一般式I:の化合物の製造方法であって、前記方法が置換インドール化合物I:をPd、Niから選ばれた金属触媒、Ph3P、pTol3P、Cy3P、tBu3P、Cy2P、dppf及びdppbから選ばれたリガンドの存在下で、THF、DMF、NMP又はこれらの組み合わせから選ばれた溶媒中で、周囲温度~100°Cの温度でヘテロアリール又はアリール亜鉛ハライド:又はジヘテロアリールもしくはジアリール亜鉛:式中、LはBr又はClであり、RはH又はC18アルキルであり、XはC3C8シクロアルキル、アリール又はH、C1C8アルキルであり、Yはヘテロアリール又はアリールであり、ZはH、HO2C、C18アルキルO2C、C16アルキルHNC、であり、式中、Qはから選ばれると反応させて式Iの所望の化合物を得ることを特徴とする上記化合物の製造方法。所望の生成物の比が2Hインドール生成物の比よりも25倍大きい、請求項1記載の方法。触媒がPdである、請求項1記載の方法。リガンドがPh3P、Cy3P又はCy2Pである、請求項1記載の方法。溶媒がTHFとNMPの混合物である、請求項1記載の方法。LがBr又はClであり、RがH又はメチルであり、XがC3C8シクロアルキルであり、Yがヘテロアリール又はアリールであり、ZがH、HO2C、C18アルキルO2C、であり、式中、Qがから選ばれる式Iの化合物を製造するための請求項1記載の方法。Pd2及びPh3P、pTol3P、3P、又はCy2PPhPh、dppb及びCy3Pから選ばれたリガンドの存在下のNMP対THFの21混合物中の、70°C~90°Cの温度における、LがBr又はClであり、RがH又はメチルであり、Xがシクロペンチルであり、Yがピリジルであり、LがBr又はClであり、かつZがH、HO2C、C18アルキルO2C、であり、式中、Qがから選ばれる式Iの化合物を製造するための請求項1記載の方法。Pd2及びPh3P、pTol3P、3P、dppb及びCy2PPhPhから選ばれたリガンドの存在下のNMP対THFの21混合物中の、70°C~90°Cの温度における、LがBr又はClであり、RがH又はメチルであり、Zがであり、Xがシクロペンチルであり、Yがピリジルである式Iの化合物を製造するための請求項1記載の方法。式:式中、LはBr又はClであるを有する化合物。式:式中、LはBr又はClであり、かつRはH又はメチルであるを有する化合物。本発明は23二置換インドールの製造方法に関する。更に詳しくは、本発明はまた米国特許出願第10198384号に開示された23二置換インドール及びこれらの中間体の製造方法を提供する。本発明の第一実施態様は一般式I:の化合物の製造方法であって、前記方法が置換インドール化合物I:をPd、Niから選ばれた金属触媒、Ph3P、pTol3P、トリホスフィン、Cy3P、tBu3P、Cy2P、dppf及びdppbから選ばれたリガンドの存在下で、THF、DMF、NMP又はこれらの組み合わせから選ばれた溶媒中で、周囲温度~100°Cの温度でヘテロアリール又はアリール亜鉛ハライド:又はジヘテロアリールもしくはジアリール亜鉛:式中、LはBr又はClであり、RはH又はC18アルキルであり、XはC3C8シクロアルキル、アリール又はH、C1C8アルキルであり、Yはヘテロアリール又はアリールであり、ZはH、HO2C、C18アルキルO2C、C16アルキルHNC、であり、式中、Qはから選ばれると反応させて式Iの所望の化合物を得ることを特徴とする上記化合物の製造方法を提供する。本発明の別の局面は所望の生成物の比が2Hインドール生成物の比より25倍大きい、第一実施態様の方法を提供する。本発明の別の局面は触媒がPdである、第一実施態様の方法を提供する。本発明の別の局面はリガンドがPh3P、Cy3P又はCy2Pである、第一実施態様の方法を提供する。本発明の別の局面は溶媒がTHFとNMPの混合物である、第一実施態様の方法を提供する。本発明の別の局面はLがBr又はClであり、RがH又はメチルであり、XがC3C8シクロアルキルであり、Yがヘテロアリール又はアリールであり、ZがH、HO2C、C18アルキルO2C、であり、式中、Qがから選ばれる上記式Iの化合物を製造するための第一実施態様の方法を提供する。本発明の別の局面はPd2及びPh3P、3P、pTol3P、dppb及びCy3Pから選ばれたリガンドの存在下のNMP対THFの21混合物中の、70°C~90°Cの温度における、LがBr又はClであり、RがH又はメチルであり、Xがシクロペンチルであり、Yがピリジルであり、LがBr又はClであり、かつZがH、HO2C、C18アルキルO2C、であり、式中、Qがから選ばれる式Iの化合物を製造するための第一実施態様の方法を提供する。本発明の別の局面はPd2及びPh3P、3P、pTol3P及びCy2PPhPhから選ばれたリガンドの存在下のNMP対THFの21混合物中の、70°C~90°Cの温度における、LがBr又はClであり、RがH又はメチルであり、Zがであり、Xがシクロペンチルであり、Yがピリジルである式Iの化合物を製造するための第一実施態様の方法を提供する。本発明の別の局面は式:式中、LはBr又はClであるを有する化合物を提供する。本発明の別の局面は式:式中、LはBr又はClであり、かつRはH又はメチルであるを有する化合物を提供する。用語及び定義本明細書中で特別に定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書及び特許請求の範囲に使用される下記の用語は、その逆に明記されない限り、示された意味を有し、下記の慣例が従われる。アリールという用語は612員芳香族炭素環を意味し、これは単環であってもよく、又は一緒に縮合され、もしくは共有結合された多環であってもよい。アリールという用語は、例えば、フェニル及びナフチルを含み、アリールを含むその他の用語はアリール成分について同じ定義を有するであろう。これらの部分の例として、アリールアルキル、アリールオキシ又はアリールチオが挙げられる。アルキルという用語は、特にことわらない限り、1個から10個までの炭素原子を含む飽和脂肪族基又は2個から12個までの炭素原子を含むモノもしくはポリ不飽和脂肪族炭化水素基を表す。モノ又はポリ不飽和脂肪族炭化水素基は夫々少なくとも一つの二重結合又は三重結合を含む。アルキルは分岐アルキル基及び非分岐アルキル基の両方を表す。アルキルの例として、1個から8個までの炭素原子を含む直鎖アルキル基及び3個から10個までの炭素原子を含む分岐アルキル基であるアルキル基が挙げられる。その他の例として、1個から6個までの炭素原子を含む直鎖アルキル基及び3個から6個までの炭素原子を含む分岐アルキル基である低級アルキル基が挙げられる。alk又はアルキル接頭辞を使用するあらゆる組み合わせ用語はアルキルの上記定義に従う類似体を表すことが理解されるべきである。例えば、アルコキシ、アルキルチオの如き用語は酸素原子又は硫黄原子を介して第二の基に結合されたアルキル基を表す。アルカノイルはカルボニル基COに結合されたアルキル基を表す。本明細書に記載された夫々のアルキル又はアルキル類似体は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいことが理解されるべきである。シクロアルキルという用語は先に定義されたアルキル基の環状類似体を表す。シクロアルキル基の例は3個から8個までの炭素原子を含む飽和又は不飽和非芳香族シクロアルキル基であり、その他の例として、3個から6個までの炭素原子を有するシクロアルキル基が挙げられる。ヘテロアリールという用語は安定な58員好ましくは、5又は6員単環式又は811員二環式芳香族複素環基を表す。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた1個から4個までのヘテロ原子からなる。ヘテロアリール基は安定な構造の形成をもたらす環のいずれかの原子により結合されてもよい。ヘテロアリールの例として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルの如き基が挙げられる。任意の又は必要によりという用語は続いて記載されるイベント又は状況が起こってもよく、また起こらなくてもよいこと、及びその記載がイベント又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、必要により置換されていてもよいシクロアルキルはシクロアルキル基が置換されてもよく、また置換されなくてもよいこと及びその記載が置換シクロアルキル基及び置換を有しないシクロアルキル基の両方を含むことを意味する。置換という用語は基又は部分の原子にある一つ以上の水素特別に表示され、又は表示されないが置換基の示されたグループからの選択で置換されることを意味し、但し、その原子の通常の原子価が越えられないこと及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。置換基への結合が環中の2個の原子を連結する結合と交差することが示される場合、このような置換基はその環のあらゆる原子に結合されてもよい。置換基が原子それを介してこのような置換基が化合物の残部に結合されるを示さないでリストされる場合、このような置換基はこのような置換基中のあらゆる原子を介して結合されてもよい。一般に、置換基又は基が成分又は化合物中に1回より多く現れる場合、夫々の出現についてのその定義は夫々のその他の出現におけるその定義とは独立である。しかしながら、置換基及び/又は変数のこのような組み合わせはこのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。以下に記載される本発明の方法において、パラジウム触媒クロスカップリング反応がPd2とPh3Pからその場で生成された、触媒Pd4の存在下の、市販の2ピリジル亜鉛ブロミド又はその場で生成されたジ亜鉛とのインドール中間体:のクロスカップリングに適用された。結果が表1に示される。Zにより特定される出発物質の如き出発物質は米国仮特許出願第60551107号に教示された方法を使用してつくられる。リガンドリガンドの選択が本発明のクロスカップリング反応に影響することがまたわかった。反応リガンドのスクリーニングが上記出発物質を使用して行なわれた。結果が表1に示される。Pd4又はPd2がカップリングではなく脱ハロゲン化から生じる望ましくない副生物と較べて所望の生成物の比生成物2Hインドールに関して良好な結果を生じることがわかったエントリー5、11、12を参照のこと。aアルゴン雰囲気下で2当量の2PyZnBrを使用して全ての反応を行ない、生成物と副生物2Hインドールの比をHPLC積分に基づいて測定した。bインドール亜鉛試薬及び2PyBrを使用した。c出発物質をCH2Cl2中でMgSO4で前処理した。dPOPdはPdCl22P2である。ePXPdはPdCl22PCl2である。fLはカルベンリガンドである13ビスアダマンチルイミダゾール2イリデンである。溶媒上記パラジウム触媒クロスカップリング反応について最適化反応を達成する際の主要な考慮の一つは2Hインドール副生物の生成を最小にすることである。所望の生成物vs2Hインドール副生物の比は一種以上の溶媒の選択により影響されたことがわかった。表1に示されるように、THFがその方法で唯一の溶媒として使用された場合、所望の生成物vs副生物の比は5248であったエントリー13。一方、NMPTHF溶媒組み合わせが溶媒として使用された場合、この比が改良された。151の比が好ましい。スキームIIに示される最適条件が946の比を与えた。好ましい溶媒はDMSO、DMF、DMAC、DMA、NMP、Nエチルピロリジノン、13ジメチル2イミダゾリジノンである。最も好ましい溶媒はNMPである。溶媒の好ましい組み合わせはNMPTHFである。温度温度がまた本発明のクロスカップリング反応に影響することがわかった。例えば、その反応は70°Cで完結するのに24時間以上を要したが、それは90°Cでわずかに3時間を要した。好ましい温度は70~90°Cである。本発明は2ブロモインドールをアリール又はヘテロアリール亜鉛種中間体とカップリングすることによる、大規模のクロスカップリングされたインドール化合物の製造に使用し得る方法を開示する。本発明の一実施態様は1メチル2ブロモ3シクロペンチル6メトキシカルボニルインドールを2ピリジル亜鉛ブロミド又はジ亜鉛とカップリングすることによる3シクロペンチル6メトキシカルボニル2インドールの如き三置換インドールの製造方法を提供するスキームII。アリールクロリドの使用本発明の別の局面において、2クロロインドール中間体がスキームIIIに示されるようなアリールクロリドのパラジウム触媒クロスカップリングに使用し得ることがわかった。アリールクロリドのコストは相当するブロモ又はヨード誘導体よりもしばしばかなり低い。2クロロインドール出発物質の容易な入手可能性を考慮して、本発明は重要な医療価値を有する種々の23二置換インドール化合物を生成するための経済的な経路を与える。種々のその他の条件下の上記反応の結果が下記の表2に示される。合成実施例実施例1:3シクロペンチル1メチル21Hインドール6カルボン酸の調製イソプロピルマグネシウムクロリドTHF中2M1448g297モル、20当量を窒素雰囲気下で乾燥反応器に仕込んだ。2ブロモピリジン474g30モル、202当量を1時間にわたってその反応器に仕込み、その間その内容物温度を3545°Cに維持した。その混合物を1時間にわたって40°Cで撹拌した。3540°Cに冷却した後、温度を65°C以下に維持しながらその反応混合物にZnBr2368g1634モル、11当量を仕込んだ。添加後、その混合物を1時間にわたって65°Cに温めた。3540°Cに冷却した後、その反応混合物にNMP3046gを仕込み、続いて安息香酸メチル2024g1487モル、10当量を添加した。その反応混合物を更に1時間にわたって65°Cに温め、次いで35°Cに冷却した。その混合物に酢酸パラジウム666g0029モル、002当量、PPh33114g0119モル、008当量及び2ブロモ3シクロペンチル1メチル1Hインドールカルボン酸メチルエステル5000g1487モル、10当量を連続して添加した。添加後、その反応混合物を1時間にわたって70°Cに温め、次いで90°Cに温め、90°Cで3時間撹拌した。完結後、トリブチルホスフィン252g0124モル、0083当量、酢酸イソプロピル2600g、及び飽和アンモニウム溶液3270gをその反応混合物に連続して添加した。1時間撹拌した後、バッチ内容物を濾過し、固体を酢酸イソプロピル2x670gで洗浄した。有機相を分離し、10のNH4Cl水溶液2x2230gで洗浄し、次いで4MのHCl水溶液1484mlで処理した。下の水相を分離し、有機層を4MのHCl水溶液744mlで2回抽出した。水相を合わせ、続いて1プロパノール602gを添加し、50の水酸化ナトリウム02176g1632モル、110当量を添加した。加水分解反応が完結するまで、得られる混合物を2時間にわたって89°Cに加熱した。その混合物を25°Cに冷却し、05ミクロンのインラインフィルターで濾過した。濾液に酢酸322g536モル、36当量を添加した。60°Cで1時間温めた後、その混合物を2時間にわたって25°Cに冷却した。固体を濾過し、湿潤ケーキを1プロパノールと水の12混合物2x1000mlで洗浄し、続いて水2x500gで洗浄した。40°Cで真空下で窒素パージして乾燥した後に標題化合物365gを得た収率77。実施例2:11Hインドール6カルボニルアミノシクロブタンカルボン酸の調製2ブロモ3シクロペンチル1メチル1Hインドール6カルボン酸3222g、1000ミリモルを無水THF322mL中で懸濁させた。トリエチルアミン6272mL、4500ミリモルを添加した。その溶液を氷水浴中で5°Cに冷却した。塩化チオニル873mL、1200ミリモルを激しく撹拌しながら徐々に添加した。添加後、その懸濁液を5°Cで1時間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌した。HPLCは出発物質の74の転化率を示したジエチルアミンで反応停止した。追加のトリエチルアミン3206mL、2300ミリモルを撹拌下で添加し、続いて塩化チオニル364mL、500ミリモルを徐々に添加した。その混合物を室温25°Cで4時間撹拌した。出発物質の転化率はHPLCにより示されるように殆ど変化しないで留まった。1メトキシカルボニルシクロブチルアンモニウムクロリド1739g、1050ミリモルを添加し、その混合物を室温で4時間撹拌した。HPLCは77のカップリング生成物が生成され、一方、出発物質の22が残存することを示した。酢酸7442mL、1300ミリモル及び水322mLを添加して褐色の溶液pH約6を得た。THF約250mLを常圧で蒸留した。沈殿を濾過により集め、11のアセトニトリル/水2x150mL及び水150mLで洗浄し、乾燥させて固体3700gを得た。その粗生成物を酢酸エチル450mL中で懸濁させ、その混合物を05時間にわたって加熱、還流した。その混合物を室温に冷却した。固体を濾過により集め、酢酸エチル3x50mLで洗浄し、乾燥させて1アミノシクロブタンカルボン酸メチルエステル1726g、40を得た。その濾液を真空で濃縮、乾燥させた。残留固体をTHF50mLに溶解した。その溶液を中性酸化アルミニウム活性化、ブロックマンI、150gの短いカラムに通し、THF300mLで溶離した。溶媒を除去して生成物の第二クロップ1120g、26を得た。合わせた生成物の収率は転化された出発物質を基準として約86であった。1HNMRδ902809761380362330326262257238230205191181162THF中のiPrMgClの溶液10mL、20ミリモルに2ブロモピリジン193g、202ミリモルを室温で一度に添加した。その混合物を35°Cで05時間撹拌した。その深赤色の溶液にアルゴン雰囲気下でZnBr2450g、20ミリモルを添加し、得られる混合物を70°Cで05時間撹拌して濃厚なオフホワイトのスラリーを得た。1メチル2ピロリジノン20mL、続いて安息香酸メチル11mL、87ミリモルを添加した。その混合物を70°Cで05時間撹拌し、次いで室温に冷却した。酢酸パラジウム391mg、017ミリモル、トリフェニルホスフィン1826mg、070ミリモル及び1アミノシクロブタンカルボン酸メチルエステル3768g、870ミリモルを添加した。出発物質がHPLCにより監視して残らないようになるまで約3時間、その混合物を90°Cで撹拌した。飽和塩化アンモニウム20mL、酢酸イソプロピル20mL及びTHF10mLを添加した。4NのHCl約3mLを使用してその混合物のpHを45に調節し、その混合物を60°Cで5分間撹拌し、次いで分離ロートに写した。水層を分離し、60°Cの酢酸イソプロピル20mLで抽出した。合わせた有機相を60°Cの飽和塩化アンモニウム10mLと水10mLの混合物で洗浄した。有機層を4NのHCl15mL及び10mLで抽出した。氷水浴中で冷却した合わせた抽出液に50のNaOH940g、1175ミリモルを徐々に添加した。バッチ内部温度が8990°Cに達するまでその混合物を加熱、還流した。nプロパノール10mLを添加し、その混合物を90°Cで1時間撹拌した。その混合物を60°Cに冷却した後、酢酸157g、261ミリモルを徐々に添加してpHを56に調節した。得られる白色の懸濁液を60°Cで1時間撹拌し、2時間で室温に冷却した。白色の沈殿を濾過により集め、湿ったケーキを21の水/nプロパノール15mL及び水50mLですすいだ。固体を一定重量まで真空下で乾燥させた267g、74。1HNMRδ1225892880813798770768756752745371321308268255242228205180170155実施例3:1アミノシクロブタンカルボン酸の調製nプロパノール100mL及び水100mL中の1アミノシクロブタンカルボン酸メチルエステル2000g、4615ミリモルの懸濁液に50のNaOH406g、5077ミリモルを添加した。出発物質が残らなくなるまで05時間その混合物を89°Cで加熱した。その透明な溶液を50°Cに冷却し、酢酸423mL、7385ミリモルを滴下して添加してpHを56に調節した。生成物を白色の固体として沈殿させた。その懸濁液を05時間にわたって還流させ、次いで1時間以上で室温に冷却した。固体を濾過により集め、11の水/nプロパノール100mL及び水200mLにより洗浄した。白色の固体として得られた、1アミノシクロブタンカルボン酸を一定重量まで真空下で乾燥させた1778g、97。THF中のiPrMgClの溶液10mL、20ミリモルに2ブロモピリジン193g、202ミリモルを室温で一度に添加した。その混合物を35°Cで05時間撹拌した。その深赤色の溶液にアルゴン雰囲気下でZnBr22477g、11ミリモルを添加し、得られる混合物を70°Cで05時間撹拌して赤褐色の溶液を得た。1メチル2ピロリジノン20mLを添加し、その混合物を70°Cで10分間撹拌した。酢酸パラジウム112mg、005ミリモル、トリフェニルホスフィン525mg、020ミリモル及び1アミノシクロブタンカルボン酸2097g、5ミリモルを添加した。その混合物を90°Cで6時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム20mL及びTHF20mLを添加した。4NのHCl約3mLを使用してその混合物のpHを45に調節し、その混合物を60°Cで5分間撹拌した。水層を分離し、60°Cの酢酸イソプロピル20mLで抽出した。合わせた有機相を60°Cの飽和塩化アンモニウム10mLと水10mLの混合物と合わせ、洗浄した。有機層を4NのHCl10mL及び5mLで抽出した。氷水浴中で冷却した合わせた抽出液に50のNaOH560g、70ミリモルを徐々に添加した。内温が8990°Cに達するまでその混合物を加熱、還流した。その混合物を60°Cに冷却し、nプロパノール10mLを添加した。撹拌しながら、酢酸114mL、20ミリモルを添加してpHを56に調節した。得られる白色の懸濁液を60°Cで1時間撹拌し、室温20°Cに冷却した。白色の沈殿を濾過により集め、湿ったケーキを21の水/nプロパノール15mL及び水50mLですすいだ。固体を真空下で乾燥させて標題化合物165g、79を得た。実施例4:1アミノシクロブタンカルボン酸メチルエステルの調製THF中のiPrMgClの溶液10mL、20ミリモルに2ブロモピリジン193g、202ミリモルを室温で一度に添加した。その混合物を35°Cで05時間撹拌した。その深赤色の溶液にアルゴン雰囲気下でZnBr2450g、20ミリモルを添加し、得られる混合物を70°Cで05時間撹拌して濃厚な白色のスラリーを得た。1メチル2ピロリジノン20mLを添加し、続いて安息香酸メチル25mL、20ミリモルを添加した。その混合物を70°Cで05時間撹拌した。その混合物を室温に冷却した。酢酸パラジウム561mg、025ミリモル、2ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル3505mg、1ミリモル及び1アミノシクロブタンカルボン酸メチルエステル1944g、5ミリモルを添加した。出発物質がHPLCにより監視して残らなくなるまで約4時間その混合物を90°Cで撹拌した。カップリング生成物と出発物質の比がHPLCにより7822であると推定された。