"式I:[式中、は、環原子の必要な原子価に応じて一重結合又は二重結合を表し;各Yは、独立に、CH2、CH、NH及びNから選択され;Xは、CH、CH2、N、NH及びC=Oから選択され;X1は、O、S、NR6及びCR62から選択され、各R6は、独立に、H、場合により置換されたC1~6アルキル、場合により置換されたC2~6アルケニル、場合により置換されたC2~6アルキニル、場合により置換されたC3~8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され;X2は、CR3R4又はCR3R4-CR3’R4’であり、R3、R3’、R4及びR4’は、それぞれ独立に、H、場合により置換されたC1~6アルキル、場合により置換されたC2~6アルケニル、場合により置換されたC2~6アルキニル、場合により置換されたC3~8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され、R3、R3’、R4及びR4’のいずれか2つは、それらが結合された炭素原子単数又は複数と一緒になって、場合により置換されたC3~8シクロアルキルを形成し;R1は、場合により置換されたC1~6アルキル、場合により置換されたC2~6アルケニル、場合により置換されたC2~6アルキニル、場合により置換されたC3~8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル又は場合により置換されたアリールであり;R2は、H、R8、C=OR8、C=SR8又はSO2R8であり、R8は、場合により置換されたC1~6アルキル、場合により置換されたC2~6アルケニル、場合により置換されたC2~6アルキニル、場合により置換されたC3~8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、NR62、場合により置換された-NR6qR7qシクロアルキル、場合により置換された-NR6qR7qヘテロシクリル及び場合により置換された-NR6qR7qアリールから選択され、各R7は、独立に、場合により置換されたC1~6アルキル、場合により置換されたC2~6アルケニル、場合により置換されたC2~6アルキニル、場合により置換されたC3~8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され、qは、0又は1であり;Y1は、1つ又は複数の任意の置換基であり;Y2は、H、或いは1つ又は複数の場合により置換されたR7であり;m及びnは、独立に、0、1、2及び3から選択される整数であり、mとnの合計は、少なくとも2に等しく;pは、1、2、3及び4から選択される整数であり;任意の置換基は、独立に、R7、R7-R7、R7qハロ、R7qCN、=O、R7qOR6、R7qOCHF2、R7qOCF3、R7qCHF2、R7qCF3、=S、R7qSR6、R7qSO3H、R7qSO2-R7、R7qSO2NR62、R7qNO2、R7qNR62、R7qOC=O-R7、R7qC=OOR6、R7qC=OR6、R7qC=ONR62、R7qNR6C=O-R7、R7qNR6SO2R7、R7qSiR73およびR7qO-SiR73から選択され、各任意の置換基は、さらに場合により置換されていてもよい]の化合物又はその塩、異性体若しくはプロドラッグ。mとnの合計が2又は3に等しい、請求項1に記載の化合物。pが2又は3である、請求項1又は請求項2に記載の化合物。式Ia:[式中、、X、R1、R2、R3、R4、Y、Y1、Y2、m、n及びpは、請求項1に記載されている通りである]の化合物である、請求項1から3までのいずれか一項に記載の化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグ。式Ib:[式中、、X、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、Y、Y1、Y2、m、n及びpは、請求項1に記載されている通りである]の化合物である、請求項1から3までのいずれか一項に記載の化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグ。Yn及びYmの各々におけるYがCH2又はCHである、請求項1から5までのいずれか一項に記載の化合物。Yn又はYmの1つにおけるYがN又はNHである、請求項1から5までのいずれか一項に記載の化合物。Yn又はYmの2つにおけるYがN又はNHである、請求項1から5までのいずれか一項に記載の化合物。XがCH又はCH2である、請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物。XがN又はNHである、請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物。XがC=Oである、請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物。式Ia-iii、Ia-v及びIa-vii:[式中、、R1、R2、R3、R4、Y、Y1、Y2、m及びnは、請求項1に記載されている通りである]の化合物、それらの塩、異性体及びプロドラッグからなる群から選択される、請求項4に記載の式Iaの化合物。Y1が1つの任意の置換基として存在する、請求項1から12までのいずれか一項に記載の化合物。Y1が存在しない、請求項1から12までのいずれか一項に記載の化合物。R2がC=OR8である、請求項1から14までのいずれか一項に記載の化合物。10a-[4-ジフルオロメトキシフェニル]-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1;10a-4-フルオロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン2;10a-4-クロロフェニル-1-[5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン3;10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン4;10a-3-フルオロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン5;10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン6;10a-4-フルオロフェニル-1-1,3-オキサゾール-4-イルカルボニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン7;10a-4-メトキシフェニル-1-1,3-オキサゾール-4-イルカルボニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン8;1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-4-メチルフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン9;N,N-ジエチル-4-{1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-10a10H-イル}ベンゼンスルホンアミド10;10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-ジイミダゾ[1,2-a:1’,2’-d]ピラジン-5-オン11;10a-4-クロロフェニル-6-メチル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-ジイミダゾ[1,2-a:1’,5’-d]ピラジン-5-オン12;10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-ジイミダゾ[1,2-a:1’,5’-d]ピラジン-5-オン13;10a-3-フルオロ-4-メチルフェニル-1-[5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン14;10a-4-クロロフェニル-1-フラン-3-イルカルボニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン15;10a-4-クロロフェニル-1-1,2-オキサゾール-3-イルカルボニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン16;10a-4-クロロフェニル-1-{[1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン17;10a-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルカルボニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン18;10a-シクロヘキシル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン19;10a-エチル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン20;10a-tert-ブチル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン21;8-クロロ-10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン22;8-クロロ-10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン23;7-アセチル-10a-4-クロロフェニル-1-[5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン24;10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-8-モルホリン-4-イルメチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン25;10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-モルホリン-4-イルメチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン26;10a-4-クロロフェニル-7-[ジメチルアミノメチル]-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン27;10a-4-クロロフェニル-8-ヒドロキシメチル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン28;10a-4-クロロフェニル-7-ヒドロキシメチル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン29;10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン30;10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン31;10a-4-クロロフェニル-1-[5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-8-ピリジン-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン32;10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-8-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン33;10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン34;1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-フェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン35;1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-[4-ピロリジン-1-イルフェニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン36;4-{1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-10a10H-イル}ベンゾニトリル37;10a-4-クロロフェニル-N,N-ジメチル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-7-カルボキサミド38;11a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-5,9-ジオン39;11a-4-クロロフェニル-1-[5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-5,9-ジオン40;10a-4-クロロフェニル-7-メチル-5-オキソ-N-2-フェニルエチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-1-カルボキサミド41;10a-4-クロロフェニル-1-[4-フルオロフェニルカルボニル]-7-メチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5-オン42;10a-4-クロロフェニル-1-フラン-3-イルカルボニル-7-メチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5-オン43;10a-4-クロロフェニル-7-メチル-1-ピリジン-3-イルカルボニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5-オン44;10a-4-クロロフェニル-1-[6-フルオロピリジン-3-イルカルボニル]-7-メチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5-オン45;N-ベンジル-10a-4-クロロフェニル-7-メチル-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-1-カルボキサミド46;10a-4-クロロフェニル-7-メチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5-オン47;10a-4-クロロフェニル-5-オキソ-N-2-フェニルエチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-1-カルボキサミド48;10a-4-クロロフェニル-1-{[3-トリフルオロメチル-1,2-オキサゾール-4-イル]カルボニル}-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン49;1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン50;10a-4-メトキシフェニル-1-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン51;10a-4-メトキシフェニル-1-{[3-トリフルオロメチル-1,2-オキサゾール-4-イル]カルボニル}-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン52;1-[3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-4-メトキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン53;1-フラン-3-イルカルボニル-10a-4-メトキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン54;10a-4-メトキシフェニル-1-[4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン55;10a-4-メトキシフェニル-1-[4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン56;10a-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン57;10a-6-メトキシピリジン-3-イル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン58;1-[5-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-4-メトキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン59;10a-4-メトキシフェニル-1-[1-メチル-1H-ピロール-2-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン60;10a-4-メトキシフェニル-1-[1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン61;4-{1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-10a10H-イル}ベンジル3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボキシレート62;10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-ピリジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5-オン63;10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-フェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5-オン64;7-フルオロ-10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン65;7-フルオロ-10a-4-メトキシフェニル-1-{[3-トリフルオロメチル-1,2-オキサゾール-4-イル]カルボニル}-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン66;1-[3-エチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-4-メトキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン67;10a-4-メトキシフェニル-1-{[3-プロパン-2-イル-1,2-オキサゾール-4-イル]カルボニル}-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン68;10a-4-ヒドロキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン69;10a-4-クロロフェニル-7-フラン-2-イル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5-オン70;10a-4-メトキシフェニル-1-ピリジン-2-イルカルボニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン71;10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5-オン72;1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-チオフェン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン73;1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-チオフェン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン74;10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-1H-テトラゾール-5-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン75;10a-[4-メトキシメチルフェニル]-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン76;1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-6-メチルピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン77;1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-1-オキシドピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン78;10a-[4-ヒドロキシメチルフェニル]-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン79;8-クロロ-10a-4-フルオロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン80;8-クロロ-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン81;10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン82;10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン83;10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-ピリジン-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン84;7-ブロモ-10a-4-フルオロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン85;7-ブロモ-10a-4-メチルフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン86;10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン87;10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-[1-プロパン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン88;10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-7-カルボニトリル89;10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-ピリミジン-5-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン90;7-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン91;10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-4-メチルピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン92;1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-4-メチルフェニル-7-ピリジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン93;7-ブロモ-10a-4-メトキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン94;10a-[4-ヒドロキシメチルフェニル]-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン95;10a-4-フルオロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン96;10a-4-フルオロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-8-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン97;10a-4-フルオロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン98;10a-4-フルオロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-8-ピリジン-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン99;4-{10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-7-イル}安息香酸100;1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン101;10a-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン102;1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-ピリジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン103;1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-5-メチルピリジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン104;1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン105;10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-8-カルボニトリル106;10a-4-メトキシフェニル-8-メチル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン107;8-エチニル-10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン108;10a-[4-2-ヒドロキシエトキシフェニル]-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン109;1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-{4-[2-モルホリン-4-イルエトキシ]フェニル}-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2よって、RSV感染症の治療に有用な新規の化合物に対する継続的な必要性が残されている。第1の態様において、式I[式中、は、環原子の必要な原子価に応じて一重結合又は二重結合を表し;各Yは、独立に、CH2、CH、NH及びNから選択され;Xは、CH、CH2、N、NH及びC=Oから選択され;X1は、O、S、NR6及びCR62から選択され、各R6は、独立に、H、場合により置換されたC1~6アルキル、場合により置換されたC2~6アルケニル、場合により置換されたC2~6アルキニル、場合により置換されたC3~8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され;X2は、CR3R4又はCR3R4-CR3’R4’であり、R3、R3’、R4及びR4’は、それぞれ独立に、H、場合により置換されたC1~6アルキル、場合により置換されたC2~6アルケニル、場合により置換されたC2~6アルキニル、場合により置換されたC3~8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され、R3、R3’、R4及びR4’のいずれか2つは、それらが結合された炭素原子単数又は複数と一緒になって、場合により置換されたC3~8シクロアルキルを形成し;R1は、場合により置換されたC1~6アルキル、場合により置換されたC2~6アルケニル、場合により置換されたC2~6アルキニル、場合により置換されたC3~8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル又は場合により置換されたアリールであり;R2は、H、R8、C=OR8、C=SR8又はSO2R8であり、R8は、場合により置換されたC1~6アルキル、場合により置換されたC2~6アルケニル、場合により置換されたC2~6アルキニル、場合により置換されたC3~8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、NR62、場合により置換された-NR6qR7qシクロアルキル、場合により置換された-NR6qR7qヘテロシクリル及び場合により置換された-NR6qR7qアリールから選択され、各R7は、独立に、場合により置換されたC1~6アルキル、場合により置換されたC2~6アルケニル、場合により置換されたC2~6アルキニル、場合により置換されたC3~8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル及び場合により置換されたアリールから選択され、qは、0又は1であり;Y1は、1つ又は複数の任意の置換基であり;Y2は、H、或いは1つ又は複数の任意の置換基R7であり;m及びnは、独立に、0、1、2及び3から選択される整数であり、mとnの合計は、少なくとも2に等しく;pは、1、2、3及び4から選択される整数であり;任意の置換基は、独立に、R7、R7-R7、R7qハロ、R7qCN、=O、R7qOR6、R7qOCHF2、R7qOCF3、R7qCHF2、R7qCF3、=S、R7qSR6、R7qSO3H、R7qSO2-R7、R7qSO2NR62、R7qNO2、R7qNR62、R7qOC=O-R7、R7qC=OOR6、R7qC=OR6、R7qC=ONR62、R7qNR6C=O-R7、R7qNR6SO2R7、R7qSiR73およびR7qO-SiR73から選択され、各任意の置換基は、さらに場合により置換されていてもよい]の化合物、或いはその塩、異性体及び/又はプロドラッグを提供する。好ましくは、mとnの合計は、2又は3に等しい。好ましくは、pは、2又は3、より好ましくは2である。好ましくは、アリールは、6員のアリールである。好ましくは、ヘテロシクリルは、5員若しくは6員の単環式ヘテロシクリル、又は炭素環式芳香族環に縮合された5員若しくは6員のヘテロシクリルである。5員若しくは6員の単環式ヘテロシクリルが好適である。一実施形態において、Xは、CH又はCH2、好ましくはCHである。別の実施形態において、Xは、N又はNH、好ましくはNである。さらに別の実施形態において、Xは、C=Oである。一実施形態において、Yn及びYmの各々におけるYは、CH2又はCH、好ましくはCHである。別の実施形態において、Yn又はYmの1つにおけるYは、N又はNH、好ましくはNである。さらに別の実施形態において、式Iの化合物は、単一の立体異性体の形である。式Iの化合物は、RSV抗ウイルス薬であり、RSV感染症の治療に有用である。よって、本発明の化合物は、細気管支炎若しくは肺炎などのRSV疾患の治療、又は基礎若しくは既存の呼吸器疾患若しくは状態の、RSV感染症が原因である悪化の軽減に有用である。基礎又は既存の呼吸器疾患又は状態としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、及び骨髄移植受給者が経験する免疫抑制などの免疫抑制を挙げることができる。第2の態様において、上記式Iの化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグを含むRSV抗ウイルス薬を提供する。また、RSV抗ウイルス薬としての上記式Iの化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグの使用を提供する。さらに、RSV抗ウイルス薬として使用するための上記式Iの化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグを提供する。式Iの化合物は、医薬として許容し得る担体とともに医薬組成物の形で投与されてもよい。第3の態様において、上記式Iの化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグ及び担体を含む組成物を提供する。一実施形態において、組成物は、医薬組成物であり、担体は、医薬として許容し得る担体である。一実施形態において、医薬剤又は組成物は、1つ又は複数の他のRSV抗ウイルス薬をも含む。第4の態様において、RSV感染症を治療するための方法であって、上記式Iの化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグ、或いは上記医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む上記方法を提供する。第5の態様において、RSV疾患を治療する方法であって、上記式Iの化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグ、或いは上記医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む上記方法を提供する。また、基礎又は既存の呼吸器疾患の、RSV感染症が原因である悪化を軽減する方法であって、上記式Iの化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグ、或いは上記医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む上記方法を提供する。また、RSV感染症若しくはRSV疾患を治療するか、又は基礎若しくは既存の呼吸器疾患の、RSV感染症が原因である悪化を軽減するための医薬品の製造における上記式Iの化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグ、或いは上記医薬組成物の使用を提供する。さらに、RSV感染症若しくはRSV疾患を治療するか、又は基礎若しくは既存の呼吸器疾患の、RSV感染症が原因である悪化を軽減するための式Iの化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグ、或いは上記医薬組成物の使用を提供する。さらに、RSV感染症若しくはRSV疾患を治療するか、又は基礎若しくは既存の呼吸器疾患の、RSV感染症が原因である悪化を軽減する際に使用するための上記式Iの化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグ、或いは上記医薬組成物を提供する。第6の態様において、上記式Iの化合物を調製するための方法であって、式IIの化合物と、R-R8、R-C=OR8、R-C=SR8及びR-SO2R8から選択される一般式の化合物とを反応させる工程を含み、式中、、X、X1、X2、R1、Y、Y1、Y2、m、n、p及びR8は、以上の式Iに記載されている通りであり、Rは、脱離基又は活性化エステル基であり、得られた式Iの化合物をその塩又はプロドラッグに場合により変換する上記方法を提供する。式IIの中間化合物は、新規である。よって、第7の態様において、上記式IIの化合物を提供する。一実施形態において、式IIの化合物は、単一の立体異性体の形である。一実施形態において、式IIの化合物は、式III又は式IV[式中、各Aは、独立に、CH又はNであり、R9は、H又はC1~3アルキルであり、R1及びY1は、以上の式Iに記載されている通りである]の前駆体化合物の環化を介して調製される。また、5-4-tert-ブチルフェニル-2-フェナシル-ピラゾール-3-カルボン酸ではないという条件で、R1が、場合により置換されたC3~8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル又は場合により置換されたアリールであり、R9がHである上記式IIIの化合物を提供する。さらに、R1が、場合により置換されたC3~8シクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル又は場合により置換されたアリールであり、R9がH又はC1~3アルキルである、上記式IVの化合物を提供する。本発明は、RSV抗ウイルス薬であり、RSV感染症若しくはRSV疾患を治療するか、又は基礎若しくは既存の呼吸器疾患の、RSV感染症が原因である悪化を軽減するのに有用である上記式Iの化合物に関する。理論に束縛されることを望まないが、橋頭窒素は、例えば、場合により置換された縮合5員の複素芳香族環系、及びピリジノンなどの縮合6員環の導入を容易にすることによって、新規の種類のRSV阻害薬の取得をもたらすものと考えられる。化合物一実施形態において、式Iaの化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグを提供する。[式中、、X、R1、R2、R3、R4、Y、Y1、Y2、m、n及びpは、以上の式Iに記載されている通りである]。好ましくは、mとnの合計は、2又は3に等しい。好ましくは、pは、2又は3である。一実施形態において、mとnの合計は、2に等しく、pは2である。別の実施形態において、mとnの合計は、2に等しく、pは3である。さらに別の実施形態において、mとnの合計は、3に等しく、pは2である。さらに別の実施形態において、mとnの合計は、3に等しく、pは3である。一実施形態において、Yn及びYmの各々におけるYは、CH2又はCH、好ましくはCHである。別の実施形態において、Yn又はYmの1つにおけるYは、N又はNH、好ましくはNである。一実施形態において、Xは、CH又はCH2、好ましくはCHである。別の実施形態において、Xは、N又はNH、好ましくはNである。さらに別の実施形態において、Xは、C=Oである。式Iaの化合物は、以下に記載の式Ia-iからIa-viiのいずれか1つの化合物から選択されてもよい。[式中、、X、R1、R2、R3、R4、Y、Y1、Y2、m、n及びpは、以上の式Iに記載されている通りである]。一実施形態において、pが2である場合は、式Iaの化合物は、式Ia-iii、Ia-v及びIa-viiの化合物、その塩、異性体及びプロドラッグからなる群から選択される。一実施形態において、式Iaの化合物は、R1、R2、R3、R4、Y1及びY2が以上の式Iに記載されている通りであり、Ym及びYnの各発生におけるYが、存在する場合はCHである以下の式のいずれか1つによって表される化合物から選択されてもよい。別の実施形態において、式Iaの化合物は、R1、R2、R3、R4、Y1及びY2が以上の式Iに記載されている通りであり、Ym又はYnの1つの発生におけるYが、存在する場合はNである以下の式のいずれか1つによって表される化合物から選択されてもよい。さらに別の実施形態において、式Iaの化合物は、R1、R2、R3、R4、Y1及びY2が以上の式Iに記載されている通りであり、Ym又はYnの2つの発生におけるYが、存在する場合はNである以下の式によって表される化合物であってもよい。別の実施形態において、式Ibの化合物、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグを提供する。[式中、、X、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、Y、Y1、Y2、m、n及びpは、以上の式Iに記載されている通りである]。式Ibの化合物は、以下に記載の式Ib-iからIb-iiiのいずれか1つの化合物から選択されてもよい。[式中、、X、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、Y、Y1、Y2、m、n及びpは、以上の式Iに記載されている通りである]。一実施形態において、式Iの化合物は、単一の立体異性体の形である。好適な実施形態において、単一の異性体の形は、[式中、、X、X1、X2、R1、R2、Y、Y1、Y2、m、n及びpは、既に記載されている通りである]によって表される。式I及び副式Ia又はIbの化合物の一実施形態において、R1は、場合により置換されたC0~3アルキレンC3~8シクロアルキル、場合により置換されたC0~3アルキレンヘテロシクリル、又は場合により置換されたC0~3アルキレンアリールである。より好ましくは、R1は、場合により置換されており、C3~8シクロアルキル、5又は6員の複素環、9又は10員の複素環及びC6アリールから選択される。好適なC3~8シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどのC3~6シクロアルキルが挙げられ、シクロヘキシルが特に好適である。好適な6員のアリール基の例としては、フェニルが挙げられる。N及び/又はO及び/又はSを含む好適な5員のヘテロシクリルの例としては、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル及びイソキサゾリルが挙げられる。N及び/又はOを含む好適な6員のヘテロシクリルの例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジノン、モルホリニル及びテトラヒドロピランが挙げられる。好適な9~10員の複素環の例としては、ベンゾフラニル又はジヒドロベンゾフラニルなどの縮合二環式ヘテロシクリルが挙げられる。R1に対する好適な任意の置換基の例としては、C1~6アルキル、特にメチル、C2~3アルケニル、C2~3アルキニル、C3~6シクロアルキル、5又は6員のヘテロシクリル及びC6アリール、R7qハロ、特にF、Cl及びBr、R7qOCHF2、特にOCHF2、R7qCN、特にCN、R7qOR6、特にOH、CH2OHなどのC1~3アルキルOH、メトキシ及びCH2OCH3、並びにOCH2CH2OH及びOCH2CH2-5員又は6員のヘテロシクリルなどの場合により置換されたC1~3アルコキシなどのC1~3アルコキシ、R7qOCF3、特にOCF3、R7qCHF2、特にCHF2、R7qCF3、特にCF3、R7qSR6、特にSH、又はSCH3などのSC1~3アルキル、R7qSO3H、R7qSO2-R7、特にSO2C1~3アルキル、R7qSO2NR62、特にSO2NEt2などのSO2NC1~3アルキル2、R7qNO2、特にNO2、R7qNR62、特にNH2、NHC1~3アルキル及びNC1~3アルキル2、C1~3アルキルOC=O-5又は6員のヘテロシクリルを含むR7qOC=O-R7、R7qC=OOR6、特にCO2H及びCO2CH2などのCO2C1~3アルキル、R7qC=OR6、特にC=OH及びC=OC1~3アルキル、R7qC=ONR62、特にC=ONH2、C=ONHC1~3アルキル及びC=ONC1~3アルキル2、R7qNR6C=O-R7、R7qNR6SO2R7が挙げられ、各任意の置換基は、さらに場合により置換されていてもよく、R7は、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、C2~3アルキニル、C3~6シクロアルキル、5又は6員のヘテロシクリル及びC6アリールから選択され、R6は、好ましくはH又はC1~3アルキルである。R1に対する特に好適な任意の置換基としては、Br、F及びCl;CN;OH;CF3;OCHF2;メチル、CH2OH及びCH2OCH3を含む場合により置換されたC1~3アルキル;SO2NEt2、場合により置換された5又は6員のヘテロシクリル;場合により置換されたC1~3アルキルOC=O-5又は6員のヘテロシクリル;並びにOCH3、OCH2CH2OH及びOCH2CH2-5又は6員のヘテロシクリルを含む場合により置換されたC1~3アルコキシが挙げられる。Nを含む5又は6員の複素環の場合の特に好適な任意の置換基としては、C1~3アルキル、特にメチルが挙げられる。特定の実施形態において、R1は、置換されている場合はパラ及び/又はメタ置換されていてもよく、より好ましくはパラ置換されていてもよい場合により置換されたC0~3アルキレンアリール、より好ましくはC6アリールである。フェニルが特に好適である。好適な実施形態において、R1は、パラ置換フェニルである。フェニル上の好適な任意の置換基としては、C1~3アルキルOC=O-5又は6員のヘテロシクリルなどのR7qOC=O-R7;OCHF2;ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモ;OH;OH又はモルホニリニルを含むが、それらに限定されない置換基で場合により置換されていてもよいOC1~6アルキル、好ましくはOCH3又はOCH2CH3;OH、OCH3又はハロを含むが、それらに限定されない置換基で場合により置換されていてもよいC1~4アルキル、好ましくはC1~3アルキル、より好ましくはメチルハロで置換されたC1~3アルキルの場合はCF3を含む;SO2NC1~3アルキル2;CN;及びピロリジニルなどの、Nを含む5員のヘテロシクリルが挙げられるが、それらに限定されない。別の特定の実施形態において、R1は、場合により置換されたC0~3アルキレンヘテロシクリル、より好ましくは5若しくは6員のヘテロシクリル、又は9若しくは10員のヘテロシクリルである。好適な実施形態において、C0~3アルキレンヘテロシクリルの場合により置換されたヘテロシクリルは、ベンゾフラニル若しくはジヒドロベンゾフラニルなどの縮合二環式ヘテロシクリル、テトラヒドロピランなどの6員の非芳香族ヘテロシクリル、ピリジニル、ピリジノニル若しくはピラジニルなどの6員の芳香族ヘテロシクリル、又はフラニル、チオフェニル若しくはピラゾリルなどの5員の芳香族ヘテロシクリルから選択されてもよい。ピリジルが特に好適である。ヘテロシクリル上の好適な任意の置換基としては、OH、CF3などのハロアルキル;C1~4アルキル、好ましくはメチル;及びOC1~6アルキル、好ましくはOCH3が挙げられるが、それらに限定されない。R1に対するN含有ヘテロシクリルの場合はそのN酸化物誘導体であってもよい。式I及び副式Ia又はIbの化合物の別の実施形態において、R2は、C=OR8であり、R8は、場合により置換されており、-NR6qC1~6アルキレンq-C3~8シクロアルキル、-NR6qC1~6アルキレンq-ヘテロシクリル及び-NR6qC1~6アルキレンq-アリールから選択される。R6は、好ましくはHである。さらなる好適な実施形態において、R8は、場合により置換されており、C3~8シクロアルキル、5又は6員のヘテロシクリル、C6アリール、NH-C1~3アルキレン-C3~6シクロアルキル、NH-C1~3アルキレン-5又は6員のヘテロシクリル、NH-C1~3アルキレン-C6アリールから選択される。好適なC3~8シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどのC3~6シクロアルキルが挙げられ、シクロプロピルが特に好適である。好適な6員のアリール基としては、フェニルが挙げられる。N及び/又はO及び/又はSを含む場合により置換された5又は6員のヘテロシクリルが特に好適である。N及び/又はOを含む好適な6員のヘテロシクリルの例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、モルホリニル及びテトラヒドロピランが挙げられ、ピリジルが特に好適である。N及び/又はO及び/又はSを含む好適な5員のヘテロシクリルの例としては、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル及びイソキサゾリルが挙げられ、場合により置換されたオキサゾリル及びイソキサゾリルが特に好適である。R8上の好適な任意の置換基としては、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルなどのC1~3アルキル、シクロプロピル、Cl、Br及びFなどのR7qハロ、並びにR7qCF3が挙げられるが、それらに限定されない。特に好適な任意の置換基としては、メチル、CF3及びハロ、好ましくはFが挙げられる。メチル置換イソキサゾリルが特に好適である。一実施形態において、各発生におけるY1は、独立に、R7、R7-R7、R7qハロ、特にF、Cl及びBr、R7qCN、特にCN、=O、R7qOR6、特にOH、C1~3アルキルOH及びメトキシなどのC1~3アルコキシ、R7qOCHF2、特にOCHF2、R7qOCF3、特にOCF3、R7qCHF2、特にCHF2、R7qCF3、特にCF3、=S、R7qSR6、特にSH又はSCH3などのSC1~3アルキル、R7qSO3H、R7qSO2-R7、特にSO2C1~3アルキル、R7qSO2NR62、特にSO2NC1~3アルキル2、R7qNO2、特にNO2、R7qNR62、特にC1~3アルキルNH2、NH2、NHC1~3アルキル、NHC3~6シクロアルキル及びNC1~3アルキル2、R7qOC=O-R7、R7qC=OOR6、特にCO2H及びCO2C1~3アルキル、R7qC=OR6、特にC=OH及びC=OC1~3アルキル、R7qC=ONR62、特にC=ONH2、C=ONHC1~3アルキル及びC=ONC1~3アルキル2、R7qNR6C=O-R7、R7qNR6SO2R7、R7qSiR73並びにR7qO-SiR73から選択され、各任意の置換基は、さらに場合により置換されていてもよく、R7は、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、C2~3アルキニル、C3~6シクロアルキル、5又は6員のヘテロシクリル及びC6アリールから選択される。好適な実施形態において、各発生におけるY1は、独立に、場合により置換されたC1~3アルキル、C2~3アルケニル、C2~3アルキニル、C3~6シクロアルキル、5又は6員のヘテロシクリル、C6アリール、C1~3アルキル-C3~6シクロアルキル、C1~3アルキル-5又は6員のヘテロシクリル、C1~3アルキル-C6アリール、=O、R7qハロ、R7qC=OR6、R7qNR62、R7qOR6、R7qC=ONR62、R7qCN、R7qNO2、R7qC=OOR6から選択される。特に好適なR7は、C1~3アルキルである。特に好適なR6としては、H、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、C2~3アルキニル、C3~6シクロアルキル、5又は6員のヘテロシクリル、C6アリールが挙げられ、H及びC1~3アルキルが最も好適である。場合により置換されたフェニルは、特に好適なアリールである。特に好適な場合により置換された5又は6員のヘテロシクリルとしては、モルホリニルなどの非芳香族ヘテロシクリル、チエニルなどのS含有芳香族ヘテロシクリル、並びにチアゾリル及びチアジアゾリルなどのさらにNを含む芳香族ヘテロシクリル、フラニルなどのO含有芳香族ヘテロシクリル、並びにオキサゾリル、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルなどのさらにNを含む芳香族ヘテロシクリル、並びにピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピリダジニル及びピリミジニルなどのN含有芳香族ヘテロシクリルが挙げられ、それらは、1つ又は2つのC1~3アルキルでさらに場合により置換されていてもよい。Y1のさらなる実施形態において、qは0である。Y1の代替的なさらなる実施形態において、qは1である。式I及び副式Ia又はIbの化合物の別の実施形態において、任意の置換基Y1は、存在し、独立に、Cl、Fl及びBrを含むハロ;CN、OH、C1~3アルキルOH、C1~3アルキルNR62、特にC1~3アルキルNH2、NR62、特にNH2、NHC1~3アルキル、NHC3~6シクロアルキル及びNC1~3アルキル2;NO2、=O、C=ONR62、特にC=ONC1~3アルキル2;C=OR6、特にCC=OC1~3アルキル、C=OR6、特にCO2Hで場合により置換されたフェニルを含む場合により置換されたアリール、好ましくはフェニル;N、O及びSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む場合により置換されたヘテロシクリル、好ましくは5員又は6員のヘテロシクリルから選択される1つ又は複数の置換基、好ましくは1つ、2つ又は3つの置換基、より好ましくは1つ又は2つの置換基を表し、場合により置換された5員又は6員の芳香族ヘテロシクリルが特に好適であり、好適な芳香族ヘテロシクリルとしては、チエニル、ピリジル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリミジニル、トリアゾリル及びテトラゾリルが挙げられるが、それらに限定されず、ヘテロシクリルがNヘテロ原子を含む場合の芳香族ヘテロシクリル上の好適な任意の置換基としては、C1~4アルキル、好ましくはC1~3アルキル、最も好ましくはメチル、例えばN-メチル;場合により置換されたC2~3アルケニル、場合により置換されたC2~3アルキニル、並びにモルホリニル、NH2及びNCH32を含むNR62、並びにOHを含むが、それらに限定されない置換基で場合により置換されていてもよい場合により置換されたC1~4アルキル、好ましくはC1~3アルキル、最も好ましくはメチルが挙げられるが、それらに限定されない。特定の実施形態において、Xは、Y1で置換され、Xは、CH、CH2及びNHから選択され、Ym又はYnの各発生におけるYは、存在する場合はY1で独立にさらに場合により置換されていてもよく、mとnの合計は、好ましくは2に等しく、最も好ましくはm及びnは、それぞれ独立に1である。別の実施形態において、mは2であり、nは0である。さらに別の実施形態において、mは0であり、nは2である。別の特定の実施形態において、XはC=O又は非置換のCH、CH2、N若しくはNH並びにYm又はYnの各発生におけるYは、存在する場合はY1で独立にさらに場合により置換されていてもよく、mとnの合計は、好ましくは2又は3に等しい。一実施形態において、mとnの合計が2に等しい場合は、m及びnは、それぞれ独立に1である。別の実施形態において、mは2であり、nは0である。さらに別の実施形態において、mは0であり、nは2である。さらに別の実施形態において、mとnの合計が3に等しい場合は、mは3であり、nは0である。別の実施形態において、mは2であり、nは1である。さらに別の実施形態において、mは1であり、nは2である。さらに別の実施形態において、mは0であり、nは3である。式I及び副式Ia又はIbの化合物の代替的な実施形態において、任意の置換基Y1は、存在しない。一実施形態において、Y2はHである。一実施形態において、R3、R4、R3’及びR4’は、それぞれ独立に、H又はC1~3アルキルから選択され、Hが特に好適である。指定する場合を除いて、本明細書で使用されている場合により置換されたという用語は、基が、R7、R7-R7、R7qハロ、R7qCN、=O、R7qOR6、R7qOCHF2、R7qOCF3、R7qCHF2、R7qCF3、=S、R7qSR6、R7qSO3H、R7qSO2-R7、R7qSO2NR62、R7qNO2、R7qNR62、R7qOC=O-R7、R7qC=OOR6、R7qC=OR6、R7qC=ONR62、R7qNR6C=O-R7、R7qNR6SO2R7、R7qSiR73およびR7qO-SiR73R6及びR7は、以上に記載されている通りであり、qは、0又は1であるから選択される1つ又は複数の任意の置換基、好ましくは1つ、2つ又は3つの任意の置換基、より好ましくは1つ又は2つの任意の置換基を含んでいてもよく、各任意の置換基がさらに場合により置換されていてもよいことを意味する。異性体の言及は、互変異性体などの構造異性体を含むことが理解されるであろう。互変異性体という用語は、本明細書においては、2つの異性体の形の間の急速な平衡の状態にある式Iの化合物を含むようにその最も広い意味で使用されている。当該化合物は、2個の原子又は基を接続する結合の性質、及び化合物におけるこれらの原子又は基の位置が異なっていてもよい。式Iの化合物の代表的な互変異性体の形としては、以下の一般式を挙げることができるが、それに限定されない。文脈において適切な場合は、式Iの化合物の言及は、式Iの化合物それ自体、又はその塩、異性体若しくはプロドラッグを指し得ることも理解されるであろう。C1~6アルキルという用語は、1から6個の炭素原子を有する場合により置換された直鎖又は分枝鎖炭化水素基を包含し、式-CxH2x1xは1から6の整数であるの基を包含する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル及びネオペンチルヘキシル等が挙げられる。文脈がそうでないことを要求する場合を除いて、C1~6アルキルという用語は、基が2つの位置を介して結合されるように、1つ少ない水素原子を含むアルキル基をも包含する。当該基は、C1~6アルキレン基とも称する。C2~6アルケニルという用語は、適用可能であればE又はZの立体化学構造の少なくとも1つの二重結合、及び2から6個の炭素原子を有する場合により置換された直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。例としては、ビニル、1-プロペニル、1-及び2-ブテニル、2-メチル-2-プロペニルヘキセニル、ブタジエニル、ヘキサジエニル及びヘキサトリエニル等が挙げられる。文脈がそうでないことを要求する場合を除いて、C1~6アルケニルという用語は、基が2つの位置を介して結合されるように、1つ少ない水素原子を含むアルケニル基をも包含する。当該基は、C2~6アルケニレン基とも称する。C2~6アルキニルという用語は、少なくとも1つの三重結合、及び2から6個の炭素原子を有する場合により置換された直鎖又は分枝鎖炭化水素基を指す。例としては、エチニル、1-プロピニル、1-及び2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル及び5-ヘキシニル等が挙げられる。文脈がそうでないことを要求する場合を除いて、C2~6アルキニルという用語は、基が2つの位置を介して結合されるように、1つ少ない水素原子を含むアルキニル基をも包含する。当該基は、C2~6アルキニレン基とも称する。C3~8シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びシクロヘプチル等を含む、3から8個の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素基を指す。C3~6シクロアルキル基が好適である。シクロアルキル基は、シクロヘキシルのように飽和されていても、シクロヘキセニルのように不飽和であってもよいことが理解されるであろう。C1~6アルコキシという用語は、基-OCxH2x1Xは、1から6の整数であるを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ及びペントキシ等が挙げられる。酸素原子は、炭化水素鎖に沿って位置していてもよく、基を化合物の残りに結合する原子である必要はない。アリールという用語は、炭素環式非複素環式芳香族環を含む任意の基を指し、単環式、二環式又は三環式環系であってもよい。芳香族環又は環系は、一般には、6から10個の炭素原子で構成される。当該基は、縮合環系ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びアントラセニルなど、結合環系ビフェニル基などを含んでいてもよく、置換されていても、非置換であってもよい。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチルが挙げられるが、それらに限定されない。フェニルが好適である。ヘテロシクリルという用語は、芳香族ヘテロシクリル及び非芳香族ヘテロシクリルを包含する。芳香族ヘテロシクリルという用語は、複素環式芳香族という用語又はヘテロアリールという用語と区別なく使用されてもよい。芳香族ヘテロシクリルという用語は、擬似芳香族ヘテロシクリルをも包含する。擬似芳香族という用語は、厳密には芳香族でなく、電子の非局在化によって安定化され、芳香族環と同様の挙動を示す環系を指す。芳香族ヘテロシクリル基におけるヘテロ原子は、N、S及びOから選択されてもよい。当該基は、置換されていても、又は非置換であってもよい。芳香族ヘテロシクリル基は、5員又は6員の単環式芳香族環系であってもよい。5員の単環式芳香族環系の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル1,2,3及び1,2,4オキサジアゾリル並びにフラザニル、即ち1,2,5-オキサジアゾリルを含む、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル1,2,3、1,2,4及び1,3,4トリアゾリルを含む、テトラゾリル及びチアジアゾリル1,2,3及び1,3,4チアジアゾリルを含む等が挙げられる。6員の単環式芳香族環系の例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニル等が挙げられる。芳香族ヘテロシクリル基は、縮合環系プリン、プテリジニル、ナフチリジニル、1Hチエノ[2,3-c]ピラゾリル及びチエノ[2,3-b]フリル等を含む又は結合環系オリゴチオフェン及びポリピロル等などの二環式又は多環式複素環式芳香族環系であってもよい。縮合環系は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルなどの炭素環式芳香族環に縮合された5員又は6員のヘテロシクリルを含んでいてもよい。炭素環式芳香族環に縮合された多芳香族ヘテロシクリルの例としては、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル及びカルボリニル等が挙げられる。O及び/又はNヘテロ原子を含む5員の芳香族ヘテロシクリルが特に好適である。Nヘテロ原子を含む6員の芳香族ヘテロシクリルが特に好適である。非芳香族ヘテロシクリルという用語は、O、N及びSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む場合により置換された飽和及び不飽和環を包含する。非芳香族ヘテロシクリルは、5員、6員又は7員の単環式環であってもよい。5員の非芳香族ヘテロシクリル環の例としては、2H-ピロリル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピロリジニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリニル、2-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、2-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、3-ジオキサラニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル及び2-イミダゾリニル等が挙げられる。N及び/又はOを含む5員の非芳香族ヘテロシクリルが特に好適である。6員の非芳香族ヘテロシクリルの例としては、ピペリジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、2Hピラニル、4Hピラニル、ピペラジニル、ジオザニル、1,4-ジオキシニル、1,4-ジチアニル、1,3,5-トリオザラニル、1,3,5-トリチアニル、1,4-モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-オキサチアニル、トリアジニル及び1,4-チアジニル等が挙げられる。N及び/又はOを含む6員のヘテロシクリルが特に好適である。7員の非芳香族ヘテロシクリルの例としては、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニル等が挙げられる。非芳香族ヘテロシクリル環は、結合環系例えばウリジニル等又は縮合環系などの二環式ヘテロシクリル環であってもよい。縮合環系は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニル等の、炭素環式芳香族環に縮合された非芳香族の5員、6員又は7員のヘテロシクリルを含む。炭素環式芳香族環に縮合された非芳香族の5員、6員又は7員のヘテロシクリルの例としては、インドリニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾアゼピニル及びジヒドロベンゾフラニル等が挙げられる。ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩として調製されてもよい。非医薬として許容し得る塩も、医薬として許容し得る塩の調製における中間体として有用であるため、本発明の範囲内にあることが理解されるであろう。医薬として許容し得る塩の例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びアルキルアンモニウム等の医薬として許容し得るカチオンの塩;塩酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸及び臭化水素酸等の医薬として許容し得る無機酸の酸付加塩;並びに酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリル酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、吉草酸及びオロト酸等の医薬として許容し得る有機酸の塩が挙げられる。アミン基の塩は、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアラルキル部分等の好適な有機基を保持する第四級アンモニウム塩を含んでいてもよい。塩は、化合物の遊離塩基形と、適切な酸の1つ又は複数の等価物とを反応させることなどによる従来の手段によって形成され得る。医薬として許容し得る塩の言及は、その溶媒付加形又は結晶形、特に溶媒和物又は多形体を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含み、水、メタノール、エタノール若しくはイソプロピルアルコールなどのアルコール、DMSO、アセトニトリル及びジメチルホルムアミドDMF等の医薬として許容し得る溶媒との結晶化の方法を通じて形成されてもよく、溶媒和物は、非共有結合、又は結晶格子の孔を占有することによって結晶格子の一部を形成する。溶媒が水であるときに水和物が形成され、溶媒がアルコールのときにアルコラートが形成される。本発明の化合物の溶媒和物を、本明細書に記載の方法を通じて、簡易に調製又は形成することができる。加えて、本発明の化合物は、溶媒和されていない形並びに溶媒和された形で存在し得る。概して、本明細書に提供される化合物及び方法の目的では、溶媒和された形は、溶媒和されていない形と同等であると考えられる。また、本発明の化合物は、水及びエタノール等の医薬として許容し得る溶媒とともに溶媒和されていない形並びに溶媒和された形で存在し得る。本発明の化合物の溶媒和された形も本明細書に開示されていると考えられる。式Iの化合物は、キラル中心を有するため、ラセミ体、又はR若しくはS鏡像体として存在し得ることを理解されるであろう。したがって、該化合物を精製鏡像体若しくはジアステレオマー、又はそれらの任意の割合の混合物として使用することができる。一実施形態において、単一の立体異性体の形の上記式Iの化合物、又は上記式IIの化合物を提供する。異性体をクロマトグラフ法によって、又は分解剤を使用して簡易に分離することができる。代替的に、キラル中間体を使用して、非対称合成によって個々の異性体を調製することができる。化合物が少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する場合は、それは、Z及びE形で存在してもよく、該化合物のすべての異性体形が本発明に含まれる。本発明は、式Iの化合物のプロドラッグをも包含する。プロドラッグという用語は、本明細書においては、インビボで式Iの化合物に変換される化合物を含むようにその最も広い意味で使用される。プロドラッグ戦略の使用は、その作用部位、例えば脳への薬物の送達を最適化する。一実施形態において、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシル又はカルボン酸基を有する式Iの化合物をプロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、カーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して本発明の化合物の上記置換基に共有結合された化合物を含む。プロドラッグは、リン-酸素結合を介して式Iの化合物の遊離ヒドロキシルに結合された化合物のホスフェート誘導体酸、酸の塩又はエステルなどをも含む。プロドラッグは、式IにおけるN酸化物、及び適切な窒素原子のS酸化物を含んでいてもよい。医薬組成物本発明は、また、式Iの化合物及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、Virazole登録商標などの1つ又は複数の他のRSV抗ウイルス薬をさらに含むか、又はそれらと組み合わせて投与されてもよい。組成物という用語は、従来の担体及び賦形剤との、活性成分の製剤を含み、さらに他の担体を含むか、又は含まない活性成分がカプセル化担体によって囲まれたカプセルを与える、担体としてのカプセル化材との、活性成分の製剤も含むことが意図されている。担体は、組成物の他の成分と相溶性があり、対象に対して有害でないことを意味する医薬として許容し得るものでなければならない。本発明の組成物は、上記の他の治療薬を含んでいてもよく、例えば、従来の固体又は液体媒体又は希釈剤、並びに例えば、医薬製剤の技術分野で既知の技術などの技術による所望の投与の方式に適するタイプの医薬添加剤例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤及び香料等を採用することによって配合されてもよい例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy、第21版、2005、LippincottWilliamsWilkins参照。医薬組成物としては、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与頬投与及び舌下投与を含む、膣投与若しくは非経口投与筋肉内投与、皮下投与及び静脈内投与を含むに好適なもの、又は吸入若しくは吹送による投与に好適な形のものが挙げられる。したがって、本発明の化合物を、従来の補助剤、担体又は希釈剤とともに、医薬組成物及びその単位投与物の形にすることができ、そのような形においては、いずれも経口用途に対して錠剤若しくは充填カプセルなどの固体、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、若しくはそれらが充填されたカプセルとして、直腸投与に対して坐薬の形で;或いは非経口皮下用途に対して無菌注射液の形で採用することができる。当該医薬組成物及びそれらの単位剤形は、さらなる活性化合物若しくは成分を含めて、又は含めずに従来の成分を従来の割合で含んでいてもよく、採用される意図する日投与量範囲に応じた任意の好適な有効量の活性成分を含んでいてもよい。本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、医薬として許容し得る担体は、固体又は液体であり得る。固体の形の調製物としては、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐薬及び分配可能顆粒剤が挙げられる。固体の担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材として作用することもできる1つ又は複数の物質であり得る。好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋及びココアバター等が挙げられる。調製物という用語は、活性成分が、担体を含めて、又は含めずに、担体によって囲まれることで、それと会合しているカプセルを設けることによる担体としてのカプセル化材を含む活性化合物の製剤を含むことが意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤を経口投与に好適な固体の形として使用することができる。液体の形の調製物としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば、水又は水-プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射液調製物を水性ポリエチレングリコール溶液における溶液として配合することができる。無菌液の形の組成物としては、無菌の溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性成分を無菌水、無菌有機溶媒又は双方の混合物などの医薬として許容し得る担体に溶解又は懸濁させることができる。したがって、本発明による組成物を例えば、ボーラス注射又は連続注入などの注射による非経口投与のために配合することができ、防腐剤が添加されたアンプル、予備充填シリンジ、小容量注入容器又は多投与容器中の単位剤形で提供することができる。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形をとってもよく、懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤などの配合剤を含んでいてもよい。代替的に、活性成分は、無菌固体の無菌単離、又は使用前に好適な媒体、例えば無菌のパイロジェンフリー水による構成のための溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末の形であってもよい。注射用途に好適な医薬の形としては、無菌注射液又は分散液、及び無菌注射液の即時調製のための無菌粉末が挙げられる。それらは、製造及び貯蔵の条件下で安定している必要があり、酸化、及び細菌又は真菌などの微生物の汚染作用から保護されてもよい。注射液又は分散液のための溶媒又は分散媒は、化合物に対する従来の溶媒又は担体系のいずれかを含んでいてもよく、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等、それらの好適な混合物並びに植物油を含んでいてもよい。注射用途に好適な医薬の形を、静脈内、筋肉内、脳内、髄腔内、硬膜外注射又は注入を含む任意の適切な経路によって送達することができる。無菌注射液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて以上に列挙したものなどの様々な他の成分とともに適切な溶媒に含めた後に、濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌活性成分を、塩基性分散媒、及び以上に列挙したものからの必要な他の成分を含む無菌媒体に含めることによって調製される。無菌注射液の調製物のための無菌粉末の場合は、好適な調製方法は、活性成分と任意のさらなる所望の成分との既に滅菌濾過された溶液の真空乾燥又は凍結乾燥である。活性成分を好適に保護するときは、それらを、例えば、不活性希釈剤若しくは同化可能な可食性担体とともに経口投与するか、又はそれらを硬質若しくは軟質の殻ゼラチンカプセルに封入するか、又はそれらを錠剤に圧縮するか、又はそれらを食餌の食物に直接混合することができる。経口治療薬では、活性化合物を賦形剤と混合し、摂取可能な錠剤、頬錠剤、菓子錠剤、カプセル剤、エリキシル、懸濁液、シロップ及びウェハ等の形で使用することができる。治療薬として有用な組成物における活性化合物の量は、好適な投与量を得るのに十分な量であるべきである。錠剤、トローチ剤、丸剤及びカプセル剤等は、以下に挙げるコンポーネントを含んでいてもよい。ゴム、アカシア、トウモロコシデンプン若しくはゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウムなどの賦形剤;トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及びアルギン酸等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;スクロース、ラクトース若しくはサッカリンなどの甘味料;ペパーミント、ウインターグリーン油若しくはチェリー香料などの香料を含んでいてもよい。投与単位形態がカプセルである場合は、それは、上記タイプの材料に加えて、液体担体を含んでいてもよい。様々な他の材料が、コーティングとして、或いは投与単位の物理形態を改良するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤をセラック、糖又はその両方で被覆してもよい。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味料としてのスクロース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、並びにチェリー又はオレンジ香料としての香料を含んでいてもよい。勿論、任意の単位投与形態を調製するのに使用されるいずれの材料も、医薬として純粋であり、採用される量で実質的に無毒性であるべきである。加えて、活性化合物単数又は複数を腸の特定の領域への活性ペプチドの特定の送達を可能にするものを含む持続放出調製物及び製剤に含めることができる。活性成分を水に溶解させ、要望に応じて好適な着色剤、香料、安定化剤及び増粘剤を添加することによって、経口用途に好適な水溶液を調製することができる。微細な活性成分を、天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は他の周知の懸濁剤などの粘稠材料とともに水に分散させることによって、経口用途に好適な水性懸濁液を製造することができる。医薬として許容し得る担体及び/又は希釈剤としては、任意の溶媒及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等が挙げられる。使用直前に、経口投与のための液体の形の調製物に変換することが意図される固体の形の調製物も含まれる。当該液体の形としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤及び可溶化剤等を含んでいてもよい。表皮に対する局所投与では、本発明による化合物を軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮貼付剤として配合することができる。軟膏剤及びクリーム剤を、例えば、好適な増粘剤及び/又はゲル化剤を添加した水性又は油性の基材を用いて配合することができる。ローション剤は、水性又は油性の基材を用いて配合されてもよく、1つ又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤をも含む。口への局所投与に好適な製剤としては、香味基材、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントに活性剤を含むトローチ剤、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基材に活性成分を含む香錠;並びに好適な液体担体に活性成分を含む洗口液が挙げられる。溶液又は懸濁液は、従来の手段、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接施用される。それらの製剤を1回投与又は多投与の形で提供することができる。スポイト又はピペットでの後者の場合は、これは、患者が適切な所定の体積の溶液又は懸濁液を投与することによって達成され得る。スプレーの場合は、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成され得る。鼻への送達及び保持を向上させるために、本発明の化合物をシクロデキストリンでカプセル化するか、又は鼻粘膜における送達及び保持を向上させることが期待される他の薬剤とともに配合することができる。活性成分が、クロロフルオロカーボンCFC、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体などの好適な噴射剤とともに加圧パックにて提供されるエアロゾル製剤を用いて、気道への投与を達成することもできる。エアロゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含んでいてもよい。計量弁を設けることによって薬物の投与量を制御することができる。代替的に、活性成分を乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリドンPVPなどの好適な粉末基材中の化合物の粉末混合物の形で提供することができる。好都合には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成することになる。粉末組成物を単位剤形、例えば、ゼラチンなどのカプセル若しくはカートリッジ、又はそこから粉末を吸入器によって投与することができるブリスタパックで提供することができる。鼻内製剤を含む、気道への投与を目的とする製剤では、化合物は、例えば5から10ミクロン以下のオーダの小さな粒径を有することになる。当該粒径を当該技術分野で既知の手段、例えば微粉化によって得ることができる。望まれる場合は、活性成分の持続放出を与えるように構成された製剤を採用することができる。医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形では、調製物は、適切な量の活性成分を含む単位投与物に小分割される。単位剤形は、梱包体が個別の量の調製物を含む梱包された調製物、例えば、梱包された錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末であり得る。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤そのもの、又は梱包された形の適切な数のこれらのいずれかであり得る。投与を容易にし、投与量を均一にするために非経口組成物を投与単位形態で配合することが特に有利である。本明細書に使用されている投与単位形態は、対象を治療するための単位投与量として適する物理的に独立した単位を指し、各単位は、必要な医薬担体とともに所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性材料を含む。本発明の新規の投与単位形態の仕様は、a活性材料の固有の特性及び達成される特定の治療効果、並びにb身体的健康が本明細書に詳細に開示されているように損なわれた疾患状態を有する生きた対象におけるウイルス感染症の治療のための活性材料などの配合の技術分野に固有の制限によって規定され、それらに直接依存する。本発明は、化合物が単位剤形である場合における担体の不在下での化合物をも含む。鼻内投与のための液剤又は粉剤、経口投与のための錠剤又はカプセル剤、及び静脈内投与のための液剤は、好適な組成物である。治療方法式Iの化合物は、RSVの阻害薬としてのサブモル効力を実証したため、RSV感染症の治療方法を提供する。式Iの化合物を使用して、RSV疾患を治療するか、又は基礎若しくは既存の呼吸器疾患の、RSV感染症が原因である悪化を軽減することもできる。RSV疾患は、細気管支炎又は肺炎を含み得る。基礎又は既存の呼吸器疾患又は状態としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、及び骨髄移植受給者が経験する免疫抑制などの免疫抑制を挙げることができる。一般に、治療するという用語は、所望の薬理的及び/又は生理的効果を得るように対象、組織又は細胞に影響を与えることを意味し、aウイルス感染症又はRSV疾患を、その発達又はさらなる発達を阻止することなどによって抑制すること;bウイルス感染症又はRSV疾患の影響の退行を引き起こすことなどによってウイルス感染又はRSV疾患の影響を軽減又は改善すること;cウイルス感染症又はRSV疾患の発生を抑えること;或いはdウイルス感染症又はRSV疾患に罹患しやすい、又はそのリスクがあるが、ウイルス感染症又はRSV疾患が対象、組織又は細胞において発達又は発生しないように保護的な薬理的及び/又は生理的効果について診断されていない対象、組織又は細胞において該感染症又は疾患が発生することを防止することを含む。対象という用語は、式Iの化合物による治療を必要とする疾患を有する任意の動物、特にヒトなどの哺乳類を指す。投与するという用語は、治療又は予防すべき疾患又は状態に罹っている対象又はそのリスクがある対象に対して、本発明の化合物又は医薬組成物を提供することを意味するものと理解されるべきである。RSV感染又は疾患、特には、ヒト及び動物のRSV感染又は疾患の治療に関して本発明を説明したが、本発明は、肺炎ウイルス亜科の他のウイルス、特には、肺炎ウイルス属及びメタニューモウイルスMetapneumovirusの治療にも有用であり得ることも理解されるであろう。投与量治療有効量という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって探求されている対象、組織又は細胞の生物学的又は医学的応答を誘発することになる式Iの化合物の量を指す。RSV感染症又は疾患の予防又は治療において、1回又は複数の投与で投与することができる適切な投与量は、一般には、1日当たり対象の体重1kg当たり約0.01から約500mgである。好ましくは、投与量は、1日当たり約0.1から約250mg/kg、より好ましくは1日当たり約0.5から約100mg/kgである。好適な投与量は、1日当たり約0.01から約250mg/kg、1日当たり約0.05から約100mg/kg、又は1日当たり約0.1から約50mg/kgであってもよい。この範囲内において、投与量は、1日当たり0.05から0.5、0.5から5又は5から50mg/kgであってもよい。投与の治療効力及び/又は治療すべき対象に対する症状の調整に合わせて、投与量を、例えば、これらのいずれかの範囲内の任意の投与量に選択することができる。特定の対象に対する具体的な投与量及び投与頻度は、それぞれ異なっていてもよく、採用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌性、投与の方式及び時間、排泄率、薬物の組合せ、特定の状態の重度、治療を受ける対象を含む様々な要因に依存することになる。調製方法本発明の化合物を、以下に概説する方法の1つによって提供することができる。一般的スキームにおいて他に規定される場合を除いて、記号R’は、任意の位置における任意の置換基を表し、Rは、式Iの化合物に従って定められた変数R8を表す。一般的方法A式中、各Aは、独立にC又はNであり、R1は、を含むが、それらに限定されない場合により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであってもよく;任意の置換基R’としては、メチルなどのC1~6アルキル、メトキシなどのC1~6アルコキシ、フルオロ、クロロ及びブロモなどのハロ、OCHF2などのハロC1~6アルコキシ、N酸化物、CN、SO2NR62、OH、C1~6アルキルOH、場合により置換されたフェニル、及び5又は6員のヘテロアリールなどの場合により置換されたヘテロシクリルを挙げることができるが、それらに限定されない。工程1:ピロール-2-カルボン酸メチルなどの1当量の適切なエステルと、1から1.5当量の適切なブロモ-ケトンとを、-20°Cから0°Cの範囲の温度にてACN又はDMFなどの好適な有機溶媒中低温の炭酸カルシウム、カリウムtert-ブトキシド、炭酸セシウム又はNaHなどの1から2当量の塩基の存在下で反応させる。次いで、反応混合物を0°Cから75°Cで20分から48時間の範囲の適切な温度及び時間で撹拌する。次いで、水又は塩化アンモニウムの飽和水溶液を沈殿するまで添加する。次いで、得られた固体を濾過によって回収し、次の工程などで使用する。沈殿が形成されなければ、混合物をEtOAc又はCH2Cl2などの適切な有機溶媒で抽出する。有機層をNaClで洗浄し、MgSO4又はNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化によって精製する。代替的に、製品を商業的に購入してもよい。工程2:THF、1,4-ジオキサン又はMeOHなどの有機溶媒中の適切なカルボン酸ピロール、イミダゾール又はピリジノン誘導体を1.5から10当量の水酸化リチウム水溶液又はNaOH水溶液で処理する。次いで、混合物を室温から70°Cの範囲の適切な温度で撹拌する。反応完了後1~48時間、混合物を1MのHClで酸性化pH2~4し、次いでCH2Cl2、EtOAc、又は20~25のイソプロピルアルコールを含むCH2Cl2で抽出する。必要であれば、混合物を最初に1MのNaOHなどの塩基で塩基性化し、次いでEtOAcなどの有機溶媒で洗浄して、残留するエステル出発材料を除去する。有機層をMgSO4又はNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。酸性化の後に沈殿が形成する場合は、固体を濾過して回収する。集成物から、又は濾過によって得られた残渣を精製することなく次の工程で使用することができる。代替的に、残渣を結晶化、又は適切な溶媒を用いた粉砕によって精製してもよい。工程3:概して、1当量の適切なケト酸又はケトエステルと、7から40当量のエタン-1,2-ジアミン又はプロパン-1,3-ジアミンとを反応させる。混合物を1,4-ジオキサン、キシレン又は1,2-ジクロロエタンなどの適切な溶媒中にて100~180°Cで4~84時間の範囲の適切な温度及び時間で従来の方法により、又はマイクロ波反応器にて加熱する。この後、反応物を真空中で濃縮する。場合によっては、水を添加し、混合物をEtOAc又はCH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。次いで、有機層をMgSO4又はNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、又は適切な溶媒で残渣を粉砕することによって精製する。経路a工程4a:ピリジン又はCH2Cl2/ピリジンの混合物などの塩基中の1当量の適切な環式アミンを、ピリジン又はCH2Cl2中のピリジン若しくはトリエチルアミンの混合物などの塩基中の適切な酸塩化物、塩化スルホニル又はイソシアネート誘導体3から10当量に0°Cで添加する。使用する酸塩化物は、商業的に入手可能であるか、又は対応する酸と塩化チオニル又は塩化オキサリルとをCH2Cl2などの有機溶媒中で反応させることによって最初に現場で調製される。いくつかの例における酸塩化物は、シアヌル酸塩化物及びCH2Cl2中のトリエチルアミンを用いて現場で調製され得る。アシル化反応は、LCSMによって監視される。終了すると、反応混合物を水で失活させ、EtOAc、CH2Cl2、又はプロパン-2-オールを含むCH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。続いて、有機層をNaClの飽和水溶液で洗浄し、MgSO4又はNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製する。工程5a:CH2Cl2中の1当量の適切なピリジン誘導体にメチルトリオキソレニウム0.1当量及び過酸化水素30水溶液、15当量を添加する。混合物を、LCMSによって監視される完了まで室温で激しく撹拌する。水を添加し、混合物をCH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濾過及び濃縮して、残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。経路b工程4b:一般的方法Aの工程4aを参照。工程5b:THFなどの適切な有機溶媒中の1当量の適切なビス-アシル化化合物に水酸化リチウム水溶液などの塩基1~2当量などの塩基を添加し、室温で撹拌する。LCMSによって監視される完了後、水を添加し、混合物をCH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濾過及び濃縮して、残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。経路c工程5c:DMFなどの適切な有機溶媒中の1当量の適切なニトリル誘導体の溶液にアジ化ナトリウム1.2当量、塩化アンモニウム1.2当量を添加し、反応混合物を完了まで120°Cで密封管にて加熱する。次いで、反応物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。一般的方法Bただし、R1は、を含むが、それらに限定されない場合により置換されたアリール又はヘテロシクリルであってもよい。工程1、2及び3:一般的方法Aの工程1、2及び3を参照。工程4a及び工程5b:適切な三環式化合物の溶液にTHFなどの適切な有機溶媒中のN-クロロスクシンイミド1当量を添加する。反応混合物を50~60°Cの適切な温度で撹拌する。LCMSによって監視される完了後、混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程4b及び5a:一般的方法Aの工程4aを参照。一般的方法C工程1、2及び3:一般的方法Aの工程1、2及び3を参照。工程4:CH2Cl2などの適切な有機溶媒中の適切な三環式化合物及び塩化アルミニウムの懸濁液にCH2Cl2中の塩化アセチル1.2当量を添加し、混合物を還流しながら加熱する。反応の結果をLCMSによって監視し、必要に応じて混合物にさらなる塩化アセチルを添加する2~3当量。18~20時間後、混合物をNaHCO3の飽和水溶液で失活させ、20のプロパン-2-オールを含むCH2Cl2などの適切な有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程5:一般的方法Aの工程4aを参照。一般的方法D式中、PGは、任意の保護基であり、NZ2は、NR62などのアミノ部分、又はモルホリニル又はピペリジニルなどの窒素含有ヘテロシクリルを表す。工程1、2、3及び4:一般的方法Aの工程1、2、3及び4aを参照。工程5:シラン誘導体などのO保護ピロール誘導体を酢酸/THF/水などの溶媒の酸性混合物に溶解させる。混合物を室温で撹拌する。完了後3~6時間、混合物をCH2Cl2などの溶媒で抽出するか、又は体積を真空中で半分濃縮し、次いで抽出する。有機層を真空中で直接濃縮するか、又はNaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程6:CH2Cl2などの適切な有機溶媒中の適切なアルコールに酸化マンガンIVなどの適切な酸化剤を添加し、反応の完了まで50°Cで加熱する。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、対応するアルデヒドを得て、それを精製することなく次の工程で使用する。工程7:CH2Cl2などの有機溶媒中のアルデヒドの適切な溶液に室温でアミン誘導体2当量を添加する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2当量を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌し、NaHCO3の飽和水溶液で失活させ、CH2Cl2などの有機溶媒で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。一般的方法E式中、Hetは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルなどの5員のヘテロアリール、並びにピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジニルなどの6員のヘテロアリールを含むが、それらに限定されない場合により置換されたヘテロシクリルであり、任意の置換基としては、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含むC1~6アルキル;ハロ;C1~3アルキルOH;メトキシなどのC1~3アルコキシル;及びC1~3アルキルアミノを挙げることができるが、それらに限定されない。工程1、2及び3:一般的方法Aの工程1、2及び3を参照。経路a工程4a:適切なブロモ-ピロール誘導体1当量を1,2-ジメトキシエタン、エタノール及び水14:2:3などの適切な有機溶媒中の適切なホウ酸エステル1.1当量又はホウ酸1.1当量の混合物に添加する。ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII0.02当量などの適切なクロスカップリン触媒及びNa2CO31.5当量などの塩基をアルゴン下で上記混合物に懸濁させ、適切な温度及び時間にて、従来の方法又はマイクロ波反応器で加熱する。必要であれば、さらなるホウ酸エステル若しくはホウ酸、又は触媒及び塩基を添加する。完了後、反応物を水で失活させ、CH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程5a:一般的方法Aの工程4aを参照。工程6a:MeOH/CN1:1などの適切な有機溶媒中の適切なビスアシル化化合物に水酸化リチウム1M、1.1当量などの塩基を添加し、室温で撹拌する。LCMSによって監視される完了後、塩水を添加し、混合物をEtOAcなどの有機溶媒で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。経路b工程4b:一般的方法Mの工程3aを参照工程5b:一般的方法Aの工程4aを参照。経路c工程4c:適切なブロモ-ピロール誘導体1当量とDMFなどの溶媒中の酢酸カリウム3当量、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン2当量とを混合する。混合物をアルゴンでパージし、触媒[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII0.07当量などの適切なパラジウム触媒を添加し、適切な温度及び時間にて、従来の方法又はマイクロ波反応器で加熱する。次いで、混合物に水を注ぎ、次いでそれをCH2Cl2などの有機溶媒で洗浄する。次いで、水層を濾過し、真空中で濃縮して目標生成物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。工程5c:1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中の適切なホウ酸エステルピロール誘導体の脱気溶液に炭酸セシウム2当量などの塩基、水及び適切なハロ-アリール、ハロ-へテロアリール、アリールトリフレート又はヘテロアリールトリフレート誘導体を添加する。混合物をアルゴンでさらに洗浄し、触媒[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII0.08当量などの適切なパラジウム触媒を添加し、適切な温度及び時間にて、従来の方法又はマイクロ波反応器で加熱する。水を添加し、混合物をCH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。有機層を真空中で濃縮して目標生成物を得て、それを精製することなく次の工程で使用する。6c:一般的方法Aの工程4aを参照。一般的方法F式中、Arは、フェニルを含むが、それに限定されない場合により置換されたアリールであり、Hetは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルなどの5員のヘテロアリール、並びにピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジニルなどの6員のヘテロアリールを含むが、それらに限定されない場合により置換されたヘテロシクリルであり、任意の置換基としては、C1~6アルキル、ハロ、メトキシなどのC1~3アルコキシル、CO2HなどのCO2R6を挙げることができるが、それらに限定されない。工程1、2及び3:一般的方法Aの工程1、2及び3を参照。工程4:THFなどの有機溶媒中の適切な非置換ピロール誘導体にN-ブロモスクシンイミド1当量を添加する。反応物を完了まで室温で撹拌する。水を添加し、混合物をCH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。次いで、有機層を真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、両位置異性体4-及び5-ブロモ置換ピロール誘導体の混合物を得る。工程5:位置異性体ブロモ-ピロール誘導体の適切な混合物を、1,2-ジメトキシエタン、エタノール及び水14:2:3などの溶媒の混合物中の適切なピリジンホウ酸誘導体1.5~2当量に添加する。ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII0.03当量などの適切なパラジウム触媒、Na2CO32.3~2.5当量などの塩基を混合物に懸濁させる。反応容器をアルゴンで洗浄し、適切な温度及び時間にて、従来の方法又はマイクロ波反応器で加熱する。反応の結果をLCMSによって監視する。完了すると、水を添加し、混合物を、プロパン-2-オールを含むCH2Cl2などの溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程6:一般的方法Aの工程4aを参照両位置異性体の分離がこの段階で生じる。一般的方法G工程1、2及び3:一般的方法Aの工程1、2及び3を参照。工程4:適切なブロモ-アリール誘導体と、ピロリジン4当量などの適切な環式アミン、PdOAc20.1当量などの適切なパラジウム触媒、ラセミBINAP0.2当量などの適切なリガンド、及びCs2CO34当量などの塩基とを混合する。混合物をトルエンなどの有機溶媒に懸濁させ、適切な温度及び時間にて、従来の方法又はマイクロ波反応器で加熱する。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程5:ピリジンなどの有機溶媒中のアリール脱臭素化生成物とアリールアミン誘導体との適切な混合物に、ピリジン/CH2Cl2などの有機溶媒中の対応する酸と塩化オキサリルとの反応によって現場で生成される適切な酸塩化物を添加する。反応物を室温で撹拌する。完了後、NaHCO3の飽和水溶液を添加し、混合物をCH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。一般的方法H工程1、2及び3:一般的方法Aの工程1、2及び3を参照。工程4:DMFなどの適切な溶媒中のブロモ-アリール誘導体と、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム00.1当量などの適切なパラジウム触媒と、ZnCN21.5当量などのシアニド源との適切な混合物をアルゴン下で密封し、加熱し、適切な温度及び時間にて、従来の方法又はマイクロ波反応器で加熱する。反応の結果をLCMSによって監視する。必要であれば、さらなるテトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0及びZnCN2を添加する。NaHCO3の飽和水溶液を添加し、混合物を、20のプロパン-2-オールを含むCH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程5:一般的方法Aの工程4aを参照。一般的方法I工程1:一般的方法Aの工程1を参照。工程2:CH2Cl2などの有機溶媒中の適切なカルボン酸ピロールに塩化トリクロロアセチル2当量及び塩化アルミニウム4当量を添加する。混合物を室温で18時間撹拌し、NaHCO3の飽和水溶液で失活させる。次いで、混合物をCH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程3:適切なカルボン酸トリクロロアセチル誘導体に、THFなどの有機溶媒中のジメチルアミン3.3当量などの適切なアミンを添加する。反応をLCMSによって監視する。室温で2日後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、混合物を、20のプロパン-2-オールを含むCH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程4、5及び6:一般的方法Aの工程2、3及び4aを参照。一般的方法J工程1:THF/水100:1などの溶媒中の適切なカルボン酸ヒドロキシピリジン1当量に、炭酸カリウム2当量などの適切な塩基、並びに臭化リチウム2.5当量、臭化テトラブチルアンモニウム0.1当量及び適当なブロモケトン1.5当量などの適切な相関移動剤を添加する。懸濁液を完了まで約40分間80°Cで加熱する。代替的に、反応を乾燥アセトンなどの溶媒中で0°Cから室温にて約16時間にわたって実施することができる。混合物をCH2Cl2などの有機溶媒で希釈し、フィルタエイドで濾過し、次いでそれをCH2Cl2で十分に濯ぐ。有機層を真空中で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程2、3及び4:一般的方法Aの工程2、3及び4aを参照。一般的方法K工程1:適切なカルボン酸ピラゾール誘導体に、キシレンなどの溶媒中のエタン-1,2-ジアミン50当量などの適切なアミン及び触媒量のトルエンスルホン酸一水和物を添加し、混合物を、Dean-Starkトラップを用いた還流下で加熱する。完了後約24時間、混合物を真空中で濃縮し、水に溶解させ、EtOAcなどの溶媒で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程2:一般的方法Aの工程2を参照。一般的方法L式中、R1は、場合により置換されたアリール、又はピリジニルを含む場合により置換されたヘテロシクリルである。工程1:水/酢酸1:2混合物などの適切な溶媒中の適切なグリシンエステル1当量及び酢酸ナトリウム1.7当量の還流溶液に、2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン1当量を添加する。溶液を4時間還流させ、水で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、CH2Cl2などの溶媒で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程2:THFなどの適切な溶媒中の3-ブロモピリジンなどのハロアリール又はハロへテロアリール1当量の溶液に、n-BuLi1当量などの塩基を-78°Cで添加する。次いで、THF中の適切なピロール酢酸エステル誘導体の溶液を添加し、混合物を室温で撹拌し、NH4Clの飽和水溶液で失活させ、EtOAcなどの有機溶媒で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程3:CH2Cl2などの適切な溶媒中の適切なピロール誘導体1当量の溶液に塩化トリクロロアセチル2当量を0°Cで添加する。反応混合物を室温まで昇温させ、18時間撹拌する。必要であればさらなる塩化トリクロロアセチルを添加する。次いで、反応混合物を0°CのNaHCO3の冷却飽和水溶液で失活させる。水層をCH2Cl2などの有機溶媒で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程4:1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中のトリクロロアセチルピロール誘導体1当量の適切な溶液に水酸化ナトリウム1M、2当量などの塩基を添加し、混合物を室温にする。完了すると、反応物を水で希釈し、HCl1Mの水溶液で酸性化する。次いで、混合物をEtOAcなどの有機溶媒で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して所望の酸誘導体を得る。工程5及び6:一般的方法Aの工程3及び4を参照。一般的方法MPGは、任意の保護基である。工程1:DMFなどの溶媒中の適切なブロモピロール誘導体1当量の溶液に水素化ナトリウム鉱油中60分散液、1.1当量などの塩基を0°Cで少しずつ添加する。その温度で1時間後、上記溶媒中の適切なブロモ-ケトンの溶液を添加し、反応混合物を完了まで室温で撹拌する。NH4Clの飽和水溶液を添加し、混合物をEtOAcなどの溶媒で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程2:一般的方法Aの工程3を参照。経路a工程3a:DMFなどの適切な溶媒中のブロモピロール誘導体と、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム00.1当量などの適切なパラジウム触媒と、ZnCN21.4当量などのシアニド源との適切な混合物をアルゴン下で密封し、適切な温度及び時間にて、従来の方法又はマイクロ波反応器で加熱する。反応物の結果をLCMSによって監視する。必要であれば、さらなるテトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0及びZnCN2を添加する。完了すると、水を添加し、混合物をCH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。次いで、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程4a:一般的方法Aの工程4aを参照。経路b工程3b:適切なブロモピロール三環式化合物誘導体1当量と[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIICH2Cl2などの適切なパラジウム触媒との混合物、及び1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中のトリメチルボロキシンTHF中3.5M溶液、5当量に水中のフッ化カリウム3当量を添加する。懸濁液をアルゴンで洗浄し、マイクロ波反応器にて140°Cで加熱する。LCMSによって監視される出発材料の完全な消費後に、混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程4b:一般的方法Aの工程4aを参照。経路c工程3c:1当量の適切なブロモピロール誘導体と、ヨウ化銅25mol及びPdPPh32Cl210molなどの適切なパラジウム触媒とをDMFなどの適切な溶媒中で混合する。トリエチルアミン5当量、及びトリメチルシリルアセチレン5当量などの適切な保護アセチレンを添加し、得られた懸濁液をアルゴンで洗浄する。反応容器を密封し、出発材料の完全な消費まで80°Cで加熱する。反応混合物をEtOAcなどの有機溶媒で希釈し、塩水で洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンによって精製する。工程4c:メタノールなどの適切な溶媒中の1当量の適切に保護されたアセチレンを炭酸カリウム2当量などの塩基で処理する。懸濁液を完了まで室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程5c:一般的方法Aの工程4aを参照。一般的方法N式中、PGは、任意の保護基であり、NZ2は、NR62などのアミノ部分、又はモルホリニル若しくはピペリジニルなどの窒素含有ヘテロシクリルを表す。工程1及び2:一般的方法Aの工程1及び3を参照。経路a工程3a:適切なフェニルアルコール誘導体1当量に、DMFなどの溶媒中の炭酸カリウム3当量などの塩基及び2-ブロモエトキシtert-ブチルジメチルシラン3当量などのハロアルコキシシラン誘導体を添加する。LCMSによって監視される反応の完了まで混合物を100°Cで還流させる。次いで、混合物をNH4Clの飽和水溶液で希釈し、EtOAcなどの有機溶媒で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程4a:一般的方法Aの工程4aを参照。工程5a:一般的方法Dの工程5を参照。経路b工程3b:適切なフェニルアルコール誘導体1当量と適切なハロアルキルアミン3当量との混合物を、DMFなどの溶媒中の炭酸カリウム4当量などの塩基で処理する。混合物を完了まで還流させながら加熱する。次いで、塩水及び水を添加し、混合物をEtOAcなどの有機溶媒で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程4b:一般的方法Aの工程4aを参照。一般的方法O式中、PGは、任意の保護基である。工程1、2及び3:一般的方法Aの工程1、3及び4aを参照。工程4:メタノールなどの適切な溶媒中の適切なニトロピロール誘導体1当量の溶液に、水中の硫酸六水和鉄8~10当量などの適切な触媒を添加する。次いで、水酸化アンモニウム溶液15当量を添加し、混合物を50°Cで加熱する。完了すると、反応混合物を真空中で部分的に濃縮し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液で中和する。次いで、その水性混合物をEtOAcなどの有機溶媒で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。経路a工程5a:1当量の適切なアミン誘導体にCH2Cl2などの適切な溶媒中の適切なケトン又はアルデヒド1当量を添加する。混合物を酢酸1.5当量で処理した後に、トリアセト水素化ホウ素ナトリウム1.5当量などの適切な還元剤を添加する。混合物を完了まで室温で撹拌する。必要であれば、さらなるケトン及び酢酸を添加する。次いで、混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で失活させ、CH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製する。経路b工程5b:適切なアミノピロール誘導体1当量を濃HClで処理する。次いで、ナトリウムニトリル1.5当量の水溶液を、温度が0~5°Cを超えない速度で滴加する。30分後に、水中のアジ化ナトリウム1.5当量及び酢酸ナトリウム15当量の溶液を0°Cで滴加する。混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌する。次いで、混合物をEtOAcなどの有機溶媒で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程6b:適切なアジド誘導体1当量を、0°CにてDMFなどの適切な溶媒中のトリメチルシリルエチン2当量などの保護アルキン誘導体、ジイソプロピルエチルアミン1.2当量などの塩基及びヨウ化銅0.5当量などの触媒で処理する。混合物を、LCMSによって監視される反応の完了までその温度で撹拌し、次いで一滴のアンモニアを含む塩化アンモニウムの飽和水溶液で失活させる。次いで、混合物をEtOAcなどの有機溶媒で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程7b:適切なアジド1当量誘導体を酢酸/水/THF3:1:1混合物に溶解させ、混合物を60°Cで加熱する。完了すると、反応物を真空中で部分的に濃縮し、水で希釈し、炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和する。次いで、水性混合物をEtOAcで抽出し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。一般的方法P式中、R1は、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロシクリルであり、Hetは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルなどの5員のヘテロアリール、並びにピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジニルなどの6員のヘテロアリールを含むが、それらに限定されない場合により置換されたヘテロシクリルであり、任意の置換基としては、メチルなどのC1~6アルキル、CF3などのC1~3アルキルハロ、及びメトキシなどのC1~3アルコキシを挙げることができるが、それらに限定されない。工程1:一般的方法Lの工程1を参照。工程2:メタノールなどの溶媒中の適切なエステル誘導体1当量の溶液を水酸化ナトリウム水溶液1当量などの塩基で処理し、混合物を室温で撹拌する。完了するとTLCによる監視、反応混合物をHCl1Mの水溶液で失活させ、次いでEtOAcなどの有機溶媒で抽出する。有機抽出物を混合し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗目標生成物を得た。工程3:適切な酸誘導体1当量と、CH2Cl2などの溶媒中の塩酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミン1.3当量及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン0.1当量とを0°Cで混合する。塩酸N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド1.2当量などのカップリング剤を添加した後に、トリエチルアミン1.7当量などの塩基を添加する。混合物を室温まで昇温させ、2日間撹拌する。混合物をHCl1Mの水溶液及びNaHCO3の飽和水溶液で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して目標化合物を得る。工程4:THFなどの溶媒中の3-ブロモピリジンなどの適切なハロアリール又はハロへテロアリール1当量の溶液に、n-BuLiヘキサン溶液;1.05当量などの塩基を-78°Cで添加した後、THFなどの溶媒中の適切なピロールアミド誘導体1.2当量の溶液を添加する。混合物を-78°Cから室温で1~3時間撹拌する。反応混合物を-78°C又は室温にてNH4Clの飽和水溶液で失活させ、次いでジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程5:一般的方法Lの工程3を参照。経路a工程6a:メタノール中の適切なトリクロロアセチル誘導体1当量を0°Cにて水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で処理する。反応混合物を完了まで室温で撹拌する。次いで、溶液をHCl1Mで酸性化し、水で希釈し、得られた水性混合物をEtOAcなどの有機溶媒で3回抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して目標のエステルを得て、それを精製することなく使用する。工程7a:一般的方法Aの工程3を参照。工程8a:一般的方法Aの工程4aを参照。経路b工程6b:THFなどの有機溶媒中の適切な非置換のピロール誘導体に-15°CでN-ブロモスクシンイミド1当量を添加する。反応物を完了まで-15°Cから室温の範囲の温度で撹拌する。水又はNH4Clの飽和水溶液を添加し、混合物をCH2Cl2などの有機溶媒で抽出する。次いで、有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程7b:一般的方法Pの工程6aを参照。工程8b:一般的方法Aの工程3を参照。工程9b:一般的方法Eの工程4aを参照。工程10b:一般的方法Aの工程4aを参照。一般的方法Q工程1:一般的方法Pの工程3を参照。工程2:塩化イソプロピルマグネシウム1当量などの適切なグリニャール試薬をTHFなどの溶媒中のtert-ブチル{2-[メトキシメチルアミノ]-2-オキソエチル}カルバメート1当量の懸濁液に0°Cで添加する。混合物を、THFなどの溶媒中のブロモピリジンなどの適切なハロ-アリール又はハロへテロアリール誘導体及び塩化イソプロピルマグネシウムなどの適切なグリニャール試薬から形成されたアリールグリニャール1.2当量の懸濁液に添加する。懸濁液を終夜撹拌する。水及び塩水1:1を添加し、混合物をEtOAcなどの有機溶媒で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程3:メタノールなどの溶媒中の適切なカルバメート誘導体1.0当量を0°Cにてメタノール中の塩化アセチル8当量の溶液で処理する。混合物を室温まで昇温させる。完了するとLCMSによる監視、混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、それを精製することなく使用する。工程4:適切なアミノケトン誘導体1.0当量、2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン-2-カルボン酸メチル1.1当量及び酢酸ナトリウム4当量を氷酢酸に懸濁させ、混合物を100°Cで加熱する。4時間後に、氷を添加する。次いで、混合物を固体のNaHCO3で中和し、室温まで昇温させる。懸濁液をジクロロメタンなどの溶媒で希釈し、濾過する。次いで、濾液をCH2Cl2などの溶媒で3回抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程5及び6:一般的方法Aの工程3及び4aを参照。一般的方法R式中、各Aは、独立にC又はNであり、Rは、O-アルキルなどの脱離基であり得るが、それに限定されない。工程1:5-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルなどの適切な置換複素環と適切なエポキシドとを、DMFなどの好適な有機溶媒中の炭酸カリウム又はカリウムtert-ブトキシドなどの塩基の存在下で反応させる。反応物を完了まで加熱する。次いで、反応混合物を塩水10mLとEtOAcなどの有機溶媒との間で分離させ、有機層を分離する。必要であれば、水層をEtOAcでさらに抽出することができる。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程2:適切なラクトン誘導体をTHF:水9:1などの好適な溶媒中の水酸化リチウムなどの塩基で処理する。反応物を完了まで室温で撹拌する。次いで、反応混合物をEtOAcなどの有機溶媒で希釈し、1MのHClなどの鉱酸で酸性化するpH約1~2。有機層を分離し、必要であれば水層をEtOAcでさらに抽出する。混合した有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それをさらに精製することなく使用する。工程3:CH2Cl2などの好適な有機溶媒中の適切なヒドロキシカルボン酸誘導体を完了まで-65°Cから室温にて標準的なスワン酸化条件下で処理する。次いで、反応混合物を水とCH2Cl2などの有機溶媒との間で分離させ、有機層を分離する。必要であれば、水層をCH2Cl2でさらに抽出することができる。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。工程4:概して、1当量の適切なケトチオエステルとエタン-1,2-ジアミンなどの1~3当量の適切なジアミンとを、触媒量の酢酸を含むクロロホルムなどの好適な溶媒中で反応させる。混合物を、30°Cから還流温度の範囲の温度で4~84時間加熱する。この後、反応物をNaHCO3又は水の飽和水溶液とCH2Cl2などの有機溶媒との間で分離させ、有機層を分離する。必要であれば、水層をCH2Cl2でさらに抽出することができる。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それをさらに精製することなく使用するか、又はフラッシュクロマトグラフィーによって精製することができる。工程5:一般的方法Aの工程4aを参照。一般的方法S工程1:カルバジド酸tert-ブチルと炭酸カリウムなどの塩基とを、0°CにてDMFなどの好適な溶媒中で反応させる。10分後、好適なブロモケトンを添加し、反応物を完了まで0°C又は室温で撹拌する。反応混合物を処理して残渣を得て、それをさらに精製することなく使用する。工程2:適切なヒドラジンとブタ-2-イン二酸ジエチルとを、0°Cにてエタノールなどの好適な溶媒中で反応させる。反応物を完了まで0°C又は室温で撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、それをさらに精製することなく使用する。工程3:適切なヒドラジンを85°Cにてトルエンなどの好適な溶媒中のポリリン酸で処理する。反応物を完了まで85°Cで撹拌する。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それをさらに精製することなく使用するか、又はクロマトグラフィー若しくは粉砕によって精製することができる。工程4:一般的方法Aの工程3を参照。工程5及び6:一般的方法Aの工程4a及び5bを参照。キラルクロマトグラフィーによって立体異性体を分離するための一般的方法本発明の選択された化合物を、キラル固定相を有するクロマトグラフ用カラムを使用して、HPLCによって単一の立体異性体を分離することができる。例えば、以下に詳述する条件下でラセミ化合物を鏡像体に分離することができる。カラム:キラセルOD-H250mm×4.6mm5uM定組成溶離:ヘキサン:エタノール90:10v/v検出器波長:220nm流量:1.2ml/分濃度:1.0mg/mL注入体積:10μLカラム温度:25°C本発明の化合物の実施形態において、以上に定義されている式IIの化合物と、一般式R-R8、R-C=OR8、R-C=SR8又はR-SO2R8Rは、脱離基又は活性化エステル基であるの化合物とを反応させる工程を含むプロセスによって、式Iの化合物を調製することができる。脱離基は、参照により本明細書に組み込まれたJ.March、先進有機化学:反応、機構及び構造AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure、第4版、352~357ページ、JohnWileySons、NewYork、1992に開示されているものなどの任意の好適な既知のタイプであってもよい。好ましくは、脱離基は、ハロ、より好ましくはクロロである。活性化エステル基は、例えば、Montalbetti,C.A.G.N.andFalque,V.,Tetrahedron200561:10827-10852に記載されているように当業者に既知のものである。反応中間体は、1つ又は複数の適切に選択された保護基との反応の過程を通じて場合により保護されてもよいことが理解されるであろう。好適な保護基は、当業者に既知であり、有機合成における保護基ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、1999GreeneT.W.andWutsP.G.M,JohnWileySons,Incにも記載されている。式IIの化合物は、反応中間体であり、その実施形態が以下の実施例により詳細に記載されている。本発明の性質を、より明確に理解できるように例示するために、以下の非限定的な例を提示する。しかし、本明細書に記載の発明には、以下に具体的に記載されているもの以外にも、変更及び修正が加えられることを当業者なら理解するであろう。化合物合成1HNMRスペクトルをBrukerUltrashield商標400又はAM300分光計で記録した。残留溶媒ピークを基準として、CDCl3、d6-アセトン、CD3OD又はd6-DMSOにおけるスペクトルを記録した。多重度を定める規約:s一重項、d二重項、t三重項、q四重項、m多重項及び前置brブロードを用いて百万分率ppmのδスケールで化学シフトを報告する。ThermoFinniganLCQAdvantage、又はThermoFinniganSurveyorHPLCシステムと連結したLCQDeca質量分光計で質量スペクトルESIを記録した。他に指定する場合を除いて、PhenomenexC82又はC182カラムを用いてクロマトグラフィーを実施した。0.1のギ酸を含む水溶媒A及び0.1のギ酸を含むアセトニトリル溶媒Bを酸性のpHでの分離のために使用した。酢酸アンモニウム5mM、溶媒A及びメタノール溶媒Bを中性のpHでの分離のために使用した。フラッシュクロマトグラフィーを40~63μmシリカゲル60MerckNo.9385で、又はBiotageSP4GraceResolv商標シリカフラッシュカートリッジ又はC18シリカカートリッジ組込みを使用して実施した。二元AgilentG1361ポンプ、及びMSへの流れの補給のためのAgilentG1310A定組成溶離ポンプを使用して分取LCMSを実施した。ESIモードで動作するAgilent6120質量分光計及びG1315Dダイオードアレイ検出器を、ピークの同時的UV及びMS有向回収のために使用した。すべてのフラクションをAgilentG1364/3フラクションコレクタに回収した。他に指定する場合を除いて、分取LCMSシステムには、低pH分離のための水溶媒A及びアセトニトリル溶媒B、又は中性pH分離のための5mMの酢酸アンモニウム溶媒A及びメタノール溶媒Bを使用するVarianPursuitC18カラムを採用した。Gilson215液体ハンドラを備えたGilson322ポンプ及びHP1100PDA検出器を使用して、分取HPLCを実施した。実施例に使用する略語は、他に指定する場合を除いて以下の通りである。ACN:アセトニトリルconc.:濃DCM:ジクロロメタンDMF:N,N-ジメチルホルムアミドDMSO:ジメチルスルホキシドESI:電気スプレー電離h:時間単数又は複数HPLC:高速液体クロマトグラフィーLCMS:液体クロマトグラフィーと対になった質量分光測定min:分単数又は複数MS:質量分光測定NMR:核磁気共鳴RT:室温THF:テトラヒドロフランTLC:薄層クロマトグラフィーUV:紫外線一般的方法A:経路aの例10a-[4-ジフルオロメトキシフェニル]-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン11HNMRδ245372390401411434444457564620647671694704740856ESIMImzMH4291工程1:カリウムtert-ブトキシド430mg、3.82mmolをDMF7.5mL中の1H-ピロール-2-カルボン酸メチル435mg、3.48mmol及び2-ブロモ-1-[4-ジフルオロメトキシフェニル]エタノン1.01g、3.82mmolの溶液に0°Cで添加し、得られた赤色懸濁液を0°Cから室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc30mL及び水10mLで希釈した。次いで、有機層を分離し、さらなる水10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色の残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、n-ヘキサン中10~20EtOAc勾配によって精製して、黄色ゴムの形の1-{2-[4-ジフルオロメトキシフェニル]-2-オキソエチル}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル417mg、収率38を得た。1HNMRδ369569623660682703719797803工程2:水酸化ナトリウム溶液1M、2.02mLを1,4-ジオキサン10mL中の1-{2-[4-ジフルオロメトキシフェニル]-2-オキソエチル}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル417mg、1.35mmolの溶液に添加し、70°Cで2時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、開始時体積の80とした。CH2Cl210mLを添加した後、pHが約4になるまでHCl1M1.78mL水溶液を添加した。有機層を分離し、水層を20プロパン-2-オール/CH2Cl2溶液2×20mLでさらに抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、1-{2-[4-ジフルオロメチルフェニル]-2-オキソエチル}-1H-ピロール-2-カルボン酸に対応する淡黄色の固体341mg、85を得た。1HNMRδ582619696698698700700726730808813ESIMImzMH3199工程3:1,4-ジオキサン10ml中の1-{2-[4-ジフルオロメチルフェニル]-2-オキソエチル}-1H-ピロール-2-カルボン酸341mg、1.15mmolをエタン-1,2-ジアミン0.61mL、9.16mmolに添加した。混合物を105°Cで加熱した。18時間後、LCMS分析により反応が完了していないことが示され、さらなるエタン-1,2-ジアミン0.61ml、9.16mmolを添加した。次いで、反応物を105°Cでさらに18時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl210mLと水との間で分離させた。水層をCH2Cl22×20mLで抽出し、塩水10mLで洗浄した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、CH2Cl2中0~5MeOH勾配によって精製して、白色固体の形の10a-[4-ジフルオロメトキシフェニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン222mg、収率60を得た。1HNMRδ237295332352390422443613646649693699705734738工程4a:酸塩化物を生成するために、3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸95.53mg、0.75mmolをCH2Cl210mLに溶解させた。塩化オキサリル0.22mL、2.63mmol及び一滴のDMFを0°Cで添加した。氷浴を除去し、混合物を1時間撹拌してから、溶媒及び未反応の塩化オキサリルを窒素流で除去した。残渣を真空中でさらに乾燥させた。10a-[4-ジフルオロメトキシフェニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン60mg、0.19mmolをピリジン4mlに溶解させ、その溶液を、ピリジン1mL中の先に生成した酸塩化物に0°Cで添加した。15分後に氷浴を除去し、混合物を室温で18時間撹拌した。LCMS分析により、ごく微量の生成物が示された。さらに4当量の酸塩化物を上記のように調製し、反応混合物に添加した。次いで、得られた混合物を完了まで50°Cで加熱した28時間、LCMSによって監視した。次いで、得られた懸濁液を真空中で濃縮し、残渣をCH2Cl220mLとNaHCO310mLの飽和水溶液との間で分離させた。有機層をさらにNaHCO310mLの飽和水溶液及び塩水5mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色の残渣を得た。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーBitageSP4、12gのカートリッジ、n-ヘキサン中70~100EtOAc勾配によって精製して、白色固体の形の10a-[4-ジフルオロメトキシフェニル]-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン化合物142mg、収率52を得た。10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-ピリジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5-オン631HNMRδ2338041142042343251057972773374578779680860863941ESIMImzMH4751工程1:カリウムtert-ブトキシド290mg、2.58mmolをDMF中の市販の3-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル500mg、2.35mmol及び2-ブロモ-1-4-クロロフェニルエタノン0.6g、2.58mmolの溶液に0°Cで添加した。得られた赤色懸濁液を室温に戻し、18時間撹拌した。水10mLを添加し、混合物をEtOAc30mLで抽出した。有機層をさらなる水10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、橙色の残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、ヘキサン中15~80EtOAc勾配によって精製して、1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-3-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル大とその位置異性体1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-5-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル小との5対1の混合物であると特定された固体630mg、収率:72を得た。ESI-MIm/z[MH]370.1。工程3:1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-3-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル630mg、1.77mmolとエタン-1,2-ジアミン1.77mL、26.6mmolとを混合し、1,4-ジオキサン中で還流させながら撹拌した。48時間後LCMSによって監視した、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をCH2Cl220mLと塩水10mLとの間で分離させた。有機層を分離し、水層をさらなるCH2Cl22×10mLで抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、CH2Cl2中2から15のメタノール勾配によって精製して、オフホワイトの固体の形の10a-4-クロロフェニル-7-ピリジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5-オン150mg、収率:23を得た。ESI-MIm/z[MH]366.1。工程4a:酸塩化物を生成するために、乾燥CH2Cl23.0mL中の3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸231mg、1.8mmolの冷却懸濁液に塩化オキサリル0.31mL、3.7mmolを添加した後、DMF一滴を添加した。その懸濁液を0°Cで5分間、次いで室温で1時間撹拌した。得られた溶液を真空中で周囲温度にて濃縮して油を得て、窒素下で撹拌することによって乾燥させた。ピリジン3.5mL中の10a-4-クロロフェニル-7-ピリジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5-オンをピリジン2mL中の上記のようにして生成した1.8mmolの酸塩化物の混合物に0°Cで添加し、0°Cから室温で1時間撹拌した。この後のLCMSにより、反応が完了したことが示された。次いで、その懸濁液を水15mLで希釈し、CH2Cl23×10mLで抽出した。抽出液を混合し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色残渣を得た。その物質をEtOAc/ヘキサン9:1による粉砕によって精製して、ベージュ色の固体の形の10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-ピリジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5-オン6370mg、収率:49を得た。11a-4-クロロフェニル-1,2,3,4,11,11a-ヘキサヒドロ-6H-ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-6-オン1231HNMRδ161177256266277287293301410469477614643646669728ESIMImzMH3019工程3:1-[2-4-クロロフェニル-2-オキサエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル100mg、0.36mmolとプロパン-1,3-ジアミン0.9g、12.14mmolとをキシレン2mL中で混合し、混合物を180°Cにて1時間にわたってマイクロ波で加熱したLCMSによって監視した。混合物を真空中で濃縮し、CH2Cl2中2から10のMeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、11a-4-クロロフェニル-1,2,3,4,11,11a-ヘキサヒドロ-6H-ピロロ[1’,2’:4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-6-オン12311.5mg、収率:10を得た。1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1011HNMRδ244376392409446454568623675696723757762856861867ESIMImzMH3641工程1:乾燥DMF5mL中の2-ピロールカルボン酸メチル200mg、1.6mmolの冷却溶液に水素化ナトリウム鉱油中60分散液、160mg、4.0mmolを窒素下で少しずつ添加した。追加のDMF2mLを添加し、その懸濁液を30分間撹拌した。臭化水素酸3-ブロモアセチルピリジン600mg、2.1mmolを少しずつ添加し、混合物を室温にして終夜撹拌した。水性NH4Cl10mLの飽和水溶液を添加した後に、EtOAc30mLを添加した。有機層を塩水10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して橙色の液体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、ヘキサン中0~80EtOAc勾配によって精製して、無色の油の形の1-[2-オキソ-2-ピリジン-3-イルエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル75mg、収率:19を得た。1HNMRδ372572626685704746825828883921工程3:10a-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1021HNMRδ279334342355371380437469612669672684688736775782844852855ESIMImzMH計算値25511,4-ジオキサン15mL中の1-[2-オキソ-2-ピリジン-3-イルエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル84mg、0.34mmolの溶液にエタン-1,2-ジアミン0.65mL、9.7mmolを添加した。溶液を還流させながら3日間加熱した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、油状の固体を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、CH2Cl2中勾配5~9のメタノールによって精製して、オフホワイトの固体の形の10a-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン10275mg、収率:86を得た。工程4a:酸塩化物を生成するために、乾燥CH2Cl21mL中の3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸100mg、0.79mmolの冷却懸濁液に塩化オキサリル0.2mL、2.4mmolを添加した後、DMF一滴を添加した。混合物を0°Cから室温で1時間撹拌した。得られた黄色溶液を真空中で濃縮し、得られた残渣を乾燥CH2Cl2と共沸させて油の形の酸塩化物を得た。ピリジン0.8mL中の10a-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン10265mg、0.26mmolの懸濁液をピリジン0.7mL中の上記のようにして生成した0.79mmolの酸塩化物の懸濁液に0°Cで添加し、0°Cから室温で1.25時間撹拌したLCMSによって監視した。次いで、水5mLを添加し、混合物をCH2Cl23×2mLで抽出した。抽出液を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、60から70アセトン-ヘキサンによって精製して、白色固体の形の1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン10170mg、収率:75を得た。1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-1-オキシドピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン781HNMRδ245376397409444453449565625628677680697699709713717723813839864ESIMImzMH3801工程5a:CH2Cl20.5mL中の1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン15mg、0.041mmolにメチルトリオキソレニウムVII1mg、0.004mmolを添加した後に、過酸化水素30水溶液、70μL、0.62mmolを添加した。得られた溶液を室温で激しく撹拌した。4.5時間後、反応が完了したLCMSによって監視した。次いで、水2mLを添加し、混合物をCH2Cl23×1mLで抽出した。抽出液を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、4gのカートリッジ、CH2Cl2中勾配0から10メタノールによって精製した。化合物1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-1-オキシドピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン782mg、収率:12を無色油の形で単離した。一般的方法A:経路aを使用して、以下の化合物を同様に調製した。一般的方法A:経路bの例4-{1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-10a10H-イル}ベンジル3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボキシレート791HNMRδ242373385397408428439458461565615620668671689692725737ESIMImzMH3931工程1:乾燥DMF15mL中の2-ピロールカルボン酸メチル500mg、4.0mmolの冷却溶液に水素化ナトリウム鉱油中60分散液、300mg、7.5mmolを少しずつ添加した。混合物を0°Cで1時間撹拌し、DMF5mL中の2-ブロモ-1-[4-ヒドロキシメチルフェニル]エタノン750mg、3.3mmolの溶液を添加し、混合物を室温まで昇温させ、1.5時間撹拌した。NH4Cl35mLの飽和水溶液を添加した後、EtOAc100mLを添加した。次いで、有機層を塩水35mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、ヘキサン中0~80EtOAc勾配によって精製して、白色固体の形の1-{2-[4-ヒドロキシメチルフェニル]-2-オキソエチル}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル150mg、収率:17を得た。ESI-MIm/z[MH]:273.8。工程3:1,4-ジオキサン25mL中の1-{2-[4-ヒドロキシメチルフェニル]-2-オキソエチル}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルの溶液にエタン-1,2-ジアミン0.75mL、11mmolを添加した。溶液を還流させながら54時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して黄色油を得て、次いでそれを水30mLとCH2Cl230mLとの間で分離させた。塩水を添加し、有機層を分離した。水層をCH2Cl22×30mLでさらに抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにBiotageSP4、12gのカートリッジ、勾配:EtOAc中0から10メタノールによって精製して、オフホワイトの固体の形の10a-[4-ヒドロキシメチルフェニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン90mg、収率:57を得た。ESI-MIm/z[MH]283.9。工程4:4-{1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-10a10H-イル}ベンジル3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボキシレート621HNMRδ244248371379381388406438458523566620670673692695729740855883ESIMImzMH5020酸塩化物を生成するために、乾燥CH2Cl23.5mL中の3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸220mg、1.7mmolの冷却懸濁液に塩化オキサリル0.5mL、5.9mmolを添加した後、DMF一滴、触媒を添加した。混合物を0°Cから室温で1時間撹拌した。得られた黄色溶液を真空中で濃縮し、得られた残渣を乾燥CH2Cl2と共沸して、油の形の酸塩化物を得た。ピリジン2.5mL中の10a-[4-ヒドロキシメチルフェニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン90mg、0.32mmolの懸濁液をピリジン2.5mL中の上記のようにして生成した1.7mmolの酸塩化物の懸濁液に0°Cで添加した。次いで、得られた懸濁液を0°Cから室温で1.5時間撹拌した。完了するとLCMSによって反応を監視した、懸濁液を水20mLで希釈し、CH2Cl23×8mLで抽出した。抽出液を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、勾配:ヘキサン中40アセトンによって精製した。所望の生成物を固体の形で得て、それをCH2Cl2に溶解させ、NaHCO3及び水の飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液をヘキサンで希釈し、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体の形の4-{1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-10a10H-イル}ベンジル3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボキシレート6260mg、収率:37を得た。ESI-MIm/z[MH]502.0。工程5b:THF3.5mL中の4-{1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-10a10H-イル}ベンジル3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボキシレート85mg、0.17mmolの溶液に水酸化リチウム0.1Mの水溶液3.5mL、0.35mmolを添加した。混合物を室温で撹拌した。反応の結果をLCMSによって監視した。1時間後、反応が完了し、水10mLで希釈し、次いでCH2Cl23×7mLで抽出した。抽出液を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、勾配:CH2Cl2中0~10メタノールによって精製して、白色固体の形の4-{1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-10a10H-イル}ベンジル3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボキシレート7942mg、収率:64を得た。一般的方法A:経路bを使用して、以下の化合物を同様に調製した。1メチル化工程:DMF2mL中の10a-6-ヒドロキシピリジン-3-イル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン14220mg、0.053mmol及び炭酸セシウム10mg、0.031mmolの溶液にヨウ化メチル20μL、0.32mmolを添加した。2.5時間後、LCMSによって約50の変換率が示されたため、追加的なヨウ化メチル30μL、0.48mmolを添加した。1.75時間後に、LCMSによって、さらなる進展がないことが示されたため、追加的な炭酸セシウム15mg、0.046mmolを添加した。1.5時間後に、LCMSによって、反応がほぼ完了したことが示され、2時間後に混合物を水約10mLで希釈し、凍結乾燥させて白色固体を得た。固体を水5mLとジクロロメタン5mLとの間で分離させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン2×5mLで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過して白色固体を得た。その物質を、BiotageSP44gのカートリッジ、ジクロロメタン3CV、0から10メタノール-ジクロロメタン20CV、保持5CVを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、アセトニトリル-水から凍結乾燥させて、白色固体の形の1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン14320mg、96を得た。一般的方法A:経路cの例10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-1H-テトラゾール-5-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン751HNMRδ230369373384400415415424465596686713736736793936ESIMImzMH4610工程5c:アジ化ナトリウム33mg、0.51mmol及び塩化アンモニウム27mg、0.51mmolをDMF中の10a-4-メトキシフェニル-7-1H-テトラゾール-5-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン150mg、0.43mmolの溶液に添加し、密封管中で120°Cにて16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の形の10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-1H-テトラゾール-5-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン7528mg、収率:13を得た。以下のように一般的方法A:経路cを使用して化合物145及び146を同様に調製した。10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン145及び10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1461HNMRδ250380382400404417420438473585686730731740748858ESIMImzMH475151HNMRδ245374375389400411428439464572680729738742853ESIMImzMH47480メチル化工程:炭酸カリウム2当量をDMF中の10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-1H-テトラゾール-5-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン75150mg、0.33mmolの溶液に添加した。混合物を10分間撹拌し、ヨウ化メチルを添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。粗製物を分取HPLCによって精製して、白色固体の形の10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン14545mg、29及び白色固体の形の10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン14643mg、28を得た。一般的方法Bの例8-クロロ-10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン221HNMRδ235378388418424426435450589620673736749916ESIMImzMH4327工程1:炭酸カリウム1.34g、9.72mmolをDMF7.5mL中の1H-ピロール-2-カルボン酸メチル850mg、6.8mmolの溶液に添加し、室温で5分間撹拌した。得られた懸濁液に2-ブロモ-1-4-クロロフェニルエタン1.58g、6.8mmolを添加した。室温で18時間後、混合物を水に注ぎ、EtOAc3×10mLで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、n-ヘキサン中5~20EtOAc勾配によって精製して、T.L.C.により出発材料と共溶出生成物とより極性の低い生成物との混合物である淡黄色油を得た。EtOH5mL及びn-ヘキサン10mLで処理すると結晶が形成された。濾過して、白色結晶の形の1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル550mg、25を得た。1HNMRδ373571626684704747751793797工程2:水素化リチウム116.73mg、2.15mmolをTHF9mL、水1mL中の1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル515mg、1.85mmolの溶液に添加し、室温で終夜撹拌した。混合物をHCl1M水溶液でpH2まで酸性化し、EtOAc3×10mLで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してクリーム状の白色固体を得た。固体を低温CH2Cl2で粉砕して、白色固体の形の1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸310mg、64を得た。1HNMRδ5866166867087657708028081207工程3:1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸300mg、1.14mmolとエタン-1,2-ジアミン3.04mL、46mmolを1,2-ジクロロエタン30mL中で混合し、還流させながら終夜撹拌した。LCMSによる粗製物の分析によって、所望の生成物が主生成物[M;H]288.1であることが示された。反応混合物を真空中で濃縮して橙色の残渣を得て、それをCH2Cl220mLと水10mLとの間で分離させた。水層をEtOAc4×20mLで抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して固体の残渣300mgを得て、それを低温EtOHによる粉砕によってさらに精製して、白色固体の形の10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン163mg、収率:49を得た。1HNMRδ330345371440466604665669729733735739工程4a:THF2mL中の10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン50mg、0.17mmolの溶液にN-クロロスクシンイミド23.2mg、0.17mmolを添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。LCMS分析により、反応混合物は、微量の所望の生成物322m/zとともに、主として出発材料288m/zを含むことが示された。反応混合物を50°Cで2.5時間加熱し、次いで60°Cで2時間加熱したLCMSによって監視した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、CH2Cl2中0~5MeOH勾配によって精製して、白色固体の形の8-クロロ-10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン14.3mg、収率:25を得た。1HNMRδ331342349373420474606670733743工程5a:酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル40μL、0.47mmol及びDMF一滴をCH2Cl20.5mL中の3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸49mg、0.39mmolの懸濁液に0°Cで添加した。得られた懸濁液を0°Cから室温で2時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して油を得て、それを真空中でn-ヘキサン2×1mLと共沸して、油の形の酸塩化物を得た。ピリジン0.5mL中の8-クロロ-10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン14.3mg、44μmolの混濁懸濁液をピリジン0.5mL及びCH2Cl20.5mL中の上記のようにして生成した0.39mmolの酸塩化物の懸濁液に0°Cで添加した。得られた褐色の反応混合物を室温まで昇温させ、完了まで撹拌した24時間、LCMSによって監視した。次いで、懸濁液を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。抽出液を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。その物質を、フラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、CH2Cl2中0~10MeOH勾配を用いて部分的に精製して混合物を得て、それを、逆相クロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、C18相、水中20~40アセトニトリル勾配を用いてさらに精製して、白色固体の形の8-クロロ-10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン2210.9mg、収率:57を得た。8-クロロ-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン811HNMRδ107117124140145156248270288323333366377383392392405444552619689863ESIMImzMH4050工程5b:1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン5030mg、0.081mmol及びN-クロロスクシンイミド13mg、0.097mmolを乾燥THF1mL中にて60°Cで加熱した。1.5時間後、反応が完了したLCMSによって監視した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、勾配:ヘキサン中30から40アセトンによって精製した。次いで、8-クロロ-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン81を特徴付け及び試験のために単離した17の7-クロロ-異性体:7-クロロ-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オンを添加。一般的方法Bを使用して以下の化合物を同様に調製した。一般的方法Cの例7-アセチル-10a-4-クロロフェニル-1-[5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン241HNMRδ233256380388412418422436473591707733738749754776872ESIMImzMH439110a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オンの調製は、一般的方法Bの工程1、2及び3に記載されている。工程4:10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン50mg、0.17mmol及び塩化アルミニウム53mg、0.40mmolを1,2-ジクロロエタン1mLに懸濁させた。1,2-ジクロロエタン中の塩化アセチル15μL、0.21mmolを反応混合物に滴加した。室温で16時間後、反応は完了しておらず、さらなる塩化アセチル15μL,0.21mmolを添加した。室温でさらに6時間後も反応が完了していなかったため、さらなる塩化アセチル15μL、0.21mmol及び塩化アルミニウム53mgを添加し、反応混合物を60°Cで2時間加熱した。LCMS分析により、目標生成物330m/z及びより少量の出発材料288m/zとともに、大量の二重のアセチル化生成物372m/zが示された。反応混合物をNaHCO325mLの飽和水溶液で希釈し、20のプロパン-2-オールを含むCH2Cl22×25mLで抽出した。有機層を混合し、乾燥させ、真空中で濃縮して褐色の油を得た。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、CH2Cl2中0~20MeOH勾配を用いて精製して、7-アセチル-10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン23mg、収率:40を得た。ESI-MIm/z[MH]329.9。工程5:酸塩化物を生成するために、CH2Cl20.5mL中の5-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸39mg、0.30mmolの懸濁液に塩化オキサリル50μL、1.2mmol及びDMF一滴を0°Cで添加した。懸濁液を0°Cでさらに15分間撹拌させた後、室温で2時間撹拌させた。得られた混合物を真空中で濃縮して暗色の油を得た。油をn-ヘキサン2×1mLに2回懸濁させ、真空中で濃縮した。ピリジン0.5mL中の7-アセチル-10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン20mg、61μmolの溶液をピリジン0.5mL及びCH2Cl20.5mL中の上記のようにして生成した0.30mmolの酸塩化物の懸濁液に0°Cで添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、16時間撹拌した。反応混合物をNaHCO325mLの飽和水溶液で希釈し、20のプロパン-2-オールを含むCH2Cl23×25mLで抽出した。有機層を混合し、乾燥させ、真空中で濃縮して粗褐色の残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、CH2Cl2中0~10MeOH勾配を用いて部分的に精製して、所望の生成物を含む混合物10mgを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー2×BiotageSP4、12gのカートリッジ、C18相、水中20~40アセトニトリル勾配によってさらに精製して、固体の形の7-アセチル-10a-4-クロロフェニル-1-[5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン243.5mg、収率14を得た。一般的方法Dの例10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-8-モルホリン-4-イルメチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン251HNMRδ220239244329344365370385398408431439602605686724730738852ESIMImzMH4960工程1:カリウムtert-ブトキシド460mg、4.08mmolをDMF中の5-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル1.0g、3.71mmol及び2-ブロモ-1-4-クロロフェニルエタノン890mg、4.08mmolの溶液に0°Cで添加した。混合物を0°Cから室温で18時間撹拌した。水10mLを添加し、混合物をEtOAc30mLで抽出した。有機層を分離し、水10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して橙色の残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、n-ヘキサン中5~15EtOAc勾配によって精製して、5-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルと出発材料との約3:1の比の混合物と特定される無色のゴム1gを得た。混合物をさらに精製することなく使用した。1HNMRδ009092371462566679695746751791797工程2:水酸化ナトリウム水溶液1M、1.78mLを1,4-ジオキサン10mL中の5-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル375mg、0.89mmolの溶液に添加し、70°Cで2時間撹拌した。得られた褐色の溶液を室温まで冷却し、真空中で濃縮してその開始時体積の約50とした。HCl水溶液1M、1.78mLの添加によって反応混合物をpH約4まで酸性化し、EtOAcで抽出した。水層をEtOAc2×10mLでさらに抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色のゴムの形の5-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸純度:70、270mg、収率:約95を得た。混合物をさらに精製することなく使用した。ESI-MIm/z[MNa]432.0。工程3:5-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸純度:70、268mg、0.46mmolをエタン-1,2-ジアミン938μLを含む1,2-ジクロロエタン中で還流させながら18時間撹拌した。得られた懸濁液を真空中で濃縮して残渣を得た。混合物をCH2Cl230mL及び水30mLで処理してエマルジョンを形成し、それをフィルタシステムで濾過した。次いで、有機層を分離した。水層をさらなるCH2Cl22×30mLで抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して蝋様の固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーBiotageSP4、4gのカートリッジ、CH2Cl2中0~5MeOH勾配によって精製して、オフホワイトの固体の形で8-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン85、収率:42を得た。1HNMRδ011004079279332337351371379420444456476605677725735工程4:酸塩化物を生成するために、3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸100mg、0.79mmolをCH2Cl210mLに溶解させた。塩化オキサリル0.6mL、2.75mmol及び一滴のDMFを0°Cで添加した。氷浴を除去し、混合物を1時間撹拌してから、溶媒及び過剰の塩化オキサリルを強い窒素流で除去した。残渣を真空中でさらに乾燥させた。8-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン85mg、0.20mmolをピリジン4mLに溶解させ、溶液を、既に生成されたピリジン1mL中の塩化アシルに0°Cで添加した。15分後に氷浴を除去し、混合物を完了まで18時間室温で撹拌した。得られた懸濁液を真空中で濃縮し、残渣をCH2Cl220mLとNaHCO3の飽和水溶液10mLとの間で分離させた。有機層を分離し、NaHCO3の飽和水溶液10mL及び塩水5mLでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色ゴムを得た。このゴムをフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、n-ヘキサン中70~100EtOAc勾配によって精製して、淡黄色の固体の形の8-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン76mg、収率:71を得た。1HNMRδ011090235378405421431446465477596616677726732738743910工程5:8-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン75mg、0.14mmolを酢酸/THF/水の混合物3:1:1、2.5mLに溶解させた。溶液を室温で終夜撹拌した。この後、出発材料が残っていなかったLCMSによって監視した。CH2Cl220mLを添加し、NaHCO3の飽和水溶液3×7mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して無色のゴムを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーBiotageSP4、4gのカートリッジ、CH2Cl2中0~10MeOH勾配によって精製して、白色固体の形の10a-4-クロロフェニル-8-ヒドロキシメチル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン33mg、収率:55を得た。1HNMRδ232375385419436443447458469603609661728732750754916ESIMImzMH4272工程6:CH2Cl250mL中の10a-4-クロロフェニル-8-ヒドロキシメチル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン26mg、0.061mmolにMnO226.5mg、0.30mmolを添加し、反応混合物を50°Cで18時間加熱した。この後のLCMS分析により、出発材料アルコールが目標のアルデヒドに完全に変換されていることが示された。反応混合物をシリンジフィルタで2回濾過し、濾液を真空中で濃縮して、白色固体の形の10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-8-カルバルデヒド24mg、収率92を得た。その粗製物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ESI-MIm/z[MH]425.1。工程7:10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-8-カルバルデヒド25mg、0.059mmolとモルホリン10.2μLとを混合し、1,2-ジクロロエタン中で室温にて10分間撹拌した。混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム24.7mgを添加した。室温で18時間後、NaHCO3の飽和水溶液1mL及びCH2Cl25mLを添加することによって反応物を失活させた。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発して黄色固体を得た。その固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotageSP4、4gのカートリッジ、CH2Cl2中0~5MeOH勾配によって精製して、白色固体の形の10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-8-モルホリン-4-イルメチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン2526mg、収率:89を得た。一般的方法Dを使用して以下の化合物を同様に調製した。一般的方法E:経路aの例10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン301HNMRδ23637638841742542743847258571772973875075576479283888292ESIMImzMH4742工程1:4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル250mg、1.23mmol及び2-ブロモ-1-4-クロロ-フェニル-エタノン315mg、1.35mmolをDMF50mLに溶解させた。反応混合物を0°Cまで冷却してから、カリウムtert-ブトキシド125mg、1.11mmolを反応混合物に少しずつ添加した。得られた懸濁液を室温まで昇温させ、次いで10分間撹拌させた。反応混合物を水100mLで希釈し、CH2Cl23×100mLで抽出した。有機層を混合し、乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、n-ヘキサン中0~15EtOAc勾配を用いて精製して、不純物が混入した目標化合物の4-ブロモ-1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル244mgを得た。混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。工程2:LiOHH2O0.2M、6.8mL、1.36mmolをTHF0.5mL中の粗4-ブロモ-1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル210mg、0.39mmolの溶液に少しずつ添加し、混合物を40°Cで3時間撹拌した後、TLC分析により、出発材料のエステルが消費されていることが示された。反応混合物をNaOH水溶液1M50mLで希釈し、混合物をCH2Cl2100mLで洗浄した。水層をHCl水溶液1MでpH2まで酸性化し、30のプロパン-2-オールを含むCH2Cl22×150mLで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、4-ブロモ-1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸100mg、収率:75を得た。この粗製物をさらに精製することなく次の工程で使用した。工程3:キシレン10mLとエタノール3mLの混合物に溶解させた粗4-ブロモ-1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸100mg、0.29mmolの溶液にエタン-1,2-ジアミン100μL、1.5mmolを添加した。反応混合物を還流しながら加熱した。90分後LCMSによって監視した、混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、CH2Cl2中0~5MeOH勾配によって精製して、淡黄色固体の形の7-ブロモ-10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン73mg、収率:68を得た。1HNMRδ274282330338344367375439469668679732740工程4a:7-ブロモ-10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン50mg、0.14mmol、ピリジン-3-ホウ酸18.5mg、0.15mmol、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII1.9mg、2.7μmol及び炭酸ナトリウム22mg、0.21mmolを1,2-ジメトキシエタン1.4mLとエタノール200μLと水300μLの混合物に懸濁させた。反応容器をアルゴンで洗浄し、密封し、マイクロ波反応器にて150°Cで10分間加熱した。この後、水50mLを添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗混合物を得た。この混合物をフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、CH2Cl2中0~10MeOH勾配によって精製して、白色固体の形の10a-4-クロロフェニル-7-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン20mg、収率:40を得た。1HNMRδ330331333340343350375446474714723727732736740744785834875工程5a:酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル45μL、0.55mmol及びDMF一滴をCH2Cl20.5mL中の3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸35mg、0.27mmolの懸濁液に0°Cで添加した。懸濁液を0°Cでさらに15分間撹拌させた後に、室温で2時間撹拌させた。得られた溶液を真空中で加熱せずに濃縮して褐色油を得て、それを真空中でn-ヘキサン2×1mLと共沸させて、油の形の酸塩化物を得た。ピリジン0.5mL中の10a-4-クロロフェニル-7-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン20mg、55umolの混濁懸濁液をピリジン0.5mL及びCH2Cl20.5mL中の上記のようにして生成した0.27mmolの酸塩化物の懸濁液に0°Cで添加した。得られた混合物を0°Cから室温で18時間撹拌した。LCMSによって監視した反応物は、第2のバッチの上記のようにして調製した酸塩化物を添加することを必要とし、室温でさらに3時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物をNaHCO325mLの飽和水溶液で失活させ、CH2Cl22×25mLで抽出した。有機分を混合し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して油を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、EtOAc中0~10MeOH勾配及び逆相クロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、C18相、水中35~50アセトニトリル勾配を用いて精製して、白色固体の形の10a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン3013mg、収率:50を得た。10a-[4-ヒドロキシメチルフェニル]-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン951HNMRδ245378388403411432444466467574703722725731735742746771843853872ESIMImzMH4702工程4a:7-ブロモ-10a-[4-ヒドロキシメチルフェニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン84mg、0.23mmol、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII6.5mg、9.3μmol、3-ピリジンホウ酸34mg、0.28mmol及び炭酸ナトリウム水溶液2M58mg、28.8μl、0.41mmolを、1,2-ジメトキシエタン2.5mLとエタノール200μLと水300μLとの混合物に懸濁させた。反応容器をアルゴンで洗浄し、120°Cで加熱した。45分後に反応が完了した。混合物をCH2Cl25mLで希釈し、次いでH2Oで洗浄した。水層をCH2Cl22×5mLで抽出した。混合した有機層を乾固するまで蒸発させて、粗10a-[4-ヒドロキシメチルフェニル]-7-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン80mgを得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ESI-MIm/z[MH]361.9。工程5a:酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル56μl、0.67mmol及びDMF一滴をCH2Cl22mL中の3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸85mg、0.67mmolに0°Cで添加した。その懸濁液を0°Cで15分間撹拌させた後、室温で1時間撹拌させた。得られた溶液を真空中で加熱せずに濃縮して油を得て、それをCH2Cl2に溶解させ、真空中で濃縮した。ピリジン0.5mL中の上記のようにして生成した0.67mmolの酸塩化物の冷却0°C懸濁液にピリジン1mL中の10a-[4-ヒドロキシメチルフェニル]-7-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン80mg、最大0.22mmolの混濁混合物を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。次いで、反応混合物に、ピリジン中の別のバッチの上記のようにして生成した0.67mmol新たに調製された酸塩化物を添加し、週末を通じて混合物を撹拌した。水5mLを添加し、混合物をCH2Cl23×5mLで抽出した。有機分を混合し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、EtOAc中0から10MeOH10CV及び保持10MeOH5CVによって精製して、4-{1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-7-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-10a10H-イル}ベンジル3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボキシレート9.3mg、収率:2工程で7を得た。ESI-MIm/z[MH]579.2。工程6a:LiOH水溶液1M0.75mg、0.018mmolをMeOH/CH3CNの混合物2mL中の4-{1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-7-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-10a10H-イル}ベンジル3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボキシレート9.6mg、0.016mmolに添加し、室温で3時間撹拌した。塩水1mLを添加し、得られた混合物をEtOAc3×1mLで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、勾配:EtOAc中0から10のMeOH、10CV及び保持10CVによって精製した。10a-[4-ヒドロキシメチルフェニル]-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン化合物95を白色固体の形で単離した2.8mg、収率:37。一般的方法E:経路aを使用して以下の化合物を同様に調製した。一般的方法E:経路bの例10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-7-カルボニトリル891HNMRδ244377377390400409431462574680685711714729733851ESIMImzMH4181工程1:DMF30mL中の4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル1g、4.9mmolと2-ブロモ-1-4-メトキシフェニルエタノン1.23g、5.3mmolとの混合物にカリウムtert-ブトキシド0.60g、5.4mmolを-15°Cで少しずつ添加した。混合物をその温度で15分間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。混合物をHCl水溶液1Mで失活させ、次いでEtOAc3×100mLで抽出した。有機層を塩水、水で洗浄し、次いで真空中で濃縮して液体を得た。これをトルエンと共沸させて、1-[2-4-メトキシフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルに対応する残渣を得た。ESI-MIm/z[MH]353.8。粗製物を精製することなく次の工程で使用した。工程3:1,4-ジオキサン40mL中の1-[2-4-メトキシフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸純度:80とエチレンジアミン5mL、74.9mmolとの混合物を110°Cで終夜加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中2から10のMeOH勾配によって精製して、7-ブロモ-10a-4-メトキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1.2g、3.3mmol、収率:2工程で67を得た。ESI-MIm/z[MH]363.9。工程4b:7-ブロモ-10a-4-メトキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン100mg、0.28mmol、シアン化亜鉛50mg、0.42mmol及びパラジウム0テトラキストリフェニルホスフィン32mg、0.03mmolを、アルゴンで洗浄されたマイクロ波バイアルにて乾燥DMF3mLに懸濁させた。混合物をマイクロ波反応器にて160°Cで20分間加熱した。NaHCO3の飽和水溶液50mLを添加し、混合物を、20のイソプロピルアルコールを含むCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、勾配:CH2Cl2中0~5メタノールによって精製して、10a-4-メトキシフェニル-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-7-カルボニトリル50mg、収率:58を得た。ESI-MIm/z[MH]308.9。さらに精製することなく次の工程で使用した。工程5b:酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル100μL、1.18mmol及びDMF一滴をCH2Cl22mL中の3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸100mg、0.84mmolに0°Cで添加した。懸濁液を0°Cで15分間撹拌させた後、室温で1時間撹拌させた。得られた溶液を真空中で加熱せずに濃縮して油を得て、それをCH2Cl2に溶解させ、真空中で濃縮した。ピリジン0.5mL中の上記のようにして生成した0.84mmolの酸塩化物の冷却0°C懸濁液にピリジン0.5mL中の10a-4-メトキシフェニル-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-7-カルボニトリル50mg、0.16mmolの混濁混合物を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水5mLで希釈し、CH2Cl23×5mLで抽出した。有機分を混合し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、EtOAc中0から5のMeOH及び逆相クロマトグラフィー5-50s-55-100のアセトニトリル-水、水は0.1のギ酸を含んでいたによって精製した。化合物10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-7-カルボニトリル89を白色固体の形で単離した2.2mg、収率:3。一般的方法E:経路bの後に還元工程を使用して、化合物147を同様に調製した。7-アミノメチル-10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン:トリフルオロ酢酸塩1471HNMRδ230365377382395412412422454579676685724733935ESIMImzMH42229還元工程:メタノール22mL中の10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-7-カルボニトリル89220mg、0.53mmolの撹拌懸濁液にPd/C及び濃HCl1.1mLを添加した。反応物を水素の雰囲気下に置き、室温で撹拌した。tlc及びLCMSによる分析により、新たな生成物が形成していることが示された。粗製物を分取HPLCによって精製して、油の形の7-アミノメチル-10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン:トリフルオロ酢酸塩14744mg、16を得た。一般的方法E:経路cの例1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-4-メチルフェニル-7-ピリジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン931HNMRδ227245377387401409431439465571705711728732735738744763850852ESIMImzMH4542工程4c:DMF5mL中の7-ブロモ-10a-4-メチルフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オンの懸濁液をアルゴンで20分間洗浄した。酢酸カリウム85mg、0.86mmolを添加した後、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン161mg、0.63mmol及びビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジシクロパラジウムII20.5mg、0.029mmolを添加した。次いで、混合物を80°Cで加熱した。反応の結果をLCMSによって監視し、3時間後に、混合物を水5mlで失活させた。水層をCH2Cl2で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮して粗10a-4-メチルフェニル-7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン100mgを得た。ESI-MIm/z[MH]394.1。その物質を精製することなく次の工程で使用した。工程5c:20分間にわたって反応容器をアルゴンで洗浄することによって、1,4-ジオキサン3mL中の10a-4-メチルフェニル-7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン100mg、0.25mmolの懸濁液を脱気した。水中の炭酸セシウム165mg、0.51mmolを添加した後、2-ブロモピリジン29μL、0.30mmolを添加した。混合物をアルゴンで洗浄してから、ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII18mg、0.025mmolを添加した。混合物を100°Cで2時間加熱した。水5mLを添加し、混合物をCH2Cl25mLで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、勾配:CH2Cl2中0~5MeOHによって精製して、10a-4-メチルフェニル-7-ピリジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン50mgを得た。粗製物を精製することなく次の工程で使用した。ESI-MIm/z[MH]345.1。工程6c:酸塩化物を生成するために、乾燥CH2Cl22mL中の3-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸79mg、0.62mmolの冷却懸濁液に塩化オキサリル78μl、0.93mmolを添加した後、DMF一滴を添加した。混合物を0°Cで10分間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。得られた溶液を周囲温度にて真空中で濃縮し、CH2Cl2に溶解させ、真空中で再濃縮して、油の形の酸塩化物を得た。ピリジン0.5mL中の上記のようにして生成した0.62mmolの酸塩化物の冷却懸濁液に、ピリジン1mL中の10a-4-メチルフェニル-7-ピリジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オンの懸濁液50mg、0.14mmolを添加した。懸濁液を室温にし、週末を通じて撹拌した。次いで、懸濁液を水5mLで希釈し、CH2Cl23×5mLで抽出した。抽出液を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、CH2Cl2中0~5勾配MeOHによって精製して、オフホワイトの固体の形の1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-4-メチルフェニル-7-ピリジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン934.5mg、収率:2工程で6を得た。一般的方法Fの例10a-4-クロロフェニル-1-[5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-8-ピリジン-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン321HNMRδ252379386415424428439479584653683732739742866870874ESIMImzMH474110a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オンの調製は、一般的方法B工程1、2及び3に記載されている。工程4:7-ブロモ-10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オンA及び8-ブロモ-10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オンB1HNMRδ329350367377422439466475616668671679732742ESIMImzMH3679THF20mLに溶解した10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オンの溶液にN-ブロモスクシンイミド62mg、0.35mmolを添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。LCMS分析により、一臭素化物366/368m/z、少量の二臭素化ピロール446m/z及び脱臭素化出発材料288m/zが示された。反応混合物を水25mlとCH2Cl225mLとの間で分離させ、有機層を分離し、真空中で濃縮して粗製物淡黄色油を得た。次いで、粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、CH2Cl2中0~10MeOH勾配を用いて精製して、0.6:1の比の7-ブロモ-10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オンA及び8-ブロモ-10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オンB98.4mg、収率:77を得た。混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。工程5:7-ブロモ-10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オンと8-ブロモ-10a-4-クロロフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オンの0.6:1混合物50mg、0.14mmol、ピリジン-4-ホウ酸18mg、0.15mmol、炭酸ナトリウム20mg、0.19、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII2mg、3μmol、1,2-ジメトキシエタン700μL、エタノール200μL及び水300μLを密封管内で混合した。反応混合物をマイクロ波反応器中で150°Cにて10分間加熱した。反応混合物を塩水50mLで希釈し、20のプロパン-2-オールを含むCH2Cl22×50mLで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ;CH2Cl2中0~10MeOH勾配を用いて精製して、その位置異性体が7:1の比で混入された黄色固体の形の10a-4-クロロフェニル-8-ピリジン-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン70mgを得た。1HNMRδ280291328339358383439472646695720723730852855混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。工程6:酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル100μL、1.2mmol及び一滴のDMFをジクロロメタン0.5mL中の5-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸76mg、0.60mmolの懸濁液に0°Cで添加した。懸濁液を0°Cでさらに15分間撹拌させ、続いて室温で2時間撹拌させた。得られた溶液を真空中で濃縮して、暗色の油を得て、それをn-ヘキサン2×1mLに2回懸濁させ、真空中で濃縮した。ピリジン0.5mL及びCH2Cl20.5mL中の酸塩化物の上記のようにして生成した0.60mmol冷却氷浴懸濁液にピリジン0.5mL中の10a-4-クロロフェニル-8-ピリジン-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン50mg、0.14mmolを添加した。暗色の反応混合物を室温まで昇温させ、さらに16時間撹拌した。LCMS分析により、反応の完了が確認された。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液25mLで希釈し、20のプロパン-2-オールを含むCH2Cl23×25mLで抽出した。有機分を混合し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製褐色固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、CH2Cl2中0~10MeOH勾配及び逆相クロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、C18相、水中20~40アセトニトリル勾配を用いて精製して、白色固体の形の10a-4-クロロフェニル-1-[5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-8-ピリジン-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン327mg、収率:12を得た。一般的方法Fを使用して以下の化合物を同様に調製した。一般的方法Gの例以下のように一般的方法Gを使用して化合物35及び36を合成した。1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-フェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン351HNMRδ235367376411419423433462562577616670704706728733739745914ESIMImzMH36321-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-[4-ピロリジン-1-イルフェニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン361HNMRδ194198236318323367376402410416426435570613640645667700720726910ESIMImzMH4322工程1:カリウムtert-ブトキシド1.04g、8.79mmolをDMF75mL中の1H-ピロール-2-カルボン酸メチル1.00g、7.99mmolの溶液に室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で20分間撹拌してから0°Cまで冷却した。次いで、2-ブロモ-1-4-ブロモフェニルエタノン2.44g、8.79mmolを添加し、反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。室温で15分後、所望の生成物320/322m/zが多量の1H-ピロール-2-カルボン酸メチルとともに存在した。さらなるカリウムtert-ブトキシド189mg、1.60mmolを添加し、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。次いで、水100mlを添加し、混合物をCH2Cl22×100mlで抽出した。有機層を混合し、真空中で濃縮して褐色油を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、n-ヘキサン中0~20EtOAc勾配を用いて精製して、黄色油の形の出発材料1H-ピロール-2-カルボン酸メチルと1-[2-4-ブロモフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルとの2:1混合物2.39g、収率:31を得た。混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。工程2:THF30mL及び水20mL中の粗1-[2-4-ブロモフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル2.39g、2.47mmolの溶液に、水酸化リチウム一水和物0.63g、15.1mmolを添加した。その暗色の溶液を室温で撹拌した。反応の結果をLCMSによって監視し、1時間後にさらなる水酸化リチウム一水和物の一部300mgを反応混合物に添加した。16時間後、反応混合物をNaOH1M50mLの水溶液で希釈し、次いでCH2Cl2100mLで抽出した。水性分のpHをHCl1Mの水溶液で1に調整し、次いで10のプロパン-2-オールを含む3×75mLCH2Cl2で抽出した。酸性水溶液からの有機抽出液を混合し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色固体の形の約50の純度の粗1-[2-4-ブロモフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸1.10g、収率:72を得た。その粗製物を精製することなく使用した。工程3:キシレン50mLに懸濁した粗1-[2-4-ブロモフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸1.1g、0.714mmolの懸濁液にエタン-1,2-ジアミン0.5mL、7.5mmolを添加した。橙色の反応混合物を還流させながら1時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、暗橙色の油を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、EtOAc中0~10MeOH勾配を用いて精製して、淡黄色固体の形の10a-4-ブロモフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン216mg、収率:90を得た。1HNMRδ271284330338342370436465603666729733745749工程4:10a-4-ブロモフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン50mg、0.15mmol、ピロリジン50μL、0.60mmol、PdOAc23.4mg、25μmol、ラセミ-BINAP18.7mg、0.030mmol及びCs2CO3196mg、0.60mmolをトルエン1.4mLに懸濁させ、マイクロ波反応器にて150°Cで15分間加熱した。得られた暗褐色溶液のLCMS分析により、目標生成物323m/z及び出発臭化物332/334m/zがほぼ同量で存在することが示された。反応混合物を160°Cでさらに20分間加熱した。別のLCMS分析により、目標生成物が存在し、出発臭化物が存在しないことが示された。反応混合物をシリンジフィルタで濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、EtOAc中0~10MeOH勾配によって精製して、10a-[4-ピロリジン-1-イルフェニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン36aESI-MIm/z[MH]323.2及び10a-フェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン35aESI-MIm/z[MH]254.1との1:0.6の比の混合物15mgを得た。混合物をさらに精製せずに、次の工程などに使用した。工程5:1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-フェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン35を以下のようにして得た。酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル140uL、1.61mmol及びDMF一滴をCH2Cl20.5mL中の3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸110mg、0.86mmolの懸濁液に0°Cで添加した。懸濁液を0°Cでさらに15分間撹拌させた後、室温で2時間撹拌させた。得られた溶液を加熱せずに真空中で濃縮して油を得て、それをn-ヘキサン2×1mLに2回懸濁させ、真空中で濃縮した。ピリジン0.5mL及びCH2Cl20.5mL中の上記のようにして生成した0.86mmolの酸塩化物の冷却氷浴懸濁液に、ピリジン0.5mL中の10a-[4-ピロリジン-1-イルフェニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オンと10a-フェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オンとの混濁混合物を添加した。褐色の反応混合物を室温まで昇温させ、さらに18時間撹拌した。次いで、反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液25mLで希釈し、CH2Cl23×25mLで抽出した。有機分を混合し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、C18相、水中20~60アセトニトリル勾配によって精製して、白色固体の形の1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-フェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン353mg、収率:5を得た。10a-[4-ピロリジン-1-イルフェニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オンと10a-フェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オンとの混濁混合物35mg、74μmolと塩化オキサリル190μL、2.22mmol及び3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸140mg、1.10mmolから生成した1.10mmolの酸塩化物とを反応させることによって、同様に、1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-[4-ピロリジン-1-イルフェニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン36を得た。反応混合物を室温で撹拌して完了した2時間。LCMSによって監視した。化合物35として白色固体の形の1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-[4-ピロリジン-1-イルフェニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン366.5mg、収率:24を得て、フラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのC18カートリッジ、水中20~40アセトニトリル勾配を用いて精製した。一般的方法Hの例4-{1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-10a10H-イル}ベンゾニトリル371HNMRδ236379387413418426437465583626685706707757773911ESIMImzMH388210a-4-ブロモフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オンの調製は、一般的方法Gに記載されている。工程4:10a-4-ブロモフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン50mg、0.15mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム08.7mg、7.5μmol、ZnCN227mg、0.23mmol及びDMF2mLを、アルゴン下で密封されたマイクロ波反応バイアルに加えた。反応混合物をマイクロ波反応器にて140°Cで20分間加熱して、暗黄色混合物を得た。反応混合物を150°Cでさらに20分間加熱した。LCMS分析により、目標生成物279m/zと出発ブロモコア332/334m/zとの混合物が示された。さらなるテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム08.7mg、7.5μmolの一部を添加し、混合物を160°Cで加熱した。20分後に反応が完了した。NaHCO3の飽和水溶液50mLを添加し、20のプロパン-2-オールを含むCH2Cl250mLを添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、CH2Cl2中0~10MeOH勾配を用いて精製して、褐色の結晶性固体の形の4-5-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-10a10H-イルベンゾニトリル48.5mg、定量的収率を得た。1HNMRδ307341344348361372441472604665667670755773生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。工程5:酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル70μL、0.83mmol及びDMF一滴をCH2Cl20.5mL中の3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸50mg、0.40mmolの懸濁液に0°Cで添加した。懸濁液を0°Cで15分間撹拌させた後、室温で2時間撹拌させた。得られた溶液を真空中で濃縮して褐色の油を得て、それをn-ヘキサン2×1mLに懸濁させ、真空中で濃縮した。ピリジン0.5mL及びCH2Cl20.5mL中の上記のようにして生成した0.40mmolの酸塩化物の冷却氷浴懸濁液にピリジン0.5mL中の4-5-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-10a10H-イルベンゾニトリル22mg、<79μmolを添加した。褐色の反応混合物を室温まで昇温させ、さらに64時間撹拌した。次いで、NaHCO3の飽和水溶液25mLを添加し、CH2Cl23×25mLで抽出した。有機分を混合し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、CH2Cl2中0~10MeOH勾配を用いて精製して、所望の生成物を含む生成物の混合物を得た。混合物を、フラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、C18相、水中20~40アセトニトリル勾配を用いてさらに精製して、白色固体の形の4-{1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-10a10H-イル}ベンゾニトリル3713mg、収率:42を得た。一般的方法Iの例10a-4-クロロフェニル-N,N-ジメチル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-7-カルボキサミド381HNMRδ234307376384416456467586696733737747752915ESIMImzMH46811-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルの調製は、一般的方法B工程1に記載されている。工程2:CH2Cl210ml中の1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル150mg、0.54mmolの溶液に塩化トリクロロアセチル120μL、1.1mmol及び塩化アンモニウム290mg、2.2mmolを添加した。16時間後、NaHCO3の飽和水溶液50mLを添加することによって反応物を失活させ、CH2Cl23×50mLで抽出した。有機抽出液を混合し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィー2×BiotageSP4、12gのカートリッジ、n-ヘキサン中20~100EtOAc勾配を用いて精製して、褐色固体の形の1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-4-トリクロロアセチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル97mg、収率:42を得た。1HNMRδ375612756764768810814815工程3:THF2mL中の1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-4-トリクロロアセチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル97mg、0.23mmolの溶液にジメチルアミン50μL、0.75mmolを添加した。反応混合物を室温で撹拌した。完了後2.5日、LCMSによって監視した、塩化アンモニウムの飽和水溶液25mLを添加し、混合物を、20のプロパン-2-オールを含むCH2Cl25×25mLで抽出した。有機分を混合し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製混合物を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ;CH2Cl2中0~10MeOH勾配を用いて精製して、1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-4-ジメチルカルバモイル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル45mg、収率:56を得た。1HNMRδ312370597719748762766808813工程4:THF1mL中の1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-4-ジメチルカルバモイル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル90mg、0.26mmolの溶液に、水1mL中の水酸化リチウム一水和物22mg、0.52mmolを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌したLCMSによって監視した。NaOH1Mの水溶液25mLを添加し、混合物をEtOAc25mLで抽出して、残留する出発材料を除去した。次いで、水層をHCl1Mの水溶液でpH2~3まで酸性化し、20のプロパン-2-オール/DCM2×25mLの混合物で抽出した。有機分を混合し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色固体の形の1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-4-ジメチルカルバモイル-1H-ピロール-2-カルボン酸90mg、定量的収率を得た。ESI-MIm/z[MH]335.1。工程5:1,4-ジオキサン10mL中の1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-4-ジメチルカルバモイル-1H-ピロール-2-カルボン酸90mg、0.27mmolの懸濁液にエタン-1,2-ジアミン0.1mL、1.5mmolを添加した。反応混合物を還流させながら4時間加熱したLCMSによって監視した。次いで反応混合物を真空中で濃縮して油を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、CH2Cl2中0~20MeOH勾配を用いて精製して、淡褐色固体の形の10a-4-クロロフェニル-N,N-ジメチル-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-7-カルボキサミド26mg、収率:27を得た。1HNMRδ275284295321333349372441475701713726735さらに精製することなく次の工程で使用した。工程6:酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル45μL、0.54mmol及びDMF一滴をCH2Cl20.5mL中の3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸35mg、0.28mmolの懸濁液に0°Cで添加した。懸濁液を0°Cでさらに15分間撹拌させた後、室温で2時間撹拌させた。得られた溶液を真空中で濃縮して油を得て、それをn-ヘキサン2×1mLに2回懸濁させ、真空中で濃縮した。ピリジン0.5mL及びCH2Cl20.5mL中の酸塩化物上記のようにして生成した0.28mmolの冷却氷浴懸濁液にピリジン0.5mL中の10a-4-クロロフェニル-N,N-ジメチル-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-7-カルボキサミド12mg、33μmolを添加した。褐色の反応混合物を室温まで昇温させ、16時間撹拌したLCMSによって監視した。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液25mLで希釈し、20のプロパン-2-オールを含むCH2Cl23×25mLで抽出した。有機分を混合し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、CH2Cl2中0~10MeOH勾配及び逆相クロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、C18相、水中20~40アセトニトリル勾配によって精製して、白色固体の形の10a-4-クロロフェニル-N,N-ジメチル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-7-カルボキサミド383.2mg、収率:20を得た。一般的方法Jの例11a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-5,9-ジオン391HNMRδ228393414404428639666687742749936ESIMImzMH4250工程1:トルエン31mL及び水0.3mL中の6-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸メチル950mg、6.2mmolの撹拌された懸濁液に、炭酸カリウム1.7g、12mmol、臭化リチウム1.3g、15mmol、臭化テトラブチルアンモニウム220mg、0.62mmol及び2-ブロモ-4’-クロロアセトフェノン2.2g、9.4mmolを添加した。その懸濁液を80°Cで加熱した。40分後、TLC分析により、出発材料が存在しないことが示された。混合物をCH2Cl2で希釈し、フィルタエイドで濾過した。フィルタエイドをCH2Cl2で十分に濯ぎ、混合した濾液を真空中で濃縮して、褐色の油状の固体を得た。1HNMR分析により、いくらかの未反応の出発材料とともに、10:1の比の望ましくないO-アルキル化生成物及び所望のN-アルキル化生成物の存在が示された。混合物をフラッシュクロマトグラフィーn-ヘキサン中20~100EtOAc勾配によって精製して、O-アルキル化生成物1.3g及び所望のN-アルキル化生成物の1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸メチル130mg、収率:7を得た。1HNMRδ377599682706739744748792796工程2:MeOH5mL及び水2.5mL中の1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸メチル130mg、0.43mmolの懸濁液にNaOH1Mの水溶液0.8mL、0.8mmolを添加した。得られた暗橙色溶液を完了まで室温で撹拌した45分間、LCMSによって監視した。次いで、混合物をHCl1Mの水溶液で酸性化し、得られた懸濁液を真空中で濃縮してMeOHを除去した。形成した沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄して、黄色固体の形の酸誘導体の1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸100mg、80を得た。1HNMR584673701757766807工程3:1,2-ジクロロエタン15mL中の1-[2-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸50mg、0.17mmolの懸濁液にエタン-1,2-ジアミン0.1mL、1.5mmolを添加した。混合物を完了まで還流させながら加熱し2時間、LCMSによって監視した、次いで水で希釈し、CH2Cl21×10mL、2×5mLで抽出した。有機抽出液を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、4gのカートリッジ、CH2Cl2中0~10MeOH勾配によって精製して、黄色油の形の11a-4-クロロフェニル-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-5,9-ジオン50mg、収率:92を得た。1HNMRδ173250289302333350359397555660707722728734工程4:酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル0.15mL、1.8mmol及びDMF一滴を乾燥CH2Cl21.0mL中の3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸60mg、0.47mmolの懸濁液に0°Cで添加した。懸濁液を0°Cで10分間撹拌し、次いで室温で1.5時間撹拌した。次いで、得られた溶液を真空中で濃縮して油状の固体を得た。その物質をCH2Cl2に吸収させ、真空中で再濃縮して、油状のオフホワイトの固体の形の酸塩化物を得た。ピリジン0.7mL中の上記のようにして生成した0.47mmolの酸塩化物の冷却氷浴懸濁液に、ピリジン0.8mL中の11a-4-クロロフェニル-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-5,9-ジオン50mg、0.16mmolの溶液を添加した。懸濁液を0°Cで10分間撹拌し、完了まで室温で撹拌した1.5時間、LCMSによって監視した。水5mLを添加し、混合物をCH2Cl23×2mLで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色残渣を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、勾配:n-ヘキサン中30~50アセトンによって精製して、白色固体の形の11a-4-クロロフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,11,11a-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-5,9-ジオン3940mg、収率:59を得た。一般的方法Jを使用して以下の化合物を同様に調製した。一般的方法Kの例10a-4-クロロフェニル-7-メチル-5-オキソ-N-2-フェニルエチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-1-カルボキサミド411HNMRδ217275277333346368375395424458577608645714730730748ESIMImzMH4501工程1:キシレン中の市販の1-4’-クロロフェニルメチル-3-メチル-5-ピラゾールカルボン酸エチル52mg、0.17mmolをエタン-1,2-ジアミン1mL、8.48mmolで処理し、溶液をディーンスタークトラップで還流させながら加熱した。1時間後、環化生成物の痕跡はなかった。次いで、触媒量のトルエンスルホン酸一水和物を添加した。24時間の還流後、反応が完了し、真空中で濃縮して乾固させた。水を添加し、混合物をEtOAc3×30mlで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中2MeOHによって精製して、白色固体の形の10a-4-クロロフェニル-7-メチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5-オン38mg、収率:77を得た。1HNMRδ212334357367377451475649733744ESIMImzMH3029工程2:ピリジン400μlとCH2Cl2400μlの混合物中の10a-4-クロロフェニル-7-メチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5-オン40mg、0.13mmolの溶液に2-イソシアナトエチルベンゼン150μlを0°Cで添加した。混合物を室温に戻した。1時間後、反応が完了したLCMSによって監視した。次いで、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。次いで、有機分をPS-トリスアミン樹脂とともに終夜撹拌して、過剰のイソシアネートを除去した。脱脂綿で濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、勾配:2:3アセトン/ヘキサンによって精製して、白色固体の形の10a-4-クロロフェニル-7-メチル-5-オキソ-N-2-フェニルエチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-1-カルボキサミド4158mg、収率:99を得た。一般的方法Kを使用して以下の化合物を同様に調製した。一般的方法Lの例1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル]カルボニル]-10a-ピリジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1031HNMRδ234397412414423434443449576629686692702717757846850864ESIMImzMH3641工程1:グリシンエチルエステル塩酸塩1.0g、7.2mmol及び酢酸ナトリウム960mg、12mmolを水5mLに溶解させた。次いで、酢酸10mLを添加した。溶液を加熱して還流させ、2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン0.95mL、7.3mmolを添加した。混合物を還流させながら4時間撹拌してから、室温まで冷却させた。暗褐色溶液を水40mLで希釈し、固形のNaHCO316gで中和し、CH2Cl23×40mLで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して暗褐色の液体を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、勾配:ヘキサン中0~60EtOAc勾配によって精製して、無色の液体の形の1H-ピロール-1-イル酢酸エチル720mg、収率65を得た。1HNMRδ128422462620622665667工程2:乾燥THF15mL中の2-ブロモピリジン380μL、4.0mmolの溶液にn-BuLiヘキサン中1.6M、2.5mL、4.0mmolを-78°Cで添加した。暗褐色の混合物を30分間撹拌してから、THF5mL中の1H-ピロール-1-イル酢酸エチル720mg、4.7mmolの溶液を添加した。褐色溶液を-78°Cで40分間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。溶液をNH4Cl30mLの飽和水溶液に注ぎ込み、EtOAc3×20mLで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して暗黄色の油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、勾配:ヘキサン中0~60EtOAcによって精製して、油の形の1-ピリジン-2-イル-2-1H-ピロール-1-イルエタノン470mg、収率:63を得た。1HNMRδ560623627669672754788806810869873工程3:乾燥CH2Cl230mL中の1-ピリジン-2-イル-2-1H-ピロール-1-イルエタノン470mg、2.5mmolの溶液に塩化トリクロロアセチル0.57mL、5.1mmolを0°Cで添加した。混合物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。LCMS分析により、所望の生成物及びいくらかの残留する出発材料の存在が示された。混合物を0°Cまで冷却し、塩化トリクロロアセチル0.2mL、1.8mmolを添加した。6時間後、LCMS分析により、反応が完了したことが示された。混合物を、冷却したNaHCO3の飽和水溶液25mLにより0°Cで失活させた。有機層をCH2Cl22×15mLで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して淡褐色の固体を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、ヘキサン中EtOAc勾配によって精製して、黄色固体の形の2,2,2-トリクロロ-1-{1-[2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエチル]-1H-ピロール-2-イル}エタノン690mg、収率:84を得た。1HNMR601637701705754764788806810870874工程4:1,4-ジオキサン20ml中の2,2,2-トリクロロ-1-{1-[2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエチル]-1H-ピロール-2-イル}エタノン600mg、1.8mmolの溶液に、水酸化ナトリウム1Mの水溶液3.6mL、3.6mmolの溶液を0°Cで添加した。混合物を室温まで昇温させた。完了後30分間;LCMSによって監視した、水40mLを添加した。次いで、混合物をHCl1Mの水溶液で酸性化し、EtOAc3×40mLで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡褐色の固体の形の1-[2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸500mgを得て、それを精製することなく次の工程などで使用した。ESI-MIm/z[MH]245.0。工程5:1,4-ジオキサン50mL中の1-[2-オキソ-2-ピリジン-2-イルエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸500mg、2.2mmolの溶液にエタン-1,2-ジアミン2.9mL、43mmolを添加した。溶液を還流させながら加熱した。反応の結果をLCMSによって監視した。2日後、出発材料及び目標の化合物の双方が混合物中に存在していた。エタン-1,2-ジアミン1.0mL、15mmolを添加し、溶液をさらに2日間にわたって還流させながら加熱した。LCMSにより、少量の出発材料の存在下で主として所望の生成物が存在していることが示された。黄色溶液を真空中で濃縮して油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、CH2Cl2中0から10のMeOH勾配によって精製して、淡黄色の固体の形の10a-ピリジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,5-d]ピラジン-5-オン350mg、収率:63を得た。1HNMRδ284294327336386425505606668672676672676679725730770854858工程6:酸塩化物を生成するために、3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸75mg、0.59mmolを、CH2Cl21mLに溶解させた。塩化オキサリル0.15mL、1.8mmolを、次いで一滴のDMFを0°Cで添加した。10分後に氷浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌してから、真空中で溶媒及び過剰の塩化オキサリルを除去して油を得た。CH2Cl2を添加し、混合物を真空中で濃縮して、橙色の油の形の酸塩化物を得た。10a-ピリジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,5-d]ピラジン-5-オン50mg、0.20mmolをピリジン1mLに溶解させ、溶液を、ピリジン0.5mL中の既に生成した酸塩化物0.59mmolに0°Cで添加した。5分後に氷浴を除去し、混合物を室温で2時間15分撹拌した。次いで、懸濁液を水5mLで希釈し、CH2Cl23×2mLで抽出した。抽出液を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して暗色の残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中40~60アセトンによって精製して、白色固体の形の1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル]カルボニル]-10a-ピリジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン10354mg、収率:34を得た。一般的方法Lを使用して以下の化合物を同様に調製した。一般的方法M:経路aの例10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-8-カルボニトリル1061HNMRδ243376378386386395468427436456598676681685687733738851ESIMImzMH4181工程1:乾燥DMF8mL中の5-ブロモピロール-2-カルボン酸メチル340mg、1.7mmolの溶液に水素化ナトリウム鉱油中60分散液、75mg、1.9mmolを窒素下で少しずつ添加した。0°Cで1時間後、DMF4mL中の2-ブロモ-1-4-メトキシフェニルエタノン500mg、2.2mmolの溶液を添加した。次いで、得られた黄色溶液を室温で2.5時間撹拌した。NH4Cl30mLの飽和水溶液を添加し、混合物をEtoAc100mLで抽出した。有機層を塩水35mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して液体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのシリカカートリッジ、ヘキサン中0から50のEtOAc勾配によって精製して、白色固体の形の5-ブロモ-1-[2-4-メトキシフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル525mg、収率:88を得た。1HNMRδ373390589633699702705799802工程2:1,4-ジオキサン50mL中の5-ブロモ-1-[2-4-メトキシフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル250mg、0.71mmolの溶液にエタン-1,2-ジアミン1.0mL、15mmolを添加した。溶液を還流させながら1週間加熱した。その間、1バッチのエタン-1,2-ジアミン1.5mL、22mmolを添加した。混合物を真空中で濃縮して油を得て、それを水30mLとCH2Cl230mLとの間で分離させた。水層をCH2Cl22×30mLでさらに抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、勾配:CH2Cl2中0~10メタノールによって精製して、淡黄色の固体の形の8-ブロモ-10a-4-メトキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン135mg、収率:52を得た。ESI-MIm/z計算値[MH]364.0。工程3a:8-ブロモ-10a-4-メトキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン50mg、0.14mmol、シアン化亜鉛24mg、0.20mmol及びパラジウム0テトラキストリフェニルホスフィン32mg、0.03mmolを、アルゴンで洗浄されたマイクロ波バイアルにて乾燥DMF2.5mLに懸濁させた。混合物を160°Cで20分間マイクロ波にて加熱した。水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、勾配:CH2Cl2中0~10メタノールによって精製して、褐色固体の形の10a-4-メトキシフェニル-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-8-カルボニトリル45mg、収率:71を得た。ESI-MIm/z[MH]309.1。工程4a:酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル150μL、1.61mmol及びDMF一滴をCH2Cl21mL中の3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸65mg、0.51mmolの懸濁液に0°Cで添加した。懸濁液を0°Cでさらに15分間撹拌させた後、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を加熱せずに真空中で濃縮して油を得て、それをCH2Cl2に溶解させ、真空中で濃縮した。ピリジン1mL中の上記のようにして生成した0.51mmolの酸塩化物の冷却氷浴懸濁液に、ピリジン1mL中の10a-4-メトキシフェニル-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-8-カルボニトリル45mg、0.1mmolの混濁混合物を添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、1.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を水5mLで希釈し、CH2Cl23×2mLで抽出した。有機分を混合し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、4gのカートリッジ、勾配:ヘキサン中0~100EtOAc及び逆相クロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、C18、水中5-50s-55-100アセトニトリル;水は、0.1のギ酸を含んでいたによって精製して、白色固体の形の10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-8-カルボニトリル10617mg、収率:40を得た。一般的方法M:経路bの例10a-4-メトキシフェニル-8-メチル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1071HNMRδ220244374375384398407426440563593679684730854ESIMImzMH4072工程3b:1,4-ジオキサン1.5mL中の8-ブロモ-10a-4-メトキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン60mg、0.17mmol、CH2Cl2との[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII錯体13mg、0.016mmol及びTHF中のトリメチルボロキシン溶液3.5M、0.84mmol、0.24mLの懸濁液に、水0.5mL中のフッ化カリウム30mg、0.52mmolの溶液を添加した。反応容器をアルゴンで洗浄し、次いでマイクロ波にて140°Cで20分間加熱した。次いで、懸濁液をCH2Cl2で希釈し、濾過した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、CH2Cl23CV、勾配:CH2Cl2中0~10MeOH15CVによって精製して、オフホワイトの固体の形の10a-4-メトキシフェニル-8-メチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン25mg、収率:40を得た。ESI-MIm/z[MH]298.0。工程4b:酸塩化物を生成するために、乾燥CH2Cl21.0mL中の3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸45mg、0.35mmolの懸濁液に、0°Cにて窒素下で塩化オキサリル0.12mL、1.4mmolを添加した後、DMF一滴、触媒を添加した。混合物を0°Cで10分間撹拌し、次いで室温で1.5時間撹拌した。得られた溶液を室温にて真空中で濃縮して油を得て、それをCH2Cl2に溶解させ、再濃縮して酸塩化物を得た。ピリジン0.5mL中の上記のようにして生成した0.35mmolの酸塩化物の冷却懸濁液に、ピリジン1.0mL中の10a-4-メトキシフェニル-8-メチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン25mg、0.08mmolの溶液を添加した。懸濁液を0°Cで5分間撹拌し、次いで完了まで室温で撹拌したLCMSによって監視した。1時間後、懸濁液を水5mLで希釈し、CH2Cl23×2mLで抽出した。有機抽出液を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、勾配:ヘキサン中30~50アセトンによって精製して、白色固体の形の10a-4-メトキシフェニル-8-メチル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン10714mg、収率:43を得た。一般的方法M:経路bを使用して以下の化合物を同様に調製した。一般的方法M:経路cの例8-エチニル-10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1081HNMRδ242342375380390399407428437436595644681683730851ESIMImzMH4171工程3c:8-ブロモ-10a-4-メトキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン120mg、0.33mmol、PdPPh32Cl223mg、0.033mmol及びヨウ化銅I15mg、0.079mmolを10mLの丸底フラスコに加え、次いでそれを排気し、次いでアルゴンを2回充填した。乾燥DMF5mLを添加し、溶液を10分間にわたってアルゴンで脱気した。トリエチルアミン0.24mL、1.7mmol及びトリメチルシリルアセチレン0.24mL、1.7mmolを添加し、得られた褐色溶液をさらに1分間にわたってアルゴンで脱気した。反応フラスコを密封し、出発材料が完全に消費されるまで80°Cで加熱した4時間;LCMSによって監視した。溶液を酢酸エチル50mLで希釈し、塩水3×15mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、物質を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー2×BiotageSP4、12gのカートリッジ、CH2Cl23CV、勾配:CH2Cl2中0~10MeOH15CV、保持5CV及びBiotageSP4、12gのカートリッジ、勾配:ヘキサン中50~100EtOAc10CV、保持15CVによって精製して、黄色固体の形の10a-4-メトキシフェニル-8-[トリメチルシリルエチニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン84mg、収率:62を得た。ESI-MIm/z[MH]380.0。工程4c:メタノール5mL中の10a-4-メトキシフェニル-8-[トリメチルシリルエチニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン84mg、0.22mmolの溶液に炭酸カリウム60mg、0.43mmolを添加した。反応が完了するまで懸濁液を室温で撹拌したLCMSによって監視した。固体をCH2Cl2に懸濁させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、CH2Cl23CV、勾配:CH2Cl2中0~10MeOH10CVによって精製して、黄色固体の形の8-エチニル-10a-4-メトキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン60mg、収率:89を得た。ESI-MIm/z[MH]308.0。工程5c:酸塩化物を生成するために、乾燥CH2Cl21mL中の3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸75mg、0.59mmolの冷却0°C懸濁液に、窒素下で塩化オキサリル0.15mL、1.8mmolを添加した後、DMF一滴を添加した。混合物を0°Cで5分間撹拌し、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して、塩化アシルに対応する油を得た。ピリジン0.5mL中の上記のようにして生成した酸塩化物0.59mmolの冷却0°C懸濁液に、ピリジン1mL中の8-エチニル-10a-4-メトキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン60mg、0.20mmolの懸濁液を添加した。懸濁液を0°Cで5分間撹拌し、次いで反応が完了するまで室温で撹拌した1.5時間;LCMSによって監視した。次いで、懸濁液を水5mLで希釈し、CH2Cl23×2.5mLで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、30から40アセトン-ヘキサンによって精製した。化合物8-エチニル-10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン10849mg、収率:59を黄色固体の形で単離した。一般的方法N:経路aの例10a-4-2-ヒドロキシエトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1091HNMRδ243372383389393399405428437454561617669678683690727732853ESIMImzMH4232工程1:乾燥DMF20mL中の1H-ピロール-2-カルボン酸メチル1.0g、8.0mmolの冷却溶液に水素化ナトリウム鉱油中60、320mg、8.0mmolを少しずつ添加した。混合物を0°Cで1時間撹拌してから、DMF5mL中の2-ブロモ-1-4-ヒドロキシフェニルエタノン780mg、3.6mmolの溶液を添加した。得られた黄色溶液を室温まで昇温させた。2.5時間後、反応が完了したLCMSによって監視した。NH4Cl40mL飽和水溶液を添加し、混合物をEtOAc1×20mLで抽出した。有機層を真空中で濃縮して残渣を得て、それを、BiotageSP4、40gのカートリッジ、ヘキサン中0から100のEtOAc勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の形の1-[2-4-ヒドロキシフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル810mg、収率:87を得た。1HNMRδ366586616692696700704706795800工程2:1,4-ジオキサン40mL中の1-[2-4-ヒドロキシフェニル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル200mg、0.77mmolの溶液にエタン-1,2-ジアミン1mL、15mmolを添加し、48時間後に追加的なエタン-1,2-ジアミン1mL、15mmolを添加し、混合物をさらに48時間加熱した。その後、90の出発材料を上記生成物に変換した。次いで、得られた混合物を真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、勾配:CH2Cl2中0~10MeOHによって精製して、10a-4-ヒドロキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン180mg、収率:86を得た。ESI-MIm/z[MH]270.1。工程3a:DMF1mL中の10a-4-ヒドロキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン50mg、0.19mmol及び炭酸カリウム77mg、0.56mmolの懸濁液に2-ブロモエトキシ-tert-ブチルジメチルシラン120μL、0.56mmolを添加した。混合物を100°Cで加熱した。反応の結果をLCMSによって監視した。完了後45分間、混合物をNH4Clの飽和水溶液6mLで希釈し、酢酸エチル3×2.5mLで抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して淡黄色固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのシリカカートリッジ、勾配:CH2Cl2中0~10MeOHによって精製して、10a-[4-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}エトキシフェニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン86mg、定量的収率を得た。ESI-MIm/z[MH]428.2。工程4a:酸塩化物を生成するために、乾燥CH2Cl21.0mL中の3-メチル1,2-オキサゾール-4-カルボン酸70mg、0.55mmolの冷却懸濁液に塩化オキサリル0.15mL、1.8mmolを添加した後、DMF一滴を添加した。混合物を0°Cで10分間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。得られた溶液を周囲温度にて真空中で濃縮して油を得た。その物質をCH2Cl2に溶解させ、再濃縮して酸塩化物を得た。ピリジン0.5mL中の上記のようにして生成した0.55mmolの酸塩化物の冷却懸濁液に、ピリジン1.0mL中の10a-[4-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}エトキシフェニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン85mg、0.18mmolの懸濁液を添加した。懸濁液を0°Cで5分間撹拌し、次いで室温で45分間撹拌した反応をLCMSによって監視した。次いで、水5mLを添加し、混合物をCH2Cl23×2mLで抽出した。抽出液を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、勾配:ヘキサン中20から30アセトンによって精製して、10a-[4-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}エトキシフェニル]-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン80mg、収率:83を得た。ESI-MIm/z[MH]537.2。工程5a:10a-[4-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}エトキシフェニル]-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン80mg、0.14mmolを酢酸/THF/水の3:1:1混合物2mLで処理した。溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物をCH2Cl220mLで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液3×6mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮してゴム状固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのシリカカラム、勾配:CH2Cl2中0~10MeOHによって精製して、10a-4-2-ヒドロキシエトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン10938mg、収率:64を得た。一般的方法N:経路bの例1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a{4-[2-モルホリン-4-イルエトキシ]フェニル}-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1101HNMRδ244252257276368373375385403430439457562618670677683692727732851ESIMImzMH4922工程3b:10a-4-ヒドロキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン50mg、0.19mmol、塩酸4-2-クロロエチルモルホリン106mg、0.57mmol及び炭酸カリウム105mg、0.76mmolをDMF1mLに懸濁させ、混合物を100°Cで加熱した。3時間後に反応が完了した。次いで、塩水5mL及び水1mLを添加した。次いで、混合物を酢酸エチル3×3mLで抽出し、抽出液を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、勾配:0から10のメタノール-ジクロロメタンによって精製した。単離した材料は、10a-{4-[2-モルホリン-4-イルエトキシ]フェニル}-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン純度:75、収率:22を得るのに、逆相クロマトグラフィーBiotageSP4、C18カラム、5から100の10mMのNH4OAC水溶液-MeOHによる第2の精製が必要であった。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ESI-MIm/z[MH]383.2。工程4b:酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル0.1mL、1.2mmol及びDMF一滴をCH2Cl20.5mL中の3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸30mg、0.24mmolに0°Cで添加した。懸濁液を0°Cで15分間撹拌させた後、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して油を得て、それを窒素下でさらに乾燥させた。ピリジン0.5mL中の上記のようにして生成した0.24mmolの酸塩化物の冷却懸濁液に、ピリジン0.3mL中の10a-{4-[2-モルホリン-4-イルエトキシ]フェニル}-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン20mg、純度:75、0.039mmolを添加した。反応混合物を0°Cで撹拌し、次いで室温で撹拌した。2.5時間後、さらなるバッチの酸塩化物0.24mmolを上記のようにして調製し、ピリジン0.3mLで希釈し、反応混合物に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、水2mLを添加し、混合物をジクロロメタン3×1.5mLで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それを分取LCMS逆相、0.1のギ酸を含むアセトニトリル-水によって精製して、1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a{4-[2-モルホリン-4-イルエトキシ]フェニル}-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1107mg、収率:36を得た。一般的方法O:経路aの例7-シクロヘキシルアミノ-10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1121HNMRδ100137162180196206243283290370382376393400427435446540617645677682728733849ESIMImzMH4901工程1:DMF11ml中の4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル884mg、4.8mmolの溶液に、NaH鉱油中60分散液、190mg、4.8mmolを0°Cで添加した。5分後、反応混合物を2-ブロモ-1-4-メトキシ-フェニル-エタノン1g、4.4mmolの溶液に0°Cで添加し、得られた混合物を室温まで昇温させた。1時間後、LCMS分析により、所望の生成物の存在が示され、ブロモ-ケトン出発材料が完全に消費されていることがTLCEtOAc/ヘキサン1:1によって確認された。次いで、HCl1Mの水溶液を、白色沈殿物が現れるまで添加した。水を添加し、白色固体を濾過し、水で濯ぎ、真空中で乾燥させて、白色固体の形の1-[2-4-メトキシフェニル-2-オキソエチル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル1.32g、収率:83を得た。1HNMRδ129390422577698720750763795800工程2:1-[2-4-メトキシフェニル-2-オキソエチル]-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル610mg、1.8mmolと1,4-ジオキサン7mL及びエチレン-1,2-ジアミン1.7mLとを混合し、混合物を105°Cで加熱した。24時間後、反応が完了したLCMSによって監視した。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、勾配:EtOAc中0~10MeOHによって精製して、10a-4-メトキシフェニル-7-ニトロ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン200mg、収率:34を得た。ESI-MIm/z[MH]328.9。工程3:10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-ニトロ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1241HNMRδ230371385400424470600690717737836936酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル600μL、7.0mmol及びDMF一滴をCH2Cl26mL中の3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸441mg、3.47mmolに0°Cで添加した。懸濁液を0°Cで15分間撹拌させた後、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を加熱せずに真空中で濃縮して油を得て、それを窒素下でさらに乾燥させた。ピリジン3mL中の上記のようにして生成した3.47mmolの酸塩化物の冷却懸濁液に、ピリジン4mL中の10a-4-メトキシフェニル-7-ニトロ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン190mg、0.58mmolを添加した。反応混合物を0°Cから室温で45分間撹拌し、次いで水15mLで失活させ、CH2Cl24×15mLで抽出した。有機分を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、それを、アセトンで粉砕することによって精製して、10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-ニトロ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン124170mg、収率:68を得た。工程4:7-アミノ-10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1111HNMRδ243369382376394403428435446541626647679683729733850ESIMImzMH4081MeOH2.4mL中の10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-ニトロ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン107mg、0.24mmolの溶液に、水2.4mL中の硫酸鉄II六水和物544mg、2mmolを添加した。水酸化アンモニウムの溶液28、0.7mLを添加し、混合物を50°Cで45分間加熱した。次いで、反応混合物を真空中で部分的半量に濃縮し、NH4Clの飽和水溶液で中和し、次いでEtOAcで抽出した。混合した有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、勾配:EtOAc中0~7MeOHによって精製して、7-アミノ-10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン11138mg、収率:39を得た。工程5a:CH2Cl20.5mL中の7-アミノ-10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン33mg、0.081mmolの溶液に、シクロヘキサノン9μL、0.081mmol、酢酸7μL、0.12mmolを添加後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム26mg、0.12mmolを添加した。混合物をさらに3時間撹拌した後に、シクロヘキサノン20μL、0.18mmolを添加後、さらなる酢酸20μL、0.34mmolを添加した。混合物をNaHCO3の飽和水溶液で失活させた。さらなるCH2Cl23mLを添加し、有機層を分離し、水層をCH2Cl23mLでさらに抽出した。有機層を混合し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、勾配:EtOAc中0~10MeOH及び逆相クロマトグラフィーBiotageSP4、12gのC18カートリッジ;勾配:水中ACNによって精製した。化合物7-シクロヘキシルアミノ-10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1121.6mg、収率:1を固体の形で単離した。一般的方法O:経路bの例10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1131HNMRδ245376378391407431438467572681686708720736740776853ESIMImzMH4601工程5b:7-アミノ-10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン190mg、0.47mmolと濃HCl0.4mL及び水0.4mLとを混合し、混合物を0°Cで冷却した。水0.4mL中のNaNO2水溶液49mg、0.70mmolを、温度が0~5°Cを超えない速度で滴加した。混合物をその温度で30分間撹拌した。次いで、水2mL中アジ化ナトリウム44mg、0.68mmol及び酢酸ナトリウム565mg、6.9mmolの溶液を0~5°Cで滴加し、混合物を室温にして、終夜撹拌した。次いで、混合物をEtOAc4×10mLで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、勾配EtOAc5CV、EtOAc中0~10MeOH9CV、保持103CV及び10~303CVによって精製して、7-アジド-10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン57mg、収率:28を得た。1HNMRδ242376377383398404426434453554647671679684729734851工程6b:DMF2.5mL中の7-アジド-10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン50mg、0.116mmolの溶液に、0°Cにてエチニル-トリメチル-シラン33μL、0.23mmolを添加後、エチル-ジイソプロピル-アミン24μL、0.14mmol及びヨウ化銅11mgを添加し、混合物を0°Cで撹拌した。1時間後、反応が完了したLCMSによって監視した。一滴のアンモニアを含むNH4Clの飽和水溶液を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、勾配:ヘキサン中50~100EtOAc10CV;保持100EtOAc7CVによって精製して、10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-[4-トリメチルシリル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン14mg、収率:23を得た。ESI-MIm/z[MH]532.2。工程7b:10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-[4-トリメチルシリル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン10.6mg、0.012mmolを酢酸/水/THFの混合物3:1:1;1mLの混合物に溶解させた。混合物を60°Cで撹拌した。反応が完了すると48時間;LCMSによって監視した、水を添加した後、NaHCO3の飽和水溶液を添加した。次いで、混合物をEtOAcで3回抽出し、有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAc/Hex3:1に続いて100EtOAcによって精製して、白色固体の形の10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-7-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン113化合物2.28mg、収率:25を得た。一般的方法P:経路aの例1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1161HNMRδ234403411422443450578632689693715719784867875ESIMImzMH4320工程4:乾燥ジエチルエーテル2mL中の2-ブロモ-5-トリフルオロメチルピリジン100mg、0.44mmolの溶液にn-BuLiヘキサン中1.5M溶液、0.3mL、0.45mmolを-78°Cにて窒素下で滴加した。濃赤褐色溶液を-78°Cで20分間撹拌してから、ジエチルエーテル1mL中のワインレブアミドN-メトキシ-N-メチル-2-1H-ピロール-1-イルアセトアミド80mg、0.48mmolの溶液を添加した。溶液を-78°Cで1.5時間撹拌してから、氷浴を除去し、反応物を室温にした。50分後、暗褐色溶液をNH4Clの飽和水溶液15mLに注ぎ込み、CH2Cl23×10mLで抽出した。抽出液を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して暗褐色の固体を得た。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、勾配1CVヘキサン、ヘキサン中0~6010CVEtOAc、保持605CVによって精製して、2-1H-ピロール-1-イル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]エタノン66mg、純度:80、収率:46を得た。1HNMRδ560626670811815818822898899工程5:乾燥CH2Cl25mL中の2-1H-ピロール-1-イル-1-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]エタノン100mg、純度:約90、0.35mmolの冷却0°C溶液に窒素下で塩化トリクロロアセチル90μL、0.80mmolを添加した。混合物を室温まで昇温させた。完了後44時間;LCMSによって監視した、混合物を0°Cまで冷却し、NaHCO3の飽和水溶液5mLで失活させた。次いで、水層をCH2Cl22×2mLで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotage、12gのカートリッジ、勾配ヘキサン1CV、ヘキサン中0~60EtOAc10CVによって精製して、橙色の油の形の2,2,2-トリクロロ-1-1-{2-オキソ-2-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]エチル}-1H-ピロール-2-イルエタノン105mg、収率:75を得た。ESI-MIm/z[MH]398.9。工程6a:MeOH7mL中の2,2,2-トリクロロ-1-1-{2-オキソ-2-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]エチル}-1H-ピロール-2-イルエタノン105mg、0.26mmolの冷却0°C溶液に水酸化ナトリウム1Mの水溶液0.26mL、0.26mmolを添加した。溶液を室温にした。1時間後、反応が完了したLCMSによって監視した。混合物を1MのHCl水溶液で酸性化し、水10mLで希釈し、真空中で部分的に濃縮してMeOHを除去した。次いで、水性混合物をCH2Cl23×4mLで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して褐色油の形の1-{2-オキソ-2-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]エチル}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル85mg、定量的収率を得た。ESI-MIm/z[MH]312.9。工程7a:1,4-ジオキサン20mL中の1-{2-オキソ-2-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]エチル}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル85mg、0.26mmolの溶液にエタン-1,2-ジアミン0.65mL、9.7mmolを添加した。溶液を還流させながら加熱した。4日後、反応が完了したLCMSによって監視した。次いで、混合物を真空中で濃縮して油状の固体を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、勾配CH2Cl21CV、CH2Cl2中0~10MeOH10CVによって精製して、10a-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン70mg、収率:85を得た。ESI-MIm/z[MH]323.0。工程8a:酸塩化物を生成するために、乾燥CH2Cl21mL中の3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸60mg、0.47mmolの冷却懸濁液に塩化オキサリル0.15mL、1.8mmolを添加した後、DMF一滴、触媒を添加した。混合物を0°Cで10分間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。得られた溶液を周囲温度にて真空中で濃縮して液体を得て、それをCH2Cl2で希釈し、濃縮して油の形の酸塩化物を得た。ピリジン2.5mL中の上記のようにして生成した0.47mmolの酸塩化物の冷却懸濁液に、ピリジン1mL中の10a-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン50mg、0.16mmolを添加した。懸濁液を0°Cで5分間撹拌し、次いで室温で1.5時間撹拌した。完了すると反応をLCMSによって監視した、懸濁液を水5mLで希釈し、CH2Cl23×2.5mLで抽出した。抽出液を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中30から40のアセトンによって精製し、得られた残渣をCH2Cl2に溶解させ、NaHCO3の飽和水溶液及び水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中でヘキサンと共沸させて、黄色固体の形の1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン11633mg、収率:47を得た。一般的方法Pの経路aを使用して以下の化合物を同様に調製した。一般的方法P:経路bの例1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-5-メチルピラジン-2-イル-7-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1211HNMRδ236252401423430449452588721729776833834841847866868880ESIMImzMH4566工程4:乾燥THF35mL中の2-ブロモ-5-メチル-ピラジン865mg、5.0mmolの溶液にn-BuLiヘキサン中1.6M溶液、3.2mL、5.1mmolを-78°Cにて窒素下で滴加した。濃赤褐色溶液を-78°Cで20分間撹拌してから、THF26mL中のワインレブアミドN-メトキシ-N-メチル-2-1H-ピロール-1-イルアセトアミド900mg、5.35mmolの溶液を添加した。溶液を-78°Cで2時間撹拌してから、-78°CにてNH4Clの飽和水溶液40mLで失活させ、CH2Cl23×30mLで抽出した。有機抽出液を混合し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、勾配ヘキサン1CV、ヘキサン中0~60EtOAc15CVによって精製して、1-5-メチルピラジン-2-イル-2-1H-ピロール-1-イル318mg、収率:32を得た。1HNMRδ269551625669852853913工程5:CH2Cl221mL中の1-5-メチルピラジン-2-イル-2-1H-ピロール-1-イルエタノン318mg、1.58mmolの冷却0°C溶液に塩化2,2,2-トリクロロアセチル400μL、3.56mmolを添加した。溶液を室温にし、完了するまで撹拌した終夜;LCMSによって監視した。次いで、NaHCO3の冷却飽和溶液15mLを添加し、混合物をCH2Cl23×15mLで抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、4gのカートリッジ、勾配1CVヘキサン、ヘキサン中0~50EtOAc10CV;50~1003CVによって精製した。化合物2,2,2-トリクロロ-1-{1-[2-5-メチルピラジン-2-イル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-イル}エタノン260mg、収率38を結晶性固体の形で単離した。1HNMRδ270591645702764853855915工程6b:THF4.4mL中の2,2,2-トリクロロ-1-{1-[2-5-メチルピラジン-2-イル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-イル}エタノン260mg、0.75mmolの溶液にN-ブロモスクシンイミド144mg、0.81mmolを-15°Cで添加した。混合物を終夜室温で放置した。NH4Cl5mL飽和水溶液を添加し、混合物をCH2Cl23×5mLで抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをクロマトグラフィーBiotageSP4、勾配1CVヘキサン、ヘキサン中0~40EtOAc15CV、40~605CVによって精製して、黄色固体の形の1-{4-ブロモ-1-[2-5-メチルピラジン-2-イル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-イル}-2,2,2-トリクロロエタノン157mg、収率:49を得た。ESI-MIm/z[MH]425.9。工程7b:メタノール7mL中の1-{4-ブロモ-1-[2-5-メチルピラジン-2-イル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-イル}-2,2,2-トリクロロエタノン157mg、0.37mmolの溶液を、0°Cにて水0.4mL中の水酸化ナトリウム15mg、0.37mmolで処理し、混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応が完了したLCMSによって監視した。混合物をHCl1Mの水溶液で酸性化し、次いでCH2Cl2で3回抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、4-ブロモ-1-[2-5-メチルピラジン-2-イル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル140mgを得た。その粗製物を精製することなく次の工程で使用した。1HNMRδ269371586683701853913工程8b:1,4-ジオキサン2mL中の4-ブロモ-1-[2-5-メチルピラジン-2-イル-2-オキソエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル111mg、0.33mmolの溶液にエタン-1,2-ジアミン0.6mL、9.0mmolを添加した。溶液を還流させながら加熱した。2日後、反応が完了したLCMSによって監視した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、油状の固体を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、勾配CH2Cl21CV、CH2Cl2中0~10MeOH15CV及び保持10MeOH5CVによって精製して、7-ブロモ-10a-5-メチルピラジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン33mg、収率:29を得た。1HNMRδ253295331337394416477651687834840841工程9b:1,2-ジメトキシエタン0.5mL中の7-ブロモ-10a-5-メチルピラジン-2-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン20mg、0.057mmol、3-ピリジルホウ酸9mg、0.073mgの混合物に、水0.15mL及びエタノール0.1mL中の炭酸ナトリウム16mg、0.19mmolの溶液を添加した。混合物をアルゴンで洗浄し、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII3.5mg、5×10-3mmolを添加した。混合物を、アルゴン下でさらに脱気し、密封し、100°Cで終夜加熱した。翌日、別のバッチの3-ピリジルホウ酸20mg、0.16mmol及びジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII4mg、5.7×10-3mmolを添加した。混合物を脱気し、密封し、100°Cで加熱した。3時間後、反応が完了した。次いで、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、勾配1CVCH2Cl2、CH2Cl2中0~10MeOH及び保持10MeOHによって精製して、10a-5-メチルピラジン-2-イル-7-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン15mg、収率:76を得た。1HNMRδ253299335377400426487687720725766770837844868工程10b:酸塩化物を生成するために、乾燥CH2Cl20.5mL中の3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸46mg、0.36mmolの冷却懸濁液に塩化オキサリル75μL、0.89mmolを添加した後、DMF一滴、触媒を添加した。混合物を0°Cで10分間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。得られた溶液を周囲温度にて真空中で濃縮して液体を得て、それをCH2Cl2で希釈し、再濃縮して、油の形の酸塩化物を得た。ピリジン0.5mL中の上記のようにして生成した0.36mmolの酸塩化物の冷却懸濁液に、ピリジン1.2mL中の10a-5-メチルピラジン-2-イル-7-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン15mg、0.043mmolの懸濁液を添加した。懸濁液を0°Cで5分間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。完了するとLCMSによって反応を監視した、懸濁液を水4mLで希釈し、CH2Cl23×3mLで抽出した。抽出液を混合し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、4gのカートリッジ、勾配1CVジクロロメタン、CH2Cl2中0~8メタノール、及び保持8MeOH8CVによって精製して、オフホワイトの固体の形の1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-5-メチルピラジン-2-イル-7-ピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1213.74mg、収率:19を得た。一般的方法P:経路bを使用して以下の化合物を同様に調製した。一般的方法Qの例1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-ピリジン-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1221HNMRδ244374389404413444455566623674695723856860ESIMImzMH3641工程1:乾燥CH2Cl2100mL中のN-tert-ブトキシカルボニルグリシン4.0g、23mmol、塩酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミン3.0g、31mmol及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン300mg、2.5mmolの懸濁液に塩酸N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド5.2g、27mmolを、続いてトリエチルアミン5.4mL、39mmolを0°Cで添加した。混合物をその温度で30分間撹拌し、次いで室温で3日間にわたって撹拌した。懸濁液をHCl水溶液1M、2×40mLで洗浄した後、NaHCO3の飽和水溶液2×40mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体の形のtert-ブチル{2-[メトキシメチルアミノ]-2-オキソエチル}カルバメート4.5g、収率:90を得た。1HNMRδ145320371408526工程2:塩酸4-ブロモピリジン1.1g、5.7mmolを5のNa2CO3水溶液、35mLで処理し、溶液をCH2Cl23×15mLで抽出した。抽出液を混合し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。油を高真空下で乾燥させてから、フラスコを窒素で洗浄し、次いで乾燥THF15mLにそのまま溶解させた。この溶液に窒素下で塩化イソプロピルマグネシウムエーテル中2.6M溶液、2.2mL、5.7mmolを滴加した。得られた暗色溶液を室温で1.5時間撹拌し、その間に沈殿物が形成した。一方、THF10mL中のtert-ブチル{2-[メトキシメチルアミノ]-2-オキソエチル}カルバメート1.0g、4.6mmolの冷却氷/アセトン浴懸濁液に塩化イソプロピルマグネシウムエーテル中2.6M溶液、1.8mL、4.7mmolを滴加した。得られた溶液を10分間撹拌してから、最初に生成したアリールグリニャールに添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、水25mL及び塩水25mLで希釈し、酢酸エチル3×35mLで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色の残渣を得た。その物質をフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、40gカートリッジ、1勾配CVヘキサン、ヘキサン中0~100EtOAc10CV、保持5CVによって精製して、黄色油の形のtert-ブチル[2-オキソ-2-ピリジン-4-イルエチル]カルバメート785mg、収率:52を得た。1HNMRδ147465771774883886工程3:乾燥MeOH10mLを窒素下で0°Cにて塩化アセチル1.8mL、25mmolで処理した。溶液を室温にして、15分間撹拌してから、乾燥MeOH10mL中のtert-ブチル[2-オキソ-2-ピリジン-4-イルエチル]カルバメート785mg、3.0mmolの冷却氷浴溶液に添加した。得られた黄色溶液を室温にして、4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、黄色固体の形の粗二塩化4-アンモニオアセチルピリジニウム600mg、収率:96を得た。その物質を精製することなく最後まで通した。1HNMRδ735801805860893897工程4:二塩化4-アンモニオアセチルピリジニウム粗製、100mg、0.48mmol、2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン-2-カルボン酸メチル99mg、0.52mmol及び酢酸ナトリウム157mg、1.9mmolを氷酢酸1.5mLに懸濁させ、混合物を100°Cで加熱した。4.5時間後、暗色の混合物を室温まで冷却させ、氷5gを添加した。混合物を固体のNaHCO3で中和し、室温にした。得られた懸濁液をCH2Cl25mLで希釈し、濾過し、水層をCH2Cl23×5mLで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色の油を得て、フラッシュクロマトグラフィーBiotageSP44gのカートリッジ、勾配ヘキサン3CV、ヘキサン中0~100EtOAc15CV、保持5CVによって精製して、1-[2-オキソ-2-ピリジン-4-イルエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル13mg、収率:11を得た。ESI-MIm/z[MH]245.1。工程5:1,4-ジオキサン10mL中の1-[2-オキソ-2-ピリジン-4-イルエチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル55mg、0.23mmolの溶液にエタン-1,2-ジアミン0.6mL、9.0mmolを添加した。混合物を還流させながら64時間加熱し、次いで真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageSP4、勾配CH2Cl23CV、CH2Cl2中0から10メタノール10CV、保持10MeOH10CVによって精製して、オフホワイトの固体の形の10a-ピリジン-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン35mg、収率:60を得た。1HNMRδ284330337349379426439448612692725728847850工程6:酸塩化物を生成するために、3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸55mg、0.43mmolをCH2Cl21.0mLに溶解させた。塩化オキサリル0.12mL、1.4mmolを、続いて一滴のDMFを0°Cで添加した。10分後に氷浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌してから、溶媒及び過剰の塩化オキサリルを真空中で除去した。CH2Cl2を添加し、混合物を真空中で濃縮して、油の形の酸塩化物を得た。10a-ピリジン-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン35mg、0.14mmolをピリジン1.0mLに溶解させ、溶液を、ピリジン0.5mL中の既に生成した酸塩化物に0°Cで添加した。5分後に氷浴を除去し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、懸濁液を水5mLで希釈し、CH2Cl23×2mLで抽出した。抽出液を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中40、次いで70~80アセトンによって精製して、白色固体の形の1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-ピリジン-4-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,5-d]ピラジン-5-オン12224mg、収率:47を得た。一般的方法Rの例10a-4-フルオロフェニル-8-メチル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル]カルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン1541HNMRδ221244367387399409430437564594686693704738856ESIMImzMH395105-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル400mg、2.6mmol、2-4-フルオロフェニルオキシラン400mg、2.9mmol及び炭酸カリウム200mg、1mmolをDMF5mLに懸濁し、100°Cで18時間加熱した。反応混合物を塩水10mLとEtOAc20mLとの間で分離させ、有機層を分離した。水層をEtOAc3×20mLでさらに抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して黄色のゴムを得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotageSP4、12gのカートリッジ、10~60EtOAc/ヘキサン10CVによって精製して、オフホワイトの形の3-4-フルオロフェニル-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-1-オン210mg、反応した出発材料に対して32を得た。1HNMRδ228398416562611708716747ESIMImzMH24601工程2:水1mL中の水酸化リチウム一水和物103mg、2.4mmolの溶液をTHF9mL中の3-4-フルオロフェニル-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-1-オン200mg、0.8mmolの溶液に室温で添加した。反応物を室温で2日間撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAc20mLで希釈し、1MのHCl水溶液で約pH2まで酸性化した。有機層を分離し、水層をEtOAc2×20mLでさらに抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体の形の1-[2-4-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエチル]-5-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸211mg、98を得た。1HNMRδ207431442499585692697706734工程3:CH2Cl20.5mL中の塩化オキサリル0.3mL、3.5mmolの溶液をCH2Cl21.5mL中のDMSO0.34mL、4.8mmolの溶液に-65°Cで滴加し、10分間撹拌した。得られた溶液を、CH2Cl210mL中の1-[2-4-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエチル]-5-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸211mg、0.8mmolの懸濁液に-65°Cで添加した。得られた懸濁液を-65°Cで15分間撹拌し、次いでトリエチルアミン1.12mL、8.0mmolを滴加した。添加が終了すると、反応混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。次いで、CH2Cl250mL及び水10mLを添加することによって反応物を失活させ、有機層を分離し、水層をさらなるCH2Cl210mLで抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色の固体を得た。その固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーBiotageSP4、40gのカートリッジ、ヘキサン1CV、0~50EtOAc/ヘキサン10CVによって精製して、オフホワイトの固体の形の1-[2-4-フルオロフェニル-2-オキソエチル]-5-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルスルホニルメチル162mg、62を得た。1HNMRδ219222519576606706713724806ESIMImzMH32180工程4:クロロホルム2mL中の1-[2-4-フルオロフェニル-2-オキソエチル]-5-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルスルホニルメチル120mg、0.37mmolの溶液にエタン-1,2-ジアミン0.05mL、0.7mmol及び酢酸0.002mL、0.04mmolを添加した。混合物を60°Cで18時間撹拌した。LCMSにより、所望の生成物への約50の変換率が示されたため、さらに1当量のエタン-1,2-ジアミン0.025mLを添加し、反応物を60°Cで2日間撹拌した。次いで、NaHCO3の飽和水溶液1mL及びCH2Cl22mLを添加した。有機層を分離し、水層をさらなるCH2Cl22×5mLで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体の形の10a-4-フルオロフェニル-8-メチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン100mg、93を得た。1HNMRδ203283303330338358385394397443587685696734ESIMImzMH28599酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル0.42mL、5.0mmol及びDMF一滴を乾燥CH2Cl23mL中の3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸261mg、2.05mmolの懸濁液に0°Cで添加した。次いで、酸が酸塩化物に完全に変換されるまで懸濁液を室温で撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して油状の固体を得て、それを窒素下でさらに乾燥させた。ピリジン4.5mL中の上記のようにして生成した2.05mmolの酸塩化物の冷却氷浴懸濁液にピリジン5.0mL中の10a-4-フルオロフェニル-8-メチル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン117mg、0.41mmolを添加した。次いで、懸濁液を完了まで室温で撹拌した2時間;LCMSによって監視した。水を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、それを、BiotageSP4CH2Cl2中0~5メタノール10CV、CH2Cl2中5~10メタノール5CVを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。次いで、その物質をアセトンで粉砕し、得られた白色の固体をEtOAcに溶解させ、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、次いで凍結乾燥して、白色固体の形の10a-4-フルオロフェニル-8-メチル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル]カルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピラジン-5-オン15435mg、22を得た。一般的方法Sの例10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5,78H-ジオン1551HNMRδ234377373384414424424435468560599688737914ESIMImzMH40993工程1:炭酸カリウム3当量をDMF中のカルバジド酸tert-ブチル500mg、3.8mmolに0°Cで添加した。10分後、2-ブロモ-1-4-メトキシフェニルエタノン1当量を添加し、反応物を0°Cで1時間撹拌した。この後、反応物を集成して粗2-[2-4-メトキシフェニル-2-オキソエチル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルを得た。その物質を精製することなく最後まで通した。ESI-MIm/z[MNa]303.2。工程2:ブタ-2-イン二酸ジエチル1.6当量を、エタノール中の粗2-[2-4-メトキシフェニル-2-オキソエチル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチル2gの撹拌溶液に0°Cで添加した。反応をLCMSによって監視した。完了すると、反応混合物を真空中で濃縮して、粗2-{2-tert-ブトキシカルボニル-1-[2-4-メトキシフェニル-2-オキソエチル]ヒドラジニル}ブタ-2-エン二酸ジエチル1.3gを得た。その物質を精製することなく最後まで通した。ESI-MIm/z[MH]451。工程3:トルエン中の粗2-{2-tert-ブトキシカルボニル-1-[2-4-メトキシフェニル-2-オキソエチル]ヒドラジニル}ブタ-2-エン二酸ジエチル1.3gの溶液をポリリン酸に85°Cで添加した。反応物を85°Cで1時間加熱した後、それを集成して粗2-[2-4-メトキシフェニル-2-オキソエチル]-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル800mgを得た。ESI-MIm/z[MH]305.3。工程4:ジオキサン中の粗2-[2-4-メトキシフェニル-2-オキソエチル]-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル400mgの撹拌溶液にエタン-1,2-ジアミン35当量を添加し、混合物を還流させながら加熱した。5時間後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分離させた。集成を完了させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して固体100mgを得た。その固体をジエチルエーテル-ヘキサンで粉砕して、褐色固体の形の10a-4-メトキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5,78H-ジオンを得た。1HNMRδ252265318326350361371374383435446590687721ESIMImzMH30090工程5:酸塩化物を生成するために、塩化オキサリル0.48mL、5.7mmol及びDMF一滴を乾燥CH2Cl27mL中の3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸296mg、2.3mmolの懸濁液に0°Cで添加した。次いで、酸が酸塩化物に完全に変換されるまで懸濁液を室温で撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して油状の固体を得て、それを窒素下でさらに乾燥させた。ピリジン4.5mL中の上記のようにして生成した2.3mmolの酸塩化物の冷却氷浴懸濁液にピリジン5.0mL中の10a-4-メトキシフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5,78H-ジオン70mg、0.23mmolを添加した。懸濁液を完了まで室温で撹拌した2時間、LCMSによって監視した。水30mLを添加し、混合物をEtOAc3×20mLで抽出した。有機層を混合し、Na2SO4乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、BiotageSP4EtOAc中0~10メタノール、12CVを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-7-イル3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボキシレート120mg、100を得た。1HNMRδ241254376380396404412426441472590680684734851902ESIMImzMH51900工程6:THF1mL及びメタノール1mL中の10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-5-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-7-イル3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボキシレート120mg、0.23mmolの溶液に水酸化リチウム0.1M、0.3mL、0.3mmolの水溶液を添加した。混合物を完了まで室温で撹拌した2時間、LCMSによって監視した。その溶液を真空中で濃縮し、残渣をCH2Cl2と5HCl水溶液との間で分離させた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2でさらに抽出した。有機層を混合し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、BiotageSP412gのカートリッジ、CH2Cl2中0~10メタノール、15CVを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、10a-4-メトキシフェニル-1-[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5,78H-ジオン15536mg、38を得た。一般的方法Sを使用して化合物156を同様に調製した。10a-4-メチルフェニル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[1,5-d]ピラジン-5,78H-ジオン1561HNMRδ229274280325336348354369376429452600714722ESIMImzMH28525例:キラセルOD-Hカラムを使用する鏡像体の分離以下のカラム条件を用いて式IIの中間化合物をその鏡像体に分離した。カラム:キラセルOD-H250mm×4.6mm5uM;定組成溶離;ヘキサン:エタノール90:10v/v;検出器波長:220nm;流量:1.2ml/分;濃度:1.0mg/mL;注入量:10μL;カラム温度:25°C例:式IIの中間化合物の鏡像体のアシル化化合物77の精製された鏡像異性中間体コア鏡像体A及び鏡像体Bをアシル化して、鏡像体10aS-1[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-6-メチルピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピリジン-5-オン77A及び10aR-1[3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イルカルボニル]-10a-6-メチルピリジン-3-イル-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,5H-イミダゾ[1,2-a]ピロロ[1,2-d]ピリジン-5-オン77Bを得た。生物学的データ本発明の化合物のインビボ及びインビトロ抗ウイルス活性を、以下の方法を使用して評価することができる。RSV抗ウイルスアッセイプロトコル本発明の化合物を、呼吸器合胞体ウイルスに対するそれらの抗ウイルス活性について試験した。細胞変性効果CPEアッセイを基本的に文献に記載されているようにして実施した例えば、Watanabeら、1994、J.VirologicalMethods、48:257参照。試験化合物の順次的な希釈物を96ウェルプレートに作製した。HEp2細胞1.0×104個/ウェルに低感染多重度でRSV例えば、約0.01の感染多重度でRSVA2を感染させ、プレートに加えて抗ウイルス活性を評価した。非感染HEp2細胞を使用して、化合物の細胞毒性を評価した。アッセイを5CO2雰囲気にて37°Cで5日間インキュベートした。生体染料の臭化3-4,5-ジメチルチアキソール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムMTTの代謝を介してCPEの程度を測定した。MTT1mg/mlを各ウェルに加え、プレートを37°Cで2時間インキュベートした。ウェルを吸引し、イソ-プロパノール200μLを加え、540/650nmで吸光度値を読み取った。CPEを50阻害しEC50、細胞毒性を発生させるCC50化合物濃度を、非線形回帰分析を用いて計算した。RSVA2に対する本発明の化合物の代表的な活性範囲を表1に示すRSVA2EC50値は、A:≦0.049μM、B:0.05-0.099μM、C:0.10-0.499μM、D:0.5-10.0μM及びE:>10.0μMの範囲にある。得られた代表的な平均EC50値をも示す。発明人の経験において、反復EC50値は、通常、平均値の3つの標準偏差の範囲内にある。RSV融合アッセイ本発明の選択された化合物を、呼吸器合胞体ウイルスの本質的な融合プロセスを阻害するそれらの能力について試験することができる。RSV-F構造体の生成最適コドンを含み、潜在的なポリA付加又は接合部位を含まないRSVA2F糖タンパク質の部分をコードする一本鎖合成DNAオリゴヌクレオチドを合成により生成したMasonら、国際公開第0242326号。基本的にその文献及びMortonらに記載されている方法に従って膜固定型全長Fを生成した。合胞体形成アッセイRSV-F構造体の融合活性を、基本的にMortonら、2003、Virology、311:275に記載されている方法に従って、293個の細胞において測定した。例えば、約80の培養密度の6個のウェルプレートの細胞を、2時間にわたってCaPO4溶液において、対象とする構造体を保持するプラスミドDNA0.5~1.5μg/ウェルを加えることによって形質移入した。グリセロール衝撃及び洗浄後に、形質移入細胞をトリプシン処理し、試験化合物の2倍又は3倍順次希釈物を含む96ウェルプレートに4-10×104個/ウェルの細胞を加えた。合胞体形成を目視検査によって評価し、20μLのセルタイタ96ワンソルーションPromegaを添加した後、37°Cで2時間インキュベートすることによって形質移入の42時間後に定量した。吸光度値を490/690nmで読み取った。未反応の対照培養物と比較して吸光度値を50EC50低下させる化合物濃度を、非線形回帰分析を用いて計算した。RSVコットンラットモデルコットンラットモデルを、基本的に文献に記載されているように実施することができるWydeら、2003、AntiviralRes.、60:221。手短に述べると、体重が50~100gのコットンラットにイソフランで軽く麻酔して、100mg/kg/日の化合物又は媒体対照を経口投与する。ウイルス感染は、一匹当たり約1000TCID50のRSVA2を鼻内滴注することによって、同様に麻酔されたラットにおいて、処理の2時間後に行われる。ウイルス接種の4日後に、各コットンラットを殺し、それらの肺を取り出し、プラークアッセイによってRSV力価を測定する。RSVBalb/cマウスモデル基本的にCianciら、2004、AntimicrobialAegntsandChemotherapy.48:413に記載されているようにマウスモデルを実施することができる。手短に述べると、生後8週間の雌のBalb/cマウスの体重を測定し、Avertin商標を腹腔内投与して麻酔をし、化合物又は媒体を感染前及び感染後毎日又は1日2回経口投与する。マウスに一匹当たり約10000TCID50のRSVA2を鼻内接種する。ウイルス接種の3日後に、各マウスを殺し、それらの肺を取り出し、プラークアッセイによってRSV力価を測定する。体重、脾臓及び肝臓重量を評価することもできる。加えて、気管支肺胞洗浄液BALFにおける全体的及び差分的マクロファージ、好中球及びリンパ球炎症細胞計数を減少させる試験化合物の能力を測定することもできる。これは、RSVが接種されただけの動物と比較して、化合物で処理された動物におけるRSV感染に対する炎症応答を改善する試験化合物の能力を調べることを可能にする。本明細書及び続く請求項全体を通じて、文脈がそうでないことを必要としなければ、含むcomprise並びに含むcomprises及び含んでいるcomprisingなどの変形は、記載の整数若しくは工程又は整数若しくは工程群の包含を意味するものであって、他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程群の排除を意味するものでないことが理解されるであろう。本明細書における先行文献、若しくはそれにより導かれる情報、又は既知である事柄の言及は、その先行文献、若しくはそれにより導かれる情報、又は既知の事柄が、本明細書が関わる活動の分野における一般的常識の一部を形成することを承認、若しくは容認、又は何らかの形で示唆するものと捉えられず、捉えられるべきでない。本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく、多くの修正を加えることができることを本発明の当業者なら理解するであろう。"