ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩、医薬上許容される賦形剤を含有する即時放出コア、およびレートコントロール試薬を含有する該即時放出コア上のコーティングを含む、制御放出医薬組成物。制吐薬をさらに含む、請求項1に記載の制御放出医薬組成物。制吐薬が、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロンおよびパロノセトロンから選択される、請求項2に記載の制御放出医薬組成物。レートコントロール試薬が、不水溶性であるが生理液に半透過性もしくは透過性である、請求項1に記載の制御放出医薬組成物。レートコントロール試薬が、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム;アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび/またはメタクリル酸エチルから形成されるアクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびに他のメタクリル酸樹脂;ビニルポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、酪酸ビニルフタレート、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、エチレン-酢酸ビニルコポリマー;酵素分解性ポリマー、例えばアゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミラーゼ、グアーガム、ゼイン、シェラックまたはその組合せから選択される、請求項4に記載の制御放出医薬組成物。医薬上許容される賦形剤が、希釈剤、結合剤、潤滑油および滑剤から選択される、請求項1に記載の制御放出医薬組成物。ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩の制御放出医薬組成物であって、900mlの0.1NHCl中、USP装置タイプIBasketにおいて100RPMで溶解を行った場合に、少なくとも90のミルナシプランを8~20時間で放出する、制御放出医薬組成物。少なくとも90のミルナシプランを12時間で放出する、請求項7に記載の制御放出医薬組成物。ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩の制御放出医薬組成物であって、摂食条件下で、約50ng/ml~約500ng/mlの範囲の平均Cmaxを示す、制御放出医薬組成物。ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩の制御放出医薬組成物であって、実質的に本願明細書中に記載され、例示されたものである、制御放出医薬組成物。所望の治療効果を達成し、同時に、望ましくない副作用を無くすか又は軽減するために、他の薬物動態プロファイルを提供できる、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物を開発する必要性が依然として存在する。加えて、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、インビトロで8~20時間の間に少なくとも90のミルナシプランの放出を与える組成物を提供する必要性がある。かくして、本発明は、長期間にわたってミルナシプランの放出を制御するための、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物を提供する。発明の概要したがって、1つの実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩、医薬上許容される賦形剤を含有する即時放出コア、及びレートコントロール試薬ratecontrollingagentを含有する該即時放出コア上のコーティングを含む、医薬組成物を開示する。他の実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩および医薬上許容される賦形剤を含有する即時放出コア、ならびにレートコントロール試薬および所望によりドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロンおよびパロノセトロンから選択される制吐薬を含有する該即時放出コア上のコーティングを含む、医薬組成物を開示する。他の実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩および所望によりドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロンおよびパロノセトロンから選択される制吐薬および医薬上許容される賦形剤を含有する即時放出コア、ならびにレートコントロール試薬を含有する該即時放出コア上のコーティングを含む、医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩、医薬上許容される賦形剤を含む即時放出コア、および不水溶性であるが生理液に半透過性もしくは透過性のポリマーを含有する該即時放出コア上のコーティングを含む、医薬組成物を開示する。さらに他の実施形態は、所定の期間、少なくとも約14時間、ミルナシプランを放出するのに適した、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含有する制御放出医薬組成物であって、ミルナシプラン全用量の少なくとも90の放出が8~20時間、好ましくは8~12時間の間に生じる、医薬組成物を開示する。さらに他の実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含有する制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランの少なくとも90を12時間で放出する、医薬組成物を開示する。さらに他の実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含有する制御放出医薬組成物であって、摂食条件で、約50ng/ml~約500ng/mlの範囲の平均Cmaxを示す、医薬組成物を提供する。発明の詳しい説明本発明は、ある期間または延長された期間にわたって制御された様式でミルナシプランを送達できる、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物を提供する。1つの実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩、医薬上許容される賦形剤を含有する即時放出コア、およびレートコントロール試薬を含有する即時放出コア上のコーティングを含む、医薬組成物を開示する。他の実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、コアが、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩および医薬上許容される賦形剤、ならびにレートコントロール試薬および所望により、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロンおよびパロノセトロンからなる群より選択される制吐薬を含有する前記コア上のコーティングを含む、医薬組成物を提供する。他の実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩、および所望により、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロンおよびパロノセトロンから選択される制吐薬、および医薬上許容される賦形剤を含有する即時放出コア、ならびにレートコントロール試薬を含有する該即時放出コア上のコーティングを含む、医薬組成物を開示する。他の実施形態は、さらに、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含有する制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランの少なくとも90を8~20時間の間に放出する医薬組成物に関する。好ましい実施形態では、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランの少なくとも90を8~12時間の間に放出する医薬組成物に関する。本明細書で用いられるミルナシプランは、特に言及しない限り、ミルナシプランの個々のエナンチオマー右旋性dextrogyralおよび左旋性levrogyralのエナンチオマーの両方およびそれらの医薬上許容される塩、ミルナシプランエナンチオマーの混合物およびそれらの医薬上許容される塩、ならびにミルナシプランの活性代謝産物およびそれらの医薬上許容される塩を包含する。本明細書で用いられる医薬上許容される塩は、ミルナシプランがその酸付加塩または塩基付加塩を形成することにより修飾されているミルナシプランの誘導体を意味する。医薬上許容される塩の例としては、限定するものではないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸もしくは有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリもしくは有機塩を含む。医薬上許容される塩は、例えば、無毒な鉱酸もしくは有機酸から形成される、親化合物の従来の無毒な塩または4級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の無毒な塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから得られる塩類;および、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アルコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸tolunesulfonic、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製される塩を含む。最も好ましい塩は、塩酸塩である。使用されるミルナシプランまたはその医薬上許容される塩の量は、約25~約500mgの範囲である。本明細書で用いられる用語即時放出コアは、レートコントロール試薬を含んでいない、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含有するコア組成物を意味する。即時放出コアは、900mlの0.1NHCl中、USP装置タイプIBasketにおける100rpmでの溶解に付した場合に、45分で80超のミルナシプランを放出する。用語制御放出医薬組成物は、本明細書中、ミルナシプランを含み、ミルナシプラン濃度が、同量の同一薬物を含む対応する即時放出組成物よりもより均一な濃度で、長期間血中で維持されるよう、比較的長時間にわたってミルナシプランの徐放をもたらすように製剤化されたいずれかの剤形の製剤を意味する。制御放出医薬組成物は、即時放出医薬組成物以外のいずれかの医薬組成物を意味するか、または、例えば、持続放出、徐放、遅延放出または特定時間でのパルス放出と互換可能な医薬組成物である。レートコントロール試薬は、不水溶性であるが生理液に半透過性もしくは透過性であるポリマーであってよい。レートコントロール試薬は、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム;アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび/またはメタクリル酸エチルから形成されるアクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびに以下の商標、Eudragit登録商標、例えばEudragit登録商標L30D-55およびL100-55、Eudragit登録商標L-10、Eudragit登録商標SおよびEudragit登録商標NE、RLおよびRSのもとで商業的に入手可能な他のメタクリル酸樹脂、ビニルポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、酪酸ビニルフタレート、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、およびエチレン-酢酸ビニルコポリマー;酵素分解性ポリマー、例えばアゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミラーゼ、グアーガム;ゼインまたはシェラックもしくはその組合せから選択される。レートコントロール試薬の量は、当業者により、組成物の所望の放出プロフィールに応じて容易に決定され得る。好ましくは、レートコントロール試薬の量は、即時放出コア重量あたり約2~約30の範囲内である。レートコントロール試薬は、水性もしくは非水性分散または溶液として用いることができる。溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノールまたはこれら溶媒の混合物は、レートコントロール試薬の非水性分散液または溶液を作製するために用いることができる。レートコントロール試薬の分散は、さらに、従来の添加剤、例えばポア形成剤、可塑剤、顔料、着色剤、安定化剤、流動促進剤などを含む。ポア形成剤は、コーティング中にポアの生成を促進することができる物質である。ポア形成剤の例は、水に可溶性の低分子量セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、低分子量ポリエチレングリコール、界面活性剤またはコーティング中にポアを形成することができる他のいずれかの可溶性の物質を含み、コーティング溶液中にその溶液の約1wtから20wtの間の量で存在する。可塑剤は、通常、コーティングの脆弱性を緩和するために存在させ、概して、ポリマーの乾燥重量に対して約1wt~50wtで存在し得る。典型的な可塑剤の例は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ヒマシ油およびアセチル化モノグリセリドを含む。安定化剤は、分散中で粒子を安定させるために好ましくは用いられる。典型的な安定化剤は、非イオン性乳化剤、例えばソルビタンエステル、ポリソルベートおよびポリビニルピロリドンである。流動促進剤は、コーティング形成および乾燥の間のスタッキング効果を低減するために推奨され、一般に、コーティング溶液中にポリマー重量の約25wt~約100wtに相当し得る。1つの効果的な流動促進剤はタルクである。他の流動促進剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびモノステアリン酸グリセリンが用いられてもよい。二酸化チタンなどの顔料が用いられてもよい。少量の消泡剤、例えばシリコーン例えばシメチコンをコーティング組成物に加えてもよい。他の医薬上許容される賦形剤は、限定するものではないが、当業者には公知の希釈剤、結合剤、潤滑剤および流動促進剤を含む。希釈剤は、限定するものではないが、ラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、微結晶性セルロース、スターチ、リン酸水素カルシウム、ポリエチレングリコール、マンニトールおよびその類似物を含む。結合剤は、限定するものではないが、スターチ、ポリビニルピロリドン、糖、ガム、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはその類似物を含む。潤滑剤は、限定するものではないが、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウムまたはその類似物を含む。流動促進剤は、限定するものではないが、コロイド状二酸化ケイ素、タルクまたはその類似物を含む。用語制御放出医薬組成物は、レートコントロール試薬でさらにコーティングされる1以上の個々の即時放出ユニットを含む、経口の固形医薬組成物を含む。個々の即時放出ユニットは、顆粒、ペレット、ミニタブレット、ビーズまたは錠剤の形態であってよい。あるいは、コーティングされた即時放出ユニットは、カプセルに充填され得る。制御放出組成物は、いずれかの従来技術、限定するものではないが、乾式造粒法、ダイレクト圧縮、湿式製粒法および押出し-粒形化extrusionspheronization、圧縮コーティングにより調製され得る。制御放出医薬組成物は、例えばドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロンおよびパロノセトロンなどの制吐薬と共に補助的に投与されてよい。好ましい実施形態において、制御放出医薬組成物は、オンダンセトロンと共に投与される。補助的投与adjunctiveadministrationは、ミルナシプランを、同じ剤形、例えば錠剤またはカプセル剤にて制吐薬と同時に投与することを意味する。ミルナシプランおよび制吐薬の制御放出医薬組成物を含む錠剤は、二層式タブレットであってよい。制吐薬を含む即時放出組成物は、ミルナシプランの制御放出医薬組成物に様々な方法により加えることができる。これらの方法は、例えば、圧縮コーティング技術により制御放出コアの上に制吐薬を含む即時放出組成物をコーティングすることを含む。あるいは、制吐薬の顆粒を、二層式タブレットの剤形のコーティングされたミルナシプランユニットを用いて圧縮してよい。カプセル剤は、複数のミルナシプランの制御放出医薬組成物ユニットおよび制吐薬の即時放出ユニットを含んでいてもよい。あるいは、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩の即時放出コアは、オンダンセトロンを含んでいてよく、それは、さらに適切なレートコントロール試薬でコーティングされる。本発明は、以下の非制限的な実施例を参照することによりさらに理解されるであろう。実施例1および実施例2オパドライイエローの組成簡潔な製造手順:I.ミルナシプランの即時放出コア1.全ての試薬の重量を測定する。2.フルクトースおよびミルナシプランHClを60に通じる。3.微結晶性セルロース、ポリエチレングリコールおよびマンニトールを40に通じる。4.上記のふるいにかけたミルナシプランHCl、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、フルクトースおよびマンニトールを混合する。5.アセトンおよびイソプロピルアルコール中にPVPを溶解する。6.上記工程4の混合物を、工程5のバインダ溶液を用いて望ましい終了ポイントまで顆粒化する。7.顆粒を、トレイ乾燥機に置き、45°Cの温度で乾燥させる。8.乾燥させた顆粒を25によりふるいにかける。9.所定サイズのsized顆粒をエーロシルおよびステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑化する。10.上記混合物を、両側の13.3mmの丸型パンチ平面roundpunchplainを用いて圧縮する。II.機能性コーティング手順:1.ラウリル硫酸ナトリウムを攪拌しながらイソプロピルアルコール中に分散させ、攪拌を30分間継続する。2.ジクロロメタンを上記分散液に加え、次いで、酢酸セルロースを攪拌しながら加え、そして、攪拌を30分間継続する。3.最終的に、ポリエチレングリコール400を上記2工程の溶液に攪拌しながら加え、攪拌を30分間継続する。4.圧縮した錠剤を、適切なコーティング機器において上記コーティング溶液を用いてコーティングする。III.着色コーティング手順:1.オパドライイエローをイソプロピルアルコール及びジクロロメタン混合液に攪拌しながら加え、攪拌を30分間継続する。2.機能性コーティングした錠剤を、適切なコーティング機器において上記の着色コーティング溶液を用いてコーティングする。実施例3実施例2のように調製したミルナシプラン錠剤を、以下のオンダセトロン組成物を用いてさらにコーティングする。オパドライクリアーOpadryClearの組成:ヒプロメロースポリエチレングリコールオパドライピンクOpadryPinkの組成:オンダセトロンコーティング:簡潔な製造手順:1.オンダセトロン塩酸塩二水和物を、メタノール及び水の混合液中に溶解する。2.オパドライクリアーを上記溶液に、透明溶液が得られるまで攪拌しながら加える。3.実施例2の圧縮した錠剤を、適切なコーティング機器において上記コーティング溶液を用いてコーティングする。4.工程3の錠剤を、適切な着色コーティングを用いてさらにコーティングする。着色コーティング:手順:1.オパドライピンクをイソプロピルアルコール及びジクロロメタン混合液に攪拌しながら加え、攪拌を30分間継続する。2.上記コーティングした錠剤を、適切なコーティング機器において上記着色コーティングを用いてコーティングする。実施例1~3の医薬組成物の試験官内溶解の結果を、それぞれ図1~3に示す。