"下記1乃至4から選択される、少なくとも一種以上を有効成分として含み、プロテアーゼMMP-1、MMP-9およびカスパーゼ-1の少なくともいずれか一種以上を阻害することによる慢性閉塞性肺疾患の治療剤又は予防剤。1チオレドキシン2チオレドキシンのアミノ酸配列のうち、1若しくは数個のアミノ酸が欠失,置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなりかつチオレドキシンと同等の活性を有するタンパク質31をコードする遺伝子42をコードする遺伝子我々は、上記の通り、エラスターゼが肺気腫を引き起こすことに鑑み、エラスターゼ等に代表されるプロテアーゼの阻害が、COPDの一種である肺気腫の治療に役立つのではないかという仮説に基づき、プロテアーゼ阻害剤を探索し、また得られたプロテアーゼ阻害剤であるレドックス活性蛋白質が、実際にCOPDを強力に抑制することや、免疫不全症候群の治療の為に、単独であるいはHAART療法等のカクテル療法に用いられるプロテアーゼ阻害剤として使用できる可能性を見出し、本発明を完成するに至った。上述の目的は、下記1乃至4から選択される、少なくとも一種以上を有効成分として含み、カスパーゼ-1の阻害作用を有することを特徴とする、プロテアーゼ阻害剤によって達成される。1チオレドキシン2チオレドキシンのアミノ酸配列のうち、1若しくは数個のアミノ酸が欠失,置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなりかつチオレドキシンと同等の活性を有するタンパク質31をコードする遺伝子42をコードする遺伝子本発明のチオレドキシンファミリーに属するポリペプチド類又はその遺伝子を含むプロテアーゼ阻害剤は、COPDを強力に抑制することができる他、免疫不全症候群の治療の為に、単独であるいはHAART療法等のカクテル療法に用いられるプロテアーゼ阻害剤として使用可能である。チオレドキシンファミリーに属するポリペプチド類又はその遺伝子は、もともと生物細胞中に存在するものであるため、従来免疫不全症候群のカクテル療法に用いられているプロテアーゼ阻害剤のような副作用が無いという利点を有している。プロテアーゼプロテアーゼとは、蛋白質分解酵素のことであるが、例えば、メタロプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ酸性プロテアーゼ等が挙げられる。メタロプロテアーゼとは、亜鉛などの重金属を活性中心に持つタンパク質分解酵素であり、マトリックスメタロプロテアーゼ以下、MMPと記載する。やサーモリシン等が挙げられる。MMPとは、動物細胞の細胞間の接着性マトリックスタンパク質を加水分解し、細胞分裂や形態形成、さらにはガン転移に関与している亜鉛含有プロテアーゼである。MMPとしては、MMP-1,2,28等30種類近くが同定されている。システインプロテアーゼとは、システイン残基を活性中心に持つプロテアーゼであり、カスパーゼ,パパイン等が挙げられる。カスパーゼとしては、カスパーゼ-1,2,3等20種類近くが挙げられるが、中でもカスパーゼ-1、-3や-9が、本発明のプロテアーゼ阻害剤のターゲットとして重要である。カスパーゼは、アスパラギン酸のC末端側を切断するが、不活性型前駆体として存在し、アポトーシスのシグナルにより切断されて活性型になるものである。具体的には、カスパーゼ-1等が挙げられ、これはインターロイキン1β変換酵素とも呼ばれ、IL‐18前駆体を切断し、活性型のIL‐18とすることも知られている。セリンプロテアーゼとしては、エラスターゼの他、キモトリプシンやスブチリシン等が挙げられる。エラスターゼとは、肺を構成する弾性線維elasticfiberの主成分である不溶性タンパク質エラスチンを加水分解するプロテアーゼとして知られている。アスパラギン酸プロテアーゼとしては、ペプシンやカテプシンD等が挙げられる。本発明のプロテアーゼ阻害剤レドックス活性蛋白質本発明のプロテアーゼ阻害剤の有効成分として用いられるものとしては、下記1乃至4単独の他、これらの組み合わせ等が挙げられる。1チオレドキシンファミリーに属するポリペプチド類2チオレドキシンファミリーに属するポリペプチド類のアミノ酸配列のうち、1若しくは数個のアミノ酸が欠失,置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなりかつチオレドキシンファミリーに属するポリペプチド類と同等の活性を有するタンパク質31をコードする遺伝子42をコードする遺伝子レドックス活性蛋白質と同等の活性とは、下記に示す、レドックス制御活性を言う。レドックス活性蛋白質とは、レドックス酸化と還元,reduction‐oxidationの両方の活性を有することによって、レドックス制御酸化還元状態を調節することのできる蛋白質であり、レドックス活性ペプチド等をも含むものである。例えば、チオレドキシンファミリーに属するポリペプチド類や、HO-1ヘムオキシゲナーゼ-1等が挙げられる。チオレドキシン以下TRXと記載する。ファミリーに属するポリペプチド類以下、TRX-Pと記載する。とは、ジチオール結合やジスルフィド結合の酸化還元活性を有するポリペプチド類であって、もともと、生物細胞中に存在するポリペプチド類である特開2002-179588等参照。本発明で言うTRX-Pには、天然のヒトを含む動物、植物、大腸菌、酵母からの抽出ポリペプチド類以外に、遺伝子組換えにより酵母や大腸菌等から抽出されるポリペプチド類、化学合成で作成されるポリペプチド類等も含まれる。但し、ヒト由来のもの、及びそれを大腸菌、酵母において遺伝子組換えで作成したもの、及びそれらと同一又は類似の配列からなる合成ペプチドが、生体に与える影響がより少ないと考えられるため好ましい。TRX-Pは、システイン残基を含む活性部位を有し、類似の3次元構造を持つ分子群である。従って、本発明で言うTRX-Pには、上記の他、ジチオール結合やジスルフィド結合の酸化還元活性を損なわない範囲で、一部のアミノ酸が欠失又は置換されたものや、他のアミノ酸,ペプチドが融合されたものであっても良い。活性部位の具体例としては、-Cys-Gly-Pro-Cys-,-Cys-Pro-Tyr-Cys-,-Cys-Pro-His-Cys-,-Cys-Pro-Pro-Cys-等が挙げられるが、中でも、-Cys-Gly-Pro-Cys-が、種を超えて保存されている配列であるため、マウスモデルによる実験結果の人間への応用がより確実であるという理由で好ましい。TRX-Pには、具体的には、例えば、活性部位が-Cys-Gly-Pro-Cys-であるチオレドキシンTRX,グルタレドキシン等が挙げられる。TRX-Pには、ヒト,大腸菌,酵母由来のものがあり、グルタレドキシンには、ヒト、大腸菌由来のものがある。ヒト細胞からTRX-Pを抽出する具体的な方法としては、以下の方法が例示される。Aヒト由来の細胞株から抽出する方法特開平1-85097号公報等参照。B遺伝子組換え法を用いる方法特開平1-85097号公報等参照。Cペプチド合成法を用いる特開平5-139992号公報等参照。本発明のプロテアーゼ阻害剤中の、有効成分の含有量は、剤形によって様々であり、一概に限定できず、各種剤形化が可能な範囲で、投与量との関係で適宜選択すれば良いが、例えば液剤の場合、0.0001~10w/v,好ましくは0.001~5w/v,特に注射剤の場合、0.0002~0.2w/v,好ましくは0.001~0.1w/v,固形剤の場合、0.01~50w/w,好ましくは0.02~20w/w等として調製できるが、必ずしもこの範囲に限定されるものでは無い。本発明のプロテアーゼ阻害剤の投与量は、投与経路、症状、年齢、体重、剤の形態等によって異なるが、例えば、プロテアーゼ阻害剤中の有効成分の量が、処置を必要としている対象体重1kg当たり0.005~500mg,好ましくは、0.1~100mg,但し、成人に対して1日あたり、下限として0.01mg好ましくは0.1mg,上限として、20g好ましくは2000mg,より好ましくは500mg,更に好ましくは100mgとなるように、1回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。本発明のプロテアーゼ阻害剤は、従来知られている本発明の目的とする疾患の予防又は治療成分との合剤としても良い。その予防又は治療成分としては、以下の1.-5.等が挙げられる。1.メディエーターアンタゴニスト:例えば、LTB4antagonists、5’‐Lipxygenaseinhibitors、Chemokineinhibitors、IL‐8antagonists、TNFinhibitors、Antioxydants、Prostanoidinhibitors、iNOSinhibitor等2.抗炎症剤:例えば、Phosphodiesterase4inhibitors、Adhesioninhibitors、ProstaglandinEanalogs、サイトカイン例えばIL‐10、Colchicine、Macrolideantibiotics等3.プロテアーゼインヒビター:例えば、Neutrophilelastaseinhibitors、Cathepsininhibitors、Matrixmetalloproteaseinhibitors、alpha1‐antitrypsin、Secretoryleukoproteaseinhibitor、Elafin等4.Immunoregulators:例えば免疫抑制剤FK506等5.呼吸器炎症疾患又は呼吸器過敏症治療剤:テオフィリン等のキサンチン誘導体,β2受容体刺激剤,抗コリン剤,抗アレルギー用剤,副腎皮質ホルモン剤及び吸入ステロイド等のステロイド剤等また、本発明のプロテアーゼ阻害剤には、その阻害効果を阻害しない範囲で、他の成分を含有させることができ、例えば薬学的に許容される担体として、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性剤、乳化剤、可溶化剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤、充填剤、増量剤、付湿剤、防腐剤等の添加剤を用いて周知の方法で製剤化することができる。ここに、賦形剤としては、有機系賦形剤及び無機系賦形剤等が挙げられる。本発明のプロテアーゼ阻害剤は、主に経口投与するためのものであるが、具体的には、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、トローチ、もしくはシロップ剤等の形態で、経口投与される。投与形態としては、経口投与のほか、静注等の静脈投与、筋肉内投与、経皮投与、皮内投与、皮下投与、腹腔内投与、直腸内投与、粘膜投与、吸入等が挙げられるが、静注等の静脈投与が安全かつ血中濃度を一定に保つという点で好ましい。尚、上述のレドックス活性蛋白質をコードする遺伝子を、遺伝子療法における、プロテアーゼ阻害剤やCOPD又は免疫不全症候群の予防治療剤として用いることもできる。その際の遺伝子形態としては、DNAの他、RNA、プラスミド、ウイルスベクター等が使用可能であり、一本鎖であっても二本鎖であっても良い。プラスミドを用いる場合、発現プラスミドを直接筋肉内に投与する方法DNAワクチン法、リポソーム法、リポフェクチン法、マイクロインジェクション法、リン酸カルシウム法、エレクトロポレーション法等が挙げられ、特にDNAワクチン法、リポソーム法が好ましい。ウイルスベクターを用いる場合、日経サイエンス,1994年4月号,20-45頁、月刊薬事,361,23-481994、実験医学増刊,1215,1994等に記載されているように、ウイルスに、目的とする遺伝子を組み込むことによって行うことができる。ウイルスベクターに用いるウイルスとしては、例えばレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス、ポリオウイルス、シンビスウイルス等のDNAウイルス又はRNAウイルスが挙げられる。ウイルスの中では、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、ワクシニアウイルス等が好ましく、特にアデノウイルスが好ましい。遺伝子を実際に医薬として作用させるには、当該遺伝子を直接体内に導入するinvivo法の他、ヒトから採集した細胞に当該遺伝子を導入し、その後、遺伝子導入細胞を体内に戻すという、exvivo法等がある日経サイエンス,1994年4月号,20-45頁、月刊薬事,361,23-481994、実験医学増刊,1215,1994が、invivo法がより好ましい。invivo法により投与する場合は、治療目的の疾患、症状等に応じた適当な投与経路を選択することができる。投与経路としては、例えば、静脈、動脈、皮下、皮内、筋肉内等が挙げられる。invivo法によって投与する場合は、例えば、液剤等の製剤形態をとりうるが、一般的には有効成分である遺伝子を含有する注射剤等の形態が好ましく、必要に応じて、慣用の担体を加えてもよい。また、遺伝子を含有するリポソームまたは膜融合リポソームセンダイウイルスHVJ-リポソーム等においては、懸濁剤、凍結剤、遠心分離濃縮凍結剤等のリポソーム製剤の形態として用いることができる。本発明の阻害剤を用いた、プロテアーゼ阻害方法本発明のプロテアーゼ阻害剤を、上記のような様々な形態で投与すること、あるいは、本発明のプロテアーゼ阻害剤である遺伝子を、遺伝子治療において用いることによって、予防又は治療することができる。本発明の効果確認に用いる疾患動物モデルの作製方法[伝統的COPD動物モデル]本発明において、COPD抑制効果の確認のために用いる肺気腫動物モデルは、文献記載の方法を用いることができるがShapiroSDAnimalmodelsforCOPDChest117223S‐227S2000、具体的には、例えば無菌のPBSに懸濁したブタエラスターゼを、シリンジで気管内投与すること等によって作製することができる。[新規疾患動物モデル]本発明において、COPD抑制効果の確認のために用いる疾患動物モデルとしては、本発明者星野,特願2004-069835によって開発された、新たなCOPD動物モデルも用いることができる。その作製方法を以下に記載する。ここで用いられるCOPD動物モデルとは、肺特異的に発現するプロモーターの制御下にある下記X1乃至Y2のいずれかの遺伝子を含むことを特徴とする組換え遺伝子を導入した動物モデルである。X1インターロイキン-18遺伝子X2インターロイキン-18のアミノ酸配列のうち、1若しくは数個のアミノ酸が欠失,置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなりかつインターロイキン18と同等の活性を有するタンパク質をコードする遺伝子Y1カスパーゼ-1遺伝子Y2カスパーゼ-1のアミノ酸配列のうち、1若しくは数個のアミノ酸が欠失,置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなりかつカスパーゼ-1と同等の活性を有するタンパク質をコードする遺伝子この動物モデルを用いることによって、生後約5から8週間という短期間で、肺気腫等の慢性閉塞性肺疾患COPDを発症することが確認されている。これによって、従来、起炎物となるタバコの繰り返し投与のために6ヶ月に亘る長期間を要していた動物モデル作製期間が短縮され、しかもブタエラスターゼやパパイン等も含めて起炎物の投与を一切行わないで簡便に行うことができる。組換え遺伝子この動物モデルに導入する組換え遺伝子は、下記X1又はX2遺伝子以下、併せてIL‐18遺伝子類と記載することがある。、あるいは下記Y1又はY2遺伝子以下、併せてカスパーゼ1遺伝子類と記載することがある。を、肺特異的に発現するプロモーターの制御下に置くことによって、得ることができる。肺特異的に発現するプロモーターとしては、肺構成細胞由来プロモーター等が挙げられ、例えば肺サーファクタントプロモーター又はクララ細胞プロモーター等が挙げられる。X1IL‐18遺伝子X2IL‐18のアミノ酸配列のうち、1若しくは数個のアミノ酸が欠失,置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなりかつIL‐18と同等の活性を有するタンパク質をコードする遺伝子Y1カスパーゼ-1遺伝子Y2カスパーゼ-1のアミノ酸配列のうち、1若しくは数個のアミノ酸が欠失,置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなりかつカスパーゼ-1と同等の活性を有するタンパク質をコードする遺伝子IL‐18と同等の活性とは、IL‐18レセプターを通じたシグナル伝達等を意味し、例えばインタ-フェロンγIFN-γを誘導する活性等を意味する。また、カスパーゼ-1と同等の活性とは、IL‐18前駆体プロIL‐18proIL‐18を切断して、活性型成熟型IL‐18matureIL‐18とする活性を意味する。肺サーファクタントプロモーターとしては、ヒト肺サーファクタントプロモーターsurfactantprotein‐C遺伝子プロモーター、以下、SPCプロモーターと記載する。等が挙げられる。SPCプロモーターは、例えばEarlyrestrictionofperipheralandproximalcelllineagesduringformationofthelungProcNatlAcadSciUSA2002Aug69910482‐7に記載された手法に準じて得ることができる。クララ細胞プロモーターとしては、CC10プロモーターCCSPと言うことがある。等が挙げられる。CC10プロモーターは、例えばcis‐actingelementsthatconferlungepithelialcellexpressionoftheCC10geneJBiolChem1992Jul2526714703‐12に記載された手法に準じて得ることができる。これらのプロモーターを用いることで、本発明の疾患動物モデルを効率良く作成することができる。組換え遺伝子は、このほか、導入遺伝子の細胞外への放出を促進するためのシグナルペプチドSP遺伝子や、コザック配列等のタンパク発現を最適化する作用を持つ配列、発現遺伝子の釣り出し等に有用なポリA配列等を含んでいることが好ましい。シグナルペプチドとは、タンパク質が細胞外に分泌される際、その疎水性により脂質で出来た細胞膜を通過するのに役立つアミノ酸配列であり、膜を通過した後、シグナルペプチダーゼと言う酵素で切断されるものである。シグナルペプチドとしては、例えばマウスの免疫グロブリン以下Igと記載する。κ-チェーンシグナルペプチド等が挙げられる。マウスのIgκ-チェーンシグナルペプチドは、例えば、CarrollWLEMendelSLevy1985HybridomafusioncelllinescontainanaberrantkappatranscriptMolImmunol25991等に記載されている。コザック配列とは、遺伝子のATG開始コドンの周辺で見つかった、細菌由来の、グアニン-シトシンを多く含むDNA配列で、タンパク発現を最適化する作用をもち、クローニングの際に用いられている配列である。例えば、NucleicAcidsRes1984Jan2512857‐72CompilationandanalysisofsequencesupstreamfromthetranslationalstartsiteineukaryoticmRNAsに記載されている。ポリA配列とは、遺伝子中のヌクレオチド配列で、アデニル酸Aが連続している部分を言う。ポリA配列としては、ウシ由来のポリA配列等が挙げられる。例えば、GoldmanLAECCutroneSVKotenkoCDKrauseJALanger1996ModificationsofvectorspEF‐BOSpcDNA1andpcDNA3resultinimprovedconvenienceandexpressionBioTechniques211013等に記載されている。また、組換え遺伝子がX1又はX2等のIL‐18遺伝子類を用いたものである場合には、導入遺伝子の細胞外への放出を促進するためには、シグナルペプチド遺伝子の導入のほか、proIL‐18を活性型IL‐18に変換するIL‐1β変換酵素カスパーゼ-1遺伝子を、IL‐18遺伝子類とともに動物モデルに導入し、共に発現させる方法等、他の公知の技術を用いることもできる。疾患動物モデル疾患動物モデルは、例えば次のような方法で、作成することができる。本発明に使用される動物としては、げっ歯類動物、イヌ、ネコ、サル、ウマ、ブタ等が挙げられ、このうち、げっ歯類動物としてはマウス、ラット等が挙げられるが、マウスが好ましく、マウスは、例えば、C57BL6NマウスB6マウスとも言う、Balbcマウス等が好ましく用いられ、中でも、B6マウスが好ましい。以下本発明の説明においては、おもに、導入動物がマウスの場合を例に挙げて説明することがあるが、本発明は、マウスに関するものに限定されるものではない。上記を含む組換え遺伝子の作出方法としては、遺伝子組換えの公知の方法を用いることができるが、例示すると、以下の通りである。尚、以下では主にIL‐18遺伝子によって説明するが、上記X2のIL‐18関連遺伝子や、上記Y1,Y2のカスパーゼ1遺伝子類の場合も同様に行うことができる。マウスIgκ-チェーンの、V‐J2‐C領域から取り出したシグナルペプチド文献HoshinoTKawaseYOkamotoMYokotaKYoshinoKYamamuraKMiyazakiJYoungHAOizumiKCuttingedgeIL‐18‐transgenicmiceinvivoevidenceofabroadroleforIL‐18inmodulatingimmunefunctionJImmunol20011667014‐7018/文献KawaseYHoshinoTYokotaKKuzuharaAKiriiYNishiwakiEMaedaYTakedaJOkamotoMKatoSImaizumiTAizawaHYoshinoKExacerbatedandProlongedAllergicandNon‐AllergicInflammatoryCutaneousReactioninMicewithTargetedInterleukin‐18ExpressionintheSkinJInvestDermatol2003121502‐509と、マウスのpro‐IL‐18cDNA上記文献参照を用い、シグナルペプチドを持つ成熟IL‐18cDNAを、PCR法によって取得する,参照。pro‐IL‐18cDNAは、活性型matureIL‐18になった際に、上記X又はY遺伝子となるものであれば良い。シークエンスDNA配列を図12及び配列1に例示する。図12配列1の配列中、7~9番目にある開始コドンATGの直後の、10番目の配列Gから、69番目の配列Cまでが、マウスIgκ鎖のV‐J2‐C領域由来シグナルペプチド遺伝子,その直後のAACコドンから541~543番目のTAGSTOPコドンの直前のAGTコドンまでが、マウスの成熟IL‐18cDNAである。尚、開始コドンの前の、GGAACAは、元々マウスのpro‐IL‐18cDNAのゲノムにあった、コザック配列を含む、タンパク発現を最適化する配列領域である。また、STOPコドンの後のGTGは、元々マウスのpro‐IL‐18cDNAのゲノムにあった配列であるが、特に必要ではないと考えられる。次に、pCR21ベクターInvitrogen製を用いてPCR産物をクローニングし、シークエンスする上記文献,参照。続いてヒトサーファクタントのプロモーターSPC10482‐7、SV40smallTintron10482‐7とウシ由来ポリAを含む37SPCSV40ベクターProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmericaAugust62002vol99no1610482‐10487を、EcoRI[NewEnglandBiolabs]で切り出してEcoRIサイトに組み込む方法によってサブクローニングし、SPC‐IL‐18SPとする図13。SPC‐IL‐18SPをNdeI[NewEnglandBiolabs]とNotI[NewEnglandBiolabs]の制限酵素部位で37°C、2時間以上でNewEnglandBiolabsのプロトコールに準ずる切断することによって、直鎖状DNAフラグメントを得ることができる。組換え遺伝子をマウスに導入する方法としては、公知の遺伝子導入方法を用いることができるが、例えば、マウスの受精卵に上述のようにして得られた組換え遺伝子上述の直鎖状DNAフラグメントをマイクロインジェクション法にて注入し、代理母マウスの卵管に挿入して作製したSPC‐IL‐18TGマウスを得る。組換え遺伝子注入の確認は、生まれたマウスファウンダーの尾部等の組織からDNAesaykitQiagenGermany等を用いて、DNAを抽出し、PCRで確認できる。雄性の野生型のマウス代理母と同系で無いものと掛け合わせ、その子孫雌雄どちらでも可。F2,F3,を含むのうち、IL‐18を発現しているものを選別することで、組換え遺伝子導入の作製を行うことができる。選別する方法としては、尾部等の組織のゲノムDNAを用いたPCR分析、血清中の成熟IL‐18のELISA分析,肺や心臓,肝臓等における、成熟IL‐18のウェスタンブロッティング分析等が挙げられる上記文献,参照。肺特異的に発現するプロモーターの制御下にあるIL‐18遺伝子の導入量は、マウスの種類や発症させたいタイミング、発症させたい程度等にて合わせて、適宜調節することができ、特に限定されるものではないが、一般的には、マウスの肺で1nglung以上50ngkg体重,10nglung以下500ngkg体重が適当と考えられる。動物モデルにおけるIL‐18発現が、例えばマウス血清中の成熟IL‐18のELISA分析で1ngmL以上、10ngmL以下となる程度に導入することが好ましい。導入量が多いほど、上記の標的とする肺疾患や循環器疾患の殆どが発症する傾向にある。本モデル動物においては、同時に様々な疾患が発症し得るが、例えば肺疾患と心疾患では、病巣が異なるので、スクリーニングに当たって、いずれの部位に効く薬かは、区別可能である。また、疾患部位が同じ病気の場合でも、それぞれ特徴となる病態が異なるため、いずれの疾患の薬剤候補となり得るかは個々の臓器を解析することで判断可能である。SPC‐IL‐18導入から発症までの時期は、特に限定されるものではないが、早ければ4週齢前後から発症し始め、5週齢前後で殆どが発症し、高齢になるほど強い症状が現れる傾向にある。早い段階では、発症する疾患の種類やその出方に差があるが、5から8週齢前後で、上記の肺疾患や循環器疾患の殆どが発症する傾向にある。上記のようにして得られた疾患動物モデルは、慢性閉塞性肺疾患動物モデルとして有用であり、この動物モデルを用いることによって、この疾患の予防又は治療剤のスクリーニングが可能となる。[試験管レベルでのTRXによる、プロテアーゼ抑制確認試験]TRXによる、カスパーゼ-1,MMP-1MMP-9の抑制効果を調べた。アッセイ方法:カスパーゼ-1ThornberryNA768‐7751992に準じて行った。つまりリコンビナントヒトカスパーゼ-1を用い基質は20μMAc‐YVAD‐AMC、37°C3時間反応させAMC7‐amino‐4‐methylcoumarinの蛍光量で2回定量した。MMP-19リコンビナントMMP-1ペプチド研究所京都リコンビナントMMP-9ペプチド研究所京都を用い、基質は50μMP3163‐vペプチド研究所京都:MOCAc‐Pro‐Leu‐Gly‐Leu‐A2pr‐Ala‐Arg‐NH2を用い、37°Cで2時間反応させ、蛍光量で2回定量した。試験結果精製TRX100μgmLの存在下で、カスパーゼ-1は21抑制された。また精製TRX100μgmLの存在下でMMP-1MMP-9がそれぞれ47、76抑制された。このことから、TRXには、システインプロテアーゼやメタロプロテアーゼ等のプロテアーゼの抑制効果があることが確認された。[伝統的動物モデルを用いた、TRXのCOPD抑制効果実験]上述した、エラスターゼを用いた伝統的なCOPD動物モデルを使って、剤の効果を確認する実験を行った。8週齢C57BL6Nマウスを下記1~4の各群について5匹ずつ用いた。第1群DAY1に、無菌のPBS100μLをシリンジで気管内投与した群参考例:controlマウス。第2群DAY1に、無菌のPBS100μLに懸濁したブタエラスターゼをシリンジで気管内投与した群比較例1:病態マウスモデル1。第3群DAY0からDAY20まで隔日で、TRX投与のコントロールとして無菌のPBS100μLに懸濁した卵白アルブミンOVA,SIGMA社製、40μgを腹腔内投与し、無菌のPBS100μLに懸濁したブタエラスターゼを、DAY1にシリンジで気管内投与した群比較例2:病態マウスモデル2。第4群DAY0からDAY20まで隔日で、無菌のPBS100μLに懸濁したヒトリコンビナントTRX40μgを腹腔内投与し、無菌のPBS100μLに懸濁したブタエラスターゼをDAY1にシリンジで気管内投与した群実施例2:病因治療剤投与マウス。すべてのマウスはDAY21で回収した。20中和ホルマリンを気管支から15cmH2O圧をかけてマウス肺を還流固定。肺パラフィン切片はHE染色した。顕微鏡画像は顕微鏡用デジタルカメラDXM1200NIKON製で取り込み、解析ソフトはACT-1NIKON製、Photoshopを用いた。具体的には各群からランダムに肺組織スライドを選ぶ。一匹のマウスの両肺から左右の上肺野、中肺野と下肺野の計6断面のHE染色スライドから各断面5視野の画像をACT-1で取り込む。Photoshopを用いて各視野で300マイクロメーターのグリッド線を4つ引く。肺胞がこのグリッドを横切った数を数える。例えば3回横切ると平均の肺胞の長さmeanlinearinterceptLmは300マイクロメーター3100マイクロメーターである。一匹のマウスのLmを6断面x5視野x4グリッド線=120グリッド線から求め各群の平均及びWelchのt検定で統計解析を行った。組織学的に第1群:controlマウスには肺に有意な変化はなかった図1。一方、第2群:病態マウスモデル1には著明に肺胞腔が広がり、実験病理学的COPDが出来た図2。また、第3群:病態マウスモデル2には、著明に肺胞腔が広がり、実験病理学的COPDが出来るが、第2群と差がなかった。つまりレドックス蛋白でないコントロール蛋白であるOVAの腹腔内投与ではCOPDの発症は抑制されないことが判明した図3。第4群:病因治療剤投与マウスでは、肺に変化は少なく、TRXが実験病理学的COPDを強力に抑制することが分かった。そこで、これらHE染色スライドを用いて画像解析を行い、Lmを求めたところ、第1群第2群,第3群,第4群のLmの平均はそれぞれ317690820304マイクロメーターだった図5。Lmを計測すると、第4群病因治療剤投与マウスは、第2群病態マウスモデル1p262x10e‐24、第3群に比べCOPDを統計学的有意に抑制した。一方、第4群病因治療剤投与マウスは、第1群controlマウスに比べLmに有意差はなかった。実験の結果、この系を用いてレドックス活性蛋白質であってチオレドキシンファミリーに属するポリペプチド類であるTRXが、実験病理学的COPDを強力にかつ統計学的有意に抑制することが確認された。また、レドックス活性蛋白質が、エラスターゼによって誘導される肺気腫動物モデルを抑制することから、このレドックス活性蛋白質が、エラスターゼ阻害剤として機能していることが確認された。つまり、実施例1の結果と考え併せると、レドックス活性蛋白質、又はこれらをコードする遺伝子が、エラスターゼに代表されるプロテアーゼを阻害する効果を有することは明らかである。[新規動物モデルを用いた、TRXの実験病理学的COPD抑制効果実験]上述した新規COPD動物モデルを使って、剤の効果を確認する実験を行った。上述の様にして作製した、7から8週齢のSPC‐IL‐18TGマウス各群5匹に、隔日で01mLの無菌のリン酸緩衝液PBSコントロールもしくは02mLに溶解したリコンビナントヒトTRX400μgmLつまり一匹あたり40μgを腹くう内投与した。21日後にマウス肺を回収し、肺組織をHE染色した。結果を図6,7に示す。その結果、PBSを投与したコントロール図6では、実験病理学的COPDが発症していたのに対し、TRX投与群図7では、COPDは見られなかった。上記のマウスモデルは、肺特異的にIL‐18を発生させることにより、疾患を発症させるものである。そして、TRXにはIL‐18阻害作用が知られており、これらのことから、IL‐18のシグナルを抑制すると、COPDを初めとする、上記のマウスモデルの呈する疾患の予防又は治療が可能となることは明らかである。"