"以下:aキトサン溶液;およびb緩衝溶液;を含む生体適合性熱ゲル化組成物であって、該組成物が生体適合性、等張であり、時間により、または温度を下げる、もしくは上げることによりゲルになる、前記生体適合性熱ゲル化組成物。前記の組成物が6.5~7.6のpHおよび約15°C~約22°Cの温度において液体である、請求項1に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記の組成物が約25~約60°Cの温度範囲に加熱した際に、または約8°C~約1°Cの温度範囲に冷却した際にゲルを形成する、請求項1または2に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記の緩衝溶液が炭酸アミノ糖溶液、リン酸アミノ糖溶液またはリン酸化アミノ糖溶液である、請求項1~3のいずれか1項に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記の緩衝溶液が炭酸グルコサミン溶液、リン酸グルコサミン溶液またはグルコサミン-6-リン酸溶液である、請求項4に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記の熱ゲル化組成物が6.7~7.2のpHを有する、請求項1~5のいずれか1項に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記の熱ゲル化組成物が37°Cの温度まで加熱した際にゲルになる、請求項1~6のいずれか1項に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。キトサンの濃度が0.1から5.0の範囲である、請求項1~7のいずれか1項に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。炭酸グルコサミンの濃度が0.002Mから0.100Mの範囲である、請求項5に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。キトサンの濃度が1.0から約3.0の範囲である、請求項1~9のいずれか1項に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。キトサンの炭酸グルコサミンに対する比率が1~3である、請求項5または9に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。リン酸グルコサミンの濃度が0.002Mから0.100Mの範囲である、請求項8に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。キトサンのリン酸グルコサミンに対する比率が1~3である、請求項8または12に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。グルコサミン-6-リン酸の濃度が0.002Mから0.100Mの範囲である、請求項5に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。キトサンのグルコサミン-6-リン酸に対する比率がおおよそ1~3である、請求項5または14に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記のキトサンが70~100の範囲の脱アセチル化度DDAおよび50kDaから1000kDaの範囲の分子量Mwを有する、請求項1~15のいずれか1項に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記のキトサンが80~99のDDAおよび200kDa~500kDaのMwを有する、請求項16に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。細胞、幹細胞、ペプチド、成長因子、ヒトの血液、血小板に富む血漿、ヌクレオチド類、骨、骨由来の物質、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、バイオガラス、セラミック、薬物およびイメージング剤からなる群から選択される少なくとも1種類の物質または化合物をさらに含む、請求項1~17のいずれか1項に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記の組成物のモル浸透圧濃度が270mOsmol/kg~340mOsmol/kgである、請求項1~18のいずれか1項に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記の組成物が患者の中の組織欠損に注入され、次いで前記の組織欠損中でゲル化する、請求項1~19のいずれか1項に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記の組成物を患者の中の組織欠損に注入する前に予めゲル化させる、請求項1~19のいずれか1項に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記の組成物が哺乳類またはヒトの体内の組織または器官を完全にまたは部分的に処置する、修復する、再生する、取り替える、または置換するために投与される、請求項1~21のいずれか1項に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。組織または器官が関節軟骨、線維軟骨、半月板、椎間板、骨組織、筋組織、神経および脊髄の軟組織、皮膚または真皮組織を含む、請求項22に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。組成物が体の関節の機能を処置もしくは向上させるために、または軟骨欠損を修復するために関節内にintrarticular注入される、請求項22に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記の物質または化合物が1.0~40.0を構成する濃度のリン酸カルシウム粒子である、請求項18に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記のリン酸カルシウム粒子が二相性リン酸カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸二カルシウム、リン酸一カルシウム、非晶質リン酸カルシウム、リン酸八カルシウム、フッ素化リン酸カルシウム、ストロンタイドstrontiedリン酸カルシウム、またはそれらの混合物である、請求項25に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記の二相性リン酸カルシウム粒子が50から1000ミクロンの大きさである、請求項26に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記の二相性リン酸カルシウムが以下:a20から85のリン酸三カルシウム;およびb80から15のヒドロキシアパタイトを含む、請求項26に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記の組成物は均一なゲルとして注入および投与される、請求項25~28のいずれか1項に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記の均一なゲルが1分から30分の硬化時間を有し、複合性の固体の足場になる、請求項29に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記の組成物が追加で骨原性薬剤、骨誘導osteoinductive剤、骨形態形成タンパク質、サイトカイン類および成長因子からなる群から選択される生理活性薬剤を含む、請求項25~30のいずれか1項に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。前記の組成物が、歯科、顎顔面、脊髄もしくは整形手術または外傷学的手順の過程の間に骨または骨性のosseous欠損を処置、充填または修復するために投与される、請求項25~31のいずれか1項に記載の生体適合性熱ゲル化組成物。以下の工程:aキトサンを酸性溶液中で溶解させてキトサンの水溶液を得て;そしてb緩衝溶液を前記のキトサン水溶液に混合する;を含む、キトサンの生体適合性熱ゲル化組成物を調製する方法であって、該組成物が生体適合性、等張であり、時間により、または温度を上げる、もしくは下げることによりゲルになる、前記方法。キトサンを15°C~22°Cの温度で溶解させる、請求項33に記載の方法。前記の組成物が6.7~7.2のpHを有する液体状態である、請求項33または34に記載の方法。前記の組成物が30~50°Cの温度範囲に加熱した際にゲルを形成する、請求項33~35のいずれか1項に記載の方法。前記の組成物が8°C~1°Cの温度範囲に冷却した際にゲルを形成する、請求項33~35のいずれか1項に記載の方法。前記の緩衝溶液が炭酸アミノ糖、リン酸アミノ糖またはリン酸化アミノ糖の溶液である、請求項33~37のいずれか1項に記載の方法。前記の緩衝溶液が炭酸グルコサミン溶液、リン酸グルコサミン溶液またはグルコサミン-6-リン酸溶液である、請求項33~38のいずれか1項に記載の方法。前記の熱ゲル化組成物が37°Cまで加熱した際にゲルになる、請求項33~39のいずれか1項に記載の方法。キトサンの濃度が0.1から5.0の範囲である、請求項33~40のいずれか1項に記載の方法。炭酸グルコサミンの濃度が0.002Mから0.100Mの範囲である、請求項39に記載の方法。キトサンの濃度が1.0から約3.0の範囲である、請求項33~42のいずれか1項に記載の方法。キトサンの炭酸グルコサミンに対する比率が1~3である、請求項39または42に記載の方法。リン酸グルコサミンの濃度が0.002Mから0.100Mの範囲である、請求項39に記載の方法。キトサンのリン酸グルコサミンに対する比率がおおよそ1~3である、請求項39または45に記載の方法。グルコサミン-6-リン酸の濃度が0.002Mから0.100Mの範囲である、請求項39に記載の方法。キトサンのグルコサミン-6-リン酸に対する比率がおおよそ1~3である、請求項39または47に記載の方法。前記のキトサンが70~100の範囲の脱アセチル化度DDAおよび50kDaから1000kDaの範囲の分子量Mwを有する、請求項33~48のいずれか1項に記載の方法。前記のキトサンが80~99のDDAおよび200kDa~500kDaのMwを有する、請求項49に記載の方法。前記の組成物のモル浸透圧濃度が270mOsmol/kg~340mOsmol/kgである、請求項33~50のいずれか1項に記載の方法。それを必要とする対象に物質または化合物を送達するための方法であって、以下の工程:a請求項1~32のいずれか1項に記載の熱ゲル化組成物を物質または化合物と混合し;そしてb混合された組成物および物質または化合物を該対象に投与する;を含む、前記方法。前記の物質または化合物が、細胞、幹細胞、ペプチド、成長因子、ヒトの血液、血小板に富む血漿、ヌクレオチド類、骨および骨由来の物質、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、バイオガラスおよびセラミック、薬物ならびにイメージング剤からなる群から選択される、請求項52に記載の方法。請求項1~32のいずれか1項に記載の組成物を投与する工程を含む、哺乳類またはヒトの体内の組織または器官を処置する、修復する、再生する、取り替える、または置換する方法。組成物が哺乳類またはヒトの体内に注入され、次いでゲル化する、請求項54に記載の方法。前記の組成物を哺乳類またはヒトの体内に注入する前に予めゲル化させる、請求項54に記載の方法。組織または器官が関節軟骨、線維軟骨、半月板、椎間板、骨組織、筋組織、神経および脊髄の軟組織、皮膚または真皮組織を含む、請求項54~56のいずれか1項に記載の方法。組成物が体の関節の機能を処置もしくは向上させるために、または軟骨欠損を修復するために関節内にintrarticular注入される、請求項54~57のいずれか1項に記載の方法。哺乳類またはヒトの体内の組織または器官を処置する、修復する、再生する、取り替える、または置換するための、請求項1~32のいずれか1項に記載の組成物の使用。組成物が注入のために配合され、次いで哺乳類またはヒトの体内でゲル化する、請求項59に記載の使用。前記の組成物を哺乳類またはヒトの体内に注入する前に予めゲル化させるために配合する、請求項59に記載の使用。組織または器官が関節軟骨、線維軟骨、半月板、椎間板、骨組織、筋組織、神経および脊髄の軟組織、皮膚または真皮組織を含む、請求項59~61のいずれか1項に記載の使用。組成物が体の関節の機能を処置もしくは向上させるため、または軟骨欠損を修復するための関節内intrarticular注入のために配合される、請求項59~62のいずれか1項に記載の使用。0044炭酸アミノ糖緩衝溶液により、リン酸アミノ糖緩衝溶液により、またはリン酸化アミノ糖緩衝溶液により中和されたキトサン水溶液が提供される。結果として得られた熱ゲル化キトサン組成物は非常に生体適合性、等張であり、体温に加熱した際に急速にゲルになる能力を有する。好ましい態様において、そのキトサン溶液は、炭酸アミノ糖緩衝溶液、リン酸グルコサミン緩衝溶液、または二塩基性グルコサミン-6-リン酸緩衝溶液のいずれかにより中和されている。0045本記述は、炭酸グルコサミン、リン酸グルコサミンの、および/またはグルコサミン-6-リン酸の緩衝溶液により中和された熱ゲル化キトサンヒドロゲルの調製を開示する。炭酸グルコサミンおよびリン酸グルコサミンは塩であり、ここでその陽イオンは正に荷電したグルコサミン以外に存在せず、それはキトサン自体の中の繰り返し単位である。グルコサミンまたはグルコサミン-6-リン酸はどちらもヒトの組織および関節中に豊富にあり、その熱ゲル化キトサン溶液の生体適合性および生理活性を向上させる。0046本明細書で記述した熱ゲル化キトサン溶液は中性であり、非常に生体適合性であり、薬物、タンパク質および成長因子の制御および延長された送達のための注射可能なヒドロゲル、注射可能な充填剤、注射可能な複合材としての、組織接着剤および創傷被覆材としての、ならびに組織工学の適用のための足場としての幅広い生体医学的適用において用いることができる。0047本明細書において、体温の近くまで加熱した際に熱ゲル化を経ることができる、生理的pHを有するキトサン溶液の調製を記述する。1観点において、その熱ゲル化または熱硬化性キトサン溶液は、適切な量の炭酸グルコサミン溶液またはリン酸グルコサミン溶液を室温、好ましくは15~22°Cにおいて強い撹拌の下でキトサン溶液に混合することにより調製される。結果として得られた溶液は、6.2~7.2のpHにおいてさえも、室温で液体のままであり、37°Cまたはそれ以上に加熱した際にヒドロゲルになることが分かっている。ゲル化が起こるのに必要な時間は主に最終的な溶液の温度およびpHに依存することが分かっており、それは今度は緩衝溶液と呼ばれるリン酸水素グルコサミン溶液の量およびキトサン溶液の濃度に依存する。1観点において、効率的な熱ゲル化キトサン溶液の最終的なpHは少なくとも約6.7であるべきである。別の態様において、その熱ゲル化キトサン溶液は8~1°Cの温度に冷却した際にもヒドロゲルを形成することができる。0048本明細書で記述した熱ゲル化キトサン組成物は、炭酸グルコサミンまたはリン酸グルコサミンを緩衝溶液として用いているため、細胞、繊細なタンパク質および生体組織と非常に生体適合性であり、グルコサミンの長所が保存されている。グルコサミンはグルコースおよびアミノ酸であるグルタミンから天然に合成されるアミノ糖である。それはヒトの関節中に豊富であり、そこでそれは糖脂質、糖タンパク質、グリコサミノグリカン類、ヒアルロネートおよびプロテオグリカン類が含まれる様々な化合物の生化学的合成のための重要な前駆体である。それらの化合物は全て軟骨および他の関節の構成要素中に存在し、そこでそれらは関節の弾力性および潤滑に関して重要な役割を果たしている。0049年齢と共に、変換酵素グルコサミンシンセターゼのより低いレベルのため、体は徐々にそのグルコースおよびグルタミンをグルコサミンに変換する能力を失う。この徐々の減少は、変性関節疾患、例えば骨関節炎OAに寄与している主な要因の1つであることが示唆されてきた。臨床グループ試験および患者による主張は、ある期間にわたってグルコサミンを毎日補うことはOAの患者に有益な作用を有する可能性があるという事実を支持している。見たところ、グルコサミンはインビボでグルコサミノグリカンの生合成を刺激することにより軟骨の弾力性を向上させるように作用している可能性がある。0050甲殻類、例えばエビ、カニおよびロブスターの殻の外骨格は通常商業的なグルコサミンの源であり、それはキトサンのモノマー単位への破壊または分解により得られる。0051臨床試験および患者による主張は、ある期間にわたってグルコサミンを毎日補うことはOAの患者に有益な作用を有し得るという事実を支持している。安全性の観点から、ヒトでの試験は一貫してグルコサミンの投与はグルコースもしくはインスリンの血漿レベル、インスリン感受性またはグルコース酸化に影響を及ぼさなかったと報告してきた。これは、グルコサミンは2型糖尿病の患者においてさえも血中グルコース代謝に有意な影響を有しなかったことを示している。0052Andersonおよび共同研究者らは3000人を超える患者に関して記録された臨床試験のデータを再調査し、グルコサミンの経口投与は骨関節炎の痛みの処置において中程度に~非常に有効であり、血液、尿または便のパラメーターに悪影響を有しないと述べた。さらに、その再調査は、20近い動物の試験において報告されたように、ラット、マウス、ウサギ、イヌおよびウマに経口投与された非常に高い用量のグルコサミンについての結果を要約している。そのLD50はラットに関して5000mg/kgならびにマウスおよびウサギに関して8000mg/kgを超えると概算された。その調査は、300から2149mg/kg体重の範囲の高い用量でのグルコサミンの摂取はラット、ウサギまたはイヌにおいて血中グルコースレベルに影響を有さないことも示した。さらに、変形性膝関節症を有する54人の外来患者において、0.9NaClのプラセボと比較した関節内グルコサミンの有効性および許容度を評価する目的で二重盲検式臨床試験を実施した。それぞれの患者は、連続する5週間の間1週につき1回の関節内注射を受けた。関節の痛み、能動的および受動的可動性、腫脹、ならびに全身性および局所性の不耐性症状を、処置の開始前、および最後の注射の4週間後に記録した。グルコサミンは痛みをプラセボが低減したよりも有意に大きい程度まで低減し、結果として有意により痛みのない患者をもたらした。関節の屈曲の角度はグルコサミン処置の後に実質的に増大した。能動的可動性は両方の処置で増大し、グルコサミンの投与後により有利な傾向があった。膝の腫脹はグルコサミンの後に有意に減少しなかったが、それはプラセボの後に有意にではないが悪化した。処置の間および後に局所性または全身性の不耐性症状はなかった。0053グルコサミンの投与は、結果として副作用をもたらさずに関節症の患者の回復を速め、関節の機能を部分的に修復することができた。加えて、臨床での回復は処置が終わった後に衰えず、少なくとも翌月の間は続いた。従って、グルコサミン療法は骨関節症の管理において選ばれた場所を与えられるに値することが示された。キトサンはGRAS食品医薬品局合格証GenerallyRecognizedAsSafeに登録されている。キトサン組成物および材料は、インビトロならびにインビボで、動物およびヒトの両方において、広範に分析されてきた。インビトロでは、キトサン組成物はCaco-2細胞、HT29-H、CCRF-CEMヒトリンパ芽球性白血病、およびL132ヒト胎児肺細胞、MCF7およびCOS7細胞を含む様々な細胞株を用いて試験されてきた。0054インビボでは、キトサン組成物および材料は、様々な動物モデルにおいて、そしていくつかの投与経路により試験されてきた。キトサンはマウスモデル免疫原性、ラットモデル、モルモットモデル、およびウサギモデル亜急性毒性において安全に試験されてきた。マウスにおける急性毒性試験ではキトサンの有意な毒性作用は言及されておらず、ウサギおよびモルモットではそれぞれ眼または皮膚への刺激はなかった。同じ試験において、キトサンが発熱性ではないことも結論付けられた。ラットの鼻粘膜の0.5w/vキトサン溶液への1時間にわたる曝露は、粘膜細胞の形態に対照と比較して有意な変化を引き起こさなかった。ほとんどの研究から、キトサンは最小限の毒性作用を示すようであると報告されており、これは薬物送達における安全な材料としてのそれの選択を正当化する。キトサン/b-グリセロリン酸系は、インビトロで、動物モデルおよびヒトにおいてインビボで研究されており、安全かつ非毒性のプロフィールを示してきた。0055ヒトにおいて、乏しい外科的見通しを有する患者における肝細胞癌の処置に関するキトサン-166ホルミウム錯体の経皮注射を含む第2相臨床試験は、安全かつ有効な結果を報告した。長期の安定な血液透析処置を受けている80人の腎不全を有する患者に対してキトサンの作用が研究された。その患者は、1週間の対照処置期間の後に試験された。半分は30個のキトサンの錠剤45mgキトサン/錠剤を1日3回与えられた。キトサンの摂取は有効に総血清コレステロールレベルを低減させ10.14/-4.40から5.82/-2.19mM、血清ヘモグロビンレベルを増大させた58.2/-12.1から68/-9.0gL-1。その処置期間の間、臨床的に問題のある症状は観察されなかった。その結果は、キトサンは腎不全の患者に関する有効な処置である可能性があることを示唆しているが、その作用の機序はさらに研究されるべきである。0056キトサンはまた、整形手術後の患者においてモルヒネを送達するために鼻内投与され、静脈内IVモルヒネに対する安全かつより侵襲性の低い代替手段を与えることが示された。ゲンタマイシン装填キトサン棒の薬物送達システムDDSに関する臨床および薬物動態試験が、それの有効性を評価し、それの臨床適用に関するさらなるデータを与える目的で実施された。1818の慢性骨髄炎の症例を、用意された骨の空洞中へのゲンタマイシン装填キトサン棒の埋め込みを伴う外科的壊死部切除により処置した。その18の症例の全てを、24.8ヶ月間6~34ヶ月の範囲で追跡し、16人の患者は最初の治療を受け、一切再発しなかった。従って、ゲンタマイシン装填キトサンDDSは、その薬物キャリヤーを除去するための第2の手術を実施する必要のない、慢性骨髄炎の処置のための単純かつ有効な方法であると結論付けることができた。0057中国では、12人の患者において、キトサンが肘関節解離術後の肘の接着を安全に予防または低減することが観察された。それは再度ヒトにおいて膝蓋骨手術後の膝の接着を予防するために研究された721723Stokeretal2008PainMed9312およびChenetal1998ChineseJournalofReparativeandReconstructiveSurgery12355358。0058キトサン組成物または材料と関係する、薬物送達または医療用インプラント目的に関するいくつかの臨床試験が米国において進行中募集中であり、または終了している。キトサン材料は、困難な自発性の鼻出血の管理のために、およびその鼻粘膜への治癒作用を評価するために、歯の外科的手順における使用のための包帯の止血の安全性および有効性を研究するために、診断的経皮的冠動脈造影後の、血管アクセス部位の出血をよりよく制御するためおよび止血までの時間を低減するための手での圧迫への補助としてのキトサンパッドを試験するために、手術室および入院患者病棟設定における慢性創傷の安全で有効なデブリードマンとしての、そして創傷の細菌の再コロニー形成を最小限にするためのキトサン組成物を研究するために、糖尿病性腎症の足部潰瘍の創傷修復のためにキトサン組成物を用いることの療法的利益を研究するために、糖尿病性腎症の足部潰瘍の処置におけるキトサン組成物の有効性を従来の処置に対して比較するために、眼球乾燥症候群と関係する症状を低減するための新規キトサン誘導体を研究するために、ならびに膝における損傷した軟骨のキトサン組成物による処置が微細破壊のみと比較した場合に軟骨修復組織の量および質を高めるかどうかを研究するために、臨床で患者において試験されており、または試験されてきた。さらに、キトサン材料は、キトサン40kDaの分子量を有する短鎖キトサンが穏やか~中程度に高いコレステロールレベル薬物を有する患者におけるLDL-コレステロールレベルの低減において安全かつ有効であるかどうかを決定するために、ならびにキトサンアジュバント/賦形剤を含むノーウォークVLPワクチンの2種類の投与レベルの安全性および免疫原性を比較するために、臨床で患者において試験されており、または試験されてきた。0059本明細書において、天然起源のグルコサミン-6-リン酸を溶液または固体の形態で用いることによるキトサンの高度に生体適合性の熱ゲル化溶液の調製も開示する。グルコサミン-6-リン酸はグルコサミンの天然の生合成につながる経路における中間生成物であり、全ての窒素含有糖類の生化学的前駆体として認識されており、それは生物学的認識に関係する糖タンパク質およびオリゴ糖類の重要な構成要素である。具体的には、グルコサミン-6-リン酸はフルクトース-6-リン酸およびグルタミンからヘキソサミン生合成経路の最初の段階として合成される。この経路の最終生成物はヌクレオチド糖であるウリジン二リン酸-N-アセチルグルコサミンまたはUDP-GlcNAcであり、次いでそれはグリコサミノグリカン類glycosaminiglycans、プロテオグリカン類および糖脂質を作るために用いられる。0060本明細書において、あらゆるリン酸化アミノ糖は本明細書の上記で記述したように用いることができると考えられる。さらに、その内容を本明細書に援用する、ポリオール類および糖類のモノホスフェートリン酸化ポリオール類および糖類の使用を教示している米国特許第6,344,488号とは逆に、あらゆる当業者は本開示が糖類および/またはポリオール類とは異なるアミノ糖の使用に向けられているという区別をするであろう。0061糖はいくつかの炭水化物、例えば単糖、二糖、またはオリゴ糖を指す。単糖Monosaccharidesは単糖simplesugarsとも呼ばれ、式CnH2nOnを有し、ここでnは3~7である。分子式C6H12O6を有するグルコースは最も重要な単糖である。その炭水化物は実際にはまさにアルドースと呼ばれるポリヒドロキシアルデヒドまたはケトースと呼ばれるポリヒドロキシケトンであり、一方でポリオール類は単に多数のヒドロキシル基を含有するアルコール類である。当技術で、例えば米国特許第6,344,488号で記述されたキトサン組成物は、単糖である糖類、例えばモノホスフェート二塩基性糖類、モノサルフェート糖類および一カルボン酸糖類を含んでいた。0062本明細書に含まれるようなアミノ糖は、ヒドロキシル基がアミン基で置換されている糖である。アミン含有糖類の誘導体、例えばN-アセチルグルコサミンは、正式にはアミンを含有しないが、それもアミノ糖類と考えられる。0063リン酸化は、ホスフェートPO4基のタンパク質、糖または他の有機分子への化学的付加である。本明細書で用いられる際、グルコサミン-6-リン酸は6番目の炭素上でリン酸化されたグルコサミンを指す。0064本明細書で用いられる際、炭酸アミノ糖溶液またはリン酸アミノ糖溶液は、正に荷電したアミノ糖NH3-糖を、負に荷電したCO32-およびPO43-の釣り合いを取るのに必要な対イオンの中に、総電荷がゼロであるように含有する溶液を指す。0065本明細書で用いられる際、リン酸化アミノ糖溶液は、負に荷電したイオンがアミノ-糖-ホスフェートアミノ-糖-O-PO32-である溶液を指す。0066用語ゲル化gelating温度は、約25°Cから約70°C、好ましくは37°Cから約60°Cの範囲のあらゆる温度、より好ましくはおよそ生理的温度または37°Cの温度を意味することを意図している。0067表現生体内原位置ゲル化は、本明細書において、本明細書で教示するような液体キトサン溶液の、哺乳類またはヒトの環境、例えばあらゆる組織筋肉、骨、靭帯、軟骨および器官の特定の部位内への注入後のゲルの形成を指す。生体内原位置ゲル化は組織欠損または体腔の完全かつ正確な充填を可能にする。そのキトサン混合物のゲル化は、生理的温度により誘導される。0068本明細書で教示するようなキトサンゲルは、薬物送達システムに理想的な材料である。固体微粒子または水溶性添加物がゲル化の前に組み込まれるそのような生体内原位置ゲル様形成ビヒクルは、処置または診断すべき体の部位に局所的に、直接投与することができる。抗細菌剤、抗真菌剤、ステロイド系または非ステロイド系抗炎症剤、抗癌剤、抗線維症剤、抗ウイルス剤、抗緑内障anti-glucoma剤、縮瞳薬および抗コリン剤anti-cholinergies、抗精神病剤、抗ヒスタミン剤およびうっ血除去剤、麻酔剤anesthesicならびに抗寄生虫剤を、その組成物およびゲル内に組み込むことができる。類似の様式で、ポリペプチド類または生きていないnon-living医薬を、回復、再建または再生目的でその組成物またはゲル内に組み込むことができる。0069本開示は、その範囲を限定することではなく態様を説明するために与えられている以下の実施例への参照により、より容易に理解されるであろう。実施例Iキトサン-緩衝溶液の混合物の調製1.キトサン溶液の調製0070キトサン溶液2.00w/vを、中程度の分子量を有する医療用グレードのキトサンをHClの水溶液中で溶解することにより調製した。溶液中のキトサンのプロトン化の程度と呼ばれる、キトサンのアミノ基NH2と比較したHClの比率は、70で維持された。その溶液を、オートクレーブを121°Cで30分間用いて滅菌した。冷却した後、オートクレーブのプロセスにより引き起こされた水の喪失を、制御された無菌環境下で滅菌水を添加することにより補った。次いでその溶液を金属のフリットfritを通して無菌的に濾過し、5.0mLの分割量aliquotsで分配し、4°Cで保管した。約3mLの余分の分割量を用いてそのキトサン溶液のpHを測定した。約80および98のDDAを有するキトサンを用いて調製された100mLの溶液の特徴を、表1において要約する。2.緩衝溶液の調製0071炭酸グルコサミンの緩衝溶液を、グルコサミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを水中で同時に一緒に溶解するco-dissolvingことにより得て、一方でリン酸グルコサミンの緩衝溶液を、グルコサミン塩酸塩および三塩基性リン酸カリウムを同時に溶解することにより調製した。50mLのそれぞれの緩衝溶液の調製のために用いられた塩の量を、表2において要約する。概して、その緩衝溶液のpHは、炭酸グルコサミンに関して7.60~8.00およびリン酸グルコサミンに関して8.10~8.50で維持される。0072長期安定性のため、炭酸グルコサミンおよびリン酸グルコサミンの緩衝溶液は非常に低い温度、-20°Cより下の温度、好ましくは-80°Cで保管されるべきである。これは、分解を引き起こすことが疑われており、褐色の呈色により明らかになる、0°Cより上の温度で保管した場合のその緩衝溶液の、起こりそうなメイラード様の反応を防ぐ、または止めることができる。技術的に、この問題を解決するために、その炭酸グルコサミンおよびリン酸グルコサミンの緩衝溶液は、それぞれある量の2倍の濃度の塩化グルコサミンの溶液を同じ量の2倍の濃度の炭酸塩の溶液と混合することにより、またはある量の2倍の濃度のグルコサミンの溶液を同じ量の2倍の濃度のリン酸塩の溶液と混合することにより、使用時に調製することができる。これらの溶液、すなわち、別々に調製された塩化グルコサミン溶液、炭酸塩溶液またはリン酸塩溶液は、4°Cで少なくとも6ヶ月以上の期間保管することができる。この温度では、分解はグルコサミン塩酸塩の酸性水溶液中では起こらず、一方で炭酸塩またはリン酸塩の水溶液はかなり安定である。3.炭酸グルコサミンを用いる熱ゲル化溶液の調製I.キトサンDDA=800073その熱ゲル化溶液を、5.00mLのキトサン溶液を0.56mLの炭酸グルコサミン緩衝溶液と、温度を約15°Cで維持しながら強く混合することにより調製した。次いで、結果として得られた約6.82のpHを有する溶液を試験管の中に注ぎ、37°Cで保温し、そこでそれはおおよそ10分以内にゲル化した。0074第2の実験において、5.00mLのキトサン溶液を0.50mLの炭酸グルコサミン溶液と、温度を約15°Cで維持しながら強い撹拌の下で混合した。結果として得られた約6.75のpH値を有する溶液は、45°Cで20分以内にゲル化した。II.キトサンDDA=980075その熱ゲル化溶液を、5.00mLのキトサン溶液を0.50mLの炭酸グルコサミン緩衝溶液と、温度を約15°Cで維持しながら強く混合することにより調製した。次いで、結果として得られた約6.8のpHを有する溶液を試験管の中に注ぎ、37°Cで保温し、そこでそれはおおよそ1分以内にゲル化した。0076第2の実験において、5.0mLのキトサン溶液を0.40mLの炭酸グルコサミン溶液と、温度を約15°Cで維持しながら強い撹拌の下で混合した。結果として得られた約6.7のpH値を有する溶液は、45°Cで20分以内にゲル化した。後者の溶液の弾性モジュラスG’および粘性モジュラスG’’の温度依存性を図1において示す。4.リン酸グルコサミンを用いる熱ゲル化溶液の調製I.キトサンDDA=800077その熱ゲル化溶液を、5.00mLのキトサン溶液を0.60mLのリン酸グルコサミン溶液と、温度を約15°Cで維持しながら強い撹拌の下で混合することにより調製した。次いで、結果として得られた約7.02のpHを有する溶液を試験管の中に注ぎ、37°Cで保温し、そこでそれは約7分以内にゲル化した。0078第2の実験において、5.00mLのキトサン溶液を0.50mLのリン酸グルコサミン溶液と、温度を約15°Cで維持しながら強い撹拌の下で混合した。結果として得られた約6.81のpH値を有する溶液は、45°Cで30分以内にゲル化した。0079しかし、本明細書で開示した熱ゲル化組成物は、グルコサミン塩酸塩溶液を用いることによっても遊離グルコサミン溶液を用いることによっても得ることはできない。0.55Mグルコサミン塩酸塩溶液に関して測定された3.11のpHはキトサン溶液のpHよりもはるかに低いため、その混合物のpHは5.50の値を超えない。そのような混合物は0から80°Cの温度範囲全体で液体のままである。対照的に、7.71~8.03のpHを有する遊離グルコサミン溶液の使用はその混合物のpHを上げるが、6.2~6.4のpH値に達したらすぐにキトサンの実質的な沈殿が生じた。0080Na2CO3の溶液も本明細書で開示した熱ゲル化組成物を調製するために用いることはできない。キトサン溶液に添加した際、そのような炭酸塩溶液0.373Mの比較的強いアルカリ度pH約11.5が瞬時のキトサンの沈殿を引き起こす。次いで、グルタミン酸およびピルビン酸のような有機酸が含まれるがそれらに限定されない酸が、炭酸塩溶液のアルカリ度を和らげ、そうして本明細書で開示した熱ゲル化組成物のための緩衝溶液を提供するために用いられてきた。しかし、これらの緩衝溶液は炭酸グルコサミンおよび緩衝溶液よりも有効でないことが分かっている。表3は、7.65および7.85のpH値を有するグルタミン酸-炭酸塩溶液の調製に必要な量を示す。5.00mLのキトサン溶液DDA=98の0.50mLの溶液1との、および0.50mLの溶液2との混合の結果得られる組成物は、それぞれ6.31および6.56のpH値を有していた。実施例IIグルコサミン-6-リン酸を用いるキトサンの熱ゲル化溶液の調製0081キトサン溶液約2.0w/vを、上記で実施例Iで記述したように調製した。その熱ゲル化溶液を、5.0mLの冷蔵されたキトサン溶液を0.5mLの冷蔵されたグルコサミン-6-リン酸二ナトリウム塩溶液1Mと、氷浴中で約4°C、強い撹拌の下で混合することにより調製した。次いで結果として得られた約7.0のpHを有する溶液を氷浴から取り出し、37°Cに置き、そこでそれは15分以内にゲル化した。実施例III二重熱ゲル化組成物を用いた療法手順0082本明細書で開示した組成物は、特に筋骨格組織、例えばそれらの少数のみの名前を挙げる関節の軟骨、線維軟骨および骨に対する、最小限に侵襲性の療法手順のために用いることができる。本明細書で記述した組成物は関節軟骨の損傷を処置するのに特に適しており、関節軟骨の欠損を患う患者において臨床で適用されてきた。この組成物は、整形外科の専門医により、臨床プロトコルの下で、そしてカナダ保健省からの特別アクセスプログラムSpecialAccessProgramSAPの下で、膝軟骨の損傷、膝関節痛および関節の機能性の低下を患う患者の膝関節における関節軟骨の欠損を処置するために適用されてきた。008318から70歳の年齢の合計9人の患者は完全な膝靭帯の構造を有し、1区画の症候性の軟骨病変を患っており、その軟骨病変は磁気共鳴映像法MRIにより調べられ、カナダで処置されてきた。全ての患者を関節鏡を用いて非接着性の関節軟骨のデブリードマンにより処置し、その組成物を関節鏡を用いて投与してその軟骨欠損を充填し、覆った。その組成物で処置された軟骨欠損は、3cm×3cmの表面積までであった。その組成物は主に関節の軟骨欠損を充填するように作用し、その関節において損傷した軟骨表面に新しい表面を付ける。患者の膝に投与された組成物は、安全、非毒性、かつ調製および投与するのが容易であることが証明されている。手術後8~9ヶ月の追跡調査により、その組成物で処置した全ての患者が手術後3~6ヶ月において始まる明らかなプラスの臨床成績を示し、そのようなプラスの臨床成績は主に有意に低減した膝関節痛ならびに向上した膝関節の機能性および全体的な患者の活動レベルにあった。WOMAC型採点法および質問表を用いて臨床評価を実施した。関節軟骨の損傷の処置に関して提案されたその組成物は、膝および他の関節に関する体の関節における、特に股関節および足関節における軟骨欠損を処置するために用いることができる。0084本明細書で記述した組成物による処置は、膝の関節鏡検査の過程の間に実施される。それは洗浄およびデブリードマンと一緒に行われ、骨髄刺激技法微細破壊に付随させることができる。その組成物は、関節軟骨損傷上に直接適用することができる。0085本明細書で記述した組成物は、膝の関節鏡検査手順の過程の間に容易に、かつ迅速に調製される。さらに、それは注射液として投与することができるため、それは好都合に関節鏡検査を通して非常に容易に投与され、それは関節鏡検査手順の所要時間を著しく伸ばさない。0086本明細書で記述した組成物を用いた関節軟骨損傷の処置は、膝関節痛を低減し、膝関節の機能を向上させ、そうして高められた関節の機能性および全体的な活動レベルを処置された患者に提供した。これらの有益な作用は、関節鏡検査後3ヶ月の時点ですぐに現れるはずである。この処置は、関節軟骨損傷のより侵襲性で費用のかかる人工関節処置を後に回すpostponeことができる。0087本記述はその具体的な態様に関連して記述されてきたが、さらなる修正が可能であり、この出願は概してその開示の原理に従うその開示のあらゆる変形、使用、または適合を含み、その開示が属する技術分野内の既知または慣習的な実施の範囲内に入るような、ならびに上記で述べた、および添付の特許請求の範囲において下記の通りである本質的な特徴に適用することができるような本開示からの逸脱が含まれることが意図されていることは理解されるであろう。"