"癌の処置のための薬剤または医薬組成物の製造に関する、NK1、NK2及び/又はNK3の細胞受容体またはそれらの組み合わせに対して特異的な、少なくとも1つの抗体またはそのフラグメントの使用。腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘導のための薬剤または医薬組成物の製造に関する、NK1、NK2及び/又はNK3の細胞受容体またはそれらの組み合わせに対して特異的な、少なくとも1つの抗体またはそのフラグメントの使用。腫瘍の大きさを縮小するための薬剤または医薬組成物の製造に関する、NK1、NK2及び/又はNK3の細胞受容体またはそれらの組み合わせに対して特異的な、少なくとも1つの抗体またはそのフラグメントの使用。腫瘍の大きさの縮小は、腫瘍周囲微小環境を変更することによって実行されることを特徴とする、請求項3に記載の使用。腫瘍周囲微小環境の変更は、間質のマトリックスおよび間質細胞の生理機能の変更、及び/又は、炎症反応ならびに/もしくは免疫反応に関係する細胞の生理機能の変更、及び/又は、血管化の原因である細胞の生理機能の変更を含むことを特徴とする、請求項4に記載の使用。間質のマトリックスおよび間質細胞の生理機能及び/又は炎症反応ならびに免疫反応の細胞の生理機能の変更は、腫瘍マーカーの阻害を含むことを特徴とする、請求項5に記載の使用。腫瘍マーカーは、好ましくは、NF-kB、TGFアルファ、TGFベータ1、TGFベータ2、TGFベータ3、SPARC、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-11、MMP-13、MMP-14及び/又はそれらの任意の組み合わせのリストのいずれかから選択されることを特徴とする、請求項6に記載の使用。血管化の原因である細胞の生理機能の変更は、好ましくは、血管内皮細胞の増殖を阻害することによる、血管新生の阻害を含むことを特徴とする、請求項5に記載の使用。癌は、黒色腫、神経膠腫、癌腫、腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、胚芽腫または神経外胚葉腫のタイプの新生細胞及び/又は肉腫を含む群のいずれかから選択されることを特徴とする、請求項1乃至8のいずれかに記載の使用。癌腫は、以下の、乳管癌を含む乳癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌の両方を含む肺癌、濾胞性甲状腺癌および甲状腺乳頭癌の両方を含む甲状腺癌、前立腺癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、卵巣癌、内皮および移行性の膀胱癌の両方を含む膀胱癌及び/又は絨毛癌のいずれかから選択されることを特徴とする、請求項9に記載の使用。腺癌は、結腸腺癌、乳腺癌、卵巣腺癌、膵臓腺癌、肺腺癌、および胃腺癌のいずれかから選択されることを特徴とする、請求項9に記載の使用。白血病は、T細胞リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ芽球性白血病、およびT/NK細胞白血病から選択されることを特徴とする、請求項9に記載の使用。リンパ腫は、B型リンパ腫、T型リンパ腫、ホジキンリンパ腫またはバーキットリンパ腫から選択されることを特徴とする、請求項9に記載の使用。肉腫は、好ましくは、骨肉腫、横紋筋肉腫、子宮内膜間質肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫またはユーイング肉腫であることを特徴とする、請求項9に記載の使用。新生細胞は、好ましくは、神経芽腫または網膜芽細胞腫であることを特徴とする、請求項9に記載の使用。抗体は、配列番号1、配列番号2または配列番号3から選択される、NK1、NK2またはNK3の受容体の少なくとも1つの配列を認識することを特徴とする、請求項1乃至15のいずれかに記載の使用。NK1、NK2及び/又はNK3の受容体、またはそれらの組み合わせに対して特異的な、少なくとも1つの抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物。抗体は、配列番号1、配列番号2または配列番号3から選択される、NK1、NK2またはNK3の受容体の少なくとも1つの配列を認識することを特徴とする、請求項17に記載の医薬組成物。担体及び/又は薬学的に許容可能なビヒクルをさらに含むことを特徴とする、請求項17または18のいずれかに記載の医薬組成物。癌の処置のための、請求項17乃至19の医薬組成物の使用。癌は、黒色腫、神経膠腫、癌腫、腺癌、白血病、胚芽腫または神経外胚葉腫のタイプの新生細胞及び/又は肉腫を含む群から選択されることを特徴とする、請求項20に記載の使用。癌腫は、以下の、乳管癌を含む乳癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌の両方を含む肺癌、濾胞性甲状腺癌および甲状腺乳頭癌の両方を含む甲状腺癌、前立腺癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、卵巣癌、内皮および移行性の膀胱癌の両方を含む膀胱癌及び/又は絨毛癌のいずれかから選択されることを特徴とする、請求項21に記載の使用。腺癌は、以下の、結腸腺癌、乳腺癌、卵巣腺癌、膵臓腺癌、肺腺癌、および胃腺癌のいずれかから選択されることを特徴とする、請求項21に記載の使用。白血病は、T細胞リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ芽球性白血病、およびT/NK細胞白血病から選択されることを特徴とする、請求項21に記載の使用。リンパ腫は、B型リンパ腫、T型リンパ腫、ホジキンリンパ腫またはバーキットリンパ腫から選択されることを特徴とする、請求項21に記載の使用。肉腫は、好ましくは、骨肉腫、横紋筋肉腫、子宮内膜間質肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫またはユーイング肉腫であることを特徴とする、請求項21に記載の使用。新生細胞は、好ましくは、神経芽腫または網膜芽細胞腫であることを特徴とする、請求項21に記載の使用。腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘導のための、請求項17乃至19の医薬組成物の使用。腫瘍の大きさを縮小するための、請求項17乃至19の医薬組成物の使用。腫瘍の大きさの縮小は、腫瘍周囲微小環境を変更することによって実行されることを特徴とする、請求項29に記載の使用。腫瘍周囲微小環境の変更は、間質のマトリックスおよび間質細胞の生理機能の変更、及び/又は、炎症反応ならびに免疫反応に関係する細胞の生理機能の変更、及び/又は、血管化の原因である細胞の生理機能の変更を含むことを特徴とする、請求項30に記載の使用。間質のマトリックスおよび間質細胞の生理機能の変更、及び/又は、炎症反応ならびに免疫反応に関係する細胞の生理機能の変更は、腫瘍マーカーの阻害を含むことを特徴とする、請求項31に記載の使用。腫瘍マーカーは、好ましくは、以下の、NF-kB、TGFアルファ、TGFベータ1、TGFベータ2、TGFベータ3、SPARC、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-11、MMP-13、MMP-14及び/又はそれらの任意の組み合わせのリストのいずれかから選択されることを特徴とする、請求項32に記載の使用。血管化の原因である細胞の生理機能の変更は、好ましくは、血管内皮細胞の増殖を阻害することによる、血管新生の阻害を含むことを特徴とする、請求項31に記載の使用。本発明の目的は、細胞死または腫瘍細胞のアポトーシス、間質細胞、間質のマトリックス、および腫瘍内および腫瘍周囲の血管化から成る腫瘍周囲微小環境の変更、及び/又は腫瘍のまわりの炎症反応及び/又は免疫反応を誘導することによる、ヒト癌の治療上の管理のための薬剤の製造に関する、NK1、NK2及び/又はNK3の細胞受容体に対して特異的な、抗体またはそのフラグメントの使用である。これは具体的には、黒色腫、癌腫特に、肺癌、乳癌、消化系癌、前立腺癌、甲状腺癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、膀胱癌および絨毛癌、腺癌特に、結腸腺癌、乳腺癌、卵巣腺癌、膵臓腺癌、肺腺癌、消化系腺癌、白血病特に、ヒトリンパ芽球性白血病、リンパ腫特に、ヒトのB細胞リンパ腫またはT細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、グリア型の新生細胞、神経外胚葉由来の新生細胞、ヒトのユーイングEdwing肉腫、他の肉腫横紋筋肉腫および骨肉腫など、および神経芽腫、髄芽細胞腫および腎芽細胞腫などの、胚芽由来の他の新生細胞の場合である。NK1、NK2及び/又はNK3の受容体抗体は、これらの受容体に対する特異的アンタゴニストであり、その活性を変更または遮断し、腫瘍細胞の死亡およびアポトーシスの他に、これらの腫瘍細胞のまわりの間質細胞および間質のマトリックスの変化、炎症および免疫に関係する細胞の変化、さらに腫瘍微小環境を形成する腫瘍および腫瘍周囲の細胞の血管化の変化を誘導する。腫瘍微小環境のこれらの変化は、線維芽細胞の免疫表現型の変更特にメタロプロテアーゼ、NF-kb、TGF-ベータおよびSPARC-腫瘍進行における主要な要素-の生成に関する、炎症細胞の免疫表現型の変更例えば、TGF-ベータおよびNF-kB-それはまた腫瘍進行に非常に重要でもある-、および血管内皮細胞の増殖の阻害血管新生は、腫瘍進行の主要な決定子要因であるにおいて要約することができる。NK1、NK2およびNK3の受容体抗体は、いくつかの商用腫瘍細胞株におけるアポトーシスを誘導する。さらに、それらは、癌の処置に有益な、腫瘍微小環境を形成する細胞における:線維芽細胞における、炎症細胞単核および多形核における及び血管内皮における変化を誘導する。それ故、NK1、NK2およびNK3の受容体抗体は、腫瘍細胞においてアポトーシスによる死亡を誘導するだけでなく、間質細胞と癌細胞との間の相互作用によって腫瘍の増殖および永続化を強める、微小環境の細胞間質-線維芽細胞、血管-血管内皮-および炎症細胞の変化を取り消すrevert。腫瘍細胞死および腫瘍微小環境の変化は、腫瘍の大きさの縮小または腫瘍の完全な除去につながる。それ故、本発明は、癌の処置のための、ヒトへの直接的な投与による、NK1、NK2及び/又はNK3の受容体に対する、抗体またはそのフラグメントの使用に関する。本発明はまた、ヒトにおける癌の治療上の管理のための方法を含み、該方法はNK1、NK2及び/又はNK3の受容体に対する、有効な量の抗体またはそのフラグメントの投与を含み、それによって、細胞におけるそれらの活性を変更する。本発明において、用語直接的な投与は、患者による抗体の生成のためのNK1、NK2及び/又はNK3の受容体の免疫原の形態での免疫によっては処置が与えられてないことを意味する。本発明において、抗体は、身体から生成され、患者に投与される。本発明で提案された処置は、ネオアジュバント処置手術前の処置、アジュバント処置検知可能な大きな腫瘍がないときの、手術後の補足処置、および転移期の疾患の処置中に、症候性、無症候性である癌患者に有用である。癌は、侵襲によって局所的に及び転移によって全身に拡大する、制限されない潜在成長力の悪性腫瘍として定義される。本発明によると、NK1、NK2及び/又はNK3の受容体抗体またはそのフラグメントは、癌を有する被験体に投与される。NK1およびNK2及び/又はNK3の受容体抗体が作用する腫瘍細胞は、とりわけ、ヒト侵襲性悪性黒色腫、ヒト黒色腫の転移細胞、リンパ節にあるヒト黒色腫細胞、ヒト神経膠腫細胞、ヒト乳癌細胞、ヒト小細胞肺癌細胞、ヒト大細胞肺癌細胞、ヒト膵癌細胞、ヒト前立腺癌細胞、ヒト結腸癌細胞、ヒト胃癌細胞、ヒト卵巣癌細胞、ヒト子宮内膜癌細胞、ヒト子宮頚癌細胞、ヒト甲状腺癌細胞、ヒト膀胱癌細胞、ヒト絨毛癌細胞、ヒト急性B細胞リンパ芽球性白血病細胞、ヒト急性T細胞リンパ芽球性白血病細胞、ヒトバーキットリンパ腫細胞、ヒトホジキンリンパ腫細胞、ヒト神経芽腫細胞、ヒト網膜芽細胞腫細胞、ヒトユーイング肉腫細胞、ヒト横紋筋肉腫細胞、およびヒト骨肉腫細胞の、一次細胞の中から選択される表1を参照。本明細書で使用されるようにNK1、NK2及び/又はNK3の受容体抗体は、NK1、NK2及び/又はNK3の受容体に対する任意のポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体を意味する。本発明はまた、これらの抗体のフラグメントの使用を考慮する。抗体フラグメントは、NK1、NK2及び/又はNK3の受容体に存在するエピトープに結合するための、十分な大きさおよび適切な構造を有する他に、これらの受容体の物質Pまたは他のアゴニストが、前述の受容体に結合するのを回避することを含む、その正常機能を変更する、NK1、NK2及び/又はNK3の受容体抗体の一部を意味する。本明細書で使用されるように、用語特異的なは、抗体が、他の抗原と無作為に関連しないことを意味する。抗原と抗体との間の免疫反応に基づいた複数の周知のアッセイ技術は、与えられた抗体またはそのフラグメントが、NK1、NK2及び/又はNK3の受容体に存在するエピトープに結合する能力を有するかどうかを実証するための、およびそれらの活性を潜在的に変更するための抗原として、NK1、NK2及び/又はNK3の受容体を用いて使用され得る。これらの技術は、例えば、酵素結合抗体免疫吸着アッセイELISA、免疫蛍光測定法IFA、放射免疫アッセイ、免疫電気泳動、および免疫ブロット法であり得る。さらに、与えられた抗体または抗体フラグメントが、癌を処置する能力を有するかどうか実証するために、DAPI4’-6-ジアミジン-2-フェニルインドールまたはアネクシンによる染色を含む、アポトーシス誘導アッセイが使用され得る。本発明の別の目的は、癌の処置のための医薬組成物または薬剤の生成において、NK1、NK2及び/又はNK3の受容体の機能を変更する抗体またはそのフラグメントの使用である。NK1、NK2及び/又はNK3の受容体に対する、医薬組成物または薬剤が、直接的に、好ましくは、静脈内、経口、非経口、または任意の他の経路によって個体に投与される、薬学的に許容可能な形態であることを理解されたい。静脈内投与は、抗体またはそのフラグメントまたはそれを含む医薬組成物を、直接的に患者の血流へ適用することを指す。経口投与は嚥下を含み、その結果、抗体またはそのフラグメントに加えて、それを含む医薬組成物は、消化管に接触し、あるいは経口または舌下の投与が使用され得、そこで、化合物は口腔から直接血流に入る。非経口投与は、腸内、経皮以外の、または吸入による投与経路を指し、典型的には、注射または点滴によるものである。非経口投与は静脈内の筋肉内の及び/又は皮下の注射または注入を含む。さらに、本発明のNK1、NK2及び/又はNK3の受容体に対する、抗体またはそのフラグメントは、単独で、または薬学的に許容可能な担体及び/又は賦形剤との組成物において投与され得る。当業者は、投与の特定の方法に依存して組成物を適応させる。精製された抗体が投与される場合、経口投与は、好ましい方法であり、好ましくは、とりわけ、カプセル、錠剤、丸剤、粉末剤および果粒剤を含む、固形剤形を介して、または液体剤形のために達成される。非経口投与のための、NK1、NK2及び/又はNK3の受容体抗体の調製は、好ましくは、とりわけ、水溶性または非水性の無菌液、懸濁液またはエマルションを含む。用語薬学的に許容可能な担体またはビヒクルは、連邦政府の規制当局または州政府によって認可されなければならない、または米国薬局方またはヨーロッパ薬局方、または動物、より具体的にはヒトにおける使用が一般に認められた別の薬局方に列挙されるビヒクルに関する。さらに、適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の剤形に依存して変更されるだろう。加えて、適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中に有することができる特定の機能に関して選択され得る。例えば、いくつかの薬学的に許容可能な賦形剤は、均一の剤形の生成を向上させるためのそれらの能力に関して選択され得る。いくつかの薬学的に許容可能な賦形剤は、均一の剤形の生成を向上させるためのそれらの能力に関して選択され得る。いくつかの薬学的に許容可能な賦形剤は、患者の1つの器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に一度投与されると、本発明の化合物の輸送を増やすそれらの能力に関して選択され得る。いくつかの薬学的に許容可能な賦形剤は、患者による受け入れを高めるためのそれらの能力に関して選択され得る。適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、先行技術に公知の他のものを排除することなく、以下のタイプの賦形剤を含む:賦形剤、荷重loads、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤glidingagents、顆粒剤、コーティング剤、保湿薬剤、溶剤、共溶剤、懸濁剤、分散剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、ケーキの形成に対する薬剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、粘度促進剤、抗酸化剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者は、いくつかの薬学的に許容可能な賦形剤が、1つを超える機能を果たすことができ、製剤中に存在する賦形剤および製剤中に存在する他の成分の量に依存して代替機能を実行することができることに気づくであろう。当業者は、本発明における使用のための適正量での適切な薬学的に許容可能な賦形剤を選択することを可能にする、当該技術分野における知識および技術を有する。さらに、いくつかの資源は、当業者にとって利用可能であり、それは薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、適切な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る。実施例は、Remington’sPharmaceuticalSciencesMackPublishingCompany、TheHandbookofPharmaceuticalAdditivesGowerPublishingLimited、およびTheHandbookofPharmaceuticalExcipientstheAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPressを含む。活性成分の投与量は、意図した治療効果、投与経路、および処置の持続時間によって選択され得る。投与の用量および頻度は、副作用の可能性を考えれば、被験体の大きさ、年齢および健康状態に依存するであろう。投与はまた、他の薬物による付随する処置および投与される薬物に対する各被験体の耐性に依存する。当業者は、標準手順を使用して適切な用量を設定し得る。該処置がこれらの患者における現在の治療量と少なくとも同じか又はそれより良い効果を有さなければならないため、用量は、有効な量の抗体またはそのフラグメントであるべきであると理解される。組成物は、疾病によって、癌に対する単一の薬剤としての抗体またはそのフラグメント、または他の治療薬とのそれらの組み合わせを含み得る。他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本発明の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似しているか又は同等である方法および物質は、本発明の実施において使用され得る。明細書および請求項において、単語含むcompriseおよびその変形は、他の技術特性、追加物additives、構成要素または工程を排除するようには意図していない。当業者は、明細書から部分的に、および本発明の実施から部分的に、本発明の他の目的、利点および特性を結論付ける。本発明の実施形態の1つは、癌の処置のための薬剤または医薬組成物の製造に関する、NK1、NK2及び/又はNK3の細胞受容体またはそれらの組み合わせに対して特異的な、少なくとも1つの抗体またはそのフラグメントの使用に言及する。本発明の別の実施形態は、腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘導のための薬剤または医薬組成物の製造に関する、NK1、NK2及び/又はNK3の細胞受容体またはそれらの組み合わせに対して特異的な、少なくとも1つの抗体またはそのフラグメントの使用に言及する。本発明の別の好ましい実施形態は、腫瘍の大きさを縮小するための薬剤または医薬組成物の製造に関する、NK1、NK2及び/又はNK3の細胞受容体またはそれらの組み合わせに対して特異的な、少なくとも1つの抗体またはそのフラグメントの使用を含む。この腫瘍の大きさの縮小は、腫瘍のまわりの間質のマトリックスおよび間質細胞の生理機能の変更、このマトリックス線維芽細胞の細胞の生理機能の変更、炎症反応及び/又は免疫反応の細胞の生理機能の変更、および腫瘍および腫瘍周囲の領域のまわりの血管内皮細胞などの、血管化の細胞の生理機能の変更を含む、腫瘍周囲微小環境を変更することによって実行される。これはすべて、腫瘍周囲微小環境を決定し、腫瘍の成長および進行を促進する、腫瘍の不在下での腫瘍周囲領域の生理機能とは異なる、特有の特性を示す腫瘍周囲領域の生理機能の変更を目的とした。抗NK1、抗NK2および抗NK3の抗体の使用による腫瘍周囲領域のこの特有の生理機能の変更は、腫瘍の大きさを縮小し、それらの進行を防ぐことを目的としている。この点に関して、間質のマトリックスおよび間質細胞の生理機能及び/又は炎症反応および免疫反応に関係する細胞の生理機能の変更は、腫瘍マーカーの阻害を含む。これらの腫瘍マーカーは、好ましくは以下のリストのいずれかから選択される:NF-kB、TGFアルファ、TGFベータ1、TGFベータ2、TGFベータ3、SPARC、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-11、MMP-13、MMP-14及び/又はそれらの任意の組み合わせ。さらに、血管化の原因である細胞の生理機能の変更は、好ましくは血管内皮細胞の増殖の阻害による、血管新生の阻害を含む。上に議論されるように、これはすべて、腫瘍の大きさを縮小し、その進行を防ぐことを目的としている。本発明の化合物の使用によって処置される癌のタイプは、黒色腫、神経膠腫、癌腫、腺癌、白血病、リンパ腫、髄腫、神経芽腫および生殖細胞または神経外胚葉型の他の腫瘍、及び/又は肉腫を含む群から選択される。より好ましくは、癌腫は、下記のいずれかから選択される:乳管癌を含む乳癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌、濾胞性甲状腺癌および甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌、消化系癌、前立腺癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、卵巣癌、内皮および移行性の膀胱癌を含む膀胱癌及び/又は絨毛癌。さらに、腺癌は、下記のいずれかから選択される:乳腺癌、卵巣腺癌、膵臓腺癌、肺腺癌、および胃腺癌を含む消化系腺癌、および結腸腺癌。一方、白血病は、好ましくは、ヒトのT細胞白血病、B細胞白血病、及び/又はT/NK細胞リンパ芽球性白血病である。リンパ腫は、好ましくは、Bタイプ、Tタイプ、ホジキンリンパ腫及び/又はバーキットリンパ腫のリンパ腫である。本発明において開示される、抗体の使用によって処置される肉腫のタイプは、好ましくは、骨肉腫、横紋筋肉腫rhabomyosarcomas、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、子宮内膜間質及び/又はユーイング肉腫である。一方、本発明において開示される、抗体の使用によって処置される他の新生細胞は、好ましくは、神経芽腫の他に、生殖細胞及び/又は神経外胚葉由来の他の新生細胞でもある。本発明で使用される抗体は、好ましくは、配列番号1、配列番号2または配列番号3の中から選択される、NK1、NK2またはNK3の受容体の少なくとも1つの配列を認識する。本発明の別の好ましい実施形態は、NK1、NK2及び/又はNK3の受容体、またはそれらの組み合わせに対して特異的な、少なくとも1つの抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物を指す。本発明で使用される抗体は、好ましくは、配列番号1、配列番号2または配列番号3の中から選択される、NK1、NK2またはNK3の受容体の少なくとも1つの配列を認識する。この医薬組成物はまた、薬学的に許容可能な担体及び/又は賦形剤を含み得る。本発明の範囲はまた、癌の処置のためのこの医薬組成物の使用を含む。より具体的には、この癌は、黒色腫、癌腫、腺癌、白血病、リンパ腫、神経芽腫あるいは他の胚芽腫または神経外胚葉腫及び/又は肉腫を含む群から選択される。より好ましくは、癌腫は、下記のいずれかから選択される:乳管癌を含む乳癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌、濾胞性甲状腺癌および甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌、消化系癌、前立腺癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、卵巣癌、内皮および移行性の膀胱癌を含む膀胱癌及び/又は絨毛癌。さらに、腺癌は、下記のいずれかから選択される:乳腺癌、卵巣腺癌、膵臓腺癌、肺腺癌、および胃腺癌を含む消化系腺癌、および結腸腺癌。一方、白血病は、好ましくは、ヒトTの細胞白血病、B細胞白血病、及び/又はT/NK細胞リンパ芽球性白血病である。リンパ腫は、好ましくは、Bタイプ、Tタイプ、ホジキンリンパ腫及び/又はバーキットリンパ腫である。本発明の医薬組成物の使用によって処置される肉腫のタイプは、好ましくは、骨肉腫、横紋筋肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、子宮内膜間質の肉腫及び/又はユーイング肉腫である。一方、本発明の医薬組成物の使用によって処置される他の新生細胞は、好ましくは、神経芽腫の他に、生殖細胞及び/又は神経外胚葉由来の他の新生細胞でもある。本発明の別の好ましい実施形態は、腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘導のための前述の医薬組成物の使用である。本発明の実施のさらにより好ましい実施形態は、腫瘍のまわりの間質のマトリックスおよび間質細胞の生理機能の変更、炎症反応及び/又は免疫反応の細胞の生理機能の変更、及び/又は腫瘍および腫瘍周囲の領域の細胞の生理機能の変更を含む、腫瘍周囲微小環境の変更によって、腫瘍の大きさを縮小するための、前述の医薬組成物の使用である。この点に関して、間質のマトリックスおよび間質細胞の生理機能及び/又は炎症反応及び/又は免疫反応に関係する細胞の生理機能の変更は、腫瘍マーカーの阻害を含む。これらの腫瘍マーカーは、好ましくは、下記のリストのいずれかから選択される:NF-kB、TGFアルファ、TGFベータ1、TGFベータ2、TGFベータ3、SPARC、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-11、MMP-13、MMP-14及び/又はそれらの任意の組み合わせ。さらに、血管化の原因である細胞の生理機能の変更は、好ましくは血管内皮細胞の増殖の阻害による、血管新生の阻害を含む。本発明はまた、癌の処置における使用のための、NK1、NK2及び/又はNK3の受容体またはそれらの組み合わせに対して特異的な、少なくとも1つの抗体またはそのフラグメントを含む。本発明で使用される抗体は、好ましくは、配列番号1、配列番号2または配列番号3の中から選択される、NK1、NK2またはNK3の受容体の少なくとも1つの配列を認識する。本発明の実施形態の好ましい形態は、腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導するための、NK1、NK2及び/又はNK3の細胞受容体またはそれらの組み合わせに対して特異的な、少なくとも1つの抗体またはフラグメントから成る。本発明で使用される抗体は、好ましくは、配列番号1、配列番号2または配列番号3の中から選択される、NK1、NK2またはNK3の受容体の少なくとも1つの配列を認識する。本発明の実施形態のさらなる形態は、腫瘍のまわりの間質のマトリックスおよび間質細胞の生理機能の変更、炎症反応及び/又は免疫反応の細胞の生理機能の変更、及び/又は腫瘍および腫瘍周囲の領域の細胞の生理機能の変更を含む、腫瘍周囲微小環境の変更による、腫瘍の大きさの縮小における使用のための、NK1、NK2及び/又はNK3の細胞受容体またはそれらの組み合わせに対して特異的な、少なくとも1つの抗体またはそのフラグメントを含む。この点に関して、間質のマトリックスおよび間質細胞の生理機能及び/又は炎症反応及び/又は免疫反応に関係する細胞の生理機能の変更は、腫瘍マーカーの阻害を含む。これらの腫瘍マーカーは、好ましくは、下記のリストのいずれかから選択される:NF-kB、TGFアルファ、TGFベータ1、TGFベータ2、TGFベータ3、SPARC、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-11、MMP-13、MMP-14及び/又はそれら任意の組み合わせ。さらに、血管化の原因である細胞の生理機能の変更は、好ましくは血管内皮細胞の増殖の阻害による、血管新生の阻害を含む。本発明で使用される抗体は、好ましくは、配列番号1、配列番号2または配列番号3の中から選択される、NK1、NK2またはNK3の受容体の少なくとも1つの配列を認識する。本発明の別の実施形態は、NK1、NK2及び/又はNK3の細胞受容体またはそれらの組み合わせに対して特異的な、有効な量の少なくとも1つの抗体またはそのフラグメント、またはこれらの抗体を含む以前に記載されたような医薬組成物を、患者に投与する工程を含む、癌の処置のための方法である。本発明で使用される抗体は、好ましくは、配列番号1、配列番号2または配列番号3の中から選択される、NK1、NK2またはNK3の受容体の少なくとも1つの配列を認識する。本発明に記載される方法によって処置することができる癌のタイプは、以前に記載されたものと同じである。本発明のさらにより好ましい実施形態において、この方法は、NK1、NK2及び/又はNK3の細胞受容体またはそれらの組み合わせに対して特異的な、有効な量の少なくとも1つの抗体またはそのフラグメント、またはこれらの抗体を含む以前に記載されたような医薬組成物を、患者に投与することによって、細胞腫瘍のアポトーシスを増加させることを特徴とする。本発明で使用される抗体は、好ましくは、配列番号1、配列番号2または配列番号3の中から選択される、NK1、NK2またはNK3の受容体の少なくとも1つの配列を認識する。本発明の実施の別のさらなる形態において、この方法は、上に記載されるように、腫瘍周囲微小環境及び/又は腫瘍周囲の炎症反応及び/又は免疫反応の変更によって腫瘍の大きさを縮小することを特徴とする。ヒトにおける抗体またはそれらを含む医薬組成物の投与の好ましい方法は、直接介して行われるものdirectviaである特定の実施形態および提供されるデータは、例示によって与えられ、本発明に限定するようには意図されない。実施例1.NK1、NK2およびNK3の受容体抗体による処置は、増殖を阻害し、異なるタイプの癌からの細胞株におけるアポトーシスを誘導する。<商用腫瘍細胞株>下の表1は、NK1、NK2及び/又はNK3の受容体抗体が作用する、特異的な商用腫瘍細胞株の選択を詳述する。これらの商用細胞株を、異なるマーケティング会社、DSMZDeutscheSammlungvonMikrorganismenundZellkulturen、ICLCInterlabCelllinecollection-CBA-Genoa、およびECACCEuropeanCollectionofCellCulturesによって与えられた説明書に従って培養した。簡潔に言うと、商用腫瘍細胞株を、熱による処置によって不活性化された10のウシ胎児血清FBSを補足された、DMEM培地イーグル基礎培地を単純に変更したものである、ダルベッコ変法イーグル培地またはRPMI1640RoswellParkMemorialInstituteGibco,Barcelona,Spainにおける培養中で維持した。さらに、1の抗生物質-抗真菌剤Invitrogenを培地に加えた。細胞株を、75-cm2の表面積を有する培養瓶において播種したFalcon,Heidelberg,Germany。培地を、2日ごとに更新した。細胞を、37°Cの温度で培養チャンバーにおいて、および95の空気および5のCO2を有する湿潤雰囲気においてインキュベートした。細胞播種の6日後に、これらを、トリプシンによる処置によって集めたカルシウムまたはマグネシウムのない0.05および0.02のEDTA;Sigma-Aldrich,Madrid,Spain。他に明記のない限り、試験を行う前夜に、すべての細胞を血清から取り除いた。すべてのこれらの細胞株において、NK1、NK2およびNK3の受容体の存在を確認し、これによって、抗NK1、抗NK2および抗NK3の抗体の抗腫瘍作用が証明される。<ウェスタンブロット>ウェスタンブロットアッセイに関して、各商用細胞株のサンプルを、表1に示すように試験した。商用の及びヒトサンプル一次培養から直接得たすべての細胞株が、NK1、NK2およびNK3の受容体の存在を証明したと確証するために、この技術を使用した。簡潔に言うと、総タンパク質の抽出は、腫瘍培養細胞から得られたサンプルから実行された。細胞を、先行技術に一般に知られている方法によって溶解し、それらの濃度を、製造業者の説明書に従って、Bio-RadBio-RadLaboratories,S.A.Madridからの市販キットProteinAssayを使用して測定した。各サンプルに対して、50mgのタンパク質を、10のゲル電気泳動法のSDSポリアクリルアミドによって分離し、ポリフッ化ビニリデンPVDF細胞膜に電気泳動的に移した。これらの細胞膜を、ブロッキング溶液0.1のTween-PBSTを有するリン酸緩衝液PBS中の5のスキムミルク中で一晩インキュベートし、その後、PBST緩衝液中で1/4000に希釈された一次抗体によって一晩インキュベーションし:抗NK1である抗体は、製品番号S8305下で、会社Sigma-Aldrichから得られた、アミノ酸393-407配列番号1におけるNK1受容体のカルボキシル末端領域に相当するドメインを認識する。抗NK2は、製品番号HPA012084下で、Sigma-Aldrichから得られたNK2受容体の配列番号2の配列を認識する。抗NK3は、製品番号HPA009418下で、Sigma-Aldrichから得られたNK3受容体の配列番号3の配列を認識する。その後、細胞膜を、リン酸緩衝食塩水PBSによっておよび界面活性剤Tween-20PBSTの存在下で洗浄し、室温希釈1:10000で2時間、ラディッシュペルオキシダーゼと抱合した二次抗体によってインキュベートした。同じ量のタンパク質が充填されたことを確認するために、細胞膜を、抗ベータ-チューブリンモノクローナル抗体によってインキュベートした。抗体の検出を、化学発光反応によって実行したECLWesternBlotdetection;AmershamLifeScience,UnitedKingdom。<パラフィンに含まれ、NK1、NK2およびNK3の受容体の免疫組織化学的検査を行うセルブロックの調製。>免疫組織化学手法は、一次抗体のエピトープを認識し、蛍光または発色であり得る発色性の視認方法chromogenicviewmethodが本発明において使用された視認装置を含む二次抗体の適用によって証明される、これらの分子のエピトープに特異的な、一次抗体の適用による分子検出を可能にする。それ故、免疫組織化学的方法は、これらの分子を視認し、細胞または細胞外の間質のそれらの正確な位置をアッセイすることを可能にし、なぜなら、その研究が組織切片上で実行され得るからである。免疫組織化学手法を、一次細胞および商用細胞の両方である、すべての細胞株が、NK1、NK2およびNK3の受容体の存在を証明したと確証するために使用した。細胞株の培養の各々のサンプルを、遠心分離にかけ1,500rpmで5分、得たペレットを、エタノールの増加濃度での処置、および最終的にキシロールにおける処置によって脱水した。その後、これらの脱水サンプルを、細胞のブロックを作り出すパラフィンに含んだ。これらのパラフィンブロックを、5ミクロンの厚さでミクロトームにおいて切り、キシロールに沈めることによって脱パラフィンし、続いて、減少する濃度のエタノールを含む多くの溶液を介して水和し、最終的に水に沈めた。その後、これらのサンプルを、抗原のより高い曝露を得るためにpH6.0でのシトラート緩衝液10x中で圧力鍋における処置にさらした。続いて、サンプルを、室温で10分間冷却した。内因性のペルオキシダーゼ活性を、室温で30分間3の過酸化水素によって阻害した。0.05Mのトリス緩衝液によってサンプルを洗浄した後に、それらを、室温で30分間10でブタ非免疫血清によってインキュベートした。続いて、NK1、NK2およびNK3の受容体の発現を確認するために、細胞サンプルを、4°Cで一晩、1:500で希釈した抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体Sigma-Aldrichの存在下でインキュベートした。その後、それらを、室温で0.05Mのトリス緩衝液で洗浄した。次の工程は、室温での30分間の試薬EnvisionSystem-HRPDakoの追加であった。その後、サンプルを、0.05Mのトリス緩衝液中で再び洗浄し、免疫反応を、3,3’-ジアミノベンジジンDAB;Dako,USAでの発色溶液を用いた光顕微鏡法によって観察した。細胞核を見分けるために、これらをヘマトキシリンによってわずかに染色した。使用される陰性対照は、非免疫血清と交換された、一次の抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体によってそれぞれインキュベートされていないサンプルであった。すべてのサンプルを評価した。さらに、一次抗体が省かれた場合、陰性対照が含まれ、非免疫血清と交換された。<増殖アッセイ>細胞増殖を、製造業者によって与えられた説明書に従ってテトラゾリウム化合物3-4,5-ジメチルチアゾル-2-イル-5-3-カルボキシメトキシフェニル2-4-スルホフェニル-2H-テトラゾリウムMTSを使用して評価したKitCellTiter96AqueousOne-SolutionCellProliferationAssayPromega,USA;url:http://www.promega.com/resources/protocols/technical-bulletins/0/celltiter-96-aqueous-one-solution-cell-proliferation-assay-system-protocol/で利用可能な使用の十分なプロトコル。細胞の数を、コールターメーターを使用して測定した。腫瘍細胞培養のプラークは、細胞がない空サンプルおよび104個の細胞/mLを含む対照サンプルを含んだ。培養のプラークを、増加する濃度の、抗NK1、抗NK2または抗NK3のモノクローナル抗体の存在下で培養した。増殖アッセイにおいて染色を得るために、20μLのMTSを、492nmアッセイの波長および690nm参照波長でマルチスキャナー分光光度計TECANSpectraclassic,Barcelona,Spainにおいてサンプルの読み取りを実行する90分前に、細胞培養のプラークのウェルの各々に加えた。異なる用量を2回繰り返し試験し、各試験を、3回繰り返して実行した。<アポトーシスの決定:DAPI4’,6-ジアミジン-2-フェニルインドールによる染色。>アポトーシスの形態を、DAPIでの染色後に、蛍光顕微鏡法によってアッセイした。NK1、NK2およびNK3の受容体抗体が腫瘍細胞培養においてアポトーシスを誘導することができるか否かを決定するために、染色をDAPIによって実行した。簡潔に言うと、NK1、NK2およびNK3の受容体抗体での処置後、細胞を、4のパラホルムアルデヒド中に固着した。PBS中での2回目の洗浄後、細胞を、暗闇で30分間1/1000の濃度でDAPI溶液Sigma-Aldrich中でインキュベートした。続いて、細胞を、蛍光顕微鏡下で検査したZeiss,Oberkochen,Germany。アポトーシスの細胞を、アポトーシスの典型的な特性例えば、核濃縮、核空胞化、細胞膜の完全性の損失およびアポトーシスの抗体の形成によって識別した。アポトーシスの細胞の数を数え、3つの異なるスライドにおいて計算を繰り返した。本発明で使用されるNK1、NK2およびNK3の受容体抗体は、上述されるSigma-Aldrichから得られたマウスポリクローナル抗体である。細胞死または細胞のアポトーシスが、抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体での処置によってNK1、NK2及び/又はNK3の受容体の活性の変更の結果生じたか否かを分析する目的で、初めに、ヒト癌に関連する商用細胞株からの細胞培養物を、製造業者からの推薦および共同研究室の使用に従って播種したセクション商用腫瘍細胞株CommercialTumourCellLinesを参照。細胞培養物が、約85のコンフルエンス-細胞が分割するのをやめ、培養物が飽和し、阻害が単層中の細胞における接触および懸濁液中の細胞における培地の摂取によって生じる-を証明したときに、血清を取り除き、それらを無血清培地中に一晩培養した。その後、これらの培養物を、異なる濃度で、抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体によって処置した。アポトーシスの存在を確立するために、アポトーシスの形態を分析し、核濃縮、核空胞化、核膜の完全性の損失およびアポトーシス小体の形成などの、アポトーシスの典型的な特性によってアポトーシスの細胞を識別した。すべてのこれらの特性を、DAPIRocheでの染色後、蛍光顕微鏡法によって分析した。アポトーシスの存在を確認するために、培養のプラークから分離された細胞を含んだ、抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体によって処置された腫瘍株の細胞培養の上清を分析した。これらの細胞が、そのアポトーシスが原因でペトリ皿から分離したか否かをチェックするために、培地から得た上清の沈澱物のDAPI染色を実行した。これらの沈澱物は、明確なアポトーシスの形態を有する細胞と一緒に細胞退廃物の存在を含んだ。核の形態およびアポトーシスの分析を、96時間の間24時間ごとに実行した。異なる用量を、6回試験し、各試験を3回繰り返して行った。各場合において、対照播種controlsowingを平行して行い、この処置への曝露を除いて、抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体によって処置された条件と同じ条件に従った。分析したヒト癌の商用細胞株表1における全リストを参照はすべて、ウェスタンブロット法および免疫組織化学的検査の両方によって確認された、NK1、NK2およびNK3の受容体のための発現を証明した。分析したヒト癌の商用細胞株表1における全リストを参照はすべて、抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体の異なる濃度での処置を受け、アポトーシスの典型的な特性を有する細胞の存在は、DAPI染色によってすべてにおいて証明された。抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体の増加する量が、アポトーシスに典型的な特性を有する細胞の数を増加させたため、これらの商用腫瘍細胞株のアポトーシスにおいて、用量依存性の増加が見られた。アポトーシスに典型的な特性を有する細胞の数は、時間依存性ベースで観察期間にわたって増加した。これらの結果は、抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体での処置への曝露を除いて、以前の条件と同一の条件下の手順に従った対照培養では見られなかった。分析したおよび異なる時間の48、72および96時間の間、抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体の異なる濃度による処置を受けるヒト腫瘍の商用細胞株表1における全リストを参照のすべてにおいて、増殖の時間依存性および用量依存性の阻害が見られ:抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体の用量および曝露の時間が増加するにつれ、より高い阻害が証明された。図1~7は、例えば、結腸腺癌図1、乳腺癌図2、または卵巣腺癌図3、膵臓腺癌図4および5、肺腺癌図6および胃腺癌図7などの、腺癌の異なる株からの細胞培養の増殖の阻害の例を示す。異なる濃度での及び上述される時間、48、72および96時間の間の、抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体での処置による、異なる癌腫からの細胞株の培養物の増殖の阻害について分析を行った。得た結果を図8乃至28に示す。これらの結果を得るために使用された癌腫の商用腫瘍細胞株は次のとおりであった:子宮頸癌図8および9、子宮内膜癌図10、乳癌図11および12、卵巣癌図13および14、前立腺癌図15、非小細胞肺癌図16および17、小細胞肺癌図18乃至20、肺癌図21、甲状腺癌図22、転移性のヒト甲状腺乳頭癌図23、膀胱癌図24、腺管癌図25、ヒト濾胞性甲状腺癌図26、移行性の膀胱癌図27および尿路上皮膀胱癌図28。これらの図で示されるように、癌細胞株はすべて、抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体の存在下での増殖の阻害を示す。絨毛癌図29、線維肉腫図30、神経膠腫図31および悪性線維性組織球腫図32の細胞株は、抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体での処置による増殖の阻害を証明し、これらの抗体での腫瘍株の処置が、腫瘍の減少につながることを証明した。例えば、ヒトT/NK細胞白血病図33、Bリンパ芽球性白血病図34およびTリンパ芽球性白血病図35などの、白血病の異なるタイプからの細胞株の他に、リンパ腫、ヒトBリンパ腫図36および37、バーキットリンパ腫図38、ホジキンリンパ腫図39、Tリンパ腫図40および41、黒色腫および多発性骨髄腫図42および45の細胞株はまた、抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体での処置による増殖阻害を証明し、この処置が腫瘍減少につながることを再び証明した。神経芽腫図46乃至48、骨肉腫図49および50、横紋筋肉腫図51、網膜芽細胞腫図52および53、ユーイング肉腫図54、および子宮内膜間質肉腫図55からの培養細胞において実行されたさらなる試験はまた、抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体での処置による増殖の阻害を証明し、これによって、腫瘍の大きさの縮小を誘導した。さらに、上述されるように、抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体の量の増加に加え、曝露の期間の増加によって、アポトーシスに典型的な特性を有する細胞の数が増加したため、すべての前述の細胞株において、DAPIでの染色によって、これらの商用腫瘍細胞株のアポトーシスの増加が、時間依存性および用量依存性であったことが実証された。<実施例2.抗NK1、NK2及び/又はNK3の抗体での処置による腫瘍周囲微小環境の変更。>本発明で議論されるように、腫瘍細胞の分子機構が、癌の形成および進行に関係するだけでなく、間質細胞、炎症、および腫瘍細胞且つ間質細胞と炎症との間の相互作用は、非常に重要であるMcAllisterSS,etal.2010;IkushimaH,MiyazonoK,2010。実施例1は、NK1、NK2およびNK3の受容体抗体が、いくつかの商用腫瘍細胞株においてアポトーシスを誘導することを示す。本実施例は、さらに、抗体での処置が、例えば、線維芽細胞、炎症細胞単核および多形核球、および血管内皮において、癌の処置に有用である、腫瘍微小環境を形成する細胞の生理機能の変化および変更を誘導することを示す。科学文献において十分に立証された重要性、およびNK1、NK2またはNK3の受容体のアゴニスト例えば、物質Pの存在下で、およびこれらの受容体に対する抗体の存在下で変更される発現を有する因子は、この生理機能に関係する。NK1、NK2またはNK3の受容体アンタゴニスト、例えば、物質Pが、間質細胞、即ち線維芽細胞、および炎症細胞における生理的および機能的な変化腫瘍周囲領域におけるこれらの同じ細胞において見られる変化と類似しているを誘導し、これらの効果が、NK1、NK2またはNK3の受容体抗体によって取り消されることを実証するために、腫瘍微小環境を形成する細胞における異なるマーカー分子の存在を、物質P、NK1、NK2またはNK3の受容体アゴニストの存在下で、またアゴニストおよび抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体の存在下で、一次性のヒト線維芽細胞PHFの培養細胞、ヒトの一次性の単核および多形核の血液細胞において分析した表2および表3において以下のリストを参照。これらの受容体に対する抗体が、若年期の包皮の商用の株commerciallineの微小血管内皮細胞の増殖を阻害することも確認されたPromoCellGmH,Sickingenstrase63/65,D-69126Heidelberg,Germany;referenceC-12210。<一次性のヒト線維芽細胞PHFの単離および培養>PHFを、DeBarietal.DeBarietal.,2001に記載されるような、皮膚の真皮から得られたサンプルから得、精製した。簡潔に言うと、小さな塊の皮膚の真皮を、37°Cで15分間、1mg/mLの濃度でヒアルロニダーゼ溶液Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,US中で消化し、続いて、37°Cで2時間、6mg/mLのIV型コラゲナーゼInvitrogenによって処置した。その後、細胞を、洗浄し、1の抗生物質-抗真菌剤Invitrogen、および1のナトリウムピルベートInvitrogenで補足した、高濃度のグルコースダルベッコ変法イーグル培地、InvitrogenによってDMEM培地中で再懸濁し、1平方センチメートル当たり10,000個の細胞の濃度で6ウェルの培養のプラークにおいて播種した。細胞がコンフルエンスに達した時、付着細胞を、0.5の無菌のトリプシンInvitrogenを使用して分離し、試験run3および9の間で使用した。物質Pの刺激および抗NK1、抗NK2および抗NK3の抗体への曝露のために、PHFを、1ウェル当たり25,000個の細胞の濃度で24ウェルのプラークにおいて播種した。<ヒトの単核および多形核の血液細胞の単離および培養>健康なドナーからのヘパリン処理した血液を、遠心分離にかけ、その異なる成分を分離した。赤血球は、チューブの底に残存する。それらの上に、白血球によって形成された小さな白っぽい層があり、その上のチューブの上部に血漿がある。白血球層を、24ウェルの培養プレートで分散し、それらの各々に、1の抗生物質-抗真菌剤Invitrogenで補足した、同じ濃度の血漿を加えた。上に記載されるように得られた、皮膚の真皮からの約1000個の細胞PHFを、各ウェルに加えた。<NK1、NK2およびNK3の受容体抗体の存在下で内皮細胞上で実行された培養と増殖のアッセイ>若年期の包皮からの微小血管内皮細胞によって形成された商用の株からの細胞培養物も使用したPromoCellGmbH,Sickingenstrase63/65,D-69126Heidelberg,Germany;referenceC-12210。増殖アッセイを、NK1、NK2およびNK3の受容体抗体の存在下で、実施例1と同様に実行したセクション増殖アッセイを参照。上に議論されるように、抗NK1、NK2及び/又はNK3の抗体での処置による腫瘍周囲微小環境の変更を分析するために、特定細胞マーカーの存在をPHFにおいて分析した。例えば、TGFアルファ、SPARCおよびメタロプロテアーゼMMPなどの、これらのマーカーは、腫瘍進行に関係したCoussensLandWerbZ.2002;CarmelietPandRKJain.2000。具体的には、MMPに関して、癌の処置のために現在試験されているインヒビターとして知られるいくつかの薬物がある。NK1、NK2およびNK3の受容体アゴニストの存在下、および抗NK1、NK2またはNK3の抗体の存在下でのPHF培養物中のこれらの細胞マーカーの発現を分析する目的で、これらの細胞を、1μMの濃度で物質PNK1、NK2およびNK3の受容体アゴニストの存在下で培養した製品番号S6883;Sigma-Aldrich。他のウェルにおいて、および同時に、これらの細胞を、同じ濃度で物質Pとともに、および1/100の濃度で抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体Sigma-Aldrichと一緒に同時に培養した。48時間の培養後、実施例1において説明されるように、細胞を再収集し、セルブロックを、免疫組織化学アッセイのために構築した。免疫組織化学アッセイにおいて、以下のマーカー:TGFアルファSAB4502953、TGFベータ1SAB4502954、TGFベータ2SAB4502956、TGFベータ3SAB4502957、SPARCHPA002989、MMP-3HPA007875;MMP-7SAB4501894、MMP-9SAB4501896、MMP-11SAB4501898、MMP-13SAB4501900およびMMP-14SAB4501901の発現を、それらに対する特異抗体によってアッセイした。これらの免疫組織化学アッセイを実行するために、抗体はすべて、1/1000の濃度で使用される、Sigma-Aldrichから得たマウスポリクローナル抗体であった。免疫組織化学手法を、例1に記載されるように実行した。結果を表2に要約し、マーカーのタイプおよびこのマーカーのために免疫染色する細胞の平均パーセンテージを示す。免疫染色を評価するために、6つの連続切片を、各マーカーに対する免疫組織化学手法を実行するためにスライド上に置かれた各ブロックで作った。それ故、免疫組織化学アッセイを、各場合において各マーカーに対して6回実行した。6つの切片の各々において、細胞数を、Olympusのブランドの顕微鏡モデルCX31を使用して、高倍率400xの20の視野fieldsで実行した。各視野において、総細胞数および免疫染色を有する細胞の数を計算し、続いて、この免疫染色を有する細胞のパーセンテージを測定する。表2および3は、実行された各ブロック内の各マーカーに対する免疫染色を有する細胞の平均パーセンテージを示す。結果は、物質PNK1、NK2およびNK3の受容体アゴニストのみで処置されたPHF細胞培養からのサンプルにおいて試験したすべてのマーカーの存在を証明した。これは、NK1、NK2およびNK3の受容体アゴニストが、腫瘍周囲領域において見られるものと類似した免疫表現型の変更を、一次性のヒト線維芽細胞において誘導することを証明する。これに反して、物質Pによって、および各々の抗NK1、NK2またはNK3の抗体によって一緒に処置された細胞培養に関して、免疫染色は見られなかった発現の不在の徴候。これは、NK受容体アゴニストの物質Pへの曝露が、腫瘍周囲領域におけるこれらの細胞のマーカー特性の発現をPHFにおいて誘導することができ、NK1、NK2およびNK3の受容体抗体の使用が、説明されるように、腫瘍周囲領域の特性、腫瘍周囲微小環境の特性であり、腫瘍の成長、拡大および進行に関係する、これらのマーカーの発現を取り消すことができることを実証する。抗NK1、NK2及び/又はNK3の抗体での処置による腫瘍周囲微小環境の変更をまた分析し、この腫瘍微小環境における単核および多形核の血液細胞の関係を測定した。癌の形成および成長における炎症の影響の証拠があるDeVisserKE,etal.2006;McAllisterSS,etal.2010;IkushimaH,etal.2010。間質、炎症細胞と腫瘍細胞との間の相互作用を強めるいくつかの媒介物質も知られており、これは後者の成長に寄与するLiW,etal.2007。これらの媒介物質は、最も顕著にTGFベータおよびNF-kBを含む。これらの細胞に特異的な細胞マーカーの存在および抗NK1、NK2及び/又はNK3の抗体の存在下でのそれらの変更を分析する目的で、本発明において、単核および多核の細胞を、前述の方法によって且つ1μMの濃度での物質Pの存在によって得られたPHFの存在下で、または1/100の濃度での抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体と一緒に物質P1μMの存在下でインキュベートした。48時間のインキュベーション後、細胞を集め、免疫組織化学アッセイのために、それらを実施例1に記載されるようにパラフィンブロックに含んだ。続いて、組織切片を各ブロックで作り、それらに対する特異抗体によって、細胞マーカー、TGFベータSAB4502956およびNF-kBSAB4501992の免疫組織化学的検査によって発現をアッセイした。使用される抗体はすべて、Sigma-Aldrichから得られ、1/1000の濃度で使用される、マウスポリクローナル抗体であった。免疫組織化学手法を、例1に記載されるように実行した。結果は、表3に要約され、物質Pのみによって処置された培養物からのサンプルの単核および多核の細胞内のTGFベータおよびNF-kBの存在を実証したNK1、NK2およびNK3の受容体アゴニスト。これに反して、物質Pによって、およびNK1、NK2またはNK3の受容体抗体によって処置された、単核および多核の細胞の培養物のサンプル中の異なるマーカーに関して、免疫染色は見られなかった。これは、NK1、NK2およびNK3の受容体物質Pへの単核および多核の炎症血液細胞の曝露が、腫瘍の成長、拡大および進行に必要な微小環境の形成における証明された重要性の媒介物質である、TGFベータおよびNF-kBの発現を誘導することを示す。これに反して、NK1、NK2およびNK3の抗体受容体の使用によって、これらのマーカーの発現は取り消され得、これは、これらの媒介物質の形成を阻害し、それ故、腫瘍を拡大および進行させる腫瘍微小環境の成長を防ぐ、これらの抗体の能力を示す。最後に、血管新生が腫瘍の成長および維持にとって不可欠であることが知られているHanahanD,WeinbergRA.Cell.2000。この点に関して、VEGFRの細胞外ドメインに対するモノクローナル抗体の使用は、いくつかのタイプの癌の処置に関して臨床的に認可される。この点に関して、抗NK1、抗NK2及び/又は抗NK3の抗体での処置による血管内皮細胞成長の阻害による、腫瘍周囲微小環境の変更も分析した。このため、実施例1増殖試験のセクションにおいて説明された方法に従って、C-12210と呼ばれる微小血管の内皮細胞の商用の株は、抗NK1、NK2またはNK3の抗体の増加する濃度の存在下での培養物であって、時間依存性および用量依存性の阻害が、それらの増殖において見られた図56。それ故、抗NK1、抗NK2または抗NK3の抗体は、内皮細胞の増殖を阻害する。内皮細胞の増殖は、腫瘍が、成長および進行を維持するのに十分な血液供給それ故、他の必要な要素の中で、酸素、栄養素の血液供給を受け取るのに必要な血管新生の成長における重要な要素である。<参考文献>AdamsGP,WeinerLM.Monoclonalantibodytherapyofcancer.NatBiotechnol.2005Sep;239:1147-57.BarkerR.Tachykinins,neurotrophismandneurodegenerativediseases:acriticalreviewonthepossibleroleoftachykininsintheaetiologyofCNSdiseases.Neurosci.Res.,1996,7,187-214.BerzofskyJA,etal.Progressonnewvaccinestrategiesfortheimmunotherapyandpreventionofcancer.JClinInvest.2004;113:1515-1525.BerzofskyJA,TerabeM,OhS,BelyakovIM,AhlersJD,JanikJE,MorrisJC.BigioniM,BenzoA,IrrissutoC,MaggiCA,GosoC.RoleofNK-1andNK-2tachykininreceptorantagonismonthegrowthofhumanbreastcarcinomacelllineMDA-MB-231.AnticancerDrugs.2005,1610:1083-9.BunnPAJr,ChanD,StewartJ,GeraL,TolleyR,JewettP,TagawaM,AlfordC,MochzukiT,YanaiharaN.Effectsofneuropeptideanaloguesoncalciumfluxandproliferationinlungcancercelllines.CancerRes.1994;5413:3602-10.CarmelietP,JainRK.Angiogenesisincancerandotherdiseases.Nature.2000Sep14;4076801:249-57.CoxG,JonesJL,O’ByrneKJ.Matrixmetalloproteinase9andtheepidermalgrowthfactorsignalpathwayinoperablenon-smallcelllungcancer.ClinCancerRes.2000;66:2349-55.CoussensLM,WerbZ.Inflammationandcancer.Nature.2002;19-26;4206917:860-7.DeBariC,Dell’AccioF,TylzanowskiP,LuytenFP.Multipotentmesenchymalstemcellsfromadulthumansynovialmembrane.ArthritisRheum.2001;448:1928-42.deVisserKE,EichtenA,CoussensLM.Paradoxicalrolesoftheimmunesystemduringcancerdevelopment.NatRevCancer.2006;61:24-37.DoiT,KamoI,ImaiS,OkanishiS,IshimaruT,IkeuraY,NatsugariH.EffectsofTAK-637,atachykininreceptorantagonist,onlowerurinarytractfunctionintheguineapig.EurJPharmacol.1999;3833:297-303.GiardinaGA,GagliardiS,MartinelliM.Antagonistsattheneurokininreceptors-Recentpatentliterature.IDrugs.2003;68:758-72.HanahanD,WeinbergRA.Thehallmarksofcancer.Cell.2000Jan7;1001:57-70.IkushimaH,MiyazonoK.TGFbetasignalling:acomplexwebincancerprogression.NatRevCancer.2010;106:415-24.KramerMS,CutlerN,FeighnerJ,ShrivastavaR,CarmanJ,SramekJJ,ReinesSA,LiuG,SnavelyD,Wyatt-KnowlesE,HaleJJ,MillsSG,MacCossM,SwainCJ,HarrisonT,HillRG,HeftiF,ScolnickEM,CascieriMA,ChicchiGG,SadowskiS,WilliamsAR,HewsonL,SmithD,CarlsonEJ,HargreavesRJ,RupniakNM.DistinctmechanismforantidepressantactivitybyblockadeofcentralsubstancePreceptors.Science.1998.11;2815383:1640-5.LinWW,KarinM.Acytokine-mediatedlinkbetweeninnateimmunity,inflammation,andcancer.JClinInvest.2007May;1175:1175-83.MaggiCA,PatacchiniR,RoveroR,GiachettiA.TachykininReceptorandTachykininReceptorAntagonist.JournalofAutonomicPharmacology.199313:23-93.McAllisterSS,WeinbergRA.Tumor-hostinteractions:afar-reachingrelationship.JClinOncol.2010;2826:4022-8.MunozM,RossoM,Robles-FriasMJ,Salinas-MartinMV,RossoR,Gonzalez-OrtegaA,CovenasR.TheNK-1receptorisexpressedinhumanmelanomaandisinvolvedintheantitumoractionoftheNK-1receptorantagonistaprepitantonmelanomacelllines.LabInvest.2010;908:1259-69OroszA,SchrettJ,NagyJ,BarthaL,SchonI,NyekiO.Newshort-chainanalogsofasubstance-Pantagonistinhibitproliferationofhumansmall-celllung-cancercellsinvitroandinvivo.IntJCancer.1995;601:82-7.PalmaC,MaggiCA.TheroleoftachykininsviaNK1receptorsinprogressionofhumangliomas.LifeSci.2000;679:985-1001.QuartaraL,MaggiCA.ThetachykininNK1receptor.PartII:Distributionandpathophysiologicalroles.Neuropeptides.1998;321:1-49.RossoM,Robles-FriasMJ,CovenasR,Salinas-MartinMV,MunozM.TheNK-1receptorisexpressedinhumanprimarygastricandcolonadenocarcinomasandisinvolvedintheantitumoractionofL-733,060andthemitogenicactionofsubstancePonhumangastrointestinalcancercelllines.TumourBiol.2008;294:245-54.SinghD,JoshiDD,HameedM,QianJ,GasconP,MaloofPB,MosenthalA,RameshwarP.Increasedexpressionofpreprotachykinin-Iandneurokininreceptorsinhumanbreastcancercells:implicationsforbonemarrowmetastasis.ProcNatlAcadSciUSA.2000;971:388-93.WeltS,DivgiCR,ScottAM,Garin-ChesaP,FinnRD,GrahamM,CarswellEA,CohenA,LarsonSM,OldLJ,etal.Antibodytargetinginmetastaticcoloncancer:aphaseIstudyofmonoclonalantibodyF19againstacell-surfaceproteinofreactivetumorstromalfibroblasts.JClinOncol.1994Jun;126:1193-203."