"ソリフェナシンのフマル酸塩。前記フマル酸塩がフマル酸水素1:1塩である、請求項1に記載の塩。前記塩が実質的に結晶形のみである、請求項1または2に記載の塩。請求項1~3のいずれか一項に記載の塩および薬学的に許容される1以上の担体を含む、医薬組成物。経口投与用に製剤化されている、請求項4に記載の組成物。固体製剤である、請求項4または5に記載の組成物。錠剤、カプセル剤、ジェルカプセル剤、顆粒剤、サシェ剤または丸剤の形態、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態、特に錠剤の形態にある、請求項6に記載の組成物。ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、aソリフェナシン塩基をフマル酸と反応させてそのフマル酸塩を生成させる工程;ならびにb工程dで得られたフマル酸塩をソリフェナシン塩基および/または薬学的に許容されるソリフェナシンの別種の塩に任意に変換する工程を含む、方法。a’1S-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをエチルクロロホルメートなどのC1-6アルキルクロロホルメートと反応させて対応するカルバメートを生成させる工程;b’工程aから生じたカルバメートをナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムイソプロポキシドもしくはカリウムイソプロポキシド、ナトリウムアミドもしくはリチウムアミド、または水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で3R-キヌクリジノールと反応させてソリフェナシン塩基を生成する工程;ならびにc’ソリフェナシン塩基を任意に単離する工程;が、工程aに先行し、工程aで使用されるソリフェナシン塩基が工程b’または工程c’で得られる塩基である、請求項8に記載の方法。工程b’における溶媒が、好ましくはトルエンである非極性溶媒と、好ましくはジメチルホルムアミドである極性溶媒との混合物である、請求項9に記載の方法。極性溶媒が、合わせた溶媒の体積の1~20v/v、たとえば3~15v/v、または5~10v/vの量で存在する、請求項10に記載の方法。工程b’の結果生じる過剰量の3R-キヌクリジノールが、混合物を15°C以下、たとえば10°C以下、好ましくは5°C以下の温度に冷却し、少なくとも20分間、たとえば30分間その温度で撹拌し、生成した沈殿を集めることによって回収される、請求項9~11のいずれか一項に記載の方法。混合物の冷却時に、非極性溶媒の20v/vまで、たとえば0.3~10v/v、たとえば0.5~5v/v、たとえば0.7~3v/v、好ましくは1.0~2.0v/vの量の水が添加される、請求項12に記載の方法。前記フマル酸塩を酢酸エチルやエタノールなどの極性溶媒の混合物に懸濁させ、R,R-エナンチオマー、R,S-エナンチオマー、およびS,Rエナンチオマーそれぞれの量がフマル酸ソリフェナシン総量の0.2以下となるような光学純度を持つS,S-フマル酸ソリフェナシンを得るのに十分な時間にわたって撹拌することによって前記フマル酸塩がさらに精製される、請求項8に記載の方法。医薬で使用するための、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物または請求項4~7のいずれか一項に記載の組成物。過活動膀胱の治療で使用するための、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物または請求項4~7のいずれか一項に記載の組成物。第1の態様において、本発明はソリフェナシンのフマル酸塩に関する。別の一態様において、本発明は、ソリフェナシンのフマル酸塩と薬学的に許容される1以上の担体とを含む医薬組成物に関する。また別の一態様において、本発明は:aソリフェナシン塩基をフマル酸と反応させてそのフマル酸塩を生成させる工程;ならびにb工程dで得られたフマル酸塩をソリフェナシン塩基および/または薬学的に許容されるソリフェナシンの別種の塩に任意に変換する工程を含む、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法に関する。第1の態様において、本発明はソリフェナシンのフマル酸塩に関する。フマル酸が酸性水素原子を2個有するのに対し、ソリフェナシン分子はそれぞれ、酸-塩基反応において通常水素原子を1個受容するのみである。したがって、ソリフェナシンのフマル酸塩は、ソリフェナシンとフマル酸をモル比1:2または1:1で含有し得る。現時点で好ましい一実施形態において、本発明のフマル酸塩は、ソリフェナシンのフマル酸水素塩、すなわちソリフェナシンとフマル酸のモル比が1:1の塩である。ベシケアは、現時点で錠剤としての販売が承認されており、固体形状のソリフェナシンコハク酸塩を含有するものである。本発明のフマル酸塩の固体形状は、原理上は非晶質塩または結晶質塩のいずれでも提供され得る。一実施形態において、本発明のフマル酸塩の固体形状は、実質的に結晶質のみである。実質的に結晶質のみとは、非晶形が示差走査熱量測定DSC、X線粉末回折、NMR、IR、固体NMR、示差熱分析のような現在利用可能な分析方法のいずれによっても検出できないことを意味する。医薬組成物別の態様において、本発明のソリフェナシンフマル酸塩は、好ましくは、薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する組成物として投与される。薬学的に許容されるという用語は、担体または賦形剤が投与対象の患者において不利な効果を一切引き起こさないことを意味する。このような薬学的に許容される担体および賦形剤は、当分野において周知であるRemington’sPharmaceuticalSciences,18thedition,A.R.Gennaro,Ed.,MackPublishingCompany[1990];PharmaceuticalFormulationDevelopmentofPeptidesandProteins,S.FrokjaerandL.Hovgaard,Eds.,TaylorFrancis[2000];およびHandbookofPharmaceuticalExcipients,3rdedition,A.Kibbe,Ed.,PharmaceuticalPress[2000]。投与される正確な用量は、状況に応じて変わる。通常、用量は、治療対象である状態または徴候の重症度または広がりを防止または軽減できるものでなくてはならない。本発明のソリフェナシンフマル酸塩の有効量が、特に疾患、用量、投与計画、本発明のソリフェナシン塩が単独投与されるか他の治療剤と併用投与されるか、患者の全身健康状態などに応じて変わることは、当業者には明らかであろう。本発明の医薬組成物は、液体、ゲル、凍結乾燥、粉末、圧縮固体、その他任意適切な形態を包含する多種多様な剤形に製剤され得る。好ましい形態は、治療されている特定の徴候に応じて変わるが、当業者には明らかであろう。本発明の医薬組成物は、経口、皮下、静脈内、脳内、鼻内、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、経直腸、眼内、その他任意の許容される方式で、たとえばPowderJectまたはProLease技術を使用して投与され得る。本発明の組成物は輸液により連続投与することもできるが、たとえばポンプまたは留置などの当分野で周知の技法を使用するボーラス注入が許容される。場合により、組成物は液剤またはスプレー剤として直接適用され得る。好ましい投与方式は、治療されている特定の徴候に応じて変わるが、当業者には明らかであろう。しかし、現時点で好ましい投与方式は経口によるものである。本発明の医薬組成物は、他の治療剤と併せて投与されてもよい。このような薬剤は同じ医薬組成物の一部として配合されてもよいが、本発明の組成物とは別のものとして、同時にまたは他の任意の許容可能な治療計画に従って投与されてもよい。経口投与経口投与用として、本発明の医薬組成物は固体形態または液体形態、たとえばカプセル剤、錠剤、懸濁剤、エマルション剤または液剤の形であり得る。医薬組成物は、好ましくは所与の量の活性成分を含有する単位用量形態に製剤化される。ヒトまたは他の哺乳動物に対する好適な1日用量は、患者の状態および他の要因により広範に変化し得るが、当業者であれば常法を使用して決定することができる。経口投与用の固体投薬形態としては、錠剤、カプセル剤、ジェルカプセル剤、散剤、顆粒剤、サシェ剤または丸剤を挙げることができる。本発明の一実施形態において、本発明の医薬組成物は錠剤である。このような固体投薬形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、デンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合されてもよい。このような投薬形態はまた、通常の慣行として、さらなる物質、たとえばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態に緩衝剤が含まれてもよい。錠剤および丸剤には、さらに腸溶コーティングが施されてもよい。本発明のソリフェナシン塩は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジンならびに/またはポリビニルアルコールなどのアジュバントと混合されて、慣用の投与用に打錠または封入されてもよい。あるいは、本発明のソリフェナシン塩を食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、油トウモロコシ油、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油など、トラガカントゴムおよび/または多様な緩衝剤に溶解され得る。その他のアジュバントおよび投与方式は、医薬分野では周知である。担体または希釈剤としては、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を単独またはワックスとともに使用することができ、当分野で周知の他の材料を使用することもできる。現時点で好ましい一実施形態において、本発明の医薬組成物は、ポリエチレングリコールを実質的に含まない。本明細書においてポリエチレングリコールを実質的に含まないとは、医薬組成物が、現在利用できる分析方法によって検出可能な量のポリエチレングリコールを含有しないことを意味する。本発明の医薬組成物は、滅菌などの慣用の製薬工程に供してもよく、かつ/または保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、充填剤などの慣用のアジュバントを含有してもよい。経口投与用の液体投薬形態としては、水などの当分野で通常使用されている不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容されるエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を挙げることができる。このような組成物は、湿潤剤、甘味料、調味剤および香料などのアジュバントを含んでもよい。医療用途本発明の化合物および組成物は、コハク酸塩の場合と同様に、過活動膀胱を治療する医薬として有用である。したがって、本発明の一態様は、医薬として使用するための本発明の化合物または組成物である。本発明の別の一態様は、過活動膀胱の治療に使用するための本発明の化合物または組成物である。ソリフェナシンおよびその塩の調製方法本発明のまた別の一態様は、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、aソリフェナシン塩基をフマル酸と反応させてそのフマル酸塩を生成させる工程;ならびにb工程dで得られたフマル酸塩をソリフェナシン塩基および/または薬学的に許容されるソリフェナシンの別種の塩に任意に変換する工程を含む方法に関する。一実施形態においては、以下の工程、すなわちa’1S-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをエチルクロロホルメートなどのC1-6アルキルクロロホルメートと反応させて対応するカルバメートを生成させる工程;b’工程aから生じたカルバメートをナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムイソプロポキシドもしくはカリウムイソプロポキシド、ナトリウムアミドもしくはリチウムアミド、または水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で3R-キヌクリジノールと反応させてソリフェナシン塩基を生成する工程;ならびにc’ソリフェナシン塩基を任意に単離する工程;が、工程aおよびbに先行し、工程aで使用されるソリフェナシン塩基は、工程b’または工程c’で得られる塩基である。一実施形態において、工程b’における3R-キヌクリジノールのカルバメートに対するモル比は、少なくとも2.1:1、であればよく、たとえば少なくとも2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1などである。強塩基という用語は、本発明の方法と関連して使用される場合、工程b’において3R-キヌクリジノールとカルバメートとの間の反応を進めるのに十分な強さの塩基を意味する。当業者であれば、有機反応で普通に使用される塩基のうち工程b’において3R-キヌクリジノールとカルバメートとの間の反応を進めるのに十分な強さを有するものを容易に明らかにできるであろう。そのような塩基の例としては、ナトリウムエトキシドおよびカリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドおよびカリウムメトキシド、ナトリウムイソプロポキシドおよびカリウムイソプロポキシド、ナトリウムアミドおよびリチウムアミドならびに水素化ナトリウムが挙げられる。現時点で好ましい実施形態において、本発明の方法で使用される強塩基は水素化ナトリウムである。本明細書において、C1-6アルキルという用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびn-ヘキシルなどの1~6個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素基を意味するものである。本発明の方法の現時点で好ましい実施形態において、C1-6アルキルクロロホルメートはエチルクロロホルメートである。本発明者らは、過剰量の3R-キヌクリジノールを使用することによって当分野で公知の方法よりも良好な収率がもたらされることを見出した。また、過剰量の3R-キヌクリジノールは、ソリフェナシン塩基生成後に溶媒から回収してもよい。一実施形態において、工程b’における溶媒は、トルエンなどの非極性溶媒とジメチルホルムアミドなどの極性溶媒との混合物である。当業者であれば、工程bにおける反応のための極性溶媒が、強塩基と反応する3R-キヌクリジノールのヒドロキシル基と競合する官能基を含有してはならないことを理解するであろう。一例として、エタノールなどのアルコールは、工程b’において使用するための極性溶媒としては不適当である。非極性溶媒という用語は、本明細書で使用する場合、一般に比誘電率が5未満である炭素含有溶媒を意味する。非極性溶媒の例としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテルおよびクロロホルムが挙げられるが、これらに限定はされない。特定の実施形態において、本明細書で使用する非極性溶媒という用語は、一般に比誘電率が5未満であり、かつ非プロトン性である炭素含有溶媒を意味する。非極性溶媒は、2以上の非極性溶媒から構成されていてもよい。すなわちそのような溶媒の混合物であってもよい。一実施形態において、非極性溶媒はトルエンである。別の一実施形態において、非極性溶媒は、ベンゼン、ヘキサンおよびキシレンからなる群より選択される。本発明の一実施形態において、非極性溶媒は非極性かつ非プロトン性であり、たとえば比誘電率が5未満でありかつpKaが5以上、たとえば比誘電率が5未満でありかつpKaが6以上、たとえば比誘電率が5未満でありかつpKaが7以上、たとえば比誘電率が5未満でありかつpKaが8以上、たとえば比誘電率が5未満でありかつpKaが10以上である。本発明における非極性非プロトン性溶媒の例としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテルおよびクロロホルムが挙げられる。また別の実施形態において、非極性非プロトン性溶媒は、2-メチルブタン、n-ヘキサン、2,3-ジメチルブタン、n-ヘプタン、2-メチルヘキサン、2,2,3-トリメチルブタン、n-オクタン、2,4-ジメチルヘキサン、2,2,4-トリメチルペンタン、2-メチルオクタン、3-メチルオクタン、2,6-ジメチルヘプタン、2,7-ジメチルオクタン、n-ヘキサデカン、7,8-ジメチルテトラデカン、シクロペンタン、メチルシクロペンタン、エチルシクロペンタン、イソプロピルシクロペンタン、n-ブチルシクロペンタン、n-ヘキシルシクロペンタン、2-シクロペンチルオクタンcyclopenyloctane、1,4-ジシクロペンチルブタン、シクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、イソプロピルベンゼン、1,3,5-トリメチルベンゼン、n-ブチルベンゼン、sec-ブチルベンゼン、tert-ブチルベンゼン、1-メチル-4-イソプロピルベンゼン、ジメチルベンゼン、1,3,5-トリメチル-2-エチルベンゼン、1,3,5-トリメチル-2-プロピルベンゼン、1,3,5-トリメチル-2-アリルベンゼン、2-フェニル-2,4,6-トリメチルヘプタン、1-メチル-2-フェニルシクロペンタン、1-エチル-2-フェニルシクロペンタン、ナフタレン、アルファ-メチルナフタレン、2-メチルブタ-2-エン、ヘキセン-1,2,3-ジメチルブタ-1-エン、ヘプテン-1、ジイソブチレンからなる群より選択される。非プロトン性非極性溶媒は、2以上の非プロトン性非極性溶媒から構成されていてもよい。すなわち、そのような溶媒の混合物あってもよい。別の一実施形態において、非プロトン性非極性溶媒は、ベンゼン、キシレン、エチルベンゼン、トリメチルベンゼン、エチルトルエン、プロピルベンゼン、テトラメチルベンゼン、エチルジメチルベンゼン、ジエチルベンゼン、メチルプロピルベンゼン、エチルプロピルベンゼン、トリエチルベンゼン、ジイソプロピルベンゼンおよびこれらの混合物などの、トルエンと同様の構造を有する溶媒の群より選択される。極性溶媒という用語は、本明細書で使用する場合、一般に比誘電率が10を超える、たとえば15を超える、たとえば20を超える、たとえば25を超える、あるいは30を超える炭素含有溶媒を意味する。極性溶媒の例としては、ジメチルホルムアミドDMF、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドDMSO、ジオキサンおよびアセトニトリルが挙げられるが、これらに限定はされない。特定の実施形態において、本明細書で使用する極性溶媒という用語は、一般に比誘電率が10を超える、たとえば15を超える、たとえば20を超える、たとえば25を超える、あるいは30を超え、かつ非プロトン性である炭素含有溶媒を意味する。本発明の方法のさらなる一実施形態において、極性溶媒は、合わせた溶媒の体積に対して1~20v/v、たとえば3~15v/v、あるいは5~10v/vなどの量で存在する。3R-キヌクリジノールの回収上述した通り、ソリフェナシンおよびその塩を製造するための方法で使用される過剰量の3R-キヌクリジノールは、回収してもよい。一実施形態において、本発明の方法の工程b’の結果生じる過剰量の3R-キヌクリジノールは、前記工程b’からの混合物を15°C以下の温度、たとえば10°C以下、好ましくは5°C以下に冷却し、少なくとも20分間、たとえば30分間その温度で撹拌し、生成した沈殿をたとえばフィルタを用いて集めることによって回収される。別の一実施形態においては、過剰量の3R-キヌクリジノールを回収する目的でため、前記工程b’からの混合物を冷却する際に、非極性溶媒の20v/vまで、たとえば0.3~10v/v、たとえば0.5~5v/v、たとえば0.7~3v/v、好ましくは1.0~2.0v/vの量の水が添加される。最終生成物の精製本発明者らは、本発明の方法による生成物が、最初に生成物をソリフェナシンのフマル酸塩に変換することによってさらに精製され得ることを見出した。これはソリフェナシンにもその塩にも当てはまり、最終生成物としてのフマル酸塩も該塩に含まれる。したがって、本発明のさらなる一実施形態において、フマル酸塩は、たとえばアセトン、酢酸エチル、トルエン、エタノール、水、またはこれらの溶媒の混合物などのこれらに限定されない好適な溶媒中、ソリフェナシン塩基をフマル酸と反応させることによって定量的に得ることができる。生成したフマル酸塩は、必要に応じて、ソリフェナシン塩基および/またはコハク酸塩などのさらなるソリフェナシン塩に再変換してもよい。特定の一実施形態において、本発明の方法の工程bにおいて反応混合物から生じたソリフェナシン塩基または本発明の方法の工程cにより単離されたソリフェナシン塩基をたとえばトルエンや酢酸エチルなどに再溶解し、フマル酸のアセトンまたはアセトン/水溶液に添加して塩の沈殿を生成させることができる。この塩は、濾過によって、また必要に応じて溶媒の部分蒸留および単離による定量的な方法で単離することができるが、濾過が好ましい。本発明者らはまた、得られたフマル酸塩をさらに精製できることも見出した。したがって、本発明の方法の別の一実施形態において、ソリフェナシンのフマル酸塩は、酢酸エチルやエタノールなどの極性溶媒の混合物に懸濁させ、R,R-ジアステレオアイソマー、S,S-ジアステレオアイソマー、およびR,Sエナンチオマーそれぞれの量がフマル酸ソリフェナシン総量の0.2以下となるような光学純度を持つS,R-フマル酸ソリフェナシンを得るのに十分な時間にわたって撹拌することにより、さらに精製される。不純物がいずれも0.2以下の量であるような高純度のフマル酸ソリフェナシンは、ソリフェナシン塩基から2つの工程、すなわちaフマル酸塩が定量的に単離される塩生成工程およびbフマル酸塩が純粋な形態で単離される単純再懸濁工程で得ることができる。本発明の方法において、出発原料としてのテトラヒドロイソキノリンから得られる精製されたフマル酸ソリフェナシンの総収率は85である。必要であれば、不純物がいずれも0.1未満という検出レベル未満の量に抑えられたフマル酸ソリフェナシンを、同じ溶媒を使用するさらなる再懸濁工程によって得てもよい。これに対し、再結晶工程においてコハク酸塩を生成させるソリフェナシンの精製に関する、欧州出願EP1714965で開示された方法では、収率はわずか60であった。欧州特許出願EP1714965号に従って得られたコハク酸ソリフェナシンの品質/純度を改善するには、フマル酸塩とともに本明細書で開示するような単純な再懸濁工程の代わりに、さらなる再結晶工程を行うことが必要となる。また、国際特許出願WO2008/077357号に記載された酒石酸塩の使用による精製においてすべての不純物を0.2以下の量にするためには、総収率がわずか66となる3つの再結晶工程を使用する必要があるWO2008/077357号の実施例9参照。たとえば塩化水和物やシュウ酸塩などを使用して実施された他の試みEP1714965号によるでは、医薬品用途に必要な所望の純度を得ることはできなかった。フマル酸ソリフェナシンの安定性上述のように、当分野におけるコハク酸ソリフェナシンの安定性についての問題は、湿式造粒中にコハク酸ソリフェナシンの結晶形が非晶形へと変換されることにある。コハク酸ソリフェナシンの非晶形は、所望の安定性基準を満たさない。フマル酸ソリフェナシンの安定性は、コハク酸ソリフェナシンよりも改善されていると考えられる。特定の理論に束縛されるものではないが、安定性改善の考え得る理由の1つとして、フマル酸ソリフェナシンの結晶形がコハク酸ソリフェナシンほど容易には非晶形に変換されないことがわかっている。塩のような固体の非晶形を得るための、当分野で最もよく知られた方法の1つは、塩のような固体の水溶液を凍結乾燥するものである。コハク酸ソリフェナシンの場合、凍結乾燥によって所望の非晶形を得ることは、その粉末X線ディフラクトグラムdiffractrogram図3が結晶形、図4が非晶形、または示差走査熱量測定DSC図7が結晶形、図8が非晶形に見られるように、極めて容易である。しかし凍結乾燥されたフマル酸塩は、その粉末X線ディフラクトグラム図1が凍結乾燥工程の前、図2が凍結乾燥工程後の塩、またはDSC図5が凍結乾燥工程の前、図6が凍結乾燥工程後の塩に見られるように、結晶形のままである。また、急速沈殿によりフマル酸ソリフェナシンの非晶形を作製する試み実施例6に記載も失敗に終わった。従来技術より、コハク酸ソリフェナシンの非晶形がコハク酸ソリフェナシン製剤の不安定性の原因であることがわかっている。したがって、コハク酸ソリフェナシンの結晶形が非晶形に変換されるような凍結乾燥条件においてフマル酸ソリフェナシンの結晶形が非晶形へと変換されないことから、本発明者らは、フマル酸塩の安定性はコハク酸塩よりも改善されていると考える。さらに、コハク酸ソリフェナシンがおよそ2~3日の間に白色から変色し、この非晶形の不安定性がUV-HPLCによって確認されたことから、コハク酸ソリフェナシン非晶形の不安定性が非常にはっきりと証明できることがわかった方法2。実際に、10日間静置した後に回収し、方法2実施例に記載によるHPLCで分析したコハク酸ソリフェナシン着色非晶形の試料には、相対保持時間が0.93である新たな不純物が0.14の量で見られた。コハク酸ソリフェナシンおよびフマル酸ソリフェナシンの結晶形には、このような問題はない。さらに、フマル酸ソリフェナシンの水への溶解度11.25mg/mlは、コハク酸ソリフェナシン727mg/mlと比べて低い。したがって、フマル酸ソリフェナシンを含む錠剤を得る手順が湿式造粒による場合も、水の存在はそれほど重要な因子とはならない。コハク酸ソリフェナシンは水に対して非常に溶解性が高いため、湿式造粒および高圧という条件は、溶解およびそれに続く非晶形への変換を招きやすい。しかし、フマル酸ソリフェナシンは溶解性が低いため、この問題は回避される。また、溶解度の違いにより乾燥段階が短縮されるため、フマル酸ソリフェナシンの固体医薬組成物を得ることがより容易になる。フマル酸ソリフェナシンの安定性について試験を行うために、US2008/039516号その内容が全体として組み入れられるに開示された手順に従って、錠剤を湿式造粒によって調製する。フマル酸ソリフェナシンを含有する錠剤を調製する具体的な例を以下の実施例2に記載する。US2008/039516号において同定されたような錠剤由来の望ましくない不純物および非晶形フマル酸ソリフェナシンを、US2008/039516号に開示されている方法に従って測定する。記載の反応をたどり、また中間体、最終生成物および不純物の純度を測定同定するために、本発明者らは以下のクロマトグラフィー条件を使用した。HPLC法1:ソリフェナシンに関連するジアステレオアイソマー不純物およびエナンチオマー不純物を測定する。カラム:キラルパックIA-3、150mm×4.6mm3μm注入体積:10μl検出装置:UV220nm流量1.0ml/分実行時間:15分間温度:27°C移動相:イソプロピルアルコールIPA15/溶液A85溶液A:ヘキサン900/エタノール100/エチレンジアミン1HPLC法2:反応の終点および残った不純物を追跡する。-カラム:C18、150×4.6mm、5μm-流量:1.0mL/分-検出、λ:210nm-温度:30°C-注入体積:10μl-移動相:勾配溶液A/ACN溶液A:1-オクタンスルホン酸ナトリウム塩HPLCグレード約1.2gを秤量し、水1リットルに溶解させる。実施例1-フマル酸ソリフェナシンの合成ソリフェナシン塩基の生成1S-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン30g、0.143molをトルエン300mLに溶解させ、次いで炭酸カリウム23.7g、0.171mol水溶液60mLを加える。次に混合物を0°Cまで冷却し、クロロギ酸エチル16ml、0.168molを徐々に添加する。試薬をすべて加えた後に温度を22°Cに調整し、40分間または反応が終了するまで撹拌を続ける。次いで有機溶液を水で2回、10塩化ナトリウム溶液で1回抽出する。最後に有機相を分離し、最終体積180mLに達するまで真空下で蒸留する。トルエン90mLを添加し、カルバメート、トルエン溶液を得る。トルエン210mL、KF<0.05、ジメチルホルムアミド45mL、KF<0.1および3R-キヌクリジノール55.8g、0.439molを窒素の存在下で注入する。混合物を5°Cまで冷却して、60水素化ナトリウム33g、0.082molを窒素の存在下で添加する。混合物を22°Cにて60分間、水素がそれ以上発生しなくなるまで撹拌する。次いで混合物を70°Cまで加熱し、カルバメート、トルエン溶液を添加する。混合物を還流温度に設定し、一定時間毎に新たな無水溶媒を追加し、エタノールを除去する目的で溶媒を蒸留しつつ、8時間撹拌する。反応が終了するまで還流/蒸留サイクルを続ける。3R-キヌクリジノールの回収上記過程を停止させた後、溶液を0/5°Cまで冷却し、窒素気流下で水3mLを添加し、温度が10°Cを超えないように抑える。混合物を5/10°Cにて30分間撹拌し、次いで0/5°Cまでさらに冷却して濾過する。濾液はソリフェナシン塩基を含有しているが、フィルタの固体を回収した3R-キヌクリジノール32.4gと呼ぶこととする。回収した3R-キヌクリジノールの収率は、1S-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンとの反応完了後に残存する3R-キヌクリジノールの約85である。ソリフェナシン塩基の処理濾液に水60mLを添加し、合わせたものを分液漏斗に移す。水相を分離し、水150mLを有機相に添加して、混合物を20分間撹拌する。生じた相を再度分離させる。水相を分離し、水150mLを有機相に添加する。混合物を20分間撹拌し、水相を再度放出する。得られた有機相を回収し、ソリフェナシン塩基のトルエン溶液と呼ぶこととする。フマル酸ソリフェナシンの形成アセトン390mL、水20mLおよびフマル酸18.3g、0.157molをフラスコ内で合わせる。固体が全部溶解するまで、混合物を還流させる。次いで、還流を維持しながらソリフェナシン塩基のトルエン溶液を添加する。混合物の還流を15分間維持し、次いで最終体積約270mlに達するまで蒸留する。最終体積に達した後、これを12°Cまで徐々に冷却する。12°Cに達した後、懸濁液を濾過する。濾過した固体を酢酸エチル30mLで洗浄し、60°Cの真空オーブン内で乾燥させ、白色固体粗フマル酸ソリフェナシンを、1S-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン出発原料に対して93の収率で得るHPLC-UV、方法1、RR2.71、SS0.71およびRS検出せず。フマル酸ソリフェナシンの精製粗フマル酸ソリフェナシン63g、酢酸エチル1008mlおよびエタノール95mlを合わせる。温度を22°Cに調整し、混合物をこの条件下で2時間撹拌する。その後、懸濁液を濾過し、酢酸エチル60mlで洗浄し、白色固体を92の収率で得るHPLC-UV、方法1、RR0.18、SS0.03およびRS検出せず。NMRデータ:1HNMR400MHz,DMSO:δ1.50-2.12H,H5’,2H,H8’;2,171H,H4’;2.7-3.52H,H4,2H,H7’,2H,H6’,2H,H2’,1H,H3;3.841H,H3;4.881H,H3’;6.281H,H1;6.512H,HOOC-CH=CH-COOH;7,20-7,319H,HAr;13.092H,HOOC-CH=CH-COOHppm.13CNMR100MHz;DMSO:δ17.37CH2,C5’;20.81CH2,C8’;24.26CH,C4’;27.68CH2,C4;38.88CH2,C3;44.29CH2,C7’;45.11CH2,C6’;52.77CH2,C2’;57.20CH,C1;68.89CH,C3’;128.36-128.629CH,CAr;134.962CH,HOOC-CH=CH-COOH;135.33C,C5;142.05C,C6;145.29C,CAr;155.65C,C7,168.052C,HOOC-CH=CH-COOH;ppm.MS:MSm/z:363.4M1.旋光度:αD[c=1,DMSO]=60.7°、波長=589nm、T=20°C。実施例2-コハク酸ソリフェナシンの合成実施例1で得られたフマル酸ソリフェナシン52g、酢酸エチル260ml、炭酸カリウム104.0g、および水260mlを、フラスコに入れ、合わせる。温度を42°Cに設定し、固体が完全に溶解するまで混合物を撹拌する。水相を放出した後、水260mlを有機相に加える。混合物42°Cで15分間撹拌し、次いで42°Cで20分間静置して分離させる。水相を放出し、水260mlを有機相に加える。この手順を2回繰り返す。得られた有機相をソリフェナシン塩基の溶液とする。アセトン260ml、コハク酸12.7g、0.107molおよび水5mlをフラスコ内で合わせる。完全に溶解するまで混合物を還流下で加熱し、42°Cに保つ。次いでソリフェナシン塩基の溶液を加え、混合物を加熱して還流させ、15分間還流を維持する。内容物を最終体積260mlまで蒸留する。混合物を最終温度3°Cまで徐々に冷却し、次いで濾過する。残渣を0/5°Cの酢酸エチル50mlで洗浄し、1時間かけて流出させる。湿潤ケーキを60°Cの真空オーブン内で乾燥させ、白色固体を得る。実施例3-非晶形コハク酸ソリフェナシンの合成コハク酸ソリフェナシン10g実施例2を水15mLに溶解させた。溶液を液体窒素によって凍結させ、真空下の-60°Cの凍結乾燥装置に入れた。試料を最終温度25°Cまで15時間かけて徐々に加熱したところ、白色の水を含まない非晶形コハク酸ソリフェナシン9gが得られた。この非晶形コハク酸ソリフェナシンについてPXRDによる特性解析を行った図2。3日後、白色固体は褐色に変化しており、10日後にHPLC方法2で分析した試料には、相対保持時間が0.93である新たな不純物が0.14の量で見られた。実施例4-粗ソリフェナシン塩基からのフマル酸ソリフェナシンの合成実施例1で得られたソリフェナシン塩基のトルエン溶液120mlソリフェナシン塩基約8.9gに相当を真空下で蒸留する。得られた粗ソリフェナシン塩基を酢酸エチル50mlに溶解させる。一方、フマル酸3.2gをアセトン/水98:2の混合物64mlに溶解させる。この溶液をソリフェナシン塩基溶液に加える。混合物を還流に設定し、体積が50mlになるまで15分間蒸留する。次いでこれを最終温度12°Cまで徐々に冷却し、生じた懸濁液を濾過する。固体を酢酸エチルで洗浄し、60°Cの真空オーブンで乾燥させて、粗フマル酸ソリフェナシンの白色固体11.6gを得るHPLC-UV、方法1、RR2.45、SS0.81およびRS検出せず。実施例5-凍結乾燥法を使用して非晶形フマル酸ソリフェナシンを合成する試みフマル酸ソリフェナシン10g実施例1を60°Cの水600mlに溶解させる。溶液を液体窒素によって凍結させ、-60°C、真空条件下にある凍結乾燥装置に入れた。15時間後実施例3に記載した方法を実施した後、白色フマル酸ソリフェナシン10g結晶形を得た。フマル酸ソリフェナシンの結晶形をPXRDおよびDSC分析で確認した。実施例6-真空乾燥下で非晶形フマル酸ソリフェナシンを合成する試みフマル酸ソリフェナシン5g実施例1をメタノール50ml水の1に溶解させ、真空下50°Cにて蒸発させた。フラスコ内でフマル酸ソリフェナシンの結晶形に相当する固体が生成される。実施例7-マレイン酸ソリフェナシンの合成WO2010/012459号による実施例1で得られたソリフェナシン塩基6gをイソプロピルアセテート60mlに溶解させた。マレイン酸1.92gを添加し、混合物を15分間かけて45°Cまで加熱した。混合物を終夜室温に置く。これらの条件では、無色の油が得られる。結晶形のマレイン酸ソリフェナシンを得るために、他の溶媒または溶媒混合物試した。これらはいずれも成功しなかった。結晶形を得る試みのために使用した手順の例は、以下の通りである。ソリフェナシン塩基4gを酢酸エチル20mlに溶解させる。酢酸エチル20mlに溶解させたマレイン酸1.28gを加え、混合物を加熱して15分間還流させる。混合物を蒸留した後、0°Cに冷却する。これらの条件では、無色の油が得られる。ソリフェナシン塩基4gをイソプロピルアセテート20mlに溶解させる。イソプロピルアセテート20mlに溶解させたマレイン酸1.28gを添加し、混合物を還流まで15分間加熱し、メタノール2mlを添加する。混合物を蒸留した後、0°Cに冷却する。これらの条件では、無色の油が得られる。ソリフェナシン塩基4gをイソプロピルアルコール20mlに溶解させる。アセトニトリル20mlに溶解させたマレイン酸1.28gを加え、混合物を加熱して30分間還流させる。混合物を蒸留した後、室温に冷却する。これらの条件では、無色の油が得られる。ソリフェナシン塩基3.5gをイソプロピルアルコール35mlに溶解させる。マレイン酸1.1gを加え、混合物を加熱して30分間還流させる。混合物を蒸留した後、0°Cに冷却する。これらの条件では、無色の油が得られる。したがって、本発明者らの経験によれば、マレイン酸ソリフェナシンの結晶形を得ることは、本発明によってフマル酸塩を得ることよりも相当複雑である。また、WO2010/012459号によれば、マレイン酸塩は非晶形となる傾向がはるかに高いように思われる。実施例8-ソリフェナシン塩の錠剤の調製ヒプロメロースファーマコート60325重量部を精製水130部に溶解させ、エアモータ撹拌機IMAによって撹拌し、バインダー溶液濃度20.0w/vを調製する。次いで、ソリフェナシン塩50部、ラクトースモノハイドレートGranulac389部、およびコーンスターチCPharmGel03406128部をシングルポット造粒機IMAZanchetta、容量3L内で混ぜ合わせるプレミックス。湿式造粒のために、バインダー溶液を室温のプレミックスに流速60ml/分、インペラー速度300rpm、チョッパー速度1500rpmでスプレーする。スプレー後、インペラー速度300rpmで3分間混練を行う。造粒後、ジャケットボウル温度80°C、真空下、ボウルの傾斜90°、インペラーの間欠速度120rpmで120秒間、顆粒を乾燥させる。最終含水率2.5~1.0になるまで、顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒剤にステアリン酸マグネシウム6部を加え、二重円錐型混合機SARLabortecnicで混合する。この混合物を、6.0mmの杵を有するロータリー打錠機KILIANIMAPressimaを用いて、50Nを超える錠剤硬度および60mgの錠剤重量を達成するのに十分な圧縮圧力にて圧縮する。得られた錠剤を無孔パンIMA、型式HT25内でコーティングする。コーティングには、オパドライIIピンクカラコン20部を精製水200部に溶解して調製した溶液およびエアモータ撹拌機IMAを使用する。錠剤重量に対するコーティング剤の割合を3.3として、注入空気温度60~80°C、パン回転速度6~13rpmおよびコーティング流体供給速度16~40ml/分でコーティングを行い、フィルムコート錠を得る。実施例9-ソリフェナシン塩の錠剤の安定性コハク酸ソリフェナシンおよびフマル酸ソリフェナシンを用いてそれぞれ製剤した錠剤の安定性について、対照比較による試験を実施した。実施例8の調製方法により、2種類の塩の結晶形を用いて錠剤の製造を行った。両塩について、0ヶ月、3ヶ月、および6ヶ月後のソリフェナシン量を、HPLCにより分析し、F1不純物の量も測定した。結果を以下の表および図9、図10に示す。結果から、フマル酸塩がコハク酸塩よりもはるかに安定であること、およびコハク酸塩の劣化が直ちに始まることが明らかである。さらに、F1不純物の量も、コハク酸塩では6ヶ月間に増加しているが、フマル酸塩では一定の低レベルにとどまっていることがわかる。"