"構造:を有する化合物またはその医薬的に許容される任意の塩であって、式中、X1は、CR10またはNであり、X2は、CまたはNであり、X3は、CまたはNであり、X4は、CまたはNであり、X5は、CまたはNであり、ここでX2、X3、X4、およびX5のうちの少なくとも2つは、Cであり、X6は、CR6またはNであり、X7は、CR7またはNであり、X8は、CR10またはNであり、X1、X6、X7、およびX8の2つより多くがNであることはなく、X9は、CR4またはNであり、X10は、CR4またはNであり、Yは、NR8、O、またはSであり、nは、0、1、2、または3であり、R1は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルCO2Ra、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2NRaC2-6アルキルCO2Ra、および-CH2NRaC2-6アルキルSO2Rbから選択されるか、あるいはR1は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはS原子を含有することはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換された、直接結合、C1-4アルキル結合、OC1-2アルキル結合、C1-2アルキルO結合、NRa結合、もしくはO結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の3、4、5、6、もしくは7員の単環式環または8、9、10、もしくは11員の二環式環であり、環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換され、環は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される0もしくは1個の直接結合、SO2結合、C=O結合、またはCH2結合基によって追加的に置換され、それらのすべてはハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-NRaRa、および-NRaC=ORaから選択される0、1、2、もしくは3個の基によってさらに置換され、R2は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、および-S=O2NRaC=ONRaRaから選択され、R3は、独立して、各場合において、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、R4は、独立して、各場合において、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、またはN、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環であり、環は、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換され、R5は、独立して、各場合において、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、またはハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、OC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、およびNC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されたC1-6アルキルであるか、あるいは両方のR5基が、ハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、OC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、およびNC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換されたC3-6スピロアルキルを共に形成し、R6は、H、ハロ、NHR9、またはOH、シアノ、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、OC1-4アルキル、-C=OORa、-C=ONRaRa、または-NRaC=ORbであり、R7は、H、ハロ、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、およびC1-6アルキルから選択され、C1-6アルキルは、ハロ、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換され、C1-6アルキルは、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない、0もしくは1個の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環によって追加的に置換され、環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキル、およびC1-4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換されるか、あるいはR7およびR8は、-C=N-架橋を共に形成し、炭素原子は、H、ハロ、シアノ、またはN、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環によって置換され、環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、環は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、3、もしくは4個の置換基によって置換されるか、あるいはR7およびR9は、-N=C-架橋を共に形成し、炭素原子は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、または-S=O2NRaRaによって置換され、R8は、H、C1-6アルキル、C=ONRaRa、C=ORb、またはC1-4ハロアルキルであり、R9は、H、C1-6アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、R10は、各場合において、H、ハロ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、またはシアノであり、R11は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルCO2Ra、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2NRaC2-6アルキルCO2Ra、-CH2NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2Rc、-C=ORc、および-C=ONRaRcから選択され、Raは、独立して、各場合において、HまたはRbであり、Rbは、独立して、各場合において、フェニル、ベンジル、またはC1-6アルキルであり、このフェニル、ベンジル、およびC1-6アルキルは、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OH、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、および-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換され、Rcは、N、O、およびSから選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含有する、飽和もしくは部分飽和の4、5、もしくは6員環であり、この環は、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、および-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換される、化合物またはその医薬的に許容される任意の塩。化合物は、3-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-4-2-ピリジニル-8-キノリンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-4-2-ピリジニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-8-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-4-3-シアノフェニル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-4-3-フルオロフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-4-4-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-4-シクロプロピル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-4-フェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-4-フェニル-3-イソキノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-5-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-6-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-7-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-7-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-8-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-8-クロロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-8-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-8-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-8-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-4-2-ピリジニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-8-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-4-3-シアノフェニル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-4-3-フルオロフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-4-4-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-4-シクロプロピル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-4-フェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-4-フェニル-3-イソキノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-5-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-6-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-7-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-7-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-8-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-8-クロロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-8-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-8-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-8-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ナフタレニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-4-2-ピリジニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-4-3-メチルスルホニルフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-8-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-4-3-シアノフェニル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-4-3-フルオロフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-4-4-メチルスルホニルフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-4-4-シアノフェニル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-4-4-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-4-シクロプロピル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-4-フェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-4-フェニル-3-イソキノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-5-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-6-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-2-ピラジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-7-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-7-フルオロ-4-2-ピラジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-7-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-8-3,5-ジフルオロフェニル-7-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-8-クロロ-4-1H-ピラゾール-5-イル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-8-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-8-クロロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-8-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-8-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-8-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1R-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエトキシ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1S-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエトキシ-5-ピリミジンカルボニトリル;4-アミノ-6-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエトキシ-5-ピリミジンカルボニトリル;N-1R-1-4-フェニル-3-シンノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン;N-1R-1-6-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン;N-1R-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン;N-1S-1-4-フェニル-3-シンノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン;N-1S-1-6-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン;N-1S-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン;N--1-4-フェニル-3-シンノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン;N-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-シンノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン;N-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン;N-1-6-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン;N-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン;N-1-7-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン;およびN-1-8-3,5-ジフルオロフェニル-7-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン、またはその任意の医薬的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む治療方法であって、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定性膀胱障害、炎症性要素を有する皮膚疾患、慢性炎症性状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデスSLE、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ならびに自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性状態および過敏症を治療する方法。請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む、p110δ活性により媒介されるか、p110δ活性に依存するか、またはp110δ活性に関連する癌を治療する方法。請求項1に記載の化合物および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬的組成物。本発明の一態様は、構造:を有する化合物またはその医薬的に許容される任意の塩に関し、式中、X1は、CR10またはNであり、X2は、CまたはNであり、X3は、CまたはNであり、X4は、CまたはNであり、X5は、CまたはNであり、ここでX2、X3、X4、およびX5のうちの少なくとも2つは、Cであり、X6は、CR6またはNであり、X7は、CR7またはNであり、X8は、CR10またはNであり、X1、X6、X7、およびX8のうちの2つより多くがNであることはなく、X9は、CR4またはNであり、X10は、CR4またはNであり、Yは、NR8、O、またはSであり、nは、0、1、2、または3であり、R1は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルCO2Ra、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2NRaC2-6アルキルCO2Ra、および-CH2NRaC2-6アルキルSO2Rbから選択されるか、あるいはR1は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはS原子を含有することはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換された、直接結合、C1-4アルキル結合、OC1-2アルキル結合、C1-2アルキルO結合、NRa結合、もしくはO結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の3、4、5、6、もしくは7員の単環式環または8、9、10、もしくは11員の二環式環であり、その環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換され、かつその環は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される0もしくは1個の直接結合、SO2結合、C=O結合、またはCH2結合基によって追加的に置換され、それらのすべてはハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-NRaRa、および-NRaC=ORaから選択される0、1、2、もしくは3個の基によってさらに置換され、R2は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、および-S=O2NRaC=ONRaRaから選択され、R3は、独立して、各場合において、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、R4は、独立して、各場合において、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、またはN、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない、不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環であり、その環は、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換され、R5は、独立して、各場合において、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、またはハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、OC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、およびNC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されたC1-6アルキルであるか、あるいは両方のR5基が、ハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、OC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、およびNC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換されたC3-6スピロアルキルを共に形成し、R6は、H、ハロ、NHR9、またはOH、シアノ、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、OC1-4アルキル、-C=OORa、-C=ONRaRa、または-NRaC=ORbであり、R7は、H、ハロ、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、およびC1-6アルキルから選択され、C1-6アルキルは、ハロ、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換され、C1-6アルキルは、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない、0もしくは1個の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環によって追加的に置換され、その環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、その環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキル、およびC1-4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換されるか、あるいはR7およびR8は、-C=N-架橋を共に形成し、炭素原子は、H、ハロ、シアノ、またはN、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環によって置換され、その環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、その環は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、3、もしくは4個の置換基によって置換されるか、あるいはR7およびR9は、-N=C-架橋を共に形成し、炭素原子は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、または-S=O2NRaRaによって置換され、R8は、H、C1-6アルキル、C=ONRaRa、C=ORb、またはC1-4ハロアルキルであり、R9は、H、C1-6アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、R10は、各場合において、H、ハロ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、またはシアノであり、R11は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルCO2Ra、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2NRaC2-6アルキルCO2Ra、-CH2NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2Rc、-C=ORc、および-C=ONRaRcから選択され、Raは、独立して、各場合において、HまたはRbであり、Rbは、独立して、各場合において、フェニル、ベンジル、またはC1-6アルキルであり、このフェニル、ベンジル、およびC1-6アルキルは、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OH、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、および-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換され、Rcは、N、O、およびSから選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含有する、飽和もしくは部分飽和の4、5、もしくは6員環であり、この環は、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、および-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、X9はNであり、X10はCR4である。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、X9はNであり、X10はNである。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、X9はCR4であり、X10はNである。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、X9はCR4であり、X10はCR4である。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、X1は、Nである。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、X1は、CR10である。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、X2は、CR4であり、X3は、CR5であり、X4は、CR5であり、X5は、CR4である。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、X2は、Nであり、X3は、CR5であり、X4は、CR5であり、X5は、CR4である。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、X2は、CR4であり、X3は、Nであり、X4は、CR5であり、X5は、CR4である。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、X2は、CR4であり、X3は、CR5であり、X4は、Nであり、X5は、CR4である。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、X2は、CR4であり、X3は、CR5であり、X4は、CR5であり、X5は、Nである。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R1は、C1-6アルキルおよびC1-4ハロアルキルから選択される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R1は、シクロプロピルである。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R1は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはS原子を含有することはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換された、直接結合の不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環または8、9、10、もしくは11員の二環式環であり、その環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R1は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはS原子を含有することはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換された、直接結合の不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環であり、その環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R1は、フェニルまたはピリジンであり、それらはともに、ハロ、C1-6アルキルおよびC1-4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R1は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはS原子を含有することはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換された、メチレン結合の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環または8、9、10、もしくは11員の二環式環であり、その環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R1は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはS原子を含有することはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換された、エチレン結合の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環または8、9、10、もしくは11員の二環式環であり、その環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R2は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから選択される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R2は、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-4ハロアルキルから選択される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R2は、Hである。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R1およびR2は、ハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、OC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、およびNC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換された、飽和または部分飽和の2、3、4、もしくは5個の炭素架橋を共に形成する。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R3は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環から選択され、その環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、その環は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって追加的に置換される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R3は、N、O、およびSから選択される1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない、飽和の5、6、もしくは7員の単環式環から選択され、その環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、その環は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって追加的に置換される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R3は、N、O、およびSから選択される1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない、飽和の5、6、もしくは7員の単環式環から選択され、その環は、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R3は、N、O、およびSから選択される1または2個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない、飽和の6員の単環式環から選択され、その環は、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R3は、N、O、およびSから選択される1または2個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない、飽和の6員の単環式環から選択される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R3は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから選択される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R8は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環または8、9、10、もしくは11員の二環式環から選択され、その環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、その環は、0または1個のR2置換基によって置換され、その環は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって追加的に置換される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R8は、N、O、およびSから選択される0、1、2、3、もしくは4個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の5、6、もしくは7員の単環式環から選択され、その環の利用可能な炭素原子は、0、1、もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、その環は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R8は、N、O、およびSから選択される1または2個の原子を含有するが、1個より多いOまたはSを含有することはない、飽和の5、6、もしくは7員の単環式環から選択され、その環は、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基によって置換される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R8は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、および-NRaC2-6アルキルORaから選択される。別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、R8は、シアノである。本発明の別の態様は、PI3K媒介状態または障害を治療する方法に関する。ある特定の実施形態において、PI3K媒介状態または障害は、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態では、PI3K媒介状態または障害は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞症、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患から選択される。さらに他の実施形態では、PI3K媒介状態または障害は、癌、結腸癌、神経膠芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖障害、小細胞肺癌、扁平上皮肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、および白血病から選択される。さらに別の実施形態では、PI3K媒介状態または障害は、2型糖尿病から選択される。さらに他の実施形態では、PI3K媒介状態または障害は、呼吸器系疾患、気管支炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患から選択される。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。本発明の別の態様は、上の実施形態のうちのいずれかに従う化合物を投与するステップを含む、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、または自己免疫疾患の治療に関する。本発明の別の態様は、上または下の実施形態のうちのいずれかに従う化合物を投与するステップを含む、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定性膀胱障害、炎症性要素を有する皮膚疾患、慢性炎症性状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデスSLE、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ならびに自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性状態および過敏症の治療に関する。本発明の別の態様は、上または下の実施形態のうちのいずれかに従う化合物を投与するステップを含む、p110δ活性により媒介されるか、p110δ活性に依存するか、またはp110δ活性に関連する癌の治療に関する。本発明の別の態様は、上または下の実施形態のうちのいずれかに従う化合物を投与するステップを含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、固形腫瘍および乳癌から選択される癌の治療に関する。本発明の別の態様は、上の実施形態のいずれかに従う化合物、および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬的組成物に関する。本発明の別の態様は、薬剤として上の実施形態のいずれかに従う化合物の使用に関する。本発明の別の態様は、ウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患の治療用の薬剤の製造における、上の実施形態のうちのいずれかに従う化合物の使用に関する。本発明の化合物は、概して、いくつかの不斉中心を有する場合があり、典型的には、ラセミ混合物の形態で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物、ならびに別個の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することが意図される。別途指示されない限り、以下の定義が、本明細書および特許請求の範囲において見出される用語に適用される。Cα-βアルキルは、分枝、循状、もしくは線状関係にあるか、またはそれら3つの任意の組み合わせの、最小α個の炭素原子および最大β個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、αおよびβは、整数を表す。本項に記載のアルキル基は、1もしくは2個の二重または三重結合も含有し得る。C1-6アルキルの例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:ベンゾ基は、単独で、または組み合わせて、二価のラジカルC4H4=を意味し、その1つの表現は、-CH=CH-CH=CHであり、それは別の環に隣接して結合されるとき、ベンゼン様の環、例えば、テトラヒドロナフタレン、インドール等を形成する。オキソおよびチオキソという用語は、それぞれ、基=Oカルボニルにおいて見られるようなおよび=Sチオカルボニルにおいて見られるようなを表す。ハロまたはハロゲンは、F、Cl、Br、およびIから選択されるハロゲン原子を意味する。CV-Wハロアルキルは、上述のアルキル基であって、アルキル鎖に結合される任意の数少なくとも1個の水素原子が、F、Cl、Br、またはIによって置換されるものである。複素環は、少なくとも1個の炭素原子、ならびにN、O、およびSから選択される少なくとも1個の他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲において見出され得る複素環の例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:利用可能な窒素原子は、複素環の一部であり、2個の一重結合例えば、ピペリジンによって結合され、例えば、HまたはCH3による置換に利用可能な外部結合を残す窒素原子である。医薬的に許容される塩は、従来の手段によって調製される塩を意味し、当業者に周知である。薬理学的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むが、これらに限定されない無機酸および有機酸の塩基性塩が含まれる。本発明の化合物がカルボキシ基等の酸性官能基を含む場合、カルボキシ基に好適な医薬的に許容されるカチオン対は、当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第4級アンモニウムカチオン等を含む。薬理学的に許容される塩のさらなる例については、以下およびBergeetal.,J.Pharm.Sci.66:11977を参照されたい。飽和、部分飽和、もしくは不飽和は、水素で飽和されている置換基、水素で全く飽和されていない置換基、および水素で部分的に飽和されている置換基を含む。脱離基は、概して、アミン、チオール、またはアルコール求核試薬等の求核試薬によって容易に置換可能な基を指す。そのような脱離基は、当技術分野で周知である。そのような脱離基の例として、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシレート等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基は、必要に応じて本明細書に示される。保護基は、概して、阻止カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等の選択された反応基が、求核、求電子、酸化、還元等の望ましくない反応を起こすことを阻止するために使用される当技術分野で周知の基を指す。好ましい保護基は、必要に応じて本明細書に示される。アミノ保護基の例として、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルキルオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル等が挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例として、ベンジル、オルトメチルベンジル、トリチル、およびベンズヒドリル、ならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩等の塩が挙げられるが、これらに限定されず、これらはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等と任意で置換され得る。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、9-9-フェニルフルオレニル、フェナントレニル、デュレニル等が挙げられる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例は、好ましくは6~10個の炭素原子を有し、メチルシクロヘキセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアシル、アルキルオキシカルボニル、およびアルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が含まれる。保護基の混合物を用いて同一のアミノ基を保護することができ、例えば、原発性アミノ基を、アラルキル基およびアルコキシカルボニル基の両方で保護することができる。アミノ保護基は、それらが結合した窒素と共に複素環、例えば、1,2-ビスメチレンベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することもでき、これらの複素環基は、隣接アリール環およびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、複素環基は、ニトロフタルイミジル等の一置換、二置換、または三置換であってもよい。塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の付加塩の形成を介して、アミノ基を、酸化等の望ましくない反応に対しても保護することができる。アミノ保護基の多くは、カルボキシ基、ヒドロキシ基、およびメルカプト基の保護にも好適である。例えば、アラルキル基である。アルキル基はまた、tert-ブチル等の、ヒドロキシ基およびメルカプト基の保護に好適な基である。シリル保護基は、1個以上のアルキル基、アリール基、およびアラルキル基によって任意で置換されるシリコン原子である。好適なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、1,2-ビスジメチルシリルベンゼン、1,2-ビスジメチルシリルエタン、およびジフェニルメチルシリルが含まれる、これらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノシリルアミノ基またはジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、N,N,O-トリシリル誘導体をもたらすことができる。シリルエテール官能基からのシリル官能基の除去は、アルコール基との反応中の別々の反応ステップまたはその場反応ステップのいずれかとして、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬での処理によって容易に達成される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化tert-ブチル-ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはイミダゾールもしくはDMFとのそれらの組み合わせ産物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去のための方法は、当業者に周知である。対応するアミノ酸、アミノ酸アミド、またはアミノ酸エステルからこれらのアミン誘導体を調製する方法も、アミノ酸/アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者に周知である。保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当技術分野で周知であり、酸加水分解、水素化分解等を含む。好ましい方法は、保護基の除去、例えば、アルコール、酢酸等、またはそれらの混合物等の好適な溶媒系中でパラジウム炭素を利用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去を含む。ジオキサンまたは塩化メチレン等の好適な溶媒系中でHClまたはトリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸を利用して、t-ブトキシカルボニル保護基を除去することができる。結果として得られるアミノ塩を容易に中和して、遊離アミンを得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、tert-ブチル、4-メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。本発明の化合物が、環式および非環式のアミジン基およびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基Y’=O、S、NR等の互変異性形態で存在し得る基を含有し得ることに留意されたく、それらは、以下の例に示され、本明細書において1つの形態が命名され、記載され、表示され、および/または特許請求されているが、すべての互変異性形態が、そのような命名、記載、表示および/または特許請求の範囲に本質的に含まれるよう意図されている。本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって企図される。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与後に、加水分解、代謝等の生体内の生理作用を介して、本発明の化合物に化学修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に関与する適合性および技法は、当業者に周知である。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、SvenssonandTunekDrugMetabolismReviews1651988およびBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例には、アルキル例えば、メチル、エチル、シクロアルキル例えば、シクロヘキシル、アラルキル例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル例えば、ピバロイルオキシメチル等の様々なエステルが挙げられる。アミンは、遊離薬物およびホルムアルデヒドを生体内で放出するエステラーゼによって切断されるアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされているBungaardJ.Med.Chem.25031989。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性NH基を含有する薬物は、N-アシルオキシメチル基でマスクされているBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第039,051号SloanandLittle、4/11/81は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、およびそれらの使用を開示している。本明細書および特許請求の範囲は、...および...から選択されるならびには、...または...であるという表現を用いた種の列挙マーカッシュグループと称されることもあるを含有する。本表現が本出願で使用されるとき、別途明記されない限り、そのグループを、全体として、またはその任意の単一メンバーとして、またはその任意のサブグループとして含むものとする。この表現の使用は、簡略化の目的のためにすぎず、必要に応じた個々の要素またはサブグループの除去を限定することを決して意図していない。実験以下の省略形が使用される:概要以下で使用する試薬および溶媒は商業的供給源から入手することができる。1H-NMRスペクトルは、Bruker400MHzおよび500MHzのNMR分光計上で記録した。有意なピークは、以下の順で一覧にされる:プロトンの数、多重度sは一重項、dは二重項、tは三重項、qは四重項、mは多重項、brsは広域一重項、およびHertzHz単位のカップリング定数複数を含む。質量分析結果を、質量電荷比、続いて、それぞれのイオンの相対存在量として報告する括弧内。エレクトロスプレイイオン化ESI質量分析を、Agilent1100シリーズLC/MSDエレクトロスプレイ質量分光計上で行った。送達溶媒として0.1のギ酸を有するアセトニトリル:水を用いて、すべての化合物を正のESIモードで分析することができる。固定相としてAgilentEclipseXDB-C185μmカラム4.6×150mm上でAgilent1200シリーズを使用し、0.1のTFAを有するアセトニトリル:水で溶出して、逆相分析HPLCを実行した。固定相としてPhenomenexGemini商標10μmC18カラム250×21.20mm上でAgilent1100シリーズを使用し、0.1のTFAを有するアセトニトリル:水で溶出して、逆相半分取HPLCを実行した。一般的な方法:一般的な方法A0:A0-2型の中間体を、以下のように合成することができる。-78°CのTHF中のA0-1の溶液に、新たに調製した1MのリチウムジイソプロピルアミドLDAを添加した。20分間撹拌した後、アセトアルデヒドを添加し、反応物を-78°Cで1時間撹拌した。反応物を50飽和NH4Clで反応停止処理し、室温になるまで加温し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、A0-2を得た。化合物A0-2を、必要に応じて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。一般的な方法A1A1-2型の中間体を、以下のように合成することができる。0°CのTHF中のA0-2、トリフェニルホスフィンおよびフタルイミドの溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIADで処理した。反応物を一晩撹拌させ、その後、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製またはイソプロパノールからの結晶化により、A1-2を得た。一般的な方法A2:A2-1型の中間体を、以下のように合成することができる。K3PO4、酢酸パラジウムII、A1-2、SPhos、およびフェニルボロン酸を含有する反応容器を密閉し、アルゴンでパージした。反応物をトルエンで希釈し、90°Cになるまで加熱した。反応が完了したと判断された後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、A2-1を得た。一般的な方法A3:A3-1型の中間体を、以下のように合成することができる。エタノール中のA2-1、A7-2、ASE1、またはASE2のスラリーをヒドラジン水和物で処理し、80°Cになるまで加熱した。反応が完了したと判断された後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中に再溶解し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、A3-1を得た。一般的な方法A4:A4-1型の化合物を、以下のように合成することができる。1-ブタノール中に4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル、A3-1、およびDIEAを含有する反応フラスコを、120°Cになるまで加熱した。LC/MSによって反応が完了したと判断された後、混合物を室温まで冷却し、濾過した。結果として得られた固体をエタノールで洗浄して、A4-1を得た。再結晶化またはクロマトグラフィーによるさらなる精製を必要な場合に行った。一般的な方法A5:A5-1型の化合物を、以下のように合成することができる。1-ブタノール中にDIEA、6-クロロ-9H-プリン、およびA3-1を含有する反応フラスコを120°Cで加熱した。反応が完了したと判断された後、反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。残渣をDCM中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、A5-1を得た。一般的な方法A6:A6-1型の中間体を、以下のように合成することができる。ヨウ化銅I、トリエチルアミン、エチニルトリメチルシラン、ブロモアニリン、A6-1、およびトリフェニルホスフィン二塩化パラジウムを合わせ、窒素でパージした。DMFを添加し、反応物が50°Cになるまで4時間、または反応物が十分に完了したと判断されるまで加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空内で濃縮した。残渣を水とDCMとの間に分配した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、A6-2を得た。水中のA6-2の溶液に、6NのHClを添加した。結果として得られた混合物に、亜硝酸ナトリウムを水溶液として滴加した。30分後、反応物が100°Cになるまで3時間加熱し、その後、室温まで冷却し、飽和NaHCO3で反応停止処理した。混合物を0°Cまでさらに冷却し、濾過し、水およびDCMで洗浄した。固体を空気乾燥させて、A6-3を得た。クロロベンゼン中のA6-3の溶液に、POCl3およびピリジン0.237mL、2.92mmolを添加した。反応物が140°Cになるまで加熱した。反応が完了したと判断された後、溶液を室温まで冷却し、飽和K2CO3で慎重に反応停止処理した。生成物をDCMで抽出し、濾過した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、化合物A0-1のサブクラスのA6-4を得た。一般的な方法A7:A7-2型の中間体を、以下のように合成することができる。DCM中の溶液A7-1A2-1のサブクラスを、DCM中のオキソンおよびモンモリロナイトK-10粘土約18の水で湿らせたで処理した。反応物を一晩撹拌させた。反応物を濾過し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を三塩化チタン2NのHCl中30重量で処理し、後処理後、THF中の4,5-ジクロロ-3,6-ジオキソシクロヘキサ-1,4-ジエン-1,2-ジカルボニトリルDDQで処理して、所望の生成物を得た。溶媒を除去し、残渣をDCM中に再溶解し、Celiteを通して濾過した。有機相を飽和NaHCO3で2回、ブラインで1回洗浄した。その後、DCM層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、A7-2を得た。一般的な方法A8:A8-1型の中間体を、以下のように合成することができる。トルエン中のA0-2のスラリーに、二酸化マンガンを添加した。反応物が100°Cになるまで3時間加熱し、室温まで冷却し、Celite商標を通して濾過した。濾過ケーキをトルエンで洗浄し、濾過物を濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、A8-1を得た。一般的な方法A9:A9-1型の中間体を、以下のように合成することができる。A8-1を含有する反応容器に、PdddpfCl2、アリールトリブチルスタンナン、および1,4-ジオキサンを添加した。反応物が90°Cになるまで一晩加熱し、その後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相をNaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、A9-1を得た。一般的な方法A10:A3-1型の中間体を、以下のように合成することができる。チタンIVイソプロポキシド、アンモニアメタノール中約7M、およびA9-1の混合物を不活性雰囲気下で一晩撹拌した。その後、混合物をNaBH499mg、2.63mmolで処理した。反応が完了したと判断された後、これをNH4OHの添加によって後処理した。結果として得られた固体を濾過除去し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、A3-1を得た。一般的な方法A11:A0-2型の中間体を、以下のように合成することができる。約10°Cのメタノール中のA11-1の溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応物を0°Cまで冷却し、30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をDCM/水中に再溶解した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、A0-2を得た。一般的な方法B4:B4-1の鏡像異性体をキラルSFCカラム上で分離した。第1の溶出ピークを含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、B4-2を得た立体化学は任意に割り当てられている。第2の溶出ピークを含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、B4-3を得た立体化学は任意に割り当てられている。一般的な方法B13:B13-1、アリールボロン酸、および炭酸カリウムを、DMF中で合わせた。溶液に窒素を拡散させた後に、PdCl2dppf2CH2Cl2を添加し、その後、これが110°Cになるまで一晩加熱した。翌日、溶液を真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、B13-2を得た。一般的な方法B12:無水THF中のB13-2およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の懸濁液を、窒素雰囲気下で、氷浴中で冷却した。これに、臭化メチルマグネシウムを10分間にわたって緩徐に添加した。溶液を室温に加温させ、その後、3時間撹拌した。溶液を氷/飽和NH4Clに注ぎ、その後、生成物をDCMで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、B12-2を得た。一般的な方法B11:0°Cおよび窒素雰囲気下で、B12-2をメタノール中に溶解した。これに、水素化ホウ素ナトリウムを添加し、黄色の溶液を室温に加温させた。1時間後、溶液を真空下で濃縮し、その後、飽和NaHCO3で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機物をMgSO4上で乾燥させた後に、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、B11-2を得た。一般的な方法B10:無水THF中でイソインドリン-1,3-ジオン、トリフェニルホスフィン、およびB11-2を合わせた。次いで、溶液を氷浴中で冷却した後に、ジイソプロピル-アゾジカルボキシレートDIADを添加した。その後、溶液を室温に加温させ、一晩撹拌した。その後、溶液を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機物を水およびブラインで順次に洗浄した後に、MgSO4上で乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。得られた黄色の油をカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、B10-2を得た。一般的な方法B14:A1-2、リン酸カリウム、およびアリールボロン酸を、t-アミルアルコールおよび1,4-1,4-ジオキサン中で合わせた。懸濁液に窒素を短時間拡散させた後に、Pddba2およびジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィンを添加した。懸濁液が95°Cになるまで加熱し、出発物質の不在についてLCMSによって監視した。懸濁液を室温まで冷却し、その後、水中に希釈した。生成物をDCMで抽出した。有機物を上で乾燥させMgSO4、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、A2-1を得た。一般的な方法B5:化合物B5-1をアセトニトリル中に溶解し、その後、氷浴中で冷却した。これに、水中に溶解したLiOH2H2Oの溶液を添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、混合物が半分の量になるまで真空下で濃縮した。混合物のpHを5NのHClで約8~9に調整した。ブフナー漏斗を通して固体を濾過除去し、その後、水、続いて、ジエチルエーテルで洗浄して、B5-2を得た。一般的な方法B6:0°Cのトルエン中のB5-2の懸濁液に、SOCl2を添加した。混合物を窒素下で、110°Cで12時間還流し、その時間後に、混合物を高真空下で蒸発させた。得られた残渣をDCM中に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した後に、トリエチルアミン、続いて、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。混合物を0°Cで1時間撹拌し、その後、水で希釈し、生成物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、B6-2を得た。一般的な方法B8:DMF中のB5-2の溶液に、HATUおよびDIPEAを添加した。反応混合物を10分間撹拌した後に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、B6-2を得た。一般的な方法B7:THF中のB6-2の溶液を-70°Cまで冷却した。これに、メチルリチウムを滴加した。反応混合物の温度を1時間以内に-70°Cから-20°Cに上昇させた。反応混合物を飽和NH4Clで反応停止処理し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、A8-1を得た。具体例:一般的な方法A1の具体例:1-4-クロロキノリン-3-イルエタノール-78°CのTHF100mL中の4-クロロキノリン1.636g、10.00mmolの溶液に、新たに調製した1Mのリチウムジイソプロピルアミド11mL、11mmol、1.1当量を添加した。20分間撹拌した後、アセトアルデヒド1.694mL、30.0mmolを添加し、反応物を-78°Cで1時間撹拌した。反応物を50飽和NH4Clで反応停止処理し、室温になるまで加温し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1-4-クロロキノリン-3-イルエタノールを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm9.10s、1H、8.22d、J=8.6Hz、1H、8.10d、J=8.3Hz、1H、7.73ddd、J=8.3、7.1、1.5Hz、1H、7.64ddd、J=8.1、6.8、1.0Hz、1H、5.56q、J=6.6Hz、1H、2.79brs、1H、1.62d、J=6.6Hz、3H。2-1-4-クロロキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン0°CのTHF29.9mL中のフタルイミド0.527g、3.58mmol、トリフェニルホスフィン0.940g、3.58mmol、および1-4-クロロキノリン-3-イルエタノール0.62g、2.99mmolの溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIAD0.697mL、3.58mmolを添加した。反応物を一晩撹拌させ、その後、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、2-1-4-クロロキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm9.33s、1H、8.22d、J=8.6Hz、1H、8.12d、J=8.3Hz、1H、7.82m、2H、7.76ddd、J=8.1、6.9、1.2Hz、1H、7.71m、2H、6.10q、J=7.1Hz、1H、2.05d、J=7.3Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=337.2M1。一般的な方法A2の具体例:2-1-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンK3PO4126mg、0.594mmol、酢酸パラジウムII2.67mg、0.012mmol、2-1-4-クロロキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン200mg、0.594mmol、4-フルオロフェニルボロン酸125mg、0.891mmol、およびSPhos12.17mg、0.030mmolを含有する反応容器を密閉し、アルゴンでパージした。反応物を3mLのトルエンで希釈し、90°Cになるまで加熱した。2時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中の20~40の酢酸エチルを用いて精製して、2-1-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm9.44s、1H、8.15d、J=8.1Hz、1H、7.75m、2H、7.69m、3H、7.42ddd、J=8.3、6.9、1.0Hz、1H、7.27m、1H、7.15m、1H、7.08tt、J=8.5、1.7、1H、5.52q、J=7.3Hz、1H、1.93d、J=7.3Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=397.2M1。一般的な方法A3の具体例1-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イルエタンアミンエタノール5045μL中の1-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イルエタンアミンのスラリーをヒドラジン水和物247μL、5.05mmolで処理し、80°Cになるまで加熱した。1時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中に再溶解し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イルエタンアミンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm9.23s、1H、8.14d、J=8.3Hz、1H、7.68m、1H、7.43m、1H、7.34m、1H、7.30-7.22一連のm、4H、4.15q、J=6.6Hz、1H、1.42d、J=6.6Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=267.2M1。1-4-フェニルキノリン-3-イルエタンアミン2-1-4-フェニルキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン0.160g、0.423mmolおよびヒドラジン水和物0.205mL、4.23mmolを、10mLのエタノール中で合わせた。溶液を60°Cで3時間加熱し、その後、室温まで冷却した。得られた懸濁液を酢酸エチルで希釈し、その後、Celite商標を通して濾過した。濾過物を水、続いて、ブラインで洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥させた後に、真空下で濃縮して、茶色の膜として、1-4-フェニルキノリン-3-イルエタンアミン100mg、粗製物を得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトルESIm/e=249.1M1。一般的な方法A4の具体例実施例1:4-アミノ-6-1-4-4-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1-ブタノール5069μL中の4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル83mg、0.537mmol、1-4-4-フルオロフェニルキノリン-3-イルエタンアミン135mg、0.507mmol、およびDIEA177μL、1.014mmolを含有する反応フラスコを、120°Cになるまで加熱した。LC/MSによって反応が完了したと判断された後、混合物を室温まで冷却し、濾過した。結果として得られた固体をエタノールで洗浄して、4-アミノ-6-1-4-4-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm9.01s、1H、8.13d、J=8.3Hz、1H、8.00s、1H、7.69ddd、J=8.1、6.4、1.2Hz、1H、7.58m、1H、7.45m、1H、7.38m、1H、7.30~7.22一連のm、3H、5.54d、J=6.6Hz、1H、5.35~5.25一連のm、3H、1.53d、J=7.1Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=385.1M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、4-アミノ-6-1S-1-4-4-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-4-4-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ4-アミノ-6-1-4-4-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。実施例2:4-アミノ-6-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1-8-クロロ-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタンアミン0.12g、0.398mmol、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.514g、3.98mmol、および4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル0.074g、0.477mmolを4mLの1-ブタノール中で合わせ、その後、110°Cになるまで窒素下で1時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を、60の酢酸エチル/ヘキサン~100の酢酸エチルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄黄色の固体として、4-アミノ-6-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.311H、br.s.、8.801H、d、J=3.4Hz、7.97~8.122.7H、m、7.850.8H、br.s.、7.750.8H、d、J=7.6Hz、7.650.4H、br.s.、7.48~7.611.2H、m、7.08~7.362H、m、6.891H、d、J=9.0Hz、5.400.2H、br.s.、4.96~5.190.8H、m、1.590.6H、br.s.、1.482.3H、d、J=6.4Hz。質量スペクトルESIm/e=420.1M1および418.1M-1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、4-アミノ-6-1S-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ4-アミノ-6-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。一般的な方法A5の具体例:実施例3:N-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン1-ブタノール中のDIEA39.3μL、0.225mmol、6-クロロ-9H-プリン25.5mg、0.165mmol、および1-6-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエタンアミン40mg、0.150mmolを含有する反応フラスコを120°Cで加熱した。14時間後、反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。残渣をDCM中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。DCM中0~8090:10:1のDCM:メタノール:NH4OHを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、N-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミンを得た。キラルSFC精製により、個々の鏡像異性体を得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm9.07s、1H、8.27s、1H、8.07dd、J=9.05、5.4Hz、1H、7.93s、1H、7.72d、J=7.3Hz、1H、7.55m、3H、7.42td、J=8.1、2.7Hz、1H、7.27m、1H、6.34d、J=5.9Hz、1H、5.45brs、1H、1.80d、J=6.8Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=385.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、N-1S-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミンおよびN-1R-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミンを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミN-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミンのスペクトルデータと一致した。一般的な方法A6の具体例:4-フルオロ-2-トリメチルシリルエチニルアニリンヨウ化銅I0.188g、0.987mmol、トリエチルアミン22.01mL、158mmol、エチニルトリメチルシラン16.61mL、118mmol、2-ブロモ-4-フルオロアニリン15g、79mmol、トリフェニルホスフィン二塩化パラジウム3.11g、3.95mmolを合わせ、窒素でパージした。DMF200mLを添加し、反応物が50°Cになるまで4時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空内で濃縮した。残渣を水とDCMとの間に分配した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中1~40の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、4-フルオロ-2-トリメチルシリルエチニルアニリンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm7.00dd、J=9.1、3.2Hz、1H、6.85td、J=8.6、2.9Hz、1H、6.63dd、J=8.8、4.7Hz、1H、0.27s、9H。6-フルオロシンノリン-4-オール水62.7mL中の4-フルオロ-2-トリメチルシリルエチニルアニリン6.5g、31.4mmolの溶液に、55mLの6NHClを添加した。結果として得られた混合物に、15mLの水溶液として亜硝酸ナトリウム3.24g、47.0mmolを滴加した。30分後、反応物が100°Cになるまで3時間加熱し、その後、室温まで冷却し、飽和NaHCO3で反応停止処理した。混合物を0°Cまでさらに冷却し、濾過し、水およびDCMで洗浄した。固体を空気乾燥させて、6-フルオロシンノリン-4-オールを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm13.67brs、1H、7.73m、4H。質量スペクトルESIm/e=165.2M1。4-クロロ-6-フルオロシンノリンクロロベンゼン32.7mL、322mmol中の6-フルオロシンノリン-4-オール1.6g、9.75mmolの溶液に、POCl31.363mL、14.62mmolおよびピリジン0.237mL、2.92mmolを添加した。反応物が140°Cになるまで加熱した。反応が完了したと判断された後、溶液を室温まで冷却し、飽和K2CO3で慎重に反応停止処理した。生成物をDCMで抽出し、濾過した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、4-クロロ-6-フルオロシンノリンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm9.34s、1H、8.62dd、J=8.8、4.9Hz、1H、7.80dd、J=8.8、2.7Hz、1H、7.70ddd、J=10.8、8.1、2.7Hz、1H。質量スペクトルESIm/e=183.2M1。一般的な方法A7の具体例:2-1-4-4-メチルスルホニルフェニルシンノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン5mLのDCM中の2-1-4-4-メチルスルホニルフェニルシンノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン210mg、0.459mmolの溶液を、5mLのDCM中のオキソン705mg、1.148mmolおよび600mgのモンモリロナイトK-10粘土約18の水で湿らせたで処理した。反応物を一晩撹拌させた。LC/MSは、いくらかの過酸化が生じたことを示した。反応物を濾過し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を三塩化チタン2NのHCl中30重量1.18g、2.30mmolで処理し、後処理後、THF中の4,5-ジクロロ-3,6-ジオキソシクロヘキサ-1,4-ジエン-1,2-ジカルボニトリル208mg、0.918mmolで処理して、所望の生成物を得た。溶媒を除去し、残渣をDCM中に再溶解し、Celiteを通して濾過した。有機相を飽和NaHCO3で2回、ブラインで1回洗浄した。その後、DCM層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製ヘキサン中50~60の酢酸エチルにより、2-1-4-4-メチルスルホニルフェニルシンノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm8.63d、J=8.8Hz、1H、8.16dd、J=7.8、2.0Hz、1H、7.86m、1H、7.79dd、J=8.1、2.0Hz、1H、7.69s、4H、7.66m、1H、7.59dd、J=7.8、1.7Hz、1H、7.40dd、J=8.1、1.7、1H、7.30d、J=8.6Hz、1H、5.80q、J=7.3Hz、1H、3.15s、3H、2.10d、J=7.1Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=458.2M1。一般的な方法A8の具体例:1-4-クロロ-6-フルオロシンノリン-3-イルエタノン25mLのトルエン中の1-4-クロロ-6-フルオロシンノリン-3-イルエタノール565mg、2.493mmolのスラリーに、二酸化マンガン1734mg、19.94mmolを添加した。反応物が100°Cになるまで3時間加熱し、室温まで冷却し、Celite商標を通して濾過した。濾過ケーキをトルエンで洗浄し、濾過物を濃縮した。ヘキサン中10~30の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、1-4-クロロ-6-フルオロシンノリン-3-イルエタノンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm8.68dd、J=9.3Hz、5.1Hz、1H、8.02dd、J=8.8Hz、2.7Hz、1H、7.77ddd、J=10.5、7.8、2.7Hz、1H、3.02s、3H。質量スペクトルESIm/e=225.1M1。一般的な方法A9の具体例:1-8-クロロ-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタノン1-4,8-ジクロロ-6-フルオロキノリン-3-イルエタノン0.314g、1.217mmol、および2-トリブチルスタンニルピリジン0.476mL、1.460mmolを、12mLの無水1,4-ジオキサン中で合わせた。溶液に窒素を拡散させた後に、PdCl2dppfCH2Cl20.099g、0.122mmolを添加した。その後、溶液を90°Cで2時間加熱し、溶液を室温まで冷却し、その後、シリカゲル上に装填し、次いで、20の酢酸エチル/ヘキサン~60の酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、茶色の固体として、1-8-クロロ-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタノンを得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.221H、s、8.841H、dt、J=4.9、0.7Hz、7.921H、td、J=7.7、1.7Hz、7.751H、dd、J=8.1、2.7Hz、7.501H、ddd、J=7.6、4.9、1.0Hz、7.461H、dd、J=7.8、0.7Hz、7.241H、dd、J=9.3、2.7Hz、2.193H、s。質量スペクトルESIm/e=301.0M1。1-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタノンPdddpfCl2163mg、0.2mmol、2-トリブチルスタンニルピリジン734mg、2.0mmol、および1-4-クロロ-6-フルオロキノリン-3-イルエタノン446mg、2.0mmolを含有する反応容器に、1,4-ジオキサン12mLを添加した。反応物が90°Cになるまで一晩加熱し、その後、室温まで冷却し、80mLの酢酸エチルで希釈した。有機相を10mLのNaHCO3および10mLのブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中50~70の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、1-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタノンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm9.13s、1H、8.85ddd、J=4.9、1.7、1.2Hz、1H、8.23dd、J=9.3、5.6Hz、1H、7.93td、J=7.6、1.7Hz、1H、7.57ddd、J=10.8、7.8、2.9Hz、1H、7.51~7.47一連のm、2H、7.29dd、J=10.0、2.7Hz、1H、2.20s、3H。質量スペクトルESIm/e=267.1M1。一般的な方法A10の具体例:1-8-クロロ-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタンアミン1-8-クロロ-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタノン0.276g、0.918mmolをメタノール5.00mL、35.0mmol中の7Mのアンモニア中に溶解し、その後、これに、チタンIVイソプロポキシド0.538mL、1.836mmolを添加した。その後、溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、溶液を氷浴中で冷却した後に、水素化ホウ素ナトリウム0.069g、1.836mmolを添加した。20分後、懸濁液に、水、続いて、DCMを添加した。懸濁液を激しく撹拌し、その後、濾紙を通して濾過した。固体をDCMおよび水で完全に洗浄した濾過物を分配し、水層をDCMで洗浄した。有機物をMgSO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、黄色の発泡体として、1-8-クロロ-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタノン230mgを得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトルESIm/e=302.2M1。1-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタンアミンチタンIVイソプロポキシド770μL、2.63mmol、アンモニアメタノール中約7M、939μL、6.57mmol、および1-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタノン350mg、1.314mmolの混合物を不活性雰囲気下で一晩撹拌した。その後、混合物をNaBH499mg、2.63mmolで処理した。反応が完了したと判断された後、これをNH4OHの添加によって後処理した。結果として得られた固体を濾過除去し、濾液を濃縮し、DCM中の0~10090:10:1のDCM:メタノール:NH4OHを用いて精製して、1-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタンアミンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm9.21s、1H、8.83ddd、J=5.1、2.0、1.0、1H、8.15dd、J=9.1、5.4、1H、7.91td、J=7.6、1.7、1H、7.49~7.36一連のm、3H、6.91m、1H、4.05m、1H、1.43m、3H。一般的な方法A11の具体例:1-4-クロロ-6-フルオロキノリン-3-イルエタノール約10°Cの20mLのメタノール中の1-4-クロロ-6-フルオロキノリン-3-イルエタノン1g、4.47mmolの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.169g、4.47mmolを添加した。反応物を0°Cまで冷却し、30分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をDCM/水中に再溶解した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1-4-クロロ-6-フルオロキノリン-3-イルエタノールを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm9.08s、1H、8.11dd、J=9.2、5.3Hz、1H、7.84ddd、J=9.6、2.7、0.4Hz、1H、7.51ddd、J=10.8、7.8、2.7Hz、1H、5.55qd、J=6.5、3.7Hz、1H、2.49d、J=3.7Hz、1H、1.62d、J=6.5Hz、3H。一般的な方法B4の具体例:実施例4:4-アミノ-6-1S-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル4-アミノ-6-1S-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル4-アミノ-6-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルの鏡像異性体を、25のメタノール20mMのNH4/CO2で溶出する100バールのOJ-HキラルSFCカラム3×15cm上で分離した。第1の溶出ピークを含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、白色の固体として、4-アミノ-6-1S-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.301H、s、8.791H、d、J=4.7Hz、7.95~8.132.7H、m、7.840.8H、br.s.、7.740.8H、d、J=8.0Hz、7.640.3H、br.s.、7.571.2H、t、J=6.7Hz、7.222H、br.s.、6.891H、d、J=9.6Hz、5.31~5.510.2H、m、5.050.8H、m、J=13.0、6.4、6.4Hz、1.570.5H、br.s.、1.472.4H、d、J=6.1Hz。質量スペクトルESIm/e=420.1M1。99超の鏡像体過剰率。4-アミノ-6-1R-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル4-アミノ-6-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルの鏡像異性体を、25のメタノール20mMのNH4/CO2で溶出する100バールのOJ-HキラルSFCカラム3×15cm上で分離した。第2の溶出ピークを含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、白色の固体として、4-アミノ-6-1R-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.301H、s、8.791H、d、J=4.7Hz、7.95~8.132.7H、m、7.840.8H、br.s.、7.740.8H、d、J=8.0Hz、7.640.3H、br.s.、7.571.2H、t、J=6.7Hz、7.222H、br.s.、6.891H、d、J=9.6Hz、5.31~5.510.2H、m、5.050.8H、m、J=13.0、6.4、6.4Hz、1.570.5H、br.s.、1.472.4H、d、J=6.1Hz。質量スペクトルESIm/e=420.1M1。99超の鏡像体過剰率。一般的な方法B11の具体例:1-4-フェニルキノリン-3-イルエタノール0°Cおよび窒素雰囲気下で、1-4-フェニルキノリン-3-イルエタノン0.229g、0.926mmolを7mLのメタノール中に溶解した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.042mL、1.204mmolを添加した。黄色の溶液を室温に加温させた。1時間後、溶液を真空下で濃縮し、その後、飽和NaHCO3で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機物をMgSO4上で乾燥させた後に、真空下で濃縮した。得られた残渣を40の酢酸エチル/ヘキサン~60の酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄黄色がかった/白色の発泡体として、1-4-フェニルキノリン-3-イルエタノールを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.151H、s、8.061H、d、J=8.1Hz、7.721H、ddd、J=8.4、6.9、1.3Hz、7.47~7.624H、m、7.33~7.381H、m、7.26~7.332H、m、5.351H、d、J=3.7Hz、4.631H、qd、J=6.4、3.9Hz、1.323H、d、J=6.4Hz。TLC30の酢酸エチル/ヘキサン、生成物のRf=0.31。一般的な方法B10の具体例:2-1-4-フェニルキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンイソインドリン-1,3-ジオン0.110g、0.746mmol、トリフェニルホスフィン0.196g、0.746mmol、および1-4-フェニルキノリン-3-イルエタノール0.155g、0.622mmolを、8mLの無水THF中で混合した。次いで、溶液を氷浴中で冷却した後に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIAD0.147mL、0.746mmolを添加した。その後、溶液を室温に加温させ、週末にわたって撹拌した。その後、溶液を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチルで希釈した。MgSO4上で乾燥させ、次いで、有機物を水およびブラインで順次に洗浄した後に、真空下で濃縮した。得られた黄色の油を10の酢酸エチル/ヘキサン~50の酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄黄色の固体として、2-1-4-フェニルキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン169mg、粗製物を得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトルESIm/e=379.1M1。一般的な方法B5の具体例4,7-ジクロロ-キノリン-3-カルボン酸4,7-ジクロロ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステルJournalofMedicinalChemistry,2006,vol.49,21p.6351-636335g、129.62mmolをアセトニトリル175mL中に溶解し、その後、氷浴中で冷却した。これに、水150mL中に溶解したLiOH2H2O8.16g、194.28mmolの溶液を添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。混合物が半分の量になるまで真空下で濃縮した。混合物のpHを5NのHClで約8~9に調整した。ブフナー漏斗を通して固体を濾過除去し、その後、水、続いて、ジエチルエーテルで洗浄して、固体として、4,7-ジクロロ-キノリン-3-カルボン酸を得た。質量スペクトルESIm/e=241.99M2。TLCヘキサン中50の酢酸エチル、生成物のRf=0.2。一般的な方法B6の具体例:4,7-ジクロロ-N-メトキシ-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド0°Cのトルエン中100mLの4,7-ジクロロ-キノリン-3-カルボン酸8gの懸濁液に、SOCl2100mLを添加した。混合物を110°Cで12時間還流し、混合物を高真空下で蒸発させた。窒素雰囲気下で、得られた残渣をDCM70mLと合わせた。溶液を氷浴中で冷却した後に、トリエチルアミン18.48mL、132.84mmol、続いて、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩2.9g、29.736mmolを添加した。混合物を0°Cで1時間撹拌し、混合物を水で希釈し、生成物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、茶色の固体として、4,7-ジクロロ-N-メトキシ-N-メチルキノリン-3-カルボキサミドを得て、この物質をさらに精製することなく使用した。質量スペクトルESIm/e=285.0M1。TLCヘキサン中30の酢酸エチル、生成物のRf=0.7。一般的な方法B7の具体例:1-4、7-ジクロロ-キノリン-3-イル-エタノンTHF70mL中の4,7-ジクロロ-N-メトキシ-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド7g、24.64mmolの溶液を-70°Cまで冷却した。これに、メチルリチウムTHF中1.5M、18mLを滴加した。反応混合物の温度を1時間以内に-70°Cから-20°Cに上昇させた。反応混合物を飽和NH4Clで反応停止処理し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣を溶出剤としてヘキサン中5の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として、1-4,7-ジクロロ-キノリン-3-イル-エタノンを得た。1HNMR:400MHz、CDCl3δppm8.99s、1H、8.321d、J=8.8Hz、1H、8.148d、J=2Hz、1H、7.672dd、J=8.8Hz、2Hz、1H、2.801s、3H。質量スペクトルESIm/e=240.06M1。TLCヘキサン中30の酢酸エチル、生成物のRf=0.8。一般的な方法B8の具体例:4,6-ジクロロ-N-メトキシ-N-メチルキノリン-3-カルボキサミドDMF100mL中の4、6-ジクロロ-キノリン-3-カルボン酸一般的な方法B5におけるように4,6-ジクロロキノリン-3-カルボン酸エチルJournalofMedicinalChemistry,1993,vol.36,11,p.1669-1673から調製された20g、0.0826molの溶液に、HATU47g、0.123molおよびDIPEA26.6g、0.2066molを添加した。反応混合物を10分間撹拌した後に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩9.6g、0.099molを添加した。混合物を撹拌し一晩、その後、水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣を溶出剤としてヘキサン中10の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として、4,6-ジクロロ-キノリン-3-カルボン酸メトキシメチルアミドを得た。TLCヘキサン中40の酢酸エチル、生成物のRf=0.6。一般的な方法B12の具体例:1-4-フェニルキノリン-3-イルエタノンTetrahedronLetters,3631,5461-4;1995に記載のプロトコルと同様のプロトコルに従って、20mLの無水THF中の4-フェニルキノリン-3-カルボン酸エチル0.414g、1.493mmolおよびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.146g、1.493mmolの懸濁液を、窒素雰囲気下で、氷浴中で冷却した。これに、Et2O3.98mL、11.94mmol中の3.0Mの臭化メチルマグネシウムを10分間にわたって緩徐に添加した。室温になるまで溶液を一晩加温させた。翌日、20mLの2NHClを添加し、その後、溶液を35°Cで2時間撹拌した。溶液のpHを飽和NaHCO3で約9に調整し、その後、生成物をDCMで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。橙色の油を得て、20の酢酸エチル/ヘキサン~酢酸エチルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、229mgの黄色の油の1-4-フェニルキノリン-3-イルエタノンを得て、この物質をさらに精製することなく使用した。質量スペクトルESIm/e=248.1M1。一般的な方法B13の具体例:4-フェニルキノリン-3-カルボン酸エチル4-クロロキノリン-3-カルボン酸エチルJournalofMedicinalChemistry,2006,vol.49,21,p.6351-63630.443g、1.880mmol、フェニルボロン酸0.344、2.82mmol、および炭酸カリウム0.779g、5.64mmolを、18mLのDMF中で合わせた。溶液に窒素を拡散させた後に、PdCl2dppf2CH2Cl20.154g、0.188mmolを添加し、その後、これを110°Cになるまで一晩加熱した。翌日、溶液を真空下で濃縮し、得られた残渣を15の酢酸エチル/ヘキサン~60の酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、透明な油として、4-フェニルキノリン-3-カルボン酸エチルを得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.361H、s、8.221H、d、J=8.6Hz、7.811H、ddd、J=8.4、6.8、1.3Hz、7.621H、d、J=7.6Hz、7.49~7.554H、m、7.29~7.342H、m、4.132H、q、J=7.3Hz、1.023H、t、J=7.2Hz。質量スペクトルESIm/e=278.0M1。一般的な方法B14の具体例:2-1-8-フルオロ-4-3-フルオロフェニルキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン2-1-4-クロロ-8-フルオロキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン0.117g、0.330mmol、リン酸カリウム0.210g、0.989mmol、および3-フルオロフェニルボロン酸0.092g、0.660mmolを、5mLのt-アミルアルコールおよび5mLの1,4-ジオキサン中で合わせた。懸濁液に短時間窒素を拡散させた後に、Pddba20.013g、0.022mmolおよびジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン0.021g、0.044mmolを添加した。懸濁液が95°Cになるまで加熱し、出発物質の不在が肯定的であるかをLC/MSによって監視した。4時間後、懸濁液を室温まで冷却し、その後、水中に希釈した。生成物をDCMで抽出した。有機物をMgSO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣を20の酢酸エチル/ヘキサン~100の酢酸エチルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、ピンク色の固体として、2-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-8-フルオロキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。質量スペクトルESIm/e=415.2M1。さらなる具体例:2-1-4-シクロプロピル-6-フルオロキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン反応容器に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム065.1mg、0.056mmol、2-1-4-クロロ-6-フルオロキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン200mg、0.564mmol、およびトルエン4mLを充填した。その容器をアルゴンでパージし、THF1691μL、0.846mmol中の0.5Mの臭化シクロプロピル亜鉛IIで処理し、90°Cになるまで加熱した。反応物をLC/MSによって監視し、さらに1.5当量のシクロプロピル亜鉛II臭化を添加して、反応を進めて完了に近づけた。反応物を室温まで冷却し、50飽和NH4Clで反応停止処理し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中15~20の酢酸エチルを用いた精製により、2-1-4-シクロプロピル-6-フルオロキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm9.33s、1H、8.10dd、J=11.0、2.9Hz、1H、8.06dd、J=9.2、5.7Hz、1H、7.80m、2H、7.70m、2H、7.43ddd、J=9.4、8.2、2.7Hz、1H、6.57q、J=7.3Hz、1H、2.12tt、J=8.4、5.9Hz、1H、2.07d、J=7.6Hz、3H、1.47tdd、J=9.4、5.9、4.7Hz、1H、1.40tt、J=9.6、4.7Hz、1H、0.89m、1H、0.76tt、J=9.6、5.6Hz、1H。質量スペクトルESIm/e=361.2M1。4-2-ホルミルフェニルブト-3-イン-2-イルアセテート20mLの無水DCM中の2-3-ヒドロキシブト-1-イニルベンズアルデヒド1g、5.74mmolShu,Xing-Zhong、Zhao,Shu-Chun、Ji,Ke-Gong、Zheng,Zhao-Jing、Liu,Xue-Yuan、Liang,Yong-Min、Eur.J.Org.Chem.,2009,1,117およびトリエチルアミン1.600mL、11.48mmolの溶液に、塩化アセチルDCM中1Mの溶液、7.46mL、7.46mmolを添加した。1時間後、さらに2mLの1M塩化アセチルを添加した。反応物を1時間撹拌し、飽和NaHCO3で反応停止処理した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。濃縮およびヘキサン中10~20の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、4-2-ホルミルフェニルブト-3-イン-2-イルアセテートを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm10.49s、1H、7.93d、J=7.6Hz、1H、7.56m、2H、7.47m、1H、5.71q、J=6.6Hz、1H、2.13s、3H、1.63d、J=6.9Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=239.2M23。Z-4-2-ヒドロキシイミノメチルフェニルブト-3-イン-2-イルアセテートエタノール30.1mL中の4-2-ホルミルフェニルブト-3-イン-2-イルアセテート0.65g、3.01mmolおよびピリジン0.485mL、6.01mmolの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.418g、6.01mmolを添加した。30分後、LC/MSおよびNMRは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空内で除去し、残渣を酢酸エチル中に再溶解し、飽和CuSO4、水、およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Z-4-2-ヒドロキシイミノメチルフェニルブト-3-イン-2-イルアセテートを得た。オキシム配置は確認されなかった。1HNMR500MHz、CDCl3δppm8.59brs、1H、7.85m、1H、7.47m、1H、7.34m、2H、5.70q、J=6.6Hz、1H、2.13s、3H、1.62d、J=6.9Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=232.2M1。3-1-アセトキシエチル-4-ブロモイソキノリン2-オキシド0°Cの40mLのDCM中のZ-4-2-ヒドロキシイミノメチルフェニルブト-3-イン-2-イルアセテート924mg、4mmolの溶液に、40mLの無水DCM中のN-ブロモスクシンイミドNBS、800mg、4.4mmolを添加した。1時間後、反応物を0.1MのNa2S2O3で処理した。層を分離し、有機相を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0~95の酢酸エチルを用いた精製により、3-1-アセトキシエチル-4-ブロモイソキノリン2-オキシドを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm8.77s、1H、8.16d、J=83Hz、1H、7.61m、3H、6.92q、J=7.1Hz、1H、2.16s、3H、1.82d、J=5.9Hz、3Hppm。質量スペクトルESIm/e=310.0M1。4-ブロモ-3-1-ヒドロキシエチルイソキノリン2-オキシド20mLのメタノール中の3-1-アセトキシエチル-4-ブロモイソキノリン2-オキシド780mg、2.51mmolの溶液に、炭酸カリウム水溶液1M、5533μL、5.53mmolを添加した。30分後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に再溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-ブロモ-3-1-ヒドロキシエチルイソキノリン2-オキシドを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm8.80s、1H、8.21d、J=8.8Hz、1H、7.76m、2H、7.68ddd、J=8.1、7.2、1.2Hz、1H、5.72q、J=5.9Hz、1H、1.74j=6.9Hz、3H。4-ブロモ-3-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルエチルイソキノリン2-オキシド13mLの無水THF中のトリフェニルホスフィン411mg、1.567mmol、フタルイミド230mg、1.567mmol、および4-ブロモ-3-1-ヒドロキシエチルイソキノリン2-オキシド350mg、1.305mmolの溶液に、DIAD305μL、1.567mmolを滴加した。2時間後、溶媒を真空内で除去した。残渣を8mLのイソプロパノールで処理し、沈殿物が生じるまで超音波槽内で超音波分解した。混合物を1時間撹拌し、濾過し、イソプロパノールで洗浄して、1:1のイソプロパノール溶媒和物として、4-ブロモ-3-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルエチルイソキノリン2-オキシドを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm8.79s、1H、8.23d、J=8.8Hz、1H、7.81m、2H、7.70m、4H、7.65m、1H、6.47q、J=7.3Hz、1H、4.05septet、J=6.1Hz、1Hイソプロパノール、2.25d、J=7.6Hz、3H、1.23d、J=6.1Hz、6Hイソプロパノール。質量スペクトルESIm/e=397.0M1。2-1-4-ブロモイソキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンTHF10mL中の4-ブロモ-3-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルエチルイソキノリン2-オキシド450mg、1.133mmolの溶液に、塩化チタンIII2NのHCl中30重量、1281mg、2.492mmolを滴加した。10分間後、さらに300mgのTiCl3溶液を添加した。反応物を飽和NaHCO3溶液で反応停止処理した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーヘキサン中10~20の酢酸エチルによる精製により、2-1-4-ブロモイソキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm9.22s、1H、8.23d、J=8.6Hz、1H、7.97d、J=8.3Hz、1H、7.85~7.78一連のm、3H、7.71m、2H、7.67ddd、J=8.1、7.1、1.0Hz、1H、6.07q、J=7.1Hz、1H、2.06d、J=7.3Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=381.1M1。2-1-4-フェニルイソキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンASE2反応容器内で、リン酸カリウム55.6mg、0.262mmol、フェニルボロン酸23.99mg、0.197mmol、酢酸パラジウムII0.589mg、2.62μmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,6-ジメトキシビフェニル2.69mg、6.56μmol、および2-1-4-ブロモイソキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン50mg、0.131mmolを合わせた。混合物をアルゴンでパージし、トルエン2mLで希釈し、100°Cで一晩加熱した。反応を2倍の規模で繰り返し、反応物を後処理のために合わせた。ヘキサン中10~20の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、2-1-4-フェニルイソキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm9.331H、8.01m、1H、7.74m、2H、7.68m、2H、7.57m、3H、7.43tt、J=7.3、1.2Hz、1H、7.35m、2H、7.30m、1H、7.25m、1H、5.67q、J=7.1Hz、1H、1.91d、J=7.3Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=379.2M1。E-N-1-ブロモナフタレン-2-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドテトラヒドロフラン5mL中に溶解した2-メチル-2-プロパン-スルフィンアミド88mg、0.723mmolおよび1-ブロモ-2-ナフトアルデヒド170mg、0.723mmolの溶液に、チタンIVエトキシド0.299mL、1.446mmolを添加した。結果として得られた溶液が75°Cになるまで一晩加熱した。16時間後、薄層クロマトグラフィーは、非常にわずかの出発物質しか残っていないことを示した。反応物を室温に平衡化し、その後、50mLのブラインに注いだ。結果として得られた沈殿物を濾過によって除去し、50mLの酢酸エチルですすいだ。有機分離を無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の結晶性固体を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm9.171H、s、8.21~8.341H、m、7.951H、d、J=8.4Hz、7.62~7.762H、m、7.39~7.562H、m、1.209H、s。N-1-1-ブロモナフタレン-2-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドアセトンドライアイス浴で冷却したテトラヒドロフラン7mL中に溶解したE-N-1-ブロモナフタレン-2-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド240mg、0.710mmolの溶液に、ジエチルエーテル0.710mL、2.129mmol中の3.0Mの臭化メチルマグネシウムを添加した。15分間後、冷浴を除去し、反応物が室温になるまで一晩撹拌した。16時間後、反応物を25mLの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、2×25mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色の泡状固体を得た。質量スペクトルESIm/e=354.0および356.0M1。N-1-1-3,5-ジフルオロフェニルナフタレン-2-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドトルエン9mL中の3,5-ジフルオロフェニルボロン酸167mg、1.058mmol、酢酸パラジウムII15.84mg、0.071mmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル72.4mg、0.176mmol、リン酸カリウム0.117mL、1.411mmol、およびN-1-1-ブロモナフタレン-2-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド250mg、0.706mmolの混合物を、窒素でパージし、その後、100°Cになるまで一晩加熱した。20時間後、トルエンを減圧下で除去し、濃縮物を各30mLの水と酢酸エチルとの間に分配した。有機分離をMgSO4上で撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。生成物をヘキサン中20~60の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィー40gのRediSep商標RfGoldカートリッジによって単離して、無色の油として生成物を得た。質量スペクトルESIm/e=388.2M1。1-1-3,5-ジフルオロフェニルナフタレン-2-イルエタンアミン室温のテトラヒドロフラン5mL中に溶解したN-1-1-3,5-ジフルオロフェニルナフタレン-2-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド170mg、0.439mmolの溶液に、濃縮HCl0.20mL、6.58mmolをすべて一度に添加した。反応物を周囲温度で5分間撹拌し、その時間後に、LC/MSは、出発物質が全く残っていないことを示した。反応物を25mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液と30mLの酢酸エチルとの間に分配した。有機分離を無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、泡状固体を得た。質量スペクトルESIm/e=267.0M-NH2。実施例5:4-アミノ-6-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ナフタレニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1-ブタノール3mL中の1-1-3,5-ジフルオロフェニルナフタレン-2-イルエタンアミン124mg、0.438mmol、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル71.0mg、0.460mmol、およびDIEA0.114mL、0.657mmolの混合物を、100°Cになるまで一晩加熱した。16時間後、反応物を熱から取り除いた。沈殿物が冷却時に生じ、濾過によって収集し、冷1-ブタノールですすいで、無色の固体として、4-アミノ-6-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ナフタレニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.001H、d、J=8.8Hz、7.90~7.971H、m、7.82~7.902H、m、7.751H、d、J=7.2Hz、7.40~7.562H、m、7.361H、m、7.243H、d、J=8.4Hz、7.112H、d、J=8.4Hz、5.091H、五重項、J=7.1Hz、1.433H、d、J=7.2Hz。質量スペクトルESIm/e=402.0M1。8-ヒドロキシキノリン-7-カルボン酸メチル:500mLのフラスコに、8-ヒドロキシキノリン-7-カルボン酸10.0g、52.9mmolおよびメタノール300mLを充填した。濃縮硫酸5mLを添加し、フラスコをDean-Starkトラップおよび水冷冷却器に取り付けた。蒸留が約10mL/時間の速度で生じるように反応物を加熱した、14時間後、反応物を濃縮し、400mLの酢酸エチル中に溶解した。この溶液を100mLの飽和NaHCO3で2回、100mLの飽和NaClで1回洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥させた。溶媒の除去により、白色の固体を得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm3.94s、3H、7.42d、J=8.8Hz、1H、7.69dd、J=8.3、4.2Hz、1H、7.85d、J=8.8Hz、1H、8.38dd、J=8.3、2.0Hz、1H、8.95dd、J=4.2、1.7Hz、1H、11.27br.s、1H。質量スペクトルESIm/e=204.1M1。8-トリフルオロメチルスルホニルオキシキノリン-7-カルボン酸メチル8-ヒドロキシキノリン-7-カルボン酸メチル2.50g、12.30mmolおよび4-ジメチルアミノ-ピリジン0.075g、0.615mmolを、DCM41.0mLおよびトリエチルアミン3.42mL、24.61mmol中に溶解した。N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド4.83g、13.53mmolを少量ずつに分けて3分間にわたって添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3125mLに添加し、100mLのDCMで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、白色の固体を得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm3.97s、3H、7.84dd、J=8.4、4.3Hz、1H、8.08d、J=8.6Hz、1H、8.26d、J=8.8Hz、1H、8.64dd、J=8.6、1.7Hz、1H、9.16dd、J=4.2、1.7Hz、1H。質量スペクトルESIm/e=336.1M1。8-3,5-ジフルオロフェニルキノリン-7-カルボン酸メチル100mLのフラスコに、8-トリフルオロメチルスルホニルオキシキノリン-7-カルボン酸メチル1.00g、2.98mmol、リン酸カリウム1.27g、5.97mmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル0.184g、0.447mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0.205g、0.224mmol、3,5-ジフルオロフェニルボロン酸0.707g、4.47mmol、および1,4-ジオキサン25mLを充填した。フラスコを真空にし、アルゴンを6回戻し充填し、その後、100°Cの浴槽内で5.5時間加熱した。反応物を10の炭酸カリウム溶液125mLに添加し、100mLのDCMで3回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。結果として得られた残基をヘキサン/0~30の酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上でクロマトグラフして、淡黄色の固体を得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm3.71s、3H、6.91m、3H、7.52dd、J=8.3、4.2Hz、1H、7.97m、2H、8.27dd、J=8.3、2.0Hz、1H、9.00dd、J=4.2、1.7Hz、1H。質量スペクトルESIm/e=300.1M1。8-3,5-ジフルオロフェニルキノリン-7-イルメタノール:8-3,5-ジフルオロフェニルキノリン-7-カルボン酸メチル735mg、2.456mmolを、アルゴン下で無水THF20mL中に懸濁した。フラスコを0°Cまで冷却し、ジエチルエーテル2.70mL、2.70mmol中の1.0Mの水素化アルミニウムリチウム溶液を1分間にわたって添加した。室温になるまで反応物を2.5時間にわたって加温させ、0.5mLの水、続いて、0.5mLの5NNaOH、その後、1.5mLの水を添加した。結果として得られた懸濁液を30分間撹拌し、75mLの10K2CO3に添加し、その後、DCMで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、黄色の発泡体を得た。ヘキサン/0~30の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、白色の固体を得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm1.72t、J=5.7Hz×2、1H、4.67d、J=5.1Hz、2H、6.91m、3H、7.43dd、J=8.3、4.2Hz、1H、7.85d、J=8.6Hz、1H、7.94d、J=8.6Hz、1H、8.22dd、J=8.2、1.8Hz、1H、8.91dd、J=4.2、2.0Hz、1H。質量スペクトルESIm/e=272.1M1。8-3,5-ジフルオロフェニルキノリン-7-カルバルデヒド50mLのフラスコに、8-3,5-ジフルオロフェニルキノリン-7-イルメタノール478mg、1.762mmol、安定化させた2-ヨードキシ安息香酸45重量1316mg、2.115mmol、およびDMSO8mLを充填した。溶液を室温で18時間撹拌し、その後、酢酸エチル75mLに添加した。結果として得られた溶液を75mLの10K2CO3、75mLの水、および75mLの飽和NaClで順次に洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、白色の固体を得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm7.01m、3H、7.58dd、J=8.3、4.2Hz、1H、8.00d、J=8.6Hz、1H、8.17d、J=8.6Hz、1H、8.29dd、J=8.2、1.8Hz、1H、9.02dd、J=4.2、2.0Hz、1H、10.02s、1H。質量スペクトルESIm/e=270.1M1E-N-8-3,5-ジフルオロフェニルキノリン-7-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド100mLのフラスコに、8-3,5-ジフルオロフェニルキノリン-7-カルバルデヒド450mg、1.67mmol、チタンIVエトキシド0.692mL、3.34mmol、2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド203mg、1.671mmol、および無水THF5mLを充填した。アルゴン雰囲気をフラスコに導入し、反応物を65°Cで16時間加熱した。結果として得られた溶液を25mLの酢酸エチルおよび25mLの飽和NaClに添加し、その後、Celite商標を通して濾過した。層を分離し、水相を75mLの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ蒸発させて、淡黄色のタールを得た。この残基をヘキサン/0~30の酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上でクロマトグラフして、淡黄色の固体を得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm1.27s、9H、6.95m、3H、7.51dd、J=8.3、4.3Hz、1H、7.95d、J=8.6Hz、1H、8.25dd、J=8.3、2.0Hz、1H、8.30d、J=8.6Hz、1H、8.57s、1H、8.97dd、J=4.2、2.0Hz、1H。質量スペクトルESIm/e=373.1M1。N-1-8-3,5-ジフルオロフェニルキノリン-7-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド50mLのフラスコに、E-N-8-3,5-ジフルオロフェニルキノリン-7-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド419mg、1.125mmolおよび無水THF8mLをアルゴン下で充填した。フラスコをドライアイス/アセトン浴中で冷却し、ジエチルエーテル2.250mL、6.75mmol中の3.0Mの臭化メチルマグネシウムを1分間にわたって添加した。反応物を室温で2.5時間撹拌させ、その後、5mLの飽和NH4Clを緩徐に添加した。25mLの水を添加し、結果として得られた混合物を30mLのDCMで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、淡黄色の固体を得た。質量スペクトルESIm/e=389.1M1。1-8-3,5-ジフルオロフェニルキノリン-7-イルエタンアミンN-1-8-3,5-ジフルオロフェニルキノリン-7-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド440mg、1.133mmolを、THF8mL中に溶解した。濃縮塩酸0.40mL、13.16mmolを添加し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶液を75mLの10K2CO3に添加し、75mLのDCMで3回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、淡黄色の固体を得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm1.26d、J=6.1Hz、3H、4.22br.S、1H、6.86m、3H、7.38dd、J=8.3、4.2Hz、1H、7.90m、2H、8.16d、J=8.3、1H、8.87dd、J=4.4、2.0Hz、1H。質量スペクトルESIm/e=285.1M1。実施例6:4-アミノ-6-1-8-3,5-ジフルオロフェニル-7-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル小さいバイアルに、1-8-3,5-ジフルオロフェニルキノリン-7-イルエタンアミン120mg、0.422mmol、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル71.8mg、0.464mmol、DIEA0.147mL、0.844mmol、および1-ブタノール2.5mLを充填した。反応物を110°Cで19時間加熱し、その後、冷却させ、30mLの10K2CO3水溶液に添加した。この混合物を30mLのDCMで3回抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、淡黄色の固体を得た。35分間にわたる10~60のアセトニトリルの勾配を用いた分取HPLCにより、白色の固体として、4-アミノ-6-1-8-3,5-ジフルオロフェニル-7-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ1.42d、J=7.1Hz、3H、5.17m、1H、7.03d、J=9.0Hz、1H、7.24m、3H、7.51dd、J=8.2、4.3Hz、1H、7.87m、2H、7.92d、J=8.6Hz、1H、8.04d、J=8.6Hz、1H、8.36d、J=8.0Hz、1H、8.79dd、J=4.2、1.7Hz、1H。質量スペクトルESIm/e=403.1M1。実施例7:N-1-8-3,5-ジフルオロフェニルキノリン-7-イルエチル-9H-プリン-6-アミン小さいバイアルに、1-8-3,5-ジフルオロフェニルキノリン-7-イルエタンアミン120mg、0.422mmol、6-クロロ-9H-プリン71.8mg、0.464mmol、DIEA0.147mL、0.844mmol、および1-ブタノール2.5mLを充填した。反応物を110°Cで19時間加熱し、その後、冷却させ、30mLの10K2CO3水溶液に添加した。この混合物を30mLのDCMで3回抽出し、合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、淡黄色の固体を得た。35分間にわたる10~60のアセトニトリルの勾配を用いた分取HPLCにより、白色の固体として生成物を得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm1.47d、J=7.1Hz、3H、5.76m、1H、7.06m、1H、7.28m、1H、7.41d、J=9.7Hz、1H、7.49dd、J=8.1、4.2Hz、1H、7.98m、2H、8.03s、1H、8.11br.S、1H、8.32dd、J=8.2、1.8Hz、1H、8.79dd、J=4.2、1.7Hz、1H、12.89s、1H。質量スペクトルESIm/e=403.1M1。2-クロロ-4-フルオロ-6-トリメチルシリルエチニルアニリン2-ブロモ-6-クロロ-4-フルオロアニリン20g、89mmolを380mLのジイソプロピルアミンに添加した。溶液に窒素を拡散させた後に、トリメチルシリルアセチレン38mL、267mmol、PdCl2PPh32CH2Cl22.8g、3.56mmol、およびヨウ化銅I0.339g、1.782mmolを添加した。その後、懸濁液を、70°Cになるまで窒素雰囲気下で加熱した。3時間後、懸濁液を室温まで冷却し、その後、酢酸エチルを有する500mLの丸底フラスコに移した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をEt2Oおよび水中に部分的に溶解した。懸濁液を濾過し、濾過物を分配した。有機相を水、続いて、ブラインで洗浄した。有機物をMgSO4上で乾燥させた後、それらを真空下で濃縮して、黒褐色の液体を得た。液体を100のヘキサン~5の酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、橙褐色の液体として、2-クロロ-4-フルオロ-6-トリメチルシリルエチニルアニリンを得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.021H、dd、J=8.1、2.9Hz、6.971H、dd、J=8.6、2.9Hz、4.462H、br.s.、0.289H、s。質量スペクトルESIm/e=242.1M1。1-2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロフェニルエタノン2-クロロ-4-フルオロ-6-トリメチルシリルエチニルアニリン12.19g、50.4mmolおよび硫酸2.016mL、37.8mmolをメタノール200mL中に合わせた。その後、溶液を3時間緩やかに加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、その後、溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、その後、飽和NaHCO3で洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、茶色の油を得た。油を100のヘキサン~10の酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。純生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、黄色の固体として、1-2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロフェニルエタノンを得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.391H、dd、J=9.3、2.9Hz、7.27クロロホルムのピークで観察された1H、dd、J=7.6、2.9Hz、6.652H、br.s.、2.593H、s。質量スペクトルESIm/e=188.1M1。4,8-ジクロロ-6-フルオロキノリン-3-カルバルデヒドIndianJournalofChemistry,Vol36B,July1997,pp541-44に記載のプロトコルと同様のプロトコルに従って、1-2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロフェニルエタノン1.66g、8.85mmolを、窒素雰囲気下で、11mLの無水DMF中に溶解した。溶液を氷浴中で冷却した後、オキシ塩化リン3.30mL、35.4mmolを15分間にわたって緩徐に添加した。その後、溶液を室温に加温させた。30分後、溶液を75°Cになるまで1.5時間加熱した。溶液を室温に冷却した後、これを氷浴中で冷却し、その後、氷約90mLで反応停止処理した。氷の大部分が融解するまで溶液を撹拌し、その後、固体を濾過除去し、水で洗浄した。固体をDCM中に溶解し、次いで、Na2SO4上で乾燥させた後に、真空下で濃縮して、黄色の固体として、4,8-ジクロロ-6-フルオロキノリン-3-カルバルデヒドを得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm10.721H、s、9.341H、s、8.011H、dd、J=8.8、2.7Hz、7.871H、dd、J=7.9、2.8Hz。質量スペクトルESIm/e=244.0M1。1-4,8-ジクロロ-6-フルオロキノリン-3-イルエタノール4,8-ジクロロ-6-フルオロキノリン-3-カルバルデヒド0.059g、0.242mmolを2mLの無水THF中に溶解し、その後、ドライアイス/アセトン浴中で冷却した。5分後、Et2O0.094mL、0.266mmol中の2.83Mの臭化メチルマグネシウムを緩徐に添加し、溶液をドライアイスアセトン浴中で30分間撹拌した後、室温に加温させた。10分間後、反応物を飽和NaHCO3で反応停止処理し、その後、生成物をDCMで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、黄色の油として粗生成物を得た。油を20の酢酸エチル/ヘキサン~40の酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄黄色の固体として、1-4,8-ジクロロ-6-フルオロキノリン-3-イルエタノールを得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.161H、s、7.751H、dd、J=9.3、2.7Hz、7.661H、dd、J=8.1、2.7Hz、5.511H、qd、J=6.4、3.2Hz、2.811H、d、J=2.9Hz、1.593H、d、J=6.6Hz。質量スペクトルESIm/e=259.9M1。1-4,8-ジクロロ-6-フルオロキノリン-3-イルエタノン1-4,8-ジクロロ-6-フルオロキノリン-3-イルエタノール1.050g、4.04mmolおよび酸化マンガンIV2.81g、32.3mmolを50mLの無水トルエン中で合わせ、110°Cで一晩加熱した。翌日、懸濁液を室温まで冷却し、その後、DCMで希釈した。Celiteパッドを通して懸濁液を濾過した後、固体をDCMで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、緑色がかった白色の固体として、1-4,8-ジクロロ-6-フルオロキノリン-3-イルエタノンを得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.031H、s、7.971H、dd、J=9.0、2.7Hz、7.801H、dd、J=8.1、2.7Hz、2.813H、s。質量スペクトルESIm/e=258.0M1。4-クロロ-8-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルキノリン-3-カルボキサミドDMF20mL中の4-クロロ-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸一般的な方法B5におけるように4-クロロ-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸エチルから調製されたBIOLIPOXABの特許:国際公開第WO2007/51982号A1,20071g、4.41mmolの溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.5g、5.29mmol、EDC0.845g、5.29mmol、HOBT0.74g、4.85mmol、およびトリエチルアミン1.3g、13.23mmolを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、固体を濾過除去し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル、続いて、ペンタンで洗浄して、固体として、4-クロロ-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸メトキシメチルアミドを得た。TLCヘキサン中50の酢酸エチル、生成物のRf=0.5。1-4-クロロ-7-フルオロキノリン-3-イルエタノン一般的な方法B5、B6、およびB7に記載の方法に従って、1-4-クロロ-7-フルオロキノリン-3-イルエタノンを4-クロロ-7-フルオロキノリン-3-カルボン酸エチルから出発して調製した。1HNMR400MHz、CDCl3δppm9.00s、1H、8.425~8.388m、1H、7.794~7.764m、1H、7.530~7.481m、1H、2.802s、3H。質量スペクトルESIm/e=224.08M1。1-4-クロロ-8-フルオロキノリン-3-イルエタノン一般的な方法B7に記載の方法に従って、1-4-クロロ-8-フルオロキノリン-3-イルエタノンを4-クロロ-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸メトキシメチルアミドから調製した。1HNMR:400MHz、CDCl3δppm9.109s、1H、8.207~8.164m、1H、7.873~7.807m、2H、2.765s、3H。質量スペクトルESIm/e=224.06.M1。1-4,6-ジクロロキノリン-3-イルエタノン一般的な方法B7に記載の方法に従って、1-4,6-ジクロロキノリン-3-イルエタノンを4,6-ジクロロ-N-メトキシ-N-メチルキノリン-3-カルボキサミドから調製した。1HNMR:400MHz、CDCl3δppm9.095s、1H、8.354d、J=2.4Hz、1H、8.177d、J=8.8Hz、1H、7.998dd、J=8.8Hz、2.4Hz、1H、2.756s、3H。質量スペクトルESIm/e=240.13M1。1-4-クロロ-6-フルオロキノリン-3-イルエタノン一般的な方法B5、B8、およびB7に記載の方法に従って、1-4-クロロ-6-フルオロキノリン-3-イルエタノンを4-クロロ-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸エチルJournalofMedicinalChemistry,2006,vol.49,21,p.6351-6363から出発して調製した。1HNMR400MHz、CDCl3δppm9.059s、1H、8.257~8.220m、1H、8.086~8.054m、1H、7.933~7.882m、1H、3.325s、3H。質量スペクトルESIm/e=224M1。1-4,8-ジクロロキノリン-3-イルエタノン一般的な方法B5、B8およびB7に記載の方法に従って、1-4,8-ジクロロキノリン-3-イルエタノンを4,8-ジクロロキノリン-3-カルボン酸エチルから出発して調製した。1HNMR400MHz、CDCl3δppm9.176s、1H、8.367~8.342m、1H、8.182~8.160m、2H、2.765s、3H。質量スペクトルESIm/e=240M1。4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド窒素雰囲気下においてブライン/氷浴中で冷却した10mLの無水THF中の4-クロロキノリン-3-カルボン酸エチルJournalofMedicinalChemistry,2006,vol.49,21,p.6351-63630.696g、2.95mmol、およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.432g、4.43mmolのスラリーに、Et2O3.69mL、7.38mmol中の2.0Mの塩化イソプロピルマグネシウムを10分間にわたって滴加した。次いで、溶液をブライン/氷浴中で20分間撹拌した後、飽和NH4Clで反応停止処理した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機物をMgSO4上で乾燥させた後に、真空下で濃縮した。得られた黄色の固体を50の酢酸エチル/ヘキサン~100の酢酸エチルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルキノリン-3-カルボキサミドを得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm8.821H、s、8.331H、d、J=7.8Hz、8.181H、d、J=8.3Hz、7.851H、td、J=7.7、1.2Hz、7.70~7.761H、m、3.45~3.586H、brm。質量スペクトルESIm/e=251.1M1。TLC50の酢酸エチル/ヘキサン、生成物のRf=0.24。1-4-クロロキノリン-3-イルエタノン窒素雰囲気下においてブライン/氷中で冷却した10mLの無水THF中の4-クロロ-N-メトキシ-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド0.350g、1.396mmolの溶液に、Et2O0.512mL、1.536mmol中の3.0Mの臭化メチルマグネシウムを2分間にわたって緩徐に添加した。その後、溶液固体が存在する状態を室温に加温させ、一晩放置した。翌日、LCMSは、出発物質の約20が存在したことを示す。Et2O中の0.2mLの3.0M臭化メチルマグネシウムをさらに添加し、懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Clを添加して反応停止処理し、生成物をDCMで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥させた後、真空下で濃縮した。得られた茶色がかった油を15の酢酸エチル/ヘキサン~40の酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体として、1-4-クロロキノリン-3-イルエタノンを得た。1H-NMR500MHz、クロロホルム-dδppm8.961H、s、8.31~8.351H、m、8.10~8.131H、m、7.821H、ddd、J=8.4、6.9、1.3Hz、7.691H、ddd、J=8.4、7.0、1.2Hz、2.783H、s。質量スペクトルESIm/e=206.1M1。1-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタノン一般的な方法A9に記載の方法に従って、1-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタノンを1-4-クロロキノリン-3-イルエタノンから調製した。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.201H、s、8.831H、br.s.、8.211H、d、J=8.6Hz、7.911H、t、J=7.5Hz、7.811H、ddd、J=8.4、6.9、1.3Hz、7.651H、d、J=8.3Hz、7.551H、t、J=7.7Hz、7.45~7.522H、m、2.183H、s。質量スペクトルESIm/e=249.2M1。TLC100の酢酸エチル、生成物のRf=0.59。1-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタンアミンおよび1-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタノール1-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタノン0.160g、0.644mmol、およびメタノール0.460mL、3.22mmol中の7Mのアンモニアを、窒素下で、2mLの無水メタノール中で合わせた。その後、チタンIVイソプロポキシド0.378mL、1.289mmolを添加し、溶液を室温で6時間撹拌させた。その後、水素化ホウ素ナトリウム0.037g、0.967mmolを添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NH4Clで反応停止処理し、濾紙を通して溶液を濾過し、DCMで洗浄した。濾過物を分配し、水層をDCMで洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた黄色の油をDCM~10のメタノール/0.5のNH4OH水中約28/DCMの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分35~37を合わせ、真空下で濃縮して、薄黄色がかった油として、1-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタンアミンを得た。画分27~29を合わせ、真空下で濃縮して、薄黄色がかった油として、1-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタノールを得た。実施例8:4-アミノ-6-1-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエトキシピリミジン-5-カルボニトリル1-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタノール0.061g、0.244mmolおよび4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル0.066g、0.427mmolを、窒素雰囲気下で、3mLの無水DMF中に溶解した。その後、鉱油0.029g、0.731mmol中の60の水素化ナトリウムを添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。翌日、飽和NH4Clを添加し、生成物をDCMで抽出した。有機物をMgSO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をDCM~10のメタノール/0.5のNH4OH水中約28/DCMの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、透明なガラスとして、4-アミノ-6-1-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエトキシピリミジン-5-カルボニトリルを得た。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.211H、br.s.、8.841H、d、J=4.2Hz、8.13~8.201H、m、8.031H、br.s.、7.921H、td、J=7.7、1.5Hz、7.701H、ddd、J=8.4、6.9、1.3Hz、7.600.8H、br.s.、7.462.2H、t、J=7.6Hz、7.36~7.421H、m、6.390.2H、br.s.、6.100.8H、br.s.、5.812.3H、br.s.、1.56~1.890.7H、m。質量スペクトルESIm/e=369.1M1および367.0M-1。キラルSFC精製により、個々の鏡像異性体を得た。4-アミノ-6-1S-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエトキシ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1S-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエトキシ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエトキシピリミジン-5-カルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.211H、br.s.、8.851H、d、J=4.2Hz、8.171H、d、J=8.6Hz、8.051H、br.s.、7.931H、td、J=7.6、1.3Hz、7.69~7.761H、m、7.56~7.640.75H、m、7.472H、t、J=7.1Hz、7.36~7.431H、m、6.410.23H、br.s.、6.110.71H、br.s.、5.522H、br.s.、1.782.3H、br.s.、1.671H、br.s.。質量スペクトルESIm/e=369.1M1および367.1M-1。99超の鏡像体過剰率。4-アミノ-6-1R-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエトキシ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1R-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエトキシ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエトキシピリミジン-5-カルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.211H、br.s.、8.851H、d、J=4.2Hz、8.171H、d、J=8.6Hz、8.051H、br.s.、7.931H、td、J=7.6、1.3Hz、7.69~7.761H、m、7.56~7.640.75H、m、7.472H、t、J=7.1Hz、7.36~7.431H、m、6.410.23H、br.s.、6.110.71H、br.s.、5.522H、br.s.、1.782.3H、br.s.、1.671H、br.s.。質量スペクトルESIm/e=369.1M1および367.1M-1。99超の鏡像体過剰率。一般的な方法によって作製されるさらなる化合物:以下の化合物を上述の一般的な方法A0、A1、A2、A3、およびA4によって作製した。実施例9:4-アミノ-6-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1HNMR500MHz、CDCl3δppm9.01s、1H、8.14d、J=8.1Hz、1H、8.02s、1H、7.72ddd、J=8.3、6.9、1.5Hz、1H、7.48ddd、J=8.6、1.5、0.5Hz、1H、7.38ddd、J=8.6、1.5、0.5Hz、1H、7.22ddt、J=8.8、2.2、1.2Hz、1H、6.99tt、J=9.0、1.5Hz、1H、6.81ddt、J=8.6、2.2、1.2Hz、1H、5.55d、J=6.4Hz、1H、5.31brs、2H、5.25dq、J=7.1、7.1Hz、1H、1.56d、J=7.1Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=403.1M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、4-アミノ-6-1S-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ4-アミノ-6-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。以下の化合物を上述の一般的な方法A6、A0、A1、A2、A3、およびA4によって作製した。実施例10:4-アミノ-6-1-4-フェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.52ddd、J=8.4、1.2、0.6Hz、1H、7.95ddd、J=8.0、6.7、1.2Hz、1H、7.89s、1H、7.80ddd、J=8.2、6.7、1.2Hz、1H、7.59m、5H、7.45m、1H、7.41ddd、J=8.4、1.2、0.6Hz、1H、7.25brs、2H、5.46五重項、J=7.0Hz、1H、1.52d、J=6.9Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=368.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、4-アミノ-6-1R-1-4-フェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-4-フェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ4-アミノ-6-1-4-フェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。実施例11:4-アミノ-6-1-4-3-フルオロフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル室温での1H-NMRは、約1:1の異性体混合物を反映する。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.54m、1H、7.96m、1H、7.85m、1H、7.63m、2H、7.45-7.12一連のm、6H、5.44m、1H、1.57m、3H。質量スペクトルESIm/e=386.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、4-アミノ-6-1R-1-4-3-フルオロフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-4-3-フルオロフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ4-アミノ-6-1-4-3-フルオロフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。実施例12:4-アミノ-6-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.54d、J=9.3Hz、1H、7.97ddd、J=8.1、6.6、1.2Hz、1H、7.87s、1H、7.83ddd、J=9.8、6.8、1.2Hz、1H、7.62d、J=7.1Hz、1H、7.47d、J=8.3Hz、1H、7.44m、1H、7.35~7.15一連のm、4H、5.45五重項、J=6.85Hz、1H、1.60d、J=6.9Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=404.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、4-アミノ-6-1R-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ4-アミノ-6-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。実施例13:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.65dd、J=9.3、5.4Hz、1H、7.87m、2H、7.60m、5H、7.45m、1H、7.25brs、2H、6.97dd、J=9.5、2.7Hz、1H、5.42J=6.7Hz、1H、1.52d、J=6.9Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=384.1M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。実施例14:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル室温での1H-NMRは、約1:1の異性体混合物を反映する。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.65m、1H、7.89m、2H、7.62m、2H、7.45~7.10一連のm、5H、7.03m、1H、5.43m、1H、1.55m、3H。質量スペクトルESIm/e=404.2M1。以下の化合物を上述の一般的な方法A6、A0、A1、A2、A3、およびA5によって作製した。実施例15:N--1-4-フェニル-3-シンノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm13.0~12.1brm、1H、8.50d、J=8.3Hz、1H、8.14brs、1H、8.08s、1H、7.93ddd、J=8.3、6.9、1.2Hz、1H、7.92brs、1H、7.80ddd、J=8.3、6.8、1.2Hz、1H、7.63m、4H、7.47m、1H、7.42d、J=8.6Hz、1H、5.55brs、1H、1.61d、J=6.9Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=368.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、N-1R-1-4-フェニル-3-シンノリニルエチル-9H-プリン-6-アミンおよびN-1S-1-4-フェニル-3-シンノリニルエチル-9H-プリン-6-アミンを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミN--1-4-フェニル-3-シンノリニルエチル-9H-プリン-6-アミンのスペクトルデータと一致した。以下の化合物を一般的な方法A11、A1、A2、A3、A4によって1-4-クロロ-6-フルオロキノリン-3-イルエタノンから出発して作製した一般的な方法B5、B8、およびB7に従う合成。実施例16:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.17s、1H、8.12dd、J=9.3、5.6Hz、1H、7.87d、J=7.1Hz、1H、7.85s、1H、7.67~7.52一連のm、5H、7.33d、J=7.1Hz、1H、7.20brs、2H、6.83dd、J=10.3、2.1Hz、1H、5.11五重項、J=7.1Hz、1H、1.46d、J=7.1Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=385.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。実施例17:4-アミノ-6-1-4-3-シアノフェニル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル室温での1H-NMRは、約1:1の異性体混合物を反映する。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.25s、0.5H、9.21s、0.5H、8.14m、1H、8.03m、0.5H、8.01m、1H、7.97d、J=7.6Hz、0.5H、7.92m、1H、7.88dt、J=7.87、1.2Hz、0.5H、7.85m、1H、7.79m、1H、7.72dt、J=7.8、1.5Hz、0.5H、7.67m、1H、7.22brm、2H、6.88dd、J=10.3、3.0Hz、0.5H、6.84dd、J=10.3、2.9Hz、0.5H、4.98m、1H、1.52d、J=7.3Hz、1.5H、1.47d、J=7.1Hz、1.5H。質量スペクトルESIm/e=410.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、4-アミノ-6-1S-1-4-3-シアノフェニル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-4-3-シアノフェニル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ4-アミノ-6-1-4-3-シアノフェニル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。実施例18:4-アミノ-6-1-4-4-シアノフェニル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.22s、1H8.13dd、J=9.3、5.6Hz、1H8.07dd、J=7.8、1.7Hz、1H8.04dd、J=7.9、1.6Hz、1H7.92d、J=7.1Hz、1H7.86s、1H7.76dd、J=7.9、1.6Hz、1H7.66td、J=8.7、2.8Hz、1H7.59dd、J=7.9、1.6Hz、1H7.22br.s.、2H6.83dd、J=10.1、2.8Hz、1H4.97五重項、J=7.1Hz、1H、1.48d、J=7.3Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=410.2M1。実施例19:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル室温での1H-NMRは、約1:1の異性体混合物を反映する。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.21s、0.5H、9.19s、0.5H、8.13m、1H、7.93d、J=7.3Hz、0.5H、7.90d、J=7.3Hz、0.5H、7.85m、1H、7.65m、2H、7.40m、2H、7.30~7.11一連のm、3H、6.89m、1H、5.10m、1H、1.51d、J=7.3Hz、1.5H、1.47d、J=7.3Hz、1.5H。質量スペクトルESIm/e=403.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。実施例20:4-アミノ-6-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.20s、1H、8.13dd、J=9.0、5.6Hz、1H、7.91d、J=7.3Hz、1H、7.84s、1H、7.67td、J=8.7、2.8Hz、1H、7.42tt、J=9.4、2.3Hz、1H、7.25~7.33m、1H、7.12~7.25m、2H、6.96dd、J=10.1、2.8Hz、1H、5.08五重項、J=7.2Hz、1H、1.50d、J=7.1Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=421.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、4-アミノ-6-1S-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ4-アミノ-6-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。以下の化合物を一般的な方法A11、A1、A2、A3、A5によって1-4-クロロ-6-フルオロキノリン-3-イルエタノンから出発して作製した一般的な方法B5、B8、およびB7に従う合成。実施例21:N-1-6-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン室温での1H-NMRは、約1:1の異性体混合物を反映する。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm12.9brs、1H、9.22m、1H、8.40brs、1H、8.10m、3H、7.64m、3H、7.56d、J=7.6Hz、0.5H、7.40m、1H、7.32ddd、J=9.3、2.5、1.2Hz、。5H、7.23d、J=7.6Hz、0.5H、6.90m、1H、5.24brs、1H、1.54d、J=7.1Hz、1.5H、1.51d、J=7.1Hz、1.5H。質量スペクトルESIm/e=403.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、N-1S-1-6-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミンおよびN-1S-1-6-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミンを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミN-1-6-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミンのスペクトルデータと一致した。以下の化合物を一般的な方法A6、A0、A1、A2、A7、A3、A4によって作製した。実施例22:4-アミノ-6-1-4-4-メチルスルホニルフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.54d、J=8.2Hz、1H、8.13m、1H、7.97ddd、J=8.2、6.8、1.2Hz、1H、7.88s、1H、7.83m、2H、7.75m、1H、7.67d、J=7.2Hz、1H、7.36d、J=8.2Hz、1H、7.21brs、2H、5.36五重項、J=6.7Hz、1H、3.35s、3H、1.6d、J=7.0Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=444.0M1。実施例23:4-アミノ-6-1-4-3-メチルスルホニルフェニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル室温での1H-NMRは、約6:4の異性体混合物を反映する。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.56m、1H、8.24m、0.6H、8.16dt、J=7.2、1.8Hz、0.6H、8.13dt、J=7.2、2.0Hz、0.4H、8.04m、0.4H、7.94~7.82一連のm、4H、7.75d、J=7.0Hz、0.6H、7.70d、J=7.0Hz、0.4H、7.41m、1H、7.24brs、2H、5.35m、1H、3.29m、1.8H、1.59m、3H。質量スペクトルESIm/e=444.0M1。以下の化合物を一般的な方法A3、A4によって2-1-4-シクロプロピル-6-フルオロキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンASE1から作製した。実施例24:4-アミノ-6-1-4-シクロプロピル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.03s、1H、8.14dd、J=11.0、2.9Hz、1H、7.91m、2H、7.60ddd、J=9.0、8.3、2.6Hz、1H、7.20brs、2H、6.16五重項、J=7.1Hz、1H、2.23tt、J=8.3、6.1Hz、1H、1.60d、J=7.1Hz、3H、1.30m、2H、1.00m、1H、0.69m、1H。質量スペクトルESIm/e=349.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、4-アミノ-6-1S-1-4-シクロプロピル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-4-シクロプロピル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ4-アミノ-6-1-4-シクロプロピル-6-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。以下の化合物を上述の一般的な方法A9、A10、A4によって作製した。実施例25:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル室温での1H-NMRスペクトルは、約4:1の異性体混合物を反映する。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.25m、1H、8.80m、1H、8.07~7.50一連のm、6H、7.45td、J=9.05、2.2Hz、1H、7.34dd、J=9.3、6.3Hz、1H、7.21brs、2H、5.43m、0.2H、5.10m、0.8H、1.57brs、0.6H、1.46brd、J=6.8Hz、2.4H。質量スペクトルESIm/e=386.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。実施例26:4-アミノ-6-1-7-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル室温での1H-NMRスペクトルは、約4:1の異性体混合物を反映する。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.24m、1H、8.80m、1H、8.08~7.48一連のm、6H、7.45td、J=9.05、2.7Hz、1H、7.34dd、J=9.3、6.3Hz、1H、7.21brs、2H、5.43m、0.2H、5.09m、0.8H、1.57brs、0.6H、1.46brd、J=6.4Hz、2.4H。質量スペクトルESIm/e=386.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、4-アミノ-6-1S-1-7-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-7-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ4-アミノ-6-1-7-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。実施例27:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-2-ピラジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル室温での1H-NMRスペクトルは、異性体混合物を反映する。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.28s、1H、9.00~8.70一連のm、3H、8.17dd.J=9.3、5.6Hz、1H、8.07~7.55一連のm、3H、7.21brs、2H、7.02dd、J=10.3、3.0Hz、1H、5.34brs、0.25H、4.95brs、0.75H、1.70~1.45m、3H。質量スペクトルESIm/e=385.1M1。実施例28:4-アミノ-6-1-7-フルオロ-4-2-ピラジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル室温での1H-NMRスペクトルは、異性体混合物を反映する。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.35s、1H、8.86一連のm、3H、7.99brs、0.75H,、7.86dd、J=10.0、2.9Hz、1H7.85brs、1H、7.62brs、0.25H、7.49td、J=10.5、2.5Hz、1H、7.40dd、J=9.3、6.1Hz、1H、7.21brs、2H、5.35brs、0.35H、4.96brs、0.75H、1.70~1.45m、3H。質量スペクトルESIm/e=385.1M1。以下の化合物を上述の一般的な方法A9、A10、A5によって作製した。実施例29:N-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm12.88brs、0.85H、11.97brs、0.05H、9.26brs、1H、8.82brd、J=3.4Hz、1H、8.57~7.48一連のm、8H、6.89brd、J=7.8Hz、1H、5.60~5.50brm、1H、1.70~1.45brm、1H。質量スペクトルESIm/e=386.2M1。実施例30:N-1-7-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン室温での1H-NMRスペクトルは、異性体混合物を反映する。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm12.89brs、1H、11.97brs、0.05H、9.45~9.10一連のm、1H、8.80brs、1H、8.55~7.50一連のm、8H、7.45td、J=9.3、2.7Hz、1H、7.33m、1H、5.57~5.05一連のm、1H、1.67~1.47一連のm、3H。質量スペクトルESIm/e=386.2M1。以下の化合物を上述のA6、A0、A10、A4によって作製した。実施例31:4-アミノ-6-1-4-2-ピリジニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.82brd、J=4.9Hz、1H、8.56brd、J=8.6Hz、1H、8.06td、J=7.6、1.5Hz、1H、7.97ddd、J=8.1、6.8、1.0Hz、1H、7.86s、1H、7.83ddd、J=8.1、6.9、1.0Hz、1H、7.71brd、J=7.6Hz、1H、7.64brm、1H、7.60dd、J=7.6、4.8Hz、1h、7.47d、J=8.6Hz、1H、7.25brs、2H、5.52brs、1H、1.55d、J=6.9Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=369.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、4-アミノ-6-1R-1-4-2-ピリジニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-4-2-ピリジニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ4-アミノ-6-1-4-2-ピリジニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。実施例32:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.82brd、J=4.9Hz、1H、8.56dd、J=9.3、5.6Hz、1H、8.07td、J=7.8、1.7Hz、1H、7.91td、J=8.6、2.7Hz、1H、7.84s、1H、7.73d、J=7.8Hz、1H、7.65brm、1H、7.60ddd、J=7.6、4.9、0.7Hz、1H、7.24brs、2H、7.11dd、J=9.5、2.7Hz、1H、5.52brs、1H、1.56d、J=6.9Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=387.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-シンノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。以下の化合物を上述の一般的な方法A6、A0、A10、A5によって作製した。実施例33:N-1-6-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-シンノリニルエチル-9H-プリン-6-アミン1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm12.8brs、1H、8.84brd、J=3.7Hz、1H、8.65dd、J=9.3、5.6Hz、1H、8.20~7.78一連のm、6H、7.61m、1H、7.15dd、J=9.5、2.7Hz、1H、5.57brs、1H、1.66d、J=6.9Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=387.2M1。以下の化合物を一般的な方法A3、A4によって2-1-4-フェニルイソキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンASE2から作製した。実施例34:4-アミノ-6-1-4-フェニル-3-イソキノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.46s、1H、8.20m、1H、7.94m、1H、7.70m、2H、7.62~7.52一連のm、3H、7.40m、2H、7.36~7.24一連のm、3H、7.11d、J=7.6Hz、1H、5.27五重項、J=6.6Hz、1H、1.34d、J=6.6Hz、3H。質量スペクトルESIm/e=367M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、4-アミノ-6-1S-1-4-フェニル-3-イソキノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-4-フェニル-3-イソキノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ4-アミノ-6-1-4-フェニル-3-イソキノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。実施例35:4-アミノ-6-1-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B13、B12、B11、B10、A3およびA4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1-4-フェニルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを4-クロロキノリン-3-カルボン酸エチルJournalofMedicinalChemistry,2006,vol.49,21,p.6351-6363から出発して調製した。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.191H、s、8.021H、d、J=8.3Hz、7.881H、d、J=7.3Hz、7.861H、s、7.701H、ddd、J=8.3、6.8、1.5Hz、7.44~7.635H、m、7.25~7.342H、m、7.222H、br.s.、5.121H、qd、J=7.1、6.8Hz、1.463H、d、J=7.1Hz。質量スペクトルESIm/e=367.1M1。キラルSFC精製により、個々の鏡像異性体を得た。4-アミノ-6-1R-1-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1R-1-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-4-フェニルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.191H、s、8.021H、d、J=7.8Hz、7.881H、d、J=7.3Hz、7.861H、s、7.701H、ddd、J=8.3、6.8、1.5Hz、7.51~7.624H、m、7.46~7.511H、m、7.311H、d、J=7.6Hz、7.271H、d、J=7.6Hz、7.182H、br.s.、5.121H、五重項、J=7.2Hz、1.463H、d、J=7.1Hz。質量スペクトルESIm/e=367.1M1および365.0M-1。99超の鏡像体過剰率。4-アミノ-6-1S-1-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1S-1-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-4-フェニルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.191H、s、8.021H、d、J=8.1Hz、7.881H、d、J=7.3Hz、7.861H、s、7.701H、ddd、J=8.4、6.9、1.3Hz、7.51~7.624H、m、7.46~7.511H、m、7.311H、d、J=7.6Hz、7.271H、d、J=7.3Hz、7.09~7.252H、m、5.121H、五重項、J=7.2Hz、1.463H、d、J=7.1Hz。質量スペクトルESIm/e=367.1M1および365.0M-1。99超の鏡像体過剰率。実施例36:4-アミノ-6-1-5-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1-5-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエタンアミン一般的な方法B13、B12、B11、B10、およびA3に記載の方法に従って、1-5-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエタンアミンを4-クロロ-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸エチルBioorganicMedicinalChemistry,2003,vol.11,23,p.5259-5272から調製した。質量スペクトルESIm/e=267.1M1。4-アミノ-6-1-5-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法A4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1-5-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを1-5-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエタンアミンから調製した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.211H、s、7.83~7.963H、m、7.691H、td、J=8.1、5.4Hz、7.581H、d、J=7.4Hz、7.39~7.533H、m、7.11~7.334H、m、5.011H、五重項、J=7.1Hz、1.413H、d、J=7.2Hz。質量スペクトルESIm/e=385.2M1および383.2M-1。キラルSFC精製により、個々の鏡像異性体を得た。4-アミノ-6-1R-1-5-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1R-1-5-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-5-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.011H、br.s.、8.021H、s、7.981H、d、J=8.6Hz、7.621H、td、J=8.1、5.4Hz、7.57~7.601H、m、7.44~7.533H、m、7.22~7.261H、m、7.101H、dd、J=12.1、7.7Hz、5.511H、d、J=6.4Hz、5.332H、br.s.、5.211H、五重項、J=6.8Hz、1.503H、d、J=7.1Hz。質量スペクトルESIm/e=385.1M1および383.0M-1。4-アミノ-6-1S-1-5-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1S-1-5-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-5-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.021H、br.s.、8.021H、s、7.971H、d、J=8.3Hz、7.621H、td、J=8.1、5.4Hz、7.56~7.601H、m、7.45~7.533H、m、7.22~7.261H、m、7.101H、dd、J=12.0、7.8Hz、5.541H、d、J=6.1Hz、5.372H、br.s.、5.211H、五重項、J=6.8Hz、1.503H、d、J=6.8Hz。質量スペクトルESIm/e=385.1M1および383.0M-1。実施例37:4-アミノ-6-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法A4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを1-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタンアミンから出発して調製した。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.071H、s、8.990.86H、d、J=4.2Hz、8.840.16H、br.s.、8.221H、d、J=8.6Hz、8.100.86H、s、7.961H、t、J=7.5Hz、7.890.16H、br.s.、7.69~7.791H、m、7.42~7.674.75H、m、7.340.16H、br.s.、5.610.87H、t、J=7.2Hz、5.480.19H、br.s.、5.33~5.452H、br.s.、1.61~1.850.38H、br.s.、1.13~1.392.66H、d、J=7.09Hz。質量スペクトルESIm/e=368.0M1および366.1M-1。4-アミノ-6-1S-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1S-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.221H、br.s、8.791H、d、J=3.4Hz、8.01~8.112H、m、7.981H、d、J=6.6Hz、7.840.8H、s、7.731H、ddd、J=8.4、7.0、1.2Hz、7.701H、d、J=7.8Hz、7.45~7.592.4H、m、7.271H、d、J=8.6Hz、7.202H、br.s.、5.420.2H、br.s.、4.98~5.190.8H、m、1.550.58H、br.s.、1.452.5H、d、J=6.6Hz。質量スペクトルESIm/e=368.0M1および366.1M-1。99超の鏡像体過剰率。4-アミノ-6-1R-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1R-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.221H、br.s、8.791H、d、J=3.4Hz、8.01~8.112H、m、7.981H、d、J=6.6Hz、7.840.8H、s、7.731H、ddd、J=8.4、7.0、1.2Hz、7.701H、d、J=7.8Hz、7.45~7.592.4H、m、7.271H、d、J=8.6Hz、7.202H、br.s.、5.420.2H、br.s.、4.98~5.190.8H、m、1.550.58H、br.s.、1.452.5H、d、J=6.6Hz。質量スペクトルESIm/e=368.0M1および366.1M-1。99超の鏡像体過剰率。実施例38:4-アミノ-6-1-8-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルN-1-8-クロロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドテトラエトキシチタン0.314mL、1.514mmol、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.096g、0.795mmol、および1-8-クロロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタノン0.214g、0.757mmolを、窒素雰囲気下で、THF3mL中で合わせた。その後、溶液を60°Cで一晩加熱した。翌日、テトラエトキシチタン0.314mL、1.514mmolおよび2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.096g、0.795mmolをさらに添加し、溶液を4時間加熱還流し、溶液を撹拌しながらブラインおよび酢酸エチルに注いだ。Celite商標を通して固体を濾過除去し、濾液を分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、茶色がかった油を得た。茶色がかった油をカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、黄色の油を得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトルESIm/e=386.2M1。N-1-8-クロロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドE-N-1-8-クロロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.150g、0.389mmolを、THF4mLおよび水0.065mL中に溶解した後、窒素雰囲気下で、ブラインドライアイス浴中で冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム0.029g、0.777mmolを添加し、溶液を室温まで緩徐に加温させた。4日後、メタノールを添加し、その後、溶液を真空下で濃縮した。得られた固体をメタノール中に溶解し、真空下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル中に溶解し、飽和NaHCO3、続いて、ブラインで洗浄した。有機物をMgSO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をさらに精製することなく使用した。質量スペクトルESIm/e=388.2M1。1-8-クロロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタンアミンN-1-8-クロロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.151g、0.389mmolをTHF5mL中に溶解した後、濃縮HCl0.5mLを添加した。溶液を室温で15分間撹拌し、その後、4NのNaOHで塩基性にし、pHを飽和NaHCO3で約9に調整した。その後、生成物を、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色がかった膜を得た。黄色がかった膜を2のメタノール/0.1のNH4OH水中約28/DCM~10のメタノール/0.5のNH4OH水中約28/DCMの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄黄色の膜として、1-8-クロロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタンアミンを得た。質量スペクトルESIm/e=284.2M1。4-アミノ-6-1-8-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法A4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1-8-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを1-8-クロロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタンアミンから調製した。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.321H、br.s、8.790.85H、d、J=4.2Hz、8.750.15H、br.s.、8.02~8.100.85H、m、8.001H、d、J=7.1Hz、7.931H、dd、J=7.6、1.0Hz、7.840.8H、s、7.710.85H、d、J=7.1Hz、7.660.2H、br.s.、7.53~7.611H、m、7.491.3H、t、J=7.9Hz、7.233H、d、J=8.3Hz、5.410.17H、br.s.、5.060.8H、五重項、J=6.8Hz、1.570.57H、br.s.、1.482.41H、d、J=6.8Hz。質量スペクトルESIm/e=402.2M1および400.2M-1。4-アミノ-6-1S-1-8-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1S-1-8-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-8-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.10~9.291H、m、8.78~9.041H、m、7.79~8.203H、m、7.46~7.693H、m、7.34~7.452H、m、5.18~5.763H、m、1.11~1.813H、m。質量スペクトルESIm/e=402.1M1および400.0M-1。4-アミノ-6-1R-1-8-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1R-1-8-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-8-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.12~9.241H、m、8.76~9.021H、m、7.78~8.213H、m、7.44~7.683H、m、7.32~7.432H、m、5.05~5.753H、m、1.03~1.793H、m。質量スペクトルESIm/e=402.1M1および400.0M-1。実施例39:4-アミノ-6-1-8-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法A9、A10、およびA4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1-8-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを1-4-クロロ-8-フルオロキノリン-3-イルエタノンから調製した。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.271H、s、8.67~8.861H、m、7.93~8.142H、m、7.841H、s、7.62~7.781H、m、7.38~7.623H、m、7.212H、br.s.、7.071H、d、J=8.3Hz、4.93~5.501H、m、1.34~1.643H、m。質量スペクトルESIm/e=386.0M1および384.1M-1。4-アミノ-6-1S-1-8-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1S-1-8-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-8-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.101H、s、8.77~9.011H、m、7.83~8.162H、m、7.32~7.665H、m、7.02~7.261H、m、5.591H、五重項、J=7.2Hz、5.02~5.352H、m、1.700.46H、br.s.、1.19~1.342.59H、m。質量スペクトルESIm/e=386.0M1。4-アミノ-6-1R-1-8-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1R-1-8-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-8-フルオロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.101H、s、8.75~9.021H、m、7.80~8.172H、m、7.35~7.685H、m、7.02~7.251H、m、5.43~5.671H、m、5.00~5.372H、m、1.690.36H、br.s.、1.19~1.342.7H、m。質量スペクトルESIm/e=386.0M1。実施例40:4-アミノ-6-1-7-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法A9、A10、およびA4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1-7-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを1-4、7-ジクロロ-キノリン-3-イル-エタノンから調製した。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.261H、br.s.、8.781H、br.s.、8.121H、d、J=2.2Hz、7.42~8.086H、m、7.00~7.343H、m、4.97~5.501H、m、1.36~1.653H、m。質量スペクトルESIm/e=402.1M1および400.0M-1。4-アミノ-6-1S-1-7-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1S-1-7-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-7-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.041H、s、8.79~9.011H、m、8.151H、s、7.85~8.132H、m、7.36~7.644.5H、m、7.20~7.260.3H、m、5.43~5.641H、m、5.03~5.342H、m、1.690.4H、br.s.、1.17~1.292.6H、m。質量スペクトルESIm/e=402.1M1。4-アミノ-6-1R-1-7-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1R-1-7-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-7-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.041H、s、8.80~9.011H、m、8.151H、s、7.82~8.122H、m、7.37~7.644.6H、m、7.17~7.260.2H、m、5.44~5.671H、m、5.04~5.322H、m、1.690.46H、br.s.、1.16~1.292.64H、m。質量スペクトルESIm/e=402.1M1。実施例41:4-アミノ-6-1-6-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法A9、A10、およびA4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1-6-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを1-4,6-ジクロロキノリン-3-イルエタノンから調製した。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.251H、br.s.、8.801H、d、J=3.7Hz、7.93~8.203H、m、7.43~7.904H、m、7.204H、br.s.、4.87~5.491H、m、1.38~1.673H、m。質量スペクトルESIm/e=402.1M1および400.0M-1。4-アミノ-6-1S-1-6-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1S-1-6-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-6-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.021H、s、8.82~9.011H、m、7.30~8.188H、m、5.41~5.651H、m、5.02~5.332H、m、1.690.4H、br.s.、1.23~1.352.6H、m。質量スペクトルESIm/e=402.1M1。4-アミノ-6-1R-1-6-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1R-1-6-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-6-クロロ-4-2-ピリジニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.021H、s、8.79~9.011H、m、7.29~8.158H、m、5.40~5.641H、m、5.00~5.332H、m、1.690.5H、br.s.、1.23~1.392.7H、m。質量スペクトルESIm/e=402.1M1。実施例42:4-アミノ-6-1-8-クロロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B11、B10、B14、A3、およびA4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1-8-クロロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを1-4,8-ジクロロキノリン-3-イルエタノンから調製した。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR400MHz、CD3ODδppm9.09~9.181H、m、7.83~7.922H、m、7.57~7.651H、m、7.24~7.504H、m、7.08~7.181H、m、5.281H、dq、J=14.5、7.2Hz、1.52~1.613H、m。質量スペクトルESIm/e=419.0M1および417.1M-1。4-アミノ-6-1S-1-8-クロロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1S-1-8-クロロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-8-クロロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.151H、d、J=1.5Hz、7.95~8.061H、m、7.821H、d、J=7.1Hz、7.48~7.611H、m、7.29~7.433H、m、7.21~7.261H、m、6.92~7.091H、m、5.59~5.751H、m、5.452H、br.s.、5.19~5.301H、m、1.49~1.603H、m。質量スペクトルESIm/e=419.0M1および417.0M-1。4-アミノ-6-1R-1-8-クロロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1R-1-8-クロロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-8-クロロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.151H、d、J=1.5Hz、7.93~8.081H、m、7.821H、d、J=7.1Hz、7.49~7.611H、m、7.29~7.433H、m、7.20~7.271H、m、6.91~7.081H、m、5.55~5.671H、m、5.34~5.462H、m、5.18~5.301H、m、1.48~1.603H、m。質量スペクトルESIm/e=419.0M1および417.1M-1。1-4-クロロ-8-フルオロキノリン-3-イルエタノール一般的な方法B11に記載の方法に従って、1-4-クロロ-8-フルオロキノリン-3-イルエタノールを1-4-クロロ-8-フルオロキノリン-3-イルエタノンから調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm9.191H、s、8.041H、d、J=8.6Hz、7.601H、td、J=8.2、5.1Hz、7.461H、ddd、J=9.9、7.9、0.8Hz、5.581H、q、J=6.6Hz、1.643H、d、J=6.5Hz。質量スペクトルESIm/e=226.2M1。2-1-4-クロロ-8-フルオロキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン一般的な方法B10に記載の方法に従って、2-1-4-クロロ-8-フルオロキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを1-4-クロロ-8-フルオロキノリン-3-イルエタノールから調製した。質量スペクトルESIm/e=355.2M1。実施例43:4-アミノ-6-1-8-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B11、B10、B14、A3、およびA4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1-8-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを1-4-クロロ-8-フルオロキノリン-3-イルエタノンから調製した。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.241H、s、7.921H、s、7.861H、s、7.51~7.645H、m、7.471H、td、J=8.1、5.4Hz、7.321H、d、J=7.1Hz、7.212H、br.s.、7.081H、d、J=8.6Hz、5.101H、五重項、J=7.0Hz、1.473H、d、J=7.1Hz。質量スペクトルESIm/e=385.1M1および383.0M-1。4-アミノ-6-1R-1-8-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1R-1-8-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-8-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.091H、br.s.、8.001H、s、7.48~7.634H、m、7.32~7.452H、m、7.22~7.261H、m、7.181H、d、J=7.6Hz、5.671H、d、J=6.4Hz、5.532H、br.s.、5.321H、五重項、J=6.9Hz、1.563H、d、J=7.1Hz。質量スペクトルESIm/e=385.1M1および383.0M-1。4-アミノ-6-1S-1-8-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1S-1-8-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-8-フルオロ-4-フェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.101H、s、8.001H、s、7.49~7.604H、m、7.31~7.442H、m、7.22~7.261H、m、7.181H、d、J=7.8Hz、5.741H、d、J=6.4Hz、5.632H、br.s.、5.331H、五重項、J=7.0Hz、1.563H、d、J=7.1Hz。質量スペクトルESIm/e=385.1M1および383.0M-1。実施例44:4-アミノ-6-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-8-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B11、B10、B14、A3、およびA4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-8-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを1-4-クロロ-8-フルオロ-キノリン-3-イルエタノンから調製した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.271H、s、7.941H、d、J=7.0Hz、7.851H、s、7.49~7.642H、m、7.431H、tt、J=9.4、2.2Hz、7.27~7.321H、m、7.17~7.273H、m、7.141H、d、J=8.2Hz、5.091H、五重項、J=7.1Hz、1.523H、d、J=7.0Hz。質量スペクトルESIm/e=421.1M1および419.0M-1。4-アミノ-6-1S-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-8-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1S-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-8-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-8-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.071H、s、8.021H、s、7.36~7.462H、m、7.20~7.251H、m、7.14~7.191H、m、7.001H、tt、J=9.0、2.3Hz、6.78~6.841H、m、5.621H、d、J=6.1Hz、5.382H、br.s、5.231H、五重項、J=6.8Hz、1.573H、d、J=7.1Hz。質量スペクトルESIm/e=421.1M1および419.0M-1。4-アミノ-6-1R-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-8-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1R-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-8-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-4-3,5-ジフルオロフェニル-8-フルオロ-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.071H、s、8.021H、s、7.36~7.462H、m、7.231H、dt、J=8.6、0.9Hz、7.15~7.191H、m、7.001H、tt、J=8.9、2.3Hz、6.811H、dt、J=8.3、1.0Hz、5.611H、d、J=6.4Hz、5.372H、br.s、5.231H、五重項、J=6.8Hz、1.573H、d、J=7.1Hz。質量スペクトルESIm/e=421.1M1および419.0M-1。実施例45:4-アミノ-6-1-8-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B11、B10、B14、A3、およびA4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1-8-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを1-4-クロロ-8-フルオロキノリン-3-イルエタノンから調製した。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.261H、d、J=6.5Hz、7.931H、dd、J=14.2、7.1Hz、7.851H、d、J=7.0Hz、7.45~7.683H、m、7.32~7.452H、m、7.14~7.323H、m、7.091H、t、J=7.4Hz、5.081H、六重項、J=6.9Hz、1.493H、m。質量スペクトルESIm/e=403.1M1および401.0M-1。4-アミノ-6-1S-1-8-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1S-1-8-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-8-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.251H、d、J=8.1Hz、7.931H、dd、J=17.7、7.2Hz、7.851H、d、J=8.8Hz、7.53~7.682H、m、7.46~7.521H、m、7.33~7.442H、m、7.27~7.311H、m、7.17~7.262H、m、7.091H、t、J=8.3Hz、5.081H、六重項、J=7.2Hz、1.491.5H、d、J=7.09Hz、1.481.5H、d、J=7.34Hz。質量スペクトルESIm/e=403.1M1。4-アミノ-6-1R-1-8-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法B4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1R-1-8-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを4-アミノ-6-1-8-フルオロ-4-3-フルオロフェニル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.251H、d、J=8.1Hz、7.931H、dd、J=17.9、7.3Hz、7.851H、d、J=8.8Hz、7.53~7.672H、m、7.46~7.531H、m、7.33~7.442H、m、7.27~7.311H、m、7.202H、d、J=7.6Hz、7.091H、t、J=8.3Hz、5.081H、六重項、J=7.2Hz、1.501.5H、d、J=7.1Hz、1.481.5H、d、J=7.3Hz。質量スペクトルESIm/e=403.1M1。実施例46:4-アミノ-6-1-8-クロロ-4-1H-ピラゾール-5-イル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1-8-クロロ-4-1H-ピラゾール-5-イルキノリン-3-イルエタノン1-4,8-ジクロロキノリン-3-イルエタノン0.1g、0.417mmol、炭酸カリウム0.173g、1.250mmol、1H-ピラゾール-5-イルボロン酸0.070g、0.625mmol、およびPdCl2dppf2CH2Cl20.034g、0.042mmolを、窒素雰囲気下で、3mLの無水DMF中で合わせた。溶液を80°Cになるまで一晩加熱し、その後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相をブライン、水で洗浄し、その後、ブラインで再度洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた残渣を10の酢酸エチル/ヘキサン~60の酢酸エチル/ヘキサン~の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、透明な膜として、1-8-クロロ-4-1H-ピラゾール-5-イルキノリン-3-イルエタノンを得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.241H、s、8.001H、dd、J=7.3、1.2Hz、7.961H、d、J=2.0Hz、7.811H、d、J=2.4Hz、7.701H、dd、J=8.6、1.2Hz、7.571H、dd、J=8.6、7.6Hz、6.711H、t、J=2.2Hz、1.973H、s。質量スペクトルESIm/e=272.0M1。1-8-クロロ-4-1H-ピラゾール-5-イルキノリン-3-イルエタンアミン一般的な方法A10に記載の方法に従って、1-8-クロロ-4-1H-ピラゾール-5-イルキノリン-3-イルエタンアミンを1-8-クロロ-4-1H-ピラゾール-5-イルキノリン-3-イルエタノンから調製した。質量スペクトルESIm/e=273.1M1。4-アミノ-6-1-8-クロロ-4-1H-ピラゾール-5-イル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般的な方法A4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1-8-クロロ-4-1H-ピラゾール-5-イル-3-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを1-8-クロロ-4-1H-ピラゾール-5-イルキノリン-3-イルエタンアミンから調製した。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.381H、s、8.291H、d、J=1.5Hz、8.001H、dd、J=7.6、1.2Hz、7.961H、br.s.、7.931H、d、J=1.7Hz、7.861H、br.s、7.601H、t、J=8.1Hz、7.252H、br.s.、7.141H、dd、J=8.4、1.1Hz、6.701H、t、J=2.1Hz、5.051H、br.s.、1.523H、d、J=7.3Hz。質量スペクトルESIm/e=391.0M1。実施例47:3-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-4-2-ピリジニル-8-キノリンカルボニトリル2-1-8-クロロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンイソベンゾフラン-1,3-ジオン0.058g、0.395mmol、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.068mL、0.395mmol、および1-8-クロロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタンアミン一般的な方法A10を用いて1-4,8-ジクロロキノリン-3-イルエタノンから調製された0.112g、0.395mmolを、8mLの無水トルエン中で合わせた。フラスコにDean-Starkトラップを装備し、溶液を24時間激しく加熱還流した。溶液を室温に冷却した後、これを真空下で濃縮した。得られた残渣をDCM中に溶解した。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた後に、真空下で濃縮した。得られた残渣を40の酢酸エチル/ヘキサン~60の酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体として、2-1-8-クロロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.51~9.731H、m、8.39~8.981H、m、7.61~8.006H、m、7.28~7.512.42H、m、7.04~7.261.65H、m、5.41~5.651H、m、1.90~2.023H、m。質量スペクトルESIm/e=414.2M1。3-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルエチル-4-ピリジン-2-イルキノリン-8-カルボニトリルXPhosプレ触媒ジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン塩化パラジウムIIフェネチルアミンBriscoe,M.R.、Fors,B.P.、Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.2008,130,6686を参照のこと0.110g、0.145mmolを、窒素雰囲気下で、0.5mLのNMPと合わせた。次いで、懸濁液を氷浴中で冷却した後、THF0.116mL、0.116mmol中の1MのLiHMDSを添加した。塩基の添加により、固体が溶液になった。その後、これに、0.3mLのNMP中に溶解した2-1-8-クロロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン0.120g、0.290mmolを添加し、NMPですすぎ、添加した2×0.2mL。溶液を100°Cになるまで加熱し、その後、0.5mLのNMP中に溶解したトリブチルスタンナンカルボニトリル0.092g、0.290mmolの溶液を30分間にわたって緩徐に添加し、続いて、NMP0.3mLを添加した。溶液を100°Cで4時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。その後、有機物を飽和NH4Cl、飽和KF、水、およびブラインで順次に洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、茶色の油を得た。油を50の酢酸エチル/ヘキサン~100の酢酸エチルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄茶色がかった固体として、3-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルエチル-4-ピリジン-2-イルキノリン-8-カルボニトリルを得た。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.60~9.771H、m、8.36~8.971H、m、7.36~8.1510H、m、7.260H、s、5.46~5.671H、m、1.93~2.013H、m。質量スペクトルESIm/e=405.1M1。3-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-4-2-ピリジニル-8-キノリンカルボニトリル一般的な方法A3およびA4に記載の方法に従って、3-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-4-2-ピリジニル-8-キノリンカルボニトリルを3-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルエチル-4-ピリジン-2-イルキノリン-8-カルボニトリルから調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのNMR追跡において観察された。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.401H、br.s.、8.801H、br.s.、8.27~8.461H、m、7.48~8.117H、m、7.222H、br.s.、4.95~5.521H、m、1.39~1.693H、m。質量スペクトルESIm/e=393.1M1。以下の化合物を一般的な方法A11、A1、A2、A3、A4によって1-4-クロロ-7-フルオロキノリン-3-イルエタノンから出発して作製した一般的な方法B5、B8、およびB7に従う合成。実施例48:4-アミノ-6-1-7-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.22s、1H、7.88d、J=7.1Hz、1H、7.85s、1H、7.77dd、J=10.0、2.5Hz、1H、7.61~7.50一連のm、4H、7.44td、J=9.0、2.7Hz、1H、7.32m、2H、7.19brs、2H、5.10五重項、J=7.1Hz、1H、1.46d、J=7.1Hz、3Hppm。質量スペクトルESIm/e=385.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、R-4-アミノ-6-1-7-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルおよびS-4-アミノ-6-1-7-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た。得られた個々の鏡像異性体スペクトルは、得られたラセミ化合物のスペクトルと一致した。実施例49:4-アミノ-6-1-7-フルオロ-4-3-フルオロフェニルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル室温でのNMRスペクトルは、約1:1の異性体混合物を反映する。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.24s、0.5H、9.22s、0.5H、7.91d、J=7.3Hz、0.5H、7.87d、J=7.3Hz、0.5H、7.85s、0.5H、7.84s、0.5H、7.79m、1H、7.61m、1H、7.50~7.10一連のm、7H、5.08m、1H、1.49d、J=7.1Hz、1.5H、1.47d、J=7.1Hz、1.5Hppm。質量スペクトルESIm/e=403.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、R-4-アミノ-6-1-7-フルオロ-4-3-フルオロフェニルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルおよびS-4-アミノ-6-1-7-フルオロ-4-3-フルオロフェニルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た。得られた個々の鏡像異性体スペクトルは、得られたラセミ化合物のスペクトルと一致した。以下の化合物を一般的な方法A9、A10、A4によって1-4-クロロ-7-フルオロキノリン-3-イルエタノンから出発して作製した一般的な方法B5、B8、およびB7に従う合成。実施例50:4-アミノ-6-1-7-フルオロ-4-ピリジン-3-イルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル室温でのNMRスペクトルは、約1:1の異性体混合物を反映する。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.28s、0.5H、9.26s、0.5H、8.74dd、J=4.9、1.5Hz、0.5H、8.73dd、J=4.9、1.7Hz、0.5H、8.71d、J=2.0Hz、0.5H、8.56d、J=2.0Hz、0.5H、8.00dt、J=7.8、1.7Hz、0.5H、7.94m、1H、7.86~7.77一連のm、2.5H、7.64dd、J=7.6、4.9Hz、0.5H、7.60dd、J=7.6、4.9Hz、0.5H、7.47m、1H、7.32d、J=6.1Hz、0.5H、7.31d、J=6.1Hz、0.5H、7.20brs、2H、4.99m、1H、1.52d、J=7.1Hz、1.5H、1.49d、J=7.1Hz、1.5Hppm。質量スペクトルESIm/e=386.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、R-4-アミノ-6-1-7-フルオロ-4-ピリジン-3-イルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルおよびS-4-アミノ-6-1-7-フルオロ-4-ピリジン-3-イルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た。得られた個々の鏡像異性体スペクトルは、得られたラセミ化合物のスペクトルと一致した。実施例51:1-7-フルオロ-4-5-フルオロピリジン-3-イルキノリン-3-イルエタノン:反応容器に、2-メチル-2-ブタノール4986μLおよびジオキサン4986μL中のK3PO4634mg、2.99mmol、2-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニルX-Phos47.5mg、0.100mmol、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム28.7mg、0.050mmol、5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸211mg、1.496mmol、1-4-クロロ-7-フルオロキノリン-3-イルエタノン223mg、0.997mmolをアルゴン下で添加した。反応物を100°Cになるまで一晩加熱し、その後、室温まで冷却し、Celiteを通して濾過した。CeliteパッドをDCMですすぎ、濃縮した。粗残基をカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン中20~40の酢酸エチルで溶出するシリカゲル1-7-フルオロ-4-5-フルオロピリジン-3-イルキノリン-3-イルエタノンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δ9.27s、1H、8.67d、J=2.5Hz、1H、8.38s、1H、7.89dd、9.3、2.5Hz、1H、7.55dd、J=9.3、5.9Hz、1H、7.49ddd、J=8.3、2.5、2.0Hz、1H、7.36ddd、J=9.3、7.8、2.5Hz、1H、2.39s、3Hppm。一般的な方法A10、A4に従って、以下の化合物を1-7-フルオロ-4-5-フルオロピリジン-3-イルキノリン-3-イルエタノンから作製した。実施例52:4-アミノ-6-1-7-フルオロ-4-5-フルオロピリジン-3-イルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル室温でのNMRスペクトルは、約1:1の異性体混合物を反映する。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.30s、0.5H、9.27s、0.5H、8.77d、J=2.7H、0.5H、8.73d、J=2.7Hz、0.5H、8.56brs、0.5H、8.46brs、0.5H、7.96m、1.5H、7.92d、7.3Hz、0.5H、7.82m、2H、7.48m、1H、7.28m、1H、7.22brs、2H、5.01五重項、J=7.1Hz、0.5H、4.96五重項、J=7.1Hz、0.5H、1.53d、J=6.9Hz、1.5H、1.52d、J=6.9Hz、1.5Hppm。質量スペクトルESIm/e=404.2M1。個々の鏡像異性体を一般的な方法B4に記載の方法に従って得て、R-4-アミノ-6-1-7-フルオロ-4-5-フルオロピリジン-3-イルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルおよびS-4-アミノ-6-1-7-フルオロ-4-5-フルオロピリジン-3-イルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た。実施例53:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-フェニルイソキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル4-5-フルオロ-2-ホルミルフェニルブト-3-イン-2-イルアセテート:反応容器に、PdCl2PPh321.383g、1.970mmol、トリエチル-アミン206mL、1478mmol、ブト-3-イン-2-イルアセテート8.28g、73.9mmol、および2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド10g、49.3mmolを充填した。混合物に窒素を拡散させた。この混合物にヨウ化銅I0.188g、0.985mmolを添加した。反応物を室温で1時間、その後、40°Cで2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。9:1のヘキサン:酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによる精製により、4-5-フルオロ-2-ホルミルフェニルブト-3-イン-2-イルアセテートを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ10.26s、1H、7.92dd、J=8.6、5.9Hz、1H、7.52dd、J=9.3、2.7Hz、1H、7.47td、J=8.6、2.5Hz、1H、5.66q、J=6.9Hz、1H、2.08s、3H、1.56d、J=6.9Hz、3Hppm。質量スペクトルESIm/e=257.2M23。E-4-5-フルオロ-2-ヒドロキシイミノメチルフェニルブト-3-イン-2-イルアセテート:反応容器に、エタノール299mL中の塩化ヒドロキシルアンモニウム1.492mL、35.9mmol、ピリジン3.38mL、41.8mmol、4-5-フルオロ-2-ホルミルフェニルブト-3-イン-2-イルアセテート7.0g、29.9mmolを添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチル中に再溶解し、CuSO4溶液、水、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。E-4-5-フルオロ-2-ヒドロキシイミノメチルフェニルブト-3-イン-2-イルアセテートを単離した。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ11.60s、1H、8.33s、1H、7.85dd、J=9.0、5.9Hz、1H、7.36dd、J=9.3、2.7Hz、1H、7.30td、J=8.6、2.7Hz、1H、5.63q、J=6.6Hz、1H、2.08s、3H、1.53d、J=6.6Hz、3Hppm。3-1-アセトキシエチル-4-ブロモ-6-フルオロイソキノリン2-オキシド:E-4-5-フルオロ-2-ヒドロキシイミノメチルフェニルブト-3-イン-2-イルアセテート1250mg、5.02mmolを、20mLの無水DCM中に溶解した。溶液を、カニューレを介して、20mLのDCM中のNBSの溶液に0°Cで添加した。45分後、反応物を100mLの飽和NaHCO3溶液で反応停止処理した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中50~80の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、3-1-アセトキシエチル-4-ブロモ-6-フルオロイソキノリン2-オキシドを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.17s、1H、8.07dd、J=9.0、5.6Hz、1H、7.85dd、J=10.5、2.2Hz、1H、7.70td、J=8.8、2.5Hz、1H、6.72q、J=6.85Hz、1H、2.06s、3H、1.65d、J=7.1Hz、3Hppm。4-ブロモ-6-フルオロ-3-1-ヒドロキシエチルイソキノリン2-オキシド:75mLのメタノール中の3-1-アセトキシエチル-4-ブロモ-6-フルオロイソキノリン2-オキシド1.5g、4.57mmolの溶液に、1Mの水溶液として炭酸カリウム10.06mL、10.06mmolを添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-ブロモ-6-フルオロ-3-1-ヒドロキシエチルイソキノリン2-オキシドを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.28s、1H、8.15dd、J=9.0、5.6Hz、1h、7.86dd、J=10.3、2.5Hz、1H、7.74td、J=8.8、2.5Hz、1H、6.97d、J=10.3Hz、1H、5.57dq、J=10.0、6.9Hz、1H、1.56d、J=6.9Hz、3Hppm。4-ブロモ-3-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルエチル-6-フルオロイソキノリン2-オキシド:0°CのTHF41.9mL中のイソインドリン-1,3-ジオン0.741g、5.03mmol、トリフェニルホスフィン1.320g、5.03mmol、および4-ブロモ-6-フルオロ-3-1-ヒドロキシエチルイソキノリン2-オキシド1.2g、4.19mmolの溶液に、DIAD0.991mL、5.03mmolを滴加した。反応物を室温になるまで加温し、一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、結果として得られた生成物をIPA約10mL中でスラリー化して、白色の固体を得た。固体を濾過し、IPAで洗浄して、4-ブロモ-3-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルエチル-6-フルオロイソキノリン2-オキシドを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.09s、1H、8.05dd、J=9.0、5.6Hz、1H、7.81m、5H、7.69td、J=8.8、2.5Hz、1H、6.27q、J=7.3Hz、1H、2.03d、J=7.6Hz、3Hppm。2-1-4-ブロモ-6-フルオロイソキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンTHF24.08mL中の4-ブロモ-3-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルエチル-6-フルオロイソ-キノリン2-オキシド1.0g、2.408mmolの溶液に、塩化チタンIII2.72g、5.30mmol2NのHCl中30重量の溶液を添加した。30分後、反応物を飽和NaHCO3溶液で反応停止処理した。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、2-1-4-ブロモ-6-フルオロイソキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.32s、1H、8.33d、J=8.8、5.6Hz、1H、7.85s、4H、7.82dd、J=10.7、2.2Hz、1H、7.72td、J=8.8、2.5Hz、1H、5.86q、J=7.1Hz、1H、1.92d、J=7.1Hz、3Hppm。一般的な方法A2、A3、A4に従って、以下の化合物を2-1-4-ブロモ-6-フルオロ-イソキノリン-3-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン上述から作製した。4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-フェニルイソキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.47s、1H、8.35dd、J=9.0、5.9Hz、1H、7.94s、1H、7.60m、4H、7.42m、2H、7.29brs、2H、7.10d、J=7.6Hz、1H、6.83dd、J=10.5、2.2Hz、1H、5.26五重項、J=6.6Hz、1H、1.33d、J=6.8Hz、3Hppm。質量スペクトルESIm/e=385.2M1。実施例54:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-8-メチル-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルE-N-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドテトライソプロポキシチタン2.023mL、6.83mmol、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.473g、3.90mmol、および1-8-クロロ-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタノン0.587g、1.952mmolを、10mLの無水トルエン中で合わせた。溶液を110°Cになるまで3時間加熱し、その後、75°Cで一晩加熱した。翌日、溶液を室温まで冷却し、次いで、DCMで希釈した後に、Celiteプラグを通して濾過した。固体をDCMで洗浄し、その後、濾過物を真空下で濃縮した。得られた残渣をアセトン/水中に部分的に溶解し、その後、シリカゲルプラグを通して濾過した。シリカゲルをアセトンで洗浄し、生成物を単離した。濾過物を真空下で濃縮し、得られた残渣を4のMeOH/DCMで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフした。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、茶色がかった膜として、E-N-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトルESIm/e=404.0M1。N-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチル-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミドE-N-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチリデン-2-メチル-プロパン-2-スルフィンアミド0.464g、1.15mmolを、THF9.15mLおよび水0.187mL中に溶解し、その後、窒素雰囲気下で、ドライアイス/ブライン浴中で冷却した。これに、NaBH40.112g、2.97mmolを添加し、溶液を室温になるまで一晩加温させた。翌日、溶液をMeOHで希釈し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、続いて、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を20のアセトン/ヘキサン~40のアセトン/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフした。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、茶色の油697mgとして、N-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトルESIm/e=406.0M1。N-1-6-フルオロ-8-メチル-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドN-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.697g、1.78mmol、リン酸カリウム1.82g、8.59mmol、および2,6-ジメチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン0.587g、3.43mmolを、15mLの1,4-ジオキサンおよび2mLの水中で合わせた。溶液に窒素を拡散させた後、ジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン0.082g、0.17mmol、Pddba20.049g、0.086mmolを添加し、12時間緩やかに加熱還流した。5時間緩やかに加熱還流し続けながら、リン酸カリウム1.822g、8.59mmol、2,6-ジメチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン0.587g、3.43mmol、pddba20.049g、0.086mmol、およびジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン0.082g、0.172mmolをさらに添加した。この時点で2,6-ジメチル-1,3,6,2-ジオキサザボロカン-4,8-ジオン0.300g、1.755mmolをさらに添加した。1時間後、溶液を室温まで冷却し、その後、DCMおよび水で希釈した。層を分配し、有機層を真空下で濃縮して、橙色の油を得た。得られた油を2のMeOH/DCM~10のMeOH/DCMの勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフした。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、茶色がかった発泡体として、N-1-6-フルオロ-8-メチル-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトルESIm/e=386.0M1。1-6-フルオロ-8-メチル-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタンアミンN-1-6-フルオロ-8-メチル-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.298g、0.773mmolを7mLのTHF中に溶解し、これに、1mLの濃縮HClを添加した。溶液を室温で10分間撹拌した。pHを飽和NaHCO3で約9に調整し、生成物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、茶色がかった油を得た。得られた油を2のMeOH/0.2のNH4OH水中約28/DCM~10のMeOH/1.0のNH4OH水中約28/DCMの勾配で溶出するシリカゲルを用いてクロマトグラフした。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄茶色がかった油として、1-6-フルオロ-8-メチル-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタンアミンを得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトルESIm/e=282.1M1。4-アミノ-6-1-6-フルオロ-8-メチル-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル一般的な方法A4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1-6-フルオロ-8-メチル-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルオフホワイトの固体、121mgを1-6-フルオロ-8-メチル-4-ピリジン-2-イルキノリン-3-イルエタンアミンから調製した。異性体混合物が、1HNMR追跡において観察された。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.191H、s、8.791H、d、J=3.7Hz、6.99~8.118H、m、6.691H、d、J=9.8Hz、4.93~5.501H、m、2.763H、s、1.21~1.673H、m、質量スペクトルESIm/e=400.0M1。実施例55:4-アミノ-6-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル1-8-クロロ-6-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエタノン1-4,8-ジクロロ-6-フルオロキノリン-3-イルエタノン0.310g、1.20mmol、フェニルボロン酸0.220g、1.80mmol、および炭酸カリウム0.498g、3.60mmolを、DMF4.80mL中に合わせた。懸濁液に短時間窒素を拡散させた後に、PdCl2dppfCH2Cl20.098g、0.120mmolを添加した。その後、懸濁液を90°Cで一晩加熱した。翌日、懸濁液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。濾紙を通して懸濁液を濾過し、その後、濾過物を分配した。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を5のアセトン/ヘキサン~15のアセトン/ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフした。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、1-8-クロロ-6-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエタノンを得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトルESIm/e=300.0M1。1-8-クロロ-6-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエタンアミン一般的な方法A10に記載の方法に従って、1-8-クロロ-6-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエタンアミンを1-8-クロロ-6-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエタノンから調製した。質量スペクトルESIm/e=301.0M1。4-アミノ-6-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル一般的な方法A4に記載の方法に従って、4-アミノ-6-1-8-クロロ-6-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル白色の固体を1-8-クロロ-6-フルオロ-4-フェニルキノリン-3-イルエタンアミンから調製した。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.271H、s、8.001H、dd、J=8.3、2.7Hz、7.931H、d、J=7.1Hz、7.861H、s、7.51~7.654H、m、7.331H、d、J=7.1Hz、7.222H、br.s.、6.831H、dd、J=9.8、2.7Hz、5.081H、五重項、J=7.2Hz、1.473H、d、J=7.1Hz、質量スペクトルESIm/e=419.0M1。生物学的アッセイPI3Kの組み換え発現ポリHisタグでN末端標識されたPI3kα、βおよびδの全長p110サブユニットを、sf9昆虫細胞中でバキュロウイルス発現ベクターを有するp85と共発現させた。P110/p85ヘテロ二量体をNi-NTA、Q-HP、Superdex-100クロマトグラフィーによって順次精製した。精製したα、βおよびδアイソザイムを、20mMのトリス、pH8、0.2MのNaCl、50のグリセロール、5mMのDTT、2mMのコール酸ナトリウム中に-20°Cで保存した。ポリHisタグでN末端標識された切断PI3Kγ、残基114~1102を、Hi5昆虫細胞中でバキュロウイルスと発現させた。γアイソザイムをNi-NTA、Superdex-200、Q-HPクロマトグラフィーによって順次精製した。γアイソザイムを、NaH2PO4、pH8、0.2MのNaCl、1のエチレングリコール、2mMのβ-メルカプトエタノール中に-80°Cで冷凍保存した。生体外PI3K酵素アッセイPI3KAlphascreen登録商標アッセイPerkinElmer,Waltham,MAを用いて、4つのホスホイノシチド3-キナーゼ:PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、およびPI3Kδの活性を測定した。酵素反応緩衝液を、滅菌水Baxter,Deerfield,ILおよび50mMのトリスHClpH7、14mMのMgCl2、2mMのコール酸ナトリウム、ならびに100mMのNaClを用いて調製した。2mMのDTTを実験当日に新たに添加した。アルファスクリーン緩衝液を、滅菌水および10mMのトリスHClpH7.5、150mMのNaCl、0.10のTween20、ならびに30mMのEDTAを用いて作製した。1mMのDTTを実験当日に新たに添加した。このアッセイに使用した化合物ソースプレートは、5mMの試験化合物を含有し、かつ22の濃縮にわたって1:2に希釈した384ウェルの透明なGreinerポリプロピレンプレートであった。これらのウェルがそれぞれ正の対照および負の対照を含んだため、カラム23および24は、DMSOのみを含有した。1ウェルにつき0.5μLを384ウェルのOptiplatePerkinElmer,Waltham,MAに移すことによって、ソースプレートを複製した。それぞれのPI3Kアイソフォームを、酵素反応緩衝液中で2倍作業用ストックに希釈した。PI3Kαを1.6nMに希釈し、PI3Kβを0.8nMに希釈し、PI3Kγを15nMに希釈し、PI3Kδを1.6nMに希釈した。PI4,5P2EchelonBiosciences,SaltLakeCity,UTを10μMに希釈し、ATPを20μMに希釈した。この2倍ストックをPI3KαおよびPI3Kβのアッセイで使用した。PI3KγおよびPI3Kδのアッセイについて、PI4,5P2を10μMに希釈し、ATPを8μMに希釈して、同様の2倍作業用ストックを調製した。アルファスクリーン反応溶液を、抗GSTアルファスクリーンキットPerkinElmer,Waltham,MAのビーズを用いて作製した。アルファスクリーン試薬の2個の4倍作業用ストックをアルファスクリーン反応緩衝液中で作製した。第1のストックでは、ビオチン化-IP4EchelonBiosciences,SaltLakeCity,UTを40nMに希釈し、ストレプトアビジンドナービーズを80μg/mLに希釈した。第2のストックでは、PIP3-結合タンパク質EchelonBiosciences,SaltLakeCity,UTを40nMに希釈し、抗GST受容体ビーズを80μg/mLに希釈した。負の対照として、>>Ki40uM濃度の参照阻害剤を、負の100阻害対照としてカラム24に含めた。384ウェルのMultidropTitertek,Huntsville,ALを用いて、10μL/ウェルの2倍酵素ストックを、それぞれのアイソフォームごとに、アッセイプレートのカラム1~24に添加した。その後、10μL/ウェルの適切な基質2倍ストックPI3Kαおよびβアッセイでは20μMのATPを含有し、PI3Kγおよびδアッセイでは8μMのATPを含有を、すべてのプレートのカラム1~24に添加した。その後、プレートを室温で20分間インキュベートした。暗所で、10μL/ウェルのドナービーズ溶液をプレートのカラム1~24に添加して、酵素反応を停止処理した。プレートを室温で30分間インキュベートした。依然として暗所で、10μL/ウェルの受容体ビーズ溶液をプレートのカラム1~24に添加した。その後、プレートを暗所で1.5時間インキュベートした。680nmの励起フィルタおよび520~620nmの発光フィルタを用いて、プレートをEnvisionマルチモードプレートリーダーPerkinElmer,Waltham,MA上で読み取った。代替的な生体外酵素アッセイ。アッセイを、白色のポリプロピレンプレートCostar3355中に上記の最終濃度を有する25μLの構成成分中で行った。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプターPtdIns4,5P2P4508は、EchelonBiosciences製のものであった。αおよびγアイソザイムのATPase活性は、これらの条件下において、PtdIns4,5P2によってはさほど刺激されず、したがって、これらのアイソザイムのアッセイから除外した。試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、3倍連続希釈で希釈した。DMSO1μL中の化合物を試験ウェルごとに添加し、化合物を含有しない反応に対する阻害を、酵素ありおよび酵素なしで決定した。室温でのアッセイインキュベーション後、反応を停止させ、残留ATPを、製造業者の指示に従って等体積の市販のATP生物発光キットPerkinElmerEasyLiteの添加によって決定し、AnalystGT照度計を用いて検出した。抗IgMによるヒトB細胞増殖刺激ヒトB細胞の単離:PBMCをLeukopacまたはヒト新鮮血から単離する。ヒトB細胞を、MiltenyiプロトコルおよびB細胞単離キットIIを用いて単離する。ヒトB細胞をAutoMacs商標カラムを用いて精製した。ヒトB細胞の活性化96ウェルの平底プレートを使用し、50000/ウェルの精製されたB細胞をB細胞増殖培地DMEM5のFCS、10mMのHepes、50μMの2-メルカプトエタノール中にプレートし、150μLの培地は、250ng/mLのCD40L-LZ組み換えタンパク質Amgenおよび2μg/mLの抗ヒトIgM抗体JacksonImmunoReseachLab.番号109-006-129を含有し、PI3K阻害剤を含有する50μLのB細胞培地と混合され、37°Cのインキュベータで72時間インキュベートする。72時間後、B細胞を0.5~1uCi/ウェルの3Hチミジンで一晩約18時間パルス標識し、TOMハーベスターを用いて細胞を回収する。IL-4によるヒトB細胞増殖刺激ヒトB細胞の単離:ヒトPBMCをLeukopacまたはヒト新鮮血から単離する。ヒトB細胞を、Miltenyiプロトコル-B細胞単離キットを用いて単離する。ヒトB細胞をAutoMacsカラムを用いて精製した。ヒトB細胞の活性化96ウェル平底プレートを使用し、50000/ウェルの精製されたB細胞をB細胞増殖培地DMEM5のFCS、50μMの2-メルカプトエタノール、10mMのHepes中でプレートする。培地150μLは、250ng/mLのCD40L-LZ組み換えタンパク質Amgenおよび10ng/mLのIL-4RDSystem、番号204-IL-025を含有し、化合物を含有する50150μLのB細胞培地と混合され、37°Cのインキュベータで72時間インキュベートする。72時間後、B細胞を0.5-1uCi/ウェルの3Hチミジンで一晩約18時間パルス標識し、TOMハーベスターを用いて細胞を回収する。特異的T抗原破傷風トキソイドによって誘発されたヒトPBMC増殖アッセイヒトPBMCを冷凍ストックから調製するか、またはFicoll勾配を用いてヒト新鮮血液から精製する。96ウェルの丸底プレートを使用し、2×105PBMC/ウェルを培養培地RPMI164010のFCS、50uMの2-メルカプトエタノール、10mmのHepesにプレートする。IC50決定のために、PI3K阻害剤を10μMから0.001μMまで半対数増加で3重に試験した。破傷風トキソイド、T細胞特異的抗原UniversityofMassachusettsLabを1μg/mLで添加し、37°Cのインキュベータで6日間インキュベートした。IL2ELISAアッセイのために上清を6日間後に収集し、その後、細胞を3H-チミジンで約18時間パルスして、増殖を測定する。クラスIaおよびクラスIIIPI3Kの阻害検出のためのGFPアッセイAKT1PKBaは、分裂促進因子IGF-1、PDGF、インスリン、トロンビン、NGF等によって活性化されたクラスIaPI3Kによって制御される。分裂促進刺激に応答して、AKT1は、サイトゾルから形質膜に移行する。フォークヘッドFKHRL1は、AKT1の基質である。それは、AKT生存/成長によってリン酸化されると細胞質性となる。AKTの阻害静止/アポトーシス-核へのフォークヘッド移行。FYVEドメインは、PI3Pに結合する。その大部分は、PI3KクラスIIIの構成作用によって生成される。AKT膜ラッフリングアッセイCHO-IR-AKT1-EGFP細胞/GEHealthcare細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で1時間処理する。10ng/mLのインスリンを添加する。室温で10分間後に固定し、撮像する。フォークヘッド移行アッセイMDAMB468フォークヘッド-DiversaGFP細胞細胞を成長培地中において化合物で1時間処理する。固定し、撮像する。クラスIIIPI3PアッセイU2OSEGFP-2XFYVE細胞/GEHealthcare細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で1時間処理する。固定し、撮像する。3つすべてのアッセイ用の対照は、10μMのワートマニンである:AKTは細胞質性である。フォークヘッドは核性である。PI3Pをエンドソームから枯渇させる。バイオマーカーアッセイ:CD69またはB7.2CD86発現のB細胞受容体刺激ヘパリン化ヒト全血を10μg/mLの抗IgDSouthernBiotech、番号9030-01で刺激した。その後、90μLの刺激された血液を、96ウェルプレートのウェルごとにアリコートし、IMDM10FBSGibco中で希釈した10μLの様々な濃度のブロッキング化合物10~0.0003μMで処理した。試料を37°Cで4時間CD69発現から6時間B7.2発現、一緒にインキュベートした。処理された血液50μLを、それぞれ10μLのCD45-PerCPBDBiosciences、番号347464、CD19-FITCBDBiosciences、番号340719、およびCD69-PEBDBiosciences、番号341652で抗体染色するために、96ウェルのディープウェルプレートNuncに移した。第2の50μLの処理された血液を、それぞれ10μLのCD19-FITCBDBiosciences、番号340719およびCD86-PeCy5BDBiosciences、番号555666で抗体染色するために、第2の96ウェルのディープウェルプレートに移した。すべての染色を室温の暗所で15~30分間行った。その後、血液を溶解し、450μLのFACS溶解溶液BDBiosciences、番号349202を用いて室温で15分間固定した。その後、試料をPBS2FBS中で2回洗浄した後、FACS分析した。試料を、CD45/CD19二重陽性細胞CD69染色の場合、またはCD19陽性細胞CD86染色の場合のいずれかにゲートした。γカウンタースクリーニング:ホスホAKT発現のためのヒト単球の刺激ヒト単球細胞株THP-1をRPMI10FBSGibco中に維持した。刺激の前日、細胞をトリパンブルー排除を用いて血球計上で計数し、1×106細胞/mL培地濃度で懸濁した。その後、100μLの細胞を含む培地1×105細胞を、4-96ウェルのディープウェルディッシュNuncのウェルごとにアリコートし、8個の異なる化合物を試験した。細胞を一晩静置した後、様々な濃度10~0.0003μMのブロッキング化合物で処理した。培地12μL中に希釈した化合物を37°Cで10分間細胞に添加した。ヒトMCP-112μL、RDDiagnostics、番号279-MCを培地中に希釈し、それぞれのウェルに50ng/mLの最終濃度で添加した。刺激を室温で2分間続けた。予温したFACSPhosflow溶解/固定緩衝液37°Cのもの1mLBDBiosciences、番号558049をそれぞれのウェルに添加した。その後、プレートを37°Cでさらに10~15分間インキュベートした。プレートを1500rpmで10分間回転させ、上清を吸引除去し、1mLの氷冷90MeOHを激しく振盪しながらそれぞれのウェルに添加した。その後、プレートを-70°Cで一晩または氷上で30分間のいずれかでインキュベートし、抗体染色した。プレートを回転させ、PBS2FBSGibco中で2回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残りの緩衝液中に懸濁させた。1:100のウサギpAKT50μL、CellSingaling、番号4058Lを、振盪しながらそれぞれの試料に室温で1時間添加した。細胞を洗浄し、1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残りの緩衝液中に懸濁させた。二次抗体である1:500のヤギ抗ウサギAlexa64750μL、Invitrogen、番号A21245を、振盪しながら室温で30分間添加した。その後、細胞を緩衝液中で1回洗浄し、FACS分析のために150μLの緩衝液中に懸濁させた。フローサイトメータ上に走らせる前に、細胞をピペッティングによって十分に分散させる必要がある。細胞をLSRIIBectonDickinson上に走らせ、前方および側方散乱にゲートして、単球集団におけるpAKTの発現レベルを決定した。γカウンタースクリーニング:マウス骨髄におけるホスホAKT発現のための単球の刺激マウス大腿を5匹の雌BALB/cマウスCharlesRiverLabsから解離し、RPMI10FBS培地Gibco中に収集した。マウス骨髄を、大腿の端部を切断し、かつ25ゲージ針を用いて1mLの培地でフラッシュすることによって除去した。その後、骨髄を、21ゲージ針を用いて培地中に分散した。培地体積を20mLまで増加させ、細胞をトリパンブルー排除を用いて血球計上で計数した。その後、細胞懸濁液を7.5×106細胞/mLの培地まで増加させ、100μL7.5×105細胞を4-96ウェルのディープウェルディッシュNunc中のウェルごとにアリコートし、8個の異なる化合物を試験した。細胞を37°Cで2時間静置した後、様々な濃度10~0.0003μMのブロッキング化合物で処理した。培地12μL中に希釈した化合物を骨髄細胞に37°Cで10分間添加した。マウスMCP-112μL、RDDiagnostics、番号479-JEを培地中に希釈し、それぞれのウェルに50ng/mLの最終濃度で添加した。刺激を室温で2分間続けた。1mLの37°Cに予温したFACSPhosflow溶解/固定緩衝液BDBiosciences、番号558049をそれぞれのウェルに添加した。その後、プレートを37°Cでさらに10~15分間インキュベートした。プレートを1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引除去し、1mLの氷冷90MEOHを激しく振盪しながらそれぞれのウェルに添加した。その後、プレートを-70°Cで一晩または氷上で30分間のいずれかでインキュベートし、抗体染色した。プレートを回転させ、PBS2FBSGibco中で2回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残りの緩衝液中に懸濁させた。その後、Fcブロック2μL、BDPharmingen、番号553140を室温で10分間ウェルごとに添加した。ブロック後、緩衝液中に希釈した50μLの一次抗体である、1:50のCD11b-Alexa488BDBiosciences、番号557672、1:50のCD64-PEBDBiosciences、番号558455、および1:100のウサギpAKTCellSignaling、番号4058Lを、振盪しながらそれぞれの試料に室温で1時間添加した。洗浄緩衝液を細胞に添加し、1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残りの緩衝液中に懸濁させた。二次抗体である1:500のヤギ抗ウサギAlexa64750μL、Invitrogen、番号A21245を、振盪しながら室温で30分間添加した。その後、細胞を緩衝液中で1回洗浄し、FACS分析のために100μLの緩衝液中に懸濁させた。細胞をLSRIIBectonDickinson上に走らせ、CD11b/CD64二重陽性細胞にゲートし、単球集団におけるpAKTの発現レベルを決定した。pAKT生体内アッセイ抗IgMFITC50ug/マウスJacksonImmunoResearch,WestGrove,PAの静脈内注入0.2mLの前に、ビヒクルおよび化合物を、強制飼養OralGavageNeedlesPopperSons,NewHydePark,NYによって、マウスTransgenicLine3751、10~12週齢の雌、AmgenInc,ThousandOaks,CAに15分間経口投与0.2mLする。45分後、マウスをCO2チャンバ内で屠殺する。血液を心臓穿刺0.3mL1cc、25gシリンジ、Sherwood,St.Louis,MOを介して採取し、15mLの円錐形バイアルNalge/NuncInternational,Denmarkに移す。血液を6.0mLのBDPhosflow溶解/固定緩衝液BDBioscience,SanJose,CAで即座に固定し、3回反転させ、37°C水浴中に設置する。脾臓の半分を除去し、0.5mLのPBSInvitrogenCorp,GrandIsland,NYを含有するエッペンドルフ管に移す。組織粉砕機PelletPestle,Kimble/Kontes,Vineland,NJを用いて脾臓を破砕し、6.0mLのBDPhosflow溶解/固定緩衝液で即座に固定し、3回反転させ、37°Cの水浴中に設置する。組織が収集された時点で、マウスを頸部脱臼させ、死骸を処分する。15分間後、15mLの円錐形バイアルを37°Cの水浴から除去し、組織がさらに処理されるまで氷上に設置する。破砕された脾臓を、70μm細胞濾過器BDBioscience,Bedford,MAを通して別の15mLの円錐形バイアル中に濾過し、9mLのPBSで洗浄する。脾細胞および血液を2,000rpmで10分間回転冷却させ、緩衝液を吸引する。細胞を2.0mLの冷-20°C90MeOHMallinckrodtChemicals,Phillipsburg,NJ中に再懸濁する。円錐形バイアルを急速に反転させながら、MeOHを緩徐に添加する。その後、FACS分析のために細胞を染色することができるようになるまで、組織を-20°Cで保存する。複数回投与TNP免疫化免疫化前の0日目に、血液を眼窩後出血によって7~8週齢のBALB/c雌マウスCharlesRiverLabsから収集した。血液を30分間凝固させ、血清マイクロテナー管BectonDickinson内で、10,000rpmで10分間回転させた。血清を収集し、Matrix管MatrixTech.Corp内にアリコートし、ELISAが行われるまで-70°Cで保存した。免疫化前に、かつ分子の寿命に基づいたその後の時間周期で、マウスに化合物を経口投与した。その後、マウスを、50μgのTNP-LPSBiosearchTech.、番号T-5065、50μgのTNP-FicollBiosearchTech.、番号F-1300、または100μgのTNP-KLHBiosearchTech.、番号T-5060のいずれか、およびPBS中の1ミョウバンBrenntag、番号3501で免疫化した。免疫化前に、混合物を10分間おきに1時間、3~5回緩やかに反転させることによって、TNP-KLHおよびミョウバン溶液を調製した。5日目、治療最後の処理後に、マウスをCO2屠殺し、心臓穿刺した。血液を30分間凝固させ、血清マイクロテナー管内で、10,000rpmで10分間回転させた。血清を収集し、Matrix管中にアリコートし、さらなる分析が行われるまで-70°Cで保存した。その後、血清中のTNP特異的IgG1、IgG2a、IgG3、およびIgMレベルをELISAを用いて測定した。TNP-BSABiosearchTech.、番号T-5050を用いて、TNP特異的抗体を捕捉した。TNP-BSA10μg/mLを用いて、384ウェルのELISAプレートCorningCostarを一晩コーティングした。その後、プレートを洗浄し、10のBSAELISAブロック溶液KPLを用いて1時間ブロックした。ブロック後、ELISAプレートを洗浄し、血清試料/標準物を連続的に希釈し、プレートに1時間結合させた。プレートを洗浄し、Ig-HRP共役二次抗体ヤギ抗マウスIgG1、SouthernBiotech、番号1070-05、ヤギ抗マウスIgG2a、SouthernBiotech、番号1080-05、ヤギ抗マウスIgM、SouthernBiotech、番号1020-05、ヤギ抗マウスIgG3、SouthernBiotech、番号1100-05を1:5000で希釈し、プレート上で1時間インキュベートした。TMBペルオキシダーゼ溶液KPL製のSureBlueReserveTMBを用いて、抗体を可視化した。プレートを洗浄し、試料を、分析したIgに応じて、約5~20分間、TMB溶液内で発現させた。反応を2M硫酸で停止させ、プレートを450nmのODで読み取った。リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等のPI3Kδ媒介性疾患の治療のために、本発明の化合物を、従来の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与量単位製剤で、経口、非経口、吸入噴霧、直腸、または局所投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術、または腹腔内を含む。例えば、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等の本明細書における疾患のおよび障害の治療は、予防治療を必要とすると考えられる対象すなわち、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトへの、本発明の化合物、その医薬的塩、またはそれらのいずれかの医薬的組成物の予防的投与を含むことも意図される。本発明の化合物および/または本発明の組成物を用いたPI3Kδ媒介性疾患、癌、および/または高血糖症の治療のための投与レジメンは、患者の疾患の種類、年齢、体重、性別、病状、状態の重症度、投与経路、および採用される特定の化合物を含む要因に基づく。したがって、投与レジメンは大きく異なり得るが、標準の方法を用いて慣例的に決定することができる。1日当たり体重1キログラムにつき約0.01mg~30mg、好ましくは、約0.1mg~10mg/kg、より好ましくは、約0.25mg~1mg/kg程度の投与量レベルが、本明細書に開示されるすべての使用方法に有用である。本発明の医薬的に活性な化合物を、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を生成するために、従来の調剤方法に従って加工することができる。経口投与の場合、医薬的組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態であり得る。医薬的組成物は、好ましくは、所定量の活性成分を含有する投与量単位の形態で作製される。例えば、これらは、約1~2000mg、好ましくは、約1~500mg、より好ましくは、約5~150mgの量の活性成分を含有してもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に好適な1日量は、患者の状態および他の要因によって大きく異なるが、この場合もやはり、慣例的な方法を用いて決定することができる。活性成分を、生理食塩水、デキストロース、または水を含む好適な担体を有する組成物として、注入投与することもできる。1日当たりの非経口投与レジメンは、約0.1~約30mg/全体重kg、好ましくは約0.1~約10mg/kg、より好ましくは約0.25mg~1mg/kgである。注入可能な水性または油性の滅菌懸濁液等の注入可能な調製物を、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いた既知の方法に従って製剤化することができる。滅菌注入可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。採用してもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が、通常、溶媒または懸濁媒体として採用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を採用してもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸の注入剤の調製における使用が見出される。薬物を直腸投与するための坐薬を、常温では固体であるが、直腸温では液体になり、したがって、直腸内で溶解して薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコール等の好適な非刺激性賦形剤を薬物と混合することによって調製することができる。本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、1日1~4回、好ましくは、1日1回もしくは2回投与される0.1mg~150mgである。局所投与の場合、活性成分は、製剤の約0.001重量~10重量、例えば、製剤の約1重量~2重量を含み得るが、製剤の最大10重量、ただし好ましくは5重量以下、より好ましくは0.1~1を含んでもよい。局所投与に好適な製剤には、皮膚への浸透に好適な液体または半液体調製物例えば、リニメント、ローション、軟膏、クリーム、もしくはペーストおよび目、耳、または鼻への投与に好適な液滴が含まれる。投与について、本発明の化合物は、通常、示される投与ルートに適切な1個以上のアジュバントと組み合わせられる。化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、および/またはポリビニルアルコールと混合してもよく、従来の投与のために錠剤化またはカプセル化してもよい。あるいは、本発明の化合物を、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および/または様々な緩衝液中に溶解してもよい。他のアジュバントおよび投与モードは、薬学技術分野において周知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を単独で含むか、もしくはワックスと共に含んでもよく、または当技術分野で周知の他の物質を含んでもよい。医薬的組成物を、固体形態顆粒、粉末、または坐薬を含むまたは液体形態例えば、溶液、懸濁液、またはエマルジョンで作製してもよい。医薬的組成物は、滅菌等の従来の製薬工程に供されてもよく、および/または保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の従来のアジュバントを含有してもよい。経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒を含んでもよい。そのような固体剤形において、活性化合物を、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも1個の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の慣行において見られるように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も含んでもよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングを用いてさらに調製することができる。経口投与用の液体剤形は、水等の当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有する、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含んでもよい。そのような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および着香剤等のアジュバントも含んでもよい。本発明の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態で、ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体を、従来のプロセスに従うラセミ混合物の分解によって、例えば、ジアステレオ異性体塩の形成によって、光学活性酸または塩基での処理によって得ることができる。適切な酸の例として、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸があり、その後、結晶化によってジアステレオ異性体の混合物を分離し、続いて、これらの塩から光学活性塩基を遊離する。光学異性体分離の異なるプロセスは、鏡像異性体の分離を最大化するために最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによる、共有結合性ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体を、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華等の従来の手段を用いて分離し、その後、加水分解して、鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学活性化合物を、同様に、活性出発物質を用いて得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であってもよい。同様に、本発明の化合物は、同一の分子式の化合物であるが、その中の原子が相互に対して異なって配置される異性体として存在してもよい。具体的には、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左から右に読まれるこれらの基のそれぞれの定義において示されるように、分子中に配置および挿入される。しかしながら、ある特定の場合において、当業者であれば、これらの置換基が分子中の他の原子に対して逆配向にある本発明の化合物を調製することが可能であることを理解する。すなわち、挿入される置換基は、逆配向で分子に挿入されることを除いて上述の置換基と同一であってもよい。当業者であれば、本発明の化合物のこれらの異性体形態が本発明の範囲内に包含されるものと解釈されるべきであることを理解する。本発明の化合物を、無機酸または有機酸由来の塩の形態で使用することができる。その塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸しお、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、2-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素を含有する基を、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル等のハロゲン化低級アルキル;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル等の硫酸ジアルキル;塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリール等の長鎖ハロゲン化物;臭化ベンジルおよびフェネチル等のアラルキルハロゲン化物、ならびにその他等の作用物質で四級化することができる。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物がそれによって得られる。医薬的に許容される酸付加塩を形成するために採用することのできる酸の例として、塩酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。他の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、もしくはマグネシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩が挙げられる。本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含む、カルボン酸含有基またはヒドロキシル含有基の医薬的に許容されるエステルも本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、血液レベルの上昇を引き起こし、化合物の対応する非エステル化形態の有効性を延長することができるものである。プロドラッグ形態は、投与時は分子の活性形態ではないが、代謝、例えば、酵素的もしくは加水分解的切断等のある生体内活性または生体内変化後に治療的に活性になるものである。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、SvenssonandTunekDrugMetabolismReviews1651988およびBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例として、アルキル例えば、メチル、エチル、シクロアルキル例えば、シクロヘキシル、アラルキル例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル例えば、ピバロイルオキシメチル等の様々なエステルが挙げられる。アミンは、遊離薬物およびホルムアルデヒドを生体内で放出するエステラーゼによって切断されるアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされているBungaardJ.Med.Chem.25031989。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性NH基を含有する薬物は、N-アシルオキシメチル基でマスクされているBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第039,051号SloanandLittle,4/11/81は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、およびそれらの使用を開示する。本発明の化合物エステルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成される他の好適なエステルを含み得る。代謝的に不安定なエステルは、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ-プロポキシメチル、α-メトキシエチル、α-C1-C4アルキルオキシエチル等の基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ-プロポキシエチル等;5-メチル-2-オキソ-1,3,ジオキソレン-4-イルメチル等の2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチル基;C1-C3アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等;アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α-アセトキシメチル等;エトキシカルボニル-1-メチル;またはα-アシルオキシ-α-置換メチル基、例えば、α-アセトキシエチルを含み得る。さらに、本発明の化合物は、エタノール、N,N-ジメチル-ホルムアミド、水等の一般的な溶媒から結晶化することができる結晶性固体として存在してもよい。したがって、本発明の化合物の結晶性形態は、親化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の多形体、溶媒和物、および/もしくは水和物として存在してもよい。同様に、そのような形態のすべてが本発明の範囲内に収まると解釈されるべきである。本発明の化合物を活性医薬品として単独で投与することができるが、それらを1個以上の本発明の化合物または他の作用物質と組み合わせて使用することもできる。組み合わせとして投与される場合、治療薬を、同時もしくは異なった時間に投与される別個の組成物として製剤化することができるか、または治療薬を単一の組成物として投与することができる。前述は、本発明の例証にすぎず、本発明を開示される化合物に限定することは意図していない。当業者に明白な変形および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および本質の範囲内であることが意図される。前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更および修正を加えて、本発明を様々な用途および条件に適合させることができる。"