下記化学式2の化合物である±-1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル-2-エトキシ-1-[[2’-N-トリフェニルメチル-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキシレートからトリフェニルメタン保護基を除去することにより、下記化学式1の化合物であるカンデサルタンシレキセチルを製造する方法において、a化学式2の化合物をジクロロメタン溶液に溶解させる段階と、b前記ジクロロメタン溶液にアルコールと塩化アセチルとの混合溶液を添加し、脱保護反応させてトリフェニルメタン保護基を除去し、化学式1の化合物を生成させる段階と、c酢酸エチルとn-ヘキサンを添加して化学式1の化合物の結晶を析出させる段階とを含んでなる、下記化学式1の化合物であるカンデサルタンシレキセチルの製造方法。b段階で塩化アセチルと混合されるアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、1-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノールおよびこれらの混合液の中から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のカンデサルタンシレキセチルの製造方法。b段階における脱保護反応は-25~25°Cで行うことを特徴とする、請求項1に記載のカンデサルタンシレキセチルの製造方法。c段階の結晶析出溶媒は、化学式2の化合物を基準として酢酸エチル3~7倍とn-ヘキサン8~12倍の混合溶媒であることを特徴とする、請求項1に記載のカンデサルタンシレキセチルの製造方法。b段階で生成された化学式1の化合物に精製水を添加し、水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを中性に調節した後、生成物を含んでいる有機層を分離させる段階をさらに含むことを特徴とする、請求項1~4のいずれか1項に記載のカンデサルタンシレキセチルの製造方法。本発明の目的は、±-1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル-2-エトキシ-1-[[2’-N-トリフェニルメチル-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキシレート化合物からトリフェニルメタン保護基を除去し、高収率および高純度で目的化合物としてのカンデサルタンシレキセチルを製造する方法を提供することにある。上記目的を達成するために、本発明は、下記化学式2で表される±-1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル-2-エトキシ-1-[[2’-N-トリフェニルメチル-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキシレート化合物からトリフェニルメタン保護基を除去することにより、下記化学式1で表される化合物としてのカンデサルタンシレキセチルを製造する方法において、a化学式2の化合物をジクロロメタン溶液に溶解させる段階と、b前記ジクロロメタン溶液にアルコールと塩化アセチルとの混合溶液を添加し、反応させてトリフェニルメタン保護基を除去し、化学式1の化合物を生成させる段階と、c酢酸エチルとn-ヘキサンとの混合溶媒を添加して化学式1の化合物の結晶を析出させる段階とを含んでなる、化学式1の化合物であるカンデサルタンシレキセチルの製造方法を提供する。本発明は、従来の技術で言及した下記反応式1による方法と同様に、トリフェニルメタン保護基を除去することにより、化学式1の化合物であるカンデサルタンシレキセチルを製造するのである。本発明は、化学式2の化合物に含まれているトリフェニルメタン保護基を脱保護化するために、化学式2の化合物をジクロロメタン溶液に溶解させた後、前記ジクロロメタン溶液にアルコールと塩化アセチルとの混合溶液を添加し、反応させてトリフェニルメタン保護基を除去し、化学式1の化合物を生成させるのである。本発明において、化学式2の化合物を脱保護化するための反応温度は低温であることがよく、好ましくは-25°C~25°Cの範囲、さらに好ましくは-10°C~10°Cの範囲を維持することがよい。また、本発明は、化学式2の化合物のトリフェニルメタン保護基を脱保護化して、化学式1で表される化合物としてのカンデサルタンシレキセチルを生成させるに際して、アルコールと塩化アセチルとの混合溶液を添加して反応させることにより、化学式2の化合物のトリフェニルメタン保護基を脱保護化して、化学式1の化合物であるカンデサルタンシレキセチルを生成することができる。本発明において、化学式2の化合物のトリフェニルメタン保護基を脱保護化して、化学式1の化合物であるカンデサルタンシレキセチルを生成させるために使用されるアルコールと塩化アセチルとの混合溶液は、塩化アセチルがアルコールと反応して塩化水素と酢酸アルキルになり、反応溶媒中で塩化水素を生成させてトリフェニルメタン保護基を除去するために作用するものであるから、従来の技術のように塩化水素ガスを別途注入する必要がなくて製造工程が安全であり、化学式2の化合物を基準として、アルコールは3倍量、塩化アセチルは1.6当量を使用することが反応時間、純度および収率を最適化することができる。また、本発明で化学式2の化合物を脱保護化するために使用されるアルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、1-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノールまたはこれらの混合溶媒を使用することができる。本発明は、前記化学式2の化合物のトリフェニルメタン保護基を脱保護化して、化学式1の化合物であるカンデサルタンシレキセチルを生成させる反応が完結すると、アルコールとジクロロメタンとの反応混合物生成物を含むに精製水を添加した後、水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを中性に調節して層分離させ、生成物を含んでいる有機層下層を得た後、有機層の溶媒を蒸留で除去し、しかる後に、酢酸エチルとn-ヘキサンを添加して、化学式1の化合物であるカンデサルタンシレキセチル結晶を析出させて得ることができる。この際、結晶を析出させるために添加される酢酸エチルとn-ヘキサンの比率は、最も好ましくは化学式2の化合物の使用量を基準として酢酸エチルは3~7倍、n-ヘキサンは8~12倍とするとき、高収率と高純度で目的化合物としての化学式1の化合物を得ることができる。本発明は、析出された化学式1の化合物、すなわちカンデサルタンシレキセチル結晶を公知の方法でアルコール溶媒を用いて精製することができ、アルコール溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノールまたはこれらの混合溶媒を使用することができる。本発明によれば、化学式2の化合物に含まれているトリフェニルメタン保護基を除去させてカンデサルタンシレキセチルを製造するに際して、アルコールに塩化アセチルを添加した混合溶液を用いてトリフェニルメタン保護基を除去させてカンデサルタンシレキセチルを生成させることで、有機溶媒で長時間還流攪拌が不要であり、塩化水素ガスを使用しないため危険ではなく、全体的な反応工程が温和な条件で単純化されて量産に適するうえ、特に製造収率を大きく向上させることができ反応収率は95.1、高純度HPLC純度は99.9以上のカンデサルタンシレキセチルを製造する上で有用に利用できる。以下、本発明の製造方法を下記の実施例に基づいてさらに詳細に説明する。ところが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。本発明に係る化学式1で表される化合物の結晶析出溶媒比率の実験一つ目、n-ヘキサンの量を定めるために、化学式2の化合物の使用量を基準として、酢酸エチルを5倍に固定し、n-ヘキサンの量を6、8、12、14倍に変化させながら、下記実施例1と同様の方法で製造して得られた化学式1の化合物に対する収率および結晶状態は、下記表1のとおりである。表1に示すように、n-ヘキサンを6倍使用した場合には目的化合物としての化学式1で表される化合物の収率が89.1と比較的低く、n-ヘキサンを14倍使用した場合には結晶状態が不良であって、本発明で目的とする化学式1の化合物を高収率で製造するためには、化学式2の化合物の使用量を基準として酸エチルを5倍にするとき、n-ヘキサンの量を8~12倍にした。二つ目、酢酸エチルの量を定めるために、化学式2の化合物の使用量を基準として、n-ヘキサンを10倍に固定し、酢酸エチルの量を1、3、7、9倍に変化させながら、下記実施例1と同様の方法で製造して得られた化学式1の化合物に対する収率および結晶状態は、下記表2のとおりである。表2に示すように、酢酸エチルを1倍使用した場合には目的化合物としての化学式1の化合物を製造するための結晶状態が不良であり、酢酸エチルを9倍使用した場合には収率が88.2と低くて、本発明で目的とする化合物1の化合物を高収率で製造するためには、化学式2の化合物の使用量を基準としてn-ヘキサンを10倍にするとき、酢酸エチルの量を3~7倍にした。したがって、本発明に係る目的化合物としての化学式1の化合物を製造するための結晶析出溶媒は化学式2の化合物の使用量を基準として酢酸エチル3~7倍とn-ヘキサン8~12倍の混合溶媒を使用するが、この混合溶媒で析出、濾過して粗カンデサルタンシレキセチルを得た後、イソプロパノールで精製して95.1の高収率と高純度HPLC純度:99.9以上で目的化合物としての化学式1の化合物を得ることができる。カンデサルタンシレキセチル化学式1の製造メタノール30mLに5~10°Cで塩化アセチル1.33mLを入れ、1時間攪拌して混合溶液を製造した。ジクロロメタン50mLに±-1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル-2-エトキシ-1-[[2’-N-トリフェニルメチル-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキシレート10gを仕込み、攪拌しながら-10~10°Cに冷却した後、前記で製造した混合溶液をゆっくり添加した。反応混合物を-10~10°Cで1時間攪拌した後、精製水40mLを添加し、しかる後に、10~15°Cで水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH6.8程度に調節し、30分間攪拌した。有機層を分離した後、真空蒸留した。蒸留液に酢酸エチル50mLとn-ヘキサン100mLを添加して20~25°Cで16時間攪拌した。生成された結晶を濾過して粗カンデサルタンシレキセチルを得た後、イソプロパノール55mLを添加して38~42°Cで24時間加熱攪拌した。反応混合物を20~25°Cに冷却した後、濾過、洗浄および乾燥させてカンデサルタンシレキセチル6.81gを得た収率95.1。me61071HNMRδ118126133137138143160179453457547675686696718742743751759760770カンデサルタンシレキセチル化学式1の製造メタノール30mLに5~10°Cで塩化アセチル1.33mLを入れ、1時間攪拌して混合溶液を製造した。ジクロロメタン50mLに±-1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル-2-エトキシ-1-[[2’-N-トリフェニルメチル-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキシレート10gを仕込み、攪拌しながら-10~10°Cに冷却した後、前記で製造した混合溶液をゆっくり添加した。反応混合物を-10~10°Cで1時間攪拌した後、精製水40mLを添加し、しかる後に、10~15°Cで水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH6.9程度に調節し、30分間攪拌した。有機層を分離した後、真空蒸留した。蒸留液に酢酸エチル50mLとn-ヘキサン120mLを添加して20~25°Cで16時間攪拌した。生成された結晶を濾過して粗カンデサルタンシレキセチルを得た後、イソプロパノール55mLを添加して38~42°Cで24時間加熱攪拌した。反応混合物を20~25°Cに冷却した後、濾過、洗浄および乾燥させてカンデサルタンシレキセチル6.86gを得た収率95.8。カンデサルタンシレキセチル化学式1の製造メタノール30mLに5~10°Cで塩化アセチル1.33mLを入れ、1時間攪拌して混合溶液を製造した。ジクロロメタン50mLに±-1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル-2-エトキシ-1-[[2’-N-トリフェニルメチル-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキシレート10gを仕込み、攪拌しながら-10~10°Cに冷却した後、前記で製造した混合溶液をゆっくり添加した。反応混合物を-10~10°Cで1時間攪拌した後、精製水40mLを添加し、しかる後に、10~15°Cで水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH6.9程度に調節し、30分間攪拌した。有機層を分離した後、真空蒸留した。蒸留液に酢酸エチル50mLとn-ヘキサン100mLを添加して20~25°Cで16時間攪拌した。生成された結晶を濾過して粗カンデサルタンシレキセチルを得た後、イソプロパノール55mLを添加して38~42°Cで24時間加熱攪拌した。反応混合物を20~25°Cに冷却した後、濾過、洗浄および乾燥させてカンデサルタンシレキセチル6.77gを得た収率94.6。