"明細書に記載の発明。1つの局面において、本発明は、一般的に記載された、および本明細書にサブクラスにて記載された一般式I:の化合物の治療上有効量を含む薬学的組成物を提供し、それにより、該組成物は、約0.1mg/kgないし約50mg/kg体重の間の投与量にて被験体に投与するために処方される。もう1つの局面において、本発明は、前記にて直接的に記載された本発明の組成物の治療上有効量および薬学的に受容可能な担体アジュバントまたはビヒクルをそれを必要とする被験体に投与することを含む、被験体において乳癌転移を治療する方法を提供する。定義本明細書中で用いる用語脂肪族は、所望により、1以上の官能基で置換されていても良い飽和および不飽和の双方の直鎖すなわち、未分岐または分岐脂肪族炭化水素を含む。当業者によって認識されるように、脂肪族は、本明細書中においては、限定されるものではないがアルキル、アルケニル、アルキニル基を含むことを意図する。かくして、本明細書中で用いるように、用語アルキルは直鎖および分岐アルキル基を含む。類似の約束は、アルケニル、アルケニル等のような他の一般的な用語に適用される。更に、本明細書中で用いるように、用語アルキル、アルケニル、アルキニル等は置換されたおよび置換されていない基を共に含む。ある実施形態においては、本明細書中で用いるように、低級アルキルは、約1ないし6個の炭素原子を有するアルキル基環式、非環式、置換された、非置換の、分岐または未分岐を示すために用いられる。ある実施形態においては、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は約1ないし20個の脂肪族炭素原子を含有する。ある他の実施形態においては、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は約1ないし10個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態において、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は約1ないし8個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、本発明で使用さえるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は約1ないし6個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態において、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は約1ないし4個の炭素原子を含有する。例示的な脂肪族基は、かくして、限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、アリル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル基などを含み、これらは再度1以上の置換基を担うことができる。アルケニル基は、限定されるものではないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル等を含む。代表的なアルキニル基は、限定されるものではないが、エチニル、2-プロピニルプロパルギル、1-プロピニルなどを含む。本明細書中で用いるように、用語脂環式は、脂肪族および環情化合物の特性を組み合わせる化合物をいい、限定されるものではないが、環式または多環脂肪族炭化水素および橋架シクロアルキル化合物を含み、これらは所望により、1以上の官能基で置換されていてもよい。当業者によって認識されるように脂環式は、本明細書中においては、限定されるものではないが、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル基を含むことを意図し、これらは、所望により、1以上の官能基で置換されていてもよい。例示的な脂環式基は、かくして、限定されるものではないが、例えば、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、シクロブチル、-CH2-シクロブチル、シクロペンチル、-CH2-シクロペンチル‐n、シクロヘキシル、-CH2-シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルビル基等を含み、これらは、再度1以上の置換基を担うことができる。本明細書中で用いられる用語アルコキシまたはアルキルオキシおよびチオアルキルは、酸素原子を介してアルコキシまたは硫黄原子を介してチオアルキル親分子基に結合した前記定義のアルキル基をいう。ある実施形態においては、アルキル基は約1ないし20個の脂肪族炭素原子を含有する。ある他の実施形態において、アルキル基は約1ないし10個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態において、アルキル基は約1ないし8個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、アルキル基は約1ないし6個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態において、アルキル基約1ないし4個の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシ基の例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、ネオペントキシおよびn-ヘキソキシを含む。チオアルキル基の例は、限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等を含む。用語アルキルアミノとは、本明細書中に定義されたように、R’がアルキルである構造―NHR’を有する基をいう。用語アミノアルキルとは、本明細書中に定義されたように、R’がアルキルである構造NH2R’-を有する基をいう。ある実施形態においては、アルキル基は約1ないし20個の脂肪族炭素原子を含有する。ある他の実施形態において、アルキル基は約1ないし10個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態において、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は約1ないし8個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態において、アルキル基は約1ないし6個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、アルキル基は約1ないし4個の脂肪族炭素原子を含有する。アルキルアミノの例は、限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどを含む。本発明の化合物の前記脂肪族および他の基の置換基のいくつかの例は、限定されるものではないが、脂肪族;ヘテロ脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アルキルアリール;アルキルヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHCl2;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-CORx;-CO2Rx;-CONRx2;-OCORx;-OCO2Rx;-OCONRx2;-NRx2;-SO2Rx;-NRxCORxを含み、ここで、Rxの各存在は、独立して、限定されるものではないが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールを含み、ここで、前記したおよび本明細書中に記載した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれも置換されたまたは置換されておらず、分岐したまたは分岐されておらず、環式または非環式であってよく、ここで、前記したおよび本明細書中に記載されたアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれも置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。一般的に適応できる置換基の更なる例は、本明細書中に記載する実施例で示された具体的な例によって説明される。一般に、本明細書中で用いられる用語アリールおよびヘテロアリールとは、その各々が、置換されていても置換されていなくてもよい、好ましくは3ないし14個の炭素原子を有する安定な単環または多環、複素環多環、およびポリ複素環不飽和基をいう。また、本明細書中で定義されたアリールおよびヘテロアリール基は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アルキルまたはヘテロアルキル基を介して結合していてもよく、かくして、-脂肪族アリール、-ヘテロ脂肪族アリール、-脂肪族ヘテロアリール、-ヘテロ脂肪族ヘテロアリール、実施形態には、-アルキルアリール、-ヘテロアルキルアリール、-ヘテロアルキルアリール、および‐ヘテロアルキルヘテロアリール基を含むことも認識されるよう。かくして、本明細書中で用いられるように、フレーズアリールまたはヘテロアリールおよびアリール、ヘテロアリール、-脂肪族アリール、-ヘテロ脂肪族アリール、-脂肪族ヘテロアリール、-ヘテロ脂肪族ヘテロアリール、-アルキルアリール、-ヘテロアルキルアリール、-ヘテロアルキルアリール、および-ヘテロアルキルヘテロアリールはしばしば交換可能である。置換基は、限定されるものではないが、既に述べた置換基のいずれか、すなわち、脂肪族基で、または本明細書中に開示する他の基で引用された置換基を含み、その結果、安定な化合物が形成される。本発明のある実施形態においては、アリールとは、1または2の芳香族環を有する単環または二環炭素環系をいい、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデリルなどを含む。本発明のある実施形態においては、本明細書中で用いられる用語ヘテロアリールとは、そのうち1つの環原子がS,OおよびNから選択される約5ないし約10個の環原子を有する環式芳香族基をいい;0,1または2の環原子は、独立して、S,OおよびNから選択される更なるヘテロ原子であり;残りの環原子は炭素であり、該基は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどのような、環原子のいずれかを介して分子の残りに連結されている。二環アリール基を含めたアリールおよびヘテロアリール基は置換されていなくてもまたは置換できることは認識され、ここで、置換は、限定されるものではないが、脂肪族;ヘテロ脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アルキルアリール;アルキルへテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHCl2;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-CORx;-CO2Rx;-CONRx2;-OCORx;-OCO2Rx;-OCONRx2;-NRx2;-SO2Rx;-NRxCORxを含めた置換基のいずれか1以上で独立してその上の水素原子の1、2または3の置換を含み、ここで、Rxの各存在は、独立して、限定されるものではないが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールを含み、ここで、前記したおよび本明細書中に記載した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれも置換され、または置換されていなくてもよく、分岐し、または分岐していなくてもよく、環式または非環式でよく、ここで、前記したおよび本明細書中に記載されたアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれも置換されていても、または置換されていなくてもよい。一般的に適応可能な置換基の更なる例は、本明細書中に記載された実施例で示される特別な実施形態によって説明される。本明細書中で用いる用語シクロアルキルとは、実施形態には、3ないし7個の、好ましくは3ないし10個の炭素原子を有する基をいう。適当なシクロアルキルは、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含み、脂肪族、ヘテロ脂肪族またはヘテロ環式基の場合のように、これらは、所望により、限定されるものではないが、脂肪族;ヘテロ脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アルキルアリール;アルキルヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHCl2;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-CORx;-CO2Rx;-CONRx2;-OCORx;-OCO2Rx;-OCONRx2;-NRx2;-SO2Rx;-NRxCORxを含めた置換基で置換されていてもよく、ここで、Rxの各存在は、独立して、限定されるものではないが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールを含み、ここで、前記したおよび本明細書中に記載した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかも置換され、または置換されていなくてもよく、分岐し、または分岐していなくてもよく、環式または非環式でよく、ここで、前記したおよび本明細書中に記載されたアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれも置換されていても、または置換されていなくてもよい。一般的に適応可能な置換基の更なる例は、本明細書中に記載された実施例で示される特別な実施形態によって説明される。本明細書中で用いる用語ヘテロ脂肪族とは、主鎖中の1以上の炭素原子がヘテロ原子で置換された脂肪族基をいう。かくして、ヘテロ脂肪族基は、例えば、炭素原子の代わりに1以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子を含む脂肪族鎖をいう。ヘテロ脂肪族基は分岐または直鎖未分岐であってよい。ある実施形態においては、ヘテロ脂肪族基は、限定されるものではないが、脂肪族;脂環式;ヘテロ脂肪族;ヘテロ脂環式;アリール;ヘテロアリール;アルキルアリール;アルキルヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHCl2;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-CORx;-CO2Rx;-CONRx2;-OCORx;-OCO2Rx;-OCONRx2;-NRx2;-SO2Rx;-NRxCORxを含めた1以上の基でのその上の水素原子の1以上の独立した置換によって置換され、ここでRxの各存在は独立して限定されるものではないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールを含み、ここで、前記したおよび本明細書中に記載した脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれも置換されていてもまたは置換されていなくてもよく、分岐し、または分岐していなくてもよく、環式または非環式でよく、ここで、前記したおよび本明細書中に記載されたアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれも置換されていても、または置換されていなくてもよい。一般に適応可能な置換基の更なる例は、本明細書中に記載された実施例に示した特別な実施形態によって説明される。本明細書中で用いる用語ヘテロ脂環式とは、ヘテロ脂肪族および環式化合物の特性を合わせる化合物をいい、限定されるものではないが、モルホリノ、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピロリルなどのような飽和および不飽和単環または多環複素環を含み、これらは、所望により、本明細書中で定義された1以上の官能基で置換基されていてもよい。加えて、前記したおよび本明細書中に記載した脂環式またはヘテロ脂環式基のいずれも、それに縮合したアリールまたはヘテロアリール基を含むことができる。一般に適応可能な置換基の更なる例は、本明細書中に記載された実施例に示した特別な実施形態によって説明される。本明細書中で用いる用語ハロおよびハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。用語ハロアルキルは、それに結合した1,2または3個のハロゲン原子を有する前記定義のアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどのような基によって例示される。本明細書中で用いる用語アシルオキシは、当該分野におけるこの用語の通常の意味の実質的に異ならず、構造-OCORxの基をいい、ここで、Rxは置換された、または置換されていない環式または非環式、直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール基である。本明細書中で用いる用語アシルは、当該分野におけるこの用語の普通の意味と実質的に異ならず、構造―CORxの基をいい、ここで、Rxは置換された、または置換されていない環式または非環式、直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール基である。本明細書中で用いる用語ヘテロシクロアルキルまたは複素環とは、限定されるものではないが、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される1個および3個の間のヘテロ原子を有する縮合6-員環を含む二環または三環基を含めた非-芳香族5-、6-または7-員環または多環基をいい、ここで、i各5-員環は0ないし1個の二重結合を有し、各6-員環は0ないし2個の二重結合を有し、ii窒素および硫黄へテロ原子は所望により酸化されていてもよく、iii窒素へテロ原子は、所望により、第四級化されていてもよく、iv前記複素環のいずれもアリールまたはヘテロアリール環に縮合していてもよい。代表的な複素環は、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルを含む。ある実施形態においては、置換されたヘテロシクロアルキルまたは複素環基が利用され、本明細書中で用いるように、限定されるものではないが、脂肪族;ヘテロ脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アルキルアリール;アルキルヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHCl2;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-CORx;-CO2Rx;-CONRx2;-OCORx;-OCO2Rx;-OCONRx2;-NRx2;-SO2Rx;-NRxCORxでのその上の水素原子の1,2または3の独立した置換によって置換され、ここで、Rxの各存在は、独立して、限定されるものではないが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールを含み、ここで、前記したおよび本明細書中に記載した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれも置換され、または置換されていなくてもよく、分岐し、または分岐していなくてもよく、環式または非環式でよく、前記したおよび本明細書中に記載したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれも置換されていても、または置換されていなくてもよい。更なる例または一般的に適応可能な置換基は、本明細書中に記載された実施例に示した特別な実施形態によって説明される。本明細書中で用いるように用語脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル等は置換されたおよび置換されていない、飽和および不飽和、および直鎖および分岐鎖基を含む。同様に、用語脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロシクロアルキル、複素環等は置換されたおよび置換されていない、および飽和および不飽和の基を含む。加えて、用語シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールなどは置換されたおよび置換されていない基を共に含む。本明細書中で用いるフレーズ薬学的に受容可能な誘導体は、そのような化合物のいずれかの薬学的に受容可能な塩、エステルまたはそのようなエステルの塩、あるいは患者への投与に際して、本明細書中に記載した化合物、またはその代謝産物または残基を直接的にまたは間接的に供することができるいずれかの他の付加物または誘導体を示す。かくして、薬学的に受容可能な誘導体は、とりわけ、プロドラックを含む。プロドラックは、インビボで除去に感受性であり、薬理学的に活性な種としての親分子を生じるさらなる基を含む、通常はかなり低下した薬理学的活性を持つ化合物の誘導体である。プロドラックの例は、インビボで切断されて注目する化合物を生じるエステルである。種々の化合物のプロドラック、およびプロドラックを生じさせる親化合物を誘導体化させるための材料および方法は知られており、親化合物に適合させることができる。ある例示的薬学的組成物および薬学的に受容可能な誘導体は後に明細書中でより議論する。本明細書中で用いる用語保護基とは、特定の官能基、例えば、O,SまたはNが、反応が多機能性化合物中のもう1つの官能性部位において選択的に行うことができるように一時的にブロックされることを意味する。好ましい実施形態において、保護基は良好な収率にて選択的に反応して、企画された反応に対して安定な保護された基質を与え、;保護基は、他の官能基を攻撃しない容易に入手でき、好ましくは非毒性の試薬によって良好な収率で選択的に除去されなければならず;保護基はより好ましくは、新しい立体中心の生成なくして容易に分離可能な誘導体を形成し;および保護基は、反応の更なる部位を回避するための最小の更なる官能性を有する。本明細書で詳細に記載するように、酸素、硫黄、窒素および炭素保護基を利用することができる。例えば、ある実施形態においては、本明細書に詳細に記載するように、ある例示的酸素保護基が利用される。これらの酸素保護基は、限定されるものではないが、メチルエーテル、置換されたメチルエーテル例えば、少し名称を挙げれば、MOMメトキシメチルエーテル、MTMメチルチオメチルエーテル、BOMベンジルオキシメチルエーテル、PMBMまたはMPMp-メトキシベンジルオキシメチルエーテル、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエーテル、シールエーテル例えば、少数名称を挙げれば、TMSトリメチルシリルエーテル、TESトリエチルシリルエーテル、TIPSトリイソプロピルシリルエーテル、TBDMSt-ブチルジメチルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、TBDPSt-ブチルジフェニルシリルエーテル、エステル例えば、少数名称を挙げれば、ホルメート、アセテート、ベンゾエートBz、トリフルオロアセテート、ジクロロアセテート、カルボネート、環式アセタールおよびケタールを含む。ある他の例示的実施形態において、窒素保護基が利用される。これらの窒素保護基は、限定されるものではないが、少数名称を挙げれば、カルバメート少数名称を挙げれば、メチル、エチルおよび置換エチルカルバメート例えば、Troc、アミド、環式イミド誘導体、N-アルキルおよびN-アリールアミン、イミン誘導体およびエナミン誘導体を含む。ある他の例示的保護基を本明細書に詳細に記載するが、本発明はこれらの保護基に限定されることを意図しないのは認識されよう;むしろ、種々の更なる同等の保護基は、前記基準を用いて容易に同定することができ、本発明で利用することができる。加えて、種々の保護基が、全内容が本明細書に参考として援用される、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、ThirdEd.Greene,T.W.andWuts,P.Gg.,Eds.,JohnWileySonsNewYork:1999に記載されている。本明細書中で用いるように、用語反応容器は、反応溶液を含有することができるいずれかの容器を示す。例えば、試験管ペトリ皿およびウェルは、全て、反応容器を構成することができる。好ましくは、反応容器は、マルチウェルプレートまたは他のマルチ容器フォーマットのウェルである。例えば、本発明は以下の項目を提供する。項目1薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクル;および治療上有効量の以下の構造:[式中、R1およびR2は、各々、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2R1A、-NO2、-COR1A、-CO2R1A、-NR1AC=OR1B、-NR1AC=OOR1B、-CONR1AR1B、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR1Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR1C-であり、ここで、R1A、R1BおよびR1Cの各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;R3は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;またはプロドラッグ基または酸素保護基であり;R4はハロゲン、-OR4A、-OC=OR4Aまたは-NR4AR4Bであり;ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり;あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;R5は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;R6は水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2R6A、-NO2、-COR6A、-CO2R6A、-NR6AC=OR6B、-NR6AC=OOR6B、-CONR6AR6B、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR6Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR6C-であり、ここで、R6A、R6BおよびR6Cの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはR6およびRcは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;Ra、およびRbの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Ra1、-NO2、-CORa1、-CO2Ra1、-NRa1C=ORa2、-NRa1C=OORa2、-CONRa1Ra2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRa1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRa3-であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRa、およびRbの隣接する存在は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;Rcは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Rc1、-NO2、-CORc1、-CO2Rc1、-NRc1C=ORc2、-NRc1C=OORc2、-CONRc1Rc1;脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリールまたは-WRc1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRc3-であり、ここで、Rc1、Rc2およびRc3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRcおよびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;nは1ないし5の整数であり;X1はO、S、NRX1またはCRX1RX2であり;ここで、RX1およびRX2は、独立して、水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または窒素保護基であり;Qは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2RQ1、-NO2、-CORQ1、-CO2RQ1、-NRQ1C=ORQ1、-NRQ1C=OORQ2、-CONRQ1RQ2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRQ1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRQ3-であり、ここで、RQ1、RQ2およびRQ3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;およびY1およびY2は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;または-WRY1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRY2-であり、ここで、RY1およびRY2の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはY1およびY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する]を有する化合物を含む薬学的組成物であって、これによって、該組成物は約0.1mg/kgないし約50mg/kg体重の間の投与量にて被験体に投与されるように処方される、薬学的組成物。項目2前記投与量は1mg/kgないし約50mg/kg体重の間である、項目1に記載の組成物。項目3前記投与量は0.1mg/kgないし約40mg/kg体重の間である、項目1に記載の組成物。項目4前記投与量は1mg/kgないし約40mg/kg体重の間である、項目1に記載の組成物。項目5前記投与量は0.1mg/kgないし約30mg/kg体重の間である、項目1に記載の組成物。項目6前記投与量は5mg/kgないし約30mg/kg体重の間である、項目1に記載の組成物。項目7前記投与量は1mg/kgないし約30mg/kg体重の間である、項目1に記載の組成物。項目8前記投与量は0.1mg/kgないし約20mg/kg体重の間である、項目1に記載の組成物。項目9前記投与量は1mg/kgないし約20mg/kg体重の間である、項目1に記載の組成物。項目10前記投与量は10mg/kg体重以上である、項目1に記載の組成物。項目11R1およびR2は、各々、独立して、水素または置換されたもしくは置換されていない低級アルキルであり;あるいはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、エポキシド、アジリジンまたは置換されたもしくは置換されていないシクロプロピル基を形成し;R3は水素、または置換されたもしくは置換されていない低級アルキルまたはアリール;プロドラッグ基または酸素保護基であり;R4はハロゲン、-OR4A、-OC=OR4Aまたは-NR4AR4Bであり;ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、または置換されたもしくは置換されていない低級アルキル;プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり;あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成し;R5およびR6は、各々、独立して、水素または置換されたもしくは置換されていない低級アルキルであり;あるいはR6およびRcは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、エポキシド、アジリジンまたは置換されたもしくは置換されていないシクロプロピル基を形成し;Ra、およびRbの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRa1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRa3-であり、ここで、Ra1、およびRa3の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRa、およびRbの隣接する存在が一緒になって、エポキシド、アジリジンまたは置換されたもしくは置換されていないシクロプロピル基を形成し;Rcは水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRc1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRc3-であり、ここで、Rc1およびRc3の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRcおよびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、エポキシド、アジリジン、または置換されたもしくは置換されていないシクロプロピル基を形成し;nは1ないし5の整数であり;X1はO、S、NRX1またはCRX1RX2であり;ここで、RX1およびRX2は、独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、または窒素保護基であり;Qは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2RQ1、-NO2、-CORQ1、-CO2RQ1、-NRQ1C=ORQ2、-NRQ1C=OORQ2、-CONRQ1RQ2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRQ1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRQ3-であり、ここで、RQ1、RQ2およびRQ3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;Y1およびY2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基;または-WRY1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRY2-であり、ここで、RY1およびRY2の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはY1およびY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する、項目1に記載の組成物。項目12Ra、RbおよびRcは、各々、水素であって、前記化合物が以下の構造:[式中、R1ないしR6、Y2、X1、nおよびQは、項目1に定義した通りであり;WはOまたはNHであり;RY1は水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である]のうちの1つを有する、項目1に記載の組成物。項目13Ra、RbおよびRcは、各々、水素であり、Qがカルボニル含有基であり、および前記化合物が以下の構造:[式中、R1ないしR6、Y2、X1、およびnは、項目1で定義した通りであり;WはOまたはNHであり;RY1は水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;R7は置換されたもしくは置換されていない低級アルキルもしくはヘテロアルキル基であり;R8は置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはヘテロアリール基であり;Alkは置換されたもしくは置換されていないC0-6アルキリデンもしくはC0-6アルケニリデン鎖であり、ここで、2つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、CO、CO2、COCO、CONRZ1、OCONRZ1、NRZ1NRZ2、NRZ1NRZ2CO、NRZ1CO、NRZ1CO2、NRZ1CONRZ2、SO、SO2、NRZ1SO2、SO2NRZ1、NRZ1SO2NRZ2、O、SまたはNRZ1によって置換されていてもよく;ここで、RZ1およびRZ2の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルである]のうちの1つを有する、項目1に記載の組成物。項目14Ra、RbおよびRcは、各々、水素であり、nが3であって、前記化合物が以下の構造:[式中、R1ないしR6、Y2、QおよびX1は、項目1に定義した通りであり;YはOまたはNHであり;RY1は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である]のうちの1つを有する、項目1に記載の組成物。項目15Ra、RbおよびRcは、各々、水素であり、nが3であり、Qがカルボニル含有基であって、前記化合物が以下の構造:[式中、R1ないしR6、X1およびY2は、項目1に定義されたとおりであり;WはOまたはNHであり;RY1は水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;R7は置換されたもしくは置換されていない低級アルキルもしくはヘテロアルキル基であり;R8は置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり;およびAlkは置換されたもしくは置換されていないC0-6アルキリデンもしくはC0-6アルケニリデン鎖であり、ここで、2つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、CO、CO2、COCO、CONRZ1、OCONRZ1、NRZ1NRZ2、NRZ1NRZ2CO、NRZ1CO、NRZ1CO2、NRZ1CONRZ2、SO、SO2、NRZ1SO2、SO2NRZ1、NRZ1SO2NRZ2、O、SまたはNRZ1によって置換されていてもよく;ここで、RZ1およびRZ2の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり;およびR8は置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である]のうちの1つを有する、項目1に記載の組成物。項目16R1およびR2は、各々、水素である、項目1および11ないし15いずれか1に記載の組成物。項目17R5およびR6は、各々、メチルである、項目1および11ないし15いずれか1に記載の組成物。項目18R3は低級アルキルである、項目1および11ないし15いずれか1に記載の組成物。項目19R3はメチルである、項目18に記載の組成物。項目20R4はOH、NH2またはハロゲンである、項目1および11ないし15いずれか1に記載の組成物。項目21R7は低級アルキルである、項目13または15に記載の組成物。項目22R7はメチルである、項目21に記載の組成物。項目23Qは以下の構造:[式中、R7が置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式または非環式低級アルキル基であり;R8が置換されたもしくは置換されていない炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール基であり;X、YおよびZは、独立して、結合、-O-、-S-、-C=O-、-NRZ1-、-CHORZ1、-CHNRZ1RZ2、C=S、C=NRY1または-CHHal;または置換されたもしくは置換されていないC0-6アルキリデンもしくはC0-6アルケニリデン鎖であり、ここで、2つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、CO、CO2、COCO、CONRZ1、OCONRZ1、NRZ1NRZ2、NRZ1NRZ2CO、NRZ1CO、NRZ1CO2、NRZ1CONRZ2、SO、SO2、NRZ1SO2、SO2NRZ1、NRZ1SO2NRZ2、O、SまたはNRZ1によって置換されていてもよく;ここで、HalはF、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲンであり;およびRZ1およびRZ2の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり;あるいはRZ1およびRZ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する]またはその薬学的に受容可能な誘導体を有する、項目1、11ないし12および14いずれか1に記載の組成物。項目24Qは以下の構造:[式中、R7は置換されたもしくは置換されていない、直鎖または分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり;R8は置換されたもしくは置換されていない炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール基であり;RYは水素、ハロゲン、-ORY1または-NRY1NRY2であり;ここで、RY1およびRY2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシルであり、あるいはRY1およびRY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する]を有する、項目23に記載の組成物。項目25R8は:[式中、pは0ないし5の整数であり;qは1または2であり、rは1ないし6の整数であり;R8Aの各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-アルキルアリール、もしくは-アルキルヘテロアリール、-OR8C、-SR8C、-NR8C2、-SO2NR8C2、-C=ONR8C2、ハロゲン、-CN、-NO2、-C=OOR8C、-NR8CC=OR8Dであり、ここで、R8CおよびR8Dの各存在は、独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールであり;R8Bの各存在は、独立して、水素または低級アルキルである]のうちの1つである、項目13、15、23および24いずれか1に記載の組成物。項目26R8は以下の構造:[式中、R8Bは水素または低級アルキルである]を有する、項目25に記載の組成物。項目27nは3である、項目1、11、12または13に記載の組成物。項目28Y1はORY1であって、Y2は低級アルキルであり;ここで、RY1は水素または低級アルキルである、項目12、13、14または15に記載の組成物。項目29Y1はOHであって、Y2はCF3である、項目28に記載の組成物。項目30Ra、RbおよびRcは、各々、水素であって、前記化合物が以下の構造:[式中、R3ないしR6、nおよびQは、項目1で定義したとおりであり;Y2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルである]またはその薬学的に受容可能な誘導体のうちの1つを有する、項目11に記載の組成物。項目31前記化合物が以下の構造:[式中、R3ないしR6およびQは、項目11で定義したとおりであり;Y2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルである]またはその薬学的に受容可能な誘導体を有する、項目1に記載の組成物。項目32前記化合物が以下の構造:[式中、R3ないしR6およびnは、項目11で定義したとおりであり;Y2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルであり;R7は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式または非環式の低級アルキル基であり;R8Bは水素または低級アルキルであり;およびX、YおよびZは、独立して、結合、-O-、-S-、-C=O-、-NRZ1-、-CHORZ1、-CHNRZ1RZ2、C=S、C=NRY1または-CHHal;または置換されたもしくは置換されていないC0-6アルキリデンもしくはC0-6アルケニリデン鎖であり、ここで、2つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、CO、CO2、COCO、CONRZ1、OCONRZ1、NRZ1NRZ2、NRZ1NRZ2CO、NRZ1CO、NRZ1CO2、NRZ1CONRZ2、SO、SO2、NRZ1SO2、SO2NRZ1、NRZ1SO2NRZ2、O、SまたはNRZ1によって置換されていてもよく;ここで、HalはF、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲンであり;およびRZ1およびRZ2の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり;あるいはRZ1およびRZ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成する]またはその薬学的に受容可能な誘導体を有する、項目11に記載の組成物。項目33前記化合物が以下の構造:[式中、R3ないしR6は、項目11で定義したとおりであり;Y2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルであり;R7は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり;R8Bは水素または低級アルキルであり;およびX、YおよびZは、独立して、結合、-O-、-S-、-C=O-、-NRZ1-、-CHORZ1、-CHNRZ1RZ2、C=S、C=NRY1または-CHHal;置換されたもしくは置換されていないC0-6アルキリデンもしくはC0-6アルケニリデン鎖であり、ここで、2つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、CO、CO2、COCO、CONRZ1、OCONRZ1、NRZ1NRZ2、NRZ1NRZ2CO、NRZ1CO、NRZ1CO2、NRZ1CONRZ2、SO、SO2、NRZ1SO2、SO2NRZ1、NRZ1SO2NRZ2、O、SまたはNRZ1によって置換されていてもよく;ここで、HalはF、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲンであり;およびRZ1およびRZ2の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシルであり;あるいはRZ1およびRZ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する]またはその薬学的に受容可能な誘導体を有する、項目11に記載の組成物。項目34-X-Y-Zが一緒になって基-CH2-Y-CH2-を表し;ここで、Yが-CHORY1、-CHNRY1RY2、C=O、C=S、C=NRY1または-CHHalであり;ここで、HalはF、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲンであり;およびRY1およびRY2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはRY1およびRY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する、項目32または33に記載の組成物。項目35前記化合物が以下の構造:[式中、R3ないしR6およびnは、項目11で定義したとおりであり;Y2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルであり;R7は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり;R8Bは水素または低級アルキルであり;およびYは-CHORY1、-CHNRY1RY2、C=O、C=S、C=NRY1または-CHHalであり;ここで、HalはF、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲンであり;およびRY1およびRY2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはRY1およびRY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する]を有する、項目11に記載の組成物。項目36前記化合物が以下の構造:[式中、R3ないしR6は、項目11で定義したとおりであり;Y2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルであり;R7は置換されたもしくは置換されていない直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり;R8Bは水素または低級アルキルであり;およびYは-CHORY1、-CHNRY1RY2、C=O、C=S、C=NRY1または-CHHalであり;ここで、HalはF、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲンであり;およびRY1およびRY2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはRY1およびRY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する]を有する、項目11に記載の組成物。項目37前記化合物が以下の構造:[式中、n、R3およびR4は、項目11で定義したとおりであり;Y2およびRY1は、独立して水素または低級アルキルであり;R8Bは水素または低級アルキルであり;およびRYは水素、ハロゲン、-ORY1または-NRY1NRY2であり;ここで、RY1およびRY2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはRY1およびRY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成する]を有する、項目11に記載の組成物。項目38前記化合物が以下の構造:[式中、R3およびR4は、項目11で定義したとおりであり;Y2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルであり;R8Bは水素または低級アルキルであり;およびRYは水素、ハロゲン、-ORY1または-NRY1NRY2であり;ここで、RY1およびRY2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはRY1およびRY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成する]を有する、項目11に記載の組成物。項目39前記化合物が以下の構造:[式中、R3ないしR6およびnは、項目11で定義したとおりであり;Y2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルであり;R7は置換されたもしくは置換されていない直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり;およびR8Bは水素または低級アルキルである]を有する、項目11に記載の組成物。項目40前記化合物が以下の構造:[式中、R3ないしR6は、項目11で定義したとおりであり;Y2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルであり;R7は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり;およびR8Bは水素または低級アルキルである]を有する、項目11に記載の組成物。項目41前記化合物が以下の構造:[式中、X1はCH2、NHまたはOであり;Y1およびY2は、独立して、OH、CRY13であり、あるいはY1およびY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって-C=Oであり、ここで、RY1はハロであり;R6はHまたは低級アルキルであり;R5はHまたは低級アルキルであり;R4はOHであり;およびR3はアルキルである]またはその薬学的に受容可能な塩を有する、項目11に記載の組成物。項目42前記化合物が以下の構造:を有する、項目41に記載の組成物。項目43前記化合物は、腫瘍細胞の転移を阻害するのに有効な量で存在する、項目1に記載の組成物。項目44前記化合物は、脈管形成を阻害するのに有効な量で存在する、項目1に記載の組成物。項目45さらに、細胞傷害剤を含む、項目1に記載の組成物。項目46前記細胞傷害剤が抗癌剤である、項目45に記載の組成物。項目47さらに、緩和剤を含む、項目1に記載の組成物。項目48治療上有効量の、項目1に記載の組成物をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する、被験体における乳癌転移を治療する方法。項目49前記投与量は、約1mg/kgないし約50mg/kg体重の間である、項目48に記載の方法。項目50前記投与量は、約0.1mg/kgないし約40mg/kg体重の間である、項目48に記載の方法。項目51前記投与量は、約1mg/kgないし約40mg/kg体重の間である、項目48に記載の方法。項目52前記投与量は、約0.1mg/kgないし約30mg/kg体重の間である、項目48に記載の方法。項目53前記投与量は、約1mg/kgないし約30mg/kg体重の間である、項目48に記載の方法。項目54前記投与量は、約5mg/kgないし約30mg/kg体重の間である、項目48に記載の方法。項目55前記投与量は、約0.1mg/kgないし約20mg/kg体重の間である、項目48に記載の方法。項目56前記投与量は、約1mg/kgないし約20mg/kg体重の間である、項目48に記載の方法。項目57前記投与量は、10mg/kg体重以上である、項目48に記載の方法。項目58前記組成物において、前記化合物が以下の構造:を有する、項目48に記載の方法。項目59前記組成物は、約10mg/kgないし約20mg/kg体重の間の投与量にて投与される、項目58に記載の方法。項目60さらに、細胞傷害剤を投与する工程を含む、項目48に記載の方法。項目61前記細胞傷害剤が抗癌剤である、項目60に記載の方法。項目62さらに、緩和剤を投与する工程を含む、項目48に記載の方法。発明のある好ましい実施形態の記載一般に、新規なミグラスタチンアナログ、およびこのクラスのマクロ環にアクセスする必要性を認識し、本発明は、細胞移動を阻害する能力を呈する、本明細書中で、かなり詳細に記載する新規なマクロ環化合物を提供する。従って、該化合物は脈管形成阻害剤として有用であり得る。また、本発明は、この活性に参画するか、またはこの活性に寄与する構造要素に関する情報を提供し、従って、このクラスの化合物の生物学的活性に対する洞察を提供する。かくして、本発明の化合物の、およびその薬学的組成物は、癌および/または異常な細胞増殖の治療用の脈管形成剤として有用である。ある実施形態において、本発明の化合物は、限定されるものではないが、少数の名称を挙げれば、固体腫瘍、癌、転移、眼脈管形成病、糖尿病性網膜障害、未熟の網膜障害、角膜移植片拒絶、形成新生血管緑内障、水晶体後線維増殖症、ブベオーシス、固体腫瘍、血液由来腫瘍、白血病、腫瘍転移、良性腫瘍、聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ、化膿性肉芽腫、慢性関節リウマチ、乾癬、オスラーウエバー症候群、心筋脈管形成、プラーク新生脈管形成、毛細管拡張症、血友病関節、血管線維腫、または創傷肉芽形成を含めた病気および障害の治療で用いることができる。1本発明の化合物の一般的記載ある実施形態において、本発明の化合物は、後に更に定義される一般式I[式中、R1およびR2は、各々、独立して、水素、ハロゲン、-CN,-SO1-2R1A,-NO2,-COR1A,-CO2R1A,-NR1AC=OR1B,-NR1AC=OOR1B,-CONR1AR1B,脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または‐WR1Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-,-S-または-NR1C-であり、ここで、R1A,R1BおよびR1Cの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;R3は、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;またはプロドラッグ基または酸素保護基であり;R4は、ハロゲン、-OR4A,-OC=OOR4Aまたは‐NR4AR4Bであり;ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり;あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成し;R5は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;R6は水素、ハロゲン、-CN,-SO1-2R6A,-NO2,-COR6A,-CO2R6A,-NR6AC=OR6B,-NR6AC=OOR6B,-CONR6AR6B,脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または‐WR6Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-,-S-または‐NR6C-であり、ここで、R6A,R6BおよびR6Cの各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール基であり;あるいはR6およびRcは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;Ra,およびRbの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-CN,-SO1-2Ra1、-NO2,-CORa1、-CO2Ra1、-NRa1C=ORa2,-NRa1C=OORa2,-CONRa1Ra2,脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRa1であり;ここで、Wは、独立して、-O-,-S-または-NRa3-であり、ここでRa1,Ra2およびRa3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRa,およびRbの隣接する存在は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;Rcは水素、ハロゲン、-CN,-SO1-2Rc1,-NO2,-CORc1,-CO2Rc1,-NRc1C=ORc2,-NRc1C=OORc2、-CONRc1Rc2;脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または‐WRc1であり;ここで、Wは、独立して、-O-,-S-または‐NRc3-、ここで、Rc1,Rc2およびRc3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRcおよびR6は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;nは、1ないし5の整数であり;X1はO,S,NRX1またはCRX1RX2であり;ここで、RX1およびRX2は、独立して、水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または窒素保護基であり;Qは水素、ハロゲン、-CN,-SO1-2RQ1,-NO2,-CORQ1,-CO2RQ1,-NRQ1C=ORQ2,-NRQ1C=OORQ2,-CONRQ1RQ2,脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または‐WRQ1であり;ここで、Wは、独立して、-O-,-S-またはNRQ3であり、ここでRQ1,RQ2およびRQ3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;Y1およびY2は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;または-WRY1であり;ここで、Wは、独立して、-O-,-S-または、-NRY2-であり、ここで、RY1およびRY2の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはY1およびY2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する]の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を含む。前記にて直接記載した化合物、および本明細書中にてあるクラスおよびサブクラスで記載された化合物のある実施形態において、本発明の化合物は以下の構造:のうちの1つを有しない。ある他の実施形態において、式Iの化合物は以下の立体化学を有する。ある他の実施形態において、式Iの化合物は以下の立体化学を有する。ある他の実施形態において、式Iの化合物は以下の立体化学を有する。ある他の実施形態において、式Iの化合物は以下のように定義される:R1およびR2は、各々、独立して、水素または置換されたもしくは置換されていない低級アルキルであり;あるいはR1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エポキシド、アジリジンまたは置換されたもしくは置換されていないシクロプロピル基を形成し;R3は水素、または置換されたもしくは置換されていない低級アルキルまたはアリール;プロドラッグ基、または酸素保護基であり;R4はハロゲン、-OR4A,-OC=OR4Aまたは-NR4AR4Bであり;ここでR4AおよびR4Bは、独立して、水素、または置換されたもしくは置換されていない低級アルキル;プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり;あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成し;R5およびR6は、各々、独立して、水素または置換されたもしくは置換されていない低級アルキルであり;あるいはR6およびRcは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エポキシド、アジリジンまたは置換されたもしくは置換されていないシクロプロピル基を形成し;RaおよびRbの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または‐WRa1であり;ここでWは独立して、―O-,-S-または-NRa3-であり、ここで、Ra1およびRa3の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRaおよびRbの隣接する存在は一緒になって、エポキシド、アジリジンまたは置換されたもしくは置換されていないシクロプロピル基を形成し;Rcは水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または‐WRc1であり;ここで、Wは、独立して、―O-,-S-または、-NRc3-であり、ここでRc1およびRc3の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRcおよびR6は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エポキシド、アジリジンまたは置換されたもしくは置換されていないシクロプロピル基を形成し;nは、1ないし5の整数であり;X1はO,S,NRX1またはCRX1RX2であり;ここでRX1およびRX2は、独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、または窒素保護基であり;Qは水素、ハロゲン、-CN,-SO1-2RQ1,-NO2,-CORQ1,-CO2RQ1,-NRQ1C=ORQ2,-NRQ1C=OORQ2,-CONRQ1RQ2,脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または‐WRQ1であり;ここで、Wは、独立して、―O-,-S-または-NRQ3-であり、ここで、RQ1,RQ2およびRQ3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;Y1およびY2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基;または-WRY1であり;ここで、Wは、独立して、―O-,-S-または-NRY2-であり、ここで、RY1およびRY2の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはY1およびY2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある実施形態において、本発明は、特に興味がある、あるクラスの化合物を定義する。例えば、特に特に興味がある化合物の1つのクラスは、Ra,RbおよびRcが各々水素である式Iの構造を有する化合物を含み、該化合物は以下の構造:[式中、R1ないしR6,Y2,X1,nおよびQは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりであり;WはOまたはNHであり;およびRY1は水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である]のうちの1つを有する。ある例示的実施形態において、前記で直接的に示された本発明の化合物は以下の立体化学を有する。特に興味があるもう1つの化合物はRa,RbおよびRcが各々水素であり、Qがカルボニル含有基である式Iの構造を有する化合物を含み、該化合物は以下の構造:[式中、R1ないしR6,Y2,X1,nおよびQは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりであり;WはOまたはNHであり;およびRY1は水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である]のうちの1つを有する。ある例示的実施形態において、前記で直接的に示した本発明の化合物は以下の立体化学を有する。特に興味のあるもう1つのクラスの化合物は、Ra,RbおよびRcが各々水素であり、nが3である式Iの構造を有する化合物を含み、該化合物は以下の構造:[式中、R1ないしR6,Y2,QおよびX1は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである:WはOまたはNHであり;およびRY1は水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である]のうちの1つを有する。ある例示的実施形態において、前記で直接的に示した本発明の化合物は以下の立体化学を有する。特に興味があるもう1つのクラスの化合物は、Ra,RbおよびRcが各々水素であり、nが3であり、Qがカルボニル含有基である式Iの構造を有する化合物を含み、該化合物は以下の構造:[式中、R1ないしR6,X1およびY2は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりであり;WはOまたはNHであり;RY1は水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール基であり;R7は置換されたもしくは置換されていない低級アルキルまたはヘテロアルキル基であり;R8は置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり;およびAlkは置換されたもしくは置換されていないC0-6アルキニリデンまたはC0-6アルキニリデン鎖であり、ここで、2までの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、CO,CO2,COCO,CONRZ1,OCONRZ1,NRZ1NRZ2,NRZ1NRZ2CO,NRZ1CO,NRZ1CO2,NRZ1CONRZ2,SO,SO2,NRZ1SO2、SO2NRZ1,NRZ1SO2NRZ2,O,SまたはNRZ1によって置換されていてもよく;ここで、RZ1およびRZ2の各存在は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルである]のうちの1つを有する。ある例示的実施形態においては、前記に直接的に示した本発明の化合物は以下の立体化学を有する。特に興味があるもう1つのクラスの化合物は、Ra,RbおよびRcが各々水素であり、Qが水素である式Iの構造を有する化合物を含み、該化合物は以下の構造:[式中、R1ないしR6,Y1,Y2,X1およびnは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである]を有する。ある例示的実施形態において、前記にて直接的に示した本発明の化合物は以下の立体化学を有する。特に興味のあるもう1つのクラスの化合物は、Ra,RbおよびRcが各々水素である、Qが水素であり、nが3である式Iの構造を有する化合物を含み、該化合物は以下の構造:[式中、R1ないしR6,Y1,Y2,およびX1は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである]を有する。ある例示的実施形態において、前記にて直接的に示した本発明の化合物は以下の立体化学を有する。以下の構造式は、これらのクラスの化合物のいくつかの例示的タイプを示す。更なる化合物は本明細書中の例示に記載される。本発明の他の化合物は読者に容易に明らかであろう。これまでのクラスの各々の多数の重要なサブクラスが別々に言及する価値がある;これらのサブクラスはこれまでのクラスのサブクラスを含み、ここで、iR1は水素、ハロゲン、-CN,-SO1-2R1A,-NO2,-COR1A,-CO2R1A,-NR1AC=OR1B,-NR1AC=OOR1B-CONR1AR1B,脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR1Aであり;ここで、Wは、独立して、―O-,-S-または-NR1C-であり,ここで、R1A,R1BおよびR1Cの各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;iiR1は水素、ハロゲン、-CN,-SO1-2R1A,-NO2,-COR1A,-CO2R1A,-NR1AC=OR1B,-NR1AC=OOR1B,-CONR1AR1B,アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR1Aであり;ここで、Wは、独立して、―O-,-S-または-NR1C-であり,ここで、R1A,R1BおよびR1Cの各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり;iiiR1は水素または低級アルキルであり;ivR1は水素であり;vR2は水素、ハロゲン、-CN,-SO1-2R1A,-NO2,-COR1A,-CO2R1A、-NR1AC=OR1B,-NR1AC=OOR1B,-CONR1AR1B,脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR1Aであり;ここで、Wは、独立して、―O-,-S-または-NR1C-であり、ここで、R1A,R1BおよびR1Cの各存在は独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;viR2は水素、ハロゲン、-CN,-SO1-2R1A,-NO2,-COR1A,-CO2R1A,-NR1AC=OR1B,-NR1AC=OOR1B,-CONR1AR1B,アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、へクロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR1Aであり;ここで、Wは、独立して、―O-,-S-または-NR1C-であり、ここで、R1A,R1BおよびR1Cの各存在は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり;viiR2は水素、または低級アルキルであり;viiiR2は水素であり;ixR1およびR2は各々水素であり;xR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;xiR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;xiiR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、エポキシドを形成し;xiiiR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アジリジンを形成し;xivR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されたまたは置換されていないシクロプロピルを形成し;xvR3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、シリル、-C=ORx,-C=SRx,-C=NRxRy,-SO2Rxであり、ここで、RxおよびRyは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロへアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、-C=ORAまたは-ZRAであり、ここで、Zは-O-、-S-,-NRBであり、ここで、RAおよびRBの各存在は、独立して、水素またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール基であり;xviR3は水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基;またはプロドラッグ基、または酸素保護基であり;xviiR3は水素、低級アルキル、アリール、プロドラッグ基、または酸素保護基であり;xviiiR3は水素、低級アルキル、アリールまたは酸素保護基であり;xixR3はメチルであり;xxiR4を担持する炭素原子はR-立体配座であり;xxiiR4を担持する炭素原子はS-立体配座であり;xxiiiR4はハロゲン、-OR4A、-OC=OR4AまたはーNR4AR4Bであり;ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、または置換されたもしくは置換されていない低級アルキル;プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり;あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって以下の構造:を有する基を形成し;xxivR4はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンであり;xxvR4はフッ素であり;xxviR4を担持する炭素原子はR-立体配座であり、およびR4はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択され;xxviiR4を担持する炭素原子はR-立体配座であって、R4はフッ素であり;xxviiiR4はOR4Aであり、ここで、R4Aは水素、置換されたもしくは置換されていない低級アルキル;アシル;プロドラッグ基または酸素保護基であり;xxixR4はOHであり;xxxR4は-OC=OR4Aであり、ここで、R4Aは水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;xxxiR4はOAcであり;xxxiiR4はNR4AR4Bであり;ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、置換されたもしくは置換されていない低級アルキル;プロドラッグ基または窒素保護基であり;あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し;xxxiiiR4はNR4AR4Bであり;ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、-C=ORx、-C=OORx、-SRx、SO2Rxであり、あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、構造=CRxRyを有する基を形成し、ここで、R4AおよびR4Bは同時には水素ではなく、RxおよびRyは、各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、-C=ORAまたは-ZRAであり、ここで、Zは-O-、-S-、-NRBであり、ここで、RAおよびRBの各存在は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;xxxivR4はNH2であり;xxxvR4は、それが結合している窒素原子と一緒になって、構造;を有する基を形成し;xxxviR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、構造;を有する基を形成し;xxxviiR5は水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり;xxxviiiR5は水素、または置換されたもしくは置換されていない低級アルキルであり;xxxixR5はメチルであり;xlR6は水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2R6A、-NO2、-COR6A、-CO2R6A、-NH6AC=OR6B、-NR6AC=OOR6B、-CONR6AR6B、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR6Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-、またはーNR1C-、ここで、R6A、R6BおよびR6Cの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;xliR6は水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2R6A、-NO2、-COR6A、-CO2R6A、-NR6AC=OR6B、-NR6AC=OOR6B、-CONR6AR6B、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR6Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR1C-、ここで、R6A、R6BおよびR6Cの各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり;xliiR6は、水素、または置換されたもしくは置換されていない低級アルキルであり;xliiiR6はメチルであり;xxlivR5およびR6は各々メチルであり;xlvRaは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Ra1、-NO2、-CORa1、-CO2Ra1、-NRa1C=ORa2、-NRa1C=OORa2、-CONRa1Ra2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRa1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-、または-NR1C-、ここで、Ra1、Ra2およびRa3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;xlviRaは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Ra1、-NO2、-CORa1、-CO2Ra1、-NRa1C=ORa2、-NRa1C=OORa2、-CONRa1Ra2、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRa1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR1C-であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり;xlviiRaは水素または低級アルキルであり;xlviiiRaは水素であり;xlixRbは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Ra1、-NO2、-CORa1、-CO2Ra1、-NRa1C=ORa2、-NRa1C=OORa2、-CONRa1Ra2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRa1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR1C-であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;lRbは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Ra1、-NO2、-CORa1、-CO2Ra1、-NRa1C=ORa2、-NRa1C=OORa2、-CONRa1Ra2、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRa1であり;ここで、Wは、独立して、―O-、-S-または-NR1c-であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり;liRbは水素または低級アルキルであり;liiRbは水素であり;liiiRaおよびRbは各々水素であり;livRaおよびRbは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;lvRaおよびRbは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、エポキシドを形成し;lviRaおよびRbは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アジリジンを形成し;lviiRaおよびRbは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていないシクロプロピルを形成し;lviiiRcは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Rc1、-NO2、-CORc1、-CO2Rc1、-NRc1C=ORc2、-NRc1C=OORc2、-CONRc1Rc2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRC1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR1C-であり、ここで、Rc1、Rc2、およびRc3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;lixRcは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Rc1、-NO2、-CORc1、-CO2Rc1、-NRc1C=ORc2、-NRc1C=OORc2、-CONRc1Rc2、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRc1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR1c-であり、ここで、Rc1、Rc2およびRc3の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり;lxRcは水素または低級アルキルであり;lxiRcは水素であり;lxiiRcおよびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;lxiiiRcおよびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、エポキシドを形成し;lxivRcおよびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アジリジンを形成し;lxvRcおよびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていないシクロプロピルを形成し;lxviX1はO、S、NRX1またはCRX1RX2であり;ここで、RX1およびRX2は、独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、または窒素保護基であり;lxviiX1はO、NRX1またはCRX1RX2であり;ここで、RX1およびRX2は、独立して、水素、ハロゲン、置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、または窒素保護基であり;lxviiiX1はOであり;lxixX1はNHであり;lxxX1はCH2であり;lxxinは1ないし5の整数であり;lxxiinは3であり;lxxiiiQは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2RQ1、-NO2、-CORQ1、-CO2RQ1、-NRQ1C=ORQ2、-NRQ1C=OORQ2、-CONRQ1RQ2、置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール;または-WRQ1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRQ3-であり、ここで、RQ1、RQ2およびRQ3の各存在は、独立して、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり;lxxivQは置換されたもしくは置換されていないカルボニル-含有アルキルまたはヘテロアルキル基であり;lxxvQはC0-6アルキリデンまたはC0-6アルケニリデン鎖を介して炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール基に連結したカルボニルを含み、ここで、2つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、CO、CO2、COCO、CONRZ1、OCONRZ1、NRZ1NRZ2、NRZ1NRZ2CO、NRZ1CO、NRZ1CO2、NRZ1CONRZ2、SO、SO2、NRZ1SO2、SO2NRZ1、NRZ1SO2NRZ2、O、SまたはNRZ1によって置換されていてもよく;ここで、RZ1およびRZ2の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり;lxxviQは以下の構造:を有し;ここで、R7は置換されたもしくは置換されていない低級アルキルまたはヘテロアルキル基であり;R8は置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり;およびAlkは置換されたもしくは置換されていないC0-6アルキリデンまたはC0-6アルケニリデン鎖であり、ここで、2つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、CO、CO2、COCO、CONRZ1、OCONRZ1、NRZ1NRZ2、NRZ1NRZ2CO、NRZ1CO、NRZ1CO2、NRZ1CONRZ2、SO、SO2、NRZ1SO2、SO2NRZ1、NRZ1SO2NRZ2、O、SまたはNRZ1によって置換されていてもよく;RZ1およびRZ2の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり;lxxviiQは以下の構造:を有し;ここで、R7は置換されたもしくは置換されていない、直鎖または分岐鎖、環式または非環式の低級アルキル基であり;R8は置換されたもしくは置換されていない炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール基であり;およびAlkは置換されたもしくは置換されていないC0-6アルキリデンまたはC0-6アルケニリデン鎖であり、ここで、2つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、CO、CO2、COCO、CONRZ1、OCONRZ1、NRZ1NRZ2、NRZ1NRZ2CO、NRZ1CO、NRZ1CO2、NRZ1CONRZ2、SO,SO2、NRZ1SO2、SO2NRZ1、NRZ1SO2NRZ2、O、SまたはNRZ1によって置換されていてもよく;ここで、RZ1およびRZ2の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり;lxxxviiiQは以下の構造:を有し;ここで、R7は置換されたもしくは置換されていない、直鎖または分岐鎖、環式または非環式の低級アルキル基であり;R8は置換されたもしくは置換されていない炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール基であり;およびX、YおよびZは、独立して、-O-、-S-、-C=O-、-NRZ1-、-CHORZ1、-CHNRZ1RZ2、C=S、C=NRY1または-CHHal;または置換されたもしくは置換されていないC0-6アルキリデンまたはC0-6アルケニリデン鎖であり;ここで、2つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、CO、CO2、COCO、CONRZ1、OCONRZ1、NRZ1NRZ2、NRZ1NRZ2CO、NRZ1CO、NRZ1CO2、NRZ1CONRZ2、SO、SO2、NRZ1SO2、SO2NRZ1、NRZ1SO2NRZ2、O、SまたはNRZ1によって置換されていてもよく;ここで、HalはF、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲンであり;およびRZ1およびRZ2の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり;あるいはRZ1およびRZ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し;lxxixQは以下の構造:を有し;ここで、R7は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり;R8は置換されたもしくは置換されていない炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール基であり;およびYは結合、-O-、-S-、-C=O―、-NRZ1-、-CHORZ1、-CHNRZ1RZ2、C=S、C=NRY1または-CHHal;または置換されたもしくは置換されていないC0-6アルキリデンまたはC0-6アルケニリデン鎖であり、ここで、2つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、CO、CO2、COCO、CONRZ1、OCONRZ1、NRZ1NRZ2、NRZ1、NRZ2CO、NRZ1CO、NRZ1CO2、NRZ1CONRZ2、SO、SO2、NRZ1SO2、SO2NRZ1、NRZ1SO2NRZ2、O、SまたはNRZ1によって置換されていてもよく;ここで、HalはF、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲンであり;およびRZ1およびRZ2の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり;あるいはRZ1およびRZ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;lxxxQは以下の構造:を有し;ここで、R7は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは悲環式の低級アルキル基であり;R8は置換されたもしくは置換されていない炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール基であり;およびRYは水素、ハロゲン、-ORY1または-NRY1NRY2であり;ここで、RY1およびRY2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはRY1およびRY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し;lxxxiQは水素であり;lxxxiiR7が置換されたもしくは置換されていない低級アルキルであるサブセットlxxviないしlxxxの化合物;lxxxiiiR7がメチルであるサブセットlxxviないしlxxxの化合物;lxxxivRYが水素であるサブセットlxxxの化合物;lxxxvRYがフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択されるハロゲンであるサブセットlxxxの化合物;lxxxviRYがフッ素であるサブセットlxxxの化合物;lxxxviiRYがORY1であり、ここで、RY1が水素、置換されたもしくは置換されていない低級アルキル;プロドラッグ基または酸素保護基であるサブセットlxxxの化合物;lxxxviiiRYがOHであるサブセットlxxxの化合物;lxxxxixRYがNRY1RY2であり;ここで、RY1およびRY2が、独立して、水素、置換されたもしくは置換されていない低級アルキル;プロドラッグ基または窒素保護基であり;あるいはRY1およびRY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し;xcRYがNH2であるサブセットlxxxの化合物;xciR8が:のうちの1つであるサブセットlxxviないしlxxxの化合物;ここで、pは0ないし5の整数であり;qは1または2であり、rは1ないし6の整数であり;R8Aの各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-アルキルアリールもしくは-アルキルヘテロアリール、-OR8C、-SR8C、-NR8C2、-SO2NR8C2、-C=ONR8C2、ハロゲン、-CN、-NO2、-C=OOR8C、-NR8CC=OR8Dであり、ここで、R8CおよびR8Dの各存在は、独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-アルキルアリールまたは-アルキルヘテロアリールであり;およびR8Bの各存在は、独立して、水素、または低級アルキルであり;xciiR8が置換されたもしくは置換されていないシクロアルキルであるサブセットlxxxviないしlxxxの化合物;xciiiR8が置換されたもしくは置換されていないシクロヘキシルであるサブセットlxxviないしlxxxの化合物;xcivR8が以下の構造:を有し、ここで、R8Bが水素または低級アルキルであるサブセットlxxviないしlxxxの化合物;xcvR8が以下の構造:を有し、ここで、R8Bが水素またはメチルであるサブセットlxxviないしlxxxの化合物;xcviR8が以下の構造:を有するサブセットlxxviないしlxxxの化合物;xcviiX1はO、CH2またはNHであり;Qは、R8が以下の構造:を有するサブセットlxxviないしlxxxに記載されたとおりであり;xcviiY1はORY1であって、Y2は低級アルキルであり;ここで、RY1は水素または低級アルキルであり;xcixY1はORY1であって、Y2はF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルであり;ここで、RY1は水素または低級アルキルであり;cY1はOHであって、Y2はCF3であり;ciX1はCH2であり;Y1はORY1であって、Y2は低級アルキルであり;ここで、RY1は水素または低級アルキルであり;ciiX1はCH2であり;Y1はORY1であって、Y2はF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルであり;ここで、RY1は水素または低級アルキルであり;ciiiX1はCH2であり;Y1はOHであって、Y2はCF3であり;civY1およびY2は、、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成し;cvY1およびY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成し;ここでRY1およびRY2は、独立して、水素または低級アルキルであり;cviY1およびY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成し;ここで、RY1は水素または低級アルキルであり;cviiY1およびY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成し;ここで、RY1は水素または低級アルキルであり;cviiiY1およびY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成し;ここで、RY1は水素または低級アルキルであり;cixX1はOであり;およびY1およびY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成し;cxX1はNHであり;およびY1およびY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成し;cxiX1はCH2であり;およびY1およびY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成し;cxiiX1はCH2であり;およびY1およびY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成し;ここで、RY1は水素または低級アルキルであり;cxiiiX1はCH2であり;およびY1およびY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成し;ここで、RY1は水素または低級アルキルであり;cxiv立体中心:が以下の立体化学:を有する本明細書中のクラスおよびサブクラスに記載された化合物;および/またはcxv立体中心:が以下の立体化学:を有する本明細書中のクラスおよびサブクラスに記載された化合物。前記およびここで記載されたクラスおよびサブクラスの各々については、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキル、ヘテロアルキルのような基のいずれかの1以上の存在は、独立して、置換され、または置換されておらず、直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和であってよく;および脂環式、複素環、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ脂肪族、シクロへテロ脂肪族のいずれかの1以上の存在は置換されていても置換されていなくてもよい。また、読者は、前記iないしcxvに記載された変数例えば、とりわけ、R1ないしR6、RaないしRc、n、Q、X1、Y1およびY2の全ての可能な組合せは本発明の一部であると考えられることを認識するであろう。かくして、本発明は、変数R1ないしR6、RaないしRc、n、Q、X1、Y1およびY2、および他の変数/前記iないしcxvに記載されたR1ないしR6、RaないしRc、n、Q、X1、Y1およびY2につきさらに定義された置換基例えば、X、Y、Z、RY等の全ての可能な順列を取ることによって生じた、式Iのいずれかおよび全ての化合物、およびそのサブクラスを含む。読者が認識するように、特定の興味ある化合物は、とりわけ、前記サブクラスの1以上の属性を共有するものを含む。それらのサブクラスのいくつかは、以下の化合物の分類によって説明される。I式:の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体ここで、R3ないしR6、nおよびQは本明細書中のクラスおよびサブクラスに定義されたとおりであり;およびY2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、R3は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、R3はメチルである。ある他の実施形態において、R5およびR6は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、R5およびR6は、各々、メチルである。ある実施形態において、nは3である。ある実施形態において、R4はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはNR4AR4Bであり、ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある実施形態において、R4はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、R4はフッ素である。ある他の実施形態において、R4はF、OH、OAc、NH2であり、あるいはR4は、それが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある例示的実施形態において、Qは水素またはカルボニル含有基である。ある例示的実施形態において、Qは水素である。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Y2は、水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素またはCF3である。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Y2はCF3であって、RY1はメトキシである。II式:の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体ここで、R3ないしR6およびQは本明細書中のクラスおよびサブクラスに定義されたとおりである;およびY2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、R3は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、R3はメチルである。ある他の実施形態において、R5およびR6は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、R5およびR6は、各々、メチルである。ある実施形態において、R4はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはNR4AR4Bであり、ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環またはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある実施形態において、R4はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、R4はフッ素である。ある他の実施形態において、R4はF、OH、OAc、NH2であり、あるいはR4は、それが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある例示的実施形態において、Qは水素またはカルボニル含有基である。ある例示的実施形態において、Qは水素である。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはCF3である。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Y2はCF3であって、RY1はメトキシである。ある他の実施形態において、前記クラスIないしIIの化合物については、Qは置換されたもしくは置換されていないカルボニル-含有アルキルもしくはヘテロアルキル基である。ある例示的実施形態において、QはC0-6アルキリデンまたはC0-6アルケニリデン基を介して炭素環、複素環、アリールまたはヘテロアリール基に連結したカルボニルを含む。ある実施形態において、Qは以下の構造:を有し;ここで、R7は置換されたもしくは置換されていない、直鎖または分岐鎖、環式または非環式の低級アルキル基であり;R8は置換されたもしくは置換されていない炭素環、複素環、アリールもしくはヘテロアリール基であり;およびAlkは置換されたもしくは置換されていないC0-6アルキリデンまたはC0-6アルケニルニリデン鎖であり、ここで、2つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、CO、CO2、COCO、CONRZ1、OCONRZ1、NRZ1NRZ2、NRZ1NRZ2CO、NRZ1CO、NRZ1CO2、NRZ1CONRZ2、SO、SO2、NRZ1SO2、SO2NRZ1、NRZ1SO2NRZ2、O、S、またはNRZ1によって置換されていてもよく;ここで、RZ1およびRZ2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり;およびR8は置換されたもしくは置換されていないアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である。ある実施形態において、R7は低級アルキルである。ある他の実施形態において、AlkはC3アルキリデン基である。なお他の実施形態において、R8は:のうちの1つである。lここで、pは0ないし5の整数であり;qは1または2であり、rは1ないし6の整数であり;R8Aの各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール、-OR8C、-SR8C、-NR8C2、-SO2NR8C2、-C=ONR8C2、ハロゲン、-CN、-NO2、-C=OOR8C、-NR8CC=OR8Dであり、ここで、R8CおよびR8Dの各存在は、独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-アルキルアリール、または-アルキルヘテロアリールであり;およびR8Bの各存在は、独立して、水素または低級アルキルである。ある例示的実施形態において、R8は以下の構造:を有し、ここで、R8Bは水素または低級アルキルである。ある例示的実施形態において、R8Bは水素である。ある例示的実施形態において、Qは以下の立体化学を有する。III式:の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体ここで、R3ないしR6およびnは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりであり;Y2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルであり;R7は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり;R8Bは水素または低級アルキルであり;およびX、YおよびZは、独立して、結合、-O-、―S-、-C=O-、―NRZ1-、-CHORZ1、-CHNRZ1RZ2、C=S、C=NRY1または-CHHal;または置換されたもしくは置換されていないC0-6アルキリデンまたはC0-6アルケニリデン鎖であり、ここで、2つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、CO、CO2、COCO、CONRZ1、OCONRZ1、NRZ1NRZ2、NRZ1NRZ2CO、NRZ1CO、NRZ1CO2、NRZ1CONRZ2.SO,SO2、NRZ1SO2、SO2NRZ1、NRZ1SO2NRZ2、O、SまたはNRZ1によって置換されていてよく;ここで、HalはF,Cl、BrおよびIから選択されるハロゲンであり;およびRZ1およびRZ2の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり;あるいはRZ1およびRZ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する。ある実施形態において、R3は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、R3はメチルである。ある他の実施形態において、R5およびR6は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、R5およびR6は、各々、メチルである。ある実施形態において、nは3である。ある実施形態において、R4はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはNR4AR4Bであり、ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある実施形態において、R4はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、R4はフッ素である。ある他の実施形態において、R4はF、OH、OAc、NH2であり、あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある他の実施形態において、R7はメチルである。ある他の実施形態において、XおよびZは、各々CH2であって、Yは-CHOH、-CHNH2または-CHFである。ある他の実施形態において、R8Bは水素、メチルまたはエチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Y2は、F、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素またはCF3である。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Y2はCF3であって、RY1はメトキシである。IV式:の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体ここで、R3ないしR6は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである;Y2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルであり;R7は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式または非環式の低級アルキル基であり;R8Bは水素または低級アルキルであり;およびC、Y、Xは、独立して、結合、-O-、-S-、-C=O-、-NRZ1-、-CHORZ1、-CHNRZ1RZ2、C=S、C=NRY1または-CHHal;または置換されたもしくは置換されていないC0-6アルキリデンまたはC0-6アルキニリデン鎖であり、ここで、2つまでの隣接しないメチレン単位は、独立して、所望により、CO、CO2、COCO、CONRZ1、OCONRZ1、NRZ1NRZ2、NRZ1NRZ2CO、NRZ1CO、NRZ1CO2、NRZ1CONRZ2、SO、SO2、NRZ1SO2、SO2NRZ1、NRZ1SO2NRZ2,O、SまたはNRZ1によって置換されていてもよく;ここで、HalはF、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲンであり;およびRZ1およびRZ2の各存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり;あるいはRZ1およびRZ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する。ある実施形態において、R3は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、R3はメチルである。ある他の実施形態において、R5およびR6は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、R5およびR6は、各々、メチルである。ある実施形態において、R4はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはNR4AR4Bであり、ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある実施形態において、R4はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、R4はフッ素である。ある他の実施形態において、R4はF、OH、OAc、NH2であり、あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある他の実施形態において、R7はメチルである。ある他の実施形態において、XおよびYは、各々CH2であって、Yは-CHOH、-CHNH2または-CHFである。ある他の実施形態において、R8Bは水素、メチルまたはエチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Y2は、水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素またはCF3である。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Y2はCF3であって、RY1はメトキシである。ある実施形態において、前記クラスIIIないしIVの化合物については、-X-Y-Zは一緒になって基-CH2-Y-CH2-を表し;ここで、Yは-CHORY1、-CHNRY1RY2、C=O、C=S,C=NRY1または-CHHalであり;ここで、HalはF、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲンであり;およびRY1およびRY2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはRY1およびRY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する。V式:の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体ここで、R3ないしR6およびnは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりであり;Y2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルであり;R7は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式または非環式の低級アルキル基であり;R8Bは水素または低級アルキルであり;およびYは-CHORY1、-CHNRY1RY2、C=O、C=S、C=NRY1または-CHHalであり;ここで、HalはF、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲンであり;およびRY1およびRY2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり;あるいはRY1およびRY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成する。ある実施形態において、R3は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、R3はメチルである。ある他の実施形態において、R5およびR6は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、R5およびR6は各々メチルである。ある実施形態において、nは3である。ある実施形態において、R4はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはNR4AR4Bであり、ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある実施形態において、R4はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、R4はフッ素である。ある他の実施形態において、R4はF、OH、OAc、NR2であり、あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある他の実施形態において、R7はメチルである。ある他の実施形態において、Yは-CHOH,-CHNH2または-CHFである。ある他の実施形態において、R8Bは水素、メチルまたはエチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素またはCF3である。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Y2はCF3であって、RY1はメトキシである。VI式:の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体ここで、R3ないしR6は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりであり;Y2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルであり;R7は置換されたもしくは置換されていない、直鎖または分岐鎖、環式または非環式の低級アルキル基であり:R8Bは水素または低級アルキルであり;およびYは-CHORY1、-CHNY1RY1、C=O、C=S、C=NRY1または-CHHalであり;ここで、HalはF、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲンであり;およびRY1およびRY2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはRY1およびRY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する。ある実施形態において、R3は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、R3はメチルである。ある他の実施形態において、R5およびR6は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、R5およびR6は各々メチルである。ある実施形態において、R4はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはNR4AR4Bであり、ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある実施形態において、R4はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、R4はフッ素である。ある他の実施形態において、R4はF,OH、OAc、NH2であり、あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある他の実施形態において、R7はメチルである。ある他の実施形態において、Yは-CHOH、-NHNH2または-CHFである。ある他の実施形態において、R8Bは水素、メチルまたはエチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはCF3である。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Y2はCF3であって、RY1はメトキシである。VII式:の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体ここで、n、R3およびR4は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりであり;Y2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルであり;R8Bは水素または低級アルキルであり;およびRYは水素、ハロゲン、-ORY1または-NRY1NRY2であり;ここで、RY1およびRY2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはRY1およびRY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する。ある実施形態において、R3は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、R3はメチルである。ある実施形態において、nは3である。ある実施形態において、R4はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはNR4AR4Bであり、ここで、R4AおよびR4Bは、独立して水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり;あるいはR4AおよびR4Bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある実施形態において、R4はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、R4はフッ素である。ある他の実施形態において、R4はF、OH、OAc、NH2であり、あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある他の実施形態において、RYはOH、NH2またはハロゲン例えば、Fである。ある他の実施形態において、R8Bは水素、メチルまたはエチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素またはCF3である。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Y2はCF3であって、RY1はメトキシである。VIII式:の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体ここで、R3およびR4は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりであり;Y2およびRY1は、独立して、水素、または低級アルキルであり;R8Bは水素または低級アルキルであり;およびRYは水素、ハロゲン、-ORY1または-NRY1NRY2であり;ここで、RY1およびRY2は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアシルであり、あるいはRY1およびRY2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成する。ある実施形態において、R3は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、R3はメチルである。ある実施形態において、R4はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、またはアシルオキシまたはNR4AR4Bであり、ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはR4AおよびR4Bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある実施形態において、R4はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、R4はフッ素である。ある他の実施形態において、R4はF、OH、OAc、NH2であり、あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある他の実施形態において、RYは、OH、NH2またはハロゲン例えば、Fである。ある他の実施形態において、R8Bは水素、メチルまたはエチルである。あり例示的実施形態において、Y2は水素、あるいはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはCF3である。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Y2はCF3であって、RY1はメトキシである。IX式:の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体ここで、R3ないしR6およびnは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりであり;Y2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルであり;R7は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式または非環式低級アルキル基であり;およびR8Bは水素または低級アルキルである。ある実施形態において、R3は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、R3はメチルである。ある他の実施形態において、R5およびR6は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、R5およびR6は各々メチルである。ある実施形態においてnは3である。ある実施形態において、R4はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはNR4AR4Bであり、ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある実施形態において、R4はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、R4はフッ素である。ある他の実施形態において、R4はF、OH、OAc、NH2であり、あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある他の実施形態において、R7はメチルである。ある他の実施形態において、R8Bは水素、メチルまたはエチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素またはCF3である。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Y2はCF3であって、RY1はメトキシである。X式:の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体ここで、R3ないしR6は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりであり;Y2およびRY1は、独立して、水素、または低級アルキルであり;R7は置換されたもしくは置換されていない、直鎖もしくは分岐鎖、環式もしくは非環式の低級アルキル基であり;およびR8Bは水素または低級アルキルである。ある実施形態において、R3は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、R3はメチルである。ある他の実施形態において、R5およびR6は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、R5およびR6は各々メチルである。ある実施形態においてR4はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはNH4AR4Bであり、ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリールル基を形成し;あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある実施形態において、R4はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、R4はフッ素である。ある他の実施形態において、R4はF、OH、OAc、NH2であり、あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある他の実施形態において、R7はメチルである。ある他の実施形態において、R8Bは水素、メチルまたはエチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素またはCF3である。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Y2はCF3であって、RY1はメトキシである。XI式:の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体ここで、R3ないしR6およびnは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりであり;およびY2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、R3は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、R3はメチルである。ある他の実施形態において、R5およびR6は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、R5およびR6は各々メチルである。ある実施形態において、nは3である。ある実施形態において、R4はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはNR4AR4Bであり、ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある実施形態において、R4はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、R4はフッ素である。ある他の実施形態において、R4はF、OH、OAc、NH2であり、あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある例示的実施形態において。Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素またはCF3である。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Y2はCF3であって、RY1はメトキシである。XII式:の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体ここで、R3ないしR6は本明細書中のクラスおよびサブクラスに定義したとおりであり;およびY2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、R3は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、R3はメチルである。ある他の実施形態において、R5およびR6は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、R5およびR6は各々メチルである。ある実施形態において、R4はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはNR4AR4Bであり、ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある実施形態において、R4はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、R4はフッ素である。ある他の実施形態において、R4はF、OH、OAc、NH2であり、あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素またはCF3である。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルまたはメトキシである。ある例示的実施形態において、Y2はCF3であって、RY1はメトキシである。XIII式:の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体ここで、R3ないしR6およびnは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりである;およびY2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、R3は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、R3はメチルである。ある他の実施形態において、R5およびR6は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、R5およびR6は各々メチルである。ある実施形態において、nは3である。ある実施形態において、R4はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシアシルオキシまたはNR4AR4Bであり、ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある実施形態において、R4はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、R4はフッ素である。ある他の実施形態において、R4はF、OH、OAc、NH2であって、あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある例示的実施形態において、Y2は水素、あるいはF,Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF,Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素またはCF3である。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシル、低級アルキルまたは低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシルメチルまたはメトキシである。ある例示的実施形態においてY2はCF3であって、RY1はメトキシである。XIV式:の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体ここで、R3ないしR6は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりであり;およびY2およびRY1は、独立して、水素または低級アルキルである。ある実施形態において、R3は水素、低級アルキルまたは酸素保護基である。ある例示的実施形態において、R3はメチルである。ある他の実施形態において、R5およびR6は、独立して、低級アルキルである。ある例示的実施形態において、R5およびR6は各々メチルである。ある実施形態において、R4はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アシルオキシまたはNR4AR4Bであり、ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アシルまたは窒素保護基であり、あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたもしくは置換されていない複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある実施形態において、R4はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンである。ある例示的実施形態において、R4はフッ素である。ある他の実施形態において、R4はF、OH、OAc、NH2であり、あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素、またはF、Cl、BrおよびIから選択される1以上のハロゲン原子で置換されたメチルである。ある例示的実施形態において、Y2は水素またはCF3である、ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシル、低級アルキル、または低級アルコキシである。ある例示的実施形態において、RY1はヒドロキシル、メチル、またはメトキシである。ある例示的実施形態において、Y2はCF3であって、RY1はメトキシである。XV式:の化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体ここで、R3ないしR6は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりであり;X1は、O、NHまたはCH2であり;およびY1およびY2は、独立して、OH、CRY13であり、あるいはY1およびY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって-C=Oであり;ここで、RY1はハロである。ある実施形態において、R6はHまたは低級アルキルである。ある他の実施形態において、R5はHまたは低級アルキルである。なお他の実施形態において、R4はOHである。他の実施形態において、R3はアルキルである。ある例示的実施形態において、X1はCH2、NHまたはOであり;Y1およびY2は、独立して、OH、CRY13であり、あるいはY1およびY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって-C=Oであり、ここで、RY1はハロであり;R6はHまたは低級アルキルであり;R5はHまたは低級アルキルであり;R4はOHであり;およびR3はアルキルである。また、前記亜群IないしXVの各々については、前記iないしcxvのクラス、および前記した化合物の、および本明細書中の実施例におけるクラス、およびサブクラスの種に限定されないが、それを含めた種々の他のサブクラスは特に興味深いことが認識されよう。これまでの化合物のいくつかは1以上の不斉中心を有することができ、かくして、種々の異性体形態、例えば、立体異性体および/またはジアステレオマーで存在することができる。かくして、本発明の化合物およびその薬学的組成物は個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得る。ある実施形態において、本発明の化合物はエナンチオマー的に純粋な化合物である。ある他の実施形態において、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。さらに、本明細書中に記載されたある化合物は、特に断りのない限り、ZまたはE異性体いずれかとして存在することができる1以上の二重結合を有することができる。本発明は、加えて、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、種々の異性体の混合物、例えば、立体異性体のラセミ混合物として当該化合物を含む。前記した化合物それ自体に加え、本発明は、これらの化合物の薬学的に受容可能な誘導体、および本発明の1以上の化合物および1以上の薬学的に受容可能な賦形剤または添加剤を含む組成物も含む。本発明の化合物は、種々の条件下での式Iの化合物の結晶化によって調製することができ、本発明の一部を形成する一般式Iの化合物の多形の1つまたは組合せとして存在することができる。例えば、異なる多形は、再結晶用の異なる溶媒、または溶媒の異なる混合物を用い;異なる温度で結晶化を行うことによって;または結晶化の間の非常に速いないし非常に遅い冷却の範囲の種々の冷却の形態を用いることによって同定しおよび/または調製することができる。また、多形は、化合物を加熱または融解させ、続いて、徐々にまたはすばやく冷却することによって得ることもできる。多形の存在は固体プローブNMR分光測定、IR分光測定、示差走査熱分析、粉末X線回折および/または他の技術によって測定することができる。かくして、本発明は、本発明の化合物、それらの誘導体、それらの互変異性体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの薬学的に受容可能な溶媒和、およびそれらを含む薬学的に受容可能な組成物を含む。前記したように、本発明はある範囲の生物学的特性を持つ新規な化合物を提供する。本発明の好ましい化合物は、癌および脈管形成-関連障害の治療に関係する生物学的活性を有する。本発明の化合物は前記にて実施形態に記載した及び本明細書に記載したものを含み本明細書中の他の箇所に開示した種々のクラス、下位概念および種によって部分的に示される。加えて、本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体、およびこれらの化合物、その薬学的組成物、または1以上のさらなる治療剤と組み合わせたこれらのいずれかを用いて被験体を治療する方法を提供する。本発明のある化合物は後により詳細に記載する。本発明の目的では、化学元素は元素の周期表、CASバージョン、HandbookofChemistryandPysics,75版、インサイドカバーに従って確認され、具体的な官能基は一般にそこに記載されているように定義される。加えて、有機化学の一般的原理、ならびに具体的官能部位および反応性は、本明細書に全内容が参考として援用される、OrganicChemistry,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999に記載されている。さらに、本明細書中に記載された合成方法は種々の保護基を利用することは当業者によって認識されよう。本明細書中に記載された化合物はいずれかの数の置換基または官能基で置換することができるのは認識されよう。一般に、用語置換された、用語所望によりが先行するか否かにかかわらず、および本発明の式に含まれる置換基は、特定の置換基の基での与えられた構造における水素基の置き換えをいう。いずれかの与えられた構造中の1を超える位置が特定の基から選択される1を超える置換基で置換できる場合、置換基は各位置において同一または異なり得る。本明細書中で用いるように、用語置換されたは、有機化学の全ての許される置換基を含むと考えられる。広い局面においては、許される置換基は非環式および環式、分岐および非分岐の、有機化合物の複素環、芳香族および非芳香族置換基を含む。本発明の目的では、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足する本明細書中に記載された有機化合物の水素置換基および/またはいずれかの許される置換基を有することができる。さらに、本発明は有機化合物の許される置換基によって断じて限定される意図ではない。本発明で考えられる置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、限定されるものではないが、癌を含めた増殖性障害の治療で有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。本明細書中で用いるように、用語安定なは、好ましくは、製造するのに十分な安定性を保有し、検出するのに十分な時間、好ましくは、本明細書中で詳細に記載する目的で有用な十分な時間の間、化合物の一体性の維持する化合物をいう。また、本発明の化合物のあるものは治療用の遊離形態で、あるいは適当であれば、その薬学的に受容可能な誘導体として存在することができる。本発明に従い、薬学的に受容可能な誘導体は、限定されるものではないが、それを必要とする患者への投与に際し、本明細書中に記載された化合物、またはその代謝産物または残存物を直接的にまたは間接的に供することができる本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、またはプロドラッグ、または他の付加物または誘導体を含む。本明細書中で用いるように、用語薬学的に受容可能な塩とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等を無くしてヒトおよび下等動物の組織に接触させて用いるのに適し、合理的な利点/危険比に釣合った塩をいう。化合物のアミン、カルボン酸および他のタイプの薬学的に受容可能な塩は当該分野でよく知られている。例えば、S.M.Berge,etal.,は、本明細書に参考として援用される、J.PharmaceuticalSciences,66:1-191977で詳細に薬学的に受容可能な塩を記載している。該塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュにて、あるいは一般的に後記するように、遊離塩基もしくは遊離酸機能を適当な試薬と反応させることによって別々に調製することができる。例えば、遊離塩基機能は、適当な酸と反応させることができる。さらに、本発明の化合物が酸性基を運ぶ場合、その適当な薬学的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩;およびアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩のような金属塩を含むことができる。薬学的に受容可能な毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸とで、あるいは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸のような有機酸とで形成された、あるいはイオン交換のような当該分野で用いられる他の方法を用いることによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩はアジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンフォレート、カンフォールスルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フォルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロイオダイド、2-ヒドロキシ-エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マラート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、3-フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タルトレート、チオシアネート、p-トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレエート塩等を含む。アルカリまたは代表的なアルカリ土類金属はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキサイト、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートのような対イオンを用いて形成された非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアニオンカチオンを含む。加えて、本明細書中で用いるように、用語薬学的に受容可能なエステルとは、インビボで加水分解するエステルをいい、ヒト身体中で容易に分解して、親化合物またはその塩を放出するものを含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものを含み、ここで、各アルキルまたはアルケニル基は、有利には、6を超える炭素原子は有しない。特別なエステルの例はフォルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチレートを含む。さらに、本明細書中で用いる用語薬学的に受容可能なプロドラッグとは、本明細書中では、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー応答等を持つヒトおよび下等動物の子孫と接触させて用いるのに適し、合理的な利益/危険性の比率と釣合い、それらの意図した使用で効果的な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば、本発明の化合物の双子イオン形態をいう。用語プロドラッグとは、インビボで迅速に変換されて、例えば、血液中での加水分解によって前記式の親化合物を生じる化合物をいう。徹底的な議論は、共に、本明細書に参考として援用される、T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeriesおよびEdwardB.Roche編、BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987に供される。2合成方法もう1つの局面において、本発明は、前記した、および本明細書中のあるクラスおよびサブクラスにおける式Iを有するマクロ環の製法を提供する。本発明の化合物に対する例示的な合成アプローチの概観はスキーム1ないし15に、および本明細書中の例示に詳細に記載するように後に供される。本明細書中に記載された該方法は、本明細書中に開示された化合物の各々およびその同等体に適用することができるのは認識されるであろう。加えて、試薬および出発物質は当業者によく知られている。以下のスキームは、ある例示的化合物を記載するが、別の出発物質の使用は本発明の他のアナログを生じるであろうことは認識されるであろう。例えば、XがOである化合物は後に記載され;しかしながら、別の出発物質および/または中間体を利用してXがMe、N-アルキル、S、CH2等である化合物を生じさせることは認識させるであろう。ある実施形態において、本明細書中で提供される化合物、例えば、nが3であり、XがOであって、R1およびR2は各々水素である化合物は、以下のスキーム1Aに示すように3つのセグメントの組み立てから調整される。ある他の実施形態において、本明細書中で提供される化合物、例えば、nが3であり、XがOであり、R1およびR2が各々水素であって、Qが以下の構造:を有する基である化合物は、以下のスキーム1Bに示すように5つのセグメントの組み立てから調製される。ある実施形態において、Qが以下の構造:を有するカルボニル含有基である本発明の化合物は、以下のスキーム2に示すように3つのセグメントの組み立てから調製される。ある実施形態において-Alk-R8が以下の構造:式中、X、Y、ZおよびRが本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたものであるを有するグルタルイミド-含有する側鎖を表す化合物は以下のスキーム3に示すように3つのセグメントの組み立てから調製される。ここで、Gはホルネル-ワッズワース-エモンズ型カップリングを行うのに適した基を表す。ある実施形態において、フラグメントAの調製は以下のスキーム4に示されたように達成することができる。例えば、商業的に入手可能な2,3-O-イソプロプリデン-T-酒石酸ジメチルiの還元、続いてのインサイチュで生じたジアルデヒドへのジアステレオ選択的ジビニル亜鉛の付加により、所望のビニルカルビノールiiが生じるJorgensenetal.,J.Org.Chem.,2001,66,4630参照。2つのヒドロキシル基のアルキル化またはアリール化およびアセトニド保護基の除去により、ジオールiiiが生じる。iiiのグリコール開裂により、α-アルコキシ-β-ビニルアルデヒドivが生じる。TiCl4の存在下での相乗的に活性化されたジエンvとのルイス酸触媒ジエンアルデヒド縮合LACDAC系列にivを付して、α-キレート化制御されたジヒドロプロンviを得る相乗的に活性化されたジエンとのα-アルコキシアルデヒドのキレート化の制御縮合については、Danishefskyetal.,J.Am.Chem.Soc.,1985,107,1256参照。シクロ縮合は、マクロライドの3つの連続した立体中心の構築を可能とし、トリ置換Z-アルケンC11-C12を確立するための段階を設定する。エノンviのルーチェLuche還元により対応するアリル性アルコールが得られ、これを水性フェリエFerrier転位を受けさせて、アルコールviiを得ることができるルーチェ還元に関する文献については、Lucheetal.,J.Am.Chem.Soc.,1979,101;フェリエ転位に関する文献については、Ferrier,J.Chem.Soc.,1964,5443参照。ラクトールviiの還元的開環、第二級ヒドロキシル基の保護、および第一級アルコール酸化により、C7-C13コアフラグメントAが得られる。当業者であれば、保護されたヒドロキシルOPGを、限定されるものではないが、OH、NH2およびFを含めた種々の官能基に変換することができ、かくして、とりわけ、R4がOH、OAc、NH2、Fであるか、あるいはR4が、以下の構造:を有する基を形成する化合物に対する接近を可能とするのを認識するであろう。ある実施形態において、フラグメントAとグルタルイミド基とのカップリングは、以下のスキーム5に例示されるように達成することができる。例えば、MgCl2およびTMSClの存在下でのxのフラグメントAへの付加によりアルコールxiが生じる抗-選択性アルドールカップリングのための適当なプロトコルを報告する文献については、Evansetal.,J.Am.Chem.Soc.,2002,124,392参照。得られた第二級ヒドロキシル基の保護、およびキラル修飾基の還元的切断により、アルコールxiiが得られる。化合物xiiとグルタルイミド側鎖とのカップリングは、例えば、ホルネル-ワッズワース-エモンズ反応を介して行うことができる。例えば、ホルネル-ワッズワース-エモンズ反応のマサムン-ラウシュMasamune-Roush変形を用いることができるBlanchetteetal.,Tet.Lett.,1984,25,2183参照。かくして、酸化/求核付加/酸化系列を介するviiの変換により、β-ケトホスホネートxiiiを得る。グルタルイミドアルデヒドxivの存在下でのLiClおよびDBUでのホスホネートの処理の結果、所望のエノンxvが有効に形成される。ある実施形態において、マクロライド環の形成は以下のスキーム6に示したように行われる。例えば、エノンxvのTES保護基の除去によりセコ-アルコールxviが得られる。ジエン酸でのxviのアシル化を行うための種々の方法を利用することができる。例えば、修飾されたYamagichi手法を用いて、メタセシス前駆体xviiを得ることができるInanagaetal.,Bull.Chem.Soc.Jpn.,1979,52,1989;およびSongetal.,Org.Lett.,2002,4,647参照。xviiの所望のE-異性体への閉環メタセシスを行うための種々の方法を利用することができる。例えば、第二世代グルブスGrubbs触媒を用いる閉環メタセシス条件にテトラ塩xviiを付すことにより、高い収率で所望のマクロ環E異性体xviiiを得るScholletal.,Org.Lett.,1999,1,953参照。保護されたヒドロキシル基OPGを種々の官能基に変換する方法は当該分野で知られている。関連分野における当業者は、保護されたヒドロキシル基OPGの所望の官能性FGへの変換を行うための試薬および反応条件をどのようにして選択するかを知っているであろう。ある実施形態において、FGはOH、NH2またはハロゲン例えば、Fを表す。ある他の実施形態において、化合物xiiiにすなわち、C2-C3における存在する共役エステル基を対応する飽和エステルxixに還元することができる。関連分野における当業者であれば、この変換を行うための試薬および反応条件をどのようにして選択するかを知っているであろう。例えば、以下のスキーム7に記載されているように、シュトルカーStryker水素化銅を用いることができるMahoneyetal.,J.Am.Chem.Soc.,1988,110,291参照。ある実施形態において、前記スキーム5ないし7において、-X-Y-Z-はvが1ないし4の整数である-CH=CH-CH2v-を表す。かくして、スキーム5に示される化合物xvは以下の構造xvaを有することができる。ある実施形態において、この中間体の共役還元は、以下のスキーム8に示されるように、シュトルカー試薬を用いて行なうことができる。ある他の実施形態において、xvaのアルキル-グルタルイミド側鎖のC17におけるさらなる官能性化が望まれる場合、フラグメントxiiとグルタルイミド基とのカップリングは以下のスキーム9に示されるように達成される。例えば、エフェドリンエステルiiは対応するワインレブWeinrebアミドに変換することができ、これは、次いで、MeMgBrでの処理に際して対応するメチルケトンに変換される。ケトンxxiと保護されたグルタルイミドアルデヒドxxiiとのアルドール反応により、C17-ヒドロキシル化付加物xxiiiが形成される。関連分野の当業者であれば、このC-17ヒドロキシル基の注目する官能基例えば、アルコキシル、アリールオキシ、NH2またはハロゲン例えば、Fへの変換を行うための試薬および反応条件のどのようにして選択するかを知っているであろう。当業者であれば、閉環メタセシスカップリングは、R1およびR2の少なくとも一方が水素ではないフラグメントで行って、以下のスキーム10で示すように、C6および/またはC7に官能基を導入することができることを認識するであろう。加えて、メタセシス反応条件は、Z-異性体がE異性体よりもむしろ圧倒的に形成されるように調整することができる。また、当業者であれば、マクロ環構造を組み立てるための本発明の方法は、異なるフラグメントを一緒にすることができる順番に制限されないことも認識するであろう。例示的合成アプローチは前記スキーム1ないし10に記載されており、それにより、本発明の化合物はiQのフラグメントAへの求核付加、続いてのii適当なジエン酸でのA-Q付加物間のエステル結合形成、およびiii所望のマクロ環足場を得るための閉環によって調製される。他のアプローチを用いることができる。例えば、本発明の化合物は、iQのフラグメントAへの求核付加、続いてのii、iで得られたA-Q付加物と適当なジエン酸との交差-メタセシス反応、およびiii所望のマクロ環足場を得るためのマクロラクトン化すなわち、分子内エステル結合形成によって調製することができるスキーム11参照。別法として、本発明の化合物は、iQのフラグメントAへの求核付加、続いてのiiiで得られたA-Q付加物と適当なエノンとの交差-メタセシス反応、iiiiiで得られた付加物の適当な試薬でのアシル化、およびiv所望のマクロ環足場を得るための分子内ホルネル-ワッズワース-エモンズ-オレフィン化によって調製することができるスキーム12参照。ある実施形態において、本発明は、X1がNHである化合物を調製する方法を提供する。前記スキーム1ないし12は、X1がOである本発明の化合物を調製するための例示適合性アプローチを詳細に記載する。同様のアプローチを用いて、X1がNHである化合物すなわち、マクロラクタムに接近することができる。例えば、本発明の化合物は、iQのフラグメントAへの求核付加、続いてのii得られたアルコールのアミンへの変換、iiiiiで形成されたA-Q付加物の間での、適当なジエン酸でのアミド結合形成、およびiv所望のマクロラクタム足場を得るための閉環メタセシスによって調製することができるスキーム13。ある実施形態において、本発明の化合物はiQのフラグメントAへの求核付加、続いてのii得られたアルコールの対応するアミンへの変換、iiiiiで得られたA-Q付加物と適当なジエン酸との交差-メタセシス反応、およびiv所望のマクロラクタム足場を得るための分子内アミド形成によって調製することができるスキーム14。別法として、本発明の化合物は、iQのフラグメントAへの求核付加、続いてのii得られたアルコールの対応するアミンへの変換、iiiiiで得られたA-Q付加物と適当なエノンとの交差-メタセシス反応、iviiiで得られた付加物の適当な試薬でのアシル化、およびv所望のマクロ環足場を得るための分子内ホルネル-ワッズワーズ-エモンズオレフィン化によって調製することができるスキーム15。本発明の化合物を調製するための他のアプローチは関連分野における当業者に容易に明らかであろう。変形また、ミグラスタチンアナログの合成で用いる化合物の各々は、合成前に、またはマクロ環の構築の直後に変形することができる。本明細書中で用いるように、用語変形するまたは変形とは、1以上の反応性部位において本明細書中で本発明の化合物Iまたは前躯体フラグメント例えば、A等のいずれかまたはそのいずれかのクラスまたはサブクラスを反応させて、官能基を修飾し、または官能基を付加する例えば、基質の求核付加ことを意味する。一般に本明細書中で記載されるのは、中間体成分の変形によって、または本明細書中に記載されたマクロ環構造、およびそのクラスおよびそのサブクラスの変形によって、種々のアナログの合成において読手を助けるための種々のスキームである。また、本明細書中におけるスキームの多くは14-員マクロ環を記載するが、本明細書中に記載された反応は他の環構造例えば、12―、13-および15-員環構造に適用することができるのも認識されよう。種々の変形反応を使用して、新規なアナログを作り出すことができるのが認識されよう。少数の例を除いて、本明細書中で記載された化合物のエポキシドおよびアジリジンアナログを作り出すためにエポキシ化およびアジリジン化を行うことができる。加えて、いずれかの二重結合を横切る付加は更なる変形を生じさせるであろう。マクロ環化後における変形に加え、変形はマクロ環化に先立って起こり得ることが理解されるであろう例えば、C2-3および/またはC12-13二重結合におけるエポキシ化、アジリジン化、還元が、メタセシス閉環、または1つの例を記載すれば、マクロ環閉環を行うための当該分野で公知の他の手段前に起こり得る。当該分野で利用可能なさらなるガイダンスのために、実践者は、その全内容が本明細書に参考として援用されるAdvancedOrganicChemistry,March,J.JohnWileySons,2001,第5版に向けられる。ある実施形態において、本発明は、以下の構造:を有するミグラスタチンアナログの製法を提供し、この方法は、a.適当な条件下で以下の構造:を有する化合物とフラグメントQとを反応させて、以下の構造:を有するA-Q付加物の形成を行い;b.適当な条件下で以下の構造:を有するジエン酸と工程aで形成されたA-Qとを反応させて、以下の構造:を有するエステルの形成を行い、次いで、c.工程bで形成されたエステルを閉環メタセシス反応条件に付して以下の構造:を有するマクロライドの形成を行う;工程を含む。[式中、R1およびR2は、各々、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-SO1―2R1A、-NO2、-COR1A、-CO2R1A、-NR1AC=OR1B、-NR1AC=OOR1B、-CONR1AR1B、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR1Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR1C-であり、ここで、R1A、R1BおよびR1Cの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはR1およびR2は、一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;R3は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;またはプロドラッグ基または酸素保護基であり;R4は-OR4A、-OC=OR4Aまたは-NR4AR4Bであり;ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり;あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成し;R5は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;R6は水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2R6A、-NO2、-COR6A、-CO2R6A、-NR6AC=OR6B、-NR6AC=OOR6B、-CONR6AR6B、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR6Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-またはーNR6C―であり、ここで、R6A、R6BおよびR6Cの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはR6およびRcは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;Ra、Rbの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Ra1、-NO2、-CORa1、-CO2Ra1、-NRa1C=ORa2、-NRa1C=OORa2、-CONRa1Ra2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRa1であり;ここで、Wは独立して、-O-、―S-または-NRa3-であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRa、およびRbの隣接する存在は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリールを形成し;Rcは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Rc1、-NO2、-CORc1、-CO2Rc1、-NRc1C=ORc2、-NRc1C=OORc2、-CONRc1Rc2;脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRc1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-またはーNRc3-であり、ここで、Rc1、Rc2およびRc3の各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRcおよびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;nは1ないし5の整数であり;およびQは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2RQ1、-NO2、-CORQ1、-CO2RQ1、-NRQ1C=ORQ2、-NRQ1C=OORQ2、-CONRQ1RQ2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRQ1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRQ3-であり、ここで、RQ1、RQ2およびRQ3の各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である]および、その薬学的に受容可能な誘導体。ある実施形態において、該方法は、さらに、工程cで得られたマクロライドを変形して、所望の官能性化を持つミグラスタチンアナログを形成する工程を含む。ある実施形態において、本発明は、以下の構造:を有するミグラスタチンアナログの製法を提供し、この方法は、a.適当な条件下で以下の構造:を有する化合物とフラグメントQとを反応させて、以下の構造:を有するA-Q付加物の形成を行い;b.適当な条件下で以下の構造:を有するジエン酸と工程aで形成されたA-Qとを反応させて以下の構造:を有するオレフィンの形成を行い;c.適当な条件下で工程bで形成されたオレフィンを適当な条件に付して、以下の構造:を有するマクロライドの形成を行う;工程を含む。[式中R1およびR2は、各々、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2R1A、-NO2、-COR1A、-CO2R1A、-NR1AC=OR1B、-NR1AC=OOR1B、-CONR1AR1B、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、またはーWR1Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR1Cであり、ここで、R1A、R1BおよびR1Cの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、もしくはヘテロアリール基を形成し;R3は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、もしくはヘテロアリール基;またはプロドラッグ基または酸素保護基であり;R4はハロゲン、-OR4A、-OC=OR4Aまたは-NR4AR4Bであり;ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール;プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり;あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し;あるいはR4は、それが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成し;R5は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;R6は水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2R6A、-NO2、-COR6A、-CO2R6A、-NR6AC=OR6B、-NR6AC=OOR6B、-CONR6AR6B、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR6Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR6Cであり、ここで、R6A、R6BおよびR6Cの各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはR6およびRcはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;Ra、およびRbの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Ra1、-NO2、-CORa1、-CO2Ra1、-NRa1C=ORa2、-NRa1C=OORa2、-CONRa1Ra2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRa1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRa3-であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRa、およびRbの隣接する存在は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;Rcは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Rc1、-NO2、-CORc1、-CO2Rc1、-NRc1C=ORc2、-NRc1C=OORc2、-CONRc1Rc2;脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRc1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRc3-、ここで、Rc1、Rc2およびRc3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRcおよびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;nは1ないし5の整数であり;およびQは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2RQ1、-NO2、-CORQ1、-CO2RQ1、-NRQ1C=ORQ2、-NRQ1C=OORQ2、-CONRQ1RQ2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRQ1であり;ここで、Wは独立して、-O-、-S-または-NRQ3-、ここで、RQ1、RQ2およびRQ3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である]およびその薬学的に受容可能な誘導体。ある実施形態において、該方法は、さらに、工程cで得られたマクロライドを変形して、所望の官能性化を持つミグラスタチンアナログを形成する工程を含む。ある実施形態において、本発明は、以下の構造:を有するミグラスタチンアナログの製法を提供し、この方法は、a.適当な条件下で以下の構造:を有する化合物とフラグメントQとを反応させて、以下の構造:を有するA-Q付加物の形成を行い;b.適当な条件下で以下の構造:を有するエノンと工程aで形成されたA-Qとを反応させて、以下の構造:を有するオレフィンの形成を行い;c.適当な条件下で適当な試薬で工程bで形成されたオレフィンをアシル化して、以下の構造:[式中、Gは閉環を行うのに適した基である]を有する中間体の形成を行い;次いで、d.工程cで形成された中間体を、以下の構造:を有するマクロライドの形成を行うのに適した条件に付す;工程を含む。[式中、R1およびR2は、各々、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2R1A、-NO2、-COR1A、-CO2R1A、-NR1AC=OR1B、-NR1AC=OOR1B、-CONR1AR1B、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR1Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR1C-であり、ここで、R1A、R1BおよびR1Cの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;R3は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;またはプロドラッグ基、または酸素保護基であり;R4はハロゲン、-OR4A、-OC=OR4Aまたは-NR4AR4Bであり;ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり;あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;R5は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;R6は水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2R6A、-NO2、-COR6A、-CO2R6A、-NR6AC=OR6B、-NR6AC=OOR6B、-CONR6AR6B、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR6Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR6C-であり、ここで、R6A、R6BおよびR6Cの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはR6およびRcは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;Ra、およびRbの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Ra1、-NO2、-CORa1、-CO2Ra1、-NRa1C=ORa2、-NRa1C=OORa2、-CONRa1Ra2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRa1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-、または-NRa3-であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3の各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRa、およびRbの隣接する存在は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;Rcは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Rc1、-NO2、-CORc1、-CO2Rc1、-NRc1C=ORc2、-NRc1C=OORc2、-CONRc1Rc2;脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRc1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRc3-であり、ここで、Rc1、Rc2およびRc3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRcおよびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;nは1ないし5の整数であり;およびQは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2RQ1、-NO2、-CORQ1、-CO2RQ1、-NRQ1C=ORQ2、-NRQ1C=OORQ2、-CONRQ1RQ2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRQ1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRQ3-であり、ここで、RQ1、RQ2およびRQ3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である]およびその薬学的に受容可能な誘導体。ある実施形態において、Gは-Q=OR’2であって、工程dは、工程cで形成された中間体をホルネル-ワッズワース-エモンズ反応条件に付して、マクロライドの形成を行うことを含む。ある他の実施形態において、該方法は、さらに、工程dで得られたマクロライドを変形して、所望の官能性化を持つミグラスタチンアナログを形成する工程を含む。ある実施形態において、本発明は、以下の構造:を有するミグラスタチンアナログの製法を提供し、この方法は、a.適当な条件下で以下の構造:を有する化合物とフラグメントQとを反応させて、以下の構造:を有するアルコール付加物の形成を行い;b.適当な条件下で工程aで形成されたアルコール付加物を変換して、以下の構造:を有するアミンを形成し;c.適当な条件下で以下の構造:を有するジエン酸と工程bで形成されたアミンとを反応させて、以下の構造:を有するアミンの形成を行い;次いで、d.工程cで形成されたアミドを閉環メタセシス反応条件に付して、以下の構造:を有するマクロライドの形成を行う;工程を含む。[式中、R1およびR2は、各々、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2R1A、-NO2、-COR1A、-CO2R1A、-NR1AC=OR1B、-NR1AC=OOR1B、-CONR1AR1B、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR1Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR1C-であり、ここで、R1A、R1BおよびR1Cの各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;R3は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;またはプロドラッグ基または酸素保護基であり;R4はハロゲン、-OR4A、-OC=OR4Aまたは-NR4AR4Bであり;ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり;あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;R5は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;R6は水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2R6A、-NO2、-COR6A、-CO2R6A、-NR6AC=OR6B、-NR6AC=OOR6B、-CONR6AR6B、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR6Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR6C-であり、ここで、R6A、R6BおよびR6Cの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはR6およびRcは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;Ra、およびRbの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Ra1、-NO2、-CORa1、-CO2Ra1、-NRa1C=ORa2、-NRa1C=OORa2、-CONRa1Ra2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRa1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRa3-であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRa、およびRbの隣接する存在は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;Rcは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Rc1、-NO2、-CORc1、-CO2Rc1、-NRc1C=ORc2、-NRc1C=OORc2、-CONRc1Rc2;脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRc1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S―または-NRc3-であり、ここで、Rc1、Rc2およびRc3の各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRcおよびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;nは1ないし5の整数であり;Qは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2RQ1、-NO2、-CORQ1、-CO2RQ1、-NRQ1C=ORQ2、-NRQ1C=OORQ2、-CONRQ1RQ2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRQ1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRQ3-であり、ここで、RQ1、RQ2およびRQ3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である]およびその薬学的に受容可能な誘導体。ある実施形態において、該方法は、さらに、工程dで得られたマクロライドを変形して、所望の官能性化を持つマクロラクタムすなわち、ミグラスタチンアナログを形成する工程を含む。ある実施形態において、本発明は、以下の構造:を有するミグラスタチンアナログの製法を提供し、この方法は、b.適当な条件下で以下の構造:を有する化合物とフラグメントQとを反応させて、以下の構造:を有するアルコール付加物の形成を行い;b.適当な条件下で工程aで形成されたアルコール付加物を変換して、以下の構造:を有するアミンを形成し;d.適当な条件下で以下の構造:を有するジエン酸と工程bで形成されたアミンとを反応させて、以下の構造:を有するオレフィンの形成を行い;次いで、e.工程cで形成されたオレフィンを適当な条件に付して、式:を有するマクロラクタムの形成を行う;工程を含む。[式中、R1およびR2は、各々、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2R1A、-NO2、-COR1A、-CO2R1A、-NR1AC=OR1B、-NR1AC=OOR1B、-CONR1AR1B、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR1Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR1C-であり、ここで、R1A、R1BおよびR1Cの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはR1およびR2は、それらが結合して炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;R3は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;またはプロドラッグ基または酸素保護基であり;R4はハロゲン、-OR4A、-OC=OR4Aまたは-NR4AR4Bであり;ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり;あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;R5は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;R6は水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2R6A、-NO2、-COR6A、-CO2R6A、-NR6AC=OR6B、-NR6AC=OOR6B、-CONR6AR6B、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR6Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR6C-であり、ここで、R6A、R6BおよびR6Cの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはR6およびRcは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;Ra、およびRbの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Ra1、-NO2、-CORa1、-CO2Ra1、-NRa1C=ORa2、-NRa1C=OORa2、-CONRa1Ra2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRa1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRa3-であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3の各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRa、およびRbの隣接する存在は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;Rcは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Rc1、-NO2、-CORc1、-CO2Rc1、-NRc1C=ORc2、-NRc1C=OORc2、-CONRc1Rc2;脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRc1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRc3-であり、ここで、Rc1、Rc2およびRc3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRcおよびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;nは1ないし5の整数であり;Qは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2RQ1、-NO2、-CORQ1、-CO2RQ1、-NRQ1C=ORQ2、-NRQ1C=OORQ2、-CONRQ1RQ2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRQ1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S―または-NRQ3-であり、ここで、RQ1、RQ2およびRQ3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基である]およびその薬学的に受容可能な誘導体。ある実施形態において、該方法は、さらに、工程eで得られたマクロライドを変形して、所望の官能性化を持つマクロラクタムすなわち、ミグラスタチンアナログを形成する工程を含む。ある実施形態において、本発明は、以下の構造:を有するミグラスタチンアナログの製法を提供し、この方法は、a.適当な条件下で以下の構造:を有する化合物とフラグメントQとを反応させて、以下の構造:を有するA-Q付加物の形成を行い;b.適当な条件下で工程aで形成されたアルコール付加物を変換して、以下の構造:を有するアミンを形成し;c.適当な条件下で以下の構造:を有するエノンと工程bで形成されたアミンとを反応させて、以下の構造:を有するオレフィンの形成を行い;d.適当な条件下で適当な試薬で工程cで形成されたオレフィンをアシル化して、以下の構造:[式中、Gは閉環を行うのに適した基である]を有する中間体の形成を行い;次いで、e.工程dで形成された中間体を適当な条件に付して、以下の構造:を有するマクロライドの形成を行う;工程を含む。[式中、R1およびR2は、各々、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2R1A、-NO2、-COR1A、-CO2R1A、-NR1AC=OR1B、-NR1AC=OOR1B、-CONR1AR1B、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR1Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR1C-であり、ここで、R1A、R1BおよびR1Cの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;R3は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;プロドラッグ基または酸素保護基であり;R4はハロゲン、-OR4A、-OC=OR4Aまたは-NR4AR4Bであり;ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり;あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合して窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;R5は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;R6は水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2R6A、-NO2、-COR6A、-CO2R6A、-NR6AC=OR6B、-NR6AC=OOR6B、-CONR6AR6B、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR6Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR6C-であり、ここで、R6A、R6BおよびR6Cの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはR6およびRcは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;Ra、およびRbの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Ra1、-NO2、-CORa1、-CO2Ra1、-NRa1C=ORa2、-NRa1C=OORa2、-CONRa1Ra2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRa1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRa3-であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3の各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRa、およびRbの隣接する存在は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;Rcは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Rc1、-NO2、-CORc1、-CO2Rc1、-NRc1C=ORc2、-NRc1C=OORc2、-CONRc1Rc2;脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRc1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRc3-であり、ここで、Rc1、Rc2およびRc3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRcおよびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;nは1ないし5の整数であり;およびQは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2RQ1、-NO2、-CORQ1、-CO2RQ1、-NRQ1C=ORQ2、-NRQ1C=OORQ2、-CONRQ1RQ2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRQ1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRQ3-であり、ここで、RQ1、RQ2およびRQ3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール基である]およびその薬学的に受容可能な誘導体。ある実施形態において、Gは-P=OR’2であって、工程eは工程dで形成された中間体をホルネル-ワッズワース-エモンズ反応条件に付して、マクロライドの形成を行うこと含む。ある他の実施形態において、該方法は、さらに、工程eで得られたマクロライドを変形させて、所望の官能性化を持つミグラスタチンアナログを形成する工程を含む。3薬学的組成物本発明のもう1つの局面において、薬学的組成物が提供され、これは、本明細書中に記載された化合物のいずれか1つまたはそのプロドラッグ、薬学的に受容可能な塩または他の薬学的に受容可能な誘導体を含み、所望により、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。ある他の実施形態において、本発明の組成物は、癌、および転移および/または脈間形成に関連する障害の治療で有用である。ある実施形態において、本発明の組成物は、所望により、さらに、1以上のさらなる治療剤を含む。ある他の実施形態において、さらなる治療剤は、本明細書中でより詳細に議論する細胞傷害性剤である。ある他の実施形態において、さらなる治療剤は抗癌剤である。ある実施形態において、抗癌剤はエポチロン、タキソール、ラジシコールまたはTMC-95A/Bである。ある実施形態において、エポチロンは12,13-デスオキシエポチロンB、E-9,10-デヒドロ-12,13-デスオキシEpoBおよび26-CF3-E-9,10-デヒドロ-12,13-デスオキシEpoBである。別法として、本発明の化合物は、1以上の他の治療剤の投与と組み合わせてそれを必要とする患者に投与することができる。例えば、共投与用の、または本発明の化合物とともに薬学的組成物に含めるためのさらなる治療剤は、本明細書中でより詳細に議論される癌の治療で認可された抗脈間形成剤または抗癌剤であり得るか、あるいはそれは、癌の治療で認可を最終的に得る食品医薬品局で認可を受けつつある多数の剤のいずれか1つであってもよい。前記したように、本発明の薬学的組成物は、加えて、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含み、これは、本明細書中で用いるように、所望の特定の投与形態に適した、いずれかのおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤、または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Remington’sPharmaceuticalSciences,第16版,E.W.MartinMackPublishingCo.,Easton,Pa.,1980は、薬学的組成物を処方するのに用いられる種々の担体、およびその調製のための公知の技術を開示する。薬学的組成物のいずれかの他の成分とでいずれかの望ましくない生物学的効果を生じ、または有害に相互作用することによるなどして、いずれかの慣用的担体媒体は本発明の化合物で適合しないのを除き、その使用は本発明の範囲内にあると考えられる。薬学的に受容可能な担体として働くことができる材料のいくつかの例は、限定されるものではないが、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖;トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉のような澱粉;セルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテートのようなその誘導体;粉末化トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオバターおよび坐薬ワックスのような賦形剤;落花生油、綿実油;サフラワー油;ゴマ油;オリーブ油;トウモロコシ油および大豆油のような油;プロピレングリコールのようなグリコール;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤;アルギン酸;無パイロジェン水;等張生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバー剤および香料剤、保存剤および抗酸化剤を含み、これらも処方者の判断に従って組成物に存在させることもできる。経口投与用の液体投与形態は、限定されるものではないが、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体投与形態は、例えば、水または他の溶媒のような当該分野で通常使用される不活性希釈剤、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油例えば、綿実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、プロピレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびその混合物のような乳化剤を含有することができる。不活性希釈剤以外に、経口組成物は湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、フレーバー剤および香料剤のようなアジュバントを含むこともできる。注射製剤、例えば、滅菌注射水性もしくは油性懸濁液は、適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には水、リンゲル液、U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油は、慣用的に、溶媒または懸濁化媒体として使用される。この目的では、合成モノ-またはジグリセリドを含めたいずれかの温和な不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の調製で用いる。注射処方は、例えば、細菌-保持フィルターを介する濾過によって、または使用に先立って滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。薬物の効果を延長するためには、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせるのがしばしば望ましい。これは、貧弱な水溶解性を持つ液体懸濁液または結晶もしくはアモルファス物質の使用によって達成することができる。従って、薬物の吸収速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得るその溶解速度に依存する。別法として、非経口投与される薬物形態の遅延された吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射デポ形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中で薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作成される。ポリマーに対する薬物の比率、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例はポリオルトエステルおよびポリアンヒドリドを含む。デポ注射処方は、薬物を身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に捕獲することによっても調製される。直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、雰囲気温度では固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣で融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスのような適当な非-刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐薬である。経口投与用の固体投与形態はカプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒を含む。そのような固体投与形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも1つの不活性な薬学的に受容可能な賦形剤または担体および/またはa澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤または展延剤、b例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアのような結合剤、cグリセロールのような保湿剤、d寒天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、eパラフィンのような溶液遅延剤、f第四級アンモニウム化合物のような吸収加速剤、g例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、hカオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤、およびiタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、投与形態は緩衝剤を含むこともできる。同様なタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いてソフトおよびハード-充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は、医薬処方分野でよく知られた腸溶コーティングおよび他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは、所望により、不透明剤を含有することができ、また、好ましくは、腸管のある部分で、所望により、遅延様式で有効成分のみを放出する組成物とすることもできる。用いることができる包埋組成物の例はポリマー物質およびワックスを含む。同様なタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いてソフトおよびハード-充填ゼラチンカプセル中で充填剤として用いることもできる。活性化合物は前記した1以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形態とすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体投与形態は、医薬処方分野でよく知られた腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび他のコーティングのようなコーティングおよびシェルで調製することができる。そのような固体投与形態において、活性化合物はスクロース、ラクトースおよび澱粉のような少なくとも1つの不活性希釈剤と混合することができる。そのような投与形態は、通常のプラクティスにおけるように、不活性賦形剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースのような打錠助剤を含むこともできる。カプセル、錠剤および丸剤の場合には、投与形態は緩衝剤を含むこともできる。それは、所望により、不透明剤を所望により含むことができ、好ましくは、腸管のある部分で、所望により、遅延させて有効成分のみを放出させる組成物とすることもできる。用いることができる包埋組成物の例はポリマー物質およびワックスを含む。本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な局所処方を含む。本明細書中で用いる用語薬学的に受容可能な局所処方は、処方の表皮への適用によって本発明の化合物の皮内投与に医薬上適したいずれの処方も意味する。本発明のある実施形態においては、局所処方は担体系を含む。医薬上効果的な担体は、限定されるものではないが、溶媒例えば、アルコール、ポリアルコール、水、クリーム、ローション、軟膏、油、プラスター、リポソーム、粉末、エマルジョン、マイクロエマルジョン、および緩衝溶液例えば、低張または緩衝化生理食塩水または医薬を局所投与するための当該分野で公知のいずれかの他の担体を含む。当該分野で知られた担体のより完全なリストは、当該分野で標準的な参照テキスト、例えば、その開示が本明細書に参考として援用される、共にMackPublishingCompany,Easton,Pa.によって出版されたRemington’sPharmaceuticalScienceses,第16版,1980および第17版,1985によって供される。ある他の実施形態において、本発明の局所処方は賦形剤を含むことができる。当該分野で知られたいずれの薬学的に受容可能な賦形剤も、本発明の薬学的に受容可能な局所処方を調製するのに用いることもできる。本発明の局所処方に含めることができる賦形剤の例は、限定されるものではないが、本発明の化合物と組み合わせて使用される、保存剤、抗酸化剤、モイスチャライザー、エモリアント、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、およびプロペラントおよび/またはさらなる治療剤を含む。適当な保存剤は、限定されるものではないが、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベンおよびフェノールを含む。適当な抗酸化剤は、限定されるものではないが、アスコルビン酸およびそのエステル、二亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェノール、およびEDTAおよびクエン酸のようなキレート化剤を含む。適当なモイスチャライザーは、限定されるものではないが、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、およびプロピレングリコールを含む。本発明で用いられる適当な緩衝剤は、限定されるものではないが、クエン酸、塩酸および乳酸緩衝液を含む。適当な可溶化剤は、限定されるものではないが、第四級アンモニウムの塩化物、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチンおよびポリソルベートを含む。本発明の局所処方で用いることができる適当な皮膚保護剤は、限定されるものではないが、ビタミンE油、アラントイン、ジメチコン、グリセリン、ペテロラタムおよび酸化亜鉛を含む。ある実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な局所処方は少なくとも本発明の化合物および浸透促進剤を含む。局所処方の選択は、治療すべき疾患、本発明の化合物の物理化学的特徴、および存在する他の賦形剤、処方中のその安定性、利用可能な製造器具およびコストの拘束を含めたいくつかの因子に依存する。本明細書中で用いるように、用語浸透促進剤は、好ましくは、全身吸収がほとんど無くして、または全く無くして角膜層を通じて薬理学的に活性な化合物を表皮または真皮に輸送することができる剤を意味する。広く種々の化合物が、皮膚を通る薬物の浸透速度を促進させるにおいてその有効性につき評価されてきた。例えば、種々の皮膚浸透促進剤の使用およびテストを概観するPercutaneousPenetrationEnhancers,MaibachH.I.andSmithH.E.編,CRCPres,Inc.,BocaRaton,Fla.1995、およびBuyuktimkinetal.,ChemicalMeansofTransdermalDrugPermeationEnhancementinTransdermalandTopicalDrugDeliverySystems,GoshT.K.,PfisterW.R.,YumS.I.編,InterpharmPressInc.,BuffaloGrove,III.1997参照。ある例示的実施形態において、本発明で用いられる浸透剤は、限定されるものではないが、トリグリセライド例えば、大豆油、アロエ組成物例えば、アロエ-ベラゲル、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトイルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール400、プロピレングリコール、N-デシルメシルスルホキシド、脂肪酸エステル例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、およびプロピレングリコールモノオレエートおよびN-メチルピロリドンを含む。ある実施形態において、組成物は軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレイ、吸入剤またはパッチの形態とすることができる。ある例示的実施形態において、本発明による組成物の処方はクリームであり、これは、さらに、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミト-オレイン酸、セチルまたはオレイルアルコールを含むことができ、ステアリン酸が特に好ましい。本発明のクリームは非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシ-40-ステアレートを含むこともできる。ある実施形態において、有効成分は滅菌条件下で薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルおよび要求されればいずれかの必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼処方、点耳剤、および点眼剤も本発明の範囲内にあると考えられる。加えて、本発明では、化合物の身体への制御された送達を供する追加の利点を有する経皮パッチの使用が考えられる。そのような投与形態は化合物を適当な媒体に溶解または分注することによって作成される。前記したように、浸透促進剤を用いて、皮膚を横切っての化合物のフラックスを増加させることもできる。その速度は、速度制御膜を供することによって、あるいは化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御することができる。また、本発明の化合物および薬学的組成物は、組合せ治療で処方し使用することができ、すなわち、化合物および薬学的組成物を、1以上の他の所望の治療剤または医学的手法とで処方し、またはそれと同時に、それに先立ってまたはそれに引き続いて投与することができる。組合せ法で使用される療法治療剤または手法の特定の組合せは、所望の治療剤および/または手法の適合性および達成すべき所望の治療効果を考慮するであろう。また、使用される療法は同一障害に対して所望の効果を達成することができ例えば、本発明の化合物はもう1つの抗癌剤と同時に投与することができる、あるいはそれらは異なる効果例えば、いずれかの有害な効果の制御を達成することができることも認識されよう。例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の療法または治療剤は外科的処置、放射線療法少数の例を挙げると、γ-放射線、中性子線放射線療法電子線放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身放射性アイソトープ、内分泌療法、生物学的応答モディファイヤー少数の名称を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子TNF、高体温および低温療法、いずれかの有害効果を減弱させる剤例えば、抗嘔吐剤、および限定されるものではないが、少数を挙げれば、アルキル化薬物メクロルエタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド、抗代謝産物メトトレキセート、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、シタラビル、ゲムシタビン、紡錘体ポイズンビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ポドフィロトキシンエトポシド、イリノテカン、トポテカン、抗生物質ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ニトロソ尿素カルムスチン、ロムスチン、無機イオンシスプラチン、カルボプラチン、酵素アスパラギナーゼ、およびホルモンタモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロールを含めた他の認可された化学療法薬物を含む。更新された癌療法のより包括的な議論については、全体が本明細書に参考として援用される、TheMerckManual,17版,1999参照。また、NationalCancerInstituteCNIウェブサイトwww.nci.nih.govおよびFDA認可腫瘍学薬物のリストについては食品薬品局FDAウェブサイトwww.fda.gov/cder/cancer/druglistframe-ApendixA参照参照。ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、さらに、1以上のさらなる治療上活性な成分例えば、化学療法剤および/または緩和剤を含む。本発明の目的では、用語緩和剤は、病気の兆候および/または治療法の副作用の軽減に焦点を当てるが、治癒的ではない処置をいう。例えば、緩和剤処置は鎮痛剤、抗悪心投薬および抗-病気薬物を含む。加えて、化学療法、放射線療法および外科的処置は、全て、緩和的にすなわち、治癒まで行かずに兆候を低下させるために;例えば、腫瘍を収縮し、血圧、出血、苦痛および癌の他の兆候を低下させるために用いることができる。4研究的使用、医薬的使用および治療の方法研究的使用本発明によると、本発明の化合物は、抗脈管形成活性および/または抗増殖活性を有する化合物を同定するための当該分野で公知の利用可能なアッセイのいずれかでアッセイすることができる。例えば、アッセイは細胞または非-細胞、インビボまたはインビトロ、高-または低-スループットフォーマットなどであり得る。かくして、1つの局面において、特に興味深い本発明の化合物は:細胞移動の阻害剤としての活性を呈し;固体腫瘍に対して抗増殖および/または抗脈管形成効果を呈し;および/または好都合な治療プロフィール例えば、安全性、有効性および安定性を呈する;ものを含む。前記したように、本明細書中で記載された化合物のあるものは、一般に、細胞移動および/または脈管形成の阻害剤としての活性を呈する。さらに詳しくは、本発明の化合物は腫瘍増殖および脈管形成の阻害剤として作用する。本明細書中の例示で詳細に説明するように、腫瘍細胞移動を阻害する化合物の能力を測定するアッセイ例えば、チャンバー細胞移動アッセイにおいては、ある本発明の化合物はIC50値≦50μMを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦40μMを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦30μMを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦20μMを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦10μMを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦7.5μMを呈した。ある実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦5μMを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦2.5μMを呈した。ある実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦1μMを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦7500nMを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦500nMを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦250nMを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦100nMを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦75nMを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦50nMを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦40nMを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦30nMを呈した。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦25nMを呈した。本明細書中の例示で詳細に説明するように、腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定するアッセイにおいて、ある本発明の化合物はIC50値≦200μMを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦150μMを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦100μMを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦50μMを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦10μMを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦7.5μMを呈する。ある実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦5μMを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦2.5μMを呈する。ある実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦1μMを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦750nMを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦500nMを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦250nMを呈する。ある他の実施形態において、本発明の化合物はIC50値≦100nMを呈する。他の実施形態において、例示的化合物はIC50値≦75nMを呈する。他の実施形態において、例示的化合物はIC50値≦50nMを呈する。ある実施形態において、本発明は、癌、転移および増大した脈管形成に関連する障害を含めた種々の障害の治療用の薬学的組成物の調製で有用なミグラスタチンアナログを同定する方法を提供する。ある例示的実施形態において、a.化合物を複数の細胞と接触させ、ここで、該化合物は以下の構造:[式中、R1およびR2は、各々、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2R1A、-NO2、-COR1A、-CO2R1A、-NR1AC=OR1B、-NR1AC=OOR1B、-CONR1AR1B、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR1Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR1C-であり、ここで、R1A、R1BおよびR1Cの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール基であり;あるいはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;R3は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;またはプロドラッグ基または酸素保護基であり;R4はハロゲン、-OR4A、-OC=OR4Aまたは-NR4AR4Bであり;ここで、R4AおよびR4Bは、独立して、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;プロドラッグ基、窒素保護基または酸素保護基であり;あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリール基を形成し;R5は水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;R6は水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2R6A、-NO2、-COR6A、-CO2R6A、-NR6AC=OR6B、-NR6AC=OOR6B、-CONR6AR6B、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WR6Aであり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NR6C-であり、ここで、R6A、R6BおよびR6Cの各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはR6およびRcは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;Ra、およびRbの各存在は、独立して、水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Ra1、-NO2、-CORa1、-CO2Ra1、-NRa1C=ORa2、-NRa1C=OORa2、-CONRa1Ra2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRa1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRa3-であり、ここで、Ra1、Ra2およびRa3の各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRa、およびRbの隣接する存在を、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;Rcは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2Rc1、-NO2、-CORc1、-CO2Rc1、-NRc1C=ORc2、-NRc1C=OORc2、-CONRc1Rc2;脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRc1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRc3-であり、ここで、Rc1、Rc2およびRc3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはRcおよびR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基を形成し;nは1ないし5の整数であり;x1はO、S、NRX1またはCRX1RX2であり;ここで、RX1およびRX2は、独立して、水素、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または窒素保護基であり;Qは水素、ハロゲン、-CN、-SO1-2RQ1、-NO2、-CORQ1、-CO2RQ1、-NRQ1C=ORQ2、-NRQ1C=OORQ2、-CONRQ1RQ2、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基、または-WRQ1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRQ3-であり、ここで、RQ1、RQ2およびRQ3の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;Y1およびY2は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;または-WRY1であり;ここで、Wは、独立して、-O-、-S-または-NRY2-であり、ここで、RY1およびRY2の各存在は、独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはY1およびY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する]を有し;次いで、b.細胞間でチューブネットワークの複雑性に対する化合物の効果を評価する;工程を含む抗-脈間形成活性を有するミグラスタチンアナログを同定する方法が提供される。ある実施形態において、複数の細胞と接触させる化合物は濃度≦200μMにおけるものである。ある例示的実施形態において、化合物は以下の立体化学を有する。ある実施形態おいて、前記にて直接的に記載した方法において、該評価する工程はチューブネットワークの複雑性の乱れを、参照ミグラスタチン濃度に暴露した細胞につき観察されたのと比較することを含む。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約100μMである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約75μMである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約50μMである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約30μMである。ある実施形態において、該方法は、脈管形成-関連障害の治療用の薬学的組成物の調製で有用なミグラスタチンアナログを同定するためのものである。ある他の実施形態において、本発明は、a.複数の反応容器の各々に:複数の細胞;および前記で一般的に定義した構造Iを有する、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおける1以上のテスト化合物;またはその薬学的に受容可能な誘導体;を導入し;次いで、b.細胞中のチューブネットワークの複雑性に対するテスト化合物の効果を各反応容器において評価する;工程を含む、抗-脈管形成活性を有するミグラスタチンアナログを同定するための高スループット方法を提供する。ある実施形態において、複数の細胞と接触させるテスト化合物は濃度≦200μMにおけるものである。ある例示的実施形態において、テスト化合物は以下の立体化学を有する。ある実施形態において、前記にて直接的に記載した方法において、該評価する工程は、各反応容器におけるチューブネットワークの複雑性の乱れを、参照ミグラスタチン濃度に暴露した細胞につき観察されたのと比較することを含む。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約100μMである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約75μMである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約50μMである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約30μMである。ある実施形態において、該方法は、脈管形成-関連障害の治療用の薬学的組成物の調製で有用なミグラスタチンアナログを同定するためのものである。ある例示的実施形態において、a.複数の細胞を供し;b.スクラッチを細胞層表面に適用し;c.細胞を、前記にて一般的に定義された構造Iを有する、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおける化合物;またはその薬学的に受容可能な誘導体と接触させ;次いで、d.細胞に対する化合物の創傷治癒効果を評価する;工程を含む、細胞移動阻害効果を有するミグラスタチンアナログを同定するための方法が提供される。ある実施形態において、複数の細胞と接触させる化合物は濃度≦200μMにおけるものである。ある例示的実施形態において、化合物は以下の立体化学を有する。ある実施形態において、前記にて直接的に記載した方法において、該評価する工程は、化合物の創傷治癒効果を、参照ミグラスタチン濃度に暴露された細胞につき観察されたものと比較することを含む。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約100μMである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約75μMである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約50μMである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約30μMである。ある実施形態において、該方法は、転移-関連障害の治療用の薬学的組成物の調製で有用なミグラスタチンアナログを同定するためのものである。ある実施形態において、該方法は、高スループットフォーマットに適合させることができ、そこでは、細胞およびテスト化合物を複数の反応容器の各々に導入し、アッセイする。例えば、ある実施形態において、a.複数の反応容器の各々に複数の細胞を導入し;b.各反応容器において、スクラッチを細胞層表面に適用し;c.細胞を、各反応容器において、前記にて一般的に定義された構造Iを有する、および本明細書中のクラスおよびサブクラスの1以上のテスト化合物;またはその薬学的に受容可能な誘導体と接触させ;次いで、d.各反応容器中の細胞に対するテスト化合物の創傷治癒効果を評価する;工程を含む、細胞移動阻害活性を有するミグラスタチンアナログを同定するための高スループット方法が提供される。ある実施形態において、複数の細胞と接触させるテスト化合物は濃度≦200μMにおけるものである。ある例示的実施形態において、テスト化合物は以下の立体化学を有する。ある実施形態において、前記にて直接的に記載された方法において、該評価する工程は、各反応容器における化合物創傷治癒効果を、参照ミグラスタチン濃度に暴露された細胞につき観察されたものと比較することを含む。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約100μMである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約75μMである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約50μMである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約30μMである。ある実施形態において、該方法は、脈管形成-関連障害の治療用の薬学的組成物の調製で有用なミグラスタチンアナログを同定するためのものである。ある他の例示的実施形態において、a.複数の細胞を上方区画に導入し;b.前記にて一般的に定義された構造Iを有する、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおけるテスト化合物;またはその薬学的に受容可能な誘導体を上方区画および下方区画に導入し、それにより、下方区画は細胞-浸透性膜によって上方区画から分離され;次いで、c.上方所与の時間の後に上方区画から下方区画への細胞移動を評価する;工程を含む、細胞移動阻害活性を有するミグラスタチンアナログを同定する方法が提供される。ある実施形態において、複数の細胞と接触させる化合物は濃度≦200μMにおけるものである。ある例示的実施形態において、化合物は以下の立体化学を有する。ある実施形態において、前記にて直接的に記載された方法において、該評価する工程は、ほぼ同期間後に、上方区画から下方区画への細胞移動を、参照ミグラスタチン濃度に暴露された細胞で観察されたものと比較することを含む。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約100μMである。ある例示的実施形態において参照ミグラスタチン濃度は約75μMである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約50μMである。ある例示的実施形態において、参照ミグラスタチン濃度は約30μMである。ある実施形態において、該方法は、転移-関連障害の治療用の薬学的組成物の調製で有用なミグラスタチンアナログを同定するためのものである。ある実施形態において、該方法は高スループットフォーマットに適合させることができ、そこでは、細胞およびテスト化合物が複数の反応容器の各々に導入され、そこでアッセイされる。例えば、ある実施形態において、a.複数の反応容器を供し、各々は細胞-浸透性膜によって分離された上方および下方区画を含み;b.複数の細胞を、該複数の反応容器の各々の上方区画に導入し;c.前記にて一般的に定義された構造Iを有する、および本明細書中のクラスおよびサブクラスにおけるテスト化合物;またはその薬学的に受容可能な誘導体を、複数の反応容器の各々の上方および下方区画に導入し;次いで、d.各反応容器において、所与の期間の後に上方区画から下方区画への細胞移動を評価する;工程を含む、細胞移動阻害活性を有するミグラスタチンアナログを同定するための高スループット方法が提供される。前記した高スループット方法の各々ある実施形態において、異なる濃度の同一テスト化合物を各反応容器に導入する。ある他の実施形態において異なるテスト化合物が各反応容器に導入される。ある実施形態において、異なる濃度の同一テスト化合物が反応容器のサブセットに導入され、および異なるテスト化合物が反応容器のもう1つのサブセットに導入される。ある実施形態において、本発明による高スループット方法は反応容器の密なアレイで実行される。好ましくは、反応容器の間の中心間距離は約8.5mm未満である。より好ましくは、該距離は4.5mm未満である。なおより好ましくは、該距離はほぼ2.25mm未満である。最も好ましくは、該距離はほぼ1mm未満である。ある実施形態において、該方法は48-ウェル培養皿で行われる。慣用的な高スループットスクリーニングは、しばしば、商業的に入手可能な48-または96-ウェルプレートで行われる例えば、Riceetal.Anal.Biochem.241:254-259,1996参照。そのようなプレートは本発明に従って利用することができる。しかしながら、より密なアレイが一般的に好ましいが、そのようなアレイは、望ましくは、利用可能な器具を用いて自動化を促進するために、同一外部寸法の標準48-または96-ウェルプレートを有することができる。384NalgeNuncInternational,Naperville,IL;GreinerAmerica,LakeMary,FL;CorningCoster,Corning,NYまたは1536Greiner,America,LakeMary,FLウェルを含むプレートが最近商業的に入手可能となり、本発明の実施で用いることができる。ある実施形態において、本発明による高スループット方法は、これらのアレイフォーマットのいずれかまたは全てに適合する。医薬的使用および治療方法なおもう1つの局面において、本発明は、転移および/または増大した脈管形成活性に関連するものを含めた、種々の障害の治療方法を提供する。ある実施形態において、本発明の治療の方法に従い、腫瘍細胞の転移および/または増殖は、該腫瘍細胞を本明細書中で記載した本発明の化合物または組成物と接触させることによって阻害される。従って、本発明のもう1つの局面において、治療上有効量の本発明に記載された式Iの化合物をそれを必要とする被験体に投与することを含む癌の治療方法が提供される。ある実施形態において、有効量の本発明の化合物、または本発明の化合物を含む薬学的組成物を、所望の結果を達成するのに必要な量および時間にて、それを必要とする被験体に投与することを含む癌の治療方法が提供される。ある実施形態において、該方法は治療上有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を、それを必要とする限定されるものではないが、ヒトまたは動物を含めた被験体に投与することを含む。ある実施形態において、本発明の化合物は限定されるものではないが神経膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、乳癌、頸癌、結腸および直腸、白血病、およびリンパ腫、限定されるものではないが、小細胞肺癌を含めた肺癌、メラノーマおよび/または皮膚癌、多発性ミエローマ、非-ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌および胃癌、膀胱癌、子宮癌、腎臓癌、精巣癌、胃癌、脳癌、肝臓癌、食道癌を含めた癌の治療で有用である。前記したように、本発明の化合物は、腫瘍細胞の転移を阻害し、および/または腫瘍細胞の増殖を阻害する。一般に、本発明の抗癌剤は、限定されるものではないが、少数を挙げれば、乳癌、頸癌、結腸および直腸癌、白血病、肺癌、メラノーマ、多発性メラノーマ、非-ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、および胃癌を含めた癌および他の増殖性障害の治療で有用である。ある実施形態において、本発明の抗癌剤は、白血病細胞およびメラノーマ細胞に対して活性であり、かくして、白血病例えば、骨髄性、リンパ性、骨髄球およびリンパ芽球白血病および悪性メラノーマの治療で有用である。さらに他の実施形態において、本発明の抗癌剤は固体腫瘍に対して活性である。ある実施形態において本発明は、治療上有効量の本発明の化合物および薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルをそれを必要とする限定されるものではないが、ヒトまたは動物を含めた被験体に投与することを含む、被験体において腫瘍細胞の転移を防止する方法を提供する。ある例示的実施形態において、該方法は、小数を挙げれば、前立腺、胸、結腸、膀胱、頸部、皮膚、精巣、腎臓、卵巣、胃、脳、肝臓、膵臓または食道癌またはリンパ腫、白血病もしくは多発性骨髄腫の転移を妨げるのに用いられる。もう1つの局面において、本発明は腫瘍細胞の移動を減少させる方法を提供する。さらなる局面において、本発明は、腫瘍細胞の足場-非依存性増殖を減少させる方法を提供する。なおさらなる局面において、本発明は、脈管形成を阻害する方法を提供する。なおもう1つの局面において、本発明は、限定されるものではないが、ヒトまたは動物を含めた被験体において望まない脈管形成を予防する方法を提供する。本明細書中で用いるように、用語脈管形成は、新しい血管の組織または器官への発生を意味する。通常の生理学的条件下では、ヒトまたは動物は非常に特異的な制限された状況下で脈管形成を受けるに過ぎない。例えば、脈管形成は、通常、創傷治癒、胎児および胚発生、および黄体、子宮内膜および胎盤の形成で観察される。脈管形成の制御は、脈管形成刺激剤および阻害剤の高度に調節されたシステムである。脈管形成の制御は、ある病気状態では変化していることが判明しており、多くの場合には、病気に関連した病理学的損傷が制御されない脈管形成に関連する。制御されたおよび制御されていない双方の脈管形成は同様に進行すると考えられる。基底膜によって囲まれた内皮細胞および血管周囲細胞は毛細血管を形成する。脈管形成は内皮細胞および白血球によって放出された酵素による基底膜の崩壊で始まる。次いで、血管のルーメンをライニングする内皮細胞が基底膜から突出する。脈管形成刺激剤は内皮細胞を誘導して、崩壊した基底膜を通って移動させる。移動する細胞は親血管から新芽を形成し、そこでは、内皮細胞は細胞分裂を受け、増殖する。内皮細胞新芽は相互に合体して、毛細管ループを形成し、新しい血管を作り出す。病気状態においては、脈管形成の防止は、新しいミクロ血管系の侵入によって引き起こされる損傷を防ぐ。執拗な調節されていない脈管形成は多数の病気状態、腫瘍転移、および内皮細胞による異常な増殖で起こり、これらの病気で観察される病理学的損傷を裏付ける。調節されていない脈管形成により生じた多様な病理学的状態は、脈管形成依存性または脈管形成関連病として一緒にグループ分けされてきた。脈管形成プロセスの制御に取組む療法は、これらの病気の阻害または軽減に導くことができた。脈管形成プロセスを含む病気の1つの例は目の新生血管病である。この病気は、新しい血管の網膜または角膜のような目の構造への侵入によって特徴付けられる。それは失明の最も通常の原因であり、ほぼ20の目の病気に関連する。年齢-関連黄斑変性において、関連する視覚の問題は、網膜色素内皮直下の線維血管組織の増殖に伴うブルヒBruch膜中の欠陥を介する脈絡膜の内方成長によって引き起こされる。脈管形成損傷は糖尿病性網膜障害、未成熟の網膜障害、角膜移植片拒絶、新生血管緑内障および水晶体後方線維増殖にも関連する。角膜血管新生に関連する他の病気は、限定されるものではないが、流行性角結膜炎、ビタミンA不足、コンタクトレンズ過剰着用、アトピー性角膜炎、上辺縁系角膜炎、乾燥翼状片角膜炎、ショーグレンアクネ酒さ、フィレクテヌローシスphylectenulosis、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学的火傷、細菌潰瘍、心筋潰瘍、単純疱疹感染、帯状疱疹感染、原生動物感染、カポシ肉腫、ムーレンMooren潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁角膜溶解、慢性関節リウマチ、全身狼瘡、多発性動脈炎、外傷、ウェグナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブン-ジョンソン病、類天疱瘡、放射状角膜切開、および角膜グラフ拒絶を含む。網膜/脈絡膜新生血管形成に関連する病気は、限定されるものではないが、糖尿病性網膜障害、黄斑形成、鎌状細胞貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞病、慢性ブドウ膜炎/硝子体炎、マイコバクテリア感染、ライム病、全身紅斑エリテマトーデス、未成熟の網膜障害、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡炎を引き起こす感染、推定される眼ヒストプラズマ症、ベスト病、近視、光学小窩、シュタルガルト病、パルスプラニティスparsplanitis、慢性網膜脱着、過剰粘性症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後合併症を含む。他の病気は、限定されるものではないが、ヌベオーシスに関連する病気隅の新生血管形成および、全ての形態の増殖性硝子体網膜症を含めた線維血管または繊維組織の異常増殖によって引き起こされる病気を含む。脈管形成が関係すると信じられるもう1つの病気は慢性関節リウマチである。関節の滑膜ライニングにおける血管は脈管形成を受ける。新しい血管ネットワークを形成するに加え、内皮細胞は、パンヌス増殖および軟骨破壊に導く因子および官能性酸素種を放出する。脈管形成に関連する因子は慢性関節リウマチの慢性的に炎症した状態に積極的に寄与し、それを維持するのを助け得る。また、脈管形成に関連する因子は変形性関節症で役割を有し得る。脈管形成-関連因子による軟骨細胞の活性化は関節の破壊に寄与する。後期段階において、脈管形成因子は新しい骨形成を促進するであろう。骨破壊を防止する治療的介入は、病気の進行を停止させ、関節炎に悩む個人に救済を提供する。慢性炎症も病理学的脈管形成に関与し得る。潰瘍性結腸炎およびクローン病のような病気状態は、新血管の炎症した組織への内方増殖に伴う組織学的変化を示す。南アメリカで見出された細菌感染であるバルトネラ症は、血管内皮細胞の増殖によって特徴付けられる慢性段階をもたらしかねない。脈管形成に関連するもう1つの病理学的役割はアテローム性動脈硬化症で見出される。血管のルーメン内に形成されたプラークは、脈管形成刺激活性を有することが示されている。子供の最も頻繁な脈管形成病の1つは血管腫である。ほとんどの場合、腫瘍は介入無くして開始し、退行する。より酷い場合には、腫瘍は大きな空洞性かつ侵入性形態まで進行し、慢性合併症を生じる。血管腫の全身形態である血管腫症は高い死亡率を有する。治療-抵抗性血管腫が存在し、これは現在使用される治療剤では治療できない。脈管形成は、オスラー-ウェーバー-ランドゥ病、または遺伝性出血性末梢血管拡張症のような遺伝性病気で見出される損傷の原因でもある。これは、多数の小さな血管腫、血管またはリンパ管の腫瘍によって特徴付けられる遺伝病である。該血管腫は皮膚および粘膜で見出され、しばしば、鼻出血または胃腸出血が伴い、時々は、肺または肝臓動静脈フィストラが伴う。脈管形成は固体腫瘍形成および転移で顕著である。脈管形成因子は横紋筋肉腫、網膜芽腫、ユーイング肉腫、神経芽腫、および骨芽腫のようないくつかの固体腫瘍に関連することが見出されている。腫瘍は栄養を供給し、細胞廃棄物を除去するための血液供給無くしては拡大できない。脈管形成が重要である腫瘍は固体腫瘍、および聴覚神経腫、神経芽腫、トラコーマおよび発熱性肉芽腫のような良性腫瘍を含む。脈管形成の防止はこれらの腫瘍の増殖、および腫瘍の存在による動物に対する結果としての損傷を停止させ得る。脈管形成は、白血病、通常、貧血、損なわれた血液凝固、およびリンパ節、肝臓および脾臓の拡張を伴って、白血球細胞の制限されない増殖が起こる骨髄の種々の急性または慢性新形成病のいずれかのような血液で生じた腫瘍に関連付けられてきたことに注意すべきである。脈管形成は、白血病-様腫瘍を生起させる骨髄における異常で役割を演じると考えられる。脈管形成は腫瘍転移の2つの段階で重要である。脈管形成刺激が重要である最初の段階は腫瘍の血管形成であり、これは、腫瘍細胞が血流に入り、身体全体に循環するのを可能とする。腫瘍細胞が一次部位を去って、二次的転移部位に沈着した後、新しい腫瘍が増殖し、拡大できる前に脈管形成が起こらなければならない。従って、脈管形成の防止は腫瘍の転移の防止に繋がり得、恐らくは、一次部位における新形成増殖を含む。腫瘍の維持および転移における脈管形成の役割の知識は、乳癌に対する予後インジケーターに導いてきた。一次腫瘍で見出された新生欠陥形成の量は、侵入性乳癌腫における最も強い新生血管形成の領域においてミクロ血管密度をカウントすることによって測定された。高レベルのミクロ血管密度は、腫瘍の再発に相関することが見出された。治療手段による脈管形成の制御は、恐らくは、腫瘍の再発の停止に至り得る。また、脈管形成は、再生および創傷治癒のような正常な生理学的プロセスにも関連する。脈管形成は、肺癌および受精後の胞胚の着床における重要なステップである。脈管形成の防止を用いて、無月経を誘導し、排卵をブロックし、胞胚による着床を妨げることができよう。創傷治癒においては、過剰な修復または線維増殖症は外科的手法の有害な副作用となりかねず、脈管形成によって引き起こされ、あるいは亢進され得る。癒着は外科的処置の頻繁な合併症であり、小腸閉塞のような問題に至る。従って、1つの局面において、本発明は限定されるものではないが、ヒトまたは動物を含めた被験体において望まない脈管形成を阻害する方法を提供する。もう1つの局面において、本発明は、脈管形成によって媒介される病気を治療する方法を提供する。もう1つの局面において、本発明は、黄斑変性の治療方法を提供する。もう1つの局面において、本発明は、糖尿病に関連しない形態を含めた増殖性硝子体網膜症の全ての形態の治療方法を提供する。もう1つの局面において、本発明は、固体腫瘍の治療方法を提供する。もう1つの局面において、本発明は、白血病のような血液で生じた腫瘍の治療方法を提供する。もう1つの局面において、本発明は、血管腫の治療方法を提供する。もう1つの局面において、本発明は、水晶体後方線維増殖症の治療方法を提供する。もう1つの局面において、本発明は、乾癬の治療方法を提供する。もう1つの局面において、本発明は、カポシ肉腫の治療方法を提供する。もう1つの局面において、本発明は、クローン病の治療方法を提供する。もう1つの局面において、本発明は、糖尿病性網膜障害の治療方法を提供する。かくして、ある実施形態において、本発明は、脈管形成を阻害するのに有効な量にて治療上有効量の本発明の化合物をそれを必要とする限定されるものではないが、ヒトまたは動物を含めた被験体に投与することを含む、被験体において望まない脈管形成を予防する方法を提供する。ある他の実施形態において、本発明は、脈管形成を阻害するのに有効な量にて治療上有効量の本発明の化合物をそれを必要とする限定されるものではないが、ヒトまたは動物を含めた被験体に投与することを含む、被験体において脈管形成-依存性病基を治療する方法を提供する。本発明に従って治療することができる角膜新生血管形成に関連する病気は、限定されるものではないが、糖尿病性網膜障害、未成熟の網膜障害、角膜移植片拒絶、新生血管緑内障および水晶体後方線維増加症、流行性角結膜炎、ビタミンA欠乏、コンタクトレンズ過剰着用、アトピー性角膜炎、上辺縁系角膜炎、乾燥翼状片角膜炎、ショーグレンアクネ酒さ、フィレクテヌローシスphylectenulosis、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学的火傷、細菌潰瘍、心筋潰瘍、単純疱疹感染、帯状疱疹感染、原生動物感染、カポシ肉腫、ムーレンMooren潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁角膜溶解、外傷、慢性関節リウマチ、全身狼瘡、多発性動脈炎、ウェグナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブン-ジョンソン病、類天疱瘡、放射状角膜切開、および角膜グラフ拒絶を含む。本発明に従って治療することができる網膜/脈絡膜新生血管形成に関連する病気は、限定されるものではないが、糖尿病性網膜障害、黄斑形成、鎌状細胞貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頚動脈閉塞病、慢性ブドウ膜炎/硝子体炎、マイコバクテリア感染、ライム病、全身紅斑エリテマトーデス、未成熟の網膜障害、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡炎を引き起こす感染、推定される眼ヒストプラズマ症、ベスト病、近視、光学小窩、シュタルガルト病、パルスプラニティスparsplanitis、慢性網膜脱着、過剰粘性症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー後合併症を含む。他の病気は、限定されるものではないが、糖尿病に関連するまたは関連しないを問わず、ルベオシス隅の新生血管形成に関連する病気、および増殖性水晶体網膜障害の全ての形態を含めた線維血管または繊維組織の異常な増殖によって引き起こされる病気を含む。慢性炎症に関連する病気は、本発明の組成物および方法によって治療することができる。慢性炎症の兆候を持つ病気は、クローン病ならびに潰瘍性結腸炎、乾癬、サルコイドーシスおよび慢性関節リウマチのような炎症性腸病を含む。脈管形成は、これらの慢性炎症性病が共通して有する鍵となるエレメントである。慢性炎症は、炎症性細胞の流入を維持するための毛細血管新芽の連続的形成に依存する。炎症性細胞の流入および存在は肉芽腫を生じ、かくして、慢性炎症状態を維持する。本発明の組成物および方法による脈管形成の阻害は、肉芽腫の形成を妨げ、病気を軽減するであろう。本発明の組成物および方法を用いて、クローン病および潰瘍性結腸炎のような炎症性腸病を持つ患者を治療することができる。クローン病および潰瘍性結腸炎は、胃腸管中の種々の部位における慢性炎症および脈管形成によって特徴付けられる。クローン病は、炎症細胞のシリンダーによって囲まれた新しい血管新芽よりなる胃腸管を通じての慢性肉芽腫性炎症によって特徴付けられる。本発明の組成物および方法による脈管形成の防止は新芽の形成を阻害し、肉芽腫の形成を妨げる。クローン病は慢性経壁炎症病として起こり、これは、末端側回腸および結腸に最も普通に影響するが、口から肛門および肛門周囲の領域までの胃腸管のいずれかの部位でも起こり得る。クローン病を持つ患者は、一般には、腹部疼痛、発熱、食欲不振、体重喪失および腹部腫れを伴う慢性下痢を有する。潰瘍性結腸炎もまた慢性の、非特異的炎症性かつ潰瘍性の病気であり、結腸粘膜で生起し、血液性下痢の存在によって特徴付けられる。炎症性腸病もまた、皮膚病巣のような腸外発現を示す。そのような病巣は炎症および脈管形成によって特徴付けられ、胃腸管以外の多くの部位で起こり得る。本発明の組成物および方法は、脈管形成を妨げ、かくして、炎症性細胞の流入および病巣の形成を低下させることによってこれらの病巣を治療することもできる。サルコイドーシスは、多系肉芽腫性障害として特徴付けられるもう1つの慢性炎症病である。この病気の肉芽腫は身体のいずれかの箇所で形成され得、かくして、兆候は肉芽腫の部位、および病気が活発であるか否かに依存する。肉芽腫は、脈管形成毛細管新芽によって発生し、炎症細胞の一定の供給を供する。本発明の組成物および方法は乾癬に関連した慢性炎症疾患を治療することもできる。皮膚病である乾癬はもう1つの慢性および再発性病であり、これは、種々のサイズの丘疹およびプラークによって特徴付けられる。特徴的な病巣を維持するのに必要な新しい血管の形成の防止は、当該兆候からの救済に導く。本発明に従って治療することができるもう1つの病気は慢性関節リウマチである。慢性関節リウマチは、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる慢性炎症病である。関節の滑膜ライニング中の血管は脈管形成を受けると信じられている。新しい血管ネットワークを形成するに加え、内皮細胞は、パンヌス増殖および軟骨破壊に導く因子および反応性酸素種を放出する。脈管形成に関与する因子は、慢性関節リウマチの慢性的に炎症した状態に積極的に寄与し、それを維持するのを助けることができる。本発明に従って治療することができるもう1つの病気は、血管腫、オスラー-ウェーバー-ランドゥ病、または遺伝性出血性末梢血管拡張症、固体腫瘍または血液で生じた腫瘍、および後天性免疫不全症候群である。本発明の方法に従い、当該化合物および組成物は、転移および/または脈管形成に関連する癌および/または障害の治療で有効ないずれかの量およびいずれかの投与経路を用いて投与できることが認識されよう。かくして、本明細書中で用いる表現有効量とは、腫瘍細胞の増殖を阻害するのに十分な量の剤をいい、あるいは癌の効果を低下させるのに十分な量をいう。正確な量は被験体の種、年齢および一般的状態、病気の重傷度、特定の抗癌剤、その投与形態などに応じて被験体間で変化するであろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易性および用量の均一性のため投与単位形態に処方される。本明細書中で用いる表現投与単位形態は、治療すべき患者に適した治療剤の物理的に区別される単位をいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計日用法は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるであろうことは理解されるであろう。いずれかの特定の患者または生物に対する特異的治療上有効量のレベルは、治療すべき障害および障害の重傷度;使用する具体的化合物の活性;使用する具体的組成物;患者の年齢、体重、一般的健康、性別およびダイエット;使用する具体的化合物の投与時間、投与経路、排出速度;治療の持続;使用する具体的化合物と組み合わせて、またはそれと同時に用いられる薬物;および医学分野でよく知られた因子を含めた種々の因子に依存するであろう例えば、その全体が本明細書に参考として援用される、GoodmanandGilmanのThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第10版,A.Gilman,J.HardmanandL.Limbird編,McGraw-HillPress,155-173,2001参照。さらに、適当な薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルと共に所望の用量に処方した後、本発明の薬学的組成物は、治療すべき感染の重傷度に応じて、ヒトおよび他の動物に経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所粉末、軟膏、クリームまたは点剤による、経口または鼻スプレイとして頬内投与できる。ある実施形態において、本発明の化合物は、1日当たり、約0.001mg/kgないし約50mg/kg、約0.01mg/kgないし約50mg/kg、約0.1mg/kgないし約50mg/kg、約1mg/kgないし約50mg/kg、約0.1mg/kgないし約40mg/kg、約1mg/kgないし約40mg/kg、約0.1mg/kgないし約30mg/kg、約1mg/kgないし約30mg/kg、約5mg/kgないし約30mg/kg、約0.1mg/kgないし約20mg/kg、約1mg/kgないし約20mg/kg被験体体重の投与レベルで、1日1回以上投与して、所望の治療効果を得ることができる。また、0.001mg/kgより小さな、または50mg/kgよりも大きな例えば、50ないし100mg/kgの用量を被験体に投与することができるのも認識されよう。ある実施形態において、化合物は経口または非経口投与される。治療キット他の実施形態において、本発明は、本発明による方法を便宜かつ効果的に行うためのキットに関する。一般に、医薬パックまたはキットは、本発明の薬学的組成物の1以上の成分を充填した1以上の容器を含む。そのようなキットは、錠剤またはカプセルのような固体経口形態の送達に特に適している。そのようなキットは、好ましくは、多数の単位用量を含み、その意図した使用の順番に向けられた用量を有するカードも含み得る。所望であれば、例えば、数、文字、または他のマーキングの形態にて、あるいは用量を投与することができる治療スケジュールにおける日を示すカレンダーインサートと共に記憶援助を供することができる。別法として、薬学的組成物の用量と同様な形態も、またはそれとは区別されるプラセボ用量、カルシウムダイエットサプリメントを含めて、用量が毎日摂取されるキットを供することができる。所望により、そのような容器には、医薬製品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって規定された形態の注意書きを伴うことができ、その注意書きは、ヒト投与用の製造、使用または販売の当局による認可を反映するものである。同等物以下の代表的な実施例は、本発明を説明するのを助ける意図のものであり、本発明の範囲を制限する意図のものではなく、またそのように解釈されるべきではない。事実、本発明の種々の修飾および多くのさらなるその実施形態は、本明細書中に示し記載したものに加えて、以下の実施例、および本明細書中で引用した科学および特許文献に対する参照を含めた本書類の全内容から当業者に明らかになるであろう。さらに、それらの引用文献の内容は、技術水準を説明するのを助けるために本明細書に参考として援用されることは認識されるべきである。本書類を通じて、種々の刊行物が引用されており、その各々は、発明が属する分野の状態をより十分に記載する努力において、その各々は、その全体が本明細書に参考として援用される。以下の実施例は、その種々の実施形態およびその同等物における本発明の実施に適合させることができる重要なさらなる情報、例示およびガイダンスを含む。例示本発明の化合物およびその調製は、これらの化合物を調製し、または使用するプロセスのいくつかを説明する実施例によってさらに理解できる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するものではないことが認識されよう。今知られ、さらに開発される本発明の変形は、本明細書中に記載し、後に特許請求する本発明の範囲内に入ると考えられる。1合成方法の一般的記載実施者は、本明細書中に含まれる情報と組み合わせて、本発明の化合物の合成で有用な合成戦略、保護基、および他の材料および方法に関するガイダンスのために、引き出すマクロライド化学のよく確立された刊行物を有する。本明細書中で引用した種々の文献は、本明細書中で記載した本発明の化合物または関連中間体と同様な化合物を調製するについての有用なバックグラウンド情報、ならびに注目し得るそのような化合物の処方、使用および投与についての情報を供する。さらに、実施者は、種々の例示的化合物およびその中間体に関する本明細書で提供された具体的ガイダンスおよび実施例に向けられる。本発明の化合物およびその調製は、それによりこれらの化合物が調製され、または使用されるプロセスのいくつかを説明する実施例によってさらに理解することができる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するものではないことが認識されよう。今回知られ、またはさらに開発される本発明の変形は、本明細書中に記載し、後に特許請求する本発明の範囲内に入ると考えられる。本発明に従い、いずれの利用可能な技術を用いて、それらを含めた本発明の化合物または組成物を作成し、または調製することができる。例えば、以下に詳細に議論するもののような種々の液相合成方法を用いることができる。別法として、あるいは加えて、本発明の化合物は、当該分野で知られた種々のコンビナトーリアル技術、平行合成および/または固相合成方法のいずれかを用いて調製することができる。本明細書中に記載した方法に従って種々の本発明の化合物を合成できることは、以下に記載するように認識されるであろう。これらの化合物を調製するのに用いられる出発物質および試薬はAldrichChemicalCompanyMilwaukee,WI、BachemTorrance,CA、SigmaSt.Louis,MOのような商業的供給業者から入手可能であるか、あるいはFieserandFieser1991,ReagentsforOrganicSynthesis,vol.1-17,JohnWileyandSons,NewYorkNY,1991;Rodd1989ChemistryofCarbonCompounds,vol.1-5およびsupps,ElsevierSciencePublishers,1989;OrganicReactions,vol1-40,JohnWielyandSons,NewYork,NY,1991;March2001,AdvancedOrganicChemistry,第5版,JohnWielyandSons,NewYork,NY;およびLarock1990,ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations,第2版,VCHPublishersのような文献に記載された手法に従い当業者によく知られた方法によって調製される。これらのスキームは、それにより本発明の化合物を合成でき、これらのスキームに対する種々の修飾をなすことができるいくつかの方法を単に説明するためのものであり、本開示に関して当業者に提案される。出発物質、中間体、および本発明の化合物は濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含めた慣用的技術を用いて単離し、精製することもできる。それらは物理的定数およびスペクトルデータを含めた慣用的方法を用いて特徴付けることができる。本発明のある例示的化合物を以下にリストする。本明細書中で議論するように、癌の化学療法は、伝統的には、腫瘍細胞の増殖を阻害し、細胞死滅を引き起こす細胞傷害性特性を持つ治療剤に頼る。最近、抗癌療法の開発のための別の戦略として細胞移動を標的化するアイディアがかなり興味深くなった1。かなりの研究努力が、現在、細胞形状の変化および運動、ならびにその根底にあるメカニズムの開発に向けられている2。細胞移動は、排卵、胚発生、組織再生創傷治癒および炎症を含めた多数の生理学的プロセスに関与している。他方、細胞移動は、また、腫瘍脈間形成、癌細胞侵入、および転移のような病理学的条件で観察される3。一次固体腫瘍は、あるサイズ約1ないし2mmを超える増殖に必要な酸素および栄養の供給を得るために脈管形成新しい血管の形成に依存していると考えられている。しばしば、脈管形成スイッチといわれる、プレ-脈間形成状態から腫瘍脈間形成への転換4に続いて、腫瘍増殖、癌細胞侵入、および転移が続く5。原理的には、細胞移動阻害剤の助けを借りて異なる段階においてこのプロセスを停止させまたは遅らせることが可能であろう。成人における通常の生理学的条件下での細胞移動はむしろ頻繁ではないので、その抑制は管理可能な毒性によって達成されよう。我々の一般的研究プログラムの重要な部分は、新規な天然産物にヒントを得た抗癌剤の開発に焦点を当てる。これらの努力は、エポチロン6、タキソールR7、および最も最近ではラジシコール8およびTMC-95A/B9のような多数の顕著な抗腫瘍天然産物の全化学合成に導いた。全化学合成によって最初に調製された12,13-デスオキシエポチロンBdEpoBの相II臨床試験10への最近のエントリーに続き、かなり優れたエポチロンアナログ11の新たな創製が発見された。ほとんどの場合大部分、我々の努力は細胞傷害性剤に集約された。抗-脈管形成および抗-転移剤の開発のためのリードとしての天然産物を開発する可能性は、エポキシキノールAおよびB12、トラキスピン酸13、アザスピレン14、エボジアミン15、モツポラミン16、ボレリジン17およびテルペスタシン18のような化合物の最近の単離および合成によって促進された。特に、天然産物ミグラスタチン1の発見についてのImoto19およびKosanBioscience研究者20による一連の独立した報告は、この領域における我々の興味を促進したスキーム16。Streptomycesの培養ブロスから単離された1は、腫瘍細胞移動を阻害するその能力を通じて転移抑制の潜在能力を有すると報告された。創傷治癒アッセイにおけるミグラスタチンの報告された活性はむしろ中程度であるが29μMのIC50値、我々は、それを、他のより優れた剤に対する研究における魅力的なリード化合物と考えた。X-線結晶構造解析によって決定されたミグラスタチン1の構造は、特徴的なグルタルイミド-含有側鎖を持つ14-員マクロラクトンを特徴とする。マクロ環にはトリ置換されたZ-アルケンおよび2つのジ置換されたE-アルケン、ならびに3つの連続立体中心が埋め込まれている。環コアから突出する側鎖はC13およびC14における立体中心に関連する。グルタルイミド-含有天然産物の研究における文献をレビューすると、シクロヘキシミドCHX21、ストレプトイミドン22およびサリドマイドこれは、最近、その論争となった履歴23にもかかわらず抗-脈管形成剤として再浮上したのような傑出した例を確認することができる。さらに、ミグラスタチンの多数の構造ホモログ、すなわち、ラクトイミドマイシン24、ドリゴシンAおよびB20,25、イソミグラスタチン20、およびNK30424A/B26が発見されたスキーム16。1992年、ラクトイミドマイシンがStreptomycesamphibiosporusから単離され、Bristol-MyersSquibbにおける研究者によって特徴付けられた。このユニークなトリレン-含有12-員マクロラクトン抗生物質は、多数の腫瘍細胞系に対してインビトロで大いに細胞傷害性であり、マウスにおいてインビボ抗腫瘍活性を呈する。加えて、ラクトイミドマイシンは優れた抗-真菌特性を呈し、DNAおよび蛋白質合成の阻害剤として作用する。2年後、ドリゴシンAおよびそのアリル性異性体ドリゴシンBのStreptomycesplatensisからの単離は、AbbottLaboratoriesの研究者によって記載された。ドリゴシンは、各々、ミグラスタチンおよびイソミグラスタチン後記参照に密接に関連する官能基の配置を持つ線状ポリケチドカルボン酸である。それらは、ras-形質転換NIH/3T3細胞の形態を形質転換表現型から正常な表現型に逆行させることが見出された。また、ドリゴシンAは、Rasプロセッシングに関与するカルボキシメチルトランスフェラーゼの最初の天然産物阻害剤であると報告された。2002年、ドリゴシンは、ミグラスタチンおよび新しい多数のファミリー、イソミグラスタチンと共に、KosanBiosciencesの研究者によってStreptomycesplatensisから再度単離された。構造的には、イソミグラスタチンは、アリル性転位C13→C11および同時の二重結合異性化を介してミグラスタチンから誘導されると記載することができる。かくして、イソミグラスタチンはエキソ環トリ置換E-アルケンを持つ12-員マクロラクトンである。Kosanの研究者はイソミグラスタチンの加水分解がドリゴシンBに導き、他方、ミグラスタチンの加水分解はドリゴシンAの幾何異性体を生じることを示した。イソミグラスタチンの生物学的プロフィールは現在報告されていない。グルタルイミド-含有するマクロライドファミリーの最後のメンバーは天然産物NK30424Aおよび立体異性体NK30424Bであり、これらは、NipponKagakuの研究者によってStreptomycessp.NA30424から単離された。さらに、チオエステルのスルホキシドへの酸化に由来する4つの関連化合物が、培養されたブロス中で少量構成成分として検出され、NK30424AS1-2およびNK30424BS1-2と命名された。該NK化合物は、公式には、システインのC2-C3二重結合への共役付加およびC17におけるヒドロキシル化によってイソミグラスタチンから誘導される。興味深いことには、これらのNK同属体は、リポ多糖-誘導腫瘍壊死因子-αTNF-αプロモーター活性の非常に優れた阻害剤であると報告されている。今日、ミグラスタチンは、相対的および絶対的立体配置が決定された前記した天然産物ファミリーの唯一のメンバーである。恐らくは、全化学合成は、このシリーズの他のメンバーの立体化学を解読するのを助けるであろう。スキーム16ミグラスタチンおよび関連天然産物の構造1つの局面において、本発明は、ミグラスタチンおよびそのアナログを調製するための合成方法を提供する。天然に生じる-ミグラスタチン1の最初の不斉全合成を本明細書に記載する。また、ミグラスタチンアナログの例示適合性も本明細書に記載する。1の全合成は、広い範囲の構造アナログに対するアクセスを得るための標準医学化学を介する機会と共に、天然産物の生物学の独立した評価のための物質に対するアクセスを出願人を含めた研究者に提供する。さらに、本発明は、種々のミグラスタチンアナログに対するアクセス、および恐らくは、そのミグラスタチンの化学的修飾によって接近可能な構造タイプの開発を可能とする合成方法を提供する。現実的な見地から、例えば、細胞移動アッセイにおけるミグラスタチン誘導体のインビトロスクリーニングは、情報的構造-活性関係SARプロフィールに導き、外面的には、インモデルへの進行のための改良された生物学低プロフィールを持つ化合物の存在を助ける。予備的SAR傾向が本明細書に提供される。加えて、標的同定に向けられた努力は、ミグラスタチンならびにその同属体およびアナログの作用の生物学的局面に対していくらかの洞察を生じると期待される。前記で議論したように、1つの局面において、本発明は、ミグラスタチンおよびそのアナログの調製用の方法を提供する。以下に詳細に記載するのは、1の有効かつ柔軟性のある全合成をもたらした合成アプローチである。追加のガイダンスは、例えば、Gaul,C.etal.;J.Am.Chem.Soc.2003,125,6042;Gaul,C.etal.;J.Am.Chem.Soc.2004,1264,1038-1040;およびGaul,C.etal.;J.Am.Chem.Soc.2004,,;に見出すことができ、その各々は、その全体が本明細書に参考として援用される。ミグラスタチンは公知の生物学的活性を有するので、そのアナログは同様な活性を呈するであろうと予測された。しかしながら、前記で議論したように、本発明は、種々の構造的特徴を持つ種々のミグラスタチンアナログを合成する能力を提供し;それにより、このクラスのマクロ環化合物内の構造-活性関係特性を探り、評価することが可能となる。予備的なSAR研究28が報告されている。例えば、ガイダンスは、その各々が本明細書に参考として援用される、2003年3月28日に出願された米国仮出願第60/458,827号および2003年8月19日に出願された第60/496,165号に見出すことができる。予備的な研究において、チューブ形成および創傷治癒アッセイ双方で評価された少数のミグラスタチンアナログ実施例52および表1および2参照。ミグラスタチンに構造的に密接に関連する2つのアナログすなわち、N-メチル-ミグラスタチンおよび2,3-ジヒドロミグラスタチン41に加え、どのようにしてミグラスタチンC-13側鎖が活性にインパクトを与えるかの問題を調べた比較、ミグラスタチン-コア45。このタイプの化合物の1つの利点はその構造の単純性にある;従って、それらは合成するのが容易であり、コストが安く、かつ大規模な製造がより可能である。他の2つのミグラスタチンアナログと共に化合物45は、かくして、前記アッセイに付された。細胞移動阻害活性を呈するミグラスタチンアナログをスクリーニングし、同定するのに用いることができるチャンバー細胞移動アッセイも提案された実施例52および表3参照。予備的結果は以下の表1ないし3にまとめる。表1:チューブ形成アッセイテストした濃度:200、100、50、25、10μM。表2:スクラッチアッセイテストした濃度:200、100、50、25、10μM。表3:チャンバーアッセイテストした濃度:200、100、50、25、10μM。前記した予備的生物学的データに基づき、かついずれの特定の理論に拘束されるつもりはないが、我々は、切形ミグラスタチンアナログすなわち、C-13において側鎖を欠く、またはC-13において有意により短い側鎖を有するアナログは改良された治療効果を呈することができると仮定した。例えば、以下に示す一般的構造を有するもののような化合物は、細胞移動阻害剤および/または脈管形成阻害剤として良好な活性を示すことが予測された。[式中、nおよびR3ないしR6は本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義されたとおりであり;およびY1およびY2は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基;または-WRY1であり;ここで、Yは、独立して、-O-、-S-または-NRY2-であり、ここで、RY1およびRY2の各存在は、独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールもしくはヘテロアリール基であり;あるいはY1およびY2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の構造:を有する基を形成する]この仮説をさらに評価するために、更なるアナログを合成し、テストした。化合物をチャンバー細胞移動、細胞増殖および創傷治癒アッセイ各々、実施例53、55および56参照でテストし、その結果は我々の最初の仮説を確認した。本発明の化合物の細胞移動阻害活性は、チャンバー細胞移動および創傷治癒アッセイにおいて4T-マウス乳癌細胞で評価した。高度に攻撃的かつ侵入的4T1細胞は、ヒト乳癌の治療用のテスト化合物を評価するためのモデルとしてルーチン的に用いられている。なぜならば、リンパ節、肺および他の器官への4T1細胞の暫時の拡大はヒト乳癌の転移を模倣していると見ることができるからである。創傷治癒アッセイにおいては、標準スクラッチすなわち、創傷を密集した4T1細胞層を通じて作成した。血清の不存在下では、細胞は、スクラッチの適用によって作り出された空の空間を横切って移動しないであろう。移動-可能化因子を含有する血清の添加に際して、スクラッチを横切っての4T1細胞の移動が誘導された。これらの細胞の本発明の化合物への暴露は、これらの化合物の細胞異動阻害活性の評価を可能とした。例えば、図6Cに示すように、2,3-ジヒドロミグラスタチン48はスクラッチを横切っての細胞移動をほとんど完全に阻害し、他方同濃度200μMにおけるミグラスタチン1の効果は同等に大きくなかった図6D参照。また、化合物をマウス安定性実験に付した。予測されるように、マクロラクトン-タイプの化合物は、それらのマクロラクタムまたはマクロケトンカウンターパートよりもマウス血漿においてより低い安定性を示した例えば、マクロラクタム55およびマクロケトン60で得られたものに対して、マクロラクトン化合物45および48で得られた安定性データすなわち、ラクトン官能性はエステラーゼ加水分解をより受けやすい参照。最後に、非常に良好なインビトロ活性を示す化合物例えば、チャンバー4T1およびHUVEC細胞移動アッセイを、マウス乳癌モデルでインビボでテストした実施例57および図4参照。10mg/kgで投与されたマクロケトン60は、肺転移の~94阻害を呈した。20mg/kgのマクロケトン60の投与の結果、肺転移が~99阻害された。同様に、10mg/kgおよび20mg/kgのマクロラクタム55の投与の結果、肺転移が~91阻害された。該インビボデータは、該インビトロ治験を確認し、それにより、本明細書中で記載された該インビトロアッセイをインビボでの治療活性の良好なプレディクターとして認める。また、本発明は、ミグラスタチンアナログの拡大された多様な組の調製および生物学的評価を提供し、これは、高度に優れた細胞移動阻害剤の発見に導いた。例示的合成アプローチ。簡単、柔軟性がありかつ容易にスケールアップできる合成を工夫するのは特に望ましいのであった。というのは、攻撃的なSAR解明プログラムを供給し、かつインビボ実験用のかなりの量の物質を提供するのが合成で残っているからであろうからである。これは、全合成が最終点としてよりもむしろプロジェクトの最初の一里塚として見られるという信念と歩調を合わせるものである。そうすることにおいて、いくつかの構造的特徴が考えられ、それを評価した。例えば、C2-C3およびC6-C7二重結合のE-立体配置、およびトリエン性ラクトンのC11-C12二重結合のZ―立体配置は、ミグラスタチンコアの重要な特徴である。さらに、C8、C9、C10およびC13における立体中心の配置にわたって綿密な立体制御を維持することは重要であった。加えて、環構造の一部ではない、C13から突出する側鎖の導入、およびC14の立体中心を含ませることは、C15ケト基、ならびにC18におけるδ-置換グルタルイミドミの取込と同様にミグラスタチン標的の首尾よい合成の同等に重要な局面であった。1つの実施形態において、これらの構造的特徴を含む合成アプローチをスキーム17に示す。スキーム17に示すように、レトロ合成分析は成分2、3、4、5および6に基づく。C2-C3二重結合のE-幾何学的特徴は、公知の化合物6に対する依頼を介して確保できた。この合成の重要な特徴は、最終的にはC8に置かれる、メトキシ-置換立体中心を担うアルデヒド2の使用であろう。もう1つの重要な形成ブロックはジエン3であろう。このタイプの相乗的に活性化され、ジ分岐され、ビス酸素化ブタジエンは、1970年代中期における我々の全-炭素ディールス-アルダー研究の一部であった29。事実、1980年代では、このタイプのジエンでは、ジヒドロピランを生じさせるために、我々のLACDAC化学の意味で用いられた30。この場合におけるアルデヒドは既に議論されたであろう2。ピランの適当な切断は、C10ないしC13を含む4つの炭素セグメントを露出させる。3の2つのメチル-分岐エレメントは、適切な操作に続いてミグラスタチン中のC10およびC12で現われるであろう。開始において、ケト形成ブロック4における機能の正確な性質は明細を待つものであった。考えられる種々の候補構造に対する決定的な基準は、δ-分岐グルタルイミドのスムーズな取込を可能としつつ、マクロラクトン形成の意味で出現するC13への結合に対するそれらの可能性であろう。我々は、フラグメント2および6の合計が、14-員マクロラクトンの形成に必要なものを超える2つの炭素を含むことに注意する。そのような切断は、2つの恐らくは本質的でない炭素中心の駆逐と共に、閉環メタセシスRCM反応を介してこのラクトンを確立する展望を招いた。合成論点のより詳細な分析は次のセクションで現われ、そこでは、我々は、広い計画の実行を記載する。スキーム17ミグラスタチンの組立て用の例示的戦略モデル実験。モデル実験の意味で、ミグラスタチンの14-員環を構築するためのRCMの可能性を評価するのは賢明なように見えたスキーム1831。この意味で、我々は、閉環反応の立体選択性C6-C7二重結合の幾何学および化学的選択性C2-C3およびC11-C12二重結合の望まないRCM-参加にも取り込む。そのような問題は、グルタルイミド-含有側鎖を欠くミグラスタチンコアの構造の合成に向けられた実験で最初に持ち出すべきであった。我々は、LACDAC反応で考えられた十全には未知のα-メトキシ-α-ビニルアルデヒド2スキーム17の安定性、立体化学一体性、および潜在的揮発性について感心があったので、我々は、このテスト相において、構造的にはより挑戦的ではないヘテロ親へテロジエン性シロキシ-アルデヒド8スキーム18で出発した。この化合物は、4つのしっかりとした先行工程で、商業的に入手可能なS―3-ベンジルオキシ-1,2-プロパンジオール732から調製した。立体的に要求されるTBDPS保護基は、LACDAC系列における所望のα-キレート化局面に対して可能なβ-キレート化経路を抑制することに鑑みて慎重に選択した。Reetz33からの初期の研究は、ジアステレオ様反応の制御における酸素キレート化効果は嵩高いシリルエーテル設定で抑制されることを提案した。事実、意図したように、TiCl4の影響下でのアルデヒド8およびジエン334の反応により、α-キレート化制御生成物9を生じたスキーム1835。ジヒドロピロン9のNaBH4およびCeCl37H2Oでの処理ルーテェ還元36は対応する1,2-還元化合物に導き、これは、水性酸性THF中でフェリエ転位37を受けて、所望のZ―オレフィンを今や所定の位置に持つラクトール10を生じた。ラクトール10のLiBH4での還元的開環は、ジヒドロピロン9からの55全収率にてジオール11を生じた。11の第一級ヒドロキシル基を塩化2,6-ヘプタジエノイル1238で選択的にアシル化し、然る後、アシル化産物における第二級ヒドロキシル基をそのMOMエーテルとして保護した。スキーム18モデル実験:ミグロスタチンコア15の合成aa試薬および条件:aiTBDPSCl、イミダゾール、DMF、室温、iiMeI、NaH、THF、室温、iiiH2、PdOH2、EtOAc、室温、ivCOCl2、Et3N、DMSO、CH2Cl2、-78°Cないし室温、66;biTiCl4、CH2Cl2、-78°C、iiTFA、CH2Cl2、室温、79、ciNaBH4、CeCl37H2O、EtOH、0°C、iiCSA、H2O、THF、還流;dLiBH4、H2O、THF、室温、9からの55;eiDMAP、CH2Cl2、室温、iiMOMCl、Bu4NI、i―Pr2NEt、CH2Cl2、室温、57;fiHF-ピリジン、THF、室温、iiDess-Martinペルヨージナン、CH2Cl2、室温、iiiテッベTebbe試薬、ピリジン、THF、-78°Cないし-10°C、54;gグルブス-II触媒1620モル、トルエン0.5mM、還流、50。RCM前駆体14は、脱保護、酸化、およびテッベTebbeオレフィン化39よりなる3工程系列を介して13から到達した。テトラエン14を還流トルエン中でグルブス触媒1640以下の構造参照に付すと41、14-員マクロラクトン15が所望のE―同族体として50収率で生じた。メタセシス工程における電子-貧弱C2-C3二重結合および立体障害C11-C12二重結合の競合的参加は検出できなかった。興味深いことには、還流CH2Cl2中のグルブス-I触媒17での14の処理により、専ら、アシル基の末端二重結合の交差メタセシスから誘導されたダイマー生成物に導かれた。中間体26の合成。モデル実験は、3つの立体中心C8-C10を構築するLACDAC系列の効率、およびマクロ環系を確立するためのRCMのパワーを証明した。これらの初期の結果によって刺激されて、我々は、ミグラスタチンそれ自体の全合成に着手した。グルタルイミド基の設置の意味でC13およびC14における残存立体中心を形成する未解決の問題に直面するに先立ち、我々は、プロセスの問題に取り組み、結局、ジエン3との反応において、α-メトキシ-α-ビニルアルデヒド2が適当な親へテロジエン体として事実働くか否かの問題を問いかけた。LACDAC反応におけるアルデヒド2の利用により、我々は、RCMに必要なC6-C7二重結合を取り込むのに必要な化学を回避することによって、最も有用なように合成をスティームライン化することができた。幸いなことに、我々は、商業的に入手可能な2,3-O-イソプロピリデン-L-酒石酸ジメチル18スキーム19から出発し、このタイプのアルデヒドへの優れたエントリーを得ることができた。この目的のために、タルタレート18をDIBALHによって対応するジアルデヒドまで還元し、これを、次いで、インサイチュにてジビニル亜鉛と反応させて、高度に立体選択的にカルビノール19を得た42。ジメチル化、およびアセトニド保護基の水性酸での切断により、優れた収率にて1,2-ジオール20が得られた43。所望のα-メトキシ-α-ビニルアルデヒド2は、20のグリコール結合の切断に続いて出現した。重要なことには、純物形態で2を単離する試みは成さなかった。その代わり、グリコール切断から得られたアルデヒドのストック溶液を、直接的に、LACDAC系列で用いた。我々は、むしろ刺激されて、2のブタジエン3でのα-キレート化-制御シクロ縮合が良好な収率で起こり、唯一検出されたジアステレオマーとしてジヒドロピロン21を生じることを見出した。化合物21はマクロライドの3つの連続立体中心を保有するのみならず、それはトリ置換C11-C12Z―アルケンの構築用の鋳型としても働くスキーム20。プロセスの観点より、ただ2つのクロマトグラフィー生成が純粋な21を得、系列をスケールアップ可能とするのに必要であったことは価値がある。スキーム19シクロ縮合によるジヒドロピロン21の合成LACDACaa試薬および条件:aDIBALH、次いで、ZnCl2、H2C=CHMgBr、トルエン、-78°Cないし室温、75ds>90;biMeI、NaH、DMF、室温、ii2MHCl、MeOH、還流、80;cPbOAc4、Na2CO3、CH2Cl2、0°Cないし室温;diTiCl4、CH2Cl2、-78°C、iiTFA、CH2Cl2、室温、20から87。ジヒドロピロン21の開環ジオール25への変換は、還元-フェリエ転位-還元的開環プロトコルスキーム20を用い、我々のモデル実験スキーム18で記載したように達成された。最初に、我々は、21から22への変換を行うために、ヘノンの還元様のルーチェ手法に従った。引き続いて、我々は、セリウム塩の付加が我々の場合には必要ないことを見出した。事実、全てのスクリーニングした還元体は専ら1,2-還元に導いた。結局、LiBH4は、取り扱いおよび仕上げ処理のその関連する容易性に基づいて選択される還元剤であることが分かった。アルコール22を還流水性THF中の触媒量のショウノウスルホン酸CSAに付すと、少量のダイマーアセタール24と共に、所望のフェリエ-転位生成物23が得られた。文献に報告された水性フェリエ転位の例はほとんどないが44、アルコール-ベースの求核試薬を用いる変形は広く遭遇することに注意するのは適切である。ラクトール23のLiNH4での還元的開環により、ジヒドロピロン21から53全収率でジオール25が得られた。系列21→25の分取局面を調べるにおいて、我々は、大量の24約15が、フェリエ転位をより高濃度0.1Mの変わりに0.3Mで行うと単離されることを実現した。幸いなことに、我々は、ダイマー24の単結晶を得ることができた。X-線分析は決定的な構造証明に至り45、3つの連続立体中心の相対的配置および二重結合の幾何学が我々の前例に基づいて予測されたものであることが明らかとされた。拡大により、このX-線分析はジオール25の構造も確認した。ミグラスタチンのこの合成における次の工程は25の2つのヒドロキシル基の区別を含むものであった。以前、我々は、3工程系列、すなわち、第一級ヒドロキシル基のアセチル化、第二級ヒドロキシル基のシリル化、およびアセテート保護基の引き続いての除去を介してこのサブ-目標を達成した27。しかしながら、スケールアップの努力の間に、我々は、かなりな量のジセチル化、生成物の形成を観察した。この障害は生成手順を複雑化し、系列の全収率を低下させた。幸いなことに、問題は、初期のジシリル化、続いての温和かつ選択的な脱保護によって容易に解決することができ、80収率にてアリル性アルコール26が得られたスキーム20。スキーム20中間体26の合成aa試薬および条件:aLiBH4、MeOH、THF、-10°C;bCSA、H2O、THF、還流;cLiBH4、H2O、THF、室温、21から53;diTBSOTf、2,6-ルチジン、CH2Cl2、室温、iiHOAc、H2O、THF3:1:1、室温、80。グルタルイミド-含有側鎖の取込。C13およびC14における2つの残りの立体中心を構築するための直接的な方法は、原理的には、26に由来するアルデヒドおよび適当なプロピオニルフラグメントの間の抗-選択的アルドール反応によって達成することができた。事実、26のDess-Martin酸化46によりアンジェリック-タイプのアルデヒド27が生じたスキーム21。幸いなことには、27はZ→E-二重結合異性化またはビニル様エピマー化に対して顕著に抵抗性であることが判明し、従って、計画したアルドール構築において潜在的基質として働くことができた。我々の初期の研究では、我々は、容易に入手可能なノルエフェドリン誘導体47のホウ素エノレートを利用するマサムネMasamuneの抗-アルドールプロトコルを開発した。このアルドール反応は、事実、アルデヒド27でスムーズに働いた。それにも拘らず、我々は、Evans48によって最近開示された温和なMgCl2-触媒抗-アルドール手法に特に注目した。実際には、アルデヒド27はMgCl2、トリエチルアミンおよびTMSClの存在下でプロピオニルオキサゾリジノン28と反応して、TFAでの処理の後に、所望のアルコール付加物29を単一ジアステレオマーとして67収率にて得た。注目すべきことには、試薬-グレードの酢酸エチルおよび高い基質濃度の使用を許容する強固な反応条件は、スケールアップ目的のための魅力的な特徴である。計画された全合成の次の工程はTESエーテルとしてのC13ヒドキシル基の保護であったので、我々は、TMSClの代わりにTESClとの抗-アルドール連結を達成しようと試みた。あいにくと、反応はこれらの条件下で非常に遅く、収率は満足すべきから程遠いものであった。よって、我々は、別の工程29→30において第二級ヒトドキシル基をTESClで保護しなければならなかったスキーム21。我々の5つの成分のうち3つを首尾よく合体させたので、我々は、今回、グルタルイミドアルデヒド5を主要なフラグメントに結合させることに焦点を当てた。β-ケトホスホネート32およびアルデヒド5の間のホルネル-ワッズワース-エモンズHWE反応は、この合成上の問題に対する可能な魅力的解決にあるように見えたスキーム21。この目的に向けて、我々は、単一変換にて所望のホスホネート32にアクセスするために、リチウム化ジメチルメチルホスホネートのイミド30への直接的付加を調べた。あいにくと、この計画したが、前例がない変換は成功せず、その結果、出発物質が回収された49。従って、キラル補助基を還元的に除去した30→35。単純かつ信頼性のある3工程酸化-付加-再酸化プロトコルで進行を続け、明らかにホスホネート32が得られた。次いで、我々の合成計画における第四の成分であるグルタルイミドアルデヒド550を、HWE反応51のマサムネ-ラウシュMasamune-Roush変形を用いてホスホネート32で処理した。エノン33は、優れた収率にて単一オレフィン異性体として得られたスキーム21。幸いなことに、この反応も引き続いての変換のいずれもグルタルイミド水素の保護を必要としなかった。シュトリカーStryker試薬52でのエノン33の共役還元、およびTES保護基の切断はスムーズに起こって、アルコール34が得られた。この段階で、経路は我々の最後の成分である2,6-ヘプタジエン酸6の導入のために明瞭であった。スキーム21抗-アルドール反応およびHWEカップリングによる側鎖の取込a試薬および条件:aDess-Martinペルヨージナン、CH2Cl2、室温;biMgCl2、Et3N、TMSCl、EtOAc、室温、iiTFA、MeOH、室温、26から67;cTESCl、イミダゾール、CH2Cl2、室温;dLiBH4、MeOH、THF、室温、29からの83;eiDess-Martinペルヨージナン、CH2Cl2、室温、iiジメチルメチルホスホネート、BuLi、THF、-78°Cないし0°C、iiiDess-Martinペルヨージナン、CH2Cl2、室温;fLiCl、DBU、MeCN、室温、31からの57;gi[pH3PCuH6、トルエン、室温、iiHOAc、H2O、THF3:1:1、室温、82。ミグラスタチンの全合成の完了。我々の計画段階においては、我々は、第二級アルコール34の酸6でのアシル化は直接的であると推定した。予期せぬことに、所望の変換を効果的に達成するためには、多数のアシル化条件を開発しなければならなかった。いくつかの試みの後において初めて、我々は、DMAPの代わりにピリジンを用いる修飾されたヤマグチYamaguchiアシル化プロトコル53により、満足する収率のアシル化生成物35が得られることを見出したスキーム22。ほとんどの他の標準的エステルケイセイプロトコルa:酸塩化物DMAP、ピリジン、またはAgCN、B:酸EDCまたはDCC、c:酸MukaiyamaMukaiyama試薬54、d:ケックKeckカップリング55は、出発物質の分解、または35およびβ,γ-不飽和エステル36の分離できない生成物混合物のいずれかに導かれたスキーム22。後者は、おそらくは、アシル基の活性化に際して、34の、6に由来するビニルケトンでのアシル化から生じた。36のC3-C4二重結合を共役に戻す異性化する試みの結果、見掛け上、β-脱離経路を介してカルボン酸フラグメントが喪失した。スキーム22修飾されたヤマグチYamaguchi手法によるアルコール34のアシル化aa試薬および条件:a塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル、i-Pr2NTt、ピリジン、トルエン、室温、67。RCM前駆体35は今や利用可能であるので、我々は、環化反応スキーム23を調べる立場にあった。結局、我々のモデル系反応図s基18で使用した閉環メタセシス条件は、身近な場合にはやはり十分であり、マクロラクトン37を69収率にて高度にE―選択的に送達する。これは、我々のモデル研究と比較してほぼ20だけ収率の増加に対応する。最後に、緩衝化フッ化水素によるTBS保護基の除去により、-ミグラスタチン1の全合成を完了し、その物理的データNMR、MS、旋光度は天然源から単離されたミグラスタチンのものと合致した。スキーム23-ミグラスタチン1に至るRCMおよび脱保護aa試薬および条件:aグルブス-II触媒1620モル、トルエン0.5mM、還流、69;bHF/ピリジン、THF、室温、85。ミグラスタチンアナログの設計、化学合成、および評価。我々の初期の目的のミグラスタチンの全合成は達成したので、我々は、種々のアナログの引き続いての調製のために我々の柔軟性のあるマルチ-成分合成を十分に利用できた。明らかなように、我々のモジュラーアプローチは、それからミグラスタチンのSARプロフィールを素早く探索し、ミグラスタチンファミリーの抗-転移能力を評価する優れたプラットホームとして働いた。ある実施形態において、改良された細胞移動阻害特性に関してミグラスタチン誘導体を調製し、それを評価するための探索に関する我々のaプロートは3つの区別される工程:設計、化学合成、および生物学的評価よりなるものであった。ある実施形態において、ミグラスタチンアナログの設計は、生物学的活性に対するその寄与につきミグラスタチンの異なる領域を探ることを目的とした。我々が最初に重要であって、合成によりアクセス可能であると考えた文子のある領域は以下に灰色で陰影を付ける。これらの領域を誘導体化のために標的とした。ある実施形態において、選択は、以下の考慮によって駆動された:グルタルイミド部位は、ミグラスタチンの特徴的機能的構成要件であって、活性に不可欠なものであろう。C2-C3共役二重結合は求核試薬の1,4-付加による脱活性化のための潜在的部位であり例えば、チオールはスキーム16における天然生成物NK3042A/Bを与える、他方、酵素の活性部位に存在する培養求核試薬での共有結合形成によってミグラスタチンを自殺阻害剤とすることができた。ラクトン官能性は、おそらくは、生きた系において加水分解の標的となり得るであろう。それ自体、エステル結合の操作は当該分子のインビボ安定性を増強するであろう。さらに、ミグラスタチンのC6-C12部分は高度に機能性化され、かくして、生物学的重要性を有するであろう。この領域を調べる1つの単純な方法は、C9ヒドロキシル基の誘導体化を介するものである。ミグラスタチンアナログの化学合成は、逆の全合成DTSの概念を利用することによって効果的に達成された28。我々は、ミグラスタチン誘導体の科学的多様な組を迅速に組立てるための分岐点として、26および34のようなミグラスタチン合成のある中間体を利用したスキーム20および21。逆の全合成のユニークな能力と歩調を合わせ、我々は、天然生成物それ自体の操作を介して、または生合成経路を介して接近できなかった標的構造に焦点を合わせた。細胞移動を阻害するその能力の換算にて化合物の生物学的評価は、ボイデンBoydenチャンバー細胞移動アッセイで達成された。このアッセイにおいては、マウス乳癌細胞4T1細胞または内皮細胞HUVECを、トランスウエルインサートの上方チャンバーに蒔く。成長因子-含有する血清を下方チャンバーに加える。種々の濃度の我々のアナログの存在下での6ないし8時間のインキュベーションの後、膜を通って上方チャンバーから下方チャンバーに移動した細胞をカウントする。加えて、より優れた化合物のいくつかを、マウス血漿中における細胞増殖および代謝安定性に対するそれらの効果についてテストした。実験は、ミグラスタチンアナログに関する広いSARピクチャーを提供するのを助けた。ある実施形態においては、化学的に変形されたミグラスタチンアナログの調製に向けての合成実験は2,3-ジヒドロミグラスタチン41およびN-メチル化2,3-ジヒドロミグラスタチン42の合成で開始した。第二級アルコール34スキーム21、本明細書中に記載された例示的ミグラスタチン合成に関与する進歩した中間体を塩化6-ヘプテノイル38でアシル化して、RCM前駆体39を送達したスキーム24。予測されるように、34の2,6-ヘプタジエン酸6でのアシル化で利用された反応条件を使用することなくスムーズに用いることなくアシル化はスムーズに進行したスキーム22。非常に効果的なE―選択的RCMによって、化合物39を環化してマクロラクトン40とした。HFピリジンでのTBSエーテルの切断により、我々の最初のアナログである2,3-ジヒドロミグラスタチン41が得られた。別法として、化合物41は、シュトリカーStryker試薬を用いるレギオ選択的還元によってミグラスタチンから直接的に調製したスキーム24。しかしながら、直接的変換の収率は、過渡的銅エノラートのC15ケトンへの分子内アルドール付加から生じた副産物の形成によって達成された。グルタルイミド窒素のメチル化は、41のアセトン中のMeIおよびCs2CO3での処理によって達成され、優れた収率にてメチル化2,3-ジヒドロミグラスタチン42を得た。次いで、そのアナログ41および42と共に、化合物の最初の組-ミグラスタチンをチャンバー細胞移動アッセイで評価した。4T1腫瘍細胞を持つ十分に合成的ミグラスタチンに対するIC50値は29μMであり表4;この結果は、天然源から得られたミグラスタチンについてのイモトImotoによって報告されたのとかなり一致した。興味深いことには、C2-C3二重結合の還元、およびグルタルイミド窒素のメチル化は、活性の維持に関してよく許容された。アナログ41および42は、ミグラスタチンそれ自体よりも現実にはわずかにより優れており、各々、10μMおよび7μMのIC50値を有していた表4。スキーム24ミグラスタチンアナログ41および42の調製aa試薬および条件:a塩化6-ヘプテノイル38、DMAP、CH2Cl2、室温、69;bグルブス-II触媒1620モル、トルエン0.5mM、還流、79;cHF/ピリジン、THF、室温、81;dMeI、CS2CO3、アセトン、85。グルタルイミド部位のアルキル化に際しての阻害活性の小さな変化により、我々は刺激されて、ミグラスタチン骨格のより劇的な構造的修飾を企てた。この目的で、全グルタルイミド-含有側鎖、すなわち、ミグラスタチンコア45および対応する還元されたバージョン48を欠くアナログを合成したスキーム25。有利な中間体26スキーム20から出発し誘導体45おおび48、すでに確立されたアシル化-RCM-脱保護系列を介して迅速に組み立てた。26と2,6-ヘプタジエン酸6との反応はただ中程度の48収率でアシル化生成物43を生じたが、[ジヒドロシリーズ]におけるアシル化工程はスムーズに起こり、46を82収率で生じた。同一の傾向が引き続いての変換で観察され、そこでは、閉環は飽和された場合に優れた76収率で達成された46→47。対照的に、不飽和のコアはより低い55で得られた43→44。最後に、保護基の除去は複雑性無くしてマクロラクトン45および48を与えた。スキーム25ミグラスタチンコア45およびマクロラクトン48の合成aa試薬および条件:a2,6-ヘプタジエン酸、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル、i―Pr2NEt、ピリジン、トルエン、室温、48;bグルブス-II触媒1620モル、トルエン0.5mM、還流、5544、7647;cHFピリジン、THF、室温、6645、9448;d塩化6-ヘプテノイル38、DMAP、CH2Cl2、室温、82。他の実施形態において、スケールアップ実験を行って、本明細書中に記載された例示的合成の、動物モデルでの生物学的評価用の十分な量でのミグラスタチンおよびそのアナログの調製への適応可能性を確立した。例えば、マクロ環の潜在的大規模調製のためのRCMパラメータの変動を見積もった。元来の反応条件は0.5、mM濃度において20モル触媒を必要としたが、46から47への環化スキーム26で説明したように、5mM濃度における10モル触媒との反応を行うことによって、RCM生成物は丁度わずかに低下した収率にて得ることができた。スキーム26スケールアップ目的でのRCM条件の最適化細胞移動アッセイにおける化合物45および48の調査に際して、非常に驚くべきことに、我々は、能力において主な大躍進を達した表4。ミグラスタチンコア45およびマクロラクトン48についてのIC50値は、各々、22nMおよび24nMであることが判明した。これは、ミグラスタチンと比較して三桁の大きさだけの活性の増大に相当する。これは、ミグラスタチン側鎖が腫瘍細胞移動のインビトロ阻害で必要ではないであろうという結論に導くようである。しかしながら、ミグラスタチンおよびコアアナログ45および48が事実、同一の細胞標的に向けられるかを決定するのが残る。ミグラスタチン構造の誘導体化のもう1つの優れた興味深い部位はその2つの二重結合、3つの立体中心、および2つのヘテロ原子を持つC6-C12領域である。該分子のこの部分を誘導体化する容易な方法は、各々、マクロラクトン49および50を生じるC9ヒドロキシル基のアシル化または酸化であることが判明したスキーム27。表4に示すように、アナログ49および50の阻害活性は、マクロラクトン48と比較して、大雑把に一桁の大きさだけ低下し、これは、C9の位置が修飾に対して感受性であることを示す。スキーム27C9位置におけるマクロラクトン48の修飾および48の加水分解aa試薬および条件:aAcCl、DMAP、CH2Cl2、室温、76;bDess-Martinペルヨージナン、CH2Cl2、室温、72;c0.5MNaOH、MeOH、室温、77。我々のリード化合物ミグラスタチンから出発し、我々は、特に、マクロラクトン45および48において劇的に改良された阻害活性を持つ単純化された同族体/アナログに到達することができた。これらの化合物および他の化合物の引き続いてのインビボ見積もりの予測において、予備的代謝安定性実験を行った。いずれかの特定の理論に拘束されるつもりはないが、エポチロンプログラム56からの我々の経験に基づき、我々は、マクロラクトンのエステル結合がマウスまたはヒト血漿中のエステラーゼによる開環に感受性であろうことを提案する。そのような加水分解は、化合物活性の喪失に恐らくは導くであろう。従って、ミグラスタチンおよび新規なアナログ41、42、45および48のマウス血漿安定性を評価した。表5にまとめるように、ミグラスタチンおよび側鎖-含有誘導体41および42は、十分なテスト期間1時間にわたってラクトン開環に対して完全に不活性であった。しかしながら、最も活性な化合物であるマクロラクトン45および48は迅速に加水分解された表5。これらの知見は、45および48におけるエステル結合は他のアナログにおけるそれと比較して立体的に混雑度が低いことを考慮すると全く驚くべきことではない。脱活性化仮定のテストとして、マクロラクトン48の加水分解生成物を調製しスキーム27、腫瘍細胞移動に対するその活性につきテストした。驚くべきことに、化合物51はチャンバーアッセイでは完全には不活性ではなかったが、その活性の良好な部分を保持した378nMのIC50値。従って、化合物48は、加水分解に対するその感受性にかかわらず、計画されたインビボモデルで有効であろう。それにもかかわらず、45および48の満足しない代謝安定性に対するデータは我々に影響し、その時、我々のアナログプログラムの第二相に入った。増強された血漿安定性および保持されたもしくは改良された活性45または48と比較を持つミグラスタチン同族体および/またはアナログに到達する刺激は、マクロラクタム55、マクロケトン60スキーム28、および立体障害マクロラクトン65および68スキーム29の逆全合成に導いた。アナログ55、60、65および68の合成は、有利な中間多26の段階において元来の経路からミグラスタチンにそれた。ラクタン55の調製では、アルコール26をDPPAでのミツノブMitsunobu条件に付して、アリル性52を87収率で得たスキーム2857。Z―アリル性系の二重結合異性化を回避するために、シュタウジンガーStaudingerプロトコル57に従ってアジド52を直ちに還元し、引き続いて、標準なペプチドカップリング条件下で6-ヘプテン酸と連結させた。我々の確立された反応条件下で、得られた生成物、アミド53をRCM触媒16で処理し、ラクタン54が60収率で得られた。次いで、後者をHF/ピリジンで脱保護して、ラクタン55を得た。ケトン60の調製は、アルコール26の、β-ケトスルホン57によって置き換えられたアリル性臭化物56への変換を必要としたスキーム2857。スルホン基の引き続いての還元的除去により、RCM前駆体58が得られた。炭素環への58の閉環は、RCMによって、再度非常に効果的にかつ選択的に達成された。所望のマクロケトン60は59の脱保護に従って得られた。スキーム28マクロラクタム55およびマクロケトン60の合成aa試薬および条件:aDPPAアジ化ジフェニルホスホリル、DBU、トルエン、室温、87;biPPh3、H2O、THF、70°C、ii6-ヘプテン酸、EDC、i―Pr2NEt、CH2Cl2、室温、92;cグルブス-II触媒1620モル、トルエン0.5mM、還流、6054、8159;dHFピリジン、THF、室温、8155、9060;eCBr4、固体支持PPh3、CH2Cl2、室温;fiβ-ケトスルホン57、DBU、トルエン、室温、iiNa/Hg、Na2HPO4、MeOH、室温、26からの61。イソプロピルマクロラクトン65および68の合成もやはりアルコール26から開始したスキーム29。26の酸化により対応するZ-エナールが生じ、これを、次いで、I-PrMgClで処理した。求核付加をTHF中で行うと、所望の付加生成物61/623:2比率および還元された生成物26の等モル混合物が得られた。イソプロピル-グリニャール試薬の立体障害基質への付加は、求核試薬からの水素化物送達を通じての還元と競合することは文献によく記載されている58。幸いなことに、生成物の比率は、溶媒をTHFからEt2Oへ変化させることによって改良することができた。還元経路は、反応温度を-78°Cに数時間注意深く維持しつつ、i―PrMgClをEt2O中のアルデヒドの溶液にゆっくりと添加することによって、ほとんど完全に抑制された。ジアステレオマー61および62はそれらのS―MPAおよびR-MPAエステルMPA=α-メトキシフェニル酢酸として誘導体化し、NMRによって分析し、新しく作り出された立体中心の割り当てに導く59:主な異性体61は非天然S-立体配置を有し、少量の異性体62は天然R―立体配置を有する。加えた、NMR実験の結果を分解実験によって調べた。我々は、化合物31スキーム21、ミグラスタチンの全合成の合成中間体を少量異性体62に変換し、それにより、立体配置の帰属の正しさについて確信できる証拠を得た。該変換は、アルコール31をそのトシレートに変換し、該トシレートをLiAlH4で還元し60、TES保護基を除去することによって達成された。ラクトン65および68の調製のために、付加生成物61および62を分離し、独立的にアシル化したスキーム29。次いで、中間体63および66を我々のRCM条件に付し、非常に良好な収率にてマクロ環64および67を得た。脱保護はスムーズに起こり、ジアステレオマーのイソプロピルラクトン65および68が供された。スキーム29ジアステレオマーのイソプロピルマクロラクトン65および68の合成aa試薬および条件:aiDess-Martinペルヨージナン、CH2Cl2、室温、iii-PrMgCl、Et2O、-78°C、8661および62の3:2-混合物;biTsCl、ピリジン、THF、室温、iiLiAlH4、Et2O、室温、iiiHOAc、H2O、THF3:1:1、室温、収率は測定しなかった;c6-ヘプテン酸、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル、i―Pr2NEt、ピリジン、トルエン、室温、7563、7066;dグルブス-II触媒1620モル、トルエン0.5mM、還流;eHFピリジン、THF、室温、6563から65、6666から68。事実、より強固な原子団についてのマクロラクトン45および48の攻撃を受けやすいエステル結合の側部修飾は、全ての4つの場合において増強された代謝安定性の所望の効果に導いた:マクロラクトン55、マクロケトン60、およびイソプロピルマクロラクトン65および68は、我々のアッセイでは分解の兆候を呈しなかった表5。4T1細胞移動を阻害するそれらの能力につきテストすると、化合物55および60は、天然産物ミグラスタチンよりもかなり活性であることは判明したが各々、255nMおよび100nM、表4、ラクトン45および48に対する能力のある程度の喪失が記録された。驚くべきことに、C13におけるイソプロピル基の取込は生物学的機能に対して有害であることが判明した。イソプロピルマクロライト65および68は、腫瘍細胞移動に対して非常に弱い効果を呈したに過ぎなかった表49。スキーム30に示すように、我々のSAR研究は、さらに、マクロケトン60の基礎に転じた。ケトン官能性は、更なる誘導体化についての魅力的な取扱であることが判明した。我々は、種々の求核試薬をカルボニル官能性に添加して、アナログ69ないし71に接近することによって我々の探求を開始した。6の単純なNaBH4還元は第二級アルコール69をジアステレオマーの混合物として生じさせ、他方、MeMgBrの付加は対応する第三級カルビノール混合物70を与えた。Olah61による手法に従い、トリフルオロメチル基の60への求核付加は、トリフルオロメチルトリメチルシランTMSCF3および触媒量のBu4NFTBAFを用いて達成された。この処理によりTMS-保護アルコール中間体が生じ、これを、TBAFへの延長された暴露に際して71に変換した化合物71はクロマトグラフィーの後に単一ジアステレオマーとして単離した。オキシン72におけるように伝統的な官能性もまたマクロケトン60から出発して容易に取り込むことができた。ミグロスタチンおよび我々の新しいミグラスタチン足場の細胞標的を解明する我々の長期目標の一部として、我々は、商業的に入手可能なビオチン-dPEG4TM-ヒドラジドをケトン60で縮合し、ビオチン-標識アシル-ヒドラゾン73を得た。スキーム30マクロケトン60の誘導体化aa試薬および条件:aNaBH4、MeOH、室温、95;bMeMgBr、THF、0°Cないし室温、95;cTMSCF3、TBAF、THF、0°Cないし室温、80;dNH2OHHCl、ピリジン、45°C、70;eビオチン-dPEG4-ヒドラジドEtOH、55°C、75。誘導体69ないし73は、チャンバーアッセイにおいて腫瘍細胞移動を阻害するそれらの能力につき評価した。興味深いことには、アルコールまたはオキシム機能のようなより極性の基に代えてのケトン官能性の置換は、化合物の活性に対して有害なように見える。第二級アルコール69、第三級アルコール70、およびオキシム72はむしろ弱い移動阻害剤であり、各々、IC50値は8.9μM、3.1μMおよび2.3μMである表4。トリフルオロメチル基の取込は、ヒドロキシル基によって引き起こされる活性の喪失を補うことができるように見える:マクロ環CF3-アルコール71は、マクロケトンと同一の活性プロフィールを呈する。満足することには、阻害能力はビオチニル化ヒドラゾン73において大いに保持される。従って、系73は、幾何異性体の混合物であるにもかかわらず、標的同定プロセスを助けるためのプローブとしての資格があるであろう。前記したように、強力な細胞移動阻害剤であることが報告されている他の最近発見された天然生成物がある。特に、2つの化合物、抗-脈管形成活性を持つペンタケチドダイマーであるエポキシキノールA12、および優れた抗-転移および抗-侵入性アルカノイドであるエボジアニン15は大きな興味をひきつけ、いくつかの研究グループによって現在鋭意調査中である。これらの天然生成物を、我々のアッセイを確認し、キャリブレートする目的で本発明のミグラスタチンアナログと1対1でテストした。表4に示すように、本発明のマクロラクトンはエボジアミンよりも優れており、チャンバーアッセイにおいてエポキシキノールAと匹敵する。表44T1腫瘍細胞でのチャンバー細胞移動アッセイ13回の実験の平均。各実験は9つのデータ点9つの異なる濃度よりなる。表5マウス血漿中での選択された化合物の代謝安定性160分のインキュベーションにわたりHPLCシグナルの強度は変化しなかった。脈管形成プロセスにおける内皮細胞移動の重要性のため、前記したチャンバー細胞移動アッセイをHUVECヒト臍帯静脈内皮細胞でも行い、参照としてのミグラスタチンと共に、我々の最も優れたアナログ、マグロラクトン45および48、およびマクロラクラム55、およびマクロケトン60の評価で用いた。この実験から得られたIC50値を表6にリストする。単純化アナログ45、48、55および60が親天然産物よりも腫瘍細胞移動に対して有意により活性である、活性における一般的な傾向もまた内皮細胞で観察された。しかしながら、4T1細胞の測定と比較したHUVEC測定における能力のいくらかの損失がテストした全ての化合物で観察された。表6ヒト内皮細胞HUVECでのチャンバー細胞移動アッセイ13回の実験の平均。各実験は7つのデータ点9つの異なる濃度よりなる。本発明のアナログについてのインビトロアッセイデータ組を完成するために、ミグロスタチンおよび細胞移動阻害剤48、55および60の4T1細胞増殖に対する効果を調べた。マクロラクトン48、マクロラクタム55、およびマクロケトン60は20μMまでのいずれの細胞傷害性または抗-増殖効果も有しなかったが、他方、ミグラスタチンは弱い増殖阻害剤であることが判明した42μMのIC50値。いずれの特定の理論に拘束されるつもりもないが、この結果は、細胞増殖阻害は、チャンバーアッセイで観察された効果に対する寄与者ではなく、本発明のミグラスタチンアナログは細胞移動阻害に対して特異的であり得るという結論に導くようである。いずれの特定の理論に拘束されるつもりはないが、以下の予備的構造-活性関係SAR傾向が出現するようである:ミグラスタチンの2,3-二重結合の還元の結果、活性の有意な喪失はもたらされない。同様に、グルタルイミド窒素のアルキル化は活性に負にインパクトを与えるようには見えない。それにより、単純なマクロラクトンを生じる、C-13側鎖の完全な除去例えば、化合物45、48、49、50、55、60および71は活性を劇的に増加させる。この領域は、以下の観察によって示されるように、比較的感受性であるように見える:小さなイソプロピルミミックで側鎖を置き換えると、活性のほとんど完全な喪失がもたらされる。マクロラクトンの酸素を窒素もしくは炭素原子いずれかで置き換えると、該効果はかなり微妙なものとなる活性は約一桁の大きさ減少する。共役2,3-オレフィンを還元すると、活性は負にインパクトされるようには見えない。X1がCH2であって、Y1、Y2がそれらが結合している炭素原子と一緒になってC=Oである式Oの化合物ですなわち、マクロケトンについては、オキシム形成、小さな求核試薬のケトン基への還元または付加は活性に対して有害なように見え、他方、より大きな求核試薬CF3の付加は許容される。R4がC=OまたはOAcである式Iの化合物例えば、化合物49および50の活性は、R4がOHである対応する化合物例えば、化合物45および48と比較して最小限しか影響されない約一桁の大きさ。一般的反応手法:特記しない限り、反応混合物は磁気的に駆動されるスターラーバーを用いて攪拌した。空気または水分-感受性試薬または中間体に関する反応は、高真空下でヒートガンまたは火炎-乾燥された硝子器具中でアルゴンまたは窒素雰囲気下で行った。不活性雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素いずれかをいう。反応は、反応混合物の適当に仕上げ処理された試料の、薄層クロマトグラフィーによって、プロトン核磁気共鳴NMRによって、または高圧液体クロマトグラフィーHPLCによってモニターした。示された反応温度は反応浴の温度をいい、他方、室温rtは22°Cとして示される。分取反応は磁気的に攪拌した。テトラヒドロフランTHF、ジエチルエーテルEt2O、塩化メチレンCH2Cl2、およびトルエンは乾燥溶媒系から得た活性化されたアルミナカラム、アルゴンの正圧。全ての他の溶媒は確実/密封瓶中で受け取って用いたAldrich。トリエチルアミンEt3N、ジイソプロピルエチルアミンi―Pr2NEt、ピリジン、2,6-ルチジン、およびクロロトリメチルシランTMSClは使用直前にCaH2から蒸留した。全ての他の試薬は最高の商業的品質にてAldrichから購入し、Flukaから購入されたシュトリカー試薬、Stremから購入され他RCM触媒16および17、およびQuantaBiodesignから購入しヒオチン-dPEG4-ヒドラジドを例外としてさらに精製することなく用いた。以下にリストするのは、本明細書中で言及するいくつかの共通の有機試薬で用いる略語である:CSA:ショウノウスルホン酸DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDess-Martin:Dess-MartinペルヨージナンDIBAL-H:水素化アルミニウムジイソブチルDMAP:N,N-ジメチルアミノピリジンDMF:N,N-ジメチルホルムアミドTBSOTf:tert-ブチル-ジメチルシリルトリフレートTESCl:塩化トリエチルシリルTFA:トリフルオロ酢酸TMSCl:塩化トリメチルシリルTHF:テトラヒドロフラン。一般的仕上げ処理手法:特記しない限り、反応混合物は室温以下まで冷却し、必要であれば、次いで、水または塩化アンモニウムの飽和水溶液いずれかでクエンチした。所望の生成物は水および適当な水-非混和性溶媒例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテルの間で分配することによって抽出した。所望の生成物含有抽出物を適切には水、続いて、飽和食塩水で洗浄した。生成物含有抽出物は残存するオキシダントを含有するように見える場合には、前記洗浄手法に先立って、抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中の亜硫酸ナトリウムの10溶液で洗浄した。生成物含有する抽出物が残存する酸を含有するように見える場合、所望の生成物それ自体が酸性特徴を有する場合を除いて前記した洗浄手法に先立って、抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。生成物含有抽出物が残存する塩基を含有するように見える場合所望の生成物それ自体が塩基性特徴を有する場合を除き、前記した洗浄手法に先立って、抽出物を10クエン酸水溶液で洗浄した。洗浄の後、所望の生成物を含有する抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過した。次いで、粗生成物を、適当な温度一般に45°C未満にて減圧下でのロータリー蒸発による溶媒の除去によって単離した。一般的生成手法:特記しない限り、クロマトグラフィー生成とは、溶離剤として単一溶媒または混合溶媒を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトログラフィーをいう。適当に生成された所望の生成物を含有する溶出物を合わせ、適当な温度一般に、45°C未満で減圧下にて一定質量まで濃縮した。最終化合物を50水性アセトニトリルに溶解させ、濾過し、バイヤルに移し、次いで、生物学的テストに付す前に高真空下で凍結乾燥した。分析機器旋光度は、室温にてJASCODIP-370デジタル旋光計で測定した。g/100ml中の濃度cおよび溶媒を括弧に入れて掲げる。赤外スペクトルは純物、またはCHCl3中のフイルムとしてNaClプレートPerkin-Elmer1600FT-IR分光光度計で得られた。吸収バンドはcm-1で記載する。-1H-および13C-NMRスペクトルは、CDCl3中で、BrukerAMX-400またはBrukerDRX-500分光光度計で記録した。化学シフトδ-値は、1H-NMRについての7.26ppmおよび13C-NMRについての77.0ppmを参照して内部標準としての残存未ジウテリウム化CHCl3でppmにて報告する。カップリング定数JH、HはHzで与え、スペクトル分裂パターンはシングレットs、ダブレットd、トリプレットt、カルテットq、マレチプレット以上の重複シグナルm、見掛けapp、ブロードシグナルbrとして指定する。低分解能マススペクトルイオンスプレイ、電子スプレイの変形はPerkin-ElmerSciexAPI100スペクトロメーターで獲得した。試料は直接的注入によって導入した。高分解能マススペクトル速原子衝撃、FABはMicromass70-SE-4Fスペクトロメーターで獲得した。フラッシュクロマトログラフィーFCはE.Merckシリカゲル60、粒子サイズ0.040ないし0.063mmで行った。分取用薄層クロマトグラフィーTLCは、WhatmanPartisilプレート10×10cm,60Å,200μmで行った。実施例1ビニルカルビノール19:化合物19は、Madsenによるわずかに修飾された文献の手法を用いて調製したJorgensen,M.;Iversen,E.H.;Paulsen,A.L.;Madsen,R.J.Org.Chem.2001,66,4630参照。ジビニル亜鉛試薬の調製:臭化ビニルマグネシウム294mL,294ミリモル,THF中1.0Mに、THF100mL中の無水ZnCl220.0g,147ミリモル,ビーズの溶液をゆっくりと添加して、いくらかの沈殿と共にTHF中のジビニル亜鉛の暗茶色溶液を得た。ビニルカルビノール19の調製:-78°Cのトルエン100mL中の2,3-O-イソプロピリデン-L-酒石酸ジメチル188.58g、39.3ミリモルの溶液に、DIBALH90mL,90.0ミリモル,トルエン中1.0Mをゆっくりと添加した。添加の間に、反応混合物は白色のスラリーに変わった。3時間の攪拌の後に反応温度は過剰還元を防止するために-78°Cに維持しなければならない、前記調製のジビニル亜鉛溶液を45分間にわたってカニューレを介して反応混合物に添加した。さらに30分間攪拌した後、反応混合物を室温まで温め、4時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液および20Na/K-酒石酸塩水溶液で注意深く処理した。有機相を分離し、水性相をEt2O3×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc4:1による粗生成物の精製により、ビニルカルビノール196.28g,75,ジアステレオ選択性>90を無色油として得た。実施例21,2-ジオール20:化合物20の調製はChangによって以前報告されているLee,W.W.;Chang,S.Tetrahedron:Asymmetry1999,10,4473が、実験の詳細は掲げられていない。0°CのDMF100mL中のビニルカルビノール196.28g,29.2ミリモルの溶液にNaH2.58g,64.5ミリモル,鉱油中60分散液および、5分後に、MeI4.38mL,70.3ミリモルを加えた。反応混合物を室温まで温め、45分間攪拌し、次いで、2MNH4OHで処理した。有機相を分離し、水性相をEt2O3×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOH150mLおよび2MHCl50mLに溶解させ、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和Na2CO3水溶液で処理し、Et2Oで希釈した。有機相を分離し、水性相をEt2O3×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc2:1による粗生成物の精製により、1,2-ジオール204.72、80を無色油として得た。実施例3ブタジエン3:化合物3は、修飾された文献の手法Danishefsky,S.J.etal.;J.J.Am.Chem.Soc.1979,101、7001参照を用いて調製した。0°Cのトルエン90mLおよびMeOH0.1mL中のNaHの懸濁液4.40g,110ミリモル,鉱油中60分散液に、1時間にわたって3-ペンタノン10.6mL,105ミリモルおよびギ酸メチル8.00mL,130ミリモルの混合物を添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌し、次いで、Et2Oで希釈した。懸濁液を濾過し、沈殿をEt2Oで洗浄した。1-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンテン-3-オンの得られた粗ナトリウム塩をDMSO100mLに溶解させ、ME2SO49.16mL,97.0ミリモルを室温にて添加した。30分間攪拌した後、反応混合物を2MNH4OHで処理し、Et2Oで希釈した。有機相を分離し、H2Oおよび飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮して、1-メトキシ-2-メチル-1-ペンテン-3-オン8.27g,74を得た。Et2O12.0mL中の1-メトキシ-2-メチル-1-ペンテン-3-オン2.60g,20.3ミリモルの溶液に、0°Cにて、Et3N7.08mL,50.8ミリモルおよびTMSOTf3.68mL,20.3mLを添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに3時間攪拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液に注いだ。有機相を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮して、ブタジエン33.66g,90を得た。実施例4ジヒドロピロン21:0°CのCH2Cl2130mL中のジオール202.55g,12.6ミリモルの溶液にNa2CO31.40g,13.2ミリモルおよびPbOAc45.87g,13.2ミリモルを加えた。反応混合物を室温まで温め、25分間攪拌し、次いで、エチレングリコール300μLで処理した。さらに5分間攪拌した後、反応混合物をセライトCeliteパッドを通して濾過した。濾液を飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥したMgSO4。CH2Cl2中のα-メトキシ-α-ビニルアルデヒド2の得られた溶液を-78°Cまたはで冷却し、次いで、TiCl42.77mL,25.2ミリモルおよびブタジエン36.06g,30.3ミリモルを加えた。20分間攪拌した後、反応混合物をMeOH5分で処理し、続いて、飽和NaHCO3水溶液および20Na/K-酒石酸塩水溶液を添加した。有機相を分離し、水性相をCH2Cl23×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2130mLおよびTFA13mLに溶解させ、1時間攪拌した。トルエン50mLを添加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc20:1→10:1→7:1による粗生成物の精製により、ジヒドロピロン214.31g,87を無色油として得た。実施例5ジオール25:-10°CのTHF50mL中のジヒドロピロン214.30g,21.9ミリモルの溶液に、MeOH977μL,24.1ミリモルおよびLiBH412.1mL,24.1ミリモル,THF中2Mを添加した。10分間攪拌した後、反応混合物を0.2MHCl25mLで注意深く処理し、攪拌をさらに20分間継続した。次いで、有機相を分離し、水性相をEtOAc4×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。粗製アルコール2をTHF280mLおよびH2O28mLに溶解させ、ショウノウスルホン酸1.02g,4.38ミリモルを加えた。2時間還流した後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をEtOAc3×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。粗製ラクトール23をTHF60mLおよびH2O15mLに溶解させ、LiBH412.1mL,24.1ミリモル,THF中2Mを室温まで加えた。15分間攪拌し、反応混合物を0.2MHCl35mLで処理し、攪拌をさらに20分間継続した。次いで、有機相を分離し、水性相をEtOAc3×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc4:1→2:1→1:1による粗生成物の精製により、ジオール252.34g,53を無色油として得た。実施例6ダイマーアセタール24:前記したフェリエ転位を0.07Mの濃度で行った。フェリエ転位を0.30Mの濃度で行った場合、ダイマーアセタール24に対応する副産物の形成が観察された。FCヘキサン/EtOAc20:1→10:1後に、化合物24が白色結晶性固体として15ないし20収率で単離された。実施例7モノ保護されたジオール26:室温のCH2Cl28mL中のジオール25364mg,1.82ミリモルの溶液に、2,6-ルチジン530μL,4.55ミリモルおよびTBSOTf961μL,4.19ミリモルを添加した。20分間攪拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をCH2Cl23×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc30:1による粗生成物の精製により、対応するジ保護されたジオール731mg,94を無色油として得た。HOAc9mL、THF3mLおよびH2O3mL中のジ保護されたジオール731mg,1.71ミリモル溶液を室温にて8時間攪拌した。反応混合物を固体Na2CO3で中和し、H2OおよびEt2Oで希釈した。有機相を分離し、水性相をEt2O3×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAC10:1→5:1による粗生成物の精製により、モノ保護されたジオール26456mg,85を無色油として得た。実施例8プロピオニルオキサゾリジノ28:化合物28は、標準的な文献の手法Evans,D.A.AldrichimicaActa1982,15,23参照に従い、THF中でのR--4-ベンジル-2-オキサゾリジノとBuLiおよび塩化プロピオニルとの反応によって調製した。実施例9アルドール生成物29:室温のCH2Cl24mL中のアルコール26189mg,0.601ミリモルの溶液にDess-Martinペルヨージナン280mg,0.661ミリモルを加えた。50分間攪拌した後、反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液および飽和NaHCO3水溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をCH2Cl23×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮して粗アルデヒド27を得た。粗アルデヒド27をEtOAc2mLに溶解させ、純物プロピオニルオキサゾリジノン28210mg,0.902ミリモルに加えた。次いで、反応混合物を室温にて水性MgCl257mg,0.601ミリモル、Et3N210μL,1.50ミリモルおよびTMSCl153μL,1.20ミリモルで処理した。36時間攪拌した後、反応混合物をシリカプラグEt2Oを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残存する油をMeOH3mLに溶解させ、TFA1滴で処理し、10分間攪拌した。トルエン3mLを加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。FCヘキサン/CH2Cl21:1→CH2Cl2による粗生成物の精製により、アルドール生成物29219mg,67の無色油として得た。実施例10第一級アルコール31:室温のCH2Cl25mL中のアルドール生成物29215mg,0.394の溶液に、イミダゾール107mg,1.58ミリモルおよびTESCl198μL,1.18ミリモルを加えた。12時間攪拌した後、反応混合物をH2Oで処理し、CH2Cl2で希釈した。有機相を分離し、水性相をCH2Cl23×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮してTS-保護アルドール生成物30を得た。粗生成物30をTHF5mLに溶解させ、MeOH64μL,0.394ミリモルおよびLiBH435mg,1.58ミリモルを室温で加えた。1時間攪拌した後、反応混合物を0.5MNaOHで処理した。有機相を分離し、水性相をEt2O3×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4,減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc10:1による粗生成物の精製により、第一級アルコール31159mg,83を無色油として得た。実施例11グルタルイミドアルデヒド5:化合物5は、文献の手法Egawa,Y.etal.;Chem.Pharm.Bull.1963,11,589に従って合成した。実施例12エノン33:室温のCH2Cl25mL中の第一級アルコール31142mg,0.292ミリモルの溶液にDess-Martinペルヨージナン136mg,0.321ミリモルを加えた。45分間攪拌した後、反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液および飽和NaHCO3水溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をCH2Cl23×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。別のフラスコ中、-78°CのTHF2mL中のジメチルメチルホスホネート316μL,2.92ミリモルをBuLi1.64mL,2.62ミリモル,ヘキサン中1.6Mで処理した。20分間攪拌した後、Dess-Martin酸化から得られた粗アルデヒドをTHF1mLに溶解させ、反応混合物に添加した。反応混合物を0°Cまで温め、15分間攪拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をEtOAc4×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl25mLに溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン136mg,0.321ミリモルを室温にて加えた。20分間攪拌した後、反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液および飽和NaHCO3水溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をCH2Cl21×およびEtOAc3×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。粗製ホスホネート32を1時間高真空下に置いた。室温のMeCN5mL中の粗生成物32の溶液に、無水LiCl25mg,0.583ミリモルおよびDBU87μL,0.583ミリモルを加えた。10分間攪拌した後、MeCN1mL中のグルタルイミドアルデヒド5136mg,0.873ミリモルの溶液を加えた。1時間攪拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理し、EtOAcで希釈した。有機相を分離し、水性相をEtOAc3×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc4:1→2:1による粗生成物の精製により、エノン33105mg,57を無色油として得た。実施例13第二級アルコール34:室温のトルエン4.5mL中のエノン33101mg,0.159ミリモルの溶液にシトリカー試薬156mg,0.079ミリモル,もし品質が良好であれば暗赤色固体を加えた。3.5時間攪拌した後、ヘキサン3mLを加え、反応混合物を空気に暴露し、20分間攪拌し、減圧下で濃縮したFCヘキサン/EtOAc6:1→2:1による粗生成物の精製により、対応する飽和ケトンを無色油として得た。HOAc3mL、THF1mLおよびH2O1mL中の飽和ケトンの溶液を室温にて2時間攪拌した。反応混合物を固体Na2CO3で中和し、H2OおよびEtOAcで希釈した。有機相を分離し、水性相をEtOAc3×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc4:1→1:1による粗生成物の精製により、第二級アルコール3468mg,82を白色フォームとして得た。実施例142,6-ヘプタジエン酸6:化合物6はクロトン酸の臭化アリルでのγ-アルキル化Katzenellenbogen,J.A.etal.;J.Chem.Soc.,PerkinTrans.11998,2721参照によって調製することができる。しかしながら、以下に記載した手法は2,6-ヘプタジエン酸6のより大規模な調製でより便宜であることが判明した。-78°CのCH2Cl2100mL中の塩化オキサリル3.36mL,39.2ミリモルの溶液にDMSO5.56mL,78.3ミリモルを加えた。5分間攪拌した後、4-ペンテン-1-オール2.00mL,19.6ミリモルを加え、さらに15分後、Et3N13.6mL,97.9ミリモルを加えた。反応混合物を室温まで温め、次いで、0.1MHClで処理した。有機相を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥しMgSO4、室温にてPh3PCHCO2t-Bu7.38g,19.6ミリモルで処理した。反応混合物を5時間攪拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液で処理し、CH2Cl2で希釈した。有機相を分離し、水性相をCH2Cl23×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカプラグCH2Cl2/ペンタン1:1を通して濾過して、E-2,6-ヘプタジエン酸t-ブチルを得た。CH2Cl240mL中のこのエステルの溶液に、室温にて、TFA5mLを加えた。12時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc15:1→5:1による粗生成物の精製により、2,6-ヘプタジエン酸61.67g,68を無色油として得た。実施例15混合無水物の形成:室温のトルエン1mL中の2,6-ヘプタジエン酸668mg,0.535ミリモルの溶液に塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル84μL,0.535ミリモルおよびi-Pr2NEt89μL,0.508ミリモルを加えた。反応混合物を3時間攪拌し、次いで、それ自体を引き続いてのアシル化反応のためのストック溶液0.54Mとして用いた。実施例16不飽和エステル35:室温のトルエン0.1mL中のアルコール3441mg,0.078ミリモルの溶液にピリジン25μL,0.313ミリモルおよび混合無水物トルエン中の混合無水物のストック溶液の調製については前記参照460μL,0.235ミリモル,トルエン中0.54Mを加えた。24時間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムに直接的に負荷し、FCヘキサン/EtOAc10:1→4:1→2:1によって精製して、不飽和エステル3533mg,67を無色油として得た。実施例17TBS-ミグラスタチン37:還流トルエン100mL中の不飽和エステル3529mg,0.046ミリモルの溶液にグルブス-II触媒168mg,0.0092ミリモルを加えた。15分間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカプラグヘキサン/EtOAc1:3を通して濾過した。FCヘキサン/EtOAc5:1→2:1→1:1による粗生成物の精製により、TBS-ミグラスタチン3719mg,69を白色固体として得た。実施例18ミグラスタチン1:室温のTHF1.5mL中のTBS-ミグラスタチン3719mg,0.032ミリモルの溶液にHFピリジン0.25mLを加えた。15時間攪拌した後、反応混合物をMeOTMS3mLで注意深く処理し、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc2:1→1:1→1:2による精製により、ミグラスタチン113mg,85を白色固体として得た。実施例19塩化6-ヘプテノイル38:室温のCH2Cl25mL中の6-ヘプテン酸251μL,1.85ミリモルの溶液に塩化オキサリル476μL,5.55ミリモルおよびDMF1滴を加えた。1時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、15分間高真空下に置いた。残存する黄色油をCH2Cl23mLに溶解させ、引き続いてのアシル化反応用のストック溶液0.62Mとして用いた。実施例20エステル39:室温のCH2Cl22mL中のアルコール3437mg,0.070ミリモルの溶液にDMAP17mg,0.139ミリモルおよび塩化6-ヘプタノイルCH2Cl2中の塩化6-ヘプテノイル38のストック溶液の調製については前記参照38202μL,0.125ミリモル,CH2Cl2中0.62Mを加えた。2時間攪拌した後、反応混合物を0.1MHClで処理し、CH2Cl2で希釈した。有機相を分離し、水性相をCH2Cl23×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc10:1→4:1→2:1による粗生成物の精製により、エステル3931mg,69を無色油として得た。実施例21TBS-2,3-ジヒドロミグラスタチン40:還流トルエン100mL中のエステル3931mg,0.048ミリモルの溶液にグルブス-II触媒168mg,0.0094ミリモルを加えた。15分間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカプラグヘキサン/EtOAc1:3を通して濾過した。FCヘキサン/EtOAc5:1→2:1→1:1による粗生成物の精製により、TBS-2,3-ジヒドロミグラスタチン4023mg,79を無色油として得た。実施例222,3-ジヒドロミグラスタチン41:室温のTHF1.5mL中のTBS-2,3-ジヒドロミグラスタチン4023mg,0.038ミリモルの溶液にHFピリジン0.3mLを加えた。15分間攪拌した後、反応混合物をMeOTNS4mLで注意深く処理し、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc2:1→1:1→1:2による粗生成物の精製により、2,3-ジヒドロミグラスタチン4115mg,81を白色フォームとして得た。実施例23N-メチル-2,3-ジヒドロミグラスタチン42:室温のアセトン0.4mL中の2,3-ジヒドロミグラスタチン414mg,0.0081ミリモルの溶液にMeI過剰およびCs2CO3過剰を加えた。4時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で約0.2mLの容量まで濃縮した。分取用TLCヘキサン/EtOAc1:2による残存溶液の精製により、N-メチル-2,3-ジヒドロミグラスタチン423.5mg,85を無色油として得た。実施例24不飽和エステル43:室温のトルエン1mL中のアルコール26109mg,0.346ミリモルの溶液にピリジン84μL,1.04ミリモルおよび混合無水物トルエン中の混合無水物のストック溶液の調製については前記参照1mL,0.535ミリモル,トルエン中0.54Mを加えた。12時間攪拌した後、反応混合物をシリカプラグヘキサン/EtOAc30:1を通して濾過した。FCペンタン/CH2Cl23:1→2:1による粗生成物の精製により、不飽和エステル4370mg,48を無色油として得た。実施例25TBS-ミグラスタチンコア44:還流トルエン125mL中の不飽和エステル4335mg,0.083ミリモルの溶液にグルブス-II触媒1614mg,0.017ミリモルを加えた。15分間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカプラグヘキサン/EtOAc4:1を通して濾過した。FCヘキサン/EtOAc20:1による粗生成物の精製により、TBS-ミグラスタチンコア4418mg,55を無色油として得た。実施例26ミグラスタチンコア45:室温のTHF1.5mL中のTBS-ミグラスタチンコア4418mg,0.0457ミリモルの溶液にHFピリジン0.3mLを加えた。14時間攪拌した後、反応混合物をMeOTNS4mLで注意深く処理し、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc10:1→5:1による粗生成物の精製により、ミグラスタチンコア458.5mg,66を無色油として得た。実施例27エステル46:室温のCH2Cl23mL中のアルコール26275mg,0.874ミリモルの溶液にDMAP214mg,1.75ミリモルおよび塩化6-ヘプテノイルCH2Cl2中の塩化6-ヘプテノイル38のストック溶液の調製については前記参照382.5mL,1.57ミリモル,CH2Cl2中0.62Mを加えた。20分間攪拌した後、反応混合物を0.1MHClで処理し、CH2Cl2で希釈した。有機相を分離し、水性相をCH2Cl23×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc30:1による粗生成物の精製により、エステル46302mg,82を無色油として得た。実施例28TBS-マクロラクトン47:還流トルエン450mL中のエステル4695mg,0.224ミリモルの溶液にグルブス-II触媒1638mg,0.045ミリモルを加えた。15分間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカプラグヘキサン/EtOAc5:1を通して濾過した。FCヘキサン/EtOAc30:1による粗生成物の精製により、TBS-マクロラクトン4767mg,76を無色油として得た。実施例29マクロラクトン48:室温のTHF6mL中のTBS-マクロラクトン47179mg,0.452ミリモルの溶液にHFピリジンを加えた初めに:0.6mL、合計15時間後:さらに0.6mL、合計25時間後:さらに0.3mL。合計40時間攪拌した後、反応混合物をMeOTNS12mLで注意深く処理し、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc10:1→5:1による粗生成物の精製により、マクロラクトン48120mg,94を白色結晶性固体として得た。実施例30アセチル化マクロラクトン49:室温のCH2Cl20.75mL中のマクロラクトン484.5mg,0.016ミリモルの溶液にDMAP6mg,0.048ミリモルおよびAcCl3.5μL,0.048ミリモルを加えた。24時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で約0.2mLの容量まで濃縮した。分取用TLCヘキサン/EtOAc2:1による残存溶液の精製により、アセチル化マクロラクトン494mg,76を無色油として得た。実施例31酸化されたマクロラクトン50:室温のCH2Cl21.5mL中のマクロラクトン487mg,0.025ミリモルの溶液にDess-Martinペルヨージナン12mg,0.027ミリモルを加えた。4時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で約0.2mLの容量まで濃縮した。分取用TLCヘキサン/EtOAc1:1による残存溶液の精製により、酸化されたマクロラクトン505mg,72を無色油として得た。実施例32加水分解されたコア51:室温のMeOH1.5mL中のマクロラクトン485mg,0.018ミリモルの溶液に0.5MNaOH0.3mLを加えた。2時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で約0.5mLの容量まで濃縮し、CH2Cl2で希釈し、1MHCl2mLで酸性化した。有機相を分離し、乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮して、加水分解されたコア514mg,77を無色油として得た。実施例33アジ化アリル52:室温のトルエン3mL中のアルコール26300mg,0.954ミリモルの溶液にDBU214μL,1.43ミリモルおよびアジ化ジフェニルホスホリル308μL,1.43ミリモルを加えた。5時間攪拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理し、Et2Oで希釈した。有機相を分離し、水性相をEt2O3×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc30:1による粗生成物の精製により、アジ化アリル52281mg,87を無色油として得た。二重結合の異性化を回避するためには、化合物52は引き続いての工程で直ちに用いるべきである。実施例34アミド53:70°CのTHF5mL中のアジド52184mg,0.542ミリモルの溶液にPPh3249mg,0.949ミリモルおよびH2O49μL,2.71ミリモルを加えた。4時間攪拌した後、反応混合物を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl25mLに溶解させ、i―Pr2NEt378μL,2.17ミリモル、6-ヘプテン酸147μL,1.08ミリモルおよびEDC207mg,1.08ミリモルで処理した。30分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で約2mLの容量まで濃縮した。FCCH2Cl2→CH2Cl2/Et2O10:1による残存溶液の精製により、アミド53211mg,92を無色油として得た。実施例35TBS-マクロラクタム54:還流トルエン350mL中のアミド53105mg,0.248ミリモルの溶液にグルブス-II触媒1642mg,0.050ミリモルを加えた。15分攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカプラグヘキサン/EtOAc1:2を通じて濾過した。FCヘキサン/EtOAc2:1による粗生成物の精製により、TBS-マクロラクタム5459mg,60を無色油として得た。実施例36マクロラクタム55:室温のTHF3mL中のTBS-マクロラクタム5491mg,0.230ミリモルの溶液にHFピリジン初めに:0.4mL、合計18時間後:さらに0.15mLを加えた。合計12時間攪拌した後、反応混合物をMeOTNS5mLで注意深く処理し、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc1:1→1:2による粗生成物の精製により、マクロラクタム5552mg,81を無色油として得た。実施例37臭化アリル56:室温のCH2Cl210mL中のアルコール26325mg,1.03ミリモルの溶液に固体支持PPh3反応が完了するまで過剰およびCBr4478mg,1.44ミリモルを加えた。15分間攪拌した後、反応混合物を綿プラグを通して濾過し、減圧下で濃縮して、臭化アリル56を得た。実施例38β-ケトスルホン57:-15°CにおけるTHF15mL中のメチルフェニルスルホン1.43g,9.14ミリモルの溶液にBuLi6.28mL,10.0ミリモル,ヘキサン中1.6Mを加えた。30分間攪拌した後、反応混合物を-78°Cまで冷却し、6-ヘプテン酸エチル802μL,4.57ミリモルを加えた。反応混合物を室温まで温め、次いで、飽和NH4Cl水溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をEtOAc3×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc5:1による粗生成物の精製により、β-ケトスルホン571.12g,92を白色固体として得た。実施例39ケトン58:室温のトルエン5mL中のβ-ケトスルホン57685mg,2.57ミリモルの溶液にDBU385μL,2.57ミリモルを加えた。50分間攪拌した後、トルエン5mL中の粗臭化アリル56の溶液を加え、反応混合物をさらに45分間攪拌した。反応混合物を減圧下で約1mLの容量まで濃縮し、残存する溶液をシリカプラグヘキサン/EtOAc7:1を通して濾過した。室温のMeOH10mL中の粗アルキル化スルホン溶液にNa2HPO4366mg,2.57ミリモルおよび10Na/Hg474mg,約2.06ミリモルを加えた。3時間攪拌した後、反応混合物を綿プラグを通して濾過し、H2Oを濾液に加えた。有機相を分離し、水性相をCH2Cl23×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc30:1による粗生成物の精製により、ケトン58258mg,61を無色油として得た。実施例40TBS-マクロケトン59:還流トルエン1200mL中のケトン58258mg,0.610ミリモルの溶液にグルブス-II触媒16104mg,0.122ミリモルを加えた。15分攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカプラグヘキサン/EtOAc2:1を通して濾過した。FCヘキサン/EtOAc20:1による粗生成物の精製により、TBS-マクロケトン59194mg,81を無色油として得た。実施例41マクロケトン60:室温のTHF15mL中のTBS-マクロケトン59194mg,0.492ミリモルの溶液にHFピリジン3.5mLを加えた。15時間攪拌した後、反応混合物をMeOTNS25mLで注意深く処理し、減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc10:1→4:1による粗生成物の精製により、マクロケトン60124mg,90を無色油として得た。実施例42第二級アルコール61および62:室温のCH2Cl25mL中のアルコール26360mg,1.15ミリモルの溶液にDess-Martinペルヨージナン970mg,2.29ミリモルを加えた。1時間攪拌した後、反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液および飽和NaHCO3水溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をCH2Cl23×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮して、対応するアルデヒド27を得た。粗生成物27をEt2O12mLおよびi-PrMgCl2.90mL,5.80ミリモル,THF中2Mを-78°Cにて加えた。5時間攪拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理した。有機相を分離し、水性相をEtOAc3×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。FCトルエン/EtOAc19:1による粗生成物の精製により、S-第二級アルコール61186mg,50およびR-第二級アルコール62134mg,36を無色油として得た。S-第二級アルコール61:R-第二級アルコール62:実施例43S-イソプロピルエステル63:室温のトルエン0.4mL中のアルコール6155mg,0.154ミリモルの溶液にピリジン62μL,0.772ミリモルおよび6-ヘプテン酸6-ヘプテン酸および塩化2,4,6-トリクロロベンゾイルの混合無水物の調製は2,6-ヘプタジエン酸および塩化2,4,6-トリクロロベンゾイルの混合無水物と正確に同じに行った前記参照および塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル1.5mL,0.75ミリモル,トルエン中0.50Mを加えた。15時間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルに直接的に負荷し、FCトルエンによって精製して、S-イソプロピルエステル6354mg,75を無色油として得た。実施例44R-イソプロピルエステル66:S-イソプロピルエステル63と正確に同じように調製を行って、R-イソプロピルエステル66を70収率で得た。実施例45S-イソプロピルマクロラクトン65:還流トルエン100mL中のS-イソプロピルエステル6325mg,0.053ミリモルの溶液にグルブス-II触媒169mg,0.0107ミリモルを加えた。15分間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカプラグヘキサン/EtOAc1:3を通して濾過した。溶媒の蒸発の後、粗生成物64をTHF3mLに溶解し、室温にてHFピリジン0.75mLで処理した。40時間攪拌した後、反応混合物をMeOTNS6mLで注意深く処理し、減圧下で濃縮した。FCCH2Cl2/EtOAc9:1による粗生成物の精製により、S-イソプロピルマクロラクトン6512mg,65を無色油として得た。実施例46R-イソプロピルマクロラクタム68:S-イソプロピルマクロラクタム65と正確に同様にして調製を実施し、R-イソプロピルマクロラクタム68を66収率で得た。実施例47マクロ環第二級アルコール69ジアステレオマー混合物:室温のMeOH0.3mL中のマクロケトン604mg,0.014ミリモルの溶液にNaBH42mg,0.042ミリモルを加えた。5分間攪拌した後、反応混合物を1MHCl1mLで注意深く処理し、攪拌をさらに20分間継続した。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を分離し、水性相をEtOAc4×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮して、マクロ環第二級アルコール694mg,95のジアステレオマー混合物を無色油として得た。実施例48マクロ環第三級アルコール70ジアステレオマー混合物:0°CのTHF0.4mL中のマクロケトン605.5mg,0.020ミリモルの溶液にMeMgBr66μL,0.200ミリモル,Et2O中の3Mを加えた。5分間攪拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で処理し、EtOAcで希釈した。有機相を分離し、水性相をEtOAc4×で抽出した。合わせた有機相を乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮して、マクロ環第三級アルコール706.0mg,95のジアステレオマー混合物を無色油として得た。実施例49マクロ環CF3-アルコール71主要物:室温のTHF0.6mL中のマクロケトン6010mg,0.036ミリモルおよびTMSCF327μL,0.180ミリモルの溶液に触媒量のTBAFを加えた。1時間攪拌した後、反応混合物を過剰のTBAFで処理し、さらに5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。FCヘキサン/EtOAc3:1による粗生成物の精製により、アルコール71のジアステレオマー混合物10mg,80を無色油として得た。FCヘキサン/EtOAc7:1→3:1によるさらなる精製により、純粋な形態の主要異性体71を無色油として得た。実施例50マクロオキシム72ジアステレオマー混合物:ピリジン0.3mL中のマクロケトン605mg,0.018ミリモルおよびNH2OHHCl12mg,0.178ミリモルの溶液を3時間で45°Cまで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をFCヘキサン/EtOAc1:1によって精製して、マクロオキシム72のジアステレオマー混合物4mg,70を無色油として得た。実施例51ビオチニル化マクロヒドラゾン73ジアステレオマー混合物:EtOH0.3mL中のマクロケトン606mg,0.021ミリモルおよびビロチン-dPEG4-ヒドラジド13mg,0.026ミリモルの溶液を1時間で55°Cまで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をFCCH2Cl2/MeOH4:1によって精製して、ビオチニル化マクロヒドラゾン7312mg,75のジアステレオマー混合物を無色油として得た。実施例52予備的生物学的データ1.チューブ形成アッセイ表1:プロトコルは、供給業者BDBioscience,SanJoseCAからの指示に従って設計した。手短に述べると、48ウェル培養皿のウェルを150μLマトリゲルで被覆し、該マトリゲルを37°Cにて30分間ゼラチン化した。80ないし90密集HUVECBDBioscience,SanJose,CA培養をトリプシン処理し、脱着させた細胞を遠心によって収集し、EGM-2培地BDBioscience,SanJose,CAに再懸濁させた。細胞濃度を100,000細胞/mLに調整した。400μLの細胞懸濁液をマトリゲル被覆ウェルに充填し、阻害剤の溶液を意図した最終濃度まで加えた。プレートを5CO2にて、37°Cで16ないし18時間インキュベートした。培地を除去し、マトリゲル表面を500μLPBSで2回洗浄し、然る後、細胞をPBS中の250μLの8μMカルセインAMPierce,Rockford,ILで37°Cにて30分間標識した。さらに2回の洗浄工程500μLPBSの後、細胞を倒立顕微鏡下で可視化した。蛍光を488nmで励起し、538nmで記録した。最小効果濃度は、形成されたチューブネットワークの複雑性の明確な乱れを引き起こす最小の阻害剤濃度と定義した。2.創傷治癒アッセイ表2創傷治癒アッセイはNakaeetal.によって記載された方法に基づいて行ったNakaeetal.,J.Antibiotics2000,53,1130-1136。手短に述べれば、接着細胞を適当な培地中で密集するまで増殖させた例えば、10FBSを含むRPMI-1640中KYSE-520細胞。細胞を無血清培地中で24時間飢餓させた。スクラッチ約0.5mmを適用し、培地の除去の後に、細胞層をPBSで2回洗浄した。テスト化合物を所望の濃度に含む新鮮な無血清培地を加え、細胞を37°C、5CO2にて28ないし30時間インキュベートした。スクラッチのサイズを、100μMのミグラスタチンに暴露した細胞で観察されたものと比較した。100μMミグラスタチンに暴露した細胞につき観察されたものと等しいかまたはより大きいスクラッチサイズに関するテスト化合物は、少なくともミグラスタチンと同等の細胞移動阻害活性を有すると見なした。3.チャンバー細胞移動アッセイ表3細胞を適当な培地中で70ないし80密集まで増殖させ、血清および成長因子無しの培地中で24時間インキュベートした。細胞をトリプシン処理によって脱着させ、遠心により収集し、無血清培地中に150,000細胞/mLの最終濃度まで再懸濁させた。400μLの細胞懸濁液を、24ウェルマルチ皿につきフィブロレクチン被覆インサートに負荷した。750μLの十分に補足した培地をインサート下で区画に適用した。双方のチャンバーに、阻害剤を意図した濃度で加え、プレートを37°C、5CO2にて36時間インキュベートした。双方のチャンバーからの培地を吸引し、より低いセクションを300μLのCyQuantアッセイ溶液MolecularProbes,Eugene,ORを充填し、室温にて5分間インキュベートした。得られたCyQuantアッセイ溶液を96ウェルのマイクロタイタープレートのキャビティーに移し、蛍光シグナルを適当なリーダーで記録した。該CyQuant色素はDNAとで高度に蛍光性の複合体を形成し、かくして、蛍光シグナルは、テスト化合物での存在下で膜を通って移動した細胞の数Ninhに比例する。陽性対照すなわち、増殖培地中にテスト化合物を含まないを、テスト化合物を添加しない以外は、前記した手法に従って行った。陽性対照蛍光の読みは、阻害剤の不存在下で膜を通って移動した細胞の数Nと相関する。陰性対照すなわち、増殖培地中にテスト化合物無し、かつ誘引物質例えば、成長因子、血清無しは、テスト化合物および誘引物質を添加しない以外は、前記手法に従って行った。陰性対照蛍光読みは、非-指向プロセスを介して膜を通って移動した細胞の数N-と相関する。テスト化合物の抗-移動効果は比率Ninh-N-/N-N-によって決定される。実施例53チャンバー細胞移動アッセイ表4および6:細胞移動は、Boybenチャンバー[8.0μmポアサイズ、ポリエチレンテレフタレート膜、FALCON細胞培養インサートBecton-Dickinson]でアッセイした。4T1マウス乳癌細胞またはHUVECをトリプシン処理し、カウントした。無血清培地中の300μlの5ないし10×104細胞を上方チャンバーに加え、10胎児ウシ血清FBSを含む500μlの培地を下方チャンバーに加えた。トランスウェルを、上方および下方双方のチャンバー中、異なる濃度の化学化合物と共に37°Cにて6ないし8時間インキュベートした。トランスウェルインサートの内側の細胞を綿スワブで除去し、インサートの下側の細胞を固定し、染色した。3つのランダムな領域の写真を撮り、細胞の数をカウントして、移動した細胞の平均数を計算した。4T1腫瘍細胞移動に対するミグラスタチンアナログ、マクロラクタム48およびミグラスタチン1の例示的効果を図2に示す。実施例54マウス血漿安定性実験表5:HPLC条件:試料を注入し、0.4mL/分の流速のMeCNおよび水移動のため50の移動相にてのInertsilODS36u3×150mmカラムを用いて分離し、220nmで0.02AUFSにてモニターしたミグラスタチンの保持時間は約4分であり、このピークの同一性はマススペクトル分析によって確認した。インキュベーションおよび試料調製の条件:DMSO中の化学化合物表5の溶液約30mMを調製する。2μLの溶液を、200μLのマウス血漿および800μLのPBSを含有する混合物に加える。得られた溶液を37°Cの水浴に入れ、100μLの試料を10、20、30、45、および60分に取り出す。沈殿を遠心によって除去し、20μLの上澄をHPLCに注入する。実施例55細胞増殖アッセイ:10FBSを含有するRPMI-1640培地中の4×104の4T1腫瘍細胞を、化学化合物の存在下または不存在下で96-マルチウェルプレートBecton-Dickinsonのウェルに蒔き、次いで、37°Cにて48時間インキュベートした。MTTキットCellProliferationKitI,Roche比色アッセイを用いて、細胞の増殖および生存性を定量した。生きた細胞の数、かくして、全代謝活性は吸光度によってモニターされた形成された紫色ホルマザン結晶の量に直接的に相関する。4T1腫瘍細胞増殖に対するミグラスタチン1、およびミグラスタチンアナログ、マクロラクタム48、マクロラクタム55、およびマクロケトン60の例示的効果を図3に示す。実施例56マウスにおけるミグラスタチンアナログによるマウス乳癌の転移の阻害。4T1マウス乳癌細胞系を、BALB/BfC3HマウスMMTV62からの単一の自然発生胸腫瘍から単離した。4T1腫瘍はその解剖学的部位、免疫原性、増殖特徴、および転移特徴においてヒト乳癌と密接に似ている63。乳腺から、4T1腫瘍は一義的には造血経路を解して肺、骨、脳および肝臓を含めた種々の標的器官に自然に転移する64。4T1ネズミ乳癌腫モデルにおいてミグラスタチンアナログの治療適用の効果を評価するために、我々は、4T1腫瘍を担うBALB/cマウスにミグラスタチンアナログマクロケトンおよびマクロラクタムを投与した。雌BALB/cマウス6ないし8週齢はJacksonLaboratoryBarHarbor,Maineから購入した。全てのマウスは、動物愛護の原理PrinciplesofAnimalCareNIH公表番号85-23、1985年改正に従って、WeillMedicalCollegeofCornell,UniversityAnimalFacilitiesに収容した。4T1腫瘍細胞1×105を第0日にて、リン酸緩衝化生理食塩水PBS中の0.1mlの単一-細胞懸濁液にて、マウスの腹部乳腺領域に皮下注射した。腫瘍移植の量は、21ないし23日内に未処理野生型マウスにおける直径で~10mmの腫瘍を生じるように経験的に決定された。7日に、腫瘍が直径で~4ないし5mmの平均サイズとなると、マウス当たり10mg/kgまたは20mg/kgの腹腔内注射によって毎日、25日まで、ミグラスタチンアナログまたは対照PBS生理食塩水を与えた。28日に、マウスを犠牲にした。ミグラスタチンアナログのこの方法は、明白な毒性の兆候が無くよく許容された各群は5匹のマウスを含んだ。一次腫瘍は、マウスを犠牲にした日にエレクトロニックキャリパーを用いて測定した。肺における転移4T1細胞の数は、クローン原性アッセイによって測定した63。簡単に述べれば、肺を28日に各マウスから摘出し、微細に認知し、プラットフォームロッカー上にて、1×PBSおよび1mg/mlコラゲナーゼタイプIVを含有する5mlの酵素カクテル中で37°Cにて2時間消化した。インキュベーション後、試料を70uMナイロン細胞ストレイナーを通して濾過し、PBSで2回洗浄した。得られた細胞を懸濁し、クローン原性増殖につき、60uMチオグアニンを含有する培地RPMI1640中にて、10cm組織培養皿中で系列希釈平板培養した。6-チオグアニン-抵抗性腫瘍細胞は14日後にフォーカスを形成し、その時点で、細胞をメタノールで固定し、カウントするために0.03メチレンブルーで染色した。実施例57ミグラスタチンアナログでの同遺伝子型マウスにおける4T1腫瘍肺転移の処理図4参照。4T1腫瘍細胞105を、0.1mlの単一-細胞懸濁液と共に腹部乳腺に皮下注射した。10mg/kgまたは20mg/kgのマクロケトンまたはマクロラクタムを、腫瘍サイズが約直径5mmとなった第7日に、および25日まで毎日、腹腔内投与した。第28日に、マウスを犠牲とした。各群は5匹のマウスよりなるものであった。肺転移は6-チオグアニンクローン原性アッセイによって測定した。平均および標準偏差を示す。対照群毎日PBS注射においては、61300±18900コロニーがあった。10mg/kgのマクロケトンで処理した群では、3875±2525コロニーがあった。肺転移の~94阻害。20mg/kgのマクロケトンで処理した群においては、650±575コロニーがあった肺転移の~99阻害。10mg/kgのマクロラクタムで処理した群においては、5333±1778コロニーがあった肺転移の~91阻害。20mg/kgのマクロラクタムで処理した群において、5675±6263コロニーがあった肺転移の~91阻害。実施例584T1腫瘍細胞増殖に対するミグラスタチンアナログの効果図5参照。4T1腫瘍細胞105を0.1mlの単一-細胞懸濁液と共に腹部乳腺に皮下注射した。10mg/kgまたは20mg/kgのマクロケトンまたはマクロラクタムを、腫瘍サイズが直径約5mmとなった第7日に、および25日まで毎日、腹腔内注射した。第28日に、一次腫瘍をエレクトロニックキャリパーを用いて測定した。ミグラスタチンアナログでの処理は、対照PBS生理食塩水と比較して4T1腫瘍の増殖を有意には遅くしなかった。我々は、最終腫瘍サイズがわずかにより小さかったので、10mg/kgのマクロケトンがマウスにおいて腫瘍増殖に対してわずかな効果を有したことを認識した。我々は、全ての化合物をDMSOに溶解させ、次いで、PBSに希釈した。DMSOの最終濃度は全ての場合に1であった。対照マウスにPBS中の1DMSOを注射した。各群は5匹のマウスよりなるものであった。平均および標準偏差を示す。実施例59創傷-治癒アッセイ図6参照。10胎児ウシ血清FBSを含有するRPMI-1640培地中の4T1マウス乳癌細胞を24-マルチウェルプレートBecton-Dickinsonのウェルに蒔いた。細胞が密集するまで増殖した後、滅菌ピペット先端で創傷を作成した。細胞をリン酸緩衝化生理食塩水PBSで洗浄し、異なる濃度の化学化合物を含有する増殖培地で交換した。37°Cにおける一晩のインキュベーションの後、細胞を固定し、写真を撮った。参考文献添付資料AFDA認可腫瘍学薬物"