"下記化学式1で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩:前記X1は、NまたはCHであり;前記R1は、-OH、または-OCH3であり;前記Yは、R2で置換されたC6-10アリール、またはR2で置換されたC5-10ヘテロアリールまたはN-メチルピペラジニルであり;前記R2は、-CH2n-R3、-CH2n-CO-R3、または-OCH2n-R3であり;前記R3は、-H、-CN、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、ピリジニル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、ジC1-3アルキルアミノ、ヒドロキシC1-3アルキルアミノ、カルボキシC1-3アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルC1-3アルキルアミノ、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシC1-3アルキルピロリジニル、カルボキシピロリジニル、ピペリジニル、C1-3アルキルピペリジニル、ジC1-3アルキルピペリジニル、ピペラジニル、C1-3アルキルピペラジニル、C1-4アルコキシカルボニルピペラジニル、またはモルホリニルであり;および前記nは、0乃至3の整数である。前記R3は、-H、-CN、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、ピリジニル、アミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたは下記構造式からなる群より選択されるいずれか一つである、請求項1に記載の化学式1で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩。前記化学式1で表される化合物は、3-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、4-4-3-メトキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンゾニトリル、4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンゾニトリル、3-6-ブロモ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ-フェノール、4-4-3-メトキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェノール、3-[6-4-メトキシフェニル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノール、N-3-メトキシフェニル-6-4-2-モルホリノエトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、3-6-4-クロロフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-2-モルホリノエトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、N-3-メトキシフェニル-6-4-フェネトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、N-3-メトキシフェニル-6-4-2-ピリジン-2-イルエトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、6-フラン-2-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-3-メトキシフェノール-アミン、6-フラン-3-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-3-メトキシフェノール-アミン、N-3-メトキシフェニル-6-4-2-ピロリジン-1-イルエトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、N-3-メトキシフェニル-6-チオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、3-メトキシフェニル-6-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-アミン、N-3-メトキシフェニル-6-4-2-ピペラジン-1-イルエトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、3-メトキシフェニル-6-チオフェン-2-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-アミン、3-6-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ-フェノール、3-6-4-モルホリノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-ピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-ピペリジン-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-4-メチルピペラジン-1-イル-メチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-ジエチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-フラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-フラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-シクロプロピルメチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-イソブチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-エチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-2-ピロリジン-1-イルエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-2-ピペリジン-1-イルエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-2-4-メチルピペラジン-1-イルエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-2-モルホリノエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、2-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニル-1-4-メチルピペラジン-1-イルエタノン、2-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニル-1-ピロリジン-1-イルエタノン、N,N-ジエチル-2-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニルアセトアミド、3-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル安息香酸、4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニル4-メチルピペラジン-1-イルメタノン、3-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニルピロリジン-1-イルメタノン、N,N-ジエチル-3-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンズアミド、3-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニル4-メチルピペラジン-1-イルメタノン、メチル1-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンジルピロリジン-2-カルボキシレート、3-6-4-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-4-メチルピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-2R,6S-2,6-ジメチルピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-3-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-3-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-3-ジエチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-3-ピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-3-エチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-3-モルホリノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-3-イソブチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、1-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンジルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩、1-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンジルピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩、3-6-4-2-ヒドロキシエチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、メチル2-3-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンズアミドプロパノエート、1-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンジルピロリジン-3-オール塩酸塩、3-6-4-エトキシメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル-N-1-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド、2-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンズアミドプロパン酸、3-6-3-2-ピロリジン-1-イルエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-3-2-ピペラジン-1-イルエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-2-4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノール、3-6-4-モルホリノフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-2-4-モルホリノメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノール、3-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノール、3-6-5-ピロリジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-5-ピロリジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-5-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-5-ピペリジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-5-モルホリノメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-5-ピペラジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-5-エチルアミノメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-5-4-メチルピペラジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-5-ピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-5-ピペラジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-5-エチルアミノメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-2-4-ピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノール、3-2-4-ピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノール、3-2-4-エチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノール、3-2-4-メチルピペラジン-1-イルチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノフェノール、3-6-4-ピロリジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-ピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-モルホリノメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸、3-6-4-ピペラジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリイフルオロ酢酸、3-6-4-エチルアミノメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-2-3-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノール、3-2-3-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノール、3-2-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノール、3-2-3-モルホリノメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノール、3-2-3-ピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノール、3-2-3-エチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノール、3-6-4-ピロリジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール、3-6-4-4-メチルピペラジン-1-イルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸、および3-6-4-ピペリジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールからなる群より選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項1に記載の化学式1で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩。3-2-3-モルホリノメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールであることを特徴とする、請求項1に記載の化学式1で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩。前記塩は、無機酸塩、有機カーボン酸塩またはスルホン酸塩であることを特徴とする、請求項1に記載の化学式1で表される化合物の薬学的に許容可能な塩。前記無機酸塩は、塩酸塩であり、前記有機カーボン酸塩は、トリフルオロ酢酸塩であることを特徴とする、請求項5に記載の化学式1で表される化合物の薬学的に許容可能な塩。請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効性分として含有する炎症疾患、免疫疾患または傷治癒反応での組織繊維化および傷痕の予防または治療用薬学的組成物。前記炎症疾患は、急性炎症疾患、慢性炎症疾患または非感染性眼球疾患であることを特徴とする、請求項7に記載の薬学的組成物。前記急性炎症疾患は、急性肺損傷、急性呼吸困難症候群、アレルギー、過敏症、敗血症、喘息および移植片対宿主病からなる群より選択されることを特徴とする、請求項8に記載の薬学的組成物。前記慢性炎症疾患は、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬症、クローン病、潰瘍性大膓炎、リューマチ、骨関節炎、痛風、乾癬性関節炎、肝硬変、慢性閉鎖性肺疾患、鼻炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎不全症、糖尿病性神経病症および多発性硬化症からなる群から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の薬学的組成物。前記非感染性眼球疾患は、アレルギー性結膜炎、ブドウ膜塩、紅彩炎、角膜炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、眼炎、まぶた炎および乾燥角膜結膜炎からなる群より選択されることを特徴とする、請求項8に記載の薬学的組成物。前記免疫疾患は、自己免疫胃炎、アジソン病、自己免疫溶血貧血、自己免疫性甲状腺炎、慢性特発じんましん、慢性免疫多発腎臓病症、重症筋肉無力、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、全身性紅斑性狼瘡、甲状腺眼症および臓器移植拒否反応からなる群より選択されることを特徴とする、請求項7に記載の薬学的組成物。前記傷は、創傷、火傷、床ずれまたは糖尿性足部潰瘍により誘発されることを特徴とする、請求項7に記載の薬学的組成物。前記組成物は、0.1~500mg/kg体重で投与されることを特徴とする、請求項7に記載の約学的組成物。前記投与は、経皮投与であることを特徴とする、請求項7に記載の薬学的組成物。前記組成物の剤形は、軟膏、クリームまたはパッチ剤であることを特徴とする、請求項7に記載の薬学的組成物。請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を患者に投与する段階を含む炎症疾患または免疫疾患の治療方法。請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を患者に投与する段階を含む傷痕形成抑制または傷治癒促進方法。本発明の目的は、c-Srcファミリーチロシンキナーゼとジスコイジンドメイン収容体チロシンキナーゼファミリーの活性を同時に阻害する新規化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。本発明の他の目的は、前記化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効性分として含有する炎症疾患、免疫疾患または傷治癒反応での組織繊維化および傷痕の予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、前記化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を患者に投与する段階を含む炎症疾患または免疫疾患の治療方法を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、前記化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を患者に投与する段階を含む傷痕形成抑制または傷治癒促進方法を提供することにある。上記目的を達成するために、本発明は、化学式1で表される化合物、これらの異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。また、本発明は、前記化合物、これらの異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩の炎症疾患および免疫疾患の予防または治療用途、または傷治癒促進および傷痕形成抑制のための用途を提供する。前記X1は、NまたはCHであり;前記R1は、-OH、または-OCH3であり;前記Yは、R2で置換されたC6-10アリール、またはR2で置換されたC5-10ヘテロアリールまたはN-メチルピペラジニルであり;前記R2は、-CH2n-R3、-CH2n-CO-R3、または-OCH2n-R3であり;前記R3は、-H、-CN、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、ピリジニル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、ジC1-3アルキルアミノ、ヒドロキシC1-3アルキルアミノ、カルボキシC1-3アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルC1-3アルキルアミノ、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシC1-3アルキルピロリジニル、カルボキシピロリジニル、ピペリジニル、C1-3アルキルピペリジニル、ジC1-3アルキルピペリジニル、ピペラジニル、C1-3アルキルピペラジニル、C1-4アルコキシカルボニルピペラジニル、またはモルホリニルであり;および前記nは、0乃至3の整数である。好ましくは、前記R3は、-H、-CN、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、ピリジニル、アミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたは下記構造式からなる群より選択されるいずれか一つである。本発明の化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、c-Srcファミリーチロシンキナーゼおよびジスコイジンドメイン収容体ファミリーチロシンキナーゼを同時に阻害する活性を有しているため、多様な炎症性疾患と免疫疾患、特に繊維化組織や傷の蓄積を伴う炎症性疾患と皮膚傷に対する治癒促進および傷痕形成抑制のための予防および治療に有用に使用され得る。本発明の詳細な説明に先立ち、用語を定義する。用語Srcは、多様な細胞で発現し、大食細胞で発現が誘導されるSrc蛋白質チロシンキナーゼを意味する。Srcは、炎症関連遺伝子、例えばLPSを大食細胞に処理時に活性化されるTNF-αなどの発現を誘導する信号伝達に関与する。用語Yesは、多様な種類の細胞で発現するSrcファミリーチロシンキナーゼに属したチロシンキナーゼを意味する。Yesは、免疫や炎症細胞でサイトカインの信号伝達経路に関与する。用語Fynは、例えばT-cells、B-cells、NKcells、肥満細胞で発現するSrcファミリーチロシンキナーゼを意味する。これは、T-細胞収容体や細胞付着と関連した信号伝達体系に関与し、肥満細胞の脱顆粒化とサイトカイン生成に重要な役割を果たす。用語lckは、例えばT-細胞そしてNK細胞で発現するSrcファミリーチロシンキナーゼを意味し、これは、T-細胞活性化と分化に中心的な役割を果たす。用語Lynは、T-細胞、B-細胞、NK細胞、好中球、好酸球、大食細胞、単核球、肥満細胞そして樹枝状細胞のような造血細胞で広く発現するSrcファミリーチロシンキナーゼのうちの一つを意味し、これは、B-細胞反応を調節する。用語Hckは、例えば好中球、好酸球、大食細胞、単核球、樹枝状細胞で発現するSrcファミリーチロシンキナーゼのうちの一つを意味し、これら細胞で細胞成長と分化移動に関与する多くの細胞信号伝達を仲介する役割を果たす。用語Fgrは、例えば好中球、好酸球、大食細胞、単核球、樹枝状細胞で発現するSrcファミリーチロシンキナーゼのうちの一つを意味し、これら細胞でB-細胞収容体、FcR、そしてインテグリンファミリーの信号伝達段階に関与する。用語Syk1は、T-細胞、B-細胞、肥満細胞、単核球、大食細胞などで広く発現し、また繊維母細胞、上皮細胞、肝細胞、神経細胞、血管内皮細胞などでも発現するSykファミリーチロシンキナーゼのうちの一つを意味する。これは、Srcファミリーチロシンキナーゼ信号伝達体系の下部で作用してFcεR収容体の信号伝達などで重要な役割を果たす。これが主に免疫反応信号伝達で重要な役割を果たし、したがって多様な炎症性疾患の主要標的と見なされる。用語Btk1は、B-細胞、肥満細胞、大食細胞など多様な造血細胞で広く発現するTecファミリーチロシンキナーゼの一種である。これは、B-細胞の成熟と分化に重要であることがよく知られており、同時に肥満細胞、大食細胞、血小板、破骨細胞の活性化信号伝達でも重要な役割を果たすと知られている。用語VEGFR2は、VEGFRファミリーチロシンキナーゼの一種でVEGF-Aの主要収容体である。この収容体は、内皮細胞がその前駆細胞である中胚葉細胞で分化することに重要な機能をし、したがって、血管再生で重要な信号伝達を担当する。糖尿性網膜症やリューマチなどの疾患で炎症現象が観察されると共に無分別な血管再生がまたこれら疾患の進行に重要な役割を果たすと知られたことからみて、この標的の阻害は過度な血管再生が問題になる癌などの疾患と共に炎症性疾患治療にも重要である。用語ジスコイジンドメイン収容体DDRチロシンキナーゼは、収容体チロシンキナーゼの一種でDDR1とDDR2型がある。これらはコラーゲン蛋白質がリガンドであり、これらと結合時に活性化されて自己リン酸化が起こる。DDR1は、その活性化が大食細胞の分化に重要であり、上皮細胞や平滑筋細胞の活性化に関与する。DDR2は、繊維芽細胞、肝星細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞などの活性化に関与する。以下、本発明を詳しく説明する。本発明は、下記化学式1で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。また、本発明は、下記化学式1で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効性分として含有する炎症疾患および免疫疾患抑制または傷治癒促進および傷痕形成抑制のための予防および治療用薬学的組成物を提供する。前記X1は、NまたはCHであり;前記R1は、-OH、または-OCH3であり;前記Yは、R2で置換されたC6-10アリール、またはR2で置換されたC5-10ヘテロアリールまたはN-メチルピペラジニルであり;前記R2は、-CH2n-R3、-CH2n-CO-R3、または-OCH2n-R3であり;前記R3は、-H、-CN、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、ピリジニル、アミノ、C1-3アルキルアミノ、ジC1-3アルキルアミノ、ヒドロキシC1-3アルキルアミノ、カルボキシC1-3アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルC1-3アルキルアミノ、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシC1-3アルキルピロリジニル、カルボキシピロリジニル、ピペリジニル、C1-3アルキルピペリジニル、ジC1-3アルキルピペリジニル、ピペラジニル、C1-3アルキルピペラジニル、C1-4アルコキシカルボニルピペラジニル、またはモルホリニルであり;および前記nは、0乃至3の整数である。好ましくは、前記R3は、-H、-CN、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、フェニル、ピリジニル、アミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたは下記構造式からなる群より選択されるいずれか一つである。また、本発明の化学式1の化合物は、薬学的に許容可能な塩を形成することができ、このような薬学的に許容可能な塩としては、薬学的に許容される陰イオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などのような有機カーボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのようなスルホン酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。好ましくは、塩酸またはトリフルオロ酢酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。化学式1で表される化合物中の代表的な化合物としては、次のようなものなどが挙げられる。括弧内の名称は、コードネームで、本発明で化合物の区分のために使用する:3-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0008、4-4-3-メトキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンゾニトリルLCB03-0009、4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンゾニトリルLCB03-0013、3-6-ブロモ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ-フェノールLCB03-0015、4-4-3-メトキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェノールLCB03-0016、3-[6-4-メトキシフェニル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノールLCB03-0017、N-3-メトキシフェニル-6-4-2-モルホリノエトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンLCB03-0018、3-6-4-クロロフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0019、3-6-4-2-モルホリノエトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0020、N-3-メトキシフェニル-6-4-フェネトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンLCB03-0021、N-3-メトキシフェニル-6-4-2-ピリジン-2-イルエトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンLCB03-0022、6-フラン-2-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-3-メトキシフェノール-アミンLCB03-0023、6-フラン-3-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-3-メトキシフェノール-アミンLCB03-0024、N-3-メトキシフェニル-6-4-2-ピロリジン-1-イルエトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンLCB03-0026、N-3-メトキシフェニル-6-チオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンLCB03-0027、3-メトキシフェニル-6-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-アミンLCB03-0028、N-3-メトキシフェニル-6-4-2-ピペラジン-1-イルエトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンLCB03-0029、3-メトキシフェニル-6-チオフェン-2-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-アミンLCB03-0030、3-6-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ-フェノールLCB03-0031、3-6-4-モルホリノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0032、3-6-4-ピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0033、3-6-4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0034、3-6-4-ピペリジン-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0035、3-6-4-4-メチルピペラジン-1-イル-メチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0036、3-6-4-ジエチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0037、3-6-フラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0038、3-6-フラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0039、3-6-4-シクロプロピルメチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0040、3-6-4-イソブチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0041、3-6-4-エチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0042、3-6-4-2-ピロリジン-1-イルエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0043、3-6-4-2-ピペリジン-1-イルエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0044、3-6-4-2-4-メチルピペラジン-1-イルエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0045、3-6-4-2-モルホリノエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0046、2-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニル-1-4-メチルピペラジン-1-イルエタノンLCB03-0047、2-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニル-1-ピロリジン-1-イルエタノンLCB03-0049、N,N-ジエチル-2-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニルアセトアミドLCB03-0050、3-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル安息香酸LCB03-0051、4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニル4-メチルピペラジン-1-イルメタノンLCB03-0052、3-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニルピロリジン-1-イルメタノンLCB03-0053、N,N-ジエチル-3-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンズアミドLCB03-0054、3-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニル4-メチルピペラジン-1-イルメタノンLCB03-0055、メチル1-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートLCB03-0056、3-6-4-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0057、3-6-4-4-メチルピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0058、3-6-4-2R,6S-2,6-ジメチルピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0059、3-6-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0060、3-6-3-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0061、3-6-3-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0062、3-6-3-ジエチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0063、3-6-3-ピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0064、3-6-3-エチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0065、3-6-3-モルホリノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0066、3-6-3-イソブチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0067、1-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンジルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩LCB03-0068、1-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンジルピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩LCB03-0069、3-6-4-2-ヒドロキシエチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0070、メチル2-3-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンズアミドプロパノエートLCB03-0071、1-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンジルピロリジン-3-オール塩酸塩LCB03-0072、3-6-4-エトキシメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0073、4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル-N-1-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミドLCB03-0074、2-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンズアミドプロパン酸LCB03-0075、3-6-3-2-ピロリジン-1-イルエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0076、3-6-3-2-ピペラジン-1-イルエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0079、3-2-4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールLCB03-0080、3-6-4-モルホリノフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0082、3-2-4-モルホリノメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールLCB03-0083、3-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールLCB03-0084、3-6-5-ピロリジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0085、3-6-5-ピロリジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0086、3-6-5-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0087、3-6-5-ピペリジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0088、3-6-5-モルホリノメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0089、3-6-5-ピペラジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0090、3-6-5-エチルアミノメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0091、3-6-5-4-メチルピペラジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0092、3-6-5-ピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0093、3-6-5-ピペラジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0094、3-6-5-エチルアミノメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0095、3-2-4-ピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールLCB03-0097、3-2-4-ピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールLCB03-0098、3-2-4-エチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールLCB03-0099、3-2-4-メチルピペラジン-1-イルチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノフェノールLCB03-0100、3-6-4-ピロリジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0101、3-6-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0102、3-6-4-ピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0103、3-6-4-モルホリノメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸LCB03-0104、3-6-4-ピペラジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリイフルオロ酢酸LCB03-0105、3-6-4-エチルアミノメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0106、3-2-3-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールLCB03-0107、3-2-3-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールLCB03-0108、3-2-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールLCB03-0109、3-2-3-モルホリノメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールLCB03-0110、3-2-3-ピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールLCB03-0111、3-2-3-エチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールLCB03-0112、3-6-4-ピロリジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0113、3-6-4-4-メチルピペラジン-1-イルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸LCB03-0114、および3-6-4-ピペリジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールLCB03-0115。好ましい様態として、本発明の化合物は、LCB03-0110で表された3-2-3-モルホリノメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールを含む。本発明による化合物は、炎症疾患および免疫疾患に関与する免疫細胞および傷治癒反応で活性化される繊維芽細胞の活性化を阻害する。具体的には、本発明者らは、この化合物がSrcファミリーチロシンキナーゼおよびジスコイジンドメイン収容体チロシンキナーゼを同時に阻害し、ひいては付加的にSyk1チロシンキナーゼ、Btk1チロシンキナーゼ、EPHA3チロシンキナーゼ、FLT3チロシンキナーゼおよびVEGFR2チロシンキナーゼに対する強力な阻害剤であることを確認した。Syk1、Btk1、VEGFR2、EPHA3、FLT3などのキナーゼは、炎症反応で重要な役割を果たす免疫細胞の活性化に重要な役割を果たすキナーゼであって、これを阻害する化合物は重要な抗炎症化合物として提案された。これから推測してみると、本発明で化学式1で表される化合物は、c-Srcファミリーチロシンキナーゼ阻害と共にの多様な炎症反応に重要なキナーゼ標的を阻害して大食細胞などの炎症細胞のNOおよびTNF-α生成などの活性を抑制し、同時にジスコイジンドメイン収容体チロシンキナーゼ活性を阻害することによって、繊維芽細胞、上皮細胞、または平滑筋細胞が筋芽細胞形態の細胞に変わってα-スムースマッスルアクチン蛋白質生成増加および移動性増加などの活性化を抑制する活性を有することによって、多様な炎症性疾患、特に繊維化された組織や傷の蓄積を伴う炎症性疾患と皮膚傷に対する治癒促進および傷痕形成抑制のための予防および治療に有用に使用され得る。実際に、本発明の化合物は、Oxazolone処理によるハツカネズミ皮膚炎症モデルで炎症抑制効果を示した。また、化学式Iで表された化合物中の代表的な化合物であるLCB03-0110を活性化された大食細胞に処理時、iNOS蛋白質、NOおよびTNF-α免疫サイトカイン生成を阻害し、大食細胞の炎症部位への移動性を阻害し、肥満細胞でTNF-αおよびIL-4の生成を抑制および脱顆粒化を阻害した。また、アトピー皮膚炎を誘発したハツカネズミモデルでのアトピー皮膚炎を抑制する薬理効果、皮膚傷誘発モデルで傷治癒促進および傷痕形成抑制効果、オボアルブミンで誘導されたハツカネズミ喘息モデルで喘息抑制効果が検証された。したがって、提示された化合物は、多様な炎症性疾患、特に繊維化組織や傷の蓄積を伴う炎症性疾患と皮膚傷に対する治癒促進および傷痕形成抑制のための予防および治療に有用に使用され得る。また、本発明による化合物は、チエノピリジンの母核を有するが、本発明の化学式1の定義には含まれない他の類似化合物と比較した時にも本発明の実施例の比較化合物1乃至3、炎症疾患および免疫疾患に関与する大食細胞の活性化抑制および傷治癒反応で活性化される繊維芽細胞の活性化を阻害することにより優れた効果を奏し、ひいては、動物皮膚炎症モデルに対する実験でもより優れた効果を奏した。本発明が有する優れた効果は、次の通り整理することができる。1本発明で提供する化合物は、以前に実際に合成されたことがない新規な化合物である。2本発明で提供する化合物は、大食細胞などの炎症細胞の活性化や繊維芽細胞、上皮細胞または平滑筋細胞の筋芽細胞型の細胞への活性化を同時に抑制することができ、これによって接触性およびアトピー性皮膚炎contactandatopicdermatitis、喘息、慢性閉鎖性肺疾患COPD、乾癬症、増殖性網膜症などのなどの多様な炎症性疾患や免疫疾患の治療目的、および皮膚傷治癒促進および傷痕形成抑制の目的で使用され得る。このために、本発明の具体的な実施例では、本発明の化合物が炎症細胞活性化と繊維芽細胞、上皮細胞または平滑筋細胞の活性化に重要に関与するc-Srcキナーゼおよびそのファミリーキナーゼとジスコイジンドメイン収容体ファミリーキナーゼ活性を同時に阻害することを直接的に糾明した。3本発明で提供する化合物は、チエノピリジンの母核を有するが、本発明の化学式1の定義には含まれない3種の類似化合物と共にsrcチロシンキナーゼファミリー抑制能とジスコイジンドメイン収容体チロシンキナーゼ阻害能を測定し、また、大食細胞活性化時や繊維芽細胞活性化時に現れるバイオマーカーの抑制能力測定後、本発明の化合物と比較した結果、本発明で定義された化合物がその構造が類似する比較化合物に比べてより優れた効果を示した。4本発明で提供する化合物は、oxazoloneで誘導した皮膚炎症モデルで優れた抑制効果を示したが、特に本発明の代表的な化合物のうちの一つであるLCB03-0110を利用した疾患動物モデル実施例の実験でアトピー性皮膚炎抑制および喘息抑制、そして傷痕形成抑制効能を示した。5本発明で提供する化合物は、チエノピリジンの母核を有するが、本発明の化学式1の定義には含まれない3種の類似化合物と共にoxazoloneで誘導した皮膚炎症モデルで炎症現象抑制能を比較した結果、本発明の化合物がその構造が類似する比較化合物に比べて優れた抑制効果を示した。また、本発明は、化学式1で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効性分として含有する薬学的組成物を対象に治療的に有効な量を投与する段階を含む対象内炎症性疾患の治療方法を提供する。ひいては、本発明は、化学式1で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効性分として含有する薬学的組成物を対象に治療的に有効な量を投与する段階を含む対象内免疫疾患の治療方法を提供する。また、本発明は、化学式1で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効性分として含有する薬学的組成物を対象に治療的に有効な量を投与する段階を含む対象内傷治癒反応で治癒促進および傷痕生成抑制のための治療方法を提供する。本発明による組成物において、前記炎症疾患は、急性炎症疾患、慢性炎症疾患または非感染性眼球疾患を含む。好ましくは、前記急性炎症疾患は、急性肺損傷、急性呼吸困難症候群、アレルギー、過敏症、敗血症、喘息および移植片対宿主病を含む。好ましくは、前記慢性炎症疾患は、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬症、クローン病、潰瘍性大膓炎、リューマチ、骨関節炎、痛風、乾癬性関節炎、肝硬変、慢性閉鎖性肺疾患、鼻炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎不全症、糖尿病性神経病症および多発性硬化症を含む。また好ましくは、前記非感染性眼球疾患は、アレルギー性結膜炎、ブドウ膜塩、紅彩炎、角膜炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、眼炎、まぶた炎および乾燥角膜結膜炎を含むが、これに制限されない。本発明による組成物において、前記免疫疾患は、自己免疫胃炎、アジソン病、自己免疫溶血貧血、自己免疫性甲状腺炎、慢性特発じんましん、慢性免疫多発腎臓病症、重症筋肉無力、尋常性天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、全身性紅斑性狼瘡、甲状腺眼症および臓器移植拒否反応を含むが、これに制限されない。本発明による組成物において、前記傷疾患は、創傷、火傷、床ずれ、糖尿性足部潰瘍などからなる群であってもよいが、これに制限されない。本発明の組成物を医薬品として使用する場合、前記化学式1で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効性分として含有する薬学的組成物は、臨床投与時に経口、非経口、直腸、経皮、眼球、鼻腔、血管注射剤、筋肉注射剤、局所投与、プラスターまたはパッチ形態などの投与形態に製剤化されて投与され得るが、これに限定されない。この薬剤組成は、Remington、TheScienceandPracticeofPharmacy,20thed.,2000などに開示されているような薬剤技術などを利用したよく知られた方法であって、便利に製造され得る。すべての方法は、活性構成成分を一つあるいはそれ以上の構成成分からなるキャリアと結合する段階を含む。一般に薬剤組成は、一定によく混合されるようにして活性構成成分を液体キャリアまたは細かく壊した固体キャリアのそれぞれ、あるいは二つの両方と混合されて製造され、また必要であればその産物を好ましい形態に作ることができる。経口投与用剤形としては、例えば、錠剤、環剤、軽/軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、香嚢、顆粒剤、トローチ剤などがあるが、これら剤形は、有効成分以外にオイル例:木花種オイル、ゴマオイル、ココナッツオイルまたはピーナッツオイルのような食用オイル、懸濁剤例:トラガカント、アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、ポリビニルピロリドンのような合成または天然ガムを含有する。錠剤剤形としては、有効成分を一つあるいはそれ以上の補助成分を選択的に使用して圧力を加えたりモールディングして作ることができる。圧力を加えて作る錠剤は、粉末または顆粒のような自由-流動形態の有効成分以外に結合剤例:ラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アカシアガム、トラガカントガム、アルギン酸塩ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス、潤滑剤例:オレイン酸塩、ステアリン酸塩、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸塩、酢酸塩、塩化ナトリウム、崩壊剤例:デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカーメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、分散剤ポリソルベート80と混合した後に圧力を加えて製造することができる。モールディングされた錠剤は、粉末化された有効成分と適当な不活性溶媒を混合した後、モールディング機器を利用してモールディングすることによって作ることができる。前記化学式1で表される化合物を有効成分とする薬学的組成物は、非経口投与することができ、非経口投与は、血管注射剤、経皮投与、局所投与、直腸投与、筋肉注射、プラスターまたはパッチ形態に可能である。特に、眼球を通じた投与の組成は、活性成分を滅菌された水溶液に溶かしたり、例えば微細結晶の水溶液懸濁液形態に作って投与が可能である。また、例えばEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,vol.2,1989に開示されたようなリポゾームを利用した組成や生分解性ポリマーを利用する組成も眼球投与のために使用され得る。局所あるいは眼球投与に適当な組成として、液体状あるいは塗布剤、ローション、ゲルやクリーム、軟膏または練り粉のようなエマルジョン形態の準液状、あるいはドロップ形態の溶液や懸濁液を含むことができる。また、鼻や口腔吸収を通じた投与のための薬剤の組成は、パウダーや自己推進スプレーを利用してエアゾールや噴霧形態のような形態への組成に作ることで可能である。このような組成の製造に関する方法は、ModernPharmaceutics,2<nd>ed.,G.S.BankerandCT.RhodesEds.,page427-432、MarcelDekker,NewYork;ModernPharmaceutics,3thed.,G.S.BankerandCT.RhodesEds.,page618-619and718-721,MarcelDekker,NewYorkandEncyclopediaofPharmaceuticalTechnologyvol.10,JSwarbrickandJ.C.BoylanEds,page191-221,MarcelDekker,NewYorkの文献に開示されている一般的な方法によることができる。上記で言及された要素に追加して、化学式1の化合物を含む薬剤の組成は、希釈剤、緩衝溶液、芳香剤、発色剤、界面活性剤、沈降剤、メチルヒドロキシ安息香酸のような防腐剤、エマルジョン化剤やその類似物質のような一つあるいはそれ以上の構成要素を含むことができ、活性成分が薬理的に許容される無毒性の酸や塩基を利用して塩の形態に投与される場合、好ましい塩は、特定の場合に符合する吸収度を達成するように、例えば簡単に水に溶けられたり弱く溶ける形態にすることができる。また、本発明の化合物の人体に対する投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態および疾患程度により変わり、体重が70kgである成人患者を基準にする時、一般に0.1~500mg/kg体重であり、医師または薬剤師の判断により一定時間の間隔に1日1回乃至数回に分割投与することもできる。本発明の化学式1の化合物の製造方法を図式化して示すと下記反応式1のとおりである。ただし、下記製造方法が本発明による化学式1で表される化合物を製造する方法を限定するのではなく、下記製造方法の変形は当業者に自明であり、別に言及がない限り、下記反応式の置換体の定義は、前記化学式1での定義と同一である。化学式1の化合物は、チエノピリミジノン、チエノピリジノンまたはチアゾロピリミジノンの骨格を有するIの化合物を塩素化して7-クロロチエノピリミジンまたはチエノピリジン誘導体IIを合成し、臭素化して2-ブロモ-7-クロロチエノピリミジンまたはチエノピリジン誘導体IIIを合成した後、アニリン誘導体IVと置換反応を通じてVの化合物を合成することができる。化合物Vは、鈴木カップリングSuzukicouplingを通じてそれぞれの化学式1-1、1-2、1-3のチエノピリミジン、チエノピリジンおよびチアゾロピリミジン骨格を有する化合物を製造することができる。前記製造方法をより具体化して本発明の化合物を製造するための反応式を図式化すると下記反応式2のとおりである。下記反応式2に記載されている化合物は、本発明の化合物を製造するための出発物質として使用され得る。ただし、下記製造方法の変形は、当業者に自明であり、別に言及がない限り、下記反応式の置換体の定義は、前記化学式1での定義と同一である。以下、本発明をより詳細に説明するための製造例および実施例を提示する。しかし、下記製造例および実施例は、本発明をより簡単に説明するために提供させるものに過ぎず、これによって本発明の内容が限定されるわけではない。各化合物の製造例を次に記述した。[製造例1][製造例1-1]1-4-メトキシベンジルオキシ-3-ニトロベンゼン1-4-methoxybenzyloxy-3-nitrobenzeneの製造0°Cで10mlの脱気体化されたジメチルホルムアミドに水素化ナトリウム0.54g、13.36mmolを入れ、3-ニトロフェノール1.69g、12.14mmolを7mlのジメチルホルムアミドに溶かして徐々に滴加した後、パラ-メトキシベンジルクロライド1.81ml、13.36mmolを徐々に添加した。反応温度を室温に上げて2時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム100mlと酢酸エチル100mlで抽出した。有機層は、水100mlで2回繰り返して洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮してできた固体はn-ヘキサンを利用、固体化して1-4-methoxybenzyloxy-3-nitrobenzene2.85g、90を薄黄色固体に得た。1H-NMR600MHz、CDCl3;δ7.83-7.81m、2H、7.42t、J=8.4Hz、1H、7.37d、J=8.4Hz、2H、7.28dd、J、2.4、8.4Hz、1H、6.93d、J=8.4Hz、2H、5.06s、2H、3.82s、3H[製造例1-2]3-4-メトキシベンジルオキシアニリン3-4-methoxybenzyloxyanilineの製造鉄5.6g、100.28mmolをメタノール:水15ml:3mlと混合後、30分間還流攪拌した。温度を室温に下げた後、6mlのメタノール:水5:1に溶かした1-4-methoxybenzyloxy-3-nitrobenzene1.3g、5.01mmolを添加し15時間還流攪拌した。セライトを利用して鉄を除去し、メタノールを使って洗浄した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。飽和塩化アンモニウム100mlにジクロロメタン150mlを入れて抽出した後、有機層を水で再び洗浄した。有機溶媒は減圧濃縮して表題化合物1.14g、99を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ7.34d、J=7.2Hz、1H、7.25s、1H、7.05-7.04m、1H、6.91-6.90m、2H、6.40-6.31m、3H、4.94s、2H、3.81s、3H[製造例2]3-tert-ブチルジメチルシリルオキシアニリン3-tert-butyldimethylsilyloxyanilineの製造ジクロロメタン200mlに3-アミノフェノール6.64g、60.81mmol、イミダゾール5.38g、79.10mmolを入れてクロロtert-ブチルジメチルシラン11g、72.98mmolを添加した後、室温で15時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム200mlとジクロロメタン200mlを利用して抽出し、有機層は再び水200mlを2回繰り返して洗浄した。減圧濃縮して表題化合物13.5g、99を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ6.95t、J=8.0Hz、1H、6.27-6.18m、2H、6.16-6.15m、1H、3.56brs、2H、0.90s、9H、0.11s、6H;LC-MS224MH[製造例3][製造例3-1]メチル3-ホルムアミドチオフェン-2-カルボキシレートmethyl3-formamidothiophene-2-carboxylateの製造メチル3-アミノ-2-チオフェンカルボキシレート25g、159.04mmolにギ酸125mlとアンモニウムアセテート15.9g、207mmolを入れて4時間還流攪拌した後、室温に温度を下げ、この時に生成された固体をフィルターして水で洗浄して表題化合物29g、98を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ10.10br、1H、8.42s、1H、8.10d、J=5.6Hz、1H、7.49d、J=5.2Hz、1H、3.90s、3H;LC-MS186.20MH[製造例3-2]3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン3H-Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-oneの製造製造例3-1で合成した化合物29g、156.6mmolとギ酸アンモニウム29.7g、469.8mmol、ホルムアミド38ml、939.5mmolを混合した後、140°Cで20時間加熱した。反応液を室温に下げ、生成された固体を水で洗浄して表題化合物15.7g、66を黄土色の固体に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.18d、J=5.2Hz、1H、8.15s、1H、7.40d、J=5.2Hz、1H;LC-MS153.0MH[製造例3-3]4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン4-chloro-thieno[3,2-d]pyrimidineの製造ジクロロエタン150mlにジメチルホルムアミド15.4ml、197.13mmolを入れて0°Cに温度を下げた後、オキサリルクロリド25.4ml、295.70mmolを徐々に入れると白いゲル形態ができ始める時、3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン15g、98.57mmolを入れた。反応液を2.5時間還流攪拌した後、室温に温度を下げて水を注いだ後、ジクロロメタン3×300mlで抽出し、無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、ヘキサン200mlで粉砕triturationして表題化合物16.7g、99を黄土色固体に得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6;δ9.06s、1H、8.61d、J=5.2Hz、1H、7.78d、J=5.2Hz、1H;LC-MS173.2MH[製造例3-4]6-ブロモ-4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン6-bromo-4-chloro-thieno[3,2-d]pyrimidineの製造テトラヒドロフラン200mlにリチウムジイソプロピルアミン25ml、61.54mmolを入れて-78°Cに温度を下げた後、50mlのテトラヒドロフランに溶かした4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン5g、39.30mmolを徐々に滴加した。20分後に1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエタン11.45g、35.17mmolを徐々に入れた。-78°Cで20分間攪拌後、室温に温度を上げて2時間さらに攪拌し反応液に水を注いだ。クロロホルム3×300mlで抽出し、無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、n-ヘキサン200mlで粉砕triturationして表題化合物6.5g、89.2を黄土色固体に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.94s、1H、7.62s、1H;LC-MS:249、251MH[製造例4]6-ブロモ-N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン6-bromo-N-3-4-methoxybenzyloxyphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造製造例3-4で得た化合物0.18g、0.80mmolをジクロロエタン3mlとt-ブタノール3mlに溶かしてsealedtubeに入れて85°Cで3日間攪拌した。室温に冷却後、生成された薄茶色固体をジエチルエーテルを利用して洗浄して表題化合物0.25g、80を灰色の固体に得た。1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ10.52brs、1H、8.70s、1H、7.73s、1H、7.44-7.27m、5H、6.95-6.88m、3H、5.04s、2H、3.75s、3H;LC-MS:443MH前述と類似する方法で下記化合物を合成した。[製造例5]6-ブロモ-N-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン6-bromo-N-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.62s、1H、7.40s、1H、7.30-7.26m、1H、7.06-7.02m、2H、6.87-6.82m、2H、1.00s、9H、0.23s、6H;LC-MS439MH[製造例6]4-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンズアルデヒド4-4-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzaldehydeの製造製造例5で合成した化合物3.5g、8.02mmol、4-ホルミルフェニルボロン酸1.44g、9.62mmol、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン1.85g、1.60mmol、2N炭酸ナトリウム8ml、16.04mmolを1,4-ジオキサン30mlに入れて3時間還流攪拌させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム50mlとジクロロメタン150mlを利用して抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム150mlで2回さらに抽出した後、無水硫酸ナトリウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー酢酸エチル/n-ヘキサン、1/3を利用して表題化合物2.1g、56.7を茶色固体に得た。1H-NMR600MHz、CDCl3;δ10.06s、1H、8.72s、1H、7.96d、J=8.4Hz、2H、7.83d、J=8.4HZ、2H、7.17s、1H、7.30-7.28m、1H、7.18s、1H、7.16-7.14m、1H、6.93brs、1H、6.79d、J=8.4Hz、1H、0.96s、9H、0.21s、6H;LC-MS:462MH[製造例7][製造例7-1]1-ジフルオロメチル-3-ニトロベンゼン1-difluoromethyl-3-nitrobenzeneの製造3-ニトロベンズアルデヒド1g、6.61mmolを20mlのジクロロメタンに溶かした後、-78°C下で5mlのジクロロメタンに希釈されたジエチルアミノ硫黄トリフルオライドDAST、20ml、13.23mmolを徐々に滴加した後、15時間室温で攪拌した。水100mlを入れて100mlのジクロロメタンで抽出して有機層を減圧蒸留後、カラムクロマトグラフィー酢酸エチル/n-ヘキサン、1/15で表題化合物1.11g、97.3を茶色オイルに得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.40s、1H、8.37-8.35m、1H、7.87d、J=7.6Hz、1H、7.69t、J=8.0Hz、1H、6.75t、J=56.0Hz、1H[製造例7-2]3-ジフルオロメチルアニリン3-difluoromethylanilineの製造鉄100mgを酢酸3mlに入れて15分間還流攪拌後、室温に温度を下げ、1-difluoromethyl-3-nitrobenzene0.2g、1.15mmolを入れて再び1時間還流攪拌した。酢酸エチル20mlを添加した後、セライトで副生成物を除去し、有機層を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー酢酸エチル/n-ヘキサン、1/15を利用して表題化合物0.16g、50を得た。1H-NMR600MHz、CDCl3;δ7.22t、J=7.8Hz、1H、6.86d、J=7.8Hz、1H、6.81s、1H、6.77-6.75m、1H、6.54t、J=56Hz、1H、3.91brs、2H[製造例8]6-ブロモ-N-3-トリフルオロメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン6-bromo-N-3-trifluoromethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造製造例3-4で合成した化合物0.1g、0.40mmolを2mlのジクロロエタンと2mlのt-ブタノールに溶かした後、3-クロロメチルアニリン55μl、0.44mmolを添加した後、20時間還流攪拌した。反応液を減圧濃縮後、生成された黄色固体をジエチルエーテルを使って洗浄して表題化合物0.12g、100を得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ10.83brs、1H、8.76s、1H、8.20s、1H、8.09d、J=8.0Hz、1H、7.78d、J=2.0Hz、1H、7.66t、J=8.0Hz、1H、7.53d、J=7.6Hz、1H;LC-MS:323MH前述と類似する方法で下記の化合物を合成した。[製造例9]N-3-6-ブロモチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェニル2,2,2-トリフルオロアセトアミドN-3-6-bromothieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenyl-2,2,2-trifluoroacetamideの製造1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ11.40brs、1H、8.70s、1H、7.74s、1H、7.62-7.60m、2H、7.49-7.44m、2H;LC-MS:419MH2[製造例10]6-ブロモ-N-3-ジフルオロメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン6-bromo-N-3-difluoromethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ10.75brs、1H、8.74s、1H、7.98s、1H、7.94-7.92m、1H、7.77d、J=1.6Hz、1H、7.57t、J=8.0HZ、1H、7.40d、J=8.0HZ、1H、7.09t、J=56HZ、1H[製造例11]4-4-3-トリフルオロメチルフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンズアルデヒド4-4-3-trifluoromethylphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzaldehydeの製造製造例8で合成した化合物60mg、0.18mmolを製造例6と類似する方法で表題化合物64mg、86を得た。1H-NMR600MHz、CDCl3;δ10.07s、1H、8.00-7.98m、3H、7.89-7.87m、3H、7.79s、1H、7.58-7.47m、2H、6.87brs、1H[製造例12]4-4-3-ジフルオロメチルフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンズアルデヒド4-4-3-difluoromethylphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzaldehydeの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ10.07s、1H、8.77s、1H、7.99d、J=8.4Hz、2H、7.88d、J=8.4Hz、2H、7.99-7.78m、2H、7.53t、J=7.6Hz、1H、7.39d、J=7.6Hz、1H、6.84brs、1H、6.71t、J=56Hz、1H[製造例13]1HNMR600Hz、CDCl3;δ10.06s、1H、8.72s、1H、7.96dJ=8.47Hz、2H、7.83d、J=8.47Hz、2H、7.71s、1H、7.38d、J=8.8Hz、2H、7.30-7.28m、1H、7.18s、1H、7.16-7.14m、1H、6.95d、J=8.8Hz、2H、6.93brs、1H、5.03s、2H、3.82s、3H;LC-MS346MH[製造例14]4-クロロ-3-4-メトキシベンジルオキシアニリン4-chloro-3-4-methoxybenzyloxyanilineの製造1-アミノ-5-ニトロフェノール2g、12.97mmol、亜硝酸ナトリウム0.9g、12.97molに水10mlと30mlの48HBF4を入れて室温で30分攪拌した後、塩化銅I642mg、6.48mmolを添加して80°Cで3時間加熱した。0°C下で氷水を添加した後、飽和炭酸水素ナトリウム200mlと酢酸エチル200mlで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル、15/1を施行して2-クロロ-5-ニトロフェノール0.46g、23を得た。2-クロロ-5-ニトロフェノール0.36g、2.29mmolを製造例9と類似する方法で表題化合物0.167g、94を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ7.37d、J=8.8Hz、2H、7.10d、J=8.8Hz、1H、6.92d、J=10.8Hz、2H、6.32d、J=2.4Hz、1H、6.23dd、J=2.0、8.4Hz、1H、5.02s、2H、3.81s、3H;LC-MS:248MH[製造例15]6-ブロモ-N-4-クロロ-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン6-bromo-N-4-chloro-3-4-methoxybenzyloxyphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造製造例8と類似する方法で表題化合物を得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ10.58brs、1H、8.72s、1H、7.75-7.73m、2H、7.43-7.38m、4H、6.97d、J=8.0Hz、2H、5.12s、2H、3.76s、3H;LC-MS:477MH[製造例16]4-4-4-クロロ-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンズアルデヒド4-4-4-chloro-3-4-methoxybenzyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzaldehydeの製造製造例6と類似する方法で表題化合物を得た。1HNMR600MHz、CDCl3;δ10.05s、1H、8.62s、1H、7.98d、J=8.4Hz、2H、7.90d、J=8.4Hz、2H、7.76s、1H、7.49-7.48m、1H、7.41d、J=8.4Hz、2H、7.16dd、J=1.8、8.4Hz、1H、6.94-6.90m、4H、5.13s、2H、3.79s、3H;LC-MS502MH[製造例17]3-4-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンズアルデヒド3-4-3-4-methoxybenzyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzaldehydeの製造実施例1で合成した化合物500mg、0.89mmolと3-ホルミルフェニルボロン酸160mg、1.06mmol、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン21.7mg、0.02mmolを脱気体化されたジメチルホルムアミド5mlに順次に入れ、2Nの炭酸ナトリウム1.33mlを入れた。80°Cで15時間攪拌した後、反応液にジクロロメタン50mlと飽和塩化アンモニウム50mlを入れて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム50mlで2回さらに抽出した後、硫酸ナトリウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、ジエチルエーテル10mlで粉砕triturationして表題化合物320mg、77を茶色固体に得た。1HNMR600MHz、CDCl3;δ10.09s、1H、8.73s、1H、8.17s、1H、7.94t、J=9.0Hz、1H、7.69s、1H、7.65t、J=7.8Hz、1H、7.37m、3H、7.33t、J=7.8Hz、3H、7.11d、J=5.4Hz、1H、6.90m、3H、6.79br、1H、5.04s、2H、3.80s、3H;LC-MS468MH[製造例18][製造例18-1]2-5-ブロモチオフェン-2-イル-1,3-ジオキソラン2-5-bromothiophen-2-yl-1,3-dioxolaneの製造5-ブロモチオフェン-2-カルボキシアルデヒド2g、10.46mmolをトルエン30mlに溶かし、パラ-トルエンスルホン酸60mg、0.31mmolとエチレングリコール0.75ml、13.61mmolを投入した後、deanstock装置で130°Cで15時間攪拌した。室温に冷却し、水20mlを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、ジエチルエーテル100mlで抽出した。有機層を水50mlと塩水50mlで洗浄した後、硫酸マグネシウムを利用して乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物1.8g、73.1を茶色オイルに得た。1HNMR600MHz、CDCl3;δ9.78s、1H、7.52d、J=3.6Hz、1H[製造例18-2]6-5-1,3-ジオキソラン-2-イルチオフェン-2-イル-N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン6-5-1,3-dioxolan-2-ylthiophen-2-yl-N-3-4-methoxybenzyloxyphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造製造例18-1で得た化合物0.1g、0.35mmolと製造例7で得た化合物0.1g、0.22mmol、PdCl2dppf25mg、0.006mmolを反応容器に入れて窒素で充填後、脱気体化されたジメチルホルムアミド5mlと2Nの炭酸ナトリウム0.3ml、0.66mmolを入れて80°Cで15時間攪拌した。反応液にジクロロメタン50mlと飽和塩化アンモニウム水溶液50mlを入れて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液50mlで2回さらに抽出した後、硫酸ナトリウムを利用して乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー酢酸エチル/n-ヘキサン、1/15で表題化合物39mg、34の茶色固体に得た。1HNMR600MHz、CDCl3;δ8.68s、1H、7.44s、1H、7.37d、J=7.8Hz、2H、7.32-7.31m、2H、7.23-7.22m、1H、7.12d、J=3.0Hz、1H、6.91d、J=7.8Hz、2H、6.88-6.87m、1H、6.79s、1H、5.03s、2H、4.17-4.15m、2、4.06-4.04m、2H、3.08s、3H;LC-MS518MH[製造例18-3]5-4-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルチオフェン-2-カルバルデヒド5-4-3-4-methoxybenzyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylthiophene-2-carbaldehydeの製造製造例18-2で得た化合物0.27g、0.52mmolをAcetone10mlに溶かし、パラ-トルエンスルホン酸49mg、0.26mmolを加えて室温で20時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム50mlを加えて中和して減圧濃縮した。残余物に水10mlを加えて30分間攪拌後にろ過し、ろ過物をジクロロメタン5mlとメタノール1mlで固体化して表題化合物240mg、85を黄色固体に得た。1HNMR600MHz、DMSO-d6;δ9.97brs、1H、8.63s、1H、8.23d、J=3.6Hz、1H、8.00s、1H、7.86d、J=4.2Hz、1H、7.59-7.58m、1H、7.40d、J=8.4Hz、2H、7.37d、J=7.8HZ、1H、7.27t、J=8.4HZ、1H、6.95d、J=8.4HZ、2H、6.78dd、J=1.8、8.4Hz、1H、5.03s、2H、3.75s、3H;LC-MS474MH前述と類似する方法で下記の化合物を合成した。[製造例19]5-4-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフラン-2-カルバルデヒド5-4-3-4-methoxybenzyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylfuran-2-carbaldehydeの製造[製造例19-1]2-5-ブロモフラン-2-イル-1,3-ジオキソラン2-5-bromofuran-2-yl-1,3-dioxolaneの製造1HNMR600MHz、CDCl3;δ6.41d、J=2.4Hz、1H、6.28d、J=2.0Hz、1H、5.87s、1H、4.15-4.10m、2H、4.03-4.00m、2H[製造例19-2]6-5-1,3-ジオキソラン-2-イルフラン-2-イル-N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン6-5-1,3-dioxolan-2-ylfuran-2-yl-N-3-4-methoxybenzyloxyphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1HNMR600MHz、CDCl3;δ8.69s、1H、7.53s、1H、7.37d、J=9.0Hz、2H、7.34-7.33m、1H、7.31t、J=7.8Hz、1H、7.08-7.07m、1H、6.91d、J=9.0Hz、2H、6.87-6.86m、1H、6.74brs、1H、6.71dJ=3.6Hz、1H、6.55d、J=3.6Hz、1H、5.99s、1H、5.03s、2H、4.17-4.15m、2H、4.07-4.04m、3H、3.80s、4H;LC-MS502MH[製造例19-3]5-4-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフラン-2-カルバルデヒド5-4-3-4-methoxybenzyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylfuran-2-carbaldehydeの製造1HNMR400MHz、DMSO-d6;δ9.80brs、1H、9.67s、1H、8.63s、1H、7.74d、J=4.0Hz、1H、7.58s、1H、7.51d、J=4.0Hz、1H、7.40d、J=8.8Hz、2H、7.38-7.36m、1H、7.28t、J=8.0HZ、1H、6.95d、J=8.4Hz、2H、6.79-6.78m、1H、5.03s、2H、3.75s、3H;LC-MS458MH[製造例20][製造例20-1]2-5-ブロモチオフェン-3-イル-1,3-ジオキソラン2-5-bromothiophen-3-yl-1,3-dioxolaneの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ7.29d、J=1.6Hz、1H、7.10d、J=1.6Hz、1H、5.80s、1H、4.07-4.06m、2H、4.01-3.99m、2H[製造例20-2]6-4-1,3-ジオキソラン-2-イルチオフェン-2-イル-N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン6-4-1,3-dioxolan-2-ylthiophen-2-yl-N-3-4-methoxybenzyloxyphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.68s、1H、7.45d、J=4.4Hz、2H、7.38m、3H、7.32s、2H、7.08d、J=8.8Hz、1H、6.87m、4H;LC-MS518MH[製造例20-3]5-4-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルチオフェン-3-カルバルデヒド5-4-3-4-methoxybenzyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylthiophene-3-carbaldehydeの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ9.97s、1H、9.81s、1H、8.62s、1H、8.12d、J=4.0Hz、1H、8.00s、1H、7.86d、J=4.0Hz、1H、7.59s、1H、7.41d、J=5.6Hz、2H、7.30m、1H、7.27m、1H、6.96d、J=8.8Hz、2H、6.80m、1、5.03s、2H、3.79s、3H;LC-MS474MH[製造例21][製造例21-1]2-5-ブロモフラン-3-イル-1,3-ジオキソラン2-5-bromofuran-3-yl-1,3-dioxolaneの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ7.52s、1H、6.39s、1H、5.79s、1H、4.11-4.04m、2H、3.93-3.86m、2H[製造例21-2]6-4-1,3-ジオキソラン-2-イルフラン-2-イル-N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン6-4-1,3-dioxolan-2-ylfuran-2-yl-N-3-4-methoxybenzyloxyphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.66s、1H、7.58s、1H、7.49s、1H、7.37-7.26m、6H、7.08d、J=7.2Hz、1H、6.88m、2H、6.80s、1H、5.01s、2H、4.12-3.98m、4H、3.76s、1H;LC-MS502MH[製造例21-3]5-4-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフラン-3-カルバルデヒド5-4-3-4-methoxybenzyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylfuran-3-carbaldehydeの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ9.97s、1H、8.70s、1H、8.13s、1H、7.61s、1H、7.38-7.26m、4H、7.08m、2H、6.91m、2H、5.04s、2H、3.80s、3H;LCMS458MH[製造例22][製造例22-1]チオフェン-3-アミンthiophen-3-amineの製造メチル3-アミノ-2-チオフェンカルボキシレート10g63.61mmolを60mlの2N-水酸化ナトリウムに溶かして2時間還流攪拌した。反応溶液を0°Cに下げた後、塩酸を使ってpH5に合わせた。この時、生成されたベージュ色固体を水で洗浄してacetone40mlに溶かした後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して50mlイソプロピルアルコールとシュウ酸6.3g、69.28mmolを入れて38°Cで45分間攪拌した。反応混合物を0°Cに下げてジエチルエーテルを添加した後、生成された沈殿物をろ過した後、ジエチルエーテルを利用して洗浄して表題化合物2.54g、40.3を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ7.13-7.11m、1H、6.65-6.63m、1H、6.17-6.16m、1H、3.60brs、2H[製造例22-2]4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン4H-Thieno[3,2-b]pyridine-7-oneの製造ジエチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン4.61g、32.01mmolにオルトギ酸トリメチル14ml、128.07mmolを入れて30°Cで1時間程度攪拌した。反応物にチオフェン-3-アミン2.54g、25.61mmolを室温で少量ずつ添加すると白色の沈殿物ができる。この反応混合物を85°Cで15時間攪拌後、室温に温度を下げて25mlのイソプロピルエーテルを添加した後、室温で1時間攪拌した。この時、生成された紫色固体中間体はイソプロピルエーテルを利用して洗浄した。中間体をジクロロメタンと炭酸カリウムに溶かして30分間攪拌した。固体はろ過して除去し、溶液を濃縮して2,2-ジメチル-5-チオフェン-3-イルアミノエチレン-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオンを得た。259°Cのジフェニルエーテル5mlに2,2-ジメチル-5-チオフェン-3-イルアミノエチレン-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオンを少量ずつ入れた後、30分間還流攪拌した。反応液を室温に下げた後、イソプロピルエーテルを添加した後、1時間攪拌して表題化合物を薄茶色固体2g、53に得た。1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ12.15brs、1H、7.96d、J=8.4Hz、1H、7.82d、J=10.8Hz、1H、7.24d、J=7.8Hz、1H、6.01d、J=10.8Hz、1H;LC-MS:152MH[製造例22-3]7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン7-chloro-thieno[3,2-b]pyridineの製造250mlの丸いフラスコに30mlのジクロロメタンと20mlのジクロロエタン、ジメチルホルムアミド1.8ml、23.28mmolを入れて0°Cでオキサリルクロリド2.9ml、33.86mmolを徐々に滴加した後、4H-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-オン1.6g、10.58mmolを添加して6時間還流攪拌した。室温に温度を下げながら表題化合物を黄色固体1.7g、90に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.61d、J=5.2Hz、1H、7.81d、J=5.2Hz、1H、7.30d、J=4.8Hz、1H[製造例22-4]2-ブロモ-7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン2-bromo-7-chlorothieno[3,2-b]pyridineの製造20mlのテトラヒドロフランと精製されたジイソプロピルアミン0.93ml、6.63mmolを250mlの丸いフラスコに入れた後、窒素で充填し、-78°Cでn-ブチルリチウム2.45ml、6.12mmolを滴加した後、10分間0°Cで攪拌し、これを再び-78°Cに下げた後、10mlのテトラヒドロフランに溶かした7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン0.87g、5.1mmolをカニューレcannularを利用して添加した。反応混合物を10分間攪拌後、1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロメタン2g、6.12mmolを添加して30分間攪拌後、室温に徐々に温度を上げる。1時間後反応混合物に水を注いで酢酸エチル30ml×2で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥してろ過後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル、1/40を施行して表題化合物1.12mg、88を得た。1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ8.64d、J=5.2Hz、1H、7.94s、1H、7.61d、J=5.2Hz、1H[製造例23]2-ブロモ-N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン2-bromo-N-3-4-methoxybenzyloxyphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-amineの製造製造例1で得た化合物0.18g、0.80mmolにジクロロエタン3mlとt-ブタノール3mlに溶かしてsealedtubeに入れて製造例22-4で合成した化合物198mg、0.80mmolを添加した後、85°Cで3日間攪拌した。室温に冷却後、生成された薄茶色固体をジエチルエーテルを利用して洗浄して表題化合物0.25g、80を灰色の固体に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.32d、J=5.2Hz、1H、7.50s、1H、7.34d、J=7.6Hz、2H、7.29t、J=8.0Hz、1H、6.92d、J=7.6Hz、2H、6.83-6.80m、4H、5.00s、2H、3.82s、3H[製造例24]4-7-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルベンズアルデヒド4-7-3-4-methoxybenzyloxyphenylaminothieno[3,2-b]pyridin-2-ylbenzaldehydeの製造製造例22で得た化合物0.5g、0.89mmolと4-ホルミルフェニルボロン酸0.16g、1.06mmol、PdCl2dppf221mg、0.03mmolを反応容器に入れて窒素で充填後、脱気体化されたジメチルホルムアミド5mlと2Nの炭酸ナトリウム0.9ml、1.78mmolを入れて80°Cで15時間攪拌した。反応液にジクロロメタン50mlと飽和塩化アンモニウム水溶液50mlを入れて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液50mLで2回さらに抽出した後、無水硫酸ナトリウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、ジエチルエーテル10mlで粉砕triturationして表題化合物320mg0.69mmol、77の茶色固体に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ10.06s、1H、8.39d、J=3.6Hz、1H、7.96d、J=5.2Hz、2H、7.89-7.7.86m、3H、7.35d、J=5.6Hz、2H、7.31t、J=5.2Hz、1H、6.94-6.90m、4H、6.86d、J=5.2Hz、1H、6.82d、J=5.2Hz、1H、6.09s、1H、5.01s、2H、3.82s、3H;LC-MS467.0MH[製造例25]3-7-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルベンズアルデヒド3-7-3-4-methoxybenzyloxyphenylaminothieno[3,2-b]pyridin-2-ylbenzaldehydeの製造製造例23で得た化合物6.69g、15.63mmolと3-ホルミルフェニルボロン酸2.7g、18.76mmol、PdCl2dppf2388mg、0.46mmolを反応容器に入れて窒素で充填後、脱気体化されたジメチルホルムアミド70mlと2Nの炭酸ナトリウム23ml、46.89mmolを入れて80°Cで15時間攪拌した。反応液にジクロロメタン250mlと飽和塩化アンモニウム水溶液250mlを入れて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液150mLで2回さらに抽出した後、無水硫酸ナトリウムを利用して乾燥して減圧濃縮後、ジエチルエーテル10mlで粉砕triturationして表題化合物2.5g、36を茶色固体に得た。1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ10.11s、1H、8.92s、1H、8.32-8.31m、2H、8.19d、J=8.4Hz、1H、7.97s、1H、7.76d、J=7.8Hz、1H、7.75t、J=7.8Hz、1H、7.64-7.60m、1H、7.57-7.54m、1H、7.38d、J=8.4Hz、2H、6.95d、J=8.4Hz、2H、6.90-6.87m、2H、6.77dd、J=1.8Hz、7.8Hz、1H、5.04s、2H、3.76s、3H;LC-MS467MH[製造例26][製造例26-1]メチル2-4-ブロモフェニルアセテートmethyl2-4-bromophenylacetateの製造4-ブロモフェニル酢酸2g、9.3mmolにアセトニトリル20mlを入れて0°C下で1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-2-エン1.7g、11.2mmolを入れた。反応液にヨードメタン1.98g、14.0mmolを徐々に滴加した後、室温で2時間攪拌した。反応完了後、水100ml×2とジクロロメタン100mlを利用して抽出し、カラムクロマトグラフィー酢酸エチル/n-ヘキサン、1/15を利用して表題化合物1.7g、75を得た。1H-NMR600MHz、CDCl3;δ7.45d、J=12.6Hz、2H、7.15d、J=12.6Hz、2H、3.69s、3H、3.582H[製造例26-2]メチル2-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニルアセテートmethyl2-4-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylphenylacetateの製造ビスピナコレートジボロン1.95g、7.68mmol、PdCl2dppf171mg、0.21mmol、酢酸カリウム2.06g、7.68mmolを反応容器に入れて真空乾燥した。脱気体化されたジメチルホルムアミド5mlに製造例18-1で合成した化合物1.6g、7.0mmolを溶かして反応容器に移した後、85°Cで15時間攪拌した。反応液を室温に冷却し酢酸エチル50mlと飽和塩化アンモニウム50mlを入れて抽出した。有機層を塩化アンモニウム50mlで2回さらに洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥し減圧濃縮して濃茶色オイル形態のメチル2-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサンボロラン-2-イルフェニルアセテートmethyl2-4-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-ylphenylacetateを得た。この化合物と製造例5-2で合成した化合物1.8g、4.23mmol、PdCl2dppf80mg、0.10mmolを脱気体化されたジメチルホルムアミド20mlに順次に投入し、2Nの炭酸ナトリウム水溶液2ml、6.52mmolを投入した。80°Cで15時間攪拌した後、室温に冷却し酢酸エチル100mlと飽和塩化アンモニウム100mlで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム100mlで2回さらに洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン、1/2を施行して表題化合物A0.51g、40を得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ9.61brs、1H、9.43brs、1H、8.58s、1H、7.88s、1H、7.83d、J=8.0Hz、2H、7.43d、J=8.4Hz、2H、7.33-7.30m、1H、7.20-7.12m、2H、6.54-6.52m、1H、3.78s、2H、3.64s、3H;LC-MS:392MH[製造例27]メチル-2-4-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニルアセテートmethyl-2-4-4-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylphenylacetateの製造前記製造例26-2で合成した化合物0.51g、1.30mmolを10mlのジクロロメタンと5mlのジメチルホルムアミドに溶かした後、イミダゾール0.11g、1.69mmolとtert-ブチルクロロジメチルシラン0.24mg、1.56mmolを入れて室温で10時間攪拌した。飽和アンモニウムクロライド溶液100mlに反応溶液を入れた後、酢酸エチル100ml×2で抽出した後、有機層を水100ml×2で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー酢酸エチル/n-ヘキサン、1:2に分離して表題化合物0.49g、74.4を黄色固体に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.69s、1H、7.64d、J=8.0Hz、2H、7.59s、1H、7.36d、J=8.0Hz、2H、7.28-7.24m、1H、6.76brs、1H、7.19t、J=2.2Hz、1H、7.16-7.16m、1H、6.76brs、1H、6.75-6.74m、1H、3.68s、2H、1.00s、H、0.24s、6H;LC-MS:506MH[製造例28]4-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル安息香酸4-4-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzoicacidの製造製造例6で合成した化合物0.2g、0.46mmolを2mlのアセトンに溶かした後、水0.4mlとアセトン2.5mlに溶かした過マンガン酸カリウム130mg、0.82mmolを添加した後、室温で3時間攪拌した。2Nの塩酸20mlと酢酸エチル30mlで抽出し水30mlで2回さらに洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物0.2g、96を黄色固体に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ10.44brs、1H、8.78s、1H、8.12t、J=7.6Hz、1H、8.05d、J=8.0Hz、2H、7.69-7.59m、3H、7.48d、J=8.0Hz、1H、7.43s、1H、7.33t、J=8.0Hz、1H、6.74d、J=8.4Hz、1H、1.01s、9H、0.28s、6H;LC-MS:478MH[製造例29]2-4-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニル酢酸2-4-4-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylphenylaceticacidの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ10.44br、1H、8.78s、1H、8.12t、J=7.6Hz、1H、8.05d、J=8.0Hz、2H、7.69-7.59m、2H、7.48d、J=8.0Hz、1H、7.43s、1H、7.33t、J=8.0Hz、1H、6.74d、J=8.4Hz、1H、3.60s、2H、1.01s、9H、028s、6H;LC-MS478MH[製造例30]1-ブロモ-4-エトキシメチルベンゼン1-bromo-4-ethoxymethylbenzeneの製造水素化ナトリウム0.1g、2.4mmolを2mlの脱気体化されたジメチルホルムアミドに入れて4-ブロモベンジルアルコール0.3g、1.6mmolを徐々に入れた。室温でヨードエタン0.14ml、1.76mmolを添加して2時間攪拌した後、2Nの塩酸50mlを加えた後、酢酸エチル50mlで抽出した後、水50mlで2回繰り返して有機層を洗浄した。減圧蒸留後に、カラムクロマトグラフィー酢酸エチル/n-ヘキサン、1/10で表題化合物0.17g、48を黄色オイルに得た。1H-NMR600MHz、CDCl3;δ7.46d、J=8.4Hz、2H、7.21d、J=8.4Hz、2H、4.45s、2H、3.55-3.51m、2H、1.28-1.23m、3H[製造例31]エチル4-アミノ-2-メチルチオチアゾール-5-カルボキシレートethyl4-amino-2-methylthiothiazole-5-carboxylateの製造エチル2-メルカプトアセテート50g、0.416molをジメチルホルムアミド500mlに溶かし、ジメチルN-チエノジチオイミノカーボネート67g、0.416molとジイソプロピルアミン112ml、0.624molを入れて100°Cで5時間加熱し、飽和塩化アンモニウム500mlと酢酸エチル500mlを使って抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し減圧濃縮してできた固体をn-ヘキサンで洗浄して表題化合物90g、99を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ5.84brs、2H、4.26q、J=7.2Hz、2H、2.63s、3H、1.32t、J=7.2Hz、3H;LC-MS219MH[製造例32][製造例32-1]エチル4-ホルムアミド-2-メチルチオチアゾール-5-カルボキシレートethyl4-formamido-2-methylthiothiazole-5-carboxylateの製造製造例31で合成した化合物30g、138.05molとアンモニウムアセテート13.8g、179.03molを200mlのギ酸formicacidと混合した後、46時間還流攪拌した。減圧濃縮してギ酸を除去し飽和炭酸水素ナトリウム300mlを入れて酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、有機層を減圧濃縮して表題化合物29.5g、87.3を黄色固体に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ9.38s、1H、5.81brs、1H、4.32q、J=6.8Hz、2H、2.70s、3H、1.35t、J=6.8Hz、3H;LC-MS246MH[製造例32-2]2-メチルチオチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-76H-オン2-methylthiothiazolo[4,5-d]pyrimidin-76H-oneの製造製造例32-1で合成した化合物29.5g、0.12mol、ギ酸アンモニウム22.7g、0.36mol、ホルムアミド28.7ml、0.72molを混合した後、140°Cで48時間加熱した後、100mlの水を添加した。ジエチルエーテルを200ml添加して室温で30分程度攪拌後、生成された固体をn-ヘキサンを利用して洗浄して表題化合物20.5g、85を薄黄色固体に得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ8.83s、1H、8.60s、1H、3.38s、3H;LC-MS202MH[製造例32-3]7-クロロ-2-メチルチオチアゾロ[4,5-d]ピリミジン7-chloro-2-methylthiothiazolo[4,5-d]pyrimidineの製造製造例32-2で合成した化合物2g、9.93mmolとホスホリルクロリド4mlを130°Cで15時間加熱した。減圧濃縮してホスホリルクロリドを除去し、氷水100mlを入れて20分間攪拌して生成された固体を水100mlとn-ヘキサンを利用して洗浄して表題化合物0.88g、40.4を黄色固体に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.95s、1H、2.90s、3H;LC-MS220MH[製造例33]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-2-メチルチオチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-2-methylthiothiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amineの製造製造例32-3で合成した化合物0.2g、0.91mmolと製造例1で合成した化合物0.23g、1.00mmol、ジイソプロピルアミン0.2ml、1.09mmolを2mlのイソプロピルアルコールと混合した後、80°Cで20時間加熱した。減圧濃縮してイソプロピルアルコールを除去した後、ジクロロメタン20mlとメタノール2mlを入れて再び減圧濃縮して有機溶媒を除去した後、n-ヘキサンとジエチルエーテルを利用して粉砕triturationして表題化合物260mg、70をベージュ色固体に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.65s、1H、7.36-7.30m、3H、7.07brs、1H、7.05-7.04m、1H、6.96-6.90m、4H、5.30s、2H、3.81s、3H、2.79s、3H;LC-MS412MH前記製造例で製造された化合物を利用して下記のように実施例を提示する。[実施例1]6-ブロモ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-3-メトキシ-フェニル-アミン6-Bromo-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-3-methoxy-phenyl-amineLCB03-0007の製造製造例3-4で合成した化合物1g、4.00mmolとジイソプロピルエチルアミン0.9ml、メタアニシジン0.56mlを、イソプロピルアルコール5mlに入れた後、12時間還流攪拌した後、減圧濃縮した。反応物に酢酸エチル80mlを入れて蒸溜水20mlずつ2回洗浄し減圧濃縮した後、n-ヘキサンで3回洗浄し濃縮して表題化合物1.05g、78を薄黄色固体に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ7.41s、1H、7.34t、J=8.4Hz、1H、7.20s、1H、7.10dd、J=2.0、8.0Hz、1H、7.03dd、J=2.0、8.0Hz、1H、6.89dd、J=2.4、8.4Hz、1H、3.85s、3H;LC-MS336、338M、MH2[実施例2]3-6-ブロモ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ-フェノール3-6-Bromo-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino-phenolLCB03-0015の製造実施例1で合成した化合物150mg、0.45mmolをジクロロメタン5mlに溶かした後、0°Cで1Mのボロントリボロミド0.89mlを徐々に入れた後、常温で12時間攪拌後、ジクロロメタン30ml、炭酸水素ナトリウム水溶液20mlで抽出した。減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール、20/1を利用して表題化合物90mg、63を薄黄色固体に得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6;δ8.60s、1H、7.65s、1H、7.19-7.15m、1H、7.09d、J=8.0Hz、1H、7.77s、1H、6.61d、J=8.0Hz、1H、3.83s、3H;LC-MS322、324M、MH2[実施例3]3-[6-4-メトキシフェニル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノール3-[6-4-Methoxy-phenyl-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino]-phenolLCB03-0017の製造実施例2で合成した化合物45mg、0.14mmolと4-メトキシフェニルボロン酸22mg、0.15mmol、2Mの炭酸カリウム0.14ml、0.28mmol、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン10mgを1,4-ジオキサン1mlに入れた後、3時間還流攪拌した後、酢酸エチル20mlを入れて炭酸水素ナトリウム水溶液10mlで2回洗浄し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール、40/1を利用して表題化合物27mg、57を黄色固体に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ9.55s、1H、9.43s、1H、8.58s、1H、7.81d、J=8.8Hz、2H、7.77s、1H、7.32s、1H、7.19d、J=8.0Hz、1H、7.16m、1H、7.09d、J=8.8Hz、2H、6.52d、J=8.0Hz、1H、3.83s、3H;LC-MS350MH[実施例4]3-メトキシフェニル-6-チオフェン-2-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-アミン3-Methoxyphenyl-6-thiophen-2-yl-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-amineLCB03-0030の製造実施例1で合成した化合物70mg、0.21mmolと2-チオフェンボロン酸20mg、0.23mmol、2Mの炭酸カリウム0.46ml、0.42mmol、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン10mgを1,4-ジオキサン1mlに入れた後、12時間還流攪拌した後、酢酸エチル20mlを入れて炭酸水素ナトリウム水溶液10mlで2回洗浄し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー酢酸エチル/n-ヘキサン、1/1を利用して表題化合物51mg、71を薄黄色の固体に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.69s、1H、7.46s、1H、7.40dd、J=4.8、0.8Hz、1H、7.35dd、J=4.8、0.8Hz、1H、7.33t、J=8.0Hz、1H、7.25t、J=2.4Hz、1H、7.11-7.08m、2H、6.83-6.80m、2H、3.85s、3H;LC-MS340MH実施例4と類似する方法で下記化合物を合成した。[実施例5]3-メトキシフェニル-6-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-アミン3-Methoxyphenyl-6-thiophen-3-yl-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-amineLCB03-0028の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.70s、1H、7.61-7.60m、1H、7.49s、1H、7.44-7.39m、2H、7.33t、J=8.0Hz、1H、7.26-7.25m、1H、7.12-7.10m、1H、6.83-6.80m、1H、6.72s、1H、3.86s、3H;LC-MS340MH[実施例6]6-フラン-2-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-3-メトキシフェノール-アミン6-Furan-2-yl-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-3-methoxyphenyl-amineLCB03-0023の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.70s、1H、7.52m、2H、7.40t、J=8.0Hz、1H、7.25t、J=2.4Hz、1H、7.11-7.08m、1H、6.84-6.81m、1H、6.78d、J=7.6Hz、1H、6.73s、1H、6.53dd、J=3.6、2.4Hz、1H、3.86s、3H;LC-MS324MH[実施例7]6-フラン-3-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル-3-メトキシフェノール-アミン6-Furan-3-yl-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-3-methoxyphenyl-amineLCB03-0024の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.71s、1H、7.79s、1H、7.50t、J=1.6Hz、1H、7.40s、1H、7.32t、J=8.0Hz、1H、7.23t、J=1.6Hz、1H、7.10-7.08m、1H、6.83-6.80m、1H、6.68dd、J=1.6、0.8Hz、1H、3.84s、3H;LC-MS324MH[実施例8]N-3-メトキシフェニル-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-methoxyphenyl-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineLCB03-0006の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.71s、1H、7.68d、J=6.8Hz、2H、7.60s、1H、5.46-7.41m、4H、7.34-7.30m、2H、7.13-7.11m、1H、7.03brs、1H、6.82-6.80m、1H、3.48s、3H;LC-MS:334MH[実施例9]4-4-3-メトキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェノール4-4-3-methoxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylphenolLCB03-0016の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.44s、1H、7.62d、J=8.8Hz、2、7.42s、1H、7.32t、J=2.2Hz、1H、7.25-7.19m、2H、6.85d、J=8.8Hz、2H、6.74-6.71m、1H、3.79s、3H;LC-MS350MH[実施例10]4-4-3-メトキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンゾニトリル4-4-3-methoxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzonitrileLCB03-0009の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.78s、1H、7.79-7.73m、4H、7.70s、1H、7.35t、J=8.4Hz、1H、7.24-7.21m、1H、7.11-7.10m、1H、6.86-6.84m、1H、6.82brs、1H、3.86s、3H;LC-MS359MH[実施例11]N-3-メトキシフェニル-6-チオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-methoxyphenyl-6-thiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineLCB03-0027の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.69s、1H、7.46s、1H、7.40dd、J=4.8、0.8Hz、1H、7.35dd、J=4.8、0.8Hz、1H、7.33t、J=8.0Hz、1H、7.25t、J=2.4Hz、1H、7.11-7.08m、2H、6.83-6.80m、2H、3.85s、3H;LC-MS340MH[実施例12]3-6-チオフェン-2-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ-フェノール3-6-Thiophen-2-yl-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino-phenolの製造実施例4で合成した化合物40mg、0.12mmolをジクロロメタン2mlに溶かした後、0°Cで1Mのボロントリブロミド0.3mlを徐々に入れた後、常温で12時間攪拌後、蒸溜水20ml、酢酸エチル50mlで抽出し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール、20/1利用して表題化合物15mg、39を黄色固体に得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ9.53s、1H、9.39s、1H、8.52s、1H、7.71d、J=1.2Hz、1H、7.63s、1H、7.61d、J=1.2Hz、1H、7.27s、1H、7.19-7.07m、3H、6.48-6.47m、1H;LC-MS326MH実施例12と類似する方法で下記の化合物を合成した。[実施例13]3-6-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ-フェノール3-6-Thiophen-3-yl-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino-phenolLCB03-0031の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ10.89s、1H、8.86s、1H、8.21t、J=1.2Hz、1H、7.76dd、J=4.8、2.4Hz、1H、7.72s、1H、7.61d、J=4.8Hz、1H、7.21t、J=8.0Hz、1H、7.08s、1H、7.05d、J=8.4Hz、1H、6.68d、J=8.0Hz、1H;LC-MS326MH[実施例14]3-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0008の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ8.82s、1H、7.89-7.87m、3H、7.58-7.54m、3H、7.24t、J=8.0Hz、1H、7.16-7.11m、2H、6.71-6.69m、1H;LC-MS320MH[実施例15]4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンゾニトリル4-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzonitrileLCB03-0013の製造1H-NMR400MHz、MeOH-d4;δ8.43s、1H、7.90d、J=8.4Hz、2H、7.76d、J=8.4Hz、2H、7.71s、1H、7.16t、J=2.0Hz、1H、7.11t、J=8.0Hz、1H、7.01-6.99m、1H、6.57-6.55m、1H;LC-MS345MH[実施例16]3-6-4-クロロフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-4-chlorophenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0019の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ9.59s、1H、9.40s、1H、8.53s、1H、7.93s、1H、7.84d、J=6.8Hz、2H、7.52-7.49m、1H、7.26t、J=2.0Hz、1H、7.14-7.07m、2H、6.50-6.47m、1H;LC-MS354MH[実施例17]N-3-メトキシフェニル-6-4-2-モルホリノエトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-methoxyphenyl-6-4-2-morpholinoethoxyphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineLCB03-0018の製造N-3-メトキシフェニル-6-4-ブロモフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン0.26g、0.76mmolを5mlの脱気体化されたジエチルホルムアミドに溶かし、4-2-ヒドロキシエチルモルホリン0.12ml、0.92mmolとトリフェニルホスフィン241mg、0.92mmolを入れて0°CでDIAD0.18ml、0.92mmolを添加した後、室温で15時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム50mlと酢酸エチル50mlで抽出し有機層を水50mlを使って2回洗浄した後、硫酸マグネシウムを利用して乾燥、ろ過した。減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール、15/1を施行して表題化合物100mg、29を象牙色の固体に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.69s、1H、7.61d、J=8.8Hz、2H、7.49s、1H、7.32t、J=7.6Hz、1H、7.6t、J=2.0Hz、1H、7.12-7.10m、1H、6.97d、J=8.8Hz、2H、6.86brs、1H、6.81-6.78m、1H、4.16t、J=6.0Hz、2H、3.76-3.73m、4H、2.83t、J=5.6Hz、2H、2.60-2.58m、4H;LC-MS463MH実施例17と類似する方法で下記の化合物を合成した。[実施例18]N-3-メトキシフェニル-6-4-2-ピペラジン-1-イルエトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-methoxyphenyl-6-4-2-piperazin-1-ylethoxyphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineLCB03-0029の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ9.64s、1H、8.58s、1H、7.82-7.79m、3H、7.48-7.42m、2H、7.27t、J=8.4Hz、1H、7.10d、J=8.8Hz、2H、6.70-6.82m、1H、4.16t、J=5.6Hz、2H、2.95-2.92m、4H、2.76t、J=5.6Hz、2H、2.59-2.51m、4H;LC-MS463MH[実施例19]tert-ブチル4-2-4-3-メトキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェノキシエチルピペラジン-1-カルボキシレートtert-butyl4-2-4-4-3-methoxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylphenoxyethylpiperazine-1-carboxylateLCB03-0025の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.70s、1H、7.62d、J=8.8Hz、2H、7.51s、1H、7.34-7.30m、2H、7.12-7.0m、1H、6.97d、J=8.8Hz、2H、6.81-6.78m、1H、6.70s、1H、4.16t、J=5.6Hz、2H、3.47-3.45m、4H、2.84t、J=5.6Hz、2H、2.55-2.50m、4H、1.55s、9H;LC-MS562MH[実施例20]N-3-メトキシフェニル-6-4-2-ピロリジン-1-イルエトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-methoxyphenyl-6-4-2-pyrrolidin-1-ylethoxyphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineLCB03-0026の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.69s、1H、7.62d、J=8.8Hz、2H、7.49s、1H、7.34-7.28m、2H、7.12-7.10m、1H、6.98d、J=8.8Hz、2H、6.81-6.78m、1H、6.71brs1H、4.17t、J=6.4Hz、2H、2.96-2.95m、3H、2.67-2.66m、2H、2.07-2.02m、1H、1.83-1.80m、2H、1.65-1.63m、2H;LC-MS447MH[実施例21]N-3-メトキシフェニル-6-4-フェネトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-methoxyphenyl-6-4-phenethoxyphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineLCB03-0021の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.69s、1H、7.61d、J=8.8Hz、2H、7.49s、1H、7.35-7.30m、8H、7.127.10m、1H、6.96d、J=8.8Hz、1H、6.81-6.95m、1H、6.71brs、1H、4.23t、J=7.2Hz、2H、3.84s、3H、3.13t、J=6.8Hz、2H;LC-MS454MH[実施例22]N-3-メトキシフェニル-6-4-2-ピリジン-2-イルエトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-methoxyphenyl-6-4-2-pyridin-2-ylethoxyphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineLCB03-0022の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ10.07s、1H、9.65s、1H、8.58s、1H、7.72-7.70m、4H、7.48t、J=2.0Hz、1H、7.45-7.44m、1H、7.30-7.29m、1H、6.92d、J=8.8Hz、2H、6.81d、J=7.6Hz、1H、6.69dd、J=2.0、8.4Hz、1H、3.76s、3H、3.72-3.71m、2H、3.20-3.17m、2H;LC-MS454MH[実施例23]3-6-4-2-モルホリノエトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-4-2-morpholinoethoxyphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0020の製造実施例17で合成した化合物75mg、0.16mmolをジクロロメタン1mlに溶かした後、0°Cで1Mのボロントリブロミド0.73ml、0.64mmolを徐々に入れた後、常温で12時間攪拌した後、ジクロロメタン30ml、炭酸水素ナトリウム水溶液20mlで抽出した後、減圧濃縮しカラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール、15/1を施行して、表題化合物22mg、30を薄黄色固体に得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ9.49brs、1H、9.38s、1H、8.50s、1H、7.73t、J=8.0Hz、2H、7.26s、1H、7.12-7.03m、4H、6.46d、J=6.8Hz、1H、4.13-4.11m、2H、3.53m、4H、3.12-3.10m、4H、2.67-2.66m、2H;LC-MS449MH[実施例24]3-6-4-モルホリノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-4-morpholinomethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0032の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ11.67br、1H、10.99br、1H、8.84s、1H、7.97-7.94m、3H、7.83d、J=8.4Hz、2H、7.24t、J=8.0Hz、1H、7.17brs、1H、7.12d、J=8.0Hz、1H、6.72d、J=7.6Hz、1H、4.40s、2H、3.95-3.92m、2H、3.87-3.81m、2H、3.25-3.23m、2H、3.14-3.12m、2H;LC-MS419MH[実施例25]3-6-4-ピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-4-piperazine-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0033の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ9.59br、2H、8.80s、1H、7.97-7.95m、3H、7.83-7.81m、2H、7.23t、J=7.6Hz、1H、7.21s、1H、7.14-7.12m、1H、6.70d、J=7.6Hz、1H、4.43s、2H、3.57-3.37m、4H、3.36-3.30M、2H、2.53-2.50m、2H;LC-MS418MH[実施例26]3-6-4-ピペリジン-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-4-piperidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0035の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ10.99brs、1H、10.82brs、1H、8.82s、1H、7.97s、1H、7.95d、J=8.0Hz、2H、7.81d、J=8.0Hz、2H、7.24t、J=8.0Hz、1H、7.22brs、1H、7.13d、J=7.6Hz、1H、6.71d、J=8.0Hz、1H、4.33s、2H、3.71-3.67m、1H、3.50-3.28m、5H、2.87-2.85m、1H、1.79-1.68m、3H;LC-MS417MH[実施例27]3-6-4-4-メチルピペラジン-1-イル-メチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-4-4-methylpiperazin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0036の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ11.03brs、1H、8.84s、1H、7.96s、1H、7.95d、J=8.4Hz、2H、7.83-7.81m、2H、7.25t、J=8.4Hz、1H、7.17s、1H、7.12d、J=7.6Hz、1H、6.73d、J=7.6Hz、1H、4.39s、2H、3.73-3.34m、6H、3.26-3.24m、2H、2.89s、3H;LC-MS432MH[実施例28]3-6-4-ジエチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-4-diethylaminomethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0037の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ10.86brs、1H、8.83s、1H、7.97s、1H、7.95d、J=8.Hz、2H、7.85d、J=8.4Hz、2H、7.24t、J=8.4Hz、1H、7.18s、1H、7.12d、J=8.0Hz、1H、6.73d、J=8.4Hz、1H、4.36d、J=5.2Hz、2H、3.07-3.04m、4H、1.27t、J=7.2Hz、6H;LC-MS405MH[実施例29]3-6-4-シクロプロピルメチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-4-cyclopropylmethylaminomethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0040の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ9.50-9.48m、2H、8.77s、1H、7.95-7.93m、3H、7.73d、J=8.0Hz、2H、7.24-7.13m、3H、6.67d、J=7.6Hz、1H、4.30s、2H、3.70-3.67m、1H、0.91-0.75m、2H、0.59-0.54m、2H;LC-MS389MH[実施例30]3-6-4-イソブチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-4-isobutylaminomethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0041の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ9.20brs、2H、8.78s、1H、7.95-7.93m、3H、7.75d、J=8.0Hz、2H、7.24-7.12m、3H、6.68d、J=7.2Hz、1H、4.21s、2H、2.75-2.74m、2H、2.08-2.02m、1H、0.95d、J=6.8Hz、6H;LC-MS405MH[実施例31]3-6-4-エチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-4-ethylaminomethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminomethylphenolLCB03-0042の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ9.11brs、2H、8.73s、1H、7.95-7.94m、3H、7.70d、J=8.4Hz、2H、7.22-7.13m、3H、6.64d、J=7.2Hz、1H、4.20s、2H、3.01-3.98m、2H、1.24t、J=7.2Hz、3H;LC-MS377MH[実施例32]3-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニルピロリジン-1-イルメタノン3-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylphenylpyrrolidin-1-ylmethanoneLCB03-0053の製造1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ11.09brs、1H、8.85s、1H、7.99-7.97m、2H、7.93d、J=7.2Hz、1H、7.67d、J=7.2Hz、1H、7.63t、J=7.8Hz、1H、7.25t、J=8.4Hz、1、7.17s、1H、7.12d、J=7.8Hz、1H、6.73d、J=7.2Hz、1H、3.52-3.49m、2H、3.44-3.42m、2H、1.91-1.82m、4H;LC-MS417MH[実施例33]N,N-ジエチル-3-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンズアミドN,N-diethyl-3-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzamideLCB03-0054の製造1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ8.82s、1H、7.99s、1H、7.91d、J=7.8Hz、1H、7.82s、1H、7.63t、J=7.8Hz、1H、7.50d、J=7.2Hz、1H、7.24t、J=7.8Hz、1H、7.17s、1H、7.12d、J=7.2Hz、1H、6.70d、J=7.2Hz、1H、3.47-3.45m、2H、3.22-3.21m、2H、1.19-1.18m、3H、1.10-1.07m、3H;LC-MS419MH[実施例34]3-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニル4-メチルピペラジン-1-イルメタノン3-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylphenyl4-methylpiperazin-1-ylmethanoneLCB03-0055の製造1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ9.70brs、1H、8.78s、1H、8.03-7.95m、3H、7.66-7.59m、2H、7.23-7.15m、4H、6.68s、1H、3.71-3.66m、2H、3.46-3.39m、2H、3.16-3.12m、4H、2.81s、3H;LC-MS482MH[実施例35]3-6-4-モルホリノフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-4-morpholinophenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0082の製造1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ9.50s、1H、8.53s、1H、7.71m、3H、7.32s、1H、7.15m、2H、7.06d、J=8.82Hz、1H、6.52d、J=8.0Hz、1H、3.76t、J=4.8Hz、4H、3.23t、J=4.8Hz、4H;LC-MS405MH[実施例36][段階1]N-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-6-4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl-6-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造製造例6で合成した化合物1.7g、3.68mmolとピロリジン0.46ml、5.52mmolをジクロロエタン1mlに順次に入れて20分間攪拌した後、酢酸ナトリウム0.44g、5.52mmolとナトリウムトリアセトキシボロヒドリド1.56g、7.36mmolを入れて7時間室温で攪拌した。反応完了後、ジクロロメタン130mlと飽和塩化アンモニウム水溶液130mlを利用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール、1/15を施行して表題化合物1.4g、73.7を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.68s、1H、7.62d、J=8.0Hz、2H、7.58s、1H、7.41d、J=8.0Hz、2H、7.28-7.24m、1H、7.17-7.14m、1H、7.20-7.19m、1H、6.99brs、1H、6.76-6.74m、1H、3.68s、2H、2.56m、4H、1.85-1.78m、4H、1.00s、9H、0.23s、6H;LC-MS517MH[段階2]3-6-4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール塩酸塩3-6-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.HClLCB03-0034の製造前記段階1で得られた化合物15mg、0.03mmolをジクロロメタン1mlに溶かした後、4Mの塩酸/1,4-ジオキサン1mlを入れて室温で15時間攪拌した後、減圧濃縮した。これを再びジクロロメタンとメタノール、ジエチルエーテルなどを利用して共沸濃縮し真空乾燥して薄黄色固体の表題化合物12mg、94を得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ11.29brs、1H、11.03brs、1H、8.84s、1H、7.96s、1H、7.94d、J=8.0Hz、2H、7.82d、J=8.0Hz、2H、7.25t、J=8.0Hz、2H、7.17s、1H、7.12d、J=7.6Hz、1H、6.73d、J=7.2Hz、1H、4.42d、J=6.0Hz、2H、3.39-3.36m、2H、3.08-3.04m、2H、2.02-1.89m、4H;LC-MS:403MH前記実施例36と類似する方法で下記の化合物を合成した。[実施例37][段階1]メチル1-4-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンジルピロリジン-2-カルボキシレートmethyl1-4-4-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzylpyrrolidine-2-carboxylateの製造1H-NMR600MHz、CDCl3;δ8.67s、1H、7.60d、J=7.8Hz、2H、7.57s、1H、7.39d、J=7.8Hz、2H、7.24-7.23m、2H、7.17t、J=2.4Hz、1H、7.13-7.12m、1H、6.74-6.72m、1H、3.94d、J=7.2Hz、1H、3.64s、3H、3.57d、J=7.2Hz、1H、3.28-3.25m、1H、3.05-3.02m、1H、2.37q、J=8.4Hz、1H、2.15-2.12m、1H、1.98-1.76m、3H、1.04s、9H、0.23s、6H;LC-MS575MH[段階2]メチル1-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンジルピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩methyl1-4-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzylpyrrolidine-2-carboxylate、HClLCB03-0056の製造1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ10.75brs、1H、9.72brs、1H、8.79s、1H、7.94s、1H、7.92d、J=7.8Hz、2H、7.69d、J=6.6Hz、2H、7.20t、J=7.8Hz、1H、7.16s、1H、7.10d、J=7.2Hz、1H、6.78d、J=7.2Hz、1H、4.57-4.40m、3H、3.46-3.44m、2H、3.28-3.27m、1H、2.03-2.02m、2H、1.89-1.88m、1H;LC-MS:461MH[実施例38][段階1]N-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-6-4-4-メチルピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl-6-4-4-methylpiperidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR600MHz、CDCl3;δ7.63d、J=7.8Hz、2H、7.59s、1H、7.40d、J=8.4Hz、2H、7.28t、J=8.4Hz、1H、7.20-7.19m、2H、7.16-7.15m、1H、6.75dd、J=2.4、8.4Hz、1H、6.73brs、1H、3.52s、2H、2.86-2.84m、2H、2.10-1.94m、3H、1.62-1.60m、4H、1.00s、9H、0.93d、J=7.2Hz、3H、0.09s、6H;LC-MS545MH[段階2]3-6-4-4-メチルピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール塩酸塩3-6-4-4-methylpiperidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.HClLCB03-0058の製造1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ8.79s、1H、8.00-7.95m、3H、7.78d、J=7.8Hz、1H、7.14d、J=7.8Hz、1H、6.70-6.69m、1H、4.32d、J=4.8Hz、2H、3.32-3.31m、1H、2.93-2.88m、1H、1.80-1.76m、2H、1.49-1.43m、2H、1.10-1.09m、1H、0.91d、J=6.0Hz、3H;LC-MS:431MH[実施例39][段階1]N-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-6-4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl-6-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR600MHz、CDCl3;δ8.67s、1H、7.60d、J=7.8Hz、2H、7.59s、1H、7.48d、J=8.4Hz、2H、7.28-7.23m、1H、7.20-7.19m、1H、7.18-7.17m、1H、7.15-7.13m、1H、6.76-6.75m、1H、3.83s、2H、2.51-2.50m、2H、2.04-2.02m、1H、1.67-1.65m、1H、1.60-1.58m、2H、1.35-1.32m、2H、1.07d、J=6.6Hz、6H、1.00s、9H、0.23s、6H;LC-MS559MH[段階2]3-6-4-2R,6S-2,6-ジメチルピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール塩酸塩3-6-4-2R,6S-2,6-dimethylpiperidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.HClLCB03-0059の製造1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ8.78s、1H、7.99-7.93m、3H、7.78d、J=8.4Hz、1H、7.74d、J=8.4Hz、1H、7.24-7.21m、2H、7.14-7.13m、1H、6.89-6.88m、1H、4.56s、1H、4.39s、1H、3.38-3.36m、2H、3.09-3.08m、1H、1.85-1.82m、1H、1.76-1.70m、3H、1.68-1.60m、1H、1.56d、J=6.0Hz、3H、1.30d、J=6.6、3H;LC-MS:445MH[実施例40][段階1]1-4-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンジルピロリジン-2-カルボキサミド1-4-4-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzylpyrrolidine-2-carboxamideの製造1H-NMR600MHz、CDCl3;δ8.72s、1H、7.66d、J=7.8Hz、2H、7.60s、1H、7.38d、J=7.8Hz、2H、7.29t、J=7.2Hz、1H、7.20-7.15m、2H、6.87brs、1H、6.76dd、J=2.4、8.4Hz、1H、5.40s、1H、3.98d、J=13.8Hz、1H、3.55d、J=13.8Hz、1H、3.22dd、J=5.4、10.2Hz、1H、3.08-3.00m、1H、2.40-2.35m、1H、。29-2.24m、1H、2.08-1.94m、2H、1.84-1.76m、2H、1.00s、9H、0.25s、6H;LC-MS560MH[段階2]1-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンジルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩1-4-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzylpyrrolidine-2-carboxamide.HClLCB03-0068の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ9.78brs、1H、8.81s、1H、8.06s、1H、7.97s、1H、7.93d、J=8.0Hz、2H、7.70-7.68m、1H、7.46brs、1H、7.25-7.10m、3H、6.70d、J=8.0Hz、1H、4.49-4.40m、3H、4.17br、2H、3.35-3.32m、2H、2.08-2.07m、2H、1.91-1.84m、2H;LC-MS:446MH[実施例41][段階1]2-4-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンジルアミノエタンオール2-4-4-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzylaminoethanolの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.67s、1H、7.61d、J=8.0Hz、2H、7.57s、1H、7.39d、J=8.0Hz、2H、7.26t、J=8.0Hz、1H、7.19-7.14m、2H、6.77-6.74m、1H、3.88s、2H、3.66-3.64m、2H、2.04-2.01m、2H、1.00s、9H、0.23s、6H;LC-MS507MH[段階2]3-6-4-2-ヒドロキシエチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール塩酸塩3-6-4-2-hydroxyethylaminomethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.HClLCB03-0070の製造1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ9.23brs、2H、8.77s、1H、7.95s、1H、7.94d、J=7.2Hz、2H、7.72d、J=7.2Hz、2H、7.23-7.20m、2H、7.14-7.13m、1H、6.67-6.66m、1H、4.23t、J=5.4Hz、2H、3.72-3.67m、2H、2.99-2.98m、2H;LC-MS393MH[実施例42]6-4-ピロリジン-1-イルメチルフェニル-N-3-トリフルオロメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン6-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl-N-3-trifluoromethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineLCB03-0077の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.76s、1H、7.99s、1H、7.89d、J=8Hz、1H、7.66-7.63m、3H、7.53t、J=8Hz、1H、7.44m、3H、7.05br、1H、3.68s、2H、2.55s、4H、1.81s、4H;LC-MS454MH[実施例43]N-3-ジフルオロメチルフェニル-6-4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-difluoromethylphenyl-6-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineLCB03-0078の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.75s、1H、7.87s、1H、7.79d、J=8.0Hz、1H、7.69-7.63m、3H、7.51m、2H、7.36d、J=8.0Hz、1H、6.90brs、1H、6.70t、J=56.4Hz、1H、3.79s、2H、2.69s、4H、1.88s、4H;LC-MS436MH[実施例44][段階1]1-4-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンジルピロリジン-3-オール1-4-4-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzylpyrrolidiN-3-olの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.69s、1H、7.63d、J=5.2Hz、2H、7.59s、1H、7.41d、J=5.6Hz、2H、7.28-7.25m、1H、7.19t、J=1.6Hz、1H、7.15d、J=5.2Hz、1H、6.18br、1H、6.75d、J=5.2Hz、1H、4.36-4.35m、1H、3.69s、2H、2.93-2.89m、1H、2.72d、J=6.4Hz、1H、2.59-2.56m、1H、2.36-2.33m、1H、2.-2.19m、1H、2.04-2.02m、1H、1.80-1.76m、1H、1.00s、9H、0.24s、6H;LC-MS533.2MH[段階2]1-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンジルピロリジン-3-オール塩酸塩1-4-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzylpyrrolidin-3-ol.HClLCB03-0072の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ10.82br、1H、9.71br、1H、8.74s、1H、7.96m、3H、7.76m、2H、7.20m、3H、6.65d、J=8.4Hz、1H、4.45m、4H、3.71-3.43m、3H、2.40m、1H、2.13m、1H、2.02m、1H;LC-MS419.2MH[実施例45]3-6-4-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール塩酸塩3-6-4-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol、HClLCB03-0057の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ8.89s、1H、8.02s、1H、8.17-7.98m、2H、7.77-7.76m、2H、7.30-7.27m、1H、7.26s、1H、7.17d、J=7.2Hz、1H、6.75d、J=7.2Hz、1H、4.69dd、J=2.8、8.8Hz、1H、4.38dd、J=4.4、8.8HZ、1H、3.75-3.64m、3H、3.32-3.31m、1H、3.21-3.17m、1H、2.18-2.13m、1H、2.02-2.00m、1H、1.91-1.80m、2H;LC-MS:433MH[実施例46]1-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンジルピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩1-4-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzylpyrrolidine-2-carboxylicacid.HClLCB03-0069の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ8.65s、1H、7.98s、1H、7.96d、J=8.4Hz、2H、7.68d、J=8.4Hz、2H、7.27s、1H、7.18-7.17m、2H、6.59-6.58m、1H、4.55-4.39m、2H、3.45-3.40m、3H、2.51-2.49m、2H;LC-MS:447MH[実施例47]4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル-N-1-ヒドロキシプロパン-2-イルベンズアミド塩酸塩4-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl-N-1-hydroxypropan-2-ylbenzamide.HClLCB03-0074の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ10.65brs、1H、8.80s、1H、8.29d、J=8.0Hz、1H、8.04-7.95m、4H、7.24d、J=8.0Hz、1H、7.21s、1H、7.14d、J=7.6Hz、1H、6.68d、J=8.4Hz、1H、4.07-4.02m、1H、3.52-3.49m、2H、1.10d、J=8.0Hz、3H;LC-MS421MH[実施例48][段階1]N-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-6-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl-6-3-piperidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.70s、1H、7.66s、1H、7.62s、1H、7.57-7.56m、1H、7.39-7.38m、2H、7.27-7.25m、1H、7.21m、1H、7.17-7.16m、1H、6.76-6.73m、2H、3.52s、2H、2.41-2.39m、4H、1.62-1.58m、4H、1.45-1.44m、2H、1.00s、9H、0.24s、6H;LC-MS531MH[段階2]3-6-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール塩酸塩3-6-3-piperidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.HClLCB03-0060の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ10.54br、1H、9.65br、1H、8.76s、1H、8.23s、1H、7.95s、1H、7.89m、1H、7.70-7.69m、1H、7.66-7.63t、J=5.2Hz、1H、7.21m、2H、7.14d、J=4.8Hz、1H、6.65m、1H、4.36s、2H、3.40-3.32m、4H、1.79m、4H、1.37m、2H;LC-MS417MH[実施例49][段階1]N-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-6-3-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl-6-3-4-methylpiperazin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.70s、1H、7.66s、1H、7.62s、1H、7.59-7.57m、1H、7.40-7.37m、2H、7.27-7.25m、1H、7.22-7.21m、1H、7.18-7.16m、1H、6.78br、1H、6.76-6.73m、1H、3.64s、2H、2.65-2.64m、4H、2.44s、3H、1.47-1.45m、4H、1.00s、9H、0.24s、6H;LC-MS546.2MH[段階2]3-6-3-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール塩酸塩3-6-3-4-methylpiperazin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.HClLCB03-0061の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ10.54br、1H、9.65brs、1H、8.84s、1H、7.94s、1H、7.87m、1H、7.76m、1H、7.64t、J=4.8Hz、1H、7.26-7.23m、2H、7.18m、1H、7.14-7.12m、1H、6.72m、1H、3.76s、2H、2.81-2.80m、4H、2.47s、3H、1.41m、4H;LC-MS432MH[実施例50][段階1]N-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-6-3-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl-6-3-pyrrolidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.70s、1H、7.73s、1H、7.62-7.60m、2H、7.46-7.40m、2H、7.29-7.25m、1H、7.22m、1H、7.18-7.17m、1H、6.88br、1H、6.75-6.73m、1H、3.79s、2H、2.68-2.65m、4H、1.87-1.85m、4H、1.00s、9H、0.24s、6H;LC-MS518MH[段階2]3-6-3-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール塩酸塩3-6-3-pyrrolidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.HClLCB03-0062の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ11.22br、1H、9.65br、1H、8.81s、1H、8.27s、1H、7.96s、1H、7.86m、1H、7.75-7.73m、1H、7.64t、J=4.8Hz、1H、7.25-7.22m、2H、7.14-7.12m、1H、6.69m、1H、4.45dJ=4.0Hz、2H、3.51-3.46m、2H、3.38-3.37m、2H、2.04m、2H、1.91m、2H;LC-MS403MH[実施例51][段階1]N-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-6-3-ジエチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl-6-3-diethylaminomethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.68s、1H、7.67s、1H、7.62-7.58m、2H、7.47-7.39m、2H、7.28-7.24m、1H、7.20-7.16m、2H、6.76-6.73m、1H、3.76s、2H、2.70-2.68m、4H、1.15t、J=7.2Hz、6H、0.99s、9H、0.24s、6H;LC-MS519.2MH[段階2]3-6-3-ジエチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール塩酸塩3-6-3-diethylaminomethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.HClLCB03-0063の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ10.86brs1H、9.79m、1H、8.81s、1H、8.32s、1H、7.97s、1H、7.87s、1H、7.75s、1H、7.64s、1H、7.21m、2H、7.14s、1H、6.68s、1H、4.39s、2H、3.08m、4H、1.28s、6H;LC-MS405MH[実施例52][段階1]tert-ブチル4-3-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピペラジン-1-カルボキシレートtert-butyl4-3-4-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzylpiperazine-1-carboxylateの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.70s、1H、7.73s、1H、7.62-7.60m、2H、7.46-7.40m、2H、7.29-7.25m、1H、7.21m、1H、7.18-7.16m、1H、6.84br、1H、6.76-6.73m、1H、3.56d、J=3.6Hz、2H、3.45m、4H、2.42m、4H、1.46s、9H、1.00s、9H、0.24s、6H;LC-MS632.5MH[段階2]3-6-3-ピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール塩酸塩3-6-3-piperazin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.HClLCB03-0064の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ10.75br、1H、9.44br、1H、8.80s、1H、8.24s、1H、7.95s、1H、7.89d、J=5.2Hz、1H、7.74d、J=4.4Hz、1H、7.65t、J=5.2Hz、1H、7.23t、J=5.6Hz、1H、7.19s、1H、7.13d、J=5.2Hz、1H、6.69d、J=5.2Hz、1H、3.76s、2H、2.81-2.80m、4H、2.47m、4H;LC-MS418MH[実施例53][段階1]N-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-6-3-エチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl-6-3-ethylaminomethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.70s、1H、7.67s、1H、7.62s、1H、7.57-7.55m、1H、7.42-7.38m、1H、7.29-7.25m、1H、7.21t、J=1.2Hz、1H、7.17m、1H、6.75-6.73m、2H、3.87s、2H、2.74q、J=4.8Hz、2H、1.18t、J=4.8Hz、3H、1.00s、9H、0.24s、6H;LC-MS491.2MH[段階2]3-6-3-エチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール塩酸塩3-6-3-ethylaminomethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.HClLCB03-0065の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ9.68br、1H、9.24br、1H、8.78s、1H、8.14s、1H、7.93s、1H、7.88m、1H、7.67m、1H、7.63m、1H、7.22m、2H、7.14m、1H、6.68m、1H、4.23m、2H、3.01m、2H、1.25t、J=4.8Hz、3H;LC-MS377MH[実施例54][段階1]N-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-6-3-モルホリノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl-6-3-morpholinomethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.69s、1H、7.73s、1H、7.62-7.60m、2H、7.46-7.40m、2H、7.29m、1H、7.25-7.24m、2H、7.21-7.19m、1H、6.73-6.71m、1H、3.73t、J=2.8Hz、4H、3.55s、2H、2.48br、4H、0.99s、9H、0.24s、6H;LC-MS533.5MH[段階2]3-6-3-モルホリノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール塩酸塩3-6-3-morpholinomethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.HClLCB03-0066の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ10.86br、1H、9.80br、1H、8.81s、1H、8.28s、1H、7.95s、1H、7.90d、J=7.6Hz、1H、7.73d、J=7.6Hz、1H、7.65t、J=8.0Hz、1H、7.25-7.19m、2H、7.13d、J=8.0Hz、1H、6.69d、J=7.6Hz、1H、4.44s、2H、3.93-3.85m、3H、3.82t、J=12Hz、1H、2.48br、4H;LC-MS419MH[実施例55][段階1]N-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-6-3-イソブチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl-6-3-isobutylaminomethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.69s、1H、7.66s、1H、7.61s、1H、7.55d、J=4.4Hz、1H、7.40-7.38m、2H、7.26t、J=5.2Hz、1H、7.20t、J=1.2Hz、1H、7.16d、J=5.2Hz、1H、7.08br、1H、6.75d、J=4.4Hz、1H、3.85s、2H、2.47d、J=4.8Hz、2H、1.79m、1H、0.99s、9H、0.94d、J=4.4Hz、6H、0.24s、6;LC-MS519MH[段階2]3-6-3-イソブチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール塩酸塩3-6-3-isobutylaminomethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.HClLCB03-0067の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ10.82br、1H、9.71br、1H、9.27br、1H、8.81s、1H、8.21s、1H、7.94s、1H、7.87d、J=7.6Hz、1H、7.71d、J=7.2Hz、1H、7.62t、J=7.2Hz、1H、7.25-7.19m、2H、7.13d、J=7.6Hz、1H、6.70d、J=8.8Hz、1H、4.25s、2H、2.77-2.75m、2H、2.06-2.05m、1H、0.96d、J=6.4Hz、H;LC-MS405MH[実施例56][段階1]N-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-6-フラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl-6-furan-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造製造例5で合成した化合物0.1mg、0.23mmol、2-フランボロン酸2-furanboronicacid33mg、0.27mmol、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン53mg、0.04mmol、2Nの炭酸ナトリウム0.23ml、0.46mmolを1,4-ジオキサン2mlに入れて2時間還流攪拌させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム50mlとジクロロメタン50mlを利用して抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム50mlで2回さらに抽出した後、無水硫酸ナトリウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー酢酸エチル/n-ヘキサン、1/3を利用して表題化合物76.3mg、78.9を黄色固体に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.68s、1H、7.51-7.50m、2H、7.29-7.25m、1H、7.61-7.12m、2H、6.81brs、1H、6.78-6.75m、2H、6.52-6.51m、1H、1.00s、9H、0.23s、6H;LC-MS422MH[段階2]3-6-フラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール塩酸塩3-6-furan-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.HClLCB03-0038の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ11.10brs、1H、8.86s、1H、8.53s、1H、7.92t、J=1.8Hz、1H、7.71s、1H、7.24t、J=8.0Hz、1H、7.13s、1H、7.10-7.08m、2H、6.73dd、J=1.6、8.0Hz、1H;LC-MS310MH前記実施例56と類似する方法で下記化合物を合成した[実施例57][段階1]N-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-6-フラン-3-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl-6-furan-3-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.67s、1H、7.79s、1H、7.50t、J=1.8Hz、1H、7.37s、1H、7.28-7.24m、1H、7.15-7.11m、2H、6.79brs、1H、6.77-6.74m、1H、6.69-6.68m、1H;LC-MS422MH[段階2]3-6-フラン-3-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール塩酸塩3-6-furan-3-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.HClLCB03-0039の製造前記段階1で合成した化合物63mg、0.15mmolをジクロロメタン1mlに溶かした後、4Mの塩酸/1,4-ジオキサン1mLとメタノール0.2mlを入れた後、室温で15時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。ジクロロメタン2ml、メタノール2ml、ジクロロメタン2mlとジエチルエーテル2mlで共沸濃縮し真空乾燥して表題化合物42mg、90を黄色の固体に得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ11.03brs、1H、8.84s、1H、7.94s、1H、7.72s、1H、7.39d、J=3.6Hz、1H、7.26t、J=8.0Hz、1H、7.12s、1H、7.09d、J=8.4Hz、1H、6.78-6.74m、2H;LC-MS310MH[実施例58][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-6-5-ピロリジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-6-5-pyrrolidin-1-ylmethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造製造例18で得た化合物24mg、0.05mmol、ピロリジン6.3μl、0.07mmolをジクロロエタン1mlに順次に入れて20分間攪拌した後、酢酸ナトリウム13mg、0.15mmolとナトリウムトリアセトキシボロヒドリド64mg、0.30mmolを入れて7時間室温で攪拌した。反応完了後、ジクロロメタン10mlと飽和塩化アンモニウム水溶液10mlを利用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール、40/1を施行して表題化合物21mg、78.6を黄色固体に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.64s、1H、7.41d、J=8.8Hz、2H、7.43s、1H、7.38-7.35m、3H、7.17d、J=3.6Hz、1H、6.89d、J=8.8HZ、2H、6.84-6.83m、3H、5.02s、2H、3.92s、2H、3.79s、3H、2.78-2.70m、4H、1.87-1.85m、4H;LC-MS529MH[段階2]3-6-5-ピロリジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-5-pyrrolidin-1-ylmethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0085の製造1H-NMR400MHz、Acetone-d6;δ8.59s、1H、7.26-7.21m、5H、7.01d、J=3.6Hz、1H、6.84d、J=8.0Hz、1H、6.81d、J=3.6Hz、1H、6.75dd、J=1.6、8.4Hz、1H、3.81s、2H、2.69-2.65m、4H、2.04-2.02m、4H;LC-MS409MH前記実施例58と類似する方法で下記化合物を合成した。[実施例59][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-6-5-4-メチルピペラジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-6-5-4-methylpiperazin-1-ylmethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.67s、1H、7.39s、1H、7.37d、J=8.8Hz、2H、7.34-7.29m、2H、7.18d、J=3.6Hz、1H、7.09-7.07m、1H、6.91d、J=8.4Hz、2H、6.88d、J=2.8Hz、1H、6.86d、J=2.4Hz、1H、6.73brs、1H、5.03s、2H、3.81s、3H、3.71s、2H、2.50m、4H、2.20s、3H、1.62m、4H;LC-MS558MH[段階2]3-6-5-4-メチルピペラジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-5-4-methylpiperazin-1-ylmethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0092の製造1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ9.90brs、1H、8.62s、1H、7.61s、1H、7.53d、J=3.6Hz、1H、7.24s、1H、7.18-7.09m、3H、6.58d、J=7.2Hz、1H、3.86s、2H、3.47-3.46m、4H、3.05-3.03m、4H、2.80s、3H;LC-MS438MH[実施例60][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-6-5-ピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-6-5-piperidin-1-ylmethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.67s、1H、7.39s、1H、7.37d、J=8.4Hz、2H、7.34-7.29m、2H、7.19d、J=3.6Hz、1H、7.09-7.07m、1H、6.91d、J=8.4Hz、2H、6.88-6.86m、2H、6.77brs、1H、5.03s、2H、3.81s、3H、3.68s、2H、2.46m、4H、1.62-1.60m、4H、1.47-1.45m、2H;LC-MS543MH[段階2]3-6-5-ピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-5-piperidin-1-ylmethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0093の製造1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ9.97brs、1H、9.98brs、1H、8.61s、1H、7.75s、1H、7.66d、J=3.6Hz、1H、7.38d、J=30Hz、1H、7.25s、1H、7.18-7.14m、2H、6.38d、J=8.4Hz、1H、6.57d、J=7.2Hz、1H、4.59s、2H、3.73-3.70m、2H、2.93-2.91m、2H、1.86-1.84m、2H、1.70-1.62m、3H、1.38-1.36m、1H;LC-MS438MH[実施例61][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-6-5-モルホリノメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-6-5-morpholinomethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.68s、1H、7.49s、1H、7.38-7.31m、4H、7.08dd、J=1.6、7.6Hz、1H、6.92brs、1H、6.90-6.85m、3H、6.70d、J=3.2Hz、1H、6.35d、J=3.2Hz、1H、5.03s、2H、3.80s、3H、3.74-3.72m、4H、3.62s、2H、2.56-2.53m、4H;LC-MS545MH[段階2]3-6-5-モルホリノメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-5-morpholinomethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0096の製造1H-NMR400MHz、Acetone-d6;δ8.74s、1H、7.74s、1H、7.55-7.53m、1H、7.42-7.41m、1H、7.35-7.32m、1H、7.27t、J=8.0Hz、1H、7.20-7.18m、1H、6.83-6.82m、1H、4.67s、2H、3.96-3.94m、4H、3.35-3.33m、4H;LC-MS425MH[実施例62][段階1]tert-ブチル4-5-4-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルチオフェン-2-イルメチルピペラジン-1-カルボキシレートtert-butyl4-5-4-3-4-methoxybenzyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylthiophen-2-ylmethylpiperazine-1-carboxylateの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.68s、1H、7.40s、1H、7.38d、J=8.4Hz、2H、7.34-7.33m、1H、7.31t、J=7.8Hz、1H、7.19d、J=3.6Hz、1H、6.91d、J=8.4Hz、2H、6.88-6.86m、3H、6.77brs、1H、5.04s、2H、3.81s、3H、3.72s、2H、3.44-3.42m、4H、2.47-2.46m、4H、1.48s、9H;LC-MS644MH[段階2]3-6-5-ピペラジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-5-piperazin-1-ylmethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0094の製造1H-NMR400MHz、Acetone-d6;δ8.71s、1H、7.67s、1H、7.46d、J=3.6Hz、1H、7.38s、1H、7.29-7.20m、2H、7.16-7.10m、1H、6.84-6.78m、1H、4.04s、2H、3.51-3.43m、4H、3.05-3.04m、4H;LC-MS538MH[実施例63][段階1]6-5-エチルアミノメチルチオフェン-2-イル-N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン6-5-ethylaminomethylthiophen-2-yl-N-3-4-methoxybenzyloxyphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.67s、1H、7.39s、1H、7.37d、J=7.8Hz、2H、7.34-7.29m、2H、7.20d、J=3.6Hz、1H、7.07d、J=7.8Hz、1H、6.91d、J=7.2Hz、2H、6.90d、J=3.6Hz、1H、6.87d、J=7.8Hz、1H、6.75brs、1H、5.03s、1H、4.00s、2H、3.81s、3H、2.74q、J=7.2Hz、2H、1.17t、J=7.2Hz、H;LC-MS503MH[段階2]3-6-5-エチルアミノメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-5-ethylaminomethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0095の製造1H-NMR600MHz、Acetone-d6;δ8.65s、1H、7.60s、1H、7.47-7.42m、3H、7.23-7.21m、3H、6.74-6.73m、1H、4.64s、2H、3.32-3.30m、2H、1.39t、J=6.4Hz、3H;LC-MS383MH[実施例64][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-6-5-ピロリジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-6-5-pyrrolidin-1-ylmethylfuran-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR600MHz、Acetone-d6;δ8.74brs、1H、8.62s、1H、7.73s、1H、7.57s、1H、7.43d、J=8.4Hz、2H、7.40d、J=7.8Hz、1H、7.27t、J=8.4Hz、1H、7.00d、J=3.0Hz、1H、6.95d、J=8.4Hz、2H、6.80-6.78m、1H、6.55s、1H、5.07s、2H、3.84s、2H、3.80s、3H、3.59-3.57m、3H、2.65brm5H;LC-MS513MH[段階2]3-6-5-ピロリジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-5-pyrrolidin-1-ylmethylfuran-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0086の製造1H-NMR600MHz、CDCl3;δ8.60s、1H、7.31s、1H、7.27-7.26m、1H、7.22t、J=7.8Hz、1H、6.81d、J=7.8Hz、1H、6.82brs、1H、6.69dd、J=2.4、8.4Hz、1H、6.60d、J=3.0Hz、1H、6.31d、J=3.0Hz、1H、3.76s、2H、2.78-2.77m、4H、1.88-1.86m、4H;LC-MS330MH[実施例65][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-6-5-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-6-5-4-methylpiperazin-1-ylmethylfuran-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、Acetone-d6;δ8.72brs、1H、8.62s、1H、7.74t、J=2.0Hz、1H、7.55s、1H、7.44-7.40m、3H、7.27t、J=8.0Hz、1H、6.99d、J=3.2Hz、1H、6.95d、J=8.8Hz、2H、6.79dd、J=2.4、8.4Hz、1H、6.48d、J=3.6Hz、1H、5.07s、2H、3.80s、3H、3.61s、2H、2.51-2.21m、8H、2.20s、3H;LC-MS542MH[段階2]3-6-5-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-5-4-methylpiperazin-1-ylmethylfuran-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0087の製造1H-NMR600MHz、Acetone-d6;δ8.70brs、1H、8.61s、1H、7.58-7.53m、2H、7.28s、1H、7.21t、J=8.4H、1H、7.02s、1H、6.66d、J=7.8Hz、1H、6.55s、1H、3.72s、2H、2.88-2.86m、4H、2.60-2.58m、4H、2.27s、3H;LC-MS422MH[実施例66][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-6-5-ピペリジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-6-5-piperidin-1-ylmethylfuran-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、Acetone-d6;δ8.71brs、1H、8.62s、1H、7.74t、J=2.0Hz、1H、7.54s、1H、7.44-7.39m、4H、7.28t、J=8.0Hz、1H、6.98d、J=2.4Hz、1H、6.95d、J=8.8Hz、2H、6.80-6.77m、1H、6.45d、J=3.2Hz、1H、5.07s、2H、3.80s、3H、3.57s、2H、2.46-2.45m、4H、1.59-1.53m、4H、1.42-1.41m、2H;LC-MS527MH[段階2]3-6-5-ピペリジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-5-piperidin-1-ylmethylfuran-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0088の製造1H-NMR400MHz、Acetone-d6;δ8.66s、1H、7.71s、1H、7.58s、1H、7.23-7.22m、2H、7.11d、J=4.8Hz、1H、6.93d、J=4.8Hz、1H、6.72-6.70m、1H、4.51s、2H、3.61brm、6H、1.93-1.91m、4H;LC-MS407MH[実施例67][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-6-5-モルホリノメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-6-5-morpholinomethylfuran-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.68s、1H、7.49s、1H、7.38-7.31m、4H、7.08dd、J=1.6、7.6Hz、1H、6.92brs、1H、6.90-6.85m、3H、6.70d、J=3.2Hz、1H、6.35d、J=3.2Hz、1H、5.03s、2H、3.80s、3H、3.74-3.72m、4H、3.62s、2H、2.56-2.53m、4H;LC-MS529MH[段階2]3-6-5-モルホリノメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-5-morpholinomethylfuran-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0089の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.69s、1H、7.75s、1H、7.45s、1H、7.23d、J=5.2Hz、2H、7.09d、J=3.2H、1H、6.90d、J=3.6Hz、1H、6.76-6.71m、1H、4.48s、2H、3.94-3.93m、4H、3.34-3.31m、4H;LC-MS409MH[実施例68][段階1]tert-ブチル4-5-4-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフラン-2-イルメチルピペラジン-1-カルボキシレートtert-butyl4-5-4-3-4-methoxybenzyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylfuran-2-ylmethylpiperazine-1-carboxylateの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.67s、1H、7.47s、1H、7.37-7.34m、4H、7.28t、J=8.0Hz、1H、7.10-7.08m、1H、6.91-6.85m、3H、6.90d、J=3.2Hz、1H、6.33d、J=3.6Hz、1H、5.02s、2H、3.80s、3H、3.63s、2H、3.48-3.44m、4H、2.49-2.47m、4H、1.45s、9H;LC-MS628MH[段階2]3-6-5-ピペラジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-5-piperazin-1-ylmethylfuran-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0090の製造1H-NMR400MHz、Acetone-d6;δ8.76brs、1H、7.74s、1H、7.37-7.36m、1H、7.28t、J=7.6Hz、1H、7.20-7.28m、1H、7.12-7.10m、2H、6.84-6.82m、2H、6.67d、J=3.2Hz、1H、3.95s、2H、3.53m、4H、3.14m、4H;LC-MS408MH[実施例69][段階1]6-5-エチルアミノメチルフラン-2-イル-N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン6-5-ethylaminomethylfuran-2-yl-N-3-4-methoxybenzyloxyphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.67s、1H、7.46s、1H、7.38-7.28m、4H、7.08dd、J=1.2、8.0Hz、1H、6.90d、J=8.8Hz、2H、6.86dd、J=1.6、7.6Hz、1H、6.68d、J=3.0Hz、1H、6.32d、J=3.2Hz、1H、5.02s、2H、3.87s、2H、3.80s、3H、3.48q、J=7.2Hz、2H、2.74q、J=7.2Hz、2H、1.17t、J=7.2Hz、3HLC-MS487MH[段階2]3-6-5-エチルアミノメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-5-ethylaminomethylfuran-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0091の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.67brs、1H、7.68s、1H、7.41s、1H、7.26-7.19m、3H、7.01d、J=3.2Hz、1H、6.86d、J=3.2Hz、1H、6.75-6.73m、1H、4.55s、2H、3.34q、J=6.8Hz、2H、1.41t、J=7.2Hz、3H;LC-MS367MH[実施例70][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-6-4-モルホリノメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-6-4-morpholinomethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.68s、1H、7.44s、1H、7.38d、J=8.8Hz、2H、7.32m、3H、7.19s、1H、7.09d、J=8.0Hz、1H、6.92d、J=8.8Hz、2H、6.89m、1H、6.83br、1H、5.03s、2H、3.80s、3H、3.68m、2H、3.47-3.44m、4H、2.48m、4H;LC-MS423MH[段階2]3-6-4-モルホリノメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-4-morpholinomethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0104の製造1H-NMR400MHz、Acetone-d6;δ8.89s、1H、7.98s、1H、7.82s、1H、7.72s、1H、7.42s、1H、7.28m、2H、7.15m、1H、6.87m、1H、6.79s、1H、4.51m、2H、3.77m、2H、3.45m、2H、1.15m、4H;LC-MS425MH[実施例71][段階1]tert-ブチル4-5-4-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルチオフェン-3-イルメチルピペラジン-1-カルボキシレートtert-butyl4-5-4-3-4-methoxybenzyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylthiophen-3-ylmethylpiperazine-1-carboxylateの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.68s、1H、7.42s、1H、7.36d、J=6.0Hz、2H、7.33-7.31m、3H、7.19s、1H、7.11d、J=5.6Hz、1H、6.68-6.66m、3H、5.02s、s2H、3.70s、3H、3.47-3.44m、4H、3.43s、2H、2.44-2.42m、4H、1.46s、9H;LC-MS524MH[段階2]3-6-4-ピペラジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-4-piperazin-1-ylmethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0105の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ8.95s、1H、8.15s、1H、7.40-7.37m、2H、7.32-7.27m、1H、7.13-7.11m、2H、6.93m、1H、6.86m、1H、4.29s、2H、3.75brm、4H、1.98-1.97m、4H;LC-MS422MH[実施例72][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-6-4-ピロリジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-6-4-pyrrolidin-1-ylmethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.66s、1H、7.42s、1H、7.-7.36m、3H、7.66t、J=1.6Hz、1H、7.31d、J=5.6Hz、1H、7.25s、1H、7.10d、J=3.6Hz、1H、6.91d、J=6.0Hz、2H、6.87d、J=5.6Hz、1H、3.68s、2H、2.64m、4H、1.85m、4H;LC-MS409MH[段階2]3-6-4-ピロリジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-4-pyrrolidin-1-ylmethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0101の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.59s、1H、7.26-7.21m、1H、7.14-7.11m、2H、7.01d、J=3.6Hz、1H、6.84d、J=8.0Hz、1H、6.81d、J=3.6Hz、1H、6.75dd、J=1.6、8.4Hz、1H、3.81s、2H、2.69brm、4H、2.04-2.02m、4H;LC-MS409MH[実施例73][段階1]6-4-エチルアミノメチルチオフェン-2-イル-N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン6-4-ethylaminomethylthiophen-2-yl-N-3-4-methoxybenzyloxyphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR600MHz、CDCl3;δ8.68s、1H、7.42s、1H、7.38d、J=6.0Hz、2H、7.33m、3H、7.19s、1H、7.09d、J=5.6Hz、1H、6.68m、3H、3.80s、2H、2.71m、2H、1.06m、3H;LC-MS383MH[段階2]3-6-4-エチルアミノメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-4-ethylaminomethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0106の製造1H-NMR600MHz、Acetone-d6;δ8.65s、1H、7.60s、1H、7.47-7.42m、3H、7.23-7.21m、3H、6.74-6.73m、1H、4.64s、2H、3.32-3.30m、2H、1.39t、J=6.4Hz、3H;LC-MS383MH[実施例74][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-6-4-ピロリジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-6-4-pyrrolidin-1-ylmethylfuran-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.96s、1H、8.73s、1H、8.17s、1H、7.41-7.36m、2H、7.32-7.26m、2H、7.14-7.10m、2H、6.92d、J=8.4Hz、2H、6.85m、1H、5.07s、2H、4.16s、2H、3.76s、3H、3.57m、4H、1.95m、4H;LC-MS393MH[段階2]3-6-4-ピロリジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-4-pyrrolidin-1-ylmethylfuran-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0113の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ8.76s、1H、8.16s、1H、7.41-7.37m、2H、7.32-7.26m、1H、7.14-7.11m、2H、6.93m、1H、6.86m、1H、4.50s、2H、2.48m、4H、1.72m、4H;LC-MS393MH[実施例75][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-6-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-6-4-4-methylpiperazin-1-ylmethylfuran-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR600MHz、CDCl3;δ8.95s、1H、8.73s、1H、8.19s、1H、7.37-7.29m、3H、7.11d、J=8.4Hz、2H、6.92-6.86m、3H、6.79s、1H、5.02s、2H、3.74s、3H、3.45s、2H、3.57m、4H、1.95m、4H、2.27s、3H;LC-MS542MH[段階2]3-6-4-4-メチルピペラジン-1-イルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-4-4-methylpiperazin-1-ylmethylfuran-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0114の製造1H-NMR400MHzDMSO-d6;δ8.95s、1H、8.15s、1H、7.40-7.37m、2H、7.32-7.27m、1H、7.13-7.11m、2H、6.93m、1H、6.86m、1H、4.29s、2H、2.65-2.63m、4H、2.44s、3H、1.47-1.45m、4H;LC-MS422MH[実施例76][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-6-4-ピペリジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-6-4-piperidin-1-ylmethylfuran-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR600MHz、CDCl3;δ8.92s、1H、8.75s、1H、8.19s、1H、7.39-7.36m、3H、7.30t、J=7.8Hz、1H、7.12d、J=8.4Hz、1H、6.92d、J=8.4Hz、2H、6.86d、J=8.4Hz、1H、6.80s、1H、5.02s、2H、4.19s、2H、3.81s、3H、3.43m、4H1.64m、6H;LC-MS527MH[段階2]3-6-4-ピペリジン-1-イルメチルフラン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-4-piperidin-1-ylmethylfuran-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0115の製造1H-NMR400MHz、Acetone-d6;δ8.79brs、1H、7.74s、1H、7.37-7.36m、1H、7.28t、J=7.6Hz、1H、7.20-7.18m、1H、7.12-7.10m、2H、6.84-6.82m、2H、6.67d、J=3.2Hz、1H、4.50s、2H、2.48m、4H、1.72m、4H、1.37m、2H;LC-MS407.0MH[実施例77]3-6-4-ピペリジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-6-4-piperidin-1-ylmethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0103の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ8.76s、1H、8.16s、1H、7.41-7.37m、2H、7.32-7.26m、1H、7.14-7.11m、2H、6.93m、1H、6.86m、1H、4.50s、2H、2.48m、4H、1.72m、4H1.56-1.54m、2H;LC-MS393MH[実施例78]3-6-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルチオフェン-2-イルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-4-4-methylpiperazin-1-ylmethylthiophen-2-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0102の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ8.95s、1H、8.15s、1H、7.40-7.37m、2H、7.32-7.27m、1H、7.13-7.11m、2H、6.93-6.92m、1H、6.86-6.85m、1H、2.81-2.80m、4H、2.47s、3H、1.41-1.39m、4H;LC-MS438MH[実施例79][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-2-4-ピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-2-4-piperidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-amineの製造製造例24で得た化合物50mg、0.10mmolとピペリジン92mg、1.07mmolをジクロロエタン1mlに順次に入れて20分間攪拌後、酢酸ナトリウム26mg、0.32mmolとナトリウムトリアセトキシボロヒドリド136mg、0.64mmolを入れて5時間室温で攪拌した。反応完了後、ジクロロメタン30mlと飽和塩化アンモニウム水溶液30mlを利用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール、1/25を施行して表題化合物42mg、73を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.35d、J=5.6Hz、1H、7.74-7.72m、1H、7.62d、J=5.6Hz、1H、7.39-7.29m、4H、6.91-6.78m、6H、6.16s、1H、5.01s、2H、3.81s、3H、3.55s、2H、2.44m、4H、2.12m、2H、1.61m、4H;LC-MS:536MH[段階2]3-2-4-ピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-2-4-piperidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylaminophenol.TFALCB03-0097の製造前記段階1で得た化合物15mg、0.03mmolをジクロロメタン1mlに溶かした後、トリフルオロ酢酸1mlとアニソール40mg、0.38mmolを入れて室温で15時間攪拌した後、減圧濃縮した。これを再びジクロロメタンとメタノール、ジエチルエーテルなどを利用して共沸濃縮し真空乾燥して薄黄色固体の表題化合物14mg、99を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.41-8.40m、1H、8.17s、1H、7.83d、J=8.4Hz、2H、7.74d、J=8.4Hz、2H、7.34t、J=8.4Hzm1H、7.08-7.06m、1H、7.01-6.99m、2H、6.96-6.90m、2H、4.41s、2H、3.83-3.80m、4H、2.95-2.93m、2H、1.90-1.88m、4H;LC-MS416MH前記実施例79と類似する方法で下記化合物を合成した。[実施例80][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-2-4-4-methylpiperazin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.36d、J=5.2Hz、1H、7.70-7.68m、3H、7.41d、J=7.2Hz、2H、7.36d、J=6.8Hz、2H、7.31t、J=8.4Hz、1H、6.93d、J=6.8Hz、2H、6.89-6.84m、3H、6.80d、J=7.6、1H、6.01s、1H、5.02s、2H、3.82s、3H、3、56s、2H、2.52m、4H、2.32s、3H、1.76m、4H;LC-MS:538MH[段階2]3-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-2-4-4-methylpiperazin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylaminophenol.TFALCB03-0084の製造1H-NMR600MHz、Acetone-d6;δ9.98brs、1H、8.41brs、1H、8.04s、1H、7.81d、J=7.2Hz、2H、7.69d、J=7.2Hz、2H、7.36t、J=8.4Hz、1H、7.11d、J=8.4Hz、2H、6.99s、1H、6.92-6.91m、1H、6.82d、J=8.4Hz、2H、4.40s、2H、3.75-3.74m、4H、3.66-3.65m、4H、3.00s、3H;LC-MS:431MH[実施例81][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-2-4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-2-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.36s、1H、7.75-7.73m、1H、7.66-7.65m、1H、7.41-7.29m、5H、6.93-6.79m、6H、6.14s、1H、5.05s、2H、3.82s、3H、3.76s、2H、2.62m、4H、1.83m、4H;LC-MS:523MH[段階2]3-2-4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-2-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylaminophenol.TFALCB03-0080の製造1H-NMR400MHz、Acetone-d6;δ8.41-8.40m、1H、8.17s、1H、7.83d、J=8.4Hz、2H、7.74d、J=8.4Hz、2H、7.34t、J=8.4Hz、1H、7.08-7.06m、1H、7.01-6.99m、2H、6.96-6.90m、2H、4.41s、2H、3.83-3.80m、4H、1.90-1.88m、4H;LC-MS402MH[実施例82][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-2-4-モルホリノメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-2-4-morpholinomethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.38d、J=5.2Hz、1H、7.72-7.70m、3H、7.44d、J=7.2Hz、2H、7.35d、J=7.2Hz、2H、7.32-7.29m、1H、6.94d、J=6.8Hz、2H、6.90-6.81m、4H、6.02s、1H、5.03s、2H、3.84s、3H、。74-3.73m、4H、2.50-2.49m、4H;LC-MS:551MH[段階2]3-2-4-モルホリノメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-2-4-morpholinomethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylaminophenol.TFALCB03-0083の製造前記段階1で得た化合物15mg、0.03mmolをジクロロメタン1mlに溶かした後、トリフルオロ酢酸1mlとアニソール40mg、0.38mmolを入れて室温で15時間攪拌した後、減圧濃縮した。これを再びジクロロメタンとメタノール、ジエチルエーテルなどを利用して共沸濃縮し真空乾燥して薄黄色固体の表題化合物14mg、99を得た。1H-NMR600MHz、Acetone-d6;δ10.61brs、1H、8.34brs、1H、8.00s、1H、7.77-7.70m、3H、7.33t、J=8.4Hz、1H、7.11d、J=7.8Hz、2H、6.99s、1H、6.90d、J=7.8Hz、1H、6.83d、J=8.4Hz、2H、4.49s、2H、3.96-3.93m、4H、3.28-3.26m、4H;LC-MS:418MH[実施例83][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-2-4-ピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-2-4-piperazin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-amineの製造1H-NMR400MHz、Acetone-d6;δ8.44d、J=6.8Hz、1H、8.15s、1H、8.01s、1H、7.81d、J=8.4Hz、2H、7.62d、J=8.0Hz、2H、7.37t、J=8.0Hz、1H、7.30t、J=8.4Hz、1H、7.10m、2H、7.01m、2H、6.94m、1H、5.00s、2H、3.97s、2H、3.84s、2H、3.54-3.52m、4H、3.12-3.10m、4H;LC-MS537MH[段階2]3-2-4-ピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-2-4-piperazin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylaminophenol.TFALCB03-0098の製造1H-NMR400MHz、Acetone-d6;δ8.44d、J=6.8Hz、1H、8.15s、1H、7.81d、J=8.4Hz、2H、7.62d、J=8.0Hz、2H、7.37t、J=8.0Hz、1H、7.10m、2H、7.01m、2H、6.94m、1H、3.97s、2H、3.54-3.52m、4H、3.12-3.10m、4H;LC-MS418MH[実施例84][段階1]2-4-エチルアミノメチルフェニル-N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン2-4-ethylaminomethylphenyl-N-3-4-methoxybenzyloxyphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-amineの製造1H-NMR400MHz、Acetone-d6;δ9.99brs、1H、8.36d、J=6.8Hz、1H、7.97s、1H、7.98s、1H、7.72d、J=8.4Hz、2H、7.68d、J=8.0Hz、2H、7.64t、J=7.8Hz、1H、7.33t、J=8.0Hz、1H、7.03m、2H、6.91m、2H、6.86-6.83m、2H、4.99s、2H、3.80s、3H、3.78s、2H、3.28q、J=6.8Hz、2H、1.38t、J=6.8Hz、3H;LC-MS496MH[段階2]3-2-4-エチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-2-4-ethylaminomethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylaminophenol.TFALCB03-0099の製造1H-NMR400MHz、Acetone-d6;δ8.36d、J=6.8Hz、1H、7.97s、1H、7.72d、J=8.4Hz、2H、7.68d、J=8.0Hz、2H、7.33t、J=8.0Hz、1H、7.03m、2H、6.91m、2H、4.37s、2H、3.28q、J=6.8Hz、2H、1.38t、J=6.8Hz、3H;LC-MS376MH[実施例85][段階1]N-4-クロロ-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-6-4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-4-chloro-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-6-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.69s、1H、7.63-7.59m、3H、7.53d、J=2.0Hz、1H、7.43-7.36m、6H、7.03dd、J=2.0、8.4Hz1H、6.89d、J=8.8Hz、2H、5.12s、2H、3.78s、3H、3.67s、2H、2.55m、4H、1.80m、4H;LC-MS558MH[段階2]4-クロロ-5-6-4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸4-chloro-5-6-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.TFALCB03-0081の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.51s、1H、7.86d、J=8.4Hz、2H、7.67s、1H、7.55d、J=8.0Hz、2H、7.50d、J=2.4Hz、1H、7.25d、J=8.8Hz、1H、7.09d、J=8.6Hz、1H、4.80s、1H、4.09s、2H、3.01s、4H、1.97s、4H;LC-MS437MH[実施例86][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-2-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-2-3-piperidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-amineの製造製造例25で得た化合物30mg、0.06mmolとピペリジン64μl、0.61mmolをDCE1mlに順次に入れて20分間攪拌した後、酢酸ナトリウム16mg、0.19mmolとナトリウムトリアセトキシボロヒドリド82mg、0.38mmolを入れて5時間室温で攪拌した。反応完了後、ジクロロメタン30mlと飽和塩化アンモニウム水溶液30mlを利用して抽出した。有機層を無機硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール、1/25を施行して表題化合物17mg、48を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.35d、J=5.6Hz、1H、7.72-7.70m、1H、7.62d、J=5.6Hz、1H、7.40-7.29m、5H、6.93-6.78m、6H、6.16s、1H、5.01s、2H、3.81s、3H、3.55s、2H、2.44m、4H、2.12m、2H、1.61m、4H;LC-MS:536MH[段階2]3-2-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-2-3-piperidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylaminophenol.TFALCB03-0109の製造1H-NMR600MHz、Acetone-d6;δ8.32brs、1H、8.02brs、1H、7.99s、1H、7.71t、J=7.2Hz、2H、7.53t、J=7.2Hz、1H、7.31-7.26m、2H、7.03s、1H、6.98t、J=6.6Hz、1H、6.92-6.88m、3H、4.43s、2H、3.59-3.56m、2H、3.56-3.54m、2H、2.06-2.04m、2H、1.90-1.89m、4H;LC-MS416MH前記実施例86と類似する方法で下記化合物を合成した。[実施例87][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-2-3-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-2-3-pyrrolidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.36s、1H、7.73-7.72m、1H、7.64-7.63m、1H、7.41-7.29m、5H、6.93-6.79m、6H、6.14s、1H、5.01s、2H、3.82s、3H、3.74s、2H、2.62m、4H、1.83m、4H;LC-MS:523MH[段階2]3-2-3-ピロリジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-2-3-pyrrolidin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylaminophenol.TFALCB03-0107の製造1H-NMR600MHz、Acetone-d6;δ10.07brs、1H、8.35-8.33m、1H、8.06s、1H、7.99s、1H、7.73t、J=8.4Hz、2H、7.54t、J=7.8Hz、1H、7.33t、J=7.8Hz、1H、7.04s、1H、7.01t、J=6.6Hz、1H、6.93s、1H、6.92-6.89m、2H、4.55s、2H、3.66-3.64m、2H、3.29-3.28m、2H、2.16-2.14m、4H;LC-MS:402MH[実施例88][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-6-3-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-6-3-4-methylpiperazin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.35d、J=5.6Hz、1H、7.72-7.71m、2H、7.62d、J=7.2Hz、1H、7.41-7.30m、5H、6.93-6.79m、6H、6.19s、1H、5.01s、2H、3.82s、3H、3.57s、3H、3.47-3.46m、2H、2.63m、4H、2.09m、4H;LC-MS:523MH[段階2]3-2-3-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-2-3-4-methylpiperazin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylaminophenol.TFALCB03-0108の製造1H-NMR600MHz、Acetone-d6;δ9.99brs、1H、8.39brs、1H、8.08s、1H、7.29s、1H、7.71d、J=7.8Hz、2H、7.59d、J=7.8Hz、1H、7.53t、J=7.8Hz、1H、7.35t、J=7.8Hz、1H、7.13-7.12m、1H、7.12-7.10m、2H、6.96-6.92m、2H、6.83-6.82m、1H、4.03s、2H、3.86-3.85m、2H、3.74s、3H、3.62-3.61m、3H、3.19-3.18m、3H、2.09s、3H;LC-MS:431MH[実施例89][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-6-3-モルホリノメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-6-3-morpholinomethylphenylthieno[3,2-d]pyridin-4-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.20d、J=5.6Hz、1H、7.79s、1H、7.69s、1H、7.57s、1H、7.37-7.28m、4H、6.94-6.83m、6H、6.19s、1H、5.01s、2H、3.80s、3H、3.74-3.73m、3H、3.52-3.50m、4H、2.49-2.48m、3H;LC-MS:538MH[段階2]3-2-3-モルホリノメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-2-3-morpholinomethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylaminophenol.TFALCB03-0110の製造1H-NMR600MHz、Acetone-d6;δ8.37d、J=6.0Hz、1H、8.08brs、1H、8.02s、1H、7.77-7.73m、2H、7.57t、J=7.8Hz、1H、7.33t、J=8.4Hz、1H、7.29-7.26m、1H、7.02-7.01m、1H、6.93-6.91m、3H、4.52s、2H、4.07-4.03m、4H、3.59-3.55m、4H;LC-MS:418MH[実施例90][段階1]tert-ブチル4-3-7-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イルベンジルピペラジン-1-カルボキシレートtert-butyl4-3-7-3-4-methoxybenzyloxyphenylaminothieno[3,2-b]pyridin-2-ylbenzylpiperazine-1-carboxylateの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.34d、J=5.6Hz、1H、7.72-7.63m、3H、7.56-7.53m、1H、7.48-7.46m、1H、7.41-7.27m、4H、6.93-6.85m、4H、6.80-6.78m、1H、6.48s、1H、5.00s、2H、3.81s、3H、3.40-3.38m、2H、2.47m、4H、2.20m、4H、1.49s、9H;LC-MS637MH[段階2]3-2-3-ピペラジン-1-イルメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-2-3-piperazin-1-ylmethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylaminophenol.TFALCB03-0111の製造1H-NMR600MHz、Acetone-d6;δ8.45d、J=7.2Hz、1H、8.12brs、1H、8.02s、1H、7.86d、J=7.8Hz、1H、7.78d、J=7.8Hz、1H、7.63t、J=7.8Hz、1H、7.28-7.24m、1H、7.12d、J=6.6Hz、1H、6.98-6.95m、1H、6.92-6.60m、3H、4.61s、2H、3.94-3.87m、4H、3.72-3.52m、4H;LC-MS:417MH[実施例91][段階1]2-3-エチルアミノメチルフェニル-N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-アミン2-3-ethylaminomethylphenyl-N-3-4-methoxybenzyloxyphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-amineの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.31d、J=5.6Hz、1H、7.75-7.74m、1H、7.71s、1H、7.62-7.61m、1H、7.46-7.29m、5H、6.93-6.87m、5H、6.81-6.79m、1H、5.01s、2H、3.90s、2H、3.82s、3H、2.80q、J=6.8Hz、2H、1.24-1.22m、3H;LC-MS496MH[段階2]3-2-3-エチルアミノメチルフェニルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-2-3-ethylaminomethylphenylthieno[3,2-b]pyridin-7-ylaminophenol.TFALCB03-0112の製造1H-NMR600MHz、Acetone-d6;δ8.35d、J=6.0Hz、1H、8.09brs、1H、7.96s、1H、7.70t、J=7.8Hz、2H、7.51t、J=7.8Hz、1H、7.34t、J=7.8Hz、1H、7.29-7.26m、1H、7.05-6.94m、2H、6.92-6.89m、3H、4.43s、2H、3.41-3.40m、2H、1.40t、J=7.2Hz、3H;LC-MS376MH[実施例92][段階1]2-4-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニルエタノール2-4-4-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylphenylethanolの製造リチウムアルミニウムヒドリド44mg、1.16mmolを3mlの乾燥されたジメチルホルムアミドに入れて窒素で充填された状態で製造例28で得た化合物0.49mg、0.96mmolを乾燥されたテトラヒドロフラン7mlに溶かして0°C下で徐々に滴加し2時間攪拌した。水44μlと15水酸化ナトリウム44μl、132μlの水を0°C下で徐々に順次に入れた後、無水硫酸ナトリウムを少量入れて乾燥した後、フィルターしてジクロロメタンで洗浄した。減圧濃縮後、n-ヘキサンを利用して粉砕triturationして表題化合物0.34g、76を薄黄色固体に得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ9.64s、1H、8.58s、1H、7.86s、1H、7.79d、J=8.4Hz、2H、7.50-7.48m、1H、7.44t、J=2.0Hz、1H、7.38d、J=8.4Hz、2H、6.60-6.58m、1H、4.70t、J=5.2Hz、1H、3.65q、J=6.8HZ、2H、2.79t、J=7.2HZ、2H、0.98s、9H、0.22s、6H;LC-MS:478MH[段階2]4-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェネチルメタンスルホネート4-4-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylphenethylmethanesulfonateの製造前記段階1で製造された化合物0.33g、0.69mmolを5mlのジクロロメタンに溶かした後、0°Cでトリエチルアミン116μl、0.83mmol、クロロメタンスルホン酸56μl、0.72mmolを徐々に滴加した。30分間0°Cで攪拌後、室温で2時間程度さらに攪拌した。2Nの塩酸50mLを反応溶液に入れた後、酢酸エチル50mL×2で抽出した後、有機層を水100mL×2で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー酢酸エチル/n-ヘキサン、1:2で分離して表題化合物0.22g、57を黄色固体に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.53s、1H、7.73s、1H、7.58-7.52m、2H、7.32-7.14m、5H、6.89d、J=6.0Hz、1H、4.43brm、2H、3.08brm、2H、2.91s、3H、0.88s、9H、0.02s、6H;LC-MS556MH[段階3]N-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-6-4-2-モルホリノエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンN-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl-6-4-2-morpholinoethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-amineの製造前記段階2で製造された化合物50mg、0.089mmolを1mlトルエンに溶かした後、ジイソプロピルアミン24μl、0.13mmol、モルホリン12μl、0.13mmolを反応液に入れて還流攪拌した。減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー酢酸エチル/n-ヘキサン、1:1で分離して表題化合物15mg、31を黄色固体に得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.69s、1H、7.61-7.57m、3H、7.30-7.24m、3H、7.19t、J=2.0Hz、1H、7.16-7.13m、1H、6.84br、1H、6.76-6.74m、1H、3.75t、J=4.4Hz、2H、2.87-2.83m、2H、2.64-2.60m、4H、2.55-2.54m、4H、0.99s、9H、0.24s、6H;LC-MS:547MH[段階4]3-6-4-2-モルホリノエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール塩酸塩3-6-4-2-morpholinoethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.HClLCB03-0046の製造前記段階3で製造された化合物15mg、0.02mmolを実施例9と類似する方法で表題化合物12mg、93を黄色固体に得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ11.25brs、1H、8.80s、1H、7.89s、1H、7.86d、J=8.0Hz、2H、7.48d、J=8.0Hz、2H、7.25-7.11m、3H、6.69d、J=7.6Hz、1H、4.01-3.99m、2H、3.83-3.78m、2H、3.51-3.46m、2H、3.40-3.35m、2H、3.17-3.10m、4H;LC-MS433MH前記実施例92と類似する方法で下記化合物を合成した。[実施例93]3-6-4-2-ピロリジン-1-イルエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-4-2-pyrrolidin-1-ylethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0043の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ7.87-7.85m、3H、7.49-7.47m、2H、7.22-7.15m、4H、6.66-6.65m、1H、3.55s、2H、3.17-3.11m、4H、2.34-2.32m、2H、2.01-1.89m、4H;LC-MS417MH[実施例94]3-6-4-2-ピペリジン-1-イルエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-4-2-piperidin-1-ylethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0044の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ10.44brs、1H、8.78s、1H、7.89-7.84m、3H、7.48-7.46m、2H、7.20-7.14m、3H、6.70-6.69m、1H、3.49s、2H、3.39-3.37m、2H、3.37-3.27m、2H、3.20-3.18m、2H、2.90-2.89m、2H、1.90-1.87m、3H、1.38-1.35m、3H;LC-MS431MH[実施例95]3-6-4-2-4-メチルピペラジン-1-イルエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-4-2-4-methylpiperazin-1-ylethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0045の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ8.75s、1H、7.88S、1H、7.85d、J=7.6Hz、2H、7.48d、J=7.6Hz、2H、7.23-7.12m、3H、6.66d、J=7.2Hz、1H、3.72-3.68m、2H、3.51-3.47m、2H、3.44-3.37m、4H、3.16-3.12m、4H、2.83s、3H;LC-MS446MH[実施例96]3-6-3-2-ピロリジン-1-イルエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール塩酸塩3-6-3-2-pyrrolidin-1-ylethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenol.HClLCB03-0076の製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.53s、1H、7.72br、1H、7.58s、1H、7.34-7.26m、3H、7.22-7.12m、3H、6.88d、J=7.6Hz、1H、6.69d、J=8Hz、1H、2.89-2.87m、4H、2.74-2.72m、4H、1.86s、4H;LC-MS417.2MH[実施例97]3-6-3-2-ピペラジン-1-イルエチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-3-2-piperazin-1-ylethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0079の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ9.83brs、1H、8.85s、1H、7.93s、1H、7.83-7.73m、2H、7.54-7.48m、2H、7.23-7.13m、3H、6.73s、1H、3.75-3.71m、2H、3.66-3.64m、2H、3.33-3.31m、4H、3.17-3.15m、4H;LC-MS432MH[実施例98][段階1]2-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニル酢酸2-4-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylphenylaceticacidの製造製造例27で合成した化合物0.2g、0.39mmolをテトラヒドロフラン1mlとメタノール1mlに溶かした後、1mlの水に溶かした水酸化リチウム166mg、3.95mmolを0°Cで滴加した。室温で15時間攪拌した後、2Nの塩酸を利用してpHを4に合わせ、減圧蒸留して反応溶媒を除去した後、酢酸エチル50mlと水50mlを利用して抽出した。有機溶媒を減圧蒸留して除去した後、表題化合物0.13mg、87.2を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ10.78brs、1H、9.69brs、1H、8.80s、1H、7.87s、1H、7.82d、J=8.0Hz、2H、7.45d、J=8.0Hz、2H、7.25t、J=8.0Hz、1H、7.19s、1H、7.14-7.12m、1H、6.71-6.68m、1H、3.68s、2H;LC-MS378MH[段階2]2-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニル-1-4-メチルピペラジン-1-イルエタノン2-4-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylphenyl-1-4-methylpiperazin-1-ylethanoneLCB03-0047の製造前記段階1で製造された化合物30mg、0.08mmolを脱気体化されたジメチルホルムアミド2mlに溶かした後ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート62mg、0.12mmolを添加し、N-メチルピペラジン44μl、0.40mmolを入れて15時間室温で攪拌した。飽和塩化アンモニウム50mlと酢酸エチル50mlを利用して抽出し、有機層を水50mlで2回さらに洗浄した後に減圧蒸留した。生成された固体をn-ヘキサンを利用して固体化して表題化合物20mg、54.8をベージュ色固体に得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ8.87s、1H、7.88s、1H、7.82d、J=8.0Hz、2H、7.41d、J=8.0Hz、2H、7.26t、J=8.0Hz、1H、7.14s、1H、7.10d、J=8.0Hz、1H、6.76-6.74m、1H、3.60s、2H、3.54s、3H、3.49-3.39m、6H、2.77-2.76m、2H;LC-MS:460MH前記実施例98と類似する方法で下記化合物を合成した。[実施例99]2-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニル-1-ピロリジン-1-イルエタノン2-4-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylphenyl-1-pyrrolidin-1-ylethanoneLCB03-0049の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ9.61brs、1H、9.43s、1H、8.57s、1H、7.86s、1H、7.80d、J=8.0Hz、2H、7.39d、J=8.0Hz、2H、7.33s、1H、7.20-7.12m、2H、6.53-6.51m、1H、3.70s、2H、3.50t、J=6.4Hz、2H、3.40-3.29m、2H、1.89p、J=7.0Hz、2H、1.78p、J=7.0Hz、2H;LC-MS:431MH[実施例100]N,N-ジエチル-2-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニルアセトアミドN,N-diethyl-2-4-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylphenylacetamideLCB03-0050の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6:δ8.72s、1H、7.57d、J=8.4Hz、2H、7.54s、1H、7.31-7.28m、3H、6.93d、J=8.4Hz、2H、6.76dd、J=2.0、8.0Hz、1H、3.91s、2H、3.42q、J=7.2Hz、2H、3.34q、J=7.2HZ、2H、1.13-1.10m、6H;LC-MS433MH[実施例101][段階1]4-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニル4-メチルピペラジン-1-イルメタノン4-4-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylphenyl4-methylpiperazin-1-ylmethanoneの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ7.71s、1H、7.70d、J=8.4Hz、2H、7.64s、1H、7.49d、J=8.0Hz、2H、7.27t、J=8.0Hz、2H、7.19-7.15m、2H、6.85brs、1H、6.77dd、J=2.4、8.0Hz、1H、3.82brm、2H、3.48brm、2H、3.44-3.33m、1H、2.50brm、2H、2.38-2.37m、1H、2.33s、3H、1.00s、9H、0.24s、6H;LC-MS560MH[段階2]4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルフェニル4-メチルピペラジン-1-イルメタノン塩酸塩4-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylphenyl4-methylpiperazin-1-ylmethanone.HClLCB03-0052の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ10.65brs、1H、9.68brs、1H、7.99s、1H、7.97d、J=8.0Hz、2H、7.64d、J=8.0Hz、2H、7.24-7.13m、4H、6.68d、J=8.0Hz、1H、3.50-3.39m、4H、3.33-3.32m、2H、3.11-3.08m、2H、2.78s、3H;LC-MS446MH[実施例102][段階1]メチル2-4-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンズアミドプロパノエートmethyl2-4-4-3-tert-butyldimethylsilyloxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzamidopropanoateの製造1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.69s、1H、7.68-7.63m、3H、7.47-7.44m、2H、7.29-7.26m、1H、7.17-7.14m、2H、6.92d、J=5.2Hz、1H、6.77d、J=3.6Hz、1H、4.81m、1H、3.80s、3H、1.55d、J=5.2Hz、3H、0.99s、9H、0.23s、6H;LC-MS563MH[段階2]メチル2-3-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンズアミドプロパノエートmethyl2-3-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzamidopropanoateLCB03-0071の製造1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ9.64brs、1H、8.91d、J=6.6Hz、1H、8.56s、1H、8.00-7.99m、3H、7.95d、J=8.4Hz、2H、7.29brs、1H、7.15d、J=7.2Hz、1H、7.11t、J=7.8Hz、1H、6.49d、J=7.8Hz、1H、4.48-4.461H、3.61s、3H、1.38d、J=7.2Ha、3H;LC-MS449MH[実施例103]3-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル安息香酸3-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzoicacidLCB03-0051の製造1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ9.70brs、1H、8.61s、1H、8.35s、1H、8.19d、J=7.6Hz、1H、8.04-8.01m、2H、7.68t、J=7.6Hz、1H、7.50d、J=8.4Hz、1H、7.45s、1H、7.24t、J=8.0Hz、1H、6.61d、J=8.0Hz、1H;LC-MS364MH[実施例104]3-6-4-エトキシメチルフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノール3-6-4-ethoxymethylphenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-ylaminophenolLCB03-0073の製造ビスピナコレートジボロン0.16g、0.63mmol、PdCl2dppf13mg、0.015mmol、酢酸カリウム0.15g、1.57mmolを反応容器に入れて真空乾燥した。N2で脱気体化されたジメチルホルムアミド3mlに製造例30で合成した化合物0.11g、0.52mmolを溶かして反応容器に移した後、85°Cで15時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル50mlと飽和塩化アンモニウム50mlを入れて抽出した。有機層を塩化アンモニウム50mlで2回さらに洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを利用して乾燥し減圧濃縮して濃茶色オイル形態の2-4-エトキシメチルフェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを得た。この化合物と製造例650mg、0.11mmol、PdCl2dppf3mg、0.003mmolを脱気体化されたジメチルホルムアミド20mlに順次に投入し、2Nの炭酸ナトリウム水溶液0.12ml、0.23mmolを投入した。80°Cで5時間攪拌した後、室温に冷却し酢酸エチル100mlと飽和塩化アンモニウム100mlで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム100mlで2回さらに洗浄した後、硫酸ナトリウムを利用して乾燥し減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール、20/1で表題化合物20mg、64を得た。1H-NMR400MHz、DMSO-d6;δ9.60brs、1H、9.44brs、1H、8.58s、1H、7.88s、1H、7.85d、J=8.0Hz、1H、7.47d、J=8.0Hz、2H、7.33s、1H、7.19d、J=8.0Hz、1H、7.14t、J=8.0Hz、2H、6.52d、J=7.6Hz、1H、4.52s、2H、3.52q、J=7.0Hz、2H、1.18t、J=6.8Hz、3H;LC-MS378MH[実施例105]2-4-4-3-ヒドロキシフェニルアミノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルベンズアミドプロパン酸2-4-4-3-hydroxyphenylaminothieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylbenzamidopropanoicacidLCB03-0075の製造実施例102の段階1で製造された化合物40mg、0.07mmolを実施例31と類似する方法で表題化合物18mg、60を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ10.07brs、1H、9.53brs、1H、8.82d、J=10.8Hz、1H、8.67s、1H、8.05-7.97m、4H、7.28s、1H、7.18d、J=7.2Hz、2H、6.59-6.58m、1H、4.44p、J=10.8Hz、1H、1.49d、J=10.8Hz、3H;LC-MS435MH[実施例106][段階1]N-3-4-メトキシベンジルオキシフェニル-2-4-メチルピペラジン-1-イルチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-アミンN-3-4-methoxybenzyloxyphenyl-2-4-methylpiperazin-1-ylthiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amineの製造製造例33で合成した化合物100mg、0.24mmolを2mlのN-メチルピロリジンに溶かし、N-メチルピペラジン0.57ml、4.87mmolを添加して18時間還流攪拌した。水40mlと酢酸エチル40mlを使って抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール、20/1→15/1を利用して表題化合物111mg、99を得た。1H-NMR400MHz、CDCl3;δ8.52s、1H、7.35d、J=8.4Hz、2H、7.29t、J=8.0Hz、1H、7.00-6.99m、1H、6.91-6.86m、4H、5.01s、2H、3.81s、3H、3.66m、4H、2.50-2.47m、4H、2.33s、3H;LC-MS463MH[段階2]3-2-4-メチルピペラジン-1-イルチアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノフェノールトリフルオロ酢酸3-2-4-methylpiperazin-1-ylthiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-ylaminophenol.TFALCB03-0100の製造前記段階1で製造された化合物50mg、0.108mmolを2mlのジクロロメタンに溶かした後、トリフルオロ酢酸2mlとアニソール59μl、0.54mmolを入れて室温で10時間攪拌した。減圧濃縮後、再度ジクロロメタンとメタノール、ジエチルエーテルなどを利用して共沸濃縮して表題化合物48mg、99を得た。1H-NMR600MHz、Acetone-d6;δ8.69s、1H、7.31-7.28m、1H、7.15-7.13m、1H、7.02-6.98m、1H、6.87-6.84m、1H、4.13-4.10m、4H、3.59-3.58m、4H、3.02s、3H;LC-MS343MH[比較例]比較化合物1~3の製造本発明の化合物の効果の優秀性を確認するために、本発明による化合物と類似するようにチエノピリジンの母核を有するが本発明の化学式1の定義には含まれない下記の比較化合物3種をそれぞれ合成した。比較化合物の具体的な製造方法は、下記の比較製造例のとおりである。[比較製造例1][比較製造例1-1]2-メチル-5-ニトロインドール2g、8.78mmolをジクロロメタン80mlに溶かした後、水酸化ナトリウム1.1g、26.36mmolとテトラブチルアンモニウムブロミド32mg、0.87mmol、4-ニトロフェニルクロロホルメート1.86g、9.22mmolを順次に入れた後、室温で1時間攪拌した。反応中にできた固体をフィルターしてジクロロメタンで洗浄した後、濾液層を濃縮して2-メチル-5-ニトロ-1-4-ニトロフェノキシカーボニルインドール2.9g、96を黄色固体に得た。1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ8.73d、J=4.8Hz、1H、8.13s、1H、7.69d、J=4.8Hz、1H、5.08brs、1H、4.40~4.34m、1H、4.02~3.95m、2H、3.69~3.59m、2H、2.05~1.94m、2HLC-MS342MH[比較製造例1-2]2-メチル-5-ニトロ-1-4-ニトロフェノキシカーボニルインドール1.9g、5.56mmolをテトラヒドロフラン25mlに溶かした後、シクロプロピルアミン3.1ml、44.53mmolを入れた後、室温で3時間攪拌した。水と酢酸エチルで抽出した後、生成された固体をフィルターして除去した後、カラムクロマトグラフィー酢酸エチル/n-ヘキサン、1/4を利用して2-メチル-5-ニトロインドール-1-カルボン酸シクロプロピルアミド660mg、46を薄黄色固体に得た。1H-NMR600MHz、CDCl3;δ8.40d、J=2.4Hz、1H、8.09dd、J=9.6、2.4Hz、1Hz、7.65d、J=9.6Hz、1H、6.47s、1H、5.79brs、1H、2.98~2.82m、1H、2.59s、3H、0.99~0.97m、2H、0.79~0.74m、2HLC-MS476MH[比較製造例1-3]2-メチル-5-ニトロインドール-1-カルボン酸メチルアミド860mg、3.32mmolを酢酸エチル/テトラヒドロフラン30ml/24mlに溶かした後、10Pd/C354mg、0.33mmolを添加した後、室温で2時間攪拌した。セライトを利用してパラジウムを除去し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール、98/2を利用して5-アミノ-2-メチル-インドール-1-カルボン酸シクロプロピアミド490mg、64を樺色固体に得た。1H-NMR600MHz、CDCl3;δ7.32d、J=8.4Hz、1H、6.76d、J=2.4Hz、1H、6.56dd、J=8.4、2.4Hz、1H、6.136s、1H、5.84brs、1H、3.55brs、1H、2.89~2.86m、1H、2.53s、3H、0.92~0.88m、2H、0.71~0.69m、2HLC-MS230MH[比較製造例2]5-[2-3R-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カーボニル-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノ]-2-メチル-インドール-1-カルボン酸シクロプロピルアミドの製造[比較製造例2-1]製造例6と類似する方法で合成された出発物質0.1g、0.46mmolをジクロロメタン5mlに溶かした後、チオニルクロリド0.05ml、0.70molを入れてジメチルホルムアミド1滴を入れた後、2時間還流攪拌した。反応溶媒を減圧蒸留して除去した後、1mlのジクロロメタンに溶かしたR-3-pyrrolidinol45mg、0.51mmolを徐々に滴加した後、室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧蒸留して除去した後、カラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール、98/2を利用して中間化合物98mg、74を白い固体に得た。1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ8.73d、J=4.8Hz、1H、8.13s、1H、7.69d、J=4.8Hz、1H、5.08brs、1H、4.40~4.34m、1H、4.02~3.95m、2H、3.69~3.59m、2H、2.05~1.94m、2HLCMS283MH[比較製造例2-2]得た中間化合物97mg、0.34mmolと比較製造例1で得た化合物87mg、0.38mmolをジクロロメタン0.6mlとエタノール6mlに溶かした後、4M塩酸/ジオキサン0.08mlを入れて20時間還流攪拌した。反応溶媒を減圧蒸留して除去した後、カラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール、97/3を利用して表題化合物100mg、60を黄色固体に得た。1H-NMR600MHz、DMSO-d6;δ9.11brs、1H、8.52s、1H、8.29d、J=5.4Hz、1H、7.83d、J=39.6Hz、1H、7.55d、J=8.4Hz、1H、7.37s、1H、7.10、8.4Hz、1H、6.73d、4.8Hz、1H、6.36s、1H、5.07d、J=8.4Hz、1H、4.35d、J=33Hz、1H、3.95~3.90m、2H、3.64~3.55m、2H、3.46~3.44m、1H、2.88~2.82m、1H、2.47s、3H、2.03~1.85m、2H、0.77~0.76m、2H、0.69~0.64m、2HLCMS476MH[比較製造例3]5-2-[S-2-メトキシメチルピロリジン-1-カーボニル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルアミノ-2-メチルインドール-1-カルボン酸シクロプロピルアミドの製造比較製造例2と類似する方法で表題化合物を得た。1H-NMR600MHz、CDCl3;δ8.32d、J=6.0Hz、1H、7.77brs、1H、7.61d、J=8.4Hz、1H、7.37d、1.8Hz、1H、7.08dd、J=8.4、2.4Hz、1H、6.68d、J=6.0Hz、1H、6.29s、1H、6.19s、1H、6.12brs、1H、4.49brs、1H、3.87~3.83m、2H、3.65~3.61m、2H、3.38s、3H、2.96~2.92m、1H、2.59s、3H、2.08~1.79m、5H、0.98~0.92m、2H、0.88~0.86m、2H504MH[比較製造例4]2S,4R-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル2-メチルエステル1.6g、6.03mmolをアセトン16mlに溶かし、シルバーオキシド4.7g、20.50molとヨードメタン1.3ml、21.10mmolを入れて57°Cで8時間攪拌した。セライトを利用してシルバーオキシドを除去した後、メタノールで洗浄して濃縮した後、カラムクロマトグラフィー酢酸エチル/n-ヘキサン、1/9利用して2S,4R-4-メトキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル2-メチルエステル1.53g、87をオイルに得た。1H-NMR600MHz、CDCl3;δ7.31~7.23m、5H、5.22~5.00m、2H、4.44~4.40m、1H、4.10~4.02m、1H、3.76s、3H、3.69m、1H、3.54s、2H、3.29brs、3H、2.42~2.30m、1H2S,4R-4-メトキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-ベンジルエステル2-メチルエステル1.53g、5.25mmolを7mlのテトラヒドロフランに溶かした後、0°Cでリチウムボロヒドリド2.0M/THFを3.15ml徐々に滴加し4時間攪拌した。1mlの飽和炭酸水素ナトリウムで反応を終結させ、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムを利用して抽出し、減圧濃縮した後、酢酸エチル/n-ヘキサン、1/9利用して2S,4R-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル1.3g、93を無色の液体に得た。1H-NMR600MHz、CDCl3;δ7.51~7.38m、5H、5.24~5.00m、2H、4.45~4.40m、1H、4.23~4.18m、2H、3.95~3.73m、3H、3.51~3.42m、1H、3.31s、3H、2.22~2.14m、1H2S,4R-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル1.25g、4.71mmolをメタノールに溶かした後、10Pd/Cを入れて15時間攪拌した。セライトを利用してパラジウムを除去し減圧濃縮して2S,4R-4-メトキシピロリジン-2-イルメタノール606mg、98を得た。1H-NMR600MHz、CDCl3;δ4.11~4.08m、2H、4.00~3.98m、1H、3.82~3.79m、1H、3.51~3.49m、1H、3.41~3.88m1H、3.32s、3H、2.17~2.14m、1H、2.03~1.99m、1H2S,4R-4-メトキシピロリジン-2-イルメタノールを利用して比較製造例2と類似する方法で表題化合物を得た。1H-NMR600MHz、CDCl3;δ8.65d、J=4.8Hz、1H、7.58s、1H、7.37d、J=4.8Hz、1H、4.61~4.57m、1H、4.12~4.05m、2H、4.01brs、1H、3.94~3.87m、2H、3.77~3.74brs、1H3.28s、3H、2.34~2.30m、1H、1.87~1.82m、1HLC-MS327MH[比較製造例5]5-[2-2S,4R-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシ-ピロリジン-1-カーボニル-ベンゾ[b]チオフェン-7-イルアミノ]-2-メチル-インドール-1-カルボン酸シクロプロピルアミドの製造比較製造例1で合成した化合物22mg、0.09mmolと比較製造例4で得た化合物28mg、0.08mmolを比較製造例2-2と類似する方法で製造した。1H-NMR600MHz、CDCl3;δ8.94s、1H、8.58d、J=3.0Hz、1H、8.34d、J=5.3Hz、1H、7.84s、1H、7.61d、J=8.6Hz、1H、7.43d、J=1.8Hz、1H、7.16dd、J=8.8、2.0Hz、1H、6.78d、J=5.6Hz、1H、6.54s、1H、6.43s、1H、4.86t、J=5.5Hz、1H、4.28brs、1H、4.09brs、1H、3.95~3.89m、2H、3.78~3.75m、1H、3.60~3.58m、1H、3.23s、3H、2.94~2.89m、1H、2.56m、3H、2.15t、J=7.3Hz、2H、0.84~0.82m、2H、0.74~0.71m、2HLC-MS520MH<実験例1>c-SRcファミリーおよびジスコイジンドメイン収容体ファミリーチロシンキナーゼに対する生体外活性阻害能の測定多様な炎症細胞の活性化で中心的な役割を果たすSrcファミリーチロシンキナーゼのうち、c-Src、Hck、Fgr、Lynチロシンキナーゼの活性に対して前記化学式1で表される化合物と前述した3種の比較化合物の阻害程度を調べるために生体外実験を行った。また、一部の免疫細胞や平滑筋細胞、繊維芽細胞の活性化で重要な役割を果たすと知られたジスコイジンドメイン収容体ファミリーチロシンキナーゼであるDDR1とDDR2チロシンキナーゼの活性に対してもまた、前記化学式1で表される化合物と前述した3種の比較化合物の阻害程度を調べるために生体外実験を行った。実験に使用されたc-Src、Hck、Fgr、Lyn人間再組み合わせチロシンキナーゼ蛋白質は、それぞれの蛋白質を通常の方法であるバキュロウイルス発現システムを利用して昆虫細胞で発現後、これを精製して使った。グルタチオン-S-トランスフェラーゼGSTと融合した活性化されたDDR1あるいはDDR2キナーゼドメイン蛋白質は、以前に発表された論文に基づいて活性化させた後、精製して使ったYangK.etal,JBiolChem.;28047:39058-66、2005。つまり、人間DDR1とDDR2全体蛋白質中、細胞質に露出された部位であって、キナーゼドメインを含む切片をGSTに融合させた蛋白質をc-Src蛋白質と共に通常的であるバキュロウイルス発現システムを利用して昆虫細胞で共同発現してこのGST融合DDR1あるいはDDR2キナーゼドメイン蛋白質のキナーゼ活性を活性化させた後、これをグルタチオン-アガロースビーズを利用したカラムクロマトグラフィー法で精製して使った。上記で言及されたキナーゼに対する阻害活性の測定は、2μlの精製されたキナーゼ蛋白質10-50ng、20mMTris-HCl、pH8.0、5mMMgCl2、0.5mMdithiothreitol、0.01mMATP、4ugのpolyD4Ynペプチド基質Promega、0.2uCiの32P-ATPを含む反応溶液に下記表1に示す化合物1μMを処理し15分間30°Cで放置した後、1/2体積の30リン酸溶液を加えてキナーゼ酵素反応を終了させた。以降、反応物をアビジンavidineがコーティングされたメンブレインPromegaにスポッティングした。このメンブレインを50mMホスフェート、0.1NのNaClバッファーpH6.0溶液で10分ずつ5回洗浄後、各スポットの放射能をBASイメージ分析器Fujiを利用して定量化してキナーゼ酵素反応程度を測定した。下記表1に示す各実施例の化合物と3種の比較化合物の1μMの濃度でc-Src、Hck、Fgr、Lyn、DDR1とDDR2チロシンキナーゼに対する阻害程度を表1に示した。表1に示す本発明による化合物は、1μMの濃度で、Srcファミリーチロシンキナーゼ活性を阻害したが、平均的には65以上阻害することが明らかになった。特に、LCB03-0032~37、LCB03-0040~42、LCB03-0060~67、LCB03-0070、LCB03-0076、LCB03-0079~95LCB03-0107~112化合物などが特徴的な構造的共通性を有し、大体、70~80以上の高い阻害効果を示した。反面、比較化合物3種共にSrcファミリーチロシンキナーゼに対して本発明で実施例として提示した表1に示す化合物と比較して20以下の低い阻害能を示した。また、表1に示す本発明による化合物は、1μMの濃度で、ジスコイジンドメイン収容体ファミリーチロシンキナーゼ活性を阻害し、平均的に70以上阻害することが明らかになった。特に、LCB03-0032~37、LCB03-0040~68、LCB03-0070、LCB03-0072~80、LCB03-0083~99、LCB03-0107~112化合物などが構造上特徴的な共通性を有し、大体、70~80以上の高い阻害効果を示した。反面、比較化合物3種共にジスコイジンファミリーチロシンキナーゼに対して本発明で実施例として提示した表1に示す化合物と比較して20以下の低い阻害能を示した。このような事実は、本発明の化合物は、ヒドロキシアニリノピリミジン、あるいはヒドロキシアニリノピリジンを共通的な母核として有し、この母核の誘導体である本発明の化合物は、大体、ジスコイジンドメイン収容体チロシンキナーゼとSrcファミリーチロシンキナーゼに対して強力な阻害効能を有することを示す。反面、比較化合物3種は、Srcやジスコイジンファミリーチロシンキナーゼ阻害能が非常に弱いため、作用薬理メカニズムが本発明の化合物と大きく異なると見ることができる。これから、本発明による化合物は、炎症疾患と関連したSrcチロシンキナーゼの活性を効果的に抑制するため、炎症疾患の予防および治療に有用に使用され得、特に繊維芽細胞や上皮細胞や平滑筋細胞の活性化に重要なジスコイジンドメイン収容体チロシンキナーゼ活性を同時に共に阻害することによって、繊維芽細胞や上皮細胞や平滑筋細胞の活性化を伴って組織肥大化や繊維化が共に進行される炎症性疾患を効果的に抑制するのに使用され得る。<実験例2>LPSlipo-poly-saccharide処理により活性化された大食細胞でのNitricOxideNOおよびTNF-α生成阻害能の測定生体外実験と生体内実験でLPS処理をすると、主に大食細胞などでTNF-α、IL-6、IL-12などの免疫サイトカイン、そして、NitricOxideNOを生成するiNOSinduciblenitricoxidesynthase酵素の増加によるNO生成増加などが誘導される。この時、このような炎症性免疫媒介物質の生成を抑制する化合物は抗炎症活性があると判断することができる。活性化された大食細胞でTNF-α、NOの生成に対して本発明による化合物を処理した場合に、これらの生成が阻害される程度を調べてみるために生体外実験を行った。具体的には、24well培養皿で10FBSを含むDMEM培地で培養したJ744A.1大食細胞株を1FBSを含むDMEM培地に移した後に、10μM濃度の実施例の化合物を処理し、30分後に、100ng/mlの濃度にLPSを処理した。6時間後に培養培地を取った後、生成されたTNF-αの量を酵素免疫測定法キットRアンドDシステムを利用して定量化した。化合物が処理されていない場合のTNF-α生成量に備えて、各化合物が処理されて減少したTNF-α量を阻害程度にして下記表2に示した。表2に示したように、本発明による化合物は、10μM濃度で、TNF-α生成を阻害した。特に、LCB03-0015、LCB03-0030~42、LCB03-0053~67、LCB03~0070、LCB03~0072、LCB03~0076、LCB03~0079~80、LCB03~0082~94の場合には、大体、特徴的な構造的共通性を有し、70付近あるいはそれ以上の高い阻害効果を奏し、構造的な共通点を有するLCB03-0108-111の化合物も50以上の阻害能を示した。しかし、3種の比較化合物は、TNF-α生成阻害能が表2に示す本発明の化合物と比較して同一条件の比較実験で顕著に落ちることを示した。これから、本発明による化合物は、炎症性疾患に直接的に関連した媒介物質であるTNF-αの生成を効果的に抑制することによって、炎症性疾患の予防および治療に有用に使用され得る。また、このような方法で処理されて活性化されたJ744A.1大食細胞を24時間培養後、培養培地100μlを取り、同じ体積のグリースGriess試薬を混合した。15分後に大食細胞株で生成されたnitricoxideNOの相対的な量を測定するために540nm波長で吸光度測定法で定量化した。化合物が処理されていない場合のNO生成量に備えて、各化合物が処理されて減少したNO量を阻害程度にして下記表3に示した。表3に示したように、本発明による化合物は、10μMの濃度で、NO生成を阻害した。特に、LCB03-0030、LCB03-0031~38、LCB03-0040~42、LCB03-0053~54、LCB03-0060~67、LCB03~0070、LCB03~0076、LCB03~0082、LCB03-0084~94、LCB03-0107~112の化合物の場合には、構造的な共通点を有し、大体、80付近あるいはそれ以上の高い阻害効果を示した。反面、3種の比較化合物は、NO生成阻害能が表3で示す本発明の化合物に比べて同一の実験比較条件で顕著に落ちることを示した。これから、本発明による化合物は、炎症疾患と関連した主要炎症媒介物質として知られたTNF-αおよびNOの生成を効果的に抑制することによって、炎症性疾患の予防および治療に有用に使用され得る。また、このような効能は、3種の比較化合物に比べてより優れていたことを示す。<実験例3>第I型コラーゲンとTGF-β1処理により活性化された繊維芽細胞でのα-スムスモスルアクチン蛋白質発現増加および細胞移動性増加に対する阻害能の測定繊維芽細胞や上皮細胞や平滑筋細胞などが活性化されて筋芽細胞Myoblast型の細胞に変換される時、その特徴の一つは、α-スムスモスルアクチン蛋白質の発現増加である。また、α-スムスモスルアクチン蛋白質の発現が増加された筋芽細胞型の細胞はその移動性が増加する特徴を有する。このような現象は、多様な炎症現像で炎症細胞の活性化と共に現れる現象であり、活性化された筋芽細胞型細胞は炎症性疾患の病理現象に直接的に寄与すると知られている。本研究チームは、Balb/Cハツカネズミのなど皮膚組織から分離した皮膚繊維芽細胞をDMEM培養培地で200ulの100ug/mlの第I型コラーゲンでコーティングした培養皿にプレーティング後、ここに10ng/mlのTGF-β1を48時間処理した時、α-スムスモスルアクチン蛋白質発現が大きく増加したことを細胞破砕液を作ってα-スムスモスルアクチン特異的抗体を利用してウェスタンブロッティングして確認することができた。この実験でα-スムスモスルアクチン発現程度は、ウェスタンブロッティング後、ケミルミネッセンス信号をX線フィルムに現像後、現像されたα-スムスモスルアクチン蛋白質バンドをデンシトメーターを利用して定量することができる。このような実験で、以下表4に示す本発明による化合物を0.5uM濃度に処理時、化合物を処理しない場合に備えて、各化合物のα-スムスモスルアクチン蛋白質発現増加に対する阻害程度を求めて値で示した。表4に示す本発明による化合物は、0.5μMの濃度で、α-スムスモスルアクチン蛋白質発現増加を阻害し、平均的に55.3阻害することが明らかになった。特に、LCB03-0032~37、LCB03-0040~42、LCB03-0059~67、LCB03-0070、LCB03-0076、LCB03-0079~80、LCB03-0083~85、LCB03-0088、LCB03-0107~112の化合物の場合には、ある程度一定の構造的な共通点を有し、大体、60近所あるいはそれ以上の高い阻害効果を示した。反面、3種の比較化合物は、阻害能が表4で示す本発明の大部分の化合物に比べて同一の実験比較条件で顕著に落ちることを示した。繊維芽細胞をコラーゲンとTGF-β1で活性化する時、その移動性が増加することが観察されたが、この時、本発明の化合物がこの移動性を抑制する阻害能を測定した。ハツカネズミ皮膚繊維芽細胞を高い密度に10FBSを含むDMEM培地でコラーゲンがコーティングされた6ウェル培養皿にプレーティグして一夜放置し翌日培養皿に単一層におおよそ100密度に育つようにした。この単一層にマイクロピペットチップを利用して一字型の一定の広さのスクラッチ傷を作った後、培地をDMEMに交換し、ここに10ng/mlのTGF-β1を処理した後、37°C細胞培養器で24時間培養した。以降、培養皿の細胞をホルマリンでフィクシング後、クリスタルバイオレットで細胞を染色した。各染色された培養皿を任意的に選択した5ヶ所のスクラッチ傷部位に対して100X倍率で写真を撮った後、最初スクラッチ傷が作られた部位内に移動した細胞の数を数えて平均を出した。このような実験方法で次の表5に示す本発明による化合物を0.5uM濃度に処理時、化合物の処理しない対照群の移動した細胞数の平均値を100にした時、減少された移動した細胞数の平均値を値にした阻害能を表5に示した。表5に示す本発明による化合物は、0.5μMの濃度で、活性化された繊維芽細胞の移動性を阻害し、平均的に36.9阻害することが明らかになった。特に、LCB03-0032、LCB03-0036~37、LCB03-0040~42、LCB03-0060~67、LCB03-0076、LCB03-0079~80、LCB03-0084~85、LCB03-0091、LCB03-0107~112の化合物の場合には、特徴的な構造的共通点を有し、大体、平均阻害値付近あるいはそれ以上の高い阻害効果を示した。反面、3種の比較化合物は、阻害能が表5で示す本発明の大部分の化合物に比べて同一の実験比較条件で顕著に落ちることを示した。これら結果は、本発明で提示した化合物が繊維芽細胞類の筋芽細胞形態への活性化現象を抑制する効能で優れていることを見せる。反面、比較化合物3種は、このような阻害能が顕著に落ち、これから、本発明で提示した化合物が活性化された筋芽細胞が関与する炎症性疾患や傷治療および傷痕形成防止で優越的な優れた予防および治療効能を示すものと判断することができる。<実験例4>Oxazoloneで誘導したハツカネズミ皮膚炎症モデルで抗炎症効能の測定本発明の化合物が動物モデルで抗炎症効能に優れていることを確認するために、8週齢のBalc/Cハツカネズミの耳でoxazoloneで誘導した皮膚炎症モデルを使って評価した。まず、アセトン:オリーブオイル4:1溶液に溶かした50ulの3oxazoloneを8週齢のBalc/Cハツカネズミの毛を除去した背中に二日連続塗布する。以降、4日後キャリパを利用してハツカネズミの耳の厚さを測って炎症を誘導する前の耳の厚さ値にする。引き続き、20ulのエタノールに溶かした0.1各化合物を耳の内と外に塗布する。30分後にハツカネズミの耳の内と外の面に20ulのアセトン:オリーブオイル4:1溶液に溶かした0.5oxazoloneを塗布する。36時間が経過した後に炎症により増加した耳の厚さを測る。化合物の代わりにキャリア溶液20ulのみを処理した群の耳の厚さ増加率を100にして各化合物を処理した群の厚さ増加率を値で示す。各群は、n=4に実験して平均値を求めた。このような実験方法で次の表6に示す本発明によるそれぞれの化合物0.1と比較化合物2種を炎症誘発ハツカネズミの耳の皮膚に処理時、炎症程度と比例する耳の厚さ増加を抑制する程度を表6に示した。表6に示す本発明による化合物は、大部分0.1の濃度でハツカネズミの耳の炎症を阻害し、平均的に49.4阻害することを示した。特に、LCB03-0059~67、LCB03-0070、LCB03-0072、LCB03-0076、LCB03-0079~80、LCB03-0093~94、LCB03-0107~112の化合物の場合には、特徴的な構造的共通点を有し、大体、50付近あるいはそれ以上の高い阻害効果を示した。表6に示す本発明による化合物は、2種の比較化合物に比べて、表6に示したように、同一の実験比較条件で抗炎症作用が大体顕著に優れた傾向を示す。したがって、本発明が提示する化合物は、抗炎症効能に優れており、これは比較化合物よりも顕著に優れている。<実験例5>LCB03-0110の多様なチロシンキナーゼに対する活性阻害能の測定本発明が提示する化合物中の代表的な化合物の一つであるLCB03-0110の多様なキナーゼの活性に対する阻害程度を調べるために生体外実験を行った。多様なキナーゼに対するIC50値を求める実験は、前記実験例1で記述した生体外キナーゼ活性測定法を利用したり、あるいはこのような実験を代行する企業、例えばReactionBiology社PaloAlto、U.S.A.に依頼して測定することができる。次の表7にLCB03-0110の多様な免疫細胞活性化に関与する多様なチロシンキナーゼに対する細胞外活性阻害能IC50値を測定した結果を示した。表7に示されているように、LCB03-0110化合物は、多様な免疫細胞活性化で重要な役割を有するSrcファミリーチロシンキナーゼに対して生体外活性阻害IC50値で1.3~50.7nMを示し、また、多様な免疫細胞活性化信号伝達で重要な役割を果たすSyk1、Btk1、EPHA3、そしてFLT3チロシンキナーゼに対してもIC50=4.6nM~26.1nMの強力な阻害能を示すことが明らかになったところ、これらキナーゼ活性が深く関与する多様な免疫細胞の活性化を効果的に阻害することができることが分かる。したがって、前記LCB03-0110化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明による化合物は、炎症と免疫反応で重要な役割を有するSrcファミリーと共にSyk1、Btk1、EPHA3、そしてFLT3チロシンキナーゼの活性を効果的に抑制することによって、炎症性疾患および自己免疫疾患の予防および治療に有用に使用され得る。また、前記LCB03-0110化合物と、これと類似する構造を有する本発明が提示する化合物は、新生血管生成で重要な役割を有するVEGFR2チロシンキナーゼ活性を効果的に抑制することによって、糖尿性網膜症などの予防および治療にも有用に使用され得る。<実験例6>LCB03-0110の活性化された大食細胞でのサイトカインおよびNO生成阻害能の測定実験例2で記述した通り、化合物LCB03-0110を多様な濃度にJ774A.1大食細胞に処理後、LPSで刺激を与えて6時間後、培養培地を回収して培地に含まれているTNF-α、IL-6、IL-12のそれぞれのサイトカイン量を酵素免疫測定法で定量したものと、24時間後に採取した培養培地で定量化したNO生成量の結果を図1に示した。図1に示したように、TNF-αとNOの生成を50阻害するために必要な化合物LCB03-0110の濃度は、約2μMであり、IL-6の生成を50阻害するために必要な化合物LCB03-0110の濃度は、約7μMであった。特に、IL-12の場合には、化合物LCB03-0110を1μM濃度に処理した時、LPSによる生成誘導がほとんど100阻害された。これから、LCB03-0110化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明が提示する化合物は、TNF-α、IL-6、IL-12などの免疫サイトカインおよびNOなどの炎症性免疫媒介物質の発現を効果的に抑制することによって、炎症疾患の予防および治療に有用に使用され得る。<実験例7>LCB03-0110のLPS処理により活性化された大食細胞でのCOX-2、iNOS蛋白質生成阻害能の測定COX-2、iNOSの大食細胞での誘導された発現に対して本発明による化合物LCB03-0110を濃度別に処理した場合に、これらの発現が阻害される程度を調べるために生体外実験を行った。具体的には、J744A.1大食細胞培養培地にLCB03-0110化合物を濃度別に処理し、30分後、100ng/mlの濃度にLPSを処理して24時間培養する。培養した細胞を取って破砕液に作り、これを同じ体積の2Xレムリバッファーと混合した後2分間沸かした。上記のように処理された培養細胞で同量の蛋白質が含まれるように各破砕液試料を10SDS-ポリアクリールアミドゲル電気泳動で展開した後、PVDFメンブレインに移動して抗体を利用したウェスターンブロッティングを実施することによって、細胞内でCOX-2、iNOS発現量が分かった。図2に示された通り、LPS処理は、大食細胞内のiNOSとCOX-2の発現を増加させたが、LCB03-0110化合物約1μM濃度にiNOSの生成が50阻害され、LCB03-0110化合物約2μM濃度にCOX-2生成が50阻害された。これから、LCB03-0110化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明が提示する化合物は、iNOS、COX-2の発現を効果的に抑制することによって、炎症性疾患の予防および治療に有用に使用され得る。<実験例8>LCB03-0110の大食細胞の移動性阻害能の測定炎症反応で活性化された大食細胞は炎症部位で生成されるケモカインに反応して炎症部位への移動性が増加し、これは炎症が起きる場所により多くの大食細胞が集まるようにして炎症を持続的に且つよりと強く起きるようにする。本発明による化合物LCB03-0110が活性化されたRaw264.7大食細胞のMCP-1による移動性増加を抑制することができるのかを測定するために実験を行った。具体的には、1FBSを含むDMEM培地で24ウェルtranswell細胞移動分析システムConing社の上部チャンバーに105個のRaw264.7大食細胞株をプレーティングし、100ng/mlのLPS単独または多様な濃度のLCB03-0110化合物を加えた。下部チャンバーには、1FBSを含むDMEM培地に20ng/mlのMCP-1を加えた。8時間後、上部チャンバーの上部細胞を綿棒で除去し、ポリカーボネートフィルターを通じて下面へ移動した大食細胞をクリスタルバイオレットで染色した後、写真を撮って移動した大食細胞数を定量した結果を図3にグラフで示した。図3に示された通り、MCP-1は、LPSにより活性化された大食細胞の移動を大きく増加させたが、LCB03-0110化合物約2μMを処理することによって、大食細胞の移動性が50以上阻害されることが明らかになった。これから、LCB03-0110化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明が提示する化合物は、活性化された大食細胞が炎症部位に移動することを効果的に阻害することによって、炎症疾患の予防および治療に有用に使用され得る。<実験例9>LCB03-0110の肥満細胞での脱顆粒化阻害能の測定喘息およびアトピー性皮膚炎などアレルギー性免疫疾患に参加する主要免疫細胞として肥満細胞が挙げられる。アレルギー免疫反応で増加するIgEが肥満細胞表面にあるFcεRI収容体に結合し、IgEに対する抗原が結合すると、FcεRI収容体活性化を通じて細胞内SrcファミリーチロシンキナーゼとSykチロシンキナーゼ、Btk1チロシンキナーゼの活性化信号伝達過程に肥満細胞を活性化させてTNF-α、IL-4、IL-13などのサイトカイン生成を誘導し、また、脱顆粒化を促進する。肥満細胞の脱顆粒化による多様な免疫調節物質の細胞外部への放出は、激しいアレルギー性炎症疾患症状の主要原因である。本発明による化合物がIgEで活性化された収容体の信号伝達により肥満細胞が活性化されて生成される免疫サイトカインと脱顆粒化を抑制することができるのかを調べるために実験を行った。具体的には、10FBSを含むDMEM培地で20万個のRBL-2H3mast細胞を24ウェル培養皿にプレーティング後、500ng/mlのanti-DNPIgEを加えて20時間後、10FBSとCaCl2を含むPIPESバッファー溶液で培養した細胞を2回洗浄した。各24ウェル当たり200μlのPIPESバッファー溶液とLCB03-0110化合物を加えて30分間放置した後、DNP-HSA25ng/ml濃度の抗原を加えて10分間放置した後、氷の上に培養皿を移した。前記培養液100ulを取ったものにHexosaminidaseの基質であるp-NAGを加えた後、37°Cで1時間反応させた後、Na2CO3/NaHCO3250ulを加えて反応を終結し、405nmで吸光度を測定した結果を図4にグラフで示した。図4に示された通り、LCB03-0110の化合物を0.3μM濃度に処理時、脱顆粒化によるヘキソサミニダーゼHexosaminidaseの細胞培養培地への放出程度の増加は80以上阻害された。これから、LCB03-0110化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明が提示する化合物は、喘息およびアトピー性皮膚炎などと関連した肥満細胞の脱顆粒化を効果的に阻害することによって、アレルギー性免疫疾患の予防および治療に有用に使用され得る。<実験例10>LCB03-0110の肥満細胞でのTNF-αおよびIL-4生成阻害能の測定肥満細胞でTNF-αおよびIL-4の生成に対して本発明による化合物が阻害する程度を調べるために実験を行った。具体的には、10FBSを含むDMEM培地で20万個のRBL-2H3mast細胞を24ウェル培養皿にプレーティング後、500ng/mlのanti-DNPIgEを加えて20時間後、10FBSとCaCl2を含むPIPESバッファー溶液で培養された細胞を2回洗浄した。各24ウェル当たり200μlのPIPESバッファー溶液とLCB03-0110化合物とDNP-HSA25ng/ml濃度の抗原を30分間隔に引き続き処理した後、4時間後に培養培地を取ってそれぞれに対する酵素免疫測定法で定量化して図5に示した。図5に示しされた通り、LCB03-0110化合物を約2μM濃度に処理時、TNF-αの生成が50以上阻害され、LCB03-0110化合物を約3μM濃度に処理時、IL-4の生成が50以上阻害された。これから、LCB03-0110化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明が提示する化合物は、活性化された肥満細胞でTNF-αとIL-4の発現を効果的に抑制することによって、肥満細胞の活性が関与された炎症疾患の予防および治療に有用に使用され得る。<実験例11>LCB03-0110の動物モデルでの抗アトピー皮膚炎効能の測定アトピー性皮膚炎に対して本発明による化合物を処理時、抑制する程度を調べるために、ハツカネズミの皮膚にアトピー性皮膚炎を誘発した後、化合物処理による皮膚水分損失量TEWL、IgE変化量、表皮厚さおよび肥満細胞数の変化量を測定する実験を行った。具体的には、アセトン3:オリーブオイル1溶液に溶解した5のTNCBの150ulを6週齢の雌Nc/Ngaハツカネズミ皮膚に週2回2週間塗布してアトピー性皮膚炎を誘導した動物モデルを作った後、下記のように4個の実験群に分けた。各実験群は、n=5に実験した。120エタノール:80PEG400キャリア溶液150μlを2週間毎日経皮塗布した陽性対照群TNCB群;2LCB03-0110化合物0.1を2週間毎日経皮塗布したLCB03-0110群;3tacrolimusFK5060.1溶液を2週間毎日経皮塗布して効能比較のためのTacrolimus群;および4正常ハツカネズミにキャリア溶液のみを2週間毎日塗布した正常対照群Normal群。4個の実験群にそれぞれの化合物を塗布する前と塗布2週後、各実験群のアトピー皮膚炎を誘発した表皮部位の皮膚水分損失量TEWLを測定し、その結果を図6に示した。また、各実験群に化合物を塗布する前後に約100ulの血液を採取して血清を分離した後、酵素免疫測定法を利用してIgE量を定量化し、その結果を図7に示した。ひいては、各実験群でアトピー性皮膚炎誘発部位を生体検査し、てパラフィンブロックを製造した。それぞれのパラフィンブロックから4um厚さの切片を取った後、HE染色とトルイジンブルー染色を行った。HE染色を行った切片から表皮の厚さを測定してその結果を図8に示し、トルイジンブルー染色を行った切片から肥満細胞数を定量化してその結果を図9に示した。図6に示された通り、正常対照群に比べてTNCB群は2週後3倍以上の皮膚水分損失量TEWLを見せた反面、LCB03-0110群はTNCB群に比べて皮膚水分損失量TEWLが有意性あるように30以上減少する様相を示し、これは効能比較対照群として使用したtacrolimus群よりも優れていた。図7に示された通り、正常対照群に比べてTNCB群はIgE量の顕著な増加を見せた反面、LCB03-0110群はTNCB群に比べてIgE量が20以上減少することを示し、効能比較対照群として使用したtacrolimus群よりも優れた効能を示した。図8に示された通り、正常対照群に比べてTNCB群は4倍以上の表皮厚さ増加を見せた反面、LCB03-0110群はTNCB群に比べて表皮厚さ増加が有意性あるように60以上減少することを示し、効能比較対照群として使用したtacrolimus群よりも優れた効能を示した。図9に示された通り、正常対照群に比べてTNCB群は肥満細胞数が約2倍増加したことを見せた反面、LCB03-0110群はTNCB群に比べて肥満細胞数の増加を有意性あるように約25減少させることを見せ、効能比較対照群として使用したtacrolimus群よりも優れた効能を示した。これから、LCB03-0110化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明が提示する化合物は、動物モデル実験でアトピー性皮膚炎を効果的に抑制することによって、アトピー皮膚炎の予防および治療に有用に使用され得、その効果は現在アトピー性皮膚炎治療物質として使用中であるTacrolimusよりも優れていた。<実験例12>LCB03-0110の皮膚傷治癒過程での治癒促進および傷痕形成阻害能の測定生体内組織損傷後に傷治癒過程が始まりながら傷部位で炎症反応が始まる。この時、傷部位に集まった活性化された大食細胞などの炎症細胞は、周囲の繊維化細胞、上皮細胞、平滑筋細胞などを活性化させて過剰増殖を誘導し、過度なコラーゲンなど細胞外基質蛋白質を生成して蓄積するようにしたりもする。この結果、傷治癒後に一種の繊維性コラーゲンが蓄積された傷痕を残すようになり、それの過度な蓄積は、結局、組織繊維化を招くようになる。実際にアトピー性皮膚炎でもコラーゲンの過剰沈着が起き、また、喘息でもまた気道にコラーゲンの過剰沈着と活性化された筋芽細胞型細胞の過剰増殖により気道が狭くなり、深刻な問題を招く。血管組織の損傷は、血管壁にコラーゲンを蓄積させて動脈硬化を誘発する。糖尿病では、持続的な高い糖濃度が血管組織に損傷を加え、これによって無分別な新生モーゼ血管形成を誘発することが繰り返されながら眼球組織、腎臓組織などに持続的な損傷を加え、これは炎症反応を伴って究極的には糖尿性腎不全症、糖尿性網膜症および足部潰瘍などの副作用を誘発する。また、皮膚組織損傷後に治癒過程で蓄積されたコラーゲンは傷を残して美観上逆効果を与える。実際に大食細胞生成を遺伝子変形で抑制したハツカネズミでは、皮膚傷痕形成が大きく抑制されることが知られている。このような理由で、本発明の化合物は、大食細胞など免疫細胞の活性を抑制して炎症反応を抑制し、同時に繊維芽細胞の筋芽細胞型細胞への活性化を抑制するという面で、炎症を伴った組織繊維化疾患で傷痕形成を防止して組織に繊維化物質の蓄積を抑制する効果が期待される。また、本発明の化合物が新生血管生成で重要なVEGFR2をまた抑制するという点で無分別な血管生成と炎症が同時に関与する関節炎疾患や糖尿合併症疾患に対する効能が期待される。皮膚創傷治癒モデル実験を利用して本発明による化合物が実際に炎症細胞である大食細胞の活性化と筋芽細胞の活性化抑制を通じて傷痕形成抑制効果を見せ、同時に傷が癒えることWoundclosingを促進することができるのかを確認するために実験を行った。具体的には、生後8週齢のニュージーランド産の白いウサギをZOLETIL5015TRmg/Kg容量で筋肉注射して麻酔した後、チオグリコール酸で実験部位の毛を除去し、使い捨て6mm生体検査パンチSTIEFELTRを使用してウサギの耳両側にそれぞれ4個の全層欠損創傷Fullexcisionalwoundを作った。傷を誘発した各ウサギで一側耳の傷4ヶ所には、20エタノール:80PEG400キャリア溶液にLCB03-0110化合物0.1溶かした溶液を各傷当り150ulを塗布し、他側耳の傷4ヶ所には、20エタノール:80PEG400のキャリア溶液のみ塗布した後、デュオダームConvatecを使用して密封ドレッシングした。各群は、n=12に施行した。最初処理以降21日間3日間隔に前述したように処理し、毎3日間隔に12日まで円形傷の最大と最小直径をキャリパを利用して測定した後、これからまだ癒えていない傷部位の面積を求めてこれを図10に示した。創傷後21日目に8mm生体検査パンチで各傷組織を採取して10ホルマリン溶液で固定させた後、パラフィンで包埋した後、6μm厚さに切片ある剥片をHE染色した。これから、Saulisなどが記述した方法SaulisASetal.,PlastReconstrSurg.2002.1101:177-83に準じてこれを40倍率顕微鏡下で写真を撮り、imageproplusTRsoftwareプログラムを利用して新しく形成された傷以前の面積に準ずる表皮と陳皮層面積下図、AreaAと傷痕を形成した部位の面積下図、AreaBを測った後、これから次の数式1を利用してscarelevationindexSEIを測定した結果を図11に示した。[数式1]SEI=[新しく形成された傷以前の面積に準ずる表皮と陳皮層面積傷痕を形成した部位の面積]/新しく形成された傷以前の面積に準ずる表皮と陳皮層面積図11に示された通り、LCB03-0110化合物を処理した群は、キャリア溶液のみを処置した対照群に比べて傷が癒える速度がより速いことを示した。これはLCB03-0110が傷治癒を促進する効能があることを見せる。反面、傷治癒後に求めたSEI値は、LCB03-0110化合物を処理した群のSEI値がキャリア溶液のみを処置した対照群に比べて、有意性あるようにP<0.05、studentt-test約30減少することを示してLCB03-0110が傷痕形成を抑制することを見せた。本動物モデル実験でのLCB03-0110の傷痕形成抑制が実際にこの化合物の大食細胞と筋芽細胞の活性化抑制と連関性があることを確認するために、前述した方式で作られた傷に0.1のLCB03-0110あるいはCarrier溶液を処理後、デュオダームを覆って3日経過した後、傷組織を回収してパラフィンブロックを作った。このパラフィンブロックを6μm厚さの切片を作ってF4/80抗体とα-スムースマッスルアクチンに特異的抗体を利用して大食細胞と活性化された筋芽細胞型細胞をそれぞれ免疫染色した。各組織免疫染色後、傷で新生組織部位を倍率100倍に撮影した写真のうちの一つを例示として図12に示し、同時に各免疫染色写真からF4/80抗体に認識される大食細胞の数とα-スムースマッスルアクチンを発現する活性化された筋芽細胞型細胞の数を数えて平均値と標準偏差値を示した。この実験で、LCB03-0110は、有意性あるようにP<0.05、studentt-test傷組織の傷治癒過程で大食細胞と筋芽細胞型細胞の活性化を抑制することが確認された。これから、LCB03-0110化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明が提示する化合物は、傷治癒過程で大食細胞など炎症性細胞と筋芽細胞などの活性を抑制し、傷痕形成を阻害することによって、炎症性疾患、特に組織繊維化および肥大化を伴う炎症性疾患の予防および治療と皮膚傷治癒促進、皮膚傷痕防止の目的で有用に使用され得る。<実験例13>LCB03-0110の抗喘息効能の測定喘息は、気道組織で起きるアレルギー性炎症反応である。本発明でLCB03-0110が抗喘息効能があることを検証するために、ハツカネズミにオボアルブミンで誘導した喘息モデルを使った。初めての喘息疾患動物モデル実験では、8週齢の雌Balb/Cハツカネズミに1日と14日目にそれぞれ20ugのオボアルブミンと2.25mgのアルミニウムヒドロキシドを溶かした食塩水溶液を腹腔に注射し、21、22、23日にはオボアルブミンを食塩水に1になるように溶かした後、これをウルトラソニックネブライザーOmron、Kyoto、Japanを利用してマウスに気道を通じて吸入させた。この動物実験で化合物処理は、21、22、23日にそれぞれオボアルブミン溶液を吸入させる一時間前に、陽性対照物質としてBLT2拮抗剤であるLY255283を5mg/kgの容量で尻尾にi.v注射を通じて注入しOVA/LY255283、LCB03-0110を注入した群は、30のDMSOを含む食塩水にLCB03-0110を0.1濃度に溶かした溶液を21、22、23日にそれぞれオボアルブミン溶液を吸入させる一時間前にネブライザーを利用して気道に吸入させて投与したOVA/LCB03-0110。正常群は何ら処理していない動物群でありNormal、陰性対照群は30のDMSOを含む食塩水のみを21、22、23日にそれぞれオボアルブミン溶液を吸入させる一時間前にネブライザーを利用して気道に吸入させたOVA/30DMSO。気道抵抗性AHRは、21日目に最後のオボアルブミン溶液をネブライザーを利用して投与後、24時間後に測定し、48時間後にはハツカネズミから1mlのPBS溶液を利用してBALFbronchoalveolarlavagefluidを取った。各実験群は、n=4~8にした。図13では、0.1のLCB03-0110を気道に吸入させて投与した群でAHRが顕著に向上することを見せている。図13では、48時間後に採取したBALFで活性酸素ROSの相対的な量を測定時、0.1のLCB03-0110を気道に吸入させた群で顕著に減少することを見せる。この結果は、気道吸入によるLCB03-0110注入がオボアルブミンで誘発された気道の炎症性症状を顕著に改善することを見せた。また、他の動物モデル実験で400ngの精製された家ダニアレルギー物質を0、14、21日にそれぞれBalb/Cハツカネズミの気道内に直接注入intratrachealinjectionによる方法で誘導した喘息動物モデルを利用してLCB03-0110の抗喘息効能を確認しようとした。LCB03-0110を0.1濃度に20エタノール/食塩水溶液に溶かした後、20ulを21日目に家ダニアレルギー物質を投与する一時間前にまた気道内に直接注入intratrachealinjectionによる方法で投与したLCB群。陰性対照群は20エタノール/食塩水溶液20ulを注入しVehicle群、陽性対照群はBudesonide0.03を20エタノール/食塩水溶液に溶かして20ulを注入したBude群。各群は、n=4~8匹の動物を使った。最後の家ダニアレルゲンを投与後、4時間後に肺組織とBALFを採取してムチン生成および多様な炎症性免疫細胞および免疫媒介物質の量を測定した。図14に示すように、この実験でLCB03-0110投与は、好酸白血球eosinophilの肺組織への浸透程度を抑制し図15-左側、これはLCB03-0110を投与した動物群で採取したBALFで測定された炎症媒介物質であるエオタキシンeotaxinの量が抑制されることとよく連関されている図15-右側。また、肺組織内のムチンの量を測定するために、ペリオディィクシッフ染色periodicschiffstainingを行った。この染色結果を図16に示した。20エタノール/食塩水溶液のみを注入した場合には図16-A、ムチン染色程度が強く見えたが、0.1のLCB03-0110を投与した場合図16-BとBudesonideの0.03を投与した場合図16-Cでは、その染色程度が減少した。それぞれの群でのムチンの染色程度をヒストロジースコアリングして図16下段に平均値と標準偏差値をグラフで示した結果、0.1のLCB03-0110を投与した群では、陽性対照群であるBudesonideを処理した群と類似するように20エタノール/食塩水溶液のみを注入した群Vehicleに比べて、ムチン生成程度が有意性あるように抑制されることを確認したp<0.05、studentt-test。ムチンは喘息症状で主に活性化された気道内の上皮細胞で生成され、気道を閉鎖させる主要原因物質である。この結果は、LCB03-0110化合物と、これと類似する構造と活性を有する本発明が提示する化合物は、気道内炎症反応を抑制し、同時に気道内のムチン生成を抑制して、喘息やCOPDなど気道内炎症反応と関連した疾患に対する予防と治療の目的で使用され得ることを見せる。"