"式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、もしくはIIIBの化合物または薬学的に許容できるその塩。化合物が、である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。化合物が式IAの化合物である、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。化合物のeeが少なくとも95である、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。化合物のeeが少なくとも99である、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。化合物が、である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。化合物が式IIAの化合物である、請求項6に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。化合物のeeが少なくとも95である、請求項7に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。化合物のeeが少なくとも99である、請求項7に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。化合物が、である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。化合物が式IIIAの化合物である、請求項10に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。化合物のeeが少なくとも95である、請求項11に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。化合物のeeが少なくとも99である、請求項11に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。哺乳動物において、急性神経障害および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、認知機能障害、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙縮および振戦を含めた筋肉の痙縮と関連する障害、てんかん、けいれん、片頭痛、尿失禁、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、統合失調症と関連する陰性症状、自閉症、双極性障害、うつ病、うつ病と関連する認知機能障害、がん治療と関連する認知機能障害、不安、気分障害、炎症性障害、敗血症、硬変、免疫応答回避と関連するがんおよび/または腫瘍、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、注意欠陥/多動性障害、注意欠陥障害、注意および/または認知の欠陥を症状として含む障害、ならびに行為障害からなる群から選択される状態を治療または予防するための医薬を調製する方法であって、哺乳動物に、治療有効量の請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。EAA受容体、特にNMDA受容体は、哺乳動物の脳の機能において中心的な役割を果たすことが知られているJ.C.WatkinsおよびG.L.Collingridge共編、TheNMDAReceptor、OxfordUniversityPress、オックスフォード、1989、242頁。たとえば、NMDA受容体の活性化は、たとえば学習や記憶などの認知過程に不可欠であるWatkinsおよびCollingridge、上記、137~151頁。したがって、その合成酵素を阻害することにより、KYNA合成を低減することは、特に、NMDA機能低下が予想される疾患状態において、EAAシグナル伝達を強化し、認知過程を改善し得る。したがって、ヒトの疾患状態において認知機能不全を改善するために、KATII阻害剤として作用して、脳内のKYNA合成を低減する化合物が求められている。本発明は、そのラセミ混合物および分割された鏡像異性体を含めた、3-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボニトリル、3-アミノ-1-ヒドロキシ-7-2-メトキシエトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン、および3-アミノ-1-ヒドロキシ-7-[1S-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン、薬学的に許容できるその塩に関する。簡潔に述べるために、3S鏡像異性体について論述するが、本発明は、薬学的に許容できるその塩を含めて、3S鏡像異性体だけでなく、両方の鏡像異性体およびラセミ混合物に関するものでもある。本発明は、式IAによって表される、3S-3-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボニトリル化合物を包含する。本発明は、式IIAによって表される、3S-3-アミノ-1-ヒドロキシ-7-2-メトキシエトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンの化合物を包含する。本発明は、式IIIAによって表される、3S-3-アミノ-1-ヒドロキシ-7-[1S-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンの化合物を包含する。本発明は、式I、式II、および式IIIの化合物の薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、異性体、結晶質および非結晶質形態、同形体、多形体、ならびに代謝産物も包含する。本発明はまた、こうした化合物のすべての互変異性体および立体化学異性体も包含する。本発明はまた、一部では、哺乳動物においてKATII媒介障害を治療する方法を対象とする。そのような障害には、統合失調症ならびに他の神経変性障害および/または神経障害と関連する認知欠損が含まれる。この方法は、式I、式II、もしくは式IIIの化合物または薬学的に許容できるその塩を、その状態を治療するのに治療上有効である量で哺乳動物に投与することを含む。本発明の一実施形態は、式I、式IAまたは式IBの化合物である。本明細書で使用するとき、本発明の化合物は、式I、式II、および式IIIの化合物を包含する。こうした用語は、そのラセミ混合物、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、異性体、結晶質および非結晶質形態、同形体、多形体、ならびに代謝産物を含めて、式I、式II、および式IIIの化合物のすべての形態も包含すると定める。本発明の別の実施形態は、アミノ置換炭素での鏡像体過剰率が少なくとも95である、鏡像異性体に関して純粋な式IA、式IIA、および式IIIAの化合物である。本発明の別の態様は、アミノ置換炭素での鏡像体過剰率eeが少なくとも99である、鏡像異性体に関して純粋な式IA、式IIA、および式IIIAの化合物を包含する。本発明の別の実施形態は、式II、式IIAまたは式IIBの化合物である。本発明の別の実施形態は、式III、式IIIAまたは式IIIBの化合物である。本発明の別の実施形態は、アミノ置換炭素でのeeが少なくとも95であり、またはアミノ置換炭素でのeeが少なくとも99でもある、鏡像異性体に関して純粋な式IA、IIA、およびIIIAの化合物を含めた、本発明の化合物の製造方法である。本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、急性神経障害および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、軽度認知機能障害を含めた認知機能障害、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙縮および振戦を含めた筋肉の痙縮と関連する障害、てんかん、けいれん、片頭痛、尿失禁、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、統合失調症と関連する陰性症状、自閉症圏障害を含めた自閉症、双極性障害、限定はしないが大うつ病性障害および治療抵抗性うつ病を含めたうつ病、うつ病と関連する認知機能障害、がん治療と関連する認知機能障害、不安、気分障害、炎症性障害、敗血症、硬変、免疫応答回避と関連するがんおよび/または腫瘍、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、注意欠陥/多動性障害、注意欠陥障害、注意および/または認知の欠陥を症状として含む障害、ならびに行為障害からなる群から選択される状態を治療または予防するための、式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、またはIIIBの化合物から選択される化合物を投与することを含む方法、または医薬の調製である。本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、認知症、アルツハイマー病の認知欠損症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷と関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病と関連する認知症、またはAIDS関連認知症、譫妄、健忘障害、外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害たとえば、読字障害、数学障害、または書字表出障害、注意欠陥/多動性障害、加齢関連認知機能低下、精神病と関連する認知欠損、または統合失調症と関連する認知欠損からなる群から選択される状態を治療または予防するための、式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、またはIIIBの化合物から選択される化合物を投与することを含む方法、または医薬の調製である。異性体以下では本発明の化合物と呼ぶ式I、式II、または式IIIの化合物に不斉中心が存在する場合、化合物は、光学異性体鏡像異性体の形で存在する場合がある。一実施形態では、本発明は、本発明の化合物のラセミ混合物を含めて、鏡像異性体および混合物を含む。別の実施形態では、2箇所以上の不斉中心を含んでいる本発明の化合物について、本発明は、ジアステレオ異性体形態個々のジアステレオ異性体およびその混合物の化合物を含む。互変異性体形態本発明は、互変異性体形態の本発明の化合物を含む。構造異性体が、低いエネルギー障壁で相互変換可能である場合、互変異性体の異性互変異性体が生じ得る。互変異性は、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる本発明の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性体の形をとり得る。これは、単一の化合物が1種類に留まらない異性を示す場合もあるということである。固体形態および液体形態での互変異性体の様々な比率は、分子上の様々な置換基、ならびに化合物の単離に使用される特定の結晶化技術に応じて決まる。塩本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物によりけりであるが、化合物の塩は、塩の1つまたは複数の物理的性質、たとえば、異なる温度および湿度における薬学的安定性が向上していることや、水または油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および/または分割の補助手段として使用する場合もある。塩をたとえば、invitroの状況で使用するのとは対照的に患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語薬学的に許容できる塩とは、本発明の化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンまたはカチオンを有する酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物より高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬への使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の薬学的に許容できる塩である。用語薬学的に許容できる塩の範囲内にある塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能である場合、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られる塩が挙げられる。適切な有機酸としては、たとえば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族araliphatic、複素環、炭素環、およびスルホン酸クラスの有機酸が一般に挙げられる。適切な有機酸の詳細な例として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、p-ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩palmoate、ペクチン酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩として、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウム塩またはマグネシウム塩;および適切な有機配位子と共に形成される塩、たとえば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基の塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、エタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含めて、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンN-メチルグルカミン、プロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンから生成されるものでもよい。塩基性窒素を含んでいる基は、低級アルキルC1~C6ハロゲン化物たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物、ジアルキルスルフェートすなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物、アリールアルキルハロゲン化物すなわち、ベンジルおよびフェネチル臭化物他などの物質で四級化することができる。一実施形態では、酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。同位体本発明は、1個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられていること以外は、本発明の化合物として列挙した化合物と同一である、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F、36Clなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含んでいる本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識された化合物、たとえば、3Hや14Cなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウムtritiated、すなわち3H、およびカーボン14、すなわち14C同位体は、調製しやすく、検出可能であるので、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の優位性、たとえば、invivo半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合があり、したがって、状況によっては好ましい場合もある。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、スキームおよび/または以下の実施例および調製例で開示する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いて実施することによって一般に調製できる。本発明はまた、式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、またはIIIBの化合物のプロドラッグに関する。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい、式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、またはIIIBの化合物のある特定の誘導体は、身体内または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、またはIIIBの化合物に変換し得る。そのような誘導体をプロドラッグと呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、Pro-drugsasNovelDeliverySystems、第14巻、ACSSymposiumSeriesT.HiguchiおよびW.Stella、およびBioreversibleCarriersinDrugDesign、PergamonPress、1987E.B.Roche、米国薬剤師会編で見ることができる。本発明によるプロドラッグは、たとえば、式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、またはIIIBの化合物中に存在する適切な官能基を、たとえば、H.BundgaardによるDesignofProdrugsElsevier、1985に記載されているように、当業者にプロ部分として知られている特定の部分で置き換えることにより生成することができる。本発明によるプロドラッグの非限定的な一部の例として、以下のものが挙げられる。i式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、またはIIIBの化合物がカルボン酸官能基を含んでいる場合、カルボン酸官能基が、式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、またはIIIBの化合物上で適切に代謝不安定性の基エステル、カルバメートなどに機能化され、ii式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、またはIIIBの化合物がアルコール官能基を含んでいる場合、アルコール官能基が、式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、またはIIIBの化合物上で適切に代謝不安定性の基エステル、カーボネート、カルバメート、アセタール、ケタールなどに機能化され、iii式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、またはIIIBの化合物が第一級もしくは第二級アミノ官能基またはアミドを含んでいる場合、そうした基が、式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、またはIIIBの化合物上で適切に代謝不安定性の基、たとえば、加水分解基アミド、カルバメート、尿素、ホスホネート、スルホネートなどに機能化される。前述の例に従う置き換え基replacementgroupの別の例、および他のプロドラッグタイプの例は、前述の参照文献で見ることができる。さらに、ある特定の式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、またはIIIBの化合物それ自体が、他の式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、またはIIIBの化合物のプロドラッグとして働く場合もある。投与および投薬dosing通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切な経路によって、その経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行に対する処置に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、微細針を含めた針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。化合物および/または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態;医学的状態の重症度;投与経路;ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与計画は多種多様となり得る。体重1キログラムあたり1日約0.01mg~約100mg程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、1回量または分割した用量で投与される本発明の化合物の合計1日量は通常、約0.01~約100mg/kgである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計1日量は、約0.1~約50mg/kgであり、別の実施形態では、約0.5~約30mg/kgすなわち、体重1kgあたりの本発明の化合物mgである。一実施形態では、投薬量は、0.01~10mg/kg/日である。別の実施形態では、投薬量は、0.1~1.0mg/kg/日である。投与量単位組成物は、そのような量または1日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、1日に複数回通常は4回以下繰り返される。所望なら、通常は、1日あたり複数回の用量を使用して、合計1日量を増やすこともできる。経口投与では、組成物は、患者への投与量を症状によって調整するために、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250、および500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。医薬は通常、約0.01mg~約500mgの活性成分、または別の実施形態では、約1mg~約100mgの活性成分を含有する。静脈内について、定速注入の際の用量は、約0.01~約10mg/kg/分の範囲をとり得る。本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物には、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。医薬の調製における使用別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、1種または複数の本発明の化合物の使用を含む。医薬組成物本明細書中で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医学的な適用に適する。別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、0.05重量~95重量の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、たとえば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物は、ターゲット指向性薬物担体としての適切なポリマーと結合させることもできる。他の薬理活性物質が存在してもよい。本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与することができる。活性化合物および組成物は、たとえば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。固体投与形態の経口投与は、たとえば、少なくとも1種の予め決められた量の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、たとえば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の体裁にすることができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態にしてもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、たとえばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、本発明の化合物に、1種または複数の佐剤が配合されているのが普通である。そうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤すなわち水を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤たとえば甘味剤、および/または着香剤などの佐剤も含んでよい。別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。非経口投与は、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用製剤すなわち、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適切な分散剤、湿潤剤、および/または懸濁化剤を使用し、知られている技術に従って製剤することができる。別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。局所投与は、たとえば、経皮パッチやイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または通過を強化する化合物を含有してもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵部および多孔膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、FinninおよびMorganによるJPharmSci、8810、955~9581999年、10月を参照されたい。眼への局所投与に適する製剤としては、たとえば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、pH調整された等張性無菌食塩水中の超微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏、生分解性すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲンおよび非生分解性すなわち、シリコーン植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は通常、単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー、もしくはネブライザーから、1,1,1,2-テトラフルオロエタンや1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、たとえば、坐剤の形でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。製薬の分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤手順や投与手順などの、よく知られた薬学の技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。薬物の製剤は、たとえば、Hoover,JohnE.、Remington’sPharmaceuticalSciences、MackPublishingCo.、ペンシルヴェニア州イーストン、1975;Libermanら編、PharmaceuticalDosageForms、MarcelDecker、ニューヨーク州ニューヨーク、1980;およびKibbeら編、HandbookofPharmaceuticalExcipients第3版、AmericanPharmaceuticalAssociation、ワシントン、1999で論述されている。共投与本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の1種または複数の化合物および他の1種または複数の治療薬は、同じ剤形または別々の剤形のいずれかで同時に、または順次投与することができる。例となる治療薬は、たとえば、代謝型グルタミン酸受容体作動薬でよい。2種以上の化合物を組み合わせての投与とは、2種の化合物を、一方の存在が他方の生物学的効果を変更するのに十分な近い時期に投与することを意味する。2種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施することもでき、または同時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施することもできる。語句並行投与、共投与、同時投与、および同時に投与とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。一実施形態では、本発明の化合物は、知られている抗精神病薬、たとえば、ジプラシドンGeodon、クロザピン、モリンドン、ロキサピン、ピモジド、リスペリドン、オランザピン、レモキシプリド、セルチンドール、アミスルプリド、クエチアピン、プロクロルペラジン、フルフェナジン、トリフルオロペラジン、チオリダジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルペンチキソール、およびピポチアジンと共に、補助的療法として投与する。別の実施形態では、本発明の化合物は、CNS薬、たとえば、抗うつ薬セルトラリンなど、抗パーキンソン病薬たとえば、デプレニル、L-ドーパ、Requip、Mirapex、セレギリンやラサギリンなどのMAOB阻害剤、TasmarなどのcomT阻害剤、A-2阻害剤、ドーパミン再取込み阻害剤、NMDA拮抗薬、ニコチン作動薬、ドーパミン作動薬、および神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、抗アルツハイマー病薬、たとえば、ドネペジル、タクリン、α2δ阻害剤、COX-2阻害剤、ギャバペンテノイドgabapentenoid、プロペントフィリン、またはメトリホネート、ならびに抗精神病薬、たとえば、PDE10阻害剤、5HT2C作動薬、α7ニコチン性受容体作動薬、CB1拮抗薬、およびドーパミンD2受容体を拮抗する活性を有する化合物と組み合わせて使用してもよい。キット本発明は、上述の治療方法を実施する際に使用するのに適するキットもさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の1種または複数を含む第一の剤形と、その剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含んでいる。別の実施形態では、本発明のキットは、1種または複数の本発明の化合物を含む。中間体別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規な中間体に関する。実験手順および作業例以下の実施例により、本発明を例示する。しかし、本発明は、本明細書において十分に説明され、特許請求の範囲において列挙されるため、以下の実施例の細目によって限定されないものと理解されたい。本明細書では、以下の略語を使用する。ブライン:飽和塩化ナトリウム水溶液EtOAc:酢酸エチルmin:分psi:重量ポンド毎平方インチRT:室温実験手順実験は、特に、酸素または水分に敏感な試薬または中間体を用いた場合では、一般に、不活性雰囲気窒素またはアルゴン中で実施した。市販の溶媒および試薬は、一般に、適切な場合では無水溶媒を含めて一般に、AldrichChemicalCompanyウィスコンシン州ミルウォーキーのSure-Seal商標製品、それ以上精製せずに使用した。生成物は、その先の反応に持ち込み、または生物学的試験にかける前に、一般に真空乾燥した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー-質量分析LCMS、大気圧化学イオン化APCI、またはガスクロマトグラフィー-質量分析GCMSのいずれかの計測から報告する。核磁気共鳴NMRデータの化学シフトは、用いた重水素化溶媒を差し引いたピークを参考にした百万分率ppm、δで表示する。他の実施例または方法における手順を参考にした合成では、反応条件反応の長さおよび温度は様々となり得る。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、必要に応じて後処理にかけた。精製は、実験により異なる場合もある。すなわち、一般に、溶離液/勾配に使用した溶媒および溶媒比率は、適切なRfまたは保持時間が得られるように選択した。実施例13S-3-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボニトリル、HCl塩1ステップ1.メチルN-tert-ブトキシカルボニル-4-シアノ-2-ニトロ-L-フェニルアラニネートC1の合成。機械式撹拌機および温度探針を備え付けた2リットル容三口丸底フラスコに、亜鉛粉末86.41g、1.32molを装入した。N,N-ジメチルホルムアミド500mLを加え、フラスコを10~12°Cの水浴で冷却した。内部温度を20~25°Cに保ちながら、塩化トリメチルシリル62.73mL、493.4mmolを滴下し、得られる懸濁液を18~22°Cで30分間撹拌した。撹拌を止め、固体を沈降させ、暗黄色の上清を、吸引力を使用してカニューレで除去し、次いで廃棄した。固体にN,N-ジメチルホルムアミド250mLを加え、懸濁液を5分間撹拌した。撹拌を止め、上清を再びカニューレで除去した。この洗浄工程を同一条件下でもう2回実施した。フラスコにN,N-ジメチルホルムアミド100mLを加えて、活性亜鉛の懸濁液を得た。フラスコを8~10°Cの水浴で冷却しながら、活性亜鉛懸濁液に、メチルN-tert-ブトキシカルボニル-3-ヨード-L-アラニネートS.vanZutphenら、TetrahedronLett.2007、48、2857~2859に従って調製することができる173.98g、528.59mmolのN,N-ジメチルホルムアミド500mL溶液を添加漏斗で滴下した。滴下する間、内部温度は25°C未満に保った。冷却浴を取り外し、混合物を20~25°Cで30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー4:1のヘプタン/EtOAcによる分析によって、出発材料が完全にジンケートに変換されたことが示された。撹拌を止め、固体が沈降してしまった後、有機亜鉛溶液を、固体亜鉛を後に残しながら、窒素ガス圧を使用してカニューレで添加漏斗に移した。亜鉛残渣にN,N-ジメチルホルムアミド100mLを加え、混合物を5分間撹拌した。撹拌を止め、上清を同じようにしてカニューレで添加漏斗に移した。機械式撹拌機、添加漏斗、および温度探針を備え付けた5リットル容四口丸底フラスコに、4-ブロモ-3-ニトロベンゾニトリル100g、440.5mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1L溶液を装入した。2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルXPhos21.0g、44.0mmolおよび酢酸パラジウムII4.94g、22.0mmolを加え、フラスコを14~16°Cの水浴で冷却した。添加漏斗に移しておいたジンケート溶液を、内部温度を18~20°Cに保ちながら、少しずつ滴らせて加えた。得られる混合物を20°Cで16時間撹拌し、この時点でEtOAc1Lを加え、混合物をCeliteで濾過した。CeliteパッドをEtOAc500mLで洗浄し、濾液にEtOAc1Lおよびtert-ブチルメチルエーテル500mLを加えた。有機相を20ブライン3×1Lで洗浄し、次いで濃縮して、暗橙色の油状物を得た。油状物をtert-ブチルメチルエーテル500mLに溶解させ、Celiteで濾過し、Celiteパッドをtert-ブチルメチルエーテル2×100mLで洗浄した。濾液を濃縮乾燥して、暗褐色の油状物を得、これをシリカでのクロマトグラフィーヘプタン/EtOAc勾配溶離にかけて、ベージュ色の固体178gを得、これを16時間ヘプタン900mLにスラリー化した。固体を濾過し、ヘプタン2×100mLで洗浄し、30°Cで4時間真空乾燥させて、C1をオフホワイト色の固体として得た。収率9467g2710mmol62収率1HNMRδ134325365375463472524757781826ステップ2.tert-ブチル[3S-7-シアノ-1-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]カルバメートC2の合成。1リットル容Atlantis加圧反応器Biotageに、5硫化白金炭素[PtS/C]7.00gおよびC170g、200mmolを装入した。ピリジン700mLを加え、混合物を5psiの水素ガス中にて23°Cで水素化した。2時間後、反応液を濾過して触媒を除去し、濾液を真空中で濃縮して最小体積とした。残渣をヘプタン4×500mLとの同時蒸発にかけて、残りのピリジンを除去した。得られる固体を20°Cで16時間tert-ブチルメチルエーテル350mLにスラリー化し、スラリーを濾過し、固体をtert-ブチルメチルエーテル2×50mLで洗浄し、30°Cで1時間真空乾燥して、C2をオフホワイト色の固体45.75gとして得た。濾液を濃縮して、2回目の収穫のC26.08gを得た。全収率5183g1709mmol851HNMRδ1413063154284377307437491076ステップ3.実施例1の合成。機械式撹拌機を備え付けた2リットル容三口丸底フラスコに、HClの2-プロパノール5~6M、1.05L溶液を装入した。フラスコにC253.13g、175.2mmolを1回で加え、混合物を20°Cで撹拌した。1.5時間後、濃厚な懸濁液を濾過し、固体を2-プロパノール100mLおよびジエチルエーテル2×100mLで洗浄し、次いで30°Cで16時間真空乾燥して、実施例1を白色の固体として得た。収率41g170mmol971HNMRδ3213334477567587597608751116HPLC保持時間:1.347分カラム:WatersAtlantisT3、3.0×75mm、3μm、移動相A:0.05のトリフルオロ酢酸水溶液、移動相B:0.05のトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液、勾配:10分かけて5~95のB、流量:1.2mL/分。実施例23S-3-アミノ-1-ヒドロキシ-7-[1S-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン、HCl塩2ステップ1.4-ブロモ-3-ニトロフェノールC3の合成。温度計、均圧滴下漏斗、および排気スクラバー1M水酸化ナトリウム水溶液を備え付けた5リットル容三口平底フラスコにおいて、1-ブロモ-4-メトキシ-2-ニトロベンゼン170g、0.73molをジクロロメタン1.5Lに溶解させた。溶液をアルゴン中で-78°Cに冷却した。三臭化ホウ素176mL、1.86molを冷ジクロロメタン1.6L、0°Cに溶解させ、これを、冷却した反応液に、滴下漏斗で2時間かけて加えた。発熱exothermによって温度が-55°Cとなった。加え終えた時点で、冷却浴を取り外し、反応液を室温に温め、48時間撹拌した。内部温度を20°C未満に保ちながら、反応混合物を、滴下漏斗で4時間かけて冷水2.0L、氷/水浴に加えた。スクラバー1M水酸化ナトリウム水溶液を使用して、生成したHBrガスを放出させないようにした。失活させた混合物を室温でさらに1時間撹拌し、この時点で相を分離し、水層をEtOAc2.0Lで抽出し、有機層ジクロロメタンおよびEtOAcを合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2×1.2L、下相が有機層となった、次いでブライン1L、下相が水層となったで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン320mLに懸濁させ、終夜スラリー化し、固体を濾過によって収集した。固体を水酸化ナトリウム水溶液2.0M、500mLに溶解させ、ジクロロメタン500mLで抽出した。次いでジクロロメタン層を水酸化ナトリウム水溶液250mLで抽出し、水層を合わせてHCl水溶液1.0M、790mLでpH2に酸性化した。沈殿したフェノールを濾過し、40°Cで18時間真空乾燥して、C3を固体として得た。収率1255g05757mol791HNMRδ695724757ステップ2.4-ブロモ-3-ニトロフェノキシトリイソプロピルシランC4の合成。C3169g、0.775molおよびイミダゾール105g、1.54molをN,N-ジメチルホルムアミド845mLに溶かした溶液に、塩化トリイソプロピルシリル182mL、0.850molを1回で加えた。反応液を室温で18時間撹拌し、次いで水2L中に注いだ。tert-ブチルメチルエーテル1Lで抽出した後、有機相を水3×2L、次いでブライン1Lで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して油状物とした。これをシリカゲルでのクロマトグラフィー勾配:0~5のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、C4を得た。収率279g0745mol961HNMRδ111122133695735755ステップ3.メチルN-tert-ブトキシカルボニル-2-ニトロ-O-トリイソプロピルシリル-L-チロシネートC5の合成。以下のジンケート生成は、この反応の間に発熱が認められたため、2回分にして実施した。アルゴン中にて、側面がまっすぐな容器に入った亜鉛10.5g、0.161molに、脱気した乾燥N,N-ジメチルホルムアミド32mLを加えた。塩化トリメチルシリル4.05mL、31.9mmolを加え、混合物を30分間激しく撹拌し、この時点で撹拌を止め、亜鉛を沈降させた。上清をアルゴン流中でデカントし、亜鉛にN,N-ジメチルホルムアミド20mLを加えた。混合物を30秒間撹拌し、亜鉛を沈降させ、上清を前のように除去した。この手順をもう2回繰り返した。この活性亜鉛に、メチルN-tert-ブトキシカルボニル-3-ヨード-L-アラニネートS.vanZutphenら、TetrahedronLett.2007、48、2857~2859に従って調製することができる22.86g、69.46mmolのN,N-ジメチルホルムアミド55mL溶液を加え、混合物を激しく撹拌した。発熱が収まった後発熱は氷浴で制御した、反応液をさらに30分間撹拌し、この時点で撹拌を止め、亜鉛を沈降させた。両方のジンケート生成からの上清を、アルゴン流中にて、汚れていない反応フラスコにデカントした。ジンケートに、C440.0g、106.9mmolのN,N-ジメチルホルムアミド100mL溶液、酢酸パラジウムII1.20g、5.34mmol、および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルXPhos5.10g、10.70mmolを順次加えた。反応液を40°Cで18時間加熱し、次いで水400mL中に注ぎ、EtOAc400mLを加え、得られる混合物をCeliteパッドで濾過し、濾過ケークをEtOAc2×100mLで洗浄した。層を分離し、水層をEtOAc100mLで抽出し、有機層を合わせてブライン5×400mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:2~10のEtOAcヘプタン溶液を使用して精製すると、C5が淡橙色の油状物として得られ、油状物は、静置すると凝固した。収率443g892mmol831HNMRδ110123131137319341371456466518705721743747ステップ4.メチルN-tert-ブトキシカルボニル-2-ニトロ-L-チロシネートC6の合成。アルゴン中にて、C5103g、207mmolのテトラヒドロフラン1.0L溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム1Mテトラヒドロフラン溶液、228.1mL、228.1mmolを加えた。反応液を15分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでEtOAc400mLと10クエン酸水溶液400mLとに分配した。層を分離し、水層をEtOAc200mLで抽出した。有機層を合わせて10クエン酸水溶液300mL、次いで水300mL、ブライン300mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色の油状物を得、これをヘプタンで摩砕した。得られる固体を濾過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、70°Cで真空乾燥して、C6をベージュ色の固体として得た。収率506g149mmol72収率LCMSmz33911HNMRδ13529934336944645369870701721737ステップ5.メチルN-tert-ブトキシカルボニル-O-[1S-2-メトキシ-1-メチルエチル]-2-ニトロ-L-チロシネートC7の合成。C6108g、0.317mol、トリフェニルホスフィン123g、0.469mol、および2R-1-メトキシプロパン-2-オール42.1g、0.467molからなる冷却氷/水浴した溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル92mL、0.467molのテトラヒドロフラン500mL溶液を30分かけて加えた。発熱が認められ、これにより、反応温度が0°Cから25°Cに上昇した。反応液を室温で18時間撹拌し、次いでEtOAc500mLと水500mLとに分配した。水層をEtOAc250mLで抽出し、有機層を合わせてブライン250mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルとヘプタンの混合物1:1、750mLに懸濁させ、18時間静置した。固体トリフェニルホスフィンオキシドと還元されたアゾジカルボン酸ジイソプロピルの混合物を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~40のEtOAcヘプタン溶液によって精製すると、還元されたアゾジカルボン酸ジイソプロピルが混入したC7144gが得られた。この混合物は、反応に悪影響を及ぼすことなく次のステップで使用することができた。1HNMRδ132137317341344351358373454466519712725750753ステップ6.tert-ブチル{3S-1-ヒドロキシ-7-[1S-2-メトキシ-1-メチルエトキシ]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}カルバメートC8の合成。C7154g、373mmolをピリジン770mLに溶解させ、2つの1リットル容オートクレーブに分けた。各反応液に、白金炭素3、7.28g、1.13mmolを、水20mLでペーストにしたものとして加えた。各オートクレーブに、16バールの水素を装入し、反応液を室温で6時間撹拌しておき、発熱によって温度が27°Cに上昇した。薄層クロマトグラフィー溶離液:1:1のEtOAc/ヘプタンにより、出発材料の存在が示されたので、両方のオートクレーブに、16バールの水素を装入し直し、室温で18時間撹拌した。Celiteを介した濾過によって触媒を除去し、フィルターパッドをEtOAc250mLで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc1Lに溶解させ、10クエン酸水溶液2×1L、次いで水500mL、ブライン500mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびヘプタンで摩砕して、C888.11gを得た。濾液から2回目の収穫のC8を単離した。合計収率9983g2725mmol731HNMRδ132147279326338343350360441462545664697707879追加のC8は、最終濾液から、シリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~50のEtOAcヘプタン溶液にかけた後、2-プロパノール/ヘプタンで摩砕して単離することができた。ステップ7.実施例2の合成。C8152g、415mmolを、HClのジエチルエーテル溶液2M、2.5L、5molに溶解させ、気体発生が止んでしまうまで18時間撹拌した。混合物を濾過して固体を得、これをジエチルエーテル4Lにスラリー化し、濾過し、次いで終夜50°Cで真空乾燥した。乳鉢と乳棒を使用して固体をすりつぶし、次いでさらに50°Cで18時間真空乾燥して、実施例2を得た。収率12165g4018mmol97LCMSmz26721HNMRδ121312324335357361437463471676698721実施例33S-3-アミノ-1-ヒドロキシ-7-2-メトキシエトキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン、HCl塩3ステップ1.メチルN-tert-ブトキシカルボニル-O-2-メトキシエチル-2-ニトロ-L-チロシネートC9の合成。C648g、141mmolおよび炭酸セシウム115g、353mmolをN,N-ジメチルホルムアミド240mLに混ぜた混合物に、1-ブロモ-2-メトキシエタン29g、209mmolを加えた。反応液を5時間40°Cに加熱し、室温で18時間撹拌し、水300mLで希釈した。tert-ブチルメチルエーテル150mLで抽出した後、有機層を水3×300mL、ブライン150mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、橙色の油状物を得、油状物は静置すると凝固した。ヘプタン100mLおよびEtOAc5mLで摩砕すると、C9が固体として得られた。濾液から2回目の収穫のC9を単離した。母液を減圧下で濃縮し、2-プロパノール/ヘプタンで摩砕して、3回目の収穫のC9を得た。総収率415g104mmol741HNMRδ138320341347346373376379415419458467517714727750754ステップ2.tert-ブチル[3S-1-ヒドロキシ-7-2-メトキシエトキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]カルバメートC10の合成。C945g、113mmolのピリジン225mL溶液に、白金炭素5、4.50g、1.15mmolの水ペーストを加え、反応液を室温にて18時間150psiで水素化した。Celiteを介した濾過によって触媒を除去し、フィルターパッドをEtOAc250mLで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、油状物を得た。ヘプタン3×200mLを加えた後、減圧下で溶媒を除去して、残存するピリジンを飛ばした。得られる固体を5の2-プロパノールヘプタン溶液で摩砕し、濾過すると、C10がオフホワイト色の固体として得られた。濾液をEtOAc50mLで希釈し、10クエン酸水溶液50mL、水50mL、ブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、淡褐色の固体を得た。EtOAc/ヘプタンから摩砕すると、別の収穫のC10が得られた。総収率2752g7810mmol691HNMRδ145279325336347374378411416441451548663698706910ステップ3.実施例3の合成。C1029g、82mmolをHClの1,4-ジオキサン溶液4M、310mL、1.24molと合わせ、微細な沈殿が生成し、気体発生が止んでしまうまで約3時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテル150mLにスラリー化し、濾過し、50°Cで18時間真空乾燥した。得られる固体を、1時間還流メタノール300mLにスラリー化し、濾過し、濾過ケークをジエチルエーテルで洗浄した。固体を50°Cで18時間真空乾燥して、実施例3を得た。収率233g807mmol98LCMSmz25311HNMRδ310322337374379413418431438673697721実施例43S-3-アミノ-1-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン4L-2-ニトロフェニルアラニンC11419.6mg、2.0mmolをメタノール23.8mLおよび水240μLに溶解させた。溶解性を促進するために、濃HCl水溶液2~4滴を加えた。白金炭素42mgを加え、反応液をParrシェーカーにおいて1時間10psiで水素化し、その後、反応液をCeliteで濾過した。触媒を1Nの水酸化アンモニウムメタノール溶液、次いでメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得、引き続いて、これに、メタノール/ジクロロメタン溶液を使用して材料を溶解させながら、最小量のシリカを乾燥充填したdrypacked。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~20のメタノール1水酸化アンモニウム含有ジクロロメタン溶液を使用して精製すると、実施例4が固体207mg、58として得られた。APCImz17911HNMRδ288309367706723727734実施例53S-3-アミノ-1-ヒドロキシ-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン、HCl塩5ステップ1.エチル4-イソプロポキシ-2-ニトロベンゾエートC12の合成。エチル4-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾエート1.02g、4.83mmolおよび炭酸カリウム1.3g、9.4mmolをN,N-ジメチルホルムアミド20mLに混ぜた混合物を、2-ヨードプロパン0.54mL、5.4mmolで処理し、反応混合物を18時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、1NHCl水溶液で酸性化した。EtOAcで抽出した後、有機層を合わせて水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C12を油状物として得た。収率117g462mmol961HNMRδ134138434464706720777ステップ2.4-イソプロポキシ-2-ニトロ安息香酸C13の合成。C121.17g、4.62mmolをテトラヒドロフラン10mLおよびメタノール10mLに溶かした溶液に、水酸化リチウム水溶液1M、6.93mL、6.93mmolを加え、反応液を室温で3時間撹拌した。次いで反応液を1NHCl水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C13を橙色の固体として得た。収率847mg376mmol811HNMRδ140467707712794ステップ3.4-イソプロポキシ-2-ニトロフェニルメタノールC14の合成。C13845mg、3.75mmolのテトラヒドロフラン15mL溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体1Mテトラヒドロフラン溶液、15.0mL、15.0mmolを加え、反応液を50°Cで18時間加熱した。水75mLに反応液をゆっくりと加え、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせて0.5NHCl水溶液、水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。C14が黄色の油状物として得られた。収率550mg260mmol69LCMSmz21011HNMRδ138259463485716756759ステップ4.1-ブロモメチル-4-イソプロポキシ-2-ニトロベンゼンC15の合成。C14550mg、2.60mmolのジエチルエーテル50mL溶液を0°Cに冷却し、三臭化リン0.245mL、2.61mmolを滴下して処理した。反応液を0°Cで2.5時間、次いで室温で3時間撹拌した。上清をデカントして、フラスコの底にある不溶性の油状物と分け、上清を追加のジエチルエーテルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:10~20のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、C15を無色の油状物として得た。収率245mg0894mmol341HNMRδ138462480709744754ステップ5.tert-ブチルN-ジフェニルメチレン-O-イソプロピル-2-ニトロ-L-チロシネートC16の合成。ジクロロメタン5mL中で、C15245mg、0.894mmol、tert-ブチルN-ジフェニルメチレングリシネート290mg、0.982mmol、および臭化O-アリル-N-9-アントラセニルメチルシンコニジニウム53.9mg、0.089mmolを合わせ、-30°Cに冷却したE.J.Coreyら、J.Am.Chem.Soc.1997、119、12414~12415を参照されたい。水酸化セシウム225mg、1.34mmolを加え、反応液を-30°Cで18時間撹拌し、この時点でそれを飽和塩化アンモニウム水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、有機溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー勾配:10~20のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、C16を淡黄色の油状物として得た。収率252mg0516mmol581HNMRδ133134144332361430455667696724740757760ステップ6.O-イソプロピル-2-ニトロ-L-チロシン、HCl塩C17の合成。C16252mg、0.516mmolのテトラヒドロフラン5mL溶液を、HCl水溶液6M、1.83mL、11.0mmolで処理した。18時間撹拌した後、反応液を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでスラリー化し、濾過して、C17を無色の固体として得た。収率150mg0492mmol95LCMSmz26921HNMR特徴的ピークδ135357429471725740760ステップ7.tert-ブチル{3S-1-[tert-ブトキシカルボニルオキシ]-7-イソプロポキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}カルバメートC18の合成。C17150mg、0.492mmolをTHF10mLおよびMeOH10mLと混合し、得られる溶液を0°Cに冷却した。これに、塩化スズII97、494mg、2.53mmolおよび酢酸ナトリウム三水和物99、694mg、5.05mmolを加え、反応液を0°Cで5時間撹拌した。この時点で、トリエチルアミン0.704mL、5.05mmolおよび二炭酸ジ-tert-ブチル220mg、1.01mmolを加え、混合物を室温で18時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をEtOAcでスラリー化した。混合物を濾過し、不溶性の固体をEtOAcで洗浄した。濾液を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー勾配:10~30のEtOAcヘプタン溶液、1のトリエチルアミンを加えたものを使用して精製して、C18を無色の油状物として得た。収率92mg021mmol43LCMSmz43721HNMRδ133147156281295332344446457555660711727ステップ8.実施例5の合成。C1892mg、0.21mmolのメタノール5mL溶液を、濃HCl水溶液12M、0.158mL、1.90mmolで処理し、1時間50°Cに加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られる固体をジエチルエーテルにスラリー化し、次いで濾過によって収集した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、実施例5を得た。収率49mg018mmol86LCMSmz23721HNMRδ132306319429461667693718実施例63-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボニトリル、HCl塩6ステップ1.3-メチル-2-ニトロベンズアミドC19の合成。3-メチル-2-ニトロ安息香酸50.00g、276mmolをジクロロメタン500mLおよびトリエチルアミン41.83g、414mmolに溶かした溶液を、0°Cに冷却した。クロロギ酸イソプロピル50.74g、414mmolを滴下し、反応液を0°Cで1時間撹拌した。次いで、反応液に濃水酸化アンモニウム水溶液300mLを加え、これを0°Cでさらに30分間撹拌した。濾過すると、C19が白色の固体として得られた。収率416g231mmol841HNMRδ228753761771821ステップ2.3-メチル-2-ニトロベンゾニトリルC20の合成。C1941.60g、231mmolのジクロロメタン400mL溶液を、0°Cに冷却した。トリフルオロ酢酸無水物96.6g、460mmolを滴下し、得られる混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで水400mLで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶離液:8:1、次いで4:1の石油エーテル/酢酸エチルによって精製して、C20を黄色の固体として得た。収率25g150mmol651HNMRδ242749756761763ステップ3.3-ブロモメチル-2-ニトロベンゾニトリルC21の合成。C2015.00g、92.51mmol、N-ブロモスクシンイミド32.93g、185.0mmol、および過酸化ベンゾイル3.36g、13.9mmolを四塩化炭素200mLに混ぜた混合物を、還流温度で48時間加熱した。混合物を水100mLで洗浄し、有機層を乾燥させ、濾過し、シリカゲルカラムで精製して溶離液:2:1~1:1の石油エーテル/ジクロロメタン、C21をオフホワイト色の固体として得た。収率626g260mmol281HNMRδ460767771780785ステップ4.エチル3-シアノ-N-ジフェニルメチレン-2-ニトロフェニルアラニネートC22の合成。エチルN-ジフェニルメチレングリシネート5.00g、18.7mmolをN,N-ジメチルホルムアミド50mLに溶かした0°Cの溶液に、水素化ナトリウム油中60、900mg、22.4mmolを慎重に加え、混合物を0°Cで1時間撹拌した。冷混合物にC214.51g、18.7mmolを1回で加え、反応液を0°Cで30分間撹拌した。反応液を水100mLで失活させ、混合物を酢酸エチル2×100mLで抽出した。有機層を合わせてブライン2×50mLで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:6:1~4:1の石油エーテル/酢酸エチルによって精製すると、C22が褐色の油状物として得られた。収率45g105mmol561HNMRδ116120324344402419431437659669724738739742749751756771ステップ5.3-シアノ-2-ニトロフェニルアラニン、HCl塩C23の合成。C222.00g、4.68mmolに、濃HCl水溶液20mLを室温で加え、反応液を50°Cで42時間加熱した。得られる混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル25mLで洗浄し、濾過して、C23を黄色の固体として得た。収率:1.08g、3.98mmol、85。ステップ6.tert-ブチル{1-[tert-ブトキシカルボニルオキシ]-8-シアノ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}カルバメートC24の合成。実施例5におけるC17をC18に変形する一般手順に従って、化合物C23をC24に変換した。C24は、黄色の固体として得られた。収率300mg0744mmol191HNMRδ139140149155287298330351440460555709714737739752754ステップ7.tert-ブチル8-シアノ-1-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イルカルバメートC25の合成。C24210mg、0.52mmolをテトラヒドロフラン5mLおよび水5mLに溶かした溶液に、酢酸0.2mLを加え、反応液を50°Cで5時間撹拌した。真空中で濃縮した後、水性残渣を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、C25を黄色の固体として得た。収率140mg046mmol881HNMRδ139282289330338444447543705712734736754756ステップ8.実施例6の合成。C25140mg、0.46mmolをHClの1,4-ジオキサン溶液6N、15mLで処理し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。ジエチルエーテル30mLをゆっくりと加え、混合物を30分間撹拌し、次いで1時間静置した。沈殿を濾過によって収集して、実施例6をオフホワイト色の固体として得た。収率48mg020mmol43LCMSmz20441HNMRδ316327447723765774876115ヒトKATII阻害スペクトルアッセイL-キヌレニンKYN基質がヒトKATIIhKATII酵素によってKYNAに変換されるにつれて、370nmでの吸光度OD370が低下することに基づき、キヌレン酸KYNAの生成を間接的に評価する。したがって、阻害剤は、OD370の低下を阻害することになる。以下の試薬をCostar384ウェル黒色プレートに入れることにより、プロトコールを実施した合計アッセイ体積30μL/ウェル。10μLの3倍濃縮化合物、10μLの3倍濃縮基質ミックスBGGSigmaG-5009、3mMのL-キヌレニンを含有する150mMのTrisAcetateSigmaK3750、3mMのα-ケトグルタル酸を含有する150mMのTrisAcetateSigmaK2010、および210μMのピリドキサール5-リン酸PLPを含有する150mMのTrisAcetateSigma9255、ならびに10μLの3倍濃縮酵素ウシ血清0.3を加えた15nMの酵素を含有する150mMのTrisAcetate。プレートを密封し、37°Cで15~20時間インキュベートした後、SpectraMaxPlusプレートリーダーでOD370を読み取った。濃縮化合物の代わりにDMSOを加えたアッセイウェルを基準として、OD370値の低下を阻害する化合物の効力を、一定濃度範囲にわたって比較することにより、IC50を算出した。実施例の生物学的データは、表1および2において見ることができる。本発明の化合物は、KATIIの非可逆的阻害剤である。非可逆的阻害剤の効力は、kinact/KIによって最もよく特徴付けられるCopeland,R.A.、EvaluationofEnzymeInhibitorsinDrugDiscovery、Wiley、2005を参照されたい。KATII動態アッセイ試験化合物を100DMSOに溶解させ、100DMSOで所要の濃度に希釈した。化合物の3倍最終濃度において、アッセイ専用緩衝液中のDMSOが1.0となるように、さらに水で希釈した。化合物は、11の濃度で試験した。アッセイプレートにおける最終DMSO濃度は、0.33に等しかった。アッセイ方法吸光波長370nmにおけるL-KYN基質の吸光度の減少を測定することにより、KATII酵素活性を追跡した。KATIIアッセイは、384ウェルフォーマットにおいて、最終体積を30μLとし、150mMのTrisAcetate緩衝液pH7.0、1mMのL-KYN、1mMのα-ケトグルタル酸、70μMのPLP、0.1のBGG、および30nMのヒトKATII酵素または5nMのラットKATII酵素のどちらかを使用して進めた。化合物を100DMSOに希釈し、スポットしてから、他の試薬を加えた。酵素は常に最後に加えた。アッセイプレートを、テープで縁に沿って密封し、SpectraMaxプレートリーダーにおいて吸光波長370nmで直ちに読み取った。SpectraMaxプレートリーダーは、16時間にわたり5分毎に読み取るように設定した。動態読み取りデータが確実に一定に生成されるように、以下のステップを踏んだ。1.化合物希釈物化合物の調製において上述しているの10μLアリコートを、手作業でアッセイプレートに加えた後、すばやくスピンさせて、化合物がウェルの底に確実に集まるようした。2.次いで、L-KYN、α-ケトグルタル酸、およびPLPを含有する基質ミックスの10μLアリコートを、Multidrop機器でアッセイプレートに加えた。3.最終的に、3倍濃度の酵素原液の10μLアリコートをMultidrop機器で最後に加えて、反応を開始した。4.マイクロプレートのふたをアッセイプレートに被せ、テープを貼って湿気を閉じ込め、アッセイプレートをSpectraMaxリーダーに挿入した。プレートの台の上ですばやく振動させて、確実に混合し、吸光度を室温において16時間にわたり5分毎に読み取った波長370nm。効力の決定kinact/KI値上述の直接基質吸光度減少アッセイを実施して、効力kinact/KI値を求めた。M.Mileniら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA2008、10512820~12824およびK.Ahnら、Chem.Biol.2009、16、411~420に記載の一般手法を使用して、全効力、すなわちkinact/KI値を求めた。最高用量を1mMとし、2倍ずつ希釈して1nMとする11段階の濃度の阻害剤の存在下で、反応進行曲線経時的なA370nmの減少を取得した。無阻害剤対照を常に含める。吸光度読み取りデータは、16時間にわたり5分間隔で集めた。データ分析は、Windows用GraphPadPrismバージョン5.01、GraphPadSoftware、米国カリフォルニア州サンディエゴを使用して行った。各進行曲線を一相指数減衰モデル等式1に適合させて、各阻害剤濃度でのk実測kobs値を求めたが、ここで、Atは、時間tでの吸光度であり、A0は、t=無限での吸光度であり、A1は、合計吸光度変化t=0とt=無限大の吸光度差であり、kobsは、酵素不活化の一次速度定数である。ヒトKATII酵素については、6時間の時間枠5分~360分を使用して、すべての阻害剤濃度でkobs値を導いた。次いで、kobs対[I]曲線を等式2に適合させることにより、阻害剤解離定数KIおよび無限阻害剤濃度での酵素不活化の一次速度定数kinactを得た。[I]が<<KIであるとき、等式2は、等式3に簡略化され、kinact/KIは、傾きkinact/[KI1[S]/Km]から算出され、この傾きは、kobs対[I]線形回帰適合から取得される。反応性代謝産物アッセイプロトコール表2における代謝産物活性は、ReactiveMetaboliteassayprotocolJ.R.Sogliaら、J.Pharm.Biomed.Anal.2004、36、105~116を参照されたいに記載されているような、反応性代謝産物アッセイプロトコールを使用して測定する。ヒト肝細胞アッセイHHEPヒト肝細胞アッセイHHEPは、こうした無処置細胞が、第I相酵素CYP、アルデヒドオキシダーゼ、MAOなどおよび第II相酵素UDP-グルクロニルトランスフェラーゼやスルホトランスフェラーゼなどを含めた、invivoで見出されるすべての肝臓酵素を含んでいることから、肝臓の代謝をモニターするのに使用されるvitro系である。このアッセイの目的は、見かけのinvitro固有クリアランスCLint、appに基づき、化合物をランク付けすることである。プロトコールは、以下の培地のいずれかを使用して実施した。a.Invitrogen特注粉末、フェノールレッドなしで292mg/mLのL-グルタミンを補充したもの。使用前に2.2g/LのNaHCO3を加えなければならない。培地に、95/5のO2/CO2または空気/CO2の気体を20~30分間供給する。pHを7.4に調整し、37°Cに温める。別法として、インキュベートをCO2インキュベーターで行わない場合、培地への気体供給を省き、HEPESを加えて、最終濃度を37°Cの培地中50mMとし、pHを7.4に調整する。次いで培地を濾過滅菌する。b.Invitrogen特注1倍液、フェノールレッドなしで24mMのNaHCO3および50mMのHEPESを補充したもの。使用前に292mg/mLのL-グルタミンを加えなければならない。培地は、37°Cに温める。c.Invitrogen特注1倍液、24mMのNaHC03を補充した、フェノールレッドなしのもの。使用前に292mg/mLのL-グルタミンを加えなければならない。培地に、95/5のO2/CO2または空気/CO2の気体を20~30分間供給し、pHを7.4に調整する。培地を37°Cに温める。CO2インキュベーターの設定は、95/5の空気/CO2、37°C、および湿度95に設定する。インキュベートは、96ウェルまたは384ウェル平底プレートで行う。a.試験化合物基質の調製肝細胞インキュベートの際の最終DMSO濃度が0.1以下となるように、試験化合物ストックをDMSOに希釈する。最終試験化合物濃度は、1μMとする。所要の3つの陽性対照最初にDMSOに溶解させるについてのインキュベート濃度:0.1μMのプロプラノロール、1.0μMのミダゾラム、1.0μMのナロキソン。b.IVT凍結保存肝細胞の解凍手順凍結保存肝細胞を、5ドナーについて複数通りに調製する。バイアルを37~40°Cの水浴において、氷がほとんどすべて融けるまで75~90秒間解凍する。バイアルの中身をコニカルチューブまたはフラスコに空ける。穏やかに反転させて細胞を再懸濁する。細胞を室温にて50~90gで5分間遠心分離する。上清を廃棄する。WEMを加え、チューブを穏やかに反転させて、肝細胞を再懸濁する。トリパンブルー色素排除法を使用して、合計細胞カウントおよび生細胞数を求める。細胞ペレットをWEMに再懸濁して、所望の細胞密度を実現してから、細胞をプレートに分注する。c.インキュベート条件96または384ウェルプレートを使用する。温度は37°Cに設定し、CO2インキュベーターは、95/5の空気:CO2、湿度95に設定する。肝細胞密度は、50万生細胞/mLとする。最小初期肝細胞生存度TBEに基づくは、70とする。初期生存度は、所望であれば、Percoll遠心分離によって増大させることができる。最終インキュベート体積は、96ウェルプレートでは50μL以下とし、384ウェルプレートでは20μL以下とする。インキュベートの際の最終DMSO濃度は、0.1を超えることはない。d.アッセイ判断基準および算出30、60、90、および120分を含む、少なくとも5つのサンプル採取時点を設けなければならないが、240分を超えるべきでない。報告できるデータの判断基準は、invitroCLintを報告するには、回帰線のr2が0.85以上でなければならないことである。e.等式a.CLint,app=[-傾き/0.5M細胞/mL]1000μL/mL=μL/分/M細胞結果を表1および表2に示す。イヌにおける薬物動態研究試験物質実施例2~3を、2匹のイヌの群に、経口強制栄養または静脈内投与によって投与した。2匹の雄イヌは、MarshalFarmsから入手したビーグル犬とし、処置開始時の体重は約9~約12kgであり、年齢は約4才~約6才の間の範囲であった。投与後0.25、0.5、1、2、4、7、および24時間の時期に血液サンプルを採取し、LC-MS-MSアッセイを使用して、薬物原体についての分析にかけた。血漿分析データから導かれる薬物動態パラメータを、Watson7.2.003を使用して求めた。結果を表3および表4に示す。本発明または具体例としてのその1つまたは複数の実施形態の要素を紹介するとき、冠詞a、an、the、およびsaidは、その要素が1つまたは複数存在することを意味するものとする。用語comprising、including、およびhavingは、包括的であり、列挙した要素以外の追加要素が存在し得ることを意味するものとする。本発明について、詳細な実施形態に関して記載してはいるが、それら実施形態の細目が、本発明の限定として解釈されることはなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定められる。"