"Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、-NH2、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合して、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合して、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合して、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合して、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびにAr2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。R1a、R1b、R2、R3aおよびR3bがそれぞれ水素である、請求項1に記載の化合物。Ar1がフェニルである、請求項1に記載の化合物。Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有するフェニルである、請求項1に記載の化合物。Ar1がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルである、請求項1に記載の化合物。Ar1がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有する、請求項1に記載の化合物。式:で表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。式:で表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。Ar1がハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり;ならびにAr2がハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、式:で表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。Ar1がハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり;ならびにAr2がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する、請求項1に記載の化合物。前記化合物が、ラットmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、約10,000nM未満のEC50を有するグルタミン酸に対するmGluR5反応の増強を示す、請求項1に記載の化合物。Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、-NH2、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合して、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合して、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合して、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合して、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびにAr2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、前記哺乳類動物におけるグルタミン酸機能不全に関係する神経障害および/または精神障害の治療方法。前記哺乳類動物がヒトである、請求項12に記載の方法。前記哺乳類動物が、前記障害の治療が必要であると前記投与工程の前に診断されている、請求項12に記載の方法。前記障害が、mGluR5機能不全に関係する神経障害および/または精神障害である、請求項12に記載の方法。前記障害が、認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、精神分裂病、精神分裂病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害を含む精神病、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的健康状態に起因する不安障害および物質誘発性不安障害から選択される、請求項12に記載の方法。Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、-NH2、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合して、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合して、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合して、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合して、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびにAr2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、前記哺乳類動物における無秩序な細胞増殖による障害の治療方法。前記障害が癌である、請求項17に記載の方法。前記障害が乳癌、腎臓癌、胃癌および大腸直腸癌から選択される、請求項17に記載の方法。前記障害がリンパ腫、脳の癌、泌尿生殖管の癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌および悪性黒色腫から選択される、請求項17に記載の方法。本発明のさらなる利点は、以下に続く説明に部分的に示され、そして、部分的にはその説明から自明となり、または本発明の実施からそれを学ぶことができる。添付されている特許請求の範囲において特に指摘されている要素および組合せによって本発明の利点が認識および達成される。前述の全般的な説明と以下の詳細な説明の両方は例示的および説明的なものにすぎず、請求されるとおり、本発明を限定するものではないことが理解されるものとする。説明以下の本発明の詳細な説明およびそれに含まれる実施例を参照することによって、本発明をさらに容易に理解することができる。本発明の化合物、組成物、物品、システム、装置および/または方法を開示および説明する前に、別段の指定が無い限り、特定の合成方法に、または、別段の指定が無い限り、特定の試薬にそれらが限定されることはなく、したがって、それらは当然変わり得ることが理解されるものとする。本明細書で使用されている用語は特定の態様を説明することを目としているにすぎず、限定を意図するものではないことも理解されるものとする。本発明の実施または試行では、本明細書において記載されるものと類似または同等のいかなる方法および材料も使用することができるが、ここでは方法と材料の例を記述する。本明細書で言及される全ての刊行物が、引用されている刊行物との関係がある方法および/または材料を開示および記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で考察される刊行物は、本願の出願日の前に、ただ開示を目的として提供されたものである。本明細書のいかなる記述も、先行発明を理由として、本発明がそのような刊行物に先行する権利を与えられないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、本明細書で提供される刊行物の日付は実際の出版日と異なる可能性があり、個別の確認を必要とする場合がある。A.定義本明細書で使用される場合、一般的な名称、命名法についてのIUPAC、IUBMBまたはCASの勧告を用いて有機化合物を含む化合物の名称を示すことができる。1つ以上の立体化学的な特徴が存在するとき、立体化学上の優先順位、E/Z表示などを選定するために立体化学のカーンインゴルドプレローグ則を用いることができる。名前が示されると、当業者は命名規則を用いる化合物構造の全体的還元かCHEMDRAW商標CambridgesoftCorporation、米国などの市販のソフトウェアのどちらかによって化合物の構造を容易に確認することができる。本明細書および添付されている特許請求の範囲で使用される場合、単数形のa、anおよびtheは、明確に別段の指示が無い限り、複数の指示物を含む。したがって、例えば、単数の官能基afunctionalgroup、単数のアルキルanalkylまたは単数の残基aresidueへの言及は2つ以上のそのような官能基、アルキルまたは残基の混合物などを含む。本明細書では、ある特定のおよそのabout値から、および/または別の特定のおよそのabout値までと範囲を表すことができる。そのような範囲を表わすとき、ある特定の値から、および/または他の特定の値までの値がさらなる態様に含まれる。同様に、先行する約aboutを使用して近似値として値を表すとき、その特定の値がさらなる態様を形成することが理解される。それぞれの範囲の端点は他方の端点と関係しても、他方の端点と無関係にしても、重要であるということがさらに理解される。本明細書には多数の値が開示されており、それぞれの値は、その値そのものに加えてその特定のおよそのabout値として開示されることもあるということも理解される。例えば、10という値が開示される場合、約10も開示される。2つの特定の単位の間にある各単位も開示されることも理解される。例えば、10と15が開示される場合、11、12、13および14も開示される。本明細書および結びの特許請求の範囲では、組成物の特定の要素または成分の重量部に対する言及は、その組成物または物品のその要素または成分と他のあらゆる要素または成分の間の、重量部で表される重量の関係を意味する。したがって、2重量部の成分Xと5重量部の成分Yを含む化合物では、XとYは2:5の重量比で存在し、その化合物の中にその他の成分が含まれているかに関係なく、そのような比率で存在する。ある成分の重量パーセント重量は、それに反することが具体的に記述されない限り、その成分が含まれる製剤または組成物の全重量に基づく。本明細書で使用される場合、任意選択のまたは任氏選択でという用語は、その後に記述される事象または状況が起こる場合も起こらない場合もあることを意味し、そして、その記述はその事象または状況が起こる場合の例と起こらない場合の例を含んでいることを意味する。本明細書で使用される場合、オルソステリックな部位という用語は、ある受容体の内在性リガンドまたはアゴニストが認識する、その受容体上の主要な結合部位を意味する。例えば、mGluR5受容体内のオルソステリックな部位はグルタミン酸が結合する部位である。本明細書で使用される場合、mGluR5受容体の正のアロステリック調節剤という用語は、動物、特に哺乳類動物、例えば、ヒトにおいて、グルタミンがあっても無くてもmGluR5受容体の活性を直接的または間接的に増大させる、外部より与えられた任意の化合物または薬剤を意味する。1つの態様において、mGluR5受容体の正のアロステリック調節剤は細胞外にグルタミン酸があるときにmGluR5受容体の活性を上昇させる。その細胞は、ヒトmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞であり得る。その細胞は、ラットmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞であり得る。その細胞は、哺乳類のmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞でありうる。mGluR5受容体の正のアロステリック調節剤という用語はmGluR5受容体のアロステリックな増強剤またはmGluR5受容体のアロステリックなアゴニストである化合物、ならびにmGluR5受容体のアロステリックな増強剤とmGluR5受容体のアロステリックなアゴニストの両方の薬理を含む混合活性を有する化合物を包含する。mGluR5受容体の正のアロステリック調節剤という用語はmGluR5受容体のアロステリックな増進剤である化合物も包含する。本明細書で使用される場合、mGluR5受容体のアロステリックな増強剤という用語は、動物、特に哺乳類動物、例えば、ヒトにおいてグルタミン酸などの内在性リガンドがmGluR5受容体のオルソステリックな部位に結合すると、その内在性リガンドによってもたらされる反応を直接的または間接的に増大させる、外部より与えられた任意の化合物または薬剤を意味する。mGluR5受容体のアロステリックな増強剤がオルソステリックな部位以外の部位、すなわち、アロステリックな部位に結合し、そして、その受容体のアゴニストまたは内在性リガンドに対する反応を正に増強する。増強剤が対応する受容体の脱感作を引き起こす場合があるが、ある態様においては、アロステリックな増強剤はその受容体の脱感作を引き起こさない。したがって、mGluR5受容体のアロステリックな増強剤としての化合物の活性が純粋なmGluR5受容体のアロステリックなアゴニストの使用に勝る場合がある。そのような利点には、例えば、安全域の増大、耐容性の上昇、乱用の可能性の消失および毒性の低下が含まれる。本明細書で使用される場合、mGluR5受容体のアロステリックな増進剤という用語は、動物、特に哺乳類動物、例えば、ヒトにおいて内在性リガンドによってもたらされる反応を直接的または間接的に増大させる、外部より与えられた任意の化合物または薬剤を意味する。1つの態様において、アロステリックな増進剤が天然のリガンドまたはアゴニストのオルソステリックな部位への親和性を上昇させる。別の態様において、アロステリックな増進剤がアゴニストの効能を上昇させる。mGluR5受容体のアロステリックな増強剤がオルソステリックな部位以外の部位、すなわち、アロステリックな部位に結合し、そして、その受容体のアゴニストまたは内在性リガンドに対する反応を正に増強する。アロステリックな増進剤はそれ自体では受容体に対していかなる効果も持たず、受容体の効果を実現するためにアゴニストまたは天然のリガンドの存在を必要とする。本明細書で使用される場合、mGluR5受容体のアロステリックなアゴニストの用語は、動物、特に哺乳類動物、例えば、ヒトにおいてグルタミン酸などの内在性リガンドがないときにmGluR5受容体の活性を直接的に増大させる、外部より与えられた任意の化合物または薬剤を意味する。mGluR5受容体のアロステリックなアゴニストはmGluR5受容体のオルソステリックなグルタミン酸部位と異なる部位に結合し、そして、mGluR5受容体のオルソステリックな部位へのアゴニストまたは天然のリガンドの結合に影響する。それは内在性リガンドの存在を必要としないので、mGluR5受容体のアロステリックなアゴニストとしての化合物の活性は、より迅速な作用の発現のように、純粋なmGluR5受容体のアロステリックな増強剤の使用に勝る。本明細書で使用される場合、mGluR5受容体の中性のアロステリックなリガンドという用語は、動物、特に哺乳類動物、例えば、ヒトにおいて、オルソステリックな部位でのアゴニストまたは天然のリガンドの結合または機能に影響することなくアロステリックな部位に結合する、外部より与えられた任意の化合物または薬剤を意味する。しかしながら、中性のアロステリックなリガンドは、同じ部位を介して作用する他のアロステリック調節剤の作用を阻止することができる。本明細書で使用される場合、対象という用語は哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類または両生類などの脊椎動物でありうる。したがって、本明細書で開示される方法の対象はヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であり得る。前記の用語は特定の年齢または性別を意味しない。したがって、オスでもメスでも、成体の対象および新生の対象ならびに胎児が含まれるとされる。1つの態様において、対象は哺乳類動物である。患者は、疾患または障害で苦しめられている対象を意味する。患者という用語はヒト対象および獣医学の対象を含む。開示された方法のいくつかの態様において、対象は、グルタミン酸機能不全に関係する1つ以上の神経障害および/または精神障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。開示された方法のいくつかの態様において、対象は、代謝性グルタミン酸受容体の活性の正のアロステリック調節が必要であると投与工程の前に診断されている。開示された方法のいくつかの態様において、対象は、代謝性グルタミン酸受容体の活性の部分的活性化作用が必要であると投与工程の前に診断されている。本明細書で使用される場合、治療という用語は、疾患、病的状態または障害を治癒する、寛解させる、安定化させる、または予防する目的の患者の医療管理を意味する。この用語は動的治療、すなわち、疾患、病的状態または障害の改善に特に目指す治療を含み、そして、原因治療、すなわち、随伴する疾患、病的状態または障害の原因の除去を目指す治療も含む。さらに、この用語は、対処療法、すなわち、疾患、病的状態または障害の治癒よりもむしろ症状の軽減のために計画される治療;予防的治療、すなわち、随伴する疾患、病的状態または障害の発生を最小化すること、または部分的もしくは完全に抑制することを目指した治療;および補助的治療、すなわち、随伴する疾患、病的状態または障害の改善を目指した別の特定の治療方法を補助するために用いられる治療を含む。様々な態様において、前記の用語は、哺乳類動物例えば、ヒトを含む対象のどのような治療をも包含し、そして、i病気にかかりやすくなっている可能性があるが、まだ、病気だと診断されていない対象で病気の発生を予防すること、ii病気を抑制すること、すなわち、病気の発生を抑えること、またはiii病気を軽減すること、すなわち、病気の後退を引き起こすことを含む。1つの態様において、対象は霊長類などの哺乳類動物であり、さらなる態様において、対象はヒトである。対象という用語は家庭動物例えば、ネコ、イヌなど、家畜例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど、および実験動物例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエなども包含する。本明細書で使用される場合、予防するまたは予防することという用語は、特に事前処理によって、ある事態が生じることを妨げること、回避すること、未然に排除すること、未然に防ぐこと、中断すること、または遅らせることを指す。軽減する、抑制する、または予防する、が本明細書で使用される場合、別段に具体的な指示が無い限り、残りの2つの単語の使用も明らかに開示されることが理解される。本明細書で使用される場合、診断されたという用語は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、そして、本明細書で開示される化合物、組成物または方法によって診断または治療され得る状態を有していることが分かったことを意味する。例えば、mGluR5の調節によって治療可能である障害と診断されたとは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、そして、mGluR5を調節できる化合物または組成物によって診断または治療され得る状態を有していることが分かったことを意味する。さらなる例として、mGluR5の治療が必要であると診断されたとは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、そして、mGluR5活性を特徴とする状態を有していることが分かったことを意味する。そのような診断は、本明細書において考察される通り、神経変性疾患などの障害と関連している場合がある。例えば、代謝性グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節が必要であると診断されたという言い方は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、そして、代謝性グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節により診断または治療され得る状態を有していると分かったことを意味する。例えば、代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用が必要であると診断されたは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、そして、代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用により診断または治療され得る状態を有していることが分かったことを意味する。例えば、グルタミン酸機能不全に関係する1つ以上の神経障害および/または精神障害の治療が必要であると診断されたとは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、そして、グルタミン酸機能不全に関係する1つ以上の神経障害および/または精神障害を有していることが分かったことを意味する。本明細書で使用される場合、障害の治療が必要であると特定されるなどの語句は、その障害の治療の必要性に基づいた対象の選択を指す。例えば、対象は、当業者による時間的に前の診断に基づいて障害例えば、mGluR5活性に関連する障害の治療が必要であると特定され、その後、その障害の治療を受けることができる。1つの態様において、診断を行う人物と異なる人物が特定を実施することがあることが考えられている。さらなる態様において、投与が、その後に投与を実施する人物によって実施され得ることも考えてられている。本明細書で使用される場合、投与することおよび投与という用語は、対象に医薬製剤を提供する方法を意味する。そのような方法は当業者に周知であり、そして、経口投与、経皮性投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、点眼投与、耳内投与、脳内投与、直腸内投与、舌下投与、口腔内投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与および皮下投与などの注射可能な投与を含む非経口投与がそのような方法に含まれるが、これらに限定されない。投与は連続的または断続的であり得る。様々な態様において、調剤物を治療的に投与することができる。すなわち、既存の疾患または病気を治療するために調剤物を投与することができる。さらなる様々な態様において、調剤物を予防的に投与することができる。すなわち、疾患または病気の予防ために調剤物を投与することができる。本明細書で使用される場合、接触させることという用語は、直接的か間接的のどちらかによって、すなわち、標的自体と相互作用することによって、または、標的の活性が依存する別の分子、補因子、因子もしくはタンパク質と相互作用することによって化合物が標的の活性に影響を及ぼすように、開示された化合物と細胞、標的の代謝性グルタミン酸受容体、または他の生物学的実体をまとめることを意味する。本明細書で使用される場合、有効量および有効な量という用語は、所望の結果を達成するのに、または望ましくない状態に対する効果を持つのに十分である量を意味する。例えば、治療的有効量は、所望の治療結果を達成するのに、または望ましくない症状に対する効果を持つのに十分であるが、一般に、有害な副作用を引き起こすのには不十分である量を意味する。任意の特定の患者に対する特定の治療的有効用量レベルは、治療する障害およびその障害の重症度;使用する具体的な組成物;患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事;投与の時刻;投与経路;使用する具体的な化合物の排出速度;治療期間;使用する具体的な化合物と併用または同時使用される薬品および医療分野で周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存することになる。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投薬を開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることは十分に当分野の技術の範囲内である。所望により、投与目的で、有効1日量を複数回の投薬用に分割することができる。結果として、単回投薬組成物は1日量を構成するそのような量またはその約数の量を含有することができる。任意の禁忌症の事象があるなかで個々の医師は投薬量を調節することができる。投薬量は変動することができ、1日または数日の間、1日に1回以上の投与回数で投与され得る。所与の分類の医薬品に適した投薬量についての文献に指針を見出すことができる。さらなる様々な態様において、予防的有効量、すなわち、疾患または病気の予防に有効な量で調剤物を投与することができる。本明細書で使用される場合、EC50は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボヌクレオプロテインなどを含むプロセスの要素の50活性化作用に必要な物質例えば、化合物または薬品の濃度を意味するものとされる。1つの態様において、EC50は、本明細書のどこかでさらに定義されるように、インビボでの50活性化作用に必要な物質の濃度を意味し得る。さらなる態様において、EC50は、基線レベルの反応と最大レベルの反応の間の半分の反応を引き起こすアゴニストの濃度を意味する。なおさらなる態様において、反応はインビトロでの反応である。よりさらなる態様において、反応はヒトmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞での反応である。なおさらなる態様において、反応はラットmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞での反応である。なお一層のさらなる態様において、反応は哺乳類のmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞での反応である。本明細書で使用される場合、IC50は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボヌクレオプロテインなどを含むプロセスの要素の50阻害に必要な物質例えば、化合物または薬品の濃度を意味するものとされる。1つの態様において、IC50は、本明細書のどこかでさらに定義されるように、インビボでの50阻害に必要な物質の濃度を意味し得る。さらなる態様において、IC50は物質の半数50阻害濃度ICを意味する。なおさらなる態様において、阻害はインビトロで測定される。よりさらなる態様において、阻害はヒトmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞で測定される。なおさらなる態様において、阻害はラットmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞で測定される。なお一層のさらなる態様において、阻害は哺乳類のmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞で測定される。薬学的に許容可能なという用語は、生物学的であろうとなかろうと、望ましくないということがない、すなわち、許容できないレベルの望ましくない生物学的効果の原因とならない、または有害な様式で相互作用しない物質を説明する。本明細書で使用される場合、誘導体という用語は、親化合物例えば、本明細書で開示される化合物の構造に由来する構造を持ち、その構造が本明細書で開示される構造と十分に類似しており、その類似性に基づき、請求される化合物と同一もしくは同様の活性もしくは効用を示すと、または、請求される化合物と同一もしくは同様の活性もしくは効用を前駆体として誘導すると当業者が予測する化合物を意味する。例示的な誘導体には親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩およびN‐オキシドが含まれる。本明細書で使用される場合、薬学的に許容可能な担体という用語は、使用直前に無菌の注射可能溶液または分散液を再構成するための無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳液、ならびに無菌の粉剤を意味する。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶剤または賦形剤の例には水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適切な混合物、植物油オリーブ油などおよびエチルオレエートなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどの被覆材を使用することによって、分散液の場合必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を維持することができる。これらの組成物は保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含むこともできる。パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのような様々な抗菌剤および抗真菌剤を含めることによって、微生物の作用の防止を確保することができる。糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含めることも望ましい場合がある。吸収を遅らせる、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの薬剤を含めることによって、注射可能剤型の吸収の延長をもたらすことができる。ポリラクチド‐ポリグリコリド共重合体、ポリオルトエステルおよびポリ無水物などの生物分解性重合体に薬品のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって、注射可能なデポ剤を作製する。薬品と重合体の比率および使用する特定の重合体の性質に依存して、薬品の溶出速度を制御することができる。注射可能なデポ製剤はまた、身体の組織と適合するリポソームまたはミクロエマルジョンに薬品を封入することによって調製される。例えば、細菌保持性フィルターを通して濾過することによって、または、使用前に滅菌水または他の無菌の注射可能な媒体に溶解または分散することができる無菌固形組成物の形状の滅菌剤を組み込むことによって、注射可能製剤を滅菌することができる。適切な不活性担体はラクトースなどの糖を含み得る。好ましくは、少なくとも95重量の活性成分である粒子は0.01~10μmの範囲の有効粒径を有する。ある化学種の残基は、本明細書および結びの特許請求の範囲で使用される場合、その部分がその化学種から実際に得られるかどうかにかかわらず、特定の反応スキームもしくはその後の製剤における化学種の最終産物、または化学産物である部分を指す。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、そのポリエステルを調製するためにエチレングリコールが使用されたかどうかにかかわらず、ポリエステル中の1つ以上の-OCH2CH2O-単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、そのポリエステルを得るためにセバシン酸またはそのエステルを反応させることによってその残基が得られるかどうかにかかわらず、ポリエステル中の1つ以上の-COCH28CO-部分を指す。本明細書で使用される場合、置換されたという用語は許容可能な有機化合物の置換基の全てを含むことが考えられている。広範な態様において、許容可能な置換基には非環式および環式の、分岐および非分岐の、炭素環および複素環の、ならびに芳香族および非芳香族の有機化合物の置換基が含まれる。例示的な置換基には、例えば、以下に記載されるものが挙げられる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物について1つでも複数でもよく、同じでも異なっていてもよい。本開示の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の原子価を満たす水素置換基、および/または、本明細書において記載される任意の許容可能な有機化合物の置換基を有することができる。許容可能な有機化合物の置換基によって本開示がいかなる形であっても限定されることを意図しない。また、置換またはで置換されたという用語は、そのような置換が置換される原子と置換基の許容される原子価に従っており、その置換が安定した化合物、例えば、再編成、環状化、除去などのような変質を自然発生的に経験することがない化合物をもたらすという暗黙の条件を含む。ある態様において、それに反することが明確に示されない限り、個々の置換基を任意選択的にさらに置換するすなわち、さらに置換する、または置換しないことができることも考えられている。様々な用語の定義では、様々な特定の置換基を表すために、包括的な記号としてA1、A2、A3およびA4を本明細書において使用する。これらの記号は任意の置換基であることができ、本明細書で開示されるものに限定されず、ある例でそれらがある種の置換基であると定義されるとき、別の例では他のある置換基と定義される場合がある。アルキルという用語は、本明細書で使用される場合、メチル、エチル、n‐プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、イソブチル、s‐ブチル、t‐ブチル、n‐ペンチル、イソペンチル、s‐ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどの、1~24個の炭素原子からなる分岐または非分岐飽和炭化水素基である。アルキル基は環式または非環式であり得る。アルキル基は分岐型または非分岐型であり得る。アルキル基は飽和型または不飽和型でもあり得る。例えば、アルキル基は、本明細書において記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホオキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換され得る。低級アルキル基は1~6個例えば、1個から4個までの炭素原子を含むアルキル基である。アルキル基という用語はC1アルキル、C1-C2アルキル、C1-C3アルキル、C1~C4アルキル、C1-C5アルキル、C1-C6アルキル、C1-C7アルキル、C1-C8アルキル、C1-C9アルキル、C1-C10アルキルなど、C1-C24アルキルを含むC1-C24アルキルまでのアルキルでもあり得る。本明細書を通して、アルキルは一般に、非置換アルキル基と置換アルキル基の両方を指すために使用される。しかしながら、置換アルキル基はまた、本明細書では、アルキル基上の特定の置換基を明確にすることによって具体的に言及される。例えば、ハロゲン化アルキルまたはハロアルキルという用語は1つ以上のハライド、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されているアルキル基を具体的に指す。アルコキシアルキルという用語は、以下に記載されるような1つ以上のアルコキシ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。アルキルアミノという用語は、以下に記載されるような1つ以上のアミノ基で置換されているアルキル基などを具体的に指す。ある例でアルキルが使用され、別の例でアルキルアルコールなどの具体的な用語が使用されるとき、アルキルという用語がアルキルアルコールなどの具体的な用語も指すことはないと暗に示すことを意味しない。こうした実践は本明細書において記載される他の基にも使用される。すなわち、シクロアルキルのような用語は非置換シクロアルキル部分と置換シクロアルキル部分の両方を指すが、加えて、本明細書ではその置換部分が具体的に特定され得る。例えば、特定の置換シクロアルキルを、例えば、アルキルシクロアルキルと呼ぶことができる。同様に、置換アルコキシを、例えば、ハロゲン化アルコキシと具体的に呼ぶことができ、特定の置換アルケニルを、例えば、アルケニルアルコールと呼ぶことができる、など。また、シクロアルキルなどの一般用語とアルキルシクロアルキルなどの具体的な用語の使用の実践が、その一般用語がその具体的な用語も含むことはないということを暗に示すことを意味しない。シクロアルキルという用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも3個の炭素原子から構成される、非芳香族の炭素系の環である。シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルという用語は、先に定義したような種類のシクロアルキル基であり、環の炭素原子のうちの少なくとも1つが、これらに限定されないが、窒素、酸素、イオウまたはリンなどのヘテロ原子で置換されている場合、シクロアルキルという用語の意味の範囲内に含まれる。シクロアルキル基とヘテロシクロアルキル基は置換型または非置換型であり得る。シクロアルキル基とヘテロシクロアルキル基は、本明細書において記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホオキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換され得る。ポリアルキレン基という用語は、本明細書で使用される場合、互いに結合した2つ以上のCH2基を有する基である。ポリアルキレン基は、aが2から500までの整数である、式-CH2a-で表され得る。アルコキシおよびアルコキシルという用語は、本明細書で使用される場合、エーテル結合を介して結合したアルキル基またはシクロアルキル基を指す。すなわち、アルコキシ基は、A1が先に定義したようなアルキルまたはシクロアルキルである、-OA1として定義され得る。アルコキシはちょうど説明されたようなアルコキシ基の重合体も含む。すなわち、アルコキシは、aが1から200までの整数であり、A1、A2およびA3がアルキル基および/またはシクロアルキル基である、-OA1-OA2oまたは-OA1-OA2a-OA3のようなポリエーテルであり得る。アルケニルという用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも1つの炭素間二重結合を含む構造式を有する、2個から24個までの炭素原子からなる炭化水素基である。A1A2C=CA3A4などの不斉構造はE異性体とZ異性体の両方を含むものとされる。本明細書では、このことは不斉アルケンが存在する構造式中に推定されることができ、またはC=Cという結合の記号によって明確に示され得る。アルケニル基は、本明細書において記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換され得る。シクロアルケニルという用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも1つの炭素間二重結合、すなわち、C=Cを含む構造式を有する、少なくとも3個の炭素原子から構成される、非芳香族の炭素系の環である。シクロアルケニル基の例にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルケニルという用語は、先に定義したような種類のシクロアルケニル基であり、環の炭素原子のうちの少なくとも1つが、これらに限定されないが、窒素、酸素、イオウまたはリンなどのヘテロ原子で置換されている場合、シクロアルケニルという用語の意味の範囲内に含まれる。シクロアルケニル基とヘテロシクロアルケニル基は置換型または非置換型であり得る。シクロアルケニル基とヘテロシクロアルケニル基は、本明細書において記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換され得る。アルキニルという用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも1つの炭素間三重結合を含有する構造式を有する、2~24個の炭素原子からなる炭化水素基である。アルキニル基は、本明細書において記載されるように、置換されていなくてもよく、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換されていてもよい。シクロアルキニルという用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも7個の炭素原子から構成され、そして、少なくとも1つの炭素間三重結合を含有する非芳香族の炭素系の環である。シクロアルキニル基の例にはシクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキニルという用語は先に定義したような種類のシクロアルケニルであり、環の炭素原子のうちの少なくとも1つが、これらに限定されないが、窒素、酸素、イオウまたはリンなどのヘテロ原子で置換されている場合、シクロアルキニルという用語の意味の範囲内に含まれる。シクロアルキニル基とヘテロシクロアルキニル基は置換型または非置換型であり得る。シクロアルキニル基とヘテロシクロアルキニル基は、本明細書において記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換され得る。アリールという用語は、本明細書で使用される場合、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどを含むが、これらに限定されない任意の炭素系芳香族基を含有する基である。アリールという用語はヘテロアリールをも包含し、それは、芳香族基の環に組み込まれた少なくとも1つのヘテロ原子を有する芳香族基を含有する基として定義される。ヘテロ原子の例には窒素、酸素、イオウおよびリンが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、非ヘテロアリールという用語は、それもアリールという用語に包含されるのだが、ヘテロ原子を含有しない芳香族基を含有する基を意味する。アリール基は置換型または非置換型であり得る。アリール基は、本明細書において記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホオキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない1つ以上の基で置換され得る。ビアリールという用語は特定の種類のアリール基であり、アリールの定義内に含まれる。ビアリールは、ナフタレン内にあるような、縮合環構造を介して結合した2つのアリール基、またはビフェニル内にあるような、1つ以上の炭素間結合を介して結合した2つのアリール基を指す。アルデヒドという用語は、本明細書で使用される場合、-COHという式によって表される。本明細書を通して、COはカルボニル基、すなわち、C=Oの簡易表記である。アミンまたはアミノという用語は、本明細書で使用される場合、-NA1A2という式によって表されるが、A1とA2は独立して水素または本明細書において記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり得る。アルキルアミノという用語は、本明細書で使用される場合、-NH-アルキルという式で表されるが、式中のアルキルは本明細書において記載される。代表例にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec‐ブチルアミノ基、tert‐ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、tert‐ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されない。ジアルキルアミノという用語は、本明細書で使用される場合、-N-アルキル2という式で表されるが、式中のアルキルは本明細書において記載される。代表例にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジsec‐ブチルアミノ基、ジtert‐ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジtert‐ペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、N‐エチル‐N‐メチルアミノ基、N‐メチル‐N‐プロピルアミノ基、N‐エチル‐N‐プロピルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されない。カルボン酸という用語は、本明細書で使用される場合、-COOHという式で表される。エステルという用語は、本明細書で使用される場合、-OCOA1または-COOA1という式によって表されるが、A1は本明細書において記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり得る。ポリエステルという用語は、本明細書で使用される場合、-A1OOC-A2-COOa-または-A1OOC-A2-OCOa-という式によって表されるが、A1とA2は独立して、本明細書において記載されるアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり得、そして、aが1から500までの整数である。ポリエステルは、少なくとも2つのカルボン酸基を有する化合物と少なくとも2つのヒドロキシル基を有する化合物の間の反応によって作製される基を説明するために使用される用語の通りである。エーテルという用語は、本明細書で使用される場合、A1OA2という式によって表されるが、A1とA2は独立して、本明細書において記載されるアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり得る。ポリエーテルという用語は、本明細書で使用される場合、-A1O-A2Oa-という式によって表されるが、A1とA2は独立して、本明細書において記載されるアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり得、そして、aが1から500までの整数である。ポリエーテル基の例にはポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドおよびポリブチレンオキシドが挙げられる。ハライド、ハロおよびハロゲンという用語は、互換的に使用されることができ、そして、本明細書で使用される場合、ハロゲン、すなわち、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。複素環という用語は、本明細書で使用される場合、環員のうちの少なくとも1つが炭素以外である、炭環式および多環式の芳香族または非芳香族の環系を指す。複素環にはピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、1,2,3‐オキサジアゾール、1,2,5‐オキサジアゾールおよび1,3,4‐オキサジアゾールを含むオキサゾール、1,2,3‐チアジアゾール、1,2,5‐チアジアゾールおよび1,3,4‐チアジアゾールを含むチアジアゾール、1,2,3‐トリアゾール、1,3,4‐トリアゾールを含むトリアゾール、1,2,3,4‐テトラゾールおよび1,2,4,5‐テトラゾールを含むテトラゾール、ピリダジン、ピラジン、1,2,4‐トリアジンおよび1,3,5‐トリアジンを含むトリアジン、1,2,4,5‐テトラジンを含むテトラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる。ヒドロキシルという用語は、本明細書で使用される場合、-OHという式によって表される。ケトンという用語は、本明細書で使用される場合、A1COA2という式によって表されるが、A1とA2は独立して、本明細書において記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり得る。アジドという用語は、本明細書で使用される場合、-N3という式によって表される。ニトロという用語は、本明細書で使用される場合、-NO2という式によって表される。ニトリルという用語は、本明細書で使用される場合、-CNという式によって表される。シリルという用語は、本明細書で使用される場合、-SiA1A2A3という式によって表され、A1、A2およびA3は独立して水素または本明細書において記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり得る。スルホオキソという用語は、本明細書で使用される場合、-SOA1、-SO2A1、-OSO2A1または-OSO2OA1という式によって表され、A1は水素または本明細書において記載されるようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり得る。本明細書を通して、SOはS=Oの簡易表記である。A1が水素または本明細書において記載されるようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基であり得る、-SO2A1という式によって表されるスルホオキソ基を指すために、スルホニルという用語が本明細書において使用される。スルホンという用語は、本明細書で使用される場合、A1SO2A2という式によって表され、A1とA2が独立して、本明細書において記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり得る。スルフオキシドという用語は、本明細書で使用される場合、A1SOA2という式によって表され、A1とA2が独立して、本明細書において記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり得る。チオールという用語は、本明細書で使用される場合、-SHという式によって表される。R1、R2、R3、およびnが整数であるRnは、本明細書で使用される場合、独立して、先に記載した基のうちの1つ以上を有し得る。例えば、R1が直鎖状アルキル基である場合、そのアルキル基の水素原子のうちの1つがヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハライドなどで任意選択的に置換され得る。選択される基に応じて、第1の基が第2の基に組み込まれる可能性があり、あるいは、第1の基が第2の基からぶら下がるすなわち、結合する可能性がある。例えば、アミノ基を含むアルキル基という句の範囲内では、そのアルキル基の骨格にそのアミノ基が組み込まれ得る。あるいは、そのアルキル基の骨格にそのアミノ基が結合し得る。選択される基の性質が、第1の基が第2の基に埋め込まれるか、結合するかを決定する。本明細書において記載されるように、本発明の化合物は任意選択的に置換された部分を含有し得る。一般的に、置換されたという用語は、任意選択的にという用語が先行してもしなくても、指名された部分のうちの1つ以上の水素が適切な置換基で置換されていることを意味する。別段の指示が無い限り、任意選択的に置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に適切な置換基を有することができ、そして、いかなる所与の構造でも、1か所より多くの位置が明示された群より選択された2つ以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明によって考えられている置換基の組合せは、好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物を形成することになる置換基の組合せである。ある態様において、それに反することが明確に示されない限り、個々の置換基はさらに任意選択的に置換され得るすなわち、さらに置換されても、置換されなくてもよいということも考えられている。安定なという用語は、本明細書で使用される場合、化合物の作製、検出、および、ある態様では、それらの回収、精製、および本明細書で開示される目的のうちの1つ以上のために使用することを可能にする条件にさらしたときに、実質的に変化しない化合物に当てはまる。任意選択的に置換された基の置換可能な炭素原子に対して適切な一価の置換基は独立してハロゲン;CH204R ゚;CH204OR ゚;OCH204R ゚、OCH204COOR ゚;CH204CHOR ゚2;CH204SR ゚;R ゚で置換できるCH204Ph;R ゚で置換できるCH204OCH201Ph;R ゚で置換できるCH=CHPh;R ゚で置換できるCH204OCH201-ピリジル;NO2;CN;N3;CH204NR ゚2;CH204NR ゚COR ゚;NR ゚CSR ゚;CH204NR ゚CONR ゚2;NR ゚CSNR ゚2;CH204NR ゚COOR ゚;NR ゚NR ゚COR ゚;NR ゚NR ゚CONR ゚2;NR ゚NR ゚COOR ゚;CH204COR ゚;CSR ゚;CH204COOR ゚;CH204COSR ゚;CH204COOSiR ゚3;CH204OCOR ゚;OCOCH204SR、SCSSR ゚;CH204SCOR ゚;CH204CONR ゚2;CSNR ゚2;CSSR ゚;SCSSR ゚、CH204OCONR ゚2;CONOR ゚R ゚;COCOR ゚;COCH2COR ゚;CNOR ゚R ゚;CH204SSR ゚;CH204SO2R ゚;CH204SO2OR ゚;CH204OSO2R ゚;SO2NR ゚2;CH204SOR ゚;NR ゚SO2NR ゚2;NR ゚SO2R ゚;NOR ゚R ゚;CNHNR ゚2;PO2R ゚;POR ゚2;OPOR ゚2;OPOOR ゚2;SiR ゚3;C14直鎖または分岐アルキレンONR ゚2;またはC14直鎖または分岐アルキレンCOONR ゚2であり、式中、各R ゚は、下記に定義するように置換することが可能であり、そして、独立して水素、C16脂肪族、CH2Ph、OCH201Ph、CH25~6員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する5~6員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール環であり、または、上記の定義にもかかわらず、独立して存在する2つのR ゚が、それらの介在性原子と共にまとまって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する、下記で定義される通りに置換することができる3~12員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール単環式環もしくは二環式環を形成する。R ゚または独立して存在する2つのR ゚が、それらの介在性原子と共にまとまって形成した環に対して適切な一価の置換基は独立してハロゲン、CH202R●、ハロR●、CH202OH、CH202OR●、CH202CHOR●2;OハロR●、CN、N3、CH202COR●、CH202COOH、CH202COOR●、CH202SR●、CH202SH、CH202NH2、CH202NHR●、CH202NR●2、NO2、SiR●3、OSiR●3、COSR●、C14直鎖または分岐アルキレンCOOR●、またはSSR●であり、式中、各R●は置換されていないか、ハロが先行する場合、1つ以上のハロゲンだけで置換されており、そして、C14脂肪族、CH2Ph、-OCH201Ph、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する5~6員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール環から独立して選択される。R ゚の飽和炭素原子に対して適切な二価の置換基には=Oと=Sが含まれる。任意選択的に置換された基の飽和炭素原子に対して適切な二価の置換基には次の、=O、=S、=NNR2、=NNHCOR、=NNHCOOR、=NNHSO2R、=NR、=NOR、OCR223OまたはSCR223Sが含まれ、式中、それぞれ独立して存在するRは水素、下記に定義される通りに置換することができるC16脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する非置換型の5~6員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール環から選択される。任意選択的に置換された基の近隣の置換可能な炭素に結合する適切な二価の置換基にはOCR223Oが含まれ、式中、それぞれ独立して存在するRは水素、下記に定義される通りに置換することができるC16脂肪族、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する非置換型の5~6員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール環から選択される。Rの脂肪族基に対して適切な置換基にはハロゲン、R●、ハロR●、OH、OR●、OハロR●、CN、COOH、COOR●、NH2、NHR●、NR●2またはNO2が含まれ、式中、各R●は置換されていないか、ハロが先行する場合、1つ以上のハロゲンだけで置換されており、そして、独立してC14脂肪族、CH2Ph、OCH201Ph、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する5~6員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール環である。任意選択的に置換された基の置換可能な窒素に対して適切な置換基にはR†、NR†2、COR†、COOR†、COCOR†、COCH2COR†、SO2R†、SO2NR†2、CSNR†2、CNHNR†2またはNR†SO2R†が含まれ、式中、各R†は独立して水素、下記に定義される通りに置換することができるC16脂肪族、非置換型OPh、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する非置換型の5~6員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール環であり、または、上記の定義にもかかわらず、独立して存在する2つのR†が、それらの介在性原子と共にまとまって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する、3~12員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール単環式環もしくは二環式環を形成する。R†の脂肪族基に対して適切な置換基は独立してハロゲン、R●、ハロR●、OH、OR●、OハロR●、CN、COOH、COOR●、NH2、NHR●、NR●2またはNO2であり、式中、各R●は置換されていないか、ハロが先行する場合、1つ以上のハロゲンだけで置換されており、そして、独立してC14脂肪族、CH2Ph、OCH201Ph、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する5~6員の飽和、部分的不飽和もしくはアリール環である。脱離基という用語は、安定な種として置き換えが可能であり、電子吸引能を有し、その能力で結合性電子を取り込む原子または原子群を指す。適切な脱離基の例には、トリフラート、メシレート、トシレート、ブロシレートおよびハライドを含むが、これらに限定されないハライドおよびスルホン酸エステルが挙げられる。加水分解性基および加水分解性部分という用語は、例えば、塩基性条件または酸性条件下で加水分解を受けることができる官能基を指す。加水分解性残基の例には酸ハロゲン化物、活性カルボン酸、および当技術分野において公知の様々な保護基例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisT.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999年を参照のことが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基という用語は炭素含有残基、すなわち、少なくとも1つの炭素原子を含む残基を意味し、そして、上で定義した炭素含有基、炭素含有残基または炭素含有ラジカルを含むが、これらに限定されない。有機残基は、酸素、窒素、イオウ、リンなど、様々なヘテロ原子を含有することができ、またはヘテロ原子を介して別の分子に結合することができる。有機残基の例にはアルキル基または置換アルキル基、アルコキシ基または置換アルコキシ基、モノ置換アミノ基またはジ置換アミノ基、アミド基などが含まれるが、これらに限定されない。有機残基は好ましくは1~18個の炭素原子、1~15個の炭素原子、1~12個の炭素原子、1~8個の炭素原子、1~6個の炭素原子、または1~4個の炭素原子を含み得る。さらなる態様において、有機残基は2~18個の炭素原子、2~15個の炭素原子、2~12個の炭素原子、2~8個の炭素原子、2~4個の炭素原子、または2~4個の炭素原子を含み得る。残基という用語に非常に近い類義語はラジカルという用語であり、それは、本明細書および結びの特許請求の範囲で使用される場合、分子の調製方法にかかわらず、本明細書において記載される分子の断片、基または基礎構造を指す。例えば、特定の化合物中の2、4‐チアゾリジンジオンラジカルは、チアゾリジンジオンがその化合物を調製するために使用されるかどうかにかかわらず、という構造を有する。いくつかの実施形態において、ラジカル例えば、アルキルは、1つ以上の置換基ラジカルをそれに結合させることによりさらに修飾され得るすなわち、置換アルキル。所与のラジカルにおける原子の数は、本明細書のどこかにそれに反することが示されていない限り、本発明にとって重要ではない。本明細書で定義および使用される場合、有機ラジカルは1つ以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、1~26個の炭素原子、1~18個の炭素原子、1~12個の炭素原子、1~8個の炭素原子、1~6個の炭素原子、または1~4炭素原子を有し得る。さらなる態様において、有機ラジカルは2~26個の炭素原子、2~18個の炭素原子、2~12個の炭素原子、2~8個の炭素原子、2~6個の炭素原子、または2~4炭素原子を有し得る。有機ラジカルは、多くの場合、その有機ラジカルの炭素原子の少なくともいくつかに結合した水素を有する。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は5,6,7,8‐テトラヒドロ‐2‐ナフチルラジカルである。いくつかの実施形態において、有機ラジカルは、それに、またはそれの中に結合した、ハロゲン、酸素、イオウ、窒素、リンなどを含む、1~10個の無機ヘテロ原子を含有し得る。有機ラジカルの例にはアルキルラジカル、置換アルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、置換シクロアルキルラジカル、モノ置換アミノラジカル、ジ置換アミノラジカル、アシルオキシラジカル、シアノラジカル、カルボキシラジカル、カルボアルコキシラジカル、アルキルカルボキサミドラジカル、置換アルキルカルボキサミドラジカル、ジアルキルカルボキサミドラジカル、置換ジアルキルカルボキサミドラジカル、アルキルスルホニルラジカル、アルキルスルフィニルラジカル、チオアルキルラジカル、チオハロアルキルラジカル、アルコキシラジカル、置換アルコキシラジカル、ハロアルキルラジカル、ハロアルコキシラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、ヘテロアリールラジカル、複素環式ラジカルまたは置換複素環式ラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、前記の用語は本明細書のどこかで定義されている。ヘテロ原子を含む有機ラジカルの少数の非限定的な例にはアルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどが挙げられる。本明細書で定義および使用される場合、無機ラジカルは炭素原子を含まず、したがって、炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、イオウ、セレン、ならびにフッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲンから選択される原子の結合した組合せを含み、それらは個々に、またはそれらの化学的に安定な組合せで共に結合して存在することができる。無機ラジカルは、10個以下の、または、好ましくは1~6個の、または1~4個の、共に結合した、上に記載したような無機原子を有する。無機ラジカルの例にはアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、スルフェート、ホスフェートなど、一般的に知られている無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルはその中に周期表の金属元素例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属またはアクチニド金属を結合させていないが、そのような金属イオンは時にはスルフェート、ホスフェートなどの陰イオン性無機ラジカルまたは同様の陰イオン性無機ラジカルに対する薬学的に許容可能な陽イオンとして働くことができる。無機ラジカルは、本明細書のどこかで具体的に別段の指示が無い限り、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、鈴、鉛またはテルルなどの半金属元素を含まない。本明細書において記載される化合物は1つ以上の二重結合を含有することができ、したがって、シス/トランスE/Z異性体ならびに他の立体異性体を生じる可能性がある。それに反することが記述されない限り、本発明はそのような可能な異性体の全て、ならびにそのような異性体の混合物を包含する。それに反することが記述されない限り、実線としてのみ示されが、楔形または破線としては示されないような化学結合を有する式は、可能な異性体の各々、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーの各々ならびにラセミ混合物またはスカレミックscalemic混合物などの異性体の混合物を考えている。本明細書において記載される化合物は1つ以上の不斉中心を含有することができ、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる可能性がある。それに反することが記述されない限り、本発明はそのような可能なジアステレオマーの全て、ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分離したエナンチオマー、あらゆる可能な幾何異性体、およびそれらの薬学的に許容可能な塩を包含する。立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立体異性体も包含される。そのような化合物を調製するために使用された合成方法の最中、または当業者に知られているラセミ化方法またはエピマー化方法の使用中では、そのような方法の産物は立体異性体の混合物であり得る。平面偏光の平面を回転させる能力を有する、光学的に活性のある形状で多くの有機化合物が存在する。光学活性化合物の記述では、DおよびL、またはRおよびSという接頭辞が、その分子のキラル中心に対するその分子の絶対的配置を示すために使用される。dおよびlまたはおよび-という接頭辞が、平面偏光の化合物による回転の徴候を明示するために使用され、-またははその化合物が左旋性であることを意味する。またはdという接頭辞を有する化合物は右旋性である。所与の化学構造にとって、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いに重なり合うことが無い鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーとも称され得るが、そのような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50の混合物はラセミ混合物と称される。本明細書において記載される化合物の多くは1つ以上のキラル中心を持つ場合があり、したがって、異なるエナンチオマー型で存在し得る。所望により、キラル炭素をアステリスクと共に明示することができる。開示される式でキラル炭素への結合が実線として図示されるとき、キラル炭素のR配置とS配置の両方が、したがって、両方のエナンチオマーとそれらの混合物がその式の範囲内に含まれることが理解される。当技術分野において使用される場合、キラル炭素に対する絶対的配置を特定化することが望まれるとき、そのキラル炭素に対する結合のうちの1つを楔形として図示することができ前記の平面の上にある原子への結合、そして、他方を短い平行線の連続または楔形として図示することができる前記の平面の下にある原子への結合。キラル炭素に対するR配置またはS配置を指定するために、カーンインゴルドプレローグシステムを使用することができる。本明細書において記載される化合物は、ある原子の同位体の自然の存在度でも自然にはない存在度でもそれらの原子を含む。開示される化合物はcanbe同位体によって標識された、または同位体によって置換された化合物であり得るが、それらは、1つ以上の原子が、通常自然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているということを除いて、説明された化合物と同一である。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18Fおよび36Clなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。化合物は、前述の同位体を含む、それらの前駆薬および前記化合物もしくは前記前駆薬の薬学的に許容可能な塩をさらに含み、ならびに/または、他の原子の他の同位体は本発明の範囲内である。ある同位体によって標識された本発明の化合物、例えば、3Hと14Cなどの放射性同位体が組み込まれた本発明の化合物は薬品および/または基質組織分布分析で役に立つ。トリチウム化、すなわち、3H同位体および炭素‐14、すなわち、14C同位体は、それらの調製と検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Hなどのより重い同位体での置換が、例えば、インビボ半減期の増加または必要投薬量の低下など、代謝安定性の向上から生じるある種の治療上の利点を与えることができ、したがって、ある状況では好ましい場合がある。以下の方法を実施することによって、直ぐに利用可能な同位体によって標識された試薬を同位体により標識されていない試薬に置き換えることにより、同位体により標識された本発明の化合物とそれらの前駆薬を全般的に調製することができる。本発明において記載される化合物は溶媒和化合物として存在し得る。いくつかの場合では、溶媒和化合物を調製するために使用される溶媒は水性溶液であり、それで、その溶媒和化合物は、しばしば、水和物と称される。化合物は水和物として存在し得るが、それは、例えば、溶媒または水性溶液からの結晶化によって得ることができる。この点に関して、溶媒和化合物および水和物を形成するために、1つ、2つ、3つ、または自由裁量によるあらゆる数の溶媒分子または水分子が本発明の化合物と組み合わさることができる。それに反することが記述されない限り、本発明はそのような可能な溶媒和化合物の全てを包含する。共結晶という用語は、非共有結合性相互作用を介してそれらの安定性を負う、2つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の1つ以上の成分が結晶格子の安定な骨組みを提供する。ある例では、ゲスト分子が、水和物または溶媒和化合物として、結晶格子に組み込まれる。例えば、2004年、TheRoyalSocietyofChemistry誌、頁1889~1896の、Almarasson,O.らによる、CrystalEngineeringoftheCompositionofPharmaceuticalPhases.DoPharmaceuticalCo‐crystalsRepresentaNewPathtoImprovedMedicinesを参照のこと。共結晶の例にはp‐トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。本明細書において記載されるある種の化合物は平衡状態の互変異性体として存在し得ることも理解される。例えば、α‐水素を有するケトンはケト型とエノール型の平衡状態で存在し得る。同様に、N‐水素を有するアミドはアミド型とイミド酸型の平衡状態として存在し得る。それに反することが記述されない限り、本発明はそのような可能な互変異性体の全てを包含する。化学物質は、多形体または多形修飾という名称の様々な秩序状態を形成することが知られている。多形性物質の様々な修飾はそれらの物性によって大いに異なる。本発明の化合物は様々な多形体の状態で存在し得るが、特定の修飾にとって、準安定性であることが可能である。それに反することが記述されない限り、本発明はそのような可能な多形体の全てを包含する。いくつかの態様において、化合物の構造を、nが通常整数である、という式によって表すことができるが、それは、という式と同等であると理解される。すなわち、Rnは5つの独立した置換基であるRn、Rn、Rn、Rn、Rnを表すと理解される。独立した置換基は、各R置換基が独立して定義され得るということを意味する。例えば、一例において、Rnがハロゲンである場合、その例において、Rnは必ずしもハロゲンではない。本明細書で開示されるある種の材料、化合物、組成物および成分は商業的に入手可能であるか、または、当業者に一般的に知られている技術を用いて容易にそれらを合成することができる。例えば、開示された化合物と組成物の調製で使用される出発物質と試薬は、AldrichChemicalCo.、ミルウォーキー、ウィスコンシン州、AcrosOrganicsモリスプレイン、ニュージャージー州、FisherScientificピッツバーグ、ペンシルバニア州またはSigmaセントルイス、ミズーリ州など、商業的供給業者から入手可能であり、FieserとFieserのReagentsforOrganicSynthesis、第1~17巻JohnWileyandSons、1991年;RoddのChemistryofCarbonCompounds、第1~5巻および増刊号ElsevierSciencePublishers、1989年;OrganicReactions、第1~40巻JohnWileyandSons、1991年;MarchのAdvancedOrganicChemistry、JohnWileyandSons、第4版;およびLarockのComprehensiveOrganicTransformationsVCHPublishersInc.、1989年などの参考文献に示される方法に従う、当業者に知られている方法によって調製もされる。本明細書では、次の略語が使用される。AcOEtは酢酸エチルであり、BuOHは1‐ブタノールであり、DMAPは4‐ジメチルアミノピリジンであり、DCMはジクロロメタンであり、DIPEはジイソプロピルエーテルであり、DIPEAはN、N‐ジイソプロピルエチルアミンであり、DMFはジメチルホルムアミドであり、DMSOはジメチルスルフオキシドであり、EDCは1‐エチル‐3‐[3‐ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩であり、EtOHはエタノールであり、HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、HOBtは1‐ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、iPrOHは2‐プロパノールであり、LCMSは液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリーであり、[MH]は化合物の遊離塩基のプロトン化質量であり、M.p.は融点であり、MeCNはアセトニトリルであり、MeOHはメタノールであり、Minは分であり、NMRは核磁気共鳴であり、Rtは保持時間分単位であり、THFはテトラヒドロフランである。明確に別段の記述が無い限り、本明細書で示されるあらゆる方法は、その工程が特定の順序で実施されることを必要とするものであると解釈されることを決して意図していない。したがって、方法クレームがその工程が従うべき順序を実際に列挙していない場合、または、工程が特定の順序に限定されるべきであると特許請求の範囲または明細書に具体的に別段の記述が無い場合、ある順序が暗示されることはいかなる点でも決して意図されていない。このことは、工程の配置もしくは作業の流れについての論理的事項、文法構成もしくは句読法から導かれる明白な意味、および本明細書に記載される実施形態の数もしくは種類を含む、解釈についての可能であるが明示されていないいかなる基準にも当てはまる。本発明の組成物ならびに本明細書で開示される方法の範囲内で使用されるべき組成物そのものを調製するために使用されるべき成分が開示される。これらの材料および他の材料は本明細書で開示され、そして、これらの材料の組合せ、部分集合、相互作用、群などが開示されるとき、これらの化合物のさまざまな個別的および集合的な組合せおよび順列の各々についての特定の参照が明確に開示されない場合があるが、各々が具体的に本明細書で考慮されており、記載されると理解される。例えば、特定の化合物が開示および考察され、そして、その化合物を含む多数の分子に対して行うことができる多数の修飾が考察される場合、それに反することが具体的に示されない限り、その化合物およびその可能な修飾の各々の、そして、全ての組合せおよび順列が具体的に考慮されている。したがって、分子A、BおよびCを有するクラスが開示され、ならびに分子D、E、およびFを有するクラスと分子の組合せの例、A~Dが開示される場合、たとえ、各々が個別的に列挙されていなくとも、各々が個別的および集合的に考慮されており、A~E、A~F、B~D、B~E、B~F、C~D、C~EおよびC~Fという組合せが開示されているとみなされることを意味する。同様に、これらの任意の部分集合または組合せも開示される。したがって、例えば、A~E、B~FおよびC~Eという下位群が開示されているとみなされる。この考えは、本発明の組成物を作製し、使用する方法の工程を含むが、これらに限定されない、本願の全ての態様に適用される。したがって、実施可能な様々な追加的な工程が存在する場合、これらの追加的な工程の各々を本発明の方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組合せで実施することができると理解される。本明細書で開示される組成物はある種の機能を有すると理解される。開示された機能を実行ためのある構造上の必要条件が開示され、そして、開示された構造に関連した、同じ機能を実行することができる様々な構造が存在し、これらの構造は通常同じ結果を達成するということが理解される。B.化合物1つの態様において、本発明は代謝性グルタミン酸受容体サブタイプ5mGluR5の正のアロステリック調節剤として有用な化合物に関連する。より具体的には、1つの態様において、本発明は、mGluR5受容体活性をアロステリック的に調節し、オルソステリックなアゴニストそのものとして作用することなく、アゴニストに対するmGluR5受容体の感受性に影響を及ぼす化合物に関連する。その化合物は、1つの態様において、サブタイプ選択性を示し得る。1つの態様において、開示された化合物は、ラットmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞における、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するmGluR5反応の正のアロステリック調節を示す。さらなる態様において、ヒト胚性腎臓細胞はヒトmGluR5で形質移入される。さらなる態様において、ヒト胚性腎臓細胞は哺乳類動物のmGluR5で形質移入される。1つの態様において、本発明の化合物は、本明細書においてさらに記載されるように、グルタミン酸機能不全に関係する神経障害および精神障害と代謝性グルタミン酸受容体が関係する他の疾患の治療に有用である。開示された各誘導体が任意選択的にさらに置換され得ることが考えられている。任意の1つ以上の誘導体を本発明から任意選択的に省くことができることも考えられている。開示された方法によって開示された化合物を提供することができることが理解される。開示された使用方法で開示された化合物を使用することができることも理解される。1.構造1つの態様において、本発明は、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびに、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する化合物であって、mGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するmGluR5反応の増強を示す化合物または薬学的に許容可能なその塩に関連する。様々な態様において、前記化合物は、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、-NH2、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびに、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造または薬学的に許容可能なその塩を持ち、前記化合物は、mGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するmGluR5反応の増強を示す。さらなる態様において、前記化合物は、Ar1がハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、式:で表される構造を有する。よりさらなる態様において、式中、Ar1はフェニルである。なおさらなる態様において、式中、Ar1は、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有するフェニルである。なお一層のさらなる態様において、式中、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する。さらなる態様において、式中、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルである。なお一層のさらなる態様において、式中、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有する。なおさらなる態様において、式中、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである。なおさらなる態様において、Ar1はフェニルであり、Ar2は、F、Cl、BrおよびIから選択される0~3つの置換基で置換されたフェニルである。さらなる態様において、前記化合物は、Ar2がフェニルである、式:で表される構造を有する。なおさらなる態様において、式中、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有するフェニルである。よりさらなる態様において、式中、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する。なお一層のさらなる態様において、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルである。さらなる態様において、式中、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有する。さらなる態様において、前記化合物は、Ar1がハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり;Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、式で表される構造を有する。なおさらなる態様において、式中、Ar1はフェニルであり;Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである。よりさらなる態様において、式中、Ar1はフェニルであり;Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有するフェニルである。なお一層のさらなる態様において、式中、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり;Ar2はフェニルである。さらなる態様において、式中、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有するフェニルであり;Ar2はフェニルである。さらなる態様において、前記化合物は、Ar1がハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有するフェニルであり;Ar2がハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有するフェニルである、式:で表される構造を有する。よりさらなる態様において、式中、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり;Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する。なおさらなる態様において、式中、Ar1はフェニルであり;Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する。なお一層のさらなる態様において、式中、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有するフェニルであり;Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する。さらなる態様において、式中、Ar1はフェニルであり;Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルである。なおさらなる態様において、式中、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有するフェニルであり;Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルである。よりさらなる態様において、式中、Ar1はフェニルであり;Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有する。なお一層のさらなる態様において、式中、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有するフェニルであり;Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有する。さらなる態様において、前記化合物は、式:で表される構造を有する。様々な態様において、上述したように、開示された化合物は、下記の式に見られるように、置換基を担持する。適切な置換基が以下に説明される。a.AR1基1つの態様において、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する。さらなる態様において、Ar1は置換されていない。なおさらなる態様において、Ar1は1つ、2つ、または3つの置換基を有する。1つの態様において、Ar1はフェニルである。1つの態様において、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有するフェニルである。1つの態様において、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルである。なおさらなる態様において、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有する。1つの態様において、Ar1は、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの基で置換される。さらなる態様において、Ar1は、1~3つのハロゲンで置換される。なおさらなる態様において、Ar1は、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルキルオキシから選択される1~3つの基で置換される。よりさらなる態様において、Ar1は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される1~3つの基で置換される。さらなる態様において、ハロゲンはフルオロ、クロロまたはブロモである。よりさらなる態様において、ハロゲンはフルオロである。1つの態様において、Ar1は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシから選択される1~3つの基で置換される。b.AR2基1つの態様において、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する。さらなる態様において、Ar2は置換されていない。なおさらなる態様において、Ar2は1つ、2つ、または3つの置換基を有する。1つの態様において、Ar2はフェニルである。さらなる態様において、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有するフェニルである。1つの態様において、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルである。さらなる態様において、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの置換基を有する。1つの態様において、Ar2は、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される1~3つの基で置換される。さらなる態様において、Ar2は、1~3つのハロゲンで置換される。なおさらなる態様において、Ar2は、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキルおよびC1~C4アルキルオキシから選択される1~3つの基で置換される。よりさらなる態様において、Ar2は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルまたはブチルから選択される1~3つの基で置換される。さらなる態様において、ハロゲンはフルオロ、クロロまたはブロモである。よりさらなる態様において、ハロゲンはフルオロである。1つの態様において、Ar2は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシから選択される1~3つの基で置換される。c.R1A基1つの態様において、R1aは、水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R1aは、水素およびC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R1aは、水素である。さらなる態様において、R1a、R1bおよびR2は、それぞれ、水素である。よりさらなる態様において、R1a、R1b、R2、R3aおよびR3bは、それぞれ、水素である。d.R1B基1つの態様において、R1bは、水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R1bは、水素およびC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R1bは、水素である。e.R2基1つの態様において、R2は、水素、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R2は、水素およびC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R2は、水素である。なお一層のさらなる態様において、R2は、ハロゲン、シアノおよびC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R2は、水素およびC1~C4アルキルから選択される。よりさらなる態様において、R2は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される。様々なさらなる態様において、R2は水素、ハロゲン、シアノ、-NH2、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される。f.R3A基1つの態様において、R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択されるか、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。1つの態様において、R3aは、水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R3aは、水素およびC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R3aは、水素である。なおさらなる態様において、R3aとR3bは共に水素である。よりさらなる態様において、R1a、R1b、R2、R3aおよびR3bは、それぞれ、水素である。さらなる態様において、R3aは、水素である。よりさらなる態様において、R3aはC1~C4アルキルである。なおさらなる態様において、R3aは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される1つの態様において、R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される。1つの態様において、R3aとR3bは共有結合し、3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。さらなる態様において、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。g.R3B基1つの態様において、R3bは、水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R3bは、水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R3bは、水素およびC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R3bは、水素である。さらなる態様において、R3aとR3bは、それぞれ独立して、水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される。よりさらなる態様において、R3bはC1~C4アルキルである。なおさらなる態様において、式中、R3bは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される1つの態様において、R3aとR3bは共有結合し、3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。さらなる態様において、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。h.R4A基1つの態様において、R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択されるか、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。さらなる態様において、R4aは、水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R4aは、水素およびC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R4aは、水素である。さらなる態様において、R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される。なおさらなる態様において、R4aとR4bは共に水素である。なお一層のさらなる態様において、R4aはC1~C4アルキルである。さらなる態様において、R4aは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される。さらなる態様において、R4aはメチルである。なお一層のさらなる態様において、R4aとR5aは、それぞれ、メチルである。1つの態様において、R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する。1つの態様において、R4aとR5aは直接的に共有結合していない。1つの態様において、R4aとR5aは直接的に共有結合し、3員、4員、5員、6員または7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する。さらなる態様において、R4aとR5aは直接的に共有結合し、置換された3員、4員、5員、6員または7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する。なおさらなる態様において、縮合シクロアルキルは、メチル、エチルおよびプロピルから選択される1つ、または2つの基で置換される。i.R4B基1つの態様において、R4bは、水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R4bは、水素およびC1~C4アルキルから選択される。よりさらなる態様において、R4bは、水素である。なお一層のさらなる態様において、R4bはC1~C4アルキルである。さらなる態様において、R4bは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される1つの態様において、R4aとR4bは共有結合し、3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。さらなる態様において、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。j.R5A基1つの態様において、R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択されるか、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。さらなる態様において、R5aは、水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R5aは、水素およびC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R5aは、水素である。さらなる態様において、R5aは、水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される。よりさらなる態様において、R5aとR5bは共に水素である。よりさらなる態様において、R5aはC1~C4アルキルである。さらなる態様において、R5aは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される。なお一層のさらなる態様において、R4aとR5aは、それぞれ、メチルである。1つの態様において、R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する。1つの態様において、R5aとR5bは共有結合し、3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。さらなる態様において、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。1つの態様において、R4aとR5aは直接的に共有結合していない。1つの態様において、R4aとR5aは直接的に共有結合し、3員、4員、5員、6員または7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する。さらなる態様において、R4aとR5aは直接的に共有結合し、置換された3員、4員、5員、6員または7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する。なおさらなる態様において、縮合シクロアルキルは、メチル、エチルおよびプロピルから選択される1つ、または2つの基で置換される。k.R5B基1つの態様において、R5bは、水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R5bは、水素およびC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R5bは、水素である。さらなる態様において、R5bは、独立して、水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される。さらなる態様において、R5bは、水素である。なおさらなる態様において、R5bはC1~C4アルキルである。さらなる態様において、R5bは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される1つの態様において、R5aとR5bは共有結合し、3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。さらなる態様において、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する。開示された方法、組成物、産物、使用法およびキットに関連して開示された化合物を使用することができることが考えられている。2.例示的化合物1つの態様において、化合物は、として存在し得る。1つの態様において、化合物は、として存在し得る。1つの態様において、化合物は、として存在し得る。1つの態様において、化合物は、として存在し得る。1つの態様において、化合物は、として存在し得る。1つの態様において、化合物は、として存在し得る。1つの態様において、化合物は、から選択されるラセミ体または立体化学的に純粋なエナンチオマーとして存在し得る。さらなる態様において、作製された化合物は、ラットmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大として、グルタミン酸に対するmGluR5反応の正のアロステリック調節を示す。さらなる態様において、ヒト胚性腎臓細胞はヒトmGluR5で形質移入される。さらなる態様において、ヒト胚性腎臓細胞は哺乳類のmGluR5で形質移入される。さらなる態様において、作製された化合物は、mGluR5を発現する細胞に接触させた後にmGluR5の正のアロステリック調節を示す。さらなる態様において、開示された化合物はmGluR5のアロステリック調節剤、特にmGluR5の正のアロステリック調節剤である。開示された化合物は、グルタミン酸のオルソステリックな結合部位以外のアロステリックな部位に結合することにより、グルタミン酸反応を増強することができる。ある濃度のグルタミン酸に対するmGluR5の反応は、開示された化合物が存在するとき、増大する。さらなる態様において、開示された化合物は、受容体の機能を増強するそれらの能力のため、実質的にmGluR5へのそれらの効果を有することができる。1つ以上の誘導体を開示された発明から任意選択的に省くことができるこがも考えられている。3.mGluR5反応の正のアロステリック調節一般に、開示された化合物は、ラットmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するmGluR5反応の増強を示す。例えば、化合物は約10,000nM未満の、約5,000nM未満の、約1,000nM未満の、約500nM未満の、または約100nM未満のEC50を有するmGluR5例えば、rmGluR5の正のアロステリック調節を示し得る。あるいは、開示された化合物は、ヒトmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞H10H細胞株において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するmGluR5反応の増強を示す。例えば、化合物は、約10,000nM未満の、約5,000nM未満の、約1,000nM未満の、約500nM未満の、または約100nM未満のEC50を有するmGluR5例えば、hmGluR5の正のアロステリック調節を示し得る。C.代謝性グルタミン酸受容体活性代謝性グルタミン酸受容体活性、特にmGluR5活性の増強剤としての本発明に従う化合物の有用性は、当技術分野において公知の方法論によって実証され得る。機能性薬品スクリーニングシステムFDSSでの分析のために、ラットmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓HEK細胞を透明底分析プレートに蒔いた。代わりの分析法では、FDSSでの分析のために、ヒトmGluR5で形質移入されたHEK細胞H10H細胞株を蒔いた。ラットでの分析結果はヒトでの分析結果とよく相関することがわかった。細胞をCa2感受性蛍光色素例えば、Fluo-4と共に負荷し、そして、プレートを洗浄、およびFDSS機器に設置した。12秒間の蛍光ベースラインを確立した後に、本発明の化合物を細胞に添加し、そして、細胞での反応を測定した。あるいは、様々なさらなる態様において、約3秒間の蛍光ベースラインを確立した後に、本発明の化合物を細胞に添加し、そして、細胞での反応を測定した。5分後にmGluR5アゴニスト例えば、グルタミン酸、3,5-ジヒドロキシフェニルグリシンまたはキスカル酸を細胞に添加し、そして、細胞の反応を測定した。本発明の化合物によるmGluR5のアゴニスト反応の増強は、化合物が無いときのアゴニストここではグルタミン酸に対する反応と比較した、化合物があるときの非最大濃度のアゴニストに対する反応の増大として観察された。上述の分析法は2つのモードで行われた。第1のモードでは、ある濃度範囲の本化合物が細胞に添加され、続いて単一の固定した濃度のアゴニストが添加された。化合物が増強剤として作用した場合、このアゴニスト濃度でのその化合物による増強のEC50値と増強の最大限の範囲が非線形曲線フィッティングによって決定された。第2のモードでは、プレートの様々なウェルにいくつかの固定した濃度の本化合物を添加し、続いてある濃度範囲のアゴニストを各濃度の本化合物に添加し、各化合物濃度でのアゴニストのEC50値を非線形曲線フィッティングにより決定した。本化合物の濃度上昇に伴う前記アゴニストのEC50値の低下アゴニスト濃度‐反応曲線の左方移行は、本化合物の所与の濃度でのmGluR5増強作用の程度の指標である。本化合物の濃度上昇に伴うアゴニストのEC50値の上昇アゴニスト濃度‐反応曲線の右方移行は、本化合物の所与の濃度でのmGluR5拮抗作用の程度の指標である。第2のモードは、本化合物がアゴニストに対するmGluR5の最大反応にも影響するかどうかも示す。1つの態様において、開示された化合物は、哺乳類のmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するmGluR5反応の増強を示す。例えば、ヒト胚性腎臓細胞はヒトmGluR5で形質移入されうる。例えば、ヒト胚性腎臓細胞はラットmGluR5で形質移入され得る。例えば、化合物は約10,000nM未満の、約5,000nM未満の、約1,000nM未満の,約500nM未満の、または約100nM未満のEC50を有するmGluR5例えば、rmGluR5の正のアロステリック調節を示し得る。あるいは、開示された化合物は、ヒトmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞H10H細胞株において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するmGluR5反応の増強を示す。例えば、化合物は約10,000nM未満の、約5,000nM未満の、約1,000nM未満の、約500nM未満の、または約100nM未満のEC50を有するmGluR5例えば、hmGluR5の正のアロステリック調節を示し得る。特に、開示された化合物は、増強作用について約10μM未満のEC50を一般に有する、前述の分析におけるmGluR5受容体の増強活性を示す。本発明の範囲内にある好ましい化合物は、増強作用について約500nM未満のEC50を有する、mGluR5受容体の増強活性を有した。好ましい化合物は3倍よりも高いアゴニストEC50の左方移行をさらに引き起こした。これらの化合物は、アゴニストが無いときにはmGluR5の反応を引き起こさず、そして、それらはアゴニストに対するmGluR5の最大反応の増大を誘発しなかった。これらの化合物はヒトとラットのmGluR5の正のアロステリック調節剤増強剤であるが、それらは代謝性グルタミン酸受容体の他の7つのサブタイプと比べてmGluR5への選択性を示した。開示された化合物のインビボ有効性は、公知の臨床的に有用な抗精神病薬が同様の肯定応答を示す、多数の前臨床ラット行動モデルで測定され得る。例えば、開示された化合物は1mg/kgから100mg/kgの用量範囲での経口投与により、オスSprague‐Dawleyラットでアンフェタミン誘発自発運動亢進を逆行させることができる。D.化合物の作製方法1つの態様において、本発明は、グルタミン酸機能不全に関係する神経障害および精神障害と代謝性グルタミン酸受容体が関係する他の疾患の治療に有用であり得る、代謝性グルタミン酸受容体サブタイプ5mGluR5の正のアロステリック調節剤として有用な化合物の作製方法に関連する。文献で知られている、実験の節で例示されている、または、当業者に明らかな他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示されるような反応を用いることによって、本発明の化合物を調製することができる。明瞭にするために、本明細書で開示される定義で複数の置換基が許される場合でも単一の置換基を有する例が示される。本発明の化合物を作製するために使用される反応は、文献で知られている、または当業者に知られている他の標準的な操作に加えて、以下の反応スキームで示されるような反応を用いて準備される。本発明をより完全に理解することができるように以下の例が提供されるが、それらは例示のみを目的とし、本発明を限定するものと解釈されてはならない。さらなる態様において、化合物は開示された方法の産物を含む。よりさらなる態様において、本発明は、治療上有効量の開示された方法の産物と薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を含む。よりさらなる態様において、本発明は、開示された化合物のいずれかの少なくとも1つの化合物または開示された方法の少なくとも1つの産物を薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む医薬の製造方法を含む。1つの態様において、本発明は、a式:で表される構造を有する化合物であって、式中、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;式中、R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;式中、R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;式中、R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;式中、R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;式中、R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する;式中、R4aとR5a場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成する化合物を供給する工程、ならびにbXが脱離基であり、ならびに、Ar2がハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、またはAr2がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、Ar2COXまたはAr2CO2Hと前記化合物を反応させ、それによってアミドを作製する工程を含む合成方法に関連する。さらなる態様において、脱離基はハロゲンである。なおさらなる態様において、形成されたアミドは式:で表される構造を有する。1つの態様において、本発明は、a式:で表される構造を有する化合物であって、式中、Rは水素またはアルキルであり;式中、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;式中、R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;式中、R2が水素、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される化合物を供給する工程、ならびにbXが脱離基であり;R4aとR4bがそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bが共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bがそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bが共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;そして、R4aとR5aが場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成すると前記化合物を反応させ、それによってを形成する工程を含む合成方法に関連する。さらなる態様において、前記脱離基はハロゲンである。なおさらなる態様において、前記の供給工程は、式:で表される構造を有する化合物とヒドラジンを反応させることを含む。さらなる態様において、前記合成方法は前記アミンを脱保護化する工程および式:で表される構造を有する化合物を形成するために環化する工程をさらに含む。さらなる態様において、前記合成方法は、式:で表される構造を有する化合物を形成するために、上で形成した化合物を還元する工程をさらに含む。さらなる態様において、前記合成方法は、Xが脱離基であり、ならびに、Ar2がハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、またはAr2がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、Ar2COXまたはAr2CO2Hと上で形成した産物を反応させ、それによってアミドを作製する工程をさらに含む。なおさらなる態様において、形成されたアミドは式:で表される構造を有する。1つの態様において、本発明は、a式:で表される構造を有する化合物であって、式中、Rはそれぞれ独立して水素またはアルキルであり;式中、R2が水素、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される化合物を供給する工程、ならびにbXが脱離基であり;R4aとR4bがそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bが共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bがそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bが共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成する;そして、R4aとR5aが場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成すると前記化合物を反応させ、それによってを形成する工程を含む合成方法に関連する。さらなる態様において、前記脱離基はハロゲンである。なおさらなる態様において、前記合成方法は前記アミンを脱保護化する工程および式:で表される構造を有する化合物を形成するために環化する工程をさらに含む。さらなる態様において、前記合成方法は、式:で表される構造を有する化合物を形成するために、上記の産物のアルキル化工程と還元工程をさらに含む。さらなる態様において、前記合成方法は上記の産物に対するAr1OHとの光延反応を実行し、それによって、Ar1がハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する化合物を供給する工程をさらに含む。さらなる態様において、前記合成方法は、上で形成したアミンを脱保護化する工程、ならびにXが脱離基であり、そして、Ar2がハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、またはAr2がピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、Ar2COXまたはAr2CO2Hと反応させ、それによってアミドを作製する工程をさらに含む。よりさらなる態様において、形成されたアミドは式:で表される構造を有する。1つの態様において、開示された化合物は、本明細書において記載される合成方法の産物を含む。さらなる態様において、開示された化合物は、本明細書において記載される合成方法によって作製された化合物を含む。さらなる態様において、作製された化合物は、mGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するmGluR5反応の増強を示す。さらなる態様において、本発明は、本明細書において記載される合成方法の1つによって作製された治療上有効量の化合物と薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関連する。1.反応スキームI1つの態様において、以下に示されるように二環式ピラゾール類似体を調製することができる。本明細書のどこかの化合物の説明に記されるような置換基を有する化合物が一般形で表される。スキームIaに概説されているように、タイプ1.1のピラゾールから始めてタイプ1.2の二環式ピラゾールの例を調製することができる。簡単に説明すると、スキームIa中の式1.1で表される化合物を塩基の存在下でXがハロゲン原子を表す酸ハロゲン化物誘導体と反応させる。1つの態様において、そのハロゲンは塩素である。スキームIaで説明される反応に適切な塩基はピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンであり得る。この反応に適切な溶媒は、ジクロロメタンを含む、不活性溶媒であり得る。1つの態様において、反応の完了を確実にする時間の間、約-10°C~25°Cの温度で反応を実施する。あるいは、スキームIbに概説されているように、タイプ1.1のピラゾールから始めてタイプ1.2の二環式ピラゾールの例を調製することができる。簡単に説明すると、スキームIb中の式1.1で表される化合物をカップリング試薬と塩基の存在下でカルボン酸と反応させる。1つの態様において、そのカップリング試薬は2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUであり得、そして、その塩基はN,N-ジイソプロピルエチルアミンであり得る。この反応に適切な溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドであり得る。さらなる態様において、反応の完了を確実にする時間の間、約0°C~40°Cの温度で反応を実施する。2.反応スキームIIあるいは、下記のスキームIIに示される反応によって、ピラゾール中間体スキームIaまたはスキームIbの化合物タイプ1.1を調製することができる。例えば、化合物2.6で表される化合物を不活性溶媒中で適切な還元化試薬と反応させることができる。1つの態様において、その還元化剤は水素化アルミニウムリチウムであり得、そして、その不活性溶媒テトラヒドロフランであり得る。反応の完了を確実にする時間の間、約-10°C~25°Cの温度で反応を実施する。スキームIIで以下に示される反応スキームは、化合物2.6で表される種類の適切な化合物を調製するための合成方法を概説する。簡単に説明すると、反応の完了を可能にする時間の間、約0°Cと40°Cの温度で芳香族エーテル構造2.2で表される化合物を参照のことを塩基の存在下でジエステル化合物2.1と反応させる。1つの態様において、そのジエステルはシュウ酸ジエチルであり、その芳香族エーテルは1-アリールオキシプロパン-2-オンであり、そして、その塩基はナトリウムエトキシドである。さらなる態様において、不活性溶媒中で反応を実施する。なおさらなる態様において、その不活性溶媒はエタノールである。適切なジエステル化合物2.1とアリールエーテル化合物2.2は市販されている。反応の完了を可能にする時間の間、約70°Cと110°Cの温度で、上記の反応の産物、すなわち、化合物2.3を不活性溶媒中でヒドラジンと反応させて化合物2.4を産生する。同様の合成方法は2005年6月30日に提出された米国特許出願公開第2005143443号に記載されている。1つの態様において、その不活性溶媒はエタノールである。あるいは、化合物2.4で表される化合物は商業的に入手することができる。不活性溶媒中、トリアリールホスフィンとアゾジカルボン酸ジアルキル試薬の存在下での光延反応における化合物2.4のXがOHである、スキームII中に示されるような適切なアルコールとの反応を用いて化合物2.5で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、そのトリアリールホスフィンはトリフェニルホスフィンであり、そのアゾジカルボン酸ジアルキル試薬はアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルDTBADであり、そして、その不活性溶媒はテトラヒドロフランである。さらなる態様において、反応の完了を確実にする時間の間、従来の方法か電子レンジでの照射のどちらで加熱することによって反応を実施する。あるいは、反応の完了を確実にする時間の間、約0°C~40°Cの温度で化合物2.4を不活性溶媒中、塩基の存在下でXが脱離基を表す、スキームII中に示されるような適切なアルキル化試薬と反応させることができる。1つの態様において、その塩基は炭酸セシウムであり、そして、その不活性溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドである。さらなる態様において、脱離基XはBrである。反応の完了を確実にする時間の間、約0°Cと40°Cの温度で、化合物2.5を不活性溶媒中で適切な酸と反応させ、続いて、反応の完了を確実にする時間の間、約0°Cと40°Cの温度で、塩基で処理することによって、化合物2.6を合成することができる。1つの態様において、その酸は塩酸であり、その不活性溶媒は1,4-ジオキサンであり、そして、その塩基は炭酸ナトリウムである。3.反応スキームIIIあるいは、下記のスキームIIIに示されるようにピラゾール中間体スキームIII中の化合物3.7を調製することができる。反応スキームIにおいて上述した方法を用いる二環式ピラゾールの調製に反応スキームIIIの産物、すなわち、化合物3.7で表される化合物を使用することができる。反応の完了を確実にする時間の間、約0°Cと40°Cの間の温度で、化合物3.1で表される化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下でアルキル化試薬と反応させることによって化合物3.2で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、そのアルキル化剤は2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチルブロミドであり、その塩基は炭酸セシウムであり、そして、その不活性溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドである。反応の完了を確実にする時間の間、約0°C~40°Cの温度で、化合物3.2で表される化合物を不活性溶媒中、酸の存在下で反応させ、続いて、反応の完了を確実にする時間の間、約0°C~40°Cの温度で、塩基で処理することによって、化合物3.3で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、その酸は塩酸であり、その塩基は炭酸ナトリウムであり、そして、その不活性溶媒は1,4-ジオキサンである。反応の完了を確実にする時間の間、約0°C~40°Cの温度で、化合物3.3で表される化合物を適切な不活性溶媒中、塩基の存在下でアルキル化試薬と反応させることによって、化合物3.4で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、そのアルキル化剤はベンジルブロミドであり、その塩基は水素化ナトリウムであり、そして、その不活性溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドである。反応の完了を確実にする時間の間、約10°Cと25°Cの温度で、化合物3.4で表される化合物を適切な不活性溶媒中で適切な還元化試薬と反応させることによって、化合物3.5で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、その還元化剤は水素化アルミニウムリチウムであり、そして、その不活性溶媒はテトラヒドロフランである。不活性溶媒中、トリアリールホスフィンとアゾジカルボン酸ジアルキル試薬の存在下での化合物3.5で表される化合物とアリールアルコールの間の光延反応によって、化合物3.6で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、そのトリアリールホスフィンはトリフェニルホスフィンであり、そのアゾジカルボン酸ジアルキル試薬はアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルDTBADであり、そして、その不活性溶媒はテトラヒドロフランである。さらなる態様において、従来の手段または電子レンジでの照射によって反応を加熱する。所望のピラゾール中間体の調製に適切なアリールアルコールは商業的に入手することができる。反応の完了を可能にする時間の間、約70°C~110°Cの温度で、化合物3.6で表される化合物をギ酸アンモニウムと適切な触媒の存在下で反応させることによって、化合物3.7で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、その触媒は10パラジウム炭素である。4.反応スキームIV1つの態様において、下記のスキームIV中に示される化合物4.7のような二環式ピラゾール類似体を以下に示されるように調製することができる。反応スキームIにおいて上述した方法を用いる二環式ピラゾールの調製に反応スキームIVの産物、すなわち、化合物4.7で表される化合物を使用することができる。反応の完了を確実にする時間の間、約0°C~40°Cの温度で、化合物2.4で表される化合物を不活性溶媒中でジメチルスルファモイルクロリドなどの保護基と反応させることによって、化合物4.1で表される化合物を調製することができる。反応の完了を確実にする時間の間、ワインレブアミド塩酸塩を調製する低温で、化合物4.1で表される化合物をアミンおよびグリニャール試薬と反応させることによって、化合物4.2で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、そのアミンはN,O-ジメチルヒドロキシルアミンである。さらなる態様において、そのグリニャール試薬はイソプロピルマグネシウムクロリドである。なお一層のさらなる態様において、その温度は約-70°C~-80°Cである。反応の完了を確実にする時間の間、低温で、化合物4.2で表される化合物をグリニャール試薬と反応させることによって、化合物4.3で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、そのグリニャール試薬はメチルマグネシウムブロミドである。さらなる態様において、その温度は約-70°C~-80°Cである。反応の完了を確実にする時間の間、使いやすい温度で、化合物4.3で表される化合物を不活性溶媒中で酸と反応させることによって、化合物4.4で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、その酸は塩酸である。さらなる態様において、その不活性溶媒はメタノールである。なおさらなる態様において、その温度は約45°C~85°Cである。反応の完了を確実にする時間の間、使いやすい温度で、化合物4.4で表される化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下でXが脱離基を表すアルキル化試薬と反応させることによって、化合物4.5で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、その脱離基XはBrである。さらなる態様において、その塩基は炭酸カリウムである。なおさらなる態様において、その不活性溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドである。よりさらなる態様において、その温度は約0°Cと40°Cの間である。反応の完了を確実にする時間の間、使いやすい温度で、化合物4.5で表される化合物を不活性溶媒中で酸と反応させることによって、化合物4.6で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、その酸は塩酸である。さらなる態様において、その不活性溶媒は1,4-ジオキサンである。さらなる態様において、その温度は約0°C~40°Cである。反応の完了を確実にする時間の間、使いやすい温度で、化合物4.6で表される化合物を不活性溶媒中で還元化剤と反応させることによって、化合物4.7で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、その還元化剤はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。さらなる態様において、その不活性溶媒はジクロロメタンである。よりさらなる態様において、その温度は約-10°C~25°Cである。5.反応スキームVあるいは、下記のスキームVに示される化合物4.7のような二環式ピラゾール類似体を以下に示されるように調製することができる。反応スキームIにおいて上述した方法を用いる二環式ピラゾールの調製に反応スキームVの産物、すなわち、化合物4.7で表される化合物を使用することができる。反応の完了を確実にする時間の間、約-10°Cと25°Cの温度で、化合物2.5で表される化合物を適切な不活性溶媒中で適切な還元化試薬と反応させることによって、化合物5.1で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、その還元化剤は水素化アルミニウムリチウムであり、そして、その不活性溶媒はテトラヒドロフランである。反応の完了を確実にする時間の間、約80°Cと120°Cの温度で、化合物5.1で表される化合物を適切な不活性溶媒中で適切な酸化試薬と反応させることによって、化合物5.2で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、その酸化剤は二酸化マンガンであり、そして、その不活性溶媒は1,4-ジオキサンである。反応の完了を確実にする時間の間、使いやすい温度で、化合物5.2で表される化合物を不活性溶媒中で酸と反応させることによって、化合物5.3で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、その酸は塩酸である。さらなる態様において、その不活性溶媒は1,4-ジオキサンである。なおさらなる態様において、その温度は約0°C~40°Cである。反応の完了を確実にする時間の間、使いやすい温度で、化合物5.3で表される化合物を不活性溶媒中、酸性条件でルッパート試薬と反応させることによって化合物4.7で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、その酸はフッ化水素カリウムとトリフルオロ酢酸からその場で作製されたフッ化水素酸である。さらなる態様において、その不活性溶媒はアセトニトリルとN,N-ジメチルホルムアミドの混合液である。よりさらなる態様において、その温度は約-10°C~25°Cである。6.反応スキームVIあるいは、下記のスキームVIに示される反応によってタイプ1.2の二環式ピラゾール類似体を調製することができる。例えば、化合物6.1で表される化合物を不活性溶媒中で適切なハロゲン化試薬と反応させることができる。1つの態様において、そのハロゲン化剤はN-クロロスクシンイミドであり得、そして、その不活性溶媒クロロホルムであり得る。さらなる態様において、そのハロゲン化試薬はN-フルオロ-N’-クロロメチルトリエチレンジアミンビステトラフルオロボラートであり得、そして、その不活性溶媒はアセトニトリルであり得る。反応の完了を確実にする時間の間、約60°C~100°Cの温度で反応を実施する。スキームIで先に示された反応条件に従って化合物6.1を合成することができる。7.反応スキームVIIあるいは、下記のスキームVIIに示される反応によってタイプ1.2の二環式ピラゾール類似体を調製することができる。例えば、化合物7.1で表される化合物を不活性溶媒中で適切な触媒と塩基の存在下で適切なボロン酸と反応させることができる。1つの態様において、そのボロン酸はメチルボロン酸であり得、その触媒はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0であり得、その塩基は炭酸ナトリウムであり、そして、その不活性溶媒は1,4-ジオキサンであり得る。反応の完了を確実にする時間の間、約80°C~120°Cの温度で反応を実施する。スキームVIで先に示された反応条件に従って化合物7.1を合成することができる。8.反応スキームVIIIあるいは、下記のスキームVIIIに示される反応によってタイプ1.2の二環式ピラゾール類似体を調製することができる。例えば、化合物7.1で表される化合物を不活性溶媒中、適切な触媒と適切なリガンドと塩基の存在下で適切なアミンと反応させ、続いて、酸で処理することができる。1つの態様において、そのアミンはベンゾフェノンイミンであり得、その触媒はトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0であり、そのリガンドはrac-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルであり得、その塩基はナトリウムtert-ブトキシドであり、そして、その不活性溶媒はトルエンであり得る。反応の完了を確実にする時間の間、約80°C~120°Cの温度で反応を実施する。さらなる態様において、前記の酸での処理は、反応の完了を確実にする時間の間、約0°C~40°Cの温度で塩酸を用いるものである。スキームVIで先に示された反応条件に従って化合物7.1を合成することができる。9.反応スキームIXあるいは、下記のスキームIXに示される反応によってタイプ1.2の二環式ピラゾール類似体を調製することができる。例えば、化合物7.1で表される化合物をグリニャール試薬の存在下、不活性溶媒中で適切なボロナート試薬と反応させることによって、化合物9.1で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、そのボロナート試薬はホウ酸トリメチルであり得、そのグリニャール試薬はイソプロピルマグネシウムクロリドリチウム塩酸塩複合体であり、そして、その不活性溶媒はテトラヒドロフランであり得る。反応の完了を確実にする時間の間、約-78°C~25°Cの温度で反応を実施する。スキームVIで先に示された反応条件に従って化合物7.1を合成することができる。反応の完了を確実にする時間の間、約0°Cと40°Cの温度で、化合物9.1で表される化合物を適切な塩基の存在下、適切な不活性溶媒中で適切な過酸化物剤と反応させることによって、化合物9.2で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、その過酸化物剤は過酸化水素であり、その塩基は水酸化ナトリウムであり、そして、その不活性溶媒はテトラヒドロフランである。反応の完了を確実にする時間の間、約0°Cと40°Cの温度で、化合物9.2で表される化合物を適切な不活性溶媒中で適切なアルキル化試薬および適切な塩基と反応させることによって、化合物1.2で表される化合物を調製することができる。1つの態様において、そのアルキル化試薬はヨードメタンであり、その塩基は炭酸セシウムであり、そして、その不活性溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドである。さらなる態様において、作製された化合物は、ラットmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するmGluR5反応の正のアロステリック調節を示す。さらなる態様において、ヒト胚性腎臓細胞はヒトmGluR5で形質移入される。さらなる態様において、ヒト胚性腎臓細胞は哺乳類のmGluR5で形質移入される。さらなる態様において、作製された化合物は約10,000nM未満の、約5,000nM未満の、約1,000nM未満の,約500nM未満の,または約100nM未満のEC50を有するmGluR5例えば、rmGluR5の正のアロステリック調節を示す。よりさらなる態様において、作製された化合物は、ヒトmGluR5で形質移入されたヒト胚性腎臓細胞H10H細胞株において、その化合物が無いときのグルタミン酸に対する反応と比較した、その化合物があるときの非最大濃度のグルタミン酸に対する反応の増大としてグルタミン酸に対するmGluR5反応の増強を示す。なおさらなる態様において、作製された化合物は約10,000nM未満の、約5,000nM未満の、約1,000nM未満の、約500nM未満の、または約100nM未満のEC50を有するmGluR5例えば、hmGluR5の正のアロステリック調節を示す。特に、作製された化合物は、一般に、増強作用について約10μM未満のEC50を有する、開示された分析法でmGluR5受容体を増強する活性を示す。本発明の範囲内の好ましい化合物は、増強作用について約500nM未満のEC50を有する、mGluR5受容体の増強活性を有した。好ましい化合物は3倍よりも高いアゴニストEC50の左方移行をさらに引き起こした。これらの化合物は、アゴニストが無いときにはmGluR5の反応を引き起こさず、そして、それらはアゴニストに対するmGluR5の最大反応の増大を誘発しなかった。これらの化合物はヒトとラットのmGluR5の正のアロステリック調節剤増強剤であるが、それらは代謝性グルタミン酸受容体の他の7つのサブタイプと比べてmGluR5への選択性を示した。それぞれの開示された方法は追加的な工程、操作および/または成分をさらに含み得ることが考えられている。任意の1つ以上の工程、操作および/または成分を本発明から任意選択的に省くことができることも考えられている。開示された化合物を供給するために開示された方法を用いることができることが理解される。開示された使用方法で開示された化合物を使用することができることも理解される。下記の表1は特定の化合物ならびに細胞ベースの分析法で決定された、実験的に決定されたmGluR5活性を記載する。ヒト胚性腎臓細胞がヒトmGluR5で形質移入された、本明細書において記載されるようなヒト胚性腎臓細胞で代謝性グルタミン酸受容体活性分析法を用いてmGluR5活性を決定した。本明細書に示される方法と同一または類似の方法で表1の化合物を合成した。必須の出発物質は市販されているか、文献に記載されているか、または、有機合成の当業者によって容易に合成された。表I注記:RとSは、エナンチオマーを区別するために自由裁量で指定された、RとSを有する鏡像異性的に純粋な化合物が単離されたことを示す。絶対的配置は決定されなかった。E.医薬組成物1つの態様において、本発明は、開示された化合物を含む医薬組成物に関連する。すなわち、治療上有効量の少なくとも1つの開示された化合物または開示された方法の少なくとも1つの産物と薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供され得る。ある態様において、開示される医薬組成物は活性成分としての開示された化合物その薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的に許容可能な担体および、任意選択的に、他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物には経口投与、経直腸投与、局所投与および非経口投与皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含むに適切な組成物が含まれるが、あらゆる所与の事例で最も適切な経路は特定の宿主、およびそのために活性成分が投与されるところである病気の性質と重症度に応じる。その医薬組成物は、便利にも単位剤形で投与されことができ、そして、それらは薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製されることができる。本明細書で使用される場合、薬学的に許容可能な塩という用語は薬学的に許容可能な非毒性の塩基または酸から要請される塩を意味する。本発明の化合物が酸性であるとき、便利にも、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容可能な非毒性の塩基からその対応する塩を調製することができる。そのような無機塩基から得られる塩にはアルミニウム、アンモニア、カルシウム、銅第二および第一、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン第二および第一、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。アンモニア、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。薬学的に許容可能な有機非毒性の塩基から得られる塩には第一級、第二級および第三級アミンならびに環状アミンと天然置換アミンおよび合成置換アミンなどの置換アミンの塩が含まれる。塩を形成することができる他の薬学的に許容可能な有機非毒性の塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N、N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのようなイオン交換樹脂が含まれる。本明細書で使用される場合、薬学的に許容可能な非毒性の酸という用語には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などの、無機酸、有機酸、およびそれらから調製される塩が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。実際には、従来の医薬調合技術に従って医薬担体と十分に混合して、活性成分として本発明の化合物または本発明のそれらの薬学的に許容可能な塩を組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口投与または静脈内投与を含む非経口投与に望ましい調合形態に応じて非常に様々な形態をとる。したがって、本発明の医薬組成物は、それぞれが既定の量の活性成分を含むカプセル剤、カシェまたは錠剤などの、経口投与に適切な別々の単位として与えられ得る。さらに、その組成物は粉剤、顆粒剤、水剤、水性液体中の懸濁剤、非水性液剤、水中油乳剤または油中水乳剤として与えられ得る。上に示した一般的な剤形に加えて、制御放出手段および/または送達装置によって本発明の化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩を投与することもできる。薬学の方法のいずれかによって組成物を調製することができる。一般的に、そのような方法は、1つ以上の必須成分を構成する担体と活性成分を混合する工程を含む。一般的に、活性成分を液体担体または細かく分割した固体担体またはその両方と均一および十分に混合することによって、組成物を調製する。次に、便利にも、その産物を所望の呈示に成形することができる。こうして、本発明の医薬組成物は薬学的に許容可能な担体および化合物または本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を含むことができる。本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩はまた、他の1つ以上の治療的活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含まれ得る。使用される医薬担体は、例えば、固体、液体または気体であり得る。固体担体の例にはラクトース、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシアガム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は液糖、ピーナッツ油、オリーブ油および水である。気体担体の例には二酸化炭素および窒素が含まれる。経口投与用剤形に組成物を調製する場合、任意の便利な医薬用媒体を使用することができる。懸濁剤、エリキシル剤および水剤などの経口液体調剤を形成するために、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤などを使用することができ、粉剤、カプセル剤および錠剤などの経口固形調剤を形成するためにデンプン、糖、マイクロクリスタリンセルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用することができる。投与、錠剤およびカプセル剤は、投与が簡便であるため、固体医薬担体が用いられる、好ましい経口投与用投薬単位である。場合により、標準的な湿式処理または乾式処理によって錠剤を被覆することができる。任意選択的に1つ以上の補助成分かアジュバントを使用して、圧縮または成形することにより、本発明の組成物を含む錠剤を調製することができる。粉剤または顆粒剤などの自由流動形態の活性成分を、任意選択的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することによって、圧縮錠剤を調製することができる。不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって、成形錠剤を作製することができる。本発明の医薬組成物は活性成分としての本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な担体、および任意選択的に1つ以上の追加の治療薬またはアジュバントを含む。本組成物には経口投与、経直腸投与、局所投与および非経口投与皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含むに適切な組成物が含まれるが、あらゆる所与の事例で最も適切な経路は特定の宿主、およびそのために活性成分が投与されるところである病気の性質と重症度に応じる。その医薬組成物は、便利にも単位剤形で投与されことができ、そして、それらは薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製されることができる。水中の活性化合物の水剤または懸濁剤として、非経口投与に適切な本発明の医薬組成物を調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの、適切な界面活性剤を含むことができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物に分散剤を調製することもできる。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために保存剤を含むことができる。注射用途に適切な本発明の医薬組成物には無菌水性溶液または分散液が含まれる。また、前記の組成物は、そのような無菌注射溶液または分散液を即座に調製するための無菌粉剤の形態であり得る。全ての事例で、最終注射可能形態は無菌でなくてはならず、そして、注射が容易であるように効果的に流動的でなくてはならない。その医薬組成物は製造条件および保管条件で安定でなくてはならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の混入汚染作用から保存されているべきである。前記担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール、植物油、およびそれらの適切な混合物を含む、溶剤または分散媒体であり得る。本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤、洗口剤、含喇剤などの局所用途に適切な形態であり得る。さらに、組成物は経皮装置での使用に適切な形態であり得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を利用し、従来の加工方法によりこれらの製剤を調製することができる。例として、所望の粘度を有するクリームまたは軟膏を作製するために約5重量~約10重量の化合物と共に親水性材料と水を混合することによって、クリームまたは軟膏を調製する。本発明の医薬組成物は、担体が固体である、経直腸投与に適切な形態であり得る。その混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体にはココアバターおよび当技術分野で一般的に使用される他の材料が含まれる。最初、柔らかくした、または融解させた担体と組成物を混合し、続いて、冷却し、そして型で成形することによって坐剤を便利にも形成することができる。前述の担体成分に加えて、上述した医薬製剤は、適切な方法で、希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤抗酸化剤を含むなど、1つ以上の追加の担体成分を含むことができる。また、製剤を意中の受容者の血液と等張にするために、他のアジュバントを含むことができる。本発明の化合物および/またはその薬学的に許容可能な塩を含有する組成物を濃縮粉体形態または濃縮液体形態に調製することもできる。代謝性グルタミン酸受容体活性の負のアロステリック調節を必要とする治療条件では、適切な投薬レベルは一般に1日に患者の体重1kg当たり約0.01~500mgであり、そして、それは単回または複数回投与で投与され得る。投薬レベルは、好ましくは1日当たり約0.1~約250mg/kgであり;より好ましくは1日当たり0.5~100mg/kgである。適切な投薬レベルは1日当たり約0.01~250mg/kg、1日当たり約0.05~100mg/kg、または1日当たり約0.1~50mg/kgであり得る。この範囲では、投薬量は1日当たり0.05~0.5、0.5~5.0または5.0~50mg/kgであり得る。経口投与には、治療される予定の患者への投薬量の対症調整用に1.0~1000mgの活性成分、具体的には、1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900および1000mgの活性成分を含む錠剤の形態で組成物が提供されることが好ましい。1日当たり1~4回、好ましくは1日当たり1回または2回の投与計画で化合物が投与され得る。この投与計画を調整して最適な治療反応を提供することができる。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは様々な因子に依存することが理解されている。そのような因子には患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事が含まれる。他の因子には投与の時刻および投与経路、排出速度、薬品の組合せ、および治療を受けている特定の疾患の種類と重症度が含まれる。本発明はさらに、1つ以上の開示された化合物、産物または組成物を薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳類動物例えば、ヒトにおいてグルタミン酸受容体活性を調節するための例えば、グルタミン酸機能不全に関係する1つ以上の神経障害および/または精神障害の治療の医薬の製造方法を対象とする。したがって、1つの態様において、本発明は、少なくとも1つの開示された化合物または少なくとも1つの開示された産物を薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む医薬の製造方法に関連する。開示される医薬組成物は、上述の病態の治療に通常適用される他の治療的活性化合物をさらに含むことができる。開示される化合物から開示される組成物を調製することができることが理解される。開示される使用方法で開示される組成物を使用することができることも理解される。F.化合物と組成物の使用方法アミノ酸であるL-グルタミン酸本明細書では単にグルタミン酸と呼ぶは哺乳類の中枢神経系CNSにおける主要な興奮性神経伝達物質である。CNS内で、グルタミン酸はシナプス可塑性例えば、長期の増強作用学習と記憶の基礎、運動制御および感覚認知に重要な役割を果たす。精神分裂病全般性精神病障害および認知障害を含むが、これらに限定されない様々な神経障害および精神障害はグルタミン酸作動性系の機能不全と関係があることが今ではよく理解されている。したがって、グルタミン酸作動性系の調節は重要な治療上の到達点である。グルタミン酸は2つの異なる受容体、すなわち、イオン向性グルタミン酸受容体および代謝性グルタミン酸受容体を介して作用する。第1のクラスであるイオン向性グルタミン酸受容体は、興奮性シナプス後性電流を仲介する多サブユニット性リガンド開口型イオンチャネルから構成される。3つのサブタイプのイオン向性グルタミン酸受容体が同定されており、グルタミン酸が3つの受容体サブタイプ全てに対してアゴニストとして機能するにもかかわらず、各サブタイプを活性化する選択的リガンドが発見されている。イオン向性グルタミン酸受容体はそれらのそれぞれの選択的リガンドちなんで名づけられており、それらはカイナイト受容体、AMPA受容体およびNMDA受容体である。第2のクラスのグルタミン酸受容体は、代謝性グルタミン酸受容体mGluRという名称であり、それらの位置シナプス前性かシナプス後性に基づいて神経伝達物質の放出かシナプス伝達の強度を調節するGタンパク質共役受容体GPCRである。mGluRはファミリーCGPCRであり、受容体のアミノ末端ドメインにある、大きい約560アミノ酸ビーナスフライトラップアゴニスト結合ドメインを特徴とする。7回ペプチド鎖膜貫通7TM領域内、またはペプチド鎖をこの領域に連結する細胞外ループ内に位置するこのユニークなアゴニスト結合ドメインがファミリーCGPCRをファミリーAGPCRとファミリーBGPCRから区別する。現在までに8つの異なるmGluRが同定、クローン化そして配列決定されている。構造の類似性、細胞内シグナル伝達経路への一次共役および薬理学に基づいて、mGluRは3つのグループ、グループImGluR1およびmGluR5、グループIImGluR2およびmGluR3およびグループIIImGluR4、mGluR6、mGluR7およびmGluR8に割り当てられている。グループImGluRはGαq/11を介して共役してイノシトールリン酸と代謝を上昇させ、そして、結果として細胞内カルシウムを上昇させる。グループImGluRは主に後シナプス側に位置し、イオンチャネル活性と神経興奮性に対して調節性効果を有する。グループIImGluR2およびmGluR3mGluRとグループIIImGluR4、mGluR6、mGluR7およびmGluR8mGluRは主に前シナプス側に位置し、そこでそれらはグルタミン酸などの神経伝達物質の放出を調節する。グループIImGluRとグループIIImGluRはGαiおよびアデニル酸シクラーゼなどのその結合性エフェクターと共役している。シナプス後性mGluRはNMDA受容体などのシナプス後性イオン向性グルタミン酸受容体と機能的に相互作用することが知られている。例えば、選択的アゴニストによるmGluR5の活性化がシナプス後性NMDA電流を増大させることが示されているMannaioniet.al.J.Neurosci.21:5925-59342001。したがって、mGluRの調節はグルタミン酸伝達の調節に対する一アプローチである。mGluR5は、不安症Spoorenet.al.J.Pharmacol.Exp.Therapeut.295:1267-12752000,Tatarczynskaetal.Br.J.Pharmaol.132:1423-14302001、精神分裂病Chavez-Noriegaetal.Curr.DrugTargets:CNSNeurologicalDisorders1:261-2812002,Kinney,G.G.etal.J.Pharmacol.Exp.Therapeut.313:199-2062005で概説されている、コカイン中毒Chiamuleraetal.NatureNeurosci.4:873-8742001、パーキンソン病Awadetal.J.Neurosci.20:7871-78792000,Ossowskaetal.Neuropharmacol.41:413-4202001、および疼痛SaltandBinnsNeurosci.100:375-3802001を含む、多数の疾病状態においてある役割を果たすことを多数の報告が示している。フェンサイクリジンPCPおよび他のNMDA受容体アンタゴニストはヒトで精神分裂病に類似の精神状態を誘導する。精神分裂病の患者では、PCPとケタミンは、安定した患者に前から存在する陽性症状および陰性症状を悪化させる/促進する。NMDA受容体共アゴニストでの治療で陽性症状および陰性症状を改善することができる。NMDA受容体の模式図は図1に示されている。図2に示されるように、mGluR5の活性化がNMDA受容体機能を増強する。オルソステリックなリガンドはサブタイプ選択性を欠き、そして、望まない副作用を引き起こし得る。膜貫通ドメインを標的とすることができるアロステリック修飾因子図3を参照のことは薬理学的に魅力的な代替物である。1つの態様において、膜貫通ドメインは細胞外ループ領域よりもあまり保存されていないことがあり得る。式Iの化合物または他の薬品が効用を持つ前述の疾患、障害および病気の治療、予防、管理、寛解またはそれらの危険性の低減に開示された化合物を単一の薬剤として、または、薬品を組み合わせたほうが各々の薬品のみよりも安全で効果的である場合、1つ以上の他の薬品と組み合わせて使用することができる。したがって、開示された化合物と同時に、または連続的に、一般に使用される経路および量で他の薬品を投与することができる。開示された化合物が1つ以上の他の薬品と同時に使用されるとき、そのような薬品と開示された化合物を単位剤形に含有する医薬組成物が好ましい。しかしながら、重複するスケジュールで併用療法を施すこともできる。1つ以上の活性成分と開示された化合物を組み合わせた方が単一の薬剤としての各々よりも効果的であることも考えられている。1つの態様において、抗アルツハイマー病薬であるβセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害剤、ムスカリンアゴニスト、ムスカリン増強剤であるHMG-CoA還元酵素阻害剤、NSAIDおよび抗アミロイド抗体と共に対象化合物を共投与することができる。別の態様において、これらに限定されないが、リスペリドン、クロザピン、ハロペリドール、フルオキセチン、プラゼパム、キサノメリン、リチウム、フェノバルビトールおよびそれらの塩およびそれらの組合せなどの鎮静剤、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤SSRI、モノアミン酸化酵素阻害剤MAOI、5-HT2アンタゴニスト、GlyT1阻害剤などと組み合わせて対象化合物を投与することができる。別の態様において、レボドパ選択的脳外脱炭酸酵素阻害剤と共に、またはそれ無しで、ビペリデンなどの抗コリン薬、エンタカポンなどのCOMT阻害剤、A2aアデノシンアンタゴニスト、コリンアゴニスト、NMDA受容体アンタゴニストおよびドーパミンアゴニストと組み合わせて対象化合物を投与することができる。本発明の医薬組成物と方法は、通常は上述の病態の治療に適用される、本明細書で言及されるような他の治療的活性化合物をさらに含むことができる。1.治療方法本明細書で開示される化合物はグルタミン酸機能不全に関係する様々な神経障害および精神障害の治療、予防、寛解、管理またはそれらの危険性の低減に有用である。グルタミン酸機能不全が関係する障害の例には自閉症、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、出生時低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症AIDS誘発性認知症を含む、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症、眼の損傷、網膜症、認知障害、突発性および薬物誘発型のパーキンソン病、筋痙縮およびふるえ、てんかん、痙攣、偏頭痛片頭痛を含むを含む筋痙性に関係する障害、尿失禁、薬物耐性、アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系化合物、コカイン、鎮静剤、催眠薬などを含む薬物に対する中毒、アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系化合物、コカイン、鎮静剤、催眠薬などのような薬物を含むそのような中毒性薬物からの退薬症状を含む常習行為、肥満症、精神病、精神分裂病、全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害を含む不安症、うつ病、躁病、双極性障害を含む気分障害、三叉神経痛、聴力障害、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、急性および慢性の疼痛常態、重症の疼痛、難治性の疼痛、神経障害性疼痛および外傷後疼痛を含む疼痛、遅発性ジスキネジア、ナルコレプシーを含む睡眠障害、注意欠陥/多動性障害、および行為障害などの急性および慢性の神経障害および精神障害が含まれる。欠神てんかんを含む転換は本明細書で開示される組成物によって治療または予防され得る。様々な態様において、本明細書で開示される組成物は、欠神発作に関係する棘徐波放電に対して保護的役割を有し得る。代謝性グルタミン酸mGlu受容体は、欠神発作に関係する棘徐波放電SWDを生起する皮質視床皮質回路のシナプスに位置した。したがって、特定の理論に捉われるつもりはないが、mGluR受容体は欠神てんかん治療の治療上の標的である例えば、Epilepsia,527:12111222,2011;Neuropharmacology6020111281e1291;およびイタリアのタオルミナで2011年10月2日~6日に開かれた第7回国際代謝性グルタミン酸受容体学会の要旨集のPharmacologicalactivationofmetabotropicglutamatereceptorsubtypereducesSpikeandWaveDischargesintheWAG/Rijratmodelofabsenceepilepsy,I.Santolini,V.D’Amore,C.M.vanRijn,A.Simonyi,A,Prete,P.J.Conn,C.Lindsley,S.Zhou,P.N.Vinson,A.L.Rodriguez,C.K.Jones,S.R.Stauffer,F.Nicoletti,G.vanLuijtelaarandR.T.Ngombaを参照のこと。本明細書で開示される組成物によって治療または予防することができる不安障害には全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害が含まれる。常習行為にはアヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系化合物、コカイン、鎮静剤、催眠薬などを含む薬物に対する中毒、アヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系化合物、コカイン、鎮静剤、催眠薬などのような薬物を含むそのような中毒性薬物からの退薬症状、および薬物耐性が含まれる。したがって、開示された方法のいくつかの態様において、前記の障害は認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、その陽性症状および陰性症状を含む精神分裂病および精神分裂病に関連する認知機能不全、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、および精神病性うつ病である。したがって、精神分裂病を治療または予防する方法であって、対象のその障害を治療するのに有効な投薬量および量の少なくとも1つの開示された化合物、少なくとも1つの開示された医薬組成物、および/または少なくとも1つの開示された産物をその対象に投与することを含む方法が提供される。現時点では、精神障害の診断と統計の手引書第4版DSM-IV1994年、アメリカ精神医学会、ワシントンD.C.が、精神分裂病と関連の障害を含む診断の手段を提供する。不安症を治療または予防する方法であって、対象のその障害を治療するのに有効な投薬量および量の少なくとも1つの開示された化合物、少なくとも1つの開示された医薬組成物、および/または少なくとも1つの開示された産物をその対象に投与することを含む方法も提供される。現時点では、精神障害の診断と統計の手引書第4版DSM-IV1994年、アメリカ精神医学会、ワシントンD.C.が、不安症と関連の障害を含む診断の手段を提供する。これらには広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的健康状態に起因する不安障害、物質誘発性不安障害および別段の特定化がなされていない不安障害が含まれる。a.グルタミン酸機能不全に関係する神経障害および/または精神障害の治療1つの態様において、本発明は、哺乳類動物でmGluR5活性に関係する障害を治療するための方法であって、その哺乳類動物のその障害を治療するのに有効な投薬量および量の少なくとも1つの開示された化合物または少なくとも1つの開示された産物をその哺乳類動物に投与する工程を含む方法に関連する。さらなる態様において、その哺乳類動物はヒトである。さらなる態様において、その哺乳類動物はその障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その方法は、その障害の治療を必要とする哺乳類動物を特定する工程をさらに含む。1つの態様において、本発明は、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびに、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物でグルタミン酸機能不全に関係する神経障害および/または精神障害の治療方法に関連する。様々なさらなる態様において、本発明は、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、-NH2、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびに、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物でグルタミン酸機能不全に関係する神経障害および/または精神障害の治療方法に関連する。さらなる態様において、その投与される化合物は開示された化合物または化合物を作製する開示された方法の産物である。1つの態様において、その哺乳類動物はヒトである。さらなる態様において、その哺乳類動物はその障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その方法は、その障害の治療を必要とする哺乳類動物を特定する工程をさらに含む。さらなる態様において、前記の障害はmGluR5機能不全に関係する神経障害および/または精神障害である。さらなる態様において、その障害は自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、その陽性症状および陰性症状を含む精神分裂病および精神分裂病に関連する認知機能不全、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害および精神病性うつ病から選択される。なおさらなる態様において、その障害は認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、精神分裂病、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的健康状態に起因する不安障害および物質誘発性不安障害から選択される。なお一層のさらなる態様において、その障害は欠神てんかんである。よりさらなる態様において、その障害は認知障害、年齢関連認知低下、学習欠損、知的機能障害、精神分裂病の認知機能障害、アルツハイマー病の認知機能障害および軽度認知機能障害から選択される。b.無秩序な細胞増殖を有する障害の治療1つの態様において、本発明は、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびに、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する;式:で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における無秩序な細胞増殖による障害の治療方法に関連する。様々なさらなる態様において、本発明は、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、-NH2、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびに、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における無秩序な細胞増殖による障害の治療方法に関連する。さらなる態様において、その投与される化合物は開示された化合物または化合物を作製する開示された方法の産物である。1つの態様において、その哺乳類動物はヒトである。さらなる態様において、その哺乳類動物はその障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その方法は、その障害の治療を必要とする哺乳類動物を特定する工程をさらに含む。なおさらなる態様において、その無秩序な細胞増殖による障害はmGluR5の機能不全に関係する。さらなる態様において、その無秩序な細胞増殖による障害は癌である。さらなる態様において、その障害は癌である。よりさらなる態様において、その癌は乳癌、腎臓癌、胃癌および大腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、その障害はリンパ腫、脳の癌、泌尿生殖管の癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌および悪性黒色腫から選択される。c.代謝性グルタミン酸受容体活性の増強作用1つの態様において、本発明は、哺乳類動物におけるmGluR5活性の増強方法であって、内在性リガンドがあるときか、無いときにmGluR5活性を上昇させるのに有効な投薬量および量の少なくとも1つの開示された化合物または少なくとも1つの開示された産物を哺乳類動物に投与する工程を含む方法に関連する。さらなる態様において、その哺乳類動物はヒトである。さらなる態様において、その哺乳類動物はmGluR5活性を上昇させる必要があると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その哺乳類動物は、mGluR5活性に関連する障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その方法は、mGluR5活性の上昇を必要とする哺乳類動物を特定する工程をさらに含む。1つの態様において、本発明は、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびに、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の増強方法に関連する。様々なさらなる態様において、本発明は、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、-NH2、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびに、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の増強方法に関連する。さらなる態様において、その投与される化合物は開示された化合物または化合物を作製する開示された方法の産物である。1つの態様において、その哺乳類動物はヒトである。さらなる態様において、その哺乳類動物はその障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その方法は、その障害の治療を必要とする哺乳類動物を特定する工程をさらに含む。さらなる態様において、その代謝性グルタミン酸受容体はmGluR5である。なおさらなる態様において、哺乳類でmGluR5活性に関係する障害がmGluR5活性の上昇によって治療される。よりさらなる態様において、その哺乳類動物はその障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。なお一層のさらなる態様において、治療は、その障害の治療を必要とする哺乳類動物を特定する工程をさらに含む。さらなる態様において、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の増強は、mGluR5機能不全に関係する神経障害および/または精神障害の治療に関連する。さらなる態様において、その障害は自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、その陽性症状および陰性症状を含む精神分裂病および精神分裂病に関連する認知機能不全、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害および精神病性うつ病から選択される。なおさらなる態様において、その障害は認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、精神分裂病、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的健康状態に起因する不安障害および物質誘発性不安障害から選択される。なお一層のさらなる態様において、その障害は欠神てんかんである。よりさらなる態様において、その障害は認知障害、年齢関連認知低下、学習欠損、知的機能障害、精神分裂病の認知機能障害、アルツハイマー病の認知機能障害および軽度認知機能障害から選択される。さらなる態様において、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の増強は、無秩序な細胞増殖に関係する障害の治療に関連する。さらなる態様において、その障害は癌である。よりさらなる態様において、その癌は乳癌、腎臓癌、胃癌および大腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、その障害はリンパ腫、脳の癌、泌尿生殖管の癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌および悪性黒色腫から選択される。d.代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的拮抗作用1つの態様において、本発明は、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用のための方法に関連する。さらなる態様において、その方法は、哺乳類動物中の少なくとも1つの細胞を接触させることによる哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用のための方法であって、その少なくとも1つの細胞のmGluR5活性を阻害するのに有効な量の少なくとも1つの開示された化合物または少なくとも1つの開示された産物とその少なくとも1つの細胞を接触させることを含む方法に関連する。1つの態様において、本発明は、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびに、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用のための方法に関連する。様々なさらなる態様において、本発明は、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、-NH2、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびに、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する治療上有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用のための方法に関連する。さらなる態様において、その投与される化合物は開示された化合物または化合物を作製する開示された方法の産物である。1つの態様において、その哺乳類動物はヒトである。さらなる態様において、その哺乳類動物は、代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用が必要であると投与工程の前に診断されている。よりさらなる態様において、その方法は、代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用を必要とする哺乳類動物を特定する工程をさらに含む。なおさらなる態様において、その代謝性グルタミン酸受容体はmGluR5である。さらなる態様において、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用は、mGluR5機能不全に関係する神経障害および/または精神障害の治療に関連する。さらなる態様において、その障害は自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、その陽性症状および陰性症状を含む精神分裂病および精神分裂病に関連する認知機能不全、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害および精神病性うつ病から選択される。なおさらなる態様において、その障害は認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、精神分裂病、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的健康状態に起因する不安障害および物質誘発性不安障害から選択される。なお一層のさらなる態様において、その障害は欠神てんかんである。よりさらなる態様において、その障害は認知障害、年齢関連認知低下、学習欠損、知的機能障害、精神分裂病の認知機能障害、アルツハイマー病の認知機能障害および軽度認知機能障害から選択される。さらなる態様において、哺乳類動物における代謝性グルタミン酸受容体活性の部分的活性化作用は、無秩序な細胞増殖に関係する障害の治療に関連する。さらなる態様において、その障害は癌である。よりさらなる態様において、その癌は乳癌、腎臓癌、胃癌および大腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、その障害はリンパ腫、脳の癌、泌尿生殖管の癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌および悪性黒色腫から選択される。e.認知の増強1つの態様において、本発明は、有効量の少なくとも1つの開示された化合物を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における認知増強のための方法に関連する。1つの態様において、本発明は、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびに、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における認知増強のための方法に関連する。様々なさらなる態様において、本発明は、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、-NH2、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびに、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物における認知増強のための方法に関連する。さらなる態様において、その投与される化合物は開示された化合物または化合物を作製する開示された方法の産物である。1つの態様において、その哺乳類動物はヒトである。さらなる態様において、その認知増強は新規物体認識NovelObjectRecognitionの統計的に有意な向上である。さらなる態様において、その認知増強はウィスコンシンカード分類課題の成績の統計的に有意な向上である。よりさらなる態様において、認知障害、年齢関連認知低下、学習欠損、知的機能障害、精神分裂病の認知機能障害、アルツハイマー病の認知機能障害および軽度認知機能障害から選択される障害を有する対象の認知増強のために前記の化合物が投与される。f.哺乳類動物でのmGluR5活性の調節1つの態様において、本発明は、有効量の少なくとも1つの開示された化合物を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物におけるmGluR5活性の調節方法に関連する。1つの態様において、本発明は、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびに、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物におけるmGluR5活性の調節方法に関連する。様々なさらなる態様において、本発明は、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、-NH2、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびに、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容可能なその塩を哺乳類動物に投与する工程を含む、哺乳類動物におけるmGluR5活性の調節方法に関連する。さらなる態様において、その投与される化合物は開示された化合物または化合物を作製する開示された方法の産物である。1つの態様において、その哺乳類動物はヒトである。さらなる態様において、その哺乳類動物は、mGluR5活性の調節が必要であると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その哺乳類動物は、mGluR5活性に関連する障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その方法は、mGluR5活性の上昇が必要である哺乳類動物を特定する工程をさらに含む。1つの態様において、調節とは上昇させることである。さらなる態様において、調節とは増強作用のことである。さらなる態様において、調節とは部分的活性化作用のことである。1つの態様において、有効量は治療的有効量である。1つの態様において、哺乳類動物におけるmGluR5活性の調節はmGluR5機能不全に関係する神経障害および/または精神障害の治療に関連する。さらなる態様において、その障害は自閉症、認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、その陽性症状および陰性症状を含む精神分裂病および精神分裂病に関連する認知機能不全、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、欠神てんかんを含むてんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害および精神病性うつ病から選択される。なおさらなる態様において、その障害は認知症、精神錯乱、健忘障害、年齢関連認知低下、精神分裂病、精神分裂病を含む精神病、分裂病様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、化学物質関連障害、運動障害、てんかん、舞踏病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満症、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安症、感情障害、パニック発作、単極性うつ病、双極性障害、精神病性うつ病、自閉症、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的健康状態に起因する不安障害および物質誘発性不安障害から選択される。なお一層のさらなる態様において、その障害は欠神てんかんである。よりさらなる態様において、その障害は認知障害、年齢関連認知低下、学習欠損、知的機能障害、精神分裂病の認知機能障害、アルツハイマー病の認知機能障害および軽度認知機能障害から選択される。1つの態様において、哺乳類動物におけるmGluR5活性の調節は無秩序な細胞増殖に関係する障害の治療に関連する。さらなる態様において、その障害は癌である。よりさらなる態様において、その癌は乳癌、腎臓癌、胃癌および大腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、その障害はリンパ腫、脳の癌、泌尿生殖管の癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌および悪性黒色腫から選択される。g.細胞でのmGluR5活性の調節1つの態様において、本発明は、有効量の少なくとも1つの開示された化合物と少なくとも1つの細胞を接触させる工程を含む、少なくとも1つの細胞におけるmGluR5活性の調節方法に関連する。1つの態様において、本発明は、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびに、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容可能なその塩と少なくとも1つの細胞を接触させる工程を含む、少なくとも1つの細胞におけるmGluR5活性の調節方法に関連する。様々なさらなる態様において、本発明は、Ar1はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルであり、または、Ar1はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有し;R1aとR1bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R2は水素、ハロゲン、シアノ、-NH2、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され;R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R3aとR3bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR4bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R4aとR4bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R5aとR5bはそれぞれ独立して水素、C1~C4アルキル、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択され、または、R5aとR5bは共有結合し、場合により置換された3員から7員のスピロシクロアルキルを介在性炭素と共に構成し;R4aとR5aは場合により共有結合し、場合により置換された3員から7員の縮合シクロアルキルを介在性原子と共に構成し;ならびに、Ar2はハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有するフェニルである、または、Ar2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであって、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルオキシ、モノハロC1~C4アルキルおよびポリハロC1~C4アルキルから選択される0~3つの置換基を有する、式:で表される構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容可能なその塩と少なくとも1つの細胞を接触させる工程を含む、少なくとも1つの細胞におけるmGluR5活性の調節方法に関連する。1つの態様において、調節とは上昇させることである。さらなる態様において、調節とは増強作用のことである。さらなる態様において、調節とは部分的活性化作用のことである。1つの態様において、その細胞は哺乳類の細胞である。さらなる態様において、その細胞はヒトの細胞である。さらなる態様において、その細胞は接触工程の前に哺乳類動物から単離されている。さらなる態様において、接触は哺乳類動物への投与によるものである。さらなる態様において、その哺乳類動物は、mGluR5活性の調節が必要であると投与工程の前に診断されている。さらなる態様において、その哺乳類動物は、mGluR5活性に関連する障害の治療が必要であると投与工程の前に診断されている。2.薬剤の製造1つの態様において、本発明は、哺乳類における代謝性グルタミン酸受容体の活性の相乗作用のための医薬の製造方法に関するものであり、該方法は、開示された方法の開示された化合物または製品の治療有効量と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを組み合わせることを含む。3.化合物の使用1つの態様において、本発明は、開示された方法の開示された化合物または製品の使用に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳類におけるグルタミン酸機能障害に関連する障害の治療のための薬剤の製造に関する。さらなる態様において、障害は、神経的および/または精神医学的な障害である。さらなる態様において、障害は、制御不能な細胞性増殖の疾患である。さらなる態様において、使用は、哺乳類におけるグルタミン酸機能障害に関連する神経的および/または精神医学的な障害の治療に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳類における代謝性グルタミン酸受容体活性の相乗作用に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳類における代謝性グルタミン酸受容体の活性の部分的な受容体活性化作用に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳類における認知増強に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳類におけるmGluR5活性の調節に関する。さらなる態様において、使用は、細胞におけるmGluR5活性の調節に関する。1つの態様において、使用は、mGluR5の機能障害に関連する神経的および/または精神医学的な障害の治療である。さらなる態様において、障害は、自閉症、認知症、幻覚症状、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症その陽性および陰性症候を含む、統合失調症に関連する認知機能障害、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調情動性の障害、妄想性障害、一時的な精神障害、物質関連障害、運動障害、てんかん欠神てんかんを含む、コレラ、疼痛、片頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、情動障害、パニック発作、単極性鬱病、双極性障害および心因性鬱病から選択される。なおさらなる態様において、障害は、認知症、幻覚症状、健忘障害、加齢関連認知低下、統合失調症、統合失調症を含む精神病、統合失調症様障害、統合失調情動性の障害、妄想性障害、一時的な精神障害、物質関連障害、運動障害、てんかん、コレラ、疼痛、片頭痛、糖尿病、ジストニア、肥満、摂食障害、脳浮腫、睡眠障害、ナルコレプシー、不安神経症、情動障害、パニック発作、単極性鬱病、双極性障害、心因性鬱病、自閉症、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害の病歴の無い広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖症、強迫神経症、外傷後ストレス反応、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身症状に起因する不安障害および物質誘導不安から選択される。なお一層のさらなる態様において、障害は欠神発作である。よりさらなる態様において、障害は、認知障害、加齢関連認知低下、学習障害、知能障害疾患、統合失調症における認知障害、アルツハイマー病における認知障害および軽度認知障害から選択される。1つの態様において、使用は、制御不能な細胞性増殖に関連する障害の治療に関連する。さらなる態様において、障害は、癌である。よりさらなる態様において、癌は、乳癌、腎癌、胃癌および結腸直腸癌から選択される。さらなる態様において、障害は、リンパ腫、脳の癌、泌尿生殖器系の癌、リンパ系の癌、腹部の癌、喉頭癌、肺、膵癌、乳癌および悪性メラノーマから選択される。1つの態様において、本発明は、哺乳類におけるグルタミン酸機能障害に関連する障害の治療のための薬剤の製造における、開示された化合物または開示された製品の使用に関連する。さらなる態様において、障害は、神経的および/または精神医学的な障害である。さらなる態様において、障害は、制御不能は細胞性増殖の疾患である。4.キット1つの態様において、本発明は、開示された方法の開示された化合物または製品、およびmGluR5活性を増加させる少なくとも一つの既知の剤;mGluR5活性を減少させる少なくとも一つの既知の剤;神経的および/または精神医学的な障害を治療する少なくとも一つの既知の剤:制御不能な細胞性増殖の疾患を治療する少なくとも一つの既知の剤;またはグルタミン酸機能障害に関連する障害の治療に対する指示書のうちの1つ以上を含むキットに関する。さらなる態様において、少なくとも一つの化合物または少なくとも一つの製品、および少なくとも一つの剤は、共に処方される。さらなる態様において、少なくとも一つの化合物または少なくとも一つの製品、および少なくとも一つの剤は、共に梱包される。さらなる態様において、キットは、開示された方法の開示された化合物または製品を含む。さらなる態様において、少なくとも一つの化合物および少なくとも一つの剤は、共に処方される。よりさらなる態様において、少なくとも一つの化合物および少なくとも一つの剤は、共に梱包される。キットはまた、他の部品と共に梱包され、共に処方され、および/または共に送達される化合物および/または製品を含む。例えば、製薬業者、薬剤再販業者、医師、化合物の小売店または薬剤師は、患者への送達のために、他の部品と、開示された化合物および/または製品を含むキットを提供することができる。開示されたキットは、開示された作製方法、開示された使用方法、および/または開示された組成物に関連して使用されうることが、予期される。5.非医学的な使用mGluRの新規治療剤に対する探索の一部分としての、実験動物例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス等における、mGluR関連活性の増強剤効果を評価するためのインビトロおよびインビボ検証システムの開発および標準化における薬理学的なツールとしての、開示された化合物および製品の使用がまた開示される。さらなる態様において、本発明は、mGluR5の新規治療剤に対する探索の一部分としての、実験動物例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス等における、mGluR5関連活性の増強剤効果を評価するためのインビトロおよびインビボ検証システムの開発および標準化における薬理学的なツールとしての、開示された化合物または開示された製品の使用に関する。G.実験以下の実施例は、本分野の当業者に対し、本明細書にクレームされる化合物、組成物、品物、デバイスおよび/または方法がどのように作製および評価されるかについての完全なる開示および記述を提供するために提示されるものであり、本発明の純粋な例示を意図しており、本発明者らが自らの発明としてみなす範囲を制限する意図は無い。数値例えば、量、温度等に関し努力して正確性を確保するようにしているが、いくつかの誤りおよび誤差がある。他に示唆されない限り、部分は、重量部であり、温度は°Cにて、または気温であり、圧力は、大気圧または大気圧に近いものである。本発明の化合物を調整するためのいくつかの方法は、以下の実施例において解説される。開始材料および必須中間体は、いくつかの場合においては市販されており、または本明細書に解説されるように、もしくは文献の手順に従い調整することができる。以下の本発明の例示化合物は、合成されたものである。本明細書において、実施例は本発明を解説するために提供されるものであり、決して、本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。実施例は、主にIUPAC命名規則に従い、遊離塩基の形式で表現されている。しかしながら、いくつかの実施例では、塩の形式で得られ、または分離されている。示唆されるように、いくつかの実施例では、1つ以上の光学異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物として得られた。本化合物は、当業者によって、個々の光学異性体に単離するために分離されうる。分離は、ジアステレオマー混合物を形成するために、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングすることにより行われ、続いて標準的な方法たとえば分別晶出またはクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーの分離を行うことができる。本化合物のラセミ混合物またはジアステレオマー混合物はまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法により、直接的に分離することができる。1.一般的方法1HNMRスペクトルは、標準パルスシークエンスを備えたBrukerDPX-400またはBrukerAV-500スペクトロメーター上のいずれかに記録され、それぞれ400MHzおよび500MHzで操作された。化学シフトδは、内部標準として用いられたテトラメチルシランTMSからダウンフィールドされ、100万分の1の単位ppmで報告された。マイクロ波補助反応が、単一モードのリアクターEmrysTMOptimizermicrowavereactorPersonalChemistryABcurrentlyBiotageで実施された。薄層クロマトグラフィーTLCが、試薬グレードの溶媒を用いて、シリカゲル60F254プレートMerck上で行われた。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準技法のもと、粒子サイズ60Å、メッシュ=230-400のシリカゲルMerck上で行われた。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckからの接続準備済カートリッジを用いて、SPOTまたはArmenInstrumentからのFLASHシステム上で、粒子サイズ15-40μm通常のレイヤー使い捨てフラッシュカラムの不均一シリカゲル上で行われた。融点値は、ピーク値であり、この分析方法に一般に関連する実験上の不確実性を伴いながら得られた。多くの化合物に対し、融点は、MettlerFP62またはMettlerFP81HT-FP90装置のいずれかでオープンキャピラリーチューブ中で決定された。融点は、10°C/分の温度勾配で計測された。最大温度は300°Cであった。融点は、デジタルディスプレイから読み取られた。旋光性は、ナトリウムランプを備えたPerkin-Elmer341旋光計で測定され、次のように報告された。[α]0λ、cg/100ml、溶媒、T°C。[α]λT=100α/lxcであり、温度T°Cおよび波長λnmでので、lはdmでの経路長であり、cはg/100mlでのサンプルに対する濃度である。使用された光の波長が589nmナトリウムD線の場合、代わりにシンボルDが用いられうる。回転の兆候または-は、常に与えられる。この式を用いる際、濃度および溶媒は、回転後の合間に常に提供される。回転は、度数を用いて報告され、濃度単位は何も与えられないg/100mlであると仮定される。2.LCMS法a.一般手順AHPLC測定は、以下の各方法において詳述されるように、脱気剤を備えたポンプ4組または2組、オートサンプラ―、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器DADおよびカラムを備えたHP1100AgilentTechnologiesシステムを用いて行われた。カラムからの流れは、MSスペクトロメーターに分配された。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源またはESCIデュアルイオン化源大気圧化学イオン化と組み合わされたエレクトロスプレーのいずれかとともに構成された。低分解能質量スペクトルは、0.08秒のチャネル間遅延を用いて0.1秒中100~1000のスキャニングにより、または0.3秒の滞留時間を用いて0.5秒中100~750のスキャニングTimeofFlightTOFにより、単一四極子SQD検出器またはTOF検出器のいずれかで得られた。キャピラリー針電圧は、陽イオン化モードに対して3.0kVSQD、または陰イオン化モードに対して2.9kVTOFであった。源の温度は、140°Cで維持された。窒素が噴霧ガスとして用いられた。データ取得は、MassLynx-Openlynxソフトウェアを用いて行われた。b.一般手順BUPLC超高性能液体クロマトグラフィー計測は、各方法において詳述されるように、サンプルオーガナイザー、脱気剤を備えた2組ポンプ、4つのカラムオーブン、ダイオードアレイ検出器DADおよびカラムを備えたAcquityUPLCWatersシステムを用いて行われた。カラムからの流れは、MSスペクトロメーターに運ばれた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源と共に構成された。低分解能質量スペクトルは、0.08秒のチャネル間遅延を用いて0.1秒中100~1000のスキャニングにより、単一四極子SQD検出器で得られた。キャピラリー針電圧は、3.0kVであった。源の温度は、140°Cで維持された。窒素が噴霧ガスとして用いられた。データ取得は、MassLynx-Openlynxソフトウェアを用いて行われた。c.LCMS法1一般手順Bに加え、WatersからのBEH-C18カラム1.7μm、2.1×50mm上で、MS検出器への分配無しで、50°C、流速1.0mL/分で、逆相UPLCが行われた。用いた勾配条件は、95A0.5g/L酢酸アンモニウム溶液5アセトニトリル、5Bアセトニトリル、3.8分で40A、60Bまで、4.6分で5A、95Bまで、5.0分まで維持であった。注入量は2.0μL。低分解能質量スペクトル単一四極子、SQD検出器は、0.08秒のチャネル間遅延を用いて0.1秒中100~1000のスキャニングにより得られた。キャピラリー針電圧は3kVであった。コーン電圧は、陽イオン化モードに対しては25V、陰イオン化モードに対しては30Vであった。d.LCMS法2一般手順Aに加え、AgilentからのEclipsePlus-C18カラム3.5μm、2.1×30分で、MS検出器への分配無しで、60°C、流速1.0mL/分で、逆相HPLCが行われた。用いた勾配条件は、95A0.5g/l酢酸アンモニウム溶液5アセトニトリル、5Bアセトニトリル/メタノール、1/1の混合物、5.0分で100Bまで、5.15分まで維持で、5.30分で7.0分まで最初の条件に平衡化させた。注入量は2μL。低分解能質量スペクトル単一四極子、SQD検出器は、0.08秒のチャネル間遅延を用いて0.1秒中100~1000のスキャニングにより得られた。キャピラリー針電圧は3kVであった。コーン電圧は、陽イオン化モードに対しては20V、陰イオン化モードに対しては30Vであった。e.LCMS法3一般手順Aに加え、AgilentからのEclipsePlus-C18カラム3.5μm、2.1×30分で、60°C、流速1.0ml/分で逆相HPLCが行われた。用いた勾配条件は、95A0.5g/l酢酸アンモニウム溶液5アセトニトリル、5Bアセトニトリルで、5.0分で100Bまで、5.15分まで維持で、5.3分で7.0分まで最初の条件に平衡化させた。注入量は2μl。高分解能質量スペクトルTimeofFlight、TOF検出器は、0.3秒の滞留時間を用いて、0.5秒中で100~750のスキャニングにより得られた。キャピラリー針電圧は陽イオン化モードに対しては2.5kV、陰イオン化モードに対しては2.9kVであった。コーン電圧は、陽イオンモード、陰イオンモードの両方に対して20Vであった。ロイシン‐エンケファリンがロック質量校正の標準物質として用いられた。f.LCMS法4一般手順Bに加え、AgilentからのEclipsePlus-C18カラム3.5μm、2.1×30mmで、MS検出器への分配無しで、60°C、流速1.0ml/分で逆相HPLCが行われた。用いた勾配条件は、95A0.5g/l酢酸アンモニウム溶液5アセトニトリル、5Bアセトニトリル/メタノール、1/1の混合物で、6.5分で100Bまで、7.0分まで維持で、7.3分で9.0分まで最初の条件に平衡化させた。注入量は2μl。低分解能質量スペクトル単一四極子、SQD検出器は、0.08秒のチャネル間遅延を用いて0.1秒中100~1000のスキャニングにより得られた。キャピラリー針電圧は3kVであった。コーン電圧は、陽イオン化モードに対しては20V、陰イオン化モードに対しては30Vであった。g.LCMS法5LCMS法1と同様の勾配;使用カラム:AgilentからのRRHDEclipsePlus-C18カラム1.8μm、2.1×50mm。h.LCMS法6一般手順Bに加え、AgilentからのEclipsePlus-C181.8μm、2.1×50mmで、MS検出器への分配無しで、50°C、流速1.0ml/分で、逆相UPLCが行われた。用いた勾配条件は、95AH2O/アセトニトリルが95/5中の6.5mM酢酸アンモニウム、5Bアセトニトリルで、7.0分で40A、60Bまで、8.6分で5A、95Bまで、9.0分まで維持であった。注入量は2.0μl。コーン電圧は、陽イオン化モードに対しては25V、陰イオン化モードに対しては30Vであった。3.1-3-TERT-ブトキシカルボニルアミノエチル―1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸ジエチルエステル2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ臭化エチル1.7g、7.8mmolを、ジエチル3,5-ピラゾールジカルボキシレート1.5g、7.0mmolおよびCs2CO32.8g、8.5mmolのDMF攪拌懸濁液60mLに加えた。混合物を室温で16時間、攪拌し、溶媒を真空で蒸発させた。固体をDCMで洗浄し、真空でろ過蒸発させ、白色固形物として、1-3-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル―1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸ジエチルエステル2.87g、定量的収率を得て、それを、さらなる精製を行うことなく、次の工程で用いた。C16H25N3O6LCMS:Rt1.60、m/z356[MH]LCMS法1を参照のこと。4.4,5,6,7-テトラヒドロ-4-オキソ-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン-2-カルボン酸エチルエステル1-3-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル―1H-ピラゾール-3,5-ジカルボン酸ジエチルエステル2.4g、6.7mmolを、N2下で、4NのHClジオキサン溶液25mLに溶解した。この混合物を室温で1時間、攪拌し、次に飽和Na2CO3溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;DCM中の7MアンモニアMeOH溶液0/100~5/95で精製した。所望の画分を採取し、真空で溶媒を蒸発させ、白色固形物として、4,5,6,7-テトラヒドロ-4-オキソ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸エチルエステル1.1g,収率79を得た。C9H11N3O3LCMS:Rt0.49、m/z210[MH]LCMS法1を参照のこと。5.4,5,6,7-テトラヒドロ-4-オキソ-5-フェニルメチル-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン-2-カルボン酸エチルエステル鉱物油中の60水酸化ナトリウム分散液0.16g、4.0mmolを、0°Cで、4,5,6,7-テトラヒドロ-4-オキソ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸エチルエステル0.7g、3.35mmolのDMF攪拌溶液14mLに加えた。混合物を室温で1時間、攪拌し、次に臭化ベンジル0.48mL、4.0mmolを加えた。混合物を室温で16時間、攪拌し、H2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させNaSO4、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEtのDCM溶液0/100~50/50で精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させ、白色油として、4,5,6,7-テトラヒドロ-4-オキソ-5-フェニルメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸エチルエステル0.83g、収率83を得た。C16H17N3O3LCMS:Rt1.79、m/z300[MH]LCMS法1を参照のこと。6.4,5,6,7-テトラヒドロ-5-フェニルメチル-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン-2-メタノール1M水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液6.5mL、6.5mmolを、N2下、0°Cで、4,5,6,7-テトラヒドロ-4-オキソ-5-フェニルメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸エチルエステル0.81g、2.7mmolのTHF攪拌溶液16mLに滴下した。反応混合物を、室温で30分間、攪拌し、MeOHで急冷し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;DCM中の7Mアンモニアのメタノール溶液0/100~10/90で精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させ、無色油として、4,5,6,7-テトラヒドロ-5-フェニルメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-メタノール0.67g、収率100を得た。C14H17N3OLCMS:Rt1.25、m/z244[MH]LCMS法1を参照のこと。7.4,5,6,7-テトラヒドロ-2-フェノキシメチル-5-フェニルメチル-ピラゾロ[1,5-A]ピラジンジ-tert-アゾカルボン酸ブチル0.76g、3.3mmolを、N2下、密封したチューブ中で、トリフェニルホスフィン0.87g、3.3mmol、フェノール0.31g、3.3mmolおよび4,5,6,7-テトラヒドロ-5-フェニルメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-メタノール1.2mL、2.75mmolのTHF攪拌溶液0.6mLに加えた。混合物を、マイクロ照射波の下、120°Cで20分間、攪拌し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEtのDCM溶液0/100~50/50で精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させ、静置で沈殿した無色油として、4,5,6,7-テトラヒドロ-2-フェノキシメチル-5-フェニルメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン0.65g、収率74を得た。C20H21N3OLCMS:Rt3.03、m/z320[MH]LCMS法1を参照のこと。8.4,5,6,7-テトラヒドロ-2-フェノキシメチル-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン木炭上の10パラジウム0.21g、0.2mmolを、N2下、密封したチューブ中で、ギ酸アンモニウム0.38g、6.1mmolおよび4,5,6,7-テトラヒドロ-2-フェノキシメチル-5-フェニルメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン0.65g、2.0mmolのMeOH攪拌懸濁液14mLに加えた。混合物を90°Cで1時間、攪拌し、珪藻土のパッドを通してろ過し、DCMで洗浄した。真空で溶媒を蒸発させ、透明な油として、4,5,6,7-テトラヒドロ-2-フェノキシメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン0.58g、収率66を得て、それを、さらなる精製を行うことなく、次の工程で用いた。C13H15N3OLCMS:Rt1.19、m/z230[MH]LCMS法1を参照のこと。9.2,4-ジオキソ-5-フェノキシ-ペンタン酸エチルエステルナトリウム6.74g、293mmolを0°Cで、EtOH808mLに加えた。混合物を、ナトリウムが完全に溶解するまで、0°Cで攪拌した。次に、フェノキシ-2-プロパノン53mL、266mmolを滴下した。混合物を0°Cで10分間、攪拌し、次にシュウ酸ジエチル36mL、266mmolを加えた。次に、混合物を室温で16時間攪拌し、真空で溶媒を蒸発させた。残余物をH2Oに溶解させ、混合物をHClの1M溶液で酸性化し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をオープンカラムクロマトグラフィーシリカ;DCMで精製し、油として、2,4-ジオキソ-5-フェノキシ-ペンタン酸エチルエステル35.9g、収率54を得た。10.5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルヒドラジン水和物0.27mL、2.76mmolを2,4-ジオキソ-5-フェノキシ-ペンタン酸エチルエステル0.69g、2.76mmolのEtOH攪拌溶液3mLに加えた。混合物を、80°Cで16時間、攪拌し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEtのDCM溶液0/100~20/80で精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させ、黄色油として、5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルを得た0.66g、収率98。11.RAC-2-2-TERT-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルジ-tert-アゾカルボン酸ブチル2.52g、10.96mmolを、トリフェニルホスフィン2.87g、10.96mmol、2-ヒドロキシ-rac-1-メチル-エチル-カルバミン酸-tert-ブチルエステル2.13g、12.18mmolおよび5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル1.5g、6.09mmolのTHF攪拌溶液45mLに加えた。混合物を120°Cで20分間、マイクロ照射波の下、攪拌し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をオープンカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEtのDCM溶液0/100~10/90で精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させ、静置で白色結晶にて結晶化した無色油として、rac-2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル5.58g、収率91、純度40を得た。12.RAC-6-メチル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン-4-オンRac-2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル5.58g、5.53mmol、純度40を、N2下、0°Cで、1,4-ジオキサン中の4NのHCl溶液40mLに溶解した。混合物を室温で3時間、攪拌した。混合物を飽和Na2CO3溶液で塩基性化し、混合物を室温で3日間、攪拌した。次に、混合物をDCMで希釈した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEtのDCM溶液0/100~70/30で精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させ、白色固形物として、rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オン1.52g、収率91を得た。13.RAC-6-メチル-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン1M水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液2.14mL、2.14mmolを、N2下、0°Cで、rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オン0.5g、1.94mmolのTHF攪拌溶液12mLに滴下し加えた。反応混合物を、室温で2.5日間、攪拌し、AcOEtで希釈した。Na2SO410H2Oを0°Cで加え、混合物を0°Cで15分間、攪拌し、珪藻土のパッドを通してろ過し、次に追加のAcOEtで洗浄した。溶媒を真空で蒸発させ、静置で結晶化した油として、rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン0.45g、収率84を得て、それをさらなる精製を行うことなく、次の工程に用いた。14.RAC-7-メチル-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン前述の実施例11rac-2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、実施例12rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オンおよび実施例13rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジンに記載された方法を用いて、5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルおよびrac-2-ヒドロキシ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、この化合物を調整した。15.7,7-ジメチル-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン前述の実施例11rac-2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、実施例12rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オンおよび実施例13rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジンに記載された方法を用いて、5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルおよび2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、この化合物を調整した。16.2-3-フルオロ-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン前述の実施例92,4-ジオキソ-5-フェノキシ-ペンタン酸エチルエステル、実施例105-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、実施例11rac-2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、実施例12rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オンおよび実施例13rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジンに記載された方法を用いて、1-3-フルオロ-フェノキシ-プロパン-2-オンおよびシュウ酸ジエチルから、この化合物を調整した。17.5-4-フルオロベンゾイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-フェノキシメチル-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン4,5,6,7-テトラヒドロ-2-フェノキシメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン0.3g、1.0mmolおよびピリジン0.16mL、2.0mmolのDCM攪拌溶液13mLに、N2下、0°Cで、塩化4-フルオロベンゾイル0.14mL、1.2mmolを加えた。反応物を室温で1時間、攪拌し、飽和Na2CO3溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEtのDCM溶液0/100~50/50で精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させた。所望の産生物を、DIPEで粉砕し、白色固形物として、5-4-フルオロベンゾイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-フェノキシメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン0.21g、収率59を得た。C20H18FN3O21HNMRδppm407427481505616696699715729749。18.5-2-フルオロベンゾイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-フェノキシメチル-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン2-フルオロ安息香酸0.063g、0.45mmolのDMF攪拌溶液2.0mLに、0°Cで、2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-6フッ化リン酸テトラメチルウロニウム0.146g、0.38mmolを添加した。反応混合物を、5分間攪拌し、次にDIPEA0.09mL、0.52mmolをおよび4,5,6,7-テトラヒドロ-2-フェノキシメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン0.08g、0.35mmolを加えた。反応混合物を室温で15時間、攪拌し、飽和NH4Cl溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEtのDCM溶液0/100~30/70で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEtのDCM溶液0/100~70/30で再精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させた。残差物を飽和NH4Cl溶液に懸濁し、1時間攪拌し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。生成物を逆相HPLC勾配は、0.1ギ酸アンモニウム溶液/水酸化アンモニウム緩衝液pH9の水溶液80および20CH3CNから、0.1ギ酸アンモニウム溶液/水酸化アンモニウム緩衝液pH9の水溶液0および100CH3CNまでで再精製し、透明な油として、5-2-フルオロベンゾイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-フェノキシメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン0.050g、収率41を得た。C20H18FN3O21HNMRδppm380422431461499503507607627690709715721735738753。19.2-ジメチルスルファモイル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル2.0g、8.12mmolのCH3CN溶液10mLに、0°Cで、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン1.0g、8.93mmolおよび塩化ジメチルスルファモイル0.88mL、8.2mmolを、連続して加えた。混合物を、室温にまで温めさせ、18時間、攪拌した。混合物をH2Oで希釈し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEtのヘプタン溶液0/100~40/60で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、白色固形物として、2-ジメチルスルファモイル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル2.42g、収率84を得た。20.2-ジメチルスルファモイル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド2Mの塩化イソプロピルマグネシウムのTHF溶液1.9mL、3.8mmolを、2-ジメチルスルファモイル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル0.45g、1.27mmolおよび塩酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミン0.16g、1.65mmolのDCM攪拌溶液6.5mLに、窒素下、-78°Cで加えた。混合物をゆっくりと室温にまで温めさせ、16時間、攪拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEtのDCM溶液0/100~10/90で精製した。所望の画分を収集し、真空で溶媒を蒸発させ、静置で凝固する無色の油として、2-ジメチルスルファモイル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド0.2g、収率44を得た。21.5-アセチル-3-フェノキシメチル-ピラゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド1.4Mの臭化メチルマグネシウムのトルエンおよびTHF溶液3.88mL、5.43mmolを、2-ジメチルスルファモイル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド1.54g、4.17mmolのTHF溶液20mLに、窒素下、-78°Cで加えた。混合物を-78°Cで1時間、攪拌し、次に室温で16時間、攪拌した。続いて、臭化メチルマグネシウムのトルエンおよびTHF溶液3.58mL、5.01mmolをもう一度、0°Cで加え、混合物を室温で3時間、攪拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEtのヘプタン溶液0/100~50/50で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、白色固形物として、5-アセチル-3-フェノキシメチル-ピラゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド1.2g、収率89を得た。22.1-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-イル-エタノン5-アセチル-3-フェノキシメチル-ピラゾール-1-スルホン酸ジメチルアミド0.1g、0.32mmolを、窒素下で、密閉チューブ中で1.25MのHClメタノール溶液3.79mLに溶解した。混合物を65°Cで24時間、攪拌し、次に飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEtのDCM溶液0/100~40/60で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、白色固形物として、1-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-イル-エタノン55mg、収率81を得た。23.[2-5-アセチル-3-フェノキシメチル-ピラゾール-1-イル-エチル]-カルバミン酸TERT-ブチルエステル2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ臭化エチル0.54g、2.43mmolを、1-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-イル-エタノン0.4g、1.87mmolおよびK2CO30.52g、3.74mmolのDMF懸濁液11mLに加えた。混合物を室温で16時間、攪拌し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEtのヘプタン溶液0/100~50/50で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、無色の油として、[2-5-アセチル-3-フェノキシメチル-ピラゾール-1-イル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.2g、収率30を得た。24.4-メチル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン[2-5-アセチル-3-フェノキシメチル-ピラゾール-1-イル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.2g、0.56mmolを、窒素下で、1,4-ジオキサン中の4MのHCl溶液2.12mLに溶解した。混合物を室温で30分間、攪拌し、次に、真空で溶媒を蒸発させた。残差物を飽和Na2CO3溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させ、茶色の固形物として、4-メチル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン135mg、収率99を得て、これをさらなる精製を行うことなく用いた。25.RAC-4-フルオロ-フェニル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン-5-イル-メタノン2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン15mg、0.062mmolのDCM攪拌溶液0.5mLに、三アセトキシほう化水素ナトリウム20.8mg、0.093mmolを加えた。混合物を室温で16時間、攪拌し、次に塩化4-フルオロベンゾイル0.011mL,0.093mmolを加え、混合物を室温で1時間、攪拌した。混合物を飽和Na2CO3溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEtのDCM溶液0/100~50/50で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、静置で沈殿する無色の油として、rac-4-フルオロ-フェニル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-イル-メタノン19mg、収率84を得た。1HNMRδppm156359434405422422432504558615696700710720727734740749。26.2-4-フルオロ-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン前述の実施例92,4-ジオキソ-5-フェノキシ-ペンタン酸エチルエステル、実施例105-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、実施例11rac-2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、実施例12rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オンおよび実施例13rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジンに記載された方法を用いて、1-4-フルオロ-フェノキシ-プロパン-2-オンおよびシュウ酸ジエチルから、この化合物を調整した。27.6R-6-メチル-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン前述の実施例11rac-2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、実施例12rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オンおよび実施例13rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジンに記載された方法を用いて、5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルおよび1R-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、この化合物を調整した。28.6S-6-メチル-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン前述の実施例11rac-2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、実施例12rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オンおよび実施例13rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジンに記載された方法を用いて、5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルおよび1S-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、この化合物を調整した。29.7R-7-メチル-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン前述の実施例11rac-2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、実施例12rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オンおよび実施例13rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジンに記載された方法を用いて、5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルおよび2S-2-ヒドロキシ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、この化合物を調整した。30.7S-7-メチル-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン前述の実施例11rac-2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、実施例12rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オンおよび実施例13rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジンに記載された方法を用いて、5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルおよび2R-2-ヒドロキシ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、この化合物を調整した。31.2-2-TERT-ブトキシカルボニルアミノ-エチル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル3.0g、12.18mmolおよびK2CO33.37g、24.36mmolのDMF攪拌懸濁液60mLに、2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ臭化エチル3.55g、15.84mmolを加えた。混合物を室温で72時間、攪拌し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEtのヘプタン溶液0/100~50/50で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、黄色の油として、2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル3.28g、収率69を得た。32.[2-5-ヒドロキシメチル-3-フェノキシメチル-ピラゾール-1-イル-エチル]-カルバミン酸TERT-ブチルエステル1M水素化アルミニウムリチウムのTHF溶液6.98mL、6.98mmolを、2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル2.72g、6.98mmolのTHF攪拌溶液47mLに、N2下、0°Cで滴下し加えた。混合物を室温で1時間、攪拌し、AcOEtで希釈した。Na2SO410H2Oを0°Cで加え、混合物をこの温度で15分間攪拌し、珪藻土のパッドを通してろ過し、次いで追加のAcOEtで洗浄した。真空で溶媒を蒸発させ、白色固形物として、[2-5-ヒドロキシメチル-3-フェノキシメチル-ピラゾール-1-イル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.5g、収率76を得て、これをさらなる精製無く、次の工程に用いた。33.[2-5-ホルミル-3-フェノキシメチル-ピラゾール-1-イル-エチル]-カルバミン酸TERT-ブチルエステル[2-5-ヒドロキシメチル-3-フェノキシメチル-ピラゾール-1-イル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.5g、5.33mmolの1,4-ジオキサン攪拌溶液45mLに、二酸化マンガン6.94g、79.9mmolを添加した。混合物を100°Cで16時間、攪拌し、次に珪藻土のパッドを通してろ過した。真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;AcOEtのヘプタン溶液0/100~50/50で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、黄色の固形物として、[2-5-ホルミル-3-フェノキシメチル-ピラゾール-1-イル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.81g、収率44として得た。34.2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン前述の実施例244-メチル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジンに記載された方法を用いて、[2-5-ホルミル-3-フェノキシメチル-ピラゾール-1-イル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、この化合物を調整した。35.RAC-2-フェノキシメチル-4-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン0.43g、1.87mmolおよびフッ化水素カリウム0.18g、2.34mmolのCH3CN攪拌混合物3.7mLおよびDMF攪拌混合物0.4mLに、0°Cで、トリフルオロ酢酸0.36mLを加えた。混合物を0°Cで5分間、攪拌した。次いで、Ruppert試薬0.83mL、5.61mmolを加え、混合物を室温で16時間、攪拌した。混合物を飽和Na2CO3溶液で処理し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;DCM中の7Nアンモニアのメタノール溶液0/100~30/70で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、黄色の油として、rac-2-フェノキシメチル-4-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン350mg、収率63を得た。36.RAC-2-1-フェノキシ-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン前述の実施例92,4-ジオキソ-5-フェノキシ-ペンタン酸エチルエステル、実施例105-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、実施例11rac-2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル-5-フェノキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、実施例12rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-オンおよび実施例13rac-6-メチル-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジンに記載された方法を用いて、3-フェノキシ-ブタン-2-オンおよびシュウ酸ジエチルから、この化合物を調整した。37.3-クロロ-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン-5-イル-4-フルオロ-フェニル-メタノン5-4-フルオロベンゾイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-フェノキシメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン50mg、0.14mmolのクロロホルム溶液1mLに、N-クロロスクシンイミド21mg、0.16mmolを加えた。混合物を80°Cで1時間、攪拌した。次に、真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;DCM中のMeOH0/100~10/90で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;ヘプタン中のAcOEt0/100~50/50で再精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させた。生成物を逆相HPLC勾配は、0.1ギ酸アンモニウム溶液/水酸化アンモニウム緩衝液pH9の水溶液80および20CH3CNから、0.1ギ酸アンモニウム溶液/水酸化アンモニウム緩衝液pH9の水溶液0および100CH3CNまでで再精製し、3-クロロ-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-イル-4-フルオロ-フェニル-メタノン26mg、収率47を得た。C20H17ClFN3O21HNMRδppm405424475504698703717730750。38.3-フルオロ-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン-5-イル-4-フルオロ-フェニル-メタノン5-4-フルオロベンゾイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-フェノキシメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン50mg、0.14mmolのCH3CN溶液2mLに、N-フルオロ-N’-クロロメチルトリエチレンジアミンビステトラフルオロほう酸塩56mg、0.16mmolを加えた。混合物を80°Cで、16時間、攪拌した。次いで真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;ヘプタン中のAcOEt0/100~30/70で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させた。生成物を逆相HPLC勾配は、0.1ギ酸アンモニウム溶液/水酸化アンモニウム緩衝液pH9の水溶液80および20MeOHから、0.1ギ酸アンモニウム溶液/水酸化アンモニウム緩衝液pH9の水溶液0および100MeOHまでで再精製し、3-フルオロ-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-イル-4-フルオロ-フェニル-メタノン11mg、収率20を得た。C20H17F2N3O21HNMRδppm405420479505697702716729750。39.4-フルオロ-フェニル-3-ヨード-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-H-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン-5-イル-メタノンN-ヨードスクシンイミド70mg、0.31mmolを、5-4-フルオロベンゾイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2-フェノキシメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン0.1g、0.28mmolのクロロホルム溶液1mLに加えた。混合物を65°Cで1時間、攪拌した。次いで、真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;ヘプタン中のAcOEt0/100~50/50で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、白色固形物として、4-フルオロ-フェニル-3-ヨード-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-イル-メタノン0.13g、収率96を得た。40.4-フルオロ-フェニル-3-メチル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン-5-イル-メタノン4-フルオロ-フェニル-3-ヨード-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-イル-メタノン0.13g、0.27mmol、メチルボロニック酸0.122g、2.04mmolおよび飽和Na2CO3溶液2mLの1,4-ジオキサン攪拌溶液4mLに、N2下で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム015.7mg、0.014mmolを加えた。混合物を100°Cで21時間、攪拌し、次いで、混合物を飽和Na2CO3溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;ヘプタン中のAcOEt0/100~70/30で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させた。生成物を、逆相HPLC勾配は、0.1ギ酸アンモニウム溶液/水酸化アンモニウム緩衝液pH9の水溶液80および20MeOHから、0.1ギ酸アンモニウム溶液/水酸化アンモニウム緩衝液pH9の水溶液0および100MeOHまでで再精製し、4-フルオロ-フェニル-3-メチル-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-イル-メタノン41mg、収率39を得た。C21H20FN3O21HNMRδppm200398422473502696702716729749。41.3-アミノ-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン-5-イル-4-フルオロ-フェニル-メタノン4-フルオロ-フェニル-3-ヨード-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-イル-メタノン50mg、0.1mmol、tert-ブトキシドナトリウム30mg、0.31mmolおよびrac-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル19.6mg、0.031mmolのトルエン攪拌懸濁液2mLに、密封したチューブ中、N2下、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム09.6mg、0.01mmolを加えた。混合物を室温で5分間、攪拌し、次いで、ベンゾフェノンイミン0.035mL、0.21mmolを加えた。混合物を100°Cで2.5時間、攪拌した。次いで、1MのHCl水溶液3mLを加え、混合物を室温で16時間、攪拌した。混合物を飽和Na2CO3溶液および水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;DCM中のMeOH0/100~6/94で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させた。所望の生成物をジエチルエーテルで粉砕し、白色固形物として、3-アミノ-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-イル-4-フルオロ-フェニル-メタノン18mg、収率47を得た。C20H19FN4O21HNMRδppm153286399418470508697702715730749。42.{5-[4-フルオロフェニルカルボニル]-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-A]ピラジン-3-イル}ボロン酸4-フルオロ-フェニル-3-ヨード-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-イル-メタノン0.2g、0.42mmolのTHF攪拌溶液4mLに、-78°C、N2下で、1.3Mの塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合溶液39mL、0.5mmolを加えた。混合物を-78°Cで1分間、攪拌し、次いでトリメチルホウ酸塩0.093mL、0.84mmolを加えた。混合物を-78°Cで30分間、攪拌し、室温で1時間、攪拌した。混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、乾燥MgSO4させ、ろ過し、真空で溶媒を蒸発させ、黄色の油として、{5-[4-フルオロフェニルカルボニル]-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル}ボロン酸0.21g、収率56を得て、これをさらなる精製無く、次の工程に用いた。43.4-フルオロ-フェニル-3-ヒドロキシ-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン-5-イル-メタノン{5-[4-フルオロフェニルカルボニル]-2-フェノキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル}ボロン酸0.21g、0.53mmolおよび過酸化水素0.084mL、1.06mmolのTHF攪拌溶液5.3mLに、0°Cで、2Mの水酸化ナトリウム水溶液0.53mL、1.06mmolを加えた。混合物を室温で16時間、攪拌した。次いで、真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;DCM中の7Nアンモニアのメタノール溶液0/100~5/95で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、無色の油として、4-フルオロ-フェニル-3-ヒドロキシ-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-イル-メタノン19mg、収率10を得た。44.4-フルオロ-フェニル-3-メトキシ-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-A]ピラジン-5-イル-メタノンヨードメタン0.005mL、0.08mmolを、4-フルオロ-フェニル-3-ヒドロキシ-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-イル-メタノン19mg、0.052mmolおよびCs2CO30.034g、0.1mmolのDMF攪拌懸濁液0.5mLに加えた。混合物を室温で45分間、攪拌し、真空で溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;DCM中のAcOEt0/100~100/0で精製した。所望の画分を収集し、溶媒を真空で蒸発させ、無色の油として、4-フルオロフェニル-3-メトキシ-2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-イル-メタノン5mg、収率25を得た。C21H20FN3O31HNMRδppm378401420480502693700703716727734746753。45.さらなるピラゾロ[1,5A]ピラジン類似体下記の構造を有する化合物を合成した。ここで、Ar1およびAr2は以下の表IIにおいて記載される。R1a、R1b、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5aおよびR5bは、表IIにおいて他の置換基の下に他に注記が無い限り、Hである。方法は、表中に記載されるように、参考の方法例とともに前述の実施例において記載されているとおりである。表IIの対応する番号の化合物に対する分析データは、表IIIにあり、表IVに旋光値がある。LCMS:[MH]は、化合物の遊離塩基のプロトン化した量を意味し、Rtは、保持時間分でを意味し、方法は、用いたLCMS法を指す。表II注記:RとSは、エナンチオマーを区別するために自由裁量で指定された、RとSを有する鏡像異性的に純粋な化合物が単離されたことを示す。絶対的配置は決定されなかった。絶対的配置は決定されなかった。表III表IV46.ヒトmGLUR5安定細胞株の作製pCMV6-XL6哺乳類発現プラスミド中のヒトmGluR5acDNAを、OriGeneTechnologiesIncカタログ番号SC326357より購入し、pcDNA3.1-にサブクローニングした。次いで、LipofectAmine2000Invitrogenを用いて、ヒト胚腎臓HEK293A細胞に、ヒトmGluR5apcDNA3.1-をトランスフェクトし、モノクローンを選別し、Ca2可動アッセイを用いて機能性応答を検証した。種ヒトの場合にはHと、プレート上の位置例えば、10Hを合わせて、モノクローンを命名した。47.細胞ベースの機能性分析ヒトmGluR5a受容体をトランスフェクトしたHEK細胞H10H細胞株を、ポリ-D-リジンで被覆した透明な底面のアッセイプレートBDFalconに、グルタミン酸塩-グルタミン-フリーの増殖培地中で、15,000細胞/ウェルで撒き、37°C、5CO2で一晩、培養した。翌日、増殖培地を取り除き、1XHank‘s平衡塩類溶液Invitrogen、Carlsbad、CA、20mMHEPES、2.5mMプロベネシドを含む、pH7.4の分析緩衝液で洗浄し、この試薬20μL中に置いた。この工程に続き、細胞に、最終濃度2μMでカルシウム指示染料fluo-4AMを乗せ、37°Cで40~45分間、インキュベートした。指示染料を取り除き、分析緩衝液で置き換えた。細胞プレートを、10~15分間、室温に置き、次いで、FunctionalDrugScreeningSystem6000FDSS6000、浜松、日本へと置いた。約3秒間で蛍光基準線を確立した後、本発明の化合物を細胞に加え、細胞における反応を測定した。2.3分後、EC20濃度のmGluR5受容体アゴニストのグルタミン酸塩をその細胞に加えた後、細胞の反応を約1.7分間、測定した。すべての検証化合物は100DMSOで10mMの濃度にまで溶解および希釈され、次いで、0.6DMSOの2X保存溶液のために分析緩衝液へ段階希釈された。次いで、保存化合物を、最初のアッセイウェルへの添加の後、0.3の最終DMSO濃度のアッセイに添加された。カルシウム蛍光測定は、基準蛍光への折り重なりとして記録された。生データは、次いで、グルタミン酸塩への最大応答に対して正規化された。本発明のmGluR5受容体のアゴニスト応答への相乗作用は、化合物が無い状態でのグルタミン酸塩への応答と比較して、化合物がある状態でのグルタミン酸塩の最大下濃度への応答の増加として観察された。48.データ解析正のアロステリック調節を決定するmGluR5受容体アゴニストのグルタミン酸塩のEC20が存在する中で得られた、本発明化合物の濃度応答曲線は、IDBSXLfitadd-insを備えたMicrosoftExcelを用いて作成された。すべてのタイムポイントを含む生データファイルは、解析テンプレート中のデータソースとして用いられた。これは、FDSSにより、タブ区切りのテキストファイルとして、セーブされた。データは、各ウェルの初期値により分割されたウェルごとに、総計で350の値の各測定に対する静態比率関数F/F0を用いて正規化された。次いで、データは、グルタミン酸塩EC20の添加の約1秒後に開始され、約40秒間継続する時間範囲を用いて、ピークふり幅Max-InitialMinに応じて減少した。これは、細胞性カルシウム応答のピークふり幅を捉えるのに十分な時間である。各幅を100倍し、その積を、グルタミン酸塩ECMax処理ウェルから得られた幅の平均値により分割したEMaxとして、個々の幅は表された。検証化合物のpEC50値は、パラメータが固定されていない4パラメーターロジステック式を用いて、検証化合物の濃度mol/Lでの対数に対して正規化数に適合させることにより得られた。検証化合物の各濃度で収集された3つの値のそれぞれは、等しく重みづけられた。曲線適合の95予測限界の外に脱落した個々の値は、自動的に適合から排除された。グルタミン酸塩EC20の添加で濃度依存的な増加を化合物が示した場合、化合物は正のアロステリック調節因子として指定された。化合物のEmaxは、単一濃度での全最大応答の平均値をとることにより、または曲線適合を用いることにより決定されるパラメータ値に対応する結果を用いることにより、算出されうる。これらの2つの方法は、高い濃度範囲で明確なプラトーを備える曲線に対してよく一致している。プラトーが無く、EC20応答における増加を示すデータに対しては、単一濃度での最大応答の平均が好ましい。観察された有効範囲にわたる濃度目標に対して、本出願において報告されたすべてのEmax値が、単一濃度での平均最大応答を用いて算出される。本出願で報告される各化合物に対するEmax値は、グルタミン酸塩濃度の最大効果応答のパーセントとして表される化合物の濃度応答曲線において得られる最大効果として定義される。上記の表Iに、選択された化合物セットに対し得られた薬理学的なデータを示す。低い有効性たとえば、濃度応答曲線でのプラトー欠落で示唆されるようにを示すが、グルタミン酸塩応答で20超の増加を示す化合物に対しては、>10μMpEC50<5の有効性が算出される。49.インビボ有効性の予測通常、臨床関連の抗精神病剤定型および非定型ともには、前臨床の行動チャレンジモデルにおいて有効性を示す。たとえば、げっ歯類におけるアンフェタミン-、フェンシクリジンPCP誘導性の自発運動亢進、およびNMDA受容体アンタゴニストたとえばMK801等の他のモデルのような、当業者に周知の様々な行動チャレンジモデルで、前述の実施例に記載の化合物のインビボ有効性が示されることが期待される。以下の式で表される構造を有する化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩のインビボ有効性は、たとえば、げっ歯類におけるアンフェタミン-、フェンシクリジンPCP誘導性の自発運動亢進、およびNMDA受容体アンタゴニストたとえばMK801等の他のモデルのような、当業者に周知の様々な行動チャレンジモデルで、活性を示すことが期待される。ここで、Ar1は、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから選択される0-3の置換基を備えるフェニルであるか、またはAr1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであり、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから選択される0-3の置換基を有する。R1aおよびR1bのぞれぞれは、水素、C1-C4アルキル、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから独立して選択される。R2は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから選択される。R3aおよびR3bのそれぞれは、水素、C1-C4アルキル、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから独立して選択されるか、または共有結合され、中間炭素とともに、任意で置換された3-~7-員のスピロシクロアルキルを含む。R4aおよびR4bのそれぞれは、水素、C1-C4アルキル、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから独立して選択されるか、または共有結合され、中間炭素とともに、任意で置換された3-~7-員のスピロシクロアルキルを含む。R5aおよびR5bのそれぞれは、水素、C1-C4アルキル、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから独立して選択されるか、または共有結合され、中間炭素とともに、任意で置換された3-~7-員のスピロシクロアルキルを含む。R4aおよびR5aは、任意で共有結合され、中間原子とともに、任意で置換された3-~7-員融合シクロアルキルを含む。Ar2は、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから選択される0-3の置換基を備えるフェニル、またはAr2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであり、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから選択される0-3の置換基を有する。50.ラット自発運動亢進分析における、4-フルオロフェニル2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-A]ピラジン-54H-イルメタノンのインビボ有効性自発運動活性を、43.2cm長さx43.2cm幅x30.5cm高さの標準16x16フォトセル検証チャンバMedAssociates,St.Albans,VTにおける平均移動距離cmとして、分析した。薬剤投与の前の少なくとも30分間、動物を個々の活性チャンバに慣らさせた。薬剤または賦形剤の投与に次いで、活性を90分間、記録した。データは、検証期間にわたり、5分間隔で記録された移動距離の平均±SEMとして表された。データは、分散分析ANOVAの反復測定、続いて、適切な場合、Dunnett’stestを用いる事後検証により、解析された。p≦0.05の場合に有意差があるとみなされた。硫酸アンフェタミンを、Sigmaカタログ番号A5880-1G;StLouisMOから得て、10mlの水に10mgを溶解した。検証化合物4-フルオロフェニル2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-54H-イルメタノンは、指定用量に適合する薬剤量で、10mlの量で処方された。化合物の適切な量を、20の2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン2-HP-β-CD溶液へ混合した。溶液は、動物が、体重の約10倍と等しくなる量で投与されるように処方された。次いで、混合物は、DismembratorFisherScientificModel150Tを用いて、氷上で2-3分間、ウルトラホモゲナイズされた。次いで、pHを0-14EMDstripを使用してチェックし、必要に応じてpH6-7に調節された。次いで混合物はボルテックスされ、投与の時間まで暖かいソニケーションバス中で保存された。動物は、次の試料を投与された。a硫酸アンフェタミン、1mg/kg、皮下投与、b4-フルオロフェニル2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-54H-イルメタノン図4に示される用量は、強制経口投与による投与、およびc賦形剤pH7を、皮下投与および腹腔内投与。本研究は、オスのSprague-Dawleyラット体重225g-275g、2-3月齢Harlan,Inc.,Indianapolis,INを使用して、実施された。動物達は、12時間の明/暗サイクル光源オン:午前6時、光源オフ:午後6時の下、AmericanAssociationfortheAccreditationofLaboratoryAnimalCareAALACに認定される動物ケア施設内で維持され、自由に食物や水にアクセスすることができた。明サイクルの間に実施された実験プロトコールは、InstitutionalAnimalsCareandUseCommitteeofVanderbiltUniversityにより承認され、実験動物のケアおよび使用に対するNationalResearchCouncilガイドにより設置されたガイドラインに適合した。動物達は、自動的に30分間の自発運動を記録する、16x16のフォトビームを備えるSmartOpenFieldの自発運動検証チャンバHamilton-KinderSanDiegoCAにおいて慣らされ、次いで、賦形剤または検証化合物を投与された。次いで、ラットはケージ内に置かれた。60分で、すべてのラットに、1mg/kgのアンフェタミンまたは賦形剤が皮下投与され、次いで、さらなる60分間、モニターされた。動物達は、トータルで120分間、モニターされた。データは、5分間隔ごとのビームブレークの総数として定義された移動の変化として表された。用量応答研究のデータは、群間の分散分析により解析された。もし用量の主効果がある場合、次いで、各用量群を賦形剤アンフェタミン群と比較した。計算は、JMPIN8SASInstitute,Cary,NC統計ソフトウェアを用いて行われ、SigmaPlot9Saugua,MAを用いてグラフ化された。4-フルオロフェニル2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-54H-イルメタノンによる、アンフェタミン誘導性自発運動亢進の無効化に対する結果を、図4に示す。以下の略語が使用される。a化合物とは、4-フルオロフェニル2-フェノキシメチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-54H-イルメタノンFPPPMを指す。b化合物の皮下投与は、scと示される。c強制経口投与は、poと示される。d硫酸アンフェタミンは、amphと示される。硫酸アンフェタミンの投与時間は、図4において、Amphおよび付随する矢印で示される。FPPPMに対する賦形剤は、20重量/体積のHP-β-CDであり、アンフェタミンに対する賦形剤は、滅菌水である。51.予測的な医薬組成物例これらの実施例を通して用いられる活性成分とは、以下の式で表される構造を有する化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩、溶媒和物、多形体、水和物およびそれらの立体化学的異性体である。ここで、Ar1は、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから選択される0-3の置換基を備えるフェニルであるか、またはAr1は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであり、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから選択される0-3の置換基を有する。R1aおよびR1bのそれぞれは、水素、C1-C4アルキル、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから独立して選択される。R2は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから選択される。R3aおよびR3bのそれぞれは、水素、C1-C4アルキル、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから独立して選択されるか、または共有結合され、中間炭素とともに、任意で置換された3-~7-員のスピロシクロアルキルを含む。R4aおよびR4bのそれぞれは、水素、C1-C4アルキル、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから独立して選択されるか、または共有結合され、中間炭素とともに、任意で置換された3-~7-員のスピロシクロアルキルを含む。R5aおよびR5bのそれぞれは、水素、C1-C4アルキル、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから独立して選択されるか、または共有結合され、中間炭素とともに、任意で置換された3-~7-員のスピロシクロアルキルを含む。R4aおよびR5aは、任意で共有結合され、中間原子とともに、任意で置換された3-~7-員融合シクロアルキルを含む。Ar2は、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから選択される0-3の置換基を備えるフェニル、またはAr2はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリドニルであり、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルオキシ、モノハロC1-C4アルキルおよびポリハロC1-C4アルキルから選択される0-3の置換基を有する。錠剤、懸濁液、注入物質、および軟膏の、本発明化合物の製剤の以下の例は、予測的なものである。本発明の製剤に対する処方箋の典型例を以下に提示する。a.錠剤錠剤は以下のように調整されることができる。この例において、活性成分は、本発明に従ういずれかの化合物の同量と置き換えることができ、特にいずれかの例示化合物の同量に置き換えることができる。b.懸濁液水性懸濁液は、経口投与として、各1ミリリッターで、1~5mgの活性化合物の一つ、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールを含み、水を加えて1mlとなるように調整することができる。c.注入物質非経口組成物は、水に溶解した10体積のプロピレングリコール中に、本発明の活性成分の1.5重量を攪拌することにより、調整される。d.軟膏軟膏は以下のように調整することができる。この例において、活性成分は、本発明に従ういずれかの化合物の同量と置き換えることができ、特にいずれかの例示化合物の同量に置き換えることができる。本分野の当業者にとって、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、様々な修正および変更が本発明中に作製できることは明らかである。本発明の他の態様は、本分野の当業者にとって、本明細書に開示される発明の実施および記述の検討から、明らかである。本記述と実施例は、例示とのみみなされることを意図しており、本発明の範囲と精神は、以下の請求項により示される。"