"軽鎖可変領域LCVRおよび重鎖可変領域HCVRを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体であって、該LCVRは、LCDR1、LCDR2、LCDR3アミノ酸を含み、HCVRは、HCDR1、HCDR2、HCDR3アミノ酸配列を含み、LCDR1は配列番号10であり、LCDR2は配列番号11であり、LCDR3は配列番号5であり、HCDR1は配列番号12であり、HCDR2は配列番号37であり、HCDR3は配列番号38であり、該ヒトCGRP抗体はヒトCGRPに結合する、ヒト遺伝子操作CGRP抗体。LCDR1がRASQDIDNYLN配列番号3であり、LCDR2がYTSEYHS配列番号4であり、LCDR3がQQGDALPPT配列番号5であり、HCDR1がGYTFGNYWMQ配列番号12であり、HCDR2がAIYEGTGDTRYIQKFAG配列番号13であり、HCDR3がLSDYVSGFSY配列番号14である、請求項1に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。LCDR1がRASQDIDNYLN配列番号3であり、LCDR2がYTSEYHS配列番号4であり、LCDR3がQQGDALPPT配列番号5であり、HCDR1がGYTFGNYWMQ配列番号12であり、HCDR2がAIYEGTGKTVYIQKFAG配列番号15であり、HCDR3がLSDYVSGFSY配列番号14である、請求項1に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。LCDR1がRASKDISKYLN配列番号6であり、LCDR2がYTSGYHS配列番号7であり、LCDR3がQQGDALPPT配列番号5であり、HCDR1がGYTFGNYWMQ配列番号12であり、HCDR2がAIYEGTGKTVYIQKFAD配列番号16であり、HCDR3がLSDYVSGFGY配列番号39である、請求項1に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。LCDR1がRASRPIDKYLN配列番号8であり、LCDR2がYTSEYHS配列番号4であり、LCDR3がQQGDALPPT配列番号5であり、HCDR1がGYTFGNYWMQ配列番号12であり、HCDR2がAIYEGTGKTVYIQKFAG配列番号15であり、HCDR3がLSDYVSGFGY配列番号39である、請求項1に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。LCDR1がRASQDIDKYLN配列番号9であり、LCDR2がYTSGYHS配列番号7であり、LCDR3がQQGDALPPT配列番号5であり、HCDR1がGYTFGNYWMQ配列番号12であり、HCDR2がAIYEGTGKTVYIQKFAG配列番号15であり、HCDR3がLSDYVSGFGY配列番号39である、請求項1に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。該LCVRアミノ酸配列が配列番号42であり、該HCVRアミノ酸配列が配列番号43である、請求項1に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。該LCVRアミノ酸配列が配列番号17であり、該HCVRアミノ酸配列が配列番号22である、請求項2に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。該LCVRアミノ酸配列が配列番号18であり、該HCVRアミノ酸配列が配列番号23である、請求項3に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。該LCVRアミノ酸配列が配列番号19であり、該HCVRアミノ酸配列が配列番号24である、請求項4に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。該LCVRアミノ酸配列が配列番号20であり、該HCVRアミノ酸配列が配列番号25である、請求項5に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。該LCVRアミノ酸配列が配列番号21であり、該HCVRアミノ酸配列が配列番号26である、請求項6に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。該抗体が軽鎖および重鎖を含み、該軽鎖アミノ酸配列が配列番号27であり、該重鎖アミノ酸配列が配列番号32である、請求項8に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。該抗体が軽鎖および重鎖を含み、該軽鎖アミノ酸配列が配列番号28であり、該重鎖アミノ酸配列が配列番号33である、請求項9に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。該抗体が軽鎖および重鎖を含み、該軽鎖アミノ酸配列が配列番号29であり、該重鎖アミノ酸配列が配列番号34である、請求項10に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。該抗体が軽鎖および重鎖を含み、該軽鎖アミノ酸配列が配列番号30であり、該重鎖アミノ酸配列が配列番号35である、請求項11に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。該抗体が軽鎖および重鎖を含み、該軽鎖アミノ酸配列が配列番号31であり、該重鎖アミノ酸配列が配列番号36である、請求項12に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。該抗体が2本の軽鎖および2本の重鎖を含み、各々の軽鎖アミノ酸配列が配列番号27であり、各々の重鎖アミノ酸配列が配列番号32である、請求項13に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。該抗体が2本の軽鎖および2本の重鎖を含み、各々の軽鎖アミノ酸配列が配列番号28であり、各々の重鎖アミノ酸配列が配列番号33である、請求項14に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。該抗体が2本の軽鎖および2本の重鎖を含み、各々の軽鎖アミノ酸配列が配列番号29であり、各々の重鎖アミノ酸配列が配列番号34である、請求項15に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。該抗体が2本の軽鎖および2本の重鎖を含み、各々の軽鎖アミノ酸配列が配列番号30であり、各々の重鎖アミノ酸配列が配列番号35である、請求項16に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。該抗体が2本の軽鎖および2本の重鎖を含み、各々の軽鎖アミノ酸配列が配列番号31であり、各々の重鎖アミノ酸配列が配列番号36である、請求項17に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。請求項1~22のいずれか一項に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。請求項1~22のいずれか一項に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、骨関節炎疼痛を治療する方法。治療に使用するための請求項1~22のいずれか一項に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。骨関節炎疼痛の治療に使用するための請求項1~22のいずれか一項に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。骨関節炎疼痛の治療のための医薬の製造における使用のための請求項1~22のいずれか一項に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体の使用。請求項1~22のいずれか一項に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、片頭痛を治療する方法。片頭痛の治療に使用するための請求項1~22のいずれか一項に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体。片頭痛の治療のための医薬の製造における使用のための請求項1~22のいずれか一項に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体の使用。請求項1~22または25~28のいずれか一項に記載のヒト遺伝子操作CGRP抗体の抗原結合断片。本発明は、軽鎖可変領域LCVRおよび重鎖可変領域HCVRを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体であって、該LCVRは、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3アミノ酸配列を含み、HCVRは、HCDR1、HCDR2、およびHCDR3アミノ酸配列を含み、それらは以下:aLCDR1はRASQDIDNYLN配列番号3であり、LCDR2はYTSEYHS配列番号4であり、LCDR3はQQGDALPPT配列番号5であり、HCDR1はGYTFGNYWMQ配列番号12であり、HCDR2はAIYEGTGDTRYIQKFAG配列番号13であり、HCDR3はLSDYVSGFSY配列番号14であり;bLCDR1はRASQDIDNYLN配列番号3であり、LCDR2はYTSEYHS配列番号4であり、LCDR3はQQGDALPPT配列番号5であり、HCDR1はGYTFGNYWMQ配列番号12であり、HCDR2はAIYEGTGKTVYIQKFAG配列番号15であり、HCDR3はLSDYVSGFSY配列番号14であり;cLCDR1はRASKDISKYLN配列番号6であり、LCDR2はYTSGYHS配列番号7であり、LCDR3はQQGDALPPT配列番号5であり、HCDR1はGYTFGNYWMQ配列番号12であり、HCDR2はAIYEGTGKTVYIQKFAD配列番号16であり、HCDR3はLSDYVSGFGY配列番号39であり;dLCDR1はRASRPIDKYLN配列番号8であり、LCDR2はYTSEYHS配列番号4であり、LCDR3はQQGDALPPT配列番号5であり、HCDR1はGYTFGNYWMQ配列番号12であり、HCDR2はAIYEGTGKTVYIQKFAG配列番号15であり、HCDR3はLSDYVSGFGY配列番号39であり;およびeLCDR1はRASQDIDKYLN配列番号9であり、LCDR2はYTSGYHS配列番号7であり、LCDR3はQQGDALPPT配列番号5であり、HCDR1はGYTFGNYWMQ配列番号12であり、HCDR2はAIYEGTGKTVYIQKFAG配列番号15であり、HCDR3はLSDYVSGFGY配列番号39である、からなる群から選択され、該ヒト遺伝子操作CGRP抗体はヒトCGRPに結合する、ヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。本発明は、LCVRおよびHCVRを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体であって、LCDR1が配列番号3であり、LCDR2が配列番号4であり、LCDR3が配列番号5であり、HCDR1が配列番号12であり、HCDR2が配列番号13であり、HCDR3が配列番号14であり、該ヒト遺伝子操作CGRP抗体がヒトCGRPに結合する、ヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。本発明は、LCVRおよびHCVRを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体またはその抗原結合断片であって、LCDR1が配列番号3であり、LCDR2が配列番号4であり、LCDR3が配列番号5であり、HCDR1が配列番号12であり、HCDR2が配列番号15であり、HCDR3が配列番号14であり、該ヒト遺伝子操作CGRP抗体がヒトCGRPに結合する、ヒト遺伝子操作CGRP抗体またはその抗原結合断片を提供する。本発明は、LCVRおよびHCVRを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体であって、LCDR1が配列番号6であり、LCDR2が配列番号7であり、LCDR3が配列番号5であり、HCDR1が配列番号12であり、HCDR2が配列番号16であり、HCDR3が配列番号39であり、該ヒト遺伝子操作CGRP抗体がヒトCGRPに結合する、ヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。本発明は、LCVRおよびHCVRを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体であって、LCDR1が配列番号8であり、LCDR2が配列番号4であり、LCDR3が配列番号5であり、HCDR1が配列番号12であり、HCDR2が配列番号15であり、HCDR3が配列番号39であり、該ヒト遺伝子操作CGRP抗体がヒトCGRPに結合する、ヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。本発明は、LCVRおよびHCVRを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体であって、LCDR1が配列番号9であり、LCDR2が配列番号7であり、LCDR3が配列番号5であり、HCDR1が配列番号12であり、HCDR2が配列番号15であり、HCDR3が配列番号39であり、該ヒト遺伝子操作CGRP抗体がヒトCGRPに結合する、ヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。本発明は、LCVRおよびHCVRを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体であって、LCDR1がRASX1X2IX3X4YLN配列番号10であり、LCDR2がYTSX5YHS配列番号11であり、LCDR3がQQGDALPPT配列番号5であり、HCDR1がGYTFGNYWMQ配列番号12であり、HCDR2がAIYEGTGX6TX7YIQKFAX8配列番号37であり、HCDR3がLSDYVSGFX9Y配列番号38であり、X1がQ、R、またはKであり;X2がDまたはPであり、X3がDまたはSであり、X4がNまたはKであり、X5がGまたはEであり、X6がKまたはDであり、X7がVまたはRであり、X8がDまたはGであり、X9がGまたはSであり、該抗体がヒトCGRPに結合する、ヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。別の実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域LCVRおよび重鎖可変領域HCVRを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体であって、LCVRがDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASX1X2IX3X4YLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSX5YHSGVPSRFSGSGSGTDFTX6TISSLQPEDX7ATYYCQQGDALPPTFGX8GTKX9EIK配列中、X1がQ、K、またはRであり;X2がDまたはPであり;X3がDまたはSであり;X4がKまたはNであり;X5がEまたはGであり;X6がFまたはLであり;X7がIまたはFであり;X8がQまたはGであり;X9がLまたはVである配列番号42を含み、HCVRが、QVQLVQSGAEVKKPGX1SVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTGX2TX3YIQKFAX4RVTX5TX6DX7STSTX8YMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFX9YWGQGTX10VTVSS配列中、X1=AまたはSであり;X2=KまたはDであり;X3=VまたはRであり;X4=GまたはDであり;X5=MまたはIであり;X6=RまたはAであり;X7=TまたはKであり;X8=VまたはAであり;X9=GまたはSであり;X10=LまたはTである配列番号43を含み、該抗体がヒトCGRPに結合する、ヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。別の実施形態において、本発明は、軽鎖可変領域LCVRおよび重鎖可変領域HCVRを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体であって、LCVRおよびHCVRは、a.LCVRが配列番号17であり、HCVRが配列番号22であり;b.LCVRが配列番号18であり、HCVRが配列番号23であり;c.LCVRが配列番号19であり、HCVRが配列番号24であり;d.LCVRが配列番号20であり、HCVRが配列番号25であり;およびe.LCVRが配列番号21であり、HCVRが配列番号26である、からなる群から選択されるアミノ酸配列である、ヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。本発明は、配列番号17のLCVRおよび配列番号22のHCVRを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、配列番号18のLCVRおよび配列番号23のHCVRを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。本発明は、配列番号19のLCVRおよび配列番号24のHCVRを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。本発明は、配列番号20のLCVRおよび配列番号25のHCVRを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。本発明は、配列番号21のLCVRおよび配列番号26のHCVRを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。本発明はまた、軽鎖LCおよび重鎖HCを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体であって、LCおよびHCアミノ酸配列は、aLCは配列番号27であり、HCは配列番号32であり;bLCは配列番号28であり、HCは配列番号33であり;cLCは配列番号29であり、HCは配列番号34であり;dLCは配列番号30であり、HCは配列番号35であり;およびeLCは配列番号31であり、HCは配列番号36である、からなる群から選択されるヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。一実施形態において、ヒト遺伝子操作CGRP抗体は、配列番号27のLCおよび配列番号32のHCを含む。別の実施形態において、ヒト遺伝子操作CGRP抗体は、配列番号28のLCおよび配列番号33のHCを含む。別の実施形態において、ヒト遺伝子操作CGRP抗体は、配列番号29のLCおよび配列番号34のHCを含む。別の実施形態において、ヒト遺伝子操作CGRP抗体は、配列番号30のLCおよび配列番号35のHCを含む。別の実施形態において、ヒト遺伝子操作CGRP抗体は、配列番号31のLCおよび配列番号36のHCを含む。一実施形態において、ヒト遺伝子操作CGRP抗体は、2本の軽鎖および2本の重鎖を含み、各々のLCアミノ酸配列は配列番号27であり、各々のHCアミノ酸配列は配列番号32である。一実施形態において、ヒト遺伝子操作CGRP抗体は、2本の軽鎖および2本の重鎖を含み、各々のLCアミノ酸配列は配列番号28であり、各々のHCアミノ酸配列は配列番号33である。一実施形態において、ヒト遺伝子操作CGRP抗体は、2本の軽鎖および2本の重鎖を含み、各々のLCアミノ酸配列は配列番号29であり、各々のHCアミノ酸配列は配列番号34である。一実施形態において、ヒト遺伝子操作CGRP抗体は、2本の軽鎖および2本の重鎖を含み、各々のLCアミノ酸配列は配列番号30であり、各々のHCアミノ酸配列は配列番号35である。一実施形態において、ヒト遺伝子操作CGRP抗体は、2本の軽鎖および2本の重鎖を含み、各々のLCアミノ酸配列は配列番号31であり、各々のHCアミノ酸配列は配列番号36である。本発明はまた、本明細書に開示される抗体の抗原結合断片を提供する。本発明はまた、実施例4に実質的に記載されているアッセイにおいてIC50<1.0nMを有するヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。一実施形態において、本発明は、LCVRおよびHCVRを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体であって、LCDR1が配列番号6であり、LCDR2が配列番号7であり、LCDR3が配列番号5であり、HCDR1が配列番号12であり、HCDR2が配列番号16であり、HCDR3が配列番号39であり、該ヒト遺伝子操作CGRP抗体はヒトCGRPに結合し、また、実施例4に実質的に記載されているアッセイにおいてIC50<1.0nMを有する、ヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号19のLCVRアミノ酸配列および配列番号24のHCVRアミノ酸配列を含むヒト遺伝子操作CGRP抗体であって、該ヒト遺伝子操作CGRP抗体は、実施例4に実質的に記載されているアッセイにおいてIC50<1.0nMを有する、ヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号29のLCアミノ酸配列および配列番号34のHCアミノ酸配列を含むヒト遺伝子操作CGRP抗体であって、該ヒト遺伝子操作CGRP抗体は実施例4に実質的に記載されているアッセイにおいてIC50<1.0nMを有する、ヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。本発明はまた、実施例4に実質的に記載されているアッセイにおいてIC50<0.5nMを有するヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。一実施形態において、本発明は、LCVRおよびHCVRを含むヒト遺伝子操作CGRP抗体であって、LCDR1が配列番号6であり、LCDR2が配列番号7であり、LCDR3が配列番号5であり、HCDR1が配列番号12であり、HCDR2が配列番号16であり、HCDR3が配列番号39であり、該ヒト遺伝子操作CGRP抗体はヒトCGRPに結合し、また、実施例4に実質的に記載されているアッセイにおいてIC50<0.5nMを有する、ヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号19のLCVRアミノ酸配列および配列番号24のHCVRアミノ酸配列を含むヒト遺伝子操作CGRP抗体であって、該ヒト遺伝子操作CGRP抗体は、実施例4に実質的に記載されているアッセイにおいてIC50<0.5nMを有する、ヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。一実施形態において、本発明は、配列番号29のLCアミノ酸配列および配列番号34のHCアミノ酸配列を含むヒト遺伝子操作CGRP抗体であって、該ヒト遺伝子操作CGRP抗体は、実施例4に実質的に記載されているアッセイにおいてIC50<0.5nMを有する、ヒト遺伝子操作CGRP抗体を提供する。本発明はまた、本発明のヒト遺伝子操作CGRP抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。本発明はさらに、薬学的に許容可能な担体および必要に応じて他の治療成分と共に本発明のCGRP抗体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、本発明のヒト遺伝子操作CGRP抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする患者に投与することを含む、骨関節炎疼痛を治療する方法を提供する。別の態様において、本発明は、本発明のヒト遺伝子操作CGRP抗体またはその抗原結合断片を、それを必要とする患者に投与することを含む、片頭痛を治療する方法を提供する。本発明はまた、治療に使用するための本発明のヒト遺伝子操作CGRP抗体またはその抗原結合断片を提供する。別の態様において、本発明は、骨関節炎疼痛を治療するための本発明のヒト遺伝子操作CGRP抗体またはその抗原結合断片を提供する。さらなる態様において、本発明は、片頭痛を治療するための本発明のヒト遺伝子操作CGRP抗体またはその抗原結合断片を提供する。本発明はまた、骨関節炎疼痛の治療に使用するための本発明のヒト遺伝子操作CGRP抗体またはその抗原結合断片の使用を提供する。別の態様において、本発明はまた、片頭痛の治療に使用するための本発明のヒト遺伝子操作CGRP抗体またはその抗原結合断片の使用を提供する。本発明はまた、骨関節炎を治療するための医薬の製造におけるヒト遺伝子操作CGRP抗体またはその抗原結合断片の使用を提供する。本発明はまた、片頭痛を治療するための医薬の製造におけるヒト遺伝子操作CGRP抗体またはその抗原結合断片の使用を提供する。天然に存在する場合、完全長抗体は、ジスルフィド結合によって相互に連結される2本の重H鎖および2本の軽L鎖を含む免疫グロブリン分子である。各々の鎖のアミノ末端部分は、その中に含有される相補性決定領域CDRにより抗原認識を主に担う約100~110アミノ酸の可変領域を含む。各々の鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主に担う定常領域を規定する。CDRは、フレームワーク領域FRと呼ばれる、十分に保存される領域に散在する。8個の軽鎖可変領域LCVRおよび重鎖可変領域HCVRは、3個のCDRおよび4個のFRからなり、以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4でアミノ末端からカルボキシ末端に配列される。軽鎖の3個のCDRはLCDR1、LCDR2、およびLCDR3と称され、重鎖の3個のCDRはHCDR1、HCDR2、およびHCDR3と称される。CDRは、抗原との特異的相互作用を形成するほとんどの残基を含有する。LCVRおよびHCVR領域内のCDRアミノ酸残基の番号付けおよび位置決定は、周知のKabat番号付け法に従う。軽鎖はカッパまたはラムダと分類され、当該技術分野において公知の特定の定常領域によって特徴付けられる。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンと分類され、それぞれ、IgG、IgM、IgA、IgD、またはIgEとして抗体のアイソタイプを規定する。IgG抗体はさらに、サブクラス、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4に分けられ得る。各重鎖のタイプは、当該技術分野において周知の配列を有する特定の定常領域によって特徴付けられる。本明細書に使用される場合、用語モノクローナル抗体Mabとは、例えば、任意の真核生物、原核生物、またはファージクローンを含む、単一のコピーまたはクローンに由来する抗体を意味し、産生される方法を意味するのはでない。本発明のMabは、好ましくは、均一または実質的に均一の集団に存在する。完全なMabは、2本の重鎖および2本の軽鎖を含む。このようなモノクローナル抗体の抗原結合フラグメントとしては、例えば、Fab断片、Fab’断片、Fab’2断片、および一本鎖Fv断片が挙げられる。本発明のモノクローナル抗体およびその抗原結合フラグメントは、例えば、組換え技術、ファージディスプレイ技術、合成技術、例えばCDR移植、またはかかる技術の組み合わせ、あるいは当該技術分野において公知の他の技術により産生され得る。例えば、マウスは、ヒトCGRPまたはその断片で免疫化され得、得られた抗体は回収され、精製され得、それらが、本明細書に開示される抗体化合物と類似または同様の結合特性および機能特性を有するかどうかの決定が、以下の実施例に開示される方法によって評価され得る。抗原結合断片はまた、従来の方法によって調製され得る。抗体および抗原結合断片を産生し、精製するための方法は当該技術分野において周知であり、例えば、HarlowandLane1988Antibodies,ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NewYork,第5~8章、および15章、ISBN0-87969-314-2に見出され得る。用語ヒト遺伝子操作CGRP抗体とは、本発明に従う結合特性および機能特性を有し、ヒトCGRPに結合し、非ヒト抗体に由来するCDR周囲の実質的にヒトまたは完全にヒトであるフレームワーク領域を有するように作製されおよび/または操作される、モノクローナル抗体を意味する。このようなヒト遺伝子操作抗体の抗原結合フラグメントとしては、例えば、Fab断片、Fab’断片、Fab’2断片、および一本鎖Fv断片が挙げられる。フレームワーク領域またはフレームワーク配列とは、フレームワーク領域1~4のいずれか1つを意味する。本発明に包含されるヒト遺伝子操作抗体およびその抗原結合断片には、フレームワーク領域1~4のいずれか1つ以上が、実質的にまたは完全にヒトであるすなわち、個々の実質的または完全なヒトフレームワーク領域1~4の可能な組み合わせのいずれかが存在する分子が含まれる。例えば、これには、フレームワーク領域1とフレームワーク領域2、フレームワーク領域1とフレームワーク領域3、フレームワーク領域1、2と3などが実質的または完全にヒトである分子が含まれる。実質的にヒトフレームワークは、公知のヒト生殖細胞フレームワーク配列に対して少なくとも約80の配列同一性を有するものである。好ましくは、実質的にヒトフレームワークは、公知のヒト生殖細胞フレームワーク配列に対して少なくとも約85、約90、約95、または約99の配列同一性を有する。完全にヒトフレームワークは、公知のヒト生殖細胞フレームワーク配列と同一のものである。ヒトフレームワーク生殖細胞配列は、ウェブサイトhttp://imgt.cines.frを介してImMunoGeneTicsIMGTから得られ得るか、またはMarie-PauleLefrancおよびGerardLefrancによるTheImmunoglobulinFactsBook,AcademicPress,2001,ISBN012441351から得られ得る。例えば、生殖細胞の軽鎖フレームワークは、A11、A17、A18、A19、A20、A27、A30、LI、L1I、L12、L2、L5、L15、L6、L8、O12、O2、およびO8からなる群より選択され得る。また、生殖細胞の重鎖フレームワーク領域は、VH2-5、VH2-26、VH2-70、VH3-20、VH3-72、VHI-46、VH3-9、VH3-66、VH3-74、VH4-31、VHI-18、VHI-69、VI-13-7、VH3-11、VH3-15、VH3-21、VH3-23、VH3-30、VH3-48、VH4-39、VH4-59、およびVH5-5Iからなる群より選択され得る。本発明による類似の機能特性を示す、本明細書に開示されるものに加えてヒト遺伝子操作抗体は、いくつかの異なる方法を用いて生成され得る。本明細書に開示される特定の抗体化合物は、さらなる抗体化合物を調製するために鋳型または親抗体化合物として使用され得る。1つのアプローチにおいて、親抗体化合物CDRは、親抗体化合物フレームワークと高い配列同一性を有するヒトフレームワークに移植される。新しいフレームワークの配列同一性は、通常、親抗体化合物における対応するフレームワークの配列に対して少なくとも約80、少なくとも約85、少なくとも約90、少なくとも約95、または少なくとも約99同一である。この移植により、親抗体のものと比べて結合親和性の減少が生じ得る。この場合、フレームワークは、Queenら1991Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:2869に開示されている特定の基準に基づいて特定の位置にて親フレームワークに復帰突然変異され得る。ヒト化マウス抗体に有用な方法を記載しているさらなる参考文献としては、米国特許第4,816,397号;同第5,225,539号、および同第5,693,761号;Levitt1983J.Mol.Biol.168:595-620に記載されているコンピュータプログラムABMODおよびENCAD;ならびにWinterおよび共同研究者の方法Jonesら1986Nature321:522-525;Riechmannら1988Nature332:323-327;ならびにVerhoeyenら1988Science239:1534-1536が挙げられる。復帰突然変異とみなされる残基の同定は以下のように実施され得る:アミノ酸が以下のカテゴリーの範囲内にある場合、使用されるヒト生殖細胞配列のフレームワークアミノ酸アクセプターフレームワークは、親抗体化合物のフレームワークドナーフレームワーク由来のフレームワークアミノ酸に置換される:aアクセプターフレームワークのヒトフレームワーク領域におけるアミノ酸は、その位置におけるヒトフレームワークには稀であるが、ドナー免疫グロブリンにおける対応するアミノ酸は、その位置におけるヒトフレームワークに典型的である;bアミノ酸の位置はCDRの1つに直接隣接している;またはcフレームワークアミノ酸の任意の側鎖原子は、三次元免疫グロブリンモデルにおいてCDRアミノ酸の任意の原子の約5~6オングストローム中心~中心内である。アクセプターフレームワークのヒトフレームワーク領域におけるアミノ酸およびドナーフレームワークにおける対応するアミノ酸の各々が、通常、その位置におけるヒトフレームワークに稀である場合、かかるアミノ酸は、その位置におけるヒトフレームワークに典型的であるアミノ酸に置換され得る。この復帰突然変異の基準により、親抗体化合物の活性を回復できる。本明細書に開示される抗体化合物と類似の機能特性を示すヒト遺伝子操作抗体を生成するための別のアプローチは、フレームワークを変化させずに移植されたCDR内のアミノ酸をランダムに突然変異し、親抗体化合物のものと同程度か、またはより良い結合親和性および他の機能特性について、得られた分子をスクリーニングすることに関する。単一突然変異はまた、各CDR内の各アミノ酸位置に導入され得、続いて、結合親和性および他の機能特性に対するかかる突然変異の効果を評価する。改良された特性を生じる単一突然変異が組み合わされて、互いに組み合わせたそれらの効果を評価してもよい。さらに、前述のアプローチの両方の組み合わせが可能である。CDR移植後、CDRにおけるアミノ酸変化を導入することに加えて、特定のフレームワーク領域を復帰突然変異してもよい。この方法論は、Wuら1999J.Mol.Biol.294:151-162に記載されている。本発明の教示を適用することで、当業者は、一般的な技術、例えば部位特異的突然変異誘発法を使用して、本明細書に開示されているCDRおよびフレームワーク配列内のアミノ酸を置換でき、それによって、本発明の配列に由来するさらなる可変領域アミノ酸配列を生成する。全ての代替の天然に存在するアミノ酸が特定の置換部位に導入されてもよい。本明細書に開示される方法は、次いで、これらのさらなる可変領域アミノ酸配列をスクリーニングするために使用されて、示されるインビボでの機能を有する配列を同定できる。このように、本発明によるヒト遺伝子操作抗体およびその抗原結合部分を調製するのに適切なさらなる配列が同定され得る。好ましくは、フレームワーク内のアミノ酸置換は、本明細書に開示される4本の軽鎖および/または重鎖のフレームワーク領域のうちのいずれか1つ以上の中の1つ、2つまたは3つの位置に制限される。好ましくは、CDR内のアミノ酸置換は、3本の軽鎖および/または重鎖CDRのいずれか1つ以上の中の1つ、2つまたは3つの位置に制限される。上記のこれらのフレームワーク領域およびCDR内の種々の変更の組み合わせもまた、可能である。用語治療しているまたは治療するもしくは治療とは、症状、障害、状態、または疾患の進行または重症度を遅延、遮断、阻害、抑制、停止、減少、または反転することに関するプロセスを意味するが、CGRP活性に付随する全ての疾患関連の症状、状態、または障害の全ての除去に関与する必要はない。本明細書で使用される場合、用語片頭痛とは、HeadacheClassificationCommitteeoftheInternationalHeadacheSocietyInternationalHeadacheSociety,2004による前兆のない片頭痛以前は、普通型片頭痛および前兆のある片頭痛以前は、古典的片頭痛を意味する。例えば、前兆のない片頭痛は典型的に、拍動の性質、中程度または激しい強度を有すると特徴付けられ得、通常の身体的活動により悪化し、一側性で発生し、吐き気ならびに羞明および音恐怖に関連する。前兆のある片頭痛としては、色覚障害、他の感覚障害、一側脆弱性、および一部の場合において発話の困難性が挙げられ得る。本発明のヒト遺伝子操作抗体は、様々な経路によって投与される、ヒト医療における医薬として使用され得る。最も好ましくは、このような組成物は非経口投与用である。このような医薬組成物は、当該技術分野において周知の方法例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版1995,A.Gennaroら,MackPublishingCo.を参照のことによって調製されることができ、本明細書に開示されるヒト遺伝子操作抗体と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む。以下のアッセイの結果により、本発明の例示的なモノクローナル抗体およびその抗原結合断片が骨関節炎を治療するために使用され得ることが実証される。実施例1抗体の産生抗体I~Vを以下のように生成し、精製できる。最適な所定のHC:LCベクター比またはLC例えば、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、または配列番号31およびHC例えば、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35または配列番号36の両方をコードする単一のベクター系を用いて抗体を分泌するために、HEK293EBNAまたはCHOなどの適切な宿主細胞を発現系に一時的または安定的のいずれかでトランスフェクトする。抗体が分泌されている清澄化した培地を多くの一般的に使用されている技術のいずれかを用いて精製する。例えば、その培地は、リン酸緩衝生理食塩水pH7.4などの適合性緩衝液で平衡化したタンパク質AまたはGセファロールFFカラムに簡便に付与できる。このカラムを洗浄して、非特異的結合成分を除去する。結合した抗体を例えばpH勾配例えば、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液pH6.8から0.1Mクエン酸ナトリウム緩衝液pH3.0により溶出する。抗体画分をSDS-PAGEなどにより検出し、次いでプールする。更なる精製を、目的とする使用に応じて任意選択する。抗体は、一般的な技術を用いて濃縮でき、および/または、滅菌濾過できる。可溶性凝集体および多量体は、サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、またはヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む、一般的な技術により効果的に除去できる。これらのクロマトグラフィー工程の後、抗体の純度は99より高い。生成物は-70°Cにて急速に凍結できるかまたは凍結乾燥できる。これらの例示的な抗体に関するアミノ酸配列を以下に示す。実施例2ヒト遺伝子操作CGRP抗体についての親和性Kd測定例示した抗体のCGRPに対する結合親和性を、HBS-EPGEHealthcare、10mMのHepespH7.4150mMのNaCl3mMのEDTA0.05界面活性剤P20ランニング緩衝液を充填し、37°Cの分析温度に設定したBiacoreT100機器で、表面プラズモン共鳴アッセイを用いて決定する。全て4つのフローセルFc上で固定化したタンパク質A標準的なNHS-EDCアミンカップリングを用いて生成したを含有するCM5チップを、捕捉方法を利用するために用いる。抗体サンプルをランニング緩衝液中で希釈することにより2μg/mLで調製する。ヒトCGRPサンプルをランニング緩衝液中で希釈することにより5.0、2.5、1.3、0.63、0.31、および0ブランクnMの最終濃度で調製する。新鮮な、単回使用のCGRPのアリコートを各々の複製実験に用いて、複数の凍結溶解サイクルを回避する。各々の分析サイクルは、1別個のフローセルFc2、Fc3、およびFc4上で抗体サンプルを捕捉する工程、2100μL/分にて全てのFcに350μL210秒のCGRPを注入する工程、3解離段階をモニターするために10分間、緩衝液フローに戻す工程、4グリシンpH1.5の5μL15秒の注入によりチップ表面を再生する工程、5HBS-EPの5μL15秒の注入によりチップ表面を平衡化する工程からなる。各々のCGRP濃度を2連で注入する。データを標準的な二重参照を用いて処理し、BiacoreT100評価ソフトウェア、バージョン2.0.1を用いて1:1結合モデルにフィッティングして、会合速度kon、M-1s-1単位、解離速度koff、s-1単位、およびRmaxRU単位を決定する。平衡解離定数KDを関係KD=koff/konからモル単位にて計算する。表2に示す値はn回の実験の平均である。表2により、本発明の例示した抗体が200pM未満の親和性でCGRPに結合することが実証される。実施例3MIAモデルにおける疼痛の軽減モノヨード酢酸MIAをラットの膝関節中に注入して急性炎症性損傷を生じさせ、次いで、注入した関節において関節組織の慢性変性を発現させる。関節損傷により生じる疼痛は、インキャパシタンステスタを用いて後肢を支える重量差により測定できる。MIAモデルは文献で十分に説明されており、種々の機構および化合物に関する有効性対疼痛を実証するために用いられている。有効性を、重量分布を部分的に正規化する化合物の能力により定期的に測定する。疼痛を軽減する本発明の例示した抗体の能力を決定するために、MIA注入時にて約8週齢のオスのLewisラットHarlan,Indianapolis,INを使用する。ラットをケージあたり2匹または3匹の群で収容し、一定温度および12時間の明/12時間の暗サイクルを維持する。データ収集の間以外は全ての時間において、動物に食料および水を自由に取らせることができるようにする。全ての実験をEliLillyInstitutionalAnimalCareandUseCommitteeにより承認されたプロトコルにしたがって実行する。0日目に、各ラットの右膝には50μL生理食塩水中の0.3mgMIAを注入し、左膝には50μL生理食塩水を注入する。MIA後の設定した日に、ヒトIgG4コントロールまたは試験CGRP抗体をPBS中で皮下注射する1群あたりn=6。試験CGRP抗体を投与した3日後、MIA処置した膝と生理食塩水を注入した膝との間で後肢を支える重量の差を測定するインキャパシタンス試験を用いて、疼痛を測定する。各測定値はそれぞれ1秒以上測定した3つの別の測定値の平均である。CGRP抗体で処置した群の平均をコントロール抗体群の平均で除算し、この値を1から減算し、この得られた値を100で乗算することによって計算した疼痛の抑制パーセントとして、データを提示する。CGRP処置した群もまた、JMPバージョン5.1および6統計分析プログラムSASInstituteInc.,Cary,NCを用いる一元配置平均分析およびダネット検定によりビヒクル群と比較する。P値が0.05より小さい場合、差異は有意であるとみなす。表3に示すように、このデータにより、本発明の例示したCGRP抗体が有意に疼痛を軽減することが実証される。実施例4SK-N-MC細胞中のCGRP誘導性cAMP形成の阻害本発明の抗体の能力を抗体G1LCVR-配列番号40およびHCVR-配列番号41と比較するために、SK-N-MC中のCGRP誘導性cAMP形成の阻害を測定する。その受容体に対するCGRPの結合は、cAMP生成の刺激を生じる。CGRP受容体は、受容体成分タンパク質RCPに細胞質でcytoplasmically結合した、カルシトニン受容体様受容体CLR、G-タンパク質共役受容体および受容体活性修飾タンパク質RAMP-1からなるヘテロ-三量体複合体である。ヒト神経上皮腫細胞株SK-N-MCは、これら3つの分子を天然に発現し、そのため、シグナル変換事象に対するCGRPの効果を評価するために使用できる。cAMPの生成は、Gタンパク質共役型受容体活性化についての標準的な尺度である。SK-N-MC細胞を、10FBS、1×MEM非必須アミノ酸、1×100mMのMEMピルビン酸ナトリウム、1×Pen/Strepおよび2mMのL-グルタミンを含有する、MEM中で培養する。収集後、細胞を一度洗浄し、アッセイ緩衝液0.5mMのIBMXの最終濃度を含有するダルベッコPBSで1:2に希釈した刺激緩衝液MgおよびCaを含むHBSS、5mMのHEPES、0.1のBSA、100μMのアスコルビン酸中に再懸濁し、1ウェルあたり15,000細胞にて96ウェルプレートに播種する。試験抗体またはコントロールヒトIgG4抗体を細胞に加えアッセイ緩衝液中で連続4倍希釈、10個の濃度、その後、一定量のヒトα-CGRP2nM、BachemH1470を加えた。プレートを1時間室温にてインキュベートする。cAMPのレベルを、均一時間分解蛍光HTRF分析システムCisbioにより測定する。種々の濃度の抗体の存在下で2nMのヒトCGRPにより誘導したcAMPの量を、CGRPのみと比較した阻害パーセントとして計算する。cAMP生成IC50の50阻害を生じる抗体濃度を、次いで4パラメータ曲線フィットモデルから計算する。本明細書に記載された手順に従って、抗体III0.41nMのIC50は、CGRP誘導性cAMPの量を抗体G15.36nMのIC50よりも非常に多くの程度阻害した。これはおそらく抗体IIIの速いKon速度Biacoreにより測定したKon速度に起因する。実施例5ラット硬膜血漿タンパク質溢出PPEモデルラットPPEモデルは、片頭痛の治療のための抗CGRP抗体の有効性を評価するのに使用され得る十分に確立された前臨床モデルである。抗CGRP抗体Abの2mg/mL溶液を生理食塩水溶液中で調製する。その後、全ての希釈を生理食塩水で作製する。モノクローナルアイソタイプコントロール抗体IgGの2mg/mL溶液も生理食塩水中で調製する。Harlan研究所250から350gからのオスのSprague-Dawleyラットをネムブタル60mg/kg、ip.で麻酔し、-2.5mmにて切歯バーのセットincisorbarsetを備える定位フレームDavidKopfInstruments内に入れた。正中線矢状頭皮切開mid-linesagittalscalpincisionの後、2対の両側の穴を頭蓋骨に開ける3.2mm後方、1.8および3.8mm側方、全座標はブレグマを参照。先端を除いて絶縁したステンレス鋼刺激電極RhodesMedicalSystemsIncの対を、硬膜の下9.2mmの深さまで両方の脳半球中の穴を通して下げる。試験抗体または生理食塩水ビヒクルを、大腿静脈を介して静脈内に投与する1mL/kg。8分後、フルオレセインイソチオシアネートFITC色素で標識化したウシ血清アルブミンBSAFITC-BSA、SigmaA977120mg/kg、iv.の溶液を、タンパク質溢出に関するマーカーとして機能するように大腿静脈中に注入する。試験抗体またはビヒクルを投与してから10分後、左側の三叉神経節をModelS48GrassInstrumentStimulatorを用いて1.0mA5Hz、5ms持続時間の電流の強さにて5分間刺激する。5分間の刺激の後、ラットを40mLの生理食塩水で放血させて殺傷する。放血はまた、血管から残留FITC/BSAを洗い出す。頭蓋骨の先端を、硬膜を収集するために除去する。膜サンプルを両方の脳半球から除去し、水でリンスし、顕微鏡スライド上で平らに広げる。スライドをスライドウォーマー上で15分間乾燥させ、70グリセロール/水溶液を用いてカバーガラスをかける。回折格子モノクロメータおよび分光光度計を備えた蛍光顕微鏡Zeissを、各硬膜サンプル中のFITC-BSA色素の量を定量するために使用する。顕微鏡はパーソナルコンピュータとインターフェースで接続したモーター駆動ステージを備える。これは、各硬膜サンプル上の25点500μmステップでの蛍光測定とともに、コンピュータ制御によるステージの移動を容易にする。三叉神経節の電気刺激により誘導された溢出は、同側効果であるすなわち、三叉神経節が刺激された硬膜側のみに生じる。これにより、硬膜の他未刺激の半分をコントロールとして使用することができる。溢出比すなわち、未刺激側と比較した刺激側からの硬膜における溢出量の比を計算する。配列ACDTATCVTHRLAGLLSRSGGVVKNNFVPTNVGSKAF配列番号1ACNTATCVTHRLAGLLSRSGGMVKSNFVPTNVGSKAF配列番号2X1はQ、RまたはKであり;X2はDまたはPであり;X3はDまたはSであり;X4はNまたはKであり;そしてX5はGまたはEである。X6は、KまたはDであり;X7は、VまたはRであり;X8は、DまたはGであり;そしてX9は、GまたはSである。DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIDNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSEYHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGDALPPTFGQGTKLEIK配列番号17DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIDNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSEYHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGDALPPTFGQGTKLEIK配列番号18DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKDISKYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSGYHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGDALPPTFGGGTKVEIK配列番号19DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIDKYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSEYHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGDALPPTFGQGTKLEIK配列番号20DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIDKYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSGYHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGDALPPTFGGGTKVEIK配列番号21QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTGDTRYIQKFAGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFSYWGQGTLVTVSS配列番号22QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTGKTVYIQKFAGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFSYWGQGTLVTVSS配列番号23QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTGKTVYIQKFADRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFGYWGQGTTVTVSS配列番号24QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTGKTVYIQKFAGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFGYWGQGTLVTVSS配列番号25QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTGKTVYIQKFAGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFGYWGQGTTVTVSS配列番号26DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIDNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSEYHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGDALPPTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC配列番号27DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIDNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSEYHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGDALPPTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC配列番号28DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKDISKYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSGYHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGDALPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC配列番号29DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRPIDKYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSEYHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGDALPPTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC配列番号30DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIDKYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSGYHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGDALPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC配列番号31QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTGDTRYIQKFAGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFSYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG配列番号32QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTGKTVYIQKFAGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFSYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG配列番号33QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTGKTVYIQKFADRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFGYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG配列番号34QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTGKTVYIQKFAGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFGYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG配列番号35QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTGKTVYIQKFAGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFGYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG配列番号36EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKASKRVTTYVSWYQQKPGQAPRLLIYGASNRYLGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCSQSYNYPYTFGQGTKLEIK配列番号40EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYWISWVRQAPGKGLEWVAEIRSESDASATHYAEAVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCLAYFDYGLAIQNYWGQGTLVTVSS配列番号41DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASX1X2IX3X4YLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSX5YHSGVPSRFSGSGSGTDFTX6TISSLQPEDX7ATYYCQQGDALPPTFGX8GTKX9EIKX1=Q、K、またはRであり;X2=DまたはPであり;X3=DまたはSであり;X4=KまたはNであり;X5=EまたはGであり;X6=FまたはLであり;X7=IまたはFであり;X8=QまたはG;そしてX9=LまたはVである。配列番号42QVQLVQSGAEVKKPGX1SVKVSCKASGYTFGNYWMQWVRQAPGQGLEWMGAIYEGTGX2TX3YIQKFAX4RVTX5TX6DX7STSTX8YMELSSLRSEDTAVYYCARLSDYVSGFX9YWGQGTX10VTVSSX1=AまたはSであり;X2=KまたはDであり;X3=VまたはRであり;X4=GまたはDであり;X5=MまたはIであり;X6=RまたはAであり;X7=TまたはKであり;X8=VまたはAであり;X9=GまたはSであり;そしてX10=LまたはTである。配列番号43"