"リチウムを含むことを特徴とするTGFBITGFbetainduced遺伝子変異角膜異常症cornealdystrophyの予防又は治療用薬剤学的組成物。前記リチウムが、リチウムイオン、薬剤学的に許容可能なリチウム塩、又はこれらの溶媒和物若しくは水和物の形態で前記組成物に含まれることを特徴とする請求項1に記載の薬剤学的組成物。前記薬剤学的に許容可能なリチウム塩が、炭酸リチウムLi2CO3、クエン酸リチウムlithiumcitrate、硫酸リチウムLi2SO4、アスパラギン酸リチウムlithiumaspartate、オロチン酸リチウムlithiumorotate、塩化リチウムLiCl、及び酢酸リチウムlithiumacetateからなる群から一つ以上選択されることを特徴とする請求項2に記載の薬剤学的組成物。前記TGFBI遺伝子変異角膜異常症が、変異型TGFBI蛋白質mutantTGFBIpが角膜に蓄積されて発生することを特徴とする請求項1に記載の薬剤学的組成物。前記TGFBI遺伝子変異角膜異常症が、アベリノAvellinotype角膜異常症、Reis-Bucklerstype角膜異常症、格子状latticetype角膜異常症、顆粒状granulartype角膜異常症、Thiel-Behnketype角膜異常症、上皮基底膜epithelialbasementmembrane角膜異常症、及びグレノー型Groenouwtype角膜異常症からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の薬剤学的組成物。前記変異型TGFBI蛋白質が、正常TGFBI蛋白質と比較し、R124H、R124C、R555W、R555Q、I522N、N544S、M619K、F547S、A546D、V625D、G623D、V505D、P551Q、L558P、V624M、H626P、L173P、H572R、T538P、H572del、L527R、L569R、H626R、R124L、T125del、E126del及びR124Sからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸変異が生じたことを特徴とする請求項4に記載の薬剤学的組成物。変異型TGFBI蛋白質の発現を抑制することを特徴とする請求項1に記載の薬剤学的組成物。オートファジー経路を利用して変異TGFBI蛋白質を除去することを特徴とする請求項1に記載の薬剤学的組成物。角膜細胞の酸化的ストレスに対する抵抗性を増加させることを特徴とする請求項1に記載の薬剤学的組成物。a角膜細胞に試験物質を処理する工程と、b細胞内GSK-3αglycogensynthasekinase-3alpha及びGSK-3βglycogensynthasekinase-3betaの活性を分析する工程前記試験物質がGSK-3α及びGSK-3βの活性を抑制したら、TGFBI遺伝子変異角膜異常症の予防又は治療剤と判断すると、を含む、TGFBI遺伝子変異角膜異常症の予防又は治療剤のスクリーニング方法。本発明者らは、眼科的難治性疾患であるTGFBI遺伝子変異角膜異常症の予防又は治療用薬剤学的組成物の開発のために鋭意研究した。その結果、リチウムが変異型TGFBI蛋白質の発現をより効果的に抑制するだけではなく、オートファジー経路を活性化して変異型TGFBI蛋白質を選別的に分解除去して、角膜細胞の酸化的ストレスを調節することを見出し、本発明を完成した。したがって、本発明の目的は、TGFBI遺伝子変異角膜異常症の予防又は治療用薬剤学的組成物を提供することにある。また、本発明の他の目的は、TGFBI遺伝子変異角膜異常症の予防又は治療剤のスクリーニング方法を提供することにある。本発明の他の目的及び利点は、発明の詳細な説明、請求の範囲及び図面により、さらに明確にされる。本発明の一様態によると、本発明は、リチウムを含むTGFBITGFbetainduced遺伝子変異角膜異常症cornealdystrophyの予防又は治療用薬剤学的組成物を提供する。本発明者らは、眼科的難治性疾患であるTGFBI遺伝子変異角膜異常症の予防又は治療用薬剤学的組成物の開発のために鋭意研究した。その結果、リチウムが変異型TGFBI蛋白質の発現をより効果的に抑制するだけではなく、オートファジー経路を活性化して変異型TGFBI蛋白質を選別的に分解除去して、角膜細胞の酸化的ストレスを調節することを見出し、本発明を完成させた。TGFBI遺伝子は、分泌信号及びインテグリンのリガンド認識部位として作用するArg-Gly-AspRGDモチーフを含む683個のアミノ酸からなる蛋白質をコーディングする遺伝子であって、この遺伝子に変異が生じて変異TGFBI蛋白質が生成される場合、多様なタイプの角膜異常症を発病するようになる。TGFBI蛋白質は、インテグリンと相互作用して細胞付着及び移動を媒介する細胞外基質ECM要素であって、正常TGFBI蛋白質は、配列番号1に当たるアミノ酸シーケンスを有する。本発明におけるTGFBI遺伝子変異角膜異常症は、変異TGFBI蛋白質が角膜に蓄積されて発生することを特徴とする。本発明の好ましい具現例において、前記TGFBI遺伝子変異による角膜異常症は、遺伝子変異の種類によって、アベリノAvellinotype角膜異常症、Reis-Bucklerstype角膜異常症、格子状latticetype角膜異常症、顆粒状granulartype角膜異常症、Thiel-Behnketype角膜異常症、上皮基底膜epithelialbasementmembrane角膜異常症、及びグレノー型Groenouwtype角膜異常症からなる群から選択される。これらの角膜異常症は、TGFBI蛋白質のアミノ酸配列の変異が生じた位置によって多様な表現形を示すことから上記のように分類されたが、蛋白質のコンフォメーション変化により変異TGFBI蛋白質が正常に分泌又は分解されないため角膜に蓄積されて発生する疾病であるという点で、その発病原因は同一である。本発明の好ましい具現例において、TGFBI遺伝子変異角膜異常症を起こす前記変異TGFBI蛋白質は、正常TGFBI蛋白質と比較し、R124H、R124C、R555W、R555Q、I522N、N544S、M619K、F547S、A546D、V625D、G623D、V505D、P551Q、L558P、V624M、H626P、L173P、H572R、T538P、H572del、L527R、L569R、H626R、R124L、T125del、E126del、及びR124Sからなる群から選択される一つ以上のアミノ酸変異を含むが、必ずしもこれらに制限されるものではない。上記において、R124Hは、正常TGFBI蛋白質を構成するアミノ酸の124番目アルギニンがヒスチジンに変異されたものを意味し、R124Cは、124番目アルギニンがシステインに変異されたものを意味し、R555Wは、555番目アルギニンがトリプトファンに変異されたものを意味する。その他のものも前記説明と同一な規則で各アミノ酸の変異を示す。また、上記において、H572delは、572番目ヒスチジンを欠如したものを、T125delは、125番目トレオニンを欠如したものを意味する。前記述べたアミノ酸の変異の他にも、今まで総計38個のTGFBI遺伝子変異が報告されており、これらは全て、変異TGFBI蛋白質が角膜に蓄積される遺伝的素因の眼科的難治性疾患であるという点で発病原因が共通する。本発明のTGFBI遺伝子変異角膜異常症の予防又は治療用薬剤学的組成物は、変異型TGFBI蛋白質の発現を転写レベルで効果的に抑制して、オートファジー活性化を通じて変異型TGFBI蛋白質のみを効果的に除去し、TGFBI遺伝子変異角膜異常症を予防又は治療するという点にその特徴がある。したがって、本発明の薬剤学的組成物は、TGFBI遺伝子変異角膜異常症の表現型又は遺伝子内変異が発生した位置に係わらず、変異型TGFBI蛋白質が発現され、角膜に蓄積されて発病するものであれば、制限なく、その予防又は治療のために使用できる。同様に、今まで報告された総計38個のTGFBI遺伝子変異の他に、将来に報告される新しいTGFBI遺伝子変異による角膜異常症でも、それが変異TGFBI蛋白質が発現され角膜に蓄積されて発病するものである限り、本発明の対象疾病の範囲に属する。本発明の薬剤学的組成物で使用されるリチウムは、転写レベルにおける調節を通じてTGFBIp発現を抑制する役割をする。本発明者らは、リチウムが正常TGFBIpの発現も抑制するが、変異型TGFBIpの発現をさらに大きく抑制する長所があることを見出した。多様な生理学的条件下で、受容体の上方制御によるTGFBIpの発現は、正常角膜細胞内より遺伝子変異角膜異常症患者の角膜細胞内でさらに大きく現れる。その反面、リチウムは、正常TGFBIpより変異型TGFBIpの発現をさらに大きく抑制するため、TGFBI遺伝子変異角膜異常症治療用薬物として好ましく利用できる。また、本発明者らは、リチウムがオートファジー経路を活性化させて変異TGFBI蛋白質を除去し、角膜細胞の酸化的ストレスに対する抵抗性を増加させるという事実も見出した。本発明の薬剤学的組成物に使用されるリチウムは、リチウムイオン、薬剤学的に許容可能なリチウム塩、又はこれらの溶媒和物又は水和物の形態で前記組成物に含まれる。用語‘薬剤学的に許容可能なリチウム塩’は、投与対象有機体に深刻な刺激を誘発することがなく、化合物の生物学的活性と物性を損傷しない剤形を意味し、例えば、炭酸リチウムLi2CO3、クエン酸リチウムlithiumcitrate、硫酸リチウムLi2SO4、アスパラギン酸リチウムlithiumaspartate、オロチン酸リチウムlithiumorotate、塩化リチウムLiCl、及び酢酸リチウムlithiumacetateなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。用語‘水和物hydrate’は、非共有的分子間力non-covalentintermolecularforceにより結合された化学量論的stoichiometric又は非化学量論的non-stoichiometric量の水を含んでいる形態を意味する。用語‘溶媒和物solvate’は、非共有的分子間力により結合された化学量論的又は非化学量論的量の溶媒を含んでいる形態を意味する。それに関する好ましい溶媒としては、揮発性、非毒性、及び/又は人間に投与可能な溶媒である。本発明の薬剤学的組成物は、上記詳細に説明した有効成分として含まれるリチウムの他にも、薬剤学的に許容される担体を含むことができる。本発明の薬剤学的組成物に含まれる薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通常的に利用されるものであって、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の薬剤学的組成物は、前記成分の他に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などを更に含むことができる。薬剤学的に許容される好適な担体及び製剤は、Remington’sPharmaceuticalSciences19thed.,1995に詳細に記載されている。本発明の薬剤学的組成物は、経口又は非経口のいずれも可能であって、非経口投与は、静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、経皮投与などを含む。好ましくは、直接眼球に本発明の薬剤学的組成物を投与することができる。前記組成物の剤形は、使用方法によって異なるが、硬膏剤Plasters、顆粒剤Granule、散剤Powders、シロップ剤Syrups、液剤solutions、流動エキス剤FluidextractsI、乳剤Emulsions、懸濁剤Suspensions、浸剤Infusions、錠剤Tablets、注射剤Injections、カプセル剤Capsules、及び丸剤Pillsなどに製造することができる。好適な剤形は、選択された投与経路によって左右され、眼球に直接投与する場合、液剤solutions、流動エキス剤FluidextractsI、乳剤Emulsions、懸濁剤Suspensionsなどに製造することが好ましい。公知技術、担体及び賦形剤のいずれにも、適合でき、そして当該分野、例えば前述したRemingston’sPharmaceuticalSciencesで理解されるように使用できる。更に、本発明の薬剤学的組成物の投与量は、患者の年齢、性別、状態、体内における活性成分の吸収度、不活性率、及び併用される薬物を考慮して決定することが好ましく、前記リチウムを基準に、0.0001ng/kg体重~10mg/kg体重で投与することができる。本発明の他の様態によると、本発明は、a角膜細胞に試験物質を処理する工程と、b細胞内GSK-3αglycogensynthasekinase-3alpha及びGSK-3βglycogensynthasekinase-3betaの活性を分析する工程とを含むTGFBI遺伝子変異角膜異常症の予防又は治療剤のスクリーニング方法を提供し、前記試験物質がGSK-3α及びGSK-3βの活性を抑制したら、TGFBI遺伝子変異角膜異常症の予防又は治療剤と判断する。本発明のTGFBI遺伝子変異角膜異常症の予防又は治療剤のスクリーニング方法は、上述の薬剤学的組成物と対象疾病が共通するため、前記薬剤学的組成物との関係において共通する内容は、本明細書が過度に複雑となることを避けるために、その記載を省略する。本発明者らは、TGFBIpの発現を抑制する経路の一つとして、リチウムがGSK-3α/βの活性を陰性的に調節するということを見出した。角膜細胞にリチウムを処理した場合、GSK-3α/βのリン酸化が非常に著しく増加した。これは、リチウム以外の他のGSK-3α/β抑制剤もリチウムと同様にTGF-β信号経路の抑制を誘導してTGFBIpの発現を減少させる場合、TGFBI遺伝子変異角膜異常症の予防又は治療剤の候補物質としての可能性があることを提案する。本発明のスクリーニング方法において、前記細胞内GSK-3αglycogensynthasekinase-3alpha及びGSK-3βglycogensynthasekinase-3betaの活性を分析する工程は、当業界に公知された多様な方法により行うことができ、例えば、分光分析法、色度分析法、MTT分析法、カップル分析法、蛍光分析法、熱量測定法、化学発光法、ウェスタンブロッティング、光散乱法、放射能分析法、及びクロマトグラフィー分析法などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、GSK-3αglycogensynthasekinase-3alpha及びGSK-3βglycogensynthasekinase-3betaの活性を分析する方法は、公知文献Bergmeyer,H.U.MethodsofEnzymaticAnalysis,Vol.4,AcademicPressNewYork,2066-20721974;Passonneau,J.V.,andLowry,O.H.EnzymaticAnalysis.APracticalGuide,HumanaPressTotowa,NJ,85-1101993;ToddMJetal,Enzymekineticsdeterminedusingcalorimetry:ageneralassayforenzymeactivity,AnalBiochem.2962:179-872001;ChurchwellaMetal,ImprovingSensitivityInLiquidChromatography-MassSpectrometry,JournalofChromatographyB8252134-1432005;DanielRM,PetersonME,DansonMJ,etal.Themolecularbasisoftheeffectoftemperatureonenzymeactivity.Biochem.J.4252:353602010;CowanDAThermophilicproteins:stabilityandfunctioninaqueousandorganicsolvents.Comp.Biochem.Physiol.APhysiol.1183:429381997;MintonAP,Theinfluenceofmacromolecularcrowdingandmacromolecularconfinementonbiochemicalreactionsinphysiologicalmedia.J.Biol.Chem.27614:10577-802001参照に記載の方法により行うことができる。本発明の特徴及び利点を要約すると、以下のようである。i本発明は、リチウムを含むTGFBI遺伝子変異角膜異常症の予防又は治療用薬剤学的組成物を提供する。ii本発明の組成物は、変異型TGFBI蛋白質の発現を抑制し、オートファジー経路を活性化して、変異型TGFBI蛋白質を選別的に分解除去するだけではなく、角膜細胞の酸化的ストレスを調節するため、TGFBI遺伝子変異角膜異常症の予防及び治療に非常に効果的である。以下、実施例を通じて本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例に限定されないことは、本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者にとっては自明なことである。<実験材料及び方法>LiCl及びKClは、シグマアルドリッチStLouis,MOから、組み換えTGF-β1は、RDシステムMinneapolis,MIから入手した。スーパーシグナルウェストピコ化学発光基質は、PierceRockford,ILから購入した。<1.一次角膜線維母細胞の分離及び培養>一次正常角膜線維母細胞及び一次異型接合子角膜線維母細胞の精製及び培養は、従来文献ChoiSI,KimTI,KimKS,etal.DecreasedcatalaseexpressionandincreasedsusceptibilitytooxidativestressinprimaryculturedcornealfibroblastsfrompatientswithgranularcornealdystrophytypeII.AmJPathol2009;175:248-261.参照に記述の方法によって行った。ヘルシンキ宣言に従って、供与者秘密を保護し、ヨンセ大学セブランス病院IRB委員会CR04124の承認を受けた。TGFBI遺伝子変異のDNAシーケンシング分析法で第2型顆粒状角膜異常症を診断した。全層角膜移植のために、角膜半球皮を除去した後、残っている角膜縁を正常角膜線維母細胞の培養のために取得した。ヨンセ大学セブランス病院アイバンクeyebankから取得した供与者の医療記録には、いかなる遺伝的又はシステム的障害もなかった。角膜縁断片から育った線維母細胞を正常対照群として、正常一次培養角膜線維母細胞内BIGH3遺伝子をDNAシーケンシング分析法で分析し、正常遺伝子を確認した。正常ヒト角膜線維母細胞株JesterJV,HuangJ,FisherS,etal.MyofibroblastdifferentiationofnormalhumankeratocytesandhTERT,extended-lifehumancornealfibroblasts.InvestOphthalmolVisSci2003;44:1850-1858.参照は、JamesJester博士から提供してもらった。前記細胞は、95空気及び5CO2を含んだ湿っている培養器内で、10牛胎児血清を補充したDMEMを使用し、37°Cで培養した。<2.細胞に対するリチウム処理>リチウムは、使用前に常温でリン酸緩衝塩水液PBS;Gibco-BRL,Carlsbad,CAに溶かして新鮮な状態で用意した。リチウムのTGFBIp蛋白質発現に対する影響を試験するために、角膜線維母細胞を10mM~100mMのLiClと培養し、イムノブロット分析法を使用して分析した。<3.RNA精製及び逆転写-PCRRT-PCR>TGFBI及びβ-アクチンの増幅のために、TRIZOL試薬InvitrogenLifeTechnologies,Carlsbad,CAを使用した抽出法で、角膜線維母細胞から総RNAを分離した。cDNA合成及びDNA増幅は、SuperscriptTM一段階RT-PCRシステムInvitrogenLifeTechnologies、TGFBIに特異的なプライマー正方向プライマー:5’GTGTGTGCTGTGCAGAAGGT-3’及び逆方向プライマー:5’TTGAGAGTGGTAGGGCTGCT-3’及びβ-アクチンに特異的なプライマー正方向プライマー:5’GGACTTCGAGCAAGAGATGG-3’及び逆方向プライマー:5’AGCACTGTGTTGGCGTACAG-3’を使用して行った。臭化エチジウムを含む1.2アガロースゲルを使用した電気泳動法で増幅産物を視覚化した。<4.細胞溶出液の準備及びイムノブロット分析法>角膜線維母細胞の細胞溶出液は、プロテアーゼ抑制剤CompleteMiniProteaseInhibitorCocktailTablet、Roche1836170、Indianapolis、IN及びホスファターゼ抑制剤PhosSTOP、Roche04906845001を含む放射性-免疫沈降分析緩衝液RIPA緩衝液;150mM/LNaCl、1NP-40、0.5デオキシコレート、0.1SDS、50mM/LTris-HCl、pH7.4内に準備した。クルード細胞溶出液を4°Cで10,000×gで10分間遠心分離し、核片及びその残骸を除去した。BCABicinchoninicAcidキットPierceで総蛋白質濃度を測定するために、上澄み液の一部を使用した。総細胞蛋白質を10トリス-グリシンSDSポリアクリルアミドゲルで電気泳動した。蛋白質をポリビニリデンジフルオリド膜MilliporeCorp.,Bedford,MAに移転させて、TBS-T0.02mol/LTris、0.15mol/LNaCl、pH7.5、0.1Tween20内5乾燥乳で常温で一時間ブロックさせて、TBS-Tで3回洗浄し、その後、TGFBIp0.2/ml;Cat.No.AF2935;RDSystems、β-アクチン1:5,000希釈;Cat.No.A-5441;Sigma、GSK-3α/β、p-GSK-3α/β、Smad3及びp-Smad31:1,000希釈;CellSignalingTechnology,Beverly,MAに対する1次抗体と共に4°Cで一晩中反応した。TBS-Tで3回洗浄後、ブロットをHRP-接合二次抗体[抗-マウスIgG1:5,000希釈;Cat.No.NA931V又は抗-ラビットIgG1:5,000希釈;Cat.No.NA934VAmershamPharmaciaBiotechnology,Piscataway,NJ]と常温で一時間反応した。向上された化学発光システムPierceを使用してウェスタンブロットを視覚化した。免疫反応性蛋白質バンドの二種の強度をイメージスキャンして、バンドの視覚的密度をコンピューターソフトウェアImageJsoftware,version1.37,WayneRasband,NIH,Bethesda,MDを使用して定量化し、これを背景分離で補正して、β-アクチン蛋白質バンド強度を使用して標準化した。<5.細胞生存能力>第2型顆粒状角膜異常症の角膜線維母細胞をウェル当たり10,000細胞の密度で96-ウェルプレートに入れて、これを一晩中培養した。テトラゾリウム化合物3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-5-3-carboxymethoxyphenyl-2-[4-sulfophenyl]-2H-tetrazolium;innersaltMTS;Cat.No.G3580;Promega,Madison,WI及びCellTiter96アクアウォンソリューション試薬細胞増殖分析キットを使用して、細胞増殖を測定した。即ち、培養培地を除去して、20μlのMTS溶液を100μlの培養培地を含むそれぞれのウェルに添加した。前記培養液を37°C、95湿度及び5CO2条件下で2乃至4時間培養した。プレートリーダーを使用して450nmで視覚的密度を測定した。<6.統計的分析法>一元分散分析法を使用して、前記結果の統計学的重要性を評価してP<0.05、Newman-Keuls多重比較分析を行った。結果を平均±SDで表示した。全てのデータは、グラフパッドプリズムバージョン4.0GraphPadSoftwareInc,SanDiego,CA統計パッケージを使用して処理した。実施例1:リチウムにより角膜線維母細胞内TGFBIp発現が減少される最近の研究では、GSK-3抑制剤がTGF-β信号伝達を遮断することにより、TGFBIp発現を下方制御することができることが報告された。前記仮説を検証するために、GSK-3抑制剤として知られたリチウムを一次角膜線維母細胞に処理した後、細胞内TGFBIpを分析した。ウェスタンブロット分析結果は、リチウムが量依存的図1A及び時間依存的方式図1BでTGFBIpレベルを減少させることを示した。次に、リチウムのTGFBImRNA発現に対する影響を試験した。定量的RT-PCR分析結果、30mM及び50mMのLiClを12時間処理した場合、TGFBImRNA発現が、対照群として使用したβ-アクチンと比較し、それぞれ略69.12±5.868及び34.80±6.138に減少することを確認することができたP<0.01図1C及びD。前記結果は、総合的にTGFBIpの調節が転写レベルで起こることを提示する。また、本発明者らは、GSK-3抑制剤が第2型顆粒状角膜異常症-関連変異型TGFBIpの発現も遮断できるかどうかを試験するために、第2型顆粒状角膜異常症の同型接合子HO角膜線維母細胞にリチウムを処理した後、細胞内変異型mut-TGFBIp発現を分析した。野性型角膜線維母細胞にLiCl10mM、30mM及び50mMを12時間処理した結果、未処理角膜線維母細胞と比較し、TGFBIpレベルがそれぞれ78.37±10.00、41.43±4.25及び24.33±4.14に減少したP<0.01図1E及びF。また、第2型顆粒状角膜異常症の同型接合子HO角膜線維母細胞に対する同じ濃度のLiCl処理は、細胞内TGFBIp発現を略61.96±3.51、30.21±3.63及び16.75±2.74に減少させたP<0.01図1E及びF。しかし、TGFBIp発現は、正常線維母細胞及び第2型顆粒状角膜異常症の同型接合子HO角膜線維母細胞間に統計的に有意な差は示さなかった図1D及びE。実施例2:TGF-β1によるTGFBIp発現誘導は、リチウム処理により抑制されるTGFBIpは、ヒト腺癌腫細胞株内で最初に発見されたもので、TGF-β処理により上方制御される。したがって、本発明者らは、角膜線維母細胞内でもTGF-β処理によりTGFBIp発現が誘導されるかどうかを実験した。実験の結果、TGF-β1は、量依存的図2A及び時間依存的図2B方式でTGFBIpの発現を誘導した。TGFBIp発現誘導に対するリチウムの効能を試験するために、2時間TGF-β1で前処理した角膜線維母細胞にLiCl10mM、30mM及び50mMを12時間追加処理した。図2C及びDから分かるように、10mM、30mM及び50mMのリチウムは、ただTGF-β1のみを処理したサンプルと比較し、TGF-β-誘導TGFBIpのレベルをそれぞれ41.89±9.06、67.54±5.79及び85.20±3.946に減少させた。実施例3:リチウムは、Smad3のリン酸化を抑制し、TGF-β信号伝達を抑制するLiClがTGFBIp蛋白質レベルを減少させる方法に関して、少なくとも二つのメカニズムが考えられる:1LiClがTGFBI分解を促進するか、或いは2LiClがTGFBIp生合成を減少させることができる。Guoらは、Smad3/GSK-3複合体を同定した後にGSK-3がSmad3を活性化させることができることを提案したGuoX,RamirezA,WaddellDS,LiZ,LiuX,WangXF.AxinandGSK3-controlSmad3proteinstabilityandmodulateTGF-signaling.GenesDev2008;22:106-120.参照。また、リチウムは、GSK-3抑制剤としてよく知られている。したがって、本発明者らは、TGF-β信号経路研究を通じてLiClのTGFBIp発現に対する影響を調べた。角膜線維母細胞にLiCl10mM、30mM及び50mMを処理した場合、Smad3リン酸化がそれぞれ46.09±5.53、31.29±6.70及び20.37±6.29に減少した図3A及びB。また、LiClは、GSK-3α/βと反応し、その活性を陰性的に調節した図3C及びD。角膜線維母細胞にLiCl10mM、30mM及び50mMを12時間処理した場合、GSK-3αリン酸化がそれぞれ317.3±38.00、401.0±43.86及び512.0±23.90に著しく増加しP<0.01、GSK-3βリン酸化も著しく増加した図3C及びD。前記結果は、総合的に、観察されたリチウム-誘導性TGFBIpレベル減少がTGF-β信号経路の抑制によるものであることを提示する。実施例4:リチウムは、オートファジーを誘導するリチウムがPI3K信号経路を通じてオートファジーを誘導するという事実が報告されているSarkarS,FlotoRA,BergerZ,etal.Lithiuminducesautophagybyinhibitinginositolmonophosphatase.JCellBiol2005;170:1101-1111.参照。本発明者らは、以前の研究で、オートファジーの活性化が、一次培養された第2型顆粒状角膜異常症の角膜線維母細胞サイトゾール内に蓄積された変異型-TGFBIpの浄化を促進することを提案したChoietal.,現在論文審査中、未公開。したがって、本発明者らは、リチウムが角膜線維母細胞内オートファジーを活性化させるかどうかを調べた。10mM、30mM及び50mMのLiClを角膜線維母細胞に処理した場合、対照群と比較し、LC3-II/LC3-Iの比率がそれぞれ1.09±0.16、1.60±0.19及び2.56±0.24に増加したP<0.01図4A及びB。このような結果は、リチウムがTGFBIp発現を抑制するだけではなく、角膜線維母細胞サイトゾール内に蓄積された変異型-TGFBIpの浄化を促進することを意味する。実施例5:リチウムは、一次培養された角膜線維母細胞に対する毒性がないLiClの細胞毒性を試験するために、一次角膜線維母細胞をLiClと共に培養して、MTT分析法で細胞生存能力を測定した。図5から分かるように、LiClの四つの異なる投与量に対して、細胞生存能力はいずれも98を超過し、これは、LiClが試験対象濃度においていかなる深刻な細胞死滅も起こさないことを意味する。即ち、LiClのTGFBIp発現を減少させる効能は、角膜線維母細胞の死滅によるものではなかった。現在、TGFBI-関連角膜異常症に対する予防法又は治療法はなく、そのため、新規な治療療法に対する期待が大きい。本発明は、TGFBI-関連角膜異常症患者由来の標本に作用するリチウムの効果を最初に記述したものであって、リチウムが細胞毒性なしにTGFBIp発現を効果的に減少させることを見出した。また、角膜線維母細胞内オートファジーを刺激するリチウムの役割を確認した。このような発見は、リチウムがTGFBI-関連角膜異常症の予防又は治療に使用できることを強く示唆する。TGFBIは、TGF-βに反応し、ヒト線癌腫細胞及び他のヒト細胞型からも分泌される蛋白質であって非特許文献1参照、癌抑制機能を示す非特許文献2及び3参照。本発明者らは、TGF-βにより、TGFBIpの発現が量依存的方式で誘導され、リチウムは、角膜線維母細胞内のこのような誘導を抑制するという事実を見出した。したがって、このような結果は、リチウムがTGF-β信号経路を抑制する役割をすることができることを提示する。リチウムは、1996年にKleinとMeltonにより、可逆的なGSK-3抑制剤として明かされた非特許文献19参照。多様な研究結果、リチウムは、GSK-3活性を二つの方法で減少させると確立されたRyvesWJ,HarwoodAJ.Lithiuminhibitsglycogensynthasekinase-3bycompetitionformagnesium.BiochemBiophysResCommun2001;280:720-725.参照。リチウムは、直接的な抑制剤として、GSK-3結合に対してマグネシウムと競争する。又は、間接的抑制剤として、GSK-3N-末端のセリンリン酸化を増加させて酵素機能を不活性化させる。更に最近、Milletらは、GSK-3活性がTGF-β信号経路を陰性的に調節することを提案したMilletC,YamashitaM,HellerM,YuLR,VeenstraTD,ZhangYE.Anegativefeedbackcontroloftransforminggrowthfactor-betasignalingbyglycogensynthasekinase3-mediatedSmad3linkerphosphorylationatSer-204.JBiolChem2009;284:19808-19816.参照。前記結果は、リチウムが、TGF-β信号伝達により調節される遺伝子に影響を及ぼすことができることを意味する。前記結果に基づき、本発明者らは、GSK-3抑制剤がTGFBI-関連角膜異常症の潜在的な治療剤として使用できるという仮説を立て、正常及び第2型顆粒状角膜異常症の角膜線維母細胞内TGFBIp発現に対するリチウムの役割を試験した。本明細書において、リチウムがTGF-β信号経路を抑制することにより、TGFBI-関連角膜異常症を予防又は治療できることを示した。TGF-β信号経路は、ECM恒常性を含む数多い細胞過程及び生理学的過程の調節子として知られてきた非特許文献16参照。前記経路は、TGF-βのタイプITβRI及びタイプIITGF-β受容体TβRIIへの結合により開始されて、二つのタイプともセリン/トレオニンキナーゼである。活性化された受容体複合体は、ダウンストリーム転写因子のSmad2及びSmad3をリン酸化させて、これらがSmad4と結合する。その後、前記Smad複合体は、核内に密集されて、ターゲット遺伝子の発現を調節する非特許文献33参照。このような過程は、Smad2/3によりなされる、細胞膜から核への信号伝達を確実にするために、厳しく統制される。したがって、リチウム処理によるTGFBIp発現の減少は、抑制子の存在下でSmad3リン酸化が減少される現象とも一致する図3A。しかし、Smad活性化の統制が、適切なTGF-β信号伝達及びそれに係わる要素のために必須的である反面、リチウム-誘導性Smad3リン酸化の減少に係わる特定メカニズムは知られていない状態である。更に最近、Guoらは、活性化されなかったSmad3が、骨格蛋白質アキシンAxin及び関連キナーゼGSK-3βの協力作用によりプロテアソーム-依存的分解を経るようになるが、Smad2はそうではないことを立証したGuoX,RamirezA,WaddellDS,LiZ,LiuX,WangXF.AxinandGSK3-controlSmad3proteinstabilityandmodulateTGF-signaling.GenesDev2008;22:106-120.参照。Smad3は、TGF-βの不存在下で物理的に専らアキシン及びGSK-3βと相互作用する。アキシン/GSK-3β活性の減少又は発現の減少は、Smad3の安定の増加及びTGF-β受容体又はSmad2に影響のない転写活性の増加を誘発する。その反面、前記蛋白質の過発現は、Smad3基底分解を促進して、細胞がTGF-βに対して敏感にならないようにする。しかし、リチウムに対する反応においてTGFBIp減少のメカニズムは、総Smad3蛋白質の減少なしに減少されたSmad3リン酸化を通じてなされるTGF-β信号伝達の抑制を通じて媒介され得る。また、Milletらは、TGF-βが、Smad3のC-末端残基の2サイトに加えて、Smad3リンカー領域内の3サイトにリン酸化を誘導することを示した。GSK-3は、これらのサイトの一つのSer-204にリン酸化を起こす。Smad3Ser-204リン酸化を分析してはいないが、本発明の実験結果は、リチウム-処理細胞内S423/425へのSmad3リン酸化減少を示した。即ち、TGF-βに対する細胞反応だけではなく、TGFBI発現の最終の大きさを調節するSmad3信号伝達の新規な局面を示す。第2型顆粒状角膜異常症の角膜線維母細胞内TβR発現の増加を起こす特定メカニズムは知られていないが、本発明者らの従前の研究は、正常型と比較し、異型接合子及び同型接合子第2型顆粒状角膜異常症の角膜線維母細胞内TβRI、TβRII、及びTβRIIIが上方制御されたことを示したChoiSI,YooYM,KimBY,etal.InvolvementofTGF-{beta}receptor-andintegrin-mediatedsignalingpathwaysinthepathogenesisofgranularcornealdystrophyII.InvestOphthalmolVisSci2010;51:1832-1847.参照。このような結果は、TGFBIp発現の増加が、多様な生理学的条件下で受容体の上方制御により、正常角膜線維母細胞より第2型顆粒状角膜異常症の角膜線維母細胞内でさらに大きい可能性を提案する。このような増加は、TGFBIp蓄積を加速化して、第2型顆粒状角膜異常症疾病を引き起こす可能性がある。その反面、リチウムは、TGFBIp発現を、正常角膜線維母細胞より第2型顆粒状角膜異常症の角膜線維母細胞内でさらに大きく抑制することができる。したがって、本発明者らは、リチウム治療が第2型顆粒状角膜異常症疾病において変異型TGFBIp蓄積を減少させる長所があることを提案する。プロテアソーム及びオートファジー/リソゾーム経路は、サイトゾール蛋白質を浄化する主な経路である。狭いプロテアソーム障壁は、固まりやすい細胞内蛋白質のオリゴマー/集塊の進入を防ぎ、その間、上記のような基質はオートファジーにより分解され得る。本発明者らは、以前の研究で、TGFBIpがリソゾーム/オートファジー分解経路により分解されて、第2型顆粒状角膜異常症の角膜線維母細胞内ではその分解が遅延されることを提案した。なお、オートファジー誘導剤であるラパマイシンは、サイトゾール内変異型TGFBIpレベルを減少させて、第2型顆粒状角膜異常症の同型接合子角膜線維母細胞内変異型TGFBIpの毒性を減少させた。さらに、このような結果は、正常蛋白質との異なって固まりやすい変異型TGFBIpがオートファジー浄化に非常に強く依存することを示した。また、本発明者らは、第2型顆粒状角膜異常症の角膜繊維母細胞内リソゾーム又はオートリソゾーム内の変異型TGFBIpは、オートファジーの欠陥のため蓄積されるという事実を見出したChoietal.,論文審査中、未公開。したがって、このような結果は、オートファジー誘導剤も同様に、将来TGFBI-関連角膜異常症の治療薬物として使用できることを示す。オートファジー経路は、IP3レベルにより強く調節されるが、これは、内因性オートファジー抑制剤として作用する。その反面、リチウムは、IP3活性を遮断することにより、オートファジーを促進するSarkarS,FlotoRA,BergerZ,etal.Lithiuminducesautophagybyinhibitinginositolmonophosphatase.JCellBiol2005;170:1101-1111、SarkarS,KrishnaG,ImarisioS,SaikiS,O‘KaneCJ,RubinszteinDC.ArationalmechanismforcombinationtreatmentofHuntington’sdiseaseusinglithiumandrapamycin.HumMolGenet2008;17:170-178、SarkarS,RubinszteinDC.InositolandIP3levelsregulateautophagy:biologyandtherapeuticspeculations.Autophagy2006;2:132-134.参照。本発明の研究で本発明者らは、リチウムが角膜線維母細胞内オートファジーを誘導することを見出した。リチウムによりオートファジーが活性化された後に減少されたTGFBIpレベルを測定してはいないが、前記結果は、リチウムのTGFBI-関連角膜異常症に対する治療的長所を提案する。リチウムは、非常に高濃度100mMでも角膜線維母細胞の深刻な死滅を誘導しないため、リチウムが第2型顆粒状角膜異常症の治療のための治療剤として使用される可能性は非常に高い。また、従来の研究は、リチウムの酸化的ストレスに対抗する細胞保護的効能がシトクロムcの分泌及びカスパーゼcaspase-3活性化に依存的であることを示したLaiJS,ZhaoC,WarshJJ,LiPP.Cytoprotectionbylithiumandvalproatevariesbetweencelltypesandcellularstresses.EurJPharmacol2006;539:18-26.参照。従来の研究で本発明者らは、酸化的ストレスが第2型顆粒状角膜異常症の発病と関連があることを立証したChoiSI,KimTI,KimKS,etal.DecreasedcatalaseexpressionandincreasedsusceptibilitytooxidativestressinprimaryculturedcornealfibroblastsfrompatientswithgranularcornealdystrophytypeII.AmJPathol2009;175:248-261.参照。GSK-3β活性及び酸化的ストレス間の関係はよく知られているBowermanB.Cellbiology.Oxidativestressandcancer:abeta-cateninconvergence.Science2005;308:1119-1120.参照。酸化的ストレスは、退化を促進し、究極的にはDNA切片化、脂質過酸化及びカスパーゼ及びGSK-3βに係わるミトコンドリア好-アポトーシス性経路の誘導による細胞死滅を引き起こす可能性があるMaieseK,ChongZZ.InsightsintooxidativestressandpotentialnoveltherapeutictargetsforAlzheimerdisease.RestorNeurolNeurosci2004;22:87-104.参照。なお、過酸化水素-誘導性酸化的ストレスに対する細胞抵抗に内在されている分子メカニズムを理解するための努力は、減少されたGSK-3β活性が細胞生存に必須的である。GSK-3β抑制剤としてのリチウムを細胞に処理した場合、過酸化水素-誘導性酸化的ストレスに対する抵抗性が増加されたSchaferM,GoodenoughS,MoosmannB,BehlC.Inhibitionofglycogensynthasekinase3betaisinvolvedintheresistancetooxidativestressinneuronalHT22cells.BrainRes2004;1005:84-89.参照。GSK-3βの抑制が内在的酸化ストレスから細胞を特異的に保護するということを立証する証拠が存在するKingTD,JopeRS.Inhibitionofglycogensynthasekinase-3protectscellsfromintrinsicbutnotextrinsicoxidativestress.Neuroreport2005;16:597-601.参照。即ち、GSK-3βは、PI3K-及びAkt-媒介細胞生存経路において重要な役割をする。リチウムは、p53、Bax及びカスパーゼのような多様なアポトーシス性蛋白質の発現を減少させて、また、Bcl-2レベルを増加させ、抗-アポトーシス効能を有すると知られている非特許文献23、ChenRW,ChuangDM.Longtermlithiumtreatmentsuppressesp53andBaxexpressionbutincreasesBcl-2expression.Aprominentroleinneuroprotectionagainstexcitotoxicity.JBiolChem1999;274:6039-6042、RoweMK,ChuangDM.Lithiumneuroprotection:molecularmechanismsandclinicalimplications.ExpertRevMolMed2004;6:1-18.参照。したがって、更に本発明者らは、TGFBI-関連角膜異常症のリチウム治療が多機能的な長所を有することを提案する。まとめると、リチウム治療剤は、多様な疾病のTGF-β信号伝達、オートファジー及び酸化的ストレスを調節するのに効果的である。以上、本発明の望ましい具現例を詳細に記述したが、当業界の通常の知識を有する者にとっては、このような具体的な記述はただ望ましい具現例に過ぎなく、これに本発明の範囲が限定されないことは明らかである。従って、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物により定義されると言える。"