"式I:[式中:m、p=1又は2であり;n、s=1又は2であり;XはO、NR3又はCR4R5であり;Q1~Q4は独立してCH又はNであり、ただしQ1~Q4の少なくとも1つはNであり;R1は水素、C1-C4アルキル、CF3又はC1-C4アルコキシであり;R2は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ又はCF3であり;R3は水素又はC1-C6アルキルオキシカルボニルであり;R4は水素であり;そしてR5は水素又はOHである]の化合物若しくはその塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマー。式中、m、p、n及びsは1であり;XはOであり;R1はCH3であり;そしてR2はCH3である、請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマー。式中、m、p及びsは1であり;nは2であり;XはNH、NCOOBut、CH2又はCHOHであり;R1はCH3であり;そしてR2はCH3である、請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマー。2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-9-オキサ-2-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル;8-ヒドロキシ-2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-1-オン;2-[5-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピラジン-2-イル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリミジン-5-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[5-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-2-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[5-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピラジン-2-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[2-メチル-6-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;及び2-[2-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリミジン-5-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;からなる群より選択される請求項1に記載の化合物、又はその塩。式II:[式中、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、X、m、n、p及びsは請求項1において定義されたとおりである]を有する請求項1に記載の化合物。式I:[式中:m、p=1又は2であり;n、s=1又は2であり;XはO、NR3又はCR4R5であり;Q1~Q4は独立してCH又はNであり、ただしQ1~Q4の少なくとも1つはNであり;R1は水素、C1-C4アルキル、CF3又はC1-C4アルコキシであり;R2は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ又はCF3であり;R3は水素又はC1-C6アルキルオキシカルボニルであり;R4は水素であり;そしてR5は水素又はOHである]の化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマーを、少なくとも1つの薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。化合物が:2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-9-オキサ-2-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル;8-ヒドロキシ-2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-1-オン;2-[5-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピラジン-2-イル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリミジン-5-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[5-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-2-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[5-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピラジン-2-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[2-メチル-6-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;及び2-[2-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリミジン-5-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;又はその薬学的に許容しうる塩からなる群から選択される、請求項6に記載の組成物。化合物が式II:[式中、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、X、m、n、p及びsは請求項6において定義されたとおりである]を有する、請求項6に記載の組成物。疾患を患者において処置する方法であって、該疾患は、統合失調症に伴う認知機能障害CIAS、全般性不安障害、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、大うつ病性障害、アルツハイマー型の認知症DAT、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病から選択される神経学的疾患に関連する認知障害、加齢性認知機能障害、軽度認知機能障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、認知障害に伴なう認識疾患、睡眠関連障害、注意欠陥過活動性障害、及び抑うつ、並びに肥満からなる群より選択され、該方法は、該患者に治療有効量の式I:[式中:m、p=1又は2であり;n、s=1又は2であり;XはO、NR3又はCR4R5であり;Q1~Q4は独立してCH又はNであり、ただしQ1~Q4の少なくとも1つはNであり;R1は水素、C1-C4アルキル、CF3又はC1-C4アルコキシであり;R2は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ又はCF3であり;R3は水素又はC1-C6アルキルオキシカルボニルであり;R4は水素であり;そしてR5は水素又はOHである]の化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマーを、場合により1つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて投与することを含む、上記方法。睡眠障害が、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動障害及びレストレスレッグス症候群、薬物副作用に起因する過眠症及び傾眠症からなる群より選択される、請求項9に記載の方法。睡眠障害がナルコレプシーである、請求項10に記載の方法。疾患が統合失調症を伴う認知機能障害CIASである、請求項9に記載の方法。疾患がアルツハイマー型の認知症DATである、請求項9に記載の方法。化合物が:2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-9-オキサ-2-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル;8-ヒドロキシ-2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3R-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-1-オン;2-[5-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピラジン-2-イル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリミジン-5-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[5-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-2-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[5-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピラジン-2-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[2-メチル-6-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;及び2-[2-2S,3S-2-メチル-[1,3]ビピロリジニル-1-イル-ピリミジン-5-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;又はその薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される、請求項9に記載の方法。化合物が式II:[式中、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、X、m、n、p及びsは請求項9において定義されたとおりである]を有する、請求項9に記載の方法。従って、本発明の一局面は、H3受容体調節CNS障害の処置のための選択的H3受容体リガンドとしての一連の置換N-ヘテロアリールスピロラクタムビピロリジン類を提供することである。本明細書で開示される置換N-ヘテロアリールスピロラクタムビピロリジン類の製造のための方法を提供することは、本発明の別の局面である。本発明の他の局面及び適用性のさらなる範囲は、以下の詳細な説明から明らかとなるだろう。発明の要旨式Iの化合物がH3受容体アンタゴニスト及び/又は逆アゴニストとして有用であることが今や見出された。従って、本発明の実施に従って、式I:[式中:m、p=1又は2であり;n、s=1又は2であり;XはO、NR3又はCR4R5であり:Q1~Q4は独立してCH又はNであり、ただしQ1~Q4の少なくとも1つはNであり;R1は水素、C1-C4アルキル、CF3又はC1-C4アルコキシであり;R2は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ又はCF3であり:R3は水素又はC1-C6アルキルオキシカルボニルであり;R4は水素であり;そしてR5は水素又はOHである]の化合物が提供される。本発明はさらに、式Iの化合物の様々な鏡像異性体又はジアステレオマーを含む式Iの化合物の様々な塩を含む。本発明の他の局面において、1つ又はそれ以上の式Iの化合物を含む様々な医薬組成物、さらには部分的及び/又は完全にH3受容体により媒介される様々な疾患の寛解におけるそれらの治療的使用も提供される。発明の詳細な説明本明細書で使用される用語は以下の意味を有する:本明細書で使用される表現C1-C4アルキルは、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝鎖の、プロピル及びブチル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル及びtert-ブチルである。C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、又はヒドロキシC1-C4アルキルのような派生表現はそれに従って解釈される。本明細書で使用される表現C1-C6ペルフルオロアルキルは、上記アルキル基における全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられているということを意味する。説明に役立つ例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、及び直鎖又は分枝鎖のヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が挙げられる。派生表現C1-C6ペルフルオロアルコキシはそれに従って解釈される。ハロゲン又はハロは、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを意味する。本明細書で使用される患者は、温血動物、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット、及びヒトのような霊長類を意味する。本明細書で使用される表現薬学的に許容しうる担体は、医薬組成物、すなわち患者への投与を可能にする投薬形態の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される非毒性の溶媒、分散剤、添加剤、アジュバント又は他の材料を意味する。このような担体の一例は、典型的に非経口投与に使用される薬学的に許容しうるオイルである。本明細書で使用される用語薬学的に許容しうる塩は、本発明の化合物の塩が医薬製剤において使用され得るということを意味する。しかし、他の塩が本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩の製造において有用であるかもしれない。本発明の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩としては酸付加塩が挙げられ、これは例えば、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容しうる酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルファミン酸、硫酸、メタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、桂皮酸、2-フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸の溶液と混合することにより形成され得る。オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩も形成され得る。また、このようにして形成された塩は、一酸塩又は二酸塩のいずれとして存在していてもよく、そして実質的に無水で存在していても、水和されていてもよい。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有している場合、その適切な薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、並びに適切な有機リガンドと形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を含み得る。表現立体異性体は、空間におけるそれらの原子の幾何学的配置のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対して使用される一般的な用語である。典型的には、これは少なくとも1つの不斉中心に起因して通常形成される鏡像異性体を含むエナンチオマー。本発明の化合物が2つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得、また特定の個々の分子は幾何異性体cis/transとして存在し得る。同様に、本発明の特定の化合物は、速い平衡状態にある2つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物一般的に互変異性体として知られるで存在し得る。互変異性体の代表例としては、ケト-エノール互変異性体、フェノール-ケト互変異性体、ニトロソ-オキシム互変異性体、イミン-エナミン互変異性体などが挙げられる。当然のことながら、全てのこのような異性体及びいずれかの比率のそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。本明細書で使用されるR及びSは、キラル中心の具体的な配置を示すために有機化学において一般的に使用される用語として使用される。用語R右rectusは、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見た場合に、基の優先順位が最も高いものから2番目に低いものへ時計回りの関係にある、キラル中心の配置を指す。用語S左sinisterは、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見た場合に、基の優先順位が最も高いものから2番目に低いものへ反時計回りの関係にある、キラル中心の配置を指す。基の優先順位は、優先順位付けが最初に原子番号に基づく原子番号が減っていく順番でという順序規則に基づく。優先順位のリスト及び考察は、StereochemistryofOrganicCompounds、ErnestL.Eliel、SamuelH.WilenandLewisN.Mander、editors、Wiley-Interscience、JohnWileySons、Inc.、NewYork、1994に含まれる。R-S系に加えて、より古いD-L系も、特にアミノ酸に言及して、絶対配置を示すために本明細書におて使用され得る。この系において、フィッシャー投影式は、主鎖の1番の炭素が上になるような向きにされる。接頭辞Dは、官能決定基がキラル中心の炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために使用され、そしてLはそれが左側にある異性体である。広い意味で用語置換されたは、有機化合物の全ての許容される置換基を含むように考慮される。本明細書に開示される特定の実施態様のいつくかにおいて、用語置換されたは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、-CO2H、エステル、アミド、C1-C6アルコキシ、C1-C6チオアルキル、C1-C6ペルフルオロアルコキシ、-NH2、Cl、Br、I、F、-NH-低級アルキル、及び-N低級アルキル2からなる群より独立して選択される1つ又はそれ以上の置換基で置換されることを意味する。しかし、当業者に公知の他の適切な置換基のいずれもこれらの実施態様において使用され得る。治療有効量は、挙げられた疾患、障害又は状態の処置において有効である化合物の量を意味する。用語処置することは:i疾患、障害及び/又は状態にかかりやすいかもしれないが、それを有するとはまだ診断されていない患者においてその疾患、障害又は状態が発生するのを予防すること;ii疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その進行を停止させること;並びにiii疾患、障害又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び/又は状態の後退を引き起こすことを指す。従って、本発明の実施によれば、式I:[式中:m、p=1又は2であり;n、s=1又は2であり;XはO、NR3又はCR4R5であり;Q1~Q4は独立してCH又はNであり、ただしQ1~Q4の少なくとも1つはNであり;R1は水素、C1-C4アルキル、CF3又はC1-C4アルコキシであり;R2は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ又はCF3であり;R3は水素又はC1-C6アルキルオキシカルボニルであり;R4は水素であり;そしてR5は水素又はOHである]の化合物が提供される。本発明はさらに、式Iの化合物の様々な鏡像異性体又はジアステレオマーを含む式Iの化合物の様々な塩を含む。本明細書において上で示し、そして本明細書以後の特定の実施例として示すように、形成され得る全ての塩薬学的に許容しうる塩を含むは本発明の一部である。また本明細書において上記及び下記のように、式Iの化合物の考えられる全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態は本発明の一部である。実施態様の1つにおいて、式中m、p、n及びsは1であり;XはOであり;R1はCH3であり;そしてR2はCH3である、式Iの化合物が提供される。本発明の別の実施態様において、式中m、p及びsは1であり;nは2であり;XはNH、NCOOBut、CH2又はCHOHであり;R1はCH3であり;そしてR2はCH3である、式Iの化合物も提供される。上記の実施態様の両方において、本化合物はその薬学的に許容しうる塩を含めて、可能な限り対応する塩も含み得る。本発明の別の実施態様において、本発明の化合物は式II:[式中、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、X、m、n、p及びsは本明細書において上で定義されたとおりである]を有している。本発明のさらなる局面において、いずれも限定することなく本発明の範囲内に包含される以下の化合物が列挙され得る:2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-9-オキサ-2-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル;8-ヒドロキシ-2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-1-オン;2-[5-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピラジン-2-イル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-メチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[2-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリミジン-5-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[5-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-2-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン;2-[5-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピラジン-2-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;2-[2-メチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル;及び2-[2-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリミジン-5-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン。上記の化合物は全て、可能な限り、その薬学的に許容しうる塩も含めて対応する塩も含む。本発明の化合物は、当業者に公知の手順のいずれかにより合成され得る。具体的には、本発明の化合物の製造において使用される出発物質のいくつかは公知であるか、又はそれ自体が市販されている。本発明の化合物及び前駆体化合物のいくつかもまた、文献において報告され、そして本明細書においてさらに記載されるものと類似した化合物を製造するために使用される方法により製造され得る。例えば、R.C.Larock、ComprehensiveOrganicTransformations,VCHpublishers、1989を参照のこと。種々の有機反応において、反応性官能基、例えばアミノ基を、反応へのそれらの望ましくない関与を避けるために保護することが必要かもしれないということもまた周知である。従来の保護基が標準的な技法に従って使用され得、そして当業者に公知である。例えばT.W.GreeneandP.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicChemistryJohnWileyandSons、Inc.、1991を参照のこと。例えば、適切なアミン保護基としては、いかなる限定もなく、スルホニル例えば、トシル、アシル例えば、ベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル及びアリールアルキル例えば、ベンジルが挙げられ、これらは必要に応じて後で加水分解又は水素添加により除去され得る。他の適切なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル[-C=OCF3]これは塩基触媒加水分解により除去され得る、又は固相樹脂結合ベンジル基、例えばメリフィールド樹脂結合2,6-ジメトキシベンジル基Ellmanリンカー又は2,6-ジメトキシ-4-[2-ポリスチリルメトキシエトキシ]ベンジルこれらは例えばTFAを用いる酸触媒加水分解により除去され得るが挙げられる。より詳細には、本明細書において開示される化合物及びそれらのために使用される様々な前駆体は、以下のスキーム1~5[ここで、そうではないと示されていなければR1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、X、m、p、s及びnは式Iについて定義されたとおりである]の手順に従って合成され得る。スキーム1は、市販のカルボン酸エステル、例えば、式1のメチル又はエチルエステルから開始する、式4の中間体の製造を説明する。工程1、スキーム1において、式1の化合物を適切な塩基、例えばLDAでHMPAの存在下にてTHF中で処理し、続いて式2のハロゲン化アルケニルで処理して式3の中間体を形成する。この反応は当業者に公知の手順のいずれか、例えば文献に報告されている手順Nagumo、S.;MatobaA.;etal、Tetrahedron、2002、5849、9871-9877;Stafford、J.A.;Heathcock、C.H.J.Org.Chem.、1990、5520、5433-5434を使用して行われ得る。工程2、スキーム1において、式3のアルケンを、OsO4及びNaIO4をプロパノール及び水中で使用して酸化し、式4のアルデヒドを形成する。このような反応はまた、当該分野で公知の他の方法のいずれかにより行われ得る。例えば、式3の化合物のオゾン分解も、当業者に公知のオゾン分解手順に従って式4の化合物を生じ得る。スキーム2は、式9の[1,3’]ピロリジニル-ピロリジン[式中、R1は本明細書において定義されたとおりである]の鏡像異性的に純粋な異性体の製造を説明する。工程1、スキーム2において、式5の適切に保護された例えばbocピロリジン又はピペリジンアルコールを塩化p-トルエンスルホニル又は塩化メタンスルホニルで処理して式6の中間体を形成した。この反応は、当業者に公知の手順のいずれかを使用して行うことができ、例えばトリエチルアミン及びDMAPのような適切な塩基の存在下で適切な有機溶媒中で反応を行う。適切な溶媒としては、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒が挙げられる。一般に、この反応は周囲より低いsub-ambient温度又は周囲温度条件で行われるが、しかし周囲より高いsuper-ambient温度条件も特定の状況で使用され得る。工程2、スキーム2において、式6の中間体を式7の所望のピロリジン又はピペリジンと縮合させる。再び、このような縮合反応は、式8の中間体を得るために、当業者に公知の手順のいずれかを使用して行われ得る。典型的には、このような縮合反応は、塩基例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下で溶媒例えばアセトニトリル又はブタノンの存在下にて周囲温度から周囲より高い温度条件で行われる。しかし、このような縮合反応を引き起こすいずれかの他の塩基又はいくつかの例では酸又は別の試薬もこの反応工程において使用され得るということに留意すべきである。工程3、スキーム2において、次いで式8の中間体を酸例えば塩酸と適切な溶媒例えばジオキサン又はTHF中で共溶媒例えばメタノール又はエタノールを用いるか又は用いずに反応させて、式9の中間体の所望の立体特異的異性体を形成する。今や、式9の中間体が本発明の方法にしたがって高い鏡像異性体純度で容易に形成され得るということが見出されており、この具体的な詳細は種々の例により本明細書の以下で提供される。一般に、鏡像異性体純度はキラルHPLCにより決定され得る。スキーム3は、式12[式中、m、p、R1及びR2は本明細書において定義されるとおりである]のアミノ-ヘテロ-アリール-ピロリジニル-ピロリジン中間体の製造を説明する。工程1、スキーム3において、式10[式中、Zは適切な脱離基、例えば、Cl、F、Br、又はトリフラートOTfである]の適切に置換されたニトロ-ヘテロ-アリール化合物を式9の中間体と縮合させて式11の中間体を形成する。このような縮合反応もやはり、当業者に公知の手順のいずれかを使用して行われ得る。例えば、このような縮合反応は、極性溶媒例えばDMSO、又は非プロトン性溶媒例えばアセトニトリル中で、塩基例えば炭酸カリウムの存在下にて周囲温度から周囲温度より高い温度条件で行われ得る。工程2、スキーム3において、式11の中間体を、水素添加又は他の公知の還元的化学方法により、例えば二塩化すずを塩酸又は酢酸又はトリフルオロ-酢酸中で使用することにより還元して鍵となる中間体12を形成する。スキーム4及び5は、それぞれ所望の出発中間体12又は14の入手可能性に依存して、方法A又は方法Bいずれかを使用する、本発明の式Iの化合物の製造を説明する。工程1、スキーム4において、式4のアルデヒドを、公知の還元的アミノ化手順のいずれかにより式12の所望の中間体と縮合させて式13の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、一般的にトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下で、塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸のような酸により触媒されて、不活性雰囲気例えば窒素雰囲気下で行われる。この反応は、周囲温度より低い、周囲又は周囲温度より高い反応温度及び圧力で行われ得る。典型的には、このような反応は室温で大気圧の窒素で行われる。次いで反応混合物を当業者に公知の手順を使用して後処理して式13の中間体を単離する。工程2、スキーム4において、環化反応は工程1と同時に同じ反応容器で行われ得、又は非プロトン性溶媒例えばTHF中で触媒量の塩基例えばカリウムt-ブトキシドにより開始されて式Iの化合物を形成する。スキーム5は、本発明の式Iの化合物の製造についての代替の手順を説明する。式4のアルデヒドを、公知の還元的アミノ化手順のいずれかにより所望の市販の式14の臭化物と縮合して式15の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、一般的に還元剤例えばトリアセトキシボロヒドリドの存在下で酸例えば塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸により触媒されて、不活性雰囲気例えば窒素雰囲気下で行われる。この反応は、周囲より低い、周囲又は周囲より高い反応温度及び圧力のいずれかで行われ得る。典型的には、このような反応は室温で大気圧の窒素下で行われる。次いで反応混合物を当業者に公知の手順を使用して後処理して式15の中間体を単離する。工程2、スキーム5において、環化は工程1と同時に同じ反応容器で行われ得、又は非プロトン性溶媒例えばTHF中で触媒量の塩基例えばカリウムt-ブトキシドにより開始されて、式16の化合物を形成する。工程3、スキーム5において、次いで式16の中間体を式9のアミン中間体と文献で報告された手順D.W.Old、J.P.Wolfe、S.L.Buchwald、J.Am.Chem.Soc.、1998、120、9722-9723;J.P.Wolfe、H.Tomori、J.P.Sadighi、J.Yin、andS.L.Buchwald、J.Org.Chem.、2000、65、1158-1174及びそこで引用される参考文献から変更した手順を使用することにより縮合させて、式Iの所望の化合物を形成する。既に本明細書において上で言及したように、本発明の化合物を容易に塩に変換することができる。より詳細には、本発明の化合物は塩基性であり、そして本発明の化合物はそれ自体の遊離塩基の形態、又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。酸付加塩は、使用のためにより都合の良い形態であり得;そして実施の際に、塩形態の使用は実質的に遊離塩形態の使用ということになる。酸付加塩を製造するために使用され得る酸は、好ましくは、遊離塩基と混合される場合に、薬学的に許容しうる塩、すなわちその遊離塩基に固有の有益な阻害作用がアニオンに起因する副作用によって損なわれないように、そのアニオンが塩の薬学的用量で患者に対して非毒性である塩を生じるものを含む。上記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が好ましいが、全ての酸付加塩が、とりわけ特定の塩が中間体生成物としてのみ望まれる場合でも、例えば塩が精製及び同定の目的のみのために形成される場合、又はそれがイオン交換手順により薬学的に許容しうる塩を製造する際の中間体として使用される場合でも、遊離塩基の供給源として有用である。この実施態様の別の局面において、本発明の化合物を用いて予防及び/又は処置され得る特定の疾患、障害又は状態としては、いかなる限定もなく、以下が挙げられる:睡眠関連障害具体例としては、いかなる限定もなく、ナルコレプシー、注意欠陥、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動障害及びレストレスレッグス症候群、薬物副作用に起因する過眠症及び傾眠症などが挙げられる、神経障害列挙され得る具体例としては、限定されないが、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかん及び神経障害性疼痛が挙げられる、神経心理学的障害及び認知障害少数の具体例としては、いかなる限定もなく、統合失調症、注意欠陥/過活動性障害、アルツハイマー病、抑うつ、季節性感情障害、及び認知機能不全が挙げられる。いくつかの障害としてはまた、統合失調症を伴う認知機能障害CIAS、全般性不安障害、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、並びに大うつ病性障害が挙げられる。他の障害としては、アルツハイマー型の認知症DAT、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病のような神経学的疾患に関連する認知障害、加齢性認知機能障害、軽度認知機能障害、血管性認知症、レビー小体LewisBody型認知症、並びに認知障害に関連する他の認知cognitionが挙げられる。具体的な実施例として本明細書の以下に記載されるように、式Iの化合物はH3受容体に結合し、そしてH3機能的活性に対して逆アゴニズムを示す。したがって、本発明の化合物は、H3受容体リガンドを用いて寛解される疾患又は状態の処置において有用性を有し得る。より詳細には、本発明の化合物は、受容体の活性を拮抗することによりH3受容体の機能を調節するH3受容体リガンドである。さらに、本発明の化合物は、受容体の基礎活性を阻害する逆アゴニストであり得、又はこれらは受容体を活性化するアゴニストの作用を完全に遮断するアンタゴニストであり得る。さらに、本発明の化合物はまた、H3受容体を部分的に遮断するか若しくは部分的に活性化する部分的アゴニストであり得、又はこれらは受容体を活性化するアゴニストであり得る。従って、本発明の化合物は、機能の結果、ヒスタミンの傾向tone又は組織の状況に依存して、アンタゴニスト、逆アゴニスト及び/又は部分的アゴニストとして異なって作用し得る。従って、これらの化合物の異なった活性は、具体的に上で列挙されたような多数の疾患状態を寛解するための有用性を可能にし得る。従って本発明の一局面において、患者において疾患を処置する方法が提供され、該疾患は、睡眠関連障害、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠陥過活動性障害及び抑うつからなる群より選択され、該方法は、該患者に治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む。当業者は、本明細書において明示的に示される病理及び疾患状態が限定することを意図されるのではなく、むしろ本発明の化合物の有効性を説明することを意図されるということを容易に理解する。従って、当然のことながら、本発明の化合物はH3受容体の効果により引き起こされるいずれかの疾患を処置するために使用され得る。すなわち、上記のように、本発明の化合物はH3受容体の調節因子であり、そしてH3受容体により全て又は一部媒介されるいずれかの疾患状態を寛解させるために効果的に投与され得る。本明細書に開示される本発明の化合物の様々な実施態様は全て、本明細書に記載される様々な疾患状態を処置する方法において使用され得る。本明細書において示したように、本発明の方法において使用される化合物は、H3受容体の効果を阻害することができ、そしてそれによりH3の活性に起因して引き起こされる効果及び/又は状態を寛解させることができる。本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は、当該分野で公知の方法のいずれかにより投与され得る。詳細には、本発明の化合物は、経口、筋内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所の経路により投与され得る。本発明の別の実施態様において、本発明の式I若しくはIIの化合物又はその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体、若しくはジアステレオマーは、H3受容体の効果を阻害及び/又は調節し、そしてそれによりH3の活性に起因して引き起こされる効果及び/又は疾患及び/又は状態を寛解させるために使用され得る医薬及び/又は医薬組成物を製造するために使用され得る。特定の疾患及び/又は状態は、本明細書に具体的に列挙されるものである。従って、本発明の式I又はIIの化合物から製造された医薬は、H3受容体の上述の効果に起因して引き起こされると考えられる疾患のいずれかに罹患した患者を処置するために使用され得る。さらにより具体的には、本発明の式I又はIIの化合物は、本明細書中に列挙される様々な疾患状態を処置するために使用され得る。最後に、本発明のなお別の実施態様において、薬学的に許容しうる担体及び式Iの化合物を含む医薬組成物も提供され、該化合物は、本明細書に記載される式Iで示される一般構造を有し、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、及び互変異性体並びにそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を含む。本明細書に記載されるように、本発明の医薬組成物は、H3阻害活性を特徴とし、従って患者においてH3の効果に起因して引き起こされるいずれかの疾患、状態又は障害の処置において有用である。この場合もやはり、上記のように、本明細書において開示される本発明の化合物の好ましい実施態様は全て、本明細書において記載される医薬組成物の製造において使用され得る。好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のため、又は吸入若しくはガス注入による投与のための;単一投薬形態、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤又は懸濁剤、定量エアロゾル又は液体スプレー、点滴剤、アンプル、自動注入装置又は坐剤である。あるいは、本組成物は、週に1回又は月に1回の投与に適した形態で提供され得;例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋内注射のためのデポー製剤を提供するように適合され得る。活性成分を含有する侵食性erodibleポリマーが想定され得る。錠剤のような固形組成物を製造するために、主要な活性成分を、医薬担体、例えば従来の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の均一な混合物を含有する固形予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と言及する場合、それはその活性成分が組成物全体にわたって一様に分散され、その結果その組成物が等しく有効な単位投薬形態、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤に容易に細分されるということを意味する。次いでこの固形予備処方組成物を、本発明の活性成分を0.1~約500mg含有する上記の種類の単位投薬形態に細分する。風味付けされたFlavored単位投薬形態は、活性成分を1~100mg、例えば1、2、5、10、25、50又は100mg含有する。この新規な組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングされてもよいし、又は他のやり方で構成されて長期の作用という利点が得られる投薬形態を提供し得る。例えば錠剤又は丸剤は、内部投薬成分及び外部投薬成分を含み得、後者は前者を覆う外皮の形態であり得る。これら2つの成分は、胃において崩壊に抵抗し、そして内部成分が十二指腸中まで損なわれずに通過するか放出を遅らせることを可能にするために役立つ腸溶性層により隔てられ得る。様々な材料がこのような腸溶性層又はコーティングのために使用され得、このような材料としては多数のポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物のような材料が挙げられる。本発明の新規な組成物が経口投与又は注射のために組み込まれ得る液状形態としては、水性液剤、適切に風味付けされたシロップ剤、水性又は油性の懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような食用油を用いる風味付けされた乳剤、さらにはエリキシル剤及び類似の医薬ビヒクルが挙げられる。水性懸濁剤に適切な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル-ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。本発明の医薬組成物は、当該分野で公知の方法のいずれかにより投与され得る。一般に、本発明の医薬組成物は、経口、筋内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所の経路により投与され得る。本発明の医薬組成物の好ましい投与は、経口及び鼻腔内経路によるものである。経口又は鼻腔内経路により医薬組成物を投与するための公知の方法のいずれかが、本発明の組成物を投与するために使用され得る。本明細書において記載されるような様々な疾患状態の処置において、適切な投薬レベルは1日あたり約0.01~250mg/kg、好ましくは1日あたり約0.05~100mg/kg、そして特に1日あたり約0.05~20mg/kgである。化合物は1日あたり1~4回の投与計画で投与され得る。本発明は、以下の実施例によりさらに説明され、これら実施例は、説明の目的のために提供されるのであり、いかなるようにも本発明の範囲を限定しない。実施例一般以下の実施例及び製造において使用されるように、そこで使用される用語は、示される意味を有するものとする:kgはキログラムを指し、gはグラムを指し、mgはミリグラムを指し、μgはマイクログラムを指し、molはモルを指し、mmolはミリモルを指し、μmoleはマイクロモルを指し、nmoleはナノモルを指し、Lはリットルを指し、mL又はmlはミリリットルを指し、μLはマイクロリットルを指し、galはガロンを指し、°Cは摂氏度を指し、Rfは保持因子を指し、mp又はm.p.は融点を指し、decは分解を指し、bp又はb.p.は沸点を指し、mmHgはミリメートル水銀柱での圧力を指し、cmはセンチメートルを指し、nmはナノメートルを指し、abs.は無水を指し、conc.は濃縮を指し、cはg/mLでの濃度を指し、DMSOはジメチルスルホキシドを指し、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを指し、CDIは1,1’-カルボニルジイミダゾールを指し、DCM又はCH2Cl2はジクロロメタンを指し、DCEは1,2-ジクロロエタンを指し、HClは塩酸を指し、EtOAcは酢酸エチルを指し、PBSはリン酸緩衝化食塩水を指し、PEGはポリエチレングリコールを指し、MeOHはメタノールを指し、MeNH2はメチルアミンを指し、N2は窒素ガスを指し、iPrOHはイソプロピルアルコールを指し、Et2Oはエチルエーテルを指し、LAHは水素化リチウムアルミニウムを指し、ヘプタンはn-ヘプタンを指し、PdCl2dppf2は1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドDCM錯体を指し、HBTUは2-1H-ベンゾトリアゾール-1イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、CASxxx-xx-xはChemicalAbstractService登録番号を指し;BINAPは2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルを指し;LDAはリチウムジイソプロピルアミドを指し;DABCOは1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを指し;NaBHOAc3はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを指し;DCEは1,2-ジクロロエタンを指し;DIBAL又はDIBAL-Hは水素化ジイソブチルアルミニウムを指し;DIEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンを指し;DMAPは4-ジメチルアミノピリジンを指し;eq.又はequiv.は当量を指し;Et3Nはトリエチルアミンを指し;HOBT又はHOBtは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを指し;EDCはエチル-3-ジメチルアミノ-プロピル-カルボジイミドを指し;TPTUは[ジメチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルオキシ-メチレン]-ジメチル-アンモニウムテトラフルオロボレートを指し;HATUは2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムを指し;HMPAはヘキサメチルホスホラミドを指し;HOAcは酢酸を指し;Pd2dba3はトリスジベンジリデンアセトンジパラジウムを指し;PdPPh34はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0を指し;SMは出発物質を指し;TBAFはテトラブチルアンモニウムフルオリドを指し;CsFはフッ化セシウムを指し、MeIはヨウ化メチルを指し、AcN、MeCN又はCH3CNはアセトニトリルを指し、TFAはトリフルオロ酢酸を指し、THFはテトラヒドロフランを指し、NMPは1-メチル-2-ピロリジノンを指し、H2Oは水を指し、BOCはt-ブチルオキシカルボニルを指し、ブラインは飽和塩化ナトリウム水溶液を指し、Mはモル濃度を指し、mMはミリモル濃度を指し、μMはマイクロモル濃度を指し、nMはナノモル濃度を指し、Nは規定を指し、TLCは薄層クロマトグラフィーを指し、HPLCは高速液体クロマトグラフィーを指し、HRMSは高分解能質量スペクトルを指し、μCiはマイクロキュリーを指し、i.p.は腹腔内を指し、i.v.は静脈内を指し、anhyd=無水;aq=水性;min=分;hr=時間;d=日;sat.=飽和;s=一重線、d=二重線;t=三重線;q=四重線;m=多重線;dd=二重二重線;br=幅広;LC=液体クロマトグラフ;MS=質量分析器;ESI/MS=エレクトロスプレーイオン化/質量分析器;RT=保持時間;M=分子イオン、~=約である。反応は一般的に窒素雰囲気下で行われる。溶媒は硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下でロータリーエバポレータにてエバポレートする。TLC分析をEMScienceシリカゲル60F254プレートを用いてUV照射により可視化して行った。フラッシュクロマトグラフィーをAlltechプレパックドシリカゲルカートリッジを使用して行った。1HNMRスペクトルを300MHzでGemini300又はVarianMercury300分光計にてASW5mmプローブを用いて実行し、そして別の指示がなければ通常は周囲温度で重水素化溶媒、例えばD2O、DMSO-D6又はCDCl3中で記録した。化学シフト値はテトラメチルシランTMSを内部標準として参照した百万分率ppmで示される。保持時間RT及び関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー-質量分析法LCMS実験を、以下の方法のうちの1つを使用して行った:質量スペクトルMSを、Micromass質量分析計を使用して記録した。一般に、使用した方法はポジティブエレクトロスプレーイオン化であり、質量m/z100~1000を走査した。液体クロマトグラフィーを、HewlettPackard1100シリーズバイナリポンプデガッサで行った;使用した補助検出器は:HewlettPackard1100シリーズUV検出器、波長=220nm及びSedereSEDEX75蒸発光散乱ELS検出器温度=46°C、N2圧=4barであった。LCT:グラジエントAcN0.05TFA:H2O0.05TFA=5:950min~95:52.5min~95:53min。カラム:YMCJsphere33x24μM、1ml/minMUX:カラム:YMCJsphere33x2、1ml/minグラジエントAcN0.05TFA:H2O0.05TFA=5:950min~95:53.4min~95:54.4min。LCT2:YMCJsphere33x24μM、AcN0.05TFA:H2O0.05TFA=5:950min~95:53.4min~95:54.4minQU:YMCJsphere33x21ml/min、AcN0.08ギ酸:H2O0.1ギ酸=5:950min~95:52.5min~95:53.0min以下の実施例は、本発明の化合物の製造において使用される様々な出発物質の製造のために使用される手順を記載する。中間体中間体i4-2-オキソ-エチル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル工程1:4-アリル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル丸底フラスコ250mLに、THF100mLに溶解したジイソプロピルアミン6.1g60mmolを入れた。この溶液を-78°Cに冷却した。これに、1.6Mヘキサン中ブチルリチウム37.5mLを加え、15分間撹拌し、0°Cまで20分間加温し、再び-78°Cに冷却した。これに、THF10mL中のテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル7.2g、50mmolを加えた。ほとんど色の変化はなかった少し淡い。これを-78°Cで45分間撹拌した。次いで、HMPA5g及びヨウ化アリル10.92gの混合物をカニューレを介して加えた。90まで加えると、白色沈殿が突然形成した。この混合物を-78°Cで20分間撹拌し、次いでドライアイス浴を外し、そして撹拌を継続して反応混合物を室温まで30分かけて昇温させた。沈殿物が溶解し、この反応混合物を氷水100mL及びエーテル50mLに注いだ。2層を分離し;水層をエーテル3x50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥しK2CO3、ろ過し、そして真空で濃縮して表題化合物8.75g収率95を黄色液体として得た。LCMS:RT=2.70min.;MSESIm/z:185.1HNMR300MHz、CDCl3、δ:5.55m、1H、5.02m、2H、3.85dt、3.9Hz、12.0Hz、2H、3.71s、3H、3.44dt、2.4Hz、11.4Hz、2H、2.30d、7.5Hz、2H、2.09m2H、1.54m、2H。工程2:4-アリル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル11g、59.78mmolをiPrOH300mLに溶解した。これにNaIO428g、130.4mmol、2.18equiv.の水300mL中の水溶液を加え、続いてOsO450mg、結晶、一度で加えるを室温で加えた。この溶液をメカニカルスターラーを用いて室温水浴で撹拌した。30分後に乳白色の濁った混合物が形成した。撹拌を4時間続けた。TLCDCM中1MeOH、及びDCM中5MeOHは出発物質を検出しなかった。反応混合物を、アルケンのピークがサンプルで検出されなくなるまで定期的にCDCl3中にアリコートを採取して1HNMRによりモニタリングした。この時点で反応は完了したと判断された。反応混合物を氷水200mL及びEtOAc200mLに注いだ。2層を分離し、そして水層をEtOAc5x50mLで抽出した。さらに水を加えて固形物を溶解して透明溶液を生じた。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固して表題化合物を粗製液体生成物として得た。この生成物を減圧下で蒸留にかけてイソプロパノールを除いた。次いで残留生成物を80gシリカゲルカラムで、DCM中MeOH:00~5min;5~105~25min、10~1225~60minで溶出して精製した。注:生成物はUV活性ではない。アニスアルデヒド可視化を使用した。生成物のフラクションを集めて濃縮し、表題化合物の液体6.6g収率60を得た。LCRT=1.26min.;MSESIm/z:187。中間体ii4-3-オキソ-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル工程1:4-ブタ-3-エニル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル丸底フラスコ250mLに、THF100mLに溶解したジイソプロピルアミン6.1g60mmolを入れた。この溶液を-78°Cに冷却した。これにヘキサン中2Mブチルリチウム24mLを加え、そして15分撹拌し、0°Cまで20分間昇温させて、78°Cに再度冷却した。これにTHF10mL中のテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル7.2g、50mmolを加えた。色の変化はほとんどなかった。これを-78°Cで45分間撹拌した。次いで、HMPA5g及びブロモ-ブテン8.78g、65mmolの混合物をカニューレを介して-78°Cで加えた。目立った変化はなかった。HMPA及びブロモ-ブテンのほぼ半量を加えた後、氷-アセトン浴を外した。添加が完了した後、フラスコを氷水浴中に沈め、20分間撹拌し;次いで室温で2時間撹拌した。TLCEtOAc/ヘプタン1:1、パラアルデヒド可視化は反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水100mL及びエーテル50mL中に注いだ。2層を分離し;水層をエーテル3x50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥しK2CO3、ろ過し、そして真空で濃縮して表題生成物10.4g87をわずかに黄色の液体として得た。この材料はさらに精製することなく次の工程で使用するために十分純粋であった。LCMS:RT=3.07min.;MSESIm/z:199MH.1HNMRCDCl3、300MHzδ:5.78ddt、8.4Hz、11.7Hz、6.6Hz、1H、4.97m、2H、3.90dt、3.9Hz、11.7Hz、2H、3.72s、3H、3.41dt、2.6Hz、11.7Hz、2H、2.10m、2H、1.98m、2H、1.58m、4H.工程2:4-ブタ-3-エニル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル6g、30mmolをiPrOH150mLに溶解した。これにNaIO414g、65.2mmol、2.18equiv.の水150mL中の水溶液を加え、続いてOsO425mg、結晶、一度で加えるを室温で加えた。この溶液をメカニカルスターラーで室温水浴で撹拌した。30分後、乳白色の濁った生成物が形成した。撹拌を4時間続けた。TLCDCM中1MeOH、及びDCM中5MeOHは出発物質を検出しなかった。アリコートを採取してCDCl3に溶解し、1HNMRを実行して、サンプル中にアルケンのピークはなかった。反応は完了したと判断した。反応混合物を氷水200mL及びEtOAc200mLに注いだ。2層を分離し、そして水層をEtOAc5x50mLで抽出した。さらに水を加えて固形物を溶解し、透明な溶液を生じた。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固して液体を得た。この液体を減圧蒸留にかけてイソプロパノールを除いた。残留液体を50gシリカゲルカラムでヘプタン中50EtOAcで溶出して精製した。注:生成物はUV活性ではない。アニスアルデヒド可視化を使用した。生成物のフラクションを集めて濃縮し、表題化合物5.62g収率94を液体として得た。LCMS:RT=2.10min.;MSESIm/z:201MH.1HNMRCDCl3、300MHzδ:9.74m、1H、3.86dt、3.6Hz、11.7Hz、2H、3.72s、3H、3.41dt、2.3Hz、11.7Hz、2H、2.42m、2H、2.09m、2H、1.88m、2H、1.52m、2H。中間体iii4-2-オキソ-エチル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル工程1:4-アリル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル250mL丸底フラスコにジイソプロピルアミン6.1g60mmolを量り取り、そしてTHF100mLに溶解した。この溶液を-78°Cに冷却した。これに2.5M60mmolのヘキサン中ブチルリチウム24mLを加え、そして15分間撹拌し、0°Cまで20分間加温し、再度-78°Cに冷却した。これにTHF10mL中のピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル12.87g、50mmolを加えた。色の変化はほとんどなかった。これを-78°Cで45分間撹拌した。次いで、HMPA5g及びヨウ化アリル10.92gの混合物をカニューレを介して加えた。この混合物は透明で非常に明るい黄色の溶液であった。この混合物を-78°Cで20分間撹拌し、次いでドライアイス浴を外し、そして撹拌を続けて反応混合物を40分かけて室温まで昇温させた。反応混合物を氷~50g、飽和NH4Cl水溶液50mL及びエーテル50mLの混合物に注いだ。2層を分離し;水層をエーテル3x50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥しK2CO3、ろ過し、そして真空で濃縮して表題化合物15g100を黄色液体として得た。LCRT=3.45min、MSESIm/z:198、242M-tBu.1HNMR300MHz、CDCl3δ:1HNMR300MHz、CDCl3:5.68m、1H;5.07、bs、1H、5.04d、10.2Hz、1H、4.17q、7.2、2H、3.88幅広d、9Hz、2H、2.9幅広t、12.9Hz、2H、2.27d、7.8Hz、2H、2.1幅広d、13.2Hz、1.45s、9H、1.26t、7.2Hz、3H。工程2:4-アリル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル2.97g、10mmolをiPrOH50mL及びH2O10mLに溶解した。これにNaIO44.68g、21.8mmolの水40mL中の水溶液を加え、続いてOsO48.4mg、結晶、一度に加えるを室温で加えた。この溶液を室温で撹拌した。30分後、乳白色の濁りが形成された。撹拌を終夜継続した。TLC及びLC/MSは出発物質を検出しなかったが、まだ非常に白濁していた。反応混合物を氷水20mL及びEtOAc30mLに注いだ。2層を分離し、そして水層をEtOAc3x15mLで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固して生成物を液体として得た。この液体を減圧下で蒸留にかけてイソプロパノールを除去した。残留液体を50gシリカゲルカラムでDCM中MeOH0~5で溶出して精製した。注:生成物はUV活性ではなかった。アニスアルデヒド可視化を使用した。生成物のフラクションを集めて濃縮し、表題化合物1.03g収率34を液体として得た。LC/MS:RT=2.84min、MSESIm/z:300。1HNMR300MHz、CDCl3δ:9.73t、1.8Hz、1H、4.22q、7.2Hz、2H、3.69m、2H、3.20m、2H、2.68m、2H、2.12m、2H、1.52m、2H、1.49s、9H、1.27t、7.2Hz、3H。中間体iv4-3-オキソ-プロピル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル工程1:4-ブタ-3-エニル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステルTHF160mL及びジイソプロピルアミン9.92mL、70.8mmol、1.2eqの混合物を-78°Cに冷却し、そしてヘプタン中2.5Mn-BuLi溶液28.3mL、70.8mmol、1.2equiv.をゆっくりと加えた。この溶液を15分間撹拌し、0°Cまで20分間加温し、そして-78°Cに冷却し戻した。THF10mL中のN-Bocピペリジン-4-カルボン酸エチル11mL、59mmol、1eq.を滴下し、そして40分間撹拌し、その後室温まで加温した。反応混合物を12時間撹拌し、分液漏斗に移し、水500mLでクエンチし、そして酢酸エチル2x300mLで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、そして真空で濃縮して表題化合物を黄色油状物13.9g、76として得た。LC/MS:RT=4.15min.MSESIm/z:3121HNMR300MHz、CDCl3δ:5.75ddt、1H、5.02d、1H、4.96t、1H、4.18q、2H、3.89-3.86m、2H、2.88t、2H、2.11d、2H、1.99-1.93m、2H、1.66-1.57m、2H、1.45s、9H、1.43-1.32m、2H、1.27t、3H工程2:4-ブタ-3-エニル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル13.5g、43.48mmol、1eqをi-PrOH217mLに溶解し、NaIO420.23g、94.6mmol、2.18eqの水217mL中の溶液を加え、続いてOsO437mg、0.144mmol、0.003eqを加えた。反応混合物を6時間激しく撹拌した。次いで反応混合物を水1500mLでクエンチし、分液漏斗に移し、そして酢酸エチル3x200mLで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー300gカラム、ヘプタン中30EtOAc;50mL/minにより精製した。これにより表題化合物8.5g63をベージュ油状物として得た。LCRT=3.62min、MSESIm/z:314;1HNMR300MHz、CDCl3δ:9.75s、1H、4.17q、2H、4.16-4.14m、2H、2.87t、2H、2.43dt、2H、2.10d、2H、1.85t、2H、1.45s、9H、1.36dd、2H、1.27t、3H。中間体v1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸ジメチルエステル工程1:1-アリル-シクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸ジメチルエステルジイソプロピルアミン4.55g、6.36mL、45.0mmolをTHF100mLに溶解し、そして-78°Cに冷却した。この溶液にヘキサン中2.5Mn-ブチルリチウム18mL、45.0mmolを加えた。この溶液を15分間撹拌し、0°Cまで加温し、そしてさらに20分間撹拌し、次いで再度-78°Cに冷却した。次いでTHF10mL中の1,4-シクロヘキサンジカルボン酸ジメチル7.5g、37.50mmolを加え、そして反応混合物を-78°Cで1.0時間撹拌し、続いてヘキサメチル-ホスホラミドHMPA5.0g、4.85mL、d=1.03及びヨウ化アリル8.19g、4.48mL、48.8mmolの混合物を加えた。この混合物を-78°Cで20分間撹拌した。次いで、ドライアイス浴を外して、撹拌を続け、反応混合物を室温まで1時間かけて昇温させた。反応混合物を氷水100mL及びエーテル50mLに注いだ。2層を分離し、そして水層をエーテル3x50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮して表題化合物9.23g97を得た。工程2:1-アリル-シクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸ジメチルエステル4.50g、17.71mmolを2-プロパノール100.0mL及び水50.0mLに溶解した。これにNaIO49.50g、44.3mmolの水50.0mL中の水溶液を加え、続いてOsO40.025g、結晶、一度に加えるを加えた。反応混合物を16時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水50mL及び酢酸エチルEtOAc60mL中に注いだ。2層を分離し、そして水層をEtOAc3x50mLで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固した。次いでこの材料をシリカゲルカラムでヘプタン中酢酸エチル0~60で溶出して精製し、表題化合物3.09g72を得た。LCMS:LCRT=2.500min、MSESI:2431HNMRCDCl3、300MHz:δ-9.71s、3.73s、3.72-3.67m、3.66s、2.57s、2.37-2.27m、1.96-1.80m、1.73-1.55m、1.40-1.22m.中間体vi1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル工程1:1-アリル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル-69°Cに予め冷却したジイソプロピルアミン10mL、72mmolのテトラヒドロフラン100mL中の溶液に、ブチルリチウムの2.5Mn-ヘキサン溶液29mL、72mmolを滴下した。添加後に、反応混合物を0°Cに30分間加温し、次いで再度-70°Cに冷却した。この混合物にテトラヒドロフラン30mL中のシクロヘキサンカルボン酸メチル8.9mL、60mmolの溶液を滴下した。30分撹拌した後、ヨウ化アリル7.2mL、78mmolのHMPA5mL溶液を滴下した。冷却浴を外して混合物を20°Cまで昇温させた。1.5時間後、反応混合物をH2O200mLに注いだ。2層を分離し、そして水層をEt2O100mLで抽出した。有機溶液を合わせてK2CO3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して表題化合物11gを油状物として得た。工程2:1-アリル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル4.0g、21.5mmolのイソプロパノール35mL溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム10.1g、47.3mmolのH2O35mL中の溶液を加え、続いて四酸化オスミウム16mg、0.065mmolを加えた。さらにイソプロパノール30mL及びH2O35mLを加え、そして生じた懸濁液を24時間撹拌した。次いで反応混合物を氷/H2O200mLに注ぎ、そして分液漏斗にてEtOAc2x200mLで抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー10~60EtOAc/ヘプタンにより精製して表題化合物1.24g2工程で収率31を油状物として得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ:9.72t、J=2.02Hz、1H、3.71s、3H、2.64d、J=2.02Hz、2H、2.04m、2H、1.57-1.37m、8H中間体vii1-3-オキソ-プロピル-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル工程1:1-ブタ-3-エニル-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル-75°Cに予め冷却したジイソプロピルアミン10.5mL、75mmolのテトラヒドロフラン100mL溶液に、ブチルリチウムの2.5Mn-ヘキサン溶液30mL、75mmolを滴下した。添加後、反応混合物を30分間0°Cまで加温し、次いで再度-75°Cに冷却した。この混合物にテトラヒドロフラン40mL中のシクロペンタンカルボン酸メチル8g、62mmolを滴下した。30分撹拌した後、4-ブロモ-1-ブテン8.2mL、81mmolのHMPA6mL溶液を滴下した。冷却浴を外してこの混合物を20°Cまで昇温させた。1.5時間後、反応混合物を氷/H2O200mL中に注いだ。2層を分離し、そして水層をEt2O100mLで抽出した。有機層を合わせてK2CO3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して表題化合物12.1gを油状物として得た。LCMS:LCRT=3.57min、MSESI:183工程2:1-ブタ-3-エニル-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル4.0g、21.5mmolのイソプロパノール35mL溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム10.1g、47.3mmolのH2O35mL中の溶液を加え、続いて四酸化オスミウム16mg、0.065mmolを加えた。さらにイソプロパノール30mL及びH2O35mLを加え、そして生じた懸濁液を24時間撹拌し、次いで氷/H2O200mL上に注ぎ、そしてEtOAc2x200mLで抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー10~60EtOAc/ヘプタンにより精製して表題化合物2.27g2工程で収率57を油状物として得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ:9.76s、1H、3.67s、3H、2.42t、J=7.70Hz、2H、2.13m、2H、1.94t、J=7.70Hz、2H、1.66m、4H、1.48m、2H中間体viii4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル工程1:4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル5.0g、29.03mmolのジクロロメタン200mL溶液に、イミダゾール4.97g、73mmols及びtert-ブチルクロロジフェニルシラン15.96g、15.2mL、58.0mmolを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を分液漏斗中の水125mLに注ぎ、そして相を分離した。水相をジクロロメタン2x200mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空で濃縮した。ヘプタン中酢酸エチル0-10で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物10.55g89を得た。工程2:1-アリル-4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルジイソプロピルアミン3.14g、4.38mL、31.0mmolをTHF100mLに溶解して-78°Cに冷却した。この溶液にヘキサン中2.5Mn-ブチルリチウム12.4mL、31.0mmolを加え、そして15分間撹拌し、0°Cに加温してさらに20分間撹拌し、次いで再度-78°Cに冷却した。次いでTHF15mL中の4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル10.5g、25.6mmolを加え、そして反応混合物を-78°Cで1.0時間撹拌し、続いてヘキサメチル-ホスホラミドHMPA7mL及びヨウ化アリル5.59g、33.3.0mmolの混合物を加えた。この混合物を-78°Cで20分間撹拌した。次いでドライアイス浴を外し、そして撹拌を継続して反応混合物を室温まで1時間かけて昇温させた。反応混合物を氷水100mL及びエーテル50mL中に注いだ。2層を分離し;水層をエーテル3x50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮して表題化合物11.4g99を得た。LCMS:LCRT=4.935min、MSESI:451工程3:1-アリル-4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル5g、11.1mmolを2-プロパノール100mL及び水50mLに溶解した。これにNaIO45.94g、27.8mmolの水50mL中の水溶液を加え、続いてOsO40.025g、結晶、一度に加えるを加えた。反応混合物を16時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水50mL及び酢酸エチルEtOAc60mLに注いだ。層を分離し、そして水層をEtOAc3x50mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固した。次いで材料をシリカゲルカラムでヘプタン中酢酸エチル0-60で溶出して精製し、表題化合物4.45g87を得た。LCMS:LCRT=4.551min、MSESI:4531HNMRCDCl3、300MHz:δ9.74s、9.67s、7.66d、J=6.23Hz、7.43-7.31m、4.20q、j=6.96、4.16-4.01m、3.89-3.80m、3.75-3.51m、2.49d、J=2.2Hz2.32-2.14m、1.93-1.78m、1.70-1.45m、1.30-1.15m、1.069s、105s、0.92-0.83m。中間体ixR-3-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルメカニカル撹拌棒及び250ml滴下漏斗を備えた2L丸底フラスコに、塩化p-トシル58g、305mmol、1.5eq及び無水DCM600mlを加えた。この溶液を氷水浴で冷却した。Et3N65ml及びDMAP2.65gを加えた。R-3---N-Boc-ヒドロキシピロリジン38g、203mmol、1.0eqのDCM200ml中の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。TLCは反応の完了を示した。生成物は0.3のRf値を有していたTLCをDCMで展開。反応系を氷水浴で冷却した。ポリマー支持トリスアミン32gを加え、そして30分間撹拌した。トリスアミンビーズをろ過し、そしてDCM300~400mLですすいだ。有機溶液をH3PO41M溶液200mLで2回洗浄し、続いて飽和NaHCO3溶液200mL、そしてブライン200mLで洗浄した。有機相をK2CO3で乾燥した。濃縮後に、粗生成物を750gシリカゲルカートリッジDCM~DCM中5MeOHで精製して表題化合物をベージュ油状物として得た52g、75。MS:363MNa;TLCDCMRf=0.3.1HNMRCDCl3、300MHz、δppm:7.80d、9.0Hz、2H、7.35d、7.8Hz、2H、5.04bs、1H、3.45m、4H、2.46bs、3H、2.05m、2H、1.43s、9H.中間体xS-3-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル丸底フラスコに無水DCM80mLを入れた。溶媒を脱気して窒素でパージした。この溶媒に、3S-1-BOC-3-ピロリジノールAstatechから入手、16.32g、33.8mmol、DMAP0.4gを加えた。溶液を氷水浴で冷却した。この冷溶液に、p-トルエン-スルホニルクロリド9.67g、50.87mmol、1.5equiv.のDCM20mL中の溶液を加えた。氷水浴を外し、そしてこの溶液を窒素下で終夜撹拌した。TLCSMについてDCM中5MeOH、I2可視化;生成物についてDCM、UVは反応の完了を示した。ポリマー支持アミン4.5gを加えて30分撹拌することにより反応をクエンチした。DCM50mLを加えてろ過した。ろ過パッドをDCMで洗浄した。有機層をH3PO41M、2x50mLで洗浄し、続いてNaHCO350mL、ブライン50mLで洗浄し、乾燥しK2CO3、ろ過し、そして濃縮して液体とした。これを110gシリカゲルカラムでAnalogixでDCM中0~2MeOHを使用して精製して純粋な生成物8.82g収率77を得た。TLCDCMRf=0.3.LC:RT=3.55min、全イオンに基づいて100純粋、MS:363MNa;342、327、286ベース。1HNMR300MHz、CDCl3、δppm:7.81d、8.7Hz、2H、7.37d、8.7Hz、2H、5.04bs、1H、3.45m、4H、2.46s、3H、1.44s、9H.中間体xi2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステルトシラート中間体x52g、0.15mol、1.0eq、2S-2-メチルピロリジン25.2g、0.3mol、2eq、無水CH3CN500ml、及び乾燥K2CO3粉末50g、36mmol、2.4eqを、メカニカルスターラー及び還流冷却器を備えた2L丸底フラスコに加えた。生じた懸濁液を75°Cで20時間撹拌した。加熱ブロックを88°Cに設定した。LCMSはわずかな量の出発物質をm/z363に示した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水200mLとDCM400mLとの間で分配した。水層をDCM50mLで2回洗浄した。有機抽出物を合わせて飽和NaHCO3溶液150mL、ブライン150mLで洗浄し、そしてK2CO3で乾燥した。粗製物をシリカゲルカラムにより精製し、DCM中5~10MeOHで溶出した。生成物はまだ弱いUV吸収を254nm及び280nmに有していた。淡黄色油状物を得た。収量:24.5g64。LCMS:RT=1.27分、MS:255MH.1HNMR300MHz、CDCl3、δppm:3.15m、2H、3.3m、3H、2.97m、1H、2.71m、1H、2.47m、1H、1.98m、2H、1.96-1.67m、4H、1.46s、9H、1.06d、6.2Hz、3H。中間体xii2R,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル表題化合物を、中間体xi、2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステルと実質的に同じ方法で、3-3R-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをR---2-メチルピロリジンAdvancedAsymmetricsから入手と縮合させることにより製造した。LCMS:RT=1.05分、MS:255MH.1HNMR300MHz、CDCl3、δppm:3.30m、1H、3.14bs、2H、2.91m、1H、2.75m、1H、2.51m、1H、2.07-1.69m、6H、1.46s、9H、1.10d、6.0Hz、3H。中間体xiii2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル3-3S-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4.51g、13.2mmol、S--2-メチルピロリジン1.35g、15.84mmol、及びK2CO34.01g、29.04mmolのアセトニトリル44mL中の懸濁液を80°Cに20時間加熱し、次いでさらにS--2-メチルピロリジン834mg、9.79mmolを加え、そして加熱を20時間続けた。次いで反応混合物を加熱から外し、そして濃縮して残留物を得、これをH2O100mLに入れてCH2Cl22x100mLで抽出した。有機層をK2CO3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー0~5MeOH/CH2Cl2により精製して表題化合物2.51g収率75を固体として得た。中間体xiv2R,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル表題化合物を、中間体xi、2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステルと実質的に同じ方法で、3-3S-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及びR---2-メチルピロリジンAdvancedAsymmetricsから入手を縮合させることにより製造した。LCMS:RT=1.09分、MS:255MH.1HNMR300MHz、CDCl3、δppm:3.15m、2H、3.3m、3H、2.97m、1H、2.71m、1H、2.47m、1H、1.98m、2H、1.96-1.67m、4H、1.46s、9H、1.06d、6.2Hz、3H。中間体xv4-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0°Cに冷却した、p-トルエンスルホニルクロリド6.42g、33.69mmolのCH2Cl245mL及びN,N-ジメチルホルムアミド5mL中の溶液に、トリエチルアミン7.2mL、51.66mmol、ジメチルアミノピリジン275mg、2.25mmolを加え、次いでCH2Cl245mL中のN-Boc-4-ヒドロキシピペリジン4.52g、22.46mmolを滴下した。生じた混合物を3日間撹拌し、次いで1MH3PO440mLを加え、層を分離し、そしてCH2Cl250mLで抽出した。有機層を合わせてNaHCO3aq40mL、ブライン40mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製固形物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー7~60EtOAc/ヘプタンにより精製して表題化合物6.21g収率78を固体として得た。LCRT=3.54minMSESI:378MNa中間体xvi4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル8.1g、22.8mmol、S--2-メチルピロリジン2.33g、27.36mmol、K2CO36.93g、50.16mmolのアセトニトリル76mL中の溶液を、80°Cに20時間加熱し、次いでさらなるS--2-メチルピロリジン834mg、9.79mmolを加え、そして反応混合物の温度を80°Cに20時間維持した。加熱を外し、そして溶液を濃縮して残留物を得、これをH2O100mLに入れてCH2Cl22x100mLで抽出した。有機層をK2CO3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー0~5MeOH/CH2Cl2により精製して表題化合物2.43g収率40を固体として得た。中間体xviiS-3-S-2-メチル-ピペリジン-1-イル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル表題化合物を、中間体xi、2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステルと実質的に同じ方法で、3-3R-トルエン-4-スルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル5gをS-2-メチル-ピペリジンと縮合させることにより製造して、表題化合物1.5g収率38をベージュ油状物として得た。LC/MS:RT=1.95min.MS:269。中間体xviii2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル二塩酸塩2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体xiii2.51g、9.87mmolの1,4-ジオキサン9mL中の溶液を0°Cに冷却し、次いでジオキサン中4NHCl6mLを加え、そして20時間周囲温度で撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して油状物を得、これを高真空下で乾燥して表題化合物2.29gを得た。MS:155MH。1HNMR:D2O、300MHz、δppm:11.6bs、1H、9.1bs、1H4.12m、1H3.5、m、2H、3.3-3.1m、3H、2.4-2.1m、4H、2.4m、2H、1.6m、1H、1.4d、6.0Hz,3H。中間体xix2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル二塩酸塩2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル24.5gを乾燥1,4-ジオキサン30mlに溶解した。HCl溶液85ml、ジオキサン中4Mを0°Cで加え、そして室温で撹拌した。褐色ゴム状物質が約20分後に現れた。4時間後、反応が完了した。撹拌しながら1時間窒素をフラスコに通した。反応混合物からの気体出口を、HClを吸収するためにKOH溶液に通した。溶媒を真空で除去して吸湿性のベージュゴム状物質29gを得た。LCMS:RT=0.37分、MS:155MH.1HNMR:D2O、300MHz、δppm:11.6bs、1H、9.1bs、1H4.12m、1H3.5、m、2H、3.3-3.1m、3H、2.4-2.1m、4H、2.4m、2H、1.6m、1H、1.4d、6.0Hz,3H中間体xx2R,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル二塩酸塩表題化合物を、中間体xviiiと実質的に同じ方法で、2-2R-メチル-[1,3’3’S]ビピロリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステルの酸加水分解により製造した。MS:155MH.1HNMR:D2O、300MHz、δppm:11.6bs、1H、9.1bs、1H4.12m、1H3.5、m、2H、3.3-3.1m、3H、2.4-2.1m、4H、2.4m、2H、1.6m、1H、1.4d、6.0Hz,3H。中間体xxi2R,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル二塩酸塩表題化合物を、中間体xviiiと実質的に同じ方法で、2-2R-メチル-[1,3’3’R]ビピロリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステルの酸加水分解により製造した。MS:155MH.1HNMR:D2O、300MHz、δppm:11.6bs、1H、9.1bs、1H4.12m、1H3.5、m、2H、3.3-3.1m、3H、2.4-2.1m、4H、2.4m、2H、1.6m、1H、1.4d、6.0Hz,3H中間体xxii4-S-2-メチル-ピロリジン-1-イル-ピペリジン中間体xvi2.43g、9.05mmolの1,4-ジオキサン9mL中溶液を0°Cに冷却し、次いでジオキサン中4NHCl6mLを加え、そして20時間周囲温度で撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して油状物を得、これを高真空下で乾燥して表題化合物2.52gを得た。LC/MS:3.6min.;MS:169.17MH1HNMR300MHzCDCl3δ-:3.122H、m、2.882H、m、2.594H、m、2.02-1.596H、m、1.59-1.313H、m、1.053H、d、J=6.05Hz中間体xxiii2S,3’S-2-メチル-1’-6-メチル-5-ニトロ-ピリジン-2-イル-[1,3’]ビピロリジニル2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル二塩酸塩0.596g、2.64mmol,のアセトニトリル25mL中の溶液に、2-クロロ-5-ニトロ-6-ピコリン0.685g、3.96mmol,及び粉末炭酸カリウム1.45g、10.6mmolを加え、次いで65°Cに4.0時間、次いで45°Cで16時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで放冷させ、そして10gVarianBondElutSCX強stongカチオン交換カートリッジを通して1:1ジクロロメタン中メタノール50mL、メタノール25mL、続いてメタノール中7Nアンモニア50mLで溶出してろ過した。ろ液を真空下で濃縮して表題化合物0.633g82を得た。LC/MS:LCRT=1.833min.MSESIm/z=291MH中間体xxiv2S,3’S-2-メチル-1’-6-ニトロ-ピリジン-3-イル-[1,3’]ビピロリジニル2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル二塩酸塩0.53g、2.35mmol,のアセトニトリル25mL中の溶液に、5-クロロ-2-ニトロ-ピリジン0.561g、3.53mmol,及び粉末炭酸カリウム1.3g、9.4mmolを加えた。次いで反応混合物を65°Cに4.0時間、次いで45°Cで16時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで放冷し、そして10gVarianBondElutSCX強stongカチオン交換カートリッジを通して1:1ジクロロメタン中メタノール50mL、メタノール25mL、続いて7Nメタノール中アンモニア50mLで溶出してろ過した。ろ液を真空下で濃縮して化合物を得、これを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中メタノール0~10で溶出して精製し、表題化合物0.11g17を得た。LC/MS:LCRT=0.899min.MSESIm/z=277MH中間体xxv2-メチル-6-[3R-3-[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]ピロリジン-1-イル]-3-ニトロ-ピリジン2R,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル二塩酸塩1.59g、7mmolのDMSO24mL中の溶液に、K2CO33.87g、28mmol及び2-クロロ-6-メチル-5-ニトロピリジン1.81g、10.5mmolを加え、次いで90°Cに8時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、そしてNaHCO3aq200mLを加えた。この溶液をEtOAc2x250mLで抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3aq200mL、H2O200mL、そしてブライン150mLで洗浄し、K2CO3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して残留物を得、次いでこれをフラッシュカラムクロマトグラフィー0~5MeOH/CH2Cl2により精製して表題化合物2gを得た。LCRT=1.68min、MSESI:2911HNMR300MHz、CDCl3δ:8.15d、J=9.35Hz、1H、6.21d、J=9.35Hz、1H、3.45br、5H、2.99m、1H、2.84q、J=6.60Hz、1H、2.55q、J=8.06Hz、1H、2.28br、1H、1.99m、2H、1.79m、2H、1.48m、1H、1.13d、J=2.63Hz、3H中間体xxvi5-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-2-イルアミン250mLparr瓶において2S,3’S-2-メチル-1’-6-ニトロ-ピリジン-3-イル-[1,3’]ビピロリジニル0.11g、0.398mmolのメタノール30mL溶液に5Pd/C0.03gを加えた。反応混合物を、水素雰囲気55psi下で室温で3時間震盪させた。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮して表題化合物0.091g93を得た。C14H22N4246.36、LCMSESI:247.2MH保持時間0.16min.1HNMRCDCl3、300MHz:δ7.50d、J=2.93Hz、1H、6.83dd、J=8.61、2.93Hz、1H、6.49d、8.61Hz、1H、3.94br.s.、2H、3.51-3.12m、5H、3.05-2.95m、1、2.76q、J=6.96Hz、1H、2.53q、J=8.80Hz、1H、2.17-1.89m、3H、1.88-1.68m、2H、1.52-1.40m、2H、1.12d、J=6.05、3H.中間体xxvii2-メチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル-アミン250mLparr震盪瓶中の2S,3’S-2-メチル-1’-6-メチル-5-ニトロ-ピリジン-2-イル-[1,3’]ビピロリジニル0.633g、2.18mmolのメタノール60mL溶液に、5Pd/C0.2gを加えた。反応混合物を水素雰囲気55psi下で室温にて4時間震盪した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そしてろ液を真空で濃縮して表題化合物0.544g96を得た。LC/MS:LCRT=0.16min.MSESIm/z=261MH1HNMRCDCl3、300MHz:δ6.98d、J=8.43Hz、1H、6.19d、J=8.43Hz、1H、3.84-3.63m、4H、3.39-3.26m、2H、3.08-2.95m、1、2.32s、3H、2.19-1.68m、7H、1.50br.s.、3H。中間体xxviii2-メチル-6-[3R-3-[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]ピロリジン-1-イル]ピリジン-3-アミン2-メチル-6-[3R-3-[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]ピロリジン-1-イル]-3-ニトロ-ピリジン2g、6.89mmol及び10Pd/C200mgのエタノール40mL中混合物を震盪parrで50psiH2下で18時間震盪した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして濃縮して暗赤色油状物を得、次いでこれをフラッシュカラムクロマトグラフィー10MeOH/CH2Cl2により精製して表題化合物580mg収率32を油状物として得た。LCRT=0.16min、MSESI:2611HNMR300MHz、CDCl3δ:6.90d、J=8.43Hz、1H、6.13d、J=8.43Hz、1H、3.57m,2H3.32m、3H、3.02m、1H、2.80m、1H、2.58m、1H、2.34s、3H、2.22m、1H、1.98m、2H、1.77m、2H、1.47m、1H、1.14d、J=6.05Hz、3H中間体xxix4-[2-2-クロロ-ピリミジン-5-イルアミノ-エチル]-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル4-2-オキソ-エチル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル324mg、1.08mmol及び5-アミノ-2-クロロピリミジン140mg、1.08mmolのDCE3mL中混合物に、AcOH0.19mL、3.4mmolを加え、続いてNaBHOAc3687mg、3.24mmolを加え、次いで18時間周囲温度で撹拌した。水を加え、そしてこの溶液をNH4OHを用いてpH9にした。2層を分離し、そして水層をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して固形物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー5~50EtOAc/ヘプタンにより精製して表題化合物188mg収率42を得た。LCRT=1.03min、MSESI:413中間体xxx2-2-クロロ-ピリミジン-5-イル-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル4-[2-2-クロロ-ピリミジン-5-イルアミノ-エチル]-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル188mg、0.46mmolのテトラヒドロフラン4mL溶液に、カリウム-tert-ブトキシドの1Mテトラヒドロフラン溶液0.55mL、0.55mmolを加えた。生じた混合物を2時間周囲温度で撹拌し、次いでNaHCO3aq20mLを加え、EtOAc2x20mLで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製固形物を得、次いでこれをフラッシュカラムクロマトグラフィー0~10MeOH/CH2Cl2により精製して表題化合物125mg収率74を固体として得た。LCRT=3.10min、MSESI:3671HNMR300MHz、CDCl3δ:9.07s、2H、4.01d、J=12.65Hz、2H、3.81t、J=6.96Hz、2H、3.08td、J=10.81、3.12Hz、2H、2.21t、J=6.96Hz、2H、1.93m、2H、1.63br、2H、1.47s、9H中間体xxxi4-[2-5-ブロモ-ピラジン-2-イルアミノ-エチル]-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル5-ブロモ-2-ピラジンアミン0.35g、2.01mmolの1-2ジクロロエタンDCE、5.0mL溶液に、4-2-オキソ-エチル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル0.722g、2.41mmolのDCE2.0mL溶液、酢酸3.1eqを加え、そして室温で1時間撹拌した。次いでNaBHOAc33.0eq.を一度に加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物をDCM5mLで希釈し、水中2MNH4OHでクエンチした。層を分離し、そして水層をDCM5.0mLx2で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液15mL、ブライン30mLで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーでジクロロメタン中メタノール0~10で溶出して精製し、表題化合物0.85g77を得た。LC/MS:LCRT=3.584min.MSESIm/z=457MH中間体xxxii2-5-ブロモ-ピラジン-2-イル-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル4-[2-5-ブロモ-ピラジン-2-イルアミノ-エチル]-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル0.825g、1.81mmolsのTHF10mL溶液に、カリウムt-ブトキシドの1MTHF溶液2.0mLを加え、そして室温で撹拌した。1時間後、LCMSを行い反応は完了していなかった。5時間後、カリウムt-ブトキシドをさらに1mL加えた。反応混合物を16時間撹拌した。3つの反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、水5mLでクエンチした。水層をEtOAc2x10mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルでジクロロメタン中メタノール0~10で溶出して精製し、表題化合物0.186g25を得た。LC/MS:LCRT=3.384min.MSESIm/z=411MH1HNMRCDCl3、300MHz:δ9.53s、1H、8.39s、1H、4.09-3.90m、4H、3.07t、J=13.56Hz、2H、2.13t、J=6.96Hz、2H、1.99-1.87m、2H、1.47s、9H。中間体xxxiii4-[2-6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-イルアミノ-エチル]-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル4-2-オキソ-エチル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル0.56g、1.87mmolの1-2ジクロロエタンDCE、6mL溶液に、5-アミノ-2-ブロモ-6-ピコリン0.35g、1.87mmol、酢酸3.1eqを加え、そして室温で1時間撹拌した。次いでNaBHOAc33equiv.を一度に加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCM10mLで希釈し、水中2MNH4OH1mLでクエンチした。層を分離し、そして水層をDCM10mL、2xで抽出した。合わせた有機層をNaHCO310mL水溶液、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空で濃縮した。シリカゲルでヘプタン中酢酸エチル0~75で溶出して精製し、表題化合物0.44g50を得た。LC/MS:LCRT=1.31min.MSESIm/z=472MH中間体xxxiv2-6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-イル-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル4-[2-6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-イルアミノ-エチル]-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル0.44g、0.94mmolsのTHF20mL溶液に、カリウムt-ブトキシドTHF中1M2mLの溶液を加え、そして室温で4時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、水5mLでクエンチした。水層をEtOAc2x20mLで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、そして真空で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルでヘプタン中酢酸エチル0~75で溶出して精製し、表題化合物0.23860を得た。LC/MS:LCRT=1.11min.MSESIm/z=426MH1HNMRCDCl3、300MHz:δ7.34q、J=10.63Hz、2H、4.08-3.96m、2H、3.65t、J=6.78Hz、2H、3.15-3.00m、2H、2.41s、3H、2.18t、J=6.78Hz、2H、2.02-1.90m、2H、1.52-1.49m、2H、1.47s、9H.中間体xxxv2-[2-2-クロロ-ピリミジン-5-イルアミノ-エチル]-2-エチル-4-メトキシ-酪酸メチルエステル4-2-オキソ-エチル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル0.12g、0.644mmolの1-2ジクロロエタンDCE、6mL溶液に、2-クロロピリミジン-5-アミン0.084g、0.644mmol、酢酸3.1eqを加え、そして室温で1時間撹拌した。次いでNaBHOAc33eqを一度に加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCM10mLで希釈し、水中2MNH4OH1mLでクエンチした。層を分離し、そして水層をDCM10mL、2xで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液10mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空で濃縮した。シリカゲルでヘプタン中酢酸エチル0~75で溶出して精製し、表題化合物0.088g46を得た。LC/MS:LCRT=0.72min.MSESIm/z=300MH中間体xxxvi2-2-クロロ-ピリミジン-5-イル-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン2-[2-2-クロロ-ピリミジン-5-イルアミノ-エチル]-2-エチル-4-メトキシ-酪酸メチルエステル0.083g、0.277mmolのTHF6mL溶液に、カリウムt-ブトキシドの溶液THF中1M0.5mLを加え、そしてこの溶液を室温で1時間撹拌した。カリウムt-ブトキシドTHF中1Mをさらに0.5mL加え、そして2時間撹拌した。反応は完了しておらず、従ってカリウムt-ブトキシドTHF中1M0.75mLを加えて4時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、水3mLでクエンチした。水層をEtOAc2x20mLで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、そして真空で濃縮して表題化合物0.0795を得た。LC/MS:LCRT=0.65min.MSESIm/z=268MH1HNMRCDCl3、300MHz:δ9.05s、2H、4.08-3.99m、2H、3.81t、J=7.15Hz、2H、3.59t、J=10.45Hz、2H、2.27t、J=6.96Hz、2H、2.15-2.01m、2H、1.59-1.45m、2H。中間体xxxvii4-[2-5-ブロモ-ピリジン-2-イルアミノ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル5-ブロモピリジン-2-アミン0.488g、2.82mmolの1-2ジクロロエタンDCE、10mL溶液に、所望の4-2-オキソ-エチル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル0.529g、2.82、酢酸3.1eqを加え、そして室温で1時間撹拌した。次いでNaBHOAc33eqを一度に加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物をDCM10mLで希釈し、2MNH4OH水溶液でクエンチした。水層をDCM10mLx2で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液30mL、ブライン30mLで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、そして真空で濃縮した。中間体xxxviii2-5-ブロモ-ピリジン-2-イル-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン4-[2-5-ブロモ-ピリジン-2-イルアミノ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステルのTHF15mL溶液に、カリウムt-ブトキシドの溶液THF中1M3.5eqを加え、そして室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル15mLで希釈し、ブライン2mLでクエンチした。水層を酢酸エチル2x15mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空で濃縮した。シリカゲルでジクロロメタン中メタノール0~10を用いて溶出して表題化合物0.4g46を得た。LC/MS:LCRT=3.134min.MSESIm/z=311MH.1HNMRCDCl3、300MHz:δ8.40-8.36m、2H、7.79d、J=8.98Hz、1H、4.06-3.97m、4H、3.59t、J=13.56Hz、2H、2.17-2.01m、4H、1.48d、J=13.56Hz、2H.実施例実施例12-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン工程1:4-{2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミノ]-エチル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミン58mg、0.22mmolをDCE1mLに溶解した。この溶液に、4-2-オキソ-エチル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル40mg、0.22mmolのDCE1mL溶液を移した。次いでこの透明溶液に、酢酸38μL、0.66mmolを加え、続いて粉末NaBHOAc3140mg、0.66mmolをN2下で室温にて一度に加えた。黄色がかった乳濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をDCM40mLで希釈し、そして水70mL中の濃NH4OH30mLでクエンチした。2層を分離し、そして水層をDCM10mLx2で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム10mL、そしてブライン15mLで洗浄し、乾燥し無水炭酸カリウム、ろ過し、そして濃縮して粗製固形物92mgを得、これを精製することなく反応の次の工程で使用した。LCRT=1.67min、MSESI:431工程2:4-{2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミノ]-エチル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル92mg、0.21mmolのテトラヒドロフラン2mL溶液に、カリウム-tert-ブトキシドの1Mテトラヒドロフラン溶液0.4mL、0.4mmolを加えた。生じた混合物を撹拌しながら60°Cに3時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、次いでNaHCO3aq20mLを加え、EtOAc2x20mLで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製固形物を得、次いでこれをフラッシュカラムクロマトグラフィーMeOH/CH2Cl2中57NNH3により精製して表題化合物16.8mg収率20、2工程を固体として得た。LCRT=1.52min、MSESI:3991HNMR300MHz、CDCl3δ:7.17d、J=8.61Hz、1H、6.20d、J=8.61、1H、4.03dt、J=11.73、4.03Hz、2H、3.70-3.53m、4H、3.44-3.33m、2H、3.04br、1H、2.86br、1H、2.60br、1H、2.26s、3H、2.18t、J=6.96Hz、2H、2.24-1.95m、3H、1.77br、2H、1.57br、5H、1.47d、J=13.75Hz、2H、1.25s、1H、1.17br、3H実施例22-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-9-オキサ-2-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン-1-オン工程1:4-{3-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミノ]-プロピル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル表題化合物を、実施例1の工程1に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、4-3-オキソ-プロピル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル44mg、0.22mmol及び2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミンを縮合させることにより合成し、粗製固形物84mgを得、これを精製することなく使用した。LCRT=1.80min、MSESI:445工程2:表題化合物を、実施例1の工程2に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、4-{3-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミノ]-プロピル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル44mg、0.10mmolを環化させることにより合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィーMeOH中57NNH3/CH2Cl2の後に表題化合物13.5mg2工程で収率33を得た。LCRT=1.63min、MSESI:4131HNMR300MHz、CDCl3δ:7.14d、J=8.61Hz、1H、6.20d、J=8.61Hz、1H、4.09-3.88m、2H、3.77-3.45m、5H、3.44-3.21m、4H、3.05-2.94m、1H、2.88-2.74m、1H、2.62-2.49m、1H、2.35-2.15m、5H、2.10-1.90m、5H、1.86-1.62m、4H、1.61-1.40m、3H、1.13dd、J=6.23、2.20Hz、3H実施例32-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル工程1:4-{2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミノ]-エチル}-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル表題化合物を、実施例1の工程1に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、4-2-オキソ-エチル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル66mg、0.22mmol及び2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミンを縮合させることにより合成し、粗製固形物111mgを得、これを精製することなく使用した。LCRT=2.52min、MSESI:544工程2:表題化合物を、実施例1の工程2に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、4-{2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミノ]-エチル}-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル111mg、0.20mmolを環化させることにより合成して、フラッシュカラムクロマトグラフィーMeOH中57NNH3/CH2Cl2の後に表題化合物50mg2工程で収率50を得た。LCRT=2.17min、MSESI:4981HNMR300MHz、CDCl3δ:7.17d、J=8.61Hz、1H、6.20d、J=8.61Hz、1H、4.09-3.99m、2H、3.65d、J=8.06Hz、1H、3.57t、J=6.96Hz、2H、3.43-3.33m、2H、3.05t、J=11.00Hz、3H、2.83br、1H、2.62br、1H、2.26s、3H、2.12t、J=6.78Hz、3H、2.02-1.90m、4H、1.77br、1H、1.58br、6H、1.47s、9H、1.17s、3H実施例42-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル工程1:4-{3-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミノ]-プロピル}-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル表題化合物を、実施例1の工程1に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、4-3-オキソ-プロピル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル69mg、0.22mmol及び2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミンを縮合させることにより合成して粗製固形物113mgを得、これを精製することなく使用した。LCRT=2.47min、MSESI:558工程2:表題化合物を、実施例1の工程2に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、4-{3-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミノ]-プロピル}-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル113mg、0.20mmolを環化させることにより合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィーMeOH中57NNH3/CH2Cl2の後に表題化合物20mg2工程で収率20を得た。LCRT=2.23min、MSESI:512実施例58-ヒドロキシ-2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン工程1:4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-1-{2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミノ]-エチル}-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル表題化合物を、実施例1の工程1に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル100mg、0.22mmol及び2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミンを縮合させることにより合成し、粗製固形物132mgを得、これをさらに精製することなく次の反応において使用した。LCRT=3.67min、MSESI:697工程2:8-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン表題化合物を、実施例1の工程2に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-1-{2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミノ]-エチル}-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル132mg、0.19mmolを環化させることにより合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィーMeOH中57NNH3/CH2Cl2の後に表題化合物89mg2工程で72を得た。LCRT=3.58min、MSESI:651.工程3:8-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン89mg、0.14mmolのテトラヒドロフラン2mL溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液0.15mL、0.15mmolを加えた。生じた混合物を24時間周囲温度で撹拌し、次いでさらにフッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液0.15mL、0.15mmolを加えた。生じた混合物を70°Cに30時間加熱し、次いでこの混合物を周囲温度まで放冷させた。水10mLを反応混合物に加え、EtOAc2x10mLで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製固形物を得、次いでこれをフラッシュカラムクロマトグラフィーMeOH中57NNH3/CH2Cl2により精製して表題化合物17mg収率29を固体として得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ:12.52br、1H、7.23d、J=8.25Hz、1H、6.26d、J=8.25Hz、1H、4.11br、1H、4.00-3.76m、3H、3.76-3.49m、4H、3.49-3.34m、2H、3.00br、1H、2.61br、2H、2.26s、3H、2.19-1.86m、7H、1.86-1.53m、6H、1.50-1.21m、4H実施例62-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン工程1:1-{2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミノ]-エチル}-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル表題化合物を、実施例1の工程1に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、1-2-オキソ-エチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル41mg、0.22mmol及び2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミンを縮合させることにより合成し、粗製固形物94mgを得、これをさらに精製することなく反応の次の工程において使用した。LCRT=2.27min、MSESI:429工程2:表題化合物を、実施例1の工程2に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、1-{2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミノ]-エチル}-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル94mg、0.22mmolを環化させることにより合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィーMeOH中57NNH3/CH2Cl2の後に表題化合物35.6mg2工程で収率41を得た。LCRT=2.03min、MSESI:3971HNMR300MHz、CDCl3δ:7.17d、J=8.61Hz、1H、6.19d、J=8.61Hz、1H、3.71-3.58m、2H、3.51t、J=6.96Hz、2H、3.45-3.31m、3H、3.06td、J=7.88、3.67Hz、1H、2.88七重線、J=6.42Hz、1H、2.61q、J=8.06Hz、1H、2.26s、4H、2.18-1.94m、5H、1.93-1.63m、6H、1.55d、J=12.10Hz、3H、1.42-1.31m、3H、1.17d、J=6.23Hz、3H実施例72-[2-メチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン工程1:4-{2-[2-メチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミノ]-エチル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル2-メチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミン0.075g、0.288mmolの1-2ジクロロエタンDCE、6mL溶液に、4-2-オキソ-エチル-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル0.053g、0.288mmolのDCE2mL溶液、酢酸3.1eqを加え、そして室温で1時間撹拌した。次いでNaBHOAc33eq.を一度に加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンDCM、5.0mLで希釈し、2MNH4OH水溶液でクエンチした。水層をDCM5.0mLx2で抽出した。合わせた有機物をNaHCO315mL水溶液、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中メタノール0-10で溶出して精製し、表題化合物0.04g35を得た。工程2:4-{2-[2-メチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イルアミノ]-エチル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル0.034g、0.079mmolのTHF10mL溶液に、カリウムt-ブトキシドの溶液THF中1M0.2mLを加え、そして室温で撹拌した。3時間後、さらにカリウムt-ブトキシド0.4mLを加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。さらにカリウムt-ブトキシド0.2mLを加え、そして室温で4時間撹拌し、次いで50°Cに3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチル10mLで希釈し、ブライン2mLでクエンチした。水層を酢酸エチル2x10mLで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空で濃縮した。シリカゲルでジクロロメタン中メタノール0-10で溶出して精製し、表題化合物0.0068g22を得た。LC/MS:LCRT=1.700min.MSESIm/z=399MH.1HNMRCDCl3、300MHz:δ:7.16d、J=8.61、1H、6.19d、J=8.61Hz、1H、4.07-3.99m、2H、3.84-3.74m、1H、3.66-3.52m、4H、3.43-3.19m、3H、3.10-2.98m、1H、2.92-2.78m、1H、2.64-2.51m、1H、2.26s、3H、2.23-1.92m、8H、1.89-1.71m、2H、1.54-1.41m、3H、1.16br.s.、3H。実施例82-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル50mg、0.1mmolのメタノール2mL溶液に、HClの飽和EtOH溶液2mLを加え、そして生じた混合物を20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして高真空下で乾燥して表題化合物42mg収率97を固体として得た。LCRT=0.23min、MSESI:3981HNMR300MHz、CD3ODδ:8.02d、J=9.35Hz、1H、6.19d、J=9.35Hz、1H、4.38t、J=6.78Hz、1H、4.28-4.15m1H、4.08-3.97m、2H、3.89q、J=6.60Hz、1H、3.84-3.72m、4H、3.58-3.47m、3H、3.44-3.34m、1H、3.29-3.19m、2H、2.77br、1H、2.49s、3H、2.45-2.36m、1H、2.32t、J=6.42Hz、2H、2.22-2.10m、4H、2.01-1.90m、2H、1.88-1.77m、1H、1.57d、J=6.42Hz、3H実施例92-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-1-オン塩酸塩2-[2-メチル-6-2S,3’R-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル20mg、0.04mmolのメタノール2mL溶液に、HClのEtOH飽和溶液2mLを加え、そして生じた混合物を20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして高真空下で乾燥して表題化合物20mg収率100を固体として得た。LCRT=0.22min、MSESI:4121HNMR300MHz、CD3ODδ:7.99s、1H、7.09s、1H、4.39br、1H、4.20br、2H、3.92-3.63m、4H、3.31s、5H、2.86-2.23m、9H、2.23-1.98m、6H、1.86br、3H、1.57s、3H実施例102-[5-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピラジン-2-イル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オンジオキサン中の塩酸0.5mLを2-[5-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピラジン-2-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル0.0185g、0.038mmolに加え、そして室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮して表題化合物0.018g96を得た。LC/MS:LCRT=1.950min.MSESIm/z=385MH.実施例112-[2-メチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-1-オンジオキサン中の塩酸1.5mLを2-[2-メチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル0.055g、0.11mmolに加え、そして室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮して表題化合物0.0511g92を得た。LC/MS:LCRT=0.199min.MSESIm/z=398MH。実施例122-[2-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリミジン-5-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル2-2-クロロ-ピリミジン-5-イル-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル102mg、0.28mmolのDMSO2mL溶液に、2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル塩酸塩350mg、1.23mmol、そしてK2CO3920mg、6.65mmolを加えた。反応混合物を撹拌しながら90°Cに18時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、そしてNaHCO3aq10mLを加え、EtOAc2x10mLで抽出し、有機物をブライン5mLで洗浄し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーMeOH中57NNH3/CH2Cl2により精製して表題化合物18.9mg収率15を得た。LCRT=2.5min、MSESI:4851HNMR300MHz、CDCl3δ:8.55s、2H、4.03d、J=12.28Hz、2H、3.94dd、J=10.45、7.15Hz、1H、3.81-3.74m、1H、3.71t、J=7.15Hz、2H、3.46td、J=10.45Hz、6.96Hz、1H、3.39dd、J=10.63、8.61Hz、1H、3.24-3.12m、1H、3.09-2.97m、3H、2.89-2.77m、1H、2.62-2.51m、1H、2.23-2.09m、3H、2.06-1.86m、5H、1.86-1.70m、3H、1.53-1.49m、1H、1.47s、9H、1.12d、J=6.23Hz、3H実施例132-[5-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-2-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン2-5-ブロモ-ピリジン-2-イル-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン0.05g、0.161mmol、2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル0.037g、0.242mmol、-R-BINAP0.006g、0.01mmol、及び無水トルエン3mLの混合物を脱気し、そしてN2を再充填し、これを3サイクル行った。次いでPd2dba30.003g、0.0032mmol,、及びナトリウムt-ブトキシド0.023g、0.242mmolをこの混合物に加え、そして脱気及びN2再充填をさらに3サイクル行った。反応混合物を90°Cに加熱して16時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷させて水1mLでクエンチした。水相をジクロロメタン3x10mLで抽出した。合わせた有機物を炭酸水素ナトリウム5mL、そしてブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中0-10メタノールにより精製して表題化合物0.034956を得た。LC/MS:LCRT=0.65min.MSESIm/z=385MH。1HNMRCDCl3、300MHz:δ8.21d、J=8.98Hz、1H、7.69d、J=2.93Hz、1H、6.91dd、J=12.10、9.16Hz、1H、4.06-3.96m、4H、3.64-3.47m、3H、3.44-3.20m、4、3.08-2.97m、1、2.85-2.74m、1H、2.55q、J=2.61Hz、1H、2.17-1.90m、8H、1.88-1.67m、2H、1.53-1.40m、3H、1.13d、J=6.23Hz、3H。実施例142-[5-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピラジン-2-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル2-5-ブロモ-ピラジン-2-イル-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル0.06g、0.146mmol、2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル0.045g、0.292mmol、R---BINAP0.007g、0.011mmol、及び無水トルエン3mLの混合物を脱気し、そしてN2で再充填し、これを3サイクル行った。次いでPd2dba30.0034g、0.0037mmol,、及びナトリウムt-ブトキシド0.021g、0.212mmolをこの混合物に加え、そして脱気及びN2再充填をさらに3サイクル行った。反応混合物を90°Cに加熱して16時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷させて水1mLでクエンチした。水相をジクロロメタン3x10mLで抽出した。合わせた有機物を炭酸水素ナトリウム5mL、そしてブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中0-10メタノールにより精製して表題化合物0.025737を得た。LC/MS:LCRT=0.85min.MSESIm/z=485MH。1HNMRCDCl3、300MHz:δ9.09s、1H、7.59s、1H、4.11-3.97m、2H、3.92t、J=6.96Hz、2H、3.78t、J=6.60Hz、1H、3.65t、J=8.25Hz、1H、3.47-3.22m、3H、3.09-2.95m、3H、2.89-2.79m、1H、2.57q、J=8.43Hz、1H、2.25-1.65m、12H、1.47s、9H、1.13d、J=6.23Hz、3H。実施例152-[2-メチル-6-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリジン-3-イル]-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル2-6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-イル-1-オキソ-2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル0.09g、0.211mmol、2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル0.065g、0.422mmol、R---BINAP0.01g、0.016mmol、及び無水トルエン3mLの混合物を脱気し、そしてN2で再充填し、これを3サイクル行った。次いでPd2dba30.005g、0.0053mmol,、及びナトリウムt-ブトキシド0.030g、0.317mmolをこの混合物に加え、そして脱気及びN2再充填をさらに3サイクル行った。反応混合物を90°Cに加熱して16時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷させ、そして水1mLでクエンチした。水相をジクロロメタン3x10mLで抽出した。合わせた有機物を炭酸水素ナトリウム5mL、そしてブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中0-10メタノールにより精製して表題化合物0.0599g57を得た。LC/MS:LCRT=0.78min.MSESIm/z=498MH.1HNMRCDCl3、300MHz:δ7.15d、J=8.80Hz、1H、6.18d、J=8.80Hz、1H、4.10-3.96m、1H、3.80-3.72m、1H、3.68-3.52m、4H、3.42-3.16m、3H、3.11-2.96m、3H、2.81q、J=7.15Hz、1H、2.55q、8.06Hz、1H、2.25s、3H、2.17-2.06m、3H、2.03-1.97m、4H、1.87-1.66m、3H、1.56-1.48m、2H、1.47s、9H、1.13d、J=6.23Hz、3H。実施例162-[2-2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル-1’-イル-ピリミジン-5-イル]-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル0.072g、0.315mmolのアセトニトリル25mL溶液に、2-2-クロロ-ピリミジン-5-イル-8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカン-1-オン0.07g、0.262mmol、そして粉末炭酸カリウム0.145g、1.05mmolを加え、そして70°Cで16.0時間撹拌した。さらに2S,3’S-2-メチル-[1,3’]ビピロリジニル0.1gを加え、そして反応混合物を4時間70°Cで撹拌した。次いで反応混合物を室温まで放冷させて、水2mLでクエンチし、酢酸エチル10mLで希釈した。水相をジクロロメタン中10メタノール10ml、3xで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー0~100によりジクロロメタン中メタノール0~10で溶出して精製し、表題化合物0.0732g72を得た。LC/MS:LCRT=2.567min.MSESIm/z=386MH.1HNMRCDCl3、300MHz:δ:8.57s、2H、4.07-3.89m、3H、3.80-3.74m、1H、3.71t、J=6.96Hz、1H、3.57t、J=8.98Hz、2H、3.52-3.35m、2H、3.25-3.12m、1H、3.07-2.98m、1H、2.85q、J=6.78Hz、1H、2.56q、J=8.80Hz、1H、2.19t、J=6.96Hz、2.15-1.91m、5H、1.89-1.67m、2H、1.55-1.40m、3H、1.13d、J=6.23Hz、3H。生物学的実施例実施例17この実施例は、本発明の化合物のH3受容体リガンドとしての有効性を実証する。本発明の化合物は、[3H]-メチルヒスタミン放射性リガンドの、アカゲザルMacaccaMulattaH3受容体を発現している哺乳動物細胞膜への結合を置換することが実証された。さらに、本発明の化合物はまた、GTPγS放射性リガンド結合アッセイにより細胞膜におけるアカゲザルH3構成的機能的活性を阻害することを試験され得る。基本的なアカゲザルH3媒介GTPγS放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物が逆アゴニストとしての有用性を見出すということを実証するだろう。これらの化合物は、アカゲザルH3GTPγS放射性リガンド結合を基礎レベルから0~40減少させると考えられる。アカゲザルH3膜を、アカゲザルMacaccaMulatta445アミノ酸H3受容体GenbankAY231164を含むpcDNA5/FRT/TOInvitrogenで安定にトランスフェクトされたFlp-InT-REx293細胞株Invitrogenから調製した。安定にトランスフェクトされた培養物を、標準的な組織培養方法により組織培養フラスコで増幅して、500ng/mlテトラサイクリンCellgroに24時間曝露することによりアカゲザルH3を発現するよう誘導した。インキュベーション後、細胞剥離器CellStripperCellgroを利用してフラスコから細胞を分離した。細胞を遠心分離し1Kxg、5min、そしてペレットをエタノール-ドライアイス浴で凍結させて細胞膜を分離した。凍結した細胞ペレットを5mMHEPESpH7.4、Invitrogenに、採取した細胞10ml/1000cm2で再懸濁した。細胞懸濁液を、18ゲージニードル2-3x、続いて23ゲージニードル2-3xを通して抜き出して、細胞膜をさらに分離させた。細胞懸濁液を遠心分離した40Kxg、30min。細胞膜ペレットを、最終タンパク質濃度10mg/mlで5mMHEPESpH7.4、Invitrogenに再懸濁した。アカゲザルH3膜を、[3H]-メチルヒスタミン及びGTPγS放射性リガンド結合アッセイにおいて使用する前に液体窒素下で保存した。アカゲザルH3放射性リガンド結合アッセイを、アカゲザルH3受容体膜上記のように調製した、[3H]-メチルヒスタミンPerkinElmer及びWGASPAビーズ小麦胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイビーズAmershamを使用して行った。このアッセイは96ウェルOpti-PlatesPackardで行った。各反応系は50μlアカゲザルH3膜20~30μg総タンパク質、50μlWGASPAビーズ0.1μg及び83Ci/mmol[3H]-メチルヒスタミン最終濃度2nM50μl及び試験化合物50μlを含有していた。本発明の化合物及び/又はビヒクルを結合緩衝液で10mMDMSOストックから希釈した。アッセイプレートをTopSealPerkinElmerで密閉し、そして震盪器25°C、1時間で混合した。アッセイプレートをTopCountシンチレーションカウンターPackardで読み取った。結果をHill変換により分析し、そしてKi値をCheng-Prusoff式により決定した。本発明の化合物について観察された結合データを表1にまとめる。実施例18この実施例は、動物モデルにおける覚醒の増加における本発明の化合物の有効性を調べる方法を説明する。体重250±10gの雄性スプラーグドーリーラットCharlesRiver、FranceをZOLETIL5060mg/kgipを用いて麻酔し、そして定位固定装置に取り付けた。皮質電極直径0.9mmの小さなステンレス鋼のねじ型電極を感覚運動皮質正中縫合に対して1.5mm側方及び冠状縫合の1.5mm後方、視覚皮質正中縫合に対して1.5mm側方及び頭頂後頭縫合の前方1.5mmにわたって、そして小脳上に参照電極、骨にねじで留めた。皮質電極をコネクタWinchester、7-リードに取り付け、そして歯科用セメントで頭蓋に固定した。術後三週の回復の後、動物をプレキシガラスシリンダー直径60cm内に置いて食餌及び水に自由にアクセスさせた。部屋の温度を一定に維持し21±1°C、そして灯は午前7時から午後7時であった。ラットを連続3日の間午前10時から午後4時まで記録した:対照日D1、投薬日D2及び投薬後の日D3。ビヒクルD1及びD3又は薬物D2を記録の15分前に投与した。感覚運動皮質及び視覚皮質における活動を、小脳皮質に配置された参照電極と比較して記録した。3つの段階を区別した:-覚醒W、低電圧の速い皮質電気的electrocorticalECoG活動を特徴とする;-NREM睡眠非REM眼球運動又は徐波睡眠:SWS、増加した皮質電気的活動;睡眠紡錘波のいくらかのバーストを伴う高振幅の徐波の発生を特徴とする;-REM睡眠急速眼球運動又は逆説睡眠:PS、視覚野におけるシータリズムの過同期を特徴とする。ECoGシグナルの分析を、10秒間の連続的スペクトル分析を使用して様々な睡眠相を区別するコンピューター化システムを用いて自動的に行ったDeltamedのソフトウェアCoherence。本発明の化合物を0.6MTCtweenに溶解し、経口経路poで投与することができる。注射体積は通常約0.5ml/体重100gであった。2種の分析を使用して、睡眠-覚醒変数に対する本発明の化合物の効果を定量することができる:1時間及び6時間の分析。結果を分1時間分析又は対照値100のパーセントとして表す。スチューデントペアt検定を使用してデータの統計的分析を行い、対照値からの有意な変化決定することができる。実施例19成体ラットにおけるストレス誘導超音波啼鳴。この実施例は、動物モデルにおける抗うつ薬としての本発明の化合物の有効性を調べる方法を説明する。使用した手順は、VanDerPoelA.M、NoachE.J.K、MiczekK.A1989Temporalpatterningofultrasonicdistresscallsintheadultrat:effectsofmorphineandbenzodiazepines.Psychopharmacology97:147-8により記載される技術から適合され得る。ラットを訓練セッションのためにステンレス鋼グリッド床を備えたケージMEDAssociates、Inc.、St.Albans、VTに入れた。4回の電気ショック0.8mA、3sを7秒ごとに送り、続いて超音波啼鳴UV、22KHzをUltravoxシステムNoldus、Wageningen、TheNetherlandsを用いて2分間記録した。マイクロホンに接続した改変した超音波検出器Mini-3コウモリモデルを、超音波を可聴音に変換するために使用した。次いでシグナルをフィルタリングしてコンピューターに送り、ここでUltravoxソフトウェアは10msより長く続いたUVの各発作boutを記録した。ラットをそれらのUV持続期間>40sに基づいて選択し、そして訓練の4時間後に試験にかけた。試験のために、ラットを訓練のために使用したケージと同じケージに入れた。1回の電気ショック0.8mA、3sを送り、続いてUV持続時間及び頻度をUltravoxシステムを用いて2分間の間記録した。本発明の化合物は、試験の60分前にp.o.投与され得る。実施例20ラットにおける強制水泳試験この実施例はさらに、動物モデルにおける抗うつ薬としての本発明の化合物の有効性を調べる方法を説明する。使用され得る手順は、Porsoltetal.1977Depression:anewanimalmodelsensitivetoantidepressanttreatments.Nature266:730-2により記載される手順の改変である。30cmの高さまで水21°Cを含む個別のガラスシリンダー高さ40cm、直径17cmにラット入れた。2回の水泳セッションを実行した15分の訓練セッションの24時間後に6分間の試験。各水泳セッションの後に、低体温を避けるためにラットを加熱灯下に置いた。不動持続期間を6分間の試験の間に測定した。本発明の化合物は、2回p.o.投与され得る訓練セッションの15分後及び試験の60分前。本発明は前記の特定の実施例により説明されてきたが、それらにより限定されると解釈されるべきではない;しかしむしろ、本発明は、本明細書において前に開示されるような包括的な領域を包含する。様々な改変及び実施態様が、その精神及び範囲から逸脱することなく為され得る。"