"METおよびVEGFを二元的に調節する化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨癌、前立腺癌、または前立腺癌に関連した骨癌を治療する方法。骨癌が造骨性転移である、請求項1に記載の方法。前立腺癌がCRPCである、請求項1から2に記載の方法。METおよびVEGFを二元的に調節する化合物が式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1から3に記載の方法。[式中、R1はハロであり;R2はハロであり;R3はヘテロシクロアルキルと置換されたC1-C6アルキルであり;R4はC1-C6アルキルであり;QはCHまたはNである。]二元的なMETおよびVEGFのモジュレーターが式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1から4に記載の方法。[式中、R1はハロであり;R2はハロであり;R3はヘテロシクロアルキルと置換されたC1-C6アルキルであり;QはCHまたはNである。]QはCHまたは薬学的に許容可能な塩であり、R1はハロであり、R2はハロであり、R3は、ヘテロシクロアルキルと置換されたC1-C6アルキルである、請求項1から5に記載の方法。式Iの化合物が化合物1である、請求項1から8に記載の方法。化合物1が、結晶性の水和物の形体である、請求項7に記載の方法。式I、Ia、または1bの化合物、もしくは化合物1、またはその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含む医薬品組成物として投与される、請求項1から8に記載の方法。式Iの化合物または式Iの化合物のリンゴ酸塩、または、式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、CRPCに関連した造骨性転移を治療する方法。造骨性転移の、付随する非体系的な骨の異常な堆積、骨格の破砕、脊髄圧迫、および激しい骨痛の増加を寛解する方法であって、本明細書に開示される実施形態のいずれかの治療有効量の式Iの化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。骨癌、前立腺癌または前立腺癌に関連した骨癌を治療する方法を対象とする本発明は、これらおよび他の必要性を満たす。本方法は、METおよびVEGFの両方を調節する治療有効量の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。一実施形態において、骨癌は造骨性転移である。さらなる実施形態において、前立腺癌はCRPCである。さらなる実施形態において、骨癌はCRPCに関連した造骨性転移である。一態様において、本発明は、METおよびVEGFを二元的に調節する治療有効量の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、造骨性転移、CRPCまたはCRPCに関連した造骨性転移を治療する方法を対象とする。この態様および他の態様の一実施形態において二元的に作用するMET/VEGF阻害薬は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩である。[式中:R1はハロであり;R2はハロであり;R3はヘテロシクロアルキルと置換したC1-C6アルキルであり;R4はC1-C6アルキルであり;QはCHまたはNである。]別の実施形態において、式Iの化合物は、式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩である。[式中:R1はハロであり;R2はハロであり;R3はヘテロシクロアルキルと置換したC1-C6アルキルである。]別の実施形態において、式Iの化合物は、化合物1またはその薬学的に許容される塩である。化合物1は、N-3‐フルオロ‐4-{6-メチルオキシ‐7-3-モルホリン‐4‐イルプロピルオキシ]キノリン-4-イル}オキシフェニル-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドとして既知である。国際公開特許第2005/030140号は、化合物1の合成実施例25、30、36、42、43および44を記載し、また、キナーゼアッセイ、表4、エントリー312のシグナル伝達を阻害、調節および/または調整する本分子の治療活性を開示している。化合物1は、約0.6ナノモル濃度nMのc‐MetのIC50値を有するよう測定された。国際出願PCT/US第09/064341号は、2008年11月13日に出願された米国仮特許出願第61/199,088号を請求するものであり、スケールアップされた化合物1の合成を記載する。別の実施形態において、式I、Iaの化合物または化合物1は、薬学的に許容される添加剤、希釈剤または賦形剤を含む医薬品組成物として投与される。別の態様において、本発明は、式Iの化合物、または式Iの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、CRPCに関連した造骨性転移を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、式Iの化合物は化合物1である。別の態様において、本発明は、式I、Iaの化合物、または式Iの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、CRPCに関連した転移性骨病変を軽減または安定化する方法を提供する。特定の実施形態において、式Iの化合物は化合物1である。別の態様において、本発明は、式Iの化合物または式Iの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、CRPCに関連した転移性の骨病変による骨痛を軽減する方法を提供する。特定の実施形態において、式Iの化合物は化合物1である。別の態様において、本発明は、式Iの化合物または式Iの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、CRPCに関連した転移性の骨病変による骨痛を治療する、または最小限に抑える方法を提供する。特定の実施形態において、式Iの化合物は化合物1である。別の態様において、本発明は、式Iの化合物または式Iの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、CRPCに関連した転移性の骨病変を有する患者において骨を強化する方法を提供する。例えば、本明細書において提供される式Iの化合物の投与によって、骨転移による正常な骨再構築において破壊が最小限に抑えられる場合、骨の強化が生じ得る。別の態様において、本発明は、式Iの化合物または式Iの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、CRPCに関連した造骨性転移を予防する方法を提供する。特定の実施形態において、式Iの化合物は化合物1である。別の態様において、本発明は、式Iの化合物または式Iの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、去勢抵抗性であるがまだ転移性疾患に進行していない前立腺癌の患者において骨転移を予防する方法を提供する。特定の実施形態において、式Iの化合物は化合物1である。別の態様において、本発明は、式Iの化合物または式Iの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む治療有効量の医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、CRPCを有する患者において全生存率を延ばす方法を提供する。これらおよび他の態様において、骨転移の重症度を治療、寛解または軽減する式Iの化合物の能力は、循環腫瘍細胞CTC計数などの様々な生理的マーカーおよび画像技術を使用して定性的および定量的に求めることができる。画像技術は、陽電子放射断層撮影法PETまたはコンピュータ断層撮影法CTおよび磁気共鳴画像法を含む。これらの画像技法の使用によって、式Iの化合物を用いる治療に応じて腫瘍の大きさの低下、ならびに骨病変の数および大きさの低下をモニターし定量することができる。これらおよび他の態様において、式Iの化合物がCRPCを有する患者に投与される場合、軟質組織および内臓の病変の収縮を観察し得る。さらに、式Iの化合物の投与は、貧血のCRPC患者においてヘモグロビン濃度の増加をもたらす。短縮形および定義以下の短縮形および用語が、示した意味を全体にわたって有する。記号-は単結合を意味し、=は二重結合を意味する。化学構造が描かれる、または記載される場合、明示的に示さなければ、炭素はすべて、4の価数に適合する水素置換を有すると見なされる。例えば、下記の模式図の左側の構造には9個の水素があることを意味する。9個の水素は、右側の構造には描かれている。時には、ある構造において特定の原子は、水素または置換特に定義された水素、例えば、-CH2CH2-としての水素を有するとして本文の式に記載されている。前述の記述法が、そうでなければ複雑な構造の記載を手短かつ簡単にするために化学分野で一般的であることは当業者によって理解されている。基Rが、例えば、式中のように、環系上に浮遊するように描かれる場合、他に定義されなければ、置換基Rは、環系の任意の原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、描かれた、黙示的な、または明示的に定義された水素の環原子の1個からの置き換えが想定されている。基Rが、例えば、式中のように縮合環系上に浮遊しているように描かれる場合、他に定義されなければ、置換基Rは、縮合環系の任意の原子上に存在してもよく、描かれた水素例えば、上式の-NH-、黙示的な水素例えば、上式において、水素は示されていないが存在すると理解される、または明示的に定義された水素例えば、上式の場合にはZは=CH-であるの、安定な構造が形成される限り、環原子の1個からの置き換えが想定されている。描かれた例において、R基は、縮合環系の五員または六員環のいずれに存在してもよい。上記に描かれた式において、yが、例えば2であり、その後、2つのR ́が、環状構造のいずれかの2つの原子上に存在してもよく、環上にて描かれた、黙示的な、または例示的に定義された水素とのそれぞれの置き換えが想定される。基Rが、例えば、式[式中、この例では、yは1を超えてもよい。]中のように、飽和炭素を含有する環系に存在するものとして描かれる場合、それぞれが環上の現に描かれた、黙示的な、または明示的に定義された水素の置き換えが想定され、他に定義されなければ、結果として得られた構造が安定である場合、2個のRは同一炭素上に存在してもよい。単純な例としては、Rがメチル基である場合;描かれた環環状炭素の炭素にジェミナルジメチルが存在することができる。別の例において、その炭素を含む同一の炭素上の2個のRが、環を形成してもよく、それにより例えば、式のように描かれた環を有するスピロ環式環スピロシクリル基構造を与える。ハロゲンまたはハロは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。本明細書において記載される各反応の収率は、理論収率の百分率として表される。本発明の目的の患者は、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、他の生命体を含む。したがって、本方法はヒトの治療および畜産の用途の両方に適用できる。別の実施形態において、患者は哺乳動物であり、別の実施形態において、患者はヒトである。化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。薬学的に許容される塩が無毒であることは理解されている。適切な薬学的に許容される塩についての追加の情報は、参照によって本明細書に組み込まれるRemington’sPharmaceuticalSciences,17thed.,MackPublishingCompany,Easton,PA,1985,またはS.M.Berge,etal.,PharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.,1977;66:1-19において見出すことができ、これらの両方が参照によって本明細書に組み込まれる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ならびに、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、3-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタリンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4′-メチレンビス-3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸、ヒドロ桂皮酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、p-トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などの有機酸と共に形成されたものを含む。プロドラッグは、例えば、血液中での加水分解により、インビボで転換されて通常迅速に上式の親化合物を生じる化合物を指す。一般的な例には、カルボン酸部分を含む活性形を有する化合物のエステルおよびアミド形を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるアルキルエステル例えば、約1から約6個の炭素を有するを含むがこれらに限定されない。許容されるエステルにはまた、シクロアルキエステルと、これに限られないがベンジルなどのアリールアルキルエステルが含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、第一級アミド、ならびに第二級および第三級アルキルアミド例えば、約1から約6個の炭素を有するを含むがこれらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来法に従い調製することができる。プロドラッグについての丹念な考察は、T.HiguchiおよびV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol14oftheA.C.S.SymposiumSeries、およびBioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987に提供されており、これらは共にあらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。治療有効量は、患者に投与されたときに疾患の症候を寛解する、本発明の化合物の量である。治療有効量は、c-Metおよび/もしくはVEGFR2を調節するのに有効な、または癌を治療もしくは予防するのに有効な化合物単独の量または他の活性成分と組み合わせた化合物の量を含むことが意図されている。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重篤度、治療される患者の年齢などに応じて変動する。治療有効量は、その知識および本開示を考慮して当業者によって求めることができる。疾患、障害もしくは症候群を治療するまたはこれらの治療は、本明細書において使用される場合、i疾患、障害または症候群がヒトに生じることを予防すること、すなわち、疾患、障害もしくは症候群に曝されているまたは罹りやすくなっている可能性があるが、疾患、障害もしくは症候群の症候を未だ経験していないまたは示していない動物において、発症していない疾患、障害もしくは症候群の臨床症候を引き起こすことを予防すること;ii疾患、障害または症候群を阻止すること、すなわち、その発症を阻むこと;およびiii疾患、障害または症候群を緩和すること、すなわち、疾患、障害、または症候群の退行を引き起こすことを含む。当分野において公知のように、全身送達対局所送達、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用および症状の重篤度の調節が必要である場合があり、日常的な経験によって確かめることができる。実施形態一実施形態において、式Iの化合物は、式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩である:[式中:R1はハロであり;R2はハロであり;R3はヘテロシクロアルキルと置換したC1-C6アルキルである。]別の実施形態において、式Iの化合物は、化合物1またはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態において、式I、Iaの化合物、もしくは化合物1、またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含む医薬品組成物として投与される。特定の実施形態において、式Iの化合物は化合物1である。式I、式Iaの化合物、および本明細書において記載される化合物Iは共に、記述された化合物、ならびに個々の異性体および異性体の混合物を含む。各事例において、式Iの化合物は、記述された化合物の薬学的に許容される塩、水和物、および/または溶媒和物、ならびに任意の個々の異性体またはその異性体の混合物を含む。別の実施形態において、本発明は、本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて治療有効量の式Iの化合物を、そのよう治療を必要とする患者に投与することを含む、造骨性転移の症候を寛解する方法を対象とする。特定の実施形態において、式Iの化合物は化合物1である。別の実施形態において、式Iの化合物はタキソテレ治療後に投与される。特定の実施形態において、式Iの化合物は化合物1である。別の実施形態において、式Iの化合物は、プレドニゾンミトキサントロンと同等またはそれより有効である。特定の実施形態において、式Iの化合物は化合物1である。別の実施形態において、式I、Iaの化合物、もしくは化合物1、またはその薬学的に許容される塩は、錠剤またはカプセルとして経口で毎日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、カプセルまたは錠剤として経口で投与される。別の実施形態において、化合物1は、最大100mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、100mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、95mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、90mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、85mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、80mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、75mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、70mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、65mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、60mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、55mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、50mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、45mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、40mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、30mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、25mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は20mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、15mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、10mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。別の実施形態において、化合物1は、5mgの化合物1を含有するカプセルまたは錠剤として経口で1日1回投与される。投与純粋な形態、または好適な医薬品組成物の、式I、Iaの化合物、もしくは化合物1、またはその薬学的に許容される塩の投与は、類似した有用性を果たすための投与または薬剤の容認された様式のいずれかによって実行することができる。したがって、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口静脈内、筋肉内または皮下、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内intracistemallyまたは直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、または液体投薬形態、例えば、錠剤、座剤、丸剤、軟質弾性および硬質ゼラチン投薬カプセル剤または錠剤であってもよい、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなどであり、特に、正確な投薬量を簡単に投与するのに適切な単位剤形の形であってよい。本組成物は、従来の薬学的担体または賦形剤、活性薬剤としての式I、Iaの化合物または化合物1を含有し、さらに、担体およびアジュバントなどを含有してよい。アジュバントには、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味料、香料、乳化剤および分散剤が含まれる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより担保することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むこともまた望ましい。注射可能な医薬品形態の長時間吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによりもたらすことができる。所望の場合、式I、Iaの化合物または化合物1の医薬品組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、抗酸化剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の補助物質を含有してもよい。製剤の選択は、薬物投与様式例えば、経口投与には、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態の製剤、および薬剤物質の生物学的利用能などの様々な因子に依存する。最近、表面積の増加、すなわち粒径の減少によって生物学的利用能を増加させることができるという原理に基づいて、医薬品製剤が、生物学的利用能に劣る薬物に対して特に開発された。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性物質が高分子の架橋マトリックスに担持された10から1000nmの範囲の大きさの粒子を有する医薬品製剤を記載している。米国特許第5,145,684号は、薬剤物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子400nmの平均粒径に粉砕し、次いで液状媒体中に分散させて、著しく高い生物学的利用能を示す医薬品製剤を得る医薬品製剤の製造を記載している。非経口的注射に適切な組成物は、生理学的に許容される水性または非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌した注射用溶液または分散液に再構成される滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオールプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等、適切なそれらの混合物、植物性油オリーブ油など、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンなどの被覆剤の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。特定の一投与経路は、治療される疾患状態の重症度に応じて調節され得る好都合な日々の投与レジメンを使用する経口投与である。1つの実施形態において、この経口投与剤形は、カプセル剤である。別の実施形態において、この経口投与剤形は、錠剤である。経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも1種の常套的な不活性賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、またはa充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、b結合剤、例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアゴム、c湿潤剤、例えばグリセリン、d崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、e溶解遅延剤、例えばパラフィン、f吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、g湿潤剤、例えばセチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等、h吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト、およびi滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、剤形がまた緩衝剤を含んでもよい。上記の固体剤形は、被覆およびシェル、例えば腸溶コーティング、および当業界で周知の他のものを用いて調製することができる。これは鎮静剤を含んでよく、また、腸管の特定の部分で活性化合物複数可を遅延方式で放出するような組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー物質およびロウである。活性化合物は、好適であるならば、1種または複数の上述の賦形剤と共に、マイクロカプセル化形態にすることができる。経口投与のための液状剤形には、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような剤形は、例えば式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、および任意選択の医薬品アジュバントを、担体、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノール等;可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド;油、特に綿実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル;またはこれらの物質の混合物に溶解または分散することにより調製され、それによって溶液または分散液を形成する。活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、またはこれらの物質の混合物等を含んでいてもよい。直腸投与のための組成物は、例えば、常温で固体であるが、体温では液状であり、それによって適切な体腔で溶融し、そこで活性成分を放出する、例えば適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウと式Iの化合物を混合することにより調製可能な坐剤である。式Iの化合物の局所投与のための剤形には、軟膏剤、散剤、スプレー剤、および吸入剤が含まれる。活性成分は、生理学的に許容される担体、および必要な場合は任意の防腐剤、緩衝剤または噴霧剤と滅菌条件下で混合される。眼調製物、眼製剤、眼軟膏剤、散剤および溶液もまた本開示の範囲内に入ることが企図されている。圧縮ガスを用いて式Iの化合物をエアロゾル形態に分散させることができる。この目的に適切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。一般に、意図される投与様式に応じて、薬学的に許容される組成物は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を約1重量から約99重量、適切な医薬品賦形剤を99重量から1重量含む。一例においては、本組成物は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が約5重量から約75重量の間であり、残りが適切な医薬品賦形剤である。そのような剤形を調製するための実際の方法は、当業者には公知、または明らかであり、例えばRemington’sPharmaceuticalSciences、18版、MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1990を参照のこと。投与される組成物は、いずれにしても、本開示の教示に従う疾患状態の治療のために治療有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、ならびに患者が受けている治療を含む様々な因子に応じて変化する、治療有効量で投与される。本発明の式Iの化合物は、1日当たり約0.1から約1,000mgの範囲の投薬量レベルで患者に投与することができる。約70キログラムの体重の正常なヒトの成人の場合、例えば投薬量は、1日体重1キログラム当たり約0.01から約100mgの範囲とされる。しかし、使用される特定の投薬量は、変動し得る。例えば、投薬量は、患者の必要性、治療される症状の重症度、および使用される化合物の薬理活性を含む多くの因子に依存し得る。特定の患者のための最適量の決定法は、当業者にはよく知られている。他の実施形態において、式I、式Iaの化合物、または化合物1は、他の癌治療と同時に患者に投与することができる。そのような治療は、とりわけ他の癌化学療法薬、ホルモン補充療法、放射線療法、または免疫療法を含む。他の治療の選択は、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、ならびに患者が受けている治療を含む多くの因子に依存する。化合物1の調製化合物1は、スキーム1および添付される実験の実施例において提供されたものとして調製する。スキーム1スキーム1において、Xbは、BrまたはClである。スキーム1に記載される中間体の命名にて、Xbは、ハロを意味し、これらの中間体のハロ基は、それぞれBrまたはClを意味するものである。1‐5‐メトキシ‐43‐ハロプロポキシ‐2‐ニトロ‐フェニル-エタノンの調製水70lに臭素および塩素化合物は、商業的に利用可能である1-[4-3-ハロプロポキシ-3-メトキシフェニル]エタノン溶液を装填した。この溶液を約4°Cまで冷却した。濃硫酸129.5kgを、バッチ温度が約18°Cを超えないような割合添加した。この結果として得られる溶液が、約5°Cまで冷却され、70の硝酸75.8kgを、バッチ温度が約10°Cを超えないような割合にて加えた。塩化メチレン、水および氷を分離反応器に装填した。酸性反応混合物を、この混合物に加えた。塩化メチレン、水および氷が分離反応器に充填された。酸性反応混合物が、この混合物に加えられた。塩化メチレン層が分離され、水層が塩化メチレンにて逆抽出された。合わせた塩化メチレン層は、水性の炭酸水素カリウム溶液にて洗浄され、真空蒸留にて濃縮された。1‐ブタノールを加え、混合物は、真空蒸留にて濃縮された。結果として得られる溶液は、生成物が結晶化する時間の間、約20°Cにて撹拌された。この固体は濾過によって収集され、表題化合物を得るために、1‐ブタノールにて洗浄し、溶媒のウェットケーキとして分離され、次のステップに直接使用される。1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ7.69s,1H,7.24s,1H;4.23m,2H,3.94s,3H,3.78t-3.65t2H,2.51s,3H,2.30-2.08m,2HLC/MSCalcdfor[MClH]288.1,が見いだされ、288.0;Calcdfor[MBrH]332.0,334.0,見いだされた331.9,334.0。5‐メトキシ‐4‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシ‐2‐ニトロ‐フェニル-エタノンの調製先のステップにて分離された溶媒のウェットケーキは、トルエンにおいて溶解された。ヨウ化ナトリウム67.9kgおよび炭酸カリウム83.4kgの溶液を、臭化テトラブチルアンモニウム9.92kgおよびモルホリン83.4kgに続いてこの溶液に混合した。この結果として得られる2相混合物を約85°Cで約9時間加熱した。その後、この混合物を外界温度まで冷却した。この有機層を除去した。この水層は、トルエンにて逆抽出された。合わせたトルエン層を、水での2分割に続き、飽和水性のチオ硫酸ナトリウムで2分割して洗浄した。この結果として得られた表題化合物の溶液は、さらなる加工をせず次のステップにて使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.64s,1H,7.22s,1H,4.15t,2H,3.93s,3H,3.57t,4H,2.52s,3H,2.44-2.30m,6H,1.90quin,2H;[MH]のLC/MSCalcd339.2、見いだされた339.2。1‐[2-アミノ-5-メトキシ-4-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-フェニル]-エタノンの調製先のステップからの溶液を、元の量の約半分にまで減少した圧力下にて濃縮した。エタノールおよび10のPdC50パーセント含水、5.02kgを加え、結果として得られたスラリーをおよそ48°Cで加熱し、ギ酸22.0kgおよびギ酸カリウム37.0kgの水性溶液を加えた。この添加が終了し、この反応が、薄層クロマトグラフィーTLCにより終了したとき、副生成物塩を溶解するために水を加えた。この混合物を、不溶性触媒を除去するために濾過した。濾液は、減圧下にて濃縮され、トルエンを加えた。混合物は、水性の炭酸カリウムの添加により塩基性約10のpHとなった。トルエン層を分離し、水層はトルエンにて逆抽出した。合わせたトルエン相を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤は、濾過により除去され、結果として得られる溶液は、さらなる加工をせず次のステップにて使用された。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ7.11s,1H,7.01brs,2H,6.31s,1H,3.97t,2H,3.69s,3H,3.57t,4H,2.42s,3H,2.44-2.30m,6H,1.91quin,2HLC/MSCalcdfor[MH]309.2見いだされた309.1。6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-オル、ナトリウム塩の調製エタノール中のナトリウムエトキシド85.0kgおよびギ酸エチル70.0kgの溶液を、先のステップからの溶液に加えた。この混合物を、約44°Cで約3時間温めた。反応混合物をおおよそ25°Cまで冷却した。メチル‐tert-ブチルエーテルMTBEを加え、沈殿物の生成を引き起こした。生成物を、濾過により収集し、このケーキをMTBEにて洗浄し、減圧下、外界温度にて乾燥した。乾燥した生成物は、60.2kgの表題化合物を得るために、濾過網を通して砕粉した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ11.22brs,1H,8.61d,1H,7.55s,1H,7.54s,1H,7.17d,1H,4.29t,2H,3.99m,2H,3.96s,3H,3.84t,2H,3.50d,2H,3.30m,2H,3.11m,2H,2.35m,2H,LC/MSCalcdfor[MH]319.2,見いだされた319.1。4-クロロ-6-メトキシ-7-3モルホリン-4-イル-キノリンの調製50から55°Cに加熱したアセトニトリル中の6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-オル5.00kgの溶液に、オキシ塩化リン26.32kgを加えた。この添加が終了したとき、この混合物を、還流するまで温め約82°C、この温度を保ち、HPLC分析の工程にて試験した時間である、およそ18時間撹拌した。5パーセント以下の開始物質が残るとき、この反応が終了したものとみなされた。反応混合物を20°Cから25°Cまでに冷却し、固体を除去するために濾過した。濾液を残留物となるまで濃縮した。アセトニトリルを加え、結果として得られた溶液を、残留物となるまで濃縮した。塩化メチレンを残留物に加え、結果として得られた溶液を塩化メチレンおよび水性の水酸化アンモニウムにてクエンチした。結果として得られた二相の混合物を分離し、この水層を塩化メチレンにて逆抽出した。合わせた塩化メチレン溶液を、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、固体になるまで濃縮した。この固体を、表題化合物1.480kgを得るため、減圧下で30°Cから40°Cにて乾燥した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.61d,1H,7.56d,1H,7.45s,1H,7.38s,1H,4.21t,2H,3.97s,3H,3.58m,2H,2.50-2.30m,6H,1.97quin,2HLC/MSCalcdfor[MH]458.2,見出された458.0。4-2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ-6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イルプロポキシキノリンの調製2,6-ルチジン中の4-クロロ-6-メトキシ-7-3モルホリン-4-イル-キノリン2.005kg、5.95molおよび2フルオロ-4-ニトロフェノール1.169kg、7.44mol溶液を、140°Cから145°Cまで加熱し、HPLC分析の工程にて試験した時間である、およそ2時間撹拌した。5パーセント未満の開始物質が残るとき、この反応が終了したものとみなされた。反応混合物をおよそ75°Cまで冷却し、水を加えた。炭酸カリウムを混合物に加え、その後、外界温度にて一晩撹拌した。沈殿した固体は、濾過により収集され、水性の炭酸カリウムにて洗浄し、表題化合物1.7kgを得るために、減圧下で55から60°Cにて乾燥した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.54d,1H,8.44dd,1H,8.18m,1H,7.60m,1H,7.43s,1H,7.42s,1H,6.75d,1H,4.19t,2H,3.90s,3H,3.56t,4H,2.44t,2H,2.36m,4H,1.96m,2H.LC/MSCalcdfor[MH]337.1,339.1,見出された337.0,339.0。3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-イルオキシ]-フェニルアミンの調製反応器は、エタノールおよび濃塩酸1.5lを含む水の混合物中の4-2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ-6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イルプロポキシキノリン2.5kgおよび炭素上の10パーセントのパラジウム50パーセント含水、湿性、250gを含み、水素ガスおよそ40psiにて圧縮した。混合物を外界温度にて撹拌した。この反応がHPLC分析の工程により例証される通り終了したとき概して2時間、水素が排出され、反応器はアルゴンと反応を起こさなかった。この反応混合物を、触媒を除去するためにCelite登録商標の床を通して濾過し、溶液のpHがおよそ10になるまで、濾液に炭酸カリウムを加えた。結果として得られる懸濁液を、およそ1時間、20から25°Cにて撹拌した。この固体を濾過により収集し、水にて洗浄し、表題化合物1.164kgを得るために、減圧下において、50から60°Cにて乾燥した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ8.45d,1H,7.51s,1H,7.38s,1H,7.08t,1H,6.55dd,1H,6.46dd,1H,6.39dd,1H,5.51br.s,2H,4.19t,2H,3.94s,3H,3.59t,4H,2.47t,2H,2.39m,4H,1.98m,2H.LC/MSCalcdfor[MH]428.2、見出された428.1。1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボン酸の調製バッチ温度が10°Cを超えないような速度で、トリエチルアミン7.78kgを、市販のシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸9.95kgの冷却したおよそ4°CTHF中溶液に添加した。その溶液はおよそ30分間撹拌し、次いで、塩化チオニル9.14kgを、バッチ温度を10未満°Cに保ちながら添加した。添加が完了したら、バッチ温度が10°Cを超えないような速度で、4-フルオロアニリン9.4kgのTHF中溶液を添加した。この混合物をおよそ4時間撹拌し、次に、酢酸イソプロピルで希釈した。この希釈した溶液を、水性水酸化ナトリウム、水、および水性塩化ナトリウムで順次洗浄した。有機溶液を真空蒸留によって濃縮し、続いてヘプタンを濃縮物となるまで添加した。結果として得られるスラリーを、遠心分離により濾過し、この固体を、およそ35度にて真空で乾燥し、表題化合物10.2kgが得られた。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ13.06brs,1H,10.58s,1H,7.65-7.60m,2H,7.18-7.12m,2H,1.41s,4H,LC/MSCalcdfor[MH]224.1、見出された224.0。1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボニルクロリドの調製バッチ温度が10°Cを超えないような速度で、オキサリルクロリド291mlを1-4-フルオロ-フェニルカルバモイル-シクロプロパンカルボン酸の溶液にゆっくりと添加した。添加が終了したとき、このバッチは、外界温度まで温められ、およそ2時間撹拌された。この時間は、反応が終了したことが示されるHPLC分析の工程における時間である。この溶液はさらなる加工をせず次のステップで使用した。シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-イルアミノ]フェニル}-アミド-4フルオロフェニル-アミドの調製先のステップからの溶液に、バッチ温度がおよそ15から21°Cにて維持されるような速度にて、THF中の3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-イルオキシ]-フェニルアミン1160kgおよび炭酸カリウム412.25gおよび水を添加した。添加が終了したとき、このバッチは、外界温度まで温められ、HPLC分析における時間が、反応が終了したときを示す時間である、およそ1時間、撹拌した。このバッチに、水性の炭酸カリウムおよび酢酸イソプロピルを添加した。結果として得られる2相混合物を撹拌し、その後、この層を分離した。水性の層を、酢酸イソプロピルにて逆抽出した。合わせた酢酸イソプロピル層を、水性塩化ナトリウム、水の順にて洗浄し、硫酸マグネシウムおよび活性炭素の混合物にてスラリーした。このスラリーを、Celite登録商標にて濾過し、濾液を、さらなる加工をせず次のステップへと移る表題化合物を得るために、真空下でおよそ30°Cにてオイル状になるまで濃縮した。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ10.41s,1H,10.03s,1H,8.47d,1H,7.91dd,1H,7.65m,2H,7.53m,2H,7.42m,2H,7.16t,2H,6.41d,1H,4.20t,2H,3.95s,3H,3.59t,4H,2.47t,2H,2.39m,4H,1.98m,2H,1.47m,4H.LC/MSCalcdfor[MH]633.1、見いだされた633.2。シクロプロパン-1,1-ジカルボン酸{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-イルアミノ]フェニル}-アミド4-フルオロ-フェニル-アミドの二リン酸塩の調製先のステップからのシクロプロパン-1,1-ジカルボン酸{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キノリン-4-イルアミノ]フェニル}-アミド-4フルオロフェニル-アミドを、アセトンおよび水に溶解した。リン酸85,372.48gを、バッチ温度が30°Cを超えないような速度にて添加した。このバッチを、生成物が沈殿する時間である、1時間の間、およそ15度から30°Cにて撹拌した。この固体を、濾過により収集し、アセトンにより洗浄し、表題化合物1.533kgを得るために真空下にておよそ60°Cにて乾燥した。表題化合物は。50nM未満のc-MetIC50値を有する。この二リン酸塩は、スキーム1に示されていない。1HNMR400MHz,DMSO-d6:二リン酸塩δ10.41s,1H,10.02s,1H,8.48d,1H,7.93dd,1H,7.65m,2H,7.53d,2H,7.42m,2H,7.17m,2H,6.48d,1H,5.6brs,6H,4.24t,2H,3.95s,3H,3.69bs,4H,2.73bs,6H,2.09t,2H,1.48d,4H。直接結合の手順固体のナトリウム‐tert-ブトキシド1.20g、12.5mmolを、固体の2-フルオロ-4-ヒドロキシアニリンに続き、ジメチルアセトアミド35ml中のクロロキノリン3.37g、10mmolの懸濁液に添加した。暗緑色の反応混合物を、HPLC分析にておおよそ示される18時間にて、95から100°Cにて加熱した。18の開始物質が残り、およそ79パーセントの生成物が作成された。この反応混合物を、50°C未満にて冷却し、追加的なナトリウム‐tert-ブトキシド300mg、3.125mlおよびアニリン300mg、2.36mmolを添加し、再び95から100°Cにて加熱した。18時間後のHPLC分析は、開始物資の残りが3未満であることを示した。この反応物を、30°C未満まで冷却し、30°C未満の温度を維持しながら氷水50mlを添加した。室温にて1時間撹拌した後、96得られ、89が水含有物により集められた黄褐色の固体として、結合した4.11gの生成物を得るために、濾過にて収取し、水2×10mlにて洗浄し、濾過用漏斗上にて真空化で乾燥した。1HNMRおよびMS;生成物との含有物;97.8のLCAP;濾過係数による約7重量パーセントの水。化合物1の水和物の形成化合物1の水和物は、4.9614gの化合物1および50mlのn-プロパノールを250mlのビーカーに添加することにより調製された。この懸濁液を、200rpmにて磁性撹拌を通して撹拌し、90°Cまで加熱した。2時間後、この固体を、完全に琥珀色の溶液に溶解した。1時間および2時間の時点にて、10mlのn‐プロパノールを、蒸発性の効果を占め、50mlまで溶液の量を戻すために添加した。その後、溶液を、16μmのガラファイバーフィルターを通して熱濾過した。その後、この溶液を粉末になるまで、一晩乾燥させ、150mlの1:1であるアセトンおよび水の混合物に再溶解し、蒸発を防ぐために薄状のふたをし一晩16時間スラリーした。スラリーした固体を、真空濾過にて収集し、回収された最終重量は、75を得られる3.374gであった。このバッチは、分析に先立ち、2から3日間、環境条件にて保存した。カールフィッシャー滴定が、標準的な手順に従って行われた。水含有量は、703Ti攪拌機を備えたBrinkmannKF1V4Metrohm756電量計にて測定した。サンプルは、固体として容器に入れた。約30から35mgのサンプルを滴定ごとに使用した。実施例1.1.2にて調製した結晶性の化合物Iのサンプルを、重複して測定し、平均の水の含有量が、2.5w/wであり、各複写物と0.1以内にて一致することが発見された。蒸気吸着重量測定装置GVSの研究が、標準的な手順を使用して行われた。サンプルは、DVSCFRシステムにて行われる動的上記吸着分析器SurfaceMeasurementSystemsにて行われた。サンプルの大きさは、概して10mgであった。湿気吸脱着等温線は、以下の概略にて行われた。標準的な等温線の実験は、25°Cにて2工程行われ、40のRHにて開始し、90RHまで湿度を増加させ、0RHまで湿度を減少させ、再び90RHまで湿度を増加させ、最後に、10RHの間隔をあけながら0のRHまで湿度を減少させた。実施例1.1.1にて調製した化合物1は、25°Cおよび90湿度にて2.5重量を獲得することを示した。このGVSの吸着および脱着曲線は、水和物が同形の脱溶媒和化合物として作用する例証を示したStephenson,G.A.;Groleau,E.G.;Kleeman,R.L.;Xu,W.;Rigsbee,D.R.J.Pharm.Sci.1998,87,536-42。上記にて調製された化合物1の結晶性の水和物のX線粉末解析図形をPANalyticalX’PertPro回析計を使用して得た。このサンプルを、zero-backgroundシリコン挿入試料保持器上にて徐々に平板化した。CuKα放射線源および40kVおよび45mAの発電機にて2°から50°の範囲内にて連続的な2θのスキャンを使用した。40.7秒のステップ時間にて、0.017°/ステップの大きさの2θステップが使用された。サンプルを30rpmにて回転した。実験は、室温および外界温度にて行われた。図1-Bは、N-[3-フルオロ-4-{6-メトキシ-7-[3-モルホリン-4-イルプロポキシオキシ]キノリン-4-イル}オキシフェニル]-N’-4-フルオロフェニルシクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド結晶性水和物のXRPDの図形を示した。実験°2θ0.1°2θにてのピークは、以下の、6.6、9.0、10.2、12.0、12.2、13.1、13.3、14.6、15.6、16.2、17.0、17.1、17.4、18.2、18.4、18.7、20.0、20.3、20.8、21.7、22.1、23.1、23.4、23.8、24.2、24.5、25.0が、XRPD図形において同定されたた。これら実験にて得られた25°2θ未満のピークのみが、一般的に、結晶性の医薬品形態と同一であることが好ましい。全体のピークまたはそれらのサブセットの表、は、化合物1の水和物を特徴付けるために十分なものであり得る。DSCサーモグラムは、ティーエイインスツルメントのQ2000示差走査熱量計を使用して得られた。2.1500mgの化合物1の結晶性水和物のサンプル質量は、アルミニウムDSCパンにて直接量りにかけた。このパンは、手による圧力を適用し、パンと共にゆるいふたの構成要素looselidconfigurationとして知られている各部分を押すことにより、密閉された。この温度は、10°C/分にて25°Cから225°までの間を移動した。1374°Cの融解温度のピークおよび442J/gの熱流を、吸着物を融解するために測定した。融解事象の後に、再結晶化が無水物の形態にて起こり、これは、194.1°Cにて融解した。TGAサーモフラムは、ティーエイインスツルメントのQ500熱重量分析計を使用して得られた。このサンプルのパンが量りにかけられ、9.9760mgの化合物Iの結晶性の水和物が、パンの中におかれた。この時の温度は、10°C/分にて25°Cから300°Cの間を移動した。2.97の重量損失が、最大160°Cまで観察され、200°C以上にて、分解による追加的な重量損失が観察された。異なる水和の状態での化合物1の結晶性水和物の調製5つの150mgの一定分量を、上記にて調製された結晶性の水和物バッチから取り出し、10mlのねじぶた試料びん内に入れた。ガラスびんの上部を除去し、これらの一定分量を、乾燥剤Dri-Rite登録商標、ケイ酸三カルシウム、RH2-3、飽和臭化リチウム6RH、飽和塩化リチウム11RH、飽和塩化マグネシウム33RHおよび飽和塩化ナトリウム75RHを入れたチャンバー内にて保存した。このサンプルを2週間後に除去し、直ちに分析のためキャップにて密閉し、特性を明らかにした。事例検討METおよびVEGFシグナル伝達経路は、造骨細胞および破骨細胞機能において重要な役割を果たすように思われる。METの強い免疫組織化学的染色性は、発症する骨の両方の細胞タイプで観察されている。HGFおよびMETは、インビトロで造骨細胞および破骨細胞によって発現され、増殖、移動およびALPの発現などの細胞の応答を媒介する。造骨細胞によるHGFの分泌は、造骨細胞/破骨細胞の結合、およびMETを発現する腫瘍細胞による骨転移の発生における主要因として提案された。造骨細胞および破骨細胞はまた、VEGFおよびその受容体を発現し、これらの細胞におけるVEGFシグナル伝達は、細胞移動、分化および生存を調節する潜在的なオートクリンおよび/またはパラクリンフィードバックメカニズムに関与する。骨転移は、著しい病的状態および死亡を引き起こす去勢抵抗性前立腺癌CRPCを有する患者の90に存在する。METおよびVEGFRシグナル伝達経路の活性化は、CRPCにおいて骨転移の発症に関与する。METおよびVEGFRの阻害薬である化合物1で治療した転移性CRPCの3人の患者には、骨病変のほぼ完全な解消、骨痛および全血清アルカリ性ホスファターゼtALPレベルの著しい低下および計測可能な疾患における低下を含む劇的な応答があった。これらの結果は、METおよびVEGFRシグナル伝達経路の二元的調節がCRPCを治療するのに有用な治療手法であることを示す。化合物1は、METおよびVEGFRに対する強力な活性を有する、経口的に生物学的に利用可能な多重標的型のチロシンキナーゼ阻害薬である。化合物1は、METおよびVEGFRシグナル伝達を抑制し、速やかに内皮細胞および腫瘍細胞の細胞死を誘発し、異種移植片腫瘍モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こす。化合物1はまた、腫瘍の侵襲性および転移を著しく低下させ、ネズミの膵神経内分泌腫瘍モデルにおける全生存率を本質的に改善する。臨床検討における標的の論理的根拠に基づいて、化合物1は最大250mgの用量として患者に投与された。この化合物は、化合物1を用いる治療で、骨スキャンでの放射線トレーサーの取り込みにおいて著しい現象を引き起こるものとして予測された。この結果は、化合物1での治療の間、骨痛の大幅な減少と同様に、軟骨組織の病変における応答または安定化の証拠が多く付随するものとして予測された。効果の開始が急速であると予測された。骨の放射性トレーサーの取り込みは、局部の血流量および造骨活性の両方に依存し、その両方が、骨病変に関連した腫瘍細胞によって病理学的に調整され得る。したがって、取り込みの解消は、局部血流量の中断、造骨活性の直接的調整、骨中の腫瘍細胞への直接効果、またはこれらのプロセスの組み合わせのいずれかに起因し得る。しかしながら、VEGF/VEGFRを標的にする治療でCRPCを患う男性の骨スキャンでの取り込みの低下は、そのような薬剤を用いる多数の治験にもかかわらず、めったに注目されてこなかった。同様に、CRPC患者の骨スキャンでの取り込みの低下の観察は、癌細胞を直接標的にするアビラテロンおよび癌細胞および破骨細胞の両方を標的にするダサチニブについてのみまれに報告されている。したがって、血管新生単独での標的化、または腫瘍細胞および/または破骨細胞の選択的な標的化は、化合物1で治療された患者に観察されたものと類似の効果を結果としてもたらしていない。これらの潜在的な結果は、CRPCの進行におけるMETおよびVEGFシグナル伝達経路の重要な潜在的役割、およびこれらの経路の同時標的化がこの患者集団における病的状態および死亡率の低下に有効であり得るという将来性への時点を示すものと予測される。他の実施形態前述の開示は、明瞭および理解の目的で、例証および例によってある程度詳細に記載されている。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施形態および技法を参照して記載されている。しかし、本発明の趣旨および範囲内にありながら多くの変形および変更がなされ得ることが理解されるべきである。添付の特許請求の範囲内で変化および変更が実施され得ることは当業者に明らかである。したがって、上の記載が例示であって限定的ではないと意図されることは、理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上の記載を参照して決定されてはならず、その代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を、そのような特許請求の範囲と題されているものと等価の全範囲と一緒に参照して決定されるべきである。"