"一般式1式中、R1及びR2は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキルチオ基又はヘテロアリール基を示し;R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基又はアミノアルカノイル基を示し;R5は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基を示すか、R4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、当該R5中のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基は、a環上にハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる1又は2個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基、bヒドロキシ基、cオキソ基、dアルカノイルオキシ基、eアミノ基、fカルボキシル基、gアルコキシ基、並びにhアルキルオキシカルボニル基から選ばれる1又は2個以上であり;Aは、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基から選ばれる1又は2個以上の置換基を有していてもよい炭素数2~6個の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、当該A中のアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる1又は2個以上の置換基を有していてもよい。で表されるイソキノリン-6-スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。R1及びR2が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、C1-8アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲノC1-8アルキル基、フェニル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミノC1-8アルキルチオ基又はチエニル基である請求項1記載の化合物。R5における前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基がa環上にハロゲン原子、シアノ基、C1-8アルキル基、ハロゲノC1-8アルキル基、C1-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、C2-8アルカノイル基、カルボキシル基、C1-8アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノC1-8アルキル基から選ばれる1又は2個の置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基又はアリーレン基、bヒドロキシ基、cオキソ基、dアルカノイルオキシ基、eアミノ基、fカルボキシル基、gアルコキシ基、並びにhアルキルオキシカルボニル基から選ばれる1又は2個である請求項1又は2記載の化合物。R5が水素原子、置換基を有していてもよいC1-8アルキル基、置換基を有していてもよいC2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC2-8アルカノイル基を示すか、R4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、当該アルキル基、アルケニル基又はアルカノイル基上の置換基が、a環上にハロゲン原子、シアノ基、C1-8アルキル基、ハロゲノC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、C2-8アルカノイル基、カルボキシル基、C1-8アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基及びアミノC1-8アルキル基から選ばれる1又は2個の置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基又はアリーレン基、bヒドロキシ基、cオキソ基、並びにdC2-8アルカノイルオキシ基から選ばれる1又は2個である請求項1~3のいずれか1項記載の化合物。R3及びR4が、それぞれ独立して水素原子、C18アルキル基、ヒドロキシC18アルキル基、ジC18アルキルアミノC18アルキル基又はアミノC28アルカノイル基である請求項1~4のいずれか1項記載の化合物。Aが、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、C28アルケニル基、C28アルキニル基、アミノC18アルキル基、置換基を有していてもよいフェニルC18アルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールC18アルキル基から選ばれる1又は2個以上の置換基を有していてもよい炭素数2~6の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である請求項1~5のいずれか1項記載の化合物。Aが炭素数2~6の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である請求項1~5のいずれか1項記載の化合物。Aが置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基から選ばれる基が置換した直鎖又は分岐鎖のアルキル基の場合には、R4及びR5が水素原子又はC13アルキル基である請求項1又は2に記載の化合物。請求項1~8のいずれか1項記載の化合物を含有する医薬組成物。緑内障又は高眼圧症の予防治療薬である請求項9記載の医薬組成物。循環器系疾患の予防治療薬である請求項9記載の医薬組成物。請求項11記載の循環器系疾患が高血圧症である医薬組成物。緑内障、高眼圧症又は循環器系疾患の予防及び/又は治療用の請求項1~8のいずれか1項記載の化合物。緑内障、高眼圧症又は循環器疾患の予防及び/又は治療薬製造のための、請求項1~8のいずれか1項記載の化合物の使用。請求項1~8のいずれか1項記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする緑内障又は高眼圧症の治療方法及び/又は予防方法。請求項1~8のいずれか1項記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の治療方法及び/又は予防方法。請求項16記載の循環器系疾患が高血圧症である治療方法及び/又は予防方法。本発明の課題は、医薬として有用な新規イソキノリン-6-スルホンアミド誘導体を提供することにある。本発明者らは、イソキノリン環の6位に種々の置換基を導入すべく検討し、イソキノリン-6-スルホニルクロリドを鍵中間体として利用し、下記一般式1で表される新規なイソキノリン-6-スルホンアミド誘導体を合成した。これらの化合物の薬理作用を検討した結果、これらが優れた眼圧降下作用及び血圧降下作用を有し、緑内障、高眼圧症及び循環器系疾患の治療及び/又は予防用医薬のための有効成分として有用であることを見出した。すなわち、本発明は、一般式1式中、R1及びR2は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキルチオ基又はヘテロアリール基を示し;R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基又はアミノアルカノイル基を示し;R5は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基を示すか、R4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、当該R5中のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基は、a環上にハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる1又は2個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基、bヒドロキシ基、cオキソ基、dアルカノイルオキシ基、eアミノ基、fカルボキシル基、gアルコキシ基、並びにhアルキルオキシカルボニル基から選ばれる1又は2個以上であり;Aは、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基から選ばれる1又は2個以上の置換基を有していてもよい炭素数2~6個の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、当該A中のアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる1又は2個以上の置換基を有していてもよい。で表されるイソキノリン-6-スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を提供する。また、本発明は式1の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供する。また、本発明は、式1の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする緑内障、高眼圧症又は循環器系疾患を治療又は予防する方法を提供する。また、本発明は、緑内障、高眼圧症又は循環器系疾患の治療及び/又は予防のために使用する、式1の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を提供する。また、本発明は、緑内障、高眼圧症又は循環器系疾患の治療及び/又は予防薬製造のための、式1の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の使用を提供する。本発明のイソキノリン-6-スルホンアミド誘導体は、優れた眼圧降下作用及び血圧降下作用を有し、緑内障、高眼圧症及び循環器系疾患の治療及び/又は予防のための医薬の有効成分として有用である。一般式1中、R1及びR2は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキルチオ基又はヘテロアリール基を示す。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、このうちフッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好ましい。アルキル基としては、炭素数1~8の直鎖状、分枝鎖状、又は環状のアルキル基C18アルキル基が挙げられ、炭素数1~6のアルキル基が好ましく、さらに炭素数1~3のアルキル基が好ましい。具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基を挙げることができる。なかでも炭素数1~3のものが好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。ハロゲノアルキル基としては、ハロゲノC1-8アルキル基が好ましく、ハロゲノC1-6アルキル基がより好ましい。具体例としてはクロロメチル基、フルオロメチル基、クロロエチル基、フルオロエチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。アルケニル基としては、炭素数2~8の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基C28アルケニル基が挙げられ、炭素数2~6のアルケニル基が好ましい。具体例としてはビニル基、アリル基、イソプロペニル基、2-メタリル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基を挙げることができる。なかでも炭素数2~4のものが好ましい。アルキニル基としては炭素数2~8の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基C2-8アルキニル基が挙げられ、炭素数2~6のアルキニル基が好ましい。具体例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。なかでも炭素数2~4のものが好ましい。アルコキシ基としては炭素数1~8の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基C18アルコキシ基が挙げられ、炭素数1~6のアルコキシ基が好ましい。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基を挙げることができる。アルキルチオ基としては、炭素数1~8の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ基C18アルキルチオ基が挙げられ、炭素数1~6のアルキルチオ基が好ましい。具体例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基、n-プロピルチオ基等が挙げられる。アミノアルキルチオ基としては、アミノC18アルキルチオ基が好ましく、さらにアミノC16アルキルチオ基が好ましい。具体例としては、アミノメチルチオ基、アミノエチルチオ基、アミノプロピルチオ基等が挙げられる。ヘテロアリール基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1~3個を有する5員~6員のヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジル基等が挙げられる。このうち、フリル基、チエニル基、ピリジル基が特に好ましい。R1及びR2としては、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、C18アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲノC18アルキル基、フェニル基、C28アルケニル基、C28アルキニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミノC18アルキルチオ基又はチエニル基であるのが好ましい。また、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C16アルキル基又はハロゲノC16アルキル基であるのがより好ましい。さらに、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC13アルキル基であるのが好ましい。さらにまた、R2は水素原子であるのが好ましい。R1はイソキノリン環の1位、3位及び4位のいずれに置換していてもよい。また、R2はイソキノリン環の5位、7位及び8位のいずれに置換していてもよい。R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基又はアミノアルカノイル基を示す。ここで、アルキル基としては、前記R1及びR2の例として記載したものが挙げられ、炭素数1~6のアルキル基が好ましく、さらに炭素数1~3のアルキル基が好ましい。ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシC18アルキル基が挙げられ、ヒドロキシC1-6アルキル基が好ましい。ジアルキルアミノアルキル基としては、ジアルキル部がそれぞれ炭素数1~3、アミノアルキル部が炭素数1~6のジアルキルアミノアルキル基であるのが好ましい。アミノアルカノイル基としては、アミノC1-6アルカノイル基が挙げられ、グリシル基、アラニル基、ロイシル基、イソロイシル基、バリル基等が挙げられる。R3としては水素原子、C1-6アルキル基が好ましい。R4としては水素原子、アミノC1-6アルカノイル基が好ましい。R5は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基を示すか、R4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、当該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基は、a環上にハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる1又は2個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基、bヒドロキシ基、cオキソ基、dアルカノイルオキシ基、eアミノ基、fカルボキシル基、gアルコキシ基、並びにhアルキルオキシカルボニル基から選ばれる1又は2個以上である。R5で示されるアルキル基及びアルケニル基としては、前記R1及びR2の例として記載したものが挙げられる。このうち、アルキル基としては、C1-8の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基を挙げることができる。アルケニル基としては、C2-8アルケニル基が好ましく、具体例としてはビニル基、アリル基、イソプロペニル基、2-プロペニル基、2-メタリル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基を挙げることができる。なかでも炭素数2~6のものが好ましい。アルキニル基としては炭素数2~8の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基C2-8アルキニル基が挙げられ、炭素数2~6のアルキニル基が好ましい。具体例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。なかでも炭素数2~4のものが好ましい。シクロアルキル基としては、炭素数3~8のシクロアルキル基C3-8シクロアルキル基が挙げられ、炭素数3~6のシクロアルキル基が好ましい。具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。アルカノイル基としては、炭素数1~8の直鎖状又は分枝鎖状アルカノイル基C1-8アルカノイル基が挙げられ、C2-6アルカノイル基が好ましい。具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基等が挙げられる。R4とR5が一緒になって形成する飽和複素環としては、窒素原子を1又は2個含有する5~6員飽和複素環が好ましい。具体的には、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環が挙げられる。上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基としては、a前記の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基、bヒドロキシ基、cオキソ基、dアルカノイルオキシ基、eアミノ基、fカルボキシル基、gアルコキシ基、及びhアルキルオキシカルボニル基が挙げられる。ここでシクロアルキル基としては、炭素数3~8のシクロアルキル基C3-8シクロアルキル基が挙げられ、炭素数3~6のシクロアルキル基が好ましい。具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。アリール基としては、炭素数6~14のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。このうち、フェニル基が特に好ましい。アリールオキシ基としては、炭素数6~14のアリールオキシ基が挙げられ、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、ビフェニルオキシ基等が挙げられる。このうち、フェノキシ基が特に好ましい。ヘテロアリール基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1~3個を有する5員~10員のヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリジルフェニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基等が挙げられる。このうち、フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基が特に好ましい。ヘテロアリールオキシ基としては、上記のヘテロアリール基に酸素原子が結合したものが挙げられる。アリーレン基としては、炭素数6~14のアリーレン基が挙げられ、具体的にはo-フェニレン基、α,β-ナフチレン基等が挙げられる。このうちo-フェニレン基が特に好ましい。ヘテロアリーレン基としては、上記のヘテロアリールの2価の基が挙げられる。これらのシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基及びヘテロアリーレン基のうち、アリール基、ヘテロアリール基又はo-フェニレン基が特に好ましい。これらのa群の環上の置換基のうち、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、このうちフッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好ましい。アルキル基としては、炭素数1~8の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基C18アルキル基が挙げられ、炭素数1~6のアルキル基が好ましく、さらに炭素数1~3のアルキル基が好ましい。具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基を挙げることができる。なかでも炭素数1~3のものが好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。ハロゲノアルキル基としては、ハロゲノC1-8アルキル基が好ましく、ハロゲノC1-6アルキル基がより好ましい。具体例としてはクロロメチル基、フルオロメチル基、クロロエチル基、フルオロエチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。アルケニル基としては、炭素数2~8の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基C28アルケニル基が挙げられ、炭素数2~6のアルケニル基が好ましい。具体例としてはビニル基、アリル基、イソプロペニル基、2-メタリル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基を挙げることができる。なかでも炭素数2~4のものが好ましい。アルキニル基としては炭素数2~8の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基C2-8アルキニル基が挙げられ、炭素数2~6のアルキニル基が好ましい。具体例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。なかでも炭素数2~4のものが好ましい。アルコキシ基としては炭素数1~8の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基C18アルコキシ基が挙げられ、炭素数1~6のアルコキシ基が好ましい。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基を挙げることができる。アルキルチオ基としては、炭素数1~8の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ基C18アルキルチオ基が挙げられ、炭素数1~6のアルキルチオ基が好ましい。具体例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基、n-プロピルチオ基等が挙げられる。アルカノイル基としては、炭素数1~8の直鎖状又は分枝鎖状アルカノイルC1-8アルカノイル基が挙げられ、C2-6アルカノイル基が好ましい。具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基等が挙げられる。アルキルオキシカルボニル基としては、C1-8アルコキシカルボニル基が挙げられ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基等が挙げられる。アミノアルキル基としてはアミノC1-8アルキル基が挙げられ、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられる。これらの置換基は1又は2個以上置換することができ、例えば1~3個置換し得る。前記d群のアルカノイルオキシ基としては、炭素数1~8の直鎖状又は分枝鎖状アルカノイルオキシ基C1-8アルカノイル基が挙げられ、C2-6アルカノイルオキシ基が好ましい。具体例としては、ホルミルオキシ基,アセトキシ基,プロピオニルオキシ基等が挙げられる。前記g群のアルコシキ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、t-ブトキシ等の直鎖ないし分枝状の炭素数1~8のアルコキシ基が挙げられる。前記h群のアルキルオキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のC1-8アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。R5における前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基としては、a環上にハロゲン原子、シアノ基、C1-8アルキル基、ハロゲノC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、C2-8アルカノイル基、カルボキシル基、C1-8アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノC1-8アルキル基から選ばれる1又は2個の置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基又はアリーレン基、bヒドロキシ基、cオキソ基、dC2-8アルカノイルオキシ基、eアミノ基、fカルボキシル基、gC1-8アルコキシ基、並びにhC1-8アルキルオキシカルボニル基から選ばれる1又は2個が好ましい。当該アルキル基、アルケニル基又はアルカノイル基上の置換基は、a環上にハロゲン原子、シアノ基、C1-8アルキル基、ハロゲノC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、C2-8アルカノイル基、カルボキシル基、C1-8アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基及びアミノC1-8アルキル基から選ばれる1又は2個の置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基又はアリーレン基、dヒドロキシ基、並びにfオキソ基から選ばれる1又は2個であるのがより好ましい。Aは、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していもよいヘテロアリールアルキル基から選ばれる1又は2個以上の置換基を有していてもよい炭素数2~6個の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、当該A中のアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる1又は2個以上の置換基を有していてもよい。ここで炭素数2~6個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、イソプロピレン基-CH2CHCH3-等が挙げられる。このうちエチレン基、トリメチレン基、イソプロピレン基が特に好ましい。これらのアルキレン基に置換し得る基のうち、アルケニル基としては、炭素数2~8の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基C28アルケニル基が挙げられ、炭素数2~6のアルケニル基が好ましい。具体例としてはビニル基、アリル基、イソプロペニル基、2-メタリル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基を挙げることができる。なかでも炭素数2~4のものが好ましい。アルキニル基としては炭素数2~8の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基C2-8アルキニル基が挙げられ、炭素数2~6のアルキニル基が好ましい。具体例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。なかでも炭素数2~4のものが好ましい。アルコキシ基としては炭素数1~8の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基C18アルコキシ基が挙げられ、炭素数1~6のアルコキシ基が好ましい。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基を挙げることができる。アルキルオキシカルボニル基としては、C1-8アルコキシカルボニル基が挙げられ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基等が挙げられる。アミノアルキル基としてはアミノC1-8アルキル基が挙げられ、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられる。アリール基としては、炭素数6~14のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。このうち、フェニル基が特に好ましい。ヘテロアリール基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1~3個を有する5員~6員のヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジル基等が挙げられる。このうち、チエニル基が特に好ましい。アラルキル基としては、アルキル部が炭素数1~8の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、アリール部が炭素数6~12のアリールであるものが挙げられ、フェニルC18アルキル基が好ましい。ヘテロアリールアルキル基としては、アルキル部が炭素数1~8の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルが挙げられ、ヘテロアリール部が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1~3個を有する5員~10員のヘテロアリールであるヘテロアリールC18アルキル基が好ましい。A中のアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基上の置換基としては、前記R5のアルキル基等上の置換基a群と同様のものが挙げられる。具体的には、ハロゲン原子、シアノ基、C1-8アルキル基、ハロゲノC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、C2-8アルカノイル基、カルボキシル基、C1-8アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基及びアミノC1-8アルキル基から選ばれる1又は2個が好ましい。Aが置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基から選ばれる基が置換した炭素数2~6の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基の場合、R4及びR5は水素原子又はC13アルキル基が好ましい。この場合、Aが置換基を有していてもよいフェニルC1-8アルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールC1-8アルキル基から選ばれる基が置換した炭素数2~6の直鎖又は分岐鎖アルキレン基であり、R4及びR5が水素原子又はC1-3アルキル基であるのがより好ましい。Aが置換基を有さない炭素数2~6の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基の場合、R5は水素原子以外の基、すなわち、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基を示すか、R4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、当該R5中のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基は、a環上にハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる1又は2個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基、bヒドロキシ基、cオキソ基、dアルカノイルオキシ基、eアミノ基、fカルボキシル基、gアルコキシ基、並びにhアルキルオキシカルボニル基から選ばれる1又は2個以上であるのが好ましい。さらには、Aが置換基を有さない炭素数2~6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基の場合、R5は、置換基を有していてもよいC1-8アルキル基、置換基を有していてもよいC2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC2-8アルカノイル基を示すか、R4とR5が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、当該アルキル基、アルケニル基又はアルカノイル基上の置換基が、a環上にハロゲン原子、シアノ基、C1-8アルキル基、ハロゲノC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、C2-8アルカノイル基、カルボキシル基、C1-8アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基及びアミノC1-8アルキル基から選ばれる1又は2個の置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基又はアリーレン基、bヒドロキシ基、cオキソ基、並びにdC2-8アルカノイルオキシ基から選ばれる1又は2個であるのが好ましい。一般式1の化合物のうち、好ましい例としては、次の化合物が挙げられる。R-N-{1-エチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-プロピルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-ブチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドS-N-{1-ブチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-ブト-2-エニルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドS-N-{1-ブト-2-エニルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-アリルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドN-{2-アリルアミノエチル}イソキノリン-6―スルホンアミドR-N-{4-プロピルアミノブタン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-イソブチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-シクロプロピルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-シクロブチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-ネオペンチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-シクロプロピルメチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-ペンチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-メチルブチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-イソペンチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-ヘキシルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-フェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドS-N-{1-フェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドN-[R-1-{R-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミドN-[R-1-{S-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-2-メトキシフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-3-メトキシフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-4-メトキシフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドR-N-{1-に記載の方法を参考にして合成されたR-2-ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルメタンスルホネート1gをテトラヒドロフラン20mLに溶解し、n-ブチルアミン1mLを加え、16時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液に水50mLを加え、酢酸エチルで抽出した50mL×3。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン50mLに溶解し、0°Cに冷却した。ここへトリエチルアミン0.5mL、ジ-tert-ブチルジカルボネート0.9gを加え、室温で4時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した50mL×2。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=2:1で精製し、標記化合物660mgを白色固体として得た52。1HNMRスペクトル:091114124129142144149292304310322328354389506508557729738ステップ3R-tert-ブチル2-アミノプロピルブチルカルバメートの合成R-ベンジル1-{tert-ブトキシカルボニルブチルアミノ}プロパン-2-イルカルバメート300mgと10パラジウム/炭素30mgのメタノール10mL懸濁液を、水素ガス雰囲気下、室温で激しく16時間攪拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=10:1で精製し、標記化合物180mgを無色油状物として得た95。1HNMRスペクトル:092110125133146148153251308315320参考例3R-tert-ブチル2-アミノプロピルベンジルカルバメート以下に示すスキーム5の通りに標記化合物を合成した。ステップ1及び2S-tert-ブチルベンジル2-ヒドロキシプロピルカルバメートの合成Tetrahedron592435に記載の方法を参考にしてS---プロピレンオキシド290mgをアセトニトリル15mLに溶解し、カルシウムトリフレート850mg、ベンジルアミン535mgを室温下にて加え、3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した30mL×3。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン20mLに溶解し、0°Cに冷却した。ここへトリエチルアミン0.836mL、ジ-tert-ブチルジカルボネート1.31gを加え、室温で1時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した30mL×3。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=3:1で精製し、標記化合物827mgを無色油状物として得た62。1HNMRスペクトル:102146312315330395400449721726731734ステップ3R-tert-ブチルベンジル{2-13-ジオキソイソインドリン-2-イルプロピル}カルバメートの合成窒素雰囲気下、S-tert-ブチルベンジル2-ヒドロキシプロピルカルバメート209mgをテトラヒドロフラン10mLに溶解し、0°Cに冷却した。ここへフタルイミド173mg、トリフェニルホスフィン413mg、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.31mLを加え、室温で10時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=6:1で精製し、標記化合物278mgを淡黄色油状物として得た89。1HNMRスペクトル:126140328335385400418421452469709721769776778ステップ4R-tert-ブチル2-アミノプロピルベンジルカルバメートの合成R-tert-ブチルベンジル{2-13-ジオキソイソインドリン-2-イルプロピル}カルバメート278mgをメタノール5mLに溶解し、ヒドラジン水和物1mLを加え、80°Cで12時間撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮を行なった。10水酸化カリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した40mL×3。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=2:1で精製し、標記化合物147mgを無色油状物として得た79。1HNMRスペクトル:102145308312448454720726730733参考例4R-tert-ブチル2-アミノプロピル2-メチルアリルカルバメート以下に示すスキーム6の通りに標記化合物を合成した。ステップ1、2及び3S-tert-ブチル2-ヒドロキシプロピル2-メチルアリルカルバメートの合成JChemSocChemCommun3277に記載の方法を参考にして合成された2-メチルアリルメタンスルホネート1.59gをテトラヒドロフラン30mLに溶解し、S-1-アミノプロパン-2-オール2.36gを加え,80°Cで16時間撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮を行なった。10水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、ジクロロメタンで抽出した50mL×3。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン10mLに溶解し、0°Cに冷却した。ここへトリエチルアミン1.67mL、ジ-tert-ブチルジカルボネート2.62gを加え、室温で2時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した50mL×3。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=3:1で精製し、標記化合物1.63gを淡黄色油状物として得た67。1HNMRスペクトル:114146168313328382396400476485ステップ4及び5R-tert-ブチル2-アミノプロピル2-メチルアリルカルバメートの合成S-tert-ブチル2-ヒドロキシプロピル2-メチルアリルカルバメート545mgを用いて参考例3のステップ3と同様な方法によってR-tert-ブチル2-13-ジオキソイソインドリン-2-イルプロピル2-メチルアリルカルバメートを得た810mg、95。続いて参考例3のステップ4と同様な方法によって標記化合物410mgを無色油状物として得た79。1HNMRスペクトル:104145167307314382473484参考例5R-tert-ブチル2-アミノプロピル{2-ピリジン-2-イルエチル}カルバメート以下に示すスキーム7の通りに標記化合物を合成した。ステップ1、2及び3S-tert-ブチル2-ヒドロキシプロピル{2-ピリジン-2-イルエチル}カルバメートの合成JOrgChem575383に記載の方法を参考にして合成されたS-2-ヒドロキシプロピル-4-メチルベンゼンスルホネート989mgをアセトニトリル20mLに溶解し、2-ピリジン-2-イルエチルアミン524mg、ヨウ化ナトリウム643mg、トリエチルアミン0.6mLを加え、80°Cで4時間攪拌した。室温に冷却し、10水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、ジクロロメタンで抽出した30mL×3。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン10mLに溶解し、0°Cに冷却した。ここへトリエチルアミン0.7mL、ジ-tert-ブチルジカルボネート1.10gを加え、室温で12時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した30mL×3。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:3からジクロロメタン:メタノール=8:1で精製し、標記化合物509mgを淡黄色油状物として得た42。1HNMRスペクトル:115148290298316336339380390411417715722762766847ステップ4及び5R-tert-ブチル2-アミノプロピル{2-ピリジン-2-イルエチル}カルバメートの合成S-tert-ブチル2-ヒドロキシプロピル{2-ピリジン-2-イルエチル}カルバメート509mgを用いて参考例3のステップ3と同様な方法によってR-tert-ブチル2-13-ジオキソイソインドリン-2-イルプロピル{2-ピリジン-2-イルエチル}カルバメートを得た643mg、88。続いて参考例3のステップ4と同様な方法によって標記化合物415mgを淡黄色油状物として得た94。1HNMRスペクトル:103143302310359362710714757760852参考例6R-N-2-アミノプロピル-N-2-クロロフェネチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド以下に示すスキーム8の通りに標記化合物を合成した。ステップ1N-2-クロロフェネチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの合成2-2-クロロフェニルエチルアミン1mLとトリエチルアミン1.2mLをジクロロメタン50mLに溶解し、0°Cで2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド1.6gを加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=2:1で精製し、標記化合物2.3gを淡黄色結晶性固体として得た92。1HNMRスペクトル:298343534713719728729771772784811ステップ2及び3R-N-2-アミノプロピル-N-2-クロロフェネチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの合成窒素雰囲気下、R-tert-ブチル1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバメート740mgをテトラヒドロフラン30mLに溶解し、N-2-クロロフェネチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド1.44g、トリフェニルホスフィン3.3gを加えた。ここへ0°Cでジイソプロピルアゾジカルボキシレート2.5mLを加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣中間体をジクロロメタン20mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2mLを加え、室温で6時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、ジクロロメタンで抽出した30mL×3。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタンメタノール=10:1で精製し、標記化合物380mgを淡黄色油状物として得た23。1HNMRスペクトル:110132292298301307315320325327347359530713719723728730761763766771807参考例7tertブチルR-2-アミノプロピル{S-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル}カルバメートの合成以下に示すスキーム9の通りに標記化合物を合成した。ステップ1、2及び3R-ベンジル1-[tert-ブトキシカルボニル{S-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル}アミノ]プロパン-2-イルカルバメートの合成TetrahedronLett467069に記載の方法を参考にして合成されたR-ベンジル1-アミノプロパン-2-イルカルバメート2.10gをN,N-ジメチルホルムアミド15mLに溶解し、S-マンデル酸1.52g、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1.35g及び1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩1.91を加え、室温で12時間攪拌した。水100mLを加え、酢酸エチルで抽出した30mL×3。有機層を1M塩酸及び15炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物3.30gを白色固体として得た。続いてこの粗生成物のうち2.10gを、無水テトラヒドロフラン30mLに溶解し、窒素雰囲気下、0°Cで2Mボラン-ジメチルスルフィド錯体/テトラヒドロフラン溶液12mLを加え、75°Cで1時間攪拌した。反応終了後、0°Cでメタノール20mLおよび濃塩酸4mLを加え、室温で0.5時間攪拌した。減圧濃縮を行い、30炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した30mL×3。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=20:1で精製し、目的物1.5gを淡黄色油状物として得た45。続いてジクロロメタン20mLに溶解し、0°Cでトリエチルアミン0.850mL、ジ-tert-ブチルジカルボネート1.33gを加え、室温で12時間攪拌した。水を100mL加え、ジクロロメタンで抽出した30mL×3。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=2:1で精製し、標記化合物1.61gを淡黄色油状物として得た82。1HNMRスペクトル:110147302351396495506731734ステップ4tertブチルR-2-アミノプロピルS-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルカルバメートの合成R-ベンジル1-[tert-ブトキシカルボニル{S-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル}アミノ]プロパン-2-イルカルバメート2.85gをメタノール40mLに溶解し、20水酸化パラジウム/炭素1.42gを加え、水素ガス雰囲気下、室温で14時間激しく攪拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=4:1で精製し、標記化合物1.86gを無色油状物として得た96。1HNMRスペクトル:113153260301347383386503733743参考例8N-R-2-アミノプロピル-N-{S-2-ヒドロキシ-2-チオフェン-3-イルエチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの合成以下に示すスキーム10の通りに標記化合物を合成した。ステップ1、2および3tert-ブチルR-1-N-{S-2-ヒドロキシ-2-チオフェン-3-イルエチル}-2-ニトロフェニルスルホンアミドプロパン-2-イルカルバメートの合成TetrahedronLett467069に記載の方法を参考にして合成されたR-tert-ブチル1-アミノプロパン-2-イルカルバメート2.93gをN,N-ジメチルホルムアミド20mL、ジクロロメタン40mLの混合溶媒に溶解した。ここへ2-ヒドロキシ-2-チオフェン-3-イル酢酸をリパーゼによって光学分割することで得られるS-2-ヒドロキシ-2-チオフェン-3-イル酢酸2.66g、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール454mg、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩3.87gを加え、室温で12時間撹拌した。ジクロロメタン100mLを加え、有機層を水30mL×5および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:2で精製し、目的物4.0gを得た75。続いてこの生成物3.6gを無水テトラヒドロフラン25mL、トルエン50mLの混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、0°Cで3.6M水素化ビス2-メトキシエトキシアルミニウムナトリウム/トルエン溶液25.4mLを滴下し、50°Cで1時間撹拌した。原料消失後、0°Cで2M水酸化ナトリウム水溶液50mLを滴下し、反応を停止した。10分間撹拌した後、有機層を分離し、水層をジクロロメタン50mL×3で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン40mLに溶解し、窒素雰囲気下、0°Cでトリエチルアミン4.76mL、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド3.05gを加え、室温で24時間撹拌した。酢酸エチル150mLを加え、有機層を0.5M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=3:2で精製し、目的物4.4gを淡黄色油状物として得た60。1HNMRスペクトル:117144320338350362386400410466509706724729762765772805ステップ4N-R-2-アミノプロピル-N-{S-2-ヒドロキシ-2-チオフェン-3-イルエチル}-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの合成tert-ブチルR-1-N-{S-2-ヒドロキシ-2-チオフェン-3-イルエチル}-2-ニトロフェニルスルホンアミドプロパン-2-イルカルバメート602mgをジクロロメタン4mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、メタノール4mLに溶解した。ここへ炭酸水素ナトリウム1gを加え、1時間撹拌した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=8:1で精製し、標記化合物338mgを無色油状物として得た71。1HNMRスペクトル:121305317362367384515708725730763771775790実施例1R-N-{1-ベンジルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩以下に示すスキーム11に従って標記化合物を合成した。ステップ1R-tert-ブチルベンジル{2-イソキノリン-6-スルホンアミドプロピル}カルボキシレートの合成参考例3に記載した方法によって合成されたR-tert-ブチル2-アミノプロピルベンジルカルバメート332mgをジクロロメタン10mLに溶解し、トリエチルアミン0.35mLを加え、0°Cに冷却した。ここへ参考例1に記載した方法にて調製されたイソキノリン-6-スルホニルクロリドのジクロロメタン溶液を加え、室温で1時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した20mL×3。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:アセトン=3:2で精製し、標記化合物550mgを淡黄色油状物として得た96。1HNMRスペクトル:107144283347355394424617700701721723778796810841869937ステップ2R-N-{1-ベンジルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドの合成R-tert-ブチルベンジル{2-イソキノリン-6-スルホンアミドプロピルカルボキシレート550mgをジクロロメタン10mLに溶解し、トリフルオロ酢酸4mLを加えた。室温で2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、ジクロロメタンで抽出した後,有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール:アンモニア水=2:1:0.05で精製し、標記化合物368mgを無色油状物として得た86。1HNMRスペクトル:113247251255259330333354357713714724729771792801841865931ステップ3R-N-{1-ベンジルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩の合成R-N-{1-ベンジルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド368mgをジクロロメタン2mLに溶解し、1M塩酸/ジエチルエーテル溶液3mLを加え、室温で4時間撹拌した。析出した結晶を桐山ロートで集め、60°Cで減圧乾燥し、標記化合物360mgを白色固体として得た84。1HNMRスペクトルD2Oδppm:076291296304307374420427738739820844855859870968実施例2~37の化合物は、参考例1の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例2に記載の方法により合成された中間体から、実施例1に記載の方法に従って合成された。実施例2R-N-{1-メチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体44mgから標記化合物20mgを黄色固体として得た36。1HNMRスペクトル:070267289297298307363372821848852861872968実施例3R-N-{1-エチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体45mgから標記化合物50mgを淡黄色固体として得た89。1HNMRスペクトル:070120291307360368819840854856870968実施例4R-N-{1-プロピルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体109mgから標記化合物108mgを白色固体として得た80。1HNMRスペクトル:069084158162288302360368814836850854865960実施例5R-N-{1-ブチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体236mgから標記化合物220mgを白色固体として得た76。1HNMRスペクトル:071081123131154160289305366370817822845854856870966実施例6S-N-{1-ブチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたBoc体250mgから標記化合物160mgを白色固体として得た68。1HNMRスペクトル:076085127134158163293307369373821844856862871970実施例7R-N-{1-ブト-2-エニルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体60mgから標記化合物55mgを白色固体として得た74。1HNMRスペクトル:069071158161283291298305353355361373535547585594817840852855868963実施例8S-N-{1-ブト-2-エニルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたBoc体51mgから標記化合物20mgを淡黄色固体として得た42。1HNMRスペクトル:090174179302310315321366371382387556562605609836864871882889970実施例9R-N-{1-アリルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体71mgから標記化合物55mgを白色固体として得た62。1HNMRスペクトル:071289294304359369539543577585815837850855865960実施例10N-{2-アリルアミノエチル}イソキノリン-6―スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体67mgから標記化合物57mgを褐色固体として得た68。1HNMRスペクトル:308314316323361534547574586816843850858867964実施例11R-N-{2-ブチルアミノプロピル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体217mgから標記化合物215mgを白色固体として得た80。1H-NMRスペクトル:081117124132153157298307321333335816845854856867967実施例12R-N-{4-プロピルアミノブタン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体70mgから標記化合物64mgを淡黄色固体として得た74。1HNMRスペクトル:076081148156164169172178284292305340345817843852854866967実施例13R-N-{1-ピペラジン-1-イルプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド三塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたBoc体318mgから標記化合物300mgを白色固体として得た92。1HNMRスペクトル:066321347380391400823850855863874970実施例14R-N-{1-イソブチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体112mgから標記化合物123mgを淡黄色固体として得た89。1HNMRスペクトル:070086189195280287292299360370805820838855860961実施例15R-N-{1-シクロプロピルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体100mgから標記化合物103mgを淡黄色固体として得た83。1HNMRスペクトル:068079081265268298303313317365368811829846853862956実施例16R-N-{1-シクロブチルメチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体102mgから標記化合物90mgを白色固体として得た72。1HNMRスペクトル:070165173181184197202253256285290297310363365802808834850852939実施例17R-N-{1-ネオペンチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体82mgから標記化合物33mgを淡黄色固体として得た33。1HNMRスペクトル:071096277296298302373377802807834850855942実施例18R-N-{1-シクロプロピルメチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体130mgから標記化合物52mgを淡黄色固体として得た32。1HNMRスペクトル:027035036040075112220246258320328778801812844868936実施例19R-N-{1-ペンチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体212mgから標記化合物254mgを淡黄色固体として得た98。1HNMRスペクトル:070075119120150158287302362366809824842855858954実施例20N-2R-{1-メチルブチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体912mgから標記化合物820mgを淡褐色固体として得た81。1HNMRスペクトル:070083104109120128163168271279285295361712780804825835906実施例21R-N-{1-イソペンチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体407mgから標記化合物350mgを白色固体として得た77。1HNMRスペクトル:071079145153287310360365795798826846848930実施例22R-N-{1-ヘキシルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体30mgから標記化合物27mgを淡黄色固体として得た74。1HNMRスペクトル:068079114127152161286305362371813831848854864956実施例23R-N-{1-フェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体306mgから標記化合物286mgを淡黄色固体として得た78。1HNMRスペクトル:071290299302307318332362370719725729819847853858869967実施例24S-N-{1-フェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体689mgから標記化合物675mgを黄色固体として得た81。1HNMRスペクトル:072290300302309319333362372720726727733818845853857868965実施例25N-[R-1-{R-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体170mgから標記化合物160mgを黄色固体として得た79。1HNMRスペクトル:107117328333340348354360385392756765767770828835864879888973実施例26N-[R-1-{S-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体197mgから標記化合物174mgを白色固体として得た74。1HNMRスペクトル:069124291296311317321329357362727729732737799842834852866945実施例27R-N-{3-メチル-1-フェネチルアミノブタン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体475mgから標記化合物95mgを黄色固体として得た16。1HNMRスペクトル:038047143153296309312320326338340345724730732737822844853859869965実施例28R-N-{1-2-メトキシフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体410mgから標記化合物402mgを黄色固体として得た83。1HNMRスペクトル:073290298301307316329363371380691698716727819844854857868965実施例29R-N-{1-3-メトキシフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体108mgから標記化合物76mgを淡褐色固体として得た59。1HNMRスペクトル:076291296304320330359365371681685725804826836848852927実施例30R-N-{1-4-メトキシフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体473mgから標記化合物476mgを黄色固体として得た85。1HNMRスペクトル:074289299306318330365369372688716819846855857869966実施例31R-N-{1-:055274288301309341344685693701708767771801821827902実施例32N-{2-フェネチルアミノエチル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体277mgから標記化合物171mgを白色固体として得た56。1HNMRスペクトル:287291306314317322714730777781810829839912実施例33R-N-{1-2-シクロヘキシルエチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体263mgから標記化合物296mgを黄色固体として得た94。1HNMRスペクトル:074078089098116118127143161287311365376819843853859869965実施例34R-N-{1-3-フェニルプロピルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体330mgから標記化合物283mgを白色固体として得た72。1HNMRスペクトル:071186198261287306358370716723728817843851857867964実施例35R-N-{1-4-フェニルブチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体286mgから標記化合物290mgを褐色固体として得た85。1HNMRスペクトル:074154166254260289302367714721727816837851855866959実施例36R-N-1-{2-1H-インドール-3-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体150mgから標記化合物101mgを白色固体として得た61。1HNMRスペクトル:078295300307310325333363712718723745757801810833848850934実施例37S-N-1-{2-1H-インドール-3-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体155mgから標記化合物110mgを黄色固体として得た65。1HNMRスペクトル:078292307322362366703717737747813835844847861948実施例38R-N-{1-2-クロロフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩以下に示すスキーム12に従って標記化合物を合成した。ステップ1R-N-[1-{N-2-クロロフェネチル-2-ニトロフェニルスルホンアミド}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミドの合成参考例1において調製されたイソキノリン-6-スルホニルクロリドのジクロロメタン溶液にトリエチルアミン0.3mL、及び参考例6において調製されたR-N-2-アミノプロピル-N-2-クロロフェネチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド280mgを室温で撹拌しながら加えた後、6時間撹拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:3で精製し、標記化合物300mgを得た73。1HNMRスペクトル:120256269290301320330353365517695706713720763776799802810846863929ステップ2R-N-{1-2-クロロフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミドの合成R-N-[1-{N-2-クロロフェネチル-2-ニトロフェニルスルホンアミド}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド300mgと炭酸カリウム360mgのアセトニトリル20mL懸濁液にチオフェノール0.1mLを加え、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水50mLを加え、酢酸エチルで抽出した50mL×2。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタンメタノール=10:1で精製し、標記化合物179mgを白色固体として得た87。1HNMRスペクトル:11214924425125628132332970470971371873073577779480984287934ステップ3R-N-{1-2-クロロフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩の合成R-N-{1-2-クロロフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド179mgを用いて実施例1のステップ3の方法を参考にして標記化合物158mgを黄色固体として得た74。1HNMRスペクトル:076298311321333367374720728735738821847856858871967実施例39~50の化合物は、参考例1の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例6に記載の方法により合成された中間体から、実施例38に記載の方法に従って合成された。実施例39R-N-{1-4-クロロフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例38に記載の方法に従って合成されたフリー体275mgから標記化合物273mgを黄色固体として得た84。1HNMRスペクトル:076290303304311318334363374719730819843851860868964実施例40R-N-[1-{2-チオフェン-2-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例38に記載の方法に従って合成されたフリー体140mgから標記化合物117mgを白色固体として得た76。1HNMRスペクトル:076298308320338363368694697730799802830849852934実施例41R-N-[1-{2-チオフェン-3-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例38に記載の方法に従って合成されたフリー体30mgから標記化合物20mgを黄色固体として得た60。1HNMRスペクトル:069289303320328356360696714736786789819839845922実施例42R-N-[1-{2-ピリジン-4-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド三塩酸塩実施例38に記載の方法に従って合成されたフリー体320mgから標記化合物42mgを灰色固体として得た10。1HNMRスペクトル:079308321338344346359377381799826828854861864870878974実施例43R,E-N-[1-{3-アリルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例38に記載の方法に従って合成されたフリー体120mg粗生成物から標記化合物120mgを黄色固体として得た。1HNMRスペクトル:079293306368373374379614667724744817837850853867958実施例44R,E-N-{1-シンナミルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例38に記載の方法に従って合成されたフリー体25mgから標記化合物23mgを白色固体として得た77。1HNMRスペクトル:074289303364368374610668725734810826841849862947実施例45R-N-{1-2-フェノキシエチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例38に記載の方法に従って合成されたフリー体150mgから標記化合物139mgを黄色固体として得た77。1HNMRスペクトル:081303315340354373380420686698727819841851853868958実施例46R-N-[1-{2-ナフタレン-1-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例38に記載の方法に従って合成されたフリー体40mgから標記化合物27mgを白色固体として得た62。1HNMRスペクトル:079298307330342361364735743757784792798819841845917実施例47R-N-{1-プロプ-2-イン-1-イルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例38に記載の方法に従って合成されたフリー体80mgから標記化合物50mgを淡黄色固体として得た50。1HNMRスペクトル:072290303319365369389820846855857871967実施例48N-[R-1-{S-2-メトキシ-2-フェニルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例38に記載の方法に従って合成されたフリー体229mgから標記化合物225mgを橙色固体として得た90。1HNMRスペクトル:076298308312324363367452730736740787793822843847923実施例49R-N-[1-{2-ピリジン-3-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例38に記載の方法に従って合成されたフリー体532mgから標記化合物480mgを淡黄色固体として得た82。1HNMRスペクトル:077295302308321332364368738770791795825835840846850926実施例50N-[R-1-{R-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例38に記載の方法に従って合成されたフリー体90mgから標記化合物46mgを白色固体として得た60。1HNMRスペクトル:071205290295303316321357363479728738795827846849929実施例51の化合物は、参考例1と同様な手法によって得られた5-ブロモイソキノリン-6-スルホニルクロリドと実施例49の化合物を得るために合成された中間体から、実施例38に記載の方法に従って合成された。実施例51R-5-ブロモ-N-[1-{2-ピリジン-3-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例38に記載の方法に従って合成されたフリー体191mgから標記化合物166mgを淡黄色固体として得た80。1HNMRスペクトル:082301310328340362366751791816819844846854921実施例52~75の化合物は、参考例1の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例3に記載の方法により合成された中間体から、実施例1に記載の方法に従って合成された。実施例52R-N-{1-3-フルオロフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体314mgから標記化合物270mgを白色固体として得た78。1HNMRスペクトル:071288293301318324357361693699725729786790820841845921実施例53R-N-{1-4-フルオロフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体160mgから標記化合物106mgを淡褐色固体として得た60。1HNMRスペクトル:071291295303315327358363698702717719797803828841850941実施例54R-N-{1-3-クロロフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体220mgから標記化合物177mgを白色固体として得た73。1HNMRスペクトル:073291296304319323359365711723725789792822843847927実施例55R-N-{1-4-ブロモフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体214mgから標記化合物199mgを白色固体として得た86。1HNMRスペクトル:079291303309312323334368375715747821844856860870966実施例56R-N-1-2-メチルフェネチルアミノプロパン-2-イルイソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体265mgから標記化合物236mgを白色固体として得た81。1HNMRスペクトル:076222292299307312320363365710718788792821842847923実施例57R-N-{1-3-メチルフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体267mgから標記化合物185mgを白色固体として得た63。1HNMRスペクトル:076221286293302315326357361699704707718791793823843848927実施例58R-N-{1-4-メチルフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体78mgから標記化合物55mgを白色固体として得た64。1HNMRスペクトル:072221289295303315327357361709713796800827846856939実施例59R-N-{1-4-ニトロフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体140mgから標記化合物55mgを褐色固体として得た76。1HNMRスペクトル:077297302309311326336366741794797811825845848927実施例60R-N-{1-4-トリフルオロメチルフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体383mgから標記化合物315mgを白色固体として得た75。1HNMRスペクトル:070290304320326356362731755792795823842844927実施例61R-N-{1-:077104127154156168175189193288298302305360365792797826845928実施例62R-N-{1-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体375mgから標記化合物260mgを白色固体として得た63。1HNMRスペクトル:075289310327331358365399402715718788791820842845922実施例63R-N-[1-{2-5-クロロ-1H-インドール-3-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体112mgから標記化合物108mgを黄色固体として得た89。1HNMRスペクトル:073290305319322355360711716733751793797824842843923実施例64R-N-[1-{2-1-メチル-1H-インドール-3-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体51mgから標記化合物43mgを黄色固体として得た81。1HNMRスペクトル:072288303320356363701707720735750797808829842846928実施例65R-N-[1-{2-キノリン-4-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体42mgから標記化合物33mgを白色固体として得た72。1HNMRスペクトル:075299308333352363745770778782787797806812833835870907実施例66R-N-[1-{2-フラン-2-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体137mgから標記化合物136mgを白色固体として得た90。1HNMRスペクトル:068288305318335355365615630736790794823843847926実施例67R-N-[1-{2-:069276286295297305310325355365633733739791799826844847929実施例68R-N-1-{2-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルエチルアミノ}プロパン-2-イルイソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体34mgから標記化合物25mgを白色固体として得た66。1HNMRスペクトル:069299308347352357368459801803814837842850854943実施例69R-N-{1-4-アミノフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド三塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体107mgから標記化合物79mgを白色固体として得た65。1HNMRスペクトル:075299313325340369376732739822846857860872968実施例70R-N-1-:073205286300305316330359368717726807821839851855947実施例71R-N-1-4-ジメチルアミノフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体27mgから標記化合物18mgを淡褐色固体として得た80。1HNMRスペクトル:072275280295302312325353362691712787791821841846923実施例72R-N-1-4-ウレイドフェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体106mgから標記化合物93mgを黄色固体として得た81。1HNMRスペクトル:074290300306318333353358360374715723821848852862871969実施例73R-N-{1-2-シアノエチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体83mgから標記化合物74mgを白色固体として得た80。1HNMRスペクトル:068292300309332344364798802829847849933実施例74R-N-[1-{2-1H-インドール-2-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体35mgから標記化合物27mgを淡黄色固体として得た70。1HNMRスペクトル:072296304312334353362628703711736750787792820842844921実施例75R-N-[1-{2-ベンゾフラン-2-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体180mgから標記化合物176mgを白色固体として得た89。1HNMRスペクトル:071294314330340365655713718737745812833845847861953実施例76の化合物は、参考例1と同様な手法によって得られた7-ブロモイソキノリン-6-スルホニルクロリドと実施例53の化合物を合成する際に用いられた中間体から、実施例1に記載の方法に従って合成された。実施例76R-7-ブロモ-N-{1-4-フルオロフェネチルアミノプロパン-2-イル}-イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体188mgから標記化合物180mgを白色固体として得た88。1HNMRスペクトル:079288300313326348353696699715718784840844857912実施例77の化合物は、参考例1と同様な手法によって得られた5-ブロモイソキノリン-6-スルホニルクロリドと実施例53の化合物を合成する際に用いられた中間体から、実施例1に記載の方法に従って合成された。実施例77R-5-ブロモ-N-{1-4-フルオロフェネチルアミノプロパン-2-イル}-イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体61mgから標記化合物55mgを白色固体として得た84。1HNMRスペクトル:084296309322335363367706724830836850861946実施例78~80の化合物は、参考例1の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例4に記載の方法により合成された中間体から、実施例1に記載の方法に従って合成された。実施例78R-N-{1-2-メチルアリルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体366mgから標記化合物208mgを白色固体として得た51。1HNMRスペクトル:077173293305356363366370499510795799829849851931実施例79R-N-[1-{2-4-メチルチアゾール-5-イルエチルアミノ]プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたBoc体500mgから標記化合物255mgを白色固体として得た54。1HNMRスペクトル:070236295308325334366372819854857869922926967実施例80R-N-[1-{3-1H-インドール-3-イルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体286mgから標記化合物280mgを橙色固体として得た83。1HNMRスペクトル:070193197265272283287295303350358703708714738751808832844847857949実施例81~82の化合物は、参考例1の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例5に記載の方法により合成された中間体から、実施例1に記載の方法に従って合成された。実施例81R-N-[1-{2-ピリジン-2-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体48mgから標記化合物39mgを橙色固体として得た74。1HNMRスペクトル:073298310312322336340342346367369742746793796803811835845849854940実施例82N-R-[1-{2-1H-イミダゾール-4-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド三塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体160mgから標記化合物106mgを黄色固体として得た50。1HNMRスペクトル:078307315323337349373379736823824845847860864874969実施例83~89の化合物は、参考例1の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例7に記載の方法により合成された中間体から、実施例1に記載の方法に従って合成された。実施例83N-[R-1-{S-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体315mgから標記化合物278mgを白色固体として得た80。1HNMRスペクトル:083306311317328337374378502737745808812838855858941実施例84N-[R-1-{S-2-4-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体1.29gから標記化合物1.24gを白色固体として得た88。1HNMRスペクトル:073297301309316323366492702706726730788792818838842921実施例85N-{2R-1-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体60mgから標記化合物60mgを白色固体として得た91。1HNMRスペクトル:066070157278302323328343351355363729732736744797799807832847850938実施例86N-[R-1-{S-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体350mgから標記化合物336mgを白色固体として得た87。1HNMRスペクトル:067158282303330349355359729732738746818848856858869969実施例87N-[R-1-{R-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体144mgから標記化合物124mgを白色固体として得た78。1HNMRスペクトル:081304309318325335373377503736743803805834854855937実施例88N-[2R-1-{2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたフリー体130mgから標記化合物4mgを白色固体として得た3。1HNMRスペクトル:070298331368372493499759761797815826829845851932実施例89N-[R-1-{S-2-アミノ-2-フェニルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド三塩酸塩実施例1に記載の方法に従って合成されたBoc体126mgから標記化合物103mgを白色固体として得た80。1HNMRスペクトル:066290310360370378476748750813836851855863961実施例90~91の化合物は、参考例1の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例8に記載の方法により合成された中間体から、実施例38に記載の方法に従って合成された。実施例90N-[R-1-{S-2-ヒドロキシ-2-チオフェン-3-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例38に記載の方法に従って合成されたフリー体78mgから標記化合物71mgを白色固体として得た82。1HNMRスペクトル:075300311323334365372503704732741800831849851934実施例91N-[2R-1-{2-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩実施例38に記載の方法に従って合成されたフリー体10mgから標記化合物5mgを白色固体として得た43。1HNMRスペクトル:076303312319324333375497724731735821845856870965実施例92R-N-[1-{2-ビフェニル-4-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩以下に示すスキーム13に従い標記化合物を合成した。ChemRev952457に記載の方法に従い、N,N-ジメチルホルムアミド-水中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム24mg及び炭酸カリウム132mg存在下、実施例55の化合物を得るために合成された中間体R-tert-ブチル4-ブロモフェネチル{2-イソキノリン-6-スルホンアミドプロピル}カルバメート114mgとフェニルホウ酸38mgを反応させカップリング生成物を得た90mg、79。続いて実施例1のステップ2および3に記載の方法に従ってフリー体70mgから標記化合物50mgを白色固体として得た61。1HNMRスペクトル:074298310327336360364730735740755816838849853865959実施例93R-N-[1-{4-ピリジン-4-イルフェネチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド三塩酸塩以下に示すスキーム14に従い標記化合物を合成した。ChemRev952457に記載の方法に従い、N,N-ジメチルホルムアミド-水中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム33mg及び炭酸カリウム180mg存在下、実施例55の化合物を得るために合成された中間体R-tert-ブチル4-ブロモフェネチル{2-イソキノリン-6-スルホンアミドプロピル}カルバメート155mgと4-ピリジンホウ酸87mgを反応させカップリング生成物を得た100mg、65。続いて実施例1のステップ2および3に記載の方法に従ってフリー体65mgから標記化合物50mgを白色固体として得た62。1HNMRスペクトル:073298313329342369373748785822848857866872969参考例9R-tert-ブチル3-ブチン-1-イル{2-イソキノリン-6-スルホンアミドプロピル}カルバメート以下に示すスキーム15の通りに標記化合物を合成した。参考例4に記載した方法によって合成されたR-tert-ブチル2-アミノプロピル3-ブチン-1-イルカルバメート785mgをジクロロメタン30mLに溶解し、トリエチルアミン2.88mLを加え、0°Cに冷却した。ここへ参考例1で調製されたイソキノリン-6-スルホニルクロリドのジクロロメタン溶液を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン50mLを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:1から1:2で精製し、標記化合物1.08gを淡黄色油状物として得た75。1HNMRスペクトル:088145217217230290315345365606779797811842869937実施例94R-N-[1-{2-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩以下に示すスキーム16に従い標記化合物を合成した。tert-ブタノール中、硫酸銅五水和物18mg及びL-アスコルビン酸ナトリウム45mg存在下、参考例9の化合物107mgとp-メトキシベンジルアジド45mgを反応させ、トリアゾール環の形成を行った129mg、93。さらにトリフルオロ酢酸を加え、加熱することでp-メトキシベンジル基及びtertブトキシカルボニル基の除去を行ない、フリー体を粗生成物として得た。続いて実施例1のステップ3の方法を参考にして標記化合物47mgを淡黄色固体として得た48。1HNMRスペクトル:071296303313325338360368771804814836848852854942実施例95R-N-[1-{2-1H-テトラゾール-5-イルエチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩以下に示すスキーム17に従い標記化合物を合成した。N,N-ジメチルホルムアミド中、塩化アンモニウム52mg存在下、実施例73の化合物を得るために合成された中間体R-tert-ブチル2-シアノエチル{2-イソキノリン-6-スルホンアミドプロピル}カルバメート200mgとアジ化ナトリウム125mgを混合させ100°Cで48時間加熱し、テトラゾール環の形成を行った90mg、40。続いて実施例1のステップ2及びステップ3の方法を参考にして標記化合物52mgを白色固体として得た61。1HNMRスペクトル:071302313337344356370819846854856869966実施例96R-N-{1-ブチルアミノプロパン-2-イル}-N-エチルイソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩以下に示すスキーム18に従い標記化合物を合成した。テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン374mg及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.277mLを用いて実施例5の化合物を得るために合成された中間体R-tert-ブチルブチル{2-イソキノリン-6-スルホンアミドプロピル}カルバメート352mgとエタノール0.082mLを反応させ、N-エチル化を行った136mg、36。続いて実施例1のステップ2及び3の方法を参考にして標記化合物110mgを白色固体として得た88。1HNMRスペクトル:081084114125131155161297308315320323329331337423428811833848860870964実施例97R-N-2-ヒドロキシエチル-N-{1-フェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩以下に示すスキーム19に従い標記化合物を合成した。テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン167mg及びビス2-メトキシエチルアゾジカルボキシレート149mgを用いて実施例23の化合物を得るために合成された中間体R-tert-ブチル2-イソキノリン-6-スルホンアミドプロピルフェネチルカルバメート200mgと2-tert-ブチルジメチルシリオキシエタノール172mgを反応させた。得られた粗生成物を用いてTBS基をフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムにより除去し、Boc基をトリフルオロ酢酸で除去した85mg、48。続いて実施例1のステップ3の方法を参考にして標記化合物40mgを白色固体として得た39。1HNMRスペクトル:062291296303308315320332337341362374423430720726731809823842852860950実施例98R-N-2-ジメチルアミノエチル-N-{1-フェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド三塩酸塩以下に示すスキーム20に従い標記化合物を合成した。テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン67mg及びビス2-メトキシエチルアゾジカルボキシレート60mgを用いて実施例23の化合物を得るために合成された中間体R-tert-ブチル2-イソキノリン-6-スルホンアミドプロピルフェネチルカルバメート60mgと2-ジメチルアミノエタノール23mgを反応させた35mg、51。この反応を再度行い、合わせた生成物150mgを用いて実施例1のステップ2及び3の方法を参考にして標記化合物80mgを淡黄色固体として得た56。1HNMRスペクトル:082291298301306310314319327340342347352357362367428727734822844859876968実施例99R-N-[1-{メチルフェネチルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩以下に示すスキーム21に従い標記化合物を合成した。エタノール中、実施例23の化合物54mgにパラホルムアルデヒド50mgおよび水素化ホウ素シアノナトリウム63mgを作用させ、N-メチル化を行い粗生成物を得た。続いて実施例1のステップ3の方法を参考にして標記化合物21mgを灰色固体として得た35。1HNMRスペクトル:061065292292315335360382717730799804810825838848936実施例100R-2-アミノ-N-{2-イソキノリン-6-スルホンアミドプロピル}-N-フェニルエチルアセトアミド塩酸塩以下に示すスキーム22に従い標記化合物を合成した。ジクロロメタン中、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩137mgを用いて実施例23の化合物のフリー体220mgとN-tert-ブトキシカルボニルグリシン25mgを縮合させた230mg、73。続いて実施例1のステップ2および3に記載の方法に従ってフリー体150mgから標記化合物100mgを白色固体として得た61。1HNMRスペクトル:075082261275294304315321327336342347352367392398701709713728805809824830841844849853953実施例101R-2-イソキノリン-6-スルホンアミド-N-フェネチルプロパンアミド塩酸塩以下に示すスキーム23に従い標記化合物を合成した。ジクロロメタン中、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩472mgを用いてフェネチルアミン285mgとN-ベンジルオキシカルボニル-D-アラニン500mgを縮合させた618mg、85。さらに10パラジウム/炭素存在下に水素添加反応を行うことで得られるR-2-アミノ-N-フェネチルプロパンアミド197mgと参考例1で調整されたイソキノリン-6-スルホニルクロリドをジクロロメタン中、トリエチルアミン0.284mL存在下にて縮合させた237mg、60。続いて実施例1のステップ3の方法を参考にして標記化合物40mgを淡黄色固体として得た13。1HNMRスペクトル:106233244290301374381697699711720810843848857868970実施例102R-N-1-アミノプロパン-2-イルイソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩以下に示すスキーム24に従い標記化合物を合成した。ジクロロメタン中、トリエチルアミン0.538mL存在下、WO2010006085に記載の方法に従って合成されたR-tert-ブチル2-アミノプロピルカルバメート338mgと参考例1で調整されたイソキノリン-6-スルホニルクロリドを縮合させ、粗生成物を得た。続いて実施例1のステップ2及び3の方法を参考にして標記化合物252mgを白色固体として得た38。1HNMRスペクトル:073283303355363818840850857869963実施例103R-N-{2-イソキノリン-6-スルホンアミドプロピル}-2-フェニルアセトアミド塩酸塩以下に示すスキーム25に従い標記化合物を合成した。ジクロロメタン中、トリエチルアミン0.123mL存在下、実施例102の化合物100mgとフェニルアセチルクロリド45mgを縮合させた72mg、63。続いて実施例1のステップ3の方法を参考にして標記化合物52mgを淡黄色固体として得た66。1HNMRスペクトル:084233244290301374381697699711720810843848857868970実施例104R-N-{1-2-オキソ-2-フェニルエチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩以下に示すスキーム26に従い標記化合物を合成した。ジクロロメタン中、デスマーチンペルヨージナン150mgを用いて実施例83の化合物を得るために合成された中間体tert-ブチルS-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル{R-2-イソキノリン-6-スルホンアミドプロピル}カルバメート150mgの水酸基をカルボニル基へと酸化した90mg、60。続いてジクロロメタン中、1M塩酸ジエチルエーテル溶液を用いて標記化合物70mgを白色固体として得た49。1HNMRスペクトル:083309317322379383471748765784823847855857874965実施例105S-2-{R-2-イソキノリン-6-スルホンアミドプロピルアミノ}-3-フェニルプロパン酸メチル二塩酸塩以下に示すスキーム27に従い標記化合物を合成した。メタノール中、S-2-アミノ-3-フェニルプロパン酸メチル2.72gとR-tert-ブチル1-オキソプロパン-2-イルカルバメート1.97gの混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム1.1gおよび酢酸0.75mLを加え、還元的アミノ化を行なった2.37g、46。次にトリフルオロ酢酸及び4M塩酸/1,4-ジオキサン溶液を用いて脱保護及び塩酸塩化を行なった1.0g、45。さらに参考例1で調製されたイソキノリン-6-スルホニルクロリドと縮合させた1.04g、75。得られた生成物のうち80mgを用いて、実施例1のステップ3の方法を参考にして標記化合物28mgを白色固体として得た29。1HNMRスペクトル:074299304314323334367372440442721729735819844855858870966実施例106S-2-{R-2-イソキノリン-6-スルホンアミドプロピルアミノ}-3-フェニルプロパン酸二塩酸塩以下に示すスキーム28に従い標記化合物を合成した。テトラヒドロフラン-水中、水酸化リチウム56mgを用いて実施例105の化合物のフリー体500mgの加水分解を行なった330mg、68。続いて実施例1のステップ3の方法を参考にして標記化合物48mgを黄色固体として得た12。1HNMRスペクトル:074295308317321326365370405408723728732822852858861873971実施例107S-2-ヒドロキシ-N-{R-2-イソキノリン-6-スルホンアミドプロピル}-2-フェニルアセトアミド塩酸塩以下に示すスキーム29に従い標記化合物を合成した。ジクロロメタン中、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩363mg及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール232mgを用いてS-マンデル酸261mgとR-tert-ブチル1-アミノプロパン-2-イルカルバメート300mgを縮合させた423mg、80。続いて4M塩酸/1,4-ジオキサン溶液2mLでBoc基を除去し、生じたアミン化合物と参考例1で調製されたイソキノリン-6-スルホニルクロリドを縮合させた370mg、67。続いて実施例1のステップ3を参考にして標記化合物346mgを白色固体として得た86。1HNMRスペクトル:082313315354486722727816840850852863962実施例108N-{2R-1-2-ヒドロキシ-3-フェノキシプロピルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩以下に示すスキーム30に従い標記化合物を合成した。N,N-ジメチルホルムアミド中、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩860mg及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール458mgを用いて1-アミノ-3-フェノキシプロパン-2-オール500mgとN-tert-ブトキシカルボニル-D-アラニン622mgを縮合させた500mg、49。続いてテトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウム500mgを用いて還元した120mg、25。続いてジクロロメタン中、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド98mgを用いてノシル化した100mg、76。続いてトリフルオロ酢酸を用いて脱保護しアミン体を得た後、ジクロロメタン中、参考例1で調製されたイソキノリン-6-スルホニルクロリドと縮合させた50mg、42。続いて実施例38のステップ2及び3の方法を参考にして標記化合物30mgを淡黄色固体として得た85。1HNMRスペクトル:078304308315321340376380400407427432692698728823848857873967参考例10R-tert-ブチル2-2-オキソイソキノリン-6-スルホンアミドプロピルフェネチルカルバメート以下に示すスキーム31の通りに標記化合物を合成した。実施例23の化合物を得るために合成された中間体R-tert-ブチル2-イソキノリン-6-スルホンアミドプロピルフェネチルカルバメート600mgをジクロロメタン20mLに溶解し、0°Cでm-クロロ過安息香酸450mgを加え、室温で16時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=10:1で精製し、標記化合物520mgを淡黄色油状物として得た66。1H-NMRスペクトル:107143264267282303308315318338356640703717725775781796820834881実施例109R-1-アミノ-N-{1-フェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩以下に示すスキーム32に従い標記化合物を合成した。JMedChem464405に記載の方法に従い、室温下、ピリジン15mL中、参考例10の化合物400mgを用いてp-トルエンスルホニルクロリド202mg及びエタノールアミン7mLと反応させることでイソキノリン環の1位にアミノ基を導入した198mg、49。続いて実施例1のステップ2および3に記載の方法に従ってフリー体120mgから標記化合物116mgを白色固体として得た88。1HNMRスペクトル:072287292298302316321350358708716723727729763782815818実施例110R-N-{1-フェネチルアミノプロパン-2-イル}-1-ヒドロキシイソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩以下に示すスキーム33に従い標記化合物を合成した。メタノール中、トリエチルアミン0.2mL存在下、参考例10の化合物320mgを用いてクロロ炭酸エチル0.1mLと反応させることでイソキノリン環の1位にメトキシ基を導入した120mg、33。続いて実施例1のステップ2及び3の方法を参考にして標記化合物57mg淡黄色固体として得た54。1HNMRスペクトル:072285292298301314321350358676716728779810828この化合物は、ケト-エノール異性体であるR-オキソ-N-{1-フェネチルアミノプロパン-2-イル}-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩として存在することもある。実施例111R-1-2-アミノエチルチオ-N-{1-フェネチルアミノプロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド三塩酸塩以下に示すスキーム34に従い標記化合物を合成した。ジクロロメタン中、炭酸カリウム768mg存在下、参考例10の化合物540mgを用いて、クロロ炭酸エチル0.159mL及び2-N-tert-ブトキシカルボニルアミノエタンチオール0.376mLと反応させ、イソキノリン環の1位に2-N-tert-ブトキシカルボニルアミノエチルチオ基を導入した260mg、36。続いて実施例1のステップ2及び3の方法を参考にして標記化合物110mgを淡黄色固体として得た49。1HNMRスペクトル:072291295304321329334357360362721726731763792834836839参考例11R-6-N-tert-ブトキシカルボニルフェネチルアミノプロパン-2-イルスルファモイルイソキノリン-4-イルトリフルオロメタンスルフォネート以下に示すスキーム35の通りに標記化合物を合成した。Tetrahedron255761に記載の方法に従い、ジクロロメタン中、トリエチルアミン0.156mL存在下、0°Cにて参考例10の化合物548mgとp-トルエンスルホニルクロリド215mgを反応させ、イソキノリン環4位にp-トルエンスルホニルオキシ基を導入した化合物を得た485mg、67。この反応を再度行って得られた化合物700mgをメタノールに溶解し、1M水酸化カリウム水溶液3mLを加え、p-トルエンスルホニルオキシ基を加水分解し、ヒドロキシ基とした400mg、75。こうして得られた化合物400mgをジクロロメタン10mLに溶解し、0°Cにてトリエチルアミン0.172mL、N-フェニルビス450mgを加え、室温で3時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチル=3:1で精製し、標記化合物403mgを淡黄色油状物として得た79。1HNMRスペクトル:072144262277305310337340358630699700719739810820859868934実施例112R-N-{1-フェネチルアミノプロパン-2-イル}-4-メチル-イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩以下に示すスキーム36に従い標記化合物を合成した。JChemSocPerkinTrans1122513に記載の方法に従い、テトラヒドロフラン中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム53mg存在下、参考例11の化合物286mgを用いて、2Mトリメチルアルミニウム/ヘプタン溶液1.5mLと反応させることでトリフルオロメタンスルホニルオキシ基をメチル基へと変換した165mg、73。続いて実施例1のステップ2および3に記載の方法に従ってフリー体115mgから標記化合物80mgを白色固体として得た63。1HNMRスペクトル:072263291295300304318323350358718723726729802832834853924実施例113R-N-{1-4-フルオロフェネチルアミノプロパン-2-イル}-4-メチル-イソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩実施例53の化合物を得るために合成された中間体R-tert-ブチル2-イソキノリン-6-スルホンアミドプロピル4-フルオロフェネチルカルバメート232mgを用いて、参考例10、参考例11及び実施例112に記載の方法を参考にして標記化合物120mgを白色固体として得た68。1HNMRスペクトル:066240283289297310314358360692696709712806817817828892実施例114R-N-{1-フェネチルアミノプロパン-2-イル}-4-ヒドロキシ-イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩参考例11において合成されたR-tert-ブチル2-4-ヒドロキシイソキノリン-6-スルホナミドプロピルフェネチルカルバメートを用いて、実施例1のステップ2及び3の方法を参考にして標記化合物20mgを白色固体として得た。1HNMRスペクトル:070291295302317326358365718722726729800813842879905実施例115R-N-{1-フェネチルアミノプロパン-2-イル}-4-チオフェン-3-イルイソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩以下に示すスキーム37に従い標記化合物を合成した。1,4-ジオキサン-水中、炭酸ナトリウム679mg及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム74mg存在下、参考例11の化合物396mgと3-チオフェンボロン酸106mgを反応させ、カップリング生成物を得た266mg、75。続いて実施例1のステップ2及び3の方法を参考にして標記化合物220mgを黄色固体として得た87。1HNMRスペクトル:068286292297315320348353714730760762769770814852854953実施例116S-N-2-アミノ-3-フェニルプロピルイソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩以下に示すスキーム38に従い標記化合物を合成した。テトラヒドロフラン中、ビス2-メトキシエチルアゾジカルボキシレート1.43g及びトリフェニルホスフィン1.60g存在下、S-tert-ブチル1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イルカルバメート770mgを用いて、フタルイミド677mgと反応させた718mg、61。続いてヒドラジン3mLを加え、フタロイル基を除去し、アミン化合物を粗生成物として得た500mg。続いてこのアミン化合物と参考例1で調製されたイソキノリン-6-スルホニルクロリドを縮合させた805mg。続いて実施例1のステップ2及び3に記載の方法に従ってフリー体308mgから標記化合物274mgを白色固体として得た88。1HNMRスペクトル:275285302356361709715721805837846853961実施例117N-{2R,3S-3-アミノ-6-フェニルヘキサン-2-イルイソキノリン-6-スルホンアミド塩酸塩以下に示すスキーム39に従い標記化合物を合成した。テトラヒドロフランにトリフェニル2-フェニルエチル-ホスホニウムブロミド480mgを溶解し、-30°Cにて1.6Mノルマルブチルリチウム/ヘキサン溶液0.87mLを加え、4R,5S-tert-ブチル4-ホルミル-2,2,5-トリメチルオキサゾリジン-3-カルボキシレートと反応させ、オレフィン化合物を得た214mg。続いて10パラジウム/炭素存在下に水素添加反応を行い、メタノール中、Amberlystによりアセトニド基を除去した178mg、93。続いてテトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン318mg、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.254mL及びフタルイミド268mgを用いて水酸基をフタルイミド基に変換し、ヒドラジンにてフタロイル基を除去しアミン化合物を得た148mg、83。続いてこのアミン化合物と参考例1で調製されたイソキノリン-6-スルホニルクロリドを縮合させた214mg、87。続いて実施例1のステップ2及び3に記載の方法に従ってフリー体119mgから標記化合物115mgを白色固体として得た88。1HNMRスペクトル:070135163242255317320343349708714722785790821840845922実施例118N-{2R-4-アミノ-6-フェニルヘキサン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩ジアステレオマーA以下に示すスキーム40に従い標記化合物を合成した。テトラヒドロフラン中、トリエチルアミン1.25mL存在下、3-ニトロプロピルベンゼン1.47gとR-tert-ブチル1-オキソプロパン-2-イルカルバメート1.3gを用いて、ニトロアルドール反応を行った1.0g、39。続いて水酸基のメシル化および脱離を行い、生じた二重結合を水素化ホウ素ナトリウムで還元した。ここで得られたtert-ブチル2R-4-ニトロ-6-フェニルヘキサン-2-イルカルバメートのジアステレオマー混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離し、極性の高い方のジアステレオマーを得た234mg、24。この反応を再度行って得られた、ジアステレオマー1.96gを用いて、ラネーニッケル存在下、水素添加反応を行い、ニトロ基を還元し生じたアミノ基をノシル基で保護した1.72g、59。続いて4M塩酸/1,4-ジオキサン溶液でBoc基を除去し、生じたアミン化合物と参考例1で調製されたイソキノリン-6-スルホニルクロリドを縮合させた1.5g、73。得られた生成物160mgを用いて、実施例38のステップ2及び3を参考にして標記化合物45mgを淡黄色固体として得た35。1HNMRスペクトル:089144152157173218224248254325342694713718811822841845859941実施例119N-{2R-4-アミノ-6-フェニルヘキサン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩ジアステレオマーB実施例118の化合物を合成する際に得られた中間体tert-ブチル2R-4-ニトロ-6-フェニルヘキサン-2-イルカルバメートのジアステレオマー混合物のうちより極性の低い方のジアステレオマーを用いて、実施例118に記載の方法に従って標記化合物50mgを淡黄色固体として得た60。1HNMRスペクトル:088166172175183250328335342348712720727820840853855869962実施例120N-{2R-4-メチルアミノ-6-フェニルヘキサン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩以下に示すスキーム41に従い標記化合物を合成した。テトラヒドロフラン中、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.4mL、トリフェニルホスフィン513mg存在下、実施例118の化合物を得るために合成された中間体tert-ブチル2R-4-2-ニトロフェニルスルホンアミド-6-フェニルヘキサン-2-イルカルバメート467mgとメタノール0.038mLを反応させ、メチル化を行なった。得られた粗生成物を用いて実施例118及び実施例38のステップ2及び3に記載の方法に従ってフリー体270mgから標記化合物237mgを白色固体として得た74。1HNMRスペクトル:088155163166175229235249255260320341701715721816835849863953以下の表1~表11に示した実施例121~252の化合物は、参考例1の化合物と適切な出発原料を用いて参考例2~5、7,8のいずれかに記載の方法により合成された中間体から実施例1に記載の方法を用いるか、または参考例1の化合物と適切な出発原料を用いて参考例6に記載の方法により合成された中間体から実施例38に記載の方法を用いるか、または当業者に一般的に良く知られた方法を用いることで、それぞれ合成することができる。試験例1本発明化合物の高血圧自然発症ラットにおける血圧降下作用高血圧自然発症ラットSHRIzm、性別:雄性、一群4~6匹に本発明化合物を腹腔内投与し血圧降下作用を評価した。被験化合物としては実施例5、23、25、35、36、53、58、83、84、86、87、90の化合物を使用した。被験化合物溶液の調製被験化合物を生理食塩水に溶解、希釈し、所定の濃度の被験化合物溶液を調製した。試験方法動物に被験化合物を10mg/kgの用量で腹腔内に投与し、ソフトロン社製非観血血圧測定装置BP-98Aを用いて血圧と脈拍数を経時的に測定した。結果実施例23、25、36、53、58、83、86の化合物はいずれも収縮期血圧を投与前値に比較して最大で30以上降下させた。実施例35、84、87、90の化合物はいずれも収縮期血圧を最大で20以上降下させた。実施例5の化合物は収縮期血圧を最大で16降下させた。このように本発明化合物は優れた血圧降下作用を有することが明らかとなった。よって、本発明化合物は高血圧症を始めとする循環器系疾患の治療剤として有用である。試験例2本発明化合物のウサギにおける眼圧降下作用ウサギニュージーランド白色、性別:雄性、一群3~6羽に本発明化合物を投与した際の眼圧降下作用を評価した。被験化合物溶液の調製被験化合物を基剤1リン酸二水素ナトリウム二水和物1.04g、塩化ナトリウム0.5gを精製水に溶解し水酸化ナトリウムでpHを7.0に調製し全量を100mLにした、又は基材22w/vホウ酸水溶液に溶解し、所定の濃度の被験化合物溶液を調製した。試験方法被験化合物投与直前にティオラト社製トノベット手持眼圧計を用いて眼圧を測定した。片眼に被験化合物溶液を、対側眼に基剤のみをそれぞれ0.04mL点眼し、同様に眼圧を経時的に測定した。基剤投与眼の眼圧に対する被験化合物溶液投与眼の眼圧の割合を降下度として算出した。1w/v、またはより低濃度の被験化合物溶液を点眼した際の最大降下度が15以上であった化合物の眼圧降下活性をと評価した。同様に最大降下度が5以上15未満であった化合物の眼圧降下活性をと評価した。結果各被験化合物の眼圧降下活性を表12に示した。表12に示したように、本発明化合物はいずれも優れた眼圧降下作用を示した。このことから、本発明化合物は緑内障又は高眼圧症の治療薬として有用である。"