"塩酸リトドリンを調製するための方法であって、a4-2-ブロモプロピオニルフェニルメタンスルホネートを、ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミンと反応させて、4-2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-プロピオニル-フェニルメタンスルホネートを得る工程と、b4-2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-プロピオニル-フェニルメタンスルホネートを加水分解して、2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンを得る工程と、c2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンを塩化する工程と、d2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライドを接触水素化させて、98:2のエリトロ/トレオ混合物として塩酸リトドリンを確保する工程とを有する、塩酸リトドリンを調製するための方法。前記工程bにおける加水分解を塩基によって実施し、該塩基が、アルカリ金属及び又はアルカリ土類金属の水酸化物,アセトン水とメチルエチルケトン水との混合物によって作られる溶媒中の水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、又は、それらの混合物である、請求項1に記載の方法。2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンが、結晶化によって、アセトン、メチルエチルケトン、アセトン水とメチルエチルケトン水との混合物、又は、それらの混合物から単離される、請求項2に記載の方法。前記塩化が、有機溶媒中でガス状になっている又は溶解している塩酸を用いることにより起こり、該有機溶媒が、トルエン、又は、エタノール、又は、メタノール、又は、水、又は、アセトン、又は、メチルエチルケトン、又は、エチルアセテート、又は、それらの混合物である、請求項1に記載の方法。2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]アミノ}-1-4-オキシ-フェニル-プロパン-1-オンメタンスルホネートを、2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライド塩に直接変態させる、請求項1に記載の方法。2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライドの接触水素化が、2バールと12バールとの間圧力で且つ20°Cと45°Cの間の温度の水素雰囲気中で、アルコール、又は、水と混合されたアルコールである有機溶媒中のパラジウム炭素Pd/Cによって構成される触媒を用いることにより生じる、請求項1に記載の方法。2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オン、又は、それの塩である化合物。化学式が、2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-オキシ-フェニル-プロパン-1-オンメタンスルホネートである、請求項7に記載の化合物。化学式が、2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライドである、請求項7に記載の化合物。非吸湿性結晶多形塩酸リトドリンFormI。以下のように特徴付けられる、請求項10に記載の塩酸リトドリン。少なくとも、98より高い、又は、99より高い、又は、99.8より高い化学的純度を有する、請求項10又は11に記載の塩酸リトドリン。請求項10~12の何れか一項に記載の塩酸リトドリンを得るための方法であって、i少なくとも一つの有機溶媒で、アルコール溶媒中の塩酸リトドリンを処理し、続いて塩酸リトドリンFormIを沈殿させる工程、又は、ii有機溶媒中での懸濁によって、塩酸リトドリン溶媒和物、モノハイドレート、又は、塩酸リトドリンFormIIを変態させ、次に、塩酸リトドリンFormIを分離する工程、又は、iii塩酸リトドリンFormIを得るために少なくとも60°Cの温度での乾燥によって塩酸リトドリン溶媒和物、又は、モノハイドレート、又は、FormIIを変態させる工程を含んでいる、塩酸リトドリンを得るための方法。前記i工程が、塩酸リトドリンFormIを、エーテル、又は、脂肪族炭化水素、又は、それらの混合物で、沈殿させることを含んでいる、請求項13に記載の方法。前記i工程において用いられる前記溶媒が、メチル-tert-ブチルエーテル、又は、ヘプタン、又は、メチルエチルケトン、又は、それらの混合物である、請求項13に記載の方法。前記ii工程が、エチル、又は、脂肪族炭化水素、又は、それらの混合物における懸濁を実施することを含んでいる、請求項13に記載の方法。前記ii工程において用いられる前記溶媒が、メチル-tert-ブチルエーテル、又は、ヘプタン、又は、メチルエチルケトン、又は、それらの混合物である、請求項13に記載の方法。懸濁が、0°Cより高い、又は、20°Cと前記溶媒の沸点との間、又は、30°Cと50°Cとの間の温度で実施される、請求項13,16及び17の何れか一項に記載の方法。塩酸リトドリンと有機溶媒との混合物を少なくとも1時間攪拌させた状態に維持させる、請求項13,16及び17の何れか一項に記載の方法。前記iii工程における乾燥温度が、75°Cと85°Cの間の温度である、請求項13に記載の方法。前記iii工程における乾燥を少なくとも1時間実施する、請求項13又は20に記載の方法。塩酸リトドリンを有機溶媒又は適切な有機溶媒の混合物と混合させることにより塩酸リトドリン溶媒和化合物を確保する、請求項13~21の何れか一項に記載の方法。前記溶媒が、アセトン、又は、アセトンとアルコールとの混合物、又は、エチルアセテート、又は、エチルアセテートとアルコールとの混合物である、請求項22に記載の方法。塩酸リトドリンを水溶液と混合させることにより塩酸リトドリンモノハイドレートを確保する、請求項13~21の何れか一項に記載の方法。アセトンで溶媒和されて、以下のような特徴を有する塩酸リトドリン。少なくとも98、又は、99より高い、又は、99.8より高い、化学的純度を有する、請求項25に記載の塩酸リトドリン。エチルアセテートで溶媒和されて、以下のような特徴を有する塩酸リトドリン。少なくとも98、又は、99より高い、又は、99.8より高い、化学的純度を有する、請求項27に記載の塩酸リトドリン。以下の特徴を有する塩酸リトドリンモノハイドレート。少なくとも98、又は、99より高い、又は、99.8より高い、化学的純度を有する、請求項29に記載の塩酸リトドリン。塩酸リトドリンを純化させるための方法であって、塩酸リトドリンの固形物の分離に続いて実施される、a ́完全な溶解で塩酸リトドリンを再結晶化させる工程、又は、b ́完全な溶解に達することなく、有機溶媒中で再懸濁させる工程を有する、塩酸リトドリンを純化させるための方法。少なくとも99.5、又は、99.8より高い、又は、99.9より高い、化学的純度を有する、請求項31に記載の塩酸リトドリン。前記塩酸リトドリンが、請求項1~9、31及び32の何れか一項に記載の方法によって調製されている、請求項13~30の何れか一項に記載の方法。本発明は、明確に定義され且つ安定している結晶形態以下、FormIと言うの塩酸リトドリンを提供することを目的とする。更に、本発明は、そのような形態を得るための方法を提供することを目的とする。塩酸リトドリンFormIは、以下の方法によって得られる。i少なくとも一つの有機溶媒で、アルコール溶媒中の塩酸リトドリンを処理し、続いて塩酸リトドリンFormIを沈殿させる。ii有機溶媒中での懸濁によって、塩酸リトドリン溶媒和物、モノハイドレートmonohydrate、又は、塩酸リトドリンFormIIを変態させ、次に、塩酸リトドリンFormIを分離する。iii塩酸リトドリンFormIを得るために乾燥によって塩酸リトドリン溶媒和物、又は、モノハイドレート、又は、FormIIを変態させる。塩酸リトドリンFormIは、安定していて、非吸湿性であるため、有益である。本発明の別の目的は、塩酸リトドリンに高い収率と純度とを持たせる新規な合成方法を介して塩酸リトドリンを得ることにある。塩酸リトドリンのそのような調製方法は、a4-2-ブロモプロピオニルフェニルメタンスルホネート4-2-bromopropionylphenylmethanesulfonateを、ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミンbenzyl-[2-4-benzyloxyphenyl-ethyl]-amineと反応させて、4-2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-プロピオニル-フェニルメタンスルホネート4-2-{benzyl-[2-4-benzyloxy-phenyl-ethyl]-amino}-propionyl-methanesulfonateBを得ることと、b対応の脱保護形態2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オン2-{Benzyl-[2-4-benzyloxyphenyl-ethyl]-amino}-1-4-hydroxy-phenyl-propan-1-oneCでaにおいて得られた製品を加水分解することと、c2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンCを塩化することと、d塩酸リドリンAを得るために、2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライド2-{Benzyl-[2-4-enzyloxyphenyl-ethyl]-amino}-1-4-hydroxy-phenyl-propan-1-onehydrochlorideDを接触水素化することを想定している。[化学式]凡例=及びエナンチオマー。本発明による方法の更なる特徴及び利点については、一例であって、本発明を何ら限定するものではない本発明の好ましい実施形態についての後記説明を参照することにより、より明確になるであろう。また、本明細書の別の部分において挙げた化合物の化学的物性を要約した表を参照することにより、本発明をより完全に理解することができるであろう。主X線回折ピーク,IRスペクトルの主特性バンド、及び、ラマンスペクトルの主特性バンドに関する、塩酸リトドリンFormI,塩酸リトドリンFormII,アセトンで溶媒和された塩酸リトドリン,エチルアセテートで溶媒和された塩酸リトドリン、及び、塩酸リトドリンモノハイドレートRitodrinehydrochloridemonohydrateについて説明する。X線粉末回折図XRPDは、CuKα1照射を用いることにより得た。この回折図は、5~40°2θの範囲内の反射モダリティreflectionmodalityで測定される。IRスペクトルは、ATRモダリティ減衰全反射で取得し、cm-1単位で測定される。ラマンスペクトルRamanspectrumは、785nmで作動する400mWのレーザ源を用いて取得し、cm-1単位で測定される。驚いたことに、塩酸リトドリンが非常に特有な化学的物性を有するFormIとFormIIとの二つの多形形態で存在することが分かった。塩酸リトドリンFormIは、非吸湿性であるので、FormIIと比較して特に有益である。非吸湿性を有するために、塩酸リトドリンFormIの化学的物性はより簡単にコントロールすることができる。そのようなことが、塩酸リトドリンが処方されるformulated場合に基本的に重要である。逆に、塩酸リトドリンFormIIは、吸湿性を有している。製薬業界において広く知られているように、吸湿性有効成分を処方する場合には、それ自体の保存及び処方中に、湿度がコントロールされた部屋を用いることを想定している。また、処方された製品は、湿度に起因する安定性の問題を回避するような適切な態様でパッケージしなければならない。この問題は、非吸湿性塩酸リトドリンFormIを用いる場合には、回避することができる。塩酸リトドリンFormIは、非吸湿性で、カールフィッシャー滴定法を介して測定されるそれの水分含量が安定している点において特徴を有する。驚いたことに、塩酸リトドリンFormIは、75の相対湿度に晒された場合であっても、水分を吸収しないことが分かった。本願において、用語非吸湿性とは、塩酸リトドリンFormIが1を下回る水分を吸収すること、例えば、75の相対湿度の環境に晒された時に、0.5を下回る水分を吸収することを意味する。逆に、塩酸リトドリンFormIIは、湿度環境であるが、有効成分について想定される環境のような通常の制御された保存状態に直接的に晒されない場合であっても、水分を吸収する。特に、本発明による塩酸リトドリンFormIは、以下のように特徴付けられる結晶性固体である。[表1]塩酸リトドリンFormIIは、以下のように特徴付けられる結晶性固体である。[表2]塩酸リトドリンFormIは、以下の方法によって得ることができる。i溶液と塩酸リトドリンFormIの二次沈殿物を確保するようにアルコール溶媒中の塩酸リトドリンを少なくとも一つの有機溶媒で処理する。又は、ii有機溶媒中での懸濁によって、塩酸リトドリン溶媒和物又はモノハイドレート又はFormIIを変態させて、次いで、塩酸リトドリンFormIを分離する。又は、iii塩酸リトドリンFormIを確保するように乾燥によって塩酸リトドリン溶媒和物又はモノハイドレート又はFormIIを変態させる。本発明の別の実施形態によれば、塩酸リトドリンは、次の工程を含んだ方法によって得ることができる。a4-2-ブロモプロピオニルフェニルメタンスルホネート4-2-bromopropionylphenylmethanesulfonateをベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミンbenzyl-[2-4-benzyloxyphenyl-ethyl]-amineと反応させて、4-2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-プロピオニル-フェニルメタンスルホネート4-2-{benzyl-[2-4-benzyloxy-phenyl-ethyl]-amino}-propionyl-phenylmethanesulfonateBを確保する工程、b対応の脱保護形態2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オン2-{benzyl-[2-4-benzyloxyphenyl-ethyl]-amino}-1-4-hydroxy-phenyl-propan-1-oneCで工程aにおいて得られた製品を加水分解する工程、c2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンCを塩化させる工程、d2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンハイドクロライドDを、接触水素化catalytichydrogenationさせ、塩酸リトドリンAを得るように、触媒の分離に続いて、低圧蒸留を介して濃縮させる工程。工程aにおいて、4-プロピオニル-フェニルメタンスルホネートを臭素で臭素化させることを介して、4-2-ブロモプロピオニルフェニルメタンスルホネートが得られる。4-2-ブロモプロピオニルフェニルメタンスルホネートを、次いで、塩基存在下でinbasepresence、ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノと反応させて、メタンスルホン酸エステル2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-オキシ-フェニル-プロパン-1-オンBを確保する。本発明の一実施形態においては、工程bにおける2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-オキシ-フェニル-プロパン-1-オンBのメタンスルホン酸エステルの加水分解を、一例であって、本発明を何ら限定するものではない、アルカリ金属及び又はアルカリ土類金属の水酸化物、典型的には、アセトン水とメチルエチルケトン水との混合物によって作られる溶媒中の水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、又は、それらの混合物である塩基によって実施する。得られた化合物Cは、アセトン,メチルエチルケトン,アセトン水とメチルエチルケトン水との混合物、又は、それらの混合物による結晶化を介して単離される。工程cにおいては、2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンCは適切な酸で塩化される。本発明の一実施形態においては、一例であって本発明を何ら限定するものではないが、トルエン,エタノール,メタノール,水,アセトン,メチルエチルケトン,エチルアセテート、又は、それらの混合物から選択された溶媒中でガス状になっている又は溶解している塩酸を用いて、化合物Cをそれの対応のハイドロクロライド塩hydrochloridesaltDに変態させる。それに代えて、2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-オキシ-フェニル-プロパン-1-オンメタンスルホネートBを塩化された形態2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンDに直接変態させることを、フリーベイスfreebaseCを単離することなく実施する。工程dにおいては、触媒の存在下で、水素で処理することを介して、2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライドDを対応の化合物4-1RS,2SR-1-ヒドロキシ-2-{[2-4-ヒドロキシフェニルエチル]アミノ}プロピルフェノールハイドロクロライド塩酸リトドリンAに変態させる。本発明の一実施形態においては、化合物Dの接触水素化は、有機溶媒中、好ましくは、アルコール、又は、水と混合されたアルコール中におけるパラジウム炭素palladiumoncarbonPd/Cから成る触媒を用いることにより起こる。本発明を何ら限定するものではない一例として、アルコールは、メタノール、又は、エタノール、又は、それらの混合物の中から選択される。水素化反応は、当業者によって知られている技術に従って、特に、好ましくは、2バールと12バールとの間の圧力で且つ20°C~45°Cとの間の温度の水素雰囲気中で実施することができる。その様な条件において、特許文献2に記載のものと相違して、その反応は、非常に厳選され、約98:2のエリトロ/トレオerythro/threoの混合物を生じさせる。触媒のろ過に続く水素化反応から得られる塩酸リトドリンの溶液を、低圧蒸留を介して濃縮させる。水素化反応から得られたアルコール溶媒中の塩酸リトドリンを、次に、塩酸リトドリンの沈殿物が得られるまで、エーテル、又は、本発明を何ら限定するものではないが、例えば、メチル-tert-ブチルエーテル,ヘプタン、又は、それらの混合物、又は、メチルエチルケトンのような、脂肪族炭化水素で希釈する。固体を、ろ過を介して単離させる。こうして得られた湿潤な固体は、所望の結晶形態、FormIを有する。本発明による別の実施形態においては、上述したようにFormIを確保するために用いられるアルコール溶媒中の塩酸リトドリンは、固形の塩酸リトドリンをアルコール溶媒と混合させることにより得る。本発明の別の側面によれば、触媒のろ過とそれに続いて低圧蒸留を介して実施される濃縮の後に水素化反応によって得られる塩酸リトドリンの溶液を、適切な有機溶媒で処理することを介して、溶媒和形態solvatedformとして沈殿させる。本発明の別の実施形態においては、溶媒和化合物solvateを得るために用いられるアルコール溶媒中の塩酸リトドリンは、固形の塩酸リトドリンをアルコール溶媒と混合させ、次に、適切な有機溶媒による処理を介して沈殿させることにより得られる。塩酸リトドリンの沈殿のために用いるのに好適な有機溶媒は、本発明を何ら限定するものではないが、その一例として、アセトン,エチルアセトン、又は、それらの混合物を用いることができる。塩酸リトドリンの沈殿物は、場合によっては、適切にプライムprimedすることができる。溶媒和形態として塩酸リトドリンを単離させることは、高い化学的純度を有する塩酸リトドリンを提供するので、非常に有益である。得られた製品は、98より高い、典型的には、99より高い、又は、99.8より高い高化学的純度を有する塩酸リトドリン溶媒和化合物Ritodrinehydrochloridesolvateである。本発明を何ら限定するものではないが、塩酸リトドリン溶媒和化合物は、一例として、アセトンを有する溶媒和化合物であって、以下のように特徴付けられる。[表3]本発明を何ら限定するものではないが、塩酸リトドリン溶媒和化合物は、別の例として、エチルアセテートを有する溶媒和化合物であって、以下のように特徴付けられる。[表4]本発明の別の側面においては、触媒のろ過とそれに続いて低圧蒸留を介して実施される濃縮の後に水素化反応によって得られる塩酸リトドリンの溶液を、水溶液で処理することを介して、モノハイドレートとして沈殿させる。塩酸リトドリンの沈殿物は、場合によっては、適切にプライムすることができる。こうして得られた混合物を、15°Cと30°Cとの間の温度、好ましくは、20°Cの温度で、4~48時間、好ましくは、10~24時間、攪拌させた状態に維持しつつ結晶化させる。本発明の別の実施形態においては、塩酸リトドリンモノハイドレートは、固形の塩酸リトドリンと水溶液とを混合させることにより得られる。そのような条件で得られた化合物は、98より高い、典型的には、99又は99.8よりも高い化学的純度を有する塩酸リトドリンモノハイドレートである。その塩酸リトドリンモノハイドレートは、次のように特徴付けられる。[表5]カールフィッシャー滴定法KarlFischertitrationを介して測定される塩酸リトドリンモノハイドレートの水分含有量は、5.3重量/重量であり、結晶格子中の水分の一分子の存在に相当する。驚いたことに、塩酸リトドリンFormIは、溶媒和化合物,モノハイドレート及びFormIIのような、塩酸リトドリンのその他の結晶形態からさえも得られることが観察された。本発明の一実施形態においては、変態は、有機溶媒での懸濁とそれに続く塩酸リトドリンFormIの分離によって、湿潤で起こる。本発明の更に別の実施形態においては、塩酸リトドリン溶媒和化合物、又は、モノハイドレート、又は、FormIの懸濁は、エーテルにおいて、又は、例えば、メチル-tert-ブチルエーテル、又は、ヘプタン、又は、メチルエチルケトン、又は、それらの混合物のような脂肪族炭化水素aliphatichydrocarbonsにおいて実施される。そのような溶媒における懸濁は、0°Cより高い温度、好ましくは、20°Cと溶媒の沸点との間の温度、更に好ましくは、30°Cと50°Cとの間の温度で、少なくとも1時間攪拌することを通して実施される。塩酸リトドリンの所望の形態、FormIへの変態は、当業者によって広く知られている好適な方法を用いてモニタリングすることができる。本発明の別の側面によれば、変態は乾燥した状態で起こる。驚いたことに、塩酸リトドリン溶媒和化合物、又は、モノハイドレート、又は、FormIIが、乾燥プロセスを介して塩酸リトドリンFormIに変態することが観察された。また、驚いたことに、そのような変態が、特定の温度で、特定の時間を越えた時に起こることが発見された。これらの条件を厳格に適用しない場合に、塩酸リトドリンは、むしろ、FormII、又は、FormIとFormIIの混合体として得られる。有効成分中にFormIIが存在することが望ましくないことは明らかである。塩酸リトドリンFormIの乾燥状態での変態は、少なくとも60°Cの温度、好ましくは75°Cと85°Cとの間の温度で、少なくとも1時間、作用することによって生じる。塩酸リトドリンの所望の形態、FormIへの変態は、当業者によって広く知られている好適な方法を用いてモニタリングすることができる。塩酸リトドリンFormIの乾燥状態での変態は、85°Cよりも高い温度においても生ずるが、有効成分の化学的純度を低減させるチラミンのような副産物の生成を伴った、化合物の部分的な分解を伴う。本発明の別の側面においては、塩酸リトドリンの化学的純度は、塩酸リトドリンの固形物の分離に続いて実施される、a ́完全な溶解で再結晶化させるという方法、又は、b ́完全な溶解に達することなく、有機溶媒中で再懸濁させるという方法によって、向上させることができる。本発明を何ら限定するものでない後述する実施例における、本発明の適用について説明する。実験の欄CuKα1線CuKα1raditationを用いて、X線粉末回折図XRPDを得た。この回折図を、5~40°2θの範囲内の反射モダリティで調整した。IRスペクトルを、ATR減衰全反射モダリティで取得し、cm-1単位で測定した。ラマンスペクトルを、785nmで作動する400mWのレーザ源を用いて取得し、cm-1単位で測定した。水分含有量を、カールフィッシャー滴定法を介して測定した。実施例1:4-2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-プロピオニルフェニルメタンスルホネートBの調製。100gの4-プロピオニル-フェニルメタンスルホネートと360mlのジクロロメタンとを2リットルの反応器内に入れた。得られた溶液を、0°Cまで冷却し、そのような温度で、酢酸中に33の臭化水素Hbrが含まれた3gの溶液を添加し、次に、23ml71.6gのデカメトニウムBr2を添加した。これらを添加した時点で、得られた溶液を、約0°Cの温度で、1時間攪拌した状態にさせた。その溶液に200mlのH2Oを添加した後に、その全体を20°Cまで加熱し、約30分間、そのような温度に維持させた。攪拌を停止させた時点で、二つの相に分離し、有機相を反応器に再充填させて、それに260mlのエタノールを添加した。得られた溶液を、ジクロロメタンを徐々に蒸留させる約80°Cの温度まで加熱した後に、40°Cまで冷却して、1780mlのエタノールで希釈した。溶液を攪拌しながら、その溶液中に、133.2gのベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミンを添加し、次に、104mlのトリエチルアミンを添加した。その全体を加熱して還流させて、約18時間、還流状態に維持させた後に、室温まで徐々に冷やし、懸濁液を得て、それをろ過した。得られた結晶性固体を、10時間、60°Cの温度で真空乾燥させた。195gの4-2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-プロピオニルフェニルメタンスルホネートBを得た。モル収率82、純度97.5HPLCA。実施例2:4-2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-プロピオニルフェニルメタンスルホネートBの調製。100gの4-2-ブロモプロピオニル-フェニルメタンスルホネートと1750mlのエタノールを3リットルの反応器内に入れた。攪拌しながら、103gのベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノをそれに添加し、その後に、77mlのトリエチルアミンを添加した。その全体を加熱し、還流させて、約18時間、還流状態に維持させてから、室温まで徐々に冷やして、懸濁液を確保し、その懸濁液をろ過した。得られた結晶性固体を、10時間、60°Cの温度で真空乾燥させた。235gの4-2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-プロピオニルフェニルメタンスルホネートBを得た。モル収率84、純度98.4HPLCA。実施例3:2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンCの調製。50gの4-2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-プロピオニルフェニルメタンスルホネートBと100mlの水と355mlのアセトンと18.4gの水酸化カリウムとを、室温である1リットルガラス反応器内に入れた。その混合物を還流温度約59°Cまで加熱し、2時間そのような温度に維持させた。次に、その混合物を45~50°Cまで冷やして、約7のpHが得られるまで、30塩酸を添加した。下相を分離させて、有機相を100mlの水で希釈した。懸濁液を確保して、それを0°Cまで冷やした。固体を、ろ過を通じて単離させて洗浄した後に、40°Cの温度で真空乾燥させた。白い固体whitesolidとして、41.4gの2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシ-フェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシル-フェニル-プロパン-1-オンCを確保した。モル収率96、化学的純度99.63HPLCA。実施例4:2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシル-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライドDの調製。20gの2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシル-フェニル-プロパン-1-オンと100mlのメチルエチルケトンとを、250mlの反応器内に入れた。20°Cの温度で、2-ブタノン2-butanone中に重量で19でHClが存在する9gの溶液を添加した。固体の沈殿が生じた時点で、それを50°Cまで加熱し、40mlのメチルエチルケトンで希釈した。それを1時間攪拌させた状態に維持してから、20°Cまで再び冷やした。固体をろ過し、80mlのメチルエチルケトンで洗浄した。40°Cで真空乾燥させた後に、白い固体として、20.6gの2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライドを得た。モル収率95、化学的純度99.76HPLCA。実施例5:2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライドDの調製。400gの2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンと2000mlのアセトンとを室温である1リットル反応器内に入れた。20°Cの温度に維持しつつ、34.8gのガス状塩酸を注入させた。その酸を添加した時点で、2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライドでプライムして、製品の沈殿物を得た。その懸濁液を一晩20°Cの温度で攪拌した状態に維持させた。その製品を、ろ過を通じて最終的に単離させて、200mlのアセトンで洗浄して、40°Cで真空乾燥させた。白い固体として、413gの2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシル-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライドを得た。モル収率95、化学的純度99.84HPLCA。実施例6:2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライドDの調製。500mlの反応器内に、20gの2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンと200mlのトルエンと10mlのエタノールを入れた。こうして得られた懸濁液を50°Cの温度にさせて、そのような温度で、攪拌しながら、4mlの37HClを添加して、遊離物質suspendedsolidの完全な溶解を観察した。次に、その溶液を先ず32°Cまで冷却し、次に、0°Cまで冷却した。結晶化を通して得られた固体をろ過し、15mlのイソプロパノールで洗浄し、55°Cの温度で真空乾燥させた。白い固体として、21gの2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライドDを得た。モル収率97、化学的純度99.66HPLCA。実施例7:2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライドDの水素化。5リットルのスチールオートクレーブに130gの2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライドDと481mlのメタノールと4.6gの5パラジウム炭素palladiumoncarbonとを充填した。その混合物を30°Cまで加熱し、6バールの圧力を維持しつつ、ゼロ吸収zeroabsorptionになるまで水素を注入した。その混合物をろ過して触媒を除去し、塩酸リトドリンの504gのアルコール溶液を確保した。化学的純度面積、HPLC:塩酸リトドリン98.1、スレオ異性体threoisomers1.3。実施例8:2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライドDの水素化。5リットルのスチールオートクレーブに、716gの2-{ベンジル-[2-4-ベンジルオキシフェニル-エチル]-アミノ}-1-4-ヒドロキシ-フェニル-プロパン-1-オンハイドロクロライドDと2650mlの無水エタノールabsoluteethanolと60の湿度を有する107.7gの5パラジウム炭素とを充填した。その混合物を40°Cまで加熱し、6バールの圧力を維持しつつ、ゼロ吸収になるまで水素を注入した。その混合物をろ過して触媒を除去して、塩酸リトドリンの2778gのアルコール溶液を確保した。化学的純度面積、HPLC:塩酸リトドリン98.1、スレオ異性体1.2。実施例9:4-1RS,2SR-1-ヒドロキシ-2-{[2-4-ヒドロキシフェニルエチル]アミノ}プロピルフェノールハイドロクロライド塩酸リトドリンFormI。実施例8の欄において述べたように得られて、58gの製品が存在することが認められた塩酸リトドリンのメタノール溶液を残留物として濃縮させて、89mlのメタノールで希釈させた。こうして得られた溶液を、1180mlのメチル-tert-ブチルエーテルで処理し、37°Cまで加熱して、懸濁液を得た。それを、11時間攪拌し、次に、20°Cまで冷やして、ろ過し、その固体をメチル-tert-ブチルエーテルで洗浄した。それを40°Cで真空乾燥して、76.8gの塩酸リトドリンを確保した。そのX線回折図形は、表1に示したFormIのX線回折図形に相当する。実施例10:アセトンで溶媒和された-4-1RS,2SR-1-ヒドロキシ-2-{[2-4-ヒドロキシフェニルエチル]アミノ}プロピルフェノールハイドロクロライド塩酸リトドリン。実施例8の欄において述べたように得られて、約65gの塩酸リトドリンが存在することが認められた塩酸リトドリンのメタノール溶液を、低圧蒸留を介して残留物として濃縮させた。その残留物を、10mlのメタノールと650mlのアセトンで希釈した。その混合物を37°Cの温度にさせて、37°Cの温度で11時間攪拌した状態に維持させた。それを室温まで冷やして、ろ過を介して製品を単離した。それを200mlのアセトンで洗浄して、102gの塩酸リトドリンを得た。化学的純度:99.84HPLCA。そのX線回折図形は、表3に示した、アセトンで溶媒和された塩酸リトドリンのX線回折図形に相当する。実施例11:エチルアセトンで溶媒和された-4-1RS,2SR-1-ヒドロキシ-2-{[2-4-ヒドロキシフェニルエチル]アミノ}プロピルフェノールハイドロクロライド塩酸リトドリン。実施例8の欄で述べた方法により得られた、塩酸リトドリンのエタノール溶液であって、約15gの塩酸リトドリンを含有している100gの溶液を50gの溶媒の真空蒸留によって濃縮させた。こうして得られた溶液を0°Cまで冷やした。200mlのエチルアセテートを滴らせて、製品の沈殿物を得た。その懸濁液を0°Cで、一晩攪拌させた状態に維持させた。その固体をろ過した。14.5gの塩酸リトドリンを確保した。化学的純度:99.25HPLCA。そのX線回折図形は、表4に示した、エチルアセトンで溶媒和された塩酸リトドリンのX線回折図形に相当する。実施例12:4-1RS,2SR-1-ヒドロキシ-2-{[2-4-ヒドロキシフェニルエチル]アミノ}プロピルフェノールハイドロクロライド塩酸リトドリンモノハイドレート。25gの塩酸リトドリンを50mlの水中で懸濁させて、20°Cの温度で20時間攪拌させた状態に維持した。次に、それを、約1時間0°Cまで冷やして、3時間0°Cに維持させた。固体をろ過して、24時間50°Cの温度で真空乾燥させた。21gの塩酸リトドリンモノハイドレートを得た。そのX線回折図形は、表5に示した塩酸リトドリンモノハイドレートのX線回折図形と同じである。実施例13:アセトンで溶媒和された塩酸リトドリンの塩酸リトドリンFormIへの変態。実施例10の欄において述べたように得られた、アセトンで溶媒和された、20gの塩酸リトドリンを、40mlのメチル-tert-ブチルエーテル中に懸濁させた。その懸濁液を3時間50°C~55°Cの温度で攪拌させた状態に維持させ、次に20°Cまで冷やした。それをろ過して、メチル-tert-ブチルエーテルで洗浄し、50°Cの温度で真空乾燥させた。13.3gの塩酸リトドリンFormIを確保した。実施例14:アセトンで溶媒和された塩酸リトドリンの塩酸リトドリンFormIへの変態。実施例10の欄で述べたように得られた、アセトンで溶媒和された、20gの塩酸リトドリンを、100mlのヘプタン中に懸濁させた。その懸濁液を1~1.5時間、還流温度まで加熱し、次に、20°Cまで冷やした。固体をろ過し、50°Cの温度で真空乾燥させた。13.8gの塩酸リトドリンFormIを確保した。実施例15:塩酸リトドリンモノハイドレートの塩酸リトドリンFormIへの変態。塩酸リトドリンモノハイドレートを、80°Cの温度のオーブン中に12時間置いて真空乾燥させた。塩酸リトドリンFormIを確保した。実施例16:エチルアセテートで溶媒和させた塩酸リトドリンの塩酸リトドリンFormIへの変態。エチルアセテートで溶媒和させた塩酸リトドリンを、80°Cの温度のオーブン中に26時間置いて真空乾燥させた。塩酸リトドリンFormIを確保した。実施例17:塩酸リトドリンFormIIの調製。アセトンで溶媒和された塩酸リトドリンを、40°Cの温度のオーブン中に22時間置いて真空乾燥させた。塩酸リトドリンFormIIを確保した。そのX線回折図形は、表2に示した、塩酸リトドリンFormIIのX線回折図形に相当する。実施例18:塩酸リトドリンFormIIの塩酸リトドリンFormIへの変態。塩酸リトドリンFormIIを80°Cの温度のオーブン中に17時間置いて真空乾燥させた。塩酸リトドリンFormIを確保した。実施例19:塩酸リトドリンの再結晶化。100gの塩酸リトドリンを、300mlのメチルエチルケトン中に、室温で懸濁させた。80mlのメタノールを添加して、溶液を確保し、その溶液を次に37°Cまで加熱し、700mlのメチルエチルケトンで希釈した。プライマーprimerを添加することにより、沈殿を開始させた。その懸濁液を4時間37°Cの温度に維持させて、次に、室温まで冷やした。それをろ過し、200mlのメチルエチルケトンで洗浄した。その固体を60°Cの温度で真空乾燥して、60gの塩酸リトドリンFormIを確保した。化学的純度:99.9HPLCA。実施例20:塩酸リトドリンFormIの安定度。塩酸リトドリンFormIを24時間、40°Cの温度と、75の相対湿度に維持させた。カールフィッシャー滴定法を介して測定されたそれの水分含量は、0.5重量/重量であった。実施例21:塩酸リトドリンFormIIの安定度。塩酸リトドリンFormIIを、乾燥剤シリカゲルを伴ったポリエチレン製ダブルバッグ内に置いて、有効成分を保存するための標準状態に維持させた。数か月後、カールフィッシャー滴定法を介して測定されたそのような塩酸リトドリンの水分含量は、2.2重量/重量であった。"