"生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体、及び生分解性水不溶性高分子を含む微小粒子。生理活性ペプチドが、LHRH作用薬、ソマトスタチン及びその類似体、グルカゴン様ペプチドGLP、副甲状腺ホルモン及びその類似体、インスリン様成長因子、上皮成長因子、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子、転移成長因子、成長ホルモン放出因子、アミリン類似体、ペプチドYYPYY、タンパク質合成刺激ペプチド、胃抑制ペプチド、血管作用性腸ペプチド及びこれらの薬剤学的に許容しうる塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の微小粒子。水溶性高分子が、末端に少なくとも一つのカルボキシル基を含むポリ乳酸又はその誘導体であり、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリマンデル酸、ポリカプロラクトン、ポリ無水物及びこれらの共重合体よりなる群から選択される一つ以上であることを特徴とする請求項1に記載の微小粒子。水溶性高分子が、下記一般式1~6よりなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の微小粒子。式1中、Aは-COO-CHZ-であり;Bは-COO-CHY-、-COO-CH2CH2CH2CH2CH2-又は-COO-CH2CH2OCH2であり;Rは水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル、又はエチル基であり;ZとYはそれぞれ独立して、水素原子、又はメチル又はフェニル基であり;MはH、Na、K、又はLiであり;nは1~30の整数であり;及びmは0~20の整数である。2式2中、Xはメチル基であり;Y’は水素原子又はフェニル基であり;pは0~25の整数であり;qは0~25の整数であり、但し、pqは5~25の整数であり;Rは水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル又はエチル基であり;MはH、Na、K、又はLiであり;及びZは水素原子、メチル又はフェニル基である。式3中、W-M’は、であり;PADはD,L-ポリ乳酸、D-ポリ乳酸、ポリマンデル酸、D,L-乳酸とグリコール酸の共重合体、D,L-乳酸とマンデル酸の共重合体、D,L-乳酸とカプロラクトンの共重合体及びD,L-乳酸と1,4-ジオキサン-2-オンの共重合体よりなる群から選択されるものであり;Rは水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル又はエチル基であり;及びMは独立してH、Na、K、又はLiである。式4中、Sはであり;Lは-NR1-又は-O-でありここで、R1は水素原子又はC1-10アルキルである;QはCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、又はCH2C6H5であり;aは0~4の整数であり;bは1~10の整数であり;MはH、Na、K、又はLiであり;PADはD,L-ポリ乳酸、D-ポリ乳酸、ポリマンデル酸、D,L-乳酸とグリコール酸の共重合体、D,L-乳酸とマンデル酸の共重合体、D,L-乳酸とカプロラクトンの共重合体、及びD,L-乳酸と1,4-ジオキサン-2-オンの共重合体よりなる群から選択される一つ以上である。式5中、R’は、-PAD-O-CO-CH2CH2-CO-OMでありここで、PADはD,L-ポリ乳酸、D-ポリ乳酸、ポリマンデル酸、D,L-乳酸とグリコール酸の共重合体、D,L-乳酸とマンデル酸の共重合体、D,L-乳酸とカプロラクトンの共重合体、D,L-乳酸と1,4-ジオキサン-2-オンの共重合体よりなる群から選択されるものであり、MはH、Na、K、又はLiである。;及びaは1~4の整数である。6式6中、X及びXは独立して、水素、アルキル又はアリールであり;Y及びZは独立して、H、Na、K、又はLiであり;m及びnは独立して、0~95の整数であり、5<mn<100であり;a及びbは独立して、1~6の整数であり;及びRは置換又は非置換された-CH2k-kは0~10の整数である。、炭素数2~10の二価アルケニル、炭素数6~20の二価アリール又はこれらの組み合わせである。前記生分解性水不溶性高分子が、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド-コ-グリコリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノンポリアルキルカーボネート、ポリ無水物及びこれらの共重合体よりなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の微小粒子。生理活性ペプチド含量は、微小粒子全重量に対して1.0~10重量であることを特徴とする請求項1に記載の微小粒子。前記イオン性複合体含量は、微小粒子全重量に基づいて4重量~40重量であることを特徴とする請求項1に記載の微小粒子。1水性媒体内で生理活性ペプチドとイオン化される水溶性高分子を混合して、生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体を形成する工程と、2前記1工程で得られた生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体を乾燥する工程と、を含む生理活性ペプチド含有高分子複合体の製造方法。生理活性ペプチドとイオン化される水溶性高分子の混合比は、モル比で1:1~10であることを特徴とする請求項8に記載の生理活性ペプチド含有高分子複合体の製造方法。a非水性溶媒中で生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体を生分解性水不溶性高分子と均質に混合する工程と、b前記工程aで得られた結果物溶液から非水性溶媒を除去して、微小粒子を得る工程と、を含む生理活性ペプチド含有微小粒子の製造方法。非水性溶媒が、塩化メチレン、酢酸エチル、クロロホルム、アセトン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロイソプロパノール及びこれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項10に記載の生理活性ペプチド含有微小粒子の製造方法。前記工程bが、b-1複数のマイクロウェルを有する水溶性マイクロテンプレートの前記マイクロウェルに、前記工程aで得られた結果物溶液を充填させる工程と、b-2前記マイクロウェルに充填された溶液から非水性溶媒を除去して、生分解性水不溶性高分子を固形化させる工程と、b-3マイクロテンプレートから微小粒子を回収する工程と、を含むことを特徴とする請求項10に記載の生理活性ペプチド含有微小粒子の製造方法。水溶性マイクロテンプレートが、ゼラチン、ポリビニルアルコール、アガロース、ポリN-イソプロピルアクリルアミド、アルギネート及びこれらの混合物よりなる群から選択された一つ以上の水溶性高分子から製造されることを特徴とする請求項12に記載の生理活性ペプチド含有微小粒子の製造方法。前記工程b-3で、マイクロテンプレートを水性媒体に溶かすことにより、微小粒子が回収されることを特徴とする請求項12に記載の生理活性ペプチド含有微小粒子の製造方法。前記工程bが、b-i前記工程aで得られた結果物溶液を水溶性高分子水溶液に、界面活性剤の存在下で、滴加及び撹拌し、非水性溶媒を除去して、微小粒子を収得する工程、を含むことを特徴とする請求項10に記載の生理活性ペプチド含有微小粒子の製造方法。請求項1~7のいずれか1項に記載の生理活性ペプチド含有微小粒子及び薬剤学的に許容しうるキャリアを含む薬剤学的組成物。本発明は、前述した従来技術等の問題点を解決し、簡単に製造できる生理活性ペプチド及び生分解性水不溶性高分子を含有した高分子微小粒子及びその製造方法を提供しようとする。本発明の微小粒子は、その大きさが均一であり、生理活性ペプチドが效果的に封入され、薬物の初期過多放出を低減され、一定期間の間、徐放性を示す。また、本発明微小粒子の製造方法は、過量の有機溶媒を使用しなく、残っている微量の有機溶媒も效果的に除去することができるので、有機溶媒による毒性を防止しながら簡単に製造できる方法を提供することを技術的課題とする。前記技術的課題を解決するために本発明は、生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体、及び生分解性水不溶性高分子を含む微小粒子を提供する。本発明の他の側面によれば、1水性媒体内で生理活性ペプチドとイオン化される水溶性高分子を混合して、生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体を形成する工程と、2前記工程1で得られた生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体を乾燥する工程と、を含む生理活性ペプチド含有高分子複合体の製造方法が提供される。本発明のさらに別の側面によれば、a非水性溶媒中で生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体を生分解性水不溶性高分子と均質に混合する工程と、b前記工程aで得られた結果物溶液から非水性溶媒を除去して、微小粒子を得る工程と、を含む生理活性ペプチド含有微小粒子の製造方法が提供される。本発明のさらに別の側面によれば、前記生理活性ペプチド含有微小粒子及び薬剤学的に許容しうるキャリアを含む薬剤学的組成物が提供される。本発明に係る生理活性ペプチド含有微小粒子は、ペプチド薬物の封入効率が高く、その初期放出量がなく、長期間持続的に薬物放出をさせることができる。また、比較的均一な大きさに作られるため、生産バッチ間のバラツキが低減され、均一な品質の微小粒子を得ることができる。以下、本発明について具体的に説明する。<生理活性ペプチド>本発明の微小粒子に含まれる生理活性ペプチドとしては、薬物として知らされた水溶性生理活性ペプチド及びこれらの薬剤学的に許容しうる塩を制限なく使用することができる。例えば、特にこれらに制限されないが、LHRH作用薬やLHRH拮抗剤等のLHRH類似体、ソマトスタチンsomatostatin及びその類似体、グルカゴン様ペプチドGLP、副甲状腺ホルモン及びその類似体、インスリン様成長因子、上皮成長因子、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子、転移成長因子、成長ホルモン放出因子、アミリン類似体、ペプチドYYPYY、タンパク質合成刺激ペプチド、胃抑制ペプチド、血管作用性腸ペプチド、これらの薬剤学的に許容しうる塩などがあげられる。LHRH作用薬には、ゴセレリンgoserelin、リュープロレリンleurporeline、トリプトレリンtriptorelin、ブセレリンbuserelin、ナファレリンnafarelin、フェルチレリンfertirelin、デスロレリンdeslorelin、ゴナドレリンdeslorelin、アラレリンalarelin、アンチドantideなどがあり、LHRH拮抗剤には、セトロレリクスantide、アルギチドargitide、オルンチドorntideなどがある。グルカゴン様ペプチドGLPには、GLP-1、エクゼナチドexenatide、リラグルチドliraglutide、タスポグルチドtaspoglutide、アルビグルチドalbiglutide、リキシセチドlixisenatideなどが挙げられる。ソマトスタチンsomatostatin及びその類似体の例は、ソマトスタチンsomatostatin、オクトレオチドoctreotide、ランレオチドlanreotide、バプレオチドvapreotideなどが挙げられる。バソプレシンvasopressin及びその類似体には、ライフレシーンlypressin、オキシトシンoxytocin、アルギプレシンargipressin、デスモプレシンdesmopressinなどが含まれる。その他、カルシトニンcalcitonin、エルカトニンelcatonin、コルチコトロピン放出因子corticotropinreleasingfactor、脳性ナトリウム利尿ペプチドbrainnatriureticpeptide、サイモシンthymosin、チモペンチンthymopentin、コルチコトロピンcorticotropin、ベータアミロイドbetaamyloid、アンギオテンシンangiotensin、アトシバンatosiban、ビバリルジンbivalirudin、セトロレリクスcetrorelix、エンフビルチドenfuvirtide、ネシリチドnesiritide、エプチフィバチドeptifibatide、セクレチンsecretin、テリパラチドteriparatide、テルリプレシンterlipressin、テトラコサクチドtetracosactide、プラムリンチドpramlintideなどが挙げられる。本発明の微小粒子で、生理活性ペプチドは微小粒子全重量に対して1.0~10重量、より具体的には2.0~5.0重量が含まれることが好ましい。微小粒子全重量に対して、前記ペプチド含量が1.0重量未満のとき、患者に投与される微小粒子の量が多すぎ、投与が不可能になるか、投与時問題が生ずるおそれがあり、10重量を超えると、初期過多放出抑制が困難になる。<イオン性水溶性高分子>本発明では、前述したような生理活性ペプチドとイオン結合性複合体を形成するために、イオン性で、水溶性の高分子が使用される。本発明で用いられる、イオン性で、水溶性の高分子は、水溶液でイオン化され、カチオン又はアニオンを帯びる水溶性の高分子であり、生理活性ペプチド内の電荷性アミノ酸のアニオン又はカチオンとイオン結合性複合体を形成してもよい。前記イオン性水溶性高分子の種類には特に制限がなく、例えば、末端に少なくとも一つのカルボキシル基を含むポリ乳酸又はその誘導体などが挙げられる。本発明の一具体例によれば、末端に少なくとも一つのカルボキシル基を含むポリ乳酸又はその誘導体としては、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリマンデル酸、ポリカプロラクトン、ポリ無水物及びこれらの共重合体よりなる群から選択される一つ以上が挙げられる。前記ポリ乳酸又はその誘導体において、カルボキシル基末端以外の他の末端は、ヒドロキシ、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、デカノイルオキシ、パルミトイルオキシ基、メチル及びエチルからなる群から選択された一つ以上の末端基であってもよい。このようなポリ乳酸又はその誘導体は、末端カルボキシル基がアニオン性であるため、生理活性ペプチドのアミノ酸のアミン基のカチオンとイオン結合性複合体を形成してもよい。前記ポリ乳酸又はその誘導体の数平均分子量は、好ましくは500~5,000ダルトン、より好ましくは1000~3,000ダルトン、最も好ましくは1,000~2,000ダルトンである。分子量が500ダルトン未満のとき、生理活性ペプチドとイオン結合性複合体の水不溶性が不十分になる場合があり、5,000ダルトンを超えると、ポリ乳酸又はその誘導体の塩が水に溶解されなく、イオン結合性複合体の形成が困難になるので、前記範囲が好ましい。本発明において、好ましくは、前記末端に少なくとも一つのカルボキシル基を含むポリ乳酸又はその誘導体が下記一般式1~6よりなる群から選択された一つ以上であってもよい:式1中、Aは-COO-CHZ-であり;Bは-COO-CHY-、-COO-CH2CH2CH2CH2CH2-又は-COO-CH2CH2OCH2であり;Rは水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル、又はエチル基であり;ZとYはそれぞれ独立して、水素原子、又はメチル又はフェニル基であり;MはH、Na、K、又はLiであり;nは1~30の整数であり;及びmは0~20の整数である。2式2中、Xはメチル基であり;Y’は水素原子又はフェニル基であり;pは0~25の整数であり;qは0~25の整数であり、但し、pqは5~25の整数であり;Rは水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル又はエチル基であり;MはH、Na、K、又はLiであり;及びZは水素原子、メチル又はフェニル基である。式3中、W-M’は、であり;PADはD,L-ポリ乳酸、D-ポリ乳酸、ポリマンデル酸、D,L-乳酸とグリコール酸の共重合体、D,L-乳酸とマンデル酸の共重合体、D,L-乳酸とカプロラクトンの共重合体及びD,L-乳酸と1,4-ジオキサン-2-オンの共重合体よりなる群から選択されるものであり;Rは水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル又はエチル基であり;及びMは独立してH、Na、K、又はLiである。式4中、Sはであり;Lは-NR1-又は-O-でありここで、R1は水素原子又はC1-10アルキルである;QはCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、又はCH2C6H5であり;aは0~4の整数であり;bは1~10の整数であり;MはH、Na、K、又はLiであり;PADはD,L-ポリ乳酸、D-ポリ乳酸、ポリマンデル酸、D,L-乳酸とグリコール酸の共重合体、D,L-乳酸とマンデル酸の共重合体、D,L-乳酸とカプロラクトンの共重合体、及びD,L-乳酸と1,4-ジオキサン-2-オンの共重合体よりなる群から選択される一つ以上である。式5中、R’は、-PAD-O-CO-CH2CH2-CO-OMでありここで、PADはD,L-ポリ乳酸、D-ポリ乳酸、ポリマンデル酸、D,L-乳酸とグリコール酸の共重合体、D,L-乳酸とマンデル酸の共重合体、D,L-乳酸とカプロラクトンの共重合体、D,L-乳酸と1,4-ジオキサン-2-オンの共重合体よりなる群から選択されるものであり;MはH、Na、K、又はLiである。;及びaは1~4の整数であり、例えば、a=1のとき3-armPLA-COONa、a=2のとき4-armPLA-COONa、a=3のとき5-armPLA-COONa、a=4のとき6-armPLA-COONaである。6式6中、X及びXは独立して、水素、アルキル例えば、炭素数1~10のアルキル、例えば、メチル又はアリール例えば、炭素数6~20のアリール、例えば、フェニルであり;Y及びZは独立して、H、Na、K、又はLiであり;m及びnは独立して、0~95の整数であり、5<mn<100であり;a及びbは独立して、1~6の整数であり;及びRは置換又は非置換された-CH2k-kは0~10の整数である。、炭素数2~10の二価アルケニル、炭素数6~20の二価アリール又はこれらの組み合わせである。本発明において、前記イオン性水溶性高分子例えば、末端に少なくとも一つのカルボキシル基を有するポリ乳酸又はその誘導体の使用量は、生理活性ペプチドの使用量に対して具体的にモル比で1倍~10倍であり、より具体的に2倍~5倍であり、さらに具体的には3倍~4倍である。イオン性水溶性高分子の使用量が、ペプチド使用量に対して1モル倍未満のとき、イオン結合性複合体を形成されないペプチドが存在することがあり、10モル倍を超えると、製造された微小粒子を洗浄する過程で容易に溶解され、放出されるので、粒子に多孔性を増加させ、これは結果的に、放出速度を遅延させるのに妨害要素でとして作用することがあり、好ましくない。さらに、微小粒子内で存在するとき、分解されながら相当量の酸を作ることになり、これは粒子内の微小環境を酸性にし、粒子内に存在する他の高分子の分解速度を増加させ、ペプチドを不安定な環境に露出させる原因として作用する。<生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体>本発明において、前記説明した生理活性ペプチドとイオン性水溶性高分子は、イオン結合を通して複合体を形成する。例えば、末端にカルボキシル基を有している生分解性高分子ポリ乳酸又はその誘導体は、水で容易にイオン化され、負電荷を帯びるようになり、生理活性ペプチドの構成アミノ酸の正電荷とイオン結合をする。こうにして作られたイオン結合性複合体を用いて、微小粒子を製造すれば、ペプチドの損失を低減し、ペプチドの封入率を向上させることができ、初期過多放出を低減することができる。このような複合体は、本発明の微小粒子内に分布された形態で存在する。従って、本発明の他の側面によれば、1水性媒体内で生理活性ペプチドとイオン化される水溶性高分子を混合して、生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン結合性複合体を形成する工程と、2前記1工程で得られた生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン結合性複合体を乾燥する工程と、を含む生理活性ペプチド含有高分子複合体の製造方法が提供される。本発明の生理活性ペプチド含有高分子複合体の製造方法において、生理活性ペプチドとイオン性水溶性高分子としては、それぞれ前記説明したようなもの等を使用することができる。前記工程1では、生理活性ペプチドとイオン性水溶性高分子それぞれを水性媒体、例えば、水に溶解して、それぞれの水溶液を作った後、これらを混合することもでき、代案として、生理活性ペプチドとイオン性水溶性高分子を共に水性媒体に投入した後、混合して複合体を製造することができる。生理活性ペプチドの水溶液を別途に製造して使用する場合、その水溶液のpHは、好ましくは、4.0~7.0であり、より好ましくは、pH4.6~6.5であり、さらに好ましくは、pH5.5~6.5である。本発明の一具体例において、前記イオン性水溶性高分子として末端に少なくとも一つのカルボキシル基を含むポリ乳酸又はその誘導体のアルカリ金属塩を使用する場合、これは、ポリ乳酸又はその誘導体の末端カルボキシル基がアルカリ金属とイオン結合をした形態を意味するものである。このような形態は、具体的に末端がカルボキシル基であるポリ乳酸又はその誘導体をナトリウム、カリウム、又はリチウムなどで中和反応して得ることができる。この時、アルカリ金属は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、又は炭酸カリウムなどから提供されていてもよい。生理活性ペプチド:イオン性水溶性高分子例えば、末端に少なくとも一つのカルボキシル基を有するポリ乳酸又はその誘導体の混合比は、具体的にモル比で1:1~10、より具体的に1:2~5、さらに具体的には1:3~4である。このような混合比を超えた場合に発生可能な問題点については、前述の通りである。前記工程2で乾燥は凍結乾燥、真空乾燥などの方法で遂行されてもよい。<生分解性水不溶性高分子>本発明の微小粒子に含まれる生分解性水不溶性高分子は、微粒子製造時に使われる通常の高分子であり、水には不溶性であるが、体内では加水分解される生分解性脂肪族ポリエステルが通常使用される。このような生分解性水不溶性高分子は、前述した生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体を含むためのマトリックスとして働く。本発明で使用可能な生分解性水不溶性高分子の具体的な例には、ポリラクチドPLA、ポリグリコリドPGA又はこれらの共重合体であるポリラクチド-コ-グリコリドPLGA、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリアルキルカーボネート、ポリ無水物及びこれらの共重合体などが挙げられ、好ましくは、ポリラクチド、ポリグリコリド又はこれらの共重合体であるポリラクチド-コ-グリコリドが挙げられる。前記生分解性水不溶性高分子、特にPLA、PGA、PLGAなどのポリエステル系は、体内で加水分解され、人体に無害な乳酸~グリコール酸になるので生体適合性と安定性が認められた物質であり、生体分解速度も高分子の分子量、単量体の割合、水親和性により、短くは1~2週、長くは1~2年まで多様に調節できる。従って、本発明への使用に適している。本発明の一具体例では、ラクチドの含量が50重量~75重量であり、グリコリドの含量が25重量~50重量であるポリラクチド-コ-グリコリドが使用される。前記生分解性水不溶性高分子の重量平均分子量は、好ましくは2,000~100,000ダルトン、より好ましくは10,000~60,000ダルトン、さらに好ましくは25,000~50,000ダルトンであり、その固有粘度は好ましくは01~0.9dl/g、より好ましくは0.2~0.6dl/gである。固有粘度が低すぎると、高分子が素早く分解されて、所望の期間までに持続的に生理活性ペプチドを放出するのが難しく、固有粘度が高すぎると、高分子があまりにもゆっくり分解され、生理活性ペプチドの放出量が少なさ過ぎ、薬効を示すのが困難になる。<生理活性ペプチド含有微小粒子>本発明の生理活性ペプチド含有微小粒子は、前記説明した生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体と生分解性水不溶性高分子とを含む。本発明の微小粒子内の前記イオン性複合体含量は、微小粒子全重量、即ち、イオン性複合体と生分解性水不溶性高分子の合計100重量に対して、具体的に4重量~40重量、より具体的には8重量~20重量であり、生分解性水不溶性高分子の含量は、具体的に60重量~96重量、より具体的には80重量~92重量である。本発明に係る微小粒子内の生理活性ペプチド封入含量は、全体微粒子重量に対して、好ましく3~10重量であり、封入効率はペプチド使用量に対して、好ましくは60~99重量、より好ましくは70~99重量、さらに好ましくは85~99重量である。上記した封入効率は、既存のミクロスフェア製造方法を通して水溶性である活性ペプチドを生分解性水不溶性高分子に封入する時、得られる通常の水準以上に該当する。しまも、活性ペプチドを単独で用いて微粒子を製造する時、多孔性が大きくなり、薬物の初期放出量が大きく、高分子の分解速度が速くて、持続放出期間を所望の期間ほど延長できない従来の短所も克服することができる。本発明の微小粒子には、粒子内でイオン性複合体の均一な分布のために、任意に界面活性剤が含まれていてもよい。前記界面活性剤としては、当分野で通常的に使用されるものが使用可能であり、特に制限されない。具体的には高分子界面活性剤であるポロキサーマ、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、天然高分子リンゼラチン、高級脂肪酸アルカリ塩などが使用可能である。このような界面活性剤は、例えば、微小粒子100重量部内に0.001~0.1重量水準で含まれてもよい。このような本発明の生理活性ペプチド含有微小粒子は、生理活性ペプチド及び水溶性高分子のイオン性複合体と生分解性水不溶性高分子を非水性溶媒中で混合した後、これをマイクロサイズに成形し、溶媒を除去することによって、製造されてもよい。従って、本発明のさらに別の側面によれば、a非水性溶媒中で生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体を生分解性水不溶性高分子と均質に混合する工程と、b前記工程aで得られた結果物溶液から非水性溶媒を除去して、微小粒子を得る工程と、を含む生理活性ペプチド含有微小粒子の製造方法が提供される。本発明の微小粒子製造方法で使用可能な非水性溶媒としては、これらに特に制限されないが、塩化メチレン、酢酸エチル、クロロホルム、アセトン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロイソプロパノールなどの有機溶媒及びこれらの混合物が挙げられる。生分解性水不溶性高分子は、非水性溶媒に対して、例えば、5重量~30重量濃度、より具体的には10重量~20重量濃度に溶解させるが、この濃度が低過ぎると、過量の有機溶媒が使用され、その有機溶媒の除去が難しく、逆に、生分解性水不溶性高分子濃度が高過ぎると、工程上取扱いが難しく、後記する微細加工法で、その溶液をマイクロウェルに充填することが容易ではない。前記工程aでは、必要に応じて、均質な分散液又は溶液を作るために超音波処理を遂行してもよい。本発明の一具体例によれば、前記b溶媒除去及び微小粒子収得工程は、微細加工法として知らされた方法により遂行することができるAcharyaetAlJControlledReleaseVol141Issue3Pages314to319、韓国公開特許公報第1020107009002号。微細加工法に係る前記工程bは、b-1複数のマイクロウェルを有する水溶性マイクロテンプレートの前記マイクロウェルに、前記工程aで得られた結果物溶液を充填させる工程と、b-2前記マイクロウェルに充填された溶液から非水性溶媒を除去して、生分解性水不溶性高分子を固形化する工程と、b-3マイクロテンプレートから微小粒子を回収する工程と、を含む。前記水溶性マイクロテンプレートは公知の方法で製造してもよい。例えば、ゼラチン、ポリビニルアルコール、アガロース、ポリN-イソプロピルアクリルアミド、アルギネートなどの水溶性高分子の水溶液濃度は高分子によって異なるが、約1~80重量を製造し、製造された親水性高分子水溶液を、マイクロ構造物即ち、マイクロウェルを有するように作製されたシリコンウエハーに塗布した後、固化して、多数のマイクロウェルを有したテンプレートを製造する。このように作製されたマイクロテンプレートのマイクロウェルは、3次元構造物であり、直径は約1~200μm、高さは約1~200μmであってもよく、より具体的に、直径は約20~100μm、高さは約20~100μm、さらに具体的に直径は約30~50μm、高さは約30~50μmであってもよい。ゼラチン水溶液の場合、ゼラチン20~40重量水溶液を用いて、ポリビニルアルコール溶液は5~10重量水溶液又はエタノール/水混合溶媒の溶液を使用してもよい。前記工程b-1では、このように作製されたマイクロテンプレート例えば、横4cm、縦6cmの長方形に、前記工程aで得られた結果物溶液又は分散液を塗布することによって、テンプレートのマイクロウェル内に溶液を充填させる。前記工程b-2では、充填された溶液から非水性溶媒を除去して、生分解性水不溶性高分子を固形化させる。溶液充填されたマイクロテンプレートを室温に放置し、非水性溶媒が揮発されるようにしてもよく、代案として、減圧条件下に置いて非水性溶媒を除去してもよい。溶液の固形化は、室温で行われてもよく、低温で行われてもよい。前記工程b-3では、固形化された物質が充填されたマイクロウェルを有したマイクロテンプレートを水性媒体例えば、水に加え、水溶性マイクロテンプレートを溶かすことにより微小粒子を回収する。このような微細加工法を用いれば、均一な大きさの微粒子を得ることができ、過量の有機溶媒が残存する可能性が除去される。また、微粒子回収時、過量の水を使用する必要がないので、廃水の多量発生を防ぐのが可能である。本発明の他の具体例によれば、前記b溶媒除去及び微小粒子収得工程は、乳化蒸発法として知らされた方法により遂行されていてもよい。乳化蒸発法に係る前記工程bは、b-i前記工程aで得られた結果物溶液を水溶性高分子水溶液に、界面活性剤の存在下に滴加及び撹拌し、非水性溶媒を除去して、微小粒子を収得する工程を含む。前記水溶性高分子水溶液としては、例えば、ゼラチン、ポリビニルアルコール、アガロース、ポリN-イソプロピルアクリルアミド、アルギネートなどの水溶性高分子の水溶液濃度は高分子によって異なるが、約01~10重量が使用可能であり、ポリビニルアルコール0.1~5重量水溶液が好ましい。前記界面活性剤は、工程aで得られた結果物溶液内に含まれていてもよく、水溶性高分子水溶液内に含まれていてもよい。このような乳化蒸発法では、有機溶媒上の高分子が水相で分散される過程で有機溶媒が抽出又は蒸発などの過程で除去されることによって、高分子の溶解度が減少し、固形化され、結果的に微小粒子が形成される。本発明の微小粒子製造方法は、前記工程b以降に、得られた微小粒子を洗浄する工程をさらに含んでいてもよい。このような後洗浄工程では水などを使用して、これを通して得られた微小粒子から不純物及び表面に位置する過量のペプチドを除去することができる。また、前記洗浄工程以後に、洗浄された微小粒子を凍結乾燥、真空乾燥などの方法で乾燥する工程をさらに含んでいてもよい。このような乾燥を通して水分及び残存する可能性のある有機溶媒をさらに除去することができる。<ペプチド薬物の薬剤学的組成物>以上で説明した本発明の微小粒子は、例えば、投与後、一定期間、好ましくは少なくとも数日から数週又は数ヶ月間、生体内で生理活性ペプチドを持続的に放出することができる。本発明の微小粒子は、例えば、注射及び/又は皮下、筋肉内、腹腔内又は皮内移植、及び粘膜内の投与による送達経路により、対象者体内の目的とする部位へ分散、送達又は適用できる。例えば、本発明の微小粒子を注射溶液等の分散媒に均一に懸濁させて投与してもよい。従って、本発明のさらに別の側面によれば、本発明の生理活性ペプチド含有微小粒子及び薬剤学的に許容しうるキャリアを含む薬剤学的組成物が提供される。本発明の薬剤学的組成物には、目的とする剤形に応じて、公知された通常の薬剤学的に許容しうるキャリアから適宜選択されたものを使用してもよい。薬剤学的に許容しうるキャリアとして注射用精製水、増粘剤、等張化剤、界面活性剤を含み、必要により、緩衝化剤を含んでもよい。例えば、注射用精製水にカルボキシメチルセルロースナトリウム3~5、0.9w/vの塩化ナトリウム、0.1~0.5のポリソルベート20などを加えて調製する。調製されたキャリアの粘度は室温で20~100cpであってもよい。本発明の薬剤学的組成物に含まれる生理活性ペプチドには、前述のように、薬物として知らされた水溶性生理活性ペプチド及びこれらの薬剤学的に許容しうる塩が制限なく使用されてもよく、その具体的な例示も前述の通りである。従って、本発明の薬剤学的組成物が有効に治療及び/又は予防しうる疾患の種類は、使われた生理活性ペプチドによって決まる。例えば、生理活性ペプチドとしてLHRH同族体中の作用薬を含む場合、性ホルモンであるテストステロン、エストロゲンの分泌を抑制することによって、ホルモン反応性で進む前立腺癌、乳癌、子宮内膜症などで治療及び/又は予防効果を示すことができる。以下では、本発明の内容を、実施例を参照しながら、より具体的に説明する。但し、下記実施例は本発明の理解のために提示されるだけであり、これにより本発明の権利範囲が限定されるものと解釈すべきではない。実施例1~11:微細加工法による微小粒子の製造1酢酸ゴセレリンとポリ乳酸又はその誘導体のイオン性複合体及びポリラクチド-コ-グリコリドPLGAの分散液又は溶液の製造表1に示されたように、酢酸ゴセレリンを精製水に10mg/mLになるように溶解し、ポリ乳酸ナトリウム塩数平均分子量1,500Daを精製水に、それぞれ20、30、4mg/mLになるようにそれぞれ溶解した。ポリ乳酸ナトリウム塩は、公知された方法である韓国出願番号第2002-63955号の方法に従って製造した。前記水溶液を、それぞれ3mLずつ採取し、混合して全体6mLにした。前記混合物を24時間、凍結乾燥した。生分解性水不溶性高分子としてポリラクチド-コ-グリコリドPLGA7525DLG4ELakeshoreBiomaterials社製を下記表1に示した量で、ガラス製の薬瓶に入れ、塩化メチレンを加え、7525DLG4E濃度が20重量になるように溶解した。これに、前記用意した凍結乾燥物を加え、混合して、完全に溶解するか、均質に分散させた。2水溶性マイクロテンプレートの製造1L容器に微温精製水900gを入れ、撹拌しながらポリビニルアルコール100gをゆっくり加えた。前記溶液を40~50°Cに保持しながら撹拌し、ポリビニルアルコールを完全に溶解して、10ポリビニルアルコール水溶液を製造した。前記ポリビニルアルコール水溶液100gとエタノール100gを混合し、40~50°Cで2~3時間放置して、均質な5PVA溶液を製造した。3次元マイクロ構造物マイクロウェルを有したシリコンウエハー直径7cmに、予め製造した5PVA溶液4mLを注ぎ、平に展開した後、60°Cオーブンで30分間乾燥した。乾燥されたPVAをシリコンウエハーから分離し、マイクロテンプレートを準備した。前記テンプレートは直径7cmの円盤形態であり、マイクロウェルの直径と高さはそれぞれ50μmであった。3マイクロテンプレートにペプチド含有溶液の塗布マイクロテンプレートをガラス板に固定し、1で製造した酢酸ゴセレリンイオン結合複合体と生分解性水不溶性高分子の混合液150μLをマイクロテンプレート上に加え、5~10回繰り返して、一直線に塗布した。4溶媒の除去及び微小粒子回収前記3の結果、得られたマイクロテンプレートを室温に4~5時間放置して、塩化メチレンを揮発させた。次いで、このマイクロテンプレートを微温精製水35~45°C50mLに入れ、30分間振とうしながら、水溶性テンプレートを構成しているポリビニルアルコールを溶解した後、100μmの篩と30μmの篩を利用して、微粒子サイズよって分離した。粒径が30μm~100μm間に分布するものを回収し、遠心分離機用チューブに入れて、微温精製水を加え、2~3回洗浄した。これを遠心分離して、24時間凍結乾燥した。実施例12:乳化蒸発法による微小粒子の製造表2に示されたように、酢酸ゴセレリンを精製水に10mg/mLになるように溶解し、ポリ乳酸ナトリウム塩数平均分子量1500Daを精製水に30mg/mLになるようにそれぞれ溶解した。前記各水溶液を全体6mLになるように1:1重量比で混合し、沈澱物を形成した後、24時間凍結乾燥した。生分解性水不溶性高分子として、ポリラクチド-コ-グリコリドPLGA7525DLG4ELakeshoreBiomaterials社製を表2に示されるような量でガラス製の薬瓶に入れ、塩化メチレンを加え、7525DLG4E濃度が20重量になるように溶解した。ここに、前記酢酸ゴセレリン含有凍結乾燥物と界面活性剤tween805.0mgを加え、激烈に撹拌し、溶解又は分散させて均質液を製造した。前記均質液を室温で0.5ポリビニルアルコール水溶液500mLにゆっくり滴下しながら、ミキサーを利用して20分間激しく撹拌した。撹拌速度を下げ、40°Cまで上昇させ、1時間添加された有機溶媒を除去した。遠心分離し、微小粒子を回収し、200mLの微温精製水を加え、洗浄し、更に遠心分離して最終微小粒子を得た。比較例1~3:酢酸ゴセレリンとPLGAを用いた微小粒子の製造微細加工法1酢酸ゴセレリンとPLGAの分散液又は溶液の製造表3に示されたように、酢酸ゴセレリン30mgと生分解性高分子として、ポリラクチド-コ-グリコリドPLGA7525DLG4ELakeshoreBiomaterials社製をそれぞれ1400、710、330mgずつ採取し、それぞれガラス製の薬瓶に入れ、塩化メチレンを加えて、7525DLG4E濃度が20重量になるように溶解した。2マイクロテンプレートにペプチド含有溶液塗布及び微小粒子の回収実施例1~11で用いたものと同様のマイクロテンプレートをガラス板に固定し、1で製造された酢酸ゴセレリンと生分解性高分子の混合液150μLをマイクロテンプレート上に一直線に塗布した。前記塗布を5~10回繰り返しした後、室温に4~5時間放置し、塩化メチレンを揮発させた。以降、実施例1~11と同様にして、微小粒子を回収した。比較例4:酢酸ゴセレリンとPLGAを用いた微小粒子の製造乳化蒸発法微温精製水に酢酸ゴセレリン30mg/0.3mLになるように溶解して、水相を製造した。生分解性高分子として、ポリラクチド-コ-グリコリドPLGA7525DLG4ELakeshoreBiomaterials社製を1,250mg、界面活性剤としてTween805mg及び塩化メチレン5mLを混合し、激しく撹拌して、透明に溶解した。前記溶液を酢酸ゴセレリンが溶解されている水相に添加し、激しく撹拌して、エマルジョンを形成した。前記エマルジョンを室温で0.5ポリビニルアルコール水溶液500mLにゆっくり滴下しながら、ミキサーを利用して20分間激しく撹拌した。撹拌速度を下げ、温度を40°Cまで上昇させて、1時間添加された有機溶媒を除去した。遠心分離し、微小粒子を回収し、200mLの微温精製水を加え、洗浄し、更に遠心分離して、最終微小粒子を得た。実験例1:微小粒子の形態前記製造された微小粒子の表面を観察するために、実施例9、比較例3及び4のそれぞれの微粒子約10mgをアルミニウムスタブに固定し、真空度01torr及び高電圧10Kv下で、3分間白金コーティングをした後、SEMに取り付け、イメージ分析プログラムを用いて微粒子の表面を観察した。これらの微小粒子のSEM写真を図1~3にそれぞれ示した。実施例9の場合、比較例3より粒子の表面が均質で、多孔性が比較的小さいことを確認することができた。また、比較例4の場合、実施例9に比べて粒径分布が非常に広いことが確認された。実験例2:微小粒子中のゴセレリン封入率実施例及び比較例それぞれの微小粒子約10mgに、塩化メチレン2mLを加えて完全に溶解した。ここに、0.1Mアセテート緩衝液pH4.08mLを加え、10分間振とうしながら、ゴセレリンが水溶液層に移行するようにし、遠心分離して水溶液層を取った。水溶液層を0.45μmシリンジフィルタでろ過した後、HPLCでゴセレリンの含量を測定し、その結果を表4に示した。カラムはCAPCELLPAKC18内径2.0mm、長さ15cmを使用した。UV検出は波長230nm、注入量は20μL、移動相流速は0.2mL/分とした。移動相は0.1TFAが含有された水aと0.1TFAが含有されたアセトニトリルbを使用しており、溶媒の割合はb溶媒が30分間、0から65になるように変化させた。前記表4に示されるように、比較例1~4はいずれも本願実施例より封入率が低かっただけでなく、比較例1から比較例3にかけて酢酸ゴセレリンの初期投入量を増加させても微粒子に封入されるゴセレリン量を全体微粒子重量に対して、1以上に増加させるのが困難であった。実験例3:微小粒子のInvitro長期放出試験実施例1、2、及び9、そして比較例3で製造された微小粒子50mgずつを採取して試験管に入れ、50mLのpH7.4の酸緩衝液を入れ、37°Cにセッティングされた撹拌機に保存しながら、6時間、1、3、5、7、14、21及び28日目に上清を取り、HPLCでゴセレリンの放出量を測定した。測定結果を図4に示した。図4に示されるように、本願実施例の微小粒子が比較例に比べて、低減された初期薬物放出量を示し、長期持続放出性に優れていたので、徐放性製剤として比較例に比べて際立って有利であることを確認した。"