記憶および/または認知を調節する物質を同定するための方法であって、a.物質を培養細胞と接触させる段階およびb.細胞内のKIBRA発現の調節を評価する段階;を含み、転写物レベルでのKIBRA発現の調節が評価され;KIBRAプロモーターの制御下のレポーター遺伝子構築物をトランスフェクションした細胞を用いることによりKIBRA発現が評価される、方法。培養細胞の試験物質との接触の前に、培養細胞に発現構築物をトランスフェクションし、発現構築物がKIBRAプロモーターの制御下にレポーター遺伝子を含む、請求項1記載の方法。KIBRAプロモーターが、KIBRAコード配列の上流の3kbゲノム領域、または少なくとも100bpの長さの任意の切断された断片、またはこれらの切断された断片の二つもしくはそれ以上の組み合わせである、請求項1または2記載の方法。KIBRAプロモーターが、KIBRAコード配列の上流の3kbゲノム領域の少なくとも500、少なくとも300、または少なくとも100bpの長さを有する切断された断片と少なくとも90同一であるホモログ核酸である、請求項1または2記載の方法。発現構築物が、KIBRA終止コドンの3のゲノム配列を追加的に含む、請求項2~4のいずれか一項記載の方法。KIBRA遺伝子が、レポーター構築物により部分的に置換される、請求項1~5のいずれか一項記載の方法。細胞が、i培養細胞株、とりわけ天然にKIBRAを発現する細胞株、特に腎臓もしくはCNS由来の細胞株の細胞であり、とりわけ細胞が、PC12細胞、SHSY5Y細胞、およびHEK細胞からなる群より選択されるか;またはii初代細胞、とりわけ天然にKIBRAを発現する細胞、特に神経細胞または腎臓細胞、とりわけ海馬細胞である、請求項1~6のいずれか一項記載の方法。KIBRAプロモーターの制御下にレポーター遺伝子を含む、発現ベクター。KIBRAプロモーターが、KIBRAコード配列の上流の3kbゲノム領域、または少なくとも100bpの長さの任意の切断された断片、または該切断された断片と少なくとも90の同一性を有するそのホモログ、またはこれらの切断された断片の二つもしくはそれ以上の組み合わせである、請求項8記載の発現ベクター。請求項8または9記載の発現ベクターを含有する、宿主細胞。レポーター遺伝子が、ルシフェラーゼ、蛍光タンパク質、βガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、βグルクロニダーゼ、アルカリホスファターゼ、耐性を与える遺伝子、および増殖選択のための遺伝子からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の方法、ベクター、または宿主細胞。記憶および認知能力の増強時の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の方法によりKIBRA発現を増強することができるとして同定された、化合物。とりわけ、アルツハイマー病、認知症、および軽度の認知障害からなる群より選択される疾患を処置する方法における使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の方法によりKIBRA発現を増強することができるとして同定された、化合物。非病理学的形態の認知障害を処置および/または予防する方法であって、請求項1~7のいずれか一項記載の方法によりKIBRA発現を増強することができるとして同定された化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含み、とりわけ、対象が非病理学的な加齢に伴う記憶力低下agerelatedmemorylossに苦しんでいる、方法。実施例1:ラットの海馬におけるKIBRAの過剰発現KIBRAを、ラットの海馬領域において過剰発現させた。成体オスラット3か月齢の両方の脳半球の海馬領域における定位手術を介したアデノ関連ウイルス2AAV2KIBRA注射により、過剰発現を媒介させた。3週間後、AAVKIBRAまたはGFPを発現するAAVのいずれかで処置した動物各群、n=20を、行動テストに供した。KIBRA過剰発現体は、本明細書中でサクターディスクと呼ばれる能動的場所回避の特定の形態において、記憶力における強い改善を示した。サクターディスクは、迅速な海馬依存性習得および持続性の海馬依存性想起の実験的利点を提供するPastalkovaetalScience20063131141。装置は、部屋の環境に開放された、ゆっくり回転するプラットフォームディスク1rpmからなる。プラットフォームの回転は、通電され得る60°ショックセクター中へ動物を運び、動物が能動的にショックセクターを回避するように強要する。動物の動きを記録するために、追跡システムと接続したビデオカメラを迷路の上部に設置する。解析のために、ショックなしで10分間、装置に動物を曝露する馴化試験に、動物を最初に供する。馴化の後、動物がショックゾーン中に走りこむたびに電気ショックを受ける15秒ごとに05秒、06mA逐次訓練試験を、動物は継続する。訓練は、ホームケージにおける10分間の休憩間隔により分離された、8回の10分間の訓練試験からなる。長期記憶の保持を、24時間後に、ショックの非存在下での10分間の単一プローブ試験においてテストする。動物の成績は、動物が最初にショックゾーンに入った時間、ショックゾーンの総訪問数、およびショックの数ショックゾーンにおける時間により判定する。KIBRAAAVで処置したラットは、動物がより長い時間ショックゾーンを回避したため、対照群より有意に良好にふるまった図2。KIBRA過剰発現動物がショックゾーンを回避する時間と一致して、KIBRA過剰発現体はまた、有意により少ないショックゾーンへの訪問を示した。認知および記憶を測定する別の方法は、モリス水迷路テストである。モリス水迷路は、空間学習および記憶を解析するために広範に使用されているDevanetalNeurobiolLearnMem199666305。実験手順は、水の大きな円形のプールにおいて隠されたプラットフォームを見出すように齧歯動物を訓練する段階を含む。試験のために、水迷路直径180cmを、黒色の水溶性コーラ塗料の不透明混合物で満たし、かつ25°Cへ加熱した。タンクの床から水面の15cm下まで延びる折り畳み式のPlexiglasプラットフォーム表面が12cm×12cmを使用する。タンクを部屋の環境に曝露し、様々な視覚的手掛かりを、それぞれタンクの北、東、南、および西に配置する。動物の動きを記録するために、追跡システムと接続したビデオカメラを迷路の上部に設置する。訓練試験において、動物がプラットフォームを見ることができない、水面の15cm下に下げた固定された位置に、プラットフォームを置く。各試験について、タンクの壁に向かい、タンクの周囲に沿ってラットをプール中に置いた。4個の侵入点、北、東、南、および西は、試験に渡って無作為化したが、開始点の同一の順序を各ラットに使用した。動物を、各試験について60秒でプラットフォームに到達するようにさせた。ラットが逃避プラットフォームの位置を探し当てたとき、またはラットをプラットフォームに導く時間である60秒が経過したときに、試験が終了した。いずれの場合においても、30秒の試験間の間隔のために保持ケージに戻す前に30秒間、ラットをプラットフォーム上に残すようにさせた。各日に4回の試験について、4日間動物をテストする。各訓練試験中に動物がプラットフォームに到達するのに必要とする時間を測定した。訓練の後、動物は、プラットフォームを完全に除去した5日目の探査試験を受けた。動物を、プラットフォーム四分円の反対側の四分円に置き、120秒間プラットフォームを探索させる。四分円において動物が費やした時間、およびプラットフォームが元来位置した場所への時間的な距離、ならびに動物が迷路においてカバーした距離を記録した。実験の解析は、KIBRA過剰発現をもたらすAAVウイルスを注入した動物は、隠されたプラットフォームの位置を学習する段階において、対照AAVウイルスを注入した動物よりも有意に良好にふるまうことを示した。結果である種々のプラットフォームまでの時間での、ならびに因子であるウイルス処置、試験数、開始位置、およびウイルス処置試験数での多重線形回帰解析を使用すると、ウイルス処置自体および相互作用項は両方とも、有意に異なっていたウイルス処置:p=00045;ウイルス処置試験数:p=00152。図3Aは、水迷路学習中に取得された軌跡の例を示し、図3Bは、KIBRA過剰発現体について明らかな利点を伴う、最初の4回の学習ランにおける学習速度の比較を示す。したがって、2種類の異なる実験的学習パラダイムにおいて、KIBRA過剰発現は、学習および記憶力における有意な改善を結果としてもたらした。実施例2GCSFはKIBRA発現を増強する。神経保護および神経再生分子である顆粒球コロニー刺激因子GCSFは、認知に対して効果を有する。空間学習および新生海馬ニューロンの生存に対する顆粒球コロニー刺激因子および認知訓練の相乗効果もまた示されているDiederichetalPLoSOne200945303。健康な脳におけるGCSFの役割は、GCSF欠損マウスの特徴により検討されているDiederichetalJNeurosci20092911572。本実施例において、本発明者らは、マウスにおける不安惹起ならびに学習および記憶のパラダイムにおいて、認知機能促進性procognitiveGCSFをテストした。マウスの海馬中へのGCSFのAAV媒介性送達の後、不安惹起効果は検出されず、他方で、空間参照および作業記憶が、GCSGで処置した群において改善された。ヒトGCSFタンパク質を発現するAAV構築物を、定位的に、10匹のC57BL\6マウスの海馬中へ左右相称に4か所の部位に注入したAP13mmL±18mmDV2mmおよびAP07mmL±24mmDV2mm。対照のために、10匹のマウスに空のベクターを注入した。T迷路において、空間作業記憶について場所非見本合わせnonmatchingtoplaceパラダイムNMTPをテストした。T形プラスチック装置において、各々2回のランからなる、1日当たり10回の試験でマウスを訓練した。最初のランにおいて、加糖乳を含有するT迷路の一つのアームのみにマウスを入らせた。2回目のランにおいては、反対側のアームに置いた食物の報酬を伴い、両方のアームが選択可能であった。空間参照記憶をテストするためのパドリングプールにおいて、12個の出口の穴を伴い、そのうち11個の穴が遮断されている直径115cmの円形装置にマウスを置いた。1日当たり5回の試験において、常に12時に位置した遮断されていない出口を見出すように動物を訓練した。7日後、出口の位置を4時に回転させた。新たな出口の位置を見出すまでの時間、および間違いの数を記録した。結果の解析は、GCSF過剰発現動物は、上述したT迷路テストにおいて、AAV対照を注入した動物より優れてふるまうことを示した。どのような分子機構がGCSFにより誘導される増強された認知に貢献するかを解析するために、本発明者らは、海馬組織の遺伝子発現研究を行った。海馬のレーザー顕微解剖、mRNAの増幅、およびマイクロアレイGeneChip登録商標AffymetrixSantaClaraCAUSAへのハイブリダイゼーションの後、遺伝子発現を解析した。GenesifterGeospizaIncSeattleWAUSAを用いてデータを解析した。KIBRAmRNAは、309倍に有意に誘導されることが見出されたAffymetrixID1427261at;E3ユビキチンタンパク質リガーゼ1を含有するHECTC2およびWWドメイン。本実施例は、KIBRAが薬理学的手段により誘導され得ること、およびKIBRAにおける増加が改善された認知能力と相関することを実証する。実施例3PKCζ活性はKIBRAにより制御されるKIBRAのPKCζ活性自体への影響を調査するために、酵素アッセイにおいてPKCζ活性を測定した。アッセイにおけるキナーゼ活性は、製造業者の指示に従い、抗体反応によって基質ペプチドのリン酸化により検出するHTScanPKCζkinaseassaykitCellSignalingTechnologyIncDanversMAUSA。抗体は、蛍光プレートリーダーにおいて測定できる、ランタニド標識した二次抗体により検出する。KIBRA存在下および非存在下でのPKCζ活性を解析するために、PKCζを単独またはKIBRAとの組み合わせで過剰発現するCOS細胞を溶解し、それぞれPKCζ結合ビーズと共にPKCζを沈降させた。PKCζの同等の沈降物について標準化するために、沈降物のアリコートをウエスタンブロット解析に供し、ブロット中に結果として生じたPKCζシグナルを、活性アッセイにおいて比較可能な量について標準化するために用いた。注目すべきことには、免疫共沈降されたPKCζの量は、PKCζのみを過剰発現する細胞とPKCζおよびKIBRAを過剰発現する細胞との間で類似していた。以前の研究は、PKCζがKIBRAと免疫共沈降することを示しており、かつウエスタンブロット解析におけるKIBRAについて免疫反応性のバンドにより、PKCζ沈降物が、KIBRAもまた過剰発現する細胞由来のKIBRAタンパク質を含むことを確認した。活性アッセイにおける基質ペプチドのリン酸化について、PKCζを過剰発現する細胞由来の免疫沈降物を、PKCζおよびKIBRAの両方を過剰発現する細胞と比較したとき、50のPKCζ活性の強い増加を観察した。アッセイの特異性の検証は、PKCζの切断された不活性形態の沈降により判定した。切断された形態のキナーゼ活性の解析により、ペプチドのリン酸化はPKCζによってのみ媒介され、かついかなる他のキナーゼもビーズに付着しなかったことを確認した。異なる量の、KIBRAを有するおよび有さない細胞由来の免疫沈降物の解析により、最終的に、KIBRAが存在するときにPKCζ活性の有意なかつ強い増加を確認した。実施例4ゲノム配列を用いた、試験化合物の存在下におけるKIBRA発現のインビトロ解析特定の遺伝子の発現を変更するための一つのアプローチは、直接的に、または間接的に例えば、転写因子、スプライシング因子、またはエンハンサー因子を介して制御配列を標的とすることである。このために、ヒトKIBRAプロモーター例えば、開始コドンの5の最初の3000bpの後に、レポーター遺伝子ルシフェラーゼなどをクローニングすることができる。この構築物を、細胞、理想的にはSHSY5Y細胞中へトランスフェクションする。これらの細胞を、5000~30000細胞の密度で96または384ウェルプレートにおいて増殖させる。物質当たりいくつかの反復において、1または10μMの濃度で物質を細胞に適用する。ウェル当たりに存在するルシフェラーゼ量は、ルシフェラーゼプレートリーダーにより測定することができる。20を超える統計学的に有意なルシフェラーゼ活性の上昇を結果としてもたらす物質を、ヒットと考える。陽性対照として、試料の一つのセット中への転写因子Yapの同時トランスフェクションを行うことができる。Yapの同時トランスフェクションは、本発明者らのテストシステムにおいてルシフェラーゼ発現を有意に上昇させる図7。テストシステムは、ルシフェラーゼレポーターの誘導について無作為化合物をテストする実験のセットにおいて検証されている。例えば、ピペリンは、構築物を有意に誘導した図5。この誘導が内在性のKIBRAプロモーターの挙動を忠実に反復することを検証するために、ピペリンで刺激した細胞を、qPCRによりKIBRAmRNAの誘導についてテストした図6。対応して、神経形成の公知のマーカーであるレチノイン酸は、KIBRAプロモーター構築物を誘導できなかった。実施例55および3mRNAUTR配列を用いた、試験化合物の存在下におけるKIBRA発現のインビトロ解析スクリーニングアプローチのために、ヒトKIBRAの完全なmRNAをCMVベクターにクローニングし、精製し、かつSHSY5Y細胞中へトランスフェクションする。理想的には、安定なトランスフェクタントを確立する。細胞を次に、ウェル当たり10000~20000細胞の密度で96ウェルプレート上で増殖させる。あるいは、細胞を、ウェル当たり5000~10000細胞の密度で384ウェルプレート上で増殖させることができる。低分子物質を、濃度当たり8反復において、1および10μMの濃度でウェルに与える。培養において4日後に、RNAを細胞から抽出し、かつ内在性mRNAサイクロフィリンと比較して定量RTPCRにより解析する。統計解析の後、KIBRAWWC1mRNAレベルの有意な上昇または低下を生じた物質を同定する。上方制御または下方制御について意味を有する倍数は、<005のp値で20以上である。これらの物質ヒットを、EC50を測定するために注意深い濃度曲線を行うことによりさらに解析し、かつ、細胞毒性、アポトーシス、他の遺伝子の下方制御または誘導などの、非特異的または望ましくない効果について点検する。最後の点は、該物質への曝露後に、レポータープラスミドを内部に有するまたはゲノム中に安定に組み込まれたレポータープラスミドを有する細胞から抽出した全mRNAを、Affymetrix社により提供されるようなDNAアレイによる解析に供することにより保証される。ハイブリダイゼーションシグナルの統計解析は次に、問題となっているヒットの相対的特異性を判定することを可能にする。代替的なスクリーニングアプローチにおいて、ルシフェラーゼ、GFP、分泌型ルシフェラーゼ、βガラクトシダーゼ、または他のものなどのレポータータンパク質のためのコード配列でKIBRAオープンリーディングフレームORFを置換するレポーター構築物を供給することができる。この構築物は上述のようにトランスフェクションすることができ、かつ、読み取り値が定量PCRに基づかずにレポーターアッセイに基づくという例外を伴って、説明されたようにスクリーニング法を行うことができる。最も好ましくは、これはプレートリーダーを用いたルシフェラーゼベースのアッセイである。結果を上記のように処理し、かつ、特異性および毒性について物質をさらに検討する。このアプローチは、5または3UTRを標的とする物質を同定するだけであり、他方で、最初のアプローチはまた、mRNA配列全体を標的とする物質を同定することも可能にする。さらなる代替的なスクリーニングアプローチにおいては、内在性遺伝子発現に依拠する。そのようなアプローチは、まさに上述のように、しかしSHSY5Y細胞をトランスフェクションすることなく行われ得る。SHSY5Y細胞を用いる代わりに、初代ニューロン、NG108細胞、NSC34細胞、PC12細胞、ならびに専門家に公知である他の神経細胞および細胞株が使用され得る。これらのスクリーニングアプローチにおいて、低分子物質は、siRNAライブラリーにより、ペプチドライブラリーにより、または遺伝子治療用ウイルス構築物により置換され得る。実施例6KIBRAタンパク質の安定性を標的とした、試験化合物の存在下におけるKIBRA発現のインビトロ解析KIBRAタンパク質の安定性に影響を与える化合物を同定するスクリーニングアプローチのために、KIBRA、または、完全なKIBRA配列およびルシフェラーゼなどのレポータータンパク質を内部に有する融合タンパク質のいずれかを発現する構築物が使用され得る。KIBRAタンパク質のみが使用される場合、アッセイはELISAであろう。SHSY5Y細胞に、KIBRAのための発現カセットを内部に有するプラスミドをトランスフェクションする。細胞を次に、96または384ウェルプレート上にプレーティングする。1μMまたは10μMの濃度の物質を、反復において細胞に適用する。ヒトKIBRAに対する抗体を用いたELISAを行う。読み取り値を統計学的に解析し、かつヒットを同定する。あるいは、タンパク質の融合部分を検出してもよい。これが、FLAG、またはmycエピトープなどの小さなペプチドタグである場合、その特有のタグを検出するELISAが利用され得る。ルシフェラーゼなどのレポーターが検出されるべき場合、プレートリーダーを用いたルシフェラーゼアッセイが使用されるであろう。本発明はさらに、以下の、非限定的な態様に関連する。1.記憶および/または認知を調節する物質を同定するための方法であって、a.該物質を培養細胞と接触させる段階およびb.細胞内のKIBRA発現の調節を評価する段階を含む、方法。2.転写物レベルでのKIBRA発現の調節が評価される、1記載の方法。3.タンパク質レベルでのKIBRA発現の調節が評価される、1記載の方法。4.定量RTPCR法などの特異的核酸定量法により、マイクロアレイ法により、またはノーザンブロット法により、細胞の内在性KIBRA発現が定量化される、2記載の方法。5.培養細胞の試験物質との接触の前に、細胞に発現構築物をトランスフェクションし、発現構築物がKIBRAプロモーターの制御下にレポーター遺伝子を含む、2記載の方法。6.KIBRAプロモーターが、KIBRAコード配列の上流の3kbゲノム領域、または少なくとも100bpの長さの任意の切断された断片、またはこれらの切断された断片の二つもしくはそれ以上の組み合わせである、5記載の方法。7.KIBRAプロモーターの制御下にレポーター遺伝子を含む、発現ベクター。8.KIBRAプロモーターが、KIBRAコード配列の上流の3kbゲノム領域、または少なくとも100bpの長さの任意の切断された断片、または該切断された断片と少なくとも90の同一性を有するそのホモログ、またはこれらの切断された断片の二つもしくはそれ以上の組み合わせである、7記載の発現ベクター。9.7または8記載の発現ベクターを含有する、宿主細胞。10.培養細胞の試験物質との接触の前に、細胞にKIBRA発現構築物をトランスフェクションし、発現構築物が、外来性プロモーターの制御下に3および/または5非翻訳領域UTRを含むKIBRA完全長cDNAを含み、かつ、該完全長cDNAの発現レベルの定量化が、細胞の試験物質との接触によるその安定性の変化を反映する、2記載の方法。11.ELISA法、ウエスタンブロット法、または免疫沈降法などの定量的タンパク質検出法内で、抗KIBRA抗体を用いて、内在性KIBRAタンパク質のレベルが定量化される、3記載の方法。12.培養細胞の試験物質との接触の前に、培養細胞にKIBRAまたはKIBRA融合タンパク質発現構築物をトランスフェクションし、該KIBRAタンパク質またはKIBRA融合タンパク質の発現レベルの定量化が、細胞の試験物質との接触によるその安定性の変化を反映する、3記載の方法。13.KIBRA融合タンパク質が、KIBRAポリペプチドのN末端またはC末端に連結されたタグペプチドまたはレポーター遺伝子ポリペプチドを、任意でその間にリンカー配列を伴って含む、12記載の方法。14.タグペプチドが、FLAGペプチドおよびmycペプチドからなる群より選択される、13記載の方法。15.レポーター遺伝子が、ルシフェラーゼ、蛍光タンパク質、βガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、βグルクロニダーゼ、アルカリホスファターゼ、耐性を与える遺伝子、および増殖選択のための遺伝子からなる群より選択される、5、6、もしくは13のいずれか一つ記載の方法、7もしくは8記載のベクター、または9記載の宿主細胞。