"式I:の化合物を製造する方法であって、工程1:式IIの化合物をF18フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、R=Hの場合には式Iの化合物を得、又はR=PGの場合には式IIIの化合物を得、工程2:R=PGの場合には、保護基PGを切断することにより式Iの化合物を得、工程3:式Iの化合物を精製して製剤することを含み、式中、n=1~6であり、XはaCH、bNから成る群から選択され、RはaH、bPGから成る群から選択され、PGはアミン保護基であり、LGは離脱基であり、ここで、工程3でHPLCが使用され、HPLC溶媒又は溶媒混合物がヒトへの注射に好適な式Iの化合物の注射製剤の一部である、方法。PGは、aBoc、bトリチル、及びc4メトキシトリチルから成る群から選択される、請求項1に記載の方法。LGは、aハロゲン、及びbスルホニルオキシから成る群から選択され、ハロゲンはクロロ、ブロモ、又はヨードである、請求項1又は2に記載の方法。スルホニルオキシは、aメタンスルホニルオキシ、bpトルエンスルホニルオキシ、cスルホニルオキシ、dスルホニルオキシから成る群から選択される、請求項3に記載の方法。n=3、及びX=CHである、請求項1に記載の方法。n=3、X=CH、R=Boc、及びLG=メタンスルホニルオキシである、請求項1に記載の方法。前記HPLC溶媒が、エタノール、水性緩衝剤、及びエタノールと水性緩衝剤との混合物から成る群より選択される、請求項1から6までのいずれか1項に記載の方法。前記水性緩衝剤が、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム緩衝剤、アスコルビン酸、アスコルビン酸緩衝剤、及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項7に記載の方法。10~50μmolの式IIの化合物が使用される、請求項1から8までのいずれか1項に記載の方法。全自動プロセスとして実施される、請求項1から9までのいずれか1項に記載の方法。式IIの化合物を含む密封バイアルと、ヒトへの注射に好適な式Iの化合物の注射製剤の一部でよいHPLC用溶液を含む密封バイアルとを含むキット。ヒトへの注射に好適な式Iの化合物の注射製剤の一部でよいHPLC用溶液が、エタノール、水性緩衝剤、及びエタノールと水性緩衝剤との混合物から成る群より選択される、請求項10に記載のキット。前記水性緩衝剤が、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム緩衝剤、アスコルビン酸、アスコルビン酸緩衝剤、及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項12に記載のキット。発明の説明第1態様において、本発明は、式I化合物を製造する方法であって、工程1:式II化合物をF18フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、R=Hの場合には式I化合物を得、又はR=PGの場合には式III化合物を得、工程2:R=PGの場合には、保護基PGを切断することにより式I化合物を得、工程3:式I化合物を精製して製剤する工程を含む、方法に関し、式中:n=1~6、好ましくは2~4、より好ましくは3である。XはaCH、bNを含む群から選択される。1つの好ましい実施態様ではX=CHである。別の好ましい実施態様ではX=Nである。RはaH、bPGを含む群から選択される。PGはアミン保護基である。好ましい実施態様ではPGは、aBoc、bトリチル、及びc4メトキシトリチルを含む群から選択される。より好ましい実施態様の場合、RはHである。別のより好ましい実施態様の場合、RはBocである。LGは離脱基である。好ましい実施態様の場合、LGは、aハロゲン、及びbスルホニルオキシを含む群から選択される。ハロゲンはクロロ、ブロモ、又はヨードである。好ましくは、ハロゲンはブロモ又はクロロである。好ましい実施態様の場合、スルホニルオキシは、メタンスルホニルオキシ、pトルエンスルホニルオキシ、トリフルオルメチルスルホニルオキシ、4シアノフェニルスルホニルオキシ、4ブロモフェニルスルホニルオキシ、4ニトロフェニルスルホニルオキシ、2ニトロフェニルスルホニルオキシ、4イソプロピルフェニルスルホニルオキシ、2,4,6トリイソプロピルフェニルスルホニルオキシ、2,4,6トリメチルフェニルスルホニルオキシ、4tertブチルフェニルスルホニルオキシ、4アダマンチルフェニルスルホニルオキシ、及び4メトキシフェニルスルホニルオキシから成る群から選択される。より好ましい実施態様の場合、スルホニルオキシは、aメタンスルホニルオキシ、bpトルエンスルホニルオキシ、cスルホニルオキシ、dスルホニルオキシを含む群から選択される。さらにより好ましい実施態様の場合、LGはメタンスルホニルオキシである。別のさらにより好ましい実施態様の場合、LGはpトルエンスルホニルオキシである。好ましい式I化合物は:42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンである。別の好ましい式I化合物は:42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンである。好ましい式II化合物は:222{4アミノフェニル}ビニルフェノキシ}エトキシエトキシエチルメタンスルホネートである。別の好ましい式II化合物は:222{4アミノフェニル}ビニルフェノキシ}エトキシエトキシエチル4メチルベンゼンスルホネートである。別の好ましい式II化合物は:2{2224フェニルビニル}フェノキシエトキシエトキシ}エチル4メチルベンゼンスルホネートである。別の好ましい式II化合物は:2{2224フェニルビニル}フェノキシエトキシエトキシ}エチル4メチルベンゼンスルホネートである。別の好ましい式II化合物は:2{222{4アミノフェニル}ビニルピリジン2イル}オキシエトキシエトキシ}エチル4メチルベンゼンスルホネートである。工程1は式I化合物R=Hの場合又は式III化合物R=PGの場合を得るための、式II化合物からの直接的なF18フルオロ標識反応を含む。この放射性標識付け法は、式III化合物を得るための式II化合物とF18フッ素化剤との反応工程を含む。好ましい実施態様の場合、F18フルオリド誘導体は4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ8.8.8]-ヘキサコサンKF18FKF18Fのクラウンエーテル塩、KF18F、HF18F、KHF18F2、CsF18F、NaF18F、又はF18Fのテトラアルキルアンモニウム塩例えばF18テトラブチルアンモニウムフルオリドである。より好ましくは、フッ素化剤はKF18F、HF18F、F18テトラアルキルアンモニウムフルオリド、CsF18F、又はKHF18F2、最も好ましくは、KF18、CsF18F、又はF18テトラブチルアンモニウムフルオリドである。さらにより好ましいF18フッ素化剤は、好ましくは、F18フルオリドと、クリプトフィクスと、炭酸カリウムとから生成されたクリプトフィクスカリウムF18フルオリドである。放射性フッ素化反応は、アセトニトリル中、又は当業者によく知られているアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われる。加えて、このような反応には、水及び/又はアルコールが補助溶媒として関与することができる。放射性フッ素化反応は60分未満にわたって行われる。好ましい反応時間は30分未満である。更なる好ましい反応時間は15分未満である。このような放射性フッ素化のこのような条件及びその他の条件は当業者に知られているCoenenFluorine18LabelingMethodsFeaturesandPossibilitiesofBasicReactionsSchubigerPAFriebeMLehmannLPETChemistryTheDrivingForceinMolecularImagingSpringerBerlinHeidelbergpp1550。1つの実施態様では、7.5~75μmol、好ましくは10~50μmol、より好ましくは10~30μmol、さらにより好ましくは12~25μmol、そしてさらにより好ましくは13~25μmolの式II化合物を工程1において使用する。別の実施態様では、7.5μmol超、好ましくは10μmol超、より好ましくは12μmol超、そしてさらにより好ましくは13μmol超の式II化合物を工程1において使用する。別の実施態様の場合、5mg超、好ましくは6mg超、そしてより好ましくは7mg超の式II化合物を工程1において使用する。別の実施態様の場合、7mgの式II化合物を工程1において使用する。別の実施態様の場合、8mgの式II化合物を工程1において使用する。1つの好ましい実施態様の場合、式II化合物の放射性フッ素化は、アセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われ、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも50、より好ましくは少なくとも70、さらにより好ましくは少なくとも90である。任意には、R=PGの場合、工程2は、式III化合物を脱保護することにより式I化合物を得る。反応条件は当業者に知られているか又は明らかである。これらは、例えばテキストGreene及びWutsProtectinggroupsinOrganicSynthesis第3版、第494653頁参照することによりここに含まれるに記載されているものから選択される。好ましい反応条件は、酸の添加及び0°C~180°Cでの攪拌;塩基の添加及び0°C~180°Cでの加熱;又はこれらの組み合わせである。好ましくは、工程1及び工程2は同じ反応容器内で実施される。工程3は、HPLC分離系であって、HPLC溶媒溶離液例えば、エタノール及び水性緩衝剤の混合物が式I化合物の注射製剤の一部でよい、分離系を用いる、式I化合物の精製及び製剤化を含む。収集された生成物画分は、希釈されるか又は製剤化の他の部分と混合される。好ましい実施態様では、HPLC溶媒物は、エタノール、又は水性緩衝剤、又はエタノール水性緩衝剤の混合物から成り、当該水性緩衝剤は、ヒトに注射できる成分又は賦形剤から成る。かかる水性緩衝剤の例は、塩化ナトリウム、リン酸緩衝ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸緩衝剤、又はそれらの混合物の溶液である。好ましい実施態様の場合、式I化合物の製造方法は、自動合成を可能にするモジュール概説:KrasikovaSynthesisModulesandAutomationinF18LabelingSchubigerPAFriebeMLehmannLPETChemistryTheDrivingForceinMolecularImagingSpringerBerlinHeidelbergpp289316を使用することによって実施される。より好ましくは、当該方法はワンポットモジュールを使用することによって実施される。さらにより好ましくは、当該方法は一般に知られている非カセット型モジュール例えばEckertZieglerModularLabGETracerlabFXRaytestSynChrom及びカセット型モジュール例えばGETracerlabMXGEFastlabIBASyntheraEckertZieglerModularLabPharmTracerにおいて実施され、任意には更なる設備、例えばHPLC又はディスペンシング装置のような更なる設備が前記モジュールに取り付けられる。第2態様において、本発明は、式I化合物を製造するための全自動式及び遠隔制御式の方法に関し、式I、II及びIIIの化合物、及び工程1,2及び3は上記の通りである。好ましい実施態様の場合、この方法は、ヒトへの投与注射用の式Iの製剤を提供する、GMPガイドラインを遵守する全自動プロセスである。第3態様において、本発明は、式I化合物の医薬組成物を製造するためのキットに関する。1実施態様の場合、前記キットは、所定量の式II化合物を含有する密封バイアルを含む。好ましくは、当該キットは、1.5~75μmol、好ましくは7.5~50μmol、より好ましくは10~50μmol、さらにより好ましくは12~25μmol、そしてさらにより好ましくは13~25μmolの式II化合物を含有する。別の実施態様の場合、前記キットは、7.5μmol超、好ましくは10μmol超、より好ましくは12μmol超、そしてさらにより好ましくは13μmol超の式II化合物を含有する。別の実施態様の場合、前記キットは、5mg超、好ましくは6mg超、そしてより好ましくは7mg超の式II化合物を含有する。別の実施態様の場合、前記キットは7mgの式II化合物を含有する。別の実施態様の場合、前記キットは8mgの式II化合物を含有する。前記キットはまた、HPLC精製のための溶媒混合物用の、溶媒、溶媒混合物又は成分を含み、この溶媒、溶媒混合物又は成分が患者への注射のための直接的な使用に好適である。場合により、前記キットは、式I化合物を製造するための更なる成分、例えば固相抽出カートリッジ、フッ素化のための試薬上記、脱保護基を切断するための試薬、精製のための溶媒又は溶媒混合物、製剤化のための溶媒及び賦形剤を含む。1つの実施態様において、前記キットは、カセット型モジュール例えばGETracerlabMX又はIBASyntheraのためのプラットフォーム例えばカセットを含む。定義本発明との関連において、好ましい塩は、本発明による化合物の医薬的に好適な塩である。本発明はまた、それ自体は医薬用途に適していないが、例えば本発明による化合物を分離又は精製するために使用することができる塩を含む。本発明による化合物の医薬的に好適な塩は、鉱物酸、カルボン酸、及びスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩を含む。本発明による化合物の医薬的に好適な塩はまた、習慣的な塩基の塩、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばアルカリ金属塩例えばナトリウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩、アンモニア又は炭素原子数1~16の有機アミン、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Nメチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及びNメチルピペリジンから誘導されたアンモニウム塩を含む。ハロゲン又はハロという用語はCl、Br、F又はIを意味する。単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用されるアミン保護基という用語は当業者に知られているか又は明らかであり、これは例えば保護基のクラス、つまりカルバメート、アミド、イミド、Nアルキルアミン、Nアリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、NP保護基、Nスルフェニル、Nスルホニル、及びNシリルから選択され、そして例えばテキストGreene及びWutsProtectinggroupsinOrganicSynthesis第3版、第494653頁参照することによりここに含まれるに記載されているものから選択される。アミン保護基は好ましくはカルボベンジルオキシCbz、pメトキシベンジルカルボニルMoz又はMeOZ、tertブチルオキシカルボニルBOC、9フルオレニルメチルオキシカルボニルFMOC、ベンジルBn、pメトキシベンジルPMB、3,4ジメトキシベンジルDMPM、pメトキシフェニルPMPであり、保護されるアミノ基は1,3ジオキソ1,3ジヒドロ2Hイソインドル2イルフタルイミド又はアジド基である。単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される離脱基という用語は、当業者に知られているか又は明らかであり、原子又は原子団を求核剤によって化学物質から取り外し得ることを意味する。例えばSynthesisp85125table22OノナフレートをnC4F9S2Oノナフレートと補正する必要がある、Carey及びSundbergOrganischeSynthesepage279281table58;又はNetscherRecentResDevChem200377183scheme1210及び15その他、SchubigerPAFriebeMLehmannLPETChemistryTheDrivingForceinMolecularImagingSpringerBerlinHeidelbergpp1550scheme4pp25scheme5pp28table4pp30Fig7pp33に明示に例が記載されている。スルホニルオキシという用語は、OS2Qを意味し、Qは任意に置換型のアリール又は任意に置換型のアルキルである。単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用されるアルキルという用語は、C1C10直鎖又は分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシル又はアダマンチルを意味する。好ましくは、アルキルはC1C6直鎖又は分枝アルキル、或いはC7C10直鎖又は分枝アルキルである。低級アルキルはC1C6直鎖又は分枝アルキルである。単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用されるアリールという用語は、環部分内炭素数が6~10の単環式又は二環式芳香族基、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルを意味する。置換された置換型という用語が使用されるときにはいつでも、置換型を用いた表現で示される原子上の1つ又は2つ以上の水素が、それぞれの原子の正規の価数を超えないことを条件として、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、及びOアルキルを含む群からの1つ又は複数の部分によって置き換えられていること、そしてその置換の結果、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有効純度までの単離を乗り切るのに十分に強固である化合物をもたらすことを意味する。特記しない限り、本発明の式の化合物自体、並びにその任意の医薬組成物に言及する場合、本発明は水和物、塩、及び錯体の全てを含む。F18はフッ素同位体18Fを意味する。F19はフッ素同位体19Fを意味する。放射化学的純度及び化学的純度の割り出し42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリン及び42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンの放射化学的純度及び化学的純度を、分析HPLCカラム:AtlantisT3150×4.6mm、3μm、Waters溶媒A:5mMK2HPO4pH2.2;溶媒B:アセトニトリル;流量:2mL分、勾配:0.00分40B、0:00-05:50分40-90B、0.5:50-05:60分90-40B、05:60-09:00分40Bによって割り出した。-42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの保持時間は、品質管理のために使用されるHPLCシステムに応じて3.50~3.95分である。異なる設備例えば管に起因して、異なるHPLCシステム間で保持時間の差異が観察される。42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの同一性は、非放射性基準42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンと共注入することによって証明された。-42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンの保持時間は、3.47分である。42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンの同一性は、非放射性基準42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンとの共溶離によって証明された。実施例1EckertZieglerモジュラーラボにおける42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの放射性合成の合成42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの合成を、EckertZieglerモジュラーラボ合成装置において実施した。F18フルオリド60362MBqをQMAカートリッジ上で捕捉した。活量を炭酸メシラートクリプトフィクスnBu4NHCO3メタノール混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。4mgの2aの、1mLtertアミルアルコールアセトニトリル9:1の溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで8分間にわたって加熱した。加熱中、反応器の排気を開き、溶媒Aを蒸発させた。2.2mLの1.5MHCl、1.1mLのアセトニトリル及び30mgのアスコルビン酸ナトリウムの混合物を加え、反応器を100°Cで10分間加熱した。粗生成物を中和し1.5mL2MNaOH0.3mL緩衝剤、準分取HPLCカラムSynergyHydroRP250x10mmPhenomenexに移した。60エタノール及び40アスコルビン酸緩衝剤pH7.0の混合物を3mL分でカラムに通してフラッシュした。約18分での生成物画分図2は、8.5mL製剤ベースリン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400を含む生成物バイアルに直接収集した。最終生成物の分析HPLC図3は、優れた放射化学的及び化学純度を示した。冷42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンのみがUVクロマトグラムで検出され図3、下、すべての非放射活性不純物を分離した。放射化学的純度は99.6と決定した。実施例2TracerlabFXNにおける42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンの放射性合成の合成ダイレクトアウトHPLC方法にTracerlabFXN合成装置を適用した図4。QMAカートリッジ上にF18フルオリド3700MBqを捕捉した。活量を炭酸カリウムクリプトフィクスkryptofixアセトニトリル水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。1mLのアセトニトリル中7mgの2aの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで8分間にわたって加熱した。60°Cまで冷却した後、0.5mLの2MHCl及び0.5mLのアセトニトリルの混合物を添加し、そして110°Cで4分間にわたって反応器を加熱した。粗生成物を中和し1mLの1MNaOH蟻酸アンモニウム、準分取HPLCカラムSynergyHydroRP250x10mmPhenomenexに移した。60のエタノールと40のアスコルビン酸緩衝剤pH7.0との混合物を、3mL分でカラムに通してフラッシした。約16分での生成物画分図2は、8.5mL製剤ベースリン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400を含む生成物バイアルに直接収集した。放射化学的純度は>99と決定した。実施例3GETracerlabMX及びEckertZiegler精製ユニットにおける42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの合成42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの合成のために、キットを組み立てた表1。TracerlabMXカセットの設計を採用した図5。F18フルオリドをQMAカートリッジ上で捕捉した。活量を溶離バイアルからの炭酸カリウムクリプトフィクスアセトニトリル水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。1.8mLのアセトニトリル中8mgの2aの溶液青キャップのバイアルからのアセトニトリルを合成シーケンス中の赤キャップのバイアル中の固体2aに加えたを乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで10分間にわたって加熱した。1.5MHCl緑キャップのバイアルからを添加し、そして110°Cで5分間にわたって反応器を加熱した。粗生成物を中和し1mLの1MNaOH0.3mL緩衝剤、2mLシリンジから、MXモジュールの左シリンジポンプによってEckertZieglerHPLC図6のインジェクションバルブに移した。60のエタノールと40のアスコルビン酸緩衝剤pH7.0との混合物を用いて、粗生成物をSynergyHydroRP250x10mmPhenomenexHPLCカラムで精製した。約17.5分での生成物画分図2は、8.5mL製剤ベースリン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400を含む生成物バイアルに直接収集した。実施例4EckertZieglerモジュラーラボにおける42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの放射性合成の合成合成は、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを使用して、EckertZieglerModularLab合成装置において実施した。合成装置の設定及び結果を表2に要約する。F18フルオリドをQMAカートリッジC1上に捕捉した。活量をV1のクリプトフィクスkryptofix混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。V2の100μLアセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。V3の前駆体2aの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで10分間にわたって加熱した。40°Cまで冷却した後、V4の2mL1.5MHClを添加し、そして110°Cで5分間にわたって溶液を加熱した。粗生成物混合物を1.2mL2MNaOH、及びバイアルV5からの0.8mLギ酸アンモニウム1Mで希釈し、先の1mLアセトニトリル及び0.5mLエタノールを含むHPLCバイアルMixVialに移した。混合物を、HPLCバイアルMixVial中での窒素過剰圧を用いて及びローディングの最後を制御した液体センサを介して、準分取HPLCの10mLサンプルインジェクションループに移した。混合物を準分取HPLCカラムSynergyHydroRP250x10mmPhenomenexにロードした。60のエタノールと40のアスコルビン酸緩衝剤との混合物を6mL分でカラムを通してフラッシュした。約7分での生成物画分は、15mL製剤ベースリン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400を含む生成物バイアルに直接収集した。最終生成物の分析HPLCは、優れた放射化学的及び化学的純度を示した。0.3μgmL以下の不純物は定量されなかった。実施例5TracerlabMX及びEckertZiegler精製ユニットにおける42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの放射性合成の合成合成は、GETracerLabMX合成装置で行い、4の精製はEckertZiegler精製ユニットで実施した。HPLCのインジェクションループの充填は、MXモジュールのシリンジを用いて制御した。自動化の設定及び結果を以下の表に纏める。F18フルオリドをQMAカートリッジC1上に捕捉した。活量をV1のクリプトフィクスkryptofix混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。V2のアセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。V3の前駆体2aの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで10分間にわたって加熱した。40°Cまで冷却した後、V4の2mL1.5MHClを添加し、そして110°Cで5分間にわたって溶液を加熱した。粗生成物混合物を1.2mL2MNaOH、及びシリンジS1からの0.8mLギ酸アンモニウム1Mで希釈し、V2の1mLアセトニトリル及びV5の0.5mLエタノールを別個に添加したHPLCバイアルに移した。平均6~7mLの混合物を30mシリンジに移し、次いで準分取HPLCの10mLサンプルインジェクションループにバイアルの全体を押し込んだ。混合物を準分取HPLCカラムSynergyHydroRP250x10mmPhenomenexにロードした。60のエタノールと40のアスコルビン酸緩衝剤との混合物を6mL分でカラムを通してフラッシュした。約9分での生成物画分は、15mL製剤ベースリン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400を含む生成物バイアルに直接、50秒間収集した。最終生成物の分析HPLCは、優れた放射化学的及び化学的純度を示した。0.5μgmL以下の不純物は定量しなかった。実施例6TracerlabMX及びEckertZiegler精製ユニットにおける42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの放射性合成の合成合成は、GETracerLabMX合成装置で行い、4の精製はEckertZiegler精製ユニットで実施した。HPLCのインジェクションループの充填は、EckertZiegler精製ユニットの液体検出器によって制御した。自動化の設定及び結果を以下の表に纏める。F18フルオリドをQMAカートリッジC1上に捕捉した。活量をV1のクリプトフィクスkryptofix混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。V2のアセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。V3の前駆体の溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで10分間にわたって加熱した。40°Cまで冷却した後、V4の2mL1.5MHClを添加し、そして110°Cで5分間にわたって溶液を加熱した。粗生成物混合物を1.2mL2MNaOH、及びシリンジS1からの0.8mLギ酸アンモニウム1Mで希釈した。V2の1mLアセトニトリル及びV5の0.5mLエタノールを混合物に別個に添加し、GETracerLabMX自動化装置の右シリンジに移した。混合物を、GETracerLabMX自動化装置の右シリンジを用いて、ローディングの最後を制御する液体センサを介して、準分取HPLCの10mLサンプルインジェクションループに移した。混合物を準分取HPLCカラムSynergyHydroRP250x10mmPhenomenexにロードした。60のエタノールと40のアスコルビン酸緩衝剤との混合物を6mL分でカラムを通してフラッシュした。約9分での生成物画分は、15mL製剤ベースリン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400を含む生成物バイアルに直接、50秒間収集した。最終生成物の分析HPLCは、優れた放射化学的及び化学的純度を示した。0.7μgmL以下の不純物は定量しなかった。実施例7放射化学的純度に対する精製方法の影響一連の42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリン合成を、実施例1、3~6に概ね記載されているような2つの異なる合成装置EckertZieglerModularlab、GETracerlabMXにおいて実施した。放射標識付けは、100~120°Cで10~20分間、アセトニトリル及びtertアミルアルコールアセトニトリル混合物中で4~10mgの前駆体2aを用いて行ったtertアミルアルコール中での放射標識付けの場合には、溶媒を脱保護の前に蒸発させた。N-Boc保護基をHCl1.5M~2Mで加熱することによって除去した。粗精製混合物は、それぞれ2つの方法A又はBの1つによって精製した。方法A:脱保護後に得られた粗生成混合物を2MNaOHと0.1M蟻酸アンモニウムとの混合物で中和し、そして準分取HPLC上に注入した例えばカラム:GeminiC1810x250mm5μmPhenomenex溶媒:70アセトニトリル、5mgmLアスコルビン酸ナトリウムを含む30蟻酸アンモニウム緩衝剤0.1M、流量3mL分。生成物画分を、10mgmLのアスコルビン酸ナトリウムを含むほぼ160mLの水を含有するフラスコ内に収集する。混合物をC18カートリッジtC18SepPakenvironmentalWatersに通す。カートリッジを水10mgmLアスコルビン酸ナトリウムを含有する中20のEtOH約8~10mLで洗浄する。最後に生成物を、8.5又は17mL製剤ベースPEG400、リン酸緩衝剤、及びアスコルビン酸を含むを含有するバイアル内に、1.5又は3mLのエタノールで溶離する。方法B:脱保護後に得られた粗生成混合物を2MNaOHと0.1M蟻酸アンモニウムとの混合物で中和し、そして準分取HPLC上に注入したカラム:例えばGeminiC1810x250mm5μmPhenomenex又はSynergyHydroRP250x10mm10μm80Å,Phenomenex又はSynergyHydroRP250x10mm4μm80Å,Phenomenex溶媒:60~70エタノール、40~30アスコルビン酸緩衝剤、ほぼ5mgmLアスコルビン酸塩;流量3mL分、又は4mL分、又は6mL分。生成物画分を、製剤ベースPEG400、リン酸緩衝剤、及びアスコルビン酸を含むを含有するバイアル内に直接に収集することによって、10~24mLの最終製剤を提供した。ピークカット時間をソフトウェアにおいて調節することにより、15のEtOHを含む製剤を得た。図9のすべての白四角方法Aによる精製を含む合成についてそれぞれ1つの結果、110実験、及びすべての黒丸方法Bによる精製を含む合成についてそれぞれ1つの結果、105実験は、42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンを製造するための個々の試験を表す。最終生成物の放射活性と相関する放射化学的純度の傾向は、直線のトレンドラインによって示されている。SPE方法Aによる再製剤化と共にHPLC後に得られた放射化学的純度は顕著に変動する図8、白四角。特に、高い放射活性レベル>20GBqでは、放射化学的純度は一般的に95以下である。これに対して、方法Bについて変動はかなり低い。一貫して、>95の高い放射化学的純度は、50GBq超の生成物活性レベル、及びさらに100GBq超の生成物活性レベルに達した図9、黒丸。実施例8TracerlabFXNにおける42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンの合成ダイレクトアウトHPLC方法にTracerlabFXN合成装置を適用した図4。QMAカートリッジ上にF18フルオリド10GBqを捕捉した。活量を炭酸カリウムクリプトフィクスkryptofixアセトニトリル水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。1.5mLのアセトニトリル中8mgの2bの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで10分間にわたって加熱した。60°Cまで冷却した後、1mLの1.5MHClを添加し、そして110°Cで5分間にわたって反応器を加熱した。粗生成物を中和し1mLの1MNaOH蟻酸アンモニウム、希釈し0.5mLのEtOH及び1.5mLのMeCN、そして準分取HPLCカラムSynergyHydroRP250x10mmPhenomenexに移した。60のエタノールと40のアスコルビン酸緩衝剤5gLのアスコルビン酸ナトリウム及び50mgLのアスコルビン酸、pH7.0との混合物を、3mL分でカラムに通してフラッシングした。約10分目の生成物画分を100秒にわたって直接に収集し、15mLの製剤ベースリン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400と混合した。61分の全合成時間で4.2GBq42、減衰補正せずを得た。放射化学的純度HPLCで割り出す、tR=3.42分は>99であることが判った。実施例9TracerlabFXNにおける42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの合成ダイレクトアウトHPLC方法にTracerlabFXN合成装置を適用した図4。QMAカートリッジ上にF18フルオリド6.85GBqを捕捉した。活量を炭酸カリウムクリプトフィクスkryptofixアセトニトリル水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。1.5mLのアセトニトリル中8mgの2bの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで10分間にわたって加熱した。60°Cまで冷却した後、粗生成物を4mLのHPLC溶離剤で希釈し、準分取HPLCカラムSynergyHydroRP250x10mmPhenomenexに移した。60のエタノールと40のアスコルビン酸緩衝剤5gLのアスコルビン酸ナトリウム及び50mgLのアスコルビン酸、pH7.0との混合物を、3mL分でカラムに通してフラッシングした。約12分目の生成物画分を100秒にわたって直接に収集し、15mLの製剤ベースリン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400と混合した。53分の全合成時間で2.54GBq37、減衰補正せずを得た。放射化学的純度HPLCで割り出す、tR=3.78分は>99であることが判った。"