"少なくとも1つのFGF-21線維芽細胞増殖因子21化合物及び少なくとも1つのGLP-1Rグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストを含む医薬組成物。少なくとも1つの抗糖尿病薬及び/又は少なくとも1つのDPP-4ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。FGF-21化合物、GLP-1Rアゴニスト、場合により抗糖尿病薬及び場合によりDPP-4阻害剤が、1つの製剤中に配合されるか、又はいくつかの製剤中に含有される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。FGF-21化合物、GLP-1Rアゴニスト、場合により抗糖尿病薬及び場合によりDPP-4阻害剤が、同時投与又は継続投与に適したものである、請求項3に記載の医薬組成物。FGF-21化合物が、FGF-21又はFGF-21模倣物から選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。FGF-21模倣物が、配列番号1で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約96のアミノ酸配列同一性を有し、かつFGF-21活性を有するタンパク質、FGF-21融合タンパク質及び/又はFGF-21接合体から選択される、請求項5に記載の医薬組成物。FGF-21模倣物が、FGF-21ムテイン、FGF-21-Fc融合タンパク質、FGF-21-HSA融合タンパク質及び/又はPEG化FGF-21から選択される、請求項6に記載の医薬組成物。GLP-1Rアゴニストが、生物活性GLP-1、GLP-1アナログ又はGLP-1代用物から選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。GLP-1Rアゴニストが、GLP-17-37、GLP-17-36アミド、エキセンジン-4、リラグルチド、CJC-1131、アルブゴン、アルビグルチド、エクセナチド、エクセナチド-LAR、オキシントモジュリン、リキシセナチド、ゲニプロシド、AVE-0010配列番号9、GLP-1Rアゴニスト活性を有する短鎖ペプチド及び/又はGLP-1Rアゴニスト活性を有する小有機化合物から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。抗糖尿病薬が、メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、及び/又はインスリンから選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。DPP-4阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アドグリプチン及び/又はベルベリンから選択される、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物。少なくとも1つの代謝症候群及び/又はアテローム性硬化症の処置における使用のための、請求項1~11のいずれか1項に記載の医薬組成物。代謝症候群が、糖尿病、脂質異常症、肥満及び/又は脂肪過多症、特に2型糖尿病から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。患者において少なくとも1つの代謝症候群及び/又はアテローム性硬化症を処置するための医薬の製造のための、請求項1~11のいずれか1項において定義される医薬組成物の使用。代謝症候群が、糖尿病、脂質異常症、肥満及び/又は脂肪過多症、特に2型糖尿病から選択される、請求項14に記載の使用。患者が、1型糖尿病患者、2型糖尿病患者、特に食餌療法を受ける2型糖尿病患者、スルホニルウレア処置を受ける2型糖尿病患者、極期2型糖尿病患者及び/又は長期インスリン処置を受ける2型糖尿病患者から選択される、請求項14又は15に記載の使用。本発明によれば、驚くべきことに、FGF-21とGLP-1Rアゴニストとの組み合わせが、相乗的様式で血中グルコースレベルを正常血糖レベルまで有意に低下させるということが見出された。従って、本発明の一実施態様は、少なくとも1つのFGF-21線維芽細胞増殖因子21化合物及び少なくとも1つのGLP-1Rグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストを含む医薬組成物に関する。FGF-21化合物は、FGF-21活性を示す化合物、特にiネイティブFGF-21、特にヒトFGF-21、特に配列番号1で示されるヒトFGF-21、又はiiFGF-21活性を有するFGF-21模倣物を含む化合物として定義される。FGF-21活性は、当業者に一般的に知られているFGF-21活性アッセイで通常測定される。FGF-21活性アッセイは、例えばKharitonenkov,A.etal.2005,115;1627,No.6に記載されるグルコース取り込みアッセイである。グルコース取り込みアッセイについての例として、脂肪細胞をDMEM/0.1BSA中で3時間飢餓状態にし、FGF-21を用いて24時間刺激し、そしてKRP緩衝液15mMHEPES、pH7.4、118mMNaCl、4.8mMKCl、1.2mMMgSO4、1.3mMCaCl2、1.2mMKH2PO4、0.1BSAで2回洗浄し、そして2-デオキシ-D-[14C]グルコース2-DOG0.1μCi、100μMを含有するKRP緩衝液100μlを各ウェルに加える。コントロールウェルは非特異性をモニタリングするために2-DOGを含むKRP緩衝液0.1μCi、10mM100μlを含む。取り込み反応を1時間37°Cで行い、サイトカラシンB20μMを加えて終結させ、そしてWallac1450MicroBetaカウンターPerkinElmer、USAを使用して測定する。FGF-21模倣物の例は、a配列番号1で示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約96、特に99のアミノ酸配列同一性を有し、かつFGF-21活性を有するタンパク質、bFGF-21融合タンパク質、又はcFGF-21接合体、例えばFGF-21ムテイン、FGF-21-Fc融合タンパク質、FGF-21-HSA融合タンパク質若しくはPEG化FGF-21である。FGF-21ムテインの例は、例えばWO2005/061712、WO2006/028595、WO2006/028714、WO2006/065582又はWO2008/121563に記載される。例となるムテインは、例えば酵母で発現された場合に、野生型ヒトFGF-21と比較してO-グリコシル化の減少した能力を有するムテインであり、例えば位置167セリンに置換を有するヒトFGF-21、例えば以下の置換のうち1つを有するヒトFGF-21である:Ser167Ala、Ser167Glu、Ser167Asp、Ser167Asn、Ser167Gln、Ser167Gly、Ser167Val、Ser167His、Ser167Lys又はSer167Tyr。別の例は、野生型ヒトFGF-21と比較して減少した脱アミドを示すムテインであり、例えばヒトFGF-21の位置121アスパラギンに置換を有するムテイン、例えばAsn121Ala、Asn121Val、Asn121Ser、Asn121Asp又はAsn121Gluである。代替のムテインは、1つ又はそれ以上の天然でコードされないアミノ酸を有するヒトFGF-21であり、例えばWO2008/121563の請求項29において一般式で記載されるものである。他のムテインは、例えば極性であるが非荷電のアミノ酸又は荷電したアミノ酸の、それぞれ荷電したアミノ酸例えばアスパルテート、グルタメート又は極性であるが非荷電のアミノ酸例えばセリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミンでの置換を含む。例は、Leu139Glu、Ala145Glu、Leu146Glu、Ile152Glu、Gln156Glu、Ser163Glu、Ile152Glu、Ser163Glu又はGln54GIuである。別のムテインは、例えば酵母で発現された場合にヒトFGF-21と比較してタンパク質分解に対する減少した感受性を示すムテイン、特にGIy、Ala、Val、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Asn、Asp、GIn、GIu、Cys又はMetから選択されるアミノ酸でのLeu153の置換を含むヒトFGF-21である。好ましいFGF-21ムテインは、配列番号2に従う変異FGF-21であり、これはヒトFGF-21配列番号1のアミノ酸1~28の欠失を有し、そしてN末端に追加のグリシンを含む。FGF-21融合タンパク質の例は、例えばWO2004/110472又はWO2005/113606に記載され、例えばFGF-21-Fc融合タンパク質又はFGF-21-HAS融合タンパク質である。Fcは免疫グロブリンのFc部分、例えばIgG4のFc部分を意味する。HSAはヒト血清アルブミンを意味する。FGF-21接合体の例は、例えばWO2005/091944、WO2006/050247又はWO2009/089396に記載され、例えばグリコール連結FGF-21化合物である。このようなグリコール連結FGF21化合物は、通常ポリエチレングリコールPEGを、例えばシステイン若しくはリジンアミノ酸残基に有するか、又は導入されたN連結若しくはO連結グリコシル化部位に有する本明細書ではPEG化FGF-21と呼ぶ。このようなPEG化FGF-21化合物は、一般的にヒトFGF-21と比較して延長された作用時間を示す。適切なPEGは約20,000~40,000ダルトンの分子量を有する。GLP-1Rアゴニストは、GLP-1グルカゴン様ペプチド1のような、GLP-1受容体に結合して活性化する化合物として定義される。GLP-1及び/又はGLP-1Rアゴニストの生理学的作用は、例えばNauck、M.A.etal.1997Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes、105、187-195に記載される。正常被験体、特にヒトにおけるこれらの生理学的作用としては、例えばインスリン分泌のグルコース依存性刺激、グルカゴン分泌の抑制、プロインスリン生合成の刺激、食物摂取の低減、胃排出の減速、及び/又は不定equivocalインスリン感受性が挙げられる。GLP-1Rアゴニストを発見するための適切なアッセイは、例えばThorkildsen、Chr.etal.2003、JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics、307、490-496;Knudsen、L.B.etal.2007、PNAS、104、937-942、No.3;Chen、D.etal.2007、PNAS、104、943-948、No.3;又はUS2006/0003417A1例えば実施例8を参照のことに記載される。手短には、受容体結合アッセイにおいて、例えばヒト組み換えGLP-1受容体を含む真核細胞、例えばCHO、BHK又はHEK293細胞の精製された膜画分を、例えば125I例えば80kBq/pmolで標識したヒトGLP-1、例えばGLP-17-36アミドの存在下で試験化合物単数又は複数とともにインキュベートする。通常は様々な濃度の試験化合物単数又は複数を使用し、そしてIC50値をヒトGLP-1の特異的結合を減少させる濃度として決定する。受容体機能的アッセイにおいて、例えばヒトGLP-1受容体を発現している、上記のような真核細胞から単離された形質膜を用意し、試験化合物とともにインキュベートした。機能的アッセイは試験化合物による刺激に対する応答としてcAMPを測定することにより行う。レポーター遺伝子アッセイにおいて、ヒトGLP-1受容体を発現し、例えば多重応答エレメント/cAMP応答エレメント駆動ルシフェラーゼレポータープラスミドを含有する、例えば上記のような真核細胞を、試験化合物の存在下で培養する。cAMP応答エレメント駆動ルシフェラーゼ活性を、試験化合物による刺激に対する応答として測定する。適切なGLP-1Rアゴニストは、例えばDrucker、D.J.2006CellMetabolism、3、153-165;Thorkildsen、Chr.2003;supra;Chen、D.etal.2007;supra;Knudsen、L.B.etal.2007;supra;Liu、J.etal.2007NeurochemInt.、51、361-369、No.6-7;Christensen、M.etal.2009、Drugs、12、503-513;Maida、A.etal.2008Endocrinology、149、5670-5678、No.11及びUS2006/0003417に記載されるような、生物活性GLP-1、GLP-1アナログ又はGLP-1代用物から選択される。例となる化合物は、GLP-17-37、GLP-17-36アミド、エキセンジンextendin-4、リラグルチド、CJC-1131、アルブゴンalbugon、アルビグルチドalbiglutide、エクセナチド、エクセナチド-LAR、オキシントモジュリン、リキシセナチドlixisenatide、ゲニプロシドgeniproside、AVE-0010、GLP-1Rアゴニスト活性を有する短鎖ペプチド及び/又はGLP-1Rアゴニスト活性を有する小有機化合物である。詳細には、ヒトGLP-17-37は配列番号3のアミノ酸配列を有する。ヒトGLP-17-36アミドは配列番号4のアミノ酸配列を有する。エキセンジンExtendin-4は配列番号5のアミノ酸配列を有する。エクセナチドは配列番号6のアミノ酸配列を有し、そしてオキシントモジュリンは配列番号7のアミノ酸配列を有する。リキシセナチドのアミノ酸配列は配列番号8で示される。リキシセナチドの構造は、DPP-4ジペプチジルペプチダーゼ-4による即時の生理的分解に抵抗するために6つのさらなるリジン残基でC末端修飾されたエキセンジン-41-39に基づく。AVE0010のアミノ酸配列を配列番号9に示す。リラグルチドの化学構造を図1に示す。リラグルチドは、GLP-17-37のLys34をArgに置換し、そしてC16脂肪酸を位置26にγ-グルタミン酸スペーサーを使用して付加することにより得られた。化学名は[N-エプシロンガンマ-L-グルタモイルN-アルファ-ヘキサデカノイル-Lys26,Arg34-GLP-17-37]である。CJC-1131の化学構造を図2に示す。アルブミンをGLP-1のC末端での位置8におけるd-アラニン置換により付加する。CJC-1131は安定性及び生物活性の非常に良好な組み合わせを示す。GLP-1Rアゴニスト活性を有する他のペプチドはUS2006/0003417において例として開示されており、そしてGLP-1Rアゴニスト活性を有する小有機化合物は、Chenetal.2007、PNAS、104、943-948、No.3又はKnudsenetal.、2007、PNAS、104、937-942において例として開示される。本発明のさらなる実施態様において、医薬組成物は、少なくとも1つの抗糖尿病薬及び/又は少なくとも1つのDPP-4阻害剤をさらに含む。例となる抗糖尿病薬は、aインスリン、bチアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン又はピオグリタゾン例えばWO2005/072769を参照のこと、メトホルミンN,N-ジメチルイミドジカルボンイミド-ジアミドdimethylimidodicarbonimidic-diamide、又はcスルホニルウレア、例えばクロルプロパミド4-クロロ-N-プロピルカルバモイル-ベンゼンスルホンアミド、トラザミドN-[アゼパン-1-イルアミノカルボニル]-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド、グリクラジドN-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-21H-イル-カルバモイル-4-メチルベンゼンスルホンアミド、又はグリメピリド3-エチル-4-メチル-N-4-[N-1r,4r-4-メチルシクロヘキシルカルバモイル-スルファモイル]フェネチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキサミドである。本発明によれば、インスリンは天然に存在するインスリン、修飾インスリン又はインスリンアナログ、それらの塩を含む、及びそれらの組み合わせ、例えば修飾インスリンとインスリンアナログ、例えばアミノ酸交換/欠失/付加、さらにはアシル化又は他の化学的修飾のようなさらなる修飾を有するインスリンとの組み合わせを意味する。この種の化合物の一例はインスリンデテミル、すなわちLysB29-テトラデカノイル/desB30ヒトインスリンである。別の例は、非天然アミノ酸又は通常は真核生物においてコードされないアミノ酸、例えばD-アミノ酸が組み込まれているインスリンであり得るGeiger、R.etal.、HoppeSeylersZ.Physiol.Chem.1976357、1267-1270;Geiger、R.etal.、HoppeSeylersZ.Physiol.Chem.1975356、1635-1649、No.10;Krail、G.etal.、HoppeSeylersZ.Physiol.Chem.1971352、1595-1598、No.11。さらに他の例は、A鎖若しくはB鎖のいずれか、又はその両方のC末端カルボン酸がアミドで置き換えられているインスリンアナログである。修飾インスリンは、好ましくはインスリン活性を有するアシル化インスリンから選択され、特にインスリンのA鎖及び/又はB鎖における1つ又はそれ以上のアミノ酸がアシル化されているもの、好ましくは位置B29においてアシル化されたヒトインスリンであるTsai、Y.J.etal.1997JournalofPharmaceuticalSciences、86、1264-1268、No.11。他のアセチル化インスリンはdesB30ヒトインスリン又はB01ウシインスリンであるTsai、Y.J.etal.、前出。アシル化インスリンの他の例は、例えばUS5,750,497及びUS6,011,007に開示される。修飾インスリンについての構造活性相関の概説は、Mayer、J.P.etal.2007Biopolymers、88、687-713、No.5に提供される。修飾インスリンは、典型的にはインスリン、又は適切なインスリン前駆体、例えばプレプロインスリン、プロインスリン又はそれらの短縮化アナログの化学的及び/又は酵素的操作により製造される。インスリンアナログは、好ましくは1つ又はそれ以上の変異、置換、欠失及び/又は付加を有するインスリン活性を有するインスリン、特にA鎖及び/又はB鎖におけるC末端/又はN末端の短縮又は伸長を有するインスリン、好ましくはdesB30インスリン、PheB1インスリン、B1-4インスリン、AspB28ヒトインスリンインスリンアスパルト、LysB28/ProB29ヒトインスリンインスリンリスプロ、LysB03/GluB29ヒトインスリンインスリングルリジン又はGlyA21/ArgB31/ArgB32ヒトインスリンインスリングラルギンから選択される。インスリンアナログの唯一の条件は、それが十分なインスリン活性を有することである。アミノ酸交換、欠失及び/又は付加のうちどれが許容されるかという考察を含む、インスリンアナログについての構造活性相関の概説は、Mayer、J.P.etal.2007;前出に提供される。インスリンアナログは、好ましくは天然に存在するアミノ酸残基の1つ又はそれ以上、好ましくはそれらのうち1つ、2つ又は3つが別のアミノ酸残基で置換されているようなものである。インスリンアナログのさらなる例は、C末端短縮誘導体、例えばdesB30ヒトインスリン;B鎖N末端短縮インスリンアナログ、例えばdesPheB1インスリン又はdesB1-4インスリン;A鎖及び/又はB鎖がN末端伸長を有するインスリンアナログ、B鎖がN末端伸長を有するいわゆるプレイインスリンを含む;並びにA鎖及び/又はB鎖がC末端伸長を有するインスリンアナログである。例えば、1つ又は2つのArgは位置B1に付加され得る。インスリンアナログの例は、以下の特許及びそれらの対応物に記載される:US5,618,913、EP0254516A2及びEP0280534A2。臨床用途におけるインスリンアナログの概説はMayerJ.P.etal.2007、前出に提供される。インスリンアナログ又はそれらの前駆体は、典型的には当業者に周知の遺伝子工学技術を使用して、典型的には細菌又は酵母において、必要な場合はその後の酵素的又は合成的操作を用いて製造される。あるいは、インスリンアナログは化学的に製造され得るCao、Q.P.etal.1986Biol.Chem.HoppeSeyler、367、135-140、No.2。具体的なインスリンアナログの例は、インスリンアスパルトすなわちAspB28ヒトインスリン;インスリンリスプロすなわちLysB28、ProB29ヒトインスリン;インスリングルリジンすなわちLysB03、GluB29ヒトインスリン;及びインスリングラルギンすなわち、GlyA21、ArgB31、ArgB32ヒトインスリンである。例となるDPP-4阻害剤は、シタグリプチン:R-4-オキソ-4-[3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]-ピラジン-78H-イル]-1-2,4,5-トリフルオロフェニルブタン-2-アミン、ビルダグリプチン:S-1-[N-3-ヒドロキシ-1-アダマンチルグリシル]ピロリジン-2-カルボニトリル、サクサグリプチン:1S,3S,5S-2-[2S-2-アミノ-2-3-ヒドロキシ-1-アダマンチル-アセチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリル、リナグリプチンlinagliptin8-[3R-3-アミノピペリジン-1-イル]-7-ブタ-2-イン-1-イル-3-メチル-1-[4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル]-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンアドグリプチンadogliptin2-{6-[3R-3-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル}メチル-ベンゾニトリル、並びにメギ、ヒドラスチスHydrastiscanadensis、及びオウレンCoptischinensisのような植物の根、地下茎、茎及び樹皮において見られるイソキノリンアルカロイド群由来の第四級アンモニウム塩であるベルベリンである。本発明の医薬組成物の個々の化合物は、1つの製剤中に配合されても、例えば同時投与又は継続投与、すなわち連続投与、又はそれらの組み合わせのためのいくつかの製剤中に含まれていてもよい。本発明によれば、少なくとも1つのFGF-21化合物及び少なくとも1つのGLP-1Rアゴニストの組み合わせは、驚くべきことに、実施例において動物モデルを用いて示されるように、血漿グルコースレベルを低下させる際に相乗効果を生じた。動物モデルはob/ob又は肥満マウス及びdb/dbマウスである。ob/obマウスは、食欲を調節するホルモンレプチンを産生することができない変異マウスである。結果として、ob/obマウスは過剰に食べて重度の肥満になる。これは高血糖、インスリン抵抗性及び肥満についての標準的な動物モデルである。糖尿病についての別の標準的な動物モデルは、欠損したレプチン受容体活性を有するdb/dbマウスである。またこのマウスも、肥満、高血糖及びインスリン抵抗性を特徴とする。本発明の医薬組成物は、治療有効量の個々の化合物、及び一般的には、許容される医薬担体、希釈剤、又は添加剤、例えば滅菌水、生理食塩水、静菌性食塩水、すなわち約0.9mg/mlベンジルアルコールを含有する食塩水、リン酸緩衝化食塩水、ハンクス液、乳酸リンゲル液、ラクトース、デキストロース、スクロース、トレハロース、ソルビトール、マンニトールなどを含有する。組成物は、一般的に液剤又は懸濁剤である。これは経口、皮下、筋内、肺に、吸入により及び/又は徐放投与により投与され得る。好ましくは、組成物は皮下投与される。用語治療有効量は一般的に、容認できない副作用を引き起こすことなく、望ましい治療効果及び/又は予防効果を生じる化合物の量を意味する。典型的な投薬量範囲は、1日あたり約0.01mgから1日あたり約1000mgである。それぞれの治療有効化合物についての好ましい投薬量範囲は、1日あたり約0.1mgから1日あたり約100mgであり、そして最も好ましい投薬量範囲は、約1.0mg/日から約10mg/日、特に約1~5mg/日である。継続投与の場合、医薬組成物の個々の化合物は、例えば実施例に示されるような、例えばグルコース負荷試験においてFGF-21化合物及びGLP-1Rアゴニストの相乗効果がまだ測定可能である期間の間に投与される。グルコース負荷試験は、グルコースの投与後に血液からどれだけ速くグルコースが排除されるかを決定する試験である。グルコースは、最も頻繁には経口投与される経口グルコース負荷試験又はOGTT。個々の化合物、特にFGF-21化合物及びGLP-1Rアゴニストの継続投与についての期間は、通常は1時間以内であり、好ましくは30分以内であり、最も好ましくは15分以内であり、特に5分以内である。一般に、医薬組成物の患者への適用は、1日あたり1回若しくは数回、又は週に1回若しくは数回、又は場合によってはより長い期間の間である。本発明の医薬組成物の最も好ましい適用は、組み合わせた用量で1日あたり1~3回の皮下適用である。本発明の医薬組成物は、血中グルコースレベルを正常血糖レベルまで低下させ、そしてより速くより効率的なグルコース利用によりエネルギー消費を増加させ、従って少なくとも1つの代謝症候群及び/又はアテローム性硬化症、特に1型若しくは2型糖尿病、脂質異常症、肥満及び/又は脂肪過多症、特に2型糖尿病を処置するために有用である。結果として、本発明はまた、上述の疾患又は障害の少なくとも1つを処置するための医薬の製造のための、記載された医薬組成物の使用、及び患者において上述の疾患の少なくとも1つを処置するための方法に関する。患者は、特に、1型糖尿病患者、2型糖尿病患者、特に食餌療法を受ける2型糖尿病患者、スルホニルウレア処置を受ける2型糖尿病患者、極期2型糖尿病患者及び/又は長期インスリン処置を受ける2型糖尿病患者から選択される。医薬は、当業者に公知の方法により、例えば薬学的に有効な量の化合物単数又は複数を、上記のような許容しうる医薬担体、希釈剤又は添加剤と混合することにより製造され得る。以下の図面及び実施例は、説明の目的のみのためであり、本発明を限定することを意図されない。実施例1.ob/obマウスの処置雌性ob/obマウスB6.V-LEPOB/J、6週齢をCharlesRiversLaboratoriesSulzfeld、Germanyから入手した。マウスを無作為に処置グループ又はビヒクルグループに割り当て、そして無作為化を体重及び食後血中グルコースレベルによって階層化した。動物を6匹のグループで23°Cにて12時間の明-暗サイクルで飼育した。全ての実験手順は独国動物保護法GermanAnimalProtectionLawに従って実施した。Ob/obマウスをビヒクルPBS、0.05mgkg1日1AVE0010配列番号9、0.75mgkg1日1組み換えヒトFGF-21配列番号2又はFGF-21配列番号2及びAVE0010配列番号9の組み合わせ用量0.750.05mgkg1日1で1日に1回皮下で処置した。薬物処置の期間の間、マウスに標準的な齧歯動物飼料を自由に食べさせた。体重を1日おきに記録し、そして食物摂取を研究の間中、週に1回測定した。最初の処置の1日前でかつ研究10日目に、食後条件下で尾端を出血させることにより血中グルコースを測定した。図4に示されるように、処置されたマウスの血中グルコースレベルは正常血糖になった。研究8日目に、グルコース負荷試験OGTTを行った。絶食マウスに2gkg1グルコースを経口負荷した。血中グルコースを示された時点に麻酔なしで尾端出血により測定した。OGTTの結果を図3に示す。FGF-21のみ又はAVE0010のみの投与と比較して、耐糖能は組み合わせ処置により顕著により強く改善された。組み合わせ処置された肥満動物は、痩せたコントロール動物よりさらに高い耐糖能であった。2.db/dbマウスの処置雌性db/dbマウスBKS.Cg-m/Leprdb/J、6週齢を、ビヒクルPBS、0.05mgkg1日1AVE0010、0.75mgkg1日1組み換えヒトFGF-21配列番号2又はFGF-21配列番号2及びAVE0010配列番号9の組み合わせ用量、0.750.05mgkg1日1で1日に1回皮下で処置した。マウスに自由に食事させた。最初の処置の前に、1週後及び4週後の血中グルコース及びHbA1cを食後条件下で測定した。21日の処置後に、経口グルコース負荷試験OGTTを開始した。絶食マウスに2gkg1グルコース溶液を経口負荷し、そして血中グルコースを示された時点で測定した。結果を図5及び6に示す。FGF21及びAVE0010の組み合わせの投与は、血中グルコースの正常化及びビヒクル処置された肥満コントロールと比較して劇的に改善された耐糖能を生じた。他方では、FGF21又はAVE0010の単一処置は、組み合わせと比較して血中グルコースの抑制及び耐糖能のわずかな改善しかもたらさなかった。配列ヒトFGF-21MDSDETGFEHSGLWVSVLAGLLLGACQAHPIPDSSPLLQPGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSRFLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPAPPEPPGILAPQPPDVGSSDPLSMVGPSQGRSPSYAS変異FGF-21GHPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSRFLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPAPPEPPGILAPQPPDVGSSDPLSMVGPSQGRSPSYASヒトGLP-1HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG-NH2ヒトGLP-1NH2HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2エキセンジン-4HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2エクセナチドHGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIETLKNGGPSSGAPPPS-NH2オキシントモジュリンHSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-NH2リキシセナチドHGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2AVE0010HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2"