03mgml~10mgml又はそれ以上の濃度のヒト副甲状腺ホルモンと、pH4~6である薬学的に許容される緩衝液と、少なくとも一つの浸透圧修飾剤tonicitymodifierとを含む薬学的製剤。ヒト副甲状腺ホルモンが組換えヒト副甲状腺ホルモンである、請求項1記載の製剤。ヒト副甲状腺ホルモンが全長副甲状腺ホルモンである、請求項1または2記載の製剤。ヒト副甲状腺ホルモンの濃度が03mgml~5mgmlである、請求項1から3のいずれか一項記載の製剤。ヒト副甲状腺ホルモンの濃度が1mgml~3mgmlである、請求項4記載の製剤。薬学的に許容される緩衝液が、5~20mMの濃度のクエン酸緩衝液である、請求項1から5のいずれか一項記載の製剤。薬学的に許容される緩衝液がpH5~6である、請求項1から6のいずれか一項記載の製剤。浸透圧修飾剤が塩化ナトリウム及び又はマンニトールである、請求項1から7のいずれか一項記載の製剤。1~3mgmlの副甲状腺ホルモンと、2~5mgmlのNaClと、20~50mgmlのマンニトールと、pH4~6である5~10mMのクエン酸緩衝液とを含み、かつ場合により保存剤を含む、請求項1から8のいずれか一項記載の製剤。液体形態である、請求項1から9のいずれか一項記載の製剤。凍結乾燥形態である、請求項1から9のいずれか一項記載の製剤。03~10mgmlの濃度のヒト副甲状腺ホルモンと、少なくとも一つの浸透圧修飾剤とを、pH4~6である薬学的に許容される緩衝液に溶解させる段階を含む、請求項1から11のいずれか一項記載の薬学的製剤の調製方法。骨障害の治療又は予防において使用するための、請求項1から11のいずれか一項記載の薬学的製剤。骨粗鬆症の治療又は予防において使用するための、請求項1から11のいずれか一項記載の薬学的製剤。骨障害の治療又は予防のための薬学的製剤の製造における、03~10mgmlの濃度の副甲状腺ホルモンの使用であって、該薬学的製剤が、pH4~6である薬学的に許容される緩衝液と、少なくとも一つの浸透圧修飾剤とをさらに含む使用。骨粗鬆症の治療又は予防のための、請求項15記載の使用。骨関連障害の治療又は予防を必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量の請求項1から11のいずれか一項記載の製剤を投与する段階を含む、骨関連障害の治療又は予防のための方法。骨粗鬆症の治療又は予防のための、請求項17記載の方法。副甲状腺ホルモンPTHという用語は、天然に存在するヒトPTHのみならず、合成PTH又は組換えPTHrPTHも包含する。さらに、副甲状腺ホルモンという用語は、全長PTHのみならず、PTH断片も包含する。従って、望ましい場合には、PTHと等価な生物学的活性を与える量のPTH変種の断片が、本発明に係る製剤に取り込まれうることが理解されると思われる。PTH断片は、少なくとも、完全なPTHと類似した生物学的活性にとって必要なPTHのアミノ酸残基を取り込んでいる。そのような断片の例は、PTH、PTH、PTH、PTH、PTH、PTH、PTH、及びPTHである。副甲状腺ホルモンという用語は、PTHの変種及び機能的アナログも包含する。従って、本発明は、置換、欠失、挿入、逆位、又は環化のような修飾を保持するにもかかわらず副甲状腺ホルモンの生物学的活性を実質的に有する、そのようなPTHの変種及び機能的アナログなどを含む薬学的製剤を含む。安定性を増強されたPTHの変種も、例えば国際公開公報第9211286号及び国際公開公報第9320203号により当技術分野において既知である。PTHの変種は、例えば、8位及び又は18位のメチオニン残基の置換、並びに16位のアスパラギンの置換のようなPTHの安定性及び半減期を改善するアミノ酸置換を取り込みうる。環化されたPTHアナログは、国際公開公報第9805683号に開示されている。本明細書において、生物学的活性を有するという用語は、PTHにより刺激されるアデニル酸シクラーゼ産生に関するラット骨肉腫細胞基盤アッセイ法RodanらJClinInvest721511及びRabbaniらEndocrinol1232709を参照のような、PTH活性に関する生物アッセイ法において、十分な応答を誘発することと理解されるべきである。本発明に係る薬学的製剤において用いられるPTHは、好ましくは、全長組換えヒトPTHのような組換えヒトPTHである。本発明の好ましい形態において、該ヒト副甲状腺ホルモンの濃度は、03~5mgmlもしくは03~3mgml、又は1mgml以上であって、例えば1~10mgml、1~5mgml、1~3mgml、もしくは1~2mgmlでありうる。該薬学的に許容される緩衝液は、例えば酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、又は炭酸緩衝液でありうる。好ましくは、緩衝液は、5~20mMの濃度のクエン酸緩衝液である。該薬学的に許容される緩衝液は、好ましくはpH5~6の間、最も好ましくはpH55付近である。該浸透圧修飾剤は、例えばソルビトール、グルセロール、ショ糖、又は好ましくは塩化ナトリウム及びもしくはマンニトールでありうる。本発明の好ましい形態において、PTH製剤は、1~3mgmlの副甲状腺ホルモンと、2~5mgmlのNaClと、20~50mgmlのマンニトールと、pH4~6である5~10mMのクエン酸緩衝液とを含み、かつ場合によりベンジルアルコール又はmクレゾールのような保存剤を含み得る。本発明に係る薬学的製剤は、骨障害、特に骨粗鬆症の治療又は予防において有用である。さらなる局面において、本発明は、03~10mgmlの濃度のヒト副甲状腺ホルモンと、少なくとも一つの浸透圧修飾剤とを、pH4~6である薬学的に許容される緩衝液に溶解させることを含む、前記薬学的製剤の調製のための方法を提供する。もう一つの局面において、本発明は、pH4~6である薬学的に許容される緩衝液と、少なくとも一つの浸透圧修飾剤とをさらに含む、骨障害、特に骨粗鬆症の治療又は予防のための薬学的製剤の製造における、03~10mgmlの濃度の副甲状腺ホルモンの使用を提供する。さらなる局面において、本発明は、骨関連障害、特に骨粗鬆症の治療又は予防を必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量の前記薬学的PTH製剤を投与する段階を含む、骨関連障害、特に骨粗鬆症の治療又は予防のための方法を提供する。実験法製剤化研究において用いられた全長ヒトPTHは、既知の方法例えば米国特許第5223407号、米国特許第5646015号、及び米国特許第5629205号により、大腸菌株から産生され分泌された。簡単に説明すると、プラスミドpJT42上のヒト副甲状腺ホルモン遺伝子を大腸菌の外膜タンパク質AoutermembraneproteinAompA分泌シグナルDNAと融合させた。そのプラスミド上には、ラクトースリプレッサー遺伝子lacIqも存在している。ompArhPTHmRNAの翻訳及び内因性ペプチダーゼによるさらなるプロセシングにより、成熟84アミノ酸ヒト副甲状腺ホルモンを産生させ、それを細菌培養ブロスから収集した。組換え発現に続いて、夾雑物を本質的に含まない調製物へとPTHを精製した。当技術分野において既知の方法を含む精製過程では米国特許第5208042号を参照のこと、細胞分離、濾過、限外濾過、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、調製用逆相HPLC、及び二次イオン交換クロマトグラフィーに続いて、脱塩により液体バルクを得ることを含んでいた。得られた調製物は、逆相高速液体クロマトグラフィーRPHPLC及びドデシル流酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動SDSPAGEによりアッセイしたところ、典型的には95またはそれ以上の純度を有していた。PTHの濃度、純度、及び酸化型PTHの形成を評価するため、移動相にトリフルオロ酢酸及びアセトニトリルを用いたRPHPLCにより、PTHの溶液を分析した。脱アミド化PTHは、Kの勾配を用いた陽イオン交換HPLCにより決定された。PTH、oxMPTH、oxMPTH、及びd16PTHの保持時間及び量は、適当な参照標準を用いて測定された。ある過程の速度に対する温度の影響は、Q10という項により記載されうる。式中、R1及びR2は、それぞれ温度T1及びT2において観測された速度であるChangRPhysicalchemistrywithapplicationtobiologicalsystemsNewYorkMacmillanPublishingCoInc1997SchmidtNielsenKAnimalPhysiologyAdaptationandenvironment3rdedCambridgeCambridgeUniversityPress1983参照。Q10が2である場合には、温度が10度増加する毎に速度は2倍になり、Q10が3である場合には、10度毎に速度は3倍になる。ある温度区間における活性化エネルギーは極めて一定であるとすれば、ほとんどの反応及び過程は2と3の間のQ10を有する。凝集及び沈殿は、バイアルを白色又は黒色の背景に対して視覚的に検査し、適当な参照溶液と比較することによって決定された。PTHの生物学的活性は、PTHにより刺激されるアデニル酸シクラーゼ産生におけるラット骨肉腫細胞UMR106基盤アッセイ法RodanらJClinInvest1983721511RabbaniらEndocrinol19881232709を用いて測定された。実施例1-PTHの安定性に対するタンパク質濃度の影響異なる濃度のPTHを、10mMクエン酸緩衝液中に製剤化した。一つの実験系列においては、異なる製剤のアリコートを凍結乾燥させ、37°Cから40°Cで保存した。もう一つの系列においては、アリコートを溶液として4°Cで保存した。様々な時点少なくとも3つで、PTHの純度をrpHPLCにより決定した。結果を範囲-areaで表した。異なる濃度のPTHを表す、各時間系列についてのデータを、ゼロ時点におけるPTHの純度を100に設定することにより標準化し、系列間の比較を可能にした。下記式を用いて、時間に対するPTHの割合の回帰直線の傾きから、1ヶ月当たりの割合で表されるPTH損失の速度を計算した。式中、xは、時間月に相当し、yは開始時から残存しているPTHの純度に相当する。図1並びに表1及び表2に示されるように、凍結乾燥製剤表1及び液体製剤表2の両方で、PTH濃度が増加すると、PTHの安定性は顕著に増加した。液体製剤及び凍結乾燥製剤の両方で、03mgml以上のPTH濃度において安定性は優れていた。実施例2-pH安定性PTH02mgmlと、pH4、45、5、55、6、及び65各々のクエン酸ナトリウムクエン酸10mMと、マンニトール50mgmlとからなる、6つの異なる製剤を調製した。アリコート1mlを窒素下で2mlのガラスバイアルに密封し、RPHPLCによりPTHの純度について分析した。結果を表3及び図2に示す。ほとんどの反応で、予想されたとおりより高い温度において分解が加速された。この温度の影響の概算により、試験された全てのpH値において、4°Cから25°Cの温度区間ではQ10が約2であり、25°Cから37°Cの温度区間ではQ10が約3であることが示された。このQ10値の範囲は、他の生化学的反応と一致しており、加速された分解の研究のためにより高い温度を使用することの理由となる。結果は、pH45~55の製剤が、PTH安定性に関して有利な特性を有していることを示している。全ての製剤が、保存後に、外観上透明な無色の溶液であった。さらに、製剤は、4°C、pH4~6の間において安定であった。実施例3-PTHの安定性に対するイオン強度の影響PTH02mgmlと、pH6のクエン酸ナトリウムクエン酸10mMと、マンニトール50mgmlとからなる製剤を調製した。NaClを図3に示された最終濃度で添加した。NaClが添加された製剤は、増加したイオン強度を有するのに加え、血漿と比較して高張であった。アリコート1mlを窒素下で2mlのガラスバイアルに密封し、RPHPLCによりPTHの純度について分析した。図3に示された結果は、より高い温度において、イオン強度が増加するにつれ、安定性がわずかに増加したことを示している。しかし、4°Cでは、製剤は、イオン強度の増加によりPTH安定性に関する影響を受けなかった。全ての製剤が、保存後に外観上透明な無色の溶液であった。実施例4-PTHの安定性に対する浸透圧修飾剤の影響浸透圧修飾剤5マンニトール又は09NaClの存在下で、PTH02mgmlとpH55のクエン酸ナトリウムクエン酸10mMとを含む製剤を調製した。アリコート07mlを窒素下で3mlのガラスバイアルに密封した。示された温度で保存した後、バイアルを破壊し、アデニル酸シクラーゼアッセイを用いて、純度、酸化型PTHoxMPTH及びoxMPTH、脱アミド化PTHd16PTH、及び生物学的活性についてPTH製剤を分析した。表4に示された結果は、分解が浸透圧修飾剤により影響を受けなかったことを示している。PTHの生物学的活性は、研究した全ての温度で保存されていた。全ての製剤が、保存後に、外観上透明な無色の溶液であった。酸化型PTH及び脱アミド化PTHの形成、並びにPTH濃度の減少は、4°Cにおいて18ヶ月後、無視しうるものであった。実施例5-予備充填されたシリンジ中のPTHに対する酸化圧の影響PTH025mgmlと、pH55のクエン酸ナトリウムクエン酸10mMと、NaCl9mgmlを含む製剤を調製した。アリコート04mlを蓋付きの注射針が装填されたシリンジに充填し、ゴム製プランジャーを溶液と接触するよう取り付けた。シリンジを、表5に示されたように、大気中又は保護的窒素雰囲気中で保存した。シリンジの内容物を、PTHの純度、酸化、及び脱アミド化について分析した。表5に示された結果は、空気の存在が、酸化、脱アミド化、PTHの純度のいずれにも、認めうるほどの影響を与えないことを示している。さらに、PTH製剤は、生成物容器内で4°Cで安定であった。実施例6-PTHの安定性に対する保存剤の影響aPTH13mgmlと、pH551のクエン酸ナトリウムクエン酸10mMと、マンニトール50mgmlとを含む製剤を調製した。いくつかの製剤は、さらに保存剤3mgmlのmクレゾール又は1mgmlのEDTAを含んでいた。製剤のアリコート05mlを窒素下で3mlのガラスバイアルに密封し、冷蔵庫内2°Cから8°C又は室温20°Cから25°Cにて保存した。2週間後、RPHPLCにより、PTHの純度及びPTHの酸化型について、製剤をアッセイした。表6に示された結果は、製剤がmクレゾール又はEDTAにより影響を受けなかったことを示している。bPTH08mgmlと、pH55のクエン酸ナトリウムクエン酸10mMと、NaCl9mgmlとからなる製剤を調製した。いくつかの製剤に、保存剤、mクレゾール又はベンジルアルコールを、それぞれ3mgml又は10mgmlの濃度で添加した。アリコート05mlを窒素下で3mlのガラスバイアルに密封し、液体がゴム製ストッパーと接触するよう反転させて保存した。4°Cにおける保存の後、PTH、酸化型PTH、及び脱アミド化PTHについて、製剤をアッセイした。結果は、表7に示されている。mクレゾールの存在下でのPTHの安定性は、対照の安定性とほぼ同等であった。ベンジルアルコールの存在下では、PTHの安定性は減少し、その原因の大部分はM8酸化型及びM18酸化型のPTHの形成であると考えられた。保存後のPTHの濃度は、保存剤の存在により影響を受けなかったデータは示していない。以前の実験は、PTHの生物学的活性がこれらの保存剤の存在により影響を受けないことを示している。さらに、これらの保存剤は、米国薬局方及びヨーロッパ薬局方に記載された方法による微生物接種後の微生物増殖に対する満足のゆく保護を与えたデータは示していない。試験された製剤において、PTHは、有効な保存剤の存在下で安定であり、従って複数回投与用生成物において製剤を使用することが可能である。表1凍結乾燥製剤中のPTHの安定性nd=未決定表2液体製剤中のPTHの安定性nd=未決定表3異なるPH値におけるPTHの安定性nd=未決定表4浸透圧修飾剤存在下におけるPTHの安定性nd=未決定;M8oxMPTHM18oxMPTH表5空気の存在下におけるPTHの安定性dl=検出レベル未満;nd=未決定;M8oxMPTH;M18oxMPTH表6保存剤の存在下におけるPTHの安定性Refr=冷蔵庫内;RT=室温;M8oxMPTH;M18oxMPTH表7保存剤の存在下におけるPTHの安定性dl=検出レベル未満;M8oxMPTH;M18oxMPTH