"エンド-3-2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物である化合物。エンド-3-2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物である化合物。請求項1記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。請求項2記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。エンド-3-2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。エンド-3-2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む吸入用医薬組成物。エンド-3-2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む吸入用医薬組成物。種々の病態の治療のための抗-ムスカリン性受容体療法の使用を支持する大きな証拠にもかかわらず、臨床上使用されている抗-ムスカリン性化合物は、比較的少数である。かくして、M3mAChRsにて阻害をもたらすことができる新規な化合物に対する要望が依然としてある。M3mAChRsの刺激増加に関連する状態、例えば、喘息、COPD、IBDおよび尿失禁は、mAChR結合の阻害剤である化合物によって利益を得るであろう。本発明は、アセチルコリンがM3mAChRに結合するムスカリン性アセチルコリン受容体mAChR媒介性疾患の治療法であって、有効量の式Iまたは式IIの化合物[R2およびR3が2-チオフェンであって、R4が-OCOCH3である式IIの化合物を除く]またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。本発明は、また、有効量の式Iまたは式IIの化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、その必要のある哺乳動物においてアセチルコリンのその受容体への結合を阻害する方法に関する。本発明は、また、式Iまたは式IIの新規な化合物、および式Iまたは式IIの化合物および医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明において有用な式Iまたは式IIの化合物は、構造式[式中:指し示されるH原子はエキソ位にあり;R1-は、N原子の正電荷に結合するアニオンを示し、R1-は、限定するものではないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩であってもよく;R2およびR3は、独立して、直鎖または分枝鎖低級アルキル基好ましくは、1~6個の炭素原子を有する、シクロアルキル基5~6個の炭素原子を有する、シクロアルキル-アルキル6~10個の炭素原子を有する、ヘテロシクロアルキル5~6個の炭素原子およびヘテロ原子としてのNまたはOを有する、ヘテロシクロアルキル-アルキル6~10個の炭素原子およびヘテロ原子としてのNまたはOを有する、アリール、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;R4は、C1-C6アルキル、C3-C12シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルキルC3-C12シクロアルキル、C1-C6アルキルC3-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル-アリール、C1-C6アルキル-ヘテロアリール、-OR5、-CH2OR5、-CH2OH、-CN、-CF3、-CH2OCOR6、-CO2R7、-CH2NH2、-CH2NR7SO2R5、-SO2NR7R8、-CONR7R8、-CH2NR8COR6、-CH2NR8SO2R6、-CH2NR8CO2R5、-CH2NR8CONHR7からなる群から選択され;R5は、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルC3-C12シクロアルキル、C1-C6アルキルC3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルキル-アリール、C1-C6アルキル-ヘテロアリールからなる群から選択され;R6は、C1-C6アルキル、C3-C12シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルキルC3-C12シクロアルキル、C1-C6アルキルC3-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6アルキル-アリール、C1-C6アルキル-ヘテロアリールからなる群から選択され;R7およびR8は、独立して、H、C1-C6アルキル、C3-C12シクロアルキル、C3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルキルC3-C12シクロアルキル、C1-C6アルキルC3-C7ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルキル-アリールおよびC1-C6アルキル-ヘテロアリールからなる群から選択される]によって示される。適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、無機酸および有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸の塩基性塩を包含する。さらに、式Iまたは式IIの化合物の医薬上許容される塩は、また、医薬上許容されるカチオンと共に形成されてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは、当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第4アンモニウムカチオンを包含する。本明細書で使用される場合、下記の用語は以下に示すとおりである。ハロ-全ハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード。C1-10アルキルまたはアルキル-鎖長が限定されないかぎり、1~10個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の両方の基であり、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル等を包含する。シクロアルキルは、本明細書で使用される場合、好ましくは3~8個の炭素原子からなる、環状基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。アルケニルは、本明細書中で使用される場合、全ての事象において、鎖長が限定されないかぎり、2-10個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、限定するものではないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル等を包含する。アリール-フェニルおよびナフチル。ヘテロアリールそれ自体あるいはヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアルキル等のいずれかの組み合わせで-1以上の環がN、OまたはSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する5-10員の芳香環系、例えば、限定するものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンゾイミダゾール。複素環それ自体あるいは複素環式アルキル等のいずれかの組み合わせで-1以上の環がN、OまたはSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和4-10員環系、例えば、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モノホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンまたはイミダゾリジン。さらに、硫黄がスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい。アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルまたは複素環式アルキルは、別記しないかぎり、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるとおりのアリール、ヘテロアリールまたは複素環基に結合した上記のとおりのC1-10アルキルを意味する。スルフィニル-対応するスルフィドの酸化物SO。チオなる語は、スルフィドを示し、スルホニルなる語は、完全に酸化されたSO2基を示す。2つのR1基または2つのY基が一緒になって、5または6員の飽和または不飽和環を形成していてもよいは、本明細書中で使用される場合、芳香環系、例えば、ナフタレンの形成を意味し、または6員の部分飽和もしくは不飽和環、例えば、C6シクロアルケニル、すなわち、ヘキセン、またはC5シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテンに結合しているフェニル基である。本発明において有用な好ましい化合物は:エンド-3-2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル;エンド-8-メチル-3-2,2,2-トリフェニル-エチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピオン酸;エンド-3-2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;エンド-3-2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール;N-ベンジル-3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;エンド-3-2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;1-ベンジル-3-[3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;1-エチル-3-[3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;N-[3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセトアミド;N-[3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド;3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル;エンド-3-2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;N-[3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド;[3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;N-[3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド;およびエンド-3-{2,2-ジフェニル-3-[1-フェニル-メタノイル-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物を包含する。本発明において有用なより好ましい化合物は:エンド-3-2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;エンド-3-2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;エンド-3-2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物;エンド-3-2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;エンド-3-2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物;およびエンド-3-{2,2-ジフェニル-3-[1-フェニル-メタノイル-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物を包含する。製法調製式Iおよび式IIの化合物は、合成手法そのいくつかは、下記のスキームにおいて示されるを応用することによって得られうる。これらのスキームに提供される合成は、種々の異なるR1、R2、R3およびR4を有する式Iおよび式IIの化合物の製造に応用可能であり、それらは、本明細書中で概説される反応と一致するように、適当に保護された置換基を用いて反応させる。この場合、その後の脱保護により、一般に開示される性質の化合物が得られる。式IIの化合物のみを用いていくつかのスキームを示すが、これは、単なる例示目的にすぎない。一般的な製法をスキームIに示す。該合成は、化合物1を用いて開始した。水素化アルミニウムリチウムLAHを用いる還元により、アルコール2を得た。ヨウ素での置換により、3を提供した。HCR2R3R4由来のアニオンとのカップリング反応が化合物4をもたらし、それは容易にアンモニウム塩5に変換された。スキームI式IIの化合物をもたらすより特異的な製法をスキームIIにおいて概説する。3を用いるエステルHCPh2CO2CH3のアルキル化により、化合物6を得た。6の加水分解は、酸7をもたらした。1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCCが該酸とアルコールR7OHとの縮合の媒介となり、次いで、エステル8をもたらした。当業者に周知の適当なアミドカップリング条件下、例えば、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDC.HClおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物HOBtの存在下、酸7とアミンR7R8NHとの縮合により、アミド9が提供された。6の還元がアルコール10をもたらした。酸クロリドR6COClまたは酸R6CO2Hと10の反応により、エステル11を得た。次いで、適当な試薬、例えば、R5Brを用いる10のアルキル化が12をもたらした。6、7、8、9、10、11および12に類似の構造を有する化合物は、適当な反応試薬、例えば、MeBrおよびMeIとの反応によって、対応するアンモニウム塩に変換されたスキーム中には示されない。適当な保護および脱保護方法が、いくつかの調製手順において利用された。スキームII式IIの化合物をもたらすより特異的な製法をスキームIIIに概説する。3を用いるHCPh2CNのアルキル化により、ニトリル13が提供された。塩基性条件例えば、NaOHおよびH2O2または酸性条件例えば、H2SO4下における13の加水分解により、アミド14を得た。13の還元は、アミン15をもたらし、それは都合良く、アミド16、カルバミド17、スルホンアミド18および尿素19に変換された。アルデヒドR8CHOと15の縮合、次いで、NaBHOAc3を用いる還元により、アミン20を得、それは容易にアミド21、カルバミド22、尿素23およびスルホンアミド24に変換された。13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23および24に類似の構造を有する化合物は、適当な反応試薬、例えば、MeBrおよびMeIとの反応によって、対応するアンモニウム塩に変換されたスキーム中には示されない。適当な保護および脱保護方法が、いくつかの調製手順において利用された。スキームIII式IIの化合物をもたらすより特異的な製法をスキームIVに概説する。R5Brを用いる25のアルキル化により、26を得た。ローソン試薬と25の反応により、27を得た。SO2Cl2およびKNO3を用いる27の酸化により、28を得、それを29またはスルホンアミド30のいずれかに変換した。26、27、29および30に類似の構造を有する化合物は、適当な反応試薬、例えば、MeBrおよびMeIとの反応によって、対応するアンモニウム塩に変換されたスキーム中には示されない。適当な保護および脱保護方法が、いくつかの調製手順において利用された。スキームIV合成例下記の実施例は、本発明の例示として提供するのであって、何ら限定するものではない。実施例1エンド-3-2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物2-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-1,1-ジチオフェン-2-イル-エタノールUS2800481にしたがって調製された212mg,0.64mmolの5mLメチルレンクロリドおよびヨードメタン0.40mL,6.4mmol中溶液に、50水性水酸化カリウム0.25mL,3.2mmolおよび塩化テトラブチルアンモニウム5mg,3molを加えた。反応混合物を5日間熱還流した。毎日、さらに0.2mLのヨードメタンおよび0.1mLの水酸化カリウムを加えた。完了した後、反応混合物を室温に冷却し、メチレンクロリドで希釈し、水で洗浄した。水層をメチレンクロリドで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生産物をメチレンクロリド/酢酸エチルから再結晶化して、109mgの標題化合物を得た。LCMSESm/z362M実施例23-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル2aエンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-メタノールの調製エンド-3-ヒドロキシメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸1,1-ジメチルエチル0.50g,2.05mmolおよびLiAlH46.16mL,THF中1.0M,6.16mmolの混合物をマイクロ波反応器中、80°Cで60分間加熱した。次いで、該溶液を飽和Na2SO4溶液と混合し、セライトでろ過し、濃縮して、標題化合物を得た0.31g,97。LCMSESm/z156MH;1H-NMRCDCl3δ1.28s,1H,1.59m,4H,1.90m,1H,2.13m,4H,2.32s,3H,3.17s,2H,3.59d,2H2bエンド-3-ヨードメチル-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンの調製ヨウ素6.67g,25.8mmolおよびエンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-メタノール2.0g,12.9mmolのCH2Cl2120mL中溶液をPPh3樹脂上,8.6g,3mmol/g,25.8mmolと混合した。得られた混合物を17時間攪拌し、ろ過し、濃縮して、標題化合物を得た2.63g,77。LCMSESm/z266MH;1H-NMRCDCl3δ2.05m,4H,2.39m,3H,2.79d,3H,2.98m,2H,3.45d,2H,3.81s,2H2c3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピオニトリルの調製エンド-3-ヨードメチル-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン1.06g,4.0mmolおよびPh2CHCN2.32g,12.0mmolのDMF20mL中溶液をNaH0.288g,12.0mmolと混合した。得られた混合物を室温で60分間攪拌した。次いで、ろ過および逆相HPLCGilsonによる精製により、標題化合物を得た1.16g,93。LCMSESm/z331MH;1H-NMRCDCl3δ1.64m,2H,2.14m,1H,2.26m,2H,2.34m,2H,2.52m,2H,2.75m,5H,3.83s,2H,7.39d,10H実施例3エンド-8-メチル-3-2,2,2-トリフェニル-エチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタントリフェニルメタン0.276g,1.13mmolのTHF0.5mL中溶液をn-BuLi0.706mL,ヘキサン中1.6M,1.13mmolと混合した。該溶液を10分間攪拌し、エンド-3-ヨードメチル-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン100mg,0.377mmolのDMF1.0mL中溶液を加えた。該混合物を室温で60分間攪拌し、H2O0.1mLと混合し、濃縮し、ろ過した。次いで、逆相HPLCGilsonによる精製により、標題化合物を得た23.8mg,17。LCMSESm/z382MH;1H-NMRCDCl3δ1.07d,2H,2.12m,1H,2.22m,4H,2.31m,2H,2.65d,3H,2.97d,2H,3.63s,2H,7.21m,3H,7.30d,12H実施例43-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル53mg,0.16mmolのCH2Cl20.25mL中溶液をH2SO40.28mL,96と混合し、40°Cで30時間攪拌した。次いで、該混合物を氷に注ぎ入れ、NH3.H2Oで中和し、EtOAcで抽出し、濃縮した。得られた残渣をDMSO中に溶解し、ろ過した。逆相HPLCGilsonによる精製により、標題化合物を得た17.2mg,30。MSESm/z347MH;1H-NMRCDCl3δ1.31d,2H,1.98m,1H,2.28m,4H,2.39m,2H,2.67d,3H,2.79d,2H,3.66s,2H,5.82s,br,1H,6.88s,br,1H,7.37m,10H実施例53-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピオン酸2-[3-エンド-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-1,1-ジフェニルエタノール100mg,1.56mmolのHCOOH0.25mL中溶液に、0°Cにて、H2SO42.73mL,90を迅速に加えた。すぐに該反応バイアルに蓋をし、冷蔵庫中、-20°Cで7日間保管した。該溶液を氷に注ぎ入れ、NH3.H2Oで中和し、EtOAcで抽出し、濃縮した。得られた残渣をDMSO中に溶解し、ろ過した。次いで、逆相HPLCGilsonによる精製により、標題化合物を得た52mg,48。LCMSESm/z350MH;1H-NMRMeODδ1.39d,2H,1.86m,1H,1.97m,2H,2.30m,4H,2.69s,3H,2.84d,2H,3.69s,2H,7.28m,2H,7.36m,8H実施例6エンド-3-2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル310mg,0.938mmolのアセトン6.0mL中溶液をMeBr4.69mL,t-BuOMe中2.0M,9.38mmolと混合した。得られた混合物を室温で60分間攪拌し、ろ過した。固体をアセトン2x3mLで洗浄して、標題化合物を得た333mg,83。LCMSESm/z345M;1H-NMRMeODδ1.82d,2H,2.17m,1H,2.35m,2H,2.49m,4H,3.01d,2H,3.07s,3H,3.10s,3H,3.79s,2H,7.36m,2H,7.43m,4H,7.49m,4H実施例7エンド-3-2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル26.5mg,0.080mmolのCH2Cl20.5mLおよびMeCN0.5mL中溶液をMeI0.125mL,2.00mmolと混合した。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、DMSO0.3mLで希釈し、濃縮した。次いで、逆相HPLCGilsonによる精製により、標題化合物を得た22.9mg,60。LCMSESm/z345M;1H-NMRCDCl3δ1.83d,2H,2.17m,1H,2.35m,2H,2.49m,4H,3.01d,2H,3.07s,3H,3.10s,3H,3.79s,2H,7.36m,2H,7.43m,4H,7.49m,4H実施例83-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピオン酸42.5mg,0.122mmolおよびLiAlH40.488mL,THF中1.0M,0.488mmolの混合物をマイクロ波反応器中、100°Cで1時間加熱した。それを飽和Na2SO4溶液で希釈し、セライトによってろ過し、濃縮した。得られた残渣をDMSO中に溶解し、ろ過した。次いで、逆相HPLCGilsonによる精製により、標題化合物を得た29.1mg,71。LCMSESm/z336MH;1H-NMRCDCl3δ1.40d,2H,1.92m,1H,2.29m,6H,2.59m,2H,2.68d,3H,3.72s,2H,4.16s,2H,7.13m,3H,7.30m,7H実施例9N-ベンジル-3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピオン酸82.0mg,0.235mmolのCH2Cl23.0mL中溶液をPhCH2NH228.2μL,0.258mmol、EDC49.5mg,0.258mmol、HOBt3.2mg,0.024mmolおよびCH3CH23N0.232mL,1.65mmolと混合した。該混合物を室温で60時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣をDMSO中に溶解し、ろ過した。次いで、逆相HPLCGilsonによる精製により、標題化合物を得た29.8mg,30。LCMSESm/z439MH;1H-NMRCDCl3δ1.34d,2H,1.96m,1H,2.23m,2H,2.38m,4H,2.63d,3H,2.83d,2H,3.66s,2H,4.41d,2H,6.93m,2H,7.22m,3H,7.38m,10H実施例10エンド-3-2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物標題化合物は、3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピオンアミドから、実施例7の手法にしたがって調製された33収率。LCMSESm/z363M;1H-NMRCDCl3δ1.49d,2H,1.95m,1H,2.25m,2H,2.42m,4H,2.84d,2H,3.17s,3H,3.23s,3H,3.93s,2H,5.65s,1H,5.91s,1H,7.39m,10H実施例111-ベンジル-3-[3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素11a3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピルアミン3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル250mg,0.758mmolのTHF2.5mL中溶液を0°Cにて、BH32.53mL,THF中1.5M,3.79mmolと混合した。該混合物を室温で20時間攪拌し、H2O1.0mLで希釈した。次いで、該溶液をK2CO30.1gと混合し、室温で1時間攪拌した。有機層を分離し、水性部分をEtOAc2x3mLで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。逆相HPLCGilsonによる精製により、標題化合物を得た159mg,63。LCMSESm/z335MH;1H-NMRMeODδ1.35d,2H,2.01m,3H,2.34s,4H,2.55s,2H,2.68s,3H,3.73m,5H,7.26m,4H,7.33m,2H,7.43m,4H11b1-ベンジル-3-[3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピルアミン50.0mg,0.149mmolのCH2Cl22.0mL中溶液をPhCH2NCO20.4μL,0.164mmolおよびCH3CH23N62.8μL,0.447mmolと混合した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮した。次いで、逆相HPLCGilsonによる精製により、標題化合物を得た13.0mg,19。LCMSESm/z468MH;1H-NMRMeODδ1.24d,2H,1.94m,3H,2.25m,4H,2.49d,2H,2.67s,3H,3.62s,2H,3.97s,2H,4.23s,2H,7.22m,6H,7.33m,4H実施例121-エチル-3-[3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素標題化合物は、3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピルアミンおよびCH3CH2NCOから、実施例11の手法にしたがって調製された45収率。LCMSESm/z406MH;1H-NMRMeODδ1.03t,3H,1.33d,2H,1.94m,3H,2.25m,4H,2.55d,2H,2.67s,3H,3.07q,2H,3.68s,2H,3.94s,2H,7.24m,6H,7.34m,4H実施例13N-[3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセトアミド3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピルアミン33.4mg,0.10mmolのCH2Cl20.5mL中溶液をAc2O18.9μL,0.20mmolおよびピリジン16.2μL,0.20mmolと混合した。該混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮した。次いで、逆相HPLCGilsonによる精製により、標題化合物を得た10.7mg,29。LCMSESm/z377MH;1H-NMRMeODδ1.26d,2H,1.82s,3H,1.96m,3H,2.26s,4H,2.53d,2H,2.67s,3H,3.66s,2H,4.00s,2H,7.24m,6H,7.33m,4H実施例14N-[3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド標題化合物は、3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピルアミンおよびPhCO2Oから、実施例13の手法にしたがって調製された8収率。LCMSESm/z439MH;1H-NMRMeODδ1.28d,2H,2.00m,3H,2.24s,4H,2.59d,2H,2.67s,3H,3.65s,2H,4.21s,2H,7.31m,6H,7.39m,6H,7.50m,3H実施例153-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル標題化合物は、エンド-3-ヨードメチル-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンおよび2,2-ジ-チオフェン-2-イル-アセトニトリルから実施例2Cの手法にしたがって調製された34収率。LCMSESm/z343MH;1H-NMRCDCl3δ1.79m,2H,2.21m,2H,2.33m,2H,2.62m,2H,2.73m,4H,3.80m,2H,4.35s,2H,7.02m,2H,7.23m,2H,7.37m,2H実施例16エンド-3-2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨウ化物標題化合物は、3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリルから、実施例7の手法にしたがって調製された43。LCMSESm/z345M;1H-NMRCDCl3δ1.82d,2H,2.35m,2H,2.23m,3H,2.58m,4H,2.82m,2H,3.37s,6H,4.25s,2H,7.02m,2H,7.24m,2H,7.36m,2H実施例17N-[3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピルアミン67.0mg,0.20mmolのCH2Cl22.0mL中溶液をPhSO2Cl28.2μL,0.22mmolおよびCH3CH23N84.3μL,0.60mmolと混合した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮した。次いで、逆相HPLCGilsonによる精製により、標題化合物を得た51.5mg,54。LCMSESm/z475MH;1H-NMRMeODδ1.39d,2H,2.01m,3H,2.30s,4H,2.69s,5H,3.60s,2H,3.68s,2H,7.12m,4H,7.27m,6H,7.55m,2H,7.63m,1H,7.78m,2H実施例18[3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピルアミン50.0mg,0.149mmolのCH2Cl24.0mL中溶液に、ClSO2NCO31.2μL,0.358mmolを加えた。該混合物を室温で2日間攪拌し、濃縮した。次いで、逆相HPLCGilsonによる精製により、標題化合物を得た21.6mg,38。LCMSESm/z378MH;1H-NMRMeODδ1.33d,2H,2.01m,3H,2.29s,4H,2.57m,2H,2.68s,3H,3.69s,2H,4.01s,2H,7.25m,6H,7.34m,4H実施例19N-[3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド標題化合物は、3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピルアミンおよびMeSO2Clから、実施例17の手法にしたがって調製された28収率。LCMSESm/z413MH;1H-NMRMeODδ1.39d,2H,1.97m,3H,2.30s,4H,2.68s,3H,2.76s,3H,3.68s,2H,3.84s,2H,7.23s,6H,7.33s,4H実施例20エンド-3-{2,2-ジフェニル-3-[1-フェニル-メタノイル-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタン臭化物N-[3-エンド-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド29mg,0.0683mmolのCH2Cl20.5mLおよびアセトン0.5mL中溶液をMeBr0.342mL,t-ブチルメチルエーテル中2.0M,0.683mmolと混合した。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、濃縮した。次いで、逆相HPLCGilsonによる精製により、標題化合物を得た19.6mg,64。LCMSESm/z453M;1H-NMRMeODδ1.20d,2H,2.32m,7H,2.65d,2H,2.98s,3H,3.02s,3H,3.60s,2H,4.22s,2H,7.30m,6H,7.39m,6H,7.50s,3H生物学的実施例本発明のM3mAChRにおける化合物の阻害効果は、下記のインビトロおよびインビボアッセイによって決定される。カルシウム動員による受容体活性化の阻害の分析CHO細胞に発現されたmAChRsの刺激を、以前に記載されたように10、受容体活性化カルシウム動員をモニターすることによって分析した。M3mAChRsを安定に発現しているCHO細胞を96ウェル黒壁/透明底プレート中に置いた。18~24時間後、培地を吸引し、100μlの負荷培地アール塩、0.1RIA-等級BSASigma,St.LouisMOおよび4μMFluo-3-アセトキシメチルエステル蛍光インジケーター色素Fluo-3AM,MolecularProbes,Eugene,ORを含有するEMEMで置換し、37°Cで1時間インキュベートした。次いで、該色素含有培地を吸引し、新しい培地Fluo-3AMを含有しないで置換し、細胞を37°Cで10分間インキュベートした。次いで、細胞を3回洗浄し、100μlのアッセイバッファー0.1ゼラチンSigma、120mMNaCl、4.6mMKCl、1mMKH2PO4、25mMNaHCO3、1.0mMCaCl2、1.1mMMgCl2、11mMグルコース、20mMHEPESpH7.4中、37°Cで10分間インキュベートした。50μlの化合物該アッセイ中、最終で1x10-11-1x10-5Mを加え、プレートを37°Cで10分間インキュベートした。次いで、プレートを、色素負荷された細胞が6ワットアルゴンレーザーからの励起光488nmに曝露される蛍光強度プレートリーダーFLIPR,MolecularProbes中に置いた。0.1BSAを含有するバッファー中で調製された50μlのアセチルコリン0.1-10nM最終を50μl/秒の速度で添加することによって、細胞を活性化した。細胞質カルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員は、566nm発光強度の変化として測定された。発光強度の変化は、直接、細胞質カルシウムレベルに関係する11。全96ウェル由来の発光した蛍光は、冷却CCDカメラを用いて同時に測定される。毎秒、データポイントを集める。次いで、GraphPadPRISMソフトウェアを用いて、該データをプロットおよび分析した。メタコリン誘導性気管支収縮メタコリンに対する気道応答は、覚醒非拘束BalbCマウス各群n=6におて決定された。気圧プレスチモグラフィーを用いて、メタコリンでの気管支攻撃の間に起こる気道抵抗の変化に相関することが示されている12小休止の増加enhancedpausePenhを測定した測定単位なし。マウスを50μlのビヒクル10DMSO中における50μlの化合物0.003-10μg/マウスの鼻腔内投与によって前処理し、次いで、プレスチモグラフィーチャンバー中に置いた。該チャンバー中では一度、該マウスを10分間平衡化した後、5分間、ベースラインPenh測定を行った。次いで、マウスをメタコリンのエーロゾル10mg/mlで2分間攻撃した。Penhは、メタコリンエーロゾルの開始時に始めて、その後5分間続けて、7分間連続的に記録した。各マウスのデータは、GraphPadPRISMソフトウェアを用いることによって、分析およびプロットした。"