"式XXX:で示されるベータ-アミドカルボニル化合物を製造する方法であって:aパラジウム触媒、パラジウムリガンド、塩基、ならびに所望により相間移動触媒および水を含んでいてよい溶媒の存在下で、式XII:の化合物と、式XIII:の化合物を反応させ、式XXXIの化合物を製造する工程を含む、方法[上記式中:Xは、脱離基であり;Raはそれぞれ、H、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアリール、-CN、-CO-Oアルキルまたはハロゲンであり;R2は、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいヘテロ環式基、または所望により置換されていてよいアリール基であり;R4は、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてヘテロ環、所望により置換されていてよいアリールであるか、またはR2およびR4は、それらが結合する基と共に、所望により置換されていてよい5員から8員のヘテロ環式環を形成し;そしてR3はそれぞれ、有機基である。]。パラジウム触媒が、PdOAc2またはPd2dba3である、請求項1に記載の方法。パラジウムリガンドが、ホスフィン、ビスホスフィン、XantPhos、DPEPhosまたはビスジフェニルホスフィノフェロセンである、請求項1に記載の方法。パラジウムリガンドが、XantPhosである、請求項3に記載の方法。溶媒が、トルエン、ジオキサン、THF、またはその混合物である、請求項1に記載の方法。塩基が、K2CO3またはCs2CO3である、請求項1に記載の方法。反応混合物が、相間移動触媒および所望により水を含む、請求項1に記載の方法。パラジウム触媒が、PdOAc2またはPd2dba3であり;前記パラジウムリガンドが、ホスフィン、ビスホスフィン、XantPhos、DPEPhos、またはビスジフェニルホスフィノフェロセンであり;前記溶媒が、トルエン、ジオキサン、THF、またはその混合物であり;そして、前記塩基が、K2CO3またはCs2CO3である、請求項1に記載の方法。R3が、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、保護基、P2-、P3-P2-、またはP4-P3-P2-;[式中、P2-は、であり;P3-P2は、であり;P4-P3-P2は、であり;Tは、-CO-、-O-CO-、-NHCO-、-COCO-または-SO2-であり;Rは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、または所望により置換されていてよいアリールであり;R5は、それぞれ独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルであり;R6は、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニルであるか、またはR5およびR6は、それらが結合する原子と共に、5員から7員の所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、または6員から12員の所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環ここで、各ヘテロ環式環は、所望により-O-、-S-または-NR50-から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい。であり;そしてR7は、それぞれ独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルであるか、またはR7およびR6は、それらが結合する原子と共に、5員から7員の所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、5員から7員の所望により置換されていてよい単環式アリール、6員から12員の所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環、または6員から12員の所望により置換されていてよい二環式アリールここで、各ヘテロ環式環またはアリール環は、所望により-O-、-S-または-NR50-から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい。であるか、またはR5およびR6が、それらが結合する原子と共に環を形成するとき、R7およびR5とR6により形成される環系は、8員から14員の所望により置換されていてよい二環式縮合環系ここで、二環式縮合環系は、所望によりさらに、所望により置換されていてよいフェニルと縮合してよく、所望により置換されていてよい10員から16員の三環式縮合環系を形成する。を形成し;R8は、それぞれ独立して、Hまたは保護基であり;そして、R50は、それぞれ独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルである。]である、請求項1に記載の方法。Rが、それぞれ、所望により1個から3個のアルキル、ハロ、アルコキシ、-CN、-NO2、-NR502、-SOmNR502、-NCOR50、-SOmR50またはヘテロシクロアルキルで置換されていてよい、脂肪族またはアリールである、請求項9に記載の方法。式XXXIの化合物を還元し、式XXXの化合物を製造することをさらに含む、請求項1に記載の方法。R4およびR2が、それらが結合する原子と共に、式[式中、R9はC1-C5アルキルである。]の置換ベータ-アミドラクトンを形成する、請求項11に記載の方法。R3が、下記[式中、R5は、独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルであり;R6は、それぞれ独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニルであるか、またはR5およびR6は、それらが結合する原子と共に、5員から7員の所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、または6員から12員の所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環ここで、各ヘテロ環は、所望により、-O-、-S-または-NR50-から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい。であり;R8は、それぞれ独立して、Hまたは保護基であり;R50は、それぞれ独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルであり;そしてmは、0から2である。]の構造を有する、請求項1に記載の方法。R3が、[式中、環Aは、5員から7員の所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、または6員から12員の所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環ここで、各ヘテロ環は、所望により、-O-、-S-または-NR50-から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい。である。]の構造を有する、請求項13に記載の方法。環Aが、の構造を有する、請求項14に記載の方法。R3が、の構造を有する、請求項15に記載の方法。R3が、の構造を有する、請求項14に記載の方法。R3が、の構造を有する、請求項17に記載の方法。式XIIの化合物が、ここで、R9は、C1-C5アルキルである。の構造を有し、式XXXIの化合物が、の構造を有する、請求項17に記載の方法。R9が-CH2CH3である、請求項19に記載の方法。R8が保護基である、請求項20に記載の方法。保護基がCBZである、請求項20に記載の方法。下記の化合物を製造する方法であって、式中、R8は保護基である。の混合物を精製する工程精製は、混合物のクロマトグラフィー、選択的結晶化、または動的結晶化を含む。を含む、方法。混合物の精製工程が、クロマトグラフィーにより異性体を分離することを含む、請求項23に記載の方法。混合物の精製工程が、有機溶媒で混合物を選択的に結晶化することを含む、請求項23に記載の方法。該精製工程が、前記混合物をルイス酸および所望によりプロトン酸を含んでいてよい溶媒と接触させることを含む、動的結晶化である、請求項23に記載の方法。該精製工程が、酸性条件下で、溶媒中、前記混合物をAlOアルキル3と接触させることを含む、請求項26に記載の方法。混合物を、HClの存在下、トルエン中、AlOEt3と接触させる、請求項27に記載の方法。発明の概要本明細書に記載の方法および化合物は、アスパラギン酸アルデヒド基のような修飾アスパラギン酸誘導体を製造するのに有用である。アスパラギン酸誘導体は、カスパーゼ阻害剤および/またはそのプロドラッグを製造するのに有用である。1つの局面において、本発明は、式GIAまたはGIB:の化合物を製造するための方法であって、a所望により相間移動触媒および水を含んでいてよい溶媒中、パラジウム触媒、パラジウムリガンド、および塩基の存在下で、式GIIAまたはGIIB:の化合物と、式GIII:の化合物を反応させる工程;[式中:Xは、脱離基であり;Raは、H、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアリール、-CN、-CO-Oアルキルまたはハロゲンであり;R3は、有機基であり;R2は、所望により置換されていてよいアルキル、ヘテロ環式、アルキルアリール、またはアリールであり;R4は、所望により置換されていてよい脂肪族、ヘテロ環、または芳香族であるか、またはR2およびR4は、それらが結合する基と共に、所望により置換されていてよい5員から8員のヘテロ環式環を形成する。]を含む方法を特徴とする。この局面の態様には、相間移動触媒の使用が包含され得る。本発明の他の局面を以下に記載する。発明の詳しい説明I.定義パラジウム触媒およびパラジウムリガンドに関して本明細書で用いる塩基なる用語は、無機塩基または有機塩基を意味する。本明細書で用いる、本発明の方法に用い得る無機塩基なる用語には、炭酸塩、重炭酸塩、および/またはリン酸塩ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。本発明のいくつかの態様において、無機塩基は、式MCO3式中、Mは、適当な対陽イオンである。を有する炭酸塩であり得る。炭酸塩には、K2CO3、K2PO4、Na2CO3、Li2CO3、Rb2CO3、およびCs2CO3が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの特定の態様において、無機塩基は、K2CO3またはCs2CO3である。本明細書で用いる、本発明の方法に用い得る有機塩基なる用語には、トリアルキルアミン、例えばジエチルイソプロピルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンなど、ならびにヘテロアリールアミン、例えばピリジン、キノリンなどが含まれるが、それらに限定されない第三級有機塩基が含まれる。本明細書で用いる、本発明の方法に用い得るパラジウム触媒なる用語には、PdOAc2およびPd2dba3のようなパラジウムII塩が含まれるが、それらに限定されない。本明細書で用いるパラジウムリガンドおよびパラジウムIIリガンドなる用語は、パラジウム触媒と共に複合体を形成し得るリガンドを意味する。パラジウムリガンドには、ホスフィン、ビスホスフィン、XantPhos、ビスジフェニルホスフィノフェロセンおよびDPEPhosAldrichカタログを参照のことが含まれるが、それらに限定されない。また、WO95/30680およびUS5,817,848も参照のこと。本発明に用いる溶媒には、トルエン、ジオキサン、およびTHF、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。脱離基なる用語は、R3CONH2により置換される基を意味する。具体的な基には、クロロ、ブロモ、ヨード、偽ハロゲン、トリフレート、トシレート、メシレート、およびノシレートが含まれるが、それらに限定されない。本明細書中、可変基R3の定義において用いる有機基なる用語は、任意の化学基であるが、ただしパラジウム触媒を妨害し得る基を含まない基を意味する。かかる妨害基は、当業者に公知であり得、例えば、遊離スルフヒドリル基が含まれる。それ故、スルフィドまたはチオールのような基は、R3有機基中に存在してはならない。さらに、R3有機基は、式GIIAまたはGIIBのアミドよりも反応性が高いであろう第一級または第二級アミンのようなアミン基を含んではならない。R3は、保護アミンとパラジウム触媒の相互作用を減じる保護基でキャップされている第一級および第二級アミンを含み得る。本明細書で用いる相間移動触媒なる用語は、水溶性アニオンを有機相中に移し得る化合物を意味する。相間移動触媒には、テトラアルキルアンモニウム塩、ホスホニウム塩およびクラウンエーテルが含まれる。相間移動触媒の例には、四置換アンモニウム塩およびインサイチュウで四置換アンモニウム塩を形成し得る三置換アミンが含まれるが、それらに限定されない。四置換アンモニウム塩には、テトラブチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、セチルトリメチルアンモニウム塩が含まれるが、それらに限定されず、それらの対イオンは、臭化物、塩化物、またはヨウ化物塩であり得る。いくつかの例において、相間移動触媒は、セチルトリメチルアンモニウムブロミドである。三置換アミンには、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ベンジルジエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンが含まれるが、それらに限定されない。本明細書で用いるラクトンおよびフラノンなる用語は、当業者により理解され得るように、同義的に用いられ得る。本明細書で用いる脂肪族なる用語は、完全に飽和か、または1個あるいはそれ以上の不飽和単位を含む、直鎖、分岐鎖または環状C1-C12炭化水素を意味する。例えば、好適な脂肪族基には、置換または非置換の、直鎖、分岐鎖または環状アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ならびにシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたはシクロアルキルアルケニルのようなそれらの複合型hybridが含まれる。単独で、またはより大きな基の一部として用いるアルキルおよびアルコキシなる用語は、1個から12個の炭素原子を含む直鎖および分岐鎖の両方を意味する。単独で、またはより大きな基の一部として用いるアルケニルおよびアルキニルなる用語は、2個から12個の炭素原子を含む直鎖および分岐鎖の両方を含み得る。単独で、またはアラルキルのようなより大きな基の一部として用いるアリールなる用語は、フェニル、ベンジル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントラシルおよび2-アントラシルのような5員から14員の芳香環基、ならびに2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、2-オキサジアゾリル、5-オキサジアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、3-ピリダジニル、2-チアジアゾリル、5-チアジアゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、5-テトラゾリル、2-トリアゾリル、5-トリアゾリル、2-チエニル、または3-チエニルのようなヘテロ環式芳香族基またはヘテロアリール基を示す。アリール環なる用語はまた、所望により置換されていてよい環を意味する。アリール基にはまた、縮合多環式芳香環系が含まれ、それは、炭素環式芳香環またはヘテロアリール環が、1個またはそれ以上の他の環と縮合している。例としては、テトラヒドロナフチル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリルなどが含まれる。また、1個またはそれ以上の炭素環式芳香環および/またはヘテロアリール環が、シクロアルキルまたは非芳香族性ヘテロ環式環と縮合している基、例えば、インダニルまたはテトラヒドロベンゾピラニルも、本明細書で用いるアリールなる用語の範囲内に含まれる。芳香環または芳香族基なる用語は、アリール基を示す。ヘテロ環式なる用語は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む飽和および部分的に不飽和の単環式または多環式環系であって、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルなどのような3個から8個の環サイズのものを意味する。本明細書で用いる二環式縮合環系または二環式環系なる用語は、2個の原子を共有する2個の環を意味する。どちらの環も、飽和、部分的に不飽和、または芳香族性であり得る。各環はまた、1個から3個のヘテロ原子を含み得る。二環式縮合環系の例には、表1に示す化合物g、j、k、lおよびm、ならびに表2に示す化合物g-1、j-1、l-1、l-2、k-1、m-1およびm-2が含まれるが、それらに限定されない。本明細書で用いる三環式縮合環系または三環式環系なる用語は、例えば、第三の環が、二環式環系と共に少なくとも2個の原子を共有するように、第三の環が二環式環系と縮合している二環式環系を意味する。いくつかの態様において、すべての3個の環は、少なくとも1個の共有原子を共有する。三環式環系の環のいずれかは、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり得る。各環には、1個から3個のヘテロ原子が含まれ得る。三環式環系の例には、表1に示す化合物eおよびq、ならびに表2に示す化合物e-1およびq-1が含まれるが、それらに限定されない。本明細書で化学基の前に用いる所望により置換されていてよいなる用語例えば、所望により置換されていてよい脂肪族は、その化学基が、1個またはそれ以上例えば、1-4個の置換基で置換され得ることを意味する。いくつかの態様において、脂肪族基、アルキル基、アリール基、ヘテロ環式基、炭素環式基、および二環式または三環式環系は、1個またはそれ以上の置換基を含む。その置換基は、一般的に、当業者に公知であり得るように、本方法の反応条件下で安定であり得るものから選択される。置換基の例には、ハロゲン、Q1、OQ1、OH、保護OHアシルオキシなど、フェニルPh、置換PH、OPH、置換OPH、NO2、CN、NHQ1、NQ12、NHCOQ1、NHCONHQ1、-NQ1CONHQ1、NHCONQ12、NQ1CONQ12、NQ1COQ1、NHCO2Q1、NQ1CO2Q1、CO2Q1、COQ1、CONHQ1、CONQ12、SO2Q1、SONH2、SOQ1、SO2NHQ1、SO2NQ12、NHSO2Q1、NQ1SO2Q1、=O、=S、=NNHQ1、=NNQ12、=N-OQ1、=NNHCOQ1、=NNQ1COQ1、=NNHCO2Q1、=NNQ1CO2Q1、=NNHSO2Q1、=NNQ1SO2Q1、または=NQ1ここで、Q1は、脂肪族、アリールまたはアラルキル基であり、各Q1、置換フェニルおよび置換-OPhは、ハロゲン、Q3、OQ3、OH、保護OH例えばアシルオキシなど、フェニルPh、OPH、NO2、CN、NHQ3、NQ32、NHCOQ3、NHCONHQ3、-NQ3CONHQ3、NHCONQ32、NQ3CONQ32、NQ3COQ3、NHCO2Q3、NQ3CO2Q3、CO2Q3、COQ3、CONHQ3、CONQ32、SO2Q3、SONH2、SOQ3、SO2NHQ3、SO2NQ32、NHSO2Q3、NQ1SO2Q3、=O、=S、=NNHQ3、=NNQ32、=N-OQ3、=NNHCOQ3、=NNQ3COQ3、=NNHCO2Q3、=NNQ3CO2Q3、=NNHSO2Q3、=NNQ3SO2Q3、または=NQ3ここで、Q3は、脂肪族またはアリールである。のうち1個から4個で置換され得る。が含まれる。本明細書で用いる、ヘテロ環式環の窒素原子は、所望により置換されていてよい。窒素原子の好適な置換基には、Q2、COQ2、SO2Q2、およびCO2Q2ここで、Q2は、脂肪族基または置換脂肪族基である。が含まれる。特に明記しない限り、本明細書に示した構造は、その構造のすべての立体化学配置;すなわち、各不斉中心についてRおよびS配置を含むことも意味する。故に、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。実質的に純粋なる用語は、化合物の立体化学的純度が90以上であることを意味する。いくつかの態様において、化合物の立体化学的純度は95以上である。そして、さらに他には、化合物の立体化学的純度は99またはそれ以上である。選択的結晶化なる用語は、異性体の混合物を含む溶媒からの実質的に純粋な異性体の結晶化を意味する。動的結晶化なる用語は、異性体の混合物を1個の異性体に異性化させる選択的に結晶化する条件下での、異性体の混合物を含む溶媒からの実質的に純粋な異性体の結晶化を意味する。例えば、エナンチオマーを分解する場合、より可溶性のエナンチオマーからより不溶性の異性体への異性化は、その異性体間の平衡が、より不溶性のエナンチオマーの結晶化により達成されるため、より不溶性の異性体の結晶化をもたらす。動的結晶化の特定の例には、1個の実質的に純粋なエナンチオマーを選択的に結晶化する条件下で、溶媒中、芳香族炭素のエピマー化が含まれ得る。特に明記しない場合、本明細書に示す構造は、1個またはそれ以上の同位体に富む原子の存在という点でのみ異なる化合物も含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、または13C-または14C-に富む炭素による炭素の置換を除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。様々な保護基、キャッピング基またはアミンキャッピング基は、本発明の方法で用いられ得る例えば、TWGreenePGMWutzProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEditionJohnWileySonsIncならびにこの本の前のおよび後の版を参照のこと。アミンキャッピング基または保護基の例には、R7、-COR7、COOR7、SOR7、SO2R7、SO3R7、SO2NR72、COCOR7、COCOOR7、COCH2COR7、CONR72、CH20-2NHCOR7、C=NHNR72、CONOR7R7、C=NOR7R7、POR72、およびPOOR72ここで、R7は、水素、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアリール基、または所望により置換されていてよいヘテロ環式基である。が含まれるが、それらに限定されない。好ましくは、R7は、C1-C12-脂肪族-、C3-C10-シクロ脂肪族-、C3-C10-シクロ脂肪族]-C1-C12-脂肪族-、C6-C10-アリール-、C6-C10-アリール-C1-C12脂肪族-、C3-C10-ヘテロシクリル-、C6-C10-ヘテロシクリル-C1-C12脂肪族-、C5-C10-ヘテロアリール-、またはC5-C10-ヘテロアリール-C1-C12-脂肪族-である。本明細書で用いるルイス酸なる用語は、電子対を共有し得るかまたは受容し得る基を示す。ルイス酸の例には、BF3-エーテルおよびハロゲン化金属、アルコキシド、ならびにハロゲン化物/アルコキシド混合物例えば、AlOアルキル2Cl、AlOアルキルCl2が含まれるが、それらに限定されない。金属は、アルミニウム、チタニウム、ジルコニウム、マグネシウム、銅、亜鉛、鉄、錫、ホウ素、イッテルビウム、ランタンおよびサマリウムであり得る。EDCは、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドである。HOBtは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである。THFは、テトラヒドロフランである。TFAは、トリフルオロ酢酸である。DCMは、ジクロロメタンである。DMAPは、4-ジメチルアミノピリジンである。DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンである。DMFは、ジメチルホルムアミドである。TFAは、トリフルオロ酢酸である。CBZは、ベンジルオキシカルボニルである。1HNMRは、核磁気共鳴である。TLCは、薄層クロマトグラフィーである。II.方法本明細書に記載の方法および化合物は、アスパラギン酸アルデヒド基のような修飾アスパラギン酸誘導体を含む、カスパーゼ阻害剤および/またはそのプロドラッグの製造に有用である。アスパラギン酸アルデヒド基は、下記の通りその環状ヘミアセタール型と平衡に存在する:[式中、W2は、カスパーゼ阻害剤分子の残りの部分を示す。]。経口で使用可能なカスパーゼ阻害剤のプロドラッグが、環状ヘミアセタールを基に開発されている。例えば、環状ヘミアセタールを含むICE阻害剤2は、リウマチ性関節炎の処置用に開発されたプロドラッグであるUS特許第5,716,929号。スキーム1に示す一般的な合成方法は、医薬の製造において用いられ得る多様な化学種の作製に有用である。スキーム1に示す方法は、所望により相間移動触媒および水を含んでいてよい溶媒中で、パラジウム触媒、パラジウムリガンドおよび塩基の存在下、式GIIの化合物とアミドGIIIを反応させ、アミドカルボニル化合物GIを得ることを含む。基X、Ra、R2、R3およびR4は、上記に定義される。図示の通り、GIIは、Xが、Raに対してシスまたはトランスであり得る化合物を示し、それは、例えば、R2が、Raに対してシスまたはトランスであり得る、GIのシスおよびトランス化合物の両方を提供する。いくつかの態様において、前記方法を、スキーム1に示す基R2およびR4が、置換ヘテロ環式環を形成するとき、式XIV:[式中、R3およびRaは、上記に定義の通りであり、R5は、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアラルキル、所望により置換されていてよいヘテロシクリルアルキルまたは所望により置換されていてよいアリールである。]の化合物の製造に用いることができる。特に、化合物XIVを、パラジウム触媒、パラジウムIIリガンド、塩基、溶媒、および所望により相間移動触媒の存在下で、式XV:の化合物と、式XIII:[式中、X、R3、およびR5は上記に定義の通りである。]の化合物を反応させることにより製造することができる。スキーム1に示す反応の実行において、反応物および試薬を、所望の生成物が得られる任意のモル量で用いることができる。いくつかの態様において、パラジウムII塩対パラジウムリガンドのモル量の比は、1:1から約1:5である。パラジウムII塩対反応物GIIIのモル量の比は、約1:200から約1:1、約1:100から約1:25、または約1:50から約1:10であり得る。GIIIに対する塩基のモル量の比は、約1:2から約10:1である。2個の反応物、GIIおよびGIII、ならびに塩基を、ほぼ同じモル量で用いることができる。いくつかの態様において、GIIとGIIIの比は、約1:3から約3:1であり得る。スキーム1の反応を、パラジウム触媒、パラジウムリガンド、および反応物を不利に妨害しない溶媒中、25°Cから120°C、例えば約50°Cの温度で行うことができる。適する溶媒の例は、本明細書に記載され、それには、トルエン、ジオキサン、THF、およびそれらの混合物が含まれる。いくつかの態様において、溶媒には水が含まれ得る。化合物XIVを得た後、式XVI:の化合物を、フラノン環の二重結合を還元することにより得ることができる。フラノン環の二重結合の還元は、ヒドリド還元剤、とりわけ水素化ホウ素で行われ得る。そのような水素化ホウ素の例には、水素化ホウ素ナトリウムまたはリチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはリチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはリチウム、シアノ水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、トリアルキル水素化ホウ素ナトリウムまたはリチウムが含まれ、好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。典型的には、反応混合物は、HCl、HBr、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、BF3OEt2、三塩化アルミニウム、塩化亜鉛、または四塩化チタンのような酸で、弱酸性、好ましくはpH3.0から6.0に調整される。所望により、前記反応を、酢酸ナトリウムの1.0-5.0当量で緩衝化してもよい。所望により、前記反応を、1-5CoCl2/セミコリン、ZnCl2、または1-2当量のクロロトリメチルシランの添加により触媒することができる。R-またはS-AlpineHydride登録商標リチウムB-イソピノカンフェイル-9-ボラ-ビシクロ[3.3.1]ノニルヒドリドのようなキラルヒドリド還元剤は、不斉還元を供することが知られている。例えば、XIVの環二重結合の還元を、水素化により行うことができる。これは、例えばR5がアルキルであるときのように、R5が水素化条件に安定なときに有用である。典型的な水素化条件には、約1から100気圧、通常約1から約20、または1から約10気圧の範囲の圧力の水素ガス、および例えば1当量のXIV当たり約0.01から0.5当量の範囲で存在する触媒が含まれる。好適な触媒には、Pd/C、PdOH2、PdO、Pt/C、PtO2が含まれ、選択的にはPt/CまたはPd/Cである。好適な溶媒には、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、THF、DME、ジオキサンのようなエーテル溶液が含まれ、選択的にはエタノールまたはTHFである。R5がアルキルまたはアラルキル、例えばベンジルであるとき、ロジウムIまたはルテニウムIIのような触媒が、立体選択的還元に好ましい。そのような触媒は、前記金属をそれらの複合体の1個として、メチル-またはエチル-DuPHOS1,1-ビス-2,5-ジアルキルホスホラノベンゼン、DIOP2,3-O-イソプロピリデン-2,3-ジヒドロキシ-1,4-ビスジフェニルホスフィノブタン、BINAP2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル、CHIRAPHOSビスジフェニルホスフィノブタン、BPPMN-t-ブトキシカルボニル-2-ジフェニルホスフィノメチル-4-ジフェニルホスフィノピロリジン、BPPFAN,N-ジメチル-1-[1’,2-ビスジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルアミン、DEGPHOSN-ベンジル-3,4-ビスジフェニルホスフィノピロリジン、またはアルキル-BPEビスホスホラノエタンのようなリガンドのキラル型と反応させることにより形成される。多くの他の好適なリガンドは、当技術分野で公知である。好ましい触媒は、1,2-ビス2,5-ジアルキル-ホスホラノベンゼンシクロオクタジエンロジウムIトリフルオロメタンスルホン酸ここで、アルキルは、1-8個の炭素の直鎖または分岐鎖アルキル基であり、所望によりフェニルのような芳香族炭化水素で置換されていてよいである。これらのリガンドのR,R異性体の使用は、生成物のα-アミノ炭素のS配置をもたらし得、そしてS,S異性体の使用は、R配置をもたらし得る。好適な溶媒には、酢酸エチル、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールのようなアルコール、ベンゼン、トルエン、またはキシレンのような芳香族炭化水素、THF、DME、またはジオキサンのようなエーテルが含まれる。好ましい溶媒は、トルエンまたはメタノールである。XIVの反応濃度は、典型的には約0.01Mから1.0M、好ましくは約0.1Mから1.0Mの範囲であり得る。反応温度は、通常、約0°Cから約60°C、好ましくは約20°Cから約40°Cの範囲である。ロジウム触媒の使用に関しては下記を参照のこと:GZhuZChenXZhangJOrgChem6469076910MJBurkJGAllenWFKiesmanJAmerChemSoc120657663MJBurkJEFeasterWANugentRLHarlowJAmerChemSoc1151012510138;ルテニウム触媒の使用に関しては下記を参照のこと:JMBrownMRoseFIKnightAWienandReclTravChimPaysBas114242251MSaburiMOhnukiMOgasawaraTTakahashiYUchidaTetrahedronLett3357835786UMatteoliVBeghettoAScrivantiJMolecularCatalysisAChemical140131137。ある態様において、基R3が、アミドのカルボニルと結合するキラル炭素を含むとき、GIIIは、下記の立体化学を有し、例えば、構造GIV’におけるのと同様である。GIVの反応により、式の化合物が得られる。GVの立体異性体を、選択的結晶化、動的結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。本明細書で記載されるR3は、任意の有機基である。特に、R3基は、本明細書に記載の条件のような、スキームIで示されるカップリング反応の条件に安定である、任意の有機基から選択され得ることが理解され得る。具体的態様において、スキーム1に示される一般法は、カスパーゼ阻害剤のプロドラッグのようなカスパーゼ阻害剤、例えばICE阻害剤、ならびにその中間体の製造に有用である。これらの態様において、R3は好ましくは、分子の残りと共に全体として考えて、そのような阻害剤を提供する任意の基である。典型的に、カスパーゼ阻害剤について、R3基は特に、P2、P3、P4基または部位、またはそれらの組合せとして当技術分野で称される。P2、P3、P4基の例は、下記により詳しく記載する。Px基なる用語は、特定のカスパーゼ基質のアスパルチル切断部位の隣のアミノ酸配列を示す。P1は、基質のアスパルチル残基を示し、この場所で、カスパーゼにより誘導される切断が天然基質において起こる。新しい、非ペプチド性カスパーゼ阻害剤の設計において、Px記号はしばしば、アミノ酸配列の一部が非ペプチド性基で置換されていることを示すために用いられている。本明細書で用いるP2-P4基なる用語は、上記のアミノ酸配列またはカスパーゼ基質、特にICE基質となることを目的とするそのような配列を置換することが公知の化学基のどちらかを示す。非ペプチド性であるP2-P4基の例は、US5,919,790Allenetal;US5,874,424Batcheloretal;US5,847,135Bemisetal;US5,843,904Bemisetal;US5,756,466Bemisetal;US5,716,929Bemisetal;US5,656,627Bemisetal;WO99/36426WarnerLambert;DolleetalJMedChem401941;WO98/10778Idun;WO98/11109Idun;WO98/11129IdunおよびWO98/16502WarnerLambertに記載されており、それらは全て、参照により本明細書に包含される。当業者に理解され得るように、P基は、必ずしもアミノ酸残基ではない。例えば、P4基は、アミノキャッピング基例えば、フェニル-CO-と称され得る。かかるP4基は、本明細書中に例示される。他の態様において、本発明は、式XVI:[式中、R3は、カスパーゼ阻害剤のP4-P3-P2基、またはその一部である。]の化合物を製造するための方法を提供する。各P2、P3、およびP4基は、XVI中に、個別にまたは一緒に挿入され得る。例えば、R3がP2基例えば、保護基以外であるとき、R3C=O基が除去され、遊離アミン基を有する化合物が提供され得る。アミン基および適当なP2基が、例えば標準的カップリング条件下で、カップリングされ得るとき、R3がカスパーゼ阻害剤のP2基である化合物が提供される。P3およびP4基が、同様に、一緒にまたは個別に付加され得る。例えば、P2基が保護されているとき、前記保護基は除去され得、そしてP3またはP4-P3-基所望により保護されていて良いが、組み込まれ得る。典型的な保護基以外のキャッピング基が、末端P2、P3、またはP4残基のいずれかに望ましいとき、かかる基は、当業者に公知の方法により常套的に付加される。従って、1つの態様は、R3がカスパーゼ阻害剤のP2-基である方法を提供する。他の態様は、R3がカスパーゼ阻害剤のP3-P2-基である方法を提供する。さらに他の態様は、R3がカスパーゼ阻害剤のP4-P3-P2-基である方法を提供する。他の態様は、R3がカスパーゼ阻害剤のP4-P3-P2-基であり、該基が下記の表1に列記の基の1個であるか;または、該基が、下記の表2に列記の基の1個である方法を提供する。他の態様によれば、R3は、P4-P3-P2-基ここで、そのP4部分は、R-CO、ROC=O、RNHC=O、RCOC=OまたはRSO2から選択され、Rは、表3に列記の基の1個であるである。さらに他の態様によれば、R3は、表4に列記される基の1個から選択されるP4-P3-P2-基である。本明細書の任意の態様において、R5は、あるいは、脂肪族基、アラルキル基、ヘテロシクリルアルキル基およびアリール基から選択される、所望により置換されていてよい基である。より特定の態様において、R5は、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、4-メチルペンチル、2-メチルプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、d-メンチル、l-メンチル、1-アダマンチル、2-アダマンチル、1-インダニル、2-インダニル、ボルニル、3-テトラヒドロフラニル、ベンジル、α-メチルベンジル、4-クロロベンジル、4-フルオロベンジル、4-メチルベンジル、4-2-プロピルベンジル、または4-トリフルオロメチルベンジルである。より具体的には、R5は、エチルまたは所望により置換されていてよいベンジルであるか;または、R5は、エチルまたはベンジルである。本明細書の任意の態様において、Xは、好ましくはBrである。特定の態様において、本発明は、式I:の化合物を製造するための方法であって、aパラジウム触媒、パラジウムリガンド、塩基、所望により相間移動触媒および溶媒の存在下で、式II:の化合物と、式III:の化合物を反応させ、式Iの化合物を得る工程を含む方法を提供する。他の態様によれば、本発明は、式IV:の化合物を製造するための方法であって、式I:の化合物を還元および脱保護し、式V:の化合物を得て、適当なカップリング条件下で、式Vの化合物とcbz-tert-ロイシンを反応させ、式VI:の化合物を得て、cbz基を除去するための条件下で、式VIの化合物を反応させ;適当な条件は、アミンまたは、アミン塩を提供する条件であり得るすなわち、tert-ロイシンのcbz-保護アミンを脱保護するための条件下、例えば、H2、Pd/C、クエン酸CO2H2;脱保護後、得られたアミンを、4-アミノ-3-クロロ安息香酸、またはアミンとカップリングするのに適するその誘導体例えば、4-アミノ-3-クロロベンゾイルクロライドと、適当なカップリング条件下で反応させ、式IVの化合物を得ることを含む、方法を提供する。他の態様によれば、本発明は、式IV:の化合物を製造するための方法であって、脱保護条件下、すなわちプロリン残基のcbz基を除去するのに適する条件下で、式I:の化合物を反応させ、式VII:の化合物を得て、適当なカップリング条件下で、式VIIの化合物とcbz-tert-ロイシンを反応させ、式VIII:の化合物を得て、式VIIIの化合物を還元および脱保護し、式IX:の化合物を得て;そして適当なカップリング条件下で、式IXの化合物および4-アミノ-3-クロロ安息香酸、またはアミンとのカップリングに適するその誘導体例えば、4-アミノ-3-クロロ安息香酸の4,6-ジメトキシ-2-ヒドロキシピラジンエステルを反応させ、式IVの化合物を得ることを含む、方法を提供する。本発明はまた、本発明の方法に従い製造される式Xの化合物を提供する:[式中、R5は、脂肪族基、アラルキル基、ヘテロシクリルアルキル基またはアリール基から選択される所望により置換されていてよい基であり;そしてR6は、Hまたはアミンキャッピング基である。]。本明細書に記載の方法は、式I:の化合物を製造するために有用である。方法はまた、式IA、IB、IC、およびID:で示される、実質的に純粋な、化合物Iのジアステレオマーを製造するために用いられ得る。スキーム1はまた、ジアステレオマーIAおよびICの混合物:を製造し得る。他の態様によれば、本発明は、式IA:の化合物を製造するための方法であって、式:の化合物をトルエンから選択的に結晶化する工程を含む方法を提供する。この選択的結晶化工程には、式IA/Cの化合物すなわち、IAおよびICの混合物およびトルエンを室温またはそれ以上で混合し、式IA/Cの化合物を溶解するために撹拌しながら混合物を温め、撹拌しながら冷却することが含まれる。冷却すると、式IAの化合物が結晶固体として得られる約96:4から約97:3混合物。さらに他の態様によれば、本発明は、式IA:の化合物を製造するための方法であって、ルイス酸および所望によりプロトン酸を含んでいてよい溶媒の存在下で、式:の化合物を動的結晶化する工程を含む方法を提供する。任意の態様において、動的結晶化を、トルエン中、AlOアルキル3で行う。他の態様において、動的結晶化を、HCl、HBr、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、リン酸、またはそれらの組合せのようなプロトン酸を含む溶媒中、ルイス酸で行う。さらに他の態様において、異性体IAおよびICは、公知のクロマトグラフィー法により精製および分離され得る。式Iの化合物に関する本発明の任意の態様において、Iの一形態は、下記の構造:で示される。式IIの化合物に関する本発明の任意の態様において、IIの一形態は、下記の構造:で示される。式IIIの化合物に関する本発明の任意の態様において、IIIの一形態は、下記の構造:で示される。式IVの化合物に関する本発明の任意の態様において、IVの一形態は、下記の構造:で示される。式Vの化合物に関する本発明の任意の態様において、Vの一形態は、下記の構造:で示される。式VIの化合物に関する本発明の任意の態様において、VIの一形態は、下記の構造:で示される。式VIIの化合物に関する本発明の任意の態様において、VIIの一形態は、下記の構造:で示される。式VIIIの化合物に関する本発明の任意の態様において、VIIIの一形態は、下記の構造:で示される。式IXの化合物に関する本発明の任意の態様において、IXの一形態は、下記の構造:で示される。化合物式XA、XB、XC、またはXDも、本明細書に記載の方法により製造され、提供される:ここで:R5は、所望により置換されていてよい脂肪族、アラルキルまたはアリールであり;そしてR6は、Hまたはアミンキャッピング基である。1つの態様において、R5は、脂肪族基、アラルキル基、ヘテロシクリルアルキル基およびアリール基から選択される所望により置換されていてよい基である。他の態様において、R5は、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、4-メチルペンチル、2-メチルプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、d-メンチル、l-メンチル、1-アダマンチル、2-アダマンチル、1-インダニル、2-インダニル、ボルニル、3-テトラヒドロフラニル、ベンジル、α-メチルベンジル、4-クロロベンジル、4-フルオロベンジル、4-メチルベンジル、4-2-プロピルベンジル、または4-トリフルオロメチルベンジルである。他の態様において、R5は、エチルまたは所望により置換されていてよいベンジルである。さらに他の態様において、R5は、エチルまたはベンジルである。本発明の1つの態様において、R6は、アミンキャッピング基であり、アミンキャッピング基は、-COR7またはCOOR7であり、R7は、C6-C10-アリール-またはC6-C10-アリール-C1-C12脂肪族-ここで、アリールは、所望により置換されていてよい。である。この態様のCOOR7である一形態において、R7は、所望により置換されていてよいベンジルであり、好ましくはベンジルである。本明細書で記載の得られる全てのアミンは、反応混合物から単離してまたは単離せずに用い得る。所望のカスパーゼ阻害剤プロドラッグは、例えばV、VII、またはXIVの遊離アミン記載の形態かまたは還元型のどちらかから、適当なP2、P2-P3またはP2-P3-P4基を結合することにより得られる。アミンとそのような基のカップリングを、標準的アミド結合形成条件またはカップリング条件下で、対応するカルボン酸、またはその反応等価物を用いて行うことができる。典型的なカップリング反応には、好適な溶媒、約0.01から10M、好ましくは約0.1から1.0Mの範囲の濃度のアミン、必要なカルボン酸、塩基およびペプチドカップリング試薬が含まれる。アミンを単離せずに用いるとき、そのカップリングを、アミンの製造に用いる反応混合物の溶媒中でその場で、または異なる溶媒中で、行うことができる。この反応混合物に、必要なカルボン酸を添加し得、反応温度を約0°Cから100°C、好ましくは約20°Cから約40°Cの範囲に維持する。その後、塩基およびペプチドカップリング試薬を混合物に添加し、温度を約0°Cから約60°C、好ましくは約20°Cから約40°Cの範囲に維持する。塩基は、典型的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、DBU、DBN、N-メチルイミダゾールのような第三級アミン塩基であり、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。用いる塩基の量は、一般的には、アミン例えば、IV1当量当たり約20当量まで、好ましくは塩基1当量当たり少なくとも約3当量である。ペプチドカップリング試薬の例には、DCCジシクロヘキシルカルボジイミド、DICジイソプロピルカルボジイミド、ジ-p-トリオイルカルボジイミド、BDP1-ベンゾトリアゾールジエチルホスフェート-1-シクロヘキシル-3-2-モルホリニルエチルカルボジイミド、EDC1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチル-カルボジイミドヒドロクロライド、フッ化シアヌル、塩化シアヌル、TFFHテトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスホスフェート、DPPAジフェニルホスホラジデート、BOPベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、HBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、TBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、TSTUO-N-スクシニミジル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、HATUN-[ジメチルアミノ-1-H-1,2,3-トリアゾロ[4,5,6]-ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド、BOP-Clビス2-オキソ-3-オキサゾリジニルホスフィンクロライド、PyBOP1-H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスピロリジノホスホニウムテトラフルオロホスフェート、BrOPブロモトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、DEPBT3-ジエトキシホスホリルオキシ-1,2,3-ベンゾトリアジン-43H-オン、PyBrOPブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが含まれる。EDC、HOAT、BOP-ClおよびPyBrOPが、ペプチドカップリング試薬として好ましい。ペプチドカップリング試薬の量は、約1.0から約10.0当量の範囲である。DMAP4-ジメチルアミノピリジンを含む所望の試薬またはHOBT1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、HOATヒドロキシアザベンゾトリアゾール、HOSuヒドロキシスクシンイミド、HONBエンド-N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキサミドのような活性エステル試薬を、約1.0から約10.0当量の範囲の量で、アミド結合形成反応に用いることができる。あるいは、アミンを、P2-、P3-P2-、またはP4-P3-P2-C=OX1ここで、C=OX1は、カップリング反応においてCOOHよりも反応性の基である。のようなR3COOHカルボン酸の反応当量で処理し得る。C=OX1基の例には、X1がCl、F、OC=ORR=脂肪族またはアリール、SH、SR、SAr、またはSeArである基が含まれる。ICEまたはカスパーゼ阻害剤プロドラッグのP3-P2-部位として用い得る多数の化学基が公知である。このようなP3-P2-基の例を、P4-P3-P2-基の一部として表1に示す。[式中、nは0から3であり;AAは、アミノ酸側鎖を示し;Xは、N、O、S、SO、SO2、CHF、CF2、CR32、C=O、またはC=NORであり;A2は、O、SまたはH2であり;Yは、NまたはCHであり;Rは、水素、C1-12アルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、R基は、所望により1個またはそれ以上ハロゲンにより置換されていて良く;R3は、1個から6個の炭素を有するアルキルであり;R4は、R-CO、ROC=O、RNHC=O、RCOC=O、またはRSO2であり;そして、R5は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、フェニル、フェノキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノスルホニル、またはシアノであり;そして、R6およびR7は、R3、アリール、ヘテロアリール、C1-12アルキルアリール、C1-12ベンゾシクロアルキル、またはC1-12アルキルヘテロアリールから独立して選択される。]。好ましいP4-P3-P2-基を、表2に示す。[式中、R6は、下記の所望により置換されていてよいベンジルまたは2-インダニルであり、そしてP4基は、R-T-ここで、R-T-は、R-CO、ROC=O、RNHC=O、RCOC=O、またはRSO2であるで示される。]。P4の好ましいR基を表3に示す。特定の態様において、R-T-は、R-COここで、Rは、1-ナフチル、2-ナフチル、1-イソキノリニル、または[式中、Rの3位および5位は、独立して、ハロゲン、好ましくはクロロ、またはC1-3アルキルにより置換されていて良く、そして4位は、所望によりアミノ、アセタミド、ヒドロキシまたはメトキシにより置換されていてよい。]である。である。最も好ましいP4-P3-P2-基を、表4に示す。[式中、Rは、表3で記載の100、105、107、108、114、117、119、126、136、139、140、および141のうちの1個である。]。P4-P3-P2-基、またはその一部の結合において、前記基は、一塊で付加され得るか、または基のサブユニットが、上記の連続法で付加され得る。例えば、Cbz-保護プロリンは、XVとカップリングし得るまたは、R5がエチルのとき、IIとカップリングし得る:Cbz基の除去後、P3またはP3-P4基を、プロリン窒素のアルキル化またはアシル化により結合することができる。ある態様において、本工程の方法は、ブテノラクトンXV:ここで、Xは、クロロ、ブロモまたはヨードである。を経る。好ましい出発ブテノラクトンは、ブロモフラノンXVここで、X=Brであるであり、それをEscobaretalAnQuim19716743に記載の通りに得ることができる。あるいは、式GIIAおよびGIIBの他の反応物は、商業的に利用可能であるか、または公知の方法により製造することができる。例えば、ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations2ndEditionbyRichardCLarockpages638659661724を参照のこと。P2-、P2-P3-、またはP2-P3-P4-C=OXここで、C=OXは、上記に記載の通りである。のようなカルボン酸の反応性等価物を用いて、アミンのアニオンのアシル化を行う、アミンのカップリング反応の他の態様もまた、本発明の範囲内である。アミンのアニオンは、溶媒中で、アミンを何らかの好適な塩基と処理することにより最初に作製される。用い得る溶媒の例には、THF、DME、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテルのようなエーテル溶媒;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素;ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素;または、アセトニトリルのような他の有機溶媒が含まれる。好ましい溶媒には、THF、DME、トルエンまたはジクロロメタンが含まれる。アニオンの作製に好適な塩基には、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属tert-ブトキシド、メチル-、ブチル-もしくはフェニルリチウムのようなアルキルまたはアリールリチウム;リチウム-、ナトリウム-もしくはカリウムビストリメチルシリルアミド、ジイソプロピルアミド、もしくはテトラメチルピペリジンのようなアルカリ金属アミドのような有機塩基が含まれる。好ましい塩基には、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムテトラメチルピペリジンが含まれる。アミンのアニオンを、約-78°Cから120°Cの範囲内であり得、好ましくは約0°Cから60°Cの反応温度で、カルボン酸等価物で処理する。フラノン環の二重結合を還元するための還元条件は、脱保護条件としても用いられ得る。例えば、XIVのR3またはXのR6がcbzであるとき、条件は、二重結合を還元するため、およびcbz基を除去するために用いられ得る。本明細書に記載の方法は、ブテノラクトンを、カスパーゼPxまたはPx-y基に最初にカップリングし、その後、環二重結合を還元する工程を記載する。あるいは、還元およびカップリングを、逆の順序で行うことができる。さらに他の態様において、本発明は、式XVI:式中、R3は、カスパーゼ阻害剤のP4-P3-P2基であり、P4-P3-P2は、表2のc-1であり、P4は、表3の108であり、R5は、本明細書で定義の通り例えば、エチルであるの化合物を製造するための方法であって、本明細書に記載の方法を提供する。本発明はまた、式IVA:の化合物を製造するための方法であって、式:の化合物のトルエンからの選択的結晶化を含む方法を提供する。あるいは、式IVA:の化合物を製造するための方法であって、所望によりプロトン酸を含んでいてよい溶媒中、IA/Cの混合物をルイス酸と接触させることにより、式:の化合物を動的結晶化することを含む方法を提供する。本発明はまた、式IVA:の化合物を製造するための方法であって、所望により相間移動触媒を含んでいてよい溶媒中、パラジウム触媒、パラジウムリガンド、および塩基の存在下で、式II:の化合物と、式III:の化合物を反応させることを含む方法を提供する。これらの方法により、対応するアルデヒド化合物例えば、XVIのを製造する方法も提供する。例えば、本発明により製造される化合物IVを、すなわちフラノンからアルデヒドに変換することにより、対応するアルデヒド化合物に変換し得る。他の態様において、本発明は、式XVI:[式中、R3は、カスパーゼ阻害剤のP4-P3-P2基であり、P4-P3-P2は、表2のd-1であり、P4は、表3の141であり、R5は、本明細書に定義の通りである例えば、エチル。]の化合物を製造するための方法であって、本明細書に記載の方法を提供する。故に、本化合物参照により本明細書に包含されるWO97/22619に開示の化合物412fおよび/または対応する化合物412を参照のことを、パラジウム触媒、パラジウムリガンド、塩基、所望により相間移動触媒および適当な溶媒の存在下で、式II:の化合物と、適当なアミド化合物を反応させることにより製造する。適当なアミド化合物、すなわち、下記:式中、Rは、Hまたはイソキノリノイルすなわち、化合物とイソキノリノイル基の間にカルボニルリンカーがある、表3の141のP4基のどちらかである。の化合物を、表4のd-1aのP4-P3-P2基から誘導することができる。よりさらなる態様において、本発明は、式XXX:のベータ-アミドカルボニル化合物を製造するための方法であって、a所望により相間移動触媒を含んでいてよい溶媒中、パラジウム触媒、パラジウムリガンド、塩基の存在下で、式XII:の化合物を、式XIII:の化合物と反応させ、式XXXI[式中:Xは、脱離基であり;各Raは、H、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアリール、-CN、-CO-Oアルキルまたはハロゲンであり;各R2は、独立して、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいヘテロ環式基、および所望により置換されていてよいアリール基であり;各R4は、独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてヘテロ環、所望により置換されていてよいアリールであるか、またはR2およびR4は、それらが結合する基と一緒になって、所望により置換されていてよい5員から8員のヘテロ環式環を形成し;各R3は、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、保護基、P2-、P3-P2-、またはP4-P3-P2-;ここで、P2-は、であり、P3-P2は、であり、P4-P3-P2-は、であり、P4は、R-Tであり;Tは、-CO-、-O-CO-、-NHCO-、-COCOまたは-SO2-であり;各Rは、独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリールまたはP2であり;各R5は、独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルであり;各R6は、独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニルであるか、またはR5およびR6は、それらが結合する原子と共に、5から7員の所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、または6から12員の所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環でありここで各ヘテロ環は、所望により、-O-、-S-または-NR50-から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい。;各R7は、独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルであるか、またはR7およびR6は、それらが結合する原子と共に、5から7員の所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環もしくはアリール例えば、表1に示す化合物f、H、i、n、およびo、ならびに表2に示す化合物o-1、o-2、およびo-3を参照のこと、または6から12員の所望により置換されていてよい二環式縮合環系であるかここで、縮合環はそれぞれ、所望により、-O-、-S-または-NR50-から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい。例えば、表1に示す化合物gおよびj、ならびに表2に示す化合物g-1およびj-1を参照のこと、またはR5およびR6が、それらが結合する原子と一緒になって環を形成するとき、R7とR5およびR6により形成される環系は、8員から14員の所望により置換されていてよい二環式縮合環系を形成し例えば、表1に示すg、k、l、およびm、ならびに表2に示す化合物d-1、d-2、k-1、l-1、l-2、m-1、およびm-2を参照のこと、ここで、二環式縮合環系は、所望により置換されていてよいフェニルと所望によりさらに縮合し、所望により置換されていてよい10員から16員の三環式縮合環系を形成し例えば、表1に示す化合物eおよびq、ならびに表2に示す化合物e-1およびq-1を参照のこと;各R8は、独立して、Hまたは保護基であり;そして各R50は、独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルであり;そしてmは、0から2である。である。]の化合物を得る工程を含む方法を提供する。いくつかの態様において、R3は有機基である。ある態様において、P4の可変基Rは、脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり得、それぞれ所望により、1から3個の脂肪族、ハロ、アルコキシ、-CN、-NO2、-NR502、-SOmNR502、-NCOR50、-SOmR50またはヘテロシクロアルキルで置換されていてよい。式XXXIの化合物を還元し、式XXXの化合物を製造する方法が、さらに含まれる。いくつかの態様において、P2-は、下記環Aは、5から7員の所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、または6員から12員の所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環であり、ここで各ヘテロ環は、所望により、-O-、-S-または-NR50-ここで、R50は、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルである。から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい。の構造を有する。特定の態様において、環Aは、下記:の構造を有する。P2-は、下記:の構造を有する。ある態様において、環Aは、下記:の構造を有する。特定の態様において、P2-は、下記:の構造を有する。他の態様において、式の化合物を製造するための方法は、aパラジウム触媒、パラジウムリガンド、塩基、所望により相間移動触媒および溶媒の存在下で、式:の化合物と、式:の化合物を反応させ、式;[式中、Xは、Brのような脱離基であり;各Raは、H、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアリール、-CN、-CO-Oアルキルまたはハロゲンであり;各R2は、独立して、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいヘテロ環式基、および所望により置換されていてよいアリール基であり;各R4は、独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてヘテロ環、所望により置換されていてよいアリールであるか、またはR2およびR1は、それらが結合する基と共に、所望により置換されていてよい5員から8員のヘテロ環式環を形成し;P2は、であり、Tは、-CO-、-O-CO-、-NHCO-、-COCO-または-SO2-であり;各Rは、独立して、脂肪族、またはアリールであり、それぞれ所望により1個から3個の脂肪族、ハロ、アルコキシ、-CN、-NO2、-NR502、-SOmNR502、-NCOR50、-SOmR50またはヘテロシクロアルキルで置換されていて良く;各R5は、独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルであり;各R6は、独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニルであるか、またはR5およびR6は、それらが結合する原子と共に、5員から7員の所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、または6員から12員の所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環を形成し、ここで各ヘテロ環は、所望により-O-、-S-または-NR7-から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいて良く;各R7は、独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルであり;R8は、Hまたは保護基であり;そしてmは、0から2である。]の化合物を製造する工程を含む。特定の態様において、式式中、R9は、C1-C5アルキルである。の化合物を、と反応させ、の化合物を製造する。前記方法には、有機溶媒中、所望によりプロトン酸の存在下で、式式中、R8は保護基である。の混合物のラセミ混合物と、ルイス酸を接触させ、の構造を有する化合物を得る工程もさらに含まれる。いくつかの態様において、アルコキシフラノンの分解は、有機溶媒からの選択的再結晶により行われ得る。前記方法には、XXXIの二重結合を還元する工程が包含され得る。例えば、式の化合物を、本明細書に記載の条件下で還元させ、式の化合物を得る。この化合物を製造後、P3-およびP4-基を、上記の化合物とカップリングすることができる。さらに他の態様において、式の化合物を製造するための方法は、a式の化合物を還元し、式[式中、各Raは、H、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいアリール、-CN、-CO-Oアルキルまたはハロゲンであり;各R2は、独立して、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいヘテロ環式基、および所望により置換されていてよいアリール基であり;各R4は、独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてヘテロ環、所望により置換されていてよいアリールであるか、またはR2およびR1は、それらが結合する基と共に、所望により置換されていてよい5員から8員のヘテロ環式環を形成し;P2は、であり、Tは、-CO-、-O-CO-、-NHCO-、-COCO-または-SO2-であり;各Rは、独立して、脂肪族、またはアリールであり、それぞれ所望により、1個から3個の脂肪族、ハロ、アルコキシ、-CN、-NO2、-NR502、-SOmNR502、-NCOR50、-SOmR50またはヘテロシクロアルキルで置換されていて良く;各R5は、独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルであり;各R6は、独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニルであるか、またはR5およびR6は、それらが結合する原子と共に、5員から7員の所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、または6員から12員の所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環であり、ここで各ヘテロ環は、所望により、-O-、-S-または-NR50-から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいて良く;各R50は、独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルであり;R8は、保護基であり;そしてmは、0から2である。]の化合物を得る工程を含む。式の化合物を製造するための方法は、a所望によりプロトン酸を含んでいてよい有機溶媒中、式[式中、環Aは、5員から7員の所望により置換されていてよい単環式ヘテロ環、または6員から12員の所望により置換されていてよい二環式ヘテロ環であり、ここで各ヘテロ環は、所望により、-O-、-S-または-NR50-から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいて良く;各R9は、C1-C5アルキルであり;各R10は、H、保護基、P3-またはP4-P3-;ここで、P3は、であり、P4は、R-Tであり;Tは、-CO-、-O-CO-、-NHCO-、-COCO-または-SO2-であり;そして各Rは、独立して、脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ所望により、1個から3個の脂肪族、ハロ、アルコキシ、-NR502、-SOmNR502、-NCOR50、-SOmR50またはヘテロシクロアルキルで置換されていて良く;各R7は、独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルであるか、またはR7および環Aは、8員から14員の所望により置換されていてよい二環式縮合環系を形成し、ここで二環式縮合環系は、所望により置換されていてよいフェニルと所望によりさらに縮合し、所望により置換されていてよい10員から16員の三環式縮合環系を形成して良く;各R50は、独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルであり;R8は、保護基であり;そしてmは、0から2である。である。]で示される化合物のラセミ混合物とルイス酸を接触させる工程を含む。あるいは、下記の分解を、クロマトグラフィーまたは有機溶媒からの選択的結晶化により行うことができる。式の化合物を製造する方法は、a式[式中、各R10は、H、保護基、P3-またはP4-P3-;ここで、P3-は、であり、P4-P3-は、であり、P4は、R-T-であり;Tは、-CO-、-O-CO-、-NHCO-、-COCO-または-SO2-であり;各Rは、独立して、脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ所望により、1個から3個の脂肪族、ハロ、アルコキシ、-CN、-NO2、-NR502、-SOmNR502、-NCOR50、-SOmR50またはヘテロシクロアルキルで置換されていて良く;各R7は、独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルであるか、またはR7および環Aは、8員から14員の所望により置換されていてよい二環式縮合環系を形成し、ここで二環式縮合環系は、所望により置換されていてよいフェニルと所望によりさらに縮合し、10員から16員の所望により置換されていてよい三環式縮合環系を形成して良く;各R50は、独立して、H、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロアリール、または所望により置換されていてよいフェニルであり;R8は、保護基であり;そしてmは、0から2である。である。]の化合物を還元する工程を含む。本明細書に記載の方法を、アスパラギン酸アルデヒド基のようなアスパラギン酸誘導体を製造するために用いることができる。例えば、本明細書に記載の方法を、上記の表1、2、3、および4に示すP4-P3-P2-基を含む化合物、ならびに下記の表5および表6の特定の化合物を製造するために用いることができる。さらに、本明細書に記載の方法を、公知の化合物を製造するために用いることができる。特に、本方法は、WO95/35308、WO99/47545、WO04/058718、WO04/002961、WO04/106304、WO03/088917、WO03/068242、WO03/042169、WO98/16505、WO93/09135、WO00/55114、WO00/55127、WO00/61542、WO01/05772、WO01/10383、WO01/16093、WO01/42216、WO01/72707、WO01/90070、WO01/94351、WO02/094263、WO01/81331、WO02/42278、WO03/106460、WO03/103677、WO03/104231、US6,184,210、US6,184,244、US6,187,771、US6,197,750、US6,242,422、US6,235,899、April2001AmericanChemicalSocietymeetinginSanDiegoCaliforniaUSA、WO02/22611、US2002/0058630、WO02/085899、WO95/35308、US5,716,929、WO97/22619、US6,204,261、WO99/47545、WO01/90063、BioorgMedChemLett19922613、およびWO99/03852それらは全て、本明細書に記載されるに開示の化合物の製造に有用であり、これらは参照により本明細書に包含される。本発明での使用に好ましい化合物が、WO04/058718、WO04/002961、WO95/35308、US5,716,929、WO97/22619、US6,204,261、WO99/47545、およびWO01/90063に記載されそれらは全て、本明細書に記載される、これらは参照により本明細書に包含される。本発明をより十分に理解するために、下記の実施例を記載する。これらの実施例は、説明のみを目的とし、いかなる場合も本発明の範囲を制限するものではない。実施例本明細書で用いる略語は、当業者に公知である。スキーム2合成法を、下記に例示する。実施例14-ブロモ-5-エトキシ-5H-フラン-2-オンの製造この方法を、CEscobaretalAnnQuim674357に記載の方法と同様に行うことができる。5-エトキシ-5H-フラン-2-オンII、R1=Et10.0g、78.0mmolの四塩化炭素溶液50mLに、0°Cで、臭素4.05mL、78.2mmolの四塩化炭素溶液25mLを0.5時間かけて添加する。反応を0°Cで1時間撹拌し、その後、室温で2時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ポンプ圧約0.5mmで短経路蒸留した。100°C-120°Cで画分を集め、4-ブロモ-5-エトキシ-5H-フラン-2-オン13.2g、82収率を黄色油として得る。1HNMRδ624563371363114ppm。CBZ-Pro-NH2およびブロモエトキシフラノンのPdにより触媒されたカップリング1Lの丸底フラスコに、CBZ-Pro-NH220g、80.4mmol、PdOAc20.36g、1.6mmol、XANTPHOS1.4g、2.4mmolを入れた。その系を窒素ガスで10分間パージした。トルエンを加え200mL、反応物を50°Cに温めながら撹拌した。50°Cに達した後、反応物を30分間攪拌した。混合物は、アミドの溶解により黄色スラリーから赤れんが色溶液に変化し、XANTPHOSPdOAc2複合体が形成した。K2CO326.6g、192mmolの水溶液200mLを加え、反応物を50°Cまで温めた。ビーカーに、ブロモエトキシフラノン18.3g、88.4mmolおよびトルエン30mLを入れた。反応を、溶液が形成されるまで撹拌する溶解が吸熱反応であるため、わずかな加温が必要であり得る。臭化物の溶液を、触媒/アミド溶液に、50°Cで3-3.5時間かけてゆっくりと添加する。添加の完了後、反応混合物の撹拌を50°Cまで4時間継続した。50°Cに達した後、層が分離し、水層を捨てた。有機層を。50°Cにて水100mLで洗浄した。層を分離させ、水層を捨てた、有機層を、1/2量まで濃縮し、周囲温度まで冷却した。結晶化が開始しなかったとき、種晶を加えた50mg。混合物を周囲温度で15時間一晩撹拌し、0°Cに冷却し、3-5時間撹拌した。固体をろ過し、冷トルエンで洗浄した。固体を、40-50°Cにて真空下で乾燥させ、白色結晶固体を得た10.8g、36収率。別の合成法において、フラスコにPd2dba34.18g、4.6mmol、Xantphos7.90g、13.7mmol、CBZ-プロリンアミド50g、201mmol、Cs2CO365.5g、201mmolおよびトルエン770mLを入れた。混合物を35°Cで3時間撹拌し、褐色/黄色混合物を得た。ブロモエトキシフラノン41.7g、201mmolのトルエン溶液30mLを、褐色/黄色混合物に添加した。溶液を80°Cに温めた。15分後、HPLC分析により、反応の90完了が示されCBZ-プロリンアミドと生成物を比較して、ブロモエトキシフラノンは残っていなかった。ブロモエトキシフラノン4.1を、85°Cで反応混合物にさらに加えた。30分間撹拌後、HPLC分析により、反応の97完了が示された。ブロモエトキシフラノン2.8gをさらに添加した。45分間攪拌後、HPLC分析により、CBZ-プロリンアミドは残っていないことが示された。混合物を20-25°Cに冷却し、水200mLを添加し、次に、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液400mLを添加した。ガス発生が観察された。層を分離させ、有機層を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空下で除去した。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー1:1EtOAc:ヘキサン、その後3:1EtOAc:ヘキサンにより精製し、所望の生成物を淡褐色油として55.7g74収率得た。1HNMRδ10201000755635585570530460405385365355205140。実施例2フラスコに、上記で製造された粗生成物37.36g、0.1molおよびトルエン187mLを入れた。混合物を撹拌し、ベージュ色/褐色溶液を得た。化合物2の種晶226mgを加え、混合物を周囲温度で3日間撹拌し、0-5°Cで8時間撹拌し、その後、周囲温度で7日間撹拌した。溶液を再び0-5°Cまで冷却し、3時間撹拌し、ろ過し、そして固体をトルエンで洗浄した。固体を空気中で乾燥させ、表題化合物を97:3アノマー混合物として5.61g15収率得た。1HNMRδ7357255755705149435370360340215180120110。実施例3フラスコに、実施例2に記載の化合物5.00g、13.3mmol、20PdOH2/C1.00g、50湿潤、酢酸イソプロピル30mL、およびDMF10mLを入れた。混合物を0-5°Cで5時間、50psigH2下で水素化し、その後、周囲温度で21時間水素化した。HPLC分析により、反応が97完了したことが示された。混合物をセライトを通してろ過し、固体を、3:1酢酸イソプロピル:DMF溶液で洗浄し、保護されていない実施例2の化合物を得た。Cbz-t-leu-OHジシクロヘキシルアミン塩に、酢酸イソプロピル30mLおよび1.0MH2SO430mLを添加した。混合物を、2個の透明な層が得られるまで撹拌した。水層を捨て、有機層を水30mLで洗浄した。有機層を集めた。その有機層にDMF10mLを添加し、その後ヒドロキシベンゾトリアゾール2.2g、mmolを添加した。EDC2.8gを添加し、混合物を1時間撹拌した。この混合物に、上記の水素化溶液を添加した。混合物を周囲温度で8.5時間撹拌した。水100mLを添加し、混合物を1時間撹拌した。層を分離させ、有機層を0.5MNaHSO4水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、および水で洗浄した。溶液を濃縮し、乾燥させ、表題化合物を4.04g62収率得た。あるいは、Parr社の2リットル高圧リアクターに、実施例2に記載の化合物100.0g0.267モル、および10Pd/C50湿潤10.0gを入れた。そのリアクターを、窒素で10分間パージした。その後、酢酸エチル800.0mL、次いでトリフルオロ酢酸19.5mLを添加した。その後、リアクターを閉じ、水素で60psiに加圧し、次いで放出させた。このサイクルを2回繰り返した。反応を、水素60psi下で2時間撹拌した。パラジウム触媒をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を次のカップリング工程に必要となるまで4°Cで維持した。3リットルの、機械式撹拌機および熱電温度計を備えた3つ口丸底フラスコに、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール43.3g無水、0.320モルを入れた。このフラスコに、Cbz-t-ロイシンEtOAc430mL中70.8gの溶液を添加した。DMF190mLをこの懸濁液に入れ、透明な淡黄色溶液とした。この溶液に、1-[3-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDC、56.3g、0.294モルを入れた。薄い懸濁液が形成され、22°Cで2時間撹拌した。この懸濁液に、保護されていない実施例2の化合物TFA塩の溶液を入れた。トリエチルアミン112mL、0.801モルを30分かけて添加し、得られる懸濁液を22°Cで2時間撹拌した。水400mLを加え、その二相性混合物を22°Cで12時間撹拌した。その後、この二相性混合物を4リットルの分液漏斗に移し、水層を除去した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液400mLで洗浄し、次いで水2×400mLで洗浄した。酢酸エチルを、約400mLの最終容量まで真空下で蒸留した。この粗溶液にペンタン200mLを入れ、次いで実施例3の化合物1.0gを種晶として入れた。その後、その濁った懸濁液を5°Cまで冷却し、そうして分厚いスラリーが形成された。バッチを5°Cに維持しながら、3時間かけてさらなるヘプタン400mLを入れた。固体を、真空ろ過により単離し、ろ過ケーキを2:3EtOAc/ヘプタン混合物2×100mLで洗浄した。固体を、22°Cにて真空オーブン中、窒素流で12時間乾燥させた2工程で80収率。1HNMRδ757473555151474644393837362824232120191310。実施例4:スキーム3および合成実施例実施例3に記載の化合物を、保護基を除去し、さらなる基をロイシンアミンとカップリングすることによりさらに修飾し得る。実施例5:スキーム4および別の製造方法1リットルの、機械的撹拌機および窒素吸入口を備えた3つ口丸底フラスコに、実施例2の化合物0.134モル50.0g、および10Pd/C50湿潤10.0gを入れた。その容器を、窒素で10分間パージした。ギ酸500mLを添加し、懸濁液を22°Cにて16時間窒素下で撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液にトリフルオロ酢酸20.6mLを添加した。ギ酸を真空下で蒸留し、残ったギ酸を、トルエンで共沸蒸留することにより除去した。得られた粗油を、酢酸エチル150mL中に溶解し、そしてメチル-tert-ブチルエーテル100mLを2時間かけて滴下し、トリフルオロ酢酸塩が結晶化した。懸濁液を5°Cまで冷却し、固体を真空ろ過により集め、3:2EtOAc/MTBE溶液2×50mLで洗浄し、所望の生成物をTFA塩として55収率で得た。1HNMR91615605453753323519512。1リットルの、機械的撹拌機、添加用漏斗および窒素吸入口を備えた3つ口丸底フラスコに、Z-tert-ロイシン20.6g、0.0776モルのジクロロメタン溶液250mLを入れた。無水1-ヒドロキシベンゾトリアゾール10.5g、0.0776モルをこの溶液に添加し、次いで1-[3-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミドEDC、0.0776モル14.9gを添加した。均一な溶液とし、22°Cで2時間撹拌した。この反応に、保護されていないプロリン類似体TFA塩、0.0706モル25.0gを入れ、次いで4-メチルモルホリン15.5mL、0.141モルを入れた。溶液を22°Cで3時間撹拌した。反応混合物を、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液100mLで洗浄し、次いで10クエン酸水溶液100mLで洗浄した。有機層を、シリカゲルクロマトグラフィー50EtOAc/ヘキサンにより精製し、所望の生成物を60収率で得た。1HNMRδ11073572560511H501H45423836521519181210。スキーム6および合成実施例工程1:水21.7mlを、CBZ-プロリンアミド100.0g、酢酸パラジウム0.92g、Xantphos3.47g、炭酸カリウム111.2gおよび臭化セチルトリメチルアンモニウム2.93gのトルエン混合物1000mlに、温度をT=20-25°Cに維持しながら添加した。全ての容器充填および添加を、パラジウム触媒の酸化を回避/制限するために窒素下で行った。その後、反応をT=50-55°Cまで温め、約2時間撹拌した。独立して、ブロモエトキシフラノン91.5gおよびトルエン100mlを、別々のフラスコに入れ、溶解が完全に起こるまで20-25°Cで撹拌した。その後、ブロモエトキシフラノン溶液を、50-55°Cで3-3.5時間かけて最初の反応混合物に添加し、その後、反応を、約1時間で定量的収率において完了するまで撹拌した。反応混合物をT=50-55°Cでろ過し、固体をトルエン500mlで洗浄した。ろ液を水500mlで洗浄した。水層を捨て、有機層を真空下で<50°Cにて約500mlまで濃縮した。溶液を5°C-10°Cまで冷却し、アルミニウムトリエトキシド9.8gを添加した。別のフラスコ中、塩化アセチル11.3mlを、温度をT=5-10°Cに維持しながらトルエン100mlおよびエタノール9.7mlからなる溶液に添加し無水HClのインサイチュウ作製、その後、混合物をT=5-10°Cで約1時間撹拌した。その後、トルエン/エタノール/HCl溶液をT=5-10°Cで15分かけて前記反応混合物に添加し、その後、生成物を種晶とし、T=5-10°Cで12時間、T=20-25°Cで48時間、T=5-10°Cで12時間撹拌した。生成物をT=5-10°Cでろ過し、トルエン100mlで洗浄した。湿潤物質を70°C-75°Cでトルエン1500ml中に溶解し、溶液をDicaliteろ過補助剤を通して75°Cでろ過した。固体をトルエン100mlで洗浄した。有機溶液を500mlに真空濃縮した。得られたスラリーを20-25°Cまで1時間かけて冷却し、3-4時間撹拌し、ろ過し、そして生成物をトルエン100mlで洗浄した。生成物を35-40°Cにて真空下で乾燥させた。工程2:工程1のフラノン100gを、5パラジウム炭素20g約50湿潤と共にオートクレーブしたステンレススチール3lt中に入れ、次いで酢酸エチル800mlおよびトリフルオロ酢酸19.5mlを添加した。オートクレーブは、水素4バールで加圧し、温度をT=20-25°Cに設定した。水素添加分解を、水素の吸収がなくなるまで、水素吸収が進行している限り定期的に4バールまで再加圧しながら2-3時間行った。触媒をろ過により除去し、酢酸エチル100mlで2回洗浄し、脱保護されたプロリン化合物の溶液を得た。別に、硫酸14.6mlの水溶液330mlを、Cbz-t-ロイシンジシクロヘキシルアミン塩119.2gおよび酢酸エチル430mlの混合物に添加した。得られた溶液をT=20-25°Cで30分間撹拌した。有機層を分離し、水500mlで2回洗浄し、ヒドロキシベンゾトリアゾール43.3gを添加した。DMF190mlを、この混合物に添加し、次いでEDC56.3gを添加し、そうして透明な黄色がかった溶液から濁った反応混合物を作製した。反応を、T=20-25°Cにて30-60分間撹拌した。前記オートクレーブから脱保護されたプロリン化合物の溶液を、反応混合物に入れ、その後、トリエチルアミン81.1gを滴下し20-30分かけて、得られた濁った混合物をT=20-25°Cで1.5-2時間撹拌した。水400mlを添加し、反応を12時間20-25°Cで撹拌した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液7.5400mLで洗浄し、水400mlで2回洗浄した。これらの洗浄を、45-50°Cで行った。有機層を、40-45°Cで400mL用量に濃縮した。酢酸エチル300mlを添加し、混合物を350mlに濃縮し、残りの水を除去した。溶液を20-25°Cまで冷却し、20-25°Cで1時間かけてN-ヘプタン200mlを添加し、混合物を、上記実施例3に示した化合物を種晶として、T=20-25°Cで1時間撹拌した。得られたスラリーをT=5-10°Cまで冷却し、さらに1時間同じ温度で撹拌した。N-ヘプタン400mlを、T=5-10°Cにて2-3時間かけて添加し、スラリーをろ過し、酢酸エチル/N-ヘプタンそれぞれ40ml、60mlで2回洗浄した。結晶を、T=35-40°Cで少なくとも8時間、真空下で乾燥させた。工程3:工程2の生成物100g、5パラジウム炭素約50湿潤、20g、DMF100ml、酢酸エチル600mlおよびクエン酸一水和物43.1gを、オートクレーブしたステンレススチール3ltに入れた。ステンレススチールのオートクレーブを、水素4バールで、温度を-2°Cから2°Cに設定して行った。反応を、水素吸収が進行している限り定期的に4バールまで再加圧しながら2-3時間行った。触媒をろ過により除去し、酢酸エチル85mlおよびDMF15mlの混合物で洗浄した。別に、N-メチルモルホリン23.5gを、4-アミノ-クロロ-安息香酸33.1g、2-クロロ-4,6-ジメトキシトリアジンDMT-Cl34.4gの酢酸エチル混合物300mlに周囲温度で20-30分、23-27°Cで2-3時間かけて添加し、4-アミノ-3-クロロ安息香酸のDMT活性エステルを得た。混合物を0°Cから5°Cまで冷却し、精製水300mlを、温度を同じ範囲に維持しながら前記溶液に添加する。クエン酸塩として脱保護したt-ロイシン生成物の溶液を、0°Cから5°Cで30-60分かけて添加し、その後、反応混合物を30水酸化ナトリウム約71ml量を添加してpH6.5-7.5に調整し、20°Cから25°Cで6-7時間撹拌した。反応の完了後、層を分離し、有機層を硫酸水素ナトリウム溶液水235ml中、硫酸水素ナトリウム15gに添加し、20°Cから25°Cで3時間撹拌した。層を分離し、有機層を水で4回洗浄し各150ml、重炭酸ナトリウム溶液全量:水400ml中、重炭酸ナトリウム20gで2回洗浄し、水150mlで1回洗浄した。前記溶液に活性炭素10gおよびDicalite10gを添加し、ろ過し、そして固体を酢酸エチル100mlで洗浄した。ろ液を、<40°Cで200ml用量まで真空下で蒸留し、その時、混合物が結晶化した。酢酸エチル150mlを、全量350mlに添加した。N-ヘプタン300mlを2時間かけて添加し、スラリーを20°Cから25°Cで3時間撹拌後、固体をろ過し、酢酸エチル/N-ヘプタン100ml、1:1で洗浄し、そして60°Cで真空下に乾燥させた。本明細書に記載のすべての文献は、参照により本明細書に包含される。本発明者らは、本発明の多くの態様を記載したが、それらの基本的実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の態様を提供するために変形され得ることは明らかである。例えば、CBZ以外の保護基を、1回またはそれ以上の上記の合成工程においてアミンの保護に用いることができる。故に、当然ながら、本発明の範囲は、実施例の方法により示される特定の態様によるよりも、添付の特許請求の範囲により定義されるべきであり得る。"