317-320m,2H、345-356m,4H、366-370m,2H、375MSforC32H33FN4O4mz55706tert-ブチル2-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートベンジル3-2-tert-ブトキシカルボニルベンジル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート15g261mmolのメタノール25mL溶液に、10wtパラジウム炭素025gを加えた。水素下、常温常圧にて2時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮してtert-ブチル2-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート11g96を得た。tert-ブチル2-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート0175g04mmol、ヨウ化ナトリウム0018g012mmolおよび炭酸カリウム0083g06mmolの2-ブタノン4mL溶液に、1-3-クロロプロピルインドリン-2-オン0095g04mmolを加えた。78°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1-10メタノールジクロロメタン及び分取TLC1HNMRDMSO-d6δ156s,9H、167d2HJ124Hz、202br2H、228-234m,2H、262-267m,2H、317-323m,2H、352-356m,4H、372t2HJ64Hz、461s,2H、482s,2H、611-714m,6H、723-727m,3H、741t1HJ76Hz、757t1HJ76Hz、782d1HJ8HzMSforC36H41FN4O4mz61315ベンジル3-2-tert-ブトキシカルボニルベンジル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製ベンジル1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート16g417mmolおよび炭酸カリウム086g63mmolのNN-ジメチルホルムアミド20mL溶液に、tert-ブチル-2-ブロモメチルベンゾエート113g417mmolを加えた。60°Cで24時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー10-100酢酸エチルヘキサンで単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ156s,9H、180d2HJ14Hz、212t2HJ108Hz、357br2H、402d2HJ68Hz、461s,2H、485s,2H、510s,2H、679-682m,2H、706t2HJ92Hz、728-743m,7H、758t1HJ76Hz、782dd1HJ8and12HzMSforC33H36FN3O5mz59612MNa実施例80化合物1532-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル2-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート0175g027mmolにジオキサン30mLおよびトリエチルシラン002mL中の濃4MHCl溶液を加えた。室温で3時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル水中で凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た016g961HNMRDMSO-d6δ128s,6H、199-202m,4H、253-267m,2H、317br2H、344-372m,4H、375MSforC34H37FN4O4mz58511tert-ブチル2-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル2-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート015g034mmol、ヨウ化ナトリウム0015g01mmolおよび炭酸カリウム0081g051mmolの2-ブタノン4mL溶液に、1-3-クロロプロピル-33-ジメチルインドリン-2-オン0081g034mmolを加えた。78°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1-10メタノールジクロロメタンおよび分取TLC1HNMRDMSO-d6δ125s,6H、156s,9H、167-175m,4H、231br4H、264-266m,4H、372t2HJ72Hz、458s,2H、482s,2H、690691m,2H、702t1HJ76Hz、708-712m,3H、719-727m,2H、733d1HJ68Hz、740t1HJ72Hz、757t1HJ76Hz、782dd1HJ72and12HzMSforC38H45FN4O4mz64117実施例81化合物1542-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル2-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート268mg0472mmol1当量の4M塩酸ジオキサン溶液を室温で4時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィージクロロメタン中の7メタノールを用いて精製した。純粋な画分をジオキサン中の4M塩酸溶液で処理して標題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た80mg301HNMR400MHzDMSO-d6δ201d2HJ144Hz209t2HJ72and76Hz302t2HJ124and104Hz318bs,2H323t2HJ72and68Hz365-37m,4H469s,2H494s,2H681t1HJ72and76Hz704d2HJ84Hz724t2HJ76and8Hz733d1HJ8Hz743t2HJ76Hz753-761m,3H766t1HJ76Hz793dd1HJ12and16Hz799-801m,2H105bs,1H132bs,1HMSforC31H33N3O4mz5124tert-ブチル2-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル2-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート300mg072mmol1当量、4-ヨード-1-フェニルブタン-1-オン1985mg072mmol1当量および炭酸カリウム199mg144mmol2当量のNN-ジメチルホルムアミド中の混合物を68°Cにて16時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物を分取薄層クロマトグラフィー8メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、標題の化合物を得た268mg655MSforC35H41N3O4mz568314-ヨード-1-フェニルブタン-1-オンの調製ヨウ化ナトリウム164g1095mmol2当量を4-クロロ-1-フェニルブタン-1-オン1g5475mmol1当量のアセトン溶液に加えた。反応混合物を16時間還流した。室温まで冷却後、減圧留去してアセトンをすべて留去した。残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムを用いて処理し、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP50gカートリッジRf04530酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製し、標題の化合物を白色の固体として得た880mg59この化合物が入ったボトルをアルミ箔で包み、フリーザー内で保存して混合物のさらなる褐変を防止した1HNMR400MHzDMSO-d6δ206-216m,2H314t2HJ32and4Hz334t2HJ68and72Hz751-755m,2H762-767m,2H795-798m,2HMSforC10H11IOmz27499実施例82化合物1552-8-3-3-シクロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル2-8-3-3-シクロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート230mg0362mmol1当量の4M塩酸ジオキサン溶液を室温で5時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィージクロロメタン中10メタノールを用いて精製した。純粋な画分をジオキサン中の4M塩酸溶液で処理して標題化合物の塩酸塩をクリーム色の結晶として得た60mg2881HNMR400MHzDMSO-d6δ086-090m,2H101-106m,2H198d2HJ144Hz213bs,2H288-299m,3H32bs,2H365-373m,4H391t2HJ68Hz467s,2H493s,2H680t1HJ72Hz701d2HJ84Hz708-710m,2H719-724m,2H726-728m,1H731d1HJ76Hz743t1HJ68and76Hz755-759m,1H792dd1HJ12Hz1050bs,1H132bs,1HMSforC34H37N5O4mz58012tert-ブチル2-8-3-3-シクロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル2-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート200mg0475mmol1当量、1-3-クロロプロピル-3-シクロプロピル-1H-ベンゾ[dイミダゾール-21HNMR400MHzDMSO-d6δ085-089m,2H095-104m,2H157s,9H167d2HJ124Hz181t2HJ64and68Hz232-235t2HJ68Hz254-272m,6H286-289m,1H384-388t2HJ68and64Hz462s,2H484s,2H676-679t1HJ72Hz684-686d2HJ84Hz703-706t2HJ56and68Hz719-727m,5H739-743t1HJ76and72Hz756-759t1HJ8and64Hz782-784d1HJ76HzMSforC38H45N5O4mz63612実施例83化合物1563-8-3-3-シクロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-8-3-3-シクロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート166mg0254mmol1当量の4M塩酸ジオキサン溶液を室温で5時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィージクロロメタン中10メタノールを用いて精製した。純粋な画分をジオキサン中の4M塩酸溶液で処理して標題化合物の塩酸塩をクリーム色の結晶として得た55mg3641HNMR400MHzDMSO-d6δ086-090m,2H101-106m,2H193d2HJ14Hz206-211m,2H258-273m,2H288-289m,1H319bs,2H367-373m,4H389t2HJ68Hz462s,4H705-712m,6H722-727m,2H748-757m,2H787-789m,2H1005bs,1H1303bs,1HMSforC34H36FN5O4mz59828tert-ブチル3-8-3-3-シクロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート1635mg0372mmol1当量、1-3-クロロプロピル-3-シクロプロピル-1H-ベンゾ[dイミダゾール-2MSforC38H44FN5O4mz65424実施例84化合物1573-8-4-4-フルオロフェニル-4-メトキシイミノブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩tert-ブチル3-8-4-4-フルオロフェニル-4-メトキシイミノブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート028g0455mmolおよびギ酸6mLを室温で20時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC10メタノールジクロロメタンにより精製し、生成物をギ酸塩として得たNMRDMSO-d6δ162-169m,4H251-262m,4H273-284m,6H373and381EZisomerss3H459s,2H461s,2H675tJ76Hz1H683dJ84Hz2H716-722m,4H748-754m,2H773-776m,2H787-788m,2H817s,1Hこのギ酸塩をジオキサン5mL中の4M塩酸溶液に溶解し、た後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル5mL及び水5mLに溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た022g82HPLCrt1189minNMRDMSO-d6δ190tJ148Hz2H207-212m,1H278tJ8Hz1H297-307m,2H317-324m,2H352-370m,6H376and394EZisomers3H464-466m,4H679m,1H703-709m,2H718-729m,3H738tJ88Hz1H749-753m,1H756-759m,1H775-779m,1H788-790m,2H806-810m,1H109brs1H133brs1HMSforC32H35FN4O4mz559tert-ブチル3-8-4-4-フルオロフェニル-4-メトキシイミノブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートMSforC36H43FN4O4mz6151-4-フルオロフェニル-4-ヨードブタン-1-オンO-メチルオキシムの調製4-クロロ-1-4-フルオロフェニルブタン-1-オンO-メチルオキシム078g340mmolおよびヨウ化ナトリウム076g509mmolのアセトン10mL溶液を一晩加熱還流した。この混合物を留去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去した。残留物をBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーグラジェント:10酢酸エチルヘキサンにより精製し、生成物を油として得た4-クロロ-1-4-フルオロフェニルブタン-1-オンO-メチルオキシムの調製メトキシアミン塩酸塩0833g997mmolを4-クロロ-4-フルオロブチロフェノン200g997mmolのピリジン10mL溶液に滴加し、混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、2N塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去し、生成物を油として得た実施例85化合物1583-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート100mg0171mmol1当量の4M塩酸ジオキサン溶液を室温で5時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィージクロロメタン中10メタノールを用いて精製し、標題の化合物を白色の粉末として得た25mg231HNMR400MHzDMSO-d6δ162d2HJ14Hz183t2HJ68and72Hz219-228m,2H244t2HJ68Hz278bs,4H303t2HJ72and68Hz454s,2H459s,2H681-685m,2H699t2HJ88and96Hz749-753m,4H762t1HJ76Hz786bs,2H795-797m,2H131bs,1HMSforC31H32FN3O4mz5304tert-ブチル3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート250mg057mmol1当量、4-クロロ-1-フェニルブタン-1-オン913μl057mmol1当量、ヨウ化ナトリウム34mg023mmol04当量および炭酸カリウム158mg114mmol2当量の2-ブタノン中の混合物を81°Cに16時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、BiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP10gカートリッジRf045グラジェント:1-10メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、標題の化合物を100mg461HNMR400MHzDMSO-d6δ153s,9H159-163m,2H182t2HJ72and64Hz219-223m,2H237-239m,2H270d4HJ72Hz302t2HJ68and64Hz454s,2H459s,2H684bs,2H702t2HJ96and88Hz748-754m,2H763t1HJ8Hz779-784m,2H795-798m,2HMSforC35H40FN3O4mz5865実施例86化合物1592-8-3-3-シクロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル2-8-3-3-シクロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート240mg0367mmol1当量の4M塩酸ジオキサン溶液を室温で5時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィージクロロメタン中10メタノールを用いて精製し、標題の化合物を白色の粉末として得た72mg331HNMR400MHzDMSO-d6δ084-088m,2H099-104m,2H176d2HJ136Hz187bs,2H241bs,2H284-288m,1H385t2HJ68Hz460s,2H489s,2H692-695m,2H701-711m,4H718-722m,2H728d1HJ76Hz740t1HJ76Hz757t1HJ8and72Hz790d1HJ68Hz129bs,1HMSforC34H36FN5O4mz5984tert-ブチル2-8-3-3-シクロプロピル-2-オキソ-23-ジヒドロ-1H-ベンゾ[dイミダゾール-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート1635mg0372mmol1当量、1-3-クロロプロピル-3-シクロプロピル-1H-ベンゾ[dイミダゾール-2MSforC38H44FN5O4mz65434実施例87化合物1603-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-3-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩tert-ブチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-3-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート029g0488mmolおよび4M塩酸1トリエチルシランの14-ジオキサン6mL溶液を室温で4時間攪拌した。反応物を留去し、残留物をPTLC10メタノールジクロロメタンにより精製した。PTLCから得られた生成物をジオキサン中の4M塩酸溶液に再溶解し、留去した。残留物をアセトニトリル5mL及び水5mLに溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た025g90HPLCrt932minNMRDMSO-d6δ182m,4H189dJ14Hz2H294m,2H316m,2H344-354m,5H464s,4H679tJ72Hz1H684dJ76Hz1H697m,1H701dJ84Hz2H717-723m,3H732dJ76Hz1H749-758m,2H787-789m,2H1038brs1H1044s,1H130brs1HMSforC32H34N4O4mz539tert-ブチル3-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-3-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートMSforC36H42N4O4mz5953-2-オキソインドリン-3-イルプロピルメタンスルホネートメタンスルホニルクロリド042mL539mmolを0°Cにて3-3-ヒドロキシプロピルインドリン-2-オン103g539mmolおよびトリエチルアミン113mL809mmolのジクロロメタン20mL溶液に滴加した。この混合物を室温にまで温度を上昇させ、2時間攪拌した。反応物を2M塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去した。残留物をBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー30酢酸エチルヘキサンにより精製し、生成物を油として得たδ166-170m,2H185-194m,2H315s,3H348tJ64Hz1H419tJ64Hz2H682dJ8Hz1H696m,1H718m,1H725dJ76Hz1H104s,1HMSforC12H15NO4Smz2703-3-ヒドロキシプロピルインドリン-2-オンの調製水素化アルミニウムリチウムジグリム中0.5M溶液138mL69mmolを、0°Cにてメチル3-2-オキソインドリン-3-イルプロパノエート1HNMRDMSO-d6δ138m,2H185m,2H332-338tJ64Hz1H438tJ52Hz1H680dJ8Hz1H694m,1H716m,1H722dJ72Hz1H103s,2Hメチル3-2-オキソインドリン-3-イルプロパノエートの調製メチル3-インドールプロピオネート500g00246mol、酢酸10mL、ジメチルスルホキシド26mL0369mol15eqおよび濃塩酸3722mL0738mol30eqの混合物を室温で2.5時間攪拌した。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム30酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製し、標題の化合物を油として得た1HNMRDMSO-d6δ203-210m,2H232-239m,2H346tJ64Hz1H354s,3H681dJ76Hz1H693-697m,1H715-717m,1H724dJ76Hz1H実施例88化合物1612-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル2-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート012g019mmolに濃ギ酸2mLおよびトリエチルシラン005mLを加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、pTLC1HNMRDMSO-d6δ153t2HJ36Hz、161t2HJ36Hz、200d2HJ144Hz、208t2HJ8Hz、270t2HJ136Hz、320br2H、345-372m,4H、383t2HJ72Hz、464s,2H、491s,2H、699-710m,6H、720728m,2H、731d1HJ76Hz、742t1HJ76Hz、759t1HJ68Hz、791dd1HJ76and12Hz、1026br1H、1318s,1HMSforC34H35FN4O4mz5833tert-ブチル2-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル2-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート02g046mmol、ヨウ化ナトリウム0021g014mmolおよび炭酸カリウム0095g07mmolの2-ブタノン5mL溶液に、1-3-クロロプロピルスピロ[シクロプロパン-13インドリン]-2-オン0107g046mmolを加えた。78°Cで5時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1-10メタノールジクロロメタンおよび分取TLC1HNMRDMSO-d6δ150t2HJ64Hz、156-160m,11H、169d2HJ92Hz、175t2HJ64Hz、232-234m,4H、264-267m,4H、379t2HJ64Hz、458s,2H、482s,2H、691-692m,2H、697-699m,2H、708-715m,3H、719d1HJ68Hz、725-731m,1H、741t1HJ8Hz、757t1HJ76Hz、782dd1HJ8and12HzMSforC38H43FN4O4mz6394実施例89化合物1622-8-3-3-フルオロ-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル2-8-3-3-フルオロ-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート01g016mmolを、ジオキサン16mLおよびトリエチルシラン002mL中の4MHCl溶液に加えた。室温で4時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、分取TLC1HNMRDMSO-d6δ172d3HJ232Hz、197d2HJ14Hz、207br2H、293t2HJ10Hz、317br2H、344-379m,8H、464s,2H、492s,2H、680t1HJ72Hz、699d1HJ84Hz、707d1HJ8Hz、715t1HJ76Hz、720726m,2H、731d1HJ76Hz、740748m,2H、757t1HJ76Hz、792dd1HJ8and12Hz、1027br1H、1321s,1HMSforC33H35FN4O4mz5713tert-ブチル2-8-3-3-フルオロ-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル2-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート017g04mmol、ヨウ化ナトリウム0018g012mmolおよび炭酸カリウム0083g06mmolの2-ブタノン4mL溶液に、1-3-クロロプロピル-3-フルオロ-3-メチルインドリン-2-オン0097g04mmolを加えた。78°Cで5時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1-10メタノールジクロロメタンにより単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ157s,9H、165-172m,5H、179t2HJ68Hz、235t2HJ64Hz、256-271m,6H、375t2HJ64Hz、461s,2H、484s,2H、676t1HJ76Hz、684d2HJ8Hz、712t1HJ76Hz、721-726m,4H、738-742m,2H、757t2HJ64Hz、782dd1HJ76and12HzMSforC37H43FN4O4mz6274実施例90化合物1632-8-3-3-フルオロ-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル2-8-3-3-フルオロ-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート02g031mmolを、ジオキサン3mLandトリエチルシラン005mL中の濃4MHCl溶液に加えた。室温で4時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、分取TLC1HNMRDMSO-d6δ172d3HJ232Hz、198-207m,4H、272t2HJ10Hz、318br2H、345-372m,4H、376t2HJ68Hz、464s,2H、491s,2H、706-708m,4H、715t1HJ76Hz、724d1HJ76Hz、731d1HJ72Hz、740746m,2H、757t2HJ76Hz、792d1HJ8Hz、1027br1H、1321s,1HMSforC33H34F2N4O4mz5893tert-ブチル2-8-3-3-フルオロ-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル2-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート015g034mmol、ヨウ化ナトリウム0015g01mmolおよび炭酸カリウム0070g051mmolの2-ブタノン5mL溶液に、1-3-クロロプロピル-3-フルオロ-3-メチルインドリン-2-オン0083g034mmolを加えた。78°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1-10メタノールジクロロメタンにより単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ156s,9H、165-171m,5H、177t2HJ72Hz、231-233m,4H、250266m,4H、372t2HJ68Hz、458s,2H、482s,2H、688-691m,2H、708-712m,3H、718d1HJ84Hz、726d1HJ76Hz、737-742m,2H、755-759m,2H、782d1HJ64HzMSforC37H42F2N4O4mz6453実施例91化合物1643-8-3-3-フルオロ-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-8-3-3-フルオロ-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート026g04mmolに、ジオキサン4mLおよびトリエチルシラン005mL中の濃4MHCl溶液を加えた。室温で4時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、分取TLC1HNMRDMSO-d6δ172d3HJ224Hz、192d2HJ136Hz、206br2H、267t2HJ10Hz、319br2H、345-371m,4H、376t2HJ72Hz、462s,4H、707d4HJ64Hz、715t1HJ8Hz、724d1HJ8Hz、744-759m,4H、787dd2HJ68and2Hz、1027br1H、1303s,1HMSforC33H34F2N4O4mz5893tert-ブチル3-8-3-3-フルオロ-3-メチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-1-4-フルオロフェニル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート02g046mmol、ヨウ化ナトリウム0021g014mmolおよび炭酸水素カリウム0095g069mmolの2-ブタノン5mL溶液に、1-3-クロロプロピル-3-フルオロ-3-メチルインドリン-2-オン011g046mmolを加えた。78°Cで2時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1-10メタノールジクロロメタンにより単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ152s,9H、165-171m,5H、177t2HJ68Hz、232-234m,4H、266-268m,4H、372t2HJ68Hz、457d4HJ156Hz、688-691m,2H、707-713m,3H、718d1HJ8Hz、739t1HJ8Hz、747-756m,3H、778s,1H、782dt1HJ68and2HzMSforC37H42F2N4O4mz6455実施例92化合物1661HNMR400MHzDMSO-d6δ194m,2H207m,2H285m,2H314m,2H349-352m,4H376t2HJ68Hz417d1HJ52Hz487d1HJ48Hz579s,1H685m,1H697-704m,3H712721t1HJ76and84Hz728dd2HJ56and6Hz742-745m,6H106bs,1H134bs,1HMSforC32H34N4O4mz539実施例93化合物1671HNMRDMSO-d6δ188t2HJ136Hz、206-210m,2H、292br2H、318-324m,4H、358br4H、419d1HJ48Hz、487d1HJ48Hz、581s,1H、683t1HJ72Hz、700d2HJ8Hz、722t2HJ84Hz、742-745m,5H、755t2HJ76Hz、766t1HJ72Hz、799d2HJ72Hz、1047br1H、1354s,1HMSforC31H33N3O4mz51231HNMRDMSO-d6δ142s,9H、155t2HJ136Hz、182t2HJ72Hz、231-240m,4H、250272m,4H、332t2HJ76Hz、408d1HJ48Hz、474d1HJ48Hz、575s,1H、672-679m,3H、714t2HJ76Hz、734-747m,5H、752t2HJ76Hz、763t1HJ72Hz、797d2HJ72HzMSforC35H41N3O4mz5684実施例94化合物1681HNMR400MHzDMSO-d6δ188m,2H205-209m,2H285m,2H315-324m,2H356-359m,4H419d1HJ44Hz489d1HJ48Hz581s,1H684m,1H699d2HJ84Hz723t2HJ76and84Hz745-747m,5H755t2HJ76and8Hz764-768m,1H798-801m,2H104bs,1H135bs,1HMSforC31H33N3O4mz5124MSforC35H41N3O4mz5684δ372s,3H595s,1H736-742m,3H753d2HJ12Hz756d1HJ2Hz。MSforC9H9BrO2mz22998ベンジル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート24g655mmol1当量、テトラヒドロフラン786ml786mmol12当量中の1MリチウムビストリメチルシリルアミドおよびNN-ジメチルホルムアミド中のMSforC30H31N3O5mz51423S-ベンジル3-2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニルエチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート216g421mmol1equivと水酸化リチウム353mg841mmol2当量のメタノール及び水4:1混合物20mltv中の溶液を室温で16時間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、混合物を酢酸エチルと10クエン酸の相に分けた。有機層をさらに水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を十分乾燥してS-2-8-ベンジルオキシカルボニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イル-2-フェニル酢酸を白色の固体として得た205g定量的1HNMR400MHzDMSO-d6δ167t2HJ124and104Hz225-233m,2H356m,2H398-405m,2H414d1HJ44Hz486d1HJ52Hz514m,2H581s,1H667d2HJ76Hz681t1HJ68and76Hz717dd2HJ76and72Hz732-745m,10H135s,1HMSforC29H29N3O5mz50021S-2-8-ベンジルオキシカルボニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イル-2-フェニル酢酸205g41mmol1当量をトルエンに懸濁し、混合物を還流温度に加熱した。NN-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール394ml1644mmol4当量を還流混合物に30分以内に滴加した。還流をさらに3045分間継続した後、冷却し、室温で16時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、BiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP100gカートリッジRf05グラジェント:530酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製し、δ143s,9H160m,2H224-232m,2H353bs,2H396-405m,2H411d1HJ52Hz477d1HJ52Hz513bs,2H569s,1H668d2HJ84Hz682t1HJ72Hz722dd2HJ76Hz732-746m,10HMSforC33H37N3O5mz55628酢酸エチルとエタノールの混合物中の、MSforC25H31N3O3mz42224実施例95化合物170および分取TLC1HNMRDMSO-d6δ186t2HJ12Hz、209br2H、277br2H、319br2H、345-357m,6H、376t2HJ68Hz、417d1HJ48Hz、486d1HJ48Hz、578s,1H、683t1HJ76Hz、694d2HJ84Hz、702t1HJ76Hz、711d1HJ84Hz、722t2HJ8Hz、728t2HJ68Hz、740746m,5H、1008br1H、1350s,1HMSforC32H34N4O4mz5394実施例96化合物1714-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩tert-ブチル4-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート030g0482mmolおよびギ酸6mLを室温で20時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC10メタノールジクロロメタンにより精製した。生成物を、14-ジオキサン5mL中の4M塩酸溶液に溶解した後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル5mL及び水5mLに溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た02172HPLCrt1101min1HNMRDMSO-d6δ129s,6H193dJ14Hz2H208-213m,2H293-302m,2H316-320m,2H346-371m,4H377tJ72Hz2H464s,2H465s,2H679tJ72Hz1H703-708m,3H717-722m,3H726-730m,1H736-738m,1H743dJ84Hz2H794m,2H107brs1HMSforC34H38N4O4mz567tert-ブチル4-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル4-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート025g0593mmol、1-3-クロロプロピル-33-ジメチルインドリン-2-オン014g0593mmol、ヨウ化ナトリウム0026g018mmol及び炭酸カリウム012g0890mmolの2-ブタノン8mL溶液を78°Cに4時間加熱した。反応物を10メタノールジクロロメタンで希釈し、濾過し、留去した。残留物をPTLC5メタノールジクロロメタンにより精製し、生成物を油として得たMSforC38H46N4O4mz623tert-ブチル4-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製酢酸エチル50mLおよびメタノール50mL中の、ベンジル3-4-tert-ブトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート490g882mmolおよびパラジウム炭素10wtwetDegussatypeE101NEWの溶液を水素下バルーン、室温で3時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を留去し、減圧乾燥して、生成物を泡状物として得た370g991HNMRDMSO-d6δ153s,9H235-248m,2H285-292m,2H317-323m,2H323-343m,2H458s,2H、462s,2H674tJ68Hz1H687dJ84Hz2H720ddJ76Hzand88Hz2H740dJ84Hz2H790m,2HMSforC25H31N3O3mz422ベンジル3-4-tert-ブトキシカルボニルベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製水素化ナトリウム油中60分散046g00114molを0°Cにてベンジル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート400g00109molのNN-ジメチルホルムアミド40mL溶液に滴加し、混合物を0°Cにて10分間攪拌した。tert-ブチル4-ブロモメチルベンゾエート327g00120molを0°Cにて滴加し、次いで、混合物を室温にまで温度を上昇させ、2時間攪拌した。反応物を2M塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去した。残留物をBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーグラジェント0~30酢酸エチルヘキサンにより精製し、生成物を油として得た1HNMRDMSO-d6δ153s,9H172dJ136Hz2H234-242m,2H357m,2H399-403m,2H461s,2H463s,2H669dJ8Hz2H678tJ72Hz1H718ddJ72Hzand88Hz2H732-739m,5H742dJ84Hz2H790dJ84Hz2Htert-ブチル3-ブロモメチルベンゾエートの調製四塩化炭素200mL中の、tert-ブチル4-メチルベンゾエート31g0161mol、N-ブロモサクシンイミド315g0177mol、ベンゾイルペルオキシド039g000161molを20時間加熱還流した。この混合物を室温に冷まし、サクシンイミドを濾過した。濾液を留去し、残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーグラジェント:5酢酸エチルヘキサンにより精製して生成物を油として得たNMRDMSO-d6δ155s,9H478s,2H747-751m,1H768-771m,1H782-785m,1H797tJ16Hz1Htert-ブチル4-メチルベンゾエートの調製リチウムtert-ブトキシドヘキサン中1M178mL0178molを室温でpトルオイルクロリド25g0162molのテトラヒドロフラン溶液150mLに滴加した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去し、生成物を、静置すると結晶化する油として得た31g98実施例97化合物1724-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩tert-ブチル4-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート0088g0148mmolおよびギ酸6mLを室温で20時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC10メタノールジクロロメタンにより精製した。生成物を14-ジオキサン5mL中の4M塩酸溶液に溶解した後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル5mL及び水5mLに溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た0051g601HNMRDMSO-d6δ192dJ152Hz2H205-215m,2H295-301m,2H315-325m,2H346-370m,4H357s,2H377tJ72Hz2H464s,2H465s,2H679tJ76Hz1H701-705m,3H712-714m,1H718-722m,2H726-730m,2H743dJ84Hz2H793m,2H108brs1HMSforC32H34N4O4mz539tert-ブチル4-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル4-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート025g0593mmol、1-3-クロロプロピルインドリン-2-オン012g0593mmol、ヨウ化ナトリウム0026g018mmol及び炭酸カリウム012g0890mmolの2-ブタノン8mL溶液を78°Cに4時間加熱した。反応物を10メタノールジクロロメタンで希釈し、濾過し、留去した。残留物をPTLC5メタノールジクロロメタンにより精製し、生成物を油として得たMSforC36H42N4O4mz595実施例98化合物1733-8-4-ヒドロキシ-4-フェニルブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートtert-ブチル3-8-4-ヒドロキシ-4-フェニルブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート300mg0527mmol1当量の4M塩酸ジオキサン溶液を室温で5時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た120mg4441HNMR400MHzDMSO-d6δ138-152m2H160d2HJ132Hz184-194m,2H241t2HJ72and76Hz253-259m,2H269-275m,4H458s,2H461s,2H584t1HJ68and64Hz674t1HJ76and72Hz681s,1H683s,1H716-720m,2H731-738m,5H748-754m,2H786-788m,2H830S1H128bs,1HMSforC31H35N3O4mz5144tert-ブチル3-8-4-ヒドロキシ-4-フェニルブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート145g256mmol1当量のエタノール中の混合物を41°Cに加温した。水素化ホウ素ナトリウム194mg513mmol2当量をゆっくりと加え、反応物を30分間攪拌した。室温で16時間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP50gカートリッジRf045グラジェント:1-10メタノール/ジクロロメタンを用いて精製し、標題の化合物をクリーム色の固形物として得た1HNMR400MHzDMSO-d6δ152s,9H159-166m5H233-234m,2H251-252m,2H268-273m,4H457-461m,5H551d1HJ36Hz674-677m,1H682s,2H685s,1H718-723m,3H729-736m,4H75-753m,2H779bs,1H782-784m,1HMSforC35H43N3O4mz57033実施例99化合物1763-1-シクロヘキシル-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩tert-ブチル3-1-シクロヘキシル-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート1HNMRDMSO-d6δ105tJ144Hz2H120-140m,4H145-163m,2H163-178m,3H183-198m,2H198-210m,3H220240m,2H312-317m,2H319-324m,2H345-355m,2H419s,2H452s,2H748-757m,4H764-768m,1H785-789m,2H798dJ12Hz1H800m,1H109brs1HMSforC31H39N3O4mz518tert-ブチル3-1-シクロヘキシル-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル3-1-シクロヘキシル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート030g0585mmol、4-ヨードブチロフェノン017g0585mmol及び炭酸カリウム012g0878mmolのNN-ジメチルホルムアミドMSforC35H47N3O4mz574実施例100化合物1773-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエートメチル3-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエート008g016mmolのメタノール3mL溶液に、水酸化リチウム一水和物0013g032mmolの水1HNMRDMSO-d6δ207-216m,4H、291br2H、321-324m,4H、356-362m,4H、525s,2H、690t1HJ72Hz、724-734m,4H、753-768m,4H、781d1HJ76Hz、792dd1HJ8and16Hz、800d2HJ8Hz、869s,1H、1029br1H、1318br1HMSforC30H31N3O4mz498実施例101化合物179メチル3-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエートベンジル3-3-メトキシカルボニルフェニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート018g036mmolのメタノール4mL溶液に、10wtパラジウム炭素0036gを加えた。水素下、常温常圧にて18時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮してメチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエート012gを得た。メチル3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエート012g033mmolおよび炭酸カリウム0091g066mmolのNN-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、4-ヨード-1-フェニルブタン-1-オン009g033mmolを加えた。55°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1-8メタノールジクロロメタンにより単離し、標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ175d2HJ108Hz、183t2HJ72Hz、235-241m,4H、267-274m,4H、304t2HJ72Hz、388s,3H、519s,2H、687t1HJ76Hz、702d2HJ8Hz、724t2HJ84Hz、752MSforC31H33N3O4mz5123ベンジル3-3-メトキシカルボニルフェニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製ベンジル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート02g055mmol、ヨウ化銅001g0055mmol、N-Nジメチルエチレンジアミン0012mL011mmold0819および炭酸カリウム015g11mmolのアセトニトリル5mL溶液に、メチル3-ヨードベンゾエート0143g055mmolを加えた。75°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー1075酢酸エチルヘキサンにより単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ190d2HJ14Hz、226-234m,2H、356br2H、388s,3H、400d2HJ128Hz、514-515m,2H、523s,2H、690t1HJ72Hz、696d2HJ8Hz、727t2HJ8Hz、730738m,5H、761t1HJ8Hz、781dt1HJ84and16Hz、793d1HJ84Hz、858t1HJ2Hz実施例102化合物1802-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエートtert-ブチル2-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエート410mg0741mmol1当量の4M塩酸ジオキサン溶液を室温で5時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィージクロロメタン中10メタノールを用いて精製した。単離した混合物を、ジオキサン中の4M塩酸溶液で処理して標題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た160mg4351HNMR400MHzDMSO-d6δ205-208m,4H304m,2H316m,2H322t2HJ68and74Hz356-371m,4H510s,2H684t1HJ72Hz714s,1H716s,1H725-729m,2H752-757m,3H763-768m,2H771-775m,1H794dd1HJ12Hz798-800m,2H1061bs,1H1322bs,1HMSforC30H31N3O4mz4983tert-ブチル2-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエートの調製tert-ブチル2-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエート370mg0909mmol1当量、4-ヨード-1-フェニルブタン-1-オン250mg0909mmol1当量および炭酸カリウム251mg182mmol2当量のNN-ジメチルホルムアミド中の混合物を、68°Cにて16時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムを用いて精製し、標題の化合物を白色の粉末として得た410mg821HNMR400MHzDMSO-d6δ149s,9H174-183m,4H237t2HJ72Hz261t2HJ10and112Hz2726-273m,4H305t2HJ68and72Hz506s,2H679t1HJ72and76Hz687s,1H689s,1H720m,2H746-769m,6H776-778m,1H795-799m,2HMSforC34H39N3O4mz5543tert-ブチル2-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエートの調製ベンジル3-2-tert-ブトキシカルボニルフェニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート186g344mmol1当量の酢酸エチルとエタノールの混合物中の溶液に10パラジウム炭素360mg20wtを添加し、得られた混合物を大気圧にて16時間水素化した。反応物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、減圧乾燥し、標題の化合物を白色の泡状物として得た144g9641HNMR400MHzDMSO-d6δ149s,9H171d2HJ132Hz241-249m,2H284-288m,2H308-313m,2H507s,2H678t1HJ72and76Hz698s,1H700s,1H723-727m,2H746-749m,1H760dd1HJ12and16Hz765-769m,1H777dd1HJ12and16HzMSforC24H29N3O3mz40822ベンジル3-2-tert-ブトキシカルボニルフェニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製2-8-ベンジルオキシカルボニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエート228g469mmol1当量をトルエンに懸濁し、混合物を還流温度に加熱した。NN-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール45ml1876mmol4当量を還流混合物に30分以内に滴加した。還流をさらに30~45分間継続した後、冷却し、室温で16時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、BiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP100gカートリッジRf05グラジェント:525酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製し、標題の化合物を白色の固体として得た186g733MSforC32H35N3O5mz542262-8-ベンジルオキシカルボニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエートの調製ベンジル3-2-メトキシカルボニルフェニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート235g47mmol1equivと水酸化リチウム3944mg94mmol2当量の、メタノール及び水3:1混合物20mltv中の溶液を60°Cで16時間攪拌した。ジオキサンを加えて反応混合物の濁りを除き、攪拌をさらに20時間継続した。反応物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと10クエン酸の相に分けた。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥し、標題の化合物をクリーム色の固形物として得た228g定量的1HNMR400MHzDMSO-d6δ188d2HJ14Hz238-245m,2H352bs,2H397-405m,2H508s,2H515d2HJ164Hz679-684m,3H720724m,2H733-739m,5H749-753m,1H761dd1HJ08Hz768-772m,1H791dd1HJ16Hz131bs,1HMSforC28H27N3O5mz4863ベンジル3-2-メトキシカルボニルフェニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製ベンジル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート279g763mmol1当量、メチル2-ヨードベンゾエート2g763mmol1当量炭酸カリウム211g1526mmol2当量、ヨウ化銅II14532mg0763mmol01当量およびNNジメチルエチレンジアミン16425μl1526mmol02当量の、アセトニトリル中の混合物を75°Cに16時間加熱した。冷却後、10クエン酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムSNAP100gカートリッジRf03グラジェント:530酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製し、標題の化合物を白色の粉末として得た235g61571HNMR400MHzDMSO-d6δ185d2HJ14Hz235-251m,2H349bs,2H398-403m,2H514s,2H684-687m,3H722-726m,2H732-739m,5H749-753m,1H765dd1HJ16and12Hz770775m,1H786dd1HJ12and16HzMSforC29H29N3O5mz50021実施例103化合物1824-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエート塩酸塩tert-ブチル4-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエート030g0542mmolおよびギ酸6mLを室温で20時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC10メタノールジクロロメタンにより精製した。生成物を14-ジオキサン5mL中の4M塩酸溶液に溶解した後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル5mL及び水5mLに溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た019g65HPLCrt1037min1HNMRDMSO-d6δ211-215m,4H301m,2H315-320m,2H324tJ72hz2H346-349m,2H356-371m,2H526s,2H690m,1H729-731m,4H755tJ8hz2H765tJ72hz1H799-804m,6H1083brs1H1298brs1HMSforC30H31N3O4mz498tert-ブチル4-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエートの調製tert-ブチル4-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエート0274g0672mmol、4-ヨードブチロフェノン018g0672mmol及び炭酸カリウム014g101mmolのNN-ジメチルホルムアミド5mL溶液を65°Cに3時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去した。残留物をPTLC5メタノールジクロロメタンにより精製し、生成物を油として得たMSforC34H39N3O4mz554tert-ブチル4-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエートの調製酢酸エチル5mLとメタノール5mL中の、ベンジル3-4-tert-ブトキシカルボニルフェニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート062g114mmolおよびパラジウム炭素10wtwetDegussatypeE101NEW012gを、水素下バルーン、室温で3時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を留去し、減圧乾燥して生成物を泡状物として得た046g定量的MSforC24H29N3O3mz408ベンジル3-4-tert-ブトキシカルボニルフェニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製NN-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール139mL579mmolを、還流温度で、4-8-ベンジルオキシカルボニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエート0703g145mmolのトルエン10mL溶液にゆっくりと滴加した。反応物を30分間加熱還流した後、減圧留去した。残留物をPTLC30酢酸エチルヘキサンにより精製して生成物を油として得た1HNMRDMSO-d6δ155s,9H190d144Hz2H224-232m,2H355m,2H398-403m,2H514m,2H522s,2H692tJ72Hz1H、697dJ76Hz2H728m,2H733-738m,5H796s,4HMSforC32H35N3O5mz5424-8-ベンジルオキシカルボニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルベンゾエートの調製メタノール10mL及び水1mL中のベンジル3-4-メトキシカルボニルフェニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート116g232mmolおよび水酸化リチウム015g348mmolを45°Cで20時間攪拌した。反応物を減圧下で部分的に留去し、残留物を6M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去し、生成物を白色の固体として得た113g定量的1HNMRDMSO-d6δ189dJ14Hz2H227-233m,2H356m,2H398-401m,2H514d136Hz2H523s,2H691tJ76Hz1H696dJ8Hz2H727ddJ76Hzand88Hz2H732-738m,5H796-802m,4H129brs1HMSforC28H27N3O5mz486ベンジル3-4-メトキシカルボニルフェニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製ジメチルスルホキシド中のベンジル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート050g137mmol、メチル4-フルオロベンゾエート021g137mmol及び炭酸カリウム038g274mmolを100°Cにて3日間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去した。残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーグラジェント:0~30酢酸エチルヘキサンにより精製して生成物を油として得た1HNMRDMSO-d6δ190d156hz2H225-234m,2H356m,2H398-402m,2H513m,2H524s,2H692tJ84hz1H698dJ88hz2H726-739m,7H802ddJ10Hzand176Hz4HMSforC29H29N3O5mz500実施例104化合物186N-4-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルフェニルメタンスルホンアミドN-4-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカニルメチルフェニルメタンスルホンアミド塩酸塩035g0776mmol、4-ヨードブチロフェノン021g0776mmol及び炭酸カリウム021g155mmolのNN-ジメチルホルムアミド10mL溶液を65°Cで2時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去した。残留物をPTLC5メタノールジクロロメタンにより精製し、生成物を白色の固体として得た036g82HPLCrt1297min1HNMRDMSO-d6δ158dJ112Hz2H185tJ6Hz2H244m,4H273-276m,4H297s,3H306tJ68Hz2H449s,2H455s,2H672-677m,3H713-726m,6H751-755m,2H762-766m,1H798-800m,2H975brs1HMSforC31H36N4O4Smz561N-4-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルフェニルメタンスルホンアミド塩酸塩の調製tert-ブチル3-4-メチルスルホンアミドベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート230g447mmolおよび14-ジオキサン中の4M塩酸溶液25mLを室温で2時間攪拌した。反応物を留去し、減圧下で乾燥して生成物を明黄色の固体として得た202g定量的MSforC21H26N4O3Smz415tert-ブチル3-4-メチルスルホンアミドベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製メタンスルホニルクロリド039mL502mmolを0°Cにてtert-ブチル3-4-アミノベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート219g502mmolおよびピリジン061mL753mmolのジクロロメタン10mL溶液に滴加した。反応物を室温にまで温度を上昇させ、30分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、2M塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去した。残留物をPTLC50酢酸エチルヘキサンにより精製して生成物を油として得た1HNMRDMSO-d6δ145s,9H163dJ14Hz2H218-223m,2H298s,3H330355m,2H380395m,2H452s,2H459s,2H667dJ8Hz2H676tJ72Hz2H715-721m,4H726-728m,2HMSforC26H34N4O5Smz515tert-ブチル3-4-アミノベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製tert-ブチル3-4-ニトロベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート259g555mmolおよびパラジウム炭素10wtwetDegussatypeE101NEW052gの酢酸エチル30mL溶液を、水素下バルーン、室温で3時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を留去し、減圧下で乾燥して生成物を油として得たδ145s,9H157dJ14Hz2H239m,2H345m,2H388m,2H436s,2H452s,2H509s,2H653m,2H664dJ8Hz2H675tJ76Hz1H696dJ84Hz2H716ddJ72Hzand88Hz2HMSforC25H32N4O3mz437tert-ブチル3-4-ニトロベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製tert-ブチル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート200g603mmol、4-ニトロベンジルブロミド130g603mmol及び炭酸カリウム125g905mmolのNN-ジメチルホルムアミド20mL溶液を65°Cに4時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去した。残留物をPTLC50酢酸エチルヘキサンにより精製して生成物を明黄色の固体として得た259921HNMRDMSO-d6δ146s,9H168dJ136Hz2H242m,2H342m,2H389m,2H466s,2H471s,2H669dJ84Hz2H678tJ68Hz1H719ddJ72Hzand88Hz2H758dJ88Hz2H824m,2HMSforC25H30N4O5mz467実施例105化合物211N-3-4-4-フルオロフェニル-4-オキソブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルフェニルメタンスルホンアミド0°Cに維持した、3-3-アミノフェニル-8-4-4-フルオロフェニル-4-オキソブチル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-4-オン200mg0416mmol1当量のジクロロメタンの溶液に、ピリジン666μl0823mmol2当量、次いでメタンスルホニルクロリド287μl03704mmol09当量を加えた。反応物を室温にゆっくりと温め、16時間攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、有機層を10クエン酸、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィージクロロメタン中の7メタノールを用いて精製し、標題の化合物を白色の粉末として得た40mg171HNMR400MHzDMSO-d6δ177bs,2H185bs,2H232-233m,4H267-273m,4H302s,3H304m,2H512s,2H689dd1HJ76and72Hz702bs,2H706-708m,1H725-729m,2H732-741m,4H790791m,1H804-807m,2H983s,1HMSforC30H33FN4O4Smz5653実施例106化合物212N-3-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルフェニルメタンスルホンアミドベンジル3-3-メチルスルホンアミドベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート082g149mmolメタノール15mL溶液に、10wtパラジウム炭素015gを加えた。水素下、常温常圧にて18時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮してN-3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルフェニルメタンスルホンアミド062g99を得た。N-3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルフェニルメタンスルホンアミド02g048mmol、ヨウ化ナトリウム0029g019mmolおよび炭酸カリウム0133g096mmolの2-ブタノン5mL溶液に、1-3-クロロプロピルスピロ[シクロプロパン-13インドリン]-2-オン0114g048mmolを加えた。78°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、分取TLC1HNMRDMSO-d6δ151t2HJ36Hz、158t2HJ36Hz、164d2HJ132Hz、180br2H、237br2H、251-257m,2H、268-273m,4H、296s,3H、382t2HJ68Hz、452s,2H、458s,2H、676t1HJ76Hz、684d2HJ84Hz、696-702m,3H、709s,1H、712d1HJ8Hz、717-724m,4H、732t1HJ8Hz、981s,1HMSforC34H39N5O4Smz6144ベンジル3-3-メチルスルホンアミドベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製エタノール/水18mLの2:1混合物中のベンジル3-3-ニトロベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート077g153mmolおよび塩化アンモニウム096g180mmolの環流溶液に、鉄粉03g54mmolを45分間かけて加えた。さらに1時間還流した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮してベンジル3-3-アミノベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート080g95を得た。冷却した0°C、ベンジル3-3-ニトロベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート08g17mmolおよびピリジン0275mL34mmold0978のジクロロメタン20mL溶液に、メタンスルホニルクロリド012mL153mmold148を加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物を希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー10-100酢酸エチルヘキサンで単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ173d2HJ136Hz、235-243m,2H、297s,3H、357br2H、400405m,2H、455s,2H、461s,2H、513br2H、688d2HJ8Hz、676t1HJ76Hz、703d1HJ76Hz、710720m,4H、731-739m,6H、980s,1HMSforC29H32N4O5Smz5493ベンジル3-3-ニトロベンジル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製ベンジル4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート1g274mmolおよび炭酸カリウム076g548mmolのNN-ジメチルホルムアミド25mL溶液に、3-ニトロベンジルブロミド059g274mmolを加えた。65°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー10-100酢酸エチルヘキサンで単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ173d2HJ14Hz、235-240m,2H、357br2H、402dd2HJ8and36Hz、465s,2H、471s,2H、512-515m,2H、670d2HJ84Hz、676t1HJ72Hz、717t2HJ8Hz、732-735m,5H、766-770m,1H、776d1HJ8Hz、816-818m,2H。MSforC28H28N4O5mz5013実施例107化合物213N-3-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルフェニルメタンスルホンアミドN-3-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルフェニルメタンスルホンアミド022g053mmol、ヨウ化ナトリウム0032g021mmolおよび炭酸カリウム0146g106mmolの2-ブタノン5mL溶液に、1-3-クロロプロピルインドリン-2-オン011g053mmolを加えた。78°Cで3時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、分取TLC1HNMRDMSO-d6δ166d2HJ136Hz、178t2HJ68Hz、233-247m,2H、250256m,2H、276br4H、296s,3H、354s,2H、373t2HJ68Hz、452s,2H、458s,2H、677t1HJ72Hz、685d2HJ84Hz、697-702m,2H、708-713m,3H、720726m,4H、732t1HJ8Hz、980s,1HMSforC32H37N5O4Smz5883実施例108化合物214N-4-8-4-4-フルオロフェニル-4-オキソブチル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルフェニルメタンスルホンアミドtert-ブチル3-4-メチルスルホンアミドフェニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート091g182mmolに4MHClのジオキサン溶液10mLを加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してN-4-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルフェニルメタンスルホンアミドを塩酸塩として得た07gN-4-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルフェニルメタンスルホンアミド02g046mmolおよび炭酸カリウム0191g138mmolのNN-ジメチルホルムアミド5mL溶液に、1-4-フルオロフェニル-4-ヨードブタン-1-オン0134g046mmolを加えた。65°Cで18時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、pTLC1HNMRDMSO-d6δ170-190m,4H、240249m,2H、266-284m,6H、297s,3H、305br2H、512s,2H、688t1HJ76Hz699-703m,2H、726d4HJ92Hz、734t2HJ84Hz、776d2HJ88Hz、804-807m,2H、973s,1HMSforC30H33FN4O4Smz5653tert-ブチル3-4-メチルスルホンアミドフェニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレートの調製エタノール/水21mL2:1混合物中のtert-ブチル3-4-ニトロフェニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート10g22mmolおよび塩化アンモニウム118g220mmolの還流溶液に、鉄粉037g66mmolを45分間かけて加えた。さらに1時間還流した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮してtert-ブチル3-4-アミノフェニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート09g97を得た。冷却した0°C、tert-ブチル3-4-アミノフェニル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-8-カルボキシレート09g199mmolおよびピリジン0322mL398mmold0978のジクロロメタン20mL溶液に、メタンスルホニルクロリド0138mL179mmold148を加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物を希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー10-100酢酸エチルヘキサンで単離して標題の化合物を得た1HNMRDMSO-d6δ145s,9H、178d2HJ14Hz、232t2HJ124Hz、297s,3H、344br2H、387br2H、515s,2H、687-691m,3H、724-728m,4H、778d2HJ88Hz、973s,1HMSforC25H32N4O5Smz5013実施例109化合物215N-4-4-オキソ-8-3-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルフェニルメタンスルホンアミドN-4-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカニルメチルフェニルメタンスルホンアミド塩酸塩030g0665mmol、1-3-クロロプロピルインドリン-2-オン014g0665mmol、ヨウ化ナトリウム0030g02mmol及び炭酸カリウム014g0998mmolの2-ブタノン10mL溶液を78°Cに4時間加熱した。反応物を10メタノールジクロロメタンで希釈し、濾過し、留去した。残留物をPTLC5メタノールジクロロメタンにより精製し、生成物を白色の固体として得た0095g25HPLCrt1199min1HNMRDMSO-d6δ195dJ148hz2H203m,2H273m,2H297s,3H324m,2H353-362m,4H358s,2H377tJ68hz2H451s,2H461s,2H683tJ76hz1H691dJ84hz2H704tJ76hz1H711dJ8hz1H718-729m,8H978s,1HMSforC31H35N5O4Smz574実施例110化合物216N-4-4-オキソ-8-3-2オキソスピロシクロプロパン-13-インドリン]-1イルプロピル-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルフェニルメタンスルホンアミドN-4-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカニルメチルフェニルメタンスルホンアミド塩酸塩030g0665mmol、1-3-クロロプロピルスピロ[シクロプロパン-13インドリン]-2-オン016g0665mol、ヨウ化ナトリウム0030g02mmol及び炭酸カリウム014g0998mmolの2-ブタノン10mL溶液を78°Cに4時間加熱した。反応物を10メタノールジクロロメタンで希釈し、濾過し、留去した。残留物をPTLC5メタノールジクロロメタンにより精製し、生成物を白色の固体として得た032g80HPLCrt1343min1HNMRDMSO-d6δ154m,2H163m,2H195dJ148hz2H207m,2H274m,2H297s,3H325m,2H356-366m,4H385tJ68hz2H452s,2H461s,2H683tJ72hz1H691dJ8hz2H701-706m,2H718-729m,8H978s,1HMSforC33H37N5O4Smz600実施例111化合物217N-4-8-3-33-ジメチル-2-オキソインドリン-1-イルプロピル-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルフェニルメタンスルホンアミドN-4-4-オキソ-1-フェニル-138-トリアザスピロ45デカニルメチルフェニルメタンスルホンアミド塩酸塩030g0665mmol、1-3-クロロプロピル-33-ジメチルインドリン-2-オン016g0665mmol、ヨウ化ナトリウム0030g02mmol及び炭酸カリウム014g0998mmolの2-ブタノン10mL溶液を78°Cに4時間加熱した。反応物を10メタノールジクロロメタンで希釈し、濾過し、留去した。残留物をPTLC5メタノールジクロロメタンにより精製し、生成物を白色の固体として得た031g78HPLCrt1412min1HNMRDMSO-d6δ127s,6HMSforC33H39N5O4Smz602実施例112化合物2182-1-シクロヘキシル-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート塩酸塩tert-ブチル2-1-シクロヘキシル-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート022g0383mmolおよびギ酸6mLを室温で20時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC10メタノールジクロロメタンにより精製した。生成物を14-ジオキサン5mL中の4M塩酸溶液に溶解した後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル5mL及び水5mLに溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た015g701HNMRDMSO-d6δ108tJ144Hz2H120-130m,2H133-168m,5H174dJ124Hz2H207m,3H254m,2H311-316m,3H323tJ68Hz2H459s,2H484s,2H742m,2H752-759m,3H765m,1H792dJ72Hz1H799ddJ12and8Hz2H110brs1H132brs1HMSforC31H39N3O4mz518tert-ブチル2-1-シクロヘキシル-4-オキソ-8-4-オキソ-4-フェニルブチル-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエートの調製tert-ブチル2-1-シクロヘキシル-4-オキソ-138-トリアザスピロ45デカン-3-イルメチルベンゾエート030g0585mmol、4-ヨードブチロフェノン017g0585mmol及び炭酸カリウム012g0878mmolのNN-ジメチルホルムアミド8mL溶液を65°Cで2時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥MgSO4し、留去した。残留物をPTLC5メタノールジクロロメタンにより精製して生成物を油として得たMSforC35H47N3O4mz574"