"3R,5S-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6E-ヘプタン酸ナトリウム塩とCaCl2とを水性反応媒体中で反応させ、または遊離酸である3R,5S-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6E-ヘプタン酸もしくは対応するラクトンとCaOH2とを反応させ、生成した結晶を分離し、乾燥してFT-IR分光法と結合した熱重量法により測定した含水量を3~12に調節する、下記3R,5S-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6E-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形Aを製造することを特徴とする結晶多形Aの製造方法。結晶多形A:2θで表して、5.0s、6.8s、9.1s、10.0w、10.5m、11.0m、13.3vw、13.7s、14.0w、14.7w、15.9vw、16.9w、17.1vw、18.4m、19.1w、20.8vs、21.1m、21.6m、22.9m、23.7m、24.2s、25.2w、27.1m、29.6vw、30.2w、34.0w[ここで、vsは、非常に強い強度を意味し、sは、強い強度を意味し、mは、中間の強度を意味し、wは、弱い強度を意味し、vwは、非常に弱い強度を意味する]に特徴的なピークを有する特徴的なX線粉末回折図形を示す、結晶多形。前記含水量を9~11に調節する、請求項1に記載の結晶多形Aの製造方法。結晶多形Aが残留有機溶剤を実質的に含まない、請求項1または2に記載の結晶多形Aの製造方法。生成した結晶を分離し、5~100の相対空気湿度を有する雰囲気に接触させて乾燥する、請求項1~3のいずれか一項に記載の結晶多形Aの製造方法。相対空気湿度が40~80である、請求項4に記載の結晶多形Aの製造方法。乾燥を40°Cで行う、請求項1~5のいずれか一項に記載の結晶多形Aの製造方法。示差走査熱量測定により測定した結晶多形Aの融点が95°Cである、請求項1~6のいずれか一項に記載の結晶多形Aの製造方法。多形は、一般的には、何らかの物質が異なる二つ以上の結晶構造を有し得ることとして定義される。また薬物物質は、晶出したとき、溶媒分子を包摂することがある。これらの溶媒和物または水和物は、偽多形と呼ばれる。アモルファス形態に出会うこともあり得る。異なる多形、偽多形またはアモルファス形態は、融点、溶解度等々のようなその物理的特性が異なる。これらは、溶解速度および生物学的利用率のような薬学的特性に認め得るほどに影響することができる。生成物が、特殊化された貯蔵条件を必要とせずに長期にわたって安定的であることも、経済的に望ましい。そのため、薬物物質の多形を評価することが重要である。更に、薬物の新規な結晶多形形態の発見は、それによって、処方科学者が、ある薬物の、標的とする放出像その他の望ましい特徴を有する薬学的剤型を設計しようとする、材料の目録を拡大する。ここに、本発明者らは、ピタバスタチンカルシウムの、本明細書では形態A、B、C、D、EおよびFと名付けた新規な結晶質形態、ならびにピタバスタチンカルシウムのアモルファス形態を、驚異的にも見出した。上記により、本発明は、ピタバスタチンカルシウム塩2:1の多形形態A、B、C、D、EおよびFならびにアモルファス形態を対象とする。本発明の一つの目的は、3R,5S-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6E-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Aと名付けた結晶多形であって、d値Åおよび2θで表して、表1に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なX線粉末回折図形を示すvs=非常に強い強度、s=強い強度、m=中間の強度、w=弱い強度、vw=非常に弱い強度。本発明のもう一つの目的は、3R,5S-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6E-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Bと名付けた結晶多形であって、d値Åおよび2θで表して、表2に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なX線粉末回折図形を示す。本発明のもう一つの目的は、3R,5S-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6E-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Cと名付けた結晶多形であって、d値Åおよび2θで表して、表3に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なX線粉末回折図形を示す。本発明のもう一つの目的は、3R,5S-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6E-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Dと名付けた結晶多形であって、d値Åおよび2θで表して、表4に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なX線粉末回折図形を示す。本発明のもう一つの目的は、3R,5S-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6E-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Eと名付けた結晶多形であって、d値Åおよび2θで表して、表5に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なX線粉末回折図形を示す。本発明のもう一つの目的は、3R,5S-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6E-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の、本明細書で形態Fと名付けた結晶多形であって、d値Åおよび2θで表して、表6に示したとおりの特徴的なピークを有する特徴的なX線粉末回折図形を示す。実験的詳細中の少々の変更は、X線粉末回折図形の特徴的なピークのd値および2θに小さな偏差を生じる可能性がある。本発明のもう一つの目的は、3R,5S-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6E-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩のアモルファス形態であって、図7に示したとおりの特徴的なX線粉末回折図形を示す。粉末X線回折は、Cuのkα1放射線154060Åを用いて、Philips1710という粉末X線回折計で実施し;2θの角度が±0.1~0.2°の実験誤差で記録される。X線粉末回折図形の理論の考察は、HPKlugおよびLEAlexanderによるXraydiffractionprocedures[JWileyNewYork]中に見出すことができる。更に、本発明は、ピタバスタチンカルシウムの形態A、B、C、D、EおよびF、ならびにアモルファス形態の製造法を対象とする。形態Aは、一般的には、ピタバスタチンナトリウムから、水性反応媒体中でCaCl2と反応させて製造することができる。これに代えて、本発明の形態Aは、好都合にはやはり水性反応媒体中で、遊離酸3R,5S-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6E-ヘプタン酸または対応するラクトンとCaOH2から、insituで得てもよい。水性反応媒体は、通常、少なくとも80重量の水を含有し;好ましくは、それは、水、または前工程からの微量の溶剤および/もしくは反応物を含有する水である。形態Aは、15までの水、好ましくは約3~12、より好ましくは9~11までの水を含有することができる。形態Bは、一般的には、形態Aを、水を助溶剤として含有するエタノールに懸濁させることによって製造することができる。水の量は、好ましくは約1~50である。形態Cは、一般的には、形態Aを、水を助溶剤として含有するイソプロパノールに懸濁させることによって製造することができる。水の量は、好ましくは約1~50、特に1~20、より好ましくは約5である。形態Cは、水を助溶剤として含有する、イソプロパノールおよびケトン溶剤の混合物から製造することもできる。好ましくは、ケトン溶剤はアセトンであり、ケトン溶剤の量は、約1~30、より好ましくは約10である。水の量は、好ましくは約1~20、より好ましくは約5である。形態Dは、一般的には、形態Aを無水エタノールに懸濁させることによって製造することができる。形態Eは、一般的には、形態Aを、水を助溶剤として含有する1,4-ジオキサンに懸濁させることによって製造することができる。水の量は、好ましくは、約1~50である。形態Fは、一般的には、形態Aを、水を助溶剤として含有するメタノールに懸濁させることによって製造することができる。水の量は、好ましくは、約1~50である。上記の方法中、所望の結晶質形態の少量の種晶を、反応混合物に加えることができる。好ましくは、少量は、約1~20重量、より好ましくは約5重量である。種晶は、晶出を開始する工程たとえば、上記のような冷却、非溶剤の添加等々の前か、または適切ならばその後に加えてよい。晶出を開始する前の添加には、特定の技術的関心が持たれる。アモルファス形態は、一般的には、有機溶剤中のピタバスタチンカルシウムの濃縮溶液への、非溶剤の添加によって製造することができる。非溶剤としては、たとえば、ヘプタンまたはメチルtert-ブチルエーテルを採用し得るのに対し、有機溶剤の例は、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランおよびエチルメチルケトンである。非溶剤および溶剤は、混和性であることが好ましい。アモルファス形態は、ピタバスタチンカルシウムの水溶液の凍結乾燥によって製造することもできる。多形形態A、B、C、D、EおよびFならびにアモルファス形態の製造は、通常、好ましくは実質的に結晶質形態での特定された遊離体と、上記のとおりの溶剤および/または非溶剤とから本質的になる、実質的に純粋な反応系で実施する。本発明のもう一つの目的は、残留有機溶剤を本質的に含まないピタバスタチンカルシウムの結晶質形態を製造する方法である。特に、本発明は、ピタバスタチンカルシウムの結晶質形態を、規定された相対空気湿度を有する雰囲気に接触させることによって、残留有機溶剤を基本的に含まないピタバスタチンカルシウムの結晶質形態を製造する方法に関するものである。より詳しくは、本発明は、残留有機溶剤を基本的に含まない、ピタバスタチンカルシウムのあらゆる結晶質形態またはアモルファス形態を製造する方法を対象とする。これらは、たとえば、該結晶質形態またはアモルファス形態を、5~100の相対空気湿度を有する雰囲気に曝露させることによって製造することができる。好ましくは、これらは、規定された相対空気湿度を有する不活性気体流に曝露させて、残留有機溶剤を水と交換することによって製造する。概して、5~100、特に40~80の相対空気湿度を用いる。本発明のもう一つの目的は、有効量のピタバスタチンカルシウムの結晶多形形態A、B、C、D、EおよびF、またはアモルファス形態と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物である。これらの多形形態は、単一成分としてか、または他の結晶質多形もしくはアモルファス形態との混合物として用いることができる。ピタバスタチンカルシウムの新規な多形形態およびアモルファス形態に関しては、これらが、ピタバスタチンカルシウムの総量を基準にして25~100重量、特に50~100重量の、該新規形態の少なくとも一つを含有するのが好ましい。好ましくは、ピタバスタチンカルシウムの新規な多形形態またはアモルファス形態のそのような量は、75~100重量、特に90~100重量である。非常に好ましいのは、95~100重量の量である。本発明の組成物は、該新規形態の少なくとも一つを含む粉末、顆粒、凝集体その他の固体組成物を包含する。加えて、本発明が企図する組成物は、希釈剤、たとえば粉末化されたセルロース、微結晶質セルロース、微細セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロース塩その他の置換および非置換セルロースのようなセルロースの誘導材料;澱粉;ゼラチン化済み澱粉;炭酸カルシウムおよび二リン酸カルシウムのような無機希釈剤その他の、製薬業界に公知の希釈剤を更に含有してよい。更にその他の適切な希釈剤は、ワックス、糖、ならびにマンニトールおよびソルビトールのような糖アルコール、アクリラート重合体および共重合体はもとより、ペクチン、デキストリンおよびゼラチンを包含する。本発明の企図の範囲内にある更なる賦形剤は、結合剤、たとえばアラビアゴム、ゼラチン化済み澱粉、アルギン酸ナトリウム、グルコースその他の、湿式および乾式造粒ならびに直接打錠法に用いられる結合剤を包含する。固体組成物中に存在してもよい賦形剤は、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどのような崩壊剤を更に包含する。加えて、賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、ならびにステアリルフマル酸ナトリウムのような製錠潤滑剤;香味料;甘味料;防腐剤;薬学的に許容され得る染料および滑沢剤、たとえば二酸化ケイ素を包含してよい。投与は、経口、頬側、直腸、非経口皮下、筋内および静脈内を包含、吸入および点眼投与に適した投与を包含する。いずれの症例においても最適の経路は、処置しようとする状態の性質および重篤度に依存することになるが、本発明の最も好適な経路は、経口である。投与は、好都合には、単位投与の形態として提示され、製薬の当技術に周知の方法のいずれかによって製造することができる。投与の形態は、固体剤型、たとえば錠剤、散剤、カプセル剤、坐薬、薬袋、トローチおよびロゼンジ剤はもとより、液体懸濁液およびエリキシル剤も包含する。この記載は、限定することを意図するものではないが、本発明は、ピタバスタチンカルシウムの固体形態を際立たせる特性が失われる、ピタバスタチンカルシウムの真の溶液に関連させようとするものでもない。しかし、そのような溶液を調製するための該新規形態の使用は、本発明の企図の範囲内にあると考えられる。カプセル剤の剤型は、当然、ゼラチンその他の慣用の封入材料で製造し得るカプセル内に、固体組成物を含有することになる。錠剤および散剤は、被覆し得る。錠剤および散剤は、腸溶コーティングで被覆し得る。腸溶被覆された散剤形態は、フタル酸セルロース酢酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンおよびマレイン酸の共重合体、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルの共重合体、ならびに同様の材料を含むコーティングを有してもよく、所望により、それらは、適切な可塑剤および/または増量剤とともに用いることができる。被覆錠剤は、錠剤の表面にコーティングを有し得るか、または腸溶コーティングとともに粉末または顆粒を含む錠剤であり得る。本発明の医薬組成物の好適な単位投与量は、代表的には、新規なピタバスタチンカルシウム形態、または相互のか、もしくはピタバスタチンカルシウムのその他の形態とのその混合物0.5~100mgを含有する。より常用的には、単位投与量のピタバスタチンカルシウム形態の併せた重量は、2.5~80mg、たとえば5、10、20または40mgである。下記の実施例は、本発明をより詳細に例示する。温度は、摂氏で示される。[実施例1]形態Aの製造3R,5S-7-[2-シクロプロピル-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6E-ヘプタン酸tert-ブチルエステルピタバスタチンtert-ブチルエステル4.15gを、メチルtert-ブチルエーテルおよびメタノールの混合物10:352mlに懸濁させた。この混合物に、NaOHの4M水溶液2.17mlを加え、得られた帯黄色溶液を、50°Cで2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水50mlを加え、更に1時間撹拌した。水相を分離し、メチルtert-ブチルエーテル20mlで1回抽出した。この水溶液に、水80ml中のCaCl20.58gの溶液を1時間にわたって加えた。得られた懸濁液を、室温で約16時間撹拌した。懸濁液を、濾過し、得られた固体を、40°C、50mbで約16時間乾燥した。得られた生成物は結晶形態Aであって、図1に示したようなX線粉末回折図形を特徴とする。得られた形態AのFT-IR分光法と結合した熱重量法による更なる特徴付けは、約10の含水量を明らかにした。示差走査熱量測定は、95°Cの融点を明らかにした。[実施例2]形態Bの製造ピタバスタチンカルシウムの形態A100mgを、水2mlに懸濁させ、室温で30分間撹拌した後、エタノール2mlを加え、18時間更に撹拌した。懸濁液を濾過し、空気中で乾燥して、形態B36mgを得た。得られた結晶の形態Bは、図2に示したようX線粉末回折図形を特徴とする。得られた形態BのFT-IR分光法と結合した熱重量法による更なる特徴付けは、約10の含水量を明らかにした。[実施例3]形態Cの製造ピタバスタチンカルシウムの形態A62mgを、5の水を含有するイソプロパノール2mlに懸濁させた。この懸濁液を60°Cに加熱して、形態Aのほとんど完全な溶解へと導き、再び室温まで冷却した。この温度で、懸濁液を66時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、5の水を含有するいくらかのイソプロパノールで1回洗浄し、空気中で乾燥した。得られた結晶の形態Cは、図3に示したようなX線粉末回折図形を特徴とする。得られた形態CのFT-IR分光法と結合した熱重量法による更なる特徴付けは、サンプルが、約6.3のイソプロパノール、および少量の水を含有することを明らかにした。[実施例4]形態Cの製造ピタバスタチンカルシウムの形態A65mgを、イソプロパノール0.9ml、アセトン0.1mlおよび水40μlの混合物に懸濁させた。この懸濁液を約1時間撹拌することは、ほぼ完全な溶解へと導いた。実施例3からの形態C4mgのシーディング、および2時間の撹拌は、濃縮懸濁液の形成へと導いた。この懸濁液を、上記と同じ量の溶剤混合物で希釈し、更に40時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を、40°Cで約10分間乾燥した。X線粉末回折による分析は、生成物が、図3に示したような結晶の形態Cであることを示した。[実施例5]形態Dの製造ピタバスタチンカルシウムの形態A60mgを、無水エタノール1mlに懸濁させ、室温で20時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、空気中で乾燥した。得られた結晶の形態Dは、図4に示したようなX線粉末回折図形を特徴とする。[実施例6]形態Eの製造ピタバスタチンカルシウムの形態A60mgを、1,4-ジオキサンおよび水の混合物1:1に懸濁させ、室温で18時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、空気中で乾燥した。得られた結晶の形態Eは、図5に示したようなX線粉末回折図形を特徴とする。[実施例7]形態Fの製造ピタバスタチンカルシウムの形態A60mgを、20の水を含有するメタノール3mlに懸濁させ、40°Cで1時間撹拌した。得られた懸濁液を、室温まで徐々に冷却し、撹拌を4時間継続した。懸濁液を、40°Cまで再び加熱し、30分間撹拌し、室温まで徐々に冷却し、更に15時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた白色固体を空気中で乾燥した。得られた結晶の形態Fは、図6に示したようなX線粉末回折図形を特徴とする。[実施例8]アモルファス形態の製造ピタバスタチンカルシウムの形態A62mgを、1,4-ジオキサン0.3mlに溶解した。この撹拌溶液に、n-ヘプタン2.3mlを室温で徐々に加え、更に16時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、空気中で乾燥した。得られた固体は、図7上に示したX線粉末回折図形によって示されるとおり、アモルファスであった。[実施例9]アモルファス形態の製造ピタバスタチンカルシウムの形態A60mgを、エチルメチルケトン1.5mlに溶解した。この溶液に、合計21mlのメチルtert-ブチルエーテルを、30秒に各1mlずつ段階的に加えた。得られた懸濁液を、室温で約16時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を空気中で乾燥した。生成物に関するX線回折の研究は、これがアモルファスであることを示した図7下を参照されたい。得られた生成物のFT-IR分光法と結合した熱重量法による更なる特徴付けは、サンプルが約5.5のメチルtert-ブチルエーテルを含有することを明らかにした。示差走査熱量測定は、サンプルが約68°Cのガラス転移温度を有することを示した。"