"式Iの化合物:式中:XはNまたはCHでありA1は場合により置換されたフェニレンまたは場合により置換された5~6員ヘテロアリールでありA3は場合により置換された5~6員複素環でありL2はOまたは結合でありL3は場合により置換されたC26脂肪族でありL4は場合により置換されたC12脂肪族でありQ1~Q4は独立してN、Nオキシド、または場合により置換されたCHでありQ1およびQ4が独立してCHまたはNである場合、1個以上の複素原子を含有する場合により置換された5~6員環が場合により環A2にQ1およびQ4において縮合しておりR1、Ra、およびRbはそれぞれ独立してHまたは任意の置換基でありそしてR4はOH、C14脂肪族、OC13脂肪族、3~6員炭素環、または4~6員複素環であるまたはその医薬的に許容できる塩。請求項1の化合物または塩であって、式中:XはNまたはCHでありA1はフェニレンまたは5~6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合により1個以上の独立したR5により置換されておりA3は場合により1個以上の独立したR6により置換された5~6員複素環でありL2はOまたは結合でありL3は場合により1個以上の独立したR9により置換されたC26脂肪族でありL4は場合により1個以上の独立したR8により置換されたC13脂肪族でありQ1~Q3は独立してN、Nオキシド、またはCR2でありQ4はN、Nオキシド、またはCR3でありここで、場合により1個以上の複素原子を含有する場合により置換された5~6員環が場合により環A2にQ1およびQ4において縮合しておりRaおよびRbはそれぞれ独立してH、C36炭素環が含まれるC16脂肪族、または4~6員複素環から選択され、そのいずれも1個以上の独立したRaaにより置換されていることができそれぞれのRaaおよびR8は独立してH、オキソ、ハロ、C16脂肪族、C36炭素環、OC06脂肪族、NR10R11、S02R12、S2NR10R11、CNR10R11、COR13、またはNR10S02R12から選択されR1はH、ハロ、CN、C13脂肪族、C36炭素環、NO2、NR10R11、SO02R12、COR13、CR12、またはCNR10R11から選択されそれぞれのR2、R3、R5、およびR6は独立してH、P2、ハロ、CF3、CN、NO2、NR20R21、CNR20、CNR20、NR20CNR20、NR20CNCR22、NR20CCR20R21、NR20CR22、CNR20R21、CR22、CCR22、COR23、OCR22、OR23、OCOR23、S02R22、SR21、C16脂肪族、または3~10員環から選択されここであらゆる置換された、または非置換のR2、R3、R5、またはR6は場合により1個以上の独立したR7基により置換されておりR4はOH、C14脂肪族、またはOC13脂肪族でありそれぞれのR7は独立してH、P2、OR23、CR24、COR23、OCR24、OCOR23、CNR24R25、NR24CNR24R25、NR24R25、NR24C、NR24CNCR24、NR24CR25、NR24S02R24、S02R24、CF3、CN、C16脂肪族、または3~10員環から選択されここで前記のR7のいずれも場合により1個以上の独立したハロ、CF3、CN、NO2、OH、O、CR26、CNR26R27、S02R26、S02NR26R27、3~10員環、SH、S、NH2、NH、またはN2基により置換されておりそれぞれのR9は独立してH、オキソ、ハロ、C16脂肪族、C36炭素環、3~6員スピロ環、OC06脂肪族、NR10R11、S02R12、S2NR10R11、CNR10R11、COR13、またはNR10S02R12から選択されそれぞれのR10、R11、R12、およびR13は独立してH、C36炭素環が含まれるC16脂肪族から選択され、ここで同じ原子に結合したR10およびR11は一緒になって1個以上の複素原子を含有する環を形成していることができそれぞれのR20およびR21は独立してH、OR23、S02R28、NO2、C16脂肪族、または3~10員環から選択されそれぞれのR22は独立してH、ハロ、NR24R25、C16脂肪族、または3~10員環から選択されそれぞれのR23は独立してH、C16脂肪族、または3~10員環から選択されR24およびR25はそれぞれ独立してH、NR26CR27、CF3、CN、S02R26、C16脂肪族、または3~10員環から選択されここで前記のもののいずれも場合により1個以上の独立したハロ、CF3、CN、NO2、OH、O、CR26、CNR26R27、S02R26、S02NR26R27、3~10員環、SH、S、NH2、NH、またはN2基により置換されておりR26およびR27はそれぞれ独立してH、C16脂肪族、または3~10員環からなる群から選択されここで前記のもののいずれも場合により1個以上の独立したハロ、CF3、CN、NO2、OH、O、CC16脂肪族、3~10員環、SH、S、NH2、NH、またはN2基により置換されておりそれぞれのR28は独立してH、NR24R25、CR24、CF3、C16脂肪族、または3~10員環から選択されここで前記の環式基のそれぞれの中の1または2個の炭素環原子は、場合により独立してCまたはCで置き換えられておりここで前記の環式基および脂肪族基のそれぞれの中の同じ4価炭素原子に結合した2個の基は、場合により連結されて環系を形成している;前記化合物または塩。請求項1の化合物または塩であって、式中:XはNまたはCHでありA1はフェニレンまたは5~6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合により1個以上の独立したR5により置換されておりA3は場合により1個以上の独立したR6により置換された5~6員複素環でありL2はOまたは結合でありL3は場合により1個以上の独立したR9により置換されたC26脂肪族でありL4は場合により1個以上の独立したR8により置換されたC13脂肪族でありQ1~Q3は独立してN、Nオキシド、またはCR2でありQ4はN、Nオキシド、またはCR3であり1個以上の複素原子を含有する場合により置換された5~6員環が場合により環A2にQ1およびQ4において縮合しておりRaおよびRbはそれぞれ独立してH、C16脂肪族、C36炭素環、または4~6員複素環から選択され、そのいずれも1個以上の独立したハロまたはC16脂肪族により置換されていることができR1はH、ハロ、CN、C13脂肪族、C36炭素環、NR10R11、SO02R12、COR13、CR12、またはCNR10R11から選択されそれぞれのR2、R3、およびR5は独立してH、P2、ハロ、CF3、CN、NR20R21、NR20CR22、CNR20R21、CR22、CCR22、COR22、OCR22、OR22、OCOR22、S02R20、SR21、C16脂肪族、または3~10員環から選択されR4はOH、C14脂肪族、またはOC13脂肪族でありそれぞれのR6、R10、R11、R12、R13、R20、R21、およびR22は独立してH、C16脂肪族、またはC36炭素環から選択され、ここで同じ原子に結合したR10およびR11またはR20およびR21は一緒になって1個以上の複素原子を含有する環を形成していることができそれぞれのR8は独立してオキソ、ハロ、C16脂肪族、OC06脂肪族、NR10R11、S02R12、S2NR10R11、CNR10R11、COR13、またはNR10S02R12から選択されそしてそれぞれのR9は独立してH、オキソ、ハロ、C16脂肪族、C36炭素環、3~6員スピロ環、OC06脂肪族、NR10R11、S02R12、S2NR10R11、CNR10R11、COR13、またはNR10S02R12から選択される;前記化合物または塩。XがNである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物または塩。R1がCl、CN、NO2、またはCF3から選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物または塩。R1がCF3である、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物または塩。RaおよびRbが独立してHまたはC13脂肪族から選択される、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物または塩。R4がOH、C14脂肪族、またはOC13脂肪族から選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物または塩。A3が5員ヘテロアリール環であり、それが場合により1個以上の独立したハロ、CF3、CN、NO2、OH、O、CR26、CNR26R27、S02R26、S02NR26R27、3~10員環、SH、S、NH2、NH、またはN2基により置換されている、請求項2~8のいずれか1項に記載の化合物または塩。A3が5員ヘテロアリール環であり、それが場合により1個以上のC13脂肪族により置換されている、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物または塩。L3がC24脂肪族であり、それには場合により1個以上の複素原子が挟まれており、そして場合により1個以上のオキソ、C16脂肪族、C36炭素環、OC06脂肪族、S2R12、S2NR10R11、CNR10R11、COR13NR10S2R12、またはNR10R11により置換されている、請求項2~10のいずれか1項に記載の化合物または塩。L3がC34脂肪族であり、それが場合により1個以上のオキソ、C16脂肪族、C36炭素環、OC06脂肪族、S2R12、S2NR10R11、CNR10R11、COR13NR10S2R12、またはNR10R11により置換されている、請求項2~10のいずれか1項に記載の化合物または塩。L4がC12脂肪族である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物または塩。A1が場合により1個以上のハロ、C13脂肪族、またはOC13脂肪族により置換されたフェニレンであり、そのどちらも場合により1個以上のハロにより置換されている、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物または塩。それぞれのR2が独立してH、ハロ、C12脂肪族またはOC12脂肪族から選択される、請求項2~14のいずれか1項に記載の化合物または塩。請求項2~14のいずれか1項に記載の化合物または塩であって、式中:Q4はCR3でありR3はハロ、OR12、R12、3~6員環、NR10R11、NR10SO2R13、OSO2、SO2、SO2CF3、SO2NR10R11、CNR10R11、CR12、CO、CO、CCF3、C、またはCOから選択されここで前記のもののいずれも場合により1個以上のハロ、OH、CF3、NO2、CN、C16脂肪族、OC16脂肪族、CNOH、CNOR12、NR10R11、SR13、SOR13、SO2R13、CO2R12、CONR10R11、SO2NR10R11、NHCOR12、NR10CONR10R11、およびNR10SO2R13、またはP2により置換されておりR3がCNR10R11である場合、R10はR2と一緒に、1個以上の複素原子を含有し、環A2に縮合した環を形成していてよい;前記化合物または塩。請求項2~15のいずれか1項に記載の化合物または塩であって、式中:Q4はCR3でありR3はH、C16脂肪族、S2R13、S2NR10R11、CNR10R11、CR10、COR10NR10S2R13、またはNR10R11から選択される前記化合物または塩。請求項2に記載の化合物または塩であって、式中:A1は場合によりハロ、C13脂肪族、またはOC13脂肪族により置換されたフェニレンであり、そのどちらも場合により1個以上のハロまたはOCF3により置換されておりA3は5員ヘテロアリール環であり、それは場合により1個以上のC13脂肪族により置換されておりL2はOまたは結合でありL3は場合により1個以上のC16脂肪族またはC36炭素環により置換されたC24脂肪族でありL4はCH2またはCH2CH2でありQ1~Q3は独立してNまたはCR2でありQ4はCR3でありRaおよびRbは独立してHまたはC13脂肪族でありR1はH、ハロ、CN、C13脂肪族、C36炭素環、NO2、N2、SO02、CO、CC03脂肪族、またはCN2から選択されそれぞれのR2は独立してH、ハロ、OC13脂肪族、またはC13脂肪族でありここでR2およびR3は場合により一緒になって、Q1およびQ4において環A2に縮合しており1個以上の複素原子を含有する場合により置換された5~6員環を定めておりR3はハロ、OR12、R12、3~6員環、NR10R11、NR10SO2R13、OSO2、SO2、SO2CF3、SO2NR10R11、CNR10R11、CR12、CO、CO、CCF3、C、またはCOから選択されここで前記のもののいずれも場合により1個以上のハロ、OH、CF3、NO2、CN、C16脂肪族、OC16脂肪族、CNOH、CNOR12、NR10R11、SR13、SOR13、SO2R13、CO2R12、CONR10R11、SO2NR10R11、NHCOR12、NR10CONR10R11、NR10SO2R13、またはP2により置換されておりR4はOH、C14脂肪族、またはOC13脂肪族でありR10、R11、R12、およびR13は独立してH、C16脂肪族、もしくはC36炭素環であり、または同じ原子に結合したR10およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって1個以上の複素原子を含有する環を形成していることができる前記化合物または塩。請求項18に記載の化合物または塩であって、式中:A1は場合によりハロ、メチル、エチル、またはメトキシにより置換されたフェニレンでありL3は場合により1個以上のC12脂肪族、OH、またはOCH3により置換されたC34脂肪族でありR1はH、ハロ、CF3、またはCNでありR3はH、C16脂肪族、S2R10、S2NR10R11、CNR10R11、CR10、COR10NR10S2R11、またはNR10R11でありR10およびR11は独立してC06脂肪族であり、所与の置換基のそのR10およびR11はそれらの原子のいずれかにおいて一緒になって1個以上の複素原子を含有する環を形成していることができあるいは、R3およびQ1はあらゆる場合により置換された1個以上の複素原子を含有する5~6員環を定めている;前記化合物または塩。式IIを有する請求項2に記載の化合物または塩であって:式中:A3は以下:の1種類から選択され、ここで上部の点線はA2への結合であり、下部の点線はL3への結合であり、それぞれのX3は独立してN、O、またはSから選択されL3は場合により1個以上のC12脂肪族により置換されているC24脂肪族でありL4は結合、CH2、またはCH2CH2でありQ1はNまたはCR2でありR1はハロ、CF3、またはCCHでありそれぞれのR2は独立してH、ハロ、C12脂肪族、またはOC12脂肪族でありR3はH、C16脂肪族、CR10、S02NR10R11またはCNR10R11でありそしてQ1およびR3は場合により、環A2に縮合し、場合により1個以上の複素原子を含有する5~6員環を定めており、そのそれぞれのN原子は場合により独立したC12脂肪族で置換されておりR4はOH、OC13脂肪族、またはC13脂肪族でありR5はH、ハロ、C12脂肪族、またはOCH3でありそれぞれのR7は独立してHまたはC13脂肪族でありそれぞれのR10およびR11は独立してH、OCH3、またはC13脂肪族であり、R10およびR11は一緒になって場合により1個以上の追加の複素原子を含有する環を形成していることができる;前記化合物または塩。式IIIを有する請求項2に記載の化合物または塩であって:式中:Q1はNまたはCR2でありL3は場合により1~2個の独立したハロまたはC12アルキルにより置換されたC24アルキレンでありR2はH、ハロ、C12脂肪族、またはOC12脂肪族でありR3はCR10、S2NR10R11、またはCNR10R11でありR4はOHまたはOC13脂肪族でありR5はHまたはOCH3でありそれぞれのR10およびR11は独立してH、OCH3、またはC13脂肪族であり、R10およびR11は一緒になって場合により1個以上の追加の複素原子を含有する環を形成していることができる;前記化合物または塩。次の式:を有する、請求項20または21に記載の化合物または塩。請求項20または21に記載の化合物または塩であって、式中:R3はCNR10R11でありQ1はCH、N、またはNオキシドでありそれぞれのR10およびR11は独立してH、OCH3、またはC12脂肪族である;前記化合物または塩。Q1がNである、請求項20~23のいずれか1項に記載の化合物または塩。細胞アッセイにおいて約100nM以下のIC50でのFAKの阻害を示す、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物または塩。本明細書における実施例のいずれか1つから選択される化合物またはその医薬的に許容できる塩。実質的に鏡像異性的に純粋な形態の物質として存在する、請求項1~26のいずれか1項に記載の化合物または塩。実質的に純粋な形態の物質として存在する、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物または塩。1種類以上の医薬用キャリヤーと共に、またはキャリヤーなしで配合された請求項1~28のいずれか1項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。それに関してFAK阻害が有益である癌を処置するための医薬組成物の製造における、請求項1~28のいずれか1項に記載の化合物または塩の使用。化合物一部の観点において、本発明には上記の式Iの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属1:A1はフェニレンまたは5~6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合により1個以上の独立したR5により置換されておりA3は場合により1個以上の独立したR6により置換された5~6員複素環でありL3は場合により1個以上の独立したR9により置換されたC26脂肪族でありL4は場合により1個以上の独立したR8により置換されたC13脂肪族でありQ1~Q3は独立してN、Nオキシド、またはCR2でありQ4はN、Nオキシド、またはCR3でありQ1およびQ4が独立してCHまたはNである場合、1個以上の複素原子を含有する場合により置換された5~6員環が場合により環A2にQ1およびQ4において縮合しておりRaおよびRbはそれぞれ独立してH、C16脂肪族、C36炭素環、または4~6員複素環から選択され、そのいずれも1個以上の独立したRaaにより置換されていることができそれぞれのRaaおよびR8は独立してH、オキソ、ハロゲン、C16脂肪族、C36環状脂肪族、OC06脂肪族、NR10R11、S02R12、S2NR10R11、CNR10R11、COR13、またはNR10S02R12から選択されR1はH、ハロゲン、CN、C13脂肪族、C36炭素環、NO2、NR10R11、SO02R12、COR13、CR13、またはCNR10R11から選択されそれぞれのR2、R3、R5、およびR6は独立してH、P2、ハロゲン、CF3、CN、NO2、NR20R21、NR20C、CR20、NR20C、NR20CR22、CNR20R21、CR22、CCR22、COR23、OCR22、OR23、OCOR23、S02R11、SR21、C16脂肪族、または3~10員環から選択されここで前記のR2、R3、R5、およびR6のいずれも場合により1個以上の独立したR7基により置換されておりR4はOH、C14脂肪族、またはOC13脂肪族でありそれぞれのR7は独立してH、P2、OR24、CR24、COR24、OCR24、OCOR24、CNR24R25、NR24CNR24R25、NR24R25、NR24C、NR24CR24、NR24CR25、NR24S02R24、S02R24、CF3、CN、C16脂肪族、または3~10員環から選択されここで前記のもののいずれも場合により1個以上の独立したハロ、CF3、CN、NO2、OH、O、CR26、CNR26R27、S02R26、S02NR26R27、3~10員環、SH、S、NH2、NH、またはN2基により置換されておりそれぞれのR9は独立してH、オキソ、ハロゲン、C16脂肪族、C36環状脂肪族、3~6員スピロ環、OC06脂肪族、NR10R11、S02R12、S2NR10R11、CNR10R11、COR13、またはNR10S02R12から選択されR10、R11、R12、およびR13は独立してH、C16脂肪族、またはC36環状脂肪族から選択され、ここで同じ原子に結合したR10およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって1個以上の複素原子を含有する環を形成していることができR20およびR21は独立してH、OR23、S02R28、NO2、C16脂肪族、または3~10員環から選択されここで前記のもののいずれも場合により1個以上の独立したR7基により置換されておりそれぞれのR22は独立してH、ハロ、NR24R25、C16脂肪族、または3~10員環から選択されここで前記のもののいずれも場合により1個以上の独立したR7基により置換されておりそれぞれのR23は独立してH、C16脂肪族、または3~10員環から選択されここで前記のもののいずれも場合により1個以上の独立したR7基により置換されておりR24およびR25はそれぞれ独立してH、NR26CR27、CF3、CN、S02R26、C16脂肪族、または3~10員環から選択されここで前記のもののいずれも場合により1個以上の独立したハロ、CF3、CN、NO2、OH、O、CR26、CNR26R27、S02R26、S02NR26R27、3~10員環、SH、S、NH2、NH、またはN2基により置換されておりR26およびR27はそれぞれ独立してH、C16脂肪族、または3~10員環からなる群から選択されここで前記のもののいずれも場合により1個以上の独立したハロ、CF3、CN、NO2、OH、O、CC16脂肪族、3~10員環、SH、S、NH2、NH、またはN2基により置換されておりそれぞれのR28は独立してH、NR24R25、CR24、CF3、C16脂肪族、または3~10員環から選択されここで前記のもののいずれも場合により1個以上の独立したR7基により置換されておりここで前記の環式基のそれぞれの中の1または2個の炭素環原子は、場合により独立してCまたはCで置き換えられておりここで前記の環式基および脂肪族基のそれぞれの中の同じ4価炭素原子に結合した2個の基は、場合により連結されて環系を形成している。一部の観点において、本発明には上記の式Iの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属2:XはNまたはCHでありA1はフェニレンまたは5~6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合により1個以上の独立したR5により置換されておりA3は場合により1個以上の独立したR6により置換された5~6員複素環でありL2はOまたは結合でありL3は場合により1個以上の独立したR9により置換されたC26脂肪族でありL4は場合により1個以上の独立したR8により置換されたC13脂肪族でありQ1~Q3は独立してN、Nオキシド、またはCR2でありQ4はN、Nオキシド、またはCR3でありここで、場合により1個以上の複素原子を含有する場合により置換された5~6員環が場合により環A2にQ1およびQ4において縮合しておりRaおよびRbはそれぞれ独立してH、C36炭素環が含まれるC16脂肪族、または4~6員複素環から選択され、そのいずれも1個以上の独立したRaaにより置換されていることができそれぞれのRaaおよびR8は独立してH、オキソ、ハロ、C16脂肪族、C36炭素環、OC06脂肪族、NR10R11、S02R12、S2NR10R11、CNR10R11、COR13、またはNR10S02R12から選択されR1はH、ハロ、CN、C13脂肪族、C36炭素環、NO2、NR10R11、SO02R12、COR13、CR12、またはCNR10R11から選択されそれぞれのR2、R3、R5、およびR6は独立してH、P2、ハロ、CF3、CN、NO2、NR20R21、CNR20、CNR20、NR20CNR20、NR20CNCR22、NR20CCR20R21、NR20CR22、CNR20R21、CR22、CCR22、COR23、OCR22、OR23、OCOR23、S02R22、SR21、C16脂肪族、または3~10員環から選択されここであらゆる置換された、または非置換のR2、R3、R5、またはR6は場合により1個以上の独立したR7基により置換されておりR4はOH、C14脂肪族、またはOC13脂肪族でありそれぞれのR7は独立してH、P2、OR23、CR24、COR23、OCR24、OCOR23、CNR24R25、NR24CNR24R25、NR24R25、NR24C、NR24CNCR24、NR24CR25、NR24S02R24、S02R24、CF3、CN、C16脂肪族、または3~10員環から選択されここで前記のR7のいずれも場合により1個以上の独立したハロ、CF3、CN、NO2、OH、O、CR26、CNR26R27、S02R26、S02NR26R27、3~10員環、SH、S、NH2、NH、またはN2基により置換されておりそれぞれのR9は独立してH、オキソ、ハロ、C16脂肪族、C36炭素環、3~6員スピロ環、OC06脂肪族、NR10R11、S02R12、S2NR10R11、CNR10R11、COR13、またはNR10S02R12から選択されそれぞれのR10、R11、R12、およびR13は独立してH、C36炭素環が含まれるC16脂肪族から選択され、ここで同じ原子に結合したR10およびR11は一緒になって1個以上の複素原子を含有する環を形成していることができそれぞれのR20およびR21は独立してH、OR23、S02R28、NO2、C16脂肪族、または3~10員環から選択されそれぞれのR22は独立してH、ハロ、NR24R25、C16脂肪族、または3~10員環から選択されそれぞれのR23は独立してH、C16脂肪族、または3~10員環から選択されR24およびR25はそれぞれ独立してH、NR26CR27、CF3、CN、S02R26、C16脂肪族、または3~10員環から選択されここで前記のもののいずれも場合により1個以上の独立したハロ、CF3、CN、NO2、OH、O、CR26、CNR26R27、S02R26、S02NR26R27、3~10員環、SH、S、NH2、NH、またはN2基により置換されておりR26およびR27はそれぞれ独立してH、C16脂肪族、または3~10員環からなる群から選択されここで前記のもののいずれも場合により1個以上の独立したハロ、CF3、CN、NO2、OH、O、CC16脂肪族、3~10員環、SH、S、NH2、NH、またはN2基により置換されておりそれぞれのR28は独立してH、NR24R25、CR24、CF3、C16脂肪族、または3~10員環から選択されここで前記の環式基のそれぞれの中の1または2個の炭素環原子は、場合により独立してCまたはCで置き換えられておりここで前記の環式基および脂肪族基のそれぞれの中の同じ4価炭素原子に結合した2個の基は、場合により連結されて環系を形成している。一部の観点において、本発明には上記の式Iの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属3:XはNまたはCHでありA1はフェニレンまたは5~6員ヘテロアリールであり、そのどちらも場合により1個以上の独立したR5により置換されておりA3は場合により1個以上の独立したR6により置換された5~6員複素環でありL2はOまたは結合でありL3は場合により1個以上の独立したR9により置換されたC26脂肪族でありL4は場合により1個以上の独立したR8により置換されたC13脂肪族でありQ1~Q3は独立してN、Nオキシド、またはCR2でありQ4はN、Nオキシド、またはCR3であり1個以上の複素原子を含有する場合により置換された5~6員環が場合により環A2にQ1およびQ4において縮合しておりRaおよびRbはそれぞれ独立してH、C16脂肪族、C36炭素環、または4~6員複素環から選択され、そのいずれも1個以上の独立したハロまたはC16脂肪族により置換されていることができR1はH、ハロ、CN、C13脂肪族、C36炭素環、NR10R11、SO02R12、COR13、CR12、またはCNR10R11から選択されそれぞれのR2、R3、およびR5は独立してH、P2、ハロ、CF3、CN、NR20R21、NR20CR22、CNR20R21、CR22、CCR22、COR22、OCR22、OR22、OCOR22、S02R20、SR21、C16脂肪族、または3~10員環から選択されR4はOH、C14脂肪族、またはOC13脂肪族でありそれぞれのR6、R10、R11、R12、R13、R20、R21、およびR22は独立してH、C16脂肪族、またはC36炭素環から選択され、ここで同じ原子に結合したR10およびR11またはR20およびR21は一緒になって1個以上の複素原子を含有する環を形成していることができそれぞれのR8は独立してオキソ、ハロ、C16脂肪族、OC06脂肪族、NR10R11、S02R12、S2NR10R11、CNR10R11、COR13、またはNR10S02R12から選択されそしてそれぞれのR9は独立してH、オキソ、ハロ、C16脂肪族、C36炭素環、3~6員スピロ環、OC06脂肪族、NR10R11、S02R12、S2NR10R11、CNR10R11、COR13、またはNR10S02R12から選択される。一部の観点において、本発明には式Iの、または上記の亜属1~3のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属4:XはNである。一部の観点において、本発明には式Iの、または上記の亜属1~4のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属5:R1はCl、CN、NO2、またはCF3から選択される。一部の観点において、本発明には式Iの、または上記の亜属1~4のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属6:R1はCF3である。一部の観点において、本発明には式Iの、または上記の亜属1~6のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属7:RaおよびRbは独立してHまたはC13脂肪族から選択される。一部の観点において、本発明には式Iの、または上記の亜属1~7のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属8:R4はOH、C14脂肪族、またはOC13脂肪族から選択される。一部の観点において、本発明には式Iの、または上記の亜属1~8のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属9:A3は5員ヘテロアリール環であり、それは場合により1個以上の独立したハロ、CF3、CN、NO2、OH、O、CR26、CNR26R27、S02R26、S02NR26R27、3~10員環、SH、S、NH2、NH、またはN2基により置換されている。一部の観点において、本発明には式Iの、または上記の亜属1~8のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属10:A3は5員ヘテロアリール環であり、それは場合により1個以上のC13脂肪族により置換されている。一部の観点において、本発明には上記の亜属1~10のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属11:L3はC24脂肪族であり、それには場合により1個以上の複素原子が挟まれておりinterrupted、そして場合により1個以上のオキソ、C16脂肪族、C36炭素環、OC06脂肪族、S2R12、S2NR10R11、CNR10R11、COR13NR10S2R12、またはNR10R11により置換されている。一部の観点において、本発明には上記の亜属1~10のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属12:L3はC34脂肪族であり、それは場合により1個以上のオキソ、C16脂肪族、C36炭素環、OC06脂肪族、S2R12、S2NR10R11、CNR10R11、COR13NR10S2R12、またはNR10R11により置換されている。一部の観点において、本発明には式Iの、または上記の亜属1~12のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属13:L4はC12脂肪族である。一部の観点において、本発明には式Iの、または上記の亜属1~13のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属14:A1は場合により1個以上のハロ、C13脂肪族、またはOC13脂肪族により置換されたフェニレンであり、そのどちらも場合により1個以上のハロにより置換されている。一部の観点において、本発明には上記の亜属1~14のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属15:それぞれのR2は独立してH、ハロ、C12脂肪族またはOC12脂肪族から選択される。一部の観点において、本発明には上記の亜属1~14のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属16:Q4はCR3でありR3はハロ、OR12、R12、3~6員環、NR10R11、NR10SO2R13、OSO2、SO2、SO2CF3、SO2NR10R11、CNR10R11、CR12、CO、CO、CCF3、C、またはCOから選択されここで前記のもののいずれも場合により1個以上のハロ、OH、CF3、NO2、CN、C16脂肪族、OC16脂肪族、CNOH、CNOR12、NR10R11、SR13、SOR13、SO2R13、CO2R12、CONR10R11、SO2NR10R11、NHCOR12、NR10CONR10R11、およびNR10SO2R13、またはP2により置換されておりR3がCNR10R11である場合、R10はR2と一緒に、1個以上の複素原子を含有し、環A2に縮合した環を形成していてよい。一部の観点において、本発明には上記の亜属1~15のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属17:Q4はCR3でありR3はH、C16脂肪族、S2R13、S2NR10R11、CNR10R11、CR10、COR10NR10S2R13、またはNR10R11から選択される。一部の観点において、本発明には上記の亜属1~2のいずれかの化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属18:A1は場合によりハロ、C13脂肪族、またはOC13脂肪族により置換されたフェニレンであり、そのどちらも場合により1個以上のハロまたはOCF3により置換されておりA3は5員ヘテロアリール環であり、それは場合により1個以上のC13脂肪族により置換されておりL2はOまたは結合でありL3は場合により1個以上のC16脂肪族またはC36炭素環により置換されたC24脂肪族でありL4はCH2またはCH2CH2でありQ1~Q3は独立してNまたはCR2でありQ4はCR3でありRaおよびRbは独立してHまたはC13脂肪族でありR1はH、ハロ、CN、C13脂肪族、C36炭素環、NO2、N2、SO02、CO、CC03脂肪族、またはCN2から選択されそれぞれのR2は独立してH、ハロ、OC13脂肪族、またはC13脂肪族でありここでR2およびR3は場合により一緒になって、Q1およびQ4において環A2に縮合しており1個以上の複素原子を含有する場合により置換された5~6員環を定めておりR3はハロ、OR12、R12、3~6員環、NR10R11、NR10SO2R13、OSO2、SO2、SO2CF3、SO2NR10R11、CNR10R11、CR12、CO、CO、CCF3、C、またはCOから選択されここで前記のもののいずれも場合により1個以上のハロ、OH、CF3、NO2、CN、C16脂肪族、OC16脂肪族、CNOH、CNOR12、NR10R11、SR13、SOR13、SO2R13、CO2R12、CONR10R11、SO2NR10R11、NHCOR12、NR10CONR10R11、NR10SO2R13、またはP2により置換されておりR4はOH、C14脂肪族、またはOC13脂肪族でありR10、R11、R12、およびR13は独立してH、C16脂肪族、もしくはC36炭素環であり、または同じ原子に結合したR10およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって1個以上の複素原子を含有する環を形成していることができる。一部の観点において、本発明には上記の亜属18の化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属19:A1は場合によりハロ、メチル、エチル、またはメトキシにより置換されたフェニレンでありL3は場合により1個以上のC12脂肪族、OH、またはOCH3により置換されたC34脂肪族でありR1はH、ハロ、CF3、またはCNでありR3はH、C16脂肪族、S2R10、S2NR10R11、CNR10R11、CR10、COR10NR10S2R11、またはNR10R11でありR10およびR11は独立してC06脂肪族であり、所与の置換基のそのR10およびR11はそれらの原子のいずれかにおいて一緒になって1個以上の複素原子を含有する環を形成していることができあるいは、R3およびQ1はあらゆる場合により置換された1個以上の複素原子を含有する5~6員環を定めている。一部の観点において、本発明には式IIを有する上記の亜属1または2の化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属20:A3は以下:の1種類から選択され、ここで上部の点線はA2への結合であり、下部の点線はL3への結合であり、それぞれのX3は独立してN、O、またはSから選択されL3は場合により1個以上のC12脂肪族により置換されているC24脂肪族でありL4は結合、CH2、またはCH2CH2でありQ1はNまたはCR2でありR1はハロ、CF3、またはCCHでありそれぞれのR2は独立してH、ハロ、C12脂肪族、またはOC12脂肪族でありR3はH、C16脂肪族、CR10、S02NR10R11またはCNR10R11でありそしてQ1およびR3は場合により、環A2に縮合し、場合により1個以上の複素原子を含有する5~6員環を定めており、そのそれぞれのN原子は場合により独立したC12脂肪族で置換されておりR4はOH、OC13脂肪族、またはC13脂肪族でありR5はH、ハロ、C12脂肪族、またはOCH3でありそれぞれのR7は独立してHまたはC13脂肪族でありそれぞれのR10およびR11は独立してH、OCH3、またはC13脂肪族であり、R10およびR11は一緒になって場合により1個以上の追加の複素原子を含有する環を形成していることができる。一部の観点において、本発明には式IIIを有する上記の亜属1または2の化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属21:Q1はNまたはCR2でありL3は場合により1~2個の独立したハロまたはC12アルキルにより置換されたC24アルキレンでありR2はH、ハロ、C12脂肪族、またはOC12脂肪族でありR3はCR10、S2NR10R11、またはCNR10R11でありR4はOHまたはOC13脂肪族でありR5はHまたはOCH3でありそれぞれのR10およびR11は独立してH、OCH3、またはC13脂肪族であり、R10およびR11は一緒になって場合により1個以上の追加の複素原子を含有する環を形成していることができる。一部の観点において、本発明には次の式を有する上記の亜属20または21の化合物およびその塩類が含まれる亜属22:。一部の観点において、本発明には上記の亜属20または21の化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属23:R3はCNR10R11でありQ1はCH、N、またはNオキシドでありそれぞれのR10およびR11は独立してH、OCH3、またはC12脂肪族である。一部の観点において、本発明には上記の亜属20~23の化合物およびその塩類が含まれ、式中亜属24:Q1はNである。一部の観点において、本発明には、細胞アッセイにおいて約100nM以下のIC50でのFAKの阻害を示す、前記の列挙のいずれかの化合物およびその塩類が含まれる。一部の観点において、本発明には、本明細書における実施例のいずれか1つから選択される式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩が含まれる。一部の観点において、本発明には、実質的に鏡像異性的に純粋な形態の物質として存在する式Iの化合物が含まれる。一部の観点において、本発明には、実質的に純粋な形態の物質として存在する式Iの化合物が含まれる。上記のそれぞれの変動可能な定義にはそのあらゆる亜集団が含まれ、式Iの化合物にはそのような可変要素variablesまたは変動可能な亜集団のあらゆる組み合わせが含まれる。一部の観点において、本発明には、本明細書における化合物の実施例のいずれかおよびその医薬的に許容できる塩類が含まれる。一部の態様において、その化合物は本明細書における実施例のいずれか1つまたはその医薬的に許容できる塩から選択される。本発明には、その化合物およびその塩類、ならびにそれらの物理的形態、その化合物の調製、有用な中間体、ならびにその医薬組成物および配合物が含まれる。本発明にはその化合物の異性体が含まれる。化合物は1個以上の不斉炭素原子を有していてよく、2種類以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス/トランスまたはZ/E異性体が可能である。その化合物が例えばケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性tautomericisomerism‘互変異性tautomerism’が起こり得る。単一の化合物が1タイプより多くの異性を示す可能性がある。本発明には、たとえ個々に具体的に示されなくても、あらゆる立体異性体、ならびに混合物、幾何異性体、およびそれらの医薬的に許容できる塩類が含まれる。化合物または立体異性体が明確な立体化学なしで記述されている、または示されている場合、それはあらゆる可能性のある個々の異性体、立体配置、およびそれらの混合物を含むものと受け取られるべきである。従って、立体異性体の混合物を含有する物質試料は、その立体異性体のどちらかの列挙または明確な立体化学なしでの列挙に含まれるであろう。記述した化合物のあらゆるシス/トランス異性体または互変異性体も意図されている。本発明の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性型は、1タイプより多くの異性を示す化合物およびそれらの1種類以上の混合物を含め、本発明の範囲内に含まれる。式Iの化合物の互変異性体が存在する場合、本発明の式Iの化合物には、別途具体的に記載されている場合を除き、あらゆる可能性のある互変異性体およびそれらの医薬的に許容できる塩類、ならびにそれらの混合物が含まれる。本発明の化合物は、それらの原子の全てをそれらの天然の同位体存在度で含有する化合物に限定されない。本発明には、1個以上の水素、炭素または他の原子がその異なる同位体により置き換えられている化合物が含まれる。そのような化合物は、代謝薬物動態研究における、および結合アッセイにおける研究および診断手段として有用であり得る。化合物の、または化合物内の原子の列挙には、アイソトポログisotopologs、すなわち原子または化合物が同位体濃縮isotopicenrichmentに関して、および/または同位体濃縮の位置においてのみ異なっている種が含まれる。限定的でない例に関して、一部の場合において、1個以上の水素原子を重水素Dで濃縮するenrich、または炭素を13Cで濃縮することが望ましい可能性がある。本発明の化合物中に含ませるのに適した同位体の他の例には、水素、塩素、フッ素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、および硫黄の同位体が含まれる。特定の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および/または基質の組織分布研究において有用である可能性がある。より重い同位体、例えば重水素での置換は、より大きな代謝安定性の結果もたらされる特定の療法的利点、例えば生体内半減期の増大または必要投与量の低減を与える可能性があり、従って一部の状況において好ましい可能性がある。陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影PositronEmissionTopographyPET試験において有用である可能性がある。さらに、その化合物は非晶質であってよく、または溶媒和物および水和物が含まれる様々な結晶形もしくは多形で存在していてよく、もしくは調製されてよい。本発明には、あらゆる純度レベルでの、本明細書で提供されるあらゆるそのような形態が含まれる。化合物それ自体の列挙は、あらゆる明記されていない立体化学、物理的形態、および溶媒もしくは水と会合しているか否かにかかわらず、その化合物を意味する。本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態の両方で存在することができる。用語‘溶媒和物’は、本明細書において、本発明の化合物および1個以上の医薬的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記述するために用いられている。用語‘水和物’は、その溶媒が水である場合に用いられる。本発明に従う医薬的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒を同位体置換することができる例えばD2O、d6-アセトン、d6-DMSO水和物および溶媒和物が含まれる。クラスレート、薬物-宿主包接複合体drug-hostinclusioncomplexesのような複合体も本発明の範囲内に含まれ、ここで、前記の溶媒和物とは対照的に、その薬物および宿主は化学量論量または非化学量論量で存在している。2種類以上の有機性および/または無機性構成要素を含有するその薬物の複合体も含まれ、それは化学量論量または非化学量論量であってよい。その結果として得られた複合体は、イオン化されていてよく、部分的にイオン化されていてよく、またはイオン化されていなくてよい。本発明には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれ、それは患者に投与された際に例えば加水分解的開裂により本発明の化合物に変換されてよい。本発明に従うプロドラッグは、例えば本発明の化合物中に存在する適切な官能性functionalitiesを当技術で既知であるような‘プロ部分pro-moieties’として当業者に既知の特定の部分で置き換えることにより生成することができる。本発明の特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与された時にその化合物の生物学的利用能を増大させる、その親化合物の所与の生物学的区画への送達を増進する、可溶性を増大させて注射による投与を可能にする、代謝を変更する、または排出の速度を変更する誘導体およびプロドラッグである。本発明の化合物の医薬的に許容できる塩は、その化合物および望ましい酸または塩基の溶液を適切であるように一緒に混合することにより容易に調製することができる。その塩は溶液から沈殿してそれを濾過により集めてよく、またはその溶媒の蒸発により回収してよい。その塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化する場合からほとんどイオン化しない場合まで様々であってよい。塩基性である化合物は、様々な無機および有機酸と多種多様な塩類を形成することができる。そのような塩基性化合物の医薬的に許容できる酸付加塩類を調製するために用いることができる酸は、許容できる酸付加塩類を形成する酸である。本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、好都合には、無機および有機酸が含まれる医薬的に許容できる非毒性の酸から調製することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等が含まれる。他の塩類は、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、エジシル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、マロン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩2-napsylate、ニコチン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩/水素、リン酸塩/二水素、リン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩である。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、好都合には、無機塩基および有機塩基が含まれる医薬的に許容できる塩基から調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩類には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅第2および第1、第2鉄、第1鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン第2および第1、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩類が含まれる。医薬的に許容できる有機塩基に由来する塩類には、第1級、第2級、および第3級アミン類、ならびに環状アミン類および置換されたアミン類、例えば天然存在の、および合成された置換されたアミン類が含まれる。それから塩を形成することができる他の医薬的に許容できる有機塩基には、例えば以下のようなイオン交換樹脂が含まれる:アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N’,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等。他の例には、ベンザチン、ジオラミン、グリシン、メグルミン、およびオラミンが含まれる。合成本発明には、本明細書で記述される実施例、化合物、中間体、および合成法が含まれる。本発明に従う化合物は、その実施例の本明細書における教示および以下の一般的な合成スキームに関連して、当技術分野における技術および既知の文献に従って調製することができる。本明細書における可変要素は必ずしも本明細書の式Iに従って厳密に定義されず、文脈において明らかであるようにそれに適用可能であり、または適切であるようにさらに修飾もしくは誘導体化することができる。スキーム1:本発明の大環状分子式Iは、スキーム1におけるように、例えば適切なホスフィネートまたはホスホネートおよびOH置換されたL3基を含む出発物質からの分子内環化により調製することができる。化合物1iは、ピリジンのような溶媒中でNaI、TMSBr等を、および必要であれば加熱を用いるホスホネートまたはホスフィネートの脱アルキル化反応1を含む2工程プロセスにより、式Iに変換することができる。その結果として得られた塩を単離し、DCE、ピリジン、DMF等のような溶媒中でPyBOP、DCC等のような薬剤、および塩基例えばDIPEA等を、ならびに必要であれば加熱を用いてカップリング反応を行ってエステル結合を形成することにより環化する反応2ことができる。あるいは、化合物1iiは、末端のOH基を脱離基、例えばトシレートまたはメシレートに変換し反応3、その新しく導入された脱離基の、A3上の求核部分、例えば脱プロトン化されたピロール窒素による分子内置換を起こさせる反応4ことにより、式Iに変換することができる。これらの条件は、塩基、例えばNaHまたはNa2CO3、またはCs2CO3および溶媒、例えばDMFまたはDMSOを必要とするであろう。加熱が必要である可能性がある。あるいは、A3が適切に酸性の求核種である場合、式Iの化合物への環化は、適切な溶媒、例えばTHFまたはDCM中でトリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートを用いる光延反応を用いることにより達成することができる。さらに、式Iの化合物は、化合物1iiiまたは1ivから、鈴木反応により調製することができる。この変換に好都合な多数のPd触媒およびリガンド系、塩基および溶媒の組み合わせが存在する。これらの条件は、L2が結合である化合物への到達法を提供することができる。スキーム2:例えば、下記で示すように、アルキル水素ホスホネート類およびホスホン酸類は、対応するジエチルホスホネート類から、濃塩酸を用いた加水分解により合成することができる。完全な加水分解が起こる前にその反応を止めることは、クロマトグラフィー技法、例えば分取HPLCによるアルキル水素ホスホネートおよびホスホン酸両方の単離を可能にする。結果として得られた生成物のどちらも単離して本発明に従って環化することができる。スキーム3:24ジアミノピリミジン類は、標的分子を与えるための様々なアプローチにより合成することができる。下記に示すのは、当業者が標的分子および実施例を実現するために利用することができるであろう限定的でない実施例である。スキーム3におけるように、商業的に入手できる、または注文に応じて作られる例えばスキーム5~7を参照5置換24ジクロロピリミジン類をSNAr反応においてアニリン類またはアミン類と直接反応させてモノ置換生成物スキーム3、3ii/3ivの混合物を与えることができる。用いられる条件ならびにそのアニリン/アミンおよびR1基の性質に依存して、優勢な異性体が形成され得る。これらの状況において、または最小限の位置選択性の条件の下で、その異性体はクロマトグラフィーおよび/または結晶化の使用により完全に、または部分的に分離することができる。それぞれの純粋な異性体に対する構造の割り当ては、NMR実験により、特に4置換生成物の場合におけるC4NHおよびC5Cの間の3結合HC相関を明らかにすることができるHMBC実験の使用により行うことができ、それはC2NH異性体では明らかでない。構造の割り当ては、上記で記述した前の方法により作成されたそれらの異性体に対するスペクトルデータの比較により、またはNMR実験により直接行われてよい。上記で示したような2および4クロロ基のSNAr置換に加えて、当業者は適切な条件下でアミン類およびアニリン類により置換され得る他の基も優れた脱離基として役立つ可能性があることを認識するであろう。置換可能な基の例には、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ブロモ、トリクロロメチル、フルオロ、スルホニルオキシおよびNベンゾトリアゾリルオキシが含まれるが、それらに限定されず、それぞれの場合において、その2および4位の脱離基は同じまたは異なっていてよい。実際、特定の状況において、その2および4位の脱離可能な基が異なっていることが好ましい可能性があり、それはこれが異なる脱離基の可能性を利用し、そうしてそのSNAr反応の位置化学を制御する機会を与えるためである。スキーム4:2アニリノ、4アニリノまたは24ジアニリノピリミジン類を入手するための別のアプローチは、スキーム4におけるような、アミノピリミジンの遷移金属に触媒されるアリール化を含む。典型的な手順において、その2または4アミノピリミジンをジオキサン中でヨウ化銅、エチレンジアミンリガンドおよび炭酸カリウム塩基の存在下でアリールまたはヘテロアリールの臭化物またはヨウ化物と共に加熱する。他の一般に用いられる試薬は、Ph2ペンタジエノンPd、NaOPhおよびキサントホスである。5位におけるR1基の性質に依存して、そのような反応は24ジアミノピリミジン類に対して実施されてよく、どちらかのoneorotherアミノ基に関するいくらかの選好性が観察される可能性がある。R1のさらなる修飾も実施されてよい。スキーム5:活性化されたピリミジン系に再官能基付与するrefunctionalizingことに加えて、以下におけるように、ピリミジン環自体の構築により望まれる誘導体を入手することもできる。適切に置換されたグアニジンの適切に置換されたβホルミルエステル、βプロペノエートまたはβプロペノエートとの反応は、上記のスキームにおいて示したようにヒドロキシピリミジンをもたらす。そのようなヒドロキシピリミジン類は、POCl3のような試薬を用いて塩素化してスキーム3において記述した中間体に類似した中間体を形成することができる。その反応物におけるR1置換は、最終的なR1基と同じであることができ、または環化および/またはハロゲン化化学を成功させるために必要に応じて異なっていることができるであろう。R1が最終的なR1と異なる場合、R1への相互変換は当業者に既知の多数の方法により行われてよく、その限定的でないリストを本明細書で記述する。スキーム6a:適切に官能基付与されたピリミジン誘導体を入手する他の方法には、商業的に入手できるウラシルまたはチオウラシルの修飾が含まれる。例えば、ヨードメタンおよび塩基を用いたチオウラシルのSメチル化は、R1またはR1に対する前駆体、例えばBrもしくはIを導入するためにC5位において官能基付与されていてよい中間体を与える。そのようなC5官能基付与の例は、酢酸中臭素、DMF中Nヨードスクシンイミドまたは酢酸中Nクロロスクシンイミドを用いるハロゲン化であり、それはそれぞれC5ブロモ、ヨードまたはクロロ基を導入する。CF3のような基は、FeSO4、H2O2およびDMSOの存在下でCF3Iを用いる反応により導入することができる。スキーム6b:ピリジン類の場合でも、スキーム6bにおけるように、この発明からの中間体の修飾はある範囲のR1基への到達法を提供することができる。例えば、商業的に入手できるピリジン6vはアニリン6viとのブッフバルトハートウィッグカップリングを受けて中間体6viiを提供することができる。アルキルおよびシクロアルキルのようなR1基を鈴木カップリングまたは根岸カップリングにより導入して式6viiiの化合物を与えることができる。次いでそのアニリン6ixを第2のブッフバルトハートウィッグ反応により導入して化合物6xiを与えることができる。6viiのクロロ官能性はそれらの可能性のある反応条件に感受性である可能性があるため、新しいR1基を導入する前に6ixを導入することが好ましい可能性がある。6ixおよび6viiを極性のプロトン性溶媒中で酸と共に加熱することは、6xiに変換することができる化合物6xを与えるであろう。例えば、メチルスルホンをLプロリンに促進されるCuIに触媒されるメチルスルホン酸塩のカップリングにより導入することができる。スキーム7:C5化学はウラシル自体に対して用いることもでき、その誘導体はPOCl3のような試薬を用いた反応により4クロロまたは24ジクロロピリミジン誘導体に変換される。スキーム8a:ジアルキルホスホネート類は、示したようなミカエリスアルブーゾフの方法に従って調製することができ、それによりハロゲン化アルキル類またはスルホン酸アルキル類をトリアルキルホスファイト類と共に加熱する。加えて、ホスホネート類8iiiを、8iiiをSOCl2および触媒的DMF中で加熱することにより、まずそれらを対応するホスホノクロリデート類8iiiaに変換することによりエステル交換することができる。8iiiaを塩基、例えばDIPEAまたはTEA、アルコール、例えばブタノールまたはイソプロパノールと共に、溶媒、例えばTHFまたはDCM中で撹拌することにより、エステル交換されたホスホネート8iiibが与えられる。スキーム8b:P水素を有するホスホネート類を、Na2CO3、K2CO3、NaOH、Cs2CO3、Et3N、DIPEAおよびDBUが含まれるがそれらに限定されない塩基の存在下で、適切な溶媒、例えばアセトニトリル、DMF、ジオキサン、DMA中でハロゲン化アルキル類またはスルホン酸アルキル類と反応させて、SN2型化学によるP置換された生成物を与えることができる。スキーム8c:ジアルキルホスホネート類の調製は、多数のアプローチにより達成することができる。例えば、あるジアルキルホスホネートを別の異なるジアルキルホスホネートに変換することができる。ジアルキルホスホネートの濃塩酸のような酸性条件下での加水分解は、対応するホスホン酸を与える。この変換を達成するために、HBrおよびHBrHOAcが含まれるがそれらに限定されない他の酸試薬を用いることができる。その変換は、塩基性条件を用いて、例えばNaOHMeOHを用いた処理により、またはTMSI、TMSBr、TMSClNaIおよびNaIのようなそれらに限定されない試薬のアセトン、アセトニトリル、DCM、クロロホルムおよびジオキサンのような溶媒中での使用により達成することもできる。スキーム8d:ホスホネート類は、強塩基tBuOK、nBuLi、NaHおよびLDAがその限定的でない例であるを用いた脱プロトン化、次いで炭素求電子剤、例えばMeI、DMFおよびクロロホルメート類を用いた処理によりアルファ炭素上でアルキル化することができるスキーム8dR8および/またはその他のR8はメチルであってよい。その反応構成要素の化学量論の制御は、モノ-またはジ-アルキル化された生成物を与えることができる。加えて、塩基、求電子剤1、塩基および求電子剤2の連続的な使用は、ジアルキル化を効果的に制御するための別の手段である。例えば、下記で示したように、ジアルキルベンジルホスホネート類、例えばジエチルホスホネートIは、強塩基LDAがその限定的でない例であるとの反応、続いて適切なハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンの導入により、ベンジル炭素においてモノアルキル化することができる。そのように形成されたモノアルキル化された生成物を、水素化ナトリウムを用いた脱プロトン化およびハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンとの反応により、そのベンジル炭素において再度アルキル化してジアルキル化された物質をもたらすことができる。下記で示す例において、ニトロに由来する生成物を、触媒的水素化のような方法により還元して対応するアニリン類にすることができる。スキーム8e:ホスフィネート類8xvivは、スキーム8eにおいて示した手順を用いて得ることができる。商業的に入手できるホスフィン酸アンモニウムおよびヘキサメチルジシラジドから作られる保護されたホスホナイト8xivは、ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化して原位置でinsituホスフィン酸8xvをもたらすことができる。臭化アルキルまたはヨウ化アルキルは商業的に得ることができ、または当業者に既知の技法を用いて調製することができる。化合物8xvは、それ自体商業的に得られるか、または確立された方法を用いて調製されるかのどちらかである8xviを用いてアルキル化して8xviiを形成することができる。第3のアルキル化またはカップリング反応が8xviiに対して実施されて、ホスフィン酸エステルが形成される。標準的な触媒的水素化はアニリン8xvivを与え、それは例えばスキーム3および4において記述したような化学において用いることができる。8xviiiが触媒的水素化により悪影響を受ける官能性例えばクロロまたはブロモを有するならば、代わりの還元条件が用いられるべきである。これらの条件の限定的でない例は、FeHCl、FeHOAcおよびSnCl2EtOHである。最終的なアルキル化に適した溶媒には、極性の非プロトン性溶媒、例えばDMFまたはNMPが含まれる。適切な塩基にはNa2CO3、K2CO3等が含まれ;カップリング条件にはEDCまたはPYBOPが含まれ、前者の場合では、DMAPのような促進剤を用いることが好都合である可能性がある。カップリング条件が用いられる場合、同じ溶媒を用いることができ、または不活性溶媒、例えばDCMまたはTHFを用いることが好ましい可能性がある。スキーム8f:同様に、P水素を有するホスフィネート類の、塩基の存在下でのハロゲン化アルキル類またはスルホン酸アルキル類との反応は、ホスホネート類と同様にSN2化学によっても進行する。加えて、ホスフィネート類8xixは、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキル8xviiiを、それ自体亜リン酸トリエチルをSyntheticCommunications20033316651674におけるPetnehazyらの手順に従ってグリニャール試薬で処理することにより調製される8xviiaのような亜ホスホン酸アルキルを用いて処理することにより調製することができる。スキーム8g:例えばグリニャール試薬が含まれるがそれに限定されない炭素求核剤を用いたジアルキルホスホネート類の反応による方法が含まれるいくつかの方法によりホスフィンオキシド類を調製する願望も存在する可能性がある。スキーム8h:ホスホネート類およびホスフィネート類の場合におけるように、P水素を有するジアルキルホスフィンオキシド類を、塩基性条件下でハロゲン化アルキル類もしくはスルホン酸アルキル類と、または遷移金属触媒下でハロゲン化アリール類と反応させて、P置換された誘導体を形成することができる。スキーム8i:ホスフィンオキシド類を入手するための他の方法には、ホスフィン類の酸化剤、例えば過酸化水素それに限定されないによる酸化が含まれる。スキーム8j:加えて、ジアルキルアルコキシホスフィン類をミカエリス-アルブーゾフ化学によりハロゲン化アルキル類もしくはスルホン酸アルキル類と反応させてホスフィンオキシド類を形成することができる。スキーム9:官能基の相互変換一般的な適用可能性の内で、標的分子および実施例中に見られる様々な官能性例えば、ピリミジン系の5位における、またはペンダントNアリールもしくはNベンジル基上のXは、適切な出発物質の選択により導入することができ、または最終的な官能性がこのプロセスにより直接入手することができない場合、もしくはそのような官能性が最終的な分子を組み立てるためのそれに続く化学の間に損なわれる可能性がある場合、当業者により容易に決定される方法により、およびそのシークエンス中の点において、代わりの官能性を用いて、続いて最終的な望まれる官能性に変換することができる。例えば、そのような変換の完全に網羅しているわけではないリストには、以下の変換が含まれる:ArHetArOMe→ArHetArOH、ArHetArNH2→ArHetArCl、ArHetArBr→ArHetArCN3、Zn2、DPPF、Me→CO2H、CO2H→CO2Me、OH→Oアルキル、CO2H→CONR’R、ArHetArBr→ArHetArCO2Me3、DPPF、CO、MeOH、Br→CO2H、ArHetArH→ArHetArBr、CN→CO2H、ArHetArBr→ArHetArNR’R3、DPPF、HNR’R、ArHetArIBr→ArHetArCF3。24ジクロロピリミジン類、2または4位において置換可能な基を有するピリミジン類、またはピリジン類を用いたSNAr化学のために用いられるアニリンおよびベンジルアミンシントンの生成に関する、他の置換可能な脱離基との他の官能基相互変換FGIの例を、下記に示す。スキーム9において示したように、ニトロまたはアジドベンゼン類をある範囲の条件下で還元して望まれるアニリン化合物にすることができる。典型的には、メタノール、エタノール、酢酸エチルのような溶媒中でのPdC触媒の存在下での水素化が望まれる生成物をもたらすであろう。アジド還元の場合には、Ph3Pを用いたシュタウディンガー条件が効果的に用いられ得る。アニリン自体への変換のために、多くのアニリン前駆体が商業的に入手可能である。Nアシル誘導体、例えばアミド類を酸性または塩基性条件下で加水分解してそのアニリンを提供することができる。カルバメート類、例えばtertブトキシカルボニル保護されたアニリン類の場合では、そのアシル基はジオキサンのような溶媒中でHClを用いて、またはDCM中でのTFAの使用により除去することができる。FMOC保護されたアニリン類は、そのアシル部分を除去するために塩基性条件、典型的にはDMF中ピペリジンを必要とする。Rが電子求引基である場合、および/またはその芳香族系がπ欠損π-deficient複素環である場合、フルオロまたは他のハロゲンもしくはトリフレート理想的には前記のフルオロに共役しているをSNAr条件下でアンモニア自体またはアンモニアの均等物もしくは前駆体を用いて置換することができる。アリールまたはヘテロアリールのハロゲン化物およびトリフレート類を遷移金属触媒下でアンモニア均等物または前駆体と反応させて窒素官能性の導入を可能にすることもできる。当業者は、この変換のための、広範囲にわたる文献において引用されている、および商業的に入手できる、多数の触媒、リガンド、塩基および溶媒を理解しているであろう。スキーム10a:式10iiiの中間体は、式10iまたは10ivのどちらかのアリールまたはヘテロアリールボロン酸および対応する式10iiまたは10vのどちらかのハロゲン化アリールまたはヘテロアリールの間の鈴木カップリングを用いて調製することができる。スキーム10b:式10viiの化合物は、ハロゲン化アリール、Pd触媒、KOAc、ビスピナコラトジボロンおよび不活性溶媒、例えばジオキサンまたはTHFの使用を含む典型的には加熱される、Pdに触媒されるボロン酸エステルの導入により、式10viの化合物から調製することができる。スキーム10c:式10ixの中間体は、式10viiiの化合物の限定的でない例である。10viii10ixは、式10xの商業的に入手できる中間体を用いて出発し、式10xiのベンズオキサジン-ジオンを形成し、NBSのような薬剤を用いて臭素化を実施して式10xiiの化合物を与えることにより調製することができる。これはアミンHNR20R21との反応によりアミド10xiiiに変換することができる。あるいは、10xをエステル化して式10xivの化合物を形成し、臭素化して式10xvの化合物を形成することができる。そのアミド10xiiiは、10xvから、それを圧力の下で溶媒混合物、例えば水メタノール中でアミンHNR20R21と共に加熱することにより形成することができる。式10xviのアミン類は一般的に商業的に入手可能であり、または当技術で既知の技法を用いて容易に調製される。スキーム10d:式10iiおよび10ivの中間体スキーム10Aは、上記のスキーム10dの最初の工程において示したように、商業的に入手できるか、または当業者により容易に調製されるかのどちらかである式10xviiまたは10xviiiの化合物から調製することができる。式10xviii中のPGは保護基を指し、それはほとんどの場合においてベンジルまたはTHPのどちらかであり、同様に式10xviii中のLGは使用者により導入された脱離基、例えばメシレートもしくはトシレート、または商業的物質からの他の脱離基、例えば臭素もしくはヨウ素のどちらかを指す。そのLGは、塩基の存在下で、および適切な溶媒中で複素環A3上の求核部分により置換されて式10xxの化合物を形成することができる。塩基はK2CO3またはCs2CO3であり、適切な溶媒の例はDMFまたはNMPである。熱が必要である可能性がある。A3がそのボロン酸エステルとして商業的に入手可能でない場合、適切な位置において置換されたハロゲンを有する商業的に入手可能なA3を用いて式10xxiiの化合物を調製することができる。化合物10xxiiは、示したようなグリニャール試薬または他の有機金属塩基、例えばブチルリチウム種を用いる金属ハロゲン交換、および結果として生じた陰イオンを適切に置換されたボレート種を用いて急冷することquenchingにより、式10xxの化合物に変換することができる。標準的な触媒的水素化またはTsOHのようなそれに限定されない酸は、それぞれのベンジルまたはTHP保護基を除去して10xxiを提供するであろう。調製例および実施例別途言及しない限り、全ての材料/試薬は商業的供給業者から得て、それ以上精製せずに用いた。1HNMRおよび13CNMRスペクトルは、BrukerまたはVarian機器上で周囲温度においてTMSまたは残留溶媒のピークを内部標準として記録された。線の位置または多重multiplesはppmで与えられ、結合定数はヘルツでの絶対値として与えられる。1HNMRスペクトルにおける多重度は、以下のように略記されている:s、d、t、q、quint、m、mc、brまたはbroad、AA’BB’。13CNMRスペクトルにおけるシグナル多重度はDEPT135パルスシークエンスを用いて決定され、以下のように略記されている:、、Cquart。反応はシリカゲル60F254でプレコートされたprecoatedアルミニウム箔上での薄層クロマトグラフィーにより監視され、紫外線を用いて可視化された。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲルを用いて実施された。予備的PreparatoryTLCは、1000μmの厚さを有するWhatmanLK6Fシリカゲル60Åサイズ20×20cmプレート上で実施された。HydromatrixはVarianから購入した。分取HPLC精製は、2525二成分勾配モジュール、2767サンプルマネージャー、カラム流体工学オーガナイザー、2996光ダイオードアレイ検出器、カラムの再生のための515ポンプ、流れを構成するための試薬マネージャー、カラムにおける希釈at-column-dilutionのための515ポンプ、Zスプレーエレクトロスプレー界面を備えたZQ商標シングル四重極型質量検出器を備え、FractionLynx商標ソフトウェアを伴うMassLynx商標バージョン41により制御されるWaters登録商標質量指向Mass-Directed精製システム上で実施された。全ての精製作業は、並行二重カラムLunaC1821x150mm、5μmLCMSシステムおよびARW加速された保持ウインドウacceleratedretentionwindowを用いて完了された。その移動相は水およびアセトニトリルであり;用いられた全ての試薬はHPLCグレードのものであった。その流速は30mL分であった。そのカラムの後、11000LCpackingsフロースプリッターがその溶離液のわずかな部分のUV検出器中への、続いて10部分のZQMS中への移動を可能にした。エレクトロスプレー源は、30kVのキャピラリー電圧、30Vのコーン電圧、110°Cの源温度sourcetemperature、350°Cの脱溶媒和温度、600Lhの脱溶媒和ガス流速、および60Lhのコーンガス流速で設定された。分析器に関して、その乗数multiplierは分取調整法preparativetunemethodに関して550で設定された。分析的LCMSデータは、以下のように名付けられた3個の機器上で収集された:ZQ3、UPLCTOF、およびUPLCSQD。ZQ3は、HPシリーズ1100自動注入装置およびイオン化のためのWatersMicromassZQ2000を備えたAgilent1100HPLCである。そのシステムは、XBridgeC18、35μ粒径、46x50mmカラムを、アセトニトリルおよびHPLC水中001ギ酸の移動相で使用し、流速は1mL分である。この機器上で用いられる方法は4または5分の運転時間のどちらかにより区別され、勾配プロフィールは以下の通りである:極性4分法に関して000分5A、200分90A、250分90A、300分5A、400分5A;vv極性5分法vvpolar_5minmethodに関して000分1A、300分90A、350分90A、400分1A、500分1A;極性5分法に関して000分5A、300分90A、350分90A、400分5A、500分5A;および非極性5分法に関して000分25A、300分99A、350分99A、400分25A、500分25A。WatersMicromassZQ2000機器は陽性または陰性方式でのエレクトロスプレーイオン化を利用し、陽性または陰性方式での大気圧化学イオン化を利用することもできる。UPLCTOFは、ACQUITYサンプルマネージャーを備えたACQUITYUPLCおよびイオン化のためのLCTPremierXEMSで構成されるWatersUPLCLCTPremierシステムである。それはACQUITYUPLCBEH登録商標C1821×50mm17μmカラムをアセトニトリルおよび水中001ギ酸の移動相で用いる。極性3分法に関して、流速は06mL分、運転時間は3分、および勾配プロフィールは000分5A、02分5A、150分90A、2分90A、22分5A、5分5Aであり;加えて、極性2分法に関して、流速は07mL分、運転時間は2分、および勾配プロフィールは000分10A、1分90A、150分90A、16分10A、2分10Aである。そのLCTPremierXEMSは、W方式において陽性または陰性、ならびに陽性または陰性でのエレクトロスプレーイオン化を利用した。WatersUPLCSQDシステムは、ACQUITYSQMSおよびACQUITYPDA検出器に取り付けられたACQUITYサンプルマネージャーで構成されている。それはACQUITYUPLCBEH登録商標C1821×50mm17μmカラムを水中01ギ酸およびアセトニトリル中01ギ酸の移動相で用いる。分析的2分法に関して、流速は10mL分、運転時間は2分、勾配プロフィールは000分85A、150分1A、180分1A、20分60Aであり;非極性2分法に関して、流速は08mL分、運転時間は2分、勾配プロフィールは000分60A、100分1A、185分1A、20分85Aであり;非常に非極性のverynonpolar2分法に関して、流速は08mL分、運転時間は2分、勾配プロフィールは000分30A、100分1A、185分1A、20分30Aである。UV検出は254nmにおいてであり、そのMSは陽性方式でのエレクトロスプレーイオン化を利用する。全ての融点はMelTempII装置を用いて決定され、未修正である。元素分析はAtlanticMicrolabIncジョージア州ノークロスにより得られた。実施例110エトキシ14メトキシ26メチル209オキサ451618222631ヘプタアザ10ホスファヘキサシクロ2152212151251172102428テトラトリアコンタ1231214171820232932ウンデカエン25オン10オキシドおよび10エトキシ14メトキシ26メチル209オキサ451618222631ヘプタアザ10ホスファヘキサシクロ2152212151251172102428テトラトリアコンタ1231214171820232932ウンデカエン25オン10オキシドナトリウムエチル1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよびPYBOPの12ジクロロエタンおよびDMF中における撹拌懸濁液にDIPEAを入れ、3日間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮した。その残留物をEtOAc中で溶解させ、ブラインで2回洗浄した。その有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiFlash登録商標Rfシステム上で精製した。単離された物質を、SFCTharChromegabondピリジルアミドIPA中02イソプロピルアミン、40均一濃度勾配isocraticgradientを用いて再度精製すると、望まれる生成物が65mgの淡黄色固体として得られた。1HNMRδ966882852838774787765724705674461434370383354370334344305206230089。MSmz65820MH。UPLCtR132分。化合物1Aナトリウムエチル1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートジエチル1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよびヨウ化ナトリウムの2ブタノン中における懸濁液に対して120°Cにおいて7時間のマイクロ波照射を行った。固体が沈殿し、それを濾別し、氷冷アセトンで数回すすぎ、完全に乾燥させると、望まれる化合物が277mgの淡黄色固体として得られた。1HNMRδ1064926908834815771713708689645460419368360367345309277194094。MSmz67630MH。UPLCtR106分。化合物1Bジエチル1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートジエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよび7アミノ411Hピラゾール4イル2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オンのTFE中における溶液にTFAを入れ、マイクロ波反応器中で105°Cにおいて1時間照射した。その反応混合物を丸底フラスコに移し、真空中で濃縮した。その残留物をMeOH中で溶解させ、0°Cに冷却し、MeOH中70MのNH3を入れ、次いで2時間かけて室温まで温めた。その懸濁液を真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiFlash登録商標Rfシステムを用いて精製すると、望まれる化合物が110gの白色固体として単離された。1HNMRδ1072912838827806863796770741710696453467421400374343336311197117。MSmz70423MH。HPLCtR373分。化合物1C7アミノ411Hピラゾール4イル2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オン411Hピラゾール4イル2メチル7ニトロ23ジヒドロ1Hイソインドール1オンおよび10PdCのEtOH中における懸濁液を、室温で2時間水素添加した。その粗製の混合物をセライトのパッドを通して濾過し、MeOHおよびEtOAcで完全にすすぎ、真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiFlash登録商標Rfシステムを用いて精製すると、望まれる化合物が634mgの淡褐色固体として単離された。1HNMRδ793771743661605459445417341303194。MSmz28713MH。UPLCtR089分。化合物1D411Hピラゾール4イル2メチル7ニトロ23ジヒドロ1Hイソインドール1オン2メチル7ニトロ423ジヒドロ1Hイソインドール1オン、3プロパン1オール、11ビスフェロセンジクロロパラジウム、および炭酸カリウムのジオキサンおよびH2O中における懸濁液を、マイクロ波反応器中で100°Cで45分間照射した。その反応混合物を水中に注ぎ、CH2Cl2で3回抽出した。その有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiFlash登録商標Rfシステムを用いて精製すると、望まれる化合物が920mgの黄色固体として単離された。1HNMRδ835805799788472463425343311198。HRMSmz31711MH。UPLCtR091分。化合物1Eジエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートエーテル中10M二塩化亜鉛を、商業的に入手できる24ジクロロ5トリフルオロメチルピリミジンの12ジクロロエタンおよびtBuOH中における溶液に添加した。30分後、ジエチルホスホネートを、続いてトリエチルアミンを、温度を約25°Cで保ちながら添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌しておいた後、飽和水性NaHCO3で停止したquenching。結果として得られた混合物をEtOAcで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、無水NaSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油が得られた。この粗製の物質をまずDCM中0~5MeOHで溶離するTeledyneISCOCombiFlash登録商標Rfシステム、続いて分取HPLCを用いて精製すると、109gの表題化合物が得られた。1HNMRδ128323329390395401413690696703802862。化合物1Fジエチルホスホネートジエチルホスホネートのエタノール中における溶液に、活性炭上10重量パラジウムを入れた。その反応混合物を排気して水素ガスでパージし、水素の下で16時間撹拌しておいた。その反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮すると、表題化合物が078gのオレンジ色の油として得られた。この物質を次に続く反応においてそれ以上精製せずに用いた。MSmz27401MH。化合物1Gジエチルホスホネート42メトキシ1ニトロベンゼンおよび亜リン酸トリエチルの混合物を、密封したチューブ中で100°Cにおいて16時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮すると、黒色の油が得られた。その粗製の物質をTeledyneISCOCombiFlash登録商標Rfシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCMMeOHを溶離液として用いて精製すると、表題化合物が108gのオレンジ色の油として得られた。MSmz3040902MH。化合物1H42メトキシ1ニトロベンゼンメタノールおよび塩化チオニルの混合物を、還流状態で12時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮すると、表題化合物が黄褐色固体055gとして得られた。この物質を次に続く反応においてそれ以上精製せずに用いた。1HNMRδ400460705714786。MSmz20203MH。化合物1I2メチル7ニトロ423ジヒドロ1Hイソインドール1オンPd23およびトリシクロヘキシルホスフィンの窒素で脱気したジオキサン中における混合物を30分間撹拌し、続いて4ブロモ2メチル7ニトロ23ジヒドロイソインドール1オン、ビスジボロンおよびKOAcで処理し、6時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濾過し、蒸発させて乾燥させた。その残留物をジイソプロピルエーテルで摩砕処理し、濾過すると、2メチル7ニトロ423ジヒドロイソインドール1オンが黄色固体として得られた。1HNMRδ134324458768806。化合物1L4ブロモ2メチル7ニトロ23ジヒドロ1Hイソインドール1オンメチルアミンのエタノール中における8M溶液を、メチル3ブロモ2ベンゾエートのTHF中における溶液に添加し、2時間撹拌しておいた。その反応混合物を濃縮して乾燥させ、その残留物を水で摩砕処理した。生成した固体を濾過により集め、乾燥させると、4ブロモ2メチル23ジヒドロイソインドール1オンが得られ、それをすぐに次の工程において用いた。4ブロモ2メチル23ジヒドロイソインドール1オンの濃硫酸中における冷えた懸濁液に、濃硝酸および濃硫酸の予め冷却した混合物を20分間かけて添加した。その反応混合物を、0°Cで30分間および室温で2時間撹拌した。その反応混合物を氷水混合物中に注ぎ、形成された沈殿を濾過により集め、水で洗浄した。その固体をイソプロパノール中で懸濁し、蒸気浴上で10分間加熱した。その混合物を冷却し、その固体を濾過により集め、空気乾燥させると、53gの表題化合物が得られた。1HNMRδ322436767778。実施例210エトキシ26メチル209オキサ451618222631ヘプタアザ10ホスファヘキサシクロ2152212151251172102428テトラトリアコンタ1231214171820232932ウンデカエン25オン10オキシドおよび10エトキシ26メチル209オキサ451618222631ヘプタアザ10ホスファヘキサシクロ2152212151251172102428テトラトリアコンタ1231214171820232932ウンデカエン25オン10オキシドこの物質は、実施例1に類似した方法で、ナトリウムエチル1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物2Aを用いて調製した。1HNMRδ975927848840788783767724696463438380393368344356311327303205224107。MSmz62817MH。HPLCtR130分。化合物2Aナトリウムエチル1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物1Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物2Bを用いて調製した。1HNMRδ1066974846905841800782710753462420370345311284196101OHのプロトンにより不明瞭である。HRMSmz64614MH。UPLCtR116分。化合物2Bジエチル1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートこの化合物は、化合物1Bに類似した方法で、ジエチルピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物2Cおよび7アミノ411Hピラゾール4イル2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オン化合物1Cを用いて調製した。1HNMRδ869832804789768757734455431401412357329317210126。MSmz67421MH。UPLCtR133分。化合物2Cジエチルピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物1Eに類似した方法で、化合物1Fをジエチル4アミノベンジルホスホネートで置き換えて調製した。1HNMRδ122132317328398410730765863。実施例310エトキシNNジエチル14メトキシ209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシNNジエチル14メトキシ209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドエチル水素411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよびトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの12ジクロロエタンおよびDMF中における撹拌懸濁液にDIPEAを添加し、その反応物を室温で24時間かけて撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc中で溶解させ、半飽和したsemi-saturated重炭酸ナトリウム溶液で、次いでブラインで洗浄した。その水層をEtOAcで逆抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると固体になった。その粗製の混合物をTeledyneISCOCombiflash登録商標RfシステムDCM中0→10MeOHを用いて精製すると、望まれる生成物が得られた。1HNMRδ824823802781758744732677618444396407376387336346298313229124104072。MSmz68881MH。UPLCtR114分。化合物3Aエチル水素411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートジエチル411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート、ヨウ化ナトリウムのピリジン中における混合物を、還流状態で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮すると固体になり、それをTeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム溶離勾配C18RPカラムを用いて、25CVにわたって水中5→95MeOHにより精製すると、望まれる生成物が得られた。1HNMRδ825818793774769755699652432388371380359347314323285207216111090。MSmz70680MH。UPLCtR107分。化合物3Bジエチル411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、ジエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよび2アミノNNジエチル511Hピラゾール4イルベンズアミドを用いて調製し、228mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ833818797777759767757697657432399389359343352308322211122111097。MSmz73485MH。UPLCtR122分。化合物3C2アミノNNジエチル511Hピラゾール4イルベンズアミド2アミノ5ブロモNNジエチルベンズアミド、341Hピラゾール1イルプロパン1オール、11ビスフェロセンジクロロパラジウムおよび炭酸カリウムの14ジオキサン対H2O中における懸濁液を排気してアルゴンを入れた。その試料をマイクロ波反応器中で100°Cにおいて30分間照射した。その粗生成物を真空中で濃縮すると固体になり、TeledyneISCOCombiflash登録商標RfシステムDCM中0→5MeOHを用いて精製すると、望まれる生成物が得られた。1HNMRδ786771736722681424333360205104135。MSmz31759MH。UPLCtR074分。化合物3D2アミノ5ブロモNNジエチルベンズアミド5ブロモイサト酸無水物のTHF中における溶液をジエチルアミンで処理し、室温で一夜撹拌しておいた。その混合物を真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiflash登録商標RfシステムDCM中0→4MeOHを用いて精製すると、326mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ724713671343118。MSmz27141MH。UPLCtR109分。化合物3E341Hピラゾール1イルプロパン1オール13プロピル41Hピラゾールおよび10PdCのEtOH中における脱酸素した混合物を、水素の雰囲気の下で一夜撹拌した。その反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧下で蒸発させると、望まれる生成物が370mgの淡黄色の油として得られた。1HNMRδ780771432363206133。化合物3F13プロピル41Hピラゾール41Hピラゾール、炭酸カリウムおよび1ブロモ3ベンジルオキシプロパンのDMF中における混合物を80°Cで一夜撹拌し、水で停止し、EtOAcで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、767gの表題化合物が淡黄色の油として得られた。1HNMRδ780766730736448428343217133。MSmz34336MH。HPLCtR420分。実施例410エトキシ14メトキシNメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドこの物質は、実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、70mgの望まれる生成物が得られた。1HNMRδ826802790777757681641445394406386362380311328284219231119。MSmz64669MH。UPLCtR110分。化合物4Aエチル水素1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、156mgの望まれる生成物が得られた。1HNMRδ830836826814792786783763704680430388384358292302291210115。MSmz66421MH。UPLCtR113分。化合物4Bジエチル1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを2アミノ511Hピラゾール4イルNメチルベンズアミドで置き換えて調製し、表題化合物が淡黄色固体として得られた。MSmz69259MH。UPLCtR111分。化合物4C2アミノ511Hピラゾール4イルNメチルベンズアミド化合物3Cに類似した方法で、化合物3Dを2アミノ5ブロモNメチルベンズアミドで置き換えて調製し、表題化合物が035gの白色固体として得られた。1HNMRδ765764747728669421353290200。MSmz27529MH。HPLCtR250分。化合物4D2アミノ5ブロモNメチルベンズアミド5ブロモイサト酸無水物のTHF中における溶液に、2MMeNH2THFを添加した。結果として得られた混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その粗製の物質を次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。MSmz2290323106MH。HPLCtR314分。実施例510エトキシ7ヒドロキシ14メトキシ26メチル209オキサ451618222631ヘプタアザ10ホスファヘキサシクロ2152212151251172102428テトラトリアコンタ1231214171820232932ウンデカエン25オン10オキシドおよび10エトキシ7ヒドロキシ14メトキシ26メチル209オキサ451618222631ヘプタアザ10ホスファヘキサシクロ2152212151251172102428テトラトリアコンタ1231214171820232932ウンデカエン25オン10オキシドこの物質は、実施例3に類似した方法で、エチル水素423ジヒドロキシプロピル1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、28mgの望まれる生成物が得られた。1HNMRδ830827790777781770775741691650464471457462437455426383394372337364309322094。MSmz67463MH。UPLCtR105分。化合物5Aエチル水素423ジヒドロキシプロピル1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートこの物質は、化合物3Aに類似した方法で、ジエチル423ジヒドロキシプロピル1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、184mgの望まれる生成物が得られた。1HNMRδ842820808816806780757709695437416426407388397387358310301308121。MSmz69221MH。UPLCtR110分。化合物5Bジエチル423ジヒドロキシプロピル1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを7アミノ422ジメチル13ジオキソラン4イルメチル1Hピラゾール4イル2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オンで置き換えて調製し、254mgの望まれる生成物が得られた。1HNMRδ849834809796767777711700461437415424400414390352356335321126。MSmz72023MH。UPLCtR112分。化合物5C7アミノ422ジメチル13ジオキソラン4イルメチル1Hピラゾール4イル2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オン化合物1Cに類似した方法で、化合物1Dを422ジメチル13ジオキソラン4イルメチル1Hピラゾール4イル2メチル7ニトロ23ジヒドロ1Hイソインドール1オンで置き換えて調製し、103gの望まれる生成物が得られた。1HNMRδ796775743662607438447424401378303124135。MSmz34315MH。UPLCtR109分。化合物5D422ジメチル13ジオキソラン4イルメチル1Hピラゾール4イル2メチル7ニトロ23ジヒドロ1Hイソインドール1オン化合物3Cに類似した方法で、化合物3Dを化合物1Lで、化合物3Eを122ジメチル13ジオキソラン4イルメチル41Hピラゾールで置き換えて調製し、196gの望まれる生成物が得られた。1HNMRδ779785774780765773446458436414383324134144。MSmz37316MH。UPLCtR116分。化合物5E122ジメチル13ジオキソラン4イルメチル41HピラゾールTHF中のイソプロピルマグネシウムクロリドを、122ジメチル13ジオキソラン4イルメチル4ヨード1HピラゾールのTHF中における溶液に室温で添加した。10分後、その混合物を2メトキシ4455テトラメチル132ジオキサボロランで処理し、室温でさらに20分間撹拌した。次いでその反応を飽和NH4Clで停止し、その混合物を真空中で濃縮すると固体になった。その粗生成物をDCM中で溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると透明な油になった。その粗製の物質をTeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム0→20EtOAcヘキサン類を用いて精製すると、112gの表題化合物が得られた。1HNMRδ774750436444421434405373131125。MSmz30900MH。UPLCtR142分。化合物5F122ジメチル13ジオキソラン4イルメチル4ヨード1Hピラゾール4ヨードピラゾール、メチルpトルエンスルホネート、Cs2CO3およびDMFの混合物を100°Cに16時間加熱した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると固体になり、それをTeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム0→20EtOAcヘプタンを用いて精製すると、213gの表題化合物が得られた。1HNMRd755752443424428408376139134137。MSmz30901MH。UPLCtR126分。実施例610エトキシ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドこの物質は、実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製した。この化合物は、イオン交換クロマトグラフィーSCXカラム、まず3カラム体積のMeOH、続いて3カラム体積のNH3MeOHを用いて溶離を用いた追加の精製を必要とし、表題化合物が84mgの白色固体として単離された。1HNMRd1084836830819817813780768759667643438453404415387369383314315308221235128。MSmz64773MH。UPLCtR119分。化合物6Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、227mgの表題化合物が単離された。1HNMRδ1247943879834832827816704712686638414421367369361367343349285276192154094。MSmz66572M1UPLCtR111分。化合物6Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを3アミノ611Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドで置き換えて調製し、337mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ1219904836844821808804763752695686440397411391365318309211126OHのプロトンにより不明瞭である。MSmz69375MH。UPLCtR124分。化合物6C3アミノ611Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミド化合物3Cに類似した方法で、化合物3Dを3アミノ6ブロモNメチルピリジン2カルボキサミドで置き換えて調製し、386mgの表題化合物が吸湿性の泡状物質として単離された。1HNMRδ811788782736703595434368302258211。化合物6D3アミノ6ブロモNメチルピリジン2カルボキサミドメチルアミンのH2O中における10M溶液を、MeOH中の3アミノ6ブロモピリジン2カルボン酸エチルエステルを含有するステンレス鋼反応器に添加した。その反応器を密封し、100°Cで16時間加熱した。冷却した反応混合物を丸底フラスコに移し、真空中で濃縮すると黄色の沈殿が形成され、それを濾過により集めた。濾液中でさらなる沈殿が形成され、それも集めた。その沈殿を合わせて真空中で乾燥させると、表題化合物が618gの黄色固体として得られた。1HNMRδ780727691602297。化合物6E3アミノ6ブロモピリジン2カルボン酸エチルエステル3アミノピコリン酸エチルのH2O中における懸濁液を、溶解を可能にするのに十分な硫酸で処理した。その反応混合物をほとんど均質にするために、この反応において用いられるべき合計107mLの酢酸の内の2mLを添加した。臭素のその残りのAcOH中における溶液を、その強く撹拌している反応混合物に滴加し、オレンジ色の沈殿が形成された。その混合物を15分間撹拌しておいた。結果として得られた濃厚な黄色~オレンジ色の懸濁液を濾過し、黄色の沈殿を集めた。その濾液を飽和水性K2CO3で中和し、形成された追加の沈殿を濾過により集め、前に集めた沈殿と合わせた。その合わせた沈殿を乾燥させ、EtOH中で再結晶し暗所で一夜、424gの薄いオレンジ色の結晶が単離された。その母液をISCOCombiflashシステム上で0~5MeOHDCMで溶離して精製した。さらに058gの望まれる生成物が単離され、合計482gとなった。1HNMRδ130429690721744。MSmz2449424692MH。HPLCtR345分。化合物6F3アミノピコリン酸エチル3アミノピコリン酸のEtOHおよび濃硫酸中における溶液を100°Cに加熱し、5日間撹拌した。冷却した混合物を約20mLまで濃縮し、氷上に注いだ。この混合物を水性アンモニアでpHが7より高くなるまで処理した。これを100mLEtOAcで2回抽出した。塩基性になった水層を塩で飽和させ、再度100mLのEtOAcで抽出した。その有機層を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、415gの灰白色固体になった。1HNMRδ130427667717722724729784。MSmz16706MH。HPLCtR276分。実施例710エトキシ26フルオロ14メトキシNメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ26フルオロ14メトキシNメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドこの物質は、実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、74mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ832831810803760747685650654448388397387370379359369325323285226112。MSmz66418MH。UPLCtR139分。化合物7Aエチル水素1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート実施例3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、その表題化合物が得られた。1HNMRδ836831811794800781710686433391383358294304292210115。MSmz68221MH。UPLCtR116分。化合物7Bジエチル1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートジエチルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート、341Hピラゾール1イルプロパン1オール、11ビスフェロセンジクロロパラジウム、および炭酸カリウムの14ジオキサンおよびH2O中における懸濁液を排気して窒素でパージした。その試料をマイクロ波中で100°Cにおいて15時間照射した。その反応混合物を濾過した。その濾液を水で急冷し、EtOAcで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、褐色の油になった。その粗製の物質をTeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム上でDCMMeOHを用いて精製すると、表題化合物が345mgの黄色固体として得られた。1HNMRδ1184894880845839816804794753702686462423391400378339345319327281196116。MSmz71022MH。UPLCtR142分。化合物7Cジエチルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを2アミノ5ブロモ4フルオロNメチルベンズアミドで置き換えて調製し、表題化合物が642mgの白色固体として得られた。1HNMRδ1194915888853842808747702682690393402377318327277119。MSmz66409MH。UPLCtR160分。化合物7D2アミノ5ブロモ4フルオロNメチルベンズアミド2アミノ5ブロモ4フルオロ安息香酸、メチルアミン塩酸塩、TBTU、およびDIPEAのDCM中における溶液を、室温で30分間撹拌した。その反応を飽和水性NaHCO3で停止し、DCMで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油になった。その粗製の物質をTeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム上でDCMMeOHを溶離液として用いて精製すると、表題化合物が254gの白色固体として得られた。1HNMRδ748644611566296。MSmz24891MH。UPLCtR326分。実施例810エトキシNメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシNメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、182mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ828826802790779760727693445389401365378315325285221230116。MSmz61668MH。UPLCtR103分。化合物8Aエチル水素1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートこの化合物は、実施例3Aの手順を用いて、ジエチル1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、447mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ846828817792783768746720730431381358298290294210112。MSmz63466MH。UPLCtR096分。化合物8Bジエチル1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Eを化合物2Cで置き換えて、化合物1Cを2アミノ511Hピラゾール4イルNメチルベンズアミドで置き換えて調製し、550mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ836832818800791769747735431398410357326292210123。MSmz66274MH。UPLCtR111分。化合物8C2アミノ511Hピラゾール4イルNメチルベンズアミド化合物1Dに類似した方法で、2アミノ5ブロモnメチルベンズアミドを用いて調製し、335mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ786776762738677425354289206。MSmz27557MH。UPLCtR055分。実施例8D2アミノ5ブロモNメチルベンズアミド2アミノ5ブロモ安息香酸をMeOH中で溶解させ、濃H2SO4をゆっくりと添加した。その反応混合物を72時間還流し、次いで濃縮した。NaOH溶液を添加してpHを10~11に調節した。その混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮すると、望まれる化合物が無色の油として得られ、それを次の工程において精製せずに直接用いた。メチル2アミノ5ブロモベンゾエートおよびCH3NH2H2Oの混合物を圧力チューブpressuretubeの中で80°Cにおいて一夜撹拌した。その混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。その有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物が灰色固体として得られた。1HNMRδ293548604654724738。実施例910エトキシNエチル14メトキシ209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシNエチル14メトキシ209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、107mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ827804789778754681639445396406386364378331316327219229121111。MSmz66075MH。UPLCtR116分。化合物9Aエチル水素411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、表題化合物が349mgの白色固体として得られた。1HNMRδ830827816793785782766705680431389383358340291301210122112117。MSmz67874MH。UPLCtR107分。化合物9Bジエチル411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、ジエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよび2アミノNエチル511Hピラゾール4イルベンズアミドを用いて調製し、表題化合物が570mgの固体として得られた。1HNMRδ827832812790798783765698680430398407389357340317327210119127。MSmz70682MH。UPLCtR124分。化合物9C2アミノNエチル511Hピラゾール4イルベンズアミド化合物3Cに類似した方法で、化合物3Dを2アミノ5ブロモNエチルベンズアミドで置き換えて調製し、729mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ787776763734741677425354338206123。MSmz28932MH。UPLCtR063分。化合物9D2アミノ5ブロモNエチルベンズアミド化合物3Dに類似した方法で、ジエチルアミンをエチルアミンで置き換えて調製し、141gの表題生成物が得られた。1HNMRδ755725667332338120。MSmz24333MH。UPLCtR098分。実施例1010エトキシNエチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシNエチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、望まれる生成物が得られた。1HNMRδ829825803789779756726723691445392402364380334350315325221230118112。MSmz63074MH。UPLCtR108分。化合物10Aエチル水素411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、296mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ841827816793782767746724431384358340290303210122114。MSmz64870MH。UPLCtR104分。化合物10Bジエチル411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを2アミノNエチル511Hピラゾール4イルベンズアミドで置き換えて調製し、589mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ842831813796784768755723431397408357338342318325210117126。MSmz67678MH。UPLCtR118分。実施例1110エトキシNNジメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシNNジメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、88mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ828821801781761744715680444395382303312297270229119。MSmz63074MH。UPLCtR096分。化合物11Aエチル水素411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、119mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ825817792789772758738713432370381358304281295210111。MSmz64871MH。UPLCtR089分。化合物11Bジエチル411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを2アミノ511Hピラゾール4イルNNジメチルベンズアミドで置き換えて調製し、177mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ829816797771779762740712432391404355361307316304291210121。MSmz67677MH。UPLCtR107分。化合物11C2アミノ511Hピラゾール4イルNNジメチルベンズアミド化合物3Cに類似した方法で、化合物3Dを2アミノ5ブロモNNジメチルベンズアミドで置き換えて調製し、689mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ786771736726680424354307205。MSmz28956MH。UPLCtR057分。化合物11D2アミノ5ブロモNNジメチルベンズアミド化合物3Dに類似した方法で、ジエチルアミンをジメチルアミンで置き換えて調製し、147gの表題化合物が得られた。1HNMRδ724718670304。MSmz24333MH。UPLCtR088分。実施例1210エトキシ14メトキシNNジメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシNNジメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、55mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ826823802781762744740676619628444396405385306322297274222231123。MSmz66073MH。UPLCtR103分。化合物12Aエチル水素411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、39mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ826818793779786770779759701661432388376359304290285204217111。MSmz67870MH。UPLCtR095分。化合物12Bジエチル411Hピラゾール4イルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、1Cを2アミノ511Hピラゾール4イルNNジメチルベンズアミドで置き換えて調製し、72mgの表題が得られた。1HNMRδ827832813818795798773781760764692696658665427435395405388389355360312318302305289295206215118125。MSmz70681MH。UPLCtR112分。実施例1310エトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、49mgが得られた。1HNMRd1077986905866845841818784732703436376391359369334342311329284202223105。MSmz61770MH。UPLCtR112分。化合物13Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、144mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ1243966940912901839833716731632418361347287272186200095。MSmz63571MH。UPLCtR108分。化合物13Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、3アミノ611Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドおよびジエチルピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、320mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ1246987917863846833782743756728463421390403340347325289198116。MSmz66373MH。UPLC121分。実施例1411エトキシ15メトキシNメチル2110オキサ4517192329ヘキサアザ11ホスファペンタシクロ22222131612511822ドトリアコンタ1231315181921242730ウンデカエン25カルボキサミド11オキシドおよび11エトキシ15メトキシNメチル2110オキサ4517192329ヘキサアザ11ホスファペンタシクロ22222131612511822ドトリアコンタ1231315181921242730ウンデカエン25カルボキサミド11オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、18mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ831828798789776781771775766686650428436387401382387307325287198207165109116。MSmz66077MH。UPLCtR115分。化合物14Aエチル水素1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、59mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ834828815791787783765706680423390383356362293300291192202150160114。MSmz67879MH。UPLCtR102分。化合物14B:ジエチル1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを2アミノ511Hピラゾール4イルNメチルベンズアミドで置き換えて調製し、64mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ832828809795792783762696679421398407388359323318291192201150159123。MSmz70677MH。UPLCtR118分。実施例14B2アミノ511Hピラゾール4イルNメチルベンズアミド化合物3Cに類似した方法で、2アミノ5ブロモnメチルベンズアミドおよび441Hピラゾール1イルブタン1オールを用いて調製し、64mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ767754740732671613543420365372301201158167。化合物14C441Hピラゾール1イルブタン1オール14ブチル41Hピラゾールおよび炭素上10パラジウムのEtOH中における混合物を排気して窒素でパージした。4回目の排気の後、その混合物を1気圧の水素の下で室温で一夜撹拌しておいた。その混合物を濾過し、濃縮すると、表題生成物が952gの透明な無色の油として得られた。1HNMRδ779769419369378361369192202156133。化合物14D13プロピル41Hピラゾール41HピラゾールのDMF中における溶液を、1ブロモ3ベンジルオキシプロパンおよびCs2CO3で処理した。この混合物を90°Cに加熱し、N2下で一夜撹拌しておいた。その反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。その有機層を合わせて水で3回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮するとオレンジ色の油になり、それをTeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム上で精製すると、表題化合物が85gの透明な油として得られた。1HNMRδ779766729740448426343216160133。実施例1511エトキシ15メトキシNメチル2110オキサ451719232629ヘプタアザ11ホスファペンタシクロ22222131612511822ドトリアコンタ1231315181921242730ウンデカエン25カルボキサミド11オキシドおよび11エトキシ15メトキシNメチル2110オキサ451719232629ヘプタアザ11ホスファペンタシクロ22222131612511822ドトリアコンタ1231315181921242730ウンデカエン25カルボキサミド11オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、27mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ851856835838833835831832771777755762693697666675430436398415385310317297202211175190159169098106。MSmz66170MH。UPLCtR124分。化合物15Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、91mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ896850829820769710693424383391360299306298194204151161116。MSmz67980MH。UPLCtR111分。化合物15Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、3アミノ611Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドを用いて調製し、95mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ898842828820776764701690422401411387359328329324296192204151160125。MSmz70771MH。UPLCtR125分。化合物15C3アミノ611Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミド化合物6Dに類似した方法で、エチル3アミノ611Hピラゾール4イルピリジン2カルボキシレートを用いて調製し、196mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ812787781736703594423370303203160167。化合物15Dエチル3アミノ611Hピラゾール4イルピリジン2カルボキシレート化合物3Cに類似した方法で、3アミノ6ブロモピリジン2カルボン酸エチルエステルおよび441Hピラゾール1イルブタン1オールを用いて調製し、196mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ812787781736703594423370303203160167OHのプロトンにより不明瞭である。実施例1611エトキシNメチル2110オキサ451719232629ヘプタアザ11ホスファペンタシクロ22222131612511822ドトリアコンタ1231315181921242730ウンデカエン25カルボキサミド11オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、13mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ854858838843834833778736712433378389348325297207161174103。MSmz63171MH。UPLCtR119分。化合物16Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、109mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ916844828815819767744733422386357363303294300192205150164116。MSmz64975MH。UPLCtR110分。化合物16Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを3アミノ611Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドで置き換えて調製し、127mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ919847836824774753732424400410359324321299191205150160125。MSmz67772MH。UPLCtR122分。実施例1711エトキシ15メトキシ27メチル2110オキサ451719232732ヘプタアザ11ホスファヘキサシクロ2252213161251182202529ペンタトリアコンタ1231315181921243033ウンデカエン26オン11オキシドおよび11エトキシ15メトキシ27メチル2110オキサ451719232732ヘプタアザ11ホスファヘキサシクロ2252213161251182202529ペンタトリアコンタ1231315181921243033ウンデカエン26オン11オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、19mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ838832813780771753703683465433409419385398383339349318201213172105。MSmz67277MH。UPLCtR119分。化合物17Aエチル水素1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、71mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ849823804777757711695442422382392359307311303197151160117。MSmz69080MH。UPLCtR107分。化合物17Bジエチル1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを7アミノ411Hピラゾール4イル2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オンで置き換えて調製し、73mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ851830806789783765706697454424402412390359334328316193203149160126。MSmz71878MH。UPLCtR120分。化合物17C7アミノ411Hピラゾール4イル2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オン化合物3Cに類似した方法で、7アミノ4ブロモ2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オンおよび441Hピラゾール1イルブタン1オールを用いて調製し、81mgの表題化合物が得られた。1HNMRd765750736663525438423370318198208160166OHにより不明瞭である。化合物17D7アミノ4ブロモ2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オンNBSを7アミノ2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オンのDCM中における冷えた溶液に添加し、その混合物を8°C~10°Cで1時間撹拌した。次いで10水性チオ流酸ナトリウムの溶液をその反応混合物に添加し、撹拌をさらに20分間継続した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機性抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、その有機層を乾燥させ、真空中で濃縮すると、32gの粗生成物が得られた。この物質を酢酸エチルで摩砕処理すると、22gの純粋な7アミノ4ブロモ2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オンが得られた。1HNMRδ314420520549579。化合物17E7アミノ2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オン2メチル7ニトロ23ジヒドロ1Hイソインドール1オンのDCMエタノール中における溶液を、40psiのH2の下で、5PdCの存在下で、H2の取り込みが止まるまで水素添加した。その反応混合物を濾過し、濾液を乾燥させ、真空中で濃縮すると、445gの7アミノ2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オンが得られた。1HNMRδ31142751955671。化合物17F2メチル7ニトロ23ジヒドロ1Hイソインドール1オンメチルアミンのエタノール中における溶液を、メチル26ニトロベンゾエートのTHF中における溶液に添加した。2時間撹拌した後、その反応混合物を濃縮して乾燥させ、急速に撹拌しながら水を添加した。生成された固体を濾過により分離し、乾燥させると、435gの2メチル7ニトロ23ジヒドロ1Hイソインドール1オンが得られた。1HNMRδ321444764773774。化合物17Gメチル26ニトロベンゾエートメチル2メチル6ニトロベンゾエート375425156g80mmol、NBSおよび過酸化ベンゾイルの12ジクロロエタン中における溶液を、還流状態で8時間加熱した。その反応混合物を濃縮して乾燥させ、その粗製の混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより2酢酸エチルヘキサン類で溶離して精製すると、105gのメチル26ニトロベンゾエートが得られた。1HNMRδ39845775977881。実施例18および実施例1910エトキシ14メトキシN7ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシN7ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドならびに10エトキシ14メトキシN7ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシN7ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製した。クロマトグラフィーの後、その物質を質量分析に基づくmassdirected精製により再精製した。生成物のイオンを含有する第1溶離ピークからの画分を合わせ、減圧下で濃縮すると、48mgの白色固体が得られた。1HNMRδ840832839817777755692665438414425387368381351363341351333294248119081088。MSmz66173MH。UPLCtR123分。生成物のイオンを含有する第2溶離ピークからの画分を合わせ、減圧下で濃縮すると、41mgの白色固体が得られた。1HNMRδ844833837810776761688656441418399409387370379341350320340295242255117125。MSmz66172MH。UPLCtR126分。。化合物18Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製した。1HNMRδ902852832825775764712698692429408392383348303299233223115095。MSmz67975MH。UPLCtR116分。化合物18Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを3アミノ611Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドで置き換えて用いて調製した。1HNMRδ892851837831777754717704429400416389347337300226127094。MSmz70770MH。UPLCtR129分。化合物18C3アミノ611Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミド化合物3Cに類似した方法で、化合物3Dを化合物6Dで置き換えて、化合物3Eを化合物18Dで置き換えて調製した。1HNMRδ85180279074271442443141742436342303221231101。MSmz29015MH。UPLCtR098分。化合物18D2メチル341Hピラゾール1イルプロパン1オール化合物3Eに類似した方法で、132メチルプロピル41Hピラゾールを用いて調製し、376mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ781770422429413420351355350336216226133093。MSmz26718MH。UPLCtR118分。化合物18E132メチルプロピル41Hピラゾール炭酸カリウムおよび32メチルプロピルメタンスルホネートを41HピラゾールのDMF中における溶液に添加し、その混合物を80°Cで一夜撹拌しておいた。反応を水で停止し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物をTeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム上で、ヘプタンEtOAcを溶離液として用いて精製すると、望まれる生成物が淡黄色の油として得られた。1HNMRδ780765729737449426404332241133095。化合物18F32メチルプロピルメタンスルホネートトリエチルアミンおよびメタンスルホニルクロリドを、3ベンジルオキシ2メチル1プロパノールのDCM中における溶液に0°Cで添加し、その混合物を室温までゆっくりと温めながら一夜撹拌しておいた。その混合物をDCMで希釈し、飽和水性NaHCO3で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で蒸発させると、望まれる生成物が黄色の油として得られた72g収率100。その粗生成物を次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。1HNMRδ730736452426420346340297222104。実施例20および実施例2110エトキシN7ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシN7ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドならびに10エトキシN7ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシN7ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、最初に溶離する異性体δ842836833817780731709434443418365376343357331295247119082。MSmz63175MH。UPLCtR118分およびより遅く溶離する異性体δ846836834812778732703441418403376344353316342296250117124。MSmz63172MH。UPLCtR120分が得られた。。化合物20Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製した。1HNMRδ920851834825778742735429415404385348305291233222114095。MSmz64970MH。UPLCtR113分。化合物20Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを3アミノ611Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドで、化合物1Eを化合物2Cで置き換えて調製した。1HNMRδ920845836825775754732429406347330300221232125095。MSmz67780MH。UPLCtR126分。実施例2210エトキシ14フルオロNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14フルオロNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、146mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ843835818771744715692439449379368375355335292297224230083。MSmz63566MH。UPLCtR115分。化合物22Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、141mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ905855832823771750726717431388358305296300211113。MSmz65366MH。UPLCtR109分。化合物22Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを化合物6Cで、化合物1Eをジエチルピリミジン2イルアミノ3フルオロベンジルホスホネートで置き換えて調製し、157mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ861886856843835776755737732432412357342300211117134。MSmz68174MH。UPLCtR120分。化合物22Cジエチルピリミジン2イルアミノ3フルオロベンジルホスホネート26ジクロロ5トリフルオロメチルピリミジンの20mLのジクロロエタンおよびtブタノール中における溶液を、塩化亜鉛のエーテル中における1M溶液で処理し、室温で30分間撹拌しておいた。続いてその混合物を0°Cに冷却し、ホスホン酸ジエチルエステルのジクロロエタンおよびtブタノール中における溶液で、添加漏斗を通して10分間かけて処理した。1時間後、ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その混合物を室温で24時間撹拌しておいた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると、39gの表題化合物が得られた。1HNMRδ12312831402409709725763824827858。化合物22Dジエチルホスホネートメタノールを用いて出発し、化合物1H~1Fに関して用いた手順に従って調製した。1HNMRδ125303368399404685684685687698。実施例2311エトキシ15フルオロNメチル2110オキサ451719232629ヘプタアザ11ホスファペンタシクロ22222131612511822ドトリアコンタ1231315181921242730ウンデカエン25カルボキサミド11オキシドおよび11エトキシ15フルオロNメチル2110オキサ451719232629ヘプタアザ11ホスファペンタシクロ22222131612511822ドトリアコンタ1231315181921242730ウンデカエン25カルボキサミド11オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、29mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ852835841829768745717702428434401421364386320296208155175092。MSmz64966MH。UPLCtR122分。化合物23Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、115mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ898908856832823771751726718424388360301310296300193203150206114。MSmz66769MH。UPLCtR113分。化合物23Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを3アミノ611Hピラゾール4イルnメチルピリジン2カルボキサミドで置き換えて、化合物1Eをジエチルピリミジン2イルアミノ3フルオロベンジルホスホネートで置き換えて調製し、望まれる生成物が得られた。1HNMRδ899849836827770762725720423409359335299192204149161125。MSmz69578MH。UPLCtR123分。実施例2414クロロ10エトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび14クロロ10エトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、6mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ846838835816769760739705441447375384360371331294225231092。MSmz65164MH。UPLCtR123分。化合物24Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、169mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ885893855832823768752759734431388358304298211114。MSmz66966MH。UPLCtR117分。化合物24Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを3アミノ611Hピラゾール4イルnメチルピリジン2カルボキサミドで、化合物1Eをジエチルピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートで置き換えて調製し、176mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ864879855844835773765760744749428435408418356342300211126。MSmz69772MH。UPLCtR128分。化合物24Cジエチルピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物22Cに類似した方法で、26ジクロロ5トリフルオロメチルピリミジンおよびホスホン酸ジエチルエステルを用いて調製し、11gの表題化合物が得られた。1HNMRδ1221263139940872373678383857。化合物24DジエチルホスホネートジエチルホスホネートのEtOH中における溶液に鉄を入れ、加熱還流した。その反応混合物が還流状態に達した際に、それに01N水性HClを入れ、10分間撹拌した。その反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その化合物をTeledyneIscoCombiflash登録商標Rfシステム上でヘプタン中40~90EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が得られた。1HNMRδ719701671396408296306126MSmz27806MH。UPLCtR118分。化合物24Eジエチルホスホネート42クロロ1ニトロベンゼンの亜リン酸トリエチル中における溶液を120°Cで16時間、窒素の下で撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をIscoCombiflash上で、ヘプタン中50~90EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が得られた。MSmz30804MH。UPLCtR133分。化合物24F42クロロ1ニトロベンゼン3クロロ4ニトロトルエン、NBSおよび22アゾビスイソブチロニトリルのαααトリフルオロトルエン中における溶液を80°Cにおいて窒素雰囲気下で3時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcおよび水の間で分配し、分離した。その水層をEtOAcで抽出し、有機性画分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を精製せずに次の工程に用いた。実施例2515クロロ11エトキシNメチル2110オキサ451719232629ヘプタアザ11ホスファペンタシクロ22222131612511822ドトリアコンタ1231315181921242730ウンデカエン25カルボキサミド11オキシドおよび15クロロ11エトキシNメチル2110オキサ451719232629ヘプタアザ11ホスファペンタシクロ22222131612511822ドトリアコンタ1231315181921242730ウンデカエン25カルボキサミド11オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、52mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ854838836829766757746716432404422373391338326297208159175099。MSmz66563MH。UPLCtR130分。化合物25Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、169mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ885893855832823768752759734431388358304298211151160114。MSmz66966MH。UPLCtR117分。化合物25Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを3アミノ611Hピラゾール4イルnメチルピリジン2カルボキサミドで、化合物1Eをジエチルピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートで置き換えて調製し、176mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ864879855844835773765760744749428435408418356342300211193204126。MSmz69772MH。UPLCtR128分。実施例2610エトキシN14ジメトキシ209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシN14ジメトキシ209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、12mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ827802783758751682634641445402386364377312327222231120124。MSmz66218MH。UPLCtR128分。実施例26Aエチル水素1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、108mgの表題化合物が得られた。MSmz68075MH。UPLCtR102分。実施例26Bジエチル1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを2アミノ511Hピラゾール4イルNメトキシベンズアミドで置き換えて調製し、114mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ833814796792777771700681431399408390381358324210124。MSmz70872MH。UPLCtR113分。実施例26C2アミノ511Hピラゾール4イルNメトキシベンズアミド化合物3Cに類似した方法で、化合物3Dを2アミノ5ブロモNメトキシベンズアミドで置き換えて調製し、169mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ785774754741679425381354206。MSmz29113MH。UPLCtR085分。実施例26D2アミノ5ブロモNメトキシベンズアミド化合物3Dに類似した方法で、ジエチルアミンをメトキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンの混合物で置き換えて調製し、264gの表題化合物が得られた。1HNMRδ745727669377。実施例2710エトキシ25フルオロ14メトキシNメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ25フルオロ14メトキシNメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、108mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ832827802783751733738681637447395405386365383315324283221231121。MSmz66418MH。UPLCtR130分。化合物27Aエチル水素1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、190mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ831820793786777767704669437391381362295290214115。MSmz68219MH。UPLCtR111分。化合物27Bジエチル1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを6アミノ2フルオロ311Hピラゾール4イルNメチルベンズアミドで置き換えて調製し、204mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ832815794801789773698677432397407389355360324319291210123。MSmz71021MH。UPLCtR139分。化合物27C6アミノ2フルオロ311Hピラゾール4イルNメチルベンズアミド化合物3Cに類似した方法で、化合物3Dを6アミノ3ブロモ2フルオロNメチルベンズアミドで置き換えて調製し、281mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ788776738659426354292198213。MSmz29387MH。UPLCtR060分。化合物27D6アミノ3ブロモ2フルオロNメチルベンズアミドNBSを5フルオロ1Hベンゾd13オキサジン24ジオンのDCMおよびDMF中における冷えた溶液に40分間かけて添加した。その反応混合物を0°Cで2時間撹拌し、次いで室温まで温まらせた。30分後、DCMを真空中で除去した。残った反応混合物を10°Cで冷却し、THF中2Mメチルアミンの溶液で処理し、室温で一夜撹拌しておいた。その反応混合物を水に注ぎ、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて水で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、粗製の残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4gの表題化合物が得られた。1HNMRδ298590638655724727。化合物27E5フルオロ1Hベンゾd13オキサジン24ジオン2アミノ6フルオロ安息香酸のTHF中における溶液に、トリホスゲンを添加した。得られた懸濁液を50°Cで12時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過すると、82gの表題化合物が桃色の固体として得られた。1HNMRδ6957027057697721185。実施例2825クロロ10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび25クロロ10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、17mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ825820805772745740681638448399410387364381316325279219229125。MSmz68015MH。UPLCtR127分。化合物28Aエチル水素1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、194mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ829821799795781774705676433389382358296292210113。MSmz69819MH。UPLCtR106分。化合物28Bジエチル1Hピラゾール4イル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを6アミノ2クロロ311Hピラゾール4イルNメチルベンズアミドで置き換えて調製し、21mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ831817793784779765694666434395405389359320314286211122。MSmz72619MH。UPLCtR132分。化合物28C6アミノ2クロロ311Hピラゾール4イルNメチルベンズアミド化合物3Cに類似した方法で、化合物3Dを6アミノ3ブロモ2クロロNメチルベンズアミドで置き換えて調製し、274mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ787768725673427355292206。MSmz30910MH。UPLCtR081分。化合物28D6アミノ3ブロモ2クロロNメチルベンズアミド化合物27Dに類似した方法で、5フルオロ1Hベンゾd13オキサジン24ジオンを5クロロ1Hベンゾd13オキサジン24ジオンで置き換えて調製した。1HNMRδ295602689725779。化合物28E5クロロ1Hベンゾd13オキサジン24ジオン化合物27Eに類似した方法で、2アミノ6フルオロ安息香酸を2アミノ6クロロ安息香酸で置き換えて調製した。1HNMRδ7077247277587631181。実施例2910エトキシ14メトキシN25ジメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシN25ジメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル3メチル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製した。1HNMRδ825801784757746729682634450408389365385313335281242226129。MSmz66020MH。UPLCtR127分。化合物29Aエチル水素1Hピラゾール4イル3メチル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル3メチル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製した。1HNMRδ825792779769764746699659435388379360287285236212113。MSmz67823MH。UPLCtR103分。化合物29Bジエチル1Hピラゾール4イル3メチル2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物Cを6アミノ311Hピラゾール4イルN2ジメチルベンズアミドで置き換えて調製した。1HNMRδ828792789772763748692660435400389360316285237212122。MSmz70658MH。HPLCtR347分。化合物29C6アミノ311Hピラゾール4イルN2ジメチルベンズアミド化合物3Cに類似した方法で、6アミノ3ブロモ2メチルNメチルベンズアミドを2アミノ5ブロモNNジエチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。MSmz28929MH。UPLCtR233分。化合物29D6アミノ3ブロモ2メチルNメチルベンズアミド化合物27Dに類似した方法で、5フルオロ1Hベンゾd13オキサジン24ジオンを5メチル1Hベンゾd13オキサジン24ジオンで置き換えて調製した。1HNMRδ23229840581642727。化合物29E5メチル1Hベンゾd13オキサジン24ジオン化合物27Eに類似した方法で、2アミノ6フルオロ安息香酸を2アミノ6メチル安息香酸で置き換えて調製した。1HNMRδ2327097217257517611165。実施例3010エトキシ1425ジメトキシNメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ1425ジメトキシNメチル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル3メトキシ2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製した。1HNMRδ830826808774750727681633448405387365385373310328285228125。MSmz67620MH。UPLCtR129分。化合物30Aエチル水素1Hピラゾール4イル3メトキシ2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル3メトキシ2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製した。1HNMRδ827818798786783766702669433388382364359292291211113。MSmz69422MH。UPLCtR109分。化合物30Bジエチル1Hピラゾール4イル3メトキシ2フェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを6アミノ311Hピラゾール4イル2メトキシNメチルベンズアミドで置き換えて調製した。1HNMRδ831817800792784767696670433399390366358319292211122。MSmz72253MH。HPLCtR363分。化合物30C6アミノ311Hピラゾール4イル2メトキシNメチルベンズアミド化合物3Cに類似した方法で、6アミノ3ブロモ2メトキシNメチルベンズアミドを2アミノ5ブロモNNジエチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。MSmz30523MH。HPLCtR248分。化合物30D6アミノ3ブロモ2メトキシNメチルベンズアミド化合物27Dに類似した方法で、5フルオロ1Hベンゾd13オキサジン24ジオンを5メトキシ1Hベンゾd13オキサジン24ジオンで置き換えて調製した。1HNMRδ298377582674727758。化合物30E5メトキシ1Hベンゾd13オキサジン24ジオン化合物27Eに類似した方法で、2アミノ6フルオロ安息香酸を2アミノ6メトキシ安息香酸で置き換えて調製した。1HNMRδ3876646817651159。実施例3110エトキシ29フルオロ14メトキシ26メチル209オキサ451618222631ヘプタアザ10ホスファヘキサシクロ2152212151251172102428テトラトリアコンタ1231214171820232932ウンデカエン25オン10オキシドおよび10エトキシ29フルオロ14メトキシ26メチル209オキサ451618222631ヘプタアザ10ホスファヘキサシクロ2152212151251172102428テトラトリアコンタ1231214171820232932ウンデカエン25オン10オキシドこの化合物は、実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製した。1HNMRδ836834794755747690662471458454448386385360333328312225096。MSmz67618MH。UPLCtR139分。化合物31Aエチル水素1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートこの化合物は、化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製した。MSmz69421MH。UPLCtR113分。化合物31Bジエチル1Hピラゾール4イル2メチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートこの化合物は、化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを7アミノ5フルオロ411Hピラゾール4イル2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オンで置き換えて調製した。1HNMRδ839830800785782705695451433408391358328312210128。MSmz72223MH。UPLCtR143分。化合物31C7アミノ5フルオロ411Hピラゾール4イル2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オン化合物3Cに類似した方法で、7アミノ4ブロモ5フルオロ2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オンを2アミノ5ブロモNNジエチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。1HNMRδ775641446439370317220209。MSmz30514MH。UPLCtR095分。化合物31D7アミノ4ブロモ5フルオロ2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オン4ブロモ5フルオロ2メチル7ニトロ23ジヒドロ1Hイソインドール1オンのEtOH中における懸濁液に鉄粉を入れ、次いで加熱還流した。10分間の還流の後、その反応混合物にH2O中1MのHClを入れ、還流状態で10分間撹拌した。その反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残留物をNaHCO3で急冷しquenched、DCMで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮するとオレンジ色の固体になった。その粗製の物質を、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステムを用いて、DCMMeOHを溶離液として用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、次いで減圧下で濃縮すると、鮮やかな黄色の固体が得られた。1HNMRδ638529422314。MSmz26099MH。UPLCtR126分。化合物31E4ブロモ5フルオロ2メチル7ニトロ23ジヒドロ1Hイソインドール1オン4ブロモ5フルオロ2メチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オンの硫酸中における溶液を氷浴中で0°Cに冷却し、次いで硝酸を入れた。その反応混合物を徐々に室温まで温めながら一夜撹拌しておいた。その反応混合物を、氷を含有する分液漏斗の中にその混合物を滴加することにより急冷し、次いでDCMで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると黄色固体になった。その粗製の物質を、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステムを用いて、DCMEtOAcを溶離液として用いて精製すると、生成物の化合物が黄色固体として得られた。1HNMRδ760439323。MSmz29096MH。UPLCtR123分。化合物31Fメチル3ブロモ5ホルミル4ベンゾエート化合物31Gおよび化合物31Hの位置異性体の混合物を四塩化炭素中で溶解させ、NBSおよび22アゾビスイソブチロニトリルで処理し、80°Cで一夜撹拌しておいた。その反応混合物を水で急冷し、DCMで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させると、淡黄色の油が得られた。その生成物の混合物をTHF中で溶解させ、次いでメチルアミンのTHF中における20Mの溶液およびDIPEAで処理した。室温で一夜撹拌した後、その反応混合物を減圧下で蒸発させると粗製の固体が得られ、それをTeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステムを用いて精製すると、望まれる生成物が140gの白色固体として得られた。1HNMRδ777724433322。MSmz2440524603MH。UPLCtR333分。化合物31Gおよび化合物31Hメチル3ブロモ4フルオロ2メチルベンゾエートおよびメチル3ブロモ4フルオロ5メチルベンゾエートnBuLiを2266テトラメチルピペリジンのTHF中における溶液に、20°Cにおいてアルゴンの雰囲気の下で添加した。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌し、50°Cに冷却し、次いで3ブロモ4フルオロ安息香酸のTHF中における溶液を滴加して処理した。1時間撹拌した後、ヨウ化メチルのTHF中における溶液を添加した。その混合物をゆっくりと室温まで温め、次いで室温で一夜撹拌しておいた。その反応を水性NH4Clで停止し、次いでEtOAcで希釈した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で蒸発させると、2および5メチル置換された安息香酸の混合物が得られた。この混合物をDMF中で溶解させ、次いで炭酸カリウムおよびヨウ化メチルで処理した。結果として得られた混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その残留物をTeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステムを用いて精製すると、望まれる化合物の混合物が25gの淡黄色の油として得られた。化合物31G1HNMRδ782702391271。実施例3214ブロモ10エトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび14ブロモ10エトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、望まれる生成物が得られた。1HNMRδ1124936863845833818754764745732432361372348360329278285209223080。MSmz69509MH。UPLCtR143分。化合物32Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートを用いて調製し、332mgの表題化合物が得られた。MSmz71310MH。UPLCtR117分。化合物32Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを3アミノ611hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドで、化合物1Eをジエチルピリミジン2イルアミノベンジルホスホネートで置き換えて調製し、343mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ891845835826760772739431405416356361334299212127。MSmz74314MH。UPLCtR148分。化合物32Cジエチルピリミジン2イルアミノベンジルホスホネート塩化亜鉛のエーテル中における1M溶液を、26ジクロロ5トリフルオロメチルピリミジンの20mLのジクロロエタンおよびtブタノール中における溶液に窒素雰囲気下で添加した。その反応混合物を室温で30分間撹拌し、0°Cに冷却し、次いでジエチルホスホネートのジクロロエタンおよびtブタノール中における溶液で、添加漏斗を通して10分間かけてゆっくりと処理し、1時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その混合物を室温で3日間撹拌しておいた。その溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると、12gの表題化合物が得られた。1HNMRδ12312531039940672875278826857。化合物32Dジエチルホスホネートジtertブチル2ブロモ4フェニルイミドジカーボネートを亜リン酸トリエチル中で溶解させ、120°Cで16時間撹拌した。その反応混合物をマイクロ波バイアルに移し、マイクロ波中で190°Cで4時間照射した。その反応混合物を真空中で濃縮した。その化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘプタン中10~100EtOAcで溶離して精製した。その生成物をEtOAcおよび水の間で分配し、分離した。水層をEtOAcで抽出し、その有機性画分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られた。1HNMRδ733704671397406296304126MSmz3220032396MH。UPLCtR283分。化合物32Eジtertブチル2ブロモ4フェニルイミドジカーボネートジtertブチルイミドジカーボネート、NBSおよび22アゾビスイソブチロニトリルのαααトリフルオロトルエン中における溶液を、80°Cにおいて窒素の雰囲気の下で3時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcおよび水の間で分配し、分離した。水層をEtOAcで抽出し、その有機性画分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られた。1HNMRδ764734719444141UPLCtR183分。化合物32Fジtertブチルイミドジカーボネート3ブロモ4アミノトルエンのTHF中における溶液に二炭酸ジtertブチルを入れ、還流状態で24時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcおよび水の間で分配し、分離した。水層をEtOAcで抽出し、その有機性画分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その化合物を2回に分けてIscoCombiflash上でヘプタン中0~10EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が得られた。1HNMRδ740744708710235141。実施例3310エトキシN14ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシN14ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メチルベンジルホスホネートを用いて調製し、23mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ842830835813761737714709440447383369355362346352336294224231220079。MSmz63170MH。UPLCtR119分。化合物33Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メチルベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メチルベンジルホスホネートを用いて調製し、330mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ871896860828823763734722728432388359306298223211112。MSmz64965MH。UPLCtR106分。化合物33Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メチルベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを化合物6Cで、化合物1Eをジエチルピリミジン2イルアミノ3メチルベンジルホスホネートで置き換えて調製し、345mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ890849831763735739733724731432411356361333300228212124130。MSmz67721MH。UPLCtR142分。化合物33Cジエチルピリミジン2イルアミノ3メチルベンジルホスホネート塩化亜鉛のエーテル中における1M溶液を、26ジクロロ5トリフルオロメチルピリミジンの20mLのジクロロエタンおよびtブタノール中における溶液に、窒素の雰囲気の下で添加した。その反応混合物を室温で30分間撹拌し、0°Cに冷却し、次いでホスホン酸ジエチルエステルのジクロロエタンおよびtブタノール中における溶液で、添加漏斗を通して10分間かけてゆっくりと処理した。1時間後、ジイソプロピルエチルアミンを添加し、次いで反応物を4時間かけて徐々に室温まで温めた。その反応混合物を一夜冷蔵すると、望まれる生成物の溶液からの沈殿が起こった。これを濾過により集めると、27gの表題化合物が得られた。1HNMRδ12112623315399409717772852。化合物33Dジエチルホスホネートメタノールを用いて出発し、化合物1H~1Fに関して用いられた手順に従って調製した。1HNMRδ124214317356394405665693697。実施例3410エトキシ14メトキシN3ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシN3ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素3メチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、896mgのラセミ体の表題化合物が得られた。1HNMRδ833838819779763692667437443381396372337297267223107。MSmz66167MH。UPLCtR125分。化合物34Aエチル水素3メチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル3メチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、533mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ895904841830764711687696424380392358302298256209114。MSmz67967MH。UPLCtR115分。化合物34Bジエチル3メチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを3アミノ613メチル1Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドで置き換えて調製し、582mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ899828782755701688417425399410388354361325294253201214125。MSmz70717MH。UPLCtR391分。化合物34C3アミノ613メチル1Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドEtOH中3アミノ613プロピル3メチル1Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドおよび炭素上パラジウムの混合物を排気し、アルゴンでフラッシュした。4回目の排気の後、その混合物をH2でフラッシュし、室温で一夜撹拌しておいた。その反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム溶離勾配DCM中0→10MeOHを用いて精製すると、342mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ801742716419355294248205。MSmz29058MH。UPLCtR065分。化合物34Dおよび34E3アミノ613プロピル3メチル1Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドおよび3アミノ613プロピル5メチル1Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミド化合物3Cに類似した方法で、化合物3Dを3アミノ6ブロモNメチルピリジン2カルボキサミドで置き換えて、3Eを13プロピル3メチル41Hピラゾールおよび13プロピル5メチル41Hピラゾールの混合物で置き換えて調製した。個々の位置異性体を単離するための追加の精製はSFCを用いて達成され、647mgの3アミノ613プロピル3メチル1Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドδ792738721735717448420346293247208218。MSmz38018MH。UPLCtR137分および439mgの3アミノ613プロピル5メチル1Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドδ781743723736719449425348294254212。MSmz38018MH。UPLCtR138分が得られた。化合物34Fおよび化合物34G13プロピル3メチル41Hピラゾールおよび13プロピル5メチル41Hピラゾール化合物5Eに類似した方法で、化合物5Fを13プロピル4ヨード3メチル1Hピラゾールおよび13プロピル4ヨード5メチル1Hピラゾールの混合物で置き換えて調製し、58gの表題化合物が位置異性体の混合物として得られた。MSmz35721MH。UPLCtR167169分。化合物34Hおよび化合物34I13プロピル4ヨード3メチル1Hピラゾールおよび13プロピル4ヨード5メチル1Hピラゾール3メチル4ヨードピラゾールおよび1ブロモ3ベンジルオキシプロパンのDMF中における混合物に、炭酸カリウムを入れた。その反応混合物を室温で16時間一夜撹拌しておいた。その反応混合物を水で停止し、次いでEtOAcで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮すると油が得られた。その粗製の物質をTeledyneISCOCombiflash登録商標RfシステムヘプタンEtOAcを用いて精製すると、表題生成物が位置異性体の混合物として得られた。その反応物を、それ以上一切精製せずに次の工程に進めた。MSmz35702MH。UPLCtR162分。実施例3510エトキシ14メトキシN31ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシN31ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素5メチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、3mgのラセミ体の実施例35が得られた。1HNMRδ832819789768726677616433447398381307291266230238129119。MSmz66167MH。UPLCtR117分。化合物35Aエチル水素5メチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル5メチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、278mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ895904826796801771780751708683690425381392355360297292261203117。MSmz67967MH。UPLCtR115分。化合物35Bジエチル5メチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを3アミノ615メチル1Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドで置き換えて調製し、270mgの表題化合物が得られた。1HNMRd859868830803776786758701688426405388353360325292298263204125。MSmz67721MH。UPLCtR38分。化合物35C3アミノ615メチル1Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミド化合物34Cに類似した方法で、化合物34Dを3アミノ613プロピル5メチル1Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドで置き換えて調製し、177mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ775735712418351289251197。MSmz29057MH。UPLCtR067分。実施例3610エトキシ14メトキシNメチル209オキサ4516182225ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ4516182225ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、表題化合物が得られた。1HNMRδ1007829815809787779752706679688672652443388403382357378317316303221112。MSmz64619MH。UPLCtR133分。化合物36Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製した。1HNMRδ839820817792772746708688663431388374357289298210103。MSmz66421MH。UPLCtR106分。化合物36Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート32クロロ5ピリジン4イルアミノ611Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドおよびジエチルホスホネートの14ジオキサン中における溶液を、Pd2、キサントホスおよびCs2CO3で処理した。その混合物をN2で2分間パージし、密封し、マイクロ波反応器中で120°Cで40分間照射した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。その有機層を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると褐色の残留物になり、それを回収しtaken、TeledyneISCOCombiflash登録商標システムを用いて精製すると、27mgの褐色の泡状物質が得られた。1HNMRδ1091838823798798786776751686694670438393405388366312306279213121。化合物36C32クロロ5ピリジン4イルアミノ614ヨードピリジン、3アミノ611Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミド、Pd2、キサントホス、およびCs2CO3の無水14ジオキサン中における混合物を密封可能なマイクロ波チューブ中で調製し、N2を2分間注入してかき混ぜたsparged。そのチューブを密封し、マイクロ波反応器中で80°Cで30分間照射した。追加の2クロロ54ヨードピリジン、触媒、リガンドおよび塩基を添加し、続いてさらに30分間の80°Cでの照射を行った。その試薬の添加および再照射を合計4回実施した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。その有機層を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、緑色の残留物になった。これをTeledyneISCOCombiflash登録商標システムを用いて精製すると、望まれる生成物が158mgの黄色の泡状物質として単離された。1HNMRδ1126849818832799795789759731439370307215。MSmz45510MHUPLCtR133分。実施例3714メトキシNメチル10プロピル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび14メトキシNメチル10プロピル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド化合物37Aからの反応混合物にDCCを入れ、還流状態で5~6時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮すると褐色固体になった。その粗製の物質を、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム上で、DCMMeOHを用いて精製すると、表題化合物が51mgの白色固体として得られた。1HNMRδ1089827840817813781760659629638434455400413387347359298321219238166173104。MSmz64507MH。HPLCtR311分。化合物37A1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィン酸エチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィネートのピリジン中における溶液に、ブロモトリメチルシランを入れた。その反応物を、室温で20分間撹拌した。その物質は単離されなかった。MSmz66323MH。UPLCtR085分。化合物37Bエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Eをエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィネートで、化合物1Cを化合物6Fで置き換えて調製し、表題化合物が650mgの淡黄色固体として単離された。MSmz69125MHUPLCtR098分。化合物37Cエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィネート化合物1Eに類似した方法で、化合物1Fをエチルプロピルホスフィネートで置き換えて調製した。その粗製の物質を、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム上で、DCMMeOHを溶離液として用いて精製すると、表題化合物が108gの白色の泡状物質として得られた。MSmz45210MH。UPLCtR110分。化合物37Dエチルプロピルホスフィネートエチルプロパ2エン1イルホスフィネートのEtOH中における溶液に、活性炭上10重量パラジウムを入れた。その反応混合物を排気し、水素ガスでパージした。その反応混合物を水素下で室温において16時間撹拌しておいた。その反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮すると、薄紫色の油になった。この物質を次に続く反応においてそれ以上精製せずに用いた。1HNMRδ679670675664669393409386304160129098。MSmz27213MH。UPLCtR098分。化合物37Eエチルプロパ2エン1イルホスフィネートプロパ2エン1イルホスフィン酸およびヨードエタンのDMF中における混合物に、炭酸カリウムを入れた。その反応混合物を室温で16時間撹拌しておいた。その反応混合物を水で停止し、EtOAcで抽出した。その有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油が得られた。その粗製の物質を、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム上で、DCMMeOHを溶離液として用いて精製すると、表題化合物が108gの黄色の油として得られた。1HNMRδ784711692576590518532400414398319260129。MSmz30010MH。UPLCtR122分。化合物37Fプロパ2エン1イルホスフィン酸ホスフィン酸アンモニウムおよびヘキサメチルジシラザンの混合物を、N2下で110°Cにおいておおよそ15時間加熱した。その反応混合物を0°Cに冷却し、無水DCM、続いて臭化アリルを入れ、室温で16時間撹拌しておいた。次いでその反応混合物を0°Cに冷却し、さらにヘキサメチルジシラザンを入れた。その反応混合物を0°Cで2時間撹拌し、次いで42メトキシ1ニトロベンゼンで処理した。その反応混合物を室温で16時間撹拌しておき、その後それを濾過した。その濾液を1NHClで停止し、DCMで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油になった。その物質をDCM中で溶解させ、水性NaHCO3で抽出した。その水層を0°Cに冷却し、次いで6MHClで酸性化した。その水層を固体のNaClで飽和させ、次いでDCMで抽出した。その有機層を減圧下で濃縮すると、黄色の油になった。この物質を次に続く反応においてそれ以上一切精製せずに用いた。1HNMRδ981781701689579567529518396310253244。MSmz27037MH。UPLCtR076分。実施例38メチル10エトキシ14メトキシ24209オキサ51618222528ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン4カルボキシレート10オキシドおよびメチル10エトキシ14メトキシ24209オキサ51618222528ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン4カルボキシレート10オキシド実施例3に類似した方法で、トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートをメチル45ホスホリルメチル2メトキシフェニルアミノ5ピリミジン4イルアミノ6ピリジン2イル11Hピロール2カルボキシレート、およびDIPEAの12ジクロロエタン中における撹拌懸濁液に室温で24時間かけて添加することにより調製した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiflash登録商標RfシステムDCM中0→10EtOHを用いて精製すると、186mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ835821781776780768692696671464473459378397363376333341296220106。MSmz70419MH。UPLCtR159分。化合物38Aメチル45ホスホリルメチル2メトキシフェニルアミノ5ピリミジン4イルアミノ6ピリジン2イル11Hピロール2カルボキシレートメチル13プロピル45ホスホリルメチル2メトキシフェニルアミノ5ピリミジン4イルアミノ6ピリジン2イル1Hピロール2カルボキシレートおよび炭酸カルシウムカーボンブラック上10重量パラジウムのEtOH中における混合物を排気してH2でパージし、室温で一夜16時間撹拌しておいた。その反応混合物を濾過し、真空中で濃縮すると330mgの固体になり、それをそれ以上精製せずに用いた。1HNMRδ888902827789772756762752709691447385392385354361303295299197206117。MSmz72260MH。UPLCtR122分。化合物38Bメチル13プロピル45ホスホリルメチル2メトキシフェニルアミノ5ピリミジン4イルアミノ6ピリジン2イル1Hピロール2カルボキシレート11ビスフェロセンジクロロパラジウム、炭酸カリウム、エチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよびメチル13プロピル41Hピロール2カルボキシレートの41ジオキサンH2O中における混合物をアルゴンで脱気し、CEMマイクロ波反応器中で100°Cにおいて30分間照射した。次いでその反応物を真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム水中5→100MeOHを用いて精製すると、586mgの表題化合物が得られた。MSmz81260MH。UPLCtR157分。化合物38Cエチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート445トリフルオロメチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホン酸ジエチルエステルのピリジン中における溶液をヨウ化ナトリウムで処理し、120°Cで一夜16時間加熱した。その反応溶液を真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム25CVにわたる水中5→95MeOHを用いて精製すると、543mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ899880834755710690383395304299293121。MSmz6194262144MH。UPLCtR124分。化合物38D445トリフルオロメチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホン酸ジエチルエステル化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを3アミノ6ブロモNメチルピリジン2カルボキサミドで置き換えて調製した。その反応混合物を真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiflash登録商標RfシステムDCM中0→5MeOHを用いて精製すると、661mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ894911837768758707694404416388333334328294129。MSmz6475364953MH。UPLCtR149分。化合物38Eメチル13プロピル41Hピロール2カルボキシレートメチル41Hピロール2カルボキシレートおよび1ブロモ3ベンジルオキシプロパンのDMF中における混合物に、炭酸セシウムを入れた。その反応混合物を70°Cで16時間撹拌しておいた。その反応混合物を水で希釈し、次いでEtOAcで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiflash登録商標RfシステムDCM中0→4エタノールを用いて精製すると、442mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ726737725717445442378338201131。MSmz44059MH。UPLCtR160分。化合物38Fメチル41Hピロール2カルボキシレート1Boc2ピロール4ボロン酸、ピナコールエステルを180°Cで18分間加熱し、0643mgの表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。1HNMRδ727710382131。MSmz25213MH。HPLCtR132分。実施例3910エトキシ14メトキシ24209オキサ51618222528ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン4カルボン酸10オキシドおよび10エトキシ14メトキシ24209オキサ51618222528ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン4カルボン酸10オキシドラセミ体の実施例39を、水酸化リチウム一水和物のH2O中における溶液をメチル10エトキシ14メトキシ24209オキサ51618222528ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン4カルボキシレート10オキシドのTHFおよびMeOH中における撹拌溶液に室温で30時間で添加することにより調製した。その反応物を真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィーを用いて精製すると、137mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ835819778766774694668674467475454463382400368377344296217228109。MSmz69061MH。HPLCtR129分。実施例4010エトキシ4カルボニル14メトキシNメチル209オキサ51618222528ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ4カルボニル14メトキシNメチル209オキサ51618222528ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドラセミ体の実施例40を、3メチル3アゼチジノールを10エトキシ14メトキシ24209オキサ51618222528ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン4カルボン酸10オキシド、TBTUおよびDIPEAのDCM中における撹拌溶液に25°Cにおいて30分間で添加することにより調製した。その反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム溶離勾配DCM中0→10MeOHを用いて精製すると、16mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ834818766777739692667451470429452396409385395366374334342297214224155110。MSmz75960MH。UPLCtR131分。実施例4110エトキシ14メトキシN4N4N24トリメチル209オキサ51618222528ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン424ジカルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシN4N4N24トリメチル209オキサ51618222528ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン424ジカルボキサミド10オキシド実施例40に類似した方法で、ジメチルアミンを用いて調製し、154mgの望まれる表題化合物が得られた。1HNMRδ833815775767772735691668444384400374333342314328295205213110。MSmz71757MH。UPLCtR138分。実施例4210エトキシ14メトキシNNジメチル209オキサ51618222528ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン424ジカルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシNNジメチル209オキサ51618222528ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン424ジカルボキサミド10オキシド実施例40に類似した方法で、メチルアミンを用いて調製し、109mgの望まれる表題化合物が得られた。1HNMRδ833813762774753690660667461469452461384399363373334341320327296288213223110。MSmz70357MH。UPLCtR135分。実施例4310エトキシ14メトキシN331トリメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシN331トリメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例38に類似した方法で、エチル水素35ジメチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、17mgの望まれる表題化合物が得られた。1HNMRδ833795746727678621415439396412373395310304290243238230125。MSmz67552MH。UPLCtR123分。化合物43Aエチル水素35ジメチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート実施例38Bに類似した方法で、335ジメチル41Hピラゾール1イルプロパン1オールを用いて調製し、131mgの望まれる表題化合物が得られた。1HNMRδ907833773741711688420378392357293303247238197207115。MSmz69323MH。HPLCtR118分。化合物43B335ジメチル41Hピラゾール1イルプロパン1オール13プロピル35ジメチル41Hピラゾールを、化合物38Aからの手順を用いて水素添加し、421mgの望まれる表題化合物が得られた。1HNMRδ408350240227195130。MSmz28037MH。UPLCtR129分。化合物43C13プロピル35ジメチル41Hピラゾール化合物38Eに類似した方法で、化合物38Fを35ジメチルピラゾール4ボロン酸、ピナコールエステルで置き換えて調製し、560mgの望まれる表題化合物が得られた。1HNMRδ724736445448408341236226204130。MSmz37060MH。UPLCtR179分。実施例4410エトキシ14メトキシNメチル20スピロ9オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン73オキセタン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシNメチル20スピロ9オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン73オキセタン24カルボキサミド10オキシド11ビスフェロセンジクロロパラジウムおよび炭酸カリウムを、ラセミ体のエチル1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートの8mLの41ジオキサンH2O中における撹拌懸濁液に添加した。その混合物を排気し、アルゴンを入れ、CEMマイクロ波反応器中で100°Cで30分間照射した。その反応物を真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム0→100アセトンヘプタン類を用いて精製すると、316mgのラセミ体の実施例44が得られた。1HNMRδ838831836815778762689694665468482449372394333342294101。MSmz68951MH。UPLCtR126分。化合物44Aエチル1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの、エチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート、1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメタノールおよびDIPEAの12ジクロロエタン中における撹拌懸濁液への添加の結果得られた混合物を、室温で24時間撹拌しておいた。次いでその反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム0→60アセトンヘプタン類を用いて精製すると、964mgのラセミ体の化合物44Aが得られた。1HNMRδ900876833773775765750756703690455466432445396419388335293124133。MSmz8972189924MH。HPLCtR119分。化合物44B1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメタノール1メチルオキセタン3イルメチル41Hピラゾールを、化合物38Aからの手順を用いて水素添加し、998mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ786767465449442357132。化合物44C1メチルオキセタン3イルメチル41Hピラゾール41Hピラゾールおよび3メチルオキセタン3イルメチルメチルサルフェートのDMF中における混合物に炭酸カリウムを入れ、室温で16時間撹拌しておいた。その反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム0→40アセトンヘプタン類を用いて精製すると、137gの表題化合物が得られた。1HNMRδ776766725737467448452442345120。MSmz38520MH。HPLCtR108分。化合物44D3メチルオキセタン3イルメチルメタンスルホネートオキセタン3イルメタノールのDCM中における氷冷した溶液をトリエチルアミンおよびメタンスルホニルクロリドで処理し、16時間かけて室温まで徐々に温まらせた。その混合物をDCMで希釈し、飽和水性NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると固体になり、72gの表題化合物が得られた。その粗生成物を次の工程においてそれ以上精製せずに用いた。1HNMRδ723738458446454374309。化合物44E3メチルオキセタン3イルメタノールこの化合物は、TetrahedronLetters20095014661468におけるMakiらの手順を用いたオキセタン33ジイルジメタノールの選択的モノベンジル化により調製された。1HNMRδ731737456449442394380221。実施例4510エトキシNエチル14メトキシ20スピロ9オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン73オキセタン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシNエチル14メトキシ20スピロ9オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン73オキセタン24カルボキサミド10オキシド実施例44に類似した方法で、ラセミ体のエチル1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、28mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ839834831813778762691664449403416386396374385362333342117124099107。MSmz70339MH。UPLCtR129分。化合物45Aエチル1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートラセミ体の化合物45Aを、化合物44Aに類似した方法で、エチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、377mgの表題化合物が得られた。MSmz9094099151MH。UPLCtR160分。化合物45Bエチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物38Cに類似した方法で、エチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、781mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ892910833759771754710683692384393343295306122。MSmz6331663517MH。UPLCtR145分。化合物45Cジエチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを化合物45Dで置き換えて調製し、647mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ1232903841788816773752694686401413391346357312323129。MSmz6611066311MHUPLCtR117分。化合物45D3アミノ6ブロモNエチルピリジン2カルボキサミド鋼鉄ボンベsteelbomb中のエチル3アミノ6ブロモピリジン2カルボキシレートのエタノール中における撹拌懸濁液を、エチルアミンのTHF中における2M溶液で処理し、120°Cに2日間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、35gの必要とされる物質が白色固体として得られた。1HNMRδ77772168559934124。実施例4610エトキシN14ジメトキシ209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシN14ジメトキシ209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例44に類似した方法で、ラセミ体のエチル341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、36mgのラセミ体の実施例46が得られた。1HNMRδ845853830839806817778784751762686692652665446382391379319329223232101113。MSmz66333MH。UPLCtR114分。化合物46Aエチル341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートラセミ体の化合物46Aを、化合物44Aに類似した方法で、エチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよび341Hピラゾール1イルプロパン1オールを用いて調製し、45mgの望まれる物質が得られた。MSmz8692587123MH。UPLCtR148分。化合物46Bエチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物38Cに類似した方法で、エチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、1071mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ890916832840754775703711686695398407388382309321127。MSmz6351663712MH。UPLCtR121分。化合物46Cジエチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートこの物質を、化合物1Bに類似した方法で、3アミノ6ブロモNメトキシピリジン2カルボキサミドおよびジエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、189mgの表題化合物が単離された。1HNMRd12181188921887844765738706690396405374370329120。化合物46D3アミノ6ブロモNメトキシピリジン2カルボキサミド3アミノNメトキシピリジン2カルボキサミドのH2O中における懸濁液を、1滴の硫酸および06mLのAcOHで処理した。約10分間強く撹拌した後、臭素の04mLのAcOH中における溶液を注意深く添加した。さらに15~20分間撹拌した後、その反応混合物懸濁液の質感textureが変化し、より粗いオレンジ色の沈殿になった。この物質を濾過により集め、乾燥させると、240mgの表題化合物がオレンジ色の固体として得られた。1HNMRδ1151740714691366MSmz2459824798MHUPLCtR067分。化合物46E3アミノNメトキシピリジン2カルボキサミドメトキシルアミン塩酸塩のH2O中における溶液を、炭酸カリウムで、続いて1Hピリド32d13オキサジン24ジオンで処理した。この混合物を50°Cで約1時間撹拌しておき、懸濁液が形成された。その沈殿を濾過により集め、その濾液を冷凍器中で一夜保管すると、さらに35mgが集まった。その固体を合わせると、257mgの表題化合物が得られた。1HNMRd1162775723715674365。実施例4710エトキシ14メトキシN77トリメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシN77トリメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例44に類似した方法で、ラセミ体の22ジメチル341Hピラゾール1イルプロピルエチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、462mgのラセミ体の実施例47が得られた。MSmz67576MH。UPLCtR133分。化合物47A22ジメチル341Hピラゾール1イルプロピルエチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートラセミ体の化合物47Aを、化合物44Aに類似した方法で、エチル水素22ジメチル341Hピラゾール1イルプロパン1オールおよび化合物38Cを用いて調製し、表題化合物が得られた。MSmz8839388593MH。HPLCtR271分。化合物47B22ジメチル341Hピラゾール1イルプロパン1オール122ジメチル3プロピル41HピラゾールをEtOH中で溶解させ、pTsOHH2Oをその反応混合物に添加した。その反応物を室温で16時間撹拌しておいた。固体のNaHCO3をその反応混合物に添加し、室温でさらに30分間撹拌しておいた。その反応混合物を水で停止し、次いでEtOAcで抽出した。その有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム0~30アセトンヘプタン類を用いて精製すると、237mgの表題化合物が得られた。MSmz28138MH。UPLCtR112分。化合物47C122ジメチル3プロピル41Hピラゾール122ジメチル3プロピル4ヨード1HピラゾールのTHF中における溶液に、THF中13MのiPrMgClLiClを0°Cで添加した。その反応物を20分間かけて室温まで徐々に温まらせた。2メトキシ4455テトラメチル132ジオキサボロランを添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を水で停止し、次いでEtOAcで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム0~40アセトンヘプタン類を用いて精製すると、500mgの望まれる生成物が得られた。1HNMRδ781765458414380391346354344302180197168179149167131087098084101。MSmz36551MH。UPLCtR154分。化合物47D122ジメチル3プロピル4ヨード1Hピラゾールpトルエンスルホン酸を322ジメチルプロパン1オールのDCM中における撹拌溶液に添加した。その混合物をアルゴン下で撹拌し、氷浴中で冷却し、次いでジヒドロピランを添加し、撹拌し、16時間かけて徐々に室温まで温めた。その反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム0→10EtOAcヘプタン類を用いて精製すると、597mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ771748457404412386348356345303181191167178151166093。化合物47E322ジメチルプロパン1オール322ジメチルプロピオン酸メチルエステルのTHF中における冷えた溶液をDIBALで処理し、2時間の期間をかけて室温まで温まらせた。その反応混合物を水性水酸化アンモニウムで処理し、固体をセライトを通して濾過した。その濾液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、49gが油として得られ、それを放置すると結晶化した。1HNMRδ7507414031709。化合物47F322ジメチルプロピオン酸メチルエステル4ヨード1Hピラゾール、3ヒドロキシ22ジメチルプロピオン酸メチルエステルおよびトリフェニルホスフィンのTHF中における溶液を、室温においてDIADで処理した。2時間後、その反応混合物を濃縮し、その粗製の残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、249mgの望まれる生成物が油として得られた。1HNMRδ759746369355118。実施例4810エトキシ314ジメトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ314ジメトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素3メトキシ1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、222mgのラセミ体の実施例48が得られた。1HNMRδ839828779789735680636426407390402380389311323281221230116。MSmz67747MH。UPLCtR124分。化合物48Aエチル水素3メトキシ1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル3メトキシ1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、132mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ886829763777712688414407380390359299308296207117。MSmz69556MH。UPLCtR115分。化合物48Bジエチル3メトキシ1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、ジエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよび3アミノ613メトキシ1Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドを用いて調製し、139mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ890833785779702707690415400410390359326298208120127。MSmz72342MH。UPLCtR131分。化合物48C3アミノ613メトキシ1Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミド化合物3Cに類似した方法で、3アミノNメチル6ピリジン2カルボキサミドおよび3プロパン1オールを用いて調製し、177mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ813767711411398357293205。MSmz30624MH。UPLCtR075分。化合物48D3アミノNメチル6ピリジン2カルボキサミド3アミノ6ブロモNメチルピリジン2カルボキサミド、ビスジボロン、AcOK、トリシクロヘキシルホスフィンおよびトリスジパラジウムの14ジオキサン中における溶液を排気してアルゴンで再び満たし、次いで90°Cで3時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、次いでEtOAcおよび水で希釈した。その不溶性物質をセライトのパッドを通して濾別した。その有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その粗生成物をEtOAcを用いて結晶化すると、望まれるボロネートが黄色固体として得られた。1HNMRδ837767694640299137。その対応するボロン酸に関して、MSmz19586MH。HPLCtR063分。化合物48E3プロパン1オール4ヨード3メトキシピラゾールのDMF中における溶液を0°Cに冷却し、NaHを添加した。45分後、3ブロモプロパノールを添加した。その反応混合物を0°Cで15時間、次いで室温で1時間撹拌した。次いでそれを水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。その有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、14gの望まれる生成物が得られた。1HNMRδ724412392364263195203。化合物48F4ヨード3メトキシピラゾール3メトキシ1HピラゾールのDMF中における溶液を30°Cに冷却し、NISを入れた。その反応混合物を30°Cで15時間撹拌し、次いでH2OおよびEtOAcを30°Cで添加した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出し、有機性画分を合わせてH2O、1M水性Na2S2O3、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、21gの表題化合物が淡黄色固体として得られた。この物質をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。1HNMRδ741396。化合物48G3メトキシピラゾール1アセチル12ジヒドロ3Hピラゾール3オン、炭酸カリウムの2ブタノン中における溶液に硫酸ジメチルを入れ、90分間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮すると、暗黄色の油が得られた。その粗製の油を、10M水性NaOHならびに80mLのTHFMeOHの11混合物中で溶解させ、室温で30分間撹拌し、1NHClで中和した。その反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAcおよびブラインの間で分配した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、17gの表題化合物がオレンジ色の油として得られた。1HNMRδ736574391。実施例493クロロ10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび3クロロ10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、118mgのラセミ体の実施例49が得られた。1HNMRδ849834812785746688655436444370395325292222230105。MSmz6814368336MH。UPLCtR132分。化合物49Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、445mgの望まれる生成物が得られた。1HNMRδ893909859832788762712693427382392360305297302211116。MSmz6995470148MH。UPLCtR121分。化合物49Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、3アミノ63クロロ11Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドを用いて調製し、480mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ906851835789782704691426400411389359335323298211122129。MSmz7273872932MH。UPLCtR135分。化合物49C3アミノ63クロロ11Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミド化合物3Cに類似した方法で、3アミノNメチル6ピリジン2カルボキサミドおよび3プロパン1オールを用いて調製し、365mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ827773718423356294207。MSmz3102031223MH。UPLCtR分。化合物49Dおよび49E3プロパン1オールおよび3プロパン1オール水素化ナトリウムを3クロロ4ブロモピラゾールのDMF中における溶液に一部ずつ添加した。30分後、その混合物を0°Cに冷却し、3ブロモプロパノールで滴加により処理した。さらに室温で2時間撹拌した後、その反応混合物を真空中で濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物49Dがその非極性同位体として、化合物49Eがその極性同位体として単離された。1HNMRδ739418408360。MSmz2390124108MH。UPLCtR092分。実施例5010エトキシ14メトキシN66トリメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシN66トリメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、175mgのラセミ体の実施例50が得られた。1HNMRδ877836812784747752686650656383316326294227246177110。MSmz67553MH。UPLCtR132分。化合物50Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、886mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ876835811783750685652372398315325294230243177111。MSmz69361MH。UPLCtR118分。化合物50Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、ジエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよび2アミノ511Hピラゾール4イルNメチルベンズアミドを用いて調製し、117mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ901862834827770776707696401412388342299214224170121130。MSmz72149MH。UPLCtR133分。化合物50C3アミノ611Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミド化合物3Cに類似した方法で、3アミノNメチル6ピリジン2カルボキサミドおよび33メチルブタン1オールを用いて調製し、304mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ834801751715340294217166。MSmz30426MH。UPLCtR077分。化合物50D33メチルブタン1オールジイソブチルアルミニウムヒドリドを、エチル33メチルブタノエートのTHF中における溶液に78°Cで滴加し、3時間撹拌しておき、最終的に10°Cまで温まった。その反応混合物を酒石酸KNa四水和物の水溶液で停止し、2時間撹拌しておいた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機性抽出物を合わせて水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、10gの望まれる生成物が得られた。1HNMRδ751746354358228209158。化合物50Eエチル33メチルブタノエート4ブロモ1Hピラゾールおよび3メチル2ブテン酸エチルエステルのDMF中における溶液を炭酸セシウムで処理し、3時間室温で撹拌しておいた。その反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。その抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、望まれる生成物11gが得られた。1HNMRδ751745398405282162118110。実施例5131クロロ10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび31クロロ10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、25mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ855833816822807813739681656439464359387311323294235087。MSmz6814668347MH。UPLCtR131分。化合物51Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、129mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ905829835781769712690435379392359365303295209116。MSmz6995470160MH。UPLCtR121分。化合物51Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、ジエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよび3アミノ65クロロ11Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドを用いて調製し、161mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ909831839776791704691436406389362325299209121129。MSmz7273872932MH。UPLCtR134分。化合物51C3アミノ65クロロ11Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミド化合物3Cに類似した方法で、3アミノNメチル6ピリジン2カルボキサミドおよび3プロパン1オールを用いて調製し、151mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ812767720432360294206。MSmz3102031218MH。UPLCtR077分。実施例523シアノ10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび3シアノ10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、214mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ869838830784752693667455386374385354371337315297232091。MSmz67215MH。UPLCtR100分。化合物52Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、250mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ909888830786751711697439383394362300308297210220114。MSmz69049MH。UPLCtR126分。化合物52Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、ジエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよび3アミノ63シアノ11Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドを用いて調製し、259mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ917847838791768708698452408388361333342299217126。MSmz71847MH。UPLCtR139分。化合物52C3アミノ63シアノ11Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミド化合物3Cに類似した方法で、3アミノNメチル6ピリジン2カルボキサミドおよび4ブロモ11Hピラゾール3カルボニトリルを用いて調製し、164mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ829757721435357294211。MSmz30124MH。UPLCtR079分。化合物52Dおよび化合物52E4ブロモ11Hピラゾール5カルボニトリルおよび4ブロモ11Hピラゾール3カルボニトリル38Eに類似した方法で、4ブロモ1Hピラゾール3カルボニトリルを用いて調製し、化合物52Dおよび52Eに関してそれぞれ434mgおよび221gの表題化合物が得られた。化合物52E1HNMRδ771444355202220。化合物52E1HNMRδ798432346359205。実施例5331シアノ10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび31シアノ10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、380mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ12421253921930885895839845836765772731740698709417425402414371337346266120128。MSmz67265MH。UPLCtR161分。化合物53Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Aに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、146mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ915847833789761712695449383393360299307297216116。MSmz69062MH。UPLCtR126分。化合物53Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、ジエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよび3アミノ65シアノ11Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドを用いて調製し、191mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ919847838791769708698452401414388361336299217118131。MSmz71856MH。UPLCtR136分。化合物53C3アミノ65シアノ11Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミド3Cに類似した方法で、3アミノNメチル6ピリジン2カルボキサミドおよび4ブロモ11Hピラゾール5カルボニトリルを用いて調製し、151mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ808763721447360294215。MSmz30124MH。UPLCtR079分。実施例5413クロロ10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび13クロロ10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例44に類似した方法で、ラセミ体のエチル341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、848mgの実施例54がラセミ混合物として得られた。1HNMRδ847835842817782752761685442451369343356294227103。MSmz68156MH。UPLCtR136分。化合物54Aエチル341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ3メトキシベンジルホスホネート化合物44Aに類似した方法で、エチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ3メトキシベンジルホスホネートおよび341Hピラゾール1イルプロパン1オールを用いて調製し、203mgの表題化合物がラセミ混合物としてが得られた。MSmz8876588964MH。UPLCtR168分。化合物54Bエチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ3メトキシベンジルホスホネート化合物38Cに類似した方法で、ジエチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製した。MSmz6530365502MH。UPLCtR098分。化合物54Cジエチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、ジエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよび化合物6Dを用いて調製した。MSmz6813468334MH。UPLCtR151分。化合物54Dジエチル2クロロ4ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート24ジクロロ5トリフルオロメチルピリミジンのDCEおよびtブタノールの11混合物中における溶液にZnCl2を添加し、室温で05時間撹拌した。0°Cで冷却した後、DCEおよびtブタノールの11混合物中のジエチル4アミノ2クロロ3メトキシベンジルホスホネート、続いてNメチルイミダゾールを滴加し、一方で撹拌を24時間継続した。溶媒を減圧下で減少させ、その残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、望まれる化合物が15gの収量で得られた。1HNMRδ861838803401418398329124。化合物54Eジエチル4アミノ2クロロ3メトキシベンジルホスホネートジエチル2クロロ3メトキシ4ニトロベンジルホスホネートのエタノール中における溶液および鉄粉に、水性2NHClを添加した。その反応混合物を15時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、Na2CO3の飽和溶液をpHが9になるまで添加した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮すると、残留物が得られた。それを酢酸エチル中で溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、必要とされる生成物が得られた。1HNMRδ701662400419383325123。化合物54Fジエチル2クロロ3メトキシ4ニトロベンジルホスホネート12クロロ3メトキシ4ニトロベンゼンのトルエン中における溶液に亜リン酸トリエチルを添加し、24時間加熱還流した。トルエンおよび亜リン酸トリエチルを減圧下で蒸留して除くと、望まれる化合物800mgが得られた。1HNMRδ777735419405400343131。化合物54G12クロロ3メトキシ4ニトロベンゼンメタノールのジクロロメタン中における0°Cの溶液に、三臭化リンを添加した。その添加が終わった後、反応混合物を室温で一夜撹拌しておいた。その反応混合物をNaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で除去すると、その化合物900mgが得られた。1HNMRδ772734458404。化合物54Hメタノール2クロロ3メトキシ4ニトロベンズアルデヒドのメタノール中における0°Cの溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを添加した。15時間撹拌した後、水を添加した。得られた固体を濾過し、乾燥させると、望まれる中間体が得られた。1HNMRδ778747483402225。化合物54I2クロロ3メトキシ4ニトロベンズアルデヒド硝酸カリウムを2クロロ3ヒドロキシベンズアルデヒドの硫酸中における溶液に30~40°Cでゆっくりと添加した。そのフラスコの内容物を50~60°Cに10分間加熱し、次いで氷上に注いだ。得られた固体を水蒸気蒸留すると、望まれる化合物が得られた。1HNMRδ1051782779408。実施例5513クロロ10エトキシ14メトキシNメチル20スピロ9オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン73オキセタン24カルボキサミド10オキシドおよび13クロロ10エトキシ14メトキシNメチル20スピロ9オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン73オキセタン24カルボキサミド10オキシド実施例44に類似した方法で、ラセミ体のエチル1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、80mgの実施例55がラセミ混合物として得られた。1HNMRδ839832819782761690471482449375392339356294101。MSmz7236072557MH。UPLCtR137分。化合物55Aエチル1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ3メトキシベンジルホスホネート化合物44Aに類似した方法で、エチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ3メトキシベンジルホスホネートおよび1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメタノールを用いて調製し、264mgの表題化合物がラセミ混合物として得られた。MSmz9296493171MH。UPLCtR167分。実施例5613クロロ10エトキシ29メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび13クロロ10エトキシ29メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド化合物44に類似した方法で、エチル341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ5メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、547mgの表題化合物がラセミ混合物として得られた。1HNMRδ847839830812770764696433445400411386397336350295226237121125。MSmz6815368356MH。UPLCtR142分。化合物56Aエチル341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ5メトキシベンジルホスホネート化合物44Aに類似した方法で、エチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ5メトキシベンジルホスホネートおよび341Hピラゾール1イルプロパン1オールを用いて調製し、181mgの表題化合物がラセミ混合物として得られた。MSmz8875988959MH。UPLCtR174分。化合物56Bエチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ5メトキシベンジルホスホネート化合物38Cに類似した方法で、化合物38Bをジエチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ5メトキシベンジルホスホネートで置き換えて調製した。1HNMRδ1239918891899849771764716395377322327281118。MSmz6530265502MH。UPLCtR089分。化合物56Cエチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ5メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cをジエチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ5メトキシベンジルホスホネートで置き換えて調製した。MSmz6810268327MH。UPLCtR156分。化合物56D2クロロ45メトキシベンジルホスホン酸ジエチルエステル24ジクロロ5トリフルオロメチルピリミジンのジクロロエタンおよびtブタノールの混合物中における溶液をZnCl2で処理し、室温で05時間撹拌した。その反応混合物を0°Cに冷却し、ホスホン酸ジエチルエステルのジクロロエタンおよびtブタノール中における溶液、続いてNメチルイミダゾールを滴加し、一方で撹拌を24時間継続した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、異性体の混合物が得られた3g、20のもう片方の異性体の不純物を含有。酢酸エチルからの再結晶を繰り返すと、純粋な必要とされる異性体が白色固体として得られた。1HNMRδ860852804701400408389328125。化合物56Eホスホン酸ジエチルエステルホスホン酸ジエチルエステル、鉄粉の2M水性塩酸およびエタノール中における懸濁液を1時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、固体のNa2CO3をpHが9になるまで添加した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、そのフィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮すると残留物が得られ、それを酢酸エチル中で溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、必要とされる物質がゴム状物質として得られた。1HNMRδ68867143405413385326128。化合物56Fホスホン酸ジエチルエステル1ブロモメチル2クロロ5メトキシ4ニトロベンゼン、1クロロ4メトキシ2メチル5ニトロベンゼンおよび1クロロ2ジブロモメチル4メトキシ5ニトロベンゼンのトルエン中における混合物を亜リン酸トリエチルで処理し、24時間加熱還流した。トルエンおよび亜リン酸トリエチルを減圧下で蒸留して除いた。その残留物を熱いジイソプロピルエーテルで処理すると、10gの必要とされる化合物が暗黄色の結晶として得られた;1HNMRδ789721402406393332126。化合物56G1ブロモメチル2クロロ5メトキシ4ニトロベンゼン1クロロ4メトキシ2メチル5ニトロベンゼンのジクロロエタン中における溶液を、Nブロモスクシンイミドおよび11アゾビスシクロヘキサンカルボニトリルで処理した。その反応混合物を光の存在下で24時間加熱還流した。次いでその反応混合物を室温まで冷却し、チオ流酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残留物が得られ、それは1HNMRによると望まれる生成物、出発物質およびジブロモ化された生成物の105015の比率での混合物であり、それをそれ以上精製せずに次の工程に進めた。1HNMRδ788714452396。実施例5713クロロ10エトキシ29メトキシNメチル20スピロ9オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン73オキセタン24カルボキサミド10オキシドおよび13クロロ10エトキシ29メトキシNメチル20スピロ9オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン73オキセタン24カルボキサミド10オキシド化合物44に類似した方法で、エチル1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ5メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、636mgの表題化合物がラセミ混合物として得られた。1HNMRδ839825809769764698460480447457392409387337353295120。MSmz7235772555MH。UPLCtR140分。化合物57Aエチル1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ5メトキシベンジルホスホネート化合物44Aに類似した方法で、エチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ2クロロ5メトキシベンジルホスホネートおよび1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメタノールを用いて調製し、175mgの表題化合物がラセミ混合物として得られた。MSmz9316893372MH。UPLCtR172分。実施例5814クロロ10エトキシNメチル20スピロ9オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン73オキセタン24カルボキサミド10オキシドおよび14クロロ10エトキシNメチル20スピロ9オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン73オキセタン24カルボキサミド10オキシドおよび実施例44に類似した方法で、エチル1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3クロロベンジルホスホネートを用いて調製し、271mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ839837831821770765742709715473480463470442454393376367358334344294084。MSmz6935869558MH。UPLCtR138分。化合物58Aエチル1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3クロロベンジルホスホネート化合物44Aに類似した方法で、ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3クロロベンジルホスホネートおよび1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメタノールを用いて調製し、160mgの表題化合物がラセミ混合物として得られた。MSmz8997490172MH。UPLCtR164分。化合物58Bエチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3クロロベンジルホスホネートジエチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3クロロベンジルホスホネートおよびヨウ化ナトリウムのピリジン中における混合物を18時間加熱還流した。ピリジンを真空中で除去し、残った固体を水中で溶解させた。これを6NHClで、撹拌しながら一滴ずつ、pHが約2に達するまで処理した。濃厚な沈殿が形成された。この混合物をDCMで2回抽出した。その有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、3719gの黄褐色固体になった。その物質をそれ以上精製せずに用いた。1HNMRδ1257881833808783735744719406310302129。化合物58Cジエチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3クロロベンジルホスホネートこの物質は、化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを化合物6Dで、化合物1Eを化合物24Cで置き換えて調製した。MSmz6512265322。UPLCtR148分。実施例5910エトキシ77ジフルオロ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ77ジフルオロ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド実施例3に類似した方法で、エチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、その混合物を5日間の期間にわたって撹拌しておき、32mgの実施例59がラセミ混合物として得られた。1HNMRδ849843835817776760692663484491387380396335360295104。19FNMRδ64110941095。31PNMRδ280。MSmz68357MH。UPLCtR126分;19FNMRδ6411094109531PNMRδ280。MSmz68357MH。UPLCtR126分。化合物59Aエチル水素1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物3Cに類似した方法で、ジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、348mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ896911856831774710694466388365377306115。MSmz70168MH。UPLCtR127分。化合物59Bジエチル1Hピラゾール4イル2ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、ジエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよび3アミノ611Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミドを用いて調製し、388mgの表題化合物が得られた。MSmz72968MH。UPLCtR133分。化合物59C2アミノ511Hピラゾール4イルNメチルベンズアミド実施例44Cに類似した方法で、2アミノ51322ジフルオロプロピル1Hピラゾール4イルNメチルベンズアミドを用いて調製し、198mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ824809750716467368294。MSmz31229MH。UPLCtR071分。化合物59D3アミノ61322ジフルオロプロピル1Hピラゾール4イルNメチルピリジン2カルボキサミド化合物3Cに類似した方法で、3アミノ6ブロモNメチルピリジン2カルボキサミドおよび1322ジフルオロプロピル41Hピラゾールを用いて調製し、398mgの表題化合物が得られた。MSmz40216MH。UPLCtR093分。化合物59E141Hピラゾール14ヨード1HピラゾールのTHF中における溶液を78°Cに冷却し、iPrMgClで処理し、その温度を40°Cまで上げた。40°Cで20分間撹拌した後、反応混合物を78°Cに冷却し、2メトキシ4455テトラメチル132ジオキサボロランで処理した。その反応混合物を室温まで温まらせ、飽和水性塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、156gの望まれる生成物が油として得られた。1HNMRδ781778736733464459356126。化合物59F14ヨード1Hピラゾール4ヨード1HピラゾールのDMF中における冷えた溶液をNaHで処理し、室温まで温まらせた。1時間後、その反応混合物をメタンスルホン酸3ベンジルオキシ22ジフルオロプロピルエステルで処理し、70°Cで24時間撹拌した。その反応混合物を冷却した飽和水性塩化アンモニウム中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、18gの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMRδ732738463389377。化合物59Gメタンスルホン酸3ベンジルオキシ22ジフルオロプロピルエステル3ベンジルオキシ22ジフルオロプロパン1オールおよびメタンスルホニルクロリドのDCM中における溶液を0°Cに冷却し、Et3Nで処理した。その反応混合物を室温で温まらせた。12時間後、その反応混合物をDCMで希釈し、水性K2CO3で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、220mgの表題化合物が黄色の油として得られた。1HNMRδ737733462447374305。化合物59H3ベンジルオキシ22ジフルオロプロパン1オール22ジフルオロプロパン13ジオール、4フルオロフェニルボロン酸およびK2CO3のDMF中における懸濁液を臭化ベンジルで処理した。その反応混合物を室温で72時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると黄色の油が得られ、それをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5gの望まれる生成物が油として得られた。1HNMRδ738734470389388377。化合物59I22ジフルオロプロパン13ジオール酢酸3アセトキシ2オキソプロピルエステルのDAST中における溶液を、48時間撹拌した。その反応混合物を氷および飽和炭酸ナトリウムの混合物に滴加した。その水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、48gの酢酸3アセトキシ22ジフルオロプロピルエステルが得られ、それをメタノール中で溶解させ、NaOMeで処理した。6時間後、その反応混合物をamberliteIRイオン交換樹脂で中和した。得られた混合物を濾過し、その濾液を濃縮すると、28gの望まれる生成物が油として得られた。1HNMRδ39118。実施例6010エトキシ14メトキシN3ジメチル20スピロ9オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン73オキセタン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシN3ジメチル20スピロ9オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン73オキセタン24カルボキサミド10オキシド実施例44に類似した方法で、ラセミ体のエチル1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、望まれる生成物がラセミ混合物として得られた。1HNMRδ833818811769761690663481478462447446385381394337294260105。19FNMRδ640。31PNMRδ279。MSmz70360MH。UPLCtR127分。化合物60Aエチル1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物44Aに類似した方法で、エチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよび1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメタノールを用いて調製し、望まれる生成物が得られた。MSmz9097691176MH。UPLCtR163分。化合物60B1Hピラゾール1イルメチルオキセタン3イルメタノールこの物質は、化合物44Bに類似した方法で、化合物60Cを用いて調製した。1HNMR131236373443447448762。MSmz30932MH。UPLCtR101分。化合物60C1メチルオキセタン3イルメチル3メチル41Hピラゾール1H3メチルピラゾールのDMF中における溶液を、室温において水素化ナトリウムおよび3メチルオキセタン3イルメチルメタンスルホネートで処理し、80°Cに12時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。その有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残留物が得られ、それをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、16gの表題化合物が優勢な位置異性体として得られた。1HNMRδ751725732452436448345235127。実施例6114メトキシN10ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび14メトキシN10ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドラセミ体の実施例61を、実施例44に類似した方法で、1ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホリルオキシプロピル1Hピラゾール4イルボロン酸を用いて調製し、112mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ852833840807780765683688647447387347360334317328295225139。MSmz61760MH。UPLCtR114分。化合物61A341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルメチルホスフィネートトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを、ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルメチルホスフィン酸、341Hピラゾール1イルプロパン1オール、および1メチルイミダゾールの12ジクロロエタン中における撹拌懸濁液に、60°Cにおいて16時間で添加した。その反応を水で停止し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム11EtOAcDCM中0→10MeOHを用いて精製すると、194mgの表題化合物がラセミ混合物として得られた。MSmz82465MH。UPLCtR117分。化合物61Bピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルメチルホスフィン酸ピリジン中のピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルメチルホスフィネートに、ブロモトリメチルシランを入れた。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その反応物を真空中で濃縮すると固体になり、100mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ904836772756705684695386320294142。MSmz5893859137MH。UPLCtR119分。化合物61Cエチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルメチルホスフィネート化合物1Bに類似した方法で、エチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルメチルホスフィネートおよび3アミノ6ブロモNメチルピリジン2カルボキサミドを用いて調製し、298mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ900836763773751761707693404416389333329293151133。MSmz6170661906MH。HPLCtR101分。化合物61Dエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルメチルホスフィネートこの物質は、化合物1Eに類似した方法で、化合物1Fを化合物61Eで置き換えて調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーの後、その物質をさらにHPLC質量分析に基づく精製により精製すると、表題化合物が109gの黄色の油として単離された。1HNMRδ131144150327391395401412689696702709803862。化合物61Eメチルホスホン酸エチルエステルPdCをメチルホスホン酸エチルエステルのエタノール中における溶液に添加した。この混合物に対して室温で一夜水素化を行った。その反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させると、粗製の油が得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、望まれる生成物が63gの透明な油として単離された。1HNMRδ12313030367379402660669。化合物61Fメチルホスホン酸エチルエステル4ブロモメチル2メトキシ1ニトロベンゼンおよびジエチルメチルホスホナイトのトルエン中における溶液を、16時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると褐色の油状物質が得られた。この粗製の物質をヘキサンで摩砕処理し、その油状残留物をロータリーエバポレーター上で濃縮して微量のヘキサンならびにジエチルメチルホスホナイトを除去すると、望まれる生成物が得られた。1HNMRδ129138317394405688706781。化合物61F4ブロモメチル2メトキシ1ニトロベンゼンNブロモスクシンイミドを、4メチル2メトキシ1ニトロベンゼンおよび11’アゾビスのジクロロエタン中における十分に撹拌された溶液に5~10分の期間にわたって一部ずつinportions添加し、得られた混合物を紫外線の下で最大7~8時間加熱還流した。室温まで冷却した後、その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水性Na2S2O4溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗製の固体が得られ、それをジイソプロピルエーテルで摩砕処理すると、430gの望まれる生成物が得られた。ジイソプロピルエーテルの濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、追加の55gの望まれる生成物が得られた。1HNMRδ398446705710782。実施例6214メトキシN7710テトラメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび14メトキシN7710テトラメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドこの物質は、実施例44に類似した方法で、22ジメチル341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルメチルホスフィネートを用いて調製し、32mgの実施例62がラセミ混合物として得られた。1HNMRδ836831814776771691647422429409418390369336349296146114。MSmz64520MH。UPLCtR094分。化合物62A22ジメチル341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルメチルホスフィネートこの物質は、化合物61Aに類似した方法で、ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルメチルホスフィン酸および22ジメチル341Hピラゾール1イルプロパン1オールを用いて調製し、70mgの表題化合物が得られた。MSmz8512285323MH。UPLCtR117分。実施例6310エトキシ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファスピロシクロプロパン17ペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタン1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファスピロシクロプロパン17ペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタン1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドこの物質は、実施例44に類似した方法で、エチル1Hピラゾール1イルメチルシクロプロピルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、145mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ851836817781762690666432438417422381391334361295104。MSmz67373MH。UPLCtR126分。化合物63Aエチル1Hピラゾール1イルメチルシクロプロピルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物61Aに類似した方法で、エチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよび1Hピラゾール1イルメチルシクロプロピルメタノールを用いて調製し、584mgの表題化合物がラセミ混合物として得られた。MSmz8799288181MH。UPLCtR161分。化合物63B1Hピラゾール1イルメチルシクロプロピルメタノールメチルシクロプロピルメチル41Hピラゾールのエタノール中における溶液を、木炭上パラジウムで処理し、水素雰囲気下で50°Cに24時間加熱した。触媒を濾過して除き、その濾液を減圧下で濃縮すると残留物になった。その残留物をイソプロピルエーテルで摩砕処理すると、32gの必要とされる物質が白色固体として得られた。1HNMRδ78177414338133054065。化合物63C1メチルシクロプロピルメチル41Hピラゾール1HピラゾールのDMF中における溶液を炭酸セシウムで処理し、室温で10分間撹拌した。1メチルシクロプロピルメチルメタンスルホネートのDMF中における溶液を添加し、70°Cに24時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、12gの必要とされる化合物が無色のゴム状物質として得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。1HNMRδ778768725734448415316133071056。化合物63D1メチルシクロプロピルメチルメタンスルホネートメタンスルホニルクロリドを、1メチルシクロプロピルメタノールおよびトリエチルアミンのジクロロメタン中における氷冷した溶液に滴加した。その反応混合物を室温まで温め、一夜撹拌しておいた。その反応混合物を濾過して固体を除去した。その濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、12gの望まれる生成物が淡黄色の油として得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。1HNMRδ725741458421342296061075。化合物63Eメタノールこの化合物は、TetrahedronLetters20095014661468におけるMakiらの手順を用いたメタノールの選択的モノベンジル化により調製され、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、32gの表題化合物が得られた。1HNMRδ723734452354343243244044054。実施例6410エトキシ14メトキシNメチル209オキサ3451618222528オクタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ3451618222528オクタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドエチル341H123トリアゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートethyl341H123triazol1ylpropylpyridin3ylamino5pyrimidin2ylamino3methoxybenzylphosphonateおよびPd2Cl2の14ジオキサン中における混合物を排気して窒素で再び満たし、次いで100°Cで5時間加熱した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー0~15により精製すると、望まれる生成物が白色固体として得られた。1HNMRδ1086853848836815780779756666625466477405411389397384309304236249128。MSmz64869MH。UPLCtR108分。化合物64Aエチル341H123トリアゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートエチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート、341H123トリアゾール1イルプロパン1オールおよびDIPEAの12ジクロロエタン中における溶液に、トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物をDCMで希釈し、飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると望まれる生成物が得られ、それを次の工程において用いた。MSmz101886MH。UPLCtR122分。化合物64B341H123トリアゾール1イルプロパン1オールトリブチルスタンニルエチンおよび3アジドプロパン1オールのPhMe中における溶液を80°Cで窒素下で3日間加熱した。さらに05当量のトリブチルスタンニルエチンを添加し、得られた混合物を110°Cで5時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、望まれる生成物が無色の油142gとして得られた。1HNMRδ748457363367211217195154158133137110114089。実施例6510ヒドロキシ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド10エトキシ14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドの濃HCl中における溶液を50°Cで72時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮すると黄色の泡状物質になった。その物質を、逆相カラムを用いるTeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム上で、水MeOHを溶離液として用いて精製すると、表題化合物が75mgの白色固体として得られた。1HNMRδ841831827787759745670627442383352293280216。MSmz61917MH。UPLCtR080分。実施例6614メトキシNメチル10プロピル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび14メトキシNメチル10プロピル209オキサ4516182228ヘキサアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドこの物質は、実施例44に類似した方法で、341Hピラゾール1イルプロピルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィネートを用いて調製した。カラムクロマトグラフィー後、その物質をDCMヘプタンで摩砕処理した。その沈殿を集めて乾燥させると、表題化合物が45mgの白色固体として得られた。1HNMRδ937830803791784770777761770661646621430456409382332282310225161101。MSmz64473MH。UPLCtR115分。化合物66A341Hピラゾール1イルプロピルフェニルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィネート5ブロモ22クロロ5ピリミジン4イルアミノNメチルベンズアミドおよび341Hピラゾール1イルプロピルプロピルホスフィネートのTFE中における溶液に、TFAを入れた。その反応混合物を50°Cで24時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮すると淡黄色の油になり、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム上でDCMMeOHを溶離液として用いて精製すると、ラセミ体の表題化合物が0245gの白色固体として得られた。MSmz8509185288MH。UPLCtR152分。化合物66B5ブロモ22クロロ5ピリミジン4イルアミノNメチルベンズアミド22クロロ5ピリミジン4イルアミノNメチルベンズアミドおよびNブロモスクシンイミドをDMF中で溶解させ、1時間撹拌した。その反応混合物を水中に注ぎ、結果として生じた沈殿を濾過により集め、空気乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、24gの表題化合物が得られた。1HNMRδ1188893867828795776275。化合物66C341Hピラゾール1イルプロピルプロピルホスフィネート341Hピラゾール1イルプロピルプロパ2エン1イルホスフィネートのEtOH中における溶液に、活性炭上10重量パラジウムを入れた。その反応混合物を排気し、水素ガスでパージした。その反応混合物を水素下で室温で16時間撹拌しておいた。その反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮すると透明な油になった。この物質を次に続く反応においてそれ以上精製せずに用いた。1HNMRδ778764677670666417387398385304214159166133125。MSmz47826MH。UPLCtR077分。化合物66D341Hピラゾール1イルプロピルプロパ2エン1イルホスフィネートプロパ2エン1イルホスフィン酸および341Hピラゾール1イルプロパン1オールの12ジクロロエタンおよびDIPEA中における懸濁液に、トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを入れた。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を水で停止し、DCMで抽出した。その有機層をNaHCO3で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油になった。その粗製の物質をTeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム上でDCMMeOHを溶離液として用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮すると、淡黄色の油が得られた。その物質をTeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム上で11DCMEtOAcMeOHを溶離液として用いて再精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮すると、淡黄色の固体が得られた。1HNMRδ781787771711692573586519532427390404320261215225133。MSmz50663MH。UPLCtR123分。実施例6710エチル14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エチル14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドこのラセミ体物質は、実施例44に類似した方法で、341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルエチルホスフィネートを用いて調製し、表題化合物が得られた。1HNMRδ854839836807780765686643444449398407387348312327295217232166181113。MSmz63164MH。UPLCtR118分。化合物67A341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルエチルホスフィネートこの物質は、実施例44Aに類似した方法で、ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルエチルホスフィン酸および341Hピラゾール1イルプロパン1オールを用いて調製し、表題化合物が灰白色の泡状物質として得られた。MSmz8372183920MH。UPLCtR114分。化合物67Bピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルエチルホスフィン酸エチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルエチルホスフィネートのピリジン中における溶液を0°Cに冷却し、次いでブロモトリメチルシランを入れた。その反応混合物を、72時間撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。その反応混合物をMeOHで停止し、次いで減圧下で濃縮すると黄色の油になった。その物質をDCM中で溶解させ、3NHClで洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると淡黄色固体になった。その酸の層を固体のNaClを用いて飽和させ、DCMで抽出した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると淡黄色固体になった。両方のバッチの固体を合わせた。1HNMRδ891834810747689682387300310154168113。MSmz6034260540MH。UPLCtR124分。化合物67Cエチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルエチルホスフィネート3アミノ6ブロモNメチルピリジン2カルボキサミドおよびエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルエチルホスフィネートのTFE中における混合物を、撹拌棒を備えた密封可能な圧力チューブの中で調製し、続いてTFAで処理した。そのチューブを密封し、75°Cに一夜加熱した。その反応溶液をSiO2上に直接濃縮し、試料カートリッジ中に装填し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、約800mgの純粋な物質が単離された。不純な画分を合わせ、濃縮し、記述したように再クロマトグラフィー処理すると、さらに300mgの望まれる生成物が単離され、合計111gとなった。1HNMRδ903838772757707693401414389294170184131116ベンジル炭素の二重線はMeOHにより不明瞭であった。MS6315063347MHUPLCtR141。化合物67Dエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニルメチルホスフィネート24ジクロロ5トリフルオロメチルピリミジンのジクロロエタンおよびtブタノール中における溶液をZnCl2で処理し、室温で05時間撹拌した。その反応混合物を0°Cに冷却し、エチルメチルエチルホスフィネートのジクロロエタンおよびtブタノール中における溶液、続いてジイソプロピルエチルアミンを滴加した。その混合物を24時間撹拌しておいた。濃厚な残留物がフラスコの底部に沈降した。溶媒をデカントし、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4gの純粋な必要とされる異性体が得られた。1HNMRδ85583280469168540441139311159166125110。化合物67Eエチルメチルエチルホスフィネートエチルエチルメチルホスフィネートのエタノール中における溶液を炭素上パラジウムで処理し、45psiで24時間水素添加した。触媒を濾別し、その濾液を濃縮すると、5gの純粋なアミンが得られた。1HNMRδ6726640541338131301155161128108。化合物67Fエチルエチルメチルホスフィネート42メトキシ1ニトロベンゼン、THF中ジエチルエチルホスホナイト溶液およびトルエンの混合物を、90°Cに24時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸留して除き、その残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6gの純粋な必要とされる化合物が得られた。1HNMRδ7870668540540839331413017128112。実施例6814メトキシNメチル10209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド14メトキシNメチル10209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドラセミ混合物を、実施例67に類似した方法で、341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロパン2イルホスフィネートを用いて調製した。1HNMRδ1097855827838817814779764662636433453416387350360299318227199126。MSmz64575MH。UPLCtR128分。化合物68A341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロパン2イルホスフィネートピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロパン2イルホスフィン酸および341Hピラゾール1イルプロパン1オールの12ジクロロエタンおよびDIPEA中における懸濁液に、トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを入れた。その反応混合物を60°Cで16時間撹拌した。その反応混合物を水で急冷し、DCMで抽出した。その有機層をNaHCO3で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると褐色の油になった。その粗製の物質を、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステムを用いて、11DCMEtOAcMeOHを溶離液として用いて精製すると、表題化合物が灰白色の泡状物質として得られた。MSmz8518485382MH。UPLCtR157分。化合物68Bピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロパン2イルホスフィン酸化合物67Bに類似した方法で、化合物67Cをエチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロパン2イルホスフィネートで置き換えて調製した。MSmz6174361941MH。UPLCtR130分。化合物68Cエチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロパン2イルホスフィネートエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロパン2イルホスフィネートおよび3アミノ6ブロモNメチルピリジン2カルボキサミドのTFE中における溶液に、TFAを入れた。その反応混合物を80°Cで16時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮すると淡黄色の油になった。その粗製の物質を、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステムを用いて、DCMMeOHを溶離液として用いて精製すると、望まれる生成物が白色固体として得られた。1HNMRδ1297885829813766759702688392410387319304187200118127。MSmz6455564754MH。UPLCtR147分。化合物68Dエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロパン2イルホスフィネートこの物質は、化合物67Dに類似した方法で、化合物67Eをエチルプロパン2イルホスフィネートで置き換えて調製した。カラムクロマトグラフィー精製の後、表題化合物が20のもう片方の位置異性体ピリミジン4イルアミノ3メトキシベンジルプロパン2イルホスフィネートを含有する4gの混合物として単離された。1HNMRδ860838047016854004083893141910513。化合物68Eエチルプロパン2イルホスフィネートエチルプロパン2イルホスフィネートのエタノール中における溶液を炭素上パラジウムで処理し、45psiで24時間水素添加した。触媒を濾過し、その濾液を濃縮すると、5gの純粋なアミンが得られた。1HNMRδ67765966341042038136538297302180185106122。化合物68Fエチルプロパン2イルホスフィネート42メトキシ1ニトロベンゼン、THF中ジエチルイソプロピルホスホナイト溶液およびトルエンの混合物を、90°Cに24時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸留して除き、その残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5gのその純粋な必要とされる化合物が得られた。1HNMRδ782714691384309318186191115125。実施例6910エトキシ14メトキシN8ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシN8ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドラセミ混合物を、実施例44に類似した方法で、エチル441Hピラゾール1イルブタン2イルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、45mgの表題化合物が得られた。そのジアステレオマーを、表1において記述したようなキラル固定相上でのSFCにより分離した。実施例69A1HNMRδ869846830805779729696672443453426436409419382368377342351319328288227244138084。MSmz66153MH。UPLCtR122分。実施例69B1HNMRδ852826833793761734684660443454424438384398371378308326293229136112。MSmz66151MH。UPLCtR119分。化合物69Aエチル441Hピラゾール1イルブタン2イルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート1メチルイミダゾールを、エチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート、441Hピラゾール1イルブタン2オールおよびトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの12ジクロロエタン中における撹拌懸濁液に添加した。その反応物を60°Cで24時間撹拌しておき、その後、それを真空中で濃縮すると固体になり、TeledyneISCOCombiflash登録商標RFシステム11EtOAcDCM中0~5MeOHを用いて精製すると、442mgの望まれる生成物がジアステレオマーの混合物として得られた。MSmz8677886981MH。UPLCtR169分。化合物69B441Hピラゾール1イルブタン2オール1オキシブチル41HピラゾールのTHF中における溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理し、室温において窒素雰囲気下で24時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色のゴム状物質が得られた。1HNMRδ774764415423360337117198123112。化合物69C13tertブチルシリルオキシブチル41Hピラゾール3ブチル4メチルベンゼンスルホネートおよび炭酸セシウムのDMF中における撹拌懸濁液を41Hピラゾールで処理し、70°Cで一夜加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。油層を分離し、水層をヘキサン類で抽出した。その有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、望まれる生成物が淡黄色のゴム状物質として得られた。収率52g。1HNMRδ779769424415387385205194128114086001。実施例7010エトキシ14メトキシN8ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エトキシ14メトキシN8ジメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドラセミ混合物を、実施例44に類似した方法で、エチル441Hピラゾール1イルブタン2イルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、727mgの表題化合物が得られた。そのジアステレオマーを、表1において記述したようなキラル固定相上でのSFCにより分離した。実施例70A1HNMRδ857832818774745692675441452425436403417382357369333339325293223241134073。MSmz66155MH。UPLCtR122分。実施例70B1HNMRδ851830793761734684660443455424437383398375304327293229136112。MSmz66150MH。UPLCtR119分。化合物70Aエチル441Hピラゾール1イルブタン2イルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートラセミ体の化合物70Aを、化合物69Aに類似した方法で、エチル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよび441Hピラゾール1イルブタン2オールを用いて調製し、454mgの表題化合物がジアステレオマーの混合物として得られた。MSmz8678286981MH。UPLCtR169分。化合物70B441Hピラゾール1イルブタン2オール1オキシブチル41HピラゾールのTHF中における溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理し、室温で窒素雰囲気下で24時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色のゴム状物質が得られた。1HNMRδ774764415423360337117198123112。化合物70C13tertブチルシリルオキシブチル41Hピラゾール3ブチル4メチルベンゼンスルホネートおよび炭酸セシウムのDMF中における撹拌懸濁液を41Hピラゾールで処理し、70°Cで一夜加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。油層を分離し、水層をヘキサン類で抽出した。その有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、望まれる生成物が淡黄色のゴム状物質として得られた。収率77g。1HNMRδ779769424415387385205194128114086001。実施例7110エチル14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファスピロシクロプロパン17ペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタン1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エチル14メトキシNメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファスピロシクロプロパン17ペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタン1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドラセミ混合物を、実施例44に類似した方法で、エチル1Hピラゾール1イルメチルシクロプロピルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルエチルホスフィネートを用いて調製し、237mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ858834840811782768686649440414387356363310326296161173110069099。MSmz65765MH。UPLCtR123分。化合物71A1Hピラゾール1イルメチルシクロプロピルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルエチルホスフィネートラセミ体の化合物71Aを、化合物69Aに類似した方法で、ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルエチルホスフィン酸および1Hピラゾール1イルメチルシクロプロピルメタノールを用いて調製し、129mgの表題化合物が得られた。MSmz8799288181MH。UPLCtR161分。実施例7214メトキシNメチル10209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび14メトキシNメチル10209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドラセミ混合物を、実施例44に類似した方法で、プロパン2イル341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製した。1HNMRδ848838834812778758688660451459441450386365376333339320329295227120092。MSmz66173MH。UPLCtR130分。化合物72Aプロパン2イル341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物44Aに類似した方法で、化合物38Cをプロパン2イル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートで置き換えて調製した。MSmz8679086991MH。UPLCtR160分。化合物72Bプロパン2イル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートエチルプロパン2イルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートのピリジン中における溶液に、ヨウ化ナトリウムを入れた。その反応物を120°Cで24時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮すると黒色固体になった。その固体残留物を水中で溶解させ、次いで濃HClで酸性化し、DCMで抽出した。その有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると白色固体になった。その物質を次に続く反応においてそれ以上一切精製せずに用いた。MSmz6335063554MH。UPLCtR057分。化合物72Cエチルプロパン2イルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cをエチルプロパン2イルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートで置き換えて調製した。MSmz6611166309MH。UPLCtR114分。化合物72Dエチルプロパン2イルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネート24ジクロロ5トリフルオロメチルピリミジンのジクロロエタンおよびtブタノール中における溶液をZnCl2で処理し、室温で05時間撹拌した。その反応混合物を0°Cに冷却し、エチルプロパン2イルメチルホスホネートのジクロロエタンおよびtブタノール中における溶液、続いてジイソプロピルエチルアミンを滴加し、一方で撹拌を24時間継続した。結果として生じた白色沈殿を濾過した。その固体をジクロロメタン中で溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、63gの純粋な必要とされる異性体が得られた。1HNMRδ86832804704689473476408411395323124133。化合物72Eエチルプロパン2イルホスホネートエチルプロパン2イルメチルホスホネートのエタノール中における溶液を炭素上パラジウムで処理し、45psiで24時間水素添加した。触媒を濾過し、その濾液を濃縮すると、5gの純粋なアミンが得られた。1HNMRδ67966967146046139539838431301118128。化合物72Fエチルプロパン2イルホスホネートジエチルホスホネートの塩化チオニル中における溶液を触媒量のDMFで処理し、窒素下で6時間加熱還流した。その混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロエタンと同時蒸発させると、粗製のメチルホスフィネートが得られた。この物質をDCM中で溶解させ、2プロパノールおよびDIPEAのDCM中における溶液に添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3gの望まれる生成物が淡黄色の油がとして得られた。1HNMRδ78271692464475405408393318118125。実施例7314メトキシN77トリメチル10209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび14メトキシN77トリメチル10209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドラセミ混合物を、実施例44に類似した方法で、22ジメチル341Hピラゾール1イルプロピルプロパン2イルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートを用いて調製し、224mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ858834840811782768686649440414387356363310326296161173110069099。MSmz68971MH。UPLCtR138分。化合物73A22ジメチル341Hピラゾール1イルプロピルプロパン2イルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートラセミ体の化合物73Aを、化合物69Aに類似した方法で、プロパン2イル水素ピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルホスホネートおよび22ジメチル341Hピラゾール1イルプロパン1オールを用いることにより調製し、149mgの表題化合物が得られた。MSmz8958189783MH。UPLCtR177分。実施例7414メトキシN77トリメチル10プロピル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび14メトキシN77トリメチル10プロピル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドラセミ混合物を、実施例44に類似した方法で、22ジメチル341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィネートを用いて調製した。1HNMRδ839837831814775769690641421429409416390381335346315325296158179114111097103。MSmz67376MH。UPLCtR144分。化合物74A22ジメチル341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィネートピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィン酸および22ジメチル341Hピラゾール1イルプロパン1オールの12ジクロロエタンおよび1メチルイミダゾール中における懸濁液に、トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを入れた。60°Cで16時間撹拌した後、その反応混合物を水で急冷し、DCMで抽出した。その有機層をNaHCO3で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると褐色の油になった。その粗製の物質を、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステムを用いて、11DCMEtOAcMeOHを溶離液として用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせて減圧下で濃縮すると、灰白色の泡状物質が得られた。MSmz8799388194MH。UPLCtR167分。化合物74Bピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィン酸化合物67Bに類似した方法で、化合物67Cをエチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィネートで置き換えて調製した。MSmz6175561952MH。UPLCtR131分。化合物74Cエチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィネート化合物1Bに類似した方法で、化合物1Cを化合物6Dで、化合物1Eをエチルピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィネートで置き換えて調製した。1HNMRδ1225905843810769751694682398413392313305162168131098104。MSmz6456264756MH。UPLCtR147分。実施例7510エチル14メトキシN77トリメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび10エチル14メトキシN77トリメチル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドラセミ混合物を、実施例44に類似した方法で、22ジメチル341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルエチルホスフィネートを用いて調製した。1HNMRδ839837831813775770690641423430409415390381335347316327296171187113123111。MSmz65974MH。UPLCtR139分。化合物75A22ジメチル341Hピラゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルエチルホスフィネート化合物74Aに類似した方法で、化合物74Bをピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルエチルホスフィン酸で置き換えて調製した。MSmz8658686792MH。UPLCtR161分。実施例7614メトキシNメチル10プロピル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファスピロシクロプロパン17ペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタン1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび14メトキシNメチル10プロピル209オキサ451618222528ヘプタアザ10ホスファスピロシクロプロパン17ペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタン1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドラセミ混合物を、実施例67に類似した方法で、1Hピラゾール1イルメチルシクロプロピルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィネートを用いて調製した。1HNMRδ1099903877855842832815776741693663411421375348362305326283130154076087067。MSmz67164MH。UPLCtR128分。化合物76A1Hピラゾール1イルメチルシクロプロピルメチルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィネート化合物74Aに類似した方法で、化合物47Bを1Hピラゾール1イルメチルシクロプロピルメタノールで置き換えて調製した。MSmz8779087986MH。UPLCtR160分。実施例7714メトキシNメチル10プロピル209オキサ3451618222528オクタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシドおよび14メトキシNメチル10プロピル209オキサ3451618222528オクタアザ10ホスファペンタシクロ21222121512511721ヘントリアコンタ1231214171820232629ウンデカエン24カルボキサミド10オキシド341H123トリアゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィネートおよびPd2Cl2の14ジオキサン中における混合物を排気して窒素でパージした。その反応混合物を100°Cで24時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮すると褐色の油になった。その粗製の物質をTeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステム上で11DCMEtOAcMeOHを溶離液として用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせて減圧下で濃縮すると、白色固体が得られた。1HNMRδ893837814797745682633469482411417384375383324305316294232249142159088095。MSmz64651MH。UPLCtR110分。化合物77A341H123トリアゾール1イルプロピルピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィネートピリジン3イルアミノ5ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンジルプロピルホスフィン酸、341H123トリアゾール1イルプロパン1オールおよびDIPEAの12ジクロロエタン中における溶液に、トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを入れた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を飽和水性NaHCO3で停止し、DCMで抽出した。その有機層を飽和水性NaHCO3で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると褐色の油になった。その粗製の物質を、TeledyneISCOCombiflash登録商標Rfシステムを用いて、11DCMEtOAcMeOHを溶離液として用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせて減圧下で濃縮すると、灰白色固体が得られた。MSmz101690MH。UPLCtR144分。キラル固定相を用いるSFCを用いて前記のラセミ体の実施例を個々の鏡像異性体に分離することができる。以下の表は、用いられた適切なキラルSFC条件に沿って分離されたそれぞれの実施例を列挙する。実施例69および70を除いて、その鏡像異性体に関する1HNMRおよびLCMSのデータはそのラセミ混合物に関して得られたデータと同じであった:。生物学的特性本発明の一部の観点において、本発明の化合物はFAKが含まれるキナーゼ類の阻害剤である。本発明の一部の観点において、本発明の化合物はFAKの選択的阻害剤である。本発明には、本明細書で記述するような生化学的アッセイにおいて約1μM以下、または約100nM以下、または約10nM以下のIC50でFAKの阻害を示す化合物が含まれる。本発明には、本明細書で記述するような細胞アッセイにおいて約1μM以下、または約100nM以下、または約10nM以下のIC50でFAKの阻害を示す化合物が含まれる。本発明の一部の観点において、本発明の化合物はFAKの選択的阻害剤である。一部の態様において、化合物は他のキナーゼ標的よりもFAKの選択的阻害剤である。一部の態様において、化合物は細胞アッセイにおいてオーロラBよりもFAKに関して少なくとも約50倍選択的である。一部の態様において、化合物は細胞アッセイにおいてSrcおよび/またはKDRよりもFAKに関して少なくとも約1000倍選択的である。本発明の化合物を以下の生化学的および機構的アッセイにおいて評価し、その結果を表1において示す。生化学的OmniaアッセイのプロトコルOmniaアッセイInvitrogenはGSTタグ化された完全長FAK酵素PTK2,InvitrogenPV4085に最適化されている。このアッセイ系において、OmniaYペプチド3InvitrogenKNZ3031がFAKに関する基質として機能する。このSOX含有ペプチドのFAKによるリン酸化は、結果として360nmにおける励起の際の485nmにおける蛍光の増大をもたらす。アッセイは、384ウェルOptiPlatePerkinElmer6007290において、1DMSOを含むアッセイ緩衝液50mMHEPES、pH7.5、5mMMgCl2、0.15mMMnCl2、1グリセロール、1mMDTT、1mMEGTA、0.01BSA中にFAK25nM、OmniaYペプチド310μM、ATP50μM、および試験化合物変動可能を含有する20μLの総量で実施された。試験化合物に関するIC50は典型的には11点の3倍系列希釈を用いて決定され、最終的なアッセイ濃度は0.17nMから10μMまでの範囲であった。全ての化合物濃度を2通りでinduplicateアッセイした。最初の化合物の希釈溶液を、10mMストック溶液から100DMSO中で100×濃度で調製した。化合物をアッセイ緩衝液中でさらに1:25希釈し、結果として4×濃度の溶液が得られた。そのアッセイの運転runningにおいて、5μLの上記の4×濃度の化合物溶液または陽性対照に関して4DMSOをアッセイプレートに添加し、続いて5μLのアッセイ緩衝液中にペプチド40μMおよびATP200μMを含有する溶液を添加した。10μLのアッセイ緩衝液中のFAK50nM、または陰性対照に関してアッセイ緩衝液のみの添加により反応を開始した。ペプチドのリン酸化による蛍光の増大を、SoftMaxPro5.2ソフトウェアを備えたSpectramaxM5プレートリーダーMolecularDevicesを用いて時間の関数として連続的に監視した。IC50値を、線形進行曲線の傾きからGraphPadPrism5GraphPadSoftware,Inc.を用いた非線形曲線当てはめにより決定した。IC50は2通りn=2で決定された。FAKの自己リン酸化の阻害に関する細胞に基づくアッセイ:MiaPaCa2およびU87MG化合物がFAKの自己リン酸化を阻害する能力を、U87MG神経膠芽腫細胞ATCC,カタログ番号HTB-14およびInvitrogenからのFAK[pY397]ELISAキットKHO0441を用いた細胞に基づく捕捉ELISAアッセイで決定した。そのアッセイは、フィブロネクチンにより刺激されるFAKの内因性自己リン酸化を遮断する化合物の能力を決定する。フィブロネクチンでコートされた96ウェルプレート上に蒔いた細胞を、完全増殖培地中で様々な濃度の化合物と共に2時間保温した。次いで細胞溶解物を調製し、FAKタンパク質をFAK抗体でコートされた96ウェルELISAプレート上に捕捉させた。次いでFAKタンパク質のホスホチロシン含有量を、捕捉されたタンパク質内のY397においてリン酸化されたFAKのみを認識する抗体の結合の程度の定量化により監視した。用いた抗体は、リン酸化されたFAKへの結合を適切なHRPの基質との保温により定量的に決定することができるように、共有結合したレポーター酵素例えばホースラディッシュペルオキシダーゼ、HRPを有する。ストック試薬:細胞溶解緩衝液BiosourceFNN0011:10mMTris-HCl、pH7.4;100mMNaCl;1mMEDTA;1mMEGTA;1mMNaF;20mMNa4P2O7;2mMNa3VO4;1トリトンX-100;10グリセロール;0.1SDS;0.5デオキシコレート;1mMPMSFストックはエタノール中0.1M、Sigma93482;プロテアーゼ阻害剤カクテルSigma,P-2714。BiosourceFAK[pY397]免疫アッセイキットカタログ番号KHO0441において提供された試薬:標準希釈緩衝液;FAK抗体でコートされたウェル、プレートあたり96ウェル;ウサギ抗FAK[pY397]検出抗体;ヤギ抗ウサギIgG-ホースラディッシュペルオキシダーゼHRP濃縮物100×;HRP希釈液;洗浄緩衝液濃縮物25×;安定化された色素原TMB;停止溶液;プレートカバー、接着性細片strips。アッセイプロトコル:非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム1mM、L-グルタミン酸1および10ウシ胎児血清を含有するMEMEarles中で増殖しているU87MG細胞の培養物をトリプシン-EDTAにより剥がし、細胞増殖培地中で懸濁した。次いで細胞をフィブロネクチン600ng/ウェルでコートされた96ウェル平底プレート上に60uLの細胞増殖培地中でウェルあたり1.7×104細胞で蒔き、CO2恒温器中で37°Cで一夜培養した。化合物の希釈溶液を10mMDMSOストックから細胞増殖培地中での希釈により調製し、そのアッセイにおけるDMSOの終濃度は0.6であった。化合物保温ウェルに、60uLの試験化合物を2×濃度として添加し化合物は4μM~1.3nMの濃度でアッセイされた;陽性対照ウェルに、1.3DMSOを含有する60uLの細胞アッセイ培地を添加した。次いでその細胞を化合物と共に37°Cで2時間培養した。培地を吸引により除去し、細胞をウェルあたり20uLの氷冷した細胞溶解緩衝液の添加により溶解した。そのプレートを氷上で20分間保ち、50uLの標準希釈液をそれぞれのウェルに添加した。50uLのそれぞれのウェルからの細胞溶解物をアッセイプレート中のそれぞれのウェルに移し、50uLの検出抗体を抗体無しの対照ウェルであるH1~H6を除く全てのウェルに添加した。捕捉アッセイプレートを低温室で一夜保温した。ELISAプレートにおける細胞溶解物および検出抗体の保温の後、ウェルを120uLの洗浄緩衝液1×で4回洗浄し、次いで100uLの希釈されたHRPコンジュゲート抗体希釈液中で1:100稀釈をそれぞれのウェルに添加し、プレートを室温で30分間保温した。次いでウェルを120uLの洗浄緩衝液1×で4回洗浄し、100uLの色素原をそれぞれのウェルに添加し、暗所で室温において5~10分間保温した。100uLの停止溶液をそれぞれのウェルに添加し、450nm、0.1秒で吸光度を測定した。化合物の存在下で得られたアッセイシグナルの、陽性および陰性対照化合物なしの細胞および検出抗体を添加しなかった細胞のアッセイシグナルとの比較は、ホスホ-FAK[Y397]の阻害の程度をある範囲の化合物濃度にわたって決定することを可能にする。これらの阻害の値をS字状用量-応答阻害曲線に当てはめて、IC50値すなわち、FAKのリン酸化を50阻害する化合物の濃度を決定した。50v/vのマウスまたはヒト血漿が含まれることの作用を決定するために、上記で記述したようなアッセイを改変した。このアッセイにおいて、その化合物のプレートを100uLの100マウスまたはヒト血漿中で2×濃度として調製し、これの60uLを60uLの培地に添加し、37°Cの恒温器で2時間保温した。そのアッセイの残りの部分は上記で記述した通りに実施した。表2において、Aは0.4μM未満の平均IC50を示し;Bは0.4μM~4μMの平均IC50を示し;そしてCは4μMより大きい平均IC50を示す。HPはヒト血漿の存在下でのアッセイを示し;MPはマウス血漿の存在下でのアッセイを示し;NPは血漿の非存在下でのアッセイを示す。組成物本発明には、本発明の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物が含まれ、それは1種類以上の医薬的に許容できる有用なキャリヤーと共に、またはキャリヤーなしで、望まれる投与方式のために配合される。その化合物を1種類以上の他の療法上有効な化合物との組み合わせで医薬組成物中に含ませることもできる。本発明の医薬組成物は、有効成分としての本発明の化合物またはその医薬的に許容できる塩、任意の医薬的に許容できるキャリヤー単数または複数、および場合により他の療法成分または佐剤を含む。その組成物には、経口、直腸、局所および非経口皮下、筋肉内、および静脈内を含む投与に適した組成物が含まれるが、あらゆる所与の場合における最も適切な経路は、個々のホスト、ならびにそれに関してその有効成分が投与される病気の性質および重症度に依存するであろう。その医薬組成物は、好都合には単位剤形で提供することができ、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。本発明の化合物は、有効成分として、一般に用いられる医薬調剤技法に従って、医薬用キャリヤーと密な混合物中で組み合わせることができる。キャリヤーは、例えば経口または非経口静脈内を含む投与に望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれ予め決定された量の有効成分を含有する経口投与に適した個別の単位、例えばカプセル、カシェ剤または錠剤として提供することができる。さらに、その組成物は粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性の液体として、水中油型エマルジョンとして、または油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。上記で述べた一般的な剤形に加えて、式Iにより表わされる化合物またはその医薬的に許容できる塩を制御放出手段および/または送達デバイスにより投与することもできる。その組成物は調剤の方法のいずれかにより調製することができる。一般に、そのような方法には、その有効成分を1種類以上の必要な成分を構成するキャリヤーと一緒にする工程が含まれる。一般に、その組成物は、その有効成分を液体キャリヤーもしくは微細に分割された固体キャリヤーまたは両方と均一かつ密に混合することにより調製される。次いでその生成物を、好都合には望まれる提示presentationへと形作ることができる。用いられる医薬用キャリヤーは、例えば固体、液体または気体であることができる。固体キャリヤーの例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体キャリヤーの例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体キャリヤーの例には二酸化炭素および窒素が含まれる。この発明の組成物を含有する錠剤は、場合により1種類以上の副成分または佐剤と共に圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠は、自由に流動する形態、例えば粉末または顆粒状の有効成分を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械において圧縮することにより調製することができる。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械において成形することにより作製することができる。それぞれの錠剤は好ましくは約0.05mgから約5gまでの有効成分を含有し、それぞれのカシェ剤またはカプセルは好ましくは約0.05mgから約5gまでの有効成分を含有する。ヒトへの経口投与を意図した配合物は、適切かつ好都合な量組成物全体の約5から約95パーセントまで変動してよいのキャリヤー物質と調合された約0.5mgから約5gまでの有効薬剤を含有することができる。単位剤形は、一般に約1mgから約2gまで、典型的には25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、または1000mgの有効成分を含有するであろう。本発明の化合物は、高い純度、例えば重量により少なくとも約90、95または98の純度での配合のために提供することができる。非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、その有効成分の水中における溶液または懸濁液として調製することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースのような適切な界面活性剤を含ませることができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール類、および油中のそれらの混合物中で調製することもできる。さらに、有害な微生物の増殖を防ぐために保存剤を含ませることができる。注射用に適した本発明の医薬組成物には、無菌の水溶液または分散液が含まれる。さらに、その組成物は、そのような無菌の注射用溶液または分散液の即時の調製のための無菌の粉末の形態であることができる。すべての場合において、最終的な注射用の形態は無菌でなければならず、容易な注射可能性syringabilityのために有効に流動性でなければならない。その医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず;従って、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保存処理されるべきである。そのキャリヤーは、例えば水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール、植物油、およびその適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であることができる。本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤等のような、局所使用に適した形態であることができる。さらに、その組成物は経皮デバイスにおける使用に適した形態であることができる。これらの配合物は、この発明の式Iにより表わされる化合物またはその医薬的に許容できる塩を利用して、一般に用いられる加工法により調製することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を約5重量~約10重量の化合物と一緒に混合して望まれる稠度consistencyを有するクリームまたは軟膏を製造することにより調製される。この発明の医薬組成物は直腸投与に適した形態であることができ、その場合、そのキャリヤーは固体である。その混合物が単位用量の坐剤を形成することが好ましい。適切なキャリヤーには、カカオ脂および当技術分野で一般的に用いられる他の材料が含まれる。坐剤は、好都合には、まずその組成物を軟化または融解したキャリヤー単数または複数と混合し、続いて冷却し、型の中で形を与えることにより形成することができる。前記のキャリヤー成分に加えて、上記で記述した医薬配合物には、適宜1種類以上の追加のキャリヤー成分、例えば希釈剤、緩衝剤、香味料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤抗酸化剤が含まれる等が含まれていてよい。さらに、その配合物を意図される受容者の血液と等張にするために、他の佐剤を含ませることができる。式Iにより記述される化合物またはその医薬的に許容できる塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で調製することもできる。使用および方法本発明の化合物は、ヒトが含まれる動物においてチロシンキナーゼ酵素を阻害し、様々な疾患および病気、例えば過剰増殖障害、例えば癌の処置および/または予防において有用である可能性がある。特に、本発明の化合物およびその組成物はFAKの阻害剤であり、少なくとも部分的にFAKにより調節もしくは駆動される、またはそれに関してFAKの阻害が有益である病気の処置において有用である。一部の観点において、本発明には、癌を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に療法上有効量の本発明の化合物または塩を投与することを含む方法が含まれる。それに関してFAK阻害が有益である癌を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に療法上有効量の本発明の化合物または塩を1種類以上の追加の有効薬剤と共に、または追加の有効薬剤なしで投与することを含む、前記方法。一部の観点において、本発明には、少なくとも部分的にFAKにより媒介または駆動される癌を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に療法上有効量の本発明の化合物または塩を投与することを含む方法が含まれる。一部の観点において、本発明には、少なくとも部分的にFAKにより媒介もしくは駆動される、またはそれに関してFAKの阻害が有益である癌、例えば上記の癌を処置する方法またはそれを処置するための医薬品を製造する方法であって、それを必要とする哺乳類に療法上有効量の本発明の化合物または塩を投与することを含む方法が含まれる。本発明の化合物は様々な癌の処置において有用である可能性があり、それには充実性腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、および悪性腹水が含まれるが、それらに限定されない。より具体的には、癌には肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎癌、胃癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌骨転移を含む、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、および神経膠芽細胞腫が含まれるが、それらに限定されない。一部の観点において、上記の方法は膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、乳癌、または膵臓癌の1種類以上を処置するために用いられる。一部の観点において、上記の方法は卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎癌、神経膠腫、または肉腫癌の1種類以上を処置するために用いられる。一部の観点において、本発明には、その化合物が細胞の上皮間葉移行EMTを阻害するために用いられる、上記の方法が含まれる方法が含まれる。一部の態様において、その方法には、本発明の化合物を1種類以上の追加の有効薬剤の投与が含まれる投与計画の一部として用いる処置が含まれる。本発明には、本発明の方法をヒトの患者において、あるいは非ヒト動物において実施することが含まれる。本発明には、本発明の化合物ならびに本発明に従う方法および処置計画をその物理化学的および生物学的特性に基づいて選択することが含まれる。その投与強度および計画は、当業者により理解されているいくつかの可変要素に依存するであろう。一般に、1日につき約0.01mg/kgから約150mg/kg体重まで、もしくは1日につき約0.1mg/kgから約10mg/kg体重まで、または患者あたり1日につき約0.5mgから約7gまでのような投与レベルが上記で示した病気の処置において有用または有益である可能性がある。例えば、癌は1日につき体重1キログラムあたり約0.01から50mgまでのその化合物、あるいは患者あたり1日につき約0.5mgから約3.5gまでの投与により処置される可能性がある。しかし、あらゆる個々の患者に関する具体的な投与レベルは年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、および療法を受けているその特定の疾患の重症度が含まれる様々な要因に依存するであろうということは理解されている。上記で言及したように、一部の観点において、その方法はさらに少なくとも1種類の追加の有効薬剤を投与することを含む。一部の観点において、本発明には、癌を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に療法上有効量の本発明の化合物または塩を投与することを含み、少なくとも1種類の追加の有効な抗癌剤がその方法の一部として用いられる方法が含まれる。一部の観点において、本発明には、少なくとも部分的にFAKにより媒介される癌を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に式Iの化合物または塩および少なくとも1種類の追加の有効薬剤を含む療法上有効な投与計画を実施することを含む方法が含まれる。全般的な定義および略号別途示した場合を除き、下記の全般的な取決めおよび定義が適用される。本明細書において別途示さない限り、言語および用語には当業者により理解されているようなそれらの最も広い妥当な解釈が与えられるべきである。示したあらゆる例は限定的ではない。本明細書におけるあらゆる節の表題または副題は読者の便宜および/または形式順守のためのものであり、限定的ではない。本明細書におけるある化合物の列挙は、その列挙された化合物を含むあらゆる材料または組成物例えば、ラセミ混合物、互変異性体、エピマー、立体異性体、不純な混合物等を含有する組成物に対して開かれており、それらを包含する。ある化合物の塩、溶媒和物もしくは水和物、多形、または他の複合体にはその化合物自体が含まれる点で、ある化合物の列挙はそのような形態を含有する物質を包含する。同位体標識された化合物も、明確に除外された場合を除いて含まれる。例えば、水素はゼロ個の中性子を含有する水素に限定されない。本発明の化合物および特許請求の範囲における用語化合物には、文脈において具体的に列挙されてもされなくても、あらゆる医薬的に許容できる塩類または溶媒和物、およびあらゆる非晶形もしくは結晶形、または互変異性体が含まれる。本発明の有効薬剤という用語は、あらゆる塩、多形、結晶、溶媒和物または水和物の形態の本発明の化合物を意味する。用語医薬的に許容できる塩類は当技術分野で既知であり、その化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩類であって、医薬的に許容できる塩基または酸から調製される、またはそれらに由来する塩類を含む。本明細書における式中に含まれる用語置換されたおよび置換は、所与の構造中の1個以上の水素基を明記された基で置き換えること、または明記されていない場合はいずれかの化学的に実現可能な基で置き換えることを指す。所与の構造中の1個より多い位置を明記された群から選択される1個より多い置換基で置換することができる場合、別途示さない限り、その置換基は全ての位置において同じであることも異なっていることもできる独立して選択される。一部の場合において、所与の構造中の2個の位置を1個の共有される置換基で置換することができる。当業者は理解しているであろうように、化学的に不可能または非常に不安定な配置は望ましくない、または意図されていないことは理解されている。適切な状況において、ある部分がジラジカルであってよく、または他の方法で多重置換されていてよいことも理解されている。例えば、そういうものとして示された場合、用語アリールにはアリーレンが含まれることができ、ヘテロアリールにはヘテロアリーレン基が含まれることができる、等。記述および特許請求の範囲において、対象例えば、所与の分子位置における置換が可能性のあるものの群から選択されるものとして列挙されている場合、その列挙はその列挙された群のあらゆる亜集団を含むことを明確に意図している。多数の変動可能な位置または置換基の場合では、群または変動可能な亜集団のあらゆる組み合わせも意図されている。別途示さない限り、本明細書において言及する置換基、ジラジカルまたは他の基は、あらゆる適切な位置を通して参照された対象分子に結合していることができる。例えば、用語インドリルには1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル等が含まれる。さらに、可変要素の列挙は互いに排他的である必要はなく、そのようなものは限定的ではない。例えば、炭素環にはフェニルが含まれる。炭素環またはフェニルの列挙は、炭素環がフェニルに限定される、またはフェニルを除外するという意味を含まない。ある部分の炭素含量を記述するための取決めはCa-bまたはCa~Cbであり、これはその部分がaからbまでのあらゆる数の炭素原子を含有することができることを意味する。C0アルキルは、それが連結部分である場合は一重の共有化学結合を意味し、それが末端部分である場合は水素を意味する。同様に、x-yはx個からy個までの原子を含有する部分を示すことができ、例えば5-6ヘテロシクロアルキルは5個または6個どちらかの環員を有するヘテロシクロアルキルを意味する。Cx-yは、基の中の炭素の数を定めるために用いられてよい。例えば、C0-12アルキルは0~12個の炭素を有するアルキルを意味し、ここでC0アルキルは連結基である場合には一重の共有化学結合を意味し、末端基である場合には水素を意味する。用語存在しないは、本明細書において構造的可変要素を記述するために用いられる際例えば、-R-は存在しない、別途示さない限り、ジラジカルRが原子を有さず、単に他の隣接原子間の結合を表わすことを意味する。別途例えば連結する-により示さない限り、化合物名称部分の連結は最も右に列挙した部分においてである。すなわち、置換基の名称は末端部分で始まり、いずれかの架橋部分が続き、そして連結部分で終わる。例えば、ヘテロアリールチオC1-4アルキルはヘテロアリール基がチオ硫黄を通してC1-4アルキルに連結したものであり、そのアルキルはその置換基を有する化学種に連結している。用語脂肪族はあらゆる炭化水素部分を意味し、線状、分枝状および環状部分を含有することができ、飽和していることができ、または不飽和であることができる。用語アルキルは、直鎖または分枝状であるあらゆる飽和した炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチル等が含まれる。用語アルケニルは、あらゆるエチレン性ethylenically不飽和の直鎖または分枝状炭化水素基を意味する。代表的な例にはエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-、2-または3-ブテニル等が含まれるが、それらに限定されない。用語アルキニルは、あらゆるアセチレン性acetylenically不飽和の直鎖または分枝状炭化水素基を意味する。代表的な例にはエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-、2-または3-ブチニル等が含まれるが、それらに限定されない。用語アルコキシは、-O-アルキル、-O-アルケニル、または-O-アルキニルを意味する。ハロアルコキシは--O-ハロアルキル基を意味する。代表的な例にはトリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシ等が含まれるが、それらに限定されない。ハロアルキルは、1個以上の同じまたは異なるハロ原子で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキルを意味する。ヒドロキシアルキルは、1、2または3個のヒドロキシ基で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキルを意味する;例えばヒドロキシメチル、1または2-ヒドロキシエチル、1,2-、1,3-、または2,3-ジヒドロキシプロピル等。用語アルカノイルは、-CO-アルキル、-CO-アルケニル、または-CO-アルキニルを意味する。アルキルチオは、--S-アルキルまたは--S-非置換シクロアルキル基を意味する。代表的な例にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が含まれるが、それらに限定されない。用語環は、複素原子N、O、またはSO0-2を含む、または含まないあらゆる環系を意味し、それは飽和していることができ、または不飽和であることができる。環系は架橋されていることができ、縮合環を含むことができる。環系の大きさはx~y員環のような用語法を用いて記述することができ、それはx個からy個までの環原子を有することができる環式環系を意味する。例えば、用語9~10員炭素環は5,6または6,6縮合二環式炭素環式環系を意味し、それは飽和、不飽和または芳香族であることができる。それは1つの5または6員の飽和または不飽和炭素環式基に縮合したフェニルも意味する。そのような基の限定的でない例には、ナフチル、1,2,3,4テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル等が含まれる。用語炭素環は、芳香族性に関係なく、単環、縮合した、および架橋された系を含め、環単数または複数中に炭素原子のみを含有する環式環部分を意味する。例えば、3~10員炭素環は、3個から10個までの環原子を有するあらゆる化学的に実現可能な環系を意味する。用語シクロアルキルは、非芳香族の3~12員の炭素環式単環式、二環式または多環式脂肪族環部分を意味する。シクロアルキルは、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、架橋されているもの、またはスピロアルキルであることができる。その環の1個以上が1個以上の二重結合を含有することができるが、完全に共役したパイ電子系を有する環はない。限定ではないシクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン等である。用語不飽和炭素環は、少なくとも1個の二重結合または三重結合を含有するあらゆるシクロアルキルを意味する。用語シクロアルケニルは、環部分中に少なくとも1つの二重結合を有するシクロアルキルを意味する。用語ビシクロアルキルおよびポリシクロアルキルは、2個以上の原子を共有する2個以上のシクロアルキル部分からなる構造を意味する。そのシクロアルキル部分がちょうど2個の原子を共有する場合、それらは縮合していると言われる。例にはビシクロ[3.1.0]ヘキシル、ペルヒドロナフチル等が含まれるが、それらに限定されない。そのシクロアルキル部分が2個より多い原子を共有する場合、それらは架橋されていると言われる。例にはビシクロ[2.2.1]ヘプチルノルボルニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル等が含まれるが、それらに限定されない。用語スピロ環は、ちょうど1個の原子を共有する場合により1個以上の複素原子を含有する2個のシクロアルキル部分からなる構造を意味する。用語スピロアルキルは、ちょうど1個の原子を共有する2個のシクロアルキル部分からなる構造を意味する。例にはスピロ[4.5]デシル、スピロ[2.3]ヘキシル等が含まれるが、それらに限定されない。用語芳香族は、4n2個のパイ電子を含有する平面環部分を意味し、ここでnは整数である。用語アリールは、炭素原子のみをその環系中に含有する芳香族部分を意味する。限定的でない例には、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが含まれる。用語アリール-アルキルまたはアリールアルキルまたはアラルキルは、末端アリールとの架橋部分を形成するあらゆるアルキルを指す。アラルキルは、上記に定義したようなアリール基で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキル;例えば、--CH2フェニル、--CH22フェニル、--CH23フェニル、CH3CHCH3CH2フェニル等、およびそれらの誘導体を意味する。用語複素環は、少なくとも1個の複素原子N、O、またはSO0-2を含有する環式環部分を意味し、それには不飽和複素環式環を含めたヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルが含まれる。用語ヘテロシクロアルキルは、1個以上の複素原子を有する少なくとも1個の環を含有する、環原子3~12個の非芳香族の単環式、二環式または多環式の複素環式環部分を意味する。その環は1個以上の二重結合を有していてもよい。しかし、その環は完全に共役したパイ電子系を有しない。ヘテロシクロアルキル環の例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカンoxocane、チエタンthietane、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパンthiepane、チオカンthiocane、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、N-メチルピペリジン、アゼパン、1,4-ジアゼパン、アゾカン、[1,3]ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン等が含まれる。他のヘテロシクロアルキル環の例には、硫黄を含有する環の酸化型が含まれる。従って、テトラヒドロチオフェン-1-オキシド、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、チオモルホリン-1-オキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオピラン-1-オキシド、テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、チアゾリジン-1-オキシド、およびチアゾリジン-1,1-ジオキシドもヘテロシクロアルキル環であるとみなされる。用語ヘテロシクロアルキルには縮合環系も含まれ、部分的または完全に不飽和である炭素環式環、例えばベンゼン環がベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環を形成したものも含めることができる。例えば、3,4-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等。用語ヘテロシクロアルキルにはヘテロビシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルキル、またはヘテロスピロアルキルも含まれ、それらは1個以上の炭素原子がO、NおよびSから選択される1個以上の複素原子により置き換えられたビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、またはスピロアルキルである。例えば、2-オキサ-スピロ[3.3]ヘプタン、2,7-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、6-オキサ-2-チア-スピロ[3.4]オクタン、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、7-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-ビシクロ[2.2.2]オクタン等がそのようなヘテロシクロアルキルである。飽和複素環式基の例には、オキシラニル、チアラニルthiaranyl、アジリジニル、オキセタニル、チアタニルthiatanyl、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、1,4-オキサチアニル1,4-oxathianyl、モルホリニル、1,4-ジチアニル1,4-dithianyl、ピペラジニル、1,4-アザチアニル1,4-azathianyl、オキセパニル、チエパニルthiepanyl、アゼパニル、1,4-ジオキセパニル、1,4-オキサチエパニル、1,4-オキサアゼパニル、1,4-ジチエパニル、1,4-チエアゼパニル、1,4-ジアゼパニルが含まれるが、それらに限定されない。非アリール複素環式基には飽和系および不飽和系が含まれ、それらの環系中に4個の原子のみを有する基が含まれ得る。複素環式基には、ベンゾ縮合環系および1個以上のオキソ部分で置換された環系が含まれる。環硫黄の列挙には、実現可能な場合にはスルフィド、スルホキシドまたはスルホンが含まれることは理解されている。複素環式基には、部分的に不飽和の、または完全に飽和した4~10員環系、例えば4~8原子の大きさの単環および二環式環系も含まれ、それには芳香族6員アリールまたはヘテロアリール環が非芳香族環に縮合したものが含まれる。4~6員環系4~6員複素環も含まれ、それには5~6員ヘテロアリールが含まれ、アゼチジニルおよびピペリジニルのような基が含まれる。複素環は、そのようなことが可能である場合は複素原子で結合していることができる。例えば、ピロールに由来する基はピロール-1-イルNで結合しているまたはピロール-3-イルCで結合しているであることができる。他の複素環にはイミダゾ4,5-bピリジン-3-イルおよびベンゾイミダゾール-1-イルが含まれる。複素環式基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、キノリジニル等が含まれる。用語不飽和複素環は、少なくとも1個の不飽和結合を含有するヘテロシクロアルキルを意味する。用語ヘテロビシクロアルキルは、少なくとも1個の炭素原子が複素原子で置き換えられたビシクロアルキル構造を意味する。用語ヘテロスピロアルキルは、少なくとも1個の炭素原子が複素原子で置き換えられたスピロアルキル構造を意味する。部分的に不飽和のヘテロ脂環式基の例には以下のものが含まれるが、それらに限定されない:3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、2H-ピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、および1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル。用語ヘテロアリールまたはヘタリールhetarylは、5~12個の原子を含有する単環式、二環式、または多環式の芳香族複素環式環部分を意味する。そのようなヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが含まれるが、それらに限定されない。用語ヘテロアリールには、部分的に、または完全に不飽和である炭素環式環系、例えばベンゼン環が縮合してベンゾ縮合ヘテロアリールを形成しているヘテロアリール環も含まれる。例えば、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン等。さらに、用語ヘテロアリールには、場合により環の接合部において1個の窒素原子を有する縮合5-6、5-5、6-6環系が含まれる。そのようなヘテロアリール環の例には、ピロロピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジニル等が含まれるが、それらに限定されない。ヘテロアリール基は、適用可能であればそれらの炭素原子または複素原子単数または複数により他の基に結合していてよい。例えば、ピロールは窒素原子において、または炭素原子のいずれかにおいて連結されていてよい。ヘテロアリールには、例えば5および6員単環、例えばピラジニルおよびピリジニル、ならびに9および10員縮合二環式環部分、例えばキノリニルが含まれる。ヘテロアリールの他の例には、キノリン-4-イル、7-メトキシ-キノリン-4-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-2-イルが含まれる。ヘテロアリールの他の例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル等が含まれる。5~6員ヘテロアリールの例には、チオフェニル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,4オキサジアゾリル、1,2,5-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル等が含まれる。ヘテロアラルキル基は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば--CH2ピリジニル,--CH22ピリミジニル,--CH23イミダゾリル等、およびそれらの誘導体を意味する。医薬的に許容できるヘテロアリールは、本発明の化合物に結合させ、医薬組成物中に配合し、その後それを必要とする患者に投与するのに十分に安定であるヘテロアリールである。単環式ヘテロアリール基の例には以下のものが含まれるが、それらに限定されない:ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1-オキサ-2,3-ジアゾリル、1-オキサ-2,4-ジアゾリル、1-オキサ-2,5-ジアゾリル、1-オキサ-3,4-ジアゾリル、1-チア-2,3-ジアゾリル、1-チア-2,4-ジアゾリル、1-チア-2,5-ジアゾリル、1-チア-3,4-ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル。縮合環ヘテロアリール基の例には以下のものが含まれるが、それらに限定されない:ベンゾデュラニルbenzoduranyl、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-d]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、アザキナゾリン、キノキサリニル、フタラジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル、1,5-ナフチリジニル、2,6-ナフチリジニル、2,7-ナフチリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[3,4-b]ピラジニル、ピリミド[5,4-d]ピリミジニル、ピリミド[2,3-b]ピラジニル、ピリミド[4,5-d]ピリミジニル。アリールチオは、本明細書において定義されるような--S-アリールまたは--S-ヘテロアリール基を意味する。代表的な例にはフェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオ等およびそれらの誘導体が含まれるが、それらに限定されない。用語9~10員複素環は、縮合した5,6または6,6二環式複素環式環部分を意味し、それは飽和、不飽和、または芳香族であることができる。用語9~10員縮合二環式複素環は、1個の5または6員複素環式基に縮合したフェニルも意味する。例には以下のものが含まれる:ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-イル、ジヒドロフタジニルdihydrophthazinyl、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル、イミダゾ[4,5-b]ピリジル、1,3ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2H-クロマニル、イソクロマニル、5-オキソ-2,3ジヒドロ-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジル、1,3-ベンゾチアゾリル、1,4,5,6テトラヒドロピリダジル、1,2,3,4,7,8ヘキサヒドロプテリジニル、2-チオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル、3,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル、3,4-ジヒドロピリミジン-1-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2H-クロメニル、クロマニル、3,4-ジヒドロフタラジニル、2,3-iヒドロ-1H-インドリル2,3-ihydro-1H-indolyl、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル、2,4,7-トリオキソ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロプテリジン-イル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-イル、1,3-ジメチル-6-オキソ-2-チオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリニル、1,2-ジヒドロイソキノリニル、2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾリル、2,3-ジヒドロ-5H-1,3-チアゾロ-[3,2-a]ピリミジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-キナゾリニル、4-オキソクロマニル、1,3-ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、3,4-ジヒドロピリミジン-1-イルイミダゾリルピリジル、キノリイルquinoliyl、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル[3,4]ピリジン、1,2-ジヒドロイソキノリニル、シンノリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン4-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]-チオフェニル-2-イル、1,8-ナフチリジニル、1,5-ナプチリジニル1,5-napthyridinyl、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナプチリジニル1,7-napthyridinyl、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン、4,8-ジヒドロキシ-キノリニル、1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリニル、4-フェニル-[1,2,3]チアジアゾリル等。アリールオキシは、本明細書において定義されるような--O-アリールまたは--O-ヘテロアリール基を意味する。代表的な例には、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ等、およびそれらの誘導体が含まれるが、それらに限定されない。当業者は、オキソはそのオキソが結合している原子からの第2の結合を必要とすることを理解している。従って、オキソをアリールまたはヘテロアリール環上に置換することはできないことは理解されている。用語ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。アシルは-COR基を意味し、ここでRは水素または場合により置換された低級アルキル、トリハロメチル、非置換シクロアルキル、アリールの限定的でない群から選択することができる。チオアシルまたはチオカルボニルは--CSR基を意味し、Rは上記に定義した通りである。用語保護基は、官能基に結合させ、そして後の段階で除去して元のままの官能基を出現させることができる適切な化学基を意味する。様々な官能基に関する適切な保護基の例が、TWGreeneandPGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第2版JohnWileyandSonsLFieserandMFieserFieserandFiesersReagentsforOrganicSynthesisJohnWileyandSonsおよびLPaquetteEncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesisJohnWileyandSonsにおいて記述されている。用語ヒドロキシ保護基には、本明細書で用いられる際、別途示さない限り、Ac、CBZ、およびGreeneにおいて言及されている基を含む当業者によく知られている様々なヒドロキシ保護基が含まれる。本明細書で用いられる際、用語医薬的に許容できる塩は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ克服できない安全性または毒性の問題を生じさせない塩類を意味する。用語医薬組成物は、対象への有効な投与に適したあらゆる形態の有効化合物、例えばその化合物および少なくとも1種類の医薬的に許容できるキャリヤーの混合物を意味する。本明細書で用いられる際、生理的/医薬的に許容できるキャリヤーは、生物に対して著しい刺激を引き起こさず、かつ投与される化合物の生物学的活性および特性を損なわないキャリヤーまたは希釈剤を意味する。医薬的に許容できる賦形剤は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を意味する。限定ではない賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類および様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコール類が含まれる。用語処置する、処置、処置することは、そのような用語が適用される障害もしくは病気、またはそのような障害もしくは病気の1種類以上の症状の進行を逆行させる、緩和する、抑制する、またはそれらを部分的もしくは完全に予防することを意味する。予防は、感染が起きる前に処置することを意味する。療法上有効量は、処置されている障害の症状の1種類以上をある程度軽減する、または結果としてその病気の進行の抑制もしくは少なくとも部分的な逆行をもたらすであろう、投与される化合物の量を意味する。以下の略号が用いられている:min.分単数または複数h時間単数または複数d日単数または複数RTまたはrt室温tR保持時間LリットルmLミリリットルmmolミリモルμmolマイクロモルequiv.またはeq.等量NMR核磁気共鳴SFC超臨界流体クロマトグラフィーMDPS質量分析に基づくHPLC精製システムLC/MS液体クロマトグラフィー質量分析HPLC高速液体クロマトグラフィーTLC薄層クロマトグラフィーCDCl3重水素化クロロホルムCVカラム体積単数または複数CD3ODまたはMeOD重水素化メタノールDMSO-d6重水素化ジメチルスルホキシドLDAリチウムジイソプロピルアミドDCMジクロロメタンTHFテトラヒドロフランEtOAc酢酸エチルEtOHエタノールMeCNアセトニトリルDMSOジメチルスルホキシドBOCtert-ブチルオキシカルボニルDME1,2-ジメトキシエタンDMFN,N-ジメチルホルムアミドKOAc酢酸カリウムDIPEAジイソプロピルエチルアミンMeOHメタノールMSESI質量分析、エレクトロスプレーイオン化PS-DIEAポリマーに支持されたジイソプロピルエチルアミンPS-PPh3-Pdポリマーに支持されたPdPPh34PyBOPベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートEDC1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドHOBt1-ヒドロキシベンゾトリアゾールDMAP4-ジメチルアミノピリジンNBSN-ブロモスクシンイミドNMPN-メチルピロリジノンSCX固体陽イオン交換TBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTEMPO2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルTHFテトラヒドロフランTFAトリフルオロ酢酸TFE1,1,1-トリフルオロエタノールUPLC超高速クロマトグラフィー"