"式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、式Iの窒素含有環が、ピラゾール環に縮合した5、6または7員環となって二環系を形成することができるように、tは0、1または2であり、Ar1は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれが1~3個のRaで置換されていてもよく、Ar2は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれが1~3個のRbで置換されていてもよく、Yは、結合またはCR2R3mであり、R1は、水素、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシC1-6アルキルであり、R2、R3は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり、前記C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルは、部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、またはヒドロキシル、-CO2C1-6アルキル、-CONReRf、-NReRf、およびヘテロシクリルから独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよく、または、R2、R3は、それぞれが1~3個のRgで置換されていてもよい炭素環またはヘテロ環を形成することができ、ただし、R2およびR3は、同じ炭素原子上にあり、Raは、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アシル、C1-6アシルアミノ、C1-6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、R4-SOm-NH-、R4-NH-SOm-、アリールまたはカルボキシルであり、Rbは、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、-CH2n-CN、-CH2n-CO2C1-6アルキル、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルCO-、-CH2n-NRcRd、R4-SOmCH20-1-、R4-SOm-NRe-、R4-NRe-SOmCH20-1-、-NRf-CO-Re、-CH2x-CO-CH2n-NRcRd、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Rbは、1~3個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル-SOm-、アリールまたはカルボキシルで置換されていてもよく、各Rc、Rdは、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アシル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルC0-3アルキルまたは-CH2n-NReRfであり、各Re、Rfは、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキルまたはC1-6アシルであり、Rgは、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル、炭素環、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2n-CO2C1-6アルキル、-CH2n-CONReRf、-CH2n-NReRfまたはオキソであり、R4は、水素、ヘテロシクリルまたはC1-4アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはアリールで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、各環は、1~3個のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、-CONReRf、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アシルアミノでさらに置換されていてもよく、各n、xは、独立して、0~3であり、各mは、独立して、0~2であり、R5は、5、6または7位に共有結合で付着しており、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリルCH20-1、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノCH22-3NRe-、C1-6アルキルCO2-、カルボキシル、NReRf-CO-、シアノ、R4-SOm-、R4-NRe-SOm-、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、-CONReRf、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アシルアミノで置換されていてもよく、R6は、5、6または7位に共有結合で付着しており、水素、それぞれが1~3個のC1-6アルキル、またはハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、または、R5、R6は、C3-6シクロアルキル環を形成することができ、ただし、R5およびR6は、同じ炭素原子上にあり、R7は、水素またはC1-6アルキルである上で定義された各アルキル基が、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい、化合物または薬学的に許容されるその塩。Ar1が、1~3個のRaで置換されているアリールであり、Ar2が、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが1~3個のRbで置換されていてもよく、YがCR2R3mであり、R1が水素であり、各Re、Rfが、独立して、水素、C1-6アルキルまたはヒドロキシC1-6アルキルであり、R2、R3が、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり、前記C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルが部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または、R2、R3が、C3-7シクロアルキル環を形成することができ、ただし、R2、R3が、同じ炭素原子に付着しており、R5が、水素、C1-6アルキルCO2-、カルボキシル、NReRf-CO-または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルであり、R6が水素、C1-6アルキルであり、R7が水素である、請求項1に記載の化合物。Ar1が、1~3個のRaで置換されているフェニルであり、Ar2が、フェニルであるか、またはフラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジニルおよびベンゾジオキソリルから選ばれるヘテロアリールであり、それぞれが1~3個のRbで置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。Ar2が、フェニル、ベンジル、フェネチルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選ばれるヘテロアリールであり、それぞれが、1~3個のRbで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。Ar2が、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはピリジニルであり、それぞれが1~3個のRbで置換されていてもよい、請求項4に記載の化合物。Rbが、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ヒドロキシル、R4-SOm-またはR4-NRe-SOm-であり、R4が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルpiperadinyl、ピペラジニルpiperazinyl、ジオキサラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルであるか、または、C1-4アルコキシ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルpiperadinyl、ピペラジニルpiperazinyl、ジオキサラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、Reが、水素またはC1-3アルキルまたはヒドロキシC1-6アルキルであり、R2、R3が、それぞれ独立して、水素であるか、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルであり、または、R2、R3が、C3-6シクロアルキル環を形成することができ、ただし、R2、R3が同じ炭素原子に付着している、請求項5に記載の化合物。Rbが、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシル、R4-SOm-またはR4-NRe-SOm-であり、R4が、C1-3アルコキシ、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルで置換されているC1-3アルキルであり、R2、R3が、それぞれ独立して、水素であるか、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルであり、または、R2、R3が、C3-5シクロアルキル環を形成することができ、ただし、R2、R3が、同じ炭素原子に付着している、請求項6に記載の化合物。Ar1が、1~3個のハロゲンで置換されているフェニルであり、Ar2が、フェニルまたはピリジニルであり、Rbが、-OCH3、-CH3、F、Cl、Br、-CF3、ヒドロキシル、-SO2-CH3、-SO2-NH-CH3、-SO2-NCH32、-SO2-NH-CH22-OCH3、-SO2-NH-CHCH3-CH2OH、であり、R2、R3が、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキルであり、または、R2、R3が、シクロプロピル環を形成することができ、ただし、R2、R3が、同じ炭素原子に付着しており、R5が、水素、-CH3、-CF3、-CO2CH2CH3、-CONHCH3または-CONHCH2OHであり、R6が、水素、-CH3である、請求項7に記載の化合物。Ar1が、である、請求項8に記載の化合物。Ar1が、である、請求項9に記載の化合物。Ar2が、である、請求項6に記載の化合物。から選ばれる化合物または薬学的に許容されるその塩。薬学的有効量の請求項1に記載の化合物、ならびに1つまたは複数の薬学的担体および/またはアジュバントを含む医薬組成物。慢性炎症、アレルギー、接触性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、1型糖尿病、炎症性腸疾患、ギランバレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病、アルツハイマー病、喘息、慢性腎疾患、敗血症、自己免疫性心筋炎および全身性エリテマトーデスを治療する方法であって、患者に薬学的有効量の請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。治療が関節リウマチおよび多発性硬化症に対するものである、請求項14に記載の方法。治療が関節リウマチに対するものである、請求項14に記載の方法。治療が多発性硬化症に対するものである、請求項15に記載の方法。上記に引用したような研究は、MSおよびRAにおけるCCR1の役割を支持し、CCR1アンタゴニストの開発のための治療上の論理的根拠を提供する。本発明は、CCR1とそのリガンドの相互作用を遮断し、したがって自己免疫性疾患を含めた、CCR1の活性を介して媒介または持続される様々な疾患および障害、例えば関節リウマチおよび多発性硬化症などを治療するのに有用である新規の化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を様々な疾患および障害の治療において使用する方法、これらの化合物を調製するためのプロセスおよびこれらのプロセスにおいて有用な中間体に関する。その最も広範な一般的な態様では、本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、式Iの窒素含有環が、ピラゾール環に縮合した5、6または7員環となって二環系を形成することができるように、tは0、1または2であり、Ar1は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれが1~3個のRaで置換されていてもよく、Ar2は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれが1~3個のRbで置換されていてもよく、Yは、結合またはCR2R3mであり、R1は、水素、C16アルキルまたはC16アルコキシC16アルキルであり、R2、R3は、それぞれ独立して、水素、C16アルキルまたはC26アルケニルであり、このC16アルキルまたはC26アルケニルは、部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、またはヒドロキシル、-CO2C16アルキル、-CONReRf、-NReRf、およびヘテロシクリルから独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよく、または、R2、R3は、それぞれが1~3個のRgで置換されていてもよい炭素環またはヘテロ環を形成することができ、ただし、R2およびR3は、同じ炭素原子上にあり、Raは、C16アルキル、C310シクロアルキル、C16アルコキシ、C16アルキルチオ、C16アルキルスルホニル、C16アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-もしくはジ-C16アルキルアミノ、C36シクロアルキルアミノ、C16アルキルアミノカルボニル、C16アシル、C16アシルアミノ、C16ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、R4-SOm-NH-、R4-NH-SOm-、アリールまたはカルボキシルであり、Rbは、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、-CH2n-CN、-CH2n-CO2C16アルキル、ニトロ、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C310シクロアルキル、C16アルコキシ、C16アルキルCO-、-CH2n-NRcRd、R4-SOmCH201-、R4-SOm-NRe-、R4-NRe-SOmCH201-、-NRf-CO-Re、-CH2x-CO-CH2n-NRcRd、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Rbは、1~3個のハロゲン、C16アルキル、C16アシル、C16アルコキシカルボニル、C16アルキル-SOm-、アリールまたはカルボキシルで置換されていてもよく、各Rc、Rdは、独立して、水素、C16アルキル、C16アシル、C310シクロアルキル、C16アルコキシ、ヒドロキシC16アルキル、C16アルキルC16アルコキシ、C16アルキルスルホニル、C16アルコキシカルボニルC03アルキルまたは-CH2n-NReRfであり、各Re、Rfは、独立して、水素、C16アルキル、C310シクロアルキル、C16アルコキシ、C16アルコキシC16アルキル、モノ-もしくはジ-C16アルキルアミノC16アルキル、ヒドロキシC16アルキルまたはC16アシルであり、Rgは、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよいC16アルキル、C26アルケニル、炭素環、C16アルコキシ、ヒドロキシC16アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、-CH2n-CO2C16アルキル、-CH2n-CONReRf、-CH2n-NReRfまたはオキソであり、R4は、水素、ヘテロシクリルまたはC14アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはアリールで置換されていてもよいC16アルキルであり、各環は、1~3個のC16アルキル、C36シクロアルキル、C16アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、-CONReRf、アミノ、モノ-もしくはジ-C16アルキルアミノ、C16アルコキシカルボニルまたはC16アシルアミノでさらに置換されていてもよく、各n、xは、独立して0~3であり、各mは、独立して0~2であり、R5は、5、6または7位に共有結合で付着しており、水素、C16アルキル、C36シクロアルキル、ヘテロシクリルCH201、モノ-もしくはジ-C16アルキルアミノ、モノ-もしくはジ-C16アルキルアミノCH223NRe-、C16アルキルCO2-、カルボキシル、NReRf-CO-、シアノ、R4-SOm-、R4-NRe-SOm-、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが、C16アルキル、C36シクロアルキル、C16アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、-CONReRf、アミノ、モノ-もしくはジ-C16アルキルアミノ、C16アルコキシカルボニルまたはC16アシルアミノで置換されていてもよく、R6は、5、6または7位に共有結合で付着しており、水素、それぞれが1~3個のC16アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいC16アルキルであり、または、R5、R6は、C36シクロアルキル環を形成することができ、ただし、R5およびR6は、同じ炭素原子上にあり、R7は、水素またはC16アルキルである本実施形態で定義された各アルキル基が、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい、化合物を提供する。本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式Iの化合物であって、Ar1が、1~3個のRaで置換されているアリールであり、Ar2が、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれが1~3個のRbで置換されていてもよく、YがCR2R3mであり、R1が水素であり、各Re、Rfが、独立して、水素、C16アルキルまたはヒドロキシC16アルキルであり、R2、R3が、それぞれ独立して、水素、C16アルキルまたはC26アルケニルであり、このC16アルキルまたはC26アルケニルが部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよく、または、R2、R3が、C37シクロアルキル環を形成することができ、ただし、R2、R3が同じ炭素原子に付着しており、R5が、水素、C16アルキルCO2-、カルボキシル、NReRf-CO-または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよいC16アルキルであり、R6が、水素、C16アルキルであり、R7が水素である、化合物が提供される。本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式Iの化合物であって、Ar1が、1~3個のRaで置換されているフェニルであり、Ar2が、フェニルであるか、またはフラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジニルおよびベンゾジオキソリルから選ばれるヘテロアリールであり、それぞれが1~3個のRbで置換されていてもよい、化合物が提供される。本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式Iの化合物であってAr2が、フェニル、ベンジル、フェネチルであるか、またはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選ばれるヘテロアリールであり、それぞれが1~3個のRbで置換されていてもよい、化合物が提供される。本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式Iの化合物であって、Ar2が、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはピリジニルであり、それぞれが1~3個のRbで置換されていてもよい、化合物が提供される。本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式Iの化合物であってRbが、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC15アルキル、C15アルコキシ、ヒドロキシル、R4-SOm-またはR4-NRe-SOm-であり、R4が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルpiperadinyl、ピペラジニルpiperazinyl、ジオキサラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルであるか、またはC14アルコキシ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルpiperadinyl、ピペラジニルpiperazinyl、ジオキサラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルで置換されていてもよいC14アルキルであり、Reが、水素またはC13アルキルまたはヒドロキシC16アルキルであり、R2、R3が、それぞれ独立して、水素であるか、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されてもよいC16アルキルであり、または、R2、R3が、C36シクロアルキル環を形成することができ、ただし、R2、R3が、同じ炭素原子に付着している、化合物が提供される。本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式Iの化合物であって、Rbが、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいC13アルキル、C13アルコキシ、ヒドロキシル、R4-SOm-またはR4-NRe-SOm-であり、R4が、C13アルコキシ、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルで置換されているC13アルキルであり、R2、R3が、それぞれ独立して、水素であるか、または部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよいC16アルキルであり、または、R2、R3が、C35シクロアルキル環を形成することができ、ただし、R2、R3が同じ炭素原子に付着している、化合物が提供される。本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式Iの化合物であって、Ar1が、1~3個のハロゲンで置換されているフェニルであり、Ar2が、フェニルまたはピリジニルであり、Rbが、-OCH3、-CH3、F、Cl、Br、-CF3、ヒドロキシル、-SO2-CH3、-SO2-NH-CH3、-SO2-NCH32、-SO2-NH-CH22-OCH3、-SO2-NH-CHCH3-CH2OH、であり、R2、R3が、それぞれ独立して、水素、C16アルキルであり、または、R2、R3が、シクロプロピル環を形成することができ、ただし、R2、R3が、同じ炭素原子に付着しており、R5が、水素、-CH3、-CF3、-CO2CH2CH3、-CONHCH3または-CONHCH2OHであり、R6が、水素、-CH3である、化合物が提供される。本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式Iの化合物であって、Ar1が、である、化合物が提供される。本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式Iの化合物であって、Ar1が、である、化合物が提供される。本発明の別の実施形態では、本明細書中に開示されている実施形態のいずれかによる式Iの化合物であってAr2が、である、化合物が提供される。以下は、当技術分野における、一般的な合成スキーム、例および知られている方法で作製することができる代表的な本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。別の態様では、本発明は、医薬としての式Iの化合物または薬学的に許容される塩に関する。別の態様では、本発明は、有効成分として、1つまたは複数の式Iの化合物または薬理学的に許容されるその塩を、従来の賦形剤および/または担体と任意選択で組み合わせて含有する医薬製剤に関する。別の態様では、本発明は、自己免疫性疾患の治療のための医薬組成物を調製するための式Iの化合物の使用に関する。別の態様では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物を投与することによって、自己免疫性疾患を治療する方法に関する。別の態様では本発明は、式I化合物を含む医薬製剤に関するが、この式Iの化合物はまた、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物の形態、またはすべての上述の形態の薬学的に許容される塩であってもよい。別の態様では、本発明は、これらの同位体で標識された形態もまた含む本発明の化合物に関する。本発明の活性剤の組合せの同位体標識された形態は、前記活性物質の1つまたは複数の原子が、通常自然界に見られる前記原子の原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子または複数の原子で置き換えられているという事実を除いて、前記活性物質と同一である。商業的に容易に入手可能であり、十分に確立した手順に従い本発明の活性物質の組合せに組み込むことができるアイソトープの例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素のアイソトープ、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが挙げられる。別の態様では、本発明は、自己免疫性疾患の治療に使用される他の活性物質と組み合わせて使用することができる式Iの化合物に関する。このような組合せは、医薬組成物において、別々にまたは組み合わせて投与することができる。定義すべての用語は、この明細書中において使用する場合、他に述べられていない限り、当技術分野で知られているこれらの通常の意味で理解されるものとする。他のさらなる具体的な定義は以下の通りである:薬学的に許容されるという句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応または他の問題または合併症なしにヒトの組織と接触させて使用することに対して適切であり、妥当な損益比の釣り合いがとれているような化合物、物質、組成物および/または剤形を指すよう本明細書中で利用されている。本明細書で使用する場合、薬学的に許容される塩は、酸性または塩基性のその塩を作製することによってその親化合物が改質される、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩;カルボン酸など酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。例えば、このような塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物/臭化水素酸塩、Ca-エデト酸塩/エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物/塩酸塩クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属の陽イオンと共に形成することができる。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物から、従来の化学的手法により合成することができる。全般的に、このような塩は、これら化合物の遊離酸または塩基の形態を、十分な量の適当な塩基または酸性と、水またはエーテルEt2O、酢酸エチルEtOAc、エタノールEtOH、イソプロパノールもしくはアセトニトリル、またはこれらの混合物などの有機希釈剤の中で反応させることによって、調製することができる。C1n-アルキルnは、2~nの整数であるという用語は、単独または別の基との組合せのいずれかにおいて、1~n個のC原子を有する、非環式の飽和した分枝または直鎖の炭化水素基を意味する。例えばC15-アルキルという用語は、H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CHCH3-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CHCH3-、H3C-CHCH3-CH2-、H3C-CCH32-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CHCH3-、H3C-CH2-CHCH3-CH2-、H3C-CHCH3-CH2-CH2-、H3C-CH2-CCH32-、H3C-CCH32-CH2-、H3C-CHCH3-CHCH3-およびH3C-CH2-CHCH2CH3-の基を包含する。アルケニルは、1または複数の不飽和度を有する、不飽和のC2n-アルキルであると理解されるものとする。アルコキシは、酸素原子を有し、結合点がこの酸素を介するC1n-アルキル、例えばメトキシ:H3CO-であると理解されるものとする。アルキルチオは、アルコキシのチオS類似体を意味すると理解されるものとする。アルキルスルホニルは、アルキルチオC1n-アルキル-SO2-の硫黄酸化された類似体を意味すると理解されるものとする。アルコキシカルボニルは、結合点:C1n-アルキル-O-CO-でC=Oカルボニル基が付加されているC1n-アルコキシであると理解されるものとする。アシルは、カルボニル基を有し、結合点がこのカルボニルを介するC1n-アルキル、例えばアセチル:H3CCO-であると理解されるものとする。アミノは、NH2-であると理解されるものとし、アミノカルボニルは、1個または両方の水素が、本明細書中で定義された任意の置換基で置き換えられることによって、例えばモノ-もしくはジ-C1n-アルキルアミノまたはC1n-アルキルアミノカルボニルを形成することができる、NH2-CO-であると理解されるものとする。炭素環として、3~12個の炭素原子を含有する炭化水素環が挙げられる。これらの炭素環は、芳香族アリールまたは非芳香族環系のいずれかであってよい。非芳香族環系は、モノ不飽和または多価不飽和であってよい。好ましい炭素環として、これらに限定されないが、C3n-シクロアルキルおよびC3n-シクロアルケニル、フェニル、フェネチル、ベンジル、インダニル、インデニル、ナフチルが挙げられる。シクロアルキルに対する特定の用語、例えばシクロブタニルおよびシクロブチルなどは、交換可能なように使用されるものとする。C3n-シクロアルキルnは4~nの整数好ましくはnは4~10であるという用語は、単独または別の基との組合せのいずれかにおいて、3~n個のC原子を有する、環式の、飽和した炭化水素基を意味する。例えば、C37-シクロアルキルという用語として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。アリールという用語は、本明細書で使用する場合、単独または別の基との組合せのいずれかにおいて、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を意味し、これら6個の炭素原子は、第2の5または6員の炭素環式基とさらに縮合していてもよく、この第2の5または6員の炭素環式基は、芳香族、飽和または不飽和であってよい。アリールとして、これらに限定されないが、フェニル、ベンジル、フェネチル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが挙げられる。アリールという用語は、すべての可能な水素化した形態を含むことを意図する。ヘテロシクリルという用語は、N、OまたはSOrr=0、1または2から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する芳香族環系を含めた、飽和または不飽和の単環式環系または多環式環系を意味し、このヘテロ原子のいずれもが芳香族環の一部とはならない。ヘテロ環という用語は、すべての可能な異性体の形態を含むことを意図する。他に述べられていない限り、ヘテロ環として、これらに限定されないが、例えばオキシラニル、テトラヒドロフラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジオキサラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニルが挙げられる。上記の構造は、当業者には明らかであり、他の具体例として、モルホリニルテトラヒドロピラニルが挙げられる。ヘテロアリールという用語は、N、OまたはSOrr=0、1または2から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する、単環式環系または多環式環系を意味し、このヘテロ原子複数可は、芳香族環の一部である。ヘテロアリールという用語は、すべての可能な異性体および水素化した形態を含むことを意図する。他に述べられていない限り、このようなヘテロアリールとして、これらに限定されないが、例えば:フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ピロロピペリジニルおよびベンゾジオキソリルが挙げられる。上記の構造は、当業者には明らかであり、他の具体例として、ピロロピリジニルおよびピリジニルならびにすべての可能なその水素化した形態が挙げられる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素原子を包含する。上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールまたは本出願に列挙した任意の他の置換基のそれぞれは、任意選択で、完全にまたは部分的に、可能である場合、好ましくはCl、FまたはBrでハロゲン化されていると理解されるものとする。この結合を示した任意の環構造では、このような結合は、点線の位置において、別の部分に共有結合で付着しており、水素原子を置き換えることになる環内の任意の点流動的で共有結合で付着しており、これにより安定した結合が生じることになると理解されるものとし、例えばは、2、3または4位において付着したピリジニルを表す。本発明の特徴および利点は、以下の詳細な例から明らかとなり、これらの例は、その範囲を限定することなく、例を用いて本発明の原理を例示している。一般的合成方法本発明は、式Iの化合物を作製するための方法をさらに提供する。本発明の化合物は、以下に提供された一般的方法および例により、ならび当業者に知られている、化学的文献において報告された方法により、調製することができる。他に特定されていない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択することができる。具体的な手順は、合成例のセクションで提供されている。中間体ベンジルアミンは、市販されているか、または対応するアリールニトリルと、Pd/CとのVanRompaeyKetalTetrahedron2003594421またはRaneyNiとのGouldFetalJOrgChem1960251658、触媒による還元を介して、または臭化ベンジルをアジ化ナトリウムで置換し、還元することを介して合成することもできる。中間体アミノメチルピリジンもまた、市販されているか、または当業者に知られている方法で調製することもできる。例えば、1-置換-1-ピリジルメチルアミンを、アルデヒドまたはケトンから調製する方法は知られているKudukSDetalTetrahedronLett2004456641およびChelucciGTetrahedronAsymmetry2006173163を参照。アリール-またはヘテロアリール-シクロプロピルアミンは、対応するアリールまたはヘテロアリールニトリルを、グリニャール試薬でSzymoniakJetalJOrgChem2002673965およびBertusPetalJOrgChem2003687133または亜鉛試薬でdeMeijereAetalOrgLett20035753、チタンアルコキシド媒介された還元性シクロプロパン化を介して合成してもよい。代替として、アリール-シクロプロピルアミンは、アリールニトリルまたはアリールエステルからのシクロアルキル化例えば、JonczykAetalOrgPrepProc199527355、これに続くニトリルまたはエステル基からカルボン酸への変換、生成したカルボン酸からカルバミン酸エステルへのクルチウス転位例えば,HananoTetalBioorgMedChemLett200010881および生成したカルバミン酸エステルの脱保護を介して合成してもよい。上記中間体は、国際特許出願第2010036632号および国際特許出願第2009134666号に記載されている手順に従い合成することができる。中間体イソシアネートは、市販されているか、または当技術分野で知られている方法で合成することもできる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLCまたは結晶化を含めた当技術分野で知られている方法で精製することができる。中間体アリールおよびアルキルヒドラジンは市販されているか、または当技術分野で知られている方法で合成することもできる。以下および合成例のセクションに記載されている方法を使用することによって、式Iの化合物を調製することができる。以下のスキームにおいて、Ar1、Ar2、YおよびR1~R7は、式Iの詳細な記載において定義された意味を有するものとする。式Iの化合物式中、t=1であるは、スキームIに示されているように調製することができる。スキームI上記に例示されているように、酢酸ナトリウムの存在下、EtOHなどの適切な溶媒中、Ar1を保持する式IIIのヒドラジン遊離塩基または適切な塩の形態、例えば塩酸塩などを、ピリジンIIと反応させることによって、ヒドラゾンIVを得る。CuIなどの銅塩およびK2CO3などの適切な塩基の存在下、N-メチル-2-ピロリジノンNMPなどの適切な溶媒中、IVを、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミンなどの適切なジアミンと反応させることによって、4-アザインダゾールVを得る。適切な圧力で、酸化白金などの適切な触媒の存在下、メタノールまたはEtOHなどの適切な溶媒中、塩酸または硫酸などの適切な酸の存在下、Vの水素付加を行うことによって、構造VIの化合物を得る。ジクロロメタンDCMなどの適切な溶媒中、水性NaHCO3または水性K2CO3などの適切な塩基の存在下、式VIの化合物を、ホスゲントリホスゲンなどのトルエンまたはホスゲン同等物の溶液中でと反応させることによって、式VIIの化合物を得る。ジイソプロピルエチルアミンDIPEAなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドDMFまたはDCMなどの適切な溶媒中、式VIIIのアミンをVIIで処理することによって、所望の式Iの化合物を得る。代替として、DCMなどの適切な溶媒中、式VIの化合物を式Ar1-Y=N=Oのイソシアネートと反応させることによって、式Iの化合物を得る。式Iの化合物式中、t=1であるを得るために使用することができる代わりの手法をスキームIIに例示する。スキームII上記に例示されているように、DCMなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの適切な塩基の存在下、式IXの3-アミノピリジンを、無水酢酸または塩化アセチルを用いてアシル化することによって、式Xの化合物を得る。トルエン-酢酸などの適切な溶媒混合物中、酢酸カリウムおよび無水酢酸の存在下、亜硝酸イソアミルを使用して、アシル化したアミノピリジンXを環化することによって、式XIのアシル化した4-アザインダゾールを得る。式XIの化合物は単離してもよく、またはこの反応混合物を濃縮し、K2CO3などの塩基と、メタノールなどの適切な溶媒中で反応させてもよく、これによって、式XIIの脱アシル化した4-アザインダゾールを得ることができる。ヨウ化銅IcopperIiodineなどの触媒、N,N’-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサンなどのジアミンを使用して、N-メチルピロリドンNMPなどの適切な溶媒およびK2CO3などの適切な塩基中、XIIを様々なAr1-XXはヨウ素などのハロゲンであるとカップリングすることによって、式Vの化合物を生成する。適切な圧力で、酸化白金などの適切な触媒の存在下、メタノールまたはEtOHなどの適切な溶媒中、塩酸または硫酸などの適切な酸の存在下、Vを水素付加することによって、構造VIの化合物を得る。スキームIに例示されているように、式VIの化合物を式Iの化合物に変換する。様々なR5基を用いて、式Iの化合物式中、t=1または2であるを得るために使用することができる代わりの手法をスキームIIIに例示する。スキームIII上記に例示されているように、THFなどの適切な溶媒中、式XIIIのケトンを、様々なR5を有するグリニャール試薬XはハロゲンであるX=臭素または塩素と反応させることによって、式XIVのカルビノールを生成する。代替として、THFまたはTHF-メタノールなどの適切な溶媒または溶媒混合物中、式XIIIのケトンを、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤および酢酸などの適切な酸と反応させることによって、式XIVのアルデヒドR5は水素であるを生成する。水性過塩素酸の存在下、THFおよび水などの適切な溶媒中、式XIVのカルビノールをN-ブロモアセタミドと反応させることによって、式XVのケトンR5はアルキルであるまたはアルデヒドR5はHであるを生成する。THFなどの適切な溶媒中、式XVの化合物を、2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドR=t-BuSO-などのアミン、チタンテトライソプロポキシドなどの脱水剤と反応させることによって、式XVIのイミンを得る。THFなどの適切な溶媒中、式XVIのイミンを、L-Selectrideなどの適切な還元剤と反応させることによって、式XVIIの保護されたアミンを得る。ジオキサン中HClなどの酸性条件下、メタノールなどの適切な溶媒中、この保護基を加水分解することによって、式XVIIIのアミンを得る。Pddba2などのパラジウム触媒、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’,-トリイソプロピルビフェニルなどのリガンド、およびTert-ブトキシドナトリウムなどの塩基を使用して、トルエンなどの適切な溶媒中、式XVIIIのアミンを環化することによって、式VIaの中間体を得る。スキームIに例示されているように、式VIaの化合物を式Iの化合物に変換する。様々なR5およびR6基t=1または2であるを有する式Iの化合物を得るための別の手法をスキームIVに例示する。スキームIV上記に例示されているように、トルエンなどの適切な溶媒中、式XVIのイミンを、様々なR6を有するグリニャール試薬XはハロゲンであるX=臭素または塩素と反応させることによって、式XVIIaの保護されたアミンを得る。ジオキサン中HClなどの酸性条件下、メタノールなどの適切な溶媒中、この保護基を加水分解することによって、式XVIIIaのアミンを得る。Pddba2などのパラジウム触媒、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’,-トリイソプロピルビフェニルなどのリガンド、およびTert-ブトキシドナトリウムなどの塩基を使用して、トルエンなどの適切な溶媒中、式XVIIIaのアミンを環化することによって、式VIbの中間体を得る。スキームIに例示されているように、式VIbの化合物を式Iの化合物に変換する。様々なR5、R6、およびAr1基を有する式Iの化合物式中、t=0であるを得るための別の手法をスキームVに例示する。スキームV上記に例示されているように、式XIXのピロリジノンをトリフルオロ酢酸無水物と反応させることによって、式XXのアシル化されたアミンを得る。ジオキサンなどの適切な溶媒中、ケトンXXをジメチルホルムアミドジメチルアセタールと縮合することによって、式XXIのエナミンを得る。メタノールまたはEtOHなどのアルコールの適切な溶媒混合物および水の中、エナミンXXIを、式IIIのヒドラジンと反応させることによって、式XXIIIの化合物を得る。K2CO3などの適切な塩基を用いて、メタノールなどの適切な溶媒中、XXIIIを加水分解することによって、中間体VIcを得る。スキームIに例示されているように、式VIcの化合物を式Iの化合物に変換する。対応するピペリジノンから開始して、様々なR5、R6、およびAr1基を有する式Iの化合物式中、t=1であるを得るスキームVの手法もまた使用することができる。合成例一般的方法:すべての反応は、特に示されていない限り室温で実行する。すべての反応物は、特に示されていない限り、後処理前に室温に戻す。すべての化合物は、以下の方法のうちの少なくとも1つで特徴づけられる:1HNMR、HPLC、HPLC-MS、または融点。保持時間RTは、以下の方法のうちの1つを使用して表Iに報告されている:中間体中間体Aの合成:1-4-フルオロフェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンA-12.50g、13.4mmolのEtOH20mLおよび水5mL中溶液に、水5mL中A-2HCl塩2.38g、14.7mmolおよび酢酸ナトリウム3.71g、27.3mmolを加える。この混合物を50°Cに温める。18時間後、この混合物を水50mLで希釈し、濾過で固体を収集し、水で洗浄し、乾燥させることによって、A-3を得る。A-33.00g、10.2mmol、CuI97mg、0.51mmol、N,N’-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン0.6mL、0.4mmol;スキーム全体を通してジアミンと呼ぶ、およびK2CO32.82g、20.4mmolのNMP100mL中混合物を120°Cで18時間温める。この混合物を水性NH4Cl400mLで希釈し、固体を濾過で収集する。固体をEtOAc100mLおよび水100mL中に溶解する。層を分離し、水性層をEtOAc100mLで抽出する。合わせた有機物をブライン3×100mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。DCM中0~100MeOHの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで、粗生成物を精製することによって、A-4を得る。A-41.0g、4.7mmolの無水EtOH50mL中溶液を脱気し、アルゴンを充填する。アルゴン流下で酸化白金200mg、0.88mmolを加え、続いて硫酸0.25mLを加える。容器を空にし、バルーンを介してH2を充填する。この混合物を18時間撹拌する。反応容器を空にし、アルゴンでパージし、濾過剤を介してこの混合物を濾過する。塩基性になるまで濾液を2MNaOHで希釈し、濃縮する。水溶液をEtOAc4×15mLで抽出し、NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。粗物質をEtOAc20mL中に溶解し、70EtOAc/ヘキサン150mLを使用するシリカのパッドに通す。濾液を濃縮することによって、表題化合物を得る。適当なヒドラジン成分を使用して、以下の中間体を同様にして合成する:中間体Dの合成:1-4-フルオロフェニル-3-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンD-110g、54mmolのTHF150mL中の冷やした-78°C溶液を、3MMeMgBrのジエチルエーテル35.8mL、108mmol中溶液に加える。この溶液を-78°Cで30分間撹拌し、30分間にわたり室温まで温めておく。この反応混合物を飽和したNH4Clでクエンチし、EtOAc3×100mLで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し100mL、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、D-2を得る。D-212g、59mmolのDCM300mL中の冷やした0°C溶液に、Dess-MartinペルヨージナンDMP50.3g、118.8mmolを加える。この混合物を室温に温める。14時間後、この混合物を濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー5EtOAc/石油エーテルを使用して精製することによって、D-3を得る。D-310g、50mmolのEtOH80mLおよび水20mL中撹拌溶液に、水30mL中A-2HCl塩8.9g、55mmolおよびNaOAc12.6g、150mmolを加える。この反応混合物を60°Cで温める。2時間後、この反応混合物を水500mLで希釈し、EtOAc3×200mLで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し500mL、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。石油エーテル中15EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで、粗物質を精製することによって、D-5を得る。D-513g、42.2mmolのNMP500mL中溶液に、CuI800mg、4.21mmol、K2CO311.66g、84.37mmolおよびN,N’-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン0.6g、4.2mmolを加え、この混合物を120°Cで温める。3時間後、混合物を飽和した水性NH4Clでクエンチし、EtOAc3×300mLで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し400mL、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。20EtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで、粗物質を精製することによって、D-6を得る。D-62.0g、8.8mmolのAcOH40mL中撹拌溶液に、酸化白金0.78g、2.6mmolを加え、この混合物を水素1気圧下に置く。3時間後、濾過剤を介してPtO2を濾過し、メタノール2×30mLで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン2×20mLで共蒸留することによって、微量のAcOHを取り除く。60EtOAc-石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製することによって、表題化合物を得る。中間体Eの合成:1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピラゾールE-13.6g、19mmolのトリフルオロ酢酸TFA10mL中溶液を室温で1時間撹拌する。TFAを減圧下で取り除く。DCM50mLを加え、減圧下で2回取り除くことによって、E-2を得る。E-23.9g、20mmolに、トリフルオロ酢酸無水物TFAA20mLを加える。17時間後、この混合物を濃縮し、DCM50mLで2回希釈し、濃縮することによって、E-3を得る。E-33.6g、20mmolのジオキサン20mL中溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドdimethyformamideジメチルアセタールDMFDMA5.6mL、39.4mmolを加え、この混合物を100°Cで温める。1時間後、溶媒を濃縮し、ヘプタン中20~100EtAOcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、残渣を精製することによって、E-4を得る。A-2690mg、4.2mmolを、にEtOH10mLおよびH2O1mL中E-4950mg、4.0mmolに加え、100°Cに温める。1.5時間後、この混合物を飽和したNH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~40EtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、不純なE-5を得る。H2O中20~95MeCNの勾配を使用する逆相-HPLCでこれをさらに精製することによって、E-5を得る。E-5200mg、0.7mmolのMeOH10mL中溶液に、K2CO3370mg、2.7mmolのH2O3mL中溶液を加える。2時間後、この混合物を濃縮し、EtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得る。中間体Fの合成:1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピラゾールF-110g、76mmolおよびF-28.5mL、76mmolのアセトニトリル300mL中溶液に、K2CO330g、217mmolを加える。5時間後、EtOAc200mLを加え、有機層を水2x100mL、ブライン2×50mLで洗浄し、Na2SO4上で脱水させ、濾過し、濃縮する。DCM中0~4MeOHの溶媒勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、F-3を得る。F-311.0g、50.6mmolのDCM中の冷やした0°C溶液に、トリエチルアミン15.0mL、104mmolおよびBoc2O18.5mL、76.4mmolを加える。この混合物を室温に温める。12時間後、この反応物をDCM200mLで希釈し、水2×100mLで洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘキサン中0~20EtOAcの溶媒勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、F-4を得る。F-413g、41mmolの乾燥トルエン175mL中の冷やした0°C溶液に、KtOBu11.5g、103mmolを加え、この反応物を室温に温める。30分後、酢酸5mLを加え、続いて水性のモノヒドロリン酸ナトリウムsodiummonohydrophospate100mL中27gを加える。この混合物をクロロホルム2×400mLで抽出し、リン酸塩緩衝剤pH約7、2×200mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。この混合物をトルエン200mL中に溶解し、炭酸塩pH約9.5緩衝液10×200mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘキサン中0~15EtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、F-5を得る。F-52.0g、7.4mmolに、4NHCl水溶液22mL、88mmolを加える。4時間後、この混合物を濃縮することによって、F-6を得る。F-61g、7.4mmolに、TFAA9.3g、44.2mmolを加える。1時間後、この混合物を濃縮することによって、F-7を得る。F-71.4g、7.4mmolのジオキサン10mL中溶液に、DMFDMA2.1mL、15mmolを加え、この混合物を100°Cで温める。1.5時間後、この混合物を濃縮し、ヘプタン中20~70EtAOcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、F-8を得る。A-2310mg、1.9mmolのEtOH16mL中溶液に、Et3N0.3mL、1.9mmolおよびF-8460mg、1.8mmolを加える。20分後、12NHCl0.2mL、2.6mmolを加え、この混合物を100°Cで温める。1時間後、この混合物を濃縮し、ヘプタン中0~15EtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、F-9を得る。F-9200mg、0.6mmolのMeOH10mL中溶液に、K2CO3340mg、2.5mmolのH2O3mL中溶液を加える。1時間後、MeOHを濃縮し、水性層をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得る。中間体Gの合成:1-シクロヘキシル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンA-11.0g、5.4mmolのEtOH10mLおよび水2.5mL中溶液に、G-1のHCl塩0.89g、5.9mmolおよび酢酸ナトリウム1.46g、5.91mmolの水5mL中溶液を加え、この混合物を50°Cで温める。18時間後、この混合物を水50mLで希釈し、EtOAc2×100mLで抽出する。合わせた有機層をブライン2×100mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、G-2を得る。G-21.56g、4.73mmol、CuI90mg、0.5mmol、N,N’-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン0.01mL、0.1mmol、およびK2CO31.3g、9.5mmolのNMP10mL中混合物を120°Cで温める。3時間後、この混合物を水性NH4Cl400mLで希釈し、EtOAc2×100mLで抽出する。合わせた有機層をブライン2×100mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~50EtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製することによって、G-3を得る。G-3450mg、2.2mmolの無水EtOH10mL中溶液を脱気し、アルゴンを充填する。アルゴン流下で酸化白金100mg、0.5mmolを加え、続いて硫酸0.25mLを加える。容器を空にし、バルーンを介してH2を充填する。18時間後、濾過剤を介してこの混合物を濾過し、濃縮する。粗物質をEtOAc100mL中に溶解し、飽和したNaHCO3で洗浄する。層を分離し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を得る。適当なヒドラジン成分を使用して、中間体Gに対して記載されている同様にして、以下の中間体を合成する:以下の中間体は、適当なヒドラジン成分を使用して同様にして合成し、50バールおよび60°Cで、3mL/分間の流速で、炭素上10Ptカートリッジを使用する連続流水素付加装置上で最終の水素付加ステップを実施する。中間体Jの合成:1-4-フルオロフェニル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンJ-15.00g、40.9mmolのDCM25mL中溶液に、無水酢酸5.00mL、51.8mmolを加え、続いてトリエチルアミン6.50mL、46.7mmolを加える。2時間後、この混合物を濃縮し、水で希釈し、炭酸ナトリウムで塩基性にし、EtOAc8×30mLで抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、J-2を得る。J-25.25g、31.9mmolのトルエン80mL中溶液に、無水酢酸10.0mL、105.7mmol、酢酸10.0mL、174.7mmolおよび酢酸カリウム5.50g、601.7mmolを加える。この混合物を還流に温め、トルエン16mL中亜硝酸アミル5.20mL、37.9mmolを加える。2時間後、反応物を水の中に注ぎ入れ、NaHCO3で塩基性にし、EtOAc3×50mLで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。EtOAc-ヘキサン25:75で溶出するシリカゲル上で粗物質を精製し、続いてエーテル-ヘキサンから結晶化することによって、J-3を得る。メタノール20mL中J-31.50g、8.56mmolおよびK2CO31.50g、10.9mmolを還流で5分間温める。この混合物を濾過し、濃縮することによって、J-4を得る。マイクロ波反応器内で、DMF13mL中J-41.10g、8.26mmol、CuI980.0mg、5.15mmol、K2CO32.75g、19.9mmol、N,N’-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン150.0mL、0.95mmolおよび4-フルオロヨードベンゼン2.40g、10.8mmolを130°Cで温める。1時間後、この反応物を飽和した水性のNH4Cl50mLで希釈し、次いでNaHCO3を加え、この混合物をEtOAc3×50mLで抽出する。合わせた有機層を飽和した水性NH4Cl3×40mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘキサン中0~50EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、エーテル-ヘキサンから結晶化することによって、J-6を得る。炭素上5Pt触媒カートリッジを使用する連続流水素付加装置上で、50バール、50°C、および1mL/分間の流速で、メタノール中J-6および1Nの水性HClの溶液を水素化する。この混合物を水およびEtOAcで希釈し、NaHCO3で塩基性にする。この混合物をDCM3×30mLで抽出する。合わせた有機層をブライン3×15mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得る。条件:ヘプタン中2-プロパノールi-PA、75mL/分間の下で、ADカラム50x500mmを使用して、ラセミ物質を分離することによって、最初にJ-A、次いでJ-Bを得る。中間体Kの合成:1-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンK-15.00g、28.4mmolのDCM25mL中溶液に、無水酢酸3.30mL、34.2mmolを加え、続いてDIPEA5.6mL、32.2mmolおよびDMAP25.0mg、0.20mmolを加える。6日後、反応物を濃縮し、水で希釈し、NaHCO3で塩基性にし、EtOAc3×50mLで抽出する。合わせた有機層をブライン2×40mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。DCM-ヘプタン1:1、次いで酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製する。EtOAc-ヘプタン1:9、次いで2:8、次いで100:0で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで、混合した画分を精製することによって、K-2を得る。K-23.2g、14.7mmolのトルエン60mL中溶液に、無水酢酸4.20mL、44.4mmol、酢酸4.20mL、73.4mmolおよび酢酸カリウム2880mg、29.34mmolを加える。この混合物を還流で温め、亜硝酸イソアミル2520.0mL、18.38mmolを加える。1時間後、この反応物を濃縮し、メタノール60mLで希釈し、K2CO315.0g、108mmolを加え、この混合物を還流で温める。1時間後、この反応物を水の中に注ぎ入れ、濃縮し、固体を濾過で収集する。フィルターケーキを10EtOAc-DCM中に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、最初にDCM、次いでDCM中10~50EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルのパッドに通すことによって、K-4を得る。マイクロ波反応器内で、K-42.60g、13.9mmol、CuI1.40g、7.35mmol、K2CO34.00g、28.9mmol、N,N’-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン188.0μL、1.19mmolおよびJ-52.20mL、19.1mmolのDMF28mL中溶液を140°Cで温める。1.5時間後、この反応物を飽和した水性NH4Cl50mLで希釈し、次いでNaHCO3を加え、この混合物をEtOAc100mLで希釈し、1時間撹拌する。水性層を分離し、EtOAc2×50mLで抽出する。合わせた有機層を飽和した水性NH4Cl2×30mL、ブライン3×30mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。DCM-ヘプタン4:6、次いで1:1、次いで100:0で溶出するシリカゲル上で残渣を精製し、次いでエーテル-ヘプタンから結晶化することによって、K-5を得る。メタノール120mL中K-513.2g、46.9mmolと、ジオキサン中4NHCl15.0mL、60mmolの混合物を、50°Cおよび300~350psiの間で、炭素上10Pt6gを用いて水素化する。3時間後、この反応物を濾過し、濃縮する。残渣を飽和した水性NaHCO3pH約7で塩基性にし、EtOAc2×で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。ヘプタン中10~40EtOAcの勾配で溶出するシリカゲル上で残渣を精製することによって、表題化合物を得る。条件:ヘプタン中352-プロパノール、75mL/分の下で、ADカラム50×500mmを使用して、ラセミ物質を分離することによって、最初にK-A、次いでK-Bを得る。中間体Lの合成:1-シクロヘキシル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンマイクロ波反応器内で、L-11.0g、8.4mmol、CuI960mg、5.4mmol、K2CO32.78g、20.2mmol、N,N’-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン0.130mL、0.84mmol、およびL-22.8g、11mmolのDMF13mL中溶液を130°Cで温める。1時間後、この反応物を飽和した水性NH4Cl50mLで希釈し、NaHCO3を加え、この混合物を30分間撹拌する。EtOAc200mLを加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。この混合物をEtOAc3×50mLで抽出する。合わせた有機層を飽和した水性NH4Cl3x40mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を15mLのメタノール中に溶解し、80°Cで30分間撹拌し、1時間冷却させておく。この物質を濾過で収集し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させることによって、L-3を得る。メタノール50mL中L-31.2g、5.1mmolおよびPtO2250mgとジオキサン中4NHCl1.45mLの混合物を、水素1気圧下に置く。64時間後、この混合物を、濾過剤を介して濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮する。残渣をDCM200mL中に溶解し、水およびNaHCO3で希釈し、濃縮する。水性層をDCM3×40mLで抽出する。合わせた有機層をブライン3×15mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。DCM中0~5メタノールの勾配を使用して溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。5-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンから開始して、1-クロロ-4-ヨード-ベンゼンとカップリングする同様にして、以下の中間体を合成する:中間体Nの合成:1-6-フルオロピリジン-3-イル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンN-11g、7mmolのDCM5mL中溶液に、無水酢酸1.2g、0.01モルを加える。16時間後、この混合物を濃縮し、ヘプタン中0~70EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、N-2を得る。N-21.4g、8.0mmolおよび酸化白金150mgの酢酸10mL中溶液をH2雰囲気下に置く。2日後、濾過剤を介してこの混合物を濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮する。DCM中0~10メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、N-3を得る。N-350mg、0.36mmol、CuI69mg、0.36mmol、K2CO30.12g、0.87mmol、N,N’-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン2.0μL、0.01mmolおよびN-40.08g、0.36mmolのDMF2mL中溶液をマイクロ波内で、130°Cで60分間温める。この反応混合物を20mLの飽和した水性NH4Clで処理し、EtOAc3×20mLで抽出し、合わせた有機物をNH4Cl2×20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中40~100EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。中間体Oの合成:1-4-フルオロフェニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,4-トリアザ-アズレンJOrgChem1987524384に記載されているように、4-フルオロフェニルヒドラジンを使用して出発物質ケトンO-1を合成する。O-16g、30mmolをTHF5.5mLおよびメタノール16mL中に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム4.9g、130mmolを加え、続いて氷酢酸1.32mLを加える。18時間後、この混合物を濃縮し、ブライン250mLで希釈し、EtOAc3×100mLで抽出する。合わせた有機物層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮することによって、O-2を得る。O-25.0g、22mmolのTHF150mLおよび水50mL中の冷やした0°C溶液に、1MのHClO4水溶液21.5mL、21.5mmol、続いてN-ブロモアセタミド2.97g、21.5mmolをゆっくりと加える。2時間後、この混合物を濃縮し、DCM150mLおよびH2O100mLで希釈する。有機層を分離し、ブライン150mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~100EtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、O-3を得る。TiOiPr416.8mL、56.6mmolを、O-35.88g、18.9mmolおよびR--2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド3.43g、28.3mmolのTHF120mL中溶液に加える。18時間後、H2O120mLを加える。5分後、この混合物をEtOAc100mLで希釈し、濾過する。有機層を分離し、H2O200mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。ヘプタン中0~100EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、O-4を得る。O-46.88g、16.6mmolのTHF300mL中の冷やした-78°C溶液に、L-SelectrideのTHF19.9mL、19.9mmol中1M溶液を加える。1時間後、この反応混合物を飽和した水性NH4Cl100mLでクエンチし、層を分離する。水性層をEtOAc2×50mLで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し50mL、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~100EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、O-5を得る。O-56.86g、16.47mmolのMeOH55mL中溶液に、HClのジオキサン4.94mL、19.8mmol中4N溶液を加える。2時間後、この混合物を濃縮することによって、O-6を得る。O-60.50g、1.6mmol、Pddba246mg、0.08mmol、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’,-トリイソプロピルビフェニル68mg、0.16mmolおよびtert-ブトキシドナトリウム319mg、3.32mmolを反応バイアルに加える。新たに脱気したトルエン25mLを加え、この混合物を100°Cに温める。18時間後、この混合物をEtOAc35mLおよび水35mLで希釈する。層を分離し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーヘプタン中0~100EtOAcの勾配で溶出するで精製することによって、表題化合物を得る。中間体Pbの合成:S-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1,2,4-トリアザ-アズレンO-10.500g、2.17mmolのTHF10mL中溶液を、メチルマグネシウムブロミドのTHF1.09mL、3.26mmol中3M溶液で処理する。溶液を室温で18時間撹拌させておく。溶液をEtOAc50mLおよび水50mLで希釈する。層を分離し、有機物をブライン50mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~100EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、P-1を得る。P-10.10g、0.41mmolのTHF3mLおよび水1mL中溶液に、1NのHClO4水溶液0.81mL、0.81mmol、続いてN-ブロモアセタミド110mg、0.81mmolを0°Cでゆっくりと加える。18時間後、この混合物を濃縮し、DCM15mLおよび水10mLで希釈し、有機層を分離する。有機層をブライン15mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~100EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、P-2を得る。P-2620mg、1.91mmol、R--2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド0.71g、5.7mmolおよびTiOiPr41.68mL、5.72mmolのTHF10mL中混合物を還流で温める。18時間後、この混合物をEtOAc200mLおよび水6mLで希釈する。10分後、この混合物を濾過し、濃縮し、ヘキサン中0~70EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、P-3を得る。P-3710mg、1.7mmolのTHF5mL中の冷やした-78°C溶液に、L-SelectrideのTHF1.82mL、1.82mmol中1N溶液を加える。1時間後、この混合物を飽和した水性NH4Cl50mLでクエンチする。層を分離し、水性層をEtOAc2×50mLで抽出する。合わせた有機層をブライン50mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~100EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、2つのジアステレオマー、最初のP-4a60mg、8.4および2番目のP-4b302mg、42.3を得る。立体配置は、R-スルフィンアミドキラル補助基を使用した場合、反応はS-ジアステレオマーの形成を好むという知られている立体化学的優先度に基づいて割り当てられるChelucciGTetrahedronAsymmetry2006173163を参照されたい。両方の中間体を別々に取り上げる。P-4bからPbへの変換を以下に記載する。P-4b302mg、0.14mmolのMeOH5mL中溶液に、4NHClのジオキサン0.21mL、0.84mmol中溶液を加える。1時間後、この混合物を濃縮することによって、P-5bを得る。P-5b250mg、0.77mmol、Pddba235mg、0.06mmol、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’,-トリイソプロピルビフェニル48mg、0.11mmolおよびtert-ブトキシドナトリウム229mg、2.38mmolを反応バイアルに加える。新たに脱気したトルエン1mLを加え、この混合物を100°Cに温める。18時間後、この混合物をEtOAc15mLおよび水15mLで希釈する。層を分離し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~100EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。中間体Qの合成:S-1-4-フルオロフェニル-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンQ-10.500g、2.31mmolのTHF10mL中溶液に、3M塩化メチルマグネシウムのTHF1.16mL、3.47mmol中溶液を加える。18時間後、この混合物をEtOAc50mLおよび水50mLで希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し50mL、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~100EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Q-2を得る。Q-2230mg、0.99mmolのTHF15mLおよび水5mL中溶液に、0°Cで、1NHClO4水溶液1.96mL、1.96mmol、続いてN-ブロモアセタミド271mg、1.96mmolをゆっくりと加える。18時間後、この混合物を濃縮し、DCM15mLおよび水10mLで希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し15mL、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~60EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Q-3を得る。Q-3100mg、0.3mmol、R--2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド0.08g、0.64mmolおよびTiOiPr40.28mL、0.96mmolのTHF5mL中混合物を60°Cで温める。18時間後、この混合物をEtOAc100mLおよび水6mLで希釈する。10分後、この混合物を濾過し、濃縮し、ヘキサン中0~50EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを精製することによって、Q-4を得る。Q-490mg、0.22mmolのTHF5mL中の冷やした-78°C溶液に、L-SelectrideのTHF0.26mL、0.26mmol中1N溶液を加える。1時間後、この反応混合物を飽和した水性NH4Cl50mLでクエンチする。層を分離し、水性層をEtOAc2×50mLで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し50mL、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~100EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Q-5を得る。立体配置は、R-スルフィンアミドキラル補助基を使用した場合、反応はS-ジアステレオマーの形成を好むという知られている立体化学的優先度に基づいて割り当てられるChelucciGTetrahedronAsymmetry2006173163を参照されたい。中間体Qは、中間体と最終化合物の両方の分析により中間体J-Bと一致している。S-スルフィンアミドキラル補助基の使用により、J-Aが得られることが予想される。Q-538mg、0.09mmolのMeOH5mL中溶液に、4NHClのジオキサン0.03mL、0.11mmol中溶液を加える。1時間後、この混合物を濃縮することによって、Q-6を得る。Q-630mg、0.09mmol、Pddba24.6mg、0.01mmol、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’,-トリイソプロピルビフェニル6.4mg、0.02mmolおよびtert-ブトキシドナトリウム30mg、0.31mmolを反応バイアルに加える。新たに脱気したトルエン1mLを加え、この混合物を100°Cで温める。18時間後、この溶液をEtOAc5mLおよび水5mLで希釈する。層を分離し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~100EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、Qを得る。中間体R:1-4-フルオロフェニル-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンの合成Q-40.34g、0.82mmolのトルエン15mL中溶液に、-78°Cで、3M塩化メチルマグネシウムのTHF0.3mL、0.9mmol中溶液を加える。この混合物を2時間にわたり周辺温度にゆっくりと温め、次いで飽和した水性NH4Cl30mLで希釈する。層を分離し、水性層をEtOAc3×10mLで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮する。ヘプタン勾配中0~70EtOAcを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーでこの物質を精製することによって、R-1を得る。R-10.23g、0.53mmolのメタノール5mL中溶液に、4NHClのジオキサン0.2mL、0.8mmol中溶液を加える。2時間後、この混合物を濃縮することによって、R-2を得る。R-20.15g、0.40mmol、Pddba20.03g、0.05mmol、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’,-トリイソプロピルビフェニル0.04g、0.1mmolおよびtert-ブトキシドナトリウム0.12g、1.2mmolを反応バイアルに加え、このバイアルをいっぱいにし、アルゴンで3回空にする。新たに脱気したトルエン3mLを加え、この混合物を100°Cに温める。10時間後、この混合物を飽和した水性NH4Cl10mLで希釈し、EtOAc3×10mLで抽出する。合わせた有機物をブライン20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。ヘプタン中0~100EtOAcの勾配で使用するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。中間体Sの合成:1-4-フルオロフェニル-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンS-13.20g、15.0mmolのDCM60mL中溶液に、m-CPBA4.20g、18.8mmolを加える。61時間後、この反応混合物をDCM200mLおよび水100mLで希釈する。層を分離し、水性層をDCM100mLで抽出する。合わせた有機層を飽和した水性NaHCO3200mL、ブライン200mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。CH2Cl2中0~10MeOHの勾配を使用するシリカゲル上で粗物質を精製することによって、S-2を得る。密閉した圧力管内で、S-22.70g、11.8mmolの無水酢酸55mL中溶液を140°Cで温める。28時間後、反応を水100mLでクエンチし、90°Cに温める。6時間後、この混合物を室温に冷却し、2Nの水性NaOHで中和し、EtOAc3×500mLで抽出する。合わせた有機層をブライン100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。CH2Cl2中0~8MeOHの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、S-3を得る。S-31.30g、5.67mmolおよび炭素上10Pd1.80g、水50重量での、MeOH400mLとEtOAc400mLの混合物中溶液を、H2雰囲気下で撹拌する。完了したら1HNMRで判定、濾過剤を介してこの混合物を濾過し、濃縮することによって、S-4を得る。S-4720mg、3.11mmolのDMF10mL中の冷やした5°C溶液に、NaH油中60分散液、162mg、4.05mmolを加える。H2の発生が停止した後、p-メトキシベンジルクロリド0.550mL、4.05mmolを加え、この混合物を室温に温める。16時間後、この反応物を水50mLで希釈し、EtOAc3×50mLで抽出する。合わせた有機層をブライン100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~100MTBEの勾配を使用するSiO2上で粗混合物を精製する。固体をEt2O2×2mLと共に粉砕することによって、S-5を得る。ヘキサン中1MLHMDS2.85mL、2.85mmolのTHF5mL中の冷やした-78°C溶液に、S-5910mg、2.59mmolのTHF10mL中溶液を加える。30分後、MeI177μL、2.85mmolを加える。2時間後、この混合物を水50mLでクエンチし、EtOAc3×50mLで抽出する。合わせた有機層をブライン100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~90EtOAcの勾配を使用してSiO2上で粗混合物を精製することによって、S-6を得る。S-6768mg、2.10mmolのTHF15mL中の冷やした-78°C溶液に、LDA2M、1.16mLのTHF中2M溶液を加える。30分後、MeI144μL、2.31mmolを加える。2時間後、この混合物を水50mLでクエンチし、EtOAc3×50mLで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し100mL、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~40EtOAcの勾配を使用してSiO2上で残渣を精製し、Et2O3mLと共に粉砕することによって、S-7を得る。S-7772mg、2.03mmolのTHF100mL中溶液に、1MLAHのTHF8.20mL、8.20mmol中溶液を加え、この混合物を還流で温める。8時間後、この混合物を室温に冷却する。39時間後、この混合物を0°Cに冷却し、最初にTHF2mLと水600μLの混合物で、次いで水1.2mLでクエンチする。30分後、この混合物をブライン30mLで希釈し、EtOAc5×30mLで抽出する。合わせた有機層を飽和した水性NH4Cl100mL、飽和した水性NaHCO3100mL、ブライン100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~40EtOAcの勾配を使用してSiO2上で残渣を精製することによって、S-8を得る。S-8600mgおよび炭素上20PdOH2300mgのMeOH50mL中溶液および12Mの水性HCl50mLをH2雰囲気下に置く。3時間後、濾過剤を介して、この混合物を濾過し、濃縮する。20MeCN0.1TFAのH2O0.1TFA中均一濃度混合物を使用するC18半分取カラム上でのRP-HPLCで残渣を20分間にわたり精製する。合わせた所望の画分を飽和した水性NaHCO3で中和し、濃縮し、EtOAc3×50mLで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し50mL、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得る。中間体Tの合成:1-4-フルオロフェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル鉱油5.564g、139.1mmol中60水素化ナトリウムのDMF100mL中の冷やした-10°C懸濁液に、マロン酸ジエチル21.50mL、141.6mmolのDMF50mL中溶液を加える。水素の発生が停止した後、T-120.62g、86.84mmolを加える。4時間後、この混合物を飽和した水性NH4Cl200mLに注ぎ入れ、Et2O3×200mLで抽出する。合わせた有機層を水5×100mL、ブライン2×100mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、T-2を得る。T-231.4g、361mmolの6NHCl320mL中混合物を還流で温める。4時間後、この混合物を水500mLで希釈し、NaHCO3で塩基性にし、Et2O3×150mLおよびEtOAc50mLで抽出する。合わせた有機層を飽和した水性K2CO33x50mL、ブライン40mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をヘプタンで希釈することによって、T-3を得る。T-313.2g、60.8mmolおよび鉄粉末11.50g、205.9mmolの酢酸150mL中混合物を還流で温める。2時間後、この反応物をEt2O100mLおよびEtOAc250mLで希釈し、濾過剤を介して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を水200mLで希釈し、最初にK2CO3、次いでNaHCO3で塩基性にし、EtOAc3×150mLで抽出する。合わせた有機層を飽和した水性NaHCO3100mL、ブライン2×100mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、T-4を得る。T-412.1g、64.6mmolのDCM50mL中溶液に、無水酢酸9.50mL、98.5mmol、続いてEt3N20.0mL、143.7mmolを加える。18時間後、この反応物を濃縮し、残渣をメタノール200mLで希釈し、K2CO335gを加える。1時間後、この混合物を濃縮し、水で希釈し、固体を濾過で収集することによって、T-5を得る。T-513.14g、57.36mmolのトルエン200mL中溶液に、無水酢酸16.50mL、174.5mmol、酢酸16.50mL、288.2mmolおよび酢酸カリウム12.30g、125.3mmolを加える。この混合物を還流で温め、亜硝酸イソアミル10.0mL、71.5mmolを加える。3時間後、この反応物を濃縮することによって、単離なしでT-6を得る。残渣をメタノール250mLで希釈し、K2CO332.0g、188mmolを加え、この混合物を還流で温める。1時間後、この反応物を水の中に注ぎ入れ、EtOAc3×150mLで抽出する。合わせた有機層をブライン2×50mLで洗浄し,硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドおよび濾過剤を介して濾過し、濃縮する。固体をEt2Oと共に粉砕することによって、T-7を得る。ヘキサン中25~100EtOAc、次いで酢酸エチル中5メタノールの勾配を使用するシリカゲル上で濾液を精製する。カラムの物質をエーテル-ヘプタンと共に粉砕することによって、T-7を得る。圧力反応器内で、T-71.60g、8.08mmol、DIPEA2.00mL、11.5mmol、ジクロロビスベンゾニトリルパラジウムII100.0mg、0.26mmol、および1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセンdppf200.0mg、0.36mmolの無水EtOH35mL中混合物を、15バールの一酸化炭素下に置き、135°Cで温める。4時間後、この混合物を室温に冷却し、大気圧に戻し、開く。この反応物を濃縮し、次いでブライン100mLで希釈し、EtOAc3×75mLで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し3×50mL、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、脱色炭素で処理し、濾過剤およびシリカゲルを介して濾過し、濃縮する。残渣をDCM中に溶解し、Et2Oで溶出するシリカゲルに通すことによって、T-8を得る。マイクロ波反応器内で、T-81.20g、6.28mmol、CuI487.0mg、2.56mmol、K2CO31.60g、11.6mmol、N,N’-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン80.0μL、0.51mmolおよびJ-5935.0μL、8.11mmolのDMF15mL中溶液を130°Cで温める。1.5時間後、さらなるCuI250mg、4-フルオロヨードベンゼン0.46mLおよびジアミン40μLを加える。1.5時間後、この反応物を飽和した水性NH4Cl150mLで希釈し、次いでNaHCO3を加え、続いてEtOAc150mLを加える。この混合物をホットプレート上で温め、有機層を分離する。水性層をEtOAc2×50mLで抽出する。合わせた有機層を飽和した水性NH4Cl30mL、ブライン2x30mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、脱色炭素で処理し、等量のヘプタンで希釈し、シリカゲルおよび濾過剤を介して濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~100EtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製し、エーテル-ヘプタンから結晶化することによって、T-9を得る。EtOH12mL中T-9310.0mg、1.09mmolおよびジオキサン1mL中4NHClの溶液に、アルゴン下で、PtIVオキシド水和物200mgを加え、この混合物を水素1気圧下に置く。18時間後、この混合物を濾過剤で希釈し、濾過剤を介して濾過する。この混合物を飽和した水性NaHCO3で塩基性にし、濃縮する。残渣を水30mLで希釈し、EtOAc2×30mLで抽出する。合わせた有機層をブライン2×20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得る。2-ヒドロキシ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチルピリジンから開始し、POCl3を使用してこれを2-クロロ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチルピリジンに変換することで、以下の中間体を同様にして合成する。中間体Vの合成:1-4-フルオロフェニル-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンT-9570mg、2.00mmolのTHF20mL中溶液に、水素化リチウムアルミニウム375mg、9.62mmolを加える。18時間後、この混合物を水でクエンチし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過剤を介して濾過し、濃縮する。ヘプタン中酢酸エチルの5~40勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、V-1を生成する。上に記載されている方法に従いV-1をVに変換する。例えば中間体Tの合成T-9からTを参照されたい。合成例:すべての化合物番号は、表IおよびIIにおいて見出される番号に対応している。例11-4-フルオロフェニル-N-フェニル-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-カルボキサミド化合物1の合成フェニルイソシアネート32.9mg、0.276mmolをCH2Cl20.5mL中に溶解し、A50mg、0.23mmolのCH2Cl22mL中溶液を加える。2日後、この反応物を蒸発乾燥させ、残渣を逆相LCMSで精製することによって、表題化合物を得る。適当なイソシアネートを使用して同様にして以下の化合物を合成する:化合物2~20、および37。例21-4-フルオロフェニル-N-[3-トリフルオロメチルベンジル]-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-カルボキサミド化合物21中間体A54mg、0.24mmolのDCM5mL中の冷やした0°C溶液および飽和したNaHCO35mLにホスゲン0.4mL、0.75mmolのトルエン中20溶液を、そのまま下相DCMに加える。次いでこの混合物を激しく撹拌する。1時間後、有機相を分離し、水性層をDCM15mLで抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮する。残渣をDCM5mLで希釈し、3-トリフルオロメチルベンジルアミン0.04mL、0.27mmolを加える。3時間後、この混合物を濃縮し、ヘキサン中EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得る。適当な中間体を使用して、上記の通り中間体Aから以下の化合物および中間体を合成する:化合物22、24~25、31、38~40;および中間体1-4-フルオロフェニル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-カルボン酸2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル-アミドおよび1-4-フルオロフェニル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-カルボン酸[S-1-6-ブロモ-ピリジン3-イル-エチル]-アミド。適当なベンジルアミンの添加に続く2当量のジイソプロピルエチルアミンDIPEAの添加のみを用いて、中間体Aから以下の化合物を同様にして合成する。化合物41、42、46、59、60。1.2当量のトリイソプロピルアミンTEAの添加のみを用いて、以下の化合物を同様にして合成する。化合物23。適当ならば、中間体BまたはCを使用して上記の通り以下の化合物を合成する:化合物62、63。上に記載のような中間体GまたはHを使用して、上記の通りホスゲンを用いて以下の化合物を合成する。化合物65~67。上に記載のような中間体Iを使用して、ホスゲンを用いて以下の化合物を合成する。化合物71。上に記載のような中間体LまたはNを使用して、上記の通りホスゲンを用いて以下の化合物を合成する。化合物86および110。上に記載のような中間体Mを使用して、上記の通りホスゲンを用いて以下の化合物を合成する:化合物93。例31-4-フルオロフェニル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-カルボン酸[S-1-6-ブロモ-ピリジン-3-イル-プロピル]-アミド化合物48の合成トリホスゲン41mg、0.14mmolのDCM2mL中撹拌溶液に、0°Cで、アミン100mg、0.46mmolのDCM1mL中溶液を20分間にわたり加える。DIPEA0.32mmol、1.86mmolの溶液を5分間にわたりDCM1mLに滴加し、この溶液を30分間撹拌する。A101mg、0.46mmolのDCM1mL中溶液を加える。18時間後、この混合物をDCM50mLで希釈する。有機層を飽和したNaHCO340mL、ブライン40mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。DCM中0~10MeOHの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。中間体Aから同様にして以下の化合物を合成する:化合物49。例41-4-フルオロフェニル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-カルボン酸4-テトラヒドロ-ピラン-4-イルスルファモイル-ベンジルアミド化合物28の合成THF3mL中CDI0.06g、0.37mmolに、3-10.1g、0.37mmolのTHF3mL中溶液を加える。3時間後、A0.08g、0.37mmolを加え、反応物を還流で温める。18時間後、この混合物を濃縮し、ヘキサン中0~100EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、EtOAc-エーテルから結晶化することによって、表題化合物を得る。以下の化合物および中間体を中間体Aから同様にして合成する:化合物26、27、29、30、33~36;および中間体1-4-フルオロフェニル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-カルボン酸4-メタンスルホニル-3-メトキシ-ベンジルアミド例8、8-1および1-4-フルオロフェニル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-カルボン酸2-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル-アミド。例51-4-フルオロフェニル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-カルボン酸[S-1-5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル-エチル]-アミド化合物44の合成マイクロ波管内で、4175mg、0.17mmolのDMSO1mL中溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム26mg、0.25mmol、CuOTf261mg、0.17mmolおよびN,N’-ジメチルエチレンジアミン0.05mL、0.51mmolを加える。この混合物をマイクロ波内、110°Cで温める。30分後、この混合物を120°Cで温める。1時間後、この溶液をEtOAc20mLで希釈し、飽和したNaHCO3120mLおよびブライン10mLで洗浄する。水性層をEtOAc2×10mLで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。DCM中0~10メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。適当な出発物質から同様にして以下の化合物を合成する:化合物45、47、50、51、52、69。CuOTf2をCuIで置き換えること以外は同様にして、適当な出発物質から以下の化合物を合成する。化合物77、82、84、90、95および105。例61-4-フルオロフェニル-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピラゾール-4-カルボン酸[S-1-2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル-ブチル]-アミド化合物87E108mg、0.50mmolのDCM9mL中の冷やした氷浴溶液およびNaHCO3飽和水溶液6mLに、20ホスゲンのトルエン0.4mL、0.8mmol中溶液を加える。1時間後、この混合物をH2O10mLで希釈し、DCM3×15mLで抽出する。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、6-1を得る。DMF2mL中6-147mg、0.2mmolに、6-261mg、0.2mmolおよびDIPEA0.2mL、1.1mmolを加える。16時間後、この混合物をDCM5mLと飽和した水性NH4Cl10mLとの間に分配する。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。MeCN中20~95H2Oの溶媒勾配を使用する逆相C18半分取HPLCカラムで残渣を精製することによって、表題化合物を得る。適当な中間体から同様にして以下の化合物を合成する:化合物88および89。例71-4-フルオロフェニル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピラゾール-4-カルボン酸[S-1-2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル-ブチル]-アミド化合物108F135mg、0.6mmolのDCM10.5mL中の冷やした0°C溶液および飽和した水性NaHCO37mLを、ホスゲンのトルエン0.5mL、0.9mmol中20溶液で処理する。1時間後、この混合物をH2O10mLで希釈し、DCM3×15mLで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し10mL、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、7-1を得る。7-186mg、0.31mmolのDMF3.5mL中溶液に、7-2105.8mg、0.40mmolおよびDIPEA0.32mL、1.84mmolを加える。2.5時間後、この混合物を濃縮する。MeCN中20~100H2Oの溶媒勾配を使用する逆相C18半分取HPLCで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。適当な中間体から以下の化合物を同様にして合成する:化合物109。上に記載のような中間体Oを使用して、上記の通り以下の化合物を合成する。化合物72~75。上に記載のような中間体PaまたはPbを使用して、上記の通り以下の化合物を合成する。化合物100および101。例81-4-フルオロフェニル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-カルボン酸3-ヒドロキシ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド化合物43の合成8-10.04g、0.087mmolのDCM5mL中の冷やした-78°C溶液に、BBr30.3mLのDCM中1M溶液を加える。この混合物をゆっくりと周辺温度に温め、飽和した水性NaHCO310mLでクエンチし、EtOAc3×10mLで抽出する。合わせた有機層をブライン3×5mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をEtOAc-ヘキサンから結晶化することによって、表題化合物を得る。適当な中間体から同様にして以下の化合物を合成する:化合物85、96および106。例91-4-フルオロフェニル-5,5-ジメチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-カルボン酸[S-1-2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル-ブチル]-アミド化合物119の合成R30mg、0.12mmolのDCM10mL中溶液および飽和した水性NaHCO33mLに、20ホスゲンのトルエン0.4mL、0.8mmol中溶液を加える。30分後、さらなるトルエン中20ホスゲン0.4mL、0.8mmolを加える。2時間後、この混合物を水で希釈し、DCM層を分離する。水性層をDCM2×10mLで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得る。9-1のDMF3mL中溶液に、6-20.050g、0.15mmolを加え、続いてDIPEA0.1mL、0.6mmolを加える。18時間後、この混合物を飽和した水性NH4Cl10mLに注ぎ入れ、EtOAc4×10mLで抽出する。合わせた有機層を飽和した水性NH4Cl15mL、ブライン5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0~100EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで粗物質を精製することによって、表題化合物を得る。中間体Dから以下の化合物を、同様にして合成する:化合物98、99、120、121。中間体Jから以下の化合物を、同様にして合成する:化合物53、54、55、70、80、81、91、107。化合物80および81は、メチル置換基において反対の構成を有する2つのジアステレオマーを表している。中間体Kから以下の化合物を、同様にして合成する:化合物56、57および58。化合物56および57は、トリフルオロメチル置換基において反対の構成を有する2つのジアステレオマーを表す。中間体K-Aから以下の化合物を、同様にして合成する:化合物56、61、64、68、92、94、97、および104。中間体K-Aから以下の中間体を、同様にして合成する:S-1-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-カルボン酸[S-1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-ブチル]-アミド、S-1-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-カルボン酸[S-1-3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル-プロピル]-アミド、S-1-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-カルボン酸[S-1-4-ブロモ-3-メトキシ-フェニル-プロピル]-アミド、S-1-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-カルボン酸[S-1-3-ブロモ-5-フルオロフェニル-ブチル]-アミド中間体Mから以下の化合物を、同様にして合成する:化合物93。中間体Qから以下の化合物を、同様にして合成する:化合物111、112および113。中間体Sから以下の化合物を、同様にして合成する:化合物103。中間体Uから以下の化合物を、同様にして合成する:化合物76、78、79、83。中間体Vから以下の化合物を、同様にして合成する:化合物102。例101-4-フルオロフェニル-4-[S-1-2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル-ブチルカルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル化合物114の合成T300.0mg、1.04mmolのDCM7mL中の冷やした0°C溶液に、飽和した水性NaHCO32mLを加え、続いて20ホスゲン635μL、1.20mmolのトルエン中溶液を加える。1時間後、この反応物を水20mLで希釈し、DCM2×20mLで抽出する。合わせた有機層をブライン20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、10-1を得る。10-1360mg、1.02mmolのDMF6mL中溶液に、6-2291mg、1.10mmolおよびDIPEA524μL、3.01mmolを加える。18時間後、この反応物を飽和した水性NH4Cl20mLでクエンチし、EtOAc2×25mLで抽出する。合わせた有機物をブライン2×15mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。ヘプタン中30~80EtOAcの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、表題化合物を得る。例111-4-フルオロフェニル-4-[S-1-2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル-ブチルカルバモイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルボン酸化合物115の合成114310mg、0.57mmolのMeOH7mL中撹拌溶液に、2M水性NaOH3mLを加える。4時間後、メタノールを濃縮し、水溶液を2NHCl溶液でpH=4に酸性化し、EtOAc25×2で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し20mL、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を得る。例121-4-フルオロフェニル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4,6-ジカルボン酸4-{[S-1-2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル-ブチル]-アミド}6-メチルアミド化合物117の合成11570.0mg、0.14mmolのDMF4mL中溶液に、HATU53.2mg、0.14mmolおよびDIPEA45μL、0.26mmolを加える。10分後、エタノールアミン11.0mg、0.18mmolを加える。18時間後、この反応物を水15mLでクエンチし、この混合物をEtOAc3×15mLで抽出する。合わせた有機層をブライン2×10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。残渣を逆相prep-HPLCで精製する。カラムの合わせた画分を濃縮し、水溶液を飽和した水性NaHCO3で塩基性にし、EtOAc3×5mLで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を得る。115から以下の化合物を同様にして合成する:化合物116。例131-{R-1-[1-4-フルオロフェニル-5-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-カルボニル]-2-メチル-プロピルmethy-l-propyl}-3-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-尿素化合物118の合成13-1155mg、0.713mmol、J-A150mg、0.65mmolおよびHOBt219mg、1.62mmolのDMF5mL中撹拌溶液に、EDCI274mg、1.43mmolを加える。30分後、DIPEA450μLを加える。5日後、この混合物を濃縮し、EtOAc300mLで希釈し、1NNaOH3×100mL、飽和した水性NH4Cl2x100mL、飽和した水性NaHCO3100mL、およびブライン100mLで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。DCM中0~10MeOHの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、13-2を得る。13-2153mg、0.355mmolのDCM4mL中撹拌溶液に、TFA1.0mL、13mmolを加える。16時間後、この混合物を濃縮することによって、13-3を得る。13-3196mg、0.350mmolのDCM5mL中の冷やした0°C溶液に、飽和した水性NaHCO35mLを加え、続いてホスゲン280μL、0.53mmolのトルエン中20溶液を加える。3時間後、水性層を分離し、DCM3×2mLで抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって13-4を得る。13-4122mg、0.310mmolのDMF2mL中撹拌溶液に、13-541.5mg、0.466mmolおよびDIPEA217μL、1.24mmolを加える。20時間後、この混合物を、DCM20mLと飽和した水性NH4Cl20mLの間に分配する。有機層をブライン20mLで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。0.1TFAを含有するH2O中5~95MeCNの勾配を使用するC18半分取カラム上のRP-HPLCで、20分間にわたり残渣を精製する。合わせた所望の画分を飽和した水性NaHCO3で中和し、濃縮することによって、MeCNを取り除き、EtOAc3×100mLで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し50mL、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物を得る。生物学的特性の評価CCR1トランスフェクトした細胞内のカルシウム流動を測定する機能的細胞アッセイにおいて、CCR1とMIP-1αの相互作用を遮断する能力について化合物を評価する。方法A:組換え型CCR1およびG-アルファ-16を安定して発現する、ChemiconCorporationHTS005Cから購入した非接着細胞を、10熱失活したFBS、0.4mg/mLのジェネテシンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI1640培地Mediatech10-080-CM内で培養する。アッセイ当日、細胞をビーカーに移し、室温で1時間、0.8E6細胞/mLで、プロベネシドInvitrogenF36205と共にFluo-4NWカルシウムアッセイキットを使用してまとめて色素充填する。1時間後、384-ウェルの組織培養物処理したプレート内に、20,000細胞/ウェルの密度でこれらを播種する。適当に希釈した試験化合物をこのウェルに加えることによって、最高濃度である3,000nM合計10用量で4倍に希釈を達成する。DMSOの最終濃度は1である。緩衝液は、pH7.4で、20mMHEPESを有するHBSSInvitrogen14025である。細胞は、室温で1時間、暗所でインキュベートさせておく。プレートをFLIPRTETRAに移す。ここで、1BSA中MIP-1アルファをEC80最終濃度で加える。化合物の代わりに希釈したDMSOを含有するウェル/-MIP-1アルファは、対照として機能する。470/495nmで励起を、515/575nmで発光を使用して、細胞内カルシウム流動をFLIPRTETRAに記録する。ActivityBaseソフトウエアを使用してデータを解析する。方法B:組換え型CCR1およびG-アルファ-16を安定して発現する、ChemiconCorporationHTS005Cから購入した非接着細胞を、10FBS、0.4mg/mLジェネテシンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI1640培地Mediatech10-080-CM内で培養する。アッセイ当日、これらの細胞に、室温で1時間、8E5細胞/mLで、プロベネシドInvitrogenP346400を有するカルシウム4色素MolecularDevicesR7448を充填する。1時間後、384-ウェルの組織培養物処理したプレート内に、20,000細胞/ウェルの密度でこれらを播種する。適当に希釈した試験化合物をこのウェルに加えることによって、最高濃度である3,000nM合計10用量で4倍に希釈を達成する。DMSOの最終濃度は1である。緩衝液は、pH7.4で20mMHEPESを有するHBSSInvitrogen14025である。細胞を37°Cで30分間インキュベートし、次いで30分間室温でインキュベートする。プレートを、1BSA中MIP-1アルファをEC80最終濃度で加えたHAMAMATSUFDSS6000に移す。すべてのプレートは、色素添加を開始してから4時間以内に読み取らなければならない。化合物の代わりに希釈したDMSOを含有するウェル/-MIP-1アルファが対照として機能する。ActivityBaseソフトウエアを使用してデータを解析する。一般的に、上記アッセイのうちの1つまたは両方において、化合物の好ましい作用強度範囲IC50は、0.1nM~3μMの間であり、最も好ましい作用強度範囲は、0.1nM~50nMである。選択した化合物により示されているように両方のアッセイの結果は同等である。本発明の代表的な化合物は、上記アッセイの変化型のうちの1つまたは両方において試験され、CCR1アンタゴニストとしての活性を示した。使用方法本発明の化合物は、CCR1とそのケモカインリガンドとの間の相互作用の効果的なアンタゴニストであり、したがってCCR1媒介される活性を阻害する。したがって、本発明の一実施形態では、本発明の化合物を使用して自己免疫性障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、本発明の化合物を使用して炎症性障害を治療する方法が提供される。理論に制約されることを望むことなく、CCR1とそのケモカインリガンドとの間の相互作用に対抗することによって、化合物は、単球、マクロファージ樹枝状細胞、好酸球、およびT細胞TH1細胞および他のCCR1陽性細胞を含めた炎症誘発性細胞の炎症性組織への走化性を遮断し、これによって、自己免疫性疾患に伴う慢性炎症を回復させる。したがって、CCR1活性の阻害は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、器官HoruketalJBC276p4199および骨髄の移植拒絶反応ならびに炎症誘発性細胞の流入に伴う他の障害を含めた様々な自己免疫性障害を予防および治療するための魅力的手段である。例えば、本発明の化合物を使用して、急性または慢性炎症、アレルギー、接触性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、1型糖尿病、炎症性腸疾患、ギランバレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病および他の形態の器官または骨髄の移植拒絶反応、アルツハイマー病HalksMilleretalAnnNeurol54p638、喘息JouberetalJImmun180p1268、慢性腎疾患TophametalJClinInvest104p1549、敗血症HeetalAmJPhysio292pG1173、自己免疫性心筋炎FutamatsetalJMolCellCardiology40p853および全身性エリテマトーデスを予防または治療することができる。特に、化合物を使用して、関節リウマチおよび多発性硬化症を予防または治療することができる。炎症誘発性細胞のトラフィッキングに伴う他の障害は、当業者には明らかであり、同様に本発明の化合物および組成物で治療することができる。上に記載された疾患および状態の治療に対して、治療有効量は、全般的に本発明の化合物の1用量当たり約0.01mg/kg~約100mg/kg体重、好ましくは、1用量当たり約0.1mg/kg~約20mg/kg体重の範囲である。例えば、70kgの人間への投与に対して、用量範囲は、本発明の化合物1用量当たり約0.7mg~約7000mg、好ましくは1用量当たり約7.0mg~約1400mgである。最適な投薬レベルおよびパターンを判定するためには、ある程度の慣用的用量の最適化が必要なこともある。有効成分は、1日1~6回投与することができる。一般的投与および医薬組成物医薬品として使用される場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で通常投与される。このような組成物は、医薬品技術においてよく知られている手順を使用して調製することができ、少なくとも1つの本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で、または本発明の化合物の安定性を増強し、特定の実施形態においてこれらを含有する医薬組成物の投与を促進し、溶解または分散の増加、アンタゴニスト活性の増加をもたらし、補助療法などをもたらすアジュバントと組み合わせて投与することができる。本発明による化合物は、これらだけで、または本発明による他の活性物質と併用して、任意選択で他の薬理学的活性物質とも併用して使用することができる。一般的に、本発明の化合物は、治療または薬学的有効量を投与するが、診断用または他の目的のためにはより低量を投与してもよい。純粋な形態または適当な医薬組成物での本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の一般に認められた形式のいずれかを使用して行うことができる。したがって、投与は、例えば、経口的、口腔例えば、舌下、経鼻、非経口的、局所的、経皮的、経膣、または経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥した粉末の形態で、または液体剤形、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質の弾性ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、散剤、液剤、懸濁剤、またはエアゾール剤など、好ましくは正確な用量の簡単な投与に対して適切な単位剤形であってよい。医薬組成物は、一般的に従来の薬学的担体または賦形剤と、唯一の/1つの活性物質としての本発明の化合物とを含み、さらに他の薬剤、医薬品、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、またはこれらの組合せを含んでもよい。このような薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤ならびに様々な形式または投与のための医薬組成物を作製する方法は当業者にはよく知られている。当業者であれば予想するように、ある特定の医薬製剤で利用された本発明の化合物の形態は、製剤が効果的となるために必要とされる適切な物理的特性例えば、水溶性を保有するもの例えば、塩が選択されることになる。"