"化学式II;式中、R1およびR2はそれぞれ独立してH、OH、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、ハロまたはNR4R4であり、R3はH、C1-C6アルキルであり、R4はH、COR5、SO2R6、またはC1-C6アルキルであり、R4はHまたはC1-C6アルキルであり、R5はHまたはC1-C6アルキルであり、R6はHまたはC1-C6アルキルであり、Xは、任意でC1-C4アルキルに置換される五員芳香族複素環であり、ここで前記複素環はN、SおよびOから選択された少なくとも2つまたは3つのヘテロ原子を含み、ここで少なくともひとつのヘテロ原子はNでなくてはならず、前記へテロ原子は1,3,4-オキサジアゾールでない場合があり、nは2、3、4、5、6または7であるで示される化合物、またはその医薬的な塩。R1およびR2はそれぞれ独立してH、OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、ハロまたはNR4R4であり、XはC1-C4アルキルに置換されない、請求項1に記載の化合物。R3がHである、請求項1または2に記載の化合物。化学式で示される、請求項1から3に記載の化合物、またはその医薬的な塩。R1およびR2はそれぞれ独立してH,OC1-C4アルキルまたはOHであり、R3はHであり、nは2、3、4または5である、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的な塩。R1はOHまたはNH2から選択されて複素環Xに対しオルト位置にあり、R2はOCH3およびHから選択されて複素環Xに対しパラ位置にあり、R3はHである、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。式:の化合物、またはその医薬的な塩。式:の化合物、またはその医薬的な塩。式:の化合物、またはその医薬的な塩。化学式で示される、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的な塩。R1およびR2はそれぞれ独立してH,OC1-C4アルキルまたはOHであり、R3はHであり、nは3、4、5、6である、請求項10に記載の化合物、またはその医薬的な塩。式:の化合物、またはその医薬的な塩。式:の化合物、またはその医薬的な塩。a請求項3、5から9、または11から13のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的な塩、およびbGLP-1化合物を含む、医薬組成物。前記GLP-1化合物がVal8-Glu22-GLP-17-37OHである、請求項14に記載の化合物。a請求項3、5から9、または11から13のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的な塩、およびbMC4アゴニストペプチドを含む、医薬組成物。前記MC4アゴニストペプチドが、Ac-Arg-シクロ[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2と、Ac-シクロ[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2と、Ac-シクロ[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-ペニシラミン]-NH2と、N-シクロヘキサンカルボニル-シクロ[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-ペニシラミン]-NH2と、からなるグループより選択される、請求項16に記載の化合物。しかしながら、このような薬物デリバリーシステムの広範囲での利用は、次のような理由により妨げられる。1当該システムは有毒な量の賦形剤、エンハンサーまたは阻害剤を必要とする。2適合する低分子量負荷、すなわち活性物質の入手が困難である。3安定性の乏しさと不十分な保管期限を示す。4当該システムは製造が困難である。5当該システムは活性物質負荷の保護をしない。6当該システムは活性物質を不利に作り変える。または7当該システムは活性物質の吸収を許可または促進しない。最近になり、混合アミノ酸プロテイノイドの人工ポリマーのミクロスフィアが薬物をデリバリーするために使用されるようになった。例えば、米国特許番号4,925,673はその調製と使用の方法とも薬物含有プロテノイドミクロスフィア担体についても記載している。これらのプロテノイドミクロスフィアは多くの活性物質のデリバリーに有用である。デリバリー物質分子は、米国特許番号5541155、5693338、5976569、5643957、5955503、6100298、5650386、5866536、5965121、5989539、6001347、6071510、5820881および6242495においても開示されている。また、WO02/02509、WO01/51454、WO01/44199、WO01/32130、WO00/59863、WO00/50386、WO00/47188およびWO00/40203を参照のこと。本発明は化学式II式中、R1およびR2はそれぞれ独立してH、OH、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、CF3、ハロまたはNR4R4であり、R3はH、C1-C6アルキルであり、R4はH、COR6、SO2R7、またはC1-C6アルキルであり、R4はHまたはC1-C6アルキルであり、R3はH、C1-C6アルキルであり、R6はHまたはC1-C6アルキルであり、Xは、任意でC1-C4アルキルに置換される五員芳香族複素環であり、ここで前記複素環はN、SおよびOから選択された少なくとも2つまたは3つのヘテロ原子を含み、ここで少なくともひとつのヘテロ原子はNでなくてはならず、nは2、3、4、5、6または7であるで示される化合物、またはその医薬的な塩である。本発明はさらに化学式Iの化合物に関し、ここでR3はHである。当該化合物については化学式IIの化合物として後に記述する。本発明は化学式IIの化合物またはその医薬的な塩、および医薬的な担体を含む医薬組成物にも関する。本発明は化学式IIの化合物またはその医薬的な塩、およびGLP-1化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明は化学式IIの化合物またはその医薬的な塩、およびMC4アゴニストペプチドを含む医薬組成物にも関する。発明の詳述以下、化学式Iの化合物または化学式IIの化合物とは、その医薬的な塩を含む。本発明の目的のために、ここで開示および請求するとおり、次の用語を以下のように定義する。ハロという用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウ素を示す。C1-C6アルキルという用語は、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル等、1つから6つの炭素原子を持つ直鎖型、分岐型または環状型炭化水素部分を意味する。シクロブチルメチレンのような部分はC1-C6アルキルグループの範囲にも含まれる。C1-C4アルキルという用語は、具体的にメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチルおよびシクロブチルを示す。C1-C6アルコキシグループは、酸素結合によって結合したC1-C6アルコキシ部分である。医薬/医薬的なという用語は、形容詞として使用される場合、被治療患者に対し実質的に有害ではないことを意味する。患者という用語は、ヒトおよびコンパニオンアニマルイヌ、ネコ、ウマ等のようなヒト以外の動物を含む。治療における好適な患者はヒトである。GLP-1化合物という用語は、ここで使用される場合、1つ以上の自然発生的なGLP-1ポリペプチドGLP-17-37OHおよびGLP-17-36NH2、GLP-1断片、GLP-1アナログ、自然発生的なGLP-1ポリペプチド、GLP-1断片またはGLP-1アナログのGLP-1誘導体、およびGLP-1受容体と結合して信号変換経路を開始し、参照することにより本出願に含まれるPCT出願公開番号WO03/072195出願番号PCT/US03/03111に記載のように、インスリン分泌促進作用を行う能力を有するエキセンディン-3とエキセンディン-4を示す。MC4アゴニストペプチドという用語は、ここで使用される場合、PCT特許出願番号PCT/US04/166252004年6月17日出願において開示されている医薬的に有用なペプチドそこで開示されているような化学式I、IIおよびIIIのペプチドを示す。化学式IIの化合物は、前記化合物が活性物質と混合され複合組成物を形成する場合、活性物質、すなわちGLP-1化合物またはMC4アゴニストペプチドの経口バイオアベイラビリティ上昇に有用である。前記複合は本発明の一実施例である。本発明の組成物は化学式IIの化合物を含み、これはデリバリー物質化学式II化合物およびGLP-1またはMC4アゴニストペプチドである。本発明は特に、そうしなければ活性物質が目標ゾーンすなわちデリバリー組成物の活性物質が開放される領域に到達する前に遭遇する状況により、およびそれが投与される動物の体内において、破壊されるかまたは効果を下げられるGLP-1またはMC4アゴニストペプチド活性物質のデリバリーに好都合である。当該複合物は化学式IIの化合物を1つ以上含み1つが好ましく、また最も一般的である、活性物質は前記活性物質の選択された生体系へのデリバリーにおいて、また上昇または改良された活性物質のバイオアベイラビリティにおいて、デリバリー物質を用いない活性物質投与と比較して有用性を持つ。ある期間にわたって多くの活性物質をデリバリーすることにより、または特定期間例えばより迅速もしくは遅延デリバリーのためあるいはある期間例えば持続性デリバリーにおける活性物質のデリバリーにおいて、デリバリーは改良されることができる。本発明のある一部の化合物は特に興味深く好ましい。以下の一覧は好ましい化合物のいくつかのグループを示したものである。一覧の各記載物は、好ましい化合物の追加グループを作成するために他の一覧掲載物と組み合わせ可能であることがわかるであろう。nは2、3、4、または5であり、R1およびR2はそれぞれ独立にH、OH、OCH3、CH3、CF3、ClまたはBrであり、R1およびR2はそれぞれ独立にH、OH、OCH3、CH3、またはCF3であり、R1およびR2はそれぞれ独立にH、OH、OCH3またはNH2であり、R3はHであり、R4はHであり、R4はCOR6であってR6はCH3であり、R4はSO2R7であってR7はCH3であり、R4はHであり、R7はC1-C6アルキルであり、Xはであって、アリール置換基は4位の炭素原子に付着しており、アルカン酸は5位の炭素原子に付着している。Xはであって、アリール置換基は2位の炭素原子に付着しており、アルカン酸は1位の炭素原子に付着している。Xはであって、アリール置換基は3位の炭素原子に付着しており、アルカン酸は1位の炭素原子に付着している。Xはであって、アリール置換基は3位の炭素原子に付着しており、アルカン酸は5位の炭素原子に付着している。Xはであって、アリール置換基は3位の炭素原子に付着しており、アルカン酸は4位の炭素原子に付着している。Xはであって、アリール置換基は5位の炭素原子に付着しており、アルカン酸は3位の炭素原子に付着している。Xはであって、フェニル置換基が4位の炭素原子に付着し、およびアルカン酸鎖が2位の炭素原子に付着した5位の炭素原子でメチルと任意的に置換する。Xはであって、フェニル置換基が2位の炭素原子に付着し、およびアルカン酸鎖が5位の炭素原子に付着した4位の炭素原子でメチルと任意的に置換する。Xはであって、アリール置換基は2位の炭素原子に付着しており、アルカン酸は5位の炭素原子に付着している。Xはであって、アリール置換基は4位の炭素原子に付着しており、アルカン酸は2位の炭素原子に付着している。Xはであって、アリール置換基は5位の炭素原子に付着しており、アルカン酸は2位の炭素原子に付着している。Xはであって、アリール置換基は4位の炭素原子に付着しており、アルカン酸は2位の炭素原子に付着している。Xはであって、アリール置換基は5位の炭素原子に付着しており、アルカン酸は2位の炭素原子に付着している。Xはであって、アリール置換基は2位の炭素原子に付着しており、アルカン酸は4位の炭素原子に付着している。Xはであって、1位の窒素原子でメチルと任意的に置換する。Xはである。Xはであって、アリール置換基は4位の炭素原子に付着しており、アルカン酸は1位の炭素原子に付着している。Xはであって、アリール置換基は5位の炭素原子に付着しており、アルカン酸は1位の炭素原子に付着している。Xはであって、アリール置換基は3位の炭素原子に付着しており、アルカン酸は5位の炭素原子に付着している。Xはであって、アリール置換基は5位の炭素原子に付着しており、アルカン酸は3位の炭素原子に付着している。Xはであって、アリール置換基は5位の炭素原子に付着しており、アルカン酸は2位の炭素原子に付着している。調製および実施例すべての非水系反応は、別段の定めのない限り、窒素の乾燥大気下で実施される。商用の試薬および無水溶媒は業者から配送後直ちに使用され、これらの成分をさらに精製または乾燥させる試みは実施されない。減圧下における溶媒の除去は、テフロン登録商標加工のKNF製真空ポンプを使用しおよそ28mmHgの圧力で、ブッチBuchi製ロータリーエバポレータを用いて実現される。薄層クロマトグラフィーは1×3アナルテックAnaltech製02521番、ワットマンWhatman製MK6F番、またはEMサイエンスEMScienceメルクMerck製5719-2番蛍光指示薬付シリカゲルプレートを用いて実行される。TLCプレートの可視化は短波紫外線または10リンモリブデン酸を用い、エタノールまたはヨウ素蒸気内で行われる。フラッシュカラムクロマトグラフィーはキーゼルゲルKieselgelシリカゲル60を使用して行われる。プロトンNMRスペクトルはブルカーBruker製AC300MHz核磁気共鳴装置で得られ、テトラメチルシランを内部基準として使用したppmδ値で報告される。融点はエレクトロサーマルElectrothermal融点観測装置を使用して得られ、訂正されない。CI質量分光分析は島津製QP-5000GC/直接噴射による質量分析計メタンで実行される。API質量分光分析は電子スプレーイオン化ESI法または大気圧化学イオン化APCI法を使用して、フィネガンFinnegan製LCQイオントラップIonTrapまたはPESciexAPI150EX質量分析計で実行される。HPLC分析はウォーターズWaters製シンメトリーSymmetryC18、5um、WAT046980、3.9×150mmカラムを使用して行われる。溶出系は、20分で90:10H2O中に0.1TFA/CH3CN中に0.1TFAから10:90H2O中に0.1TFA/CH3CN中に0.1TFAになる勾配溶離、続いて10分間の10:90H2O中に0.1TFA/CH3CN中に0.1TFA定組成溶離、続いて10分間の90:10H2O中に0.1TFA/CH3CN中に0.1TFAの定組成溶離から構成される。流量は1ml/分である。紫外検出は214nmと254nmの両方で実施される。調製1オクタン二酸メチルエステル2-オキソ-2-フェニルエチルエステル水10ml中の重炭酸ナトリウム溶液2.12g、25.2mmolをメタノール50ml中のスペリン酸モノメチルエステル4.75g、25.2mmol室温で加え、30分間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残留物をアセトン150ml中の2-ブロモアセトフェノン溶液5.0g、25.1mmolに窒素下、室温で加える。混合物を10時間加熱還流後、減圧下で溶媒を除去する。残留物をジエチルエーテル300mlで希釈し、20分間撹拌し、シリカゲルショートカラムで濾過し、ジエチルエーテル20×50mlで洗浄する。減圧下で溶媒を除去すると、オクタン二酸メチルエステル-2-オキソ-2-フェニルエチルエステル6.9g、90が得られる。実施例17-4-フェニルオキサゾール-2-イルヘプタン酸メチルエステルオクタン二酸メチルエステル2-オキソ-2-フェニルエチルエステル6.93g、22.6mmol、アセトアミド6.75g、114mmolおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテル3.0mL、23.7mmolの混合物を135-140°C、窒素下で4時間加熱する。混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液100mLで希釈し、酢酸エチル250mLで抽出する。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行いヘキサン/酢酸エチル85:15で溶出し、残留物を精製すると7-4-フェニルオキサゾール-2-イルヘプタン酸メチルエステル5.7g、88が得られる。実施例27-4-フェニルオキサゾール-2-イルヘプタン酸水30mL中の水酸化ナトリウム溶液1.60g、40.0mmolを、メタノール40mL中の7-4-フェニルオキサゾール-2-イルヘプタン酸メチルエステル5.75g、20.0mmol溶液に室温で加え、混合物を40°Cで2時間加熱する。1NHClで混合物のpH値を2に調整し、酢酸エチル600mLで抽出する。有機抽出物を塩水3x150mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をヘキサン/酢酸エチルで粉砕し、濾過により固形物を収集すると7-4-フェニルオキサゾール-2-イルヘプタン酸5.01g、91が得られる:APCIマススペクトルm/z272[C16H19NO3-H]。実施例2の調製と同様の処理過程で、下記の表1に記載された化学式IIaの化合物、実施例3-30の調製を行う。IIa表1:化学式IIaの化合物調製26-ブロモヘキシルオキシ-ターシャリー-ブチルジメチルシランジメチルホルムアミドDMF70mL中のターシャリー-ブチルジメチルシリル塩化物5.0g、33.1mmol溶液をDMF80mL中の6-ブロモヘキサノール5.0g、27.6mmolおよびイミダゾール4.7g、69mmol溶液に0°C、窒素保護下で15分間以上滴下添加し、混合物をさらに3.5時間攪拌する。水400mlで残留物を希釈し、酢酸エチル3x150mlで抽出する。結合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い酢酸エチル/ヘキサン1:19で溶出し、粗成物を精製すると6-ブロモヘキシルオキシ-ターシャリー-ブチルジメチルシラン8.05g、98が得られる。調製37-[4-4-メトキシフェニルチアゾール-2-イル]ヘプタナールアセトン100mL中のチオアセトアミド2.65g、34.9mmol溶液をアセトン100mL中の2-ブロモ-4’-メトキシアセトンフェノン8.0g、34.9mmol溶液に窒素下、室温で滴下添加する。混合物を12時間攪拌する。濾過により固形物を収集し、冷たいアセトン30mLで洗浄するとチオアセチミド酸2-4-メトキシフェニル-2-臭化水素酸オキソエチルエステル10.25g、96が得られる。メタノール80mL中のチオアセチミド酸2-4-メトキシフェニル-2-臭化水素酸オキソエチルエステル10.0g、32.9mmolおよび塩化亜鉛II4.50g、33.0mmolの混合物を窒素保護下、6.5時間加熱還流する。混合物を冷却し、飽和NaHCO3300mL溶液でゆっくり希釈し、塩化メチレン400mLx2で抽出する。結合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行いヘキサン/酢酸エチル9:1で溶出し、粗成物を精製すると4-4-メトキシフェニル-2-メチルチアゾール6.24g、92が得られる:APCIマススペクトルm/z206[C11H11NOSH]ターシャリー-ブチルリチウムヘキサン中26.35mmol、15.5mL、1.7M溶液を脱気無水テトラヒドロフランTHF100mL中の4-4-メトキシフェニル-2-メチルチアゾール6.15g、29.9mmol溶液に-78°C、窒素下で滴下添加し、溶液を45分間攪拌する。この溶液に、6-ブロモヘキシルオキシ-ターシャリー-ブチルジメチルシラン7.20g、24.4mmol溶液を5分間以上加え、混合物を2時間攪拌する。混合物を0°Cに温め、NH4Cl200mLおよび塩水250mLで希釈し、塩化メチレン3x150mLで抽出する。結合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行いヘキサン/酢酸エチル5:1で溶出し、粗成物を精製すると2-[7-ターシャリー-ブチルジメチルシラニルオキシヘプチル-4-4-メトキシフェニルチアゾール6.27g、50が得られる。1Nテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドTHF中25.0mmol、25mL、1M溶液溶液を無水THF50mL中の2-[7-ターシャリー-ブチルジメチルシラニルオキシヘプチル]-4-4-メトキシフェニルチアゾール6.27g、14.9mmol溶液に10分間以上0°C、窒素下で滴下添加した後、室温で3時間攪拌する。塩水150mlで残留物を希釈し、酢酸エチル100x3mlで抽出する。結合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い酢酸エチル/ヘキサン1:2で溶出し、粗成物を精製すると7-[4-4-メトキシフェニルチアゾール-2-イル]ヘプタン-1-オール4.07g、89が得られる:APCIマススペクトルm/z306[C17H23NO2SH]。無水ジメチルスルホキシド0.25mL、3.52mmolを塩化メチレン10mL中の塩化オキサリル393mg、3.10mmol溶液に2分間以上-78°C、窒素下で滴下添加し、混合物を20分間攪拌する。塩化メチレン10mL中の7-[4-4-メトキシフェニルチアゾール-2-イル]ヘプタン-1-オール0.609g、1.99mmol溶液を5分間滴下添加した後、混合物を30分間攪拌する。混合物にトリエチルアミン1.0mL、7.2mmolを加え、攪拌して反応混合物を40分間室温に温める。混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、塩水3x30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると7-[4-4-メトキシフェニルチアゾール-2-イル]ヘプタナール0.6g、99が得られる:APCIマススペクトルm/z304[C17H21NO2SH]。実施例317-[4-4-メトキシフェニルチアゾール-2-イル]ヘプタン酸2-メチル-2-ブテン7.0mLおよび次亜塩素酸ナトリウム2.51g、27.75mmolをターシャリー-ブタノール60mLおよび水12mL中の7-[4-4-メトキシフェニルチアゾール-2-イル]ヘプタナール4.02g、13.25mmolおよびリン酸二水素カリウム3.10g、22.78mmol溶液に室温で加える。混合物を40分間攪拌し、酢酸エチル500mLで希釈して塩水3x200mLで洗浄する。結合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行いメタノール/塩化メチレン1:19で溶出し、残留物を精製してヘキサン/塩化メチレンで粉砕すると7-[4-4-メトキシフェニルチアゾール-2-イル]ヘプタン酸3.91g、88が得られる:APCIマススペクトルm/z320[C17H21NO3SH]。実施例31の調製と同様の処理過程で、下記の表2に記載された化学式IIbの化合物、実施例32および33の調製を行う。IIb表2:化学式IIbの化合物調製47-2-オキソ-2-フェニルエチレンカルバモイルヘプタン酸メチルエステル1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドEDC8.5g、44.3mLをTHF200mL中の2-アミノ-1-フェニルエタノール5.0g、36.4mmol、スベリン酸モノメチルエステル6.85g、36.4mmolおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt、5.0g、37.0mmol溶液に窒素下、室温で加える。混合物を12時間攪拌する。混合物を酢酸エチル600mLで希釈し、1NHCl2x150mL、塩水2x150mL、NaHCO32x150mLおよび塩水150mL溶液で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると7-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチレンカルバモイルヘプタン酸メチルエステル10.3g、91が得られ、精製を行わずに以下のステップに使用される。デスマーティンDess-Martinペルヨージナン16.5g、38.7mmolを塩化メチレン360mL中の7-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチレンカルバモイルヘプタン酸メチルエステル10.2g、33.3mmol溶液を0°C、窒素下で加え、攪拌し、混合物を4時間室温に温める。混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル3x100mLで洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行いヘキサン/酢酸エチル60:40で溶出し、残留物を精製すると7-2-オキソ-2-フェニルエチレンカルバモイルヘプタン酸メチルエステル7.33g、72が得られる。実施例347-5-フェニルオキサゾール-2-イルヘプタン酸メチルエステル塩化メチレン中の7-2-オキソ-2-フェニルエチレンカルバモイルヘプタン酸メチルエステル7.05g、23.1mmolおよび四臭化炭素11.3g、34.3mmol溶液を塩化メチレン500mL中のトリフェニルホスフィン9.0g、34.3mmolおよびDMAP5.51g、45.1mmolの混合物に窒素下、室温で40分間以上加える。混合物を30分間攪拌し、追加のトリフェニルホスフィン2.6g、9.92mmolおよび四臭化炭素3.35g、10.1mmolを加える。混合物をさらに20分間攪拌し、セライトで濾過して酢酸エチル3x100mLで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行いヘキサン/酢酸エチル70:30で溶出し、残留物を精製すると7-5-フェニルオキサゾール-2-イルヘプタン酸メチルエステル2.75g、41が得られる。実施例357-5-フェニルオキサゾール-2-イルヘプタン酸水30mL中の水酸化ナトリウム1.80g、45.0mmol溶液をメタノール30mL中の7-5-フェニルオキサゾール-2-イルヘプタン酸メチルエステル9.0g、31.3mmol溶液に室温で加え、混合物を4時間攪拌する。1NHClで混合物のpH値を2に調整し、酢酸エチル500mLで抽出する。結合した有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化すると7-5-フェニルオキサゾール-2-イルヘプタン酸7.3g、85が得られる:APCIマススペクトルm/z272[C16H19NO3-H]。実施例35の調製と同様の処理過程で、下記の表3に記載された化学式IIcの化合物、実施例36-41の調製を行う。IIc表3:化学式IIcの化合物調製57-[2-5-クロロ-2-イソプロポキシフェニル-2-オキソエチルカルバモイル]ヘプタン酸メチルエステル2-ヨードプロパン63.3mL、633mmolをDMF1000mL中の1-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニルエタノン90.0g、528mmolおよび炭酸カリウム109.46g、792mmol懸濁液に窒素下、室温で滴下添加し、混合物を80°Cで22時間加熱する。混合物を冷却、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチル1Lで希釈し、水300mLおよび塩水200mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると1-5-クロロ-2-イソプロポキシフェニルエタノン104.78g、93が得られる。臭化銅II199g、891mmolを酢酸エチル500mLおよびクロロホルム500mL中の1-5-クロロ-2-イソプロポキシフェニルエタノン94.74g、446mmol溶液に窒素下、室温で徐々に加える。混合物を4.5時間加熱還流する。混合物を冷却し、セリートプラグで真空濾過し、酢酸エチル1Lで洗浄する。溶媒を減圧下で除去すると2-ブロモ-1-5-クロロ-2-イソプロポキシフェニルエタノン128.46g、98が得られる。ヘキサメチレンテトラミン36.14g、258mmolをクロロホルム400mL中の2-ブロモ-1-5-クロロ-2-イソプロポキシフェニルエタノン75.17g、258mmol溶液に窒素下、室温で加え、2日間攪拌する。濾過により固形物を収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧下、一晩乾燥させる。固形物をメタノール350mLで懸濁し、0°Cに冷却して濃縮HCl113ml、1365mmolでゆっくり処理する。混合物を室温に温め、40時間攪拌した後、さらに4時間、混合物を55°Cに加熱する。濾過により固形物を除去し、濾過液を減圧下で除去する。固形物をジエチルエーテルで粉砕する。結果として生じる物質を濾過により収集すると2-アミノ-1-5-クロロ-2-イソプロポキシフェニルエタノン塩酸塩が得られ、精製を行わずに次のステップに使用される。ジイソプロピルエチルアミン99ml、568mmolを塩化メチレン800mL中のEDCHCl38.01g、198mmol、HOBt19.19g、142mmolおよびオクタン二酸モノメチルエステル53.44g、1.42mmolに0°C、窒素下で加える。混合物を室温に温め、1時間攪拌する。2-アミノ-1-5-クロロ-2-イソプロポキシフェニルエタノン塩酸塩53.44g、142mmolを混合物に加え、18時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル300mLで希釈し、水100mLおよび塩水100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行いヘキサン/酢酸エチル4:6-0:10で溶出し、残留物を精製すると7-[2-5-クロロ-2-イソプロポキシフェニル-2-オキソエチルカルバモイル]ヘプタン酸メチルエステル3ステップ以上で23.87g、23が得られる。実施例427-[5-5-クロロ-2-イソプロポキシフェニルチアゾール-2-イル]ヘプタン酸メチルエステルローソンLawesson試薬31.03g、77mmolをTHF550mL中の7-[2-5-クロロ-2-イソプロポキシフェニル-2-オキソエチルカルバモイル]ヘプタン酸メチルエステル21.80g、55mmol溶液に窒素下、室温で加える。混合物を3時間加熱還流する。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い酢酸エチル/ヘキサン1:3で溶出し、残留物を精製すると7-[5-5-クロロ-2-イソプロポキシフェニルチアゾール-2-イル]ヘプタン酸メチルエステル9.96g、46が得られる。実施例437-[5-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニルチアゾール-2-イル]ヘプタン酸メチルエステル臭化アルミニウムIII6.67g、50mmolを塩化メチレン300mL中の7-[5-5-クロロ-2-イソプロポキシフェニルチアゾール-2-イル]ヘプタン酸メチルエステル9.90g、25mmol溶液に0°C、窒素下で徐々に加える。混合物をゆっくり室温に温め、さらに30分間攪拌する。混合物を0°Cに冷却し、飽和硫酸ナトリウムNa2SO4水溶液150mlで処理し、1時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル300mLで希釈し、水100mLおよび塩水100mLで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い酢酸エチル/ヘキサン1:3-1:1で溶出し、残留物を精製すると7-[5-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニルチアゾール-2-イル]ヘプタン酸メチルエステル5.67g、64が得られる。実施例447-[5-5-クロロ-2-フェニルチアゾール-2-イル]ヘプタン酸水50mL中の水酸化ナトリウム2.60g、65mmol溶液をメタノール100mL中の7-[5-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニルチアゾール-2-イル]ヘプタン酸メチルエステル5.76g、16mmol溶液に0°C、窒素下で加え、混合物を室温に温め、合計1.5時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水200mLで希釈し、0°Cに冷却して1NHClでpH1に酸性化する。濾過により沈殿物を収集すると7-[5-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニルチアゾール-2-イル]ヘプタン酸5.21g、95が得られる:APCIマススペクトルm/z338[C16H18ClNO3S-H]。実施例44の調製と同様の処理過程で、下記の表4に記載された化学式IIdの化合物、実施例45-47の調製を行う。IId表4:化学式IIdの化合物調製67-[2-2-メトキシフェニル-2-オキソエチルカルバモイル]ヘプタン酸メチルエステルトリエチルアミン8.1g、79.9mmolを塩化メチレン600mL中の2-アミノ-1-2-メトキシフェニルエタノン塩酸塩13.6g、67.4mmolおよびオクタン二酸モノメチルエステル14.0g、74.2mmol溶液を0°C、窒素下で滴下添加した後、EDCHCl15.5g、81.0mmolを加える。混合物を4時間攪拌し、さらに18時間攪拌しながら室温に温める。混合物を酢酸エチル1.2Lで希釈し、水300mL、1NHCl300mL、塩水300mL、飽和重炭酸ナトリウム溶液300mLおよび塩水300mLで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると7-[2-2-メトキシフェニル-2-オキソエチルカルバモイル]ヘプタン酸メチルエステル20.0g、88が得られ、さらなる精製を行わずに次のステップで使用される。実施例487-[5-2-メトキシフェニル-1H-イミダゾール-2-イル]ヘプタン酸メチルエステル酢酸300mL中の酢酸アンモニウム16.5g、214mmolおよび7-[2-2-メトキシフェニル-2-オキソエチルカルバモイル]ヘプタン酸メチルエステル14.2g、42.3mmol混合物を窒素下で15時間加熱還流する。溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチル500mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH8に調節する。水層を追加の酢酸エチル200mLで抽出し、硫酸ナトリウムで結合した有機抽出物を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い酢酸エチルで溶出し、残留物を精製すると7-[5-2-メトキシフェニル-1H-イミダゾール-2-イル]ヘプタン酸メチルエステル5.86g、44が得られる:APCIマススペクトルm/z317[C18H24N2O3H]。実施例497-[5-2-メトキシフェニル-1H-イミダゾール-2-イル]ヘプタン酸水40mL中の水酸化ナトリウム1.85g、46mmol溶液をメタノール30mL中の7-[5-2-メトキシフェニル-1H-イミダゾール-2-イル]ヘプタン酸メチルエステル5.84g、18.5mmol溶液に窒素下、室温で加え、混合物を40°Cで4.5時間加熱する。混合物を冷却し、1NHCl46mLで処理し、30分間加熱還流する。沈殿物を収集し、水3x30mLで洗浄して、減圧下で12時間乾燥させる。固形物を塩化メチレン50mLで40分間粉砕還流し、濾過により収集して7-[5-2-メトキシフェニル-1H-イミダゾール-2-イル]ヘプタン酸4.27g、77が得られる:APCIマススペクトルm/z301[C17H22N2O3-H]。実施例49の調製と同様の処理過程で、下記の表5に記載された化学式IIeの化合物、実施例50-55の調製を行う。IIe表5:化学式IIeの化合物調製7チオ安息香酸ヒドラジドメタノール100mL中のチオベンゾイルスルファニル酢酸5.5g、26.0mmol溶液を塩化チオニル52mL溶液に窒素下、室温で加え、混合物を12時間加熱還流する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル200mLに溶解し、飽和NaHCO3200mLおよび塩水200mL溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去するとチオベンゾイルスルファニル酢酸メチルエステル5.7g、97が得られる。エタノール30mL中のチオベンゾイルスルファニル酢酸メチルエステル1.9g、8.4mmol溶液を無水ヒドラジン1mL溶液に窒素下、室温で加え、2時間攪拌する。次に、水20mLを加え、溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチル300mLに溶解し、水200mLおよび塩水200mL溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去するとチオ安息香酸ヒドラジド1.2g、94が得られる。調製87-エトキシカルボニミドイルヘプタン酸エチルエステル塩酸塩シアン化ナトリウム12.5g、255mmolおよびテトラ-n-ヨウ化ブチルアンモニウム10g、27.0mmolをDMSO300mL中の7-ブロモヘプタン酸メチルエステル25g、105mmol溶液に窒素下、室温で徐々に加え、混合物を50°Cで4時間加熱する。水200mLで残留物を希釈し、酢酸エチル2x200mLで抽出する。結合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると7-シアノヘプタン酸エチルエステル18.2g、94が得られる。塩化水素ガスをエタノール24mL、40mmolおよびジエチルエーテル100mL中の7-シアノヘプタン酸エチルエステル3.7g、20.0mmol溶液に0°Cで15分間気泡させる。溶媒を減圧下で除去すると7-エトキシカルボニミドイルヘプタン酸エチルエステル5.4g、>99が得られ、さらなる精製を行わずに使用される。実施例567-5-フェニル[1,3,4]チアジアゾールヘプタン酸エチルエステルエタノール35mL中のチオ安息香酸ヒドラジド1.2g、7.90mmolおよび7-エトキシカルボニミドイルヘプタン酸エチルエステル2.9g、11.0mmol溶液を窒素下で3時間加熱還流する。溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチル200mLに溶解し、水200mLおよび塩水200mLで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行いヘキサン/酢酸エチル4:1で溶出し、残留物を精製すると7-5-フェニル[1,3,4]チアジアゾールヘプタン酸エチルエステル1.15g、45が得られる。実施例577-5-フェニル[1,3,4]チアジアゾール-2-イルヘプタン酸水50mLの水酸化カリウム1.2g、23mmol溶液をTHF30mLおよびメタノール30mL中の7-5-フェニル[1,3,4]チアジアゾールヘプタン酸エチルエステル3.4g、11mmol溶液に窒素下、室温で加え、混合物を3時間加熱還流する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水200mlで希釈し、酢酸エチル200mlで洗浄する。濃縮HClを用いて水層のpH値を3に調整し、酢酸エチル3x200mlで抽出する。結合した有機抽出物を塩水200mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると7-5-フェニル[1,3,4]チアジアゾール-2-イルヘプタン酸2.9g、93が得られる。APCIマススペクトルm/z289[C15H18N2O2S-H]。実施例57の調製と同様の処理過程で、下記の表6に記載された化学式IIfの化合物、実施例58-61の調製を行う。IIf表6:化学式IIfの化合物調製98-アミノ-8-ベンゾイルヒドラゾノオクタン酸エチルエチルエステルトリエチルアミン5.6mL、40mmolをエタノール110mL中の7-エトキシカルボンイミドイルヘプタン酸エチルエステル11.0g、41mmolおよび安息香酸ヒドラジド5.5mL、40mmol溶液に窒素下、室温で加え、混合物を12時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル200mLに溶解し、飽和NaHCO3200mLおよび塩水200mL溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると8-アミノ-8-ベンゾイルヒドラゾノオクタン酸エチルエステル8.3mL、64が得られる。実施例627-5-フェニル-4H-[1,3,4]トリアゾール-3-イルヘプタン酸エチルエステルo-キシレン400mL中の8-アミノ-8-ベンゾイルヒドラゾノオクタン酸エチルエステル4.2g、26mmolを窒素下で5時間加熱還流した後、溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチル500mLで希釈し、飽和NaHCO3200mLおよび塩水200mL溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行いメタノール/塩化メチレン1:9で溶出し、残留物を精製すると7-5-フェニル-4H-[1,3,4]トリアゾール-3-イルヘプタン酸エチルエステル2.2g、58が得られる。実施例637-5-フェニル-4H-[1,3,4]トリアゾール-3-イルヘプタン酸水70mL中の酸化カリウム1.8g、32mmolをTHF50mL中の7-5-フェニル-4H-[1,3,4]トリアゾール-3-イルヘプタン酸エチルエステル4.9g、16mmolに窒素下、室温で加え、混合物を3時間加熱還流する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水500mlで希釈し、酢酸エチル200mlで洗浄する。濃縮HClを用いて水層のpH値を3に調整し、酢酸エチル3x200mlで抽出する。結合した有機抽出物を塩水200mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると7-5-フェニル-4H-[1,3,4]トリアゾール-3-イルヘプタン酸4.4g、99が得られる。APCIマススペクトルm/z273[C15H19N3O2]。実施例63の調製と同様の処理過程で、下記の表7に記載された化学式IIgの化合物、実施例64-68の調製を行う。IIg表7:化学式IIgの化合物調製10N-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアミジン水酸化カリウム30.3g、225mmolをエタノール500mL中の2-メトキシベンゾニトリル25.0g、187mmolおよびヒドロキシルアミン塩酸塩15.77g、225mmol溶液に窒素下、室温で加え、混合物を12時間加熱還流する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル/ヘキサン1:9、300mLで粉砕し、真空濾過によって収集するとN-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアミジン24.0g、91が得られる。実施例695-[3-2-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]ペンタン酸メチルエステル5-クロロカルボニルペンタノン酸メチルエステル15.30g、86mmolをピリジン40mL中のN-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアミジン12.0g、71mmol溶液に窒素下、混合物の緩やかな還流を維持する速度で加える。次に、混合物を4時間加熱還流する。水300mLで残留物を希釈し、酢酸エチル3x200mlで抽出する。結合した有機抽出物を塩水100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い酢酸エチル/ヘキサン1:19で溶出し、残留物を精製すると5-[3-2-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]ペンタン酸メチルエステル12.8g、55が得られる。実施例705-[3-2-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]ペンタン酸2N水酸化ナトリウム20mlをメタノール100ml中の5-[3-2-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]ペンタン酸メチルエステル4.00g、13mmolに窒素下、室温で加え、混合物を3時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水200mLで希釈し、酢酸エチル200mLで洗浄する。水層を2NHClでpH1に調整し、固形物を真空濾過により収集すると5-[3-2-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]ペンタン酸3.65g、99が得られる。APCIマススペクトルm/z275[C14H16N2O4-H]。実施例40の調製と同様の処理過程で、下記の表8に記載された化学式IIhの化合物、実施例71-73の調製を行う。IIh表8:化学式IIaの化合物調製114-2-イソプロポキシ-フェニル-1H-イミダゾールテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0500mgをジオキサン250mLおよび2M炭酸ナトリウム溶液10.81g、102mmol中の4-ブロモ-1H-イミダゾール5.0g、34mmolおよび2-イソプロポキシフェニルボロン酸9.19g、51mmol脱気懸濁液に窒素下、室温で加え、混合物を21時間加熱還流する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル500mLで希釈し、セライトのプラグで濾過する。濾過物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル20gで処理し、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い酢酸エチルで溶出し、残留物を精製すると4-2-イソプロポキシフェニル-1H-イミダゾール5.01g、73の粗成物が得られ、さらなる精製を行わずに次のステップに使用される。実施例748-[4-2-イソプロポキシフェニルイミダゾール-1-イル]オクタン酸メチルエステル水素化ナトリウム1.82g、38mmolをTHF125mL中の4-2-イソプロポキシフェニル-1H-イミダゾール5.01g、25mmol懸濁液に0°C、窒素下で加え、混合物を室温に温め、1時間攪拌する。混合物を0°Cに冷却し、8-ブロモオクタン酸メチルエステル5.98g、25mmolおよびテトラ-n-ヨウ化ブチルアンモニウム0.55g、1.5mmolを加え、混合物を室温に温めて8時間攪拌する。混合物を水20mLで希釈し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチル300mLで希釈し、水100mLおよび塩水100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると8-[4-2-イソプロポキシフェニルイミダゾール-1-イル]オクタン酸メチルエステル5.16g、57が得られ、さらなる精製を行うことなく次のステップに使用される。実施例758-[4-2-ヒドロキシフェニルイミダゾール-1-イル]オクタン酸メチルエステル塩化アルミニウムIII3.84g、29mmolを塩化メチレン150mL中の8-[4-2-イソプロポキシフェニルイミダゾール-1-イル]オクタン酸メチルエステル5.16g、14mmolに0°C、窒素下で加える。混合物を室温に温め、6時間攪拌する。混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液50mLで希釈し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を酢酸エチル300mLで希釈し、塩水100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い酢酸エチル/ヘキサン2:8-3:7で溶出し、残留物を精製すると8-[4-2-ヒドロキシフェニルイミダゾール-1-イル]オクタン酸メチルエステル2.63g、57が得られる。実施例768-[4-2-ヒドロキシフェニルイミダゾール-1-イル]オクタン酸水20mL中の水酸化ナトリウム1.32g、33mmolをメタノール50mL中の8-[4-2-ヒドロキシフェニルイミダゾール-1-イル]オクタン酸メチルエステル2.60g、8mmol懸濁液に0°C、窒素下で加え、混合物を室温に温め、8時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水200mLで希釈し、0°Cに冷却し、1NHClでpH1に酸性化する。沈殿物を収集すると8-[4-2-ヒドロキシフェニルイミダゾール-1-イル]オクタン酸1.70g、68が得られる。APCIマススペクトルm/z301[C17H22N2O3-H]。実施例76の調製と同様の処理過程で、下記の表9に記載された化学式IIiの化合物、実施例77および78の調製を行う。IIi表9:化学式IIiの化合物実施例797-[3-2-ヒドロキシフェニルピラゾール-1-イル]ヘプタン酸エチルエステル水素化ナトリウムミネラルオイル中1.50g、31mmol、60懸濁液をDMF75mL中の2-1H-ピラゾール-3-イルフェノール5.0g、31mmolおよび7-ブロモヘプタン酸エチルエステル7.4g、31mmol懸濁液に窒素下、室温で加え、混合物を75°Cで16時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル300mLで希釈し、水100mLで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行いヘキサン/酢酸エチル9:1で溶出し、残留物を精製すると7-[3-2-ヒドロキシフェニルピラゾール-1-イル]ヘプタン酸エチルエステル4.73g、48が得られる。実施例807-[3-2-メトキシフェニルピラゾール-1-イル]ヘプタン酸エチルエステル水素化ナトリウムミネラルオイル中900mg、18mmol、60懸濁液をTHF70mL中の7-[3-2-ヒドロキシフェニルピラゾール-1-イル]ヘプタン酸エチルエステル4.73g、15mmolおよびヨードメタン1.1mL、18mmol懸濁液に窒素下、0°Cで加え、混合物を室温に温めて12時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル150mLで希釈し、水100mLで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行いヘキサン/酢酸エチル9:1で溶出し、残留物を精製すると7-[3-2-メトキシフェニルピラゾール-1-イル]ヘプタン酸エチルエステル3.75g、76が得られる。実施例817-[3-2-メトキシフェニルピラゾール-1-イル]ヘプタン酸2N水酸化ナトリウム20mLをメタノール40mL中の7-[3-2-メトキシフェニルピラゾール-1-イル]ヘプタン酸エチルエステル3.75g、11.4mmolに窒素下、室温で加え、混合物を8時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水100mLで希釈し、1NHClでpH3に酸性化し、酢酸エチル200mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると7-[3-2-メトキシフェニルピラゾール-1-イル]ヘプタン酸3.06g、89が得られる。APCIマススペクトルm/z303[C17H22N2O3H]。実施例81の調製と同様の処理過程で、下記の表10に記載された化学式IIjの化合物、実施例82-87の調製を行う。IIj表10:化学式IIjの化合物実施例888-2-フェニルイミダゾール-1-イルオクタン酸メチルエステル水素化ナトリウム1.3g、42mmolをDMF250mL中の2-フェニル-1H-イミダゾール5.0g、35mmol、8-ブロモオクタン酸メチルエステル8.22g、35mmol、炭酸カリウム5.75g、42mmol、およびテトラ-n-ヨウ化ブチルアンモニウム0.77g、2mmolの混合物に窒素下、0°Cで加える。混合物を75°Cに加熱し、21時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロロホルム200mLで溶解し、水100mLおよび塩水100mLで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行いメタノール/塩化メチレン1:9で溶出し、残留物を精製すると8-2-フェニルイミダゾール-1-イルオクタン酸メチルエステル4.90g、47が得られる。実施例898-2-フェニルイミダゾール-1-イルオクタン酸水50mL中の水酸化ナトリウム6.0g、150mmolをメタノール100mL中の8-2-フェニルイミダゾール-1-イルオクタン酸メチルエステル7.60g、25mmol懸濁液に窒素下、0°Cで加える。混合物を室温に温め、合計8時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水300mLで希釈し、0°Cに冷却し、1NHClでpH1に酸性化する。沈殿物を収集し、ヘキサンで粉砕すると8-2-フェニルイミダゾール-1-イルオクタン酸4.22g、52が得られる。APCIマススペクトルm/z285[C17H22N2O2-H]。調製122-メトキシN-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイル塩化物水150mL中の水酸化ナトリウム8.50g、220mmolをエタノール150mLおよび水150mL中のo-アニスアルデヒド25.0g、180mmolおよびヒドロキシルアミン塩酸塩15.4g、220mmolに室温で加え、混合物を3時間攪拌する。混合物を1NHCl溶液でpH6に酸性化し、真空濾過により固形物を収集すると2-メトキシベンズアルデヒドオキシム32.0g、99が得られる。N-クロロスクシンイミド8.30g、65mmolをDMF100mL中の2-メトキシオキシベンズアルデヒドオキシム10.0g、65mmolに窒素下、室温で徐々に加える。混合物を50°Cで5時間加熱する。混合物を氷水300mLに入れ、真空濾過により固形物を収集すると2-メトキシN-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイル塩化物9.80g、81が得られる。実施例907-[3-2-メトキシフェニルイソオキサゾール-5-イル]ヘプタン酸メチルエステルトリエチルアミン8.08g、80mmolをTHF100mL中の2-メトキシN-塩化ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイル8.0g、40mmolおよびメチル7-オキシチノエート10.50g、50mmol溶液に室温で加え、混合物を24時間攪拌する。水500mlで残留物を希釈し、酢酸エチル3x200mlで抽出する。結合した有機抽出物を水100mLおよび塩水100mLで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い酢酸エチル/ヘキサン1:9で溶出し、残留物を精製すると7-[3-2-メトキシフェニルイソオキサゾール-5-イル]ヘプタン酸メチルエステル7.80g、55が得られる。実施例917-[3-2-メトキシフェニルイソオキサゾール-5-イル]ヘプタン酸2N水酸化ナトリウム15mLをメタノール50mL中の7-[3-2-メトキシオキシフェニルイソオキサゾール-5-イル]ヘプタン酸メチルエステル2.89g、8mmolに窒素下、室温で加え、3時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水100mlで希釈し、酢酸エチル100mlで洗浄する。飽和NaHCO3溶媒を用いてpH値を1に調整し、酢酸エチル3x100mlで抽出する。結合した有機抽出物を水100mLおよび塩水100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると7-[3-2-メトキシフェニルイソオキサゾール-5-イル]ヘプタン酸2.41g、98が得られる。APCIマススペクトルm/z302[C17H21ClNO4-H]。実施例91の調製と同様の処理過程で、下記の表11に記載された化学式IIkの化合物、実施例92-98の調製を行う。IIk表11:化学式IIkの化合物調製133-[3-5-クロロ-2-メトキシフェニルイソオキサゾール-4-イル]プロパン-1-オールN-クロロスクシンイミド8.6g、65mmolをDMF250mL中のアニスアルデヒドオキシム10.0g、65mmolに窒素下、室温で徐々に加え、50°Cで6時間加熱する。混合物を氷水800mLに入れ、真空濾過により固形物を収集すると5-クロロ-2-塩化メトキシベンゼンカルボキシイミドイル13.6g、92が得られる。トリエチルアミン10.1mL、100mmolをTHF150mL中の5-クロロ-2-塩化メトキシベンゼンカルボキシイミドイル10.9g、50mmolおよびジヒドロピラン4.2g、50mmol溶液に室温で加え、混合物を48時間攪拌する。水500mlで残留物を希釈し、酢酸エチル3x200mlで抽出する。結合した有機抽出物を塩水100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると3-5-クロロ-2-メトキシフェニル-3a,5,6,7a-テトラヒドロ-4H-ピラノ[3,2-d]イソオキサゾール12.9g、>99が得られ、精製を行わずに次のステップに使用される。12NHCl200mL中の3-5-クロロ-2メトキシフェニル-3a,5,6,7a-テトラヒドロ-4H-ピラノ[3,2-d]イソオキサゾール12.9g、44mmol溶液を50°Cで24時間加熱した後、混合物を水300mLで希釈し、酢酸エチル3x200mLで抽出する。結合した有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い酢酸エチル/ヘキサン1:1で溶出し、残留物を精製すると3-[3-5-クロロ-2-メトキシフェニルイソオキサゾール-4-イル]プロパン-1-オール8.0g、68が得られる。実施例993-[3-5-クロロ-2-メトキシフェニルイソオキサゾール-5-イル]プロピオン酸過塩素酸ナトリウム2.0g、22mmolおよび漂白液1mLを3-[3-5-クロロ-2メトキシフェニルイソオキサゾール-4-イル]プロパン-1-オール3.0g、11mmol、アセトニトリル30mL中の2,2,6,6,-テトラメチルピペリジノオキシ50mg、および飽和リン酸カリウム溶液30mLの混合物に35°Cでゆっくり加え、混合物を12時間攪拌する。混合物のpHを2NNaOH溶液でpH8に調整し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液40mLを加える。混合物をターシャリー-ブチルメチルエーテル2x20mLで洗浄し、1NHClでpH1に調整し、酢酸エチル3x100mLで抽出する。結合した有機抽出物を塩水100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると3-[3-5-クロロ-2-メトキシフェニルイソオキサゾール-5-イル]プロピオン酸2.65g、85が得られる。APCIマススペクトルm/z280[C13H12ClNO4-H]。実施例99の調製と同様の処理過程で、下記の表12に記載された化学式IIlの化合物、実施例100および102の調製を行う。IIl表12:化学式IIlの化合物調製14炭酸ナトリウム4.5g、42mmolを市販の5-シアノペンタン酸エチル5.0g、35mmolおよびエタノール100mL中のヒドロキシルアミン塩酸塩2.9g、42mmol溶液に窒素下、室温で加え、混合物を5.5時間加熱還流する。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、粗成物メチル5-N-ヒドロキシカルバムイミドイル吉草酸5.3g、87産出が得られ、さらなる精製は行われない。実施例103メチル5-[5-2-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]吉草酸2-メトキシベンゾイルクロライド5.20g、35mmolをピリジン50mL中のメチル5-N-ヒドロキシカルバムイミドイル吉草酸溶液5.3g、34mmolに窒素下で加え、0°Cで6時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、1NHClで洗浄する。結合した有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い酢酸エチル/ヘキサン1:4で溶出し、残留物を精製するとメチル5-[5-2-メトキシフェニル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]吉草酸2ステップ以上で3.4g、33が得られる。1HNMRCDC13δ1.7-1.85m、2H、1.85-2.00m、2H、2.35t、2H、2.95t、2H、3.65s、3H、3.95s、3H、7.00m、2H、7.45t、1H、8.00d、1H。実施例1045-[5-2-メトキシフェニル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ペンタン酸2N水酸化ナトリウム20mL溶液をメタノール50mL中のメチル5-[5-2-メトキシフェニル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]吉草酸に窒素下、室温で加え、3.5時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水200mLで希釈し、酢酸エチル200mLで洗浄する。水層を1NHClでpH1に調整し、固形物を真空濾過により収集すると5-[5-2-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ペンタン酸2.2g、72が得られる。APCIMSm/z275[C14H16N2O4-H]。実施例1055-[5-2-ヒドロキシフェニル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ペンタン酸三フッ化ホウ素4.9mL、51.7mmolを塩化メチレン70mL中の攪拌した5-[5-2-メトキシフェニル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]吉草酸溶液3.0g、10.3mmolに0°C、窒素下で滴下添加する。室温で温め、5時間攪拌する。混合物を0°Cに冷却し、メタノール20mLを滴下添加し、室温で温める。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い酢酸エチル/酢酸エチル1:9で溶出し、残留物を精製すると5-[5-2-ヒドロキシフェニル[1、2、4]オキサジアゾール-3-イル]吉草酸が得られ、さらなる精製を行わずに使用される。水15mL中の水酸化ナトリウム800mg、20mmol溶液をメタノール30mL中のメチル5-[5-2-メトキシフェニル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]2.6g、9.4mmol吉草酸に室温で加え、2時間攪拌する。1NHClで混合物のpH値を2に調整し、酢酸エチル2x150mLで抽出する。結合した有機抽出物を水3x150mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留物をヘキサン/酢酸エチルで粉砕し、真空濾過によって固形物を収集すると、表題の化合物2ステップ以上で2.4mg、89が得られる。APCIMSm/z261[C13H14N2O4-H]。調製155-[2-2-メトキシフェニル-2-オキソ-エチルカルバモイル]ペンタン酸メチルエステル水素化ナトリウム2.14g、32.92mmolをDMSO75mL中の2-ブロモ-2’-メトキシアセトフェノン5.01g、21.87mmol溶液に加える。室温で混合物を18時間攪拌し、250mlの水で希釈する。エーテル3xで混合物を抽出する。結合した有機層をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤を濾過し、真空で濃縮すると、2-アジド-1-2-メトキシフェニルエタノン3.54gが得られる。1328mlのMeOHおよび9mlの濃縮HClで2-アジド-1-2-メトキシ-フェニルエタノン3.54g、18.5mmolを溶解する。943gの10Pd/Cを加え、反応混合物をH2の60psiに、室温で5時間露出する。触媒をセライトのパッドで濾過し、濾過液を真空で濃縮すると、塩酸塩として3.74gの2-アミノ-1-2-メトキシフェニルエタノンが得られる。1-[3-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩3.57g、18.62mmol、4-ジメチルアミノピリジン463.8g、3.79mmolおよびアシビン酸モノメチルエステル42.97g、18.55mmolを100mlのCH2Cl2中で溶解し、室温で45分間攪拌させる。2-アミノ-1-2-メトキシ-フェニルエタノン3.74g、18.55mmolおよびトリエチルアミン3.75g、37.1mmolを反応混合物に加え、室温で22時間攪拌させる。反応物を200mLのCH2Cl2で希釈し、1NHCl2x、飽和NaHCO3水2xおよび塩水1xで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤を濾過し、真空で濃縮すると、4.57gの表題物80が得られる。マススペクトルm/z=308.1.1MH。実施例1065-[5-2-メトキシフェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル5-[2-2-メトキシ-フェニル-2-オキソ-エチルカルバモイル]ペンタン酸メチルエステル4.57g、14.87mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン3.56g、29.14mmolを150mlのCH2Cl2中で溶解し、反応混合物を氷浴で冷却する。トリフェルホスフィンジブロミド12.32g、1.96mmolを反応物に15分以上、徐々に加える。反応物を室温で育て、12時間攪拌させる。反応物を水および塩水2xで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤を濾過し、真空で濃縮すると、粗成残留物が得られる。シリカゲルのクロマトグラフィーを行いヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出し、残留物を精製すると、2.47gの表題物57が得られる。マススペクトル:m/z=290.1MH。実施例1075-[5-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸5-[5-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル2.47g、8.54mmolを40mlのジオキサン中で溶解し、20mlの水中のLiOH溶液1.0344g、43.19mmolを加える反応物を室温で21時間攪拌させる。反応物を5NHClで酸性化し、反応混合物を真空で濃縮し、ジオキサンを除去する。EtOAc3xで水溶性残留物を抽出する。結合した有機層をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤を濾過し、真空で濃縮すると、粗成残留物が得られる。EtOAc/へクサンで残留物を再結晶し、1.7692gの表題物75を得る。マススペクトル:m/z=276.1MH。調製165-[2-5-クロロ-メトキシ-フェニル-2-オキソ-エチルカルバモイル]ペンタン酸メチルエステル5’-クロロ-2’-ヒドロキシアセトフェノン15.3594g、90.03mmolを無水アセトニトリル100mL中の圧力容器内で溶解する。K2CO313.7541g、99.52mmolおよびMeI25.56mL、108.06mmolを容器に加える。容器を密閉し、反応混合物を85°Cに18時間加熱する。反応物を冷却し、真空で濃縮する。残留物をEt2Oと水に分配する。有機層を2NNaOH2xで洗浄する。結合した有機層をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤を濾過し、真空で濃縮し、13.15gの1-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルエタノン79が得られる。CuBr229.44g、131.81mmolをEtOAc150mLで懸濁し、加熱還流する。1-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルエタノン13.15g、71.23mmolを100mLのCHCl3で溶解し、反応物に滴下添加する。4時間後、反応物を濾過し、固形物を除去する。濾過液を真空で濃縮し、残留物をEtOAcで溶解する。有機層を飽和NaHCO3水および水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤を濾過し、真空で濃縮すると、17.07gの2-ブロモ-1-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルエタノンが得られる。2-ブロモ-1-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルエタノン17.07g、64.78mmolを150mLのCHCl3で溶解し、ヘキサメチレンテトラミン9.09g、64.84mmolを反応化合物に添加する。反応物を室温で23時間攪拌させる。濾過により固形物を収集し、固形物をEt2Oで洗浄する。固形物を100mLのMeOHでスラリーし、50mLの濃縮HClを滴下添加する。反応物を室温で加熱還流し、23時間攪拌させる。反応物を室温で冷却し、固形物を濾過する。濾過液をMeOHでスラリーし、再度濾過により固形物を収集する。濾過液を濃縮し、10.99gの2-アミノ-1-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルエタノン塩酸塩が得られる。1-[3-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩8.0362g、41.92mmol、4-ジメチルアミノピリジン1.0525g、8.62mmolおよびアシビン酸モノメチルエステル6.71g、41.90mmolを100mLのCH2Cl2中で溶解し、室温で45分間攪拌させる。2-アミノ-1-5-クロロ-メトキシ-フェニルエタノン塩酸塩10.99g、46.55mmolおよびトリエチルアミン9.42g、93.1mmolを反応混合物に加え、室温で21時間攪拌させる。反応物を200mLのCH2Cl2で希釈し、1NHCl2x、飽和NaHCO3水2xおよび塩水1xで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤を濾過し、真空で濃縮すると、9.39gの表題粗成物が得られる。マススペクトル:m/z=342.1MH。実施例1085-[5-5-クロロ-メトキシ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル5-[2-5-クロロ-メトキシ-フェニル-2-オキソ-エチルカルバモイル]ペンタン酸メチルエステル9.39g、27.47mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン6.54g、53.53mmolを250mlのCH2Cl2中で溶解し、反応混合物を氷浴で冷却する。トリフェルホスフィンジブロミド22.54g、53.40mmolを反応物に15分以上徐々に加える。反応物を室温で育て、17時間攪拌させる。反応物を水1xおよび塩水2xで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤を濾過し、真空で濃縮すると、粗成残留物が得られる。シリカゲルのクロマトグラフィーを行いヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出し、残留物を精製すると、4.38gの表題物49が得られる。マススペクトルm/z=324.1MH。実施例1095-[5-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル5-[5-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル4.174g、12.89mmolを50mlのCH2Cl2中で溶解し、溶液を-78°Cで冷却する。三フッ化ホウ素CH2Cl2中の1M溶液の48.9mLを反応物に徐々に加え、室温で温めて、27時間攪拌する。反応物を-78°Cで冷却し、100mLのMeOHを反応混合物に徐々にクエンチする。反応物を室温で温め、19時間攪拌する。反応混合物を真空で濃縮する。残留物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤を濾過し、真空で濃縮すると、粗成残留物が得られる。シリカゲルのクロマトグラフィーを行いヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出し、残留物を精製すると、3.26gの表題物82が得られる。マススペクトルm/z=310.09MH。実施例1105-[5-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸5-[5-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル3.26g、10.52mmolを50mLのジオキサン中で溶解し、25mLの水中のLiOH溶液1.2671g、50.91mmolを加える。反応物を室温で18時間攪拌させる。反応物を5NHClで酸性化し、反応混合物を真空で濃縮し、ジオキサンを除去する。EtOAc3xで水溶性残留物を抽出する。結合した有機層をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤を濾過し、真空で濃縮すると、粗成残留物が得られる。残留物を冷たいEtOAcで粉砕する。濾過により生成物を収集し、表題物の1.8837g60を得る。マススペクトル:m/z=296.1MH。実施例1115-[4-2-メトキシ-フェニルチアゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル気体アンモニアをガス分散チューブで急速に攪拌したメチルアジピン酸クロリド17.0mL、100.0mmol0°C溶液にジオキサン200mL、無水で30分気泡させる。室温で温める。1時間後、固形塩化アンモニウムを濾過し、母液で濃縮し、20gの白い固形物が得られる。20i-PrOH/CHCl3を物質に加え、MgSO4で乾燥させ濃縮し、5-カルバモイル-ペンタン酸メチルエステル15.09g、95が得られる。THF200mL、無水を5-カルバモイル-ペンタン酸メチルエステル11.94g、75.0mmolおよび五流化リン16.67g、37.5mmolを含む密封容器に加える。N2を注入し、密閉し、75分超音波分解する。固体物を分裂し、密封して窒素ガスN2下の室温で50時間攪拌する。濃縮し、沸騰したCHCl3および濾過ホットx3で粉砕する。結合した母液を濃縮し、14.5gの黄色残留物が得られる。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い0-60EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると5-チオカルバモイル-ペンタン酸メチルエステル7.72g、59が得られる。THF125mL、無水を5-チオカルバモイル-ペンタン酸メチルエステル7.25g、41.4mmolおよび2-ブロモ-2’-メトキシアセトフェノン9.48g、41.4mmolを含む密封容器に加える。N2を注入し、密閉し、80°Cで一晩加熱する。室温で冷却し、EtOAcを加え、NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、EtOAcで各水槽を逆抽出する。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ濃縮し、18gの紫色残留物が得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0-20EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると表題の化合物9.7g、77が得られる。TLC30EtOAc/ヘキサンR=0.38。MSIS306M1。実施例1125-[4-2-メトキシ-フェニルチアゾール-2-イル]ペンタン酸水60mL中のLiOHH2O2.62g、62.5mmol溶液をジオキサン120mL中の5-[4-2-メトキシ-フェニルチアゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル3.82g、12.5mmol溶液に加え、室温で攪拌する。1時間後、5NHCl溶液でpH1に酸性化し、濃縮し、ジオキサンの大部分を除去する。20i-PrOH/CHCl3と1NHC1水溶液に分配し、層を分離させる。20i-PrOH/CHCl3で水層から逆抽出し、結合された有機層をMgSO4で乾燥させ濃縮すると、3gのピンク色の油が得られる。EtOAcから再結晶させ、表題の化合物2.52g、69を得る。MSIS292M1。実施例1135-[4-2-メトキシ-フェニルチアゾール-2-イル]ペンタン酸5-[4-2-メトキシ-フェニルチアゾール-2-イル]ペンタン酸3.20g、10.5mmolを酢酸50ml、氷中で溶解し、HBr50mL,48水溶液を加え、窒素ガスN2下で6時間加熱還流する。追加のHBr20mL、48水溶液を加え、窒素ガスN2下で一晩加熱還流する。5NNaOH溶液でpH4に調整し、EtOAcx2で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮すると、2.64gの薄茶色の固形物が得られる。EtOAc/ヘキサンから再結晶させ、表題の化合物2.14g、74を得る。MSIS278M1。調製172-ブロモ-1-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニルエタノンEtOAc40mL中の銅II臭気化合物16.79g、75.2mmol懸濁液を窒素ガスN2で加熱還流する。CHCl340mL中の2’ヒドロキシ-4’-メトキシアセトフェノン7.48g、45.0mmol溶液を懸濁液に3分間以上滴下添加する。乾燥管をコンデンサー上に取り付け、6時間還流する。室温に冷却し、窒素ガスN2下で一晩撹拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAcおよびCHCl3で洗い流し、母液で濃縮すると12.75グラムの緑色の油状固形物が得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0~20EtOAc/ヘキサンで溶出すると、残留物を精製すると精製していないおよそ75純度の表題の化合物8.5g、77が得られる。実施例1145-[4-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニルチアゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステルTHF50mL、無水を、を5-チオカルバモイル-ペンタン酸メチルエステル2.63g、15.0mmolおよび2-ブロモ-1-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニルエタノン4.90g、15.0mmol、75純度を含む丸底フラスコに加える。窒素ガスN2下で一晩加熱還流する。室温に冷却し、EtOAcを加え、飽和NaHCO3溶液、塩水で洗浄し、それぞれの水層をEtOAcで逆抽出する。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ濃縮すると8グラムの黄色い固形物が得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0~20EtOAc/ヘキサンで溶出し、続いてフラッシュシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行いCHCl3で溶出し、残留物を精製すると表題の化合物2.69mg、56が得られる。MSIS322M1実施例1155-[4-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニルチアゾール-2-イル]ペンタン酸水25mL中のLiOHH2O1.76g,41.9mmol溶液を、ジオキサン50mL中のすばやく撹拌した5-[4-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニルチアゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル2.69g、8.4mmol溶液に加え、室温で撹拌する。1時間後、5NHCl溶液でpH1に酸性化し、窒素ガスN2下、冷蔵庫内にて冷却する。濾過して固形物を除去し、氷水で洗い流す。固形物を真空オーブンで一晩乾燥させると、表題の化合物2.50g、96が得られる。MSIs308m1調製181-エチニル-2-メトキシ-ベンゼンヨードアニソール17.55g、75.0mmol、トリメチルシリルアセチレン15.9mL、112.5mmol、銅Iヨウ化物0.29g、1.5mmol、およびTHF225mL、無水を乾いた丸底フラスコに加える。ジイソプロピルアミン22.1mL、157.5mmolおよびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII1.58g、2.3mmolを加え、混合物を窒素ガスN2下、室温で撹拌する。2.5時間後、反応物を水でクエンチし、EtOAcx2で抽出する。結合した有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮すると20.8グラムの黒い油が得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0~5EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると、2-メトキシ-フェニルエチニルトリメチルシラン13.2mg、86が得られる。水30mL中の水酸化カリウム3.66g、65.2mmol溶液を撹拌したメタノール275mL中の2-メトキシ-フェニルエチニルトリメチルシラン13.2mg、64.4mmol溶液に30分間以上滴下添加し、室温で1.5時間撹拌する。濃縮し、残留物に塩水を加え、EtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ濃縮すると10.5グラムの黒い油が得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0~5EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると表題の化合物7.6g、89が得られる。調製196-ニトロ-ヘキサン酸メチルエステル亜硝酸銀231.1g、150mmolをジエチルエーテル23.1g、150mmol中の撹拌したエチル-ブロモ-ヘキサン酸溶液17.7mL、100mmolに加え、窒素下で一晩加熱還流する。セライト登録商標CeliteRのパッドで濾過し、パッドをジエチルエーテルで洗い流し、濃縮すると21グラムの黄色の油が得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0~20EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると表題の化合物14.0mg、74が得られる。実施例1165-[5-2-メトキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸エチルエステル1,4-フェニレンジイソシアネート14.5g、90.8mmolをトルエン無水、300mL中の1-エチニル-2-メトキシ-ベンゼン4.0g、30.3mmolおよび6-ニトロ-ヘキサン酸エチルエステル8.6g、45.4mmolの攪拌溶液に加え、N2下で攪拌する。トリエチルアミン12.7mL、90.8mmolを加え、N2下で加熱還流する。2.5時間後、混合物をセライト登録商標のパッドで濾過し、トルエンで洗浄する。濃縮して9gのオレンジ色のオイルが得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0-20EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると表題の化合物14.0g、74が得られる。実施例1175-[5-2-メトキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸水30mL中のLiOHH2O1.83g、43.5mmol溶液をジオキサン60mL中の5-[5-2-メトキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸エチルエステル2.64g、8.7mmolの急速に攪拌した溶液に加え、室温で一晩攪拌する。1時間後、5NHCl溶液でpH1に酸性化し、濃縮してジオキサンの大部分を除去する。残留物を20i-PrOH/CHCl3および1NHCl溶液に分離し、層を分離する。20i-PrOH/CHCl3で水溶層から逆抽出し、結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮すると2.5gの黄色オイルが得られる。EtOAc/ヘキサンから再結晶化すると表題の化合物1.96g、82が得られる。MSIS276M1。実施例1185-[5-2-ヒドロフェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸エチルエステル三臭化ホウ素CH2Cl2中43mL、43mmol、1.0M溶液をCH2Cl245mL中の5-[5-2-メトキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イルペンタン酸エチルエステル5.20g、17.1mmolの0°Cの攪拌溶液に滴下添加する。一晩室温に温める。三臭化ホウ素CH2Cl2中17mL、17mmol、1.0M溶液を加え、N2下、室温で攪拌する。4時間後、三臭化ホウ素CH2Cl2中17mL、17mmol、1.0M溶液を加え、N2下、室温で攪拌する。2時間後、エタノール無水、50mLを滴下添加して急冷する。残留物をCHCl3に溶解し、飽和NaHCO3溶液x2で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮すると4.7gの黄褐色の固形物が得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い3-20EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると表題の化合物3.96g、80が得られる。MSIS290M1。実施例1195-[5-2-ヒドロキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸水60mL中のLiOHH2O2.87g、68.4mmolをジオキサン120mL中の5-[5-2-ヒドロキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イルペンタン酸エチルエステル3.96g、13.7mmolの急速に攪拌した溶液に加え、室温で一晩攪拌する。1時間後、5NHCl溶液でpH1に酸性化し、濃縮してジオキサンの大部分を除去する。水を残留物に加え、冷蔵庫に一晩置く。固形物を濾過して分離し、水で洗浄し、50°Cの真空オーブンで6時間乾燥させると表題の化合物3.11g、87が得られる。MSIS262M1。調製204-クロロ-2-エチニル-1-メトキシ-ベンゼン4-クロロ-2-ヨード-アニソール10.9mL、75.0mmol、トリメチルシリルアセチレン15.9mL、112.5mmol、ヨウ化銅I0.29g、1.5mmol、およびTHF無水、225mLを乾いた丸底フラスコに加える。ジイソプロピルアミン22.1mL、157.5mmolおよびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII1.58g、2.3mmolを加え、混合物をN2下、室温で一晩攪拌する。反応物を水で急冷し、EtOAcx2で抽出する。結合した有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮すると24gの黒色オイルが得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0-3EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると5-クロロ-2-メトキシ-フェニルエチニルトリメチルシラン13.7g、76が得られる。水30mL中の水酸化カリウム3.28g、58.5mmol溶液をメタノール275mL中の5-クロロ-2-メトキシ-フェニルエチニルトリメチルシラン13.7g、57.4mmolの攪拌溶液に25分間以上滴下添加し、室温で2時間攪拌する。濃縮し、塩水を残留物に加えてEtOAcx2で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮すると13gの黒色オイルが得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0-5EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると表題の化合物8.98g、94が得られる。実施例1205-[5-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸エチルエステル1,4-フェニレンジイソシアネート8.41g、52.5mmolをトルエン無水、300mL中の4-クロロ-2-エチニル-1-メトキシ-ベンゼン4.0g、30.3mmolおよび6-ニトロ-ヘキサン酸エチルエステル8.6g、45.4mmolの攪拌溶液に加え、N2下、室温で攪拌する。トリエチルアミン7.3mL、52.5mmolを加え、N2下で一晩加熱還流する。混合物をセライト登録商標のパッドで濾過し、トルエンで洗浄する。濃縮すると6.6gのオレンジ色のオイルが得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0-40EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると表題の化合物4.51g、76が得られる。MSIS338M1。実施例1215-[5-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸エチルエステル三臭化ホウ素CH2Cl2中39mL、39mmol、1.0M溶液をCH2Cl240mL中の5-[5-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸エチルエステル4.39g、13mmolの-78°Cの攪拌溶液に加える。室温に温める。2時間後、-78°Cに冷却し、三臭化ホウ素CH2Cl2中13mL、13mmol、1.0M溶液を滴下添加し、一晩室温に温める。エタノール無水、60mLを滴下添加して急冷する。残留物をCHCl3に溶解し、飽和NaHCO3溶液x2で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮すると3.7gの黄褐色の固形物が得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0-60EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると表題の化合物3.3g、78が得られる。MSIS324M1。実施例1225-[5-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸水30mL中のLiOHH2O2.14g、51.0mmol溶液をジオキサン60mL中の5-[5-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸エチルエステル3.30g、10.2mmolの急速に攪拌した溶液に加え、室温で一晩攪拌する。1時間後、5NHCl溶液でpH1に酸性化し、冷蔵庫に一晩置く。固形物を濾過して分離し、水で洗浄すると表題の化合物2.73g、91が得られる。MSIS296M1。実施例1235-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステルメチルアジピン酸クロリド27mL、159mmolをジオキサン300mLに溶解し、陽気を室温の水浴に置く。慎重にアンモニアガス余剰分を気泡させ、混合物を1-2時間攪拌させる。混合物を濾過して固形物を除去する。固形物をCHCl3に懸濁させ、再度濾過する。結合した濾過物を濃縮し、真空で乾燥させると24.87g98の5-カルバモイル-ペンタン酸メチルエステルが得られる。2-ブロモ-2’-ニトロアセトフェノン9.6g、39.3mmolを5-カルバモイル-ペンタノン酸エステル12.0g、75.5mmolを結合し、純粋な混合物を密閉容器中120-140°Cで約6時間加熱する。混合物を冷却し、メタノールを加えて混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を濾過し、残留物をaqNaHCO3およびEtOAcに分離する。結合した抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。最初にシリカゲルCH2Cl2のクロマトグラフィーを行い、次にシリカゲルヘキサン/EtOAcのクロマトグラフィーを行うと5-[4-2-ニトロ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル4.65g、39が収集される。MSES:M1305.1、306.3m/z。5-[4-2-ニトロ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル2.5g、8.2mmolをTHF中の5Pd/C300mgおよびPd/ブラック50mgと結合し、パール登録商標ParrR装置において水素init.39psiで反応させる。還元が完了したら、混合物をセライト登録商標で濾過し、濾過物を濃縮する。残留物についてシリカゲルMeOH/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと2.05g91の5-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステルが収集される。MSES:M1275.1、276.2m/z。実施例1245-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸5-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル2.5g、9.1mmolをTHF3mL、EtOH3mLおよび1NNaOH15mLと結合し、加水分解が完了するまで攪拌する。混合物を濃縮し、残留物を水で希釈して、aqHClでpH値を2.5-3.5に調整する。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮する。残留物についてシリカゲルEtOAcのクロマトグラフィーを行うと5-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸2.03g、86が収集される。MSES:M1261.1m/z。実施例1255-[4-2-メタンスルホニルアミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル5-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル2.18g、7.96mmolをTHF50mLに溶解し、ピリジン1.20mL、14.8mmolを加える。塩化メタンスルホニル余剰分を加え、反応が完了するまで混合物を室温で攪拌する。混合物を濃縮し、残留物を氷/aqNaHCO3で急冷し、EtOAcで抽出する。結合した抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮する。残留物についてシリカゲルEtOAc/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと5-[4-2-メタンスルホニルアミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル2.8g、100が分離される。MSES:M1353.2、354.3m/z。実施例1265-[4-2-メタンスルホニルアミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸5-[4-2-メタンスルホニルアミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル2.75g、7.8mmolをTHF3mL、EtOH3mLおよび1NNaOH20mLと結合し、加水分解が完了するまで室温で攪拌する。混合物を濃縮し、残留物を水で希釈して、aqHClでpH値を3.0-3.5に調整する。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮する。残留物についてシリカゲルEtOAcのクロマトグラフィーを行うと5-[4-2-メタンスルホニルアミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸2.16g、82が収集される。MSES:M1339.2、340.3m/z。実施例1275-[4-2-アセチルアミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル5-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル4.05g、14.8mmolおよびトリエチルアミン2.26mL、16.2mmolをTHF40mLに溶解し、塩化アセチル1.16mL、16.2mmolを加え、混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を濃縮し、残留物をaqNaHCO3およびEtOAcに分離する。結合した抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮する。残留物についてシリカゲルMeOH/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと5-[4-2-アセチルアミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル3.51g、75が分離される。MSES:M1317.2m/z。実施例1285-[4-2-アセチルアミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸5-[4-2-アセチルアミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル3.26g、10.3mmolをTHF3mL、EtOH3mLおよび1NNaOH40mLと結合し、加水分解が完了するまで室温で攪拌する。混合物を濃縮し、残留物を水で希釈して、aqHClでpH値を3.5-4.0に調整する。混合物を1-2MeOH/EtOAcで抽出し、結合した抽出物を真空で濃縮する。結果として得られた残留物についてシリカゲルMeOH/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと5-[4-2-アセチルアミノ-フェニルオキサゾール-2-イルペンタン酸2.76g、89が収集される。MSES:M-1301.2、302.3m/z。実施例1295-[5-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸二ナトリウム酸水3mL中のNaOH739mg、18.5mmol溶液を水3mL中の5-[5-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸2.73g、9.23mmol懸濁液に加え、室温で攪拌する。55°Cに1時間加熱し、加熱した溶液を濾過し、濃縮して50-60°Cの真空オーブンに2日間置く。固形物を削り、粉砕して50-60°Cの真空オーブンに一晩置くと表題の化合物3.14g、100が得られる。MSIS296M1。調製215-ニトロ-ペンタン酸メチルエステル亜硝酸銀29.84g、193.9mmolをジエチルエーテル165mL、無水中のメチル5-ブロモ-吉草酸塩25.22g、129.3mmolの攪拌溶液に加え、N2下で一晩加熱還流する。セライト登録商標のパッドで濾過し、ジエチルエーテルでパッドを洗浄して濃縮すると21gの黄色オイルが得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0-20EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると7.87gの表題化合物38が得られる。実施例1304-[5-2-メトキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ブチル酸メチルエステル1,4-フェニレンジイソシアネート19.22g、120.0mmolをトルエン無水、300mL中の1-エチニル-2-メトキシ-ベンゼン2204901、5.29g、40.0mmolおよび5-ニトロ-ペンタン酸メチルエステル7.91g、49.1mmolの攪拌溶液に加え、N2下で攪拌する。トリエチルアミン16.7mL、120.0mmolを加え、N2下で一晩加熱還流する。混合物をセライト登録商標のパッドで濾過し、トルエンで洗浄する。濃縮すると12.4gの黄色オイルが得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0-30EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると表題の化合物14.0g、74が得られる。MSIS276M1。実施例1314-[5-2-メトキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ブチル酸水30mL中のLiOH0.98g、40.86mmol溶液をジオキサン60mL中の4-[5-2-メトキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ブチル酸メチルエステル2.25g、8.17mmolの急速に攪拌した溶液に加え、室温で一晩攪拌する。1NHCl溶液で急冷し、濃縮してジオキサンの大部分を除去する。1NNaOHをpH値4-5に調整し、EtOAcx2で抽出する。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮すると2.15gの黄色オイルが得られる。EtOAc/ヘキサンから再結晶化すると表題の化合物1.67g、78が得られる。MSIS262M1。実施例1324-[5-2-メトキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ブチル酸メチルエステル三臭化ホウ素CH2Cl2中51.2mL、51.2mmol、1.0M溶液をCH2Cl230mL中の5-[5-5-2-メトキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸エチルエステル2.82g、10.2mmolの-78°Cの攪拌溶液に30分間以上滴下添加する。一晩室温に温める。0°Cに冷却し、メタノール無水、60mLを滴下添加して急冷する。室温に温め、飽和NaHCO3溶液x2で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮すると2.7gの黄色オイルが得られる。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い5-50EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると表題の化合物2.28g、85が得られる。MSIS262M1。実施例1335-[5-5-2-ヒドロキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イルペンタン酸]水15mL中のLiOH1.04g、43.6mmol溶液をジオキサン120mL中の4-[5-2-メトキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ブチル酸メチルエステル2.28g、8.7mmolの急速に攪拌した溶液に加え、室温で一晩攪拌する。1時間後、5NHCl溶液でpH1に酸性化し、濃縮してジオキサンの大部分を除去する。残留物に水を加え、冷蔵庫に一晩置く。固形物を濾過し、水で洗浄して50°Cの真空オーブンで6時間乾燥させると表題の化合物3.11g、87が得られる。MSIS262M1。調製225-アジド-ペンタン酸メチルエステルアジ化ナトリウム12.5g、193mmolをDMF無水、200mL中の急速に攪拌した5-ブロモ吉草酸塩25.08g、129mmol溶液に加える。N2下、室温で一晩攪拌する。水400mLを加え、30分間攪拌する。Et2Ox3で抽出し、結合したEt2O層を塩水x3で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮すると表題の化合物20.3g、100が得られる。実施例134および1355-[4-2-メトキシ-フェニル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]ペンタン酸メチルエステルおよび5-[5-2-メトキシ-フェニル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]ペンタン酸メチルエステル1-エチニル-2-メトキシ-ベンゼン2204901、5.29g、40.0mmol、5-アジド-ペンタン酸メチルエステル9.43g、60.0mmol、およびトルエン無水、120mLを乾いたフラスコに加え、N2下、一晩加熱還流する。濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0-50EtOAc/ヘキサン、次に0-25EtOAc/トルエンで溶出し、残留物を精製すると表題の化合物A2.85gおよびB2.99gが合わせて50の収率で得られる。NOESY実験でAの構造を確認した。MSIS290M1。実施例1365-[4-2-ヒドロキシ-フェニル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]ペンタン酸5-[4-2-メトキシ-フェニル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]ペンタン酸メチルエステル2.40g、8.29mmol、臭化水素酸50mL、水中48、および酢酸氷、25mLを結合し、N2下で4時間加熱還流する。臭化水素酸25mL、水中48および酢酸氷、25mLを加え、N2下で一晩加熱還流を続ける。室温に冷却し、濾過により固形物を分離して50°Cの真空オーブンで一晩乾燥させると表題の化合物1.45g、67が得られる。MSIS260M-1。実施例1375-[5-2-メトキシ-フェニル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]ペンタン酸5-[5-2-メトキシ-フェニル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]ペンタン酸メチルエステル2.99g、10.3mmol、臭化水素酸50mL、水中48、および酢酸氷、50mLを結合し、N2下で3時間加熱還流する。臭化水素酸20mL、水中48を加え、N2下で一晩加熱還流を続ける。室温に冷却し、5NNaOH溶液でpH4に塩基性化する。EtOAcx3で水層から抽出し、結合した有機層を塩水で洗浄し、結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮すると2.6gの黄色オイルが得られる。濃縮後SiO2を吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い3-5MeOH/CH2Cl2で溶出し、残留物を精製する。Et2Oを加え、濃縮x5して溶媒を除去すると表題の化合物2.16g、80が得られる。MSIS262M1。実施例1385-[5-2-メトキシ-フェニル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]ペンタン酸二ナトリウム塩水3mL中のNaOH0.66g、16.53mmol溶液を5-[5-2-メトキシ-フェニル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]ペンタン酸2.16g、8.27mmolの懸濁液に加え、50°Cに1時間加熱する。濃縮し、50°Cの真空オーブンで一晩加熱する。Et2Oを加え、濾過により固形物を分離する。固形物を50°Cの真空オーブンで一晩乾燥させると固形物は極めて湿りやすいため表題の化合物2.0g、79が得られる。MSIS262M1。調製23N-2-エチニル-フェニルアセトアミドヨウ化銅I0.38g、2.0mmolを乾いた丸底フラスコに入ったTHF無水、300mL中の2-ヨード-アニリン21.9g、100.0mmolおよびトリメチルシリルアセチレン21.2mL、150.0mmolの攪拌溶液に加える。ジイソプロピルアミン29.4mL、210.0mmolおよびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII2.11g、3.0mmolを加え、混合物をN2下、室温で攪拌する。5時間後、反応物を水で急冷し、EtOAcx3で抽出する。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮すると27.5gの黒色オイルが得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0-10EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると2-トリメチルシラニルエチニル-フェニルアミン17.7g、93が得られる。MSIS190M1。無水酢酸2.6mL、27.5mmolをピリジン100mL中の2-トリメチルシラニルエチニル-フェニルアミン2238853、4.73g、25.0mmolの0°Cの攪拌溶液にN2下、滴下添加する。一晩室温に温める。濃縮し、残留物をEtOAcおよび1NHClに分離し、層を分ける。EtOAcで水層から抽出し、結合した有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0-15EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製するとN-2-トリメチルシラニルエチニル-フェニルアセトアミド4.67g、81が得られる。MSIS231.9M1。水100mL中の水酸化カリウム1.62g、28.8mmol溶液をメタノール50mL中のN-2-トリメチルシラニルエチニル-フェニルアセトアミド4.44g、19.2mmolの急速に攪拌した溶液に加え、室温で4時間攪拌する。濃縮し、残留物に塩水を加え、EtOAcx3で抽出する。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、CHCl3を加えて濃縮すると2.82gの薄黄色の固形物が得られる。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0-30EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると表題の化合物2.56g、84が得られる。MSIS160M1。実施例1395-[5-2-アセチルアミノ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸エチルエステル1,4-フェニレンジイソシアネート5.15g、32.2mmolをトルエン無水、200mL中のN-2-エチニル-フェニルアセトアミド2.56g、16.1mmolおよび6-ニトロ-ヘキサン酸エチルエステル4.56g、24.1mmolの攪拌溶液に加え、N2下で攪拌する。トリエチルアミン4.5mL、32.2mmolを加え、N2下で一晩加熱還流する。混合物をセライト登録商標のパッドで濾過し、トルエンで洗浄する。濃縮すると6.2gの黄色オイルが得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0-60EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると表題の化合物4.02g、76が得られる。NOESYにより正しい位置異性体が確認される。MSIS331M1。実施例1405-[5-2-アセチルアミノ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸2NHCl溶液100mL、水中を5-[5-2-アセチルアミノ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸エチルエステル4.02g、12.2mmolに加え、N2下で一晩加熱還流する。室温に冷却し、濃縮すると表題の化合物3.46g、収率96が得られる。MSIS259M-1。調製245{5-[4-メトキシ-2-2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシフェニル]イソオキサゾール-3-イル}ペンタン酸エチルエステルCHCl3700mL中のヨード25.4g、100mmolの純粋な懸濁液を3-メトキシフェノール10.8mL、100mmol、トリフルオロ酢酸銀22.1g、100mmol、およびCHCl3100mLの攪拌混合物にN2下、室温で2時間滴下添加する。N2下室温で60分間攪拌した後、混合物をセライト登録商標で濾過し、パッドをCHCl3で洗浄する。溶液を0.1NNa2S2O4水溶液、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、CHCl3で水溶液から逆抽出する。結合した有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮すると26.6gの茶色オイルが得られる。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、CHCl3で溶出して残留物を精製すると2-ヨード-5-メトキシ-フェノール18.4g、74が得られる。MSIS249M-1。ヨウ化銅I0.28g、1.5mmolを乾いた丸底フラスコに入ったTHF無水、225mL中の2-ヨード-5-メトキシ-フェノール18.4g、73.6mmolおよびトリメチルシリルアセチレン15.6mL、110.4mmolの攪拌溶液に加える。ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII1.55g、2.2mmolおよびジイソプロピルアミン21.7mL、154.5mmolを加え、混合物をN2下、室温で一晩攪拌する。反応物を水で急冷し、EtOAcx3で抽出する。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮すると29gの黒色オイルが得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0-15EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると5-メトキシ-2トリメチルシラニルエチニル-フェノール11.5g、71が得られる。MSIS221M1。ジイソプロピルアミン11.0mL、78.3mmolをCH2Cl2中の5-メトキシ-2-トリメチルシラニルエチニル-フェノール11.5g、52.2mmolの急速に攪拌した溶液にN2下、室温で加える。2-トリメチルシリルエトキシメチル塩化物13.9mL、78.3mmolを5分間以上滴下添加し、N2下、室温で一晩攪拌する。1NHCl水溶液で酸性化し、水を加え、層を分ける。CH2Cl2x2で水層から抽出し、結合した有機層をMgSO4で乾燥させ濃縮する。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、0-5EtOAc/ヘキサンで溶出して残留物を精製すると4-メトキシ-2-2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ-1-トリメチルシラニルエチニル-ベンゼン13.5g、74が得られる。MSIS351M1。水20mL中の水酸化カリウム2.3g、40.4mmolをメタノール200mL中の4-メトキシ-2-2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ-1-トリメチルシラニルエチニル-ベンゼン13.5g、38.5mmolの急速に攪拌した溶液に加え、室温で1時間攪拌する。濃縮し、残留物に塩水を加え、EtOAcx2で抽出する。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ濃縮すると11.7gの茶色のオイルが得られる。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、0-10EtOAc/ヘキサンで溶出して残留物を精製すると[2-2-エチニル-5-メトキシ-フェノキシメトキシエチル]トリメチル-シラン10.0g、93が得られる。MSIS279M1。1,4-フェニレンジイソシアネート6.41g、40.0mmolをトルエン無水、150mL中の[2-2-エチニル-5-メトキシ-フェノキシメトキシエチル]トリメチル-シラン5.57g、20.0mmolおよび6-ニトロ-ヘキサン酸エチルエステル7.56g、40.0mmolの攪拌溶液に加え、N2下で攪拌する。トリエチルアミン5.6mL、40.0mmolを加え、N2下で加熱還流する。2時間後、追加のトルエン無水、150mLを加え、一晩還流を続ける。混合物をセライト登録商標のパッドで濾過し、トルエンで洗浄する。濃縮すると8.7gの黄色オイルが得られる。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い0-20EtOAc/ヘキサン、次に0-30EtOAc/ヘキサンで溶出し、残留物を精製すると表題の化合物5.20g、58が得られる。NOESYにより正しい位置異性体が確認される。MSIS450M1。実施例1415-[5-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸エチルエステルメタノール50mL中のHCl濃縮、10mL溶液をTHF75mLおよびメタノール75mL中の5-[5-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸エチルエステル4.68g、10.4mmolに加える。N2下、室温で攪拌する。反応物を飽和NaHCO3で急冷し、EtOAcx3で抽出する。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ濃縮する。SiO2に吸着させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行い、5-100EtOAc/ヘキサンで溶出して残留物を精製すると表題の化合物2.25g、71が得られる。MSIS306M1。実施例1425-[5-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸水15mL中のLiOH0.96g、40.0mmol溶液をジオキサン25mL中の5-[5-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニルイソオキサゾール-3-イル]ペンタン酸エチルエステル2.45g、8.0mmolの急速に攪拌した溶液に加え、室温で2時間攪拌する。5NHCl溶液でpH1に酸性化すると白色の沈殿物が得られる。室温に冷まし、水を加える。固形物を濾過し、水で洗浄し、50°Cの真空オーブンで3時間乾燥させると表題の化合物1.86g、80が得られる。MSIS292M1。実施例1435-[4-2-ヒドロキシ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸二ナトリウム塩水5mL中のNaOH1.15g、28.75mmol溶液を水30mL中の5-[4-2-ヒドロキシ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸例6の化合物、3.76g、14.38mmolの懸濁液に加え、室温で攪拌する。50°Cに1時間加熱し、加熱した溶液を濾過し、濃縮して50-60°Cの真空オーブンに一晩置く。固形物を削り、粉砕して、50-60°Cの真空オーブンに60時間置くと表題の化合物4.39g、100が得られる。MSIS260M-1。実施例1445-{4-[2-2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノフェニル]オキサゾール-2-イル}ペンタン酸メチルエステル5-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル1.4g、5.1mmolをEt2O25mLに溶解し、TEA0.71mL、5.1mmolを加える。混合物を氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸無水物0.72mL、5.1mmolを加え、反応が完了するまで混合物を0°Cで攪拌する。混合物をaqNaHCO3で急冷し、EtOAcで抽出する。結合した抽出物をNa3SO4で乾燥させ、濃縮する。残留物についてシリカゲルCH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと5-{4-[2-2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノフェニル]オキサゾール-2-イル}ペンタン酸メチルエステル1.69g、89が分離される。MSES:M1371.1、372.3m/z。実施例1455-4-{2-[メチル-2,2,2-トリフルオロ-アセチル]アミノ}フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル5-{4-[2-2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノフェニル]オキサゾール-2-イル}ペンタン酸メチルエステル1.6g、4.3mmolをTHF25mLに溶解し、窒素下、室温で攪拌する。少量の水素化ナトリウム60、0.17g、4.3mmolを加え、脱プロトン化が完了するまで混合物を攪拌する。次に、ヨードメタン0.54mL、8.7mmolを追加し、反応が完了するまで50-60°Cで加熱する。混合物を濃縮し、残留物を水およびEtOAcに分離する。結合した抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残留物についてシリカゲル3EtOAc/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと5-4-{2-[メチル-2,2,2-トリフルオロ-アセチル]アミノ}フェニルオキサゾール-2-イルペンタン酸メチルエステル1.63g、98が分離される。MSES:M1385.1、386.3m/z。実施例1465-[4-2-メチルアミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸5-4-{2-[メチル-2,2,2-トリフルオロ-アセチル]アミノ}フェニルオキサゾール-2-イルペンタン酸メチルエステル2.38g、6.2mmolをTHF2mL、EtOH4mLおよび2NNaOH12mLと結合し、加水分解が完了するまで攪拌する。混合物を濃縮し、残留物を水で希釈して、aqHClでpH値を4.0に調整する。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮する。残留物についてシリカゲル3EtOAc/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと5-[4-2-メチルアミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸1.63g、96が得られる。MSES:M1275.1m/z。調製254-[4-2-ニトロ-フェニルオキサゾール-2-イル]ブチル酸メチルエステルメチル4-クロロホルミルブチラート20mL、144mmolをジオキサン250mLに溶解し、容器を室温の水浴に置く。慎重にアンモニアガス過剰分を気泡させ、混合物を1-2時間攪拌する。混合物を濾過して固形物を除去する。固形物をCHCl3で懸濁し、再度濾過する。結合した濾過物を濃縮し、真空で乾燥させると19.7g94の4-カルバモイル-ブチル酸メチルエステルが得られる。MSES:MNa168.1m/z。2-ブロモ-2’-ニトロアセトフェノン10.4g、42.6mmolを4-カルバモイル-ブチル酸メチルエステル12.2g、84.1mmolと結合し、純粋な混合物を密閉容器に入れて120-150°Cで約4-6時間加熱する。混合物を冷却し、メタノールを入れた丸底フラスコに移し、濃縮する。残留物を水およびEtOAcに分離する。結合したEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮する。最初にシリカゲルEtOAc/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行い、次にシリカゲルヘキサン/EtOAcのクロマトグラフィーを行うと4-[4-2-ニトロ-フェニルオキサゾール-2-イル]ブチル酸メチルエステル3.05g、25が収集される。MSES:M1291.1、292.2m/z。実施例1474-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ブチル酸メチルエステル4-[4-2-ニトロ-フェニルオキサゾール-2-イル]ブチル酸メチルエステル3.0g、10.3mmolをTHF150mL中のPd/C5、450mgおよびPd/ブラック50mgと結合し、パール登録商標装置において水素と反応させるinit.40psi。反応が完了したら、混合物をセライト登録商標で濾過し、濾過物を濃縮する。乾燥すると4-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ブチル酸メチルエステル2.36g、88粗成物が収集される。MSES:M1261.2m/z。実施例1494-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ブチル酸4-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ブチル酸メチルエステル2.36g、9.1mmolをTHF3mL、EtOH3mLおよび2NNaOH20mLと結合し、加水分解が完了するまで攪拌する。混合物を濃縮し、残留物を水で希釈して、aqHClでpH値を3.5-4.0に調整する。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮する。残留物についてシリカゲルMeOH/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと4-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ブチル酸1.63g、73が収集される。MSES:M1247.1m/z。調製266-[4-2-ニトロ-フェニルオキサゾール-2-イル]ヘキサン酸エチルエステル4-カルバモイル-ブチル酸メチルエステルの調製に関して記載された手順と同様の方法を使用すると、ジオキサン150mL中の6-クロロホルミルヘキサン酸エチルエステル10.7g、55.4mmolおよびアンモニアガスから6-カルバモイル-ヘキサン酸エチルエステル9.23g、96が得られる。MSES:M1174.1m/z。4-[4-2-ニトロ-フェニルオキサゾール-2-イル]ブチル酸メチルエステルの調製に関して記載された手順と同様の方法を使用して、2-ブロモ-2’-ニトロアセトフェノン8.9g、36.5mmolを6-カルバモイル-ヘキサン酸エチルエステル9.1g、48.7mmolと反応させると6-[4-2-ニトロ-フェニルオキサゾール-2-イル]ヘキサン酸エチルエステル3.19g、26が得られる。MSES:M1333.2、334.4m/z。実施例1506-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ヘキサン酸エチルエステル4-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ブチル酸の調製に関して記載された手順と同様の方法を使用して、6-[4-2-ニトロ-フェニルオキサゾール-2-イル]ヘキサン酸エチルエステル3.1g、9.3mmolを還元すると6-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ヘキサン酸エチルエステル2.8g、99の粗成物が得られる。MSES:M1303.3m/z。実施例1516-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ヘキサン酸4-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ブチル酸の調製に関して記載された手順と同様の方法を使用して、6-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ヘキサン酸エチルエステル2.7g、8.9mmolを加水分解すると6-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ヘキサン酸2.03g、83が得られる。MSES:M1274.9m/z。調製273-[4-2-ニトロ-フェニルオキサゾール-2-イル]プロピオン酸メチルエステル4-カルバモイル-ブチル酸メチルエステルの調製に関して記載された手順と同様の方法を使用すると、ジオキサン250mL中のメチル-4-クロロ-4-オキソフブチラート25mL、204.5mmolおよびアンモニアガスからスクシナミン酸メチルエステル24.5g、91が得られる。MSES:MNa154.1m/z。4-[4-2-ニトロ-フェニルオキサゾール-2-イル]ブチル酸メチルエステルの調製に関して記載された手順と同様の方法を使用して、2-ブロモ-2’-ニトロアセトフェノン15.43g、63.2mmolをスクシナミン酸メチルエステル14.4g、110mmolと反応させると3-[4-2-ニトロ-フェニルオキサゾール-2-イル]プロピオン酸メチルエステル6.24g、36が得られる。MSES:M1277.1m/z。実施例1523-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]プロピオン酸メチルエステル4-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ブチル酸の調製に関して記載された手順と同様の方法を使用して、3-[4-2-ニトロ-フェニルオキサゾール-2-イル]プロピオン酸メチルエステル6.2g、9.3mmolをEtOAcで還元すると、シリカゲルTHF/ヘキサンのクロマトグラフィーを行った後、3-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]プロピオン酸メチルエステル2.9g、52が得られる。MSES:M1247.3m/z。実施例1533-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]プロピオン酸4-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]ブチル酸の調製に関して記載された手順と同様の方法を使用して、3-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]-プロピオン酸メチルエステル4.8g、19.5mmolを加水分解すると、シリカゲルMeOH/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行った後、3-[4-2-アミノ-フェニルオキサゾール-2-イル]プロピオン酸3.84g、85が得られる。MSES:M1233.1m/z。調製282-ブロモ-1-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルエタノン5’-クロロ-2’-ヒドロキシアセトフェノン17.0g、100mmolを炭酸カリウム15.1g、109mmolおよびDMF中のヨードメタン12.5mL、200mmolと結合し、密閉容器に入れて室温で一晩攪拌する。DMFを除去し、残留物を水およびEtOAcに分離する。結合した抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮する。結果として得られる残留物についてシリカゲルEtOAc/ヘキサンのクロマトグラフィーを行うと1-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルエタノン17.1g、93が得られる。MSES:M1185.1、187.1m/z。1-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルエタノン8.5g、46.2mmolをCHCl340mLに溶解し、混合物をEtOAc150mL中のCuBr220.6g、92.4mmolの温めたスラリーに加える。結果として得られる混合物を約3時間加熱還流する。混合物を冷却、濾過し、結果として得られる濾過物を濃縮する。結果として得られる残留物について、シリカゲルCH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと2-ブロモ-1-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルエタノン12.0g、99が得られる。MSES:M1185.1、187.1m/z。実施例1545-[4-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル2-ブロモ-1-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルエタノン12.0g、46mmolを5-カルバモイル-ペンタン酸メチルエステル12.7g、79.9mmolを結合し、純粋な混合物を密閉容器に入れて120-140°Cで約6時間加熱する。混合物を冷却し、メタノールを加えて混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を濃縮し、残留物をNaHCO3およびEtOAcに分離する。結合した抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮する。シリカゲルCHCl3のクロマトグラフィーを行うと5-[4-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル5.5g、37が得られる。MSES:M1324.1、326.1m/z。実施例1555-[4-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸5-[4-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル0.32g、1.0mmolをCH2Cl22mLに窒素下、室温で溶解する。三臭化ホウ素CH2Cl2中1M、3mLを加え、反応が完了するまで室温で攪拌する。混合物を水で急冷し、EtOAcで抽出する。結合した抽出物をNa2SO4で抽出して濃縮する。結果として得られる残留物について、シリカゲルMeOH/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと5-[4-5-クロロ-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸0.27g、91が分離される。MSES:M1296.1、298.1m/z。実施例1565-[4-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸二ナトリウム塩5-[4-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸2.71g、9.2mmolをTHF10mL、MeOH10mLおよび1NNaOH18.4mLと結合し、室温で2時間攪拌する。混合物を濃縮し、残留物を真空下、40-50°Cで一晩乾燥させると5-[4-5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸二ナトリウム塩3.0g、96が収集される。MSES:M1296.1、298.1m/z。調製292-ブロモ-1-2-メトキシ-フェニルプロパン-1-オンヒドロキシプロピオフェノン4.55mL、33.3mmolを炭酸セシウム11g、33.7mmolおよびアセトン100mL中のヨードメタン4.1mL、65.8mmolを結合し、密閉容器に入れて反応が完了するまで室温で攪拌する。混合物を濃縮し、残留物を水およびEtOAcに分離する。結合した抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮する。結果として得られる残留物についてシリカゲルEtOAc/ヘキサンのクロマトグラフィーを行うと1-2-メトキシ-フェニルプロパン-1-オン5.01g、93が分離される。MSES:M1165.1m/z。1-2-メトキシ-フェニルプロパン-1-オン5.0g、30.5mmolをCHCl325mLに溶解し、この混合物をEtOAc75mL中のCuBr213.6g、60.1mmolの温めたスラリーに加える。結果として得られる混合物を約3時間加熱還流する。混合物を冷却、濾過して結果として得られる濾過物を濃縮する。結果として得られる残留物についてシリカゲルCH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと2-ブロモ-1-2-メトキシ-フェニルプロパン-1-オン7.32g、99が分離される。MSES:M1243.0、245.0m/z。実施例1575-[4-2-メトキシ-フェニル-5-メチル-オキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル2-ブロモ-1-2-メトキシ-フェニルプロパン-1-オン7.25g、29.8mmolを5-カルバモイル-ペンタン酸メチルエステル9.5g、60.5mmolと結合し、純粋な混合物を密閉容器に入れて140-150°Cで約4時間加熱する。混合物を冷却し、メタノールを使用してフラスコに移して濃縮する。残留物を水およびEtOAcに分離する。結合した抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮する。シリカゲルMeOH/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと5-[4-2-メトキシ-フェニル-5-メチル-オキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル3.63g、40が収集される。MSES:M1304.2m/z。実施例1585-[4-2-ヒドロキシ-フェニル-5-メチル-オキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル5-[4-2-メトキシ-フェニル-5-メチル-オキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル3.5g、11.5mmolをCH2Cl250mLに窒素下、室温で溶解する。三臭化ホウソCH2Cl2中1M、29mLを加え、反応が完了するまで室温で攪拌する。混合物を氷/水で急冷し、CH2Cl2で抽出する。結合した抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮する。結果として得られるシリカゲルMeOH/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと5-[4-2-ヒドロキシ-フェニル-5-メチル-オキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル2.61g、78が収集される。MSES:M1290.2m/z。実施例1595-[4-2-ヒドロキシ-フェニル-5-メチル-オキサゾール-2-イル]ペンタン酸5-[4-2-ヒドロキシ-フェニル-5-メチル-オキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル2.9g、10.0mmolをTHF3mL、EtOH3mLおよび2NNaOH20mLと結合し、加水分解が完了するまで攪拌する。混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、aqHClでpH値を2.0-3.0に調整する。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮する。残留物についてシリカゲルMeOH/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと5-[4-2-ヒドロキシ-フェニル-5-メチル-オキサゾール-2-イル]ペンタン酸2.14g、78が収集される。MSES:M1276.2m/z。調製307-ブロモ-6-オキソ-ヘプタン酸メチルエステルおよび5-ブロモ-6-オキソ-ヘプタン酸メチルエステル5-アセチル吉草酸16.0g、111.1mmolをMeOH200mLに溶解し、混合物を約50°Cに温める。臭素5.7mL、111.1mmolを加え、混合物を3時間加熱還流する。混合物を濃縮し、結果として得られるオイルをEt2Oに溶解する。有機溶液を水および水溶NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。濃縮すると7-ブロモ-6-オキソ-ヘプタン酸メチルエステルおよび5-ブロモ-6-オキソ-ヘプタン酸メチルエステル25.3g、96の混合物が得られる。調製312-メトキシ-チオベンズアミド2-メトキシ-チオベンズアミド10.0g、66.2mmolを五硫化リン10.1g、22.7mmolおよびTHF200mmolと結合し、密閉容器に入れて室温で30分間攪拌する。混合物を超音波で1時間分解した後、混合物を室温で静置する。固形物からTHF溶液を別の容器に移して濃縮する。結果として得られる残留物についてシリカゲルMeOH/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと2-メトキシ-チオベンズアミド7.05g、64が得られる。実施例1605-[2-2-メトキシ-フェニルチアゾール-4-イル]ペンタン酸メチルエステル2-メトキシ-チオベンズアミド3.5g、21mmolをTHF100mL中の調製305.6g、23.7mmolに記載の臭化混合物と結合し、混合物を約3時間加熱還流する。混合物を真空で濃縮する。残留物をEtOAcに溶解し、水およびNaHCO3水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶液を濃縮し、残留物についてシリカゲルEtOAc/ヘキサンのクロマトグラフィーを行うと5-[2-2-メトキシ-フェニルチアゾール-4-イル]ペンタン酸メチルエステル4.4g、69が収集される。MSES:M1306.2、307.2m/z。実施例1615-[2-2-ヒドロキシ-フェニルチアゾール-4-イル]ペンタン酸メチルエステル5-[2-2-メトキシ-フェニルチアゾール-4-イル]ペンタン酸メチルエステル3.3g、10.8mmolをCH2Cl230mLに窒素下、室温で溶解する。三臭化ホウ素CH2Cl2中1M、27mLを加え、反応が完了するまで室温で攪拌する。混合物をメタノールで急冷し、氷/水を加えてCH2Cl2で抽出する。結合した抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮する。結果として得られる残留物についてシリカゲルEtOAc/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと5-[2-2-ヒドロキシ-フェニルチアゾール-4-イル]ペンタン酸メチルエステル2.2g、70が分離される。MSES:M1292.1m/z。実施例1625-[2-2-ヒドロキシ-フェニルチアゾール-4-イル]ペンタン酸5-[2-2-ヒドロキシ-フェニルチアゾール-4-イル]ペンタン酸メチルエステル2.2g、7.6mmolをTHF2.5mL、EtOH2.5mLおよび2NNaOH14mLと結合し、加水分解が完了するまで攪拌する。混合物を濃縮し、残留物を水で希釈して、水性HClを使用してpH値を2.0-3.0に調整する。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮する。残留物についてシリカゲルMeOH/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと5-[2-2-ヒドロキシ-フェニルチアゾール-4-イル]ペンタン酸1.5g、72が収集される。MSES:M1278.1m/z。調製322-メトキシ-安息香酸6-メトキシカルボニル-2-オキソ-ヘキシルエステルおよび2-メトキシ-安息香酸1-アセチル-4-メトキシカルボニル-ブチルエステルの混合物o-アニス酸7.0g、46mmolを水50mL中のNa2CO3と結合し、完全に溶液になるまで50°Cで加熱する。次に、EtOH100mL中の調製3010.91g、46mmolに記載の臭化混合物を加え、混合物を約5時間加熱還流する。混合物を冷却して一晩攪拌した後、混合物を濃縮し、水を加えてEtOAcで抽出する。結合した抽出物をNa2SO4で乾燥させる。溶液を濃縮し、残留物についてシリカゲルEtOAc/ヘキサンのクロマトグラフィーを行うと2-メトキシ-安息香酸6-メトキシカルボニル-2-オキソ-ヘキシルエステルおよび2-メトキシ-安息香酸1-アセチル-4-メトキシカルボニル-ブチルエステルの混合物13.0g、92が収集される。MSES:M1309.1m/z。実施例163および1645-[2-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-4-イル]ペンタン酸メチルエステル4-[2-2-メトキシ-フェニル-4-メチル-オキサゾール-5-イル]ブチル酸メチルエステル調製3215g、48.7mmolに記載の混合物をHOAc40mL中の酢酸アンモニウム11.25g、146mmolと結合し、混合物を120-140°Cで約5時間加熱する。混合物を冷却し、MeOHから一度、ヘキサンから一度濃縮する。残留物を水で希釈し、EtOAcを抽出する。結合した抽出物を3X水性NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶液を濃縮し、残留物についてシリカゲルEtOAc/ヘキサンのクロマトグラフィーを行うと5-[2-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-4-イル]ペンタン酸メチルエステル1.0g、7、MSES:M1290.1m/zおよび4-[2-2-メトキシ-フェニル-4-メチル-オキサゾール-5-イル]ブチル酸メチルエステル3.9g、28、MSES:M1290.1m/zが分離される。実施例1654-[2-2-ヒドロキシ-フェニル-4-メチル-オキサゾール-5-イル]ブチル酸メチルエステル4-[2-2-メトキシ-フェニル-4-メチル-オキサゾール-5-イル]ブチル酸メチルエステル2.1g、7.3mmolをCH2Cl220mLに窒素下、室温で溶解する。三臭化ホウ素CH2Cl2中1M、21.8mLを加え、反応が完了するまで室温で攪拌する。混合物をメタノールで急冷し、水を加えてCH2Cl2で抽出する。結合した抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮する。結果として得られる残留物についてシリカゲルMeOH/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと4-[2-2-ヒドロキシ-フェニル-4-メチル-オキサゾール-5-イル]ブチル酸メチルエステル1.55g、77が分離される。MSES:M1276.1、277.2m/z。実施例1664-[2-2-ヒドロキシ-フェニル-4-メチル-オキサゾール-5-イル]ブチル酸実施例162に記載の方法と同様の方法を使用して、4-[2-2-ヒドロキシ-フェニル-4-メチル-オキサゾール-5-イル]ブチル酸メチルエステル2.75g、10mmolを加水分解すると精製後2.31gの4-[2-2-ヒドロキシ-フェニル-4-メチル-オキサゾール-5-イル]ブチル酸88が得られる。MSES:M1262.0、263.2m/z。実施例1675-[2-2-ヒドロキシ-フェニルオキサゾール-4-イル]ペンタン酸メチルエステル実施例165に記載の方法と同様の方法を使用すると、CH2Cl2中の5-[2-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-4-イル]ペンタン酸メチルエステル1.65g、5.7mmolおよび三臭化ホウ素CH2Cl2中の1.0M、17.2mLから5-[2-2-ヒドロキシ-フェニルオキサゾール-4-イル]ペンタン酸メチルエステル0.76g、48が得られる。MSES:M1276.1、277.2m/z。実施例1685-[2-2-ヒドロキシ-フェニルオキサゾール-4-イル]ペンタン酸実施例162に記載の方法と同様の方法を使用して、5-[2-2-ヒドロキシ-フェニルオキサゾール-4-イル]ペンタン酸メチルエステル1.45g、5.3mmolを加水分解すると精製後5-[2-2-ヒドロキシ-フェニルオキサゾール-4-イル]ペンタン酸1.19g、86が得られる。MSES:M1262.1。調製337-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ-6-オキソ-ヘプタン酸メチルエステルおよび5-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ-6-オキソ-ヘプタン酸メチルエステルの混合物ジ-t-ブチルイミノジカルボン酸3.67g、16.9mmolをDMF25mLに窒素下、室温で溶解し、NaH60、0.75g、18.6mmolを加える。混合物を脱プロトン化が完了するまで攪拌し、調製30に記載の臭化混合物4.0g、16.9mmolを加え、混合物を約50°Cで一晩加熱する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。結合した抽出物を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。濃縮し、残留物についてシリカゲルMeOH/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと7-ジ-ターシャリー-ブトキシカルボニルアミノ-6-オキソ-ヘプタン酸メチルエステルおよび5-ターシャリー-ブトキシカルボニルアミノ-6-オキソ-ヘプタン酸メチルエステル5.6g、89の混合物が得られる。MSES:MNH4391.2m/z。7-ターシャリー-ブトキシカルボニルアミノ-6-オキソ-ヘプタン酸メチルエステルおよび5-ターシャリー-ブトキシカルボニルアミノ-6-オキソ-ヘプタン酸メチルエステルの混合物7.5g、20mmolをEt2O/HClで処理し、結果として得られる混合物を室温で一晩攪拌する。真空で濃縮および乾燥すると7-アミノ-6-オキソ-ヘプタン酸メチルエステルおよび5-アミノ-6-オキソ-ヘプタン酸メチルエステル塩酸塩の混合物4.1g、97が得られる。MSES:M1174.1m/z。7-アミノ-6-オキソ-ヘプタン酸メチルエステルおよび5-アミノ-6-オキソ-ヘプタン酸メチルエステル塩酸塩の混合物2.36g、11.3mmolをDMF中のo-アニス酸1.71g、11.3mmol、1-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩2.16g、11.3mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物11.3mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン5.88mL、33.8mmolと結合し、24-48時間攪拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。結合した抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4を乾燥させた後濃縮する。残留物についてシリカゲルMeOH/CH2Cl2のクロマトグラフィーを行うと7-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ-6-オキソ-ヘプタン酸メチルエステルおよび5-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ-6-オキソ-ヘプタン酸メチルエステルの混合物3.45g、99が分離される。MSES:M1308.1m/z。実施例1695-[2-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-5-イル]ペンタン酸メチルエステル調製33の混合物2.9g、9.5mmolをDMF15mL中のオキシ塩化リン2.6mL、28.5mmolと結合し、混合物を約90°Cで1時間加熱する。混合物を冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出する。結合した抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーを行うと5-[2-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-5-イル]ペンタン酸メチルエステル0.96g、35が分離される。MSES:M1290.1m/z。実施例1705-[2-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-5-イル]ペンタン酸5-[2-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-5-イル]ペンタン酸メチルエステル2.1g、7.3mmolをTHF4mL、EtOH4mLおよび2NNaOH15mLと結合し、加水分解が完了するまで攪拌する。混合物を濃縮し、残留物を水で希釈して、aqHClを使用してpH値を3.0-4.0に調整する。混合物をCH2Cl2で抽出し、抽出部を真空で濃縮する。乾燥させると5-[2-2-メトキシ-フェニルオキサゾール-5-イル]ペンタン酸1.8g、91が得られる。MSES:M1274.1、275.1m/z。実施例1715-[2-2-ヒドロキシ-フェニルオキサゾール-5-イル]ペンタン酸5-[2-2-ヒドロキシ-フェニルオキサゾール-5-イル]ペンタン酸1.75g、6.4mmolをCH2Cl220mLに窒素下、室温で溶解する。三フッ化ホウ素CH2Cl2中1M、15mLを加え、完全に反応するまで室温で撹拌する。混合物を冷却し、水/メタノール95/5でクエンチし、CH2Cl2で抽出する。結合した抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残留物を、再び調製14で既述の加水分解状態にする。結果として生じた残留物をシリカゲルMeOH/CH2Cl2のクロマトグラフィーにかけることで、5-[2-2-ヒドロキシ-フェニルオキサゾール-5-イル]ペンタン酸1.45g、87を遊離することができる。MSES:M1262.1、263.2m/z。調製342-ブロモ-1-2-トリフルオロメチル-フェニルエタノン2’-トリフルオロメチルアセトフェノン5.0g、26.6mmolをCHCl325mLに溶解し、この混合物を、暖めたCuBr211.86g、53.2mmolスラリーをEtOAc75mLに加える。結果として生じた混合物を約5時間加熱し、ほぼ還流させる。混合物を冷却および濾過し、結果として生じた濾過液を濃縮する。残留物をシリカゲルCH2Cl2のクロマトグラフィーにかけることで、2-ブロモ-1-2-トリフルオロメチル-フェニルエタノン6.6g、93を遊離することができる。実施例1725-[4-2-トリフルオロメチル-フェニルオキサゾール2-イル]ペンタン酸メチルエステル2-ブロモ-1-2-トリフルオロメチル-フェニルエタノン6.6g、24.7mmolを5-カルバモイル-ペンタン酸メチルエステル7.8g、49mmolと混合し、原混合物を密閉した試験管に入れ140~150°Cで約4.5時間加熱する。混合物を冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出する。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルCH2Cl2のクロマトグラフィーで、5-[4-2-トリフルオロメチル-フェニルオキサゾール-2-イル]ペンタン酸メチルエステル3.47g、43の回収が可能になる。MSES:M1328.2m/z。実施例1735-[3-2-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]ペンタン酸5-[3-2-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]ペンタン酸およびメチルエステル3.35g、9.9mmolをTHF3mL、EtOH3mLおよび2NNaOH15mLと混合し、完全に加水分解されるまで撹拌する。混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、HCL溶液を用いてpH値を3.0~4.0に調整する。混合物をEtOAcで抽出し、濃縮する前にNa2SO4で乾燥させる。残留物をシリカゲルMeOH/CH2Cl2のクロマトグラフィーにかけることで、5-[3-2-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]ペンタン酸2.36g、76の回収が可能になる。MSES:M1314.2m/z。製剤化学式IIの化合物は塩基性および/または酸性部分すなわちアミノおよび/またはカルボン酸を含むことができるため、前記化合物は、医薬的な塩のハンドブック:特性、選択、使用HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUseワインハイムWeinheim、ニューヨーク:VHCA;ワイリーVCHWiley-VCH、2002年に記載の医薬的な塩、例えば硫酸塩または塩酸塩として製剤されることができる。化学式IIの化合物は、被治療患者に投与される前に、好ましくは容量単位の形態で、すなわち個別のデリバリー媒体、例えばタブレットやカプセルの形で製剤されるのがよい。従って、本発明のさらにもう1つの実施例は、化学式IIの化合物またはその医薬的な塩、活性物質、および医薬的な担体を含む医薬組成物である。本医薬組成物は、周知であり容易に入手できる材料を用い、既知の手法により調製される。本発明の製剤の製造において、デリバリー物質化学式II化合物は活性物質と混合され、通常は担体と混合され、または担体により希釈されるか、カプセル、小袋、紙などの容器の形態をとる可能性のある担体内に包括される。担体が希釈剤として機能する場合、担体は固体、半固体、または活性材料の媒体、賦形剤、媒介物として作用する液状物質でありうる。バイオアッセイ手法デリバリー物質製剤開発GLP-1化合物の経口服用を行うには、一般にそれぞれの製剤はpH範囲を7.4から8.4に設定され、一方でMC4アゴニストペプチドを製剤とするためのpH範囲は一般的に6.8から7.2最も一般的には7.0が利用される。両方の場合において、標的デリバリー物質濃度は150mg/mlが代表的である。初期フィージビリティスタディが担体製剤の最終決定のために行われる。つまり、デリバリー物質200mgをタイプIガラスバイアルで計量し、ミリキューMilliQ水1mlを加える。それぞれの混合物の溶解度を視覚的に調べ、続いて溶解度を上げるためにNaOHを追加、またはpH値を経口服用範囲まで下げるためにHClを追加する。製剤はその後ミリキュー水で150mg/mlに希釈される。このアプローチを用いて、製剤は一般に3つの範疇に分類される。水溶性、ほとんど完全な可溶性例えば残留している少数の非溶解粒子、大変純度の高い水性懸濁液または曇った懸濁液および非水溶性例えば重懸濁液である。非水溶性を示すデリバリー物質は、必要に応じ4w/v水性ヒドロキシプロピルセルロースクルーセル登録商標LF、ヘラクレス、ウィルミントン、DE中で製剤される。これらの場合、50~100mgの物質をタイプIガラスバイアル内のクルーセル登録商標LF中で懸濁し、濃度を200mg/mlとする。重水およびクルーセル登録商標LF懸濁液を使用するには、調合液を3分間氷で冷却し、続いてミゾニックスソニケーター登録商標MisonixSonicatorRウルトラソニックプロセッサXL3/16インチマイクロチップを用い、氷上で30分間超音波処理を行って、粒径を小さくする。NaOHまたはHClでpH調整後、製剤はミリキューMilliQ水またはクルーセル登録商標LFで150mg/mlに希釈される。貯蔵用活性物質溶液の製剤ここで使用されるGLP-1化合物例えばVal8-Glu22-GLP-17-37OHおよびVal8-Glu22-I33-GLP-17-37OHおよびMC4アゴニストペプチド例えばAc-Arg-シクロ[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、Ac-シクロ[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2、Ac-シクロ[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-ペニシラミン]-NH2およびN-シクロヘキサンカルボニル-シクロ[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-ペニシラミン]-NH2は、PCT特許公開番号WO03/072195およびPCT特許出願番号PCT/US04/166256月17日出願にそれぞれ記載されている。GLP-1化合物活性物質の原液は以下のように調製される。つまり、既知の量の凍結乾燥した活性物質をタイプIガラスバイアルで計量する。その後、ミリキューMilliQ水を加え、最初の濃度をおよそ7~10mg/mlとする。1NNaOHと5NNaOHで媒介物のpH値をゆっくり10.5まで上昇させることによってペプチドを完全に溶解させ、続いて室温で30分間培養する。pH8.0の1Mトリス緩衝液を大量に加え、20mMトリス最終緩衝剤で処理し、1NHClと5NHClでpH値を7.8に調整する。続いて溶媒を低タンパク結合0.22μMのシリンジフィルターマイレクス-GV、ミリポアMillipore製により濾過する。ペプチド濾過液の濃度は紫外線分光器λmax=280nmにより測定される。その後溶媒を20mMトリス緩衝液pH7.8を使用して、およそ5.0mg/mlのストック濃度まで希釈する。活性物質溶液は、使用するまで1.0mlに等分して-70°Cで保存する。MC4Rアゴニストペプチドの貯蔵用溶液は、以下のように調製する。つまり、既知の量の凍結乾燥した活性物質をタイプIガラスバイアルで計量する。その後、ミリキュー水を加え、最初の濃度をおよそ19~21mg/mlとする。1NNaOHと5NNaOHでpH値を6.0まで上昇させ、続いて室温で30分間培養する。ペプチド溶液の濃度は、紫外線分光器max=280nm、散乱光補正250nm~410nm適用により測定される。溶液はその後、濃度およそ20.0mg/mlのストックとして保存される。ペプチド溶液は、使用するまで4~8°Cで冷凍保存する。ラット経口デリバリー方法これらの調査には、雄のスプレーグ-ドウリィSprague-Dawley大腿部動脈にカニューレを挿入、チャールズリバーCharlesRiver、ウィルミントン、MA250~300gのラットを用いる。ラットはひとつのステンレス鋼ケージに収容し、イーライリリーアンドカンパニーEliLillyandCompanyアニマルケアアンドユースポリシーアンドプロシージャ-AnimalCareandUsePoliciesProceduresに従って飼育する。ラットは薬剤投与前最低12時間絶食させておく水は自由に摂取させる。それぞれの実験デリバリー物質活性物質は4個体のラットを1グループとして行う。それぞれのデリバリー物質の最終製剤は生体内投与のおよそ5~10分前に新たに調製する。具体的には、デリバリー物質製剤~165mg/ml貯蔵物およびGLP-1化合物活性物質溶液~5.0mg/ml貯蔵物を同時に加え、デリバリー物質活性物質の混合物を生成する。前述の各製剤の最終的な濃度は、それぞれ150mg/mlおよび0.5mg/mlである。製剤は経口胃管栄養法POによって、300mg/kgの最後のデリバリー物質および1.0mg/kgの活性物質が投薬される。全身大腿部動脈カニューレを用い、5分、10分、20分時点の血液サンプルを各ラットから各時点ごとに1サンプルEDTA試験管内に1ml採集する。試験管は採集後すぐに氷上で冷却し、およそ5°C/3000rpmで15分間遠心分離機にかける。血漿を除去し、12×75mmのスナップキャップ付のポリプロピレン試験管内へ移し、直ちに-70°Cにして放射線免疫アッセイ検査による分析を行うまで保存する。MC4アゴニストペプチド活性物質の場合は、デリバリー物質製剤~165mg/ml貯蔵物およびペプチド溶液~20mg/ml貯蔵物を同時に加え、デリバリー物質活性物質の混合物を生成する。前述の各製剤の最終濃度は、それぞれ150mg/mlおよび5.0mg/mlである。製剤は経口胃管栄養法POによって、300mg/kgの最後のデリバリー物質および10.0mg/kgの活性物質が投薬される。全身大腿部動脈カニューレを用い、5分、15分、30分、60分、90分、120分時点の血液サンプルを各ラットから各時点ごとに1サンプルヘパリン試験管内に0.40ml採集する。試験管は採集後すぐに氷上で冷却し、およそ5°C/3000rpmで15分間遠心分離機にかける。血漿を除去し、96ウェルプレートに移し、直ちに-70°CにしてLC/MS/MSによる分析を行うまで保存する。放射線免疫アッセイ検査および薬物動態解析ラット血漿中の免疫反応性活性物質の濃度をネイティブなnativeペプチドおよび代謝産物を非特異的に検出する放射線免疫アッセイ検査により分析する。これらの濃度はその後、報告された薬物動態パラメータを測定するために使用される。血漿サンプルを、放射性同位元素により識別した活性物質およびウサギ多クローン性抗血清と混合し、その後4°Cで一晩培養する。結合および遊離形状の免疫反応性活性物質は、ポリエチレングリコール処理した第二次抗体沈殿を使用して結合画分を沈殿することによって分離される。遠心分離により結合画分を収集後、ガンマ線測定装置にて放射能を測定する。データを加重4/5パラメータの論理的アルゴリズムで分析する。GLP-1化合物の場合、標準曲線は9.8pg/mlから10000pg/mlの範囲をとり、数量化の上限および下限はそれぞれ150pg/mlおよび4000pg/mlである。MC4アゴニストペプチドの場合、標準曲線は5.0ng/mlから5000ng/mlの範囲をとり、数量化の上限および下限はそれぞれ10ngおよび5000ng/mlである。薬物動態解析はウィンノンリン商標WinNonlinTMバージョン3.0ファーサイトコーポレーションPharsightCorporation、マウンテンビュー、CAを用いて行われる。血漿濃度の時間データは平均±標準偏差SDで報告される。デリバリー物質の効率は、0分から20分で測定される血漿濃度-時間曲線下面積AUCとして明示される。化学式IIデリバリー物質の代表的な化合物はラット経口デリバリーアッセイにて分析され、デリバリー物質の存在下における活性物質のAUCは、活性物質の非存在下における活性物質のAUCより大きい。"