"以下の相補性決定領域:i配列番号2に記載のCDRH1、ii配列番号3に記載のCDRH2、iii配列番号4に記載のCDRH3又は配列番号132~137のいずれかに記載のCDRH3のうちの1つ、2つ、又は3つを含む重鎖可変領域を含んでなるヒト化抗体であって、前記抗体は、Kabatに従って番号付けされる重鎖可変領域の位置66におけるリシン残基、位置69におけるロイシン残基、又は位置71におけるバリン残基のうちの少なくとも1つを更に含んでなる、前記ヒト化抗体。前記抗体が、重鎖可変領域の位置69にロイシン残基を含んでなる、請求項1に記載の抗体。配列番号2に記載のCDRH1、配列番号3に記載のCDRH2、及び配列番号4に記載のCDRH3を含む重鎖可変領域を含んでなる、請求項1又は2に記載の抗体。配列番号2に記載のCDRH1と、配列番号3に記載のCDRH2と、配列番号132、133、134、135、136、又は137からなる群より選択される配列を有するCDRH3とを含む重鎖可変領域を含んでなる、請求項1又は2に記載の抗体。配列番号10、11、12、13、14、15、16、17、121、123、125、127、129、又は131からなる群より選択される配列を有する重鎖可変領域を含んでなる、請求項1に記載の抗体。配列番号13の重鎖可変領域1A11.H3VHを含んでなる、請求項5に記載の抗体。配列番号114又は配列番号118の重鎖を含んでなる、請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体。配列番号121又は配列番号123の重鎖可変領域を含んでなる、請求項5に記載の抗体。以下の相補性決定領域:iv配列番号5に記載のCDRL1、iv配列番号6に記載のCDRL2、v配列番号7に記載のCDRL3のうちの1つ、2つ、又は3つを含む軽鎖可変領域を更に含んでなる、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体。軽鎖可変領域が、Kabatに従って番号付けされる軽鎖可変領域の位置45におけるリシン残基、位置46におけるプロリン残基、位置47におけるトリプトファン残基、位置58におけるバリン残基、位置60におけるバリン残基、位置70におけるセリン残基、及び位置71におけるチロシン残基からなる群より選択される少なくとも1つの残基を更に含んでなる、請求項9に記載の抗体。以下の相補性決定領域:i配列番号2に記載のCDRH1、ii配列番号3に記載のCDRH2、iii配列番号4に記載のCDRH3又は配列番号132~137のいずれかに記載のCDRH3を含む重鎖可変ドメインと、以下の相補性決定領域:iv配列番号5に記載のCDRL1、v配列番号6に記載のCDRL2、vi配列番号7に記載のCDRL3を含む軽鎖可変ドメインと、を含んでなり、重鎖可変領域の位置69におけるロイシン残基及び軽鎖可変領域の位置46におけるプロリン残基を更に含んでなる、請求項1~10のいずれか1項に記載の抗体。配列番号22の軽鎖可変領域を含んでなる、請求項1~11のいずれか1項に記載の抗体。配列番号115の軽鎖を含んでなる、請求項1~12のいずれか1項に記載の抗体。前記抗体が、配列番号13に記載の重鎖可変領域と配列番号22に記載の軽鎖可変領域とを含んでなる、請求項1に記載の抗体。以下の相補性決定領域:i配列番号2に記載のCDRH1又はその変異体CDR、ii配列番号3に記載のCDRH2又はその変異体CDR、iii配列番号4に記載のCDRH3又はその変異体CDRあるいは配列番号132~137のいずれかに記載のCDRH3、iv配列番号5に記載のCDRL1又はその変異体CDR、v配列番号6に記載のCDRL2又はその変異体CDR、vi配列番号7に記載のCDRL3又はその変異体CDRのうちの1以上を含んでなる抗原結合タンパク質であって、前記CDRのうちの少なくとも1つが変異体CDRであるか、又はCDRH3が配列番号132~137に記載の配列を有し、且つCD127に結合することができる、前記抗原結合タンパク質。以下の相補性決定領域:i配列番号2に記載のCDRH1、ii配列番号3に記載のCDRH2、iii配列番号132~137のいずれかに記載のCDRH3、iv配列番号5に記載のCDRL1、v配列番号6に記載のCDRL2、vi配列番号7に記載のCDRL3を含んでなる、請求項15に記載の抗原結合タンパク質。配列番号22の軽鎖可変領域を含んでなる、請求項15又は16に記載の抗原結合タンパク質。重鎖中に1以上の置換を有する配列番号13の重鎖可変領域を含んでなり、前記置換がN98D、N98E、F100bE、F100bH、F100bI、及びF100bVからなる群より選択される、請求項15、16、又は17に記載の抗原結合タンパク質。配列番号121、123、125、127、129、及び131からなる群より選択される重鎖可変領域を含んでなる、請求項15、16、又は17に記載の抗原結合タンパク質。配列番号13に記載の重鎖可変領域と配列番号22に記載の軽鎖可変領域とを含んでなる抗原結合タンパク質。配列番号114又は配列番号118に記載の重鎖と配列番号115に記載の軽鎖とを含んでなる、請求項20に記載の抗原結合タンパク質。請求項1~20のいずれか1項に記載の抗体又は抗原結合タンパク質をコードする核酸分子。請求項22に記載の核酸分子を含んでなる発現ベクター。請求項23に記載の発現ベクターを含んでなる組換え宿主細胞。請求項24に記載の宿主細胞により発現される抗体又は抗原結合タンパク質。培地中で請求項24に記載の宿主細胞を培養して抗原結合タンパク質を産生させる工程と、前記培地から前記抗原結合タンパク質を単離又は精製する工程とを含んでなる、抗原結合タンパク質を製造する方法。前記培養工程が、宿主細胞から抗体又は抗原結合タンパク質を発現させ、前記細胞から前記抗体を分泌させるのを促す条件下で実施される、請求項26に記載の方法。請求項1~20のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質と、薬学上許容される担体又は賦形剤とを含んでなる医薬組成物。請求項1~20のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質を自己免疫疾患又は炎症性疾患に罹患している被験体に投与する工程を含んでなる、自己免疫疾患又は炎症性疾患に罹患している被験体を治療する方法。前記自己免疫疾患又は炎症性疾患が多発性硬化症である、請求項29に記載の方法。ヒトCD127に結合する及び/又はヒトCD127の生物学的作用を阻害する更なるモノクローナル抗体を単離及び開発することが望ましい。このような抗体は、MS並びに他の炎症性及び自己免疫性の疾患及び障害、特に、病原性TH17細胞の関与するものの治療において治療上有用であり得る。本発明は、CD127に特異的に結合する抗原結合タンパク質を提供する。前記抗原結合タンパク質は、治療方法、特に、病原性TH17細胞が関与する疾患の治療又は予防において使用することができる。前記抗原結合タンパク質は、CD127に結合して、CD127の生物学的機能を阻害、例えば中和することができる。第1の態様では、本発明は、以下の相補性決定領域:i配列番号2に記載のCDRH1、ii配列番号3に記載のCDRH2、iii配列番号4又は配列番号132~配列番号137のいずれか記載のCDRH3、iv配列番号5に記載のCDRL1、v配列番号6に記載のCDRL2、vi配列番号7に記載のCDRL3のうちの1~6つを含んでなる、抗体又はその変異体等の抗原結合タンパク質を提供する。別の態様では、本発明は、以下の相補性決定領域:i配列番号39に記載のCDRH1、ii配列番号40に記載のCDRH2、iii配列番号41に記載のCDRH3、iv配列番号42に記載のCDRL1、v配列番号43に記載のCDRL2、vi配列番号44に記載のCDRL3のうちの1~6つを含んでなる、抗体又はその変異体等の抗原結合タンパク質を提供する。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、抗体、場合によりキメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体である。抗体は、アクセプター抗体フレームワークにおけるドナー抗体由来の配列番号2~7又は39~44の1以上のCDRを含んでなり得る。アクセプター抗体フレームワークは、ヒト化抗体であり得る。1つの態様では、本発明は、以下の相補性決定領域:i配列番号2に記載のCDRH1、ii配列番号3に記載のCDRH2、iii配列番号4又は配列番号132~配列番号137のいずれか記載のCDRH3のうちの1以上を含んでなる、重鎖可変領域を含んでなる、ヒト化抗体であって、Kabatに従って番号付けされる重鎖可変領域の位置66におけるリシン残基、位置69におけるフェニルアラニン、メチオニン、イソロイシン、ロイシン又はバリン残基、及び位置71におけるバリン、アルギニン、アラニン又はロイシン残基のうちの少なくとも1つを更に含んでなる、ヒト化抗体を提供する。1つの実施形態では、ヒト化抗体は、位置69にロイシンを含んでなる。1つの実施形態では、ヒト化抗体は、位置71にバリンを含む。1つの実施形態では、ヒト化抗体は、位置69にロイシン及び位置71にバリンを含む。1つの実施形態では、ヒト化抗体は、位置66にリシン、位置69にロイシン、及び位置71にバリンを含む。上述の点突然変異を除いて、重鎖可変領域は、ヒト生殖細胞系可変領域のフレームワーク配列を有し得る。例えば、1つの実施形態では、重鎖可変領域は、IGHV1_2ヒトフレームワーク配列番号116に由来する。したがって、別の態様では、本発明は、VHフレームワークにおいて以下の相補性決定領域:i配列番号2に記載のCDRH1、ii配列番号3に記載のCDRH2、iii配列番号4又は配列番号132~配列番号137のいずれか記載のCDRH3のうちの1以上を含んでなる、抗体であって、前記VHフレームワークが、ヒト生殖細胞系VHフレームワークに由来し、且つKabatに従って番号付けされる重鎖可変領域の位置66におけるリシン残基、位置69におけるフェニルアラニン、メチオニン、イソロイシン、ロイシン又はバリン残基、及び位置71におけるバリン、アルギニン、アラニン又はロイシン残基のうちの少なくとも1つを含んでなる、抗体を提供する。1つの実施形態では、ヒトVHフレームワークは、IGHV1_2ヒトフレームワーク配列番号116である。本発明の抗体は、CDRH1配列番号2及びCDRH3配列番号4;CDRH2配列番号3及びCDRH3配列番号4;CDRH1配列番号2及びCDRH2配列番号3;又はCDRH1配列番号2、CDRH2配列番号3及びCDRH3配列番号4を含んでなる、重鎖可変領域を含んでなり得る。前記抗体は、配列番号10~17のうちのいずれかの重鎖可変領域1A11.H0VH~1A11.H7VHを含んでなり得る。1つの実施形態では、前記ヒト化抗体は、配列番号13の重鎖可変領域1A11.H3VHを含んでなる。これら実施形態のいずれかでは、配列番号4のCDRH3を、配列番号132~137のいずれか記載のCDRH3で置換してもよい。あるいは、配列番号13の重鎖可変領域は、N98D、N98E、F100bE、F100bH、F100bI及びF100bVKabatから選択される1以上の置換を含んでなり得る。別の実施形態では、重鎖可変ドメインは、配列番号121、123、125、127、129、又は131のアミノ酸配列を有する。1つの実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号16の軽鎖可変領域と対合する。また、本発明は、以下の相補性決定領域:i配列番号5に記載のCDRL1、ii配列番号6に記載のCDRL2、iii配列番号7に記載のCDRL3のうちの1以上を含んでなる、軽鎖可変領域を含んでなる、抗体であって、Kabatに従って番号付けされる可変領域軽鎖の位置45におけるリシン残基、位置46におけるプロリン残基、位置47におけるトリプトファン残渣、位置58におけるバリン残基、位置60におけるバリン残基、位置70におけるセリン残基、及び位置71におけるチロシン又はフェニルアラニン残基のうちの少なくとも1つを更に含んでなる、抗体を提供する。1つの実施形態では、抗体は、位置46にプロリン残基を含んでなる。1つの実施形態では、抗体は、位置71にチロシン残基を含んでなる。1つの実施形態では、抗体は、位置46にプロリン残基及び位置71にチロシン残基を含んでなる。抗体は、CDRL1配列番号5及びCDRL3配列番号7;CDRL2配列番号6及びCDRL3配列番号7;CDRL1配列番号5及びCDRL2配列番号6;又はCDRL1配列番号5、CDRL2配列番号6及びCDRL3配列番号7を含んでなる、軽鎖可変領域を含んでなり得る。前記抗体は、配列番号18~27のうちのいずれかの軽鎖可変領域1A11.L0Vκ~1A11.L9Vκを含んでなり得る。1つの実施形態では、抗体は、配列番号22の軽鎖可変領域1A11.L4Vκを含んでなる。別の態様では、本発明は、以下の相補性決定領域:i配列番号2に記載のCDRH1、ii配列番号3に記載のCDRH2、iii配列番号4又は配列番号132~配列番号137のいずれか記載のCDRH3のうちの1、2又は3つを含んでなる、重鎖可変領域を含んでなり、Kabatに従って番号付けされる重鎖可変領域の位置66におけるリシン残基、位置69におけるフェニルアラニン、メチオニン、イソロイシン、ロイシン又はバリン残基、及び位置71におけるバリン、アルギニン、アラニン又はロイシン残基のうちの少なくとも1つを更に含んでなり;且つ以下の相補性決定領域:i配列番号5に記載のCDRL1、ii配列番号6に記載のCDRL2、iii配列番号7に記載のCDRL3のうちの1、2又は3つを含んでなる、軽鎖可変領域を含んでなり、Kabatに従って番号付けされる可変領域軽鎖の位置45におけるリシン残基、位置46におけるプロリン残基、位置47におけるトリプトファン残渣、位置58におけるバリン残基、位置60におけるバリン残基、位置70におけるセリン残基、及び位置71におけるチロシン又はフェニルアラニン残基のうちの少なくとも1つを更に含んでなる、抗体を提供する。抗体は、1つの重鎖CDR及び1つの軽鎖CDRから前記CDRの6つ全てすなわち、3つの重鎖及び3つの軽鎖CDRの全てまでを含んでなる、CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2及びCDRL3の任意の組合せを含んでなり得る。1つの実施形態では、抗体は、CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2及びCDRL3の6つ全てを含んでなる。1つの実施形態では、抗体は、以下の相補性決定領域:i配列番号2に記載のCDRH1、ii配列番号3に記載のCDRH2、iii配列番号4又は配列番号133~配列番号138のいずれか記載のCDRH3を含んでなる、重鎖可変領域と、以下の相補性決定領域:iv配列番号5に記載のCDRL1、v配列番号6に記載のCDRL2、vi配列番号7に記載のCDRL3を含んでなる、軽鎖可変領域とを含んでなり、重鎖可変領域の位置69におけるロイシン残基、及び軽鎖可変領域の位置46におけるプロリン残基を更に含んでなる。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号13のアミノ酸配列1A11.H3VH又は配列番号13のアミノ酸配列に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる、重鎖可変領域、あるいは配列番号121、123、125、127、129又は131のいずれか記載のアミノ酸配列を含んでなる、重鎖可変領域と、配列番号22のアミノ酸配列1A11.L4Vκ又は配列番号22のアミノ酸配列に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる、軽鎖可変領域とを含んでなる。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号114のアミノ酸配列、又は配列番号114若しくは配列番号118のアミノ酸配列に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる、重鎖を含んでなる。特定の実施形態では、重鎖は、N98D、N98E、F100bE、F100bH、F100bI及びF100bVKabatから選択される1以上の置換を含んでなる。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号115のアミノ酸配列、又は配列番号115のアミノ酸配列に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる、軽鎖を含んでなる。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号114若しくは118のアミノ酸配列、又は配列番号114若しくは118のアミノ酸配列に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる、重鎖と、配列番号115のアミノ酸配列又は配列番号115のアミノ酸配列に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる、軽鎖とを含んでなる。特定の実施形態は、配列番号118の重鎖アミノ酸配列と、配列番号115の軽鎖アミノ酸配列とを有する抗原結合タンパク質を含んでなる。別の態様では、本発明は:i配列番号2に記載のCDRH1又はその変異体CDR、ii配列番号3に記載のCDRH2又はその変異体CDR、iii配列番号4に記載のCDRH3又はその変異体CDR、あるいは配列番号132~137のいずれか記載のCDRH3、iv配列番号5に記載のCDRL1又はその変異体CDR、v配列番号6に記載のCDRL2又はその変異体CDR、vi配列番号7に記載のCDRL3又はその変異体CDRのうちの1以上を含んでなる、抗原結合タンパク質であって、以下の残基:a位置2におけるVal、Ile、又はGlyb位置4におけるLeu又はValc位置20におけるLeu、Ile、Met、又はVald位置22におけるCyse位置24におけるThr、Ala、Val、Gly又はSerf位置26におけるGlyg位置47におけるTrp又はTyrh位置48におけるIle、Met、Val、又はLeui位置69におけるIle、Leu、Phe、Met、又はValj位置71におけるArg、Val、Ala、又はLeuk位置78におけるAla、Leu、Val、Tyr、又はPhel位置80におけるLeu又はMetm位置90におけるTry又はPhen位置92におけるCyso位置94におけるArg、Lys、Gly、Ser、His又はAsnのうちの少なくとも1つを有する重鎖フレームワーク及び/又は以下の残基:p位置2におけるIleq位置4におけるLeur位置23におけるCyss位置35におけるTrpt位置36におけるTryu位置71におけるTry又はPhev位置88におけるCysw位置98におけるPheのうちの少なくとも1つを有する軽鎖フレームワークを更に含んでなり、CD127に結合することができる抗原結合タンパク質を提供する。抗原結合タンパク質は、1つのCDRから6つの前記CDR配列番号2~7までを含んでなる、CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2及びCDRL3の任意の組合せを含んでなり得る。1つの実施形態では、前記抗原結合タンパク質は、前記CDRの6つ全て配列番号2~7を含んでなる。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、上記重鎖フレームワークと軽鎖フレームワーク領域とを両方とも含んでなる。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は抗体であり、任意で、ヒト化抗体若しくはヒト化抗体、又はこれらの抗原結合断片である。本発明のこの態様の1以上の変異体CDRは、以下を含んでなり得る:a以下のCDRH1配列番号2の変異体:i.位置32におけるチロシン残基が、イソロイシン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トレオニン、アスパラギン、システイン、グルタミン酸又はアスパラギン酸に置換されている;ii.位置33におけるトレオニン残基が、チロシン、アラニン、トリプトファン、グリシン、ロイシン又はバリンに置換されている;iii.位置34におけるメチオニン残基が、イソロイシン、バリン又はトリプトファンに置換されている;及び/又はiv.位置35におけるアスパラギン残基が、ヒスチジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、チロシン又はトレオニンに置換されている;b以下のCDRH2配列番号3の変異体:i.位置50におけるロイシン残基が、アルギニン、グルタミン酸、トリプトファン、チロシン、グリシン、グルタミン、バリン、アスパラギン、リシン又はアラニンに置換されている;ii.位置51におけるイソロイシン残基が、ロイシン、バリン、トレオニン、セリン又はアスパラギンに置換されている;iii.位置52におけるアスパラギン残基が、アスパラギン、ロイシン、セリン又はチロシンに置換されている;iv.位置53におけるチロシン残基が、アラニン、グリシン、セリン、リシン、トレオニン又はアスパラギンに置換されている;v.位置54におけるアスパラギンが、セリン、トレオニン、リシン、アスパラギン又はグリシンに置換されている;vi.位置56におけるバリンが、チロシン、アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、セリン又はアラニンに置換されている;及び/又はvii.位置58におけるセリンが、リシン、アスパラギン、トレオニン、アルギニン、グリシン、フェニルアラニン又はチロシンに置換されている;c位置102におけるバリンが、チロシン、ヒスチジン、イソロイシン、セリン、アスパラギン酸又はグリシンに置換されているCDRH3配列番号4の変異体;d以下のCDRL1配列番号5の変異体:i.位置29におけるセリンが、バリンに置換されている;及び/又はii.位置33におけるメチオニンが、ロイシンに置換されている;及び/又はe以下の置換のうちの1以上を含んでなる、CDRL3配列番号7の変異体:i.位置89におけるグルタミンが、ロイシンに置換されている;ii.位置90におけるグルタミン酸が、グルタミンに置換されている;iii.位置91におけるトリプトファンが、チロシンに置換されている;及び/又はiv.位置93におけるチロシンが、セリン又はアルギニンに置換されている。抗原結合タンパク質は、配列番号10~17のいずれかの重鎖可変領域1A11.H0VH~1A11.H7VH又は配列番号121、123、125、127、129若しくは131のいずれかの重鎖可変領域を含んでなり得る。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号13の重鎖可変領域1A11.H3VHを含んでなる。前記抗原結合タンパク質は、配列番号18~27のいずれかの軽鎖可変領域1A11.L0Vκ~1A11.L9Vκを含んでなり得る。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号22の軽鎖可変領域1A11.L4Vκを含んでなる。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号13の重鎖可変領域1A11.H3VH及び配列番号22の軽鎖可変領域1A11.L4Vκを含んでなる。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号114又は配列番号118、特に配列番号118の重鎖と、配列番号115の軽鎖とを含んでなる。重鎖は、以下の置換のいずれかを更に含んでなり得る:N98D、N98E、F100bE、F100bH、F100bI及びF100bVKabat。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、CDRH3内に1以上の点突然変異を含んでなり、前記抗原結合タンパク質は、前記突然変異を欠く抗原結合タンパク質よりもIL-7Rに対して高い結合親和性を有する。例えば、1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号132~137に記載のCDRH3を含んでなる。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号121、123、125、127、129又は131に記載の重鎖可変領域を含んでなる。別の態様では、本発明は、以下に記載の重鎖可変ドメイン:a配列番号11b配列番号12c配列番号13d配列番号14e配列番号15f配列番号16g配列番号17h配列番号121i配列番号123j配列番号125k配列番号127l配列番号129m配列番号:131、又は配列番号11~17のうちの1つに対して70以上の同一性を有する重鎖可変ドメインを含んでなる、抗原結合タンパク質であって、CD127に結合することができる抗原結合タンパク質を提供する。1つの実施形態では、重鎖可変ドメインは、配列番号11~17のうちの1つに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する。1つの実施形態では、前記抗原結合タンパク質は、配列番号13に記載の重鎖可変ドメイン、又は配列番号13に対して70以上、75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する重鎖可変ドメインを含んでなる。1つの実施形態では、前記抗原結合タンパク質は、配列番号115又は配列番号118に対して70以上、75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する重鎖を有する。1つの実施形態では、重鎖、又は重鎖可変ドメインは、配列番号11~17、121、123、125、127、129、131のうちの1つの変異体であり、変異の程度は、以下のうちの1以上からなる:i.位置2におけるVal、Ile、又はGlyii.位置4におけるLeu又はValiii.位置20におけるLeu、Ile、Met、又はValiv.位置24におけるThr、Ala、Val、Gly又はServ.位置47におけるTrp又はTyrvi.位置48におけるIle、Met、Val、又はLeuvii.位置69におけるIle、Leu、Phe、Met、又はValviii.位置71におけるArg、Val、Ala、又はLeuix.位置78におけるAla、Leu、Val、Tyr、又はPhex.位置80におけるLeu又はMetxi.位置90におけるTry又はPhe、及びxii.位置94におけるArg、Lys、Gly、Ser、His又はAsn。別の態様では、本発明は、以下に記載の軽鎖可変ドメイン:a配列番号19b配列番号20c配列番号21d配列番号22e配列番号23f配列番号24g配列番号25h配列番号26i配列番号27又は配列番号19~27のうちの1つに対して70以上の同一性を有する軽鎖可変ドメインを含んでなる、抗原結合タンパク質であって、CD127に結合することができる抗原結合タンパク質を提供する。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号22に記載の軽鎖可変ドメイン、又は配列番号22に対して70以上の同一性を有する軽鎖可変ドメインを含んでなる。1つの実施形態では、軽鎖可変ドメインは、配列番号19~27のうちの1つに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号115に対して70以上、75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する軽鎖を有する。本発明は、記載する重鎖及び軽鎖の可変ドメインの任意の対合を意図する。したがって、1つの実施形態では、本発明は、また、以下の重鎖及び軽鎖の可変ドメインの組合せのうちの任意の1つを含んでなる、抗原結合タンパク質を提供する:配列番号11の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号12の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号13の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号14の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号15の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号16の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号17の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号121の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号123の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号125の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号127の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号129の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;あるいは、配列番号131の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、又は配列番号27に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号13に記載の配列に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる、重鎖可変ドメインと、配列番号22に記載の配列に対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる、軽鎖可変ドメインとを含んでなる。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号13に記載の重鎖可変ドメインと配列番号22に記載の軽鎖可変ドメインとを含んでなる。別の態様では、本発明は、以下の相補性決定領域:i配列番号2に記載のCDRH1又はその変異体CDR、ii配列番号3に記載のCDRH2又はその変異体CDR、iii配列番号4に記載のCDRH3又はその変異体CDR、あるいは配列番号132~137のいずれか記載のCDRH3、iv配列番号5に記載のCDRL1又はその変異体CDR、v配列番号6に記載のCDRL2又はその変異体CDR、vi配列番号7に記載のCDRL3又はその変異体CDR、のうちの1以上を含んでなり、前記CDRのうちの少なくとも1つが変異体CDRであり、CD127に結合することができる抗原結合タンパク質を提供する。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号6に記載のCDRL2又はその変異体を少なくとも含んでなる。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号4に記載のCDRH3又はその変異体CDRを少なくとも含んでなる。本発明のこの態様の変異体CDRは、以下を含んでなり得る:f以下のCDRH1配列番号2の変異体:i.位置32におけるチロシン残基が、イソロイシン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トレオニン、アスパラギン、システイン、グルタミン酸又はアスパラギン酸に置換されている;ii.位置33におけるトレオニン残基が、チロシン、アラニン、トリプトファン、グリシン、ロイシン又はバリンに置換されている;iii.位置34におけるメチオニン残基が、イソロイシン、バリン又はトリプトファンに置換されている;及び/又はiv.位置35におけるアスパラギン残基が、ヒスチジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、チロシン又はトレオニンに置換されている;g以下のCDRH2配列番号3の変異体:i.位置50におけるロイシン残基が、アルギニン、グルタミン酸、トリプトファン、チロシン、グリシン、グルタミン、バリン、アスパラギン、リシン又はアラニンに置換されている;ii.位置51におけるイソロイシン残基が、ロイシン、バリン、トレオニン、セリン又はアスパラギンに置換されている;iii.位置52におけるアスパラギン残基が、アスパラギン、ロイシン、セリン又はチロシンに置換されている;iv.位置53におけるチロシン残基が、アラニン、グリシン、セリン、リシン、トレオニン又はアスパラギンに置換されている;v.位置54におけるアスパラギンが、セリン、トレオニン、リシン、アスパラギン又はグリシンに置換されている;vi.位置56におけるバリンが、チロシン、アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、セリン又はアラニンに置換されている;及び/又はvii.位置58におけるセリンが、リシン、アスパラギン、トレオニン、アルギニン、グリシン、フェニルアラニン又はチロシンに置換されている;h位置102におけるバリンが、チロシン、ヒスチジン、イソロイシン、セリン、アスパラギン酸又はグリシンに置換されているCDRH3配列番号4の変異体;i以下のCDRL1配列番号5の変異体:i.位置29におけるセリンが、バリンに置換されている;及び/又はii.位置33におけるメチオニンが、ロイシンに置換されている;及び/又はj以下の置換のうちの1以上を含んでなる、CDRL3配列番号7の変異体:i.位置89におけるグルタミンが、ロイシンに置換されている;ii.位置90におけるグルタミン酸が、グルタミンに置換されている;iii.位置91におけるトリプトファンが、チロシンに置換されている;及び/又はiv.位置93におけるチロシンが、セリン又はアルギニンに置換されている。別の態様では、本発明は、重鎖可変ドメインフレームワークに:i配列番号2に記載のCDRH1又はその変異体CDR、ii配列番号3に記載のCDRH2又はその変異体CDR、iii配列番号4に記載のCDRH3又はその変異体CDR、あるいは配列番号132~137のいずれか記載のCDRH3を含んでなり、a位置2におけるVal、Ile、又はGlyb位置4におけるLeu又はValc位置20におけるLeu、Ile、Met、又はVald位置22におけるCyse位置24におけるThr、Ala、Val、Gly又はSerf位置26におけるGlyg位置47におけるTrp又はTyrh位置48におけるIle、Met、Val、又はLeui位置69におけるIle、Leu、Phe、Met、又はValj位置71におけるArg、Val、Ala、又はLeuk位置78におけるAla、Leu、Val、Tyr、又はPhel位置80におけるLeu又はMetm位置90におけるTry又はPhen位置92におけるCyso位置94におけるArg、Lys、Gly、Ser、His又はAsn、のうちの少なくとも1つを含んでなる、重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインフレームワークに:iv配列番号5に記載のCDRL1又はその変異体CDR、v配列番号6に記載のCDRL2又はその変異体CDR、vi配列番号7に記載のCDRL3又はその変異体CDRを含んでなり、a位置2におけるIleb位置4におけるLeuc位置23におけるCysd位置35におけるTrpe位置36におけるTryf位置71におけるTry又はPheg位置88におけるCysh位置98におけるPheのうちの少なくとも1つを含んでなる、軽鎖可変ドメインとを含んでなり、CD127に結合することができる抗原結合タンパク質を提供する。本発明のこの態様の変異体CDRは、以下を含んでなり得る:a以下のCDRH1配列番号2の変異体:i.位置32におけるチロシン残基が、イソロイシン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トレオニン、アスパラギン、システイン、グルタミン酸又はアスパラギン酸に置換されている;ii.位置33におけるトレオニン残基が、チロシン、アラニン、トリプトファン、グリシン、ロイシン又はバリンに置換されている;iii.位置34におけるメチオニン残基が、イソロイシン、バリン又はトリプトファンに置換されている;及び/又はiv.位置35におけるアスパラギン残基が、ヒスチジン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、チロシン又はトレオニンに置換されている;b以下のCDRH2配列番号3の変異体:i.位置50におけるロイシン残基が、アルギニン、グルタミン酸、トリプトファン、チロシン、グリシン、グルタミン、バリン、アスパラギン、リシン又はアラニンに置換されている;ii.位置51におけるイソロイシン残基が、ロイシン、バリン、トレオニン、セリン又はアスパラギンに置換されている;iii.位置52におけるアスパラギン残基が、アスパラギン、ロイシン、セリン又はチロシンに置換されている;iv.位置53におけるチロシン残基が、アラニン、グリシン、セリン、リシン、トレオニン又はアスパラギンに置換されている;v.位置54におけるアスパラギンが、セリン、トレオニン、リシン、アスパラギン又はグリシンに置換されている;vi.位置56におけるバリンが、チロシン、アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、セリン又はアラニンに置換されている;及び/又はvii.位置58におけるセリンが、リシン、アスパラギン、トレオニン、アルギニン、グリシン、フェニルアラニン又はチロシンに置換されている;c位置102におけるバリンが、チロシン、ヒスチジン、イソロイシン、セリン、アスパラギン酸又はグリシンに置換されているCDRH3配列番号4の変異体;d以下のCDRL1配列番号5の変異体:i.位置29におけるセリンが、バリンに置換されている;及び/又はii.位置33におけるメチオニンが、ロイシンに置換されている;及び/又はe以下の置換のうちの1以上を含んでなる、CDRL3配列番号7の変異体:i.位置89におけるグルタミンが、ロイシンに置換されている;ii.位置90におけるグルタミン酸が、グルタミンに置換されている;iii.位置91におけるトリプトファンが、チロシンに置換されている;及び/又はiv.位置93におけるチロシンが、セリン又はアルギニンに置換されている。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は抗体であり、任意で、ヒト化抗体若しくはヒト抗体、又はこれらの抗原結合断片である。別の態様では、本発明は、以下の相補性決定領域:i配列番号39に記載のCDRH1、ii配列番号40に記載のCDRH2、iii配列番号41に記載のCDRH3のうちの1、2、又は3つを含んでなる、重鎖可変領域を含んでなる、抗体であって、Kabatに従って番号付けされる重鎖可変領域の位置24におけるバリン、位置27におけるチロシン、位置28におけるセリン、位置29におけるイソロイシン、位置30におけるトレオニン、位置48におけるメチオニン、位置49におけるグリシン、位置67におけるイソロイシン、位置68におけるセリン、位置71におけるアルギニン、位置73におけるトレオニン、及び位置78におけるフェニルアラニンのうちの少なくとも1つを更に含んでなる、抗体を提供する。1つの実施形態では、抗体は、位置27におけるチロシン、位置30におけるトレオニン、位置48におけるメチオニン、位置67におけるイソロイシン及び位置71におけるアルギニンのうちの少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つ全てを含んでなる。抗体は、CDRH1配列番号39及びCDRH3配列番号41;CDRH2配列番号40及びCDRH3配列番号41;CDRH1配列番号39及びCDRH2配列番号40;又はCDRH1配列番号39、CDRH2配列番号40及びCDRH3配列番号41を含んでなる、重鎖可変領域を含んでなり得る。抗体は、配列番号48~566A3IGHV4_61.H1VH~6A3IGHV4_61.H9又は配列番号58~686A3IGHV3-33.H1VH~6A3IGHV3-33.H11のうちのいずれかの重鎖可変領域を含んでなり得る。また、本発明は、以下の相補性決定領域:iv配列番号42に記載のCDRL1、v配列番号43に記載のCDRL2、vi配列番号44に記載のCDRL3のうちの1つ、2つ、又は3つを含んでなる、軽鎖可変領域を含んでなる、抗体であって、Kabatに従って番号付けされるa可変領域軽鎖の位置45におけるグルタミン残基、及び位置70におけるリシン残基の一方又は両方、あるいはb位置4におけるロイシン、位置31におけるチロシン、位置70におけるメチオニン、位置85におけるトレオニン、位置94におけるチロシン、位置100におけるグリシン、及び位置104におけるバリンのうちの1以上を更に含んでなる、抗体を提供する。1つの実施形態では、抗体は、位置45におけるグルタミン残基及び位置71におけるリシン残基を両方とも含んでなる。別の実施形態では、抗体は、位置4におけるロイシン、位置31におけるチロシン、位置70におけるメチオニン、位置85におけるトレオニン、位置94におけるチロシン、位置100におけるグリシン、及び位置104におけるバリンの各々を含んでなる。抗体は、CDRL1配列番号42及びCDRL3配列番号44;CDRL2配列番号43及びCDRL3配列番号44;CDRL1配列番号42及びCDRL2配列番号43;又はCDRL1配列番号42、CDRL2配列番号43及びCDRL3配列番号44を含んでなる、軽鎖可変領域を含んでなり得る。抗体は、配列番号70~72及び138のうちのいずれかの軽鎖可変領域6A3.L1Vκ、6A3.L2Vκ、6A3.L3Vκ及び6A3.L27Vκを含んでなり得る。別の態様では、本発明は、以下の相補性決定領域:iv配列番号39に記載のCDRH1、v配列番号40に記載のCDRH2、vi配列番号41に記載のCDRH3のうちの1、2、又は3つを含んでなる、重鎖可変領域を含んでなり、重鎖可変領域の位置24におけるバリン、位置27におけるチロシン、位置28におけるセリン、位置29におけるイソロイシン、位置30におけるトレオニン、位置48におけるメチオニン、位置49におけるグリシン、位置67におけるイソロイシン、位置68におけるセリン、位置71におけるアルギニン、位置73におけるトレオニン、及び位置78におけるフェニルアラニンのうちの少なくとも1つを更に含んでなり、以下の相補性決定領域:i配列番号42に記載のCDRL1、ii配列番号43に記載のCDRL2、iii配列番号44に記載のCDRL3のうちの1つ、2又は3つを含んでなる、軽鎖可変領域を含んでなり、Kabatに従って番号付けされるa可変領域軽鎖の位置45におけるグルタミン残基及び位置70におけるリシン残基の一方又は両方;あるいはb位置4におけるロイシン、位置31におけるチロシン、位置70におけるメチオニン、位置85におけるトレオニン、位置94におけるチロシン、位置100におけるグリシン、及び位置104におけるバリンのうちの1以上を更に含んでなる、抗体を提供する。抗体は、1つの重鎖CDR及び1つの軽鎖CDRから前記CDRの6つ全てまでを含んでなる、CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2及びCDRL3の任意の組合せを含んでなり得る。1つの実施形態では、抗体は、以下の相補性決定領域:i配列番号39に記載のCDRH1、ii配列番号40に記載のCDRH2、iii配列番号41に記載のCDRH3、iv配列番号42に記載のCDRL1、v配列番号43に記載のCDRL2、vi配列番号44に記載のCDRL3を含んでなる、重鎖可変領域を含んでなり、前記抗体は、以下のうちの少なくとも1つを更に含んでなる:a重鎖可変領域の位置24におけるバリン、位置27におけるチロシン、位置28におけるセリン、位置29におけるイソロイシン、位置30におけるトレオニン、位置48におけるメチオニン、位置49におけるグリシン、位置67におけるイソロイシン、位置68におけるセリン、位置71におけるアルギニン、位置73におけるトレオニン、及び位置78におけるフェニルアラニン、及び/又はbKabatに従って番号付けされるa.可変領域軽鎖の位置45におけるグルタミン残基及び位置70におけるリシン残基のうちの少なくとも1つ、又はb.位置4におけるロイシン、位置31におけるチロシン、位置70におけるメチオニン、位置85におけるトレオニン、位置94におけるチロシン、位置100におけるグリシン、及び位置104におけるバリンのうちの1以上。本発明は、記載する重鎖及び軽鎖の可変ドメインの任意の対合を意図する。したがって、1つの実施形態では、本発明は、また、以下の重鎖及び軽鎖の可変ドメインの組合せのうちの任意の1つを含んでなる、抗原結合タンパク質を提供する:配列番号47の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号48の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号49の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメインまた配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号50の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号51の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号52の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号53の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号54の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号55の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号56の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号57の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号58の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号59の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号60の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号61の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号62の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号64の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号64の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号65の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号66の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;配列番号67の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列;並びに、配列番号68の重鎖可変ドメイン又はそれに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上の同一性を有する配列と、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれか1つの軽鎖可変ドメイン又は配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、又は配列番号138のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する配列。特定の実施形態では、配列番号53、54、55、又は56に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号138に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含んでなる、抗原結合タンパク質を提供する。結合タンパク質は、抗体、特に、ヒト化抗体若しくはヒト抗体、又はこれらの抗原結合断片であり得る。別の態様では、本発明は、配列番号28の可変重鎖ドメインと配列番号29の可変軽鎖ドメイン、又は配列番号73の可変重鎖ドメインと配列番号74の可変軽鎖ドメインを含んでなる、キメラ抗体を提供する。本発明の抗原結合タンパク質は、TSLPシグナル伝達を阻害することはできない。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質はTSLPシグナル伝達を阻害しない。また、本発明は、本発明の抗原結合タンパク質をコードする核酸分子を提供する。1つの実施形態では、本発明は、配列番号30~38、配列番号75~113、配列番号119~120、並びに配列番号122、124、126、128、及び130の核酸分子を提供する。また、本発明は、本明細書に定義する核酸分子を含んでなる、発現ベクター、及び本明細書に定義する発現ベクターを含んでなる、組換え宿主細胞を提供する。発現ベクターは、配列番号30~38、配列番号75~113、及び配列番号119~120、並びに配列番号122、124、126、128、及び130のうちの任意の1以上の核酸分子を含んでなり得る。1つの実施形態では、発現ベクターは、上記抗原結合タンパク質をコードする核酸分子を含んでなる。別の実施形態では、本発明は、上記発現ベクターを含んでなる、宿主細胞を提供する。更なる実施形態では、本発明は、上記宿主細胞によって発現される抗体を提供する。また、本発明は、本発明の抗原結合タンパク質を産生する方法であって、上に定義した宿主細胞を培養する工程と、前記抗原結合タンパク質を回収する工程とを含んでなる、方法を提供する。また、本発明は、本発明に係る抗体又は抗原結合タンパク質をコードする核酸配列又は配列を含んでなる、宿主細胞により発現される本発明に係る抗体又は抗原結合タンパク質を提供する。また、本発明は、本発明の抗原結合タンパク質と、薬学上許容される担体又は賦形剤とを含んでなる、医薬組成物を提供する。また、本発明は、自己免疫疾患又は炎症性疾患に罹患している被験体を治療する方法であって、本発明の抗原結合タンパク質を被験体に投与する工程を含んでなる、方法を提供する。また、本発明は、病原性TH17細胞が関与する疾患に罹患している被験体を治療する方法であって、本発明の抗原結合タンパク質を被験体に投与する工程を含んでなる、方法を提供する。また、本発明は、アップレギュレートされたIL-17の発現に関連する疾患に罹患している被験体を治療する方法であって、本発明の抗原結合タンパク質を被験体に投与する工程を含んでなる、方法を提供する。具体的には、自己免疫疾患又は炎症性疾患、病原性のTH17細胞が関与する疾患、あるいはアップレギュレートされたIL-17の発現に関連する疾患は、多発性硬化症MS、SLE、関節リウマチ、ベーチェット病、又は喘息であり得る。1つの実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質は、多発性硬化症を治療する方法において有用である。本発明の抗原結合タンパク質の投与によって治療することができる他の疾患を本明細書に記載する。また、本発明は、自己免疫疾患又は炎症性疾患;病原性のTH17細胞が関与する疾患;あるいはアップレギュレートされたIL-17の発現に関連する疾患に罹患している被験体の治療において使用するための、本明細書に記載する抗原結合タンパク質を提供する。また、本発明は、自己免疫疾患又は炎症性疾患;病原性のTH17細胞が関与する疾患;あるいはアップレギュレートされたIL-17の発現に関連する疾患に罹患している被験体の治療において使用するための薬剤の製造における、本明細書に記載する抗原結合タンパク質の使用を提供する。本発明の他の態様及び実施形態は、以下の詳細な説明から明白になるであろう。IL-7/IL-7Rシグナル伝達は、マウス及びヒトの両方の系において関係するTH17細胞の生存及び増殖にとって必須であるが、TH17分化におけるその役割は、IL-6に比べて本質的ではないLiuら,2010年NatureMedicine16:191-197。驚くべきことに、IL-7Rの拮抗作用による免疫系に対するインビボにおける効果は、多発性硬化症の動物モデルであるEAEにおいて高度に選択的であり、TH17細胞に影響を与え、それよりも低い程度ではあるが主に記憶表現型のTH1細胞に影響を与え、Treg細胞には影響を与えない。この選択性が、EAEにおけるIL-7R拮抗作用による病原性のTH17細胞とTreg細胞との比のリバランシングにおいて重要な役割を果たしていると考えられ、また、治効に寄与している。TH17細胞の生存及び増殖におけるIL-7/IL-7Rシグナル伝達の役割は、MS等のヒト自己免疫疾患におけるIL-7R拮抗作用の治効を補助することである。IL-7の中和又はIL-7Rの拮抗作用は、独自の治療上の利点を有する可能性がある。一方では、この治療は、病原性のTH1及びTH17細胞とTreg及び無関係な免疫細胞を区別する選択性を付与する。他方では、IL-7R拮抗作用の更なる治療上の利点は、TH17の分化とは対照的に、分化したTH17の生存及び増殖に対するその選択的効果を含んでなる。TH17分化に対する関係するTH17のインビボにおける維持を標的とすることが、治療の状況においてより効率的であると考えられる。したがって、IL-7受容体媒介性シグナル伝達の阻害は、自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療するための有望な治療的介入を提供する。本発明で使用するIL-7R媒介性シグナル伝達という用語は、そのリガンドであるIL-7が結合したときにIL-7受容体複合体によって引き起こされる生物学的作用を意味する。したがって、IL-7R媒介性シグナル伝達は、必ずしも限定される訳ではないが、STAT-5のIL-7誘導性リン酸化、TH17細胞のIL-7誘導性増殖、及びTH17細胞のIL-7誘導性生存のうちの1以上又は全てを含んでなる。国際出願第PCT/US2009/053136号国際出願第2010/017468号パンフレットには、マウス抗体1A11及び6A3が記載されている。これら抗体は、ヒトIL-7受容体のα鎖であるCD127配列番号1に特異的に結合する。これら抗体の可変ドメインは、配列番号8及び9それぞれ、VH、Vκ1A11、並びに配列番号45及び46それぞれVH、Vκ6A3に記載されている。本発明は、1A11又は6A3の相補性決定領域CDRのうちの1以上を含んでなる、抗原結合タンパク質、及びその変異体を提供する。抗原結合タンパク質は、IL-7Rに結合し、IL-7Rのシグナル伝達を中和することができる。1つの実施形態では、本発明は、ヒトアクセプタ抗体においてマウス抗体1A11又は6A3ドナー抗体由来のCDRのうちの1つ~6つを含んでなる、ヒト化抗体を提供する。本発明で使用する用語抗原結合タンパク質は、CD127に結合することができる抗体、抗体断片、及びドメイン等のタンパク質構造を指す。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は抗体である。本発明で使用する用語抗体は、最も広い意味で、免疫グロブリン様ドメインを有する分子を指し、例えば、モノクローナル抗体、組換え型抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、及びヘテロコンジュゲート抗体;単一可変ドメイン、ドメイン抗体、抗原結合断片、免疫学的に有効な断片、単鎖Fv、ダイアボディ、Tandabs商標等が挙げられる別の抗体フォーマットの概要については、Holliger及びHudson,NatureBiotechnology,2005年,23巻,9号,1126-1136を参照されたい。語句単一可変ドメインとは、異なる可変領域又はドメインとは独立に、抗原又はエピトープに特異的に結合する抗原結合タンパク質の可変ドメイン例えば、VH、VHH、VLを指す。ドメイン抗体又はdAbは、抗原に結合することができる単一可変ドメインと同一であると考えてよい。単一可変ドメインは、ヒト抗体可変ドメインであってもよいが、げっ歯類例えば、国際公開第00/29004号パンフレットに開示されている、テンジクザメ及びラクダ科のVHHdAb等の他の種に由来する単一抗体可変ドメインも含んでなる。ラクダ科のVHHは、ラクダ、ラマ、アルパカ、ヒトコブラクダ及びグアナコを含む種に由来する免疫グロブリン単一可変ドメインポリペプチドであり、天然に軽鎖が欠けている重鎖抗体を産生する。このようなVHHドメインは、当技術分野において利用可能な標準技術に従ってヒト化することができ、このようなドメインは、ドメイン抗体であると考えられる。本発明で使用するVHとしては、ラクダ科のVHHドメインが挙げられる。本発明で使用する用語ドメインは、タンパク質の残りとは無関係の三次構造を有する折り畳まれたタンパク質構造である。一般的に、ドメインは、タンパク質の個別の機能特性に関与しており、多くの場合、タンパク質及び/又はドメインの残りの機能を失うことなく付加、除去、又は他のタンパク質に転移することができる。単一可変ドメインは、抗体可変ドメインに特徴的な配列を含んでなる、折り畳まれたポリペプチドドメインである。したがって、それは、完全な抗体可変ドメイン及び、例えば、抗体可変ドメインに特徴的ではない配列、切頭されているか又はN末端若しくはC末端に伸長を含んでなる、抗体可変ドメイン、並びに完全長ドメインの結合活性及び特異性を少なくとも保持する可変ドメインの折り畳まれた断片によって1つ以上のループが置換されている改変可変ドメインを含んでなる。ドメインは、異なる可変領域又はドメインとは無関係に抗原又はエピトープに結合することができる。抗原結合断片は、ドメイン等の非抗体タンパク質スカフォールドに1以上のCDRを配置することにより提供することができる。非抗体タンパク質スカフォールド又はドメインは、例えば、以下から選択されるスカフォールドの誘導体であるドメイン等の天然リガンド以外のリガンドに結合させるためにタンパク質工学に供されたものである:CTLA-4エヴィボディ;リポカイン;プロテインAのZドメイン等のプロテインAに由来する分子アフィボディ、SpA、Aドメインアヴィマー/マキシボディ;GroEl及びGroES等の熱ショックタンパク質;トランスフェリントランスボディ;アンキリン反復タンパク質DARPin;ペプチドアプタマー;C-型レクチンドメインテトラネクチン;ヒトγ-クリスタリン及びヒトユビキチンアフィリン;PDZドメイン;ヒトプロテアーゼ阻害剤のサソリ毒素クニッツ型ドメインアドネクチン;これらは、その天然リガンド以外のリガンドに結合させるためにタンパク質工学に供されている。CTLA-4細胞毒性Tリンパ球関連抗原4は、主にCD4T細胞で発現するCD28ファミリー受容体である。その細胞外ドメインは、可変ドメイン様Igフォールドを有する。抗体のCDRに対応するループを異種配列で置換して、異なる結合性を付与してもよい。異なる結合特異性を有するように改変されたCTLA-4分子は、エビボディとしても知られている。更なる詳細については、JournalofImmunologicalMethods2481-2,31-452001年を参照されたい。リポカインは、ステロイド、ビリン、レチノイド及び脂質等の小さな疎水性分子を輸送する細胞外タンパクのファミリーである。これは、異なる表現抗原に結合するように改変することができるカノニカルな構造の開放端に多くのループを有する強固なβシート二次構造を有する。アンチカリンの長さは160~180アミノ酸であり、リポカリンに由来する。更なる詳細については、BiochimBiophysActa1482:337-3502000年、米国特許第7250297B1号明細書及び米国特許出願公開第20070224633号明細書を参照されたい。アフィボディは、抗原に結合するように改変することができる黄色ブドウ球菌StaphylococcusaureusのプロテインAに由来するスカフォールドである。ドメインは、約58アミノ酸の3つのへリックス束からなる。表面残基のランダム化によりライブラリが作製されている。更なる詳細については、ProteinEng.Des.Sel.17,455-4622004年及び欧州特許出願公開第1641818A1号を参照されたい。アヴィマーは、Aドメインスカフォールドファミリーに由来する複数ドメインタンパク質である。約35アミノ酸のネイティブドメインは、規定の二硫化物結合構造を有する。Aドメインのファミリーの示す自然変動をシャッフルすることにより多様性が生じる。更なる詳細については、NatureBiotechnology2312,1556-15612005年及びExpertOpiniononInvestigationalDrugs166,909-9172007年7月を参照されたい。トランスフェリンは、モノマー性血清輸送糖タンパク質である。トランスフェリンは、1以上のCDR等のペプチド配列を許容表面ループに挿入することにより異なる標的抗原に結合するように改変することができる。改変されたトランスフェリンスカフォールドの例としては、トランスボディが挙げられる。更なる詳細については、J.Biol.Chem274,24066-240731999年を参照されたい。設計アンキリン反復タンパク質DARPinは、細胞骨格に対する不可欠な膜タンパク質の結合を媒介するタンパク質のファミリーであるアンキリンに由来する。単一アンキリン反復は、2つのα-へリックス及びβ-ターンからなる33残基のモチーフである。これらは、各反復の最初のα-へリックス及びβ-ターンにおける残基をランダム化するか、又は1以上のCDR等のペプチド配列を挿入することにより、異なる標的抗原に結合するように改変することができる。これらの結合界面は、モジュール数を増加させることにより増加し得る親和性成熟の方法。更なる詳細については、J.Mol.Biol.332,489-5032003年,PNAS1004,1700-17052003年、及びJ.Mol.Biol.369,1015-10282007年、米国特許出願公開第20040132028A1号明細書を参照されたい。フィブロネクチンは、抗原に結合するように改変することができるスカフォールドである。アドネクチンは、ヒトフィブロネクチンIII型FN3の15の反復単位のうちの10番目のドメインの天然アミノ酸配列の骨格からなる。β-サンドイッチの一端における3つのループは、対象となる治療標的をアドネクチンが特異的に認識できるように改変することができる。更なる詳細については、ProteinEng.Des.Sel.18,435-4442005年、米国特許出願公開第20080139791号明細書、国際公開2005056764号パンフレット、及び米国特許第6818418B1号明細書を参照されたい。ペプチドアプタマーは、定常スカフォールドタンパク質、典型的には、活性部位に挿入された拘束可変ペプチドループを含有するチオレドキシンTrxAからなるコンビナトリアルな認識分子である。更なる詳細については、ExpertOpin.Biol.Ther.5,783-7972005年を参照されたい。ミクロボディーは、3~4つのシステイン架橋を含有する長さ25~50アミノ酸の天然に存在する微小タンパク質に由来し;微小タンパク質の例としては、KalataB1及びコノトキシン及びノッティンが挙げられる。微小タンパク質は、微小タンパク質の折り畳み全体に影響を与えることなく、最高25アミノ酸を含んでなるように改変することができるループを有する。改変されたノッティンドメインの更なる詳細については、国際公開第2008098796号パンフレットを参照されたい。他の結合ドメインとしては、異なる標的抗原結合特性を改変するためにスカフォールドとして用いられているタンパク質が挙げられ、例えば、ヒトγ-クリスタリン及びヒトユビキチンアフィリン、ヒトプロテアーゼ阻害剤のクニッツ型ドメイン、Ras結合タンパク質AF-6のPDZドメイン、サソリ毒素カリブドトキシン、C-型レクチンドメインテトラネクチンが挙げられ、これらは、HandbookofTherapeuticAntibodiesの第7章Non-AntibodyScaffolds2007年,StefanDubel編及びProteinScience15:14-272006年に概説されている。本発明の結合ドメインは、これら代替タンパク質ドメインのいずれか、及び前記ドメインにグラフトされた本発明のCDRの任意の組み合わせに由来し得る。抗原結合断片又は免疫学的に有効な断片は、部分的に重鎖又は軽鎖の可変配列を含んでなり得る。断片の長さは、少なくとも5、6、8、又は10アミノ酸である。あるいは、断片の長さは、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも50、少なくとも75、又は少なくとも100アミノ酸である。抗原結合タンパク質に関連して本明細書全体で用いる用語特異的に結合するは、抗原結合タンパク質が、他の例えば、無関係のタンパク質には全く結合しないか又は殆ど結合しないがCD127には結合することを意味する。すなわち、本明細書に記載する抗原結合タンパク質及び抗体は、CD127に特異的に結合し得る。しかし、この用語は、抗原結合タンパク質が、マウスCD127、カニクイザルMacacafascicularis、又はマーモセットのCD127等の他の種に由来するCD127と交差反応し得るという事実を除外するものではない。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、カニクイザル及びマーモセットのの両方CD127に結合する。本明細書に記載する抗原結合タンパク質は、他の種に由来するCD127に結合するよりも少なくとも2、5、10、50、100、又は1000倍高い親和性でヒトのCD127に結合し得る。抗原結合タンパク質-CD127相互作用の結合親和性又は平衡解離定数KDは、100nM以下、10nM以下、2nM以下又は1nM以下であり得る。あるいは、KDは、5~10nM;又は1~2nMであってもよい。KDは、1pM~500pM;又は500pM~1nMであってもよい。抗原結合タンパク質の結合親和性は、会合速度定数ka及び解離速度定数kdによって決定されるKD=kd/ka。結合親和性は、BIAcore商標により、例えば、一級アミンカップリングによってCM5チップにカップリングされたCD127による抗原捕捉及びこの表面上における抗原捕捉により測定することができる。実施例4に記載のBIAcore商標法を使用して、結合親和性を測定することができる。あるいは、結合親和性は、FORTEbioにより、例えば、一級アミンカップリングによってCM5針にカップリングされたCD127による抗原捕捉及びこの表面上における抗原捕捉により測定することができる。kdは、1×10-3s―1以下、1×10-4s-1以下、又は1×10-5s-1以下であり得る。kdは、1×10-5s-1~1×10-4s-1;又は1×10-4s-1~1×10-3s-1であり得る。kdが遅いと、抗原結合タンパク質-リガンド複合体の解離を遅らせ、リガンドの中和を改善することができる。用語由来するは、その意味における源が、物質の物理的起源であることを定義するだけでなく、物質と構造的に同一であるがレファレンス源を起源とする物質も定義することを意図することが、当業者には明らかであろう。したがって、ドナー抗体でみられる残基は必ずしもドナー抗体から精製されたものである必要はない。単離するとは、抗原結合タンパク質等の分子が、自然界で前記分子を見出すことができる環境から取り出されることを意図する。例えば、前記分子は、通常自然界において共に存在する物質から精製され得る。例えば、抗原結合タンパク質は、抗原結合タンパク質を含有する培養培地に対して少なくとも95、96、97、98又は99以上に精製することができる。本発明の抗原結合タンパク質及び抗体は、単離された抗原結合タンパク質及び抗体であってもよい。キメラ抗体は、アクセプター抗体由来の軽鎖及び重鎖定常領域に会合しているドナー抗体由来の天然に存在する可変領域軽鎖及び重鎖を含有する改変抗体の種類を指す。ヒト化抗体は、非ヒトドナー免疫グロブリン由来のCDRのうちの1以上を有し、分子の残りの免疫グロブリン由来部分が1以上のヒト免疫グロブリンに由来する改変抗体の種類を指す。更に、フレームワークサポート残基は、結合親和性を保つように変化させることができる例えば、Queenら,Proc.Natl.AcadSciUSA,86:10029-100321989年,Hodgsonら,Bio/Technology,9:4211991年を参照されたい。好適なヒトアクセプター抗体は、ドナー抗体のヌクレオチド及びアミノ酸の配列に対する相同性によって、従来のデータベース、例えば、KABAT登録商標データベース、LosAlamosデータベース、及びSwissProteinデータベースから選択される抗体であってもよい。アミノ酸に基づいてドナー抗体のフレームワーク領域に対する相同性により特徴付けられるヒト化抗体は、ドナーCDRを挿入するために重鎖定常領域及び/又は重鎖可変フレームワーク領域を提供するのに好適であり得る。軽鎖の定常又は可変フレームワーク領域を供与することができる好適なアクセプター抗体は、同様の方法で選択することができる。アクセプタ抗体の重鎖及び軽鎖は、同じアクセプター抗体を起源とする必要はないことに留意すべきである。先行技術には、このようなヒト化抗体を産生する幾つかの方法が記載されている。例えば、欧州特許出願公開第0239400号明細書及び欧州特許出願公開第054951号明細書を参照されたい。用語ドナー抗体は、その可変領域、1以上のCDR、若しくは他の機能性断片、又はこれらのアナログのアミノ酸配列を第1の免疫グロブリンパートナーに提供する抗体を指す。したがって、ドナーは、ドナー抗体に特徴的な抗原特異性及び中和活性を有する免疫グロブリンコーディング領域及びそれから生じる発現した改変抗体を提供する。用語アクセプター抗体は、ドナー抗体とは異種の抗体であって、その重鎖及び/若しくは軽鎖のフレームワーク領域並びに/又はその重鎖及び/若しくは軽鎖の定常領域をコードするアミノ酸配列の全て又は任意の部分を第1の免疫グロブリンパートナーに付与する抗体を指す。ヒト抗体は、アクセプター抗体であり得る。用語VH及びVLは、それぞれ、抗原結合タンパク質の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を指すために本発明で用いられる。また、Vκは、可変軽鎖ドメインを指すために使用される。CDRは、抗原結合タンパク質の相補性決定領域のアミノ酸配列として定義される。これらは、免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖の超変異領域である。免疫グロブリンの可変部分には3つの重鎖CDR及び3つの軽鎖CDRすなわち、CDR領域が存在する。したがって、本発明で使用するCDRは、3つの重鎖CDR全て、3つの軽鎖CDR全て、重鎖及び軽鎖のCDRの全て、又は少なくとも2つのCDRを指すために本発明で用いられる。本明細書全体にわたって、可変ドメイン配列及び完全長抗体配列におけるアミノ酸残基は、特に明記しない限り、Kabatの番号付け規則に従って番号付けされる。同様に、実施例で用いられる用語CDR、CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2、CDRH3は、Kabatの番号付け規則に従う。更なる情報については、Kabatら,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第4版,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,NationalInstitutesofHealth1987年を参照されたい。可変ドメイン配列及び完全長抗体配列におけるアミノ酸残基について別の番号付け規則が存在することが当業者には明らかであろう。また、例えば、Chothiaら.1989年Nature342:877-883に記載の通り、CDR配列についての別の番号付け規則も存在する。抗体の構造及びタンパク質の折り畳みは、他の残基をCDR配列の一部とみなすことを意味する場合があり、当業者にはそのように理解される。したがって、本発明で使用する用語対応するCDRは、例えば、表1に記載の通り、任意の番号付け規則を用いるCDR配列を指す。当業者が利用可能なCDR配列についての他の番号付け規則としては、AbM法UniversityofBath及びcontactUniversityCollegeLondon法が挙げられる。少なくともKabat、Chothia、AbM及びcontact法のうちの少なくとも2つを用いる最小重複領域が、最小結合単位を提供すると定めることができる。最小結合単位は、CDRのサブ部分であってもよい。以下の表1は、各CDR又は結合単位について各番号付け規則を用いた1つの定義を表す。可変ドメインのアミノ酸配列を番号付けするために表1ではKabatの番号付けスキームを使用する。CDRの定義のうちの一部は、使用される個々の刊行物によって異なる場合があることに留意するべきである。本発明で使用する用語抗原結合部位は、抗原に特異的に結合することができる抗原結合タンパク質上の部位を指す。これは単一ドメイン例えば、エピトープ結合ドメインであっても単鎖FvScFvドメインであってもよく、又は標準抗体で見出すことができるように対号VH/VLドメインであってもよい。本発明で使用する用語エピトープは、抗原結合タンパク質の特定の結合ドメインと接触する抗原の部分を指す。エピトープは、抗原に由来する本質的に直鎖状のアミノ酸配列を含む直鎖状であってよい。あるいは、エピトープは、立体構造的であってもよく不連続であってもよい。例えば、立体構造的エピトープは、構造制御の元素を必要とするアミノ酸残基を含む。不連続なエピトープは、他の配列によって分離されるアミノ酸残基を含む、すなわち、抗原の一次配列における配列ではない。抗原の三次構造及び四次構造では、不連続エピトープの残基は、抗原結合タンパク質が結合するのに十分な程度互いに近接している。ヌクレオチド及びアミノ酸配列について、用語同一又は、配列同一性は、必要に応じて、最適に整列させ、適切に挿入又は欠失したものと比較したときの、2つの核酸又は2つのアミノ酸配列間の同一性の程度を示す。2つの配列間の同一性パーセントは、2つの配列を最適に整列させるために導入する必要があるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮して、配列が共有している同一位置の数の関数であるすなわち、同一性=同一位置の数/位置の総数×100。下記の通り、数学アルゴリズムを使用して、配列を比較し、2つの配列間の同一性パーセントを求めることができる。2つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、GCGソフトウェアパッケージにおけるギャッププログラムを使用し、NWSgapdna.CMPマトリックス、並びにギャップ重み付け40、50、60、70、又は80、及びギャップ長重み付け1、2、3、4、5、又は6を使用して求めることができる。2つのヌクレオチド又はアミノ酸の配列間の同一性パーセントは、ALIGNプログラムバージョン2.0に組み込まれたE.Meyers及びW.MillerComput.Appl.Biosci.,4:11-171988のアルゴリズムを使用し、PAM120重み付け残基表、ギャップ長ペナルティ12及びギャップペナルティ4を用いて求めることもできる。更に、GCGソフトウェアパッケージにおけるギャッププログラムに組み込まれたNeedleman及びWunschJ.Mol.Biol.48:444-4531970のアルゴリズムを使用し、Blossum62マトリックス又はPAM250マトリックスのいずれか、並びにギャップ重み付け16、14、12、10、8又は4、及びギャップ長重み付け1、2、3、4、5、又は6を使用して、2つのアミノ酸配列間の同一性パーセントを求めることができる。1つの方法では、ポリヌクレオチド配列は、本明細書に記載するレファレンスポリヌクレオチド配列例えば、配列番号30~39、配列番号76~105を参照されたいと同一である、すなわち、100同一であってもよく、レファレンス配列と比べて、特定の整数以下のヌクレオチドの変化を含んでもよい、例えば、少なくとも50、60、70、75、80、85、90、95、98又は99同一であってもよい。このような変化は、少なくとも1つのヌクレオチドの欠失、転位及び転換を含む置換、又は挿入から選択され、前記変化は、レファレンスヌクレオチド配列の5’若しくは3’末端位置、又はこれら末端位置間のいずれの位置に生じてもよく、レファレンス配列中のヌクレオチドの中に個々に点在してもよく、又はレファレンス配列内の1以上の連続する群に生じてもよい。ヌクレオチドの変化の数は、本明細書に記載するレファレンスポリヌクレオチド配列例えば、配列番号30~39、配列番号76~105を参照されたいにおけるヌクレオチドの総数に、それぞれの同一性パーセントの数値的パーセント100で除された数を乗じ、本明細書に記載するレファレンスポリヌクレオチド配列例えば、配列番号30~39、配列番号76~105を参照されたいにおけるヌクレオチドの総数からその積を減じることにより求められる、すなわち:nn≦xn-xny式中、nnは、ヌクレオチド変化の数であり、xnは、本明細書に記載するレファレンスポリヌクレオチド配列例えば、配列番号30~39、配列番号76~105を参照されたいにおけるヌクレオチドの総数であり、yは、50の場合0.50、60の場合0.60、70の場合0.70、75の場合0.75、80の場合0.80、85の場合0.85、90の場合0.90、95の場合0.95、98の場合0.98、99の場合0.99、又は100の場合1.00であり、は、乗算演算子の記号であり、xn及びyの非整数積は、xnからそれを減じる前に最も近い整数に切り捨てられる。同様に、ポリペプチド配列は、本明細書に記載するレファレンスポリペプチド配列例えば、配列番号1~29、配列番号40~75を参照されたいと同一である、すなわち、100同一であってもよく、レファレンス配列と比べて、同一性が100未満、例えば少なくとも50、60、70、75、80、85、90、95、98又は99同一になるように、特定の整数以下のアミノ酸の変化を含んでもよい。このような変化は、少なくとも1つのアミノ酸の欠失、保存的及び非保存的置換を含む置換、又は挿入からなる群より選択され、前記変化は、レファレンスポリペプチド配列のアミノ末端又はカルボキシ末端位置、又はこれら末端位置間のいずれの位置に生じてもよく、レファレンス配列中のアミノ酸の中に個々に点在してもよく、又はレファレンス配列内の1以上の連続する群に生じてもよい。所与の同一性のアミノ酸の変化の数は、本明細書に記載するポリペプチドレファレンス配列例えば、配列番号1~29、配列番号40~75を参照されたいによりコードされるポリペプチド配列におけるアミノ酸の総数に、それぞれの同一性パーセントの数値的パーセント100で除された数を乗じ、次いで、本明細書に記載するポリペプチドレファレンス配列例えば、配列番号1~29、配列番号40~75を参照されたいにおけるアミノ酸の総数からその積を減じることにより求められる、すなわち:na≦xa-xay式中、naは、アミノ酸の変化の数であり、xaは、本明細書に記載するレファレンスポリペプチド配列例えば、配列番号1~29、配列番号40~75を参照されたいにおけるアミノ酸の総数であり、yは、50の場合0.50、60の場合0.60、70の場合0.70、75の場合0.75、80の場合0.80、85の場合0.85、90の場合0.90、95の場合0.95、98の場合0.98、99の場合0.99、又は100の場合1.00であり、は、乗算演算子の記号であり、xa及びyは、xaからそれを減じる前に最も近い整数に切り捨てられる。同一性は、任意の挿入又は欠失を含むか又は含まない、配列の完全長又はその任意の断片に対して求めることができる。用語ペプチド、ポリペプチド及びタンパク質は、それぞれ、2以上のアミノ酸残基を含む分子を指す。ペプチドは、モノマーであってもポリマーであってもよい。特定のアミノ酸置換を保存的であるとみなすことは、当技術分野において十分認識されている。アミノ酸は、共通の側鎖特性に基づいてグループ分けされ、抗原結合タンパク質の結合親和性の全て又は実質的に全てを維持するグループ内の置換は、保存的置換であるとみなされる。以下の表2を参照されたい。本発明は、CD127に結合し、且つ配列番号4のCDRH3;その変異体CDRH3、又は配列番号132~137のCDRH3を含んでなる、抗原結合タンパク質を提供する。前記抗原結合タンパク質は、CD127に特異的に結合することができ、また、IL-7R活性を中和することができる。また、本発明は、CD127に結合し、且つ配列番号3のCDRH2;又はその変異体CDRH2を含んでなる、抗原結合タンパク質を提供する。前記抗原結合タンパク質は、CD127に特異的に結合することができ、また、IL-7R活性を中和することができる。前記抗原結合タンパク質は、上記CDRH3又はCDRH2の配列に加えて、以下から選択される1以上のCDR又は全てのCDRを任意の組み合わせで更に含んでもよい:CDRH1配列番号2、CDRH2配列番号3、CDRH3配列番号4、又は配列番号132~配列番号137のいずれか、CDRL1配列番号5、CDRL2配列番号6及びCDRL3配列番号7;又は前記CDRのいずれかの変異体。例えば、抗原結合タンパク質は、CDRH3配列番号4及びCDRH1配列番号2、又はこれらの変異体を含んでなり得る。抗原結合タンパク質は、CDRH3配列番号4及びCDRH2配列番号3、又はこれらの変異体を含んでなり得る。抗原結合タンパク質は、CDRH1配列番号2及びCDRH2配列番号3及びCDRH3配列番号4、又はこれらの変異体を含んでなり得る。抗原結合タンパク質は、CDRL1配列番号5及びCDRL2配列番号6、又はこれらの変異体を含んでなり得る。抗原結合タンパク質は、CDRL2配列番号6及びCDRL3配列番号7、又はこれらの変異体を含んでなり得る。抗原結合タンパク質は、CDRL1配列番号5、CDRL2配列番号6及びCDRL3配列番号7、又はこれらの変異体を含んでなり得る。抗原結合タンパク質は、CDRH3配列番号4及びCDRL3配列番号7、又はこれらの変異体を含んでなり得る。前記抗原結合タンパク質は、CDRH3配列番号4、CDRH2配列番号3及びCDRL3配列番号7、又はこれらの変異体を含んでなり得る。抗原結合タンパク質は、CDRH3配列番号4、CDRH2配列番号3、CDRL2配列番号6、及びCDRL3配列番号7、又はこれらの変異体を含んでなり得る。抗原結合タンパク質は、CDRH1配列番号2、CDRH2配列番号3、CDRH3配列番号4、CDRL1配列番号5、CDRL2配列番号6及びCDRL3配列番号7を含んでなり得る。あるいは、変異体CDRが存在してもよく、配列番号4のCDRH3を配列番号132~137のCDRのうちのいずれかで置換してもよい。本発明は、CD127に結合し、且つ配列番号41のCDRH3;又はその変異体CDRH3を含んでなる、抗原結合タンパク質を提供する。また、前記抗原結合タンパク質は、IL-7R活性を中和することができる。また、本発明は、CD127に結合し、且つ配列番号40のCDRH2;又はその変異体CDRH2を含んでなる、抗原結合タンパク質を提供する。また、前記抗原結合タンパク質は、IL-7R活性を中和することができる。抗原結合タンパク質は、上記CDRH3又はCDRH2の配列に加えて、以下から選択される1以上のCDR又は全てのCDRを任意の組み合わせで更に含んでもよい:CDRH1配列番号39、CDRH2配列番号40、CDRH3配列番号41、CDRL1配列番号42、CDRL2配列番号43及びCDRL3配列番号44、又は前記CDRのいずれかの変異体。例えば、抗原結合タンパク質は、CDRH3配列番号41及びCDRH1配列番号40、又はこれらの変異体を含んでなり得る。抗原結合タンパク質は、CDRH3配列番号41及びCDRH2配列番号40、又はこれらの変異体を含んでなり得る。前記抗原結合タンパク質は、CDRH1配列番号39及びCDRH2配列番号40及びCDRH3配列番号41、又はこれらの変異体を含んでなり得る。抗原結合タンパク質は、CDRL1配列番号42及びCDRL2配列番号43、又はこれらの変異体を含んでなり得る。抗原結合タンパク質は、CDRL2配列番号43及びCDRL3配列番号44、又はこれらの変異体を含んでなり得る。抗原結合タンパク質は、CDRL1配列番号42、CDRL2配列番号43及びCDRL3配列番号44、又はこれらの変異体を含んでなり得る。抗原結合タンパク質は、CDRH3配列番号41及びCDRL3配列番号44、又はこれらの変異体を含んでなり得る。抗原結合タンパク質は、CDRH3配列番号41、CDRH2配列番号40及びCDRL3配列番号44、又はこれらの変異体を含んでなり得る。抗原結合タンパク質は、CDRH3配列番号41、CDRH2配列番号40、CDRL2配列番号43、及びCDRL3配列番号44、又はこれらの変異体を含んでなり得る。抗原結合タンパク質は、CDRH1配列番号39、CDRH2配列番号40、CDRH3配列番号41、CDRL1配列番号42、CDRL2配列番号43及びCDRL3配列番号44を含んでなり得る。あるいは、変異体CDRが存在してもよい。また、本発明は、CD127に結合し、且つヒトアクセプターフレームワークに配列番号8の可変ドメイン配列の対応するCDRH3又はその変異体CDRH3を含んでなる、抗原結合タンパク質を提供する。抗原結合タンパク質は、CD127活性を中和することができる。抗原結合タンパク質は、ヒト抗体であっても、キメラ抗体であっても、ヒト化抗体であってもよい。抗原結合タンパク質は、配列番号8及び/又は配列番号9の可変ドメイン配列から選択される対応するCDRのうちの1以上又は全て、あるいはこれらの変異体を更に含んでもよい。また、本発明は、CD127に特異的に結合し、且つヒトアクセプターフレームワークに配列番号45の可変ドメイン配列の対応するCDRH3又はその変異体CDRH3を含んでなる、抗原結合タンパク質を提供する。抗原結合タンパク質は、CD127活性を中和することができる。抗原結合タンパク質は、ヒト抗体であっても、キメラ抗体であっても、ヒト化抗体であってもよい。抗原結合タンパク質は、配列番号45及び/又は配列番号46の可変ドメイン配列から選択される対応するCDRのうちの1以上又は全て、あるいはこれらの変異体を更に含んでもよい。例えば、抗原結合タンパク質は、対応するCDRH3及び対応するCDRH1、又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、対応するCDRH3及び対応するCDRH2、又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、対応するCDRH1、対応するCDRH2、及び対応するCDRH3、又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、対応するCDRL1及び対応するCDRL2、又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、対応するCDRL2及び対応するCDRL3、又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、対応するCDRL1、対応するCDRL2、及び対応するCDRL3、又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、対応するCDRH3及び対応するCDRL3、又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、対応するCDRH3、対応するCDRH2、及び対応するCDRL3、又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、対応するCDRH3、対応するCDRH2、対応するCDRL2、及び対応するCDRL3、又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、対応するCDRH1、対応するCDRH2、対応するCDRH3、対応するCDRL1、対応するCDRL2、及び対応するCDRL3、又はこれらの変異体を含んでもよい。対応するCDRは、Kabat1987、Chothia1989、AbM、又はcontact法を参照することにより定義することができる。前記方法の各々の1つの定義は、表1に見出すことができ、対応するCDRを決定するためにレファレンス重鎖可変ドメイン配列番号8又は配列番号45及びレファレンス軽鎖可変ドメイン配列番号9及び配列番号46に適用することができる。また、本発明は、CD127に結合し、且つ配列番号8のKabat残基95~101を含んでなる、結合単位H3、又は変異体H3を含んでなる、抗原結合タンパク質を提供する。抗原結合タンパク質は、抗体等のヒト抗原結合タンパク質、ヒト化抗原結合タンパク質、又はキメラ抗原結合タンパク質であってよい。抗原結合タンパク質は、以下から選択される1以上又は全ての結合単位を更に含んでもよい:配列番号8のKabat残基31~32を含んでなる、H1、配列番号8のKabat残基52~56を含んでなる、H2、配列番号9のKabat残基30~34を含んでなる、L1、配列番号9のKabat残基50~55を含んでなる、L2、及び配列番号9のKabat残基89~96を含んでなる、L3;又は変異体結合単位。また、本発明は、CD127に結合し、且つ配列番号45のKabat残基95~101を含んでなる、結合単位H3、又は変異体H3を含んでなる、抗原結合タンパク質を提供する。抗原結合タンパク質は、抗体等のヒト抗原結合タンパク質、ヒト化抗原結合タンパク質、又はキメラ抗原結合タンパク質であってよい。抗原結合タンパク質は、以下から選択される1以上又は全ての結合単位を更に含んでもよい:配列番号45のKabat残基31~32を含んでなる、H1、配列番号46のKabat残基52~56を含んでなる、H2、配列番号46のKabat残基30~34を含んでなる、L1、配列番号46のKabat残基50~55を含んでなる、L2、及び配列番号46のKabat残基89~96を含んでなる、L3;又は変異体結合単位。例えば、抗原結合タンパク質は、結合単位H3、及び結合単位H1、又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、結合単位H3、及び結合単位H2、又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、結合単位H1、結合単位H2及び結合単位H3;又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、結合単位L1、及び結合単位L2、又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、結合単位L2、及び結合単位L3、又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、結合単位L1、結合単位L2及び結合単位L3;又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、結合単位H3、及び結合単位L3、又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、結合単位H3、結合単位H2及び結合単位L3;又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、結合単位H3、結合単位H2、結合単位L2、及び結合単位L3;又はこれらの変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質は、結合単位H1、結合単位H2、結合単位L2、結合単位H3、結合単位L1、結合単位L2、及び結合単位L3;又はこれらの変異体を含んでもよい。CDR変異体又は変異体結合単位は、少なくとも1つのアミノ酸によって改変されたアミノ酸配列を含み、前記改変は、例えば、10以下のアミノ酸によるアミノ酸配列の化学的又は部分的変化であり得、この改変により、変異体が未改変配列の生物学的特徴を保持することが可能になる。例えば、前記変異体は、CD127に結合する機能的変異体である。CDRアミノ酸配列の部分的変化は、例えば、10以下のアミノ酸による1つ~幾つかのアミノ酸の欠失又は置換、あるいは1つ~幾つかのアミノ酸の付加又は挿入、あるいはこれらの組合せによるものであり得る。CDR変異体又は結合単位変異体は、アミノ酸配列で、1、2、3、4、5又は6アミノ酸の置換、付加、又は欠失を任意の組合せで含有し得る。CDR変異体又は結合単位変異体は、アミノ酸配列で、1、2、又は3アミノ酸の置換、挿入、付加、又は欠失を任意の組合せで含有し得る。アミノ酸残基における置換は、例えば、ある疎水性アミノ酸を別の疎水性アミノ酸に置換する保存的置換であってよい。例えば、ロイシンは、バリン又はイソロイシンで置換することができる。CDRのL1、L2、L3、H1、H2及びH3は、有限数の主鎖高次構造のうちの1つ基準構造canonicalsを構造的に示す傾向がある。CDRの特定の基準構造クラスは、CDRの長さと、CDR及びフレームワーク領域の両方において重要な位置に存在する残基構造決定残基又はSDRにより決定されるループパッキングとによって定義される。Martin及びThornton1996年;JMolBiol263:800-815は、重要な残基の基準テンプレートを自動的に定義する方法を作成した。クラスター分析を使用してCDRのセットの基準クラスを定義し、次いで、埋もれている疎水物、水素結合残基、並びに保存されているグリシン及びプロリンを分析することにより基準テンプレートを同定する。抗体のCDRの配列は、前記配列を重要な残基のテンプレートと比較し、同一性又は類似性のマトリクスを使用して各テンプレートをスコア付けすることにより基準クラスに割り当てることができる。1A11H3L4抗体配列番号131A11.H3VH又は配列番号221A11.L4Vκの基準クラスに基づいて、機能的抗体の結合は、以下のCDR置換Kabat番号の前のアミノ酸は、オリジナルのアミノ酸配列であり、Kabat番号の後のアミノ酸配列は、置換されたアミノ酸であるの存在下で維持されると予測することができる:CDRH1の基準:Y32I、Y32H、Y32F、Y32T、Y32N、Y32C、Y32E、Y32DT33Y、T33A、T33W、T33G、T33L、T33VM34I、M34V、M34WN35E、N35H、N35Q、N35S、N35Y、N35TCDRH2の基準:L50R、L50E、L50W、L50Y、L50G、L50Q、L50V、L50N、L50K、N50AI51L、I51V、I51T、I51S、I51NN52D、N52L、N52S、N52YY53A、Y53G、Y53S、Y53K、Y53T、Y53NN54S、N54T、N54K、N54D、N54GV56Y、V56R、V56E、V56D、V56G、V56S、V56AS58K、S58N、S58T、S58D、S58R、S58G、S58F、S58YCDRH3の基準:V102Y、V102H、V102I、V102S、V102D、V102GCDRL1の基準:S29VM33LCDRL3の基準:Q89LE90QW91YY93S、Y93Rしたがって、抗原結合タンパク質は、CDR位置内に上記置換のいずれかを有していてもよく、有していなくてもよい。変異体CDR1つ当たり、対応するCDR1つ当たり、結合単位1つ当たり、重鎖又は軽鎖の可変領域1つ当たり、重鎖又は軽鎖1本当たり、及び抗原結合タンパク質1つ当たり複数の置換が存在してもよく、したがって、CDRの基準構造が維持されている限り、本発明の抗原結合タンパク質中に任意の組合せの置換が存在し得る。疑念を取り除くために、上記置換は、抗CD127抗体の機能を保持しながら実施することができる可能なCDR置換を限定するものであると解釈すべきではない。記載するCDR、対応するCDR、変異体CDR、結合単位、又は変異体結合単位を含んでなる、抗原結合タンパク質は、EC50により立証される通り、1A11cキメラ、VH-配列番号28、Vκ-配列番号29又は6A3cキメラ、VH-配列番号74、Vκ-配列番号75が示す結合能の10倍以内又は5倍以内のCD127に対する結合能を示すことができる。CD127に対する結合能は、例えばBIAcoreによる結合親和性、又は例えばELISAアッセイによるEC50等の様々な方法により立証することができる。上述の通り、CDRの特定の基準構造クラスは、CDRの長さと、CDR及びフレームワーク領域の両方において重要な位置に存在する残基により決定されるループパッキングとによって定義される。したがって、配列番号2~6に列挙されているCDR、変異体CDR、対応するCDR、結合単位、又はこれらの変異体に加えて、機能的抗体を保持しながら、基準クラスに基づいて、本発明の抗原結合タンパク質のフレームワーク残基において置換を行い得る。このような置換としては、以下が挙げられるKabatの番号付けを用いる:重鎖:位置2におけるV、I又はG;位置4におけるL又はV;位置20におけるL、I、M又はV;位置22におけるC;位置24におけるT、A、V、G又はS;位置26におけるG;位置29におけるI、F、L又はS;位置36におけるW;位置47におけるW又はY;位置48におけるI、M、V又はL;位置69におけるI、L、F、M又はV;位置71におけるV、A、R又はL;位置78におけるA、L、V、Y又はF;位置80におけるL又はM;位置90におけるY又はF;位置92におけるC;及び/又は位置94におけるR、K、G、S、H又はN;及び/又は軽鎖:位置2におけるI、L又はV;位置3におけるV、Q、L又はE;位置4におけるM又はL;位置23におけるC;位置35におけるW;位置36におけるY、L又はF;位置46におけるS、L、R又はV;位置49におけるY、H、F又はK;位置71におけるY又はF;位置88におけるC;及び/又は位置98におけるF。上記フレームワーク位置のうちのいずれか1つ、任意の組合せ、又は全てが、本発明の抗原結合タンパク質中に存在し得る。重鎖又は軽鎖可変領域1つ当たり、重鎖又は軽鎖1本当たり、及び抗原結合タンパク質1つ当たり複数の可変フレームワーク基準位置が存在し得るので、フレームワークの基準構造が維持されている限り、本発明の抗原結合タンパク質中に任意の組合せが存在してもよい。例えば、重鎖可変フレームワークは、位置2にV、位置4にL、位置20にV、位置22にC、位置24にA、位置26にG、位置29にF、位置36にW、位置47にW、位置48にM、位置69にL、位置71にR、位置78にA、位置80にM、位置90にY、位置92にC、及び位置94にRを含んでなり得、また、例えば、軽鎖可変フレームワークは、位置2にI、位置4にL、位置23にC、位置35にW、位置36にY、位置71にF、位置88にC、位置90にE、及び位置93にYを含んでなり得る。本明細書に記載するCDR、対応するCDR、変異体CDR又は結合単位のうちの1以上は、例えば、ヒト化又はキメラ可変ドメインとして、ヒトフレームワークの状況において存在してもよい。ヒト化重鎖可変ドメインは、配列番号2~4又は配列番号39~41に列挙されているCDR;その変異体CDR;対応するCDR;結合単位;又はこれらの変異体を、配列番号116のヒトアクセプタ可変ドメイン配列に対して、フレームワーク領域において75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上、又は100の同一性を有するアクセプタフレームワーク内に含んでもよい。ヒト化軽鎖可変ドメインは、配列番号5~7又は配列番号42~44に列挙されているCDR;その変異体CDR;対応するCDR;結合単位;又はこれらの変異体を、配列番号117のヒトアクセプタ可変ドメイン配列に対して、フレームワーク領域において75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上、又は100の同一性を有するアクセプタフレームワーク内に含んでもよい。また、本発明は、CD127に結合し、且つ配列番号10、11、12、13、14、15、16、17、121、123、125、127、129又は131のうちのいずれか1つから選択される重鎖可変領域を含んでなる、抗原結合タンパク質を提供する。前記抗原結合タンパク質は、配列番号18、19、20、21、22、23、24、25、26又は27のうちのいずれか1つから選択される軽鎖可変領域を含んでなる。前記重鎖可変領域のいずれかを前記軽鎖可変領域のいずれかと組合せてもよい。また、前記抗原結合タンパク質は、CD127を中和することができる。また本発明は、CD127に結合し、且つ配列番号48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68又は69のうちのいずれか1つから選択される重鎖可変領域を含んでなる、抗原結合タンパク質を提供する。前記抗原結合タンパク質は、配列番号70、71、72、73又は138のうちのいずれか1つから選択される軽鎖可変領域を含んでもよい。前記重鎖可変領域のいずれかを前記軽鎖可変領域のいずれかと組合せてもよい。また、前記抗原結合タンパク質は、CD127を中和することができる。抗体重鎖可変領域は、配列番号10、11、12、13、14、15、16、17、121、123、125、127、129又は131;あるいは配列番号48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68又は69のうちのいずれか1つに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上、又は100の同一性を有し得る。抗体軽鎖可変領域は、配列番号18、19、20、21、22、23、24、25、26又は27;あるいは配列番号70、71、72、73又は138のうちのいずれか1つに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、99以上、又は100の同一性を有し得る。配列番号10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、121、123、125、127、129又は131の変異体の同一性パーセントは、配列の完全長全体に対して求めることができる。抗体重鎖可変領域は、30、25、20、15、10、9、8、7、6の、5、4、3、2又は1アミノ酸の置換、挿入又は欠失を含有する配列番号10、11、12、13、14、15、16、17、121、123、125、127、129又は131のうちのいずれか1つの変異体であってよい。抗体軽鎖可変領域は、30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1アミノ酸の置換、挿入又は欠失を含有する配列番号18、19、20、21、22、23、24、25、26又は27のうちのいずれか1つの変異体であってよい。例えば、上記基準CDR及び基準フレームワーク残基の置換は、少なくとも75同一であるか又は30アミノ酸以下の置換を含有する変異体配列として変異体の重鎖又は軽鎖可変領域中に存在してもよい。別の実施形態では、抗体重鎖可変領域は、30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1アミノ酸の置換、挿入又は欠失を含有する配列番号48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68又は69のうちのいずれか1つの変異体であってもよい。抗体軽鎖可変領域は、30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1アミノ酸の置換、挿入又は欠失を含有する配列番号70、71、72又は73のうちのいずれか1つの変異体であってもよい。例えば、上記基準CDR及び基準フレームワーク残基の置換は、少なくとも75同一であるか又は30アミノ酸以下の置換を含有する変異体配列として変異体の重鎖又は軽鎖可変領域中に存在してもよい。本発明の重鎖可変領域のいずれかを好適なヒト定常領域と組み合わせてもよい。本発明の軽鎖可変領域のいずれかを好適な定常領域と組み合わせてもよい。また本発明は、CD127に特異的に結合し、且つ任意の以下の重鎖及び軽鎖可変ドメインの組合せ:1A11.H3.L4配列番号13及び配列番号22を含んでなる、抗原結合タンパク質、又は配列番号13に対して少なくとも75の同一性を有する重鎖可変ドメインと配列番号22に対して少なくとも75の同一性を有する軽鎖可変ドメインとを有する抗原結合タンパク質を提供する。また、前記抗原結合タンパク質は、CD127を中和することができる。上記の抗原結合タンパク質、例えば、1以上のアミノ酸残基の化学的修飾及び/又は挿入、欠失、若しくは置換により配列が部分的に変化している変異体、あるいは、上記配列のうちのいずれかに対して75以上、80以上、85以上、90以上、95以上、98以上、又は99以上の同一性を有する変異体は、EC50又はBIAcoreによって実証される通り、1A11又は6A3が示す結合能の10倍以内又は5倍以内のCD127に対する結合能を示すことができる。CD127に対する結合能は、EC50により立証することもできELISAアッセイによって実行される、結合能によって立証することもできるBIAcoreによって実行される。本発明者らは、CDRH3内の特定の位置を置換して結合親和性を低下させるすなわち、より強く結合させることがdけいることを実験的に見出した。このようなCDRH3アナログを表4に記載する。位置N98及びF100bKabatの番号付けにおける置換が、親和性を増加させるのに特に有効であることが分かった。具体的な置換としては、N98D、N98E、F100bE、F100bI及びF100bVが挙げられる。これら置換を表すCDRH3配列は、それぞれ、配列番号132、133、134、135、136及び137である。本発明は、本明細書に記載する抗体のいずれかにこのような置換を組み込むことを意図する。1つの実施形態では、本発明の抗体は、位置100にWTrp残基を有する。抗原結合断片のこのようなエフェクター機能を改変する、例えば、ADCC又はCDC、半減期等を増強することが望ましい場合がある。1つの実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質は、Fcが不能であってもよい。Fcを不能にする1つの方法は、重鎖定常領域の位置235及び237EUインデックスの番号付けにおけるアラニン残基の置換を含んでなる。あるいは、抗原結合タンパク質は、Fcの機能を有し、位置235及び237にアラニン置換を含まなくてもよい。抗原結合タンパク質は、ヒト、又はマウス動物モデルにおいて、少なくとも6時間、少なくとも1日、少なくとも2日、少なくとも3日、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも7日又は少なくとも9日のインビボ半減期を有し得る。抗原結合タンパク質は、ラット、マウス、霊長類例えば、カニクイザル、旧世界サル、又は類人猿又はヒトに由来し得る。抗原結合タンパク質は、ヒト抗体であっても、ヒト化抗体であっても、キメラ抗体であってよい。抗原結合タンパク質は、いずれのアイソタイプ又はサブクラスであってもよい定常領域を含み得る。定常領域は、IgGアイソタイプ、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、又はこれらの変異体の定常領域であってもよい。抗原結合タンパク質の定常領域は、IgG1であってもよい。抗体のFcエフェクター部分に対する突然変異変化を使用して、FcRnと抗体との間の相互作用の親和性を変化させて、抗体のターンオーバーを調節することができる。抗体の半減期は、インビボで延長され得る。より長時間にわたってインビボIC50を維持する結果、最大用量及び最高投与頻度を達成することができるので、これは患者集団にとって有益であり得る。CD127を発現する細胞を殺すことは望ましくない場合があるので、抗体のFcエフェクター機能の全体又は一部を除去してもよい。この除去により安全性プロフィールを高めることができる。定常領域を含んでなる、抗原結合タンパク質は、ADCC及び/又は補体活性化若しくはエフェクター機能を低下させることができる。定常領域は、IgG2又はIgG4アイソタイプの生来不能である定常領域、あるいは突然変異型IgG1定常ドメインを含んでもよい。好適な修飾の例は、欧州特許第0307434号明細書に記載されている。Fcを不能にする1つの方法は、重鎖定常領域の位置235及び237EUインデックスの番号付けにおけるアラニン残基の置換を含んでなる。抗原結合タンパク質は、抗体のエフェクター機能/ADCC及び/又は補体活性化が増強されるように、突然変異型定常領域から選択される1以上の修飾を含んでもよい。好適な修飾の例は、Shieldsら.J.Biol.Chem2001年276:6591-6604,Lazarら.PNAS2006年103:4005-4010、及び米国特許第6737056号明細書、国際公開第2004063351号パンフレット、及び国際公開第2004029207号パンフレットに記載されている。抗原結合タンパク質のエフェクター機能/ADCC及び/又は補体活性化が増強されるように、抗原結合タンパク質は、変化したグリコシル化プロファイルを有する定常領域を含んでもよい。変化したグリコシル化プロファイルを有する抗原結合タンパク質を産生するのに好適な方法の例は、国際公開第2003/011878号パンフレット、国際公開第2006/014679号パンフレット、及び欧州特許第1229125号明細書に記載されている。抗原結合タンパク質が結合するCD127ポリペプチドは、組換え型ポリペプチドであってもよく、Fcドメイン等の別のタンパク質に任意で融合している細胞外ドメインECDを含んでもよく、完全長CD127タンパク質を含んでもよい。CD127は、溶液中に存在してもよく、固体表面に付着していてもよい。例えば、CD127は、磁気ビーズ等のビーズに付着していてもよい。CD127は、ビオチン化されてもよい。CD127にコンジュゲートするビオチン分子を用いて、固体表面上でビオチンとストレプトアビジンとをカップリングさせることにより固体表面上にCD127を固定化することができる。また、本発明は、本明細書に記載する抗原結合タンパク質をコードする核酸分子を提供する。前記核酸分子は、i及びiiが同じ核酸分子上に存在するように、i1以上のCDRH、重鎖可変配列又は完全長重鎖配列;及びii1以上のCDRL、軽鎖可変配列、又は完全長軽鎖配列をコードする配列を含んでもよい。あるいは、本明細書に記載する抗原結合タンパク質をコードする核酸分子は、a及びbが別々の核酸分子上に存在するように、a1以上のCDRH、重鎖可変配列、若しくは完全長重鎖配列;又はb1以上のCDRL、軽鎖可変配列、又は完全長軽鎖配列をコードする配列を含んでもよい。重鎖可変ドメインをコードする核酸分子は、配列番号30~36を含んでなり得る。軽鎖可変ドメインをコードする核酸分子は、配列番号10~113を含んでなり得る。重鎖可変ドメインをコードする核酸分子は、配列番号75~96を含んでなり得る。軽鎖可変ドメインをコードする核酸分子は、配列番号97~100を含んでなり得る。また、本発明は、本明細書に記載する核酸分子を含んでなる、発現ベクターを提供する。また、本明細書に記載する発現ベクターを含んでなる、組換え宿主細胞を提供する。本明細書に記載する抗原結合タンパク質は、好適な宿主細胞において産生することができる。本明細書に記載する抗原結合タンパク質を産生するための方法は、本明細書に記載する宿主細胞を培養する工程と、抗原結合タンパク質を回収する工程を含んでよい。組換え型の形質転換、トランスフェクト、又は形質導入された宿主細胞は、少なくとも1つの発現カセットを含んでよく、前記発現カセットは、本明細書に記載する抗原結合タンパク質の重鎖をコードするポリヌクレオチドを含んでなり、本明細書に記載する抗原結合タンパク質の軽鎖をコードするポリヌクレオチドを更に含んでなる。あるいは、組換え型の形質転換、トランスフェクト、又は形質導入された宿主細胞は、少なくとも1つの発現カセットを含んでよく、第1の発現カセットは、本明細書に記載する抗原結合タンパク質の重鎖をコードするポリヌクレオチドを含んでなり、本明細書に記載する抗原結合タンパク質の軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含んでなる、第2の発現カセットを更に含んでなる。安定的に形質転換された宿主細胞は、本明細書に記載する抗原結合タンパク質の重鎖及び/又は軽鎖をコードする1以上の発現カセットを含んでなる、ベクターを含んでなり得る。例えば、このような宿主細胞は、軽鎖をコードする第1のベクターと、重鎖をコードする第2のベクターとを含んでなり得る。宿主細胞は、真核細胞、例えば、哺乳類細胞であってよい。このような細胞株の例としては、CHO又はNS0が挙げられる。宿主細胞は、非ヒト宿主細胞であってもよい。宿主細胞は、非胚宿主細胞であってもよい。宿主細胞は、培養培地、例えば、無血清培養培地中で培養することができる。抗原結合タンパク質は、宿主細胞により培養培地中に分泌され得る。抗原結合タンパク質は、抗原結合タンパク質を含有する前記培養培地に対して、少なくとも95以上例えば、98以上に精製することができる。抗原結合タンパク質と薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物も本発明により提供される。使用説明書と共に医薬組成物を含んでなる、キットオブパーツが更に提供される。便宜上、キットオブパーツは、使用説明書と共に所定の量の試薬を含んでよい。抗体の構造インタクトな抗体大部分の脊椎動物種に由来する抗体の軽鎖は、定常領域のアミノ酸配列に基いてカッパ及びラムダと呼ばれる2種類のうちの1つに帰属し得る。その重鎖の定常領域のアミノ酸配列によって、ヒト抗体は、5つの異なるクラス、IgA、IgD、IgE、IgG及びIgMに帰属し得る。IgG及びIgAは、サブクラス、IgG1、IgG2、IgG3及びIgG4、並びにIgA1及びIgA2に更に細分化することができる。種による変異体が存在し、マウス及びラットは少なくともIgG2a、IgG2bを有する。可変領域のより保存されている部分をフレームワーク領域FRと呼ぶ。インタクトな重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、各々、3つのCDRによって連結されている4つのFRを含む。各鎖のCDRは、FR領域に極近接して保持され、他の鎖のCDRと共に抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。定常領域は、抗体の抗原に対する結合に直接関与する訳ではないが、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害ADCC、Fcγ受容体への結合を介する食作用、新生児Fc受容体FcRnを介する半減期/クリアランス速度、及び補体カスケードのC1q成分を介する補体依存性細胞傷害への関与等の様々なエフェクター機能を示す。ヒトIgG2定常領域は、古典的経路によって補体を活性化するか又は抗体依存性細胞性細胞傷害を媒介する能力を本質的に欠くことが報告されている。ヒトIgG4定常領域は、古典的経路によって補体を活性化する能力を欠き、且つ抗体依存性細胞性細胞傷害をほんのわずかしか媒介しないことが報告されている。これらエフェクター機能を本質的に欠く抗体を非溶解性抗体と呼ぶ場合もある。任意でエフェクター機能を本質的に有しない程度まで、本発明に係る抗体のエフェクター機能を低下させることが望ましい場合もある。1つの実施形態では、本発明に係る抗体は、非溶解性である。1つの実施形態では、本発明に係る抗体は、エフェクター機能を本質的に有しない。抗体は、別の分子、例えば、細胞傷害性部分又は放射活性部分等のエフェクター機能を改変することを意図する分子にコンジュゲートしてもよく、しなくてもよい。1つの実施形態では、抗体は、放射標識又は細胞傷害性分子等の別の分子にコンジュゲートしない。この実施形態では、抗体は、直接細胞を殺す作用によってではなく、天然の生物学的相互作用をブロックすることにより、その機能効果を発揮する。ヒト抗体ヒト抗体は、当業者に公知の多数の方法によって作製することができる。ヒト抗体は、ヒト骨髄腫又はマウス-ヒトヘテロ骨髄腫細胞株を用いてハイブリドーマ法により作製することができる。Kozbor1984年J.Immunol133,3001,及びBrodeur,MonoclonalAntibodyProductionTechniquesandApplications,51-63MarcelDekkerInc,1987年を参照されたい。別の方法としては、ファージライブラリ又はトランスジェニックマウスの使用が挙げられ、これらは両方ともヒト可変領域レパートリーを利用するWinter1994年Annu.Rev.Immunol12:433-455;Green1999年J.Immunol.Methods231:11-23。マウスの免疫グロブリン遺伝子座がヒトの免疫グロブリン遺伝子セグメントに置換されている幾つかの系統のトランスジェニックマウスが現在入手可能であるTomizuka2000年PNAS97:722-727;Fishwild1996年NatureBiotechnol.14:845-851;Mendez1997年NatureGenetics,15:146-156。抗原チャレンジの際、このようなマウスは、ヒト抗体のレパートリを産生することができ、それから対象となる抗体を選択することができる。ファージディスプレー技術を使用して、ヒト抗原結合タンパク質及びその断片を作製することができる。McCafferty1990年Nature348:552-553及びGriffithsら.1994年EMBO13:3245-3260を参照されたい。親和性成熟の技術MarksBio/technol1992年10:779-783を用いて結合親和性を改善することもでき、一次ヒト抗体の親和性は、順次H及びL鎖の可変領域を天然に存在する変異体で置換し、改善された結合能に基づいて選択することにより改善される。エピトープインプリンティング等のこの技術の変形例も現在利用可能である。例えば、国際公開第93/06213号パンフレット;Waterhouse1993年Nucl.AcidsRes.21:2265-2266を参照されたい。キメラ及びヒト化抗体キメラ抗体は、典型的に、組換えDNA方法を使用して作製される。抗体例えばcDNAをコードするDNAは、従来の手順を使用して例えば、抗体のH及びL鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより単離され、配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、このようなDNAの典型的な起源として機能する。一旦単離されると、DNAは、発現ベクターに入れられ、次いで、発現ベクターが存在しなければ免疫グロブリンタンパク質を産生しない大腸菌、COS細胞、CHO細胞又は骨髄細胞等の宿主細胞にトランスフェクトされて、抗体を合成する。ヒトのL及びH鎖のコーディング配列を対応する非ヒト例えば、マウスのH及びL定常領域の代わりに用いることによりDNAを改変してもよい。例えば、Morrison1984年PNAS81:6851を参照されたい。非ヒト例えば、マウス抗体ドナー抗体のCDRのみをヒトフレームワークアクセプタフレームワーク及び定常領域にグラフトして、ヒト化抗体を作製することにより免疫原性を大きく低下させることができるJonesら.1986年Nature321:522-525;及びVerhoeyenら.1988年Science239:1534-1536。しかし、CDRのグラフト自体は、抗原結合特性を完全に保持させることはできないので、多くの場合、有意な抗原結合親和性を回復させたい場合、ドナー抗体のうち幾つかのフレームワーク残基をヒト化分子中に保存しておく必要がある復帰突然変異とも呼ばれることが見出されているQueenら.1989年PNAS86:10,029-10,033:Coら.1991年Nature351:501-502。この場合、ヒトフレームワークFRを提供するために、非ヒトドナー抗体に対して最も高い配列相同性を示すヒト可変領域をデータベースから選択する。ヒトFRの選択は、ヒトのコンセンサス又は個々のヒト抗体のいずれかから作製することもできる。必要な場合、CDRの高次構造を保存するために、ヒトアクセプタフレームワークにドナー抗体由来の重要な残基を置換して入れることができる。抗体のコンピュータモデリングを用いて、このような構造的に重要な残基を同定するのに役立てることができる。国際公開第99/48523号パンフレットを参照されたい。あるいは、ヒト化は、ベニアリングのプロセスにより行うことができる。独自のヒト及びマウスの免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖可変領域を統計分析することにより、露出残基の正確なパターンはヒト抗体とマウス抗体とで異なり、そして、大部分の個々の表面位置は少数の異なる残基に対して強い偏好性を有することが明らかになったPadlanら.1991年Mol.Immunol.28:489-498;及びPedersenら.1994年J.Mol.Biol.235:959-973。したがって、ヒト抗体で通常みられるものとは異なるフレームワーク領域の露出残基を置換することにより、非ヒトFvの免疫原性を低下させることが可能である。タンパク質の抗原性は表面の接近可能性と相関している場合があるので、表面残基の置換は、マウス可変領域をヒト免疫系に見えないようにするのに十分であり得るMarkら.1994年HandbookofExperimentalPharmacologyVol.113:ThepharmacologyofMonoclonalAntibodies,Springer-Verlag,105-134も参照されたい。このヒト化の手順は、抗体の表面だけを改変し、支持残基はそのまま保つので、ベニアリングと呼ばれる。更なる別のアプローチとしては、国際公開号04/006955号パンフレットに記載されているもの、及び細菌の発現系を使用して配列がヒト生殖細胞系に近い抗体を産生するHumaneering商標Kalobiosの手順が挙げられるAlfenito-MAdvancingProteinTherapeutics2007年1月,SanDiego,California。二重特異性抗原結合タンパク質二重特異性抗原結合タンパク質は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗原結合タンパク質である。このような抗原結合タンパク質を作製する方法は、当技術分野において公知である。従来より、二重特異性抗原結合タンパク質の組換え体作製は、2本のH鎖が異なる結合特異性を有する2つの免疫グロブリンH鎖-L鎖対の共発現に基づいている。Millsteinら.1983年Nature305:537-539;国際公開号93/08829号パンフレット;及びTrauneckerら.1991年EMBO10:3655-3659を参照されたい。H鎖及びL鎖のランダムな組合せによって、10種の異なる抗体構造の混合物が産生される可能性があり、そのうち1つのみが望ましい結合特異性を有する。別のアプローチは、ヒンジ領域、CH2及びCH3領域の少なくとも一部を含む重鎖定常領域に、望ましい結合特異性を有する可変ドメインを融合させることを含む。軽鎖との結合に必要な部位を含有するCH1領域は、融合物のうちの少なくとも1つに存在し得る。これら融合物及び望ましい場合L鎖をコードするDNAを、別々の発現ベクターに挿入し、次いで、好適な宿主生物にコトランスフェトする。しかし、1つの発現ベクターに2つ又は3つの鎖のコーディング配列を挿入することも可能である。1つのアプローチでは、二重特異性抗体は、一方の腕に第1の結合特異性を有するH鎖とH鎖-L鎖対とから構成されるが、但し、他の腕は第2の結合特異性を有する。国際公開第94/04690号パンフレットを参照されたい。また、Sureshら.1986年MethodsinEnzymology121:210を参照されたい。抗原結合断片定常領域を欠く断片は、古典的経路によって補体を活性化するか又は抗体依存性細胞性細胞傷害を媒介する能力を欠く。従来より、このような断片は、例えば、パパイン消化によりインタクトな抗体のタンパク質を分解することにより作製されるが例えば、国際公開第94/29348号パンフレットを参照されたい、組換え技術により形質転換された宿主細胞から直接産生してもよい。ScFvの産生については、Birdら.1988年Science242:423-426を参照されたい。更に、抗原結合断片は、下記のような様々な改変技術を使用して作製してもよい。Fv断片は、2本の鎖の相互作用エネルギーがFAb断片よりも低いと考えられる。VH及びVLドメインの会合を安定化させるために、これらをペプチドBirdら.1988年Science242:423-426;Hustonら.1988年PNAS8516:5879-5883、ジスルフィド架橋Glockshuberら.1990年Biochemistry29:1362-1367及びknobinhole突然変異Zhuら.1997年ProteinSci.,6:781-788で連結させてもよい。ScFv断片は、当業者に周知の方法により作製することができる。Whitlowら.1991年MethodsCompanionMethodsEnzymol,2:97-105及びHustonら.1993年Int.Rev.Immunol10:195-217を参照されたい。ScFvは、大腸菌等の細菌細胞又は真核細胞で産生させることもできる。ScFvの1つの問題点は、生成物が一価性であるので多価結合により結合活性を高めることができないこと及び半減期が短いことである。これら問題点を克服する試みとしては、化学的カップリングAdamsら.1993年Can.Res53:4026-4034;及びMcCartneyら.1995年ProteinEng.8:301-314により、又は不対C末端システイン残基を含有するScFvの自然発生的部位特異的二量体化により、更なるC末端システインを含有するScFvから二価のScFv’2を作製することが挙げられる。あるいは、ペプチドリンカーを3~12残基まで短くすることによりScFvに多量体を形成させてダイアボディを形成することもできる。Holligerら.1993年PNAS90:6444-6448を参照されたい。リンカーを更に短くすることによりScFvの三量体トリアボディ、Korttら.1997年ProteinEng10:423-433を参照されたい及び四量体テトラボディ、LeGallら.1999年FEBSLett,453:164-168を参照されたいを生じさせることもできる。また、タンパク質を二量体化させるモチーフと遺伝的に融合させて、ミニ抗体Packら.1992年Biochemistry31:1579-1584を参照されたい及びミニボディHuら.1996年CancerRes.56:3055-3061を形成することにより二価ScFv分子を構築することができる。また、ScFv-Sc-FvタンデムScFv2は、第3のペプチドリンカーによって2つのScFv単位を連結させることにより作製することができる。Kuruczら.1995年J.Immol.154:4576-4582を参照されたい。二重特異性ダイアボディは、短いリンカーによって別の抗体のVLドメインに接続されている、ある抗体に由来するVHドメインからなる2つの単鎖融合生成物の非共有結合を通じて作製することができる。Kipriyanovら.1998年Int.J.Can77:763-772を参照されたい。上記のようなジスルフィド架橋又はknobinhole突然変異の導入により、又は2つのハイブリッドScFv断片がペプチドリンカーを通して接続されている単鎖ダイアボディScDbの形成により、このような二重特異性ダイアボディの安定性を高めることができる。Kontermannら.1999年J.Immunol.Methods226:179-188を参照されたい。四価の二重特異性分子は、例えば、IgG分子のCH3ドメイン又はヒンジ領域を通してFab断片にScFv断片を融合させることにより入手可能である。Colomaら.1997年NatureBiotechnol.15:159-163を参照されたい。あるいは、四価の二重特異性分子は、二重特異性単鎖ダイアボディの融合により作製することができるAltら.1999年FEBSLett454:90-94を参照されたい。また、より小さな四価の二重特異性分子は、ScFv-ScFvタンデムを、ヘリックス-ループ-ヘリックスモチーフを含有するリンカーDiBiミニ抗体、Mullerら.1998年FEBSLett432:45-49又は4つの抗体可変ドメインVH及びVLを含む単鎖分子のいずれかと、分子内の対合を防ぐ配向で二量体化させることにより形成することができるタンデムダイアボディ、Kipriyanovら.1999年J.Mol.Biol.293:41-56を参照されたい。二重特異性Fab’2断片は、Fab’断片の化学的カップリングにより、又はロイシンジッパーを通じたヘテロ二量体化により作製することができるShalabyら.1992年J.Exp.Med.175:217-225;及びKostelnyら.1992年,J.Immunol.148:1547-1553。また、単離VH及びVLドメインも利用可能であるDomantisplc、米国特許第6,248,516号明細書;米国特許第6,291,158号明細書;及び米国特許第6,172,197号明細書を参照されたい。ヘテロコンジュゲート抗体ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の便利な架橋法を使用して形成される、2つの共有結合した抗体で構成される。例えば、米国特許第4,676,980号を参照されたい。他の改変本発明の抗原結合タンパク質は、そのエフェクター機能を強化するか又は変化させるために他の改変を含んでもよい。本発明で使用する用語エフェクター機能は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害活性ADCC、補体依存性細胞傷害活性CDC媒介性反応、Fc媒介性食作用、及びFcRn受容体を介した抗体の再利用のうちの1以上を指すことを意味する。IgG抗体については、ADCC及びADCPを含むエフェクター機能は、免疫細胞の表面に存在するFcγ受容体のファミリーと重鎖定常領域との相互作用によって媒介される。ヒトでは、これらは、FcγRICD64、FcγRIICD32及びFcγRIIICD16を含む。抗原結合している抗原結合タンパク質とFc/Fcγ複合体の形成との間の相互作用により、細胞傷害、免疫細胞活性化、食作用、及び炎症性サイトカインの放出を含む一連の作用が誘導される。抗原結合タンパク質の定常領域と様々なFc受容体FcRとの間の相互作用は、抗原結合タンパク質のエフェクター機能を媒介すると考える。有意な生物学的作用は、エフェクター機能、特に、抗体依存性細胞性細胞傷害ADCC、補体の固定補体依存性細胞傷害又はCDC、及び抗原結合タンパク質の半減期/クリアランスの結果であり得る。通常、エフェクター機能を媒介する能力は、抗原に対する抗原結合タンパク質の結合を必要とし、全ての抗原結合タンパク質が全てのエフェクター機能を媒介するとは限らない。例えば、ナチュラルキラー細胞に対するFcγRIIIの結合を介して、又は単球/マクロファージに対するFcγRIの結合を介してADCCエフェクター機能を測定する等の多数の方法でエフェクター機能を測定することができる。例えば、本発明の抗原結合タンパク質のADCCエフェクター機能は、ナチュラルキラー細胞アッセイにおいて評価することができる。このようなアッセイの例は、Shieldsら,2001年TheJournalofBiologicalChemistry,Vol.276,p6591-6604;Chappelら,1993年TheJournalofBiologicalChemistry,Vol268,p25124-25131;Lazarら,2006年PNAS,103;4005-4010に見出すことができる。CDCの機能を測定するためのアッセイの例としては、1995年JImmMeth184:29-38に記載されているものが挙げられる。ヒト定常領域の幾つかのアイソタイプ、特にIgG4及びIgG2アイソタイプは、a古典的経路による補体の活性化;及びb抗体依存性細胞性細胞傷害の機能を本質的に欠く。望ましいエフェクター特性に応じて、抗原結合タンパク質の重鎖定常領域に対する様々な改変を行ってもよい。特異的突然変異を含有するIgG1定常領域は、Fc受容体に対する結合を減少させ、ひいてはADCC及びCDCを低下させることが独立に報告されているDuncanら.Nature1988年,332;563-564;Lundら.J.Immunol.1991年,147;2657-2662;Chappelら.PNAS1991年,88;9036-9040;Burton及びWoof,Adv.Immunol.1992年,51;1-84;Morganら.,Immunology1995年,86;319-324;Hezarehら.,J.Virol.2001年,7524;12161-12168。望ましい特性に応じて、抗体のFc領域に対する様々な改変を行ってよい。例えば、溶解性抗体を非溶解性にするためのFc領域における特異的突然変異は、欧州特許第0629240号及び欧州特許第0307434号明細書に詳述されている。あるいは、血清半減期を延長するために抗体にサルベージ受容体結合エピトープを組み込んでもよい。米国特許第5,739,277号明細書を参照されたい。ヒトFcγ受容体としては、FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa、及び新生児FcRnが挙げられる。Shieldsら.2001年J.Biol.Chem276:6591-6604は、IgG1残基の共通のセットは、全てのFcγRの結合に関与しているが、FcγRII及びFcγRIIIは、この共通のセットの外側の異なる部位を利用することを立証した。以下に記載するIgG1残基の1つの群は、アラニンに変更されたとき全てのFcγRに対する結合を減少させる:Pro-238、Asp-265、Asp-270、Asn-297及びPro-239。全てIgGCH2ドメインに存在し、CH1及びCH2を連結するヒンジの近傍でクラスタを形成する。FcγRIは、結合のためにIgG1残基の共通のセットのみを利用するが、FcγRII及びFcγRIIIは、前記共通のセットに加えて異なる残基とも相互作用する。幾つかの残基を変化させると、FcγRII例えばArg-292又はFcγRIII例えばGlu-293に対する結合のみが減少する。幾つかの変異体では、FcγRII又はFcγRIIIに対する結合が改善されたが、他の受容体に対する結合は影響を受けなかった例えば、Ser-267Alaは、FcγRIIに対する結合を改善したが、FcγRIIIに対する結合には影響を与えなかった。他の変異体は、FcγRII又はFcγRIIIに対する結合を改善すると共に、他の受容体に対する結合を減少させた例えば、Ser-298Alaは、FcγRIIIに対する結合を改善し、FcγRIIに対する結合を減少させた。FcγRIIIaの場合、最も優れた結合を示すIgG1変異体は、Ser-298、Glu-333及びLys-334におけるアラニン置換の組合せを有していた。新生児FcRn受容体は、抗体のクリアランスと組織を横断するトランスサイトーシスとの両方に関与していると考えられるJunghans1997年Immunol.Res16:29-57;及びGhetieら.2000年Annu.Rev.Immunol.18:739-766。ヒトFcRnと直接相互作用することが見出されているヒトIgG1残基としては、Ile253、Ser254、Lys288、Thr307、Gln311、Asn434及びHis435が挙げられる。この段落に記載する位置のいずれかにおける置換は、血清半減期を延長する及び/又は抗体のエフェクター特性を変化させることができる。他の改変としては、抗体のグリコシル化変異体が挙げられる。これらの定常領域の保存部位における抗体のグリコシル化は、抗体機能、特に、上記のようなエフェクター機能に対する重要な作用を有することが知られている。例えば、Boydら.1996年Mol.Immunol.32:1311-1318を参照されたい。1以上の炭水化物部分が付加、置換、欠失、又は修飾されている抗体又はその抗原結合断片のグリコシル化変異体が考えられる。アスパラギン-X-セリン又はアスパラギン-X-トレオニンモチーフを導入すると酵素的に結合する可能性のある部位が炭水化物部分に作製されるので、抗体のグリコシル化を操作するために用いることができる。Rajuら.2001年Biochemistry40:8868-8876では、TNFR-IgGイムノアドヘシンの末端シアリル化が、β-1,4-ガラクトシルトランスフェラーゼ及び/又はα,2,3シアリルトランスフェラーゼを用いる再ガラクトシル化及び/又は再シアリル化のプロセスを通して増加した。末端のシアリル化を増加させることは、免疫グロブリンの半減期を延長すると考えられる。ほとんどの糖タンパク質と同様に、抗体は、典型的に、グリコフォームの混合物として産生される。抗体が真核生物、特に哺乳類細胞において産生されるとき、この混合物は特に明らかである。規定のグリコフォームを製造するために様々な方法が開発されている。Zhangら.2004年Science303:371:Searsら.2001年Science291:2344;Wackerら.2002年Science298:1790;Davisら.2002年Chem.Rev.102:579;Hangら.2001年Acc.Chem.Res34:727を参照されたい。本明細書に記載する抗体例えば、IgGアイソタイプ、例えばIgG1は、規定の数例えば、7以下、例えば、5以下、例えば、2つ又は1つのグリコフォームを含んでよい。抗体は、ポリエチレングリコールPEG、ポリプロピレングリコール又はポリオキシアルキルエン等の非タンパク質性ポリマーにカップリングしてもよく、しなくてもよい。PEGに対するタンパク質のコンジュゲート化は、タンパク質の抗原性及び免疫原性を低下させることに加えて、タンパク質の半減期を延長するために確立されている技術である。Fab’断片に加えてインタクトな抗体でも、様々な分子量及び形状直鎖又は分岐鎖のPEG化の使用について研究されている。Koumenisら.2000年Int.J.Pharmaceut.198:83-95を参照されたい。産生方法抗原結合タンパク質は、ヤギPollockら.1999年J.Immunol.Methods231:147-157を参照されたい、ニワトリMorrow2000年Genet.Eng.News20:1-55を参照されたい、マウスPollockらを参照されたい又は植物Doran2000年Curr.OpinionBiotechnol.11:199-204;Ma1998年Nat.Med.4:601-606;Baezら.2000年BioPharm13:50-54;Stogerら.2000年PlantMol.Biol.42:583-590等のトランスジェニック生物で産生させることができる。また、抗原結合タンパク質は、化学合成によって作製することもできる。しかし、抗原結合タンパク質は、典型的には、当業者に周知の組換え細胞培養技術を使用して作製される。抗原結合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを単離し、更にクローニング増幅又は発現のために複製可能なベクターに挿入する。特に宿主細胞がCHO又はNSOである場合、1つの発現系は、グルタミン酸合成系例えば、LonzaBiologicsにより販売されているである。抗原結合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、従来の手順例えば、オリゴヌクレオチドプローブを使用して容易に単離され、配列決定される。使用することができるベクターとしては、プラスミド、ウイルス、ファージ、トランスポゾン、ミニ染色体が挙げられ、この中でも典型的にプラスミドが使用される。一般的に、このようなベクターは、発現を促進するために抗原結合タンパク質に機能的に連結しているシグナル配列、複製開始点、1以上のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター及び転写終結配列を更に含む。軽鎖及び重鎖をコードするポリヌクレオチドを別々のベクターに挿入し、同時に又は順次、例えば形質転換、トランスフェクション、エレクトロポレーション、又は形質導入により同じ宿主細胞に導入してもよく、必要に応じて、前記導入前に重鎖及び軽鎖の両方を同じベクターに挿入してもよい。野性型配列でトランスフェクトされたときの量と比べて、コドンを最適化した遺伝子でトランスフェクトしたときに宿主細胞によって産生されるタンパク質の総量が増えることを意図して、コドンの最適化を使用してもよい。幾つかの方法が公開されているNakamuraら.1996年NucleicAcidsResearch24:214-215;国際公開第98/34640号パンフレット;国際公開第97/11086号パンフレット。遺伝子コードの冗長性により、本明細書に開示するものとは別のポリヌクレオチド特に、所与の宿主細胞で発現させるためにコドンが最適化されたポリヌクレオチドも、本明細書に記載する抗原結合タンパク質をコードすることができる。本発明の抗原結合タンパク質のコドン使用頻度を変化させて、転写物及び/又は生成物の収率を高めるように宿主細胞のコドンバイアスを適応させてもよい例えば、HoekemaらMolCellBiol1987年78:2914-24。コドンの選択は、発現に使用される宿主細胞との好適な適合性に基づいてよい。シグナル配列抗原結合タンパク質は、成熟タンパク質のN末端に、特異的な切断部位を有する異種のシグナル配列を含む融合タンパク質として作製してもよい。シグナル配列は、宿主細胞により認識され、プロセシングされなければならない。原核生物の宿主細胞の場合、シグナル配列は、例えば、アルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ又は熱安定性エンテロトキシンIIリーダーであってよい。酵母分泌物については、シグナル配列は、例えば酵母インベルターゼリーダー、α因子リーダー又は酸性ホスファターゼリーダーであってよい。例えば、国際公開第90/13646号パンフレットを参照されたい。哺乳類細胞系では、単純ヘルペスgDシグナル及びネイティブな免疫グロブリンシグナル配列等のウイルス分泌リーダーが好適であり得る。典型的に、シグナル配列は、リーディングフレームにおいて抗原結合タンパク質をコードするDNAにライゲーションされる。複製開始点複製開始点は、ほとんどのグラム陰性菌に好適なpBR322、ほとんどの酵母に好適な2μプラスミド、ほとんどの哺乳類細胞好適なSV40、ポリオーマ、アデノウイルス、VSV又はBPV等の様々なウイルス開始点が当技術分野において周知である。一般的に、複製開始点の成分は、哺乳類の発現ベクターには必要ないが、SV40は、初期プロモータを含有しているため用いてもよい。選択マーカー典型的な選択遺伝子は、a例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセート又はテトラサイクリン等の抗生物質又は他の毒素に対する耐性を付与するタンパク質、又はb栄養要求性の欠損を補完したり複合培地では入手不可能な栄養素を供給したりするタンパク質をコードするか、又はcこれら両方の組合せである。選択スキームは、宿主細胞の増殖を妨げることを含んでいてもよい。抗原結合タンパク質をコードする遺伝子による形質転換が成功した細胞は、例えば、同時に送達された選択マーカーにより付与された薬剤耐性により生存する。一例は、形質転換体がメトトレキセートの存在下で培養されるDHFR選択マーカーである。対象となる外来遺伝子のコピー数を増幅させるために増量したメトトレキセートの存在下で細胞を培養してもよい。CHO細胞は、DHFR選択に特に有用な細胞株である。更なる例は、グルタミン酸合成酵素発現系LonzaBiologicsである。酵母で使用される選択遺伝子の一例は、trp1遺伝子である。Stinchcombら.1979年Nature282:38を参照されたい。プロモーター抗原結合タンパク質を発現させるのに好適なプロモータは、抗原結合タンパク質をコードするDNA/ポリヌクレオチドに機能的に連結される。原核生物の宿主のプロモーターとしては、phoAプロモーター、β-ラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼ、トリプトファン、及びTac等のハイブリッドプロモーターが挙げられる。酵母細胞で発現させるのに好適なプロモーターとしては、3-ホスホグリセリン酸キナーゼ又は他の解糖系酵素、例えば、エノラーゼ、グリセルアルデヒド3リン酸デヒドロゲナーゼ、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸デカルボキシラーゼ、ホスホフクルトキナーゼ、グルコース6リン酸イソメラーゼ、3-ホスホグリセリン酸ムターゼ、及びグルコキナーゼが挙げられる。誘導性酵母プロモーターとしては、アルコール脱水素酵素2、イソチトクロームC、酸性ホスファターゼ、メタロチオネイン、及び窒素代謝又はマルトース/ガラクトース利用に関与する酵素が挙げられる。哺乳類細胞系で発現させるためのプロモーターとしては、ポリオーマ、鶏痘、及びアデノウイルス例えばアデノウイルス2、ウシ乳頭腫ウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウィルス特に、前初期遺伝子プロモーター、レトロウイルス、B型肝炎ウイルス、アクチン、ラウス肉腫ウイルスRSVプロモーター、及び初期又は後期シミアンウイルス40等のウイルスプロモータが挙げられる。無論、プロモータの選択は、発現に使用される宿主細胞との好適な適合性に基づいてよい。第1のプラスミドは、RSV及び/又はSV40及び/又はCMVプロモーター、軽鎖可変領域VLをコードするDNA、κC領域をネオマイシン及びアンピシリン耐性選択マーカーと共に含んでよく、第2のプラスミドは、RSV又はSV40プロモーター、重鎖可変領域VHをコードするDNA、γ1定常領域をコードするDNA、DHFR及びアンピシリン耐性マーカを含む。エンハンサーエレメント適切な場合、例えば、高等真核生物で発現させるために、ベクター中のプロモータエレメントに機能的に連結しているエンハンサーエレメントを使用することができる。哺乳類のエンハンサー配列としては、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、フェトプロテイン及びインスリン由来のエンハンサーエレメントが挙げられる。あるいは、SV40エンハンサーbp100~270、サイトメガロウィルス早期プロモーターエンハンサー、ポリオーマエンハンサー、バキュウイルスエンハンサー又はマウスIgG2a遺伝子座等の真核細胞ウイルスに由来するエンハンサーを用いてもよい国際公開第04/009823号パンフレットを参照されたい。エンハンサーは、ベクターにおいてプロモータの上流の部位に位置してもよい。あるいは、エンハンサーは、例えば、非翻訳領域内、又はポリアデニル化シグナルの下流に位置してもよい。エンハンサーの選択及び配置は、発現に使用される宿主細胞との好適な適合性に基づいてよい。ポリアデニル化/終結真核細胞系では、ポリアデニル化シグナルは、抗原結合タンパク質をコードするDNA/ポリヌクレオチドに機能的に連結される。このようなシグナルは、典型的に、オープンリーディングフレームの3’に位置する。哺乳類系では、非限定的な例としては、成長ホルモン、伸長因子1アルファ及びウイルスの例えば、SV40遺伝子、又はレトロウイルスの長い末端反復配列に由来するシグナルが挙げられる。酵母系では、ポリアデニル化/終結シグナルの非限定的な例としては、ホスホグリセリン酸キナーゼPGK及びアルコール脱水素酵素1ADH遺伝子に由来するものが挙げられる。原核細胞系では、ポリアデニル化シグナルは、典型的には必要とされず、代わりに、より短く且つより明確なターミネーター配列が通常使用される。ポリアデニル化/終結配列の選択は、発現に使用される宿主細胞との好適な適合性に基づいてよい。収率を高めるための他の方法/エレメント上記に加えて、収率を高めるために使用することができる他の機構としては、クロマチンリモデリングエレメント、イントロン、及び宿主細胞に特異的なコドン修飾が挙げられる。宿主細胞抗原結合タンパク質をコードするベクターをクローニング又は発現させるのに好適な宿主細胞は、原核生物、酵母、又は高等真核生物の細胞である。好適な原核細胞としては、真性細菌が挙げられ、例えば、腸内細菌科、例えば、エシェリキア属Escherichia、例えば大腸菌E.coli例えば、ATCC31,446;31,537;27,325、エンテロバクター属Enterobacter、エルウィニア属Erwinia、クレブシエラ属Klebsiella、プロテウス属Proteus、ネズミチフス菌Salmonellatyphimurium等のサルモネラ属Salmonella、霊菌Serratiamarcescans等のセラシア属Serratia、及び赤痢菌属Shigellaに加えて、枯草菌B.subtilis及びリケニホルミス菌B.licheniformis等のバチルス属Bacilli旧東独国特許第266710号明細書を参照されたい、緑膿菌P.aeruginosa等のシュードモナス属Pseudomonas、及びストレプトミセス属Streptomyces等である。酵母宿主細胞の中でも出芽酵母Saccharomycescerevisiae、分裂酵母Schizosaccharomycespombe、クリベロマイセス属Kluyveromyces例えば、ATCC16,045;12,424;24178;56,500、ヤロウイア属yarrowia欧州特許第402,226号明細書、ピキアパストリスPichiapastoris欧州特許第183070号明細書、また、Pengら.2004年J.Biotechnol.108:185-192を参照されたい、カンジダ属Candida、トリコデルマリーシアTrichodermareesia欧州特許第244234号明細書、ペニシリン、トリポクラジウム属Tolypocladium、並びに偽巣性コウジ菌A.nidulans及びクロコウジカビA.niger等のアスペルギルス属Aspergillusの宿主も考えられる。高等真核宿主細胞としては、COS-1ATCC番号CRL1650COS-7ATCCCRL1651、ヒト胚腎臓系統293、ベビーハムスター腎臓細胞BHKATCCCRL.1632、BHK570ATCC番号CRL10314、293ATCC番号CRL1573、チャイニーズハムスター卵巣細胞CHO例えば、CHO-K1、ATCC番号CCL61、DG44等のDHFR-CHO細胞株Urlaubら.1986年SomaticCellMol.Genet.12:555-556を参照されたい、特に懸濁培養に適したCHO細胞株、マウスセルトリ細胞、サル腎培養細胞、アフリカミドリザル腎臓細胞ATCCCRL-1587、HELA細胞、イヌ腎臓細胞ATCCCCL34、ヒト肺細胞ATCCCCL75、HepG2及び骨髄腫又は、リンパ腫細胞、例えばNS0米国特許第5,807,715号を参照されたい、Sp2/0、Y0等の哺乳類細胞が挙げられる。また、このような宿主細胞は、抗原結合タンパク質の品質、機能、及び/又は収率を改良するために更に改変又は適応させてもよい。非限定的な例としては、特異的修飾例えば、グリコシル化酵素及びタンパク質ホールディングシャペロンの発現が挙げられる。細胞培養方法抗原結合タンパク質をコードするベクターで形質転換された宿主細胞は、当業者に公知の任意の方法により培養することができる。宿主細胞は、スピナーフラスコ、ローラーボトル、又は中空ファイバー系で培養することができるが、大規模に産生させる場合、特に懸濁培養には撹拌槽型反応器が使用される。撹拌槽は、例えば、スパージャー、バッフル、又は低剪断インペラ等を用いるエアレーションに適応し得る。気泡塔及びエアリフト反応器については、空気又は酸素の気泡を用いて直接エアレーションを行ってもよい。宿主細胞を無血清培地で培養する場合、pluronicF-68等の細胞保護剤を培地に添加して、エアレーションプロセスに起因する細胞の損傷を防ぐのを補助する。宿主細胞の特徴に応じて、足場依存性細胞株に対する成長基材としてマイクロキャリアを使用してもよく、細胞を懸濁培養に適応させてもよいこれが典型的である。宿主細胞、特に無脊髄宿主細胞の培養は、フェッドバッチ、反復バッチ処理Drapeauら.1994年Cytotechnology15:103-109を参照されたい、延長バッチ処理、又は灌流培養等の様々な操作方式を利用してよい。組換え技術を用いて形質転換された哺乳類宿主細胞は、ウシ胎仔血清FCS等の血清含有培地で培養してもよいが、例えば、このような宿主細胞は、Keenetal.1995Cytotechnology17:153-163に開示されているような合成無血清培地、又はProCHO-CDM若しくはUltraCHO商標CambrexNJ,USA等の市販培地で培養され、これら培地には、必要な場合、グルコース等のエネルギー源及び組換えインスリン等の合成成長因子が添加される。宿主細胞の無血清培養は、これら細胞が無血清条件における成長に適応していることを必要とする場合がある。1つの適応アプローチは、血清含有培地中でこのような宿主細胞を培養し、宿主細胞が無血清条件に適応できるようになるように培地の80を無血清培地に繰り返し交換することである例えば、Scharfenbergら.1995年inAnimalCellTechnology:Developmentstowardsthe21stcenturyBeuveryら編,619-623,KluwerAcademicpublishers。培地に分泌される抗原結合タンパク質は、意図する用途に好適な精製度を得るために様々な技術を用いて回収及び精製することができる。例えば、ヒト患者を治療するための抗原結合タンパク質の使用には、典型的に、粗培養培地と比較して少なくとも純度95、より典型的には98若しくは99又はそれ以上の純度が要求される。培地の細胞残屑は、典型的に、遠心分離し、次いで、例えば、精密濾過、限外濾過、及び/又は深層濾過等の清澄化工程を用いて除去する。透析及びゲル電気泳動、並びにハイドロキシアパタイトHA、アフィニティークロマトグラフィー任意でポリヒスチジン等の親和性タギング系を含む及び/又は疎水性相互作用クロマトグラフィーHIC、米国特許第5,429,746号を参照されたい等のクロマトグラフィー技術等の様々な他の技術が利用可能である。抗体は、以下の様々な清澄化工程に従って、プロテインA又はGアフィニティークロマトグラフィーを使用して、捕捉することができる。この後、イオン交換及び/又はHAクロマトグラフィー、陰イオン又は陽イオン交換、サイズ排除クロマトグラフィー、及び硫安分画等の更なるクロマトグラフィー工程を行ってもよい。様々なウイルス除去工程を使用してもよい例えば、DV-20フィルタを用いるナノ濾過等。これら様々な工程後、少なくとも75mg/mL以上又は100mg/mL以上の抗原結合タンパク質を含む精製された例えば、モノクローナル調製物が得られる。このような調製物は、抗原結合タンパク質の凝集形態を実質的に含まない。抗原結合断片を発現させるために細菌系を使用してもよい。このような断片は、細胞内の周辺細胞質内に局在するか、又は細胞外に分泌され得る。当業者に公知の方法に従って不溶性タンパク質を抽出及びリフォールディングして、活性タンパク質を形成することができる。Sanchezら.1999年J.Biotechnol.72:13-20;及びCupitら.1999年LettApplMicrobiol29:273-277を参照されたい。医薬組成物疾患、障害及び病状という用語は、互換的に使用される。本明細書に記載する抗原結合タンパク質の精製調製物を、本明細書に記載するヒトの疾患の治療において使用するための医薬組成物に配合してもよい。前記医薬組成物は、IL-7が疾患の一因であるか、又はIL-7R媒介性シグナル伝達の阻害/中和が有益である疾患の治療において使用することができる。前記医薬組成物は、治療上有効な量の本明細書に記載する抗原結合タンパク質を含む。医薬調製物は、薬学上許容される担体と組合せて抗原結合タンパク質を含んでなり得る。抗原結合タンパク質は、単独で投与してもよく、医薬組成物の一部として投与してもよい。典型的に、このような組成物は、公知であり且つ許容し得る薬務により要求される薬学上許容される担体を含む。例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences,16thedition1980MackPublishingCo.を参照されたい。このような担体の例としては、生理食塩水、リンゲル液、又はデキストロース溶液等の無菌担体が挙げられ、これら担体は、任意で好適なバッファによりpH5~8に緩衝される。医薬組成物は、例えば、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、門内に注射又は持続注入することにより投与することができる。このような組成物は、目に見える粉粒体を含まないことが好ましい。医薬組成物は、1mg~10gの抗原結合タンパク質、例えば、5mg~1gの抗原結合タンパク質を含んでなり得る。あるいは、前記組成物は、5mg~500mg、例えば、5mg~50mgを含んでなり得る。このような医薬組成物を調製する方法は、当業者に周知である。医薬組成物は、単位剤形中に抗原結合タンパク質を1mg~10g含んでなり得、任意で使用説明書を共に含む。医薬組成物は、当業者に周知であるか又は当業者に明らかである方法に従って、投与前に再構成するために凍結乾燥フリーズドライしてもよい。抗体がIgG1アイソタイプを有する場合、このアイソタイプの抗体の銅触媒による分解の程度を低下させるために医薬組成物にクエン酸塩例えば、クエン酸ナトリウム又はEDTA又はヒスチジン等の銅のキレート化剤を添加してもよい。欧州特許第0612251号明細書を参照されたい。また、医薬組成物は、アルギニン塩基、ポリソルベート80等の洗剤/抗凝集剤、及びバイアルのヘッドスペースの酸素を置換するための窒素等の不活性ガス等の可溶化剤を含んでなり得る。抗原結合タンパク質を投与するための有効量及び治療レジメンは、一般的に、経験的に決定され、患者の年齢、体重、及び健康状態、並びに治療される疾患又は障害等の要因に依存し得る。このような要因は、主治医の理解の範囲内である。適切な用量の選択における指針は、例えば、Smithら1977年Antibodiesinhumandiagnosisandtherapy,RavenPress,NewYorkに見出すことができる。したがって、本発明の抗原結合タンパク質を治療上有効な量で投与することができる。被験体に投与される抗原結合タンパク質の投薬量は、一般的に、被験体の体重1kg当たり1μg~150mg、0.1mg~100mg、0.5mg~50mg、1~25mg、又は1~10mgである。例えば、用量は、10mg/kg、30mg/kg又は60mg/kgであり得る。抗原結合タンパク質は、例えば、皮下、静脈内、又は筋肉内等、非経口的に投与してもよい。望ましい場合、有効な日用量の治療組成物は、任意で単位剤形にて、適切な間隔で別々に2、3、4、5、6又はそれ以上のサブ用量で投与してもよい。例えば、14日又は28日に1回、各投与日に複数のサブ用量の形態で用量を皮下投与してもよい。典型的に、15分~24時間、例えば、2~12時間、又は2~6時間の期間にわたって静脈内注入により用量を投与してよい。これは、有毒な副作用を低減することができる。用量の投与は、必要に応じて1回以上、例えば、1日3回、毎日1回、2日に1回、1週間に1回、2週間に1回、1ヶ月に1回、3ヶ月に1回、6ヶ月に1回、又は12ヶ月に1回繰り返してもよい。抗原結合タンパク質は、維持療法により、例えば、6ヶ月以上の期間にわたって1週間に1回投与してもよい。抗原結合タンパク質は、間欠療法により、例えば、1周期において、3~6ヶ月間抗原結合タンパク質を投与し、次いで、3~6ヶ月間投与せず、次いで、3~6ヶ月間再度抗原結合タンパク質を投与してもよい。生体サンプル中のIL-17の量を測定することにより、投薬量を決定又は調節することができる。投薬量を決定又は調節する他の手段を用いてもよく、例えば、薬理学の生物学的マーカーバイオマーカー、筋肉量の測定、並びに/又は機能、安全性、耐容性及び治療反応が挙げられるがこれらに限定されない。抗原結合タンパク質は、被験体におけるIL-7媒介性シグナル伝達活性をダウンレギュレートするのに有効な量及び期間投与してよい。抗原結合タンパク質は、特定の部位に対する標的療法を行うように被験体に投与してよい。例えば、筋肉、例えば骨格筋に抗原結合タンパク質を局所的に注射してもよい。抗原結合タンパク質は、1以上の他の治療活性剤、例えば、インターフェロンベータIFNβ―1a又はIFNβ―1b及び酢酸グラチラマー等の免疫調節物質、シクロホスファミド、メトトレキセート、アザチオプリン、クラドリビン、シクロスポリン及びミトキサントロン等の免疫抑制物質、静脈内免疫グロブリンIVIg、血漿補充及びスルファサラジン等の他の免疫療法と併用してもよい。更なる治療剤は、医師に指示される方法投薬量、タイミング、機序で投与し得る。1つの実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質と同時に又は順次又は別々に更なる治療剤を投与してもよい。1つの実施形態では、患者に対する薬理効果が重複するように、言い換えれば、患者に対して同時に生物学的作用発揮するように、更なる治療剤と抗原結合タンパク質とを投与する。抗原結合タンパク質を他の治療活性剤と併用する場合、個々の成分を、一緒に又は別々に、順次又は同時に、別個の医薬製剤又は複合医薬製剤で、任意の適切な経路により投与してよい。別々に又は順次投与する場合、抗原結合タンパク質及び治療活性剤は、任意の順序で投与してよい。上記組合せは、任意で薬学上許容される担体又は賦形剤と共に、上に定義する組合せを含む単一医薬製剤の形態で使用するために提示してもよい。同じ製剤中で組合せる場合、成分が安定であり且つ互いに及び製剤の他の成分と適合しなくてはならず、投与用に製剤化できることが認識される。別々に製剤化する場合、例えば当技術分野の抗原結合タンパク質について公知のように、任意の便利な製剤で提供してよい。同じ疾患に対する第2の治療活性剤と組合せる場合、各成分の用量は、抗原結合タンパク質を単独で使用するときと異なってもよい。当業者は適切な用量を容易に認識する。抗原結合タンパク質及び治療活性剤は、相乗的に作用する場合もある。言い換えれば、抗原結合タンパク質と治療活性剤とを組合せて投与すると、本明細書に記載する疾患、障害、又は病状に対する効果が、それぞれの単独の効果の合計よりも大きい場合がある。医薬組成物は、任意で使用説明書と共に、抗原結合タンパク質と他の薬剤とのキットオブパーツを含んでよい。便宜上、キットは、使用説明書と共に所定の量の試薬を含んでよい。用語個体、被験者及び患者は、本発明において互換的に使用される。被験体は、典型的にヒトである。また、被験体は、マウス、ラット又は霊長類例えばマーモセット又はサル等の哺乳類であってもよい。被験体は、非ヒト動物であってもよい。また、抗原結合タンパク質は、獣医学的に使用してもよい。治療される被験体は、家畜、例えば、雌ウシ又は雄ウシ、ヒツジ、ブタ、雄ウシ、ヤギ又はウマ等の家畜であってもよく、イヌ又はネコ等のペットであってもよい。動物は、任意の年齢であってよく、成熟した成体動物であってもよい。治療は、治療的、予防的、又は防止的であってよい。被験体は、それを必要としている被験体であってよい。治療を必要としている被験体は、特定の医学的疾患に既に罹患している個体に加えて、将来その疾患を発現する可能性のある個体を含んでなり得る。したがって、本明細書に記載する抗原結合タンパク質は、予防的又は防止的治療に用いることができる。この場合、本明細書に記載する抗原結合タンパク質は、疾患の1以上の局面又は症状の発生を防止するか又は遅らせるために、個体に投与される。被験体は、無症候性であり得る。被験体は、その疾患に対する遺伝性素因を有し得る。このような個体には、予防上有効な量の抗原結合タンパク質が投与される。予防上有効な量は、本明細書に記載する疾患の1以上の局面又は症状の発生を防止するか又は遅らせる量である。また、本明細書に記載する抗原結合タンパク質を治療の方法で用いてもよい。用語治療は、疾患の少なくとも1つの局面又は症状の緩和、低減、又は防止を包含する。例えば、本明細書に記載する抗原結合タンパク質を用いて、本明細書に記載する疾患の1以上の局面又は症状を寛解又は低減することができる。本明細書に記載する抗原結合タンパク質は、治療的、予防的、又は防止的治療に有効な量で用いられる。本明細書に記載する抗原結合タンパク質の治療上有効な量は、疾患の1以上の局面又は症状を寛解又は低減するのに有効な量である。また、本明細書に記載する抗原結合タンパク質は、本明細書に記載する疾患を治療、防止、又は治癒させるために用いることができる。本明細書に記載する抗原結合タンパク質は、一般的に、被験体の健康に対して有益な効果を有し得、例えば、被験体の予測寿命を延ばすことができる。本明細書に記載する抗原結合タンパク質は、生存可能な治療的治療を行うために疾患の全ての症状又は徴候を完全に治癒させる又は根絶する必要がある訳ではない。適切な分野で認識されている通り、治療剤として使用される薬物は、所与の疾患状態の重篤度を低下させることができるが、有用な治療剤であるとみなされるために疾患の全ての徴候を消失させる必要がある訳ではない。同様に、予防的に投与される治療は、生存可能な予防剤を構成するために疾患の発症を防止するのに完全に有効である必要はない。単に、例えばその症状の数又は重篤度を減らすことにより、又は別の治療の有効性を高めることにより、又は別の有益な効果を生じさせることにより疾患の影響を低下させるか又は例えば疾患の発症を遅らせることにより被験体において疾患が生じたり悪化したりする可能性を低下させることで十分である。本発明の抗原結合タンパク質は、多発性硬化症、及び他の自己免疫疾患又は炎症性疾患、特に病原性TH17細胞が関与するものの治療において使用することができる。このような疾患は、高レベルのIL-17発現を伴う。MS患者の血清及びCSFMatusevicius,D.ら.;Mult.Scler.5,101-104;1999年、並びに関節リウマチ患者から得られた滑液で高レベルのIL-17が報告されている。また、IL-17は乾癬にも関与しておりHomeyら.;J.Immunol.16412:6621-32;2000、一方では、ベーチェット病における高レベルのIL-17もHamzaouiらにより報告されているScand.J.Rhuematol.;31:4,205-210;2002年。また、高レベルのIL-17は、全身性エリテマトーデスSLEでも観察されているWongら.;Lupus98:589-93;2000年。また、IL-7受容体媒介性シグナル伝達の阻害は、喘息等のIL-17の増加が関与している炎症性非自己免疫疾患の治療においても有用であり得る。したがって、本発明の炎症性疾患及び/又は自己免疫疾患としては、乾癬及びアトピー性皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患;全身性強皮症及び硬化症;炎症性腸疾患IBD;クローン病;潰瘍性大腸炎;外科的組織再潅流傷害、心筋梗塞、心停止、心臓手術後の再灌流、並びに経皮経管冠動脈形成術後の狭窄、卒中及び腹部大動脈瘤等の心筋虚血状態を含む虚血再灌流障害;卒中に続発する脳浮腫;頭蓋外傷、循環血液量減少性ショック;窒息;成人型呼吸窮迫症候群;急性肺障害;ベーチェット病;皮膚筋炎;多発性筋炎;多発性硬化症MS;皮膚炎;脳膜炎;脳炎;ブドウ膜炎;変形性関節症;狼瘡腎炎;関節リウマチRA、シェーグレン症候群、脈管炎等の自己免疫性疾患;白血球漏出を含む疾患;中枢神経系CNS炎症性障害、敗血症又は外傷に続発する多臓器損傷症候群;アルコール性肝炎;細菌性肺炎;糸球体腎炎を含む抗原抗体複合体媒介性疾患;敗血症;サルコイドーシス;組織/臓器移植に対する免疫病理学的応答;肋膜炎、肺胞炎、脈管炎、肺炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、過敏性肺炎、特発性肺線維症IPF及び嚢胞性線維症を含む肺の炎症;乾癬性関節炎;視神経脊髄炎、ギラン-バレー症候群GBS、COPD、1型糖尿病等が挙げられる。特に、本発明のアンタゴニストは、視神経脊髄炎を含む全ての形態の多発性硬化症の治療に有用であり得る。活動性炎症性疾患の状況で投与されたとき、すなわち、臨床的に孤立した症候群又は再発型のMSの治療において使用されるとき、本発明のアンタゴニストによる治療が最も効果的であると予測される。これら疾患の病期は、臨床的に、及び/又はガドリニウム増強若しくはより高感度な技術等の画像診断基準により、及び/又は活動性疾患の未だ定義されていないバイオマーカー等の他の方法により確定することができる。特に、本発明のアンタゴニストを用いて、患者が再発しつつあるか又は再発している場合に静脈内、皮下、経口、筋肉内への送達を介してRRMSを治療することができる。1つの実施形態では、再発の発生時に、又は再発の発生から1時間、2時間、3時間、6時間、12時間、24時間、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日又は10日以内に本発明のアンタゴニストを投与する。本発明の抗原結合タンパク質は、CD127に結合することができる。1つの実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質は、IL-7受容体の生物学的作用に拮抗することができる。1つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、TH17受容体媒介性増殖、及びIL-7受容体媒介性生存のうちの少なくとも1つに拮抗することができる。阻害、拮抗、中和という用語は、本発明において同義的に用いられる。これら用語はいずれも、完全な中和の必要性を示唆することを意図するものではなく;部分的な中和生物学的作用の低下に相当するが、完全に消失させる訳ではないも考えられる。IL-7受容体媒介性のTH17の増殖及び/又は生存は、TH17細胞数の増加若しくは維持によって、又は他のCD4T細胞数と比較したTH17細胞数の比率の増加によって、又はより具体的には、TH17:TH1細胞の比、TH17:Treg細胞の比、TH17TH1:Treg細胞の比、及び/又はTH17:TH1Tregの比の増加によって細胞レベルで観察することができる。分子レベルでは、TH17の増加及び/又は生存は、CD4T細胞の集団による又はTH17細胞の集団によるIL-17産生の増加によって観察することができる。したがって、1つの実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質は、CD4T細胞の集団によるIL-17産生を減少させる。また、IL-7受容体媒介性のTH17の増殖及び生存は、CD4T細胞の集団による又はTH17細胞の集団によるTFN-γの産生の増加によって観察することもできる。したがって、1つの実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質は、CD4T細胞の集団によるIFN-γ産生に拮抗する減少させる。分子レベルでは、本発明の抗原結合タンパク質は、IL-7受容体媒介性のSTAT-5リン酸化を阻害することができる。分子レベルでは、IL-7誘導性のP-STAT5又はBcl-2等のアッセイにより本発明の抗原結合タンパク質のブロッキング効果を観察及び測定することができる。細胞レベルでは、IL-17又はIFNγのTh17分泌等のアッセイによりブロッキング効果を観察及び測定することができる。例示的なアッセイは、国際出願第PCT/US2009/053136号国際出願第2010/017468号パンフレットに記載されている。例示的なpSTAT-5アッセイでは、試験剤の存在下及び不在下にて、IL-7でPBMCを刺激する。次いで、例えば、例えば、AlexaFluor登録商標647マウス抗Stat5pY694,BD[612599]等の標識された抗pSTAT-5抗体を用いてpSTAT-5を染色し、次いで、蛍光活性化細胞選別を行うことにより、細胞のpSTAT-5の量を定量的に評価する。また、リン酸化型STAT-5の量は、ELISAによって測定することもできる。リン酸化型STAT-5の量を減少させる剤は、自己免疫疾患に対する潜在的な治療剤の候補である可能性がある。アンタゴニストの不在下におけるSTAT-5量と比較したとき、又はネガディブコントロール、すなわち未処理細胞と比較したとき、アンタゴニストは、リン酸化型STAT-5の量を少なくとも20、50、75、80、85、90、95又は100減少させることができる。アンタゴニストは、50μg/mL、25μg/mL以下、10μg/mL以下、5μg/mL以下、又は2μg/mL以下のIC50を有し得る。1つの実施形態では、アンタゴニストは、1μg/mL以下、0.75μg/mL以下、0.5μg/mL以下、0.25μg/mL以下、又は0.1μg/mL以下のIC50を有する。本発明のアンタゴニストは、TH17細胞の増殖を阻害において特に有効である。TH17細胞の増殖は、TH17増殖アッセイにおいて測定することができ、これは、試験剤の存在下及び不在下でナイーブなT細胞の集団を刺激して増殖させ、次いで、前記細胞を刺激してIL-17を産生させ、試験剤の存在下及び不在下で前記細胞により産生されるIL-17の量を評価することを含む。例示的なアッセイでは、IL-1、IL-6及びIL-23の存在下でT細胞の受容体を活性化を用いて刺激することにより、ヒトCD4T細胞をTH17に分化させる。5日間分化させた後、CCR6細胞を分離して、TH17の濃縮された集団を作製する。次いで、この集団をヒトIL-7で刺激し、上清中におけるIL-17及びIFN-γの増加を測定する。インキュベート期間中にIL-7とCD127とのの相互作用のアンタゴニストが存在すれば、TH17細胞の増殖を防ぎ、IL-7及びIFN-γ産生を減少させるはずであることから、本発明の抗原結合タンパク質等の試験剤がこの相互作用をブロックする能力を測定することができる。本発明の抗原結合タンパク質は、ネガディブコントロールに対して、このようなアッセイにおけるIL-17分泌を20以上阻害することができる。より典型的には、抗原結合タンパク質は、対照に対してIL-17分泌を50、75、85、又は90以上阻害することができる。抗原結合断片は、幾つかの実施形態では、前記アッセイにおいて50μg/mL以下のIC50を示し得る。他の実施形態では、IC50は、20μg/mL、10μg/mL又は5μg/mL以下であり得る。したがって、別の態様では、本発明は、患者においてTH17細胞数を減少させるのに十分な量の中の本発明の抗原結合タンパク質を患者に投与することを含んでなる、自己免疫疾患又は炎症性障害を治療する方法を提供する。別の態様では、本発明は、IL-7受容体の媒介するSTAT-5リン酸化を減少させるのに十分な量の抗原結合タンパク質を被験体に投与することを含んでなる、ヒト被験体における自己免疫疾患を治療する方法を提供する。別の態様では、本発明は、患者に本発明の抗原結合タンパク質を投与することを含んでなる、患者の多発性硬化症を治療する方法であって、前記患者が再発寛解型多発性硬化症に罹患している方法を提供する。別の態様では、本発明は、TH1細胞に対するTH17細胞の比率を低下させるのに有効な量の本発明の抗原結合タンパク質を被験体に投与することを含んでなる、ヒト被験体における自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療する方法を提供する。別の態様では、本発明は、Foxp3Treg細胞に対するTH細胞の比率を低下させるのに有効な量の本発明の抗原結合タンパク質を被験体に投与することを含んでなる、ヒト被験体における自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療する方法を提供する。診断的使用方法本明細書に記載する抗原結合タンパク質を使用して、診断目的のためにインビトロ又はインビボにおける生体サンプル中のCD127を検出することができる。例えば、抗CD127抗原結合タンパク質を使用して、培養細胞、組織又は血清中のCD127を検出することができる。前記組織は、ヒト又は動物の身体から最初に除去されてもよい例えば生検。ELISA、ウェスタンブロット、免疫組織化学又は免疫沈降を含む従来のイムノアッセイを使用することができる。抗原結合タンパク質は、1以上の抗原結合タンパク質、検出可能な標識、及びキットの使用説明書を含む診断キットを提供することができる。便宜上、前記キットは、使用説明書と共に所定の量の試薬を含んでよい。遺伝子治療本明細書に記載する抗原結合タンパク質をコードする核酸分子を、それを必要としている被験体に投与してもよい。また、核酸分子は、適切なスカフォールド又はドメインにおけるCDR、可変ドメイン又は完全長抗体を発現することができる。核酸分子は、ヒト又は動物の細胞中で発現させるためのベクターに含まれてもよい。上記の通り薬学上許容される賦形剤及び/又は1以上の治療活性剤を投与するために核酸分子又はベクターを製剤化してもよい。1.01A11のヒト化1.11A11ハイブリドーマ可変領域のクローニング1A11ハイブリドーマの細胞ペレットから全RNAを調製し、RT-PCRを実施して、可変領域のcDNAを作製した。各ハイブリドーマの重鎖及び軽鎖の増幅された可変領域をpCR2.1クローニングベクターにクローニングした。各ハイブリドーマの重鎖及び軽鎖の可変領域の配列を得た。配列分析により、ペプチド配列は以下の通り予測された相補性決定領域を強調する:重鎖及び軽鎖の可変領域をそれぞれヒトIgG1Fc及びカッパ定常領域に融合させることにより、組み換えキメラ型の抗体を作製した。1.21A11重鎖ヒト化ストラテジヒトV遺伝子生殖細胞系データベースのBLAST分析に従って、ヒト化に好ましいアクセプターフレームワークとして、マウス1A11可変重鎖配列と64の同一性CDRを含むを有するヒト生殖細胞系IGHV1_2を選択した。生殖細胞系のV領域を、配列相同性に基いて好適なFR4、この場合、JH6ミニ遺伝子KabatVol.IIとインシリコで組合せた。WGQGモチーフに先行するJH6ミニ遺伝子残基の最初の6つの残基は、ドナー抗体由来のCDRに置換されるCDR3領域内に含まれる。配列比較及び抗体機能に影響を及ぼす可能性に基づいて、8つのヒト化重鎖変異体を作製した。コンストラクトH0は、上で選択されたヒトアクセプターフレームワークにKabatの定義を使用する1A11由来のマウスCDRをグラフトしたストレートグラフトであった。コンストラクトH1~H3は、H0に基づき;各々に、各コンストラクトで異なる1つの更なるフレームワーク突然変異それぞれ、位置71、66及び69が組み込まれている。H4~H7には、上記の復帰突然変異のうちの2、3、4又は5つが組み込まれている。1.31A11フレームワークIGHV1-2の重鎖ヒト化の原理1.41A11軽鎖ヒト化ストラテジヒトV遺伝子生殖細胞系データベースのBLAST分析に従って、ヒト化に好ましいアクセプターフレームワークとして、マウス1A11可変軽鎖配列と53の同一性CDRを含むを有するヒト生殖細胞系IGHV3_11を選択した。生殖細胞系のV領域を、配列相同性に基いて好適なFR4、この場合、J領域カッパ4ミニ遺伝子KabatVol.IIとインシリコで組合せた。JK-4ミニ遺伝子残基の最初の3つの残基は、ドナー抗体由来のCDRに置換されるCDR3領域内に含まれる。配列比較及び抗体機能に影響を及ぼす可能性に基づいて、10個のヒト化軽鎖変異体を作製した。コンストラクトL0は、上で選択されたヒトアクセプターフレームワークにKabatの定義を使用する1A11由来のマウスCDRをグラフトしたストレートグラフトであった。コンストラクトL1、L2、L4は、L0に基づき、各々に、各コンストラクトで異なる1つの更なるフレームワーク突然変異それぞれ、位置47、71及び46が組み込まれている。コンストラクトL3には、上記の復帰突然変異47及び71が両方とも組込まれている。コンストラクトL5には、上記の復帰突然変異47及び71及び46のうちの3つが組込まれている。コンストラクトL6~L9は、L5に基づき、各々に、各コンストラクトで異なる1、2、3、及び4つの更なるフレームワーク突然変異それぞれ、位置58、45、70及び60が組み込まれている;。1.51A11フレームワークIGKV3-11の軽鎖ヒト化の原理2.06A3のヒト化2.16A3重鎖ヒト化ストラテジヒトV遺伝子生殖細胞系データベースのBLAST分析に従って、ヒト化に好ましいアクセプターフレームワークとして、マウス6A3可変重鎖配列と71の同一性CDRを含むを有するヒト生殖細胞系IGHV4_61、及び51の同一性を有するヒト生殖細胞系IGHV3_33これはIGKV1_39と共によく発現することが既に知られているを選択した。生殖細胞系のV領域を、配列相同性に基いて好適なFR4、この場合、JH6ミニ遺伝子KabatVol.IIとインシリコで組合せた。WGQGモチーフに先行するJH6ミニ遺伝子残基の最初の2つの残基は、ドナー抗体由来のCDRに置換されるCDR3領域内に含まれる。配列比較及び抗体機能に影響を与える可能性に基づいて、フレームワークIGHV4_61を含む10個のヒト化重鎖変異体及びフレームワークIGHV3_33を含む12個のヒト化重鎖変異体を作製した。コンストラクトH0は、上で選択されたヒトアクセプターフレームワークにKabatの定義を使用する6A3由来のマウスCDRをグラフトしたストレートグラフトであった。フレームワークIGHV4_61を有するH1~H5コンストラクトは、H0に基づき、各々に、各コンストラクトで異なる1つの更なるフレームワーク突然変異それぞれ、位置71、27、30、67、及び48が組み込まれている。H6~H9コンストラクトには、上記の復帰突然変異のうちの2、3、4又は5つが組み込まれている。フレームワークIGHV3-33を有するH1~H11コンストラクトは、H0に基づき、各々に、各コンストラクトで異なる1つの更なるフレームワーク突然変異が組み込まれているそれぞれ、位置27、30、28、29、67、73、78、49、68、24及び48。2.26A3フレームワークIGHV4_61についての重鎖ヒト化の原理2.36A3フレームワークIGHV3_33についての重鎖ヒト化の原理2.46A3軽鎖ヒト化ストラテジヒトV遺伝子生殖細胞系データベースのBLAST分析に従って、ヒト化に好ましいアクセプターフレームワークとして、マウス6A3可変軽鎖配列と72の同一性CDRを含むを有するヒト生殖細胞系IGKV1_39を選択した。生殖細胞系のV領域を、配列相同性に基いて好適なFR4、この場合、J領域カッパ2ミニ遺伝子KabatVol.IIとインシリコで組合せた。JK-2ミニ遺伝子残基の最初の2つの残基は、CDR3領域内に含まれ、マウス6A3軽鎖CDR3の最後の2つの残基と同一である。配列比較及び抗体機能に影響を与える可能性に基づいて、5個のヒト化軽鎖変異体を作製した。コンストラクトL0は、上で選択されたヒトアクセプターフレームワークにKabatの定義を使用する6A3由来のマウスCDRをグラフトしたストレートグラフトであった。コンストラクトL1、L2は、L0に基づき、各々に、各コンストラクトで異なる1つの更なるフレームワーク突然変異が組み込まれているそれぞれ、位置45、70。コンストラクトL3には、上記の復帰突然変異が両方とも組込まれている。6A3フレームワークIGKV1_39の軽鎖ヒト化の原理配列比較及び抗体機能に影響を与える可能性に基づいて、5個のヒト化軽鎖変異体を作製した。コンストラクトL0は、上で選択されたヒトアクセプターフレームワークにKabatの定義を使用する6A3由来のマウスCDRをグラフトしたストレートグラフトであった。コンストラクトL1、L2は、L0に基づき、各々に、各コンストラクトで異なる1つの更なるフレームワーク突然変異が組み込まれているそれぞれ、位置45、70。コンストラクトL3には、上記復帰突然変異が両方とも組込まれている。コンストラクトL27には、T4L、A31Y、D70M、V85T、T94Y、Q100G、L104V配列番号138を含むより多くの突然変異が組み込まれている。2.5Fc不能可変重鎖の構築1A11H3コンストラクトに対して2つのアミノ酸置換L237A及びG239Aを行った。これら修飾により、分子は免疫エフェクター細胞又は補体をそれほど動員できなくなる。得られたVHコンストラクトは、1A11H3-Fcであると同定され、配列番号119の配列を有するポリヌクレオチドによりコードされる配列番号118に示す配列を有する。以下の実施例4に記載する通り、1A11H3-Fc及び1A11.L4軽鎖1A11H3L4Fcを含む抗体を更に分析した。2.61A11H3L4の親和性成熟2.6.1組換え型抗IL7R1A11H3L4CDRH3変異体の構築ヒト化抗IL7Rモノクローナル抗体1A11H3L4の多数の変異体を作製した。これらは全て、配列番号114に記載の重鎖アミノ酸配列H3及び配列番号115に記載の軽鎖アミノ酸配列L4を有する抗体の重鎖のCDRH3領域においてアミノ酸置換1つしか異なっていなかった。部位特異的変異誘発を使用して、pLEFD哺乳類発現ベクター内の1A11H3L4のヒト化CDRH3変異体を作製した。2.6.2HEK2936E細胞の小規模抗体発現1A11H3L4及びCDRH3変異体の軽鎖及び重鎖をそれぞれコードするpLEFN及びpLEFDプラスミドを、293fectinInvitrogen、12347019を使用して96ウェルスケール発現体積500μLでHEK2936Eの細胞へ一過的にコトランスフェクトした。1500rpmで10分間遠心分離することにより上清を収集した。次いで、0.45μm濾過プレートを使用して、抗体を含有する上清を濾過した。組織培養上清から直接抗体を評価した。2.6.3抗IL7R1A11H3L4CDRH3変異体のProteon分析CDRH3抗体変異体これらはHEK2936E細胞における小規模抗体発現に由来し、実施例2.6.2に記載の通り組織培養上清から直接評価されたの結合親和性を決定するための初期スクリーニングをProteOnXPR36Bioradにおいて実行した。方法は以下の通りであった;一級アミンカップリングによりGLCチップ上にプロテインAを固定化し、次いで、CDRH3突然変異体抗体をこの表面に捕捉し、結合曲線のダブルレファレンスのために用いられる0nM注入すなわち、バッファのみと共に256、64、16、4、1nMのIL7Rを通した。50mMのNaOHを使用して捕捉表面を再生し、結合しているCDRH3突然変異体抗体を除去して、捕捉及びアナライト注入の別のサイクルの準備を整えた。機械に固有の解析ソフトウェアを使用して、1:1モデルにデータを適合させた。組織培養上清から直接突然変異体抗体の結合解析を行った。スクリーニングにより、親分子1A11H3L4よりも優れた動態プロファイルを有すると考えられる幾つかの抗体を同定した。この分析から得られたデータを4.2.3に示す。このデータは、N98及びF100bの残基における幾つかのCDRH3突然変異がIL7Rに対する結合親和性を改善すると考えられることを示す。このデータセットから、更なる分析実施例2.6.4のために6つの分子を選択した。2.6.4HEK2936E細胞の大規模抗体発現上記データは、N98及びF100b残基における幾つかのCDRH3突然変異がIL7Rに対する結合親和性を改善すると考えられることを強調した4.2.3にデータを示す。したがって、これら6つのCDRH3変異体について精製抗体を作製した。1A11H3L4CDRH3変異体の重鎖及び軽鎖をコードするコンストラクトを、pLEFD及びpLEFNのプラスミドから大規模HEK2936E発現に最適なpTTベクターにサブクローニングした。293fectinInvitrogen、12347019を使用して、50~100mLのHEK2936Eプラスミドの詳細は表7に要約するにプラスミドを一過的にコトランスフェクトした。24時間後トリプトンフィードを細胞培養物に添加し、更に72時間後細胞を収集した。次いで、固定化されたプロテインAカラムを用いて抗体を親和性精製し、280nmにおける吸光度を読み取ることにより定量した。3.0ヒト化ベクターの構築ヒト化可変領域のDNA配列は、LETO1.0ソフトウェアEntelechonGmbHを用いて最適化された配列であり、重複するオリゴヌクレオチドの構築及びPCR増幅によりデノボ合成された。プライマーは、哺乳類発現ベクターにクローニングするための制限酵素部位及び分泌のためのヒト免疫グロブリンシグナル配列を含んでいた。Age1/Kas1を使用して、ヒトガンマ1定常領域を含有する哺乳類発現ベクターにヒト化可変重鎖領域をクローニングした。並行して、HindIII及びBsiWIを使用して、ヒトカッパ定常領域を含有する哺乳類発現ベクターにヒト化可変軽鎖領域をクローニングした。4.0ヒト化抗体の特性評価4.11A11及び6A3コンストラクトの結合動態の測定:BIAcore商標3000BIAcore3000装置GEHealthcareを使用して、ヒトCD127ECDについての抗CD127抗体の結合動態を評価した。供給されたカップリングバッファを使用して、BIAcoreGEHealthcareカタログ番号BR-1008-39抗ヒトIgGFc特異的モノクローナル抗体が既に固定化されているCM5バイオセンサーチップにヒト化6A3又は1A11コンストラクトを捕捉した。様々な濃度512、256、128、64、32、16nMのヒトCD127ECDを30μL/分間の流速で240秒間注入した。1対象となるMAbを捕捉する2捕捉されたMAbに対してアナライトを会合させる3アナライトを解離させるバッファ4BIAcoreに最適化されたバッファにより再生する。共有結合している抗HAbを除いて全て除去する。BIAcore動態ランサイクル:バッファ、512、256、128、64、32、16nMのIL7RECD;ダブルレファレンスのためにバッファサイクルを用いた。3MのMgCl2で抗体表面を再生した。BIAevaluationソフトウェアを使用して、1:1ラングミュアモデルにデータを全体的に適合させることにより動態を測定した。実施例4.2.11A11及び4.2.26A3に結果を示す。4.1.1選択された1A11H3L4CDRH3変異体の結合動態の測定BIAcore分析を用いて、精製CDRH3突然変異体抗体実施例2.6.4に記載した通り、HEK2936E細胞における大規模抗体発現から得られたの結合親和性を測定した。4.1.1.1方法1:BIAcore商標T100一級アミンカップリングにより、約1300共鳴単位RUのレベルまでCM3チップに抗ヒトIgGGEHealthcare/BIAcore商標BR-1008-39を固定化し、次いで、CDRH3突然変異体抗体をこれに捕捉し、全ての抗体を同レベル44~56RUで捕捉し、結合曲線のダブルレファレンスのために用いられる0nM注入すなわち、バッファのみと共に256、64、16、4、1nMのIL-7Rを通し、3MのMgCl2を使用してこの表面を再生した。BIAcore商標T100解析ソフトウェアに固有の1:1モデルに結合データを適合させた。ランニングバッファとしてHBS-EPを使用してランを実行し、BIAcore商標T100上にて25°Cで実行した。結果を4.2.4に示す。4.1.1.2:方法2:BIAcore商標3000一級アミンカップリングにより、約5400共鳴単位RUのレベルまでCM5チップに抗ヒトIgGGEHealthcare/BIAcore商標BR-1008-39を固定化し、次いで、CDRH3突然変異体抗体をこの表面に捕捉し、全ての抗体を同レベル175~205RUで捕捉し、結合曲線のダブルレファレンスのために用いられる0nM注入すなわち、バッファのみと共に、256、64、16、4、1nMのIL7Rを通し、3MのMgCl2を使用してこの表面を再生した。BIAcore商標3000解析ソフトウェアに固有の1:1モデルに結合データを適合させた。ランニングバッファとしてHBS-EPを使用してランを実行し、BIAcore商標3000上にて25°Cで実行した。結果を4.2.5に示す。4.1.2カニクイザル及びマーモセットにおける1A11H3L4の種交差反応性の決定Biacore3000を使用して、カニクイザル及びマーモセットのCD127ECDについて1A11H3L4の結合動態を評価した。BIAcoreGEHealthcareカタログ番号BR-1008-39抗ヒトIgGFc特異的モノクローナル抗体が既に固定化されているCM5バイオセンサーチップに1A11H3L4を捕捉した。3MのMgCl2で抗体表面を再生した。BIAevaluationソフトウェアを使用して、1:1ラングミュアモデルにデータを全体的に適合させることにより動態を測定した。結果を4.3に示す。4.1.3IL7受容体阻害アッセイBIAcore商標分析を用いて、精製CDRH3突然変異体抗体実施例2.6.4に記載した通り、HEK2936E細胞における大規模抗体発現から得られたがIL7とIL7Rとの間の相互作用を阻害できることを実証した。一級アミンカップリングによりCM5チップ上にIL7RDSystemsを固定化した;10mMのグリシンpH3.0で表面をコンディショニングして、中和アッセイのための安定な表面を得た。ラン1では256nM、128nM、64nM、16nM、8nM、4nM、2nM及び1nM、及びラン2では256nM、128nM、64nM、16nM、8nM、4nM、2nM、1nM、0.5nM及び0.25nMの濃度の試験抗体と共に64nMのIL7Rをインキュベートした。次いで、IL7/CM5チップに対するランの前に3時間室温でサンプルをインキュベートし、10mMのグリシンpH3.0を使用して、次の相互作用のための表面を再生した。Robosageを使用してIC50値を計算した。それによって、0nM抗体と共に64nMのIL7Rを使用して得られた最大シグナルに基づいて結合シグナルを百分率値に変換した。結果を4.7に示す。4.2結合動態結果4.2.11A114.2.26A34.2.3BIAcore商標分析による1A11H3L4の様々な抗IL7R1A11H3L4CDRH3変異体の選択4.2.4選択された1A11H3L4CDRH3変異体のBIAcore商標T100分析表8は、4.1.1.1試験から得られたデータを示す。これは、CDRH3突然変異が全て、親分子よりも優れた親和性を有すると考えられ、最良のコンストラクトはBPC4398抗IL7R1A11H3L4N98Dであると思われることを示す。4.2.5選択された1A11H3L4CDHR3変異体のBIAcore商標3000分析表9は、4.1.1.2試験から得られたデータを示す。これは、CDRH3突然変異が全て、親分子よりも優れた親和性を有すると考えられ、最良のコンストラクトはBPC43981A11H3L4N98D及びBPC43991A11H3L4N98Eであると思われることを示す。2つの方法間で計算された全体的な親和性において差がみられた。これは、IL7Rがホモダイマーであるという事実に起因する可能性があり、したがって、結合活性及び抗体と抗原との架橋の量は、2つのアッセイで用いられる異なる捕捉表面に固定化されているIL7Rの様々な密度に依存して増加又は減少する場合がある。2回のラン間で異なる親和性がみられたにもかかわらず、2つの実験におけるランキングは、BPC43981A11H3L4N98Dが親分子1A11H3L4よりも改善された親和性を有することを示す。4.3種交差反応性1A11H3L4野性型は、Biacore系によって同等のレベルで試験されたマーモセット及びカニクイザルIL-7Rと交差反応することが観察された表10。4.4X線結晶学によるエピトープ結合観察される機能中和に推定機構を提供するのに役立てたり、抗体成熟についての合理的な選択を行ったりするために、1A11H3L4Fabを使用して、インシリコモデリングとX線結晶学とを併用してmAbの結合界面を予測した。1A11H3L4Fab/ヒトIL7受容体複合体の高解像度2.08A構造を確立した。ヒトIL7受容体細胞外ドメイン及び1A11H3L4をCHOlec細胞で発現させ、アフィニティークロマトグラフィー及びサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。パパイン開裂により1A11H3L4のFAb断片を作製した。Fab1A11H3L4とIL7受容体ECDとを1:1.2のモル比で混合することにより、Fab1A11H3L4/IL7RECD複合体を作製した。懸滴蒸気拡散方法を使用して、タンパク質を濃縮し結晶化させた。ArgonneNationalLaboratoryのAdvancedPhotonSourceでX線回折データを収集した。回折データにインデックスを付け、HKL2000ソフトウェアを使用して比較した。プログラムX-PLORにおける分子置換により構造を決定した。初期分子置換溶液を、CNX中の分子動力学精製、及びプログラムWinCootによる再構築に複数ラウンド供した。高解像度2.08A結晶構造に基いて、1A11H3L4がIL-7Rの細胞外のループのうちの4つでIL7受容体に結合し、それによって、IL7リガンド結合をブロックすると予測される:ループ2:55Gly56Ala57Leu58Val59Glu60Val61Lysループ3:80Leu81Leu82Ile83Gly84Lys100Lysループ4:138Lys139Tyr142Valループ5:192Tyr193Phe。これら所見は、1A11と6A3との間で観察された、hIL7について観察された競合と一致している。4.5エフェクター機能の分析4.5.11A11H3L4は補体媒介性細胞傷害を欠く合計6つの別々の実験により、1A11H3L4野性型が測定可能な補体媒介性細胞傷害を有しないことが示された。標的として用いられるhIL-7rBacMamが形質導入されたHEK293MSRII細胞株でこれら実験を実施した。T175培養フラスコにおいて、37°C、5CO2で約21時間これら細胞に形質導入したmoi75。次いで、TrypLEを使用して、フラスコから付着細胞を除去し、数回洗浄した後、1×105細胞/50μL/ウェルで96ウェルプレートにプレーティングした。37°C、5CO2で30分間かけて25μLの抗体を添加した。このインキュベート後、ウサギ補体20μLを添加し、次いで、プレートを2時間インキュベータに戻した。多重チャネルのピペットを使用して穏やかに混合しながら、各ウェルに100μLのCellTiter-Gloを添加することにより、細胞の生存率の評価を行った。次いで、VictorVプレートリーダでプレートの蛍光シグナルを読み取った生細胞はシグナルを増加させる。図1にこれら実験のうちの1例を示す。上記実験において使用されるポジティブコントロール抗体Grits32092は、hIL-7Rαを発現していた標的細胞と同じ細胞において共発現していたHER3についての細胞表面受容体に対して特異的であった。この制御抗体を、1A11H3L4と同濃度で用い10μg/mL、同じ2つの供給元Calbiochem及びInvitrogenのウサギ補体と組み合わせた。これら結果は、アッセイにおいて使用された標的細胞及び補体の両方が補体依存細胞傷害を誘導できることを示した。4.5.21A11H3L4Fcは抗体依存性細胞媒介性細胞傷害ADCCを低下させた。ADCCアッセイにおけるエフェクター細胞として、7人のヒトドナー由来の精製末梢血単核細胞を解析した。標的細胞として用いられるhIL-7rBacMamが形質導入されたHEK293MSRII細胞株でこれら実験を実施した。T175培養フラスコにおいて、37°C、5CO2で約21時間これら細胞を形質導入したmoi75。次いで、Trypleを使用してフラスコからこれら付着細胞を除去し、数回洗浄した後、ユーロビウムをロードした。これらロードされた細胞を、37°C、5CO2で30分間、抗-IL-7R抗体を含有する96ウェルプレート2×104細胞/25μL/ウェルに組合せた。インキュベート後、200、100、50及び25:1の比率でエフェクター細胞を添加し100μL/ウェル、37°C、5CO2に2時間戻した。このインキュベート後、25μLの上清を除去し、100μL/ウェルのDelfia増強溶液を含有する96ウェルプレートに添加した。次いで、室温のプレートシェーカーで5分間プレートをインキュベートし、次いで、VictorVプレートリーダで読み取った。溶解細胞により周囲の上清に放出された任意のユーロビウム細胞の細胞傷害を蛍光単位として測定した。これらアッセイにより、野生型1A11H3L4及びFc不能分子1A11H3L4FcがFc受容体を介してヒトエフェクター細胞に結合し、IL-7受容体陽性標的細胞を殺傷する能力と比較した。これら実験の結果は、全体的に、Fc不能分子1A11H3L4Fcが、野生型1A11H3L4よりも抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を開始させる能力が少なくとも2倍低いことを示した。また、これら結果は、7人ドナーのうちの6人のドナーにおいて、不能抗体がADCC活性をある程度誘導できることを示した1人のドナーは、野生型及び不能の1A11H3L4の両方で僅かな活性しか示さなかったを誘導することができたことを示した。結果を図2に示す。4.5.3Fc受容体結合複数のFcエフェクター受容体FcガンマI、IIa及びIIIa及び多数の種のFcRnに結合する能力について1A11H3L4及び1A11H3L4Fcを評価し、対照の野生型及びFc機能不全抗体と比較した。ProteOnXPR36表面プラズモン共鳴装置BioRadでこの実験を行った。一級アミンカップリングにより、試験される抗体をGLMバイオセンサーチップにカップリングした。ランニングバッファとしてHBS-EPpH7.4を使用し、アナライトとして2048nM、512nM、128nM、32nM及び8nMの様々なFcγ受容体を使用した。FcRn受容体の結合については、アナライトとして2048nM、512nM、128nM、32nM及び8nMのヒト、カニクイザル、マウス及びラットのFcRnを使用し、pH6.0及びpH7.4でランを実行した。0nM注入すなわちバッファのみで全ての結合センサグラムをダブルレファレンスした。ProteOn解析ソフトウェアに固有の平衡モデルにデータを適合させた。表11は、この研究で評価した様々なFc受容体に対する抗体結合について得られた親和性を示し、1A11H3L4及び1A11H3L4Fcがこれらの対照抗体相当物と同様に挙動したことを示す。不能Fc抗体1A11H3L4Fcは、Fcγ受容体に結合しないか又は結合が非常に少なかったので、正確な分析を実施することができなかった。FcRn結合についてのデータは、Fc不能及びFc野性型が、試験した全ての種に対して同様の親和性を有することを示した。表中のデータはpH6.0におけるアッセイのデータであり、pH7.4では予想通り結合しないか又は結合が非常に少なかった。4.6インビトロにおける効力アッセイ4.6.1IL-7に刺激されるSTAT5リン酸化の1A11及び1A11H3L4による阻害IL-7Rαに対する機能的抗体をスクリーニングするために、IL-7で刺激する前に30分間、ハイブリドーマ培養培地、ポジティブコントロール抗体又は試験する上清サンプルをPBMC細胞と共にインキュベートした。未処理細胞をバックグラウンドシグナルとして分析し、一方、IL-7処理細胞をネガディブコントロールとして設定した。対照又は試験サンプルと共に30分間インキュベートした後、37°Cにて15分間IL-7で細胞を刺激した。次いで、37°Cで10分間、1.6のパラホルムアルデヒド/PBSで細胞を固定し、20~30分間100メタノールで透過性処理した。次いで、細胞を染色バッファPBS中1のBSAで2回洗浄し、Alexa-647で標識されている抗pStat5抗体BDBiosciencesInc612599で1時間染色した。BDLSRIIFACS機器でサンプルを分析した。親1A11モノクローナル抗体は、0.088μg/mLのIC50でヒトPBMCにおけるIL-7のSTAT5リン酸化誘導をブロックするデータは示さない。2つのヒトIL-7濃度0.1ng/mL及び1ng/mLで2人のドナー由来のPBMCを使用して、同アッセイで1A11H3L4を試験した。1A11H3L4は、1A11と比較して非常に類似するIC50平均=0.087μg/mLを示し、これは、抗体がIL-7誘導性pSTAT5を阻害する能力にヒト化プロセスが影響を与えないことを示す図3A及び3B。4.6.21A11H3L4によるIL-7誘導性IL-17産生の阻害Th17増殖を阻害する能力を決定するために以下のプロトコールに従って1A11H3L4をアッセイした。マニュアル130-091-155、Miltenyiに従ってCD4細胞を単離した。100μL中約1×106/mLのCD4細胞を等体積の2×濃度のTh17分化培地2μg/mLの抗CD2810μg/mLの抗IFN-γ10μg/mLの抗IL-412.5ng/mLのIL-1β20ng/mLのIL-2350ng/mLのIL-6と混合し、37°C、5CO2で5日間培養した。Th17培地中の様々なサイトカイン及び成長因子による処理は、優先的にCD4細胞をTh17細胞に分化させた。BDFACSSORPAriaIIを使用して、5日目の分化した培養細胞からCCR6細胞を選別した。次いで、IL-17産生アッセイのためにCCR6細胞を2×106/mLに調節した。IL-17及びIFN-γ量を測定するために、100μLのCCR6細胞を37°Cで1時間試験抗体と共にプレインキュベートし、次いで、10ng/mLのIL-7100μLと混合した。5のCO2を添加して37°Cで24~40時間細胞を培養した。100μLの培養上清中のIFN-γ及びIL-17量を、それぞれ24時間及び40時間FlowCytomixBenderMedSystemsにより測定した。合計4つのヒトCD4細胞サンプル中のTh17増殖アッセイにおいて1A11H3L4を試験した図4A~D。ヒト化抗体は、2つのサンプルではIL-17産生の有意な阻害を示し、他の2つのサンプルでは阻害の傾向を示した。このアッセイにおけるドナー間変動を考慮して、1A11H3L4がIL-7媒介性Th17細胞増殖をブロックできると結論付けた。4.6.3TSLPシグナル伝達に対する効果IL-7Rαサブユニットは、IL-7R及びTSLP受容体複合体TSLPRの両方で共有されている。TSLPシグナル伝達に対する1A11H3L4の効果を、ヒト血中単球によるTARC産生のTSLP誘導に基いてインビトロアッセイで試験した。市販の抗IL-7Rα抗体であるR34.34を、TARCのTSLP誘導のブロッキングについてのポジティブコントロールとして使用した。更に、Fc不能ヒト化IgG1HuIgG1;GRITS39633をネガディブコントロールとして使用した。5人のドナー由来の単球を使用し、1ng/mLのTSLPを用い、0.001~30μg/mLの用量の1A11H3L4及びHuIgG1を使用し、0.4、2及び10μg/mLのR34.34を使用した。また、細胞計数により細胞生存を評価した。1A11H3L4は、図5A~Eに示す通り、TARCのTSLP誘導に影響を与えなかったが、同じ5人のドナーについて、R34.34はTARC産生を実質的に阻害した。ヒト化ネガディブコントロール抗体は、TARC産生に効果を有していなかった。このデータセットは、1A11H3L4がヒト単球におけるTSLPシグナル伝達を中和しないことを示す。したがって、1A11H3L4は、IL-7Rを通じたIL-7Rシグナル伝達の中和に対して特異的であり、TSLPRを通じたTSLPシグナル伝達には影響を与えないことが予測される。4.7IL7受容体阻害試験表12Aは、ラン1で得られたIC50値を示す。この表は、全てのコンストラクトが親1A11H3L4分子について得られた最高の値よりも優れたIC50値を有し、且つ上位2分子がBPC4401抗IL7R1A11H3L4F100bH及びBPC43981A11VH3N98DL4であったことを示す。表12Bは、ラン2で得られたIC50値を示す。これも、両方のコンストラクトBPC4401抗IL7R1A11H3L4F100bH及びBPC43981A11VH3N98DL4が親1A11H3L4分子について得られた最高の値よりも優れたIC50値を有していたことを示す。ラン1及び2は、別々のIL7R/CM5表面上で行った。4.8IL-7R多形結合アッセイIL-7Rは2つの多形相、すなわち変異体1:Thr66-Ile128、変異体2:Ile66-Thr128として存在する。両方の多形相に対する1A11H3L4の結合をアッセイした。一級アミンカップリングにより、約9000共鳴単位RUのレベルまでCM5チップに抗ヒトIgGGEHealthcare/BIAcore商標BR-1008-39を固定化し、次いで、1A11H3L4をこの表面に捕捉し、結合曲線のダブルレファレンスのために用いた0nM注入すなわち、バッファのみと共に、512n、256n、128n、64nnM、32nM、及び16nMのIL7Rを通し、3MのMgC2を使用してこの表面を再生した。BIAcore商標3000解析ソフトウェアに固有の1:1モデルに結合データを適合させた。ランニングバッファとしてHBS-EPを使用してランを実行し、25°CでBIAcore商標3000において実行した。表13に得られたデータを示す。この表は、1A11H3L4が両方の多形変異体に対して同一又は類似する結合親和性を有するすなわち、両方の多形に結合することを示した。本明細書中では、本発明は、明確且つ簡潔に説明を記載することができるように、実施形態を参照して記載される。実施形態は、本発明から逸脱することなく様々に組合せたり分離させたりできることを意図しており、またそのように認識されるべきである。"