"正に荷電したポリマーと接合したアンチセンスオリゴヌクレオチドと、負に荷電したポリマーまたは両親媒性ポリマーとの混合物を含有する医薬組成物であって、改善されたアンチセンス効率および/または細胞毒性の低減を示す医薬組成物。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、約15~40塩基対単位モノマーを有するモルホリノオリゴマーまたはPNAオリゴマーを含む、請求項1に記載の組成物。前記モルホリノオリゴマーが、ホスホロジアミデートに連結したモルホリノオリゴマーを含む、請求項2に記載の組成物。前記正に荷電したポリマーが、ペプチド、カチオンポリマーおよびデンドリマー状オクタグアニジンポリマーからなる群から選択される、請求項1、2および3のいずれか一項に記載の組成物。前記負に荷電したポリマーが、約2~50塩基対を有するRNAまたはDNA鎖を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。前記負に荷電したポリマーが、多糖および2’-O-メチルホスホロチオエートオリゴヌクレオチドからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。前記負に荷電したポリマーが、前記アンチセンスオリゴヌクレオチドと接合した正に荷電したポリマーにイオン結合している、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。前記負に荷電したポリマーと、正に荷電したポリマーと接合した前記アンチセンスオリゴマーとの比率が約1:100~100:1である、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。前記組成物が、正に荷電したポリマーと接合した、ホスホロジアミデートに連結したモルホリノオリゴマーと、負に荷電したポリマーと、担体とを含有する医薬組成物であって、改善されたアンチセンス効率および/または細胞毒性の低減を示す医薬組成物を含む、請求項1に記載の組成物。前記アンチセンスオリゴマーおよび前記負に荷電したポリマーが、DNAまたはRNAの同じ標的領域に対してどちらも相補的である、ほぼ相補的である、または相補的ではない、請求項9に記載の医薬組成物。前記負に荷電したポリマーが、2’-O-メチルホスホロチオエートオリゴヌクレオチドまたは2’-O-メトキシエチルホスホロチオエートオリゴヌクレオチドを含む、請求項9または10に記載の医薬組成物。正に荷電したポリマーと接合したアンチセンスオリゴヌクレオチドと、負に荷電したポリマーまたは両親媒性ポリマーとを含有する組成物の治療有効量を、それを必要とする宿主に投与するステップを含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の組成物の使用。前記宿主が、細菌またはウイルス感染、癌および筋関連疾患からなる群から選択される医学的状態に罹患している、請求項12に記載の使用。前記医学的状態が筋ジストロフィである、請求項12に記載の使用。正に荷電したポリマーと接合したアンチセンスオリゴヌクレオチドと、負に荷電したポリマーまたは両親媒性ポリマーとを含有する医薬組成物の治療有効量を患者に投与するステップを含む、それを必要とする被験者の医学的状態を治療するための方法。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ホスホロジアミデートに連結したモルホリノオリゴマーまたはPNAオリゴマーを含む、請求項15に記載の方法。前記正に荷電したポリマーが、ペプチド、カチオンポリマーまたはそれらの組合せである、請求項15に記載の方法。前記医薬組成物を投与するステップの前に、前記負に荷電したポリマーおよび/または両親媒性ポリマーを含む溶液を、正に荷電したポリマーと接合した前記アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む溶液と混合する、請求項15に記載の方法。前記医学的状態が、細菌またはウイルス感染、癌、および筋関連疾患からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。前記医学的状態が筋ジストロフィである、請求項15に記載の方法。前記医薬組成物を約0.5mg~300mg/kg体重の用量で投与する、請求項15に記載の方法。添付の図面を参照しながら本発明を以下でより詳細に説明する。その中で本発明の一部の実施形態を示すが、すべての実施形態を示すわけではない。実際に、これらの発明は多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書で示す実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が適用される法的要件を満たすために提供されるものである。全体を通して類似の番号は類似の要素を指す。本発明は、遺伝性疾患、感染および様々な他の医学的状態のアンチセンス治療のための組成物および関連する方法を提供する。特に、本発明の実施形態は、正に荷電したポリマーと接合したアンチセンスオリゴヌクレオチド化合物ON-PCPと、負に荷電したポリマーまたは両親媒性ポリマーとの組合せを含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、正に荷電したポリマーと接合したオリゴヌクレオチド化合物を含む組成物と比較して、改善されたアンチセンス効率および細胞毒性の低減を示した。驚くべきことに、正に荷電したポリマーと接合したオリゴヌクレオチド化合物の治療に一般的に付随する細胞毒性が、ON-PCP化合物を負に荷電したポリマーと組み合わせることにより有意に低減されることが本発明者らによって発見された。また意外にも、オリゴヌクレオチドを標的RNA/DNA鎖に送達する効率が、負に荷電したポリマーを正に荷電したポリマーと接合したオリゴヌクレオチド化合物と組み合わせて使用することによって改善されることも発見された。概して、ON-PCPの有効性は接合しているポリマーの正電荷に関係すると思われ、送達増強は正に荷電したポリマーの細胞膜への結合によるものであると一般的に考えられている。そのため、従来の常識では、負に荷電したポリマーをON-PCPと組み合わせることは、正に荷電したポリマーの増強作用を中和することになると予測される。驚くべきことに、また予想に反して、本発明者らは、ON-PCPを負に荷電したポリマーと組み合わせることにより、アンチセンスオリゴヌクレオチド化合物の細胞への送達増強をなおも提供しつつ、特にインビボで全身的に、細胞毒性を低減できることを発見した。一部の実施形態では、負に荷電したポリマーとON-PCPとの組合せは実際にアンチセンス効果を増強できることが認められた。本発明の医薬組成物は、細菌およびウイルス感染、癌、糖尿病ならびに筋ジストロフィなどの遺伝性疾患を含む多種多様な医学的状態を治療するために使用できる。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザウイルス、エボラウイルスおよびマールブルグ病などのウイルス感染を治療するために使用できる。本発明によって標的化することができる細菌の例は米国特許第7,625,873号に記載されている。本発明は、アンチセンス療法における使用のために、多種多様なアンチセンスオリゴヌクレオチド化合物に使用することができる。アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアンチセンスオリゴマーという用語は交換可能に使用され、ヌクレオチド塩基の配列、および、アンチセンスオリゴマーがワトソン-クリック塩基対合によって標的核酸例えばRNA/DNA配列にハイブリダイズして、標的配列内で核酸とオリゴマーとのヘテロ二本鎖を形成することを可能にするサブユニット間骨格を指す。典型的には、そのようなオリゴマーは8~約50ヌクレオチドサブユニット長であり、より典型的には約12~25ヌクレオチドサブユニット長である。オリゴマーは、標的配列に正確な配列相補性またはほぼ近い相補性を有することができる。一実施形態では、本発明における使用のためのアンチセンスオリゴヌクレオチド化合物の好ましいクラスには、モルホリノオリゴマーおよびペプチド核酸PNAが含まれる。モルホリノオリゴマーは、典型的なポリヌクレオチドに水素結合することができる塩基を支持する骨格を有するポリマー分子であり、該ポリマーは、五炭糖骨格部分、より具体的にはヌクレオチドおよびヌクレオシドに典型的なホスホジエステル結合によって連結されたリボース骨格を欠き、その代わりに環窒素を含み、その環窒素を介して共役している。適切なモルホリノオリゴマーの例にはホスホロジアミデートモルホリノオリゴマーが含まれる。本発明の実施において使用できるモルホリノオリゴマーの例は、米国特許第5,698,685号、同第5,217,866号、同第5,142,047号、同第5,034,506号、同第5,166,315号、同第5,185,444号、同第5,521,063号、同第5,506,337号、同第6,124,271号、同第6,784,291号、同第7,049,431号、同第7,582,615号および同第7,625,873号においてより詳細に述べられている。ペプチド核酸ポリマーPNAも、本発明の実施においてアンチセンスオリゴマーとして使用できる。PNAは、デオキシリボース骨格と構造的に同形の骨格を有し、核酸塩基が結合しているN-2-アミノエチルグリシン単位からなる。PNAは、ヒト疾患に関連する遺伝子を標的化するアンチセンスオリゴマーとしての可能性について検討されてきた。正に荷電したポリマーと共にPNAを合成することの容易さから、PNAおよびその複合体は癌、遺伝性疾患および他の疾患のための実験的治療の薬剤として広く試験されることとなった。オリゴヌクレオチド化合物、特にモルホリノオリゴマーおよびPNAは、様々な異なる正に荷電したポリマーと接合することができる。正に荷電したポリマーの例には、アルギニンリッチペプチドなどのペプチド本発明の実施において使用できる正に荷電したペプチドの例には、R9F2C、RXR4XB式中、Xは任意のアミノ酸であってよい、R5F2R4C、RFF3、TAT配列CYGRKKRRQRRRなどのTatタンパク質、およびRFF3Rが含まれる、デンドリマー状オクタグアニジンポリマーなどのカチオンポリマー、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド化合物への接合に関して当分野で知られている他の正に荷電した分子が含まれる。一実施形態では、正に荷電したポリマーには、約1,000~20,000ダルトン、好ましくは約5,000~10,000ダルトンの分子量を有するポリマーが含まれる。正に荷電したポリマーの別の例は、その分枝鎖または非分枝鎖中に多数の正に荷電したアミン基を有するポリエチレンイミンPEIである。PEIは、他にも遺伝子およびオリゴマー送達小胞として広く使用されてきた。本発明の実施において使用できる負に荷電したポリマーには、負に荷電したDNA、RNAオリゴヌクレオチド、ペプチドおよび多糖類が含まれる。本発明における使用のための負に荷電したオリゴヌクレオチドは、典型的には約2~1000塩基、より典型的には約10~100塩基を有し、約15~50塩基がやや好ましく、約20~30塩基がより好ましい。一実施形態では、負に荷電したポリマーには、約1,000~20,000ダルトン、好ましくは約5,000~10,000ダルトンの分子量を有するペプチドまたは多糖が含まれる。アルブミンなどの大型の負に荷電したタンパク質も、ON-PCP化合物に関する送達増強および毒性低減のために使用することができる。好ましい実施形態では、負に荷電したポリマーには、アンチセンスオリゴヌクレオチドと同じかまたは類似の配列を有する負に荷電したオリゴヌクレオチドが含まれる。好ましいオリゴヌクレオチドには、DNA、RNA、または2’-O-メチルホスホロチオエートオリゴヌクレオチドおよび2’-O-メトキシエチルホスホロチオエートオリゴヌクレオチドなどのそれらの修飾類似体が含まれる。特に、負に荷電したポリマーには、好ましくは、負に荷電したポリマーが同じ標的遺伝子、同じ標的エクソンまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的化される遺伝子の同じ遺伝的標的領域を標的化するように、投与されるアンチセンスオリゴヌクレオチドと同じかまたは類似の配列を有するRNA、DNA、2’-O-メチルホスホロチオエートオリゴヌクレオチド、2’-O-メトキシエチルホスホロチオエートオリゴヌクレオチドおよびそれらの組合せが含まれる。本発明の実施において使用できる負に荷電したポリマーの例には、デュシェンヌ型筋ジストロフィを治療するエクソンスキッピングのためにマウスまたはヒトジストロフィン配列を標的化するPMO-PCPオリゴマーを含む製剤中で使用できる15量体DNAオリゴヌクレオチドが含まれる。好ましい実施形態では、本発明の製剤は、プルロニックコポリマーなどの両親媒性ポリマーを使用することができる。該ポリマーの性質は、PMO-PCPまたはPNA-PCPの電荷を中和し、送達を増強し、毒性を低減する。負に荷電したオリゴヌクレオチド/ポリマーまたは両親媒性ポリマー対アンチセンスオリゴヌクレオチドの量の比率は、約1:100~100:1にわたることができる。好ましい実施形態では、負に荷電したオリゴヌクレオチド/ポリマーまたは両親媒性ポリマー対アンチセンスオリゴヌクレオチドの量の比率は、約0.2:1~1:5である。本発明によるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬製剤は、任意の好適な生理的に許容される媒体中で投与することができる。標準的な医薬的に許容される担体の例には、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水PBS、水、水性エタノール、油/水エマルションなどのエマルション、トリグリセリドエマルション、湿潤剤、錠剤およびカプセルが含まれる。適切な生理的に許容される担体の選択は、選択される投与方法に依存して異なることが認識されるべきである。本発明の医薬組成物は、治療有効量の医薬製剤で、それを必要とするヒトなどの被験者を処置することによって投与できる。一実施形態では、医薬溶液は、静脈内注射によって被験者に投与することができる溶液中で提供される。例えば、医薬組成物を含む溶液は、正に荷電したポリマーと接合したアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む第一溶液を、負に荷電したポリマーを含む第二溶液と混合することによって調製できる。理論に制約されることを望むものではないが、本発明の製剤では負に荷電したポリマーとON-PCPが、負に荷電したポリマーと正に荷電したポリマーとの間の静電引力または水素結合によってイオン錯体を形成すると考えられる。本発明の医薬組成物は、直接投与例えば培地への添加によってインビトロで、または治療部位での注射もしくは局所投与によって、動物において局所的にインビボでまたは全身的例えば非経口的または経口的投与を含む、任意の適切な手段によって標的細胞に提供することができる。一実施形態では、化合物および組成物は、所望する薬剤の標的細胞への送達に加えて、溶液が細胞または組織または被験者の電解質および/または容積および/または代謝に有害な影響を及ぼさないように、生理的に許容される溶液の部分を構成する。本発明において使用される医薬組成物および化合物は、鼻内、経口、吸入、経腸、局所、子宮内、経膣、舌下、経直腸、筋肉内、胸腔内、心室内、腹腔内、眼科的、静脈内または皮下的手段によって投与することができる。好ましい実施形態では、医薬溶液は静脈内注射によって提供される。本発明の医薬組成物は、液体または固体形態で供給することができる。本発明の組成物は、溶媒、希釈剤、賦形剤、防腐剤、乳化剤や、におい、味、pH等を調節するための化合物をさらに含むことができる。一般に、活性化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用できる製剤に加工するのを容易にする適切な賦形剤および補助剤を含むことができる。適切な賦形剤には、糖類、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤、リン酸カルシウムなどの充填剤、ならびにデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドンなどの結合剤が含まれる。所望する場合は、上述したデンプンならびにカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩などの崩壊剤を添加することができる。補助剤には、流動調節剤および潤滑剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸もしくはその塩、および/またはポリエチレングリコールが含まれる。製剤は、付加的な担体または希釈剤と共にまたはそれらなしで、経口的、全身注射、経皮、経粘膜または他の典型的な経路によって投与することができる。本発明の医薬組成物は、カプレット、錠剤、粒子、顆粒または粉末形態で経口的に投与できる。本発明はまた、治療有効量および/または予防量の上記医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することにより、1以上の医学的状態を治療するおよび/または改善する方法を提供する。本発明によれば、本発明の化合物、組合せまたは医薬組成物の治療有効量は、所望の薬理学的作用を達成するのに十分な量である。一般に、有効量の組成物を提供するために必要であり、当業者が調整することができる投与量は、受容者の年齢、健康、身体状態、性別、体重および疾患の程度に依存して異なる。加えて、投与量は、治療の頻度および所望効果の性質と範囲によって決定することができる。上記で考察したように、正に荷電したポリマーと接合したアンチセンスオリゴヌクレオチドと、負に荷電したポリマーおよび/または両親媒性ポリマーとの組合せは、投与されるアンチセンスオリゴヌクレオチドのより高い用量を可能にする。医薬製剤中のアンチセンスオリゴマーの典型的な投与量は、約0.05~500mg/kg体重、特に約1~50mg/kg体重の範囲にわたることができる。一実施形態では、投与量は、約5~30mg/kg体重を週に1回または2回である。投与される用量は、言うまでもなく、用途、ならびに有効成分の薬力学的特性、受容者の年齢、健康および体重、症状の性質と程度、併用治療の種類、治療の頻度および所望効果などの公知の因子に依存して異なる。受容者は任意の種類の哺乳動物であり得るが、好ましくはヒトである。一実施形態では、本発明の医薬組成物の投与形態組成物は、単位当たり約1μg~1,000μgの有効成分、特に単位当たり約2μg~80μgの有効成分を含むことができる。静脈内送達に関しては、医薬製剤の単位用量は、一般に体重kg当たり0.05~200μg/のアンチセンスオリゴマーを含み、好ましくは体重kg当たり1~100μg、特に10、15、20、30、40、50、60、70または80μgμg/kg体重のアンチセンスオリゴマーを含む。医薬組成物は、1日1回もしくはそれ以上の回数、または週に1回もしくはそれ以上の回数、例えば1日2、3もしくは4回、または週に2、3もしくは4回投与することができ、70kgの成人についての1日の総量は、通常10~700μgの範囲内である。好ましい静脈内投与量は、10ng~200μg、好ましくは2~200μg、より好ましくは10~100μgの金属/kg体重にわたる。あるいは、単位用量は2~20μgのアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むことができ、所望する場合は、前記1日量を与えるために複数回投与することができる。これらの医薬組成物において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、通常、組成物の総重量に基づき約0.5~95重量の量で存在する。1つの特定実施形態では、本発明の医薬組成物は、デュシェンヌ型筋ジストロフィDMDなどの筋障害の治療において特に有利である。例えば、標的とする筋損傷または筋関連障害の治療のための使用においては、一般的な指針として、有効成分すなわちアンチセンスオリゴヌクレオチドの1日経口投与量は、一般に、静脈内注射によって週に1回の頻度で与えられる場合、約5~30mg/kgにわたることができる。好ましい実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、静脈内注射によって14日ごとに1回与えられる場合、約20~100mg/kg体重の用量で投与することができる。投与量は個々の患者に応答に基づいて増加または低減できることが認識されるべきである。使用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの実際の量は、使用される特定のアンチセンスオリゴヌクレオチド、製剤される特定の組成物、適用の方法および特定の投与部位に応じて異なることが理解される。組成物が錠剤またはカプセルの形態である場合の経口投与については、有効成分を、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等を含むがこれらに限定されない、経口の、非毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。加えて、所望する場合または必要な場合は、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物に組み込むことができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ-ラクトースなどの天然糖類、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を挙げることができる。これらの投与形態で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を挙げることができる。崩壊剤には、これらに限定されることはないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。一部の実施形態では、本発明の硝酸エステル製剤も、標的可能な薬剤担体として可溶性ポリマーと連結することができる。そのようなポリマーとしては、例えばポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリシンを挙げることができる。一実施形態では、本発明において、硝酸エステル製剤は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに連結することができる。本明細書で述べる組成物は、持続放出製剤すなわち投与後に調節剤の緩やかな放出を生じさせるカプセルまたは樹脂またはスポンジなどの製剤の一部として投与することができる。そのような製剤は、一般に周知の技術を用いて調製することができ、例えば経口、直腸もしくは皮下移植によって、または所望標的部位での移植によって投与できる。持続放出製剤は、担体マトリックス中に分散したおよび/または速度制御膜によって取り囲まれたリザーバー内に含まれる調節剤を含有することができる。そのような製剤中での使用のための担体は生体適合性であり、同時に生分解性であり得る。好ましくは、製剤は比較的一定なレベルの調節剤放出を提供する。留意すべき点として、ヒトは一般にマウスまたは本明細書で例示される他の実験動物よりも長期間治療される。したがって、治療期間の長さは、一般に疾患または病態生理学的過程の長さまたは強度または事前の期間に比例し、動物の種、薬剤の有効性および必要とされるまたは推奨される効果の程度にさらに依存し得る。用量は、単回投与量または1日から数日間またはそれ以上の期間にわたる多回投与量であり得る。一実施形態では、本発明の医薬組成物および化合物は、特に治療の標的が、眼、皮膚または下部消化管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与される。局所適用はまた、本発明の組合せ、化合物および組成物を、筋などの皮膚の下の組織に投与するために容易に使用できる。適切な局所製剤は、これらの領域または器官の各々のために調製することができる。下部消化管のための局所適用は、直腸坐剤製剤中でまたは適切な浣腸製剤中で実施できる。局所的経皮パッチも使用できる。局所適用のために、医薬組成物は、1以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む適切な軟膏に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、1以上の医薬的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含む適切なローションまたはクリームに製剤できる。適切な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されない。眼科用には、医薬組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含むかまたは含まない、等張性のpH調整された滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液としてまたは、好ましくは、等張性のpH調整された滅菌生理食塩水中の溶液として製剤することができる。あるいは、眼科用には、医薬組成物はペトロラタムなどの軟膏に製剤できる。眼への局所投与に適する製剤には、有効成分が適切な担体中に、特に有効成分のための水性溶媒中に溶解または懸濁した点眼剤も含まれる。有効成分は、好ましくはそのような製剤中に0.5~20重量、有利には0.5~10重量、特に約1.5重量の濃度で存在した。患者の全身循環中への活性物質の経皮通過によって本発明の医薬組成物を送達する局所投与が使用できる。皮膚部位には、前腕、腹部、胸部、背部、臀部、大腿および耳介後方領域などの、薬剤を経皮的に投与するための解剖学的領域が含まれる。化合物は、化合物を含む局所製剤または化合物を投与する経皮薬剤送達装置のいずれかを皮膚上に置くことによって皮膚に投与される。いずれの実施形態でも、送達媒体は、容易に設置され、皮膚上で快適に保持されるように設計され、成形され、製造され、適合されるか、または製剤は、処方される量およびスケジュールで皮膚に直接適用される。局所投与に適する製剤には、皮膚を通した浸透に適する液体または半液体製剤例えばリニメント、ローション、軟膏、クリーム、ゲルまたはペースト、および眼、耳または鼻への投与に適する点滴剤が含まれる。本発明の化合物の有効成分の適切な局所用量は、1日1~4回、好ましくは1日1回または2回投与される0.1mg~150mgである。局所投与のために、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、製剤の0.001重量~10重量、例えば1重量~2重量を構成することができるが、製剤の10重量までをも構成してもよく、しかし5重量以下または0.1~1を構成することもできる。軟膏に製剤される場合、アンチセンスオリゴヌクレオチドはパラフィン系または水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、乳化クリーム基剤と共にクリームに製剤できる。所望する場合は、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも30重量の多価アルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通した有効成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例には、メトカルバモール、長鎖アルコール、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。様々な経皮薬剤送達装置が本発明の医薬製剤に関して使用できる。例えば、裏打ち材およびアクリレート接着剤を含む簡単な接着パッチが調製できる。薬剤および任意の浸透促進剤を接着剤成型溶液に製剤することができる。接着剤成型溶液を裏打ち材上に直接流し込むか、または接着コーティングを形成するように皮膚に適用することができる。経皮投与は、リザーバーと多孔質膜型または固体マトリックス型のいずれかのパッチを用いて達成できる。いずれの場合も、活性物質はリザーバーまたはマイクロカプセルから膜を通して、受容者の皮膚または粘膜と接触する活性物質透過性接着剤へと継続的に送達される。活性物質が皮膚を通して吸収される場合は、活性物質の制御された所定の流量が受容者に投与される。マイクロカプセルの場合は、封入剤が膜としての機能も果たすことができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、液体リザーバーシステムの薬剤送達装置を用いて送達される。これらのシステムは、典型的には裏打ち材、膜、アクリレートベースの接着剤および剥離ライナーを含む。膜は裏打ち材に密封されてリザーバーを形成する。次に、薬剤または化合物および任意の媒体、促進剤、安定剤、ゲル化剤等をリザーバーに組み込む。裏打ち材、薬剤/浸透促進剤マトリックス、膜および接着剤を含むマトリックスパッチも、本発明の化合物を経皮的に送達するために使用できる。マトリックス材料には、典型的にはポリウレタンフォームが含まれる。薬剤、任意の促進剤、媒体、安定剤等をフォーム前駆物質と組み合わせる。フォームを硬化させて、直接裏打ち材に貼り付けることができる粘着性で弾性のマトリックスを形成する。非毒性の医薬的に許容される局所用担体と共に、典型的には約0.001~10の範囲内の濃度で本発明の化合物を含む、皮膚への局所適用のための製剤も本発明に包含される。これらの局所製剤は、本発明における有効成分を、局所用乾燥、液体およびクリーム製剤において一般的に使用される従来の医薬希釈剤および担体と組み合わせることによって調製できる。軟膏およびクリームは、例えば水性または油性基剤を用いて、適切な増粘剤および/またはゲル化剤を添加して製剤できる。そのような基剤としては、水および/または油、例えば流動パラフィンまたは落花生油もしくはヒマシ油などの植物油を挙げることができる。基剤の性質に応じて使用できる増粘剤には、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素添加ラノリン、蜜ろう等が含まれる。ローションは、水性または油性基剤を用いて製剤することができ、一般に、以下のもの、すなわち、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、着香剤、着色剤、香料等の1以上も含むことができる。粉末は、任意の適切な粉末基剤、例えば滑石、ラクトース、デンプン等を用いて形成することができる。点滴剤は、1以上の分散剤、懸濁化剤、可溶化剤、着香剤、着色剤等を同時に含む、水性基剤または非水性基剤を用いて製剤できる。本発明のエマルションの油相は、公知の成分から公知の方法で構成することができる。油相は単に乳化剤だけを含むこともできるが、少なくとも1つの乳化剤と、脂肪または油との混合物、または脂肪と油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。合わせると、安定剤を伴うまたは伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ろうを構成し、ろうは油および脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、該乳化軟膏基剤はクリーム製剤の油性分散相を形成する。本発明の製剤における使用に適する乳化剤および乳化安定剤には、単独またはろうを伴う、Tween商標60、Span商標80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル、または当分野で周知の他の材料が含まれる。医薬乳化製剤において使用される可能性が高い大部分の油への活性化合物の溶解度は非常に低いので、製剤のための適切な油または脂肪の選択は所望の表面特性を達成することに基づく。したがって、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を避けるために適切な粘稠度を備えた、べたべたせず、着色性でない、洗い落すことができる製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の、一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジピン酸塩、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、2-パルミチン酸エチルへキシルなど、または分岐鎖エステルの混合物を使用することができる。これらは、必要とされる性質に依存して単独でまたは組み合わせて使用することができる。あるいは、白色ワセリンおよび/もしくは流動パラフィンなどの高融点脂質または他の鉱油が使用できる。本発明における局所医薬組成物はまた、1以上の防腐剤または静菌剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム等を含むことができる。局所医薬組成物はまた、抗菌剤、特に抗生物質、麻酔薬、鎮痛薬およびかゆみ止めならびに抗真菌薬などの他の有効成分も含むことができる。蒸発することにより、局所製剤/適用を硬化させるsetかまたは乾燥させつつ、組成物ににおいを与える香料または揮発性物質も含めることができる。本発明の医薬組成物はまた、粘膜を通して送達することもできる。経粘膜すなわち舌下、口腔および膣薬剤送達は、活性物質を全身循環に効率よく入り込ませ、肝臓および腸壁微生物叢による即時代謝を低減する。経粘膜薬剤投与形態例えば錠剤、坐剤、軟膏、ペッサリー、膜および粉末は、典型的には粘膜と接触して保持され、速やかに崩壊および/または溶解して即時全身吸収を可能にする。関連する態様では、本発明は、標的タンパク質の発現を阻害するまたは変化させることにより疾患状態を治療するまたは予防する方法を包含する。そのような疾患状態には、ウイルス、細菌または真菌感染、癌性腫瘍、および再狭窄、過剰増殖性皮膚障害または炎症などの、細胞増殖を特徴とする他の状態が含まれる。標的化される遺伝子DNA、RNAまたはタンパク質レベルでには、多くの癌遺伝子、受容体タンパク質、基質タンパク質、構造タンパク質およびウイルスタンパク質を包含する、転写因子が含まれる。そのようなタンパク質の阻害は、一般に細胞周期、ウイルス複製または他の重要な機能の破壊を生じさせる。一実施形態では、本発明の方法は、被験者にアンチセンスオリゴヌクレオチド、特に特定の遺伝子発現を回復させるまたは遺伝子のアイソフォームを切り替えることを目的として特定の遺伝子領域を標的化するように選択されるモルホリノオリゴマーを投与することによって実施される。一般に、該方法は、適切な医薬担体中で、完全性、転写またはスプライシングを妨げ、したがってタンパク質の正常な発現を抑制するもしくは回復させる、または異なるアイソフォームの発現に切り替えるのに有効な量のアンチセンス薬を被験者に投与することを含む。好ましい実施形態では、該方法は、タンパク質のドミナントネガティブ変異体の発現を生じさせる。該方法の1つの態様では、被験者はヒト被験者である。抗ウイルス治療における使用のために、経口および非経口経路、例えば静脈内、皮下、腹腔内および筋肉内を含む様々な全身送達経路、ならびに吸入、経皮および局所送達が使用できる。典型的には、1回分またはそれ以上の用量のアンチセンスオリゴヌクレオチド化合物を、一般に一定の間隔で、好ましくは1日に1回から1か月に1回までの間隔で投与する。経口投与のための好ましい用量は、約1mg/kg体重のオリゴマーから約600mg/kg体重のオリゴマーまで、より好ましくは約30mg/kg体重のオリゴマーから約300mg/kg体重のオリゴマーまでである。IV投与については、好ましい用量は約0.1mg/kg体重から約50mg/kg体重のオリゴマーまでである。投与量は、患者の年齢、健康、性別、大きさおよび体重、投与経路、ならびに特定の疾患状態に関するオリゴヌクレオチド薬の効果などの因子によって異なる。感染病原体の治療のためには、好ましい投与量は、典型的には約0.1~約10μM、より好ましくは約400~1000nMアンチセンスオリゴマーの血中濃度を達成するのに必要な用量である。この濃度は様々な方法で達成することができる。持続IV注入による約1~約10mg/kg/時の用量が許容されることが認められている。より多いまたはより少ない量のオリゴヌクレオチドを必要に応じて投与することができる。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用した有効なインビボ治療投薬計画は、投与の頻度および経路、ならびに治療下にある被験者の状態によって異なる。所与の経路についての最適投与量は、当分野で公知の方法に従って通常の実験により決定することができる。そのようなインビボ療法は、一般に治療される疾病の特定の種類に適切な試験によって観測され、最適治療結果を達成するために用量または治療レジメンの対応する調整を行うことができる。本発明の医薬製剤の毒性を検討した。結果を以下の表1に要約する。この実施例では、様々な用量レベルのPMO-PCPの毒性を、負に荷電したポリマーと組み合わせてPMO-PCPを投与した場合の毒性と比較した。試験No.1~4の各々において、8匹のマウスにPMO-PCPを含む医薬組成物を1回注射した。試験3および4では、医薬組成物は、PMO-PCPに加えて負に荷電したポリマーを含んだ。PMO-PCPは、マウスジストロフィンのエクソン23およびイントロン23の接合部を標的化し、RXRRBR2XB配列R=アルギニン、X=6-アミノヘキサン酸およびB=□アラニンのペプチドと接合しているアンチセンスオリゴマー、E237-18である。負に荷電したポリマーは15量体DNAである。試験No.2では、PMO-PCPの用量は120mg/kgであり、1匹を除くすべてのマウスの死亡を生じさせた。試験No.4では、試験No.2と同じPMO-PCP用量を使用した。しかし、試験No.4では、PMO-PCP組成物を負に荷電した15量体DNAオリゴヌクレオチドと混合した。表1からわかるように、試験No.2と比較して、アンチセンスオリゴマーを負に荷電したDNAオリゴヌクレオチドと共に製剤した場合は、8匹のマウスのうち1匹だけが同じ用量のPMO-PCPで死亡した。PMO-PCPとDNAの比率は4:1である。この実施例では、ジストロフィマウスの処置における本発明の医薬組成物の作用を、正に荷電したペプチドと接合したホスホロジアミデートモルホリノオリゴマーPMOPPMOで処置したマウスと比較した。本発明の組成物中のPPMOを、20量体のDNAオリゴヌクレオチドを含む負に荷電したDNAオリゴマーと混合した。PPMO対DNAの比率は4:1であった。マウスを単回静脈内注射で処置し、PPMOの用量は30mg/kg体重であった。14日後、評価と染色のために組織試料を採取した。図1は、PPMO/DNAオリゴマー製剤で処置したmdxマウスの筋組織中のジストロフィンタンパク質赤色の膜染色の免疫組織化学画像である。正常対照組織はC57BL10マウス由来である。mdx対照組織はスクランブルPPMO配列で処置したマウス由来である。30mg/kgPPMODNAと表示された図1の右の欄は、種々の組織におけるジストロフィン誘導のレベルが、PPMOだけで処置したマウスからの組織と同じであるか、またはPPMOだけで処置した同じ組織よりも明らかに高い心臓において左から3番目の欄ことを示す。ジストロフィンタンパク質は、ジストロフィンに特異的な抗体での赤色の膜染色によって示される。上記で結果を考察した実施例は、アンチセンスオリゴマーの効果に有意の影響を及ぼさずに毒性を低減するために、負に荷電したポリマーまたは両親媒性ポリマーを使用することの効果を明らかにする。実際に、この結果は、全身送達によってさえもアンチセンスオリゴマーの効果を増強する潜在的可能性を明らかにした。図2に示す実施例では、ジストロフィ筋組織への本発明の医薬組成物の作用を検討した。特に、120mg/kgPPMODNA4:1処置後のmdxマウスの組織におけるジストロフィン発現の免疫組織化学検出を評価した。図2において、強い赤色の膜染色は、すべての筋における正常に近いレベルのジストロフィンを指示する。PPMO/DNA製剤の単回静脈内注射の2週間後に組織を試験した。結果は、治療効果を達成するためにより高い用量のPMO-PCPが必要とされる場合、本発明の製剤を使用すればそのような高用量を使用することが可能になることを示す。図3は、PPMO、VivoPMOおよびアルギニンリッチペプチドArgペプチドの核酸結合特性を明らかにするアガロースゲル画像である。VivoPMOは、2OメチルホスホロチオエートRNAオリゴ2OMePSに最も強く結合する。PMOE23およびPPMOE23は、マウスジストロフィンエクソン23を標的化するオリゴマー配列である。より下の強いバンドは、臭化エチジウム染色した2OMePSオリゴである。本明細書で述べる本発明の多くの変更および他の実施形態が、前記説明および付随する図面の中で提示される教示を利用して、これらの発明が関連する分野の当業者に想起される。したがって、本発明は開示される特定の実施形態に限定されないこと、ならびに変更および他の実施形態は添付の特許請求の範囲に包含されるものであることが理解されるべきである。特定の用語が本明細書で用いられるが、それらは一般的および説明的意味でのみ使用され、限定を目的としない。"