液体製剤が加圧されて注射器の少なくとも1つのオリフィスから押し出されるような無針注射器であって、該注射器は、作動時に、最大圧力を伴う主要圧力ピークを含む穿刺フェーズを含む圧力プロファイル対時間曲線を生成するように構成されており、該注射器は、該穿刺フェーズに続いて、該主要圧力ピークの該最大圧力より低い圧力で生じる送達フェーズを提供するようさらに構成されており、これはオリフィスあたりの注射剤05mLあたりの送達時間によって特徴付けられ、該送達時間および該ピーク圧力は以下の関係174MPPTotIT05≧3632を満たすように選択され、式中、TotIT05はms単位で測定され、かつMPPはMPa単位で測定される、無針注射器。作動時に送達時間およびピーク圧力が以下の関係174MPPTotIT05≧5044を満たすように選択されるように構成されている、請求項1記載の無針注射器。作動時に送達時間およびピーク圧力が以下の関係174MPPTotIT05≧5302を満たすように選択されるように構成されている、請求項1記載の無針注射器。少なくとも1つのオリフィスの直径が1mm未満でありかつ01mmより大きい、請求項1記載の無針注射器。主要圧力ピークが、エネルギー源によってギャップを越えるように推進され、かつ表面に衝突した際に該エネルギー源から得られたエネルギーの大部分を製剤に移すインパクト部材によってもたらされる、請求項4記載の無針注射器。前記表面がピストンの一部であり、かつエネルギー源による推進によって前記インパクト部材および該ピストンが送達フェーズにおいて引き続き移動して、送達される製剤の残りを少なくとも1つのオリフィスから押し出させる、請求項5記載の無針注射器。作動時に、送達フェーズ中の製剤中の圧力が比較的一定となるように構成されている、請求項4記載の無針注射器。作動時に、送達フェーズ中に製剤中の圧力が徐々に低下するように構成されている、請求項4記載の無針注射器。作動時に、送達フェーズ中の最大圧力が主要圧力ピークの最大圧力の12未満となるように構成されている、請求項4記載の無針注射器。作動時に、送達フェーズ中の平均圧力が主要圧力ピークの最大圧力の25分の1~32分の1となるように構成されており;かつ送達時間およびピーク圧力が以下の関係174MPPTotIT05≧5549を満たすように選択される、請求項4記載の無針注射器。作動時に主要圧力ピークの最大圧力が35~40MPaとなるように構成されており、かつ単一の注射オリフィスを有する、請求項4記載の無針注射器。作動時に、オリフィスあたりの05mLあたりの送達時間が100ms未満となるように構成されている、請求項4記載の無針注射器。作動時に、オリフィスあたりの05mLあたりの送達時間が35msより長くなるように構成されている、請求項4記載の無針注射器。目標送達体積が05mLである、請求項13記載の無針注射器。目標送達体積が10mLより大きい、請求項13記載の無針注射器。発明の詳細な説明以下に本発明の製剤および方法を説明するが、その前に、製剤および方法は無論さまざまでありうるので、説明される特定の製剤および方法に本発明が限定されるわけではないことが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるのであるから、本明細書において用いられる用語は特定の態様を説明することのみを目的としており、本発明を限定することは意図されていないこともまた理解されるべきである。ある範囲の値が示される場合、文脈から明確に示されるのでない限り下限の単位の10分の1まで、その範囲の上限と下限との間にある各中間値も具体的に開示されるものと理解される。言明された範囲内の言明値または中間値と、その言明された範囲内の任意の別の言明値または中間値との間の各小範囲も、本発明に含まれる。これら小範囲の上限および下限は、独立に、その範囲に入っていてもまたは入っていなくてもよく、そして、上限および下限のいずれかもしくは両方が小範囲に含まれるかまたはいずれも含まれない各範囲も本発明に含まれ、言明された範囲内に特定の除外限界値がある場合はその対象となる。言明された範囲が一方または両方の限界値を含む場合、これら含まれる限界値のいずれか一方または両方を除外した範囲もまた本発明に含まれる。特に断りがない限り、本明細書に用いられるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解されているのと同じ意味を持つ。本発明の実施または検証においては本明細書に記述のものと類似または同等の任意の方法および物質が使用可能であるが、好ましい方法および物質を以下に記述する。本明細書中で言及するすべての刊行物は、その刊行物が引用される関連における方法および/または物質を開示および記述するため、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる名詞の単数形1つのa、1つのanおよびそのtheは、特に断りがない限り複数形も含む。ゆえに、例えば、1つの製剤aformulationという表現は複数のそのような製剤を含み、その方法themethodという表現は1つまたは複数の方法および当業者に公知の同等物を含む。他の表現も同様である。本明細書で言及する刊行物は、本出願の提出日より先に開示されたという理由でのみ提供される。本明細書におけるいかなる記載も、先行発明によるそのような発表に先行する権利を本発明が有さないことの承認として解釈されるべきでない。さらに、提供される発表日は実際の発表日と異なる可能性があり、独立した確認を要する場合がある。定義医薬品有効成分activepharmaceuticalingredient、API、活性薬剤物質activedrugsubstance、薬物medicamentなど:薬学的製剤の構成要素であって、薬学的活性があり、所望の効果を得る目的で送達されるもの。アクチュエータ:機構またはシステムを動かすかまたは制御するための機械的デバイス。アクチュエータの1例は、自動式注射器を送達用に準備するため患者が使用するレバーである。あるいは、アクチュエータは、エネルギー蓄積を含む自動式注射器の機械的な部分を参照する可能性もあり、送達前にセットされる必要がある安全装置およびデバイス用のトリガを含んでいてもよく、そして送達中の適切な圧力プロファイルを確保する。凝集:ファンデルワールス力または化学結合によって結びつけられた、連結分子の形成。AUC:送達された薬剤の経時的な血漿濃度の曲線下面積または積分値。生分解性のbiodegradable:体内で化学的に壊れるかまたは分解して非毒性成分を生成できること。デポ剤の分解速度は薬剤放出の速度と同じである可能性があり、または異なる可能性もある。生物学的製剤biologic:化学的ではなく生物学的な工程によって作られた医薬製品。例として、ワクチン、血液および血液成分、アレルゲン、体細胞、遺伝子治療、組織、幹細胞、免疫グロブリン、ならびに治療用の組換えタンパク質などがある。生物学的製剤は、ヒト、動物、植物、もしくは微生物などの天然資源から単離される場合があり、または生物工学的方法によって作られる場合もある。バルク侵食bulkerosion:デポ剤への水の浸透速度が、デポ剤が侵食されるすなわち水溶性産物に変化する速度を上回る場合。これにより、デポ剤の全体積にわたって侵食プロセスが生じる。これは、薬物送達に現在使われているほとんどの親水性ポリマーの特性である。キャリヤ:製剤の非活性部分であり、液体であってもよく、製剤の溶媒として作用してもよく、またはその中に製剤を懸濁してもよい。有用なキャリヤは、医薬品有効成分と有害な相互作用をせず、注射、具体的には無針注射による送達を可能にするような特性を持つ。注射用の好ましいキャリヤとしては、水、生理食塩水、およびそれらの混合物などがある。好適な製剤ができるように製剤化可能であり、かつ、医薬品有効成分またはヒト組織に有害な影響を及ぼさないのであれば、他のキャリヤも使用できる。センチポアズcentipoiseおよびセンチストークスcentistokes:粘稠度に関する異なる測定値であるが、単に異なる単位というだけではない。センチポアズは粘稠度の動的測定値であり、センチストークスは粘稠度の運動学的測定値である。センチストークスおよびセンチポアズからSI単位への変換を以下に示す:1cS00001m2s1cP0001Nsm2熱膨張の係数coefficientofthermalexpansion、熱膨張係数thermalexpansioncoefficientなど:1°Cあたりの材料のサイズの分数変化率ΔLL。摩擦係数coefficientoffriction:2つの材料間の法線力およびそれら材料間の摩擦力に関する比例定数。一般に、摩擦は接触面積など他の要因に依存しないと考えられている。静止摩擦係数は、2つの材料が静止しているときのそれら材料間の摩擦力の特性を表す。この力は一般に、相対運動を開始するのに必要な力である。動摩擦係数は、互いに対して動いている2つの材料間の摩擦力の特性を表す。一般に、静止摩擦係数は動摩擦係数より大きい。容器閉鎖containerclosure、容器閉鎖システムcontainerclosuresystemなど:無菌性を維持しかつ薬剤製剤の汚染の可能性を排除するように設計された薬剤容器。液体製剤を含有する容器閉鎖システムでは、製品保存寿命の間に製剤の濃度が明らかに変化しないよう、透湿度も十分に低くなければならない。好ましい材料は、保管中に製剤を汚染しないよう、浸出性が十分に低い材料を持つ。容器閉鎖用の好ましい材料としては、ガラス、より好ましくはホウケイ酸ガラス、またはポリテトラフルオロエチレンPTFEなどのフッ化材料などがある。容器閉鎖の完全性containerclosureintegrity:無菌性を維持し、汚染の可能性を排除し、かつ保管中のキャリヤ損失を最小にする、容器閉鎖システムの能力。CPV試験CPVtrial:本発明のIVIVCの予測力をバリデーションするのに用いた対象400名の試験。送達フェーズ:製剤の圧力が一定かまたは徐々に変化し、この間に製剤用量の大部分が無針注射器から送達される図2を参照。本発明の好ましい態様において、望ましい注射は皮下注射である。これは一般に、送達される注射剤が通る穴を形成するための、より高圧のフェーズ穿刺フェーズを参照が先立つことを必要とする。デポ剤注射、デポ剤など:活性化合物を長時間にわたって安定的に放出する薬理作用物質の注射であり、通常は皮下、静脈内、または筋肉内への注射である。デポ剤注射は、デカン酸塩またはデカン酸エステルなど、薬剤の特定の形態として利用可能である場合がある。デポ剤注射の例としては、DepoProveraおよびデカン酸ハロペリドールなどがある。デポ剤は身体の一箇所に局在化されてもよいが、常にそうであるわけではない。DoseProまたはIntraject:現在ZogenixCorporationにより製造されている、単回使用、充填済み、使い捨て式の無針注射器。カートリッジは、対象に注射される液体であらかじめ充填され、そして液体アウトレットと、液体と接触状態にある自由ピストンとを有し;アクチュエータは、圧縮ガスばねにより推進されデバイスが作動されるまで一時的に抑制されているインパクト部材を含み;インパクト部材は、ばねの力の下で第一の方向に移動可能であり、これによりまず自由ピストンに衝突しそれから続いてピストンを第一の方向に移動させて、液体の所与の用量を液体アウトレットを通して吐出させ;ばねは、内蔵式のエネルギー蓄積を提供し、そして、より高いエネルギー状態からより低いエネルギー状態へと移るがその逆にはならないように適合している。アクチュエータは、デバイスが皮膚に押し付けられたときにのみデバイスを作動させこれにより注射を開始するためのトリガ手段を含んでいてもよい。DoseProの要素およびバリエーションは米国特許第5891086号に記載されており、追加の説明、改善、および異形物は、参照により本明細書に組み入れられるUS6620135、US6554818、US6415631、US6409032、US6280410、US6258059、US6251091、US6216493、US6179583、US6174304、US6149625、US6135979、US5957886、US5891086、およびUS5480381に記載がある。多数の送達システムおよび技法が本発明とともに使用されてよいが、DoseProが好ましい方法である。賦形剤:活性薬剤の有効な送達に必要である適切な物理特性を混合物が呈することができるように活性薬剤物質に添加される任意の物質で、キャリヤもこれに含まれる。濾紙重量filterpaperweightまたはFPW:無針注射の事象後に皮膚上に残った注射剤の量の測定値。FPWを測定するには、注射されなかった材料を濾紙に吸収させ、サンプルの重さを量り、そして風袋重量を引く。サンプル中に血液が見られる場合は、このことが注記され、一般にその結果は使用されない。血液によってFPWの過大評価が生じるからである。FPWはVASの校正および補正に使用できる。VASの定義および実施例1を参照されたい。製剤、注射剤など:注射できる任意の液体、固体、または他の物質の状態。好ましい製剤は液体製剤であり、溶液、ナノ懸濁液を含む懸濁液、乳濁液、ポリマー、およびゲルを含むがそれに限定されるわけではない。製剤は、注射に好適な賦形剤を含有しかつ1つまたは複数の医薬品有効成分を含有する製剤を含むが、それに限定されるわけではない。免疫原性immunogenicity:免疫反応を引き起こす、物質抗原の能力。凝集していない分子が免疫原性でない場合であっても、凝集した生物学的薬剤は免疫原性となることがある。インパクトギャップimpactgap、スラップハンマー距離slaphammerdistanceなど:スラップハンマー効果、すなわち製剤の圧力スパイクを作り出すために使われる、インパクト部材とピストンとの間のギャップの幅。無針送達事象の際、インパクト部材は例えば圧縮ガスまたは別のエネルギー源などによってこのギャップを越えるように推進され、このときインパクト部材は、ギャップを越えるように移動しながら、エネルギー源によってなされた仕事を統合し、そしてインパクト時にこのエネルギーを製剤に送達して、早期の圧力スパイクを作り出す。穿刺フェーズも参照されたい。インビボ生体内のを意味するラテン語より:生体の一部もしくは死んだ生体を用いた実験、またはインビトロ実験と異なり、生きている生体全体を用いた実験。インビボ研究は動物試験およびヒト臨床試験を含む。インビボ試験がインビトロ試験より好まれるのは、多くの場合、その結果から臨床結果をよりよく予見できる可能性があるという理由からである。インビトロガラス内のを意味するラテン語より:生きている生体内ではなくインビボを参照、試験管または他の研究室用実験装置など、制御された環境内で行われる手技。インビトロ試験がインビボ試験より好まれるのは、多くの場合、費用が少なくかつヒトおよび/または動物の対象に対する危険が少ないという理由からである。インビボ/インビトロ相関invivoinvitrocorrelation、IVIVCなど:インビトロの測定値および設計パラメータなどに基づいてインビボ性能を予測するモデルで、好ましくは数学モデルである。予測力があるIVIVCは、費用がかかりかつ危険な可能性があるヒトまたは動物の臨床試験の必要性を伴わずにインビボ測定値の予測値をもたらす。IVIVCは、薬剤、薬剤送達技術、または他の医用デバイス技術の異なる構成を利用した複数の臨床試験、好ましくはヒト臨床試験のメタ解析に基づくことが好ましい。本件に関して、IVIVCは、注射器の設計パラメータおよび性能のベンチ測定値に基づいて無針注射器のインビボ注射性能を予測するモデルを意味するものとみなされてもよい。ジェット試験jettest、ジェットテスターjettester、ジェット試験法jettestmethodなど:シミュレートされた薬剤送達事象において液体ジェットの衝突を受けたときのトランスデューサ上の力を測定する卓上装置。これらのデータを用いて経時的な製剤圧力を計算できる。ジェット試験はストレインゲージ試験と同時に行われることが多い。図4は本発明の開発に用いられたジェットテスターの略図である。無針注射器、針なし注射器needlelessinjector、ジェット注射器jetinjectorなど:皮下針を使用せずに皮下注射、筋肉内注射、または皮内注射を送達する薬剤送達システム。注射は、所望の深さまで皮膚、皮下層、または筋肉を貫通する十分な速度を備えた、少なくとも1つの高速の液体ジェットを作り出すことによって実現される。無針注射システムは以下のものを含むが、それに限定されるわけではない:ZogenixCorporationにより製造されているDosePro登録商標システム;BiojectMedicalTechnologiesIncorporatedにより製造されているBioject登録商標2000、Iject、またはVitajectデバイス;Antaresにより製造されているMedijectVISIONおよびMedijectVALEOデバイス;VisionaryMedicalにより製造されているPenJetデバイス;Crossjectにより製造されているCrossJectデバイス;Biovalveにより製造されているMiniJectデバイス;CaretekMedicalにより製造されているImplajectデバイス;AlgoRxにより製造されているPowderJectデバイス;NationalMedicalProductsにより製造されているJtipデバイス;ActivaSystemsにより製造されているAdvantaJet;InjexEquidyneにより製造されているInjex30デバイス;および、MedicalHouseProductsにより製造されているMhi500デバイス。ピストン:エネルギー源による力の下で液体製剤をオリフィスから出るように駆動して無針注射を実現する、無針注射器の構成要素。好ましい態様において、無針注射器は製剤であらかじめ充填され、そしてピストンは容器閉鎖システム薬剤接触表面となる。特に好ましい態様において、ピストンは、エネルギーをインパクト部材から製剤に伝えて圧力スパイクを作り出すという追加の機能を持つ。穿刺フェーズを参照されたい。好ましくは、ピストンはPTFEを具備する。ポリテトラフルオロエチレンpolytetrafluoroethylene、PTFE、Teflonなど:テトラフルオロエチレンの合成フルオロポリマー。PTFEはDuPontのブランド名Teflonによって最もよく知られている。PTFEは高分子量のフルオロカーボン固体であり、炭素およびフッ素のみからなる。PTFEは任意の固体に対する摩擦係数が最も低いものの1つである。予防prophylaxis:有害状態または医学的疾患の発生または進行を防ぐために用いられる、薬剤の投与。穿刺フェーズ、初期圧力スパイクなど:皮膚の中にまたは皮膚を通して望ましい深さまで穿孔できる十分なエネルギーを備えたジェットを作り出す、無針注射器内の製剤の圧力の初期スパイク図2および図3を参照。本発明の好ましい態様において、注射は皮下注射である。有効で再現性のある皮下注射を実現するには、ジェットに、皮下まで穿孔できるだけの十分なエネルギーがあることが重要である。しかしその後は、痛みを伴う筋肉内注射になる前に穴の形成が止まるよう、製剤の大部分がより低い圧力で送達されることが重要である。皮下脂肪厚skinfoldthicknessは、皮下脂肪の量の測定値であり、つまんだ皮膚をキャリパのジョーに挿入することによって得られる。皮下脂肪は一般的に、ヒト患者の上腕、大腿、または上腹部で測定される。表面侵食surfaceerosion:デポ剤への水の浸透速度は、デポ剤が侵食される速度より遅い-水がデバイスの全体積に浸透するより前に、デポ剤の表面から侵食が生じる。比重specificgravity:化合物の密度と水の密度との比。ばね:シリンジ内の薬物を患者の皮膚内にかつ皮膚を通して体内に推進させるのに使われるエネルギーを蓄積できる機構であって、エネルギー蓄積により提供される力が変位に比例するような機構。この機構は、例えば、コイルばねまたは皿ばねスタックなどの圧縮可能な金属構成要素など、機械的なものであってもよい。好ましくは、この機構は、エネルギーが蓄積され、そして解放されるとガスが膨張する、圧縮ガスばねである。ストレインゲージ試験straingaugetest、ストレインゲージ法straingaugemethodなど:インビトロ送達事象の際に製剤圧力を測定する方法であり、ストレインゲージが製剤容器に取り付けられ、製剤圧力について校正され、それから製剤の経時的な圧力プロファイルを測定するのに用いられる。ストレインゲージ試験は一般的にジェット試験と平行して行われる。皮下組織subcutaneoustissue、皮下層stratumsubcutaneum、下皮hypodermis、下皮hypoderm、または浅在筋膜superficialfasciaなど:皮膚の真皮のすぐ下にあり、主として疎性結合組織および脂肪の小葉からなる組織層。皮下層は皮下注射の標的である。成功した注射:意図される注射体積の90より多い体積が皮膚を通って皮下組織に送達される注射。視覚的評価スコアvisualassessmentscore、VASなど:観察に基づき、0~4のスケールで無針注射をスコア化する、半定量的な方法。視覚的評価は、皮膚上に残った注射剤の量を計量することによって校正される。前述の濾紙重量の定義を参照されたい。0、1、2としてスコア化された注射は失敗といい下記ウェット注射を参照、3および4は成功した注射である。注射スコアは以下のように定義される:0注射剤が100跳ね返り、表皮に穴もあいていない1表皮に穴があいたが、注射剤の貫通はあってもごくわずか2注射剤がいくらか貫通約5かつ<903注射剤の貫通が約90かつ<954注射剤が約95貫通透湿度watervaportransmissionrateWVTRは、水蒸気が材料を通って浸透する定常状態の速度である。値は、米国標準単位ではg100in224hr、メートル単位ではgm224hrで表される。ウェット注射wetinjection:注射剤のうち皮下層まで貫通しなかった分が10より多い、失敗した無針注射。関連する定義として、視覚的評価スコアVASが3未満の注射がある。発明の全般あらかじめ充填された注射器の使用は、標準的な針およびシリンジに対して、以下を含む多数の恩恵を有する:使用前に製剤をシリンジに引き入れる必要がない段階がより少ない指示がより簡潔である必要な装備がわずかである注射器がユーザーにより携行されなければならない急性の適応において特に重要である投与が迅速である患者のコンプライアンスが向上する疾患の転帰が向上する。好ましい自動式注射器は、送達用のエネルギーが、患者または医薬を投与する介助者ではなくデバイスから来るという点において、追加の利点を持つ。このことは、例えば、標準的な針およびシリンジを利用して送達した場合に大きな手の力、長い送達時間、および大きな針ゲージが必要となる高粘度の製剤の送達において、非常に重要となる可能性がある。自動式注射器の好ましい態様は無針注射器である。無針注射器が好ましいのは以下の理由による:針刺し傷害および関連する疾患への曝露の危険がない針恐怖症が生じない直径の小さな液体ジェットは、痛みの感覚をほとんどまたはまったくもたらさない鋭利物を廃棄する必要がない皮下針と比較して流路が非常に短いので、粘性損失が減るとともに、高粘度の製剤の送達が可能になる。無針注射器は、針およびシリンジ、または針を備えた標準的な自動式注射器に対してこれらの利点を持つ一方で、針が注射の深さを設定しそして注射が適切に行われれば本質的に注射剤の全部が標的領域に送達されるという標準的な注射器と異なり、一般的に、デバイスを出る際の液体の動力学が注射の深さおよび質を決定するという短所を持つ。したがって、さまざまな設計パラメータおよび/または測定されるジェット動力学パラメータが注射性能にどのように影響しうるかを知り、そして、これらのパラメータを制御して好適な水準の成功した注射を確保すること、具体的には、システムをインビボで使用した場合にウェット注射の数が既定の数より少なくなるようにすることが、きわめて重要である。無針注射器は、修正が可能でありかつ注射性能に影響を及ぼしうる多数のパラメータを持つ。これにはパワー源も含まれ、パワー源は、圧縮ガス、発火用チャージ、機械ばね、または他の任意のエネルギー蓄積手段であってもよい。ガスの圧力および体積、発火用チャージの化学的性質および可燃材料の量、または、機械ばねのばね定数および予圧といった、パワー源の強度は、性能に重要である可能性がある。重要となりうる他のパラメータとしては非限定的に以下のものがある:ジェットオリフィスの直径;オリフィスの数;オリフィスの長さおよび形状などの液圧パラメータ:粘稠度などの製剤特性;および、アクチュエータの機械特性、すなわち、それがパワー源からのエネルギーを製剤圧力にどのように変換するかという特性であり、より具体的には、送達事象中の圧力プロファイル対時間の特性。好ましい態様において、無針注射器は、液体の薬剤製剤と接触しているピストンから離れているインパクト部材を含む。デバイスが好ましくは標的皮膚領域に押し付けることによってトリガされると、圧縮ガスのパワー源からのエネルギーがインパクト部材に移され、このとき、インパクト部材がギャップを越える際に、膨張するガスによって仕事がなされる。このことは、インパクト部材がピストンに衝突したときに製剤に圧力スパイクが作り出されるという、スラップハンマー効果を作り出す。この圧力スパイクは非常にエネルギーの高い液体ジェットを作り出し、この液体ジェットが、望ましい深さ、好ましくは皮下まで、表皮に穴を作り出す穿刺フェーズ。加圧ガスは引き続きインパクト部材、ひいてはピストンを前方に推進して、穴を通して皮下組織まで製剤を送達する送達フェーズ。このときの圧力は、穴を開いたままに保って製剤用量を送達するが、穴の深さを引き続き増大はさせないような、より低い圧力である。このようにして、痛みを伴う筋肉内注射を回避しながら、反復可能な皮下注射が実現される。ギャップのサイズ、インパクト部材にかかる力、および可能性としてインパクト部材の質量を制御することは、いずれも、成功した注射の割合および送達される注射剤の量に影響する可能性がある。製造しやすさ、コスト、信頼性、または使いやすさなどを向上させるため、開発中または当局承認後にこれらまたは他のパラメータを変更することが望ましいかまたは必要になる可能性がある。しかし、臨床試験、特にヒトの臨床試験には高額の費用および高いリスクが伴うため、これらの変更をバリデーションするうえで臨床試験を大規模に繰り返す必要がないのであれば、非常に好都合である。少なくとも、必要とされるヒト臨床試験のアウトカムは、無針注射の質に関連するリスクが最小限であることが望ましい。このため、デバイスパラメータのインビボ影響を直接的に予測するモデルか、またはより好ましくは、インビトロ、研究室の卓上実験、もしくは可能性としてそれらの組み合わせにおける性能をインビボ性能と相関させるモデルによって、変更がインビボ性能に及ぼす影響を予測する方法が必要である。そのようなモデルをインビボ/インビトロ相関またはIVIVCという。そのようなIVIVCが開発されている後述の実施例1を参照。このIVIVCは、米国特許第5891086号に記載されているDosePro技術を用いて開発され、追加の説明および改善はUS6620135、US6554818、US6415631、US6409032、US6280410、US6258059、US6251091、US6216493、US6179583、US6174304、US6149625、US6135979、US5957886、US5891086、およびUS5480381に記載がある。このモデルでは、製剤の圧力プロファイル対時間を測定するための卓上システム図4を参照を用いて、DosePro技術の多数の異なる構成について特性を決定した。これらのデータを解析し、これらの構成を利用した既存のインビボ注射性能のデータと比較して、相関を開発した。インビボ性能は、送達後に皮膚上に残った注射剤の量を、訓練を受けた観察者が視覚的に評価することによって測定した。この視覚的評価法は、注射されなかった流体を濾紙上に回収して計量する直接測定と結果を比較することによってバリデーションされている。この作業の結果は、前述のスラップハンマー効果によって作り出される穿刺フェーズの製剤圧力ピークの高さと、製剤05mLあたりの総注射時間という、2つのパラメータだけに基づいて注射性能が正確に予測されるという、自明ではなくいささか驚くべき結果となった。VAS1172850305x10300873式中、TotIT05はオリフィスあたり送達される製剤05mLあたりの総注射時間msであり、MPPは穿刺フェーズの主要ピークのピーク圧力MPaである図3を参照。少なくとも、ガス圧、オリフィス直径、インパクトギャップ、ならびにインパクト部材の質量および水力直径は注射性能に影響すると想定されるシステムにおいて、これは想定されなかった結果であるが、想定されるインビボ性能が2つのパラメータだけを利用して予測できるという点で非常に有用性がある。この式を用いると、主要ピーク圧力および製剤05mLあたりの注射時間が以下のようになる無針注射器を設計すれば、174MPPTotIT05≧3632ウェット注射が回避されると期待できる。上式は、平均VASが≧3であること、すなわち、平均して、意図される送達量の約90を上回る量が注射されることを前提としている。しかし、平均VASが≧3であることは許容できないと考えられる可能性もある。図7に見られるように、平均VASが3である場合、成功したとみなされる注射は60しかない意図される送達量の90が注射されることを成功した注射と定義した場合。このことは、VASが平均値であり、データの約50データがガウス分布をしているのであればちょうど50はその平均値より低いのであるから、想定されることである。最良適合ライン図7を参照は下式のとおりである:FSI9004053VAS06066。上式において、FSI90は、意図される送達量の90が注射される注射が成功した注射として定義される場合の、成功した注射の割合の測定値として定義される。この式は、望ましい水準の成功した注射を実現するのに必要なVASを与えるよう、以下のように書き換えることができる:VAS24673FSI9014967。ゆえに、成功した注射の望ましい割合が0990である場合、VASの目標値は371となる。ゆえに、以下の式を満たす無針注射器を持つことが好ましい:174MPPTotIT05≧5054。成功した注射が95であることがより好ましい可能性もある。この場合は、VASの目標値が384であること、すなわち以下の式を満たす無針注射器が必要となる:174MPPTotIT05≧5302。最も好ましいのは成功した注射の期待値が100であることであり、その場合はVASが≧396となる必要がある。ゆえに、以下の式を満たす無針注射器を持つことが好ましい:174MPPTotIT05≧5549。皮下注射が実現され、かつ痛みを伴うIM注射が生じないためには、送達フェーズ中の圧力が主要ピーク圧力より低いことが重要である。なぜなら、皮膚に穴を形成するような圧力で送達を続けることは、送達フェーズ中も穴が形成され続けることを意味するからである。送達フェーズの圧力は、穿刺フェーズのピーク圧力の12未満であるべきであり、好ましくは主要ピーク圧力の13未満である。好ましくは、送達フェーズ中の平均圧力は主要圧力ピークの最大圧力の25分の1~40分の1であり、より好ましくは25分の1~32分の1である。1つの好ましい態様において、主要圧力ピークの最大圧力は35~40MPaであり、オリフィスあたりの05mLあたりの送達時間は100ms未満であり、好ましくは60ms未満であるが、好ましいのはオリフィスあたりの05mLあたりの送達時間が35msより長いことである。1つの好ましい態様において、オリフィスの数は1であり、目標送達体積は05mLである。オリフィスが1つである別の態様は、目標送達体積が10mLであり、好ましくは10mLより大きい。この結論に至った研究の詳細な説明を以下の実施例1に示す。以下の実施例は、本発明をどのように作製および利用するかについての完全な開示と説明を当業者に提供するためのものであり、本発明者らが自らの発明であると考える範囲を限定するものではなく、以下に示す態様が実施されたすべてまたは唯一の実験であることを示すものでもない。示した数字例えば量、温度などは正確であるように注意を払っているが、いくらかの実験誤差および逸脱は考慮に入れられるべきである。特に断りがない限り、割合は質量比による割合であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。実施例1この実施例の主な目的は、注射の成功に影響しない微妙な圧力プロファイル変動の影響を受けず、予測力があるIVIVCを作り出すことであった。IVIVCを作り出すため、DosePro無針注射器の構成を、視覚的評価スコアVASおよび濾紙重量FPWを反応変数として用いたインビボ試験、ならびに、図3に示すさまざまな測定値を用いたインビトロ試験の両方で試験した。FPWおよびVASには以下の関係がある:FPW475mg~VAS1FPW≦475mgかつFPW50mg~VAS2FPW≦50mgかつFPW25mg~VAS3FPW≦25mg~VAS4FPWを用いて以下のようにVASを補正した:FPWがVASから示唆される値より小さい場合は、VASを変更しない。その理由は、良好でない注射の際は注射剤が注射部位からスプレー状に飛び散って、FPWが予期値より小さくなる可能性があるからである。FPWがVASから示唆される値より大きい場合は、FPWと対応するようにVASを低く修正する。濾紙上に血液が観察される場合は、血液重量について補正する機序がないため、VASを補正しない。この作業において試験した注射のうち、VASを補正したのは1未満であった。試験した各構成は、材料および構成要素が同じであり、オリフィス直径およびガスチャージが異なっていた。すべての構成で同じインパクトギャップが用いられた。IVIVCを開発するため、修正後のVASを、図3に示すさまざまな圧力パラメータの測定値についてフィッティングし、統計的に有意な相関を用いた。予測力のあるIVIVCに関する許容基準は以下のとおりとした:モデルは、後のヒト臨床試験これをCPV試験というにおける性能を正しく予測するため、先立つヒト臨床試験の結果を利用したものでなければならない。正しく予測するとは、モデル予測インターバルがCPV試験における性能を含有していなければならない、という意味である。加えて、IVIVCは全体的に妥当な予測力を持っていなければならない。予測されるR二乗値は07より大きく、かつ、調整後のR二乗値の020以内であるべきである。モデルは、性能の良くない構成が良い性能を示すという正しくない予測をしてはならず、その逆もしかりである。構成400図6を参照のモデル予測インターバルは構成200の平均インビボ性能を含有してはならず、その逆もしかりである。モデル内のすべての点について、予測誤差の絶対値が15未満でなければならない。試験した異なる各構成について、送達事象中の製剤圧力対時間を、2つの非常に独立した方法で決定した図4を参照。送達中に、液体ジェットが作られてトランスデューサに力を与える。このことにより、ジェットの運動量の測定、ひいては薬剤カプセル圧力の計算が可能となったジェット試験法。同時に、ガラス製の薬剤カプセルに取り付けられた校正済みのストレインゲージにより、製剤圧力を直接的に測定したストレインゲージ法。サンプルデータを図2および図3に示す。31項目のインビトロ計量の値を圧力トレースから決定し図3を参照、各構成について平均値を計算し、そしてこれらを補正後VASと相関させた。31項目のインビトロ計量のうち2項目をこのIVIVICの開発に使用した。これらは図3に示されている。モデルに使用した2つの計量は、2オリフィスあたりの05mLあたりの総送達時間TotIT05および15主要ピーク圧力MPPである。モデルは以下のとおりである:補正後VAS1172850305x10300873上式において、総注射時間の単位はms、主要ピーク圧力の単位はMPaである。実施例1に概説した予測モデルは無針注射器に広く適用可能であると考えられるが、5891086に記載されているタイプの無針注射器以後、本明細書においてDoseProというに特異的であるより限定的なモデルもまた、本明細書に記載のパラメータで動作するように設定された場合に有用である。見出されたもののうち最良のものは、ガス質量およびオリフィスサイズのみを利用した相関モデルであった。いずれも、製造プロセスの一部として指定されるデバイスパラメータであり、すなわちシステム性能を推定するのに実験データは必要ない。皮下脂肪厚が10mm未満の患者では注射性能が低いことがすでに示されているので、解析には皮下脂肪厚が10mmより大きい患者のみを含めた。モデルは以下のとおりである:VAS7688111322749オリフィスサイズ010781ガス質量1718723オリフィスサイズ2319298E004ガス質量2上式において、オリフィスサイズの単位はmm、ガス質量の単位はmgである。モデル空間を図8に示す。モデルは相関に基づいているため、トップtopは、各入力変数に関するパラメータ空間の内部かまたはすぐ外側でのみ有効であると考えられる。相関から得られたANOVAの結果を図9に示す。モデルF値が4669であればそのモデルが有意であることが示唆される。これだけ大きなモデルF値がノイズによって生じる可能性はわずか001である。ProbFの値が00500未満であることは、モデルタームmodeltermが有意であることを示す。予測R二乗値が08816であることは、調整R二乗値が09195であることと妥当な一致性がある。適切精度AdeqPrecisionは信号対雑音比の尺度である。比が4より大きいことが望ましい。比が20160であることは、信号が十分であることを示す。モデルの開発に使用しなかった臨床結果を用いてモデルを確認した。使用した構成および検証の結果を図10に示す。これらの結果から、このモデルで確かにDoseProの臨床結果を予測できることが確認された。本明細書における本発明の提示および説明は、最も実際的でありかつ好ましい態様であると考えられる様式でなされている。しかし、本発明の範囲内に入る逸脱も可能であること、および、本開示を読めば当業者には明らかな変更が考えられるであろうことが認識される。以上、具体的な態様を参照しながら本発明を説明したが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなくさまざまな変更および同等物の置換が可能であることが当業者に理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、工程、工程の段階を本発明の目的、精神、および範囲に適合させるために、数多くの修正を行うことが可能である。そのような修正はすべて添付の特許請求の範囲内に入るものと意図される。