"式I式中、環Aは、置換基を有するベンゼン環、または置換基を有していてもよい5~6員芳香族複素環を示し、で表される基は、または式中、環B1および環B2は、さらに置換基を有していてもよい;は、単結合または二重結合を示す;X1、X2およびX3のいずれか1つは-NH-、他の2つは-CR2R3-R2およびR3は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいC16アルキル基を示すで表される基を示す;R1は、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されたC16アルキル基、置換されていてもよいC16アルコキシ基、または置換されていてもよいカルバモイル基を示す;ただし、環B1および環B2の環構成原子である窒素原子に結合した水素原子は置換されない。を示す;また、環A上の置換基同士が結合して、環Aと共に、置換基を有していてもよい8~10員芳香族縮合環を形成してもよい。で表される化合物ただし、1式:式中、Rx1は水素原子またはメチル基を示し、Rx2は-CH2-CO-NCHRa1Ra2Ra1は水素原子またはメチル基を、Ra2はハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から選択される2個の置換基で3,5-置換されたフェニル基を示す。で表される基を示し、Rx3は水素原子またはフッ素原子を示す。で表される化合物、2式I中、で表される基が、R1は上記と同義を表す。で表される基である化合物、34アゼパン4イル酢酸、43アミノN4アゼパン4イルメチルピラジン2カルボキサミド、5N4アゼパン4イルメチル2メトキシベンズアミド、64アゼパン4オール、7411Hイミダゾ45bピリジン2イルアゼパン4オール、84アゼパン4オール、923アゼパン3イルエタノール、1047オキソアゼパン4カルボニトリル、および1147オキソアゼパン4カルボニトリルを除く。またはその塩。請求項1記載の化合物またはその塩を含有する医薬。モノアミン再取り込み阻害薬である請求項2記載の医薬。うつ病、不安症、注意欠陥多動性障害、更年期障害、疼痛または腹圧性尿失禁の予防または治療薬である請求項2記載の医薬。本願発明は、モノアミン再取り込み阻害活性等を有する化合物、及びうつ病、不安症、注意欠陥多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁等の予防または治療薬を提供することを目的とする。本願発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式で表される化合物が、優れたモノアミンセロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等再取り込み阻害活性を有することを見出し、本願発明を完成するに至った。即ち、本願発明は、[1]式I式中、環Aは、置換基を有するベンゼン環、または置換基を有していてもよい5~6員芳香族複素環を示し、で表される基は、または式中、環B1および環B2は、さらに置換基を有していてもよい;は、単結合または二重結合を示す;X1、X2およびX3のいずれか1つは-NH-、他の2つは-CR2R3-R2およびR3は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいC16アルキル基を示すで表される基を示す;R1は、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されたC16アルキル基、置換されていてもよいC16アルコキシ基、または置換されていてもよいカルバモイル基を示す;ただし、環B1および環B2の環構成原子である窒素原子に結合した水素原子は置換されない。を示す;また、環A上の置換基同士が結合して、環Aと共に、置換基を有していてもよい8~10員芳香族縮合環を形成してもよい。で表される化合物ただし、1式:式中、Rx1は水素原子またはメチル基を示し、Rx2は-CH2-CO-NCHRa1Ra2Ra1は水素原子またはメチル基を、Ra2はハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から選択される2個の置換基で3,5-置換されたフェニル基を示す。で表される基を示し、Rx3は水素原子またはフッ素原子を示す。で表される化合物、2式I中、で表される基が、R1は上記と同義を表す。で表される基である化合物、34アゼパン4イル酢酸、43アミノN4アゼパン4イルメチルピラジン2カルボキサミド、5N4アゼパン4イルメチル2メトキシベンズアミド、64アゼパン4オール、7411Hイミダゾ45bピリジン2イルアゼパン4オール、84アゼパン4オール、923アゼパン3イルエタノール、1047オキソアゼパン4カルボニトリル、および1147オキソアゼパン4カルボニトリルを除く。またはその塩、[2][1]記載の化合物またはその塩を含有する医薬、[3]モノアミン再取り込み阻害薬である[2]記載の医薬、[4]うつ病、不安症、注意欠陥多動性障害、更年期障害、疼痛または腹圧性尿失禁の予防または治療薬である[2]記載の医薬、を提供するものである。本願発明の化合物は、優れたモノアミンセロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等再取り込み阻害活性を有するため、例えば、うつ病、不安症、注意欠陥多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁等の予防または治療薬を提供することができる。本願発明について以下詳細に説明する。本明細書中、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。本明細書中、C16アルキル基としては、直鎖状もしくは分岐鎖状のC16アルキル基が挙げられ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、1メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tertペンチル、12ジメチルプロピル、ヘキシル、2メチルペンチル、3メチルペンチル、12ジメチルブチル、122トリメチルプロピルが挙げられる。本明細書中、C16アルコキシ基としては、直鎖状もしくは分岐鎖状のC16アルコキシ基が挙げられ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、secブトキシ、tertブトキシ、1メチルプロポキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tertペンチルオキシ、12ジメチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、2メチルペンチルオキシ、3メチルペンチルオキシ、12ジメチルブトキシ、122トリメチルプロポキシが挙げられる。本明細書中、置換されていてもよい環状アミノの環状アミノとしては、例えば、1アゼチジニル、1ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、1ピペラジニル、1ピロリル、1イミダゾリル等の3ないし8員好ましくは5または6員の環状アミノが挙げられる。本明細書中、C610アリールとしては、フェニル、1ナフチル、2ナフチル等が挙げられる。本明細書中、C712アラルキルとしては、ベンジル、2フェニルエチル、1フェニルエチル、3フェニルプロピル、4フェニルブチル、1ナフチルメチル、2ナフチルメチル等が挙げられる。本明細書中、C36シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。環Aで表される置換基を有していてもよい5~6員芳香族複素環の5~6員芳香族複素環としては、1ないし3個の窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を含有する5~6員芳香族複素環例、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イミダゾールなどが挙げられる。環Aで表される5~6員芳香族複素環が有していてもよい置換基としては、1ハロゲン原子例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、2シアノ、3ヒドロキシ、41ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC16アルキル基、および51ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC16アルコキシ基から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個、より好ましくは1または2個である。環Aで表される置換基を有するベンゼン環としては、ハロゲン原子、C16アルキル基およびC16アルコキシ基から選択される1ないし3個好ましくは2個の置換基で置換されたベンゼン環が好ましく、特に、2個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環が好ましい。環A上の置換基同士が結合して、環Aと共に形成する置換基を有していてもよい8~10員芳香族縮合環の8~10員芳香族縮合環としては、ナフタレン、ベンゾフラン、インダゾール等が挙げられる。当該8~10員芳香族縮合環が有していてもよい置換基としては、環Aで表される5~6員芳香族複素環が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。該置換基の数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個、より好ましくは1または2個である。環Aとしては、等の、2個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環が挙げられる。特に好ましくは、である。環B1及びB2はさらに置換基を有していてもよい。ただし、環B1及びB2を構成する窒素原子に結合した水素原子は置換されないことが好ましい。環B1及びB2がさらに有していてもよい置換基としては、1ハロゲン原子例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、2シアノ基、3ヒドロキシ基、41ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC16アルキル基、51ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC16アルコキシ基、および6オキソ基から選択される置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個、より好ましくは1または2個である。環B1及びB2は、環AおよびR1以外の置換基を有していない態様が好ましい。本明細書中、置換されていてもよいC16アルキル基のC16アルキル基が有していてもよい置換基としては、1ハロゲン原子例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、2シアノ基、3ヒドロキシ基、4ニトロ基、5ホルミル基、6アミノ基、7モノまたはジC16アルキルアミノ基例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、8C16アルキルカルボニルアミノ基例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、9C16アルコキシカルボニルアミノ基例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tertブトキシカルボニルアミノ、101ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC16アルコキシ基例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、secブトキシ、tertブトキシ、トリフルオロメトキシ、11C712アラルキルオキシ基例、ベンジルオキシ、12C610アリールオキシ基例、フェノキシ、13C16アルキルカルボニルオキシ基例、アセチルオキシ、14カルボキシ基、15C16アルコキシカルボニル基例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tertブトキシカルボニル、16C712アラルキルオキシカルボニル基例、ベンジルオキシカルボニル、17C610アリールオキシカルボニル基例、フェニルオキシカルボニル、18C16アルキルカルボニル基例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、22ジメチルプロピルカルボニル、19C36シクロアルキルカルボニル基例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、20C712アラルキルカルボニル基例、ベンジルカルボニル、21C610アリールカルボニル基例、ベンゾイル、22カルバモイル基、23チオカルバモイル基、24モノまたはジC16アルキルカルバモイル基例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、25モノまたはジC712アラルキルカルバモイル基例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル、26チオール基、27C16アルキルチオ基例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルオ、28C712アラルキルチオ基例、ベンジルチオ、29C16アルキルスルホニル基例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、30C36シクロアルキルスルホニル基例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、31C610アリールスルホニル基例、フェニルスルホニル、1ナフチルスルホニル、2ナフチルスルホニル、32C712アラルキルスルホニル基例、ベンジルスルホニル、33ウレイド基、34モノまたはジC16アルキルウレイド基例、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド、35モノまたはジC610アリールウレイド基例、フェニルウレイド、1ナフチルウレイド、2ナフチルウレイド、36スルファモイル基、37C16アルキルスルホニルアミノ基例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、38スルファモイルアミノ基、および39モノまたはジC16アルキルスルファモイルアミノ基例、メチルスルファモイルアミノ、エチルスルファモイルアミノ、ジメチルスルファモイルアミノから選択される置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし4個、好ましくは1ないし3個、より好ましくは1個である。本明細書中、置換されていてもよいC16アルコキシ基のC16アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、前記の置換されていてもよいC16アルキル基が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。該置換基の数は1ないし4個、好ましくは1ないし3個、より好ましくは1個である。本明細書中、置換されていてもよいカルボキシ基としては、1カルボキシ基、2C16アルコキシカルボニル基例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tertブトキシカルボニル、3C610アリールオキシカルボニル基例、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、4C712アラルキルオキシカルボニル基例、ベンジルオキシカルボニル、2フェニルエチルオキシカルボニルが挙げられる。本明細書中、置換されていてもよいアミノ基としては、1アミノ基、2モノまたはジC16アルキルアミノ基例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、3C36シクロアルキルアミノ基例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、4C610アリールアミノ基例、フェニルアミノ、1ナフチルアミノ、2ナフチルアミノ、5C712アラルキルアミノ基例、ベンジルアミノ、2フェニルエチルアミノ、1フェニルエチルアミノ6ヒドラジノ基、7モノまたはジC16アルキルスルホニルアミノ基例、メチルスルホニルアミノ、8モノまたはジC16アルキルカルボニルアミノ基例、アセチルアミノ、9モノまたはジC16アルコキシカルボニルアミノ基例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tertブトキシカルボニルアミノ、10置換されていてもよい環状アミノ基が挙げられる。置換されていてもよい環状アミノ基の環状アミノ基が有していてもよい置換基としては、1オキソ基、2前記の置換されていてもよいC16アルキル基のC16アルキル基が有していてもよい置換基、3ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびC16アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC16アルキル基例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、1メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tertペンチル、12ジメチルプロピル、ヘキシル、2メチルペンチル、3メチルペンチル、12ジメチルブチル、122トリメチルプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、4C712アラルキル基例、ベンジル、2フェニルエチル、1フェニルエチル、3フェニルプロピル、4フェニルブチル、5C36シクロアルキル基例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および6ハロゲン原子、ヒドロキシ、C16アルキル基およびC16アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC610アリール基例、フェニル、1ナフチル、2ナフチル、2クロロフェニルから選択される置換基が挙げられる。該置換基の数は1ないし4個、好ましくは1ないし3個である。本明細書中、置換されていてもよいカルバモイル基としては、1カルバモイル基、2モノまたはジC16アルキルカルバモイル基例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、3モノまたはジC610アリールカルバモイル基例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル、ジナフチルカルバモイル、4モノまたはジC712アラルキルカルバモイル基例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイルが挙げられる。R1で表される置換されたC16アルキル基の好ましい例としては、aハロゲン原子、bヒドロキシ基、cC16アルコキシ基、dSR1a、eSO2R1a、fNR1bR1c、gNHCOR1a、hNHCONR1bR1c、iNHSO2R1a、およびjNHSO2NR1bR1c式中、R1aは、C16アルキル基を、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して水素原子またはC16アルキル基を表す。から選択される1ないし4個好ましくは1ないし3個、より好ましくは1個の置換基で置換されたC16アルキル基が挙げられる。R1で表される置換されていてもよいC16アルコキシ基の好ましい例としては、置換基を有していないC16アルコキシ基が挙げられる。R1で表される置換されていてもよいカルボキシ基の好ましい例としては、1カルボキシ基、2C16アルコキシカルボニル基例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tertブトキシカルボニルが挙げられる。R1の好ましい例としては、1ヒドロキシ基、2C16アルコキシカルボニル基、3C16アルコキシ基、または4aハロゲン原子、bヒドロキシ基、cC16アルコキシ基、dSR1a、eSO2R1a、fNR1bR1c、gNHCOR1a、hNHCONR1bR1c、iNHSO2R1a、およびjNHSO2NR1bR1c式中、R1aは、C16アルキル基を、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して水素原子またはC16アルキル基を表す。から選択される1個の置換基で置換されたC16アルキル基が挙げられる。R2とR3の好ましい例としては、ともに水素原子である。式で表される化合物またはその塩以下、化合物又は本願発明化合物と称するの好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。[化合物]環Aが、2個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環であり、R1が、1ヒドロキシ基、2C16アルコキシカルボニル基、3C16アルコキシ基、または4aハロゲン原子、bヒドロキシ基、cC16アルコキシ基、dSR1a、eSO2R1a、fNR1bR1c、gNHCOR1a、hNHCONR1bR1c、iNHSO2R1a、およびjNHSO2NR1bR1c式中、R1aは、C16アルキル基を、R1bおよびR1cは、それぞれ独立して水素原子またはC16アルキル基を表す。から選択される1個の置換基で置換されたC16アルキル基であり、環B1及びB2が、環AおよびR1以外の置換基を有していない、化合物。化合物が塩を形成する場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、NN’ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、pトルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容しうる好ましい塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩例、ナトリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土類金属塩例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。化合物は、水和物又は及び溶媒和物を形成する場合があるが、いずれの場合も本願発明に含まれ、水和物又は及び溶媒和物とは、水和物又は溶媒和物及びそれらの混合の何れであってもよい。。次に化合物の製造法について述べる。なお、反応式中の各化合物は、記載を省略しているが、それぞれ記載された構造式の化合物のエナンチオマーも包含する。反応式中の各化合物は、塩を形成していてもよい。このような塩としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、26ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、NN’ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、pトルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。また、反応式中の各化合物は水和物又は及び溶媒和物の何れであってもよい。該水和物等としては、023水和物、05水和物、1水和物、1水和物1溶媒和物、2溶媒和物等が挙げられる。各工程で得られた化合物は、その反応液を粗製物として直接次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、たとえば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。あるいは、反応式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。化合物は、環Aと置換基R1の位置および二重結合の有無により、以下の化合物-を含んでいる。以下、化合物-の製造法について説明する。なお、環Aが置換されていてもよい5~6員芳香族複素環である場合も、以下に示された製造法に準じて、相当する化合物を用い、対応する化合物を合成することができる。式中、は化合物Iの環Aがベンゼン環であることを示し、各記号は前記と同意義を示す。化合物の製造法式中、PRG1は保護基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。化合物は、例えば工程1において、化合物の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される保護基としては、例えばGreenesprotectivegroupsinorganicsynthesis4theditionに記載のものが用いられるが、好ましくはtertブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9フルオレニルメチルオキシカルボニル基等のカルバメート系保護基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアミド系保護基、またはベンジル基、メチル基等のアルキル系保護基が挙げられる。工程1における脱保護の方法は、例えば上記Greenesprotectivegroupsinorganicsynthesis4theditionに記載の方法が用いられるが、例えばtertブトキシカルボニル基であれば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸処理等による方法、ベンジル基であれば、パラジウムなどの金属触媒を用いた接触還元やクロロギ酸アルキル等による方法が好ましい。保護基がtertブトキシカルボニル基の場合、酸処理に用いる酸は、塩化水素の有機溶媒溶液、塩酸あるいはトリフルオロ酢酸が好ましく用いられる。該有機溶媒は、例えばエタノールやメタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒が好ましい。用いる酸の当量は、通常、化合物に対して1当量から溶媒量、好ましくは1当量から100当量である。反応溶媒は、例えばエタノールやメタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒が好ましく用いられる。反応温度は、通常、78°Cから200°C、好ましくは0°Cから50°Cである。反応時間は、通常、1分間から48時間、好ましくは5分間から24時間である。なお、化合物の製造に関する全ての中間体の保護基による保護及び脱保護は適宜前記したGreenesprotectivegroupsinorganicsynthesis4thedition等に記載の方法に準じて行うことができる。化合物に含まれる化合物および化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。式中、M1は金属またはその塩を、Alkyl1は置換されていてもよいC16アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。ここで、Alkyl1が示すC16アルキル基、及び置換されていてもよいC16アルキル基のC16アルキル基が有していてもよい置換基は前記と同意義を示す。化合物は、例えば工程2において、化合物と国際公開第2009012125号パンフレットに記載の化合物の付加反応によって製造することができる。化合物のM1は、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはその塩が好ましく、中でもリチウムやハロゲン化マグネシウムが好ましい。このようにして得られた化合物は、さらに工程3においてアルキル基を導入し、化合物とすることができる。Oアルキル化は、例えばTetrahedronLett30641に記載の方法に準じて行うことができる。化合物の製造法式中、各記号は前記と同意義を示す。化合物は、例えば工程4において、化合物の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される保護基としては、例えば工程1と同様のものが用いられるが、中でもtertブトキシカルボニル基等が好ましい。工程4は、工程1と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。化合物に含まれる化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。式中、Alkyl2はC16アルキル基を、X1はハロゲン原子を、Tfはトリフルオロメタンスルホニル基を、M2は金属またはその誘導体を、その他の各記号は前記と同意義を示す。ここで、Alkyl2が示すC16アルキル基とは前記と同意義を示す。化合物、は、工程5において、化合物の環拡大化によって製造することができる。化合物とは、互いに位置異性体の関係にあり、双方の混合物、あるいはどちらかに偏った形で存在する。該環拡大化は、例えばBioorganicandMedicinalChemistryLetters1821032108に記載の方法に準じて行うことができる。これらはシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等の精製法によって分離することができる。化合物は、工程6において、化合物のトリフラート化あるいはハロゲン化によって製造することができる。該トリフラート化は、例えばComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformationsIIvol2633634に記載の方法に準じて行うことができる。また、該ハロゲン化は、例えばJournaloftheAmericanChemicalSociety652208に記載の方法に準じて行うことができる。該ハロゲン化のハロゲンは、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である。化合物は、工程7において、化合物あるいはと化合物とのクロスカップリングによって製造することができる。本工程は、例えばTetrahedron5896339695に記載の鈴木-宮浦カップリング反応、あるいは例えばOrganicReactions501652に記載のStilleカップリング反応等に準じて行うことができる。化合物は、鈴木-宮浦カップリング反応であれば有機ボロン酸化合物、Stilleカップリング反応であれば有機スズ化合物である。本工程は、好ましくは鈴木-宮浦カップリング反応を用いる。化合物は、工程8において、化合物の還元によって製造することができる。該還元は、当業者に公知の方法を用いることができ、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体は、工程9において、化合物の異性化によって製造することができる。該異性化は塩基の存在下で行い、塩基としては、例えば、1アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のC1-6アルコキシドなどの強塩基;2アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩などの無機塩基;および3トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Nメチルモルホリンなどのアミン類;例えばDBU、DBNのアミジン類;例えばピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、26ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられるが、中でも、例えばナトリウムエトキシドのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のC1-6アルコキシドを用いることが好ましい。本工程は、例えばWO2008141462に記載の方法に準じて行うことができる。化合物に含まれる化合物およびを示す。は、例えば以下の方法により化合物から誘導することができる。式中、L1は脱離基を、Alkyl3及びAlkyl4は各々置換されていてもよいC16アルキル基を、Alkyl5およびAlkyl6はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいC16アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。ここで、Alkyl3、Alkyl4Alkyl5及びAlkyl6が示すC16アルキル基、及び置換されていてもよいC16アルキル基のC16アルキル基が有していてもよい置換基は前記と同意義を示す。化合物は、工程10において、化合物の還元によって製造することができる。該還元は、工程8における還元に準じた方法で実施できるが、中でも水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素化物を用いた方法が好ましい。化合物は、工程11において、化合物の水酸基を脱離基L1に変換することによって製造することができる。脱離基L1としては、例えばハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC16アルキルスルホニルオキシ、C16アルキルで置換されていてもよいC610アリールスルホニルオキシが用いられる。中でもハロゲン原子、メタンスルホニルオキシが好ましい。脱離基L1がハロゲン原子の場合は、例えばJournaloftheAmericanChemicalSociety1073950に記載の方法、脱離基L1がメタンスルホニルオキシの場合は、例えばSynthesis6627629に記載の方法に準じて実施することができる。化合物は、工程12において、化合物の脱離基L1を対応するチオールで置換することによって製造することができる。本工程では、適宜塩基を用いてもよい。該塩基は、例えば工程9で用いた塩基が用いられるが、中でも水素化ナトリウムのアルカリ金属水素化物が好ましい。また、チオールの代わりに、チオールのアルカリ金属塩を用いてもよい。本工程は、例えばJournalofMedicinalChemistry46794689に記載の方法に準じて実施することができる。化合物は、工程13において、化合物の酸化によって製造することができる。該酸化は、3クロロフェニル過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素水、過酢酸、Oxoneなどの酸化剤が用いられるが、中でも3クロロフェニル過安息香酸等が好ましい。本工程は、例えばJournalofOrganicChemistry6850755083に記載の方法に準じて行うことができる。化合物は、工程14において、化合物の脱離基L1を対応するアルキルチオカルボン酸で置換することによって製造することができる。本工程では、適宜塩基を用いてもよい。該塩基は、例えば工程9で用いた塩基が用いられるが、中でも有機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、あるいは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩が好ましい。また、アルキルチオカルボン酸の代わりに、アルキルチオカルボン酸のアルカリ金属塩を用いてもよい。本工程は、例えば国際公開第2005013975号パンフレットに記載の方法に準じて実施することができる。化合物は、工程15において、化合物のクロロスルホニル化によって製造することができる。該クロロスルホニル化は、例えば、水中あるいは水-酢酸エチル、アセトニトリル等のエステルとの混合溶媒、あるいはエタノールやメタノール等のアルコール系溶媒中、塩素ガス、塩素酸カリウム、あるいはNクロロスクシンイミドなどのクロル化剤を用いる方法が用いられるが、中でもNクロロスクシンイミドが好ましい。本工程は、例えばSynthesis2441314134に記載の方法に準じて行うことができる。化合物は、工程16において、化合物のスルホンアミド化によって製造することができる。該スルホンアミド化は、自体公知の方法、例えば塩基の存在下、スルホニルクロリドとの反応によって行うことができる。該塩基は、例えば工程9における塩基を利用できるが、中でも、トリエチルアミンなどの三級アミンが好ましい。化合物の製造法式中、各記号は前記と同意義を示す。化合物は、例えば工程17において、化合物の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される保護基としては、例えば工程1と同様のものが用いられるが、中でもtertブトキシカルボニル基が好ましい。工程17は、工程1と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。化合物に含まれる化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。式中、Alkyl7は置換されていてもよいC16アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。ここで、Alkyl7が示すC16アルキル基、及び置換されていてもよいC16アルキル基のC16アルキル基が有していてもよい置換基は前記と同意義を示す。化合物は、工程18において、化合物の環拡大化により製造することができる。本工程は、工程5と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。化合物は、例えば工程192021および22を順次行うことにより、化合物から化合物あるいはおよびを経て製造することができる。該工程192021および22は、それぞれ前記工程678および9に準じて行うことができる。化合物の製造法式中、各記号は前記と同意義を示す。化合物は、例えば工程23において、化合物の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される保護基としては、例えば工程1と同様のものが用いられるが、中でもtertブトキシカルボニル基が好ましい。工程23は、工程1と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。化合物に含まれる化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。式中、各記号は前記と同意義を示す。化合物は、前記工程5において化合物と共に生じた位置異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより得ることができる。また、ここに示した工程242526および27は、それぞれ前記工程678および9に準じて行うことができる。化合物に含まれる化合物を示す。およびを示す。は、例えば以下の方法により化合物から誘導することができる。式中、L2は脱離基を、Alkyl8およびAlkyl11は各々置換されていてもよいC16アルキル基を、Alkyl9、Alkyl10、Alkyl12およびAlkyl13はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいC16アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。ここで、Alkyl8、Alkyl9、Alkyl10、Alkyl11、Alkyl12およびAlkyl13が示すC16アルキル基、及び置換されていてもよいC16アルキル基のC16アルキル基が有していてもよい置換基とは前記と同意義を示す。化合物は、工程28において、化合物の還元によって製造することができる。該還元は、例えば前記工程10の方法に準じて実施することができる。化合物は、工程29において、化合物の側鎖水酸基をスルホン基に変換することによって製造することができる。該スルホン基への変換は、例えば前記工程1113の方法に準じて実施することができる。化合物は、工程30において化合物の側鎖水酸基を脱離基L2とした後、工程31においてアジド化することによって製造することができる。脱離基L2は、前記L1と同様のものが用いられるが、例えばメタンスルホニルオキシ基、塩素原子等が好ましい。該アジド化においては、自体公知の方法を用いることができ、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等のアジド化剤が用いられる。化合物は、工程32において、アジド誘導体のアジド基を還元することによって製造することができる。該アジド基の還元は、工程8で用いた還元条件のほか、例えばTetrahedron4813531406に記載のStaudinger反応によっても実施することができる。化合物は、工程33において、化合物のウレア化によって製造することができる。該ウレア化は、自体公知の方法に準じて実施することができ、例えばアルキルイソシアネート類との反応、JournalofMedicinalChemistry3629842997に記載のフェニルカルバメートを経る方法で製造することができる。中でも末端無置換のウレアの製造には、イソシアン酸トリメチルシリルの使用が好ましい。化合物は、工程34において、化合物のスルホンアミド化によって製造することができる。該スルホンアミド化は、自体公知の方法に準じて実施することができ、例えば塩基の存在下、スルホニルクロリドとの反応によって行うことができる。該塩基は、例えば工程9における塩基を利用できるが、トリエチルアミンなどの三級アミンが好ましい。化合物は、工程35において、化合物のスルファミド化によって製造することができる。該スルファミド化は、例えば国際公開第2007049041号パンフレットに記載のスルファモイルクロリドとの縮合による方法、OrganicLetters322412243に記載のNN414ジヒドロピリジン1イルスルホニルアザニドを用いる方法によって行うことができる。化合物の製造法式中、各記号は前記と同意義を示す。化合物は、例えば工程36において、化合物の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される保護基としては、例えば工程1と同様のものが用いられるが、中でもtertブトキシカルボニル基が好ましい。工程36は、工程1と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。化合物に含まれる化合物は前記工程7から得られ、化合物及び化合物は、例えば以下の方法により化合物から誘導することができる。式中、Alkyl14は置換されていてもよいC16アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。ここで、Alkyl14が示すC16アルキル基、及び置換されていてもよいC16アルキル基のC16アルキル基が有していてもよい置換基は前記と同意義を示す。化合物は、工程37において、化合物の還元によって製造することができる。該還元は、例えば前記工程10の方法に準じて実施することができる。化合物は、工程38において、化合物のOアルキル化によって製造することができる。該Oアルキル化は、例えば前記工程3の方法に準じて実施することができる。化合物の製造法式中、各記号は前記と同意義を示す。化合物は、例えば工程39において、化合物の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される保護基としては、例えば工程1と同様のものが用いられるが、中でもtertブトキシカルボニル基が好ましい。工程39は、工程1と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。化合物に含まれる化合物は、前記工程20より得られるものである。化合物の製造法式中、各記号は前記と同意義を示す。化合物は、例えば工程40において、化合物の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される保護基としては、例えば工程1と同様のものが用いられるが、中でもtertブトキシカルボニル基等が好ましい。工程40は、工程1と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。化合物に含まれる化合物は前記工程25から得られ、化合物は、例えば以下の方法により化合物から誘導することができる。式中、各記号は前記と同意義を示す。化合物は、工程41において、化合物の還元によって製造することができる。該還元は、例えば前記工程10の方法に準じて実施することができる。化合物が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。このような方法により生成した化合物は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物として含有されるとともに、それらの混合物も化合物に含まれ、自体公知の合成手法、分離手法例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。光学分割法としては、自体公知の方法である、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法が用いられる。1分別再結晶法ラセミ体と光学活性な化合物マンデル酸、マンデル酸、酒石酸、酒石酸、1フェネチルアミン、1フェネチルアミン、シンコニン、シンコニジン、ブルシン等と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。2キラルカラム法ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラムキラルカラムにかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIOOVM東ソー社製あるいは、CHIRALシリーズダイセル化学工業社製等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液リン酸緩衝液等、有機溶媒エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、CPChirasilDeXCBジーエルサイエンス社製等のキラルカラムを使用して分離する。3ジアステレオマー法ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段分別再結晶、クロマトグラフィー法等等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物が分子内にヒドロキシまたは1,2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸MTPAαメトキシαトリフルオロメチルフェニル酢酸、メントキシ酢酸等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。化合物は、結晶であってもよい。化合物は単一の結晶形を有していてもよく、また複数の結晶形の混合物であってもよい。化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。化合物の結晶は、化合物に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。該溶液からの結晶化法としては、化合物の溶解度に関係する因子溶媒組成、pH、温度、イオン強度、酸化還元状態等または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法拡散法、電解法、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類ベンゼン、トルエン、キシレン等、ハロゲン化炭化水素類ジクロロメタン、クロロホルム等、飽和炭化水素類ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等、エーテル類ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、ニトリル類アセトニトリル等、ケトン類アセトン等、スルホキシド類ジメチルスルホキシド等、酸アミド類NNジメチルホルムアミド等、エステル類酢酸エチル等、アルコール類メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等、水が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合例、11ないし1100容積比で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。該蒸気からの結晶化法としては、例えば気化法封管法、気流法、気相反応法、化学輸送法が挙げられる。該溶融体からの結晶化法としては、例えばノルマルフリージング法引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法、帯溶融法ゾーンレベリング法、フロートゾーン法、特殊成長法VLS法、液相エピタキシー法が挙げられる。結晶化法の好適な例としては、化合物を20~120°Cの温度下に、適当な溶媒メタノール、エタノール等のアルコール類等に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下例えば0~50°C、好ましくは0~20°Cに冷却する方法等が挙げられる。このようにして得られる化合物の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。得られた結晶の解析方法としては、粉末X線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。上記の製造法で得られる化合物の結晶は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質体内動態吸収性、分布、代謝、排泄、薬効発現等にも優れ、医薬として極めて有用である。同位元素例、3H,14C,35S,125Iなどなどで標識された化合物および化合物の重水素変換体も、本願発明に含まれる。化合物はプロドラッグであってもよく、化合物のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物に変化する化合物を示し、これらも本願発明に含まれる。化合物のプロドラッグとしては、化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物[例、化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、5メチル2オキソ13ジオキソレン4イルメトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tertブチル化された化合物];化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物例、化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物;化合物のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物[例、化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、5メチル2オキソ13ジオキソレン4イルメチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物]などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物から製造することができる。また、化合物のプロドラッグは、広川書店1990年刊医薬品の開発第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物に変化するものであってもよい。化合物またはそのプロドラッグ以下化合物と略記するは優れたモノアミンセロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等再取り込み阻害活性を有する。また、化合物は、毒性が低く、安全である。特に、光毒性を示さない点で有用である。化合物は、哺乳動物例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトに対して、脳内モノアミン類セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等再取り込み阻害活性を有する物質として、脳内モノアミン類が再取り込みされるのを阻害し、うつ病不安症等の精神神経疾患の症状を改善する。また、化合物は、哺乳動物例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトに対して、モノアミン類セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等再取り込み阻害活性を有する物質として、モノアミン類が再取り込みされるのを阻害し、腹圧性尿失禁等の下部尿路症状を改善する。本願発明の態様としては、哺乳動物例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトに対して、化合物を有効量投与することを特徴とする、うつ病、不安症、注意欠陥多動性障害、更年期障害、疼痛および腹圧性尿失禁の予防または治療方法が挙げられる。また、本願発明の態様としては、うつ病、不安症、注意欠陥多動性障害、更年期障害、疼痛および腹圧性尿失禁の予防または治療薬を製造するための、化合物の使用が挙げられる。化合物は毒性が低く、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質も有するので、哺乳動物例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトに対して、例えば、以下の疾患の予防治療のために有用である。1中枢神経疾患a精神神経疾患例、うつ病例、大うつ病、脳血管障害性うつ、季節性うつ、薬剤起因うつ、HIV性うつ、不安症例、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、注意欠陥多動性障害ADHD、双極性障害、躁病、反復性うつ病、持続性気分感情障害例、気分循環症、気分変調症、抑うつ神経症、睡眠障害、日周リズム障害、摂食障害、薬剤依存症、月経前緊張症、自閉症、更年期による気分障害、老人性認知症、軽度認知機能障害、過眠症、心身症、躁うつ病、心的外傷後ストレス障害PosttraumaticstressdisorderPTSD、統合失調症、不安神経症、強迫性神経症、脳卒中や脳血管障害に伴う気分障害や運動障害b神経変性疾患例、筋線維症、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性疾患に伴う気分障害2各種疼痛例、神経因性疼痛、炎症性疼痛、繊維筋痛症3下部尿路症状例、過活動膀胱、腹圧性尿失禁、混合型尿失禁、骨盤内臓痛、間質性膀胱炎に伴う下部尿路症状等の排尿異常、男性下部尿路症状4骨盤臓器脱例、膣前壁脱、膣後壁脱、子宮脱、膣尖端の脱、直腸脱直腸瘤、小腸瘤、膀胱瘤、尿道瘤5その他の疾患例、糖尿病、肥満、過敏性腸症候群IBS、ムズムズ脚症候群RLS、慢性疲労症候群、月経前症候群PMS、機能性胃腸症FD、過敏性腸症候群、便失禁、消化器系疾患、禁煙、各種依存症、加齢性筋肉減弱症サルコペニア化合物は、モノアミン再取り込み阻害薬として有用であり、特に、うつ病、不安症、注意欠陥多動性障害または腹圧性尿失禁の予防治療薬として有用である。また、化合物は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取り込み阻害活性を有することから、TripleReuptakeInhibitorとして有用である。中でも、化合物は、ノルエピネフリンの再取り込み阻害活性を有することから、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬として有用である。化合物I’は、ポジトロン断層法において、炭素11、フッ素18、酸素15、窒素13等の陽電子放出核種で標識することにより、トレーサーとしても使用が可能である。本願発明において、モノアミン再取り込み阻害薬とは、神経伝達物質であるセロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンから選ばれる少なくとも1つのモノアミンの再取り込み阻害薬を意味する。モノアミン再取り込み阻害薬としては、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン-ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン-ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン-ノルエピネフリン-ドーパミン再取り込み阻害薬が挙げられる。化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法例、日本薬局方記載の方法等に従って、化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤、エアゾール剤、フィルム剤例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム、注射剤例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤例、肛門坐剤、膣坐剤、ペレット、経鼻剤、経肺剤吸入剤、点眼剤等として、経口的または非経口的例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与に安全に投与することができる。徐放性製剤の調製は、特開平9263545号公報に記載の方法に準ずることができる。本願発明の製剤において、化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対する化合物の量として001~100重量、好ましくは01~50重量、さらに好ましくは05~20重量程度である。投与量は化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、うつ病、不安症、注意欠陥多動性障害、更年期障害、疼痛または腹圧性尿失禁の成人患者に経口的に投与する場合、1日当たり体重1kgあたり化合物として約0005~50mg、好ましくは約005~10mg、さらに好ましくは約02~4mgを1~3回程度に分割投与できる。本願発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタ等の哺乳動物、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、1週間に約01~約100mgの化合物が投与製剤から放出されるようにすればよい。前記の薬理学的に許容され得る担体としては、例えば、賦形剤例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、結合剤例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、滑沢剤例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、崩壊剤例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク、希釈剤例えば、注射用水、生理食塩水、添加剤例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤が挙げられる。例えば、注射剤とするには、化合物を分散剤例、Tween80、HCO60等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート、保存剤例、メチルパラベン、プロピルパラベン、等張化剤例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖、緩衝剤例、炭酸カルシウム、pH調整剤例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド例、ミグリオール812と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。本願発明の予防治療薬においては、他の薬剤と共に用いることもできる。化合物と配合又は併用し得る薬物以下、併用薬物と略記するとしては、例えば、以下のようなものが用いられる。1他の中枢神経疾患の予防治療薬うつ病治療薬、不安症治療薬例、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等のベンゾジアゼパン、気分安定薬例、炭酸リチウム、5HT2拮抗薬例、ネファゾドン、5HT1A作動薬例、タンドスピロン、ブスピロン、Gepiron、CRF拮抗薬例、Pexacerfont、β3作動薬例、Amibegron、メラトニン作動薬例、ラメルテオン、agomelatine、α2拮抗薬例、ミルタザピン、セチプチリン、NK2拮抗薬例、Saredutant、GR拮抗薬例、Mifepristone、NK1拮抗薬例、Casopitant、Orvepitant、統合失調症治療薬例、クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル、NMDA拮抗薬例、メマンチン、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集およびまたは沈着抑制剤βセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤例、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤例、PTI00703、ALZHEMEDNC531、トリヒドロキシコラン24オイルLロイシルLバリルLフェニルアラニルLフェニルアラニルLアラニン特表平11-514333、PPI558特表2001-500852、2ブテン14ジイルジオキシビスビスビス124オキサジアゾール35ジオン、ファルグリタザル、52メトキシN4ベンジルベンズアミド、12メチルN1Hベンゾイミダゾール6カルボキサミド、リボグリタゾン塩酸塩、αグルコシダーゼ阻害剤例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ビグアナイド剤例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン、スルホニルウレア剤例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリドやその他のインスリン分泌促進剤例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、インスリノトロピン、ナテグリニド、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤例、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、122エチルアミノアセチルピロリジン2カルボニトリル、タラボスタット、2アミノ3メチル1ペンタン1オンフマラート、β3アゴニスト例、5222ヒドロキシエチルアミノプロピル13ベンゾジオキソール22ジカルボン酸二ナトリウム塩、アミベグロン塩酸塩、422ヒドロキシ22トリフルオロメチル4チアゾリルエチルアミノプロピルフェノキシ酢酸、ラファベグロン、AZ40140、アミリンアゴニスト例、プラムリンチド、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤例、バナジン酸、糖新生阻害剤例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース6ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、SGLTsodiumglucosecotransporter阻害剤例、312ヒドロキシ66ObetaDグルコピラノシルオキシ4メチルフェニル1プロパノン等が挙げられる。4糖尿病性合併症治療剤アルドース還元酵素阻害剤例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタットSNK860、ミナルレスタットARI509、リサレスタット、神経栄養因子例、NGF、NT3、AGE阻害剤例、ALT945、ピマゲジン、ピラトキサチン、NフェナシルチアゾリウムブロミドNフェナシルチアゾリウムブロマイド、EXO226、活性酸素消去薬例、チオクト酸、脳血管拡張剤例、チアプリド等が挙げられる。5抗高脂血症剤コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩例、ナトリウム塩等、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等が挙げられる。6降圧剤アンジオテンシン変換酵素阻害剤例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル、アンジオテンシンII拮抗剤例、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カルシウム拮抗剤例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、クロニジン等が挙げられる。7抗肥満剤中枢性抗肥満薬例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス、膵リパーゼ阻害薬例、オルリスタット、β3アゴニスト例、5222ヒドロキシエチルアミノプロピル13ベンゾジオキソール22ジカルボン酸二ナトリウム塩、アミベグロン塩酸塩、ULTG307、ラファベグロン、AZ40140、ペプチド性食欲抑制薬例、レプチン、CNTF毛様体神経栄養因子、コレシストキニンアゴニスト例、リンチトリプト、FPL15849、5HT2C受容体アゴニスト例、ロルカセリン等が挙げられる。8利尿剤キサンチン誘導体例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン、チアジド系製剤例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、抗アルドステロン製剤例、スピロノラクトン、トリアムテレン、炭酸脱水酵素阻害剤例、アセタゾラミド、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。9化学療法剤アルキル化剤例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド、代謝拮抗剤例、メソトレキセート、5フルオロウラシル、抗癌性抗生物質例、マイトマイシン、アドリアマイシン、植物由来抗癌剤例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも5フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンが挙げられる。10免疫療法剤微生物又は細菌成分例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール、免疫増強活性のある多糖類例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン例、インターフェロン、インターロイキンIL、コロニー刺激因子例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等、なかでもIL1、IL2、IL12が挙げられる。11動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤プロゲステロン誘導体例、メゲステロールアセテートジャーナルオブクリニカルオンコロジーJournalofClinicalOncology、第12巻、213225頁、1994年、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤いずれも上記文献を参照、脂肪代謝改善剤例、エイコサペンタエン酸ブリティシュジャーナルオブキャンサーBritishJournalofCancer、第68巻、314~318頁、1993年、成長ホルモン、IGF1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNFα、LIF、IL6、オンコスタチンMに対する抗体等が挙げられる。12消炎剤ステロイド剤例、デキサメサゾン、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等が挙げられる。13その他糖化阻害剤例、塩化アラゲブリウム、神経再生促進薬例、Y128、チムコダルジメシラート、prosaptide、中枢神経系作用薬例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬、抗てんかん薬例、ラモトリジン、カルバマゼピン、抗不整脈薬例、メキシレチン、アセチルコリン受容体リガンド例、エバニクリン、エンドセリン受容体拮抗薬例、アトラセンタン、モノアミン取り込み阻害薬例、トラマドル、インドールアミン取り込み阻害薬例、フロキセチン、パロキセチン、麻薬性鎮痛薬例、モルヒネ、GABA受容体作動薬例、ギャバペンチン、GABA取り込み阻害薬例、チアガビン、α2受容体作動薬例、クロニジン、局所鎮痛薬例、カプサイシン、プロテインキナーゼC阻害剤例、ルボキシスタウリンメシレート、抗不安薬例、ベンゾジアゼパン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬例、シルデナフィル、ドーパミン受容体作動薬例、アポモルフィン、ドーパミン受容体拮抗薬例、ハロペリドール、ノルアドレナリンおよびドパミン再取り込み阻害剤例、ブプロピオン、セロトニン受容体作動薬例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン、セロトニン受容体拮抗薬例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン、セロトニン取り込み阻害薬例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン、睡眠導入剤例、トリアゾラム、ゾルピデム、抗コリン剤、α1受容体遮断薬例、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル、筋弛緩薬例、バクロフェン、カリウムチャンネル開口薬例、ニコランジル、カルシウムチャンネル遮断薬例、ニフェジピン、アルツハイマー病予防治療薬例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、パーキンソン病治療薬例、Lドーパ、多発性硬化症予防治療薬例、インターフェロンβ1a、ヒスタミンH1受容体阻害薬例、塩酸プロメタジン、プロトンポンプ阻害薬例、ランソプラゾール、オメプラゾール、抗血栓薬例、アスピリン、シロスタゾール、NK2受容体アンタゴニスト、HIV感染症治療薬サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン、慢性閉塞性肺疾患治療薬サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト等が挙げられる。抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジンが用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジンが好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬例、ジスチグミンなども使用することができる。NK2受容体アンタゴニストとしては、例えば、5フルオロ324メトキシ4ピペリジン1イルエチル1Hインドール、GR149861、SR48968saredutant、N124ベンゾイル2モルホリン2イルエチル4フェニルピペリジン4イルNNジメチル尿素、N24スピロイソベンゾフラン14ピペリジン1イルブチルNメチルベンズアミド、N24スピロベンゾbチオフェン14ピペリジン1イルブチルNメチルベンズアミドSオキシド、3134S2フェニルピペリジン1イルプロピル2エチル23ジヒドロ1Hイソインドール1オン、N24ブチルNメチル35ビスベンズアミド、1231ピロリジン3イルエチル4フェニルピペリジン4カルボキサミド塩酸塩、3シアノN2442メチルスルフィニルフェニルピペリジン1イルブチルNメチルナフタレン1カルボキサミドフマラート、33244フェニルピペリジン1イルエチル1ピロリジン塩酸塩、N354ピペリジン1イル2ペンチルNメチル35ジクロロベンズアミド、1ベンジルN224ピペラジン1イル2オキソエチルピペリジン4アミン、1224モルホリン2イルエチルスピロベンゾcチオフェン14ピペリジン2酸化物塩酸塩などのピペリジン誘導体、22アセチル477ジフェニルペルヒドロイソインドール45ジオールなどのペルヒドロイソインドール誘導体、2フェニル34ピペリジン1イルメチルN122トリメチルプロピルキノリン4カルボキサミドなどのキノリン誘導体、4242プロパノイルピペラジン1イル6イソプロピル67ジヒドロ5Hピロロ34dピリミジン7オンなどのピロロピリミジン誘導体、MEN11420nepadutant、6ベンジル27121530ジイソプロピル132831トリメチル924ビスペルヒドロピリド12vピロロ12g10オキサ4713162225283134ノナアザシクロトリアコンチン581114172326293235デカノン、シクロ、PD147714CAM2291、MEN10376、269エタノ14ジオキソペルヒドロピリド12aピラジン3イルアセチルDトリプトフィルLフェニルアラニンNベンジルNメチルアミドナトリウム塩などのプソイドペプチド誘導体、シクロヘキシルカルボニルグリシルアラニルDトリプトフィルフェニルアラニンジメチルアミド、54Nメチル35ビスベンズアミドN2オキソペルヒドロアゼパン3イル2ペンテンアミド、ベンゾイルアラニルアラニルDトリプトフィルフェニルアラニルDプロリルプロリルノルロイシルアミド、412136オキソピペリジン3イルエチルアゼチジン3イルピペラジン1スルホンアミド、MEN10376、シクロLメチオニルLアスパルチルLトリプトフィルLフェニルアラニル23ジアミノプロピオニルロイシンC42N35ラクタム、又はそれらの塩が挙げられる。併用に際しては、化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、1化合物またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、2化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、3化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、4化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、5化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与例えば、化合物またはその医薬組成物;併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与などが挙げられる。更に具体的には、本願発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、化合物を投与してもよいし、化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分~3日以内、好ましくは10分~1日以内、より好ましくは15分~1時間以内に化合物を投与する方法が挙げられる。化合物を先に投与する場合、化合物を投与した後、1分~1日以内、好ましくは10分~6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。本願発明の併用剤における化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。例えば、本願発明の併用剤における化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約001ないし100重量、好ましくは約01ないし50重量、さらに好ましくは約05ないし20重量程度である。本願発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約001ないし100重量、好ましくは約01ないし50重量、さらに好ましくは約05ないし20重量程度である。本願発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし9999重量、好ましくは約10ないし90重量程度である。また、化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。投与量は化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、うつ病、不安症、注意欠陥多動性障害または腹圧性尿失禁の成人患者に経口的に投与する場合、1日当たり体重1kgあたり化合物として約0005~50mg、好ましくは約005~10mg、さらに好ましくは約02~4mgを1~3回程度に分割投与できる。本願発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタ等の哺乳動物、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、1週間に約01~約100mgの化合物が投与製剤から放出されるようにすればよい。併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0001~2000mg、好ましくは約001~500mg、さらに好ましくは、約01~100mg程度であり、これを通常1日1~4回に分けて投与する。本願発明の医薬組成物は低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れており、経口用製剤のために有利に使用できる。また光毒性を示さない点においても優れている。本願発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本願発明を限定するものではなく、また本願発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。以下の実施例中の室温は通常約10°Cないし約35°Cを示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。は、特に断らない限り重量を示す。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。以下の実施例においては下記の略号を使用する。THFテトラヒドロフラン、DMFジメチルホルムアミド、CDCl3重クロロホルム、DMSOジメチルスルホキシド1HNMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACDSpecManagerなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。MSは、LCMSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tertブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tertブトキシカルボニル基あるいはtertブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。融点は、例えば微量融点測定器ヤナコ、MP500D型またはDSC示差走査熱量分析装置SEIKO,EXSTAR6000等を用いて測定される融点を意味する。なお、合成した各化合物は下記表1-1から表1-5に記載した。実施例14アゼパン4オール塩酸塩Atertブチル44ヒドロキシアゼパン1カルボキシラートWO2003103669記載の方法に準じて調製したtertブチル4オキソアゼパン1カルボキシラートのジエチルエーテル溶液に、別途調製した34ジクロロフェニルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液を氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下で30分撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を5クエン酸水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ147160225320385720725738756B4アゼパン4オール塩酸塩tertブチル44ヒドロキシアゼパン1カルボキシラートのエタノール溶液に12molkgww塩化水素エタノール溶液を加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をエタノール-酢酸エチルから結晶化することにより、標題化合物を無色結晶として得た。1HNMRδ160180204220260300330553750760774880935MSMH2602実施例244メトキシアゼパン塩酸塩Atertブチル44メトキシアゼパン1カルボキシラートtertブチル44ヒドロキシアゼパン1カルボキシラートのDMF溶液に室温中60水素化ナトリウム、ヨウ化メチルを加え、30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ147160225300315340345385715720735745B44メトキシアゼパン塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。1HNMRδ170180185220225240294300330735756766920945MSMH2741実施例344エトキシアゼパン塩酸塩Atertブチル44エトキシアゼパン1カルボキシラート実施例2の工程Aと同様の方法により、tertブチル44ヒドロキシアゼパン1カルボキシラートおよびヨウ化エチルから標題化合物を得た。1HNMRδ117145160225295385715720735745B44エトキシアゼパン塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。1HNMRδ112170180185220225240300330736755765900940MSM12881実施例444アゼパン塩酸塩Atertブチル44アゼパン1カルボキシラート実施例2の工程Aと同様の方法により、tertブチル44ヒドロキシアゼパン1カルボキシラートおよびメタンスルホン酸2メトキシエチルから標題化合物を得た。1HNMRδ144160225310340337345390720730735745750755B44アゼパン塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。1HNMRδ170180190220225240300330334340350739763765890940MSM13181実施例54アゼパン4オール塩酸塩Atertブチル4ヒドロキシ4アゼパン1カルボキシラート実施例1の工程Aと同様の方法により、tertブチル4オキソアゼパン1カルボキシラートおよび10M2メチルフェニルマグネシウムブロミドTHF溶液から標題化合物を得た。1HNMRδ141164147170198210234252328336355382715752B4アゼパン4オール塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH2063実施例64メトキシ4アゼパン塩酸塩Atertブチル4メトキシ4アゼパン1カルボキシラート実施例2の工程Aと同様の方法により、tertブチル4ヒドロキシ4アゼパン1カルボキシラート、60水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルから標題化合物を得た。1HNMRδ143146170236253297326339351388713715722725B4メトキシ4アゼパン塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH2203実施例74エトキシ4アゼパン塩酸塩Atertブチル4エトキシ4アゼパン1カルボキシラート実施例2の工程Aと同様の方法により、tertブチル4ヒドロキシ4アゼパン1カルボキシラート、60水素化ナトリウムおよびヨウ化エチルから標題化合物を得た。1HNMRδ136182143146168215255294313324338350386713714722725B4エトキシ4アゼパン塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH2344実施例8エチル32567テトラヒドロ1Hアゼピン4カルボキシラートフマル酸塩A1tertブチル4エチル32567テトラヒドロ1Hアゼピン14ジカルボキシラート60水素化ナトリウムと脱水ジエチルエーテルの混合液に、US2006460294記載の方法に準じて調製した1tertブチル4エチル3オキソアゼパン14ジカルボキシラートのジエチルエーテル溶液を氷冷下加えて90分間撹拌後、更にトリフルオロメタンスルホン酸無水物のジエチルエーテル溶液を滴下した。室温で40分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで2度抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣はこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。上記生成物およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのトルエンエタノールの混合液に25Mニ炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応系内をアルゴンで置換した。反応混合液に34ジクロロフェニルボロン酸を加え、80度で2時間加熱した。反応混合液を室温に冷却、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ085094144149192203262266355368384395417720738Bエチル32567テトラヒドロ1Hアゼピン4カルボキシラートフマル酸塩実施例8の工程Aで得た1tertブチル4エチル32567テトラヒドロ1Hアゼピン14ジカルボキシラートと2N塩酸エタノール溶液の混合液を室温で4時間撹拌した。反応混合液を減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルーエタノール混液で希釈し、飽和重曹水で中和した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、無水フマル酸エタノール溶液を加え、室温で30分撹拌した。反応混合液を減圧下溶媒を留去し、表題化合物を白色固体として得た。MSMH3140実施例9652347テトラヒドロ1Hアゼピン塩酸塩Atertブチル652347テトラヒドロ1Hアゼピン1カルボキシラート水素化ホウ素ナトリウムのTHFエタノール溶液に塩化カルシウムを加え、室温で20分間撹拌した。この反応混合液に実施例8の工程Aで得られた1tertブチル4エチル32567テトラヒドロ1Hアゼピン14ジカルボキシラートのTHF溶液を加え、室温で16時間撹拌した。水に反応混合液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ130141149186194246255356366390410702741Btertブチル652347テトラヒドロ1Hアゼピン1カルボキシラートtertブチル652347テトラヒドロ1Hアゼピン1カルボキシラートのTHF溶液に室温中60水素化ナトリウムを加え、10分撹拌した。反応混合液にヨウ化メチルを加え、16時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ141148187194241249318355365409702705728731737742C652347テトラヒドロ1Hアゼピン塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH2863実施例10エチル3アゼパン4カルボキシラートフマル酸塩A1tertブチル4エチル3アゼパン14ジカルボキシラート実施例8の工程Aで得た1tertブチル4エチル32567テトラヒドロ1Hアゼピン14ジカルボキシラートのメタノール溶液に3プラチナサルファイデッドカーボンを加え、水素雰囲気下室温で24時間撹拌した。反応混合液をセライト濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ105146148165192204210285312335360380403704710725734B1tertブチル4エチル3アゼパン14ジカルボキシラート1tertブチル4エチル3アゼパン14ジカルボキシラートのエタノール溶液にナトリウムエトキシドを加え、室温で96時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ096149180215260271288320370383700725731733Cエチル3アゼパン4カルボキシラートフマル酸塩実施例8の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。MSMH3163実施例113アゼパン4イルメタノール塩酸塩Atertブチル34アゼパン1カルボキシラート水素化ホウ素ナトリウムのTHFエタノール溶液に塩化カルシウムを加え、室温で20分間撹拌した。この反応混合液に実施例10の工程Bで得られた1tertブチル4エチル3アゼパン14ジカルボキシラートのTHF溶液を加え、室温で16時間撹拌した。10クエン酸水溶液に反応混合液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ124147170180204215263323339390700709725739B3アゼパン4イルメタノール塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH2741実施例1234メチルアゼパン塩酸塩Atertブチル34メチルアゼパン1カルボキシラート実施例11の工程Aで得られたtertブチル34アゼパン1カルボキシラートのTHF溶液に氷冷下トリエチルアミンおよびメタンスルホニルクロリドを加え、室温で4時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をDMF溶液に溶解し、この混合液にナトリウムチオメトキシドを加え、室温で18時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ128142148159186193204240264274284315359389699708725740Btertブチル34メチルアゼパン1カルボキシラート実施例12の工程Aで得られたtertブチル34メチルアゼパン1カルボキシラートのトルエン溶液に、氷冷下mクロロ過安息香酸を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ148170185204218238316272365386705713730745C34メチルアゼパン塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH3361実施例1313アゼパン4イルNメチルメタンスルホンアミド塩酸塩Atertブチル4メチル3アゼパン1カルボキシラート実施例11の工程Aで得られたtertブチル34アゼパン1カルボキシラートのTHF溶液に、氷冷下トリエチルアミンおよびメタンスルホニルクロリドを加え、室温で25時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をアセトニトリル溶液に溶解し、炭酸セシウム、チオ酢酸を加え、60度に加温して2時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ126139148162176181216229238276276303304320356389697715727748Btertブチル34メチルアゼパン1カルボキシラート実施例13の工程Aで得られたtertブチル4メチル3アゼパン1カルボキシラートのアセトニトリル溶液に、氷冷下1N塩酸およびNクロロスクシンイミドを加え、室温で30分間撹拌した。反応混合液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣10g中120mgをTHF溶液に溶解し、氷冷下トリエチルアミンおよびジメチルアミンを加え、室温で16時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ132145148165189206235242258258322361403701720728753C13アゼパン4イルNメチルメタンスルホンアミド塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH3512実施例14エチル42567テトラヒドロ1Hアゼピン3カルボキシラート塩酸塩A1tertブチル3エチル42567テトラヒドロ1Hアゼピン13ジカルボキシラート実施例8の工程Aと同様の方法により、1tertブチル3エチル4オキソアゼパン13ジカルボキシラートから標題化合物を得た。1HNMRδ092132150185200250270354370390418438693713724736Bエチル42567テトラヒドロ1Hアゼピン3カルボキシラート塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH3143実施例1542567テトラヒドロ1Hアゼピン3イルメタノール塩酸塩Atertブチル562347テトラヒドロ1Hアゼピン1カルボキシラート実施例9の工程Aと同様の方法により、1tertブチル3エチル42567テトラヒドロ1Hアゼピン13ジカルボキシラートから標題化合物を得た。1HNMRδ148168174264268367382400463706727737B42567テトラヒドロ1Hアゼピン3イルメタノール塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH2723実施例16エチル4アゼパン3カルボキシラート塩酸塩A1tertブチル3エチル4アゼパン13ジカルボキシラート実施例14の工程Aで得られた1tertブチル3エチル42567テトラヒドロ1Hアゼピン13ジカルボキシラートのメタノール溶液に酸化白金を加え、水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応混合液をセライト濾過し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ095142154166178182198238256280330336356370414690704716726728737B1tertブチル3エチル4アゼパン13ジカルボキシラート実施例10の工程Bと同様の方法により、1tertブチル3エチル4アゼパン13ジカルボキシラートから標題化合物を得た。1HNMRδ092108144155162190198212267296308330362410694702720726730736Cエチル4アゼパン3カルボキシラート塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH3161実施例1743メチルアゼパン塩酸塩Atertブチル43アゼパン1カルボキシラート実施例9の工程Aと同様の方法により、1tertブチル3エチル4アゼパン13ジカルボキシラートから標題化合物を得た。HNMRδ1441531581962402602822983104046957087247307307401HwasnotobservedBtertブチル43メチルアゼパン1カルボキシラートtertブチル43アゼパン1カルボキシラートから、実施例12の工程A、Bと同様の方法により標題化合物を得た。1HNMRδ145156163178180214238268262294296320332360378412704726735748C43メチルアゼパン塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH3361実施例1814アゼパン3イルメチル3エチル尿素塩酸塩Atertブチル34アゼパン1カルボキシラート実施例17の工程Aで得られたtertブチル43メチルアゼパン1カルボキシラートのジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン、メタンスルホニルクロリドのジクロロメタン溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈後分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、淡黄色油状物を得た。生成物はこれ以上精製することなく、次の反応し使用した。上記で得られた油状物のDMF溶液にアジ化ナトリウムを加え、60度で一晩撹拌した。反応混合液を室温に冷却後、酢酸エチルおよび水で希釈し、分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物を得た。1HNMRδ145154164174178210228254296308310332352394694704718724732744Btertブチル34アゼパン1カルボキシラートtertブチル34アゼパン1カルボキシラートのTHF溶液にトリフェニルホスフィンと水を加え、50度で24時間撹拌した。室温に冷却後反応混合液を濃縮後、残留溶媒を凍結乾燥により留去し、標題化合物をトリフェニルフォスフィンオキサイドとの混合物として得た。MSfound3728Ctertブチル43アミノメチルアゼパン1カルボキシラートtertブチル34アゼパン1カルボキシラートのジクロロメタン溶液に、エチルイソシアネートのジクロロメタン溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取HPLCで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ098112142154168198218234272324325384415438525701723732740D14アゼパン3イルメチル3エチル尿素塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH3442実施例19N4アゼパン3イルメチル111トリフルオロメタンスルホンアミド塩酸塩Atertブチル43スルホニルアミノメチルアゼパン1カルボキシラート実施例18の工程Bで得られたtertブチル34アゼパン1カルボキシラートのジクロロメタン溶液にNフェニルトリフルオロメタンスルホンイミドおよびトリエチルアミンを加え、18時間加熱還流した。反応混合液を冷却後酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取HPLCで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ150160170182198208218246258270282286296308318326338396406412418704729737798BN4アゼパン3イルメチル111トリフルオロメタンスルホンアミド塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH4051実施例20N4アゼパン3イルメチルNメチル硫酸ジアミド塩酸塩Atertブチル43アミノメチルアゼパン1カルボキシラート実施例18の工程Bで得られたtertブチル34アゼパン1カルボキシラートのジクロロメタン溶液に、トリエチルアミンおよびメチルスルファモイルクロリドのジクロロメタン溶液を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣を分取HPLCで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ140158160176178196204212222250257274278316332346370398412426581695708720728732742BN4アゼパン3イルメチルNメチル硫酸ジアミド塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH3661実施例21エチル52367テトラヒドロ1Hアゼピン4カルボキシラート塩酸塩A1tertブチル4エチル52367テトラヒドロ1Hアゼピン14ジカルボキシラート実施例8の工程Aと同様の方法により、SyntheticCommunications19922212491258記載の方法で調整した1tertブチル4エチル5オキソアゼパン14ジカルボキシラートから標題化合物を得た。MSMH3143Bエチル52367テトラヒドロ1Hアゼピン4カルボキシラート塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH3143実施例22エチル5アゼパン4カルボキシラート塩酸塩A1tertブチル4エチル5アゼパン14ジカルボキシラート実施例10の工程A及およびBと同様の工程により、実施例21の工程Aで得られた1tertブチル4エチル52367テトラヒドロ1Hアゼピン14ジカルボキシラートから標題化合物を得た。1HNMRδ096149180215260271288320370383700725731733Bエチル5アゼパン4カルボキシラート塩酸塩実施例1の工程Bと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH3161試験例11ヒトドーパミントランスポーター発現プラスミドの構築特開平5076385記載のpTB1411に含まれるSRαプロモーターは、制限酵素HindIIIで切断し、平滑末端化後、さらに制限酵素EcoRIで切断し、断片化した。一方、pCIベクターは、制限酵素BglIIで切断し、T4DNAポリメラーゼで平滑末端化後、さらに制限酵素EcoRIで切断した。このサイトにSRαプロモーター断片を挿入して、pCISRaを作製した。次いで、pCISRaを制限酵素ClaIで切断後、平滑末端化したサイトに、pGFPC1を制限酵素Bsu36Iで切断後、平滑末端化した163Kbの断片を挿入し、pMSRαneoを作製した。ヒトドーパミントランスポーターcDNAは、ヒト黒質cDNAライブラリーよりPCRにより増幅し、pCRIIベクターInvitrogen社製に挿入した。塩基配列を確認修正後、pMSRαneoにサブクローニングし、ヒトドーパミントランスポーター発現プラスミドを構築した。2ヒトモノアミン発現細胞の作製ヒトセロトニントランスポーターcDNAは、ヒト脳cDNAライブラリーよりPCRにより増幅し、pCRIITOPOベクターInvitrogen社製に挿入した。塩基配列を確認修正後、pcDNA3.1ベクターInvitrogen社製にサブクローニングし、ヒトセロトニントランスポーター発現プラスミドを構築した。ヒトノルエピネフリントランスポーターcDNAは、Invitrogen社より購入し、塩基配列を確認修正後、pcDNA3.1ベクターにサブクローニングし、ヒトノルエピネフリントランスポーター発現プラスミドを構築した。これら作製したモノアミントランスポーター発現プラスミドを、FuGENE6RocheDiagnostics社製を用い、添付のプロトコールに従いCHOK1細胞に導入し、それぞれの発現細胞を樹立した。3ヒトセロトニントランスポーターに対する阻害作用ヒトセロトニントランスポーター阻害活性の測定にはヒトセロトニントランスポーターを安定発現したCHO細胞を用いた。特に記載が無い限り、これらのCHO細胞は、10牛胎児血清を含むHamF12培地を用いて培養した。ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、PBSを用いてリンスした後、TrypsinEDTAを用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地1mLあたり3×105個の細胞が含まれるように希釈し、96wellwhiteplateに1穴あたり100μLずつ分注後、CO2培養器にて一晩培養した。次に、アッセイバッファー126mMNaCl495mMKCl126mMKH2PO4126mMMgSO410mMHEPES232mMCaCl2552mMGlucose05BSAを調製し、細胞プレートの培地を除去した後、80μLずつアッセイバッファーを添加した。また試験化合物をアッセイバッファーにて終濃度の10倍濃度となるように希釈し、ポリプロピレン製96wellplateに分注した。その希釈した試験化合物を10μLずつ細胞プレートに分注した。3H5ヒドロキシトリプタミンGEHealthcareをアッセイバッファーにて200nMとなるように希釈し、それを細胞プレートに10μLずつ分注した。3H5ヒドロキシトリプタミンを添加してから20分経過したところで、アッセイバッファーを吸引除去し、PBSで1穴あたり150μL、2回洗浄した。Microscinti20PerkinElmerを1穴あたり100μLずつ分注し、30分前後攪拌した。放射活性はTopCountPerkinElmerで測定した。各化合物の10μMの阻害活性を、10μMのParoxetineセロトニントランスポーター阻害剤の阻害活性を100とする相対活性値として算出した。その結果を以下の表2に示す。試験例2ヒトノルエピネフリントランスポーターに対する阻害作用ヒトノルエピネフリントランスポーター阻害活性の測定にはヒトノルエピネフリントランスポーターを安定発現したCHO細胞を用いた。特に記載が無い限り、これらのCHO細胞は10牛胎児血清を含むHamF12培地を用いて培養した。ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、PBSを用いてリンスした後、TrypsinEDTAを用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地1mLあたり3×105個の細胞が含まれるように希釈し、96wellwhiteplateに1穴あたり100μLずつ分注後、CO2培養器にて一晩培養した。次にアッセイバッファー126mMNaCl495mMKCl126mMKH2PO4126mMMgSO410mMHEPES232mMCaCl2552mMGlucose05BSAを調製し、細胞プレートの培地を除去した後、80μLずつアッセイバッファーを添加した。また試験化合物をアッセイバッファーにて終濃度の10倍濃度となるように希釈し、ポリプロピレン製96wellplateに分注した。その希釈した試験化合物を10μLずつ細胞プレートに分注した。3HノルエピネフリンGEHealthcareをアッセイバッファーにて200nMとなるように希釈し、それを細胞プレートに10μLずつ分注した。3Hノルエピネフリンを添加してから45分経過したところで、アッセイバッファーを吸引除去し、PBSで1穴あたり150μL、2回洗浄した。Microscinti20PerkinElmerを1穴あたり100μLずつ分注し、30分前後攪拌した。放射活性はTopCountPerkinElmerで測定した。各化合物の10μMの阻害活性を、10μMのDMIノルエピネフリントランスポーター阻害剤の阻害活性を100とする相対活性値として算出した。その結果を以下の表3に示す。試験例3ヒトドーパミントランスポーターに対する阻害作用ヒトドーパミントランスポーター阻害活性の測定にはヒトドーパミントランスポーターを安定発現したCHO細胞を用いた。特に記載が無い限り、これらのCHO細胞は10牛胎児血清を含むHamF12培地を用いて培養した。アッセイ前日に、ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、PBSを用いてリンスした後、TrypsinEDTAを用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地1mLあたり3×105個の細胞が含まれるように希釈し、96wellwhiteplateに1穴あたり100μLずつ分注後、CO2培養器にて一晩培養した。試験当日にアッセイバッファー126mMNaCl495mMKCl126mMKH2PO4126mMMgSO410mMHEPES232mMCaCl2552mMGlucose05BSAを調製し、細胞プレートの培地を除去した後、80μLずつアッセイバッファーを添加した。また試験化合物をアッセイバッファーにて終濃度の10倍濃度となるように希釈し、ポリプロピレン製96wellplateに分注した。その希釈した試験化合物を10μLずつ細胞プレートに分注した。アッセイバッファーで3HドーパミンGEHealthcareを200nMとなるように希釈し、またコールドのドーパミンを10μMとなるように希釈した。それを細胞プレートに10μLずつ分注した。3Hドーパミンを添加してから60分経過したところで、アッセイバッファーを吸引除去し、PBSで1穴あたり150μL、2回洗浄した。Microscinti20PerkinElmerを1穴あたり100μLずつ分注し、30分前後攪拌した。放射活性はTopCountPerkinElmerで測定した。各化合物の10μMの阻害活性を、100μMのNomifensineドーパミントランスポーター阻害剤の阻害活性を100とする相対活性値として算出した。その結果を以下の表4に示す。試験例4尿道抵抗上昇作用の測定ラットを用いた尿道抵抗上昇作用の測定は、松本らPCT/JP2008/70809の方法に習い、修正して、次のようにして行った。すなわち、SD雌性ラット日本クレアへ、イソフルラン1.0;Abbottを用いて麻酔をし、排尿反射を消失させるために脊髄をTh8-9で切断した。開腹後、膀胱内圧測定用および生理食塩水注入用のカテーテルPE-100;ClayAdamsを膀胱に挿入した。その後、ラットの開腹部は、アロンアルファA三共DaiichiSankyoを用いて閉じた。カテーテルを挿入したラットを、ボールマンケージKN-326ボールマンケージIII型;Natsumeへ固定した。膀胱内圧測定用カテーテルは、圧トランスデユーサーREF685640;NihonKoden、アンプRPM6008M;NihonKoden、多チャンネルデーター解析装置MP150;Biopackを介してコンピューターに接続し、膀胱内圧の変化を100samples/秒の頻度でハードディスクに記録した。生理食塩水注入用のカテーテルは、EvansBlueWakoを用いて着色した生理食塩水を満たした50mLシリンジTerumoへ接続した。そして、生理食塩水を接続した50mLシリンジより、インフュージョンポンプKds100;KDScientificを用いて、0.1mL/秒の速度で膀胱内へ注入し、尿道口から生理食塩水の漏出が観察されたときに注入を停止し、膀胱内の生理食塩水を排出させた。生理食塩水を膀胱内へ注入し漏出するまでの最大圧をLPPLeakpointpressure値とした。LPP値が安定するまで測定を繰り返し、連続して安定した3回のLPP値の平均を結果とした。また、薬物の作用は、動物をボールマンケージへ固定した1時間後から測定を始め、LPP値Pre値を測定した後に、薬物を静脈内投与し、10分後に、再びLPP値Post値を測定し、薬物による尿道抵抗上昇作用は、LPP値Post値とLPP値Pre値の差で表した。薬物は、生理食塩水を溶媒として用いて、1.0mL/kgの割合で静脈内投与した。溶媒に比較した薬物による尿道抵抗上昇作用の有意差検定は、William’s検定を用いた。実施例12の化合物0.3mg/kg、実施例12の化合物1.0mg/kgおよび溶媒をラットへ投与し、上述した方法において、尿道抵抗上昇作用を測定した。以下の表5に示すように、実施例12の化合物を投与したラットにおいて、溶媒投与に比べて、用量依存的かつ有意な尿道抵抗上昇作用を示した。製剤例1化合物I’を含有する医薬は、例えば、以下の処方によって製造することができる。1.カプセル剤1実施例1で得られた化合物40mg2ラクトース70mg3微結晶セルロース9mg4ステアリン酸マグネシウム1mg1カプセル120mg1、2、3および4の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの4を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。2.錠剤1実施例1で得られた化合物40mg2ラクトース58mg3コーンスターチ18mg4微結晶セルロース3.5mg5ステアリン酸マグネシウム0.5mg1錠120mg1、2、3、4の2/3および5の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの4および5をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。製剤例2日局注射用蒸留水50mLに実施例1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。"