病的血管新生、特に網膜症、または良性腫瘍もしくは悪性腫瘍を患う、哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図する薬物を製造するための、血管破壊剤として、次の一般式:[式中、1炭素1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素2と炭素1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される:aXと前記炭素1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素2と炭素1の間の結合は単結合であり、bXと前記炭素1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素2と炭素1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式IAの芳香族系に相当する:2nは0または1を表し、3Xは、an1のときO、S、NH、Nアルキルを表し、bn0のときOH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される、Oシクロアルキル、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、NHシクロアルキル、Nシクロアルキル2、SH、Sアルキル該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される、特にSCH3、Sシクロアルキル、SO3H、NHCH2アリールもしくはヘテロアリール、OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Phこれら4つの基のフェニルは、1以上のアルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されるで置換され得るか、または置換されない、を表し、4R1は、H、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される、CF3、CH2ORRは、Hまたはアルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されるを表す、CHO、CO2RRは、H、アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、CONRcRd、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2RcRcおよびRdは、互いに独立して、H、C1C6アルキルを表し、NRcRdはアミン官能基で結合したアミノ酸、特にセリンもしくはスレオニン、C3C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2C6アルキルを表す、NO2、N3、CN、CNH2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc、SO2NRaRb、SO2イミダゾール、NRaRbここで、RaおよびRbは、互いに独立して、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルを表すか、またはRaは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルを表し、RbCORf、COORfまたはCONRfRfRfおよびRfは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖NH2のようなを表し、RaおよびRbは一緒にC2C6アルキルを表し、RaおよびRbは、C5~C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得るを表し、5R2は、ハロゲン、OH、NHRa、OReReは、ベンジル、置換、特にC1C6アルキルによる置換または非置換のメチレントリアゾールを表す、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される、NHCORc基ここで、Rcは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖NH2のようなを表す、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、OCOR1ここで、R1は、OアルキルまたはNRiRiiRiおよびRiiはC1C6アルキルであり得る、C2C4アルキル基該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される、置換または非置換のC2C4アルケニル基、置換、特にトリメチルシリル、tertブチル、ヒドロキシ2プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2C4アルキニル基、置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、4pPh基ここで、pは1~6の整数であるから選択される1~3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、6R3は、H、アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPOアルキル2、OSO3H、SO3H、Oアルキル、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、NHシクロアルキル、Nシクロアルキル2、プロパルギル基、CH2CN、pOHpは1~6で変化する、CH2OPO3H2、CH2OPOアルキル2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、7R4およびR5は、互いに独立して、H、OH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C1C6アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C3C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換されたアルケニルジオキシを表す]の化合物および医薬的に許容な塩の少なくとも一つの使用。病的血管新生、特に網膜症、良性腫瘍または悪性腫瘍を患う哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図した薬物を製造するための、タンパク質ホスファターゼ1阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、請求項1に記載の一般式の少なくとも一つの化合物の使用。病的血管新生、特に網膜症、良性腫瘍または悪性腫瘍を患う哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図した薬物を製造するための、チューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、請求項1に記載の一般式の少なくとも一つの使用。病的血管新生、特に網膜症、良性腫瘍または悪性腫瘍を患う哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図した薬物を製造するための、タンパク質ホスファターゼ1阻害剤、チューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、請求項1に記載の一般式の少なくとも一つの使用。一般式のR1基が、H、NO2またはピロールから選択される請求項3に記載の使用。一般式のR1基が、NO2を除いて前記のとおりであり、そして/またはR2が高い立体障害の基で置換されたフェニルに相当する、請求項1に記載の使用。一般式のR2基が、特に高い立体障害の基で置換されたフェニルを表す請求項1~3のいずれか一つに記載の使用。一般式のR2基が、OReここで、Reは請求項1で定義されたとおりである、ハロゲン、置換または非置換のC2C4アルキン基、特に、トリメチルシリル、tertブチル、ヒドロキシ2プロピルまたはイソプロピルで置換されたC2C4アルキン基から選択される基によってパラ位に置換されたフェニルを表す、請求項3または4に記載の使用。一般式のR1がH、NO2またはピロールから選択され、一般式のR2基が高い立体障害の基で置換されたフェニルを表す、請求項1~3のいずれか一つに記載の使用。一般式のR1基がH、NO2またはピロールから選択され、一般式のR2基が、OReReは請求項1で定義されたとおりである、ハロゲン、置換または非置換のC2C4アルキン基、特に、トリメチルシリル、tertブチル、ヒドロキシ2プロピルまたはイソプロピルで置換されたC2C4アルキン基から選択される基によってパラ位に置換されたフェニルを表す、請求項1~4のいずれか一つに記載の使用。一般式のR3基がHを表す請求項10に記載の使用。一般式のR3基が、Hを除く請求項1で定義されたとおりである請求項10に記載の使用。式の化合物が、次のもの:から選択される、請求項1に記載の使用。式の化合物が、次のもの:から選択される、請求項1~12のいずれか一つに記載の使用。式の化合物が、次のもの:から選択される、請求項1~12のいずれか一つに記載の使用。式の化合物が、次のもの:から選択される、請求項1~12のいずれか一つの記載の使用。式の化合物が、次のもの:から選択される、請求項1~12のいずれか一つに記載の使用。前記化合物が抗炎症特性を有しない請求項1~17のいずれか一つに記載の使用。前記化合物が、約1mgkg~約200mgkg、好ましくは約10mgkg~約100mgkg、より好ましくは20mgkg~50mgkg、特に40mgkgに含まれる用量で経口経路により投与される、請求項1~18のいずれか一つに記載の使用。前記化合物が、約01mgkgd~約100mgkgd、特に01mgkg~50mgkgd、特に10mgkgdに含まれる用量で、非経口、静注経路により投与される、請求項1~18のいずれか一つに記載の使用。次のもの:アブラキサン、アバレリクス、アルデスロウキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注ブサルファン、経口ブサルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロウキン、デニロウキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシドホスフェート、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニルシトレート、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、5フルオウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリンアセテート、ヒストレリンアセテート、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブメシレート、インターフェロンアルファ2a、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリドアセテート、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロールアセテート、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、サニチニブ、サニチニブマレエート、タモキシフェン、タキソール、タキソテレ、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタットおよびゾレドロネートから選択される抗腫瘍薬と組み合わされる、請求項1~20のいずれか一つに記載の使用。医薬的に許容なビヒクルと組み合わせて、活性成分として、次の:-XO、n1、R3H、および炭素1とX基の間の結合が二重結合であり、R1NH2、R2置換または非置換のフェニルもしくは4OHフェニル、R4H、OH、Oアルキル、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキル、およびR5H、OH、Oアルキル、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルのとき、ならびに-XOまたはS、n1、R3H、および炭素1とX基の間の結合が二重結合であり、R2が請求項1と同じ意味を有し、R4とR5の一つがハロゲンを表すときの化合物を除く、請求項1で定義された式の化合物を含む医薬組成物。活性成分として、-n0、炭素1とX基の間の結合が単結合であり、Xが、SO3H、OCH3、から選択されるか、または-n1、炭素1とX基の間の結合が二重結合であり、XOまたはS、およびR2が、OH、OCH3、Oベンジル、Br、特にトリメチルシリル、tertブチル、ヒドロキシ2プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2C4アルキニル基から選択される基により4位で置換されたフェニルを表す式Iの化合物を含む、請求項21に記載の式の医薬組成物。活性成分として、-XOまたはS、n1、R3Hのとき、および炭素1とX基の間の結合が二重結合であり、R2、R4およびR5が請求項22と同じ意味を有するときのR1Hの化合物を除く、請求項22に記載の式の医薬組成物。医薬的に許容なビヒクルと組み合わせて、活性成分として、請求項13で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。活性成分として、請求項14で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。活性成分として、請求項15で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。活性成分として、請求項16で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。活性成分として、請求項17で定義された化合物を含む、請求項24に記載の医薬組成物。約1mgkg~約200mgkg、好ましくは約10mgkg~約100mgkg、より好ましくは20mgkg~50mgkg、特に40mgkgに含まれる用量で、経口経路により投与される、請求項21~29のいずれか一つに記載の医薬組成物。約01mgkgd~約100mgkgd、特に50mgkgd、特に10mgkgdに含まれる用量で、静注経路により投与される、請求項21~29のいずれか一つに記載の医薬組成物。次の一般式:[式中、1炭素1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素2と炭素1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される:aXと前記炭素1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素2と炭素1の間の結合は単結合であり、bXと前記炭素1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素2と炭素1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式IAの芳香族系に相当する:2nは0または1を表し、3Xは、an1のときO、S、NH、Nアルキルを表し、bn0のときOH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される、Oシクロアルキル、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、NHシクロアルキル、Nシクロアルキル2、SH、Sアルキル該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される、特にSCH3、Sシクロアルキル、SO3H、NHCH2アリールもしくはヘテロアリール、OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Phこれら4つの基のフェニルは、1以上のアルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されるで置換され得るか、または置換されない、を表し、4R1は、H、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される、CF3、CH2ORRは、Hまたはアルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されるを表す、CHO、CO2RRは、H、アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、CONRcRd、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2RcRcおよびRdは、互いに独立して、H、C1C6アルキルを表し、NRcRdはアミン官能基で結合したアミノ酸、特にセリンもしくはスレオニン、C3C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2C6アルキルを表す、NO2、N3、CN、CNH2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc、SO2NRaRb、SO2イミダゾール、NRaRbここで、RaおよびRbは、互いに独立して、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルを表すか、またはRaは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルを表し、RbCORf、COORfまたはCONRfRfRfおよびRfは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖NH2のようなを表し、RaおよびRbは一緒にC2C6アルキルを表し、RaおよびRbは、C5~C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得るを表し、5R2は、ハロゲン、OH、NHRa、OReReは、ベンジル、置換、特にC1C6アルキルによる置換または非置換のメチレントリアゾールを表す、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される、NHCORc基ここで、Rcは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖NH2のようなを表す、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、OCOR1ここで、R1は、OアルキルまたはNRiRiiRiおよびRiiはC1C6アルキルであり得る、C2C4アルキル基該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される、置換または非置換のC2C4アルケニル基、置換、特にトリメチルシリル、tertブチル、ヒドロキシ2プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2C4アルキニル基、置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、4pPh基ここで、pは1~6の整数であるから選択される1~3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、6R3は、H、アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPOアルキル2、OSO3H、SO3H、Oアルキル、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、NHシクロアルキル、Nシクロアルキル2、プロパルギル基、CH2CN、pOHpは1~6で変化する、CH2OPO3H2、CH2OPOアルキル2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、7R4およびR5は、互いに独立して、H、OH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C1C6アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C3C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換されたアルケニルジオキシを表す]の化合物で、次の:XO、R3Hで炭素1とX基の間の結合が二重結合であるとき、aR1NH2、R24メトキシフェニル、R4OCH3およびR5H、bR1NH2、R2フェニル、R4HおよびR5H、cR1NO2、R24メトキシフェニル、R4OCH3およびR5H、dR1NO2、R24メトキシフェニル、R4HおよびR5H、eR1NH2、R24メトキシフェニル、R4HおよびR5H、fR1NHCHO、R2フェニル、R4OCH3およびR5H、gR1NH2、R2フェニル、R4OCH3およびR5H、hR1NH2、R2置換または非置換のフェニルもしくは4OHフェニル、R4H、OH、Oアルキル、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキル、およびR5H、OH、Oアルキル、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルiR4およびR5の一つがハロゲンを表す化合物の化合物を除く、請求項1で定義された化合物。-n0、炭素1とX基の間の結合が単結合であり、Xが、SO3H、CH3、から選択され、R1がH、NO2またはBrから選択されるか、または-n1、炭素1とX基の間の結合が二重結合であり、XOまたはS、R2が、OH、OCH3、Oベンジル、Br、特にトリメチルシリル、tertブチル、ヒドロキシ2プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2C4アルキニル基から選択される基により4位で置換されたフェニルを表す、一般式の請求項32に記載の化合物。次の一般式:[式中、1炭素1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素2と炭素1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される:aXと前記炭素1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素2と炭素1の間の結合は単結合であり、bXと前記炭素1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素2と炭素1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式IAの芳香族系に相当する:2nは0または1を表し、3Xは、an1のときO、S、NH、Nアルキルを表し、bn0のときOH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されている、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換されている、Oシクロアルキル、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、NHシクロアルキル、Nシクロアルキル2、SH、Sアルキル該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換されている、特にSCH3、Sシクロアルキル、SO3H、NHCH2アリールもしくはヘテロアリール、OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Phこれら4つの基のフェニルは、1以上のアルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されるで置換され得るか、または置換されない、を表し、4R1は、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される、CF3、CH2ORRは、Hまたはアルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されるを表す、CHO、CO2RRは、H、アミノ酸、アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、CONRcRdRcおよびRdは、互いに独立して、H、C1C6アルキル、アミノ酸、C3C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2C6アルキルを表す、NO2、N3、CN、CNH2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc、SO2NRaRb、SO2イミダゾール、NRaRbここで、RaおよびRbは、互いに独立して、H、CHO、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキル、酸官能基で結合したアミノ酸、特にセリンを表し、RaおよびRbは一緒にC2C6アルキルを表し、RaおよびRbは、C5~C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得るを表し、5R2は、ハロゲン、OH、NHRa、OReReは、ベンジル、置換または非置換のメチレントリアゾールを表す、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される、NHRc基ここで、Rcは、酸官能基で結合したアミノ酸、特にセリンを表す、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C2C4アルキル基該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される、置換または非置換のC2C4アルケニル基、置換、特にトリメチルシリル、tertブチル、ヒドロキシ2プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2C4アルキニル基、置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、4pPh基ここで、pは1~6の整数であるから選択される1~3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、6R3は、H、アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPOアルキル2、Oアルキル、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、NHシクロアルキル、Nシクロアルキル2、プロパルギル基、CH2CN、pOHpは1~6で変化する、CH2OPO3H2、CH2OPOアルキル2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、7R4およびR5は、互いに独立して、H、OH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C1C6アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C3C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換されたアルケニルジオキシを表す]の請求項32に記載の化合物。次の:から選択される、請求項34に記載の化合物。良性または悪性腫瘍を患う哺乳類、特にヒトの治療において、同時、独立または連続使用のための組合せ医薬品として、請求項1も記載の式の第1の医薬品と、このリストに限定されないが、次の抗腫瘍薬:アブラキサン、アバレリクス、アルデスロウキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注ブサルファン、、経口ブサルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロウキン、デニロウキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシドホスフェート、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニルシトレート、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、5フルオウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリンアセテート、ヒストレリンアセテート、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブメシレート、インターフェロンアルファ2a、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリドアセテート、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロールアセテート、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、サニチニブ、サニチニブマレエート、タモキシフェン、タキソール、タキソテレ、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタットおよびゾレドロネートの少なくとも一つを含む第2の医薬品とを含む製品。本発明の目的の一つは、病的血管新生および/または良性もしくは悪性腫瘍で、それらの起源または大きさに関係なく、一次治療の状況内で、または哺乳類、特にヒトにおいて、通常の治療に耐性の腫瘍の予防または治療を意図した薬物を製造するための、選択的PP1阻害剤、さらにVDA活性および/または微小管解重合活性を有する前記阻害剤を提供することである。本発明のもう一つの目的は、病的血管新生および/または良性もしくは悪性腫瘍の予防または治療のための、PP1選択的阻害剤、さらにVDA活性および/または微小管解重合活性を有する前記阻害剤を含む医薬組成物を提供することである。本発明は、病的血管新生、特に網膜症、良性腫瘍または悪性腫瘍を患う患者の予防および/または治療を意図した薬物を製造するための、タンパク質ホスファターゼ1および/またはチューブリン重合阻害剤、および/または血管破壊剤阻害剤として、以下の一般式の少なくとも一つの化合物の使用に関する。本発明は、病的血管新生、特に網膜症、または良性もしくは悪性腫瘍を患う哺乳類、特にヒトについての予防および治療を意図した薬物を製造するために、血管破壊剤として、次の一般式:[式中、1炭素1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素2と炭素1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される:aXと前記炭素1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素2と炭素1の間の結合は単結合であり、bXと前記炭素1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素2と炭素1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式IAの芳香族系に相当する:2nは0または1を表し、3Xは、an1のときO、S、NH、Nアルキルを表し、bn0のときOH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される、Oシクロアルキル、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、NHシクロアルキル、Nシクロアルキル2、SH、Sアルキル該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される、特にSCH3、Sシクロアルキル、SO3H、NHCH2アリールもしくはヘテロアリール、OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Phこれら4つの基のフェニルは、1以上のアルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されるで置換され得るか、または置換されない、を表し、4R1は、H、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される、CF3、CH2ORRは、Hまたはアルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されるを表す、CHO、CO2RRは、H、アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、CONRcRd、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2RcRcおよびRdは、互いに独立して、H、C1C6アルキルを表し、NRcRdはアミン官能基で結合したアミノ酸、特にセリンもしくはスレオニン、C3C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2C6アルキルを表す、NO2、N3、CN、CNH2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc、SO2NRaRb、SO2イミダゾール、NRaRbここで、RaおよびRbは、互いに独立して、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルを表すか、またはRaは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルを表し、RbCORf、COORfまたはCONRfRfRfおよびRfは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖NH2のようなを表し、RaおよびRbは一緒にC2C6アルキルを表し、RaおよびRbは、C5~C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得るを表し、5R2は、ハロゲン、OH、NHRa、OReReは、ベンジル、置換、特にC1C6アルキルによる置換または非置換のメチレントリアゾールを表す、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される、NHCORc基ここで、Rcは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖NH2のようなを表す、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、OCOR1ここで、R1は、OアルキルまたはNRiRiiRiおよびRiiはC1C6アルキルであり得る、C2C4アルキル基該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される、置換または非置換のC2C4アルケニル基、置換、特にトリメチルシリル、tertブチル、ヒドロキシ2プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2C4アルキニル基、置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、4pPh基ここで、pは1~6の整数であるから選択される1~3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、6R3は、H、アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPOアルキル2、OSO3H、SO3H、Oアルキル、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、NHシクロアルキル、Nシクロアルキル2、プロパルギル基、CH2CN、pOHpは1~6で変化する、CH2OPO3H2、CH2OPOアルキル2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、7R4およびR5は、互いに独立して、H、OH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C1C6アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C3C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換されたジオキシアルケニルを表す]の化合物および医薬的に許容な塩の少なくとも一つの使用に関する。それゆえ、この態様において、一般式および点線は、3つの構造a、bおよびcそれぞれに対応し得る。以下に定義される異なる用語は、明細書の記載を通して同じ意味を有する:n0は、置換基R3が存在せず、その結果、式は、上記のbおよびcに対応することを意味する。n1は、Hまたは前記で定義された他の置換基のいずれかであり得る置換基R3が存在し、それゆえ、式は上記にaに対応することを意味する。ハロゲンの用語は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を意味する。アルキルの用語は、アルカンからの水素の喪失により誘導される、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素含有基を意味する。他に特に規定がなければ、それらは1~10個の炭素原子を含み、全ての可能な位置異性体を含む。シクロアルキルの用語は、環化したアルカンに対応し、3~10個の炭素原子を含む。その酸官能基で結合したアミノ酸は、分子のアミンとアミノ酸の主の酸官能基またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸のような酸性アミノ酸の場合、アミノ酸の側鎖の酸官能基との間でアミド結合によって結合した天然もしくは非天然のあらゆるアミノ酸を意味する。置換フェニルの用語は、1~5個の置換基を含み得るフェニル基を意味し、該置換基は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、シアノ、アジド、ニトロ、モノもしくはジアルキルで任意に置換されたアミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシまたはフェニルであり得る。置換ヘテロアリールの用語は、O、NまたはSのようなヘテロ原子を少なくとも1つ含み、互いに独立して、前記で定義された置換基を1以上含む、芳香環を意味する。前記で定義されたR4およびR5基は、前記で定義された置換基、ならびにホスフェート基で任意に置換されたヘテロアリールかフェニルも表し得る同様に、前記で定義されたR1基は、それが置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールに相当するとき、ホスフェート基でも置換され得る。および医薬的に許容な塩の表現は、カルボン酸、またはリン酸もしくはスルホン酸もしくは硫酸官能基、またはフェノール官能基該塩は、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩に導くために、有機もしくは無機塩基を用いて得られる、置換もしくは非置換のアミン官能基該塩は、4級アンモニウムを製造するために、無機酸、有機酸またはアルキルハライドの反応によって得られるのような塩化可能な官能基を有する本発明の分子の塩を意味する。医薬的に許容な塩を得ることを可能にする無機酸の例は、それらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、ギ酸、モノ水素炭酸、リン酸、モノ水素リン酸、ジ水素リン酸、過塩素酸、硫酸、モノ水素硫酸、ヨウ化水素酸を含む。医薬的に許容な塩を得ることを可能にする有機酸の例は、それらに限定されないが、酢酸、乳酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、パルミチン酸、マレイン酸、グルタミン酸、ヒドロキシマレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、グリコール酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、サリチル酸、ベンゼンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸を含む。アルギネートおよびそれらの等価物のようなアミノ酸の塩もまた、グルクロン酸またはガラクツロン酸およびそれらの等価物のような有機酸の塩と同様に含まれる。医薬的に許容な塩を得ることを可能にするアルキルハライドは、それらに限定されないが、アルキルブロマイド、アイオダイド、フルオライドまたはクロライドを含み、アルキルハライドにおけるアルキル残基は、1~20個の炭素原子、または3~8個の炭素原子のOシクロアルキル基を有し、飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝状である。病的血管新生の用語は、異常な組織、例えば、次のものに限定されないが、腫瘍組織、または健常組織だが異常な場所でもしくは異常な形態を示す健常組織での血管の増殖、その後の該増殖の持続からなる病的過程を意味する。病的血管新生の治療の表現は、哺乳類、特にヒトが、診断された血管新生/病的血管化を患い、該血管新生/血管化の消失をもたらすために薬物で治療されることを意味する。病的血管新生の予防の表現は、哺乳類、特にヒトが、診断されていない、すなわち、病的血管新生を患っていないがそれに進展しそうであり、本発明の薬物を服用または投与することが、病的血管新生の進展または出現を妨げることを意味する。病的血管新生の予防は、既に病的血管新生を患っている哺乳類、特にヒトに対して、病的血管新生過程の拡大または延長を制限することを目的とした治療の枠内と想定され得る。この病的血管新生過程は、網膜の疾患全てを意味する網膜症、特に、糖尿病性、高血圧性または色素性の網膜症、黄斑変性症、ルベオーシス、血管新生緑内障、または未熟児網膜症のような多くの病状で観察される。病的血管新生は、それらに限定されないが、乾癬もしくは心筋血管新生における表皮の損傷、アテローム性動脈硬化症、冠動脈側副血管新生、脳側副血管新生、動静脈奇形、肢虚血における血管新生、血管形成もしくは動静脈のシャント、ディジョージ症候群、血管奇形、遺伝性出血性毛細管拡張症、海綿状血管腫もしくは皮膚血管腫、リンパ管の形成異常、動脈症、アテローム斑の新血管新生、血管腫、血管周囲細胞腫、カポジ型血管内皮腫、角化血管腫、毛細血管腫、リンパ管腫、聴神経腫、神経線維腫、血管線維腫、化膿性肉芽腫、母斑症、ランデュ‐オースラ‐ウェバー病にも特有である。腫瘍の用語は、良性もしくは悪性型の細胞増殖の統制解除と関連した体内組織の新形成を意味する。良性腫瘍の表現は、高分化細胞を有し、低い有糸分裂活性を有し、転移を有しない同種組織で形成された、成長が遅く、はっきりと範囲が定められた、それらの起源または大きさを問わない腫瘍を意味する。癌性腫瘍または悪性腫瘍の表現は、未熟と称される非分化細胞を有し、顕著な細胞分裂を有し、しばしば転移を有する異種組織で形成された、急速に成長し、侵襲的で、はっきりと範囲が定められない、それらの起源または大きさに関係のない腫瘍を意味する。癌性腫瘍または悪性腫瘍の表現は、それらに限定されないが、原発腫瘍、腫瘍転移、固形腫瘍、造血癌、白血病、リンパ腫、上皮性悪性腫瘍、腺癌、肉腫、黒色腫、頭頸部癌、食道の癌、口腔癌および咽頭癌、喉頭癌、膀胱癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮癌、陰茎癌、外陰癌および膣癌、子宮頸癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、骨癌、関節および関節軟骨の癌、精巣癌、胃癌、消化管癌、泌尿生殖器癌、肺癌、胸腺腫、中皮腫、奇形腫、脳腫瘍、肝臓癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、乏突起星細胞腫、髄膜腫、脳下垂体腺腫、多形性膠芽腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、未分化星状細胞腫、乏突起膠腫、甲状腺癌、未分化甲状腺癌、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、悪性ガングリオンおよびエクストラガングリオンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、無痛性リンパ腫非ホジキンリンパ腫、網膜芽細胞腫も意味する。本発明の分子の利点の一つは、それらが、腫瘍中の血液ネットワークのメカニズムの破壊により、腫瘍の壊死を急速に引き起こす血管破壊作用を有することである。さらに、血流を分断することによって、本発明の分子ならびに、本発明の分子より前または同時に投与される抗癌物質は、増大した効率を引き起こす血液循環によって排泄されるよりもむしろ腫瘍中に維持される。もう一つの観点によれば、本発明は、タンパク質ホスファターゼ1阻害剤として、前記で定義された一般式の少なくとも一つの化合物の使用に関する。タンパク質ホスファターゼ1の表現は、その3つのイソ型の一つのタンパク質ホスファターゼ1Cの触媒領域とミオシン軽鎖ホスファターゼの触媒サブユニットの両方を意味する。タンパク質ホスファターゼ1の表現は、それがタンパク質ホスファターゼ1の触媒部分の3つのイソ型アルファ、ベータ/デルタおよびガンマの一つを含み限りにおいては、タンパク質ホスファターゼ1ホロ酵素も意味する。PP1の異なるイソ型が、大腸癌、乳癌、肺癌およびCNSの癌のような、数種類の癌に由来する細胞株に過剰発現されることが知られているpp2089。さらに、染色体バンド11q13の遺伝子の増幅が、扁平上皮口腔癌でしばしば観察される。PPP1CA遺伝子が、この11q13の増幅に関係し、次に、それはPP1アルファの過剰発現と相関する。siRNAsでのPP1アルファのレベルの減少は、インビトロで、扁平上皮口腔癌の増殖を止めることを可能にするpp551726。その結果、PP1選択的阻害剤は、この種の癌の治療を可能にするであろう。本発明の分子の第2の利点は、それらが、タンパク質ホスファターゼ2Aとは対照的に、毒性作用を制限することによって非特異的阻害剤よりも有利な点をそれらに与えるタンパク質ホスファターゼ1の選択的阻害を有することである。有利な態様において、本発明は、血管破壊剤、タンパク質ホスファターゼ1阻害剤および抗増殖剤として、病的血管新生、特に網膜症、または良性もしくは悪性腫瘍を患っている哺乳類、特にヒトのおける予防および治療を意図した薬物を製造するために、前記で定義された一般式の少なくとも一つの化合物の使用に関する。抗増殖剤とは、該剤によって影響を及ぼされる細胞周期の相にかかわりなく、細胞の増殖を妨げる薬物を意味する。PP1阻害剤の細胞周期の妨害は、抗増殖効果と同等だる。本発明の分子のもう一つの利点は、それらが、血管破壊作用とタンパク質ホスファターゼ1の選択的阻害の両方を有することである。有利な態様において、本発明は、チューブリン重合阻害活性を欠いた、血管破壊剤およびタンパク質ホスファターゼ1阻害剤および抗増殖剤として、前記で定義された一般式の少なくとも一つの化合物の使用に関する。チューブリン重合阻害活性は、哺乳類、特にヒトが末梢神経障害を発症しそうである場合に害を及ぼし得る。チューブリン重合阻害活性は、造血の阻害も引き起こし得る。結果として、この種の化合物の利点の一つは、それらが、造血の阻害を引き起こさずに、末梢神経障害を発症しそうな哺乳類、特にヒトの集団を対象とすることができ、特に、それらが老齢哺乳類、特にヒトを治療できることである。抗PP1化合物は、特に老齢哺乳類、具体的はヒトにおいて末梢神経障害を引き起こす抗チューブリン剤より低かまたは少なくとも非常に異なった毒性を示す能力がある。有利な態様において、本発明は、血管破壊剤、チューブリン重合阻害剤および抗増殖剤として、病的血管新生、特に網膜症または良性もしくは悪性腫瘍を患っている哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図した薬物を製造するために、前記で定義された一般式の少なくとも一つの使用に関する。この態様において、本発明の化合物は、PP1阻害活性をほとんどまたは全く有しない。本発明の分子のさらなる利点は、それらが、細胞の微小管を解重合する能力を有し、それゆえ、本発明の分子に抗有糸分子分裂作用をもたらし、それゆえ、PP1阻害と独立したメカニズムにより細胞増殖阻害作用を可能にすることである。有利な態様において、本発明は、タンパク質ホスファターゼ1およびチューブリン重合阻害剤、血管破壊剤ならびに抗増殖剤として、病的血管新生、特に網膜症または良性もしくは悪性腫瘍を患っている哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図した薬物を製造するために、前記で定義された一般式の少なくとも一つの使用に関する本発明の分子のもう一つの利点は、それらが、前記の血管破壊特性およびPP1阻害に加えて、本発明の分子に抗有糸分裂作用を与える、細胞の微小管を解重合する能力を有することである。本発明の分子は、それらのVDA活性に加えて、抗増殖効果をもたらす、PP1阻害活性および細胞の微小管の解重合活性により、腫瘍の大きさおよびそれらの起源に関係なく、腫瘍に活性である能力を有する。この3つの活性によって引き起こされる腫瘍の壊死は、急速であり、24時間かそれ以下のうちに起こり、特に大きな腫瘍を対象とすることが可能であり、手術不可能な哺乳類、特にヒトを対象とすることも可能である。前記の4つの活性は、本発明の分子に非常に有益な性質をもたらし、特に耐性の発現なしに、哺乳類、特にヒトへの治療を行うことの可能性をもたらす。本発明の分子のもう一つの有利な点は、それらが非経口または経口経路による投与後に活性であることである。本発明の分子のさらにもう一つの有利な点は、それらがインビボで毒性を示さないことであり、最大耐量は、ヌードマウスにおいて200~400mgkgの間と推定され得る。本発明の化合物は、インビトロで、癌細胞株または原発性皮膚線維芽細胞のそれよりずっと低い半分の増殖阻害濃度を有して、臍帯静脈内皮細胞ならびにヒト乳腺上皮細胞に非常に活性である。HMEC細胞で得られた結果は、VDA活性を表している。2010Pp140818ENMD1198anewanalogueof2methoxyestradioldisplaysbothantiangiogenicandvasculardisruptingproperties。本発明の化合物は、内皮系腫瘍細胞を優先的に標的とすることができ、健常組織の成熟内皮細胞を、血流によって腫瘍中に運ばれたばかりの幼若上皮細胞と区別することができ、すなわち、幼若細胞にのみ作用を有し、成熟内皮細胞に作用を有さない。有利な態様において、本発明は、X、R2、R4およびR5基の少なくとも一つが、ホスフェート基OPO3H2、アルキルホスフェートOPOalkyl2を表し、そして/またはR3基がCH2OPO3H2またはCH2OPOalkyl2基を表し、そして/またはR1およびR2基の少なくとも一つが、ペプチドまたは酸官能基により結合したアミノ酸、特にセリンを表すときの式の化合物の少なくとも一つの使用にも関する。この場合、本発明の分子はプロドラッグと見なされる、すなわち、プロドラッグの投与後に、遊離のOH官能基またはCH2OHを生じるために、酵素、例えばホスファターゼを用いるかもしくはpHによる加水分解、および/または遊離のNH2官能基を生じるためにアミノペプチダーゼを用いる加水分解により、活性分子が生命体中に放出されるであろう。ここで注目すべきは、腫瘍血管の異常な環境は、プロドラッグの脱リン酸化を可能にする、内皮細胞の表面でのアルカリホスファターゼ、例えばCAP4の増大した発現に関連することである。有利な態様において、本発明は、特に、タンパク質ホスファターゼ1および/またはチューブリン重合阻害剤、および/または血管破壊剤および/または抗増殖剤として、良性または悪性腫瘍を患い、通常の治療に耐性を示す腫瘍を患っている哺乳類、特にヒトにおける予防および/または治療を意図するか、または前記薬物での治療後に耐性を出現する能力のない薬物を製造するために、前記の一般式の化合物またはそれらの医薬的に許容な塩の少なくとも一つの使用に関する。通常の治療とは、例えば、限定されないが、手術、放射線治療、化学療法、いわゆる標的療法、遺伝子治療、受動または能動免疫物を含む生体物を用いる療法のような、当業者に周知のあらゆる抗腫瘍治療を意味する。化学療法とは、疾患、特に腫瘍を治療するために化学物質を用いて治療する方法を意味する。化学療法のための化学物質とは、それらに限定されないが、次の化合物、例えば、5フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、アルキル化剤、シスプラチン、パクリタキセル、ビンブラスチンまたはビンクリシチンのようなビンカアルカロイド類、メトトレキセート、カンプトテシン類、エトポシド、ダウノルビシンおよびドキソルビシン等、ならびに当業者に周知のその他の化合物を意味する。標的治療とは、焦点戦略で、いったん不活性化されると癌の退縮または破壊をもたらす、特定の標的または生物シグナル経路に作用する治療的物質または方策を意味する。標的療法のための物質とは、それらに限定されないが、化学またはタンパク質/ペプチド起源の物質、例えば、イマチニブメシレート、ゲフィニチブ、ベバシズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、ヨード131トシツモマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタンまたはゲムツズマブオゾガマイシン;アナストロゾール、ロイプロリド、ビカルタミドのような抗ホルモン物質を意味する。放射線治療とは、腫瘍細胞の増殖する能力を遮断することによって腫瘍細胞を破壊するために放射線を用いる、腫瘍の局所領域の治療のための方法を意味する。通常の治療に耐性を示す哺乳類、特にヒトの表現は、開始から通常の治療に耐性を示しているか、治療後に通常の治療に耐性を示すようになる、哺乳類、特にヒトを意味する。例えば、本発明の化合物は、-化学療法剤で一度も治療されたことがない哺乳類、特にヒトにおける化学療法に対する耐性の予防-既に化学療法剤に耐性を示す哺乳類、特にヒトにおける化学療法に対する耐性の治療-既に化学療法剤に耐性を示す哺乳類、特にヒトにおいて、本発明の生成物と前記哺乳類、特にヒトが耐性を示すものと同一または異なる化学療法剤との組み合わせにより、化学療法に対する耐性の治療に用いられることができる。本発明の化合物、特に化合物6を用いるか、または本発明の化合物と前記哺乳類、特にヒトが耐性を示すものと同一または異なる化学療法剤との組み合わせによる、化学療法剤耐性、特にパクリタキセルに対する化学耐性の調節または治療は、実施例14の実験計画で評価され得る。それゆえ、前記の3つの活性の存在は、本発明の分子に、通常の治療に耐性を示す哺乳類、特にヒトを標的とする可能性も与える。有利な態様において、本発明は、チューブリン重合阻害剤および/または血管破壊剤および抗増殖剤として、病的血管新生、特に網膜症、または良性もしくは悪性腫瘍を患い、通常の治療に耐性を示す良性または悪性腫瘍を患っている哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図するか、または前記薬物での治療後に耐性を出現する能力のない薬物を製造するために、一般式の化合物の少なくとも一つの使用にも関する。有利な態様において、本発明は、チューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、病的血管新生、特に網膜症、または良性もしくは悪性腫瘍を患い、通常の治療に耐性を示す良性または悪性腫瘍を患っている哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図するか、または前記薬物での治療後に耐性を出現する能力のない薬物を製造するために、一般式の化合物の少なくとも一つの使用にも関する。有利な態様において、本発明は、タンパク質ホスファターゼ1阻害剤および/または血管破壊剤ならびに抗増殖剤として、病的血管新生、特に網膜症、または良性もしくは悪性腫瘍を患い、通常の治療に耐性を示す良性または悪性腫瘍を患っている哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図するか、または前記薬物での治療後に耐性を出現する能力のない薬物を製造するために、一般式の化合物の少なくとも一つの使用にも関する。有利な態様において、本発明は、タンパク質ホスファターゼ1阻害剤、血管破壊剤ならびに抗増殖剤として、病的血管新生、特に網膜症、または良性もしくは悪性腫瘍を患い、通常の治療に耐性を示す良性または悪性腫瘍を患っている哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図するか、または前記薬物での治療後に耐性を出現する能力のない薬物を製造するために、一般式の化合物の少なくとも一つの使用にも関する。有利な態様において、本発明は、タンパク質ホスファターゼ1および/またはチューブリン重合阻害剤ならびに抗増殖剤として、病的血管新生、特に網膜症、または良性もしくは悪性腫瘍を患い、通常の治療に耐性を示す良性または悪性腫瘍を患っている哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図するか、または前記薬物での治療後に耐性を出現する能力のない薬物を製造するために、一般式の化合物の少なくとも一つの使用にも関する。有利な態様において、本発明は、タンパク質ホスファターゼ1およびチューブリン重合阻害剤ならびに抗増殖剤として、病的血管新生、特に網膜症、または良性もしくは悪性腫瘍を患い、通常の治療に耐性を示す良性または悪性腫瘍を患っている哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図するか、または前記薬物での治療後に耐性を出現する能力のない薬物を製造するために、一般式の化合物の少なくとも一つの使用にも関する。有利な態様において、本発明は、タンパク質ホスファターゼ1およびチューブリン重合阻害剤ならびに血管破壊剤ならびに抗増殖剤として、病的血管新生、特に網膜症、または良性もしくは悪性腫瘍を患い、通常の治療に耐性を示す良性または悪性腫瘍を患っている哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図するか、または前記薬物での治療後に耐性を出現する能力のない薬物を製造するために、一般式の化合物の少なくとも一つの使用にも関する。有利な態様において、本発明は、病的血管新生、特に網膜症、またはそれらの大きさまたは起源に関係なく、良性もしくは悪性腫瘍を患っている哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図する薬物を製造するために、一般式の少なくとも一つの化合物の上記の使用の一つに関する。有利な態様において、前記の分子は、次の:大細胞肺癌、腎細胞癌、子宮の上皮腺癌、前立腺癌、膠芽細胞腫、乳癌、結腸直腸癌および結腸直腸腺癌から選択される、良性もしくは悪性腫瘍を患っている哺乳類、特にヒトにおける予防および/または治療を意図する薬物を製造するために用いられる。有利な態様において、本発明は、一般式のR1基がH、NO2またはピロールから選択される、前記の式の少なくとも一つの化合物の使用に関する。この態様の化合物は、本質的にVDA活性を有し、PP1阻害剤である。有利な態様において、本発明は、一般式のR1基が、NO2を除いて前記のとおりであり、そして/またはR2が置換されたフェニルに相当する、前記の式の少なくとも一つの化合物の使用に関する。前記置換基は、限定されないが、例えば、OH、OPO3H2、C2C3アルキル、Oアルキルから選択される。この態様の化合物は、VDA活性を有するが、PP1阻害活性はほとんどまたは全く有さず、チューブリン阻害活性を有する。ほとんどまたは全くないPP1阻害活性の表現は、実施例9に記載の方法による測定で、IC50≧50μMを意味する。有利な態様において、本発明は、一般式のR2基が特に置換されたフェニルを表す、前記の式の少なくとも一つの化合物の使用に関する。前記置換基は、限定されないが、例えば、トリメチルシリル、tertブチル、ヒドロキシ2プロピルまたはイソプロピルによって置換されたC2C4アルキニル基から選択される。この態様の化合物は、本質的にVDA活性を有するが、PP1阻害活性はほとんどまたは全く有さず、チューブリン阻害活性ほほとんどまたは全く有しない。ほとんどまたは全くないチューブリン阻害活性の表現は、実施例6の試験で測定されたときに、5未満の阻害パーセントを意味する。有利な態様において、本発明は、チューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、またはタンパク質ホスファターゼ1およびチューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、一般式のR2基が、OReここで、Reは前記のとおりである、ハロゲン、置換または非置換のC2C4アルキン基、特に、トリメチルシリル、tertブチル、ヒドロキシ2プロピルまたはイソプロピルで置換されたC2C4アルキン基から選択される基によってパラ位に置換されたフェニルを表す、前記の式の少なくとも一つの化合物の使用に関する。この態様の化合物は、本質的にVDA活性を有し、チューブリン阻害活性を有する。有利な態様において、本発明は、血管破壊剤として、またはタンパク質ホスファターゼ1阻害剤および血管破壊剤および抗増殖剤として、またはチューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、一般式のR1がH、NO2またはピロールから選択され、一般式のR2基が高い立体障害の基で置換されたフェニルを表す、前記の式の少なくとも一つの化合物の使用に関する。この態様の化合物は、2つの範疇の化合物:PP1阻害剤であり、そしてまたはチューブリン阻害活性を有さない、本質的にVDA活性を有するもの、およびPP1阻害活性をほとんどまたは全く有さず、かつチューブリン阻害活性をほとんどまたは全く有さない、本質的にVDA活性を有するものに属する。有利な態様において、本発明は、血管破壊剤として、またはタンパク質ホスファターゼ1阻害剤および血管破壊剤および抗増殖剤として、またはチューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、またはタンパク質ホスファターゼ1およびチューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、一般式のR1基がH、NO2またはピロールから選択され、一般式のR2基が、OReReは前記のとおりである、ハロゲン、置換または非置換のC2C4アルキン基、特に、トリメチルシリル、tertブチル、ヒドロキシ2プロピルまたはイソプロピルで置換されたC2C4アルキン基から選択される基によってパラ位に置換されたフェニルを表す、前記の式の少なくとも一つの化合物の使用に関する。この態様の化合物は、2つの範疇の化合物:PP1阻害剤であり、そしてチューブリン阻害活性を有するか有さない、本質的にVDA活性を有するもの、およびPP1阻害剤でなく、チューブリン阻害活性を有する、本質的にVDA活性を有するものに属する。有利な態様において、本発明は、血管破壊剤として、またはタンパク質ホスファターゼ1阻害剤および血管破壊剤および抗増殖剤として、またはチューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、またはタンパク質ホスファターゼ1およびチューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、一般式のR3基がHを表す、前記の式の少なくとも一つの化合物の使用に関する。この態様において、本発明の化合物は、具体的には、病的血管新生、特に網膜症を患う哺乳類、特にヒトにおける予防および治療を意図した薬物を製造するために使用される。有利な態様において、本発明は、血管破壊剤として、またはタンパク質ホスファターゼ1阻害剤および血管破壊剤および抗増殖剤として、またはチューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、またはタンパク質ホスファターゼ1およびチューブリン重合阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、一般式のR3基がHを除く前記のとおりである、前記の式の少なくとも一つの化合物の使用に関する。有利な態様において、本発明は、次の一般式に相当する、前記の一般式の少なくとも一つの化合物の使用に関する:[式中、1Xは、O、S、NH、Nアルキルを表し、2R1は、H、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される、CF3、CH2ORRは、Hまたはアルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、CHO、CO2RRは、H、アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、CONRcRd、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2RcRcおよびRdは、互いに独立して、H、C1C6アルキルを表し、NRcRdはアミン官能基で結合したアミノ酸、特にセリンもしくはスレオニン、C3C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2C6アルキルを表す、NO2、N3、CN、CNH2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc、SO2NRaRb、SO2イミダゾール、NRaRbここで、RaおよびRbは、互いに独立して、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルを表すか、またはRaは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルを表し、RbCORf、COORfまたはCONRfRfRfおよびRfは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖NH2のようなを表し、RaおよびRbは一緒にC2C6アルキルを表し、RaおよびRbは、C5~C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得るを表し、3R2は、ハロゲン、OH、NHRa、OReReは、ベンジル、置換、特にC1C6アルキルによる置換または非置換のメチレントリアゾールを表す、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される、NHCORc基ここで、Rcは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖NH2のようなを表す、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、OCOR1ここで、R1は、OアルキルまたはNRiRiiRiおよびRiiはC1C6アルキルであり得る、C2C4アルキル基該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される、置換または非置換のC2C4アルケニル基、置換、特にトリメチルシリル、tertブチル、ヒドロキシ2プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2C4アルキニル基、置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、4pPh基ここで、pは1~6の整数であるから選択される1~3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、4R3は、H、アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPOアルキル2、OSO3H、SO3H、Oアルキル、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、NHシクロアルキル、Nシクロアルキル2、プロパルギル基、CH2CN、pOHpは1~6で変化する、CH2OPO3H2、CH2OPOアルキル2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、5R4およびR5は、互いに独立して、H、OH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C1C6アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C3C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換されたアルケニルジオキシを表す]。有利な態様において、本発明は、次の一般式に相当する、前記の一般式の少なくとも一つの化合物の使用に関する:[式中、1Xは、OH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される、Oシクロアルキル、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、NHシクロアルキル、Nシクロアルキル2、SH、Sアルキル該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される、特にSCH3、Sシクロアルキル、SO3H、NHCH2アリールもしくはヘテロアリール、OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Phこれら4つの基のフェニルは、1以上のアルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されるで置換され得るか、または置換されない、を表し、2R1は、H、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される、CF3、CH2ORRは、Hまたはアルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されるを表す、CHO、CO2RRは、H、アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、CONRcRd、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2RcRcおよびRdは、互いに独立して、H、C1C6アルキルを表し、NRcRdはアミン官能基で結合したアミノ酸、特にセリンもしくはスレオニン、C3C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2C6アルキルを表す、NO2、N3、CN、CNH2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc、SO2NRaRb、SO2イミダゾール、NRaRbここで、RaおよびRbは、互いに独立して、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルを表すか、またはRaは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルを表し、RbCORf、COORfまたはCONRfRfRfおよびRfは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖NH2のようなを表し、RaおよびRbは一緒にC2C6アルキルを表し、RaおよびRbは、C5~C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得るを表し、3R2は、ハロゲン、OH、NHRa、OReReは、ベンジル、置換、特にC1C6アルキルによる置換または非置換のメチレントリアゾールを表す、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される、NHCORc基ここで、Rcは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖NH2のようなを表す、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、OCOR1ここで、R1は、OアルキルまたはNRiRiiRiおよびRiiはC1C6アルキルであり得る、C2C4アルキル基該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される、置換または非置換のC2C4アルケニル基、置換、特にトリメチルシリル、tertブチル、ヒドロキシ2プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2C4アルキニル基、置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、4pPh基ここで、pは1~6の整数であるから選択される1~3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、4R3は、H、アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPOアルキル2、OSO3H、SO3H、Oアルキル、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、NHシクロアルキル、Nシクロアルキル2、プロパルギル基、CH2CN、pOHpは1~6で変化する、CH2OPO3H2、CH2OPOアルキル2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、5R4およびR5は、互いに独立して、H、OH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C1C6アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C3C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換されたアルケニルジオキシを表す]。有利な態様において、本発明は、次のものから選択される、前記の式の少なくとも一つの化合物の使用に関する:もう一つの有利な態様において、本発明は、次のものから選択される、前記の式の少なくとも一つの化合物の使用に関する:化合物12、1416、18、2325、28、30、3236、3941、4446、4850が、新規化合物である。もう一つの有利な態様において、本発明は、次のものから選択される、前記の式の少なくとも一つの化合物の使用に関する:化合物13、17、1922、2627、29、31および38が、新規化合物である。有利な態様において、本発明は、式の化合物が次のものから選択される、血管破壊剤として、前記の式の少なくとも一つの化合物の使用に関する:この態様の化合物は、本質的にVDA活性を有し、PP1阻害剤でない。有利な態様において、本発明は、式の化合物が次のものから選択される、タンパク質ホスファターゼ1阻害剤、血管破壊剤および抗増殖剤として、前記の式の少なくとも一つの化合物の使用に関する:この態様の化合物は、VDA活性を有し、PP1阻害剤であるが、チューブリン阻害活性をほとんどまたは全く有しない。有利な態様において、本発明は、式の化合物が次のものから選択される、タンパク質ホスファターゼ1阻害剤、血管破壊剤、チューブリン重合阻害剤、および抗増殖剤として、前記の式の少なくとも一つの化合物の使用に関する:有利な態様において、本発明は、式の化合物が次のものから選択される、血管破壊剤および抗増殖剤として、前記の式の少なくとも一つの化合物の使用に関する:この態様の化合物は、VDA活性を有し、PP1阻害活性をほとんどまたは全く有さず、チューブリン阻害活性をほとんどまたは全く有しない。有利な態様において、本発明は、式の化合物が次のものから選択される、血管破壊剤、チューブリン重合阻害剤および抗増殖剤として、前記の式の少なくとも一つの化合物の使用に関する:この態様の化合物は、VDA活性を有し、PP1阻害活性をほとんどまたは全く有さず、チューブリン阻害活性を有する。有利な態様において、本発明は、式の化合物のR4およびR5基が、ハロゲン以外の前記のとおりである、前記の式の少なくとも一つの化合物の使用に関する。もう一つの態様において、本発明は、前記の式、またはの少なくとも一つの化合物の使用に関し、式またはまたはの該化合物は、インビボで、腫瘍の中心で壊死を誘発し、それは、前記化合物の活性用量の経口または非経口経路による投与後、24時間かそれ以下で観察され得る、そして、そのような壊死は、ヘマトキシリンエオシンで染色されたいくつかの組織学的腫瘍部分異なる深さレベルからで観察され、測定される。pp162229。本発明の化合物は、接近するのが困難で、通常に用いられる物質によって普通は破壊されない、特に、有糸核分裂細胞はほとんど腫瘍の外周に見出され、腫瘍の中心には有糸核分裂細胞はほとんどないので、特に抗有糸分裂物質により破壊されない腫瘍内部で窒息を引き起こす。本発明の化合物は、壊死部分の周りの組織に炎症も引き起こし、それゆえ、本発明の化合物は、窒息によるばかりでなく、非特異的炎症により腫瘍塊の破壊を引き起こし得る。もう一つの有利な態様において、本発明は、前記の式、またはの少なくとも一つの化合物の使用に関し、式、またはの該化合物は抗炎症作用を有さない。本発明の化合物の抗炎症作用の欠如は、実施例15の実験計画によって評価され得る。結果として、本発明の物質は、特許出願WO9851307に記載の化合物とは違って、抗炎症作用を有さない。もう一つの有利な態様において、本発明は、前記の式、またはの少なくとも一つの化合物の使用に関し、式、またはの該化合物は、約1mgkg~約200mgkgの間に含まれる用量、優先的には約10mgkg~約100mgkg、より優先的には20mgkg~50mgkg、特に40mgkgの用量で経口経路により投与される。もう一つの有利な態様において、本発明は、前記の式、またはの少なくとも一つの化合物の使用に関し、式、またはの該化合物は、約3mgm2~約600mgm2、好ましくは約30mgm2~約300mgm2、より好ましくは60mgm2~150mgm2、特に120mgm2の1以上に分けられた用量で、経口経路によって投与される。有利な態様において、治療のために用いられる、前記の式、またはの化合物の用量は、約1mgkg、約2mgkg、約5mgkg、約7mgkg、約10mgkg、約20mgkgであり得るか、またはそれは、約30mgkg、約40mgkg、約50mgkg、約60mgkg、約80mgkg、もしくは約100mgkg、約120mgkg、約140mgkg、約150mgkg、約160mgkg、約180mgkg、約200mgkgでもあり得る。有利な態様において、治療のために用いられる、前記の式、またはの化合物は、約3mgm2、約6mgm2、約15mgm2、約21mgm2、約30mgm2、約60mgm2の1以上に分けられた用量で投与され得るか、またはそれは、約90mgm2、約120mgm2、約150mgm2、約180mgm2、約240mgm2、もしくは約300mgm2、約360mgm2、約420mgm2、約450mgm2、約480mgm2、約540mgm2、約600mgm2でもあり得る。有利な態様において、治療のために用いられる、前記の式、またはの化合物の用量は、哺乳類、特にヒトによる有効用量および/または最大耐量に応じて、約200mgkg~約400mgkgの間に含まれ、特に約200~約300mgkg、好ましくは約200mgkg、約210mgkg、約220mgkg、約230mgkg、約240mgkg、約250mgkg、約260mgkg、約270mgkg、約280mgkg、約290mgkgまたは約300mgkgであり得る。有利な態様において、治療のために用いられる、前記の式、またはの化合物は、哺乳類、特にヒトによる有効用量および/または最大耐量に応じて、約600mgm2~約1200mgm2の間、特に約600~約900mgm2、好ましくは約600mgm2、約630mgm2、約660mgm2、約690mgm2、約720mgm2、約750mgm2、約780mgm2、約810mgm2、約840mgm2、約870mgm2または約900mgm2に含まれる1以上に分けられた用量で投与され得る。さらに、本発明の化合物、特に化合物6のインビボでの活性を表す実施例に示されるように、または本発明の化合物のインビボ、特に化合物6のインビボでの主要毒性の欠如の証拠を示す図14によって、本発明の化合物、特に化合物6は、本発明の化合物、特に化合物6の事実上の生物学的利用能を裏付ける効果を示している図15。有利な態様において、本発明は、前記の式、またはの少なくとも一つの化合物の使用に関し、式、またはの該化合物は、約01mgkgd~約100mgkgdの間、特に50mgkgd、特に10mgkgdに含まれる用量で、静注経路で投与される。もう一つの有利な態様において、前記の式、またはの該化合物は、限定されないが、次のものから選択される少なくとも一つの抗腫瘍薬と組み合わされる:アブラキサン、アバレリクス、アルデスロウキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注ブサルファン、経口ブサルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロウキン、デニロウキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシドホスフェート、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニルシトレート、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、5フルオウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリンアセテート、ヒストレリンアセテート、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブメシレート、インターフェロンアルファ2a、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリドアセテート、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロールアセテート、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、サニチニブ、サニチニブマレエート、タモキシフェン、タキソール、タキソテレ、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、タイケルブ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタットおよびゾレドロネート。ほとんどの場合、良性または悪性腫瘍の治療に対して、本発明の化合物と通常の治療との間の付加的または相乗効果を得るために、本発明の化合物を前記の通常の治療と組み合わせることが有利となり得る。もう一つの有利な態様において、前記の式、またはの該化合物は、効果的な量のイオン化放射線と組み合され得る。本発明の化合物および標準的抗腫瘍薬または効果的な量のイオン化放射線は、同時に、および/または非同時で、すなわち連続して投与され得る。もう一つの有利な態様において、前記の式、またはの該化合物は、手術と結び付けられ得る。その結果、本発明の化合物は、通常の治療の前、間または後に投与され得る。もう一つの有利な態様において、前記の式、またはの該化合物は、限定されないが、レーザー療法またはアバスチンのような網膜症に対する少なくとも一つの治療と組み合わされる。網膜症におけるアバスチンの活性は、特にSpaideRFandFisherYLRetina2006v26pp2758に記載されている。もう一つの観点によれば、本発明は、医薬的に許容なビヒクルと組み合わせて、活性成分として、次の:-XO、n1、R3H、および炭素1とX基の間の結合が二重結合であり、R1NH2、R2置換または非置換のフェニルもしくは4OHフェニル、R4H、OH、Oアルキル、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキル、およびR5H、OH、Oアルキル、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルのとき、ならびに-XOまたはS、n1、R3H、および炭素1とX基の間の結合が二重結合であり、R2が上記と同じ意味を有し、R4とR5の一つがハロゲンを表すときの化合物を除く、前記の式の化合物を含む医薬組成物に関する。この態様において、一般式と点線は、次の式IV:式中、R2置換または非置換のフェニルもしくは4OHフェニル、R4H、OH、Oアルキル、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキル、およびR5H、OH、Oアルキル、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルの化合物を除いた前記の3つの構造に対応する。本発明の医薬組成物という文脈の中で用いることができる医薬的に許容なビヒクルは、当業者によく知られている。有利な態様において、前記の医薬組成物は、活性成分として、-n0、炭素1とX基の間の結合が単結合であり、Xが、SO3H、OCH3、から選択されるか、または-n1、炭素1とX基の間の結合が二重結合であり、XOまたはS、およびR2が、OH、OCH3、Oベンジル、Br、特にトリメチルシリル、tertブチル、ヒドロキシ2プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2C4アルキニル基から選択される基により4位で置換されたフェニルを表す式Iの化合物を含む。有利な態様において、本発明は、活性成分として、R1Hの前記の式Iの化合物を含む医薬組成物に関する。有利な態様において、本発明は、活性成分として、-XOまたはS、n1、R3Hのとき、および炭素1とX基の間の結合が二重結合であり、R2、R4およびR5が前記と同じ意味を有するときのR1Hの化合物を除く、式Iの化合物を含む医薬組成物に関する。有利な態様において、前記の医薬組成物は、医薬的に許容なビヒクル、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、活性成分として、前記の式の化合物を含む。この態様において、一般式と点線は、前記の2つの構造に対応し、前記と同じ化合物が式から除かれる。有利な態様において、前記の医薬組成物は、医薬的に許容なビヒクル、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、活性成分として、前記の式IIaの化合物を含む。この態様において、前記で除かれたのと同じ化合物がまた、式から除かれる。有利な態様において、前記の医薬組成物は、活性成分として、前記の式IIbの化合物を含む。有利な態様において、前記の医薬組成物は、活性成分として、前記の化合物1、2、410から選択される式IIaの化合物を含む。有利な態様において、前記の医薬組成物は、活性成分として、前記の化合物12、1416、18、2325、28、30、3236、3941、4446および4850から選択される式IIaの化合物を含む。有利な態様において、前記の医薬組成物は、活性成分として、前記の化合物13、17、1922、2627、29、31および38から選択される式IIbの化合物を含む。有利な態様において、前記の医薬組成物は、活性成分として、前記の化合物1、2、7、8、9、10、1317、2324、2627、29、31、33、3738、4041、45および4850から選択される化合物を含む。有利な態様において、前記の医薬組成物は、活性成分として、前記の化合物6、12、19、20、22、28、30、32、35、39、44および46から選択される化合物を含む。有利な態様において、前記の医薬組成物は、活性成分として、前記の化合物18、21、25、29、34および36から選択される化合物を含む。有利な態様において、前記の医薬組成物は、活性成分として、前記の化合物1、2、7、8、9、10、13、15、17、2324、2627、29、31、33、3738、41、45および4849から選択される化合物を含む。有利な態様において、前記の医薬組成物は、活性成分として、前記の化合物14、16、24、2640および50から選択される化合物を含む。有利な態様において、前記の医薬組成物は、活性成分として、X、R2、R4およびR5基の少なくとも一つが、ホスフェート基OPO3H2、アルキルホスフェートOPOアルキル2を表し、そして/またはR3基が、CH2OPO3H2またはCH2OPOアルキル2基を表し、そして/またはR1およびR2基の少なくとも一つが、その酸官能基で結合したアミノ酸、特にセリンを表す前記のプロドラッグを含む。有利な態様において、前記の式、またはの化合物を含む医薬組成物は、約1mgkg~約200mgkg、好ましくは約10mgkg~約100mgkg、より好ましくは20mgkg~50mgkg、特に40mgkgに含まれる用量で、経口経路により投与され得る。もう一つの有利な態様において、前記の式、またはの化合物を含む医薬組成物は、約3mgm2~約600mgm2、好ましくは約30mgm2~約300mgm2、より好ましくは60mgm2~150mgm2、特に120mgm2の1以上の用量に分けられ、経口経路により投与され得る。もう一つの有利な態様において、前記の式、またはの化合物を含む医薬組成物は、約1mgkg、約2mgkg、約5mgkg、約7mgkg、約10mgkg、約20mgkgに含まれる用量で、経口経路により投与され得るか、または用量は、約30mgkg、約40mgkg、約50mgkg、約60mgkg、約80mgkg、あるいは約100mgkg、約120mgkg、約140mgkg、約150mgkg、約160mgkg、約180mgkg、約200mgkgにもなり得る。もう一つの有利な態様において、前記の式、またはの化合物を含む医薬組成物は、約3mgm2、約6mgm2、約15mgm2、約21mgm2、約30mgm2、約60mgm2の1以上の用量に分けられ、経口経路により投与され得るか、または用量は、約90mgm2、約120mgm2、約150mgm2、約180mgm2、約240mgm2、あるいは約300mgm2、約360mgm2、約420mgm2、約450mgm2、約480mgm2、約540mgm2、約600mgm2にもなり得る。もう一つの有利な態様において、前記の式、またはの化合物を含む医薬組成物は、哺乳類、特にヒトによる最大耐量に応じて、約600mgm2~約1200mgm2、特に約600~約900mgm2、好ましくは約600mgm2、約630mgm2、約660mgm2、約690mgm2、約720mgm2、約750mgm2、約780mgm2、約810mgm2、約840mgm2、約870mgm2または約900mgm2の1以上の用量に分けられ、経口経路により投与され得る。もう一つの有利な態様において、前記の式、またはの化合物を含む医薬組成物は、哺乳類、特にヒトによる最大耐量に応じて、約3mgm2~約600mgm2、好ましくは約30mgm2~約300mgm2、より好ましくは60mgm2~150mgm2、特に120mgm2の1以上の用量に分けられ、経口経路により投与され得る。ベータシクロデキストリンのような医薬的に許容なビヒクルの使用は、本発明の化合物の溶解性を増加させることができ、結果として、本発明の化合物を経口経路により投与することを可能にする。ベータシクロデキストリンは、次の構造:を有するが、アルファシクロデキストリンまたはガンマシクロデキストリンも、生成物の水溶解度を増す手段として用いられ得る。溶解性を改善しなくても、その他の医薬的に許容なビヒクル、希釈剤または賦形剤が用いられ得ることを十分理解されたい。本発明の生成物と一緒に用いられ得る医薬的なビヒクルのもう一つの例は、アルブミンまたは別のタンパク質および/または発明の生成物と一緒に本来の状態またはナノ粒子の形態で装填される別の医薬的に許容な非タンパク質の高分子である。有利な態様において、前記の式、またはの化合物を含む医薬組成物は、例えば、限定されないが、約01mgkgd~約100mgkgd、特に01mgkg~50mgkgd、特に10mgkgdに含まれる用量で、非経口、静注経路により投与され得る。もう一つの観点によれば、本発明は、次の一般式:[式中、1炭素1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素2と炭素1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される:aXと前記炭素1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素2と炭素1の間の結合は単結合であり、bXと前記炭素1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素2と炭素1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式IAの芳香族系に相当する:2nは0または1を表し、3Xは、an1のときO、S、NH、Nアルキルを表し、bn0のときOH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される、Oシクロアルキル、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、NHシクロアルキル、Nシクロアルキル2、SH、Sアルキル該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される、特にSCH3、Sシクロアルキル、SO3H、NHCH2アリールもしくはヘテロアリール、OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Phこれら4つの基のフェニルは、1以上のアルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されるで置換され得るか、または置換されない、を表し、4R1は、H、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される、CF3、CH2ORRは、Hまたはアルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されるを表す、CHO、CO2RRは、H、アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、CONRcRd、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2RcRcおよびRdは、互いに独立して、H、C1C6アルキルを表し、NRcRdはアミン官能基で結合したアミノ酸、特にセリンもしくはスレオニン、C3C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2C6アルキルを表す、NO2、N3、CN、CNH2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc、SO2NRaRb、SO2イミダゾール、NRaRbここで、RaおよびRbは、互いに独立して、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルを表すか、またはRaは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルを表し、RbCORf、COORfまたはCONRfRfRfおよびRfは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖NH2のようなを表し、RaおよびRbは一緒にC2C6アルキルを表し、RaおよびRbは、C5~C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得るを表し、5R2は、ハロゲン、OH、NHRa、OReReは、ベンジル、置換、特にC1C6アルキルによる置換または非置換のメチレントリアゾールを表す、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される、NHCORc基ここで、Rcは、H、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルまたはアミノ酸鎖NH2のようなを表す、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、OCOR1ここで、R1は、OアルキルまたはNRiRiiRiおよびRiiはC1C6アルキルであり得る、C2C4アルキル基該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される、置換または非置換のC2C4アルケニル基、置換、特にトリメチルシリル、tertブチル、ヒドロキシ2プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2C4アルキニル基、置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、4pPh基ここで、pは1~6の整数であるから選択される1~3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、6R3は、H、アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPOアルキル2、OSO3H、SO3H、Oアルキル、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、NHシクロアルキル、Nシクロアルキル2、プロパルギル基、CH2CN、pOHpは1~6で変化する、CH2OPO3H2、CH2OPOアルキル2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、7R4およびR5は、互いに独立して、H、OH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C1C6アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C3C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換されたアルケニルジオキシを表す]の前記の化合物に関し、次の:XO、R3Hで炭素1とX基の間の結合が二重結合であるとき、aR1NH2、R24メトキシフェニル、R4OCH3およびR5H、bR1NH2、R2フェニル、R4HおよびR5H、cR1NO2、R24メトキシフェニル、R4OCH3およびR5H、dR1NO2、R24メトキシフェニル、R4HおよびR5H、eR1NH2、R24メトキシフェニル、R4HおよびR5H、fR1NHCHO、R2フェニル、R4OCH3およびR5H、gR1NH2、R2フェニル、R4OCH3およびR5H、hR1NH2、R2置換または非置換のフェニルもしくは4OHフェニル、R4H、OH、Oアルキル、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキル、およびR5H、OH、Oアルキル、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキルiR4およびR5の一つがハロゲンを表す化合物の化合物を除く。この態様に記載される化合物は新規である。有利な態様において、本発明は、n0、炭素1とX基の間の結合が単結合であり、Xが、SO3H、CH3、から選択され、R1がH、NO2またはBrから選択されるか、またはn1、炭素1とX基の間の結合が二重結合であり、XOまたはS、R2が、OH、OCH3、Oベンジル、Br、特にトリメチルシリル、tertブチル、ヒドロキシ2プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2C4アルキニル基から選択される基により4位で置換されたフェニルを表す、前記の一般式の化合物に関する。有利な態様において、本発明は、R1Hである前記の一般式の化合物に関する。有利な態様において、本発明は、次の一般式:[式中、1炭素1とX基の間の結合は、単結合または二重結合であり、窒素2と炭素1の間の結合は単結合または二重結合となり得、それは次のように理解される:aXと前記炭素1の間の結合が二重結合であるとき、そのときは窒素2と炭素1の間の結合は単結合であり、bXと前記炭素1の間の結合が単重結合であるとき、そのときは窒素2と炭素1の間の結合は二重結合であり、式Iは、次の式IAの芳香族系に相当する:2nは0または1を表し、3Xは、an1のときO、S、NH、Nアルキルを表し、bn0のときOH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される、Oシクロアルキル、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、NHシクロアルキル、Nシクロアルキル2、SH、Sアルキル該アルキルは、1個以上のフッ素で任意に置換される、特にSCH3、Sシクロアルキル、SO3H、NHCH2アリールもしくはヘテロアリール、OPh、SPh、OCH2Ph、SCH2Phこれら4つの基のフェニルは、1以上のアルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されるで置換され得るか、または置換されない、を表し、4R1は、ハロゲン、OH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは1以上のフッ素で任意に置換される、CF3、CH2ORRは、Hまたはアルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換されるを表す、CHO、CO2RRは、H、アミノ酸、アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、CONRcRdRcおよびRdは、互いに独立して、H、C1C6アルキル、アミノ酸、C3C6シクロアルキルを表すか、またはRcおよびRdは一緒にC2C6アルキルを表す、NO2、N3、CN、CNH2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3、CH2SO2NRcRd、CH2NHSO2Rc、SO2NRaRb、SO2イミダゾール、NRaRbここで、RaおよびRbは、互いに独立して、H、CHO、C1C6アルキル、C3C6シクロアルキル、酸官能基で結合したアミノ酸、特にセリンを表し、RaおよびRbは一緒にC2C6アルキルを表し、RaおよびRbは、C5~C7環、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、テトラゾールを形成し得るを表し、5R2は、ハロゲン、OH、NHRa、OReReは、ベンジル、置換または非置換のメチレントリアゾールを表す、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素、NH2で任意に置換される、NHRc基ここで、Rcは、酸官能基で結合したアミノ酸、特にセリンを表す、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C2C4アルキル基該アルキル基は、1以上のフッ素で任意に置換される、置換または非置換のC2C4アルケニル基、置換、特にトリメチルシリル、tertブチル、ヒドロキシ2プロピルまたはイソプロピルで置換または非置換のC2C4アルキニル基、置換または非置換のヘテロアリール、特にピリジン、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、インドール、シクロヘキシル、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、4pPh基ここで、pは1~6の整数であるから選択される1~3の置換基で置換または非置換のフェニルを表し、6R3は、H、アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、シクロアルキル、OH、OPO3H2、OPOアルキル2、Oアルキル、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、NHシクロアルキル、Nシクロアルキル2、プロパルギル基、CH2CN、pOHpは1~6で変化する、CH2OPO3H2、CH2OPOアルキル2、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3を表し、7R4およびR5は、互いに独立して、H、OH、OPO3H2、OPOアルキル2該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、Oアルキル、特にOCH3前記アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C1C6アルキル該アルキルは、1以上のフッ素で任意に置換される、C3C6シクロアルキル、ハロゲンを表し、R4およびR5は一緒に、1以上のフッ素で任意に置換されたアルケニルジオキシを表す]の前記の化合物に関する。もう一つの態様において、一般式の前記の化合物は、次の:から選択される。もう一つの態様において、本発明は、良性または悪性腫瘍を患う哺乳類、特にヒトの治療において、同時、独立または連続使用のための組合せ医薬品として、前記の式の第1の医薬品と限定されないが、次の抗腫瘍薬:アブラキサン、アバレリクス、アルデスロウキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静注ブサルファン、、経口ブサルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロウキン、デニロウキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシドホスフェート、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニルシトレート、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、5フルオウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリンアセテート、ヒストレリンアセテート、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブメシレート、インターフェロンアルファ2a、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリドアセテート、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロールアセテート、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、サニチニブ、サニチニブマレエート、タモキシフェン、タキソール、タキソテレ、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタットおよびゾレドロネートの少なくとも一つを含む第2の医薬品とを含む新規な製品に関する。有利な態様において、本発明は、良性または悪性腫瘍を患う哺乳類、特にヒトの治療において、同時、独立または連続使用のための組合せ医薬品として、前記の式の第1の医薬品と前記の抗腫瘍薬の少なくとも一つを含む第2の医薬品とを含む新規な製品に関する。もう一つの観点によれば、本発明は、次の段階:XOに対して:a23ジアリールアクリル酸中間体を形成するために、アリール酢酸とアリールカルボキシアルデヒドとの縮合、b混合酸無水物により、酸性基をNaN3を用いて対応するアジドに変換、c3アリールイソキノリン1オンを製造するために、熱経路によるアジド体の環化、d以下に詳述の実験計画により、官能基の配置、XSに対して:a3アリールイソキノリン1オンから出発し、イソキノリン1チオンの合成がローソン試薬を用いて行われる、b3アリール4ニトロイソキノリン1オンから出発し、イソキノリン1チオン合成法は、次の主段階:i1クロロイソキノリン中間体を形成するために、オキシ塩化リンまたはヴィルスマイヤー試薬を用いての塩素化、iiチオウレアを用いて、クロロ基をチオン基へ変換を含むを含む、前記の式IIaの化合物の製造法に関する。もう一つの観点によれば、本発明は、次の段階:○3アリールイソキノリン1オンから出発:イソキノリンIIbの合成は、K2CO3のような塩基の存在下、目的のハロアルキル体を用いて行われる、○その合成が前記に述べられた1クロロ4ニトロイソキノリンから出発:イソキノリンIIbの合成は、塩基性媒体中、目的の求核試薬を用いて行われるを含む、前記の式IIbの化合物の製造法に関する。材料および方法実施例1:細胞培養全ての培地は、ウシ胎仔血清、ペニシリンおよびストレプトマイシンで強化された。細胞は、5CO2存在下、37°Cでオーブン中で培養された。原発性ヒト線維芽細胞は、pp1528に記載されたように、新生包皮から調製した。次の細胞株:ヒーラ、NCIH460、786O、RT112、HMEC2010pp140818ENMD1198anewanalogueof2methoxyestradioldisplaysbothantiangiogenicandvasculardisruptingpropertiesは、RPMI1640培地で培養された。次の細胞株:U87、HT29、MCF7は、DMEM培地で培養された。MCF7に対して、培地はインスリンで強化された。A549細胞は、F12K培地で培養された。HUVECsは、供給業者により推奨される内皮細胞成長培地で培養された。実施例2:本発明の分子のインビトロおよびインビボ試験インビトロ研究に対して、10mMの保存溶液を製造するため、分子全て無水DMSOに再懸濁し、20°Cで一定量を保存した。インビボ実験に対して、分子6が、水に溶解されたβシクロデキストリンの60mgml中で調製され、ボルテックスされた。実施例3:アフリカツメガエル卵抽出物アフリカツメガエル卵細胞質抽出物は、に記載された方法に従って、未授精のアフリカツメガエル卵から調製された。実施例4:細胞の間接免疫蛍光法細胞は、24ウエルプレートのスライド上で培養され、1~10μMの異なる濃度での分子6と一緒に24時間インキュベートされた。コントロールウエル中の培地に、対応する量のDMSOが加えられた。細胞は、4パラホルムアルデヒドおよび01グルタルアルデヒドと一緒のPBS溶液中で15分間固定され、固定の最後の10分間、300gで遠心分離された。スライドはPBS中に浸され、1mgmlのNaBH4を含むPBS中で、2回の連続5分のインキュベーションによって、遊離のアルデヒド基が還元された。PBSで1回、次いでPBSTでもう1回洗浄後、細胞を、PBST中で1200に希釈された抗αチューブリンモノクローナル抗体と一緒に周囲温度で30分間インキュベートする。PBSTで3回10分の洗浄後、細胞を、DNAのラベルのためのHoechst33258も含むPBST中のAlexa488と結合されたヤギの抗マウスポリクロナール抗体およびアクチンをラベルするためにテキサスレッドと結合されたファロイジンの溶液中、周囲温度で、30分間インキュベートする。PBSTで3回10分の洗浄後、スライドをFluorsave封入剤中のプレートに取り付け、Axiovert200M倒立型蛍光顕微鏡を用いて、観察および分析する。画像は、CoolsnapHQカメラおよびMetamorph取得ソフトウェアによって、PlanApochromat63×油対物レンズを用いて作り出される。PHFおよびヒーラ細胞で化合物6の類縁物の効果を評価するため、前記の免疫蛍光技術を用い、96ウエルディッシュ型に適用した。これらの細胞を、ガラス製丸底96ウエルディッシュに播種し、100μM~50nMの異なる分子の濃度の存在下、24時間インキュベートした。そして、前記と同じようにして、細胞を固定し、免疫標識した。表現型の分析ならびに有糸分裂細胞の計数は、×40対物レンズを用いる以外は同じ顕微鏡を用いて行われた。分子は、25および03μMでPHFおよびヒーラ細胞に誘導された有糸分裂停止に対して、お互いに比較された。zシリーズビデオ顕微鏡検査に対して、ヒーラ細胞をガラス製丸底ディッシュ中で培養した。該系は、AXIOVERT200M倒立型顕微鏡、37°Cの温度および5の一定CO2レベルを維持する恒温インキュベーションチャンバー、メタモルフ取得および分析系Corporationと結合されたモーター付きプラットフォームおよびCoolSNAPHQカメラを含む。研究は、×20または×40対物レンズを用いて行われた。最初に、取得領域が選択され、メモリー中に保存され、次いで、実験の期間、画像取り込みの間の間隔、または深度zでのセクションの数のような取得パラメータが規定された。記録の48時間の最後に、メタモルフソフトウェアを用い、同じ焦点を有するzでの画像で、取得一連が、再構成された。実施例5:細胞増殖試験細胞を96ウエルプレートに播種し、化合物6の異なる濃度で5日間インキュベートした。このインキュベーションの最後に、培地にHoechst33342を加え、生存細胞を蛍光顕微鏡下で数えた。データは、ランダムに選択された10の領域が、化合物6のそれぞれの濃度に対して分析され、3重で行われた2つの独立した実験の平均を表す。実施例6:ウシの脳のチューブリンの精製およびインビトロでの重合試験pp838に記載された重合解重合法を用いて、ウシの脳からチューブリンを精製した。インビトロのチューブリン重合試験を、BRB80緩衝液中のGTP1mM存在下、37°Cで行った。試験は、96マイクロウエルプレート中、最終容積70μl、3重で行われた。チューブリン会合が、化合物6またはその類縁物の存在下で行われ、分光光度計を用いる350nmでの濁度測定によってモニターされた。実施例4、6、9および本発明の化合物を用いて得られたインビトロの結果を、次の表Iに表示する。NBMA有糸分裂停止PHF原発性ヒト線維芽細胞MT微小管1インビトロでのPP1CAの活性に対する効果IC50の測定は、蛍光基質および50μM~50nMの分子の異なる濃度の存在下、80mUでのPP1CAを用いて行われた。50μMでもPP1阻害活性なし弱いPP1阻害:IC50≧50μM中程度PP1阻害:25~50μMの間のIC50顕著なPP1阻害:10~24μMの間のIC50強いPP1阻害:IC50≦9μMNT:試験されなかった分子2インビトロでのチューブリン重合に対する効果分子の重合に対する効果の測定は、コントロールの値を100に等しくするのと同じ時間のt3000秒で算出された。分子が、インビトロでチューブリン会合をほとんどまたは全く誘導しないことを表す:DMSOコントロールの0または~5分子が、インビトロで、DMSOコントロールの6~25の間に含まれるチューブリン会合を誘導することを表す分子が、インビトロで、DMSOコントロールの26~50の間に含まれるチューブリン会合を誘導することを表す分子が、インビトロで、DMSOコントロールに対して50より大きいチューブリン会合を誘導することを表すNT:試験されなかった分子。3ヒーラ細胞への効果MTの有糸分裂インデックスおよび/または解重合が、25μMで評価された。25μMで細胞に対して活性なし弱い活性平均的活性強い活性非常に強い活性NT:試験されなかった分子。4HMEC細胞でのGI50HMECを10コンフルエンスで播種し、異なる濃度dでの分子と一緒に5日間インキュベートした。GI50は、コントロールに対して、増殖の50減少を誘導する濃度を定義する。50μMで細胞への阻害活性なし増殖のわずかな阻害:25~50μMの間のGI50増殖の中程度の阻害:1~25μMの間のGI50増殖の顕著な阻害:01~1μMの間のIC50増殖の強い阻害:IC50≦01μMNT:試験されなかった分子。実施例8:アフィニティークロマトグラフィおよびイムノブロット分子37を、Nヒドロキシスクシンイミド基で活性化されたセファロース樹脂に、次のようにして:PBSpH83中、周囲温度で1時間でNHSセファロース1ml当たり100μgの分子37を固定した。分子37と結合されたセファロースは、化合物6樹脂を表す。一方、同時に、もう一つのコントロール樹脂は、NHS官能基を中和するため、同じ条件下、05MモノエタノールアミンpH83中でのインキュベーションで製造された。PBSpH83での数回の洗浄後、遊離状態のNHS官能基は、05MMEAを用いて30分間ブロックされた。それらがPBSで完全に洗浄されたら、コントロールおよび化合物6の樹脂は、プロテアーゼ阻害剤を含むCSFXB緩衝液中で11に希釈されたアフリカツメガエル卵抽出物の1mlと一緒に4°Cで撹拌下、1時間インキュベートされた。PBSTで2回洗浄後、付着状態にある抽出物のタンパク質を、6M尿素で強化された電気泳動SDS電荷緩衝液100μlで溶出した。このように変性された試料をポリアクリルアミドゲルに溶解し、次いで、ニトロセルロース膜に移した。11000の希釈でマウス抗PP1抗体またはウサギ抗PP2A抗体およびHRP0抗体と結合された対応する2次抗体を用いて、免疫検出を行った。HRPOシグナルを検出するため、AmershamECLプラスキットを用いた。実施例9:タンパク質ホスファターゼ試験活性試験のため、全ての類縁物のスクリーニングに対して、30mUまたは80mUの最終濃度でPP1αを用いた。68ジフルオロ4メチルウンベリフェリルホスフェートを蛍光基質として、60μMの濃度で用いた。全ての試験は、96マイクロウエルプレート中、100μlの最終濃度で、37°Cで行われた。化合物6、コムブレタスタチンA4ならびに全ての類縁物は、PP1緩衝液の50μl中、50μM~50nMに希釈された。DMSOの対応する量がコントロールウエルに加えられた。PP1αがそれぞれのウエルに加えられた。ATで15分間インキュベート後、基質が加えられた。37°Cで20分間インキュベート後、ホスファターゼ活性を評価するため、プレート蛍光光度計中、355~460nmで蛍光が測定された。試験は、それぞれの条件に対して、2重で3回行われた。実施例10:インビボ実験全ての動物実験は、地域倫理委員会の勧告に従って行われた。ヌードマウスは、22°Cで、濾過空気を有する部屋で、昼間12時間および夜12時間の交互で飼育された。HTB177細胞をマウスのわき腹の皮下に埋め込んだ。腫瘍の成長は、ノギスを用いて腫瘍の大きさを測定することにより、週2回モニターされ、このようにして、次の式:長さ×幅×高さ×π6により、mm3で計算し、腫瘍の容積を評価することできる。腫瘍が約250mm3の大きさに達したとき、処置を開始した。動物の体重、腫瘍の大きさおよび壊死の範囲を週に2回測定した。腫瘍が2000mm3に達するか、倫理委員会によって規定された臨床兆候が観察されればすぐに、動物は屠殺された。マウスは、図の説明文に記載された用量および間隔で、化合物6の経口投与を受けた。コントロールマウスは、ビヒクルのみを受けた。実施例11:組織学動物の安楽死後、腫瘍を除去し、正中線に沿って矢状に切り、液体窒素で直ちに冷凍し、80°Cで保存した。腫瘍部を作成し、次いで標準手順に従ってヘマトキシリンエオシンで染色した。光学顕微鏡下、OlympusBX41カメラを用いて、腫瘍部の画像を作成した。実施例12:INH2BPを用いた比較試験特許出願WO9851307に記載された、生成化合物の5ヨード6アミノ12ベンゾピロンは、ヒーラ細胞において、50μMで抗増殖活性を示さない。実施例13:分子の合成化合物1、2、4、6~8および10は、BisagniらTetrahedron1996521042710440に従って合成された。化合物5は、CroisyDelseyらBioorgMedChem200826292641に従って合成された。一般式IIaの化合物は、次のようにして合成できる:一般的実験計画:-XOに対して、該合成方法は、BisagniらTetrahedron1996521042710440に従って行われ、次の主段階:a23ジアリールアクリル酸中間体を形成するために、アリール酢酸とアリールカルボキシアルデヒドとの縮合、b混合酸無水物により、酸性基をNaN3を用いて対応するアジドに変換、c3アリールイソキノリン1オンを製造するために、熱経路によるアジド体の環化、d以下に詳述の実験計画により、官能基の配置を含み、-XSに対して、該合成方法は、次の段階a3アリールイソキノリン1オンから出発し、イソキノリン1チオンの合成がローソン試薬を用いて行われる、b3アリール4ニトロイソキノリン1オンから出発し、イソキノリン1チオン合成法は、次の主段階:○1クロロイソキノリン中間体を形成するために、オキシ塩化リンまたはヴィルスマイヤー試薬を用いての塩素化、○チオウレアを用いて、クロロ基をチオン基へ変換を含むを含む。一般式IIbの化合物は、次のようにして合成できる:○3アリールイソキノリン1オンから出発:イソキノリンIIbの合成は、K2CO3のような塩基の存在下、目的のハロアルキル体を用いて行われる、○その合成が前記に述べられた1クロロ4ニトロイソキノリンから出発:イソキノリンIIbの合成は、塩基性媒体中、目的の求核試薬を用いて行われる。化合物9:Nメタンアミド:トルエン中のギ酸および化合物10の溶液を5時間還流下に加熱し、該液体を減圧下に蒸発乾固する。次いで、残渣をギ酸と水の混液中で摩砕し、次いで、冷えるままにし、淡いピンクの微結晶の形態で所期の化合物9を得る。1HNMRδ390739742757527678189431151分析C17H14N2O3017HCO2Hに対する計算値C6847H476N930実測値C6843H489N935化合物12:7メトキシ3イソキノリン1チオンアルゴン雰囲気下、無水トルエン中のラクタム4の懸濁液に、85°Cでローソン試薬を加える。反応混合物をこの温度で20時間撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒の蒸発後に得られる固体の残渣を無水エタノールから再結晶し、鮮黄色の針状の形態で化合物チオラクタム12を得る。Mp188190°C1HNMRδ1321821780770745730706391383MS298分析C17H15NO2S05H2Oに対する計算値C6666H522N457実測値C6631H487N505化合物13:7メトキシ3イソキノリン1スルホン酸AcOHおよびAcOEt中のチオラクタム12懸濁液に、0°Cで、AcOH中の硝酸の溶液を加える。次いで、該混合物を周囲温度に戻るままにし、もう1時間撹拌を維持し、それに水を加える。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、次いで、溶出液としてCH2Cl2を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、淡黄色の微結晶の形態で、化合物13を得る。mp226228°C1HNMRδ814800783768754672397371MS344化合物14:4クロロ7メトキシ3イソキノリン1オンAcOHおよびAcOEt中に溶解されたラクタム4の溶液に、周囲温度で、Nクロロスクシンイミドを一度に加える。反応混合物を24時間撹拌し、新しい量のNクロロスクシンイミドを加える。もう一度、反応混合物を24時間撹拌し、次いで、水を加え、形成される沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。次いで、それを溶出液としてCH2Cl2中のエタノールの勾配を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、淡黄色のゴムの形態で、所期の化合物14を得る。1HNMRδ796775751717685666398377MS316and318化合物15:4ブロモ7メトキシ3イソキノリン1オンAcOHおよびAcOEt中に溶解されたラクタム4の溶液に、周囲温度で、Nブロモスクシンイミドを一度に加える。反応混合物を4時間撹拌し、水を加え、形成される沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。次いで、それを溶出液としてCH2Cl2中のエタノールの勾配を用いる中性のアルミナゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、白色の微結晶の形態で、化合物15を得る。mp240242°C1HNMRδ1172789770750743705391383MS359および361分析C17H14BrNO3に対する計算値C5669H392N389実測値C5658H392N366化合物16:4ヨード7メトキシ3イソキノリン1オンAcOHおよびAcOEt中に溶解されたラクタム4の溶液に、周囲温度で、Nヨードスクシンイミドを一度に加える。反応混合物25時間撹拌し、水を加え、形成されるチンで物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。次いで、それを溶出液としてCH2Cl2中のエタノールの勾配を用いる中性のアルミナゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、白色の微結晶として、所期の化合物16を得る。mp216218°C1HNMRδ1172789770750743705391383MS408分析C17H14BINO3に対する計算値C5014H347N344実測値C5032H348N345化合物17:1クロロ7メトキシ34ニトロイソキノリンアルゴン雰囲気下、アセトニトリル中のニトロラクタム6およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライドの溶液に、オキシ塩化リンを一度に加える。次いで、反応混合物を還流下に3時間加熱し、次いで、減圧下に蒸発する。冷水を加え、14NH4OHでpHを78に調整する。形成される沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、溶出液としてCH2Cl2アセトン82を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、鮮黄色の薄片の形態で所期の化合物17を得る。mp196198°C1HNMRδ771770764763753700403386MS345および347分析C17H13ClN2O4に対する計算値C5923H380N813実測値C5917H375N788化合物18:7メトキシ34ニトロイソキノリン1チオンアルゴン雰囲気下、クロロニトロ誘導体17、チオウレアおよび無水エタノールにより形成された混合物を還流下に4時間加熱する。形成される沈殿物を濾過し、エタノール洗浄し、乾燥し、溶出液としてCH2Cl2を用いる中性のアルミナゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、淡橙色の微結晶の形態で、所期の化合物18を得る。mp226228°C1HNMRδ1383831761747707700395383MS343分析C17H14N2O4S025H2Oに対する計算値C5887H418N808実測値C5883H405N794化合物19:17ジメトキシ34ニトロイソキノリンアルゴン雰囲気下、クロロニトロ誘導体17、DMFおよびメタノール中の30ナトリウムメトキシド溶液によって形成された混合物を、還流下に18時間加熱する。冷水を加え、形成される沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、溶出液としてCH2Cl2を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、鮮黄色の薄片の形態で所期の化合物19を得る。mp176178°C1HNMRδ770765757742698422397386MS363分析C18H16N2O5に対する計算値C6352H474N823実測値C6346H478N799化合物20:7メトキシ34ニトロ1イソキノリンアルゴン雰囲気下、クロロニトロ誘導体17、無水エタノール、トリエチルアミンおよびチオフェノールから形成される混合物を、還流下に18時間加熱する。形成される沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、鮮黄色の形態で、所期の化合物20を得る。mp169171°C1HNMRδ770767762757750744739682402380MS419分析C23H18N2O4Sに対する計算値C6601H434N639実測値C6585H415N661化合物21:17メトキシ34ニトロイソキノリンアルゴン雰囲気下、クロロニトロ誘導体17、無水エタノール、トリエチルアミンおよびベンジルメルカプタンにより形成される混合物を、還流下に24時間加熱する。形成される沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、溶出液としてCH2Cl2用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、淡橙色の微結晶の形態で、所期の化合物21を得る。mp148150°C1HNMRδ772762748742736727699468396387MS433分析C24H20N2O4Sに対する計算値C6665H466N648実測値C6685H458N651化合物22:NベンジルN7メトキシ34ニトロイソキノリン1ylアミンアルゴン雰囲気下、クロロニトロ誘導体17、無水エタノール、トリエチルアミンおよびベンジルアミンにより形成される混合物を、還流下に18時間加熱する。形成される沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、溶出液としてCH2Cl2を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、淡橙色の微結晶の形態で、所期の化合物22を得る。mp199201°C1HNMRδ781762747730702692575567493393384MS414分析C24H21N3O4025H2Oに対する計算値C6865H512N1001実測値C6859H492N995化合物23:47メトキシ3イソキノリン1オン4アミノ7メトキシ3イソキノリン1オン、37水性ホルムアルデヒドおよびアセトニトリルの混合物に、周囲温度で、シアノボロハイドライド126mgを加える。次いで、氷酢酸をゆっくり加え、混合物を撹拌下に5時間放置する。再度、第2の量の氷酢酸を導入し、撹拌をさらに30分間維持し、次いで、混合物を減圧下に蒸発し、エーテルを加える。エーテル相を連続して、KOHの規定液、塩水で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発させる。残渣を、溶出液としてCH2Cl2中のエタノール勾配を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、橙色の固体の形態で、所期の化合物23を得る。mp183185°C1HNMRδ830785781738733699394388264MS325分析C19H20N2O311H2Oに対する計算値C662H644N813実測値C6624H581N813化合物24:N1オキソ12ジヒドロイソキノリン4イルメタンアミド4アミノ7メトキシ3イソキノリン1オンおよびエチルホルメートの混合物に、ギ酸を加え、混合物を還流下に12時間加熱する。次いで、混合物を減圧下に蒸発乾固し、得られる残渣をエタノールで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥し、36mgの所期の化合物24を得る。濾液を濃縮し、次いで、溶出液としてCH2Cl2中のエタノールの勾配を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、白色の形態で、第2画分の目的の生成物2415mgを得る。mp270°C1HNMRδ1144941818765751742738700389381MS347分析C18H16N2O4に対する計算値C6666H497N864実測値C6675H492N853化合物25:7メトキシ3イソキノリン1オン4カルバルデヒド4ブロモ7メトキシ3イソキノリン1オンおよびTHFの溶液に、78°Cで、nBuLiを加える。得られる黄色の懸濁液を、同温度でさらに15分間撹拌し、次いで、DMFを導入する。78°Cで1時間後、水を加え、次いで、混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒の蒸発後に得られる残渣を、溶出液としてCH2Cl2中のエタノールの勾配を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、白色の固体の形態で、所期の化合物25を得る。mp232°C1HNMRδ39139570674748781877915979MS310分析C18H15NO402H2Oに対する計算値C6907H492N447実測値C6868H498N434化合物26:4ブロモ1クロロ7メトキシ3イソキノリン13mLのジクロロエタン中のヴィルスマイヤー試薬の懸濁液を数分間撹拌し、次いで、化合物4ブロモ7メトキシ3イソキノリン1オンを加える。混合物を還流下に加熱し、次いで1時間後に周囲温度に戻るままにする。次いで、溶液を750mLのクロロホルムで希釈し、3×200mLの水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発する。得られる白色の固体をメタノールから結晶化する。白色の結晶の形態で、所期の化合物26を得る。mp164166°CMS378MH1HNMRδ38640069570274775476577082413CNMRδ5545581042113411701252127712931314131813301480148515971598化合物27:4ブロモ17ジメトキシ3イソキノリン70mLのメタノール中の化合物4ブロモ1クロロ7メトキシ3イソキノリン26の懸濁液に、ナトリウムメチレートを加える。反応混合物を2日間還流する。次いで、溶媒を蒸発させ、粗反応物を100mLの水に再溶解し、300mLのクロロホルムで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。得られる白色の固体を、シリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。白色の粉末の形態で、所期の化合物27を得る。mp138140°CMS375および377MH1HNMRδ38939741369770473975377478181513CNMRδ5385525551024109311301205123412841314132513311458158215841593化合物28:7メトキシ34ニトロ2イソキノリン1オン42mLのDMF中の化合物6、K2CO3の混合物を、周囲温度で15分間撹拌する。次いで、プロパルギルブロマイドを加え、溶液を周囲温度で撹拌する。24時間後、80mLの水を加え、混合物を4×40mLの酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、2×20mLのNaClの飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。得られる黄色の油状物を、シリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。黄色の粉末の形態で、11gの化合物28を得る。mp162164°CMS365MH1HNMRδ22438739545569870473674074779013CNMRδ362555560724784108811461214122712321241259130913401367160116071613化合物29:7メトキシ34ニトロ1イソキノリンこの化合物は、その製造法が既に記載されている、化合物7メトキシ34ニトロ2イソキノリン1オン28と同時に形成される。それは、シリカカラムでのクロマトグラフィーにより、黄橙色の固体29、mp177179°Cの形態で得られ、より小さい極性の誘導体に相当する。MS365MH1HNMRδ25538539652669670274275676477213CNMRδ5465555597507881028114311931228125312601285129813821399157415921607化合物30:24ニトロ1オキソイソキノリン2イルエタンニトリル45mLのDMF中の化合物6、K2CO3の混合物を、周囲温度で15分間撹拌する。ブロモアセトニトリルを加え、該溶液を周囲温度で撹拌する。3時間後、100mLの水を加え、混合物を4×100mLの酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、2×20mLのNaClの飽和水溶液で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。得られる黄色の固体を、シリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。黄色の粉末の形態で、980mgの化合物30を回収する。mp194196°CMS366MH1HNMRδ38539546571471974676178013CNMRδ34655455910891148115612061219123312411249130913381365159715981610化合物31:24ニトロイソキノリン1イルオキシエタンニトリルこの化合物は、その合成法が前で記載されている、化合物24ニトロ1オキソイソキノリン2イルエタンニトリル30と同時に形成される。それは、シリカカラムでのクロマトグラフィーにより、黄色の固体mp192194°Cの形態で得られ、より小さい極性の誘導体に相当する。MS366MH1HNMRδ38639852769870274675176777113CNMRδ51255556010231145115411881230125912621278129813891395156015961609化合物32:37メトキシイソキノリン1オン分子32の合成は、4メトキシフェニル酢酸を4ブロモフェニル酢酸に置き換える以外は、BisagniらTetrahedron1996521042710440による文献に記載された実験計画に従って行われる。白色の固体の形態で、化合物32を得る。mp250°CMS330および332MH1HNMRδ3886937357617741154化合物33:7メトキシ3エチニルフェニルイソキノリン1オン45mLのDMFおよび12mLのジイソプロピルエチルアミン中の臭素化誘導体32、ヨウ化銅、Pd2Cl2およびトリメチルシリルアセチレンの混合物を、アルゴン下、80°Cで24時間撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を100mLの水および500mLの酢酸エチルに溶解する。有機相を中性までNH4Clの飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発する。得られる固体を、シリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、白色の粉末の形態で、400mgの生成物33を回収する。mp133135°CMS348MH1HNMRδ02739567873075176778099化合物34:37メトキシ4ニトロイソキノリン1オン25mLの酢酸エチルで希釈された硝酸の53水溶液を、20mLの酢酸エチルおよび40mLの酢酸中の懸濁状態の化合物32に加える。該懸濁液を50°Cで2時間加熱する。100mLの水の存在下で、沈殿を形成し、それを濾過し、乾燥し、トルエンから再結晶し、橙色の固体の形態で、4gの化合物34を得る。mp222224°CMS375および377MH1HNMRδ393745755767769775105化合物35:7メトキシ4ニトロ3エチニルフェニルイソキノリン1オン分子35の製造は、分子33を合成するために前に記載された実験計画に従って、化合物34から出発して行われる。これらの条件下、黄色の粉末の形態で、所期の生成物35を回収する。mp178180°CMS393MH1HNMRδ0253937477676577212313CNMRδ5495579201082123212351236123912591287130013121318136915921606化合物36:37メトキシ4ニトロイソキノリン1オン100mLの蒸留されたTHF中の化合物35溶液に、シリカ上のトリブチルアンモニウムフルオライドを加える。該混合物を周囲温度で4時間撹拌する。次いで、溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に蒸発する。次いで、粗生成物を、シリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。黄色の粉末の形態で、化合物36を回収する。mp246248°CMS321MH1HNMRδ39143774975476176877212213CNMRδ557827108212311235123612591287130213121320136915911605化合物37:3エトキシエトキシエトキシフェニル7メトキシ4ニトロイソキノリン1オン18mLの95°エタノール中の、AWChwabacherら1717に従って得られる、テトラエチレングリコールジメタンスルホネートの溶液に、アジ化ナトリウムを加える。反応混合物を24時間還流する。次いで、溶媒を蒸発し、粗反応を100mLの塩水に加え、エーテル3×100mLで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。得られる残渣を、溶出液としてヘキサン中のAcOEtの勾配を用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。2エトキシエトキシエチルモノメタンスルホネート47を得、それを次の段階に直接用いる。DMF中の37メトキシイソキノリン1オンの混合物に、2エトキシエトキシエチルメタンスルホネートおよびCs2CO3を加える。反応混合物を80°Cで24時間加熱する。溶媒を蒸発し、粗反応物を水に加え、CH2Cl2で抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。得られる残渣を、溶出液としてCH2Cl2中のEtOHの勾配を用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。中間体3エトキシエトキシエトキシフェニル7メトキシイソキノリン1オンを得、それを次の段階に直接用いる。EBisagniらによって記載された条件に従って、前で得られた化合物3エトキシエトキシエトキシフェニル7メトキシイソキノリン1オンのニトロ化を行い、化合物3エトキシエトキシエトキシフェニル7メトキシ4ニトロイソキノリ1オンを収率50で得る。MS512MH1HNMRδ863782763742703419396389371338分析C24H27N5O8H2Oに対する計算値C5423H550実測値C5449H521周囲温度で、3エトキシエトキシエトキシフェニル7メトキシ4ニトロイソキノリン1オン、トリフェニルホスフィンおよびTHF水の混合物を、4日間撹拌する。混合物を減圧下に蒸発し、得られる残渣を、溶出液としてCH2Cl2EtOHNH4OH混液90105を用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、所期の化合物37を得る。MS4881HNMRδ775757735730698416388381366357348336分析C24H29N3O8H2Oに対する計算値:C5702H618実測値C5741H639化合物38:4エチニル17ジメトキシ3イソキノリン化合物4ブロモ17diメトキシ3イソキノリン、カリウムエチニルトリフルオロボレート、パラジウムジアセテート、RuPhosおよび2mLの蒸留THF/脱気H2Oの混液に溶解された炭酸カリウムの混合物を、アルゴン下で2時間還流する。反応媒体をシリカで濾過し、次いで、真空下に濃縮する。粗生成物をシリカカラムで精製する。褐色の固体の形態で、182mgの17ジメトキシ34エチニルイソキノリン中間体を得、それを次の段階に直接用いる。25mLの蒸留THF中の17ジメトキシ34エチニルイソキノリンの溶液に、シリカに吸着されたトリブチルアンモニウムフルオライドを加える。混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応溶液をセライトで濾過し、次いで、濾液を減圧下に濃縮する。次いで、粗生成物をシリカカラムで精製する。灰緑色の粉末の形態で、133mgの所期の化合物38を得る。mp209210°CMS320MH1HNMRδ35238839642070073875381482413CNMRδ5385535568018491025104111321186123312711310132313321343150415831587160化合物39:47メトキシ3イソキノリン1オンHOAc中の4アミノ7メトキシ3イソキノリン1オンの懸濁液に、撹拌下、0°Cで、ジメトキシテトラヒドロフランを加え、次いで、混合物を還流下に2時間加熱する。冷却した反応混合物に、水および14NH4OHを導入する。形成される沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。濾液をCH2Cl2で抽出し、次いで、有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒の蒸発後に得られる残渣と前で得られた沈殿物を合わせ、該混合物を、溶出液としてCH2Cl2中のエタノールの勾配を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、白色の固体の形態で、所期の化合物39を得る。mp238°C1HNMRδ942782725718705685666629629396381MS347分析C21H18N2O305H2Oに対する計算値C7098H507N788実測値C7099H541N757化合物40:47メトキシ3イソキノリン1オンCH3CN中に溶解した、4アミノ7メトキシ3イソキノリン1オンおよびグルタルアルデヒドの溶液に、ナトリウムシアノボロハイドライドをゆっくりと加える。次いで、酢酸を導入し、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌後、水に注ぐ、得られる沈殿物を濾過し、真空下に乾燥し、白色の固体の形態で、所期の化合物40を得る。mp206°C1HNMRδ816795782736734701396390MS387分析C21H18N2O305H2Oに対する計算値C7077H67N75実測値C7063H641N763化合物41:4ヒドロキシ7メトキシ3イソキノリン1オン酢酸および硫酸中に溶解した、4アミノ7メトキシ3イソキノリン1オンの溶液に、0°Cで、水中の亜硝酸ナトリウムの溶液をゆっくりと加える。低温状態で30分間、撹拌下に放置し、次いで、最少量の水中に溶解したアジ化ナトリウムをゆっくりと導入する。ずっと低温条件下、さらに3時間撹拌を維持し、次いで、反応混合物に水を注ぎ、形成される残渣を濾過により集める。溶出液としてCH2Cl2中のエタノールの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、白色の固体の形態で、所期の化合物41に相当する、非常に大きな易動性を有する化合物を単離できる。1HNMRδ791774741716685675460398378MS295化合物44:3フェニル7メトキシイソキノリン1オン4メトキシフェニル酢酸を4ベンジルオキシフェニル酢酸に置き換えて、EBisagniらによって記載された方法に従って、この化合物の合成は行われた。しかしながら、中間体、2フェニル3プロペ2エノイルアジドの不安定性のため、それは、無水エタノール中、還流下に加熱することによりカルバメートにすぐに変換される。エチル1フェニル2ビニルカルバメートの環化は、トリブチルアミンの存在下のジフェニルエーテル中で、還流下に35時間加熱することにより行われ、収率51で、所期の生成物44を得る。mp260°CMS380MNa1HNMRδ1145776766742715687522391分析C23H19NO313H2Oに対する計算値C7602H545N385実測値C7601H547N393化合物45:37メトキシイソキノリン1オン37メトキシイソキノリン1オン3フェニル7メトキシイソキノリン1オン、PdCおよび無水エタノールの混合物を、周囲温度で、常圧の水素化で18時間撹拌する。次いで、触媒を濾過し、アルコールで洗浄し、次いで、溶媒を減圧下に蒸発する。残渣にエチルエーテルを加え、次いで、灰色の固体を集め、それが所期の化合物37メトキシイソキノリン1オン45に相当する。mp255°C1HNMRδ1136988768757736688680398390MS268分析C16H13NO313H2Oに対する計算値C7032H504N513実測値C6992H495N509化合物46:3フェニル7メトキシ4ニトロイソキノリン1オン7メトキシ3イソキノリン1オンを3フェニル7メトキシイソキノリン1オンに置き換えて、EBisagniらによって記載されたニトロ化の方法に従って、この化合物の合成は行われる。それは、黄色の粉末の形態で得られる。mp252254°CMS401MH1HNMRδ1211775763755735521336分析C23H18N2O5に対する計算値C6865H451N696実測値C6872H449N672化合物47:3エトキシエトキシエトキシフェニル7メトキシ4ニトロイソキノリン1オン18mLの95°エタノール中の、AWChwabacherら1717に従って得られるテトラエチレングリコールジメタンスルホネートの溶液に、アジ化ナトリウムを加える。反応混合物を24時間還流する。次いで、溶媒を蒸発し、粗反応物を100mLの塩水に加え、エーテルで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。得られる残渣を、溶出液としてヘキサン中のAcOEtの勾配を用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。2エトキシエトキシエチルモノメタンスルホネート47を得、それを次の段階に直接用いる。DMF中の37メトキシイソキノリン1オンの混合物に、2エトキシエトキシエチルメタンスルホネートおよびCs2CO3を加える。反応混合物を80°Cで24時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発し、粗反応物を水に加え、CH2Cl2で抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。得られる残渣を、溶出液としてCH2Cl2中のEtOHの勾配を用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。中間体3エトキシエトキシエトキシフェニル7メトキシイソキノリン1オンを得、それを次の段階に直接用いる。EBisagniらによって記載された条件に従って、前で得られた化合物3エトキシエトキシエトキシフェニル7メトキシイソキノリン1オンのニトロ化は行われ、50の収率で、所期の生成物3エトキシエトキシエトキシフェニル7メトキシ4ニトロイソキノリン1オン47を得る。MS512MH1HNMRδ863782763742703419396389371338分析C24H27N5O8H2Oに対する計算値C5423H550実測値C5449H521化合物48:ジメチル17メトキシ31オキソ12ジヒドロイソキノリン4イル1H123トリアゾール45ジカルボキシレートAcOH中の4アミノ7メトキシ3イソキノリン1オンの溶液に、DMF中の亜硝酸ナトリウムの溶液を、0°Cで滴下する。混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで、反応混合物にアジ化ナトリウムを加え、該混合物を0°Cで1時間撹拌する。10mLの水を添加することにより反応を停止し、該媒体を3×10mlのジクロロメタンで抽出する。有機相を3×10mLの水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。得られる残渣をアルゴン雰囲気下に置き、1mLのジオキサンに溶解し、次いで、ジメチルアセチレンジカルボキシレートを該溶液に加え、次いで、混合物を50°Cで12時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発し、水を加え、媒体をEtOAcで3回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発する。残渣を、溶出液としてCH2Cl2エタノール混液を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体の形態で、所期の化合物48を得る。mp220°C1HNMRδ976782728723686675398395381369MS487化合物49:7メトキシ34モルホリノイソキノリン1オンおよび化合物50:4エチルアミノ7メトキシ3イソキノリン1オン水/CH3CNの混液に溶解された14アンヒドロエリトリトールを含むフラスコに、NaIO4を加え、該混合物を撹拌下に18時間維持する。次いで、4アミノ7メトキシ3イソキノリン1オンおよびNaBH3CN前もって製造された22オキシビスの溶液に加える。次いで、3滴の酢酸を加え、該媒体を周囲温度で3時間撹拌する。10mLの水を加えて反応を停止する。該媒体を3×10mLのジクロロメタンで抽出する。有機相を3×10mLの水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。残渣を、溶出液としてジクロロメタンエタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、連続的に、i白色の固体の形態で、化合物7メトキシ34モルホリノイソキノリン1オン49mp270°C1HNMRδ818799783737703397391372290275MS367およびii白色の固体の形態で、化合物4エチルアミノ7メトキシ3イソキノリン1オン50mp139°C1HNMRδ871789782745734701394387360349338303175MS385を得る。化合物56:4クロロ7ヒドロキシ3イソキノリン1オンシュレンクフラスコ中で、7メトキシ34ニトロイソキノリン1オンおよびベンジルトリエチルアンモニウムクロライドを37塩酸に溶解する。該混合物を130°Cで20時間加熱する。減圧下に蒸発後、水を加え、形成される沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、溶出液としてCH2Cl2/エタノール1000~982の勾配を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、黒色の固体の形態で、化合物56を得る。1HNMRδ11421020982779758736733685化合物57:7ヒドロキシ3イソキノリン1オン化合物7メトキシ3イソキノリン1オン、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドおよび37塩酸をシールド管に導入する。該媒体を140°Cで20時間加熱し、次いで、混合物を減圧下に蒸発乾固する。得られる残渣に水を加えた後、沈殿が形成される。それを濾過し、乾燥し、褐色の固体形態で、所期の7ヒドロキシ3イソキノリン1オン57を得る。1HNMRδ1114986974751716682667MS252MH分析C15H11NO3に対する計算値C7114H438N553実測値C6977H453N586化合物58:6メトキシ2キノリン4オン100mLフラスコ中で、pアニシジンを2メトキシエタノールに溶解する。前記溶液に、エチル33オキソプロパノエートを加え、次いで、反応媒体に3滴の酢酸も加える。該混合物を120°Cで24時間加熱する。次いで、この混合物を減圧下に蒸発し、得られる残渣をジフェニルエーテルで希釈し、次いで、沸騰するジフェニルエーテルを含む三頸フラスコに加える。該媒体を還流下に1時間加熱し、次いで、冷却された該溶液をヘキサンに注ぐ。形成される沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、溶出液としてCH2Cl2/エタノール1000~982の勾配を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、褐色の粉末の形態で、化合物58を得る。1HNMRδ1155776769747728710626382MS282MH分析C17H15NO301H2Oに対する計算値C7205H536N464実測値C7185H527N494化合物59:3フェニル7メトキシ4ニトロイソキノリン1オン化合物59は、2メチルブチ3イン2オールおよびその合成法が前に示される32から出発する以外は、化合物60と同じようにして合成される。1HNMR1221726765752750554392148化合物60:3フェニル7メトキシ4ニトロイソキノリン1オンシールド管中のTHFTEAの混液中の32溶液に、アルキンPdCl2およびCuIを加える。該反応媒体を70°Cで18時間撹拌する。室温に戻した後、反応媒体を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄する。次いで、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体の形態で、3フェニル7メトキシ4ニトロイソキノリン1オン60得る。1HNMR90278765742738396133化合物61:2アミノ7メトキシ3イソキノリン1オンアルゴン下、25mLフラスコ中で、7メトキシ3イソキノリン1オンをDMFに溶解する。0°Cで水素化ナトリウムを加える。0°Cで30分間撹拌後、Oメシチレンスルホニルヒドロキシルアミンに従って新たに製造を周囲温度で加える。12時間撹拌を維持し、次いで、反応媒体に水を加える。この媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。得られる残渣を、溶出液としてCH2Cl2エタノール1000~982の勾配を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、橙色の固体の形態で、化合物61を得る。1HNMRCDCl3δ782750729701650518393MS297MH化合物62:2アミノ7メトキシ34ニトロイソキノリン1オンアルゴン下、25mLフラスコ中で、7メトキシ34ニトロイソキノリン1オンを、5mLのジメチルホルムアミドに溶解する。0°Cで炭酸カリウムを加える。0°Cで30分間撹拌後、Oメシチレンスルホニルヒドロキシルアミンに従って新たに製造を加える。周囲温度で12時間撹拌を維持する。次いで、媒体を20mLのN塩酸溶液で中和し、次いで、3×10mLのジクロロメタンで抽出する。有機相を3×10mlのH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。得られる残渣を、溶出液としてCH2Cl2/エタノール1000~973の勾配を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、黄色の固体の形態で、化合物62を得る。1HNMRCDCl3δ788756740704510399388MS342MH化合物64:17ジメトキシ3イソキノリンおよび化合物657メトキシ32メチルイソキノリン1オンアルゴン下、25mLフラスコ中で、7メトキシ3イソキノリン1オンを5mLのジメチルホルムアミドに溶解する。0°Cで炭酸カリウムを加える。0°Cで30分間撹拌後、ヨードメタンを加える。周囲温度で、撹拌を12時間維持する。該媒体を20mLの1N塩酸溶液で中和し、次いで、3×10mLのジクロロメタンで抽出する。有機相を3×10mlのH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。得られる残渣を、溶出液としてCH2Cl2/エタノール1000~955の勾配を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、白色の固体の形態で、化合物64を得、ベージュ色の固体の形態で、化合物65を得る。化合物64:1HNMRCDCl3δ811770758753731703425397390MS296MH化合物65:7メトキシ32メチルイソキノリン1オン1HNMRCDCl3δ784740731724697640393386344MS296MH化合物66:7メトキシ32メチル4ニトロイソキノリン1オン25mLフラスコ中で、7メトキシ32メチルイソキノリン1オンを、05mLの酢酸エチルおよび15mLの酢酸中に溶解する。該媒体に、0°Cで硝酸を加え、3時間撹拌を維持する。10mlの氷水を加え、次いで、得られる黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、黄色の固体の形態で、化合物66を得る。1HNMRCDCl3δ791750738732703398388335MS341MH化合物67:27メトキシ3イソキノリン1オンアルゴン下、25mLフラスコ中で、化合物7メトキシ3イソキノリン1オンを10mLのDMFに溶解する。次いで、炭酸カリウムを加える。30分間撹拌後、2ブロモエタノールを加える。100°Cで24時間撹拌を維持する。周囲温度に戻るとすぐに、媒体を20mLのN塩酸溶液で中和し、次いで、3×10mLのジクロロメタンで抽出する。有機相を3×10mLのH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。残渣を、溶出液としてシクロヘキサン酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体の形態で、67を得る。1HNMRCDCl3δ798768754732702484423413396387MS326MH化合物68:27メトキシ34ニトロイソキノリン1オンアルゴン下、25mLフラスコ中で、7メトキシ34ニトロイソキノリン1オンを5mLのDMFに溶解する。次いで、炭酸カリウムを加える。30分間撹拌後、2ブロモエタノールを加える。50°Cで24時間撹拌を維持する。周囲温度に戻るとすぐに、媒体を20mLの1N塩酸溶液で中和し、次いで、3×10mLの酢酸エチルで抽出する。有機相を3×10mlのH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。得られる残渣を、溶出液としてシクロヘキサン酢酸エチルの混液を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、黄色の固体の形態で、所期の27メトキシ34ニトロイソキノリン1オン68を得る。1HNMRCDCl3δ790749742734702412399389380280MS393MNa化合物69:4ヨード7メトキシ13イソキノリンアルゴン下、25mLフラスコ中で、4ヨード7メトキシ3イソキノリン1オンを15mLの無水THFに溶解する。4メトキシベンジルアルコール、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートを前記の溶液に加える。周囲温度で一晩撹拌後、媒体を20mLの水で加水分解し、3×20mLのジクロロメタンで抽出する。有機相を3×10mLの水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮する。エーテルから再結晶することにより、化合物69を得る。1HNMRCDCl3δ794789734698691681672519397388374MS528MH化合物70:7メトキシ134イソキノリン10mLフラスコ中で、4ヨード7メトキシ1オキシ3イソキノリンを2mLの無水DMFに溶解する。ヨウ化銅およびメチル22ジフルオロ2アセテートを、前記の溶液に加える。80°Cで一晩撹拌後、反応媒体を濾過し、30mLのジクロロメタンで洗浄する。得られる濾液を3×10mLの水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下に濃縮し、所期の化合物70を得る。1HNMRCDCl3δ797787737698685680662504396386375MS470MH化合物71:1アミノ7メトキシ34ニトロイソキノリンアルゴン下、25mLシュレンクフラスコ中で、1クロロ7メトキシ34ニトロイソキノリンをエタノール中のアンモニア飽和溶液20mLに溶解する。80°Cで4日間撹拌後、媒体を真空下に濃縮し、次いで、溶出液としてジクロロメタンエタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の形態で、所期の化合物71を得る。1HNMRCDCl3δ781760745707699544399387MS326MH化合物72:37メトキシ4ニトロイソキノリン1オン2フェニルエタン酸12141216および4メトキシベンズアルデヒドから出発し、Bisagniによって記載された手順1042710440に従って、分子を製造した。次いで、Oベンジル化された中間体を、Mannekensによって記載された方法12141216に従って、脱ベンジル化する。1HNMRδ12011001770756749731686391化合物73:tertブチル4フェニルカーボネートシールド管中、DMF中の37メトキシ4ニトロイソキノリン1オン、K2CO3およびBoc2のアルゴンで脱気された溶液を、室温で18時間撹拌する。反応媒体をH2Oで希釈する。有機相を酢酸エチルで抽出し、NaClの飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮し、純粋な生成物を得る。1HNMRδ1221770763756750733392151化合物74:23フェニルイソキノリン1オン真空下で乾燥したフラスコに、NaOtBu、Xantphos、Pd2dba3を加える。該試薬を、アルゴン下、CaH2を用いて蒸留したトルエンに溶解する。該赤色の溶液を、アルゴン下、超音波で30秒間脱気する。アルゴン下、CaH2を用いて蒸留したトルエン中に溶解した1ブロモ2ベンゼンおよびpメトキシベンジルアミンの溶液を、前記触媒系に加える。添加後、反応媒体をアルゴンで脱気し、55°Cで1時間30分間撹拌する。次いで、反応媒体を、一酸化炭素を用いて、55°Cで25分間脱気する。次いで、反応媒体を90°Cで16時間撹拌する。室温に冷却後、1NHCl溶液を用いて、反応媒体をクエンチする。有機相をジクロロメタンで抽出し、NaClの飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃出する。次いで、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体の形態で、23フェニルイソキノリン1オンを得る。1HNMRδ84976775074473572268366952037613CNMRδ1632158614391365136013251298129312881284128312671256125311371082552480BBr3溶液170μLを、78°Cで、前記で得られる23フェニルイソキノリン1オン中に0087を加える。橙色の溶液を0°C~周囲温度で、1時間以上撹拌する。TLCが、反応の完了を示す。EtOH、NaHPO4の飽和水溶液およびCH2Cl2を加える。抽出後、集めた有機相を乾燥し、真空下に蒸発する。得られる残渣を、SiO2カラムでのクロマトグラフィーにより精製し、25mgの74を得る。1HNMRδ9278417667527507407467327267216726646実施例14:本発明の化合物による、パクリタキセルに対する化学療法抵抗性の調節KyuHoHanらModulationofdrugresistancebyαtubulininpaclitaxelresistanthumanlungcancercelllinesEuropeanJournalofCancer20003615651571に記載されているようにして、パクリタキセルに抵抗性のNCIH460系列のクローンが選択され、NCIH460Rと称される。これらの抵抗性細胞ならびに正常なNCIH460細胞が、96ウエルプレートに播種され、化合物6またはパクリタキセルまたはビンブラスチンの異なる濃度と一緒に5日間インキュベートされる。このインキュベーションの最後に、Hoechst33342を培地に加え、それぞれの試験化合物について、120時間で、コントロールに対して50まで細胞の数を減少する濃度を評価するため、蛍光顕微鏡下で生存細胞を数える。実施例15:本発明の化合物の抗炎症活性の評価ラットまたはマウスの足の炎症性浮腫を誘導するため、カラギーナンの皮内注射を行い、WinterCARisleyEAおよびNussGWの方法に従って評価する。CARの注射前、本発明の化合物を1~6時間、経口で与える。生理食塩水中のCARの1溶液が、ラットのマウスの右後足の下位の足底部分にsc経路により注射される。次いで、CARの注射後、1~5時間の間、プレチスモグラフィーにより、炎症反応の体積が測定される。炎症反応の体積が、コントロールのそれと比較される。