"-配列番号1のDAXXタンパク質の16、17、18、19、20、21、22、23または24個の連続するアミノ酸残基の断片であって、配列番号5に示されるアミノ酸配列を含む、断片、または-配列番号8のFADDタンパク質の9、10、11、12、13、14、15、16または17個の連続するアミノ酸残基の断片であって、配列番号12に示されるアミノ酸配列を含む、断片からなり、細胞のアポトーシスを阻害することが可能であるペプチド。DAXXタンパク質断片であり、かつ配列番号5または配列番号17~44のいずれか1つに示されるアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド。FADDタンパク質断片であり、かつ配列番号12または配列番号9または配列番号45~57のいずれか1つに示されるアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド。請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチドのペプチド模倣物。細胞透過性ペプチドに連結された、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチドまたは請求項4に記載のペプチド模倣物を含む、コンジュゲート。前記ペプチドまたは前記ペプチド模倣物が、リンカーを介して細胞透過性ペプチドに連結されている、請求項5に記載のコンジュゲート。前記細胞透過性ペプチドが、Tat、RXR、BpepおよびPip2bからなる群より選択される、請求項5または請求項6に記載のコンジュゲート。配列番号58、配列番号59、配列番号60または配列番号61に示されるアミノ酸配列からなる、請求項7に記載のコンジュゲート。有効量の少なくとも1種の請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチドまたは少なくとも1種の請求項4に記載のペプチド模倣物または少なくとも1種の請求項5から8のいずれか一項に記載のコンジュゲートと、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。少なくとも1種の追加の生物学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。前記少なくとも1種の追加の生物学的に活性な薬剤が、シクロスポリンA、BH4およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項10に記載の医薬組成物。ヒトまたは動物の身体の治療方法で使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド、請求項4に記載のペプチド模倣物、請求項5から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。ヒトまたは動物の身体において細胞のアポトーシスを阻害する方法で使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド、または請求項4に記載のペプチド模倣物、請求項5から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。ヒトまたは動物の身体における、急性心筋梗塞AMI、脳梗塞、臓器移植、心臓インターベンション体外循環および一時的血管閉塞または急性循環動揺ショック状態の治療方法で使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド、または請求項4に記載のペプチド模倣物、請求項5から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項9から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。ヒトまたは動物の身体における虚血、特に心臓虚血、腎臓虚血、虚血性大腸炎、腸間膜虚血、脳虚血、四肢虚血または皮膚虚血の治療方法で使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド、または請求項4に記載のペプチド模倣物、請求項5から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項9から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。ヒトまたは動物の身体における再灌流障害の治療方法で使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド、または請求項4に記載のペプチド模倣物、請求項5から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または請求項9から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記方法が、前記ヒトまたは動物の身体にシクロスポリンAおよび/またはBH4を投与するステップをも含む、請求項12から16のいずれか一項に記載のペプチド、その誘導体、そのコンジュゲートまたはその医薬組成物。対象においてアポトーシスに関連する疾患または状態を治療する方法であって、有効量の、少なくとも1種の請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチドまたは請求項4に記載のペプチド模倣物または請求項5から8のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは請求項9から11のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。シクロスポリンA、BH4およびそれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1種の追加の生物学的に活性な薬剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項18に記載の方法。前記アポトーシスに関連する疾患または状態が、急性心筋梗塞AMI、脳梗塞、臓器移植、心臓インターベンション、急性循環動揺、再灌流障害および虚血からなる群より選択される、請求項18または19に記載の方法。したがって、アポトーシス即ち、プログラム細胞死を阻害するための、および特に心筋梗塞および再灌流障害を治療するための、新規治療法を見出すことは、心臓機能を保護し、生命を守るための真の挑戦となる。本発明は、Fasシグナル伝達経路を阻害することによって心筋梗塞後の心臓細胞のアポトーシスを減少させることが可能であるという知見に基づく。Fasレセプターは、FasLFasリガンドへの結合によって三量体化し、FAF-1Fas関連因子-1、FADDFas関連デスドメイン、DAXXデスドメイン関連タンパク質、FAP-1、FLASHFLICE関連巨大分子FLICE-associatedhugeおよびRIPレセプター共役タンパク質などのシグナル伝達アダプターと相互作用するDDデスドメインと呼ばれる細胞質ドメインを介してアポトーシスを誘導する。DAXXおよびFADDは、Fasに独立して結合し、別個のアポトーシス経路を活性化する。DAXXは、JNKキナーゼカスケードを活性化することによってFas媒介性のアポトーシスを増強でき、c-Junなどの転写因子のリン酸化および活性化という結果をもたらす。対照的に、FADDは、シグナル伝達カスパーゼのカスケードを介して、CytoCシトクロム-CおよびDiabloとも呼ばれるSMACカスパーゼの第二のミトコンドリア由来アクチベータSecondMitochondria-derivedActivatorofCaspasesのようなミトコンドリアのアポトーシス促進因子の放出を誘発する。本発明者らは、FasレセプターとDAXX配列番号1またはFADD配列番号8との相互作用を阻害することで心筋梗塞後の心臓細胞のアポトーシスが顕著に低下することを示した。さらに、本発明者らは、予想外にも、DAXXおよびFADDの小断片が、それぞれ全長タンパク質DAXXおよびFADDの抗アポトーシス能を保持することを見出した。したがって、本発明は、-配列番号1のDAXXタンパク質の16、17、18、19、20、21、22、23または24個連続するアミノ酸残基の断片であって、配列番号5に示されるアミノ酸配列を含む断片、または-配列番号8のFADDタンパク質の9、10、11、12、13、14、15、16または17個連続するアミノ酸残基の断片であって、配列番号12に示されるアミノ酸配列を含む断片からなるペプチドであって、細胞のアポトーシスを阻害することが可能である、ペプチドに関する。特定の実施形態において、本発明に係る抗アポトーシスペプチドは、配列番号5に示されるアミノ酸配列からなるDAXXタンパク質断片である。他の実施形態において、抗アポトーシスペプチドは、配列番号21~44のいずれか1つに示されるアミノ酸配列からなるDAXX断片である。他の実施形態において、本発明に係る抗アポトーシスペプチドは、配列番号12または配列番号9に示されるアミノ酸配列からなるFADDタンパク質断片である。他の実施形態において、抗アポトーシスペプチドは、配列番号45~57のいずれか1つに示されるアミノ酸配列からなるFADD断片である。別の態様において、本発明は、本発明に係る抗アポトーシスペプチドのペプチド模倣物に関する。さらに別の態様において、本発明は、細胞透過性ペプチドCellPenetratingPeptideに連結された、本発明に係る抗アポトーシスペプチドまたはペプチド模倣物を含むコンジュゲートを提供する。細胞透過性ペプチドは、Tat、RXR、BpepまたはPip2bであってよい。特定の実施形態において、細胞透過性ペプチドは、リンカーを介してペプチドまたはペプチド模倣物に連結される。特定の実施形態において、細胞透過性ペプチドは、Tat、RXR、BpepおよびPip2bからなる群より選択される。特に、特定の好ましい実施形態において、コンジュゲートは、配列番号58、配列番号59、配列番号60または配列番号61に示されるアミノ酸配列からなる。さらに別の態様において、本発明は、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または添加剤と、有効量の本発明に係る少なくとも1種のペプチドまたは少なくとも1種のペプチド模倣物または少なくとも1種のコンジュゲートとを含む、医薬組成物に関する。特定の実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、少なくとも1種の別の生物学的に活性な薬剤をさらに含む。特に、生物学的に活性な薬剤は、シクロスポリンA、BH4およびそれらの組合せからなる群より選択され得る。さらに別の態様において、本発明は、ヒトまたは動物の身体の治療方法で使用するための、特にヒトまたは動物の身体において細胞のアポトーシスを阻害する方法で使用するための、本発明に係るペプチド、ペプチド模倣物、コンジュゲートおよび医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明に係るペプチド、ペプチド模倣物、コンジュゲートおよび医薬組成物は、ヒトまたは動物の身体における急性心筋梗塞AMI、脳梗塞、臓器移植、心臓インターベンション体外循環および一時的血管閉塞または急性循環動揺circulationperturbationショック状態の治療方法で使用される。他の実施形態において、本発明に係るペプチド、ペプチド模倣物、コンジュゲートおよび医薬組成物は、ヒトまたは動物の身体における虚血、特に心臓虚血、腎臓虚血、虚血性大腸炎、腸間膜虚血、脳虚血、四肢虚血または皮膚虚血の治療方法で使用される。さらに他の実施形態において、本発明に係るペプチド、ペプチド模倣物、コンジュゲートおよび医薬組成物は、ヒトまたは動物の身体における再灌流障害の治療方法で使用される。関連の態様において、本発明は、有効量の、本発明に係る少なくとも1種のペプチドまたは少なくとも1種のペプチド模倣物または少なくとも1種のコンジュゲートまたは少なくとも1種の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、対象においてアポトーシスに関連する疾患または状態を治療する方法も提供する。特定の実施形態において、その方法は、シクロスポリンA、BH4およびそれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1種の追加の生物学的に活性な薬剤を前記対象に投与するステップをさらに含む。上述のように、これらの治療方法において、アポトーシスに関連する疾患または状態は、急性心筋梗塞AMI、脳梗塞、臓器移植、心臓インターベンション、急性循環動揺、再灌流障害および虚血からなる群より選択され得る。本発明のこれらおよび他の目的、利点および特徴は、以下の好ましい実施形態の詳細な説明を読んだ当業者には明らかであろう。定義本明細書を通じて、以下の段落で定義するいくつかの用語を使用する。用語タンパク質、ポリペプチドおよびペプチドは、本明細書中で互換的に使用され、その中性非荷電形態であるいは塩として、また、未修飾あるいはグリコシル化、側鎖酸化もしくはリン酸化によって修飾されている、多様な長さのアミノ酸配列をいう。特定の実施形態において、アミノ酸配列は全長のネイティブタンパク質である。しかし、好ましい実施形態において、アミノ酸配列は全長タンパク質の断片である。さらに他の実施形態において、アミノ酸配列は、アミノ酸側鎖に結合した他の置換基、例えば、グリコシル単位、脂質またはリン酸などの無機イオン、ならびに鎖の化学的変換に関連する修飾、例えば、スルフヒドリル基の酸化によって修飾されている。したがって、用語タンパク質またはその等価な用語は、その特定の特性を顕著に変化させない修飾に供された、全長ネイティブタンパク質またはその断片のアミノ酸配列を含む意図である。特に、用語タンパク質は、同じ遺伝子によりコードされるが、そのpIもしくはMWまたはその両方が異なるタンパク質アイソフォーム、即ち、バリアントを包含する。かかるアイソフォームは、そのアミノ酸配列が異なり得る例えば、選択的スプライシングまたは限定的タンパク質分解の結果としてか、あるいは異なる翻訳後修飾例えば、グリコシル化、アシル化、リン酸化から生じ得る。用語アナログは、タンパク質またはポリペプチドに関して本明細書中で使用する場合、そのタンパク質またはポリペプチドと類似または同一の機能を保有するが、そのタンパク質またはポリペプチドのアミノ酸配列と類似または同一のアミノ酸配列もそのタンパク質またはポリペプチドの構造と類似または同一の構造も必ずしも含む必要のない、ペプチドをいう。好ましくは、本発明において、アナログは、そのタンパク質またはポリペプチドのアミノ酸配列と、少なくとも30、より好ましくは少なくとも約35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95または99同一であるアミノ酸配列を有する。特定の好ましい実施形態において、タンパク質のアナログは、そのタンパク質のアミノ酸配列に対して少なくとも80同一または少なくとも85同一、好ましくは少なくとも90同一、最も好ましくは少なくとも95同一であるアミノ酸配列を有する。用語断片は、タンパク質またはポリペプチドに関して本明細書中で使用する場合、そのタンパク質またはポリペプチドの少なくとも5個の連続するアミノ酸残基かつ30個未満の連続するアミノ酸残基のアミノ酸配列、例えば、そのタンパク質またはポリペプチドの7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25個の連続するアミノ酸残基、好ましくは、そのタンパク質またはポリペプチドの9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20個の連続するアミノ酸残基、より好ましくは、そのタンパク質またはポリペプチドの9、10、11、12、13、14、15、16または17個の連続するアミノ酸残基のアミノ酸配列を含む、ペプチドをいう。本発明のにおいて、タンパク質またはポリペプチドの断片は、全長タンパク質またはポリペプチドの機能的活性を保持している。用語相同または相同性は、本明細書中で使用する場合、用語同一性と同義であり、2つのポリペプチド分子間の配列類似性をいう。比較される両配列中のある位置が同じアミノ酸残基によって占められる場合、それぞれの分子はその位置で相同である。本明細書中で使用する場合、配列同一性の百分率は、アミノ酸配列間の比較のことであり、比較窓comparisonwindowにわたり最適にアラインされた2つの配列を比較することによって決定され、このとき、アミノ酸配列の比較窓中の部分は、2つの配列の最適なアラインメントのための参照配列これは付加も欠失も含んでいないと比較して、付加または欠失即ちギャップを含み得る。百分率は、両配列において同一のアミノ酸残基が存在する位置の個数を測定して一致した位置の個数を得、一致した位置の個数を比較窓中の位置の総数で除算し、その結果に100を乗じて配列同一性の百分率を得ることによって、算出することができる。あるいは、百分率は、両配列において同一のアミノ酸残基が存在する位置の個数かまたはアミノ酸残基がギャップを伴ってアラインされる位置の個数のいずれかを測定して一致した位置の個数を得、一致した位置の個数を比較窓中の位置の総数で除算し、その結果に100を乗じて配列同一性の百分率を得ることによって、算出することができる。当業者には、2つの配列をアラインさせるために多数の確立されたアルゴリズムが利用できることが理解される。例えば、SmithおよびWaterman、1981、Adv.Appl.Math.2:482の局所的相同性アルゴリズムを使用して、NeedlemanおよびWunsch、1970、J.MoI.Biol.48:443の相同性アラインメントアルゴリズムによって、PearsonおよびLipman、1988、Proc.Natl.Acad.ScLUSA85:2444の類似性検索法を使用して、これらのアルゴリズムのコンピュータ化された実施を使用してGCGWisconsinSoftwarePackage中のGAP、BESTFIT、FASTAおよびTFASTA、または目視検査を使用して、比較のために最適な配列のアラインメントを実施することができるCurrentProtocolsinMolecularBiology、F.M.Ausubelら編、CurrentProtocols、GreenePublishingAssociates,Inc.とJohnWileySons,Inc.との間での共同事業、1995補遺Ausubelを一般に参照のこと。パーセント配列同一性および配列類似性を決定するのに適したアルゴリズムの例は、それぞれAltschulら、1990、J.MoI.Biol.215:403~410およびAltschulら、1977、NucleicAcidsRes.3389~3402中に記載された、BLASTアルゴリズムおよびBLAST2.0アルゴリズムである。相同アミノ酸配列は、同一または類似のアミノ酸配列を共有する。本発明において、類似残基は、参照配列中の対応するアミノ酸残基の保存的置換または許容されたallowed点変異である。参照配列中の残基の保存的置換は、例えば、類似のサイズ、形状、電荷、共有結合または水素結合を形成する能力などの化学的特性を有する、対応する参照残基と物理的または機能的に類似した置換である。特に好ましい保存的置換は、Dayhoffらにより規定された許容されたaccepted点変異についての基準を満たす置換であるAtlasofProteinSequenceandStructure、1978、Nat.Biomed.Res.Foundation、Washington、DC、補遺3、22:354~352。本発明において、用語治療は、疾患または状態の発生を遅延または予防すること、状態の症状の進行、増悪または悪化を減速または停止させること、状態の症状の寛解をもたらすこと、および/あるいは状態を治癒させることを目的とした方法を特徴付けるために使用される。治療は、疾患または状態の発生前に、予防prophylacticまたは防止preventing作用のために施されてよい。あるいはまたはさらに、治療は、疾患または状態の開始後に、治療効果のために施されてよい。本明細書中で使用する場合、用語対象は、アポトーシスに関連する疾患または状態に罹患し得るが、その疾患または状態を有していてもいなくてもよい、ヒトまたは動物、特に哺乳動物例えば、霊長類、イヌ、ネコ、ヤギ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ウサギなどをいう。本発明の多数の実施形態において、対象はヒトである。かかる実施形態において、対象は個体ということも多い。用語個体は、特定の年齢を示すものではなく、したがって、この用語は、小児、青年および成人を包含する。医薬組成物は、本明細書において、有効量の本発明のペプチドと、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または添加剤とを含むものとして定義される。本明細書中で使用する場合、用語有効量は、その意図した目的単数または複数、例えば、細胞、組織、系または対象における所望の生物学的応答または医学的応答をもたらすのに充分な、任意の量のペプチド、化合物、薬剤または組成物をいう。例えば、本発明の特定の実施形態において、目的単数または複数は、アポトーシス、例えば、再灌流障害または臓器移植に関連するアポトーシスを阻害、防止もしくは減少させること、および/またはアポトーシスに関連する疾患または状態を予防または治療することであってよい。用語薬学的に許容される担体または添加剤は、活性成分単数または複数の生物学的活性の有効性を妨害せず、投与される濃度で宿主に対して顕著に毒性でない、担体媒体をいう。この用語には、溶媒、分散、媒体、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸着遅延剤などが含まれる。医薬上活性な物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は、当該分野で周知である例えば、その全体が参照により本明細書中に組み込まれるRemington’sPharmaceuticalSciences、E.W.Martin、第18版、1990、MackPublishingCo.:Easton、PAを参照のこと。特定の好ましい実施形態の詳細な説明上述のように、本発明は、非常に多様なアポトーシスに関連した疾患または状態の治療および/または予防における治療剤として有用な、抗アポトーシス特性を有するペプチドに関する。細胞のアポトーシスを阻害するペプチド本発明のペプチドには、抗アポトーシス活性を示すDAXX断片およびFADD断片が含まれる。用語DAXXおよびDAXXタンパク質は、本明細書中で互換的に使用される。これらは、細胞死関連タンパク質6death-associatedprotein6と呼ばれるタンパク質をいい、これはヒトでは、第6染色体の短腕p上の位置21.3に位置するDAXX遺伝子RefSeqmRNA:NM_001141969.1によってコードされる。好ましい実施形態において、DAXXは、配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する。しかし、DAXXタンパク質は、配列番号1のDAXXタンパク質のアイソフォームであってよく、したがって、ヒトDAXX遺伝子によってコードされる任意のアミノ酸配列を有していてよい。用語FADDおよびFADDタンパク質は、本明細書中で互換的に使用される。これらは、デスドメインを有するFas関連タンパク質と呼ばれるタンパク質をいい、これはヒトでは、第11染色体の長腕q上の位置13.3に位置するFADD遺伝子RefSeqmRNA:NM_003824.3によってコードされる。好ましい実施形態において、FADDは、配列番号8に示されるアミノ酸配列を有する。しかし、FADDタンパク質は、配列番号8のFADDタンパク質のアイソフォームであってよく、したがって、ヒトFADD遺伝子によってコードされる任意のアミノ酸配列を有していてよい。本発明者らは、配列番号5DAXXp、配列番号6DAXXp-14または配列番号2DAXXp-15=DAXXp-211に示されるアミノ酸配列からなるペプチドは、全てDAXXタンパク質配列番号1の断片であり、Fasレセプターと相互作用するが、DAXXpだけが細胞のアポトーシスを減少させることが可能であることを示した。同様に、本発明者らは、共にFADDタンパク質配列番号8の断片である配列番号9FADDp15および配列番号12FADDpに示されるアミノ酸配列からなるペプチドが、Fasレセプターと相互作用し、細胞のアポトーシスを減少させることを見出した。したがって、特定の実施形態において、本発明に係る抗アポトーシスペプチドは、配列番号5からなる16個の連続するアミノ酸残基のDAXX断片である。別の特定の実施形態において、本発明に係る抗アポトーシスペプチドは、配列番号5に示されるアミノ酸配列を含む、17、18、19、20、21、22、23または24個の連続するアミノ酸残基のDAXX断片である。好ましくは、かかる抗アポトーシスペプチドは、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する:配列番号17KKSRKEKKQTGSGPLGN、配列番号18KKSRKEKKQTGSGPLGNS、配列番号19KKSRKEKKQTGSGPLGNSY、配列番号20KKSRKEKKQTGSGPLGNSYV、配列番号21CKKSRKEKKQTGSGPLG、配列番号22PCKKSRKEKKQTGSGPLG、配列番号23PPCKKSRKEKKQTGSGPLG、配列番号24GPPCKKSRKEKKQTGSGPLG、配列番号25SGPPCKKSRKEKKQTGSGPLG、配列番号26CKKSRKEKKQTGSGPLGN、配列番号27CKKSRKEKKQTGSGPLGNS、配列番号28CKKSRKEKKQTGSGPLGNSY、配列番号29CKKSRKEKKQTGSGPLGNSYV、配列番号30PCKKSRKEKKQTGSGPLGN、配列番号31PCKKSRKEKKQTGSGPLGNS、配列番号32PCKKSRKEKKQTGSGPLGNSY、配列番号33PCKKSRKEKKQTGSGPLGNSYV、配列番号34PPCKKSRKEKKQTGSGPLGN、配列番号35PPCKKSRKEKKQTGSGPLGNS、配列番号36PPCKKSRKEKKQTGSGPLGNSY、配列番号37PPCKKSRKEKKQTGSGPLGNSYV、配列番号38GPPCKKSRKEKKQTGSGPLGN、配列番号39GPPCKKSRKEKKQTGSGPLGNS、配列番号40GPPCKKSRKEKKQTGSGPLGNSY、配列番号41GPPCKKSRKEKKQTGSGPLGNSYV、配列番号42SGPPCKKSRKEKKQTGSGPLGN、配列番号43SGPPCKKSRKEKKQTGSGPLGNS、および配列番号44SGPPCKKSRKEKKQTGSGPLGNSY。特定の実施形態において、本発明に係る抗アポトーシスペプチドは、配列番号12からなる9個の連続するアミノ酸残基のFADD断片である。別の特定の実施形態において、本発明に係る抗アポトーシスペプチドは、配列番号9からなる15個の連続するアミノ酸残基のFADD断片である。さらに他の特定の実施形態において、本発明に係る抗アポトーシスペプチドは、配列番号12を含む、9、10、11、12、13、14、15、16または17個の連続するアミノ酸残基のFADD断片である。好ましくは、かかる抗アポトーシスペプチドは、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する:配列番号45KRKLERVQSG、配列番号46KRKLERVQSGL、配列番号47KRKLERVQSGLD、配列番号48KRKLERVQSGLDL、配列番号49RKRKLERVQS、配列番号50KRKRKLERVQS、配列番号51GKRKLERVQSG、配列番号52GKRKLERVQSGL、配列番号53GKRKLERVQSGLD、配列番号54GKRKLERVQSGLDL、配列番号55VGKRKLERVQSG、配列番号56VGKRKLERVQSGL、および配列番号57VGKRKLERVQSGLD。上述のように、特定の実施形態において、DAXXタンパク質は、配列番号1のDAXXタンパク質のアイソフォームである。かかる実施形態において、本発明に係る抗アポトーシスペプチドは、配列番号1のDAXXタンパク質中の配列番号5の断片に対応する、16個の連続するアミノ酸残基のDAXX断片であってよい。同様に、上述のように、特定の実施形態において、FADDタンパク質は、配列番号8のFADDタンパク質のアイソフォームである。かかる実施形態において、本発明に係る抗アポトーシスペプチドは、配列番号8のFADDタンパク質中の配列番号12の断片に対応する、9個の連続するアミノ酸残基のFADD断片であってよく、または配列番号8のFADDタンパク質中の配列番号9の断片に対応する、15個の連続するアミノ酸残基のFADD断片であってよい。DAXXアイソフォームおよびFADDアイソフォームは、好ましくは、それぞれ配列番号1および配列番号8と、少なくとも80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99または99より高い同一性を有するアミノ酸配列を有し、より好ましくは、それぞれ配列番号1および配列番号8と、少なくとも95、96、97、98、99または99より高い同一性を有するアミノ酸配列を有する。本発明に係るペプチド、ならびにその誘導体およびコンジュゲート以下を参照のことは、細胞のアポトーシス、特に心筋細胞のアポトーシスを阻害、防止および/または減少させることが可能である。この能力は、例えば細胞アポトーシス検出キットを使用して、当業者に公知の任意の適切な方法を使用して評価することができる。細胞のアポトーシスを測定するのに適したキットの例は、CellDeathDetectionELISAPLUS登録商標キットカタログ番号11774425001、RocheAppliedScienceである。本発明に係るペプチドの誘導体本発明は、本発明に係るペプチドの生物学的に活性な誘導体にも関する。生物学的に活性な誘導体とは、細胞のアポトーシスを阻害、防止または減少させるペプチドの能力を保持した本発明のペプチドの任意の誘導体を意味する。特定の実施形態において、生物学的に活性な誘導体は、化学的および/または生物学的に修飾された、本発明の抗アポトーシスペプチドのアミノ酸配列を有する。誘導体の例は、本発明に係るペプチドであり、ここで:-ペプチドの少なくとも1個のアミノ酸残基が、置換または欠失されている、-少なくとも1個の別のアミノ酸残基が、ペプチド中に挿入されている、および/または-ペプチドの少なくとも1個のアミノ酸残基が、化学的に変性chemicallyalteredまたは誘導体化されている。好ましくは、本発明に係る生物学的に活性な誘導体は、置換、挿入、欠失、変性または誘導体化からなる群より選択される1個だけまたは2個だけのアミノ酸残基修飾を含む。特定の好ましい実施形態において、生物学的に活性な誘導体は、1個の保存的置換または2個の保存的置換を含む。特定の好ましい実施形態において、本発明に係るDAXX断片の誘導体は、配列番号5の外側の即ち、配列番号5内に含まれていないアミノ酸残基に影響を与える1個または2個の修飾を示し、本発明に係るFADD断片の誘導体は、配列番号12の外側の即ち、配列番号12内に含まれていないアミノ酸残基に影響を与える1個または2個の修飾を示す。適切な化学的に変性または誘導体化されたアミノ酸には、例えば、プロリンに対する4-ヒドロキシプロリン、リジンに対する5-ヒドロキシリジン、セリンに対するホモセリン、リジンに対するオルニチンなどの、天然に存在するアミノ酸誘導体などが含まれる。他の化学的に変性または誘導体化されたアミノ酸には、例えば、標識、例えば、フルオレセイン、テトラメチルローダミンまたはシアニン色素Cy5.5に結合したアミノ酸、または、例えば、アセチル化、アミド化、ホルミル化、ヒドロキシル化、メチル化、リン酸化、硫酸化sulfatation、グリコシル化または脂質化などのひとつもしくは複数の翻訳後修飾を有するアミノ酸残基が含まれる。実際、特定の化学的修飾、特にN末端グリコシル化は、ヒト血清中でのペプチド安定性を向上させることが示されているPowellら、PharmaRes1993:10:1268~1273。化学的に変性または誘導体化されたアミノ酸には、N-ミリストイル化によって得られた、膜透過性が向上したアミノ酸も含まれるBrandら、AmJPhysiolCellPhysiol1996;270:C1362~C1369。本発明に係るペプチドの他の誘導体は、前記ペプチドのペプチド模倣物である。ペプチド模倣物は、本発明に係るペプチドと実質的に同じ構造的特徴および/または機能的特徴を有する、合成化合物をいう。模倣物は、合成の非天然アミノ酸アナログから全体的に構成されてもよく、または1個もしくは複数の天然アミノ酸および1個もしくは複数の非天然アミノ酸アナログを含むキメラ分子であってもよい。模倣物はまた、模倣物の活性を破壊しない任意の数の天然アミノ酸の保存的置換を含んでいてよい。本発明に係る試験Aを使用して、模倣物が必要な活性を有するか否かを決定するために、慣用の試験が使用できる。句実質的に同じは、模倣物またはペプチド模倣物に関して使用する場合、模倣物またはペプチド模倣物が、言及された分子の1つまたは複数の活性または機能、特に細胞のアポトーシスの阻害活性または機能を有することを意味する。ペプチド模倣物を開発するための技術は従来のものである。例えば、ペプチド結合は、元のペプチドに対して、ペプチド模倣物に同様の構造、したがって同様の生物学的活性をとらせる非ペプチド結合または非天然アミノ酸によって置き換えられ得る。さらなる修飾がまた、アミノ酸の化学基を類似の構造の他の化学基で置き換えることによって実施され得る。ペプチド模倣物の開発は、遊離であるかまたはFasレセプターの細胞内領域に結合したかの、元の断片/ペプチドの三次構造を、NMR分光法、結晶学および/またはコンピュータを利用した分子モデリングによって決定することによって、支援され得る。可能性のあるペプチド模倣化合物が一旦同定されると、その合成、および細胞のアポトーシスを阻害する能力の分析が行われ得る。ペプチド模倣物は、非天然の構造成分の任意の組合せを含むことができ、それは、典型的には3つの構造群に由来し、すなわち:天然のアミン結合ペプチド結合連結以外の残基連結基;天然アミノ酸残基の代わりの非天然残基;二次構造の模倣を誘導する残基例えば、βターン、γターン、βシート、αヘリックスのコンフォメーション;またはタンパク質分解に対する抵抗性を付与するその他の変化である。例えば、リジン模倣物は、コハク酸無水物または他のカルボン酸無水物との反応によって生成され得る。リジンおよび他のα-アミノ含有残基模倣物は、イミドエステル、例えば、メチルピコリンイミデート、リン酸ピリドキサール、ピリドキサール、クロロボロヒドリド、トリニトロベンゼンスルホン酸、O-メチルイソウレア、2,4-ペンタンジオンとの反応、およびグリオキシレートとのトランスアミダーゼ触媒反応によっても、生成され得る。1個または複数の残基は、逆のキラリティーのアミノ酸またはペプチド模倣物残基によっても置き換えられ得る。したがって、L体これは、化学成分の構造によって、RまたはSとも呼ばれ得るの任意の天然に存在するアミノ酸は、D-アミノ酸とも呼ばれるが、さらにはR型またはS型とも呼ばれ得る逆のキラリティーののアミノ酸または模倣物で置き換えられ得る。当業者に理解されるように、本発明のペプチド模倣物は、化学的に変性または誘導体化されたアミノ酸について本明細書に記載される1つまたは複数の修飾、例えば、標識、または1つもしくは複数の翻訳後修飾もまた含み得る。ペプチド、誘導体およびペプチド模倣物は、当該分野で公知の任意の方法を使用して産生および単離され得る。ペプチドは、通常の化学的方法を使用して、全体または一部分が合成され得る。ペプチドおよびペプチド模倣物のライブラリーを生成するための技術は周知であり、例えば、マルチピンmultipin、ティーバッグteabag、スプリット-カップル-ミックスsplit-couple-mix技術およびSPOT合成が挙げられる。コンジュゲート本発明は、細胞透過性ペプチド即ちCPPに連結された、本発明のペプチドまたはその誘導体を含むコンジュゲートにも関する。実際、本発明に係るペプチドまたはその誘導体の、細胞の原形質膜などの細胞膜を介した取り込みを促進するために、本発明者らは、これらのペプチドまたはその誘導体を細胞透過性ペプチドCPPとコンジュゲートすることが非常に有用であることを示した。CPPは、膜を横切った輸送を促進するためにカーゴcargoにコンジュゲートされ得る周知のペプチドである。CPPは、例えば、LebleuB.ら、AdvancedDrugDeliveryReviews602008517~529およびSaidHassaneF.ら、Cell.Mol.LifeSci.201067:715~726によって詳細に記載されている。任意のCPPが、本発明に係る断片またはその誘導体の細胞質送達を改善するために使用され得る。本発明に係るDAXX断片もしくはFADD断片またはそれらの誘導体とコンジュゲートされ得るCPPの例には、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない:名称配列TatGRKKRRQRRRPPQRXRRXRRXRRXRRXRBpepRXRRBRRXRRBRXBPip2bRXRRXRRXRIHILFQNrRMKWHK配列中、-X=アミノヘキシル、β-アラニル、p-アミノベンゾイル、イソニペコチルisonipecotylまたは4-アミノブチリル-B=βアラニン-小文字=D-アミノ酸D-アミノ酸は、L-アミノ酸によって置き換えられていてもよい。CPPは典型的に、カチオン性アミノ酸の一部を隔てる疎水性アミノ酸またはスペーサー基と共に、2個以上のカチオン性アミノ酸を有する。例えば、カチオン性アミノ酸はアルギニンRである。さらに典型的には、CPPは一般に、少なくとも3個または4個のアルギニン残基を有する。いくつかの実施形態において、CPPは、5個、6個またはそれ以上のアルギニン残基を含む。CPPは典型的に、本発明に係るペプチドまたはその誘導体のN末端またはC末端に、好ましくはC末端に連結される。化学的連結は、例えばジスルフィド結合、チオエーテルまたはチオール-マレイミド連結などの任意の化学結合を介して実施され得る。特定の実施形態において、本発明に従うペプチドまたは誘導体は、リンカーを介してCPPに連結される。ペプチドまたはその誘導体のCPPへの化学的連結を可能にするものであれば、任意の種類のリンカーが当業者によって使用され得る。ジスルフィド、チオエーテルまたはチオール-マレイミド連結の形成を可能にするC末端システイン残基を有するアミノ酸配列を含む種々のリンカーが可能である。本発明に係るペプチドまたはその誘導体をCPPに連結する他の方法としては、オキシムを形成するためのC末端アルデヒドの使用が挙げられる。さらに他のリンカーは、クリックケミストリーを使用する。適切なリンカーの例には、C、BC、XC、GC、BBCC、BXCC、XBC、X、XX、B、BB、BXおよびXBからなる群より選択されるアミノ酸またはアミノ酸配列が含まれるが、これらに限定されず、配列中、-X=アミノヘキシル、β-アラニル、p-アミノベンゾイル、イソニペコチルまたは4-アミノブチリル-B=βアラニンである。適用本発明は、ヒトまたは動物の身体の治療方法で使用するための、本明細書中に記載されるペプチド、その誘導体およびそのコンジュゲート、ならびに対応する治療方法にも関する。より具体的には、本発明は、細胞のアポトーシスに関連する疾患または状態を治療する方法および/あるいはヒトまたは動物の身体において細胞のアポトーシスを阻害する方法で使用するための、ペプチド、その誘導体およびそのコンジュゲートに関する。本発明はまた、細胞のアポトーシスに関連する疾患もしくは状態を治療する方法および/またはそれを必要とする対象において細胞のアポトーシスを阻害する方法であって、有効量の本発明に係るペプチド、その誘導体および/またはそのコンジュゲートを前記対象に投与するステップを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、対象には、少なくとも1種の本発明に係る抗アポトーシスDAXXペプチドおよび少なくとも1種の本発明に係る抗アポトーシスFADDペプチドが投与される。本明細書中で使用する場合、用語細胞のアポトーシスに関連する疾患または状態は、細胞のアポトーシスによって引き起こされる、細胞のアポトーシスを生じる、または細胞のアポトーシスを含む、任意の疾患または臨床状態をいう。特定の実施形態において、疾患または状態は、Fasレセプター媒介性の細胞のアポトーシスに関連する。用語細胞のアポトーシスに関連する疾患または臨床状態は、対象において疾患または臨床状態が存在するために実施される、細胞のアポトーシスを引き起こす、生じる、または誘導する任意の医療処置をも包含する。したがって、本発明に係るペプチド、その誘導体およびそのコンジュゲート、ならびに治療方法は、ヒトまたは動物の身体における急性心筋梗塞AMI、脳梗塞または急性循環動揺ショック状態を治療するために、特にこれらの疾患に関連した細胞のアポトーシスを阻害または減少させるために使用され得る。本発明に係るペプチド、その誘導体およびそのコンジュゲート、ならびに治療方法は、臓器移植例えば、肝臓、心臓、腎臓、膵島および腸移植片、心臓インターベンション再灌流治療、体外循環、例えば、心肺バイパス、および一時的な血管閉塞を受ける対象を治療するために、特に、これらの医療処置によって引き起こされる細胞のアポトーシスを阻害または減少させるためにも、使用され得る。本発明に係るペプチド、その誘導体およびそのコンジュゲート、ならびに治療方法は、ヒトまたは動物の身体における虚血例えば、心臓虚血、腎臓虚血、虚血性大腸炎、腸間膜虚血、脳虚血、四肢虚血または皮膚虚血の治療のために、特に、虚血に関連する細胞のアポトーシスを阻害または減少させるために、使用され得る。本発明に係るペプチド、その誘導体およびそのコンジュゲート、ならびに治療方法は、再灌流が行われているまたは行われた対象を治療するため、特に、再灌流障害に関連する細胞のアポトーシスを阻害または減少させるために使用され得る。本発明に係る全てのペプチド、その誘導体およびそのコンジュゲートは、虚血の前および虚血の間に、再灌流の前、再灌流と同時、または再灌流後に投与され得る。Fasレセプターを介したアポトーシスは、ヒトの、ウイルス性肝炎、ウィルソン病、アルコール性肝炎、胆汁うっ滞性肝疾患を含む肝臓疾患、および自己免疫疾患に関与することも示されている例えば、Ehrenschwenderら、Adv.Exp.Med.Biol.、2009、647:64~93で概説される。したがって、本発明に係るペプチド、その誘導体およびそのコンジュゲート、ならびに治療方法は、これらの疾患の治療のためにも使用され得る。本発明に係る治療方法において、ペプチド、その誘導体またはそのコンジュゲートは、他の治療剤、特に、アポトーシス、虚血および/または再灌流障害の治療において使用される薬剤と、組み合わされ得る。特に、アポトーシスの内在性の経路、即ち、ミトコンドリア経路を標的化する薬剤との組合せ治療は、大いに興味深い。したがって、関連の態様において、本発明は、本発明の治療方法において使用するための、他の治療剤、特に、アポトーシス、虚血および/または再灌流障害の治療において使用される薬剤と組み合わせた、ペプチド、その誘導体またはそのコンジュゲートを提供する。一実施形態において、本発明に係る治療方法は、シクロスポリンAおよび/またはBH4ペプチドを前記ヒトまたは動物の身体に投与するステップもまた含む。実際、シクロスポリンAは、ミトコンドリアPTP開口を阻害し、AMIの患者および動物モデルの両方において梗塞サイズを減少させることが示されたGomezら、CardiovascRes.2009;832:226~33;Piotら、NEnglJMed.2008;3595:473~81;Mewtonら、JAmCollCardiol.2010Mar23;5512:1200~5。抗アポトーシス性Bcl-xlタンパク質由来のBH4は、再灌流の時点でTatタンパク質のコンジュゲートとして投与される場合に、虚血-再灌流の間のアポトーシスを減少させるのに有効であることが報告されているOnoら、EurJCardiothoracSurg.2005、271:117~121;Donniniら、CellCycle2009;88:1271~1278;Boisguerinら、J.ControlRelease、2011、doi:10.1016/j.jconrel.2011.07.037。本発明に係る治療方法において、全ての化合物ペプチド、誘導体、コンジュゲート、組合せ産物は、多数の適切な経路のいずれかを使用して投与されてよく、静脈内、非経口、動脈内、筋内、経口および経鼻が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のペプチド、その誘導体またはそのコンジュゲートの投与は、投与された量が意図した目的のために有効であるような投薬量である。投与経路、製剤以下を参照のことおよび投与される投薬量は、所望の治療効果、既に存在する場合には治療される状態の重篤度、任意の感染症の存在、患者の年齢、性別、体重および全身の健康状態、ならびに使用されるペプチド、誘導体またはコンジュゲートの効力、バイオアベイラビリティおよびinvivo半減期、併用療法の利用または利用せず、ならびに他の臨床因子に依存する。これらの因子は、治療過程において担当医によって容易に決定可能である。本発明に係る治療は、単回投与または多回投与で構成されてよい。したがって、ペプチド、その誘導体またはコンジュゲートの投与は、所定の期間にわたって一定であるか、または周期的および特定の間隔、例えば、毎時、毎日、毎週またはその他の日数毎などであってよい。あるいは、投与は、ある期間にわたる連続送達、例えば、静脈内送達であり得る。医薬組成物上述のように、本発明のペプチド、その誘導体またはそのコンジュゲートは、それ自体でまたは医薬組成物として投与され得る。したがって、本発明は、有効量の少なくとも1種の本発明の抗アポトーシスペプチドまたはその誘導体もしくはそのコンジュゲートと、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも1種の別の生物学的に活性な薬剤をさらに含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも1種の本発明に係る抗アポトーシスDAXXペプチドおよび少なくとも1種の本発明に係る抗アポトーシスFADDペプチドを含む。本発明に係る医薬組成物は、所望の予防効果および/または治療効果を達成するのに有効な、任意の量で、かつ任意の投与経路を使用して、投与され得る。最適な医薬製剤は、投与経路および所望の投薬量に依存して変動し得る。かかる製剤は、投与される活性成分単数また複数の物理的状態、安定性、invivo放出の速度およびinvivoクリアランスの速度に影響を与え得る。本発明の医薬組成物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態で製剤化され得る。表現単位剤形は、本明細書中で使用する場合、少なくとも1種の本発明のペプチドまたは少なくとも1種のその誘導体またはそのコンジュゲートおよび少なくとも1種の薬学的に許容される担体または添加剤の、物理的に別々の単位をいう。しかし、組成物の合計一日投薬量は、正しい医療的判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解されよう。製剤。注射用調製物、例えば、無菌の注射用の水性または油性の懸濁剤が、適切な分散剤または湿潤剤と懸濁剤とを使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容される賦形剤または溶媒中の無菌の注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、2,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発油が、溶液または懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発油が使用され得る。オレイン酸などの脂肪酸もまた、注射用製剤の調製において使用され得る。無菌の液体担体は、非経口投与のための無菌の液体組成物において有用である。注射用製剤は、例えば、細菌保持性bacterial-retainingフィルタによる濾過によって、または使用前に、無菌水もしくは他の無菌の注射用媒体中に溶解もしくは分散され得る無菌の固体組成物の形態で無菌化剤を加えることによって、無菌化され得る。無菌の溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、静脈内、筋内、腹腔内または皮下注射によって投与され得る。注射は、単回押すものであっても段階的な注入によるものであってもよい。必要または所望の場合、組成物は、注射の部位での疼痛を軽減するための局所麻酔を含み得る。活性成分の効果を延長させるために、皮下または筋内注射からの成分の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。非経口投与された活性成分の吸収を遅延させることは、油ビヒクル中に成分を溶解または懸濁させることによって達成され得る。注射用のデポー製剤は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の活性成分のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する活性成分の比率および使用される特定のポリマーの性質に依存して、成分放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリオルトエステルおよびポリ無水物が含まれる。注射用のデポー製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に活性成分を封入することによっても調製され得る。経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成物が含まれるが、これらに限定されない。有効成分単数または複数に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物などの、当該分野で一般に使用される不活性賦形剤を含み得る。不活性賦形剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、懸濁剤、防腐剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、増粘剤、顔料、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの補助剤adjuvantを含み得る。経口投与に適した液体担体の例には、水上記のような添加物、例えば、セルロース誘導体を含む可能性があり、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液、アルコール一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含むおよびそれらの誘導体、ならびに油例えば、分画ココナツ油およびラッカセイ油が含まれる。加圧組成物について、液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴霧剤であり得る。経口投与のための固体剤形には、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。かかる固体剤形において、本発明のペプチドまたはその誘導体もしくはそのコンジュゲートは、少なくとも1種の不活性な生理学的に許容される添加剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび以下のうち1種または複数と混合され得る:a充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸;b結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなど;c保湿剤、例えばグリセロール;d崩壊剤、例えば、寒天agar-agar、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム;e溶解遅延剤、例えば、パラフィン;吸収加速剤、例えば、第四級アンモニウム化合物;g湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど;h吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土;およびi潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物。固体製剤に適した他の添加剤には、非イオン性およびアニオン性表面改変剤などの表面改変剤が含まれる。表面改変剤の代表例には以下が含まれるがこれらに限定されない:ポロクサマー188、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびトリエタノールアミン。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。類似の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの添加剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品製剤分野で周知の他のコーティングなどを伴って調製され得る。これらは、任意に乳白剤を含んでよく、活性成分単数または複数のみを、また、好ましくは腸管の特定の部分で、任意に遅延した様式で、放出するような組成のものでもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。特定の実施形態において、本発明の抗アポトーシスペプチドまたはその誘導体もしくはそのコンジュゲートを、治療が必要な領域、例えば心筋に局所的に投与することが望ましい場合がある。これは、例えば、経皮的冠動脈形成術の間または冠動脈バイパス手術の間の局所注入によって達成され得るが、これに限定されない。外用投与のために、医薬組成物は、好ましくは、水、グリセロール、アルコール、プロピレングリコール、脂肪アルコール、トリグリセリド、脂肪酸エステルまたは鉱油などの担体を含み得る、ゲル、軟膏、ローションまたはクリームとして製剤化される。他の外用担体には、液体石油、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、エタノール95、ポリオキシエチレンモノラウレート水溶液5、またはラウリル硫酸ナトリウム水溶液5が含まれる。他の材料、例えば、抗酸化剤、保湿剤、粘度安定剤および類似の薬剤が、必要に応じて添加され得る。さらに、特定の例において、本発明の組成物は、皮膚上、皮膚中または皮膚下に配置される経皮デバイスtransdermaldevice内に配置され得ると予想される。かかるデバイスとしては、受動的または能動的放出機構のいずれかによって活性成分を放出する、パッチ、移植片および注射が挙げられる。経皮投与には、身体の表面ならびに上皮および粘膜組織などの身体の管の内層を介した全ての投与が含まれる。かかる投与は、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤および坐剤で本発明の組成物を使用して実施され得る。種々の製剤を製造するための材料および方法は、当該分野で公知であり、本発明を実施するために適している。抗体の送達に適した製剤は、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences、E.W.Martin、第18版、1990、MackPublishingCo.:Easton、PA中に見出すことができる。その他の生物学的に活性な薬剤。特定の実施形態において、本発明のペプチドは、本発明の医薬組成物中の唯一の活性成分である。他の実施形態において、医薬組成物は、1種または複数の生物学的に活性な薬剤をさらに含む。適切な生物学的に活性な薬剤の例には以下が含まれるがこれらに限定されない:抗アポトーシス剤、抗炎症剤、免疫調節剤、鎮痛剤、抗微生物剤、抗細菌剤、抗生剤、抗酸化剤、消毒剤およびそれらの組合せ。特定の実施形態において、追加の生物学的に活性な薬剤は、シクロスポリンA、BH4およびそれらの組合せからなる群より選択される。かかる医薬組成物において、本発明の抗アポトーシスペプチドまたはその誘導体もしくはそのコンジュゲートおよびその他の治療剤単数または複数は、異なる成分の同時投与、分離投与または連続投与のために1つまたは複数の調製物と組み合わされ得る。より具体的には、本発明の組成物は、ペプチドまたはその誘導体もしくはそのコンジュゲートおよび治療剤単数または複数が、一緒にまたは互いに独立して投与され得るような方法で、製剤化され得る。例えば、ペプチドまたはその誘導体もしくはそのコンジュゲートおよび治療剤は、単一の組成物中で一緒に製剤化され得る。あるいは、これらは、個別に例えば、異なる組成物および/または容器中で維持、投与され得る。以下の実施例は、本発明を構成し、実施するいくつかの好ましい様式を説明する。しかし、実施例は、例示だけを目的としたものであり、本発明の範囲を限定する意味ではないことを理解すべきである。メンブレン結合型逆ペプチドアレイinvertedpeptidearrayの合成ペプチドを、N修飾CAPEメンブレンBhargavaら、Mol.Recognit、2002、15:145上で合成し、MultiPepSPOT-robotINTAVISBioanalyticalInstrumentsAG、Cologne、Germanyによって調製した。アレイ設計は、独自のソフトウェアLISA1.71を用いて実施した。合成は、標準的なプロトコール[Frank、Tetrahedron、1992、48:9217を使用したスポットの決定spotdefinitionから開始し、その後N-メチルピロリドンNMP中のFmoc-システイン-Trt-Opfp0.3M溶液およびFmoc-アラニン-Opfp二重カップリング、それぞれ15分間の反応のカップリングを行った。DMF中のピペリジン20でのFmoc切断後に、ジメチルホルミアミドDMF中に溶解され、EEDQ1.1当量で活性化された4-ヒドロキシメチルフェノキシ酢酸HMPA0.6M溶液を添加し、サンプルをメンブレン上に直接スポットした4×カップリング、それぞれ15分間の反応。メンブレンを、DMF中の無水酢酸2でアセチル化し、DMF5×3分間、エタノール2×3分間およびジエチルエーテル2×3分間で洗浄し、最後に風乾した。DMF中の1,1’-カルボニルジイミダゾールCDI、3当量で活性化したFmoc-アミノ酸-OH0.4M溶液を、メンブレン上にスポットした4×カップリング、それぞれ15分間の反応時間。プロリン、チロシンおよびグルタミンを、1,1’-カルボニルジ1,2,4-トリアゾールCDTで活性化した。Fmoc基をスポットから除去し、標準的なSPOT合成プロトコールFrank、Tetrahedron、1992、48:9217を使用し、その後β-アラニンによるN末端タグでペプチド配列を完成させた。標準的なSPOT合成のために、Fmoc-aa-Opfpを、以下の側鎖保護と共に使用した:E-、D-OtBu;C、-S-、T-、Y-tBu;K-、W-Boc;N-、Q-、H-Trt;R-Pbf。チオエーテル環化のために、全てのペプチドを、DMF中、二重カップリング、それぞれ15分間の反応時間で、ブロモ酢酸2,4-ジニトロフェニルエステル1MでN-アシル化した。メンブレンを、DMF3×3分間およびジクロロメタンDCM、3×3分間で洗浄し、乾燥させた。環化を可能にするために、システインのトリチル側鎖保護基を、DCM中のトリフルオロ酢酸TFA、7、H2O2で切断し1×5分間、その後DCM中のTFA7、TIBS3、H2O2で切断した。メンブレンを、DCM3×3分間、DMF2×3分間およびDMF2×3分間で洗浄した。ペプチドを、25水性Cs2CO3/DMF1:1で一晩処理して環化した。メンブレンを、DMF2×3分間、H2O2×3分間、エタノール2×3分間およびジエチルエーテル2×3分間で洗浄し、風乾した。加水分解および側鎖脱保護は、DCM中のTFA60、TIBS3およびH2O2での撹拌なしの2.5時間の処理1回と、その後の洗浄ステップDCM3×3分間、DMF3×3分間、エタノール3×3分間、ジエチルエーテル2×3分間と、その後のDCM中のTFA90、TIBS3およびH2O2での撹拌なしの30分間とによって行った。メンブレンを、DCM3×3分間、DMF3×3分間、エタノール2×3分間、リン酸緩衝液pH7.4、0.1M、2×3分間、H2O2×3分間、エタノール2×3分間およびジエチルエーテル2×3分間で洗浄し、風乾した。本発明に係る断片の設計および送達DAXXタンパク質配列番号1の一次配列を、重複する15merのペプチド3アミノ酸シフトに切断し、全てのペプチド243種のペプチドを、上記のようにSPOT合成によってセルロースメンブレン上で合成した。ペプチドライブラリーを、FasレセプターのHisタグ化細胞内領域Sigmaと共にインキュベートした。Fasとペプチドとの間の相互作用を、抗Hisマウス/抗マウス-HRPのサンドイッチを使用して決定し、シグナルを、図1Aに示すように、LumiImagerRocheを使用して明らかにした。スポット番号211配列番号2が最も高いシグナル強度を示すことが見出され、スポット番号209、210および212それぞれ、配列番号3、配列番号4および配列番号7は、最小エピトープ配列KSRKEKKQTを含むことが見出された。それにもかかわらず、15merの配列KSRKEKKQTGSGPLGスポット211、配列番号2およびSGPPCKKSRKEKKQTスポット209、配列番号3の配列長分析により、これらの配列を図1中に見出される最小エピトープへと任意に短縮することは不可能であることが明らかになった。上述のSPOT合成を使用して、ペプチド長の影響を、N末端、C末端および両方の方向で所与の配列を短縮することによって分析した図2A。最も高いシグナル強度を示したペプチド配列を図2B中に示す。DAXXペプチドまたはDAXXpと呼ばれる16merのペプチドKKSRKEKKQTGSGPLG配列番号5に対応する、DAXXp-211とDAXXp-209の最大のシグナル強度の組合せmergedcombinationを行った。DAXXpは、重要なinvitroおよびinvivoの抗アポトーシス活性を有することが見出された。ドミナントネガティブタンパク質DAXX-DN[Roubilleら、Circulation、2007;116:2709~2717]が、DAXXp-211ペプチドからDAXXタンパク質のC末端まで伸びる領域を包含するという事実に沿えば、ペプチドをC末端で伸長させることが可能である図1B。AMIにおける適用CPPにコンジュゲートしたまたはしていないDAXXpペプチドを、初代心筋細胞においてその抗アポトーシス活性について試験し、全身投与後のマウス手術I/Rモデルにおいて梗塞サイズを減少させる能力について試験した。Invitro評価第一段階では、表1に列挙したペプチドの細胞取り込みを、フローサイトメトリー測定FACS-CF標識ペプチドを用いるを使用してマウス心筋細胞の初代細胞培養物において測定し、細胞毒性が存在しないことを確認した。検討したその他のCPP-DAXXp誘導体を、以下の表2中に示す。さらに、断片とFasレセプターの細胞内領域との潜在的な相互作用を、表面プラズモン共鳴SPR技術BiacoreLifeScience、スウェーデンを使用して結合親和性Kdを測定することによって交差検定した。断片単独またはCPPとコンジュゲートした断片の結合親和性を、表3にまとめる。その後、これらのペプチドがスタウロスポリン誘導性のアポトーシスを阻害する能力を評価した。アポトーシスは、DNA断片化を測定するCellDeath検出ELISAPLUSキットRocheを使用して決定した。殆どの刊行物において、当該分野で現在利用可能な抗アポトーシスペプチドは、アポトーシス誘導の3~4時間前に投与されており、これは臨床適用にあまり適していない。このために、本研究で使用したプロトコールにおいては、スタウロスポリンと一緒にペプチドを投与した。図5Bは、それぞれ、Tat-DAXXpを使用して44の、および、Pip2b-DAXXpを使用して55の初代心筋細胞におけるDNA断片化の減少を明示している。これは、CPP単独でも、Tat-scrDAXXpまたはTat-ncDAXXp陰性対照でも、観察されなかった。濃縮係数を、供給業者が示したとおりに計算した処理細胞のDNA断片化/未処理細胞のDNA断片化。結果をより良好に比較するために、DNA断片化濃縮係数によって表されるは、スタウロスポリン処理細胞=100と関連付けられている。ペプチドの抗アポトーシス効果は、マウスNG118-15神経細胞のモデル図5D、マウスC2C12筋細胞のモデル図5AおよびラットH9c2心臓細胞のモデル図5Cにおいても分析した。NG118-15におけるBpep-DAXXp66の減少、C2C12におけるTat-DAXXp24の減少、およびH9c2におけるPip2b-DAXXp31の減少を使用において、DNA断片化の減少が最大となることが観察された。これは、適切な適用または生物学的状況での、最適なCPP選択の重要性を明らかに示している。さらに、FADDタンパク質配列番号8の結合エピトープを、DAXXエピトープについて上記したように決定した詳細については上記を参照のこと。図8Aに示すように、ペプチドFADDp15VGKRKLERVQSGLDL;配列番号9に対応するスポット番号11は、最も高いシグナル強度を有し、スポット番号10および12配列番号10および配列番号11は、FADDp15と最小エピトープ配列を共に有している。長さを切断したペプチドライブラリーを使用して、FADDpに対応するFADDp15の最小断片を決定した配列番号12;KRKLERVQS図8Bを参照のこと。心筋細胞において、アポトーシスの減少は、Tat-FADDpのコンジュゲートを使用して35、Tat-FADDp-15を使用して57であった図9。Invivo評価第二段階において、DAXXpの心保護効果を、心筋虚血-再灌流のinvivoモデルで評価した。急性心筋虚血および再灌流を、可逆的冠動脈閉塞の手術モデルに供したC57Bl6マウスで実施した。雄性マウス22~28gを麻酔し、Harvardげっ歯類人工呼吸器を使用して気管挿管をにより人工呼吸した。体温を、温度調節した手術台により、36.8°Cと37.0°Cとの間に維持した。胸部を、左側方開胸術によって開き、可逆的冠状動脈スネアオクルーダーsnareoccluderを左冠状動脈の周りに配置した。マウスを、2つの異なる心筋虚血-再灌流手術プロトコールに無作為に割り当てた図11。再灌流の最後に、動脈を再閉塞させ、フタロシアニンブルー色素を左心室腔中に注射し、心筋の非虚血部分を灌流させた。心筋梗塞サイズに対するDAXXpの効果を決定するために、ペプチドを、虚血-再灌流の手術プロトコールの間に、再灌流の5分前に静脈内投与した尾側静脈。対照群は、TatまたはPip2bペプチドCPP単独としてで処理した。1mg/kgの用量を選択しμモル濃度の範囲、0.1mg/kgおよび10mg/kgに対する用量反応も試験した。再灌流の最後に、マウスを再麻酔し、冠状動脈結紮を確実に締め付け青の色素を注射し、回収した左心室を、虚血-再灌流障害に対する心保護効果を調査するために、梗塞サイズ測定TTC法、Schwartzら、JThromb.Thromb.、2000;10:181~187またはDNA断片化測定Celldeath検出ELISAPLUSキット、RocheDiagnosticsに割り当てた。得られた結果を図12~15に示す。Tat-DAXXp1mg/kgをinvivoで静脈内注射した場合、1時間の再灌流後に測定した梗塞サイズは、Tatペプチド単独に対して53.4減少したP<0.01虚血領域は、群間で同等であった;p=ns-図12A。この心保護は、Tat-DAXXp注射マウス対Tat注射マウス由来の左心室における、アポトーシスの特徴である特異的DNA断片化の急激な減少に相関した図12Bを参照のこと。この心保護は、Pip2b-DAXXpまたはCPP単独でも陰性対照Tat-scrDAXXpでも、観察されなかったデータ掲載せず。図13は、0.1、1および10mg/kgで注射した場合のTat-DAXXpについての用量反応を示し、1mg/kgの用量で最大の効果が得られたことを示している。DAXXp10mg/kg注射単独CPPなしは、Tat-DAXXpと同程度まで梗塞サイズおよびDNA断片化の両方を減少させることによって、心筋を保護することができた。再灌流の持続時間を1時間から24時間に延長した場合、Tat-DAXXpの心保護効果は維持された図14および15を参照のこと。共焦点画像化により、CF-Tat-DAXXp1mg/kgは、左心室中の心筋細胞のサイトゾルおよび核の両方に局在することが明らかになった図16。腎移植モデルラットで実施したinvivo評価で得られた予備的な結果により、他の臨床応用においてもTat-DAXXp1mg/kgが虚血-再灌流障害からの保護ができることが示された。本出願を通じて、種々の参考文献が、本発明が関与する分野の技術水準を記載している。これらの参考文献の開示は、本明細書中で、参照により本開示中に組み込まれる。"