グルカゴンペプチドであって、X17がLysを表し、X18がLysを表し、X21がGluを表すSEQID1と、前記グルカゴンペプチドのアミノ酸位置X2、X10、X12、X16、X20、X24、X25、X27、X28、X29およびまたはX30における5個までのアミノ酸置換と、2個以上の負に荷電している部分を含む置換基とを含むグルカゴンペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、アミド、酸もしくはプロドラッグ。前記アミノ酸置換が前記グルカゴンペプチドの前記位置に以下のとおりに存在する、即ち、X2がSer、AibまたはDSerを表しX10がTyr、Lys、CysまたはOrnを表しX12がLys、Orn、Cys、Arg、Leu、IleまたはHisを表しX16がSer、Glu、Thr、Val、Phe、Tyr、Ile、Leu、LysまたはOrnを表しX20がGln、Cys、Ala、LysまたはOrnを表しX24がGln、Lys、Cys、Ala、Arg、His、Glu、Asp、Gly、SerまたはOrnを表しX25がTrp、Phe、Tyr、Tyr、His、Gln、LysまたはOrnを表しX27がMet、Met、Leu、Lys、Orn、Ile、Leu、GlnまたはGluを表しX28がAsn、Lys、Cys、Ser、Thr、Glu、Asp、GlnまたはOrnを表しX29がThr、Glu、Cys、Asp、Lys、ProまたはOrnを表しX30が存在しないか、またはCys、Lys、ProまたはOrnを表す、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。前記置換基が、式Iの化合物の次のアミノ酸位置X10、X12、X20、X24、X28、X29およびまたはX30のうちの1個または複数中のLysのイプシロン位か、Ornのデルタ位か、またはCysの硫黄に結合している、請求項1または2に記載のグルカゴンペプチド。前記置換基が式IIを有する、請求項1から3のいずれかに記載のグルカゴンペプチドZ1Z2Z3Z4II式中、Z1は、式IIa、IIbまたはIIcの1つによる構造を表しZ2は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表しZ3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoまたはIIpの1つによる構造を表しZ4は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表し。式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIfまたはIIIgの1つによる構造から選択される、請求項4に記載の置換基式IVa、IVb、IVcまたはIVdの1つによる構造から選択される、請求項4に記載の置換基下記からなる群から選択される、請求項1から6に記載のグルカゴンペプチドNε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27グルカゴンNε165ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys16Lys17Lys18Glu21Leu27グルカゴンNε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴンNαNε5ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルリシンNε242222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27グルカゴンNε242222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Asp28グルカゴンNε292222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Leu27Lys29グルカゴンNε242アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27グルカゴンNε242222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε242222224カルボキシ416ヘキサデカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε242224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε242222224カルボキシ2ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε242222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Orn24Leu27Ser28グルカゴン請求項1から5のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドを含む医薬組成物。1種または複数の追加の治療活性化合物または物質をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。GLP1化合物をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。インスリン化合物をさらに含む、請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。非経口投与に適している、請求項8から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。療法で使用するための、請求項1から5のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチド。医薬品を調製するための、請求項1から5のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病および肥満を治療または予防するための医薬品を調製するための、請求項1から5のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。2型糖尿病における疾患進行を遅延または予防するための、肥満を治療するための、または過体重を予防するための、食物摂取量を低下させるための、エネルギー消費を増大させるための、体重を減少させるための、耐糖能障害から2型糖尿病への進行を遅延させるための2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させるための食欲を抑制するための満腹を誘発するための体重減少の成功後に体重再増加を予防するための過体重または肥満に関連する疾患または状態を治療するための大食症を治療するための暴食を治療するためのアテローム硬化症、高血圧、2型糖尿病、IGT、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、肝脂肪症を治療するための、ベータ遮断薬中毒を治療するための、X線、CTおよびNMR走査などの技術を使用する胃腸管の検査に関連して有用な胃腸管の運動性の阻害のために使用するための医薬品を調製するための、請求項1から5のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。低血糖、インスリン誘発性低血糖、反応性低血糖、糖尿病性低血糖、非糖尿病性低血糖、空腹時低血糖、薬物誘発性低血糖、胃バイパス誘発性低血糖、妊娠時低血糖、アルコール誘発性低血糖、インスリノーマおよびフォンギールケ病を治療または予防するための医薬品を調製するための、請求項1から5のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。本発明のペプチドは、遷延性作用プロファイルを有する新規の修飾されたグルカゴンペプチドを提供し、それに加えて、そのような修飾されたグルカゴンペプチドを生理学的pHで安定な医薬組成物で提供する。本発明は、改善された物理的安定性および溶解性を有する新規なグルカゴンペプチドと、療法における前記ペプチドの使用と、患者に前記ペプチドを投与することを含む治療方法と、糖尿病、摂食障害、肥満ならびに関連疾患および状態を治療する際に使用するための医薬品を製造する際の前記ペプチドの使用とに関する。本発明者らは、グルカゴンペプチド配列中の特異的な変異と組み合わせて、親油性部分および2個の負に荷電している部分を含む置換基でアシル化すると、物理的安定性および溶解性が改善され、グルカゴン受容体に対する活性が保持されているグルカゴンアゴニストをもたらすヒトグルカゴンにおけるいくつかの位置を意外にも発見した。第1の実施形態において、本発明は、X17がLysを表し、X18がLysを表し、X21がGluを表すSEQID1と、前記グルカゴンペプチドのアミノ酸位置X2、X10、X12、X16、X20、X24、X25、X27、X28、X29およびまたはX30における5個までのアミノ酸置換と、2個以上の負に荷電している部分を含む置換基とを含むグルカゴンペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、アミド、酸もしくはプロドラッグに関する。本発明はさらに、療法における本発明の化合物の使用、本発明の化合物を含む医薬組成物および医薬品の製造における本発明の化合物の使用に関する。特にさらなる本発明の実施形態は下記である2前記グルカゴンペプチドが前記グルカゴンペプチド中に0、1、2、3、4または5個のアミノ酸残基置換を含む、実施形態1によるグルカゴンペプチド。3前記グルカゴンペプチドが前記グルカゴンペプチド中に0個のアミノ酸残基置換を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。4前記グルカゴンペプチドが前記グルカゴンペプチド中に1個のアミノ酸残基置換を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。5前記グルカゴンペプチドが前記グルカゴンペプチド中に2個のアミノ酸残基置換を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。6前記グルカゴンペプチドが前記グルカゴンペプチド中に3個のアミノ酸残基置換を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。7前記グルカゴンペプチドが前記グルカゴンペプチド中に4個のアミノ酸残基置換を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。8前記グルカゴンペプチドが前記グルカゴンペプチド中に5個のアミノ酸残基置換を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。9前記アミノ酸置換が前記グルカゴンペプチドの以下の位置にあってよくX2がSer、AibまたはDSerを表しX10がTyr、Lys、CysまたはOrnを表しX12がLys、Orn、Cys、Arg、Leu、IleまたはHisを表しX16がSer、Glu、Thr、Val、Phe、Tyr、Ile、Leu、LysまたはOrnを表しX20がGln、Cys、Ala、LysまたはOrnを表しX24がGln、Lys、Cys、Ala、Arg、His、Glu、Asp、Gly、SerまたはOrnを表しX25がTrp、Phe、Tyr、Tyr、His、Gln、LysまたはOrnを表しX27がMet、Met、Leu、Lys、Orn、Ile、Leu、GlnまたはGluを表しX28がAsn、Lys、Cys、Ser、Thr、Glu、Asp、GlnまたはOrnを表しX29がThr、Glu、Cys、Asp、Lys、ProまたはOrnを表しX30が存在しないか、またはCys、Lys、ProまたはOrnを表す、実施形態1によるグルカゴンペプチド。10前記アミノ酸置換が前記グルカゴンペプチドの下記の位置にあってよくX2がSerを表し、X10がTyrを表し、X12がLysを表し、X16がSerまたはLysを表し、X20がGlnを表し、X24がGln、LysまたはOrnを表し、X25がTrpを表し、X27がLeuを表し、X28がAsn、SerまたはAspを表し、X29がThr、Lysを表し、X30が存在しないか、またはLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。11X2がSer、AibまたはDSerを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。12X2がSerを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。13X10がTyr、Lys、CysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。14X10がTyrを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。15X10がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。16X10がCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。17X10がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。18X12がLys、Orn、Cys、Arg、Leu、IleまたはHisを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。19X12がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。20X12がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。21X12がCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。22X16がSer、Glu、Thr、Val、Phe、Tyr、Ile、Leu、LysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。23X16がSerまたはLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。24X16がSerを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。25X16がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。26X20がGln、Cys、Ala、LysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。27X20がGlnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。28X20がCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。29X20がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。30X20がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。31X24がGln、Lys、Cys、Ala、Arg、His、Glu、Asp、Gly、SerまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。32X24がLys、OrnまたはCysを表し、X27がLeuを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。33X24がLys、CysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。34X24がGln、LysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。35X24がLysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。36X24がGlnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。37X24がCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。38X24がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。39X24がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。40X25がTrp、Phe、Tyr、Tyr、His、Gln、LysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。41X25がPhe、Tyr、Tyr、His、Gln、LysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。42X25がLys、HisまたはTyrを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。43X25がTrpを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。44X27がMet、Met、Leu、Lys、Orn、Ile、Leu、GlnまたはGluを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。45X27がLeuを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。46X28がAsn、Lys、Ser、Cys、Thr、Glu、Asp、GlnまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。47X28がAsn、SerまたはAspを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。48X28がAsnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。49X28がSerを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。50X28がAspを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。51X28がLys、CysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。52X28がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。53X28がCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。54X28がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。55X29がThr、Glu、Asp、Cys、Lys、ProまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。56X29がCys、LysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。57X29がLysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。58X29がThrまたはLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。59X29がThrを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。60X29がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。61X29がCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。62X29がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。63X30が存在しないか、またはCys、Lys、ProまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。64X30が存在しないか、またはCys、LysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。65X30が存在しないか、またはLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。66X30がCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。67X30がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。68X30が存在しない、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。69X30がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。さらに本発明の実施形態は、下記に関する70前記置換基が式IIを有する、先行する実施形態のうちのいずれかによるグルカゴンペプチドZ1Z2Z3Z4II式中、Z1は、式IIa、IIbまたはIIcの1つによる構造を表しZ2は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表しZ3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoまたはIIpの1つによる構造を表しZ3は、記号を有するZ3の炭素を介して、記号を有するZ4の窒素に接続しており、Z4が存在しない場合、Z3は、記号を有する炭素を介して、グルカゴンペプチドのリシンのイプシロン窒素またはオルニチンのデルタ窒素に接続しておりZ4は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表しここで、各アミノ酸部分は独立に、LまたはDのいずれかであり、Z4は、記号を有する炭素を介して、グルカゴンペプチドのリシンのイプシロン窒素またはオルニチンのデルタ窒素に接続している。71前記置換基が式IIを有する、実施形態28によるグルカゴンペプチドZ1Z2Z3Z4II式中、Z1は、式IIa、IIbまたはIIcの1つによる構造を表し、Z2は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjまたはIIkの1つによる構造を表しZ3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoまたはIIpの1つによる構造を表しZ4は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjまたはIIkの1つによる構造を表す。72式IIaIIpの構造が立体化学Lを有する、実施形態29によるグルカゴンペプチド。73式IIaIIpの構造が立体化学Dを有する、実施形態29によるグルカゴンペプチド。74Z4が存在する場合に、式IIの前記置換基のZ2が存在しない、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。75Z2が存在する場合に、式IIの前記置換基のZ4が存在しない、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。76前記置換基が式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIfまたはIIIgの1つによる構造を表す、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド77前記置換基が式IIIaの構造を表す、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド78前記置換基のZ4が存在しない、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。79前記置換基のZ3およびZ4が存在しない、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。80前記置換基が式IVa、IVb、IVcまたはIVdの1つによる構造を表す、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド、81前記置換基のZ2およびZ4が独立に、γGlu、GluおよびまたはAspなどの負に荷電している部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。82前記置換基のZ2およびZ4が独立に、10個までの前記部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。83前記置換基のZ2およびZ4が独立に、3個の前記部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。84前記置換基のZ2およびZ4が独立に、4個の前記部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。85前記置換基のZ2およびZ4が独立に、5個の前記部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。86前記置換基のZ2およびZ4が独立に、GluおよびまたはγGlu部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。87前記置換基のZ2およびZ4が独立に、γGlu、γGluGlu、γGluGluGlu、γGluGluGluGlu、γGluGluGluGluGluによって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。88前記置換基のZ2およびZ4が独立に、GluおよびまたはAsp部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。89前記置換基のZ2およびZ4が独立に、γGluおよびまたはAsp部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。90前記置換基のZ2およびZ4が独立に、Asp部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。91前記置換基のZ2およびZ4が独立に、Asp、AspAsp、AspAspAspまたはAspAspAspAspによって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。92前記置換基のZ2およびZ4が独立に、Glu部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。93前記置換基のZ2およびZ4が独立に、Glu、GluGlu、GluGluGlu、GluGluGluGlu、GluGluGluGluGluによって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。94前記置換基のZ2およびZ4が独立に、γGlu部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。95前記置換基のZ2およびZ4が独立に、γGlu、γGluγGlu、γGluγGluγGlu、γGluγGluγGluγGlu、γGluγGluγGluγGluγGluによって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。96前記置換基が親油性部分を含む、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。97前記置換基が直鎖アルキル基または分岐アルキル基を含む、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。105前記置換基がアルブミンに非共有結合している、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。106前記置換基が生理学的pHで負に荷電している、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。さらに本発明の実施形態は下記に関する107前記置換基がLysのイプシロン位か、またはOrnのデルタ位か、またはCysの硫黄に結合している、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。108前記置換基がLysのイプシロン位か、またはOrnのデルタ位に結合している、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。109前記置換基がLysのイプシロン位に結合している、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。110前記置換基がOrnのデルタ位に結合している、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。111前記置換基がCysの硫黄位に結合している、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。112前記置換基がグルカゴングルカゴンペプチドの次のアミノ酸位置X10、X12、X20、X24、X28、X29およびまたはX30のうちの1つまたは複数に結合している、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。113前記置換基が前記グルカゴンペプチドの次のアミノ酸位置X12、X24、X29およびX30のうちの1つまたは複数に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。114前記置換基が前記グルカゴンペプチドのアミノ酸位置X12に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。115前記置換基が前記グルカゴンペプチドのアミノ酸位置X24に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。116前記置換基が前記グルカゴンペプチドのアミノ酸位置X29に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。117前記置換基が前記グルカゴンペプチドのアミノ酸位置X30に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。118前記置換基が前記グルカゴンペプチドの5個までのアミノ酸位置に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。119前記置換基が前記グルカゴンペプチドの4個までのアミノ酸位置に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。120前記置換基が前記グルカゴンペプチドの3個までのアミノ酸位置に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。121前記置換基が前記グルカゴンペプチドの2個のアミノ酸位置に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。122前記置換基が前記グルカゴンペプチドの1個のアミノ酸位置に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。本発明は、溶解性が改善され、ゲルおよび原線維形成に対する物理的安定性が改善され、かつ半減期が延長されている新規なグルカゴン類似体に関する。発明者らは、本発明の化合物が長期の半減期を有し、改善された薬物動態特性を示す、即ち、長期の血漿放出半減期および長期の吸収相によってinvivoでの曝露を長期化していることを意外にも発見した。さらに、本発明の化合物は、皮下投与された場合に48時間までの遷延性作用で、食物摂取量の有意な低下を示す。このことは我々が知る限り、遷延性グルカゴン類似体の食物摂取量の低下の初の証明である。本発明の化合物の遷延性作用は、生物学的活性を発揮する期間が長いことを意味する。アッセイIVにおいてビヒクル処置対照群の動物における同じ期間での食物摂取量と比較して、試験動物において24時間から48時間の期間にわたって化合物が有意に食物摂取量を低下させた場合に、作用は遷延性であると定義される。遷延性作用は、種々の結合アッセイを介して評定することができ、例えば、遷延作用は、オボアルブミンの存在下で結合に関して決定されたKiを、ヒト血清アルブミンの存在下で決定されたEC50値と比較する間接的なアルブミン結合アッセイで評定することができる。発明者らは、本発明の化合物が中性pHまたはやや塩基性のpHで改善された水溶性を示すことを意外にも発見した。さらに、本発明者らはまた、本発明のグルカゴン類似体が、水溶液中でのゲルおよび原線維の形成に対して改善された安定性を有することを意外にも発見した。本発明の化合物の安定性は、実施例63に記載されているとおりの方法によって測定することができる。グルカゴンをインスリン、GLP1アゴニストおよびGIPなどの公知の抗糖尿病薬と共に同時投与することによって、血糖値のより良好な管理を1型および2型糖尿病において達成することができる。本発明のグルカゴン類似体は、単回用量で投与されるとラットにおいて食欲抑制作用を示し、2日目の作用は投与日での作用と少なくとも同じ程度に良好であることが観察され、このことは、これらの類似体の遷延性作用を明らかに証明している。さらに、本発明の化合物は、食物誘発性肥満ラットに投与されると、体重のかなりの減少をもたらす。加えて血糖のより良好な管理をもたらす遷延性GLP1類似体と同時投与することによって、なおより顕著な体重減少を得ることができる。一実施形態では、本発明のグルカゴン類似体をGLP1類似体またはインスリン類似体と一緒に製剤化して、安定な医薬組成物を形成することができる。インスリンおよびグルカゴン療法の組み合わせは、低血糖に対するヒト防御反応の構築に由来するインスリンのみの療法と比較して有利であり得る。通常、血糖値が低くなる食後の状況では、初めのホルモン応答はインスリン産生の低下である。血糖が低下するとさらに、第2のライン応答はグルカゴンの生成であり、肝臓からのグルコース放出の増大が生じる。糖尿病患者が多すぎるインスリン外来用量を受けると、上昇したグルカゴンの天然応答は、外来インスリンの存在によって妨げられる。それというのも、インスリンは、グルカゴン産生に対して阻害作用を有するためである。その結果、インスリンの僅かな過量も低血糖の原因となり得る。現在、多くの糖尿病患者が、生命を脅かすこともある低血糖事象をおそれて最適よりも僅かに少ないインスリンを使用することを好む傾向がある。本発明の化合物が中性pHで溶解性であるという事実によって、インスリンとの同時製剤が可能となり、より安定な血糖値および低血糖事象の回数の低減、さらに、糖尿病関連合併症のリスクの低下が可能となり得る。さらに本発明の実施形態は、分子内橋に関する123位置Xiのアミノ酸の側鎖と位置Xi4またはXi3のアミノ酸との間に分子内橋をさらに含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。124位置Xiのアミノ酸と位置Xi4アミノ酸とがラクタム橋または塩橋を介して連結している、実施形態50によるグルカゴンペプチド。125位置Xiのアミノ酸と位置Xi4のアミノ酸とがラクタム橋を介して連結している、実施形態50によるグルカゴンペプチド。126位置Xiのアミノ酸と位置Xi4のアミノ酸とが塩橋を介して連結している、実施形態50によるグルカゴンペプチド。127Xiが位置X12、X16、X20またはX24から選択される、実施形態50から53によるグルカゴンペプチド。128前記グルカゴンペプチドの位置X16、X20またはX24のうちの1、2、3つ以上がαアミノ酸およびまたはα二置換アミノ酸で置換されている、実施形態53~54のいずれか1つによるグルカゴンペプチド。129X16がGluを表し、X20がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。130前記グルカゴンペプチドが3個までのアミノ酸残基からなるC末端伸長を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。131前記グルカゴンペプチドが2個までのアミノ酸残基からなるC末端伸長を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。132前記グルカゴンペプチドが1個のアミノ酸残基からなるC末端伸長を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。133グルカゴンペプチドがC末端アミドまたはC末端カルボン酸である、いずれか1つの先行実施形態によるグルカゴンペプチド。134前記グルカゴンペプチドがC末端アミドである、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。135前記グルカゴンペプチドがC末端カルボン酸である、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。136下記からなる群から選択される、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチドNε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27グルカゴンNε165ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys16Lys17Lys18Glu21Leu27グルカゴンNε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴンNαNε5ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルリシンNε242222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27グルカゴンNε242222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Asp28グルカゴンNε292222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Leu27Lys29グルカゴンNε242アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27グルカゴンNε242222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε242222224カルボキシ416ヘキサデカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε242224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε242222224カルボキシ2ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε242222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Orn24Leu27Ser28グルカゴンさらなる本発明の実施形態は、抗糖尿病薬または抗肥満薬と一緒の本発明の化合物の投与に関する137グルカゴン様ペプチド1化合物と組み合わせた、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。138インスリン化合物と組み合わせた、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。139エキセンジン4と組み合わせた、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。140二室、貯蔵およびまたはマイクロカプセル製剤中に存在する、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。141糖尿病およびまたは肥満を治療するための医薬品を調製するためにグルカゴン様ペプチド1化合物と組み合わせた、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。142糖尿病およびまたは肥満を治療するための医薬品を調製するためにインスリン化合物と組み合わせた、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。143糖尿病およびまたは肥満を治療するための医薬品を調製するためにエキセンジン4と組み合わせた、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。144GLP1化合物およびインスリン化合物が式G1~G5によって表される、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチドNε264カルボキシ4ヘキサデカノイルアミノブチリルArg34GLP1Nε3724カルボキシ4メチルシクロヘキサンカルボニルアミノブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルデスアミノHis7Glu22Arg26Arg34Lys37GLP1Nε2624カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Arg34GLP1Nε3724カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib82235Lys37GLP1およびNεB29ヘキサデカンジオイルγGluヒトインスリン。GLP1は、食物を経口摂取した後に小腸の内分泌細胞によって産生されるインクレチンホルモンである。GLP1は、グルコース代謝および膵臓のランゲルハンス島のβ細胞からのインスリン分泌の調節因子である。GLP1はまた、糖尿病状態においてインスリン分泌をもたらす。しかしながら、GLP1自体のinvivo半減期は非常に短く、したがって、invivoでのGLP1の半減期を長期化する方法は、かなりの注目を集めている。WO9808871は、2型糖尿病を治療するために市販されているNovoNordiskASによって開発された1日1回投与用のリラグルチドというGLP1誘導体を包含する、長い半減期を有するヒトGLP1をベースとする遷延性GLP1類似体および誘導体を開示している。エクセナチドは、AmylinPharmaceuticalsおよびEliLillyCoによって製造および販売されている2型糖尿病を治療するための市販のインクレチン模倣物質である。エクセナチドは、エキセンジン4というアメリカドクトカゲの唾液に見出されたホルモンをベースとしている。これは、ヒトGLP1と類似した生物学的特性を示す。米国特許第5424286号は特に、エキセンジン4を投与することによって、哺乳動物においてインスリン放出を刺激する方法に関する。GLP1化合物という用語は本明細書で使用される場合、ヒトGLP1、エキセンジン4、さらにGLP1活性を維持しているそれらの類似体、融合ペプチドおよび誘導体を指す。GLP1化合物における位置ナンバリングに関して本目的では、任意のアミノ酸置換、欠失およびまたは付加は、SEQIDNO3およびまたは4の配列に対して示されている。しかしながら、配列リスト中のアミノ酸残基のナンバリングは常にno1で始まるのに対して、本目的では我々は、当分野で確立された実施に従ってアミノ酸残基no7で始め、番号7をそれに割り当てることを欲する。したがって一般に、GLP1またはエキセンジン4配列の位置番号に対する本明細書における何らかの言及は、いずれの場合も位置7のHisで始まり、それぞれ位置37のGlyまたは位置45のSerで終了する配列に対する。GLP1化合物は、実施例65に例示されているとおりに調製することができる。GLP1活性は、当分野で公知の任意の方法、例えば本明細書に記載のアッセイを使用して決定することができる。さらに、GLP1化合物は、iデスアミノHis7、Aib8、Aib22、Arg26、Arg34、Aib35およびまたはLys37のうちの少なくとも1個を含んでよくii少なくとも1個、好ましくは少なくとも2個、より好ましくは2個の遊離カルボン酸基を含むアルブミン結合部分を含むGLP1誘導体または薬学的に許容されるその塩であってよくiiiジカルボン酸のアシル基を含むアルブミン結合部分を含み、好ましくはC12、C14、C16、C18、C20、C22またはC24、最も好ましくはC16、C18またはC20などの全部で12から24個の炭素原子を含むGLP1誘導体であってよくここで好ましくは、aアシル基は、GLP1ペプチドのリシン残基のイプシロンアミノ基にリンカーを介して結合しておりbリンカーは、少なくとも1個のOEG基およびまたは少なくとも1個のTrx基ならびに場合によって、追加的に少なくとも1個のGluを含みかつまたはiv下記の化合物Nイプシロン264カルボキシ4ヘキサデカノイルアミノブチリルArg34GLP1Nε3724カルボキシ4メチルシクロヘキサンカルボニルアミノブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルデスアミノHis7Glu22Arg26Arg34Lys37GLP1Nε2624カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Arg34GLP1Nε3724カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib82235Lys37GLP1および薬学的に許容されるその塩、アミド、アルキルまたはエステルからなる群から選択することができる化合物である。本発明によるインスリンは本明細書中では、ヒトインスリン、インスリン類似体またはインスリン誘導体と理解されたい。インスリン化合物は、例えば下式によって表され得る化合物であるNεB29ヘキサデカンジオイルγGluヒトインスリン本明細書で定義されているとおりの本発明の化合物および抗肥満薬または抗糖尿病薬は、同時に、または連続して投与することができる。要素は、両方の化合物を含有する単一剤形で、または第1単位剤形としての本発明の化合物の薬剤および第2単位剤形としての抗肥満薬または抗糖尿病薬の薬剤を含むパーツキットの形態で供給することができる。この明細書を通して第1または第2または第3などの単位用量について言及される場合にはいつでも、これは、好ましい投与順序を示しているのではなく、単に便宜上の目的で示されている。本発明の化合物の薬剤および抗肥満薬または抗糖尿病薬の薬剤の同時投与とは、単一剤形での化合物の投与または第1薬の投与、その後15分、好ましくは10分、より好ましくは5分、より好ましくは2分以下の時間を空けての第2薬の投与を意味する。いずれの要素が初めに投与されてもよい。連続投与とは、第1薬の投与に、15分超の時間を空けて第2薬の投与を続けることを意味する。2種の単位剤形のうちのいずれを最初に投与してもよい。好ましくは、両方の製品を同じ静脈内アクセスを介して注射する。既に示されているとおり、上記で開示されている治療方法または適応症の全てにおいて、本発明の化合物を単独で投与することができる。しかしながら、1種または複数の追加の治療活性な薬剤、物質または化合物と組み合わせて順次か、または一緒に投与することもできる。本発明による方法で使用する場合、本発明の化合物の典型的な投薬量は、1回から3回用量などの1回または複数回用量で投与される1日当たり約0001から約100mg体重kg、好ましくは約001から約10mg体重kg、より好ましくは1日当たり約001から約5mg体重kg、例えば1日当たり約005から約10mg体重kgまたは1日当たり約003から約5mg体重kgの範囲である。正確な投薬量は、投与頻度および投与方法、治療される対象の性別、年齢、体重および全身状態、治療される状態の性質および重症度、治療される任意の随伴疾患ならびに当業者には明らかな他の因子に左右される。本発明の化合物を便宜的には、当業者によく知られている技術を使用して単位剤形で製剤化することができる。1日当たり1回から3回など、1日当たり1回または複数回の経口投与が意図されている典型的な単位剤形は、本発明の化合物約005から約1000mg、好ましくは約05から約200mgなどの約01から約500mgを適切には含有してよい。本発明の化合物は、例えば週に1回よりも長い間隔での投与によく適していると考えられる化合物を含み、したがって、適切に製剤化された本発明の化合物は、本明細書に開示されている経路の1つなど、適切な投与経路によって、週に2回または週に1回の投与に適していることがある。上記のとおり、本発明の化合物は、1種または複数の追加の治療活性化合物または物質と組み合わせて投与または施与することができ、適切な追加の化合物または物質は、例えば抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬、抗高血圧症薬および糖尿病から生じているか、またはそれに随伴する合併症を治療するための薬から選択することができる。適切な抗糖尿病薬には、インスリン、インスリン誘導体もしくは類似体、GLP1誘導体もしくは類似体参照によって本明細書に組み込まれるWO9808871に開示されているものなどまたはエクセナチド、タスポグルチド、アルビグルチドなどの他のGLP1類似体、アミリン、アミリン類似体プラムリンチド、さらに経口活性血糖降下薬が包含される。適切な経口活性血糖降下薬にはメトホルミン、イミダゾリンスルホニル尿素ビグアニドメグリチニドオキサジアゾリジンジオンチアゾリジンジオンインスリン感作物質αグルコシダーゼ阻害薬膵臓β細胞のATP依存性カリウムチャネルに対して作用する薬剤、例えば参照によって本明細書に組み込まれるWO9726265、WO9903861およびWO0037474に開示されているものなどのカリウムチャネル開口薬オルミチグリニドなどのカリウムチャネル開口薬ナテグリニドまたはBTS67582などのカリウムチャネル遮断薬全て参照によって本明細書に組み込まれるWO9901423およびWO0039088に開示されているものなどのグルカゴン受容体アンタゴニスト参照によって本明細書に組み込まれるWO0042026に開示されているものなどのGLP1受容体アゴニストアミリン類似体DPPIV阻害薬PTPアーゼ阻害薬HoffmannLaRocheに付与されたWO0208209に記載されているものなどのグルコキナーゼ活性化因子グルコネオゲネシスおよびまたはグリコーゲン分解の刺激に関与している肝臓酵素の阻害薬グルコース取り込み調節薬GSK3阻害薬抗高脂血症薬および抗脂肪血症薬などの脂肪代謝を調節する化合物食物摂取量を低下させる化合物さらにALRT268、LG1268またはLG1069などのPPARおよびRXRアゴニストが包含される。適切な追加の治療活性物質の他の例には、インスリンまたはインスリン類似体スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジドまたはグリブリドビグアニド、例えばメトホルミンおよびメグリチニド、例えばレパグリニドまたはセナグリニドナテグリニドが包含される。適切な追加の治療活性物質のさらなる例には、チアゾリジンジオンインスリン感作物質、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、CS011CI1037もしくはT174またはその全ての内容が参照によって本明細書に組み込まれるWO9741097、WO9741119、WO9741120、WO0041121およびWO9845292に開示されている化合物が包含される。適切な追加の治療活性物質の追加の例には、インスリン感作物質、例えばGl262570、YM440、MCC555、JTT501、ARH039242、KRP297、GW409544、CRE16336、ARH049020、LY510929、MBX102、CLX0940、GW501516ならびに、その全ての内容が参照によって本明細書に組み込まれるWO9919313、WO0050414、WO0063191、WO0063192およびWO0063193およびWO0023425、WO0023415、WO0023451、WO0023445、WO0023417、WO0023416、WO0063153、WO0063196、WO0063209、WO0063190およびWO0063189に開示されている化合物が包含される。適切な追加の治療活性物質のなおさらなる例にはαグルコシダーゼ阻害薬、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトールまたはアカルボースグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、例えばWO9709040に記載されている化合物グルコキナーゼ活性化因子膵臓β細胞のATP依存性カリウムチャネルに対して作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS67582またはレパグリニドが包含される。他の適切な追加の治療活性物質には、抗高脂血症薬および抗脂肪血症薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロサイロキシンが包含される。追加の治療活性物質として適しているさらなる薬剤には、抗肥満症薬および食欲制御薬が包含される。そのような物質は、CARTアゴニスト、NPYアンタゴニスト、MC3アゴニスト、MC3アンタゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRFBPアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、ニューロメジンU類似体、CL316243、AJ9677、GW0604、LY362884、LY377267またはAZ40140などのβ3アドレナリン作用性アゴニスト、MC1アゴニスト、MCHアンタゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害薬またはシタロプラム、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬、5HTアゴニスト、5HT6アゴニスト、APD356などの5HT2cアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、プロラクチンまたは胎盤性ラクトゲンなどの成長因子、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、UCP2または3調節薬、化学的アンカプラー、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト、リパーゼアミラーゼ阻害薬、PPAR調節薬、RXR調節薬、TRβアゴニスト、アドレナリン作用性CNS刺激薬、AGRP阻害薬、その全ての内容が参照によって本明細書に組み込まれるWO0042023、WO0063208およびWO0064884に開示されているものなどのヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、エクセンジン4類似体、GLP1類似体、毛様体神経栄養性因子、アミリン類似体、ペプチドYY336、PYY336類似体、NPYY2受容体アゴニスト、NPYY4受容体アゴニストおよび組み合わせのNPYY2およびNPYY4アゴニストとして作用する物質、FGF21およびその類似体、μオピオイド受容体アンタゴニスト、オキシントモジュリンまたはその類似体からなる群から選択することができる。さらなる適切な抗肥満薬は、ブプロピオン、トピラメート、エコピパムおよびナルトレキソンおよびそれらの組み合わせである。これらの高肥満薬の組み合わせは例えば、フェンテルミントピラメート、ブプロピオン持続放出ナルトレキソンSR、ゾニサミドSRおよびブプロピオンSRであろう。本発明の方法において、本発明の化合物と組み合わせて追加の治療活性物質として使用するために適した抗肥満薬の実施形態は、レプチンおよびレプチンの類似体または誘導体である。適切な抗肥満薬の追加の実施形態は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬、例えばシブトラミンである。適切な抗肥満薬の他の実施形態は、リパーゼ阻害薬、例えばオルリスタットである。適切な抗肥満薬のなおさらなる実施形態は、アドレナリン作用性CNS刺激薬、例えばデキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、マチンドール、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。適切な追加の治療活性化合物の他の例には、抗高血圧症薬が包含される。抗高血圧症薬の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールなどのβ遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルなどのACE阻害薬、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬ならびにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンなどのα遮断薬である。本発明の化合物は、当分野で既に開示されているペプチドよりも高いグルカゴン受容体選択性を有する。本発明のペプチドはまた、長期のinvivo半減期を有する。本発明の化合物は、例えば少なくとも02mmoll、少なくとも05mmoll、少なくとも2mmoll、少なくとも4mmoll、少なくとも8mmoll、少なくとも10mmollまたは少なくとも15mmollの溶解性を有する溶解性グルカゴン受容体アゴニストであり得る。本内容では、別段に述べられていなければ、溶解性の、溶解性、水溶液に溶解性の、水性溶解性、水溶性、水溶性、水溶解性および水溶解性という用語は、水への、または水性塩もしくは水性緩衝液、例えば10mMのリン酸塩溶液への、または他の化合物を含有するが、有機溶媒は含有しない水溶液への化合物の溶解性を指す。ポリペプチドおよびペプチドという用語は本明細書で使用される場合、ペプチド結合によって接続されている少なくとも5個の構成アミノ酸からなる化合物を意味する。構成アミノ酸は、遺伝コードによってコードされるアミノ酸の群からであってよく、それらは、遺伝コードによってコードされない天然アミノ酸、さらに合成アミノ酸であってよい。遺伝コードによってコードされない天然アミノ酸は例えば、ヒドロキシプロリン、γカルボキシグルタメート、オルニチン、ホスホセリン、DアラニンおよびDグルタミンである。合成アミノ酸は、化学合成によって製造されるアミノ酸、即ちDアラニンおよびDロイシンなどの遺伝コードによってコードされるアミノ酸のD異性体、Aib、Abu、Tie、βアラニン、3アミノメチル安息香酸、アントラニル酸を含む。類似体という用語は、ポリペプチドに関連して本明細書で使用される場合、ペプチドの1個または複数のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基で置換されており、かつまたは1個または複数のアミノ酸残基がペプチドから欠失しており、かつまたは1個または複数のアミノ酸残基がペプチドから欠失しており、かつまたは1個または複数のアミノ酸残基がペプチドに加えられている修飾されたペプチドを意味する。アミノ酸残基のそのような付加または欠失は、ペプチドのN末端およびまたはペプチドのC末端で行っていてよい。簡単な系を使用して、類似体を記載する。ペプチド類似体およびその誘導体の式は、標準の単一文字またはlUPACIUB命名法に従って使用されるアミノ酸のための3文字略語を使用して描写される。誘導体という用語は、ペプチドに関連して本明細書で使用される場合、少なくとも1個の置換基が非修飾ペプチドまたはその類似体には存在しない化学的に修飾されたペプチドまたはその類似体、即ち共有で修飾されたペプチドを意味する。典型的な修飾は、アミド、炭水化物、アルキル基、アシル基、エステルなどである。光学異性体が述べられていない全てのアミノ酸は、L異性体を意味すると理解されたい。遠位という用語は、本明細書で使用される場合、結合点から最も離れていることを意味する。負に荷電している部分という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限られないが、カルボン酸、スルホン酸またはテトラゾール部分などの負に荷電している化学部分を意味する。親油性部分という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル鎖nを意味する。置換基という用語は、本明細書で使用される場合、水素から置き換わった化学部分または基を意味する。グルカゴンペプチドという用語は、本明細書で使用される場合、グルカゴンペプチド、グルカゴン化合物、本発明による化合物、本発明の化合物、式Iの化合物、グルカゴン類似体、グルカゴン誘導体またはグルカゴン類似体の類似体、ヒトグルカゴン、ヒトグルカゴン、グルカゴン、グルカゴン、グルカゴン、さらにグルカゴン活性を維持しているそれらの類似体、融合ペプチドおよび誘導体を意味する。グルカゴン化合物中の位置ナンバリングに関して本目的では、何らかのアミノ酸置換、欠失およびまたは付加は、天然ヒトグルカゴンの配列に対して示されている。ヒトグルカゴンアミノ酸位置129は本明細書において、アミノ酸位置X1からX29と同じであることとする。ヒトグルカゴン配列は、HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGlnAspPheValGlnTrpLeuMetAsnThrである。グルカゴンは、C末端に1個のアミノ酸の伸長を伴うヒトグルカゴンを意味し、グルカゴンは、C末端に2個のアミノ酸の伸長を伴うヒトグルカゴンを意味し、グルカゴンは、C末端に3個のアミノ酸の伸長を伴うヒトグルカゴンを意味する。本発明の実施形態では、ヒトグルカゴンに対して、グルカゴン類似体中の最大17個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴン類似体中の最大15個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴン類似体中の最大10個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴン類似体中の最大8個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴン類似体中の最大7個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴン類似体中の最大6個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴン類似体中の最大5個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴン類似体中の最大4個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴン類似体中の最大3個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴン類似体中の最大2個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴン類似体中の1個のアミノ酸が修飾されている。さらなる本発明の実施形態は次に関する145前記グルカゴンペプチドがDPPIV保護されている化合物である、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。146前記グルカゴンペプチドがDPPIV安定化されている、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。147前記グルカゴンペプチドがグルカゴン受容体のアゴニストである、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。148前記グルカゴンペプチドがEC501nMを有するグルカゴン受容体のアゴニストである、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。149前記グルカゴンペプチドがThT原線維形成アッセイにおいて回収率70超を有する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。150前記グルカゴンペプチドがThT原線維形成アッセイにおいて回収率90超を有する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。151前記グルカゴンペプチドがThT原線維形成アッセイにおいて回収率約100を有する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。152前記グルカゴンペプチドがThT原線維形成アッセイにおいて7時間を超えるラグタイムを有する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。153前記グルカゴンペプチドがThT原線維形成アッセイにおいて20時間を超えるラグタイムを有する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。154前記グルカゴンペプチドがThT原線維形成アッセイにおいて45時間を超えるラグタイムを有する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。DPPIV保護という用語は、ポリペプチドに関して本明細書で使用される場合、前記化合物を血漿ペプチダーゼジペプチジルアミノペプチダーゼ4に対して耐性にするために化学的に修飾されているポリペプチドを意味する。血漿中のDPPIV酵素は、数種のペプチドホルモン、例えばグルカゴン、GLP1、GLP2、オキシントモジュリンなどの分解に関与していることが知られている。したがって、DPPIVによる分解速度を低下させるために、DPPIV媒介加水分解を受けやすいポリペプチドの類似体および誘導体を開発するかなりの努力が成されている。さらに、本発明の化合物は、アッセイVIに記載されているとおりのアルブミン不含アッセイにおけるDPPIV切断に対して安定化されている。グルカゴンアゴニストという用語は、本明細書で使用される場合、ヒトグルカゴン受容体を完全に、または部分的に活性化する任意のグルカゴンペプチドを指す。他の実施形態では、グルカゴンアゴニストは、当分野で公知の方法によって測定した場合にグルカゴン受容体に好ましくは1μM未満、例えば、10OnM未満または1nM未満の親和定数または効力で結合する任意のグルカゴンペプチドであり、インスリン分泌性活性を示すが、ここで、インスリン分泌性活性は、当業者に公知のinvivoまたはinvitroアッセイで測定することができる。例えば、グルカゴンアゴニストを動物に投与し、インスリン濃度を時間経過で測定することができる。本内容において、アゴニストという用語は、該当する受容体タイプを活性化させる物質を示すことが意図されている。本内容において、アンタゴニストという用語は、アゴニストの作用を遮断、中和または打ち消す物質を示すことが意図されている。より具体的には、受容体リガンドは、下記のとおり分類され得る受容体を活性化させる受容体アゴニスト受容体を活性化させるも、完全アゴニストよりも低い効力を有する部分アゴニスト。部分アゴニストは、完全アゴニストの作用を部分的に阻害する受容体部分アンタゴニストとして機能する。アゴニストの作用を遮断するが、受容体構成活性に影響を及ぼさない受容体中和アンタゴニスト。アゴニストの作用を遮断すると同時に、受容体構成活性を弱める受容体インバースアゴニスト。完全インバースアゴニストは、受容体構成活性を完全に弱め部分インバースアゴニストは、受容体構成活性をより低い規模に弱める。本明細書で使用される場合、アンタゴニストという用語には、中性アンタゴニストおよび部分アンタゴニスト、さらにインバースアゴニストが包含される。アゴニストという用語には、完全アゴニスト、さらに部分アゴニストが包含される。本内容では、薬学的に許容される塩という用語は、患者に有害でない塩を示すことが意図されている。そのような塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が包含される。酸付加塩には、無機酸、さらに有機酸の塩が包含される。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸および硝酸などが包含される。適切な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、pアミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、pトルエンスルホン酸などが包含される。薬学的に許容される無機酸または有機酸の付加塩のさらなる例には、参照によって本明細書に組み込まれるJPharmSci66、2頁に列挙されている薬学的に許容される塩が包含される。該当する金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩などが包含される。アルキル化アンモニウム塩の例には、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウムおよびテトラメチルアンモニウムなどが包含される。本明細書で使用される場合、化合物の治療的有効量という用語は、所定の疾患およびまたはその合併症の臨床的症状発現を治癒、緩和または部分的に停止させるのに十分な量を指す。このことを達成するために適した量を治療的有効量と定義する。各目的での有効量は、疾患または損傷の重症度、さらに、対象の体重および全身状態に左右されるであろう。適切な投薬量の決定は、常套的な実験を使用して、値のマトリックスを構築し、マトリックスの異なるポイントで試験することによって達成することができることは理解されるであろうが、これらは全て、経験を積んだ医師または獣医師の通常の技能レベルの範囲内である。治療、治療するという用語およびその他のその変化形は、本明細書で使用される場合、疾患または障害などの状態と闘うことを目的とした患者の管理およびケアを指す。それらの用語は、症状もしくはその合併症を緩和するため、疾患、障害もしくは状態の進行を遅らせるため、疾患、障害もしくは状態を治癒もしくは除くため、かつまたは状態を予防するための該当する活性化合物の投与など、患者が罹患している所定の状態について治療の全範囲を包含することが意図されており、ここで予防は、疾患、状態または障害と闘うことを目的とした患者の管理およびケアであると理解されるべきであり、症状または合併症の発症を防ぐための該当する活性化合物の投与が包含される。治療される患者は好ましくは、哺乳動物、特定するとヒトであるが、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギまたはブタなどの他の動物の治療は本発明の範囲内である。本明細書で使用される場合、溶媒和物という用語は、溶質と溶媒との間で形成される規定の化学量論の複合体を指す。溶媒には例えば、水、エタノールまたは酢酸が包含され得る。本発明はまた、一般式IIZ1Z2Z3Z4IIを有し得る置換基に関する式中、Z1は、カルボン酸または5イルテトラゾールなどの負に荷電している基を末端に有する親油性炭化水素鎖であってよく、Z2およびZ4は、1個または複数のガンマグルタミン酸またはグルタミン酸の部分を含んでよく、Z3は、1個または複数のAdoの単位を含んでよい。部分Z4が存在しない本発明の置換基の例は、下式であってよい式中、記号は、ペプチドへの結合点を示す。置換基は、リシンのイプシロン位またはオルニチンのデルタ位を介して結合していてよく、グルカゴンペプチドの次の位置X10、X12、X20、X24、X25、X27、X28、X29およびまたはX30のうちの1個または複数に存在してよい。本発明のさらなる実施形態は、次の置換基に関する155式IIを有する置換基Z1Z2Z3Z4II式中、Z1は、式IIa、IIbまたはIIcの1つによる構造を表しZ2は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表すZ3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoまたはIIpの1つによる構造を表しZ3は、記号を有するZ3の炭素を介して、記号を有するZ4の窒素に接続しており、Z4が存在しない場合、Z3は、記号を有する炭素を介して、グルカゴンペプチドのリシンのイプシロン窒素またはオルニチンのデルタ窒素に接続しておりZ4は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表しここで、各アミノ酸部分は独立に、LまたはDのいずれかであり、Z4は、記号を有する炭素を介して、グルカゴンペプチドのリシンのイプシロン窒素またはオルニチンのデルタ窒素に接続している。156Z1が式IIa、IIbまたはIIcの1つによる構造を表しZ2は存在しないか、式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、もしくはIIkの1つによる構造を表しZ3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoまたはIIpの1つによる構造を表しZ4は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表す、実施形態155による置換基。157Z4が存在する場合に、Z2が存在しない、実施形態155~156のいずれか1つによる置換基。158Z2が存在する場合に、Z4が存在しない、実施形態155~157のいずれか1つによる置換基。159式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIfまたはIIIgの1つによる構造から選択される、実施形態155158のいずれか1つによる置換基160式IIIaの構造を表す、実施形態78~80のいずれか1つによる置換基161Z4が存在しない、実施形態155~160のいずれか1つによる置換基。162Z3およびZ4が存在しない、実施形態155~161のいずれか1つによる置換基。163式Iva、IVb、IVcまたはIVdの1つによる構造から選択される、実施形態155~162のいずれか1つによる置換基アルブミン結合残基という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト血清アルブミンに非共有結合する残基を意味する。治療用ポリペプチドに結合しているアルブミン結合残基は典型的には、ヒト血清アルブミンに対して10μM未満、好ましくは1μM未満の親和性を有する。アルブミン結合残基の範囲、特に4から40個の炭素原子を含有する直鎖および分岐親油性部分は知られている。本発明の他の実施形態は医薬組成物に関する164実施形態1~154のいずれか1つによるグルカゴンペプチドを含む医薬組成物。1651種または複数の追加の治療活性化合物または物質をさらに含む、実施形態164による医薬組成物。166GLP1化合物をさらに含む、実施形態164~165のいずれか1つによる医薬組成物。167GLP1化合物が下記および薬学的に許容されるそれらの塩、アミド、アルキルまたはエステルからなる群から選択される、実施形態164~166のいずれか1つによる医薬組成物Nε264カルボキシ4ヘキサデカノイルアミノブチリルArg34GLP1Nε3724カルボキシ4メチルシクロヘキサンカルボニルアミノブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルデスアミノHis7Glu22Arg26Arg34Lys37GLP1。Nε2624カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Arg34GLP1Nε3724カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib82235Lys37GLP1168インスリン化合物をさらに含む、実施形態164~167による医薬組成物。169インスリン化合物がNεB29ヘキサデカンジオイルγGluヒトインスリンである、実施形態168による医薬組成物。170単位剤形中に、実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド約005mgから約1000mg、約01mgから約500mg、約2mgから約5mg、例えば約05mgから約200mgなどを含む、実施形態164~169のいずれか1つによる医薬組成物。171非経口投与に適した、実施形態164~170のいずれか1つによる医薬組成物。172療法で使用するための、実施形態1~154のいずれか1つによるグルカゴンペプチド。さらに本発明の実施形態は、下記に関する173高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病および肥満を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。1742型糖尿病における疾患進行を遅延または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。175肥満を治療するための、または過体重を予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。176食物摂取量を低下させる際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性な化合物と組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。177エネルギー消費を増大させる際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。178体重を減少させる際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。179耐糖能障害から2型糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。1802型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。181食欲を抑制する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。182満腹を誘発する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。183体重減少の成功後に体重再増加を予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。184過体重または肥満に関連する疾患または状態を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。185大食症を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。186暴食を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。187アテローム硬化症を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。188高血圧を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。1892型糖尿病を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。190耐糖能障害を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。191脂質異常症を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。192冠状動脈性心疾患を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。193肝脂肪症を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。194肝脂肪症を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。195ベータ遮断薬中毒を治療する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。196X線、CTおよびNMR走査などの技術を使用する胃腸管の検査に関連して有用な胃腸管の運動性の阻害で使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。197低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。198インスリン誘発性低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。199反応性低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。200糖尿病性低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。201非糖尿病性低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。202空腹時低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。203薬物誘発性低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。204胃バイパス誘発性低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。205妊娠時低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。206アルコール誘発性低血糖を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。207インスリノーマを治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。208フォンギールケ病を治療または予防する際に使用するための、場合によって1種または複数の追加の治療活性なグルカゴンペプチドと組み合わされた実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチド。さらに本発明の実施形態は、下記の方法に関する209それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病および肥満を治療または予防する方法。210それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、2型糖尿病における疾患進行を遅延または予防するための方法。211それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、肥満を治療するための、または過体重を予防するための方法。212それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、食物摂取量を低下させるための方法。213それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、エネルギー消費を増大させる際に使用するための方法。214それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、体重を減少させる際に使用するための方法。215それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、耐糖能障害から2型糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための方法。216それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させる際に使用するための方法。217それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、食欲を抑制する際に使用するための方法。218それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、満腹を誘発する際に使用するための方法。219それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、体重減少の成功後に体重再増加を予防する際に使用するための方法。220それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、過体重または肥満に関連する疾患または状態を治療する際に使用するための方法。220aそれを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、大食症を治療する際に使用するための方法。221それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、暴食を治療する際に使用するための方法。222それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、アテローム硬化症を治療する際に使用するための方法。223それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、高血圧を治療する際に使用するための方法。224それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、2型糖尿病を治療する際に使用するための方法。225それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、耐糖能障害を治療する際に使用するための方法。226それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、脂質異常症を治療する際に使用するための方法。227それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、冠状動脈性心疾患を治療する際に使用するための方法。228それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、肝脂肪症を治療する際に使用するための方法。229それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、ベータ遮断薬中毒を治療する際に使用するための方法。230それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、X線、CTおよびNMR走査などの技術を使用する胃腸管の検査に関連して有用な胃腸管の運動性の阻害で使用するための方法。231それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。232それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、インスリン誘発性低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。233それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、反応性低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。234それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、糖尿病性低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。235それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、非糖尿病性低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。236それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、空腹時低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。237それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、薬物誘発性低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。238それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、胃バイパス誘発性低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。239それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、妊娠時低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。240それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、アルコール誘発性低血糖を治療または予防する際に使用するための方法。241それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによる化合物を、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、インスリノーマを治療または予防する際に使用するための方法。242それを必要とする患者に、有効量の実施形態1~154のいずれかによるグルカゴンペプチドを、場合によって1種または複数の追加の治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、フォンギールケ病を治療または予防する際に使用するための方法。さらなる本発明の実施形態は、下記の使用に関する243医薬品を調製するための、実施形態1~154のいずれか1つによるグルカゴンペプチドの使用。244高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病および肥満を治療または予防するための医薬品を調製するための、実施形態1~154のいずれか1つによるグルカゴンペプチドの使用。2452型糖尿病における疾患進行を遅延または予防するための、肥満を治療するための、または過体重を予防するための、食物摂取量を低下させるための、エネルギー消費を増大させるための、体重を減少させるための、耐糖能障害から2型糖尿病への進行を遅延させるための2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させるための食欲を抑制するための満腹を誘発するための体重減少の成功後に体重再増加を予防するための過体重または肥満に関連する疾患または状態を治療するための大食症を治療するための暴食を治療するためのアテローム硬化症、高血圧、2型糖尿病、IGT、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、肝脂肪症を治療するための、ベータ遮断薬中毒を治療するための、X線、CTおよびNMR走査などの技術を使用する胃腸管の検査に関連して有用な胃腸管の運動性の阻害のために使用するための医薬品を調製するための、実施形態1~154のいずれか1つによるグルカゴンペプチドの使用。246低血糖、インスリン誘発性低血糖、反応性低血糖、糖尿病性低血糖、非糖尿病性低血糖、空腹時低血糖、薬物誘発性低血糖、胃バイパス誘発性低血糖、妊娠時低血糖、アルコール誘発性低血糖、インスリノーマおよびフォンギールケ病を治療または予防するための医薬品を調製するための、実施形態1~154のいずれか1つによるグルカゴンペプチドの使用。本発明の使用および方法のある種の実施形態では、本発明の化合物を、1種を超える上述の適切な追加の治療活性化合物または物質と組み合わせて、例えばグリブリドなどのメトホルミンおよびスルホニル尿素スルホニル尿素およびアカルボースナテグリニドおよびメトホルミンアカルボースおよびメトホルミンスルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾンインスリンおよびスルホニル尿素インスリンおよびメトホルミンインスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素インスリンおよびトログリタゾンインスリンおよびロバスタチンなどと組み合わせて投与または施与することができる。特に肥満または過体重の治療または予防に関連した目的で、即ち過剰な脂肪蓄積の減少または予防に関連した目的で、本発明の化合物を、場合によって上記で開示されたとおりの1種または複数の追加の治療活性化合物または物質と組み合わせて投与する場合、そのような投与を、体重減少を達成するか、または体重増加を予防することを目的とする外科的介入と組み合わせて、例えば肥満学的外科的介入と組み合わせて使用することが適当であることがある。多くの場合に使用される肥満学的外科的技術の例には、これらに限られないが、下記が包含される胃の一部をステープル処置して、新たな胃として機能するより小さな胃前パウチを作成する垂直バンド固定胃形成患者がサイズを調節することができる弾性バンドを使用して、新たな胃として機能する小さな胃前パウチを作成する、例えば調節可能な胃バンドシステム、LAPBANDまたはMIDbandなどを使用する胃バンディングおよびステープラーデバイスを使用して小さな胃パウチを作成し、遠位小腸と接続させるが、その際、小腸の上部をY型配置で再付着させる胃バイパス手術、例えばルーワイバイパス。本発明の化合物の投与は、該当する肥満学的外科的介入を実施している期間に、かつまたはその後の期間に実施することができる。多くの場合に、肥満学的外科的介入が行われた後に、本発明の化合物の投与を開始することが好ましい場合がある。肥満という用語は、過剰な脂肪組織を意味する。エネルギー摂取が、エネルギー消費を超えると、過剰なカロリーが脂肪組織に蓄積され、この正味でプラスの平衡が持続すると、肥満が生じる。即ち、体重のバランスには2つの成分が存在し、いずれかの側の異常が肥満をもたらし得る。この内容において、肥満は、健康リスクをもたらすある程度過剰な脂肪組織とみなされるのが最適である。正常な個体と肥満個体との相違は、概算しかできないが、肥満によってもたらされる健康リスクはおそらく、脂肪組織の増加と連続している。しかしながら、本発明の内容では、25を超える肥満指数を身長の二乗で割った値を有する個体を肥満とみなすこととする。さらなる本発明の実施形態は、下記に関する247式Iによる化合物または薬学的に許容されるその塩、アミド、酸もしくはプロドラッグHisX2GlnGlyThrX6X7SerAspX10SerX12TyrLeuAspX16X17X18AlaX20X21PheValX24X25LeuX27X28X29X30I式中、X2がSer、AibまたはDSerを表しX6がPheまたはGlnを表しX7がThr、LysまたはOrnを表しX10がTyr、Lys、OrnまたはTyrを表しX12がLys、OrnまたはArgを表しX16がSer、Glu、Thr、LysまたはOrnを表しX17がArg、Gln、LysまたはOrnを表しX18がArg、Gln、Ala、LysまたはOrnを表しX20がArg、Gln、LysまたはOrnを表しX21がAsp、GluまたはLysを表しX24がGln、Lys、Arg、His、Glu、Asp、Gly、Pro、SerまたはOrnを表しX25がTrp、Arg、Lys、His、Glu、Asp、Gly、Pro、Phe、Ser、Tyr、TyrまたはOrnを表しX27がMet、Met、Val、Pro、Leu、Arg、LysまたはOrnを表しX28がAsn、Lys、Arg、Ser、Thr、Glu、Asp、Ala、Gln、ProまたはOrnを表しX29がThr、Glu、Asp、Lys、Arg、ProまたはOrnを表しX30が存在しないか、またはLys、Gly、ProまたはOrnを表す、および2個以上の負に荷電している基を含むアルブミン結合残基。248実施例のグルカゴンペプチドからなる群から選択される実施形態247による化合物。249前記アルブミン結合残基が式IIを有する、実施形態247による化合物Z1Z2Z3Z4II式中、Z1は、式IIa、IIbまたはIIcの1つによる構造を表しZ2は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表しZ3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoまたはIIpの1つによる構造を表しZ3は、記号を有するZ3の炭素を介して、記号を有するZ4の窒素またはグルカゴンペプチドのリシンのイプシロン窒素もしくはオルニチンのデルタ窒素に接続しておりZ4は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表しここで、各アミノ酸部分は独立に、LまたはDのいずれかであり、Z4は、記号を有する炭素を介して、グルカゴンペプチドのリシンのイプシロン窒素またはオルニチンのデルタ窒素に接続している。250式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIfまたはIIIgの1つによる構造から選択される、実施形態249によるアルブミン結合残基251式Iva、IVb、IVcまたはIVdの1つによる構造から選択される、実施形態249によるアルブミン結合残基252実施形態247~249のいずれか1つによる化合物を含む医薬組成物。2531種または複数の追加の治療活性化合物または物質をさらに含む、実施形態252による医薬組成物。254GLP1化合物をさらに含む、実施形態253による医薬組成物。255インスリン化合物をさらに含む、実施形態252~254のいずれか1つによる医薬組成物。256非経口投与に適している、実施形態252~255のいずれか1つによる医薬組成物。257療法で使用するための、実施形態247~249のいずれか1つのいずれかによる化合物。258医薬品を調製するための、実施形態247~249のいずれか1つによる化合物の使用。259高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病および肥満を治療または予防するための医薬品を調製するための、実施形態247~249のいずれか1つによる化合物の使用。2602型糖尿病における疾患進行を遅延または予防するための、肥満を治療するための、または過体重を予防するための、食物摂取量を低下させるための、エネルギー消費を増大させるための、体重を減少させるための、耐糖能障害から2型糖尿病への進行を遅延させるための2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させるための食欲を抑制するための満腹を誘発するための体重減少の成功後に体重再増加を予防するための過体重または肥満に関連する疾患または状態を治療するための大食症を治療するための暴食を治療するためのアテローム硬化症、高血圧、2型糖尿病、IGT、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、肝脂肪症を治療するための、ベータ遮断薬中毒を治療するための、X線、CTおよびNMR走査などの技術を使用する胃腸管の検査に関連して有用な胃腸管の運動性の阻害のために使用するための医薬品を調製するための、実施形態247~249のいずれか1つによる化合物の使用。261低血糖、インスリン誘発性低血糖、反応性低血糖、糖尿病性低血糖、非糖尿病性低血糖、空腹時低血糖、薬物誘発性低血糖、胃バイパス誘発性低血糖、妊娠時低血糖、アルコール誘発性低血糖、インスリノーマおよびフォンギールケ病を治療または予防するための医薬品を調製するための、実施形態247~249のいずれか1つによる化合物の使用。本内容中で使用されているアミノ酸の略語は次の意味を有するDSer、DHisなどのDから始まって、3文字コードが続くアミノ酸の略語は、対応するアミノ酸のD鏡像異性体、例えばDセリン、Dヒスチジンなどを指す。医薬組成物本発明による化合物を含有する医薬組成物は、例えばRemingtonsPharmaceuticalSciences、1985年またはRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、第19版、1995年に記載されているとおりの慣用の技術によって調製することができる。既に述べたとおり、本発明の一態様は、約01mgmLから約5mgmLおよび約2mgmLから約5mgmLなど、約001mgmLから約25mgmLの濃度で存在する本発明による化合物を含み、pH20から100を有する医薬製剤を提供することである。医薬製剤は、約01mgmLから約50mgmlの濃度で存在する本発明による化合物を含んでよく、前記製剤はpH20から100を有する。製剤は、緩衝剤系、防腐剤、等張化剤、キレート化剤、安定剤および界面活性剤をさらに含んでよい。本発明の一実施形態では、医薬製剤は、水性製剤、即ち、水を含む製剤である。そのような製剤は典型的には、液剤または懸濁剤である。本発明のさらなる実施形態では、医薬製剤は水性液剤である。水性製剤という用語は、少なくとも50wwの水を含む製剤と定義される。同様に、水性液剤という用語は、少なくとも50wwの水を含む液剤と定義され、水性懸濁剤という用語は、少なくとも50wwの水を含む懸濁剤と定義される。他の実施形態では、医薬製剤は、医師または患者が使用前に溶媒およびまたは希釈剤を加える凍結乾燥製剤である。他の実施形態では、医薬製剤は、事前の溶解を何ら要しないすぐに使用することができる乾燥製剤である。さらなる態様では、本発明は、本発明による化合物の水溶液および緩衝剤を含む医薬製剤に関し、ここで、前記化合物は、01mgml以上の濃度で存在し、前記製剤はpH約20から約100を有する。さらなる態様では、本発明は、本発明による化合物の水溶液および緩衝剤を含む医薬製剤に関し、ここで、前記化合物は、01mgml以上の濃度で存在し、前記製剤はpH約70から約85を有する。本発明の他の実施形態では、製剤のpHは、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99および100からなるリストから選択される。好ましくは、製剤のpHは、本発明による化合物の等電点から少なくとも1pH単位であり、なおより好ましくは、製剤のpHは、本発明による化合物の等電点から少なくとも2pH単位である。本発明のさらなる実施形態では、緩衝剤は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リシン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびトリスアミノメタン、ヘペス、ビシン、トリシン、リンゴ酸、コハク酸塩、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸またはそれらの混合物からなる群から選択される。これらの具体的な緩衝剤のそれぞれが、本発明の代替実施形態を構成する。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、薬学的に許容される防腐剤をさらに含む。本発明のさらなる実施形態では、防腐剤は、フェノール、oクレゾール、mクレゾール、pクレゾール、pヒドロキシ安息香酸メチル、pヒドロキシ安息香酸プロピル、2フェノキシエタノール、pヒドロキシ安息香酸ブチル、2フェニルエタノール、ベンジルアルコール、エタノール、クロロブタノールおよびチオメロザール、ブロノポール、安息香酸、イミド尿素、クロロヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、クロロクレゾール、pヒドロキシ安息香酸エチル、塩化ベンゼトニウム、クロルフェネシンまたはそれらの混合物からなる群から選択される。本発明のさらなる実施形態では、防腐剤は、01mgmLから30mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、防腐剤は、01mgmLから20mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、防腐剤は、01mgmlから5mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、防腐剤は、5mgmlから10mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、防腐剤は、10mgmlから20mgmlの濃度で存在する。これらの具体的な防腐剤のそれぞれ1つが、本発明の代替実施形態を構成する。医薬組成物中での防腐剤の使用は、当業者にはよく知られている。便宜的にはRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、第19版、1995年を参照されたい。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、等張化剤をさらに含む。本発明のさらなる実施形態では、等張化剤は、塩、糖または糖アルコール、アミノ酸、アルジトール、12プロパンジオール、13プロパンジオール、13ブタンジオールポリエチレングリコールまたはそれらの混合物からなる群から選択される。例えばフルクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプンおよびカルボキシメチルセルロースNaを包含する単糖、二糖もしくは多糖または水溶性グルカンなどの任意の糖を使用することができる。一実施形態では、糖添加剤はスクロースである。糖アルコールは、少なくとも1個のOH基を有するC4~C8炭化水素と定義され、例えば、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、ガラシチトール、ズルシトール、キシリトールおよびアラビトールが包含される。一実施形態では、糖アルコール添加剤はマンニトールである。上述の糖または糖アルコールは、個別に、または組み合わせて使用することができる。糖または糖アルコールが液体調剤に可溶性である限り、使用される量に決められた限界はなく、本発明の方法を使用して達成される安定化作用に有害に作用することはない。一実施形態では、糖または糖アルコール濃度は、約1mgmlから約150mgmlの間である。本発明のさらなる実施形態では、等張化剤は、1mgmlから50mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、等張化剤は、1mgmlから7mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、等張化剤は、8mgmlから24mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、等張化剤は、25mgmlから50mgmlの濃度で存在する。これらの具体的な等張化剤のそれぞれ1つが、本発明の代替実施形態を構成する。医薬組成物中での等張化剤の使用は、当業者にはよく知られている。便宜的にはRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、第19版、1995年を参照されたい。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、キレート化剤をさらに含む。本発明のさらなる実施形態では、キレート化剤は、エチレンジアミンテトラ酢酸、クエン酸およびアスパラギン酸の塩ならびにそれらの混合物から選択される。本発明のさらなる実施形態では、キレート化剤は、01mgmlから5mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、キレート化剤は、01mgmlから2mgmlの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、キレート化剤は、2mgmlから5mgmlの濃度で存在する。これらの具体的なキレート化剤のそれぞれ1つが、本発明の代替実施形態を構成する。医薬組成物中でのキレート化剤の使用は、当業者にはよく知られている。便宜的にはRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、第19版、1995年を参照されたい。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、安定剤をさらに含む。医薬組成物中での安定剤の使用は、当業者にはよく知られている。便宜的にはRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、第19版、1995年を参照されたい。より詳細には、本発明の組成物は、安定化された液体医薬組成物であり、その治療活性な成分には、液体医薬製剤での貯蔵の間に凝集体形成を示すこともあるポリペプチドが包含される。凝集体形成では、溶解したままか、または溶液から沈殿する大きな可視凝集体であり得るオリゴマーの形成をもたらすポリペプチド分子同士の物理的相互作用が意図されている。貯蔵の間では、いったん調製された液体医薬組成物または製剤が直ちには対象に投与されないことが意図されている。むしろ調製の後に、液体形態で、凍結状態で、または後で液体形態に再構成するために乾燥された形態で、または対象に投与するために適した他の形態で貯蔵のためにパッケージングされる。乾燥された形態では、液体医薬組成物または製剤が、冷凍乾燥JParenteralSciTechnol3848~59頁を参照されたい、噴霧乾燥、SprayDryingHandbook、491~676頁BroadheadらDrugDevelIndPharm181169~1206およびMumenthalerらPharmRes1112~20を参照されたいまたは空気乾燥Cryobiology25459~470頁およびRoserBiopharm447~53頁を参照されたいのいずれかによって乾燥されていることが意図されている。液体医薬組成物を貯蔵している間のポリペプチドによる凝集体の形成は、そのポリペプチドの生物学的活性に悪影響を及ぼして、医薬組成物の治療効果を失わせ得る。さらに、ポリペプチド含有医薬組成物が点滴系を使用して投与される場合には、凝集体形成は、配管、膜またはポンプの詰まりなどの他の問題を引き起こすこともある。本発明の医薬組成物は、組成物を貯蔵している間のポリペプチドによる凝集体形成を減少させるために十分な量のアミノ酸塩基をさらに含んでよい。アミノ酸塩基では、アミノ酸またはアミノ酸の組み合わせが意図されており、その際、任意の所定のアミノ酸が、その遊離塩基の形態で、またはその塩の形態のいずれかで存在する。アミノ酸の組み合わせが使用される場合、全てのアミノ酸が、その遊離塩基の形態で存在してよいか、全てがその塩の形態で存在してよいか、または一部はその遊離塩基の形態で存在してよく、他はその塩の形態で存在する。一実施形態では、本発明の組成物を調製するために使用されるアミノ酸は、アルギニン、リシン、アルパラギン酸およびグルタミン酸などの荷電側鎖を持つものである。一実施形態では、本発明の組成物を調製するために使用されるアミノ酸は、グリシンである。その特定のアミノ酸がその遊離塩基の形態またはその塩の形態で存在する限り、特定のアミノ酸の任意の立体異性体またはこれらの立体異性体の組み合わせが、本発明の医薬組成物中に存在してよい。一実施形態では、L立体異性体を使用する。本発明の組成物はまた、これらのアミノ酸の類似体を用いて製剤化することができる。アミノ酸類似体では、本発明の液体医薬組成物を貯蔵している間のポリペプチドによる凝集体形成を減少させる所望の効果をもたらす天然に生じるアミノ酸の誘導体が意図されている。適切なアルギニン類似体には例えば、アミノグアニジン、オルニチンおよびNモノエチルLアルギニンが包含され、適切なメチオニン類似体には、エチオニンおよびブチオニンが包含され、適切なシステイン類似体には、SメチルLシステインが包含される。他のアミノ酸と同様に、アミノ酸類似体を、その遊離塩基の形態またはその塩の形態で組成物に組み込む。本発明のさらなる実施形態では、アミノ酸またはアミノ酸類似体を、タンパク質の凝集を防ぐか、または遅延させるのに十分な濃度で使用する。本発明のさらなる実施形態では、メチオニン残基からメチオニンスルホキシドへの酸化を阻害するために、治療薬として作用するポリペプチドが、そのような酸化を受けやすい少なくとも1個のメチオニン残基を含むポリペプチドである場合には、メチオニンを加えることができる。阻害するでは、時間の経過に伴うメチオニン酸化種の蓄積を最小限にすることが意図されている。メチオニン酸化を阻害することで、ポリペプチドのより多くが、その適正な分子形態に維持される。メチオニンの任意の立体異性体を使用することができる。加えられる量は、メチオニンスルホキシドの量が規制機関に許容されるように、メチオニン残基の酸化を阻害するのに十分な量であるべきである。典型的にはこれは、組成物が約10から約30以下のメチオニンスルホキシドを含有することを意味する。一般にこれは、加えられるメチオニンとメチオニン残基との比が101から約1001など、約11から約10001であるようにメチオニンを加えることによって達成することができる。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、高分子量ポリマーまたは低分子化合物の群から選択される安定剤をさらに含む。本発明のさらなる実施形態では、安定剤を、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシヒドロキシセルロースまたはその誘導体、シクロデキストリン、モノチオグリセロール、チオグリコール酸および2メチルチオエタノールなどの硫黄含有物質ならびに種々の塩から選択する。これらの具体的な安定剤のそれぞれ1つが、本発明の代替実施形態を構成する。医薬組成物はまた、その中の治療活性なポリペプチドの安定性をさらに増大させる追加の安定化剤を含んでよい。本発明に特に重要な安定化剤には、これらに限られないが、メチオニン酸化に対してポリペプチドを保護するメチオニンおよびEDTAならびに凍結解凍または機械的剪断に関連した凝集に対してポリペプチドを保護する非イオン性界面活性剤が包含される。本発明のさらなる実施形態では、製剤は、界面活性剤をさらに含む。本発明のさらなる実施形態では、界面活性剤は、洗浄剤、エトキシ化ヒマシ油、ポリグリコリル化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンブロックポリマーF68、ポロキサマー188および407、TritonX100などのポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、星状PEO、アルキル化誘導体およびアルコキシル化誘導体などのポリオキシエチレンおよびポリエチレン誘導体、ポリオキシエチレンヒドロキシステアレート、モノグリセリドまたはそのエトキシ化誘導体、ジグリセリドまたはそのポリオキシエチレン誘導体、アルコール、グリセロール、レシチンおよびリン脂質、誘導体のリン脂質およびリゾホスホ脂質ならびにリゾホスファチジルおよびホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル、アルコキシ誘導体、例えば、リゾホスファチジルコリンのラウロイルおよびミリストイル誘導体、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ならびに極性ヘッド基、すなわちコリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、トレオニン、グリセロール、イノシトールの修飾体、ならびに正に荷電したDODAC、DOTMA、DCP、BISHOP、リゾホスファチジルセリンおよびリゾホスファチジルトレオニン、ならびにグリセロリン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴ糖脂質、ドデシルホスホコリン、鶏卵リゾレシチン、フシジン酸誘導体、長鎖脂肪酸およびその塩、アシルカルニチンおよび誘導体、リシン、アルギニンもしくはヒスチジンのNαアシル化誘導体またはリシンもしくはアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リシン、アルギニンもしくはヒスチジンおよび中性アミノ酸もしくは酸性アミノ酸の任意の組み合わせを含むジペプチドのNαアシル化誘導体、中性アミノ酸および2種の荷電アミノ酸の任意の組み合わせを含むトリペプチドのNαアシル化誘導体、DSS、ドクセートカルシウム、CAS登録番号128494、ドクセートカリウム、CAS登録番号7491090、SDS、カプリル酸ナトリウム、コール酸またはその誘導体、胆汁酸およびその塩ならびにグリシンまたはタウリン結合体、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、NヘキサデシルNNジメチル3アンモニオ1プロパンスルホネート、陰イオン性一価界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドをエチレンジアミンに順次付加することに由来する四官能性ブロックコポリマーであるポロキサミンから選択されるか、または界面活性剤は、イミダゾール誘導体またはそれらの混合物からなる群から選択され得る。これらの特定の界面活性剤のそれぞれ1つが、本発明の代替実施形態を構成する。医薬組成物中での界面活性剤の使用は当業者によく知られている。便宜的に、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、第19版、1995年を参照されたい。追加の成分もまた、本発明の医薬製剤中に存在してよい。そのような追加の成分には、湿潤剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、張性調節剤、キレート化剤、金属イオン、油性ビヒクル、タンパク質および双性イオンが包含され得る。そのような追加の成分は勿論、本発明の医薬製剤の安定性全体に有害な影響を及ぼすべきではない。本発明による化合物を含有する医薬組成物をそのような治療を必要とする患者に、いくつかの部位で、例えば局所的部位、例えば皮膚および粘膜部位で、吸収をバイパスする部位で、例えば動脈、静脈、心臓への投与で、かつ吸収を伴う部位で、例えば皮膚、皮下、筋肉または腹部への投与で投与することができる。本発明による医薬組成物の投与は、いくつかの投与経路を介する、例えば、舌、舌下、頬側で口中への、経口で胃および小腸内への、経鼻で肺への、例えば細気管支および肺胞またはそれらの組み合わせを介する、表皮、皮膚、経皮、膣、直腸、眼で例えば結膜、尿管および非経口を介する、そのような治療を必要とする患者への投与であってよい。本発明の組成物は、いくつかの剤形で、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、マイクロエマルション剤、多層乳剤、泡剤、膏薬、ペースト剤、プラスター剤、軟膏剤、錠剤、コーティング錠剤、リンス剤、カプセル剤、例えば、硬質ゼラチンカプセル剤および軟質ゼラチンカプセル剤、坐剤、直腸用カプセル剤、滴剤、ゲル剤、噴霧剤、散剤、エアゾール剤、吸入剤、点眼剤、眼軟膏剤、眼用リンス剤、膣用ペッサリー剤、膣用リング、膣用軟膏剤、注射液、インサイツ形状変換液剤、例えば、インサイツゲル化、インサイツ硬化、インサイツ沈殿およびインサイツ結晶化、輸液ならびに埋込剤として投与することができる。化合物の安定性をさらに増大させ、生物学的利用能を高め、溶解性を高め、有害作用を減らし、当業者によく知られている時間治療を達成し、患者の服薬遵守を高めるか、またはそれらの任意の組み合わせのために、例えば共有結合、疎水的および静電的相互作用を介して、本発明の組成物を薬物担体、薬物送達系および高度薬物送達系にさらに混合または結合させることができる。担体、薬物送達系および高度薬物送達系の例には、これらに限られないが、ポリマー、例えばセルロースおよび誘導体、多糖、例えばデキストランおよび誘導体、デンプンおよび誘導体、ポリ、アクリレートおよびメタクリレートポリマー、ポリ乳酸およびポリグリコール酸ならびにそれらのブロックコポリマー、ポリエチレングリコール、担体タンパク質、例えばアルブミン、ゲル、例えば熱ゲル化系、例えば当業者によく知られているブロックコポリマー系、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノ微粒子、液晶およびそれらの分散液、脂質水系の相動態の当業者によく知られているL2相およびそれらの分散液、ポリマーミセル、多層乳剤、自己乳化、自己マイクロエマルション化、シクロデキストリンおよびその誘導体ならびにデンドリマーが包含される。本発明の組成物は、例えば、全て当業者にはよく知られているデバイスである計測用量吸入器、乾燥散剤吸入器およびネブライザーを使用する、化合物を肺投与するための固体、半固体、粉末および溶液の製剤で有用である。本発明の組成物は、制御、持続、遷延、遅延および遅効放出薬物送達系の製剤において特に有用である。より具体的には、これらに限られないが、組成物は、当業者によく知られている非経口制御放出および持続放出系の製剤において有用である。なおより好ましくは、皮下投与される制御放出および持続放出系である。本発明の範囲を限定するものではないが、有用な制御放出系および組成物の例は、ヒドロゲル、油性ゲル、液晶、ポリマーミセル、マイクロスフェア、ナノ粒子である。本発明の組成物に有用な制御放出系の製造方法には、これらに限られないが、結晶化、濃縮、共結晶化、沈殿、共沈殿、乳化、分散化、高圧均一化、カプセル封入、噴霧乾燥、マイクロカプセル封入、コアセルベーション、相分離、マイクロスフェアを製造するための溶媒蒸発、抽出および超臨界流体法が包含される。HandbookofPharmaceuticalControlledReleaseおよびDrugandthePharmaceuticalSciencesvol99ProteinFormulationandDeliveryが一般的に参照される。非経口投与は、シリンジ、場合によってペン型シリンジを用いて、皮下、筋肉内、腹腔内または静脈内注射によって行うことができる。別法では、非経口投与は、点滴ポンプを用いて行うことができる。さらなる選択肢は、経鼻または肺用噴霧剤の形態で本発明による化合物を投与するための液剤または懸濁剤であってよい組成物である。別法では、ペプチドは直腸坐剤を介して投与することができる。なおさらなる選択肢として、本発明の化合物を含有する医薬組成物はまた、例えば無針注射によるか、またはパッチ、場合によってイオン泳動パッチからか、または経粘膜、例えば頬側投与を介しての経皮投与のために適応することができる。安定化された製剤という用語は、高い物理的安定性、高い化学的安定性または高い物理的および化学的安定性を有する製剤を指す。タンパク質製剤の物理的安定性という用語は、本明細書で使用される場合、熱機械的ストレスへのタンパク質の曝露およびまたは疎水性界面および表面などの不安定化性の表面および界面との相互作用の結果として、タンパク質が生物学的に非活性で、かつまたは不溶性の凝集体を形成するタンパク質の傾向を指す。適切な容器中に充填された製剤を機械的物理的ストレスに種々の温度で様々な期間にわたって曝露した後に、視覚的検査およびまたは混濁度測定によって、水性タンパク質製剤の物理的安定性を評定する。製剤の視覚的検査は、暗い背景で鋭く集束させた光の中で行う。製剤の混濁度は、混濁度の程度を例えば0から3のスケールで格付けする視覚的スコアによって特徴付ける。日光で視覚的混濁を示す場合には、その製剤を、タンパク質凝集に関して物理的に不安定と分類する。別法では、製剤の混濁度は、当業者によく知られている簡単な混濁測定によって評定することができる。水溶性タンパク質製剤の物理的安定性はまた、タンパク質の立体配座状態の分光剤またはプローブを使用することによって評定することができる。プローブは好ましくは、タンパク質の非天然配座異性体に優先的に結合する小分子である。タンパク質構造の小分子分光学的プローブの1例は、チオフラビンTである。チオフラビンTは、アミロイド原線維を検出するために広く使用されている蛍光色素である。原線維および、もしかすると他のタンパク質構造が存在する場合には、原線維タンパク質形態に結合すると、チオフラビンTは、約450nmで新たな励起最大および約482nmで強い放出を生じる。未結合のチオフラビンTは、それらの波長では本質的に非蛍光である。他の小分子を、天然から非天然状態へのタンパク質構造の変化のプローブとして使用することができる。例えば、タンパク質の露出疎水性パッチに優先的に結合する疎水性パッチプローブ。疎水性パッチは一般に、その天然状態ではタンパク質の三次構造内に埋もれているが、タンパク質がほどけるか、または変性し始めると、露出される。これらの小分子、分光学的プローブの例は、アントラセン、アクリジン、フェナントロリンなどの芳香族疎水性色素である。他の分光学的プローブは、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニンおよびバリンなどの疎水性アミノ酸のコバルト金属複合体などの金属アミノ酸複合体である。タンパク質製剤の化学的安定性という用語は、本明細書で使用される場合、天然タンパク質構造と比較した場合に、潜在的な生物学的効力の低下およびまたは潜在的な免疫原性特性の増大を有する化学的分解産物の形成をもたらすタンパク質構造における化学的共有変化を指す。様々な化学的分解産物が、天然タンパク質の種類および性質ならびにタンパク質が曝露される環境に応じて形成され得る。化学的分解の排除は、おそらく多くの場合に完全に回避することはできず、化学的分解産物の量の増大は多くの場合に、当業者によく知られているとおりタンパク質製剤を貯蔵および使用している間に見られる。多くのタンパク質は、グルタミニルまたはアスパラギニル残基中の側鎖アミド基が加水分解されて遊離カルボン酸を形成する脱アミド化のプロセスを受けやすい。他の分解経路は、2個以上のタンパク質分子がトランスアミド化およびまたは二硫化物相互作用を介して互いに共有結合して、共有結合ダイマー、オリゴマーおよびポリマー分解産物の形成をもたらしている高分子量変換生成物の形成を伴う。酸化は、化学的分解の他の変種として述べることができる。種々の環境条件に曝露した後の様々な時点で化学的分解産物の量を測定することによって、タンパク質製剤の化学的安定性を評定することができる。多くの場合に、様々なクロマトグラフィー技術を使用して、分子サイズおよびまたは荷電に応じて分解産物を分離することによって、個々の分解産物のそれぞれの量を決定する。したがって上記で概説したとおり、安定化製剤は、高い物理的安定性、高い化学的安定性または高い物理的および化学的安定性を有する製剤を指す。一般に、有効期限に達するまでは使用および貯蔵の間に、製剤は安定でなければならない。本発明の一実施形態では、本発明による化合物を含む医薬製剤は、6週間超の使用について、かつ3年間超の貯蔵について安定である。本発明の他の実施形態では、本発明による化合物を含む医薬製剤は、4週間超の使用について、かつ3年間超の貯蔵について安定である。本発明のさらなる実施形態では、本発明による化合物を含む医薬製剤は、4週間超の使用について、かつ2年間超の貯蔵について安定である。本発明のなおさらなる実施形態では、化合物を含む医薬製剤は、2週間超の使用について、かつ2年間超の貯蔵について安定である。本発明によるグルカゴンペプチドを含有する医薬組成物は、そのような治療を必要とする患者に非経口投与することができる。非経口投与は、シリンジ、場合によってはペン型シリンジを用いて、皮下、筋肉内または静脈内注射によって行うことができる。別法では、非経口投与は、点滴ポンプを用いて行うことができる。さらなる選択肢は、グルカゴンペプチドを経鼻または肺噴霧剤の形で投与するための散剤または液剤であってよい組成物である。なおさらなる選択肢として、本発明のグルカゴンペプチドはまた、例えばパッチ、場合によってイオン泳動パッチからか、または経粘膜、例えば頬側で、経皮投与することもできる。したがって、本発明のグルカゴンペプチドの注射用組成物は、成分を適切に溶解および混合して、所望の目的生成物を得ることを伴う医薬工業の慣用の技術を使用して調製することができる。本発明の一実施形態では、グルカゴンペプチドを、注射によって投与するのに適した組成物の形態で提供する。そのような組成物は、すぐに使用することができる注射用液剤であってよいか、または溶媒に溶かした後に初めて注射することができる量の固体組成物、例えば凍結乾燥生成物であってよいかのいずれかである。注射用液剤は好ましくは、グルカゴンペプチド約2mgml以上、好ましくは約5mgml以上、より好ましくは約10mgml以上、好ましくは、グルカゴンペプチド約100mgml以上を含有する。本発明のグルカゴンペプチドは、様々な疾患の治療で使用することができる。使用される特定のグルカゴンペプチドおよび任意の患者への最適な用量レベルは、治療される疾患に、かつ使用される具体的なペプチド誘導体の効力、患者の年齢、体重、身体的活性および食事を包含する様々な因子に、他の薬物との可能な組み合わせに、かつ症例の重症度に左右される。本発明のグルカゴンペプチドの投薬量は、個々の患者それぞれに対して当業者が決定することが推奨される。特に、グルカゴンペプチドは、インスリン非依存性糖尿病の治療およびまたは肥満の治療のための遷延性作用プロファイルを有する医薬品を調製するために有用であろうと考えられる。他の態様では、本発明は、医薬品を調製するための本発明による化合物の使用に関する。一実施形態では、本発明は、高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、肥満、高血圧、X症候群、脂質異常症、β細胞アポトーシス、β細胞不全、心筋梗塞、炎症性腸症候群、消化不良、認知障害、例えば認知向上、神経保護、アテローム硬化症、冠状動脈性心疾患および他の心臓血管障害を治療するための医薬品を調製するための本発明による化合物の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、小腸症候群、炎症性腸症候群またはクローン病を治療するための医薬品を調製するための本発明による化合物の使用に関する。他の実施形態では、本発明は、高血糖、1型糖尿病、2型糖尿病またはβ細胞不全を治療するための医薬品を調製するための本発明による化合物の使用に関する。本発明による化合物での治療はまた、例えば抗糖尿病薬、抗肥満薬、食欲抑制薬、抗高血圧症薬、糖尿病から生じているか、または糖尿病に関連している合併症を治療およびまたは予防するための薬剤ならびに肥満から生じているか、または肥満に関連している合併症および障害を治療およびまたは予防するための薬剤から選択される第2か、またはそれ以上の薬理学的活性物質と組み合わせることができる。本内容では、抗糖尿病薬という表現には、インスリン耐性および疾患を治療およびまたは予防するための化合物が包含され、ここで、インスリン耐性は病態生理学的機構である。これらの薬理学的活性物質の例は、インスリン、GLP1アゴニスト、スルホニル尿素、ビグアニド、例えばメトホルミン、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴンアンタゴニスト、DPPIV阻害薬、グルコース新生およびまたはグリコーゲン分解の刺激に関与している肝酵素の阻害薬、グルコース取り込み調節薬、トログリタゾンおよびシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン、HMGCoA阻害薬としての抗高脂血症薬などの脂質代謝を調節する化合物、食物摂取量を低下させる化合物、RXRアゴニストおよびβ細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する薬剤、例えばグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジドおよびレパグリニドコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロサイロキシン、ネテグリニドレパグリニドアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールなどのβ遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、アラトリオプリル、キナプリルおよびラミプリルなどのACE阻害薬、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬ならびにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンなどのα遮断薬CARTアゴニスト、NPYアンタゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRFBPアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSHアゴニスト、MCHアンタゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、UCP2または3調節薬、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト、リパーゼアミラーゼ阻害薬、RXR調節薬、TRβアゴニストヒスタミンH3アンタゴニストである。本発明によるグルカゴンペプチドと、1種または複数の上述の化合物および場合によって1種または複数のさらなる薬理学的活性物質との任意の適切な組み合わせも、本発明の範囲内と考えられることを理解すべきである。本発明を下記の実施例によってさらに説明するが、しかしながら、これらは、保護範囲を限定するものと解釈されるべきではない。前記の記載および下記の実施例において開示されている特徴は、別々にでも、それらの任意の組み合わせでも、本発明をその多様な形態で実現するための材料であり得る。使用されている略語のリストDCMジクロロメタンDde1エチルDICジイソプロピルカルボジイミドDIPEAジイソプロピルエチルアミンFmoc9フルオレニルメチルオキシカルボニルHATU1133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU1133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHFIP111333ヘキサフルオロ2プロパノールまたはヘキサフルオロイソプロパノールHOAt1ヒドロキシ7アザベンゾトリアゾールHOBt1ヒドロキシベンゾトリアゾールHPLC高速液体クロマトグラフィーivDde13メチルブチルLCMS液体クロマトグラフィー質量分析MeOHメタノールMmt4メトキシトリチルMtt4メチルトリチルNMPNメチルピロリドンOEG8アミノ36ジオキサオクタン酸OtButertブチルエステルPBSリン酸緩衝食塩水RP逆相RPHPLC逆相高速液体クロマトグラフィーRT室温Rt保持時間SPPS:固相ペプチド合成TFAトリフルオロ酢酸TIPSトリイソプロピルシランTrtトリフェニルメチルまたはトリチルUPLC超高速液体クロマトグラフィー一般的な方法この項は、樹脂結合ペプチドを合成する方法、さらに、生じたペプチドを検出および特性決定する方法に関する。樹脂結合ペプチドの合成SPPS法ASPPS法Aは、ProteinTechnologies製のPreludeSolidPhasePeptideSynthesizerでのFmoc化学によるペプチド合成に関する。使用されるFmoc保護アミノ酸誘導体は、例えばAnaspec、Bachem、IrisBiotechまたはNovabiochemから供給される標準推奨のFmocAlaOH、FmocArgOH、FmocAsnOH、FmocAspOH、FmocCysOH、FmocGlnOH、FmocGluOH、FmocGlyOH、FmocHisOH、FmocIleOH、FmocLeuOH、FmocLysOH、FmocMetOH、FmocPheOH、FmocProOH、FmocSerOH、FmocThrOH、FmocTrpOH、FmocTyrOH、FmocLysOHおよびFmocValOHであった。置換基がリシン側鎖上に存在する場合、アシル化されるリシンのイプシロンアミノ基をMttOHで保護し、N末端αアミノ基をBocで保護した。同様に、置換基がオルニチン側鎖上に存在する場合、アシル化されるオルニチンのデルタアミノ基をMttOHで保護した。C末端カルボン酸を有するグルカゴン類似体を合成するために適した樹脂は、Novabiochemから入手可能な予め負荷された低負荷Wang樹脂であるWang樹脂、LL、027mmolg。C末端アミドを有するグルカゴン類似体を合成するのに適した樹脂は、MatrixInnovationから入手可能なPALChemMatrix樹脂である。Fmoc脱保護は、NMP中20のピペリジンを2×3分間用いて達成した。カップリング化学は、NMP中のDICHOAtコリジンであった。アミノ酸HOAt溶液を樹脂に加え、続いて同じモル当量のDIC、続いてコリジンを加えた。例えば、下記の量の03Mアミノ酸HOAt溶液をカップリングごとに、下記スケールの反応のために使用したスケールml、005mmol15mL、010mmol30mL、025mmol75mL。カップリング時間は一般に30分であった。全てのカップリングを、完全なカップリングを保証するために繰り返した。Mtt保護リシンの脱保護は、PreludeSolidPhasePeptideSynthesizerで、または手動合成によって行った。手動合成樹脂をDCMで洗浄し、樹脂をHFIPDCMTIPSに懸濁させることによって、Mtt基を除去し、続いて、DCM、DCM中5のDIPEA、DCMおよびNMPDCMで順次洗浄した。PreludeSynthesizer樹脂をHFIPDCMで洗浄し、DCMで洗浄し、樹脂をHFIPDCM中に懸濁させることによって、Mtt基を除去し、続いて、ピペリジンNMP、DCM、NMP、DCM、NMPで順次洗浄した。SPPS法B-予め形成されたアルブミン結合部分の付着2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸などの予め形成されたアルブミン結合部分のカルボン酸、HOAtおよびDICのNMPDCM中の溶液を30分間撹拌し、その後、これを樹脂に加えた。樹脂を混合物中で30分間撹拌し、その後、コリジンを加えた。樹脂を16時間撹拌し、その後、NMPおよびDCMで洗浄した。SPPS法C-アルブミン結合部分の付着-ステップ手順上記のとおりのPreludeペプチドシンセサイザーによるステップ手順で、適切に保護された構成単位を使用して、アルブミン結合部分を導入することができるが、但し、アミノ酸と、FmocAdoOH、FmocGluOtBuおよびオクタデカン二酸モノtertブチルエステルを包含する脂肪酸誘導体とを各ステップにおいて6時間カップリングさせるように変更した。樹脂からの切断合成の後に、樹脂をDCMで洗浄し、TFATIS水で2~3時間処理することによってペプチドを樹脂から切断し、続いて、ジエチルエーテルで沈殿させた。沈澱物をジエチルエーテルで洗浄した。精製および定量化粗製ペプチドを、水MeCNなどの水およびMeCNの適切な混合物に溶かし、逆相分取HPLCによって、C18シリカゲルを含有するカラムで精製する。溶離を01のTFAを含有する水中で上がっていくMeCNの勾配で行う。該当フラクションを分析用HPLCまたはUPLCによってチェックする。純粋な標的ペプチドを含有するフラクションを混合し、減圧下で濃縮する。生じた溶液を分析し、化学発光窒素特異的HPLC検出器を使用して、または280nmでのUV吸収を測定することによって、生成物を定量化する。生成物をガラスバイアル中に分散させる。バイアルに、Milliporeガラス線維プレフィルターで封をする。凍結乾燥によって、ペプチドトリフルオロアセテートが白色の固体として得られる。検出および特性決定のための方法LCMS方法方法LCMS2PerkinElmerSciexAPI3000質量分析計を使用して、PerkinElmerSeries200HPLCシステムから溶離した後の試料の質量を同定した。溶離剤A水中005のトリフルオロ酢酸Bアセトニトリル中005のトリフルオロ酢酸。カラムWatersXterraMSC18×3mm、内径5μm。勾配15ml分で75分かけて5~90のB。方法LCMS4LCMS4を、WatersAcquityUPLCシステムおよびMicromass製のLCTPremierXE質量分析計からなる構成で行った。溶離剤A水中01のギ酸Bアセトニトリル中01のギ酸。適切な体積の試料をカラムに注入し、これを、AおよびBの勾配で溶離することによって、分析を室温で行った。UPLC条件、検出器設定および質量分析計設定はカラムWatersAcquityUPLCBEH、C18、17μm、21mm×50mmであった。勾配04ml分で40分の間に線形で5~95のアセトニトリル。検出214nmから類似の出力MSイオン化モードAPIES走査100~2000amu、01amuステップ。方法LCMSAPWaters2525バイナリー勾配モジュール、Waters2767サンプルマネージャー、Waters2996PhotodiodeArrayDetectorおよびWaters2420ELSDetectorから構成されるHPLCシステムから溶離した後に、MicromassQuatroマイクロAPI質量分析計を使用して、試料の質量を同定した。溶離剤A水中01のトリフルオロ酢酸Bアセトニトリル中01のトリフルオロ酢酸。カラムPhenomenexSynergiMAXRP、4μm、75×46mm。勾配10ml分で7分かけて5~95B。UPLC法方法04A31UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A90のH2O、10のCH3CN、025Mの重炭酸アンモニウムB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した035ml分の流速で16分かけて75のA、25のBから45のA、55のBへ。方法04A41UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A90のH2O、10のCH3CN、025Mの重炭酸アンモニウムB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した035ml分の流速で16分かけて65のA、35のBから25のA、65のBへ。方法04A21デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A90のH2O、10のCH3CN、025Mの重炭酸アンモニウムB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で16分かけて90のA、10のBから60のA、40のBへ。方法04A61デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムをA10mMのトリス、15mMの硫酸アンモニウム、80のH2O、20、pH73B80のCH3CN、20のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した035ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから10のA、90のBへ。方法04A71デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A10mMのトリス、15mMの硫酸アンモニウム、80のH2O、20、pH73B80のCH3CN、20のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから40のA、60のBへ。方法05B51UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10のCH3CNB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した035ml分の流速で8分かけて60のA、40のBから30のA、70のBへ。方法05B71デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10のCH3CNB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で8分かけて80のA、20のBから40のA、60のBへ。方法05B81デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10のCH3CNB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で8分かけて50のA、50のBから20のA、80のBへ。方法05B91デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10のCH3CNB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で8分かけて70のA、30のBから20のA、80のBへ。方法05B101デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10のCH3CNB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で8分かけて40のA、60のBから20のA、80のBへ。方法07B41デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから5のA、95のBへ。方法09B21デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから40のA、60のBへ。方法09B41デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから5のA、95のBへ。方法08B21UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから40のA、60のBへ。方法08B41UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから5のA、95のBへ。方法10B42UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、50°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で12分かけて95のA、5のBから5のA、95のBへ。方法10B52UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、50°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A70のMeCN、30の水B02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10のMeCN、pH225を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で1分で40のA、7分で40から70のAへ。方法10B141デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEHShieldRP18、17μm、21mm×150mmカラム、50°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で12分かけて70のA、30のBから40のA、60のBへ。方法APB41デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、30°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した030ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから5のA、95のBへ。Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルDSer2Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B4183分UPLC04A4163分UPLC05B5158分LCMS4mz149483、104664、83755構成単位2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸の調製2クロロトリチル樹脂100~200メッシュを無水ジクロロメタン中で20分間膨潤させた。22エトキシエトキシ酢酸およびNNジイソプロピルエチルアミンの無水ジクロロメタン溶液を樹脂に加え、混合物を3時間振盪した。樹脂を濾過し、NNジイソプロピルエチルアミンのメタノールジクロロメタン混合物中の溶液で処理した。次いで、樹脂をNNジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびNNジメチルホルムアミドで洗浄した。Fmoc基を、ジメチルホルムアミド中20のピペリジンで処理することによって除去した。樹脂をNNジメチルホルムアミド、2プロパノールおよびジクロロメタンで洗浄した。22エトキシエトキシ酢酸、ONNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびNNジイソプロピルエチルアミンのNNジメチルホルムアミドおよびジクロロメタン中の溶液を樹脂に加え、混合物を1時間振盪した。樹脂を濾過し、NNジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびNNジメチルホルムアミドで洗浄した。Fmoc基をジメチルホルムアミド中20のピペリジンで処理することによって除去した。樹脂をNNジメチルホルムアミド、2プロパノールおよびジクロロメタンで洗浄した。FmocGluOtBu、ONNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびNNジイソプロピルエチルアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液を樹脂に加え、混合物を1時間振盪した。樹脂を濾過し、NNジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびNNジメチルホルムアミドで洗浄した。Fmoc基を、ジメチルホルムアミド中20のピペリジンで処理することによって除去した。樹脂をNNジメチルホルムアミド、2プロパノールおよびジクロロメタンで洗浄した。オクタデカン二酸モノtertブチルエステル、ONNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびNNジイソプロピルエチルアミンのNNジメチルホルムアミドジクロロメタン混合物中の溶液を樹脂に加えた。樹脂を2時間振盪し、濾過し、NNジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。生成物を、222トリフルオロエタノールで19時間処理することによって樹脂から切断した。樹脂を濾別し、ジクロロメタン、2プロパノールジクロロメタン混合物、2プロパノールおよびジクロロメタンで洗浄した。溶液を合わせ溶媒を蒸発させ、粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を真空乾燥させ、黄色のオイルとして得た。収率2585g。RF025。1HNMRスペクトル738708661443415401378339231227209201184169150146143124。LCMS純度100。LCMSRt789分。LCMSmz8466。Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルDSer2Glu16Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B4184分UPLC08B21126分UPLC05B5162分UPLC04A3193分LCMS4mz1408083、1056084、845105Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B4182分UPLC08B21125分UPLC05B5161分UPLC04A31110分LCMS4mz1380093、1035104、828315Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Glu21Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B4185分UPLC08B21129分UPLC05B5158分LCMS4mz1389323、1042244、833995Nε165ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys16Lys17Glu21Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B4186分UPLC08B21130分UPLC05B5160分LCMS4mz1402993、105254、842215Nε165ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys16Lys17Lys18Glu21Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B4185分UPLC08B21129分UPLC05B5160分LCMS4mz1393673、1045504、836615Nε255ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys25Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC10B5270分LCMS4mz1374653、1031244、825025Nε285ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLeu27Lys28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC10B5278分LCMS4mz1399343、1049764、840015Nε275ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC10B5268分LCMS4mz139943Nε295ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLeu27Lys29グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC10B4285分UPLC10B5281分LCMS4mz1403323、1052504、842195NαNε5ヒドロキシ45ヒドロキシ45ヒドロキシ45ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルリシン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおりこのペプチドを調製した。UPLC10B4285分UPLC10B5279分LCMS4mz1437023、1078014、862415Nε125ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys12Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC10B4287分UPLC10B5284分UPLC05B51分UPLC04A31分LCMS4mz1394353、1045994Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルThr16Lys24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B5151分UPLC04A31126分LCMS4mz1389793、1042584、834285Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC04A4167分UPLC05B5149分UPLC04A31120分LCMS4mz1385413、1039064、831455Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys24Leu27Thr28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC04A4164分UPLC05B5148分UPLC04A31117分LCMS4mz1389773、1042584、834275Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC04A4163分UPLC05B5146分UPLC04A31116分LCMS4mz1394463、1045844、836885Nε165ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys16Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B4185分UPLC08B21129分UPLC05B5148分UPLC04A31119分LCMS4mz1407653、1055974、84525Nε185ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys18Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。LCTPremierUPLCMSRt211分。mz13845831038694。UPLC08B4189分UPLC08B21135分UPLC05B5151分UPLC04A31115分LCMS4mz1384583、1038694Nε175ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。LCTPremierUPLCMSRt206分。mz13848131038624。UPLC08B4187分UPLC08B21132分UPLC05B5149分LCMS4mz1384813、1038624Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルArg12Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41874分UPLC05B51525分LCMS442080Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu21Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41850分LCMS44193NαグルカゴニルNε5ヒドロキシ45ヒドロキシ45ヒドロキシ45ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルリシニルアミド本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC08B4187分LCMS4mz4450Να5ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルDSer2Lys20グルカゴニルリシニルアミド本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC08B41787分LCMS4mz4181Nε242222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu16Lys24グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B51Rt62分UPLC04A31Rt117分LCMS4mz141383、106074、84885NαNε5ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルリシニルアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt123UPLC08B41Rt82UPLC05B51Rt50UPLC04A31Rt109LCMS4mz14573、10934、8745NαNε5ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルリシニルアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt122UPLC08B41Rt81UPLC05B51Rt48UPLC04A31Rt111LCMS4mz14573、10924、8745NαNε5ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルリシニルアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt129UPLC08B41Rt86UPLC05B51Rt57UPLC04A31Rt113LCMS4mz14283、10714、8575Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu16Lys24Met27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B51Rt47UPLC04A41Rt41LCMS4mz141923、106474、85205Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib2Glu16Lys24Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt84UPLC04A41Rt72LCMS4mz140783、105644、84565Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルDSer2Glu16Gln17Ala18Arg20Lys24Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B51Rt71UPLC04A41Rt77LCMS4mz138043、103564、82875Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu21Lys24Arg25Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B51Rt58UPLC08B41Rt76LCMS4mz138873、104184、83375Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu16Lys24Leu27Ala28グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC05B91Rt82UPLC08B41Rt85LCMS4mz1393735ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGln17Lys24Val27Lys28グルカゴニルGlyProアミド本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt80LCMS4mz143633Nε165ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys16Lys17Glu21Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt129UPLC08B41Rt85UPLC05B51Rt64LCMS4mz140273、105234、84225Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Glu21Lys24Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt128UPLC08B41Rt85UPLC05B51Rt62LCMS4mz138933、104204、83315Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu16Lys17Ala18Glu21Lys24Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt137UPLC08B41Rt90UPLC05B51Rt71LCMS4mz137473、103124Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Ala18Glu21Lys24Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt136UPLC08B41Rt89UPLC05B51Rt71LCMS4mz136103、1020754Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu16Lys17Glu21Lys24Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt129UPLC08B41Rt85UPLC05B51Rt61LCMS4mz140333、105254、84225Nε165ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib2Lys16Lys17Glu21Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B51Rt50UPLC04A31Rt145UPLC04A41Rt92LCMS4mz140253、1051854、84175Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC09B21Rt128UPLC09B41Rt85UPLC05B51Rt56LCMS4mz138023、103514、82835Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Glu21Lys24Leu27Glu28グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt128UPLC08B41Rt85UPLC05B51Rt54LCMS4mz139413、104564、83675NαNε5ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルリシニルアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt124UPLC08B41Rt82UPLC05B51Rt46LCMS4mz143193、107424、85945Nε285ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Glu21Leu27Lys28グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt127UPLC08B41Rt85UPLC05B51Rt52LCMS4mz139393、104574、83665Nε255ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Glu21Lys25Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B51Rt45LCMS4mz136953、102744、82215Nε275ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Glu21Lys27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B51Rt42LCMS4mz139423、104564、83675Nε295ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Glu21Leu27Lys29グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B51Rt4930分、純度93LCMS4mz139823、104864、83915Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルArg12Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt87UPLC05B51Rt52LCMS4mz4208Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu21Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt85LCMS4mz4193Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGln18Glu21Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt87UPLC05B51Rt56LCMS4mz4166Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys24His25Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt78UPLC05B51Rt43LCMS4mz4131Nε245ヒドロキシ45ヒドロキシ42222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルLys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC09B21Rt127UPLC09B41Rt84LCMSmz44390014801531110114888295Nε285ヒドロキシ45ヒドロキシ42222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルLeu27Lys28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt127UPLC08B41Rt84LCMS4mz44525014847931113594891085Nε295ヒドロキシ45ヒドロキシ42222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタニルLeu27Lys29グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt126UPLC08B41Rt84LCMSmz44655014891231117094893675NαNε5ヒドロキシ45ヒドロキシ42222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルリシン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt126UPLC08B41Rt84LCMSmz44655014891231117094893675Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt129UPLC08B41Rt85LCMSmz41105013709231028194822755Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys24Tyr25Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおりに、ペプチドの合成でFmocTyr2OHおよび2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、ペプチドを調製した。樹脂から切断した後に、水を全部で10まで加えることによって、保護されたホスホチロシンを脱保護した。TFA水混合物を16時間維持して、ホスホチロシンの脱保護を確実にした。UPLC09B21Rt127UPLC09B41Rt84LCMSmz42370014130431059784848265。Nε105ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys10Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt83UPLC05B51Rt50LCMSmz13821831036894829725Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu21Lys24Arg25Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt855LCMS441648NαNε5ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルリシン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt845LCMS442665タンパク質製剤の物理的安定性を評価するためのThT原線維形成アッセイペプチドの低い物理的安定性は、アミロイド原線維形成をもたらすことがあり、これは、整列した糸様高分子構造として試料中で観察され、場合によってはゲル形成をもたらす。これは慣例では、試料を視覚的に検査することによって測定されている。しかしながら、その種の測定は非常に主観的で、観察者に依存している。したがって、小分子インジケータープローブを適用することが、より有利である。チオフラビンTはそのようなプローブであり、原線維に結合すると、明瞭な蛍光サインを有するNaikiらAnalBiochem177、244~249頁LeVineMethodsEnzymol309、274~284頁。原線維形成についての時間経過は、下式の表現でS字状曲線によって表すことができるNielsenらBiochemistry40、6036~6046頁式中、Fは、時間tでのThT蛍光である。定数t0は、最大蛍光の50に達するのに必要な時間である。原線維形成を表す2つの重要なパラメーターは、t02τによって算出されるラグタイムおよび見かけ速度定数kapp1τである。ペプチドの部分的に折りたたまれた中間体の形成は、原線維形成への一般的な開始機構であると示唆されている。これらの中間体のうちのほとんどは、さらなる中間体が集成することができ、原線維形成が進行するテンプレートをその上に形成するための核となることはない。ラグタイムは、核の臨界質量が構成される時間間隔に対応し、見掛け速度定数は、原線維自体が形成される速度である。各アッセイの前に、試料を新たに調製した。各試料組成物は、説明文中に記載されている。適切な量の濃NaOHおよびHClを使用して、試料のpHを所望の値に調節した。チオフラビンTを、H2O中のストック溶液から試料に、1μMの最終濃度まで加えた。試料アリコット200μlを96ウェルマイクロタイタープレート96、白色ポリスチレンに入れた。通常、各試料の4つまたは8つのレプリカをウェルの1つのカラムに入れた。プレートをScotchPadで密閉した。所定の温度でのインキュベーション、振盪およびThT蛍光放出の測定を、FluoroskanAscentFL蛍光プレートリーダーで行った。温度を所望の値、典型的には30°Cまたは37°Cに調節した。振盪せずに、または1mmの振幅で960rpmに調節して軌道振盪しながら、プレートをインキュベートした。444nmフィルターを介しての励起および485nmフィルターを介しての発光の測定を使用して、蛍光測定を行った。プレートをアッセイ温度で10分間インキュベートすることによって、各操作を開始した。プレートを20分毎に所望の期間測定した。各測定の間、前記のとおりにプレートを振盪および加熱した。ThTアッセイが完了した後に、各試料の4つまたは8つのレプリカを貯留し、20000rpm、18°Cで30分間遠心分離した。上清を022μmフィルターで濾過し、アリコットをHPLCバイアルに移した。当初試料および濾過上清中でのペプチド濃度を逆相HPLCによって、適切な標準を参照として使用して決定した。当初試料の濃度のうち、濾過された試料の濃度が占めるフラクションパーセンテージを回収率として報告した。測定点を、さらなる処理のためにMicrosoftExcelフォーマットで保存し、曲線の製図およびフィッティングは、GraphPadPrismを使用して行った。原線維の不在下でのThTからの背景発光は無視することができた。データ点は典型的には、4つまたは8つの試料の平均であり、標準偏差誤差棒と共に示されている。同じ実験で得られたデータのみを、同じグラフに示して、実験間での原線維形成の比較測定を確実にした。データセットを式にフィットさせることができる。しかしながら、曲線を視覚的に検査して、ThT蛍光が背景レベルよりも有意に強まった時点を同定することによって、原線維形成前のラグタイムを評価することができる。ペプチド溶解性ペプチドおよびタンパク質の溶解性は、溶液のpHに左右される。多くの場合に、タンパク質またはペプチドは、その実効電荷が0であるその等電点で、またはその付近で沈殿する。低いpHでは、タンパク質およびペプチドは典型的には、正に荷電しており、plを超えるpHでは、負に荷電している。安定な薬物製品を製剤化するためと、例えば皮下注射によって患者に薬物製品を投与するためとの両方に適した所定のpHで十分な濃度で溶解性であると、治療用ペプチドには有利である。溶解性対pH曲線を記載のとおり測定した製剤またはペプチド水溶液を調製し、HClおよびNaOHを加えることによって、アリコットを所望の範囲のpH値に調節した。これらの試料を室温で2~3日間、平衡させたままにした。次いで、試料を遠心分離した。各試料の少量のアリコットを逆相HPLC分析のために取り出し、溶液中のタンパク質の濃度を決定した。各試料のpHを遠心分離の後に測定し、各タンパク質の濃度を測定されたpHに対して図示した。pH75でのペプチド溶解性生理学的pH付近でのグルカゴン類似体の溶解性が天然グルカゴンと比べて改善されたかどうかを確立するために、天然グルカゴンおよびグルカゴン類似体のpH75での溶解性試験を行った。天然グルカゴンまたはグルカゴン類似体の試料をHEPES緩衝液に、250μMの基準濃度まで加えた。混合物を室温で1時間保持し、時折振盪し、その後、試料200μLを溶液から採取した。試料を遠心分離し、その後、化学発光窒素特異的HPLC検出器を使用して、上清を定量化した。ペプチド溶解性安定性その溶液の安定性が天然グルカゴンの溶液と比べて改善されたかどうかを確立するために、グルカゴン類似体の安定性試験を行った。グルカゴン類似体の試料をHEPES緩衝液に、250μMの基準濃度まで加えた。混合物を室温で1時間保持し、時折振盪し、その後、試料200μLを溶液から採取した。試料を遠心分離し、上清をUPLCで分析し、ピーク下の面積をt0として測定した。pH75でのグルカゴンの低い溶解性によって、グルカゴンの試料hypokit、NovoNordisk、水中、250μM、pH2~3が比較のために包含された。溶液を30°Cで6日間維持し、その後、溶液を濾過しGV、022μmフィルタユニット、DuraporeMembrane、UPLCで分析した。ピーク下の面積をt6日として測定した。グルカゴン類似体とGLP1類似体G1、GLP1類似体G3およびインスリン類似体G5との同時製剤グルカゴン類似体の同時製剤を、肥満および糖尿病を治療する可能性を有する数種のペプチドを用いて調査した。次の製剤を調製した1250μMのグルカゴン類似体、10mMのHepespH752250μMのグルカゴン類似体、06mMのインスリン類似体G5、05mMのZn2、16mMのmクレゾール、16mMのフェノール、213mMのグリセロール、pH763250μMのグルカゴン類似体、16mMのGLP1類似体G1、58mMのフェノール、10mMのリン酸塩pH8154250μMのグルカゴン類似体、12mMのGLP1類似体G3、58mMのフェノール、10mMのリン酸塩pH74506mMのインスリン類似体G5、05mMのZn2、16mMのmクレゾール、16mMのフェノール、213mMのグリセロール、pH76616mMのGLP1類似体G1、58mMのフェノール、10mMのリン酸塩pH815適切なインスリン類似体G5原液を水中で希釈し、mクレゾールおよびフェノールを加え、次いで酢酸亜鉛を加えることによって、製剤2を調製した。グルカゴン類似体を最後の成分として加えた。製剤5を同様に調製した。これら6種の製剤をThT原線維形成アッセイに掛けた。試料を37°Cで45時間、激しく振盪しながらインキュベートした。これらの条件下で、どの試料も、ThT蛍光シグナルを示さず、グルカゴン類似体および合わせたペプチドの両方の完全な回収が製剤中で見出された。したがってグルカゴン類似体と他のペプチドとの同時製剤化は、個々のペプチドと比較して安定性が低い製剤をもたらすことはなかった。GLP1誘導体の調製次のGLP1化合物を調製したの類似体の誘導体である化合物G1Arg34Lys26GLP1OHと称されることもあるNイプシロン264カルボキシ4ヘキサデカノイルアミノブチリルArg34GLP1化合物G2Nイプシロン3724カルボキシ4メチルシクロヘキサンカルボニルアミノブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルデスアミノHis7Glu22Arg26Arg34Lys37GLP1化合物G3Nイプシロン2624カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Arg34GLP1化合物G4Nイプシロン3724カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib82235Lys37GLP1WO9808871の実施例37に記載されているとおりに、化合物G1を調製した。WO09030771の実施例26に記載されているとおりに、化合物G2を調製した。WO2006097537の実施例4に記載されているとおりに、化合物G3を調製した。WO09030771に記載されている方法と同様に、CEMLibertyペプチドシンセサイザーを使用して、新規な化合物G4を調製した。LCMS4mz1046計算値41848Nε242222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLCMetod09B41Rt89分UPLCMetod04A61Rt72分LCMSMetodLCMS2Rt45分、m31390m41043Nε242222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Asp28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLCMetod09B41Rt85分UPLCMetod04A61Rt57分LCMSMetodLCMS4Rt20分、m31381m41035Nε292222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Leu27Lys29グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおりに、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、ペプチドを調製した。UPLC法09B41Rt83分UPLC法04A61Rt63分LCMS法LCMS4Rt206分、m31389m41042m5834Nε242222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおりにペプチドを調製した。UPLC法APB41Rt85分LCMS法LCMSAPRt87分mzm22043m31362Nε242222224カルボキシ4ヘキサデカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおりにペプチドを調製した。UPLC法APB41Rt84分LCMS法LCMSAPRt86分mzm31374m41031Nε242224カルボキシ4Nε242222224カルボキシ2ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおりにペプチドを調製した。UPLC法APB41Rt91分LCMS法LCMSAPRt91分mzm31371Nε242222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Orn24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおりにペプチドを調製した。UPLC法APB41Rt911分LCMS法LCMSAPRt904分mzm3136662薬理学的方法アッセイグルカゴン活性グルカゴン受容体を膜結合cAMPバイオセンサーを有するHEK293細胞にクローニングした。細胞をで一晩、384ウェルプレート中でインキュベートした。翌日、細胞に細胞質にのみ分布するカルシウム応答性色素を負荷した。有機アニオントランスポーターの阻害薬であるプロベネシドを加えて、色素が細胞を離脱するのを防いだ。PDE阻害薬を加えて、初期化cAMPが分解するのを防いだ。プレートをFLIPRTETRAに入れ、グルカゴン類似体を加えた。終点データを6分後に集めた。細胞内cAMPの上昇は、細胞質中のカルシウム濃度の上昇と比例した。カルシウムが無水で結合すると、蛍光シグナルが生じた。EC50値をPrism5で算出した。アッセイGLP1活性GLP1受容体を膜結合cAMPバイオセンサーを有するHEK293細胞にクローニングした。細胞をで一晩、384ウェルプレート中でインキュベートした。翌日、細胞に細胞質にのみ分布するカルシウム応答性色素を負荷した。有機アニオントランスポーターの阻害薬であるプロベネシドを加えて、色素が細胞を離脱するのを防いだ。PDE阻害薬を加えて、初期化cAMPが分解するのを防いだ。プレートをFLIPRTETRAに入れ、グルカゴン類似体を加えた。終点データを6分後に集めた。細胞内cAMPの上昇は、細胞質中のカルシウム濃度の上昇と比例した。カルシウムが無水で結合すると、蛍光シグナルが生じた。EC50値をPrism5で算出した。アッセイLOCIアッセイルミネセンス酸素チャネリングイムノアッセイを使用して、試料をペプチドについて分析した。ドナービーズをストレプトアビジンでコーティングし、アクセプタービーズを、グルカゴンに特異的なモノクローナル抗体と共役させた。他のグルカゴン結合性モノクローナル抗体はビオチン化した。3種の反応物を分析物と合わせ、ツーサイト免疫複合体を形成した。複合体を照明して、一重項酸素原子をドナービーズから放出させた。それらは、アクセプタービーズへとチャンネルされ、化学発光をトリガーし、それを、EnVisionプレートリーダーで測定した。放射される光の量は、ペプチドの濃度に比例した。1μL試料較正物質対照を384ウェルLOCIプレートのウェルに、続いて抗体コーティングされたアクセプタービーズおよびビオチン化抗体の15μl混合物を施与した。プレートを21~22°Cで1時間インキュベートした。次いで、ストレプトアビジンコーティングされたドナービーズ30μLを各ウェルに加え、21~22°Cで30分間インキュベートした。680nmレーザによって励起した後に、520~645nmの帯域幅を有するフィルターを備えたEnvisionプレートリーダーで21~22°Cで、プレートを読み取った。1ウェル当たりの全測定時間は、70msの励起時間を含めて210msであった。アッセイ食物誘発性肥満ラットでの体重減少TaconicEuropeからの64匹の高脂肪給餌SpragueDawleyラットおよび8匹の低脂肪給餌SpragueDawleyラットをこの研究のために使用した。ラットは、投薬前はそれぞれ約970gおよび730gの体重であった。ラットに任意に水を飲ませ、食物摂取を毎日監視することができるように個別に飼育した。午前10時から午後10時まで消灯した。ラットを8匹からなる群に分け、2種の試験物質を15日間、1日1回皮下投与し、用量体積は05mlkgであった。投与を開始する前に、ラットに毎日触れて、皮下投与の訓練を5日間行った。ラットにグルカゴン類似体Nイプシロン245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27グルカゴンまたはG3を投与した。高脂肪給餌試験群は下記のとおりであった群1ビヒクル、群2グルカゴン類似体30nmolkgおよび1種のビヒクル注射群3グルカゴン類似体300nmolkgおよび1種のビヒクル注射群4G31nmolkgおよび1種のビヒクル注射群5グルカゴン類似体30nmolkgおよびG31nmolkg群6グルカゴン類似体300nmolkgおよびG31nmolkg群72種のビヒクル注射および群6と同時飼育。群8には低脂肪食物を給餌し、2種のビヒクル注射を与えた。5日目の投与日に、ラットが経験している劇的な体重減少曲線によって、グルカゴン類似体の用量を30nmolkgから3nmolkgに、300nmolkgから30nmolkgに調節した。11日目に、ラットを血糖プロファイリングに掛けた。ラットを15日目または16日目のいずれかに終了し、血液をインスリンおよびコレステロールを測定するために採取した。アッセイ自由給餌ラットモデルを使用し、グルカゴン誘導体を用いる食欲に対する効力試験のための実験プロトコルTaconicEurope、DenmarkからのSpragueDawleyラットを実験のために使用する。ラットは実験の開始時に200~250gの体重を有した。ラットを実験開始の14日前に到着させて、実験設定に順応させた。この期間の間に、動物に2回触れた。到着の後に、ラットを個別に1週間、逆転明暗相で2週間飼育した。ラットは通常、暗い間に活発で、その一日分の食物摂取量のうちの大部分を食べるので、消灯直前の朝に、ラットに投与する。この設定が、最小のデータ変化および最高の試験感度をもたらす。実験をラットのホームケージで行い、順応期間および実験期間を通してラットに、食物および水に自由にアクセスさせた。誘導体の各用量を5匹のラットからなる群で試験した。6~7匹のラットからなるビヒクル群が、各試験セットに包含された。ラットに、体重に応じて皮下投与される溶液001~3mgkgを1回投与した。投与の後に、ラットを、食物および水にアクセスできるそのホームケージに戻した。食物消費量を個別に連続してオンライン登録によって、または手動で1時間毎に7時間、次いで24時間後に、再び48時間後に記録した。実験期間の終了時に、動物を安楽死させた。異常値に関するGrubbs統計評価試験を適用した後に、異常値を除いた。データを、時間を関数とする累積食物摂取量として報告した。スチューデントt検定または一元ANOVAを使用して、ビヒクル群および試験群を比較した。アッセイDPPIV安定性アッセイペプチド10μMをDPPIVと共に二重に、37°C、0005のTween20が加えられているHEPES緩衝液中でインキュベートした。実験では、ヒトGLP1を陽性対照として使用した。試料のアリコットを3、15、30、60、120および240分目に採取し、3倍体積のエタノールを加えて、反応を停止させた。試料をLCMSによって、親ペプチドについて分析した。データを第1動態に従ってプロットし、安定性を半減期として報告した。