"約10mg/mLのパゾパニブ、約2.0~約13.0w/wの修飾シクロデキストリンであって、該修飾シクロデキストリンによって、該修飾シクロデキストリンを加えた場合のパゾパニブの水中でのpKaが単独でのパゾパニブの水中でのpKaより低くなるように選択された、修飾シクロデキストリン、pH3.5~5.7を与えるために必要なpH調整剤、重量オスモル濃度200~400mOsmを与えるために必要な浸透圧調整剤、および水を含んでなる医薬組成物であって、少なくとも2ヶ月間安定である、医薬組成物。pHが約4~約4.5である、請求項1に記載の医薬組成物。重量オスモル濃度が約270~約330mOsmである、請求項1または請求項2に記載の医薬組成物。前記修飾シクロデキストリンが、前記修飾シクロデキストリンによって、前記修飾シクロデキストリンを加えた場合のパゾパニブの水中でのpKaが単独でのパゾパニブの水中でのpKaより少なくとも0.4低くなり、前記修飾シクロデキストリンによって、10mgパゾパニブ/mL水溶液中でのパゾパニブのpKaがもたらされるように選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記修飾シクロデキストリンが、前記修飾シクロデキストリンによって、前記修飾シクロデキストリンを加えた場合のパゾパニブの水中でのpKaが単独でのパゾパニブの水中でのpKaより少なくとも0.8低くなるように選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。修飾シクロデキストリンの量が約6.0~約10.0w/wである、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記修飾シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンスルホブチルエーテルおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記修飾シクロデキストリンがβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。少なくとも6ヶ月間安定である、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。少なくとも12ヶ月間安定である、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。緩衝剤をさらに含んでなる、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項11に記載の医薬組成物。前記pH調整剤が、水酸化ナトリウム、塩酸およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1から請求項12のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記修飾シクロデキストリンがヒトの眼への投与に適している、請求項1から請求項13のいずれか一項に記載の医薬組成物。ヒトへの投与に適した点眼用処方物である、請求項1~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。約10mg/mLのパゾパニブ、約2.0~約13.0w/wの修飾シクロデキストリン、およびpH3.5~5.7を与えるために必要なpH調整剤、重量オスモル濃度200~400mOsmを与えるために必要な浸透圧調整剤、ならびに水を含んでなる医薬組成物であって、UCD値が温度25°Cにおいて0.0002~0.6の範囲であり、少なくとも2ヶ月間安定である、医薬組成物。前記修飾シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンスルホブチルエーテルおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。前記修飾シクロデキストリンがβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項16または請求項17に記載の医薬組成物。前記修飾シクロデキストリンの量が約6.0~約10.0w/wの範囲である、請求項16~18のいずれか一項に記載の医薬組成物。重量オスモル濃度が270~330mOsmの範囲である、請求項16~19のいずれか一項に記載の医薬組成物。緩衝剤をさらに含んでなる、請求項16~20のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項22に記載の医薬組成物。前記pH調整剤が、水酸化ナトリウム、塩酸およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項16から請求項23のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記眼科用組成物のpHが4.0~4.5の範囲である、請求項16から請求項24のいずれか一項に記載の医薬組成物。少なくとも6ヶ月間安定である、請求項16から請求項25のいずれか一項に記載の医薬組成物。少なくとも12ヶ月間安定である、請求項16から請求項26のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記修飾シクロデキストリンがヒトの眼への投与に適している、請求項16から請求項27のいずれか一項に記載の医薬組成物。ヒトへの投与に適した点眼用処方物である、請求項16~18のいずれか一項に記載の医薬組成物。約10mg/mLのパゾパニブ、約2.0~約13.0w/wの修飾シクロデキストリン、およびpH3.5~5.7を与えるために必要なpH調整剤、重量オスモル濃度200~400mOsmを与えるために必要な浸透圧調整剤、ならびに水を含んでなる医薬組成物であって、パゾパニブの過飽和水溶液であり、少なくとも2ヶ月間安定である、医薬組成物。前記修飾シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンスルホブチルエーテルおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項30に記載の医薬組成物。前記修飾シクロデキストリンがβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項30または請求項31に記載の医薬組成物。前記修飾シクロデキストリンの量が約6.0~約10.0w/wの範囲である、請求項30~32のいずれか一項に記載の医薬組成物。重量オスモル濃度が270~330mOsmの範囲である、請求項30~33のいずれか一項に記載の医薬組成物。緩衝剤をさらに含んでなる、請求項30~34のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項35に記載の医薬組成物。前記pH調整剤が、水酸化ナトリウム、塩酸およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項30~36のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記眼科用組成物のpHが約4.0~約4.5の範囲である、請求項30~37のいずれか一項に記載の医薬組成物。少なくとも6ヶ月間安定である、請求項30~37のいずれか一項に記載の医薬組成物。少なくとも12ヶ月間安定である、請求項30~39のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記修飾シクロデキストリンがヒトの眼への投与に適している、請求項30~40のいずれか一項に記載の医薬組成物。ヒトへの投与に適した点眼用処方物である、請求項30~41のいずれか一項に記載の医薬組成物。約10mg/mLのパゾパニブ、約2.0~約13.0w/wの修飾シクロデキストリン、pH3.5~5.7を与えるために必要なpH調整剤、重量オスモル濃度200~400mOsmを与えるために必要な浸透圧調整剤、および水を含んでなる、医薬組成物。前記修飾シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンスルホブチルエーテルおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項43に記載の医薬組成物。前記修飾シクロデキストリンがβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項43または請求項44に記載の医薬組成物。前記修飾シクロデキストリンの量が約6.0~約10.0w/wの範囲である、請求項43~45のいずれか一項に記載の医薬組成物。重量オスモル濃度が270~330mOsmの範囲である、請求項43~45のいずれか一項に記載の医薬組成物。緩衝剤をさらに含んでなる、請求項43~47のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項48に記載の医薬組成物。前記pH調整剤が、水酸化ナトリウム、塩酸およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項43~49のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記眼科用組成物のpHが約4.0~約4.5の範囲である、請求項43~50のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記修飾シクロデキストリンがヒトの眼への投与に適している、請求項43~50のいずれか一項に記載の医薬組成物。ヒトへの投与に適した点眼用処方物である。請求項43~52のいずれか一項に記載の医薬組成物。約10mg/mLのパゾパニブ、約9のβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテル、pH3.5~5.7を与えるために必要なpH調整剤、重量オスモル濃度200~400mOsmを与えるために必要な浸透圧調整剤、および水を含んでなる、医薬組成物。ヒトへの投与に適した点眼用処方物である、請求項54に記載の医薬組成物。パゾパニブの過飽和溶液の製造方法であって、眼科用処方物における使用に適した、パゾパニブ酸付加塩と修飾シクロデキストリンとの水溶液を形成すること、および該溶液のpHを3.5~5.7の間に調整して、パゾパニブ過飽和溶液を得ることを含み、該過飽和溶液中に可溶化されたパゾパニブ酸付加塩の濃度がパゾパニブ約10mg/mlに相当する、方法。前記パゾパニブ酸付加塩がパゾパニブ塩酸塩である、請求項56に記載の方法。前記修飾シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンスルホブチルエーテルおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項56または請求項57に記載の方法。前記修飾シクロデキストリンがβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項56~58のいずれか一項に記載の方法。前記修飾シクロデキストリンの量が約2.0~約13.0w/wの範囲である、請求項56~59のいずれか一項に記載の方法。前記修飾シクロデキストリンの量が約6.0~約10.0w/wの範囲である、請求項56~60のいずれか一項に記載の方法。発明の詳細な説明本明細書において、過飽和溶液とは、温度および圧力の一定条件下での飽和溶液の場合より多くの溶質を含有する溶液を意味する。本明細書において、安定なとは、組成物が、ブランクフローラップアルミホイルを用いてオーバーラッピングされた成形同時充填の使い捨て容器にパッケージングされ、そのパッケージングされた処方物の温度が5°Cに維持された場合に、その組成物は米国薬局方USP<789>ParticulateMatterinOphthalmicSolutionsに準じて物理学的に安定しているということを意味する。本発明の一態様において、医薬組成物は、約10mg/mLのパゾパニブ、約2.0~約13.0w/wの修飾シクロデキストリンであって、該修飾シクロデキストリンによって、該修飾シクロデキストリンを加えた場合のパゾパニブの水中でのpKaが単独でのパゾパニブの水中でのpKaより低くなるように選択された、修飾シクロデキストリン、pH3.5~5.7を与えるために必要なpH調整剤、重量オスモル濃度200~400mOsmを与えるために必要な浸透圧調整剤、および水を含む。該組成物は少なくとも2ヶ月間安定である。本発明のこの態様によるいくつかの実施形態において、前記修飾シクロデキストリンは、前記修飾シクロデキストリンによって、前記修飾シクロデキストリンを加えた場合のパゾパニブの水中でのpKaが単独でのパゾパニブの水中でのpKaより少なくとも0.4低くなるように選択される。本発明のこの態様による他の実施形態において、前記修飾シクロデキストリンは、前記修飾シクロデキストリンによって、所定量の修飾シクロデキストリンを加えた場合のパゾパニブの水中でのpKaがパゾパニブの水中でのpKaより少なくとも0.8低くなるように選択される。所定量の修飾シクロデキストリンを加えた場合のパゾパニブの水中でのpKaは、実施例7に記載のとおり、電位差測定によって測定することができる。当業者には明らかなように、10mg/mL水溶液中でのパゾパニブのpKaは、ACD予測ソフトウェアを用いて理論的に決定することができる。本発明のもう1つの態様において、医薬組成物は、約10mg/mLのパゾパニブ、約2.0~約13.0w/wの修飾シクロデキストリン、pH3.5~5.7を与えるために必要なpH調整剤、重量オスモル濃度200~400mOsmを与えるために必要な浸透圧調整剤、および水を含む。該組成物はヒトの眼への投与に適しており、そのUCD値は温度およそ25°Cにおいて0.0002~0.6の範囲である。該組成物は少なくとも2ヶ月間安定である。本発明のさらにもう1つの態様において、医薬組成物は、約10mg/mLのパゾパニブ、約2.0~約13.0w/wの修飾シクロデキストリン、pH3.5~5.7を与えるために必要なpH調整剤、重量オスモル濃度200~400mOsmを与えるために必要な浸透圧調整剤、および水を含み、該組成物はパゾパニブの過飽和水溶液である。該組成物は少なくとも2ヶ月間安定である。本発明のさらにもう1つの態様において、医薬組成物は、約10mg/mLのパゾパニブ、約2.0~約13.0w/wの修飾シクロデキストリン、pH3.5~5.7を与えるために必要なpH調整剤、重量オスモル濃度200~400mOsmを与えるために必要な浸透圧調整剤、および水を含む。本発明のもう1つの態様において、過飽和組成物の製造方法は、パゾパニブ酸付加塩と修飾シクロデキストリンとの水溶液を形成すること、および該溶液のpHを約4~約5の間に調整して少なくとも2ヶ月間安定であるパゾパニブ過飽和溶液を得ることを含む。本明細書において記載する本発明の様々な態様による医薬組成物は、ヒトの眼への局所投与に適していることが好ましい。いくつかの実施形態において、本明細書において記載する本発明の様々な態様による医薬組成物は、ヒトの眼への点眼薬としての局所投与に適している。当業者ならば、該組成物がヒトの眼への局所投与に適しており、点眼薬としてのヒトの眼への局所投与に適しているかどうかを判定するために、種々の利用可能な方法のいずれか1つを用いることができる。本明細書において、化学名パゾパニブとは、化合物5-[[4-[2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イルメチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミドを指し、この化合物は構造Iによって表される。本明細書において記載する本発明の様々な態様によるいくつかの実施形態において、式Iの化合物の酸付加塩は塩酸塩である。特定の実施形態において、式Iの化合物の酸付加塩は、式I’によって示される一塩酸塩である。式Iの化合物の一塩酸塩は、化学名5-[[4-[2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イルメチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩を有する。他の実施形態において、式Iの化合物の酸付加塩は式Iの化合物の一塩酸塩一水和物溶媒和物である。式Iの化合物の一塩酸塩一水和物溶媒和物は、化学名5-{4-[2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イルメチルアミノ]-2-ピリミジニル}アミノ-2-メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩一水和物を有し、これは式I’’によって示されるとおりである。式Iの化合物の遊離塩基、塩および溶媒和物は、例えば、2001年12月19日出願の、2002年8月1日にWO02/059110として公開された国際特許出願番号PCT/US01/49367、および2003年6月17日出願の、2003年12月24日にWO03/106416として公開された国際特許出願番号PCT/US03/19211の手順に従って、または本明細書において示す方法に従って調製し得る。本明細書において、酸付加塩という用語は、式Iの化合物の置換基における1個以上の窒素から誘導された塩である。典型的な塩としては、以下の塩が挙げられる:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩エンボン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩。パゾパニブは難水溶性薬物であり、25°Cにおけるリン酸バッファーへの近似溶解度は以下のとおりである:pH5.0では0.000006mg/mL1.37×10-8mol/L、pH4.5では0.000025mg/mL5.71×10-8mol/L;pH4.25では0.000534mg/mL1.22×10-6mol/L;pH4.0では0.001043mg/mL2.38×10-6;およびpH3.5では0.02mg/mL4.57×10-5mol/mL。シクロデキストリン有用度数、UCDは、投与形におけるシクロデキストリン使用の実現可能性を評価するために用いられる無次元数である。UCDは、薬物の用量、CDの有効な量、結合定数、およびCDの不在下での薬物溶解度からなるランプトパラメーターである。UCDは、イオン化および錯体形成により溶解度の相乗的増大を示すイオン性薬物の溶解度を予測するために用いられ得る。RaoVMStellaVJJPharmSci925927May2003参照。UCDは、次の式を用いて計算される:UCD=KSo/1KSomCD/mDMWD/MWCD式中、mDは薬物の用量であり、mCDはシクロデキストリンの用量であり、MWDは分子量薬物であり、MWCDは分子量シクロデキストリンであり、Koは結合定数である。いくつかの実施形態において、UCD値は、温度25°Cにおいて下限約0.0002、0.0003、0.0004、0.0005、0.0006、0.0007、0.0008、0.0009、0.001、0.0015、0.002、0.0025、0.003、0.0035、0.004、0.0045、0.005、0.0055、0.006、0.0065、0.007、0.0075、0.008、0.0085、0.009、0.0095、0.01、0.015、0.02、0.025、0.03、0.035、0.04、0.045、0.05、0.055、0.06、0.065、0.07、0.075、0.08、0.085、0.09、0.095、0.1、0.105、0.11、0.115、0.12、0.125、0.13、0.135、0.14、0.145、0.15、0.155、0.16、0.165、0.17、0.175、0.18、0.185、0.19、0.195、0.2、0.205、0.21、0.215、0.22、0.225、0.23、0.235、0.24、0.245、0.25、0.255、0.26、0.265、0.27、0.275、0.28、0.285、0.29、0.295、0.3、0.305、0.31、0.315、0.32、0.325、0.33、0.335、0.34、0.345、0.35、0.355、0.36、0.365、0.37、0.375、0.38、0.385、0.39、0.395または0.4から上限約0.2、0.205、0.21、0.215、0.22、0.225、0.23、0.235、0.24、0.245、0.25、0.255、0.26、0.265、0.27、0.275、0.28、0.285、0.29、0.295、0.3、0.305、0.31、0.315、0.32、0.325、0.33、0.335、0.34、0.345、0.35、0.355、0.36、0.365、0.37、0.375、0.38、0.385、0.39、0.395、0.4、0.405、0.41、0.415、0.42、0.425、0.43、0.435、0.44、0.445、0.45、0.455、0.46、0.465、0.47、0.475、0.48、0.485、0.49、0.495、0.5、0.505、0.51、0.515、0.52、0.525、0.53、0.535、0.54、0.545、0.55、0.555、0.56、0.565、0.57、0.575、0.58、0.585、0.59、0.595または0.6までの範囲である。前記修飾シクロデキストリンは、眼用医薬組成物に含められる場合に、前記修飾シクロデキストリンがヒトの眼への投与に適しているように選択されることが好ましい。修飾シクロデキストリンがヒトの眼への投与に適しているかどうかは、組成物および成分がヒトの眼への投与に適しているかどうかを判定するための当業者に公知の種々の利用可能な方法および手順のいずれか1つを用いて判定することができる。本明細書において記載する本発明の様々な態様によるいくつかの実施形態において、前記修飾シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、β-シクロデキストリンスルホブチルエーテルおよびそれらの組合せからなる群から選択される。他の実施形態において、前記修飾シクロデキストリンはβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテルである。β-シクロデキストリンスルホブチルエーテルはCaptisol登録商標という商品名で販売されている。本明細書において記載する本発明の様々な態様によるいくつかの実施形態において、前記修飾シクロデキストリンの量は、下限約2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9または9.0w/wから上限約8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9または13.0w/wの範囲である。PharmaceuticalDosageFormsOphthalmicPreparationsと題する米国薬局方USP<1151>には、点眼液の等張性に関する次の指針が提供されている。等張度に関して、USP<1151>では、涙液は、血液と等張であり、その等張度は0.9塩化ナトリウム溶液のものに相当するとされている。理想的には、点眼液はこの等張度を有するべきである。しかし、眼は著しい不快感なく、0.6塩化ナトリウム溶液のものくらいに低く、2.0塩化ナトリウム溶液のものくらいに高い等張度にも耐え得る。これらの等張度は、0.6w/vNaCl水溶液の場合には重量オスモル濃度値200mOsm、0.9w/vNaCl水溶液の場合には290mOsm、2.0w/vNaCl水溶液の場合には631mOsmにおおむね相当する。しかしながら、Timoptic-Xe登録商標チミロールマレイン酸塩ゲル形成点眼液、Voltaren登録商標ジクロフェナクナトリウム点眼液、Aphagen登録商標ブリモニジン酒石酸塩点眼液、Ocufen登録商標フルルビプロフェンナトリウム点眼液、USP、TravatanZ登録商標トラバプロスト点眼液、Vitoptic登録商標トリフルリジン点眼液、Alamast登録商標ペミロラストカリウム点眼液、Vigamox登録商標モキシフロキサシン塩酸塩点眼液、およびPoly-Pred登録商標酢酸プレドニゾロン、ネオマイシン硫酸塩、ポリミキシンB硫酸塩点眼液、USPを含むFDA認可済眼科用製品の調査から、これらの認可済製品は重量オスモル濃度が最低240mOsm~最高350mOsmの範囲であり、大部分が290mOsm前後に集中していることが明らかになる。よって、重量オスモル濃度が約200~約400mOsmの範囲である眼科用処方物を得ることが望ましい。本明細書において記載する本発明の様々な態様によるいくつかの実施形態において、前記組成物の重量オスモル濃度は、下限約200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320または330mOsmのから上限約250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390または400mOsmの範囲である。修飾シクロデキストリンは前記医薬組成物の浸透圧に寄与する。例えば、出願者らは、Captisol登録商標β-シクロデキストリンスルホブチルエーテルが以下のように溶液の重量オスモル濃度に寄与することを見出した。修飾シクロデキストリンが重量オスモル濃度に寄与し、重量オスモル濃度は400mOsm以下である必要があるという事実によって、前記医薬組成物中にパゾパニブを可溶化するために使用することができる修飾シクロデキストリンの量に関して上限が課される。浸透圧は、有効重量オスモル濃度であり、膜を通過する浸透力をもたらす能力を有する溶質の濃度の合計に等しい。本発明の実施形態において用いる浸透圧調整剤は、ヒト眼への眼投与用組成物中に含めるのに適していることが当業者に公知の様々なかかる薬剤のいずれかであってよい。例えば、米国薬局方29-NF-24には、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムを含む、等張化剤として分類される5種の賦形剤が記載されている。当業者ならば、当然、他の賦形剤も浸透圧調整剤としてその処方物に使用可能であることが分かるであろう。例えば、リン酸バッファー例えば、リン酸ナトリウムバッファーまたはリン酸カリウムバッファーなどの緩衝剤は、溶液のpHを安定させるだけでなく、浸透圧調整剤としても作用する。いくつかの実施形態において、前記浸透圧調整剤は、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウムおよびリン酸バッファーからなる群から選択される。一般的に、前記等張化剤の量は、下限200mOsmから上限400mOsmまでの前記医薬組成物の重量オスモル濃度を提供するのに十分なものであろう。いくつかの実施形態において、前記浸透圧調整剤は塩化ナトリウムである。いくつかの実施形態において、塩化ナトリウムの量は、下限0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39または40mMから上限約30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149または150mMの範囲である。他の浸透圧調整剤の量は、記載量の塩化ナトリウムの場合と同様に重量オスモル濃度に寄与するのに必要な特定の浸透圧調整剤の量であり得る。いくつかの実施形態において、浸透圧調整剤の組合せが用いられる。本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物はまた緩衝剤も含む。その緩衝剤は、眼科用処方物に有用であることが当業者に公知の様々な緩衝剤のいずれかであってよい。例えば、緩衝剤は、リン酸バッファー、例えば、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムなどであってよい。いくつかの実施形態において、前記緩衝剤の量は、下限10、11、12、13、14、1516、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39または40mMから上限約30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49または50mMの範囲である。いくつかの実施形態において、緩衝剤の組合せが用いられる。前記pH調整剤は、ヒト眼への眼投与用組成物中に含めるのに適していることが当業者に公知の様々なかかる薬剤であってよい。本発明の様々な態様によるいくつかの実施形態において、前記pH調整剤は、水酸化ナトリウム、塩酸およびそれらの組合せからなる群から選択される。PharmaceuticalDosageFormsOphthalmicPreparationsと題する米国薬局方USP<1151>には、点眼液のpHに関する次の指針が提供されている。正常な涙液はpHが約7である。場合によっては、点眼液のpHは3.5~8.5の間で異なってよい。よって、pHが3.5~8.5の範囲である眼科用処方物を得ることが望ましい。本明細書において記載する本発明の様々な態様によるいくつかの実施形態において、前記組成物のpHは、下限約3.5、3.55、3.6、3.65、3.7、3.75、3.8、3.85、3.9、3.95、4.0、4.05、4.1、4.15、4.2、4.25、4.3、4.35、4.4、4.45、4.5、4.55、4.6、4.65、4.7、4.75、4.8、4.85、4.9、4.95または5.0から上限約5.0、5.05、5.1、5.15、5.2、5.25、5.3、5.35、5.4、5.45、5.5、5.55、5.6、5.65または5.7の範囲である。USP<1151>には、眼科用処方物ではpH8.5まで用いることができると示されているが、パゾパニブの溶解度はpHによって変化し、pHが大きくなるにつれて溶解度は低下する。例えば、pHレベルが5.7より大きい場合にはパゾパニブの溶解度が低すぎるため、その処方物の浸透圧を所望の上位レベル400mOsmを上回るレベルまで上昇させずに、パゾパニブを可溶化させるのに十分なレベルまで修飾シクロデキストリンの量を増やすことはできない。本明細書において記載する本発明の様々な態様によるいくつかの実施形態において、前記組成物は、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12ヶ月以上の間安定である。以下の実施例は、単に例示を目的とするものであって本発明の範囲を何ら限定するものではない。実施例1:組成パゾパニブ一塩酸塩溶液の組成を下に表2に示す。pHは、所望のpH、例えば、pH約3.5~約5.7の範囲などを提供するように調整することができる。実施例2:10mg/mL組成物パゾパニブ一塩酸塩溶液の製造方法上の実施例1に記載の処方物を、この実施例2に記載の方法によって調製する。バルク溶液の製造をグレードC環境で行う。β-シクロデキストリンスルホブチルエーテル例えば、CydexPharmaceuticalsIncLenexaKSのCaptisol登録商標を、注射水WFIが入った適当な容器に加え、肉眼で見て溶けるまで穏やかに混合する。次いで、その容器に次の成分を個別に順番に加え、次の添加に進む前に穏やかに混合し溶解させる:有効成分一塩酸塩形態のパゾパニブおよびリン酸一ナトリウム、一水和物。その溶液にWFIを加えて容量にし、穏やかに混合する。その溶液のpHを、必要に応じて、1N塩酸溶液または1N水酸化ナトリウム溶液を用いて所望のpH、例えば、pH約3.5~約5.7などに調整する。得られた溶液を2つの無菌0.22μm滅菌フィルター直列を用いて濾過し、その後、充填前に成形同時充填装置内で3つ目の0.22μmフィルターで行う。パゾパニブ塩酸塩溶液、10mg/mLの製造工程の流れ図実施例3:10mgパゾパニブ/mL組成物の安定性の判定この実施例3の目的で、10mgパゾパニブ/mL表示量のパゾパニブ一塩酸塩組成物、例えば、ブランクフローラップアルミホイルを用いてオーバーラッピングされた成形同時充填の使い捨て容器にパッケージングされた、上に実施例1に記載の組成物などの物理的安定性を、その組成物の透明性、色、pH、パゾパニブ含量表示量に対する割合として、粒子数≧10μmおよび粒子数≧25μmを測定することによって判定する。方法透明性および色装置i.バイアル:無色透明の中性ガラスの同一バイアル、ii.ピペット:ガラス、クラスAまたはデジタルiii.試験管:13mm×100mm、ボロシリケート、Baxter社製T-1290-4iv.蛍光光源:Macbeth社製SpectraLightIIBoothv.ホワイト/ブラックボード試薬i.濃塩酸HCl:分析用37ii.塩化コバルトCoCl26H2O:試薬用iii.硫酸銅CuSO45H2O:試薬用iv.塩化第二鉄FeCl36H2O:試薬用v.脱イオン水:Barnstead社製NanoPure溶液原液1w/v塩酸溶液:135mLの濃HClを水で5リットルに希釈する。赤色溶液塩化コバルト、CS青色溶液硫酸銅、CS黄色溶液塩化第二鉄、CS試薬、溶液、比色溶液CSに従って、現行のUSPに準じて進める。それらの溶液を適切に耐久性のある気密容器に入れて保存し、暗所内5°Cで保存する。CS溶液は12ヶ月ごとに再標準化する。USP<631>ColorandAchromicityによる色比較のための比色標準の調製にはこれらの溶液を用いる。比色標準溶液上記の3つのCS原液を用いて、下に記載する5つの標準溶液を調製する。それらの標準溶液を密閉ガラス容器に入れて保存する。これらの溶液は、暗所内5°Cで保存した場合、12ヶ月間安定である。参照溶液下の表に定義するとおり、第4.2節上記に記載した5つの標準溶液の1つのアリコートを各々50mLメスフラスコに入れる。1HClで50mLに希釈する。参照溶液を密閉ガラス容器に入れて保存する。これらの参照溶液は、室温で12ヶ月間安定である。方法全ての投与単位を目視検査し、サンプル全体にわたる均一性に注目する。サンプル全体が均一に見える場合には、1つのサンプルを精密検査のために選択する。サンプル全体が均一でない場合には、各々の観測された変動範囲の極値を示す2つのサンプルを精密検査のために選択する。透明性白色背景および黒色背景の両方を用いて同様の容器に入った等容量の水と溶液のサンプルを比較して、溶液の透明性の程度を判定する。色薬局方の試験に規定される色の比較を、好ましくは、適合比色管または好適な比色計において、比色参照溶液および供試試料のものを総ての点において同様に処理することを保証する条件下で行う。色の比較は、同じ深さの層で行うことが最善であり、蛍光灯の下で白色背景を用いて側方から観察する。溶液を同じ温度、好ましくは25°Cで比較することが特に重要である。同様の容器に入った等容量の水と溶液のサンプルを比較して、溶液の色を判定する。差異がない場合には、その溶液を無色と報告する。その溶液が水と差異がある場合には、それを参照溶液B9、BY7、Y7、GY7およびR7と比較し、そのサンプルがこれらの参照溶液より薄い場合には無色と報告する。そうでない場合には、試料溶液に相当する参照溶液を選択し、同じ群の他の参照溶液例えば、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6およびY7と比較してその供試溶液を分類する。そのサンプルに最も近い参照溶液の特性を報告する。そのサンプルの色が2つの参照溶液の間である場合には、その結果をそれら2つの参照溶液の評価の中間として報告する。無色は、色を呈さない水と同じまたは参照溶液B9、BY7、Y7、GY7またはR7より薄い色を呈する溶液に対して報告している。pH当業者に自明の好適な方法によってpHを測定する。パゾパニブ含量表示量装置天秤:Mettler社製MT5またはMX5クロマトグラフィー:可変波長UV検出器を装備した勾配溶出実施可能なHPLCシステムカラム:Phenomenex社製DevelosilRPAqueous-3、C-30、3um、150mm×4.6mmデータ収集システム:AtlasまたはEmpowerフィルター:Millex-GVPVDF、0.22μm、33mm直径、滅菌シリンジフィルター;またはAcrodiscナイロン、0.2μm、25mm直径シリンジフィルターシリンジ:BectonandDickinson社製10mLプラスチック試薬パゾパニブ:分析参照標準アセトニトリルACN:HPLC用トリフルオロ酢酸TFA:HPLC用水:脱イオン水、Milli-QまたはHPLC用溶液の調製溶解溶媒の調製容量比50:50:0.1のACN:水:TFA混合物を調製する。例えば、1mLのTFAおよび500mLの水をよく混合する。500mLのアセトニトリルを加え、よく混合する。移動相Aの調製容量比90.5:9.5:0.1の水:ACN:TFA混合物を調製する。例えば、1mLTFAおよび905mLの水をよく混合する。95mLACNを加え、よく混合する。使用前に脱気する。移動相Bの調製容量比40.5:59.5:0.1の水:ACN:TFA混合物を調製する。例えば、1mLTFAおよび405mLの水をよく混合する。595mLACNを加え、よく混合する。使用前に脱気する。標準溶液二反復用の調製およそ10.8±1.1mgのGW786034B分析参照標準必要に応じて純度に合わせて重量を調整するを入れることによって、溶解溶媒中、0.1mg/mL遊離塩基としてのGW786034B参照標準溶液を調製し、100mLメスフラスコへ正確に秤量する。秤量皿をフラスコ内に入れない。溶解溶媒で全容量のおよそ2/3に希釈し、少なくとも5分または溶解するまで超音波処理する。室温に平衡化し、その後、溶解溶媒で容量に希釈する。この標準溶液は、実験室光からの保護なく5°Cまたは室温のいずれかで少なくとも40日間安定である。注:同等の終濃度となる他の調製法を用いてもよい。感受性検査用溶液の調製5mLの標準溶液を溶解溶媒で100mLに希釈する。この溶液の1mLアリコートをメスフラスコで100mLにさらに希釈して、0.05v/v感受性検査用標準溶液を得る。この溶液は、実験室光からの保護なく室温で少なくとも8日間安定である。注:同等の終濃度となる他の調製法を用いてもよい。研究実薬試料溶液およびプラセボ試料溶液の調製別々の原液を用いて二反復用の試料溶液を調製する。点眼用溶液の調製サンプル調製法研究試料溶液の2mg/mL調製物は、実験室光からの保護なく室温で少なくとも2日間安定である。研究試料溶液の5mg/mL、8mg/mL、10mg/mLおよび12mg/mL調製物は、実験室光からの保護なく室温で少なくとも7日間安定である。注:同じ終濃度または前記方法の線形範囲内の濃度となる他の同等の試料溶液調製手順を用いてもよい。試験手順アッセイ手順ブランク溶液、標準、および試料溶液を注入する。分析後、カラムは、50:50アセトニトリル:水混合物で少なくとも30分間フラッシした後に保存する必要がある。カラムは50:50アセトニトリル:水中で保存する必要がある。可能ならば、ニードル洗浄バイアルを用いて、注入毎のパゾパニブのキャリーオーバーを最小限に抑える必要がある。HPLCブランクのクロマトグラムにおいて見られるピークはいずれも、報告対象となるピークの積分を妨げるものではなく、サンプルのクロマトグラムから除外されるべきものである。ブランククロマトグラムにおけるパゾパニブのキャリーオーバーは0.1以下であるはずである。大量のキャリーオーバーが続く場合には、HPLCシステムならびにHPLCインジェクターの総てのラインをイソプロピルアルコールですすぐ。特性解析試験サンプルの特性は、試料溶液におけるパゾパニブピークの保持時間が参照標準のクロマトグラムにおけるパゾパニブピークの保持時間の±3以内である場合に確認される。プラセボ溶液の特性は、パゾパニブ参照材料のクロマトグラムにおいて主要なピークが見られる同じ保持時間にピークが存在しないこと、またはプラセボサンプルにおける算出含量が2mg/mL実薬用量の0.1以下であるかどうかのいずれかによって確認される。パゾパニブ含量の計算応答値、KK=PxSxCS/AS式中、AS=標準溶液の1回の注入についてのピーク面積応答P=GW786034B参照標準の純度十進記数法でS=パゾパニブの塩酸塩の遊離塩基等価物への換算係数すなわち、0.923Cs=標準溶液中のパゾパニブの濃度mg/mL表示量AuxKavxDux1/L×100=表示量式中、Au=試料溶液のピーク面積応答Kav=標準溶液の全注入についての平均応答値Du=試料溶液の希釈係数L=表示量粒子数方法A粒子数を、米国薬局方USP<789>ParticulateMatterinOphthalmicSolutionsに準じて決定する。方法B装置粒子計数器:HIAC-Royco9703データ収集システム:PharmSpec試薬水:粒子を含まない脱イオン水溶液の調製サンプル調製手順の総てについては、USP<789>、ParticulateMatterinOphthalmicSolutionsを参照する。点眼用溶液の気泡除去手順下の手順に続いて、微粒子試験の前に、各点眼用試料溶液を真空デシケーターによって脱気する必要がある。1.バルクサンプル容器に軽く蓋をし、真空デシケーターに入れる。2.デシケーターの蓋をし、排気バルブが開かれていることを確認する。3.デシケーターに目盛付ゲージを取り付け、そのデシケーターを真空タップに取り付ける。4.真空タップを、ゲージ圧-20~-25インチHgに達するまで開け、その後、真空タップを閉める。真空適用の間、減圧を-20~-25インチHgの範囲で維持するために、周期的に真空タップを開閉する必要のある場合がある。5.5分後、慎重に真空を解放する。6.常圧に戻ったら、デシケーターの蓋を開ける。7.直ちに微粒子試験を行う。粒子数の結果は、1mL当たりの粒子の数として報告する必要がある。粒子数/mL=粒子≧10μmまたは≧25μmの数の平均/容量式中、容量=5mL方法C方法Cは、サンプル調製中の粒子混入やサンプリングニードルへの空気導入を避けるために細心の注意を払う例えば、サンプル調製前に粒子を含まない水で手袋をすすがなければならない、サンプル容器は粒子を含まない水でしかすすいではならない、サンプリングニードルは未使用時には粒子を含まない水に浸漬することを除いて、上の方法Bと同じである。結果10mgパゾパニブ/mL表示量のパゾパニブ一塩酸塩組成物、例えば、pH4.0の、実施例1において上に記載した組成物などの物理的安定性を表4に示す。10mgパゾパニブ/mL表示量のパゾパニブ一塩酸塩組成物、例えば、pH4.25の、実施例1において上に記載した組成物などの物理的安定性を表5に示す。10mgパゾパニブ/mL表示量のパゾパニブ一塩酸塩組成物、例えば、pH4.5の、実施例1において上に記載した組成物などの物理的安定性を表6に示す。実施例4:パゾパニブの結合定数Kbの決定方法製剤原料と錯化剤との間の結合定数は、Connorsの著書およびその参考文献KennethAConnorsBindingConstantsWileyInterscience第1版1987年4月によって概説されている分光技術を用いて決定することができる。パゾパニブ下に示す式1中の034製剤原料とβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテル例えば、CydexPharmaceuticalsIncLenexaKSのCaptisol登録商標との間での錯体形成の単純平衡は、式1式中、Kdは解離定数であり、Kbは結合定数であり、034sはパゾパニブの固体沈殿物であり、034aqは結合していないパゾパニブ錯体形成のない遊離状態の水中濃度であり、Captisolaqは初期Captisol濃度と、製剤原料、すなわちパゾパニブとの錯体形成状態のCaptisolの濃度との間の差異であるとして示されている。Captisolaqはパゾパニブとの間での錯体、すなわち034Captisol錯体形成状態の濃度である。パゾパニブおよそ0.05mg/ml、10-4M溶液を用い、β-シクロデキストリンスルホブチルエーテル溶液の濃度を変化させ、得られた溶液の蛍光強度342nmで励起、375nmで発光を測定することによって滴定試験を行う。滴定曲線全体を適切に描き、溶液中でのパゾパニブの核生成および沈殿を防ぐように、初期Captisol濃度を選択する。典型的には、初期Captisol濃度はおよそ0.05mg/ml以下から少なくともおよそ3.5mg/mlまでに及ぶ。錯体形成していないパゾパニブ034aqおよびCaptisolCaptisolaqの蛍光収率はごくわずかであるため、測定蛍光強度は錯体形成状態034Captisolaqの濃度と直接関係する。非線形シンプレックスフィッティングルーチンを用いて測定蛍光強度を当てはめて、結合定数Kbの値を決定する。ベネシヒルデブランド法により、蛍光強度をβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテル濃度の関数としてプロットして、結合化学量論を決定する。これらの決定は、特定のpHおよび温度値の溶液で行う。計装:1cmキュベットおよび直交検出配置によるVarian社製CaryEclipse蛍光分光計SN:EL05043801または等価物。溶液の温度は、キュベットホルダーの温度を制御し、十分な接触を確保することによって制御する。結果pH4および温度40°Cにおける蛍光強度をβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテル濃度の関数として図1に示し、それにより結合定数、Kbは9763mol-1となる。pH5および温度25°Cにおける蛍光強度をβ-シクロデキストリンスルホブチルエーテル濃度の関数として図2に示し、それにより結合定数、Kbは9130mol-1となる。実施例5:pHに応じたパゾパニブの溶解度の決定方法125mMリン酸バッファーリン酸一ナトリウム、一水和物を用いるを調製し、そのバッファー溶液を、1NNaOH/HClを用いて異なる目標pHに調整する。2上の溶液に過剰のパゾパニブ遊離塩基を加え10mLバッファー溶液当たり約20mg遊離塩基、その溶液をボルテックスにかけ、よく混合する。溶解溶液のpHを測定し、必要に応じてそのpHを目標値に調整する。3その溶解溶液を一定温度5°Cのチャンバーに入れる。その溶液を、撹拌しながら5日間平衡化する。45日後、直ちに溶解溶液のpHを測定し、そのpHを記録し、その溶液を、0.22umPVDFフィルターを用いて試験管中に濾過して入れる。5その溶液を50:50:0.1水:アセトニトリル:TFAv/v/v希釈液で1:1v/vに希釈し、よく混合する。6その溶液の溶解度をHPLCにより検出波長268nmで分析する。HPLCパラメーター:移動相A:100:0.1v/v水:TFA移動相B:100:0.1v/vアセトニトリル:TFAカラム:Phenomenex社製DevelosilRPAqueous-3、C-30、3um、150mm×4.6mmカラム温度:35°C流速:1.0mL/分で定組成、A/B=60/40検出器波長:268nm注入容量:10μL総実行時間:4分結果25°Cでの溶解度を、上記と同じまたは類似の手順を用いて以下のとおり決定した:pH5.0では0.000006mg/mL1.37×10-8mol/L;pH4.5では0.000025mg/mL5.71×10-8mol/L;pH4.25では0.000534mg/mL1.22×10-6mol/L;pH4.0では0.001043mg/mL2.38×10-6;およびpH3.5では0.02mg/mL4.57×10-5mol/mL。実施例6:UCDの計算RaoVMStellaVJJPharmSci925927May2003からUCD=KSo/1KSomCD/mDMWD/MWCD薬物の用量、mDシクロデキストリンの用量、mCD分子量薬物、MWD分子量シクロデキストリン、MWCD結合定数、K、上の実施例4に記載のとおりである。溶解度、So、上の実施例5に記載のとおりである。10mg/mLパゾパニブおよび9Captisol登録商標β-シクロデキストリンスルホブチルエーテル溶液の様々なpHレベルでのUCD計算値を下に表7に示す。10mg/mLパゾパニブおよび13Captisol登録商標β-シクロデキストリンスルホブチルエーテル溶液の様々なpHレベルでのUCD計算値を下に表8に示す。10mg/mLパゾパニブおよび2Captisol登録商標β-シクロデキストリンスルホブチルエーテル溶液の様々なpHレベルでのUCD計算値を下に表9に示す。Raoの論文に関して背景に記載のとおり、処方設計者は、このUCDによって、難水溶性薬物の処方物におけるシクロデキストリンの使用により大きな可溶化利益がもたらされる可能性があるかどうかを判定することができるようになる。UCD無次元数が1未満である場合、完全可溶化には錯体形成だけでは不十分である。10mg/mL組成物の低いUCD値を考慮すると、これらのような組成物が臨床試験処方物としての使用に必要な安定性を示すとは考えられなかった。実施例7電位差滴定法によるパゾパニブpKa2の測定材料Captisol登録商標β-シクロデキストリンスルホブチルエーテルは、CydexPharmaceuticalsIncLenexaKSから入手した。パゾパニブHClは、GlaxoSmithKlinePennsylvaniaPAから入手した。水酸化ナトリウムNaOH滴定標準は、Titrisol登録商標0.1mol/L標準から調製し、塩化ナトリウムNaCl、ロット番号K40817904012は、MerckChemicalsから入手した。安息香酸熱化学的標準錠剤は、BDHLimitedのものであった。安息香酸ACS試薬およびフェニルアラニンメチルエステルHClは、SigmaAldrichのものであった。総ての固体をデシケーター内で保存した。校正用pH標準は、MetrohmAGから使い捨ての小袋で購入した。アルゴンガスグレード5.0は、BOCgasesから入手した。装置総ての電位差滴定では、MetrohmAG社製907Titrando商標電位差自動滴定システムを使用した。Titrando商標には、800Dosino商標注入ユニットと、3mol/LKCl内部電解質が充填されたiUnitrodepH電極非常に低いナトリウム応答を装着した。そのシステムは、Tiamo商標ライトバージョン2.2自動滴定装置用ソフトウェアによって制御した。総ての滴定およびpH電極校正は、MetrohmAGから入手した二層ガラス製サーモスタット付滴定容器最大容量、90mL中で行った。滴定容器は、外部から、Heto社製HMT200サーモスタットポンプを装着したHeto社製CBN8-30水浴を使用して、測定温度にサーモスタット調節した。総ての接続ホースを断熱して、周囲との熱伝達を最小限に抑えた。滴定容器の内容物は、MetrohmAG社製802プロペラ撹拌機を用いて撹拌した。方法pKa決定用滴定標準の調製電位差滴定法による正確なpKa決定には、0.1000NNaOH標準滴定剤を慎重に調製することが重要である。さらに、滴定精度には、NaOH標準からの二酸化炭素CO2の除去も重要である。従って、滴定標準は、炭酸塩を含まない水を用いてアルゴン下で調製し、アルゴン下で保存する必要がある。炭酸塩を含まない水を調製するために、1Lガラス瓶に900mLのMilliQ登録商標水を満たし、30分間撹拌しながら沸騰させた。その瓶のヘッドスペースにアルゴンガスを満たした後、軽く蓋をして水を冷却させた。冷却したら、ヘッドスペースにアルゴンを満たし、しっかりと蓋を締めた。脱炭酸水の温度が室温25°C前後またはそれ未満に近くなったときに、NaOH滴定標準を調製した。アルゴンブランケット下で、Titrisol登録商標溶液が入ったプラスチックアンプルを1Lメスフラスコの口に挿入し、製造業者の使用説明書に従ってその溶液を入れた。脱炭酸水を用いて、アンプルに残っているNaOH溶液を洗い流した。NaOH溶液および脱炭酸水の両方の温度20°Cに達したときに、脱炭酸水を用いてNaOH溶液を容量とし、その後、完全に混合した。瓶のヘッドスペースにアルゴンを満たした後、それをDosino滴定用注入ユニットに接続し、その注入ユニットにソーダ石灰管を装着した。未使用のNaOH溶液はアルゴン下で保存して、そのシステムによるCO2吸収を防いだ。pH電極の校正校正手順は、各滴定の前に行い、滴定試験を実施する温度で行った。試料溶液もまた、滴定開始前におよび滴定中に測定温度に平衡化した。各校正標準溶液公称pH4およびpH7の小袋を、別々の清浄な乾燥したサーモスタット付滴定容器に入れた。それらの標準溶液には、試験温度に平衡化する時間を割り当てた。校正は、pH4標準溶液が入った容器をまず自動滴定装置に移すことにより開始した。ゆっくりとしたアルゴンガス流を、ガス注入口を通して滴定容器中へ流入させた。Tiamo商標ソフトウェアを用いて、撹拌機を速度1低速撹拌、任意に設定した。pH測定値が安定した後ソフトウェアにより自動検出、pH4溶液を除去し、電極をMilliQ登録商標水ですすいだ後、Kimwipe登録商標ティッシュペーパーで慎重に乾燥させた。次いで、pH7校正標準を用いて、これらの工程を繰り返した。pH4参照標準のpHを測定モードで測定することによって校正をクロスチェックした。滴定の開始前には、Dosino商標中の標準の容量をチェックして、滴定を完了するのに十分な0.1000NNaOH標準が確実に入っているようにした。NaOH標準調製の詳細については、第0節を参照。対照化合物を用いた電位差滴定法によるpKa決定の検証安息香酸pKa=4.20一次標準およびフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩pKa=7.11二次標準は、pKa値が文献により正確に報告されている化合物である。1Titrando登録商標自動滴定システムを使用した、精度±0.03での、これら2つの対照化合物のpKa値の決定は、Captisol登録商標の存在下でのパゾパニブのpKa2の電位差定量に対しての好適な検証となる。滴定開始前に総ての試験溶液を試験温度に平衡化する必要があることには留意すべきである。温度は、滴定容器中で参照水銀温度計適合対の一方で測定し、露出部補正をした。安息香酸標準の調製安息香酸熱化学的標準錠剤を、メノウ乳鉢と乳棒を使用して粉砕した。その安息香酸粉末をシェルバイアルに移した。粉砕した粉末を、活性シリカゲルを入れたデシケーター内で一晩保存した。清浄なガラスビーカーにおよそ61.5mgの粉末安息香酸を秤量して入れた。その粉末を慎重にサーモスタット付ガラス製滴定容器中にあけ、そのビーカーを再び秤量して、サーモスタット付滴定容器に移った重量を計算した。滴定容器に入った材料の重量をTiamo商標ソフトウェアに記録した。安息香酸粉末にエタノール2滴を加えて、溶解を促進した。Aグレードの50mLガラスメスピペットを使用して、50.0mLのMilliQ登録商標水を滴定容器に入れた。容器の内容物を、安息香酸が完全に溶解するまで撹拌した。電位差滴定の前に、上記のとおりpH電極を校正した。安息香酸溶液を測定温度に平衡化したところで、安息香酸溶液が入った容器を自動滴定装置に配置した。Tiamoソフトウェアを撹拌速度1低撹拌速度、任意単位に設定し、NaOHアリコートの添加間隔を60秒とした。滴定の終点をpH6に設定した。次の滴定の前に、上記のとおりpH電極を再校正した。フェニルアラニンメチルエステルHCl標準の調製清浄なガラスビーカーにおよそ107mgのフェニルアラニンメチルエステルHClを秤量して入れた。その粉末を慎重にサーモスタット付ガラス製滴定容器中にあけ、そのビーカーを再び秤量して、滴定容器に移った重量を計算した。滴定容器に入った材料の重量をTiamo商標ソフトウェアに記録した。50mLガラスメスピペットを使用して、50.0mLのMilliQ登録商標水を滴定容器に入れた。容器の内容物を、フェニルアラニンメチルエステルHClが溶解するまで撹拌した。次いで、電位差滴定の前に、第0節に従ってpH電極を校正した。フェニルアラニンメチルエステルHCl溶液を測定温度に平衡化したところで、フェニルアラニンメチルエステルHClが入った容器を自動滴定装置に移し、ゆっくりとしたアルゴンガス流を、滴定容器のガス注入口に流入させた。Tiamo商標ソフトウェアを撹拌速度1低速に設定し、NaOHアリコートの添加間隔を60秒とした。滴定の終点をpH=9に設定した。次の滴定の前に、第0節で概説した方法に従ってpH電極を再校正した。電位差滴定法によるパゾパニブpKa2の測定パゾパニブ含有Captisol登録商標溶液の調製清浄な乾燥した1Lメスフラスコ中に公称70gのCaptisol登録商標を秤取することにより70mg/mLCaptisol溶液を調製した。そのフラスコに全容量の2/3までMilliQ登録商標水を加えた。そのフラスコを撹拌することによりCaptisol登録商標を溶解した後、MilliQ登録商標水を用いて最終容量とした。総てのCaptisol登録商標溶液の調製においてCaptisol登録商標粉末を秤量する際には、カールフィッシャー滴定別のプロトコールによって決定されるCaptisol登録商標の水分含有量7~8w/wを考慮した。清浄な乾燥した250mLメスフラスコで、およそ1.354gのパゾパニブHClを秤量したパゾパニブ塩酸塩の実重量を記録して、パゾパニブ塩酸塩終濃度を計算した。そのパゾパニブHClに70mg/mLCaptisol登録商標溶液を加え、フラスコの全容量のおよそ2/3まで満たした。次いで、パゾパニブHClを超音波処理により溶解し、溶解していない粒子を慎重にチェックした。続いて、365.25mgのNaClを加え、溶解するまで撹拌した。その溶液を容量とし、すぐに使用しない場合には冷蔵庫で保存した。溶液の目標パゾパニブHCl終濃度は5.417mg/mLであり、溶液の目標NaCl終濃度は1.461mg/mLであった。Captisol登録商標の存在下でのパゾパニブpKa2の決定pH校正で使用した温度と同じ温度に保持した、独立したジャケット付容器に加える。20.00mLおよび25.00mLのAグレードガラスピペットを使用して、45.0mLの70mg/mLCaptisol登録商標-パゾパニブHCl溶液第0節に記載のとおり調製をサーモスタット付ガラス製滴定容器に入れ、測定温度に平衡化した。Captisol登録商標-パゾパニブHCl溶液を平衡化しながら、pH電極校正を行った滴定は、Tiamoソフトウェアを用いて実施し、撹拌速度を1低速に設定し、アリコート添加間の待ち時間を60秒に設定した。滴定の終点はpH=7.5であった。次の滴定の前に、第0節で概説した方法に従ってpH電極を再校正した。Captisol登録商標-パゾパニブHCl溶液の電位差滴定は5、10、15、20、25、30および35°Cで実施した。測定は、三反復でまたはpKa2結果の再現性が±0.03以内となるまで繰り返した。データ解析およびパゾパニブpKa2の計算電位差滴定データ添加したNaOHアリコートの関数としてのpH値の解析は、AlbertandSerjeant2によって概説され、他の場所でさらに論じたとおり、ヘンダーソンハッセルバルヒの式を用い、ヒドロニウムイオン濃度、ヒドロキシルイオン濃度および平均イオン活量係数を総て補正した。平均イオン活量係数を、完全なデバイヒュッケルの式を用いて計算した。式中、Iはイオン強度であり、AおよびBは集計した定数であり、それらの値は温度および誘電率にのみ依存し、aoはイオンサイズパラメーターであり、3Å単位で設定した。リファレンス1に記載のとおり、[H]およびイオン強度Iの相互依存的計算を5回繰り返して、確実に収束が達成されるようにした;これは通常3回目の反復後に起こった。計算はMS社製Excel登録商標を用いて行った。1PrankerdRJCriticalcompilationofIonisationConstantsInBrittainHBEdProfilesofdrugsubstancesexipientsandrelatedmethodologySanDiegoAcademicPressElsevierVol3320072AlbertAASerjeantEPTheDeterminationofIonisationConstants3rdEdChapmanandHallLondonUKChs2and3本発明の特定の実施形態を本明細書に例示し、詳細に記載しているが、本発明はそれらに限定されない。上の詳細な説明は本発明の例示として示しており、本発明を限定するものと解釈するべきではない。当業者には改変は自明であり、本発明の精神から逸脱しない総ての改変は、添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。"