"股関節骨折手術を受けている患者における致死的及び/または病的事象の長期間にわたる予防において使用するための2000~3000ダルトンの平均分子量、145~180U/mgの抗因子Xa活性及び5U/mg未満の抗因子IIa活性を有している超低分子量ヘパリンであって、前記事象は静脈血栓塞栓症及び死亡から選択され、前記使用の有効性はフェーズIII臨床試験により臨床的に証明される、前記超低分子量ヘパリン。超低分子量ヘパリンはセムロパリンまたは任意の医薬的に許容され得るその塩である、請求項1に記載の超低分子量ヘパリン。使用は静脈血栓塞栓症及び死亡の発生の点で79の相対リスク減少を伴う、請求項1または2に記載の超低分子量ヘパリン。深部静脈血栓症、非致死的肺塞栓症及び死亡を含む静脈血栓塞栓症の長期間にわたる予防において使用するための、請求項1から3のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。深部静脈血栓症の長期間にわたる予防において使用するための、請求項1から4のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。使用は深部静脈血栓症の発生の点で77の相対リスク減少を伴う、請求項5に記載の超低分子量ヘパリン。近位深部静脈血栓症の長期間にわたる予防において使用するための、請求項1から6のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。使用は近位深部静脈血栓症の発生の点で83の相対リスク減少を伴う、請求項7に記載の超低分子量ヘパリン。遠位深部静脈血栓症の長期間にわたる予防において使用するための、請求項1から8のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。使用は遠位深部静脈血栓症の発生の点で71の相対リスク減少を伴う、請求項9に記載の超低分子量ヘパリン。正常な腎機能を有する患者または軽度もしくは中程度の腎機能障害を有する患者に対して20mg/日の用量で投与される、請求項1から10のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。重症の腎機能障害を有する患者において10mg/日の用量で投与される、請求項1から10のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。1日1回投与される、請求項1から12のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。手術日から始めて26から33日間投与される、請求項1から13のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。-包装材料;-2000から3000ダルトンの平均分子量、145から180U/mgの抗FXa活性及び5U/mg未満の抗FIIa活性を有しているULMWHから選択される化合物、特にセムロパリンまたは医薬的に許容され得るその塩;及び-前記包装材料内に収容されている前記化合物が股関節骨折手術を受けている患者において静脈血栓塞栓症及び死亡を長期間にわたり予防するために有効であることを示すラベルまたは添付文書;を含む製品。上記した抗FXa及び抗FIIa活性は、再構成緩衝液としてアルブミンの代わりにPEG6000ポリエチレングリコール6000を含むトリス-NaClpH7.4緩衝液、及び159U/mgの抗FXa活性及び2.9U/mgの抗FIIa活性を有しているULMWH標準物質を使用し、現行の欧州薬局方のLMWHに対するモノグラフから改変した色素生成性基質に対するアミド分解方法を用いて測定される。内部ULMWH標準物質を使用するために効力は単位/mgで表示される。実際、濃度/希釈の関数として、抗FIIa活性のルーチン測定の場合、ULMWHをLMWH標準に対して較正すると非平行性が観察され得る。上記したULMWH標準物質の抗FXa及び抗FIIa活性は平行性が得られた希釈の範囲で国際LMWH標準に対して測定されている。投与の結果は現行の欧州薬局方の§5.3Statisticalanalysesofdosagesandbiologicalassaysresultsに従って利用される。より具体的には、上記ULMWHはセムロパリンであり、従って本発明の主題は股関節骨折手術を受けている患者における致死的及び/または病的事象の長期間にわたる予防において使用するためのセムロパリンであり、前記事象は静脈血栓塞栓症及び死亡から選択され、前記使用の有効性はフェーズIII臨床試験により臨床的に証明される。本発明の構成において用語セムロパリンは、医薬的に許容され得るその塩、特にそのナトリウム塩を包含する。従って、用語セムロパリンは本明細書中ではセムロパリンまたは医薬的に許容され得るその塩と理解される。本発明によれば、以下の用語は次の意味を有する:長期間にわたる予防は、股関節骨折手術後数週間、より具体的には4週間の時間枠での静脈血栓塞栓性事象の予防を指す。患者は、VTEのリスクがあり、静脈血栓塞栓性事象の予防が適応される患者を指す。死亡は全死因死亡を指す。フェーズIII臨床試験は、薬物の有効性を明確に評価する目的で大きな患者群少なくとも数百人の患者が参加する多施設無作為二重盲検研究を指す。より具体的には、本発明の主題は、股関節骨折手術を受け、VTEのリスクがあり、静脈血栓塞栓性事象の予防が適応される患者における致死的及び/または病的事象の長期間にわたる予防において使用するための上に規定したULMWHであり、前記した致死的及び/または病的事象はVTE及び死亡から選択され、前記使用の有効性はフェーズIII臨床試験により臨床的に証明される。特に、本発明の主題は、致死的及び/または病的事象が深部静脈血栓症以後DVT、近位または遠位DVTを含む、非致死的肺塞栓症及び死亡から選択される上記した使用のためのULMWHである。本発明の構成において、以下の用語は次の意味を有する:深部静脈血栓症は下肢の深部静脈中の血餅を意味する。近位DVTは膝の上で生ずるDVT事象を意味する。遠位DVTは膝の下で生ずるDVT事象を意味する。本発明によれば、上に規定したULMWHを手術を受けている患者に対して手術日から始めて26~33日間投与する。実際、股関節骨折手術後VTEを予防するために上に規定したULMWHでの治療をすでに約1週間7~10日間受けた患者に対してULMWHを約3週間19~23日間投与すると、これらの患者におけるVTE及び死亡の発生を最初の1週間の治療を受けているが3週間の延長治療を受けなかった患者における前記事象の発生と比較して低下させることができることが判明した。本明細書中、治療は静脈血栓予防治療と理解されたい。別の実施形態では、本発明は、股関節骨折手術を受けている患者における致死的及び/または病的事象の予防方法に関し、その方法は予防を要する患者に対して有効量の上で規定したULMWHを投与することを含み、前記事象は静脈血栓塞栓症及び死亡から選択され、前記使用の有効性は上記したフェーズIII臨床試験により臨床的に証明される。本発明によれば、上で規定したULMWHを正常な腎機能を有する患者または軽度もしくは中程度の腎機能障害を有する患者に対して20mg/日の用量で投与する。重症の腎機能障害を有する患者に対しては、ULMWHを10mg/日の用量で投与する。本発明によれば、患者の腎機能は、公知のコッククロフトゴールト式を用いて計算した推定クレアチニンクリアランスCLcr値に従って規定され、次の特徴に従って分類される:-正常な腎機能:CLcr>80mL/分;-軽度の腎機能障害:50≦CLcr≦80mL/分;-中程度の腎機能障害:30≦CLcr<50mL/分;-重症の腎機能障害:CLcr<30mL/分。上で規定したULMWHでの治療を有利には1日1回投与する。本明細書中で使用されている毎日は24時間±4時間毎の投与を意味する。前記治療を上記したように26~33日間7~10日の初期治療、その後の19~23日の長期間にわたる予防投与することが有利である。本発明に従う致死的及び/または病的事象の予防は、19~23日の長期間にわたる予防期間に、すなわち上で記載したULMWHでの治療の開始手術日に相当するから26~33日間評価される。明細書中で使用されている表現...の長期間にわたる予防において使用するためのULMWHは、表現...の長期間にわたり予防するためのULMWHの使用または...の長期間にわたる予防において使用するための薬剤を製造するためのULMWHの使用と同等であると理解される。従って、本発明は、股関節骨折手術を受けている患者における致死的及び/または病的事象を長期間にわたり予防するために有用な薬剤を製造するための上で規定したULMWHの使用にも関し、前記事象は静脈血栓塞栓症及び死亡から選択され、前記使用の有効性はフェーズIII臨床試験により臨床的に証明される。本発明は、-包装材料;-2000~3000ダルトンの平均分子量、145~180U/mgの抗FXa活性及び5U/mg未満の抗FIIa活性を有しているULMWHから選択される化合物、特にセムロパリンまたは医薬的に許容され得るその塩;及び-前記包装材料内に収容されている前記化合物が股関節骨折手術を受けている患者において静脈血栓塞栓症VTE及び死亡を長期間にわたり予防するために有効であることを示すラベルまたは添付文書;を含む製品にも関する。上記した本発明の実施形態はこの製品にも当てはまる。本発明を説明してきたが、本発明は本発明の下記実施例を参照することによりより明確に理解されるであろう。これらの実施例は例示の目的のみで本明細書に含まれており、本発明を限定すると意図されない以下の略号を使用する:CLcr:クレアチニンクリアランスDVT:深部静脈血栓症IP:臨床試験用医薬品PE:肺塞栓症UFH:未分画ヘパリンLMWH:低分子量ヘパリンOR:オッズ比q.d.:quaquedie1日1回s.c.:皮下SRI:重症の腎機能障害VTE:静脈血栓塞栓症95exactCI:正確な95信頼区間95mid-pCI:中央値の95信頼区間[実施例1]セムロパリンの製造ナトリウム塩の形態のセムロパリンは、そのベンジルエステル誘導体を介して活性化したヘパリンをホスファゼン塩基2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,2,3-ジアザホスホリンBEMPにより化学選択的に解重合することにより得られる。セムロパリンをナトリウム塩の形態で回収することができる半合成経路は、特許出願WO02/08295及びWO2004/033503、並びにJournalofThrombosisandHaemostasis,2009,vol.7,1143-1151に記載されている。この手順により、2000~3000ダルトンの平均分子量平均で約2400Da、145~180U/mg平均値~160U/mgの抗因子Xa活性及び5U/mg未満平均で~2U/mgの残留抗因子IIa活性を有しているセムロパリンが得られる。[実施例2]股関節骨折手術SAVE-HIP3研究股関節骨折手術を受けている患者において静脈血栓塞栓症を長期間にわたり予防するためのAVE5026とプラセボの有効性及び安全性を比較する多国籍多施設無作為二重盲検研究1研究目的本研究の主目的は、股関節骨折手術を受けている患者において静脈血栓塞栓性事象を予防するために、20mgのAVE5026を非盲検的に1日1回q.d.7~10日間皮下s.c.注射する初期の静脈血栓予防後、更に3週間の間の20mgAVE5026SRI患者に対しては10mgのq.d.s.c.注射とプラセボq.d.s.c.の有効性を比較することである。本研究の第2の目的は、股関節骨折手術を受けている患者における長期間にわたるAVE5026予防の安全性を評価することである。2研究デザインこれは、大腿骨骨頭及び骨頸を含めた大腿骨の上部3分の1の骨折に対する標準手術を受けている患者においてAVE5026での7~10日間の初期非盲検フェーズ後の2つの平行群AVE5026及びプラセボで実施した多施設多国選無作為化二重盲検優越性研究である。スクリーニング期間中入院から切開閉鎖後8±1時間まで、股関節骨折手術のために入院したすべての患者を参加についてスクリーニングにかける。主な適格基準登録のための選択基準及び下記する除外基準を満たすならば、患者は参加するように頼まれる。術後止血がAVE5026の第1回注射直前に確認されたならば、患者はトライアルの第1期間導入フェーズにおける術後登録のために適格である。導入フェーズにおけるAVE5026の第1回注射は切開閉鎖から8±1時間後に投与され、その後患者は導入フェーズの7~10日目までAVE5026の1日1回皮下注射プレフィルドシリンジにより治療されるCLcrが≧30mL/分ならばAVE502620mg、CLcrが<30ml/分ならばAVE502610mg。導入フェーズの7~10日目導入7~10日目に、研究者は下記する無作為化に関する適格基準のすべてを満たしているかをチェックする。満たしているならば、患者を二重盲検治療フェーズに参加させるために無作為化する。無作為化治療を集中無作為化システムにより適確な患者に割り付ける。無作為化は地域により、無作為化時の推定CLcr<30または≧30mL/分により層別化する。IP注射薬AVE5026またはプラセボは二重盲検治療フェーズの1日目から19~23日目まで1日1回皮下プレフィルドシリンジ注射する。研究の二重盲検治療フェーズ中、研究者がVTEに対する診断試験を必要としているならば、これらの試験を実施し、VTEの存在を認めるまたは認めない盲検中央独立判定委員会CIACに提出する予定の判定書類に含める。下肢の強制的両側静脈造影法を二重盲検治療フェーズの19~24日目に実施する。静脈造影法の結果はCIACにより判定される。無作為化から研究の終わりまでに報告されたすべての出血事象及び死亡が判定される。導入フェーズ中、VTE、出血を含めた有害事象、併用する薬物療法及び合併症を評価する。二重盲検治療フェーズ中、VTE、出血及び有害事象、併用する薬物療法及び合併症を評価する。最終の治療訪問は最後のIP注射日または二重盲検治療フェーズの23日目のいずれか早いほうに実施する。追跡訪問は、無作為化後49~53日目1日目を二重盲検治療フェーズの1日目と定義するに予定される。この訪問中、出血及びVTEを含めた有害事象に関する情報を集める。研究参加の最長期間は、導入フェーズ7~10日間、二重盲検治療フェーズ無作為化から更に19~23日、及び無作為化無作為化日を1日目とするから49~53日目に訪問する追跡期間を含めて63日である。患者が研究薬物を中断してから28±3日の追跡訪問を完了した時点で研究は完了と見なされる。3患者導入フェーズの終わりに全部で469人の患者を研究において無作為化する。以下の基準:-大腿骨骨頭及び骨頸を含めた大腿骨の上部3分の1の骨折に対する8±1時間前に実施した切開閉鎖を用いる標準手術、ただし止血が確認されている:-インフォームドコンセントの書面にサインした;を満たす患者が導入フェーズへの登録に適している。以下の無作為化のための組み入れ基準:-AVE5026予防薬を恒久的に中断することなく導入フェーズを完了した患者;-まだ導入フェーズの選択基準に従う;を満たした場合のみ、患者を導入フェーズの終わりに無作為化する。導入フェーズに登録する前、二重盲検治療フェーズに無作為化する前に除外基準をチェックする。以下の基準の1つを満たす患者は研究への登録から除外する:1.法定低年齢制限国独自;2.損傷/骨折から入院までの推定時間>24時間;3.入院から手術までの時間>36時間損傷から入院までの時間が24時間未満であることが明らかならば、この36時間の時間枠は延長され得るが、いずれの場合も損傷から手術までの時間は60時間を超えてはならない;3A1.2つ以上の器官系を冒す多発性損傷;4.登録前3ヶ月以内の主要な整形外科手術;5.出血性卒中、或いは最近登録前3ヶ月未満の脳、脊髄または眼科手術;6.胃腸出血を含めた活動性または最近<3ヶ月の意義のある出血;7.導入フェーズの第1回IP注射を実施する前に止血が確認されていない;8.最近12ヶ月以内にDVTまたはPEの臨床的兆候または症状、或いは公知の静脈炎後症候群;9.ヨウ素または造影剤に対して公知の感受性、及び静脈造影法の実施に対して禁忌;10.導入フェーズに登録前2週間以内または導入フェーズ及び/または二重盲検治療フェーズ中に予定されている-非経口抗凝固剤UFH、LMWH[例:エノキサパリン、ダルテパリン、ナドロパリン、...]、フォンダパリヌクス、ビバリルジン、ヒルジン-経口抗凝固剤ビタミンKアンタゴニスト-GPIIb/IIIaアンタゴニストアブシキマブ、エプチフィバチド、チロフィバン-血栓溶解剤-デキストラン-脚の間欠的空気圧迫治療IPCのようなVTEの発生に影響を与える恐れがある治療;10A1.骨折前にかなり動きにくかった、または研究者の判断に従って長期間静脈血栓予防を要する重症の医学的状態の患者;11.公知の進行性悪性疾患;12.プロトコールに従いそうもない例えば、非協力的態度、追跡訪問のために戻ることができない、退院後医療専門家による毎日の注射を受けることができない、及び研究が完了しそうにない被験者;13.登録/無作為化前の最近30日または5半減期関連するならば、いずれか長いほうに臨床試験用医薬品または臨床試験用デバイスで治療;14.以前AVE5026に暴露例えば、以前のAVE5026臨床試験に参加;15.研究参加へのインフォームドコンセントの提出を拒否または不可能;16.ヘパリンに起因する血小板減少症の病歴;17.UFHまたはLMWHに対して公知の過敏症;18.末期腎疾患推定クレアチニンクリアランス<10mL/分または透析患者;19.妊娠または授乳中の女性;20.研究期間中インフォームドコンセントフォーム中に避妊のために規定されている受胎調節の非常に有効な避妊方法により保護されない可能性がある及び/または妊娠について検査したくないまたはできない妊娠可能な女性。無作為化の前にチェックした導入フェーズに関連する除外基準:21.先の除外基準の存在;22.同意の取り下げ;23.導入フェーズ中AVE5026の恒久的中断。4治療薬Sanofi-aventisは、本研究のための盲検治療薬を供給し、製造している。無作為割り付けに従って、患者はAVE5026またはプラセボのいずれかを1日1回s.c.投与される。両治療薬を、外観は同じであり、同一容量の0.9塩化ナトリウム及び注射用水を含む滅菌等張性溶液を収容しているすぐに使える0.5mlプレフィルドシリンジとして提供する。AVE5026の場合用量は20mg1日1回であり、SRI30mL/分未満の推定CLcrの患者の場合には用量を10mgに減量する。導入フェーズ期間I:AVE5026を1日1回手術手術日を期間Iの1日目とするから7~10日間非盲検的に投与する。止血が確認されたならば、AVE5026の第1回術後注射薬を切開閉鎖から8±1時間後に投与する。AVE5026の第2回注射は第1回注射から少なくとも12時間後に、ただし24±2時間までに実施する。その後、AVE5026のすべての注射は前の注射から24±2時間後に投与される。二重盲検治療フェーズ期間II:二重盲検治療フェーズの臨床試験用医薬品IPは1日1回盲検的に更に19~23日間投与される。患者はAVE5026またはプラセボのいずれかを投与される。第1回IP注射薬AVE5026またはプラセボは導入フェーズの最後の注射から24±2時間までに投与される。注射のタイミングを実際的理由のためにリセットしなければならないならば、第1回IP注射薬は導入フェーズの最終注射から少なくとも12時間後に投与されなければならない。次いで、その後のAVE5026の注射はすべて前の注射から24±2時間後に投与される。5有効性の結果有効性分析期間は、無作為化から二重盲検期間の24日目または強制的両側静脈造影法のいずれか早いほうまでの期間と規定される。一次有効性集団は、IP注射薬活性物質またはプラセボを少なくとも1回投与され、非欠測の一次有効性エンドポイントで無作為化されたすべての患者を含む。一次分析は、0.05のαレベルの正確な両側層別化検定Gart1970を用いて2つの群セムロパリン及びプラセボを比較する。治療群あたりの事象率を要約する。表1及び2は、股関節骨折手術SAVE-HIP3研究の一次有効性分析を記載している。これらの結果から、セムロパリンでの7~10日の初期治療期間後のセムロパリンでの3週間の長期間にわたる予防が股関節骨折手術を受けている患者におけるVTEDVT、非致死的PE及び死亡、特にDVT及び近位DVTの予防の点でプラセボよりもより有効であることが立証される。表1及び2から明らかなように、ULMWHはVTEまたは死亡の発生の点での79の相対リスク減少を伴い、DVTの発生の点での相対リスク減少は77近位DVTに関して83、遠位DVTに関して71である。6安全性の結果CIACは、無作為化から研究の終わりまでに生じたすべての報告された出血を以下の定義に従って大出血、臨床的に意義のある非大出血または臨床的に意義のない出血と判定した。大出血は、以下:-致命的出血死に対する主因;-コンパートメント症候群に至る重大域または臓器、例えば頭蓋内、髄腔内、眼内、後腹膜、関節内または心膜、或いは筋肉内における症候性出血;-第1の術後ヘモグロビリン値または最も最近の出血前ヘモグロビリン値と比較して2g/dL1.24mmol/L以上のヘモグロビリンレベルの術後低下を引き起こす、或いは2単位以上の全血または赤血球の術後輸血に至る出血;-侵襲性診断または治療介入例えば、再手術、手術部位での針吸引、胃内視鏡検査、大腸内視鏡検査、...に至る出血;-循環代償不全<90mmHgの収縮期血圧[SBP]に至る顕在性出血に関連する、またはSBP≧90mmHgを維持するために普通以上の輸液または昇圧剤支持を必要とする;の少なくとも1つを伴う顕在性出血例えば超音波、洗浄または腹部コンピューター断層スキャンにより肉眼で観察されるとして定義された。臨床的に意義のある非大出血は、-創傷血腫を除く、外科的または内科的介入を必要とする皮膚血腫。侵襲性診断または治療介入例えば、再手術、手術部位での針吸引、胃内視鏡検査、大腸内視鏡検査...に至るならば、介入例えば、針吸引を必要とする創傷血腫は大出血と判定された。外科的または内科的介入を必要としない異常な創傷血腫は臨床的に意義のある非大出血と判定され得る;-外科的または内科的治療すなわち、パッキングを必要とする鼻血;-器具使用すなわち、難しいカテーテル挿入を主因としない肉眼的血尿;-顕在性出血事象による医療専門家の予定外の接触/注意であるが、大出血の基準すなわち、静脈穿刺後の長い出血...を満たしていない;として定義された。臨床的に意義のない出血は、大出血または臨床的に意義のある非大出血のいずれの基準を満たさない報告されている出血として定義された。これらの結果から、セムロパリンは股関節骨折手術SAVE-HIP3試験において研究された患者集団において許容され得る安全性プロフィールを示すことが立証される。"