"式1:[式中、R1は、水素原子またはメチル基を表し、R2は、ピペリジン環に結合したメチレン基に対してp位またはm位に結合した基であって、p位に結合した塩素原子、p位に結合した臭素原子、p位に結合したメチル基、m位に結合した塩素原子またはm位に結合した臭素原子を表し、Xは、メチレン基または酸素原子を表し、nは、1~3の整数を表す。]で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。Xがメチレン基を表し、nが1~2の整数を表すか、または、Xが酸素原子を表し、nが2~3の整数を表す、請求項1に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。R1がメチル基を表す、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。R2がp位に結合した臭素原子を表す、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。Xが酸素原子を表し、nが2の整数を表す、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。式1で表される化合物が、以下の化合物01~15からなる群:016-2-{4-[4-ブロモ-3-2-ヒドロキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン、027-2-{4-[4-ブロモ-3-2-ヒドロキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロナフタレン-12H-オン、047-2-{4-[4-ブロモ-3-2-ヒドロキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロ-1-ベンゾキセピン-52H-オン、056-2-{4-[4-クロロ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン、066-2-{4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン、077-2-{4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロナフタレン-12H-オン、097-2-{4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロ-1-ベンゾキセピン-52H-オン、106-2-{4-[3-2-メトキシエトキシ-4-メチルベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン、116-2-{4-[3-クロロ-5-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン、126-2-{4-[3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン、137-2-{4-[3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロナフタレン-12H-オン、146-2-{4-[3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン、および157-2-{4-[3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロ-1-ベンゾキセピン-52H-オンから選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。本発明が解決しようとする課題は、セロトニン1A受容体に対する親和性を併せ持つ新しいセロトニン再取り込み阻害剤を提供することにある。このようなセロトニン再取り込み阻害剤は、例えばうつ病や不安不安障害などの治療薬になることが期待されることから、治療効果に優れ、さらに安全性の高い薬剤を提供することが本発明の課題である。具体的な課題としては、ヒトセロトニン再取り込み阻害活性が向上し、セロトニン1A受容体に対する親和性を有し、ヒトチトクロームP450分子種の一つであるCYP2D6に対する阻害作用が弱く、またはヒトにおける薬物代謝においてCYP2D6の寄与が小さい薬剤を提供することが挙げられる。本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、化学構造上の特徴として、ベンゼン環部分の3位が2-メトキシエトキシ基または2-ヒドロキシエトキシ基で置換されているジ置換ベンジル基を有し、且つオキソ基を持つ飽和環がベンゼン環部分で縮合したフェニルエチル基をピペリジンの1位に有するベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩が、高いヒトセロトニン再取り込み阻害作用とヒト5-HT1A受容体に対する結合親和性を併せ持つのみならず、該化合物または該塩は、CYP2D6阻害が弱く、また代謝におけるCYP2D6の寄与が小さいことも見出した。これらの知見を基に、本発明を完成させるに至った。本発明は、以下の1~8で表される、セロトニン再取り込み阻害剤として有用な、ベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩に関するものである。すなわち、本発明は、1式1:[式中、R1は、水素原子またはメチル基を表し、R2は、ピペリジン環に結合したメチレン基に対してp位またはm位に結合した基であって、p位に結合した塩素原子、p位に結合した臭素原子、p位に結合したメチル基、m位に結合した塩素原子またはm位に結合した臭素原子を表し、Xは、メチレン基または酸素原子を表し、nは、1~3の整数を表す。]で表される化合物、またはその薬学上許容される塩;2Xがメチレン基を表し、nが1~2の整数を表すか、または、Xが酸素原子を表し、nが2~3の整数を表す、1に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;3R1がメチル基を表す、1または2に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;4R2がp位に結合した臭素原子を表す、1~3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;5Xが酸素原子を表し、nが2の整数を表す、1~4のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;6R2がp位に結合した臭素原子を表し、Xが酸素原子を表し、nが2の整数を表す、1または2に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;7式1で表される化合物が、以下の化合物01~15からなる群:016-2-{4-[4-ブロモ-3-2-ヒドロキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン、027-2-{4-[4-ブロモ-3-2-ヒドロキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロナフタレン-12H-オン、036-2-{4-[4-ブロモ-3-2-ヒドロキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン、047-2-{4-[4-ブロモ-3-2-ヒドロキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロ-1-ベンゾキセピン-52H-オン、056-2-{4-[4-クロロ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン、066-2-{4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン、077-2-{4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロナフタレン-12H-オン、086-2-{4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン、097-2-{4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロ-1-ベンゾキセピン-52H-オン、106-2-{4-[3-2-メトキシエトキシ-4-メチルベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン、116-2-{4-[3-クロロ-5-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン、126-2-{4-[3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン、137-2-{4-[3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロナフタレン-12H-オン、146-2-{4-[3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン、および157-2-{4-[3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロ-1-ベンゾキセピン-52H-オンから選択される、1に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩;8薬学上許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはコハク酸塩である、1~7に記載の化合物の薬学上許容される塩;に関する。また、本発明は、以下の9~12で表される、医薬組成物または治療薬もしくは予防薬に関するものである。すなわち、本発明は、91~7のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物;101~7のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するセロトニン再取り込み阻害剤;111~7のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する抗うつ薬または抗不安薬;121~7のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する抗うつ薬;に関する。また、本発明は、以下の13で表される、1~7に記した本発明のベンジルピペリジン化合物の中間体に関するものである。すなわち、本発明は、13式11:[式中、R1は、水素原子またはメチル基を表し、R2は、ピペリジン環に結合したメチレン基に対してp位またはm位に結合した基であって、p位に結合した塩素原子、p位に結合した臭素原子、p位に結合したメチル基、m位に結合した塩素原子またはm位に結合した臭素原子を表す。]で表される化合物に関する。また、本発明は、以下の14で表される、1~7に記した本発明のベンジルピペリジン化合物の中間体に関するものである。すなわち、本発明は、14式12:[式中、Xは、メチレン基または酸素原子を表し、nは、1~3の整数を表し、LG1は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニルオキシ基を表す。]で表される化合物に関する。本発明により、うつ病等の治療薬となり得るセロトニン再取り込み阻害剤として有用な、ベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩を提供することが可能になった。詳しくは、本発明により、高いヒトセロトニン再取り込み阻害活性とヒト5-HT1A受容体に対して結合親和性を有し、CYP2D6阻害が弱く、また代謝におけるCYP2D6の寄与が小さいベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩を提供することが可能になった。以下に、本発明をさらに具体的に説明する。本発明の式1で表されるベンジルピペリジン化合物は、化学構造上の特徴として、ベンゼン環部分の3位が2-メトキシエトキシ基または2-ヒドロキシエトキシ基で置換されているジ置換ベンジル基を有し、且つオキソ基を持つ飽和環がベンゼン環部分で縮合したフェニルエチル基をピペリジンの1位に有するものである。本発明において、置換スルホニルオキシ基は、アルキル基または置換されていてもよいフェニル基で置換されたスルホニルオキシ基を意味する。ここにおいて、アルキル基としては、炭素数1~6の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、トリフルオロメチル基などが挙げられる。置換されていてもよいフェニル基の置換基としては、ハロゲン原子ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。、アルキル基ここで、アルキル基は、炭素数1~6の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を表し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、またはアルコキシ基ここで、アルコキシ基は、炭素数1~6の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を表し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。好ましい置換スルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基およびp-トルエンスルホニルオキシ基が挙げられ、さらに好ましい置換スルホニルオキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ基およびp-トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。式1において、R1として好ましくはメチル基が挙げられる。ここへ移動しました式1において、R2は、ピペリジン環に結合したメチレン基に対してp位またはm位に結合した基であって、p位に結合した塩素原子、p位に結合した臭素原子、p位に結合したメチル基、m位に結合した塩素原子またはm位に結合した臭素原子を表す。例えば、R2がp位に結合した塩素原子、p位に結合した臭素原子またはp位に結合したメチル基を表す場合、式1の化合物は、式1-p:[式中、R1、Xおよびnは前記と同義であり、R2pは塩素原子、臭素原子またはメチル基を表す。]で表される化合物を表す。一方、R2がm位に結合した塩素原子またはm位に結合した臭素原子を表す場合、式1の化合物は、式1-m:[式中、R1、Xおよびnは前記と同義であり、R2mは塩素原子または臭素原子を表す。]で表される化合物を表す。式1において、R2として好ましくはp位に結合した臭素原子が挙げられる。すなわち、式1-p-Br:[式中、R1、Xおよびnは、前記と同義である。]で表される化合物が好ましい。式1において、Xがメチレン基を表し、nが1の整数を表す、式1の化合物としては、式1-C-1:[式中、R1およびR2は、前記と同義である。]で表される化合物を表し、Xがメチレン基を表し、nが2の整数を表す、式1の化合物としては、式1-C-2:[式中、R1およびR2は、前記と同義である。]で表される化合物を表し、Xがメチレン基を表し、nが3の整数を表す、式1の化合物としては、式1-C-3:[式中、R1およびR2は、前記と同義である。]で表される化合物を表し、Xが酸素原子を表し、nが1の整数を表す、式1の化合物としては、式1-O-1:[式中、R1およびR2は、前記と同義である。]で表される化合物を表し、Xが酸素原子を表し、nが2の整数を表す、式1の化合物としては、式1-O-2:[式中、R1およびR2は、前記と同義である。]で表される化合物を表し、Xが酸素原子を表し、nが3の整数を表す、式1の化合物としては、式1-O-3:[式中、R1およびR2は、前記と同義である。]で表される化合物を表す。式1において、Xおよびnとしては、Xがメチレンを表しnが1~2の整数を表すか、または、Xが酸素原子を表しnが2~3の整数を表す場合が好ましい。すなわち、式1-C-1、式1-C-2、式1-O-2または式1-O-3で表される化合物が好ましい。Xおよびnとしてより好ましくは、Xが酸素原子を表しnが2の整数を表す場合があげられ、すなわち、式1-O-2で表される化合物がより好ましい。より具体的には、以下の化合物01~15:016-2-{4-[4-ブロモ-3-2-ヒドロキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン、027-2-{4-[4-ブロモ-3-2-ヒドロキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロナフタレン-12H-オン、036-2-{4-[4-ブロモ-3-2-ヒドロキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン、047-2-{4-[4-ブロモ-3-2-ヒドロキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロ-1-ベンゾキセピン-52H-オン、056-2-{4-[4-クロロ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン、066-2-{4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン、077-2-{4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロナフタレン-12H-オン、086-2-{4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン、097-2-{4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロ-1-ベンゾキセピン-52H-オン、106-2-{4-[3-2-メトキシエトキシ-4-メチルベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン、116-2-{4-[3-クロロ-5-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン、126-2-{4-[3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン、137-2-{4-[3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロナフタレン-12H-オン、146-2-{4-[3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン、および157-2-{4-[3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-3,4-ジヒドロ-1-ベンゾキセピン-52H-オンが好ましい。本発明のベンジルピペリジン化合物は、公知化合物から、以下に示す製造方法1~5に示す方法、下記の製造方法に類似の方法、または当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。原料化合物11、12、13、15、18および19において、いくつかのものは新規であるが、後記の実施例に記載の方法、または実施例に類似の方法、または当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することもできる。また、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用する場合がある。Boc:tertブトキシカルボニル基Piv:tertブチルカルボニル基Me:メチル基Et:エチル基Ph:フェニル基Bn:ベンジル基Ms:メタンスルホニル基Bs:ベンゼンスルホニル基Ts:p-トルエンスルホニル基p:パラ例えば、p-Brはパラ位に結合した臭素原子を意味する。m:メタ例えば、m-Brはメタ位に結合した臭素原子を意味する。DMSO:ジメチルスルホキシド製造方法1:化合物1の製造方法式1で表される化合物またはその塩は、例えば下記の方法によって製造できる。[式中、R1、R2、X、nおよびLG1は、前記と同義である。]目的化合物1またはその塩は、化合物11またはその塩を化合物12と反応させることにより得ることができる。反応は、必要に応じ塩基の存在下、また、必要に応じ相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約-20°C~用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、10分間~48時間反応させることにより行うことができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、りん酸二水素カリウム、りん酸水素二カリウム、りん酸カリウム、りん酸二水素ナトリウム、りん酸水素二ナトリウム、りん酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムtertブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。好ましくは炭酸カリウムおよびりん酸水素二カリウムが挙げられる。相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2-プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。より好ましい溶媒としてはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミドおよびN-メチル-2-ピロリジノンもしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。脱離基となるLG1としては臭素基や置換スルホニルオキシ基が好ましく、ベンゼンスルホニルオキシ基やp-トルエンスルホニルオキシ基がさらに好ましい。製造方法2:化合物11の製造方法製造方法1の出発原料として用いられる化合物11またはその塩は、例えば米国特許第6787560号などの文献の方法を参考にして、下記の方法によって製造できる。式中、R1およびR2は、前記と同義である。PG1は窒素原子の保護基を、LG2は脱離基を表す。窒素原子の保護基PG1としては、例えばt-ブチルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基などのアルキルオキシカルボニル基が挙げられる。脱離基LG2としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子や、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が挙げられる。化合物13をホスホン酸エステル14aまたはホスホニウム塩14bに変換する。この変換はホスホン酸エステル14aの場合、亜リン酸トリエチルを無溶媒もしくは不活性溶媒中、氷冷から用いた溶媒もしくは亜リン酸トリエチルの沸点までの間の温度で、1時間~3日間反応させることにより行うことができる。ホスホニウム塩14bの場合、トリフェニルホスフィンを不活性溶媒中、氷冷から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、1時間~3日間反応させることにより行うことができる。このホスホン酸エステル14aまたはホスホニウム塩14bとケトン15を塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で約-20°Cから用いた溶媒の沸点までの温度で、10分間~48時間反応させることにより、化合物16に変換することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムtertブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2-プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。化合物16を接触還元することにより化合物17に変換することができる。R2がp位に結合した臭素原子またはm位に結合した臭素原子を表す場合には、この還元反応の触媒としてロジウム炭素等のロジウム系の触媒や白金炭素や酸化白金等の白金系の触媒、ルテニウム炭素等のルテニウム系の触媒や塩化パラジウムなどを用い、常圧もしくは加圧水素雰囲気下、適当な不活性溶媒中で0°C~50°Cにて反応させることにより行うことができる。適当な不活性溶媒としては酢酸エチルや、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2-プロパノール等の低級アルコール、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。より好ましい触媒としてはロジウム炭素や白金炭素が挙げられる。またこの場合、より好ましい溶媒としては酢酸エチルが挙げられる。化合物17を常法により脱保護することにより目的とする化合物11を得ることができる。保護基がt-ブチルオキシカルボニル基の場合は適当な不活性溶媒中で-20°Cから用いた溶媒の沸点までの間の温度において塩酸や硫酸などの無機酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより脱保護が行える。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2-プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。保護基が9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基の場合は適当な不活性溶媒中で-20°Cから用いた溶媒の沸点までの間の温度において、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基で処理することにより脱保護が行える。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2-プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。製造方法3:化合物12の製造方法製造方法1の出発原料として用いられる化合物12は、例えば下記の方法によって製造できる。[式中、Xおよびnは、前記と同義である。R3は水素原子またはアルキル基を表す。該アルキル基としては、直鎖状または分枝上の炭素原子数が1~6のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、1-メチルブチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。化合物18を適当な還元剤例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボランなどを用いて、適当な不活性溶媒例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒など中で、-20°Cから用いた溶媒の沸点までの間の温度で、10分間~48時間反応させることにより、化合物19を得ることができる。化合物19を二酸化マンガンなどの酸化剤を用いて、適当な不活性溶媒中で酸化することにより化合物20を得ることができる。適当な不活性化溶媒としては、クロロホルムやジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。化合物20の水酸基を常法により塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子のハロゲン原子や、例えばp-トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基もしくはメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基に変換することにより化合物12を得ることができる。具体的には化合物20を例えばメタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライドまたはp-トルエンスルホニルクロライドなどと不活性溶媒中で塩基の存在下、-20°Cから用いた溶媒の沸点までの間の温度で、10分間~48時間反応させることにより、化合物12を得ることができる。適当な不活性化溶媒としてはクロロホルムやジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。またLG1が塩素原子、臭素原子などのハロゲンの場合は、LG1がp-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基である化合物12を、不活性溶媒中で例えば臭化リチウムなどと-20°Cから用いた溶媒の沸点までの間の温度で10分間~48時間反応させることにより得ることができる。適当な不活性化溶媒としてはクロロホルムやジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。また別法として化合物20を例えば適切な不活性溶媒中でトリフェニルホスフィン存在下、四塩化炭素や四臭化炭素と反応させることにより化合物12を得ることができる。製造方法4:化合物12の製造方法原料化合物12は、例えば下記の方法によっても製造できる。[上記式中、X、nおよびLG1は前記と同義である。]化合物19の一級水酸基を常法によりp-トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基に変換することにより化合物21を得ることができる。化合物21を適当な不活性溶媒中で、例えば二酸化マンガン酸化やジメチルスルホキシドDMSO酸化などの常法により、水酸基を酸化することにより、化合物12を得ることができる。製造方法5:化合物20の製造方法製造方法3における中間体化合物20は、例えば下記の方法によって製造できる。[式中、R3、Xおよびnは前記と同義である。PG2は、メトキシ基、メチルチオ基などを表すか、または2つのPG2が環を形成して、1,3-ジオキソラン基、1,3-ジオキサン基などの環状アセタール基を表してもよい。化合物18のケトンを常法によりジアルキルアセタールやジアルキルチオアセタールに変換して化合物22とする。これを適当な不活性溶媒中、適当な還元剤例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムあるいはジボランなどを用いて還元して化合物23とする。化合物23を適当な方法により脱保護することにより化合物20を得ることができる。化合物18は例えばJournalofMedicinalChemistry373482、JournalofMedicinalChemistry221464、フランス特許第2672601号、日本特許特開昭61-236774記載の方法などにより合成することができる。前記の製造方法において使用する原料や試薬などは、特に断らない限り、市販の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。また、前記式1の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式1の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法[例えば、コンプリヘンシブオーガニックトランスフォーメーションズ、アール.シー.ラロック著1989年等参照]によって行うことができる。前記製造方法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、当該官能基を予め適当な保護基で保護した上で、反応を実施し、その後、脱保護することにより、目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えばプロテクティブグループスインオーガニックシンセシス、ティーダブリューグリーンTWGreene著、ジョンワイリーアンドサンズインコーポレイテッド1981年等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、tertブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジル等を挙げることができる。ケトンの保護基としてはジメチルアセタール、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、S,S’-ジメチルジチオアセタール、1,3-ジチアン、オキシム等をあげることができる。保護基の導入および脱保護は、有機合成化学で常用される方法例えば、上記のプロテクティブグループスインオーガニックシンセシス参照またはそれらに準じた方法により行うことができる。前記製造方法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製方法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。式1で表される本発明の化合物の中には、互変異性体が存在し得るものがある。互変異性の例としては、式24などが挙げられる。本発明は、当該互変異性体を含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。式1で表される化合物の薬学上許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、有機酸塩例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩もしくは無機酸塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような酸付加塩、アミノ酸例えばアルギニン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩、アルカリ金属塩例えばナトリウム塩、カリウム塩もしくはアルカリ土類金属塩例えばカルシウム塩、マグネシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩が挙げられる。式1で表される化合物の薬学上許容される塩を取得するには、化合物1が薬学上許容される塩の形で得られる場合そのまま精製すればよく、一方、遊離の形で得られる場合、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸又はアルカリと混合することで、塩にすることができる。また、式1で表される化合物およびその薬学上許容される塩は、水との水和物またはエタノールなどの各種溶媒との溶媒和物として存在することもあるが、これら水和物や溶媒和物も本発明に包含される。結晶として得られる式1で表される化合物およびその薬学上許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。本発明のベンジルピペリジン化合物およびその薬学上許容される塩は、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用を有する。それゆえ、当該化合物および塩は、セロトニン神経系が介在する疾患の治療薬として有用である。セロトニン神経系が介在する疾患としては、例えば、うつ病や不安などが挙げられる。うつ病は、精神疾患の分類においては気分障害に含まれる。この気分障害の中には、主にはうつ病性障害と双極性障害がある。一般的なうつ病として、より詳細には、i大うつ病性障害、気分変調性障害もしくは特定不能なうつ病性障害を含むうつ病性障害、iiうつ病、またはiii季節的情動障害などが挙げられる。これらの治療薬または再発予防薬として当該化合物および塩は有用である。さらにiv双極性障害における大うつ病エピソードの治療薬または再発予防薬としても当該化合物および塩は有用である。一方、不安不安障害の中には、主に不安障害と恐怖症がある。当該化合物および塩が治療薬または再発予防薬として有用な不安不安障害としては、vパニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害もしくは一般身体疾患による不安障害、vi物質誘発性不安障害を含む不安障害、vii広場恐怖症、viii社会的恐怖症、ix回避的人格異常、またはx心身症などが挙げられる。また、他の疾患統合失調症、認知症などに伴ううつ症状または不安症状に対しても当該化合物および塩は有用である。さらに、当該化合物および塩は、痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害;神経性食欲不良および神経性飢餓を含む摂食行動の障害;肥満症;睡眠障害;統合失調症アルコール、たばこ、ニコチン、麻薬、覚せい剤、向精神薬等の薬物依存症;群発性頭痛;片頭痛;痛み;アルツハイマー病;慢性発作片頭痛;血管障害に関係した頭痛;パーキンソン病の痴呆、抑うつ、不安、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソン病;過プロラクチン血症などの内分泌異常;血管痙攣特に、脳血管系の;高血圧症;運動性および分泌の変化が関与している胃腸管の障害;早発射精を含む性的機能不全などの治療または予防にも有用である。本発明のベンジルピペリジン化合物およびその薬学上許容される塩の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、化合物1の平均一回量約0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mgおよび1000mgが、例えば前記のうつ病や不安などの疾患に対して有効である。一般には、ヒトに投与する場合、1日当り0.1mg/個体ないし約1,000mg/個体、好ましくは1日当り1mg/個体ないし約100mg/個体の量を投与することができる。1日の投与回数は、1回又は1日に数回、例えば各回1、2又は3用量を与える。本発明のベンジルピペリジン化合物およびその薬学上許容される塩は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、局所的、経直腸的、経皮的、経鼻的または経肺的に投与することができる。経口投与のための投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤などの剤形が挙げられ、非経口投与のための投与形態としては、例えば、注射用水性剤、注射用油性剤、坐剤、経鼻剤、経皮吸収剤[ローション剤、乳液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、貼付剤テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤等、外用散剤等]等などの形態の製剤が挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式1で表される化合物又はその薬学上許容される塩と反応しない物質が用いられる。すなわち、式1で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、溶解補助剤、pH調節剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、粘度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、可塑剤、経皮吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、防腐剤、香料等の製剤用担体を含有することができ、2種以上の製剤用担体添加物を適宜選択して用いることもできる。製剤用担体添加物として、具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、ショ糖、果糖、マンニトールマンニット、デキストラン、ソルビトールソルビット、シクロデキストリン、デンプン馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、アミロペクチン等、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、アルギン酸ソーダ、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ワックス、パラフィン、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、スクワラン、シリコーンオイル、植物油ごま油、オリーブ油、大豆油、綿実油、ヒマシ油など、液体パラフィン流動パラフィン、軟パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン、パラフィン、羊毛脂、ロウ蜜蝋、カルナウバロウ、サラシミツロウなど、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、p-ヒドロキシ安息香酸エステル類、コレステロールエステル、エチレングリコールモノアルキルエステル、プロピレングリコールモノアルキルエステル、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、カルボキシポリメチレン、サッカリン、ストロベリーフレーバー、ペパーミントフレーバー、カカオ脂、ポリイソブチレン、酢酸ビニル共重合体、アクリル系共重合体、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、、ジエチレングリコール、ドデシルピロリドン、尿素、ラウリル酸エチル、エイゾン、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、アガロース、カラギーナン、アカシアゴム、キサンタンガム、ラウリン酸カリウム、パルミチン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウム、ヒマシ油硫酸化物ロート油、Spanステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等、Tweenポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート85、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油いわゆるHCO、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポロキサマーいわゆるプルロニック、レシチンホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンなどレシチンから単離された精製リン脂質をも含む、レシチンの水素添加物等が挙げられる。本発明のベンジルピペリジン化合物およびその薬学上許容される塩を、上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され、製剤は通常の方法に従って調製される。例えば、本発明のベンジルピペリジン化合物およびその薬学上許容される塩を有効成分として0.051~99重量、好ましくは0.05~80重量、更に好ましくは0.1~70重量、更に好ましくは0.1~50重量含有する医薬組成物とすることができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。本発明のベンジルピペリジル化合物およびその薬学上許容される塩は、その作用の増強を目的として、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬などの薬剤併用薬剤と組み合わせて用いることができる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤併用薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01~1000重量部用いればよい。以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもIUPAC命名法に従うものではない。化合物の同定には水素核磁気共鳴吸収スペクトル1H-NMRスペクトル等を用いた。いくつかの化合物については1H-NMRスペクトルスペクトルデータや融点を示した。また液体クロマトグラフィー分析により純度等の確認も行った。カラムにはSUMIPAXODSC-2125μm,6mmφ×15cmを用い、測定波長を220nm、移動層流速を1.0ml/minに設定し、分析した。移動層としては0.05トリフルオロ酢酸-アセトニトリルA液と0.05トリフルオロ酢酸-水B液の混合溶媒を用いた。条件1ではA液とB液の混合比A液:B液を、測定開始時0分は25:75とし、測定開始40分後で50:50となるようにA液の比率を1分間に0.625ずつ上昇させた。条件2ではA液とB液の混合比を常に40:60とした。化合物が検出された保持時間と、A液とB液の混合比条件1または2もいくつかの化合物について示した。参考例14-3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン塩酸塩43Bromo5benzylpiperidinehydrochloride,化合物RE1下記の製造方法1または2に従い、合成した。製造方法1化合物1-1-1:13-ジブロモ-5-2-メトキシエトキシベンゼン13Dibromo5benzene3,5-ジブロモフェノール37.7g,150mmol、炭酸カリウム41.4g,300mmolのジメチルホルムアミド150mmol溶液に室温で2-ブロモエチルメチルエーテル31.2g,224mmolを加え、反応混合物を80°Cで9時間攪拌した。室温に冷却後、水300mL、トルエン150mLと酢酸エチル150mLを加えて分液し、水層をトルエン50mLと酢酸エチル50mLの混合溶液で再抽出した。全有機層を水50×2mL、飽和食塩水50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=20:1→15:1で精製することで、表記化合物1-1-144.3g、95を褐色油状物として得た。化合物1-1-2:3-ブロモ-5-ベンズアルデヒド3Bromo5benzaldehyden-ブチルリチウム1.6Mn-ヘキサン溶液,126mL,198mmolのトルエン120mL溶液を氷浴で冷却して内温3~5°Cに保ちながらn-ブチルマグネシウムクロライド0.89Mテトラヒドロフラン溶液,116mL,100mmolを25分間で滴下し、反応混合物をそのまま30分間攪拌した。化合物1-1-146.1g,149mmolのトルエン420mL溶液を内温0~3°Cに保ちながら1時間で滴下し、反応混合物を2時間攪拌後、N,N-ジメチルホルムアミド28.7mL,373mmolを内温4~5°Cで40分間かけて滴下し、反応混合物を2時間攪拌した。2N-塩酸水300mLを加えて室温に昇温して分液した。水層をトルエン100mLで抽出し、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=10:1→7:1で精製することで、表記化合物1-1-228.8g、74を得た。化合物1-1-3:3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシフェニルメタノール3Bromo5phenylmethanol化合物1-1-228.9g,112mmolのメタノール112mL溶液に水冷しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム4.22g,112mmolを少しずつ加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。水200mLを加え、メタノールを減圧留去し、酢酸エチル200mL50mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物1-1-328.7g98を淡黄色油状物として得た。化合物1-1-4:3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジルメタンスルホネート3Bromo5benzylmethanesulfonate化合物1-1-324.3g,93.1mmol、トリメチルアミン塩酸塩890mg,9.3mmolとトリエチルアミン25.9mL,186mmolのトルエン186mL溶液に、塩-氷浴で内温を10°C以下に保ちながらメタンスルホニルクロライド16.0g,140mmolのトルエン15mL溶液を50分間で滴下し、反応混合物を内温5°C以下で1時間攪拌した。内温5°C以下で2-ジエチルアミノエチルアミン5.95g,51.2mmolを加えて20分間攪拌し、引き続き反応液に5硫酸水素カリウム水溶液250mLと水100mLを加え、室温に昇温させて分液し、有機層を水洗後、トルエンを減圧留去することで、表記化合物1-1-433.1gを得た。化合物1-1-5:1-ブロモ-3-ブロモメチル-5-2-メトキシエトキシベンゼン1Bromo35benzene化合物1-1-433.1g,97.6mmol相当の無水テトラヒドロフラン195mL溶液に室温で臭化リチウム1水和物30.7g,293mmolを加え、反応混合物を1時間加熱還流した。室温に冷却後、トルエン180mLと水を加えて分液し、水層をトルエン50mLで再抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、トルエンを減圧留去することで、表記化合物1-1-529.3g,93を得た。化合物1-1-6:3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド3Bromo5benzylphosphoniumbromide化合物1-1-531.8g,98mmolとトリフェニルホスフィン28.3g,108mmolのトルエン98mL溶液を3時間加熱還流した。反応混合物をゆっくり室温まで冷却して生じた沈殿をろ取し、ろ上物をトルエン40mLで洗浄し、減圧乾燥することで、表記化合物1-1-650.1g,87を得た。化合物1-1-7:tert-ブチル4-3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシフェニルメチリデンピペリジン-1-カルボキシレートtertButyl43bromo5phenylmethylidenepiperidine1carboxylate化合物1-1-650.1g、85mmol、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン17.4g、87mmolと炭酸カリウム23.6g、171mmolの2-プロパノール250mL懸濁溶液を40°Cで4時間、50°Cで2時間、60°Cで3.5時間、80°Cで7.5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、塩をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=10:1→7:1で精製することで、表記化合物1-1-734.6g、95を無色油状物として得た。化合物1-1-8:tert-ブチル4-3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-カルボキシレートtertButyl43bromo5benzylpiperidine1carboxylate化合物1-1-734.6g、81mmolを酢酸エチル80mL中、5ロジウム炭素9.74gを用いて室温で26時間常圧水素添加反応を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することで、表記化合物1-1-834.2g、98を得た。化合物RE1:化合物1-1-834.2g、80mmolのメタノール34mL溶液に室温で10塩酸メタノール溶液103mLを加え、反応混合物を室温で1日間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、生じた沈殿をろ取し、ろ上物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することで白色固体27.5gを得た。これにアセトニトリル132mLを加えて50°Cに加温し、すべて溶解したことを確認後、ゆっくり冷却し、40°Cで30分攪拌後、1時間で0°Cまで冷却して、0°Cで1時間攪拌した。析出物をろ取し、冷やしたアセトニトリル20mLで洗浄し、減圧乾燥することで、目的化合物RE122.6g,85を白色粉末として得た。保持時間条件1:15.56分融点:107-108°C1HNMRδ125140167172185249277320334363409680696699製造方法2化合物1-2-1:ジエチル3-ブロモ-5-メトキシベンジルホスホネートDiethylphosphonate文献の方法J.Med.Chem2001441866により合成した1-ブロモ-3-メトキシ-5-メチルベンゼン17.0g、91mmolのモノクロロベンゼン500mL溶液に80°Cで5,5-ジメチル-1,3-ジブロモヒダントイン13.1g、46mmolとアゾビスイソブチロニトリル1.50g、9.1mmolを同時に加え、反応混合物を30分間80°Cで攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、10チオ硫酸ナトリウム水溶液100mLに注ぎ30分間攪拌した。分液し、水層をトルエン100mLで抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、1-ブロモ-3-ブロモメチル-5-メトキシベンゼン1Bromo35methoxybenzeneを得た。これを精製することなく、亜リン酸トリエチル14.3mL、97mmolとトルエン50mLに溶解させ、反応混合物を7時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:2で精製することで、表記化合物1-2-120.8g、64を得た。化合物1-2-2:tert-ブチル4-3-ブロモ-5-メトキシベンジリデンピペリジン-1-カルボキシレートtertButyl4piperidine1carboxylate水素化ナトリウム60懸濁溶液、2.71g、68mmolの無水テトラヒドロフラン100mL懸濁溶液に50°Cで化合物1-2-119.0g、56mmolの無水テトラヒドロフラン100mL溶液を15分間で滴下した。反応混合物を50°Cで25分攪拌後、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン14.5g、73mmolの無水テトラヒドロフラン100mL溶液を50°Cで30分間かけて滴下し、反応混合物を1時間攪拌した。引き続き、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン5.00g、25mmolと水素化ナトリウム60懸濁溶液、1.00g、25mmolを加えて反応混合物を1.5時間攪拌した。室温に冷却後、水100mLを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣にn-ヘキサン10mLと酢酸エチル10mLを加え、生じた固体をろ取し、ろ上物をn-ヘキサン/酢酸エチル1:1、5mL×3で洗浄し、減圧乾燥することで、表記化合物1-2-211.3g、52を得た。化合物1-2-3:tert-ブチル4-3-ブロモ-5-メトキシベンジルピペリジン-1-カルボキシレートtertButyl4piperidine1carboxylate化合物1-2-219.0g、50mmolを酢酸エチル300mL中、5ロジウム炭素10.3g、10molを用いて室温で1.5時間常圧水素添加反応を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することで、表記化合物1-2-320.6g、定量的を得た。化合物1-2-4:4-3-ブロモ-5-メトキシベンジルピペリジン塩酸塩4piperidinehydrochloride化合物1-2-320.6g、50mmolのメタノール30mL溶液に室温で10塩酸メタノール溶液150mLを加え、反応混合物を50°Cで45分間攪拌した。室温に冷却し、溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、生じた沈殿をろ取し、ろ上物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することで、表記化合物1-2-415.4g、97を得た。保持時間条件1:16.40分化合物1-2-5:tert-ブチル4-3-ブロモ-5-ヒドロキシベンジルピペリジン-1-カルボキシレートtertButyl4piperidine1carboxylate化合物1-2-415.0g、47mmolのジクロロメタン200mL溶液を氷浴で冷却し、1M-三臭化ホウ素-ジクロロメタン溶液70mL、70mmolを30分間で滴下した。反応混合物を氷冷下2時間攪拌し、さらに1M-三臭化ホウ素-ジクロロメタン溶液50mL、50mmolを氷冷しながら滴下した。反応混合物を2時間攪拌後、メタノール50mLを内温20°C以下に保ちながら滴下した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に2N-水酸化ナトリウム水溶液200mLと1,4-ジオキサン400mLを加えて溶解させ、室温でジ-tert-ブチルジカーボネート10.3g、47mmolの1,4-ジオキサン50mL溶液を30分間で滴下した。反応混合物を室温で1夜間攪拌後、1,4-ジオキサンを減圧留去し、濃縮残渣に水300mLを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製することで、表記化合物1-2-515.8g、91を得た。化合物1-1-8:化合物1-2-515.8g、43mmol、2-ブロモエチルメチルエーテル6.0mL、64mmol、ヨウ化カリウム7.09g、43mmolと炭酸カリウム11.8g、85mmolのジメチルホルムアミド100mL溶液を60~70°Cで8時間攪拌し、さらに2-ブロモエチルメチルエーテル1.0mL、11mmolを加えて、反応混合物を2時間攪拌した。室温に冷却後、水500mLに注ぎ、酢酸エチル/トルエン1:1、200mL×3で抽出し、有機層を水洗後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=5:1で精製することで、表記化合物1-1-818.4g、定量的を得た。化合物RE1:化合物1-1-818.4g、43mmolのメタノール30mL溶液に室温で10塩酸メタノール溶液200mLを加え、反応混合物を室温で1夜間攪拌した。メタノールを減圧留去し、得られた濃縮残渣にジエチルエーテル100mLを加えて生じた沈殿をろ取し、ろ上物をジエチルエーテル50mLで洗浄後、減圧乾燥することで、目的化合物RE114.7g、95を得た。参考例24-3-クロロ-5-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン43Chloro5benzylpiperidine,化合物RE2化合物1-1-8800mg、1.8mmolと塩化銅I537mg、5.4mmolのジメチルホルムアミド5.4mL溶液を150°Cで6時間攪拌した。室温に冷却後、塩をろ去し、ろ液を減圧留去して得られた濃縮残渣に2N-水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて生じた沈殿をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物RE2520mg、定量的を得た。1HNMRδ104120152183245247261304345372375407410662672678参考例34-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン塩酸塩44Bromo3benzylpiperidinehydrochloride,化合物RE3下記の製造方法1、2または3に従い、合成した。製造方法1化合物3-1-1:4-ブロモ-3-安息香酸4Bromo3benzoicacid窒素雰囲気下、2-メトキシエタノール16.48g,217mmolの無水N-メチル-2-ピロリジノン175mL溶液に室温でカリウムt-ブトキシド24.29g,217mmolを加えた。目視にて溶解を確認後、4-ブロモ‐3‐フルオロ安息香酸19.00g,86.8mmolを少しずつ加えた。反応混合物を90°Cで6時間攪拌した。室温まで冷却後、濃塩酸36,25mL、水500mLの溶液に水冷しながら40分間で滴下し、内温20~25°Cで1時間攪拌後、生じた沈殿をろ取し、ろ上物を水20mL×2、アセトニトリル20mL×2で洗浄し、ろ上物を減圧乾燥して白色固体26.41gを得た。これをアセトニトリル380mLに加え、還流温度付近まで加温し、目視にて溶解を確認後冷却し、75°C付近で結晶の析出が始まったら65~70°Cに保ちながら1時間攪拌後、再び2.5時間かけて30°C付近まで冷却し、引き続き水冷し内温20°Cを保ちながら1時間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、ろ上物をアセトニトリル20mL×2で洗浄することで、表記化合物3-1-120.09g,85を淡褐色針状晶として得た。化合物3-1-2:4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシフェニルメタノール4Bromo3phenylmethanol水素化ホウ素ナトリウム8.08g,213.5mmolの無水テトラヒドロフラン100mL懸濁溶液に水冷しながら三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体35mL,285mmolを滴下し、そのまま1時間攪拌した。化合物3-1-119.50g,71.2mmolの無水テトラヒドロフラン300mL溶液を水冷により内温25°C以下に保ちながら30分間で滴下した。反応混合物を3時間攪拌後、氷冷して内温20°C以下に保ちながら水200mLを20分間で滴下した。トルエン200mLを加えて分液し、水層をトルエン200mLで再抽出した。全有機層を3重曹水200mL、水200mLで洗浄後、トルエンを減圧留去し、濃縮残渣にトルエン200mLを加えてトルエンを減圧留去することで、表記化合物3-1-218.18gを得た。化合物3-1-3:4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルメタンスルホネート4Bromo3benzylmethanesulfonate化合物3-1-218.00g,71.17mmol相当、トリメチルアミン塩酸塩467mg,7.12mmolとトリエチルアミン19.8mL,142mmolのトルエン90mL溶液に、塩-氷浴で内温を5°C以下に保ちながらメタンスルホニルクロライド8.56g,74.7mmolのトルエン18mL溶液を30分間で滴下し、反応混合物を内温5°C以下で2時間攪拌した。反応液を5硫酸水素カリウム水溶液180mLに氷浴で冷却して10°C以下に保ちながら注ぎ、30分間攪拌した。室温に昇温させて分液し、水層をトルエン90mLで再抽出した。全有機層を水180mLで洗浄し、トルエンを減圧留去することで、表記化合物3-1-322.43gを得た。化合物3-1-4:1-ブロモ-4-ブロモメチル-2-2-メトキシエトキシベンゼン1Bromo42benzene化合物3-1-322.43g,71.17mmol相当の無水テトラヒドロフラン100mL溶液に室温で無水臭化リチウム18.54g,214mmolを加え、反応混合物を1時間加熱還流した。室温に冷却後、水100mLおよびトルエン100mLを加えて分液し、水層をトルエン100mLで再抽出した。全有機層を5重曹水100mL、水100mLの順に洗浄し、トルエンを減圧留去することで、表記化合物3-1-419.54gを白色固体として得た。また、本表記化合物3-1-4は、化合物3-1-3を経由することなく、次に示すように、化合物3-1-2から直接合成することもできる。化合物3-1-216.0g,61.3mmolのトルエン80gと臭化水素水47,53gの混合溶液を内温65-70°Cで2時間攪拌した。室温に冷却後、水16gを加えて分液し、有機層を5重曹水48g、水48gの順に洗浄した。有機層を減圧下濃縮することにより表記化合物3-1-417.9g,90を得た。化合物3-1-5:4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド4Bromo3benzylphosphoniumbromide化合物3-1-419.54g,71.17mmol相当のトルエン100mL溶液にトリフェニルホスフィン18.67g,71.17mmolを加え、反応混合物を3.5時間加熱還流した。室温まで冷却後、水冷しながら20°Cに保って1時間攪拌後、生じた沈殿をろ取し、ろ上物をトルエン40mL×3で洗浄し、減圧乾燥することで、表記化合物3-1-532.44g,78を得た。化合物3-1-6:tert-ブチル4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジリデンピペリジン-1-カルボキシレートtertButyl44bromo3benzylidenepiperidine1carboxylate化合物3-1-532.00g,54.6mmol、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン11.42g、57.3mmolと炭酸カリウム11.30g,81.9mmolの2-プロパノール160mL溶液を時間加熱還流した。室温に冷却後、塩をろ別し、ろ上の塩を2-プロパノール30mL×2で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣41.08gを得た。トルエンを加えて減圧留去し200mL×2、引き続き濃縮残渣にトルエン96mLを加え、水冷して20-25°Cに保ちながらn-ヘキサン290mLを30分間で滴下した。そのまま混合物を1時間攪拌後、氷冷で1時間攪拌し、生じた沈殿をろ別した。ろ上物をトルエン/n-ヘキサントルエン:n-ヘキサン~1:3,20mL×2で洗浄し、ろ液を減圧留去することで、表記化合物3-1-627.93gを淡黄色油状物として得た。化合物3-1-7:tert-ブチル4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-カルボキシレートtertButyl44bromo3benzylpiperidine1carboxylate化合物3-1-627.93g,54.6mmol相当を酢酸エチル232mL中で5ロジウム炭素5.80gを用いて、内温15~20°Cで3時間常圧水素添加反応を行った。触媒をセライトろ過後、酢酸エチルを減圧留去することで、表記化合物3-1-725.73gを白色固体として得た。化合物RE3:化合物3-1-725.73g,54.6mmol相当の2-プロパノール115mL溶液を内温55~60°Cに加温し、濃塩酸36,23.2mLを5分間で滴下し、反応混合物を内温55~60°Cで4時間攪拌した。室温まで冷却後、2-プロパノールを減圧留去して濃縮残渣42.91gを得た。これに水115mLとトルエン115mLを加えて分液し、有機層を水50mLで再抽出した。全水層を水酸化ナトリウムでpH10程度に調製し、トルエン200100100mLで抽出した。有機層を水50mLで洗浄し、トルエンを減圧留去して濃縮残渣18.57gを得た。これを2-プロパノールに溶解させ、室温で濃塩酸36,5.58g,54.6mmolを加えて、2-プロパノールを減圧留去し、濃縮残渣に2-プロパノール200mL×2を加えて減圧留去することで濃縮残渣18.61gを白色粉末として得た。これに2-プロパノール115mLを加え、内温65~70°C付近で均一溶液になったことを目視にて確認後、徐冷した。60°C付近で結晶の析出を確認したところで、内温55~60°Cでn-ヘキサン60mLを20分間で滴下し、懸濁溶液を内温55~60°Cで1時間攪拌後、再び徐冷し、内温30°C以下になったところで水冷で内温15~20°Cに保ちながら1時間攪拌し、さらに氷冷して内温5°C以下で1時間攪拌した。析出物をろ取し、ろ上物を冷n-ヘキサン23mL-2-プロパノール12mL混合溶液で洗浄後、減圧乾燥することで、目的化合物RE317.30gを白色粉末として得た。保持時間条件1:15.55分融点:171-172°C1HNMRδ147194255279347351381415662668743950製造方法2化合物3-2-1:メチル3-2-メトキシエトキシ-4-ニトロベンゾエートMethyl34nitrobenzoateメチル3-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾエート15.0g、76mmol、2-ブロモエチルメチルエーテル14.5g、99mmol、ヨウ化カリウム12.6g、76mmolと炭酸カリウム21.4g、155mmolのジメチルホルムアミド250mL溶液を60~70°Cで3時間攪拌した。さらに2-ブロモエチルメチルエーテル5.00g、36mmolを加えて、反応混合物を60~70°Cで2時間攪拌後、室温で1夜間攪拌した。反応混合物を水600mLに注ぎ、酢酸エチル/トルエン1:1、500mL×2で抽出し、有機層を5炭酸カリウム水溶液、水の順に洗浄し、溶媒を減圧留去することで、表記化合物3-2-120.2g、定量的を得た。化合物3-2-2:メチル4-アミノ-3-2-メトキシエトキシベンゾエートMethyl4amino3benzoate化合物3-2-120.2g、76mmolをメタノール200mL中で10パラジウム炭素8.06g、10molを用いて、室温で2時間常圧水素添加反応を行った。水素の吸収が止まったことを確認して、触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することで、表記化合物3-2-216.7g、98を得た。化合物3-2-3:メチル4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンゾエートMethyl4bromo3benzoate化合物3-2-210.0g、44mmolの48臭化水素酸水溶液50mL液を氷浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム3.07g、45mmolの水30mL溶液を30分間で滴下し、反応混合物を1時間攪拌した。この溶液を5°C以下に保ち、60°Cに加温した臭化銅I4.17g、29mmolの48臭化水素酸水溶液50mLへ20分間で滴下し、反応混合物を60°Cで1時間攪拌した。室温に冷却後、水400mLに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製することで、表記化合物3-2-39.77g、76を得た。化合物3-2-4:4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシフェニルメタノール4Bromo3phenylmethanol化合物3-2-310.0g、35mmolの無水テトラヒドロフラン50mL溶液を穏やかに加熱還流させながら、1.0Mボランテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液140mL、140mmolを滴下し、反応混合物を20時間加熱還流した。室温に冷却後、発泡が収まるまで水を加え、テトラヒドロフランを減圧留去した。濃縮残渣に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製することで、表記化合物3-2-49.13g、定量的を得た。化合物3-1-4:化合物3-2-49.00g、34.5mmolとトリフェニルホスフィン10.9g、41mmolのジクロロメタン200mL溶液に、氷冷しながら内温20°C以下で四臭化炭素15.5g、48mmolを加え、反応混合物を氷冷下1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムで精製することで、表記化合物3-1-49.88g、88を得た。化合物3-1-5:化合物3-1-49.85g、30mmolとトリフェニルホスフィン9.57g、36.5mmolのトルエン200mL溶液を16時間加熱還流した。反応混合物をゆっくり室温まで冷却し、引き続いて氷浴で30分間攪拌後、生じた沈殿をろ取し、ろ上物をトルエン10mL×2で洗浄し、減圧乾燥することで、表記化合物3-1-519.4g、定量的を得た。化合物3-1-6:化合物3-1-519.0g、32mmol、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン7.10g、36mmolと炭酸カリウム6.71g、49mmolの2-プロパノール200mL懸濁溶液を11.5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、塩をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にn-ヘキサン/酢酸エチル4:1、200mLを加え、生じたトリフェニルホスフィンオキシドをろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製することで、表記化合物3-1-614.2g、定量的を得た。化合物3-1-7:化合物3-1-64.00g、9.4mmolを酢酸エチル100mL中で5ロジウム炭素1.91g、10molを用いて室温で2.5時間常圧水素添加反応を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製することで、表記化合物3-1-73,88g、97を得た。化合物RE3:化合物3-1-73.88g、9.1mmolのメタノール5mL溶液に室温で10塩酸メタノール溶液20mLを加え、反応混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に少量の2-プロパノールを加えて固化させ、さらにジエチルエーテルを加えて懸濁させ、沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄することで、目的化合物RE32.45g、74を得た。製造方法3化合物3-3-1:4-ブロモ-3-フルオロベンジルホスホニウムブロマイドphosphoniumbromide4-ブロモ-3-フルオロトルエン25.0g,132mmol、5,5-ジメチル-1,3-ジブロモヒダントイン18.9g,66.1mmol、アゾビスイソブチロニトリル1.09g,6.64mmolのクロロベンゼン400mL溶液を内温80-90°Cで1時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却後、水200mLとチオ硫酸ナトリウム33g,132mmolを加えて攪拌した。分液し、有機層を水200mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、全体が100mL程度の体積になるまで濃縮した。そこへトリフェニルホスフィン34.69g,132mmolとクロロベンゼン30mLを加えて3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、析出物をろ取し、ろ上物をトルエンで洗浄後、減圧乾燥することで、表記化合物3-3-147.0gを得た。化合物3-3-2:tertブチル4-4-ブロモ-3-フルオロフェニルメチリデンピペリジン-1-カルボキシレートtertButyl4methylidenepiperidine1carboxylate化合物3-3-115.0g,28.3mmol、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン3.76g,18.9mmolおよび炭酸カリウム5.21g,37,7mmolの2-プロパノール28mL溶液を3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、塩をろ別後、ろ液にトルエン300mLを加えて、水100mL、飽和食塩水100mLで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣にn-ヘキサン107mLを加えて1時間加熱還流後、室温まで冷却して1時間攪拌後、氷浴で冷却しながら1時間攪拌した。析出したトリフェニルホスフィンオキシドをろ別し、n-ヘキサンで洗浄後、ろ液を減圧濃縮することで、表記化合物3-3-28.08gを黄色固体として得た。化合物3-3-3:tertブチル4-4-ブロモ-3-フルオロベンジルピペリジン-1-カルボキシレートtertButyl4piperidine1carboxylate化合物3-3-28.08gを酢酸エチル57mL中で5白金炭素800mgを用いて時間常圧水素添加反応を行った。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を濃縮することで、表記化合物3-3-38.61gを淡黄色固体として得た。化合物3-1-7:化合物3-3-38.61g,18.9mmol相当、2-メトキシエタノール2.98mL,37.7mmolのN-メチル-2-ピロリジノン38mL溶液に室温でカリウムt-ブトキシド4.23g,37.7mmolを加え、反応混合物を内温90°Cで2.5時間攪拌後、カリウムt-ブトキシド1.06g,9.43mmolを加えて30分間90°Cで攪拌し、さらにカリウムt-ブトキシド1.06g,9.43mmolを加えて30分間90°Cで攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液80mLを加え、トルエン80mL×3で抽出した。全有機層を水40mL×2、飽和食塩水40mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣にn-ヘキサン162mLを加え、60°Cに加温して溶解を確認後、ゆっくり室温まで冷却し、室温で1夜間攪拌後、氷浴で冷却して1時間攪拌し、析出物をろ取し、ろ上物をn-ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することで、表記化合物3-1-76.34gを淡褐色粉末として得た。化合物RE3:化合物3-1-76.00g,14.0mmolのメタノール24mL溶液に室温で10塩酸-メタノール溶液24mLを加え、反応混合物を50°Cで5時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、濃縮残渣にアセトニトリル6mLを加えて減圧濃縮を4回繰り返した。濃縮残渣にアセトニトリル38mLを加えて80°Cの油浴で加温し、固形物の溶解を確認後、1時間で室温まで冷却し、水浴で冷却して20°Cで1時間、氷浴で1時間攪拌後、析出物をろ取し、ろ上物を冷アセトニトリル30mLで洗浄し、減圧乾燥することで、表記化合物RE34.56g,89を白色粉末として得た。参考例44-4-クロロ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン44Chloro3benzylpiperidine,化合物RE4下記製造方法に従い、合成した。製造方法化合物4-1:メチル4-クロロ-3-2-メトキシエトキシベンゾエートMethyl4chloro3benzoate化合物3-2-25.20g、23mmolの濃塩酸36,50mL水溶液を氷浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム1.59g、23mmolの水20mL溶液を10分間で滴下し、反応混合物を20分間攪拌した。この溶液を5°C以下に保ち、60°Cに加温した塩化銅I1.51g、15mmolの濃塩酸36,50mL水溶液へ10分間で滴下し、反応混合物を60°Cで50分間攪拌した。室温に冷却後、水で希釈してジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1で精製することで、表記化合物4-14.43g、78を白色固体として得た。化合物4-2:4-クロロ-3-2-メトキシエトキシフェニルメタノール4Chloro3phenylmethanol化合物4-14.33g、18mmolの無水テトラヒドロフラン50mL溶液に室温で1.0Mボランテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液106mL、106mmolを滴下し、引き続き反応混合物を27.5時間加熱還流した。室温に冷却後、発泡が収まるまでメタノールを加え、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=3:1→1:1で精製することで、表記化合物4-23.62g、94を得た。化合物4-3:4-ブロモメチル-1-クロロ-2-2-メトキシエトキシベンゼン41chloro2benzene化合物4-23.60g、16.6mmolのジエチルエーテル50mL溶液に室温でトリフェニルホスフィン6.54g、25mmol、四臭化炭素8.26g、25mmolを一度に加え、反応混合物を16時間攪拌した。析出物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン→n-ヘキサン:酢酸エチル=7:1で精製することで、表記化合物4-33.93g、85を無色油状物として得た。化合物4-4:4-クロロ-3-2-メトキシエトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド4Chloro3benzylphosphoniumbromide化合物4-33.90g、14mmolとトリフェニルホスフィン4.41g、36.17mmolのトルエン100mL溶液を5時間加熱還流した。反応混合物をゆっくり室温まで冷却し、引き続いて氷浴で1時間攪拌後、析出物をろ取し、ろ上物をトルエンで洗浄し、減圧乾燥することで、表記化合物4-47.24g、95を白色粉末として得た。化合物4-5:tert-ブチル4-4-クロロ-3-フェニルメチリデンピペリジン-1-カルボキシレートtertButyl44chloro3phenylmethylidenepiperidine1carboxylate化合物4-47.24g、13mmol、1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン2.40g、12mmolと炭酸カリウム2.78g、20mmolの2-プロパノール100mL懸濁溶液を8時間加熱還流した。反応混合物を氷冷して1時間攪拌後、析出物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=10:1→8:1で精製することで、表記化合物4-54.52g、定量的を無色油状物として得た。化合物4-6:tert-ブチル4-4-クロロ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-カルボキシレートtertButyl44chloro3benzylpiperidine1carboxylate化合物4-54.52g、12mmolを酢酸エチル200mL中で5ロジウム炭素1.53gを用いて室温で1.5時間常圧水素添加反応を行った。触媒をセライトろ過でろ去し、ろ液を減圧濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=8:1→4:1で精製することで、表記化合物4-64.34g、96を得た。化合物RE4:化合物4-64.34g、11mmolの1,4-ジオキサン50mL溶液を4N-塩酸-1,4-ジオキサン溶液50mLに加え、反応混合物を室温で15.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去することで表記化合物の塩酸塩3.24g,90を得た。このうち2gを2N-水酸化ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮することで、目的化合物RE41.91gを淡黄色油状物として得た。保持時間条件1:13.71分1HNMRδ103126148169248254306349380417669673726参考例52-2-ブロモ-5-ピペリジン-4-イルメチルフェノキシエタノール22Bromo5phenoxyethanol,化合物RE5化合物RE33.00g、8.3mmolのジクロロメタン100mL溶液を塩-氷浴で冷却し、0°Cで1M-三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液7.8mL、7.8mmolを30分間で滴下し、反応混合物を氷冷下1.5時間攪拌した。メタノール20mLを加え、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣に5炭酸カリウム水溶液50mLを加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで、表記化合物RE53.03g、定量的を得た。保持時間条件1:7.56分1HNMRδ115130140155155170249258311398414666670742参考例64-3-2-メトキシエトキシ-4-メチルベンジルピペリジン434methylbenzylpiperidine,化合物RE6下記の製造方法に従い、合成した。製造方法化合物6-1:tertブチル4-3-2-メトキシエトキシ-4-メチルベンジルピペリジン-1-カルボキシレートtertButyl434methylbenzylpiperidine1carboxylate化合物3-1-75.00g、11.7g、メチルボロニックアシッド978mg、16mmolとテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム674mg、5molの1M-炭酸カリウム水溶液35mL、1,4-ジオキサン80mL溶液を4時間加熱還流した。室温まで冷却後、1,4-ジオキサンを減圧留去し、得られた濃縮残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製することで、表記化合物6-13.46g、82を得た。化合物RE6:化合物6-13.46g、9.5mmolに室温で10塩酸メタノール溶液40mLを加え、反応混合物を1夜間攪拌した。メタノールを減圧留去し、得られた濃縮残渣に飽和重曹水を加え、塩析してクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、目的化合物RE62.56g、定量的を得た。1HNMRδ139158158174177220252270333347377410659663703参考例72-4-オキソ-34-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イルエチル4-メチルベンゼンスルホネート2ethyl4methylbenzenesulfonate,化合物RE7下記の製造方法1、2または3に従い、合成した。製造方法1化合物7-1-1:メチル4-3-ヒドロキシプロポキシフェニルアセテートMethyl4phenylacetate4-ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル50.0g,301mmolのアセトニトリル1000mL、水10mL溶液に、室温で炭酸カリウム91.5g,662mmol、3-ブロモ-1-プロパノール35.3mL,391mmolの順で加え、反応混合物を3時間加熱還流した。室温に冷却後、塩をろ別し、ろ上物をアセトニトリル50mL×2で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にトルエン500mL、水250mLを加えて分液した。水層をトルエン125mL×2で再抽出し、全有機層を0.5N-水酸化ナトリウム水溶液100mL、1硫酸水素カリウム水溶液100mLで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物7-1-170.2gを黄色油状物として得た。化合物7-1-2:3-4-2-メトキシ-2-オキソエチルフェノキシプロパノイックアシッド34phenoxypropanoicacid2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ、ラジカルTEMPO4.71g,30.1mmolのアセトニトリル160mL溶液に、0.25Mりん酸二水素カリウム水溶液400mL、0.25Mりん酸水素二ナトリウム水溶液400mL、80亜塩素酸ナトリウム54.5g,482mmol、5次亜塩素酸ナトリウム水溶液6.52mL,4.82mmolを順に加え、引き続き水冷して内温20~25°Cに保ちながら化合物7-1-156.2g,241mmol相当のアセトニトリル800mL溶液を約1時間で滴下した。反応混合物をそのまま2時間攪拌後、氷浴により内温15°C以下に保ちながら20亜硫酸水素ナトリウム水溶液400mLを30分間で滴下した。溶液をゆっくり室温に昇温し、アセトニトリルを減圧留去した。水400mLを加えて室温で30分間攪拌し、生じた沈殿をろ取し、水100mL×2で洗浄した。ろ上物を酢酸エチル400mLに溶解させて、飽和食塩水100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物7-1-247.87gを得た。化合物7-1-3:メチル4-3-クロロ-3-オキソプロポキシフェニルアセテートMethyl4phenylacetate化合物7-1-247.0g,197mmolのトルエン470mL溶液に室温で塩化チオニル42.7mL、592mmolを加え、反応混合物を60°Cで3時間攪拌した。室温に冷却後、トルエンを留去することで、表記化合物7-1-356.52gを淡黄色油状物として得た。化合物7-1-4:メチル4-オキソ-34-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イルアセテートMethylacetate塩化アルミニウム52.5g,394mmolのジクロロメタン330mL溶液に化合物7-1-356.52g,197mmol相当のジクロロメタン140mL溶液を水冷により内温20~25°Cに保ちながら30分間で滴下し、反応混合物をそのまま1.5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、2N塩酸水溶液470mLを氷浴で冷却して内温15°C以下に保ちながら加えた。室温に昇温後、分液し、水層をクロロホルム120mLで再抽出した。全有機層を水240mL、飽和重曹水240mLの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物7-1-438.91gを褐色固体として得た。化合物7-1-5:メチル44-ジメトキシ-34-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イルアセテートMethylacetate化合物7-1-435.0g,159mmolのメタノール105mL溶液にp-トルエンスルホン酸1水和物3.02g,15.9mmol、オルトギ酸メチル210mLを加え、反応混合物を室温15~20°Cで20時間攪拌した。5重曹水175mLを氷冷して内温15°C以下に保ちながら反応溶液を15分間で滴下し、トルエン175mL、水88mLを加えて分液した。水層をトルエン88mLで再抽出し、全有機層を水44mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することで、表記化合物7-1-546.49gを黄色油状物として得た。化合物7-1-6:6-2-ヒドロキシエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン623dihydro4Hchromen4one水素化リチウムアルミニウム9.05g,239mmolのテトラヒドロフラン600mL懸濁溶液に化合物7-1-546.0g,159mmol相当のテトラヒドロフラン90mL溶液を水冷し内温30°C以下に保ちながら30分間で滴下し、反応混合物をそのまま1時間攪拌した。氷冷して内温15°C以下に保ちながらテトラヒドロフラン-水1:2、12mLを滴下した途中で不溶物が析出し、攪拌が困難となった。引き続き3N塩酸水460mLを内温15°C以下に保ちながら滴下した。そのまま1.5時間20~25°Cで攪拌し、トルエン460mLを加えて分液した。水層をトルエン230mLで再抽出した。全有機層を3N塩酸水230mL×2で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物7-1-630.0gを無色油状物として得た。化合物RE7:化合物7-1-610.0g,52mmol相当のアセトニトリル150mL溶液に、トリメチルアミン塩酸塩497mg,5.20mmolおよびトリエチルアミン14.4mL,104mmolを加え、氷浴で冷却して内温15°C以下でp-トルエンスルホニルクロライド11.9g,62.4mmolを少しずつ加え、反応混合物を内温5°C以下で1.5時間攪拌した。内温10°C以下で5重曹水75mLを加え、室温に昇温してからトルエン75mLを加えて分液し、水層をトルエン75mLで再抽出した。全有機層を1硫酸水素カリウム水溶液38mL×2で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで濃縮残渣16.61gを得た。トルエン50mLを加えて50°Cで1.5時間攪拌し、引き続き30分間で室温20~25°Cまで冷却した。水冷し内温20~25°Cで1時間攪拌後、析出物をろ取し、トルエン10mL×2で洗浄し、減圧乾燥することで、目的化合物RE710.65gを淡黄色粉末として得た。保持時間条件2:15.50分融点:121-122°C1HNMRδ244279291418451688726730760771製造方法2化合物7-2-1:3-4-2-メトキシエチルフェノキシプロパン-1-オール34phenoxypropan1ol4-2-メトキシエチルフェノール1.00g,6.57mmol、3-ブロモ-1-プロパノール771μL,8.54mmol、炭酸カリウム2.00g,14.5mmolと水200μLのアセトニトリル20mL溶液を3時間加熱還流した。室温まで冷却後、塩をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に水5mLとトルエン5mLを加えて分液し、水層をトルエン5mL×2で再抽出した。全有機層を0.5N-水酸化ナトリウム水溶液2mL、1硫酸水素カリウム2mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物7-2-11.56gを得た。化合物7-2-2:3-4-2-メトキシエチルフェノキシプロパノイックアシッド34phenoxypropanoicacid化合物7-2-11.56g,6.57mmol相当を用いて実施例7-1-2と同様の方法により、表記化合物7-2-21.30g,88を白色粉末として得た。化合物7-2-3:6-2-メトキシエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン623dihydro4Hchromen4one化合物7-2-21.30g,5.80mmolのトルエン13mL溶液に室温で塩化チオニル1.25mLを加え、反応混合物を60°Cで3時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去することで酸クロライド1.46gを得た。このうち292mg1.16mmol相当のジクロロメタン1mL溶液を室温で塩化アルミニウム309mg,2.32mmolのジクロロメタン2mL懸濁溶液に水冷しながら室温で5分間かけて滴下し、反応混合物を1時間攪拌した。2N塩酸水溶液3mLおよび氷に反応溶液を注ぎ、トルエンで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物7-2-3235mgを得た。化合物7-2-4:2-4-オキソ-34-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イルエチル22-ジメチルプロパノエート2ethyl22dimethylpropanoate化合物7-2-3100mg,0.485mmol、ヨウ化ナトリウム436mg,2.91mmolと水3μLのアセトニトリル0.6mL溶液に40°Cでピバロイルクロライド298μL,2.43mmolを加え、反応混合物を40°Cで1.5時間攪拌した。室温に冷却後、トルエンで希釈し、水を加えて分液し、水層をトルエンで再抽出した。全有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物7-2-4148mgを褐色油状物として得た。化合物7-1-6:化合物7-2-4105mg,0.354mmolの濃塩酸36,2mL、メタノール1mL溶液を50°Cで3時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を氷に注ぎ、トルエンで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで、表記化合物7-1-662mgを得た。化合物RE7:化合物7-1-662mg,0.354mmol、トリメチルアミン塩酸塩3.4mg,0.035mmolとトリエチルアミン98μLのジクロロメタン1mL溶液に、氷浴で冷却しながらp-トルエンスルホニルクロライド81mg,0.43mmolを加え、反応混合物をそのまま1.5時間攪拌した。飽和重曹水を加えて室温に昇温し、トルエンで抽出し、全有機層を1硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣にトルエン1mLを加えて50°Cで1時間攪拌し、ゆっくり室温まで冷却しながら攪拌後、室温で2時間攪拌した。析出物をろ取し、ろ上物をトルエンで洗浄後、減圧乾燥することで、目的化合物RE735mg,29を得た。製造方法3化合物7-3-1:6-ブロモメチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン623dihydro4Hchromen4one6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン7.2g,44mmol、5,5-ジメチル-1,3-ジブロモヒダントイン7.7g,27mmolおよびアゾビスイソブチロニトリル1.5g,9mmolのモノクロロベンゼン140mL溶液を80°Cで3時間攪拌した。反応溶液を氷水100mLに注ぎ、室温に昇温後分液した。水層をジクロロメタン50mL×2で抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン酢酸エチルで精製することで表記化合物7.8g,73を得た。化合物7-3-2:4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イルアセトニトリルacetonitrile化合物7-3-1500mg,2.1mmolとシアン化カリウム135mg,2.1mmolの1,4-ジオキサン7.5mLおよび水2.5mL混合溶液を50°Cで3時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、飽和食塩水30mLを加えてトルエン30mL×2で抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチルで精製することで表記化合物311mg,70を得た。化合物7-1-4:化合物7-3-2276mg,1.5mmolの濃硫酸2mL、酢酸2mLおよび水2mL溶液を80°Cで5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、10水酸化ナトリウム水溶液でpH10-11に調製し、ジクロロメタン30mL×2で抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで化合物7-3-34-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イルアセティックアシッドaceticacidの粗生成物を得た。これを精製することなく濃硫酸0.05mLとともにメタノール5mLに溶解させ、反応混合物を2時間加熱還流した。室温に冷却後、水10mLを加えてメタノールを減圧留去し、濃縮残渣を酢酸エチル30mL×2で抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン酢酸エチルで精製することで表記化合物251mg,88を得た。化合物7-3-4:メチル2,3-ジヒドロスピロクロメン-4,2’-1,3ジオキソラン-6-イルアセテートMethyl23dihydrospirochromene4213dioxolan6ylacetate化合物7-1-4419mg,1.9mmol、エチレングリコール0.21mL,3.8mmol、オルトギ酸メチル0.42mL,3.8mmolおよびp-トルエンスルホン酸1水和物72mg,0.38mmolのトルエン8mL溶液を3時間加熱還流した。室温に冷却後、トルエン10mLを加え、混合溶液を飽和重曹水10mL、水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで表記化合物の粗生成物502mgを得た。化合物7-1-6:水素化リチウムアルミニウム72mg,1.9mmolのテトラヒドロフラン5mL懸濁溶液に0°Cで化合物7-3-4502mgのテトラヒドロフラン3mL溶液を滴下し、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら1時間攪拌した。ジエチルエーテル8mLおよび水を加え、生じた沈殿をろ別し、ろ液を減圧留去した。得られた濃縮残渣に10塩酸水8mLおよびテトラヒドロフラン8mLを加えて混合溶液を室温で30分間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で減圧留去後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン酢酸エチルで精製することで表記化合物254mg,69を得た。化合物RE7:化合物7-1-6を用いて参考例7の製造法1と同様にして化合物RE7を得た。参考例82-8-オキソ-5678-テトラヒドロナフタレン-2-イルエチル4-メチルベンゼンスルホネート2ethyl4methylbenzenesulfonate,化合物RE8下記の製造方法に従い、合成した。製造方法化合物8-1:7-2-ヒドロキシエチル-1234-テトラヒドロナフタレン-1-オール71234tetrahydronaphthalen1ol水素化リチウムアルミニウム33mg、0.86mmolの無水テトラヒドロフラン2mL懸濁溶液に、加熱還流下で文献記載の方法JMedChem1994373485によって合成した8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルアセティックアシッド50mg、0.25mmolの無水テトラヒドロフラン1mL溶液を加えて、反応混合物を1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応溶液を氷浴で冷却し、水32μLを加え、引き続いて15水酸化ナトリウム水溶液32μLと水96μLを加えて、溶液をそのまま30分間攪拌した。生じた沈殿をろ去し、ろ液を濃縮することで、表記化合物8-145mg、95を得た。化合物8-2:7-2-ヒドロキシエチル-34-ジヒドロナフタレン-12H-オン734dihydronaphthalen1one化合物8-145mg、0.23mmolと二酸化マンガン20mg、2.3mmolのジクロロメタン2mL懸濁溶液を室温で5日間攪拌した。二酸化マンガンをろ去し、ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=2:1で精製することで、表記化合物8-228mg、63を得た。化合物RE8:化合物8-228mg、0.15mmol、トリエチルアミン41μL、0.29mmolとトリエチルアミン塩酸塩1.4mg、0.015mmolのジクロロメタン2mL溶液を氷浴で冷却し、p-トルエンスルホニルクロライド42mg、0.22mmolを加えて、反応混合物を氷冷下40分間攪拌した。水20mLを加えてクロロホルム40mL×2で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=5:1→2:1で精製することで、目的化合物RE849mg、96を得た。保持時間条件2:22.59分1HNMR:774771732726717420300290264244218208参考例92-3-オキソ-23-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルエチル4-メチルベンゼンスルホネート2ethyl4methylbenzenesulfonate,化合物RE9文献記載の方法JMedChem1979221464によって製造した3-オキソ-23-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルアセティックアシッドを用いて、参考例8と同様にして、表記化合物RE9を製造した。1HNMRδ:769744741738728422311301269244参考例102-5-オキソ-2345-テトラヒドロ-1-ベンゾキセピン-7-イルエチル4-メチルベンゼンスルホネート2ethyl4methylbenzenesulfonate,化合物RE10特許文献記載の方法特開昭61236774によって製造した5-オキソ-2345-テトラヒドロ-1-ベンゾキセピン-7-イルアセティックアシッドを用いて、参考例8と同様にして、表記化合物RE10を製造した。保持時間条件2:19.93分1HNMRδ216225244281299413427698721730748772参考例112-4-オキソ-34-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イルエチルベンゼンスルホネート2ethylbenzenesulfonate,化合物RE11化合物7-1-6とベンゼンスルホニルクロライドを用いて、参考例7の製造方法1と同様にして表記化合物を得た。1HNMRδ285290419422679701745752757765775782実施例16-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン6benzylpiperidin1ylethyl23dihydro1Hinden1one化合物RE399mg,0.30mmol、化合物RE9100mg,0.30mmolと炭酸カリウム0.39mmolのアセトニトリル3mL溶液を60°Cで27時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水20mLを加えて酢酸エチル40mLで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=101で精製することで、表記化合物137mg,93を淡黄色油状物として得た。保持時間条件1:27.44分1HNMRδ133144171197249258267273288299311350381417664671737747758実施例27-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-34-ジヒドロナフタレン-12H-オン7benzylpiperidin1ylethyl34dihydronaphthalen1one化合物RE9の代わりに化合物RE8を用いて、実施例1と同様にして、表記化合物を合成した。保持時間条件1:31.95分1HNMRδ126137146154164195209215249255264281293296350381417664671717732741786実施例36-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン6benzylpiperidin1ylethyl23dihydro4Hchromen4one化合物RE352.0g,143mmolを5炭酸カリウム水溶液350mLに加え、トルエン700mL×3で抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン48.1gを得た。次に、4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン2.00g,6.1mmol、化合物RE72.01g,5.8mmolおよび炭酸カリウム1.66g,12mmolのアセトニトリル20mL溶液を70~80°Cで7時間攪拌した。室温に冷却後、水100mLを加えて、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1→クロロホルム:メタノール=20:1で精製することで、表記化合物3.07g,定量的を得た。保持時間条件1:29.11分1HNMRδ124139140173193240261248266287279295349381417451664671689732741770実施例46-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン塩酸塩6benzylpiperidin1ylethyl23dihydro4Hchromen4onehydrochloride実施例3で得た化合物3.07g,5.8mmolの2-プロパノール20mL溶液に室温で濃塩酸水溶液36,760μL,8.5mmolを加え、溶液を室温で15.5時間攪拌した。析出物をろ取し、ろ上物を2-プロパノール2mL×2で洗浄し、減圧乾燥することで、表記化合物2.26g,72を白色粉末として得た。融点:156-157°C実施例56-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オンベンゼンスルホン酸塩6benzylpiperidin1ylethyl23dihydro4Hchromen4onebenzenesulfonate実施例3で得た化合物1.00g,2.0mmolとベンゼンスルホン酸1水和物316mg,2.0mmolの2-プロパノール5mL溶液を70°Cに加温して固形物の溶解を確認後、室温まで4時間で冷却しながら攪拌した。生じた析出物をろ取し、2-プロパノール1mL×2で洗浄後、減圧乾燥することで表記化合物の粗生成物1.13gを得た。このうちの500mgをアセトン10mLと水100μLの混合溶液に加え、加温して溶解を確認後、徐々に冷却し、35-40°Cで1時間攪拌後、さらに冷却して20-25°Cで1時間攪拌した。析出物をろ取し、アセトン1mLで洗浄することで、表記化合物323mgを得た。融点:143-144°C実施例1と同様の合成法で、以下に示す実施例6~20の化合物を製造した。参考例に示した化合物RE1~RE10の中から対応する化合物を原料として適宜用いた。実施例67-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-34-ジヒドロ-1-ベンゾキセピン-52H-オン7benzylpiperidin1ylethyl34dihydro1benzoxepin5one保持時間条件1:30.84分1HNMRδ125142144172196215224249255279289299350381414425664671699727741758実施例76-2-{4-[4-クロロ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イル}エチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン6benzylpiperidin1ylethyl23dihydro4Hchromen4one保持時間条件1:27.43分1HNMRδ123137143156160178194249250255272280279296349381418451669674689724731770実施例86-2-{4-3-2-メトキシエトキシ-4-メチルベンジルピペリジン-1-イルエチル}-23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン64methylbenzylpiperidin1ylethyl23dihydro1Hinden1one保持時間条件1:25.84分1HNMRδ120160166195221249253258269286296310347378412662665703739744758実施例97-2-{4-3-2-メトキシエトキシ-4-メチルベンジルピペリジン-1-イル}エチル-34-ジヒドロナフタレン-12H-オン74methylbenzylpiperidin1ylethyl34dihydronaphthalen1one保持時間条件1:30.36分1HNMRδ130180199212221250254270280290293301347378412661665703718733786実施例106-2-{4-3-2-メトキシエトキシ-4-メチルベンジルピペリジン-1-イル}エチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン64methylbenzylpiperidin1ylethyl23dihydro4Hchromen4one保持時間条件1:27.01分1HNMRδ120141143173193220241262249267287295347377412451661665689703732770実施例116-2-{4-4-ブロモ-3-2-ヒドロキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン6benzylpiperidin1ylethyl23dihydro1Hinden1one保持時間条件1:17.50分1HNMRδ138126146168196250257267271286298310399415667671739742744758実施例127-2-4-4-ブロモ-3-2-ヒドロキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-34-ジヒドロナフタレン-12H-オン7benzylpiperidin1ylethyl34dihydronaphthalen1one保持時間条件1:21.91分1HNMRδ124139146170195209215250251259264278283293296399415667671717731742786実施例136-2-4-4-ブロモ-3-2-ヒドロキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン6benzylpiperidin1ylethyl23dihydro4Hchromen4one保持時間条件1:18.91分1HNMRδ128142162178166200250258276281301399415451666671690733742770実施例147-2-4-4-ブロモ-3-2-ヒドロキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-34-ジヒドロ-1-ベンゾキセピン-52H-オン7benzylpiperidin1ylethyl34dihydro1benzoxepin5one保持時間条件1:20.89分1HNMRδ125145144170196215224250254278289298399415421667671699726742758実施例156-2-{4-3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン6benzylpiperidin1ylethyl23dihydro1Hinden1one保持時間条件1:27.89分1HNMRδ124142146170197247258267271287298311345372375407410666689692739745758実施例167-2-4-3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-34-ジヒドロナフタレン-12H-オン7benzylpiperidin1ylethyl34dihydronaphthalen1one保持時間条件1:32.39分1HNMRδ128140146156164198208215246252260264280287293298345373408666688692717732785実施例176-2-4-3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン6benzylpiperidin1ylethyl23dihydro4Hchromen4one保持時間条件1:29.33分1HNMRδ126137145168194246249255273281296345372375407411451662688690732770実施例187-2-4-3-ブロモ-5-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-34-ジヒドロ-1-ベンゾキセピン-52H-オン7benzylpiperidin1ylethyl34dihydro1benzoxepin5one保持時間条件1:31.43分1HNMRδ125141144169196215224246254279289297372375345407410421666688692699727758実施例196-2-4-3-クロロ-5-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン6benzylpiperidin1ylethyl23dihydro1Hinden1one保持時間条件1:26.77分1HNMRδ125139147158165196247255259268271284288298310345373375408410662673677739744758実施例206-2-4-3-クロロ-5-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン6benzylpiperidin1ylethyl23dihydro4Hchromen4one保持時間条件1:28.33分1HNMRδ120139145158165196247250259273282298345372376407410451662673678690732770上記実施例6~20の化合物の構造式を、下表1に示した。実施例216-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン1フマル酸塩6benzylpiperidin1ylethyl23dihydro4Hchromen4onefumarate実施例3で得た化合物503mg1.00mmolとフマル酸58mg0.50mmolのエタノール10mL溶液を減圧濃縮することで濃縮残渣557mgを得た。このうちの100mgをアセトン3mLに加え、室温で1時間攪拌後、析出物をろ取し、減圧乾燥することで表記化合物42mgを得た。融点:149-150°C実施例226-2-4-4-ブロモ-3-2-ヒドロキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン塩酸塩6benzylpiperidin1ylethyl23dihydro4Hchromen4onehydrochloride実施例13で得た化合物3.96g,8.1mmolの2-プロパノール40mLとジクロロメタン50mLの混合溶液に、室温で濃塩酸水溶液36,860μL,10mmolを加え、溶媒を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣3.61gに2-プロパノール72mLを加えて2時間加熱還流し、3時間で20°Cまで冷却しながら攪拌し、20°Cで1時間攪拌後、氷冷しながら1時間攪拌した。析出物をろ取し、冷2-プロパノール4mL×2で洗浄することで白色固体3.35gを得た。これに2-プロパノール100mLと濃塩酸水溶液36,500μLを加えて還流温度まで加温し、固形物の溶解を確認後、60°Cまで冷却し、固体の析出を確認後、55~60°Cで1時間攪拌した。ひきつづいて2時間で20°Cまで冷却しながら攪拌し、20°Cで1時間攪拌した。析出物をろ取し、2-プロパノール4mL×2で洗浄することで表記化合物3.10g,73を白色粉末として得た。融点:177-178°C実施例236-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン臭化水素酸塩6benzylpiperidin1ylethyl23dihydro4Hchromen4onehydrobromide実施例3で得た化合物1.00g2.00mmolの2-プロパノール10mL溶液に氷冷下48臭化水素酸水170μL2.4mmolを加え、溶液を室温に昇温して1夜間攪拌した。生じた析出物をろ取し、2-プロパノール1mL×2で洗浄後、減圧乾燥することで表記化合物の粗結晶797mgを得た。粗結晶750mgを、2-プロパノール30mLに加え、加熱還流して固形物の溶解を確認後、室温までゆっくり冷却しながら19時間攪拌した。生じた析出物をろ取し、2-プロパノール1mL×2で洗浄後、減圧乾燥することで表記化合物613mgを白色結晶性固体として得た。融点:148-150°C実施例246-2-{4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン1コハク酸塩6benzylpiperidin1ylethyl23dihydro4Hchromen4onebutanedioate実施例3で得た化合物218mg0.43mmolとコハク酸26mg,0.22mmolをエタノール10mLに加え、溶解を確認後、溶媒を減圧留去して濃縮残渣244mgを得た。濃縮残渣105mgを2-ブタノン/n-ヘキサン1:1,1mL中で1時間攪拌し、生じた析出物をろ取して室温で減圧乾燥することで表記化合物36mg,62を白色粉末として得た。融点:100-101°C1HNMRδ110125145160194207239247253258268275276292301334368416450669694695742744758実施例256-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オンベンゼンスルホン酸塩6benzylpiperidin1ylethyl23dihydro4Hchromen4onebenzenesulfonate化合物RE310.0g,27.4mmolを水酸化カリウム水溶液水酸化カリウム[2.15g,32.9mmol]と水[50mL]から調製に加え、トルエン50mL×2で抽出した。全有機層をあわせ、溶媒を減圧留去することで得た濃縮残渣1に、化合物RE119.57g,28.8mmol、リン酸水素二カリウム14.3g,82.3mmol、N-メチル-2-ピロリジノン3.0mL、トルエン100mLを加え110~120°Cで6.5時間撹拌した。40~50°Cに冷却後、水100mL、テトラヒドロフラン50mL、トルエン50mLを加え、有機層を水50mLで洗浄した。溶媒を減圧留去して得た濃縮残渣2を精製することなく分割して次反応に用いた。濃縮残渣2の1/5量5.5mmol相当のアセトン8mL溶液をベンゼンスルホン酸アンモニウム0.96g,5.48mmolのアセトン32mL懸濁液に40~50°Cで加えた。50°Cで1時間撹拌して固形物が全て溶解したことを確認後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣にアセトン20mLを加え、50°Cに加熱して溶解後、40°Cで種晶5.0mgを加えた。40°Cで1時間撹拌してゆっくり室温に冷却後、氷浴で3時間撹拌し、析出物をろ取した。ろ上物を冷アセトン4.0mL×2で洗浄し、減圧乾燥することで、表記化合物2.85g,79を得た。実施例266-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オンベンゼンスルホン酸塩6benzylpiperidin1ylethyl23dihydro4Hchromen4onebenzenesulfonate化合物RE3、化合物RE7および炭酸カリウム34.11g247mmolのアセトニトリル236g懸濁溶液を6.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、トルエン519gと水600gを加えて分液し、有機層を水300gで洗浄後、溶媒を減圧留去することで濃縮残渣44.6gを得た。濃縮残渣にアセトン170gを加えてろ過し、ろ上物をアセトン40gで洗浄した。全ろ液に水3gを加えて、40°Cに加温し、ベンゼンスルホン酸1水和物15.2g,96mmolを加え、種晶0.15gを加えて40°Cで1時間攪拌した。引き続き2°Cまでゆっくり冷やしながら攪拌し、内温2°Cで1時間攪拌後、析出物をろ取し、冷アセトン47.5g×2で洗浄した。ろ上物を40°Cで減圧乾燥することにより表記化合物36.8g,68を白色結晶性固体として得た。実施例276-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン塩酸塩のForm1型結晶化合物RE352.0g,143mmolを5炭酸カリウム水溶液350mLに加え、トルエン700mL×3で抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン48.1gを得た。これを化合物RE747.0g,143mmol、炭酸カリウム37.5g,271mmolとともにアセトニトリル470mLに加え、反応混合物を内温55-60°Cで25時間攪拌した。室温に冷却後、水940mL、トルエン940mLを加えて分液し、水層をトルエン470mLで再抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣76.6gに2-プロパノール1.1Lを加え、水冷しながら15-20°Cで濃塩酸水36,14mL,171mmolを5分間で滴下し、溶液を2時間15-20°Cで22時間攪拌後、氷浴で冷却して4.5時間攪拌した。析出物をろ取し、冷却した2-プロパノール55mL×2で洗浄し、減圧乾燥することで濃縮残渣61.6gを得た。これに2-プロパノール900mL、36濃塩酸水36,9.0mLを加えて加温し、60°C付近ですべて溶解を確認後、溶液を20°Cまで冷却して、15-20°Cで14.5時間攪拌後、氷浴で冷却して5時間攪拌した。析出物をろ取し、冷2-プロパノール70mL×2で洗浄し、減圧乾燥することで表記化合物51.1g,70を無色結晶性固体として得た。融点157-159°C元素分析実施例286-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オンベンゼンスルホン酸塩のFormA型結晶実施例3で得た化合物1.00g2.00mmolとベンゼンスルホン酸316mg,2.0mmolの2-プロパノール5mL溶液を70°Cに加温して固形物の溶解を確認後,室温まで4時間で冷却しながら攪拌した。生じた析出物をろ取し,2-プロパノール1mL×2で洗浄後,減圧乾燥することで濃縮残渣1.13gを得た。このうちの1.05gを2-プロパノール32mLに加えて,混合溶液を加熱還流して固形物が溶解したことを確認後,冷却しながら攪拌した。65°Cで種晶2mgを加えて60-65°Cで1時間攪拌した。引き続いて2時間で30°Cまで冷却しながら攪拌し,水冷25°Cで1時間攪拌後,析出物をろ取し,2-プロパノール2mL×2で洗浄後,減圧乾燥することで表記化合物963mgを無色結晶性固体として得た。融点:142-143°C元素分析実施例296-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オンベンゼンスルホン酸塩のFormB型結晶化合物RE32.00g,5.5mmolを10炭酸カリウム水溶液20mLに加え、トルエン20mL×2で抽出した。全有機層を溶媒を減圧留去することで、4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン1.95gを得た。次に、4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン1.95g,5.5mmol、化合物RE71.80g,5.2mmolおよび炭酸カリウム1.44g,10mmolのアセトニトリル10mL溶液を55-60°Cで19時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、水30mLを加えて、トルエン30mL×3で抽出し、全有機層を5重曹水30mL、水30mLの順で洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をアセトン40mLに溶解させてベンゼンスルホン酸1水和物1.06g,6.0mmolを加えて、固形物の溶解を確認後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣にアセトン40mLおよび水0.4mLを加えて40°Cに加温し、種晶5mgを加えて35-40°Cで1.5時間攪拌した。引き続き1時間で20°Cまで冷却後、1時間氷冷下攪拌した。析出物をろ取し、冷アセトン5mL×2で洗浄後、室温で減圧乾燥することで表記化合物2.45g,71を無色結晶性固体として得た。融点:143-144°C元素分析実施例306-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オンベンゼンスルホン酸塩のFormC型結晶実施例3で得た化合物7.76g,15.5mmolを1v/v含水アセトン100mLに溶解させ,溶液を40-45°Cに加温してからベンゼンスルホン酸1水和物2.93g、17mmolを加えて攪拌した。固形物の溶解を確認後、種晶50mgを加えて1時間40-45°Cで攪拌した。引き続き3時間で25°Cまで冷却しながら攪拌し、その後室温で17.5時間攪拌した。引き続き1時間で5°C以下に冷却して、そのまま1時間攪拌し、析出物をろ取して、ろ上物を冷アセトン10mL×2で洗浄後、減圧乾燥することで表記化合物8.83g,88を無色結晶性固体として得た。融点:143-145°C128°CでFormAに転移1HNMRδ130146172186252278282300318330334348358366372412420451672696701727734744747756761767902元素分析実施例316-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン1フマル酸塩のFormA型結晶実施例3で得た化合物3.0g6.0mmolをエタノール75mLに溶解させ、フマル酸693mg6.0mmolのエタノール25mL溶液を加え、さらにメタノール100mLを加えて溶解を確認後、溶媒を減圧留去して濃縮残渣を得た。これにアセトン110mLを加えて室温で2.5時間攪拌し、生じた析出物をろ取し、減圧乾燥40°C、1mmHg、18時間することで表記化合物3.26g,88を無色結晶性固体として得た。融点:149-151°C1HNMRδ117140147173215232248263285305317334365372413420450656670695697742745760実施例326-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン1フマル酸塩のFormA型結晶実施例31で得たFormA型結晶500mgを1含水アセトン25mLに加え65°Cに加温して溶解を確認後、ゆっくり室温まで冷却しながら17時間攪拌した。生じた析出物をろ取し減圧乾燥40°C、1mmHg、24時間することで表記化合物403mg,80を無色結晶性固体として得た。融点:148-149°C1HNMR:実施例31と同じデータが得られた。実施例336-2-{4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オンベンゼンスルホン酸塩4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン塩酸塩2.0g,5.48mmolを水酸化カリウム水溶液水酸化カリウム[0.43g,6.58mmol]と水[10ml]から調製に加え、トルエン10ml×2で抽出した。全有機層をあわせ、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣に、6-2-p-ベンゼンスルホニルオキシエチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン1.91g,5.76mmol、リン酸水素二カリウム2.87g,16.5mmol、N-メチル-2-ピペリドン0.6ml、トルエン20mlを加え110~120°Cで6時間攪拌した。40~50°Cに冷却後、水20ml、テトラヒドロフラン10ml、トルエン10mlを加え、有機層を水10mlで洗浄した。溶媒を減圧留去することで濃縮残渣を得た。得られた濃縮残渣を精製することなくアセトン6.0mlに溶解させて、50~60°Cでベンゼンスルホン酸0.93g,5.76mmolのアセトン4.0ml溶液を滴下した。50~60°Cで30分攪拌後、酢酸n-ブチル20.0mlを滴下し、さらに1時間攪拌した。室温に冷却後、酢酸n-ブチル10mlを滴下し、氷浴で3.5時間攪拌した。析出物をろ取し、ろ上物を冷アセトン4.0ml×2で洗浄、減圧乾燥することで、表記化合物3.21g,89を得た。実施例346-2-{4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オンベンゼンスルホン酸塩のFormC型結晶6-2-{4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オンベンゼンスルホン酸塩1.0g,1.51mmolに0.5含水アセトン15.2mLを加え、50°C以上で溶解した。溶液を40~50°Cに冷却し、種晶実施例30で得られたFormC型結晶5mgを加え、40~50°Cで1時間撹拌した。室温に冷却し、室温で1時間撹拌後、n-ヘプタン8.8mLを加えた。氷浴で3時間撹拌後、析出物をろ取し、アセトン2.5mLで洗浄後、50°Cで減圧乾燥することで標記化合物0.92g,92をFormC型結晶として得た。試験例1ヒトセロトニン再取り込み阻害作用を評価するための[3H]シタロプラム結合を用いたスクリーニング試験1-1使用細胞および膜標品の調製実験にはヒトセロトニントランスポーターh-SERTを発現させたCHO細胞h-SERT/CHOを用いた。細胞は5CO2インキュベーター中で、10FCS、500μg/mlGeneticinおよび100U/mlペニシリン-100μg/mlストレプトマイシンを含むF12すべてSigmaAldrich製にて培養し、SERTバッファー120mMNaClおよび5mMKClを含む50mMTris-HClpH=7.4にて剥離採取した細胞をテフロン登録商標製ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心操作50,000xg、30min、4°Cを行なった。沈渣は適量のSERTバッファーに再懸濁し、使用まで-80°Cで保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にウシ血清アルブミンSigmaAldrich製を用いて、DyeReagentConcentrateBIO-RAD製により定量した。1-2受容体結合実験[3H]シタロプラム結合の測定はOwensらの方法[OwensMJetalJPharmExpTher28313051322]に準じて行った。すなわち、SERTバッファーで希釈した[3H]シタロプラム最終濃度約2nM50μl、h-SERT/CHO膜標品蛋白量として40μg/well149μl、およびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液1μlを加え全量を200μlとした。この液を室温で60分間反応させた後、0.05ポリエチレンイミン水溶液でコーティングしたガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙をSERTバッファー250μlで2回洗浄した後、ACS-IIAmersham製4ml入りのガラスバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。[3H]シタロプラムの非特異的結合は1μMクロミプラミン存在下での結合量とした。IC50値をHill解析[HillAVJPhysiol40190200参照]により算出し、h-SERT結合阻害定数Kiの算出は、式:h-SERT結合阻害定数Ki=IC50/1S/Kd[Sは添加した[3H]シタロプラム濃度を示す。また、Kd値は[3H]シタロプラムの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値2.16nMを用いた。]によって算出した。h-SERT結合阻害定数Ki値の数値が小さいほど、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用が高いことを意味する。試験例2ヒトセロトニン1A受容体に対する親和性を評価するための[3H]8-OH-DPAT結合試験2-1使用細胞および膜標品の調製実験にはヒトセロトニン1A受容体h-5-HT1Aを発現させたCHO細胞h-5-HT1A/CHOを用いた。細胞は5CO2インキュベーター中で、10FCS、500μg/mlGeneticinおよび100U/mlペニシリン-100μg/mlストレプトマイシンを含むF12すべてSigmaAldrich製にて培養し、膜標品はYabuuchiらの方法3に従って調製した。すなわち、50mMTris-HClpH=7.4にて剥離採取した細胞を、テフロン登録商標製ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心操作48,000xg、20min、4°Cを行なった。沈渣は適量の50mMTris-HClpH=7.4に再懸濁し、使用まで-80°Cで保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にウシ血清アルブミンSigmaAldrich製を用いて、DyeReagentConcentrateBIO-RAD製により定量した。2-2受容体結合実験実験はYabuuchiらの方法[YabuuchiKetalBiogenicAmines18319328]に準じて実施した。50mMTris-HClpH=7.4、4mMCaCl2を含む緩衝液中に、[3H]8-OH-DPAT最終濃度0.5nMを50μl、被検薬溶液を1μl、h-5-HT1A/CHO膜標品蛋白質量として25μg/well149μlを加え、全量200μlの反応液を用いて測定した。反応液を室温で30分間反応させた後、ガラス繊維濾紙上に速やかに低圧吸引濾過した。ガラス繊維濾紙を、50mMTris-HClpH=7.4250μlで2回洗浄した後、ACS-IIAmersham社製4ml入りのカウンティングバイヤルに添加し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は10μM8-OH-DPAT存在下での結合量とした。IC50値をHill解析[HillAVJPhysiol40190200参照]により算出し、h-5-HT1A結合阻害定数Kiの算出は、式:h-5-HT1A結合阻害定数Ki=IC50/1S/Kd[Sは添加した[3H]8-OH-DPAT濃度を示す。また、Kd値は[3H]8-OH-DPATの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値1.28nMを用いた。]によって算出した。h-5-HT1A結合阻害定数Ki値の数値が小さいほど、ヒトセロトニン1A受容体に対する親和性が高いことを意味する。実施例で得た本発明のベンジルピペリジン化合物について、上記の試験例1および2の試験を行い、結果を表6に示した。これらの試験結果から、本発明のベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩が、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用とヒト5-HT1A受容体に対する結合親和性を併せ持つだけでなく、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用が高いことが明らかとなった。試験例3CYP2D6阻害スクリーニング試験3-1材料ジクロフェナックはSigma社より、PooledofHumanLiverMicrosomesはXenotech,LLCより購入した。3-2-10.5Mリン酸カリウムBufferpH7.4の調製0.5Mリン酸一カリウム溶液150mLと0.5Mリン酸二カリウム溶液700mLを混合してpH7.4に調整した。3-2-2165mM塩化マグネシウム溶液の調製塩化マグネシウム六水和物、MgCl26H2O3.35g/100mLになるよう純水に溶解した。3-2-3ヒト肝ミクロソーム溶液の調製PooledofHumanLiverMicrosomes20mg/ml150μL、0.5Mリン酸カリウムバッファー12mL、165mM塩化マグネシウム溶液1.2mLおよび純水34.65mLを混合して調製した。3-2-413mMβ-NADPH溶液の調製β-NADPHを11.75mg/mLになるよう純水に溶解し調製した。3-2-5基質溶液の調製ジクロフェナックを2.0mMとなるようDMSOで溶解した後、純水で200倍に希釈した。3-3実験方法1.被検薬物の10mMDMSO溶液をDMSOで5倍ずつ4段階希釈し、10、2、0.4、0.08mMのDMSO溶液を調製した。2.1.の被検薬物溶液およびDMSOをヒト肝ミクロソーム溶液で96倍に希釈し、80μLずつマイクロプレートに分注した。3.2.に基質溶液10μLおよびβ-NADPH溶液10μLを添加し、37°Cで10minインキュベートした。4.メタノール300μLを添加し、反応を停止させた。5.反応混合物をフィルターろ過し、LC-MSMSにて分析を行った。3-4定量および計算LC-MSMSにて4-ヒドロキシジクロフェナックの生成量を定量し、これを各ウェルにおけるCYP2D6の活性値とした。被検薬物としてDMSOを用いたウェルの活性と比較し、各サンプル添加群の残存活性を求め、被検薬物濃度よりCYP2D6阻害のIC50値を求めた。IC50値は残存活性50をはさむ2点を結ぶ直線より算出した。CYP2D6阻害のIC50値の数値が大きいほど、CYP2D6阻害が弱いことを意味する。試験例4ヒト肝ミクロソーム代謝におけるCYP2D6寄与率スクリーニング試験終濃度として3mMのNADPHオリエンタル酵母工業製、1mg/mLのヒト肝ミクロソームXENOTECH,LLC製および1μMの被験物質を含む0.2mLの50mMリン酸カリウム緩衝液pH7.4を37°Cの水浴上で加温することにより代謝反応を行った。15分または30分反応した後、反応液の3倍容のメタノールを添加して攪拌することにより反応を停止させた。この反応液を遠心分離して蛋白を沈殿させた後、上清を採取しLC-MS/MS分析に供した。結果の解析は以下の通り実施した。被験物質の定量を行い、その残存量の経時変化を対数プロットしその傾きより代謝速度を算出した。反応溶液に終濃度4μMのキニジンを添加しなかった場合の代謝速度に対する添加した場合の代謝速度の割合をCYP2D6以外の酵素の寄与率とし、その残りをCYP2D6の寄与率とした。すなわち、式:寄与率={1-代謝速度[キニジン添加有]/代謝速度[キニジン添加なし]}×100によって算出した。CYP2D6の寄与率の数値が小さいほど、CYP2D6の寄与が小さいことを意味する。実施例で得た本発明のベンジルピペリジン化合物について、試験例3および4の試験を行い、結果を表7に示した。これらの試験結果から、本発明のベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩については、CYP2D6阻害が弱く、また代謝におけるCYP2D6の寄与が小さいことが明らかとなった。ヒトミクロソーム代謝に対して安定であるため、本試験ではCYP2D6の寄与率は判定不能であった。試験例5[3H]5-HTを用いたセロトニントランスポーター機能阻害試験1-1使用細胞および細胞懸濁液の調製実験にはヒトセロトニントランスポーターh-SERTを発現させたCHO細胞h-SERT/CHOを用いた。細胞は5CO2インキュベーター中で、10FCS、500μg/mlGeneticinおよび100U/mlペニシリン-100μg/mlストレプトマイシンを含むF12すべてSigmaAldrich製にて培養し、使用当日にCellDissociationBufferEnzyme-free,PBS-based,GIBCO製にて剥離採取した。採取した細胞はPBS,0.1mMCaCl2および1mMMgCl2を含む緩衝液以下PBSCMに懸濁し、使用まで氷中にて保存した。1-2[3H]5-HT取り込み試験[3H]5-HT取込の測定はRomanらの方法[RomanDLetalJPharmacolExpTher308679687、HillAVJPhysiol40190200]に準じて行った。すなわち、細胞懸濁液149μl10×104cells/wellおよびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液1μlを37°Cで10分間プレインキュベーション後、PBSCMで希釈した[3H]5-HT最終濃度約10nM50μlを加え全量を200μlとした。この液を37°Cで10分間反応させた後、0.3ポリエチレンイミン水溶液でコーティングしたガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙を氷冷整理食塩水250μlで2回洗浄した後、ACS-IIAmersham製4ml入りのガラスバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。[3H]5-HTの非特異的取込は13.3μMパロキセチン存在下での取込量とした。IC50値の算出はHill解析[HillAVJPhysiol40190200参照]により、取込阻害定数Kiの算出は次式によって算出した:取込阻害定数Ki=IC50/1S/Kmただし、Sは添加した[3H]5-HT濃度を示す。また、Km値は[3H]5-HTのミカエリス定数であり、別途同じ細胞標品を用いて実施した飽和実験より算出された値441nMを用いた。得られた結果を、表8に示した。表8の試験結果から、本発明のベンジルピペリジン化合物またはその薬学上許容される塩については、セロトニンニューロンのセロトニントランスポーターに作用し、セロトニン再取り込みを強く阻害するすることが明らかとなった。試験例6粉末エックス線回折XRPD分析XRPD粉末エックス線回折装置としては、スペクトリス社製X’PertProエキスパートプロを用いた。回折角度2シータ2θ4度~40度の範囲でCuKα1線波長1.54060オングストローム、X線管電流40ミリアンペア、電圧45キロボルト、ステップ0.01700度、測定時間101.41770秒/ステップの条件にて測定した。測定はシリコン単結晶Si単結晶からなる無反射試料板にサンプル量約5ミリグラムを用いて測定を行った。実施例27~32で得られた各結晶について、本分析を行った。得られた粉末エックス線回折パターンを図1~6に示す。結晶形の特定には、回折パターンを基に、各結晶の特徴となる回折ピークにより判断することができる。各結晶について、回折パターンから特定した特徴的な回折ピークは後述する。なお、回折角度2θにおけるピーク角度は、測定機器により、もしくは測定条件等により多少の誤差範囲を生じることがある。具体的には、測定誤差は±0.2、好ましくは±0.1の範囲であってよい。一方、相対強度については、試料調整の具合や測定条件等により、その値は変化しうる。実施例27の6-2-{4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン塩酸塩のForm1型結晶の粉末エックス線回折のピーク角度、面間隔d-spacingおよびその相対強度を表9に示す。表9に示したピークのうち、本塩酸塩のForm1型結晶の特徴的な回折ピークとしては、回折角度2θが、4.3 ゚、8.7 ゚、10.8 ゚、12.6 ゚、13.0 ゚、16.0 ゚、17.1 ゚、19.3 ゚、19.7 ゚、20.2 ゚であるピークが挙げられる。実施例28の6-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オンベンゼンスルホン酸塩のFormA型結晶の粉末エックス線回折のピーク角度、面間隔dspacingおよびその相対強度を表10に示す。表10に示したピークのうち、本ベンゼンスルホン酸塩のFormA型結晶の特徴的な回折ピークとしては、回折角度2θが、8.7 ゚、11.9 ゚、13.0 ゚、14.9 ゚、15.3 ゚、17.4 ゚、17.7 ゚、18.2 ゚、19.3 ゚、20.4 ゚であるピークが挙げられる。実施例29の6-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オンベンゼンスルホン酸塩のFormB型結晶の粉末エックス線回折のピーク角度、面間隔dspacingおよびその相対強度を表11に示す。表11に示したピークのうち、本ベンゼンスルホン酸塩のFormB型結晶の特徴的な回折ピークとしては、回折角度2θが、8.9 ゚、10.0 ゚、12.0 ゚、12.5 ゚、14.0 ゚、16.9 ゚、17.0 ゚、17.6 ゚、18.9 ゚、20.6 ゚であるピークが挙げられる。実施例30の6-2-{4-[4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジル]ピペリジン-1-イル}エチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オンベンゼンスルホン酸塩のFormC型結晶の粉末エックス線回折のピーク角度、面間隔dspacingおよびその相対強度を表12に示す。表12に示したピークのうち、本ベンゼンスルホン酸塩のFormC型結晶の特徴的な回折ピークとしては、回折角度2θが、8.6 ゚、9.9 ゚、12.6 ゚、13.0 ゚、14.4 ゚、14.6 ゚、18.0 ゚、18.4 ゚、19.6 ゚、19.8 ゚であるピークが挙げられる。実施例31の6-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン1フマル酸塩のFormA型結晶の粉末エックス線回折のピーク角度、面間隔dspacingおよびその相対強度を表13に示す。表13に示したピークのうち、本フマル酸塩のFormA型結晶の特徴的な回折ピークとしては、回折角度2θが、7.6 ゚、10.0 ゚、11.5 ゚、11.8 ゚、14.6 ゚、15.3 ゚、16.0 ゚、17.4 ゚、18.3 ゚、19.6 ゚、20.9 ゚、22.0 ゚、23.2 ゚であるピークが挙げられる。実施例32の6-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-23-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オン1フマル酸塩のFormA型結晶の粉末エックス線回折のピーク角度、面間隔dspacingおよびその相対強度を表14に示す。表14に示したピークのうち、本フマル酸塩のFormA型結晶の特徴的な回折ピークとしては、回折角度2θが、7.4 ゚、10.1 ゚、11.1 ゚、14.7 ゚、16.0 ゚、18.4 ゚、19.8 ゚、22.2 ゚、23.4 ゚、25.9 ゚、26.7 ゚であるピークが挙げられる。製剤例1錠剤の製造6-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン5g、乳糖80g、コーンスターチ30g、結晶セルロース25g、ヒドロキシプロピルセルロース3g、軽質無水ケイ酸07g及びステアリン酸マグネシウム13gを、常法により混合、造粒し、1錠あたり145mgで打錠し、1000錠を製する。製剤例2散剤の製造6-2-4-4-ブロモ-3-2-メトキシエトキシベンジルピペリジン-1-イルエチル-2,3-ジヒドロ-4H-クロメン-4-オンベンゼンスルホン酸塩10g、乳糖960g、ヒドロキシプロピルセルロース25g及び軽質無水ケイ酸5gを、常法により混合した後、散剤に製する。"