"式I、式中、Aは5~8員環の複素環または炭素環基であり、前記炭素環基はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルと縮合していても良く、XはS、OまたはNHであり、Y1およびY2は独立してS、Oまたは-NHであり、ZはSまたはOであり、R1はH、CN、カルボキシ、アシル、C1~C6-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、C1~C6-アルキルカルボキシ、C1~C6-アルキルアシルオキシ、C1~C6-アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、C1~C6-アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1~C6-アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、C1~C6-アルキルアシルアミノ、ウレイド、C1~C6-アルキルウレイド、アミノ、C1~C6-アルキルアミノ、アンモニウム、スルホニルオキシ、C1~C6-アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C1~C6-アルキルスルホニル、スルフィニル、C1~C6-アルキルスルフィニル、スルファニル、C1~C6-アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、C1~C6-アルキルスルホニルアミノまたはカルバメートであり、R2はH、ハロゲン、アシル、アミノ、C1~C6-アルキル、C2~C6-アルケニル、C2~C6-アルキニル、C1~C6-アルキルカルボキシ、C1~C6-アルキルアシル、C1~C6-アルキルアルコキシカルボニル、C1~C6-アルキルアミノカルボニル、C1~C6-アルキルアシルオキシ、C1~C6-アルキルアシルアミノ、C1~C6-アルキルウレイド、C1~C6-アルキルアミノ、C1~C6-アルキルアルコキシ、C1~C6-アルキルスルファニル、C1~C6-アルキルスルフィニル、C1~C6-アルキルスルホニル、C1~C6-アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、C3~C8-シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、C1~C6-アルキルアリール、C2~C6-アルケニル-アリール、C2~C6-アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、C1~C6-アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、C1~C6-アルキルカルバメート、スルホニルアミノ、スルファニル、またはスルホニルを含むまたはそれらから成る群より選択され、nは0、1または2である。に従った化合物、ならびにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのその光学活性形態、およびそのラセミ化合物形態、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性の誘導体の使用であるが、ただし式中、R1は低級アルキルまたはアラルキルであり、R2はHまたはハロゲンである。の化合物を除くものの自己免疫障害および/または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植片拒絶または肺外傷の予防および/または治療のための医薬品調製のための使用。前記疾患が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、あるいは髄膜炎または脳炎などの脳感染症/炎症を含む群の中から選択される、請求項1に記載の化合物の使用。前記疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、CNS外傷、脳卒中または虚血性容態を含む群において選択される、請求項1に記載の化合物の使用。前記疾患が、アテローム硬化、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮を含む群において選択される、請求項1に記載の化合物の使用。前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、脳卒中または虚血性容態、虚血-再灌流、血小板凝集/活性化、骨格筋萎縮/肥大、癌組織における白血球動員、膵炎、多臓器不全、血管形成、浸潤転移、特に黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウィルス感染症、敗血症、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺または一般の肺気道炎症における内皮および上皮傷害を含む群の中から選択される、請求項1に記載の化合物の使用。Y1およびY2がどちらも酸素である、請求項1~5のいずれか1項に記載の使用。nが1または2で、R1およびR2がどちらもHである、請求項1~6のいずれか1項に記載の使用。XがSであり、Y1およびY2がどちらもOであり、R1およびR2が上で定義されたとおりであり、nが0である、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物の使用。チアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体が、式Ia、式中、Y1、R1、R2、Z、およびnは上で定義されたとおりであり、VおよびWはそれぞれ互いに独立してO、Sまたは-NR3式中、R3はHまたはC1~C6アルキルである。であり、GはC1~C5アルキレンまたはC1~C5アルケニレン基であり、oおよびmはそれぞれ互いに独立して0または1であり、qは0~4の整数である。を有する、請求項1~8のいずれか1項に記載の使用。チアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体が、式Ib、式中、Y1、R1、R2、V、Z、W、m、n、o、qは上で定義されたとおりであり、pは1~4の整数である。を有する、請求項9に記載の使用。チアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体が、式Ic、式中、WならびにR1およびY1は上で定義されたとおりである。を有する、請求項9または10のいずれか1項に記載の使用。チアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体が、式Id、R1、R2、Z、およびnは上で定義されたとおりであり、oは0または1であり、pは1~4の整数であり、qは0~4の整数である。を有する、請求項9または10のいずれか1項に記載の使用。ZがOであり、mが0であり、nが1であり、pが1または2であり、qが1であり、R1およびR2がそれぞれ上で定義されたとおりである、請求項9、10または12のいずれか1項に記載の化合物の使用。mが1であり、nが0であり、pが1または2であり、qが0であり、R1およびR2がそれぞれ上で定義されたとおりである、請求項9、10または12のいずれか1項に記載の化合物の使用。mが0であり、nが1であり、pが1または2であり、qが0であり、R1およびR2がそれぞれ請求項1で定義されたとおりである、請求項9、10または12~14のいずれか1項に記載の使用。R1がハロゲンまたは水素である、請求項9、10または12~14のいずれか1項に記載の使用。PI3キナーゼ活性の調整、特に阻害のための請求項1~16のいずれか1項に記載の使用。前記PI3キナーゼがPI3キナーゼγである、請求項17に記載の使用。式II-a、式中、Aはジオキソール、ジオキシン、ジヒドロフラン、ジヒドロフラニル、ジヒドロオキサジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリルジヒドロナプタレニル、ピリミジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルから成る群より選択され、R2はH、ハロゲン、アシル、アミノ、C1~C6-アルキル、C2~C6-アルケニル、C2~C6-アルキニル、C1~C6-アルキルカルボキシ、C1~C6-アルキルアシル、C1~C6-アルキルアルコキシカルボニル、C1~C6-アルキルアミノカルボニル、C1~C6-アルキルアシルオキシ、C1~C6-アルキルアシルアミノ、C1~C6-アルキルウレイド、C1~C6-アルキルカルバメート、C1~C6-アルキルアミノ、C1~C6-アルキルアルコキシ、C1~C6-アルキルスルファニル、C1~C6-アルキルスルフィニル、C1~C6-アルキルスルホニル、C1~C6-アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、C3~C8-シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、C1~C6-アルキルアリール、C2~C6-アルケニル-アリール、C2~C6-アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、C1~C6-アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、またはスルホニルを含むまたはそれらから成る群より選択される。に従った、チアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体。式II、式中、Z、Y1、R1、R2は上で定義されたとおりであり、nは0または1である。に従ったチアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体、ならびにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのその光学活性形態、そのラセミ化合物形態、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性の誘導体。Y1がOである、請求項20に従ったチアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体。R1がC1~C6-アルキル、C1~C6-アルキルアリール、アリール、C3~C8-シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、C1~C6-アルキルアリール、C2~C6-アルケニル-アリールまたはC2~C6-アルキニルアリールから成る群において選択される、請求項20または21のいずれか1項に記載のチアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体。式III、式中、R1およびR2は上で定義されたとおりである。に従ったチアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体、ならびにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのその光学活性形態、そのラセミ化合物形態、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性の誘導体。式IV、V、およびVI式中、R1は水素、ハロゲン、シアノ、C1~C6-アルキル、C1~C6-アルコキシ、アシル、アルコキシカボニルから成る群より選択され、R2は上で定義されたとおりである。のいずれか1つに従ったチアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体。5-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-4-オン5-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5Z-5-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-1-ベンゾフラン-5-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン-2-イミノ-1,3-チアゾリジン-4-オン5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-キノリン-6-イルメチレン-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オン2-イミノ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン5-3-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-4-フェニル-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-4-ジメチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[4-アミノキナゾリン-6-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[4-ピペリジン-1-イルキナゾリン-6-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[4-モルフォリン-4-イルキナゾリン-6-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[4-ベンジルアミノキナゾリン-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[4-ジエチルアミノキナゾリン-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{4-[ピリジン-2-イルメチルアミノ]キナゾリン-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{4-[ピリジン-3-イルメチルアミノ]キナゾリン-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンエチル1-{6-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]キナゾリン-4-イル}ピペリジン-3-カルボキシレートエチル1-{6-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]キナゾリン-4-イル}ピペリジン-4-カルボキシレートtert-ブチル1-{6-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]キナゾリン-4-イル}-L-プロリナート5-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルキナゾリン-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[4-4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イルキナゾリン-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{4-[4-4-フルオロフェニルピペリジン-1-イル]キナゾリン-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[4-4-ベンジルピペリジン-1-イルキナゾリン-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{4-[4-2-フェニルエチルピペリジン-1-イル]キナゾリン-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[4-4-メチルピペリジン-1-イルキナゾリン-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[4-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルキナゾリン-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン1-[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-キナゾリン-4-イル]-ピペリジン-4-カルボン酸1-[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-キナゾリン-4-イル]-ピペリジン-3-カルボン酸1-[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-キナゾリン-4-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸5-4-メチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-4-メトキシ-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン2-イミノ-5-4-メチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン2-イミノ-5-4-ピペリジン-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン2-イミノ-5-4-ジメチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン5-2-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-3-メチル-3H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-3-エチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[1-4-フェニルブチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[1-プロプ-2-イニ-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-6-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[1-{2-[4-トリフルオロメチルフェニル]エチル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{1-[2-4-ヒドロキシフェニルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンメチル4-{6-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}シクロヘキサンカルボキシレート5-{1-[2-5-メトキシ-1H-インドール-3-イルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{1-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{1-[2-3,4-ジメトキシフェニルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{1-[2-4-フェノキシフェニルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{1-[4-トリフルオロメチルベンジル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン4-{6-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}シクロヘキサンカルボン酸5-[1-イソブチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{1-[2-1,3-ベンゾジオキソール-4-イルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{1-[2-2-フェノキシフェニルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[1-3,3-ジフェニルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[1-2-メトキシベンジル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[1-3-フリルメチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-6-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-キノキサリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-キノキサリン-6-イルメチレン-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オン2-イミノ-5-キノキサリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン5-ベンゾチアゾール-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-3-メチル-ベンゾフラン-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-2-ブロモ-3-メチル-ベンゾフラン-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-3-ブロモ-ベンゾフラン-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン3-[5-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾフラン-3-イル]-アクリル酸エチルエステル3-[5-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾフラン-3-イル]-アクリル酸5-[3-3-オキソ-3-ピペリジン-1-イル-プロペニル-ベンゾフラン-5-イルメチレン]-チアゾリ-ジン-2,4-ジオンメチル1-3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}プロプ-2-エノイルプロリナートメチル1-3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}プロプ-2-エノイル-D-プロリナート5-{3-[3-オキソ-3-ピロリジン-1-イルプロプ-1-エン-1-イル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{3-[3-モルフォリン-4-イル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンメチル1-3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}プロプ-2-エノイル-L-プロリナートN-シクロヘキシル-3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}-N-メチルアクリルアミド3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}-N-エチル-N-2-ヒドロキシエチルアクリルアミドN-シクロブチル-3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド5-{3-[3-アゼチジン-1-イル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{3-[3-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{3-[3-アゼパン-1-イル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}-N-ピペリジン-1-イルアクリルアミド3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}-N-ピリジン-3-イルメチルアクリルアミドN-シクロヘキシル-3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド5-{3-[3-4-メチルピペラジン-1-イル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンN-シクロヘプチル-3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド5-{3-[3-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンN-シクロペンチル-3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド3-[5-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾフラン-3-イル]-プロピオン酸エチルエステル3-[5-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾフラン-3-イル]-プロピオン酸5-[3-3-オキソ-3-ピペリジン-1-イル-プロピル-ベンゾフラン-5-イルメチレン]-チアゾール-イジン-2,4-ジオン6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル5-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-4-ベンゾイル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-4-アセチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]-オキサジン-4-イル]-酢酸メチルエステルN-ベンジル-2-[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル]-アセトアミド5-4-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチレン-チアゾリ-ジン-2,4-ジオン5-4-ベンジル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチレン-チア-ゾリジン-2,4-ジオン5-2-クロロ-ベンゾフラン-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-3-アミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-3-フェニルエチニル-ベンゾフラン-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-2-メチル-ベンゾフラン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-2-カルボキシメチル-ベンゾフラン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-3-ブロモ-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-2-フルオロ-ベンゾフラン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオンから成る群より選択される、請求項19~24のいずれか1項に記載のチアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体。医薬品として使用するための請求項19~25のいずれか1項に記載のチアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体。請求項19~25のいずれか1項に記載の少なくとも1つのチアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体を含有する、医薬品組成物およびその薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤。請求項19~25のいずれか1項に記載のチアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体の自己免疫障害および/または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植片拒絶または肺外傷の予防および/または治療のための医薬品調製のための使用。前記疾患が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、あるいは髄膜炎または脳炎などの脳感染症/炎症を含む群において選択される、請求項28に記載のチアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体の使用。前記疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、CNS外傷、脳卒中または虚血性容態を含む群において選択される、請求項28に記載のチアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体の使用。前記疾患が、アテローム硬化、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮を含む群において選択される、請求項28に記載のチアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体の使用。前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、脳卒中または虚血性容態、虚血-再灌流、血小板凝集/活性化、骨格筋萎縮/肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、特に黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウィルス感染症、敗血症、移植、移植片拒絶、膵炎、多臓器不全、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺または一般的肺気道炎症における内皮および上皮傷害を含む群において選択される、請求項28に記載のチアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体の使用。PI3キナーゼ活性の調整、特に阻害のための請求項28~32のいずれか1項に記載の使用。前記PI3キナーゼがPI3キナーゼ-γである、請求項33に記載の使用。式中、R1、R2、Y1、Z、およびnは上で定義されたとおりである。のステップを含む、請求項20に記載の式Iのチアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体を調製する方法。式中、R1、R2、およびY1は上で定義されたとおりである。のステップを含む、請求項23に記載の式IIIのチアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体を調製する方法。本発明は、式I、式中、A、X、Y、Z、n、R1、およびR2は以下の説明で詳しく述べられる。のアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体、ならびにその薬学的に許容可能な塩の自己免疫障害および/または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植合併症、移植片拒絶または肺外傷の治療および/または予防のための医薬品組成物調製のための使用に関する。本発明の化合物は、ホスフェートイノシチド3-キナーゼPI3K、特にホスフェートイノシチド3-キナーゼγPI3Kγの阻害剤である。本発明の化合物が、ホスフェートイノシチド3-キナーゼPI3K、特にホスフェートイノシチド3-キナーゼγPI3Kγのモジュレーターであることが、今や見いだされた。ホスフェートイノシチド3-キナーゼPI3K酵素が本発明の化合物によって阻害されると、PI3Kはその酵素的、生物学的および/または薬理学的効果を発揮できない。したがって本発明の化合物は、自己免疫障害および/または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植合併症、移植片拒絶または肺外傷の治療および防止において有用である。以下の段落は、発明に従った化合物を構成する種々の化学物質部分の定義を提供し、特に定義がより広い定義を提供するという断りのない限り、明細書および請求項全体に均一に適用されることを意図する。C1~C6-アルキル、とは、1~6個の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどの基によって例示される。アリールとは、単環例えばフェニルまたは複数の縮合環例えばナフチルを有する、炭素原子6~14個の不飽和芳香族炭素環基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。C1~C6-アルキルアリールとは、ベンジル、フェネチルなどをはじめとするアリール置換基を有するC1~C6-アルキル基を指す。ヘテロアリールとは、単環式ヘテロ芳香族、または二環式または三環式縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族の特定例としては、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナプチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルをはじめとする基が挙げられる。C1~C6-アルキルヘテロアリールとは、2-フリルメチル、2-チエニルメチル、2-1H-インドール-3-イルエチルなどをはじめとするヘテロアリール置換基を有するC1~C6-アルキル基を指す。C2~C6-アルケニルとは、好ましくは2~6個の炭素原子を有し、少なくとも1または2部位のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニル-CH=CH2、n-2-プロペニルアリル、-CH2CH=CH2などが挙げられる。C2~C6-アルケニルアリールとは、2-フェニルビニルなどをはじめとするアリール置換基を有するC2~C6-アルケニル基を指す。C2~C6-アルケニルヘテロアリールとは、2-3-ピリジニルビニルなどをはじめとするヘテロアリール置換基を有するC2~C6-アルケニル基を指す。C2~C6-アルキニルとは、好ましくは2~6個の炭素原子を有し、少なくとも1~2部位のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を指す。好ましいアルキニル基としては、エチニル-C≡CH、プロパルギル-CH2C≡CHなどが挙げられる。C2~C6-アルキニルアリールとは、フェニルエチニルなどをじはめとするアリール置換基を有するC2~C6-アルキニル基を指す。C2~C6-アルキニルヘテロアリールとは、2-チエニルエチニルなどをはじめとするヘテロアリール置換基を有するC2~C6-アルキニル基を指す。C3~C8-シクロアルキルとは、単環例えばシクロヘキシルまたは複数の縮合環例えばノルボルニルを有する炭素原子3~8個の飽和炭素環基を指す。好ましいシクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルとは、その中で3個までの炭素原子が、O、S、NR式中、Rは水素またはメチルと定義される。から成る群より選択されるヘテロ原子によって置換される、上の定義に従ったC3~C8-シクロアルキル基を指す。好ましいヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、1-メチルピペラジン、モルフォリンなどが挙げられる。C1~C6-アルキルシクロアルキルとは、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなどをはじめとするシクロアルキル置換基を有するC1~C6-アルキル基を指す。C1~C6-アルキルヘテロシクロアルキルとは、2-1-ピロリジンイルエチル、4-モルフォリニルメチル、1-メチル-4-ピペリジンイルメチルなどをはじめとするヘテロシクロアルキル置換基を有するC1~C6-アルキル基を指す。カルボキシとは、-COOHを指す。C1~C6-アルキルカルボキシとは、2-カルボキシエチルなどをはじめとするカルボキシ置換基を有するC1~C6-アルキル基を指す。アシルとは、-COR基式中、RはC1~C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1~C6-アルキルアリールまたはC1~C6-アルキルヘテロアリールを含む。を指す。C1~C6-アルキルアシルとは、2-アセチルエチルなどをはじめとするアシル置換基を有するC1~C6-アルキル基を指す。アリールアシルとは、2-アセチルフェニルなどをはじめとするアシル置換基を有するアリール基を指す。ヘテロアリールアシルとは、2-アセチルピリジルなどをはじめとするアシル置換基を有するヘテロアリール基を指す。C3~C8-ヘテロシクロアルキルアシルとは、アシル置換基を有する3~8員環のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を指す。アシルオキシとは、-OCOR基式中、RはH、C1~C6-アルキル、C2~C6-アルケニル、C2~C6-アルキニル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1~C6-アルキルアリールまたはC1~C6-アルキルヘテロアリール、C2~C6-アルケニルアリール、C2~C6-アルケニルヘテロアリール、C2~C6-アルキニルアリール、C2~C6-アルキニルヘテロアリール、C1~C6-アルキルシクロアルキル、C1~C6-アルキルヘテロシクロアルキルを含む。を指す。C1~C6-アルキルアシルオキシとは、2-アセチルオキシエチルなどをはじめとするアシルオキシ置換基を有するC1~C6-アルキル基を指す。アルコキシとは、-O-R基Rは、C1~C6-アルキルまたはアリールまたはヘテロ-アリールまたはC1~C6-アルキルアリールまたはC1~C6-アルキルヘテロアリールを含む。を指す。好ましいアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、フェノキシなどが挙げられる。C1~C6-アルキルアルコキシとは、2-エトキシエチルなどをはじめとするアルコキシ置換基を有するC1~C6-アルキル基を指す。アルコキシカルボニルとは、-COOR基式中、RはH、C1~C6-アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC1~C6-アルキルアリールまたはC1~C6-アルキルヘテロアリールを含む。を指す。C1~C6-アルキルアルコキシカルボニルとは、2-ベンジルオキシカルボニルエチルなどをはじめとするアルコキシカルボニル置換基を有するC1~C5-アルキル基を指す。アミノカルボニルとは、-CONRR’基式中、各R、R’は独立して、水素またはC1~C6-アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC1~C6-アルキルアリールまたはC1~C6-アルキルヘテロ-アリールを含む。を指す。C1~C6-アルキルアミノカルボニルとは、2-ジメチルアミノカルボニルエチルなどをはじめとするアミノカルボニル置換基を有するC1~C6-アルキル基を指す。アシルアミノとは、-NRCOR’基各R、R’は独立して、水素、C1~C6-アルキル、C2~C6-アルケニル、C2~C6-アルキニル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1~C6-アルキルアリールまたはC1~C6-アルキルヘテロアリール、C2~C6-アルケニルアリール、C2~C6-アルケニルヘテロアリール、C2~C6-アルキニルアリール、C2~C6-アルキニルヘテロアリール、C1~C6-アルキルシクロアルキル、C1~C6-アルキルヘテロシクロアルキルを含む。を指す。C1~C6-アルキルアシルアミノとは、2-プロピオニルアミノエチルなどをはじめとするアシルアミノ置換基を有するC1~C6-アルキル基を指す。ウレイドとは、-NRCONR’R基各R、R’、Rは、独立して水素、C1~C6-アルキル、C2~C6-アルケニル、C2~C6-アルキニル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1~C6-アルキルアリールまたはC1~C6-アルキルヘテロアリール、C2~C6-アルケニルアリール、C2~C6-アルケニルヘテロアリール、C2~C6-アルキニルアリール、C2~C6-アルキニルヘテロアリール、C1~C6-アルキルシクロアルキル、C1~C6-アルキルヘテロシクロアルキルであり、R’およびRは、任意にそれらが付着する窒素原子と共に3~8員環ヘテロシクロアルキル環を形成できる。を指す。C1~C6-アルキルウレイドとは、2-N’-メチルウレイドエチルなどをはじめとする、ウレイド置換基を有するC1~C6-アルキル基を指す。カルバメートとは、-NRCOOR’基各R、R’は独立して水素、C1~C6-アルキル、C2~C6-アルケニル、C2~C6-アルキニル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1~C6-アルキルアリールまたはC1~C6-アルキルヘテロアリール、C2~C6-アルケニルアリール、C2~C6-アルケニルヘテロアリール、C2~C6-アルキニルアリール、C2~C6-アルキニルヘテロアリール、C1~C6-アルキルシクロアルキル、C1~C6-アルキルヘテロシクロアルキルである。を指す。アミノとは、-NRR’基式中、各R、R’は独立して水素またはC1~C6-アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC1~C6-アルキルアリールまたはC1~C6-アルキルヘテロアリール、またはシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、RおよびR’は、任意にそれらが付着する窒素原子と共に3~8員環ヘテロシクロアルキルを形成できる。を指す。C1~C6-アルキルアミノとは、2-1-ピロリジンイルエチルなどをはじめとするアミノ置換基を有するC1~C5-アルキル基を指す。アンモニウムとは、正に荷電した-NRR’R基式中、各R、R’、Rは独立してC1~C6-アルキルまたはC1~C6-アルキルアリールまたはC1~C6-アルキルヘテロアリール、またはシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、RおよびR’は、任意にそれらが付着する窒素原子と共に3~8員環ヘテロシクロアルキル環を形成できる。を指す。C1~C6-アルキルアンモニウムとは、2-1-ピロリジンイルエチルなどをはじめとするアンモニウム置換基を有するC1~C6-アルキル基を指す。ハロゲンとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード原子を指す。スルホニルオキシとは、-OSO2-R基式中、RはH、C1~C6-アルキル、例えば-OSO2-CF3基などのハロゲンで置換されたC1~C6-アルキル、C2~C6-アルケニル、C2~C6-アルキニル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1~C6-アルキルアリールまたはC1~C6-アルキルヘテロアリール、C2~C6-アルケニルアリール、C2~C6-アルケニルヘテロアリール、C2~C6-アルキニルアリール、C2~C6-アルキニルヘテロアリール、C1~C6-アルキルシクロアルキル、C1~C6-アルキルヘテロシクロアルキルから選択される。を指す。C1~C6-アルキルスルホニルオキシとは、2-メチルスルホニルオキシエチルなどをはじめとするスルホニルオキシ置換基を有するC1~C5-アルキル基を指す。スルホニルとは、-SO2-R基式中、Rは、H、アリール、ヘテロアリール、C1~C6-アルキル、例えば-SO2-CF3基などのハロゲンで置換されたC1~C6-アルキル、C2~C6-アルケニル、C2~C6-アルキニル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1~C6-アルキルアリールまたはC1~C6-アルキルヘテロアリール、C2~C6-アルケニルアリール、C2~C6-アルケニルヘテロアリール、C2~C6-アルキニルアリール、C2~C6-アルキニルヘテロアリール、C1~C6-アルキルシクロアルキル、C1~C6-アルキルヘテロシクロアルキルから選択される。を指す。C1~C6-アルキルスルホニルとは、2-メチルスルホニルエチルなどをはじめとするスルホニル置換基を有するC1~C5-アルキル基を指す。スルフィニルとは、-SO-R基式中、RはH、C1~C6-アルキル、例えば-SO-CF3基などのハロゲンで置換されたC1~C6-アルキル、C2~C6-アルケニル、C2~C6-アルキニル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1~C6-アルキルアリールまたはC1~C6-アルキルヘテロアリール、C2~C6-アルケニルアリール、C2~C6-アルケニルヘテロアリール、C2~C6-アルキニルアリール、C2~C6-アルキニルヘテロアリール、C1~C6-アルキルシクロアルキル、C1~C6-アルキルヘテロシクロアルキルから選択される。を指す。C1~C6-アルキルスルフィニルとは、2-メチルスルフィニルエチルなどをはじめとするスルフィニル置換基を有するC1~C5-アルキル基を指す。スルファニルとは、-S-R基RはH、C1~C6-アルキル、例えば-SO-CF3基などのハロゲンで置換されたC1~C6-アルキル、C2~C6-アルケニル、C2~C6-アルキニル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1~C6-アルキルアリールまたはC1~C6-アルキルヘテロアリール、C2~C6-アルケニルアリール、C2~C6-アルケニルヘテロアリール、C2~C6-アルキニルアリール、C2~C6-アルキニルヘテロアリール、C1~C6-アルキルシクロアルキル、C1~C6-アルキルヘテロシクロアルキルを含む。を指す。好ましいスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが挙げられる。C1~C6-アルキルスルファニルとは、2-エチルスルファニルエチルなどをはじめとするスルファニル置換基を有するC1~C5-アルキル基を指す。スルホニルアミノとは、-NRSO2-R’基式中、各R、R’は独立して、水素、C1~C6-アルキル、C2~C6-アルケニル、C2~C6-アルキニル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1~C6-アルキルアリールまたはC1~C6-アルキルヘテロアリール、C2~C6-アルケニルアリール、C2~C6-アルケニルヘテロアリール、C2~C6-アルキニルアリール、C2~C6-アルキニルヘテロアリール、C1~C6-アルキルシクロアルキル、C1~C6-アルキルヘテロシクロアルキルを含む。を指す。C1~C6-アルキルスルホニルアミノとは、2-エチルスルホニルアミノエチルなどをはじめとするスルホニルアミノ置換基を有するC1~C5-アルキル基を指す。アミノスルホニルとは、-SO2-NRR’基式中、各R、R’は独立して、水素、C1~C6-アルキル、C2~C6-アルケニル、C2~C6-アルキニル、C3~C8-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1~C6-アルキルアリールまたはC1~C6-アルキルヘテロアリール、C2~C6-アルケニルアリール、C2~C6-アルケニルヘテロアリール、C2~C6-アルキニルアリール、C2~C6-アルキニルヘテロアリール、C1~C6-アルキルシクロアルキル、C1~C6-アルキルヘテロシクロアルキルを含む。を指す。C1~C6-アルキルアミノスルホニルとは、2-シクロヘキシルアミノスルホニルエチルなどをはじめとするアミノスルホニル置換基を有するC1~C6-アルキル基を指す。置換または非置換。特に個々の置換基の定義による制約のない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール基などの上記の基は、任意にC1~C6-アルキル、C2~C6-アルケニル、C2~C6-アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1~C6-アルキルアリール、C1~C6-アルキルヘテロアリール、C1~C6-アルキルシクロアルキル、C1~C6-アルキルヘテロシクロアルキル、アミノ、アンモニウム、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ウレイド、アリール、カルバメート、ヘテロアリール、スルフィニル、スルホニル、アルコキシ、スルファニル、ハロゲン、カルボキシ、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどから成る群より選択される1~5個の置換基により置換できる。代案としては前記置換は、とりわけ近接する官能性置換基が関与する場合、隣接する置換基が閉環することで、例えばラクタム、ラクトン、環状無水物を形成する状況だけでなく、例えば保護基を得るために、アセタール、チオアセタール、アミナルが閉環によって形成する状況も含むことができる。薬学的に容認できる陽イオン塩または錯体とは、アルカリ金属塩例えばナトリウムおよびカリウム、アルカリ土類金属塩例えばカルシウムまたはマグネシウム、アルミニウム塩、アンモニウム塩、そしてメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、モルフォリン、N-Me-D-グルカミン、N,N’-ビスフェニルメチル-1,2-エタンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルモルフォリン、ピペリジン、ベンザチンN,N’-ジベンジルエチレンジアミン、コリン、エチレン-ジアミン、メグルミンN-メチルグルカミン、ベネタミンN-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール、プロカイン、ならびに式-NR,R’,R式中、R、R’、Rは独立して水素、アルキルまたはベンジルである。のアミンなどの有機アミンを有する塩などの塩を定義することを意図する。特に好ましい塩はナトリウムおよびカリウム塩である。薬学的に容認できる塩または錯体とは、所望の生物学的活性を保持する、以下で同定される本発明の化合物の塩または錯体を指す。このような塩の例としては、無機塩例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などによって形成された酸付加塩、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリ-ガラクツロン酸などの有機塩によって形成された塩が挙げられるが、これに限定されるものではない。前記化合物は、当業者には既知の薬学的に容認できる四級塩として投薬することもでき、具体的には、式-NR,R’,RZ式中、R、R’、Rは独立して、水素、アルキル、またはベンジル、C1~C6-アルキル、C2~C6-アルケニル、C2~C6-アルキニル、C1~C6-アルキルアリール、C1~C6-アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、Zは塩化物、臭化物、ヨウ化物、-O-アルキル、トルエンスルホナート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、またはカルボキシレートベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、シンナモエート、マンデロエート、およびジフェニルアセテートなど。をはじめとする対イオンである。の四級アンモニウム塩が挙げられる。薬学的に活性の誘導体とは、受容者に投与すると、ここで開示される活性を直接的または間接的に提供できるあらゆる化合物を指す。鏡像異性体過剰eeとは、非対称性合成、すなわちそれによって少なくとも約52ee程度の1つの鏡像異性体の余剰が生じる、非ラセミ出発原料および/または試薬が関与する合成、あるいは少なくとも1つのエナンチオ選択性のステップを含む合成によって得られる生成物を指す。本発明に従った一般式Iは、その互変異性体、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーなどのその光学活性形態、およびそのラセミ化合物形態、ならびにその薬学的に許容可能な塩も含む。本発明の式の好ましい薬学的に容認できる塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、スルフェートまたはビスルフェート、ホスフェートまたは水素ホスフェート、アセテート、ベンゾエート、スクシネート、フマレート、マレエート、ラクテート、シトレート、タルトレート、グルコナート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、およびパラ-トルエンスルホナート塩などの薬学的に容認できる酸により形成された酸付加塩である。本発明の化合物は、E/Z異性体混合物として、または本質的に純粋なE-異性体またはZ異性体として得ることもできる。E/Z異性とは、好ましくはアゾリジノン部分によってフェニルに結合するビニル部分を指す。具体的実施態様では、式Iの化合物はZ-異性体である。本発明の第1の態様は、式I、の化合物、ならびにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーなどのその光学活性形態、およびそのラセミ化合物形態、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性の誘導体の自己免疫障害および/または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、拒絶反応による移植合併症、移植片拒絶または肺外傷の予防および/または治療のための医薬品調製のための使用にある。好ましい実施態様では、これらの化合物は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症などの自己免疫疾患または炎症性疾患、あるいは髄膜炎または脳炎などの脳感染症/炎症の治療および/または予防のために有用である。発明に従った別の好ましい実施態様では、これらの化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、CNS外傷、脳卒中または虚血性容態をはじめとする神経変性疾患の治療および/または予防のために有用である。発明に従った特に好ましい実施態様では、これらの化合物は、アテローム硬化、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮などの心臓血管性疾患の治療および/または予防のために有用である。発明に従った別の特に好ましい実施態様では、これらの化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、脳卒中または虚血性容態、虚血-再灌流、血小板凝集/活性化、骨格筋萎縮/肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、特に黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウィルス感染症、敗血症、拒絶反応による移植合併症、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺または一般的肺気道炎症における内皮および上皮傷害の治療および/または予防のために有用である。式I中の置換基は、次のように定義される。Aは非置換または置換5~8員環複素環基あるいは非置換または置換炭素環式基である。前記炭素環基は、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換シクロアルキル、あるいは非置換または置換ヘテロシクロアルキルと縮合していても良い。このような複素環または炭素環基は、フェニル、フェナントレニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、1-メチルピペラジン、モルフォリン、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナプチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルをはじめとするアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルを含む。さらに別の例示的複素環または炭素環基Aとしては、非置換または置換ジオキソール、非置換または置換ジオキシン、非置換または置換ジヒドロフラン、非置換または置換ジヒドロフラニル、非置換または置換ジヒドロオキサジニル、非置換または置換オキサジノイル、非置換または置換ピリジニル、非置換または置換イソオキサゾリル、非置換または置換オキサゾリル非置換または置換ジヒドロナプタレニル、非置換または置換ピリミジニル、非置換または置換トリアゾリル、非置換または置換イミダゾリル、非置換または置換ピラジニル、非置換または置換チアゾリル、非置換または置換チアジアゾリル、非置換または置換オキサジアゾリルが挙げられる。XはS、OまたはNH、好ましくはSである。Y1およびY2は、互いに独立して、S、Oまたは-NHから成る群より選択され、好ましくはOである。ZはSまたはO、好ましくはOである。R1は、H、CN、カルボキシ、アシル、C1~C6-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、非置換または置換C1~C6-アルキルカルボキシ、非置換または置換C1~C6-アルキルアシルオキシ、非置換または置換C1~C6-アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、非置換または置換C1~C6-アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、非置換または置換C1~C6-アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、非置換または置換C1~C6-アルキルアシルアミノ、ウレイド、非置換または置換C1~C6-アルキルウレイド、アミノ、非置換または置換C1~C6-アルキルアミノ、アンモニウム、スルホニルオキシ、非置換または置換C1~C6-アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、非置換または置換C1~C6-アルキルスルホニル、スルフィニル、非置換または置換C1~C6-アルキルスルフィニル、スルファニル、非置換または置換C1~C6-アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、非置換または置換C1~C6-アルキルスルホニルアミノまたはカルバメートを含むまたはそれらから成る群より選択される。具体的実施態様ではR1はHである。R2は、H、ハロゲン、アシル、アミノ、非置換または置換C1~C6-アルキル、非置換または置換C2~C6-アルケニル、非置換または置換C2~C6-アルキニル、非置換または置換C1~C6-アルキルカルボキシ、非置換または置換C1~C6-アルキルアシル、非置換または置換C1~C6-アルキルアルコキシカルボニル、非置換または置換C1~C6-アルキルアミノカルボニル、非置換または置換C1~C6-アルキルアシルオキシ、非置換または置換C1~C6-アルキルアシルアミノ、非置換または置換C1~C6-アルキルウレイド、非置換または置換C1~C6-アルキルカルバメート、非置換または置換C1~C6-アルキルアミノ、非置換または置換C1~C6-アルキルアルコキシ、非置換または置換C1~C6-アルキルスルファニル、非置換または置換C1~C6-アルキルスルフィニル、非置換または置換C1~C6-アルキルスルホニル、非置換または置換C1~C6-アルキルスルホニルアミノアリール、非置換または置換アリール、非置換または置換C3~C8-シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、非置換または置換C1~C6-アルキルアリール、非置換または置換C2~C6-アルケニル-アリール、非置換または置換C2~C6-アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、C1~C6-アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、またはスルホニルを含むまたはそれらから成る群より選択される。nは0、1または2の整数であり、好ましくはnは0または1である。最も好ましいのはn=0である。発明に従った具体的実施態様では、R1およびR2はどちらもHである。発明に従ったさらに別の具体的実施態様では、XはSであり、Y1およびY2はどちらもOであり、R1およびR2は上で定義されたとおりであり、nは0である。本発明のさらに別の特に好ましい態様は、自己免疫障害および/または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、拒絶反応による移植合併症、移植片拒絶または肺外傷の予防および/または治療のための医薬品調製のための、式Ia、Ib、Ic、およびIdのチアゾリジンジオン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体の使用に関する。式Ia中のR1、R2、Y1、Z、およびnは上で定義されたとおりである。式Ia中のGは非置換または置換C1~C5アルキレン例えばメチレン、エチレン、プロピレンなどまたは非置換または置換C1~C5アルケニレン基例えばメチン-CH=、-CH=CH-基、プロペニレン基などである。式Ia中のWおよびVは、それぞれ互いに独立して、O、S、-NR3式中、R3はHまたは非置換または置換C1~C6アルキル基である。から選択され、mおよびoはそれぞれ互いに独立して0または1であり、oは1~4の整数であり、qは0~4の整数である。式Iaのさらにより好ましい化合物は、GがC1~C4アルキレンで式Ibの化合物を与えるものであるすなわちp=1、2、3または4、好ましくは1または2である。式Ibの具体的なサブグループは、式Ic、式中、W、R1、Y1は上で定義されたとおりである。を有する化合物である。具体的にはR1は非置換または置換C1~C4アルキル基または非置換または置換C1~C5アルケニル基、カルボキシ、シアノ、C1-C4-アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイドであっても良い。式Iaのさらに別の具体的なサブグループは、V、WおよびY1が全てOであり、式Id、の化合物を提供する化合物である。式Ia、IbまたはIdの好ましい実施態様では、nは0、mは1、pは1または2、oは0、qは1であり、そしてR1およびR2は上で定義されたとおりである。式Ia、IbまたはIdのさらに別の具体的実施態様では、mは1、nは0、pは1または2、qは0、oは1であり、R1およびR2は上で定義されたとおりであり、より具体的にはR1はハロゲンまたは水素原子である。式Ia、IbまたはIdのさらに別の具体的実施態様では、pは1または2、qは0、mは0、nは1であり、R1およびR2は上で定義されたとおりである。本発明の化合物は、ホスフェートイノシチド3-キナーゼPI3K、特にホスフェートイノシチド3-キナーゼPI3Kγの調整、とりわけ活性の阻害に適している。したがって本発明の化合物は、PI3K、特にPI3Kγによって仲介される障害の治療および/または防止にも特に有用であると考えられている。前記治療には、ホスフェートイノシチド3-キナーゼの調整、とりわけ阻害またはダウン制御が関与する。以下の化合物は、式Iには含まれない。R1は低級アルキルまたはアラルキルであり、R2はHまたはハロゲンである。化合物TEは、JP55045648では生物活性を持たない中間体化合物として開示される一方、JAは、JournalofMedicinalChemistry1998、4118、3515~3529で、足腫脹アッセイにおいて不活性であると述べられている。本発明の化合物としては、特に、5-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-4-オン5-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5Z-5-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-1-ベンゾフラン-5-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン-2-イミノ-1,3-チアゾリジン-4-オン5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-キノリン-6-イルメチレン-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オン2-イミノ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン5-3-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-4-フェニル-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-4-ジメチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[4-アミノキナゾリン-6-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[4-ピペリジン-1-イルキナゾリン-6-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[4-モルフォリン-4-イルキナゾリン-6-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[4-ベンジルアミノキナゾリン-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[4-ジエチルアミノキナゾリン-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{4-[ピリジン-2-イルメチルアミノ]キナゾリン-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{4-[ピリジン-3-イルメチルアミノ]キナゾリン-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンエチル1-{6-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]キナゾリン-4-イル}ピペリジン-3-カルボキシレートエチル1-{6-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]キナゾリン-4-イル}ピペリジン-4-カルボキシレートtert-ブチル1-{6-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]キナゾリン-4-イル}-L-プロリナート5-{[4-4-メチルピペラジン-1-イルキナゾリン-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[4-4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イルキナゾリン-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{4-[4-4-フルオロフェニルピペリジン-1-イル]キナゾリン-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[4-4-ベンジルピペリジン-1-イルキナゾリン-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{4-[4-2-フェニルエチルピペリジン-1-イル]キナゾリン-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[4-4-メチルピペリジン-1-イルキナゾリン-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[4-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルキナゾリン-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン1-[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-キナゾリン-4-イル]-ピペリジン-4-カルボン酸1-[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-キナゾリン-4-イル]-ピペリジン-3-カルボン酸1-[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-キナゾリン-4-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸5-4-メチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-4-メトキシ-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン2-イミノ-5-4-メチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン2-イミノ-5-4-ピペリジン-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン2-イミノ-5-4-ジメチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン5-2-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-3-メチル-3H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-3-エチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[1-4-フェニルブチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[1-プロプ-2-yn-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-6-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[1-{2-[4-トリフルオロメチルフェニル]エチル}-1H-ベンズイミダゾール-6-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{1-[2-4-ヒドロキシフェニルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンメチル4-{6-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}シクロヘキサンカルボキシレート5-{1-[2-5-メトキシ-1H-インドール-3-イルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{1-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{1-[2-3,4-ジメトキシフェニルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{1-[2-4-フェノキシフェニルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{1-[4-トリフルオロメチルベンジル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン4-{6-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}シクロヘキサンカルボン酸5-[1-イソブチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{1-[2-1,3-ベンゾジオキソール-4-イルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{1-[2-2-フェノキシフェニルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-6-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[1-3,3-ジフェニルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[1-2-メトキシベンジル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{[1-3-フリルメチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-6-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-キノキサリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-キノキサリン-6-イルメチレン-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オン2-イミノ-5-キノキサリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン5-ベンゾチアゾール-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-3-メチル-ベンゾフラン-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-2-ブロモ-3-メチル-ベンゾフラン-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-3-ブロモ-ベンゾフラン-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン3-[5-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾフラン-3-イル]-アクリル酸エチルエステル3-[5-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾフラン-3-イル]-アクリル酸5-[3-3-オキソ-3-ピペリジン-1-イル-プロペニル-ベンゾフラン-5-イルメチレン]-チアゾリ-ジン-2,4-ジオンメチル1-3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}プロプ-2-エノイルプロリナートメチル1-3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}プロプ-2-エノイル-D-プロリナート5-{3-[3-オキソ-3-ピロリジン-1-イルプロプ-1-エン-1-イル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{3-[3-モルフォリン-4-イル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンメチル1-3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}プロプ-2-エノイル-L-プロリナートN-シクロヘキシル-3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}-N-メチルアクリルアミド3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}-N-エチル-N-2-ヒドロキシエチルアクリルアミドN-シクロブチル-3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド5-{3-[3-アゼチジン-1-イル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{3-[3-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{3-[3-アゼパン-1-イル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}-N-ピペリジン-1-イルアクリルアミド3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}-N-ピリジン-3-イルメチルアクリルアミドN-シクロヘキシル-3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド5-{3-[3-4-メチルピペラジン-1-イル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンN-シクロヘプチル-3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド5-{3-[3-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル-3-オキソプロプ-1-エン-1-イル]-1-ベンゾフラン-5-イル}メチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンN-シクロペンチル-3-{5-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]-1-ベンゾフラン-3-イル}アクリルアミド3-[5-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾフラン-3-イル]-プロピオン酸エチルエステル3-[5-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾフラン-3-イル]-プロピオン酸5-[3-3-オキソ-3-ピペリジン-1-イル-プロピル-ベンゾフラン-5-イルメチレン]-チアゾール-イジン-2,4-ジオン6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル5-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-4-ベンゾイル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-4-アセチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]-オキサジン-4-イル]-酢酸メチルエステルN-ベンジル-2-[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル]-アセトアミド5-4-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチレン-チアゾリ-ジン-2,4-ジオン5-4-ベンジル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-2-クロロ-ベンゾフラン-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-3-アミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-3-フェニルエチニル-ベンゾフラン-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-2-メチル-ベンゾフラン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-2-カルボキシメチル-ベンゾフラン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-3-ブロモ-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-2-フルオロ-ベンゾフラン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオンから成る群が挙げられる。発明のさらに別の態様は、式II-a、式中、Aは非置換または置換ジオキソール、非置換または置換ジオキシン、非置換または置換ジヒドロフラン、非置換または置換ジヒドロフラニル、非置換または置換ジヒドロオキサジニル、非置換または置換オキサジノイル、非置換または置換ピリジニル、非置換または置換イソオキサゾリル、非置換または置換オキサゾリル非置換または置換ジヒドロナプタレニル、非置換または置換ピリミジニル、非置換または置換トリアゾリル、非置換または置換イミダゾリル、非置換または置換ピラジニル、非置換または置換チアゾリル、非置換または置換チアジアゾリル、非置換または置換オキサジアゾリルから成る群より選択され、R2はH、ハロゲン、アシル、アミノ、非置換または置換C1~C6-アルキル、非置換または置換C2~C6-アルケニル、非置換または置換C2~C6-アルキニル、非置換または置換C1~C6-アルキルカルボキシ、非置換または置換C1~C6-アルキルアシル、非置換または置換C1~C6-アルキルアルコキシカルボニル、非置換または置換C1~C6-アルキルアミノカルボニル、非置換または置換C1~C6-アルキルアシルオキシ、非置換または置換C1~C6-アルキルアシルアミノ、非置換または置換C1~C6-アルキルウレイド、非置換または置換C1~C6-アルキルカルバメート、非置換または置換C1~C6-アルキルアミノ、非置換または置換C1~C6-アルキルアルコキシ、非置換または置換C1~C6-アルキルスルファニル、非置換または置換C1~C6-アルキルスルフィニル、非置換または置換C1~C6-アルキルスルホニル、非置換または置換C1~C6-アルキルスルホニルアミノアリール、非置換または置換アリール、非置換または置換C3~C8-シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、非置換または置換C1~C6-アルキルアリール、非置換または置換C2~C6-アルケニル-アリール、非置換または置換C2~C6-アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ,アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル,またはスルホニルを含むまたはそれらから成る群より選択される。の新規チアゾリジンジオン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体にある。式II、のより具体的な新規チアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体、ならびにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーなどのその光学活性形態、およびそのラセミ化合物形態、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性の誘導体では、Y1、Z、R1、R2は上で定義されたとおりであり、nは0または1である。具体的実施態様では、R1は非置換または置換C1~C6-アルキル、非置換または置換C1~C6-アルキルアリール、非置換または置換アリール、非置換または置換C3~C8-シクロアルキルまたは-ヘテロシクロアルキル、非置換または置換C1~C6-アルキルアリール、非置換または置換C2~C6-アルケニル-アリール、非置換または置換C2~C6-アルキニルアリールである。本発明に従った別の好ましい実施態様では、Y1はOである。発明のさらに別の態様は、式III、式中、R1およびR2は上で定義されたとおりであり、破線は任意の二重結合の存在を表す。の新規チアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体、ならびにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーなどのその光学活性形態、およびそのラセミ化合物形態、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性誘導体にある。さらに別の実施態様は式IV、V、およびVI、式中、R1は水素、ハロゲン、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アシル、アルコキシカボニルから成る群より選択され、一方R2は上で定義されたとおりである。の化合物を含む。具体的実施態様では、R2はアミノ部分である。本発明のさらに別の態様は、式II、II-a、III、IV、VまたはVIの新規化合物の医薬品としての使用である。発明のさらに別の態様は、式II、III、IV、VまたはVIに従った少なくとも1つのチアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体、およびその薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する医薬品組成物である。発明のさらに別の態様は、PI3キナーゼ、特にPI3キナーゼγによって仲介される疾患の予防および/または治療のための医薬品調製のための式II、III、IV、VまたはVIに従った化合物の使用である。具体的疾患は、自己免疫障害、および/または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、拒絶反応による移植合併症、移植片拒絶または肺外傷を含むまたはそれらから成る群において選択されるものである。好ましい実施態様では、前記化合物は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症などの自己免疫疾患または炎症性疾患、あるいは髄膜炎または脳炎などの脳感染症/炎症の治療および/または予防のために有用である。発明に従った別の好ましい実施態様では、これらの化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、CNS外傷、脳卒中または虚血性容態をはじめとする神経変性疾患の治療および/または予防のために有用である。発明に従った特に好ましい実施態様では、これらの化合物は、アテローム硬化、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮などの心臓血管性疾患の治療および/または予防のために有用である。発明に従った別の特に好ましい実施態様では、これらの化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、脳卒中または虚血性容態、虚血-再灌流、血小板凝集/活性化、骨格筋萎縮/肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、特に黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウィルス感染症、敗血症、拒絶反応による移植合併症、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺または一般的肺気道炎症における内皮および上皮傷害の治療および/または予防のために有用である。本発明に従った式II、II-a、III、IV、VまたはVIの化合物は、PI3キナーゼ活性、より具体的には特にPI3Kγ活性を調節、特に阻害するのに適する。本発明のさらに別の目的は、式I、Ia、Ib、IcまたはIdに従ったアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体だけでなく、式II、II-a、III、IV、VまたはVIのチアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体も調製する工程である。本発明で例示されるアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体は、以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手できる出発原料から調製されても良い。典型的なまたは好ましい実験条件すなわち反応温度、時間、試薬のモル、溶剤などが与えられる場合、特に断りのない限り、その他の実験条件も使用できるものと理解される。最適反応条件は、使用される特定反応物または溶剤によって変化しても良いが、このような条件は当業者によってルーチンの最適化手順を使用して判断されることができる。以下のスキームで示される工程において、R1、R2、G、V、W、Y1、Y2、Z、m、n、o、p、およびqは、それぞれ上で説明において定義されたとおりである。概して一般式Iに従ったアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体は、従来の方法またはマイクロ波補助技術のどちらかによって、液相および固相化学プロトコルの双方を使用して、いくつかの合成アプローチによって得ることができるブルモンドBrummondら、J.O.C.、64、1723~1726ページ1999。スキーム1スキーム2第1のステップでは、アルデヒド反応物P1P1aおよび化合物2特にチアゾリジンジオンまたはローダニンP3のほぼ等モル量が、好ましくは弱塩基存在下で加熱され、対応する式Iaのオレフィンを提供する。第1のステップでは最終化合物IbおよびIcをそれぞれ得るために、上の説明で述べたように、P1aを前駆体P1bおよびP1cによって置換しても良い。発明に従った特に好ましい工程は、式IIおよびIIIの化合物がそれぞれ上述したのと同じ反応を使用して得られても良い、以下のスキーム3および4によって示される。スキーム3スキーム4このステップは、少なくとも反応混合物の部分的融解を引き起こすのに十分高い温度において、溶剤の不在下で実施されても良いが、好ましくは不活性溶剤の存在下で実施される。好ましい温度範囲は約100°C~250°Cであり、特に好ましいのは約120°C~200°Cの温度である。上記反応のためのこのような溶剤の例としては、ジメトキシメタン、キシレン、トルエン、o-ジクロロベンゼンなどのような溶剤が挙げられる。上記反応のための適切な弱塩基の例は、C1~C12-アルキルカルボン酸および安息香酸などの弱酸のアルカリ金属およびアルカリ土類塩、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類炭酸塩および炭酸水素塩、およびピペリジン、モルフォリンなどの二級アミン、ならびにピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルフォリン、N-エチルピペリジン、N-メチルピペリジンなどの三級アミンである。特に好ましい弱塩基は、経済性および効率の理由から酢酸ナトリウムまたはピペリジンである。典型的なこのような反応ティッツェTietzeら、クネーベナーゲル反応TheKnoevenagelReacion341ページ以降、パルガモンプレスPergamonPress、オックスフォードOxford、1991、トロストTrostB.M.、フレミングFlemingI.編では、ジメトキシメタンまたは類似の溶剤中で、アルデヒド出発原料P1aおよびその他の出発化合物例えばチアゾリジンジオンP3をほぼ等モル量で0.5~1当量のピペリジンと合わせ、反応が約15分間~3時間以内で実質的に完結する120~200°Cに加熱する。次に式Iaの所望のオレフィンが冷却時に反応混合物から沈殿するならば濾過により分離し、あるいは例えば水と混合して引き続く濾過により粗生成物を得て、所望ならばそれを例えば結晶化により、または標準的クロマトグラフィー法により精製する。代案としては、等モル量のチアゾリジンジオンP3およびアルデヒドP1aと、モル過剰、好ましくは2~4倍過剰の無水酢酸ナトリウムとを混合して、反応が5~60分間でほぼ完結するのに十分高い温度に混合物を加熱して融解をもたらし、式Iaの化合物を典型的に得ても良い。好ましくは上記反応は、酢酸ナトリウムまたはβ-アラニンの存在下、酢酸などの酸性媒体中で実施される。上述の反応は、代案としては熱源としてのマイクロ波条件下で実施されても良い。典型的にジメトキシメタンまたは類似の溶剤中で、アルデヒド出発原料P1aおよびチアゾリジンジオンP3がほぼ等モル量で0.5~1当量のピペリジンと合わされ、反応が3~10分間で実質的に完結する140°C~240°Cに加熱される。本発明の化合物の薬学的に容認できる陽イオン塩は、補助溶剤中において通常1当量で、酸形態と適切な塩基とを反応させて容易に調製される。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン、およびトロメタミンである。塩は乾燥するまで濃縮して、あるいは非溶剤を添加して分離される。場合によっては、塩は、酸溶液と陽イオン溶液ナトリウムエチルヘキサノエート、マグネシウムオレエートとを混合し、その中で所望の陽イオン塩が沈殿する溶剤を用いて調製でき、あるいは濃縮および非溶剤添加により別の方法で分離できる。2,4-アゾリジノン誘導体P3は、種々の供給元から市販される。式P1aのアルデヒドは、例えば酸化還元により対応するカルボン酸アルキルエステルまたはカルボン酸から開始して、カルボン酸アルキルエステルまたはカルボン酸を水素化リチウムアルミニウム、ジイソプロピルアルミニウムなどでベンジル型アルコールに還元し、二酸化マンガン、クロム酸、デス-マーティン試薬またはスヴェルン酸化などの試薬で、あるいはあらゆる一級アルコールからアルデヒドを生じることが知られている条件下で、穏やかな酸化により、対応するベンジル型アルコールを最終的に対応するアルデヒドに再度酸化する標準的技術を使用して、種々の周知の方法によって調製される。代案の方法は、低温でのDIBALまたは技術分野で既知のあらゆるその他技術を使用した、対応するカルボン酸アルキルエステルまたはカルボン酸の対応するアルデヒドへの直接還元である。スキーム5適切なアルデヒドを調製する代案の方法は、例えばDIBALなどの既知の方法を使用した、ニトリル部分の対応するアルデヒドへの選択的還元である。式P1aのアルデヒドを得る別の方法は、例えばリチウムアルミニウム-トリ-tert-ブトキシ水和物を使用した、対応するアシル塩化物の選択的還元であるチャChaJ.S.、ブラウンBrownH.C.、J.O.C、1993、58、4732~34ページ。適切なアルデヒドを製造する別の代案の方法は、四塩化チタンまたは三塩化アルミニウムなどのルイス酸、またはこのようなタイプの反応に適切なあらゆる対応するルイス酸存在下で、上のスキーム5に示す基質P4が1,1-ジクロロメチルメチルエーテルと反応する、フリート-クラフツタイプの反応における対応するベンゼン誘導体の反応である。文献ペトロフPetrovO.I.、カルケーヴァKalchevaV.B.、アントーノヴァAntonovaA.T.、Collect.Czech.Chem.Commun、62、494~7ページ1997で述べられ、以下のスキーム6で示されるように、P5から開始して、上述のように1,1-ジクロロメチルメチルエーテルと反応させて、発明のより特に好ましい工程に従って反応物P2を得ても良い。スキーム6以下のスキーム7で示されるように、P7から開始して、発明の別のより特に好ましい工程に従ってマグネシウムまたはn-ブチル-リチウム存在下でDMFと反応させて、または当業者に既知のその他のあらゆる方法で反応物P6を得ても良い。スキーム7以下のスキーム8で示されるように、P9から開始して、発明の別のより特に好ましい工程に従って、適切な求電子R1-X存在下でn-ブチルリチウムまたはLDAを反応させて、または当業者に既知のその他のあらゆる方法で反応物P6を得ても良い。P6を適宜得るために、この方法をP8について繰り返しても良い。スキーム8同様にスキーム9に示すように、P9および適切な求電子試薬R1-XおよびR2-Xを使用して、ワンポット反応で飽和前駆体P6を得ても良い。スキーム9式Iに従った化合物および/または式Iの化合物の合成のために必要な中間体を得るのに、上記の一般合成方法が適用できない場合、当業者に既知の適切な調製方法を使用すべきである。概して式Iのあらゆる個々の化合物のための合成経路は、各分子の特定の置換基と、必要な中間体の入手し易さとに左右され、このような要因も当業者によって理解される。あらゆる保護および脱保護方法については、フィリップJ.コシエンスキーPhilipJ.Kocienski著、保護基ProtectingGroups、GeorgThiemeVerlagStuttgart、ニューヨークNewYork、1994、およびテオドラW.グリーンTheodoraW.GreeneおよびピーターG.M.ウッツPeterG.M.Wuts著、有機合成における保護基ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、ワイリーインターサイエンスWileyInterscience、第3版、1999、を参照されたい。本発明の化合物は、適切な溶剤の蒸発からの結晶化により溶剤分子と会合して分離できる。塩基性中心を含有する本発明の化合物の薬学的に容認できる酸付加塩は、従来のやり方で調製されても良い。例えば遊離塩基溶液を未希釈または適切な溶液中の適切な酸で処理して、得られた塩を濾過または反応溶剤の真空下蒸発のどちらかによって分離しても良い。薬学的に容認できる塩基付加塩は、本発明の化合物溶液を適切な塩基で処理して、類似のやり方で得ても良い。どちらのタイプの塩もイオン交換樹脂技術を使用して形成されてもまたは相互変換されても良い。医薬品として用いられる場合、本発明のアゾリジンジオン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体は、典型的に医薬品組成物の形態で投薬される。したがって本発明の化合物、薬学的に容認できるキャリア、希釈剤または賦形剤を含む医薬品組成物は、本発明の範囲内である。当業者は、医薬品組成物を調合するのに適切なこのような様々なキャリア、希釈剤または賦形剤化合物を承知している。発明の化合物は、従来の方法で用いられるアジュバント、キャリア、希釈剤または賦形剤と共に、医薬品組成物形態およびその単位用量に入れても良く、このような形態で、全て経口用である錠剤または充填カプセルなどの固形物として、あるいは溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤などの液体として、あるいはそれらを充填したカプセルとして、または非経口的滅菌注射可能溶液皮下使用を含むの形態で用いても良い。このような医薬品組成物およびその単位用量形態は、追加的活性化合物または主要成分有りまたは無しで、成分を従来の比率で含んでも良く、このような単位用量形態は、用いられる意図される1日服用量の範囲に相応のあらゆる適切な有効量の活性成分を含有しても良い。本発明のアゾリジンジオン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体を含有する医薬品組成物は、医薬品技術分野で周知のやり方で調製されて、少なくとも1つの活性化合物を含んでも良い。概して本発明の化合物は、薬学的に有効量で投薬される。実際に投薬される化合物量は、典型的に医師によって、治療する容態、投与の選択経路、投与する実際の化合物、年齢、体重、および個々の患者の反応、患者の症状の重症度などをはじめとする関連状況に鑑みて決定される。本発明の医薬品組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内をはじめとする種々の経路で投薬できる。経口投与のための組成物は、バルク溶液または懸濁液、あるいはバルク粉末の形態を取ることができる。しかしより一般的には、組成物は単位用量形態で供され、正確な投薬を容易にする。単位用量形態と言う用語は、ヒト対象およびその他哺乳類のための単位用量として適切な、物理的に不連続の単位を指し、各単位は適切な医薬品賦形剤に関して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有する。典型的な単位用量形態としては、液体組成物の充填計量済みアンプルまたはシリンジ、あるいは固形組成物の場合、丸薬、錠剤、カプセルなどが挙げられる。このような組成物では、チアゾリジンジオン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体は、通常、微量構成成分約0.1~約50重量、または好ましくは約1~約40重量であり、残りは種々のビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。経口投与に適切な液体形態は、緩衝剤入りの適切な水性または非水性ビヒクル、懸濁剤および分散剤、着色剤、香料などを含んでも良い。固形形態は、例えば以下の成分のいずれか、または類似の性質の化合物を含んでも良い。微晶質セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどのバインダー、澱粉または乳糖などの賦形剤、アルギン酸、プリモゲルPrimogel、またはコーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、ショ糖またはサッカリンなどの甘味料、あるいはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料などの香料。注射可能組成物は、典型的に注射可能滅菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水または技術分野で既知のその他の注射可能キャリアをベースとする。上述のように、このような組成物中の式Iのチアゾリジンジオン-ビニル縮合-ベンゼン誘導体は、典型的に0.05~10重量の範囲であることが多い微量構成成分であり、残りは注射可能キャリアなどである。上述の経口投与用または注射可能組成物の構成成分は、単なる代表物である。さらに別の材料ならびに加工技術などは、参照によってここに編入するレミントンの医薬品化学Remington’sPharmaceuticalSciences、第20版、2000、マークパブリッシングカンパニーMarckPublishingCompany、いーすとんEaston、ペンシルバニアPennsylvaniaの第5部にある。本発明の化合物は持続放出形態で、または持続放出薬剤デリバリシステムから投薬されることもできる。代表的持続放出材料の説明は、レミントンの医薬品化学Remington’sPharmaceuticalSciencesの編入資料にもある。以下では、発明の範囲の制限を意図するものではない、いくつかの実施例の手段によって本発明を例証する。以下の付随する実施例中では、次の略語を使用する。min分、hr時間、gグラム、mmolミリモルmillimole、m.p.融点、eq当量、mlミリリットル、μlマイクロリットル、ACNアセトニトリル、Bocブトキシカルボニル、Cbzカルボキシベンジル、CDCl3重水素化クロロホルム、cHexシクロヘキサン、dbaジベンジリデンアセトン、DCMジクロロメタン、DEADジエチルアゾジカルボキシレート、DICジイソプロピルカルボジイミド、DIEAジイソプロピルエチルアミン、DMAP4-ジメチルアミノピリジン、DMEジメトキシエタン、DMFジメチルホルムアミド、DMSOジメチルスルホキシド、DMSO-d6重水素化ジメチルスルホキシド、EDC塩酸1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド、EtOAc酢酸エチル、Et2Oジエチルエーテル、Fmoc9-フルオレニルメトキシ-カルボニル、HOBt1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、K2CO3炭酸カリウム、MgSO4硫酸マグネシウム、MsCl塩化メチルスルホニル、MTBEtert-ブチルメチルエーテル、NaH水素ナトリウム、NaHCO3炭酸水素ナトリウム、nBuLin-ブチルリチウム、PCCクロロクロム酸ピリジニウム、PE石油エーテル、QCl塩化テトラブチルアンモニウム、rt室温、TBTUO-ベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート、TEAトリエチルアミン、TFAトリフルオロ酢酸、THFテトラヒドロフラン、TMOFトリメチルオルトホルマート、TMADN,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド、TosClトルエンスルホニル塩化物。以下で述べる方法に従って、以下のリストの化合物を合成した。以下の中間体アルデヒドは市販される。2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサルデヒド、1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサルデヒド、1,4-ベンゾジオキサン-6-カルボキサルデヒド、9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロ-アントラセン-2-カルバルデヒド、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラン-5-カルボキサルデヒド、3-メトキシ-4,5-メチレンジオキシベンゾアルデヒド。チアゾリジンジオンおよびローダニンは市販される。中間体アルデヒドは、以下で述べるプロトコルに従って合成された。以下で述べる実施例で提供されるHPLC、NMR、およびMSデータは、以下のようにして得られた。HPLC:ウォーターズシンメトリWatersSymmetryカラムC850×4.6mm、条件:MeCN/H2O、5~1008min最大プロット230~400nm;質量スペクトル:PE-SCIEXAPI150EXAPCIおよびESI、LC/MSスペクトル:ウォーターズWatersZMDES;1H-NMR:ブルッカーBrukerDPX-300MHz。精製は次のようにして達成された。カラムプレップノヴァパックNova-Pak登録商標HRC186μm60Å、40×30mm100mgまでまたは40×300mm1gまでを装着した調製用HPLCウォーターズプレップWatersPrepLC4000システム。あらゆる精製は、MeCN/H2O0.09TFA勾配で実施した。中間体1:5-ホルミル-1-ベンゾフランの調製ステップI:エチル-2-ホルミル-4-ブロモフェノキシアセテート乾燥DMF200mL中の5-ブロモサリチルアルデヒド50g、0.248mol、エチルブロモアセテート42g、0.248mol、およびK2CO368g、0.49molの混合物を室温で12h撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水で希釈した。混合物をジエチルエーテル4×200mLで抽出し、鹹水で洗浄し濃縮して粗エチル-2-ホルミル-4-ブロモフェノキシアセテート64g、90を固形物として得た。ステップII:4-ブロモ-2-ホルミルフェノキシ酢酸エチル-2-ホルミル-4-ブロモフェノキシアセテート60g、0.209mol、LiOH7.5g、0.31mol、THF250mL、および水100mLの混合物を室温で24h撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を1.5NのHClでpH=2に酸性化した。得られた固形沈殿物を濾過し乾燥させて、4-ブロモ-2-ホルミルフェノキシ酢酸50g、94を得た。ステップIII:5-ブロモ-1-ベンゾフラン100°Cにおいて酢酸250mL中の2-ホルミル-4-ブロモフェノキシ酢酸50g、0.192mol、酢酸ナトリウム100g、1.21mol混合物に、無水酢酸100mLを3hかけて分割して添加した。次に反応混合物を20h還流した。蒸留によって溶剤を除去し、残渣を3NのHCl500mLで希釈して2h還流した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、生成物を石油エーテル3×200mLで抽出した。有機層を10NaHCO3溶液で洗浄し、蒸発させて5-ブロモ-1-ベンゾフラン15g、40を淡黄色の液体として得た。ステップIV:5-ホルミル-1-ベンゾフラン実施例9のスキーム2中のP1a窒素雰囲気下で乾燥THF2.5mL中の5-ブロモ-1-ベンゾフラン0.5g、Mg0.92g、0.038mol、I21結晶混合物を30min還流した。これにI2の色が消えたらすぐに、25mLの乾燥THF中の5-ブロモ-1-ベンゾフラン4.5g溶液を添加し、さらに2h還流した。次に反応混合物を-40°Cに冷却して乾燥DMF3.6gを滴下して添加し、緩慢に12h室温に加温した。次に反応混合物を0°Cに冷却し、3NのHClでpH=2に酸性化して30min撹拌した。次に反応混合物を水500mLで希釈し、酢酸エチル2×200mLで抽出し、鹹水で洗浄して乾燥した。溶剤を真空下で除去し、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し石油エーテル/CH2Cl2、5-ホルミル-1-ベンゾフラン2g、54を液体として得た。LC-MS:M/ZESI:1.47min、147.34M1。中間体2:4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒドの調製ステップI:2-N-メチルアミノ-フェノール1gのベンゾキサゾールを20mlのTHFに溶解した。窒素下で撹拌しながら0.9gのNaBH4を添加した。懸濁液を0°Cに冷却し、5mlのTHFに溶解した0.86mlの酢酸を緩慢に添加して反応温度を5°C未満に保った。反応を0°Cで30分間さらに室温で12時間撹拌した。反応混合物を再度0°Cに冷却し、50mlの飽和NH4Cl溶液を注意深く添加した。相が分離され、水性層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過した。溶剤除去により0.97gの純粋な2-N-メチルアミノ-フェノールが得られた。ステップII:4-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン1gの2-N-メチルアミノ-フェノールをクロロホルムに溶解し、続いて10mlの水中の飽和NaHCO3を添加した。この懸濁液に、アセトン中の1gの2-クロロアセチル塩化物溶液を激しく撹拌しながら緩慢に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。層が分離した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶剤を蒸発させた後、赤色油を30mlのDMF中に取り込んで1gのK2CO3を添加し、スラリーをさらに2時間70°Cに加熱した。環化に続いてTLCを行った。200mlのEtOAcを添加して、有機層を0.1NのHClで3回、鹹水で5回洗浄した。残った有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。EtOAcを減圧下で除去し、1.45gの純粋な4-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを得た。ステップIII:4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-1gのAlCl3を10mlのDCMに懸濁し、0.5mlのニトロメタンを添加してAlCl3を溶解し、溶液を0°Cに冷却した。DCMに溶解した4-メチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン0.5g、3.06mmolを上の溶液に添加し、0°Cで15分間撹拌した。この溶液に、0.36mlのDCM中のビス-クロロメチル-メチルエーテルをさらに添加した。反応を0°Cで15分間、そして室温で3h撹拌した。次に粗反応混合物を氷の上に注いで層が分離され、有機相をNaHCO3と鹹水で洗浄した。MgSO4上での乾燥および濾過後、溶剤を蒸発させて0.43gの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、EtOAcおよびシクロヘキサンを溶出剤として使用して暗色油を精製し、0.2g37の4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒドを無色固形物として得た。HPLC:2.07min。LC-MS:M/ZESI:1.31min、192.28M1。中間体3:4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-カルバルデヒドの調製ステップI:4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン0.97gの2-N-メチルアミノ-フェノールを50mlアセトンに溶解し、続いて水に溶解した2gのK2CO3を添加した。この懸濁液に、アセトン中の2.66gのジブロモエタン溶液を緩慢に添加した。反応混合物を還流させながら22時間撹拌した。アセトンを蒸発させて200mlのEtOAcを添加し、有機層を0.1NのHClで3回、そして鹹水で3回洗浄した。残った有機層をMgSO4上で乾燥させて濾過した。EtOAcを減圧下で除去し、1gの純粋な4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジを得た。ステップII:4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-カルバルデヒド4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジンをアルゴン下で200μlのDMFに溶解した。POCl3をアルゴン下で添加した。反応を加熱し、バイアルを90°Cで75分間閉じた。1mlの水中のNaAcを添加して撹拌すると褐色油が形成した。油をDCMで抽出した。有機層を鹹水で洗浄して乾燥させ、乾くまで蒸発させて0.18g76の4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-カルバルデヒドを無色固形物として得た。LC-MS:M/ZESI:1.37min、178.35M1。中間体4:1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルバルデヒドの調製ステップI1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル-メタノール還流冷却器付き丸底フラスコ内に、10mlのエタノール中の1.0gの3-プロプ-2-イニルオキシ-プロピンおよび2.08gのプロパルギルアルコールを入れ、続いて9.8mgのトリストリフェニルホスフィン塩化ロジウムウィルキンソン触媒を室温で添加した。反応を70°Cに加熱すると反応の色が急速に黄色になった。室温で1日間の撹拌後、TLC分析は出発原料の完全な転換を示した。溶剤を蒸発させてDCMで希釈し、H2Oで抽出してMgSO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、8/2シクロヘキサン/AcOEtを移動相として使用して褐色混合物を精製し、1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル-メタノールを無色の純粋な固形物0.92g、60として得た。ステップII:1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルバルデヒド1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル-メタノール440mg、2.9mmolを20mlのDCMに溶解した。1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-31H-オンデス-マーティン試薬1.3g、3.2mmolを添加して、反応を室温で4h撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈して、1NのNaOHで2回、H2Oで2回抽出し、MgSO4上で乾燥させた。粗生成物は十分に純粋であり、さらに精製することなく使用した。HPLC:2.00min。LC-MS:M/ZESI:1.50min、149.18M1。中間体5:キノリン-6-カルバルデヒドの調製ステップI:キノリン-6-イル-メタノール5gのメチルキノリン-6-カルボキシレートを乾燥THFに溶解した。-20°Cにおいてアルゴン下で、THF中1MのLiAlH42当量を添加した。溶液をその温度で1h撹拌した。イソプロパノールを緩慢に添加し、粗生成物をセライトを通して濾過し、DCMで洗浄した。濃縮により3.6g85の純粋なアルコールが得られた。HPLC:1.10min。LC-MS:M/ZESI:0.91min、160.43M1。ステップII:キノリン-6-カルバルデヒド2gのキノリン-6-イル-メタノールをDCMに溶解した。15gのMnO2を添加して、反応混合物を5h撹拌した。粗生成物をセライトを通して濾過し、何度もDCMで洗浄した。濃縮により1.85g93の純粋なアルデヒドが得られた。HPLC:0.8min。LC-MS:M/ZESI:1.07min、158.37M1。1HNMRDMSO-d6δ10.19s、1H、9.06t、J=3Hz、1H、8.6~8.66m、2H、8.15s、2H、7.68dd、J=3Hz、9Hz、1H。以下の中間体を適切な出発原料を使用して、適宜合成した。中間体6:3-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルバルデヒドの調製HPLC:2.06min。LC-MS:M/ZESI:1.26min、162.31M1。1HNMRDMSO-d6δ10.10s、1H、8.52s、1H、8.16d、J=12Hz、1H、8.15s、2H、7.90d、J=9Hz、1H、2.63s、3H。中間体7:4-クロロ-キナゾリン-6-カルボン酸メチルエステルの調製ステップI:4-ニトロイソフタル酸3-メチル-4-ニトロ安息香酸150g、0.825mol、ピリジン1.5L、および水の混合物1.5Lを加熱して還流した。熱い反応混合物にKMnO410molを小分けして添加し、72h還流した。熱い反応混合物をセライトを通して濾過し、熱水で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して残渣を水750mLで希釈し、0°Cで濃HClで酸性化した。得られた固形物を濾過して水で洗浄し、真空下で乾燥して4-ニトロイソフタル酸98g、56を得た。TLC、クロロホルム/メタノール、7:3、Rf=0.2ステップII:4-アミノイソフタル酸メタノール5L中の4-ニトロイソフタル酸98g、0.457mol溶液にPd/C20を添加し、室温で4h水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して4-アミノイソフタル酸72g、87を固形物として得た。TLC、クロロホルム/メタノール、7:3、Rf=0.4ステップIII:4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボン酸4-アミノイソフタル酸17g、0.093molおよびホルムアミド85mLの混合物を180°Cで5h加熱した。反応混合物をを室温に冷却してアセトンを添加した。このようにして得られた固形沈殿物を2h撹拌し、濾過し乾燥させて4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボン酸11g、61を得た。TLC、クロロホルム/メタノール、8:2、Rf=0.25ステップIV:4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-メチルカルボキシレート5°Cにおいて乾燥メタノール800mL中の4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボン酸24g、0.126mol溶液に塩化チオニル37gを添加し、次に80°Cで5h還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチル250mLに取り込んだ。有機層を10の水性NaHCO3、水、鹹水で洗浄し、乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-メチルカルボキシレート24g、92を固形物として得た。TLC、クロロホルム/メタノール、8:2、Rf=0.6ステップV:メチル-4-クロロキナゾリン-6-カルボキシレート4-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-6-メチルカルボキシレート12g、0.058molおよび塩化ホスホリル180mLの混合物を加熱して7h還流した。過剰な塩化ホスホリルを蒸発させて、粗生成物を酢酸エチル250mLに取り込んだ。有機層を10水性NaHCO3溶液、水、鹹水で洗浄して乾燥した。溶剤を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し石油エーテル中30の酢酸エチル、メチル-4-クロロキナゾリン-6-カルボキシレート4.5g、34を固形物として得た。TLC、石油エーテル/EtOAc、1:1、Rf=0.65LC-MS:M/ZESI:1.50min、223.19M1。1HNMRDMSO-d6δ8.66d、J=1.9Hz、1H、8.39s、1H、8.30dd、J=0.6Hz、8.5Hz、1H、7.79d、J=8.5Hz、1H、3.90s、3H。中間体8:4-メトキシ-キナゾリン-6-カルボン酸メチルエステルの調製60°Cにおいて200mgのメチル-4-クロロキノリン-6-カルボキシレートを1当量のDIEAの存在下、5mlのMeOHに混合して24h撹拌した。MeOHを蒸発させ、粗残渣をEtOAc中に取り込んでNH4Clで洗浄し、次のステップで使用するのに十分に純粋な白色固形物を得た。HPLC:2.3min。LC-MS:M/ZESI:1.19min、219.17M1。中間体8の合成に従って次の中間体を合成した。中間体9:4-メチルアミノ-キナゾリン-6-カルボン酸メチルエステルの調製HPLC:1.12min、LC-MS:M/ZESI:1.06min、218.31M1。中間体10:4-メトキシ-キナゾリン-6-カルバルデヒドの調製この中間体は、中間体5の合成に従って4-メトキシ-キナゾリン-6-カルボン酸メチルエステルから開始して調製した。HPLC:1.41min。LC-MS:M/ZESI:1.24min、189.31M1。中間体11:4-メチルアミノ-キナゾリン-6-カルバルデヒドの調製この中間体は、中間体5の合成に従って4-メチルアミノ-キナゾリン-6-カルボン酸メチルエステルから開始して調製した。HPLC:1.3min。LC-MS:M/ZESI:0.90min、188.34M1。中間体12:4-クロロ-キナゾリン-6-カルバルデヒドの調製ステップI:4-クロロキナゾリン-6-イルメタノール-25°Cにおいて、乾燥THF35mL中のメチル-4-クロロキナゾリン-6-カルボキシレート3.5g、0.015mol溶液に、DIBAL-H4.4g,0.031molを添加し、2h撹拌して-25°Cから室温にした。反応混合物を-10°Cに冷却し、10の水性NaHCO39mLでクエンチした。反応混合物を酢酸エチル100mLで抽出し、水および鹹水で洗浄して乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、4-クロロキノリン-6-イルメタノール2g、66を得た。TLC、クロロホルム/メタノール、8:2、Rf=0.35ステップII:4-クロロキナゾリン-6-カルボキサルデヒド乾燥CH2Cl2100mL中の4-クロロキナゾリン-6-イル-メタノール3.5g、0.018mol溶液にデス-マーティンペルヨージナン8.4g、0.019molを添加し、室温で30min撹拌した。反応混合物を10の水性NaHCO375mL、水、鹹水で洗浄し、乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、4-クロロキナゾリン-6-カルボキサルデヒド3g、88を淡黄色固形物として得た。TLC、クロロホルム/メタノール、9:1、Rf=0.6中間体13:4-フェニル-キナゾリン-6-カルバルデヒドの調製4-クロロ-キナゾリン-6-カルバルデヒド50mg、0.26mmol、PdPPh3413mg、0.01mmol、フェニルボロン酸63mg、0.52mmol、および炭酸ナトリウム飽和溶液:50μlをトルエン中で12h、100°Cに加熱した。溶剤蒸発後、残渣を酢酸エチル中に取り込んで、鹹水で2回洗浄した。次に有機相を濃縮し、溶出剤としてDCM/EtOH95:5を使用して、シリカゲル上で粗材料を精製し、50mg82の所望のcpdを85の純度で得た。HPLC:2.68min。LC-MS:M/ZESI:1.25min、235.30M1。中間体14:4-ジメチルアミノ-キナゾリン-6-カルバルデヒドの調製4-クロロ-キナゾリン-6-カルバルデヒド200mg、1mmolを10mlのジオキサンに溶解した。この溶液にジメチルアミン水溶液5当量を添加した。混合物を室温で2h撹拌した。溶剤および残ったアミンの高真空下での蒸発により、純粋な4-ジメチルアミノ-キナゾリン-6-カルバルデヒドを黄色固形物として得て、これを次のステップでさらに精製することなく使用した190mg=91。HPLC:0.91min。LC-MS:M/ZESI:1.23min、202.33M1。1HNMRCDCl3:δ10.19s、1H、8.70s、1H、8.50d、J=3Hz、1H、8.15dd、J=3Hz、9Hz、1H、7.88d、J=9Hz、1H。求核試薬として適切なアミンを使用して、類似のやり方で以下の中間体を合成した。中間体32:メチル-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルエステルの調製0°Cにおいて1gのベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルエステル5.64mmolを20mlのDMFに溶解した。0°Cにおいてこの溶液に1当量のNaH60を添加した。混合物を0°Cで30min撹拌し、801mgのメチルヨウ化物1当量を緩慢に添加し、得られた反応混合物を室温で2h撹拌した。EtOAcを添加して有機層を鹹水および水で何度も洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濾過して、1gの粗メチル-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルエステルを3種の異なる位置異性体として得た。EtOAc/CH3:7を溶出剤として使用して、シリカゲル上で分離を実施した。中間体32a:2-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルエステル2-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルエステルは第1の分画として溶出された250mg、22。HPLC:2.32min。1HNMRDMSO-d6δ8.56s、1H、8.02d、J=9Hz、1H、7.93d、J=9Hz、1H、4.55s、3H、3.90s、1H。中間体32b:3-メチル-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルエステル3-メチル-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルエステルは第2の分画として溶出された130mg、12。HPLC:2.03min。1HNMRDMSO-d6δ8.56s、1H、8.13d、J=6Hz、1H、7.93d、J=9Hz、1H、4.39s、3H、3.92s、3H。中間体32c:1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルエステル1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルエステルは第3の分画として溶出された135mg、12。HPLC:2.03min。1HNMRDMSO-d6δ8.62s、1H、8.11d、J=9Hz、1H、7.97d、9Hz、1H、4.35s、3H、3.90s、3H。中間体33:2-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-5-カルバルデヒドこの中間体は、2-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチル中間体32aエステルを開始点として使用して、中間体5の合成に従って合成した。HPLC:1.88min。1HNMRDMSO-d6δ10.12s、1H、8.65s、1H、8.06d、J=9Hz、1H、7.85d、J=9Hz、1H、4.57s、3H。中間体34:3-メチル-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルバルデヒドこの中間体は、3-メチル-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルエステル中間体32bを開始点として使用して、中間体5の合成に従って合成した。HPLC:1.49min。1HNMRDMSO-d6δ10.18s、1H、8.54s、1H、8.20d、J=9Hz、1H、7.88d、J=9Hz、1H、4.41s、3H。中間体35:1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルバルデヒドこの中間体は1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルエステル中間体32cを開始点として使用して、中間体5の合成に従って合成した。HPLC:1.49min。LC-MS:M/ZESI:1.07min、162.32M1。1HNMRDMSO-d6δ10.13s、1H、8.70s、1H、8.05s、2H、4.36s、3H。中間体36:5-4-アミノ-3-エチルアミノ-ベンジリデン-チアゾリジン-2,4-ジオンステップI:3-フルオロ4-ニトロベンジルアルコールBioorg.Med.Chem.7、1999、2647氷冷したTHF10mL中のNaBH4204mg、5.4mmol、2当量懸濁液に、THF10mL中の3-フルオロ4-ニトロ安息香酸500mg、2.7mmol、1当量を30分間かけて滴下して添加した。次にBF3-Et2O7.3mmol、2.7当量を30分間かけて滴下して添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。1NのHClを滴下して添加し、NaBH4過剰をクエンチングした。溶剤を真空中で除去し、残渣をDCMに溶解し、水、鹹水で洗浄した。次に有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去し、425mgの3-フルオロ4-ニトロベンジルアルコール92収率を得た。化合物を次のステップで、さらに精製することなく使用した。1HNMR:δ=400MHz、CDCl3:7.97m、1H、7.28m、1H、7.18m、1H、4.75m、2H。ステップII:3-フルオロ4-ニトロベンジルアルデヒド3-フルオロ4-ニトロベンジルアルコール116mg、0.68mmol、1当量をDCM10mlに溶解してMnO2580mg、6.73mmol、10当量で処理し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。セライトを使用してMnO2を懸濁液から濾し去り、溶剤を蒸発させて対応するアルデヒドを白色固形物66収率として得た。1HNMR:δ=400MHz、CDCl3:9.98s、1H、CHO、8.08m、1H、ArH、7.78m、2H、ArH。ステップIII:5-3-フルオロ-4-ニトロ-ベンジリデン-チアゾリジン-2,4-ジオンJ.Med.Chem.37、2、1994、322酢酸5mL中の3-フルオロ4-ニトロベンジルアルデヒド280mg、1.65mmol、1当量、チアゾリジン-ジオン193mg、1.65mmol、1当量、およびβ-アラニン95mg、1.1mmol、0.65当量の混合物を100°Cで一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水に添加して1時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過して水で洗浄し、乾燥させて最終生成物を黄色/オレンジ固形物77収率として得た。1HNMR:δ=400MHz、CD32CO:8.0m、1H、ArH、7.68m、2H、ArH、7.53s、1H、CH=C。ステップIV:5-3-エチルアミノ-4-ニトロ-ベンジリデン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-3-フルオロ-4-ニトロ-ベンジリデン-チアゾリジン-2,4-ジオン200mg、0.75mmol、1当量をDME6mLおよびTEA208μL、1.5mmol、2当量に溶解し、エチルアミン2当量溶液を添加した。反応混合物を60°Cで一晩振盪した。溶剤を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、10塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶剤を蒸発させて対応するアニリン誘導体を赤色油として得て、これを次のステップでさらに精製することなく使用した。ステップV:5-3-エチルアミノ-4-アミノ-ベンジリデン-チアゾリジン-2,4-ジオン撹拌したTHF中の5-3-エチルアミノ-4-ニトロ-ベンジリデン-チアゾリジン-2,4-ジオン溶液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム3当量水溶液、続いてK2CO3水溶液を緩慢に添加した。反応混合物を一晩還流した。THFを真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、溶剤を蒸発させ、対応するアニリン誘導体を得て、それをさらに精製することなく使用した。中間体36のステップIVで述べられたように、求核試薬として適切なアミンを使用して、類似のやり方で以下の中間体を合成した。中間体36のステップVで述べられたように、このようにして得られた3-アルキルアミノ-4-ニトロ-ベンジリデン-チアゾリジン-2,4-ジオンを還元して、3-アルキルアミノ-4-アミノ-ベンジリデン-チアゾリジン-2,4-ジオンを得た。中間体55:キノキサリン-6-カルバルデヒドステップI:塩化キノキサリン-6-カルボニル1Lの三つ口フラスコに、500mlのTHF中のキノキサリン-6-カルボン酸20.2gを入れた。この溶液に、塩化チオニル42ml、5当量を緩慢に添加した。反応を機械的に撹拌し、加温して還流し、続いてHPLCを実施して、サンプルをNH4OHでクエンチングした。3hの還流後に出発原料は存在せず、溶剤を減圧下で除去して、SOCl2をトルエンで3回排除した。固形物を100mlのEtOAcに懸濁し、濾過して23.47gのベージュ色の固形物を得た。HPLC:1.114min。1HNMRDMSO-d6δ9.01~7.40m、5H。ステップI:キノキサリン-6-カルバルデヒドアルゴン下で1Lの三つ口フラスコ内に、600mlのDME中の塩化キノキサリン-6-カルボニルを入れた。この溶液にリチウムトリ-tert-ブトキシアルミノ水和物1当量を-78°Cで1.5hかけて添加した。反応をその温度に5h保った。次に氷を添加し、反応をAcOEで希釈してセライト上で濾過した。2つの層が分離され、有機相を飽和NaHCO3で洗浄して溶剤を蒸発させると、キノキサリン-6-カルバルデヒドが73の収率で黄色がかった固形物として得られた。HPLC:1.49min。LC-MS:M/ZESI:0.81min、159.37M1。1HNMRCDCl3δ10.28s、1H、8.97s、2H、8.61s、1H、8.27q、6Hz、9Hz、2H。中間体56:ベンゾチアゾール-6-カルバルデヒドこの中間体をベンゾチアゾール-6-カルボン酸から開始して、中間体55の合成で示されるようにして合成した。全体的収率は38であった。HPLC:1.92min。LC-MS:M/ZESI:0.97min、164.27M1。1HNMRDMSO-d6δ10.1s、1H、9.60s、1H、8.60s、1H、8.20m、1H、8.10d、1H。中間体57:3-メチル-ベンゾフラン-5-カルバルデヒドこの中間体をエチル-2-アセチル-4-ブロモフェノキシアセテートを出発原料として使用して、中間体1と同一経路を通じて得た。全体的収率は50であった。LC-MS:M/ZESI:1.55min、161.34M1。1HNMRDMSO-d6δ10.1s、1H、8.21d、J=1.5Hz1H、7.92d、J=1.3Hz、1H、7.88-7.84dd、J=1.6Hz、1H、7.73-7.71d、J=8.5Hz、1H、2.25s、3H。中間体58:3-ブロモ-ベンゾフラン-5-カルバルデヒドステップI:2,3-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-カルバルデヒド中間体12g、13.7mmolを10mlのCHCl3に溶解し、-10°Cに冷却した。これにCHCl3中のBr2溶液1.55当量、c=4.162mol/lを添加した。反応混合物は暗色になり、室温になるまで1h放置した。HPLCは臭素の完全な付加を示した。溶剤および残った臭素を減圧下で蒸発させて、赤みがかった油4.1g=90を得て、それを次のステップでさらに精製することなく使用した。HPLC:3.43minステップII:3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-カルバルデヒド乾燥エタノール15mL中の2,3-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルバルデヒド4.1g溶液に、乾燥エタノール14mL中のKOH2.2当量溶液を添加し、70°Cで1h還流した。反応混合物を冷却し、水で希釈してEtOAc3×50mLで抽出した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー石油エーテル/EtOAc99.5:0.5で精製し、標題化合物を淡黄色固形物として得た2.91g純度80、収率=78。HPLC:3.35min。1HNMRDMSO-d6、300MHzδ10.12s、1H、8.47s、1H、8.14d、J=1.5Hz、1H、7.97dd、J=8.6、1.5Hz、1H、7.87d、J=8.6Hz、1H。中間体59:3-フェニルエチニル-ベンゾフラン-5-カルバルデヒド乾燥フラスコ内で、3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-カルバルデヒド1g、4.4mmolを無水THF50mlに溶解した。これにアルゴン下で、ビストリフェニルホスフィン塩化パラジウムII160mg、0.2mmol、TEA2.81mL、5当量、CuI40mg、0.2mmol、およびフェニルアセチレン897mg、8.8mmolを添加した。反応を55°Cで2日間加熱した。粗生成物をセライトを通して濾過し、溶出剤としてシクロヘキサン-酢酸エチル7-3を使用して、シリカゲル上で精製して680mg収率:56を得た。HPLC:4.71min。1HNMRDMSO-d6δ10.14s、1H、8.64s、1H、8.38s、1H、7.97dd、J=1.5Hz、8.3Hz、1H、7.90d、J=8.6Hz、1H、7.65m、2H、7.46m、3H。中間体60:3-5-ホルミル-ベンゾフラン-3-イル-アクリル酸エチルエステル密封試験管内で、3-ブロモ-1-ベンゾフラン-5-カルバルデヒド500mg、2.22mmolを7mlのACNに溶解した。この溶液に、PPh31.16g、4.44mmol、PdIIアセテート500mg、2.2mmol、Et3N0.73mL、5.55mmol、そして最後にアクリル酸エチルエステル2.41ml、22mmolを添加した。試験管を密封し、反応を120°Cで1時間加熱した。粗生成物をセライト上で濾過して、無機混入物を排除した。溶剤を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによりシクロヘキサン-AcOEt95-5~50-50を使用して粗生成物を精製した。淡黄色固形物が得られた400mg、収率:42。HPLC:3.69min。1HNMRDMSO-d6δ10.15s、1H、8.70s、2H、7.97d、J=9Hz1H、7.88s、1H、7.82s、1H、6.76d、J=15Hz、1H、4.23q、J=6Hz、12Hz、2H、1.28t、J=9Hz、3H。中間体61:2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4,6-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル6-メチルエステルステップI:3-アミノ-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステルMeOH860ml、20容量中の3-ニトロ-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル43g、218mmolを含有する2000mlの三つ口フラスコに、水中の炭素上パラジウム水10ml中に2gを添加した。アンモニウムホルミエート68.76g、5当量を撹拌しながら一度に添加した。2~3分後に懸濁液を観察し、温度を20°C~30°Cに上昇させた。氷浴を使用して反応混合物を20°Cに冷却し、反応を20°Cで40分間、完了黄色が消えるまで撹拌した。反応混合物をシリカプラグ上で濾過し、MeOHで洗浄して濾液を真空下で濃縮し、緑色油を得て、それを酢酸エチル400ml中に取り込んだ。有機相を水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し濃縮してクリーム色の固形物m=31.35g86を得た。LC-MS:M/ZESI:0.81min、168.37M1ステップII:3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルボン酸メチルエステル塩酸塩室温においてN2下で、無水DMF630ml、20容量中の3-アミノ-4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル31.35g、187mmolを含有する2000mlの三つ口フラスコに、K2CO3103g、4当量を一度に添加し、続いて1,2ジブロモエタン65ml、4当量を一度に添加した。反応混合物を70°Cで12h撹拌した。温度が室温に下がるまで放置して、pH=8になるまで1NのHClを添加し、ジエチルエーテル3×200mlを使用して、抽出を行った。有機相を水2×200mlで洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濃縮し、固形物と共に赤褐色油を得て、それをジエチルエーテル450mlおよびTHF50mlに再度取り込み、濾過して白色固形物を除去した。濾液に1NのHClを添加し、ジエチルエーテル130mlを添加して、懸濁液を室温で5分間撹拌し、濾過して27.6gの粗生成物を得た。水性相を再度で酢酸エチルで抽出し、さらに6.23gの生成物を得た。合わせた分画32gをEtOH420ml、13容量から再結晶させて、濾過、乾燥後に白色粉末19.47g遊離塩基16.37gを収率=40で得た。HPLC:1.954min。LC-MS:M/ZESI:1.27min、194.45M1。ステップIII:2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4,6-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル6-メチルエステル室温においてN2下で、THF145ml、10容量中の懸濁液中の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルボン酸メチルエステル塩酸塩を含有する500mlの三つ口フラスコに、DIEA27ml、2.5当量を一度に添加して、部分的可溶化が観察された。Boc無水物/16.4g、1.2当量を一度に添加して、反応を65°Cで5日間撹拌した。その間に、何回かに分けて少量ずつ0.2当量のBoc2OおよびDIEAを添加した。THFを真空下で除去し、残渣を150mlのDCM中に取り込んだ。有機相を飽和NaHCO3溶液、次に鹹水で洗浄した。MgSO4上での乾燥、濾過後、揮発分を真空下で除去し、残渣をEtOH80mlから再結晶させて、クリーム色の結晶14.8g、76を得た。HPLC:4.038min。1HNMRCDCl3δ8.49s、1H、7.68dd、J=3Hz、9Hz、1H、6.89d、J=9Hz、1H、4.30q、J=3Hz、9Hz、2H、3.89m、5H、1.62s、9H。中間体62:6-ホルミル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルこの中間体を中間体5で述べたようにして、酸化還元により得た。HPLC:3.727min。LC-MS:M/ZESI:1.81min、264.34M1。1HNMRDMSO-d6δ9.83s、1H、8.35s、1H、7.53d、J=6Hz、1H、7.05d、J=9Hz、1H、4.31t、J=3Hz、2H、3.83t、J=6Hz、2H、1.50s、9H。中間体63:6-ホルミル-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルステップI:2,3-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4,6-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル6-メチルエステル乾燥炭素テトラ塩化物20ml中の2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4,6-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル6-メチルエステル500mg、1.7mmol溶液に、N-ブロモスクシンイミド667mg、3.75mmolおよび触媒的量の過酸化ベンゾイルを添加した。得られた混合物を撹拌し、バルブ灯100Wで加熱して、45min還流させた。混合物を冷却させて、スクシンイミドを濾し去った。濾液を蒸発させて、次のステップで使用するのに十分に純粋な油767mg、99を得た。HPLC:3.978min。ステップII:ベンゾ[1,4]オキサジン-4,6-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル6-メチルエステル室温においてアセトン14ml中で、先行するステップからの2,3-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4,6-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル6-メチルエステル767mg、1.7mmolをNaI1.27g、8.5mmolと共に2h撹拌した。溶剤を除去し、EtOAc、水、および1Mのチオ硫酸ナトリウムを添加した。相分離後、有機層を鹹水で洗浄した。溶剤を濃縮し、CH/EtOAc7:3を使用してシリカゲル上で粗生成物を精製し、無色の油456mg、92を得た。HPLC:4.386min。ステップIII:6-ヒドロキシメチル-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルステップIV:6-ホルミル-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルステップIIIおよびIVは、中間体5の合成に従って実施した。HPLC:3.388min。中間体64:6-ホルミル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル-酢酸メチルエステルステップI:メチル-3-アミノ-4-ヒドロキシベンゾエート5~10°Cにおいてメタノール1.5L中の3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸100g、0.65mol溶液に、塩化チオニル233g、1.96molを撹拌しながら滴下して添加し、65°Cで16h還流させた。過剰メタノールおよび塩化チオニルを蒸発させて除去し、粗生成物を酢酸エチル500mLに溶解した、有機層を5NaHCO3水溶液、水、鹹水で洗浄し、乾燥させた。溶剤を真空下で除去して、メチル-3-アミノ-4-ヒドロキシベンゾエート105g、95を得た。ステップII:メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキシレート乾燥CHCl31.5L中のメチル-3-アミノ-4-ヒドロキシベンゾエート105g、0.62molおよびベンジルトリエチルアンモニウム塩化物142g、0.62molの混合物に、NaHCO3211g、2.5molを撹拌しながら添加した。反応混合物を-5°Cに冷却し、乾燥CHCl3350mL中のクロロアセチル塩化物85g、0.75molを同じ温度で1.5hかけて添加した。次に反応混合物を55°Cで16h加熱した。溶剤を真空下で除去し、水3Lを添加して固形物を濾し取った。固形生成物を乾燥させエタノールから再結晶させて、メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキシレート108g、83を得た。ステップIII:6-ヒドロキシメチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-34H-オン乾燥CH2Cl2500mL中のメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキシレート30g、0.145mol溶液を-78°Cに冷却して、DIBAL-H51g、0.36molを45minかけて添加し、次に同じ温度で14h撹拌した。反応混合物を1.5NのHClでクエンチングし、固形生成物を濾し取った。固形物化合物真空下で乾燥し、6-ヒドロキシメチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-34H-オン18g、69を得た。ステップIV:TBDMS-6-ヒドロキシメチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-34H-オン乾燥DMF250mL中の6-ヒドロキシメチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-34H-オン18g、0.1mol溶液に、イミダゾール13.7g、0.2molを添加して0°Cで30min撹拌した。上の反応混合物に、TBDMSiCl23g、0.15molを小分けして添加し、室温で4h撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固形物を濾し取った。固形物を真空下で乾燥し、TBDMS-6-ヒドロキシメチル2H-1,4-ベンゾオキサジン-34H-オン24.5g、83を得た。ステップV:メチル-[6-ヒドロキシメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル]アセテート0°Cにおいて、乾燥DMF15mL中のNaH0.3g、0.01mol懸濁液に、TBDMS-6-ヒドロキシメチル2H-1,4-ベンゾオキサジン-34H-オン2g、0.0068molを撹拌しながら添加し、室温で2h撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、メチルクロロアセテート1g、0.0088molを添加して室温で12h撹拌した。反応混合物をさらに0°Cに冷却し、1.5NのHCl溶液50mlを添加して室温で12h撹拌した。反応混合物を水200mLで希釈し、酢酸エチル3×150mLで抽出した。合わせた有機層を10NaHCO3溶水液、鹹水で洗浄し、乾燥した。溶剤を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーCHCl3/メタノール、99.5:0.5によりシリカゲル上で精製して、メチル-[6-ヒドロキシメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル]アセテート1.2g、70を得た。ステップVI:メチル-[6-ホルミル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル]アセテートN2下で、乾燥CH2Cl2100mL中のPCC4.2g、0.019molおよびセライト4g混合物を0°Cに冷却し、CH2Cl230mL中のメチル-[6-ヒドロキシメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル]アセテート1.2g、0.0048mol溶液を緩慢に添加した。反応混合物を室温で2h撹拌し、セライトを通してCH2Cl250mLで洗浄し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲル上で精製し1.05g87を得た。LC-MS:M/ZESI:1.15min、250.41M1。1HNMRDMSO-d6δ9.88s、1H、7.65-7.60m、2H、7.24d、J=8.1Hz、1H、4.85d、J=9.9Hz、4H、3.71s、3H。中間体65:4-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒドこの中間体を中間体2の合成に従って合成した。全体的収率33。LC-MS:M/ZESI:1.60min、234.35M1。1HNMRDMSO-d6δ7.66d、J=0.7Hz、1H、7.58dd、J=1.7Hz、8.1Hz、1H、7.18d、J=8.2Hz、1H、4.77s、2H、3.96t、J=7.3Hz、1H、1.61~1.51m、3H、1.97~1.27m、3H、0.91t、J=7.3Hz、3H。中間体66:4-ベンジル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒドこの中間体を中間体2の合成に従って合成した。全体的収率29。1HNMRDMSO-d6δ9.78s、1H、7.58dd、J=1.5Hz、7.9Hz、1H、7.47d、J=1.9Hz、7.40~7.18m、6H、5.22s、2H、4.95s、2H、3.3d、J=7.2Hz、1H。中間体67:2-クロロ-5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフランステップI:5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフランベンゾフラン-5-カルバルデヒド150mg、1.03mmol、エチレングリコール230μl、4当量、トリメチルオルトホルマート123μl、1.1当量、および三臭化テトラブチルアンモニウム49mg、0.1当量の混合物を室温で一晩撹拌した。いくらかの出発原料がTLCによって検出できた。しかし反応混合物を飽和NaHCO3溶液中に注いで、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン/酢酸エチル20:0.75を溶剤として使用して精製した。標題化合物が36の収率70mgで得られた。LC-MS:M/ZESI:1.51min、191.30M1。ステップII:2-クロロ-5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフラン5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフラン50mg、0.26mmolをTHF2mLに溶解し、溶液を-78°Cに冷却した。ブチルリチウム180μl、1.1当量を滴下して添加した。この混合物を25°Cで30min撹拌した。次に反応混合物-78°Cに冷却し、1mLのTHFに溶解したNCS39mg、1.1当量を反応混合物に滴下して添加した。-78°Cで1時間半後、少量の出発原料みが検出できた。温度を一晩、室温に緩慢に増大させた。水および酢酸エチルを混合物に添加して、水性層を3回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し蒸発させて、次のステップで使用するのに十分に純粋な2-クロロ-5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフラン48.1mg、81を得た。LC-MS:M/ZESI:1.77min、225.23M1。中間体68:3-アミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルバルデヒドカイゼルオキシム樹脂Novabiochem01-64-0188250mgをDCMおよびTHF3回、5minで洗浄し、2mlのTHFを添加し、続いて300μlのカリウム-tert-ブトキシドTHF中1M、1.2当量を室温で添加した。樹脂はオレンジに変化してQuest210TM中で15分間振盪し、1mlTHF中の2-フルオロ-5-ホルミル-ベンゾニトリル75mg、2当量を添加し、反応を55°Cで12h加熱した。樹脂をDCM、MeOH、水各2×5分間およびMeOH4×5minで洗浄した。樹脂を開裂前にアルゴンのフローにより40°Cで30分間乾燥させた。このようにして乾燥させた樹脂をTFA/5NHCl4:12.5mlにより55°Cで2h処理した。溶液を20mlバイアルに収集して、樹脂を4mlのDCMで2回洗浄した。収集した分画をジェネバックGenevacHT4で乾燥するまで蒸発させて、37mg92の純粋な3-アミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルバルデヒドを得た。HPLC:1.47min。LC-MS:M/ZESI:0.82min。163.26M1。中間体69:4-ピペリジン-1-イル-キナゾリン-6-カルボン酸メチルエステルこの中間体を、4-クロロ-キナゾリン-6-カルボン酸メチルエステル中間体7から開始して、中間体8の合成に従って調製した。HPLC:1.81min。LC-MS:M/ZESI:1.78min、272.32M1。中間体70:4-ピペリジン-1-イル-キナゾリン-6-カルバルデヒドこの中間体を4-ピペリジン-キナゾリン-6-カルボン酸メチルエステル中間体71から開始して、中間体5の合成に従って調製した。HPLC:1.36min。LC-MS:M/ZESI:1.40min、242.32M1。中間体71:3-5-ホルミル-ベンゾフラン-3-イル-プロピオン酸エチルエステル100mgの3-5-ホルミル-ベンゾフラン-3-イル-アクリル酸エチルエステル中間体62を木炭上のパラジウムおよびアルゴンの存在下、EtOAcに溶解した。これにH2バルーンを接続し、水素化を12h実施した。パラジウムを濾し去り、溶剤を蒸発させて純粋な標題化合物80mg、80を得た。HPLC:3.53min。LC-MS:M/ZESI:1.68min、247.25M1。中間体72:2-メチル-5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフラン5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフラン50mg、0.26mmolをTHF2mLに溶解し、溶液を-78°Cに冷却した。ブチルリチウム180μl、1.1当量を滴下して添加した。この混合物を25°Cで30min撹拌した。次に反応混合物を-78°Cに冷却し、1mLのTHFに溶解したヨードメタン18.1μl、1.1当量を反応混合物に滴下して添加した。温度を一晩、緩慢に室温に上昇させた。いくらかの出発原料が検出されたにもかかわらず、混合物に水および酢酸エチルを添加して、水性層を3回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し蒸発させて、次のステップで使用するのに十分に純粋な2-メチル-5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフラン41.2mg、70を得た。LC-MS:M/ZESI:1.71min、205.34M1。中間体73:5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチルエステル5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフラン50mg、0.26mmolをTHF2mLに溶解し、溶液を-78°Cに冷却した。ブチルリチウム180μl、1.1当量を滴下して添加した。この混合物を25°Cで30min撹拌した。次に反応混合物を-78°Cに冷却し、1mLTHFに溶解したシアノギ酸メチル23μl、1.1当量を反応混合物に滴下して添加した。1時間半後、少量の出発原料のみが検出され、2個の主要化合物が形成された予期された生成物/二量体73:27。温度を一晩、室温に緩慢に上昇させた。水および酢酸エチルを混合物に添加して、水性層を3回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し蒸発させて、二量体と混合した5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチルエステル31.9mg、44を得た予期された生成物/二量体46:54。混合物を次のステップで直接使用した。LC-MS:M/ZESI:1.54min、249.26M1および1.88min、407.20M1、二量体。中間体74:3-ブロモ-2-フルオロ-ベンゾフラン-5-カルバルデヒドポリプロピレン試験管内で、エーテル1mL中のベンゾフラン-5-カルバルデヒド100mg、0.68mmolを冷-78°Cエーテル4mL中のNBS158mg、1.3当量および70ピリジニウムポリフッ化水素0.850mL溶液に添加した。反応を一晩放置して室温にした。反応混合物を氷水を注いで、エーテルで抽出した。エーテル相を水性炭酸水素塩で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過、蒸発させて3-ブロモ-2-フルオロ-ベンゾフラン-5-カルバルデヒド141.6mgを得た。これを逆相HPLC溶剤勾配H2O/CH3CN0.1TFAで精製して標題化合物62mg、37を得て、それを次のステップで使用した。LC-MS:M/ZESI:1.56min。HPLC=3.11min99.34。1HNMR:DMSO-d6δ9.94s、1H、8.09d、1H、3J=1.8Hz、7.99dd、1H、3J=8.4、1.8Hz、7.38d、1H、3J=8.4Hz、6.87d、1H、2JHF=59Hz、6.01d、1H、3JHF=15.1Hz.19FNMR:DMSO-d6δ-114.80、-114.88。中間体75:2-フルオロ-5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフラン5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフラン50mg、0.26mmolをTHF2mLに溶解し、溶液を-78°Cに冷却した。ブチルリチウム180μl、1.1当量を滴下して添加した。この混合物を25°Cで30min撹拌した。次に反応混合物を-78°Cに冷却し、1mLのTHFに溶解したN-フルオロジベンゼンスルホンアミド91mg、1.1当量を反応混合物に滴下して添加した。混合物を-78°Cと室温の間で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを混合物に添加して、水性層を3回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し蒸発させて、副生物と混合した2-フルオロ-5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフラン75mgを得た。しかしこれは次のステップで使用するのに十分に純粋であった。以下の実施例を合成した。実施例1:5-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製100mlの丸底フラスコ内に、80mlの酢酸中、20gのチアゾリジン、15.6gのピペロナール、および7.7gのβ-アラニンを入れた。反応を100°Cで3h撹拌し、室温に緩慢に冷却する間に、所望の縮合生成物が結晶化した。結晶を濾過し、酢酸室温および水で洗浄し、次にDME25mlから再結晶させて28g84の純粋な5-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンを得た。対応するカリウム塩は、以下の経路を通じて得られた。5-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンをTHFに懸濁し、続いて1NのKOH水溶液1.0当量を添加した。透明な溶液が得られ、それを凍結乾燥すると5-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの純粋なカリウム塩が得られた。HPLC:3.48min。LC-MS:M/ZESI:1.31min、248.12M-1。NMRparent:1HNMRDMSO-d6δ12.5br.s、1H、7.71s、1H、7.06~7.16m、3H、6.12s、2H。最終化合物が反応溶液から結晶化しなかった場合は、少量の水を添加して所望の縮合生成物の沈殿を引き起こした。粗生成物は、反応混合物から十分純粋に沈殿し、あるいはDME、メタノール、EtOAcなどの適切な溶剤から再結晶化され、あるいはフラッシュ-クロマトグラフィーにより溶出剤としてEtOAc、シクロヘキサン混合物を使用して精製される。代案としては、最終化合物を以下のプロトコル:に従ったパラレル法で合成できる。パラレル合成装置クエストQuest210TM内に対応するアルデヒドを入れ、それにDME2ml/試験管中のピペリジン17.9mg/試験管および2,4-チアゾリジンジオン49.2mg/試験管の混合物を添加した。反応を120°Cで3h撹拌し、次に撹拌しながら室温に冷却した。2mlのH2Oを添加した。沈殿した化合物を下方マニホールドを通じて濾し去った。残った透明溶液の容積を減らし、続いて水を添加した。このようにして形成された固形物を濾過して、少量のDMEで洗浄し、純粋な縮合生成物を得た。実施例2:5-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-4-オンの調製24mlのバイアル内に、10mlのDME中、1gの市販されるローダニン、1.3gのピペロナール、および0.5mlのTEAを入れた。反応を120°Cで5h撹拌し、次に室温に冷却したところ最終生成物が沈殿した。固形物を濾過してDMEで洗浄し、1.6g80のオレンジ色の粉末を得た。LC-MS:M/ZESI:1.46min、266.00M1、264.08M-1。NMRparent:1HNMRDMSO-d6δ13.75br.s、1H、7.58s、1H、7.08~7.18m、3H、6.14s、2H。実施例3:5-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-カルバルデヒドおよび1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物が得られた。HPLC:2.58min。LC-MS:M/ZESI:1.32min、262.16M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.52br.s、1H、7.68s、1H,、7.09dd、2H、J=1.9、7.1、7.00d、1H、J=9.0Hz、4.36~4.22m、4H。実施例4:5-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルバルデヒドおよび1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:3.27min。LC-MS:M/ZESI:1.37min、246.18M-1。1HNMR:DMSO-d6δ9.80br.s、1H、7.37s、1H、7.25d、1H、J=8.3、7.21s、1H、6.80d、1H、J=8.3Hz、4.54t、2H、J=8.85、3.19t、2H、J=8.85。実施例5:5-[7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製7-メトキシ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルカルバルデヒドおよび1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:3.57min。LC-MS:M/ZESI:1.30min、278.07M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.63br.s、1H、7.78s、1H、7.65s、1H、7.57d、1H、J=8.5Hz、7.45dd、2H、J=0.8、7.6。実施例6:5-[9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-イルカルバルデヒドおよび1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:4.12min。LC-MS:M/ZESI:1.50min、334.09M-1。実施例7:5-[2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルカルバルデヒドおよび1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:3.85min。LC-MS10min:M/ZESI:3.15min、284.11M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.63br.s、1H、7.78s、1H、7.65s、1H、7.57d、1H、J=8.5Hz、7.45dd、2H、J=0.8、7.6。実施例8:5-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルバルデヒド中間体4および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:2.89min。LC-MS:M/ZESI:1.20min、246.20M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.60br.s、1H、7.80s、1H、7.56~7.42m、2H、5.03s、4H。実施例9:5-1-ベンゾフラン-5-イルメチレン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製1-ベンゾフラン-5-カルバルデヒド中間体1および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:3.54min。LC-MS:M/ZESI:1.47min、244.20M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、8.10d、1H、J=2.2Hz、7.92s、2H、7.74d、1H、J=8.6Hz、7.57d、1H、J=8.6Hz、7.07s、1H。実施例10:5-[4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イルメチレン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製[4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イルカルバルデヒド中間体2および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:2.79min。LC-MS:M/ZESI:1.19min、289.22M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、7.81s、1H、7.41s、1H、7.13~7.26d、2H、4.74s、2H、2.99s、3H。実施例11:5-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチレン-2-イミノ-1,3-チアゾリジン-4-オンの調製1,3-ベンゾジオキソール-5-カルバルデヒドおよび2-イミノ-1,3-チアゾリジン-4-オンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:2.29min。LC-MS:M/ZESI:1.21min、247.25M-1。実施例12:5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製キノリン-6-カルバルデヒド中間体5および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:1.445min。LC-MS:M/ZESI:1.17min、257.21M1。1HNMR:DMSO-d6δ8.88d、J=6Hz、1H、8.40d、J=9Hz、1H、8.07~7.90m、3H、7.55q、J=6Hz、9Hz、1H、7.45s、1H。実施例13:5-キノリン-6-イルメチレン-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オンキノリン-6-カルバルデヒド中間体5およびローダニンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:2.05min。LC-MS:M/ZESI:1.25min、273.14M1。1HNMR:DMSO-d6δ14.00br.s、1H、8.97d、J=2.3Hz、1H、8.23d、J=9Hz、1H、8.10d、J=9Hz、1H、7.95d、J=9Hz、1H、7.79s、1H、7.61q、J=3Hz、9Hz、1H。実施例14:2-イミノ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オンキノリン-6-カルバルデヒド中間体5および2-イミノ-1,3-チアゾリジン-4-オンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:1.16min。LC-MS:M/ZESI:1.10min、256.18M1。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、8.84s、1H、8.37d、J=6Hz、1H、8.02~7.86m、3H、7.52q、J=6Hz、9Hz、1H、7.26s、1H、7.02b.s、1H。実施例15:5-3-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン3-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-ルバルデヒド中間体6および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:2.99min。LC-MS:M/ZESI:1.30min、259.17M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、8.08s、1H、7.95s、1H、7.85s、2H、2.59s、3H。実施例16:5-4-フェニル-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン4-フェニル-キナゾリン-6-カルバルデヒド中間体13および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:3.45min。LC-MS:M/ZESI:1.25min、334.15M1。1HNMR:DMSO-d6δ12.74br.s、1H、9.43s、1H、8.24m、2H、8.00~7.86m、2H、7.72~7.66m、5H。実施例17:5-4-ジメチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン4-ジメチルアミノ-キナゾリン-6-カルバルデヒド中間体14および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:1.47min。LC-MS:M/ZESI:1.26min、301.26M1。1HNMR:DMSO-d6δ8.81s、1H、8.54s、1H、8.16~7.95m、3H、7.13~7.26d、2H、3.63s、6H。中間体15~31および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1および17に述べたようにして以下の実施例を合成した。実施例35:1-[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-キナゾリン-4-イル]-ピペリジン-4-カルボン酸50mgのエチル1-{6-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]キナゾリン-4-イル}ピペリジン-4-カルボキシレート実施例26を2mlのTHF/水1/1溶液に溶解した。数滴の5NNaOHを添加して、反応を室温で12h撹拌した。反応完了後に溶剤を蒸発させて、ジエチルエーテル中で標題化合物を黄色固形物として沈殿させた40mg、82。HPLC:1.43min。LC-MS:M/ZESI:1.15min、385.20M1。実施例36:1-[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-キナゾリン-4-イル]-ピペリジン-3-カルボン酸実施例35に概説したような一般方法に従って、標題化合物を得た。HPLC:1.50min。LC-MS:M/ZESI:1.10min、385.40M1。実施例37:1-[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-キナゾリン-4-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸10mgのtert-ブチル1-{6-[2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデンメチル]キナゾリン-4-イル}-L-プロリナート実施例27を25TFA/DCM溶液に、室温で12h撹拌して混ぜた。溶剤を真空下で蒸発させ、ジエチルエーテルにより、予期された化合物が沈殿し、純粋な1-[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-キナゾリン-4-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸7mg、81が得られた。HPLC:1.43min。LC-MS:M/ZESI:1.10min、371.30M1。実施例38:5-4-メチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン4-メチルアミノ-キナゾリン-6-カルバルデヒド中間体11および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:1.43min。LC-MS:M/ZESI:1.03min、287.19M1。1HNMR:DMSO-d6δ11.97br.s、1H、8.53br.s、2H、8.37s、1H、7.92d、J=8Hz、1H、7.76s、2H、3.03s、3H。実施例39:5-4-メトキシ-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン4-メトキシ-キナゾリン-6-カルバルデヒド中間体10および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:2.57min。LC-MS:M/ZESI:1.12min、288.20M1。1HNMR:DMSO-d6δ12.74br.s、1H、8.86s、1H、8.32s、1H、8.11m、1H、8.03~7.98m、2H、4.18s、3H。実施例40:2-イミノ-5-4-メチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン実施例1に概説したような一般方法に従って、4-メチルアミノ-キナゾリン-6-カルバルデヒド中間体11および2-イミノ-1,3-チアゾリジン-4-オンから開始して、標題化合物を得た。HPLC:2.43min。LC-MS:M/ZESI:1.07min、286.14M1。実施例41:2-イミノ-5-4-ピペリジン-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン4-ピペリジン-キナゾリン-6-カルバルデヒド中間体72および2-イミノ-1,3-チアゾリジン-4-オンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:1.78min。LC-MS:M/ZESI:1.40min、340.26M1。1HNMR:DMSO-d6δ8.76s、1H、8.18s、1H、8.16d、J=6Hz、1H、7.88d、J=9Hz、1H、7.80s、1H、4.09s、4H、1.80s、6H。実施例42:2-イミノ-5-4-ジメチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン4-ピペリジン-キナゾリン-6-カルバルデヒド中間体14および2-イミノ-1,3-チアゾリジン-4-オンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:1.32min。LC-MS10min:M/ZESI:1.54min、300.23M1。1HNMR:DMSO-d6δ8.82s、1H、8.53s、1H、8.16d、J=9Hz、1H、7.87t、J=9Hz、2H、3.65s、6H。実施例43:5-2-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン2-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-5-カルバルデヒド中間体33およびチアゾリジンジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:2.68min。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、7.98s、1H、7.92d、J=9Hz、1H、7.62d、J=6Hz、1H、7.43s、1H、4.48s、3H。実施例44:5-3-メチル-3H-ベンゾトリアゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン実施例1に概説したような一般方法に従って、3-メチル-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルバルデヒド中間体34およびチアゾリジンジオンから開始して、標題化合物を得た。HPLC:2.35min。LC-MS:M/ZESI:1.22min、259.23M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、8.17d、J=9Hz、1H、8.07s、1H、7.62d、J=6Hz、1H、7.47s、1H、4.33s、3H。実施例45:5-3-エチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-4-アミノ-3-エチルアミノ-ベンジリデン-チアゾリジン-2,4-ジオン50mg、0.19mmol中間体36をギ酸5mLに溶解し、溶液を100°Cで一晩撹拌した。次にギ酸を真空中で除去した。次にシリカゲルカラムによって粗残渣を精製し、標題化合物35mg、63を得た。HPLC:1.71min。LC-MS:M/ZESI:0.82min、274.21M1。中間体37~54および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例45に述べたようにして以下の実施例を合成した。実施例64:5-キノキサリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオンキノキサリン-6-カルバルデヒド中間体55およびチアゾリジンジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:2.48min。LC-MS:M/ZESI:1.01min、256.20M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、8.93d、J=9Hz、2H、8.18s、1H、8.10d、J=9Hz、1H、8.03d、J=9Hz、1H、7.51s、1H。実施例65:5-キノキサリン-6-イルメチレン-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オンキノキサリン-6-カルバルデヒド中間体55およびローダニンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:3.10min。LC-MS:M/ZESI:1.17min、272.13M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.00br.s、1H、9.02s、2H、8.31s、1H、8.21d、J=9Hz、1H、8.04d、J=9Hz、1H、7.90s、1H。実施例66:2-イミノ-5-キノキサリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オンキノキサリン-6-カルバルデヒド中間体55および2-イミノ-1,3-チアゾリジン-4-オンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:1.97min。LC-MS:M/ZESI:1.02min、255.19M-1。1HNMR:DMSO-d6δ9.57~9.30b.d、J=81Hz、2H、9.00s、2H、8.26~8.07m、3H、7.84s、1H。実施例67:5-ベンゾチアゾール-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオンキノキサリン-6-カルバルデヒド中間体56およびチアゾリジンジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:2.85min。LC-MS:M/ZESI:1.06min、261.11M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、9.39s、1H、8.27s、1H、8.11d、J=9Hz、1H、7.70d、J=9Hz、1H、7.42s、1H。実施例68:5-3-メチル-ベンゾフラン-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン3-メチル-ベンゾフラン-5-カルバルデヒド中間体57および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:1.47min。LC-MS:M/ZESI:1.15min、257.21M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.50br.s、1H、8.87d、J=6Hz、1H、8.38d、J=9Hz、1H、8.07t、J=12Hz、2H、7.92d、J=9Hz、1H、7.53q、J=6Hz、12Hz、1H、7.45s、1H。実施例69:5-2-ブロモ-3-メチル-ベンゾフラン-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン0°Cにおいて25mlの三つ口フラスコ内に、2mlのAcOH中の5-3-メチル-ベンゾフラン-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン100mg、0.39mmol実施例68およびBr220μl、1当量を入れた。混合物を室温にした。室温で2h後、さらに1当量のBr2を添加した。3h後、反応を濾過して標題化合物である黄色生成物を得た87mg,66。LC-MS:M/ZESI:1.69min、339.8M1。1HNMR:DMSO-d6δ12.50br.s、1H、7.93s、1H、7.82s、1H、7.72d、J=6Hz、1H、7.54d、J=6Hz、1H、2.20s、3H。実施例70:5-3-ブロモ-ベンゾフラン-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン3-ブロモ-ベンゾフラン-5-カルバルデヒド中間体58および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:3.92min。LC-MS:M/ZESI:1.57min、325.17M1。1HNMR:DMSO-d6δ12.60br.s、1H、8.42s、1H、8.00s、1H、7.85d、J=23Hz、1H、7.76s、1H、7.63d、J=23Hz、1H。実施例71:3-[5-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾフラン-3-イル]-アクリル酸エチルエステル3-5-ホルミル-ベンゾフラン-3-イル-アクリル酸エチルエステル中間体60および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:4.00min。LC-MS:M/ZESI:1.60min、342.20M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.50br.s、1H、8.63s、1H、8.42s、1H、8.08s、1H、7.83m、2H、7.62s、1H、4.22q、J=6Hz、9Hz、2H、1.28t、J=9Hz、3H。実施例72:3-[5-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾフラン-3-イル]-アクリル酸3-[5-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾフラン-3-イル]-アクリル酸エチルエステル205mg、0.6mmol実施例71をTHF/水4:2に溶解した。この溶液に81mg4当量のLiOH.H2Oを撹拌しながら添加した。反応を15h撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をエーテルで沈殿させた。固形物を1NのHClで洗浄し、乾燥させて170mg90の純粋な3-[5-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾフラン-3-イル]-アクリル酸を得た。HPLC:3.25min.LC-MS:M/ZESI:1.01min、314.11M-1。1HNMR:DMSO-d6δ8.22s、1H、8.03s、1H、7.58dd、J=9Hz、33Hz、2H、7.43s、1H、7.25d、J=18Hz、1H、7.07s、1H。実施例73:5-[3-3-オキソ-3-ピペリジン-1-イル-プロペニル-ベンゾフラン-5-イルメチレン]-チアゾリジン2,4-ジオン180mg0.57mmolの3-[5-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾフラン-3-イル]-アクリル酸実施例72をTHF25mlに懸濁した。この懸濁液にDIEA2当量およびピペリジン3当量を添加した。撹拌しながらPyBOP1.5当量を添加した。30min後、反応混合物が透明になり、さらに1h後、沈殿が形成した。反応を一晩撹拌した。沈殿を濾し取ってTHFおよび1NHClで洗浄し、標題化合物を高純度で得た。HPLC:3.91min。LC-MS:M/ZESI:1.58min、383.22M1。1HNMR:DMSO-d6δ8.46s、1H、8.19s、1H、7.71~7.51m、4H、7.23d、J=15Hz、1H、3.73d、J=48Hz、2H、1.51d、J=36Hz、3H。実施例73の合成に従って、以下のアミドを合成した。実施例92:3-[5-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾフラン-3-イル]-プロピオン酸エチルエステル3-5-ホルミル-ベンゾフラン-3-イル-プロピオン酸エチルエステル中間体71および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:3.94mn。LC-MS:M/ZESI:2.87min、346.15M1。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、7.92d、J=6Hz、3H、7.72d、J=9Hz、1H、7.53d、J=9Hz、1H、4.03q、J=9Hz、15Hz、2H、2.94t、J=9Hz、2H、2.73t、J=6Hz、2H、1.14t、J=6Hz。実施例93:3-[5-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾフラン-3-イル]-プロピオン酸実施例92を出発原料として使用して、実施例72で述べたような標準的なけん化技術を適用し標題化合物を得た。HPLC:3.09min。LC-MS10min:M/ZESI:1.19min、316.14M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、12.22b.s、1H、7.93d、J=12Hz、3H、7.70d、J=9Hz、1H、7.54d、J=9Hz、1H、2.91t、J=9Hz、2H、2.65t、6Hz、2H。実施例94:5-[3-3-オキソ-3-ピペリジン-1-イル-プロピル-ベンゾフラン-5-イルメチレン]-チアゾール-イジン-2,4-ジオン実施例93を出発原料として使用して、実施例73で述べたような合成プロトコルを適用し標題化合物を得た。HPLC:3.783min。LC-MS:M/ZESI:1.46min、385.14M1。1HNMR:DMSO-d6δ12.66br.s、1H、8.06s、3H、8.01s、1H、7.79s、1H、3.50~1.60m、14H。実施例95:6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル6-ホルミル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体62および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:2.52min。LC-MS:M/ZESI:min、261.21M-Boc-1。実施例96:5-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン100mgの6-ホルミル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体62をTFA/DCM25で2h処理した。実施例1で概説したように溶剤を乾燥するまで蒸発させて、残った粗生成物をさらに精製することなくクネーフェナーゲル反応で使用して、標題化合物を黄色固形物として得た。HPLC:2.56min。LC-MS:M/ZESI:1.14min、261.24M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、7.57s、1H、6.78s、3H、4.17t、J=3Hz、2H、3.28t、J=6Hz、2H。実施例97:5-4-ベンゾイル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン4mlの無水THF中の5-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン実施例9635mg、0.13mmolをDIEA2当量存在下で、塩化ベンゾイル156μl、10当量によって3h処理した。過剰な塩化ベンゾイルを加水分解しEtOAcを添加して、有機相をNaHCO3および鹹水で洗浄した。粗生成物をシリカゲル上でEtOAc/シクロヘキサン3:7を溶出剤として使用して精製し、14mg35の標題化合物を得た。HPLC:4.57min。LC-MS:M/ZESI:2.11min、364.91M-1。実施例97で述べたようにして、以下の実施例を合成した。実施例98:5-4-アセチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン収率=43mg95HPLC:2.65min。LC-MS:M/ZESI:1.12min、305.24M1。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、8.30bs、1H、7.71s、1H、7.35d、J=9Hz、1H、7.05d、J=9Hz、1H、4.33t、J=6Hz、2H、4.00t、J=6Hz、2H。実施例99:6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル6-ホルミル-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体63および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:4.23min。LC-MS:M/ZESI:1.82min、359.16M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.50br.s、1H、7.63d、J=3Hz、2H、7.31d、J=3Hz、1H、6.95d、J=6Hz、1H、6.30s、2H。実施例100:[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]-オキサジン-4-イル]-酢酸メチルエステル6-ホルミル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル-酢酸メチルエステル中間体64および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:2.83min。LC-MS:M/ZESI:1.20min、347.25M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、7.76s、1H、7.36s、1H、7.20m、2H、4.82d、J=15Hz、4H、3.71s、3H。実施例101:N-ベンジル-2-[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル]-アセトアミド実施例74で述べたようにして、[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]-オキサジン-4-イル]-酢酸メチルエステル195mg、0.56mmol実施例100を2当量のLiOHを使用してけん化し、[6-2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル]-酢酸を得た。このようにして得られた酸50mg、0.15mmolをTHFに溶解した。HOBt32mg、1.5当量、EDC43mg、1.5当量、およびベンジルアミン25mg、1.5当量を撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で15h撹拌した。EtOAcを添加して有機相を1NのHCl、NaHCO3、鹹水でそれぞれ3回洗浄した。溶剤を蒸発させた後、粗残渣をシリカゲル上でDCM/EtOAcを溶出剤として使用して精製し、標題化合物を無色粉末35mg、54として得た。HPLC:3.06min。LC-MS:M/ZESI:1.27min、424.21M1。実施例102:5-4-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン4-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド中間体65および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:3.67min。LC-MS:M/ZESI:1.49min、331.23M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、7.85s、1H、7.43s、1H、7.24d、J=6Hz、1H、7.15d、J=9Hz、1H、4.73s、2H、3.91t、J=3Hz、2H、1.57、m、2H、1.36m、2H、0.91t、J=9Hz、3H。実施例103:5-4-ベンジル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン4-ベンジル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド中間体66および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:3.67min。LC-MS:M/ZESI:1.46min、365.17M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、7.68s、1H、7.38-7.22m、8H、5.24s、2H、4.97s、2H。実施例104:5-2-クロロ-ベンゾフラン-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン2-クロロ-5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフラン中間体67および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:3.84min。LC-MS:M/ZESI:1.62min、278.12M-1。1HNMR:DMSO-d6δ7.90~7.75M、2H、7.68d、j=9Hz、1H、7.52d、J=9Hz、1H、7.09s、1H。実施例105:5-3-アミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン3-アミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-カルバルデヒド中間体68および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:2.45min。LC-MS:M/ZESI:0.97min、260.17M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.60br.s、1H、8.01s、1H、7.85s、1H、7.60d、J=9Hz、1H、6.67s、1H。実施例106:5-3-フェニルエチニル-ベンゾフラン-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン3-フェニルエチニル-ベンゾフラン-5-カルバルデヒド中間体59および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:4.82min。LC-MS:M/ZESI:2.02min、344.18M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、8.49s、1H、7.92s、1H、7.72d、J=9Hz、1H、7.62m、3H、7.45m、4H。実施例107:5-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-イオン2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-カルバルデヒドおよび1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:3.03min。LC-MS:M/ZESI:1.14min、262.11M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、8.11m、2H、7.90d、J=9Hz、1H、7.47s、1H。実施例108:5-ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-イオン2,1,3-ベンゾキサジアゾール-5-カルバルデヒドおよび1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。HPLC:3.02min。LC-MS:M/ZESI:1.17min、246.17M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.58br.s、1H、8.07m、2H、7.82d、J=9Hz、1H、7.40s、1H。実施例109:5-2-メチル-ベンゾフラン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン2-メチル-5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフラン中間体72および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って、逆相HPLC溶剤勾配H2O/CH3CN0.1TFA上での精製後に標題化合物を得た。HPLC:3.65min、90.75。LC-MS:M/ZESI:1.65min、258.21M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.45sl、1H、7.88s、1H、7.77d、1H、J=1.5Hz、7.64d、1H、J=8.6Hz、7.47dd、1H、J=8.6、1.5Hz、6.69s、1H、2.37s、3H。実施例110:5-2-カルボキシメチル-ベンゾフラン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチルエステル中間体73および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って、逆相HPLC溶剤勾配H2O/CH3CN0.1TFA上での精製後、標題化合物を得た。HPLC:3.32min、92.06。LC-MS:M/ZESI:1.51min、302.19M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.52sl、1H、7.97d、1H、J=1.5Hz、7.82m、3H、7.69dd、1H、J=8.6、1.5Hz、3.90s、3H。実施例111:5-3-ブロモ-2-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン3-ブロモ-2-フルオロ-ベンゾフラン-5-カルバルデヒド中間体74および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って、逆相HPLC溶剤勾配H2O/CH3CN0.1TFA上での精製後、標題化合物を得た。HPLC:3.66min、92.37。LC-MS:M/ZESI:1.56min、343.09M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.82sl、1H、8.00d、1H、J=1.8Hz、7.88dd、1H、J=8.5、1.8Hz、7.55d、1H、J=8.5Hz、7.03d、1H、2JHF=59.5Hz、6.20d、1H、3JHF=15.3Hz。19FNMR:DMSO-d6δ-114.66。実施例112:5-2-フルオロ-ベンゾフラン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン2-フルオロ-5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ベンゾフラン中間体75および1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンから開始して、実施例1に概説したような一般方法に従って、逆相HPLC溶剤勾配H2O/CH3CN0.1TFA上での精製後、標題化合物を得た。HPLC:3.67min、99.47。LC-MS:M/ZESI:1.51min、262.14M-1。1HNMR:DMSO-d6δ12.04sl、1H、7.89d、1H、J=1.5Hz、7.83d、1H、J=1.5Hz、7.73d、1H、J=8.6Hz、7.55dd、1H、J=8.6、1.5Hz、6.47d、1H、3JHF=6.4Hz。19FNMR:DMSO-d6δ-111.28、-112.18。実施例113:医薬品調合物の調製以下の調合物実施例は、制限を意図しない、本発明に従った代表的医薬品組成物を例証する。調合物1-錠剤式Iの化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチンバインダーとおよそ1:2の重量比で混合した。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加した。混合物を錠剤プレス内で、240~270mgの錠剤錠剤あたり80~90mgの活性アゾリジノン化合物に形成した。調合物2-カプセル式Iの化合物を乾燥粉末としておよそ1:1の重量比で澱粉希釈剤と混合した。混合物を250mgカプセルに充填したカプセルあたり125mgの活性アゾリジノン化合物。調合物3-液体式Iの化合物1250mg、ショ糖1.75g、およびキサンタンガム4mgを混合し、No.10メッシュのU.S.篩いを通して、次にあらかじめ調製した微晶質セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース11:89、50mgの水溶液に混合した。ナトリウムベンゾエート10mg、香料、および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加した。次に十分な水を添加して総容量5mLを得た。調合物4-錠剤式Iの化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチンバインダーとおよそ1:2の重量比で混合した。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加した。混合物を錠剤プレス内で450~900mgの錠剤に形成した150~300mgの活性アゾリジノン化合物。調合物5-注射式Iの化合物を緩衝滅菌生理食塩水注射可能水性媒体に、およそ5mg/mlの濃度で溶解した。実施例114:生物学的アッセイ本発明の化合物に以下のアッセイを行った。a高処理量PI3K脂質キナーゼアッセイ結合アッセイ:アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術SPA、アマシャムAmershamと、ネオマイシンポリカチオン抗生物質が高い親和性と選択性でリン脂質に結合する能力とを組み合わせる。シンチレーション近接アッセイは、弱放射性同位体3H、125I、33Pなどの特性に基づく。SPAビーズをネオマイシンで被覆することにより、同一ウェル内での組換えPI3Kおよび放射性ATPのインキュベーション後に、それらのネオマイシンに対する特異的結合を通じてSPAビーズに対する放射性リン脂質を捕捉することによって、リン酸化脂質基質の検出ができるようになる。5μlの式Iの試験化合物6DMSOに可溶化され、100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.001μMの試験化合物濃度を与えるを含有する384ウェルのMTPに、以下のアッセイ構成成分を添加した。15μl58ngのヒト組換えGST-PI3KγHepes40mM、pH7.4、DTT1mM、およびエチレングリコール5中、210μlの脂質ミセル、および310μlのキナーゼ緩衝剤Hepes40mM、pH7.4中、45μM/60nCiの[33P]γ-ATP、30mMのMgCl2、1mMのDTT、1mMのβ-グリセロホスフェート、100μMのNa3VO4、0.3のコール酸Na。室温で180分間、穏やかに撹拌しながらのインキュベーション後、10mMのATPおよび5mMのEDTAを含有するPBS中の100μgのネオマイシン被覆PVTSPAビーズを含有する60μlの溶液の添加によって反応を停止させた。アッセイをさらに室温で60分間穏やかに撹拌しながらインキュベートし、リン脂質をネオマイシン-SPAビーズに結合させた。1500×g、5分間でのネオマイシン被覆PVTSPAビーズの沈殿後、ワラックWallacΜicroΒetaTMプレートカウンター内でシンチレーション計数によって、放射性PtdIns3Pを定量した。PI3Kγについて示された値は、IC50μM、すなわち前記ターゲットの50の阻害を達成するのに必要な量を指す。前記値は、PI3Kγに対するアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン化合物のかなりの効力を示す。式Iに従った試験化合物は、PI3Kγに対して2μM未満、より好ましくは1μM以下の阻害IC50を示す。試験化合物41、61、66、73、103、107、および110の阻害活性の実施例を表1に示す。bPI3K阻害をモニターするための細胞ベースのELISAC5aによる刺激後のマクロファージ内のAkt/PKBリン酸化の測定:Raw264:Raw264-7マクロファージ10ウシ胎児血清および抗生物質を含有するDMEM-F12培地で培養されたを細胞刺激の24h前に、96MTP内で細胞20000個/ウェルで播種した。50nMの補体5aC5a、使用済み細胞を刺激する周知のケモカインによる5分間の刺激の前に、細胞を2h血清飢餓状態にし、阻害剤で20分間前処理した。刺激後、細胞を4ホルムアルデヒド内で20分間固定し、1のTritonX-100を含有するPBSPBS/Tritonで3回洗浄した。PBS/Triton中0.6のH2O2および0.1のナトリウムアジド中で20分間のインキュベーションにより、内在性ペルオキシダーゼをブロックし、PBS/Tritonで3回洗浄した。次に細胞をPBS/Triton中の10ウシ胎児血清で60分間のインキュベーションによりブロックした。次に一晩4°Cにおいて、5ウシ血清アルブミンBSA含有PBS/Triton中で800倍に希釈した第1の抗体抗ホスホセリン473AktIHC、細胞シグナル伝達とのインキュベーションにより、リン酸化Akt/PKBを検出した。PBS/Tritonによる3回の洗浄後、細胞をペルオキシダーゼ接合ヤギ抗ウサギ抗体PBS/Triton中1/400希釈、5BSA含有と共に60分間インキュベートし、PBS/Tritonで3回、PBSで2回洗浄し、さらに100μlの基質試薬溶液RD中で20分間インキュベートした。50μlの1MH2SO4の添加によって反応を停止させ、450nmで吸光度を読み取った。示された値は、基底レベルとの比較でのAKTリン酸化の阻害百分率を反映する。前記値は、マクロファージ内におけるAKTリン酸化の活性化に対するアゾリジノン-ビニル縮合-ベンゼン化合物の明らかな効果を示す。実施例1、19、66、および107の化合物を10μMで使用すると、C5a-仲介AKTリン酸化を完全に約100阻害する。実施例17、19または73を1μMで使用すると、C5a-仲介AKT-リン酸化を95阻害する。"