式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩。式中の記号は以下の意味を示す。A:アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル、R1~R3:それぞれ同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、O、又は低級アルキル、R4:H、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、O、又はシクロアルキル、R5:H、又は低級アルキル、L:単結合、低級アルキレン、O、S、NH、NR0、シクロアルキレン、又は置換されていてもよい低級アルキレン、B:OH、OR0、SR0、N2、R00OR0、CONH2、又はCO2R0、或いはそれぞれ置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール、R0:低級アルキル。R00:低級アルキレン。本発明の課題は、5HT5A受容体調節作用に基づく、認知症、統合失調症等の優れた治療又は予防剤を提供することにある。本発明者等は、5HT5A受容体調節作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、式Iで示される、イソキノリン環の1位に環基が結合し、7位にアミド基を有する結合基を介して更なる環基等が結合したイソキノリン誘導体が、強力な5HT5A受容体調節作用と、これに基づく優れた薬理作用を有することを見い出し、認知症、統合失調症等の治療又は予防薬として有用であることを知見して本発明を完成した。式Iの化合物は、イソキノリン環の1位に環基が結合し、7位にアミド基等の結合基を介して更なる環基等が結合することを特徴とするイソキノリンアミド誘導体である。式Iの化合物は、特許文献1~4に示す化合物と比較して、5HT5A受容体に対し、より優れたサブタイプ選択性を有することを特徴とする。即ち、本発明は、式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。式中の記号は以下の意味を示す。A:アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル、R1~R3:それぞれ同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、O、又は低級アルキル、R4:H、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、O、又はシクロアルキル、R5:H、又は低級アルキル、L:単結合、低級アルキレン、O、S、NH、NR0、SO2、シクロアルキレン、又は置換されていてもよい低級アルキレン、B:OH、OR0、SR0、N2、R00OR0、CONH2、又はCO2R0、或いはそれぞれ置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール、R0:低級アルキル、R00:低級アルキレン。式Iの化合物は、強力な5HT5A受容体調節作用と、これに基づく良好な薬理作用を有するという利点がある。本発明の医薬組成物は、5HT5A受容体の関与する疾患の治療又は予防、特に、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の治療又は予防に有用である。以下、本発明について詳述する。本明細書中、5HT5A受容体調節剤とは、内在性リガンドに拮抗することにより5HT5A受容体活性化を抑制する化合物5HT5A拮抗剤、並びに5HT5A受容体の活性化により作用を発現する化合物5HT5A作動剤の総称である。5HT5A受容体調節剤としては、例えば5HT5A拮抗剤が挙げられる。低級アルキルとは、直鎖または分枝状の、炭素数が1から6以後、C16と略すのアルキル基を意味し、具体的には、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、nペンチル、nヘキシル基等である。別の態様としては、C14アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル、又はプロピルである。低級アルキレンとは、上記低級アルキルから任意の水素原子を除去して形成される二価基の置換基を意味する。ある態様としてはメチレン、エチレン、プロピレン、又はトリメチレンであり、別の態様としてはメチレン、エチレン又はプロピレンであり、また別の態様としてはメチレン又はエチレンである。ハロゲンとは、F、Cl、Br、Iを意味する。ある態様としてはF又はClである。ハロゲノ低級アルキルとは、1以上のハロゲン、例えばF又はClで置換された低級アルキルを意味し、ある態様としては、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルである。アリールとは、C614の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、ある態様としてはフェニル、又はナフチル基であり、別の態様としてはフェニル基である。ヘテロアリールとは、環を形成する原子として、O、N、及びSから選択されるヘテロ原子を1~5個を有する、5~14員環の、別の態様としては5~10員環の、単環~三環式、別の態様としては単環~二環式芳香族性環基であり、縮合していてもよい。ある態様としては、5~6員環性の単環式ヘテロアリールであり、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル等である。これらのうち、環を構成する原子として窒素原子を有するものを単環式含窒素ヘテロアリールとする。また別の態様としては9~10員環性の二環式ヘテロアリールであり、例えば、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル等である。シクロアルキルとは、C310の飽和炭化水素環基であり、架橋又は縮合を有していてもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル基等であり、別の態様としては、C36シクロアルキル基であり、更に別の態様としては、シクロプロピル又はシクロブチルである。また、縮合する環としては5~6員環性の単環式ヘテロアリールである。ヘテロシクロアルキルとは、環を構成する原子として1~6個のヘテロ原子を有する、飽和又は一部不飽和の3~14員環の環基であり、架橋及び又は縮環していてもよい。ある態様としては、O、N、又はSから選択されるヘテロ原子を1~4個有する単環式ヘテロシクロアルキルであり、例えば、アセチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、ピラニル、モルホリル、チオピラニル等である。これらのうち、環を構成する原子として窒素原子を有するものを単環式含窒素ヘテロシクロアルキルとする。また、別の態様としては、O、N、又はSから選択されるヘテロ原子を1~4個有する単環式ヘテロシクロアルキルがベンゼン環と縮合した二環性環基であり、例えば、ベンゾピラン2イル、ベンゾピラン3ニイル、ベンゾピラン4イルである。また、更に別の態様としては、架橋したヘテロシクロアルキル基であり、例えばキヌクリジル又は8アザビシクロ[321]オクト3イルである。置換されていてもよいとは、無置換、若しくは置換基を1~5個有していることを意味する。ある態様としては無置換又は置換基が1~2個であり、別の態様としては置換基が1個であり、また別の態様としては置換基が2個である。複数の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。低級とは、炭素数が1~6C16であることを意味する。置換されていてもよい低級アルキレンにおける置換基としては、OH、OR0、N2、CO2H、CO2R0、CN、フェニル、シクロプロピル、及びオキソからなる群より選択される基である。ある態様としては、置換基は1~2個であり、置換基が2個の場合、これらは互いに同一又は異なってもよい。また、それぞれ置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はアリール、それぞれ置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール、それぞれ置換されていてもよい、単環式含窒素ヘテロシクロアルキル又は単環式含窒素ヘテロアリール、それぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピペリジル、イミダゾリル、又はピリジル、及び置換されていてもよいピペリジルにおける置換基としては、R0、R00OH、R00OR0、R00CN、R00N2、COR0、CO2R0、CONH2、CN、OH、OR0、SR0、ハロゲン、R00、ハロゲノ低級アルキル、シクロへキシル、R00、R00、CO、R00、R00、ピロリジル、ピペリジル、R00、及びピリミジニルからなる群より選択される基である。ある態様としては、1~2個の置換基であり、置換基が2個の場合、これらは互いに同一又は異なってもよい。また本発明は以下を包含する。1Aが、フェニル、ピリジル又はC37シクロアルキルであり、ある態様としてはフェニルであり、別の態様としては単環式含窒素ヘテロアリールであり、更に別の態様としてはピリジルであり、また更に別の態様としてはシクロアルキルである、式Iの化合物。2R1~R3がそれぞれ同一又は互いに異なって、ある態様としてはハロゲン又はHであり、別の態様としてはF、Cl及びHから選択される基であり、また別の態様としてはF又はHである、式Iの化合物。3R4が、ハロゲン、C13アルキル、O又はシクロプロピルであり、ある態様としてはF又はClであり、別の態様としては低級アルキルであり、更に別の態様としてはメチル又はエチルである、式Iの化合物。4R5が、Hである、式Iの化合物。5Lが、単結合又は低級アルキレンであり、ある態様としては単結合であり、また別の態様としては、単結合、メチレン、エチレン又はトリメチレンである、式Iの化合物。6Bが、それぞれ置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、別の態様としてはそれぞれ置換されていてもよい、単環式含窒素ヘテロシクロアルキル又は単環式含窒素ヘテロアリールであり、更に別の態様としてはそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピペリジル、イミダゾリル、又はピリジルであり、更に別の態様としては置換されていてもよいピペリジルである、式Iの化合物。また、本願は上記1~6に示す任意に組み合わせた化合物を包含し、例えば、以下の化合物を包含する。7Aがフェニル、ピリジル又はC37シクロアルキルであり、R1~R3が、それぞれ同一又は互いに異なってF、Cl及びHから選択される基であり、R4がハロゲン、C13アルキル、O又はシクロプロピルであり、R5がHであり、Lが単結合又は低級アルキレンであり、Bがそれぞれ置換されていてもよい、単環式含窒素ヘテロシクロアルキル又は単環式含窒素ヘテロアリールである、式Iの化合物。8Aがフェニルであり、R1~R3がF又はHであり、R4がF又はClであり、R5がHであり、Lが単結合、メチレン、エチレン又はトリメチレンであり、Bがそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピペリジル、イミダゾリル、又はピリジルである、式Iの化合物。9以下の化合物群から選択される化合物、又はその製薬学的に許容される塩。4クロロN1イソキノリン7カルボキサミド、N1ピペリジン4イル4クロロ1イソキノリン7カルボキサミド、4クロロN1イソキノリン7カルボキサミド、4メチルN1イソキノリン7カルボキサミド、4クロロ1Nイソキノリン7カルボキサミド、4クロロN1イソキノリン7カルボキサミド、4クロロ1Nイソキノリン7カルボキサミド、4メチルN1イソキノリン7カルボキサミド、4クロロN1フェニルイソキノリン7カルボキサミドN1ピペリジン4イル4メチル1イソキノリン7カルボキサミド、4クロロ1Nイソキノリン7カルボキサミド、4クロロN1ピペリジン4イル1イソキノリン7カルボキサミド、4クロロN2エチル1イソキノリン7カルボキサミド、及び4クロロN2ヒドロキシ2エチル1イソキノリン7カルボキサミド。また更に、本願は以下の10~19をも包含する。10前記式の化合物又はその製薬学的に許容される塩及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。115HT5A受容体調節剤である、上記10の医薬組成物。12認知症、統合失調症、双極性障害、又は注意欠陥多動性障害の治療又は予防用である上記10の医薬組成物。13認知症又は統合失調症の予防又は治療用である上記12の医薬組成物。14前記式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の予防又は治療剤。15認知症又は統合失調症の予防又は治療剤の製造のための前記式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。16認知症又は統合失調症の予防又は治療のための前記式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。17認知症又は統合失調症の予防又は治療のための前記式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩。18前記式の化合物又はのその製薬学的に許容される塩の治療有効量を哺乳動物に投与することからなる、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の予防又は治療方法。19前記式の化合物又はその製薬学的に許容される塩の治療有効量を哺乳動物に投与することからなる、認知症又は統合失調症の予防又は治療法。上記の統合失調症には陽性症状、陰性症状、認知障害、及び気分障害が含まれる。式Iの化合物には、置換基の種類によっては他の互変異性体や配座異性体、又は光学異性体が存在する場合もある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明はこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、或いは混合物も包含する。更に、本発明には、式Iの化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも含まれる。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でアミノ基、OH、CO2H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、ProgMed521572161や医薬品の開発廣川書店、1990年第7巻分子設計163198に記載の基が挙げられる。また、式Iの化合物は、酸付加塩、又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。更に、式Iの化合物及びその製薬学的に許容される塩には、各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質が包含される。また式Iの化合物及びその製薬学的に許容される塩には、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含される。製造法式Iの化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えば、ウッツ及びグリーン著、GreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesisに記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。また、式Iの化合物のプロドラッグは上記保護基と同様、原料から中間体へ到る段階で特定の基を導入、或いは得られた式Iの化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。以下、式Iの化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。式中、XはOH又は脱離基を示す。式Iの化合物は、化合物と化合物又はその塩とを反応させることにより製造することができる。反応は化合物と化合物とを等量、若しくは化合物を過剰量用いて行うことができる。ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、12ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、ジオキサン若しくはジメトキシエタンDME等のエーテル類、NNジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、NメチルピロリドンNMP、酢酸エチル、アセトニトリルまたは水等の反応に不活性な溶媒中、或いはそれらの混合物中で、冷却下~加熱下、好ましくは、20°C~80°Cで行うことができる。化合物として、XがOHであるカルボン酸を用いる場合には、縮合剤の存在下で反応を行うことが好ましい。この場合の縮合剤としては、NNジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、13プロピル3エチルカルボジイミドWSC、11カルボニルジイミダゾールCDI、21133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートHBTU、ジフェニルリン酸アジドDPPA、オキシ塩化リン等が挙げられる。場合によっては、更に添加剤例えば、NヒドロキシスクシンイミドHONSu又は1ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt等を用いることが好ましい。通常、縮合剤はカルボン酸に対して等量若しくは過剰量用いる。化合物として、Xが脱離基であるカルボン酸の反応性誘導体を用いる場合には、酸ハロゲン化物酸クロリド又は酸ブロミド等、酸無水物クロロ炭酸フェニル、pトルエンスルホン酸、又はイソ吉草酸等との反応で得られる混合酸無水物、或いは対称酸無水物、活性エステルニトロ基もしくはフッ素原子等の電子吸引基で置換していてもよいフェノール、1ヒドロキシベンゾトリアゾール、HONSu等を用いて調製できるエステル等が挙げられ、何れもカルボン酸より当業者に自明な反応を用いて製造することができる。反応性誘導体の種類によっては、塩基トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンDIPEA、Nメチルモルホリン、ピリジン若しくは4ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。尚、反応性誘導体として低級アルキルエステルを用いる場合には、反応を室温下~加熱還流下で行うことが好ましい。原料製法式中、X1はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、又はp-トルエンスルホニルオキシ基等を示し、X2は、B2、BOW等の活性基、或いはハロゲンを示す。ここで、Y及びWは同一又は互いに異なって低級アルキル、又は、Y及びWが一体となって低級アルキレンを示す。化合物IIは、化合物及び化合物とのカップリング反応、次いでカルボキシル基の脱保護により製造することができる。X2がB2、BOW等の活性基である場合は、化合物とを等量、或いは一方を過剰に用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温~加熱還流下で、通常01時間~5日間撹拌することによって行なわれる。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、DMF、DMSO、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、塩化パラジウム11ビスジフェニルホスフィノフェロセン、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム等が挙げられる。パラジウムリガンドとして、tertブチルホスフィン、シクロヘキシルホスフィン、2ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル誘導体等も用いることができる。他方で、X2がハロゲンである場合は、nブチルリチウム又はLDAリチウムジイソプロピルアミド等を用いて、化合物を有機リチウム化合物へと変換後、塩化亜鉛を作用させることより、系中で有機亜鉛化合物へと変換することができる。得られた有機亜鉛化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、化合物と反応させることより、化合物を製造することができる。ここで用いる反応溶媒、塩基、及びパラジウム触媒は、上記X2がB2、BOW等の活性基である場合の反応と同様のものを用いることができる。また、塩化亜鉛の代わりに、塩化ジルコニウム、塩化アルミニウム等を用いることもできる。カップリング反応は、以下の文献を参照して実施することができる。文献AdeMeijere及びFDiederich編、MetalCatalyzedCrossCouplingReactions、第2版、VCHPublishersInc、2004年日本化学会編実験化学講座13巻以下、式の化合物の製造法を実施例として記載する。また原料として用いた化合物の製法を製造例として記載する。なお、式の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製法のみに限定されるものではなく、これらの製造法の組み合わせ、或いは公知の製法によっても製造しうる。また、濃度[M]は、[molL]を意味し、relは相対配置を意味する。製造例14クロロ1イソキノリン7カルボン酸、tertブチルカルバメート、HOBt、WSC塩酸塩及びDMFの混合物を、室温で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム酢酸エチルで精製し、tertブチルトランス3イソキノリン7イルカルボニルアミノシクロブチルカルバメートを得た。製造例2メチル4クロロ1スルホニルオキシイソキノリン7カルボキシラート、テトラキスパラジウム及びTHFの混合物に、シクロペンチル亜鉛ブロミドを加え、3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和重曹水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサンクロロホルムで精製し、メチル4クロロ1シクロペンチルイソキノリン7カルボキシラートを得た。製造例3メチル4クロロ1シクロペンチルイソキノリン7カルボキシラート、メタノール及びTHFの混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1M塩酸を加え、更に水及びクロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を乾燥して減圧下濃縮し、4クロロ1シクロペンチルイソキノリン7カルボン酸を得た。製造例456ジヒドロ7Hシクロペンタcピリジン7オン、Oメチルヒドロキシルアンモニウムクロリド及びメタノールの混合物にDIPEAを加え、油温70°Cで3時間攪拌後、室温に冷却した。反応液に水及びクロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製し、Nメトキシ56ジヒドロ7Hシクロペンタcピリジン7イミンを得た。製造例5Nメトキシ56ジヒドロ7Hシクロペンタcピリジン7イミン、メタノール、トリフルオロ酢酸及び10PdCの混合物を、水素ガス雰囲気下、室温で55時間攪拌し、セライトろ過した。ろ液に28アンモニア水を加え、減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノールにて精製し、67ジヒドロ5Hシクロペンタcピリジン7アミンを得た。製造例6rel1ベンジル2メチルピロリジン3アミン、TEA及びTHFの混合物にジ‐tert‐ブチルジカルボナートを加え室温で1日間攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を水で洗浄して減圧下濃縮し、tertブチルrel1ベンジル2メチルピロリジン3イルカルバメートを得た。製造例7tertブチルrel1ベンジル2メチルピロリジン3イルカルバメート、メタノール及び水の混合物に10PdC及びギ酸アンモニウムを加え、加熱還流下7時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、反応液をセライトろ過して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製し、tertブチルrel2メチルピロリジン3イルカルバメートを得た。製造例8tertブチルrel2メチルピロリジン3イルカルバメート、37ホルムアルデヒド水溶液、酢酸、及びジクロロエタンの混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で1日攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、tertブチルrel12ジメチルピロリジン3イルカルバメートを得た。製造例9tertブチルrel12ジメチルピロリジン3イルカルバメート及びエタノールの混合物に、4M塩化水素酢酸エチルを加え、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、rel12ジメチルピロリジン3アミン二塩酸塩を得た。製造例10イミダゾ12aピリジン7アミン及びエタノールの混合物に、10パラジウム炭素を加え、3気圧の水素ガス雰囲気下、室温で10時間攪拌した。反応液をセライトろ過して、ろ液を減圧下濃縮し、5678テトラヒドロイミダゾ12aピリジン7アミンを得た。製造例11アルゴンガス雰囲気下、メチル4ブロモ1イソキノリン7カルボキシラート、シクロプロピルボロン酸、リン酸三カリウム、トルエン及び水の混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加え、油温100°Cで1日間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を乾燥後、減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製し、メチル4シクロプロピル1イソキノリン7カルボキシラートを得た。製造例123N4クロロ1イソキノリン7イルカルボニルアラニン、HOBt、WSC塩酸塩、及びDMFの混合物を室温で05時間攪拌後、28アンモニア水を加え、室温で更に16時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール10091で精製し、N1アミノ31オキソプロパン2イル4クロロ1イソキノリン7カルボキサミドを得た。製造例13アルゴンガス雰囲気下、1トリチル1Hイミダゾール2カルバルデヒド及びジクロロメタンの混合物に、トリメチルシリルシアニド、及びヨウ化亜鉛を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和重層水及びジクロロメタンを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、オキシアセトニトリルを得た。製造例14アルゴンガス雰囲気下、氷冷下でTHFに水素化リチウムアルミニウムを加え、オキシアセトニトリルのTHF溶液をゆっくり滴下した後、室温で3時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で5時間攪拌後、酢酸エチルを加えて更に05時間攪拌した。不溶物をセライトでろ過して、ろ液を減圧下濃縮し、2アミノ1エタノールを得た。製造例15rel222トリフルオロN3フルオロ1メチルピペリジン4イルアセトアミド及びメタノールの混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で1時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン及び水を加え、分液操作を行った。有機層を乾燥して、減圧下濃縮し、rel3フルオロ1メチルピペリジン4アミンを得た。製造例16rel222トリフルオロN3フルオロピペリジン4イルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩、炭酸カリウム及びDMFの混合物に、氷冷下、ヨードメタンを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、rel222トリフルオロN3フルオロ1メチルピペリジン4イルアセトアミドを得た。製造例17tertブチルrel3フルオロ4アミノピペリジン1カルボキシラート及びジクロロメタンの混合物に、トリフルオロ酢酸を加え、室温で一終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取し、rel222トリフルオロN3フルオロピリジン4イルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩を得た。製造例18tertブチルrel4アミノ3フルオロピペリジン1カルボキシラート、ジクロロメタン及びTEAの混合物に、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物のジクロロメタン溶液を、内温10°C以下に保ちながら1時間かけて滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液に氷を加え室温まで昇温後、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣にヘキサン及び酢酸エチルを加え、生じた固体をろ取し、tertブチルrel3フルオロ4アミノピペリジン1カルボキシラートを得た。製造例191イソキノリン7カルボン酸メチル、1M水酸化ナトリウム水溶液、THF及びエタノールの混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を1M塩酸で中和し、析出物をろ取することにより、1イソキノリン7カルボン酸塩酸塩200mgを得た。製造例20アルゴンガス雰囲気下、4ブロモ1イソキノリン7カルボン酸メチル、トリメチルボロキシン、テトラキスパラジウム、2M炭酸ナトリウム水溶液及び14ジオキサンの混合物を油温100°Cで4時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルで希釈後、不溶物をセライトでろ別し、母液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチルで精製し、4メチル1イソキノリン7カルボン酸を得た。製造例21アルゴンガス雰囲気下、1スルホニルオキシイソキノリン7カルボン酸メチル、246トリフルオロフェニルホウ酸、テトラキスパラジウム、トリエチルアミン及び14ジオキサンの混合物を油温95°Cで18時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、水及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチルで精製し、1イソキノリン7カルボン酸メチルを得た。製造例224クロロ1ヒドロキシイソキノリン7カルボン酸メチルのジクロロメタン溶液に、ピリジン、及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物を順次加え、室温で16時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4クロロ1スルホニルオキシイソキノリン7カルボン酸メチルをを得た。上記製造例の方法と同様にして後記表に示す製造例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。また、製造例化合物の構造式、物理化学的データ及び製造法を後記表に示す。実施例14クロロ1イソキノリン7カルボン酸、2エタンアミン二塩酸塩、HOBt、WSC塩酸塩、DIPEA及びDMFの混合物を、室温で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール10091で精製した。精製物に酢酸エチル及び4M塩化水素酢酸エチルを加え、生じた固体をろ取し、4クロロN2エチル1を得た。実施例24クロロ1イソキノリン7カルボン酸、トランス4アミノシクロヘキサノール、HOBt、WSC塩酸塩及びDMFの混合物を、室温で3日間攪拌した。反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール10091で精製し、4クロロN1イソキノリン7カルボキサミドを得た。実施例3tertブチルトランス3イソキノリン7イルカルボニルアミノシクロブチルカルバメート、メタノール及び酢酸エチルの混合物に、4M塩化水素酢酸エチルを加え、室温で3日間攪拌した。反応液にクロロホルム及び飽和重曹水を順次加え、分液操作を行った。有機層を洗浄して乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール10091で精製し、N4クロロ1246トリフルオロフェニルイソキノリン7カルボキサミドを得た。実施例44クロロN2エチル1イソキノリン7カルボキサミド、2ヨードプロパン及びDMFの混合物に、DIPEAを加え、油温90°Cで2日間攪拌後、室温に冷却した。反応液に酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール10091で精製し、4クロロN2エチル1イソキノリン7カルボキサミドを得た。実施例54クロロ1イソキノリン7カルボン酸、トランス4アミノ1ベンジル3ヒドロキシメチルピペリジン、HOBt、WSC塩酸塩及びDMFの混合物を、室温で3日間攪拌した。反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール10091で精製した。精製物にエタノール及びフマル酸を加え、生じた固体をろ取し、relN1ベンジル3ピペリジン4イル4クロロ1イソキノリン7カルボキサミドヘミフマル酸塩を得た。実施例6tertブチル4イソキノリン7イルカルボニルアミノピペリジン1カルボキシレートのメタノール溶液に4M塩化水素ジオキサンを加え室温で一日攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、4クロロ1Nイソキノリン7カルボキサミド二塩酸塩を得た。実施例74クロロN1イソキノリン7カルボキサミド二塩酸塩、シクロプロパンカルボアルデヒド、酢酸、及びTEAのジクロロメタン溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で18時間攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。精製物に酢酸エチル及び4M塩化水素酢酸エチルを加え、減圧下濃縮し、4クロロN1ピペリジン4イル1イソキノリン7カルボキサミド塩酸塩を得た。実施例84クロロN1イソキノリン7カルボキサミド二塩酸塩、ジクロロメタン、及びメタノールの混合物に、14ジオキサン25ジオール、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で一終夜攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製物に酢酸エチル及び4M塩化水素酢酸エチルを加え、減圧下濃縮し、4クロロN1ピペリジン4イル1イソキノリン7カルボキサミド塩酸塩を得た。実施例94クロロ1イソキノリン7カルボン酸、テトラヒドロ2Hピラン4アミン、HOBt、TEA及びDMFの混合物に、WSC塩酸塩を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製物にエタノール及び50臭化水素酸を加え、減圧下濃縮し、4クロロNイソキノリン7カルボキサミド塩酸塩を得た。実施例104クロロN1イソキノリン7カルボキサミド二塩酸塩、22ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート、TEA及びDMFの混合物を60°Cで一終夜攪拌後、室温に冷却した。反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製物にエタノール及び4M塩化水素ジオキサンを加え、減圧下濃縮し、4クロロN1ピペリジン4イル1イソキノリン7カルボキサミド塩酸塩を得た。実施例114クロロN1イソキノリン7カルボキサミド二塩酸塩、TEA及びDMFの混合物にブロモアセトニトリルを加え室温で一終夜攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製物に酢酸エチル及び4M塩化水素酢酸エチルを加え、減圧下濃縮し、4クロロN1ピペリジン4イル1イソキノリン7カルボキサミド塩酸塩を得た。実施例124クロロN1イソキノリン7カルボキサミド二塩酸塩、及びTEAのエタノール溶液に、プロピレンオキシドを加え、室温で18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製物に酢酸エチル及び4M塩化水素酢酸エチルを加え、生じた固体をろ取し、4クロロN12ヒドロキシプロピルピペリジン4イル1イソキノリン7カルボキサミド塩酸塩を得た。実施例134クロロN1イソキノリン7カルボキサミド二塩酸塩、TEA及びジクロロメタンの混合物に塩化アセチルを加え室温で一終夜攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N4クロロ1イソキノリン7カルボキサミドを得た。実施例14tertブチル4イソキノリン7イルカルボニルアミノピペリジン1カルボキシラート及び酢酸エチルの混合物に、4M塩化水素酢酸エチルを加え、室温で1日間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、4クロロN1イソキノリン7カルボキサミド二塩酸塩を得た。実施例154クロロN1イソキノリン7カルボキサミド二塩酸塩、2ブロモアセトアミド、DIPEA及びアセトニトリルの混合物を、室温で1日間攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール1008515で精製した。精製物に酢酸エチル及び4M塩化水素酢酸エチルを加え、反応液を減圧下濃縮し、N1ピペリジン4イル4クロロ1イソキノリン7カルボキサミド塩酸塩を得た。実施例166イソキノリン7イルカルボニルアミノメチルニコチン酸及びDMFの混合物に、CDIを加えて室温で1時間攪拌後、28アンモニア水を加え、油温60°Cで16時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、不溶物をろ取し、Nメチル4クロロ1イソキノリン7カルボキサミドを得た。実施例174クロロNピペリジン2イルメチル1イソキノリン7カルボキサミド塩酸塩、DIPEA、ヨウ化メチル及びエタノールの混合物をマイクロウェーブ照射下、120°Cで30分間攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製物にエタノール及び4M塩化水素ジオキサンを加え、減圧下濃縮し、4クロロN1メチルピペリジン2イルメチル1イソキノリン7カルボキサミド塩酸塩を得た。実施例184クロロN4メトキシピロリジン3イル1イソキノリン7カルボキサミド塩酸塩及びジクロロエタンの混合物に、DIPEAを加え室温で30分間攪拌後、37ホルムアルデヒド水溶液、酢酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で18時間攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。精製物にエタノール及びフマル酸を加え、生じた固体をろ取し、4クロロN4メトキシ1メチルピロリジン3イル1イソキノリン7カルボキサミドフマル酸塩を得た。実施例196ニトロイミダゾ12aピリジン、メタノール及び10パラジウム炭素の混合物を水素ガス雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に、4クロロ1イソキノリン7カルボン酸、DIPEA、DMF及びONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、4クロロN1イソキノリン7カルボキサミドを得た。また、別の分画より得た精製物に、エタノール及びフマル酸を加え、生じた固体をろ取し、4クロロN1イソキノリン7カルボキサミドフマル酸塩後記表中、実施例番号122の化合物を得た。実施例204クロロ1Nイソキノリン7カルボキサミド及びDMFの混合物に、1クロロピロリジン25ジオンを加え、室温で1日攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4クロロNメチル1を得た。また、別の分画より、4クロロNメチル1イソキノリン7カルボキサミド後記表中、実施例125の化合物を得た。実施例21アルゴンガス雰囲気下、Nメチル14メチルイソキノリン7カルボキサミド、トリメチルボロキシン、リン酸カリウム、トルエン及び水の混合物に、酢酸パラジウム、及びトリシクロヘキシルホスフィンを加え、油温100°Cで1日間攪拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル及び水を加え、セライトろ過した。ろ液に酢酸エチル及び水を加え分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール10008515で精製し、14メチルNメチルイソキノリン7カルボキサミドを得た。実施例224クロロ1Nイソキノリン7カルボキサミド、2ブロモエチルメチルエーテル、炭酸セシウム及びNメチルピロリドンの混合物をマイクロウェーブ照射下、120°Cで15分間攪拌した。反応溶液を氷冷し、水及び酢酸エチルを加えて分液操作を行った。有機層を減圧下濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール10008515で精製し、4クロロ1N11Hイミダゾール2イルメチルイソキノリン7カルボキサミドを得た。実施例234クロロ1Nイソキノリン7カルボキサミド、2ブロモアセトアミド、炭酸セシウム及びDMFの混合物を、油温60°Cで15時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル及び水を加えて分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール10008515で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、N11Hイミダゾール2イルメチル4クロロ1イソキノリン7カルボキサミドを得た。実施例244クロロ1Nイソキノリン7カルボキサミド、DIPEA、1MオキシランTHF溶液、メタノール及びNメチルピロリドンの混合物を、マイクロウェーブ照射下60°Cで30分間攪拌し、更に150°Cで15分間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に酢酸エチル及び水を加え分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール10008515で精製して、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、4クロロ1N11Hイミダゾール2イルメチルイソキノリン7カルボキサミドを得た。実施例25アルゴンガス雰囲気下、4クロロ1イソキノリン7カルボン酸及びジクロロメタンの混合物に、氷冷下、塩化オキサリル、及びDMFを順次加え、室温で15時間攪拌した溶液を、別容器のピリミジン2アミン、TEA及びジクロロメタンの混合物に氷冷下滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液にメタノールを加えて減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール10091で精製し、4クロロN1イソキノリン7カルボキサミドを得た。実施例26エチル2イソキノリン7イルカルボニルアミノメチル13チアゾール4カルボキシラート、エタノール及びTHFの混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、油温50°Cで05時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水、及びジエチルエーテルを加え分液操作を行った。水層を1M塩酸で弱酸性とし、クロロホルムを加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して、減圧下濃縮し、2イソキノリン7イルカルボニルアミノメチル13チアゾール4カルボン酸を得た。実施例272イソキノリン7イルカルボニルアミノメチル13チアゾール4カルボン酸、HOBt、WSC塩酸塩、及びDMFの混合物を、室温で1時間攪拌後、28アンモニア水を加え、室温で更に16時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール10091で精製し、Nメチル4クロロ1イソキノリン7カルボキサミドを得た。実施例28アルゴンガス雰囲気下、Nメチル4クロロ1イソキノリン7カルボキサミド及びピリジンの混合物に、氷冷下、塩化ホスホリルを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥して、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール1000955で精製し、4クロロNメチル1イソキノリン7カルボキサミドを得た。実施例294クロロN413チアゾール2イルメチル1イソキノリン7カルボキサミド及びメタノールの混合物に、オルトギ酸トリメチル及び硫酸を加え、加熱還流下3時間攪拌した。室温に冷却後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール1000928で精製し、4クロロN413チアゾール2イルメチル1イソキノリン7カルボキサミドを得た。実施例304クロロN2ヒドロキシ2エチル1イソキノリン7カルボキサミドとジオキサンの混合物に、1M塩酸を加え、油温60°Cで2時間加熱攪拌し、室温に冷却した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール10091で精製し、4クロロN2ヒドロキシ2エチル1イソキノリン7カルボキサミドを得た。実施例3112266ペンタメチルピペリジン4アミンに、4クロロ1イソキノリン7カルボン酸、DIPEAのDMF溶液、及びNメチレンNメチルメタナミニウムヘキサフルオロリン酸のDMF溶液を加え、室温で一終夜攪拌した。反応液に水及びクロロホルムを加えて分液操作を行い、有機層を減圧下濃縮した。HPLC高速液相カラムクロマトグラフィーで分取精製を行い、4クロロN1イソキノリン7カルボキサミドを得た。上記実施例の方法と同様にして後記表に示す実施例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。また、実施例化合物の構造式、物理化学的データ及び製造法を後記表に示す。後記表中以下の略号を用いる。PEx:製造例番号、Ex:実施例番号、Str:構造式、Dat:物理化学的データESI:ESIMSMH又はESIMSM;APCIESI:APCIESIMSMH又はAPCIESIMSMAPCIESIはAPCIとESIの同時測定を意味する;NMR:CDCl3又はDMSOd6中の1HNMRにおけるピークのδ:未測定、Me:メチル、Et:エチル、nPr:ノルマルプロピル、iPr:イソプロピル、cPr:シクロプロピル、iBu:イソブチル、cBu:シクロブチル、cPen:シクロペンチル、cHex:シクロへキシル、tBu:tertブチル、Ph:フェニル、Tf:トリフルオロメタンスルホニル、Boc:tertブトキシカルボニル、Ac:アセチル、Bnベンジル、Trtトリチル、TMSトリメチルシリル、Fum:フマル酸、TFAトリフルオロ酢酸、DMSO:ジメチルスルホキシド、Syn:製造方法数字は、当該化合物が、その番号を製造例番号又は実施例番号として有する化合物と同様の方法により、対応する原料を用いて製造したことを示す。例えばP2は製造例2の化合物と同様の方法で製造し、2は実施例2の化合物と同様に製造したことを示す。。試験例式Iの化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。試験例1ヒト5HT5A受容体強制発現HEK293細胞の取得ヒト5HT5A受容体GenbankAF498985のORFopenreadingframe;蛋白質コード領域をヒト海馬cDNAライブラリーよりクローニングしたのちpCR21ベクターInvitrogenに挿入し、そのプラスミドを持った大腸菌を大量培養した。次に、ヒト5HT5A受容体全長cDNA配列解析し、発現ベクターであるpCDNA31ベクターInvitrogenに組み替え大量培養した。ヒト胎児腎由来株化細胞HEK293細胞ATCCを播種し、上記で得られた発現プラスミド1μgをLIPOFECTAMINE2000Invitrogen2μlとともに加え、HEK293細胞に遺伝子を導入した後、薬剤耐性マーカーであるGeneticinG418sulfate500μgml関東化学で発現細胞の選別をした。この様にして作製された当該遺伝子を発現する組換え細胞をDMEMダルベッコ改変イーグル培地、シグマ、10FCSFetalcalfserum:牛胎児血清、1PcSmペニシリンストレプトマイシン、Invitrogen社、500μgmlG418培地により3日間培養を行った。以上の実験操作は、公知の方法SambrookJetalMolecularCloningALaboratoryManualColdSpringHaraborlaboratoryNY1989等の遺伝子操作実験マニュアルや試薬等に添付の指示書に従った。試験例2ヒト5HT5A受容体結合阻害試験1ヒト5HT5A受容体強制発現HEK293細胞からの膜調製ヒト5HT5A受容体強制発現HEK293細胞をF500プレートで培養し、スクレイパーでかきとった。遠心後、沈殿物を集め、インキュベーションバッファー50mMトリスPH74、10mMMgSO4、05mMEDTAエチレンジアミン四酢酸を加えた。ホモジナイズ後、さらに遠心し、沈殿物にインキュベーションバッファーを加えよく懸濁させた。この操作を繰り返した後、タンパク濃度を測定し、膜調製完了とした。2ヒト5HT5A受容体結合阻害実験被検化合物および150μMの5CT5カルボキサミドトリプタミンのDMSO溶液を2μlウェルで96ウェルプレートに加え、インキュベーションバッファーに懸濁し、200μgmlに調製したヒト5HT5A受容体強制発現HEK293細胞膜を100μlウェルで加えた。室温で15分インキュベーション後、3H5CT溶液を100μlウェルで加えた。別途、100μlを液体シンチレーションバイアルに分注し、アクアゾールIIAquasolII:登録商標を2ml加え攪拌した後、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。37°Cで60分インキュベーションを行った。反応混合物を02ポリエチレンイミンで前処理した96ウェルGFCフィルタープレートに吸引し、氷冷50mMトリスバッファーで6回洗浄した。GFCフィルタープレートを乾燥させた。マイクロシンチPSMicroscintTMPS:登録商標を40μlウェルで添加した。トップカウントにてGFCフィルタープレート上に残存する放射活性を測定した。各実験における被検化合物による3H5CT結合阻害活性は、DMSOのみを加えた時の放射活性を0、1μM5CTを加えた時の放射活性を100阻害として、IC50値を算出した。別途、スキャッチャード解析より求めた3H5CTのKd値より、Ki値を以下の式より算出した。KiIC50本試験の結果、式Iの化合物は強いヒト5HT5A受容体結合阻害活性を有することが判明した。また、式Iの化合物は、他の5HTサブタイプ受容体よりも、5HT5A受容体に対する優れたサブタイプ選択性を有することが確認できた。後記表にいくつかの実施例化合物のKi値を示す。表中Exは実施例番号を示す。以上のことから、式の化合物が5HT5A受容体親和性を有することが確認された。試験例3マウスの運動量を増加させる薬物メタンフェタミン、MK801に対する各種薬剤の評価式Iの化合物の統合失調症に対する改善効果を、メタンフェタミン以下MAPと略す及びMK801により症状を惹起したモデルにおいて、化合物投与下で抑制された運動量を測定することにより評価した。1動物種:雄ICRマウス2操作手順飼育ケージから動物を取り出し被験化合物を経口投与したのち飼育用ケージに入れた。30分後に、測定用ケージに入れて、被験化合物単独の運動量を測定した。さらに30~90分後、動物を取り出し運動量を増加させる薬物MAP15mgkgまたはMK80103mgkg、ともに生理食塩水に溶解をそれぞれ皮下投与または腹腔内投与し、赤外線センサーによる運動量測定装置CompACTAMS室町機械を用いて一定時間60分間の運動量を測定した。3解析ノーマルマウス生理食塩水投与マウスと運動量を増加させる薬剤を投与したマウスにおいては、それぞれの間隔においてスチューデントT検定StudentsTtestで判定した。被験化合物を投与した群においては、溶媒vehicle群とダネット検定DunnettsTtestをおこない、検定した。判定は、有意にP005差があったときに効果があるとした。被験化合物として、式Iで示される幾つかの化合物を用いた結果、マウスの運動量増加の抑制が確認できた。このことから、式Iの化合物は、統合失調症の症状である運動量増加過活動に対して改善効果を有することが確認された。試験例4マウスでのスコポラミン誘発またはMK801誘発自発交替行動に対する改善効果式Iの化合物の認知症及び統合失調症の認知障害に対する改善効果を、短期学習障害のモデルとして周知の首記の試験法により評価した。1動物種:雄ddYマウス2測定方法被験化合物の経口投与後10~30分後に、05mgkgスコポラミンまたは015mgkgMK801を腹腔内投与し、その20分後に試験を行った。なお、ノーマル群生理食塩水を投与した群と対照群05mgkgスコポラミンまたは015mgkgMK801を投与した群においては、被験化合物投与時に溶媒vehicleを経口投与した。3方向に同じ長さのアームをもつ迷路Ymazeのアームの一端にマウスを入れて8分間自由に探索させ、この間のアームへのエントリー数をカウントした。また、連続して3つの異なるアームにエントリーした場合を自発交替行動とし、この行動数の総エントリー数に対する割合を自発交替率として、以下の式により算出した。自発交替率自発交替行動数×1003データ解析自発交替率においてノーマル群と対照群の間に有意な差が認められた場合、スコポラミンまたはMK801投与による学習障害成立と判断した。対照群に対する被験化合物投与群のダネット検定を行うことで、被験化合物の学習障害作用の有無を判定した。各検定においてp010で傾向、p005で有意な差とした。被験化合物として、式Iで示される幾つかの化合物を用いた本試験の結果、式Iの化合物はスコポラミン及びMK801により誘発されたマウスの自発交替行動を抑制し、よって、式Iの化合物が認知症及び統合失調症の認知障害に効果を有することが確認された。試験例5ラットでのPCP誘発プレパルス抑制Prepulseinhibition:PPIの障害に対する改善効果ヒトに音刺激を与えると驚愕反応が起こるが、健常人では、この驚愕反応は、その音刺激に先行して弱い音刺激を与えることにより抑制される。統合失調症の患者では同様にこの抑制機能が低下している。ラットにPCPフェンサイクリジンを投与すると、ヒトの統合失調症と似た症状が起きることが知られている。このモデルを用いて、式Iの化合物の統合失調症の認知障害に含まれる情報処理障害に対する改善効果を評価した。式Iの化合物の統合失調症に対する改善効果を、病態モデルとして公知のPCP誘発プレパルス抑制障害モデルにより評価した。具体的には、ニューロサイコファーマコロジーNeuropsychopharmacology198926166MansbachRSandGeyerMA及びブレインリサーチBrainResearch1998781227235記載の方法に従った。被験化合物として、式Iで示される幾つかの化合物を用いた結果、式Iの化合物が統合失調症の認知障害に含まれる情報処理障害にも効果を有することが確認できた。試験例6老齢ラットの水迷路学習障害における薬剤の評価式Iの化合物の認知症に対する改善効果を、病態モデルとして公知の水迷路学習障害モデルにより評価した。具体的には、ジャーナルオブファーマコロジーアンドエクスペリメンタルセラピューティックスJPharmacolExpTher1996279115773YamazakiMetal記載の方法に従った。被験化合物として、式Iで示される幾つかの化合物を用いた結果、式Iの化合物が認知症に効果を有することが確認できた。試験例7DBA2マウスの強制水泳試験における薬剤の評価式I化合物のうつに対する改善効果を、評価モデルとして公知の強制水泳試験により評価することができる。具体的には、ビヘイビオーラルブレインリサーチBehavBrainRes2005156153162DucottetCetal記載方法に従う。上記薬理試験例の試験結果から、本発明の式Iの化合物が、5HT5Aの関与する疾患の治療又は予防、特に、認知症、統合失調症陽性症状、陰性症状、認知障害、気分障害等の症状を含む、双極性障害、注意欠陥多動性障害、神経症不安障害、パニック障害、強迫性障害など、自閉症、気分障害不安障害、うつ病性障害、睡眠障害、神経変性疾患、脳梗塞の治療又は予防剤として有用であることが示された。式Iの化合物又はその塩の1種又は2種以上を有効成分として含有する製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤またはエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水またはエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80局方名等がある。このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解または懸濁して使用することもできる。外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏またはローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は、固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。或いは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約00001~100mgkg、好ましくは00001~10mgkg、更に好ましくは00001~1mgkgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約000001~1mgkgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、外用剤や経粘膜剤としては、体重当たり約00001~10mgkgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。製剤中の有効成分の含有量としては、00001~50、より好ましくは0001~50である。式Iの化合物は、前述の式Iの化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。