"シス融合二環式誘導体を対応するトランス融合二環式誘導体から調製する方法であって、前記トランス融合二環式誘導体を水素化物塩基と反応させる工程を含む方法。前記融合二環式誘導体が、任意に置換されたシクロアルカンで任意に置換されたシクロアルカノンを含む、請求項1に記載の方法。前記トランス及びシス融合二環式構造が、それぞれ下式I及びIIを有する、請求項1または2に記載の方法:[式中、-R1はHまたはC1-C6アルキル基を表し;-R2はHまたはDを表し、Dは重水素原子を表し;-R3は任意に一つ以上の二重または三重結合を含み、及び/またはO、N、S、Siから選択される一つ以上のヘテロ原子を任意に含むC1-C20アルキルを表し;-mは0,1,2,3から選択される整数であり;-nは0,1または2から選択される整数であり;-存在する場合、各Ri及びRjは同一でも異なってもよく、それぞれ1からnまたは1からm基を表し、同一でも互いに異なってもよく、ハロゲン原子、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、OR、NRR’、CN、NO2、パーハロゲノC1-C6アルキル、COR、COOR、CONRR’、アルキルアリール、アルケニルアリールから独立に選択され、ここでR及びR’は同一でも異なってもよく、H、アルキル、アリールから選択される]。m=n=0であり、R1=メチルであり、R2=Hであり、及び/またはR3が下式[式中、XはHであるかまたはXはOH官能基の保護基であり、破線の結合はシクロペンチルコアに対する結合である]である、請求項3に記載の方法。前記塩基が、式M-H式中、MはIA族の原子であるを有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。前記塩基がNaHである、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。。前記工程が、THFまたはアルキル化THFから選択される溶媒で実施される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。更に加水分解工程を含み、前記異性化工程の後に実施される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。更に得られたシス融合二環式誘導体を精製する工程を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。前記精製がカラムクロマトグラフィーにより実施される、請求項9に記載の方法。溶出溶媒がヘプタンとエチルアセテートとの混合物である、請求項10に記載の方法。シスC/D環接合を有するステロイドまたはセコステロイド誘導体の調製方法であって、請求項1から11のいずれか一項に記載のシス融合二環式誘導体を対応するトランス融合二環式誘導体から調製する方法を含む方法。前記セコステロイドが式IIIのビタミンDの類似体である、請求項12に記載の方法:前記セコステロイドが下式のイネカルシトールである、請求項12または13に記載の方法:-ウィッティヒ反応を実施して、ビニルハロゲン化物誘導体を導く工程;-得られた化合物を対応するシクロヘキサン誘導体またはその前駆体とカップリングする工程;及び任意に-得られた化合物を加水分解する工程。を更に含む、請求項12から14のいずれか一項に記載の方法。それ故、トランス二環式融合構造を対応するシス二環式融合構造により高い選択性で異性化するための新規な方法を提供することが非常に所望されている。本発明者は驚くべきことに、非常に満足な収率とより高い異性化比を可能にする、簡便な操作条件で、且つ産業上のスケールにも合致する新規な実験条件を発見した。これは、イネカルシトールと、シスC/D環接合を有する他の推定上のビタミンD類似体の調製方法の重要な単純化を表している。第一の目的によれば、かくして本発明は、シス融合二環式誘導体を対応するトランス融合二環式誘導体から調製する方法に関し、前記方法は、前記トランス融合二環式誘導体を水素化物塩基と反応させる工程を含む。適切な塩基は、式M-H式中、MはIA族の原子であるのものから選択されて良く、例えばKHまたはNaHであり、好ましくはNaHである。塩基は好ましくは過剰量で存在する。塩基の濃度は、トランス開始生成物のものの1から2当量の間で含まれ、好ましくは約1.5当量である。前記反応は、室温から反応混合物の沸点の間に含まれる温度で実施されて良い。好ましくは前記反応は、還流温度で実施されて良い。前記反応は、満足する収率を達成するのに十分な時間で実施されて良い。継続時間は数分から1日の間に含まれ、より好ましくは1から12時間の間である。前記反応は、THF、Me-THFを含むアルキル化THF、トルエンのような適切な有機溶媒、より好ましくはTHFで一般的に実施される。好ましい特徴点によれば、前記融合二環式誘導体は、シクロアルキルと融合したシクロアルカノンを含む融合二環式系から選択される。前記シクロアルカノン及びシクロアルキルは、任意に置換されたシクロヘキサノン、シクロペンタノン、シクロヘキサン、シクロペンタンから選択されて良い。前記融合二環式誘導体は好ましくは、任意に置換されたシクロヘキサノン、とりわけ任意に置換されたシクロペンタンと融合された任意に置換されたシクロヘキサノンC/D環とも称されるを含む系から選択される。ここで任意に置換されたは、前記シクロアルカノン及び前記シクロアルキルの任意の一つ以上の置換基を指し、H、ハロゲン原子、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、OR、NRR’、CN、NO2、パーハロゲノC1-C6アルキル、COR、COOR、CONRR’、アルキルアリール、アルケニルアリールから独立に選択され、ここでR及びR’は同一でも異なってもよく、H、アルキル、アリールから選択される。別の実施態様によれば、前記トランス及びシス融合二環式構造は、それぞれ下式I及びIIを有する:[式中、-R1はHまたはC1-C6アルキル基を表し;-R2はHまたはDを表し、Dは重水素原子を表し;-R3は任意に一つ以上の二重または三重結合を含み、及び/またはO、N、S、Siから選択される一つ以上のヘテロ原子により任意に中断されたC1-C20アルキルを表し;好ましくはR3は直鎖状または分枝状のC1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、OHまたはOH官能基の保護基から選択される一つ以上の基により任意に置換される。前記保護基は好ましくは、ケタールのような酸不安定基:エトキシエチルEE、またはトリアルキルシリル基のようなフッ素不安定基:トリメチルシリルTMS、トリエチルシリルTES、tertブチルジメチルシリルTBS、トリイソプリピルシリルTIPS、tertブチルジフェニルシリルTBDPSから選択される;-mは0,1,2,3から選択される整数であり;-nは0,1または2から選択される整数であり;-存在する場合、Ri及びRjは同一でも異なってもよく、それぞれ1からnまたは1からm基を表し、同一でも互いに異なってもよく、ハロゲン原子、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、OR、NRR’、CN、NO2、パーハロゲノC1-C6アルキル、COR、COOR、CONRR’、アルキルアリール、アルケニルアリールから独立に選択され、ここでR及びR’は同一でも異なってもよく、H、アルキル、アリールから選択される]。より好ましくは:-m=n=0:-R1=メチル;-R2=H;及び/または-R3は下式ここでXはHであるかまたはXはOH官能基の保護基であり、破線の結合はシクロペンチルコアに対する結合である。一般的に本発明の方法は更に加水分解工程を含み、前記異性化工程の後に実施される。前記加水分解は、反応混合物を水と接触させるような通常の加水分解方法により実施される。本発明の方法は更に、得られたシス融合二環式誘導体を標準的な方法によって精製することを含む。HPLCはもはや必要とされないため、本発明の方法の特定の実施態様によれば、前記精製は好ましくはHPLCではない。前記精製は有利には、カラムクロマトグラフィーのようなクロマトグラフィーにより実施されて良い。通常のガラスカラムを含むいずれのタイプのカラムを使用しても良いが、Flashmartカラムのような事前に実装されたカラムが好ましい。溶出溶媒は有利には、アルカン、エステル、またはそれらの混合物の混合物、例えばヘプタンとエチルアセテートの混合物である。好ましい混合物は、70:30から95:5の範囲、好ましくは約90:10のヘプタン/エチルアセテートである。溶出溶媒は更にTEAのような塩基を含んでも良い。更なる目的によれば、本発明はまた、シスC/D環接合を有するステロイドまたはセコステロイド誘導体の調製方法に関し、前記方法は、本発明に係るシス融合二環式誘導体の調製方法を含む。前記セコステロイドは好ましくは、ビタミンDの類似体であり、より好ましくは式IIIのイネカルシトールまたはその誘導体である:[式中、R1、R2、R3、Ri、Rj、m、nは式Iに定義したとおりであり、lは0,1,2,3または4から選択される整数であり、各Rkは同一でも互いに異なってもよく、ハロゲン原子、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、OR、NRR’、CN、NO2、パーハロゲノC1-C6アルキル、COR、COOR、CONRR’、アルキルアリール、アルケニルアリールから独立に選択され、ここでR及びR’は同一でも異なってもよく、H、アルキル、アリールから選択される]。前記ビタミンDの類似体の調製方法は更に以下の工程を含む:-ウィッティヒ反応を実施する工程;-得られた化合物を対応するシクロヘキサン誘導体またはその前駆体とカップリングする工程;及び任意に-得られた化合物を加水分解する工程。ビニルハライド誘導体を導くウィッティヒ反応は、トリフェニルホスフィン誘導体、例えばイリド、例えばPh3PCHHal2[式中、HalはBrのようなハロゲン原子を表す]によって一般的に実施される。この反応は、通常のウィッティヒ条件、特に-80°Cから-50°Cの間の温度で実施できる。この工程は、クロマトグラフィーのような一つ以上の精製工程によって引き続いても良い。イリドは、対応するアルキルハライドをトリフェニルホスフィンPPh3と反応させることによって調製されて良い。Vandewalle等は、この段階でエピマー化は生じないことを示した。ウィッティヒ反応に引き続き、好ましい実施態様によれば以下の化合物を得る:カップリング工程は好ましくは、シクロヘキサン誘導体、またはその二環式前駆体、例えば式VIの化合物によって実施される:[式中、Pg’はOH官能基の保護基である]。式VIの化合物の調製は、US6191292に記載されている。カップリングは、強力なリチオ化塩基、例えばn-BuLi、s-BuLiまたはt-BuLi、より好ましくはt-BuLiの存在下で一般的に実施されるメチル-ハロゲン交換を経て進行する。カップリング反応は、式VIの化合物を導く:式VIの化合物の任意の加水分解は、転移を経て式VIIの化合物を導く:一般的に加水分解は、TsOHのような酸の存在下で、ジオキサン/水中の酸触媒化過溶媒分解によって実施されて良い。これらの条件と共に、エトキシエチル保護基の除去が生じて、粗イネカルシトールを与え、結晶化を経て精製される。式IIの化合物から開始してビタミンDまたはその類似体に至る工程は、特に米国特許第6,017,907号から当該技術分野で既知であり、そのような既知の方法を適用または採用することにより当業者により完成できる。本発明の方法の開始生成物は市場で入手可能であり、または既知の方法を適用及び採用することにより当業者により調製されてよい。ここで使用されるシスC/D環接合を有するステロイドまたはセコステロイド誘導体は、以下の骨格を含む誘導体を指す:[式中、C及びD環は、シス環接合を形成するように整列する]。ここで使用される用語ビタミンDの類似体は、イネカルシトールのようなシスC/D環系を含むビタミンD誘導体を指す。用語その前駆体は、一つ以上の官能基の存在及び/または不在によって、指摘されたまたは所望される化合物とは異なっている化合物を指す。そのような官能基は、当業者に既知である一般的な官能化反応によって導入、転位、及び/または省略されて良い。ここで使用される用語対応するは、反応に関与し、それ故前記反応によって影響される部分を除いて同じ置換基を有する、開始化合物、試薬、中間体、及び/または得られる化合物を指す。以下の実施例は、非制限的な目的を説明するために記載されている。実施例1:155メチルヘクス3イン2イル7aメチルヘキサヒドロ1Hインデン4オン3トランスケトン2を、過剰のNaHの存在下で4時間THF中での還流下で攪拌した。964のシストランス比を得たHPLCによって測定した。ついで反応混合物を10°Cの水に室温で注いだ。シストランス比はこの加水分解により影響されなかった。ゲルクロマトグラフィーをシリカで実施し、ヘプタンAcOEtTEAの混合物で溶出した。680mgの所望のシス生成物を>99の純度で得た。集積した分析データは、3の構造と一致した。実施例2実施例1を以下のようなスケールアップした量で繰り返した:2.1.テトラヒドロフラン中のトランスケトン2の溶液を、テトラヒドロフラン中の懸濁物の60水酸化ナトリウムにゆっくりと加えた。添加が終了してから、混合物を室温で05時間攪拌し、還流下で4時間沸騰させた。次いで溶液を冷却し、水を添加した。混合物を攪拌し、nヘプタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、精製シスケトン3を得た。集積した分析データは、3の構造と一致した。2.2.テトラヒドロフラン中のトランスケトン2の溶液を、テトラヒドロフラン中の懸濁物の60水酸化ナトリウムにゆっくりと加えた。添加が終了してから、混合物を室温で05時間攪拌し、還流下で4時間沸騰させた。次いで溶液を冷却し、水を添加した。混合物を攪拌し、nヘプタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、シスケトン3を得た。集積した分析データは、3の構造と一致した。実施例3:イネカルシトールの精製3.1.ビニルブロミド4の形成テトラヒドロフラン中のカリウムビスアミドの溶液を、テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスホニウムブロミドの溶液に30°Cでゆっくりと添加した。添加が終了してから、混合物を30°Cで15時間維持し、次いで0°Cに温めた。次いでテトラヒドロフラン中のシスケトン3の溶液を0°Cで添加し、混合物を25時間攪拌した。次いで、20°C未満の温度を維持しながら。水をゆっくりと添加した。混合物をエチルアセテートで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾かし、濃縮した。粗残余物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋なビニルブロミド4を得た。3.2.アルデヒド5での濃縮tertブチルリチウムの溶液を、テトラヒドロフラン中の4の溶液に70°Cで滴下した。添加が終了してから、混合物を70°Cで15時間攪拌し、テトラヒドロフラン中のアルデヒド5の溶液を混合物を滴下した。次いで溶液を70°Cで1時間維持し、飽和塩化アンモニウム溶液の添加により停止した。溶液をエチルアセテートで抽出し、次いで有機相を塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗残余物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物6を得た。3.3.イネカルシトール1の合成ジオキサン水中のpトルエンスルホン酸の溶液を、ジオキサン水中の化合物6の溶液に添加した。混合物を60°Cで4時間攪拌し、次いで室温に冷却した。エチルアセテートを添加し、溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と塩水で洗浄した。有機相を分離し、乾かし、濃縮した。粗残余物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジイソプロピルエーテルエタノールから結晶化し、純粋なイネカルシトール1を得た。比較例1米国特許第6,017,907号の方法実施例1で使用された370mgのトランス化合物の異性化を、室温で12時間、MeONa/MeOHの存在下で実施する。混合物を減圧下で蒸発させ、残余物をシリカゲルカラムで精製し、純粋なシスケトンをHPLCによる分離によって65の収率で得る。比較例2比較例1をスケールアップした量で繰り返した。ナトリウムメトキシドの溶液を、メタノール中のトランスケトン2の溶液に10°Cで滴下した。添加が終了してから、混合物を50°Cで3時間攪拌した。次いで溶液を室温に冷却し、シリカゲルで濾過した。濾液を濃縮し、522gの粗シスケトン38020のシストランス比を得た。粗残余物を2つの部分に分離し、各部分をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製をHPLCによりモニターした。≧955のシストランス比を示す分画を組み合わせて濃縮し、純粋なシスケトン3を得た。8515から955の間のシストランス比を示す分画を組み合わせて濃縮し、シリカゲルでの第二のフラッシュクロマトグラフィーに供した。≧955のシストランス比を示す分画を組み合わせて濃縮し、純粋なシスケトン3を得た。最後に純粋な材料を組み合わせ、261gの純粋なシスケトンを得た。注意:3のカラム由来の≦8515のシストランス比を示す分画を組み合わせて濃縮し、主としてシスケトン3とトランスケトン2を含む217gの粗混合物を得た。この分画を上記記載の条件を使用して再び異性化し、3の粗混合物を得た。いくつかのフラッシュクロマトグラフィーを使用する冗長な精製法を繰り返し、合成の全収率のわずかな増大を得た。比較例3実施例1で使用したトランス化合物の異性化を、以下の各種の条件で実施する。得られた比は以下の表に報告されている。試験された各種の塩基のいずれもが、8416より高いシストランス比を導かないことが明らかであり、水素化物塩基の使用は>964のシス:トランス比を導く。"