"式:を有する化合物またはその製薬上許容される塩。式中、Aは、-アルキレン-NR7R11、-アルキレン-NR16R11、4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル、7~11員の二環式ヘテロシクロアルキルまたはR15であり、ここで、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記7~11員の二環式ヘテロシクロアルキル基または前記R15基は、3~7員のシクロアルキル基、4~7員のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく;そしてここで、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記7~11員の二環式ヘテロシクロアルキル基またはR15基は、独立して、1以上の環窒素原子上でR4と、そして1以上の環炭素原子上でR12と置換されていてもよく、同じ環炭素原子上の2つのR12基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、スピロ環式3~7員のシクロアルキル基またはスピロ環式4~7員のヘテロシクロアルキル基を形成することができるようなものであり;Bは、少なくとも1つの窒素原子を含有する、5員の単環式ヘテロアリーレン基または9員の二環式ヘテロアリーレン基であり、ここで、前記5員の単環式ヘテロアリーレン基および前記9員の二環式ヘテロアリーレン基は、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジン環と縮合されていてもよく、そしてここで、前記5員の単環式ヘテロアリーレン基またはその縮合対応物および前記9員の二環式ヘテロアリーレン基またはその縮合対応物は、独立して、1以上の環窒素原子上でR6と、そして1以上の環炭素原子上でR12と置換されていてもよく;Cは、結合、-CR5=CR5-、-C≡C-、フェニレン、単環式ヘテロアリーレンまたは二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、前記フェニレン基、前記単環式ヘテロアリーレン基または前記二環式ヘテロアリーレン基は、独立して、1以上の環窒素原子上でR6と、そして1以上の環炭素原子上でR12と置換されていてもよく;Dは、-アルキレン-NR7R11、-アルキレン-NR16R11、4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル、7~11員の二環式ヘテロシクロアルキルまたはR15であり、ここで、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記7~11員の二環式ヘテロシクロアルキル基または前記R15基は、3~7員のシクロアルキル基、4~7員のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく;そしてここで、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記7~11員の二環式ヘテロシクロアルキル基またはR15基は、独立して、1以上の環窒素原子上でR4と、そして1以上の環炭素原子上でR12と置換されていてもよく、同じ環炭素原子上の2つのR12基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、スピロ環式3~7員のシクロアルキル基またはスピロ環式4~7員のヘテロシクロアルキル基を形成することができるようなものであり;M1は、結合、-CR72-、-O-、-NR6-、-SO2--CR2=CR2-、-CR2=N-、-N=CR2-、-CR72-O-、-O-CR72-、-CR72-NR6-または-NR6-CR72-であり、M1の2つの隣接するR7基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、3~7員のシクロアルキル基、3~7員のヘテロシクロアルキル基または5~6員のヘテロアリール基を形成することができるようなものであり;X1は、-CR5-または-N-であり;X2は、-CR5-または-N-であり;R1の各々は、独立して、C1-C6アルキル、-アルキレン-O-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記3~7員のシクロアルキル基、前記4~7員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、C1-C6アルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、C1-C6ハロアルキル、-SiR133、-CN、-OR3、-NR32、-COR10、-COOR3、-CONR32、-NHCOR10、-NHCONHR3、-NHCOOR3、-OCOR10、-SR3および-SO2R10から選択される、同一又は異なっていてもよい、3つまでの基で置換されていてもよく;R2の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、-OH、-O-C1-C6アルキル、ハロ、-CN、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-NC1-C6アルキル2、-NHCO-C1-C6アルキル、-CONH-C1-C6アルキル、-CONC1-C6アルキル2、またはSiR133であり;R3の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-C1-C6アルキレン-OCOC1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記3~7員のシクロアルキル基、前記4~7員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、独立して、-OH、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NHC1-C6アルキルおよび-NC1-C6アルキル2から選択される3つまでの基で置換されていてもよく;R4の各々は、独立して、H、-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-[CR72]qNR62、-COR1、-CO-[CR72]qNR62、-CO-[CR72]q-R1、-CO-[CR72]qNR6CO-R1、-CO[CR72]qNR6SO2-R1、-CO-[CR72]qNR6COO-R1、-CO-[CR72]qCOO-R1または-アルキレン-NR6-[CR72]q-NR6-COO-R1であり;R5の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、-SiR133、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R6の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記3~7員のシクロアルキル基、前記4~7員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、独立して、2つまでのR8基で置換されていてもよく、ここで、共通の窒素原子に結合している2つのR6基は、それらが結合している窒素原子と一緒に結合して、4~7員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく;R7の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-アルキレン-O-C1-C6アルキル、シリルアルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記3~7員のシクロアルキル基、前記4~7員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、独立して、3つまでのR8基で置換されていてもよく、そしてここで、2つのジェミナルなR7基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に結合して、-C=O-、-C=S-、-C=NH-、-C=N-OH-、-C=N-C1-C6アルキル-、-C=N-O-C1-C6アルキル-、-C=N-3~7員のシクロアルキル-、-C=N-O-3~7員のシクロアルキル-、-C=N-4~7員のヘテロシクロアルキル-、-C=N-O-4~7員のヘテロシクロアルキル-、3~7員のシクロアルキル基または4~7員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、2つの隣接する-CR72-基は結合して-C=O-C=O-、-C=S-C=S-、-C=O-C=S-または-C=S-C=O-基を形成できないようなものであり;R8の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロ、-C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、-OH、-CONH-C1-C6アルキル、-CONC1-C6アルキル2、-O-C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-NC1-C6アルキル2および-NHCO-C1-C6アルキルまたは-SiR133であり;R10の各々は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R11の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-[CR72]qNR62、-COR1、-CO-[CR72]qNR62、-CO-[CR72]qNR6CO-R1、-CO-[CR72]qNR6COO-R1、-CO-[CR72]qCOO-R1、-CO[CR72]qNR6SO2-R1または-アルキレン-NR6-[CR72]q-NR6-COO-R1であり;R12は、各々、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、-CN、-OR3、-NR32、-COR10、-COOR3、-CONR32、-NHCOR10、-NHCONHR3、-NHCOOR3、-OCOR10、-SR3、-SO2R10またはSiR133であり、ここで、2つのR12基は、それらが結合している炭素原子群と一緒に結合して、5~7員のシクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよく;R13の各々は、独立して、C1-C6アルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6ハロアルキル、-CNおよび-OR3から選択され、ここで、2つのR13基は、それらが結合しているケイ素原子と一緒に結合して、4~7員のケイ素含有ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく;R15の各々は、独立して、単環式5~7員のシリルヘテロシクロアルキル環または二環式7~11員のシリルヘテロシクロアルキル環であり、ここで、前記シリルヘテロシクロアルキル環は、ヘテロ原子環員として:i1つの-SiR132-;ii1つの-NR4-;およびiii窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つの任意の追加のヘテロ原子環員;を含有し、そしてここで、R15基は、独立して、1または2個の環炭素原子上でR12と置換されていてもよく;R16の各々は、独立して:i-SiR133で置換されたC1-C6アルキル;ii-SiR133で置換された3~7員のシクロアルキル;iii-SiR133で置換された4~7員のヘテロシクロアルキル;iv-SiR133で置換されたフェニル;v-SiR133で置換された6員のヘテロアリールであって、ここで、該ヘテロアリールは、1または2個の環窒素原子を有し、他の環ヘテロ原子を有さない;またはvi-CH2r-R17;であり、そしてここで、R16が前記3~7員のシクロアルキル基、前記4~7員のヘテロシクロアルキル基、前記フェニル基または前記ヘテロアリール基である場合、R16は、、C1-C6アルキル、ハロ、-C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、-OH、-CONH-C1-C6アルキル、-CONC1-C6アルキル2、-O-C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-NC1-C6アルキル2および-NHCO-C1-C6アルキルから選択される、同一又は異なっていてもよい、3つまでの基で置換されていてもよく;R17の各々は、独立して:i1つの-SiR132-環員を有する5~7員のシリルシクロアルキル環;またはii1つの-SiR132-環員、および、同一又は異なっていてもよい、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1~2個のヘテロ原子環員を有する5~7員のシリルヘテロシクロアルキル環であって、-SiR132-基が環炭素原子にのみ結合しなければならないようなものである;またはiii1つの-SiR132-、および、同一又は異なっていてもよい、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1~3個のヘテロ原子環員を有する7~11員の二環式シリルヘテロシクロアルキル環;であり、ここで、R17基は、独立して、1または2個の環炭素原子上で2つまでのR12基と置換されていてもよく;qの各々は、独立して、1~4の範囲の整数であり;そしてrの各々は、独立して、0~6の範囲の整数であり、AおよびDの少なくとも一方は、R15または-アルキレン-NR16R11である。Bが、少なくとも1つの窒素原子を含有する5員の単環式ヘテロアリーレン基であり、ここで、前記5員の単環式ヘテロアリーレン基は、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジン環と縮合されていてもよく、そしてここで、前記5員の単環式ヘテロアリーレン基またはその縮合対応物は、独立して、1以上の環窒素原子上でR6と、そして1以上の環炭素原子上でR12と置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。AおよびDが、各々独立して、4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル、7~11員の二環式ヘテロシクロアルキルまたはR15であり、ここで、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル基または前記R15基は、3~7員のシクロアルキル基、4~7員のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく;そしてここで、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル基は、独立して、1以上の環窒素原子上でR4と、そして1以上の環炭素原子上でR12と置換されていてもよく、同じ環炭素原子上の2つのR12基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、スピロ環式3~7員のシクロアルキル基またはスピロ環式4~7員のヘテロシクロアルキル基を形成することができるものであり;AおよびDの少なくとも一方はR15である、請求項1および2のいずれかに記載の化合物。AおよびDが、各々独立して、から選択される、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。AおよびDが、各々独立して、から選択される、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。R4の各々が、独立して:であり、ここで、R1は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そして、Raは、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、シリルアルキル、3~7員のシクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1~5のいずれかに記載の化合物。Raが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、シクロプロピル、-CH2CH2SiCH33、-CH2CH2CF3、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、そして、R1が、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項1~6のいずれかに記載の化合物。R4が、各々、である、請求項1~7のいずれかに記載の化合物。Bが、である、請求項1~8のいずれかに記載の化合物。Cが、であり、ここで、R12は、ハロ、3~7員のシクロアルキル、5員または6員のヘテロアリール、-O-C1-C6アルキル、-O-C1-C6ヒドロキシアルキルおよび-O-C1-C6アルキレン-OCO-C1-C6アルキルから選択される任意の単一の環置換基である、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。Cが、であり、ここで、R12は、F、-OCH3、ピリジル、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCOCH3、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の単一の環置換基である、請求項1~10のいずれかに記載の化合物。Cが、である、請求項1~11のいずれかに記載の化合物。基:が、構造:を有する、請求項1~12のいずれかに記載の化合物。基:が、構造:を有する、請求項1~13のいずれかに記載の化合物。式:を有する、請求項1に記載の化合物、およびその製薬上許容される塩。式中、Cは、フェニレン、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリーレンまたは9員の二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、前記フェニレン基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリーレン基または前記9員の二環式ヘテロアリーレン基は、独立して、ハロ、3~7員のシクロアルキル、5員もしくは6員のヘテロアリール、-O-C1-C6アルキル、-O-C1-C6ヒドロキシアルキル、または-O-C1-C6アルキレン-OCO-C1-C6アルキルから選択される、同一又は異なっていてもよい、2つまでの基で置換されていてもよく;Zの各々は、独立して、-SiRx2-、-CRy2-または-SO2-であり、少なくとも1つのZは、-SiRx2-となるものであり;Rxの各々は、独立して、C1-C6アルキルであるか、または同じSi原子に結合している2つのRx基が結合して、-CH24-もしくは-CH25-基を形成し;そしてRyの各々は、独立して、HまたはFであり;R1の各々は、独立して、C1-C6アルキルであり;R4の各々は、独立して、-COCHR7NHCOOR1であり;R7の各々は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6シリルアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり;そしてtの各々は、独立して、1または2である。Cが、であり、ここで、R12は、F、-OCH3、ピリジル、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCOCH3、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の単一の環置換基である、請求項15に記載の化合物。Cが、である、請求項15または16のいずれかに記載の化合物。式;を有する、請求項1に記載の化合物およびその製薬上許容される塩。式中、R4は、各々:であり、Zの各々は、独立して、-SiRx2-または-CRy2-であり;Rxの各々は、独立して、C1-C6アルキルであるか、または同じSi原子に結合している2つのRx基は結合して、-CH24-もしくは-CH25-基を形成し;そして、Ryの各々は、独立して、HまたはFであり;少なくとも一方のZは、-SiRx2-となるものである。Zの1つが、-SiCH32-である、請求項15~18のいずれか一項に記載の化合物。Zの1つが、-CF2-である、請求項15~19のいずれか一項に記載の化合物。請求項1~20のいずれかに記載の化合物の二塩酸塩。構造:を有する、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。構造:を有する、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体。有効量の請求項1~23のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。更に、HCV抗ウイルス薬、免疫調節薬、および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療薬を含む、請求項24に記載の医薬組成物。更に、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVNS5A阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される第3の治療薬を含む、請求項25に記載の医薬組成物。それを必要とする患者において、HCVNS5B活性を阻害するための、またはHCVによる感染を予防および/もしくは治療するための薬物の調製における、請求項1~23のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。HCVに感染した患者に、HCVによる感染を予防および/または治療するために効果的な量の請求項1~23のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与するステップを含む、HCVに感染した患者を治療する方法。更に、ペグ化インターフェロンαおよびHCVプロテアーゼを患者に投与するステップを含む、請求項28に記載の方法。更に、リバビリンを患者に投与するステップを含む、請求項28または29に記載の方法。一態様では、本発明は、式Iの化合物およびその製薬上許容される塩を提供し、式中、Aは、-アルキレン-NR7R11、-アルキレン-NR16R11、4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル、4~7員の単環式ヘテロシクロアルケニル、7~11員の二環式ヘテロシクロアルキルまたはR15であり、ここで、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルケニル基、前記7~11員の二環式ヘテロシクロアルキル基または前記R15基は、3~7員のシクロアルキル基、4~7員のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく;そしてここで、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルケニル基、前記7~11員の二環式ヘテロシクロアルキル基またはR15基は、独立して、1以上の環窒素原子上でR4と、そして1以上の環炭素原子上でR12と置換されていてもよく、同じ環炭素原子上の2つのR12基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、スピロ環式3~7員のシクロアルキル基またはスピロ環式4~7員のヘテロシクロアルキル基を形成することができるようなものであり;Bは、少なくとも1つの窒素原子を含有する、5員の単環式ヘテロアリーレン基または9員の二環式ヘテロアリーレン基であり、ここで、前記5員の単環式ヘテロアリーレン基および前記9員の二環式ヘテロアリーレン基は、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジン環と縮合されていてもよく、そしてここで、前記5員の単環式ヘテロアリーレン基またはその縮合対応物および前記9員の二環式ヘテロアリーレン基またはその縮合対応物は、独立して、1以上の環窒素原子上でR6と、そして1以上の環炭素原子上でR12と置換されていてもよく;Cは、結合、-CR5=CR5-、-C≡C-、フェニレン、単環式ヘテロアリーレンまたは二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、前記フェニレン基、前記単環式ヘテロアリーレン基または前記二環式ヘテロアリーレン基は、独立して、1以上の環窒素原子上でR6と、そして1以上の環炭素原子上でR12と置換されていてもよく;Dは、-アルキレン-NR7R11、-アルキレン-NR16R11、4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル、4~7員の単環式ヘテロシクロアルケニル、7~11員の二環式ヘテロシクロアルキルまたはR15であり、ここで、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルケニル基、前記7~11員の二環式ヘテロシクロアルキル基または前記R15基は、3~7員のシクロアルキル基、4~7員のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく;そしてここで、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルケニル基、前記7~11員の二環式ヘテロシクロアルキル基またはR15基は、独立して、1以上の環窒素原子上でR4と、そして1以上の環炭素原子上でR12と置換されていてもよく、同じ環炭素原子上の2つのR12基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、スピロ環式3~7員のシクロアルキル基またはスピロ環式4~7員のヘテロシクロアルキル基を形成することができるようなものであり;M1は、結合、-CR72-、-O-、-NR6-、-SO2--CR2=CR2-、-CR2=N-、-N=CR2-、-CR72-O-、-O-CR72-、-CR72-NR6-または-NR6-CR72-であり、M1の2つの隣接するR7基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、3~7員のシクロアルキル基、3~7員のヘテロシクロアルキル基または5~6員のヘテロアリール基を形成することができるようなものであり;X1は、-CR5-または-N-であり;X2は、-CR5-または-N-であり;R1の各々は、独立して、C1-C6アルキル、-アルキレン-O-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記3~7員のシクロアルキル基、前記4~7員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、C1-C6アルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、C1-C6ハロアルキル、-SiR133、-CN、-OR3、-NR32、-COR10、-COOR3、-CONR32、-NHCOR10、-NHCONHR3、-NHCOOR3、-OCOR10、-SR3および-SO2R10から選択される、同一又は異なっていてもよい、3つまでの基で置換されていてもよく;R2の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、-OH、-O-C1-C6アルキル、ハロ、-CN、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-NC1-C6アルキル2、-NHCO-C1-C6アルキル、-CONH-C1-C6アルキル、-CONC1-C6アルキル2、またはSiR133であり;R3の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-C1-C6アルキレン-OCOC1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記3~7員のシクロアルキル基、前記4~7員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、独立して、-OH、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-NHC1-C6アルキルおよび-NC1-C6アルキル2から選択される3つまでの基で置換されていてもよく;R4の各々は、独立して、H、-C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-[CR72]qNR62、-COR1、-CO-[CR72]qNR62、-CO-[CR72]q-R1、-CO-[CR72]qNR6CO-R1、-CO[CR72]qNR6SO2-R1、-CO-[CR72]qNR6COO-R1、-CO-[CR72]qCOO-R1または-アルキレン-NR6-[CR72]q-NR6-COO-R1であり;R5の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、-SiR133、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R6の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記3~7員のシクロアルキル基、前記4~7員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、独立して、2つまでのR8基で置換されていてもよく、そしてここで、共通の窒素原子に結合している2つのR6基は、それらが結合している窒素原子と一緒に結合して、4~7員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;R7の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-アルキレン-O-C1-C6アルキル、シリルアルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記3~7員のシクロアルキル基、前記4~7員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、独立して、3つまでのR8基で置換されていてもよく、そしてここで、2つのジェミナルなR7基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に結合して、-C=O-、-C=S-、-C=NH-、-C=N-OH-、-C=N-C1-C6アルキル-、-C=N-O-C1-C6アルキル-、-C=N-3~7員のシクロアルキル-、-C=N=-O-3~7員のシクロアルキル-、-C=N-4~7員のヘテロシクロアルキル-、-C=N-O-4~7員のヘテロシクロアルキル-、3~7員のシクロアルキル基または4~7員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、2つの隣接する-CR72-基は結合して-C=O-C=O-、-C=S-C=S-、-C=O-C=S-または-C=S-C=O-基を形成できないようなものであり;R8の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、ハロ、-C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、-OH、-CONH-C1-C6アルキル、-CONC1-C6アルキル2、-O-C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-NC1-C6アルキル2および-NHCO-C1-C6アルキルまたは-SiR133であり;R10の各々は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;R11の各々は、独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、-[CR72]qNR62、-COR1、-CO-[CR72]qNR62、-CO-[CR72]qNR6CO-R1、-CO-[CR72]qNR6COO-R1、-CO-[CR72]qCOO-R1、-CO[CR72]qNR6SO2-R1または-アルキレン-NR6-[CR72]q-NR6-COO-R1であり;R12は、各々、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、-CN、-OR3、-NR32、-COR10、-COOR3、-CONR32、-NHCOR10、-NHCONHR3、-NHCOOR3、-OCOR10、-SR3、-SO2R10またはSiR133であり、ここで、2つのR12基は、それらが結合している炭素原子群と一緒に結合して、5~7員のシクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよく;R13の各々は、独立して、C1-C6アルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6ハロアルキル、-CNおよび-OR3から選択され、ここで、2つのR13基は、それらが結合しているケイ素原子と一緒に結合して、4~7員のケイ素含有ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく;R15の各々は、独立して、単環式5~7員のシリルヘテロシクロアルキル環または二環式7~11員の二環式シリルヘテロシクロアルキル環であり、ここで、前記シリルヘテロシクロアルキル環は、ヘテロ原子環員として:i1つの-SiR132-;ii1つの-NR4-;およびiii窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つの任意の追加のヘテロ原子環員;を含有し、そしてここで、R15基は、独立して、1または2個の環炭素原子上でR12と置換されていてもよく;R16の各々は、独立して:i-SiR133で置換されたC1-C6アルキル;ii-SiR133で置換された3~7員のシクロアルキル;iii-SiR133で置換された4~7員のヘテロシクロアルキル;iv-SiR133で置換されたフェニル;v-SiR133で置換された6員のヘテロアリールであって、ここで、該ヘテロアリールは、1または2個の環窒素原子を有し、他の環ヘテロ原子を有さない;またはvi-CH2r-R17;であり、そしてここで、R16が前記3~7員のシクロアルキル基、前記4~7員のヘテロシクロアルキル基、前記フェニル基または前記ヘテロアリール基である場合、R16は、、C1-C6アルキル、ハロ、-C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、-OH、-CONH-C1-C6アルキル、-CONC1-C6アルキル2、-O-C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-NC1-C6アルキル2および-NHCO-C1-C6アルキルから選択される、同一又は異なっていてもよい、3つまでの基で置換されていてもよく;R17の各々は、独立して:i1つの-SiR132-環員を有する5~7員のシリルシクロアルキル環;またはii1つの-SiR132-環員、および、同一又は異なっていてもよい、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1~2個のヘテロ原子環員を有する5~7員のシリルヘテロシクロアルキル環であって、-SiR132-基が環炭素原子にのみ結合しなければならないようなものである;またはiii1つの-SiR132-、および、同一又は異なっていてもよい、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1~3個のヘテロ原子環員を有する7~11員の二環式シリルヘテロシクロアルキル環;であり、ここで、R17基は、独立して、1または2個の環炭素原子上で2つまでのR12基と置換されていてもよく;qの各々は、独立して、1~4の範囲の整数であり;そしてrの各々は、独立して、0~6の範囲の整数であり、AおよびDの少なくとも一方は、R15または-アルキレン-NR16R11である。式Iの化合物本明細書中では縮合三環式シリル化合物とも称されるおよびその製薬上許容される塩は、例えば、HCVウイルス複製またはレプリコン活性を阻害するために、そして、患者においてHCV感染を治療または予防するために有用であり得る。特定の理論に縛られるものではないが、縮合三環式シリル化合物は、HCVNS5Aを阻害することによりHCVウイルス複製を阻害すると考えられる。したがって、本発明は、患者に有効量の少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物を投与することを含む、患者においてHCV感染を治療または予防する方法を提供する。本発明の詳細は、以下に付随する詳細な説明において示す。本明細書に記載と類似の任意の方法および材料が本発明の実践または試験で使用することができ、説明となる方法および材料をここに記載する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、以降の説明、実施例および添付の特許請求の範囲においてさらに説明され、またはそれらから明白となる。本発明は、新規な縮合三環式シリル化合物、少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物を含む組成物、および患者においてHCV感染を治療または予防するための縮合三環式シリル化合物の使用方法に関する。定義および略語本明細書において用いられる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は、その各々の出現で独立している。それにもかかわらず、別に述べられている場合を除いて、以下の定義は明細書および特許請求の範囲の全体を通して適用される。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を説明するために同義的に使用されてよい。化学物質が化学構造と化学名の両方を用いて言及され、その構造と命名との間にあいまいさが存在する場合は、構造が優先する。これらの定義は、用語がそれ自体で使用されているか又はその他の用語と組み合わせて使用されているかに関らず、特に断りのない限り適用される。そのため、アルキルの定義は、アルキル、ならびに、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、-O-アルキルなどのアルキル部分にあてはまる。本明細書においておよびこの開示を通じて、以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有するものと理解される。患者は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態では、患者はヒトである、別の実施形態では、患者はチンパンジーである。用語有効量とは、本明細書において、ウイルス性感染またはウイルス関連障害に罹患している患者に投与した場合に、所望の治療、寛解、阻害または予防効果を生じるのに効果的な、縮合三環式シリル化合物および/またはさらなる治療薬、またはその組成物の量をいう。本発明の併用療法では、有効量は、各々の個別の薬剤を示してもよいし、全体としての組合せを示してもよく、ここで、投与されるすべての薬剤の量は、全体として効果的であるが、ここで、組合せの成分となる薬剤は、個別には有効量で存在しない可能性がある。用語予防することとは、本明細書において、HCVウイルス性感染またはHCVウイルス関連障害に関して、HCV感染の可能性を低下させることをいう。用語アルキルとは、本明細書において、その水素原子の1つが1つの結合に置き換えられている脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は、直鎖状または分枝状であってよく、約1~約20個の炭素原子を含み得る。一実施形態では、アルキル基は、約1~約12個の炭素原子を含み得る。異なる実施形態では、アルキル基は1~6個の炭素原子C1-C6アルキルまたは約1~約4個の炭素原子C1-C4アルキルを含む。アルキル基の限定されない例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は、非置換であってもよく、同一または異なっていてよい1以上の置換基により置換されていてもよく、各々の置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、-O-アルキル、-O-アリール、-アルキレン-O-アルキル、アルキルチオ、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキル2、-NHシクロアルキル、-O-CO-アルキル、-O-CO-アリール、-O-CO-シクロアルキル、-COOHおよび-COO-アルキルからなる群から選択される。一実施形態では、アルキル基は直鎖状である。別の実施形態では、アルキル基は分枝状である。特に断りのない限り、アルキル基は非置換である。用語アルケニルとは、本明細書において、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有し、その水素原子の1つが1つの結合に置き換えられている脂肪族炭化水素基をいう。アルケニル基は、直鎖状または分枝状であってよく、約2~約15個の炭素原子を含有する。一実施形態では、アルケニル基は、約2~約12個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アルケニル基は、約2~約6個の炭素原子を含有する。アルケニル基の限定されない例としては、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、n-ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であってもよく、または同一または異なっていてよい1以上の置換基により置換されていてもよく、各々の置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、-O-アルキル、-O-アリール、-アルキレン-O-アルキル、アルキルチオ、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキル2、-NHシクロアルキル、-O-CO-アルキル、-O-CO-アリール、-O-CO-シクロアルキル、-COOHおよび-COO-アルキルからなる群から選択される。用語C2-C6アルケニルとは、2~6個の炭素原子を有するアルケニル基をいう。特に断りのない限り、アルケニル基は非置換である。用語アルキニルとは、本明細書において、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有し、その水素原子の1つが1つの結合に置き換えられている脂肪族炭化水素基をいう。アルキニル基は、直鎖状または分枝状であってよく、約2~約15個の炭素原子を含有する。一実施形態では、アルキニル基は、約2~約12個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アルキニル基は、約2~約6個の炭素原子を含有する。アルキニル基の限定されない例としては、エチニル、プロピニル、2-ブチニルおよび3-メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であってもよく、または同一または異なっていてよい1以上の置換基により置換されていてもよく、各々の置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、-O-アルキル、-O-アリール、-アルキレン-O-アルキル、アルキルチオ、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキル2、-NHシクロアルキル、-O-CO-アルキル、-O-CO-アリール、-O-CO-シクロアルキル、-COOHおよび-COO-アルキルからなる群から選択される。用語C2-C6アルキニルとは、2~6個の炭素原子を有するアルキニル基をいう。特に断りのない限り、アルキニル基は非置換である。用語アルキレンとは、本明細書において、アルキル基の水素原子の1つが結合に置き換えられている、上記定義のアルキル基をいう。アルキレン基の限定されない例としては、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CHCH3CH2CH2-、-CHCH3-および-CH2CHCH3CH2-が挙げられる。一実施形態では、アルキレン基は、1~約6個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキレン基は分枝状である。別の実施形態では、アルキレン基は、直鎖状である。一実施形態では、アルキレン基は、-CH2-である。用語C1-C6アルキレンとは、1~6個の炭素原子を有するアルキレン基をいう。用語アリールとは、本明細書において、約6~約14個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系をいう。一実施形態では、アリール基は、約6~約10個の炭素原子を含む。アリール基は、同一または異なっていてよい、以降に定義される1以上の環系置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、アリール基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基と縮合されていてもよい。アリール基の限定されない例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基は、フェニルである。特に断りのない限り、アリール基は非置換である。用語アリーレンとは、本明細書において、アリール基の環炭素から水素原子を除去することによる、上記定義のアリール基から誘導される二価の基をいう。アリーレン基は、約6~約14個の炭素原子を含む単環式または多環式環系から誘導することができる。一実施形態では、アリーレン基は、約6~約10個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アリーレン基は、ナフチレン基である。別の実施形態では、アリーレン基は、フェニレン基である。アリーレン基は、同一または異なっていてよい、以降に定義される1以上の環系置換基で置換されていてもよい。アリーレン基は二価であり、アリーレン基上のどちらか一方の利用可能な結合は、アリーレン基に隣接するどちらか一方の基に連結することができる。例えば、そのアリーレン基が:である、基A-アリーレン-Bは、の両方を表すことが理解される。一実施形態では、アリーレン基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基と縮合されていてもよい。アリーレン基の限定されない例としては、フェニレンおよびナフタレンが挙げられる。一実施形態では、アリーレン基は非置換である。別の実施形態では、アリーレン基は、である。特に断りのない限り、アリーレン基は非置換である。用語シクロアルキルとは、本明細書において、約3~約10個の環炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系をいう。一実施形態では、シクロアルキルは、約5~約10個の環炭素原子を含む。別の実施形態では、シクロアルキルは、約3~約7個の環原子を含む。別の実施形態では、シクロアルキルは、約5~約6個の環原子を含む。用語シクロアルキルは、アリール例えば、ベンゼンまたはヘテロアリール環と縮合している、上記定義のシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの限定されない例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの限定されない例としては、1-デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同一または異なっていてよい、以降に定義される1以上の環系置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基は非置換である。用語3~7員のシクロアルキルとは、3~7個の環炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。特に断りのない限り、シクロアルキル基は非置換である。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。そのようなシクロアルキル基本明細書においてシクロアルカノイル基とも称されるの説明となる例としては、限定されるものではないが、シクロブタノイル:である。用語シクロアルケニルとは、本明細書において、約4~約10個の環炭素原子を含み、少なくとも1つの環内二重結合を含有する非芳香族単環式または多環式環系をいう。一実施形態では、シクロアルケニルは、約4~約7個の環炭素原子を含む。別の実施形態では、シクロアルケニルは、5または6個の環原子を含有する。単環式シクロアルケニルの限定されない例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ-1,3-ジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、同一または異なっていてよい、以降に定義される1以上の環系置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。一実施形態では、シクロアルケニル基は、シクロペンテニルである。別の実施形態では、シクロアルケニル基は、シクロヘキセニルである。用語4~7員のシクロアルケニルとは、4~7個の環炭素原子を有するシクロアルケニル基をいう。特に断りのない限り、シクロアルケニル基は、非置換である。用語ハロとは、本明細書において、-F、-Cl、-Brまたは-Iをいう。用語ハロアルキルとは、本明細書において、アルキル基の水素原子の1以上がハロゲンに置き換えられている上記定義のアルキル基をいう。一実施形態では、ハロアルキル基は、1~6個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアルキル基は、1~3個のF原子で置換されている。ハロアルキル基の限定されない例としては、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Clおよび-CCl3が挙げられる。用語C1-C6ハロアルキルとは、1~6個の炭素原子を有するハロアルキル基をいう。用語ヒドロキシアルキルとは、本明細書において、アルキル基の水素原子の1以上が-OH基で置き換えられている上記定義のアルキル基をいう。一実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、1~6個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の限定されない例としては、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OHおよび-CH2CHOHCH3が挙げられる。用語C1-C6ヒドロキシアルキルとは、1~6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基をいう。用語ヘテロアリールとは、本明細書において、環原子の1~4個が、独立してO、NまたはSであり、残りの環原子が炭素原子である、約5~約14個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系をいう。一実施形態では、ヘテロアリール基は、5~10個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は単環式であり、5または6個の環原子を有する別の実施形態では、ヘテロアリール基は、二環式である。ヘテロアリール基は、同一または異なっていてよい、以降に定義される1以上の環系置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は環炭素原子によって連結され、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するN-オキシドに酸化されていてもよい。用語ヘテロアリールは、ベンセン環と縮合している、上記定義のヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの限定されない例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドンN-置換ピリドンを含む、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4-トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、ならびにそのすべての異性体が挙げられる。また、用語ヘテロアリールは、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどもいう。一実施形態では、ヘテロアリール基は、5員のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、6員のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、ベンセン環と縮合した5または6員のヘテロアリール基を含む。特に断りのない限り、ヘテロアリール基は非置換である。用語ヘテロアリーレンとは、本明細書において、ヘテロアリール基の環炭素または環へテロ原子から水素原子を除去することによる、上記定義のヘテロアリール基から誘導される二価の基をいう。ヘテロアリーレン基は、環原子の1~4個が、各々独立してO、NまたはSであり、残りの環原子が炭素原子である、約5~約14個の環原子を含む単環式または多環式環系から誘導することができる。ヘテロアリーレン基は、同一または異なっていてよい、以降に定義される1以上の環系置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリーレン基は、環炭素原子により、または開放原子価openvalenceをもつ窒素原子により連結されており、ヘテロアリーレンの任意の窒素原子は、対応するN-オキシドに酸化されていてもよい。また、用語ヘテロアリーレンは、ベンセン環と縮合している、上記定義のヘテロアリーレン基も包含する。ヘテロアリーレンの限定されない例としては、ピリジレン、ピラジニレン、フラニレン、チエニレン、ピリミジニレン、ピリドニレンN-置換ピリドニルから誘導されるものを含む、イソキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、チオフェニレン、フラザニレン、ピロリレン、トリアゾリレン、1,2,4-チアジアゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、キノキサリニレン、フタラジニレン、オキシインドリレンoxindolylene、イミダゾ[1,2-a]ピリジニレン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリレン、ベンゾフラザニレン、インドリレン、アザインドリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾチエニレン、キノリニレン、イミダゾリレン、ベンズイミダゾリレン、チエノピリジレン、キナゾリニレン、チエノピリミジレン、ピロロピリジレン、イミダゾピリジレン、イソキノリニレン、ベンゾアザインドリレン、1,2,4-トリアジニレン、ベンゾチアゾリレンなど、ならびにそのすべての異性体が挙げられる。また、用語ヘテロアリーレンとは、部分的に飽和したヘテロアリーレン部分、例えば、テトラヒドロイソキノリレン、テトラヒドロキノリレンなどもいう。ヘテロアリーレン基は、二価であり、ヘテロアリーレン環上のどちらか一方の利用可能な結合は、ヘテロアリーレン基に隣接するどちらか一方の基に連結することができる。例えば、そのヘテロアリーレン基が、である、基A-ヘテロアリーレン-Bは、の両方を表すことが理解される。一実施形態では、ヘテロアリーレン基は、単環式ヘテロアリーレン基または二環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、単環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、二環式ヘテロアリーレン基である。さらに別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、約5~約10個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、単環式であり、5または6個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、二環式であり、9または10個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、5員の単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は6員の単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、二環式ヘテロアリーレン基は、ベンセン環と縮合した5または6員の単環式ヘテロアリーレン基を含む。特に断りのない限り、ヘテロアリーレン基は非置換である。用語ヘテロシクロアルキルとは、本明細書において、3~約11個の環原子を含み、環原子の1~4個が独立してO、S、NまたはSiであり、残りの環原子が炭素原子である非芳香族飽和単環式または多環式環系をいう。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素、環ケイ素原子または環窒素原子を介して連結することができる。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、約3~約7個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、約4~約7個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、二環式であり、約7~約11個の環原子を有する。さらに別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、5または6個の環原子を有する。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、二環式である。該環系には隣接する酸素および/または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環の任意の-NH基は、保護されていてもよく、例えば、-NBOC、-NCbz、-NTos基などとして存在してよく;そのような保護ヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部とみなされる。また、用語ヘテロシクロアルキルは、アリール例、ベンゼンまたはヘテロアリール環と縮合している、上記定義のヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は、同一または異なっていてよい、以降に定義される1以上の環系置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、対応するN-オキシド、S-オキシドまたはS,S-ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の限定されない例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、δ-ラクタム、δ-ラクトン、シラシクロペンタン、シラピロリジンなど、ならびにそのすべての異性体が挙げられる。シリル含有ヘテロシクロアルキル基の限定されない説明となる例としては、が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。そのようなヘテロシクロアルキル基の説明となる例は、である。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、5員の単環式ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、6員の単環式ヘテロシクロアルキルである。用語3~7員の単環式シクロアルキルは、3~7個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基をいう。用語4~7員の単環式シクロアルキルは、4~7個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基をいう。用語7~11員の二環式ヘテロシクロアルキルは、7~11個の環原子を有する二環式ヘテロシクロアルキル基をいう。特に断りのない限り、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。用語ヘテロシクロアルケニルとは、本明細書において、4~10個の環原子および少なくとも1つの環内の炭素-炭素または炭素-窒素二重結合を含有する、上記定義のヘテロシクロアルキル基をいう。ヘテロシクロアルケニル基は、環炭素または環窒素原子によって連結することができる。一実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、4~7個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、5または6個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、二環式である。ヘテロシクロアルケニル基は、環系置換基が上記定義の1以上の環系置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するN-オキシド、S-オキシドまたはS,S-ジオキシドに酸化されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基の限定されない例としては、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2-ジヒドロピリジニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、2-イミダゾリニル、2-ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ-置換ジヒドロフラニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。一実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、5員のヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、6員のヘテロシクロアルケニルである。用語4~7員のヘテロシクロアルケニルは、4~7個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル基をいう。特に断りのない限り、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。用語環系置換基とは、本明細書において、例えば環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基をいう。環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、-アルキレン-アリール、-アリーレン-アルキル、-アルキレン-ヘテロアリール、-アルケニレン-ヘテロアリール、-アルキニレン-ヘテロアリール、-OH、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、-O-アルキル、-O-ハロアルキル、-アルキレン-O-アルキル、-O-アリール、-O-アルキレン-アリール、アシル、-CO-アリール、ハロ、-NO2、-CN、-SF5、-COOH、-COO-アルキル、-COO-アリール、-COO-アルキレン-アリール、-SO-アルキル、-SO2-アルキル、-SO-アリール、-SO2-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-ヘテロアリール、-S-アルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-アルキレン-アリール、-S-アルキレン-ヘテロアリール、-SO2-アルキレン-アリール、-SO2-アルキレン-ヘテロアリール、-Siアルキル2、-Siアリール2、-Siヘテロアリール2、-Siアルキルアリール、-Siアルキルシクロアルキル、-Siアルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-O-CO-アルキル、-O-CO-アリール、-O-CO-シクロアルキル、-C=N-CN-NH2、-C=NH-NH2、-C=NH-NHアルキル、-NY1Y2、-アルキレン-NY1Y2、-CONY1Y2および-SO2NY1Y2、-からなる群から選択され、ここで、Y1およびY2は同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよび-アルキレン-アリールからなる群から選択される。また、環系置換基は、環系上の2つの隣接する炭素原子上の2つの利用可能な水素各々の炭素に1つのHを同時に置き換える、単一の部分も意味し得る。そのような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、-CCH32-などであり、それらは、部分、例えば:などを形成する。用語シリルアルキルとは、本明細書において、アルキル基の水素原子の1以上が-SiRx3基で置き換えられている、上記定義のアルキル基を示し、ここでRxは、各々独立して、C1-C6アルキル、フェニルまたは3~6員のシクロアルキル基である。一実施形態では、シリルアルキル基は、1~6個の炭素原子を有する。別の実施形態では、シリルアルキル基は、-SiCH33部分を含有する。シリルアルキル基の限定されない例としては、-CH2-SiCH33および-CH2CH2-SiCH33が挙げられる。用語置換されるとは、指定された原子上の1以上の水素が既存の条件下で指定された原子の通常の原子価を超えず、かつその置換により安定した化合物が得られることを条件に、示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。置換基および/または変数の組合せは、かかる組合せが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。安定した化合物または安定した構造は、反応混合物から有用な純度となるような単離に耐え、そして有効な治療薬に処方できるほど十分に頑強である化合物を意味する。用語実質的に精製された形態でとは、本明細書において、化合物が合成プロセス例えば反応混合物、天然源またはそれらの組合せから単離された後の化合物の物理的な状態をいう。また、用語実質的に精製された形態では、精製プロセス、あるいは本明細書に記載または当業者に周知のプロセス例えばクロマトグラフィー、再結晶化などから得た後の、本明細書に記載または当業者に周知の標準的な分析技法により特徴付けが可能であるほどに十分な純度の化合物の物理的な状態をいう。本明細書中の本文、スキーム、実施例および表において、不飽和原子価をもつ任意の炭素ならびにヘテロ原子は、該原子価を満たす十分な数の水素原子を有することが意図されることにも注意するべきである。化合物中の官能基が保護されたと称される場合、これは、化合物が反応に供される場合に、その基が保護された位置で望ましくない副反応を妨げるために修飾された形態であることを意味する。適した保護基は、例えば、T.W.Greeneetal,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis1991,Wiley,NewYorkなどの標準的な教科書を参照することにより認識されるのと同様に、当業者に認識できるものである。任意の置換基または変数例、アルキル、R6、Raなどが任意の構成要素または式Iにおいて2回以上出現する場合、各々の出現でのその定義は、特に断りのない限り、あらゆるその他の出現のその定義とは独立している。本明細書において、用語組成物は、特定の成分を特定の量で含む生成物、および特定の量の特定の成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書において意図される。プロドラッグの考察は、A.C.S.SymposiumSeriesのT.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems198714、およびBioreversibleCarriersinDrugDesign,1987EdwardB.Roche,ed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPressに提供される。用語プロドラッグとは、インビボで変換されて縮合三環式シリル化合物または該化合物の製薬上許容される塩または溶媒和物をもたらす化合物例、薬物前駆体を意味する。変換は、様々な機構により例、代謝または化学プロセスにより、例えば、血液中での加水分解などによって起こりうる。例えば、縮合三環式シリル化合物または該化合物の製薬上許容される塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、基、例えば、C1-C8アルキル、C2-C12アルカノイルオキシメチル、4~9個の炭素原子を有する1-アルカノイルオキシエチル、5~10個の炭素原子を有する1-メチル-1-アルカノイルオキシ-エチル、3~6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4~7個の炭素原子を有する1-アルコキシカルボニルオキシエチル、5~8個の炭素原子を有する1-メチル-1-アルコキシカルボニルオキシエチル、3~9個の炭素原子を有するN-アルコキシカルボニルアミノメチル、4~10個の炭素原子を有する1-N-アルコキシカルボニルアミノエチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-C1-C2アルキルアミノC2-C3アルキル例えばβ-ジメチルアミノエチルなど、カルバモイル-C1-C2アルキル、N,N-ジC1-C2アルキルカルバモイル-C1-C2アルキルおよびピペリジノ-、ピロリジノ-またはモルホリノC2-C3アルキルなどで置き換えることにより形成されるエステルを含み得る。同様に、縮合三環式シリル化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、基、例えば、C1-C6アルカノイルオキシメチル、1-C1-C6アルカノイルオキシエチル、1-メチル-1-C1-C6アルカノイルオキシエチル、C1-C6アルコキシカルボニルオキシメチル、N-C1-C6アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、C1-C6アルカノイル、α-アミノC1-C4アルキル、α-アミノC1-C4アルキレン-アリール、アリールアシルおよびα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミノアシルなどで置き換えることにより形成され得、ここで、各々のα-アミノアシル基は、独立して、天然に存在するL-アミノ酸、-POOH2、-POOC1-C6アルキル2またはグリコシル炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から生じるラジカルなどから選択される。縮合三環式シリル化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、基、例えば、R-カルボニル-、RO-カルボニル-、NRR’-カルボニル-ここで、RおよびR’は、各々独立して、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキル、ベンジル、天然α-アミノアシルである、-COHCOOY1ここで、Y1は、H、C1-C6アルキルまたはベンジルである、-COY2Y3ここで、Y2は、C1-C4アルキルであり、Y3は、C1-C6アルキル;カルボキシC1-C6アルキル;アミノC1-C4アルキルまたはモノ-N-またはジ-N,N-C1-C6アルキルアミノアルキルである;-CY4Y5ここで、Y4は、Hまたはメチルであり、Y5は、モノ-N-またはジ-N,N-C1-C6アルキルアミノモルホリノ;ピペリジン-1-イルまたはピロリジン-1-イルであるなどで置き換えることにより形成され得る。本化合物の製薬上許容されるエステルとしては、以下の群:1ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、該エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖アルキル例、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、t-ブチル,sec-ブチルまたはn-ブチル、アルコキシアルキル例、メトキシメチル、アラルキル例、ベンジル、アリールオキシアルキル例えば、フェノキシメチル、アリール例、例えば、ハロゲン、C1-C4アルキル、-O-C1-C4アルキルまたはアミノで置換されていてもよいフェニルから選択される;2スルホン酸エステル、例えば、アルキル-またはアラルキルスルホニル例えば、メタンスルホニルなど;3アミノ酸エステル例、L-バリルまたはL-イソロイシル;4ホスホン酸エステル、ならびに5一-、二-または三リン酸エステル、が挙げられる。リン酸エステルは、例えば、C1-20アルコールまたはその反応性誘導体、または2,3-ジC6-24アシルグリセロールによってさらにエステル化することができる。本発明の1以上の化合物は、製薬上許容される溶媒、例えば水、エタノールなどの溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在することができ、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。溶媒和物とは、本発明の化合物と1以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオンおよび共有結合を伴う。一部の例では、溶媒和物は、例えば1以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に単離が可能となる。溶媒和物は、液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の限定されない例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。水和物は、溶媒分子が水である溶媒和物である。本発明の1以上の化合物は、溶媒和物に変換されていてもよい。溶媒和物の調製は一般に公知である。したがって、例えば、M.Cairaetal,J.PharmaceuticalSci.,933,601-6112004には、抗真菌薬フルコナゾールの酢酸エチル中ならびに水からの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、E.C.vanTonderetal,AAPSPharmSciTechours.,51,article122004;およびA.L.Binghametal,Chem.Commun.,603-6042001に記載されている。典型的な限定されないプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒有機もしくは水またはそれらの混合物に室温よりも高い温度で溶解し、そして結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却し、その後に標準法によって単離することを伴う。分析技法、例えばIR分光法などは、結晶中の溶媒または水の存在を溶媒和物または水和物として示す。縮合三環式シリル化合物は、塩を形成することができ、それも本発明の範囲内である。本明細書において、縮合三環式シリル化合物への言及には、特に断りのない限りその塩への言及も含まれるものと理解される。本明細書において用いられる用語塩類は、無機および/または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機および/または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。その上、縮合三環式シリル化合物が、塩基性部分、例えば限定されるものではないがピリジンまたはイミダゾールなどと、酸性部分、例えば限定されるものではないがカルボン酸などの両方を含有する場合、双性イオン内塩が形成されることがあり、それらは本明細書において用いられる用語塩類に含まれる。一実施形態では、塩は、製薬上許容されるすなわち無毒で、生理学的に許容される塩である。別の実施形態では、塩は、製薬上許容される塩以外である。式Iの化合物の塩は、例えば、縮合三環式シリル化合物と一定量、例えば等量などの酸または塩基を、媒質中、例えば塩が沈殿する媒質中または水性媒質中に続く凍結乾燥により、反応させて形成することができる。例となる酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩メシル酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩トシル酸塩としても公知などが挙げられる。一実施形態では、式Iの化合物は、その二塩酸塩として存在する。別の実施形態では、式Iの化合物は、その二メシル酸塩として存在する。更に、塩基性医薬化合物からの製薬上有用な塩の形成に適していると一般に考えられる酸が、例えば、P.Stahletal,CamilleG.eds.HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse,2002Zurich:Wiley-VCH;S.Bergeetal,JournalofPharmaceuticalSciences19776611-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics198633201-217;Andersonetal,ThePracticeofMedicinalChemistry1996,AcademicPress,NewYork;およびTheOrangeBook米国食品医薬品局ワシントンD.C.のウェブサイト上に考察されている。これらの開示は、参照により本明細書に援用される。例となる塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基例えば、有機アミンとの塩、例えばジシクロヘキシルアミン、t-ブチルアミン、コリン、ならびにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リジンなどが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル例、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル、硫酸ジアルキル例、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル、長鎖ハロゲン化物例、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル、ハロゲン化アラルキル例、臭化ベンジルおよびフェネチルなどの薬剤で四級化することができる。かかる酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲内の製薬上許容される塩であることが意図され、すべての酸および塩基塩は、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離形態と等価とみなされる。ジアステレオマー混合物は、それらの物理的化学的相違に基づいて、当業者に周知の方法により、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶により、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物例、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物のようなキラル補助剤との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する例、加水分解することにより分離することができる。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラル出発物質を使用することにより、または塩分割技法を用いることにより調製することもできる。また、一部の縮合三環式シリル化合物は、アトロプ異性体例、置換ビアリールである可能性があり、本発明の一部とみなされる。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー技法を用いて直接分離することもできる。縮合三環式シリル化合物は、異なる互変異性型で存在することも可能であり、かかる型はすべて本発明の範囲内に包含される。例えば、該化合物のケト-エノールおよびイミン-エナミン型はすべて本発明に含まれる。本発明の化合物のすべての立体異性体例えば、幾何異性体、光学異性体など該化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体も含む、例えば、エナンチオマー型不斉炭素の不在下でさえも存在し得る、回転異性体型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む、様々な置換基上の不斉炭素によって存在し得る立体異性体類は、本発明の範囲内であることを意図する。縮合三環式シリル化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス-およびトランス-体の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、その他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、あるいは、例えば、ラセミ化合物として、あるいはすべてまたは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC1974勧告により規定されるSまたはR立体配置を有することができる。用語塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグなどの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しくあてはまることが意図される。式Iの化合物において、原子は、その天然の同位体存在度を示してよく、または1以上の原子は、同じ原子番号を有するが天然に優勢に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する特定の同位体に人工的に濃縮してもよい。本発明は、一般式Iの化合物のすべての適した同位体変化形を含むことを意味する。例えば、水素Hの異なる同位体形には、プロチウム1Hおよび重水素2Hが含まれる。プロチウムは、天然に見出される優勢な水素同位体である。重水素を濃縮することにより、ある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期を増加させる、または必要用量を減少させるなどの利点を得ることができ、あるいは、生体試料の特徴付けの基準として有用な化合物を得ることができる。式Iの同位体濃縮化合物は、過度の実験を行うことなく、当業者に周知の従来技法によるか、または本明細書のスキームおよび実施例に記載されるものに類似のプロセスにより、適切な同位体濃縮試薬および/または中間体を用いて調製することができる。一実施形態では、式Iの化合物は、その水素原子の1以上を重水素に置き換えられている。縮合三環式シリル化合物の多形体、ならびに該縮合三環式シリル化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグは、本発明に含められることが意図される。次の略語は、以下で使用され、次の意味を有する:Acは、アシルであり;AcOHは、酢酸であり;BF3OEt2は、三フッ化ホウ素エーテラートであり;BOCまたはBocは、tert-ブチルオキシカルボニルであり;Boc2Oは、Boc無水物であり;Boc-Pro-OHは、Boc保護プロリンであり;L-Boc-Val-OHは、Boc保護L-バリンであり;n-BuLiは、n-ブチルリチウムであり;dbaは、ジベンジリデンアセトンであり;DCMは、ジクロロメタンであり;DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンであり;DMEは、ジメトキシエタンであり;DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドであり;dppfは、ジフェニルホスフィノフェロセンであり;DMSOは、ジメチルスルホキシドであり;EtOAcは、酢酸エチルであり;Et2Oは、ジエチルエーテルであり;Et3Nは、トリエチルアミンであり;HATUは、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり;HgOAc2は、酢酸第二水銀であり;HPLCは、高速液体クロマトグラフィーであり;HRMSは、高分解能質量分析であり;KOAcは、酢酸カリウムであり;ローソン試薬は、2,4-ビス4-メトキシフェニル-1,3-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィドであり;LCMSは、液体クロマトグラフィー/質量分析であり;LRMSは、低分解能質量分析であり;mCPBAは、m-クロロ過安息香酸であり;MeOHは、メタノールであり;MTBEは、tert-ブチルメチルエーテルであり;NBSは、N-ブロモスクシンイミドであり;NH4OAcは、酢酸アンモニウムであり;PdPPh34は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0であり;PdCl2dppf2は、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIであり;PdCl2dppf2CH2Cl2は、[1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIジクロロメタン錯体であり;ピナコール2B2は、ビスピナコラトジボロンであり;PPTSは、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム塩であり;RPLCは、逆相液体クロマトグラフィーであり;SEM-Clは、塩化2-トリメチルシリルエトキシメチルであり;TBAFは、フッ化テトラブチルアンモニウムであり;TBAIは、ヨウ化テトラブチルアンモニウムであり;TBDMSClは、塩化tert-ブチルジメチルシリルであり;TFAは、トリフルオロ酢酸であり;THFは、テトラヒドロフランであり;TLCは、薄層クロマトグラフィーであり;XPhosは、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルであり;そして、Z-Pro-OHは、N-ベンジルオキシカルボニル-L-プロリンである。式Iの化合物本発明は、式Iの縮合三環式シリル化合物:およびその製薬上許容される塩を提供し、式中、A、B、C、D、M1、X1およびX2は、式Iの化合物について上記に定義されている。一実施形態では、式Iの化合物として、Aは、から選択される。別の実施形態では、式Iの化合物として、Aは、から選択される。一実施形態では、式Iの化合物として、Bは、5員の単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、式Iの化合物として、Bは、である。別の実施形態では、式Iの化合物として、Cは、単環式ヘテロアリーレンである。さらに別の実施形態では、式Iの化合物として、Cは、6員の単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、式Iの化合物として、Cは、5員の単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、式Iの化合物として、Cは、二環式ヘテロアリーレンである。なお別の実施形態では、式Iの化合物として、Cは、であり、ここで、R12は、ハロ、3~7員のシクロアルキル、5員または6員のヘテロアリール、-O-C1-C6アルキル、-O-C1-C6ヒドロキシアルキルおよび-O-C1-C6アルキレン-OCO-C1-C6アルキルから選択される単一の環置換基である。さらなる実施形態では、式Iの化合物として、Cは、であり、ここで、R12は、F、-OCH3、ピリジル、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCOCH3、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の環置換基である。別の実施形態では、式Iの化合物として、Cは、である。一実施形態では、式Iの化合物として、Dは、から選択される。別の実施形態では、式Iの化合物として、Dは、から選択される。一実施形態では、式Iの化合物として、次の基:は、次の構造:を有する。別の実施形態では、式Iの化合物として、次の基:は、次の構造:を有する。別の実施形態では、式Iの化合物として、次の基:は、次の構造:を有する。一実施形態では、式Iの化合物として、AおよびDは、各々独立してから選択される。さらなる実施形態では、式Iの化合物として、AおよびDは、各々、から選択され、R4は、各々、である。一実施形態では、式Iの化合物として、AおよびDは、独立してから選択され;Bは、5員の単環式ヘテロアリーレンであり;Cは、であり、ここで、R12は、F、-OCH3、ピリジル、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCOCH3、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の環置換基であり;そしてR4は、各々、である。一実施形態では、式Iの化合物は、式Ia:およびその製薬上許容される塩を有し、ここで、Aは、-アルキレン-NR7R11、-アルキレン-NR16R11、4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル、7~11員の二環式ヘテロシクロアルキルまたはR15であり、ここで、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記7~11員の二環式ヘテロシクロアルキル基または前記R15基は、3~7員のシクロアルキル基、4~7員のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく;そしてここで、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記7~11員の二環式ヘテロシクロアルキル基またはR15基は、独立して、1以上の環窒素原子上でR4と、そして1以上の環炭素原子上でR12と置換されていてもよく、同じ環炭素原子上の2つのR12基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、スピロ環式3~7員のシクロアルキル基またはスピロ環式4~7員のヘテロシクロアルキル基を形成することができるようなものであり;Dは、-アルキレン-NR7R11、-アルキレン-NR16R11、4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル、7~11員の二環式ヘテロシクロアルキルまたはR15であり、ここで、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記7~11員の二環式ヘテロシクロアルキル基または前記R15基は、3~7員のシクロアルキル基、4~7員のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく;そしてここで、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記7~11員の二環式ヘテロシクロアルキル基またはR15基は、独立して、1以上の環窒素原子上でR4と、そして1以上の環炭素原子上でR12と置換されていてもよく、同じ環炭素原子上の2つのR12基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、スピロ環式3~7員のシクロアルキル基またはスピロ環式4~7員のヘテロシクロアルキル基を形成することができるようなものであり;そしてC、M1、X1およびX2は、式Iの化合物について上記に定義されている。一実施形態では、式Iaの化合物として、Aは、から選択される。別の実施形態では、式Iaの化合物として、Aは、から選択される。一実施形態では、式Iaの化合物として、Bは、少なくとも1つの窒素原子を含有する5員の単環式ヘテロアリーレン基であり、ここで、前記5員の単環式ヘテロアリーレン基は、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジン環と縮合されていてもよく、そしてここで、前記5員の単環式ヘテロアリーレン基またはその縮合対応物は、独立して、1以上の環窒素原子上でR6と、そして1以上の環炭素原子上でR12と置換されていてもよい。一実施形態では、式Iaの化合物として、Bは、5員の単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、式Iaの化合物として、Bは、である。別の実施形態では、式Iaの化合物として、Cは、単環式ヘテロアリーレンである。さらに別の実施形態では、式Iaの化合物として、Cは、6員の単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、式Iaの化合物として、Cは、5員の単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、式Iaの化合物として、Cは、二環式ヘテロアリーレンである。なお別の実施形態では、式Iaの化合物として、Cは、であり、ここで、R12は、ハロ、3~7員のシクロアルキル、5員または6員のヘテロアリール、O-C1-C6アルキル、-O-C1-C6ヒドロキシアルキルおよび-O-C1-C6アルキレン-OCO-C1-C6アルキルから選択される任意の環置換基である。さらなる実施形態では、式Iaの化合物として、Cは、であり、ここで、R12は、F、-OCH3、ピリジル、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCOCH3、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の環置換基である。別の実施形態では、式Iaの化合物として、Cは、である。一実施形態では、式Iaの化合物として、Dは、から選択される。別の実施形態では、式Iaの化合物として、Dは、から選択される。一実施形態では、式Iaの化合物として、次の基:は、次の構造を有する。別の実施形態では、式Iaの化合物として、次の基:は、次の構造を有する。別の実施形態では、式Iaの化合物として、次の基:は、次の構造を有する。一実施形態では、式Iaの化合物として、AおよびDは、各々独立して、から選択される。さらなる実施形態では、式Iaの化合物として、AおよびDは、各々独立して、から選択される。別の実施形態では、式Iaの化合物として、AおよびDは、各々、から選択され、R4は、各々、である。一実施形態では、式Iaの化合物として、AおよびDは、各々独立して、4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル、7~11員の二環式ヘテロシクロアルキルまたはR15であり、ここで、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル基または前記R15基は、3~7員のシクロアルキル基、4~7員のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく;そしてここで、前記4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル基は、独立して、1以上の環窒素原子上でR4と、そして1以上の環炭素原子上でR12と置換されていてもよく、同じ環炭素原子上の2つのR12基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、スピロ環式3~7員のシクロアルキル基またはスピロ環式4~7員のヘテロシクロアルキル基を形成することができるようなものであり;ここで、前記AおよびDの少なくとも1つは、R15である。別の実施形態では、式Iaの化合物として、AおよびDは、各々独立して、から選択され;Bは、5員の単環式ヘテロアリーレンであり;Cは、であり、ここで、R12は、F、-OCH3、ピリジル、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCOCH3、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の環置換基である。一実施形態では、式Iaの化合物として、AおよびDは、各々独立して、から選択され;Bは、5員の単環式ヘテロアリーレンであり;Cは、であり、ここで、R12は、F、-OCH3、ピリジル、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCOCH3、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の環置換基であり;そしてR4は、各々、である。別の実施形態では、式Iの化合物は、式Ib:を有し、およびその製薬上許容される塩であり、ここで、A、C、D、M1、X1およびX2は、式Iaの化合物として上記に定義され、Bは、少なくとも1つの窒素原子を含有する5員の単環式ヘテロアリーレン基であり、ここで、前記5員の単環式ヘテロアリーレン基は、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジン環と縮合されていてもよく、そしてここで、前記5員の単環式ヘテロアリーレン基またはその縮合対応物は、独立して、1以上の環窒素原子上でR6と、そして1以上の環炭素原子上でR12と置換されていてもよい。一実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、-アルキレン-NR7R11である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、-アルキレン-NR16R11である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、4~7員のヘテロシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、R15である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、から選択される。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、から選択される。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、から選択される。さらに別の実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、から選択される。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、から選択される。なお別の実施形態では、Aは、から選択される。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、であり、ここで、R12の各々は、独立して、HまたはFである。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、である。さらなる実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、から選択され、R4は、であり、ここで、R1は、H、アルキル、ハロアルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そして、Raは、アルキル、ハロアルキル、シリルアルキル、3~7員のシクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、から選択され、R4は、であり、ここで、Raは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、シクロプロピル、-CH2CH2SiCH33、-CH2CH2CF3、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、そして、R1は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、から選択され、R4は、である。なお別の実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、であり、ここで、R12の各々は、独立して、HまたはFであり;R4は、である。なお別の実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、であり、そしてR4は、である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Aは、-アルキレン-Nアルキル-CO-CHアルキル-NHCOO-アルキル、-アルキレン-Nシクロアルキル-CO-CHアルキル-NHCOO-アルキル、-アルキレン-Nシクロアルキル-CO-CHシクロアルキル-NHCOO-アルキル、-アルキレン-Nシクロアルキル-CO-CHアリール-NHCOO-アルキルまたは-アルキレン-Nシクロアルキル-CO-CHヘテロアリール-NHCOO-アルキルである。一実施形態では、式Ibの化合物として、Bは、5員の単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Bは、である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Cは、単環式ヘテロアリーレンである。さらに別の実施形態では、式Ibの化合物として、Cは、6員の単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Cは、5員の単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Cは、二環式ヘテロアリーレンである。さらに別の実施形態では、式Ibの化合物として、Cは、であり、ここで、R12は、ハロ、3~7員のシクロアルキル、5員または6員のヘテロアリール、-O-C1-C6アルキル、-O-C1-C6ヒドロキシアルキルおよび-O-C1-C6アルキレン-OCO-C1-C6アルキルから選択される任意の環置換基である。さらなる実施形態では、式Ibの化合物として、Cは、であり、ここで、R12は、F、-OCH3、ピリジル、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCOCH3、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の環置換基である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Cは、である。一実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、-アルキレン-NR7R11である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、-アルキレン-NR16R11である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、4~7員のヘテロシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、R15である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、から選択される。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、から選択される。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、から選択される。さらに別の実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、から選択される。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、から選択される。なお別の実施形態では、Dは、から選択される。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、であり、ここで、R12の各々は、独立して、HまたはFである。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、である。さらなる実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、から選択され、そして、R4は、であり、ここで、R1は、H、アルキル、ハロアルキル、3~7員のシクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そして、Raは、アルキル、ハロアルキル、シリルアルキル、3~7員のシクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、から選択され、R4は、であり、ここで、Raは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、シクロプロピル、-CH2CH2SiCH33、-CH2CH2CF3、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、そして、R1は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、から選択され、そして、R4は、である。なお別の実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、であり、ここで、R12の各々は、独立して、HまたはFであり;そして、R4は、である。なお別の実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、であり、そして、R4は、である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、Dは、-アルキレン-Nアルキル-CO-CHアルキル-NHCOO-アルキル、-アルキレン-Nシクロアルキル-CO-CHアルキル-NHCOO-アルキル、-アルキレン-Nシクロアルキル-CO-CHシクロアルキル-NHCOO-アルキル、-アルキレン-Nシクロアルキル-CO-CHアリール-NHCOO-アルキルまたは-アルキレン-Nシクロアルキル-CO-CHヘテロアリール-NHCOO-アルキルである。一実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、結合である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-SO2-である別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-O-である。さらに別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-CR72-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-CH2-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-NR6-である。なお別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、結合である。さらなる実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-CR2=CR2-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-CH=CH-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-CH=N-である。さらに別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-N=CH-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-CR72-O-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-O-CR72-である。なお別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-CR72-NR6-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-NR6-CR72-である。一実施形態では、式Ibの化合物として、X1は、=CR5-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、X1は、=N-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、X1は、-CH-である。一実施形態では、式Ibの化合物として、X2は、=CR5-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、X2は、=N-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、X2は、-CH-である。一実施形態では、式Ibの化合物として、X1およびX2は、各々、-CH-である。一実施形態では、式Ibの化合物として、次の基:は、次の構造:を有する。別の実施形態では、式Ibの化合物として、次の基:は、次の構造:を有する。別の実施形態では、式Ibの化合物として、次の基:は、次の構造:を有する。一実施形態では、式Ibの化合物として、AおよびDの両方でなく一方は、R15である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、AおよびDの各々は、R15である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、AおよびDは、各々独立して、から選択される。別の実施形態では、式Ibの化合物として、AおよびDは、各々独立して、から選択される。さらに別の実施形態では、式Ibの化合物として、AおよびDの一方は、R15であり、他方は、から選択される。別の実施形態では、式Ibの化合物として、AおよびDの一方は、R15であり、他方は、から選択される。なお別の実施形態では、式Ibの化合物として、AおよびDの一方は、から選択され、AおよびDの他方は、から選択される。別の実施形態では、式Ibの化合物として、AおよびDの少なくとも一方は:である。さらなる実施形態では、式Ibの化合物として、AおよびDは、各々、から選択され、そして、R4は、各々、である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、AおよびDの一方は、から選択され;AおよびDの他方は、から選択され;そしてR4は、各々、である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、AおよびDの一方は、R15であり、他方は、から選択され、そしてR4は、各々、である。さらに別の実施形態では、式Ibの化合物として、AおよびDの一方は、であり、ここで、R12の各々は、独立して、HまたはFであり;AおよびDの他方は、から選択され;そしてR4は、各々、である。一実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、結合である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-SO2-である別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-O-である。さらに別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-CR72-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-CH2-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-NR6-である。なお別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、結合である。さらなる実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-CR2=CR2-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-CH=CH-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-CH=N-である。さらに別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-N=CH-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-CR72-O-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-O-CR72-である。なお別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-CR72-NR6-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、M1は、-NR6-CR72-である。一実施形態では、式Ibの化合物として、X1は、=CR5-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、X1は、=N-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、X1は、-CH-である。一実施形態では、式Ibの化合物として、X2は、=CR5-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、X2は、=N-である。別の実施形態では、式Ibの化合物として、X2は、-CH-である。一実施形態では、式Ibの化合物として、X1およびX2は、各々、-CH-である。一実施形態では、式Iの化合物は、式Ic:を有し、およびその製薬上許容される塩であり、式中、Cは、フェニレン、5員もしくは6員の単環式ヘテロアリーレンまたは9員の二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、前記フェニレン基、前記5員もしくは6員の単環式ヘテロアリーレン基または前記9員の二環式ヘテロアリーレン基は、独立して、ハロ、3~7員のシクロアルキル、5員もしくは6員のヘテロアリール、-OC1-C6アルキル、-O-C1-C6ヒドロキシアルキル、または-O-C1-C6アルキレン-OCO-C1-C6アルキルから選択される、同一又は異なっていてもよい、2つまでの基で置換されていてもよく;Zの各々は、独立して、-SiRx2-、-CRy2-または-SO2-であり、少なくとも一方のZは、-SiRx2-となるものであり;Rxの各々は、独立して、C1-C6アルキルであるか、または同じSi原子に結合している2つのRx基が結合して、-CH24-もしくは-CH25-基を形成し;そしてRyの各々は、独立して、HまたはFであり;R1の各々は、独立して、C1-C6アルキルであり;R4の各々は、独立して、-COCHR7NHCOOR1であり;R7の各々は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6シリルアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルである。一実施形態では、式Icの化合物として、Cは、であり、ここで、R12は、ハロ、3~7員のシクロアルキル、5員または6員のヘテロアリール、-O-C1-C6アルキル、-O-C1-C6ヒドロキシアルキルおよび-O-C1-C6アルキレン-OCO-C1-C6アルキルから選択される単一の環置換基である。別の実施形態では、式Icの化合物として、Cは、であり、ここで、R12は、F、-OCH3、ピリジル、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCOCH3、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の環置換基である。別の実施形態では、式Icの化合物として、Cは、:である。別の実施形態では、式Icの化合物として、tの各々は、独立して、1または2である。さらに別の実施形態では、式Icの化合物として、tは、各々、1である。別の実施形態では、式Icの化合物として、Zの一方は、-SiRx2-であり、他方は、-CRy2-である。なお別の実施形態では、式Icの化合物として、Zは、各々、-SiRx2-である。さらなる実施形態では、式Icの化合物として、Zは、各々、-CRy2-である。別の実施形態では、式Icの化合物として、Zの一方は、-SiCH32-であり、他方は、-CRy2-である。一実施形態では、式Iの化合物は、式Id:を有し、ここで、R4は、各々、であり;Zの各々は、独立して、-SiRx2-または-CRy2-であり;Rxの各々は、独立して、C1-C6アルキルであるか、または同じSi原子に結合している2つのRx基が結合して、-CH24-もしくは-CH25-基を形成し;そしてRyの各々は、独立して、HまたはFであり、Zの少なくとも一方は、-SiRx2-となるものである。別の実施形態では、式Idの化合物として、Zの一方は、SiRx2-であり、もう一方は、-CRy2-である。別の実施形態では、式Idの化合物として、Zは、各々、-SiRx2-である。さらに別の実施形態では、式Idの化合物として、Zの一方は、-CF2-である。なお別の実施形態では、式Idの化合物として、Zの一方は、-SiCH32-であり、他方は、-CF2-である。一実施形態では、式Iの化合物は、式Ie:を有し、ここで、R4は、各々、であり;Zaは、-SiRx2-であり;Zbは、-CRy2-であり;Rxの各々は、独立して、C1-C6アルキルであるか、または同じSi原子に結合している2つのRx基が結合して、-CH24-もしくは-CH25-基を形成し;そしてRyの各々は、独立して、HまたはFである。別の実施形態では、式Idの化合物として、Rxは、各々、メチルであり、Zは、-CF2-である。別の実施形態では、式Idの化合物として、Ryは、各々、Fである。一実施形態では、式Iの化合物中の変数A、B、C、D、M1、X1およびX2は、相互に独立して選択される。別の実施形態では、式Iの化合物は、実質的に精製された形態である。本発明のその他の実施形態には、以下が含まれる:a有効量の式Iの化合物またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。bさらに、HCV抗ウイルス薬、免疫調節薬、および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療薬を含むaの医薬組成物。c該HCV抗ウイルス薬が、HCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、bの医薬組成物。di式Iの化合物、およびiiHCV抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療薬、である製薬的組合せであって;ここで、式Iの化合物および第2の治療薬は、各々、HCV複製を阻害するため、またはHCV感染を治療するため、および/またはHCV感染の可能性または症状の重篤度を低下させるために効果的な組合せとなる量で用いられる。e該HCV抗ウイルス薬が、HCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、dの組合せ。f被検者に有効量の式Iの化合物を投与することを含む、それを必要とする被検者においてHCV複製を阻害する方法。g被検者に有効量の式Iの化合物を投与することを含む、それを必要とする被検者においてHCV感染を治療する、および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重篤度を低下させる方法。h式Iの化合物が、HCV抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染薬からなる群から選択される、有効量の少なくとも1つの第2の治療薬と併用して投与される、gの方法。iHCV抗ウイルス薬が、HCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、hの方法。j被検者にa、bまたはcの医薬組成物、あるいはdまたはeの組合せを投与することを含む、それを必要とする被検者においてHCV複製を阻害する方法。k被検者にa、bまたはcの医薬組成物、あるいはdまたはeの組合せを投与することを含む、それを必要とする被検者においてHCV感染を治療する、および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重篤度を低下させる方法。また、本発明には、aHCV複製を阻害すること、またはbHCV感染を治療すること、および/またはHCV感染の可能性または症状の重篤度を低下させることにおいて、iそのための使用、iiそのための薬物としての使用、またはiiiそのための薬物の調製において用いるための使用、のための本発明の化合物、が含まれる。これらの使用において、本発明の化合物は、HCV抗ウイルス薬、抗感染薬、および免疫調節薬から選択される1以上の第2の治療薬と組み合わせて用いられていてもよい。本発明のさらなる実施形態には、上のa~kに示される医薬組成物、組合せおよび方法、ならびに以降の段落において示される使用が含まれ、ここで、その中で用いられる本発明の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラス、または特徴の1つの化合物である。これらのすべての実施形態において、化合物は、必要に応じて製薬上許容される塩または水和物の形態で使用されていてもよい。上のaからkに記載される組成物および方法の実施形態は、実施形態の組合せに由来する実施形態を含む、化合物のすべての実施形態を含むと考えられることがさらに理解される。式Iの化合物の限定されない例には、下に示される化合物1~106が含まれる。化合物1、2、15、16、20、42、44~51、53~58、60、61、65~67、70~74、76~81、83~97および99~106は、本明細書のスキームおよび実施形態に記載される方法を用いて作成した。化合物3~14、17~19、21~41、43、52、59、62~64、68、75、82および98は、本明細書のスキームおよび実施形態に記載される方法を用いて作成することができる。およびその製薬上許容される塩。式Iの化合物を作成するための方法式Iの化合物は、既知のまたは容易に調製される出発物質から、有機合成分野の当業者に公知の方法に従って調製することができる。式Iの化合物を作成するために有用な方法は、下の実施例に記載され、そして、下のスキーム1~8に一般化される。代替合成経路および類似構造は、有機合成分野の当業者に明白であろう。化合物のすべての立体異性体および互変異性型が意図される。インタクトな縮合三環式三環構造を含有する、式Iの化合物の合成に使用される一部の市販の出発物質および中間体が利用可能である。これらの出発物質および中間体は、市販の供給業者、例えばシグマ-アルドリッチSt.Louis,MOおよびAcrosOrganicsCo.FairLawn,NJなどから入手可能である。かかる出発物質および中間体化合物は、そのまま使用する。かかる縮合三環式部分が市販されていない場合は、有機合成分野の当業者に周知の方法を用いてそれらを調製することができる。かかる合成法としては、限定されるものではないが、Krickaetal.,J.Chem.Soc.PerkinTransI,859-8631973;Krickaetal.,Chem.Rew.,74,101-123,1974;Kurfuerstetal.,Coll.Czech.Chem.Comm.,54,1705-1715,1989;Sarojaetal.,J.Org.Chem.69,987-990,2004;Fantaetal.,Synth9-21,1974、米国特許出願公開第2005038037号;および国際公開第2004039859号に記載されるものが挙げられる。スキーム1は、式Iの化合物を作成するために有用な中間体である、式A7およびA8のナフチルイミダゾール化合物を作成するために有用な方法を示す。スキーム1ブロモナフチルアセトアミドA1のニトロ化により、ニトロ類似体A2が得られるJAm.Chem.Soc,73:42971997。酸性条件下でアセチル基を除去した後、ニトロ基を還元することにより、ジアミノナフタレンA4が得られるはずである。アニリンと環状もしくは非環状のN保護α-アミノ酸A5とのカップリングにより、式A6のアミドを得、それを酢酸中で加熱すると、環化して三環式ブロモナフチルイミダゾールA7が得られる。この臭化物は、パラジウム触媒を用いてボロナートA8に変換することができよう。スキーム2は、式Iの化合物を作成するために有用な中間体である、式B6のキノリンイミダゾール化合物を作成するために有用な方法を示す。スキーム2市販のアミノニトロキノリンB1は、還元してジアミノキノリンB2とすることができ、次にそれを環状もしくは非環状のN-保護α-アミノ酸A5とカップリングさせてアミドB3を得る。次に、それを酸性条件下で環化させてキノリンイミダゾールB4とする。次に、N-オキシドB5を、m-クロロ過安息香酸を用いて得ることができる。オキシ塩化リンで処理することにより、B5は所望のクロロキノリンB6を与え、それを鈴木カップリング反応で使用することができる。スキーム3は、式Iの化合物を作成するために有用な中間体である、式C4のボロン酸化合物を作成するために有用な方法を示し、ここで、Cは、単環式の5~6員ヘテロアリールである例:チオフェンまたはピリジン。スキーム3鈴木カップリングパートナーC3またはC4は、市販の式C1のヘテロアリールブロモアセチル化合物から調製することができるスキーム3。アミン塩基、例えば、DIPEAの存在下、N-保護アミノ酸PG-AA-OHで処理すると、ケトエステルC2が生じる。酢酸アンモニウムと一緒に加熱すると、このケトエステルは所望のイミダゾール誘導体C3に変換される。次に、この臭化物を、パラジウム触媒反応でボロナートC4に変換することができる。スキーム4は、式Iの化合物を作成するために有用な中間体である、式C1およびC3の化合物を作成するために有用な方法を示し、ここで、変数Cは、結合以外であり、Bは、イミダゾール環である。スキーム4ヘテロアリールブロモアセチルC1が市販されていない場合、それは、周知の方法例、Krickaetal.,J.Chem.Soc.PerkinTransI,859-8631973、およびKrickaetal.,Chem.Rew.,74,101-123,1974に記載される方法を用いて、式D1の臭化ヘテロアリールにFriedel-Craftsアシル化を行って、式D2のアシル化生成物を得ることができる。次に、式D2の化合物を、例えば臭素を用いて臭素化して、式C1の化合物を得ることができる。一方、臭素-ヨウ素置換芳香族複素環D3は、パラジウム触媒の存在下、限定されるものではないが、Choshietal.,J.Org.Chem.,62:2535-25431997、およびScottetal.,J.Am.Chem.Soc.,106:46301984に記載される方法を含む方法を用いて、α-エトキシビニルトリブチルスタンナンを用いてスティルカップリングを受けて、エチル-ビニルエーテル中間体D4を提供することができる。D4をN-ブロモスクシンイミドで処理することにより、所望のブロモアセチル中間体C1を得、次に、それを鈴木カップリングのための高度な中間体C3またはC4に合成することができる。あるいは、式D5の複素芳香族二臭化物を、n-ブチルリチウムを用いてリチオ化し、次にN-Boc-グリシンワインレブアミドでクエンチして、式D6のBoc保護β-ケトアミノ化合物を得ることができる。TFAを用いてBoc基を除去すると、例えば、式D7のアミン化合物が得られ、次に、HATUなどの典型的なアミド結合形成試薬を用いてN-保護アミノ酸とカップリングさせ、式D8のケトアミド化合物を得ることができる。酢酸アンモニウムの存在下で加熱して、化合物D8を環化させて式C3のイミダゾール類似体とすることができる。スキーム5は、式Iの化合物を作成するために有用な中間体である、式E4のボロン酸化合物を作成するために有用な方法を示す。スキーム5複素芳香族ジアミンE1は、例えば、スキーム3に記載される二段階カップリング-環化手順を用いて二環式イミダゾールE3に変換され得る。次に対応するボロナートE4は、周知の化学によって臭化物E3から容易に得ることができる。E3とE4の両方は、鈴木カップリング法において中間体カップリングパートナーとして使用することができ、式Iの化合物を得る。スキーム6は、鈴木カップリング法によって式Iの化合物を作成するために有用な方法を示す。スキーム6例えば、AngewChem.Int.Ed.Engl,40,45442001に記載される方法を用いる、保護イミダゾールボロナートC4またはボロン酸、示さずと、縮合ビアリール三環式臭化物A6との間の鈴木カップリングは、式G1の化合物をもたらす。次に、式G1の化合物を用いて、G1の窒素保護基を除去することにより、式G2の化合物を得ることができる。基Rの適切なキャップを、限定されないが、アシル化塩化アシルまたはHATU若しくはHOBt/EDCIなどのアミノ酸カップリング試薬で、スルホニル化塩化スルホニルでまたはアルキル化ハロゲン化アルキルまたは還元的アミノ化でを含む反応を用いて、G2の脱保護アミノ基に添加して、所望の式Iの化合物を得ることができる。スキーム7は、鈴木カップリング法によって式Iの化合物を作成するために有用な代替法を示す。スキーム7同様に、式E3の二環式臭化物および式A7の縮合三環式ボロナートを、上のスキーム6に記載される方法を用いて結合させて、式H1のカップリングした中間体を得ることができる。次に、式H1の化合物を、例えば、上のスキーム6に記載される方法を用いてさらに合成して式Iの化合物を得ることができ、ここで、Cは結合であり、Bは二環式ヘテロアリーレン基である。スキーム8式C4のボロナートおよび式B6のクロロキノリンイミダゾールを、上に記載される方法に類似の鈴木カップリング条件下でカップリングして式I1の生成物を与え、これは、上のスキーム6に記載される方法を含む有機合成分野の当業者に周知の方法を用いて、式I3の最終目標に変換することができる。スキーム1~8において意図される一部の縮合三環式シリル化合物では、アミノ酸例えば、限定されるものではないが、プロリン、4,4-ジフルオロプロリン、S-2-ピペリジンカルボン酸、バリン、アラニン、ノルバリンなどが構造の一部として取り込まれる。かかるアミノ酸由来中間体の調製のための方法は、一般文献ならびにBanchardの米国特許出願公開第2009/0068140号に記載されている。有機合成分野の当業者は、式I中の縮合三環式コアの合成が、特定の官能基の保護すなわち、特別な反応条件との化学的適合性を目的とする誘導体化を要することを理解する。これらの化合物の様々な官能基に適した保護基ならびにそれらの導入および除去のための方法は、Greeneetal.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Wiley-Interscience,NewYork,1999に見出すことができる。また、有機合成分野の当業者は、式I中の縮合ビアリール三環式コアの合成のための一経路が、付属する置換基の選択に応じてより望ましい可能性があることを理解する。その上、当業者は、一部の例において、官能基の不適合性を回避するために反応の順序が本明細書中に提示される順序と異なり、それに応じて合成経路を修正することができることを理解する。有機合成分野の当業者は、式I中のある種の縮合三環式コアの合成が、アミド結合の構築を必要とすることを理解する。かかるアミド結合を作成するために有用な方法としては、限定されるものではないが、反応性カルボキシ誘導体例、酸ハロゲン化物、または高温下でのエステルの使用、または酸とカップリング試薬例えば、HOBt、EDCI、DCC、HATU、PyBropとアミンの使用が挙げられる。本発明において意図される環系の調製は、文献および概論、例えばElsevier出版およびA.R.KatritzkyRJKTaylor編のComprehensiveHeterocyclicChemistryI、IIおよびIII版などに記載されている。必要とされる置換パターンの操作も、Elsevier出版およびDHR.BartonおよびW.D.Ollis編のComprehensiveOrganicChemistry;A.R.KatritzkyRJKTaylor編のComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformationsならびにWily-CVH出版およびR.C.Larock編のComprehensiveOrganicTransformationなどの概論に要約されるように、利用可能な化学文献に記載されている。使用される出発物質および上記のスキームに示される方法を用いて調製される中間体は、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来技法を用いて、必要に応じて単離および精製することができる。かかる材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来手段を用いて、特徴付けることができる。縮合三環式シリル化合物の使用縮合三環式シリル化合物は、ヒトおよび獣医学分野で、患者においてウイルス性感染を治療または予防するために有用である。一実施形態では、縮合三環式シリル化合物は、ウイルス複製の阻害剤であり得る。別の実施形態では、縮合三環式シリル化合物は、HCV複製の阻害剤であり得る。したがって、縮合三環式シリル化合物は、ウイルス性感染、例えばHCVを治療するために有用である。本発明に従って、縮合三環式シリル化合物を、ウイルス性感染の治療または予防を必要とする患者に投与することができる。したがって、一実施形態では、本発明は、患者に有効量の少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、患者においてウイルス性感染を治療する方法を提供する。フラビウイルス科ウイルスの治療または予防縮合三環式シリル化合物は、フラビウイルス科のウイルスにより引き起こされるウイルス性感染を治療または予防するために有用であり得る。本方法を用いて治療または予防することのできるフラビウイルス科感染の例としては、限定されるものではないが、デング熱、日本脳炎、キャサヌール森林病、マレー渓谷脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、ウエストナイル脳炎、黄熱病およびC型肝炎ウイルスHCV感染が挙げられる。一実施形態では、治療されるフラビウイルス性感染症は、C型肝炎ウイルス性感染症である。HCV感染の治療または予防縮合三環式シリル化合物は、HCV例、HCVNS5Aの阻害、HCV感染の治療および/またはHCV感染の可能性もしくは症状の重篤度の低減、ならびに細胞に基づく系におけるHCVウイルス複製および/またはHCVウイルス産生の抑制に有用である。例えば、縮合三環式シリル化合物は、輸血、体液の交換、咬傷、偶発的な針刺し、または外科手術もしくはその他の医学的術式中の患者血液への曝露などの方法によるHCVへの過去の疑わしい曝露の後のHCVによる感染を治療する際に有用である。一実施形態では、前記C型肝炎感染は、急性C型肝炎である。別の実施形態では、C型肝炎は、慢性C型肝炎である。したがって、一実施形態では、本発明は、患者においてHCV感染を治療する方法を提供し、該方法は、患者に有効量の少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む。具体的な実施形態では、投与量は、患者においてHCVによる感染を治療または予防するために効果的なものである。別の具体的な実施形態では、該投与量は、患者においてHCVウイルス複製および/またはウイルス産生を阻害するために効果的なものである。また、縮合三環式シリル化合物は、抗ウイルス化合物のためのスクリーニングアッセイの準備および実行においても有用である。例えば、縮合三環式シリル化合物は、より強力な抗ウイルス化合物の優れたスクリーニングツールである、NS5A内に変異を有する抵抗性HCVレプリコン細胞株を同定するために有用である。さらに、縮合三環式シリル化合物は、その他の抗ウイルス薬のHCVレプリカーゼとの結合部位を確立または決定する際に有用である。本発明の組成物および組合せは、任意のHCV遺伝子型に関連する感染に罹患している患者を治療するために有用であり得る。HCV型およびサブタイプは、Hollandetal.,Pathology,302:192-1951998に記載されるように、それらの抗原性、ウイルス血症のレベル、生じる疾患の重篤度、およびインターフェロン療法に対する応答の点で異なり得る。Simmondsetal.,JGenVirol,74Pt11:2391-23991993に示される命名法は、広く使用されていて、分離株を、2以上の関連サブタイプ、例えば、1aおよび1bを含む6つの主要な遺伝子型1~6に分類する。さらなる遺伝子型7~10および11が提案されたが、この分類の基づく系統発生学的根拠が疑問視されたため、7、8、9および11型の分離株が6型として、10型の分離株が3型として再び割り当てられたLamballerieetal.,JGenVirol,78Pt1:45-511997参照。主要な遺伝子型は、NS-5領域において配列決定された場合に、55~72の間の配列類似性平均64.5、型内のサブタイプは75~86の類似性平均80を有するとして定義されたSimmondsetal.,JGenVirol,75Pt5:1053-10611994参照。併用療法別の実施形態では、HCV感染を治療または予防するための本方法は、縮合三環式シリル化合物でない1以上の追加の治療薬の投与をさらに含むことができる。一実施形態では、追加の治療薬は、抗ウイルス薬である。別の実施形態では、追加の治療薬は、免疫調節薬、例えば免疫抑制剤である。したがって、一実施形態では、本発明は、患者においてウイルス性感染を治療するための方法を提供し、該方法は、患者に:i少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物またはその製薬上許容される塩、およびii縮合三環式シリル化合物以外の少なくとも1つの追加の治療薬、を投与することを含み、ここで、投与される量は、ウイルス性感染を治療または予防するためにいっしょになって効果的なものである。本発明の併用療法を患者に投与する場合、併用での治療薬、または医薬組成物もしくは治療薬を含む組成物類は、任意の順序で、例えば、順次に、同時にconcurrently、一緒に、一斉にsimultaneously、などで投与することができる。かかる併用療法での様々な活性剤の量は、異なる量異なる投薬量であってもよいし、同じ量同じ投薬量であってもよい。よって、非限定的な説明目的では、縮合三環式シリル化合物および追加の治療薬は、単一の投薬単位例、カプセル剤、錠剤などの、固定量投薬量で存在し得る。一実施形態では、少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物は、追加の治療薬類が予防または治療効果を発揮する間に投与され、逆の場合も同様である。別の実施形態では、少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物および追加の治療薬類は、かかる薬剤がウイルス性感染を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に用いられる用量で投与される。別の実施形態では、少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物および追加の治療薬類は、かかる薬剤がウイルス性感染を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に用いられる用量よりも低い用量で投与される。さらに別の実施形態では、少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物および追加の治療薬類は、相乗的に作用し、かかる薬剤がウイルス性感染を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に用いられる用量よりも低い用量で投与される。一実施形態では、少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物および追加の治療薬類は、同じ組成物中に存在する。一実施形態では、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に適している。別の実施形態では、この組成物は皮下投与に適している。さらに別の実施形態では、この組成物は非経口投与に適している。本発明の併用療法を用いて治療または予防することのできるウイルス性感染およびウイルス関連障害としては、限定されるものではないが、上に列挙されるものが挙げられる。一実施形態では、ウイルス性感染は、HCV感染である。少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物および追加の治療薬類は、相加的にまたは相乗的に作用し得る。相乗的な組合せにより、1以上の薬剤のより低い投薬量の使用および/または併用療法の1以上の薬剤のより低頻度の投与が可能となり得る。1以上の薬剤のより低い投薬量またはより低頻度の投与は、治療法の効力を低下させることなく治療法の毒性を低下させることができる。一実施形態では、少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物および追加の治療薬類の投与は、これらの薬剤に対するウイルス性感染の耐性を抑制することができる。本組成物および方法において有用な追加の治療薬の限定されない例としては、インターフェロン、免疫調節物質、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス集合阻害剤、抗体療法モノクローナルまたはポリクローナル、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤が挙げられる。一実施形態では、追加の治療薬は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤である。別の実施形態では、追加の治療薬は、ウイルス複製阻害剤である。別の実施形態では、追加の治療薬は、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤である。さらに別の実施形態では、追加の治療薬は、HCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤である。別の実施形態では、追加の治療薬は、ヌクレオシド阻害剤である。別の実施形態では、追加の治療薬は、インターフェロンである。なお別の実施形態では、追加の治療薬は、HCVレプリカーゼ阻害剤である。別の実施形態では、追加の治療薬は、アンチセンス剤である。別の実施形態では、追加の治療薬は、治療ワクチンである。さらなる実施形態では、追加の治療薬は、ビリオン産生阻害剤である。別の実施形態では、追加の治療薬は、抗体療法である。別の実施形態では、追加の治療薬は、HCVNS2阻害剤である。さらに別の実施形態では、追加の治療薬は、HCVNS4A阻害剤である。別の実施形態では、追加の治療薬は、HCVNS4B阻害剤である。別の実施形態では、追加の治療薬は、HCVNS5A阻害剤である。なお別の実施形態では、追加の治療薬は、HCVNS3ヘリカーゼ阻害剤である。別の実施形態では、追加の治療薬は、HCVIRES阻害剤である。別の実施形態では、追加の治療薬は、HCVp7阻害剤である。さらなる実施形態では、追加の治療薬は、HCV侵入阻害剤である。別の実施形態では、追加の治療薬は、HCV集合阻害剤である。一実施形態では、追加の治療薬は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルスポリメラーゼ阻害剤を含む。さらに別の実施形態では、追加の治療薬は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤および免疫調節薬を含む。なお別の実施形態では、追加の治療薬は、ポリメラーゼ阻害剤および免疫調節薬を含む。別の実施形態では、追加の治療薬は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびヌクレオシドを含む。別の実施形態では、追加の治療薬は、免疫調節薬およびヌクレオシドを含む。一実施形態では、追加の治療薬は、HCVプロテアーゼ阻害剤およびHCVポリメラーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、追加の治療薬は、ヌクレオシドおよびHCVNS5A阻害剤を含む。別の実施形態では、追加の治療薬は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、免疫調節薬およびヌクレオシドを含む。さらなる実施形態では、追加の治療薬は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤および免疫調節薬を含む。別の実施形態では、追加の治療薬は、リバビリンである。本組成物および方法において有用なHCVポリメラーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、VP-19744Wyeth/ViroPharma、PSI-7851Pharmasset、RG7128Roche/Pharmasset、PSI-7977Pharmasset、PSI-938Pharmasset、PSI-879Pharmasset、PSI-661Pharmasset、PF-868554/フィリブビルPfizer、VCH-759/VX-759ViroChemPharma/Vertex、HCV-371Wyeth/VirroPharma、HCV-796Wyeth/ViroPharma、IDX-184Idenix、IDX-375Idenix、NM-283Idenix/Novartis、GL-60667Genelabs、JTK-109JapanTobacco、PSI-6130Pharmasset、R1479Roche、R-1626Roche、R-7128Roche、MK-0608Isis/Merck、INX-8014Inhibitex、IMX-8018Inhibitex、INX-189Inhibitex、GS9190Gilead、A-848837Abbott、ABT-333Abbott、ABT-072Abbott、A-837093Abbott、BI-207127Boehringer-Ingelheim、BILB-1941Boehringer-Ingelheim、MK-3281Merck、VCH222/VX-222ViroChem/Vertex、VCH-916ViroChem、VCH-716ViroChem、GSK-71185GlaxoSmithKline、ANA598Anadys、GS-625433GlaxoSmithKline、XTL-2125XTLBiopharmaceuticals、ならびにNietal.,CurrentOpinioninDrugDiscoveryandDevelopment,74:4462004;Tanetal.,NatureReviews,1:8672002;およびBeaulieuetal.,CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,5:8382004に開示されるものが挙げられる。本組成物および方法において有用なその他のHCVポリメラーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、国際公開第08/082484号、同第08/082488号、同第08/083351号、同第08/136815号、同第09/032116号、同第09/032123号、同第09/032124号、および同第09/032125号に開示されるものが挙げられる。本組成物および方法において有用なインターフェロンとしては、限定されるものではないが、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンアルファコン-1およびPEG-インターフェロンαコンジュゲートが挙げられる。PEG-インターフェロンαコンジュゲートは、PEG分子に共有結合したインターフェロンα分子である。説明となるPEG-インターフェロンαコンジュゲートには、インターフェロンα-2aRoferon商標、HoffmanLa-Roche,Nutley,NewJerseyのペグ化インターフェロンα-2aの形態例、Pegasys商標の商標名で販売されているもの、インターフェロンα-2bSchering-PloughCorporation製のIntron商標のペグ化インターフェロンα-2bの形態例、Schering-PloughCorporationよりPEG-Intron商標の商標名で販売されているもの、インターフェロンα-2b-XL例、PEG-Intron商標の商標名で販売されているもの、インターフェロンα-2cBeroforAlpha商標、BoehringerIngelheim,Ingelheim,Germany、PEG-インターフェロンλBristol-MyersSquibbおよびZymoGenetics、インターフェロンα-2bα融合ポリペプチド、ヒト血液タンパク質アルブミンと融合したインターフェロンAlbuferon商標、HumanGenomeSciences、ωインターフェロンIntarcia、Locteron制御放出型インターフェロンBiolex/OctoPlus、Biomed-510ωインターフェロン、Peg-IL-29ZymoGenetics、Locteron-CROctoplus、R-7025Roche、IFN-α-2b-XLFlamelTechnologies、ベレロフォンNautilus、および天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列の決定により規定されるコンセンサスインターフェロンInfergen商標、Amgen,ThousandOaks,Californiaが挙げられる。本組成物および方法において有用な抗体療法剤としては、限定されるものではないが、IL-10例えば、米国特許出願公開第2005/0101770号に開示されるもの、ヒト化12G8、ヒトIL-10に対するヒト化モノクローナル抗体、アメリカ培養細胞系統保存機関ATCCに寄託番号PTA-5923およびPTA-5922としてそれぞれ寄託されたヒト化12G8軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミドなど、などに特異的な抗体が挙げられる。本組成物および方法において有用なウイルスプロテアーゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、HCVプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。本組成物および方法において有用なHCVプロテアーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、米国特許第7,494,988号、同第7,485,625号、同第7,449,447号、同第7,442,695号、同第7,425,576号、同第7,342,041号、同第7,253,160号、同第7,244,721号、同第7,205,330号、同第7,192,957号、同第7,186,747号、同第7,173,057号、同第7,169,760号、同第7,012,066号、同第6,914,122号、同第6,911,428号、同第6,894,072号、同第6,846,802号、同第6,838,475号、同第6,800,434号、同第6,767,991号、同第5,017,380号、同第4,933,443号、同第4,812,561号、および同第4,634,697号;米国特許公開第20020068702号、同第20020160962号、同第20050119168号、同第20050176648号、同第20050209164号、同第20050249702号、および同第20070042968号;ならびに国際公開公報第03/006490号、同第03/087092号、同第04/092161号および同第08/124148号に開示されるものが挙げられる。本組成物および方法において有用なさらなるHCVプロテアーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、VX-950テラプレビル、Vertex、VX-500Vertex、VX-813Vertex、VBY-376Virobay、BI-201335BoehringerIngelheim、TMC-435Medivir/Tibotec、ABT-450Abbott/Enanta、TMC-435350Medivir、RG7227Danoprevir、InterMune/Roche、EA-058Abbott/Enanta、EA-063Abbott/Enanta、GS-9256Golead、IDX-320Idenix、ACH-1625Achillion、ACH-2684Achillion、GS-9132Gilead/Achillion、ACH-1095Gilead/Achillon、IDX-136Idenix、IDX-316Idenix、ITMN-8356InterMune、ITMN-8347InterMune、ITMN-8096InterMune、ITMN-7587InterMune、BMS-650032Bristol-MyersSquibb、VX-985VertexおよびPHX1766Phenomixが挙げられる。本組成物および方法において有用なHCVプロテアーゼ阻害剤inhbitorsのさらなる例としては、限定されるものではないが、Landroetal.,Biochemistry,3631:9340-93481997;Ingallinellaetal.,Biochemistry,3725:8906-89141998;Llinas-Brunetetal.,BioorgMedChemLett,813:1713-17181998;Martinetal.,Biochemistry,3733:11459-114681998;Dimasietal.,JVirol,7110:7461-74691997;Martinetal.,ProteinEng,105:607-6141997;Elzoukietal.,JHepat,271:42-481997;BioWorldToday,9217:4November10,1998;米国特許出願公開第2005/0249702号および同第2007/0274951号;ならびに国際公開第98/14181号、同第98/17679号、同第98/17679号、同第98/22496号および同第99/07734号および同第05/087731号に開示されるものが挙げられる。本組成物および方法において有用なHCVプロテアーゼ阻害剤のさらなる例としては、限定されないが、以下の化合物:およびその製薬上許容される塩が挙げられる。本組成物および方法において有用なウイルス複製阻害剤としては、限定されるものではないが、HCVレプリカーゼ阻害剤、IRES阻害剤、NS4A阻害剤、NS3ヘリカーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、NS5B阻害剤、リバビリン、AZD-2836AstraZeneca、ビラミジン、A-831ArrowTherapeutics、EDP-239Enanta、ACH-2928Achillion、GS-5885Gilead;アンチセンス剤または治療ワクチンが挙げられる。本組成物および方法において第2の追加の治療薬として有用なウイルス侵入阻害剤としては、限定されるものではないが、PRO-206Progenics、REP-9CREPICor、SP-30SamaritanPharmaceuticalsおよびITX-5061iTherxが挙げられる。本組成物および方法において有用なHCVNS4A阻害剤としては、限定されるものではないが、米国特許第7,476,686号および同第7,273,885号;米国特許出願公開第20090022688号;ならびに国際公開第2006/019831号および同第2006/019832号に開示されるものが挙げられる。本組成物および方法において第2の追加の治療薬として有用なさらなるHCVNS4A阻害剤としては、限定されるものではないが、AZD2836AstraZeneca、ACH-1095AchillionおよびACH-806Achillionが挙げられる。本組成物および方法において有用なHCVNS5A阻害剤としては、限定されるものではないが、A-832ArrowTherpeutics、PPI-461Presidio、PPI-1301PresidioおよびBMS-790052BristoL-MyersSquibbが挙げられる。本組成物および方法において有用なHCVレプリカーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、米国特許出願公開第20090081636号に開示されるものが挙げられる。本組成物および方法において有用な治療ワクチンとしては、限定されるものではないが、IC41IntercellNovartis、CSL123Chiron/CSL、GI5005Globeimmune、TG-4040Transgene、GNI-103GENimmune、HepavaxxCViRexMedical、ChronVac-CInovio/Tripep、PeviPROTMPevionBiotect、HCV/MF59ChironNovartis、MBL-HCV1MassBiologics、GI-5005GlobeImmune,CT-011CureTech/TevaおよびCivacirNABIが挙げられる。本組成物および方法において有用な追加の治療薬のさらなる例としては、限定されるものではないが、リトナビルAbbott、TT033Benitec/TacereBio/Pfizer、Sirna-034SirnaTherapeutics、GNI-104GENimmune、GI-5005GlobeImmune、IDX-102Idenix、レボビリン商標ICNPharmaceuticals,CostaMesa,California;HumaxGenmab、ITX-2155Ithrex/Novartis、PRO206Progenics、HepaCide-INanoVirocides、MX3235Migenix、SCY-635Scynexis;KPE02003002KeminPharma、LenoctaVioQuestPharmaceuticals、IET-インターフェロン増強療法TransitionTherapeutics、ZadaxinSciClonePharma、VP50406商標Viropharma,Incorporated,Exton,Pennsylvania;タリバビリンValeantPharmaceuticals;NitazoxanideRomark;Debio025Debiopharm;GS-9450Gilead;PF-4878691Pfizer;ANA773Anadys;SCV-07SciClonePharmaceuticals;NIM-881Novartis;ISIS14803商標ISISPharmaceuticals,Carlsbad,California;Heptazyme商標RibozymePharmaceuticals,Boulder,Colorado;Thymosin商標SciClonePharmaceuticals,SanMateo,California;Maxamine商標MaximPharmaceuticals,SanDiego,California;NKB-122JenKenBioscienceInc.,NorthCarolina;AliniaRomarkLaboratories、INFORM-1R7128とITMN-191の組合せ;およびミコフェノール酸モフェチルHoffman-LaRoche,Nutley,NewJerseyが挙げられる。HCV感染の治療または予防のための本発明の併用療法で使用されるその他の薬剤の用量および投与レジメは、主治医が、添付文書中の認可された用量および投与レジメ;患者の年齢、性別および全体的な健康;ならびにウイルス性感染または関連疾患もしくは障害の種類および重篤度を考慮に入れて決定することができる。組み合わせて投与する場合、縮合三環式シリル化合物類およびその他の薬剤類は、同時にすなわち同じ組成物中で、または別個の組成物中で次々とまたは順次に投与されてよい。これは、組合せの構成要素が異なる投薬スケジュールで投与される場合例、1つの構成要素が毎日1回投与され、別の構成要素が6時間おきに投与される場合、または好ましい医薬組成物が異なっている場合例、1つが錠剤で、1つがカプセル剤である場合に特に有用である。そのために、別個の剤形を含むキットが有利である。一般に、単独でまたは併用療法として投与された場合、少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物類の1日の総投与量は、1日あたり約1~約2500mgの範囲であってよいが、治療法の標的、患者および投与経路に応じて変動が必然的に生じることになる。一実施形態では、投薬量は、約10~約1000mg/日であり、単回用量または2~4回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は、約1~約500mg/日であり、単回用量または2~4回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は、約1~約100mg/日であり、単回用量または2~4回の分割用量で投与される。なお別の実施形態では、投薬量は、約1~約50mg/日であり、単回用量または2~4回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は、約500~約1500mg/日であり、単回用量または2~4回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は、約500~約1000mg/日であり、単回用量または2~4回の分割用量で投与される。なお別の実施形態では、投薬量は、約100~約500mg/日であり、単回用量または2~4回の分割用量で投与される。一実施形態では、追加の治療薬がINTRON-Aインターフェロンα2bSchering-PloughCorp.より商業的に入手可能である場合、この薬剤は、初回治療に関して、3MIU12mcg/0.5mL/TIWでの皮下注射により、24週間または48週間投与される。別の実施形態では、追加の治療薬がPEG-INTRONインターフェロンα2bペグ化Schering-PloughCorp.より商業的に入手可能である場合、この薬剤は、1.5mcg/kg/週での皮下注射により、40~150meg/週の範囲内で少なくとも24週間投与される。別の実施形態では、追加の治療薬がROFERONAインターフェロンα2aHoffmann-LaRocheより商業的に入手可能である場合、この薬剤は、3MIU11.1mcg/mL/TIWでの皮下もしくは筋肉注射により、少なくとも48~52週間、あるいは6MIU/TIWで12週間の後3MIU/TIWで36週間投与される。さらに別の実施形態では、追加の治療薬がPEGASUSインターフェロンα2aペグ化Hoffmann-LaRocheより商業的に入手可能である場合、この薬剤は、180mcg/1mLまたは180mcg/0.5mLでの皮下注射により、週1回、少なくとも24週間投与される。なお別の実施形態では、追加の治療薬がINFERGENインターフェロンアルファコン-1Amgenより商業的に入手可能である場合、この薬剤は、初回治療に関して9mcg/TIWでの皮下注射により24週間、および非応答性または再発治療に関して最大15mcg/TIWで24週間投与される。さらなる実施形態では、追加の治療薬がリバビリンSchering-PloughよりREBETOLリバビリンとして、またはHoffmann-LaRocheよりCOPEGUSリバビリンとして商業的に入手可能である場合、この薬剤は、約600~約1400mg/日の1日投与量で少なくとも24週間投与される。一実施形態では、本発明の1以上の化合物は、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤ビリオン産生阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス集合阻害剤、抗体療法モノクローナルまたはポリクローナル、およびRNA依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される1以上の追加の治療薬とともに投与される。別の実施形態では、本発明の1以上の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCV複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される1以上の追加の治療薬とともに投与される。併用療法には、これらの追加の治療薬の任意の組合せを含めることができる。別の実施形態では、本発明の1以上の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される1つの追加の治療薬とともに投与される。さらに別の実施形態では、本発明の1以上の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される2つの追加の治療薬とともに投与される。別の実施形態では、本発明の1以上の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害剤およびリバビリンとともに投与される。別の具体的な実施形態では、本発明の1以上の化合物は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンとともに投与される。別の実施形態では、本発明の1以上の化合物は、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される3つの追加の治療薬とともに投与される。一実施形態では、本発明の1以上の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロンおよびウイルス複製阻害剤から選択される1以上の追加の治療薬とともに投与される。別の実施形態では、本発明の1以上の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロンおよびウイルス複製阻害剤から選択される1以上の追加の治療薬とともに投与される。別の実施形態では、本発明の1以上の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロンおよびリバビリンから選択される1以上の追加の治療薬とともに投与される。一実施形態では、本発明の1以上の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロンおよびウイルス複製阻害剤から選択される1つの追加の治療薬とともに投与される。別の実施形態では、本発明の1以上の化合物は、リバビリンとともに投与される。一実施形態では、本発明の1以上の化合物は、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロンおよびウイルス複製阻害剤から選択される2つの追加の治療薬とともに投与される。別の実施形態では、本発明の1以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療薬とともに投与される。別の実施形態では、本発明の1以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療薬とともに投与され、ここで、追加の治療薬は、HCVポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルス複製阻害剤から選択される。さらに別の実施形態では、本発明の1以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウイルスプロテアーゼ阻害剤とともに投与される。別の実施形態では、本発明の1以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびHCVプロテアーゼ阻害剤とともに投与される。別の実施形態では、本発明の1以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルとともに投与される。さらなる実施形態では、本発明の1以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびHCVポリメラーゼ阻害剤とともに投与される。別の実施形態では、本発明の1以上の化合物は、ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンとともに投与される。組成物および投与その活性により、縮合三環式シリル化合物は、動物およびヒトの医薬において有用である。上記のように、縮合三環式シリル化合物は、それを必要とする患者においてHCV感染を治療または予防するために有用である。患者に投与する場合、縮合三環式シリル化合物は、製薬上許容される担体またはビヒクルを含む組成物の構成要素として投与することができる。本発明は、有効量の少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は、一般に、意図する投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか、構成用粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁液などに関して適切に選択され、従来の製薬実務に一致する適した担体材料と混合されて投与される。例えば、錠剤またはカプセル形態の経口投与には、活性のある薬物構成要素は、任意の経口用の無毒の製薬上許容される不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール液体形態などと組み合わせることができる。固体形態の製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。粉末および錠剤は、約0.5~約95パーセントの本発明の組成物を含んでよい。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。さらに、所望または必要である場合、適した結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も混合物に組み入れることができる。適した結合剤としてはデンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアラビアガムなど、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。滑沢剤の中には、これらの剤形で使用するために、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが含まれる。甘味料および香味剤および防腐剤も、適切な場合には含めてよい。液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれ、非経口注射用には水または水-プロピレングリコール溶液が含められ得る。また、液体形態の製剤には、鼻腔内投与のための溶液が含まれ得る。また、使用直前に経口用または非経口投与用のいずれかの液体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の製剤も含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。坐剤を調製するためは、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などを最初に溶融し、活性成分を攪拌によってその中に均質に分散させる。次に、溶融した均質な混合物を便宜な大きさの型に注入し、放冷し、それによって凝固させる。更に、本発明の組成物は、治療効果、すなわち抗ウイルス薬活性などを最適化するためにいずれか1以上の構成要素または活性成分の速度制御放出をもたらすための持続放出形態に製剤化することができる。持続放出に適した剤形としては、様々な崩壊速度の層または活性構成要素を含浸させて錠剤形態に成形した制御放出ポリマーマトリックスを含有する、層状錠剤、あるいはかかる含浸またはカプセル化多孔性ポリマーマトリックスを含有するカプセル剤が挙げられる。一実施形態では、1以上の縮合三環式シリル化合物は、経口投与される。別の実施形態では、1以上の縮合三環式シリル化合物は、静脈内投与される。一実施形態では、少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物を含む医薬品は、単位剤形である。かかる形態では、製剤は有効量の活性要素を含有する単位用量に細分される。組成物は、従来の混合、造粒またはコーティング方法に従ってそれぞれ調製することができ、一実施形態において、本組成物は、重量または体積で約0.1~約99の縮合三環式シリル化合物類を含有することができる。様々な実施形態中、一実施形態では、本組成物は重量または体積で約1~約70または約5~約60の縮合三環式シリル化合物類を含有することができる。製剤の単位用量中の縮合三環式シリル化合物の量は、約1mg~約2500mgから変動するかまたは調整されてよい。様々な実施形態では、この量は、約10mg~約1000mg、1mg~約500mg、1mg~約100mg、および1mg~約100mgである。便宜上、1日総投与量を分割し、必要に応じて1日の間に数回に分けて投与することができる。一実施形態では、1日投与量は一度に投与される。別の実施形態では、1日総投与量は、24時間の間に2回の分割用量で投与される。別の実施形態では、1日総投与量は、24時間の間に3回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、1日総投与量は、24時間の間に4回の分割用量で投与される。縮合三環式シリル化合物の量および投与頻度は、患者の年齢、症状および大きさならびに治療する症状の重篤度などの要因を考慮して、主治医の判断に従って調節されよう。一般に、縮合三環式シリル化合物の1日総投与量は、1日あたり約0.1~約2000mgの範囲であるが、治療法の標的、患者および投与経路に応じて必然的に変動が生じる。一実施形態では、投薬量は、約1~約200mg/日であり、単回用量または2~4回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は、約10~約2000mg/日であり、単回用量または2~4回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は、約100~約2000mg/日であり、単回用量または2~4回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は、約500~約2000mg/日であり、単回用量または2~4回の分割用量で投与される。本発明の組成物は、本明細書の上記に列挙されるものから選択される1以上の追加の治療薬をさらに含むことができる。したがって、一実施形態では、本発明は、i少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物またはその製薬上許容される塩;ii縮合三環式シリル化合物ではない1以上の追加の治療薬;およびiii製薬上許容される担体、を含む組成物を提供し、ここで、組成物中の量は、HCV感染を治療するためにいっしょになって効果的となる。一実施形態では、本発明は、式Iの化合物および製薬上許容される担体を含む組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、式Iの化合物、製薬上許容される担体、ならびに、HCV抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染薬からなる群から選択される第2の治療薬を含む組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、式Iの化合物、製薬上許容される担体、ならびに、その各々が独立して、HCV抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染薬からなる群から選択される2つのwto追加の治療薬を含む組成物を提供する。キット一態様では、本発明は、治療上有効な量の少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物または前記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および製薬上許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。別の態様では、本発明は、ある量の少なくとも1つの縮合三環式シリル化合物、または前記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくは該化合物のプロドラッグ、およびある量の少なくとも1つの上記列挙される追加の治療薬を含むキットを提供し、ここで前記2またはそれ以上の活性成分の量は、所望の治療効果をもたらす。一実施形態では、1以上の縮合三環式シリル化合物および1以上の追加の治療薬は、同じ容器中で提供される。一実施形態では、1以上の縮合三環式シリル化合物および1以上の追加の治療薬は、別々の容器中で提供される。実施例一般的な方法市販されている溶媒、試薬および中間体は、入手したまま使用した。市販されていない試薬および中間体は、以下に記載される方法で調製した。1HNMRスペクトルは、BrukerAvance500500MHzで得、Me4Siからの低磁場のppmとして、括弧内に示される陽子数、多重度、および結合定数単位はヘルツとともに報告される。LC/MSデータが提示される場合、分析は、AppliedBiosystemsAPI-100質量分析計および島津SCL-10ALCカラム:Altech白金C18、3μm、33mm×7mmID;勾配流:0分-10CH3CN、5分-95CH3CN、5~7分-95CH3CN、7分-停止を用いて実施した。保持時間および観察された親イオンを示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage,Inc.製のプレパックされた順相シリカを用いてまたはFisherScientific製のバルクシリカを用いて実施した。特に断りのない限り、カラムクロマトグラフィーは、100ヘキサン~100酢酸エチルのヘキサン/酢酸エチルの勾配溶出を用いて実施した。実施例1中間体化合物Int-1aの調製L-バリン10.0g、85.3mmolの、1MNaOH水溶液86mL中の溶液に、室温で、固体の炭酸ナトリウム4.60g、43.4mmolを添加した。反応混合物を0°Cまで冷却し氷浴、次にクロロギ酸メチル7.20mL、93.6mmolを20分にわたって滴下した。次に、反応混合物を室温まで温め、室温でさらに4時間攪拌させた。次に、反応混合物をジエチルエーテル100mLで希釈し、得られる溶液を0°Cまで冷却し、次に濃塩酸18mL、216mmolをゆっくりと添加した。反応物をEtOAcで抽出し3×100mL、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Int-1a13.5g、90を得、それをさらなる精製を行わずに使用した。以下の中間体は、上記の方法を用いて、それぞれ、L-バリンとクロロギ酸イソプロピルAldrichInc.、クロロギ酸2-メトキシエチルAldrichまたは1-メチルシクロプロピルヒドロキシスクシンイミドとの反応により調製することができる。実施例2中間体化合物Int-2aの調製D-フェニルグリシン10.0g、66.1mmolおよびNaOH21.2g、265mmolの水60mL中の溶液に、0°Cで、クロロギ酸メチル10.2mL、133mmolを20分にわたり滴下した。得られる混合物を、0°Cで1時間攪拌させた後、濃塩酸25mL、300mmolを用いて酸性化した。酸性溶液をEtOAcで抽出し3×100mL、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Int-2a12.6g、91を得、それをさらなる精製を行わずに使用した。以下の中間体は、上記の方法を用いて、それぞれ、グリシン、L-アラニンおよび4-Fフェニルグリシンと、クロロギ酸メチルAldrichInc.のそれぞれの反応により調製することができる。実施例3中間体化合物Int-3aの調製D-フェニルグリシン20.0g、132mmol、37ホルムアルデヒド水溶液66mL、814mmolおよび5パラジウム炭素8.0g、mmolの、メタノール80mLおよび1NHCl60mLの混合物中の溶液を、水素化シェーカーに入れ、35~40psi水素雰囲気下で4時間振とうした。次に、反応物を窒素でフラッシュし、セライトパッドを通して濾過し、真空濃縮し、化合物Int-3a29.7g、定量的を白色固体として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。実施例4中間体化合物Int-4eの調製段階A-中間体化合物Int-4bの合成メチル2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ジメトキシホスホリルアセテート10.0g、30.2mmol、Hamadaetal.,OrganicLetters;English;20:4664-46672009に記載される通り製造のTHF100mL中の溶液に、-20°Cで、テトラメチルグアニジン4.20mL、33.2mmolを添加した。反応混合物を-20°Cで1時間攪拌させた後、ジヒドロ-2H-ピラン-43H-オンInt-4a3.1mL、33.2mmolを、THF5mLに添加し、反応混合物を室温まで温め、約15時間攪拌した。EtOAc200mLを添加し、有機混合物を水3×50mLおよび食塩水50mLで洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、0~35EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いるISCO330gRedi-Sepカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Int-4bを白色固体として得た615mg、45。1HNMRCDCl3δ7.40-7.30m,5H、6.00brs,1H、5.12s,2H、3.80-3.65m,7H、2.92m,2H、2.52-2.48m,2H。段階B-中間体化合物Int-4cの合成事前にN2でパージしたInt-4b2.43g、7.96mmolのメタノール160mL中の溶液に、--1,2-ビス2S,5S-2,5-ジメチルホスホラノエタンシクロオクタジエンロジウムIテトラフルオロボレート487mg、0.880mmolをN2下で添加した。混合物をパールシェーカー装置中、50psiのH2で18時間振とうした。水素を排気後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して化合物Int-4cを白色固体として得た1.30g、53。1HNMRCDCl3δ7.40-7.30m,5H、5.32brs,1H、5.12s,2H、4.40-4.30m,1H、4.00-3.95m,2H、3.75s,3H、3.40-3.25m,2H、2.10-1.95m,1H、1.50-1.45m,4H。段階C-中間体化合物Int-4dの合成50パラジウム炭素10湿潤、200mgの無水エタノール20mL中の懸濁液に、窒素下、Int-4c1.06g、3.45mmolを添加した。攪拌しながらこの溶液を30秒間真空下に置き、次に水素ガスバルーンに2時間開放した。水素を排気後、懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、パッドをエタノールで洗浄した2×20mL。濾液を濃縮して、無色の油状物質を得た585mg、98。1HNMRCDCl3δ4.06-3.96m,2H、3.73s,3H、3.48-3.28m,3H、1.92-1.78m,1H、1.61-1.47m,6H。無色の油状物質585mg、3.37mmolおよびトリエチルアミン0.710mL、5.09mmolのCH2Cl26mL中の溶液に、クロロギ酸メチル0.290mL、3.76mmolを添加した。反応混合物を、室温で約15時間攪拌させた。水15mLを添加し、水性混合物を、CH2Cl2で抽出した3×20mL。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、0~3MeOH/CH2Cl2を溶出液として用いるISCO24gRedi-Sepカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Int-4dを無色の油状物質として得た600mg、77。1HNMRCDCl3δ5.27-5.18m,1H、4.38-4.28m,1H、4.06-3.96m,2H、3.75s,3H、3.69s,3H、3.39-3.30m,2H、2.09-1.94m,1H、1.59-1.48m,4H。段階D-中間体化合物Int-4eの合成化合物Int-4d600mg、2.59mmolのTHF5mL中の溶液に、水5mL中の水酸化リチウム一水和物218mg、5.19mmolを添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌させた後、半分の容積に濃縮した。次に、水性混合物を6NHClで酸性化し、EtOAc7×50mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物Int-4eを灰白色固体として得た485mg、86。1HNMRCD3ODδ4.09-4.07m,1H、3.96-3.92m,2H、3.65s,3H、3.40-3.34m,2H、2.10-1.99m,1H、1.56-1.47m,4H。実施例5中間体化合物5fの調製段階A-中間体化合物Int-2aの合成メチル2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ジメトキシホスホリルアセテート1.50g、4.52mmolのTHF5mL中の溶液に、-20°Cで、テトラメチルグアニジン625μL、4.98mmolを添加した。反応混合物を-20°Cで1時間攪拌させた後、THF2mL中の4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル992mg、4.97mmolを添加し、反応混合物を室温まで温め、約15時間攪拌した。EtOAc90mLを添加し、有機混合物を水3×20mLおよび食塩水25mLで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、0~35EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いるISCO40gRedi-Sepカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Int-5aを白色の半固体として得た1.1g、61。1HNMRCDCl3δ7.40-7.30m,5H、6.02brs,1H、5.12s,2H、3.80-3.40m,7H、2.90-2.80m,2H、2.45-2.35m,2H、1.45s,9H。段階B-中間体化合物Int-5bの合成事前にN2でパージしたInt-5a1.30g、3.21mmolのメタノール90mL中の溶液に、--1,2-ビス2S,5S-2,5-ジメチルホスホラノエタンシクロオクタジエンロジウムIテトラフルオロボレート197mg、0.354mmolをN2下で添加した。混合物を、パールシェーカー装置中、50psiのH2で18時間振とうした。水素を排気後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して化合物Int-5bを無色の油状物質として得た1.00g、77。1HNMRCDCl3δ7.40-7.30m,5H、5.35-5.25m,1H、5.10s,2H、4.40-4.35m,1H、4.20-4.10m,2H、3.70s,3H、2.70-2.55m,2H、2.00-1.90m,1H、1.65-1.40m,11H、1.30-1.20m,2H。段階C-中間体化合物Int-5cの合成窒素下、50パラジウム炭素10湿潤、250mgの無水エタノール20mL中の溶液に、Int-5b1.00g、2.46mmolを添加した。攪拌しながらこの溶液を30秒間真空下に置き、次に水素ガスバルーンに2時間開放した。水素を排気後、懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、パッドをエタノールで洗浄した2×20mL。濾液を濃縮して、化合物Int-5cを無色の油状物質として得た670mg、定量的。1HNMRCDCl3δ4.21-4.08m,2H、3.73s,3H、3.31d,J=6.0Hz,1H、2.75-2.57m,2H、1.84-1.70m,1H、1.68-1.56m,1H、1.45s,9H、1.45-1.20m,5H。段階D-中間体化合物Int-5dの合成化合物Int-5c670mg、2.46mmolおよびトリエチルアミン0.520mL、3.73mmolのCH2Cl210mL中の溶液に、クロロギ酸メチル0.210mL、2.72mmolを添加した。反応混合物を室温で約15時間攪拌させた。水20mLを添加し、水性混合物を、CH2Cl22×15mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、0~3MeOH/CH2Cl2を溶出液として用いるISCO24gRedi-Sepカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Int-5dを灰白色の固体として得た515mg、63。1HNMRCDCl3δ5.26-5.17m,1H、4.38-4.30m,1H、4.20-4.07m,2H、3.75s,3H、3.68s,3H、2.71-2.57m,2H、2.00-1.85m,1H、1.87-1.48m,2H、1.44s,9H、1.35-1.18m,2H。段階E-中間体化合物Int-5eの合成化合物Int-5d300mg、0.908mmolを、TFA2mLおよびCH2Cl210mLの混合物に溶解し、溶液を室温で1時間攪拌させた後、それを真空濃縮して固体を得た。この残渣にCH2Cl210mL中のトリエチルアミン0.760mL、5.45mmolを添加し、続いて無水酢酸0.086mL、0.915mmolを添加した。反応混合物を、室温で約15時間攪拌させた後、真空濃縮した。粗生成物を、0~4MeOH/CH2Cl2を溶出液として用いるISCO12gRedi-Sepカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Int-5eを無色の油状物質として得た247mg、99。1HNMRCDCl3δ5.27-5.21m,1H、4.73-4.62m,1H、4.42-4.32m,1H、3.69s,3H、3.18s,3H、3.18-3.09m,1H、3.07-2.95m,1H、2.55-2.41m,1H、2.07s,3H、1.78-1.49m,3H、1.38-1.21m,2H。段階F-中間体化合物Int-5fの合成化合物Int-5e247mg、2.59mmolのTHF3mL中の溶液に、水3mL中の水酸化リチウム一水和物77mg、1.83mmolを添加した。反応混合物を室温で約15時間攪拌させた後、半分の容積に濃縮した。次に、水性混合物を1NHClでpH4に酸性化し、EtOAc7×15mLで抽出した。合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物Int-5fを灰白色固体として得た106mg、45。1HNMRCD3ODδ5.52-5.43m,1H、4.71-4.62m,1H、4.44-4.31m,1H、3.91-3.81M,1H、3.70s,3H、3.12-2.99m,1H、2.58-2.46m,1H、2.10m,4H、1.86-1.54m,2H、1.50-1.21m,3H。実施例6中間体化合物Int-6fの調製段階A-中間体化合物Int-6bの合成Int-6a50.0g、0.412mol、グリオキシル酸エチル81.5mL、トルエン中50、0.412molおよびPPTS0.50g、2.00mmolのベンゼン600mL中の攪拌混合物を、ディーンスターク装置中、反応系から水が共沸しなくなるまで約8mL加熱還流した約4時間。得られる混合物を真空濃縮した。粗残渣Int-6bを、精製を行わずに使用した:1HNMR300MHz,CDCl3δ7.72s,1H、7.36-7.24m,5H、4.61q,J=6.9Hz,1H、4.35q,J=7.2Hz,2H、1.62d,J=6.6Hz,3H、1.34t,J=7.2Hz,3H。段階B-中間体化合物Int-6cの合成粗Int-6bの塩化メチレン600mL中の攪拌溶液に、-78°Cで、以下を10分間隔で添加した:TFA31.0mL、0.416mol、三フッ化ホウ素エーテラート51.3mL、0.416molおよび新しく蒸留したシクロペンタジエン32.7g、0.494mol。その後2分未満で、反応物は濃い褐色の塊を生じた。-78°Cで6時間後に、反応物を約15時間ゆっくりと室温まで温め、その時点で反応物は暗褐色の溶液を生じた。反応を飽和Na2CO3水溶液約900mLでクエンチし、30分間攪拌した。得られる固体を、セライト登録商標による濾過により除去した。水性の濾液を塩化メチレンで抽出した3×100mL。合わせた抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し2×75mL、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、10~25酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;8×18cmを用いて精製し、エンドInt-6c10.9g、9を褐色の油状物質として得た:1HNMR300MHz,CDCl3δ7.34-7.19m,5H、6.00-5.95m,1H、4.18q,J=7.1Hz,3H、3.47s,1H、3.03s,1H、2.97q,J=6.5Hz,1H、2.41s,1H、1.86d,J=8.2Hz,1H、1.26t,J=6.6Hz,3H、1.17t,J=6.6Hz,3H。エキソInt-6c84.3g、74は褐色の油状物質として回収した:1HNMR300MHz,CDCl3δ7.34-7.19m,5H、6.36-6.33m,1H、6.22-6.18m,1H、4.37s,1H、3.87q,J=6.8Hz,2H、3.10q,J=6.5Hz,1H、2.96s,1H、2.27s,1H、2.20d,J=8.4Hz,1H、1.48d,J=6.5Hz,3H、1.01d,J=7.0Hz,3H、1.00m,1H。段階C-中間体化合物Int-6dの合成エキソ-Int-6c15.8g、0.582molおよび10Pd/C4.07g、50湿潤の、EtOH/EtOAcの1:2混合物150mL中の混合物を、H250psi雰囲気下、パール水素化装置中で振とうした。23時間後、混合物をセライト登録商標により濾過し、濾液を真空濃縮した。得られる残渣10.8gの1HNMR分析により、いくらかの芳香族共鳴が存在することを示した。10Pd/C2.0gを用いる水素化手順を反復することにより、Int-6d10.0g、定量的を褐色の油状物質として得た:1HNMR300MHz,CDCl3δ4.18q,J=7.2Hz,3H、3.54s,1H、3.32s,1H、2.62s,1H、2.23s,1H、1.64-1.39m,5H、1.31-1.20m,4H。段階D-中間体化合物Int-6eの合成Int-6d36.6g、0.236molおよび飽和Na2CO3水溶液300mLのTHF600mL中の攪拌混合物に、0°Cで、ジ-tert-ブチルジカルボネート59.0g、0.270molを添加した。反応混合物を6時間にわたりゆっくりと室温まで温めた。68時間後、反応混合物をEtOAc250mLおよび水250mLで希釈した。水層をEtOAcで抽出し2×200mL、合わせた抽出物を、飽和NaCl水溶液で洗浄し2×75mL、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣を、10~20酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;16×10cmを用いて精製し、化合物Int-6e49.0g、84を淡黄色の油状物質として得た:1HNMR300MHz,CDCl3δ4.35s,0.6H、4.22-4.10m,2.4H、3.81s,0.45H、3.71s,0.55H、2.66s,1H、1.96-1.90m,1H、1.76-1.50m,3H、1.55-1.45m,5H、1.39s,5H、1.30-1.23m,4H。段階E-中間体化合物Int-6fの合成Int-6e49.0g、0.182mmolの、1:1THF/水600mL中の攪拌混合物に、LiOHH2O15.3g、0.364molを添加した。反応混合物を60°Cまで47時間温め、室温まで冷却し、真空濃縮して過剰のTHFを除去した。得られる残渣をCH2Cl2200mLで希釈した後、pHが約4になるまで2NHClで酸性化した。水層をCH2Cl2で抽出し4×100mL、合わせた抽出物を、飽和NaCl水溶液25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して化合物Int-6f41.2g、93を灰白色の固体として得た:1HNMR400MHz,DMSO-d6δ12.44s,1H、4.13s,0.56H、4.06s,0.47H、3.61d,J=4.0Hz,1H、2.59s,1H、1.75-1.45m,5H、1.39s,4H、1.32s,5H、1.23t,J=8.4Hz,1H;旋光度:[α]D25-169.0°c=1.1、CHCl3。実施例7中間体化合物Int-7d段階A-中間体化合物Int-7bの合成オーバーヘッドスターラーおよびN2入口を装備した2Lの三口丸底フラスコに、塩化オキサリル130mL、0.26molのジクロロメタン250mL中の溶液を装入した。この溶液を-78°Cに冷却し、DMSO20mL、0.28molのジクロロメタン30mL中の溶液を滴下した。30分後、S-N-Boc-プロリノールInt-7a、40g、0.2molのジクロロメタン200mL溶液を滴下した。30分後、トリエチルアミン140mL、1.0molをこの溶液に添加し、フラスコを氷水浴に移動させ、更に30分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン200mLで希釈し、H2O、1MHCl、飽和NaHCO3および食塩水で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物Int-7b40gを油状物質として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。段階B-中間体化合物Int-7cの合成Int-7b80g、0.4molに、アンモニアのMeOH中の溶液150mLの7Nアンモニア/MeOHおよび200mLMeOH、1.05mol、260molから調製を添加した。発熱が観察され、内部反応温度は約30°Cまで上昇した。得られる反応物を室温で30分間攪拌させた後、グリオキサール76g、0.52mol、130モルを5分間にわたって少量ずつ添加し、その間に内部反応温度は約60°Cまで上昇した。反応物を室温で約15時間攪拌させた後、反応混合物を真空濃縮し、得られる残渣にジクロロメタン1Lおよび水0.5Lを添加した。有機層を分離し、水0.25Lで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を熱酢酸エチル100mLおよびヘキサン100mLでスラリー化し、このスラリーを室温まで放冷した。次に、冷却したスラリーを濾過し、集めた固体を30酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、次いで真空下で乾燥させて化合物Int-7cを得た66.2g、収率70。1HNMRDMSOδ:11.68/11.59brs,1H、6.94s,1H、6.76s,1H、4.76m,1H、3.48m,1H、3.35-3.29m,1H、2.23-1.73m,4H、1.39/1.15s,9H。段階C-中間体化合物Int-7dの合成N-ブロモスクシンイミド838.4mg、4.71mmolを、15分にわたり、Int-7c1.06g、4.50mmolの冷却氷/水CH2Cl220mL溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を75分間攪拌させ、真空濃縮して油状物質とした。粗生成物を、シリカゲルRPLCアセトニトリル/水/0.1TFAを用いて精製して、モノブロミドをそのジブロモ類似体過臭素化物および出発物質に分離した。RPLC溶出物を過剰のNH3/MeOHで中和し、揮発性成分を真空除去した。得られる残渣をCH2Cl2と水とに分液し、水層を水で抽出した。合わせた有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して化合物Int-7dを白色固体として得た374mg。1HNMRDMSOδ:12.12brs,1H、7.10m,1H、4.70m,1H、3.31m,1H;水のシグナルと重複、2.25-1.73m,4H、1.39/1.17s,3.8H5.2H。Int-7dの代替合成段階D-中間体化合物Int-7eの合成Int-7b140g、0.59molのTHF2000mL中の懸濁液に、N-ブロモスクシンイミド200g、1.1molを添加した。混合物を、N2ガス下、約15時間室温で攪拌させた。次に、溶媒を真空除去し、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチルの溶出液を用いて精製し、230gの化合物Int-7eを得た。MSESIm/eMH:396。段階E-中間体化合物Int-7dの合成Int-7e230g、0.58molのEtOH/H2O1:1比、3000mL中の懸濁液に、Na2SO3733g、5.8molを添加した。得られる混合物を穏やかな還流で約15時間攪拌させた。室温まで冷却した後、混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を真空濃縮して半固体とした。得られる残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Int-7dを得た。MSESIm/eMH:317。段階F-中間体化合物Int-7fの合成化合物Int-7e2.63g、5.0mmolをTHF30mLに溶解し、得られる溶液を-78°Cに冷却した後、n-BuLiヘキサン中1M、2.2mL、5.5mmolを添加し、反応物を20分間攪拌させた。N-フルオロジベンゼンスルホンイミド1.6mL、5.0mmolを-78°Cで添加し、反応混合物を再び室温までゆっくり温めた。この反応物をNH4Cl水溶液でクエンチした後、水とEAとに分液した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー0~20EtOAcからEtOAc:石油エーテル勾配を用いて精製し、化合物Int-7fを得た。収率63。MSESIm/eMH:464,466。19FNM=-151.8ppm実施例8中間体化合物Int-8gの調製段階A-中間体化合物Int-8bの合成化合物CBz-プロリン50g、0.2molのTHF500mLおよびEt3N20mL中の溶液に、氷水浴下でクロロギ酸イソプロピル25g、0.22molを滴下した。次に、得られる溶液を室温まで温め、1時間攪拌した。次に、CH2N20.22molのエーテル溶液を、N2ガスの発生が観察されなくなるまでゆっくりと添加した。酢酸4mLを添加し、反応混合物を10分間攪拌させた。次に、NaHCO3溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。次に、粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=3:1を用いて精製し、化合物Int-8bを得た38g、収率70。段階B-中間体化合物Int-8cの合成Int-8b38g、0.14molの酢酸20mL中の溶液に、HBr水溶液11.2g、0.14molを滴下した。10分後、混合物をNaHCO3水溶液に注入し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して化合物Int-8cを得た30g、収率68。段階C-中間体化合物Int-8eの合成Int-8c10g、32mmolおよび化合物Int-8d8.4g、64mmolのDMF70mL中の溶液に、K2CO318g、126mmolを添加した。混合物を密封管中で100°Cにて約15時間攪拌させた。溶媒を除去し、得られる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM:MeOH=20:1を用いて精製し、化合物Int-8eを得た6g、収率59。段階D-中間体化合物Int-8fの合成Int-8e4g、14.7mmolのTHF40mL中の溶液に、NaH6.6g、含量60、16.17mmolを0°Cで添加した。混合物を室温で30分間攪拌させ、次に0°Cまで冷却し、SEM-Cl2.4g、14.7mmolを滴下した。得られる混合物を0°Cで2時間攪拌させた。溶媒を真空除去し、得られる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDC:MeOH=20:1を用いて精製し、化合物Int-8fを得た2g、収率34。段階E-中間体化合物Int-8gの合成Int-8f2g、5mmolのTHF20mL中の溶液に、N2保護下-78°C浴でn-BuLi2.5mL、6.3mmolを滴下した。得られる溶液をこの温度で30分間攪拌させた後、NBS0.89g、5mmolのTHF10mL中の溶液を-78°Cで滴下した。混合物を-78°Cで1時間攪拌させた後、NH4Cl水溶液を添加した。有機層を分離し、真空で濃縮して粗残渣を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー溶出液として石油エーテル:EtOAc=3:1を用いて精製し、Int-8gを得た400mg、収率16.5。実施例9中間体化合物Int-9eの調製段階A-中間体化合物Int-9cの合成化合物Int-9a50.0g、179.9mmol、化合物Int-9b43.0g、199.8mmol、およびトリエチルアミン30mL、215.5mmolのDMF100mL中の混合物を、室温で約4日間攪拌させた。次に、酢酸エチル600mLを反応混合物に添加し、得られる溶液を食塩水で洗浄し3×100mL、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して化合物Int-9cを褐色のゲルとして得74.5g、収率約100、それをさらなる精製を行わずに使用した。段階B-中間体化合物Int-9dの合成化合物Int-9c20g、粗、約48.5mmol、酢酸アンモニウム20.0g、256.6mmol、およびo-キシレン100mLを、500mL圧力容器に添加した。得られる混合物を140°Cで2.5時間攪拌させ、次に室温まで冷却し、真空濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル400mLに溶かし、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られる残渣を、330gISCOシリカカラム/Combi-Flash系ヘキサン中20~50酢酸エチルを用いて精製し、化合物Int-9dを橙色の固体として得た15.5g、収率81。段階C-中間体化合物Int-9eの合成化合物Int-9d4.0g、10.2mmol、トリフルオロ酢酸10mL、130.6mmolおよびジクロロメタン10mLの溶液を、室温で約15時間攪拌させ、次に真空濃縮した。得られる残渣をジクロロメタン60mLに溶かし、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、化合物Int-9eを灰白色固体として得3g、収率約100、それをさらなる精製を行わずに使用した。Int-9fは、N-BOC-トランス-フルオロ-L-プロリンAlfaより入手可能から、上記の方法を用いて調製した。Int-9gは、N-Boc-4,4-ジフルオロ-L-プロリンAldrichから、上記の方法を用いて調製した。Int-9hは、BOC-HYP-OHAldrichより入手可能から、上記の方法を用いて調製した。Int-9iは、市販のBOC-4-アミノ-ピロリジン-2-カルボン酸から、上記の方法を用いて調製した。Int-9jは、市販のBOC-4-アミノ-ピロリジン-2-カルボン酸から、上記の方法を用いて、実施例1の場合のようにクロロギ酸メチルでの適切な官能化によって調製した。Int-9kは、2S-カルボキシピペリジンから調製したGudashevaetal.,J.Med.ChemTher.1996,31,151に記載される方法に従って調製。Int-9lは、2S-カルボキシ-4,4-Fピペリジンから調製した中国特許第101462999号に記載の方法に従って調製。Int-9mは、2S-カルボキシモルホリンから、上記の方法を用いて調製した。Int-9qは、市販のInt-9oから、上記の方法を用いて調製した。Int-9rの合成化合物Int-9q712mg、1.68mmolを、DCM17mLに溶解し、固体のmCPBA839mg、8.39mmolを添加し、反応物を室温で約15時間攪拌した。次に、反応混合物をDCM150mLで希釈し、1N重硫酸ナトリウム水溶液40mLの添加によりクエンチした。有機層を分離した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×60mL、食塩水60mLで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる粗Int-9rをシリカゲルクロマトグラフィー80gRediSep登録商標SiO2カートリッジ;1~9MeOH/EtOAc勾配を用いて精製し、化合物Int-9r458mg、収率60を黄色の固体として得た。Int-9sは、1R,3S,4S-N-BOC-2-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-3-カルボン酸から、化合物Int-9rの合成に関する上記の方法を用いて調製した。Int-9tは、化合物Int-9rの合成に関する上記の方法を用いて、15gの2S-アザビシクロ[2.2.2]-オクタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステルWuxiApptechCoから市販から調製し、10.1gのInt-9tを得た。実施例10中間体化合物Int-10cの調製段階A-中間体化合物Int-10aの合成2-アセチル-5-ブロモチオフェン10.0g、48.8mmolの無水CH2Cl2120mL中の溶液に、室温で、臭素7.79g、48.8mmolを添加した。得られる反応物を室温で20時間攪拌させた後、真空濃縮してInt-10aを黄色の固体として得14.0g、定量的、それをさらなる精製を行わずに使用した。段階B-中間体化合物Int-10bの合成Int-10a13.9g、48.8mmolおよびN-Boc-プロリン22.1g、103mmolの無水アセトニトリル250mL中の溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン18.0mL、101mmolを添加した。反応物を室温で16時間攪拌させた後、EtOAc500mLおよび水500mLを添加し、層を分離した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液500mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮してInt-10bを得21.2g、定量的、それをさらなる精製を行わずに使用した。段階C-中間体化合物Int-10cの合成Int-10b11.7g、28.0mmolおよびNH4OAc43g、559mmolの無水トルエン200mL中の懸濁液を、100°Cまで加熱し、この温度で12時間攪拌させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc500mLおよび水500mLを添加した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した2×200mL。合わせた有機物を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、得られる残渣を、ISCO330gRedi-Sepカラム溶出液として10~80EtOAc/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、Int-10cを得た6.18g、56。LRMS:MH=398.1、400.1。実施例11中間体化合物Int-11fの調製段階A-中間体化合物Int-11aの合成2-アセチルチアゾール10.0g、78.6mmolの無水MeOH150mL中の溶液に、室温で、オルトギ酸トリメチル52.0g、488mmolおよびp-トルエンスルホン酸14.2g、74.7mmolを添加した。得られる反応物を50°Cまで加熱し、この温度で12時間攪拌させた。次に、EtOAc600mLを添加し、得られる溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液600mLおよび食塩水600mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して化合物Int-11aを得12.1g、90、それをさらなる精製を行わずに使用した。段階B-中間体化合物Int-11bの合成Int-11a8.0g、46.2mmolの無水THF150mL中の溶液に、窒素下、-78°Cで、n-ブチルリチウム23.1mL、2.0M、46.2mmolを10分間にわたって添加した。反応混合物を-78°Cで45分間攪拌させた後、四臭化炭素15.9g、48.0mmolの無水THF50mL中の溶液を10分間にわたって滴下した。冷却浴を除去し、次いで反応混合物をそのままで0°Cまで温めた。次に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液50mLでクエンチした。次に、反応混合物を水150mLおよびジエチルエーテル150mLで希釈し、分離した。有機層を食塩水200mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣を、ISCO330gRedi-Sepカラム溶出液として0~20EtOAc/ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Int-11bを得た7.47g、65。段階C-中間体化合物Int-11cの合成Int-11b7.47g、29.6mmolの無水CH2Cl2100mL中の溶液に、室温で、TFA64mLおよび水2.0mLを添加した。得られる反応物を室温で17時間攪拌させ、次いで真空濃縮した。得られる残渣をジエチルエーテル300mLおよび10NaHCO3水溶液300mLに溶かし、分離した。有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して化合物Int-11cを得5.63g、92、それをさらなる精製を行わずに使用した。段階D-中間体化合物Int-11dの合成2-アセチル-5-ブロモチアゾール5.63g、27.3mmolの無水CH2Cl2100mL中の溶液に、室温で、臭素4.39g、27.3mmolを添加した。反応混合物を室温で約15時間から48時間攪拌させた後、真空濃縮して化合物Int-11dを黄色の固体として得8.63g、定量的、それをさらなる精製を行わずに使用した。段階E-中間体化合物Int-11eの合成化合物Int-11eは、化合物Int-11dから、実施例3、段階Bに記載される方法を用いて調製した。段階F-中間体化合物Int-11fの合成化合物Int-11fは、化合物Int-11eから実施例8、段階Cに記載される方法を用いて調製した。LRMS:MH=399.0、401.0。実施例12中間体化合物Int-12cの調製段階A-中間体化合物Int-12aの合成5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸7.6g、34.4mmolの無水CH2Cl2270mL中の溶液に、室温で、塩化オキサリル3.80mL、44.5mmolを滴下した。得られる反応物を室温で1.5時間攪拌させた後、還流まで加熱し、この温度で1時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、得られる残渣を無水アセトニトリル180mLに溶解し、-15°Cまで冷却した。ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン溶液25.8mL、2M、51.6mmolを、20分にわたって滴下し、得られる反応物を-15°Cで1時間攪拌させた。次に、酢酸中の臭化水素酸塩溶液7.2mL、33重量、41.6mmolを冷却した反応混合物に滴下し、得られる反応物を-15°Cでさらに20分間攪拌させた。反応混合物を真空濃縮し、得られる残渣を酢酸エチル300mLに溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した各々200mL。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して化合物Int-12aを淡黄色の固体として得6.5g、63、それをさらなる精製を行わずに使用した。段階B-中間体化合物Int-12cの合成化合物Int-12cは、Int-12aから、実施例10、段階BおよびCに記載される方法に従って合成した。Int-1c2:LRMS:MH=414.2。実施例13中間体化合物Int-13dの調製段階A-中間体化合物Int-13bの合成180mLのTHF中のクロロギ酸エチル12mL、125mmolを、化合物Z-Pro-OH13.8g、55.5mmol、TEA7.71mL、55.5mmolの冷却溶液-5°Cに滴下した。得られるスラリーを-5°Cで20分間攪拌させた後、飽和NH4OH15mLを添加した。溶液を室温で18時間攪拌させ、揮発性物質を除去し、得られる残渣をEtOAc180mLに溶かした。溶解しなかった白色の沈殿を濾去し、EtOAc100mLですすいだ。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、目的生成物13.5gを灰白色の非晶質固体として得たInt-13b。MSESIm/eMH:249。段階B-中間体化合物Int-13cの合成ローソン試薬16.1g、39.9mmolを、アミドInt-13b18g、72.6mmolのPhMe200mL中の攪拌したスラリーに室温で添加した。反応混合物を100°Cまで3時間加熱した後、溶媒を除去した。得られる残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH=1:0~20:1を用いて精製し、化合物Int-13cを得た18g。MSESIm/eMH:265。段階C-中間体化合物Int-11dの合成Int-13c10.0g、37.8mmolおよびブロモアセトフェノン10.0g、35.9mmolのEtOH100mL中の混合物を、90°Cで3時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空濃縮し、得られる残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Int-13dを得た11g。MSESIm/eMH:444。実施例14中間体化合物Int-14bの調製化合物Int-9e1.0g、3.42mmol、化合物Int-14a0.95g、4.54mmol、HATU1.3g、3.42mmolおよびDMF10mLの溶液を、室温で約15時間攪拌させた。次に、溶液を酢酸エチル100mLで希釈し、食塩水で洗浄し3×40mL、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られる残渣を、80gシリカゲルカラム/Combi-Flash系ジクロロメタン中0~5メタノールを用いて精製し、化合物Int-14bをゲルとして得た1.12g、68。実施例15中間体化合物Int-15cの調製化合物Int-7d0.5g、1.58mmolのDME15mL中の溶液に、N2下、室温で、PdCl2dppf2258mg、0.30mmolを添加した。反応混合物を100°Cで5分間攪拌させ、次に化合物Int-15b592mg、3.16mmolおよびK2CO3654mg、4.74mmolの15mLH2O中の溶液を10分にわたって3回に分けて反応混合物に添加した。得られる反応物をさらに30分間攪拌させ、その後薄層クロマトグラフィー分析により化合物Int-7aの消費が示された。反応物をさらに30分間攪拌させた後、真空濃縮し、得られる残渣を150mL酢酸エチルに溶かした。有機層を分離し、水50mL、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、有機層を真空濃縮し、得られる残渣をフラッシュ液体クロマトグラフィー0~100EtOAc/ヘキサンを用いて精製して、600mgの化合物Int-15cを得た純度>85、理論値597mg。HPLCC18カラムGemini5u110A、150×21.2mm、5μm。FABMS:MH=379実施例16中間体化合物Int-16bの調製化合物Int-9e4.2g、12.24mmol、ビスピナコラトジボロン化合物Int-16a、6.5g、25.6mmol、PdPPh340.563g、0.49mmol、酢酸カリウム3.1g、31.58mmolおよび1,4-ジオキサン100mLを、350mL圧力容器に加えた。得られる混合物を脱気し、80°Cで20時間攪拌させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、得られる残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィージクロロメタン中0~2メタノールを用いて精製し、化合物Int-16bを白色のワックスとして得た2.5g、46.5。実施例16a中間体化合物Int-16cの調製化合物Int-9g5.7g、13.31mmol、ビスピナコラトジボロン6.8g、26.78mmol、PdPPh340.76g、0.66mmol、酢酸カリウム2.0g、20.37mmolおよび1,4-ジオキサンを、500mLフラスコに加えた。得られる懸濁液を脱気し、80°Cで約15時間攪拌させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、得られる残渣を、ジクロロメタン中0~4メタノールで溶出するCombi-FlashRfで220gISCOシリカカラムを用いて精製し、化合物Int-16cをワックスとして得た5.4g、85。Int-16d、Int-16e、Int-16fおよびInt-16gは、それぞれ、Int-9h、Int-9f、Int-9sおよびInt-9tから、上記の方法を用いて調製した。実施例17中間体化合物Int-17の調製段階A-中間体化合物Int-17aの合成6-ブロモ-2-ナフトエ酸80.3g、319mmol、ジフェニルホスホリルアジド71mL、352mmolおよびトリエチルアミン50mL、358mmolのtert-ブタノール400mL中の混合物を加熱還流し、この温度で15時間攪拌させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液600mLに注ぎ、30分間激しく攪拌した。得られる懸濁液を濾過し、水200mLで洗浄し、65°Cで真空乾燥した。得られる白色の固体をMeOH500mLに懸濁し、-78°Cに冷却した後、HClガスを混合物に飽和するまで通した。次に、反応混合物を室温で15時間攪拌させ、その後、得られる固体を濾過により集め、次いで氷冷MeOH100mLで洗浄して化合物Int-17aを灰白色固体として得74.8g、91、それをさらなる精製を行わずに使用した。1HNMRDMSO-d6δ10.5-10.0brs,3H、8.23s,1H、7.99d,J=9.0Hz,1H、7.92d,=9.0Hz,1H、7.84s,1H、7.68-7.65m,1H、7.56-7.51m,1H。LRMS:M2H=223。段階B-中間体化合物Int-17bの合成化合物Int-17a74.8g、289mmolおよびトリエチルアミン120mL、860mmolのCH2Cl2500mL中の溶液に、0°Cで、無水酢酸27.5mL、292mmolを添加した。得られる反応物を室温まで温め、この温度で1.5時間攪拌させた。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られる残渣をヘキサン500mLで粉砕し、得られる固体を濾過し、ヘキサン100mLで洗浄し、55°Cで1時間真空乾燥して化合物Int-17bを灰白色固体として得60.6g、79、それをさらなる精製を行わずに使用した。1HNMRDMSO-d6δ10.1s,1H、8.30s,1H、8.09s,1H、7.85-7.76m,2H、7.62-7.53m,2H、2.10s,3H。LRMS:MH=265。段階C-中間体化合物Int-17cの合成化合物Int-17b60.6g、229mmolおよび無水酢酸120mLの酢酸500mL中の溶液に、0°Cで、発煙硝酸36mLの酢酸84mL中の溶液を2時間にわたり滴下した。得られる反応物を室温まで温め、この温度で4.5時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、集めた固体を水100mLで洗浄した後、EtOH1.4Lから再結晶させて化合物Int-17cを灰白色固体として得58.5g、83、それをさらなる精製を行わずに使用した。1HNMRDMSO-d6δ8.95brs,1H、8.46d,J=9.0Hz,1H、8.00s,1H、7.92-7.87m,2H、7.72-7.67m,1H、2.28s,3H。段階D-中間体化合物Int-17dの合成化合物Int-17c58.5g、189mmolのMeOH150mL中の溶液に、6NHCl150mLを添加し、得られる反応物を75°Cまで加熱し、この温度で6時間攪拌させた後、室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、集めた固体を水100mLですすぎ、55°Cで2時間真空乾燥させて化合物Int-17dを黄色の固体として得47.9g、95、それをさらなる精製を行わずに使用した。1HNMRDMSO-d6δ8.45d,J=9.6Hz,1H、8.09-8.00m,3H、7.84d,J=9.6Hz,1H、7.73-7.67m,1H、7.21d,J=9.6Hz,1H、3.33brs,1H。段階E-中間体化合物Int-17eの合成化合物Int-17d47.9g、179mmolおよび塩化アンモニウム14.4g、269mmolの水100mLおよびTHF250mL中の溶液に、鉄粉末50g、895mmolを添加した。得られる反応物を60°Cまで加熱し、この温度で3時間激しく攪拌した後、室温まで冷却した。反応混合物をセライト登録商標パッドに通して濾過し、セライトが無色になるまでMeOHですすいだ。合わせた濾液およびすすぎ液を真空濃縮し、得られる残渣を、1MeOH/CH2Cl27Lで溶出するシリカゲルプラグ長さ17cm×幅14cmで直ちに精製して化合物Int-17eを褐色の固体として得た40.5g、95。1HNMRDMSO-d6δ7.85-7.79m,2H、7.32-7.29m,1H、7.03-6.96m,2H、4.86brs,4H。LRMS:MH=238。段階F-中間体化合物Int-17fの合成化合物Int-17e40.5g、171mmol、N-Boc-プロリン45.0g、209mmolおよびジイソプロピルエチルアミン90mL、517mmolの無水DMF1L中の溶液に、0°Cで、HATU78g、205mmolを添加した。得られる反応物を室温まで温めた後、この温度で9時間攪拌させた。水1.5Lを反応混合物に添加し、得られる溶液をMTBEで抽出した3×1.5L。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し3×1L、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣をMeOH75mLに溶解し、水1.5Lを添加した。得られる不均一な混合物を2時間激しく攪拌させた後、濾過した。濾過ケーキを水1Lで洗浄し、55°Cで真空乾燥させて化合物Int-17fを灰白色固体として得66.5g、90、それをさらなる精製を行わずに使用した。1HNMRDMSO-d6δ9.45-9.42m,1H、8.12-8.09m,1H、8.00s,1H、7.52-7.47m,1H、7.36-7.33m,1H、7.19-7.08m,1H、5.58s,1H、5.45s,1H、4.35-4.21m,1H、3.45-3.31m,2H、2.33-2.13m,1H、2.0-1.75m,3H、1.46-1.38m,9H。段階G-中間体化合物Int-17の合成化合物Int-17f66.5g、153mmolおよび酢酸500mLの溶液を60°Cまで加熱し、この温度で1時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、水1Lを添加し、固体の炭酸ナトリウムを用いて混合物をpH8に調節した。水性混合物をCH2Cl2で抽出し2×1L、合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して化合物Int-17を粗褐色固体として得63.7g、定量的、それをさらなる精製を行わずに使用した。1HNMRDMSO-d6δ13.0-12.5m,1H、8.34d,J=9.0Hz,1H、8.25-8.23m,1H、7.78-7.60m,3H、5.11-4.93m,1H、3.70-3.56m,1H、3.51-3.39m,1H、2.45-2.24m,1H、2.13-1.85m,3H、1.49-0.95m,9H。LRMS:MH=416。化合物Int-17gは、N-BOC-トランス-フルオロ-L-プロリンから、上記の方法を用いて調製した。化合物Int-17hは、N-Boc-4,4-ジフルオロ-L-プロリンから、上記の方法を用いて調製した。化合物Int-17iは、BOC-HYP-OHから、上記の方法を用いて調製した。化合物Int-17jは、L-ピペコリン酸から、上記の方法を用いて調製した。化合物Int-17kは、2S-カルボキシモルホリンから、上記の方法を用いて調製した。化合物Int-17lは、1R,3S,4S-N-BOC-2-アザビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-3-カルボン酸から、上記の方法を用いて調製した。化合物Int-17mは、2S-アザビシクロ[2.2.2]-オクタン-2,3-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステルから、上記の方法を用いて調製した。実施例18中間体化合物Int-18の調製化合物Int-1721g、50.4mmol、ビスピナコラトジボロン14.1g、55.5mmolおよびKOAc7.5g、76.4mmolの1,4-ジオキサン20mL中の溶液に、1,4-ジオキサン10mL中のPddba21.16g、2.01mmolおよびトリシクロヘキシルホスフィン1.14g、4.06mmolのあらかじめ混合した溶液を添加した。得られる反応物を100°Cまで加熱し、この温度で4時間攪拌させた後、室温まで冷却した。反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトをCH2Cl2100mLですすぎ、合わせた濾液および洗液を真空濃縮した。得られる残渣を溶出液として0~70EtOAc/ヘキサンの勾配を用いるISCO330gRedi-Sepカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Int-18を黄色の固体として得た19g、82。1HNMRDMSO-d6δ13.0-12.5m,1H、8.40-8.36m,2H、7.84-7.63m,3H、5.13-4.93m,1H、3.73-3.57m,1H、3.51-3.41m,1H、2.44-2.25m,1H、2.18-1.95m,3H、1.40-1.02m,21H。LRMS:MH=464。実施例19中間体化合物Int-19eの調製段階A-中間体化合物Int-19aの合成窒素雰囲気下、50パラジウム炭素10湿潤、250mgの無水エタノール100mL中の溶液に、5-アミノ-6-ニトロキノリン5.00g、26.4mmolを添加した。攪拌しながらこの溶液を30秒間真空下に置き、次に水素ガスを充填したバルーンを用いてH2雰囲気下に置いた。反応物を2時間攪拌させた後、反応フラスコを真空下で排気し、窒素雰囲気下に置いた。次に、反応混合物を10分間超音波処理し、メタノール50mLを添加した。次に、得られる溶液を再びH2雰囲気下に置き、2時間攪拌させた。フラスコから水素を排気後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、パッドをメタノールで洗浄した2×200mL。合わせた濾液および洗液を真空濃縮し、得られる残渣をCH2Cl275mLに溶解した。得られる溶液を、ISCO330-gRedi-Sepカラム溶出液として0~10メタノール/CH2Cl2を用いて精製し、化合物Int-19aを黄色の固体として得た3.76g、89。段階B-中間体化合物Int-19bの合成化合物Int-19a1.00g、6.28mmol、HATU2.63g、6.91mmolおよびジイソプロピルエチルアミン3.28mL、18.8mmolの無水DMF20mL中の溶液に、Boc-Pro-OH1.49g、6.91mmolを添加した。得られる反応物を窒素雰囲気下に置き、室温で17時間攪拌させた。次に、反応混合物をEtOAc100mLと飽和NaCl水溶液100mLとに分液した。水層をEtOAcで抽出し4×100mL、合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄した4×100mL。得られる溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣をCH2Cl210mLに溶解し、ISCO80-gRedi-Sepカラム溶出液として0~5メタノール/CH2Cl2を用いるクロマトグラフィーによって精製し、化合物Int-19bを橙色の油状物質として得た0.713g、32。ESI-LRMS:MH-C4H9O2=257。段階C-中間体化合物Int-19cの合成化合物Int-19b3.00g、8.41mmolのCH3COOH70mL中の溶液を窒素雰囲気下に置き、加熱還流し、この温度で18時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却した後、真空濃縮した。得られる油性の残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液125mLを用いて溶液を中和した。得られる二層混合物を1時間攪拌させた後、分離した。水層をCH2Cl2で抽出し2×200mL、合わせた有機抽出物を真空濃縮して化合物Int-19cを橙色の泡状物として得2.04g、86、それをさらなる精製を行わずに使用した。1HNMRCDCl3δ11.61brs,0.32H、11.04brs,0.68H、8.93-8.85m,1.68H、8.38-8.30m,0.32H、8.08-7.70m,2H、7.53-7.40m,1H、5.51-5.43m,1H、3.64-3.51m,2H、3.34-3.13m,1H、2.51-2.11m,6H。LCMS:MH=281。段階D-中間体化合物Int-19dの合成窒素下、0°Cで、化合物Int-19c2.03g、7.24mmolのCH2Cl275mL中の溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸1.50g、8.69mmolを添加した。得られる反応物を室温まで温め、その間18時間攪拌し、次いで反応混合物を0°Cまで冷却し、10Na2SO3溶液25mLを添加することによりクエンチした。有機溶媒を真空除去し、残りの水溶液を、ISCO80gRedi-Sepカラム溶出液として0~10CH3OH/CH2Cl2を用いて直接精製して明るい黄色の泡状生成物を得た。この材料を、ISCO80gRedi-Sepカラム溶出液として0~10CH3OH/CH2Cl2を用いる2回目のフラッシュクロマトグラフィー精製を行って化合物Int-19dを淡黄色の泡状物として得た1.85g、86。1HNMRCDCl3δ11.69brs,0.17H、11.12brs,0.83H、8.59-8.38m,2.83H、8.04-7.96d,J=9.5Hz,0.17H、7.88-7.81d,J=8.2Hz,0.17H、7.75-7.67d,J=9.4Hz,0.83H、7.36-7.23m,1H、5.43-5.34m,1H、3.56-3.48m,2H、3.24-3.06m,1H、2.43-2.06m,6H。段階E-中間体化合物Int-19eの合成化合物Int-19d1.84g、6.20mmolのCH2Cl220mL中の溶液を窒素雰囲気下に置き、0°Cに冷却し、得られる冷却溶液にトリエチルアミン1.04mL、7.45mmolを添加した。得られる反応物を10分間攪拌させた後、塩化ホスホリル1.14g、7.45mmolのCH2Cl210mL中の溶液を10分にわたって滴下した。反応物をさらに0°Cで1.75時間攪拌させた後、水3.0mLを滴下することによりクエンチした。得られる反応混合物を、2NNaOH約15mLを用いてpH7に中和した後、120gRedi-Sepカラムに直接装入し、0~10CH3OH/CH2Cl2を溶出液として用いて精製して黄色の固体生成物を得た。次に、この黄色の固体生成物化合物Int-19eの両方の異性体を含有を、セミ分取HPLCLunaC18、CH3CN/0.05TFAを含む水を用いて個々の異性体に分離した。異性体的に純粋な画分を飽和NaHCO3溶液10mLと合わせ、有機溶媒を真空除去した。残りの水性部分をEtOAcで抽出し3×100mL、合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣をCH3CNおよび水の混合物に溶解し、溶液を約15時間凍結乾燥して化合物Int-19eを灰白色固体として得た463mg、23。1HNMRCDCl3δ11.10brs,1H、8.87brs,1H、7.89-7.68m,2H、7.53-7.42d,J=8.6Hz,1H、5.52-5.40d,J=8.0Hz,1H、3.69-3.53m,2H、3.26brs,1H、2.52-2.11m,6H。実施例20中間体化合物Int-20cの調製段階A-中間体化合物Int-20bの合成Int-20a6.1g、32.7mmol、N-アセチル-L-プロリン5.4g、34.35mmolおよびHATU13.7g、34.35mmolの無水DMF100mL中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン16.91mL、96.9mmolを15分にわたり氷温度で滴下した。反応物を室温まで温め、3時間攪拌させた。次に、反応物をEtOAc500mLで希釈し、有機層を水で洗浄した200mL×2。水層をEtOAcで逆抽出した100mL×2。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、溶出液として1~2MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して中間体アミドを得た4.1g。このアミドを氷酢酸に溶解し、60~70°Cで1時間加熱した。反応混合物をEtOAc100mLで希釈し、氷浴中で冷却した。飽和Na2CO3溶液を、pH=8となるまでゆっくりと添加した。有機層を分離し、水層を、EtOAcで抽出した250mL×2。合わせた有機層を、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して化合物Int-20bを得た3.75g、38。LCMS:M=308段階B-中間体化合物Int-20cの合成Int-20b925mg、3mmol、ピナコール2B21.6g、6.3mmol、PdPPh34174mg、0.15mmol、酢酸カリウム736mg、7.5mmolおよび1,4-ジオキサン100mLを、350mL圧力容器に加えた。得られる混合物を脱気し、窒素でパージし、80°Cで17時間攪拌させた。反応物を室温まで冷却した後、溶液をCH2Cl2300mLで希釈し、セライトプラグに通して濾過した。濾液をNaHCO3溶液50mLおよび水50mLで洗浄した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、溶出液として0~5MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Int-20cを得た750mg、70、一部ピナコールを含有。MS:MH=356.2;1HNMR500MHz,CD3OD:δ8.1-7.4m,3H、5.3m,1H、3.9m,1H、3.7m,1H、2.4m,1H、2.0-2.2m,6H、1.39bs、12H。実施例21中間体化合物Int-21dの調製段階A-中間体化合物Int-21cの合成化合物Int-21a7.35g、39.3mmol、化合物Int-21b9.88g、39.3mmolおよびジイソプロピルエチルアミン10mL、57.5mmolのDMF40mL中の溶液を0°Cまで冷却した。HATU15.0g、39.45mmolを冷却した溶液にゆっくりと添加し、得られる反応物をそのまま室温まで温めた後、室温で19時間攪拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル300mLで希釈し、食塩水で洗浄し3×100mL、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣を、330gISCOシリカカラム溶出液としてジクロロメタン中0~5メタノールを用いて精製し、化合物Int-21cを褐色のゲルとして得た15.1g、91。段階B-中間体化合物Int-21dの合成化合物Int-21c15.1g、35.9mmolを、500mLフラスコ中、酢酸50mLに溶解した。得られる溶液を60°Cに加熱し、この温度で4時間攪拌させた後、室温まで冷却し、真空濃縮した。得られる残渣をジクロロメタン200mLに溶解し、乾燥させ硫酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウム、濾過し、真空濃縮して化合物Int-21dを褐色の固体として得11.0g、76、それをさらなる精製を行わずに使用した。LCMS分析、C16H18BrF2N3O2についての計算値:401.1;観察値:402.2MH。実施例22中間体化合物Int-22cの調製段階A-中間体化合物Int-22bの合成実施例21、段階Aに記載の方法を用いて、化合物Int-21aおよびInt-22aを結合させて化合物Int-22bを褐色のゲルとして得た12.5g、81。段階B-中間体化合物Int-22cの合成実施例29、段階Bに記載の方法を用いて、化合物Int-22bを化合物Int-22cに褐色の固体として変換し11.20g、93、それを精製を行わずに使用した。実施例23中間体化合物Int-23eの調製段階A-中間体化合物Int-23cの合成機械攪拌機、温度プローブ、添加漏斗およびN2入口を装備した5L-三口丸底フラスコに、Schollkopfキラル補助剤-Int-23a、200g、1.09mol、1.0当量、ビスクロロメチルジメチルシランInt-23b、256g、1.63mol、1.5当量、およびTHF2L、Aldrich無水を装入した。フラスコを、ドライアイス/2-プロパノール浴中で内部温度が-75°Cに達するまで冷却した。n-ブチルリチウムAldrichヘキサン中2.5M、478mL、1.19mol、1.09当量を、内部反応温度を-67°C~-76°Cの間に維持しながら、滴下漏斗によって1時間にわたって滴下した。得られる橙赤色の溶液を、約15時間かけて徐々に室温まで温めた。次に、反応混合物を再び0°Cまで冷却し、500mLの水でクエンチした。ジエチルエーテル2Lを添加し、層を分離した。水層を、1Lのジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して480gの橙色の油状物質を得た。この材料を真空下で約15時間放置して420gの油状物質Int-23cおよびInt-23c’の混合物を得た。粗生成物を2つのバッチに分割し、1.6Kgフラッシュカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、ヘキサン中0~4Et2Oの勾配で溶出した。生成物画分を40°Cまたはそれよりも低い浴温度で真空濃縮し、190グラムの化合物Int-25cを得た収率60。段階B-中間体化合物Int-23dの合成機械攪拌機、添加漏斗、温度プローブ、外部水浴およびN2入口を装備した5L、三口丸底フラスコに、化合物Int-23c196g、0.643mol、1.0当量およびメタノール1.5Lを装入した。HCl水溶液10容積の500mLを室温で30分にわたって添加し、軽い発熱を観察した。温度は37°Cまで上昇し、その後再び下降した。反応混合物を、室温で3時間攪拌させ、TLCおよびLCMSによりモニターした。次に、反応混合物を真空濃縮して油状物質とした。追加のメタノール3×200mLを添加し、反応混合物を再び真空濃縮した。得られる粗生成物を家庭用真空housevacuum下で約15時間乾燥させた。粗生成物をCH2Cl2750mLおよびEt2O1250mLに溶解し、ヨウ化ナトリウム96.4g、0.643mol、1.0当量を添加した。ジイソプロピルエチルアミン336mL、1.929mol、3.0当量を、十分に攪拌しながら25分にわたってゆっくりと添加し、温度を35°Cまで上昇させた後、再び低下させた。反応混合物を室温で2時間攪拌させ、その時点で一部分のMSは、出発物質の消費を示した。反応混合物をさらに2時間攪拌させ、次にBoc-無水物281g、1.286mol、2.0当量を添加した。次に、反応混合物を室温で攪拌させた。2日後、反応混合物をEtOAc2Lおよび水1Lで希釈し、層を分離した。水層を、500mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水500mLおよび食塩水500mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して黄色の油状物質とした380g。粗生成物を便宜上2つの180gの部分に分割し、各々の部分を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物の180g部分に関するカラム条件は次の通りである。粗生成物の180グラムサンプルを、191gSiO2カートリッジに充填し、1.5KgSiO2カラムで精製した。カラムを、0~20EtOAc/ヘキサン勾配を移動相として用いて溶出して、52グラムの純粋なInt-23d、および少量のBoc-バリン不純物を含有するInt-23dのさらなる画分を得た。2つのカラムからの不純物画分を合わせ、再び精製した。クロマトグラフィーの後、化合物Int-23dを、油状物質として得て、放置すると凝固して白色の固体となった128g、3つの段階の収率65。段階C-中間体化合物Int-23eの合成Int-23d8.5g、31.1mmolのメタノール100mLおよび1.0MKOH水溶液48mL、48mmol中の溶液を室温で約15時間攪拌させ、48mlの1.0MHCl水溶液でpH約5に中和し、そして真空濃縮して油状物質とした。得られる残渣をジクロロメタンで抽出し2×100mL、合わせた有機層を真空濃縮して化合物Int-23eをゲルとして得た7.74g、96。キラル純度を、ChiralcellAD-Hカラム、SFCモード、CO2/MeOH90/10を用いて測定した。実施例24中間体化合物Int-24gの調製段階A-中間体化合物Int-24aの合成酢酸第二水銀14.3g、44.8mmolを水45mLに溶解し、THF45mLを添加した。この黄色の溶液に、室温で、クロロメチル-ジメチルビニルシラン5.65g、41.9mmolを添加し、それは30秒で均質となった。得られる溶液を5分間攪拌させた後、NaOH水溶液3M、45mLを添加し、続いて3MNaOH中NaBH40.5M溶液45mLを添加した。ジエチルエーテル160mLを添加し、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。次に、混合物をNaClで飽和させ、層を分離した。有機層を食塩水100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して化合物Int-24aを無色の油状物質として得た5.72g、89。1HNMRCDCl3δ3.84-3.75m,2H、2.81s,2H、1.34-1.31m,1H、1.10-1.05m,2H、0.148s,6H。段階B-中間体化合物Int-24bの合成Int-24a5.72g、37.4mmolのCH2Cl250mL中の溶液に、イミダゾール3.82g、56.1mmolを添加した。混合物を0°Cで攪拌させ、tert-ブチルジメチルシリルクロリド8.46g、56.1mmolを10分にわたってゆっくりと添加し、反応混合物を室温まで温め、約15時間攪拌した。水50mLを添加し、層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出し3×30mL、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、80°Cで真空濃縮して、残査のtert-ブチルジメチルシリルクロリドを除去し、目的生成物Int-24bを無色の油状物質として得た9.82g、98。1HNMRCDCl3δ3.75t,J=7.4Hz,2H、2.78s,2H、0.99t,J=7.4Hz,2H、0.87s,9H、0.011s,6H、0.02s,6H。段階C-中間体化合物Int-24cの合成R-2-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-2,5-ジヒドロピラジン6.16g、33.4mmolのTHF60mL中の溶液に、TBAI61mg、1.67mmolを添加した。混合物を-78°Cまで冷却し、n-BuLi14.7mL、ヘキサン中2.5M、36.75mmolの溶液を10分にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を-78°Cで30分間攪拌させた後、THF20mL中のInt-24bを10分にわたってゆっくりと添加した。反応物を-78°Cで2時間攪拌させた後、室温まで温め、約15時間攪拌した。反応物をMeOH5mLの添加によりクエンチし、真空濃縮し、水50mL、続いてジエチルエーテル50mLを添加し、層を分離した。有機層を水で洗浄し2×50mL、次にNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。CH2Cl2の溶出液を0~10EtOAc/ヘキサン勾配で用いる330gISCORedi-Sepシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により、目的生成物Int-24cを淡琥珀色の油状物質として得た8.65g、63。1HNMRCDCl3δ4.07-3.99m,1H、3.94-3.89m,1H、3.79-3.71m,2H、3.68-3.63m,6H、2.32-2.17m,1H、1.25-1.21m,1H、1.06-0.95m,5H、0.88s,10H、0.74-0.68m,1H、0.69-0.66m,2H、0.12-0.02m,12H。段階D-中間体化合物Int-24dの合成0°Cに冷却したInt-24c8.65g、20.8mmolのTHF溶液60mLに、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液31.3mL、THF中1.0M、31.0mmolを5分にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を攪拌しながら約15時間室温まで温めた。次に、反応物を真空濃縮し、粗生成物を、溶出液として0~3MeOH/CH2Cl2の勾配でCH2Cl2を用いる120gISCORedi-Sepシリカゲルカラムでクロマトグラフィーし、化合物Int-24dを無色の油状物質として得た4.69g、99。1HNMRCDCl3δ4.15-4.05m,1H、3.98-3.91m,1H、3.84-3.73m,2H、3.69s,6H、2.39-2.32m,1H、2.30-2.18m,1H、1.37-1.29m,1H、1.10-1.01m,5H、0.93-0.85m,2H、0.74-0.68m,2H、0.14-0.08m,6H。段階F-中間体化合物Int-24eの合成Int-24d2.12g、267mmolのEt2O30mL溶液に、ピリジン720μL、8.82mmolを添加した。混合物を0°Cまで冷却し、Et2O2mL中の塩化チオニル575μL、7.90mmolを5分にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を、約15時間攪拌しながら室温まで温めた。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して粗生成物を得た。80gISCORedi-Sepシリカゲルカラム、および溶出液としてCH2Cl2および0~3MeOHの勾配で用いるカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により、目的生成物Int-24eを琥珀色の油状物質として得た417mg、16。1HNMRCDCl3δ4.22-3.62m,7H、2.50-2.13m,4H、1.58-1.41m,1H、1.32-0.65m,9H、0.24-0.04m,6H。段階G-中間体化合物Int-24fの合成Int-24e417mg、1.40mmolのMeOH10mL中の溶液に、10HCl水溶液10mLを添加した。得られる混合物を室温で約15時間攪拌させ、真空濃縮した。得られる残渣をMeOHといっしょにエバポレートし3×30mL、次いでCH2Cl23mLおよびEt2O6mLに溶解した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン750μL、4.30mmolを添加し、反応物を室温で攪拌させた。7時間後、ジ-tert-ブチルジカルボネート703mg、3.22mmolを添加し、反応物を約15時間室温で攪拌した後、真空濃縮した。粗生成物を、12gISCORedi-Sepシリカゲルカラム、および溶出液としてCH2Cl2および0~50EtOAc/ヘキサン混合物の勾配を用いるクロマトグラフィーを用いてさらに精製して、化合物Int-24fを琥珀色の油状物質として得た94mg、23。1HNMRCDCl3δ4.22-4.01m,1H、4.10-3.94m,1H、3.85-3.70m,3H、2.32-2.09m,1H、1.44s,7H、1.24-0.88m,6H、0.16-0.05m,6H。段階H-中間体化合物Int-24gの合成化合物Int-24f218mg、0.758mmolのTHF3mL中の溶液に、水3mL中の水酸化リチウム一水和物64mg、1.52mmolを添加した。反応混合物を室温で約15時間攪拌させた後、半分の容積に真空濃縮した。次に、水性混合物を1NHClを用いてpH4に酸性化し、EtOAcで抽出した5×30mL。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して化合物Int-24gを灰白色固体として得た157mg、87。1HNMRCDCl3δ1.44s,8H、1.34-0.78m,9H、0.17-0.03m,6H。実施例25中間体化合物Int-25dの調製Int-25cは、Int-23dから、実施例7および8に記載の方法を用いて調製した。Int-25dは、Int-25cから、実施例7に記載の方法を用いて調製した。実施例26中間体化合物Int-26bの調製段階A-中間体化合物Int-26aの合成Int-9aAldrich、9.0g、32.4mmolおよびInt-23d7.74g、29.85mmolを、DMF50mLに溶解した。次に、トリエチルアミン10mL、71.83mmolを室温でゆっくりと添加し、混合物を約15時間攪拌した。酢酸エチル500mLを添加し、有機層を食塩水で洗浄し3×100mL、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して油状物質とした。得られる残渣を、溶出液としてヘキサン中0~20酢酸エチルの勾配を用いる220gISCOシリカカラムを用いて精製し、化合物Int-26aをゲルとして得た12.3g、83。段階B-中間体化合物Int-26bの合成350ml圧力容器に、Int-26a12.3g、26.96mmol、酢酸アンモニウム18.0g、233.7mmol、キシレン50mLを装入し、密封し、120°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却した後、懸濁液を真空濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル300mLに溶解し、水100mLおよび飽和炭酸ナトリウム溶液100mLで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られる残渣を、溶出液としてヘキサン中10~50酢酸エチルの勾配を用いる330gISCOシリカカラムを用いてさらに精製し、化合物Int-26bを淡い色の固体として得た8.5g、72。実施例27中間体化合物Int-27bの調製段階A-中間体化合物Int-27aの合成100mL丸底フラスコに、Int-17e2.7g、11.4mmol、Int-25d2.2g、7.77mmol、無水THF、およびジイソプロピルエチルアミン2mL、15mmolを装入し、0°Cに冷却した。次に、HATU3.0g、7.89mmolを添加し、得られる反応物を0°Cで6.5時間攪拌させ、その間に反応物は室温まで温かくなり、次いで反応混合物を水150mLで希釈した。濾過後、粗固体を、Combi-Flash系ジクロロメタン中0~5メタノールで溶出で330gISCOシリカカラムを用いて精製して化合物Int-27aを泡状物として得た3.55g、96。段階B-中間体化合物Int-27bの合成Int-27a2.0g、4.18mmolおよび酢酸20mLの混合物を60°Cで5時間攪拌させ、次に室温まで冷却した。次に、酢酸を真空除去し、得られる残渣を、Combi-FlashRF系ジクロロメタン中0~5メタノール上で120gISCOシリカカラムを用いて精製し、化合物Int-27bを固体として得た1.56g、81。実施例28化合物2の調製段階A-中間体化合物Int-28aの合成200mLフラスコに、ボロン酸Int-180.55g、1.19mmol、臭化物Int-26b0.35g、0.80mmol、PdCl2dppf-ジクロロメタン錯体65mg、0.08mmol、炭酸ナトリウムの溶液1.5M、1.0mL、1.5mmol、および1,4-ジオキサン10mLを装入した。得られる混合物を脱気し、窒素雰囲気下約80°Cで約15時間還流した。次に、反応物を冷却し、真空濃縮して粗生成物を油状物質として得た。さらなる精製を、溶出液としてジクロロメタン中0~4メタノールの勾配を用いるCombi-FlashRF系で80gISCOシリカカラムを用いて達成し、化合物Int-28aを淡色の泡状物として得た320mg、58。LCMS分析、C39H48N6O4Siについての計算値:692.4;観察値:693.4MH。段階B-中間体化合物Int-28bの合成化合物Int-28a320mg、0.462mmolを、ジクロロメタン3mLに溶解し、トリフルオロ酢酸3mLを添加した。得られる溶液を、室温で5時間攪拌させた後、真空濃縮して化合物Int-28bを固体として得225mg、それを精製を行わずに次の反応に使用した。段階C-化合物2の合成100mLフラスコに、ジアミンInt-28b225mg、約0.46mmol、酸Int-1a200mg、1.14mmol、ジイソプロピルエチルアミン0.5mL、3.75mmol、DMF5mLを装入し、0°Cに冷却した。次に、HATU435mg、1.14mmolを添加し、得られる溶液を室温まで温めた。2.5時間後、反応物を部分的に真空濃縮し、逆相クロマトグラフィー溶出液として、0.1TFAを含む水中0~90アセトニトリルを用いて精製し、化合物2を白色固体として得た180mg、49。LCMS分析、C43H54N8O6Siについての計算値:806.4;観察値:807.4MH。下の表に示す化合物は、上記の方法を用い、適切な反応体および試薬に置き換えて作成した:実施例29化合物54の調製段階A-中間体化合物Int-29aの合成Int-17h9.54g、21.1mmol、ビスピナコラトジボロン5.89g、23.2mmol、PdCl2dppf1.54g、2.11mmolおよび酢酸カリウム6.21g、63.3mmolのジオキサン120mL中の混合物を、封管中、交互に真空およびアルゴンフラッシュによって脱気した。次に、反応物を100°Cに加熱し、この温度で約4時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc200mLで希釈し、セライト登録商標に通して濾過し、集めた固体を濾液が無色になるまでEtOAcで洗浄した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液2×25mLおよび飽和NaCl水溶液3×25mLで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣16.3gをCH2Cl2に溶かし、溶出液として0~30EtOAc/ヘキサン、次いで30EtOAc/ヘキサンを用いるISCO330-gRedi-Sepカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Int-29a9.02g、85を淡褐色の固体として得た。ESI-LCMS2.14分;[MH]=500。1HNMRCDCl3δ11.33brs,0.32H、10.79brs,0.48H、8.58d,J=8.1Hz,0.60H、8.45d,J=6.6Hz,1H、7.99dd,J=8.4、0.6Hz,0.60H、7.93s,0.80H、7.82d,J=9.0Hz,0.52H、7.75-7.68m,1H、7.55d,J=8.7Hz,0.60H、5.45-5.38m,1H、4.08-3.60m,3H、3.00-2.80m,1H、1.51s,9H、1.40s,12H。段階B-中間体化合物Int-29bの合成Int-29a9.25g、18.5mmol、Int-26b8.89g、20.3mmol、PdCl2dppf2.03g、2.78mmolおよび炭酸ナトリウム5.89g、55.6mmolの、1:2水/ジオキサン600mL中の機械的に攪拌した混合物を、室温で、乾燥N2で10分間、次にアルゴンガスで5分間パージした。次に、反応混合物を85°Cに加熱し、この温度で3時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却した後、セライト登録商標に通して濾過し、集めた固体をEtOAcで濾液が無色になるまで洗浄した。濾液の有機層を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し3×50mL、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣18.8gをCH2Cl2に溶かし、ISCO330-gRedi-Sepカラム0~5MeOH/CH2Cl2勾配の溶出液でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Int-29b5.80gを得た。化合物Int-29bを、ISCO330-gRedi-Sepカラム0~100EtOAc/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製化合物Int-29b2.81g、20を灰白色固体として得た。ESI-LCMS1.70分;[MH]=729。1HNMRCDCl3δ11.60-11.40m,0.36H、11.20-11.00m,0.12H、10.90-10.40m,0.55H、10.30-9.90m,0.50H、8.70-8.58m,1H、8.20-7.98m,1H、7.96-7.46m,7H、7.40-7.28m,0.5H、7.20-7.08m,0.34H、5.65-5.38m,2H、4.10-3.55m,4H、3.02-2.80m,2H、2.55-2.37m,1H、1.60-1.45m,18H、1.25-1.15m,1H、0.56-0.25m,6H。段階C-化合物54の合成Int-29b2.80g、3.84mmolのCH2Cl224mL中の攪拌溶液に、室温で、TFA5mLを添加し、得られる溶液を室温で3時間攪拌させた。次に、反応混合物を真空濃縮して褐色の油状物質の中間体を得、それをさらなる精製を行わずに使用した。1:1MeCN/水3mLからの一部分を、室温で36時間凍結乾燥し、灰白色の固体の中間体を得た。ESI-MS:[MH]=529。1HNMRDMSO-d6δ9.35brs,1H、8.96brs,1H、8.51d,J=8.0Hz,1H、8.41s,1H、8.06dd,J=8.5,1.5Hz,1H、7.97-7.87m,5H、7.82d,J=9.0Hz,1H、7.77brs,1H、5.34t,J=8.5Hz,1H、4.69d,J=6.5Hz,1H、3.83t,J=12.0Hz,3H、3.22-3.09m,1H、3.08-2.93m,1H、1.55dd,J=14.5,6.5Hz,1H、1.21dd,J=14.5,10.5Hz,1H、0.38s,3H、0.35s,3H。褐色の油状中間体のDMF60mL中の攪拌溶液に、0°Cで、ジイソプロピルエチルアミン6.7mL、38.4mmolを添加した。得られる溶液をこの温度で30分間攪拌させ、次にS-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸1.48g、8.45mmolを添加し、得られる溶液を-50°Cに冷却した。次に、HATU3.28g、8.64mmolを添加し、得られる反応物を-50°Cで15分間攪拌させた後、冷却浴を除去し、反応物をそのままゆっくりと室温まで温めた。次に、反応物を室温で約14時間攪拌させ、水500mLで希釈した。反応混合物を濾過し、集めた固体を真空乾燥させて粗生成物5.4gを得、それをCH2Cl2に溶解し、ISCO330-gRedi-Sepカラムおよび0~10メタノール/CH2Cl2勾配の溶出液を用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物543.41gを得た。この化合物を、2つのISCO120-gGOLDRedi-Sepカラム、および0~75EtOAc/ヘキサン、その後75EtOAc/ヘキサンの溶出液を用いてさらに精製して、精製化合物542.25gを灰白色固体として得た。ESI-LCMS1.54分;[MH]=843。段階D-化合物54の二塩酸塩の合成化合物542.25g、2.67mmolのMeOH24mL中の溶液に、室温で、エーテル中の2NHCl2.66mL、5.33mmolを添加した。得られる反応物を室温で5分間放置した後、真空濃縮した。得られる残渣をアセトニトリル:水の1:2混合物15mLに溶解し、得られる溶液を室温で72時間凍結乾燥し、化合物54の二塩酸塩を灰白色固体として得た2.26g、2段階で64。ESI-LRMS[MH]843。1HNMRDMSO-d6δ14.76brs,1H、14.35brs,1H、8.70-8.57m,1H、8.52s,1H、8.20-8.07m,2H、8.07-8.02m,2H、8.02-7.93m,3H、7.88-7.80m,1H、7.45d,J=8.5Hz,1H、7.15d,J=8.5Hz,1H、5.51t,J=8.5Hz,1H、5.40-5.29m,1H、4.64-4.45m,2H、4.42t,J=7.5Hz,1H、4.03t,J=8.0Hz,1H、3.56s,3H、3.53s,3H、3.32-2.97m,5H、2.20-2.10m,1H、2.00-1.90m,1H、1.65-1.53m,1H、1.25dd,J=15.0,9.5Hz,1H、0.97-0.81m,7H、0.79d,J=6.5Hz,3H、0.74d,J=6.5Hz,3H、0.39s,3H、0.28s,3H。実施例30化合物67の調製Int-30aを、実施例29に記載の方法を用いて化合物67に変換した。実施例31化合物69の調製段階A-中間体化合物Int-31aの合成-78°Cで、ジクロロジルコノセンCp2ZrCl24.2g、14.2mmolの40mLTHF中の溶液に、n-BuLiヘキサン中1.6M、18mL、28.4mmolを添加した。得られる反応物をこの温度で1時間攪拌させた後、ジフェニルジアリルシラン2g、14.2mmolの17mLのTHF中の-78°Cの溶液を添加し、得られる反応物を-78°Cで1時間、25°Cで18時間攪拌させた。反応物を-78°Cに冷却し、ヨウ素9g、35.5mmolの20mLTHF中の-78°Cの溶液を添加し、反応物を1時間攪拌させた。次に、反応を10H2SO4水溶液でクエンチし、有機層を、エーテルで抽出した。有機溶液を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で順次洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣を、ISCO120gカラムヘキサンを用いて精製し、化合物Int-31a、2.75gを得た49。1HNMRCDCl3δ3.44dd,J=2.2,10.0Hz,2H、3.33dd,J=4.7,10.0Hz,2H、1.20m,2H、0.93dd,J=5.9,14.7Hz,2H、0.63dd,J=11.1,14.2Hz,2H、0.19s,6H。段階B-中間体化合物Int-31bの合成2R---2,5-ジヒドロ-3,6-ジメトキシ-2-イソプロピルピラジン0.61g、4.36mmolのTHF8mL中の-78°Cの溶液に、n-BuLiヘキサン中2.5M、1.8mL、4.58mmolを添加した。得られる反応物を20分間攪拌させた後、化合物Int-31aTHF中2mL、2.75g、6.98mmolを添加し、反応物を-78°Cで4時間攪拌させた。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、有機層をEtOAcで抽出した。合わせた有機溶液を食塩水溶液で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣を、ISCO40gカラムヘキサン中0~2.5エーテル勾配を用いて精製し、化合物Int-31b、783mgを得た44。1HNMRCDCl3δ4.05m,1H、3.96t,J=3.4Hz,1H、3.72s,3H、3.71s,3H、3.49dd,J=2,8,0.4Hz,1H、3.26dd,J=6,9.4Hz,1H、2.30m,1H、1.96m,1H、1.60m,2H、1.37-1.17m,3H、1.08d,J=6.9Hz,3H、0.99-0.86m,2H、0.72d,J=6.6Hz,3H、0.49dd,J=11.0,14.4Hz,1H、0.35dd,J=11.0,14.2Hz,1H、0.16s,6H。段階C-中間体化合物Int-31cの合成化合物Int-31b780mg、1.92mmolのMeOH9mL中の0°Cの溶液に、10HCl水溶液3mLを添加し、得られる反応物を室温で18時間攪拌させた。反応混合物を真空濃縮し、得られる残渣をMeOHと2回共蒸発させた。得られる白色の泡状物を、エーテル6mLおよびCH2Cl29mLの混合物に溶解し、得られる溶液にジイソプロピルエチルアミン1mL、5.7mmolを添加した。得られる反応物を室温で18時間攪拌させた後、ジ-t-ブチルジカルボネート922mg、4.22mmolを添加し、得られる反応物を25°Cで2日間攪拌させた。次に、反応混合物を冷水に注入し、有機層をEtOAcで抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水溶液で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣をMeOH8mLに溶解し、0°Cに冷却し、1MKOH水溶液3.3mL、3.3mmolを添加した。得られる反応物を25°Cで1時間攪拌させた後、反応混合物を10HCl水溶液で酸性化し、有機層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機溶液を食塩水溶液で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮し、化合物Int-31cを得、それをさらなる精製を行わずに使用した。段階D-中間体化合物Int-31dの合成化合物Int-31c約320mg、約1mmolのDMF3mL中の溶液に、トリエチルアミン0.74mL、5.3mmolおよび2,4’-ジブロモアセトフェノン673mg、2.4mmolを添加した。得られる反応物を25°Cで2時間攪拌させた後、反応混合物を冷水に注入し、有機層をEtOAcで抽出した。合わせた有機溶液を食塩水溶液で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣を、ISCO80gカラムヘキサン中0~30EtOAc勾配を用いて精製し、化合物Int-31dを得た263mg、化合物Int-31bから27。1HNMRCDCl3δ7.76d,J=8.5Hz,2H、7.62d,J=8.7Hz,2H、5.50-4.90m,3H、4.26-4.06m,1H、3.00-2.45m,2H、1.75-1.60m,1H、1.47-1.44m,9H、1.31-1.13m,3H、1.00-0.79m,3H、0.24-0.18m,1H、0.16-0.12m,6H。LRMS:M-BocH=410。段階E-中間体化合物Int-31eの合成圧力容器中、化合物Int-31d263mg、0.52mmolのo-キシレン2mL中の溶液に、酢酸アンモニウム279mg、3.6mmolを添加した。得られる反応物を140°Cに加熱し、この温度で1.5時間攪拌させた後、25°Cに冷却した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注入し、有機層をEtOAcで抽出した。合わせた有機溶液を食塩水溶液で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣を、ISCO40gカラムヘキサン中0~30EtOAc勾配を用いて精製し、化合物Int-31e、170mgを得た67。1HNMRCDCl3δ7.73-7.20m,4H、5.50brs,1H、4.09brd,J=12.5Hz,1H、2.94-2.46m,2H、1.90brs,1H、1.60-1.47m,9H、1.31-1.20m,1H、1.13-1.01m,1H、0.81dd,J=5.3,13.8Hz,1H、0.26-0.07m,7H。LRMS:MH=490。段階F-中間体化合物Int-31fの合成化合物Int-31e170mg、0.35mmol、化合物Int-18295mg、0.59mmolおよびPdCl2dppf2-CH2Cl2錯体29mg、0.035mmolの1,4-ジオキサン4mL中の溶液に、2MNa2CO3水溶液0.53mL、1.05mmolを添加した。混合物を脱気し、100°Cに加熱し、この温度で2.5時間攪拌させた。次に、反応混合物を25°Cに冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、得られる残渣をISCO40gカラムヘキサン中0~55EtOAc勾配を用いて精製し、化合物Int-31fを得た212mg、78。LRMS:MH=783。段階G-化合物69の合成化合物Int-31f212mg、0.27mmolのCH2Cl26mL中の0°Cの溶液を、TFA2mLで処理し、得られる反応物を25°Cで4時間攪拌させた。次に、反応混合物を真空濃縮し、得られる残渣をMeOH10mLに溶解し、ジオキサン1mL中の4NHClで処理した。混合物を25°Cで5分間攪拌させた後、真空濃縮した。得られる残渣をDMF3mLに溶解し、-30°Cに冷却し、Moc-Val-OH99.4mg、0.57mmol、ジイソプロピルエチルアミン0.33mL、1.89mmol、およびHATU221mg、0.58mmolで処理した。得られる反応物を-30°Cで1時間攪拌させた後、0°Cまで温め、この温度でさらに2時間攪拌した。反応混合物を冷水に注入し、得られる沈殿を濾過により集め、GilsonHPLCCH3CN-H2O、0.1TFAを用いて精製して化合物69を得た。化合物69をMeOH10mLに溶解し、ジオキサン0.3mL中の4NHClで処理し、続いて真空濃縮して化合物69の二塩酸塩を得た147mg、56。LRMS:MH=897。実施例32中間体化合物Int-32eの調製段階A-中間体化合物Int-32bの合成1000mLのフレーム乾燥したフラスコに、Int-32a28.09g、181.1mmol、ブロモクロロメタン23.5mL、362.2mmol、および無水THF400mLを加えた。溶液を-70°Cに冷却した。n-BuLiヘキサン中2.5M、145mL、362mmolを1時間かけてゆっくりと添加した。溶液を-70~-60°Cで20分間攪拌させた後、それを1時間で室温まで温めた。飽和NH4Cl溶液200mLおよびEt2O200mLを添加した。有機層を分離し、水層をEt2O100mLで2回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、25°Cで濃縮した。得られる残渣をシリカゲル240g、ヘキサンで溶出でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して化合物Int-32bを得た17.2g、51.9。段階B-中間体化合物Int-32cの合成500mLのフレーム乾燥したフラスコに、R-2-イソプロピル-3,6-ジメトキシ-2,5-ジヒドロピラジン10.0g、54.3mmolおよび無水THF200mLを添加した。溶液を-78°Cに冷却した。n-BuLiヘキサン中2.5M、24.0mL、59.7mmolを滴下した。溶液を-78°Cで30分間攪拌させた後、Int-32b5mL無水THF中を滴下した。溶液を-78°Cで1時間攪拌させた後、それを2時間で室温まで温めた。水100mLおよびEt2O150mLを添加した。有機層を分離し、水層をEt2O100mLで2回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣をシリカゲル40g、ヘキサン中Et2O:0~3で溶出でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Int-32cを得た10.43g、58.0。段階C-中間体化合物Int-32dの合成500mLフラスコに、化合物Int-32c11.5g、34.8mmolおよびMeOH80mLを添加した。10HCl20mLを添加した。溶液を室温で5時間攪拌させ、真空濃縮した。得られる残渣を20mLMeOHに溶解し、再び濃縮して水およびHClを除去した。このプロセスを3回反復した。得られる残渣をDCM50mLおよびEt2O70mLに溶解した。DIPEA15.4mL、86.9mmolおよびNaI5.2g、34.75mmolを添加した。溶液を室温で約15時間攪拌させた。ジ-tert-ブチルジカルボネート18.9g、86.9mmolを添加した。溶液を室温で4時間攪拌させた。水100mLおよびEtOAc100mLを添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc100mLで2回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をシリカゲル220g、ヘキサン/EtOAC:0~20でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Int-32dを得た7.9g、75.9。段階D-中間体化合物Int-32eの合成Int-32d7.9g、26.4mmolをMeOH100mLに溶解し、得られる溶液を0°Cまで冷却した。KOH水中1M、39.6mL、39.6mmolを添加し、得られる反応物を0°Cで2時間攪拌させた後、室温まで温め、3時間攪拌させた。HCl2N、20mLを反応混合物がpH約4となるまでゆっくりと添加した後、酸性化した溶液を真空濃縮した。得られる残渣に水150mLおよびEtOAc200mLを添加した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した2×100mL。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣を真空下で約72時間乾燥させて化合物Int-32eを得7.45g、99、それをさらなる精製を行わずに使用した。実施例33化合物53の調製段階A-中間体化合物Int-33aの合成化合物Int-33aは、実施例29、段階Aに記載の方法を用いて、化合物Int-17gを化合物Int-17hの代わりに用いて作成した。段階B-化合物53の合成化合物53は、実施例29、段階BおよびCに記載の方法を用いて、化合物Int-33aを化合物Int-29aの代わりに用いて作成した。段階C-化合物53の二塩酸塩の合成化合物53の二塩酸塩は、実施例29、段階Dに記載の方法を用いて、化合物53を化合物54の代わりに用いて作成した。ESI-LRMS[MH]825.5。1HNMRCD3OD:δ8.25-8.15m,1H、7.95-7.25m,9H、5.95-5.75m,1H、5.6-5.4m,2H、4.6-4.4m,2H、4.3-4.1m,2H、3.7s,6H、2.9-2.6m,1H、2.2-2.0m,2H、1.4-1.2m,3H、1.1-0.8m,14H、0.4s,3H、0.34s,3H、0.3-0.2m,2H。実施例34化合物56の調製段階A-化合物Int-34aの合成化合物Int-27b5.0g、10.86mmol、化合物Int-16c5.6g、11.78mmol、PdCl2dppfジクロロメタン錯体1.7g、2.08mmol、炭酸ナトリウムの水溶液1.5M、12mL、18mmol、および1,4-ジオキサン70mLを、500mLフラスコに加えた。得られる反応物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた後、90°Cまで加熱し、この温度で5時間攪拌させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、得られる残渣をジクロロメタン300mLで希釈した。得られる溶液を濾過し、濾液を真空濃縮し、得られる残渣を、330gISCOシリカカラム/Combi-Flash系溶出液としてヘキサン中0~90酢酸エチルを用いて精製し、化合物Int-34aを固体として得た3.7g、収率46。LCMS分析729MH。段階B-化合物Int-34bの合成化合物Int-34a2.9、3.98mmolをジクロロメタン10mLに溶かし、得られる溶液にトリフルオロ酢酸10mLを添加した。得られる反応物を室温で5時間攪拌させた後、反応混合物を真空濃縮した。得られる残渣をメタノール100mLに溶かし、得られる溶液にジオキサン中のHCl4.0M、4.5mLを添加した。得られる溶液を真空濃縮して化合物Int-34bを固体として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。段階C-化合物56の合成化合物Int-34b3.98mmol、化合物Int-1a1.6g、9.13mmolおよびジイソプロピルエチルアミン6mL、45mmolのDMF3mL中の溶液を-50°Cに冷却した。次に、HATU3.2g、8.42mmolを冷却した溶液にゆっくりと添加し、得られる反応物を10°Cで2時間攪拌させた。次に、水0.5mLを添加して反応をクエンチし、得られる溶液を500mLの水に攪拌しながら滴下した。得られる懸濁液を濾過し、集めた固体を120gISCOシリカgoldカラム/Combi-Flash系溶出液としてジクロロメタン中0~6メタノールを用いて精製し、化合物56を白色固体として得た1.25g、2段階の収率37。1H600MHz,CD3ODδ8.581H、8.461H、8.18-8.152H、7.95-8.053H、7.952H、7.801H、5.48-5.422H、4.52H、4.45-4.351H、4.08-4.051H、3.70-3.606H、3.60-3.151H、3.10-2.902H、2.10-2.002H、1.90-1.181H、1.401H、1.05-0.7513H、0.453H、0.403H。LCMS分析、C43H52F2N8O6Siについての計算値:842.4;観察値:843.4MH。HRMS分析、C43H52F2N8O6Siについての計算値:842.3747;観察値:843.3821。化合物56の二塩酸塩の調製化合物56をメタノールに溶かし、得られる溶液にHClエーテル中1M、200モルを添加した。反応物を10分間攪拌させた後、反応混合物を真空濃縮して化合物56の二塩酸塩を白色固体として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。実施例35細胞に基づくHCVレプリコンアッセイ本発明の化合物による阻害の測定は、HCVレプリコン系を用いて実施した。異なるHCV遺伝子型または変異をコードする数種類の異なるレプリコンを使用した。その上、異なる測定方法および異なるプレーティングフォーマットを含む、異なるフォーマットのレプリコンアッセイを用いて、効力測定を行った。JanM.Vrolijketal.,Areplicons-basedbioassayforthemeasurementofinterferonsinpatientswithchronichepatitisC,110J.VIROLOGICALMETHODS2012003;StevenS.Carrolletal.,InhibitionofHepatitisCVirusRNAReplicationby2’-ModifledNucleosideAnalogs,27814J.BIOLOGICALCHEMISTRY119792003を参照されたい。しかし、根底にある原則は、これらの測定のすべてに共通するものであり、それを下に概説する。TaqMan登録商標に基づくアッセイプロトコール:本発明の化合物を、以下のプロトコールを用いて細胞に基づく抗HCV活性についてアッセイした。レプリコン細胞を、試験化合物の存在下、96ウェルコラーゲンIコートNuncプレートに5000細胞/ウェルで播種した。様々な濃度の試験化合物一般に10連続2倍希釈を、アッセイ混合物に添加し、出発濃度は250μM~1μMの範囲であった。DMSOの最終濃度は、アッセイ培地中の0.5、ウシ胎児血清は5であった。3日目に、1x細胞溶解緩衝液Ambionカタログ番号8721を添加することにより細胞を回収した。レプリコンRNAレベルは、リアルタイムPCRTaqMan登録商標アッセイを用いて測定した。アンプリコンは、5Bに位置した。PCRプライマーは:5B.2F,ATGGACAGGCGCCCTGA配列番号1;5B.2R,TTGATGGGCAGCTTGGTTTC配列番号2;プローブ配列は、FAM標識されたCACGCCATGCGCTGCGG配列番号3であった。GAPDHRNAを、内在性コントロールとして使用し、NS5B多重PCRと同じ反応において、製造業者PEAppliedBiosystemにより推奨されるプライマーおよびVIC標識プローブを用いて増幅させた。リアルタイムRT-PCR反応を、ABIPRISM7900HT配列検出システムで次のプログラムを用いて実行した:48°C30分、95°C10分、40サイクルの95°C15秒、60°C1分。ΔCT値CT5B-CTGAPDHを試験化合物の濃度に対してプロットし、XLfit4MDLを用いてシグモイド形の用量応答モデルにフィットさせた。EC50は、予想されたベースラインに対してΔCT=1を実現するために必要な阻害剤の濃度として定義され;EC90は、ベースラインに対してΔCT=3.2を実現するために必要な濃度として定義された。あるいは、レプリコンRNAの絶対量を定量するため、レプリコンRNAの段階希釈したT7転写物をTaqmanアッセイに含めることにより、標準曲線を確立した。TaqMan登録商標試薬はすべて、PEAppliedBiosystems製であった。そのようなアッセイ手順は、例えば、Malcolmetal.,AntimicrobialAgentsandChemotherapy50:1013-10202006に詳細に記載された。様々なレプリコンおよび変異株についてのHCVレプリコンEC50アッセイデータを、本方法を用いて本発明の選択された化合物について計算し、それを下の表に記載する。このデータは、本発明の化合物が幅広い種類のHCVNS5Aレプリコンおよび変異株に対して非常に高活性であることを示す。ここで、gt1a_H77は、Yietal.,JVirol.2004,7815:7904-15に記載される通り調製し;gt1b_con1は、Lohmannetal.,Science1999,2855424:110-3に記載される通り調製し;そしてgt2a_JFHは、Katoetal.,Gastroenterology.2003,1256:1808-17に記載される通り調製した。キメラレプリコンは、示されるように、遺伝子型1a、1b、2b、3aおよび4aの患者分離株由来のNS5Aを含有する。HCV生活サイクルの研究は、HCVウイルスを支援する細胞培養系がないことに起因して困難であった。今まで、HCVポリタンパク質内の異なる部位に作用する、異なる構造クラスの化合物が、ヒトを含む様々な種においてHCVウイルス力価を低下させることに有効性を示した。さらに、サブゲノムレプリコンアッセイは、HCVに感染した非ヒトおよびヒトにおける有効性と高度に相関する。K.delCarmenetal.,AnnalsofHepatology,2004,3:54を参照されたい。上記のHCVレプリコン系が、抗ウイルス薬の開発および評価に有用であることは容認されている。Pietschmann,T.Bartenschlager,R.,CurrentOpinioninDrugDiscoveryResearch2001,4:657-664を参照されたい。実施例36化合物56の薬物動態分析化合物56に関する様々な薬物動態パラメータを、下に記載されるようにラット、イヌおよびサルにおいて測定した。I.投薬および試料採取ラット雄スプラーグドーリーラットCharlesRiver,Co.を、正確な血液採取時間を促進し、処理量を増加させ、かつ連続的な出血に起因する動物へのストレスを低下するために、事前に処置した大腿動脈。一晩絶食させた後、ラットに、化合物56の二塩酸塩を、経口的に5mg/kgで0.4ヒドロキシルプロピルメチルセルロースHPMC中の懸濁液として、または静脈内に2.5mg/kgで20ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン20HPβCD中の溶液として投与した。血液を、投薬後0.25、0.5、1、2、4、6、8、24および48時間経口、ならびに0.167,0.25、0.5、1、2、4、6、8、24および48時間静脈内に各動物から連続的にヘパリン含有管に採取し、遠心して血漿を生成した。血漿試料は分析まで20°Cで貯蔵した。イヌ一晩絶食させた後、雄ビーグル犬に、化合物56の二塩酸塩を、経口的に2mg/kgで0.4ヒドロキシルプロピルメチルセルロースHPMC中の懸濁液として、または静脈内に1mg/kgで20ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン20HPβCD中の溶液として投与した。経口投薬には、動物を一般に手で制して経口胃挿管により投与した。投薬の約4時間後にイヌに餌を与えた。血液試料を、投薬後0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72および96時間経口ならびに0.167、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72および96時間静脈内に頚静脈または橈側皮静脈から採取し、遠心して血漿を生成した。血漿試料は分析まで20°Cで貯蔵した。サル一晩絶食させた後、雄カニクイザルに、化合物56の二塩酸塩を、経口的に2mg/kgで0.4ヒドロキシルプロピルメチルセルロースHPMC中の懸濁液として、または静脈内に1mg/kgで20ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン20HPβCD中の溶液として投与した。経口投薬には、動物に経口胃挿管により投与した。投薬の約1時間前および投薬の4時間後にサルに餌を与えた。血液試料を、投薬後0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、および72経口、ならびに0.167、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、および72時間静脈内に伏在静脈および/または橈側皮静脈から採取し、遠心して血漿を生成した。血漿試料は分析まで20°Cで貯蔵した。II.血漿分析すべての種を対象採取した血漿試料を、化合物56の存在について、下に記載するLC-MS/MSを用いて分析した。HPLC/API-MS/MS装置実施例データのためのHPLC/API-MS/MS系は、APIソースを備えた三連四重極質量分析計に直接接続された試料トレイ冷蔵オプションを備えたHPLCポンプシステムおよびオートサンプラーからなった。実施例データの典型的なHPLC法は、2つの溶媒の高速勾配に基づき:溶媒Aは、水中0.1ギ酸からなり、溶媒Bは、アセトニトリル中0.1ギ酸からなった。高速直線勾配開始は90のAで0.2分間、95Bで0.2~0.5分間の勾配、0.5分まで95Bで保持し、その後90Aに1.0~1.1分間の逆勾配、95Aで1.1~1.2分間保持を使用した。HPLC系の流速は、HPLC勾配全体にわたって1mL/分に設定し;HPLCカラムは、HaloC18カラム粒径2.7μm、50×2.1mmであった。実施例化合物は、陽イオン大気圧化学イオン化タンデム質量分析APCI-MS/MSによって分析した。一般的手順として、選択反応モニタリングSRM法を、血漿試料の分析よりも前に各々の化合物について展開した。通常、個々のSRM移行は、プロトン化した分子[MH]から特徴的な生成物イオンへの断片化に基づくものであった。上記の方法を用いて、以下の薬物動態パラメータを、ラット、イヌおよびサルについて計算し、結果を下の表に要約する。※経口投与と静脈内投与間の投与量標準化時間曲線下面積AUCにより計算本発明は、本発明のいくつかの態様の例証として意図される実施例に開示される具体的な実施形態に制限されるものではなく、機能的に同等なあらゆる実施形態が本発明の範囲内にある。実際に、本明細書に示され記載される形態に加えて、本発明の様々な変更形態が当業者に明白となるはずであり、それらは添付される特許請求の範囲内であることが意図される。多数の参照文献が本明細書に引用され、その全開示が参照により本明細書に援用される。"