"式I式中、Qは、ArまたはHetを表わし、Eは、-CH2mCO-、-CH2mSO2、-CH2q-、-CH2mNHCO-または単結合を表わし、R1は、H、OH、NH-C1-C6-アルキル、OC1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、Cyc、Hal、Het1、O-Het1、CO-Het1、NH-Het1、CO-Ar1、O-Ar1、Ar1、NH-Ar1、-CH2qHet1、-CONH-CH2qHet1、-CONH-Het1、-CH2qO-Het1、-CH2qO-Ar1、-CH2qAr1、-CONH-CH2qAr1、-CONH-Ar1、-CONHC3-C6-シクロアルキル、-CH2qHal、-CH2qCyc、CF3、-CH2sNH-CH2q-Het1、-CH2sNH-CH2q-Ar1を表わし、ここで、NH-C1-C6-アルキル、OC1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキルは、独立してOC1-C3-アルキル、OH、CONH2、NH2から選択される1~3個の基により置換されていてもよく、R2は、H、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、Hal、CF3、好ましくはHを表わし、R3は、Het1、Ar1、NRaRb、COOH、-CH2qHet1、-CH2qAr1、-CH2qNRaRb、-CH2qCOOHまたはC1-C6-アルキルを表わし、ここで、1~3個の水素原子は、独立してOHまたはCF3により置換されていてもよく、R4は、H、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、Halを表わし、Raは、H、直鎖状、分枝状または環状のC1-C6-アルキルを表わし、Rbは、H、Hetb、Arb、-CO-Hetb、-CO-Arb、C3-C8-シクロアルキルまたは1~6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキルを表わし、ここで、1~3個の水素原子は、Hetb、Arb、NH2、NC1-C6-アルキル2、NHC1-C6-アルキル、NC1-C6-アルキルC3-C8-シクロアルキル、NHC3-C8-シクロアルキル、OC1-C6-アルキル、CN、OH、CF3、Halにより置換されていてもよく、nは、0、1、2、3または4であり、mは、0、1、2、3または4であり、qは、1、2または3であり、sは、0、1、2または3であり、Halは、Cl、Br、I、F、好ましくはClまたはFを表わし、Arは、6~14個の炭素原子を有する二価の単環式または融合した二環式のアリーレン基を表わし、これはさらに、Hal、C1-C6-アルキル、-CH2mOC1-C6-アルキル、CN、OH、NO2、CF3、-CH2mCOOH、-CH2mCOOC1-C6-アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、Hetは、N、O、Sおよび/または基-C=Oから独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する、二価の単環式または融合した二環式の不飽和、飽和または芳香族の複素環式基を表わし、これはさらに、Hal、C1-C6-アルキル、-CH2mOC1-C6-アルキル、CN、OH、NO2、CF3、-CH2mCOOH、-CH2mCOOC1-C6-アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、Ar1は、6~14個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環式環を表わし、これは、未置換であるか、または、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C1-C6-アルキル、シクロアルキル、-OH、-OC1-C6-アルキル、-COC1-C6-アルキル、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-CH2OC1-C6-アルキルなどの基Rb、-SO2NRaRbもしくはSO2C1-C6アルキルにより、一置換、二置換または三置換されており、Het1は、独立してN、O、Sおよび/またはCO基から選択される1~4個のヘテロ原子を有する、単環式または二環式融合、架橋またはスピロの飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を表わし、これは、未置換であるか、または、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、-NC1-C6-アルキル2、-COH、-COOH、-CONH2、-COC1-C6-アルキル、-NHCOC3-C6シクロアルキル、基Rb-SO2NRaRbまたはSO2C1-C6アルキルにより、一置換、二置換または三置換されており、Hetbは、独立してN、O、Sおよび/またはCO基から選択される1~4個のヘテロ原子を有する、単環式または二環式融合またはスピロの、飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を表わし、これは、未置換であるか、あるいは、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2により、または、直鎖状もしくは分枝状C1-C6-アルキルここで、1~3個の水素原子は、NH2、NC1-C6-アルキル2、NHC1-C6-アルキル、NC1-C6-アルキルC3-C8-シクロアルキル、NHC3-C8-シクロアルキル、OC1-C6-アルキル、CN、OH、CF3、Hal、C3-C8-シクロアルキルにより置換されていてもよいにより、または、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含有する4~8員の複素環式環により、一置換、二置換または三置換されており、Arbは、6~14個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環式環を表わし、これは、未置換であるか、あるいは、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2により、または、直鎖状もしくは分枝状C1-C6-アルキルここで、1~3個の水素原子は、NH2、NC1-C6-アルキル2、NHC1-C6-アルキル、NC1-C6-アルキルC3-C8-シクロアルキル、NHC3-C8-シクロアルキル、OC1-C6-アルキル、CN、OH、CF3、Hal、C3-C8-シクロアルキルにより置換されていてもよいにより、または、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含有する4~8員の複素環式環により、一置換、二置換または三置換されており、Cycは、3~8個の炭素原子、好ましくは5または6個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の炭素環式環を表わし、ここで、1~5個のH原子は、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、直鎖状または分枝状C1-C6-アルキル、シクロアルキル、-OH、-OC1-C6-アルキル、-COC1-C6-アルキル、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-CH2OC1-C6-アルキルなどの基Rb、-SO2NRaRbまたはSO2C1-C6アルキルにより置き換えられている、の化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、水和物もしくは立体異性体または全ての比におけるそれらの混合物。基Q-E-R3が、以下の基:の1つを表わす、請求項1に記載の式Iの化合物。R1が、H、Hal、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、または以下の基:の一つを表わす、請求項1または2に記載の式Iの化合物。以下の群:から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の式Iの化合物。医薬としての使用のための、式I:式中、Qは、ArまたはHetを表わし、Eは、-CH2mCO-、-CH2mSO2、-CH2q-、-CH2mNHCO-または単結合を表わし、R1は、H、OH、NH-C1-C6-アルキル、OC1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、Cyc、Hal、Het1、O-Het1、CO-Het1、NH-Het1、CO-Ar1、O-Ar1、Ar1、NH-Ar1、-CH2qHet1、-CONH-CH2qHet1、-CONH-Het1、-CH2qO-Het1、-CH2qO-Ar1、-CH2qAr1、-CONH-CH2qAr1、-CONH-Ar1、-CONHC3-C6-シクロアルキル、-CH2qHal、-CH2qCyc、CF3、-CH2qNH-CH2q-Het1、-CH2qNH-CH2q-Ar1を表わし、ここで、NH-C1-C6-アルキル、OC1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキルは、独立してOC1-C3-アルキル、OH、CONH2、NH2から選択される1~3個の基によりさらに置換されていてもよく、R2は、H、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、Hal、CF3、好ましくはHを表わし、R3は、Het1、Ar1、NRaRb、COOH、-CH2qHet1、-CH2qAr1、-CH2qNRaRb、-CH2qCOOHまたはC1-C6-アルキルを表わし、ここで、1~3個の水素原子は、独立してOHまたはCF3により置換されていてもよく、R4は、H、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、Halを表わし、Raは、H、直鎖状、分枝状または環状のC1-C6-アルキルを表わし、Rbは、H、Hetb、Arb、-CO-Hetb、-CO-Arb、C3-C8-シクロアルキル、または1~6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキルを表わし、ここで、1~3個の水素原子は、Hetb、Arb、NH2、NC1-C6-アルキル2、NHC1-C6-アルキル、NC1-C6-アルキルC3-C8-シクロアルキル、NHC3-C8-シクロアルキル、OC1-C6-アルキル、CN、OH、CF3、Halにより置換されていてもよく、nは、0、1、2、3または4であり、mは、0、1、2、3または4であり、qは、1、2、または3であり、sは、0、1、2または3であり、Halは、Cl、Br、I、F、好ましくはClまたはFを表わし、Arは、6~14個の炭素原子を有する二価の単環式または融合した二環式のアリーレン基を表わし、これはさらに、Hal、C1-C6-アルキル、-CH2mOC1-C6-アルキル、CN、OH、NO2、CF3、-CH2mCOOH、-CH2mCOOC1-C6-アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、Hetは、N、O、Sおよび/または基-C=Oから独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する、二価の単環式または融合した二環式の不飽和、飽和または芳香族の複素環式基を表わし、これはさらに、Hal、C1-C6-アルキル、-CH2mOC1-C6-アルキル、CN、OH、NO2、CF3、-CH2mCOOH、-CH2mCOOC1-C6-アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、Ar1は、6~14個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環式環を表わし、これは、未置換であるか、または、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、直鎖状または分枝状C1-C6-アルキル、シクロアルキル、-OH、-OC1-C6-アルキル、-COC1-C6-アルキル、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-CH2OC1-C6-アルキルなどの基Rb、-SO2NRaRbまたはSO2C1-C6アルキルにより、一置換、二置換または三置換されており、Het1は、独立してN、O、Sおよび/またはCO基から選択される1~4個のヘテロ原子を有する、単環式または二環式融合、架橋またはスピロの飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を表わし、これは、未置換であるか、または、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、-NC1-C6-アルキル2、-COH、-COOH、-CONH2、-COC1-C6-アルキル、-NHCOC3-C6シクロアルキル、基Rb、-SO2NRaRbまたはSO2C1-C6アルキルにより、一置換、二置換または三置換されており、Hetbは、独立してN、O、Sおよび/またはCO基から選択される1~4個のヘテロ原子を有する、単環式または二環式融合またはスピロの、飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を表わし、これは、未置換であるか、あるいは、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2により、または、直鎖状もしくは分枝状C1-C6-アルキルここで、1~3個の水素原子は、NH2、NC1-C6-アルキル2、NHC1-C6-アルキル、NC1-C6-アルキルC3-C8-シクロアルキル、NHC3-C8-シクロアルキル、OC1-C6-アルキル、CN、OH、CF3、Hal、C3-C8-シクロアルキルにより置換されていてもよいにより、または、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含有する4~8員の複素環式環により、一置換、二置換または三置換されており、Arbは、6~14個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環式環を表わし、これは、未置換であるか、あるいは、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、により、または、直鎖状もしくは分枝状C1-C6-アルキルここで、1~3個の水素原子は、NH2、NC1-C6-アルキル2、NHC1-C6-アルキル、NC1-C6-アルキルC3-C8-シクロアルキル、NHC3-C8-シクロアルキル、OC1-C6-アルキル、CN、OH、CF3、Hal、C3-C8-シクロアルキルにより置換されていてもよいにより、または、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含有する4~8員の複素環式環により、一置換、二置換または三置換されており、Cycは、3~8個の炭素原子、好ましくは5または6個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の炭素環式環を表わし、ここで、1~5個のH原子は、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、直鎖状または分枝状C1-C6-アルキル、シクロアルキル、-OH、-OC1-C6-アルキル、-COC1-C6-アルキル、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-CH2OC1-C6-アルキルなどの基Rb、-SO2NRaRbまたはSO2C1-C6アルキルにより置き換えられている、の化合物、またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、水和物もしくは立体異性体または全ての比におけるそれらの混合物。炎症性疾患、自己免疫障害、癌または多発性硬化症および関連する障害の処置または予防における使用のための、請求項5に記載の化合物。自己免疫疾患が、喘息、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎ADEM、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群APS、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、抗トランスグルタミナーゼ、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、1型真性糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギランバレー症候群GBS、橋本病、化膿性汗腺炎、川崎病、IgA腎症、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス、混合性結合組織病、モルフェア,多発性硬化症MS、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、全身性硬化症、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症からなる群より選択される、請求項6に記載の化合物。疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性腸疾患クローン病および潰瘍性大腸炎、高免疫グロブリンD血症および周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、痛風、偽痛風、SAPHO症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、セリアック病、DIRAIL-1受容体アンタゴニスト欠損症、アルツハイマー病、パーキンソン病、癌から選択される、請求項6に記載の化合物。疾患が、関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリテマトーデスから選択される、請求項6に記載の化合物。IRAKの過剰発現に関連する疾患の予防および/または処置のための、請求項1に記載の式Iの化合物。以下:a式Iの化合物および/または薬学的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、水和物もしくは立体異性体または全ての比におけるそれらの混合物の有効量、ならびにbさらなる医薬活性材料の有効量の別々のパックからなるキット。請求項1~5のいずれか一項に記載の式Iの化合物の少なくとも1つを含有する、医薬組成物。炎症性疾患または免疫障害の処置において用いられる少なくとも1つのさらなる医薬をさらに含有する、請求項11に記載の医薬組成物。少なくとも1つのさらなる免疫調節剤をさらに含有する、請求項12に記載の医薬組成物。請求項1~4のいずれか1項に記載の式Iの化合物を製造するための方法であって、化合物II式中、R1、R2、R4およびnは、請求項1において定義されるとおりであり、PG1は、Hまたは窒素保護基を表わす、を、式IIIの化合物式中、Q、EおよびR3は、請求項1において定義されるとおりである、と反応させる工程を含む、前記方法。発明の詳細な説明:一態様において、本発明は、式I式中、Qは、ArまたはHetを表わし、Eは、-CH2mCO-、-CH2mSO2、-CH2q-、-CH2mNHCO-または単結合を表わし、R1は、H、OH、NH-C1-C6-アルキル、OC1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、Cyc、Hal、Het1、O-Het1、CO-Het1、NH-Het1、CO-Ar1、O-Ar1、Ar1、NH-Ar1、-CH2qHet1、-CONH-CH2qHet1、-CONH-Het1,-CH2qO-Het1、-CH2qO-Ar1、-CH2qAr1、-CONH-CH2qAr1、-CONH-Ar1、-CONHC3-C6-シクロアルキル、-CH2qHal、-CH2qCyc、CF3、-CH2sNH-CH2q-Het1、-CH2sNH-CH2q-Ar1、ここで、NH-C1-C6-アルキル、OC1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキルは、独立してOC1-C3-アルキル、OH、CONH2、NH2から選択される1~3個の基により置換されていてもよい、を表わし、R2は、H、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、Hal、CF3、好ましくはH、を表わし、R3は、Het1、Ar1、NRaRb、COOH、-CH2qHet1、-CH2qAr1、-CH2qNRaRb、-CH2qCOOHまたはC1-C6-アルキル、ここで、1~3個の水素原子は、独立してOHまたはCF3により置換されていてもよい、を表わし、R4は、H、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、Halを表わし;Raは、H、直鎖状、分枝状または環状のC1-C6-アルキルを表わし、Rbは、H、Hetb、Arb、-CO-Hetb、-CO-Arb、C3-C8-シクロアルキルまたは1~6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル、ここで、1~3個の水素原子は、Hetb、Arb、NH2、NC1-C6-アルキル2、NHC1-C6-アルキル、NC1-C6-アルキルC3-C8-シクロアルキル、NHC3-C8-シクロアルキル、OC1-C6-アルキル、CN、OH、CF3、Halにより置換されていてもよい、を表わし、nは、0、1、2、3または4であり、mは、0、1、2、3または4であり、qは、1、2または3であり、sは、0、1、2または3であり、Halは、Cl、Br、I、F、好ましくはClまたはFを表わし、Arは、6~14個の炭素原子を有する二価の単環式または融合した二環式のアリーレン基を表わし、これは、Hal、C1-C6-アルキル、-CH2mOC1-C6-アルキル、CN、OH、NO2、CF3、-CH2mCOOH、-CH2mCOOC1-C6-アルキルから選択される1~4個の置換基でさらに置換されていてもよく;Hetは、N、O、Sおよび/または基-C=Oから独立して選択される1~5個のヘテロ原子を有する、二価の単環式または融合した二環式の、不飽和、飽和または芳香族の複素環式基を表わし、これは、Hal、C1-C6-アルキル、-CH2mOC1-C6-アルキル、CN、OH、NO2、CF3、-CH2mCOOH、-CH2mCOOC1-C6-アルキルから選択される1~4個の置換基でさらに置換されていてもよく;Ar1は、6~14個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環式環を表わし、これは、未置換であるか、または、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、直鎖状または分枝状C1-C6-アルキル、シクロアルキル、-OH、-OC1-C6-アルキル、-COC1-C6-アルキル、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-CH2OC1-C6-アルキルなどの基Rb、-SO2NRaRbまたはSO2C1-C6アルキルにより、一置換、二置換または三置換されており、Het1は、独立してN、O、Sおよび/またはCO基から選択される1~4個のヘテロ原子を有する、単環式または二環式融合、架橋またはスピロの、飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を表わし、これは、未置換であるか、または、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、直鎖状もしくは分枝状C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、-NC1-C6-アルキル2、-COH、-COOH、-CONH2、-COC1-C6-アルキル、-NHCOC3-C6シクロアルキル、-CH2OC1-C6-アルキルなどの基Rb、-SO2NRaRbまたはSO2C1-C6アルキルにより、一置換、二置換または三置換されており、Hetbは、独立してN、O、Sおよび/またはCO基から選択される1~4個のヘテロ原子を有する、単環式または二環式融合またはスピロの、飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を表わし、これは、未置換であるか、あるいは、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、により、またくは、直鎖状もしくは分枝状C1-C6-アルキル、ここで1~3個の水素原子は、NH2、NC1-C6-アルキル2、NHC1-C6-アルキル、NC1-C6-アルキルC3-C8-シクロアルキル、NHC3-C8-シクロアルキル、OC1-C6-アルキル、CN、OH、CF3、Hal、C3-C8-シクロアルキルにより置換されていてもよい、により、または、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含有する4~8員の複素環式環により、一置換、二置換または三置換されており、Arbは、6~14個の炭素原子を有する、単環式または二環式の、芳香族炭素環式環を表わし、これは、未置換であるか、あるいは、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2により、または、直鎖状もしくは分枝状C1-C6-アルキル、ここで1~3個の水素原子は、NH2、NC1-C6-アルキル2、NHC1-C6-アルキル、NC1-C6-アルキルC3-C8-シクロアルキル、NHC3-C8-シクロアルキル、OC1-C6-アルキル、CN、OH、CF3、Hal、C3-C8-シクロアルキルにより置換されていてもよい、により、またはO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含有する4~8員の複素環式環により、一置換、二置換または三置換されており、Cycは、3~8個の炭素原子、好ましくは5または6個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の炭素環式環を表わし、ここで1~5個のH原子は、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、Hal、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、パーフルオロアルキル、直鎖状または分枝状C1-C6-アルキル、シクロアルキル、-OH、-OC1-C6-アルキル、-COC1-C6-アルキル,-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-CH2OC1-C6-アルキルなどの基Rb、-SO2NRaRbまたはSO2C1-C6アルキルにより置き換えられている、の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、水和物および立体異性体および全ての比におけるそれらの混合物を提供する。別の態様において、式Iは、副式IaおよびIbの化合物を包含する。別の態様において、本発明は、式Iならびに関連式IaおよびIbの化合物を提供し、式中、Qは、Ar、好ましくはフェニレンを表わし、Eは、-CH2mCO-を表わし、R1は、H、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、Cyc、Hal、Het1、O-Het1、O-Ar1、Ar1、-CH2qHet1、-CH2qO-Het1、-CH2qO-Ar1、-CH2qAr1、-CH2qHal、-CH2qCyc、CF3を表わし、R2は、H、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、Hal、CF3、好ましくはHを表わし、R3は、Het1またはNRaRb、好ましくはHet1を表わし、R4は、Hを表わし、ここで、Ra、Rb、Het1、Ar、Ar1、mは、上で定義されるとおりである。別の態様において、本発明は、式Iならびに関連式IaおよびIbの化合物を提供し、式中、Qは、Ar、好ましくはフェニレンを表わし、Eは、-CH2mCO-を表わし、R1、R2は、いずれもHであり、R3は、Het1またはNRaRb、好ましくはHet1を表わし、R4は、Hを表わし、ここで、Ra、Rb、Het1、Ar、mは、上で定義されるとおりである。別の態様において、本発明は、式Ic、IdまたはIeの化合物を提供し、式中、R1、R3、R2、E、nは、上で定義したとおりである。別の態様において、本発明は、式Ifの化合物:を提供する。別の態様において、式I、Ia、Ib、Ic、Id、IeまたはIf中の基Eは、-CH2mCO-または-CH2mNHCO-を表わし、ここでmは上で定義したとおりである。好ましくは、mは0、1または2であり、より好ましくは、mは0または1である。別の態様において、式I、Ia、Ib、Ic、Id、IeまたはIf中の基Eは、-CH2q-または単結合であり、ここでqは上で定義したとおりである。好ましくは、qは1である。別の態様において、QがArである場合、それは、パラまたはメタ位において分配される。別の態様において、本発明は、式Ifの化合物を提供し、式中、R2は上で定義したとおりであり、好ましくはHであり、QはArであり、Eは、-CO-、-CH2-または結合であり、R3はHet1であり、R1は、H、F、-CH3、Het1、-CH2q-Het1、-NH-Het1、-CONH-CH2qHet1、-CONH-Het1、-CONH-Ar1、独立してOC1-C3-アルキル、OH、CONH2およびNH2から選択される1~3個の基により置換されていてもよいC2-C6-アルケニルから選択され、ここでqは上で定義したとおりである。別の態様において、Het1は、独立してNおよびCO基から選択される1~3個のヘテロ原子を有する、単環式または二環式融合またはスピロの、飽和、不飽和または芳香族の、5~12員の複素環式環を表わし、これは、未置換であるか、C3-C8-シクロアルキル、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、-NC1-C6-アルキル2、-COHetb、Hetb、Arb、または1~3個の水素原子が独立してHetb、Arb、OH、CF3により置換されていてもよい、1~6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキルにより、一置換または二置換されている。別の態様において、Hetbは、1個の窒素原子を有する、飽和または芳香族の、5または6員環を表わし、これは随意に、C1-C6-アルキル、OH、Halから選択される1~3個の置換基で置換されている。好ましくは、Hetbは、ピリジン環またはピロリジン環を表わす。別の態様において、Arbは、Hal、好ましくはF、OHから選択される1~3個の置換基により随意に置換されるフェニル環を表わす。別の態様において、QがArである場合、それはフェニレンを表わし、ここで、1個のH原子は、C1-C6-アルキル、O-C1-C6-アルキルまたはCF3から選択される基により置換されていてもよい。別の態様において、QがHetである場合、それは、1または2個の窒素原子を有する、二価の単環式の不飽和または芳香族の、5または6員の複素環式基を表わす。別の態様において、式I、Ia、Ib、Ic、Id、IeまたはIfにおけるRaおよびRbのうちいずれか一方のみが、Hを表わし、残りの基は、式Iにより定義される意味のとおりである。C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルキル基は、1~6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル鎖を表わす。C1-C3-アルキルまたはC1-C3-アルキル基は、1~3個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル鎖を表わす。C1-C6-アルキルまたはC1-C3-アルキルはまた、ハロ-アルキルを含んでもよい。ハロ-アルキルは、1~10個のハロゲン原子、好ましくは1~3個のハロゲン原子を含む。ハロ-アルキルは、例えば、基-CF3、-CHF2または-CH2Fを含む。C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルケニル基は、2~6個の炭素原子および1~3個の二重結合を有する直鎖状または分枝状の炭素鎖を表わす。C2-C6-アルキニルまたはC2-C6-アルキニル基は、2~6個の炭素原子および1~3個の三重結合を有する直鎖状または分枝状の炭素鎖を表わす。脱離基は、取り除くことができるか、または別の化学基により置き換えることができる化学部分を表わす。明細書を通して、用語、脱離基は、好ましくは、Cl、Br、Iまたは反応性に修飾されたOH基、例えば、活性化されたエステル、1~6個の炭素原子を有するイミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ、または6~10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ好ましくはフェニル-またはpトリルスルホニルオキシなどを表わす。典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこの型のラジカルは、文献において記載されている例えば、標準的な研究において、HoubenWeylMethodenderorganischenChemieMethodsofOrganicChemistryGeorgThiemeVerlagStuttgartなど。活性化されたエステルは、insituで、例えばHOBtまたはNヒドロキシコハク酸イミドの付加を通して、有利に形成される。以下の略語は、以下で用いられる略語を指す:AcNH2アセタミド、AcOH酢酸、9-BBN9-ボラビシクロ3.3.1ノナン、BINAP2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフタレン、BOPベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ジメチルアミノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、dbaジベンジリデンアセトン、tButert-ブチル、tBuOKカリウムtert-ブトキシド、CDI1,1’-カルボニルジイミダゾール、COMU1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスファート、DBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、DCMジクロロメタン、DIADジイソブチルアゾジカルボキシラート、DIEAジ-イソプロピルエチルアミン、DMAジメチルアセタミド、DMAP4-ジメチルアミノピリジン、DMSOジメチルスルホキシド、DMFN,N-ジメチルホルムアミド、EDC1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc酢酸エチル、EtOHエタノール、gグラム、cHexシクロヘキサン、HPLC高速液体クロマトグラフィー、hr時間、MHzメガヘルツ、MeOHメタノール、min分、mLミリリットル、mmolミリモル、mMミリモル濃度、mp融点、MS質量分析、MWマイクロ波、NMMN-メチルモルホリン、NMR核磁気共鳴、NBSN-ブロモスクシンイミド、PBSリン酸緩衝生理食塩水、PMBパラ-メトキシベンジル、RT室温、SPAシンチレーション近接アッセイ、TBAFテトラ-ブチルフッ化アンモニウム、TBTUN,N,N’,N’-テトラメチル-O-ベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムテトラフルオロホウ酸、TEAトリエチルアミン、TFAトリフルオロ酢酸、THFテトラヒドロフラン、PetEther石油エーテル、TBMEtert-ブチルメチルエーテル、TLC薄層クロマトグラフィー、TMSトリメチルシリル、TMSIトリメチルシリルヨウ化物、UV紫外線。一般に、本発明の式Iおよび関連式による化合物は、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。かかる出発材料が市販で入手し得ない場合、それらは、標準的な合成技術により調製することができる。一般に、任意の個々の式Iおよび関連式の化合物についての合成経路は、各分子の特定の置換基に依存し、かかる要因は、当業者により理解される。本明細書において以下に例において記載される以下の一般的方法および手法を、式Iおよび関連式の化合物を調製するために使用することができる。以下のスキームにおいて示される、温度、溶媒または共試薬などの反応条件は、単に例として示され、限定的なものではない。典型的な、または好ましい実験条件すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒などが示される場合に、他に示されない限り、他の実験条件もまた用いることができることが理解される。最適な反応条件は、用いられる特定の反応物または溶媒と共に変化し得るが、かかる条件は、当業者により慣用的な最適化の手法を用いて決定され得る。全ての保護および脱保護法については、PhilipJKocienski、ProtectingGroupsGeorgThiemeVerlagStuttgartNewYork1994年中、ならびにTheodoraWGreeneおよびPeterGMWuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisWileyInterscience3rdEdition1999中を参照。Q、E、R1、R2、R3、Ra、Rb、n、m、qの性質に依存して、式Iの化合物の合成のために異なる合成戦略を選択することができる。以下のスキームにおいて説明されるプロセスにおいて、Q、E、R1、R2、R3、Ra、Rb、n、m、qは、他に言及されない限り、明細書において上で定義されるとおりである。一般に、式Iならびに関連式IaおよびIbのトリアゾロ-インダゾール化合物式中、Q、E、R1、R2、R3、Ra、Rb、n、m、qは、上で定義されるとおりであるは、スキームにおいて概略されるとおり、一般式IIのアルキン式中、R1、R2、nは、上で定義されるとおりであり、PG1は、H、または限定されないがtert-ブチルオキシカルボニル、アセチル、テトラヒドロピラン、PMBなどの窒素保護基であると、一般式IIIのアジドとの間での1,3-双極性環付加により調製することができ、ここで、Q、EおよびR3は、上で定義したとおりである。かかる環付加のための一般的なプロトコルを、当業者に周知の条件および方法を用いて、例において以下に示す。この反応は、好ましくは、アスコルビン酸ナトリウム、またはtert-ブタノール、THF、ジオキサンもしくはアセトニトリルと水との混合物における触媒系としての金属銅などの還元剤の存在下において、硫酸銅4水和物または酢酸銅などのCuII塩により行われる。THF、トルエン、DCM、アセトニトリルなどの有機溶媒もまた、化学量論的量のCuI、CuCH3CN4PF6、CuBrPPh34もしくはCuIPOEt3などのCuI塩またはCuII塩、および過剰量のTEA、DIEA、2,6-ルチジン、ピリジンなどの塩基の存在下において、用いることができる。環付加は、RTから150°Cまで上昇する温度において、熱またはMW条件において、15分~72時間において、行うことができる。PG1が窒素保護基である場合、環付加の後に、好適な脱保護の工程を行う。脱保護の工程の好適な条件は、例えば、例えばジオキサン中の塩酸を用いての酸性条件下における、20°C~100°Cの温度における加水分解であり得る。これらの条件は、一般式Iの任意の化合物に適用される。一般式IIのアルキン化合物式中、R1、R2、n、PG1は、上で定義されるとおりであるは、式IVの化合物式中、R1、nおよびPG1は上で定義されるとおりであり、Xは、スキーム2において概略されるとおり、トリフラートまたはハロゲン化物、好ましくは臭化物もしくはヨウ化物を表わすを、式Vの化合物式中、R2’は、Me3Siなどの保護基、またはR2であり、ここでR2は上で定義されるとおりであるが、好ましくはHではないとカップリングすることにより得ることができる。かかるカップリングのための一般的プロトコルを、かかるカップリングを行うための当業者に周知の条件および方法を用いて、以下に例において示す。この反応は、好ましくは、限定されないが、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムIIまたは1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムII、PdOAc2、Pd2dba3、PdCl2PPh32またはPd/C等の好適な触媒を用いて、限定されないがPtBu3、PoTol3、PPh3、BINAPなどのさらなるリガンドの存在下または不在下において行う。反応はまた、限定されないがヨウ化銅I、臭化銅Iまたは塩化銅Iなどの、好適な銅塩の存在下において行うことができる。反応は、TEA、DIEA、NMM、ピペリジン、Cs2CO3、リン酸ナトリウムなどの塩基の存在下または不在下において、THF、ACN、DMFまたはアセトンなどの好適な溶媒の存在下または不在下において、行ってもよい。このカップリング反応は、約20°C~約100°Cの温度において、好ましくは約70°Cにおいて、数時間、1時間~24時間などにわたり、行うことができる。アリールアルキンと、アリールまたはヘテロアリールトリフラートまたはハロゲン化物とのカップリングについて記載される条件のリストについては、また、ChemRev2007107874892を参照。以下から選択される式IIのアルキン化合物:3-エチニル-1H-インダゾール3-エチニル-5-メチル-1H-インダゾールtert-ブチル4-3-エチニル-1H-インダゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3-エチニル-5-hydrオキシメチル-1H-インダゾール-1-カルボキシラートtert-ブチル3-エチニル-5-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシラート5-ブロモ-3-エチニル-1H-インダゾールを調製するための方法は、例においてより詳細に説明する。一般式IVの化合物は、スキーム3において概略されるとおり、標準的なハロゲン化条件により、XがI、Cl、Brである場合は、インダゾールVI式中、R1、nおよびPG1は、上で定義されるとおりであるを、DCM、DMF、アセトニトリル、THFまたはAcOH等の溶媒中で、0°Cから100°Cまで上昇する温度において、1時間~48時間にわたり、X2またはNBXで処置することにより、得ることができる。一般式VIの化合物式中、R1、nおよびPG1は、上で定義されるとおりであるは、市販で入手可能であるか、文献例えば、Synthesis1972375BioorgMedChemLett20011111531156;BioorgMedChem20081619661982において記載される標準的なインダゾール形成手順に従って得ることができる。式VIおよび関連式のインダゾール式中、R1、nおよびPG1は、上で定義されるとおりであるは、当業者に周知の好適な相互変換技術を用いて、代替的な式VIおよび関連式のインダゾール式中、R1、nおよびPG1は、上で定義されるとおりであるへと変換することができる。一般式VIaのインダゾール化合物式中、R1は、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、Cyc、Het1、Ar1、-CH2qHet1、-CH2qO-Het1、-CH2qO-Ar1、-CH2qAr1、-CH2qCyc、-CH2qNH-CH2q-Het1、-CH2qNH-CH2q-Ar1から選択され、ここで、NH-C1-C6-アルキル、OC1-C6-アルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルは、独立してOC1-C3-アルキル、OH、CONH2、NH2から選択される1~3個の基により置換されていてもよく、R4は上で定義されるとおりであり、PG1は、上で定義されるとおりであるは、スキーム4において概略されるとおり、一般式VIbのインダゾール化合物式中、LG1は、Cl、Br、I、またはトリフラートなどのスルホン酸エステルなどの脱離基であると、式VIIのボロン酸またはエステル誘導体式中、RはHまたはアルキル基であり、R1は、上で定義されるとおりであるとの間のカップリング反応により、一般式VIcのインダゾール化合物式中、R1およびPG1は、上で定義されるとおりであるを得、その後、生じる二重結合の還元を行うかまたは行わないことにより、調製することができる。かかるカップリングのための一般的プロトコルは、かかるカップリングを行うための当業者に周知の条件および方法を用いて、以下に例において示す。代表的な手法において、インダゾールVIbおよびボロン酸またはエステルVIIを、THF、トルエンまたはジオキサンなどの好適な溶媒中で、共溶媒としての水の存在下または不在下において、Cs2CO3、K2CO3、CsFなどの塩基の存在下において、限定されないがジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII、PdPPh34または1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムII、PdOAc2、Pd2dba3、PdCl2PPh32またはPd/Cなどの適切な触媒と共に、限定されないがPtBu3、PoTol3、PPh3、BINAPなどのさらなるリガンドの存在下または不在下において、加熱する。このカップリング反応は、約20°C~約150°Cの温度において、好ましくは約120°Cにおいて、数分間~数時間にわたり、場合によってはマイクロ波照射下において、行うことができる。還元の工程は、通常は1~60バールの水素圧下において、RTから80°Cまで上昇する温度において、Pd/C、Pt2OまたはRa-Niなどの好適な触媒の存在下において行う。ギ酸アンモニウムなどの他の水素源を用いてもよい。式VIIおよびVIc中のR1は、式VIa中のR1の合成前駆体であってもよい。前述の条件は、例えばスキーム4aの反応において適用可能であり、ここで、一般式VIa’のインダゾール化合物Rcは、H、C1-C6-アルキル、-CONRaRb、SO2NRaRbであり、PG1は、上で定義されるとおりであり、は、一般式VIb’のインダゾール化合物式中、LG1は、Cl、Br、I、またはトリフラートなどのスルホン酸エステルなどの脱離基であると、式VII’のボロン酸またはエステル誘導体式中、RはHまたはアルキル基であり、Rcは上で定義されるとおりであるとの間のカップリング反応により調製することができる。以下から選択される式VIaのインダゾール誘導体:tert-ブチル4-1H-インダゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシラートを調製する方法は、例においてより詳細に説明する。あるいは、一般式VIaのインダゾール化合物式中、R1、R4およびPG1は、上で定義されるとおりであるは、スキーム5において概略されるとおり、一般式VIdのインダゾール化合物式中、RはHまたはアルキル基であり、PG1は上で定義されるとおりであると、一般式VIIaの化合物式中、R1は上で定義されるとおりであり、LG2はトリフラートなどのスルホン酸エステルであるとの間のカップリング反応、およびその後に、生じる二重結合の還元を行うかまたは行わないことにより、調製することができる。かかる変換のために用いることができる一般的なプロトコルは、上記のものと同じである。前述の条件は、例えばスキーム5aの反応において適用可能であり、ここで、一般式VIa’のインダゾール化合物式中、RcはH、アルキル、アミド、スルホンアミドであり、PG1は上で定義されるとおりであるは、一般式VId’のインダゾール化合物式中、RはHまたはアルキル基であり、PG1は上で定義されるとおりであると一般式VIIa’の化合物式中、Rcは、上で定義されるとおりであり、LG2は、トリフラートなどのスルホン酸エステルであるとの間でのカップリング反応により調製することができる。一般式IIIのアジド化合物式中、Q、EおよびR3は、上で定義されるとおりであるは、スキーム6において概略されるとおり、一般式VIIIのアミン式中、Q、EおよびR3は、上で定義されるとおりであるから調製することができる。かかる反応のための一般的なプロトコルを、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。例として、2つの工程プロセスを用いることができ、ここで、アミンVIIIは、第1に、限定されないが、AcOH、TFAまたはH2SO4などの強酸中で亜硝酸ナトリウムにより処理され、その後、水中のNaN3により、0°CからRTまで上昇する温度において処理される。RTにおいて1時間~12時間にわたりEtOAcなどの溶媒中でのtert-ブチル亜硝酸塩およびTMS-アジドを用いるワンポット手法もまた、かかる転換のために用いることができる。アジドの形成のために記載される条件のリストについては、また、AngewChemIntEd20054451885244を参照。あるいは、一般式IIIaの化合物式中、Q、m、Ra、Rbは、上で定義されるとおりであるは、スキーム7において概略されるとおり、式IXのカルボン酸式中、Qおよびmは、上で定義されるとおりであると、一般式Xのアミン式中、Ra、Rbは、上で定義されるとおりであるとのカップリングにより調製することができる。かかるカップリングのための一般的なプロトコルは、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。TBTU、COMU、EDCまたはイソブチルクロロギ酸などの標準的なカップリング剤を、DIEA、TEAまたはNMMなどの塩基の存在下または不在下において、DMF、アセトニトリル、THFまたはDCMなどの好適な溶媒中で、約0°Cから50°Cまで上昇する温度において、好ましくは0°Cにおいて、30分~数時間の時間にわたり、用いることができる。あるいは、カルボン酸誘導体アシル塩化物などは、当業者に周知の条件および方法を用いて、ピリジンまたはDIEAなどの塩基の存在下において、トルエン、DCM、THFまたはDMFなどの好適な溶媒中で、約0°CからRTまで上昇する温度において、好ましくはRTにおいて、数時間にわたり、アミンXとカップリングすることができる。トリアゾロ-インダゾール式Iおよび関連式の化合物式中、Q、E、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、m、qは、上で定義されるとおりであるは、当業者に周知の好適な相互変換技術を用いて、代替式Iおよび関連式の化合物式中、Q、E、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、m、qは、上で定義されるとおりであるに変換することができる。一般式Ie’のピリジン化合物式中、基ER3はNRaRbを表わし、式中、R1、n、R2、Ra、Rbは、上で定義されるとおりであり、PG1は、H、または、限定されないが、tert-ブチルオキシカルボニル、アセチル、テトラヒドロピラン、PMBなどの窒素保護基であるは、スキーム8において概略されるとおり、一般式Ie’のクロロピリジン化合物式中、R1、n、R2およびPG1は、上で定義されるとおりであり、式中、基ER3はClを表わすと、一般式Xのアミン式中、RaおよびRbは、上で定義されるとおりであるとの反応により調製することができる。かかる反応のための一般的なプロトコルを、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。この反応は、好ましくは、RTから250°Cまで上昇する温度において、Cs2CO3、K2CO3、TEAまたはDIEAなどの塩基の存在下または不在下において、およびDMF、DMSO、THFまたはアミンHNRaRbなどの溶媒中で、行われる。以下から選択される式e’のピリジン誘導体:3-[1-6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾールを調製するための方法は、例においてより詳細に説明される。一般式I’のアミド化合物式中、R3はNRaRbを表わし、Eは-CH2mCOを表わし、R1、R2、R4、Q、Ra、Rb、m、nは、上で定義されるとおりであり、PG1は、H、または限定されないがtert-ブチルオキシカルボニル、アセチル、テトラヒドロピラン、PMBなどの窒素保護基でありは、スキーム9において概略されるとおり、一般式I’のカルボン酸化合物式中、R3は、-CH2mCOOHを表わし、Eは-CH2qまたは単結合を表わし、R1、R2、R4、Q、m、n、qおよびPG1は、上で定義されるとおりであると、一般式Xのアミン式中、RaおよびRbは、上で定義されるとおりであるとのカップリングにより、調製することができる。かかる反応のための一般的なプロトコルは、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。TBTU、COMU、EDCまたはイソブチルクロロギ酸などの標準的なカップリング剤は、DIEA、TEAまたはNMMなどの塩基の存在下または不在下において、DMF、アセトニトリル、THFまたはDCMなどの好適な溶媒中で、約0°Cから50°Cまで上昇する温度において、好ましくは0°Cにおいて、30分間から数時間の時間にわたり、用いることができる。あるいは、カルボン酸誘導体アシル塩化物などを、当業者に周知の条件および方法を用いて、ピリジンまたはDIEAなどの塩基の存在下において、トルエン、DCM、THFまたはDMFなどの好適な溶媒中で、約0°CからRTまで上昇する温度において、好ましくはRTにおいて、数時間にわたり、アミンHNRaRbとカップリングしてもよい。以下から選択される式I’のアミド誘導体:3-{1-[4-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール3-{1-[4-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール3-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}-N,N-ジメチルプロパンアミド3-{1-[4-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール3-{1-[4-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イルプロピルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール3-1-{4-[3-4-メチルピペラジン-1-イル-3-オキソプロピル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾール4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-2-メトキシ-N,N-ジメチルベンズアミド1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピロリジン-3-オール1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-4-イルメタノール1-1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-3-イル-N,N-ジメチルメタンアミン1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-3-オール4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルベンズアミド3-{1-[3-メトキシ-4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール3-1-{4-[2-4-メチルピペラジン-1-イル-2-オキソエチル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾール1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-4-オール1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン3-[1-4-{[3-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール3-[1-4-{[3-モルホリン-4-イルメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール1-[1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-3-イルメチル]ピロリジン-2-オン2-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}-8-メチル-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[1-メチルピペリジン-3-イルメチル]ベンズアミド3-{1-[3-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール3-1-{3-[2-4-メチルピペラジン-1-イル-2-オキソエチル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾール3-{1-[3-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール3-{1-[3-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール3-{1-[3-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イルプロピルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[2-1-メチルピロリジン-2-イルエチル]ベンズアミド1-1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-4-イル-N,N-ジメチルメタンアミン2-1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-2-イル-N,N-ジメチルエタンアミン3R-1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-3-オール3S-1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-3-オール4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[1-1-メチルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド2S-1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピロリジン-2-イルメタノール1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-2-イルメタノールN-シクロヘキシル-N-2-ヒドロキシエチル-4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンズアミド3-[1-4-{[2S-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル]カルボニル}フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール3-1-{4-[4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾール6-メチル-2-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメチル]ピリダジン-32H-オン4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[1-2-モルホリン-4-イルエチル-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[1-1-メチルピロリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド3-[1-4-{[3-2-メトキシエチルピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}アゼチジン-3-オール3-{1-[4-{3-[2-メチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]ピペリジン-1-イル}カルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-1-メチルピペリジン-4-イルベンズアミド2-1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-2-イルエタノール3-[1-4-{[3-メトキシメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾールN-2-ヒドロキシブチル-4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンズアミド3-1-{4-[4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルカルボニル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾール4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[1-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド3-[1-4-{[3-1H-イミダゾール-1-イルメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール3-1-{4-[3-メトキシピペリジン-1-イルカルボニル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾールを調製する方法は、例においてより詳細に説明される。一般式I’の化合物式中、Eは-CH2qを表わし、R3はNRaRbであり、R1、R2、R4、Q、q、Ra、Rb、nは、上で定義されるとおりであり、PG1は、H、または限定されないが、tert-ブチルオキシカルボニル、アセチル、テトラヒドロピラン、PMBなどの窒素保護基であるは、スキーム10において概略されるとおり、一般式XIのアルデヒド化合物式中、R1、R2、R4、Q、q、mおよびPG1は、上で定義されるとおりであると、一般式Xのアミン式中、RaおよびRbは、上で定義されるとおりであるとの間の還元的アミノ化により、調製することができる。かかる反応のための一般的なプロトコルは、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。トリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水酸化ホウ素ナトリウムなどの標準的な還元剤は、DCM、1,2-ジクロロエタンなどの好適な溶媒中で、RTから70°Cまで上昇する温度において、数時間、1時間~24時間などにわたり、用いることができる。以下から選択される式I’のアミン誘導体:5-メチル-3-{1-[4-ピロリジン-1-イルメチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール5-メチル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルメチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾールN-メチル-1-{4-[4-5-メチル-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}メタンアミン5-メチル-3-1-{4-[4-メチルピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾールN,N-ジメチル-1-{4-[4-5-メチル-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}メタンアミン5-メチル-3-{1-[4-ピペラジン-1-イルメチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾールを調製するための方法は、例においてより詳細に説明される。一般式I’のアミド化合物式中、Eは-CH2mCO-を表わし、R1、R2、R3、R4、m、nは、上で定義されるとおりであり、PG1は、H、または限定されないが、tert-ブチルオキシカルボニル、アセチル、テトラヒドロピラン、PMBなどの窒素保護基であるは、スキーム11において概略されるとおり、一般式XIIIのアミン化合物式中、R1、R2、R4、Q、m、nおよびPG1は、上で定義されるとおりであると、一般式XIIの酸式中、R3は、上で定義されるとおりであるとのカップリングにより、調製することができる。かかる反応のための一般的なプロトコルは、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。TBTU、COMU、EDCまたはイソブチルクロロギ酸などの標準的なカップリング剤は、DIEA、TEAまたはNMMなどの塩基の存在下または不在下において、DMF、アセトニトリルまたはTHFまたはDCMなどの好適な溶媒中で、約0°Cから50°Cまで上昇する温度において、好ましくは0°Cにおいて、30分間から数時間の時間にわたり、用いることができる。あるいは、カルボキシラート誘導体アシル塩化物,R3COClなどを、当業者に周知の条件および方法を用いて、ピリジンまたはDIEAなどの塩基の存在下において、トルエン、DCM、THFまたはDMFなどの好適な溶媒中で、約0°CからRTまで上昇する温度において、好ましくはRTにおいて、数時間にわたり、アミンXIIIとカップリングしてもよい。以下から選択される式I’のアミド誘導体:N-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンジル}シクロペンタンカルボキサミドN-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンジル}アセタミドN-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンジル}イソニコチンアミドN-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンジル}-2-モルホリン-4-イルアセタミドN-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンジル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドを調製するための方法は、例においてより詳細に説明される。一般式Ifbのピリダジノン化合物式中、Q、E、R2、R3は、上で定義されるとおりであり、PG1は、H、または限定されないが、tert-ブチルオキシカルボニル、アセチル、テトラヒドロピラン、PMBなどの窒素保護基であり、Rdは、H、C1-C6-アルキル、Ar1またはHet1であるは、スキーム12において概略されるとおり、以下の合成経路に従って調製することができる。1つの好ましい合成経路は、一般式If’のアルコール化合物式中、R1はCH2OHを表わし、Q、E、R2、R3、PG1は、上で定義されるとおりであると、一般式XIVのピリダジノン化合物式中、Rdは、上で定義されるとおりであるとの、光延反応条件下における反応を含む。かかる反応のための一般的なプロトコルは、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。この反応は、好ましくは、DCM、THF、DMFなどの溶媒中で、0°Cから50°Cまで上昇する温度において、好ましくはRTにおいて、限定されないがトリフェニルホスフィンなどのホスフィン、および、限定されないがジイソプロピルアザジカルボキシラートなどのアザジカルボキシラートの存在下において行われる。第2の好ましい合成経路は、一般式If’式中、R1はCH2Hal、好ましくはCH2Brを表わし、Q、E、R2、R3およびPG1は、上で定義されるとおりであるまたはIf’式中、R1はCH2LG3を表わし、Q、E、R2、R3、PG1は、上で定義されるとおりであり、LG3は、Cl、Br、Iまたはメシレートなどのスルホン酸エステルなどの脱離基であるの化合物と、ピリダジノンXIV式中、Rdは、上で定義されるとおりであるとの反応を含む。かかる反応のための一般的なプロトコルは、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。この反応は、好ましくは、限定されないがNaH、tert-BuOK、NaOEt、K2CO3、Cs2CO3などの塩基の存在下において、THF、ACN、DMF、EtOHなどの溶媒中で、RTから80°Cまで上昇する温度において、行われる。一般式If’式中、R1はCH2Brを表わすの中間体は、一般式If’式中、R1はCH3であり、式中、Q、E、R2、R3、PG1は、上で定義されるとおりであるのメチル化合物の臭素化により、当業者に周知の条件および方法を用いて、NBSまたはBr2などの好適な臭素原、AIBN、過酸化ベンゾイルまたは光などのラジカル開始剤の存在下において、CCl4、HCCl3、ACNなどの好適な溶媒中で、約RTから120°Cまで上昇する温度において、数時間にわたり、得ることができる。この転換のための好ましい条件は、Synlett1828372842において記載され、DCM中でZrCl4の存在下においてNBSを用いる。一般式If’式中、R1はCH2LG3であるの中間体は、当業者に周知の条件および方法を用いて、スルホニル化またはハロゲン化により得ることができる。スルホニル化のための標準的な条件は、TEA、DIEAまたはピリジンなどの塩基の存在下において、DCMまたはTHFなどの溶媒中で、0°Cから50°Cまで上昇する温度において、好ましくはRTにおいて、適切なスルホニル塩化物を用いる。ハロゲン化のための標準的な条件は、DCMなどの溶媒中で、0°Cから60°Cまで上昇する温度において、好ましくはRTにおいて、数時間にわたり、SOCl2、POCl3、PCl5を用いる。前述の方法は、式Iおよび関連式の化合物式中、R1は、インダゾール環の別の位置において、例えば、4、6または7位において、架橋されるの調製のために好適である。以下から選択される式Ifbのアミド誘導体:6-3,5-ジフルオロフェニル-2-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメチル]ピリダジン-32H-オン2-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメチル]ピリダジン-32H-オン2-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメチル]-6-ピリジン-4-イルピリダジン-32H-オン6-メチル-2-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメチル]ピリダジン-32H-オンを調製するための方法は、例においてより詳細に説明される。式If’のインダゾール式中、R1は、Ar1、Het1、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルまたはCycであり、PG1は、上で定義されるとおりであるは、スキーム13において概略されるとおり、式If’のインダゾール式中、LG1は、Cl、Br、Iまたはトリフラートなどのスルホン酸エステルであると、式XVのボロン酸またはエステル式中、R1は、上で定義されるとおりであり、RはHまたはアルキル基であるとの間のSuzukiMiyuraカップリング反応により、調製することができる。MiyauraNSuzukiAChemRev1995952457;TakahiroIおよびToshiakiMTetrahedronLett20054635733577。かかるカップリングのための一般的なプロトコルを、以下に例において、かかるカップリングを行うための当業者に周知の条件および方法を用いて示す。典型的な手法において、インダゾールIf’式中、R1はLG1であると、ボロン酸またはエステルXVとを、THF、トルエンまたはジオキサンなどの好適な溶媒中で、共溶媒としての水の存在下または不在下において、Cs2CO3、K2CO3、CsFなどの塩基の存在下において、限定されないがジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII、PdPPh34または1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムII、PdOAc2、Pd2dba3、PdCl2PPh32またはPd/Cなどの適切な触媒と共に、限定されないがPtBu3、PoTol3、PPh3、BINAPなどのさらなるリガンドの存在下または不在下において、加熱する。このカップリング反応は、約20°C~約150°Cの温度において、好ましくは約120°Cにおいて、数分間から数時間にわたり、場合によりマイクロ波照射下において、行ってもよい。上記の条件は、スキーム13a式中、R1、PG1、R2、Q、E、R3は、上で定義したとおりであるの反応に適用可能である。前述の方法は、式Iおよび関連式の化合物式中、R1は、インダゾール環の別の位置において、例えば、4、6または7位において、架橋されるの調製のために好適である。以下から選択される式If’のアミド誘導体:5-1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール5-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾールを調製するための方法は、例においてより詳細に記載される。式Ifcのインダゾール式中、Q、E、R2、R3およびPG1は、上で定義されるとおりであり、RcはH、C1-C6-アルキル、-CONRaRb、SO2NRaRbであるは、スキーム14において概略されるとおり、一般式XVIIの化合物式中、Q、E、R2、R3およびPG1は、上で定義されるとおりであると、一般式XVIの化合物式中、Rcは上記のとおりであり、LG3は、Cl、Br、I、またはメシレートなどのスルホン酸エステルなどの脱離基であるとの反応により、調製することができる。かかる反応のための一般的なプロトコルは、以下に例において、当業者に周知の条件および方法を用いて示す。この反応は、好ましくは、DCM、THF、DMF、ACNなどの溶媒中で、K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3などの塩基の存在下において、KIまたはNaIの存在下または不在下において、0°Cから100°Cまで上昇する温度において、場合によりマイクロ波照射下において、行われる。前述の方法は、式Iおよび関連式の化合物式中、R1は、インダゾール環の別の位置において、例えば、4、6または7位において、架橋されるの調製のために好適である。以下から選択される式Ifcのインダゾール誘導体:5-[1-2-フルオロエチルピペリジン-4-イル]-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール5-1-アセチルピペリジン-4-イル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾールを調製する方法。さらなる一般的プロセスにより、式Iの化合物を、本明細書において以下に例において記載されるような好適な相互変換技術を用いて、代替的な式Iの化合物に変換することができる。上記の一般的な合成方法が、式Iによる化合物および/または式Iの化合物の合成のために必要な中間体を得るために適用可能でない場合、当業者に公知の好適な調製の方法を用いるべきである。一般に、任意の個々の式Iの化合物のための合成経路は、各分子の特定の置換基に、および必要な中間体の入手し易さに依存する。やはり、かかる要因は、当業者により理解される。全ての保護、脱保護方法については、PhilipJKocienski、ProtectingGroupsGeorgThiemeVerlagStuttgartNewYork1994中、ならびに、TheodoraWGreeneおよびPeterGMWuts、ProtectingGroupsinOrganicSynthesisWileyInterscience1991中を参照。式Iおよび関連式Ia、Ib、Ic、Id、IeおよびIf中の基Q-E-R3は、好ましくは、以下の基うちの1つを表わす:式Iおよび関連式Ia、Ib、Ic、Id、IeおよびIf中の基R1は、好ましくは、H、F、ClまたはBrなどのハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、または以下の基のうちの1つを表わす:好ましい態様において、本発明は、式Iおよび関連式の化合物であって、式中、基Q-E-R3は、から選択され、および式中、基R1は、H、OH、-CH3、F、Clまたは以下の基のうちの1つ:から選択される、前記化合物を提供する。本発明の好ましい化合物は、以下の群から選択される:本発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化により、または適切な溶媒の蒸発により、溶媒分子との会合から単離することができる。塩基性の中心を含む式Iの化合物の薬学的に許容し得るアニオンの塩は、慣用的な様式において調製することができる。例えば、ニートまたは好適な溶液中の遊離塩基の溶液を、好適な酸で処理し、生じる塩を、濾過により、または真空下における反応溶媒の蒸発により、単離してもよい。酸性の中心を含む式Iの化合物の薬学的に許容し得るカチオンの塩は、慣用的な様式において調製することができる。例えば、ニートまたは好適な溶液中の遊離酸の溶液を、好適な塩基で処理し、生じる塩を、濾過により、または真空下における反応溶媒の蒸発により、単離してもよい。一部の場合において、塩は、所望の式Iの化合物のアルカリまたはアルカリ土類塩が沈殿する溶媒を用いて、酸の溶液をアルカリまたはアルカリ土類塩ヘキサン酸エチルナトリウム、オレイン酸マグネシウムなどの溶液と混合することにより、調製することができ、または別に、濃縮および非溶剤の添加により単離することもできる。いずれの型の塩も、イオン交換樹脂技術を用いて、形成または相互変換することができる。用いられる条件に依存して、反応時間は、一般に、数分間~14日間である。反応温度は、約-30°C~約140°C、通常は-10°C~90°C、特に約0°C~70°Cである。式Iおよび関連式の化合物は、さらに、加溶媒分解剤または水素化分解剤による処置により、式Iの化合物をそれらの機能的誘導体から遊離させることにより、得ることができる。加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、式Iおよび関連式と適合するが、1または2以上の遊離のアミノおよび/またはヒドロキシル基の替わりに、対応する保護されたアミノおよび/またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくは、N原子に結合したH原子の替わりにアミノ保護基を保有するもの、特に、HN基の替わりにR-N基を保有するものここで、Rはアミノ保護基を表わす、および/またはヒドロキシル基のH原子の替わりにヒドロキシル保護基を保有するもの、例えば、式Iに適合するが、-COOH基の替わりに-COOR基を保有するものここで、Rはヒドロキシル保護基を表わすである。また、複数の同一または異なる保護されたアミノおよび/またはヒドロキシル基が、出発材料の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは、多くの場合、選択的に切断することができる。用語アミノ保護基は、一般的な意味において公知であり、アミノ基を化学反応から保護遮断するために好適であるが、当該分子の別の場所で所望の化学反応が行われた後で容易に取り除くことができる基に関する。かかる基の典型は、特に、未置換の、または置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応または反応シークエンスの後で取り除かれるので、それらの型およびサイズは、さらには重要でない。しかし、1~20個、特に1~8個の炭素原子を有するものが好ましい。用語アシル基は、本発明のプロセスとの関連において、最も広い意味において理解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基を含む。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル;フェニルアセチルなどのアラルカノイル;ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル;POAなどのアリールオキシアルカノイル;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、BOCtert-ブトキシカルボニルおよび2-ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル;CBZカルボベンゾキシ、4-メトキシベンジルオキシカルボニルおよびFMOCなどのアラルコキシカルボニル;ならびにMtrなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、BOCおよびMtr、さらにはCBZ、Fmoc、ベンジルおよびアセチルである。用語ヒドロキシル保護基は、同様に一般的な意味において公知であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護するために好適であるが、当該分子の別の場所で所望の化学反応が行われた後で容易に取り除くことができる基に関する。かかる基の典型は、上述の未置換の、または置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。それらはやはり所望の化学反応または反応シークエンスの後で取り除かれるので、ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは重要ではない。1~20個、特に1~10個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、4-メトキシベンジル、p-ニトロベンゾイル、p-トルエンスルホニル、tert-ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびtert-ブチルが特に好ましい。式Iおよび関連式の化合物は、用いられる保護基例えば、塩酸、過塩素酸または硫酸などの強力な無機酸、トリクロロ酢酸、TFAなどの強力な有機カルボン酸、またはベンゼン-もしくはp-トルエンスルホン酸などのスルホン酸に依存して、それらの機能的誘導体から遊離させられる。さらなる不活性な溶媒の存在も可能であるが、必ずしも必要ではない。好適な不活性な溶媒は、好ましくは有機のものであり、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、DMFなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。上述の溶媒の混合物は、さらに好適である。TFAは、好ましくは、さらなる溶媒の添加なしで過剰量において用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と70の過塩素酸との9:1の比における混合物の形態において用いられる。切断のための反応温度は、有利には約0~約50°C、好ましくは15~30°C室温である。BOC、OtButおよびMtr基は、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のTFAを用いて、またはジオキサン中の約3~5NのHClを15~30°Cで用いて、切断することができ、FMOC基は、DMF中約5~50のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジン溶液を15~30°Cで用いて、切断することができる。水素化分解により取り除くことができる保護基例えば、CBZ、ベンジルまたはそのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基は、例えば、触媒例えば、有利には炭素などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒の存在下における水素による処理により、切断することができる。ここで好適な溶媒は、上記のもの、特に、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはDMFなどのアミドである。水素化分解は、一般に、約0~100°Cの温度、約1~200バールの圧力、好ましくは20~30°Cおよび1~10バールにおいて行われる。CBZ基の水素化分解は、メタノール中5~10のPd/C上で、またはギ酸アンモニウム水素の替わりにを用いて、メタノール/DMF中のPd/C上で20~30°Cにおいて、良好に成功する。好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素;トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランTHFまたはジオキサンなどのエーテル;エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテルジグリムなどのグリコールエーテル;アセトンまたはブタノンなどのケトン;アセタミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドンNMPまたはジメチルホルムアミドDMFなどのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシドDMSOなどのスルホキシド;二硫化炭素;ギ酸または酢酸などのカルボン酸、;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。エステルは、例えば、HCl、H2SO4を用いて、水、水/THF、水/THF/エタノールまたは水ジオキサン中のLiOH、NaOHまたはKOHを用いて、0~100°Cの温度において、加水分解することができる。遊離のアミノ基は、さらに、慣用的な様式において、有利には、ジクロロメタンまたはTHFなどの不活性な溶媒中で、および/またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下において、-60°C~30°Cの温度において、アシル塩化物または無水物を用いてアシル化するか、または、未置換の、もしくは置換されたアルキルハロゲン化物を用いてアルキル化することができる。式Iおよび関連式はまた、光学活性形態立体異性体、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物を包含する。用語化合物の溶媒和物は、不活性溶媒分子の化合物上への付加adductionであって、それらの相互誘引力に起因して形成されるものを意味するものと考えられる。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。用語薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、式Iの化合物の塩、およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと考えられる。用語プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されている式Iの化合物であって、生体内で迅速に切断されて活性な化合物を形成するものを意味するものと考えられる。好ましくは、式Iの化合物のものなどのプロドラッグは、invivoで、例えば血中での加水分解により、迅速に変換されて式Iの親化合物を生じる誘導体化合物を指す。THiguchiおよびVStellaは、ProdrugsasNovelDeliverySystems、ACSSymposiumSeries、第14巻AmericanChemicalSocietyにおいて、プロドラッグの概念の徹底的な議論を提供する。カルボキシル基を含有する化合物のためのプロドラッグとして有用なエステルの例は、BioreversibleCarriersinDrugDesignTheoryandApplication、EBRoche編、PergamonPressNewYorkの14~21頁において見出すことができる。これらの参考文献、および本明細書を通して引用される任意の他のものは、本明細書において参考として組み込まれることが意図される。これらはまた、例えばIntJPharm1156167に記載されるような、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。式Iおよび関連式はまた、式Iの化合物の混合物、例えば、2つのジアステレオマーの、例えば1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100または1:1000の比における混合物を包含する。これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。医薬処方物は、投与単位の形態において投与することができ、これは、投与単位当たり予め決定された量の活性成分を含む。かかる単位は、処置される疾患状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば0.5mg~1g、好ましくは1mg~700mg、特に好ましくは5mg~100mgの本発明による化合物を含むことができる。あるいは、医薬処方物は、投与単位の形態において投与することができ、これは、これは、投与単位当たり予め決定された量の活性成分を含む。好ましい投与単位処方物は、上に示すような日用量または部分用量、またはそれらの対応する分数の活性成分を含むものである。さらに、この型の医薬処方物は、制約の分野において一般的に知られるプロセスを用いて調製することができる。医薬処方物は、任意の所望の好適な方法を介した、例えば、経口口腔内または舌下を含む、直腸、鼻、局所口腔内、舌下または経皮を含む、膣または非経口皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む方法による投与のために適応させることができる。かかる処方物は、製薬の分野において知られる全てのプロセスを用いて、例えば、活性成分を賦形剤またはアジュバントと組み合わせることにより、調製することができる。経口投与のために適応した医薬処方物は、個別の単位、例えば、カプセルまたは錠剤;粉末または顆粒;水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液;可食性の泡体または泡体食品;または水中油型の液体乳液または油中水型の液体乳液として、投与することができる。したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態における経口投与の場合、活性成分は、経口の、非毒性かつ薬学的に許容し得る不活性な賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。粉末は、化合物を好適な微細なサイズまで粉砕し、それを、同様の様式において粉砕された医薬用賦形剤、例えばデンプンまたはマンニトールなどの可食性の炭水化物と混合することにより、調製することができる。香味剤、保存剤、分粉末および色素も、同様に存在してもよい。カプセルは、上記のように粉末混合物を調製し、成形されたゼラチンシェルをそれで充填することにより製造される。流動促進剤および潤滑剤、例えば高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態におけるポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に粉末混合物に添加してもよい。カプセルが服用された後の医薬のアベイラビリティーを改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは単酸ナトリウムなどを、同様に添加してもよい。さらに、望ましいまたは必要である場合、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはベータラクトースなど、トウモロコシから作られた甘味料、天然および合成のゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、これらに限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製して、混合物を造粒するかまたは乾式プレスして、潤滑剤および崩壊剤を添加し、全混合物を圧縮して錠剤を得ることにより、処方される。粉末混合物は、好適な様式において粉砕された化合物を、上記のような希釈剤または基剤、および随意に、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、四級塩などの吸収促進剤、および/またはベントナイト、カオリンまたはリン酸2カルシウムなどの吸収剤と混合することにより、調製される。粉末混合物は、それを、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤と共に湿潤化し、それに圧力をかけて篩を通すことにより、造粒することができる。造粒の代替として、粉末混合物を、打錠機にかけて、不均一な形状の塊を得、これを破壊して顆粒を形成することができる。顆粒は、錠剤成形鋳型に付着することを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化することができる。潤滑化された混合物を、次いで圧縮して錠剤を得る。また、造粒または乾式プレスの工程を行うことなく、活性成分を自由流動性の不活性な賦形剤と組み合わせて、次いで直接圧縮して錠剤を得ることもできる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層、およびロウの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在してもよい。異なる投与単位の間を区別することができるように、これらのコーティングに色素を添加してもよい。経口の液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤などは、所与の量が予め特定された量の化合物を含むように、投与単位の形態において調製することができる。シロップは、化合物を水性の溶液中に好適な香味剤と共に溶解することにより調製することができる。一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルを用いて調製される。懸濁液は、非毒性のビヒクル中での化合物の分散により処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシシエチレンソルビトールエーテルなど、保存剤、香味剤添加物、例えばペパーミント油または天然の甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料なども、同様に添加することができる。経口投与のための投与単位処方物は、所望の場合、マイクロカプセル中に封入することができる。処方物はまた、放出が延長または遅延されるような方法において、例えば粒子状材料をポリマー、ロウなどの中にコーティングまたは包埋することにより、調製することができる。式Iおよび関連式の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体、ならびに他の活性材料はまた、例えば小さい単層のビヒクル、大きな単層のビヒクルおよび複層のビヒクルなどの、リポソーム送達系の形態において投与することができる。リポソームは、多様なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成することができる。式Iおよび関連式の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体、ならびに他の活性材料はまた、化合物分子が結合する個々のキャリアとしてのモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物はまた、標的化された医薬キャリアとしての可溶性ポリマーに結合していてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド-フェノール、またはパルミトイルラジカルにより置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。化合物は、さらに、医薬の制御放出を達成するために好適なあるクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ-イプシロン-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ-オルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、および架橋されたまたは両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結合していてもよい。経皮投与のために適応した医薬処方物は、レシピエントの皮膚との長期間の緊密な接触のために、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分は、PharmaceuticalResearch3318において一般的な意味において記載されるように、硬膏剤からイオン泳動により送達されてもよい。局所投与のために適応した医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。眼および他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物は、好ましくは局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を得るための処方の場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型のクリーム基剤または油中水型基剤と共に、クリームを得るように処方することができる。眼への局所投与のために適応した医薬処方物は、点眼剤を含み、ここで、活性成分は、好適なキャリア、特に水性溶媒中に溶解または懸濁される。口における局所投与のために適応した医薬処方物は、ロゼンジ、トローチおよび洗口剤を包含する。直腸投与のために適応した医薬処方物は、坐剤または浣腸の形態において投与することができる。鼻投与のために適応した医薬処方物において、キャリア物質は、例えば20~500マイクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含む固体であり、これは、嗅ぎ煙草が服用される様式において、すなわち、鼻の近くに保持された粉末を含有する容器からの鼻腔を介しての迅速吸入により、投与される。キャリア物質として溶液を用いる鼻用スプレーまたは点鼻剤としての投与のために好適な処方物は、水または油中の活性成分の溶液を包含する。吸入による投与のために適応した医薬処方物は、微細に粒子化されたダストまたはミストを包含し、これは、エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器を備えた多様な型の加圧式ディスペンサーにより発生させることができる。膣投与のために適応した医薬処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡体またはスプレー処方物として投与することができる。非経口投与のために適応した医薬処方物として、抗酸化剤、緩衝化剤、静菌剤、および処方物に処置されるレシピエントの血液との等張性を付与する溶質を含む、水性および非水性の無菌の注射溶液;ならびに、懸濁媒および濃縮化剤を含んでもよい水性および非水性の無菌の懸濁液が挙げられる。処方物は、単用量または多用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルにおいて投与することができ、無菌のキャリア液体、例えば注射を目的とする水を、使用の直前に添加することのみを必要とするように、フリーズドライ凍結乾燥状態において保存することができる。レシピに従って調製される注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。言うまでもないことだが、上で特に言及した構成要素に加えて、処方物はまた、特定の型の処方物に関して当該分野において有用な他の剤を含んでもよい。したがって、例えば、経口投与のために好適な処方物は、香味剤を含んでもよい。式Iおよび関連式の化合物ならびに他の活性成分の治療有効量は、例えば動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な疾患状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む、多数の要因に依存し、最終的には、処置を行う医師または獣医師により決定される。しかし、化合物の有効量は、一般に、レシピエント哺乳動物の体重1kgあたり1日あたり0.1~100mgの範囲であり、特に典型的には、体重1kgあたり1日あたり1~10mgの範囲である。したがって、体重70kgの成体の哺乳動物についての1日あたりの実際の量は、70~700mgであり、この量は、1日あたりの個々の容量として、または、通常では、合計の日用量が同じとなるように、1日あたりの部分用量例えば、2、3、4、5または6として投与することができる。塩もしくは溶媒和物の、またはその生理学的に機能的な誘導体の有効量は、化合物それ自体の有効量の分数として決定することができる。本発明はさらに、IRAK関連障害を罹患する対象を処置するための方法に関し、該方法は、前記対象に、式Iおよび関連式の化合物の有効量を投与することを含む。本発明は、好ましくは、IRAK関連障害が、自己免疫障害または過剰反応性免疫応答に関連する状態または癌である、方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常を罹患する対象を処置する方法に関し、該方法は、前記対象に、式Iおよび関連式の化合物を、前記免疫調節異常を処置するために有効である量において投与することを含む。本発明は、好ましくは、免疫調節異常が、アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症ALS、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼、グレーヴス眼症および喘息からなる群より選択される自己免疫性または慢性の炎症性疾患である、方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常が、骨髄もしくは臓器の移植の拒絶または移植片対宿主病である、方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常が、以下からなる群より選択される方法に関する:臓器または組織の移植、移植により引き起こされる移植片対宿主病、以下を含む自己免疫性症候群:関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、挫瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病関連ブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、天疱瘡眼、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーヴス眼症、フォークト小柳原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、粉塵喘息、慢性または難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血または血栓により引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸管病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎polyneuritis、多発性神経炎multipleneuritis、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、肥満、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、セメント質substantiaosseadentisの病変、糸球体腎炎、男性型脱毛症または老人性脱毛症脱毛を予防することまたは発毛をもたらすことによるおよび/または発毛もしくは育毛を促進すること、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植または虚血性疾患により生じる臓器の虚血再灌流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線により引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素または薬物により引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、褐色白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕形成、角膜アルカリ外傷、多形性紅斑皮膚症、線状IgA水疱性皮膚症およびセメント皮膚症、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、加齢、発癌、細胞腫の転移および高山病により引き起こされる疾患、ヒスタミンまたはロイコトリエン-C4放出により引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝部分切除術、急性肝壊死、トキシン、ウイルス肝炎、ショックまたは無酸素により引き起こされる壊死、Bウイルス肝炎、非A/非B肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、acuteonchronic肝不全、化学療法効果の増大、サイトメガロウイルス感染、HCMV感染、AIDS、癌、老年認知症、パーキンソン病、外傷、慢性細菌感染。好ましくは、IRAKに関連する障害は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性腸疾患クローン病および潰瘍性大腸炎、高免疫グロブリンD血症および周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、痛風、偽痛風、SAPHO症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、セリアック病、DIRAIL-1受容体アンタゴニスト欠損症、アルツハイマー病、パーキンソン病、癌から選択される。好ましい式Iおよび関連式の化合物は、IRAKへの結合について、約5μM未満、好ましくは約1μM未満、およびなおより好ましくは約0.100μM未満のIC50を示す。式Iおよび関連式による化合物は、以下の一般的方法および手法を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的または好ましい実験条件すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒などが示される場合、他の実験条件もまた、他に記述されない限り、用いることができる。最適な反応条件は、用いられる特定の反応物または溶媒と共に変化し得るが、かかる条件は、当業者により、慣用的な最適化の手法を用いて、決定することができる。一般に、任意の個々の式Iおよび関連式の化合物についての合成経路は、各分子の特定の置換基に、および必要な中間体の入手し易さに依存する。やはり、かかる要因は、当業者により理解される。本発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化により、または適切な溶媒の蒸発により、溶媒分子との会合から単離することができる。塩基性の中心を含む式Iの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、慣用的な様式において調製することができる。例えば、ニートまたは好適な溶液中の遊離塩基の溶液を、好適な酸で処理し、生じる塩を、濾過により、または真空下における反応溶媒の蒸発により、単離してもよい。薬学的に許容し得る塩基付加塩は、同様の様式において、酸性の中心を含む式Iおよび関連式の化合物を、好適な塩基で処理することにより、調製することができる。両方の型の塩を、イオン交換樹脂技術を用いて形成または相互変換することができる。上の一般的合成方法のセットが、式Iによる化合物および/または式Iの化合物の合成のために必要な中間体を得るために適用可能でない場合、当業者に公知の好適な調製の方法を用いるべきである。一般に、任意の個々の式Iの化合物についての合成経路は、各分子の特定の置換基に、および必要な中間体の入手し易さに依存する。やはり、かかる要因は、当業者により理解される。全ての保護および脱保護方法については、PhilipJKocienski、ProtectingGroupsGeorgThiemeVerlagStuttgartNewYork1994中、ならびにTheodoraWGreeneandPeterGMWutsProtectingGroupsinOrganicSynthesisWileyInterscience、3rdEdition1999中を参照。以下において、本発明は、幾つかの例により説明されるであろう。これらは、本発明の範囲を限定するものとしてみなされるべきであるとは解釈されない。一般:以下に記載される例において提供されるHPLCのデータは、以下のように得た。条件A:ColumnWatersXbridge商標C8、50mm×4.6mm、2mL/分の流速において;8分勾配H2O:CH3CN:TFA=100:0:0.1~0:100:0.05。条件B:ColumnWatersXbridge商標C8、50mm×4.6mm、2mL/分の流速において;8分勾配H2O:CH3CN=100:0~0:100。全ての条件について、UV検出maxplot。以下に記載される例において提供されるデータは、以下のようにして得られた:質量分析:LCMSWatersZMDESI。以下に記載される例において提供されるNMRデータは、以下のようにして得られた:1HNMR:BrukerDPX300MHzまたはBrukerAV400MHz。分取HPLC精製は、他に報告されない限り、SunfirePrepC18OBDカラム19×100mm、5μmを備えたWaters製の質量分離自動精製機massdirectedautopurificationFractionlynxを用いて行った。全てのHPLC精製は、ACN/H2OまたはACN/H2O/HCOOH0.1の勾配を用いて行った。マイクロ波化学は、Biotage製のシングルモードのマイクロ波リアクタEmrys商標OptimiserまたはInitiator商標Sixtyにおいて行った。本発明の化合物は、標準に基づいて、AdvancedChemistryDevelopmentInc製のプログラムACDNameBatchACDLabs700リリース、プロダクトバージョン710、ビルド:2003年9月15日に従って命名した。式Iによる化合物は、容易に入手可能な出発材料から、幾つかの合成アプローチにより、溶液相と固相の両方の化学プロトコル、または溶液相と固相の混合物のプロトコルを用いて、調製することができる。合成経路の例は、以下に例において記載される。他に記されない限り、ラセミ混合物として得られた式Iおよび関連式の化合物は、分離されて鏡像異性体的に濃縮された混合物または純粋な鏡像異性体を提供することができる。以下の実験の記載において用いられた市販の出発材料は、他に報告されない限り、AldrichまたはSigmaまたはABCRから購入した。SPEカートリッジは、ISTから購入し、供給者の推奨に従って用いた。中間体1:3-エチニル-1H-インダゾール工程atert-ブチル3-[トリメチルシリルエチニル]-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの形成tert-ブチル3-ヨード-1H-インダゾール-1-カルボキシラートJMedChem5134603465において記載されるように調製した;34g;99mmol;1.00当量、トリメチルシリルアセチレン16.6mL;119mmol;1.20当量、PdCl2PPh322.77g;3.95mmol;0.04当量およびTEA41mLの混合物を、50°Cで一晩加熱した。反応混合物を、を、次いでDCMで希釈し、NH4Clの飽和水溶液で3回洗浄した。有機層濾過および濃縮した。この粗生成物を、DCM中に溶解し、得られた沈澱を、セライトパッドを通しての濾過により除去した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製ヘプタン/EtOAc;98:2~2:98の勾配により、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た20g、69の収率。1HNMRδ812778770746165032工程b3-エチニル-1H-インダゾールの形成炭酸カリウム880mg、6.4mmol、0.1当量をEtOH400mL中のtert-ブチル3-[トリメチルシリルエチニル]-1H-インダゾール-1-カルボキシラート20g;63.6mmol;1.0当量の溶液に添加し、反応混合物を、RTで一晩撹拌した。槽の温度を25°C未満に維持しながら、真空下において溶媒を除去た。残渣をEt2O中に溶解し、水2回および塩水4回で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、褐色固体として表題の化合物を得た7.1g、80。1HNMRδ1344771759741722450中間体2:3-エチニル-5-メチル-1H-インダゾール工程atert-ブチル3-ヨード-5-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの形成アセトニトリル180mL中の3-ヨード-5-メチル-1H-インダゾールChemBridgeCorp;6.0g;23.3mmol;1.0当量の懸濁液に、DMAP568mg;4.65mmol;0.20当量、ジ-tert-ブチルジカルボナート6.1g;28mmol;1.2当量およびTEA3.87mLを添加した。反応混合物を、RTで一晩撹拌した。アセトニトリルを、減圧下において除去し、残渣をEtOAc中に溶解した。生じる溶液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、褐色固体として表題の化合物を得た8.32g;99.9。1HNMRδ795752733731247164工程btert-ブチル5-メチル-3-[トリメチルシリルエチニル]-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの形成丸底フラスコ中に、TEA57mL中のtert-ブチル3-ヨード-5-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシラート8.3g;23.2mmol;1.0当量、トリメチルシリルアセチレン6.8mL;48.8mmol;2.1当量、PdOAc2521mg;2.3mmol;0.1当量、トリフェニルホスフィン1.22g;4.65mmol;0.2当量およびヨウ化銅442mg;2.32mmol;0.1当量を導入した。反応混合物を脱気し、80°CでN2下において1時間撹拌した。Et2Oを添加し、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾過物を、次いで、NH4Clの飽和水溶液および塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。この粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しヘプタン/EtOAc、勾配100:0~10:90、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ:800756755750247164033031工程c3-エチニル-5-メチル-1H-インダゾールの形成中間体1について記載される手法である工程bに従って、但し5-メチル-3-[トリメチルシリルエチニル]-1H-インダゾール-1-カルボキシラート2.63g;8.01mmol;1.0当量から出発して、ベージュ色の固体1.25g、100の収率として表題の化合物を得た。1HNMRδ1330749746725446242HPLCRt307min中間体3:4-4-アジドベンゾイルモルホリンTBTU1.28g;3.98mmol;1.3当量を、DMF10mL中の4-アジド安息香酸500mg;3.06mmol;1.0当量およびDIEA1.2mL;7.05mmol;2.3当量の冷却0°C溶液に添加した。15分後、モルホリン324μl;3.68mmol;1.2当量を添加し、反応混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液および塩水で2回洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た710mg、100。1HNMRδ746718359347UPLCRt221min中間体4:1-4-アジドベンゾイル-3-ピロリジン-1-イルメチルピペリジン中間体3について記載される手法に従って、但し、4-アジド安息香酸200mg;1.23mmol;1.0当量および3-ピロリジン-1-イルメチル-ピペリジン二塩酸ChemicalDiversityLabs、254mg;1.05mmol;0.86当量から開始して、ベージュ色のオイルとして、表題の化合物を得た421mg、100。MS31421HNMRδ751737720708269250210192132125112中間体5:4-アジド-N-{[2R-1-エチルピロリジン-2-イル]メチル}ベンズアミド中間体3について記載される手法に従って、但し、4-アジド安息香酸305mg;1.87mmol;1.0当量および1-[2R-1-エチルピロリジン-2-イル]メタンアミンTCI、200.mg;1.56mmol;1.0当量から開始して、オイルとして表題の化合物を得た。MS27412721中間体6:4-アジド-N-{[2S-1-エチルピロリジン-2-イル]メチル}ベンズアミド中間体3について記載される手法に従って、但し、4-アジド安息香酸305mg;1.87mmol;1.0当量および1-[2S-1-エチルピロリジン-2-イル]メタンアミンTCI、200mg;1.56mmol;1.0当量から開始して、オイルとして表題の化合物を得た。MS27412721中間体7:4-[2-4-アジド-1H-ピラゾール-1-イルエチル]ピリジン工程a4-[2-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イルエチル]ピリジンの形成DIAD7.27mL;37.2mmol;1.1当量を、THF120mL中の4-2-ヒドロキシエチルピリジン4.2g;34.1mmol;1.0当量、4-ニトロ-1H-ピラゾール3.86g;34.1mmol;1.0当量およびトリフェニルホスフィン9.84g;37.5mmol;1.1当量の溶液にゆっくりと添加し、窒素下において0°Cに維持した。反応混合物を、RTまで加温させ、一晩静置した。減圧下においてTHFを除去し、粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製したEtOAc:ヘプタン、勾配50:50~100:0定量的収率において表題の化合物を得た。MS219027211HNMRδ880844843824718717450448319317工程b1-2-ピリジン-4-イルエチル-1H-ピラゾール-4-アミンの形成MeOH250mL中の4-[2-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イルエチル]ピリジン9.9g;34mmol;1.0当量の溶液を、触媒量のPd/Cの存在下において、14バールのH2下においてRTで水素化した。完了後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しDCM:MeOH、勾配100:0~80:20、褐色固体として表題の化合物を得た3.26g、51MS18901HNMRδ842841715714696691421419399305303工程c4-[2-4-アジド-1H-ピラゾール-1-イルエチル]ピリジンの形成AcOH2.0mLおよびH2SO41.0mL中の1-2-ピリジン-4-イル-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミン300mg;2.66mmol;1.0当量の冷却溶液0°Cに、水1.50mL中の亜硝酸ナトリウム220mg;3.19mmol;1.2当量の溶液を一滴ずつ添加し、反応混合物を、0°Cで1時間撹拌した。水1.5mL中のアジ化ナトリウムの溶液207mg;3.2mmol;1.2当量を、次いで、一滴ずつ0°Cで添加し、反応混合物反応混合物を、0°Cで2時間撹拌した。反応混合物を、次いで、氷水に注入し、pH=10~11までNaOH5Nで塩基性化し、EtOAcで抽出した2回。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、暗色のオイルとして表題の化合物を得、これを、さらなる精製なしで次の工程において用いた。MS2150中間体8:4-[4-5-メチル-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンズアルデヒド3-エチニル-5-メチル-1H-インダゾール1.0g;6.4mmol;1.0当量および4-アジドベンズアルデヒドChemMedChem411821188において記載されるように調製した;1.30g;7.04mmol;1.1当量を、1,4-ジオキサン15mL中で溶解した。D---イソアスコルビン酸ナトリウム塩127mg;0.64mmol;0.10当量およびその後に水1.5mL中の硫酸銅5水和物32mg;0.13mmol;0.02当量を添加し、反応混合物を、90°Cで3.5時間撹拌した。反応を完了させるために、さらなるD---イソアスコルビン酸ナトリウム塩127mg;0.64mmol;0.10当量および硫酸銅5水和物32mg;0.13mmol;0.02当量を再度添加し、反応混合物を100°Cで8時間加熱した。1,4-ジオキサンを減圧下において除去し、残渣をEtOAcと水との混合物1:1中で超音波処理した。生じる固体を、濾過して乾燥させ、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た1.94g、100。1HNMRδ:13291011946834818814751728249中間体9:3-[1-6-クロロピリジン-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール工程a5-アジド-2-クロロピリジンの形成5-アミノ-2-クロロピリジン2.28g;17.7mmol;1.0当量を、TFA7mL中に溶解した。亜硝酸ナトリウム1.35g;19.5mmol;1.1当量を、次いで、0°Cに維持したこの溶液に少しずつ添加した。反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、その後、水8mL中のアジ化ナトリウム1.15g;17.7mmol;1.0当量の氷冷溶液を添加した。それを、0°Cで1時間撹拌した。TFAを、次いで除去し、残渣をEtOAc中に溶解した。有機相をNaHCO3の飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しヘプタン:EtOAc、勾配95:5~80:20、褐色のオイルとして表題の化合物を得た1.89g、69。1HNMRδ823768754工程b3-[1-6-クロロピリジン-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾールの形成3-エチニル-1H-インダゾール249mg;1.75mmol;1.0当量および5-アジド-2-クロロピリジン270mg;1.75mmol;1.0当量を、1,4-ジオキサン11mL中に溶解した。D---イソアスコルビン酸ナトリウム塩69mg;0.35mmol;0.2当量、およびその後に水3.7mL中の硫酸銅5水和物17.5mg;0.07mmol;0.04当量の水溶液を添加し、反応混合物を80°Cで2日間加熱した。得られた沈澱を濾過し、水およびEtOAcで洗浄し、真空下において乾燥させ、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。m.p.=272-280°C。1HNMRδ1340944916856833783761744726UPLCRt330min中間体10:3-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}プロパン酸3-4-アジドフェニルプロパン酸Bachem、672mg;3.5mmol;1.0当量および3-エチニル-1H-インダゾール500mg;3.5mmol;1.0当量を、1,4-ジオキサン7.5mL中に溶解した。D---イソアスコルビン酸ナトリウム塩139mg;0.70mmol;0.2当量およびその後に水0.75mL中の硫酸銅5水和物35mg;0.14mmol;0.04当量の水溶液を添加した。反応混合物を、90°Cで48時間撹拌した。ジオキサンを、減圧下において部分的に除去し、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した3回。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた粗生成物をDCM5mLおよびヘプタン10mL中で超音波処理した。生じる固体を、濾過して高真空下において乾燥させ、褐色固体として表題の化合物を得た875mg、75。1HNMRδ1337927835795761749746741727722292260UPLCRt314minMS3342MS3322中間体11:4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸4-アジド安息香酸252mg;1.55mmol;1.1当量および3-エチニル-1H-インダゾール200mg;1.4mmol;1.0当量を、1,4-ジオキサン3mL中に溶解した。D---イソアスコルビン酸ナトリウム塩28mg;0.14mmol;0.1当量およびその後に水0.75mL中の硫酸銅5水和物7mg;0.03mmol;0.02当量の溶液を添加し、反応混合物90°Cで48時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、NaOH0.1Nで抽出した。水相を濾過し、HCl5Nの添加によりpH4~5まで酸性化し、このようにして得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、減圧下において50°Cで乾燥させ、白色固体として表題の化合物を得た453mg、100。1HNMRδ1353957849842824813803774763750745729中間体12:4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-2-メトキシ安息香酸工程aメチル4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-2-メトキシ安息香酸の形成中間体10について記載される手法に従って、但し、メチル4-アジド-2-メトキシ安息香酸性カルボン酸methoxybenzoiccarboxylicacidJOC198348p504143において記載されるように調製した;324mg;1.41mmol;1.0当量および3-エチニル-1H-インダゾール200mg;1.41mmol;1.0当量から開始して、残渣として表題の化合物を調製し、これを、直接次の工程において用いた363mg、74。MS4564MS4545工程b4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-2-メトキシ安息香酸の形成MeOH8mL中に懸濁したメチル4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-2-メトキシ安息香酸363mg;1.04mmol;1.0当量を、水酸化ナトリウム8.3mL、1N;8.3mmol;8.0当量で処理し、全ての固体が溶解するまでRTで撹拌した3時間。MeOHを、減圧下において除去し、生じる溶液をHCl1Nの添加により酸性化し、DCMで抽出した3回。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た249mg、71。MS3361MS3342中間体13:[1-4-アジドベンゾイルピペリジン-3-イル]メタノール中間体3について記載される手法に従って、但し、アジド安息香酸700mg;4.3mmol;1.0当量および3-ヒドロキシメチルピペリジン533μl;4.7mmol;1.1当量から開始して、表題の化合物をオイルとして得た1.12g;100。1HNMRδ:741717456428368347329312294282254174139126113UPLCRt240minMS2611中間体14:[1-4-アジドベンゾイルピペリジン-3-イル]メタノール工程a4-アジドフェニル酢酸の形成中間体7について記載される手法である工程cに従って、但し、メチル4-アミノフェニル酢酸1.0g;6.05mmol;1.0当量から開始して、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た790mg、74。1HNMR13729706357工程b{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}酢酸の形成中間体10について記載される手法に従って、但し、3-エチニル-1H-インダゾール300mg;2.11mmol;1.0当量および4-アジドフェニル酢酸374mg;2.11mmol;1.0当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た525mg;78。1HNMR:1335124792983680076017517477417287232371UPLCRt299min中間体15:{3-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}酢酸中間体10について記載される手法に従って、但し、3-アジドフェニル酢酸JMedChem4871537165において記載されるように調製した;586mg;3.31mmol;1.0当量および3-エチニル-1H-インダゾール470mg;3.31mmol;1.0当量から開始して、褐色固体として表題の化合物を得た880mg;83.3。1HNMR:13361251931836801796793763755747741728723376中間体16:4-4-アジド-2-フルオロベンゾイルモルホリン工程a3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルカルボニルアニリンの形成中間体3について記載される手法に従って、但し、4-アミノ-2-フルオロ安息香酸150mg;0.97mmol;1.0当量およびモルホリン102μl;1.16mmol;1.2当量から開始して、明橙色のオイルとして、表題の化合物を得た200mg、92.0。1HNMRδ704641631326336UPLCRt142min工程b4-4-アジド-2-フルオロベンゾイルモルホリンの形成硝酸tert-ブチル0.16mL;1.34mmol;1.5当量を、AcOEt6mL中の3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルカルボニルアニリン200mg;0.89mmol;1.0当量の溶液に添加し、-10°Cに維持した。反応混合物を-10°Cで10分間撹拌し、その後アジドトリメチルシラン0.14mL;1.07mmol;1.2当量を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、減圧下において濃縮し、明橙色のオイルとして表題の化合物を得た220mg、99。1HNMRδ745715706364363352323MS25211Rt102min中間体17:tert-ブチル4-3-エチニル-1H-インダゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシラート工程atert-ブチル4-1H-インダゾール-5-イル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラートの形成脱気したジオキサン60mLおよび水30mL中の5-ブロモインダゾールCombiblocks;3.0g;15.2mmol;1.0当量、tert-ブチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラートFrontierScientific;6.59g;21.3mmol;1.4当量、1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセン1.11g;1.52mmol;0.1当量および炭酸カリウム6.31g;45.7mmol;3.0当量の懸濁液を、90°Cで24時間加熱した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾過物に水を添加し、水相をDCMで3回抽出した。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をシリカ上に吸収させ、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しヘプタン/EtOAc、勾配80:20~30:70、オフホワイトの固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1304804778771753744614410392356260251141UPLCRt442minMS3412。MS2982工程btert-ブチル4-1H-インダゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシラートの形成MeOH6mL中のtert-ブチル4-1H-インダゾール-5-イル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート200mg;0.67mmol;1.0当量の溶液を、Paar装置中でPd/C10Pdを50のH2Oで加湿した;7.11mg;0.07mmol;0.10当量の存在下においてRTにおいて水素化した10バール。12時間後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾過物を乾燥状態まで濃縮して、灰色の泡体として表題の化合物を得た200mg;99。1HNMRδ1294798756749743728722418402299267183173165146142工程ctert-ブチル4-3-ヨード-1H-インダゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシラートの形成KOH141.5mg;2.52mmol;3.8当量のペレットを、少量ずつ、10分間の間、乾燥DMF6mL中のtert-ブチル4-1H-インダゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシラート200mg;0.66mmol;1.0当量およびヨウ素0.34g;1.33mmol2.0当量の溶液へ添加した。反応混合物を一晩RTで撹拌した。それを次いでNa2S2O3100mLの飽和溶液中へ注入し、エーテルで3回抽出した。集めた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、黄色の泡体として表題の化合物を得た225mg、79。1HNMRδ1341748735720426394293274199170167147142UPLCRt510min工程dtert-ブチル5-[1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル]-3-ヨード-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの形成アセトニトリル6.5mL中のtert-ブチル4-3-ヨード-1H-インダゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシラート218.mg;0.51mmol;1.0当量、ジ-tert-ブチルジカルボキシラート145mg;0.66mmol;1.3当量、ジメチルアミノ-4-ピリジン12.5mg;0.10mmol;0.20当量およびTEA86.0μl;0.61mmol;1.2当量の溶液を、RTで一晩撹拌した。アセトニトリルを、減圧下において除去し、残渣を水で希釈し、エーテルで3回抽出した。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しヘプタン/EtOAc、勾配90:10~75:25、無色のオイルとして表題の化合物を得た200mg、74。1HNMRδ799762735418403296273187175164161148142Rt633min工程etert-ブチル5-[1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル]-3-[トリメチルシリルエチニル]-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの形成tert-ブチル5-[1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル]-3-ヨード-1H-インダゾール-1-カルボキシラート200mg;0.38mmol;1.0当量、トリメチルシリルアセチレン53μl;0.38mmol;1.0当量、TEA158μlおよびビストリフェニルホスフィンパラジウムII塩化物10.7mg;0.02mmol;0.04当量の懸濁液を、70°Cで一晩、密封した試験管中で加熱した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、NH4Clの飽和溶液および塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、褐色のゴムとして表題の化合物を得た200mg、100。1HNMRδ804763754415404299274186174164161152142032工程ftert-ブチル4-3-エチニル-1H-インダゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシラートの形成EtOH3.8mL中のtert-ブチル5-[1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル]-3-[トリメチルシリルエチニル]-1H-インダゾール-1-カルボキシラート189mg;0.38mmol;1.0当量および炭酸カリウム5.3mg;0.04mmol;0.1当量の溶液を、RTで一晩撹拌した。EtOHを、減圧下において除去し、残渣をエーテルで希釈し、水で、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しヘプタン/EtOAc、勾配90:10~60:40、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た118mg、95。1HNMRδ1335755747733448415403293271186174165145142UPLCRt478min中間体18:3-{3-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}プロパン酸中間体10について記載される手法に従って、但し、3-3-アジドフェニルプロパン酸JMedChem3718411849において記載されるように調製した;570mg;2.98mmol;1.0当量および3-エチニル-1H-インダゾール424mg;2.98mmol;1.0当量から開始して、褐色の固体として表題の化合物を得た。1HNMR:13361251932836796790787761754747738728723297268中間体19:4-4-アジド-2-クロロベンゾイルモルホリン中間体16、工程bについて記載される手法に従って、但し、3-クロロ-4-モルホリン-4-イルカルボニルアニリンエナミン、1.40g;5.8mmol;1.0当量から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た1.5g、97。1HNMRδ741731718364363352312UPLCRt281min中間体20:tert-ブチル3-エチニル-5-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-1-カルボキシラート工程atert-ブチル3-ブロモ-5-ホルミル-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの形成中間体17、工程dについて記載される手法に従って、但し、3-ブロモ-1H-インダゾール-5-カルボキサルデヒド1.09g;4.84mmol;1.0当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た1.2g、76。1HNMRδ1016838833826817166UPLCRt407minMS3251、3271工程btert-ブチル3-ブロモ-5-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの形成水酸化ホウ素ナトリウム395mg;10.4mmol;2.9当量を、DMF30mL中のtert-ブチル-3-ブロモ-5-ホルミル-1H-インダゾール-1-カルボキシラート1.20g;3.58mmol;1.0当量の溶液に1回で添加した。反応混合物を3時間撹拌し、次いでHCl0.1N溶液中に注入し、EtOAcで抽出した。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、黄色の固体としてとして表題の化合物を得た1.19g、100。1HNMRδ805769760466165UPLCRt365minMS3271、3291工程ctert-ブチル5-ヒドロキシメチル-3-[トリメチルシリルエチニル]-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの形成TEA50mL中のトリメチルシリルアセチレン1.60mL;11.3mmol;2.1当量、tert-ブチル3-ブロモ-5-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-1-カルボキシラート1.80g;5.50mmol;1.0当量、PdOAc254mg;0.24mmol;0.04当量、トリフェニルホスフィン115mg;0.44mmol;0.08当量およびヨウ化銅62mg;0.33mmol;0.06当量の混合物を脱気し、次いで還流しながら3時間加熱した。冷却後、それをHCl0.1Nの溶液中に注入し、EtOAcで抽出した。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、褐色のオイルとして表題の化合物を得た2.6g。1HNMRδ806771760541466165032MS3452工程dtert-ブチル3-エチニル-5-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの形成TBAF10mLのTHF中1.0Mの溶液;10mmol;2.5当量を、THF30mL中のtert-ブチル5-ヒドロキシメチル-3-[トリメチルシリルエチニル]-1H-インダゾール-1-カルボキシラート2.6g;3.92mmol;1.0当量の溶液に1回で添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌し、減圧下において濃縮した。粗残渣を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しn-ヘプタン/EtOAc、勾配80:20~50:50、黄色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ806774761541488466165UPLCRt329minMS2730中間体21:tert-ブチル5-ブロモメチル-3-{1-[4-メトキシカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-1-カルボキシラート工程atert-ブチル3-エチニル-5-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの形成中間体17、工程dについて記載される手法に従って、但し、3-エチニル-5-メチル-1H-インダゾール1.05g;6.72mmol;1.0当量から開始して、橙色の固体として表題の化合物を得た1.66g、96。1HNMRδ800760750486246165UPLCRt456minMS2572工程btert-ブチル3-{1-[4-メトキシカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-5-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの形成硫酸銅5水和物0.08g;0.33mmol;0.06当量を、DMF15mLおよび水0.50mL中のtert-ブチル-3-エチニル-5-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシラート1.55g;6.03mmol;1.0当量、メチル4-アジド安息香酸JOC7158225825において記載されるように調製した;1.20g;6.77mmol;1.1当量およびD---イソアスコルビン酸ナトリウム塩0.24g;1.22mmol;0.20当量の溶液に添加した。反応懸濁液をMWにおいて80°Cで45分間加熱し、次いで、HCl0.1N溶液中に注入し、EtOAcで抽出した。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しn-ヘプタン/EtOAc、勾配90:10~60:40、黄色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ966835825820805754391253169UPLCRt507minMS4344工程ctert-ブチル5-ブロモメチル-3-{1-[4-メトキシカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの形成四塩化ジルコニウム23mg;0.10mmol;0.1当量を、DCM10mL中のNBS160mg;0.90mmol;0.9当量の溶液に、0°Cにおいて1回で添加した。DCM10mL中のtert-ブチル3-{1-[4-メトキシカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-5-メチル-1H-インダゾール-1-カルボキシラート434mg;1.00mmol;1.0当量の溶液を、次いで、反応混合物に一滴ずつ添加し、これをその後、RTで16時間撹拌した。反応混合物を、次いでDCMで希釈し、飽和NaHCO3および塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、黄色の固体として表題の化合物を得た392mg、76。1HNMRδ970862830821816779499392170MS5123中間体22:tert-ブチル5-ヒドロキシメチル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-1-カルボキシラート中間体21、工程bについて記載される手法に従って、但し、tert-ブチル-3-エチニル-5-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-1-カルボキシラート557mg;1.68mmol;1.0当量から開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ961849820812770765544471378335170UPLCRt342minMS5053中間体23:4-[4-アジド-2-トリフルオロメチルベンゾイル]モルホリン工程a4-モルホリン-4-イルカルボニル-3-トリフルオロメチルアニリンの形成中間体3について記載される手法に従って、但し、4-アミノ-2-トリフルオロメチル安息香酸1.00g;4.87mmol;1.0当量およびモルホリン515μl;5.85mmol;1.2当量から開始して、オイルとして表題の化合物を得た1.36g、100。1HNMRδ705689679581374335329297工程b4-[4-アジド-2-トリフルオロメチルベンゾイル]モルホリンの形成中間体16、工程bについて記載される手法に従って、但し、から開始して、4-モルホリン-4-イルカルボニル-3-トリフルオロメチルアニリン730mg;2.66mmol;1.0当量、橙色のオイルとして表題の化合物を得た837mg、定量的。UPLCRt356minMS3011中間体24:4-4-アジド-3-フルオロベンゾイルモルホリン工程a2-フルオロ-4-モルホリン-4-イルカルボニルアニリンの形成中間体3について記載される手法に従って、但し、4-アミノ-3-フルオロベンゼンカルボキシラートApolloScientific、500mg;3.22mmol;1.0当量およびモルホリン340μl;3.87mmol;1.2当量から開始して、橙色の固体として表題の化合物を得た643mg、89。1HNMRδ708700681669559366353353343UPLCRt121min工程b4-4-アジド-3-フルオロベンゾイルモルホリンの形成中間体16、工程bについて記載される手法に従って、但し、2-フルオロ-4-モルホリン-4-イルカルボニルアニリン643mg;2.87mmol;1.0当量から開始して、橙色のオイルとして表題の化合物を得た729mg、100。1HNMRδ741718377311UPLCRt302min中間体25:1-1-メチルピロリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-アミン工程a4-ニトロ-1-ピロリジン-3-イル-1H-ピラゾール塩酸塩の形成HClジオキサン中4N、50mL、150mmol、3.4当量の溶液を、乾燥ジオキサン75mL中のtert-ブチル-3-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イルピロリジン-1-カルボキシラートTetrahedronLett4929962998において記載されるように調製した;13g、46mmol、1当量の溶液に、0°Cで添加した。反応混合物を、次いでRTで5時間撹拌した。それを、減圧下において濃縮し、オフホワイトの固体として表題の化合物を得た9.5g、95。1HNMRδ973946907837524350372228249工程b1-1-メチルピロリジン-3-イル-4-ニトロ-1H-ピラゾールの形成ギ酸の溶液50mlおよびホルムアルデヒド溶液50mLに、4-ニトロ-1-ピロリジン-3-イル-1H-ピラゾール塩酸塩10gを添加した。反応混合物を100°Cで16時間加熱した。反応混合物を、減圧下において濃縮した。残渣をアセトニトリル150mLでターチュレートさせ、固体を濾過除去し、濾過物を濃縮した。粗材料を、アンモニア溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥および蒸発させて、淡黄色の液体として得た7g、78。1HNMRδ885824524275281233249227212工程c1-1-メチルピロリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-アミンの形成メタノール40mL中の1-1-メチルピロリジン-3-イル-4-ニトロ-1H-ピラゾール3.0g、18mmmol、1当量の溶液を、Ra-Ni1gの存在下においてRTで水素化した3バール。3時間後、触媒を濾過除去し、濾過物を減圧下において濃縮し、褐色の液体として表題の化合物を得た。1HNMRδ706685467382263274258261238244221228227189197中間体26:3-エチニル-5-ブロモ-1H-インダゾール工程atert-ブチル5-ブロモ-3-[トリメチルシリルエチニル]-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの形成中間体2、工程aについて記載される手法に従って、但し、tert-ブチル5-ブロモ-3-ヨード-1H-インダゾール-1-カルボキシラートJWPharmLab、16g、37mmolから開始して、白色固体として表題の化合物を得た10g、67:1HNMRδ805797781163031工程b3-エチニル-5-ブロモ-1H-インダゾールの形成中間体1、工程bについて記載される手法に従って、但し、tert-ブチル5-ブロモ-3-[トリメチルシリルエチニル]-1H-インダゾール-1-カルボキシラート16g、0.04molから開始して、白色固体として表題の化合物を得た7g、78。1HNMRδ1363787758753455中間体27:3-4-アジド-1H-ピラゾール-1-イル-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン工程a8-メチル-3-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの形成DCM:DMF3:1、400mL中の4-ニトロ-1H-ピラゾール10g、88.4mmolの溶液に、トロピン12.5g、88.4mmol、1当量、トリフェニルホスフィン69.5g、265mmol、その後にジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート61g、265mmolを、少しずつ10~15°Cで添加した。反応混合物を、RTで4日間撹拌した。それを次いで、減圧下において濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しPetエーテル/EtOAc、オフホワイトの固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ892831492486399266256226217206201工程b1-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル-1H-ピラゾール-4-アミンの形成アンモニアの気泡を、MeOH300mL中の8-メチル-3-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン3.4g、14.4mmolの溶液中に15分間通した。溶液を、次いで、Ra-Ni2gの存在下においてRTで水素化した3バール。2時間後、触媒を濾過除去し、濾過物を、減圧下において濃縮した。固体をアセトニトリル25mL中での粉砕により精製し、白色固体として表題の化合物を得た2.2g、75。1HNMRδ708687449384261242236219216206197工程c3-4-アジド-1H-ピラゾール-1-イル-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの形成中間体7、工程cについて記載される手法に従って、但し、1-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルアミン124mg;0.60mmol;1.0当量から開始して、暗色のオイルとして表題の化合物を調製した139mg;100。これを、さらなる精製なしで次の工程において用いた。MS2330中間体28:tert-ブチル4-4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イルアゼパン-1-カルボキシラート工程atert-ブチル4-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イルアゼパン-1-カルボキシラートの形成中間体26、工程aについて記載される手法に従って、但し、4-ニトロ-1H-ピラゾール2.36g、20.9mmolおよび4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシラートJWPharmLab、4.5g、20.9mmolから開始して、白色固体として表題の化合物を得た4.5g、70。1HNMRδ891825449441360353341338327331208201197190187183166163140工程btert-ブチル4-4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イルアゼパン-1-カルボキシラートの形成メタノール250mL中のtert-ブチル4-4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イルアゼパン-1-カルボキシラート4.5g、15.5mmolの溶液を、炭素上のパラジウム10、2gの存在下において水素化した3バール。3時間後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、減圧下において濃縮し、褐色固体として表題の化合物を得た3.8g、95。1HNMRδ699686405394385285186165140中間体29:3-[1-4-ブロモ-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾールジオキサン60mL中の3-エチニル-1H-インダゾール6.0g、42.2mmolの溶液に、4-アジドブロモベンゼンUkrorgsynthesisLtd、9.19g、46.4mmol、D---イソアスコルビン酸ナトリウム塩0.83g、4.2mmolおよび水10mL中のCuSO4.5H2O0.21g、0.8mmolの溶液を添加した。反応混合物を80°Cで3日間加熱した。反応の完了後に、反応混合物を、RTまで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、メタノールから再結晶化させ、真空下において乾燥させ、褐色固体として表題の化合物を得た9.0g、63。1HNMRδ1336936835833806802786782761759745741726722中間体30:tert-ブチル4-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート中間体7、工程aについて記載される手法に従って、但し、3-[1-4-ブロモ-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール400mg;1.2mmol;1.0当量および1-N-BOC-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン545mg;1.76mmol;1.5当量から開始して、褐色固体として表題の化合物を得た515mg、99。HPLC973Rt495minUPLCMS44334413中間体31:4-4-アジドフェニル-1-3,3,3-トリフルオロプロピルピペリジン工程atert-ブチル4-4-ニトロフェニル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラートの形成4-ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル4.5g;18.1mmol;1.2当量、tert-ブチル4-{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート5.0g;15.1mmol;1.0当量および炭酸ナトリウム1.07g、10.1mmol、5当量の混合物を、DME50mLおよび水25mL中で溶解した。混合物を5分間窒素で脱気し、その後、PdPPh34349mg;0.30mmol;0.02当量を添加し、80°Cで一晩加熱した。水100mLを添加し、水相をEtOAcで抽出した2回。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しEtOAc:ヘプタン、10:90、黄色の固体として表題の化合物を得た3.3g、72。1HNMRδ824817765768645406356255248143工程b4-4-ニトロフェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩の形成塩化水素20mLのジオキサン中4Nの溶液を、トルエン15mL中のtert-ブチル4-4-ニトロフェニル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート3.0g;9.86mmol;1.0当量の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を、RTで3時間撹拌した。形成された懸濁液を濾過し、トルエン10mLで洗浄し、真空下において乾燥させ、白色固体として表題の化合物を得た1.96g、97。UPLCMS2053工程c4-4-ニトロフェニル-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの形成トリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウム6.2g、29.4mmol、2当量を、DCE60mL中の4-4-ニトロフェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン3.0g;14.7mmol;1.0当量、DIEA2.5mL;14.7mmol;1.0当量および3,3,3-トリフルオロプロパナール2.4mL;29.4mmol;2.0当量の溶液に添加した。反応混合物を50°Cで2時間加熱し、NH4Cl50mLの飽和溶液の添加によりクエンチした。相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、褐色の粗成生物を得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製EtOAc:ヘプタンにより、黄色の固体として表題の化合物を得た2.0g、45。UPLCMS3014工程d4-[1-3,3,3-トリフルオロプロピルピペリジン-4-イル]アニリンの形成Paarオートクレーブにおいて、EtOAc52mL中の4-4-ニトロフェニル-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン2.6g;8.66mmol;1.0当量の溶液を、25バールにおいて一晩、Pd/C湿潤化、10、0.26g;2.44mmol;0.28当量の存在下において水素化した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾過物を次いで、減圧下において濃縮し、褐色のオイルとして表題の化合物を得た2.33g、99。UPLCMS2734工程d4-4-アジドフェニル-1-3,3,3-トリフルオロプロピルピペリジンの形成中間体7、工程cについて記載される手法に従って、但し、4-[1-3,3,3-トリフルオロプロピルピペリジン-4-イル]アニリン500mg;1.84mmol;1.0当量から開始して、黄色のオイルとして表題の化合物を得た550mg、100。UPLCMS29943014中間体32:3-[4-4-アジドフェニルピペリジン-1-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール工程a1,1,1-トリフルオロ-3-[4-4-ニトロフェニル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-イル]プロパン-2-オールの形成1,2-エポキシ-3,3,3-トリフルオロプロパン、tech、852.32g;17.63mmol;1.20当量を、DMF60mLおよびDIEA2.5mL、14.7mmol、1当量中の4-4-ニトロフェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン3.0g;14.7mmol;1.0当量の懸濁液に添加した。反応混合物を45°Cで4時間加熱した。それを次いで、RTまで冷却させ、水50mLおよびEtOAc100mLで希釈した。有機層をNH4Clの飽和溶液2×50mLおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、橙色の固体として予測された化合物を得た3.6g、77。UPLCMS31733153工程b3-[4-4-アミノフェニルピペリジン-1-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールの形成中間体31、工程dについて記載される手法に従って、但し、1,1,1-トリフルオロ-3-[4-4-ニトロフェニル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-イル]プロパン-2-オール3.6g;11.4mmol;1.0当量から開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た3.2g、98。UPLCMS2894工程c3-[4-4-アジドフェニルピペリジン-1-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールの形成中間体7、工程cについて記載される手法に従って、但し、3-[4-4-アミノフェニルピペリジン-1-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール500mg;1.84mmol;1.0当量から開始して、褐色のオイルとして表題の化合物を得た570mg、99。UPLCMS3154中間体33:1-4-アジドベンゾイル-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン中間体3について記載される手法に従って、但し、4-アジド安息香酸3.0g;18.4mmol;1.0当量および4-ジメチルアミノピペリジン2.36g;18.4mmol;1.0当量から開始して、橙色のオイルとして表題の化合物を得た3.65g、73。1HNMRδ752736725709461420375337314272245227219194161144123中間体34:1-{4-[4-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン中間体10について記載される手法に従って、但し、5-ブロモ-3-エチニル-1H-インダゾール1.5g;6.8mmol;1.0当量および1-4-アジドベンゾイル-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン1.85g;6.8mmol;1.0当量から開始して、黄色の粉末として表題の化合物を得た1.36g、37。HPLC998Rt336minUPLCMS4962中間体35:4-4-アジドベンジルモルホリン中間体7、工程cについて記載される手法に従って、但し、4-モルホリン-4-イルメチル-フェニルアミン1.06g;5.51mmol;1.0当量から開始して、黄色のオイルとして表題の化合物を得た1.21g、100。1HNMRδ734707362349343241223HPLC972Rt136min中間体36:メチル3-エチニル-1H-インダゾール-5-カルボキシラート中間体1について記載される手法に従って、但し、メチル1H-インダゾール-5-カルボキシラートから開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た3.80g;91.11。1HNMRδ1378833832797795770767464387中間体37:tert-ブチル5-[3-クロロ-6-オキソピリダジン-16H-イルメチル]-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-1-カルボキシラートDIAD0.35mL;1.80mmol;2.3当量を、DCM15mLの6-クロロピリダジン-32H-オン153mg;1.17mmol;1.5当量、tert-ブチル5-ヒドロキシメチル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-1-カルボキシラート393mg;0.78mmol;1.0当量およびトリフェニルホスフィン430mg;1.64mmol;2.1当量の溶液に1分間にわたり一滴ずつ添加した。反応混合物を、RTで16時間撹拌し、次いで、DCMで希釈し、1NのHCl溶液および塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しEtOAc:n-ヘプタン、勾配30:70~90:10、白色固体として表題の化合物を得た316mg、66。1HNMRδ962854819814775764760713542364169HPLC986Rt410minUPLCMS61716751中間体38:1S,4S-5-4-アジドベンジル-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン工程a1S,4S-5-4-ニトロベンジル-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの形成中間体31、工程cについて記載される手法に従って、但し4-ニトロベンズアルデヒド500mg;3.31mmol;1.0当量および1S,4S-2-オキサ-5-アザビシクロ2.2.1ヘプタンHClActivatescientific、538mg;3.97mmol;1.20当量から開始して、黄色のオイルとして表題の化合物を得た843mg、100。1HNMRδ826812768750436393386354347274242188178167156工程b4-[1S,4S-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル]アニリンの形成EtOAc10mL中の1S,4S-5-4-ニトロベンジル-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン943mg;4.03mmol;1.0当量の溶液を、10バールのH2下において、Pd/C湿潤化、10、43mg、0.40mmol;0.1当量の存在下において一晩水素化した。粗生成物を、セライトパッドを通して濾過し、減圧下において濃縮し、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しDCM:MeOH:NH4OH、96:3:1、黄色のオイルとして表題の化合物を得た80mg、10。1HNMRd695654644491431387358341335266234174154工程c1S,4S-5-4-アジドベンジル-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの形成中間体7、工程cについて記載される手法に従って、但し、4-[1S,4S-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]hept-5-イルメチル]アニリン80mg;0.39mmol;1.0当量から開始して、黄色のオイルとして表題の化合物を得た110mg、100。1HNMRδ740730708692443412375366346287262254192184168中間体39:3-4-アジドフェニル-8-シクロヘキシル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン工程atert-ブチル3-4-ニトロフェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-カルボキシラートの形成ジオキサン-1,420mLおよび水10mL中の1-ブロモ-4-ニトロベンゼン2.0g;9.9mmol;1.0当量、tert-ブチル3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-カルボキシラート4.3g;12.9mmol;1.30当量、PdCl2dppf724mg;0.99mmol;0.1当量および炭酸カリウム4.1g;29.7mmol;3.0当量の混合物を、90°Cで窒素雰囲気下において一晩加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。ケーキをジクロロメタンでリンスし、相を分離し、有機相を水および塩水で洗浄した。有機相を、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しヘプタン/EtOAc、勾配90:10~80:20、黄色の固体として表題の化合物を得た1.97g;60。1HNMRδ817769684443435297232215195188171158137HPLC890Rt466minUPLCMS3313工程b3-4-ニトロフェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンの形成塩化水素22mLのジオキサン中4Nの溶液を、DCM20mL中のtert-ブチル3-4-ニトロフェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-カルボキシラート1.97g;5.96mmol;1.0当量の溶液に添加し、反応混合物をRTで撹拌した。1時間後、反応混合物をDCMで希釈し、有機相をNaOH1Nおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、黄色の固体として表題の化合物を得た1.05g、76。1HNMRδ816765682374369276217192168156146HPLC917Rt184minUPLCMS2312工程c8-シクロヘキシル-3-4-ニトロフェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エンの形成トリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウム460mg、2.17mmol、2.0当量を、DCE10.00mL中の3-4-ニトロフェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン250mg;1.1mmol;1.0当量およびシクロヘキサノン168μl;1.63mmol;1.5当量の溶液に添加し、反応混合物を、50°Cで窒素雰囲気下において加熱した。1時間後、反応混合物をNaHCO3の飽和溶液中に注入した。水相をDCMで2回抽出し、集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しDCM:MeOH、勾配100:0~90:10、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た220mg、65。1HNMRδ817768668379368280275231207166152123109HPLC1000Rt301minUPLCMS3134工程d4-8-シクロヘキシル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアニリンの形成EtOH7mL中の8-シクロヘキシル-3-4-ニトロフェニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン230mg;0.74mmol;1.0当量の溶液を、25°Cで、PdCunderのカートリッジを用いて、充填したH2下において、HCubeを1mL/分で2回通過させた溶液を、次いで、減圧下において濃縮し、エンド異性体:エキソ異性体の66:33の混合物として表題の化合物を得た163mg;78。1HNMRδ694687648645478347284270219207190182172163154146140133127098HPLC653Rt225minUPLCMS2854工程e3-4-アジドフェニル-8-シクロヘキシル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの形成中間体7、工程cについて記載される手法に従って、但し、4-8-シクロヘキシル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアニリン175mg;0.62mmol;1.0当量から開始して、エンド異性体:エキソ異性体の66:33の混合物として表題の化合物を得た140mg、73。1HNMRδ737730705700353300289228219195185172159149139135128111HPLC918Rt308minUPLCMS3114中間体40:1-4-メトキシベンジル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-オール工程a5-ブロモ-1-4-メトキシベンジル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾールの形成4-メトキシベンジルクロリド1.13mL;8.27mmol;1.5当量を、アセトン75mLおよびDMF25mL中の{4-[4-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-フェニル}-モルホリン-4-イル-メタノン2.5g;5.5mmol;1.0当量およびKOH0.34g;6.07mmol;1.1当量の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。それを次いで0.1NのHCl溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しDCM:MeOH、勾配100:0~90:10、橙色のオイルとして表題の化合物を得た4.1g、100。UPLCMS5730工程b1-4-メトキシベンジル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾールの形成ジオキサン5mL中の5-ブロモ-1-4-メトキシベンジル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール200mg;0.35mmol;1.0当量、ビス-ピナコラートジボロン133mg;0.52mmol;1.5当量、酢酸カリウム103mg;1.05mmol;3.0当量およびPdCl2dppf25mg、0.03mmol、0.1当量の混合物を、密封された試験管内で一晩加熱した。溶媒を、次いで減圧下において除去し、粗生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しDCM:MeOH、褐色固体として表題の化合物を得た220mg、100。UPLCMS6242工程c1-4-メトキシベンジル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-オールの形成EtOAc4.8mL中の1-4-メトキシベンジル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール239mg;0.39mmol;1.0当量および過酸化水素52mg、1.54mmol、4当量の溶液を、一晩RTで撹拌した。減圧下において溶媒を除去し、粗生成物を、分取HPLCにより精製し、白色粉末として表題の化合物を得た135mg、69。UPLCMS5111中間体41:[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-イル]メタノール工程aメチル3-エチニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボキシラートの形成PTSA0.99g;5.77mmol;0.11当量を、DME100mL中の3-エチニル-1H-インダゾール-5-カルボキシラートメチルエステル10.1g;50.2mmol;1.0当量および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン10.5mL;116mmol;2.3当量の溶液に添加した。反応混合物を3時間還流し、次いで冷却して濃縮した。残渣をDCM中で再溶解し、NaHCO3飽和およびNaCl飽和溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をEt2Oで練和し、黄色固体として表題の化合物を得た7.9g;54。1HNMRδ833805794596475395384382370243226209194184165165150HPLC984Rt392minUPLCMS2012工程b3-エチニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボキシラートの形成水酸化ナトリウム100mL;5.0M;500mmol;18.1当量を、DMF100mLおよびMeOH100mL中のメチル3-エチニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボキシラート7.9g;27.7mmol;1.0当量の溶液に1回で添加した。反応混合物を、RTで1時間撹拌し、次いで1NのHCl溶液pH1中に注入し、DCMで抽出した。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた褐色固体をMeOHで練和し、赤色固体として表題の化合物を得た4.83g、65。1HNMRδ1309835828804790595473394384383369243227209193183165164152HPLC995Rt317minUPLCMS2693。工程c[3-エチニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-イル]メタノールの形成BOP3.18g;7.19mmol;1.20当量を、DIEA7mL;41.2mmol;6.9当量およびTHF350mL中の3-エチニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-カルボキシラート1.97g;5.97mmol;1.0当量の溶液に添加した。1時間後、DMA100mLを1回で添加し、その後水酸化ホウ素ナトリウム0.70g;18.5mmol;3.1当量を添加した。反応混合物を、RTで20分間撹拌し、EtOAcで希釈し、1NのHCl、NaHCO3飽和およびNaCl飽和溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製EtOAc:n-ヘプタン、勾配10:90~50:50により、透明なオイルとして表題の化合物を得た1.26g;78.2。1HNMRδ775765743587529462458393382380368244227208191183164163151HPLC952Rt278minUPLCMS2572。工程d[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-イル]メタノールの形成中間体10について記載される手法に従って、但し、[3-エチニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-イル]メタノール1.39g;5.42mmol;1.0当量および4-4-アジドベンゾイルモルホリン1.89g;8.14mmol;1.5当量から開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た1.87g、71。1HNMRδ941833818777769747598590531467398389385373371336259242215197188171168151HPLC929Rt299minUPLCMS4895例1:3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール中間体10について記載される手法に従って、但し、4-4-アジドベンゾイルモルホリン710mg;3.1mmol;1.0当量および3-エチニル-1H-インダゾール435mg;3.1mmol;1.0当量から開始して、表題の化合物を得た。分取HPLCによる精製の後で、それは白色固体として得られた。1HNMRδ1339940837816769762748742729724364341UPLCRt290minMS3752MS3732例2:3-[1-4-{[3-ピロリジン-1-イルメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール中間体10について記載される手法に従って、但し、1-4-アジドベンゾイル-3-ピロリジン-1-イルメチルピペリジン420mg;1.34mmol;1.0当量および3-エチニル-1H-インダゾール190mg;1.34mmol;1.0当量から開始して、表題の化合物を調製した。分取HPLCによる精製の後で、それはギ酸塩として得られた。塩をDCM中で可溶化し、NaHCO3の飽和溶液、次いで塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。生じたオイルをEtOHで懸濁し、乾燥状態まで濃縮し、黄色の粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1337937836815761743726448425370352304291274220243202169148120UPLCRt269minMS4564MS4545例3:N-{[2R-1-エチルピロリジン-2-イル]メチル}-4-[4-5-メチル-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンズアミド中間体10について記載される手法に従って、但し、4-アジド-N-{[2R-1-エチルピロリジン-2-イル]メチル}ベンズアミド158mg;0.58mmol;1.0当量および3-エチニル-5-メチル-1H-インダゾール90mg;0.58mmol;1.0当量から開始して、表題の化合物を得た。分取HPLCによる精製の後で、それは白色粉末として得られた。1HNMRδ133694386182807751728350341316303293281270259237226216188178171157107HPLCRt161minMS4304MS4284例4:N-{[2S-1-エチルピロリジン-2-イル]メチル}-4-[4-5-メチル-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンズアミド中間体10について記載される手法に従って、但し、4-アジド-N-{[2S-1-エチルピロリジン-2-イル]メチル}ベンズアミド197mg;0.58mmol;1.0当量および3-エチニル-5-メチル-1H-インダゾール90mg;0.58mmol;1.0当量から開始して、表題の化合物を得た。分取HPLCによる精製の後で、それは白色粉末として得られた。1HNMRδ1328940860820807751728350341315301292280265258235224213186177171157107UPLCRt281minMS4304MS4284例5:3-{1-[1-2-ピリジン-4-イルエチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール中間体10について記載される手法に従って、但し、4-[2-4-アジド-1H-ピラゾール-1-イルエチル]ピリジン136mg;0.63mmol;1.0当量および3-エチニル-1H-インダゾール90mg;0.63mmol;1.0当量から開始して、表題の化合物を得た。分取HPLCによる精製の後で、それはベージュ色の粉末として得られた。1HNMR1332904848846832811760743727722452328UPLCRt212minMS3572MS3552例6:5-メチル-3-{1-[4-ピロリジン-1-イルメチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾールシアノ水酸化ホウ素ナトリウム166mg;2.64mmol;4.0当量を、DMA4mL中の4-[4-5-メチル-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンズアルデヒド200mg;0.66mmol;1.0当量およびピロリジン1.64mL;19.8mmol;30当量の溶液に添加し、反応混合物をRTで撹拌した。12時間後、何らの生成物も検出されなかったので、水酸化ホウ素ナトリウムを添加し100mg;2.64mmol;4.0当量、反応混合物を、RTで1時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した2回。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取HPLCによる精製により、ギ酸塩として表題の化合物を得た。それをMeOH中に溶解し、SPE-NH2カートリッジを通過させた。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで濃縮し、黄色のゴムを得、これを3mLのEt2O中で2回超音波処理した。得られた懸濁液を濃縮し、次いで一晩高真空下において乾燥させ、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ13245926814813799755750727367249245174170UPLCRt263minMS3592、MS3573例7:5-メチル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルメチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール例6について記載される手法に従って、但し、4-[4-5-メチル-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンズアルデヒド200mg;0.66mmol;1.0当量およびモルホリン1.7mL;19.8mmol;30当量から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1323926814813801756750727360356247240UPLCRt254minMS3752MS3733例8:N-メチル-1-{4-[4-5-メチル-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}メタンアミン例6について記載される手法に従って、但し、4-[4-5-メチル-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンズアルデヒド200mg;0.66mmol;1.0当量およびメチルアミン6.6mLのTHF中2.00Mの溶液;13.2mmol;20当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1325927828814813803761750727387248237UPLCRt245minMS3191MS3172例9:5-メチル-3-1-{4-[4-メチルピペラジン-1-イルメチル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾール例6について記載される手法に従って、但し、4-[4-5-メチル-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンズアルデヒド200mg;0.66mmol;1.0当量およびメチルピペラジン2.2mL;19.8mmol;30当量から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ:1321925814813800754750727355247240234216UPLCRt229minMS3883MS3864例10:N,N-ジメチル-1-{4-[4-5-メチル-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}メタンアミン例6について記載される手法に従って、但し、4-[4-5-メチル-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンズアルデヒド180mg;0.59mmol;1.0当量およびジメチルアミン8.9mLのTHF中2Mの溶液;17.8mmol;30当量から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1323927814801754750727348248219UPLCRt253minMS3332MS3313例11:5-メチル-3-{1-[4-ピペラジン-1-イルメチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾールトリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウム279mg;1.32mmol;2.0当量を、DMA4mL中のtert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシラート1.22g;6.59mmol;10当量および4-[4-5-メチル-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンズアルデヒド200mg;0.66mmol;1.0当量の溶液に添加し、反応混合物を一晩RTで撹拌した。反応を完了させるために、トリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウム279mg;1.32mmol;2.0当量および氷酢酸75.42μl;1.32mmol;2.00当量、次いでシアノ水酸化ホウ素ナトリウム83mg;1.32mmol;2.当量を添加し、これを水でクエンチし、EtOAcで抽出した2回。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。生じたガムを、RTで、ジオキサン5mL、4N中のHClの溶液中で2時間撹拌した。反応混合物をpH=9~10まで塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取HPLCによる精製により、ギ酸塩として表題の化合物を得た。それをMeOH中に溶解し、SPE-NH2カートリッジを通過させた。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで濃縮し、黄色のゴムを得、これを3mLのEt2O中で2回超音波処理した。得られた懸濁液を濃縮し、次いで一晩高真空下において乾燥させ、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ13239258148138007547507283522722692487232230UPLCRt222minMS3743MS3723例12:1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}メタンアミン工程atert-ブチル{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンジル}カルバマートの形成中間体10について記載される手法に従って、但し、tert-ブチル4-アジドベンジルカルバマートOrganicLetters525712572において記載されるように調製した;1.12g;4.51mmol;1.0当量および3-エチニル-1H-インダゾール641mg;4.51mmol;1.0当量から開始して、白色粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1335928836800760754741728720422141UPLCRt395minMS3913MS3893工程b1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}メタンアミン塩酸塩の形成1,4-ジオキサン7.5mL、4N中のHCl溶液中のtert-ブチル{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンジル}カルバマート1.17g;3.00mmol;1.0当量の溶液をRTで撹拌した。48時間後、反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、粘着質の固体を得、これをDCM/MeOHの1:1の混合物中で超音波処理した。得られた懸濁液を乾燥状態まで濃縮し、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た967mg、98。UPLCRt208minMS2911MS2892。50mgのこの粗生成物の分取HPLCによる精製により、純粋な試料を得た35mg:1HNMRδ1340933836807768762747742729724402UPLCRt206minMS2911MS2891例13:N-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンジル}シクロペンタンカルボキサミドTBTU185mg;0.58mmol;1.3当量を、DMF2.9mL中のシクロペンタンカルボキシラート53μl;0.49mmol;1.1当量の冷却0°C溶液に添加した。10分後、DMF2.9mL中の1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}メタンアミン145mg;0.44mmol;1.0当量およびDIEA174μl;1.02mmol;2.3当量の溶液を添加し、反応混合物を、RTで一晩撹拌した。DCMを添加し、反応混合物をNH4Clの飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1336928841836800760749741728723435270259184149UPLCRt359minMS3873MS3854例14:N-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンジル}アセタミドDMF3.8mL中の1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}メタンアミン190mg;0.58mmol;1.0当量およびTEA242μl;1.74mmol;3.0当量の溶液に、アセチル塩化物46μl;0.70mmol;1.2当量を添加し、反応混合物を、RTで一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取HPLCによる精製により、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1336829847836801760749747741728723434190UPLCRt281minMS3332MS3312例15:N-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンジル}イソニコチンアミド例14について記載される手法に従って、但し、1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}メタンアミン190mg;0.58mmol;1.0当量および塩化イソニコチノイル塩酸124.mg;0.70mmol;1.2当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMR:1336945929877875836803784782762752746741728723460UPLCRt249minMS3963MS3943例16:N-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンジル}-2-モルホリン-4-イルアセタミド例13について記載される手法に従って、但し、1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}メタンアミン150mg;0.46mmol;1.0当量および4-モルホリノ酢酸Matrixscientific、73mg;0.50mmol;1.1当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMR1336929845836800761750747741728723439363301245UPLCRt250minMS4184MS4165例17:N-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンジル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド例14について記載される手法に従って、但し、1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}メタンアミン190mg;0.58mmol;1.0当量およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル塩化物104mg;0.70mmol;1.2当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1336929845835800761749771728723436391385336328246239167159UPLCRt293minMS4033MS4013例18:3-{1-[4-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾールCOMU151mg;0.41mmol;1.3当量を、DMF4mL中の{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}酢酸100mg;0.31mmol;1.0当量およびDIEA69μl;0.41mmol;1.3当量の溶液中に添加した。1~2分後、モルホリン33μl;0.38mmol;1.2当量を添加し、反応混合物をRTで一晩撹拌した。EtOAcを添加し、反応混合物を、NaHCO3の飽和水溶液で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取HPLCによる精製により、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1336929836799761749741728723384358355349346UPLCRt297minMS3893MS3873例19:3-{1-[4-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール例18について記載される手法に従って、但し、{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}酢酸120mg;0.38mmol;1.0当量およびピロリジン37μl;0.45mmol;1.2当量から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1335929836798760749742728723374352332190178UPLCRt329minMS37325MS3713例20:3-[1-6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾールモルホリン0.5mL中3-[1-6-クロロピリジン-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール13mg;0.04mmol;1.0当量の懸濁液をMWにおいて120°Cで4.5時間加熱した。得られた沈澱を濾過し、Et2Oで洗浄し、真空下において50°Cで乾燥させ、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1333918874834816759743723707372355UPLCRt321minMS3483MS3463例21:3-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}-N,N-ジメチルプロパンアミドTBTU188mg;0.58mmol;1.3当量を、DMF3mL中の3-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}プロパン酸150mg;0.45mmol;1.0当量およびDIEA176μl;1.03mmol;2.3当量の冷却0°C溶液に添加した。10分後、ジメチルアミン270μlのTHF中2.00M;0.54mmol;1.20当量を添加し、反応混合物をRTで一晩撹拌した。生じた固体を濾過除去し、分取HPLCにより精製し、褐色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1334926836794762759750746741728723296293288283270265UPLCRt323minMS3613MS3593例22:3-{1-[4-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール例21について記載される手法に従って、但し、3-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}プロパン酸150mg;0.45mmol;1.0当量およびモルホリン47μl;0.54mmol;1.2当量から開始して、褐色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1335927836795760750747741728723354351346343295290273268UPLCRt314minMS4033MS4015例23:3-{1-[4-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イルプロピルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール例13について記載される手法に従って、但し、3-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}プロパン酸150mg;0.45mmol;1.0当量およびピロリジン45μl;0.54mmol;1.2当量から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1335927835794761750746741728723338329292261189171UPLCRt349minMS3873MS3854例24:3-1-{4-[3-4-メチルピペラジン-1-イル-3-オキソプロピル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾール例13について記載される手法に従って、但し、3-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}プロパン酸150mg;0.45mmol;1.0当量、1-メチルピペラジン60μl;0.54mmol;1.2当量から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1335927835795760750746741728723343294289272267227218UPLCRt245minMS4164MS4144例25:4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-2-メトキシ-N,N-ジメチルベンズアミド例13について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-2-メトキシ安息香酸70mg;0.21mmol;1.0当量およびジメチルアミン156μlのTHF中の2.0M溶液;0.31mmol;1.5当量から開始して、白色の粘着質の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1339946837776771762748741727397302282UPLCRt305minMS3632MS3613例26:1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピロリジン-3-オールDMF2mL中のTBTU137mg;0.33mmol;1.3当量および4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量の溶液を、RTで1時間撹拌し、その後DIEA111μl;0.66mmol;2.0当量および3-ピロリジノール43mg;0.49mmol;1.5当量を添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。それを、次いでDCMで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1338941837815778762751739727432376354354320206175UPLCRt258minMS3752MS3732例27:1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および3-ジメチルアミノピロリジン56mg、0.49、1.5当量から開始して、表題の化合物を得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製DCM:MeOH:NH4OH、勾配100:0:0~90:10:0.1により、黄色の粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1337939836813783772761753736733719377318278260224192182169UPLCRt220minMS4023MS4003例28:1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-4-イルメタノール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および4-ピペリニルメタノールAlfaAesar、57mg、0.49mmol、1.5当量から開始して、表題の化合物を得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製DCM:MeOH:NH4OH、勾配100:0:0~90:10:0.1により、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1337938836813767756750738731719452371352339322192151130101UPLCRt284minMS4033MS4012例29:1-1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-3-イル-N,N-ジメチルメタンアミン例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および,N-ジメチル-1-ピペリジン-3-イルメタンアミンMatrixscientific、70mg、0.49、1.5当量から開始して、表題の化合物を得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製黄色の粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1337939836814770756750736725331245190189132131108UPLCRt243minMS4304MS4283例30:1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-3-オール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および,3-ヒドロキシピペリジン50mg、0.49、1.5当量から開始して、表題の化合物を得た。得られた粗生成物を、アセトニトリル中に懸濁し、濾過して乾燥させ、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1338939837814775757751739727510481421377362337309201126UPLCRt279minMS3893MS3873例31:4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルベンズアミド例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および,3-アミノ-1-メチルピロリジン-2-オンChemBridgeCorp、56mg、0.49mmol、1.5当量から開始して、表題の化合物を得た。得られた粗生成物を、アセトニトリル中に懸濁し、濾過して乾燥させ、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1338943894836821811761750738731715474452342332277244227213185UPLCRt269minMS4023MS4003例32:5-メチル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール硫酸銅5水和物70mg;0.28mmol;0.07当量を、DMF15mLおよび水0.5mL中の3-エチニル-5-メチル-1H-インダゾール665mg;4.26mmol;1.00当量、4-4-アジドベンゾイルモルホリン987mg;4.25mmol;1.0当量およびD---イソアスコルビン酸ナトリウム塩283mg;1.43mmol;0.34当量の溶液に添加した。反応懸濁液をMWにおいて80°Cで40分間加熱し、次いでHCl溶液1N中に注入し、EtOAcで抽出した2回。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、黄色の固体を得た1.38g、83。1HNMRδ1325936820810768751728374336248UPLCRt321minMS3892MS3872例33:1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-3-イルメタノール中間体10について記載される手法に従って、但し、4-アジドベンゾイルピペリジン-3-イル]メタノール1.12g;4.30mmol;1.0当量および3-エチニル-1H-インダゾール612mg;4.30mmol;1.0当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMR:1338939836814765760747742728723462435374353338325310256177147128112UPLCRt293minMS4033MS4014例34:3-{1-[3-メトキシ-4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール例14について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-2-メトキシ安息香酸70mg;0.21mmol;1.0当量およびモルホリン27μl;0.31mmol;1.5当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1341946837776771762748742727397365355322318UPLCRt302minMS4053MS4033以下の化合物を、上の例1または例26について記載される手法に従って調製した:例70:3-1-{4-[2-4-メチルピペラジン-1-イル-2-オキソエチル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾール例18について記載される手法に従って、但し、{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}酢酸120mg;0.38mmol;1.0当量およびN-メチルピペラジン50μl;0.45mmol;1.2当量から開始して、表題の化合物を得た。SPE-NH2カラムを通して反応混合物を溶出させ、その後分取HPLCによる精製により、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1336930836800761748741728723386367273248UPLCRt230minMS4023MS4004例71:1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-4-オール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および4-ヒドロキシピペリジン50mg、0.49mmol、1.5当量から開始して、褐色のオイルとして表題の化合物を得た。1HNMRδ1337938836818808768756750737730718482401383365351324177139UPLCRt265minMS3893MS3872例72:1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および4-ジメチルアミノピペリジンFluoroChem、63mg、0.49mmol、1.5当量から開始して、無色のオイルとして表題の化合物を得た。1HNMRδ1339940837823810771757751739732720447366322272262243227199164154126UPLCRt227minMS4163MS4143例73:3-[1-4-{[3-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および3-ピペリジニル1-ピロリジニルメタノン90mg、0.49mmol、1.5当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1HNMRδ1338939837815772757751739732721457428370337331303299258202140UPLCRt326min例74:3-[1-4-{[3-モルホリン-4-イルメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および4-ピペリジン-3-イルメチル-モルホリン;二塩酸126mg、0.49mmol、1.5当量から開始して、褐色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1339940838814769757751739727456421380346346321312256245194191104UPLCRt247min例75:1-[1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-3-イルメチル]ピロリジン-2-オン例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および1-3-ピペリジニルメチル-2-ピロリジノン90mg、0.49mmol、1当量から開始して、褐色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1339939836814772757748737725440415361326324259234156156107UPLCRt312min例76:2-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}-8-メチル-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および2-メチル-2,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン83mg、0.49mmol、1.5当量から開始して、褐色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1338940836813762750737725405363357309245073UPLCRt260min例77:4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[1-メチルピペリジン-3-イルメチル]ベンズアミド例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および3-アミノメチル-1-メチルピペリジン63mg、0.49mmol、1.5当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1339942865836818808761750738725327305266212193153153133104081UPLCRt243minMS4163MS4143例78:3-{1-[3-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール例70について記載される手法に従って、但し、{3-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}酢酸200mg;0.63mmol;1.0当量およびモルホリン66μl;0.75mmol;1.2当量から開始して、白色粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1336930836796790763754747741737728723388358355350347UPLCRt301minMS3874例79:3-1-{3-[2-4-メチルピペラジン-1-イル-2-オキソエチル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾール例70について記載される手法に従って、但し、{3-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}酢酸200mg;0.63mmol;1.0当量、1-メチルピペラジン84μl;0.75mmol;1.2当量から開始して、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1337930836796793790761756747741737735728723387355349231226218UPLCRt231minMS4023MS4003例80:3-{1-[3-2-モルホリン-4-イルエチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾールLAHTHF中1M、107μl;0.26mmol;2.0当量を、乾燥THF1mL中の3-{1-[3-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール50mg、0.13mmol、1当量の冷却0°C溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物RTまで加温させ、一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物をEtOAcで3回抽出した。集めた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して乾燥させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製し、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1337931837796790787761753747741740738728723359291286264259247UPLCRt247minMS3752MS3733例81:3-{1-[3-フルオロ-4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール中間体10について記載される手法に従って、但し、3-エチニル-1H-インダゾール114mg;0.80mmol;1.0当量および4-4-アジド-2-フルオロベンゾイルモルホリン200mg;0.80mmol;1.0当量から開始して、黄色の粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ:1341944836814806771762747743729724368368357332UPLCRt322minMS3933MS3913例82:3-{1-[3-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール例70について記載される手法に従って、但し、{3-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}酢酸200mg;0.63mmol;1.0当量およびピロリジン62μl;0.75mmol;1.2当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMR:1337929836796793790761756747741738728723379354332190179例83:3-{1-[3-2-ピロリジン-1-イルエチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール例80について記載される手法に従って、但し、3-{1-[3-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール40mg;0.11mmol;1.00当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1355933837827798792789762755747739729724294276272178174UPLCRt256minMS3592MS3573例84:3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-5-ピペリジン-4-イル-1H-インダゾール工程atert-ブチル4-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシラート塩酸塩の形成中間体10について記載される手法に従って、但し、4-4-アジドベンゾイルモルホリン83mg;0.36mmol;1.0当量およびtert-ブチル4-3-エチニル-1H-インダゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシラート116mg;0.36mmol;1.0当量から開始して、褐色のゴムとして表題の化合物を得た。1HNMRδ1330937820810774764754737423402379335301271194177170149143UPLCRt453min工程b3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-5-ピペリジン-4-イル-1H-インダゾール塩酸塩の形成ジオキサン-1,43.0mLおよび水1.0mL中のtert-ブチル4-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシラート40mg;0.07mmol;1.0当量の溶液に、塩化水素1mLのジオキサン中4Nの溶液、4.00mmol;56当量を添加した。生じる溶液を、RTで12時間撹拌した。溶媒を、減圧下において除去し、残渣をACNおよび水中に再溶解して凍結乾燥し、黄色の固体として表題の化合物を得た40mg、100。1HNMRδ1338937896876823819809775753734380352353321304215175UPLCRt244minMS4585MS4565例85:3-{1-[3-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール例70について記載される手法に従って、但し、3-{3-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}プロパン酸200mg;0.60mmol;1.0当量およびモルホリン63μl;0.72mmol;1.2当量から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1HNMR:13369318367977897867617547477397287237353350346344298293277272UPLCRt321minMS4033MS4014例86:3-{1-[3-3-モルホリン-4-イルプロピルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール例80について記載される手法に従って、但し、3-{1-[3-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール75mg;0.17mmol;1.0当量から開始して、黄色固体として表題の化合物を得た。1HNMR:1130932836799793763755746740728723396380345341315299280220210UPLCRt265minMS3893MS3874例87:3-{1-[3-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イルプロピルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール例70について記載される手法に従って、但し、3-{3-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}プロパン酸200mg;0.60mmol;1.0当量およびピロリジン59μl;0.72mmol;1.2当量から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1HNMR:13369301836796789786761753747739731723339329298293268263189180179170UPLCRt350minMS3873MS3853例88:3-{1-[3-3-ピロリジン-1-イルプロピルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール例80について記載される手法に従って、但し、3-{1-[3-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イルプロピルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール80mg;0.18mmol;1.0当量から開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た。1HNMR13401083933836798793790763755747740728723356350317310299293281214184UPLCRt275minMS3733MS3714例89:3-{1-[3-クロロ-4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール中間体10について記載される手法に従って、但し、4-4-アジド-2-クロロベンゾイルモルホリン1.50g;5.62mmol;1.0当量および3-エチニル-1H-インダゾール0.80g;5.62mmol;1.0当量から開始して、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1341946837833817769762747742729724373365357322UPLCRt342minMS4093MS4073例90:4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[2-1-メチルピロリジン-2-イルエチル]ベンズアミド例70について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸150mg;0.49mmol;1.0当量および1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-アミン60mgmg;0.47mmol;0.95当量から開始して、白色粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1340942874834820809761744725337295279264221207185163UPLCRt251minMS4163MS4144例91:1-1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-4-イル-N,N-ジメチルメタンアミン例70について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸150mg;0.49mmol;1.0当量および1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-アミン66mg;0.47mmol;0.95当量から開始して、白色粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1338939835814763760743725448360270283258196175116UPLCRt286minMS4304MS4284例92:2-1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-2-イル-N,N-ジメチルエタンアミン例70について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸150mg;0.49mmol;1.0当量および1-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-アミン73mg;0.47mmol;0.95当量から開始して、白色粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1337939914834814765760743725475308282224143184UPLCRt212minMS4444MS4424例93:3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメタノール例21、工程bについて記載される手法に従って、但し、tert-ブチル3-エチニル-5-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-1-カルボキシラート557mg;1.68mmol;1.0当量および4-4-アジドベンゾイルモルホリン390mg、1.51mmol、0.9当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1332937831815769756741466386325UPLCRt225minMS4053MS4033例94:6-3,5-ジフルオロフェニル-2-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメチル]ピリダジン-32H-オン工程a4-[4-5-{[3-3,5-ジフルオロフェニル-6-オキソピリダジン-16H-イル]メチル}-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸の形成水素化ナトリウム34.mg;0.78mmol;2.0当量を、DMF3mL中の6-3,5-ジフルオロ-フェニル-2H-ピリダジン-3-オン106mg;0.51mmol;1.3当量の溶液に1回で添加した。10分後、DMF3mL中のtert-ブチル5-ブロモメチル-3-{1-[4-メトキシカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-1-カルボキシラート392mg;0.38mmol;1.0当量の溶液を、2分間かけて一滴ずつ添加し、反応溶液を4時間RTで撹拌した。反応混合物を、次いでNaHCO3の飽和溶液中に注入し、EtOAcで抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、黄色の固体を得た。この固体をNaOH5N、0.5mLおよびDMSO2mL中に再溶解し、MW中で10分間80°Cで加熱した。反応混合物をNaHCO3の飽和溶液中に注入し、EtOAcで洗浄した。塩基性の水相を、1NのHClでpH1まで酸性化し、EtOAcで抽出した。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、黄色の固体として表題の化合物を得た218mg、100。1HNMRδ1343944847829809768763747740730714552UPLCRt387minMS5262MS5242工程b6-3,5-ジフルオロフェニル-2-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメチル]ピリダジン-32H-オンの形成4-[4-5-{[3-3,5-ジフルオロフェニル-6-オキソピリダジン-16H-イル]メチル}-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸218mg;0.22mmol;1.0当量をDMF20mL中の1,1’-カルボニルジイミダゾール97mg;0.60mmol;2.7当量の懸濁液に1回で添加した。反応懸濁液を10°C°で20分間加熱し、次いでモルホリン100μl;1.15mmol;5.2当量を、1回で添加した。反応混合物を100°Cで16時間加熱した。それをRTまで冷却し、HCl1Nの溶液中に注入し、EtOAcで抽出した。集めた有機層を、NaHCO3の飽和水溶液および塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1342938848823808775764761757748742728713551364UPLCRt378minMS5937例95:2-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメチル]ピリダジン-32H-オン工程atert-ブチル3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-5-[6-オキソピリダジン-16H-イルメチル]-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの形成DIAD0.30mL;1.54mmol;2.3当量を、DCM15mL中のtert-ブチル5-ヒドロキシメチル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-1-カルボキシラート340mg;0.67mmol;1.0当量、32H-ピリダジノン100mg;1.04mmol;1.5当量およびトリフェニルホスフィン354mg;1.35mmol;2.0当量の溶液に1分間かけて一滴ずつ添加した。反応混合物を4時間RTで撹拌、次いで、HCl0.1N溶液中に注入し、およびDCMで抽出した。集めた有機相を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した勾配20:80~90:10、MeOH精製、黄色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ961852819813798777761745701546376335169UPLCRt374minMS4834工程b2-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメチル]ピリダジン-32H-オンの形成MeOH4mL中のtert-ブチル3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-5-[6-オキソピリダジン-16H-イルメチル]-1H-インダゾール-1-カルボキシラート202mg;0.32mmol;1.00当量およびHCl6.00mLのジオキサン中4Nの溶液;24mmol;76当量の溶液を、RTで3時間撹拌した。反応混合物を、次いで、減圧下において濃縮し、残渣を、分取HPLCにより精製し、白色固体として表題の化合物を得たUPLCRt267minMS4833MS4813例96:3R-1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-3-オール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸153mg;0.50mmol;1.0当量およびR--3-ヒドロキシピペリジン塩酸83mg;0.60mmol;1.2当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1339939837814773757751739727515478434368363336320285206159156128UPLCRt327minHPLCRt1269minMS3893MS3874例97:3S-1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-3-オール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸153mg;0.50mmol;1.0当量およびS-3-ヒドロキシピペリジン塩酸83mg;0.60mmol;1.2当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1339939837814773757751739727515478434368363336320285206159156128UPLCRt325minMS3893MS3874例98:4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[1-1-メチルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド例70について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸183mg;0.60mmol;1.0当量および1-1-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イルアミン130mg;0.72mmol;1.2当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ13411062946838832814810769758746728425399287221215186UPLCRt307minMS4683MS4663例99:2S-1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピロリジン-2-イルメタノール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量およびL-プロリノール50mg、0.49mmol、1.5当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1338940837815787767762751739727483427409373335310207160UPLCRt307minMS3893MS3873例100:1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-2-イルメタノール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および2-ピペリジンメタノール57mg、0.49mmol、1.5当量から開始して、ベージュ色のオイルとして表題の化合物を得た。1HNMRδ1338938837812773757757739736721492477455419385357301266203110UPLCRt305minMS4033MS4013例101:3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニル-3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール中間体10について記載される手法に従って、但し、4-[4-アジド-2-トリフルオロメチルベンゾイル]モルホリン244mg;0.57mmol;1.0当量および3-エチニル-1H-インダゾール81mg;0.57mmol;1.0当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMR:1342958854847836782762748743730725375357347340327313UPLCRt343minMS4433MS4133例102:3-{1-[2-フルオロ-4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール中間体10について記載される手法に従って、但し、4-4-アジド-3-フルオロベンゾイルモルホリン143mg;0.57mmol;1.0当量および3-エチニル-1H-インダゾール81mg;0.57mmol;1.0当量から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1HNMR:1239910834804773762752747742729724367360342UPLCRt299minMS3932MS3912例103:2-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメチル]-6-ピリジン-4-イルピリダジン-32H-オン工程atert-ブチル3-{1-[4-メトキシカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-5-[6-オキソ-3-ピリジン-4-イルピリダジン-16H-イルメチル]-1H-インダゾール-1-カルボキシラートの形成水素化ナトリウム106mg;2.43mmol;7.4当量を、DMF6mL中6-ピリジン-4-イルピリダジン-32H-オン176mg;1.02mmol;3.1当量の溶液に1回で添加した。10分後、DMF6mL中のtert-ブチル5-ブロモメチル-3-{1-[4-メトキシカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-1-カルボキシラート565mg;0.33mmol;1.0当量の溶液を、2分間かけて一滴ずつ添加し、反応溶液を4時間RTで撹拌した。反応混合物を、次いで、NaHCO3の飽和溶液中に注入し、EtOAcで抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ969875862830824818815793778772719559392168MS6053工程b4-4-{5-[6-オキソ-3-ピリジン-4-イルピリダジン-16H-イルメチル]-1H-インダゾール-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル安息香酸の形成tert-ブチル3-{1-[4-メトキシカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-5-[6-オキソ-3-ピリジン-4-イルピリダジン-16H-イルメチル]-1H-インダゾール-1-カルボキシラート88mg;0.10mmol;1.0当量をNaOH5Nの溶液、0.50mL、DMF6mLおよびEtOH6mL中に懸濁した。懸濁液をMWにおいて80°Cで10分間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、HCl1Nの溶液の添加によりpHを6にした。生じた溶液をSCX-2カラムに通し、濃縮して、黄色の固体として表題の化合物を得た65mg、100。1HNMRδ1341928870850817804799788758755747717554UPLCRt234minMS4913MS4894工程c2-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメチル]-6-ピリジン-4-イルピリダジン-32H-オンの形成例94、工程bについて記載される手法に従って、但し、4-4-{5-[6-オキソ-3-ピリジン-4-イルピリダジン-16H-イルメチル]-1H-インダゾール-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル安息香酸65mg;0.12mmol;1.0当量およびモルホリン4mL;46mmol;372当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1342938870850816814792769761754717553364UPLCRt224minMS5603MS5582例104:5-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾールジオキサン3mLおよび水1.5mL中の{4-[4-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-フェニル}-モルホリン-4-イル-メタノン150mg;0.33mmol;1.0当量、1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸、ピナコールエステルBoronMolecular、221mg;0.99mmol;3.0当量、PdCl2PPh3223mg;0.03mmol;0.10当量、フッ化セシウム151mg;0.99mmol;3.0当量の懸濁液を窒素のフローで脱気し、MW中で150°Cで10分間加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、水を添加して濾過した。水相をDCMで3回、分離チューブを用いて抽出した。集めた有機層を減圧下において濃縮し、粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しDCM/MeOH、勾配100:0~90:10、黄色の粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1336939831815778747632611384349346325311298271258230UPLCRt222minMS4703MS4683例105:5-1-アセチルピペリジン-4-イル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾールピリジン1.5mL中の3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-5-ピペリジン-4-イル-1H-インダゾール100mg;0.22mmol;1.0当量の溶液に、塩化アセチル15μl;0.22mmol;1.0当量を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。塩化アセチル15μl;0.22mmol;1.0当量を、再度反応混合物に添加して反応を完了させた。ピリジンを減圧下において除去し、DCMを残渣に添加した。DCM相をNH4Clの飽和溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィーにより精製し、白色の泡体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1330937823807774764755737466450397379334325309303286272255206196144UPLCRt309minMS5003MS4983例106:5-1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾールジオキサン2mLおよび水1mL中の{4-[4-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-フェニル}-モルホリン-4-イル-メタノン100mg;0.22mmol;1.0当量、1-ベンジル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン;塩酸JWPharmLab、222mg;0.66mmol;3.00当量、Pd2Cl2PPh3215mg;0.02mmol;0.1当量、炭酸カリウム91mg;0.66mmol;3.0当量の懸濁液を窒素フローで脱気し、MWにおいて150°Cで10分間加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、水を添加して濾過した。水相をDCMで3回、分離チューブを用いて抽出した。集めた有機層を減圧下において濃縮し、粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しDCM/MeOH、勾配100:0~90:10、黄色の粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1337939830822810776765765750742731731722630610378350347337318307277256UPLCRt287minMS5464MS5443例107:N-シクロヘキシル-N-2-ヒドロキシエチル-4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンズアミド例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量およびN-シクロヘキシルlエタノールアミン70mg、0.49mmol、1.5当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1338940837814767754751739735721486470356347326190133111090UPLCRt358minMS4313MS4293例108::3-[1-4-{[2S-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル]カルボニル}フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量およびS--2-メトキシメチルピロリジン56mg、0.49mmol、1.5当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1339941837815774762751739727429367357357321304211162UPLCRt333minMS4033MS4013例109:3-1-{4-[4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および4-メトキシ-ピペリジン567mg、0.49mmol、1.5当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1339940837814771757751739727394361341339317328188149UPLCRt319minMS4033MS4012例110:6-メチル-2-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメチル]ピリダジン-32H-オン工程a4-4-{5-[3-メチル-6-オキソピリダジン-16H-イルメチル]-1H-インダゾール-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル安息香酸の形成例94、工程aについて記載される手法に従って、但し、6-メチル-32H-ピリダジノン107mg;0.97mmol;2.9当量およびtert-ブチル5-ブロモメチル-3-{1-[4-メトキシカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-1-カルボキシラート565mg;0.33mmol;1.0当量から開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1344940835823812758743735693535226UPLCRt307minMS4264工程b6-メチル-2-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメチル]ピリダジン-32H-オンの形成例94、工程bについて記載される手法に従って、但し、4-4-{5-[3-メチル-6-オキソピリダジン-16H-イルメチル]-1H-インダゾール-3-イル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル安息香酸35mg;0.06mmol;1.0当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。UPLCRt298minMS3572MS3552例111:4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[1-2-モルホリン-4-イルエチル-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド例70について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸101mg;0.33mmol;1.0当量および1-2-モルホリン-4-イル-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミン;二塩酸UkrOrgSynthesisBuildingBlocksから購入、107mg;0.40mmol;1.2当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ13421062946838824814762752739728424363348271247234UPLCRt306minMS4843MS4822例112:4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[1-1-メチルピロリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド例70について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸101mg;0.33mmol;1.0当量および1-1-メチル-ピロリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルアミン66mg;0.40mmol;1.2当量から開始して、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ13411063946838832812763752739728499481286267248233231204UPLCRt309minMS5453MS4522例113:3-[1-4-{[3-2-メトキシエチルピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および3-2-メトキシエチルピペリジン.HClChemBridgeCorporation、70mg;0.49mmol;1.5当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1338940837815773757751738733720445423348339334329298184178156156111UPLCRt362minMS4313MS4293例114:1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}アゼチジン-3-オール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および3-ヒドロキシアゼチジン塩酸ChemBridgeCorporation、54mg;0.49mmol;1.5当量から開始して、白色粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ1339942837817788762751739727581462443439423419403383UPLCRt259minMS3612MS3591例115:3-{1-[4-{3-[2-メチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]ピペリジン-1-イル}カルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および3-[2-メチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]ピペリジン88mg;0.49mmol;1.5当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1341940837814762751738727700453273246220204190159159110UPLCRt259minMS4673MS4652例116:4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-1-メチルピペリジン-4-イルベンズアミド例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および4-アミノ-1-メチルピペリジン56mg;0.49mmol;1.5当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1341946865837822812763750740732720407349323303286271208186166UPLCRt239minMS4023MS4003例117:2-1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}ピペリジン-2-イルエタノール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および2-ピペリジンエタノール63mg;0.49mmol;1.5当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1321922820796752738735722716701477453437411339308250221189119113102UPLCRt317minMS4172MS4152例118:3-[1-4-{[3-メトキシメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および3-メトキシメチル-ピペリジン塩酸81mg;0.49mmol;1.5当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1339940837815773756755735727455416379345342281279259192114UPLCRt349minMS4172MS4152例119:N-2-ヒドロキシブチル-4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンズアミド例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および1-アミノ-2-ブタノール44mg;0.49mmol;1.5当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδδ1341942861837818812762751739727478358335322148134092UPLCRt291minMS3772MS3752例120:3-1-{4-[4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルカルボニル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および4-1-ピロリジニルピペリジン76mg;0.49mmol;1.5当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1339940837819807772757752739727438415371349323291257242233217202173173159142UPLCRt243minMS4423MS4403例121:5-[1-2-フルオロエチルピペリジン-4-イル]-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール乾燥DMF2mL中の1-ブロモ-2-フルオロ-エタンAvocadoResearch、26mg;0.21mmol;0.95当量、3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-5-ピペリジン-4-イル-1H-インダゾール100mg;0.22mmol;1.0当量およびNaHCO3257mg;3.06mmol;14当量の懸濁液を、MWにおいて100°Cで3時間加熱した。EtOAcおよび水を反応混合物に添加した。2つの相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しDCM/MeOH、勾配100:0~90:10、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た1HNMRδ1329938828805769754737457388337318291285256228206194161UPLCRt596minMS5043MS5023例122:5-ブロモ-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール中間体21、工程bについて記載される手法に従って、但し、4-4-アジドベンゾイルモルホリン3.47g;15mmol;1.1当量および5-ブロモ-3-エチニル-1H-インダゾール3.0g;13.6mmol;1.0当量から開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1360945855815769765753379335UPLCRt350minMS45334553MS4513、4533例123:5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール例104について記載される手法に従って、但し、{4-[4-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-フェニル}-モルホリン-4-イル-メタノン120mg;0.26mmol;1.0当量および1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール83mg;0.40mmol;1.5当量から開始して、ベージュ色の粉末として表題の化合物を得た87mg、72。1HNMRδ1337941842824810791777756390377336UPLCRt325minMS4553MS4533例124:5-1-メチルピペリジン-4-イル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール5-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール20mg;0.04mmol;1.0当量を、MeOH3mL中に溶解し、Pd/C湿潤化、50水;100mgを添加した。反応混合物を、RTで2日間Parr装置中35バールで水素化した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、真空下において乾燥させ、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た14mg、70。1HNMRδ937825809773762764749740729381339298256222206166UPLCRt386minMS4723MS4702例125:4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-[1-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド例70について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸101mg;0.33mmol;1.0当量および1-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル-1H-ピラゾール-4-イルアミン82mg;0.40mmol;1.2当量から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ13421063946838823813768758752739727464446333235222195191169UPLCRt318minMS4943MS4924例126:3-[1-4-{[3-1H-イミダゾール-1-イルメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および3-イミダゾール-1-イルメチル-ピペリジン;二塩酸117mg;0.49mmol;1.5当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ134194283781276576274572767471527045203167145124UPLCRt255minMS4533MS4513例127:3-1-{4-[3-メトキシピペリジン-1-イルカルボニル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾール例26について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸100mg;0.33mmol;1.0当量および3-メトキシ-ピペリジン;塩酸ChemCollectGmbH、74mg;0.49mmol;1.5当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ1338940837815772755745727409365357318310203121UPLCRt322minMS4032MS4012例128:4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イルベンズアミド塩酸塩工程atert-ブチル4-[4-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}アミノ-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシラートの形成例70について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸101mg;0.33mmol;1.0当量および4-4-アミノ-ピラゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチルエステル105mg;0.40mmol;1.2当量から開始して、ピンク色の粉末として表題の化合物を得た。1HNMRδ13411063946838823812771756746727438405291209192190166143UPLCRt460minMS5543MS5523工程b4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-N-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イルベンズアミド塩酸塩の形成ジオキサン3mL中のtert-ブチル4-[4-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}アミノ-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート100mg;0.18mmol;1.0当量の溶液に、1,4-ジオキサン中の4NのHClの溶液450μlのジオキサン中4Nの溶液;1.80mmol;10当量および1滴の水を添加した。生じた懸濁液を、RTで一晩撹拌した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をACN中に懸濁し、濾過して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た64mg;72。1HNMRδ13451075946919873838832818815771763752739727464442348330305227205UPLCRt306minMS4544MS4523例129:N-1-アゼパン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル-4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンズアミド塩酸塩工程atert-ブチル4-[4-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}アミノ-1H-ピラゾール-1-イル]アゼパン-1-カルボキシラートの形成例70について記載される手法に従って、但し、4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸101mg;0.33mmol;1.0当量および4-4-アミノ-ピラゾール-1-イル-アゼパン-1-カルボキシラートtert-ブチルエステル111mg;0.40mmol;1.2当量から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た。1HNMRδ13411062946838823809762746728434370350348335332315216155144UPLCRt469minMS5683MS5663工程bN-1-アゼパン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル-4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンズアミド塩酸塩の形成例128、工程bについて記載される手法に従って、但し、tert-ブチル4-[4-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}アミノ-1H-ピラゾール-1-イル]アゼパン-1-カルボキシラート100mg;0.18mmol;1.0当量から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た84mg、95。1HNMRδ13431072946925888838833809771758752740727456345302240210205171UPLCRt312minMS4683MS4664例131:tert-ブチル4-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート塩酸塩塩化水素6.0mLのジオキサン中4Nの溶液を、ジオキサン6.0mL中のtert-ブチル4-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート505mg;1.14mmol;1.0当量の懸濁液に添加した。生じた明褐色の懸濁液を、35°Cで3時間撹拌した。それを次いで乾燥状態まで濃縮し、生じたベージュ色の固体をジオキサン中に懸濁し、濾過し、Et2Oで数回リンスして、真空下において40°Cで乾燥させ、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た379mg;87.7。1HNMRδ1343952914836810775762744726637396367345318293257例132:3-[1-4-ピペリジン-4-イルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール塩酸塩工程atert-ブチル4-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}ピペリジン-1-カルボキシラートの形成Parrリアクタにおいて、Pd/C10Pd湿潤化、50水、24mg、0.23mmol、0.1当量を、THF55mL中のtert-ブチル4-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート1.0g;2.26mmol;1.0当量およびギ酸アンモニウム2.85g;45.2mmol;20当量の溶液中で懸濁した。反応混合物を48時間70°Cで撹拌した。それを次いでセライトパッドを通して濾過し、ケーキをTHFで数回リンスし、濾過物を乾燥状態まで濃縮した。生じた残渣を、DCMと水との間で分割した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製DCM:MeOH、勾配100:0~95:5により、白色の泡体として表題の化合物を得た950mgg;94.5。1HNMRδ13369278368017937617567397307204273943012631961701691471431HHPLC972Rt533minUPLCMS44524432。工程b3-[1-4-ピペリジン-4-イルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール塩酸塩の形成例131について記載される手法に従って、但し、tert-ブチル4-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}ピペリジン-1-カルボキシラート900mg;2.02mmol;1.0当量から開始して、白色粉末として表題の化合物を得た700mg;90.8。1HNMRδ1343929917872836807794767756755738732719351324319284215173HPLC994Rt262minUPLCMS34523431例133:3-1-{4-[1-2-フルオロエチルピペリジン-4-イル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾール1-ブロモ-2-フルオロエタン30mg;0.24mmol;0.9当量を、乾燥DMF2mL中の3-[1-4-ピペリジン-4-イルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール100mg;0.26mmol;1.0当量およびNaHCO3331mg;3.94mmol;15当量の懸濁液に添加した。反応混合物をMWにおいて100°Cで3時間加熱した。それを次いで水で希釈し、EtOAcで抽出した。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製DCM:MeOH、勾配100:0~90:10により、白色固体として表題の化合物を得た40mg、39。1HNMRδ1336927841831801792764758755738730720456309296275254222207188161HPLC998Rt264minUPLCMS39113892例134:3-{1-[4-1-アセチルピペリジン-4-イルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール工程a1-アセチル-3-{1-[4-1-アセチルピペリジン-4-イルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾールの形成アセチル塩化物17μl;0.25mmol;0.95当量を、ピリジン1.50mL中の3-[1-4-ピペリジン-4-イルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-1H-インダゾール100mg;0.26mmol;1.0当量の溶液に添加した。反応混合物を、RTで1時間撹拌した。アセチル塩化物9μl;0.13mmol;0.5当量を再度添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。それを減圧下において濃縮し、残渣をDCMで希釈した。水を添加し、2つの相を分離し、水相をDCMで抽出した。集めた有機相を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製DCM:MeOH、勾配100:0~90:10により、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た85mg、76。HPLC962Rt408minUPLCMS4292。工程b3-{1-[4-1-アセチルピペリジン-4-イルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾールの形成MeOH1.0mLおよびDCM1.00mL中の1-アセチル-3-{1-[4-1-アセチルピペリジン-4-イルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール85mg;0.20mmol;1.0当量および炭酸カリウム274mg;1.98mmol;10当量の溶液を、RTで1時間撹拌した。それを次いで水で希釈した。水相を分離し、DCMで抽出した。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して、白色粉末として表題の化合物を得た35mg、46。1HNMRδ1335928841831803793764758755739730720464447402384323307298281268254205192176174139HPLC985Rt390minUPLCMS38723852例135:6-フルオロ-3-1-{4-[1-3,3,3-トリフルオロプロピルピペリジン-4-イル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾール中間体10について記載される手法に従って、但し、3-エチニル-6-フルオロ-1H-インダゾール60mg;0.37mmol;1.0当量および4-4-アジドフェニル-1-3,3,3-トリフルオロプロピルピペリジン112mg;0.37mmol;1.0当量から開始して、非晶質のベージュ色の泡体として表題の化合物を得た38mg;22。1HNMRδ1343929838807789761743740715318299285252234211195154UPLCRt321minUPLCMS45954575例136:1,1,1-トリフルオロ-3-4-{4-[4-6-メチル-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}ピペリジン-1-イルプロパン-2-オール中間体10について記載される手法に従って、但し、3-エチニル-6-メチル-1H-インダゾール60mg;0.38mmol;1.0当量および3-[4-4-アジドフェニルピペリジン-1-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール121mg;0.38mmol;1.0当量から開始して、白色の泡体として表題の化合物を得た53mg;29。1HNMRδ1318924822801790757745737709427406312292270252248229207189158UPLCRt322minUPLCMS47154695例137:4-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}ピペリジン-3-オール塩酸塩工程atert-ブチル3-ヒドロキシ-4-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}ピペリジン-1-カルボキシラートの形成窒素雰囲気下において0°Cに維持された撹拌したTHF6.0mL中のボラン-硫化メチル複合体の溶液587μlのTHF中2.0Mの溶液;1.18mmol;1.3当量に、THF6.0mL中のtert-ブチル4-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシラート400mg;0.90mmol;1.0当量の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を、RTで12時間撹拌した。さらなるボラン-硫化メチル複合体135μlのTHF中2.0Mの溶液;0.27mmol;0.3当量を添加し、反応混合物を、RTでさらに1時間撹拌した。反応混合物を、次いで0°Cまで冷却し、その後、NaOH3.6mLおよびその後に過酸化水素615μlを一滴ずつ添加した。それを次いでRTまで温め、一晩撹拌した。反応混合物を、次いで水で希釈し、DCMで抽出した4回。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製EtOAc:ヘプタン、勾配90:10~40:60により、白色の泡体として表題の化合物を得た90mg、22。HPLC964Rt416minUPLCMS46144595。工程b4-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}ピペリジン-3-オール塩酸塩の形成例131について記載される手法に従って、但し、tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}ピペリジン-1-カルボキシラート85mg;0.18mmol;1.0当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た70mg、96。シスおよびトランス異性体の9:1の混合物:1HNMRδ1341929927904837813795766757752739732719461398347256213171HPLC960Rt236minUPLCMS36133594例138:N,N-ジメチル-1-4-{4-[5-2-メチルプロプ-1-エン-1-イル-1H-インダゾール-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ベンゾイルピペリジン-4-アミンジオキサン1mLおよび水1mL中の1-{4-[4-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン160mg;0.32mmol;1.0当量、1-{4-[4-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン160mg;0.32mmol;1.0当量、PdCl2dppf24mg;0.03mmol;0.1当量および炭酸カリウム224mg;1.62mmol;5.0当量の混合物を80°Cで一晩、密封したチューブ内で加熱した。反応混合物を、次いで、セライトパッドを通して濾過し、濾過物をDCMで2回抽出した。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製DCM:MeOH、勾配形成90:10~50:50により、褐色の粉末として表題の化合物を得た68mg、45。1HNMRδ1335937821817811768762755735729647643454438373355318274242229219193190188161147129HPLC980Rt371minUPLCMS47034683例139:1-{4-[4-5-イソブチル-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]ベンゾイル}-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン例132について記載される手法に従って、但し、N,N-ジメチル-1-4-{4-[5-2-メチルprop-1-エン-1-イル-1H-インダゾール-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル}ベンゾイルピペリジン-4-アミン65mg;0.14mmol;1.0当量から開始して、白色の泡体として表題の化合物を得た。26mg、40。1HNMRδ1328935817806773760752727459435390325326272262247235222203163153128091HPLC980Rt382minUPLCMS47234703例140:3-{1-[1-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール中間体10について記載される手法に従って、但し、3-4-アジド-1H-ピラゾール-1-イル-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン139mg;0.6mmol;1.0当量および3-エチニル-1H-インダゾール85mg;0.60mmol;1.00当量から開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た40mg、16。1HNMRδ1333905856833823811760749738725476454343239222208196186171HPLC985Rt270minUPLCMS37523731例141:3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-5-ピペリジン-4-イルメチル-1H-インダゾール塩酸塩工程atert-ブチル4-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメチル]ピペリジン-1-カルボキシラートの形成THF0.5mL中の1-N-Boc-4-メチレン-ピペリジン48mg;0.24mmol;1.1当量および9-BBN0.5M、0.44mLのTHF中0.5Mの溶液;0.22mmol;1.0当量の脱気した溶液を、密封されたチューブ内で80°Cで加熱した。この溶液をRTまで冷却し、DMF1mLおよび水0.1mL中の5-ブロモ-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール100mg;0.22mmol;1.0当量、PdCl2dppf1mg;0.001mmol;0.01当量および炭酸カリウム76mg;0.55mmol;2.5当量の脱気した混合物にカニューレ処置した。生じた混合物を65°Cで一晩加熱した。反応が完了しなかったため、ボランの第2の溶液を調製し0.24mmolの1-N-Boc-4-メチレンピペリジンから、反応混合物に添加し、これを65°Cでもう一晩加熱した。反応混合物を、水中に注入し、EtOAcで2回抽出した。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製DCM:MeOH、勾配100:0~90:10により、黄色の粉末として表題の化合物を得た110mg、87。1HNMRδ1329936821808774765756748732723404381379336283256184150149139137121091HPLC860Rt436minUPLCMS4702工程b3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-5-ピペリジン-4-イルメチル-1H-インダゾール塩酸塩の形成例131について記載される手法に従って、但し、tert-ブチル4-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメチル]ピペリジン-1-カルボキシラート100mg;0.17mmol;1.0当量から開始して、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た31mg、35。1HNMRδ1334937884866857835815769755728392330323250199165151128HPLC932Rt221minUPLCMS4702例142:メチル3-{1-[4-モルホリン-4-イルメチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシラート中間体10について記載される手法に従って、但し、5-ベンジルオキシ-3-エチニル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-インダゾール400mg;2.0mmol;1.0当量および4-4-アジドベンゾイルモルホリン436μl;2.0mmol;1.0当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た508mg、61。1HNMRδ1373938910807796771757392368352246229HPLC977Rt245minUPLCMS41914171例143:N-1-メチルピペリジン-4-イル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルメチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキサミド工程a3-{1-[4-モルホリン-4-イルメチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシラートの形成THF3.5mLおよび水3.5mL中のメチル3-{1-[4-モルホリン-4-イルメチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシラート351mg;0.84mmol;1.0当量および水酸化リチウム201mg;8.4mmol;10当量の溶液を40°Cで一晩撹拌した。HClの5Nの溶液を、次いで添加し、沈殿物を濾過し、水でリンスし、減圧下において40°Cで一晩乾燥させ、白色粉末として表題の化合物を得た366mg、100。UPLCMS40514031工程bN-1-メチルピペリジン-4-イル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルメチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキサミドの形成中間体3について記載される手法に従って、但し、3-{1-[4-モルホリン-4-イルメチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-カルボキシラート50mg;0.12mmol;1.0当量および4-アミノ-1-メチルピペリジン64mg;0.56mmol;4.5当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た33mg、53。1HNMRδ1361941890867804795765758418399368353347325313291272247232211180HPLC1000Rt160minUPLCMS50124992例144:6-4-ヒドロキシフェニル-2-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメチル]ピリダジン-32H-オンDMF2.0mLおよび水1.0mL中のPdCl2PPh3210mg;0.01mmol;0.11当量、tert-ブチル5-[3-クロロ-6-オキソピリダジン-16H-イルメチル]-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-1-カルボキシラート79mg;0.13mmol;1.0当量、4-ヒドロキシフェニルボロン酸35mg;0.25mmol;2.0当量およびフッ化セシウム65mg;0.43mmol;3.3当量の懸濁液を、密封したチューブ中でアルゴンで脱気し、MWにおいて120°Cで1.5時間加熱した。混合物を、次いでセライトパッドを通して濾過した。濾過物をEtOAcで希釈した。相を分離し、有機相を1NのHClの溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取HPLCによる粗生成物の精製により、白色固体として表題の化合物を得た9mg、9。1HNMRδ1340985938846818812798776769759754746705685546375343HPLC986Rt314minUPLCMS57515730例145:3-1-{4-[1S,4S-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルメチル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾール中間体10について記載される手法に従って、但し、3-エチニル-1H-インダゾール74mg;0.52mmol;1.0当量および1S,4S-5-4-アジドベンジル-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン120mg;0.52mmol;1.0当量から開始して、黄色の固体として表題の化合物を得た79mg、40。1HNMRδ1336929837800766753749739730720438396382356349277245184162HPLC984Rt232minUPLCMS37333712例146:3-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-6-イルプロプ-2-イン-1-オールピロリジン1.5mL中の{4-[4-6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-フェニル}-モルホリン-4-イル-メタノン150mg;0.33mmol;1.0当量、プロパルギルアルコール39μl;0.66mmol;2.0当量およびPdPPh3419mg、0.02mmol、0.05当量の混合物を80°Cで一晩、密封したチューブ内で加熱した。反応混合物を次いでDCMで希釈し、NH4Clの飽和溶液3回および塩水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取HPLCによる精製により、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た40mg、28。1HNMR:1350942834815770767728540435364347HPLC944Rt265minUPLCMS42914272例147:3-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-6-イルプロパン-1-オールDCM2.0mLおよびMeOH2.0mL中の3-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-6-イルプロプ-2-イン-1-オール40mg;0.09mmol;1.0当量の溶液を、RTで、Pd/Cカートリッジに、充填したH2と共に、Hcubeにおいて1mL/分で通した。溶媒を減圧下において除去し、得られた粗生成物を、分取HPLCにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た15mg、37。1HNMRδ1323937824815768737712452364342294275185172HPLC983Rt269minUPLCMS43314312例148:N-1-メチルピペリジン-3-イル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-アミンLiHMDS1.99mLのTHF中1.0M;1.99mmol;4.5当量を、DMF500μl中の{4-[4-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-フェニル}-モルホリン-4-イル-メタノン200mg;0.44mmol;1.0当量、3-アミノ-1-メチルピペリジン二塩酸、9899mg;0.53mmol;1.2当量、クロロ[2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’-4’-6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル][2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムII、7.0mg;0.01mmol;0.02当量およびジシクロヘキシル-2’,4’,6’-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシ-ビフェニル-2-イル-ホスファン5.0mg;0.01mmol;0.02当量の脱気した懸濁液に添加した。反応混合物を、次いで70°Cで一晩加熱した。反応が完了しなかったため、さらなる3-アミノ-1-メチルピペリジン二塩酸99mg;0.53mmol;1.2当量、クロロ[2-ジシクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’-4’-6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル][2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムII7.0mg;0.01mmol;0.02当量、ジシクロヘキシル-2’,4’,6’-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシ-ビフェニル-2-イル-ホスファン5.0mg;0.01mmol;0.02当量およびLiHMDS1.99mLのTHF中1.0M;1.99mmol;4.5当量を添加し、反応混合物を、再度70°Cで12時間加熱した。それをDCMで希釈し、水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取HPLCによる精製により、褐色固体として表題の化合物を得た10mg;5。1HNMR:1296926814768736733696692536364355300273223199159130HPLC943Rt199minUPLCMS48734853例149:N,N-ジメチル-1-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルピロリジン-3-アミン工程a4-{4-[5-ブロモ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}-フェニル-モルホリン-4-イル-メタノンの形成中間体41、工程aについて記載される手法に従って、但し、{4-[4-5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-フェニル}-モルホリン-4-イル-メタノン1.8g;3.99mmol;1.0当量から開始して、白色固体として表題の化合物を得た1.61g、75。1HNMRδ950857824813786773768768763604593394386375353247237216197188170168155UPLCMS5374工程bN,N-ジメチル-1-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-イル]ピロリジン-3-アミンの形成乾燥THF3.0mL中の4-{4-[5-ブロモ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}-フェニル-モルホリン-4-イル-メタノン150mg;0.28mmol;1.0当量、3-ジメチルアミノピロリジン38mg;0.33mmol;1.2当量、2-2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル13mg;0.03mmol;0.1当量、クロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジ-i-プロポキシ-1,1’-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムII、メチル-t-ブチルエーテル23mg;0.03mmol;0.1当量およびtert-ブトキシドナトリウム134mg;1.40mmol;5.0当量の混合物を、密封されたチューブ内でMWにおいて100°Cで15分間加熱した。それをDCMで希釈し、水で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製DCM:MeOH、勾配100:0~90:10により、褐色の液体として表題の化合物を得た110mg、69。1HNMRδ932816769763726699584395391382330288280250241223219208201194175160HPLC988Rt274minUPLCMS5716工程cN,N-ジメチル-1-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルピロリジン-3-アミンの形成塩化水素0.72mLのジオキサン中4Nの溶液を、DCM1.1mLおよびMeOH0.55mL中のN,N-ジメチル-1-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-イル]ピロリジン-3-アミン110mg;0.19mmol;1.0当量の溶液に添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。溶媒を、次いで減圧下において除去し、残渣を、分取HPLCにより精製し、黄色の粉末として表題の化合物を得た65mg、69。1HNMR:898814773753748713380368363343284261251230221HPLC960Rt212minUPLCMS48744853例150:2,2,2-トリフルオロ-1-{4-[4-1H-インダゾール-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]フェニル}エタノールDMSO2.6mLおよび水0.5mL中の1-4-ブロモフェニル-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール296mg;1.16mmol;1.1当量、3-エチニル-1H-インダゾール150mg;1.06mmol;1.0当量、アジ化ナトリウム75mg;1.16mmol;1.1当量、D---イソアスコルビン酸ナトリウム塩21mg;0.11mmol;0.1当量、ヨウ化銅20mg;0.11mmol;0.1当量およびトランス-1,2-ビスメチルアミノシクロヘキサン22mg;0.16mmol;0.15当量の混合物を、密封されたチューブ内で70°Cで48時間加熱した。反応混合物を飽和NH4OHの溶液中に注入し、DCMで抽出した2回。集めた有機層を、塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取HPLCによる精製により、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た100mg、26。1HNMRδ1338933836812775761747742729723705534HPLC1000Rt383minUPLCMS36043584例151152:3-1-{4-[3-エキソ-8-シクロヘキシル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾールおよび3-1-{4-[3-エンド-8-シクロヘキシル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1H-インダゾール中間体10について記載される手法に従って、但し、3-4-アジドフェニル-8-シクロヘキシル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン135mg;0.43mmol;1.0当量および3-エチニル-1H-インダゾール62mg;0.43mmol;1.0当量から開始して、エンド異性体:エキソ異性体の70:30の混合物として表題の化合物を得た110.00mg;38。2種の異性体を、SFCにより、chiralpakIAカラム250×20mm、5μmを用いて、0.1DIEAを含む50のEtOHにより、80mL/分で分離した。最初に溶出する化合物:エキソ異性体、ベージュ色の固体、20mg。1HNMR:13369278357987607547477417287234403613152101691581311082番目に溶出する化合物:エンド異性体、ベージュ色の固体、40mg。1HNMR:1335927836794762757746741728722356309236220190186179172162157145141129106例153:3-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルオキシ]プロパン-1-オール工程a3-[1-4-メトキシベンジル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルオキシ]プロパン-1-オールの形成DMF1.2mL中の1-4-メトキシベンジル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-オール60mg;0.12mmol;1.0当量、3-ブロモ-1-プロパノール24mg;0.18mmol;1.5当量および炭酸セシウム77mg;0.24mmol;2.0当量の溶液を、RTで一晩撹拌した。反応混合物を、次いでDCMで希釈し、塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。分取HPLCによる粗生成物の精製により、白色粉末として表題の化合物を得た43mg、64。UPLCMS5692工程b3-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルオキシ]プロパン-1-オールの形成TFA2mLおよび水2.7mL中の3-[1-4-メトキシベンジル-3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルオキシ]プロパン-1-オール43mg;0.08mmol;1.0当量およびアニソール124mL、1.13mmol、15当量の溶液を、RTで48時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、分取HPLCにより精製し、褐色のゴムとして表題の化合物を得た10.5mg、31。1HNMRδ1325935815777772769752710461421406378324202182HPLC972Rt263minUPLCMS44914471例154:4S-4-[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1H-インダゾール-5-イルメトキシ]ジヒドロフラン-23H-オンDCM3.0mL中のメタンスルホン酸無水物113mg;0.65mmol;1.6当量の溶液を、活性化されたモレキュラーシーブを含むDIEA1.0mL;5.9mmol;15当量およびDCM3.0mL中の[3-{1-[4-モルホリン-4-イルカルボニルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-インダゾール-5-イル]メタノール194mg;0.40mmol;1.0当量の溶液に、1分間かけて一滴ずつ添加した。10分後、DCM1.0mL中のS-3-ヒドロキシ-g-ブチロラクトン160mg;1.57mmol;4当量の溶液を2分間かけて一滴ずつ添加した。反応混合物を、次いで16時間RTで撹拌した。それを、セライトパッドを通して濾過し、濾過物を減圧下において濃縮した。残渣をMeOH2mL中で再溶解し、塩化水素8mLのジオキサン中4Nの溶液を添加した。反応混合物を、RTで3時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。分取HPLCによる精製により、白色固体として表題の化合物を得た14mg、7。1HNMRδ1341938833815769761749737469447434382340288256HPLC965Rt259minUPLCMS48954876表1において記載される例155~299は、上の例において記載される方法および技術に従って調製することができる。例300:InvitroアッセイIRAK1酵素アッセイ:IRAK1は、精製されたヒト組換え酵素であるHisTEVIRAK1194712。このアッセイにおいて、IRAK-1はATPを加水分解し、自己リン酸化される。ATP消費フォーマット:IRAK-1の阻害の測定を、発光アッセイに基づく384ウェルのフォーマットにおいて行うPKLight登録商標ATPDetectionReagentLonza:本拠をBaselCHLT07501に置く。このPKLight登録商標アッセイは、ATPおよびルシフェリンから光を発生させるキナーゼ活性およびルシフェラーゼ活性の後でウェル中に残っているATPの生物発光測定に基づく。DMSO20μM~1nMの範囲の濃度または対照2DMSO中のHisTEVIRAK-130ng/ウェル、ATP1.5μMおよび化合物を、2時間、30°CでアッセイバッファーHepespH7.050mM、脂肪酸フリーのBSA0.1、ジチオトレイトールDTT2mM、MgCl210mM、EGTA0.5mM、TritonX1000.01中でインキュベートする。供給者の説明書に従ってPKLight登録商標ATP検出試薬ミックスを添加することによりキナーゼ反応を停止させる。発光シグナルを、次いで、1時間のインキュベーション時間の後で、照度計BMGPherastarリーダーまたは同等のものを用いて測定する。Flashplateフォーマット:IRAK-1の阻害の測定を、ストレプトアビジンコートされた384ウェルのFlashPlatePerkinElmerSMP410Aにおいて行う。DMSO20μM~1nMの範囲の濃度または対照2DMSO中のHisTEVIRAK-115ng/ウェル、ATP1μM、[33P]ATP0.25μCi/ウェルおよび化合物を、3時間、30°CでアッセイバッファーHepespH7.050mM、脂肪酸フリーのBSA0.1、ジチオトレイトールDTT2mM、MgCl210mM、EGTA0.5mM、TritonX1000.01中でインキュベートする。EDTAの添加によりキナーゼ反応を停止させる。上清を廃棄し、プレートを150mMのNaClで3回洗浄し、放射活性を、次いでMicrobetaTriluxリーダーにおいて測定する。IRAK4酵素アッセイ:IRAK4は、精製されたヒト組換え酵素であるHisTEVIRAK1194712。IRAK4はATPを加水分解し、自己リン酸化され、セリン/スレオニン属のペプチド性基質をリン酸化する本拠をBagnolsCezeFRに置くCisBioInternational製のSTK61ST1BLC。ATP消費フォーマット:IRAK-4の阻害の測定を、発光アッセイに基づく384ウェルのフォーマットにおいて行うPKLight登録商標ATPDetectionReagentLonza:本拠をBaselCHLT07501に置く。このPKLight登録商標アッセイは、ATPおよびルシフェリンから光を発生させるキナーゼ活性およびルシフェラーゼ活性の後でウェル中に残っているATPの生物発光測定に基づく。DMSO20μM~1nMの範囲の濃度または対照2DMSO中のHisTEVIRAK48ngウェル、ATP2μM、STK1-ビオチンペプチド300nMおよび化合物を、2時間、30°CでアッセイバッファーHepespH7.050mM、脂肪酸フリーのBSA0.1、ジチオトレイトールDTT2mM、MgCl210mM、EGTA0.5mM、Tween200.01、MnCl25mM中でインキュベートする。供給者の説明書に従ってPKLight登録商標ATP検出試薬ミックスを添加することによりキナーゼ反応を停止させる。発光シグナルを、次いで、1時間のインキュベーション時間の後で、照度計BMGPherastarリーダーまたは同等のものを用いて測定する。Flashplateフォーマット:IRAK-4の阻害の測定を、ストレプトアビジンコートされた384ウェルのFlashPlatePerkinElmerSMP410Aにおいて行う。DMSO20μM~1nMの範囲の濃度または対照2DMSO中のHisTEVIRAK420ng/ウェル、ATP2μM、[33P]ATP0.25μCi/ウェル、STK1-ビオチンペプチド300nMおよび化合物を、3時間、30°CでアッセイバッファーHepespH7.050mM、脂肪酸フリーのBSA0.1、ジチオトレイトールDTT2mM、MgCl210mM、EGTA0.5mM、Tween200.01、MnCl25mM中でインキュベートする。EDTAの添加によりキナーゼ反応を停止させる。上清を廃棄し、プレートを150mMのNaClで3回洗浄し、放射活性を、次いでMicrobetaTriluxリーダーにおいて測定する。IRAKIL8分泌機能アッセイ:THP1細胞は、急性単球白血病acutemonocytesleukemiaから誘導されるヒト単球である。THP1細胞の表面膜上に発現するIL1β受容体は、IL8の放出を誘導する。IRAKは、TLRおよびTNF、IL-18、IL-33およびIL-1受容体の下流のキナーゼシグナルである。細胞においては、IRAK4はIRAK1の上流である。BagnolsCezeFRに本拠を置くCysBioInternationalから提供されるヒトIL8キットは、細胞培養上清中のIL-8の定量的決定を可能にする。抗サイトカインIL8抗体を、ユーロピウムクリプテートおよびXL665でそれぞれ標識する。それらがIL-8分子に結合すると、2つの抗体は近接し、FRET蛍光共鳴エネルギー移動が起こることを可能にする。このFRETは、IL-8の濃度に比例して増大し、IL8のpgでの量に変換される。THP-1細胞を、第1日において、384ウェルプレートに、RPMI1640と共に、30000細胞/ウェルの密度で播種する。化合物4×/2DMSO20μM~1nMの範囲の濃度およびIL1β4×100ng/ml最終を、37°C、5CO2で、一晩細胞に添加する。IL-8分泌の測定を、第2日に、10μlの上清と、10μlのユーロピウムクリプテートおよびXL665v:vの混合溶液とを、供給者により説明されるとおりに混合することにより行う。HTRFホモジニアス時間分解蛍光homogeneoustimeresolvedfluorescenceシグナルを、3時間の30°Cでのインキュベーション時間の後で、BMGPherastarリーダーまたは同等のものにより、測定する。結果を以下の表2においてまとめる:1μM<IC50<5μM01μM<IC50<1μMIC50<01μMnd:検出されず例301:ヒトPBMCにおkるIRAKIL6分泌機能アッセイ健康な志願者からのヒトPBMCを、ヘパリン添加した全血のバフィーコートから、FicollHypaque上での密度遠心分離法により精製した。単離したPBMCを、PBSで2回洗浄し、係数し、7×104細胞/ウェルの密度で、10の熱不活化FBSを含む180□lの完全RPMI1640培地中に播種した。PBMCを、1時間、DMSO最終DMSO濃度0.33中に溶解した試験品の段階希釈により、37°Cで、5CO2インキュベーターにおいてプレインキュベートした。PBMCを、次いで、10ng/mlのIL1-□最終濃度200□lで刺激し、インキュベーションを18~20時間続けた。上清を収集し、DuosetELISAキットRDSystemsを製造者の説明書に従って用いて、IL-6を定量した。結果を以下の表3においてまとめる:200nM<IC50<2μMIC50<200nM例302:マウスにおけるLPSにより誘導されるサイトカイン放出メスのC57B6マウス8~10週齢、4~6マウス/群に、経口p.o.で、ビヒクル水中の40のKleptose、参照化合物デキサメタゾン1mg/kgまたは3つの異なる用量の化合物110mL/kgで、10、30および60mg/kgを投与した。化合物投与の30分後、マウスに、腹腔内i.p.でLPS0111:B4、1mg/kgを注射した。LPS注射の2時間後、マウスを安楽死させた。血清を収集し、サイトカインレベルTNF-αおよびIL-6を、ELISAまたはCBAにより検出した。以下の表4において示すとおり、化合物1は、マウスにおいてLPSにより誘導されるTNF-αおよびIL-6の放出を、用量依存的に阻害する。例303:医薬処方物の調製処方物1-錠剤式Iの化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と、約1:2の重量比において混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を、打錠機において240~270mgの錠剤錠剤1個あたり80~90mgの本発明による活性化合物に成形する。処方物2-カプセル式Iの化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と、約1:1の重量比において混合する。混合物を、250mgのカプセルカプセル1個あたり125mgの本発明による活性化合物中に充填する。処方物3-液体式Iの化合物1250mg、スクロース1.75gおよびキサンタンガム4mgを混合し、No.10メッシュのU.S.シーブを通し、次いで、予め調製した水中の結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム11:89、50mgとの溶液と混合する。安息香酸ナトリウム10mg、香味剤および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。十分な水を次いで添加し、5mLの全容量とする。処方物4-錠剤式Iの化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比において混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を、打錠機において450~900mgの錠剤150~300mgの本発明による活性化合物に成形する。処方物5-注射式Iの化合物を、緩衝化無菌食塩水の注射可能溶媒中で、約5mg/mLの濃度に溶解する。"