"構造式IIIの化合物またはその塩であって、式中、破線は、第2の結合が、代替的に存在しても存在しなくてもよいことを示し、X1およびX2は独立して、CHおよびNから選択され、Y3は、結合、低級アルキル、低級カルボキシル、および低級へテロアルキルから選択され、Y4は、O、S、CO、SO、SO2、NH、NCH3、CH2、CHF、CF2、CHCH3、CCH32、CH2O-、および-CH2N-から選択され、R2は、フェニルおよび6員単環式ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3アルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、R3は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールであり、これらのいずれも、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級カルボキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、O、S、シアノ、ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロへテロアルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、R4は、水素、CH3、O、およびSから選択され、R14は、低級ヘテロアルキル、低級へテロシクロアルキル、および低級ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級カルボキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、O、S、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、および低級シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、化合物またはその塩。X1が、Nである、請求項1に記載の化合物。X2が、Nである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。X1およびX2の両方が、Nである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。R4が、CH3である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。前記化合物が、式VIIIまたは式IXを有する、前記請求項のいずれかに記載の化合物またはその塩。R2が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3アルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。Y3が、結合またはCH2から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。R3が、フェニルまたは5/6縮合二環式ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アミノ、低級アミド、低級フェニルアミド、低級フェニルアルキルアミド、低級へテロシクロアルキル、低級へテロシクロアルキル、低級アルキルへテロシクロアルキル、C1-C3アルコキシ、およびC1-C3アルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。R14が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級カルボキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、O、S、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、および低級シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された単環式へテロシクロアルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。Y4が、O、S、CO、NH、またはCH2から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。R14が、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級カルボキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、O、S、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、および低級シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、ピペラジニルまたはモルフィリノである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。前記化合物が、構造式Xを有し、式中、X3は、CH、N、およびOから選択され、R3は、低級シクロアルキル、フェニル、および低級ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アミノ、低級アミド、低級カルボキシル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、O、S、シアノ、ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロへテロアルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、R16は、低級アルキル、低級カルボキシル、カルボニル、アルコキシエタノン、カルバメート、スルホニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルカルボニルから選択され、これらのいずれも、任意に置換されてもよく、X3がOであるとき、R16は不在である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。R3が、ベンゾチアゾリル、ピロロピリジニル、インダニル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびインドリルから選択され、これらのいずれも、フッ素、塩素、ヒドロキシ、NH2、NHCH3、NCH32、CONH2、CONHCH3、モルホリノ、ピペラジニル、メチルピペラジニル、アセトアミド、メチルアセトアミド、メチルプロピオンアミド、フェニルアセトアミドメチレン、ベンズアミドメチレン、フェニルプロパンアミドメチレン、メトキシ、およびメチルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。R2、R3、またはR14が、重水素、フッ素、またはメチルで置換される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。X3が、Nである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。R3が、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ハロゲン、低級アミノ、低級カルボキシル、およびシアノから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。R3が、インダニル、インドリル、インダゾリル、インドリノニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピラジニル、およびピロロピリジニルから選択され、これらのいずれも、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ハロゲン、低級アミノ、および低級カルボキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。R3が、インドリルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。R3が、炭素原子で、重水素、ハロゲン、および低級アルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたインダニルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。R16が、低級アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。X3が、Nであり、R16が、CH3である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。R3が、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、ハロゲン、低級アミノ、および低級カルボキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたインダニルまたはフェニルである、請求項22に記載の化合物。前記化合物が、ピロロピリジニルコア上の炭素原子で、重水素、フッ素、およびメチルから選択される1つ以上の置換基で置換される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。式Xの化合物が、ピロロピリジニルコア上の2位で、重水素、フッ素、およびメチルから選択される1つ以上の置換基で置換される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。実施例1~279から選択される化合物。医薬品として使用する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。MLK媒介性疾患の治療のための医薬品として使用する、前記請求項のいずれかに記載の化合物。MLK3媒介性疾患の治療のための医薬品として使用する、請求項28に記載の化合物。前記疾患が、真性糖尿病、高血糖症、網膜症、腎症、ニューロパチー、潰瘍、微小血管障害および大血管障害、痛風および糖尿病性足部疾患、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、末梢性炎症、癌、および肝炎から選択される、請求項29に記載の化合物。MLK媒介性疾患の治療のための医薬品の製造における、前記請求項のいずれかに記載の化合物の使用。前記MLKが、MLK3である、請求項31に記載の使用。前記疾患が、真性糖尿病、高血糖症、網膜症、腎症、ニューロパチー、潰瘍、微小血管障害および大血管障害、痛風および糖尿病性足部疾患、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、末梢性炎症、癌、および肝炎から選択される、請求項32に記載の使用。前記請求項のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される担体とともに含む、医薬品組成物。MLKを前記請求項のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、MLKの阻害方法。前記MLKが、MLK3である、請求項35に記載の方法。前記阻害が、他のキナーゼに対して選択的である、請求項35に記載の方法。治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者へ投与することを含む、MLK媒介性疾患の治療方法。前記疾患が、炎症性疾患または代謝性疾患である、請求項38に記載の方法。前記疾患が、真性糖尿病、高血糖症、網膜症、腎症、ニューロパチー、潰瘍、微小血管障害および大血管障害、痛風および糖尿病性足部疾患、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、および末梢性炎症から選択される、請求項38に記載の方法。前記疾患が、自己免疫疾患である、請求項38に記載の方法。前記疾患が、癌および肝炎から選択される、請求項38に記載の方法。a.治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物、およびb.別の治療剤の投与を含む、MLK媒介性疾患の治療方法。治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を患者へ投与することを含む、患者における効果を達成する方法であって、前記効果は、心臓細胞の生存の増加、神経炎症または末梢性炎症の抑制、免疫細胞の活性化の抑制、損傷後の肝細胞の増殖の抑制、および癌細胞の増殖の抑制から選択される、方法。前記免疫細胞が、単球、マクロファージ、および小膠細胞から選択される、請求項44に記載の方法。患者における神経精神障害の治療方法であって、前記患者に前記請求項のいずれかに記載のMLK阻害剤を投与するステップを含む、方法。前記MLKが、MLK3である、請求項46に記載の方法。患者における神経精神障害の治療方法であって、前記患者に前記請求項のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、方法。前記障害が、心理的障害である、請求項48に記載の方法。前記障害が、鬱病、双極性障害、および心的外傷後ストレス障害PTSDから選択される、請求項49に記載の方法。前記障害が、外傷性脳損傷である、請求項48に記載の方法。前記外傷性脳損傷が、脳卒中である、請求項51に記載の方法。前記障害が、アルツハイマー病AD、パーキンソン病、およびHIV関連神経認知障害HANDから選択される、請求項48に記載の方法。前記障害が、聴覚または視覚の神経障害である、請求項48に記載の方法。前記障害が、中毒性難聴、難聴、内耳の急性損傷、音響外傷、および発破騒音に起因する損傷から選択される、請求項54に記載の方法。第2の治療剤の投与をさらに含む、請求項48に記載の方法。前記第2の治療剤が、選択的セロトニン再摂取阻害剤SSRIである、請求項56に記載の方法。前記第2の治療剤が、CEP1347である、請求項56に記載の方法。治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を患者へ投与することを含む、患者における効果を達成する方法であって、前記効果は、神経系の細胞、蝸牛細胞、前庭細胞、または網膜細胞の生存の増加、ニューロン形成の促進、シナプス形成の促進、神経損傷の予防または低減、およびシナプス機能を含む、神経機能の回復または向上から選択される、方法。治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を患者へ投与することを含む、患者における効果を達成する方法であって、前記効果は、神経系の細胞、蝸牛細胞、前庭細胞、または網膜細胞の生存の増加、心臓細胞の生存の増加、ニューロン形成の促進、シナプス形成の促進、神経損傷の予防または低減、神経機能の回復または向上、神経炎症または末梢性炎症の抑制、免疫細胞の活性化の抑制、損傷後の肝細胞の増殖の抑制、および癌細胞の増殖の抑制から選択される、方法。前記免疫細胞が、単球、マクロファージ、および小膠細胞から選択される、請求項60に記載の方法。LKKR2媒介性疾患の治療方法であって、治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者へ投与することを含む、方法。前記疾患が、ドーパミン作動性経路の神経変性と関連する状態である、請求項62に記載の方法。前記ドーパミン作動性経路の神経変性と関連する状態が、パーキンソン病である、請求項63に記載の方法。本明細書に記載される化合物、組成物、物品、装置、および方法は、開示される主題および実施例の特定の態様の以下の発明を実施するための形態を参照することによってより容易に理解され得る。本発明の化合物、組成物、物品、装置、および方法を、開示し、説明する前に、以下に記載される態様が、特定の合成方法または特定の試薬に限定されず、当然ながら変化し得ることが理解されるべきである。また、本明細書で使用される技術用語は、単に特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、限定することを意図しないことも理解すべきである。また、本明細書全体を通して、様々な刊行物が参照される。開示される事柄に関連する最新技術をさらに十分に説明するために、これらの刊行物の開示全体が、参照によって本出願に取り込まれる。開示される参照文献はまた、その参照文献の拠り所とされる文章において論じられている、それらに含まれる材料について参照により、本明細書に個別にかつ明確に取り込まれる。本明細書および以下の請求項では、以下の意味を有すると定義されるいくつかの用語を参照されたい。本明細書および添付の請求項で使用されているように、単数形a、an、およびtheは、その文脈が特に明確に指示されていない限り、複数の指示対象が含まれる。したがって、例えば、1つの組成物への言及には、2つ以上のかかる組成物の混合物を含み、化合物への言及は、2つ以上のかかる化合物の混合物等を含む。任意のOptionalまたは任意にoptionallyは、引き続いて記載される事象または状況が起こるかもしれないし、または起こらないかもしれないことを意味し、その記載が、事象または状況が起こる例およびそれが起こらない例を含むことを意味する。値の範囲が開示され、n1~n2という表記が使用されるとき、n1およびn2は数字であり、次に、特に指定されない限り、この表記は、数字自体およびそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、末端値の間の全体または連続であり得、末端値を含む。例として、2~6個の炭素という範囲は、炭素が整数単位であるため、2つ、3つ、4つ、5つ、および6つの炭素を含むことが意図される。例として、1~3μMマイクロモルという範囲を比較すると、1μM、3μM、および任意の数の有意な数字の間にある全てを含むことが意図される例えば、1.255μM、2.1μM、2.9999μM等。本明細書で使用される、約という用語は、それが修飾する数値を適格とすることが意図され、かかる値を誤差の範囲内の変数として表示する。特定の誤差範囲、例えば、データのチャートまたは表において提供される平均値に対する標準偏差が列挙されていない場合、約という用語は、列挙された値を包含する範囲、および有効数字を考慮して、該図面に対して同様に切り上げまたは切り捨てることによって含まれる範囲を意味することを理解されたい。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアシルという用語は、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、またはカルボニルに結合する原子が炭素である任意の他の部分に結合するカルボニルを指す。アセチル基は、-COCH3基を指す。アルキルカルボニルまたはアルカノイル基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。かかる基の例には、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例には、ホルミル、アルカノイル、およびアロイルが挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアルケニルという用語は、1つ以上の二重結合を有し、2~20個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態において、該アルケニルは、2~6個の炭素原子を含む。アルケニレンという用語は、例えば、エテニレン[-CH=CH-,-C::C-]等の2つ以上の位置に結合する炭素-炭素二重結合系を指す。好適なアルケニルラジカルの例には、エテニル、プロペニル、2-プロペニル、2-メチルプロペニル、ブテニル、イソブテニル、1,4-ブタジエニル、イソプレニル、ビニル等が挙げられる。特に明記されない限り、アルケニルという用語は、アルケニレン基を含み得る。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアルコキシという用語は、アルキルという用語が以下に定義される通りである、アルキルエーテルラジカルを指す。好適なアルキルエーテルラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等が挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアルキルという用語は、1~20個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルを指す。ある実施形態において、該アルキルは、1~10個の炭素原子を含む。さらなる実施形態において、該アルキルは、1~6個の炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書で定義されるように、任意に置換されてもよい。アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソ-アミル、へキシル、オクチル、ノイル等が挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアルキレンという用語は、メチレン-CH2-等の2つ以上の位置に結合する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素に由来する、飽和脂肪族基を指す。特に明記されない限り、アルキルという用語は、アルキレン基を含み得る。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアルキルアミノという用語は、アミノ基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基は、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-エチルメチルアミノ等のモノまたはジアルキル化された形成基であり得る。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアルキリデンという用語は、炭素-炭素二重結合の1つの炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属する、アルケニル基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアルキルチオという用語は、アルキルという用語が上で定義される通りであり、硫黄が単一または二重に酸化され得る、アルキルチオエーテルR-S-ラジカルを指す。好適なアルキルチオエーテルラジカルの例には、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソ-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニル等が挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアルケニルという用語は、1つ以上の三重結合を有し、2~20個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態において、該アルケニルは、2~6個の炭素原子を含む。さらなる実施形態において、該アルキニルは、2~4個の炭素原子を含む。アルキニレンという用語は、エチニレン-C:::C-,-C≡C-等の2つの位置に結合する炭素-炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチン-1-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシン-2-イル等が挙げられる。特に明記されない限り、アルキニルという用語は、アルキニレン基を含み得る。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアミドおよびカルバモイルという用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した、またはその逆である、下記のようなアミノ基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるC-アミドという用語は、本明細書で定義されるように、または具体的に列挙された指定のR基によって定義されるように、RおよびR′を有する-CONRR′基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるN-アミドという用語は、本明細書で定義されるように、または具体的に列挙された指定のR基によって定義されるように、RおよびR′を有するRCONR′-基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアシルアミノという用語は、アミノ基を介して親部分に結合するアシル基を包含する。アシルアミノ基の例は、アセチルアミノCH3CONH-である。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアミノという用語は、RおよびR′が、独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれもそれ自体が任意に置換されてもよい、-NRR′を指す。また、RおよびR′は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアリールという用語は、1個、2個、または3個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような多環式環系は、一緒に縮合される。アリールという用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリル等の芳香族基を包含する。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアリールアルケニルまたはアラルケニルという用語は、アルケニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアリールアルコキシまたはアラルコキシという用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアリールアルキルまたはアラルキルという用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアリールアルキニルまたはアラルキニルという用語は、アルキニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアリールアルカノイルまたはアラルカノイルまたはアロイルという用語は、例えば、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、3-フェニルプロピオニルヒドロシンナモイル、4-フェニルブチリル、2-ナフチルアセチル、4-クロロヒドロシンナモイル等のアリール置換アルカンカルボン酸に由来するアシルラジカルを指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアリールオキシという用語は、オキシを介して親分子部分に結合したアリール基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるベンゾおよびベンズという用語は、ベンゼンに由来する二価ラジカルC6H4=を指す。例には、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールが挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるカルバメートという用語は、窒素または酸素末端のいずれかから親分子部分に結合してもよく、本明細書に定義されるように、任意に置換されてもよい、カルバミン酸-NRCOO-のエステルを指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるO-カルバミルという用語は、-OCONRR′基を指し、本明細書で、単独または組み合わせて使用されるN-カルバミルという用語は、ROCONR′基を指す。RおよびR′は、本明細書に定義される通りであるか、または具体的に列挙された指定のR基によって定義される通りである。本明細書で使用されるカルボニルという用語は、単独の場合はホルミル[-COH]を含み、組み合わせの場合は-CO-基である。本明細書で使用されるカルボキシルまたはカルボキシという用語は、-COOHまたは対応するカルボン酸塩陰イオンを指し、例えば、カルボン酸塩中にある。O-カルボキシ基は、RCOO-基を指し、Rは本明細書に定義される通りである。O-カルボキシ基は、-COOR基を意味し、Rは本明細書に定義される通りである。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるシアノという用語は、-CNを指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるシクロアルキルまたは代替として炭素環という用語は、飽和または部分的に飽和した単環式、二環式、または三環式アルキル基を指し、各環状部分は、3~12個の炭素原子環員を含有し、任意に、本明細書に定義されるように任意に置換された、ベンゾ縮合環系であってもよい。ある実施形態において、該シクロアルキルは、5~7個の炭素原子を含む。そのようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、アダマンチル等が挙げられる。本明細書で使用される二環式および三環式は、縮合環系、例えば、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ならびに多環多中心飽和または部分的不飽和型の両方を含むことが意図される。後者の種類の異性体は、一般に、ビシクロ[1,1,1]ペンタン、樟脳、アダマンタン、およびビシクロ[3,2,1]オクタンによって例証される。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるエステルという用語は、炭素原子において結合された2つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるエーテルという用語は、炭素原子において結合された2つの部分を架橋するオキシ基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるハロまたはハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるハロアルコキシという用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。ハロアルコキシは、ペルハロアルコキシを含む。ペルハロアルコキシという用語は、水素原子の全てがハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシの例は、ペルフルオロメトキシである。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるハロアルキルという用語は、1つ以上の水素がハロゲンと置換される、上記の意味を有するアルキルラジカルを指す。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、ポリハロアルキル、およびペルハロアルキラジカルが包含される。モノハロアルキルラジカルは、一例として、ヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子をラジカル内に有し得る。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、2つ以上の同一のハロ原子を有しても、異なるハロラジカルの組み合わせを有してもよい。ハロアルキルラジカルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキレンは、2つ以上の位置に結合したハロアルキル基を指す。ハロアルキルラジカルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキレンは、2つ以上の位置に結合したハロアルキル基を指す。例には、フルオロメチレン-CFH-、ジフルオロメチレン-CF2-、クロロメチレン-CHCl-等が挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるペルハロアルキルという用語は、水素原子の全てがハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。例には、ペルフルオロメチルが挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるヘテロアルキルという用語は、完全に飽和であるか、または1~3度の不飽和を含み、O、N、およびSから選択される指定数の炭素原子および1~3個のヘテロ原子からなり、窒素および硫酸原子は、任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されてもよい、安定した直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを指す。ヘテロ原子O、N、およびSは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてもよい。最大2個のヘテロ原子は、連続してもよく、例えば、-CH2-NH-OCH3であってもよい。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるヘテロアリールという用語は、縮合環のうちの少なくとも1つは、芳香族であり、O、S、およびNから選択される少なくとも1つの原子を含む、3~15員の不飽和ヘテロ単環式環、または縮合単環式、二環式、または三環式環系を指す。また、ヘテロアリールは、1つまたは2つのCO、SO、またはSO2基を環員として含有してもよい。ある実施形態において、該ヘテロアリールは、5~10個の原子を含む。ある実施形態において、該ヘテロアリールは、5~7個の原子を含む。ある実施形態において、該ヘテロアリールは、1~4個のヘテロ原子を環員として含む。さらなる実施形態において、該ヘテロアリールは、1~2個のヘテロ原子を環員として含む。用語はまた、縮合多環基も包含し、複素環式環は、アリール環と縮合するか、ヘテロアリール環は、他のヘテロアリール環と縮合するか、ヘテロアリール環は、ヘテロシクロアルキル環と縮合するか、またはヘテロアリール環は、シクロアルキル環と縮合する。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル等が挙げられる。例示的な三環式複素環基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるヘテロシクロアルキルおよび同義的に複素環という用語は、それぞれ、少なくとも1つのヘテロ原子を環員として含有し、それぞれの該ヘテロ原子は、独立して、N、O、およびSから選択され得る、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式、二環式、または三環式複素環基を指す。また、ヘテロシクロアルキルは、1つまたは2つのCO、SO、またはSO2基を環員として含有してもよい。ある実施形態において、該へテロシクロアルキルは、1~4個のヘテロ原子を環員として含む。さらなる実施形態において、該ヘテロアルキルは、1~2個のヘテロ原子を環員として含む。ある実施形態において、該へテロシクロアルキルは、3~8環員を各環に含む。さらなる実施形態において、該へテロシクロアルキルは、3~7環員を各環に含む。なおさらなる実施形態において、該へテロシクロアルキルは、5~6環員を各環に含む。ヘテロシクロアルキルおよび複素環は、スルホン、スルホキシド、第3級窒素環員のN-オキシド、および炭素環式縮合およびベンゾ縮合環系を含むことが意図され、また、両用語は、複素環式環は、本明細書に定義されるようなアリール基または追加の複素環基に縮合される系も含む。複素環基の例には、アジリジニル、アゼチジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル等が挙げられる。複素環基は、特に禁止されない限り、任意に置換されてもよい。本明細書で、単独または組み合わせて使用される水素という用語は、重水素を含んでもよい。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるヒドロキシという用語は、-OHを指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用される低級という用語は、特に定義されない限り、1~6個の炭素原子を含むことを意味する。本明細書で、単独または組み合わせて使用される低級アルキルという用語は、C1-C6直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。低級アルケニルという用語は、C2-C6直鎖または分岐鎖アルケニルを意味する。低級アルキニルという用語は、C2-C6直鎖または分岐鎖アルキニルを意味する。本明細書で、単独または組み合わせて使用される低級アリールという用語は、フェニルまたはナフチルを意味し、それらのいずれも、規定されている通り、任意に置換されてもよい。本明細書で、単独または組み合わせて使用される低級へテロアリールという用語は、15員または6員環を含む単環式へテロアリールであって、1~4個の該員は、O、S、およびNから選択されるヘテロ原子であってもよく、または2二環式へテロアリールのいずれかを意味し、縮合環のそれぞれは、5員または6員環を含み、それらの間に、O、S、およびNから選択される1~4個のヘテロ原子を含む。本明細書で、単独または組み合わせて使用される低級シクロアルキルという用語は、3~6員環を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは、不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用される低級ヘテロシクロアルキルという用語は、3~6員環を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、これらのうち1~4個は、O、S、およびNから選択されるヘテロ原子であってもよい。低級ヘテロシクロアルキルの例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。低級へテロシクロアルキルは、不飽和であってもよい。本明細書で、単独または組み合わせて使用される低級カルボキシルという用語は、-CORを意味し、Rは、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、および低級ヘテロアルキルから選択され、それらのいずれも、ヒドロキシル、O、およびハロゲンで任意に置換されてもよい。本明細書で、単独または組み合わせて使用される低級アミノという用語は、-NRR′を意味し、RおよびR′は、独立して、水素、低級アルキル、および低級ヘテロアルキルから選択され、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。また、低級アミノのRおよびR′を組み合わせて、5員または6員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるニトロという用語は、-NO2を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるオキシまたはオキサという用語は、-O-を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるオキソという用語は、=Oを指す。ペルハロアルコキシという用語は、水素原子の全てがハロゲン原子で置換されるアルコキシ基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるペルハロアルキルという用語は、水素原子の全てがハロゲン原子で置換されるアルキル基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるスルホン酸塩、スルホン酸、およびスルホン基のという用語は、-SO3H基を指し、スルホン酸としてのその陰イオンは、塩形態で使用される。N-スルホンアミドという用語は、本明細書に記載されるか、具体的に列挙された指定のR基によって定義される、RおよびR′を有するRS=O2NR′-基を指す。S-スルホンアミドという用語は、本明細書に記載されるか、具体的に列挙された指定のR基によって定義される、RおよびR′を有する-S=O2NRR′基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるチアおよびチオという用語は、-S-基または酸素が硫黄で置換されているエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、つまり、スルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるスルファニルという用語は、-S-を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるスルフィニルという用語は、-SO-を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるスルホニルという用語は、-SO2-を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用されるチオールという用語は、-SH基を指す。本明細書で使用されるチオカルボニルという用語は、単独の場合はチオホルミル-CSHを含み、組み合わせの場合は-CS-基である。本明細書における任意の定義は、複合構造基を説明する任意の他の定義と組み合わせて使用されてもよい。慣例により、任意のそのような定義の末尾要素は、親部分に結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合したアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合したアルコキシ基を表す。基が不在であると定義されるとき、該基は存在しないことを意味する。本明細書で使用される置換されたという用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様において、許容される置換基には、非環式および環式の、分岐状および非分岐状の、炭素環式および複素環式の、ならびに芳香族および非芳香族の、有機化合物の置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば、以下に記載されるものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物について1つ以上であってもよいし、同一であっても異なってもよい。本開示の目的で、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および/または許容される置換基を有し得る。本開示は、有機化合物の許容される置換基によっていかなる様式でも限定されることを意図しない。また、置換またはで置換されたという用語は、かかる置換が、置換原子および置換基の許容される原子価に従う、その置換が安定化合物、例えば、転位、環化、除去等によって、自然発生的に形質転換を受けない化合物をもたらす暗黙的の条件を含む。任意に置換されたという用語は、先に挙げた基が置換されても、または置換されなくてもよいことを意味する。置換される場合、任意に置換された基の置換基は、制限なしに、以下の基または特定の指定の群の基から独立して選択された1つ以上の置換基を、単独で、または組み合わせて含んでもよい。低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキシアミド、シアノ、水素もしくは重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸塩、スルホン酸、三置換シリル、N3、SH、SCH3、COCH3、CO2CH3、CO2H、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバミン酸塩、および低級尿素。2つの置換基を一緒に結合して、0~3個のヘテロ原子からなる、縮合した5員、6員、または7員の炭素環式または複素環式環を形成してもよく、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。任意に置換された基は、非置換例えば、-CH2CH3、完全置換例えば、-CF2CF3、一置換例えば、-CH2CH2F、または完全置換から一置換の間のいずれかのレベルの置換例えば、-CH2CF3であってもよい。置換基が、置換に関する条件なしに列挙されるとき、置換および非置換形態の両方が包含される。置換基が置換として条件付けられる場合、置換形態が具体的に意図される。また、特定の部分に対する任意の置換基の異なるセットは、必要に応じて定義されてもよく、これらの場合において、任意の置換は定義される通りとなり、~で任意に置換されたという表現の直後に続く場合が多い。単独で現れ、番号指定のないRという用語、またはR′という用語は、特に指定されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、それらのいずれも、任意に置換されてもよい。そのようなR基およびR′基は、本明細書に定義されるように、任意に置換されることを理解されたい。R基が、番号指定を有するかどうかにかかわらず、全てのR基R、R′、およびRnn=1、2、3、...n、全ての置換基、および全ての用語は、群からの選択に関して、他の全てから独立していることを理解されたい。任意の変数、置換基、または用語例えば、アリール、ヘテロシクロ、R等は、式または包括的構造において、1回を超えて発生する場合、発生時ごとにその定義は、他の全ての発生時の定義から独立している。当業者は、ある基が親分子に結合し得るか、または記載の通り、いずれかの末端から一連の要素における位置を占拠し得ることをさらに認識するであろう。したがって、単なる例として、-CONR-等の非対称基が、炭素または窒素のいずれかにおいて、親部分に結合してもよい。非対称中心は、本明細書に開示される化合物中に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周囲にある置換基の構成に依存して、記号RまたはSによって指定される。本発明は、全ての立体化学異性体を包含し、ジアステレオマー、エネンチオマー、およびエピマー体、ならびにd-異性体および1-異性体、およびそれらの混合物を含むことを理解されたい。化合物の個別の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に、またはエナンチオマー生成物の混合物の調製、続いて、ジアステレオマーの混合物への変換等の分離、続いて、分離または再結晶化、クロマトグラフィー法、キラルクロマトグラフカラム上のエナンチオマーの直接分離、または当該技術分野で周知の任意の他の適切な方法によって調製することができる。化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはラセミ混合物を出発材料として使用して調製することができる。特定の立体配置の出発化合物は、商業的に入手可能であるか、または当該技術分野で周知の手法によって形成および溶解することができる。また、ジアステレオマーおよびエナンチオマー生成物は、クロマトグラフィー、分別結晶、または当業者に周知の他の方法によって分離することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのcis、trans、syn、anti、entgegenE、およびzusammenZ異性体ならびにそれらの適切な混合物を含む。また、化合物は、互変異性体として存在してもよく、全ての互変異性体は、本発明により提供される。溶媒和物、水和物、同形体、多形体も提供される。また、本明細書に開示される化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒とともに、非溶媒和ならびに溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態に相当すると考えられる。反対に述べられている場合を除いて、くさびまたは破線ではなく実線のみで示される化学結合を有する式は、それぞれの可能な異性体、例えば、各エナンチオマー、ジアステレオマー、ならびにメソ化合物、およびラセミ混合物またはスケールミックscalemic混合物等の異性体の混合物を企図している。結合という用語は、2つの原子間、あるいは、結合により連結された原子が、より大きい基礎構造の一部であると考えられるときの、2つの部分間の共有結合を指す。結合は、特に指定されない限り、単一、二重、または三重であり得る。分子図において、2つの原子間の破線は、追加の結合が、該位置において存在しても、または存在しなくてもよいことを示す。例えば、Y1が、-CR6aR6bm-Z1-CR7aR7bn-であるとき、mおよびnは両方とも、0であり、Z1が結合であるとき、Y1は、親環系をR1と結合する直接結合に折り畳まれる。これは、Y2およびY3を含む、本明細書で使用される全ての類似構成に当てはまる。または、例えば、CR6aR6bmのR6aおよびR6bのいずれかが、結合であると指定され、mが1以上である場合、追加の結合が、CR6aR6bのCと隣接する原子との間に形成される。mが2以上である場合、CR6aR6bmは、アルケンアルケニレンまたはアルカインアルキニレンを形成し得る。軽減するまたは軽減しているもしくは軽減等の他の形の用語は、事象または特徴例えば、腫瘍増殖が低減していることを意味する。これは、典型的には、ある標準または期待値との関連である、つまり、相対的であるが、その標準または相対値を必ずしも参照する必要がないことが理解される。例えば、腫瘍増殖を軽減するとは、標準または対照と比較して腫瘍の増殖速度が軽減することを意味する。予防するまたは予防しているもしくは予防等の他の形の用語は、特定の事象または特徴を停止させる、特定の事象または特徴の発症もしくは進行を安定させるもしくは遅延させる、または特定の事象または特徴が生じる機会を最小限に抑えることを意味する。予防するは、通常、例えば、軽減等に比べて明らかなものであるので、対照との比較を必要としない。本明細書で使用される、軽減はできるが、予防はできないものもあるし、軽減されたものの中には、予防もできるものもある。同様に、予防はできるが軽減はできないものもあるし、予防されたものの中には、軽減できるものもある。軽減するまたは予防するが使用される場合、特に示されていない限り、他の用語の使用も明らかに開示されていることは理解される。治療する、または治療されたもしくは治療等の他の形の用語は、特定の特徴または事象例えば、腫瘍増殖または生存を低減、予防、阻害、または排除するための組成物を投与し、そのための方法を実施することを意味する。制御するという用語は、治療するという用語と同意義的に使用される。本明細書で使用される、治療するおよび治療という用語は、用語が用いられる疾患もしくは状態のいずれか、またはそのような疾患もしくは状態の1つ以上の症状の発症の遅延、またはその進行を遅滞もしくは逆転、または緩和もしくは予防を指す。患者および同等に対象という用語は、ヒトを含む全ての哺乳動物を意味する。患者の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが含まれる。好ましくは、患者はヒトである。本明細書で使用される、疾患という用語は、一般的な同意語であることが意図され、障害、症候群、および状態医療状態等の場合という用語が全て、ヒトまたは動物の身体、または正常機能を害する1つ以上のその部分の状態の異常が、通常、兆候および症状を区別することによって現れ、および/またはヒトまたは動物の寿命を短縮するか、または生活の質を低下させるという意味において、障害、症候群、および状態医療状態等の場合と同義的に使用される。神経精神障害という用語は、心理的、精神的、および神経学的疾患が挙げられるが、これらに限定されない。HIV関連神経認知障害HANDという用語は、HIV認知症、AIDS認知症、HIV脳症、および神経AIDSという用語と関連し、実質的に同義であることが意図される。併用療法という用語は、本開示に記載される、治療状態または障害を治療するための、2種以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、実質的に同時に、例えば、固定比率の活性成分を有する単一カプセル、または各活性成分に個別の複数カプセルで、これらの治療剤を共投与することを包含する。加えて、そのような投与はまた、連続的な様式において、各種類の治療剤の使用も包含する。いずれの場合においても、治療レジメンは、本明細書に記載される状態または障害を治療する際に、薬物の組み合わせの有益な効果を提供する。本明細書で使用される、投与するという用語は、経口投与、坐薬、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内、もしくは皮下投与としての投与、または対象への、遅延放出用具、例えば、小型浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。投与は、非経口および経粘膜例えば、経口、経鼻腔、経膣、経直腸、または経皮を含む、任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、および髄内が挙げられる。送達の他の様態には、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチ等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される、プロドラッグという用語は、投与後に、一部の科学的または生理的過程を介して例えば、プロドラッグが生理的pHに達するか、または酵素活性により、生物学的に活性な化合物に変換される、生物学的に活性な化合物をインビボで放出する、前駆化合物を意味する。制御放出、持続放出、徐放、および時限放出という用語は、同義的に任意の薬物含有製剤を意味することが意図され、薬物の放出は、即時ではなく、即ち、制御放出製剤を用いる場合、経口投与は、吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさない。用語は、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stEd.,Gennaro,Ed.,LippencottWilliamsWilkins2003において定義されるように、非即時放出と同義的に使用される。その中で論じられるように、即時および非即時放出は、以下の等式を参照により動態学的に定義することができる。吸収プールは、特定の吸収部位に投与された薬物の溶液を表し、kr、ka、およびkeはそれぞれ、製剤から薬剤の1放出、2吸収、および3排除の一次速度定数である。即時放出投与形態の場合、薬物放出の速度定数krは、吸収速度定数kaよりもはるかに大きい。制御放出製剤の場合は、この反対で真である、即ち、kr<<kaであり、投与形態からの薬物の放出速度が、標的領域への薬物の送達における律速ステップであるようにする。持続放出および徐放という用語は、それらの従来の意味において使用され、長期間、例えば、12時間以上をかけて薬物の徐放を提供し、必須ではないが、好ましくは、長期間にわたってほぼ一定の薬物の血中濃度をもたらす薬物製剤を指す。本明細書で使用される、遅延放出という用語は、胃を無傷のまま通過し、小腸中に溶解する薬学的調製物を指す。MLK3阻害剤は、以下に概説されるMLK3分析名において測定されるように、約100μM以下、より典型的には、約50μM以下のMLK3活性に関して、IC50を呈する化合物を指すように本明細書で使用される。IC50とは、酵素例えば、MLKまたはMLK3の活性および/または発現を最適レベルの半分に低減する阻害剤の濃度である。本明細書に開示されるある化合物は、MLK3に対する阻害を呈することが分かっている。ある実施形態において、本明細書に記載されるMLK3分析において測定されるように、化合物は、約10μM以下のMLK3に関してIC50を呈し、さらなる実施形態において、化合物は、約5μM以下のMLK3に関してIC50を呈し、なおさらなる実施形態において、化合物は、約1μM以下のMLK3に関してIC50を呈し、なおさらなる実施形態において、化合物は、約200nM以下のMLK3に関してIC50を呈する。治療上有効なという表現は、疾患または障害の治療に使用される活性成分の量を適格とすることが意図される。この量は、該疾患または障害を軽減または排除する目的を達成する。治療上許容されるという用語は、それらの化合物または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態等を指し、これらは、不要な毒性、刺激、およびアレルギー反応なしに、患者の組織との接触で使用するのに適しており、適当な利益/リスク比に一致し、それらの意図される用途に有効である。プロドラッグという用語は、インビボでさらに活性となる化合物を意味する。本明細書に開示されるある化合物はまた、HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism:Chemistry,Biochemistry,andEnzymologyTesta,BernardandMayer,JoachimM.Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland2003に記載される、プロドラッグとして存在してもよい。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、化合物の構造的に修飾された形態であり、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、化合物を提供する。また、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学または生化学的方法によって、化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬とともに、経皮パッチレザバーに置かれるとき、化合物に徐々に変換することができる。プロドラッグは、一部の状況において、化合物または親薬物よりも容易に投与できるため、有用である場合が多い。それらは、例えば、経口投与によって体内に吸収され利用され得るが、親薬物は体内に吸収され利用されない。プロドラッグは、医薬品組成物中で親薬物を越える改善された溶解性を有し得る。多種多様のプロドラッグ誘導体、例えば、プロドラッグの加水分解または酸化的活性化に依存するものは、当該技術分野において知られている。プロドラッグの実施例は、制限なしに、エステルプロドラッグとして投与される化合物であるが、次に、活性実体activeentityであるカルボン酸に代謝的に加水分解される。追加の例には、化合物のペプチジル誘導体が含まれる。式Iの化合物のプロドラッグが、本明細書に提供される。本明細書に提供される化合物のプロドラッグとしては、カルボキシレートエステル、炭酸エステル、半エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸塩、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタールが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグエステルおよび炭酸塩は、例えば、式Iまたは式IIの化合物の1つ以上のヒドロキシル基を、当業者に知られている方法を使用して、アルキル、アルコキシ、またはアリール置換したアシル化試薬と反応させることによって形成し、炭酸メチル、酢酸塩、安息香酸、ピバル酸等を生成してもよい。本明細書に提供される化合物のプロドラッグエステルの例示的な例としては、カルボキシル部分を有する式Iの化合物式中、遊離水素が、C1-C4アルキル、C1-C7アルカノイルオキシメチル、1-C1-C5アルカノイルオキシエチル、1-メチル-1-C1-C5アルカノイルオキシ-エチル、C1-C5アルコキシカルボニルオキシメチル、1-C1-C5アルコキシカルボニルオキシエチル、1-メチル-1-C1-C5アルコキシカルボニルオキシエチル、N-C1-C5アルコキシカルボニルアミノメチル、1-N-C1-C5アルコキシカルボニルアミノエチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-C1-C2アルキルアミノC2-C3アルキル例えば、β-ジメチルアミノエチル、カルバモイル-C1-C2アルキル、N,N-ジC1-C2アルキルカルバモイル-C1-C2アルキルおよびピペリジノ-、ピロリジノ-、またはモルホリノC2-C3アルキルによって置換されるが挙げられるが、これらに限定されない。オリゴペプチド修飾および生分解性ポリマー誘導体例えば、Int.J.Pharm.115,61-67,1995において記載されるようなは、本開示の範囲内である。好適なプロドラッグを選択および調製するための方法は、例えば、以下において提供される。T.HiguchiandV.Stella,ProdrugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,ACSSymposiumSeries,1975、H.Bundgaard,DesignofProdrugs,Elsevier,1985、およびBioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardRoche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987。本明細書に開示される化合物は、治療上許容される塩として存在し得る。本発明には、酸付加塩を含む塩の形態で、本明細書に開示される化合物が含まれる。好適な塩には、有機酸および無機酸の両方で形成されたものを含む。そのような酸付加塩は、通常、薬学的に許容される。しかしながら、薬学的に許容されない塩の塩は、問題の化合物の調製および精製において有用となり得る。また、塩基付加塩を形成しても、薬学的に許容されてもよい。塩の調製および選択に関するより完全な考察は、PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUseStahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA,Zurich,Switzerland,2002を参照されたい。本明細書で使用される、治療上許容される塩という用語は、本明細書に開示される化合物の塩または双性イオン形態を表し、それらは、本明細書に定義されるように、水溶性もしくは脂溶性であるか、または分散性であり、治療上許容される。塩は、化合物の最終単離および精製中に調製することができるか、または遊離塩基の形態の適切な化合物を好適な酸と反応させることによって別個に調製することもできる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、L-アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩ベシレート、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸、重グルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩イセチオネート、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、DL-マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、オキサル酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、L-酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩p-トシレート、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書に開示される化合物の塩基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物、ならびにベンジルおよびフェネチルの臭化物で四級化することができる。治療上許容される付加塩を形成するために採用され得る酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、ならびにオキサル酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類イオンによる化合物の調整によって形成することもできる。したがって、本発明は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩等を企図する。塩基付加塩は、化合物の最終単離および精製中に、カルボキシ基を好適な塩基、例えば、金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩、またはアンモニア、または有機第1級、第2級、もしくは第3級アミンと反応させることによって、調製することができる。治療上許容される塩の陽イオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに非毒性第4級アミン陽イオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェンエチルアミン、1-エフェナミン、およびN,N′-ジベンジルエチレンジアミンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。また、式Iの同位体で置換または標識された化合物も本明細書に提供され、式中、1個以上の原子は、特定の原子質量または質量数を有する、1個以上の原子と置き換えられる。本明細書に開示される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄、および塩素2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S、および36Cl等が挙げられるが、これらに限定されない。同位体で標識された式Iの化合物およびそのプロドラッグ、ならびに同位体で標識された式Iの化合物の薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグは、本明細書において開示される。同位体で標識された化合物は、該化合物およびそれらのプロドラッグおよび代謝物の組織分布のアッセイに有用であり、そのようなアッセイに好ましい同位体には、3Hおよび14Cが含まれる。さらに、ある状況において、ジウテリウム2H等の重同位体との置換は、高い代謝的安定性を提供することができ、インビボ半減期の増加または必要用量の低下等の治療上の利点をもたらす。同位体で標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般的に、同位体で標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された試薬を用いることによって、本明細書に記載される方法に従って調製することができる。他の態様において、下記の中間体、ならびに式Iの化合物、およびその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを調製するために有用な中間体および過程が本明細書に提供される。同様の様式において、本発明は、式Iの化合物を調製する方法を提供し、これは、スキーム1~21に概説される合成プロトコルおよび当業者によく知られている方法に基づき、実施例は、実験セクションで以下に提示されるより詳細な特定の実施例において説明されている。以下に論じられる一般的な調製方法に従って、または変形例あるいは代替方法を採用して、当業者に知られている化学反応および手順を使用することにより、化合物を容易に調製することができる。特に明記されない限り、下記の一般的な方法において、基を表す変数例えば、R基は、前記で定義されるような意味を有する。当業者であれば、それぞれの記載される官能基を有する化合物は、一般に、以下に列挙される汎用方法のわずかな変形を使用して調製されることを認識するであろう。それぞれの方法の範囲内で、反応条件に適した官能基が使用される。ある反応を干渉し得る官能基は、必要に応じて、保護形態で示され、そのような保護基の除去は、適切な段階において、当業者によく知られている方法によって遂行される。特定の場合、化合物は、存在する官能基の同化、変換、交換等によって本明細書に開示される他の化合物から調製することができる。そのような同化としては、加水分解、還元、酸化、アルキル化、アシル化、エステル化、アミド化、および脱水が挙げられるが、これらに限定されない。そのような変換は、場合によっては、T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis;Wiley:NewYork,1999に開示される方法によって保護基の使用を必要とする場合があり、これは参照によって本明細書に組み込まれる。そのような方法は、所望の化合物の合成後、または当業者に容易に明らかとなる合成経路の別の時点で開始される。別の態様において、下記の一般的な調製方法および当業者に知られている他の過程に従って、式Iの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを調製するために有用な合成中間体が、本明細書に提供される。以下の略語および頭字語が、本開示全体で使用されるとき、それらは以下の意味を有する。CDCl3、クロロホルム-d;CH2Cl2、塩化メチレン;CH3CN、アセトニトリル;DIPEA、N,N-ジイソプロピルエチルアミン;DMAP、4-ジメチルアミノピリジン;DMF、N,N-ジメチルホルムアミド;DMSO、ジメチルスルホキシド;Et、エチル;Et3N、トリエチルアミン;EtOAcまたはAcOEt、酢酸エチル;EtOH、エタノール;h、時間;HCl、塩酸;1HNMR、プロトン核磁気共鳴;H2SO4、硫酸;HPLC、高性能液体クロマトグラフィー;K2CO3、炭酸カリウム;KOH、水酸化カリウム;LC-MS、液体クロマトグラフィー質量分析;Me、メチル;MeOH、メタノール;min、分;MSESI、エレクトロスプレーイオン化質量分析;MsOH、メタンスルホン酸;NaH、水素化ナトリウム;NaHCO3、重炭酸ナトリウム;NaOH、水酸化ナトリウム;Na2SO4、硫酸ナトリウム;NBS、N-ブロモスクシンイミド;NCS、N-クロロスクシンイミド;NH3、アンモニア;NIS、N-ヨードスクシンイミド;Pd/C、炭素上のパラジウム;PdPPh34、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0;Rf、保持因子;TBAF、テトラブチルアンモニウムフルオリド;TBAI、テトラブチルアンモニウムヨウ化物;TBDMS、t-ブチルジメチルシリル;Tf2O、トリフルオロメタンスルホン酸無水物;TFA、トリフルオロ酢酸;THF、テトラヒドロフラン;TLC、薄層クロマトグラフィー;TMS、トリメチルシリル;TMSCN、トリメチルシリルシアニド;TsOH、トルエンスルホン酸。化合物を原料化学物質として投与することは可能であり得るが、薬学的製剤としてそれらを供与することも可能である。したがって、本明細書に開示されるある種の化合物のうちの1種以上、または1種以上のその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒を、1種以上のその薬学的に許容される担体および任意に1種以上の他の治療成分と一緒に含む、薬学的製剤が、本明細書に提供される。担体は、製剤の他の成分と互換性があり、その受容体に有害でないという意味において、許容されなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。十分に知られている技術、担体、および賦形剤のいずれかは、当該技術分野において、例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stEd.,Gennaro,Ed.,LippencottWilliamsWilkins2003において適切であり、理解されるように使用されてもよい。本明細書に開示される医薬品組成物は、当該技術分野において知られている任意の様式で、例えば、従来の混合、溶解、粉砕、ドラジェ形成、粉末化、乳化、カプセル化、取り込み、または圧縮過程によって製造されてもよい。本明細書に提供される化合物は、固体、半固体、液体、またはガス形態を含む、治療投与のための様々な製剤に組み込むことができる。製剤は、経口、非経口皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、および髄内を含む、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、および局所経皮、口腔、舌下、および眼内を含む投与に適切なものを含むが、最も適切な経路は、例えば、受容体の状態および疾患に依存し得る。製剤は、単位用量形態で便宜的に供与されてもよく、薬学の分野においてよく知られている方法のうちのいずれかによって調製されてもよい。一般的に、これらの方法は、化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または溶媒活性成分を、1種以上の副成分からなる担体と関連付けるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微分割された固体担体、あるいはそれらの両方と均一かつ密接に関連付け、次いで必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。経口投与に適した本明細書に開示される化合物の製剤は、所定量の活性成分をそれぞれ含む、カプセル、カシェ剤、もしくは錠剤等の別個の単位として、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油乳濁液もしくは油中乳濁液として、供与され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして、供与され得る。経口で使用することができる薬学的調製物には、錠剤、ゼラチンで形成された押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールからなる軟性の密閉カプセルが含まれる。錠剤は、任意に、1種以上の副成分とともに、圧縮または成形で作製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械において、活性成分を自由流動性形態、例えば、粉末または顆粒に圧縮することによって調製してもよく、任意に、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、表面活性剤、もしくは分散剤と混合してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を、好適な機械において成形することによって作製することができる。錠剤は、任意に、コーティングまたは分割されてもよく、そこでの活性成分を遅延放出または制御放出を提供するように製剤されてもよい。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適した投与量である必要がある。押し込み型カプセルは、ラクトース等の充填剤、スターチ等の結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびに任意に、安定剤との混合物中に活性成分を含有し得る。軟性カプセルにおいて、活性化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁されてもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。ドラジェコアは、好適なコーティングが施される。この目的のために、濃縮砂糖液を使用してもよく、これは、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。染料または色素を、識別のために、または異なる組み合わせの活性化合物の用量を特徴付けるために、錠剤またはドラジェコーティングに添加してもよい。また、本明細書に開示される1種以上の化合物を含有する粉末および顆粒の形態で、経口製剤が、提供される。化合物は、注入、例えば、ボーラス注入または連続注入による非経口投与用に製剤されてもよい。注入用製剤は、添加保存剤とともに、単位用量形態、例えば、アンプルまたは複数回投与容器中に供与されてもよい。組成物は、懸濁液、溶液、または油性もしくは水性ビヒクル中の乳液等の形態を取ってもよく、懸濁、安定化、および/または分散剤等の製剤薬を含有してもよい。製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアル中に供与されてもよく、使用する直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または滅菌されたピロゲンを含まない水の添加のみを必要とする粉末形態またはフリーズドライ凍結乾燥状態で保存されてもよい。即時注入溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。非経口投与用の製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および意図される受容体の血液と製剤を等張させる溶質を含有し得る、活性化合物の水性および非水性油性滅菌注入液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性滅菌懸濁液を含む。好適な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油等の脂質油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド等の合成脂肪酸、あるいはリポソームを含む。水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。任意に、懸濁液は、高濃縮溶液の調製を可能にするように、好適な安定剤または化合物の溶解性を増加させる薬剤を含有してもよい。前述の製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として製剤されてもよい。そのような長期作用製剤は、埋め込み例えば、皮下または筋肉内または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマーまたは疎水性物質例えば、許容される油中のエマルジョンまたはイオン交換樹脂で製剤されても、難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤されてもよい。口腔または舌下投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤された錠剤、ドロップ、トローチ、またはゲルの形態を取ってもよい。そのような組成物は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント等の香味ベースに活性成分を含み得る。化合物は、直腸組成物、例えば、坐薬または停留かん腸で製剤されてもよく、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリド等の従来の坐薬ベースを含有する。本明細書に開示されるある種の化合物は、局所的、つまり非全身投与によって投与されてもよい。これは、本明細書に開示される化合物を、上皮または口腔に対して外的に適用し、そのような化合物を耳、眼、および鼻に滴下することを含み、化合物が、血流に著しく侵入しないようにする。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与を指す。局所投与に適した製剤には、皮膚を通過して、炎症部位に到達させるのに適した液体または半液体製剤、例えば、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、またはペースト、および眼、耳、または鼻への投与に適した点滴薬が挙げられる。局所投与用の活性成分は、例えば、製剤の0.001~10w/w重量を含んでもよい。ある実施形態において、活性成分は、10w/wも含んでもよい。他の実施形態において、それは、5w/w未満含んでもよい。ある実施形態において、活性成分は、2w/w~5w/w含んでもよい。他の実施形態において、それは、製剤の0.1~1w/w含んでもよい。吸入による投与の場合、化合物は、吸入器、噴霧器、加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の便宜的な手段から便宜的に送達され得る。加圧パックは、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを含み得る。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計測された量を送達するためのバルブを提供することによって決定されてもよい。代替として、吸入または吹送による投与の場合、化合物は、乾燥粉末組成物の形態、例えば、化合物と、ラクトースまたはスターチ等の好適な粉末ベースとの粉末混合物の形態を取ってもよい。粉末組成物は、単位投与形態、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスター包装で供与されてもよく、吸入器または吹送器の助けを得て、そこから粉末が投与され得る。一実施形態において、化合物は、持続放出、制御放出、徐放、時限放出、または遅延放出製剤、例えば、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスで送達するために調製される。様々な種類の持続放出物質が確立されており、当業者によく知られている。現在の徐放製剤には、フィルムコーティングされた錠剤、多微粒子またはペレット系、親水性または親油性材料を使用するマトリクス技術、および孔形成賦形剤を有する、ろうベースの錠剤が挙げられる例えば、Huang,etal.DrugDev.Ind.Pharm.29:792003、Pearnchob,etal.DrugDev.Ind.Pharm.29:9252003、Maggi,etal.Eur.J.Pharm.Biopharm.55:992003、Khanvilkar,etal.,DrugDev.Ind.Pharm.228:6012002、およびSchmidt,etal.,Int.J.Pharm.216:92001。持続放出送達系は、それらの設計に応じて、数時間または数日、例えば、4、6、8、10、12、16、20、24時間またはそれ以上かけて化合物を放出することができる。通常、持続放出製剤は、自然発生ポリマーまたは合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンPVP等のポリマービニルピロリドン、カルボキシビニル親水性ポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等の疎水性および/または親水性コロイド、ならびにカルボキシポリメチレンを使用して調製することができる。持続放出または徐放製剤は、二酸化チタン、二酸化シリコン、酸化亜鉛、および粘土を含む、鉱物等の天然成分を使用して調製することもできる米国特許第6,638,521号を参照されたく、これは参照によって本明細書に組み込まれる。化合物を送達する際に使用することができる、例示的な徐放製剤には、米国特許第6,635,680号、第6,624,200号、第6,613,361号、第6,613,358号、第6,596,308号、第6,589,563号、第6,562,375号、第6,548,084号、第6,541,020号、第6,537,579号、第6,528,080号、および第6,524,621号に記載されるものが挙げられ、これらのそれぞれは、参照によって本明細書に組み込まれる。特定の対象となる制御放出製剤には、米国特許第6,607,751号、第6,599,529号、第6,569,463号、第6,565,883号、第6,482,440号、第6,403,597号、第6,319,919号、第6,150,354号、第6,080,736号、第5,672,356号、第5,472,704号、第5,445,829号、第5,312,817号、および第5,296,483号に記載されるものが挙げられ、これらのそれぞれは、参照によって本明細書に組み込まれる。当業者であれば、他の適用可能な持続放出製剤を容易に認識するであろう。また、全身投与は、経粘膜または経皮的手段によって行うこともできる。経粘膜または経皮投与の場合、透過する障壁に適切な浸透剤が製剤中に使用される。局所投与の場合、薬剤は、軟膏、クリーム、膏薬、粉末、またはゲルに製剤化することができる。一実施形態において、経皮送達剤は、DMSOであり得る。経皮送達系は、例えば、パッチを含み得る。経粘膜投与の場合、透過する障壁に適切な浸透剤が製剤中に使用される。そのような浸透剤は、一般に、当該技術分野において知られている。本明細書に開示される化合物との併用が認められ得る、例示的な経皮送達製剤には、米国特許第6,589,549号、第6,544,548号、第6,517,864号、第6,512,010号、第6,465,006号、第6,379,696号、第6,312,717号、および第6,310,177号に記載されるものが挙げられ、これらのそれぞれは、参照によって本明細書に組み込まれる。患者に投与された化合物の正確な量は、担当医師の責任となる。任意の特定患者への特定の投与レベルは、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせ、治療対象の正確な疾患、および治療対象の適応または状態の重篤度を含む、様々な因子に依存する。また、投与の経路は、状態およびその重篤度に応じて異なり得る。用量は、個々の患者により必要に応じて、時間とともに増加または減少させることができる。最初に、低用量を患者に付与してもよく、次に、患者が耐えられる有効用量に増加させる。一般的に、成人に有用な用量は、5~2000mgであり得るが、1日当たり0.1~500mg/kgの範囲であることが知られている。例として、用量は、経口経路によって投与されるとき、1~200mgの範囲、または0.1~100mgの範囲であってもよく、またはある実施形態において、静注経路によって投与されるとき、1~30mgの範囲であってもよく、いずれの場合も、例えば、1日当たり1~4回投与されてもよい。化合物が、別の治療剤と組み合わせて投与されるとき、組み合わせパートナーの有用な用量は、以下に論じられるように、それ自体が投与される場合に治療量以下である所定の薬物の用量であっても、別の薬剤と組み合わせて使用する場合に治療的となり得るため、通常推奨される用量の20から100であってもよい。用量および間隔は、治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿レベルを提供するように、個別に調整することができる。ある実施形態において、治療上有効な血清レベルは、単一の日量を投与することによって達成されるが、有効な複数日量スケジュールも同様に使用され得る。局所投与または選択的摂取の場合において、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しなくてもよい。当業者であれば、過度の実験なしに、治療上有効な局所用量を最適化することができるであろう。また、本明細書に開示されるもの等の化合物の投与に適切な用量および投与スケジュールを決定するために適用可能な方法は、例えば、GoodmanandGilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,11thEd.,Brunton,LazoandParker,Eds.,McGraw-Hill2006、およびRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stEd.,Gennaro,Ed.,LippencottWilliamsWilkins2003において記載され、これらの両方とも参照により本明細書に組み込まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物のうちの少なくとも1つまたはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグを、別の治療剤と組み合わせて投与することが適切となり得る。単なる一例として、本明細書において化合物のうちの1つを受容する際に、患者が経験する副作用のうちの1つが高血圧である場合、初期治療剤と組み合わせて、抗高血圧剤を投与することが適切となり得る。または、単なる一例として、本明細書に記載される化合物のうちの1つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る即ち、アジュバントは、それ自体では最小の治療効果を有するに過ぎないが、別の治療剤と組み合わせると、患者への全体的な治療効果が増強される。または、単なる一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物のうちの1つを、同じく治療効果を有する別の治療剤治療レジメンも含むとともに投与することによって増加し得る。単なる一例として、本明細書に記載される化合物のうちの1つの投与を伴うHIV関連神経認知障害または認知症の治療において、上昇した治療効果は、神経認知障害または認知症または炎症用の別の治療剤とともに患者に提供することによってももたらされ得る。いかなる場合でも、治療されている疾患、障害、または状態にかかわらず、患者によって経験される全体利益は、単なる2つの治療剤の添加であり得るか、または患者は、相乗効果を経験し得る。可能な併用療法の特定の限定されない例には、本明細書に開示されるある種の化合物を、SGLT阻害に影響され得る疾患および状態を治療するために使用される化合物、例えば、抗糖尿病薬、脂質低下/脂質調節剤、糖尿病合併症を治療するための薬剤、抗肥満薬、抗高血圧薬、抗高尿酸血性剤、および慢性心不全、アテローム性動脈硬化、または関連障害を治療するための薬剤とともに使用することが挙げられる。いかなる場合でも、複数の治療剤本明細書に開示される化合物のうちの少なくとも1つは、任意の順序または同時に投与されてもよい。同時の場合、複数の治療剤は、単一の均一形態で提供されても、複数形態で提供されてもよい単なる一例として、単一のピルまたは2つの個別のピルのいずれかとして。治療剤の1つを複数回投与しても、または両方を複数回投与してもよい。同時でなければ、複数回投与の間隔は、数分間~4週間の範囲の任意の期間であり得る。本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用される薬剤の例には、リチウム、バルプロエートおよび神経保護に使用される他の薬剤、PAF受容体拮抗薬、ミトコンドリアに標的化された抗酸化剤を含む抗酸化剤、SIRT1および他のサーチュインの活性剤、インドールアミン2,3脱水素酵素IDOの阻害剤、薬物の血液脳関門BBB通過摂取を強化する薬剤例えば、リトナビール、HAART薬、およびHIV治療に使用する他の薬剤等のBBBにおいて薬物ポンプを阻害する化合物を含む、心血管、心臓、および代謝性障害の治療用薬剤、例えば、スタチン、インスリン、およびインスリン模倣体、およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ-3βGSK3β阻害剤を含むHMG-CoA還元酵素阻害剤、ミトコンドリア機能を正常化する薬剤、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびセレコキシブ等のPAF受容体拮抗薬またはPAFアセチルヒドロラーゼ、シクロオキシゲナーゼ阻害剤COX-2選択的および非選択的を含むを含む抗炎症薬、ならびにJNK阻害剤等の肝細胞増殖を遮断するための薬剤が挙げられる。また、本明細書に提供される化合物と組み合わせて使用される、リチウムとGSK3β遮断薬等の複数の薬剤の組み合わせも提供される。また、神経保護および/または神経発生のための薬剤は、選択的セロトニン再摂取阻害剤SSRIおよびニュートロフィン受容体の小分子作動薬を含む。前述の薬剤のいずれかは、同様に、神経前駆細胞を誘発することが意図される遺伝子を発現するウイルスベクターと組み合わされてもよい。本明細書に開示される化合物による治療は、脳深部電気刺激法によって送達されるとき、例えば、パーキンソニズムおよびHIV関連認知症/HIV関連神経認知障害においても有効であり得る。したがって、別の態様において、ある実施形態は、MLK3媒介性疾患を治療するための方法を、そのような治療を必要とするヒトまたは動物対象において提供し、対象における該疾患を低減または予防するために有効な、本明細書に開示される化合物の量を、当該技術分野において知られている該疾患の治療のための少なくとも1つの追加薬剤と組み合わせて、該対象に投与することを含む。関連態様において、ある実施形態は、本明細書に開示される少なくとも1つの化合物を含む治療用組成物を、MLK3媒介性疾患を治療するための1つ以上の追加薬剤と組み合わせて提供する。本明細書に開示される化合物、組成物、および方法によって治療される特定疾患には、代謝性疾患、例えば、1型および2型真性糖尿病、高血糖症、糖尿病合併症例えば、網膜症、腎症、ニューロパチー、潰瘍、微小血管障害および大血管障害、痛風および糖尿病性足部疾患、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームシンドロームX、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎NASH、慢性心不全、およびアテローム性動脈硬化が挙げられる。また、本明細書に開示される化合物は、炎症性疾患、例えば、細菌性敗血症、中耳炎、内毒素血、粘膜過形成、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎、ならびに呼吸器疾患および状態、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、および急性吸入性肺損傷の治療にも有用であり得る。また、本明細書に開示される化合物は、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、狼瘡、およびクローン病等の自己免疫疾患の治療にも有用であり得る。また、本明細書に開示される化合物は、肝臓癌等の癌を含む、増殖性疾患の治療にも有用であり得る。さらに、本明細書に開示される化合物は、ウイルス性肝炎、および非アルコール性脂肪性肝炎NASHを含む、肝炎の治療にも有用であり得る。本明細書に開示される化合物はまた、脳卒中、脳虚血/再かん流、心筋梗塞、および虚血性心疾患を含む、虚血性損傷の治療にも有用であり得る。本明細書に開示される化合物はまた、神経系の疾患および障害の治療、例えば、アルツハイマー病AD、パーキンソン病、HIV認知症、HIV関連神経認知障害HAND、神経炎症性疾患、ならびに薬物性末梢ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、およびHIV関連ニューロパチーを含むニューロパチー、中毒性難聴および難聴、音響外傷、発破音例えば、軍人が経験するようなを含む内耳の急性損傷、癌治療のための耳毒性化学治療薬シスプラチン等への曝露、およびアミノグリコシド抗生物質による治療にも有用であり得る。本明細書に開示される化合物はまた、脳卒中を含む外傷性脳損傷の治療にも有用であり得る。本明細書に開示される化合物はまた、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、椎間板起因の疼痛を含む背痛、関節痛および自己免疫疾患、例えば、リウマチ性関節炎、および骨転移に起因する疼痛を含む癌性疼痛を含む、疼痛の治療にも有用であり得る。本明細書に開示される化合物はまた、鬱病または大鬱病性障害MDD、双極性障害、および心的外傷後ストレス障害を含む、精神疾患の治療にも有用であり得る。本明細書に開示される化合物はまた、中枢神経系CNSにおける幹細胞療法の強化にも有用であり得る。開示された主題に従って方法および結果を例示するために、下記の実施例を以下に説明する。これらの実施例は、本明細書に開示された主題の全ての態様を含むことを意図するのではなく、代表的な方法および結果を例示することを意図する。これらの実施例は、当業者には明らかである本発明の等価物および変形を排除することを意図しない。数字例えば、量、温度等に関して正確さを保証するための努力は行ったが、ある程度の誤差および偏差が、考慮されるべきである。特に示されていない限り、部とは重量部であり、温度は、°Cで示されているかまたは周囲温度であり、圧力は、大気圧であるかまたは大気圧付近である。記載される工程から得られる生成物の純度および収量を最適にするために使用され得る反応条件、例えば、成分濃度、温度、圧力、ならびに他の反応範囲および条件について、多数の変形および組み合わせが存在する。以下の実施例において合成される化合物の構造を、下記の手順を使用して確認した。LC-MS/UV/ELS分析は、ShimadzuLC-10ADvpシリーズHPLCポンプおよび二波長UV検出器、Gilson215自動サンプラー、Sedex75c蒸発光散乱ELS検出器、およびPE/SciexAPI150EX質量分析計からなる器具類上で実行した。ELS検出器は、40°Cの温度、7の利得設定、および3.3atmのN2圧力に設定した。TurboIonSpray源を、5kVのイオンスプレー電圧、300°Cの温度、ならびにそれぞれ、5Vおよび175Vの開口部およびリング電圧を用いて、API150上で採用した。陽性イオンを、160~650m/zのQ1で走査した。5.0μLの注入を、PhenomenexGemini5μmC18カラム上で、それぞれの試料用に実行した。移動相は、HPLC等級の水AおよびHPLC等級のアセトニトリルBの両方において、0.05のギ酸で構成された。5.0μLの注入を、2.0mL/分の流速で、5のBから100のBまでの4分間での勾配溶離を使用し、100のBで1.8分間最終保持して、それぞれの試料用に実行した。UVおよびELSデータは、4.5分間回収される。日常的な一次元NMRスペクトル分析を、300MHzVarianMercury-Plusスペクトル分析器で実行した。試料は、CambridgeIsotopeLaboratories,Inc.から入手した重水素化溶媒中に溶解し、5mmのIDNMR管に移した。スペクトルは、293Kで得た。化学シフトをppmスケールで記録し、1Hスペクトルに対して、DMSO-d6の2.49ppm、CD3CNの1.93ppm、CD3ODの3.30ppm、CD2Cl2の5.32ppm、およびCDCl3の7.26ppm等の適切な溶媒シグナルに参照した。化学分析および特性解析の分野で標準の他の設備および技術が使用され得る。実施例1スキーム15-ブロモ-3-ヨード-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体Aの調製氷浴で0°Cまで冷却した15mLの無水THF中の5-ブロモ-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.70g、2.2mmolの撹拌溶液に、NaH[鉱油中の60分散]0.13g、3.3mmolを添加した。反応混合物を0°Cで20分間撹拌し、その後、p-トルエンスルホニルクロリド0.47g、2.4mmolを添加した。得られた混合物を0°Cで1.5時間撹拌し、その後、0.5Mの冷HCl20mLを添加した。混合物をEtOAcと0.5MHClとの間に分配させ、その後、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、残渣を得、ヘキサン中の20のCH2Cl2で粉砕して、淡黄色の粉末として表題化合物0.84g、81を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ8.51d,J=2.1Hz,1H,8.22s,1H,8.02d,J=1.2Hz,1H,8.00d,J=5.1Hz,2H,7.44dd,J=8.7Hz,0.6Hz,2H,2.35s,3H;MSESIm/z:477.0/479.0M1、計算値476。5-ブロモ-3-1H-インドール-5-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体Bの調製CH3CN10mL中の5-ブロモ-3-ヨード-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.35g、0.73mmolおよび1H-インドール-5-イルボロン酸0.14mg、0.88mmolの撹拌懸濁液に、1MNa2CO310mLを添加し、次いで、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII0.050g、0.071mmolを添加した。得られた混合物を、60°Cで一晩撹拌した。混合物を真空内で蒸発乾固した後、DMF3mL中に溶解し、セライト上に吸着させ、乾燥させた。残渣を、CH2Cl2を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物0.26g、76を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.48d,J=2.1Hz,1H,8.27bs,1H,8.26d,J=2.4Hz,1H,8.08d,J=8.1Hz,7.85s,1H,7.81m,1H,7.50d,J=8.7Hz,1H,7.37dd,J=1.8,8.4Hz,7.30m,3H,6.63m,1H,2.39s,3H;MSESIm/z:466.2/468.2M1、計算値465。3-1H-インドール-5-イル-5-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン化合物Cの調製PersonalChemistryマイクロ波反応バイアル内で、CH3CN1mL中の5-ブロモ-3-1H-インドール-5-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン65mg、0.14mmolの溶液に、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸30mg、0.14mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII7.0mg、0.010mmol、および1MNa2CO31mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで10分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、MeOH3mLおよびアセトン2mL中に溶解し、2MNaOH1.5mLを添加した。得られた混合物を65°Cで30分間撹拌し、その後、EtOAcと1MNaOHとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ11.78s,1H,11.03s,1H,8.51d,J=2.1Hz,1H,8.36d,J=1.8Hz,1H,7.86s,1H,7.72d,J=2.4Hz,1H,7.45s,2H,7.32m,1H,6.92s,2H,6.45m,1H,3.85s,6H,3.70s,3H、HPLC保持時間:2.04分、MSESIm/z:400.4M1、計算値399。実施例25-3,4-ジメトキシフェニル-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン化合物Dの調製化合物Dは、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに3,4-ジメトキシフェニルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:2.33分。MSESIm/z:370.2MH、計算値369。実施例3N-4-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルフェニルアセトアミド化合物Eの調製化合物Eは、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに4-アセトアミドフェニルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.86分。MSESIm/z:367.4MH、計算値366。実施例45-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルピリジン-2-アミン化合物Fの調製化合物Fは、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-アミンを用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ11.73d,J=1.8Hz,1H,11.05s,1H,8.43d,J=2.4Hz,1H,8.29d,J=1.8Hz,1H,8.27d,J=2.1Hz,1H,7.88s,1H,7.76dd,J=2.4,8.4Hz,1H,7.46s,2H,7.33m,1H,6.55dd,J=0.6,8.7Hz,1H,6.46m,1H,5.99s,2H。HPLC保持時間:1.10分。MSESIm/z:326.2MH、計算値325。実施例54-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-2-メトキシアニリン化合物Gの調製化合物Gは、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに4-アミノ-3-メトキシフェニルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.54分。MSESIm/z:355.4MH、計算値354。実施例63-1H-インドール-5-イル-5-6-メトキシピリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン化合物Hの調製化合物Hは、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:2.16分。MSESIm/z:341.4MH、計算値340。実施例73-1H-インドール-5-イル-5-2-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン化合物Iの調製化合物Iは、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに2-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-4-イルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.37分。MSESIm/z:409.4MH、計算値408。実施例84-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルアニリン化合物Jの調製化合物Jは、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに4-アミノフェニルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.47分。MSESIm/z:325.4MH、計算値324。実施例95-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルピリミジン-2-アミン化合物Kの調製化合物Kは、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに2-アミノピリミジン-5-イルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.81分。MSESIm/z:327.2MH、計算値326。実施例103-1H-インドール-5-イル-5-6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン化合物Lの調製化合物Lは、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.15分。MSESIm/z395.4MH、計算値394。実施例11N-4-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルフェニルメタンスルホンアミド化合物Mの調製化合物Mは、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに4-メチルスルホンアミドフェニルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.99分。MSESIm/z:403.4MH、計算値402。実施例123,5-ジ1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン化合物Nの調製化合物Nは、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに1H-インドール-5-イルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:2.01分。MSESIm/z:349.2MH、計算値348。実施例135-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン化合物Oの調製化合物Oは、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに6-ジメチルアミノピリジン-3-イルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.58分。MSESIm/z:354.4MH、計算値353。実施例143-1H-インドール-5-イル-5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン化合物Pの調製化合物Pは、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:2.49分。MSESIm/z:310.2MH、計算値309。実施例154-5-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルアニリン化合物Qの調製化合物Qは、中間体Aとの反応において、1H-インドール-5-イルボロン酸の代わりに4-アミノフェニルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.45分。MSESIm/z:376.4MH、計算値375。実施例16N-4-5-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルフェニルアセトアミド化合物Rの調製化合物Rは、中間体Aとの反応において、1H-インドール-5-イルボロン酸の代わりに4-アセトアミドフェニルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.98分。MSESIm/z:418.6MH、計算値417。実施例175-5-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-アミン化合物Sの調製化合物Sは、中間体Aとの反応において、1H-インドール-5-イルボロン酸の代わりに2-アミノピリミジン-5-イルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.98分。MSESIm/z:378.4MH、計算値377。実施例185-5-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-アミン化合物Tの調製化合物Tは、中間体Aとの反応において、1H-インドール-5-イルボロン酸の代わりに5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-アミンを用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ11.82s,1H,8.53d,J=1.8Hz,1H,8.31d,J=1.8,1H,8.28d,J=1.5Hz,7.76dd,J=2.1,8.4Hz,1H,7.70d,J=2.4Hz,1H,6.95s,2H,6.54d,J=8.4Hz,1H,5.87s,2H,3.86s,6H,3.68s,3H、HPLC保持時間:1.10分。MSESIm/z:377.4MH、計算値376。実施例19N,N-ジメチル-5-5-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-アミン化合物Uの調製化合物Uは、中間体Aとの反応において、1H-インドール-5-イルボロン酸の代わりに6-ジメチルアミノピリジン-3-イルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.43分。MSESIm/z:405.6MH、計算値404。実施例205,5′-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,5-ジイルジピリミジン-2-アミン化合物Wの調製化合物Wは、中間体Aとの反応において、1H-インドール-5-イルボロン酸の代わりに2-アミノピリミジン-5-イルボロン酸を用い、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに2-アミノピリミジン-5-イルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.17分。MSESIm/z:305.2MH、計算値304。実施例215,5′-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3,5-ジイルビスN,N-ジメチルピリジン-2-アミン化合物Xの調製化合物Xは、中間体Aとの反応において、1H-インドール-5-イルボロン酸の代わりに6-ジメチルアミノピリジン-3-イルボロン酸を用い、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに6-ジメチルアミノピリジン-3-イルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.17分。MSESIm/z:359.4MH、計算値358。実施例225-3-3-クロロ-4-フルオロフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン化合物Yの調製化合物Yは、中間体Aとの反応において、1H-インドール-5-イルボロン酸の代わりに3-クロロ-4-フルオロフェニルボロン酸を用い、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに6-ジメチルアミノピリジン-3-イルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.73分。MSESIm/z:367.2MH、計算値366。実施例235-3-4-アミノフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルピリジン-2-アミン化合物Zの調製化合物Zは、中間体Aとの反応において、1H-インドール-5-イルボロン酸の代わりに4-アミノフェニルボロン酸を用い、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに6-アミノピリジン-3-イルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:0.68分。MSESIm/z:302.4MH、計算値301。実施例243-1-メチル-1H-インドール-5-イル-5-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン化合物AAの調製化合物AAは、中間体Aとの反応において、1H-インドール-5-イルボロン酸の代わりに1-メチル-1H-インドール-5-イルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:2.29分。MSESIm/z:414.4MH、計算値413。実施例254-5-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルベンズアミド化合物ABの調製化合物ABは、中間体Aとの反応において、1H-インドール-5-イルボロン酸の代わりに4-カルバモイルフェニルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.64分。MSESIm/z:404.6MH、計算値403。実施例264-5-3,4-ジメトキシフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルベンズアミド化合物ACの調製化合物ACは、中間体Aとの反応において、1H-インドール-5-イルボロン酸の代わりに4-カルバモイルフェニルボロン酸を用い、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに3,4-ジメトキシフェニルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.60分。MSESIm/z:374.2MH、計算値373。実施例274-5-4-アミノ-3-メトキシフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルベンズアミド化合物ADの調製化合物ADは、中間体Aとの反応において、1H-インドール-5-イルボロン酸の代わりに4-カルバモイルフェニルボロン酸を用い、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに4-アミノ-3-メトキシフェニルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.46分。MSESIm/z:359.2MH、計算値358。実施例284-5-6-アミノピリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルベンズアミド化合物AEの調製化合物AEは、中間体Aとの反応において、1H-インドール-5-イルボロン酸の代わりに4-カルバモイルフェニルボロン酸を用い、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-アミンを用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.13分。MSESIm/z:330.4MH、計算値329。実施例295-3-3-クロロ-4-フルオロフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルピリジン-2-アミン化合物AFの調製化合物AFは、中間体Aとの反応において、1H-インドール-5-イルボロン酸の代わりに3-クロロ-4-フルオロフェニルボロン酸を用い、中間体Bとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-アミンを用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.47分。MSESIm/z:339.4MH、計算値338。実施例30スキーム25-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-N-メチルピリジン-2-アミン化合物AHの調製PersonalChemistryマイクロ波反応バイアル内で、CH3CN1mL中の5-ブロモ-3-1H-インドール-5-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン40mg、0.09mmolの溶液に、6-フルオロピリジン-3-イルボロン酸12mg、0.09mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII5.0mg、0.007mmol、および1MNa2CO31mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで10分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮して、中間体Qを得た。残渣を、DMSO0.5mL中に溶解し、メチルアミン塩酸塩29mg、0.43mmolおよびK2CO395mg、0.70mmolを添加した。得られた混合物を、80°Cで48時間撹拌し、その後、DMF0.5mLで希釈し、濾過し、分取HPLCに供して、表題化合物6.0mg、21を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ11.77s,1H,11.07s,1H,8.46d,J=2.1Hz,1H,8.34dd,J=2.4,9.3Hz,1H,7.90s,1H,7.86m,1H,7.74d,J=2.7Hz,1H,7.47s,2H,7.35s,1H,6.80s,1H,6.63d,J=8.4Hz,1H,6.48m,1H,2.84d,J=4.5Hz,1H。HPLC保持時間:1.10分、HPLC保持時間:1.56分、MSESIm/z:340.2M1、計算値339。実施例315-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-N-2-ピロリジン-1-イルエチルピリジン-2-アミン化合物AIの調製化合物AIは、中間体Qとの反応において、メチルアミン塩酸塩の代わりに2-ピロリジン-1-イルエタンアミンを用いることによって、実施例15で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.58分。MSESIm/z:354.4MH、計算値353。実施例32スキーム34-3-1H-インドール-5-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルベンズアルデヒド中間体AJの調製PersonalChemistryマイクロ波反応バイアル内で、CH3CN4mL中の5-ブロモ-3-1H-インドール-5-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[中間体B]0.20g、0.43mmoleの溶液に、4-ホルミルフェニルボロン酸64mg、0.43mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII40mg、0.057mmol、および1MNa2CO32mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで10分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、EtOAcとブラインとの間に分配させた。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、中間体AJを得た。HPLC保持時間:3.01分。MSESIm/z:492.4MH、計算値491。3-1H-インドール-5-イル-5-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン化合物AKの調製CH2Cl23mL中の4-3-1H-インドール-5-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルベンズアルデヒド[中間体AJ]0.11g、0.214mmolの溶液に、1-メチルピペラジン40μL、0.40mmolおよびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム68mg、0.32mmolを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、CH2Cl2と1MNaOHとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、3:2のMeOH:アセトン5mL中に溶解し、2MNaOH1.5mLを添加した。得られた混合物を65°Cで30分間撹拌し、その後、EtOAcと1MNaOHとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取HPLCに供して、表題化合物を得た。HPLC保持時間:1.63分、MSESIm/z422.4M1、計算値421。実施例331-4-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルフェニル-N,N-ジメチルメタンアミン化合物ALの調製化合物ALは、中間体Tとの反応において、1-メチルピペラジンの代わりにジメチルアミンTHF中2M溶液を用いることによって、実施例33で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.66分。MSESIm/z:367.4MH、計算値366。実施例34スキーム41-2-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェノキシエチルピペラジン中間体AMの調製0°Cの無水THF20mL中の2-ピペラジン-1-イルエタノール0.78mL、6.0mmolおよびトリフェニルホスフィン1.6g、6.0mmolの溶液に、ジエチルアゾジカルボン酸塩0.95mL、6.0mmolを添加し、次いで、2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェノール1.0g、4.0mmolを添加した。室温で4時間撹拌した後、さらにトリフェニルホスフィン1.6g、6.0mmolおよびジエチルアゾジカルボン酸塩0.95mL、6.0mmolを添加した。さらに2時間撹拌した後、得られた混合物を真空内で蒸発乾固し、残渣を、CH2Cl2中の15のMeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、HPLC分析による表題化合物の約60を含む黄色油1.89gを得た。HPLC保持時間:1.01分。MSESIm/z:363.6MH、計算値362。3-1H-インドール-5-イル-5-3-メトキシ-4-2-ピペラジン-1-イルエトキシフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン化合物AOの調製PersonalChemistryマイクロ波反応バイアル内で、CH3CN2mL中の5-ブロモ-3-1H-インドール-5-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体B92mg、0.20mmolの溶液に、1-2-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェノキシエチルピペラジン中間体AM72mg、0.20mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII20mg、0.028mmol、および1MNa2CO32mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで25分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮し、中間体ANを得た。残渣を、MeOH3mLおよびアセトン2mL中に溶解し、2MNaOH1.5mLを添加した。得られた混合物を50°Cで2時間撹拌し、その後、EtOAcと1MNaOHとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取HPLCに供して、表題化合物を得た。HPLC保持時間:1.29分、MSESIm/z468.6M1、計算値467。実施例352-4-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-2-メトキシフェノキシ-N,N-ジメチルエタンアミン化合物APの調製化合物APは、2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェノールとの反応において、2-ピペラジン-1-イルエタノールの代わりに2-ジメチルアミノエタノールを用いることによって、実施例36で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.20分。MSESIm/z:427.2MH、計算値426。実施例36スキーム55-ブロモ-3-トリメチルシリルエチニルピラジン-2-アミン中間体AQの調製Arで脱気したDMF120mL中の3,5-ジブロモピラジン-2-アミン10g、40mmol、ヨウ化銅I0.91g、4.7mmol、ジイソプロピルエチルアミン53mL、0.55mol、およびテトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム02.3g、1.9mmolの溶液に、トリメチルシリルアセチレン6.7mL、48mmolを添加した。得られた混合物を、Ar雰囲気下で、120°Cで1時間撹拌し、その後、真空内で蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン中の35のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して茶色油を得、ヘキサンで粉砕して、表題化合物5.0g、47を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.04s,1H,5.10s,2H,0.28s,9H。HPLC保持時間:2.75分。MSESIm/z:270.0、272.0MH、計算値269。N-5-ブロモ-3-トリメチルシリルエチニルピラジン-2-イルアセトアミド中間体ARの調製無水THF75mL中の5-ブロモ-3-トリメチルシリルエチニルピラジン-2-アミン5.0g、19mmolおよびピリジン3.8mL、46mmolの溶液に、液滴化様式で塩化アセチル1.6mL、23mmolを添加した。室温で48時間撹拌した後、さらに塩化アセチル0.4mL、6mmolを添加し、混合物を、室温でさらに48時間撹拌した。溶媒を、真空内で除去し、残渣をヘキサン中の30のEtOAcで希釈した。混合物を濾過し、濾液を、ヘキサン中の30のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄褐色の固体1.8g、31を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.34s,1H,8.08s,1H,2.46s,3H,0.32s,9H。HPLC保持時間:2.29分。MSESIm/z:312.2、314.2MH、計算値311。2-ブロモ-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン中間体ASの調製無水THF26mL中のN-5-ブロモ-3-トリメチルシリルエチニルピラジン-2-イルアセトアミド[中間体AR]2.6g、8.4mmolおよびフッ化テトラブチルアンモニウム[THF中の1M]18mL、18mmolの溶液を、75°Cで20時間加熱し、その後、EtOAcとH2Oとの間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空内で蒸発させて残渣を得、ヘキサン中の30のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色の固体として、表題化合物0.69g、42を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.88bs,1H,8.34s,1H,7.62t,J=3.3Hz,1H,6.71dd,J=3.6Hz,3.9Hz,1H。HPLC保持時間:1.73分。MSESIm/z:198.2、200.2MH、計算値197。2-ブロモ-7-ヨード-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン中間体ATの調製アセトン17mL中の2-ブロモ-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン[中間体AS]0.68g、3.4mmolの溶液に、N-ヨードスクシンイミド0.82g、3.6mmolを添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を真空内で蒸発させて残渣を得、ヘキサン中の40のTHFで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として、表題化合物0.99g、89を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ12.82s,1H,8.42s,1H,8.20s,1H。HPLC保持時間:2.23分。MSESIm/z:324.0、326.0MH、計算値323。2-ブロモ-7-ヨード-5-トシル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン中間体AUの調製0°Cまで冷却した無水THF20mL中の2-ブロモ-7-ヨード-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン[中間体AT]1.1g、3.5mmolの撹拌溶液に、NaH[鉱油中60分散]0.17g、4.3mmolを添加した。反応混合物を0°Cで20分間撹拌し、その後、THF8mL中のp-トルエンスルホニルクロリド0.73g、3.8mmolを添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、その後、EtOAcで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて残渣を得、ヘキサンで粉砕して、淡黄色の粉末として、表題化合物1.6g、94を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ8.62d,J=7.5Hz,2H,8.03s,1H,8.00s,1H,7.47d,J=8.1Hz,2H,2.37s,3H。HPLC保持時間:2.84分。MSESIm/z:478.0/480.0MH、計算値477。2-ブロモ-7-1H-インドール-5-イル-5-トシル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン中間体AVの調製CH3CN20mL中の2-ブロモ-7-ヨード-5-トシル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン[中間体AU]0.25g、0.52mmolおよび1H-インドール-5-イルボロン酸0.10mg、0.62mmolの撹拌懸濁液に、1MNa2CO320mLを添加し、次いで、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII60mg、0.086mmolを添加した。得られた混合物を60°Cで2時間撹拌した。濾過によって、黄色の固体としてCH3CN層から表題化合物0.23g、94を単離した。HPLC保持時間:3.23分。MSESIm/z:467.2/469.2MH、計算値466。7-1H-インドール-5-イル-2-3,4,5-トリメトキシフェニル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン化合物AWの調製PersonalChemistryマイクロ波反応バイアル内で、CH3CN1mL中の2-ブロモ-7-1H-インドール-5-イル-5-トシル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン[中間体AV]65mg、0.14mmolの溶液に、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸30mg、0.14mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII7.0mg、0.010mmol、および1MNa2CO31mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで10分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、MeOH3mLおよびアセトン2mL中に溶解し、2MNaOH1.5mLを添加した。得られた混合物を65°Cで30分間撹拌し、その後、EtOAcと1MNaOHとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取HPLCで精製して、黄色の固体として、表題化合物を得た。HPLC保持時間:2.25分、MSESIm/z401.2M1、計算値400。実施例372-3,4-ジメトキシフェニル-7-1H-インドール-5-イル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン化合物AXの調製化合物AXは、中間体AVとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに3,4-ジメトキシボロン酸を用いることによって、実施例38で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:2.45分。MSESIm/z:371.2MH、計算値370。実施例384-7-1H-インドール-5-イル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-2-イル-2-メトキシアニリン化合物AYの調製化合物AYは、中間体AVとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに4-アミノ-3-メトキシフェニルボロン酸を用いることによって、実施例38で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:2.07分。MSESIm/z:356.4MH、計算値355。実施例394-2-4-7-1H-インドール-5-イル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-2-イル-2-メトキシフェノキシエチルモルホリン化合物AZの調製化合物AZは、1-2-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェノキシエチルピペラジンの代わりに4-2-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェノキシエチルモルホリンおよび中間体Bの代わりに2-ブロモ-7-1H-インドール-5-イル-5-トシル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジンを用いることによって、実施例36で説明したものと同様の方法で調製した。HPLC保持時間:1.59分。MSESIm/z:470.4MH、計算値469。実施例40スキーム63,5-ジブロモピラジン-2-アミン中間体BAの調製0°Cまで冷却した無水塩化メチレン215mL中のアミノピラジン8.21g、86.4mmolの撹拌溶液に、N-ブロモスクシンイミド32.3g、181mmolを少量ずつ6時間かけて添加し、その時間中、反応温度を0°C未満に保った。得られた混合物を4°Cで一晩保存し、その後、激しく撹拌し、H2O100mLで反応停止させた。有機層を分離し、その後、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて残渣を得、ヘキサン中の20のEtOAcで粉砕して、黄色/茶色の粉末として表題化合物10.3g、47を得た。1HNMRCDCl3,300MHzδ8.02s,1H,5.05bs,2H、HPLC保持時間:1.99分、MSESIm/z:252.0/254.0/256.2M1、計算値251。6-ブロモ-N2-1H-インドール-5-イルピラジン-2,3-ジアミン中間体BBの調製EtOH3.5mL中の3,5-ジブロモピラジン-2-アミン3.48g、13.7mmolおよび1H-インドール-5-アミン2.00g、15.0mmolの撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン[DIEA]2.60mL、15.0mmolを添加した。得られた混合物を80°Cで48時間撹拌し、その後、EtOAcとH2Oとの間に分配させた。有機層を分離し、その後、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて残渣を得、1:1のEtOAc:ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、赤色/茶色の固体として、表題化合物1.75g、42を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ10.98s,1H,8.22s,1H,7.83s,1H,7.31-7.28m,3H,7.19d,J=8.7Hz,1H,6.43s,2H,6.36s,1H、HPLC保持時間:2.07分、MSESIm/z:304.2/306.2M1、計算値303。6-ブロモ-1-1H-インドール-5-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-オン中間体BCの調製THF5mL中の6-ブロモ-N2-1H-インドール-5-イルピラジン-2,3-ジアミン0.450g、1.48mmolの溶液に、カルボニルジイミダゾール1.20g、7.40mmolを添加した。得られた混合物を65°Cで48時間加熱し、その後、真空内で濃縮し、EtOAcとH2Oとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、残渣を得、EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物0.20g、41を得た。HPLC保持時間:2.07分、MSESIm/z:330.2/332.2M1、計算値329。1-1H-インドール-5-イル-6-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-オン化合物BDの調製PersonalChemistryマイクロ波反応バイアル内で、CH3CN1mL中の6-ブロモ-1-1H-インドール-5-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-オン27mg、0.08mmolの溶液に、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸17mg、0.08mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII6.0mg、0.008mmol、および1MNa2CO31mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで10分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物6.5mg、19を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ12.18s,1H,11.28s,1H,8.57s,1H,7.83d,J=1.8Hz,1H,7.52d,J=8.4Hz,1H,7.42m,1H,7.37dd,J=1.8,8.4Hz,1H,7.20s,2H,6.51m,1H,3.78s,6H,3.66s,3H、HPLC保持時間:2.30分、MSESIm/z:418.4M1、計算値417。実施例411-1-メチル-1H-インドール-5-イル-6-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-オン化合物BEの調製化合物BEは、中間体BAとの反応において、1H-インドール-5-アミンの代わりに1-メチル-1H-インドール-5-アミンを用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。4.0mgを回収した。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ12.22s,1H,8.57s,1H,7.85d,J=1.8Hz,1H,7.57d,J=8.7Hz,1H,7.45d,J=1.8Hz,7.41m,2H,7.20s,2H,6.50d,J=3.0Hz,1H,3.84s,3H,3.78s,6H,3.66s,3H、HPLC保持時間:2.50分。MSESIm/z:432.4MH、計算値431。実施例426-4-ヒドロキシフェニル-1-1-メチル-1H-インドール-5-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-オン化合物BFの調製化合物BEは、中間体BAとの反応において、1H-インドール-5-アミンの代わりに1-メチル-1H-インドール-5-アミンを用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製し、6-ブロモ-1-1-メチル-1H-インドール-5-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-オンを調製した。化合物Dを合成するために使用したものと同様の手順で、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに4-ヒドロキシフェニルボロン酸を用い、6-ブロモ-1-1H-インドール-5-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-オンの代わりに6-ブロモ-1-1-メチル-1H-インドール-5-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-オンを用いて、表題化合物を得た。2.2mgを回収した。HPLC保持時間:2.18分。MSESIm/z:358.2MH、計算値357。実施例436-3,5-ジメチルフェニル-1-1-メチル-1H-インドール-5-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-オン化合物BGの調製化合物BGは、6-ブロモ-1-1-メチル-1H-インドール-5-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-オンとの反応において、4-ヒドロキシフェニルボロン酸の代わりに3,5-ジメチルフェニルボロン酸を用いることによって、実施例3で説明したものと同様の方法で調製した。1.6mgを回収した。HPLC保持時間:3.04分。MSESIm/z:370.2MH、計算値369。実施例441-1H-インドール-5-イル-6-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-オン化合物BHの調製化合物BHは、化合物BCとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりにピリジン-4-イルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。1.6mgを回収した。HPLC保持時間:1.10分。MSESIm/z:329.4MH、計算値328。実施例456-4-ヒドロキシフェニル-1-1H-インドール-5-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-オン化合物BIの調製化合物BIは、化合物BCとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに4-ヒドロキシフェニルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。13.7mgを回収した。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ12.07s,1H,11.30s,1H,9.61s,1H,8.38s,1H,7.69m,2H,7.52d,J=8.4Hz,1H,7.44m,1H,7.26dd,J=1.8,8.7Hz,6.76dd,J=2.4,12.9Hz,6.52m,1H、HPLC保持時間:1.99分。MSESIm/z:344.2MH、計算値343。実施例466-3,5-ジメチルフェニル-1-1H-インドール-5-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-オン化合物BJの調製化合物BJは、化合物BCとの反応において、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸の代わりに3,5-ジメチルフェニルボロン酸を用いることによって、実施例1で説明したものと同様の方法で調製した。4.3mgを回収した。HPLC保持時間:2.80分。MSESIm/z:356.2MH、計算値355。以下の表3に示される、実施例47~119は、表1および2の試薬を使用して、以下のスキーム7および8に示される手順に従って同時に合成された。実施例47~67スキーム7表1の1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-オン化合物の調製PersonalChemistryマイクロ波反応バイアル内で、CH3CN1mL中の6-ブロモ-1-1H-インドール-5-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-オン27mg、0.08mmolの溶液に、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸17mg、0.08mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII6.0mg、0.008mmol、および1MNa2CO31mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで10分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、非晶質固体として単離した、表1の表題化合物>3mgを得た。実施例68~118スキーム8中間体2BBの調製EtOH3.5mL中の3,5-ジブロモピラジン-2-アミン3.48g、13.7mmolおよび対応するアルキル、アリール、またはヘテロアリールアミン15.0mmolの撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン[DIEA]2.60mL、15.0mmolを添加した。得られた混合物を80°Cで48時間撹拌し、その後、EtOAcとH2Oとの間に分配させた。有機層を分離し、その後、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて残渣を得、1:1のEtOAc:ヘキサンで溶出する自動中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、非晶質固体として中間体を得た。中間体2BCの調製中間体2BB0.450g、1.5mmolは、THF5mL中に溶解し、カルボニルジイミダゾール1.20g、7.40mmolで処理した。得られた混合物を65°Cで48時間加熱し、その後、真空内で濃縮し、EtOAcとH2Oとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、残渣を得、ヘキサン/EtOAcで溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、非晶質固体として中間体2BCを得た。表2の1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-オン化合物の調製PersonalChemistryマイクロ波反応バイアル内で、CH3CN1mL中の中間体2BC0.08mmolの個々の溶液に、対応するボロン酸0.08mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII6.0mg、0.008mmol、および1MNa2CO31mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで10分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、非晶質固体として、表2の表題化合物>3mgを得た。実施例47~118は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって物理的に特徴付けられた。構造および分子量を以下の表3に示す。実施例1195-クロロ-1-シクロプロピルメチル-6-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-オンの調製実施例119は、アミノメチルシクロプロパンとの反応において、3,5-ジブロモピラジン-2-アミンの代わりに6クロロ-3,5-ジブロモピラジン-2-アミンを用いることによって、実施例68~118で説明したものと同様の方法で調製した。MSESIm/z:390.83、計算値実施例120スキーム91-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体BKの調製0°Cまで冷却した無水ジメチルホルムアミド10mL中の7-アザインドール1.18g、10.0mmolの撹拌溶液に、NaH[鉱油中60分散]0.480g、12.0mmolを少量ずつ15分間かけて添加した。得られた混合物を0°Cで1時間撹拌し、その後、2-クロロメトキシエチルトリメチルシラン[SEM-Cl]2.12mL、12.0mmolを15分間かけて添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、その後、H2O50mLで反応停止させ、EtOAcとH2Oとの間に分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、黄色の油2.50g、100を得た。HPLC保持時間:2.66分、MSESIm/z:249.4M1、計算値248。3,3,5-トリブロモ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-23H-オン化合物BLの調製室温で1:1のtert-ブタノール/H2O140mL中の1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2.50g、10.0mmolの溶液に、臭素6.40mL、126mmolを添加した。室温で3.5時間撹拌した後、さらなる分量の臭素6.40mL、126mmolを添加し、得られた混合物を18時間撹拌した。得られた混合物を真空内で濃縮して、表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。HPLC保持時間:2.97分、MSESIm/z:441.0/443.0/445.2フラグメント1、計算値498。5-ブロモ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-23H-オン化合物BMの調製AcOH50mL中の3,3,5-トリブロモ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-23H-オン4.98g、10.0mmolの溶液に、亜鉛末1.28g、20.0mmolを添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、セライトによって濾過し、真空内で濃縮した。得られた残渣を、1:1のヘキサン:EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油として、表題化合物3つのステップ上で0.85g、25を得た。HPLC保持時間:2.60分、MSESIm/z:287.2フラグメント1、計算値342。5-3,4,5-トリメトキシフェニル-1-2-トリメチルシリルエトキシ-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-23H-オン化合物BNの調製CH3CN5mL中の5-ブロモ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-23H-オン0.85g、2.5mmolの溶液に、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸525mg、2.5mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII250mg、0.35mmol、および1MNa2CO35mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、80°Cで2時間加熱した。反応混合物を、EtOAcとH2Oとの間に分配させ、有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、3:1のEtOAc:ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物640mg、60を得た。HPLC保持時間:2.51分、MSESIm/z:431.4M1、計算値430。3,3-ジメチル-5-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-23H-オン化合物BOの調製DMF2mL中の5-3,4,5-トリメトキシフェニル-1-2-トリメチルシリルエトキシ-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-23H-オン43mg、0.10mmolの溶液に、炭酸セシウム0.17g、0.50mmolおよびヨウ化メチル19μL、0.30mmolを添加した。得られた溶液を室温で48時間撹拌し、その後、EtOAcとH2Oとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、6NHCl10mLおよびMeOH5mL中に溶解し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、EtOAcとH2Oとの間に分配させた。有機層を真空内で濃縮し、残渣をEtOH2mL中に溶解した。次いで、酢酸カリウム100mgを添加し、反応物を2時間撹拌した。得られた溶液を分取HPLCによって精製して、表題化合物24mg、73を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ9.72s,1H,8.35d,J=2.1Hz,1H,7.60d,J=1.8Hz,1H,6.71s,2H,3.95s,6H,3.90s,3H,1.49s,6H。HPLC保持時間:1.80分、MSESIm/z:329.4M1、計算値328。実施例1215′-3,4,5-トリメトキシフェニルスピロ[シクロペンタン-1,3′-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2′1′H-オン化合物BPの調製DMF2mL中の5-3,4,5-トリメトキシフェニル-1-2-トリメチルシリルエトキシ-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-23H-オン化合物BN、43mg、0.10mmolの溶液に、炭酸セシウム0.17g、0.50mmolおよび1,4-ジヨードブタン13μL、0.10mmolを添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、その後、EtOAcとH2Oとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、6NHCl10mLおよびMeOH5mL中に溶解し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、EtOAcとH2Oとの間に分配させた。有機層を真空内で濃縮し、残渣をEtOH2mL中に溶解した。次いで、酢酸カリウム100mgを添加し、反応物を2時間撹拌した。得られた溶液を分取HPLCによって精製して、表題化合物18mg、51を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ9.53s,1H,8.32d,J=2.1Hz,1H,7.56s,1H,6.69s,2H,3.95s,6H,3.90s,3H,2.28m,2H,2.24m,2H,1.97m,4H。HPLC保持時間:2.00分、MSESIm/z:355.4M1、計算値354。実施例122および1233,3-ビスシクロプロピルメチル-5-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-23H-オン実施例122、化合物BQおよび3-シクロプロピルメチル-5-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-23H-オン実施例123、化合物BRの調製DMF2mL中の5-3,4,5-トリメトキシフェニル-1-2-トリメチルシリルエトキシ-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-23H-オン43mg、0.10mmolの溶液に、炭酸セシウム0.17g、0.50mmol、ブロモメチルシクロプロパン10μL、0.10mmol、およびヨウ化カリウム83mg、0.50mmolを添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、その後、EtOAcとH2Oとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、6NHCl10mLおよびMeOH5mL中に溶解し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、EtOAcとH2Oとの間に分配させた。有機層を真空内で濃縮し、残渣をEtOH2mL中に溶解した。次いで、酢酸カリウム100mgを添加し、反応物を2時間撹拌した。得られた溶液を分取HPLCによって精製して、化合物Q11.4mgおよび化合物R4.1mgを得た。化合物BQ:1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.37d,J=2.1Hz,1H,7.71s,1H,6.72s,2H,3.96s,6H,3.91s,3H,2.04m,2H,1.69m,2H,1.26m,2H,0.88m,2H,0.40m,2H,0.29m,2H,-0.07m,2H。HPLC保持時間:2.49分、MSESIm/z:409.4M1、計算値408。化合物BR:1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.31s,1H,7.92s,1H,6.69s,2H,3.95s,6H,3.91s,3H,3.50m,1H,2.18m,1H,1.78m,1H,1.26m,1H,0.83m,2H,0.25m,2H。HPLC保持時間:2.32分、MSESIm/z:355.0M1、計算値354。実施例124スキーム101-1H-インドール-5-イル-6-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-23H-オン化合物BSの調製60°CでTHF中のカルボニルジイミダゾールによる処理を介して、市販の5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン3を、6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-23H-オンに変換し、次いで、J.Org.Chem.,1995,1565-1582に記載されるものと同様の様式で、モノエトキシカルボニル誘導体4として保護した。中間体4をNOE分析に供し、7位の水素とカルバミン酸エチル基との間の相互作用は明白であり、上で示す構造を支持した。tert-ブチルカルボキシレート基での3位のアミンの保護、およびイソプロピルアミンを使用してのエチルカルボキシレート基の脱保護後、DCM/ピリジンの混合物中の酢酸銅を使用して、中間体6をインドール-5-ボロン酸に結合し、その後、TFA/CH2Cl2を使用して脱保護した。マイクロ波反応バイアル内で、CH3CN1mL中の得られた6-ブロモ-1-1H-インドール-5-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-23H-オンに、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸30mg、0.14mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII7.0mg、0.010mmol、および1MNa2CO31mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで10分間加熱した。得られた混合物を、EtOAcと1MNaOHとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取HPLCによって精製して、1.8mgの表題化合物を得た。HPLC保持時間:2.36分、MSESIm/z:417.4M1、計算値416。実施例1251-シクロプロピルメチル-6-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-23H-オンの調製実施例124からの中間体5を、アセトン中のK2CO3を使用してブロモメチルシクロプロパンでアルキル化し、その後、TFA/CH2Cl2を使用して脱保護した。マイクロ波反応バイアル内で、CH3CN1mL中の得られた6-ブロモ-1-シクロプロピルメチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-23H-オンに、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸30mg、0.14mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII7.0mg、0.010mmol、および1MNa2CO31mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで10分間加熱した。得られた混合物を、EtOAcと1MNaOHとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取HPLCによって精製して、3.7mgの表題化合物を得た。HPLC保持時間:1.90分、MSESIm/z:356.2M1、計算値355。実施例126スキーム111-1H-インドール-5-イル-6-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン化合物BWの調製Pteridines,2002,Vol.13,65-72に記載される方法に従って、中間体BBをPersonalChemistryOptimizer内で、無水DMF中、175°Cで15分間加熱した。マイクロ波反応バイアル内で、CH3CN1mL中の得られた6-ブロモ-1-1H-インドール-5-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン1に、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸30mg、0.14mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII7.0mg、0.010mmol、および1MNa2CO31mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで10分間加熱した。得られた混合物を、EtOAcと1MNaOHとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取HPLCによって精製して、4.7mgの表題化合物を得た。HPLC保持時間:2.43分、MSESIm/z:402.8M1、計算値401。実施例1271-シクロプロピルメチル-6-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-23H-チオン化合物BXの調製化合物BXは、還流トルエン中で、実施例78をLawesson試薬で反応させることによって調製した。得られた混合物を、EtOAcと1MNaHCO3との間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取HPLCによって精製して、2.0mgの表題化合物を得た。HPLC保持時間:2.29分、MSESIm/z:373.2M1、計算値372。実施例128スキーム123-ピリジン-3-イルメチレン-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの調製トルエン2mL中の5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン157mg、0.365mmolの溶液に、トリエチルアミン56μL、0.365mmol、分子篩4Å100mg、および3-ピリジンカルボキサルデヒド38μL、0.401mmolを添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濾過し、DCMとH2Oとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、40~70のEtOAc:ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シスおよびトランス異性体の混合物101mg、53としてSEM保護前駆体を得た。41mg0.079mmolの本材料を、MeOH1.5mL中に溶解し、6NHCl3mLを添加し、混合物を45°Cで3時間撹拌した。反応物を1NNaOH15mLで反応停止させ、飽和NaHCO3の添加で中和し、DCMで抽出した。0~5のMeOH:DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、シス/トランス混合物として、表題化合物22mg、72を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ9.15d,J=4.8Hz,1H,9.11bs,1H,9.02d,J=1.2Hz,1H,8.98d,J=1.1,1H,8.69dd,J=0.9,2.9Hz,1H,8.66dd,J=0.9,2.8Hz,1H,8.39d,J=1.2Hz,1H,8.37d,J=1.2Hz,1H,7.95m,1H,7.93s,1H,7.87d,J=1.1Hz,1H,7.44m,1H,6.75s,2H,6.59s,2H,3.97s,6H,3.91s,3H,3.90s,6H,3.86s,3H。実施例129E-およびZ-3-ピリジン-4-イルメチレン-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの調製E-およびZ-3-ピリジン-4-イルメチレン-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンは、化合物BNとの反応において、4-ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに3-ピリジンカルボキサルデヒドを用いることによって、実施例128で説明したものと同様の方法で調製した。異性体を、0~5のMeOH:DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して分離した。立体化学の割り当ては、暫定的に1HNMRスペクトルに基づく。1HNMRCDCl3,300MHz:E異性体:δ8.91s,1H,8.76d,J=3.6Hz,1H,8.39d,J=1.2Hz,1H,8.02d,J=3.7Hz,1H,7.91d,J=1.2Hz,1H,7.52s,1H,6.74s,2H,3.96s,6H,3.91s,3H。Z異性体:δ9.01s,1H,8.78d,J=3.5Hz,1H,8.38d,J=1.2Hz,1H,7.87s,1H,7.81d,J=1.2Hz,1H,7.52d,J=6.1Hz,1H,6.56s,2H,3.89s,6H,3.88s,3H。実施例1303-ベンジリデン-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの調製3-ベンジリデン-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンは、化合物BNとの反応において、ベンズアルデヒドの代わりに3-ピリジンカルボキサルデヒドを用いることによって、実施例128で説明したものと同様の方法で調製した。15mg33の表題化合物を得た。実施例1314-[2-オキソ-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル]-ベンズアミドの調製4-[2-オキソ-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル]-ベンズアミデオンは、化合物BNとの反応において、4-ホルミルベンズアミドの代わりに3-ピリジンカルボキサルデヒドを用いることによって、実施例128で説明したものと同様の方法で調製した。25mg50の表題化合物を得た。実施例1323-[2-オキソ-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル]-ベンズアミドの調製3-[2-オキソ-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル]-ベンズアミデオンは、化合物BNとの反応において、3-ホルミルベンズアミドの代わりに3-ピリジンカルボキサルデヒドを用いることによって、実施例128で説明したものと同様の方法で調製した。26mg52の表題化合物を得た。実施例133スキーム135-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン中間体BYの調製CH3CN5mLおよび1MNa2CO35mL中の5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン200mg、0.939mmol、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸239mg、1.127mmol、およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII33mg、0.047mmolの混合物を、マイクロ波反応器内で、150°Cで10分間加熱した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、水とDCMとの間に分配させ、0~10のMeOH:DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、85mg30の化合物を得た。1HNMRCDCl3/DMSO-d6,300MHz:δ10.19bs,1H,8.18d,J=1.1Hz,1H,7.54s,1H,6.57s,2H,3.80s,6H,3.75s,3H,3.47s,2H。4-[2-オキソ-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル]-ベンゾニトリルの調製トルエン2mL中の5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン中間体BY、42mg、0.14mmol、4-シアノベンズアルデヒド22mg、0.168mmol、トリエチルアミン22μL、0.168mmol、および分子篩4Å100mgの混合物を、80°Cで1日間反応させた。混合物を、DCMと水との間に分配させ、水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー0~5のMeOH:DCMによって精製して、EおよびZ異性体の混合物として、31mg54の表題化合物を得た。実施例1343-[2-オキソ-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル]-ベンゾニトリルの調製3-[2-オキソ-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル]-ベンゾニトリルは、中間体BYとの反応において、3-シアノベンズアルデヒドの代わりに4-シアノベンズアルデヒドを用いることによって、実施例133で説明したものと同様の方法で調製した。シスおよびトランス異性体の混合物として、36mg62の表題化合物を得た。実施例135スキーム143-ピリジン-3-イルメチル-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの調製MeOH4mL中の3-ピリジン-4-イルメチレン-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン50mg、0.128mmolの溶液に、ギ酸アンモニウム245mg、3.85mmolおよびPd/C10、30mgを添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、その後、濾過し、蒸発させ、水とDCMとの間に分配させた。シリカゲルクロマトグラフィーを0~10のMeOH:DCMで溶出した後、表題化合物33mg、66を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ10.05s,1H,8.60d,J=2.6Hz,1H,8.45d,J=1.1Hz,1H,8.38d,J=1.2Hz,1H,7.62d,J=4.7Hz,1H,7.35dd,J=2.9,4.7Hz,1H,6.53d,J=1.2Hz,1H,6.38s,1H,3.95m,1H,3.90m,1H,3.85s,6H,3.84s,3H,3.84m,1H。実施例1363-ピリジン-4-イルメチル-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの調製3-ピリジン-4-イルメチル-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンは、実施例135で説明したものと同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを0~8のMeOH:DCMで溶出した後、表題化合物14mg、61を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ9.52bs,1H,8.54d,J=3.5Hz,1H,8.32d,J=1.1Hz,1H,7.18d,J=3.6Hz,1H,7.12m,1H,6.54s,1H,3.91s,6H,3.89m,1H,3.88s,3H,3.54dd,J=3.1,8.3Hz,1H,3.03dd,J=5.6,8.3Hz,1H。実施例137スキーム153-ベンジル-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの調製MeOH2mL、THF1mL、および水0.3mLの混合物中の3-ベンジリデン-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン41mg、0.106mmolの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム40mg、1.06mmolを添加した。反応物を室温で10分間撹拌し、その後、1NHClの添加によって反応停止させ、水とDCMとの間に分配させた。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物5.2mg、13を得た。実施例1384-[2-オキソ-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルメチル]-ベンズアミドの調製4-[2-オキソ-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルメチル]-ベンズアミドは、実施例137で説明したものと同様の方法で4-[2-オキソ-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,2-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イリデンメチル]-ベンズアミデオンから調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを0~10のMeOH:DCMで溶出した後、表題化合物12mg、54を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ11.06s,1H,8.34d,J=1.5Hz,1H,7.88s,1H,7.75d,J=5.0Hz,2H,7.41d,J=0.5Hz,1H,7.30s,1H,7.28d,J=5.0Hz,2H,6.74s,2H,4.03m,1H,3.82s,6H,3.67s,3H,3.44dd,J=3.4,8.2Hz,1H,3.11dd,J=4.6,8.2Hz,1H。実施例1393,3-ジベンジル-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの調製5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン95mg、0.316mmolおよびTMEDA96μL、0.623mmolは、無水THF4mL中に溶解し、-78°Cまで冷却した。n-BuLiヘキサン中の1.6M、415μL、0.664mmolを滴加した。添加完了後、撹拌を-78°Cで1時間継続した。無水THF中の10の溶液として、臭化ベンジル41.3μL、0.348mmolを滴加した。添加完了後、一晩撹拌しながら反応物を室温まで温めた。反応物をMeOHの添加によって反応停止させ、蒸発させ、水とDCMとの間に分配させた。0~50のEtOAc:ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物47mg、38を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.83s,1H,8.18d,J=1.2Hz,1H,7.19d,J=1.2Hz,1H,7.14m,6H,6.99m,4H,6.61s,2H,3.96s,6H,3.90s,3H,3.30d,J=8.0Hz,2H,3.26d,J=8.0Hz,2H。実施例1401-4-{4-[3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-ベンジル}-ピペラジン-1-イル-エタノンの調製2-4-ブロモメチル-フェニル-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン100mg、0.337mmol、N-アセチルピペラジン47mg、0.37mmol、およびK2CO393mg、0.675mmolを、DMF2.5mL中で混合し、室温で一晩撹拌した。反応物を水の添加によって反応停止させ、DCMで抽出し、乾燥させた。残渣を、CH3CN2mL中に取り込み、中間体B120mg、0.275mmolおよびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII10mg、0.013mmolを添加し、反応物を、マイクロ波反応器内で、150°Cで20分間加熱した。混合物を、水とDCMとの間に分配させ、有機相を乾燥させ、蒸発させ、0~5のMeOH:DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。53mg46の表題化合物を得た。MSESIm/z:450.4M1、計算値449。実施例1414-{4-[3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-ベンジル}-1-メチル-ピペラジン-2-オンの調製4-{4-[3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-ベンジル}-1-メチル-ピペラジン-2-オンは、1-メチル-ピペラジン-2-オンの代わりにN-アセチルピペラジンを用いることによって、実施例140で説明したものと同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを0~10のMeOH:DCMで溶出した後、表題化合物14mg、28を得た。MSESIm/z:435.9M1、計算値435。実施例1424-{4-[3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-ベンジル}-ピペラジン-2-オンの調製4-{4-[3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-ベンジル}-ピペラジン-2-オンは、ピペラジン-2-オンの代わりにN-アセチルピペラジンを用いることによって、実施例140で説明したものと同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを0~10のMeOH:DCMで溶出した後、表題化合物22mg、45を得た。MSESIm/z:422.2M1、計算値421。実施例1434-{3-[3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-ベンジル}-1-メチル-ピペラジン-2-オンの調製4-{3-[3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-ベンジル}-1-メチル-ピペラジン-2-オンは、1-メチル-ピペラジン-2-オンの代わりにN-アセチルピペラジンおよび3-ブロモメチルフェニルボロン酸の代わりに2-4-ブロモメチル-フェニル-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランを用いることによって、実施例140で説明したものと同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを0~10のMeOH:DCMで溶出した後、表題化合物22mg、45を得た。MSESIm/z:436.4M1、計算値435。実施例1444-{4-[3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製4-{4-[3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルは、N-Boc-ピペラジンの代わりにN-アセチルピペラジンを用いることによって、実施例140で説明したものと同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを0~3のMeOH:DCMで溶出した後、表題化合物20mg、33を得た。MSESIm/z:508.2M1、計算値507。実施例145スキーム16{4-[3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-4-メチル-ピペラジン-1-イル-メタノンの調製CH3CN中で4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-安息香酸100mg、0.403mmol、EDCI97mg、0.504mmol、およびDMAP触媒量を混合して、10分間撹拌し、N-メチルピペラジン54μL、0.484mmolで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。650μLのアリコートを取り出し、中間体B50mg、0.107mmolおよびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII10mg、0.013mmolで混合し、マイクロ波反応器内で、150°Cで20分間加熱した。混合物を、水とDCMとの間に分配させ、有機相を乾燥させ、蒸発させ、0~6のMeOH:DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。13mg28の表題化合物を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ11.88d,J=1.5Hz,1H,11.08s,1H,8.57d,J=2.1Hz,1H,8.45d,J=1.8Hz,1H,7.90s,1H,7.82d,J=8.4Hz,1H,7.77d,J=2.4Hz,1H,7.47m,4H,7.34t,J=2.6Hz,1H,6.47t,J=2.4Hz,1H,3.58bs,4H,2.3bs,4H,2.18s,3H。実施例1461-4-{4-[3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-イル-エタノンの調製1-4-{4-[3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-イル-エタノンは、N-アセチルピペラジンの代わりにN-メチルピペラジンを用いることによって、実施例144で説明したものと同様の方法で合成した。シリカゲルクロマトグラフィーを0~5のMeOH:DCMで溶出した後、表題化合物13mg、26を得た。MSESIm/z:464.2M1、計算値463。実施例147{3-[3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-4-メチル-ピペラジン-1-イル-メタノンの調製{3-[3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-4-メチル-ピペラジン-1-イル-メタノンは、3-カルボキシフェニルボロン酸の代わりに4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-安息香酸を用いることによって、実施例144で説明したものと同様の方法で合成した。シリカゲルクロマトグラフィーを5~10のMeOH:DCMで溶出した後、表題化合物23mg、49を得た。MSESIm/z:436.4M1、計算値435。実施例148スキーム174-[5-ブロモ-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-ベンズアミド中間体CAの調製5-ブロモ-3-ヨード-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体BZ、483mg、1.01mmol、4-アミノカルボニルフェニルボロン酸196mg、1.22mmol、およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII71mg、0.1mmolは、CH3CN10mLおよび1MNa2CO310mL中で混合し、60°Cで3時間撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出し、0~30のEtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を収率79373mgで得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.51d,J=1.2Hz,1H,8.20d,J=1.2Hz,1H,8.11d,J=5.1Hz,2H,7.96s,1H,7.93d,J=5.0Hz,2H,7.64d,J=5.1Hz,2H,7.31d,J=4.8Hz,2H,6.1bs,1H,5.7bs,1H,2.39s,3H。4-{4-[3-4-カルバモイル-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製4-[5-ブロモ-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-ベンズアミド中間体CA、200mg、0.425mmol、4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンゾイル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル212mmg、0.51mmol、およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII15mg、0.021mmolは、CH3CN5mLおよび1MNa2CO35mL中で混合し、マイクロ波反応器内で、150°Cで10分間反応させた。混合物を濾過し、水を添加し、EtOAcで抽出し、0~8のMeOH:DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を収率46102mgで得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ12.2bs,1H,8.63d,J=1.1Hz,1H,8.54d,J=1.1Hz,1H,8.08s,1H,7.98bs,1H,7.96d,J=5.1Hz,2H,7.89m,4H,7.54d,J=4.9Hz,2H,7.32bs,1H,3.6bs,2H,3.4bs,1.41s,9H。実施例1494-{5-[4-ピペラジン-1-カルボニル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミド、塩酸塩の調製MeOH3mL中の4-{4-[3-4-カルバモイル-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル100mg、0.19mmolの溶液を、ジオキサン2.5mL中の4NHClで処理し、室温で1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、MeOH中に取り込み、再び蒸発させた。これを2回繰り返して、102mg116の表題化合物を得た。MSESIm/z:MSESIm/z:426.4M1、計算値425。実施例1504-{5-[4-4-アセチル-ピペラジン-1-カルボニル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミドの調製MeOH2mL中の4-{5-[4-ピペラジン-1-カルボニル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミド、塩酸塩19mg、0.041mmolの溶液に、トリエチルアミン400μL、2.88mmolおよび無水酢酸100μL、1.06mmolを添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。EtOAcを添加し、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、排除した。0~10のMeOH:DCMを採用するシリカゲル上での精製により、4.7mg25の表題化合物を得た。MSESIm/z:468.3M1、計算値467。実施例1514-{3-[3-4-カルバモイル-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製4-{3-[3-4-カルバモイル-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルは、4-[3-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンゾイル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンゾイル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用いることによって、実施例148で説明したものと同様の方法で調製した。シリカゲルクロマトグラフィーを0~8のMeOH:DCMで溶出した後、表題化合物109mg、49を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ12.18bs,1H,8.61d,J=1.2Hz,1H,8.52d,J=1.2Hz,1H,8.07s,1H,7.96m,3H,7.89m,3H,7.80s,1H,7.57t,J=4.6Hz,1H,7.41d,J=4.6Hz,1H,7.32s,1H,3.63bs,2H,3.4bs,2H,1.40s,9H。実施例1524-{5-[3-ピペラジン-1-カルボニル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミド、塩酸塩の調製4-{5-[3-ピペラジン-1-カルボニル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミドの塩酸塩は、4-{3-[3-4-カルバモイル-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに4-{4-[3-4-カルバモイル-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用いることによって、実施例149で説明したものと同様の方法で調製した。105mg128の表題化合物を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ12.32s,1H,9.52s,2H,8.66d,J=1.8Hz,1H,8.59d,J=1.8Hz,1H,8.11d,J=2.7Hz,1H,7.95m,5H,7.60t,J=7.8Hz,1H,7.52d,J=7.2Hz,1H,7.36bs,1H,3.6-4.0bs,8H。実施例1534-{5-[3-4-アセチル-ピペラジン-1-カルボニル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミドの調製4-{5-[3-4-アセチル-ピペラジン-1-カルボニル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミドは、4-{5-[3-ピペラジン-1-カルボニル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミド、塩酸塩の代わりに4-{5-[4-ピペラジン-1-カルボニル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミド、塩酸塩を用いることによって、実施例150で説明したものと同様の方法で調製した。3.1mg14の表題化合物を得た。1HNMRCD3OD,300MHz:δ8.56d,J=1.2Hz,1H,8.55d,J=1.2Hz,1H,7.99d,J=4.2Hz,2H,7.86m,4H,7.81d,J=1.8Hz,1H,7.62t,J=4.6Hz,1H,7.47dd,J=0.7,3.8Hz,1H,3.5-3.9m,8H,2.14bd,3H。実施例1544-[7-オキシ-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-ベンズアミドの調製4-[5-3,4,5-トリメトキシフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-ベンズアミド50mg、0.124mmol、マグネシウムモノペルオキシフタル酸80、300mg、0.46mmol、および酢酸10滴をEtOH3mL中で混合し、50°Cで1時間撹拌した。EtOAcを添加した後、混合物を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ、0~8のMeOH:DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、18mg33の表題化合物を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ12.9bs,1H,8.62s,1H,8.14s,1H,8.0bs,2H,7.97d,J=5.0Hz,2H,7.89d,J=5.0Hz,2H,7.34bs,1H,7.04s,2H,3.89s,6H,3.70s,3H。実施例1554-{5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミドの調製4-{5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミドは、1-メチル-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジル]-ピペラジンの代わりに4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンゾイル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用いることによって、実施例148で説明したものと同様の方法で調製した。DCMからの沈殿によって、表題化合物24mg、44を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ12.1s,1H,8.57d,J=1.2Hz,1H,8.48d,J=1.2Hz,1H,8.05d,J=1.3Hz,1H,7.98bs,1H,7.96d,J=5.0Hz,2H,7.88d,J=5.1Hz,2H,7.73d,J=4.5Hz,2H,7.40d,J=4.5Hz,2H,7.31bs,1H,3.50s,2H,2.2-2.45bs,8H,2.15s,3H。実施例1564-{5-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミドの調製4-{5-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミドは、1-メチル-4-[3-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジル]-ピペラジンの代わりに4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンゾイル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用いることによって、実施例148で説明したものと同様の方法で調製した。DCMからの沈殿によって、表題化合物8mg、15を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ12.1s,1H,8.56d,J=1.2Hz,1H,8.46d,J=1.2Hz,1H,8.05d,J=1.3Hz,1H,7.96m,3H,7.88d,J=5.1Hz,2H,7.66m,2H,7.45m,1H,7.31m,2H,3.55s,2H,2.2-2.45bs,8H,2.14s,3H。実施例1574-{5-[4-4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミドの調製4-{5-[4-4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミドは、中間体CAに代えて中間体Bを使用して、実施例140で説明したものと同様の方法で調製した。4~5のMeOH:DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物13mg、30を得た。MSESIm/z:454.1M1、計算値453。実施例1584-{5-[4-4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミドの調製4-{5-[4-4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミドは、中間体CAの代わりに中間体Bを用い、1-メチル-ピペラジン-2-オンの代わりにN-アセチルピペラジンを用いることによって、実施例140で説明したものと同様の方法で調製した。4~5のMeOH:DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物4mg、10を得た。MSESIm/z:440.3M1、計算値439。実施例159スキーム184-[5-ブロモ-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-ベンジルアミン中間体CBの調製5-ブロモ-3-ヨード-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン200mg、0.419mmol、4-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩95mg、0.503mmol、およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII29mg、0.042mmolを、CH3CN5mLおよび1MNa2CO35mL中で混合し、60°Cで3時間撹拌した。EtOAcを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、136mg71の表題化合物を得た。MSESIm/z:455.9/458.1M1、計算値455/457。N-{4-[5-ブロモ-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-ベンジル}-アセトアミド中間体CCの調製4-[5-ブロモ-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-ベンジルアミン中間体CB、45mg、0.1mmolを、無水DCM2mL中で、トリエチルアミン45μL、0.3mmolおよび無水酢酸11μL、0.11mmolと混合した。混合物を2時間撹拌し、EtOAcを添加し、0.5NHCl、飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄した。蒸発により、表題化合物48mg、96を得た。MSESIm/z:498.1/500.1M1、計算値497/499。N-{4-[5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-ベンジル}-アセトアミドの調製N-{4-[5-ブロモ-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-ベンジル}-アセトアミド中間体CC、24mg、0.048mmol、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸13mg、0.058mmol、およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII2mg、0.002mmolを、CH3CN1mLおよび1MNa2CO32mL中で混合し、マイクロ波反応器内で、150°Cで20分間加熱した。EtOAcを添加し、水で洗浄し、乾燥させ、0~4のMeOH:DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、11mg53の表題化合物を得た。MSESIm/z:432.2M1、計算値431。実施例1602-フェニル-N-{4-[5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-ベンジル}-アセトアミドの調製2-フェニル-N-{4-[5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-ベンジル}-アセトアミドは、塩化フェナセチルの代わりに無水酢酸を用いることによって、実施例159で説明したものと同様の方法で調製した。0~4のMeOH:DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物9mg、38を得た。MSESIm/z:508.3M1、計算値507。実施例1613-フェニル-N-{4-[5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-ベンジル}-プロピオンアミドの調製3-フェニル-N-{4-[5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-ベンジル}-プロピオンアミドは、フェニルプロピオン酸クロリドの代わりに無水酢酸を用いることによって、実施例159で説明したものと同様の方法で調製した。0~4のMeOH:DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物13mg、54を得た。MSESIm/z:522.4M1、計算値521。実施例162スキーム195-ブロモ-3-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体CDの調製5-ブロモ-3-ヨード-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン200mg、0.419mmol、1-メチル-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジル]-ピペラジン160mg、0.503mmol、およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII30mg、0.042mmolを、CH3CN5mLおよび1MNa2CO35mL中で混合し、60°Cで2時間撹拌した。EtOAcを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。0~20のMeOH:DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、235mg104の表題化合物を得た。MSESIm/z:539.0/541.2M1、計算値538/540。4-{3-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ベンズアミドの調製5-ブロモ-3-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体CD、70mg、0.13mmol、アミノカルボニルフェニルボロン酸26mg、0.156mmol、およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII5mg、0.0065mmolを、CH3CN2mLおよび1MNa2CO32mL中で混合し、マイクロ波反応器内で、150°Cで20分間反応させた。水を添加し、水相をDCMで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。0~100のMeOH:水を用いた逆相クロマトグラフィーによる精製により、6mg11の表題化合物を得た。MSESIm/z:426.7M1、計算値425。実施例1635-1H-インドール-5-イル-3-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製5-1H-インドール-5-イル-3-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンは、インドール-5-ボロン酸の代わりにアミノカルボニルフェニルボロン酸を用いることによって、実施例162で説明したものと同様の方法で調製した。0~10のMeOH:DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物28mg、60を得た。MSESIm/z:422.4M1、計算値421。実施例164スキーム204-[5-ブロモ-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-N-メチル-ベンズアミド中間体CEの調製5-ブロモ-3-ヨード-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン350mg、0.73mmol、4-N-メチルアミノカルボニルフェニルボロン酸160mg、0.88mmol、およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII52mg、0.073mmolを、CH3CN10mLおよび1MNa2CO310mL中で混合し、60°Cで5時間撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させて、428mg121の表題化合物を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.50d,J=1.3Hz,1H,8.20d,J=1.2Hz,1H,8.09d,J=5.1Hz,2H,7.94s,1H,7.87d,J=5.1,2H,7.61d,J=5.0Hz,2H,7.31d,J=5.0Hz,2H,6.21bd,J=2.5Hz,1H,3.06,d,J=2.9Hz,3H,2.39s,3H。N-メチル-4-[5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-ベンズアミドの調製4-[5-ブロモ-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-N-メチル-ベンズアミド中間体CE、100mg、0.206mmol、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸53mg、0.248mmol、およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII9mg、0.012mmolを、CH3CN2mLおよび1MNa2CO32mL中で混合し、マイクロ波反応器内で、150°Cで20分間反応させた。水を添加し、水相をDCMで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。0~8のMeOH:DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、40mg47の表題化合物を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ12.09s,1H,8.59d,J=1.2Hz,1H,8.48d,J=1.2Hz,1H,8.43q,J=2.7Hz,1H,8.04s,1H,7.94d,J=4.0,2H,7.91d,J=4.0Hz,2H,7.00s,2H,3.89s,6H,3.70s,3H,2.80,d,J=4.5Hz,3H。実施例165N-メチル-4-{5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミドの調製N-メチル-4-{5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ベンズアミドは、1-メチル-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジル]-ピペラジンの代わりに3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸を用いることによって、実施例164で説明したものと同様の方法で調製した。熱DCMからの沈殿による精製により、表題化合物46mg、51を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ12.09s,1H,8.57d,J=1.2Hz,1H,8.48d,J=1.2Hz,1H,8.43q,J=2.7Hz,1H,8.05d,J=1.5Hz,1H,7.92d,J=5.2Hz,2H,7.89d,J=5.2Hz,2H,7.73d,J=4.9Hz,2H,7.40d,J=4.9Hz,2H,3.50s,2H,2.81,d,J=2.7Hz,3H,2.2-2.45bs.8H,2.15s,3H。実施例166スキーム215-ブロモ-3-4-フルオロ-フェニル-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体CFの調製5-ブロモ-3-ヨード-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン70mg、0.147mmol、4-フルオロフェニルボロン酸25mg、0.176mmol、およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII10mg、0.015mmolを、CH3CN2mLおよび1MNa2CO32mL中で混合し、60°Cで3時間撹拌した。EtOAcを添加し、混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、73mg112の表題化合物を得た。MSESIm/z:445.1/447.2M1、計算値444/446。3-4-フルオロ-フェニル-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製5-ブロモ-3-4-フルオロ-フェニル-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン37mg、0.083mmol、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸21mg、0.1mmol、およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII3mg、0.004mmolを、CH3CN1.5mLおよび1MNa2CO32mL中で混合し、マイクロ波反応器内で、150°Cで20分間反応させた。EtOAcを添加し、混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、0~2のMeOH:DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、9mg29の表題化合物を得た。MSESIm/z:379.2M1、計算値378。実施例167スキーム222-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール中間体CGの調製2-4-ブロモ-フェニル-1H-イミダゾール300mg、1.3mmol、ビスピナコラトジボロン376mg、1.48mmol、KOAc400mg、4.03mmol、およびPdCl2dppfCH2Cl250mg、0.067mmolを、DMSO8mL中で混合し、80°Cで一晩撹拌した。EtOAcを添加し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、0~5のMeOH:DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、116mg36の表題化合物を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ7.86s,4H,7.18s,2H,1.36s,12H。5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体CHの調製5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1.54g、7.83mmol、3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸1.83g、8.61mmol、およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII275mg、0.39mmolを、CH3CN10mLおよび1MNa2CO310mL中で混合し、マイクロ波反応器内で、150°Cで5分間反応させた。EtOAcを添加し、混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、0~2のMeOH:DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1.86g84の表題化合物を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ9.9bs,1H,8.54d,J=2.1Hz,1H,8.11d.J=2.1Hz,1H,7.41t,J=2.1Hz,1H,6.82s,2H,6.58t,J=1.5Hz,1H,3.96s,6H,3.92s,3H。3-ヨード-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体CIの調製アセトン100mL中の5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン510mg、1.79mmolの溶液に、N-ヨードスクシンイミド444mg、1.97mmolを撹拌下で添加した。1時間後、混合物を蒸発させ、0~2のMeOH:DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物870mg、118を得た。MSESIm/z:411.1M1、計算値410。3-ヨード-1-トルエン-4-スルホニル-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体CJの調製無水THF10mL中の3-ヨード-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン870mg、2.12mmolの溶液を、0°Cまで冷却し、NaH60分散、130mg、3.18mmolを添加した。20分間後、塩化トシル450mg、2.33mmolを添加し、混合物を室温まで温めた。3時間後、混合物を0°Cまで冷却し、0.5NHClの添加により反応停止させた。生成物をDCMで抽出し、溶離剤としてDCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、648mg54を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.61d,J=2.4Hz,1H,8.12d.J=8.4Hz,1H,7.91s,1H,7.74d,J=2.1Hz,1H,7.31d,J=8.4Hz,2H,6.73s,2H,3.94s,6H,3.90s,3H,2.39s,3H。3-[4-1H-イミダゾール-2-イル-フェニル]-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製3-ヨード-1-トルエン-4-スルホニル-5-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体CJ、30mg、0.053mmol、2-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール中間体CG、18mg、0.064mmol、およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII2mg、0.003mmolを、CH3CN1mLおよび1MNa2CO31mL中で混合し、60°Cで2日間撹拌した。さらに中間体CG18mg、0.064mmolを添加し、撹拌をもう1日継続した。EtOAcを添加し、混合物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、0~5のMeOH:DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、5mg22の表題化合物を得た。MSESIm/z:427.2M1、計算値426。以下の実施例の質量スペクトルを、APIイオン化モードを用いて、PE-SCIEX150分光計上で得た。実施例171~175、178、180、200~204、206、および221方法Y:臭化アリールによる合成5-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成100mLの丸底フラスコ内で、5-ブロモ-7-アザインドール2mmol、4-4-メチル-1-ピペラジニルメチルベンゼンボロン酸ピナコールエステル2.2mmol、PdPPh340.01mmol、およびNaHCO36mmolを、ジオキサン16mLおよび水4mL中に懸濁させ、110°Cで一晩加熱した。出発臭化物が完全に消費されたら、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗残渣を、ISCOを用いたシリカゲルカラム上で、塩化メチレンおよびメタノールを用いて精製して、5-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを得た。3-ヨード-5-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成:100mLの丸底フラスコ内で、5-3-ヨード-5-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2mmolを、アセトン20mL中に溶解し、N-ヨードスクシンアミド2.2mmolを5分間隔で3回に分けて添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。出発材料が完全に消費されたら、固体として沈殿させた生成物を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させて、純粋な3-ヨード-5-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを得た。方法Y中間体1:3-ヨード-5-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成:100mLの丸底フラスコ内で、3-ヨード-5-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2mmolを、THF20mL中に懸濁させ、NaH3mmolを、5分間隔で3回に分けて0°Cで添加し、得られた混合物を0°Cから室温まで1時間撹拌した。出発材料が完全に消費されたら、粗固体を得るまで蒸発させた溶媒を、ヘキサン20mLおよび冷1NNaOH10mLを用いて沈殿させて、純粋な3-ヨード-5-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを得た。ボロン酸エステル合成についての一般手順:マイクロ波管内で、ブロモ化合物1mmol、ビスピナコラトジボラン1.1mmol、PdCl2dppf0.01mmol、およびKOAc3mmolを、アセトニトリル2mL中に懸濁させ、管を密閉し、80°Cで一晩加熱した。出発臭化物が完全に消費されたら、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗残渣を、ヘキサンで粉砕し、真空内で乾燥させて、対応するボロン酸エステルを得た。鈴木カップリング反応についての一般手順:マイクロ波反応管中で、中間体12mmol、対応するボロン酸エステル2.2mmol、PdCl2dppf0.01mmol1MNa2CO31mL、およびアセトニトリル1mLを90°Cで一晩加熱した。出発材料が完全に消費されたら、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗残渣を、塩化メチレンおよびメタノールを用いたISCO上のシリカゲルカラム上で精製した。脱トシル化反応についての一般手順:50mLの丸底フラスコ内で、メタノール2mL中の1NNaOH2mLで処理した中間体22mmolを、60°Cで2時間加熱した。出発材料が完全に消費されたら、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗残渣を、塩化メチレンおよびメタノールを用いたISCO上のシリカゲルカラム上で精製した。対応する臭化アリールを用いて、以下の化合物を、方法Yを用いて調製した。実施例169、177、および178方法X:還元的アミノ化方法X中間体1:4-3-1H-インドール-5-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルベンズアルデヒドの合成中間体B4.04gおよび4-ホルミルフェニルボロン酸1.56gを、150mLのアセトニトリル中に懸濁させ、150mLの1M炭酸ナトリウム溶液で処理した。これに、ジクロロ-ビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムII608mgを添加し、混合物を2.5時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、残渣をEtOAcで洗浄し、濾液を混合し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の0~30のEtOAcで溶出するMPLCシリカゲルクロマトグラフィーにより、3.77gの表題化合物MH492を得た。実施例1694-4-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルベンジルモルホリンの調製中間体160mgを、無水メタノール3mL、ジクロロメタン0.5mL、およびTHF1.5mL中に懸濁させ、モルホリン45uLで処理し、10分間撹拌し、これに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム39mgを添加し、反応物を一晩撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、MPLCシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中50~100のEtOAcによって精製して、分析試料28mg、MH563を得た。上記の加水分解についての一般手順を用いて、トシル基を除去し、EtOH/水から結晶化することにより得られた材料を精製して、10mgMH、609の分析試料の表題化合物を得た。実施例1775-4-4,4-ジフルオロピペラジン-1-イルメチルフェニル-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製中間体150mgを、無水ジクロロメタン3mL中に溶解し、33mgの4,4-ジフルオロ-ピペラジンで処理し、これに、活性化4A分子篩を添加し、混合物を1.5時間撹拌し、これに、33mgのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。シリカゲルヘキサン中30~70のEtOAc上のMPLC精製により、45mgの粗生成物を得た。上記の一般方法に従った加水分解により、脱トシル化化合物を得、これをMPLCシリカゲルクロマトグラフィーDCM中2のMeOHによって精製して、表題化合物MH443を得た。実施例1784-4-ベンジルピペラジン-1-イルメチルフェニル-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製中間体1100mgを、無水ジクロロメタン3mL中に溶解し、54mgの4-ベンジルピペラジンで処理し、これに、活性化4オングストローム分子篩を添加し、混合物を2時間撹拌した。この混合物に、65mgのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。シリカゲルジクロロメタン中0~2のMeOH上のMPLC精製により、69mgの粗生成物を得た。上記の一般方法に従った加水分解により、脱トシル化化合物を得、これをMPLCシリカゲルクロマトグラフィーDCM中2のMeOHによって精製して、45mgの表題化合物MH498を得た。tert-ブチル4-4-3-1H-インドール-5-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルベンジル-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸塩の調製中間体150mgを、無水ジクロロメタン3mL中に溶解し、41mgのtert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボン酸塩で処理した。得られた溶液に、活性化4Å分子篩を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。33mgのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応物を一晩撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、表題化合物を得た。3-1H-インドール-5-イル-5-4-3-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製上記のBoc保護化合物を、ジクロロメタン中に溶解し、2mLのTFAで処理し、30分間撹拌し、溶媒を真空内で除去し、残渣をジクロロメタン中に取り込み、水酸化ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄して、80mgの粗材料を得た。実施例1971-4-4-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルベンジル-2-メチルピペラジン-1-イルエタノンの調製3-1H-インドール-5-イル-5-4-3-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン50mgを、1mLのジクロロメタンおよび1mLのメタノール中に懸濁させ、トリエチルアミン100mLおよび無水酢酸20μLで処理し、1時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、EtOAc中に取り込み、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残渣を、メタノール中に懸濁させ、5NNaOHで処理し、50°Cで1時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、MPLCシリカゲルクロマトグラフィーDCM中0~20のMeOHによって精製して、分析試料464MHを得た。実施例1985-4-3,4-ジメチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン3-1H-インドール-5-イル-5-4-3-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン40mgを、3mLのメタノールおよびTHF1mL中に懸濁させ、パラホルムアルデヒド約50mgで処理し、1時間撹拌した。これに、50mgのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、EtOAc中に取り込み、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残渣を、メタノール中に懸濁させ、5NNaOHで処理し、50°Cで1時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、MPLCシリカゲルクロマトグラフィーDCM中0~20のMeOHによって精製して、分析試料10mg436MHを得た。実施例144と同様の鈴木方法による類似体tert-ブチル4-4-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルベンジルピペラジン-1-カルボン酸塩の調製中間体B131mgおよびtert-ブチル4-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジルピペラジン-1-カルボン酸塩136mgを、2mLのアセトニトリル中に懸濁させ、2mLの1M炭酸ナトリウム溶液およびジクロロ-ビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムII10mgで処理した。得られた混合物を、マイクロ波反応器セル内で、150°Cで20分間加熱し、脱トシル化材料を生じ、これをMPLCクロマトグラフィー0~3のメタノールによって精製して、分析試料の表題化合物50mg、508MHを得た。実施例1995-4-1H-イミダゾール-1-イルメチルフェニル-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製中間体B50mgおよび1-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル-1H-イミダゾール37mgを、2mLのアセトニトリルおよび2mLの1M炭酸ナトリウム溶液中に懸濁させ、ジクロロ-ビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムII8mgで処理し、150°Cで15分間マイクロ波処理して、脱トシル化生成物を得た。水を、冷却した反応混合物に添加し、次いで、これをEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、MPLCシリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン中0~20のMeOHによって精製し、EtOH/水から再結晶して、22mgの分析試料390MHを得た。ピペラジン法A~Ctert-ブチル4-4-3-1H-インドール-5-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルベンジルピペラジン-1-カルボン酸塩の調製4-3-1H-インドール-5-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルベンズアルデヒド2.1gを、無水ジクロロメタン15mL中に懸濁させ、tert-ブチルピペラジン-1-カルボン酸塩1.6gで処理し、1時間撹拌した。得られた混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.36gを3回に分けて添加した。反応物を3時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、MPLCシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中30~60のEtOAcによって精製して、2.62gの表題化合物MH662を得た。3-1H-インドール-5-イル-5-4-ピペラジン-1-イルメチルフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製tert-ブチル4-4-3-1H-インドール-5-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルベンジルピペラジン-1-カルボン酸塩500mgを、6mLのジクロロメタン中に懸濁させ、TFA5mLで処理し、30分間反応させた。溶媒を真空内で除去し、残渣を1N水酸化ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、418mgの粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した562MH。実施例1683-1H-インドール-5-イル-5-4-ピペラジン-1-イルメチルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンtert-ブチル4-4-3-1H-インドール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルベンジルピペラジン-1-カルボン酸塩63mgを、ジクロロメタン2mL中に懸濁させ、TFA2mLで処理した。得られた混合物を、室温で90分間撹拌し、その後、溶媒を真空内で除去した。残渣を、EtOAc中に溶解し、10の水酸化ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、この溶媒を真空内で濃縮した。MPLCシリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン中0~20のMeOHにより、分析試料10mg、408MHの表題化合物を得た。実施例181~190一般方法A:求電子の平行合成3-1H-インドール-5-イル-5-4-ピペラジン-1-イルメチルフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン40mgを、アセトニトリル0.5mL、メタノール0.5mL、THF1mLの混合物中に溶解し、100マイクロリットルのトリエチルアミンで処理した。この混合物に、アセトニトリル中の200μLの10の指定された求電子性溶液に添加した。1時間後、反応物をさらに200μLの求電子性溶液で処理し、反応物を約15時間撹拌した。0.5mLの水酸化ナトリウム溶液を添加して、生成物を直接脱トシル化し、次いで、一晩撹拌し、50°Cに1時間加熱した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲル上のMPLCによって精製した。以下の化合物をこの経路によって合成した。実施例191~195および207一般方法B:カルボジイミドカップリングの平行合成3-1H-インドール-5-イル-5-4-ピペラジン-1-イルメチルフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン50mgを、アセトニトリル1mL、メタノール1mL、THF1mL、および対応するカルボン酸20mgの混合物中に溶解し、次いで、N-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩22mgで処理した。反応物を約15時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、1N水酸化ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、蒸発させた。生成物を、MeOH2mL中に懸濁させ、0.5mLの水酸化ナトリウム溶液を添加して、生成物を直接脱トシル化し、次いで、一晩撹拌して50°Cまで1時間加熱した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲル上のMPLCによって精製した。以下の化合物をこの経路によって合成した。方法C:極めて反応性に富むメシラートによる反応実施例1963-1H-インドール-5-イル-5-4-4-2,2,2-トリフルオロエチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン3-1H-インドール-5-イル-5-4-ピペラジン-1-イルメチルフェニル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン50mgを、THF1mL中に溶解し、トリエチルアミン13uLおよび2,2,2-トリフルオロエチルメタンスルホン酸塩13uLで処理し、反応物を約15時間撹拌し、水で希釈し、EtOACで抽出し、1N水酸化ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、蒸発させた。生成物を、MeOH2mL中に懸濁させ、0.5mLの水酸化ナトリウム溶液を添加して直接脱トシル化し、50°Cまで1時間加熱した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲル上でMPLCによって精製して、6mgの分析試料490MHを得た。実施例205方法A:2-メチルアザインドール誘導体の合成方法A中間体2:1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製5-ブロモアザインドール1、2.00g、10.1mmol、テトラブチルアンモニウムブロミド0.03当量、0.25mmol、82mg、および粉末NaOH3当量、30.45mmol、1.22gを、DCM100mL中で混合し、0°Cまで冷却する。フェニルスルホニルクロリド1.25当量、12.69mmol、1.62mLを滴加する。添加が完了した後、混合物を0°Cで2時間撹拌する。混合物を濾過し、セライド上に吸着させ、ヘキサン中の40~60のEtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。2.58g7.65mmol、収率75の2を得る。1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.45d,J=1.8Hz,1H,8.17m,2H,7.98d,J=2.1Hz,1H,7.74d,J=3.9Hz,1H,7.60m,1H,7.50m,2H,6.55d,J=3.9Hz,1H。MSm/z:338MH。方法A中間体3:1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製THF2mL中のジイソプロピルアミン2.8当量、1.66mmol、240μL―10°Cでの溶液に、n-ブチルリチウムヘキサン中1.6M、2.6当量、1.54mmol、965μLを滴加する。混合物を30分間撹拌し、次いで、-35°Cまで冷却する。THF中の化合物21当量、200mg、0.593mmolの溶液を滴加し、混合物を-35°Cで30分間撹拌する。ヨードメタン3当量、1.78mmol、111μLを液滴様式で添加し、混合物を、室温まで温めながら、2時間撹拌する。反応物を、飽和NH4Cl溶液によって反応停止させ、EtOAcで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中の0~15のEtOAcの段階的勾配によって精製する。126mg0.359mmol、60の化合物3を得る。1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.37d,J=2.4Hz,1H,8.12m,2H,7.81d,J=2.4Hz,1H,7.58m,1H,7.50m,2H,6.24d,J=1.2Hz,1H,2.73d,J=1.2Hz,3H。MSm/z:352MH。方法A中間体4:5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製出発材料388mg、0.251mmolを、MeOH4mL中に溶解し、2NNaOH1mLを添加し、混合物を2時間還流する。EtOAcを添加し、有機相を1NNaOHおよび水で洗浄する。シリカゲルクロマトグラフィーDCM中の0~2のMeOHの緩慢な勾配によって精製した後、40mg0.19mmol、76の4を得る。1HNMRCDCl3,300MHz:δ10.26bs,1H,8.22d,J=2.1Hz,1H,8.92d,J=2.1Hz,1H,6.13s,1H,2.52s,3H。MSm/z:210MH。方法A中間体5:5-ブロモ-3-ヨード-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製アセトン1.5mL中の485mg、0.378mmolおよびN-ヨードスクシンイミド1.1当量、0.42mmol、95mgの混合物を、室温で1時間撹拌する。沈殿物を濾過し、冷アセトンで洗浄し、乾燥させて、90mg0.267mmol、71の所望の生成物を得る。方法A中間体6:1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-3-ヨード-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製化合物590mg、0.267mmol、テトラブチルアンモニウムブロミド0.025当量、0.0067mmol、3mg、および粉末NaOH3当量、0.8mmol、32mgを、DCM3mL中で混合し、0°Cまで冷却する。フェニルスルホニルクロリド1.25当量、0.334mmol、43lを滴加する。添加が完了した後、混合物を0°Cで15分間撹拌し、次いで、2時間かけて室温まで温める。混合物を濾過し、セライト上に吸着させ、DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。112mg0.235mmol、収率88の6を得る。方法A中間体7:1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-3-1H-インドール-5-イル-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製MeCN3mLおよび1MNa2CO33mL中の6112mg、0.235mmol、5-インドールボロン酸1.1当量、0.26mmol、42mg、およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII0.05当量、0.0118mmol,8.5mgの混合物を、45°Cで1時間撹拌する。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中の0~40のEtOAcの段階的勾配によって精製する。76mg0.163mmol、69の所望の生成物7を得る。方法A中間体8:1-ベンゼンスルホニル-3-1H-インドール-5-イル-2-メチル-5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製MeCN2.5mLおよび1MNa2CO32mL中の776mg、0.163mmol、1-メチル-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジル]-ピペラジン1.2当量、0.196mmol、62mg、およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII0.05当量、0.008mmol、6mgの混合物を、マイクロ波反応器Biotage開始剤によって、150°Cで5分間反応させる。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーDCM中の0~20のMeOHの勾配によって精製する。いくらか脱保護された材料9との所望の生成物8の混合物を得る。実施例205:3-1H-インドール-5-イル-2-メチル-5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製最終ステップで得た混合物を、MeOH4mL中に溶解し、2NNaOH1mLを添加し、2時間還流する。EtOAcを添加し、有機相を1NNaOHおよび水で洗浄する。シリカゲルクロマトグラフィーDCM中の0~20のMeOHの勾配によって精製した後、5mgの9を得る。1HNMRCDCl3,300MHz:δ9.89s,1H,8.48s,1H,8.35s,1H,8.15s,1H,7.76s,1H,7.53m,3H,7.37m,3H,7.27m,1H,6.62s,1H,3.56s,2H,2.63s,3H,2.53bs,8H2.32s,3H。MSm/z:436MH。実施例220方法B:2-メチルアザインドールの合成4-2-メチル-5-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルベンズアミド方法B中間体4:2-メチル-5-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1-フェニルスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン378mg、1.076mmoleおよび4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニルボロン酸303mg、1.29mmoleを、アセトニトリル10mL中に溶解し、10mLの1M炭酸ナトリウム溶液で処理する。これに、40mgのPdCl2PPh32触媒を添加し、混合物を、Biotageマイクロ波反応器内で、150°Cで5分間照射する。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮する。ジクロロメタン勾配溶液中の5~20のMeOHのMPLCシリカゲルクロマトグラフィーにより、固体として367mgの表題化合物を得た。方法B中間体5:2-メチル-5-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製4mLのMeOH中の中間体4367mgを、1.2mLの2NNaOHで処理し、室温で15時間撹拌し、次いで、2時間還流し、冷却した。揮発性物質を回転蒸発にて除去し、EtOAcと1NNaOH溶液との間に分配させた。EtOAc層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空内で除去して、204mgの粗材料MH321を得た。方法B中間体6:3-ヨード-2-メチル-5-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製中間体5204mg、0.637mmoleを、10mLのアセトン中に溶解し、160mgのヨードスクシンイミドで処理した。反応物を室温で1時間撹拌し、生成物を濾過によって回収し、ジクロロメタン中の0~10のMeOHの勾配によるMPLCシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、215mgの表題化合物を得た。方法B中間体7:3-ヨード-2-メチル-5-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1-フェニルスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製ジクロロメタン10mL中の中間体670mgを、トリエチルアミン70マイクロリットルDMAP5mg、およびベンゼンスルホニルクロリド30マイクロリットルで処理し、24時間撹拌し、さらに30マイクロリットルのベンゼンスルホニルクロリドを添加し、さらに24時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1NNaOH、水、および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。真空内での溶媒の除去により、70mgの粗表題化合物を得た。4-2-メチル-5-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルベンズアミド8の調製中間体770mgおよび4-ベンズアミドボロン酸24mgを、5mLのアセトニトリル中に溶解し、5mLの1M炭酸ナトリウム溶液と混合し、PdCl2PPh32触媒9mgで処理し、反応物を60°Cで2時間撹拌した。冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗材料を、MeOH3.5mL中に懸濁させ、1mLの2NNaOH溶液で処理し、2時間還流した。混合物をEtOAcで抽出し、この抽出物を1NNaOH、水、および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。水中の0~100のメタノール勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーC18により、固体として、分析試料15mgの表題化合物を得た。440、MH。実施例224~233および235~238スキーム234-3-アミノ-6-ブロモ-ピラジン-2-イルアミノ-アリール/ヘテロ-アリール/アルキル中間体XBの調製n-ブタノール8mL中の3,5-ジブロモピラジン-2-アミン2.0g、7.93mmolの撹拌懸濁液に、対応するアルキル、アリール、またはヘテロアリールアミン1.37g、10.31mmolを添加した。得られた混合物を、185°Cで2時間撹拌し、その後、EtOAcとH2Oとの間に分配させた。有機層を分離し、その後、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて残渣を得、1:1のEtOAc:ヘキサンで溶出する自動中圧シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、非晶質固体として中間体XBを得た。6-ブロモ-1-4-アリール/ヘテロ-アリール/アルキル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの中間体XCの調製中間体XB2.5g、8.19mmolを、THF40mL中に溶解し、カルボニルジイミダゾール7.96g、49.18mmolで処理した。得られた混合物を65°Cで24~48時間加熱し、その後、真空内で濃縮し、EtOAcとH2Oとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、残渣を得、ヘキサン/EtOAcで溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、非晶質固体として中間体XCを得た。1-アリール/ヘテロ-アリール/アルキル-6-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの化合物の調製PersonalChemistryマイクロ波反応バイアル内で、CH3CN2mL中の中間体XC0.18mmolの個々の溶液に、1-メチル-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジル]-ピペラジン0.21mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII2.1mg、0.003mmol、および1MNa2CO31mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで30分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、非晶質固体として、表4の表題化合物>5mgを得た。実施例224~238は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって物理的に特徴付けられた。構造および分子量を以下の表5に示す。実施例234、239~250、254~259、264、および269スキーム245-ブロモ-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体Aの調製500mLのアセトン中の5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン10g、50.76mmolの撹拌溶液に、N-ヨードスクシンアミドを添加し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。白色固体として沈殿したcrashedout生成物を濾過し、100mLのアセトンで洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、淡黄色の粉末として、5-ブロモ-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン16.34g、100を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ8.51d,J=2.1Hz,1H,8.22s,1H,8.02d,J=1.2Hz,1H,8.00d,J=5.1Hz,2H,7.44dd,J=8.7Hz,0.6Hz,2H,2.35s,3H;MSESIm/z:322/324M1、計算値322。5-ブロモ-3-ヨード-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体Bの調製氷浴中で0°Cまで冷却した522mLの無水THF中の5-ブロモ-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン16.82g、52.23mmolの撹拌溶液に、NaH[鉱油中60分散]3.76g、156.7mmolを添加した。反応混合物を0°Cで20分間撹拌し、その後、p-トルエンスルホニルクロリド14.88g、78.3mmolを添加した。得られた混合物を0°Cで1.5時間撹拌し、その後、0.5Mの冷HCl20mLを添加した。混合物をEtOAcと0.5MHClとの間に分配させ、その後、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、残渣を得、ヘキサン中の20のCH2Cl2で粉砕して、淡黄色の粉末として、表題化合物0.84g、81を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ8.51d,J=2.1Hz,1H,8.22s,1H,8.02d,J=1.2Hz,1H,8.00d,J=5.1Hz,2H,7.44dd,J=8.7Hz,0.6Hz,2H,2.35s,3H;MSESIm/z:477.0/479.0M1、計算値476。4-[5-ブロモ-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-フェノール中間体Cの調製CH3CN3mL中の5-ブロモ-3-ヨード-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.30g、0.62mmolおよび4-ヒドロキシフェニルボロン酸0.12mg、0.75mmolの撹拌懸濁液に、1MNa2CO33mLを添加し、次いで、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII0.004g、0.062mmolを添加した。得られた混合物を、60°Cで一晩撹拌した。混合物を真空内で蒸発乾固した後、DMF3mL中に溶解し、セライト上に吸着させ、乾燥させた。残渣を、CH2Cl2を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物0.26g、76を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.48d,J=2.1Hz,1H,8.27bs,1H,8.26d,J=2.4Hz,1H,8.08d,J=8.1Hz,7.85s,1H,7.81m,1H,7.50d,J=8.7Hz,1H,7.37dd,J=1.8,8.4Hz,7.30m,3H,6.63m,1H,2.39s,3H;MSESIm/z:443/445M1、計算値443.31。4-{5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-フェノール化合物E、実施例242の調製PersonalChemistryマイクロ波反応バイアル内で、CH3CN2.5mL中の5-ブロモ-3-1H-インドール-5-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.220g、0.5mmolの溶液に、1-メチル-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジル]-ピペラジン0.20g、0.65mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII0.003g、0.005mmol、および1MNa2CO31mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで30分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、MeOH3mLおよびアセトン2mL中に溶解し、2MNaOH1.5mLを添加した。得られた混合物を65°Cで30分間撹拌し、その後、EtOAcと1MNaOHとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ11.78s,1H,11.03s,1H,8.51d,J=2.1Hz,1H,8.36d,J=1.8Hz,1H,7.86s,1H,7.72d,J=2.4Hz,1H,7.45s,2H,7.32m,1H,6.92s,2H,6.45m,1H,3.85s,6H,3.70s,3H;HPLC保持時間:2.04分、MSESIm/z:399M1、計算値398.51。特に示されていない限り、実施例242に記載される同様の手順を使用して、表6に記載される通りに、BからCへのカップリングにおいて、ボロン酸を変更することによって、以下の化合物を調製した。実施例242~264は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって物理的に特徴付けられた。構造および分子量を以下の表7に示す。実施例260スキーム251-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-2-クロロ-エタノンの調製ジクロロメタン100mL中のAlCl33.38g、25.38mmolの懸濁液に、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1g、5.07mmolを添加した。30分間撹拌した後、塩化クロロアセチル2.84g、25.38mmolを添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。完了時、溶媒を蒸発させ、NaHCO3水溶液を0°Cで反応停止させた。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過した。溶媒を蒸発乾固して、1-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-2-クロロ-エタノン1.3g、収率93を得た。4-5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミンの調製エタノール4mL中の1-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-2-クロロ-エタノン0.32g、1.17mmolおよびチオ尿素0.097g、1.28mmolの溶液を、80°Cで1.5時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させて、4-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミン0.34g、収率99を得た。4-{5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-チアゾール-2-イルアミンの調製Personalchemistryマイクロ波反応バイアル内で、アセトニトリル2mL中の4-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミン0.2g、0.67mmol、1-メチル-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジル]-ピペラジン0.23g、0.74mmol、およびビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII0.004g、0.006mmol、ならびに1MNa2CO32mLを添加した。得られた混合物をN2で10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、175°Cで30分間加熱した。混合物をDMF3mLで希釈し、真空内で濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールを使用して、シリカゲルカラム上で精製して、4-{5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-チアゾール-2-イルアミンを得た。実施例262および263スキーム265-ブロモ-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体2の調製500mLのアセトン中の5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン10g、50.76mmolの撹拌溶液にN-ヨードスクシンアミドを添加し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。白色固体として沈殿したcrashedout生成物を濾過し、100mLのアセトンで洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、淡黄色の粉末として、5-ブロモ-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン16.34g、100を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ8.51d,J=2.1Hz,1H,8.22s,1H,8.02d,J=1.2Hz,1H,8.00d,J=5.1Hz,2H,7.44dd,J=8.7Hz,0.6Hz,2H,2.35s,3H;MSESIm/z:322/324M1、計算値322。5-ブロモ-3-ヨード-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体3の調製氷浴中で0°Cまで冷却した522mLの無水THF中の5-ブロモ-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン16.82g、52.23mmolの撹拌溶液に、NaH[鉱油中60分散]3.76g、156.7mmolを添加した。反応混合物を0°Cで20分間撹拌し、その後、p-トルエンスルホニルクロリド14.88g、78.3mmolを添加した。得られた混合物を0°Cで1.5時間撹拌し、その後、0.5Mの冷HCl20mLを添加した。混合物をEtOAcと0.5MHClとの間に分配させ、その後、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、残渣を得、ヘキサン中の20のCH2Cl2で粉砕して、淡黄色の粉末として表題化合物0.84g、81を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ8.51d,J=2.1Hz,1H,8.22s,1H,8.02d,J=1.2Hz,1H,8.00d,J=5.1Hz,2H,7.44dd,J=8.7Hz,0.6Hz,2H,2.35s,3H;MSESIm/z:477.0/479.0M1、計算値476。4-[5-ブロモ-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-フェノール中間体4の調製CH3CN36mL中の5-ブロモ-3-ヨード-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2.66g、5.57mmolおよび1H-インドール-5-イルボロン酸0.89g、5.57mmolの撹拌懸濁液に、1MNa2CO318mLを添加し、次いで、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII0.20g、0.275mmolを添加した。得られた混合物を、60°Cで一晩撹拌した。混合物を真空内で蒸発乾固した後、DMF3mL中に溶解し、セライト上に吸着させ、乾燥させた。残渣を、CH2Cl2を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物1.65g、63を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.48d,J=2.1Hz,1H,8.27bs,1H,8.26d,J=2.4Hz,1H,8.08d,J=8.1Hz,7.85s,1H,7.81m,1H,7.50d,J=8.7Hz,1H,7.37dd,J=1.8,8.4Hz,7.30m,3H,6.63m,1H,2.39s,3H;MSESIm/z:466.2/468.2M1、計算値465。4-[3-1H-インドール-5-イル-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-メトキシ-ベンズアルデヒド中間体5の調製PersonalChemistryマイクロ波反応バイアル内で、CH3CN1mL中の5-ブロモ-3-1H-インドール-5-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.100g、0.21mmolの溶液に、1-2-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンズアルデヒド0.042g、0.25mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII0.02g、0.002mmol、および1MNa2CO31mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで30分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上で精製して、4-[3-1H-インドール-5-イル-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-メトキシ-ベンズアルデヒド0.66g、収率59を得た。MSESIm/z:521/523M1、計算値521.51。3-1H-インドール-5-イル-5-[3-メトキシ-4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン化合物262の調製CH2Cl23mL中の4-[3-1H-インドール-5-イル-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-メトキシ-ベンズアルデヒド0.066g、0.128mmolの溶液に、1-メチルピペラジン22mL、0.19mmolおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド81mg、0.38mmolを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、CH2Cl2と1MNaOHとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、3:2のMeOH:アセトン5mL中に溶解し、2MNaOH1.5mLを添加した。得られた混合物を65°Cで30分間撹拌し、その後、EtOAcと1MNaOHとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取HPLCに供して、3-1H-インドール-5-イル-5-[3-メトキシ-4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.037g、収率63を得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ11.81s,1H,11.06s,1H,8.55d,J=2.1Hz,1H,8.40d,J=2.4Hz,1H,7.88d,J=1.6Hz,1H,7.74d,J=1.6Hz,1H,7.46s,2H,7.37dd,J=6.4Hz,1H,7.35d,J=6.4Hz,1H,7.26dd,J=1.8,6.4Hz,2H,6.46s,1H,3.86d,J=1.2Hz,2H,3.32s,3H,2.49-42m,8H,2.13s,3H;;MSESIm/z452M1、計算値451.56。4-[3-1H-インドール-5-イル-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドの調製PersonalChemistryマイクロ波反応バイアル内で、CH3CN1mL中の5-ブロモ-3-1H-インドール-5-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.100g、0.21mmolの溶液に、1-2-トリフルオロメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンズアルデヒド0.056g、0.25mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII0.020g、0.028mmol、および1MNa2CO31mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで30分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、分取HPLCによって精製して、白色固体として、4-[3-1H-インドール-5-イル-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドを得た。MSESIm/z:551/553M1、計算値551.63。3-1H-インドール-5-イル-5-[3-メトキシ-4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン化合物263の調製CH2Cl23mL中の4-[3-1H-インドール-5-イル-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド0.12g、0.214mmolの溶液に、1-メチルピペラジン32mL、0.32mmolおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド136mg、0.64mmolを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、CH2Cl2と1MNaOHとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、3:2のMeOH:アセトン5mL中に溶解し、2MNaOH1.5mLを添加した。得られた混合物を65°Cで30分間撹拌し、その後、EtOAcと1MNaOHとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、シリカゲルカラムに供して、3-1H-インドール-5-イル-5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.024g、収率24を得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ11.89s,1H,11.07s,1H,8.57d,J=2.1Hz,1H,8.45d,J=2.4Hz,1H,8.03d,J=8.0Hz,1H,7.92d,J=1.6Hz,1H,7.89s,1H,7.84d,J=8.0Hz,1H,7.77s,1H,7.46dd,J=1.8,6.4Hz,2H,7.34d,J=2.4Hz,1H,6.46s,1H,3.63s,2H,3.32s,3H,2.49-42m,8H,2.14s,3H;;MSESIm/z490M1、計算値489.53。実施例217方法A:2-メチルアザインドール誘導体の合成5-ブロモ-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体Aの調製500mLのアセトン中の5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン10g、50.76mmolの撹拌溶液に、N-ヨードスクシンアミドを添加し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。白色固体として沈殿したcrashedout生成物を濾過し、100mLのアセトンで洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、淡黄色の粉末として、5-ブロモ-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン16.34g、100を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ8.51d,J=2.1Hz,1H,8.22s,1H,8.02d,J=1.2Hz,1H,8.00d,J=5.1Hz,2H,7.44dd,J=8.7Hz,0.6Hz,2H,2.35s,3H;MSESIm/z:322/324M1、計算値322。5-ブロモ-3-ヨード-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン中間体Bの調製氷浴中で0°Cまで冷却した522mLの無水THF中の5-ブロモ-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン16.82g、52.23mmolの撹拌溶液に、NaH[鉱油中60分散]3.76g、156.7mmolを添加した。反応混合物を0°Cで20分間撹拌し、その後、p-トルエンスルホニルクロリド14.88g、78.3mmolを添加した。得られた混合物を0°Cで1.5時間撹拌し、その後、0.5Mの冷HCl20mLを添加した。混合物をEtOAcと0.5MHClとの間に分配させ、その後、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、残渣を得、ヘキサン中の20のCH2Cl2で粉砕して、淡黄色の粉末として表題化合物0.84g、81を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ8.51d,J=2.1Hz,1H,8.22s,1H,8.02d,J=1.2Hz,1H,8.00d,J=5.1Hz,2H,7.44dd,J=8.7Hz,0.6Hz,2H,2.35s,3H;MSESIm/z:477.0/479.0M1、計算値476。方法A中間体3:5-ブロモ-3-ヨード-2-メチル-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製THF2mL中のジイソプロピルアミン2.8当量、1.66mmol、240μLの―10°Cでの溶液に、n-ブチルリチウムヘキサン中1.6M、2.6当量、1.54mmol、965μLを滴加する。混合物を30分間撹拌し、次いで、-40°Cまで冷却する。THF中の化合物21当量、200mg、0.593mmolの溶液を滴加し、混合物を-35°Cで30分間撹拌する。ヨードメタン3当量、1.78mmol、111μLを液滴様式で添加し、混合物を、室温まで温めながら、2時間撹拌する。反応物を、飽和NH4Cl溶液によって反応停止させ、EtOAcで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中の0~15のEtOAcの段階的勾配によって精製する。126mg0.359mmol、60の化合物3を得る。1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.37d,J=2.4Hz,1H,8.12m,2H,7.81d,J=2.4Hz,1H,7.58m,1H,7.50m,2H,6.24d,J=1.2Hz,1H,2.73d,J=1.2Hz,3H。MSm/z:352MH。4-[5-ブロモ-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-フェノール中間体Cの調製CH3CN3mL中の5-ブロモ-3-ヨード-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.30g、0.62mmolおよび1H-インドール-5-イルボロン酸0.12mg、0.75mmolの撹拌懸濁液に、1MNa2CO33mLを添加し、次いで、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII0.004g、0.062mmolを添加した。得られた混合物を、60°Cで一晩撹拌した。混合物を真空内で蒸発乾固した後、DMF3mL中に溶解し、セライト上に吸着させ、乾燥させた。残渣を、CH2Cl2を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物0.26g、76を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.48d,J=2.1Hz,1H,8.27bs,1H,8.26d,J=2.4Hz,1H,8.08d,J=8.1Hz,7.85s,1H,7.81m,1H,7.50d,J=8.7Hz,1H,7.37dd,J=1.8,8.4Hz,7.30m,3H,6.63m,1H,2.39s,3H;MSESIm/z:466.2/468.2M1、計算値465。3-1H-インドール-5-イル-2-メチル-5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン化合物E、実施例217の調製PersonalChemistryマイクロ波反応バイアル内で、CH3CN2.5mL中の5-ブロモ-3-1H-インドール-5-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.220g、0.5mmolの溶液に、1-メチル-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジル]-ピペラジン0.20g、0.65mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII0.003g、0.005mmol、および1MNa2CO31mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで30分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、MeOH3mLおよびアセトン2mL中に溶解し、2MNaOH1.5mLを添加した。得られた混合物を65°Cで30分間撹拌し、その後、EtOAcと1MNaOHとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ11.78s,1H,11.03s,1H,8.51d,J=2.1Hz,1H,8.36d,J=1.8Hz,1H,7.86s,1H,7.72d,J=2.4Hz,1H,7.45s,2H,7.32m,1H,6.92s,2H,6.45m,1H,3.85s,6H,3.70s,3H;HPLC保持時間:2.04分、MSESIm/z:399M1、計算値398.51。実施例265~266、268、270~274方法B:2-メチルアザインドール誘導体の合成方法A中間体2:1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製5-ブロモアザインドール1、2.00g、10.1mmol、テトラブチルアンモニウムブロミド0.03当量、0.25mmol、82mg、および粉末NaOH3当量、30.45mmol、1.22gを、DCM100mL中で混合し、0°Cまで冷却する。フェニルスルホニルクロリド1.25当量、12.69mmol、1.62mLを滴加する。添加が完了した後、混合物を0°Cで2時間撹拌する。混合物を濾過し、セライド上に吸着させ、ヘキサン中の40~60のEtOAcの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。2.58g7.65mmol、収率75の2を得る。1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.45d,J=1.8Hz,1H,8.17m,2H,7.98d,J=2.1Hz,1H,7.74d,J=3.9Hz,1H,7.60m,1H,7.50m,2H,6.55d,J=3.9Hz,1H。MSm/z:338MH。方法A中間体3:1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製THF2mL中のジイソプロピルアミン2.8当量、1.66mmol、240μL―10°Cでの溶液に、n-チルリチウムヘキサン中1.6M、2.6当量、1.54mmol、965Lを滴加する。混合物を30分間撹拌し、次いで、-35°Cまで冷却する。THF中の化合物21当量、200mg、0.593mmolの溶液を滴加し、混合物を-35°Cで30分間撹拌する。ヨードメタン3当量、1.78mmol、111μLを液滴様式で添加し、混合物を、室温まで温めながら、2時間撹拌する。反応物を、飽和NH4Cl溶液の添加によって反応停止させ、EtOAcで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中の0~15のEtOAcの段階的勾配によって精製する。126mg0.359mmol、60の化合物3を得る。1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.37d,J=2.4Hz,1H,8.12m,2H,7.81d,J=2.4Hz,1H,7.58m,1H,7.50m,2H,6.24d,J=1.2Hz,1H,2.73d,J=1.2Hz,3H。MSm/z:352MH。方法A中間体4:5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製出発材料388mg、0.251mmolを、MeOH4mL中に溶解し、2NNaOH1mLを添加し、混合物を2時間還流する。EtOAcを添加し、有機相を1NNaOHおよび水で洗浄する。シリカゲルクロマトグラフィーDCM中の0~2のMeOHの緩慢な勾配によって精製した後、40mg0.19mmol、76の4を得る。1HNMRCDCl3,300MHz:δ10.26bs,1H,8.22d,J=2.1Hz,1H,8.92d,J=2.1Hz,1H,6.13s,1H,2.52s,3H。MSm/z:210MH。方法A中間体5:5-ブロモ-3-ヨード-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製アセトン1.5mL中の485mg、0.378mmolおよびN-ヨードスクシンイミド1.1当量、0.42mmol、95mgの混合物を、室温で1時間撹拌する。沈殿物を濾過し、冷アセトンで洗浄し、乾燥させて、90mg0.267mmol、71の所望の生成物を得る。方法A中間体6:1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-3-ヨード-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製化合物590mg、0.267mmol、テトラブチルアンモニウムブロミド0.025当量、0.0067mmol、3mg、および粉末NaOH3当量、0.8mmol、32mgを、DCM3mL中で混合し、0°Cまで冷却する。フェニルスルホニルクロリド1.25当量、0.334mmol、43Lを滴加する。添加が完了した後、混合物を0°Cで15分間撹拌し、次いで、2時間かけて室温まで温める。混合物を濾過し、セライト上に吸着させ、DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。112mg0.235mmol、収率88の6を得る。4-[5-ブロモ-2-メチル-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-フェノール中間体Cの調製CH3CN3mL中の5-ブロモ-3-ヨード-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.30g、0.62mmolおよび1H-インドール-5-イルボロン酸0.12mg、0.75mmolの撹拌懸濁液に、1MNa2CO33mLを添加し、次いで、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII0.004g、0.062mmolを添加した。得られた混合物を、60°Cで一晩撹拌した。混合物を真空内で蒸発乾固した後、DMF3mL中に溶解し、セライト上に吸着させ、乾燥させた。残渣を、CH2Cl2を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物0.26g、76を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ8.48d,J=2.1Hz,1H,8.27bs,1H,8.26d,J=2.4Hz,1H,8.08d,J=8.1Hz,7.85s,1H,7.81m,1H,7.50d,J=8.7Hz,1H,7.37dd,J=1.8,8.4Hz,7.30m,3H,6.63m,1H,2.39s,3H;MSESIm/z:466.2/468.2M1、計算値465。4-{2-メチル-5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-フェノール化合物E、実施例266の調製PersonalChemistryマイクロ波反応バイアル内で、CH3CN2.5mL中の5-ブロモ-3-1H-インドール-5-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.220g、0.5mmolの溶液に、1-メチル-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジル]-ピペラジン0.20g、0.65mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII0.003g、0.005mmol、および1MNa2CO31mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで30分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、MeOH3mLおよびアセトン2mL中に溶解し、2MNaOH1.5mLを添加した。得られた混合物を65°Cで30分間撹拌し、その後、EtOAcと1MNaOHとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、分取HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ11.78s,1H,11.03s,1H,8.51d,J=2.1Hz,1H,8.36d,J=1.8Hz,1H,7.86s,1H,7.72d,J=2.4Hz,1H,7.45s,2H,7.32m,1H,6.92s,2H,6.45m,1H,3.85s,6H,3.70s,3H;HPLC保持時間:2.04分、MSESIm/z:399M1、計算値398.51。実施例266に記載される同様の手順を使用して、表8に記載されるボロン酸を変更することによって、以下の化合物を調製した。実施例265~274は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって物理的に特徴付けられた。構造および分子量を以下の表9に示す。実施例267スキーム271-5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-2-クロロ-エタノンの調製ジクロロメタン50mL中のAlCl31.57g、11.84mmolの懸濁液に、5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを添加した。30分間撹拌した後、塩化クロロアセチル1.33g、11.84mmolを添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。完了時、溶媒を蒸発させ、NaHCO3水溶液を用いて、0°Cで反応停止させた。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過した。溶媒を蒸発乾固して、1-5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-2-クロロ-エタノン0.650g、収率95を得た。4-5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミンの調製エタノール19mL中の1-5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-2-クロロ-エタノン0.56g、1.97mmolおよびチオ尿素0.16g、2.17mmolの溶液を、80°Cで2時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させて、4-5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミン0.604g、収率99を得た。4-{2-メチル-5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-チアゾール-2-イルアミン実施例267の調製Personalchemistryマイクロ波反応バイアル内で、アセトニトリル2mL中の4-5-ブロモ-2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミン0.2g、0.64mmol、1-メチル-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジル]-ピペラジン0.23g、0.71mmol、およびビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII0.004g、0.006mmol、ならびに1MNa2CO32mLを添加した。得られた混合物をN2で10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、175°Cで30分間加熱した。混合物をDMF3mLで希釈し、真空内で濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールを使用して、シリカゲルカラム上で精製して、4-{2-メチル-5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-チアゾール-2-イルアミンを得た。実施例2795-ブロモ-3-5-メトキシ-ピリジン-2-イル-2-メチル-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの調製DMF1mL中の5-ブロモ-3-ヨード-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.25g、0.509mmolおよび4-メトキシ-2-ピリジルボロン酸0.094g、0.56mmolの撹拌懸濁液に、Cs2CO30.663g、0.05mmol、dppf0.028g、0.05mmolを添加し、次いで、酢酸パラジウム0.011g、0.05mmolを添加した。得られた混合物を、Personalマイクロ波内で、150°Cで1時間加熱した。出発材料を消費した後、混合物を真空内で蒸発乾固して、セライト上に吸着させ、乾燥させた。残渣を、CH2Cl2を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、5-ブロモ-3-5-メトキシ-ピリジン-2-イル-2-メチル-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.120g、50を得た。MSESIm/z:472/474M1、計算値472.36。6-{2-メチル-5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ピリジン-3-オールの調製PersonalChemistryマイクロ波反応バイアル内で、CH3CN2.5mL中の5-ブロモ-3-5-メトキシ-ピリジン-2-イル-2-メチル-1-トルエン-4-スルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.120g、0.25mmolの溶液に、1-メチル-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジル]-ピペラジン0.161g、0.50mmol、ビストリフェニルホスフィン二塩化パラジウムII0.002g、0.002mmol、および1MNa2CO31mLを添加した。得られた混合物をArで10分間脱気し、その後、PersonalChemistryOptimizer内で、150°Cで30分間加熱した。有機層を分離し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、MeOH3mLおよびアセトン2mL中に溶解し、2MNaOH1.5mLを添加した。得られた混合物を65°Cで30分間撹拌し、その後、EtOAcと1MNaOHとの間に分配させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、剥がして残渣を得、シリカゲルカラム上で精製して、茶色固体を得た。固体をCH2Cl22.5mL中に溶解し、CH2Cl21mL中の1M三臭化ホウ素溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルカラム上で精製して、白色固体として、6-{2-メチル-5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-ピリジン-3-オールを得た。MSESIm/z:414M1、計算値413.51。上記の方法を用いて、通常、以下の化合物を作製することができる。作製時、これらの化合物は、上記の実施例において作製されているものと同様の活性を有すると期待される。生物活性MLKおよび/または阻害剤として実施例1~207における化合物の活性を、以下のアッセイで説明する。まだ作製および/または試験されていない上述の他の化合物も、これらのアッセイにおいて、活性を有すると予測される。放射測定濾板MLK3アッセイ200ng130nMのMLK3Dundee、DU8313を、2μM冷ATPKmおよび0.5μCi/アッセイ33PATPの存在下、ならびに化合物の適切な濃度で、1μM不活性MKK7bDundee、DU703とともにインキュベートした。20分間のインキュベート後、反応物を濾板によって洗浄し、シンチレーションカウンター上で読み取った。結果は、以下の表10に示され、は、≦0.1μMを示し、は、>0.1μMおよび≦1μMを示し、は、>1μMを示す。DLKおよびLRRK活性KaramanらのAquantitativeanalysisofkinaseinhibitorselectivity,NatureBiotechnology,2008January261:127-132に記載される、DLKおよびLRRK2キナーゼに対するAmbitBiosciencesSanDiego,CAによる活性について、化合物を試験した。本明細書に開示されるある種の化合物は、これらの標的のうちの1つまたは両方に対してアッセイにおいて活性を示した。LRRK2の優性突然変異は、遺伝性パーキンソン病PDの最も一般的な原因であり、衰弱性の進行性神経変性障害が運動および認知機能障害によって特徴付けられ、これは、北米のみで百万人を超える人々に影響を及ぼす。ほとんどの場合のLRRK2関連PDは、突発性疾患とは臨床的にも病理的にも区別できない。LRRK2は、GTPaseドメインおよびキナーゼドメインの両方、ならびに2つのタンパク質-タンパク質相互作用ドメインロイシン富化およびWD40リピートを含む。明らかに、病因性突然変異は、GTPaseドメインおよびキナーゼドメイン、ならびにこれらのドメイン間の領域において確認されている。PD突然変異が、LRRK2キナーゼ活性を変化させるかどうかを判定するための有意な努力がなされた。一般的な基質の自己リン酸化またはリン酸化反応のいずれかのアッセイにおいて、G2019Sが、LRRK2キナーゼ機能を著しく増加させることに合意している。LRRK2突然変異は、無傷キナーゼ機能を必要とする毒性機能獲得を生じることが実証されている。LRRK2の阻害は、PDの治療のための治療戦略を示す。DLKのインビトロアッセイ神経細胞において、DLKを、MKK7に特異的に活性化するS.E.Merrittetal.,JBiolChem274,101951999。天然DLKに対する新規の化合物の阻害効能は、出典A.Daviau,M.DiFruscio,R.Blouin,CellSignal21,5772009のインビトロキナーゼアッセイを使用することによって測定され得る。DLKを、神経系に分化したPC-12細胞から免疫沈降する活性DLKを含有することが知られている、例えば、Etoetal.,NeurosciRes66,372010を参照のこと。次いで、選択した化合物の存在または不在下で、化合物を、放射性標識ATPを加えた基質MKK7でインキュベートする。NGFをPC12細胞に添加して、交感神経ニューロンに類似する細胞への神経突起伸長および分化を誘発する50ng/mLのNGFを、細胞に6日間添加する。細胞を溶解し、特異的な抗体およびタンパク質Gアガロースビーズを使用して、DLKを免疫沈降する。DLKキナーゼ活性は、放射性標識ATPと対象となる試験化合物10、100nM;1、10μMを組み合わせて、特定の酵素基質8として、精製されたMKK7大腸菌中のGST融合タンパク質として生成を使用して、インビトロキナーゼアッセイによって評価される。DLK活性は、SDS-PAGEを行い、取り込んだ放射性同位体のレベルを定量化するために、リン光画像化剤phosphorimagerにゲルを曝露することによって測定される。同時に、基質として組み換えc-Junを用いたインビトロキナーゼアッセイを使用して、MLK3の阻害効能も分析することができる。化合物は、iDLKに特異的な阻害活性、ii混合DLK/MLK3に特異的な阻害活性、およびiiiMLK3に特異的な阻害活性を含む、DLK/MLK阻害活性を示すことが期待される。DLK細胞アッセイ細胞に基づいたアッセイを使用して、DLKの阻害効能について、化合物を分析することもできる。これを行うために、選択したDLK/MLK阻害剤またはビヒクルを用いて細胞を処理する前に、PC12細胞を、NGFを用いて神経系に分化し、次いで、高血糖25mMまたは正常血糖5mM条件のいずれかに曝露する。次いで、細胞溶解物を調製し、DLKを免疫沈降し、上に概説されるインビトロキナーゼアッセイを使用して、キナーゼ活性を評価する。外因性DLK阻害剤は、細胞溶解物中の天然の細胞由来DLKとの錯体として既に存在するため、インビトロキナーゼ反応物に添加しない。高血糖25mM条件に、6日間、それらを曝露することによって、分化したPC12細胞を使用して、糖尿病性ニューロパチーをモデル化するE.Lelkes,B.R.Unsworth,P.I.Lelkes,NeurotoxRes3,1892001、F.Zhang,S.C.Challapalli,P.J.Smith,Neuropharmacology57,882009。したがって、PC12細胞を、50ng/mLのNGFの存在下、ならびに選択したDLK/MLK阻害剤例えば、0.1、1、10、100、または1000μMのいずれか1つ以上でまたはビヒクルの存在または不在下で、正常血糖5mMまたは高血糖25mM条件に細胞を曝露するために、グルコースで補充した培地で分化することができる。マンニトール5または25mMは、浸透対照として使用する。高血糖/正常血糖の条件に曝露してから選択された時点で例えば、1、4、および/または24時間で、細胞を溶解し、DLKを免疫沈降する。次いで、外因性DLK阻害剤を、インビトロキナーゼ反応に添加しないという若干の修正を伴って、上記の通りに、インビトロキナーゼアッセイを行うことができる。同時に、MTTおよびトリパンブルーアッセイを使用して、試験化合物の細胞毒性も評価することもできる。化合物は、DLKの阻害のための細胞に基づいたアッセイを使用して、キナーゼ阻害活性を示すことが期待される。高血糖条件への細胞の曝露は、増強されたDLK活性をもたらすことが期待される。これらのインビトロキナーゼアッセイからの結果は、機能的神経防護作用の実験および小動物研究からのデータと相関性があり得る。培養した成体感覚ニューロンにおけるDLK阻害剤および軸索伸長成体感覚ニューロンの培養は、正確に、末梢神経系の後根神経節DRGに見出される神経細胞型を示す。これらのニューロンを培養する過程には、細胞体の軸索を切断することを含み、いくつかの研究では、これらのニューロンの表現型特性は、末梢神経損傷時、インビボでDRGに観察されるものを模倣することを示しているI.Gavazzi,R.D.Kumar,S.B.McMahon,J.Cohen,EurJNeurosci11,34051999。DRGニューロンは、侵害ニューロンNGFおよびGDNF感受性、機械的受容ニューロンNGF、BDNF、およびNT-4感受性、ならびに固有感覚ニューロンNT-3感受性を含む様々なニューロンの亜型から成るS.Averill,S.B.McMahon,D.O.Clary,L.F.Reichardt,J.V.Priestley,EurJNeurosci7,14841995。この培養系は、血清がない定義された条件下で、神経細胞死が始まる1週間前まで維持され得る。播種時、ニューロンは、軸索伸長を急速に開始し、軸索伸長の正確な測定は、培養の初めの2日間で決定され得る。初めの2~3日間、インビトロでの神経細胞死は起こらず、これにより、軸索伸長の解釈が容易なものになる。成体感覚ニューロンの培養が使用される。培養された成体ニューロンは、完全に分化されており、胚のニューロンとは異なる、インビボで成体ニューロンの特性を示す。全ての培養は、BottensteinのN2添加物の存在する定義された条件下で、成長させる。これにより、培養において始めてから2~3日間、非神経細胞からの妨害もなく、軸索伸長の正確な評価が可能になる。適用すべき成長因子の範囲には、この不均一集団内のニューロンの主な亜母集団の全てが、軸索伸長を生じることを確実にするために、NGF、NT-3、およびGDNFが含まれる。正確に測定することができるが、試験薬物によって増強され得るか、あるいは減少され得る軸索伸長のレベルを確実にする、成長因子の投与量が、準最適である。1型糖尿病を模倣するために、ニューロン培養は、25mMのグルコースを含む。第1に、一次スクリーニングは、正常成体ラット由来の感覚ニューロンに対して軸索伸長を増強する能力に対するDLK阻害剤について行われ得る。一次スクリーニングは、正常成体ラット由来の感覚ニューロンを使用し、軸索伸長を促進する際の有効性を評価する。この培養は、末梢神経系のDRGに見出される神経細胞型を示す。糖尿病性ニューロパチーにおける、インビボ軸索伸長および変性の適切なインビトロ尺度であると提案される軸索伸長の様々な指数への、新規DLK阻害剤の効果が調べられる。軸索伸長のレベルまたはパターンの評価は、共焦点顕微鏡法を使用して、非神経細胞が妨害を始める前の1日で行われ、デジタル画像は、ニューロン特異的なβ-チューブリンIIIについて染色された固定された培養物から回収される。次いで、画像は、神経突起成長の割合、全軸索伸長、および細胞直径を定量化するために、SigmaScanProソフトウェアを使用して分析される。次に、一次スクリーニングからのヒットとして特定される化合物を、2~3月齢のSTZ糖尿病ラットから単離されたニューロンに対して、二次スクリーニングにおいて試験することができる。アッセイは、2つの目的:第1に、STZ糖尿病培養物における軸索伸長を増強する薬物についてスクリーニングすること方法については、上記参照と、第2に、高[グルコース]を誘発した軸索変性を防ぐ能力を評価することの役目を果たし得るE.Zherebitskaya,E.Akude,D.R.Smith,P.Fernyhough,Diabetes58,13562009。先行研究は、高[グルコース]下で、軸索は、酸化ストレスによっつて誘導される異常な軸索腫脹の出現を呈することを示している。そのような構造は、4-HNEのアミノ酸付加物および蓄積したミトコンドリアを染色することによって特定することができる。したがって、薬物ヒットは、4-HNE染色および蓄積したミトコンドリアを含む軸索腫脹の形成を妨げる能力について定量的に分析される。軸索伸長の測定プロセッシングを受けたprocess-bearingニューロンの割合、全神経突起の長さ、および細胞直径は、ZeissLSMLSM510共焦点逆顕微鏡およびSigmaScanProソフトウェアを使用して評価される。各化合物は、96ウェルプレート形式で、4つの濃度例えば、1、10、100、1000μMで試験される。20倍の倍率で少なくとも4つの画像が、デジタルカメラを使用して各ウェルの中央部分から回収され=35~40個のニューロン、4~8個の複製ウェルからの細胞が、平均値を生成するように計数される。先行研究は、許容される誤差レベルを示し、全軸索伸長の2倍の差異を統計的に有意なレベルで検出することができることを示すP.Fernyhough,G.B.Willars,R.M.Lindsay,D.R.Tomlinson,BrainRes607,1171993、N.J.Gardineretal.,MolCellNeurosci28,2292005。統計的分析は、プロセッシングを受けたニューロンおよび全軸索伸長の割合について、1元配置分散分析およびダネット事後検定を使用して、5の有意水準で行われる。マンホイットニーU検定は、軸索半径および細胞直径の値を比較するために行われる。化合物で処理された細胞は、軸索伸長の増加を示すことが期待される。インビボ有効性アッセイ本明細書に開示される化合物を、MLK3またはDLK阻害が、治療的役割を果たし得る、疾患に対して有効性である、かなり多数の公知であり、かつ公的に入手可能な動物モデルについて試験することができる。そのようなモデルを選択および調整することは、当業者の能力の範囲内である。変性ニューロパチーのSTZ糖尿病マウスモデルSTZによって誘発された膵臓ベータ細胞の破壊は、1型糖尿病の遺伝モデルにおける解釈を妨げ得る成熟の機能障害を除く成体齧歯動物における、1型糖尿病を誘発する広く使用されている手段である。マウスは、糖尿病の発症から4週間以内に発現する一次感覚ニューロンおよび感覚喪失に対する構造的な損傷として使用するK.K.Beiswenger,N.A.、Calcutt,A.P.Mizisin,NeurosciLett442,2672008。これらの特徴は、STZ糖尿病ラットにおいて発現するのに長期間8~12週間を要するN.A.Calcutt,MethodsMolMed99,552004。足の熱応答および足の皮膚表皮内神経繊維IENF密度の主要エンドポイントは、糖尿病マウスにおける、小繊維感覚ニューロパチーの総合的な機能的および構造的評価を提供する。STZ糖尿病マウスモデルは、糖尿病を発症してから4週間以内に、足の熱への痛覚鈍麻およびIENF密度の減少を発現し、ニューロパチーは、本来、STZ神経毒性によるものではない。臨床的な糖尿病性ニューロパチーの最も一般的な特徴であり、成体DRG感覚ニューロンを使用するインビトロスクリーニングアッセイと最も密接に一致するため、焦点は、感覚ニューロパチーに置かれている。運動神経伝導速度MNCVの低下に対する有効性は、これが、現在、糖尿病性ニューロパチーの前臨床および臨床研究において最も広く研究されている治療可能指数である、二次エンドポイントとして評価され得る。アッセイにより、STZによって誘発された糖尿病マウスの発症から4週間以内にMNCV遅延を検出することができるT.F.Ngetal.,Diabetes47,9611998。最後に、角膜感覚神経の収縮は、予備的なエンドポイントとして測定されてもよい。角膜共焦点顕微鏡は、角膜の感覚神経の非侵襲的な可視化を可能にし、糖尿病患者における、感覚ニューロパチーに対する高感度な検出システムを提供する新興技術であるC.Quattrinietal.,Diabetes56,21482007。治療が、糖尿病の発症から数日以内に開始される場合、予防パラダイムを、初めに使用することができる。このアプローチは、陽性結果の迅速なスクリーニング時間糖尿病の4週間を検出するのに最も有望な機会を提供し、これは、DLKの活性化が、神経変性を促進する証拠と一致するB.R.Milleretal.,NatNeurosci12,3872009。代替として、または同時に、治療が、感覚ニューロパチーが構築されるまで開始されない場合、逆パラダイムを、使用することができる。逆パラダイムは時間がかかり、既に変性および死亡に向かっている経路上にあるニューロンが、救助の点を越えている危険性を含む。しかしながら、変性を停止し、かつ再生を促進する可能性は、ニューロパチーに罹患している患者における、さらなる治療上の使用を提供する。実験モデルは、連続2日間、90mg/kgのSTZを用いて、腹腔内に投与された成体雌C57Bl/6Jマウスを使用する。糖尿病はSTZから5日目および本研究の終了時に、15mmol/Lを超える血糖により確認され、体重は毎週測定される。試験薬物への曝露は、4週間予防または8週間介入:治療を行わない4週間および治療を行う4週間であり、投与量、経路、および頻度を用いて、有効性および/または効能を含む化合物の特性に基づいて決定される。群の大きさは、12匹の動物先行研究に基づいてであり得、予防研究については、3つの異なる投与量レベルの評価を含み得る。結果判定法は、以下の通りである。足への熱応答の潜伏時間は、4週間目予防および介入ならびに8週間目介入で、Hargreaves法K.K.Beiswenger,N.A.、Calcutt,A.P.Mizisin,NeurosciLett442,2672008、N.A.、Calcutt,MethodsMolMed99,552004によって測定される。IENF密度は、剖検で採取された足の皮膚において測定される予防については4週間目および介入については4週間目および8週間目。皮膚は、表皮内で免疫染色された繊維を計数し、皮膚:表皮の境界部の長さを比較して、計算する前に、パラフィンブロックおよびPGP9.5で染色される部分への処理が行われる。回収されたさらなるデータは、ランゲルハンス細胞および表皮下の神経の表皮厚さおよび周波数を含んでもよいBenswegerらを参照。坐骨MNCVは、イソフルレン麻酔から回復した条件で、坐骨脛骨神経系において、誘発した足の筋肉のEMGのM波を用いて、0週目、4週目、および8週目介入で測定してもよい。角膜の共焦点神経は、ヒトおよび齧歯動物の角膜神経の研究で使用されるRostokCorneaModuleを搭載したHRTII角膜の共焦点顕微鏡を使用して可視化され得る。マウスは、イソフルレンを用いて麻酔され、角膜神経の画像は、ヒト研究において記載される、軸索密度、長さ、および分岐の分析のために回収されるQuattriniらを参照。測定は、0週目、4週目、および8週目介入で行うことができる。全てのデータは、パラメトリックであり、必要に応じて、Student-Newman-Keuls法またはダネット事後検定によって特定される群間差異を有する一元配置分散分析によって分析される。試験される化合物は、モデルの活性を示すことが期待され、これには、足への熱応答の減少、IENF密度の増加、MNCVの低下の軽減、および糖尿病性ニューロパチーを示す他の測定が含まれる。確立されたHIV-1-脳炎HIVEマウスモデルにおける有効性のための化合物の試験例えば、本明細書に開示される化合物を、NeuroAidsD.Eggert,TheJournalofImmunology,inpress,November2009に関連するマウスモデルにおいて、インビボ効力についてランク付けすることができる。選択された試験化合物は、脳内のMLK3効能および好ましい曝露に基づいて優先順位を付けられるが、これは絶対条件ではない。4週齢の雄CB-17/IcrCrl-SCIDbrCB17/SCIDマウスは、CharlesRiverLaboratoryから購入することができる。HIV-1ADA感染MDM5mL中、0.1のMOIで感染した1.5×105細胞を、ウイルス感染の1日後に定位的に頭蓋内に注入し、HIVEマウスと称する。次いで、試験化合物を、0.5、1.0、1.5、5.0、および15.0mg/kg/日の投与量で、7日間、毎日腹腔内に投与する例えば、n=4匹のマウス/治療群。ビヒクルのみは、対照としての機能を果たす。CB17/SCIDマウスは、培地の頭蓋内i.c.注入擬似手術を受け、さらなる対照としての機能を果たす。動物を、頭蓋内注入1日後から、MDM注入および試験化合物治療後7日間、ビヒクルまたは試験化合物即ち、本明細書に開示される化合物で治療する。投与パラメータ、群当たりの数等は、必要に応じて変化してもよく、そのような変化は、当業者の技能の範囲内である。病理組織および画像分析脳組織を剖検で収集し、4のリン酸緩衝パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィン内に包埋する。ヒトMDMの注入部位が確認されるまで、パラフィンブロックを切断する。HIV-1p24AgcloneKal-1;Dako,Carpinteria,CAを使用して、ウイルス感染したヒトMDMを試験する。各マウスにおいて、30~100の連続する5mmの厚さ切片を、注入部位から切除し、3から7の切片10切片離れたを分析する。ビメンチン中間径フィラメントクローンVIM3B4、BoehringerMannheim,Indianapolis,INに対する抗体を、マウス脳内のヒト細胞の検出のために使用する。Iba-1WAKO,Osaka,Japanに対する抗体によってマウス小膠細胞を検出し、グリア細胞繊維性酸性タンパク質[GFAP]Dakoへの抗体によって星状膠細胞を検出する。NeuN、MAP-2両方ともChemiconInternationalから、および重鎖200kDaニューロフィラメントDakoを、ニューロンの検出のために使用する。全ての切片を、マイヤーヘマトキシリンで対比染色する。ヒトMDMおよびHIV-1p24Ag陽性細胞の数を、NikonMicrophot-FXA顕微鏡で計数する。入手した全ての画像を、GFAP、Iba-1、MAP-2、およびNeuN陽性染色の面積を定量化するために、Image-ProPlus,v.4.0MediaCybernetics,SilverSpring,MDに取り込む。有効なMLK阻害剤は、対照動物に対して小膠細胞症における用量依存的抑制および正常なシナプス構築を示す。本明細書に開示される化合物を、本方法に従って試験することができ、同様の結果を示すことが予測される。薬物動態的研究吸収、分布、代謝、および排出パラメータを決定するために、本明細書に開示される化合物を、薬物動態アッセイおよびモデルで評価することができる。インビトロおよびエクスビボアッセイならびにインビボモデルの選択および調整は、投与/製剤の経路、研究中の適応症、試験化合物の特性等によって、ならびに費用、科学技術および資源の利用可能性等によって変化する。このようなパラメータは、薬理学および薬剤研究の分野でよく知られている。そのような研究を設計および実行すること、またはそれを能力のある第三者に外注することは、当業者の能力の範囲内である。マウスにおける薬物動力学的評価本明細書に開示されるいくつかの化合物を、標準的マウス薬物動態モデルで評価した。適度な溶解度および代謝的安定性、低分子量に基づく良好な予測される血液脳関門透過、水素結合供与体の低下、2~4の範囲内のlogD、および低極性表面積を示した化合物を選択した。化合物を、5のDMSO、40のPEG400、55の生理食塩水pH=8、あるいはのDMSO、40のPEG400、および55脱イオン水、pH=8中、20のHP-β-CDのいずれかに溶解し、静脈内投与のための2mg/mLの公称濃度を得た。化合物を、単回静脈内IV注入に介して、DMSO/PEG400溶液中、10mg/kgでCL57BL/6マウスに投与した。各群の3匹のマウスを、各時点にて、血液および脳採取のために使用した。投与前、ならびに投与してから5分間後、0.25時間後、0.50時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、および24時間後に、後眼窩静脈を介して血液試料300μLを採取した。血液試料を、ヘパリンナトリウムを含む管内に設置し、冷蔵条件下で、8000rpmで6分間遠心分離し、試料から血漿を分離した。最終血液採取後に、各動物の脳を採取した。全組織を収集し、切除し、生理食塩水ですすぎ、濾紙で乾燥させ、次いで、1動物当たり1組織ごとに1つの管内に設置した。生物分析するまで、全ての試料を-20°Cで保存した。高速液体クロマトグラフィー/質量分析HPLC/MS/MS法Agilent1100シリーズHPLC、ABInc.ESIインターフェースおよびAnalyst1.4ソフトウェアを伴うAPI4000トリプル四重極型を使用して、血漿および脳ホモジネート中の化合物濃度を決定した。時間対濃度曲線AUC下、面積の形態における結果を以下の表11に示す。本明細書に開示されるさらなる化合物は、本方法に従って試験することができ、同様の結果を示すことが予測される。本出願は、2008年11月25日出願の米国仮特許出願第61/117,950号、2009年1月30日出願の同第61/148,755号、2009年1月30日出願の同第61/148,778号、2009年11月25日出願のPCT出願第PCT/US09/65878号への参照により、それら全体が本明細書に記載されているかのように組み込まれる。本明細書に記載された実施例および実施形態は、例示のためのものにすぎないこと、それらを考慮した様々な修正および変更は、当業者には示唆されるものであり、本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるものとすることを理解すべきである。さらに、本明細書に開示される任意の発明またはその実施形態の任意の要素または限定は、本明細書に開示される任意のおよび/または全ての他の要素もしくは限定と単独でまたは任意の組み合わせで、あるいは、任意の他の発明またはその実施形態と組み合わせることができ、このような組み合わせは全て、それらに限定されることなく、本発明の範囲内で企図される。"