患者における電気活動を感知するように構成される、リード線に連結されるように構成されるプロセッサと、プロセッサに連結された、コンピューター読み取り可能な指令を含むメモリであって、該コンピューター読み取り可能な指令はプロセッサによって実行されると、プロセッサに感知した電気活動における疼痛シグネチャを検出させ、検出した疼痛シグネチャに反応して処置プロトコールを決定させ、かつリード線を介して患者に処置プロトコールを送達させる、メモリとを含むシステム。患者における慢性疼痛を処置するように構成された電気処置プロトコールを患者に提供するように構成されるプロセッサを含むシステムであって、電気処置プロトコールが、少なくとも約150Hz、約1から約3ボルト、約1から約3ミリアンペア、および持続が約025から約1秒である少なくとも1つの電気パルスを患者に提供する段階を含む、システム。刺激に対する誘発反応の上昇、律動性の後発射シグナリング、および自発的背景発火の増加を含むニューロン発火パターンを含む疼痛シグネチャを検出する段階を含む、慢性疼痛を含む対象を同定する方法。バースト発火の各バーストが、対照の非疼痛パターンと比較して少なくとも10倍のスパイク数を含む、バースト発火パターンを含む疼痛シグネチャを検出する段階を含む、慢性疼痛を含む対象を同定する方法。aバースト開始を意味する最大間隔6ms;b最大スパイク間間隔9ms;cバースト内のスパイク間間隔の最長の増加2ms;またはdバースト内の最少のスパイク数2を含むバースト発火を含むバースト発火パターンを含む疼痛シグネチャを検出する段階を含む、慢性疼痛を含む対象を同定する方法。請求項3、4、または5記載の対象を同定する段階、ならびに少なくとも約150Hz、約1から約3ボルト、約1から約3ミリアンペア、および持続が約025から約1秒である少なくとも1つの電気パルスを対象に投与する段階を含む、疼痛知覚を予防または低減させる方法。詳細な説明慢性疼痛は、病理生理学、診断、治療、および社会的負荷に関して重大な難題である。ヒトおよび実験動物での研究により、難治性疼痛と、視床および皮質領域での異所ニューロン活動とのあいだに関係があり、それによって脳の疼痛ネットワークの接続の機能障害が起こることが示唆されている。このネットワークに寄与するのは、視床と皮質モジュールとの密な相互接続であり、その相互作用は方向性および時間的動態に関して現在研究されている。ヒトにおいて、頭蓋内電極記録から、慢性疼痛患者ではこれらのネットワーク内でのニューロン活動が変化していることが証明されている。単細胞電気生理学および脳磁図MEG試験はさらに、複合性局所疼痛症候群患者における視床皮質脳波律動異常TCDという仮説を支持しているが、興味深いことに、画像試験は、慢性疼痛状態での皮質の薄化を示している。動物の疼痛モデルを用いて類似の生理学的結果が見いだされ、このようにしてより詳細な機序の分析が可能となり、それによって一連の研究が視床皮質視床回路の病理生理学の妥当性を確認している。疾患プロセスの症状であることよりむしろ、慢性疼痛はそれ自身が疾患プロセスである。慢性疼痛は、容赦がなく自己制御できず、先に述べたように、初回損傷後何年ものあいだ、何十年もさえ持続しうる。処置しなければ、慢性疼痛は、不安、恐怖、抑うつ、不眠、および社会的相互作用の障害を引き起こしうる。慢性の非悪性の疼痛は、本質的に主に神経障害性であり、末梢または中枢神経系のいずれかに対する損傷を伴う。侵害受容および神経障害性疼痛は、異なる神経生理学的プロセスによって引き起こされ、それゆえ、異なる処置モダリティに反応する。侵害受容疼痛は、皮膚、骨、結合組織、筋肉、および内臓に存在するAデルタおよびC線維上の受容体によって媒介される。これらの受容体は、侵害性の化学刺激、熱刺激、および機械的刺激の位置を特定するために生物学的に有用な役割を果たす。侵害受容疼痛は、本質的に体性または内臓性でありうる。体性疼痛は、鋭く、痛い、ずきずきする、または激痛として記述される非常に限局的な絶え間ない疼痛である傾向がある。一方、内臓痛は、分布があいまいで本質的に発作性であり、通常、深く、痛い、搾り取るような、および疝痛様として記述される。侵害受容疼痛の例には、術後痛、外傷に関連する疼痛、および関節炎の慢性疼痛が挙げられる。侵害受容疼痛は、しばしばオピオイドおよび非ステロイド性抗炎症剤NSAIDSに反応する。神経障害性疼痛は、侵害受容疼痛とは対照的に、本質的に焼けるような、電気的な、刺すように痛む、および撃たれるようなとして記述され、損傷などの刺激とは無関係でありうる。神経障害性疼痛の例には、単神経根症、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、および様々な末梢神経障害が挙げられる。神経障害性疼痛は、オピオイド治療に対する反応性がごく部分的である傾向がある。先に考察したように、慢性疼痛は、有意な臨床問題である。最も強力な処置はオピエート誘導体である;しかし、これらの薬物は、重篤な副作用に関連している。その上、慢性疼痛の1つのタイプである神経障害性疼痛神経系末梢神経、脊髄、または脳に対する直接の損傷によるは、通常、処置に抵抗性である。末梢の神経障害性疼痛の際に、疼痛の程度はしばしば、神経損傷部位での組織障害の程度とは無関係である。臨床データは、慢性疼痛患者において、特に感覚情報の主要な中継核である感覚系視床後外側腹側核;VPLにおいて異常な活動パターンを示している。末梢神経損傷後の慢性的な異常な感覚知覚神経障害は、脳の活動パターンの長期間の変化によって引き起こされる。知覚神経障害および異常な脳のパターンは、深部脳刺激DBSによる脳への直接介入によって逆転可能である。本明細書において記述されるデータは、当技術分野において認められている末梢神経障害慢性絞扼性神経損傷、CCIの前臨床ラットモデルを用いて生成した。調べた脳の領域は、感覚情報の主要な中継核である感覚系視床後外側腹側核;VPLであった。脳の片側のVPLは、体の反対側からの感覚入力を受けるCCIと反対側のVPLのニューロンを調べた。VPLの1つのニューロンからのニューロン活動を、深麻酔下の生存動物において細胞外活動電位として記録した。記録されたニューロンパターンは、体の対応する受容野での刺激によって誘発されたか、または自発的であった受容野での刺激なし。感覚神経障害を、覚醒状態の非拘束非麻酔ラットにおける熱刺激に対する熱感受性の標準的な行動学測定中等度の侵害性の熱に対する退避反応の潜時を用いて試験した。異常な活動パターンを逆転させるために、DBSを記録の際に深麻酔下でVPLに送達した。熱痛覚過敏を逆転させるために、DBSを覚醒状態の非拘束非麻酔ラットのVPLに送達した。神経障害性損傷を有するラットでは、異常なニューロン活動がCCIとは反対側のVPLにおいて記録された類似の結果は、脊髄神経結紮;SNLによる末梢神経障害のもう1つのモデルにおいて確認された。全てのラットにおいて神経障害によって誘導される異常活動は、誘発反応の過剰興奮性、高い自発的発火の出現、および誘発された異常なバースト何例かのラットにおいて時折の自発的な律動性の発火に加えてを含んだ。異常なニューロン活動は、脚に受容野を有するニューロン損傷した座骨神経によって供給されるに限って起こった。損傷した脚を超えて受容野を有するVPLから記録されたニューロンの活動と、後内側腹側VPM核群から記録されたニューロン活動顔面からの主要な入力を受けるは、ナイーブラットのニューロン活動と差がなかった。神経障害ラット死後から採取した組織は、CCIとは反対側のVPLにおいて局所神経炎症を示した。DBSは、VPL神経障害ラットにおいて高いままである自発的発射を除くにおけるニューロン活動の全ての異常なパターンを、副作用なく逆転させた。DBSは、神経障害ラットにおける熱痛覚過敏を副作用なく逆転させた。疼痛シグネチャ疼痛シグネチャを構成するニューロン活動パターンは、2つの主要なカテゴリー、すなわち自発的および誘発に分類することができる。自発的活動は、さらにベースライン活動明白な体の刺激の非存在下で持続する自発的発射と後発射侵害性の体刺激の中止直後に持続する自発的発射とに分けられる。誘発活動は、さらに侵害たとえば、痛みを伴う強い圧力またはピンチまたは非侵害刺激たとえば、優しく触れるまたはブラシに反応した活動に分けられる。シグナルすなわち、感覚がそれを信頼可能に検出するためのを利用するために、シグナルは、自律性の厳格な様式予めプログラムされた固定のパラメータの組を有するデバイス、自律性の柔軟な様式学習することができる、すなわち正確に検出する信頼性を改善するために誤差の修正能を有するデバイス、または外部観察者による認識実験者、保健従事者、またはバイオフィードバックの形での本人のいずれかによって検出されうる。客観的または経験的にシグネチャを定量する1つの方法は、個々のニューロンの発火頻度すなわち、一定時間での活動電位の数をコンピューターによって計算することである。データは、たとえば疼痛状態でピンチ刺激を与えた場合の発火頻度が正常と比較して高いことを示している。考慮すべき1つの点は、たとえば疼痛状態で圧刺激を与えた場合の発火頻度が、正常状態でピンチ刺激を与えた場合の発火頻度と比較して低いという点である。このように、正常状態と疼痛状態とを区別するために発火頻度のみに依存することは、刺激状態の進行またはリアルタイムの知識が得られなければ、自動検出器をプログラムするために十分ではないであろう。バースト特徴は発火頻度とは異なるパラメータに基づくがたとえば、バースト数、平均スパイク/バースト、同じ議論が同様に当てはまる自発活動と誘発活動のデータは重なり合う。これらの明らかな制限にもかかわらず、1つの代替法は、実在の例を検討することである。誘発される侵害事象は、慢性疼痛を有する個体を含む個体の日常活動を通してまれである。そのような事象は通常、転倒または発射物によって受ける頻繁でない損傷の結果である。それゆえ、侵害刺激によって誘発される活動のカテゴリーを無視することができる侵害性の熱、およびその後の後発射を含む。昼間のあいだの活動の主要なカテゴリーは、服を着る、手でたたく、感触等などの優しい接触に二次的な軽い接触によって主に誘発される。第二の主要なカテゴリーは、自発的活動である。注目すべきは、疼痛状態で圧およびピンチによって誘発される活動は、正常または疼痛状態での他の任意のタイプの活動より極めて高く、プログラミングに関する安全域を構成する。侵害事象が本当に起こる場合、それらはいずれにせよ痛みを伴う接触の既定の限界を超えるとして解釈され、後発射の期間は治療期間ウィンドウ内に入り、それゆえに防止されるであろう。さらに、自発的活動と圧またはピンチ誘発活動の差は、極めて大きく、それゆえに、それぞれ正常または疼痛と呼ばれる活動の2つの別個のゾーンの設定が可能となる。発火頻度に基づいて疼痛シグネチャを検出するために閉回路デバイスを設計するためのもう1つの選択肢は、接触、圧力、およびピンチ刺激などの力学的エネルギーのみならず、温/冷表面などの熱エネルギーを検出することができる体の罹患領域皮膚の表層部上の機械的感知プローブにデバイスを連結させて、この情報を脳シグネチャの主なニューロン検出器と同時に閉回路デバイスに中継することである。そのような設計は、ニューロンの活動のタイプすなわち、自発的または誘発を分類するための観察者または対象からのフィードバックの必要性を弱めながら、自動反応を可能にするであろう。他のタイプのニューロンの活動も同様に、シグネチャの検出のために想定される。これらは、他のタイプの撮像技術および脳のスキャンたとえば、磁気共鳴画像、MRIおよびfMRI、ならびに陽電子断層撮影法またはPET等に加えて、フーリエ型分析、新しいスペクトルピークの非存在または出現を用いてパワースペクトルのシフトを検出する局所細胞外電位LFP;すなわちニューロン集団からのサンプリング、脳波EEG、脳磁図MEGのレベルで直接または間接的に記録されたニューロン活動を含む。センサーの設計疼痛管理のための閉回路デバイスのセンサー部分または疼痛診断のための開回路センサーデバイスは、センサーがニューロン活動血流または体積などの代用測定を用いて直接または間接的に1つのニューロンまたはニューロンの集団からを記録する能力に依存する。そのような疼痛シグネチャは、ニューロンの活動が脳におけるニューロンの特異的集団によって生成されよって、電気シグナルを特異的に検出するためには、プローブが非常に近位に存在することが必要である、およびその活動パターンまたは変化が主にミリ秒または秒の次数で起こることから、高い時間的および特殊な解像度を明らかに示す。現在の技術は、埋め込み可能な微小電極を用いてそのような高い時間的で特殊な解像度を可能にするが、他のセンサー技術、特に非侵襲性のEEG機能的画像を用いることは有用である。設計戦略は、脳の1つの領域または構造から記録するまたは脳の複数の領域もしくは構造を個々に探す可能性のみならず、慢性疼痛患者では脳内のネットワーク接続性が変化していることが公知であることから、正常および病的または疼痛状態でこれらの領域間の相互作用を調べる可能性を考慮することがより重要である。ネットワーク接続性の機能障害は、先に考察した記録または検出レベルのいずれかでの、1つより多くの脳の領域または構造におけるニューロン活動の複合的な時間および空間的分析によって明らかとなるであろう。刺激の設計閉回路デバイスは、疼痛シグネチャを検出して、およびそのようなシグナルの検出時に、シグネチャを逆転させる目的で治療を送達するコマンドをオペレーターに送るよう操作するようにプログラムされる。たとえば、このデバイスは、状態の重症度および必要性に応じて、覚醒状態ではオンにして睡眠時にオフにされるであろう。さらに、デバイスは任意で、周期的または間欠的たとえば、2時間毎に治療パルスを送達するように設定される。臨床応用鎮痛既存の疼痛を減少させるのために用いられることに加えて、デバイスは、特に麻酔薬または鎮静剤が禁忌である場合の侵襲性技法または外科技法の際に麻酔のために用いられる。より重要なことは、デバイスの診断局面は、対象または患者が非協力的である場合、反応することができない場合、認知機能障害である場合、言語の壁に直面している場合、または単なる口頭での報告が信頼できない場合たとえば、小児集団または成人薬物乱用者の場合には有用である。深部脳刺激本発明の態様は、慢性疼痛を軽減するために、たとえば深部脳刺激DBSを用いて、永続的な疼痛に関する安全で、有効で、および長期間の処置戦略を開発するための技術を提供する。技術は、ある疼痛シグネチャが存在するか否かを決定するために、患者の脳の電気活動を測定する段階を含むことができる。これは、たとえば患者の脳に埋め込まれた電極を用いることを伴うことができる。技術はまた、たとえば既定の時間、周波数、電圧、周期性、および電流で患者の脳に治療的電気刺激を提供する段階を含むことができる。電気刺激は、閉回路設計で患者の既定の疼痛シグネチャの存在の検出に反応して提供することができ、または開回路システムにおいて周期的に提供することができるたとえば、1~2時間ごと。他の態様は、本発明の範囲に含まれる。ある態様は、たとえば疼痛事例に関連するまたは直前の異常なニューロン活動の検出によって神経刺激を誘発させることができ、このようにして正常な脳の活動を妨害することなく、異常なニューロン活動を逆転させて、疼痛を減弱させるまたは予防さえすることができる閉回路設計を用いることを含む。さらなる利益はまた、副作用が報告されていない、ニューロン発火を遮断するまたは妨害する高周波電流たとえば、>150Hzの送達でありうる。解剖学的に、上行性の感覚情報に対する主要な中継地点は、好ましくは、神経障害性疼痛の動物モデルの視床から記録されたパターンに緊密に類似する、覚醒している神経障害性疼痛患者の視床から記録された特徴的なバースト発火パターンを示す経験的証拠に基づいて、視床を標的とする。このため、1麻酔したラットにおける神経障害性疼痛に関連する視床のニューロン活動パターン疼痛シグネチャが同定されている;2疼痛に関連する視床の発火を逆転させる最適な刺激プロトコールが決定されている;3神経刺激による疼痛関連行動の逆転が達成されている。一連の刺激プロトコールを試験して、送達される電流の持続および強度に関する最少量によって疼痛関連ニューロン活動の逆転を最善に達成するいくつかのプロトコールが同定されている。高周波刺激たとえば、>150Hzは、神経回路を妨害することができ、それによって可逆的である病変効果が得られる。標的とされる脳の回路は、好ましくは直接的に疼痛回路、主に感覚系視床であろう。データは、高周波数の短いパルス列が、慢性疼痛に関連する視床ニューロンにおいてニューロンの過剰興奮性を典型的に有効に減弱させて、疼痛行動を減弱させることを示している。ニューロン活動パターンは、慢性疼痛に関連する視床ニューロンにおいて特徴付けされている。視床のニューロンを選択する根本原理は、視床感覚ニューロンが典型的に、脊髄損傷疼痛の状態で明確な可塑性変化を受けること、および薬物処置によるこれらの可塑性の変化の逆転が、疼痛行動の逆転に関連することを示す試験に、少なくとも部分的に基づいている。これを支持して、データは、損傷した座骨神経神経障害性疼痛モデルの皮膚感覚帯において受容野を有する視床感覚ニューロンが、末梢刺激に対する過敏反応を含む明白な変化を受けて、自発的発火を増加させて、後発射の確率を増加させることを示唆している。加えて、これらの実験は、覚醒非麻酔ラットにおいて有効であることが確認されており、ラット慢性疼痛モデルにおける侵害受容行動に及ぼす神経刺激の抗侵害受容効果を試験している。正常な侵害受容の際にたとえば、図1、刺激の位置および強度に関する情報は、正確な活動電位発火パターンにおいて暗号化される。個々のニューロンは、1つのスパイク、バーストたとえば、タイミングおよびパターン形成の差を考慮して、多様な様式で構成することができる、紡錘波、およびエポックと呼ばれるスパイクモチーフ列などの多数の個別の発火モードを生成して、そのあいだを動的に切り換わる。発火パターンは、直接配線局所神経回路および広域分散神経回路におけるニューロンの産物および影響である。そのような回路の1つの要素である視床は、より高等な皮質回路への重要な感覚中継地点として役立つ。視床のゲインの全体的な増加は、視床皮質シナプスでの伝達効率の増加に関連しており、これは疼痛感覚に関係する皮質回路をより強力に活性化するために役立つ。他の脳の領域、たとえば視覚系では、バーストの情報量は典型的に1つのスパイクより多い。海馬では、少なくとも1つのシナプス後スパイクを生成する確率は、1つのスパイクよりバーストのほうが高い。視床の侵害受容ニューロンは、正常なヒト対象およびラットにおいて自発的発火活動を受けて、定義された共振周波数で明確なニューロン律動性振動を与える。そのような活動パターンが皮質活動と時間的に一致することにより、感覚経験を特徴付けする機能的状態が媒介される。いくつかの神経疾患が、この時間の一致を覆すことができ、異常な視床の活動は、慢性的に痛みを伴う状態に関連している。たとえば、脊髄損傷によって誘導される疼痛行動は、振動発火パターンを有するニューロン数の増加に加えて、視床の後外側腹側核VPLにおける自発的バースト発火のより高い発生率に関連している;バーストの間隔はより規則的であり、事象間の間隔はより長く、バースト事象はより多くのスパイクを含む。視床における律動性のネットワーク振動は、視床の事象および外部シナプス入力によって修正可能である。ちなみに、皮質視床に加えて視床皮質中継ニューロンの軸索は、神経系に対する損傷後に再構成されうる周辺の網様核フィードバック回路からの調節を受ける。不安定なまたは異常に処理された侵害受容入力によって、侵害受容情報の異常な生成または増幅が起こる。それゆえ、神経刺激による神経調節は、慢性疼痛を処置および/または管理するために有効な戦略である。このように、前述を考慮して、治療システムは以下を含む:1異常な脳の活動を検出および低減させるために閉回路デバイスの中の刺激器に連結され、このように疼痛を自動的に減弱させる検出器;2慢性疼痛に対して特異的な生物学的適合性の閉回路神経刺激デバイス;3デバイスの外科的脳埋め込みおよび試験;ならびに4慢性疼痛を処置するための臨床応用。図2Aを参照して、患者10に用いるための深部脳刺激DBSシステム5を示す。好ましくは、DBSシステム5は、パターン認識システム15、プロセッサ20、シグナル発生器25、アナログデジタル変換器30、およびデジタルアナログ変換器35を含む。DBSシステム5は、個々の個別のブロックたとえば、15、20、25、30、および35を含むように図2Aに示されるが、他の構成も可能である。たとえば、ブロック15、20、25、30、および35の1つまたは複数の機能を1つのデバイスおよび/またはルーチンの中に組み合わせることができる。さらに、図2Aは、多数の個別のブロックたとえば、15、20、25、30、および35を含むが、構成によってはあるブロックを省略してもよいたとえば、非閉回路システムではパターン認識システム15およびアナログデジタル変換器30を省略することができる。アナログデジタル変換器30は、リード線40および/またはニューロン活動を測定することができる任意の他のデバイスたとえば、機能的スキャナを介して患者10の脳からのシグナルを受けるように構成される。リード線40は、患者10の脳の頭蓋内に埋め込むように構成されうるが、リード線40は、他の領域たとえば、VPL、海馬、および/または脳幹で患者10の電気活動を測定するように構成することができる。好ましくは、リード線40は、患者10の脳内の広作動域WDRニューロンに付着するようにおよび/または非常に近位に存在するように構成されるが、他のニューロンを用いることができる。好ましくは、患者10が感じる慢性疼痛の機能的または心理学的相関物としてWDRニューロンが選択される。たとえば、選択したWDRニューロンは、患者10が慢性疼痛を感じる体の部分に対応することができるたとえば、右脚に慢性疼痛を有する患者の右脚に対応するニューロン、技術的に受容野として定義される。リード線40は、患者10の脳の電気活動を検出するように、および感知した情報をシステム5に中継するように構成される。好ましくは、リード線40からの感知情報を受けると、アナログデジタル変換器は、パターン認識システム15によって望ましい形状にシグナルを変換する。パターン認識システム15は、慢性疼痛たとえば、本明細書において記述される例示的なデータにおいて同定される疼痛シグネチャに関連する特異的ニューロン活動の有無を決定するために、リード線40によって提供されるシグナルをモニターするように構成される。たとえば、パターン認識システム15は、自発的な背景発火の増加、外部刺激たとえば、圧またはピンチによって誘発される発火頻度の増加、律動性後発射シグナリング、律動性振動、異常なバースト等を検出するように構成することができる。好ましくは、リード線40は、患者10の脳の感覚系視床後外側腹側核、VPLにおけるニューロン活動たとえば、疼痛シグネチャを検出するように構成される。パターン認識システム15は、少なくとも2つの異なる主要なタイプのニューロン活動、すなわち自発的および誘発活動を検出するように構成することができる。自発的活動は典型的に、明白な刺激もしくは同定可能な原因の提示とは無関係であるか、または時間的に関連しない。自発的活動は、ナイーブ/正常と比較して疼痛対象における自発的活動頻度の増加として最もよく記述することができる。誘発活動は典型的に、明白な刺激または同定可能な原因に相関する活動である。誘発活動は、ナイーブ/正常と比較して、末梢に適用された侵害および非侵害皮膚刺激に反応した疼痛対象における誘発活動頻度の増加として最もよく記述することができる。加えて、異常なバースト活動は、ナイーブ/正常と比較して疼痛における自発的および誘発発火の両方の際に起こりうる。パターン認識システム15は、プロセッサ20と通信するように構成され、ネットワーク接続たとえば、パターン認識システム15がプロセッサ20から離れている態様では、バスまたはネットワーク接続によって既定のフォーマットでプロセッサ20に情報を提供するように構成される。パターン認識システム15は、患者10が感知したシグナルに対して様々なシグナル処理機能たとえば、周波数分析、フーリエ変換、逆フーリエ変換、フィルタリング、ノイズ除去、閾値分析、スパイク間間隔分析、バーストサイクル期間の分析、バースト内スパイク分析等を行うように構成することができる。プロセッサ20は、適切な反応を決定するためにパターン認識システム15によって提供される情報を調べるように構成することができる。たとえば、プロセッサ20は、パターン認識システム15が認識することができる様々なパターンを識別して、適切な応答を決定するように構成される。プロセッサ20は、多数の認識されたパターンを識別することができ、たとえばルックアップテーブルを用いて適切な反応戦略を決定することができる。適切な反応は、全くないことがありえて、またはリード線45を介して患者10の脳に電気シグナルを提供させることができる。プロセッサ20は、神経刺激またはより正確には、神経調節を用いて患者10の脳における疼痛シグネチャを逆転させるように構成することができる。たとえば、神経調節は、既定の電圧、周波数、電流、および持続の電気を患者10の脳に適用する段階を含むことができる。好ましくは、患者10の脳に適用される神経調節は、患者10のニューロン活動を妨害するすなわち、さらに刺激するのではなくように構成される。好ましくは、この神経調節は、高周波数電流たとえば、150~200Hz、1~3ボルト、1~3mA、および実質的に025~075msの矩形パルスを1秒間の持続で組織のインピーダンスが1000Ωであると仮定してを提供することによって達成される。好ましくは、低圧の短時間の高周波数パルスを、疼痛刺激に選択的に反応するニューロン構造に送達することによって、疼痛シグネチャを正常に戻るように一過性に逆転させることができる。加えて、神経調節プロトコールを、それ以外では接触過敏症を保持しながら、疼痛対象の疼痛行動をナイーブ/正常のレベルまで一過性に減弱させるように構成することができる。電気処置は、深部脳、VPL、および/またはWDRニューロンに提供される。1つの例示的な処置プロトコールは、周期的な電気パルスを用いる患者10の脳の電気刺激を含む。たとえば、間欠的なパルスたとえば、1パルス、1~3時間毎を、患者10の疼痛回路に沿ういずれかの場所に、好ましくは脳のVPL核に提供することができる。好ましくは、パルスの各々は、短いたとえば、1秒間持続、高周波数たとえば、150~200Hz、および低圧たとえば、15~2Vを有した。好ましくは、これらの電気パルスの各々は、本明細書において特徴付けされる時間プロフィールに基づいて、患者10の脳における過活動回路を妨害することができる。たとえば、電気パルスを提供した後、2~3時間のあいだ、疼痛症状を一時的に軽減させることができる。システム5は、開回路および/または閉回路でありうる。開回路態様において、システム5は、パターン認識システム15およびアナログデジタル変換器30を用いることなく、既定のプロトコールたとえば、周波数、持続、電圧、アンペアに従って電気治療を提供するようにプログラムすることができる。開回路の態様では、処置プロトコールを、プロセッサ20に接続されるメモリに保存することができる。閉回路態様では、システム5は好ましくは、たとえばパターン認識システム15およびアナログデジタル変換器30を介して受けた情報を用いて、本明細書において記述される疼痛シグネチャの特徴付けにより、認知、感情、および情動的神経状態を処置する。本明細書において記述される閉回路システムは、患者10の脳に埋め込まれたリード線40を用いることを考察するが、他の構成が可能であるたとえば、fMRIまたはPETスキャンからの診断情報を受ける。加えて、個別のリードたとえば、リード40、45が考察されているが、そうではなくて1本のリードを、電気シグナルの感知および提供のために用いることができる。加えて、システム5は、手動で制御することができるたとえば、ボタンを作動させることによって、または遠隔接続を介して。疼痛シグネチャの電気生理学的測定:慢性絞扼性神経損傷CCIラットにおける広作動域WDR視床ニューロンの電気生理学的測定は、律動性後発射シグナリングのほかに圧およびピンチ刺激に対する誘発反応の上昇、ならびに異常なバーストのほかに自発的背景発火図3および4の増加を示している。CCIの後に熱行動学試験を行ったラットの群n=10は、1週間のあいだ、同側の後足退避反応潜時の統計学的に有意なP<005減少を示し、同側および反対側の後足の退避反応潜時は顕著に分離した図5。処置の効能を、この公知の効果の逆転に基づいて部分的に評価した。麻酔:イソフルランガス麻酔と比較して、静脈内に投与したペントバルビタールナトリウムの下でのニューロンの活動に有意差は認められなかった図6。この理由から、動物をイソフルランガスのみによって試験して、多様な麻酔法を用いる実験に対して普遍化が適用されうる。深部脳刺激:CCI動物の深部脳刺激によって、後発射の統計学的に有意な減少のほかに、全ての型の機械的刺激に反応した平均発火頻度の減弱が起こった図7および8。さらに、群6の覚醒DBSラットの行動学試験により、高周波数DBS後に退避反応潜時が対応して増加することが明らかとなった図9;データは、FHS前またはベースライン100に対して標準化した値を表す。組織学:CCI対照動物と比較したこれらのラットの死後の組織学的分析は、VPLOx42抗体染色が統計学的に有意にP<005両側性に増加するが、GFAP抗体染色レベルは一定のままであることを示している図10および11。図12は、様々な刺激に反応したバーストの特徴付けを示す。バーストの定義の必要条件は以下のとおりであった:バーストの開始を表す最大間隔6ms最大スパイク間間隔9msバースト内のスパイク間間隔の最長の増加2msバースト内の最少スパイク数2以下の方法を用いて本明細書において記述されるデータを生成した。CCI:慢性絞扼性神経損傷CCIをデータ獲得の7~9日前に誘導した。動物をイソフルラン25によって麻酔した。外科技法は、BennettandXieによって設計された当初のルーズ結紮モデルの改変からなった。プロセスは、大腿二頭筋の鈍器による切開により座骨神経を単離した後、神経の分岐上の3カ所で1mm離して50ゲージのクロムガット結紮糸による一側性のルーズ結紮を伴った。結紮は炎症反応を開始して、それによって神経のクロムガット絞窄が起こる。術後、その上の筋肉および皮膚を40ナイロン縫合糸により閉じて齧歯類を回復させた。CCIに起因する熱痛覚過敏症は、損傷後5~27日間にわたって比較的一定のままであることが見いだされている。電気生理学:シングルユニット発火ユニット記録すなわち、1回に1つのニューロン活動のサンプリングを、深麻酔15イソフルラン下で記録した。細胞外シングルユニット記録は、00055MΩテフロンコーティング銀微小電極AMSystemsCarlsborgWAによって行った。DBS動物に、以下に示されるように図14、15、16改変電極を埋め込んだ。各対象を定位フレームに入れて、限局的開頭によって、VPL内の記録部位の頂部の脳表面を露出したブレグマ33;25;外側28;36;頭頂54;64図16。電気シグナルを、増幅して3000Hzでフィルタリングして、CEDマイクロ1401データ獲得システムおよびSPIKE2ソフトウェアCambridgeElectronicDesignCambridgeEnglandによって処理した。自動テンプレートマッチングを用いて波形を選別して、シングルニューロンの活動を抽出した。神経組織の中への全ての垂直な電極穿通のために、油圧式マイクロポジショニングデバイスKopfInstrumentsTajungaCaliforniaを使用した。微小電極を推定される領域まで下げると、電極の先端の位置での興奮が電流の変化により測定されるまで、麻酔した対象を軽くたたく、ブラッシングする、皮膚をつまむまたは脚を操作することにより疑われる体性感覚受容野を刺激することによって、1つのユニットまたはニューロンを単離することができる。このプロセスを、座骨神経によって支配されるVPLユニットを同定するために用いた。次に、自発的活動を測定した後、受容野内の機械的刺激に対する誘発反応を測定した。6回の機械的刺激を各記録セッションの際に適用した:iブラシBR;ii~iv強度が増加するフォンフライフィラメント06g、8g、および15gの力;v圧PR;viピンチPI。機械的刺激のそれぞれに対する反応に基づいて、広作動域WDR視床ニューロンを特異的に標的とした。代替麻酔薬の調製:予備試験の際に、動物の追加のコホートに、12~2イソフルランを投与するための気管挿管、またはペントバルビタールナトリウム40mgkghrを投与するためのIVカニューレ挿管のいずれかを行った後、電気生理学記録を行った。これらの群の目的は、VPL発火活動に及ぼす麻酔のタイプおよびレベルの最小の効果を確立することであった。DBS:自発的および誘発活動を記録する少なくとも2回連続シリーズの測定後、電極を記録装置から外した。単離したパルス刺激器の陰極を電極に接続して、陽極を、ラットの頭部基底部の皮膚に接続して、体の接地とした。予備的な幅05msの矩形パルスを周波数100Hz、05Vで1秒間適用した。刺激の直後、電極を刺激器から外して、記録器に再度接続して、記録を再開した。背景活動を40秒間記録して、先に記述した漸増性の機械的刺激を、それぞれの間隔を40秒間あけて各20秒間適用した。任意の所定のユニットに関して活動の明白な変化がない場合、刺激の強度10Vまたは15Vに、周波数100Hzから200Hzに、または刺激の回数3秒ごとに5回を増加させて、電気刺激を再度適用した。最大の刺激は、全5回のパルス事象に関して200Hz、15Vで1秒間の刺激を3秒ごとに繰り返すことであった。少なくとも1つの機械的刺激に対する反応の明白な阻害が存在する場合、DBSを中止して、一連の自発的および誘発活動の連続的電気生理学的記録を10分ごとに試験した。行動学試験:異痛症および痛覚過敏の存在を確認するために、CCIラットの行動学試験を熱および機械的刺激に関して行った。各動物を、馴化させるために、上昇したガラス板の上に置いたプレキシガラスチャンバーの中に試験の30分前に入れた。熱行動学試験は、放射熱源47ampsを、ラットの後脚の足底表面にガラス床を通して集中させ、それによって退避行動が起こることからなる。測定された退避反応潜時は、レーザー光線曝露の開始で始まり、床表面からラット後足が動くと終了するとして定義される。5分間あけて5回の刺激パルス事象を各後足に関して平均して、所定のセッションに関する退避反応潜時として報告した。覚醒齧歯類に及ぼすHFS治療の有効性を試験するために、1群の動物にDBS処置レジメンのあいだを通して行動学的試験を行った。DBS電極を歯科矯正用樹脂によってその場に固定して、行動学試験の際には、微小電極リードを頭蓋基底部に外科的に埋め込んだ小さいプラスチック容器の中に保存した。DBS行動学試験の動物は全て、術後6~8日以内に15Vおよび200Hzの初回刺激を受けた。初回神経刺激の1日前に始まるベースラインの術前行動学データを、分析のために記録した。DBS事象後、行動学試験を処置後5分および30分で繰り返した。組織学および画像分析:電極留置を確認することに加えて、補助的な死後組織分析を用いて関心対象領域における神経膠細胞の活性化レベルを同定した。これは、神経膠細胞の瘢痕形成に関連する小膠細胞症および大膠細胞症を評価するための機会を提供した。その後の分析のための画像を得るために、動物を麻酔して5イソフルラン、抗凝固剤である硫酸ヘパリン10USP単位を添加した氷冷リン酸緩衝生理食塩液PBSを心臓内に5分間10ml分灌流した後、冷却した4パラホルムアルデヒドPFAのPBS溶液を5分間10ml分灌流した。この固定プロセスは、神経組織を分解から保護するために用いられた。小動物用ギロチンによる断頭後、頭部をPFA中で終夜保存した。次に脳を摘出して、完全に浸透するまで冷30スクロース中で保存した。ホルマリン固定脳を所望の方向でブロックして、組織抱埋培地OCTCompound4583、TissueTekの中に入れた。脳を華氏80度で保存して、ミクロトームによって30μmの切片に切断した。これらの切片ブレグマ212mmから416mmの範囲をスライドガラスに載せて、乾燥させ、小膠細胞または大膠細胞のさらなる分析のためにそれぞれ、OX42またはGFAPによって染色した。組織学的画像は全て、蛍光顕微鏡Xcite120EXFO蛍光照明を有するEclipse80iNikonにより獲得した。写真を高感度デジタルカメラRetigaExiFast1394QImagingにより撮影した後、アップロードして、IPLABソフトウェアバージョン394r4、ScanalyticsIncを用いてデジタル分析した。定量的比較のために、各画像に関する500×500ピクセルの関心対象領域の平均グレースケール値を細胞密度のおおよその測定のために用いた。本明細書において記述される目的物は、本明細書において開示される構造手段およびその構造的同等物、またはそれらの組み合わせを含む、デジタル電子回路において、またはコンピューターソフトウェア、ファームウェア、もしくはハードウェアにおいて実行することができる。本明細書において記述される目的物は、情報担体たとえば、機械読み取り可能な保存デバイスにおいて明確に具体化される、またはデータ処理装置たとえば、プログラム可能なプロセッサ、コンピューター、または多数のコンピューターによって実行するためもしくはその操作を制御するための伝搬シグナルにおいて具体化される、1つまたは複数のコンピュータープログラムなどの1つまたは複数のコンピュータープログラム産物として実行することができる。コンピュータープログラム同様にプログラム、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーション、またはコードとしても知られるは、コンパイル型言語またはインタプリト型言語を含む任意の形状のプログラミング言語で書くことができ、スタンドアロンプログラムとして、またはモジュール、成分、サブルーチン、もしくはコンピューター環境において用いるために適した他のユニットとしての形状を含む任意の形状で利用することができる。コンピュータープログラムは、必ずしもファイルに対応する必要はない。プログラムを、他のプログラムまたはデータを保持するファイルの一部に、当該プログラム専用の1つのファイルに、または多数のコーディネートファイルたとえば、1つまたは複数のモジュール、サブプログラム、またはコードの一部を保存するファイルに保存することができる。コンピュータープログラムは、1つのコンピューターにおいて、または1つのサイトでの多数のコンピューターにおいて実行されるように、または多数のサイトを越えて配布されて通信ネットワークによって相互接続されるように配置することができる。本明細書において記述される目的物の方法の段階を含む本明細書において記述されるプロセスおよびロジックの流れは、入力データにおいて操作して出力を生成することによって、本明細書において記述される目的物の機能を行うために1つまたは複数のコンピュータープログラムを実行する1つまたは複数のプログラム可能なプロセッサによって行うことができる。プロセスおよびロジックの流れはまた、特殊な目的のロジック回路としてたとえばFPGA現場でプログラム可能なゲートアレイまたはASIC特定用途向け集積回路として実行することができ、および本明細書において記述される目的物の装置は、特殊な目的のロジック回路として実行することができる。コンピュータープログラムを実行するために適したプロセッサには、例として全般的および特殊な目的のマイクロプロセッサ、ならびに任意の種類のデジタルコンピューターの任意の1つまたは複数のプロセッサの両方が挙げられる。全般的に、プロセッサは、指令を受け取って、読み出し専用メモリまたはランダムアクセスメモリまたはその両方からのデータを受けるであろう。コンピューターの必須要素は、指令を実行するためのプロセッサならびに指令およびデータを保存するための1つまたは複数のメモリデバイスである。全般的に、コンピューターはまた、データを保存するための1つまたは複数のマスストレージデバイス、たとえば磁気、磁気光学ディスクまたは光学ディスクを含むか、またはそれらからのデータを受けるもしくはそれらにデータを転送するように機能的に連結される、またはその両方であろう。コンピュータープログラムの指令およびデータを具体化するために適した情報担体は、例として半導体メモリデバイスたとえば、EPROM、EEPROM、およびフラッシュメモリデバイス;磁気ディスクたとえば、内部ハードディスクまたはリムーバブルディスク;磁気光学ディスク;および光学ディスクたとえば、CDおよびDVDディスクを含む全ての型の非揮発メモリを含む。プロセッサおよびメモリは、特殊な目的のロジック回路によって補足されうる、または組み入れられうる。ユーザーとの相互作用を提供するために、本明細書において記述される目的物は、情報をユーザーに表示するためのディスプレイデバイス、たとえばCRTブラウン管またはLCD液晶ディスプレイモニター、ならびにそれによってユーザーがコンピューターに入力を提供することができるキーボードおよびポインティングデバイスたとえば、マウスまたはトラックボールを有するコンピューター上で実行することができる。他の種類のデバイスを同様に、ユーザーとの相互作用を提供するために用いることができる。たとえば、ユーザーに提供されるフィードバックは、任意の型の感覚フィードバックたとえば、視覚的フィードバック、聴覚的フィードバック、または触覚フィードバックでありえて、ユーザーからの入力は、聴覚、言語、または触覚入力を含む任意の形で受けることができる。本明細書において記述される目的物は、バックエンド成分たとえば、データサーバー、ミドルウェア成分たとえば、アプリケーションサーバー、またはフロントエンド成分たとえば、グラフィカルユーザーインターフェースを有するクライアントコンピューター、またはそれを通してユーザーが本明細書において記述される目的物の実行と相互作用することができるウェブブラウザ、またはそのようなバックエンド、ミドルウェア、およびフロントエンド成分の任意の組み合わせを含むコンピューターシステムにおいて実行することができる。システムの成分を、デジタルデータ通信の任意の形または媒体、たとえば通信ネットワークによって相互接続することができる。通信ネットワークの例には、ローカルエリアネットワークLANまたはワイドエリアネットワークWAN、たとえばインターネットが挙げられる。実施例1:神経障害ラットの視床の後外側腹側核におけるシングルユニット生理学神経損傷に副次的な神経障害性疼痛はしばしば、慢性的であり、知覚不全を伴う。これは、末梢神経および脊髄において十分に記述されているが、脳では比較的理解されていない神経可塑性として知られる神経生理学の長期間の変化に関連している。薬物療法の最近の進歩にもかかわらず、神経障害性疼痛はなおも管理が不十分なままである。異常な視床生理学の初期臨床評価が報告されたが、これは後に神経原性疼痛、中枢求心路遮断疼痛のみならず、末梢神経障害性疼痛を有する患者の視床髄板内核群、視床内側核群および腹側核群に存在した。これらの痛みを伴う状態において、シングルユニット活動は一般的に、より高い自発的発火確率、誘発発火頻度の増加、異所バースト生成、および律動異常活動に関して記述されている。慢性疼痛において異常に発火する視床ニューロンの臨床証拠は、動物モデルからのデータによって確証されている。脊髄損傷後の中枢性疼痛を有するラットでは、視床の後外側腹側VPL核のニューロンは、より高い自発的発火確率、後発射、増加した誘発反応、および特徴的なバースト生成パターンを明らかに示す。これに対し、中枢性の病変を伴わない末梢神経障害損傷後のVPLニューロンの緊張性またはバースト発火の変化についてはほとんどわかっていない。VPLにおける侵害受容ニューロンは、主に脊髄視床路ニューロンからの上行性の投射を受けて、一次体性感覚皮質を含むいくつかの皮質領域へと投射する。VPL内で、中枢感作および慢性疼痛におけるその役割が十分に報告されている脊髄レベルでのWDRニューロンと表現型が相同な1群のニューロンが、広作動域WDRの機械的刺激に反応する。疼痛と神経可塑性の相関に加えて、深部脳刺激DBSによる神経調節の治療効果はさらに、脳の可塑性が機能的重要性を有する可能性があることを示唆している。たとえば、中脳水道周囲灰白質および運動皮質におけるDBSは疼痛症状を有効に軽減して、鎮痛薬の必要性を減少させる。慢性疼痛に関するDBSの1000回より多くの臨床症例が、70年代および80年代に行われた。米国食品医薬品局FDAは、80年代後半にその承認を取り消したが、患者の選択性およびより重要なことに基礎的な機序の理解が強調されて、ここ10年のあいだこの医学的技法の関心が復活している。VPLにおけるDBSに関して、神経可塑性および知覚現象に及ぼす微小刺激の効果に関連する情報は限られており、臨床試験は様々な結果を報告している。DBSの機序は十分には理解されていないが、刺激周波数は重要な要因を表し、切除の機能的効果を模倣する高周波刺激HFS、>100Hzは、局所回路の妨害とも呼ばれる。VPLにおけるHFSは、末梢神経障害ラットの機械刺激異痛症を低減させる。HFSは、過活動VPLニューロンを阻害するために用いることができ、このように、神経可塑性を逆転させて、その後の行動学的過敏症を逆転させるために用いることができる。ナイーブラットにおけるVPLニューロンの細胞外のシングルユニットの発火を記録した。座骨神経の慢性絞扼性神経損傷CCI後の神経障害ラットからの発火も同様に記録した。データは、CCIラットの緊張性およびバースト発火パターンが、ナイーブラットのパターンとは有意に異なること、および高周波低周波ではないでのVPLの微小刺激後に部分的に逆転して、その後痛覚過敏が減弱されたことを示している。以下の材料および方法を用いて、本実施例において記述されるデータを生成した。成体雄性SpragueDawley系ラット250~300gを本試験において用いた。慢性絞扼性神経損傷CCI既に記述されているようにOwolabiSASaabCYFractalkineandminocyclinealterneuronalactivityinthespinalcorddorsalhornFEBSLett58043064310LeBlancBWIwataMMallonAPRupasingheCNGoebelDJMarshallJSpallerMRSaabCYAcyclicpeptidetargetedagainstPSD95blockscentralsensitizationandattenuatesthermalhyperalgesiaNeuroscience167490500;その両方が参照により本明細書に組み入れられる、当初記述されたモデルBennettGJXieYKAperipheralmononeuropathyinratthatproducesdisordersofpainsensationlikethoseseeninmanPain3387107;参照により本明細書に組み入れられるからの改変CCIを行った。深麻酔3~4イソフルラン下で、大腿中央レベルでの皮膚切開および大腿二頭筋の鈍器による切開後に座骨神経を露出した。クロムガット結紮糸503本を、その3分岐の近位で1mm離して神経周囲に緩く巻いた。CCI後、その上の筋肉および皮膚を40ナイロン縫合糸によって層状に閉じて、動物を回復させた。ラットを同じ術前の条件で維持して飼料を自由に与えた。CCI後7日目に神経障害症状が発現してその後数週間持続する。シングルユニット細胞外記録ナイーブ群およびCCI群の動物に、確立された方法HainsBCSaabCYWaxmanSGAlterationsinburstfiringofthalamicVPLneuronsandreversalbyNa13antisenseafterspinalcordinjuryJNeurophysiol9533433352;参照により本明細書に組み入れられるに従ってVPLニューロンからの細胞外シングルユニット記録を行った。動物あたり1~2ユニットの活動を記録した。ラットをまず、イソフルラン誘導チャンバー中で4によって麻酔して、気管挿管によって維持した15;興味深いことに、イソフルランまたはペントバルビタールナトリウム60mgkg麻酔下での発火頻度に差は認められなかった。頭部を定位固定装置KopfInstrumentsTujungaCAUSAに固定して、皮膚切開および限定的開頭により、視床内の記録部位に対して頂部の脳表面を露出した。ニューロンユニットを視床のVPL核から単離したmmでのそれぞれの定位座標:ブレグマ33、25;外側28、36;頂部54、64。細胞外シングルユニット記録を5MΩテフロンコーティングタングステン微小電極AMSystemsCarlsborgWAUSAによって行った。電気シグナルを増幅して、300~3000HzDAM80WorldPrecisionInstrumentsSarasotaFLUSAでフィルタリングして、データ収集システムCEDmicro1401mkIICambridgeInstrumentsCambridgeUKによって処理して、刺激周囲の時間ヒストグラムを作製した。保存された個々のユニット活動のデジタル記録を想起して、Spike2ソフトウェアCambridgeElectronicDesignCEDCambridgeUKによってオフラインで分析した。体表面を優しくプロービングすることにより1つのユニットを同定後、その受容野のマップを作成して、実験者によって刺激した。誘発された活動を調べるために、6つのルーチンの自然の機械的刺激を以下の順に適用した:コットンアプリケーターによって皮膚に適用されるブラシ;1回秒の定期的な頻度でフィラメントの曲がりを引き起こすために十分な力によるフォンフライフィラメント3本06、8、および15g;皮膚のひだにグリップ力の弱い144gmm2大きい動脈クリップを取り付けることによる圧;および皮膚のひだにグリップ力の強い583gmm2小さい動脈クリップを適用することによるピンチ。ブラシ、圧、およびピンチに対するその反応性によって多受容ユニットを同定し、フォンフライ刺激の強度を増加させると反応性は増加した。各刺激が一次受容野に確実に適用されるように、および単離されたユニットが、Spike2テンプレートマッチングを用いて各実験の持続のあいだ安定なままである活動電位を確実に示すように注意した。発火活動を20秒間でのスパイクの平均頻度としてコンピューターにより計算して、刺激前ベースライン活動を差し引くことによって誘発反応および後発射を計算して、発射頻度の真の増加を得た。後発射は、20秒間の侵害ピンチ刺激除去後の持続的発射として定義された。カーソルを刺激の開始および終了に設定して、カーソル間に起こった全てのスパイクを合計した。カーソルをまた、トレースの開始および40秒後ベースラインまたは非誘発発火に設定して、この期間に発生したスパイクを合計して背景活動の測定を提供した。2つの合計をそれぞれの期間によって除して、得られた平均値スパイク秒を差し引くと、反応に起因する値刺激時の過剰な背景活動での1秒あたりの総スパイク数が得られた。個々にマップを作製した受容野を有する1つから2つのニューロンを各ラットに関して記録した。Spike2を用いて、ニューロンの活動をオフラインで分析した。何例かのラットにおいて、脊髄を同様に胸椎T4~T6レベルでの椎弓切除により露出して、2局所リドカインを、外科用綿撒糸を用いて脊髄の背側および外側表面に適用して、10分後、VPLニューロンからの記録を続けながら鋭利な鋏を用いて脊髄を完全に離断した。推定電荷密度それより上では組織損傷が起こる最大許容可能電荷密度に関して、理論的上限値30μCcm2が以下の式に基づいて提唱されているMedtronicDBSTMtechnicalmanualMinneapolisMedtronicKuncelAMGrillWMSelectionofstimulusparametersfordeepbrainstimulationClinNeurophysiol11524312441ShimojimaYMoritaHNishikawaNKodairaMHashimotoTIkedaSThesafetyoftranscranialmagneticstimulationwithdeepbrainstimulationinstrumentsParkinsonismRelatDisord16127131;その各々が参照により本明細書に組み入れられる:電圧V×パルス幅μsインピーダンスΩ×電極SAcm2したがって、刺激パラメータの以下の近似、すなわち1V、幅500μs、1500Ω、および002cm2電極先端表面積を考慮すると、本発明者らの行動学実験において用いられる銀微小電極先端付近の電荷密度はおおよそ16μCcm2であり、すなわち、最大密度より下である急性の電気生理学実験において用いられるタングステン微小電極の電荷密度は、電極のインピーダンスがより高いためにかなり低い。加えて、モデル試験は、両極性の刺激電極を用いる電流ステアリングの可能性を示唆しており、それによって刺激に供される領域の形状が脳における関心対象の特定の領域とより厳密に重なり合うことができ、それゆえ刺激効能を改善して、副作用を最小限にすることができる。モデル試験たとえば、ButsonCRMaksCBMcIntyreCCSourcesandeffectsofelectrodeimpedanceduringdeepbrainstimulationClinNeurophysiol117447454ButsonCRMcIntyreCCRoleofelectrodedesignonthevolumeoftissueactivatedduringdeepbrainstimulationJNeuralEng318ButsonCRMcIntyreCCCurrentsteeringtocontrolthevolumeoftissueactivatedduringdeepbrainstimulationBrainStimul1715を参照すると、単極電極による刺激パラメータによって、理論的に半径およそ2mmの球状の電場が得られるが、両極電極設計および脳でのその方向を考慮すると、図17に例証される近似に従って、電場の電位とVPL核のあいだで最適なオーバーラップが予測された。バースト分析バースト事象を、Spike2Burstスクリプトを用いて以下の基準を用いて同定した:バーストの開始を意味する2つの事象のあいだの最大間隔6ms、バースト内の2つの事象のあいだの最長の間隔9ms、およびバーストにおける事象の最少数2。以下のパラメータを、背景活動、6回の天然の機械的刺激誘発発射および後発射の記録期間の際に計算した:バースト事象の数、平均バースト間時間ms、およびバースト中のスパイク:平均スパイク/バースト×バースト数×100総スパイクVPLにおける微小刺激。麻酔したラットにおけるニューロン発火に及ぼす微小刺激の効果を試験するために、同じ記録電極をVPL内での微小刺激のために用いた。シングルユニットを同定して、刺激前ベースライン発火頻度を記録した後、電極を記録機器から外して、刺激器AMSystemsIsolatedPulseStimulatorに接続した。幅05msの矩形波を周波数100Hzで05Vで1秒間適用した。刺激の直後に電極を刺激器から外して、ベースライン測定後2~3分以内にデータの獲得を再開した。任意の所定のユニットに関して、刺激後の発火の変化が明らかでなかった場合、強度10Vおよび15V、周波数100Hzおよび200Hzをそれぞれ増加させて、3秒ごとに微小刺激パルス5回までの電気刺激を再度適用した。少なくとも1つの誘発反応が微小刺激によって調節されると、DBSを停止させて、発火頻度のその後の電気生理学的記録を10分毎に試験した。それゆえ、所定の任意のユニットに関して、最小の刺激は05V、100Hzで1秒間のパルス1回からなり、最大の刺激は、15V、200Hzで1秒間の矩形パルス5回からなった。非麻酔ラットの行動に及ぼす微小刺激の効果を試験するために、両極銀線およそ15KΩをCCIの当日に長期間埋め込んだ。電極部分をエポキシ樹脂と共に融合させて陰極および陽極を形成した。テフロンコーティングを除去して各電極の先端05mmを露出して、先端と先端とを垂直方向に1mm離した。最初に、長いほうの先端を記録機器に接続して、局所細胞外電位を記録して、反対側の後足において受容野を有するVPL領域の位置を特定した電場の最適なステアリングおよびVPL核構造とのオーバーラップに関して、VPLに対する電極の方向に関するさらなる詳細については以下の説明を参照されたい。後足の機械的プロービングに反応して活動の明確な増加が記録されると、微小電極リードを頭蓋の基部に固定した小さいプラスチック容器の中に入れて、ねじおよび整形外科用樹脂を用いて針金を頭蓋に永続的に固定した。退避反応潜時を微小刺激15V、200Hzで1秒間の矩形パルス3回;AMSystemsIsolatedPulseStimulatorの5分前ベースラインおよび2時間後まで測定した。行動学分析足の熱過敏性を、放射熱源に反応した退避反射の潜時を測定することによって評価した。動物を上昇したガラス板の上のプレキシガラスボックスの中に入れて、その下で放射熱源47ampsを後足の足底表面に適用した。5分間休ませて5回刺激した後足の退避反応潜時PWLを、各々の足について平均した。ベースライン術前値に関して、データを両足について平均したところ、PWLの足による差は観察されなかった。OX42およびGFAP免疫反応性ラットをペントバルビタール60mgkg、腹腔内によって麻酔した後、氷冷PBSによって心臓内を灌流した後、緩衝4パラホルムアルデヒドによって心臓内を灌流した。脳を緩衝4パラホルムアルデヒドによって終夜後固定して、30スクロースによって平衡にして、OCT凍結剤化合物TissueTekSakura中で80°Cで凍結した。冠状切片30μmをスライドガラスに載せて、ヤギ血清によってブロックした。切片をOX42SantaCruzBiotech、マウスIgG、1:50、またはGFAPChemiconInternational、マウスIgG、1:100によって4°Cで終夜染色した。スライドガラスをPBSによって洗浄して、ヤギ抗マウスIgGVectorLab1:2000によってプロービングして、NikonEclipse蛍光顕微鏡によって可視化して、QiacamCCDカメラを用いて画像を得た。各動物においてスライドガラス1枚あたり、CCIに対して両側のVPL内の3つの既定の非重複160μm2ボックスにおける平均蛍光強度を、ImageJNIHv143nを用いて測定した。統計分析統計学試験は全て、パラメトリック検定を用いて005のα有意水準で行った。一元配置onewayANOVAを用いて、データを有意性に関して試験して、試料内の変動の程度および得られた平均値が群によって差があるか否かを決定した。適当であれば、対応のある比較を含む要因の試験を行い、前後の比較に関する対応のあるStudentのt検定、または2群を比較するための2試料のStudentのt検定のいずれかを行った。データ管理および統計分析は、エクセルを用いて行い、平均値±標準偏差として表記した。細胞外で記録された活動電位を、テンプレートマッチ技術を用いて深麻酔下で視床のVPL核におけるシングルユニットから単離した。全てのユニットは、比較的一定の電圧の振幅で活動電位を発射して、反対側の機械的刺激に対して発火頻度を増加させて反応した。ナイーブラットの代表的な例において、刺激周囲時間のヒストグラムは、侵害および非侵害刺激を反対側の後足の受容野に適用した場合に発火頻度の増加を示すが、ほとんど存在しない自発的発火と比較して、フォンフライフィラメントの増加させた強度に対して段階的な反応を認める図18A、上のパネル。CCIの7日後、圧およびピンチ刺激に対する誘発応答は増加するが、自発的活動および後発射は上昇する図18A、下のパネル。ナイーブラットと比較すると、CCIラットの反対側の後足に受容野を有するVPLニューロンの平均発火頻度は、ブラシおよびピンチに対する反応がそれぞれ、246および137へと有意に増加して、異所自発的活動の出現および後発射の243への有意な上昇を示した図18Bおよび表1図29。対照的に、CCIラットにおけるブラシおよびフォンフライフィラメント06、8、および15gに対する誘発反応の平均頻度は、ナイーブラットの対応する値と有意差はなかった。このように、座骨神経障害は、反対側の損傷した後足に受容野を有するVPLにおけるWDRニューロンの可塑性に関連している。可塑性は、高い発火頻度での非誘発発火の出現に加えて、非侵害性の圧および侵害性のピンチに反応した選択的過剰興奮性として出現する。注目すべきは、CCIラットの後足を除く体性受容野を有するVPLニューロンのフォンフライフィラメント06、8および15g、圧およびピンチに対する誘発反応は、CCI後のブラシ誘発反応の有意な増加を除き、ナイーブラットの対応する値と有意差はなかったが、自発的活動および後発射は、ナイーブおよびCCIラットの両方において1Hz未満であった図25。加えて、自発的な律動性振動が、CCIラットから記録されたVPLニューロンの33に観察された。1つの代表的な例において、振動エポックの際の発火頻度は、ピンチ誘発反応の発火頻度に達した。しかし、律動性振動およびブラシ誘発反応は、胸椎レベルでの脊髄の完全な離断によって消失したが、自発的発火は高いままであった図19A。1つの例図19Bは、同じユニットの刺激周囲発火頻度ヒストグラムが、離断後のほぼ平坦な発火頻度ヒストグラムと比較して、律動性振動期間離断前の際のシヌソイド曲線の上に重なり合うことを示す。シヌソイド曲線の平均振幅および周波数はそれぞれ、244±82スパイク秒ピークからピークおよび00095±000035サイクル秒であった図19C。これらのデータは、高い自発的発火頻度に加えて、座骨神経障害が、胸椎レベルより下の持続的な末梢および/または上行性の入力に応じて、VPLニューロン群における律動性の異所発火パターンに相関することを示した。VPL内の微小刺激がシングルユニットの発火を調節するか否かを試験するために、記録電極を通してHFSを送達して、微小刺激の前後で発火頻度を測定した。CCIラットにおいて、100Hzの電圧振幅が段階的に増加すると、誘発発火の段階的減弱が達成され、顕著な効果は15Vで認められたが。自発的活動は影響を受けなかった図20A。100Hzおよび200Hzの結果は同等であり、それゆえ共に集合的にプールした。平均発火頻度は全て、自発的活動を除き、全ての発火様式に関してHFS後10~15分以内におよそ50まで有意に減少した図20Cおよび表2。比較すると、25HzでのLFSは、CCIラットにおいて、それ以外ではHFSの場合に有効である同じ電圧振幅である15Vでニューロン発火に対して有意な効果を示さなかった図20B、D、および表2。25Hzおよび40Hzについての結果は同等であり、それゆえ共にプールした。興味深いことに、中等度のHFSmFHS;1×100Hz、05V、1秒でさえ、CCIラットにおいて圧およびピンチ誘発反応の発火頻度ならびに後発射の有意なパーセント減少が起こった。ナイーブラットにおいて、HFSはまた、フォンフライ8gフィラメントを除き、全ての誘発反応を減弱させた図26および表4。それゆえ、高い>100Hz周波数でのVPL内の微小刺激は、誘発発火および後発射を減弱させることによって、座骨神経障害によって誘発される神経可塑性を有効に逆転させるが、低い周波数>40Hzでは逆転させない。緊張性およびバースト発火は、シグナルプロセシングに寄与することから、いくつかのバーストパラメータを、ナイーブラットおよびCCIラットの反対側の後足の受容野を有するVPLにおけるシングルユニットに関して測定した。図21は、ナイーブラットおよびCCI後7日目の別のラットからのブラシ誘発反応の際のバースト発火の例を示す。ナイーブラットにおいて、自発的バースト事象はほとんど存在しなかったが、CCIラットでは自発的バーストの数が増加した図22および表3。自発的バーストは、ナイーブラットでは14ユニット中2ユニット平均バースト事象04±03において検出されたに過ぎなかった。それゆえ、ナイーブラットにおける自発的活動の際のバーストパラメータについては分析しなかった。対照的に、バースト事象は、ナイーブラットと比較してCCIラットにおける全ての発火モードに関して有意に増加して、これはHFS後に減弱したが、圧およびピンチ誘発反応に関して有意な変化であった図22および表3。バースト値におけるパーセントスパイクに関しても群のあいだで類似の傾向が観察されたが、バースト間時間の平均値に関しては反対方向の変化すなわち、ナイーブラットと比較してCCIラットでは全ての発火モードに関して値は減少し、HFS後に増加したが認められた。それゆえ、全般的に、バーストパターンは座骨神経障害後に正常から一貫して逸脱し、これは有意水準に達した。これらの変化は、HFS後に正常な方向へと一貫して逆転され、HFSが、緊張性およびバースト発火特性を含む神経可塑性のいくつかの異常な特色を逆転させることを示している。CCIラットにおけるシングルユニットレベルでの自発的な緊張性およびバースト発火は、微小刺激によって影響を受けなかったが、HFSがVPL内の局所細胞外電位を調節するか否かを決定するために試験を行った。CCIラットのVPLから記録された局所細胞外電位の標準化パワースペクトル高速フーリエ変換を用いて計算してSpike2を用いてプロットしたは、HFSの前後で振幅または周波数が有意に変化しない優勢なピークを低β周波数範囲10~20Hzで示し図23、HFSが集団レベルでVPLの自発的ニューロン活動に及ぼす調節が最小であるか、または調節を引き起こさないことを示唆している。本試験において用いられるパラメータと同等のHFSパラメータが、CCI誘発異痛症を減弱させることが証明されていることからKupersRCGybelsJMElectricalstimulationoftheventroposterolateralthalamicnucleusreducesmechanicalallodyniainaratmodelofneuropathicpainNeurosciLett1509598、参照により本明細書に組み入れられる、HFSがまたCCIラットの熱痛覚過敏を調節するか否かを決定するための実験を行った。この技法を用いるこれまでの知見と一貫してSaabCYHainsBCRemoteneuroimmunesignalingalongrangemechanismofnociceptivenetworkplasticityTrendsNeurosci32110117SaabCYShamaaFElSabbanMESafiehGarabedianBJabburSJSaadeNETransientincreaseincytokinesandnervegrowthfactorintheratdorsalrootgangliaafternervelesionandperipheralinflammationJNeuroimmunol20894103LeBlancBWIwataMMallonAPRupasingheCNGoebelDJMarshallJSpallerMRSaabCYAcyclicpeptidetargetedagainstPSD95blockscentralsensitizationandattenuatesthermalhyperalgesiaNeuroscience167490500、その各々が参照により本明細書に組み入れられる、損傷した後足のPWLは、CCI後7日目で、非損傷後足の106±19秒および術前の両方の後足の平均潜時の111±16秒図24Aと比較して68±11秒へと有意に減少し、座骨神経障害によって熱痛覚過敏症が信頼可能に起こったことを示している。CCI当日に座骨神経損傷とは反対側に長期間埋め込まれた両極性の刺激電極を用いて、熱退避反射を試験しながら、15VのHFS電圧をVPL内に送達した。偽条件下で電圧刺激を行わずに電極を刺激器に接続する、損傷後足の退避反応潜時は、非損傷後足と比較して減少したままであった図24B。しかし、損傷した後足の退避反応潜時は、HFSの5分後に一過性に逆転して、2時間後に再現可能な効果を示した。平均退避反応潜時は、損傷した後足において、HFSの5分後および10分後でそれぞれ、63±09秒から91±01秒および73±01秒へと一過性に有意に逆転した。注目すべきは、非損傷後足の退避反応潜時もHFS後に増加したが、この変化は有意ではなかった図27。最後に、VPLに長期的に埋め込まれた電極の先端のまたは先端周囲の組織切片において、GFAPおよびOX42を定量したところ、反対側のVPLと比較して発現の有意な変化がないことが明らかとなり図28、電極の埋め込みおよびHFSに対する膠細胞の反応性が限定的であることを示している。末梢神経障害性損傷は、反対側を損傷した後足において受容野を有するVPLニューロンの神経可塑性に関連している。異常な生理学的特性は、より高い自発的発火頻度、後発射の発火頻度の増加、ならびに非侵害および侵害機械的刺激に反応した誘発発火頻度の増加を含む。加えて、バースト発火および律動性振動の有意な変化が観察された。それ以外では、体のどこかで受容野を有するニューロンの発火は、ブラシ刺激に対する反応の増加を除き、変化しなかった。データは、CCI後10日目のラットにおいて、自然発火の増強、ならびにブラシ、圧、およびピンチ刺激によって誘発された活動の増加を確認した。本試験において用いたCCIモデルに対していかなる軽微な改変も加えることなく、緊張性およびバースト発火の他の異常なパターンに加えて、神経障害性行動に付随するより初期7日目の時点でのフォンフライ毛刺激に対する過敏反応性および後発射を含めるように、これらの観察を延長した。VPLニューロンの過敏反応性、律動性振動、およびバースト生成は、脊髄挫傷後のラット中枢性神経障害性疼痛モデルにおいて観察される。正常なラットのニューロン発火と比較して、脊髄病変ラットの発火は、単純なバーストと紡錘型エポックのあいだを交互したが、バーストあたりのスパイク数は減少して、バースト間間隔は変化しなかった。この試験と比較すると、異なる病変部位座骨神経対脊髄はおそらく、VPLにおける異常発火の不完全にマッチしたパターンを説明する。しかし、末梢または中枢性の神経障害を有するラットにおける自発的ニューロン発射は脊髄の完全な離断後も高いままであり、これらの変化が特にVPLニューロンに対して本質的であるが、本試験において記述される律動性振動は持続的な上行性入力に依存することを示唆している。発火頻度に加えて、スパイクのタイミングは、スパイク列における情報内容を決定するための重要な要因である。バーストスパイクおよび単離されたスパイクはいずれも刺激関連情報の暗号化に寄与するMiddletonJWYuNLongtinAMalerLRoutingtheflowofsensorysignalsusingplasticresponsestoburstsandisolatedspikesexperimentandtheoryJNeurosci3124612473;参照により本明細書に組み入れられる。それゆえ、バースト発火は、ニューロン暗号の重要な特色であり、体性感覚皮質におけるVPLの上流のニューロンを含むシナプス後ニューロンに有効に影響を及ぼすことができる。バースト生成は、入ってくるシグナルの時間的頻度成分によって調節することができ、これは末梢神経障害の場合には、末梢および脊髄レベルで有意に変化する。バーストの持続およびバーストスパイクの相対的タイミングは、特異的刺激特色を暗号化することができる。外側膝状核のニューロンは、様々な刺激に反応してバーストおよび単発のスパイクを発射するが、異なる刺激条件は異なるバースト生成パターンを選択的に誘発する。バースト生成はまた、聴覚および体性感覚系を含む視床皮質投射細胞においても報告されている。VPLニューロンにおけるバースト生成の機能的重要性および慢性疼痛状態におけるその調節はわかっていないが、興味深いことに、視床皮質シナプスの短期間の可塑性は、上行性の感覚入力に対する皮質反応性の感受性を加速すると考えられている。バースト発火は、神経根損傷患者の腹側視床において報告されており、自己報告性の接触誘発異痛症の事例で起こっている。異常に活動的なニューロンを含む視床核内を直接微小刺激すると、脊髄求心路遮断疼痛患者のみならず神経根損傷疼痛患者において焼けるような異常感覚を生じるが、同じ領域の微小刺激が同様に疼痛の軽減を提供する可能性がある。これらの知見は、視床細胞の異常な生理学が、異常感覚に直接関連する可能性があるものの、機能的転帰は疼痛状態および神経刺激プロトコールに依存することを示唆している。バースト発火そのものよりむしろ、バースト発火パターンの変化が、疼痛関連可塑性の信頼できるマーカーである可能性があることは注目に値する。たとえば、バースト発火は、疼痛のない求心路遮断対象において起こりうる。CCIラットにおけるHFSは、正常な状態の方向での異常なバースト生成パターンに対して逆転効果を引き起こし、全ての発火モダリティを超えて一貫した結果を示した。これは、運動障害に関する治療範囲でのHFSが、主にニューロン発火またはニューロンの妨害を阻害することによって作用するという前提と一致する。本明細書において記述されるデータは、VPLにおける過剰活動ニューロンおよびシングルユニットレベルでのニューロン発火に及ぼすHFSおよびLFSの効果の比較に関する。HFSは、ニューロンの過敏反応性を有効に逆転したが、自発的活動は変化せず、機械刺激に対する全体的な反応性は減少したものの、消失しなかった。本発明の前では、刺激周波数を変化させた場合の鎮痛に及ぼす効果を比較した試験はなかった。VPLでの低周波数50Hz刺激は、ナイーブラットにおいて鎮痛をほとんどまたは全く生じないことに注目することは興味深い。インビボおよびコンピューターによるモデルを用いるデータは、高周波シグナルが、低周波シグナル、たとえば末梢の機械的刺激によって誘発されたシグナルによって引き起こされる脱分極を一過性に中断することによって、バースト生成を抑制することを示唆している。臨床の状況において、慢性求心路遮断疼痛を有する患者の視床髄板内核におけるシングルユニットは、高い発生頻度で、しばしば律動的に自発的に活動電位を発射する。これらの患者において、バーストは、発生頻度1~4バースト秒の短い2~6スパイクバーストバーストとして、または類似の頻度の長い30~80スパイクバーストバーストとして記述される。本明細書において記述される自発的バースト発火は、主に、短いバースト生成モード24±01スパイク秒および06±04バースト秒;図22および表4におけるデータに由来する値に良好にマッチした。中枢性疼痛を有するラットにおいて、体性感覚皮質におけるニューロンの発火もまた、VPLニューロンに関して記述されたように変化する。視床皮質連絡の機能障害は、慢性疼痛の共通の症状である触覚異痛症および熱痛覚過敏に類似の認知障害および知覚障害の基礎となりうる。複合性局所疼痛症候群患者における脳磁図活動の分析は、正常対象と比較してパワースペクトルの明確なシフトを示し、慢性疼痛に関連する脳の生理学的変化が、ネットワーク接続性の有意な障害として現れる可能性があることを示唆している。これらの電気生理学的データを確証して、画像試験により、最も一般的に帯状回、眼窩前頭皮質、および島皮質において、灰白質が減少したいくつかの脳の領域が報告された。いくつかの研究はまた、一次および二次体性感覚皮質および視床の変化を示している。このいくぶん散在性の解剖学的分布は、慢性疼痛といくつかの感情障害との同時罹病のみならず、疼痛患者を含む臨床試験における様々な投薬によって引き起こされる混同変数を反映している。1つの重要な検討は、微小刺激の結果として組織障害が起こる可能性がある点である。しかし、行動学実験における微小刺激の際に最適な電荷密度を用いたことおよび神経膠細胞が活性化されなかったことにより、本明細書において記述される方法およびシステムを用いた刺激部位での組織損傷は、あったとしても少ないことを示している。データは、CCIラットにおける熱痛覚過敏に及ぼすHFSの抗侵害受容効果を証明し、同様に同等の刺激パラメータのHFSを用いて同じ動物モデルでの機械的異痛症試験において類似の効果を示すこれまでのデータを補足する。中脳水道周囲灰白質PAG、視床内側核などの脳の様々な部位のみならず、一般的に標的とされることが少ない橋中脳結合腕傍核領域の電気刺激は、標準的な薬物療法に反応しない慢性疼痛の軽減において有効であることが臨床的に証明されている。腰椎後角ニューロンに対して下行性の抗侵害受容制御を媒介することが知られているPAGのニューロンは、VPLでの電気刺激によって活性化することができ、これはナロキソンの全身投与によって影響を受けない作用であり、これはVPLPAG鎮痛経路がオピオイド系を伴わない可能性があることを示唆している。この機序は、皮質下脳刺激の鎮痛効果が、脊髄のレベルで非侵害性伝達を遮断する脳室周囲および中脳水道周囲領域に集中する下行性の疼痛抑制系が活性化された結果であるという広く支持されている考え方に対する代わりの説明を提供する。脊髄における霊長類脊髄視床路STTニューロンは、VPLにおける単側性の低電流<25μAの高周波333Hz刺激によって両側に阻害され、VPLにおける単側性の微小刺激に反応して両方の後足の退避反応閾値の増加を示す本明細書において記述されるデータを支持する。加えて、VPL刺激は、脊髄侵害受容ニューロンを阻害する視床皮質皮質遠心性投射後の皮質遠心性阻害経路を活性化するために十分な体性感覚皮質への入力を引き起こしうる。同様に、VPL刺激が、PAGおよび大縫線核を含む中脳幹に投射するSTTニューロンの逆行性の軸索側副枝を活性化して、このように鎮痛効果が得られる可能性がある。VPLにおける高周波数の低圧刺激は、VPLニューロンを局所的に阻害して、その後の皮質領域への侵害受容シグナルの伝達を阻害することができる。機序は、局所侵害受容回路の妨害、より広いネットワーク内での阻害構造の活性化、電位依存性電流などの膜イオンチャンネルの遮断、脱分極遮断、シナプス消耗、および初期遺伝子の誘導などの原因の1つまたは組み合わせを含む。実施例2:疼痛の客観的診断指標神経障害性疼痛は、本発明の前まで信頼できる診断がなかった神経学的障害である。本発明の方法およびシステムは、疼痛管理における長年の問題に対する解決策を提供する。疼痛の客観的測定により、より正確な診断、治療のモニタリングおよび最適化が得られ、このように全体的な臨床転帰が改善される。加えて、疼痛の生理学的相関は、閉回路神経調節システムの設計において有用である。局所細胞外電位LFPおよびマルチユニット活動は、ニューロンの局所ネットワークから細胞外で記録されるシグナルである。LFPは、記録電極の局所近傍でニューロンの膜電流によって生成される未加工記録の低周波<05Hz成分を表すが、高周波>1kHz成分は、ニューロンの活動電位スパイク生成を表す。そのため、細胞集団の協調活動は、LFPにおける規則的振動によって反映され、これはネットワーク機能の記録および分析を最適化するための機序として提唱されている。LFPは、疼痛シグネチャの良好な候補物質である。当初、非侵襲性のマクロ電極による記録が容易であったために非常に詳細に調べられたが、細胞外電位は、感覚および運動現象に関連しながら多数のスパイク生成ニューロンのプールから測定された情報の多いシグナルを含む。細胞外電位の変化は、刺激たとえば、侵害性の機械刺激または非侵害性の触覚刺激によって誘発される外部事象、または思考プロセスたとえば、自発的疼痛による内部皮質の動態内因性の振動または律動によって誘発される誘発電位。それゆえ、LFPの分析により、多数のニューロンネットワーク、たとえば通常の意識および覚醒状態の基礎となると考えられる視床皮質ネットワークのみならず、疼痛および抑うつなどの神経障害を同時に調べることができる。細胞外電位は、皮質内LFP、穿通電極を用いてで、皮質上部EcoG電極もしくは頭皮上EEGで、または接平面を測定する脳磁図MEGによっても記録される。脳シグナル内に含まれる情報の量は、細胞内から細胞外へと、シングルユニットからマルチユニットおよび細胞外電位へと、ならびにLFPからECoGおよびEEGおよびMEGへと通過する際に減少する。多くの研究者らが最近、翻訳目的のためのより侵襲性の低い記録と、最適な情報内容とのバランスをとることが都合がよいと主張している。疼痛に関連する脳の活動を示すデータを以下に示す図30、31、32。特徴的なバースト発火は、神経障害性疼痛を有する患者の視床から記録される図30。このバースト生成パターンは、神経障害性求心路遮断疼痛の動物モデルの視床から記録されるパターンと非常に類似しており図31、それによってこのニューロン活動の逆転は疼痛行動の減弱に関連した。疼痛に関連する視床のVPL核における脳の活動のさらなるパターンが、ラット座骨神経障害モデルにおいて同定された。シングルユニット活動電位の記録、誘発発火の増加は、触覚の侵害性および非侵害性刺激、侵害刺激後の後発射の増加、自発発火の出現のみならず、特徴的なバースト事象に反応することが証明された。さらに、深部脳刺激は、疼痛シグネチャおよび減弱された疼痛行動を有効に逆転させた。ツレットおよび疼痛を含む一連の精神障害が視床皮質律動異常TCDに関連する可能性がある。正常な条件下での視床および皮質ネットワークの同調は、意識の基礎となると考えられており、それによって視床皮質中継ニューロンの状態依存的感覚または認知状態律動は、振動が起こる皮質視床入力によって持続的に作動され、このようにして感覚または認識事象を統一された知覚表象に結びつける。しかし、いくつかの神経障害は、脳のカルシウムチャンネルの調節障害に至り、このように視床網様核における異常なカルシウムスパイク生成および高周波数バーストを引き起こし、視床皮質ネットワークを低周波振動4~10Hzへと逆説的に作動させることができる図32。疼痛関連変化がシングルユニットおよびMEGレベルで起こるという事実は、LFP情報内容に関して中間であるをより侵襲性の低いEEGへと翻訳できることを示している。それが同様にMEGにも翻訳できるか否かは、本試験の結果にある程度依存する。体性感覚皮質S1および視床の後腹側核を含む体性感覚経路の多数の段階のニューロンは、7~12Hzで振動を示す。それゆえ、疼痛は、LFPにおいて具体化される脳の活動の特徴的なパターンに関連し、これは疼痛治療のための閉回路技術において客観的な診断および同様に入力シグナルにとっても有用である。疼痛関連LFPは、脊髄刺激SCSまたは末梢神経刺激PNSによって逆転させることができ、このように理論上の自動システムのループを閉鎖することができる。実施例3:局所細胞外電位LFPの測定シングルユニット記録の方法は上記のとおりであり、追加の試験を以下に記述する。成体雄性SpragueDawley系ラット200~250gを用いた。データを収集して、可能な限り、動物の処置に対して盲検である観察者がデータを分析した。疼痛モデルは座骨神経の慢性絞扼性神経損傷を利用した。これは、ラットにおいて信頼できる疼痛行動を生じる単神経障害の広く用いられるモデルである。ラットをイソフルラン15~2によって深麻酔して、座骨神経を4クロムガット40縫合糸によって緩く結紮する。CCI後、その上の筋肉および皮膚を40ナイロン縫合糸によって層状に閉じる。機械的および熱感覚閾値を決定するために、疼痛行動を毎日試験する。術前の試験は一般的に、CCIの2日前に始まり、CCI後の10日間のあいだ1日1回行う。機械的感覚閾値は、足のなめらかなglaborous表面に適用される一連のフォンフライフィラメントを利用する標準的なDixonのアップダウン法によって決定される。熱痛覚過敏は、放射熱源に反応する足の退避反応潜時によって測定される。ラットを上昇したガラス板の上のプレキシガラスボックスの中に入れて、その下から放射熱源47ampを足の足底表面に適用して、適用した刺激からラットを自由に逃避させる。足底に供することができる温度は、3秒未満の一過性の時間のあいだ最大で57°Cに達することができる。有意な疼痛行動を示さないラットを試験から除外する。電気生理学評価を以下のように行う。疼痛行動を確認した後、深麻酔下3イソフルランでCCI偽手術後7日目での最小の開頭により、ラット脳アトラスに従って同定されるVPLまたは体性知覚皮質SIから真上の頂部の皮質表面を露出する。LFP記録CED1401は、タングステン微小電極125μm、12MΩを用いて、300Hzより低い細胞外電位の低域フィルタリングによって行う。微小電極を、損傷した皮膚知覚帯CCI側の後足において同定可能な受容野を有するVPLまたはSI領域に定位に配置する。概して低周波数範囲のバンドθ、α、およびβ律動の範囲内のみならず、より高い範囲100~500Hzをシフティングに関して調べて、紡錘波の発生およびエポックも同様に同定する。スペクトルパワーのオフライン分析を、Spike2ソフトウェアCED1401を用いて行った。誘発反応触覚の侵害性および非侵害性の刺激によって誘発されるおよび自発活動を記録した。LFPを、ナイーブ動物のほかに、同じ動物内部対照群のCCIの反対側のみならず、CCIと同側で記録した図35。多数の脳構造からの記録は、動物を多数の電極穿通に供することから、VPL対SIにおけるLFP記録のために異なる群を用いた。統計分析は、SigmaStatソフトウェアを用いて行った。正規分布データに関しては、分散分析ANOVAおよびパラメトリック検定を用いて、p<005は有意であると見なされた。それ以外ではノンパラメトリック検定を用いた。対応のあるt検定は、同じ群の動物内前後での手技の効果たとえば、誘発反応またはSCSの効果を調べるであろう。成体雄性SpragueDawley系ラット220gを用いて、座骨神経CCIの慢性絞扼性神経損傷によって慢性疼痛を誘導した。疼痛行動を脳の記録前の術前7日目に試験したところ、熱痛覚過敏が確認され、制御された放射熱源によって誘発される反射である、反対側の非損傷足と比較して損傷した足における退避反応潜時の有意な減少を示した。神経障害性疼痛行動を確認した後、両側性の視床の後外側腹側VPL核から深バルビツレート麻酔下でLFPの記録を行い、損傷に対する同側を対照とした主に非損傷足からの上行性の情報を受ける。微小電極の位置を、定位座標ラット脳アトラスに従う、および反対側の足における対応する受容野の柔らかいブラッシングに反応した背景発火の増加によって確認した図33。VPLでの電極の位置を確認した後、自発的活動のみならず、反対側の足のブラッシングに反応した活動を各20秒間記録した。オフライン分析により、異なる条件下で増加したスペクトルパワーの別個のピークが明らかとなり、対照正常側とCCI損傷側のあいだで大きい差が見いだされた図34。対照と比較して慢性疼痛患者における自発的活動のMEGパワースペクトルにおいて報告された左方向へのシフトは、図34と一致する左側のパネル。認識/運動障害であるツレット症候群患者の視床LFP記録は、主なLFP周波数とシングルユニットバースト間頻度とのあいだに有意な相関があることを強調する。本明細書において記述されるデータは、VPLから記録されたシングルユニットブラシ誘発活動の平均バースト間期間が、CCI動物に関しておよそ400msであり、ナイーブに関して100msであり、このようにCCI後のパワースペクトルの25から10Hzへの右方向のシフトを予測し、図34右のパネルに示されたものと正確にマッチすることを示している。それゆえ、シングルユニットレベルで記述された異常なバーストは、LFPレベルで観察されたパワースペクトルのシフトに寄与している。顕著なLFPパワースペクトルも、低い周波数2~7Hzで記述され、α帯8~13Hzでも記述されたが、実質的にβ活性は存在せず、このことも図34と一致した右のパネル。覚醒時のヒトおよびバルビツレート麻酔下の動物でのα律動における脳のLFPおよびEEG活動の類似性が観察されており、これらの試験において用いられるアプローチおよび動物モデルの有効性をさらに確認する。本明細書において言及した特許および科学論文は、当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書において引用された全ての米国特許および公表されたまたは公表されていない米国特許出願は、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において引用された全ての公表された外国特許および特許出願は、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において引用された全ての他の公表された参考文献、文書、原稿、および科学論文は、参照により本明細書に組み入れられる。さらに、上記の説明は、本発明について言及しているが、説明は、1つより多くの本発明を含みうる。本発明は特にその好ましい態様に関連して示し、記述してきたが、形状および詳細の様々な変化をそれらに行ってもよく、それらも添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲に含まれると理解されるであろう。