"式I:式中、ダッシュ記号の結合は環内原子の結合価の規則に適合している単結合または二重結合を意味し;mは、0、1、2または3であり;nは、0、1、2、3または4であり;pは、0、1または2であり;Uは、-CH=または-N=であり;Vは、1-O-、2-N=、および3-NR3-からなる群から選択され;Wは、-N=または-NR3-であり;Xは、1結合、ならびに2独立して、aヒドロキシ、bハロゲン、c-CO2R3、d-CONR3R3、およびe-NR3R3から選択される1~3個の基で置換されていてもよいC1~C4アルカンジイルからなる群から選択され;Zは、1フェニル、2酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環、3酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環に縮合しているC5~C8の炭素環式の環、ならびに4酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環からなる群から選択され:存在するR1は、各々、独立して、1独立して、aヒドロキシ、bハロゲン、およびcC3~C8シクロアルキルから選択される1~3個の基で置換されていてもよいC1~C4アルキル;2C3~C8シクロアルキル、3オキソ、および4ハロゲンからなる群から選択され;存在するR2は、各々、独立して、1ヒドロキシ、2ハロゲン、3オキソ、4-CO2R3、5C3~C8シクロアルキル、6-SOpC1~C4アルキル、7aヒドロキシ、bハロゲン、c-CO2R3、-SOp-C1~C4アルキル、eC3~C8シクロアルキル、およびfヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、および-CO2R3から独立して選択される1~4個の基で置換されていてもよいZから選択される1~3個の基で置換されていてもよいC1~C4アルキル、ならびに8ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、-SO2-CH3、および-CO2R3から独立して選択される1~4個の基で置換されていてもよいZからなる群から選択され;存在するR3は、各々、独立して、1水素、ならびに2フェニル、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシルから独立して選択される1~2個の基で置換されていてもよいC1~C4アルキルからなる群から選択されるの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容され得る塩。Vが-NH-であり、Wが-N=である、請求項1に記載の化合物。mが0であり、nが0、1、2または3である、請求項2に記載の化合物。Xが、1結合、2-CH2-、3-CH2CH2-、4-CH2CH3-5-CH2CH2CH2-、および6-CH2CH3CH2-からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。Zが、1フェニル、21個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環、31個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環、41個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環に縮合しているC5~C6の炭素環式の環、51個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環に縮合しているC5~C6の炭素環式の環、61個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子と独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環、71個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子と独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環、ならびに81個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環に縮合している1個の環内N原子と独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。Zが、1フェニル、21個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環、31個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環、41個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環に縮合しているC5~C6の炭素環式の環、51個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子と独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環、ならびに61個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子と独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。Zが、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。Zが、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。存在するR2が、各々、独立して、1ヒドロキシ、2フルオロ、3オキソ、4-CO2H、5メチル、エチルまたはプロピルこれらは、各々、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される1~2個の基で置換されていてもよい、6-SO2-CH3、および7ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、および-CO2Hから独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよいZからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。存在するR3が、各々、独立して、1水素、2メチル、および3エチルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。式Ic:式中、nは、0、1、2、3または4であり;Uは、-CH=または-N=であり;Xは、1結合、2-CH2-、3-CH2CH3-4-CH2CH2-、5-CH2CH3CH2-、および6-CH2-CH2-CH2-からなる群から選択され;Zは、1フェニル、21個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環、31個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環、41個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環に縮合しているC5~C6の炭素環式の環、51個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子と独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環、ならびに61個の環内N原子と、独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する6員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子と独立してN、OおよびSから選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子を有する5員の複素環式の環からなる群から選択され;存在するR2は、各々、独立して、1ヒドロキシ、2ハロゲン、3オキソ、4-CO2R3、5-SO2R3、6独立して、aヒドロキシ、bハロゲン、c-CO2R3、d-SO2R3、およびeヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、および-CO2R3から独立して選択される1~4個の基で置換されていてもよいZから選択される1~3個の基で置換されていてもよいC1~C4アルキル、ならびに7ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、-S02R3、および-CO2R3から独立して選択される1~4個の基で置換されていてもよいZからなる群から選択され;存在するR3は、各々、独立して、1水素、および2C1~C4アルキルからなる群から選択されるの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。Zが、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリルからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。存在するR2が、各々、独立して、1ヒドロキシ、2ハロゲン、3オキソ、4-CO2H、5-CO2CH3、6メチル、エチルまたはプロピルこれらは、各々、ヒドロキシ、ハロゲン;ならびに、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、-CO2Hおよび-CO2CH3から独立して選択される1~4個の基で置換されていてもよいZ、から独立して選択される1~2個の基で置換されていてもよい、7-SO2-CH3、ならびに8ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよび-CO2Hから独立して選択される1~4個の基で置換されていてもよいZからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。存在するR2が、各々、独立して、1ヒドロキシ、2フルオロ、3オキソ、4-CO2H、5メチルまたはエチルこれらは、各々、ヒドロキシ、ハロゲン;ならびに、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、および-CO2Hから独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよいZ、から独立して選択される1~2個の基で置換されていてもよい、6-SO2-CH3、ならびに7ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、および-CO2Hから独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよいZからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。本明細書の表1、2および3に記載のものから選択される、請求項1に記載の化合物。請求項1に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。β3-アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患または障害の処置または予防のための方法であって、該処置または予防を必要とする患者に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。該疾患または障害が、1過活動膀胱、2尿失禁、3切迫尿失禁、および4尿意逼迫からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。β3-アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造におけるにおける請求項1に記載の化合物の使用。β3-アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患または障害の処置または予防のための方法であって、該処置または予防を必要とする患者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物および第2活性薬剤を投与することを含む方法。本発明は、式I:の新規な化合物またはその薬学的に許容され得る塩、本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物、ならびにβ3ARによって媒介される障害の処置または予防のための方法に関する。本明細書において、式I:式中、ダッシュ記号の結合は環内原子の結合価の規則に適合している単結合または二重結合を意味し;mは、0、1、2、3、4または5であり;nは、0、1、2、3、4または5であり;pは、0、1または2であり;Uは、-CH=または-N=であり;Vは、1-O-2-N=および3-NR3-;Wは-N=または-NR3-からなる群から選択され;Xは、1結合、2aヒドロキシ、bハロゲン、c-CO2R3、d-CONR3R3、e-NR3R3fSOpR3gC3~C8シクロアルキル、h1~5個のハロゲンで置換されていてもよいC1~C10アルコキシ、ならびにiヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1~C10アルキルおよびC1~C10アルコキシから独立して選択される1~5個の基で置換されていてもよいZから選択される1~5個の基で置換されていてもよいC1~C5アルカンジイル;3-CH2nNR6CH2n-式中、各CH2は、1~2個のR6基で置換されていてもよい;ならびに4-CH2nOCH2n-式中、各CH2は、1~2個のR6基で置換されていてもよいからなる群から選択され;Zは、1フェニル、2酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環、3酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環に縮合しているC5~C8の炭素環式の環、および4酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環からなる群から選択され;存在するR1は、各々、独立して、1aヒドロキシ、bハロゲン、cシアノ、dC3~C8シクロアルキル、e-SOpNR3R3、f-NR3SO2R3、およびgヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1~C10アルキルおよびC1~C10アルコキシから独立して選択される1~5個の基で置換されていてもよいZから選択される1~5個までの基で置換されていてもよいC1~C10アルキル;2C3~C8シクロアルキル、3オキソ、4ハロゲン、5シアノ、7-SOpNR3R3、9-NR3SO2R3、および11ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1~C10アルキルおよびC1~C10アルコキシから独立して選択される1~5個の基で置換されていてもよいZからなる群から選択され;存在するR2は、各々、独立して、1水素、2aヒドロキシ、bハロゲン、c-CO2R3、d-SOpR3、eC3~C8シクロアルキル、f1~5個のハロゲンで置換されていてもよいC1~C10アルコキシ、およびgヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1~C10アルキルおよびC1~C10アルコキシから選択される1~5個の基で置換されていてもよいZから選択される1~5個の基で置換されていてもよいC1~C10アルキル、3C3~C8シクロアルキル、ならびに4aハロゲン、bニトロ、cオキソ、d-NR3R3e5個までのハロゲンで置換されていてもよいC1~C10アルコキシ、f-SOpR3、およびgヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、CO2R、C3~C8シクロアルキルから選択される1~5個の基で置換されていてもよいC1~C10アルキル;h-SOpNR3R3、およびi-NR3SO2R3から独立して選択される1~5個の基で置換されていてもよいZからなる群から選択され;存在するR3は、各々、独立して、1水素、ならびに2フェニル、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシルで置換されていてもよいC1~C10アルキルからなる群から選択され;存在するR6は、各々、独立して、1水素、2フェニル、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシルで置換されていてもよいC1~C10アルキル、3-SOp-C1~C10アルキル、4-CO2R3、5-CONR3R3、ならびに6ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1~C10アルキルおよびC1~C10アルコキシから選択される1~5個の基で置換されていてもよいZからなる群から選択されるの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を記載する。別の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、式中、mが、0、1、2または3であり;nが、0、1、2、3または4であり;pが0、1または2であり;Uが、-CH=または-N=であり;Vが、1-O-、2-N=、および3-NR3-からなる群から選択され;Wが、-N=または-NR3-であり;Xが、1結合、ならびに2aヒドロキシ、bハロゲン、c-CO2R3、d-CONR3R3、およびe-NR3R3から独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよいC1~C4アルカンジイルからなる群から選択され;Zが、1フェニル、2酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環、3酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環に縮合しているC5~C8の炭素環式の環、ならびに4酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環からなる群から選択され;存在するR1が、各々、独立して、1aヒドロキシ、bハロゲン、およびcC3~C8シクロアルキルから選択される1~3個の基で置換されていてもよいC1~C4アルキル;2C3~C8シクロアルキル、3オキソ、ならびに4ハロゲンからなる群から選択され;存在するR2が、各々、独立して、1ヒドロキシ、2ハロゲン、3オキソ、4-CO2R3、5C3~C8シクロアルキル、6-SOp-C1~C4アルキル、7aヒドロキシ、bハロゲン、c-CO2R3、d-SOp-C1~C4アルキル、eC3~C8シクロアルキル、およびfヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、および-CO2R3から独立して選択される1~4個の基で置換されていてもよいZから選択される1~3個の基で置換されていてもよいC1~C4アルキル、ならびに8ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、-SO2-CH3、および-CO2R3から独立して選択される1~4個の基で置換されていてもよいZからなる群から選択され;存在するR3は、各々、独立して、1水素、ならびに2フェニル、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシルから独立して選択される1~2個の基で置換されていてもよいC1~C4アルキルからなる群から選択される式Iを有する。式Iの一実施形態において、mは0、1または2である。別の実施形態では、mは0である。式Iの一実施形態において、nは0、1、2または3である。別の実施形態では、nは0、1または2である。式Iの一実施形態において、mは0であり、nは0、1、2または3である。式Iの一実施形態において、pは0または1である。別の実施形態では、pは1である。式Iの一実施形態において、Uは-CH=または-N=である。別の実施形態では、Uは-C=である。また別の実施形態では、Uは-N=である。式Iの一実施形態において、Vは、1-O-;2-NN=;および3-NR2-からなる群から選択される。別の実施形態では、Vは-N=または-NH-である。また別の実施形態では、Vは-NH-である。式Iの一実施形態において、Wは-N=または-NR2-である。別の実施形態では、Wは-NH-である。式Iの一実施形態において、Vは-NH-であり、Wは-N=である。式Iの一実施形態において、Xは、1結合、ならびに2ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される1~2個の基で置換されていてもよいC1~C4アルカンジイルからなる群から選択される。別の実施形態では、Xは、1結合、2-CH2-、3-CH2CH2-、4-CHCH3-、5-CH2CH2CH2-、および6-CH2CH3CH2-からなる群から選択される。式Iの一実施形態において、Zは、1フェニル、21個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環、31個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環、41個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環に縮合しているC5~C6の炭素環式の環、51個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環に縮合しているC5~C6の炭素環式の環、61個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環、71個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環、ならびに81個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環に縮合している1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環からなる群から選択される。別の実施形態では、Zは、1フェニル、21個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環、31個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環、41個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環に縮合しているC5~C6の炭素環式の環、51個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環、ならびに61個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環からなる群から選択される。また別の実施形態では、Zは、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、からなる群から選択される。さらに別の実施形態では、Zは、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、からなる群から選択される。式Iの一実施形態において、存在するR2は、各々、独立して、1ヒドロキシ、2ハロゲン、3オキソ、4-CO2H、5メチル、エチルまたはプロピル、これらは、各々、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される1~2個の基で置換されていてもよい、6-SO2-CH3、ならびに7ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、および-CO2Hから独立して選択される1~4個の基で置換されていてもよいZからなる群から選択される。式Iの一実施形態において、存在するR3は、各々、独立して、1水素、2メチル、および3エチルからなる群から選択される。一実施形態において、本明細書に開示した化合物は、式Ia:式中、m、n、p、U、V、W、X、Z、R1およびR2は、式Iにおいて上記に規定したとおりであるを有するもの、またはその薬学的に許容され得る塩である。別の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、式Ib:式中、m、n、p、U、X、Z、R1およびR2は、式Iにおいて上記に規定したとおりであるを有するもの、またはその薬学的に許容され得る塩である。別の実施形態では、本明細書に開示した化合物は、式Ic:式中、n、U、X、ZおよびR2は、式Iにおいて上記に規定したとおりであるを有するもの、またはその薬学的に許容され得る塩である。式Icの一実施形態において、nはm0、1、2、3または4であり;Uは、-CH-または-N=であり;Xは、1結合、2-CH2-、3-CH2CH3-4-CH2CH2-、5-CH2CH3CH2-、および6-CH2CH2CH2-からなる群から選択され;Zは、1フェニル、21個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環、31個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環、41個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環に縮合しているC5~C6の炭素環式の環51個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環、ならびに61個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する6員の複素環式の環に縮合している、1個の環内N原子とN、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなる環内へテロ原子とを有する5員の複素環式の環からなる群から選択され;存在するR2は、各々、独立して、1ヒドロキシ、2ハロゲン、3オキソ、4-CO2R3、5-SO2R3、6aヒドロキシ、bハロゲン、c-CO2R3、d-SO2R3、ならびにeヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、および-CO2R3から独立して選択される1~4個の基で置換されていてもよいZから選択される1~3個の基で置換されていてもよいC1~C4アルキル、ならびに7ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、-SO2R3、および-CO2R3から独立して選択される1~4個の基で置換されていてもよいZからなる群から選択され;存在するR3は、各々、独立して、1水素、および2C1~C4アルキルからなる群から選択される。式Icの別の実施形態では、Zは、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、からなる群から選択される。式Icのまた別の実施形態では、存在するR2は、各々、独立して、1ヒドロキシ、2ハロゲン、3オキソ、4-CO2H、5-CO2CH3、6メチル、エチルまたはプロピル、これらは、各々、ヒドロキシ、ハロゲン、ならびにヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、-CO2H、および-CO2CH3から独立して選択される1~4個の基で置換されていてもよいZから独立して選択される1~2個の基で置換されていてもよい、7-SO2-CH3、ならびに8ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよび-CO2Hから独立して選択される1~4個の基で置換されていてもよいZからなる群から選択される。式Icのさらに別の実施形態では、存在するR2は、各々、独立して、1ヒドロキシ、2フルオロ、3オキソ、4-CO2H、5メチルまたはエチル、これらは、各々、ヒドロキシ、ハロゲンならびにヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、および-CO2Hから独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよいZから独立して選択される1~2個の基で置換されていてもよい、6-SO2-CH3、ならびに7ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、および-CO2Hから独立して選択される1~3個の基で置換されていてもよいZからなる群から選択される。本明細書で用いる場合、用語アルキルは、明示した数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、C1~C6アルキルとしては、限定されないが、メチルMe、エチルEt、n-プロピルPr、n-ブチルBu、n-ペンチル、n-ヘキシル、およびその異性体例えば、イソプロピルi-Pr、イソブチルi-Bu、secブチルs-Bu、tert-ブチルt-Bu、イソペンチル、sec-ペンチル、tert-ペンチル、イソヘキシルなどが挙げられる。用語シクロアルキルは、明示した数の炭素原子例えば、3、4、5または6個の炭素原子を有する、単環式の炭素環式の飽和環を意味する。C3~C6シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。用語アルカンジイルは、明示した数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素原子団を意味する。C1~C4アルカンジイルの非限定的な例としては、限定されないが、メチレン-CH2-、エチレン-CH2CH2-、1,1-エタンジイル-CHCH3-、1,2-プロパンジイル-CHCH3CH2-、2-メチル-1,1-プロパンジイル-CH[CCH32]-、1,4-ブタンジイル-CH2CH2CH2CH2-、2,3-ブタンジイル-CHCH3CHCH3-などが挙げられる。ハロゲン置換アルカンジイルの例は-CCH3F-である。用語置換されていてもよいは非置換または置換されたを意味し、したがって、本明細書に記載の一般構造式は、存在していてもよい明示した置換基を含む化合物、ならびに存在していてもよい置換基を含まない化合物を包含する。各可変部は、一般構造式の規定の範囲内で、存在する場合ごとに独立して規定される。用語ハロまたはハロゲンは、特に記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含することを意図する。用語炭素環または炭素環式は、環内炭素原子のみを有する飽和環、部分不飽和環および芳香族環をいう。例えば、C5~C10の炭素環式の環としては、限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびフェニルが挙げられる。用語アリールは芳香族炭素環をいう。用語複素環または複素環式は、少なくとも1個の環内へテロ原子と、少なくとも1個の環内炭素原子を有する飽和環、部分不飽和環および芳香族環をいう;複素環は、その分子の残部に、環内炭素原子を介して結合されていてもよく、環内ヘテロ原子例えば、環内窒素原子を介して結合されていてもよい。用語ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族は芳香族の複素環をいう。例えば、Zの規定の範囲内において、用語酸素、硫黄および窒素から選択される1~4個のへテロ原子を有する5または6員の複素環式の環としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。Zの規定の範囲内において、用語C5~C10の炭素環式の環に縮合しているベンゼン環としては、限定されないが、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロcyloヘプテンなどが挙げられる。一実施形態において、ベンゼン環はC5~C6の炭素環式の環に縮合している。かかる縮合環は、その分子の残部に、いずれかの環上の炭素原子を介して結合されたものであり得る。Zの規定の範囲内において、用語酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環としては、限定されないが、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、イミダゾピリジニル、プテリジニル、プリニル、キノリジニル、インドリジニル、テトラヒドロキノリジニル、およびテトラヒドロインドリジニルが挙げられる。一実施形態において、Zは、式中、rは1または2であるからなる群から選択される。かかる縮合環は、その分子の残部に、いずれかの環上の炭素原子または窒素原子を介して結合されたものであり得る。疑義ある場合を回避するため、用語酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環は、本明細書で用いる場合、橋頭に窒素が存在しているとき唯一のヘテロ原子として窒素を1つだけ有する化合物を包含する。Zの規定の範囲内において、用語酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環に縮合しているC5~C10の炭素環式の環としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロインダゾリル、ジヒドロインダゾリル、クロメニル、クロマニルベンゾトリアゾリル、式中、ダッシュ記号の結合は単結合または二重結合を意味するが、環内原子の結合価の規則に適合しているが挙げられる。かかる縮合環は、その分子の残部に、いずれかの環上の炭素原子または複素環式の環の窒素原子を介して結合されたものであり得る。用語R1mおよびR2nならびに他の同様の表記について、mまたはnが0のとき、R1またはR2は水素であり;mまたはnが1より大きいとき、存在するR1またはR2は各々、存在する他のR1またはR2と、それぞれ独立して選択される。例えば、nが2のとき、2つのR2置換基は同じであっても異なっていてもよい。一実施形態において、Zは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環である。サブセットの一例では、Zは、1個の窒素原子と、N、OおよびSから独立して選択される0~2個のさらなるヘテロ原子とを有する5員の複素環である。サブセットの別の例では、Zは、1、2もしくは3個の窒素原子、または1個の窒素原子と、酸素または硫黄原子とを有する6員の複素環である。サブセットの別の例では、Zは、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、トリアゾリル例えば、1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサジアゾリル例えば、1,2,4-オキサジアゾリルおよび1,2,5-オキサジアゾリルからなる群から選択される。別の実施形態では、Zは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環に縮合している、C5~C8の炭素環式の環である。サブセットの一例では、炭素環式の環はC5~C6の炭素環式の環である。サブセットの別の例では、複素環は、1個の窒素原子とN、OおよびSから独立して選択される0~3個のさらなるヘテロ原子とを有する5員の複素環、あるいは1、2もしくは3個の窒素原子、または1個の窒素原子と、酸素または硫黄原子とを有する6員の複素環のいずれかであり、炭素環は5個または6個の炭素原子を有する。サブセットのまた別の例では、Zは、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロメニル、ベンゾトリアゾリル、からなる群から選択される。別の実施形態では、Zは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環に縮合している、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5員または6員の複素環式の環である。サブセットの一例では、縮合環は2~5個のヘテロ原子を有し、そのうち少なくとも1個は窒素である。サブセットの別の例では、縮合環は2~4個の窒素原子を有し、他のヘテロ原子はない。サブセットのまた別の例では、縮合環は1個の酸素または硫黄原子と1~3個の窒素原子とを有する。サブセットのまた別の例では、Zは、式中、rは1または2であるからなる群から選択される。一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、以下の実施例に示したものである。光学異性体-ジアステレオマー-幾何異性体-互変異性体本明細書に記載の化合物は、不斉中心を含むものであってもよく、したがって、エナンチオマーとして存在するものであり得る。本発明による化合物が2つ以上の不斉中心を有する場合、さらに、ジアステレオマーとして存在するものであり得る。本発明の式において、キラル炭素に対する結合が直線で示されている場合、キラル炭素のR配置とS配置の両方、したがって、両方のエナンチオマーとその混合物が式に包含されると理解されたい。本発明は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、そのラセミ混合物、ならびにジアステレオマー混合物などの存在し得るすべての立体異性体を含む。上記の式IおよびIaは、特定の位置における立体化学を明確にせずに示している。本発明は、式IおよびIaならびにその薬学的に許容され得る塩のすべての立体異性体を含む。エナンチオマーのジアステレオマーのペアは、例えば、適当な溶媒による分別結晶によって分離され得、このようにして得られるエナンチオマーのペアは個々の立体異性体に、慣用的な手段によって例えば、光学活性な酸もしくは塩基を分割薬剤として使用することによって、またはキラルHPLCカラムで分離され得る。さらに、本明細書に記載の化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーあればは、立体配置が既知の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体特異的合成によって得られ得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合を含むものである場合、特に指定のない限り、かかる二重結合は、E形とZ形の両方の幾何異性体を含むものとする。本明細書に記載の一部の化合物は、互変異性体と称される水素結合点が異なるもので存在し得る。例えば、カルボニル-CH2CO-基ケト型を含む化合物は互変異性を受け、ヒドロキシル-CH=COH-基エノール型が形成され得る。ケト形態とエノール形態個々に、ならびにその混合物はどちらも、本発明の範囲に含まれる。同位体本明細書に記載の化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、1個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主としてみられる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、本明細書に記載の化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を含むことを意図する。例えば、水素Hの異なる同位体形態としては、プロチウム1Hおよびジューテリウム2Hが挙げられる。プロチウムは、自然界に主としてみられる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減などがもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体標識された本明細書に記載の化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書におけるスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および/または中間体を用いて調製され得る。塩用語薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。本明細書に記載の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基無機塩基および有機塩基を包含するから簡便に調製され得る。かかる無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅第二および第一、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン第二および第一、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基から調製される塩は、天然に存在する供給源および合成供給源のどちらの供給源から誘導される第1級、第2級および第3級アミンの塩も包含する。塩が形成され得る薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチル-モルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容され得る無毒性の無機酸および有機酸から簡便に調製され得る。かかる酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。溶媒和物本発明は、その範囲に、本明細書に記載の化合物の溶媒和物を含む。本明細書で用いる場合、用語溶媒和物は、溶質例えば、式IまたはIaの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、溶質の生物学的活性を妨げない溶媒によって形成されるさまざまな化学量論の複合体をいう。溶媒の例としては、限定されないが、水、エタノール、および酢酸が挙げられる。溶媒が水である場合、その溶媒和物は水和物として知られている;水和物としては、限定されないが、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物および三水和物が挙げられる。プロドラッグ本発明は、その範囲に、本明細書に記載の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、かかるプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に変換され得る本明細書に記載の化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の処置方法において、用語投与することは、記載の種々の病状を、本明細書に記載の化合物で処置すること、または本明細書に記載の化合物でないかもしれないが、患者への投与後にインビボで本明細書に記載の化合物に変換される化合物で処置することを包含するものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えば、DesignofProdrugs,H.Bundgaard編,Elsevier,1985に記載されている。有用性本明細書に記載の化合物は、β3-アドレナリン作動性受容体の強力なアゴニストであり、それ自体で、β3-アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患、障害または病状の処置または予防に有用である。したがって、本発明の一態様は、哺乳動物のかかる疾患、障害または病状の処置、コントロールまたは予防のための方法であって、かかる哺乳動物に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む方法を提供する。用語哺乳動物としては、ヒトならびに非ヒト動物イヌおよびネコなどが挙げられる。処置および予防において本発明の化合物が有用である疾患、障害または病状としては、限定されないが、1過活動膀胱、2尿失禁、3切迫尿失禁、4尿意逼迫、5真性糖尿病、6高血糖症、7肥満、8高脂血症、9高トリグリセリド血症、10高コレステロール血症、11冠状動脈、脳血管動脈および末梢動脈のアテローム性動脈硬化、12胃腸障害、例えば、消化性潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎例えば、H.ピロリによって誘導されるもの、腸の潰瘍形成例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎ならびに胃腸の潰瘍形成、13気道の神経原性の炎症、例えば、咳、喘息、14鬱、15前立腺の疾患良性前立腺肥大など、16過敏性腸症候群および腸の運動の低減が必要な他の障害、17糖尿病性網膜症、18早期陣痛、ならびに19眼内圧の上昇および緑内障が挙げられる。哺乳動物、特にヒトに有効投薬量の本発明の化合物を提供するためには、任意の適当な投与経路が使用され得る。例えば、経口、経直腸、経表面、非経口、経眼、肺内、経鼻などが使用され得る。投薬形態としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エーロゾル剤などが挙げられる。好ましくは、本明細書に記載の化合物は経口投与される。使用される活性成分の有効投薬量は、使用される具体的な化合物、投与様式、処置対象の病状、および処置対象の病状の重症度に応じて異なり得る。当業者は、かかる投薬量を容易に確認することができる。過活動膀胱OABを他の抗OAB剤と併用して、または単独で処置する場合、本発明の化合物を、0.01mg~約100mg/kg動物体重の日投薬量で投与すると好ましくは単回用量で、または1日2~6回の分割用量で、または徐放形態で施与、一般的に満足のいく結果が得られる。70kgの成人ヒトの場合、総日用量は、一般的に約0.7mg~約3500mg、またはより特別には約0.7mg~約2000mgである。この投薬量レジメンは、最適な治療応答がもたらされるように調整され得る。肥満を、糖尿病および/または高血糖症とともに、または単独で処置する場合、本発明の化合物を、0.01mg~約100mg/kg動物体重の日投薬量で投与すると好ましくは、単回用量で、または1日2~6回の分割用量で、または徐放形態で施与、一般的に満足のいく結果が得られる。70kgの成人ヒトの場合、総日用量は、一般的に約0.7mg~約3500mgである。この投薬量レジメンは、最適な治療応答がもたらされるように調整され得る。真性糖尿病および/または高血糖症、ならびに本明細書に記載の化合物が有用な他の疾患または障害を処置する場合、本発明の化合物を、約0.001mg~約100mg/kg動物体重の日投薬量で投与すると好ましくは、単回用量で、または1日2~6回の分割用量で、または徐放形態で施与、一般的に満足のいく結果が得られる。70kgの成人ヒトの場合、総日用量は、一般的に約0.07mg~約350mgである。この投薬量レジメンは、最適な治療応答がもたらされるように調整され得る。一実施形態において、本発明の化合物は、β3-アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造において使用される。本発明の別の態様は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物を活性成分またはその薬学的に許容され得る塩としてを含むものであり、また、薬学的に許容され得る担体を含んでいてもよく、他の治療用成分を含んでいてもよい。用語薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基または酸無機系の塩基または酸および有機系の塩基または酸を包含するから調製される塩をいう。組成物としては、経口、膀胱内、経直腸、経表面、非経口例えば、皮下、筋肉内、および静脈内、経眼眼科用、肺内鼻孔吸入もしくは口腔内吸入、または経鼻投与に適した組成物が挙げられるが、任意の所与の場合において最も適した経路は、処置対象の病状の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存する。組成物は、単位投薬形態にて簡便に提示され得、製薬分野でよく知られた方法のいずれかによって調製され得る。実際の使用において、本明細書に記載の化合物を活性成分として、慣用的な医薬配合手法に従って医薬用担体と充分に混合した状態で合わせてもよい。担体には、投与例えば、経口または非経口静脈内などに所望される調製物の形態に応じた多種多様な形態が採用され得る。経口投薬形態のための組成物の調製では、通常の任意の医薬用媒体が使用され得、経口液状調製物例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの場合では、例えば、水、グリコール、油類、アルコール、フレーバー剤、保存料、着色剤など;または経口固形調製物例えば、散剤、硬質および軟質カプセル剤ならびに錠剤などの場合では、例えば、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体が使用され得、固形の経口調製物は液状調製物よりも好ましい。投与の容易性のため、錠剤およびカプセル剤は最も好都合な経口単位投薬形態であり、この場合、当然、固形の医薬用担体が使用される。所望により、錠剤を、標準的な水性または非水性手法によってコーティングしてもよい。かかる組成物および調製物には、少なくとも0.1パーセントの活性化合物が含まれているのがよい。このような組成物中の活性化合物の割合は、もちろん異なり得、好都合には、単位の重量の約2パーセント~約60パーセントであり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投薬量が得られるような量である。また、活性化合物は、例えば、滴剤またはスプレー剤として鼻腔内投与してもよい。また、錠剤、丸剤、カプセル剤などには、結合剤トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなど;賦形剤リン酸二カルシウムなど;崩壊剤コーンスターチ、イモデンプン、アルギン酸など;滑沢剤ステアリン酸マグネシウムなど;および甘味剤スクロース、ラクトースまたはサッカリンなども含有され得る。単位投薬形態がカプセル剤である場合、上記の型の物質に加えて液状担体脂肪油などが含有されることがあり得る。他の種々の物質を、コーティングとして、または投薬単位の物理的形態を改良するために存在させてもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされ得る。シロップ剤またはエリキシル剤には、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、色素およびフレーバー剤チェリーまたはオレンジフレーバーなどが含有され得る。また、本明細書に記載の化合物は非経口でも投与され得る。活性化合物の液剤または懸濁剤は、界面活性剤ヒドロキシプロピルセルロースなどと適当に混合された水中にて調製され得る。また、分散剤は、グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびその混合物を含む油類中にて調製され得る。通常の保存および使用の条件下では、このような調製物には、微生物の増殖を抑制するために保存料を含める。注射用途に適した医薬形態としては、滅菌された水性の液剤または分散剤および滅菌された注射用の液剤または分散剤の即時調製のための滅菌された粉末剤が挙げられる。すべての場合において、形態は滅菌されたものでなければならず、易注射針通過性が存在する程度に流体でなければならない。形態は製造および保存の条件下で安定でなければならず、微生物細菌および真菌などの汚染作用に抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール、その適当な混合物ならびに植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。本明細書に記載の化合物を、本明細書に記載の化合物が有用である疾患または病状の処置/予防/抑制または改善に使用される他の薬物と併用して使用してもよい。かかる他の薬物は、薬物に対して一般的に使用される経路および量で、本明細書に記載の化合物と並存的に、または逐次投与され得る。本明細書に記載の化合物が1種類以上の他の薬物と並存的に使用される場合、本明細書に記載の化合物に加えてかかる他の薬物を含む医薬単位投薬形態が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物に加えて1種類以上の他の活性成分も含むものである。本明細書に記載の化合物と併用され得、別々に、または同じ医薬組成物でのいずれかで投与され得る他の活性成分の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる:a過活動膀胱薬、例えば、iムスカリン性受容体アンタゴニスト例えば、トルテロジン、オキシブチニン、例えば、S-オキシブチニン、ヒヨスチアミン、プロパンテリン;プロピベリン、トロスピウム例えば、塩化トロスピウム、ソリフェナシン、ダリフェナシン、イミダフェナシン、フェソテロジン、テミベリン、SVT-40776、202405GlaxoSmithKline製、TD6301、RBX9841、DDP200、PLD179、および他の抗コリン作動薬。例えば、米国特許第5,382,600号;同第3,176,019号;同第3,480,626号;同第4,564,621号;同第5,096,890号;同第6,017,927号;同第6,174,896号;同第5,036,098号;同第5,932,607号;同第6,713,464号;同第6,858,650号;および旧東ドイツ国特許DD第106643号参照。また、米国特許第6,103,747号;同第6,630,162号;同第6,770,295号;同第6,911,217号;同第5,164,190号;同第5,601,839号;同第5,834,010号;同第6,743,441号;国際公開第2002000652号;同第200400414853号参照。当業者には認識されようが、このような薬物は、標準的な形態または長期放出形態長期放出トルテロジン、長期放出オキシブチニンおよび経皮オキシブチニンなどにて経口または経表面投与され得る、iiNK-1またはNK-2アンタゴニスト例えば、アプレピタント、シゾリルチン、国際公開第2005/073191号、同第2005/032464号に記載された化合物、ならびに他の既報のNK-1アンタゴニスト、iiiαアドレナリン作動性受容体アンタゴニスト例えば、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシンテラゾシン他、ivカリウムチャネル開口薬例えば、クロマカリム、ピナシジル他、vバニロイドおよび他の求心性神経モジュレータのアゴニストおよびアンタゴニスト例えば、カプサイシン、レシニフェラトキシン他、viドパミンD1受容体アゴニスト例えば、ペルゴリド、viiセロトニン作動薬および/またはノルエピネフリン取込み阻害薬例えば、デュロキセチン、viiiアセチルコリン放出の神経筋接合部阻害例えば、ボツリヌス毒素、ixカルシウムチャネル遮断薬例えば、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル他、xプロスタグランジン合成の阻害薬例えば、フルルビプロフェン、xiγアミノ酪酸受容体アンタゴニスト例えば、バクロフェン、xii膣エストロゲン調製物xiii選択的ノルエピネフリン取込み阻害薬、xiv5-HT2Cアゴニスト、xv電位開口型ナトリウムチャネル遮断薬、xviP2Xプリン作動性受容体アンタゴニスト例えば、P2X1またはP2X3アンタゴニスト、xviiPAR2阻害薬、xviiiホスホジエステラーゼ阻害薬例えば、PDE1、PDE4、およびPDE5阻害薬;ならびにxixATP感受性カリウムチャネル開口薬、bインスリン増感剤、例えば、iPPARγアゴニストグリタゾン例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC-555、BRL49653などなど、ならびに国際公開第97/27857号、同第97/28115号、同第97/28137号および同第97/27847号に記載された化合物;iiビグアニドメトホルミンおよびフェンホルミンなど;cインスリンまたはインスリン模倣物;dスルホニル尿素トルブタミドおよびグリピジドなど;eα-グルコシダーゼ阻害薬アカルボースなど、fコレステロール低下剤、例えば、iHMG-CoAレダクターゼ阻害薬ロバスタチン、シミバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ならびに他のスタチン類、ii隔離剤コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、iiニコチニルアルコールニコチン酸またはその塩、iii増殖活性化因子受容体αアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート、ivコレステロール吸収阻害薬、例えば、β-シトステロールおよびエゼチミブ、ならびにアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬例えば、メリナミド、vプロブコール、viビタミンE、ならびにvii甲状腺ホルモン模倣物thyromimetic;gPPARδアゴニスト国際公開第97/28149号に開示されたものなど;h抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、および他のβ3アドレナリン作動性受容体アゴニスト;i摂食行動改良剤、例えば、神経ペプチドYアンタゴニスト例えば、神経ペプチドY5、例えば、国際公開第97/19682号、同第97/20820号、同第97/20821号、同第97/20822号および同第97/20823号に開示されたもの;jPPARαアゴニストGlaxoによる国際公開第97/36579号に記載のものなど;kPPARγアンタゴニスト国際公開第97/10813号に記載のものなど;ならびにlセロトニン取込み阻害薬フルオキセチンおよびセルトラリンなど。一実施形態では、本発明の化合物と上記に記載の第2の活性薬剤が、β3-アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造において使用される。本明細書に開示した化合物は、以下のスキームおよび実施例の手順に従い、適切な物質を用いて調製され得、以下の具体的な実施例によってさらに例示する。さらに、本明細書に記載の手順を用いることにより、当業者は、本明細書の特許請求の範囲に記載の本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例に示す化合物だけが、本発明とみなされる属を構成していると解釈されるべきでない。さらに、実施例に本発明の化合物の調製の詳細を示す。当業者には、化合物が、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形型を用いて調製され得ることが容易に理解されよう。本発明の化合物は、一般的に、その薬学的に許容され得る塩本明細書において先に上述したものなどの形態で単離されたものである。単離された塩に対応する遊離アミン塩基は、適当な塩基炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどでの中和、遊離された遊離アミン塩基の有機溶媒中への抽出、続いてエバポレーションによって生成され得る。このようにして単離された遊離アミン塩基を、さらに、有機溶媒中への溶解後、適切な酸の添加、続いてエバポレーション、沈降または晶析によって別の薬学的に許容され得る塩に変換してもよい。温度はすべて、特に記載のない限りセ氏温度である。質量スペクトルMSは、電子スプレーイオン化質量分析によって測定した。さまざまなクロマトグラフィー手法が、化合物の調製において使用され得る。このような手法としては、限定されないが、高速液体クロマトグラフィーHPLC順相、逆相およびキラル相HPLCなど;中速液体クロマトグラフィーMPLC、超臨界流体クロマトグラフィー;分取用薄層クロマトグラフィーprepTLC;シリカゲルまたは逆相シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー;イオン交換クロマトグラフィー;ならびにラジアルクロマトグラフィーが挙げられる。温度はすべて、特に記載のない限りセ氏温度である。語句標準的なペプチドカップリング反応条件は、酸活性化剤EDC、DCCおよびBOPなどを使用し、不活性溶媒例えば、ジクロロメタン中、触媒HOBTおよびHOATなどの存在下で、カルボン酸をアミンとカップリングさせることを意味する。所望の反応を助長させ、かつ望ましくない反応を最小限にするためのアミン官能基およびカルボン酸官能基に対する保護基の使用は、文献に充分示されている。保護基を除去するために必要な条件は、標準的な教科書、例えば、Greene,T.およびWuts,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,Inc.,NewYork,NY,1991において知得される。MOZおよびBOCは、有機合成で一般的に使用される保護基であり、その除去条件は当業者にわかる。例えば、MOZは、貴金属またはその酸化物パラジウム担持活性炭などの存在下、プロトン性溶媒例えば、メタノールまたはエタノール中での接触水素化によって除去され得る。また、潜在的に反応性の他の官能基の存在のため接触水素化が使用禁止である場合、MOZ基の除去は、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスと溶媒ジクロロメタン、メタノールまたは酢酸エチルなどとの溶液での処理によって行われ得る。BOC保護基の除去は、強酸トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどを用いて、溶媒例えば、ジクロロメタン、メタノールまたは酢酸エチル中で行われる。本出願書類全体を通して、以下の用語は、特に記載のない限り、表示した意味を有する。用語意味AcアシルCH3CO-Aq.水性BnベンジルBOCBoct-ブチルオキシカルボニルBOPベンゾトリアゾル-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート°Cセ氏温度Calc.またはcalc’d計算値セライトセライト商標ケイソウ土DCCジシクロヘキシルカルボジイミドDCMジクロロメタンDIEAN,N-ジイソプロピル-エチルアミンDMAP4-ジメチルアミノピリジンDMFN,N-ジメチルホルムアミドEDC1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEq.またはequiv.当量ES-MSおよびESI-MS電子スプレーイオン化質量分析EtエチルEtOAc酢酸エチルgグラムhまたはhr時間HATUO-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHCl塩化水素HOAc酢酸HOAT1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールHOBT1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHPLC高速液体クロマトグラフィーIPAイソプロピルアルコールkgキログラムLC/MSまたはLC-MASS液体クロマトグラフィー質量スペクトルLリットルLDAリチウムジイソプロピルアミドLiOH水酸化リチウムLiHMDSリチウムビストリメチルシリルアミドMモルMeメチルMeOHメタノールMF分子式min分mgミリグラムmLミリリットルmmolミリモルMOZMozp-メトキシベンジルオキシカルボニルMP融点MS質量スペクトルNaH水素化ナトリウムnMナノモルOTfトリフルオロメタンスルホニル10Pd/C10重量パーセントのパラジウム担持活性炭PhフェニルPrep.分取用Ref.参照r.t.またはrtまたはRTRTSat.飽和SCFCO2S超臨界流体二酸化炭素TBAFテトラブチルアンモニウムフルオリドTBAIテトラブチルアンモニウムイオダイドTBDPStert-ブチルジフェニルシリルTBS,TBDMStert-ブチルジメチルシリルTEAまたはEt3NトリエチルアミンTfトリフレートまたはトリフルオロメタンスルホネートTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィーTMSトリメチルシリルTMSOKカリウムトリメチルシラノレート以下の反応スキームは、本明細書に記載の化合物の合成に使用される方法の実例を示す。置換基はすべて、特に記載のない限り、上記に定義したとおりである。本明細書に記載の新規な化合物の合成は、いくつかの同様の経路のうちの1つ以上によって行われ得る。実施例に、さらに、本明細書に記載の化合物の調製の詳細の実例を示す。当業者には、これらの化合物が、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形型を用いて調製され得ることは容易に理解されよう。本発明の化合物は、一般的に、その薬学的に許容され得る塩本明細書において先に上記したものなどの形態で単離されたものである。単離される塩に対応するアミン遊離塩基は、適当な塩基水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどを用いて中和し、遊離されたアミン遊離塩基を有機溶媒中に抽出させ、続いてエバポレーションすることによって生成され得る。このようにして単離されたアミン遊離塩基を、有機溶媒中への溶解後、適切な酸の添加、続いてエバポレーション、沈降または晶析によって別の薬学的に許容され得る塩にさらに変換してもよい。温度はすべて、特に記載のない限りセ氏温度である。質量スペクトルMSは、電子スプレーイオン化質量分析によって測定した。スキームIスキームIは、当業者に知られた方法による、ピロリジン中間体I-1からの構造式I-6のベンゾイミダゾール類似体の調製を示す。例えば、I-1を2,3,5,6-テトラブロモ-4-メチル-4-ニトロシクロヘキサ-2,5-ジエン-1-オンで、0°Cにて酢酸の存在下で処理すると、硝酸化生成物I-2が得られる。I-2のニトロ基還元を、加熱酢酸溶液中、金属亜鉛の存在下で行うとビス-アニリンI-3が得られる。使用するカルボン酸の選択肢に応じてこれは、市販のもの、文献において既知のもの、または当業者に一般的に知られた方法によって容易に調製されるもののいずれかである、I-3は、当業者に知られた適切な方法を使用することにより、対応するアミドに変換され得る。例えば、化合物I-3と所望のカルボン酸は、適当な有機塩基N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩と1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールHOAtで処理され得る。この反応は、通常、不活性有機溶媒例えば、N,N-ジメチルホルムアミド中、室温で2~24時間行われ、生成物は構造式I-4のアミドである。一般構造式I-5のベンゾイミダゾールの調製は、I-4の酢酸溶液を100°Cまで2~24時間加熱することにより行った。I-5のBoc保護基とシリル保護基を、アセトニトリル:TFA:水の3:3:1の混合物で50°Cの温度にて1~6時間処理することによって同時に除去すると、式I-6のベンゾイミダゾールが得られる。あるいはまた、I-5を、逐次、テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液5の水含有で処置した後、TFAのジクロロメタン溶液で処理することによっても、構造式I-6の所望の生成物が得られる。化学反応を容易な様式で進行させるのに必要な当業者に知られた有用な保護基がR部分に存在する場合、さらなる脱保護工程を含めてもよい。このような保護基としては、トリチル基、tert-ブチルカルバメート基、または複素環式化合物またはR基に結合している官能基の保護に適した他の基アミン、ヒドロキシル、カルボン酸など、もしくは当業者に知られた他の基が挙げられ得る。スキームIIスキームIIは、当業者に知られた方法による、中間体I-5からの構造式I-9およびI-10のアルキル化ベンゾイミダゾール類似体の調製を示す。例えば、I-5を水素化ナトリウムと適切なハロゲン化アルキルで、N,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、0~50°Cにて不活性雰囲気下、2~24時間処理すると、生成物I-7とI-8が得られる。I-7およびI-8のBoc保護基とシリル保護基を、アセトニトリル:TFA:水の3:3:1の混合物で50°Cの温度にて1~6時間処理することによって同時に除去すると、構造式I-9およびI-10のベンゾイミダゾールが得られる。あるいはまた、I-7およびI-8を、逐次、テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液5の水含有で処置した後、TFAのジクロロメタン溶液で処理することによっても、構造式I-9およびI-10の所望の生成物が得られる。化学反応を容易な様式で進行させるのに必要な当業者に知られた有用な保護基がR部分に存在する場合、さらなる脱保護工程を含めてもよい。このような保護基としては、トリチル基、tert-ブチルカルバメート基、または複素環式化合物またはR基に結合している官能基の保護に適した他の基アミン、ヒドロキシル、カルボン酸など、もしくは当業者に知られた他の基が挙げられ得る。一部の場合では、反応を助長するため、または不要な反応生成物を回避するために、前述の反応スキームを行う順序が変更されることがあり得る。以下の実施例は、本発明がより充分に理解され得るように示したものである。これらの実施例は実例にすぎず、なんら本発明を限定するものと解釈されるべきでない。中間体1[3-2-オキソブト-3-エン-1-イルフェニル]カルバミン酸ベンジルi-1:工程A:3-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}フェニル酢酸エチル3-アミノフェニル酢酸メチル25g,140mmolを含む250mLの無水DCMの溶液に、DIEA28.5mL,155mmolを添加し、得られた溶液を0°Cまで冷却し、窒素雰囲気下に置いた。次いで、この冷却溶液に、クロロギ酸ベンジル21.1mL,148mmol添加し、得られた混合物を一晩撹拌し、室温まで昇温させた。反応液を1MHCl、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。さらなる精製は必要でなく、この物質44g,99を、そのままで次の工程反応に使用した。LC-MS:m/zES314MH,336MNa。工程B:3-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}フェニル酢酸44.0g140mmolの3-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}フェニル酢酸エチル工程Aのものを含むTHF、エタノールおよび水1:1:1,1500mLの溶液に、固体のLiOH16.8g,700mmolを添加し、得られた溶液を60°Cまで油浴によって3時間加熱した。混合物を室温まで一晩冷却し、次いで、温度を25°Cより下に維持しながら、溶液の約pHが2~3になるまで40mLの濃HClをゆっくり添加した。酢酸エチル3×750mLで抽出し、次いで合わせ、有機液を水で、次いでブラインで洗浄した。有機液硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。標題化合物24.7g,87を、さらに精製せずに次の工程反応で使用した。LC-MS:m/zES286MH,308MNa。工程C:3-{2-[メトキシメチルアミノ]-2-オキソエチル}フェニルカルバミン酸ベンジル24.7g87mmolの3-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}フェニル酢酸工程Bのものを含む200mLのジクロロメタンの懸濁液にトリエチルアミン30.2mL,173mmolを添加すると、いくらかの発熱5°Cがみられ、懸濁液は溶液になった。10分間の冷却後、この溶液にHOBt13.2g,87mmol、Ν,Ο-ジメチルヒドロキシルアミンHCl8.5g,87mmolを添加した後、EDC16.6g,87mmol添加し、得られた混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。この溶液を分液漏斗に移し、1MHClで洗浄すると乳液がもたらされた。メタノールを添加してこの乳液を分解させ、水性液を分配除去した。有機液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を1000mLの70ヘキサン含有酢酸エチルから再結晶させ還流加熱し、次いで、室温まで一晩冷却、標題化合物21g,74を白色固形物として得た。LC-MS:m/zES329MH。工程D:[3-2-オキソブト-3-エン-1-イルフェニル]カルバミン酸ベンジルi-115g45.7mmolの3-{2-[メトキシメチルアミノ]-2-オキソエチル}フェニルカルバミン酸ベンジル工程Cのものを含む1000mLの無水THFの溶液窒素雰囲気下で、氷/水浴によって0°Cまで冷却に、カニューレから、1.0Mのビニルマグネシウムブロミド溶液THF中100mL,100mmolを滴下し、得られた溶液を0°Cで1時間撹拌した。温度を5°Cより下に維持しながら、500mLの1MHClをゆっくり添加することによって反応液をクエンチし、30分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機液を水で洗浄した後、ブラインで洗浄した。次いで、有機液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をBiotage75Mフラッシュによって精製し30の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出、標題化合物11g,78を淡黄色固形物として得た。LC-MS:m/zES310MH,332MNa.1HNMR500MHz,CDC13δ:7.44-7.36m,7H、7.18d,J=8.4Hz,2H、6.70brs,1H、6.44dd,J=10.5,17.6Hz,1H、6.32dd,J=1.1,17.6Hz,1H、5.85dd,J=1.1,10.5Hz,1H、5.22s,2H、3.86s,2H。中間体21R-1-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ3-クロロフェニルメチル]プロプ-2-エン-1-イル}カルバメートi-2工程A:1-3-クロロフェニルプロプ-2-エン-1-オール3-クロロベンズアルデヒド22.5g,160mmolを含む100mLの無水THFの冷却溶液に、不活性窒素雰囲気下でシリンジから、1.6MのビニルマグネシウムクロリドのTHF溶液100mL,160mmolをゆっくり添加し、この溶液を3時間撹拌し、室温まで昇温させた。飽和塩化アンモニウム溶液で反応液をクエンチし、有機層を分離し、酢酸エチル2×200mLで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。HorizonMPLCによって40Mシリカゲルカラムで精製し0から40までの酢酸エチルを含むヘキサンの溶離剤の勾配を使用、標題化合物を得た22.4g,44.m/zES168,170M,M2,190,192MNa,MNa2.1HNMR500MHz,CDC13δ:7.38s,1H、7.35-7.22m,3H、5.90ddd,J=7.3,10.0,17.4Hz,1H、5.38d,J=17.5Hz,1H、5.18d,J=7.2Hz,1H、5.15d,J=10.1Hz,1H、0.96s,9H、0.18s,3H、0.08s,3H。工程B:tert-ブチル{[1-3-クロロフェニルプロプ-2-エン-1-イル]オキシ}ジメチルシラン22.4g133mmolの1-3-クロロフェニルプロプ-2-エン-1-オール工程Aのものを含む90mLの無水DMFの溶液に、t-ブチルジメチルシリルクロリド20.0g,133mmolとイミダゾール18.1g,266mmolを添加し、得られた溶液を窒素下、室温で一晩撹拌した。水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機液を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムによって精製し0から15までの酢酸エチルを含むヘキサンの溶離剤の勾配で溶出、標題化合物を得た16.6g,46.m/zES282,284M,M2;151,153M-OTBS,M-OTBS2。工程C:{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}3-クロロフェニルアセトアルデヒド4.0g14.2mmolのtert-ブチル{[1-3-クロロフェニルプロプ-2-エン-1-イル]オキシ}ジメチルシラン工程Bのものを含むジクロロメタンの溶液ドライアイス/アセトン浴によって-78°Cまで冷却中で、溶液がわずかに青色に維持されるまでオゾン起泡させた。次いで、この溶液中で、溶液が透明に変わるまで窒素ガスを起泡させた。この溶液に硫化メチルを添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この物質を真空濃縮し、残渣をHorizonMPLCによって40Mシリカゲルカラムで精製し0から50までの酢酸エチルを含むヘキサンの溶離剤の勾配で溶出、生成物を得た3.57g,89。工程D:N-[1E-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-3-クロロフェニルエチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド3.0g10.6mmolの{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}3-クロロフェニルアセトアルデヒド工程Cのものと1.3g10.6mmolのRまたはS-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドを含む50mLの無水ジクロロメタンの溶液に、硫酸銅II3.4g,21.2mmolを添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で室温にて16時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をHorizonMPLCによって40Mシリカゲルカラムで精製し0から25までの酢酸エチルを含むヘキサンの溶離剤系の勾配で溶出、標題化合物を得た3.26g,80..m/zES387,390M,M2。工程E:N-{1-[{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}3-クロロフェニルメチル]-プロプ-2-エン-1-イル}2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド2.4g6.20mmolのN-[1E-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-3-クロロフェニルエチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド工程Dのものを含む20mLの無水THFの溶液窒素雰囲気下で0°Cまで冷却に、1.6MのビニルマグネシウムクロリドのTHF溶液3.90mL,6.2mmolをシリンジから添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。混合物を室温roomtemperateまで昇温させ、さらに1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応液をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をHorizonMPLCによって40Mシリカゲルカラムで精製すると0から35までの酢酸エチルを含むヘキサンの溶離剤系の勾配で溶出、4種類のすべてのジアステレオマーが単独の異性体として得られた。NMRによると、得られた4種類の生成物は互いにジアステレオマーであった。異性体をシリカゲルカラムからの溶出時にラベル表示した。最初に溶出された異性体を異性体1と命名し、次いで、異性体2、3、最後を異性体4と命名した。異性体1:m/zES416,418M,M2,438,440MNa,MNa2.1HNMR500MHz,CDC13δ:7.32s,1H、7.30brd,J=7.5,1H、7.26brd,J=6.2Hz,2H、7.22-7.18m,1H、5.60ddd,J=7.3,10.3,17.4Hz,1H、5.15d,J=10.3Hz,1H、5.00d,J=17.3Hz,1H、4.57d,J=7.4Hz,1H、3.98-3.94m,2H、1.64brs,1H、1.23s,9H、0.91s,9H、0.08s,3H、-0.18s,3H。異性体2:m/zES416,418M,M2,438,440MNa,MNa2.1HNMR500MHz,CDC13δ:7.33-7.31m,2H、7.26brd,J=5.0Hz,2H、7.20-7.16m,1H、5.44ddd,J=7.2,10.0,17.4Hz,1H、5.26重複d,J=7.3Hz,1H、5.25重複d,J=17.3Hz,1H、4.84d,J=4.4Hz,1H、4.02dt,J=4.4,7.8Hz,1H、3.80d,J=4.4Hz,1H、1.20s,9H、0.94s,9H、0.14s,3H-0.12s,3H。異性体3:m/zES416,418M,M2,438,440MNa,MNa2.JHNMR500MHz,CDCl3δ:7.32-7.29m,2H、7.26-7.24m,2H、7.22-7.20m,1H、6.04ddd,J=7.1,10.4,17.4Hz,1H、5.40d,J=10.2Hz,1H、5.32d,J=17.3Hz,1H、4.80d,J=4.0Hz,1H、3.88-3.80m,1H、3.55d,J=9.4Hz,1H、1.09s,9H、0.95s,9H、0.09s,3H、-0.10s,3H。異性体4:m/zES416,418M,M2,438,440MNa,MNa2.1HNMR500MHz,CDCl3δ:7.32s,1H、7.30brd,J=7.5,1H、7.27-7.25m,2H、7.21-7.18m,1H、5.92ddd,J=7.1,10.3,17.4Hz,1H、5.23d,J=10.4Hz,1H、5.18d,J=17.4Hz,1H、4.75d,J=4.2Hz,1H、3.88-3.82m,1H、3.33d,J=9.4Hz,1H、1.19s,9H、0.94s,9H、0.09s,3H、-0.14s,3H。工程F:1R-1-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ3-クロロフェニルメチル]プロプ-2-エン-1-イルカルバメートi-2N-{1-[{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}3-クロロフェニルメチル]-プロプ-2-エン-1-イル}2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド工程Eのものの異性体1510mg,2.22mmolに、5mLの無水4MのHCl含有ジオキサンを添加し、この溶液を室温で15分間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、トルエン2×5mLとともに共沸し、過剰のHClを除去した。次いで、残渣を無水ジクロロメタン中に溶解させ、窒素雰囲気下に置き、氷/水浴で0°Cまで冷却し、次いで、クロロギ酸ベンジル0.32mL,2.22mmolをシリンジからゆっくり添加した後、ジイソプロピルエチルアミン1.19mL,6.66mmolを添加し、得られた溶液を0°Cで2時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮乾固し、残渣を分取用プレート4×1000μMによって精製し20の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出、標題化合物を得た703mg,71。m/zES446,448M,M2,468,470MNa,MNa2.1HNMR500MHz,CDC13δ:7.32s,1H、7.30brd,J=7.5,1H、7.27-7.25m,2H、7.21-7.18m,1H、5.92ddd,J=7.1,10.3,17.4Hz,1H、5.23d,J=10.4Hz,1H、5.18d,J=17.4Hz,1H、4.75d,J=4.2Hz,1H、3.88-3.82m,1H、3.33d,J=9.4Hz,1H、1.19s,9H、0.94s,9H、0.09s,3H、-0.14s,3H。種々の立体化学の上記のものに関連している中間体は、適切な出発物質から上記に記載の手順を用いて調製され得る。中間体35R-2-4-アミノベンジル-5-[R-{tert-ブチルジメチルシリルオキシ}フェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルi-3工程A:{4-[3E,5R,6R-5-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ-6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-6-3-クロロフェニル-2-オキソヘキス-3-エン-1-イル]フェニル}カルバミン酸ベンジル[3-2-オキソブト-3-エン-1-イルフェニル]カルバミン酸ベンジルi-1820mg,2.80mmolおよび1R-1-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ3-クロロフェニルメチル]プロプ-2-エン-1-イル}カルバメートi-2500mg,1.12mmolを含む7mLの無水ジクロロメタンの溶液に、ZhanI触媒740mg,1.12mmolを添加し、得られた緑色溶液を窒素雰囲気下で、40°Cまで一晩加熱した。反応液を濃縮乾固し、残渣を分取用プレート4×1000μMによって精製し40の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出、標題化合物を得た348mg,50。m/zES713,715M,M2,735,737MNa,MNa2。工程B:4-{5R-5-[R-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチルアニリン328mg0.46mmolの{4-[3E,5R,6R-5-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ-6-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-6-3-クロロフェニル-2-オキソヘキス-3-エン-1-イル]フェニル}カルバミン酸ベンジル工程Aのものを含む25mLのエタノールの溶液に、10パラジウム担持炭素を添加し、この懸濁液を水素ガスバルーンによる水素雰囲気下に置いた。反応液を水素下、室温で1時間撹拌した。TLCにより、反応が完了したことが示された。Gilmen0.45μMPTFEシリンジを用いて触媒を濾別し、濾過し、エタノール4×5mLで洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固し、残渣を分取用プレート3×1000μMによって精製し5のメタノールを含むジクロロメタンで溶出、標題化合物を得た121mg,66。m/zES397MH。工程C:5R-2-4-アミノベンジル-5-[R-{tert-ブチルジメチルシリルオキシ}フェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルI-3121mg0.315mmolの4-{5R-5-[R-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチルアニリン工程Bのものを含む5mLの無水THFの溶液に、炭酸tert-ブチル69mg,0.315mmolを添加した後、TEA44μL,0.315mmolを添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取用プレート1500μM上に直接負荷し、30の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出し、標題化合物を得た100mg,64。m/zES497MH,397M-Boc.1HNMR500MHz,CDC13δ:7.40-7.30m,5H、6.75-6.68m,2H、6.56-6.51m,2H、5.52-5.48m,1H、5.32-5.28m,1H、4.16-4.06m,2H、3.88-3.82m,1H、3.76-3.70m,1H、3.55-3.48m,2H、2.74brd,J=11.8Hz,1H、2.44brd,J=11.8Hz,1H、2.05-1.94m,1H、1.90-1.82m,1H、1.60s,9H、1.50-1.42m,1H、1.32-1.22m,2H、1.10-1.02m,lH、0.95s,9H、0.08s,3H、-0.15s,3H。中間体4aと中間体4bの分離2S,5R-2-4-アミノベンジル-5-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルi-4a;2R,5R-2-4-アミノベンジル-5-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルi-4b工程A:2S,5R-2-4-アミノベンジル-5-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルi-4aおよび2R,5R-2-4-アミノベンジル-5-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルi-4b中間体i-35R-2-4-アミノベンジル-5-[R-{[terr-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルシスとトランスの4:1の混合物をメタノールに溶解させ、BergerMultigramSFC超臨界によって精製し30メタノール:60二酸化炭素の溶離剤を使用、2種類のジアステレオマーを分離した。カラムからの最初の異性体を副異性体1とラベル表示し、2番目の異性体を主異性体2とラベル表示した。i-4a:m/zES497MH,397M-Boc.1HNMR500MHz,CDC13δ:7.40-7.30m,5H、6.75-6.68m,2H、6.56-6.51m,2H、5.52-5.48m,1H、5.32-5.28m,1H、4.16-4.06m,2H、3.88-3.82m,1H、3.76-3.70m,1H、3.55-3.48m,2H、2.74brd,J=11.8Hz,1H、2.44brd,J=11.8Hz,1H、2.05-1.94m,1H、1.90-1.82m,1H、1.60s,9H、1.50-1.42m,1H、1.32-1.22m,2H、1.10-1.02m,lH、0.95s,9H、0.92d,J=11.8Hz,1H、0.12brd,J=14.0Hz,3H、-0.04s,3H.SFCで8.70分に溶出,異性体2i-4b:m/zES497MH,397M-Boc.1HNMR500MHz,CDC13δ:7.40-7.30m,5H、6.76-6.68m,2H、6.56-6.51m,2H、5.52-5.48m,1H、5.32-5.28m,1H、4.16-4.06m,2H、3.88-3.82m,1H、3.76-3.70m,1H、3.60-3.46m,2H、2.72brd,J=12.0Hz,1H、2.44brd,J=12.2Hz,1H、2.05-1.94m,1H、1.90-1.82m,1H、1.64s,9H、1.50-1.42m,1H、1.32-1.22m,2H、1.10-1.02m,lH、0.95s,9H、0.14brd,J=13.8Hz,3H、0.09s,3H.SFCで7.78分に溶出,異性体1。中間体4aおよび中間体4bの合成2S,5R-2-4-アミノベンジル-5-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルi-4a;2R,5R-2-4-アミノベンジル-5-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルi-4b工程A:4S-3-ヘキス-5-イノイル-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン69.0g615mmolの5-ヘキシン酸と214mL1540mmolのトリエチルアミンを含む1.0Lの無水テトラヒドロフランの溶液に、窒素雰囲気下、-25°Cで、83.0mL677mmolのトリメチルアセチルクロリドを20分間かけて添加した。添加すると白色の析出物が形成され、得られた懸濁液を2時間撹拌した。次に、28.7g677mmolの無水塩化リチウムと100.0g615.0mmolの4S-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを逐次添加し、混合物を周囲温度まで12時間かけて徐々に昇温させた。揮発性物質をすべて真空除去し、残渣を水1Lで希釈し、酢酸エチル3×300mLで抽出した。合わせた有機層をブライン250mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し5から50までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出、標題化合物を無色の固形物として得た135g,85.4。1HNMR500MHz,CDC13:δ7.40-7.37m,2H、7.36-7.32m,1H、7.31-7.28m,2H、5.42dd,J=8.9,3.7Hz,1H、4.69t,J=8.9Hz,1H、4.28dd,J=92,3.7Hz,1H、3.13-3.02m,2H、2.24-2.21m,2H、1.94t,J=2.6Hz,1H、1.84五重項,J=7.1Hz,2H.LC-MS:m/zES258.2MH。工程B:4S-3-{2R-2-[S-ヒドロキシフェニルメチル]ヘキス-5-イノイル}-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オン56.8g221mmolの上記の工程Aの4S-3-ヘキス-5-イノイル-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを含む265mLの無水酢酸エチルの撹拌溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下、6.31g66.2mmolの無水塩化マグネシウム、61.5mL442mmolのトリエチルアミン、26.9mL265mmolのベンズアルデヒドおよび42.3mL331mmolのクロロトリメチルシランを添加し、得られた混合物を72時間撹拌した。この不均一な反応混合物を300mLのシリカゲルプラグに通して濾過したさらに1Lの酢酸エチルで溶出。濾液を真空にてエバポレートして乾固させ、残渣を265mLのメタノールと10mLのトリフルオロ酢酸に懸濁させた。得られた混合物を窒素下で周囲温度にて5時間撹拌し、この間に反応液は均一になった。次いで、揮発性物質をすべて真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し5から15までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出、標題化合物を白色固形物として得た65.0g,81.2。1HNMR500MHz,CDC13:δ7.30-7.28m,8H.7.09-7.07m,2H、5.42dd,J=8.7,3.7Hz,1H、4.76-4.72m,1H、4.72-4.67m,1H、4.65t,J=8.7Hz,1H、4.18dd,J=8.7,3.7Hz,1H、3.05d,J=7.8Hz,1H、2.24td,J=7.1,2.5Hz,2H、2.00-1.93m,2H、1.67-1.61m,1H.LC-MS:m/zES346.1MH-H20、386.0MNa。工程C:2R-2-[S-ヒドロキシフェニルメチル]ヘキス-5-イン酸65.0g179mmolの上記の工程Bの4S-3-{2R-2-[5-ヒドロキシフェニルメチル]ヘキス-5-イノイル}-4-フェニル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを含む1050mLの無水テトラヒドロフラン:水が20:1の混合物の撹拌溶液に、0°Cで窒素雰囲気下、77.0mL894mmolの35過酸化水素水溶液を、内部温度が3°Cより下に維持されるのに充分遅い速度で添加した。次に、395mL395mmolの1.0Mの水酸化リチウム水溶液を、反応液の内部温度が5°Cより下に維持されるのに充分遅い速度で添加し、得られた混合物を0°Cで3時間撹拌した。755mL984mmolの1.3Mの亜硫酸ナトリウム水溶液で、混合物の内部温度が5°Cより下に維持されるのに充分遅い速度で反応液をクエンチした。揮発性物質をすべて真空除去し、残りの水相を酢酸エチル3×200mLで抽出した。次いで、水相を0°Cまで冷却し、6Mの塩化水素水溶液でpHが3になるまで酸性化した。次いで、水相を酢酸エチル3×300mLで抽出し、合わせた有機液をブライン100mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し5から10の酢酸エチルおよび3酢酸を含むヘキサンの勾配で溶出、標題化合物を無色のゴム状物質として得た32.0g,82.0。1HNMR500MHz,CDC13:δ7.39-7.28m,5H、4.85d,J=8.2、1H、3.03-2.97m,1H、2.29-2.15m,2H、1.97t,J=2.5Hz,1H、1.93-1.82m,1H、1.62-1.55m,1H.LC-MS:m/zES201.0MH-H20。工程D:2R-2-[S-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ヘキス-5-イン酸32.0g147mmolの上記の工程Cの2R-2-[S-ヒドロキシフェニルメチル]ヘキス-5-イン酸を含む500mLの無水アセトニトリルの撹拌溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下、77.0mL513mmolの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エンを添加した後、22mLの66.3g440mmolのtert-ブチルジメチルシリルクロリドを3回に分けて10分間かけて添加した。反応混合物を4時間撹拌し、次いで真空にてエバポレートし、揮発性物質をすべて除去した。残渣を300mLのジクロロメタンと100mLの水で希釈した。この混合物に、1.0Mの塩化水素水溶液を水層のpHが3になるまで添加した。相を分離し、水相をジクロロメタン2×100mLで抽出した。合わせた有機液を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および真空でのエバポレーション後、残渣を350mLのメタノールに溶解させ、350mL280mmolの0.8Mの炭酸カリウム水溶液を添加した。得られた混合物を1.5時間撹拌し、次いで真空にてエバポレートし、揮発性物質をすべて除去した。残渣を300mLのジクロロメタンで希釈し、水相を5.0Mの塩化水素水溶液で、pHが3になるまで酸性化した。相を分離し、水相をジクロロメタン2×100mLで抽出した。合わせた有機液を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し3から15までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出、標題化合物を無色の固形物として得た42.3g,86.6。1HNMR500MHz,CDCl3:δ7.36-7.27m,5H、4.78d,J=8.7,1H、2.90-2.86m,1H、2.19-2.11m,1H、2.10-2.03m,1H、1.90t,J=2.6Hz,1H、1.75-1.67m,1H、1.41-1.34m,1H、0.83s,9H、0.02s,3H、-0.27s,3H.LC-MS:m/zES333.2MH。工程E:{1R-1-[R-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ペント-4-イン-1-イル}カルバミン酸4-メトキシベンジル40.0g120mmolの上記の工程Dの2R-2-[S-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ヘキス-5-イン酸と33.5mL241mmolのトリエチルアミンを含む400mLの無水トルエンの溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下、37.5mL132mmolのジフェニルホスホリルアジドを添加した。混合物を5時間撹拌し、次いで、37.5mL301mmolの4-メトキシベンジルアルコールを添加した。得られた混合物を105°Cまで16時間加熱し、周囲温度まで冷却し、次いで、250mLの飽和重炭酸塩水溶液で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル2×150mLで抽出した。合わせた有機液を水100mL、ブライン100mLで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し3から10までの酢酸エチルを含むヘキサンで溶出、標題化合物を無色の油状物として得た50.9g,90.5。1HNMR500MHz,CDC13:7.28-7.21m,7H、6.87d,J=8.4Hz,2H、4.92s,2H、4.77-4.59m,2H、3.89-3.84m,1H、3.81s,3H、2.30-2.22m,2H、1.95m,1H、1.91-1.85m,1H、1.57-1.50m,1H、0.89s,9H、0.06s,3H、-0.15s,3H.LC-MS:m/zES468.1MH,490.0MNa。工程F:[1R-1-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-4-ニトロフェニルペント-4-イン-1-イル]カルバミン酸4-メトキシベンジルアセチレン工程Eのもの,40g,80mmolと4-ヨードニトロベンゼン21.8g,88mmolを含む無水DMF500mlの溶液に、トリエチルアミン111mL,797mmolを添加した。PddppfCl21.95g,2.39mmolとヨウ化I銅910mg,4.78mmolを添加し、混合物を窒素で脱気し起泡,15分間、得られた溶液を室温で5時間撹拌した。混合物を水1200mに注入し、EtOAc3×300mLで抽出した。次いで、合わせた有機液を水2×500mLで洗浄し、飽和NaCl200mL、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をMPLCによって精製しHorizonBiotage2xFlash65i0-30までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出、41g84を暗赤色油状物として得た。.1HNMR500MHz,CDC13:8.11-8.04m,2H、7.94-8.01m,lH、7.38-7.21m,8H、6.87d,J=8.4Hz,2H、4.98s,2H、4.77-4.59m,2H、4.00-3.95m,3H、3.81s,3H、2.56t,J=7.1Hz,H=2H、2.00-1.95m,1H、1.66-1.61m,1H、0.93s,9H、0.10s,3H、-0.10s,3H.LC-MS:m/zES589.3MH,611.2MNa。工程G:1R-1-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-4-ニトロフェニル-4-オキソペンチル]カルバミン酸4-メトキシベンジルニトロフェニルアセチレン工程Fのもの,41g,65.5mmolを含むDMF40mlの溶液に、ピロリジン14mL,196.5mmolを添加し、得られた混合物を80°Cで3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、10酢酸水溶液110mlを添加し、得られた溶液を室温でさらに3時間撹拌した。混合物を水300mlに注入し、EtOAc3×250mlで抽出し;合わせたEtOAc層を水2×250ml、飽和NaCl100mlで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残渣をHorizonFlash75によって精製し100ヘキサンから50までの漸増EtOAcを含むヘキサンの勾配で溶出、34g81を暗橙色油状物として得た。1HNMR500MHz,CDC13:8.17-8.14m,2H、7.32-7.23m,9H、6.87d,J=8.4Hz,2H、4.96d,J=12.2Hz,1H、4.90d,J=12.1Hz,1H、4.72d,J=3Hz、1H、4.16-4.13m,lH、3.81s,3H、3.71-3.77m,2H、2.65-2.52m,2H、1.97-1.92m,1H、1.72-1.60m,1H、0.93s,9H、0.05s,3H、-0.13s,3H。工程H:2R,5S-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-4-ニトロベンジルピロリジン2R、5R-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-4-ニトロベンジルピロリジンMOZ保護ケトンアミン工程Gのもの,34g,56mmolを含むDCM350mlの溶液に、TFA256mlを添加し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。この溶液を真空下でエバポレートし、残渣をDCMと飽和NaHCO3に分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレートevaportした。残渣をMeOH750mlに溶解させ、氷/水浴によって0°Cまで冷却した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム21.2g,337mmolを添加し、得られた混合物を一晩撹拌し、室温まで昇温させた。水の添加によって混合物をクエンチし、有機液を真空除去した。次いで、水層をEtOAc×2で抽出し、合わせたEtOAc層飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートした。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し溶離剤:100ヘキサンから35までの漸増EtOAcを含むヘキサンの勾配、16.4g63.4の第1異性体2R,5S-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-4-ニトロベンジルピロリジンおよび3.1g12の第2異性体2R,5R-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-4-ニトロベンジルピロリジン。異性体1:LC-MS:m/zES427.3MH異性体2:LC-MS:m/zES427.3MH工程I:2R,5S-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-4-ニトロベンジルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2R,5S-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-4-ニトロベンジルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル12g,42.5mmolを含む無水THFの溶液に、Boc無水物9.3g,42.5mmolを添加した後、TEA17.76mL,127.4mmolを添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下で室温にて2時間撹拌した。混合物を水100mLで洗浄し、酢酸エチル2×200mLで抽出した。有機液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をHorizonBiotageMPLCによって精製し65iシリカゲルカラム20から75までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出、所望の生成物を得た。LC-MS:m/zES527.3MH,549.2MNa。工程J:2R,5R-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-4-ニトロベンジルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルシスピロリジン異性体をトランス異性体2R,5R-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-ニトロベンジルピロリジンに置き換えたこと以外は工程Iと同様にして調製した。LC-MS:m/zES527.3MH,549.2MNa。工程K:2S,5R-2-4-アミノベンジル-5-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルi-4a:500mL容parr社製振盪器のフラスコに10Pd/c4.75gを仕込み、これに100mLのメタノールを触媒が覆われるまで添加した。次いで、この懸濁液に、工程Iのニトロ中間体8.5g,18.5mmolを含むメタノール80mLの溶液を添加した後、15.4mLの1.0Mの塩化水素のメタノール溶液を添加した。反応槽を50PSIの水素ガス下に置き、混合物を一晩撹拌した。アリコートを採取し、LC-MSによって解析し、これにより反応が完了したことが示された。触媒をセライトを用いて濾別し、メタノール2×100mLで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、生成物をHorizonMPLC65iシリカカラムによって精製し0から30までの漸増酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出、標題化合物を得た6.2g,72。m/zES497MH,397M-Boc.1HNMR500MHz,CDC13δ:7.38-7.29m,5H、6.76-6.68m,2H、6.55-6.50m,2H、5.52-5.49m,1H、5.30-5.27m,1H、4.15-4.05m,2H、3.86-3.81m,1H、3.76-3.71m,1H、3.55-3.47m,2H、2.74brd,J=11.7Hz,1H、2.44brd,J=11.7Hz,1H、2.05-1.93m,1H、1.90-1.83m,1H、1.60s,9H、1.50-1.42m,1H、1.31-1.21m,2H、1.10-1.02m,lH、0.95s,9H、0.92d,J=11.8Hz,1H、0.13brd,J=14.0Hz,3H、-0.05s,3H工程L:2R,5R-2-4-アミノベンジル-5-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルi-4bシスピロリジン異性体をトランス異性体を2R,5R-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-4-ニトロベンジルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルに置き換えたこと以外は工程Kと同様にして調製した。m/zES497MH,397M-Boc.1HNMR500MHz,CDC13δ:7.41-7.30m,5H、6.73-6.67m,2H、6.56-6.50m,2H、5.52-5.48m,1H、5.33-5.28m,1H、4.15-4.06m,2H、3.86-3.81m,1H、3.76-3.70m,1H、3.59-3.46m,2H、2.72brd,J=12.0Hz,1H、2.44brd,J=12.0Hz,1H、2.05-1.93m,1H、1.90-1.82m,1H、1.64s,9H、1.49-1.42m,1H、1.32-1.20m,2H、1.10-1.02m,lH、0.95s,9H、0.14brd,J=13.7Hz,3H、0.10s,3H。中間体5{1R-1-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}6-クロロピリジン-3-イルメチル]ペント-4-イン-1-イル}カルバミン酸4-メトキシベンジルi-5工程A:4S-4-ベンジル-3-ヘキス-5-イノイル-L3-オキサゾリジン-2-オン10g89mmolの5-ヘキシン酸と31.0mL223mmolのトリエチルアミンを含む450mLの無水テトラヒドロフランの溶液に、-25°Cで窒素雰囲気下、12mL98mmolのトリメチルアセチルクロリドを20分間かけて添加した。添加すると白色の析出物が形成され、得られた懸濁液を2時間撹拌した。次に、4.2g98mmolの無水塩化リチウムと17g94mmolのS---4-ベンジル-2-オキサゾリジノンを逐次添加し、混合物を周囲温度まで12時間かけて徐々に昇温させた。揮発性物質をすべて真空除去し、残渣を水500mLで希釈し、エーテル3×200mLで抽出した。合わせた有機層をブライン100mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し10から25までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出、標題化合物を無色の固形物として得た22g,93。1HNMR500MHz,CDC13:δ7.35-7.31m,2H、7.28-7.25m,1H、7.19-7.21m,2H、4.69-4.64m,1H、4.22-4.15m,2H、3.28dd,J=13.4,3.3Hz,1H、3.13-3.01m,2H、2.78dd,J=13.4,9.6Hz,1H、2.34-2.30m,2H、1.99t,J=2.7Hz,1H、1.96-1.88m,2H.LC-MS:m/zES272.2MH,294.3MNa。工程B:4S-4-ベンジル-3-{2R-2-[S-6-クロロピリジン-3-イルヒドロキシメチル]ヘキス-5-イノイル}-1,3-オキサジナン-2-オン23.0g837mmolの上記の工程Aの4S-4-ベンジル-3-ヘキス-5-イノイル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを含む200mLの無水酢酸エチルの撹拌溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下、1.6g17mmolの無水塩化マグネシウム、23.0mL166mmolのトリエチルアミン、14.0g100mmolの6-クロロピリジン-3-カルボキシアルデヒドおよび16.0mL124mmolのクロロトリメチルシランを添加し、得られた混合物を72時間撹拌した。この不均一な反応混合物を300mLのシリカゲルプラグに通して濾過したさらに1Lの酢酸エチルで溶出。濾液を真空にてエバポレートして乾固させ、残渣を200mLのメタノールと5.0mLのトリフルオロ酢酸に懸濁させた。得られた混合物を窒素下で周囲温度にて5時間撹拌し、この間に反応液は均一になった。次いで、揮発性物質をすべて真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し10から15までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出、標題化合物を白色固形物として得た30g,88。LC-MS:m/zES413.2MH。工程C:4S-4-ベンジル-3-{2R-2-[S-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}6-クロロピリジン-3-イルメチル]ヘキス-5-イノイル}-1,3-オキサジナン-2-オン29.7g71.9mmolの上記の工程Bの4S-4-ベンジル-3-{2R-2-[S-6-クロロピリジン-3-イルヒドロキシメチル]ヘキス-5-イノイル}-1,3-オキサジナン-2-オンと15.0mL126mmolの2,6-ルチジンを含む300mLの無水ジクロロメタンの撹拌溶液に、0°Cで窒素雰囲気下、22mL94mmolのトリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリルを、内部温度が3°Cより下に維持されるのに充分遅い速度で添加した。反応混合物を0°Cで16時間撹拌し、次いで、真空にてエバポレートし、揮発性物質をすべて除去した。残渣を400mLの水で希釈し、ジエチルエーテル3×300mLで抽出した。合わせた有機液を、逐次、0.5Mの塩酸水溶液100mL、水100mLブライン100mLで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および真空でのエバポレーション後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し5から8までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出、標題化合物を無色の泡状物として得た37g,97。LC-MS:m/zES527.3MH。工程D:2R-2-[S-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}6-クロロピリジン-3-イルメチル]ヘキス-5-イン酸37g70mmolの上記の工程Cの4S-4-ベンジル-3-{2R-2-[5-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}6-クロロピリジン-3-イルメチル]ヘキス-5-イノイル}-1,3-オキサジナン-2-オンを含む520mLの無水テトラヒドロフラン:水が3:1の混合物の撹拌溶液に、0°Cで窒素雰囲気下、30mL350mmolの35過酸化水素水溶液を、内部温度が3°Cより下に維持されるのに充分遅い速度で添加した。次に、140mL140mmolの1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液を、反応液の内部温度が5°Cより下に維持されるのに充分遅い速度で添加した。添加後、得られた混合物を0°Cで18時間撹拌し、次いで、350mL420mmolの1.2Mの亜硫酸ナトリウム水溶液の溶液で、混合物の内部温度が15°Cより下に維持されるのに充分遅い速度でクエンチした。揮発性物質をすべて真空除去し、残りの水相を0°Cまで冷却し、2.5Mの塩化水素水溶液でpHが3になるまで酸性化した。次いで、水相を酢酸エチル3×200mLで抽出し、合わせた有機液をブライン10mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し15酢酸エチルと3酢酸を含むヘキサン、標題化合物を白色固形物として得た16g,62。LC-MS:m/zES368.2MH。工程E:{1R-1-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ6-クロロピリジン-3-イル}メチル]ペント-4-イン-1-イル}カルバミン酸4-メトキシベンジル16g44mmolの上記の工程Dの2R-2-[S-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-6-クロロピリジン-3-イルメチル]ヘキス-5-イン酸と12mL87mmolのトリエチルアミンを含む150mLの無水トルエンの溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下、10mL46mmolのジフェニルホスホリルアジドを添加した。混合物を6時間撹拌し、次いで、14.0mL109mmolの4-メトキシベンジルアルコールを添加した。得られた混合物を100°Cまで16時間加熱し、周囲温度まで冷却し、次いで真空にてエバポレートし、揮発性物質をすべて除去した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し15の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出、標題化合物i-5を黄色泡状物として得た17g,78。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.28d,J=2.0Hz,1H、7.53dd,J=8.2,2.3Hz,1H、7.22d,J=8.4Hz,2H、7.18d,J=8.2Hz,1H、6.90d,J=8.4Hz,2H、4.96-4.89m,2H、4.82d,J=2.5Hz,1H、4.74d,J=9.6Hz,1H、3.90-3.84m,1H、3.82s,3H、2.30-2.26m,2H、1.97t,J=2.5Hz,1H、1.89-1.83m,1H、1.58-1.52m,1H、0.89s,9H、0.08s,3H、-0.12s,3H.LC-MS:m/zES503.3MH。中間体6および中間体75-{R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}[2R,5S-5-4-ニトロベンジルピロリジン-2-イル]メチル}-2-クロロピリジンおよび5-{R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}[2R,5R-5-4-ニトロベンジルピロリジン-2-イル]メチル}-2-クロロピリジン工程A:[1R-1-[R-{tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}6-クロロピリジン-3-イルメチル]-5-4-ニトロフェニルペント-4-イン-1-イル]カルバミン酸4-メトキシベンジル9.2g37mmolの4-ヨードニトロベンゼンおよび1.2g1.0mmolのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と300mLの無水アセトニトリルの混合物に、窒素雰囲気下で、ヨウ化I銅0.38g2.0mmolを添加した。得られた混合物を周囲温度で15分間撹拌し、次いで、16.8g33.4mmolの中間体5を添加した後、47.0mL334mmolのトリエチルアミンを添加した。反応液を周囲温度で15時間撹拌し、次いで、エバポレートし、揮発性物質をすべて除去した。残渣を100mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、この水性懸濁液をジエチルエーテル3×100mLで抽出した。合わせた有機層を水50mLとブライン50mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し15の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出、標題化合物を黄色固形物として得た18g,84。LC-MS:m/zES624.4MH。工程B:[1R-1-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}6-クロロピリジン-3-イルメチル]-5-4-ニトロフェニル-4-オキソペンチル]カルバミン酸4-メトキシベンジルl7.5g28.0mmolの上記の工程Aの[1R-1-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}6-クロロピリジン-3-イルメチル]-5-4-ニトロフェニルペント-4-イン-1-イル]カルバミン酸4-メトキシベンジルを含む100mLの無水N,N-ジメチルホルムアミドに、窒素雰囲気下で、7.0mL84mmolのピロリジンを添加した。得られた混合物を80°Cまで5時間加熱した。周囲温度まで冷却後、5mLの10酢酸水溶液を添加し、得られた混合物を3時間撹拌した。次いで、揮発性物質をすべて真空除去し、残渣を500mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液と200mLのジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、水相をジエチルエーテル2×200mLで抽出した。合わせた有機層を水50mL、次いでブライン50mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートし、標題化合物を黄色ゴム状物質として得18g,>99、これを、さらに精製せずに使用した。LC-MS:m/zES642.3MH。工程C:5-{R-{[tert-ブチルジメチル-シリル]オキシ[2R-5-4-ニトロベンジル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロル-2-イル]メチル}-2-クロロピリジン18g28mmolの上記の工程Bの{1R-1-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}6-クロロピリジン-3-イルメチル]-5-4-ニトロフェニル-4-オキソペンチル]-カルバミン酸4-メトキシベンジルを含む75mLの無水ジクロロメタンの撹拌溶液に、75mlのトリフルオロ酢酸を添加した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌し、この間に反応液は暗赤色になった。揮発性物質をすべて真空除去し、残渣を300mLのジクロロメタンに溶解させた。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mL、ブライン100mlで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。揮発性物質をすべて真空にてエバポレートし、標題化合物を暗赤色ゴム状物質として得13g,>99、これを、さらに精製せずにそのままで使用した。LC-MS:m/zES460.4MH。工程D:5-{R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}[2R,5S-5-4-ニトロベンジルピロリジン-2-イル]メチル}-2-クロロピリジンおよび5-{R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}[2R,5R-5-4-ニトロベンジルピロリジン-2-イル]メチル}-2-クロロピリジン13g28mmolの上記の工程Cの5-{R-{[tert-ブチルジメチル-シリル]オキシ[2R-5-4-ニトロベンジル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロル-2-イル]メチル}-2-クロロピリジンを含む200mLの無水メタノールの撹拌溶液に、0°Cで窒素雰囲気下、12g190mmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、得られた混合物を6時間撹拌した。150mLの水をゆっくり添加することによって反応混合物を0°Cでクエンチした後、揮発性の有機液をすべて真空にてエバポレーションさせた。次いで、残りの水相を酢酸エチル3×150mLで抽出し、合わせた有機層を水50mL、次いでブライン50mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し5から10までのアセトンを含むヘキサンの勾配で溶出、2つの標題化合物を得た。溶出された第1のスポット中間体6-シス異性体:5-{R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}[2R,5S-5-4-ニトロベンジルピロリジン-2-イル]メチル}-2-クロロピリジンは黄色ゴム状物質である6.5g,50:1HNMR500MHz,CDC13:δ8.31d,J=2.3Hz,1H、8.13d,J=8.7Hz,2H、7.62dd,J=8.2,2.3Hz,1H、7.36d,J=8.7Hz,2H、7.27d,J=8.5Hz,1H、4.45d,J=6.9Hz,1H、3.32-3.27m,1H、3.19-3.14m,1H、2.83dd,J=13,5.0Hz,1H、2.72dd,J=13,8.0Hz,1H、1.90brs,IH、1.79-1.72m,1H、1.42-1.38m,2H、1.31-1.24m,1H、0.82s,9H、0.19s,3H、-0.15s,3H.LC-MS:m/zES462.5MH。溶出された第2のスポット中間体7-トランス異性体:5-{R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}[2R,5R-5-4-ニトロベンジルピロリジン-2-イル]メチル}-2-クロロピリジンは黄色ゴム状物質である0.65g,5.0:1HNMR500MHz,CDC13:δ8.26d,J=2.1Hz,1H、8.15d,J=8.5Hz,2H、7.60dd,J=8.2,2.3Hz,1H、7.36d,J=8.5Hz,2H、7.28d,J=8.2Hz,1H、4.31d,J=7.6Hz,1H、3.38-3.30m,2H、2.86dd,J=13.2,5.2Hz,1H、2.73dd,J=13.2,8.5Hz,1H、1.93-1.87m,1H、1.82brs,IH、1.69-1.62m,1H、1.49-1.41m,1H、1.39-1.32m,1H、0.75s,9H、-0.12s,3H、-0.27s,3H.LC-MS:m/zES462.5MH。中間体82S,5R-2-4-アミノベンジル-5-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ピリジン-3-イルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルi-8工程A:2R,5S-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}6-クロロピリジン-3-イルメチル]-5-4-ニトロベンジルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル6.5g14mmolの中間体6を含む100mLの無水ジクロロメタンの撹拌溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下、4.9mL21mmolのジイソプロピルエチルアミンを添加した後、3.6g28mmolの二炭酸ジ-tert-ブチルを添加し、得られた混合物を4時間撹拌した。反応混合物を真空にてエバポレートして乾固させ、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し5から10までの酢酸エチルを含むヘキサンの勾配で溶出、標題化合物を無色のゴム状物質として得た6.4g,81。LC-MS:m/zES562.3MH。工程B:2R,5R-2-4-アミノベンジル-5-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-ピリジン-3-イルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.70g0.66mmolの10パラジウム担持炭素に、6.4g11mmolの上記の工程Aの2R,5S-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}6-クロロピリジン-3-イルメチル]-5-4-ニトロベンジルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを含む75mLの無水エタノールの溶液を添加した後、1.2g12mmolの酢酸カリウムの溶液を添加した。得られた懸濁液を50psiの水素雰囲気で8時間撹拌し、次いで、セライト登録商標プラグに通して濾過した。このプラグをエタノール100mLで洗浄し、合わせた濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し40の酢酸エチルを含むヘキサンで溶出、標題化合物i-8を無色の固形物として得た0.31g,76。LC-MS:m/zES498.4MH。中間体92R,5S-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-3,4-ジアミノベンジルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルi-9工程A:2S,5R-2-4-アミノ-3-ニトロベンジル-5-[R-{[tertブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2.67g5.37mmolの中間体4ai-4aを含む8mLの氷酢酸の撹拌溶液窒素雰囲気下で0°Cまで冷却に、2.65g5.64mmolの2,3,5,6-テトラブロモ-4-メチル-4-ニトロシクロヘキサ-2,5-ジエン-1-オンを一気に添加した。得られた反応混合物を2時間撹拌し、次いで、200mLの10重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり注入することによってクエンチした。次いで、水相をジクロロメタン3×25mLで抽出し、100mLの水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し30の酢酸エチルを含むヘキサンの混合物で溶出、標題化合物を黄色ゴム状物質として得た。LC/MS:m/zES564.4MNa。工程B:2R,5S-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-3,4-ジアミノベンジルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.58g1.1mmolの工程Aの2S,5R-2-4-アミノ-3-ニトロベンジル-5-[R-{[tertブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを含む5mLの酢酸の溶液に、0.35g5.4mmolの亜鉛粉末を添加し、得られた混合物を窒素下で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。このパッドをジクロロメタン3×25mLで洗浄し、合わせた濾液を真空濃縮した。粗製残渣を逆相HPLCによって精製しTMCPro-PacC18;10から100までの0.1トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸を含む水の勾配、標題化合物を黄色固形物として得た。LC/MS:m/zES512.3MH。中間体102R,5S-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}ピリジン-3-イルメチル]-5-3,4-ジアミノベンジルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルi-10中間体10i-10は、中間体8i-8から、中間体9の合成について概要を示したものと同じ手順に従って調製した。生物学的アッセイ:以下のインビトロアッセイは、選択的β3アゴニスト活性を有する化合物のスクリーニングに適している。機能アッセイ:リガンドに応答したcAMP生成を、以下のとおりの改良を行ったBartonら1991,Agonist-induceddesensitizationofD2dopaminereceptorsinhumanY-79retinoblastomacells.Mol.Pharmacol.v3229:650-658に従って測定する。cAMP生成は、均一系の時間分解蛍光共鳴エネルギー転移イムノアッセイLANCE商標、PerkinElmerを製造業者の使用説明書に従って用いて測定される。クローン化β-アドレナリン作動性受容体β1、β2またはβ3で安定的にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞を、3日間の継代培養した後、収集する。細胞の収集は、酵素無添加分離培地DissociationMediaSpecialtyMediaを用いて行う。次いで細胞を計数し、ホスホジエステラーゼ阻害薬IBMX,0.6mMを含有するアッセイバッファー5mMのHEPESを補給したハンクスの平衡塩類溶液,0.1BSA中に再懸濁させる。この反応は、6,000個の細胞を、6μLのAlexaFluor標識cAMP抗体LANCE商標キットを含む6μL中で混合することによって開始させ、次いで、これを、12μLの化合物アッセイバッファー中で終濃度の2倍に希釈を入れたアッセイウェルに添加する。反応を室温で30分間進行させ、24μlの検出バッファーLANCE商標キットの添加によって終了させる。次いで、アッセイプレートを室温で1時間インキュベートし、時間分解蛍光をPerkinElmerEnvisionリーダーまたは同等の装置にて測定する。蛍光レベルをcAMPの標準曲線と比較することにより、未知のcAMPレベルを求める。非選択的な完全アゴニストβ-アドレナリン作動性リガンドであるイソプロテレノールを3種類のすべての受容体において使用し、最大刺激を調べる。ヒトβ3アドレナリン作動性受容体ARの選択的リガンドであるS-N-[4-[2-[[2-ヒドロキシ-3-4-ヒドロキシフェノキシプロピルアミノ]エチル]-フェニル]-4-ヨードベンゼンスルホンアミドを、すべてのアッセイにおいて対照として使用する。イソプロテレノールを10-10M~10-5のアッセイ終濃度で滴定し、選択的リガンドS-N-[4-[2-[[2-ヒドロキシ-3-4-ヒドロキシフェノキシプロピル]アミノ]エチル]フェニル]-4-ヨードベンゼンスルホンアミドは、β3受容体において10-10M~10-5Mの濃度で滴定する。未知のリガンドは、3種類すべてのβ-アドレナリン作動性受容体サブタイプにおいて10-10M~10-5Mのアッセイ終濃度で滴定し、EC50を求める。EC50は、最大の50の活性化をもたらす化合物の濃度と定義する。データは、MicrosoftExcelおよびGraphpadPrismまたは自社開発データ解析ソフトウェアパッケージを用いて解析する。結合アッセイ:また、化合物をβ1およびβ2受容体においてもアッセイし、選択性を調べる。結合アッセイはすべて、β1またはβ2受容体を組換えにより発現するようにしたCHO細胞から調製した膜を用いて実行する。分割後、細胞を3~4日間培養する;付着した細胞をPBSで洗浄し、次いで、1mMTrispH7.2中で10分間、氷上で溶解させる。フラスコから細胞を剥がし取り、次いで、この細胞を、テフロン登録商標/ガラスホモジナイザーを用いてホモジナイズする。38,000×gで4°Cにて15分間の遠心分離によって膜を収集する。ペレット化された膜を、TMEバッファー50mMTris,pH7.4,5mMMgCl2,2mMEDTA中に1mgタンパク質/mLの濃度で再懸濁させる。大量のバッチの膜が調製され得、アリコートに分けられ、1年間まで効力が低下することなく-70°Cで保存され得る。結合アッセイは、膜2~5μgのタンパク質、放射標識トレーサー125I-シアノピンドロール125I-CYP,45pM、200ugのWGA-PVTSPAビーズGEHealthcareおよび10-10M~10-5Mの範囲の終濃度の試験化合物を、最終容量200μLのTMEバッファー0.1BSA含有中で、一緒にインキュベートすることにより行う。アッセイプレートは、振盪しながら室温で1時間インキュベートし、次いで、PerkinElmerTriluxシンチレーションカウンター内に入れる。プレートをTriluxカウンター内におよそ10時間、暗所にて静置後、計数を行う。データは、GraphpadPrismソフトウェアまたは自社開発データ解析パッケージのいずれかを使用し、標準的な4パラメータ非線形回帰解析を用いて解析する。EC50は、放射標識トレーサー125I-CYPの結合の50を阻害することができる化合物の濃度と定義する。β3受容体に対する化合物の選択性は、β1AR,β2ARのEC50/β3ARのEC50比を計算することにより求められ得る。以下の実施例は本発明の実例を示すものであり、なんら本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。実施例11-{1S-1-[6-{2S,5R-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチル-1H-ベンゾイミダゾル-2-イル]エチル}ピリミジン-21H-オン工程A:2S,5R-2-3-アミノ-4-{[2S-2-2-オキソピリミジン-12H-イルプロパノイル]アミノ}ベンジル-5-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.038g0.074mmolの中間体9を含む5mlの無水N,N-ジメチルホルムアミドの溶液に、0.013g0.074mmolの2S-2-2-オキソピリミジン-12H-イルプロパン酸、0.15mL0.089mmolのHOAtを添加した後、0.017g0.089mmolのEDCを添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌し、次いで、10mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。この水溶液を酢酸エチル3×10mLで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。この粗製物質を逆相クロマトグラフィーによって精製しTMCPro-PacC18;10から100までの0.1トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸を含む水の勾配、標題化合物を白色固形物として得た。LCMS:m/zES548.5MH。工程B:2R,5S-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-{2-[1S-1-2-オキソピリミジン-12H-イルエチル]-1H-ベンゾイミダゾル-6-イル}メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.020g0.030mmolの上記の工程Aの2S,5R-2-3-アミノ-4-{[2S-2-2-オキソピリミジン-12H-イルプロパノイル]アミノ}ベンジル-5-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを含む1mLの氷酢酸の溶液を、窒素雰囲気下で100°Cまで1時間加熱した。得られた溶液を周囲温度まで放冷し、次いで真空濃縮し、標題化合物を淡褐色ゴム状物質として得、これを、さらに精製せずに使用した。LC/MS:m/zES644.5MH。工程C:1-{1S-1-[6-{2S,5R-5-[R-ヒドロキシフェニルメチル]ピロリジン-2-イル}メチル-1H-ベンゾイミダゾル-2-イル]エチル}ピリミジン-21H-オン0.017g0.026mmolの上記の工程Bの2R,5S-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-{2-[1S-1-2-オキソピリミジン-12H-イルエチル]-1H-ベンゾイミダゾル-6-イル}メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを含む2mLの3:3:1のトリフルオロ酢酸:アセトニトリル:水の混合物の溶液を70°Cで3時間撹拌した。揮発性物質をすべて真空除去し、淡褐色の粗製残渣を逆相HPLCによって精製しTMCPro-PacC18;10から100までの0.1トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸を含む水の勾配、標題化合物を白色固形物として得た。1H-NMR500MHz,CD3ODδ8.85-8.62m,1H、8.57-8.31m,1H、7.91-7.65m,2H、7.64-7.24m,9H、6.86-6.59m,1H、6.19-5.87m,1H、4.85-4.67m,2H、4.04-3.68m,4H、3.28-3.10m,2H、2.30-1.62m,4H.LC/MS:m/zES430.2MH。実施例1に概要を示したものと同様の手順を使用し、表1に示す実施例を中間体9および10から調製した。上記の生物学的アッセイを用いて各化合物のヒトβ3機能活性を測定し、表1に以下の範囲として示す。11~100nM;101~1000nM;および1000nMより大きいが3000nM未満表1実施例43~46実施例43および44:R-[2R,5S-5-{1-メチル-2-[4Rおよび4S-2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾル-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-6-イル}メチルピロリジン-2-イル]フェニルメタノールならびに実施例45および46:R-[2R,5S-5-{1-メチル-2-[4Rおよび4S-2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾル-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-5-イル}メチルピロリジン-2-イル]フェニルメタノール工程A:2R,5S-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-{[2-2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾル-4-イル-1H-ベンゾイミダゾル-6-イル]メチル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル標題化合物2R,5S-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-{[2-2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾル-4-イル-1H-ベンゾイミダゾル-6-イル]メチル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルは、中間体3と2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボン酸から、実施例1の調製について工程AとBに概要を示した手順に従って調製した。LC/MS:m/zES659.2MH。工程B:2R,5S-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-{1-メチル-2-[4Rおよび4S-2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾル-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-6-イル]メチル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび2R,5S-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-{1-メチル-2-[4Rおよび4S-2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾル-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-5-イル]メチル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.003g0.07mmolの水素化ナトリウムの鉱油中60の懸濁液を含む5mLの無水N,N-ジメチルホルムアミドの懸濁液窒素雰囲気下で0°Cまで冷却に、0.036g0.055mmolの上記の工程Aの2R,5S-2-[R-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}フェニルメチル]-5-{[2-2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾル-4-イル-1H-ベンゾイミダゾル-6-イル]メチル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを添加した。得られた混合物を周囲温度まで昇温させ、次いで、0.009g0.07mmolのヨウ化メチルを添加した。反応混合物を3時間撹拌し、水でクエンチし、次いで、酢酸エチル3×10mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空にてエバポレートした。得られた4種類の化合物の混合物をキラルHPLCによって分離したPREPCHIRALPAK登録商標OD登録商標カラムを使用,5のIPAを含むヘプタンの混合物で溶出、標題化合物を得た。溶出された最初の異性体を異性体1を命名し、2番目の異性体を異性体2、3番目を異性体3、4番目を異性体4と命名した。異性体1LC/MS:m/zES673.4MH。異性体2LCMS:m/zES673.4MH。異性体3LC/MS:m/zES673.4MH。異性体4LC/MS:m/zES673.4MH。工程C:異性体1および2:R-[2R,5S-5-{1-メチル-2-[4Rおよび4S-2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾル-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-6-イル}メチルピロリジン-2-イル]フェニルメタノール0.005g0.007mmolの上記の工程Bの異性体1を含む2mLの3:3:1のトリフルオロ酢酸:アセトニトリル:水の混合物の撹拌溶液を70°Cで3時間撹拌した。揮発性物質をすべて真空除去し、淡褐色の粗製残渣を逆相HPLCによって精製しTMCPro-PacC18;10から100までの0.1トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル/0.1トリフルオロ酢酸を含む水の勾配、標題化合物を白色固形物として得た。工程Cにおいて異性体1について概要を示したものと同じ手順を工程Bの異性体2に適用し、標題化合物を白色固形物として得た。工程D:異性体3および4:R-[2R,5S-5-{1-メチル-2-[4Rおよび4S-2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾル-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾル-5-イル}メチルピロリジン-2-イル]フェニルメタノール工程Cにおいて異性体1について概要を示したものと同じ手順を工程Bの異性体3と異性体4に適用し、標題化合物を白色固形物として得た。上記の生物学的アッセイを用いて各化合物のヒトβ3機能活性を測定し、表2と3に以下の範囲として示す。101~1000nM;および1000nMより大きいが3000nM未満表2表3本発明を、その特定の具体的な実施形態に関して説明し、実例を示したが、当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、実施形態において種々の変更、修正および置き換えが行われ得ることが認識されよう。例えば、上記に示した本発明で使用した活性薬剤のいずれかの適応症に対する処置対象哺乳動物の応答性のばらつきの結果、本明細書に示した上記の具体的な投薬量以外の有効投薬量が適用可能な場合があり得る。同様に、観察された具体的な薬理学的応答は、選択される具体的な活性化合物、もしくは医薬用担体を存在させているかどうか、ならびに使用される製剤の型に従って、またはこれらに応じて異なり得、予測されるかかる結果のばらつきまたは違いは、本発明の目的および実施に従って想定されることである。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲の範囲によって規定されること、およびかかる特許請求の範囲は妥当な程度に広く解釈されることを意図する。"