"5-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-4-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、5-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-インドール-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、5-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-インドール-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、7-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、7-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、7-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、7-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、7-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、7-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、または7-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸4-モルホリン-4-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。式:式中、は:から選択される基である。の化合物またはその互変異性体、あるいはその塩。6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドまたは6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル-アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。式:式中、は:から選択される。から選択される化合物、またはその互変異性体、あるいはその塩。6-2-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-2-メトキシカルボニルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、7-2-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、7-2-メトキシカルボニルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、7-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸4-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸cis/trans-4-イソプロピル-シクロヘキシル-アミド、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、または6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-4-クロロ-フェニル-アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-4-クロロ-フェニル-アミド、6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、または6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[3,4-ビストリフルオロメチル-フェニル]-アミド、次の式:式中、は:から選択される。の化合物、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-シクロプロピル-4-フルオロ-フェニル-アミド、式:式中、は:から選択される。から選択である化合物、6-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸4-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、式:式中、は:から選択される。から選択される化合物、6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-シアノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-アミノメチル-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、{6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-イルメチル}-カルバミン酸メチルエステル、6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル、6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸、6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸ジメチルアミド、6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸アミド、6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸メチルアミド、6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸イソプロピルアミド、6-6-クロロメチル-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-メチルアミノメチル-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-ジメチルアミノメチル-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、{6-[5-4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルスルファニル]-ピリミジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-アミノ-ピリミジン-4-スルフィニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-アミノ-ピリミジン-4-スルホニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメトキシ-フェニル-アミド、6-ピリジン-4-イル-メチル-ナフタレン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、4-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリジン-2-カルボン酸ブチルエステル、4-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリジン-2-カルボン酸アミド、4-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリジン-2-カルボン酸2-ジメチルアミノ-エチル-アミド、6-2-アミノ-ピリジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、{4-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリジン-2-イル}-カルバミン酸メチルエステル、6-[2-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-エチル]-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルエチニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸3-メトキシ-フェニル-アミド、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、式:式中、Rはから選択される。の化合物、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、式式中、Rはから選択される。の化合物、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-イソ-プロピル-1H-インドール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-アセチルアミノピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸4-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミド、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸4-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミド、{6-[5-4-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルカルバモイルナフタレン-2-イルオキシ]ピリミジン-4-イル}カルバミン酸メチルエステル、6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、6-6-アミノピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、6-{5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-ピリミジン-4-イル-カルバミン酸メチルエステル、6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシナフタレン-1-カルボン酸[4-4-イソプロピルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル]アミド、6-6-アミノピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[4-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル]アミド、6-{5-[4-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-ピリミジン-4-イル-カルバミン酸メチルエステル、7-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、6-{4-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-イソキノリン-7-イルオキシ}-ピリミジン-4-イル-カルバミン酸メチルエステル、7-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、7-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-4-イソプロピル-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド、7-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-4-フルオロ-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド、7-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、7-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、6-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-4-ジメチルアミノメチル-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド、6-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸{5-tert-ブチル-2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-アミド、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸{5-tert-ブチル-2-[4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-アミド、6-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸{5-tert-ブチル-2-[4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-アミド、6-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-3-メチル-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド、6-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸{5-tert-ブチル-2-[3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-アミド、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-3-ジメチルアミノmetyl-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド、6-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-3-ジメチルアミノmetyl-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド、6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-3-ジメチルカルバモイル-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド、または6-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-3-ジメチルカルバモイル-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。5-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-4-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、またはその互変異性体、あるいはその塩。請求項1に記載の式Iの化合物を薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。動物またはヒトの処置に使用するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物。プロテインキナーゼ依存性疾患の処置において使用するための、請求項12に記載の化合物。処置されるプロテインキナーゼ依存性疾患が、EphB4、c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf、RET、PDGF-RおよびVEGF-Rの1種以上のプロテインキナーゼに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患である、請求項13に記載の化合物。プロテインキナーゼ依存性疾患がVEGF-Rに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患である、請求項14に記載の化合物。プロテインキナーゼ依存性疾患が増殖性疾患である、請求項13から15の何れかに記載の化合物。プロテインキナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用。プロテインキナーゼ依存性疾患が、EphB4、c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf、RET、PDGF-RおよびVEGF-Rの1種以上のプロテインキナーゼに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患である、請求項17に記載の使用。プロテインキナーゼ依存性疾患が、VEGF-Rに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患である、請求項18に記載の使用。プロテインキナーゼ依存性疾患が増殖性疾患である、請求項17から19のいずれかに記載の使用。プロテインキナーゼ依存性疾患が眼血管新生、糖尿病性網膜症、加齢斑変性、乾癬、フォンヒッペルリンドウ病、血管芽細胞腫、血管腫、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶、糸球体腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、粉瘤、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、肝硬変、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、白血病、乳癌、腺癌腫、結直腸がん、肺がん、腎がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺のがん、骨髄腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、AML急性骨髄性白血病、AMM原発性骨髄線維症、中皮腫、神経膠腫および膠芽細胞腫から選択される、請求項13から16のいずれかに記載の化合物。多くのプロテインキナーゼならびに多数の増殖性およびその他のPK関連疾患を背景に、PK阻害剤として、したがってこれらのPK関連疾患の処置において有用である化合物を提供する必要性はなおも存在している。本発明において、式Iの化合物が多くのプロテインキナーゼを阻害することが示される。後で詳細に説明する式Iの化合物は、とりわけ次のプロテインキナーゼ:EphB4、c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Rafキナーゼ、例えばとりわけB-Raf、トランスフェクション中に再配列されたrearrangedduringtransfectionRETプロトオンコジーン、血小板由来増殖因子受容体PDGF-Rおよび特にとりわけ血管内皮増殖因子受容体VEGF-Rs、例えばとりわけVEGF-R2の1種以上を阻害する。式Iの化合物は、さらに前記キナーゼの変異体も阻害する。これらの作用のため、式Iの化合物は、とりわけ上記のキナーゼのタイプの異常または過剰活性と関連する疾患の処置に使用することができる。本発明はとりわけ、式I式中、R1はH;ハロ;シアノ;-C0-C7-O-R3;-C0-C7-NR4R5;または-C=O-R6であり;R2は置換C3-C8-シクロアルキル;置換アリール;または置換ヘテロシクリルであり;R3はHまたは置換もしくは非置換低級アルキルであり;R4およびR5はH;置換もしくは非置換低級アルキル;低級アルキル基が所望により置換されている低級アルキル-カルボニル;および低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ-カルボニルからなる群から独立して選択され;R6はH;置換もしくは非置換低級アルキル;低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ;または非置換、モノ-もしくはジ-置換アミノであり;A、BおよびXは=CR7-またはNから独立して選択され;E、GおよびTは=CR8-またはNから独立して選択され;R7およびR8はH、ハロおよび置換もしくは非置換低級アルキルからなる群から独立して選択され;Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-または-C≡C-であり;ZはCHまたはNであり、QはC1-C4-アルキレンまたはC2-C4-アルケニレンであり、ここでC1-C4-アルキレンまたはC2-C4-アルケニレンは所望により置換されていてもよく、C1-C4-アルキレンまたはC2-C4-アルケニレン鎖の1個以上の炭素原子は所望により、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく;点線で示されるQとZの結合は単結合であるか但し、ZがNである場合、Qは非置換非分枝鎖C1-C4-アルキレンではない;またはZはCであり、Qは上記定義の通りであり、点線で示されるQとZの結合は二重結合であり;そしてWは存在しないかまたはC1-C3-アルキレンであるの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩に関する。本発明はまた、式Iの化合物を温血動物、とりわけヒトに投与することを含むキナーゼ依存性および/または増殖性疾患の処置法、およびとりわけキナーゼ依存性疾患または障害の処置のための、式Iの化合物の使用に関する。本発明はまた、とりわけキナーゼ依存性疾患または障害の処置のための式Iの化合物を含む医薬製剤、式Iの化合物の製造法、ならびにそれらの製造のための新規出発物質および中間体に関する。本発明はまた、キナーゼ依存性疾患の処置用医薬製剤の製造における式Iの化合物の使用に関する。本明細書において使用した一般的な用語は、好ましくは他に指示がない限り、本明細書において下記の意味を有する:低級なる用語は、最大7個まで、とりわけ最大4個までの炭素原子を含む、分枝鎖状または直鎖状の基を意味する。例えば低級アルキルは、n-ペンチル、n-ヘキシルもしくはn-ヘプチル、または好ましくはとりわけメチル、エチル、n-プロピル、sec-プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルのようなC1-C4-アルキルである。C0-C7-なる用語は、上記低級に定義のとおりであるが、C0-の場合には炭素原子が存在しない点で異なる。置換低級アルキルまたは置換低級アルキル基は、例えばアミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、N-低級アルカノイルアミノ、N,N-ジ-低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-低級アルキル-カルバモイル、N,N-ジ-低級アルキル-カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロ、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルから独立して選択される1個以上、好ましくは1個の置換基によって置換されている低級アルキル基/部分である。C1-C4-アルキレンおよびC2-C4-アルケニレンは分枝状または非分枝状であってもよく、それぞれとりわけC2-C3-アルキレンおよびC2-C3-アルケニレンである。所望により置換されたC1-C4-アルキレンまたはC2-C4-アルケニレンにおいて、置換基は例えばアミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、N-低級アルカノイルアミノ、N,N-ジ-低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-低級アルキル-カルバモイル、N,N-ジ-低級アルキル-カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト,低級アルキルチオおよびハロ、または上記置換基の1個以上、好ましくは2個によって置換された低級アルキルから選択される。モノ-もしくはジ-置換アミノは、例えば置換およびとりわけ非置換低級アルキルから互いに独立して選択される1個または2個の基によって置換されたアミノである。置換C3-C8-シクロアルキルは、とりわけシクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、好ましくは置換アリールについて記載の通りに置換されている。置換アリールは好ましくは4~8個の炭素原子を有する芳香族性基、とりわけフェニルであり、ここで当該基は、例えば置換もしくは非置換低級アルキル、アミノ、N-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ、N-低級アルカノイルアミノ、N,N-ジ-低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-低級アルキル-カルバモイル、N,N-ジ-低級アルキル-カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト,低級アルキルチオ、ハロ、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルのような1個以上、好ましくは1個または2個の基によって置換されている。置換もしくは非置換ヘテロシクリルは、4~8個の環員および1~3個の好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を有する好ましくは飽和、部分飽和または不飽和一-もしくは二環式基であり、当該基は置換もしくは非置換、好ましくは置換アリールについて記載の通りに置換されている。ハロゲンは、好ましくはヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモである。R1は好ましくはアミノ;ハロ、例えばとりわけクロロ;シアノ;低級アルキル-アミノ、例えばとりわけメチルアミノ;アミノ-低級アルキル、例えばとりわけアミノ-メチル;モノ-またはジ-低級アルキル-アミノ-低級アルキル、例えばとりわけメチルアミノ-メチルまたはジメチルアミノ-メチル;低級アルコキシ-カルボニル、例えばとりわけメトキシ-カルボニル、エトキシ-カルボニルまたはブトキシ-カルボニル;モノ-またはジ-低級アルキル-アミノ-カルボニル、例えばとりわけメチルアミノ-カルボニル、ジメチルアミノ-カルボニルまたはイソプロピルアミノ-カルボニル;2-ジメチルアミノ-エチル-1-アミノ-カルボニル;低級アルキル-カルボニル-アミノ、例えばとりわけメチルカルボニル-アミノ;低級アルコキシ-カルボニル-アミノ、例えばとりわけメトキシカルボニル-アミノまたはブトキシカルボニル-アミノ;カルボキシル;ヒドロキシ-メチル;クロロ-メチルまたはメトキシ-カルボニル-アミノ-メチルである。R1は、最も好ましくはアミノ;またはメチルカルボニル-アミノである。R2は、好ましくはシクロヘキシル、フェニルまたはピリジル、とりわけフェニル基であり、ここで当該基は低級アルキル;シクロプロピル;メトキシ;ハロ;ハロ-低級アルキル、例えばとりわけトリフルオロメチルまたはジフルオロエチル;トリフルオロメトキシ;モルホリニル、例えばとりわけモルホリン-4-イル;モルホリニル-低級アルキル、例えばとりわけモルホリン-4-イルメチル;ピペラジニル-低級アルキルおよび低級アルキル-ピペラジニル-低級アルキル、例えばとりわけ4-メチルピペラジン-1-イルメチルからなる群から独立して選択される1個以上、とりわけ1個または2個の置換基によって置換されている。R2は、最も好ましくはフルオロ、トリフルオロメチルおよび4-メチルピペラジン-1-イルメチルからなる群から独立して選択される1個または2個の基によって置換されているフェニルである。好ましくはXは=CR7-であり、AおよびBの一方がNであり、他方が=CR7-であり;最も好ましくはXおよびAは両方が=CH-であり、BはNである。好ましくはE、GおよびTは=CR7-であり;最も好ましくはE、GおよびTは全て=CH-である。R7およびR8は好ましくはHまたはハロであり;最も好ましくはR7およびR8はHである。Yは好ましくは-O-である。Zは好ましくはNまたはC、最も好ましくはCである。Qは好ましくはC2-C4-アルケニレン、またはC1-C4-アルキレンの1個以上、とりわけ1個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄、とりわけ酸素から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されているC1-C4-アルキレンである。Qはとりわけ-O-CH2-[Z]、-O-CH2-CH2-[Z]、-CH=CH-および-CH=CH-CH=から選択され、-[Z]は2種の可能性がある場合に、該二価基が式IのZと結合している位置を示しており;最も好ましくはQは-CH=CH-CH=である。Wは好ましくは存在しない。化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形を使用するとき、これは1種の化合物、塩等も意味する。遊離形と例えば式Iの化合物、互変異性体もしくは互変異性体の混合物およびそれらの塩の精製または同定における中間体として使用することができる塩を含むそれらの塩形の式Iの化合物の密接な関係を考慮すれば、これらの化合物についての本明細書のあらゆる記載は、適切かつ便宜的であり、そして他に指示がないとき、これらの化合物の対応する互変異性体、これらの化合物の互変異性体の混合物これらの化合物のN-オキシドまたはこれらのいずれかの塩についても言及していると理解するべきである。例えば、互変異性体はアミノまたはヒドロキシが隣接する原子と二重結合によって結合している炭素原子と結合している場合に存在することができる例えばケト-エノールまたはイミン-エナミン互変異性体。化合物...、その互変異性体;またはその塩等が記載されているとき、これは化合物...、その互変異性体、または化合物もしくは互変異性体の塩を意味している。所望により存在する式Iの化合物の不斉炭素原子は、R、SまたはR,S立体配置、好ましくはRまたはS立体配置で存在し得る。二重結合または環の置換基がシス=Z-またはトランス=E-形態で存在し得る。したがって、化合物は異性体の混合物として、または好ましくは純粋な異性体として存在し得る。塩は好ましくは式Iの化合物の薬学的に許容される塩である。塩形成基は塩基性または酸性特性を有する基または部分である。少なくとも1個の塩基性基、例えばアミノ、ペプチド結合を形成しない2級アミノ基またはピリジル基を有する化合物は、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸のような無機酸と、または好適な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸もしくはオキサル酸のような脂肪族モノ-もしくはジ-カルボン酸、またはアルギニンもしくはリシンのようなアミノ酸、安息香酸、2-フェノキシ-安息香酸、2-アセトキシ-安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸のような芳香族性カルボン酸、マンデル酸もしくは桂皮酸のような芳香族性-脂肪族カルボン酸、ニコチン酸もしくはイソニコチン酸のようなヘテロ芳香族性カルボン酸、メタン-、エタン-もしくは2-ヒドロキシエタンスルホン酸のような脂肪族スルホン酸、または、例えばベンゼン-、p-トルエン-もしくはナフタレン-2-スルホン酸のような芳香族性スルホン酸との酸付加塩を形成することができる。複数の塩基性基が存在するとき、モノ-またはポリ-酸付加塩を形成することができる。酸性基、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物は、金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩を、あるいはアンモニアまたは好適な有機アミン、例えば3級モノアミン、例えばトリエチルアミンもしくはトリ-2-ヒドロキシエチル-アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばN-エチル-ピペリジンもしくはN,N’-ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩を形成することができる。塩の混合物が可能である。酸性基と塩基性基の両方を有する化合物は分子内塩を形成することができる。単離または精製の目的で、並びにさらに中間体として使用される化合物の場合に、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩も使用することができる。薬学的に許容される、無毒の塩のみが治療の目的で使用することができるが、したがってそれらの塩が好ましい。処置または治療なる用語は、前記疾患、とりわけ下記疾患の予防的または好ましくは治療的限定されないが、緩和、治癒、症状軽減、症状低減、キナーゼ制御および/またはキナーゼ阻害を含む処置を意味する。本明細書において使用なる用語が動詞または名詞として記載されているとき式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関して、適切かつ便宜的であり、他に指示がない限り、これはそれぞれ本発明の下記態様のいずれか1個以上を含む:プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における使用、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置用医薬の製造のための使用、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における1種以上の式Iの化合物の使用法、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置のための1種以上の式Iの化合物を含む医薬製剤の使用、およびプロテインキナーゼ依存性疾患の処置に使用するための1種以上の式Iの化合物。とりわけ、処置される、したがって式Iの化合物の使用に好ましい疾患は、本明細書に記載のプロテインキナーゼ依存性依存とは、単独で依存していることだけでなく、支持していることも意味する疾患、とりわけ本明細書に記載の増殖性疾患、よりとりわけこれらの疾患またはc-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Rafキナーゼ、例えばとりわけB-Raf、トランスフェクション中に再配列されたrearrangedduringtransfectionRETプロトオンコジーン、血小板由来増殖因子受容体PDGF-Rおよび最もとりわけ血管内皮増殖因子受容体VEGF-R、例えばとりわけVEGF-R2、またはこれらの1種以上のいずれかの変異体の1種以上に依存している他の疾患の1種以上のいずれかから選択され、したがってとりわけ異常に高レベルで発現している、構成的に活性化されているおよび/または変異キナーゼの場合当該キナーゼ依存性疾患が当該キナーゼの1種以上またはそれらが関与している経路の活性に依存している場合、式Iの化合物をキナーゼ依存性疾患、とりわけ本明細書に記載のキナーゼの1種以上に依存する疾患の処置に使用することができる。式Iの化合物は有用な薬理学的特性を有し、例えば増殖性疾患の処置用薬剤としてプロテインキナーゼ依存性疾患の処置に有用である。c-Ablプロテインチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての式Iの化合物の効果を下記の通りに示すことができる:インビトロ酵素アッセイを、GeissleretalによるCancerRes19925244924498に記載のフィルター結合アッセイとして、96ウェルプレート中で以下の変更を加えて行う。c-AblのHis標識キナーゼドメインをクローン化し、バキュロウイルス/Sf9系において、BhatetalによるJBiolChem19972721617016175に記載の通りに発現させる。37kDのタンパク質c-Ablキナーゼをコバルト金属キレートカラムで、続いて陰イオン交換カラムでの2工程法で精製して、1~2mg/LのSf9細胞を得るBhatetal、上記文献。c-Ablキナーゼの純度は、クーマシーブルー染色後にSDS-PAGEで判定すると、>90である。アッセイは全量30μL:c-Ablキナーゼ50ng、20mMのTrisHCl、pH7.5、10mMのMgCl2、10μMのNa3VO4、1mMのDTTおよび0.06μCi/アッセイの[γ33P]-ATP5μMのATPを含み、1DMSOの存在下で30μg/mlのポリ-Ala,Glu,Lys,Tyr-6:2:5:1PolyAEKYSigmaP1152を使用する。反応を10μLの250mMのEDTAを加えて終了させ、30μLの反応混合物をImmobilon-PVDF膜MilliporeBedfordMAUSAに移し、その後メタノールに5分間浸漬し、水でリンスし、0.5H3PO4に5分間浸漬し、真空源を取り外した真空多岐管に設置する。全サンプルをスポットした後、真空源を接続し、各ウェルを200μLの0.5H3PO4でリンスする。膜を除去し、シェイカー上で0.5H3PO4で4回、そしてエタノールで1回洗浄する。周囲温度で乾燥した後、膜を数え、PackardTopCount96ウェルフレームに乗せ、10μL/ウェルのMicroscintTMPackardを加える。この試験系を使用すると、式Iの化合物は0.001~100μM、通常0.05~5μMの阻害IC50値を示す。Bcr-Abl阻害を、捕捉ELISAによって下記の通りに測定することができる:p210Bcr-Abl発現ベクターpGDp210Bcr/Abl32D-bcr/ablでトランスフェクトしたマウス骨髄前駆細胞株32Dcl3をJGriffinBazzonietalJClinInvest985218ZhaoetalBlood9046879から得る。細胞は構成的に活性で増殖性成長因子非依存的なablキナーゼの融合bcr-ablタンパク質を発現する。細胞をRPMI1640AMIMEDカタログ番号141F01、10胎児ウシ血清、2mMグルタミンGibco完全培地中に展開し、試験原液workingstockをバイアルあたり2×106細胞の凍結アリコートによって、凍結培地95胎児ウシ血清、5ジメチルスルホキシドSIGMAD2650中で製造する。解凍後、細胞を最大10~12代の間、実験のために使用する。UpstateBiotechnology社製抗体、抗-ablSH3ドメイン、カタログ番号06-466をELISAのために使用する。bcr-ablリン酸化の検出のために、ZYMED社製カタログ番号03-7722カルカリホスファターゼPY10APで標識した抗-ホスホチロシン抗体AbPY20を使用する。比較および参照化合物として、メタンスルホン酸塩モノメシル酸塩の形態のN-{5-[4-4-メチル-ピペラジンo-メチル-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-3-ピリジル-2-ピリミジン-アミンSTI571NovartisからGleevec登録商標またはGlivec登録商標として市販を使用する。10mMの原液をDMSO中で製造し、-20°Cで保存する。細胞アッセイのため、原液を完全培地で、2段階1:100および1:10で希釈して、10μMの出発濃度を得て、次いで完全培地で連続3倍希釈を行う。この方法を用いると、溶解性の問題には遭遇しない。式Iの試験化合物を同様に処理する。アッセイのため、50μl中200’000個の32D-bcr/abl細胞を96ウェル丸底組織培養プレート中に播種する。ウェルあたり50μlの連続3倍希釈物を3連で細胞に加える。試験化合物の最終濃度範囲は、例えば5μM~0.01μMである。非処理細胞を対照として使用する。化合物を細胞と共に90分間37°C、5のCO2下でインキュベートし、次いで組織培養プレートを1300rpmBeckmanGPR遠心分離器で遠心分離し、細胞ペレットを除去しないように気をつけながら上清を注意深く吸引して除去する。細胞ペレットを、150μlの溶解バッファー50mMのTris/HCl、pH7.4、150mMの塩化ナトリウム、5mMのEDTA、1mMのEGTA、1NP-40非イオン性洗浄剤、RocheDiagnosticsGmbHMannheimGermany、2mMのナトリウムオルト-バナジウム酸塩、1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド、50μg/mlのアプロチニンおよび80μg/mlのロイペプチンを加えて溶解し、ELISAのために速やかに使用するか、または使用するまで-20°Cで凍結保存する。抗-ablSH3ドメイン抗体をウェルあたり50μlのPBS中200ngで、ブラックELISAプレートPackardHTRF96blackplates6005207に、一晩、4°Cで被覆する。0.05ツイーン20PBSTおよび0.5TopBlockJuroカタログ番号TB232010を含有する200μl/ウェルのPBSで3回洗浄した後、残余のタンパク質結合部位を200μl/ウェルのPBST、3TopBlockで、4時間、室温でブロックし、次いで50μlの非処理細胞または試験化合物処理細胞の溶解液ウェルあたり20μgの全タンパク質で、3~4時間、4°Cでインキュベーションする。3回洗浄した後、ブロックバッファーで0.5μg/mlに希釈した50μl/ウェルのPY20APZymedを加え、一晩インキュベートする4°C。全インキュベーション工程について、プレートをプレートシーラーCostar、カタログ番号3095で封をする。最後に、プレートをさらに3回洗浄バッファーで、そして1回脱イオン水で洗浄し、その後90μl/ウェルのAP基質CPDStarRTUをEmeraldIIで添加する。プレートをPackardTopSeal商標-Aプレートシーラーカタログ番号6005185で密封し、45分間、室温で、暗所でインキュベートし、蛍光を1秒あたりの数CPSをPackardTopCountMicroplateScintillationCounterTopCountで測定して定量する。ELISAの最終最適形態のために、96ウェル組織培養プレート中で増殖、処理および溶解した50μlの細胞溶液を、これらのプレートから50ng/ウェルのUpstate社製ウサギポリクローナル抗-abl-SH3ドメインAB06-466で予め被覆したELISAプレートに直接移動する。抗-ホスホチロシンABPY20APの濃度を0.2μg/mlに減少することができる。洗浄、ブロックおよび蛍光基質でのインキュベーションは上記のとおりである。定量を下記の通りに行う:非処理32D-bcr/abl細胞の溶液で得られたELISA計測値CPSと、アッセイバックグラウンド細胞溶液以外の全成分での計測値の差を計算し、これらの細胞中に存在する構成的にリン酸化したbcr-ablタンパク質を100応答とする。bcr-ablキナーゼ活性における化合物の活性を、bcr-ablリン酸化の減少として表現する。IC50値をグラフの内挿または外挿による用量応答曲線から決定する。ここで、式Iの化合物は、20nM~20μMの範囲のIC50値を示す。式Iの化合物のc-KitおよびPDGF-Rチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての効果を、下記の通りに示すことが出来る:BaF3-Tel-PDGFRベータおよびBaF3-KitD816Vは、それぞれTel融合活性化PDGFβ-R野生型GolubTRetalCell773073161994またはD816V変異活性化c-kitでの安定形質導入によってIL-3に無関係であると考えられているBaF3マウスproB-細胞リンパ腫細胞誘導体[BaF3細胞株はGermanCollectionofMicroorganismsandCellCulturesBraunschweigGermanyから入手可能である]である。細胞を2L-グルタミンAnimed510K50Hおよび10胎児ウシ血清FCSAnimed201F16Iを加えたRPMI-1640Animed114F01I中で培養する。野生型、非トランスフェクト型のBaF3細胞を10U/mlのIL-3マウスインターロイキン-3、Roche1380745を加えた上記培地中で維持する。細胞を新鮮な培地で、3×105個の1mlあたりの細胞数の最終密度に希釈し、50μlのアリコートを96ウェルプレートに播種する1.5×104個のウェルあたりの細胞数。50μlの2倍化合物溶液を加える。内部対照として、キナーゼ阻害剤PKC412を常套通りに使用する。DMSO0.1の最終濃度で処理した対照細胞を増殖参照growthreferenceとして使用する100増殖とする。さらに、プレートブランク値を常套通りに、100μlの培地のみを含み、細胞を含まないウェルで測定する。IC50測定を、10μMから開始する試験化合物の8個の3倍連続希釈に基づき行う。細胞を48時間、37°Cで、そして5CO2でインキュベーションした後、細胞生存率に対する阻害剤の効果をレザズリンナトリウム塩染色還元アッセイ商業的には、AlamarBlueアッセイとして知られているによって、基本的に既出の通りに評価するO’BrienJetalEurJBiochem267542154262000。ウェルあたり10μlのAlamarBlueを加え、プレートを6時間37°Cで、5CO2でインキュベートする。その後、蛍光をGemini96ウェルプレートリーダーMolecularDevicesを使用して、下記の設定:励起波長544nmおよび放射波長590nmで測定する。得られた生データをExcelファイル形式に出力する。データ分析のため、プレートブランク値を全てのデータ値から減ずる。次いで、AlamarBlue計測値による化合物の抗-増殖性効果を、対照細胞の値100とするのパーセンテージとして計算した。IC50値をXLfitソフトウェアプログラムを使用して決定する。式Iの化合物は、0.0003~20μM、とりわけ0.001~0.1μMの範囲のc-KitおよびPDGFβ-Rに対するIC50を示す。ヒト配列の活性なRafキナーゼ、例えば活性なB-Rafタンパク質を、昆虫細胞からバキュロウイルス発現系使用して精製する。Raf阻害をIκB-αで被覆し、Superblockでブロックした96ウェルマイクロプレート中で試験する。セリン36でのIκB-αリン酸化を、ホスホIκB-α特異的抗体CellSignaling9246、抗マウスIgGアルカリホスファターゼ結合二次抗体Pierce31320、およびアルカリホスファターゼ基質、ATTOPHOSPromegaS101を使用して検出する。RETキナーゼ阻害を下記の通りに測定する:クローニングおよび発現:バキュロウイルスドナーベクターpFB-GSTX3を使用して、アクチベーションループM918Tにおける活性化変異において異なるRET-Men2Bの野生型キナーゼドメインに対応するヒトRET-Men2Aの細胞質キナーゼドメインのアミノ酸領域658~1072SwissprotNoQ9BTB0を発現する組み換えバキュロウイルスを発生させる。wtRETの細胞質ドメインのコード配列をcDNAライブラリーから特定のプライマーを使用してPCRで増幅する。RET-Men2BをM918T変異をもたらす部位特異的突然変異生成によって発生させる。増幅DNAフラグメントおよびpFB-GSTX3ベクターをSalIおよびKpnIで分解してライゲーションに適合させる。これらのDNAフラグメントのライゲーションによってバキュロウイルスドナープラスミドpFB-GX3-RET-Men2AおよびpFB-GX3-RET-Men2Bを、それぞれ得る。ウイルスの生産:キナーゼドメインを含むバキュロウイルスドナープラスミドをDH10Bac細胞株GIBCOにトランスフェクトし、トランスフェクトされた細胞を選択アガープレートに置く。ウイルス性ゲノムへの融合配列の挿入バクテリアが輸送するがないコロニーは青い。単独の、白いコロニーを取り出し、ウイルス性DNAbacmidを標準的なプラスミド精製法によってバクテリアから単離する。次いで、Sf9細胞またはSf21細胞AmericanTypeCultureCollectionを25cm2のフラスコ中で、ウイルス性DNAで、Cellfectin試薬を使用してトランスフェクトする。Sf9細胞のタンパク質発現:ウイルス-含有培地をトランスフェクト細胞培地から回収し、力価を増強する感染のために使用する。2ラウンドの感染後のウイルス含有培地を大規模タンパク質発現のために使用する。大規模タンパク質発現のために、100cm2円形組織培養プレートに5×107個の細胞/プレートを播種し、1mlのウイルス含有培地約5MOIで感染させる。3日後、細胞をプレートからこすり取り、500rpmで5分間遠心分離する。10~20個の100cm2プレートからの細胞ペレットを50mlの氷冷溶解バッファー25mMのTris-HCl、pH7.5、2mMのEDTA、1NP-40、1mMのDTT、1mMのPMSFに再懸濁する。細胞を氷上で15分撹拌し、次いで5,000rpmで20分間遠心分離する。GSTタグ化タンパク質の精製:遠心分離した細胞溶液を2mlのグルタチオンセファロースカラムPharmaciaにロードし、10mlの25mMのTris-HCl、pH7.5、2mMのEDTA、1mMのDTT、200mMのNaClで3回洗浄する。次いでGSTタグ化タンパク質を25mMのTris-HCl、pH7.5、10mMの還元グルタチオン、100mMのNaCl、1mMのDTT、10グリセロールを10回各1ml適用して溶出し、-70°Cで貯蔵する。酵素活性の測定:精製GST-wtRETまたはGST-RET-Men2Bタンパク質でのチロシンプロテインキナーゼアッセイを、GST-wtRETまたはGST-RET-Men2Bタンパク質、20mMのTris-HCl、pH7.5、1mMのMnCl2、10mMのMgCl2、1mMのDTT、3μg/mlポリGlu,Tyr4:1、1のDMSO、2.0μMのATPγ-[33P]-ATP0.1μCiを含む最終体積30μLで行う。活性を阻害剤の存在下または非存在下で、[γ33P]ATPからポリGlu,Tyr4:1への33Pの取り込みを測定することによってアッセイする。アッセイを96ウェルプレート中で、周囲温度で15分間、上記条件下で行い、20μLの125mMEDTAを加えて終了する。その後、40μLの反応混合物を予め5分間メタノールで浸漬したイモビロンPVDF膜Milliporeに移し、水でリンスし、次いで0.5H3PO4で5分間浸漬し、そして真空源を取り外した真空多岐管に設置する。全サンプルをスポットした後、真空源を接続し、各ウェルを200μLの0.5H3PO4でリンスする。膜を除去し、シェイカー上で1H3PO4で4回、そしてエタノールで1回洗浄する。周囲温度で乾燥した後、膜を数え、PackardTopCount96ウェルフレームに乗せ、10μL/ウェルのMicroscintTMPackardを加える。IC50値を2連、4種の濃度で通常0.01、0.1、1および10μM各化合物の阻害率の線形回帰分析によって計算する。1ユニットのプロテインキナーゼ活性を、37°Cで[γ33P]ATPから基質へと移動した33Pの1nmolタンパク質/分/mgタンパク質と定義する。本発明において、式Iの化合物は0.005~20μM、とりわけ0.01~1μMの範囲のIC50値を示す。VEGF-R1阻害を以下のとおりに示すことが出来る:Flt-1VEGF受容体チロシンキナーゼを使用して試験を行う。詳細な方法は下記の通りである:20mMのTrisHCl、pH7.5中の30μlのキナーゼ溶液Flt-1のキナーゼドメイン、ShibuyaetalOncogene5519241990、阻害剤の非存在下での試料において、4000~6000の1分あたりの数[cpm]の活性を得るための非活性を有するを3mMの2塩化マンガンMnCl2、3mMの塩化マグネシウムMgCl2および3μg/mlのポリGlu,Tyr4:1SigmaBuchsSwitzerland、8μMの[33P]-ATP0.2μCi/バッチ、1ジメチルスルホキシド、および0~50μMの試験化合物と共に10分間室温でインキュベートする。次いで、10μlの0.25MのエチレンジアミンテトラアセテートEDTA、pH7を加えて反応を終了する。マルチチャンネルディスペンサーLAB系SUSAを使用して、アリコート20μlをPVDF=ポリビニルジフルオリドMilliporeマイクロタイターフィルターマニフォールドに組み込み、真空源と接続したImmobilonP膜MilliporeUSAに適用する。液体を完全に除去した後、膜を連続して4回、0.5リン酸H3PO4を含む槽中で洗浄し、撹拌しながら、各回10分間インキュベートし、次いでHewlettPackardTopCountManifoldに乗せ、10μlのMicroscint登録商標β-シンチレーションカウンター液;PackardUSAを加えた後に放射性活性を測定する。IC50値を3種の濃度で一般的に0.01、0.1、および1μM各化合物の阻害率の線形回帰分析によって測定する。式Iの化合物において見出すことができるIC50値は、0.01~100μMの範囲、とりわけ0.01~20μMの範囲である。上記試験と同様に、本発明の化合物のVEGF-R2チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての効果を、VEGF受容体チロシンキナーゼKDRを使用して試験することができる。この試験において、Flt-1キナーゼドメインに代わってKDRキナーゼドメインParastetalBiochemistry3716788801を使用する。上記試験とこの試験とは、この試験を行うとき、ポリGlu,Tyr4:18μg/ml、MnCl21mMおよびMgCl210mMの濃度においてのみ異なる。この例における式Iの化合物は0.0003μM~20μMの範囲、とりわけ10nM~500nMの範囲のIC50値を有する。VEGF誘導性受容体の自己リン酸化の阻害を、恒久的にヒトVEGF-R2KDRを発現するトランスフェクトCHO細胞のような細胞でのインビトロ実験で確認することができ、6ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地10胎児ウシ血清=FCS添加に播種し、約80の密集度を示すまで37°C、5CO2下でインキュベートする。次いで、試験化合物を培養培地FCS非存在、0.1ウシ血清アルブミン添加で希釈し、細胞に加える。対照は試験化合物の非存在下での培地を含む。37°Cで2時間インキュベーションした後、組み換えVEGFを加え;最終VEGF濃度を20ng/mlとする。さらに5分間37°Cでインキュベーションした後、細胞を氷冷PBSリン酸緩衝化食塩水で2回洗浄し、速やかにウェルあたり100μlの溶解バッファーに溶解する。次いで溶解液を遠心分離して細胞核を除去し、上清のタンパク質濃度を商業的タンパク質アッセイBIORADを使用して測定する。次いで溶解液を即座に使用するか、または-20°Cで保存することができる。サンドイッチELISAを行ってVEGF-R2リン酸化の測定を行う:VEGF-R2例えばMab1495.12.14;HTowbinNovartisによって製造されるかまたは比較可能なモノクローナル抗体に対するモノクローナル抗体をブラックELISAプレートPackard社製OptiPlate商標HTRF-96に固定する。次いで、プレートを洗浄し、残余の遊離タンパク質結合部位をツイーン20登録商標ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート、ICI/UniquemaPBSTを含むリン酸緩衝化食塩水中の3TopBlock登録商標Juroカタログ番号TB232010で飽和させる。次いで細胞溶解液ウェルあたり20μgのタンパク質を、これらのプレート中で一晩、4°Cで、アルカリホスファターゼと結合している抗ホスホチロシン抗体Zymed社製PY20:APと共にインキュベートする。プレートを再び洗浄し、そして捕捉リン酸化受容体に対する抗ホスホチロシン抗体の結合を、蛍光AP基質CDP-Star、使用準備、EmeraldIIを有する;AppliedBiosystemsを使用して示す。蛍光をPackardTopCountMicroplateScintillationCounterで測定する。陽性対照のシグナルVEGFで刺激すると、陰性対照のシグナルVEGFで刺激しないの差は、VEGF誘導性VEGF-R2リン酸化に対応する=100。試験物質の活性をVEGF誘導性VEGF-R2リン酸化の阻害率として計算する。最大阻害の半分を誘導する物質の濃度をIC5050阻害のための阻害用量と定義する。本発明において、式Iの化合物は0.0003~20μM、とりわけ0.001~0.1μMのIC50を示す。強力なVEGF受容体阻害剤としての式Iの化合物の特徴に基づき、式Iの化合物はとりわけ、無秩序な血管新生に関連した疾患、とりわけ眼血管新生によって引き起こされる疾患、とりわけ糖尿病性網膜症または加齢斑変性のような網膜症、乾癬、フォンヒッペルリンドウ病、血管芽細胞腫、血管腫、慢性または急性腎疾患、例えば糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群もしくは移植片拒絶、またはとりわけ、糸球体腎炎、とりわけメサンギウム増殖性糸球体腎炎のような炎症性腎疾患のようなメサンギウム細胞増殖性障害、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、粉瘤、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、繊維性障害例えば肝硬変、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、およびとりわけ腫瘍性疾患とりわけ固形腫瘍だが、白血病も含む、例えばとりわけ乳癌、腺癌腫、結直腸がん、肺がんとりわけ非小細胞肺がん、腎がん、肝臓がん、膵臓がん、卵巣がんまたは前立腺のがん並びに骨髄腫、とりわけ多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、AML急性骨髄性白血病、AMM原発性骨髄線維症、中皮腫、神経膠腫および膠芽細胞腫の処置に有用である。式Iの化合物はとりわけ、腫瘍の転移性拡散および微小転移巣の増殖の予防にも適している。本明細書に記載の好ましい式Iの化合物の群について、上記一般的な定義から置換基の定義を適当に使用することができ、例えばより一般的な定義をより具体的な定義で、またはとりわけ好ましいとされている定義で置き換えることができる。別の局面において本発明は、R1がH;ハロ;-C0-C7-O-R3;-C0-C7-NR4R5;または-C=O-R6であり;R2が置換C3-C8-シクロアルキル;置換アリール;または置換ヘテロシクリルであり;R3がHまたは置換もしくは非置換低級アルキルであり;R4およびR5がH;置換もしくは非置換低級アルキル;低級アルキル基が所望により置換されている低級アルキル-カルボニル;および低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ-カルボニルからなる群から独立して選択され;R6がH;置換もしくは非置換低級アルキル;低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ;または非置換、モノ-もしくはジ-置換アミノであり;A、BおよびXが=CR7-またはNから独立して選択され;E、GおよびTが=CR8-またはNから独立して選択され;R7およびR8がH、ハロおよび置換もしくは非置換低級アルキルからなる群から独立して選択され;Yが-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-または-CH2-CH2-であり;ZがCHまたはNであり、QがC1-C4-アルキレンまたはC2-C4-アルケニレンであり、ここでC1-C4-アルキレンまたはC2-C4-アルケニレンは所望により置換されていてもよく、C1-C4-アルキレンまたはC2-C4-アルケニレン鎖の1個以上の炭素原子は所望により、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく;点線で示されるQとZの結合は単結合であり;ZがNである場合、Qは非置換非分枝鎖C1-C4-アルキレンではないか;またはZがCであり、Qが上記定義の通りであり、点線で示されるQとZの結合が二重結合であり;そしてWが存在しないかまたはC1-C3-アルキレンである;式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩に関する。R1がハロ;-C0-C7-NR4R5;または-C=O-R6であり;R2が置換C3-C8-シクロアルキル;置換アリール;または置換ヘテロシクリルであり;R4およびR5がH;低級アルキル;低級アルキル-カルボニル;および低級アルコキシ-カルボニルからなる群から独立して選択され;R6が低級アルキル、低級アルコキシ,低級アルキル-アミノ、ジ-低級アルキル-アミノ-低級アルキル-アミノまたはジ-低級アルキル-アミノであり;A、BおよびXが=CR7-またはNから独立して選択され;E、GおよびTが=CR8-であり;R7およびR8がHおよびハロから独立して選択され;Yが-O-、-S-または-CH2-、とりわけ-O-であり;ZがNであり、QがC1-C4-アルキレンまたはC2-C4-アルケニレンであり、ここでC1-C4-アルキレンまたはC2-C4-アルケニレン鎖の1個以上、とりわけ1個の炭素原子が所望により、窒素、酸素および硫黄、とりわけ酸素から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく、窒素が所望により低級アルキルによって置換されており;式Iにおいて点線で示されるQとZの結合は単結合であり;Qが非置換非分枝鎖C1-C4-アルキレンではないか;またはZがCであり、Qが上記定義の通りであり、式Iにおいて点線で示されるQとZの結合が二重結合であり;そしてWがC1-C3-アルキレンであるかまたはとりわけ存在しない;式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩が好ましい。ZがNであり、QがC2-C4-アルケニレンまたはC1-C4-アルキレンであり、ここでC1-C4-アルキレンの1個以上、とりわけ1個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄、とりわけ酸素から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されており;式Iにおいて点線で示されるQとZの結合が単結合であるか;またはZがCであり、Qが上記定義の通りであり、式Iにおいて点線で示されるQとZの結合が二重結合であり;そして他の置換基および記号が本明細書に記載の意味を、とりわけ好ましいと記載されている意味を有する;式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩が特に好ましい。さらにR1がハロ;-C0-C7-NR4R5;または-C=O-R6であり;R2がシクロヘキシル、フェニル、ピリジル、2H-インダゾリル、1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラニルまたはピラゾール基であり、当該基は低級アルキル;所望によりモルホリニルによって置換されているC3-C8-シクロアルキル;低級アルコキシ;ハロ;ハロ-低級アルキル;ハロ-低級アルコキシ;SF5;モルホリニル;モルホリニル-低級アルキル;ピペラジニル-低級アルキル;低級アルキル-ピペラジニル-低級アルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており、当該フェニルは所望により低級アルキル、ハロ、ジ-低級アルキル-アミノ-低級アルキル,低級アルキル-ピペラジニル-低級アルキルまたはモルホリニル-低級アルキルにより置換されており;R4およびR5がH;低級アルキル;低級アルキル-カルボニル;および低級アルコキシ-カルボニルからなる群から独立して選択され;R6が低級アルコキシ,低級アルキル-アミノまたはジ-低級アルキル-アミノであり;Xが=CR7-であり、AおよびBの一方がNであり、他方が=CR7-であり;E、GおよびTが=CR8-であり;R7およびR8が独立してHおよびハロからなる群から独立して選択され;Yが-O-であり;ZがNであり、QがC2-C3-アルキレンまたはC2-C3-アルケニレンであり、ここでC2-C3-アルキレン鎖の1個の炭素原子は所望により酸素で置き換えられていてもよく;式Iにおいて点線で示されるQとZの結合が単結合であるが;Q非置換非分枝鎖C2-C3-アルキレンではないか;またはZがCであり、Qが-CH=CH-CH=であり;そしてWが存在しない;式Iの化合物、またはその互変異性体、あるいはその塩がとりわけ好ましい。さらにR1がクロロ;シアノ;メチルアミノ;アミノ-メチル;メチルアミノ-メチル;ジメチルアミノ-メチル;メトキシ-カルボニル、エトキシ-カルボニル;ブトキシ-カルボニル;メチルアミノ-カルボニル、ジメチルアミノ-カルボニル;イソプロピルアミノ-カルボニル;2-ジメチルアミノ-エチル-1-アミノ-カルボニル;メチルカルボニル-アミノ;メトキシカルボニル-アミノ;ブトキシカルボニル-アミノ;カルボキシル;ヒドロキシ-メチル;クロロ-メチルまたはメトキシ-カルボニル-アミノ-メチルであり;R2がシクロヘキシル、フェニル、ピリジル、2H-インダゾリル、1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラニルまたはピラゾール基であり、当該基はメチル:エチル;プロピル;ブチル;シクロプロピル;モルホリン-4-イルシクロヘキシル;メトキシ;フルオロ;クロロ;ブロモ;トリフルオロメチル;ジフルオロエチル;トリフルオロメトキシ;SF5;モルホリニル;モルホリン-4-イルメチル;ピペラジニル-メチル;4-メチルピペラジン-1-イルメチル;4-エチルピペラジン-1-イルメチル;4-プロピルピペラジン-1-イルメチルおよびフェニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており、前記フェニルは所望によりメチル、フルオロ、ジメチルアミノ-メチル、モルホリン-4-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチルまたはジメチルアミノカルボニルによって置換されており;がであり;R9がH、メチル、エチルまたはプロピルであり;AおよびBの一方がNであり、他方が=CH-であり;Yが-O-;-S-;-CH2-CH2-;-CH=CH-または-C≡C-であり;WがCH2であるかまたは存在しない;式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩が好ましい。ZがCであり、Qが-CH=CH-CH=であり;そして他の置換基および記号が本明細書に記載の意味を、とりわけ好ましいと記載されている意味を有する;式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩がさらによりとりわけ好ましい。さらにがであり;他の置換基および記号が本明細書に記載の意味を、とりわけ好ましいと記載されている意味を有する;式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩がさらによりとりわけ好ましい。さらに、R2がフルオロ;トリフルオロメチルおよび4-メチルピペラジン-1-イルメチルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されるフェニルであり;他の置換基および記号が本明細書に記載の意味を、とりわけ好ましいと記載されている意味を有する;式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩がさらによりとりわけ好ましい。下記実施例の項目に記載した式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその薬学的に許容される塩、または本明細書に定義のその使用が最も好ましい。さらに、R1がH;ハロ;-C0-C7-O-R3;-C0-C7-NR4R5;または-C=O-R6であり;R2が置換C3-C8-シクロアルキル;置換アリール;または置換ヘテロシクリルであり;R3がHまたは置換もしくは非置換低級アルキルであり;R4およびR5がH;置換もしくは非置換低級アルキル;低級アルキル基が所望により置換されている低級アルキル-カルボニル;および低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ-カルボニルからなる群から独立して選択され;R6がH;置換もしくは非置換低級アルキル;低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ;または非置換、モノ-もしくはジ-置換アミノであり;A、BおよびXが=CR7-またはNから独立して選択され;E、GおよびTが=CR8-またはNから独立して選択され;R7およびR8がH、ハロおよび置換もしくは非置換低級アルキルからなる群から独立して選択され;Yが-O-、-S-または-CH2-であり;ZがCHまたはNであり、QがC1-C4-アルキレンまたはC2-C4-アルケニレンであり、ここでC1-C4-アルキレンまたはC2-C4-アルケニレンは所望により置換されていてもよく、C1-C4-アルキレンまたはC2-C4-アルケニレン鎖の1個以上の炭素原子は所望により、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく;点線で示されるQとZの結合は単結合であり;ZがNである場合、Qは非置換非分枝鎖C1-C4-アルキレンではないか;またはZがCであり、Qが上記定義の通りであり、点線で示されるQとZの結合は二重結合であり;そしてWは存在しないかまたはC1-C3-アルキレンである;式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩が好ましい。さらに、R1がハロ;-C0-C7-NR4R5;または-C=O-R6であり;R2がシクロヘキシル、フェニルまたはピリジル基であり、ここで当該基は低級アルキル;ハロ;ハロ-低級アルキル;モルホリニル;モルホリニル-低級アルキル;および低級アルキル-ピペラジニル-低級アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており;R4およびR5がH;低級アルキル;低級アルキル-カルボニル;および低級アルコキシ-カルボニルからなる群から独立して選択され;R6が低級アルコキシ,低級アルキル-アミノまたはジ-低級アルキル-アミノであり;Xが=CR7-であり、AおよびBの一方がNであり、他方が=CR7-であり;E、GおよびTが=CR8-であり;R7およびR8がHおよびハロからなる群から独立して選択され;Yが-O-であり;ZがNであり、QがC2-C3-アルキレンまたはC2-C3-アルケニレンであり、ここでC2-C3-アルキレン鎖の1個の炭素原子は所望により酸素で置き換えられていてもよく;式Iにおいて点線で示されるQとZの結合が単結合であるが;Qは非置換非分枝鎖C2-C3-アルキレンではないか;またはZがCであり、Qが-CH=CH-CH=であり;そしてWが存在しない;式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩が特に好ましい。式Iの化合物を他の化合物についての当業者に既知の原則である方法、およびとりわけ好ましくは下記実施例の項目に記載の方法と同様に製造する。式Iの化合物の製造に使用する出発物質は既知であり、既知の方法によって製造することができるか、または商業的に入手可能である。とりわけ、式Iの化合物の製造において出発物質として使用するアニリンは、WO03/099771に記載の方法またはそれと同様に製造することができ、商業的に入手可能であり、あるいは既知の方法によって製造することができる。本発明はまた、式Iの化合物を含む医薬組成物、治療的本発明のより広い局面においては予防的処置におけるそれらの使用、またはキナーゼ依存性疾患、とりわけ好ましくは上記疾患の処置法に、当該使用のための化合物に、そして医薬製剤およびそれらの使用に関する。本発明はまた、インビボで式Iの化合物それ自体に変換される式Iの化合物のプロドラッグに関する。式Iの化合物に関するあらゆる記載は、したがって、適当かつ便宜的であるとき、式Iの化合物の対応するプロドラッグも言及しているものと理解するべきである。薬学的に許容される本発明の化合物は、例えば有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として、1種以上の無機もしくは有機、固体もしくは液体の薬学的に許容される担体担体物質と共にまたは組み合わせて含む医薬組成物中に含まれるか、または使用され得る。本発明はまた、温血動物、とりわけヒトまたは温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞株、例えばリンパ球に投与するのに好適な、プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置のためのこれは、本発明のより広い局面において、疾患の防止=予防を含む、有効量の、好ましくは前記阻害に有効な式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩医薬組成物を、少なくとも1種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、温血動物とりわけヒトに経鼻、直腸もしくは経口のような経腸投与、または筋肉内もしくは静脈内のような非経腸投与、またはゲル、ペースト、軟膏、クリームもしくは泡のような局所投与するための、有効量の薬理学的な有効生物を単独で、または有効量の薬学的に許容される担体と共に含む組成物である。有効成分の用量は、温血動物の種類、体重、年齢および個体の状態、個別の薬物動力学データ、処置する疾患ならびに投与形態に依存する。本発明はまた、プロテインキナーゼおよび/または増殖性疾患の阻害に応答する疾患の処置法であって、上記疾患に対して予防上またはとりわけ治療上有効量の本発明の式Iの化合物、またはその互変異性体あるいはその薬学的に許容される塩を、上記疾患の1種のためかかる処置を必要とするとりわけ温血動物、例えばヒトに、投与することを含んでなる方法に関する。温血動物、例えば約70kgの体重のヒトに、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは約3mg~約10g、より好ましくは約10mg~約1.5g、最も好ましくは約100mg~約1000mg/1体/日であり、例えば同じサイズであってもよい1~3回の単回投与に分割する。通常、子供には大人の投与量の半分を投与する。医薬組成物は約1~約95、好ましくは約20~約90の有効成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えばアンプル、バイアル、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態のような単位投与形態であり得る。本発明の医薬組成物を自体公知の方法で、例えば常套の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣化方法で製造する。式Iの化合物はまた、他の抗増殖剤と組み合わせて有利に使用することができる。かかる抗増殖剤には、限定されないが、アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン剤;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性化剤;アルキル化剤;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;細胞分化法を含む化合物;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;mTOR阻害剤;抗新生物代謝拮抗剤;プラチナ化合物;タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする/減少させる化合物、そしてさらに抗血管形成化合物;タンパク質もしくは脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;抗アンドロゲン剤;メチオニンアミノペプチターゼ阻害剤;ビスホスホネート;生物応答修飾;抗増殖性抗体;へパラナーゼ阻害剤;Ras発がん遺伝子アイソフォームの阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液学的悪性腫瘍の処置に使用する薬剤;Flt-3の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物;Hsp90阻害剤;テモゾロミドTEMODAL登録商標;およびロイコボリンが含まれる。アロマターゼ阻害剤なる用語は、本明細書において使用するとき、エストロゲン生産を阻害する、すなわちアンドロステンジオンおよびテストステロンをそれぞれエストロンよびエストラジオールに変換する化合物に関する。かかる用語には、限定されないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エグゼメスタンおよびホルメスタン、とりわけ非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エグゼメスタンは、例えばAROMASINの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。ホルメスタンは、例えばLENTARONの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。ファドロゾールは、例えばAFEMAの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。アナストロゾールは、例えばARIMIDEXの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。レトロゾールは、例えばのFEMARAまたはFEMARの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。アミノグルテチミドは、例えばORIMETENの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。アロマターゼ阻害剤である化学療法薬剤を含む本発明の組合せ剤は、とりわけホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳がんの処置に有用である。抗エストロゲン剤なる用語は、本明細書において使用するとき、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果と拮抗する化合物に関する。かかる用語は、限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含む。タモキシフェンは、例えばNOLVADEXの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。塩酸ラロキシフェンは、例えばEVISTAの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。フルベストラントは、US4,659,516に記載の通りに製剤することができるか、または例えばFASLODEXの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。抗エストロゲン剤である化学療法薬剤を含む本発明の組合せ剤は、とりわけホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳がんの処置に有用である。抗アンドロゲン剤なる用語は、本明細書において使用するときアンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害することができる任意の物質に関し、限定されないが、例えばUS4,636,505に記載の通りに製剤することができるビカルタミドCASODEXを含む。ゴナドレリンアゴニストなる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含む。ゴセレリンは、US4,100,274に開示されており、例えばZOLADEXの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。アバレリクスは、例えばUS5,843,901に記載の通りに製剤することができる。トポイソメラーゼI阻害剤なる用語は、本明細書において使用するとき限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびそのアナログ、9-ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン結合PNU-166148WO99/17804の化合物A1を含む。イリノテカンは、例えばCAMPTOSARの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。トポテカンは、例えばHYCAMTINの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。トポイソメラーゼII阻害剤なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、アントラサイクリン、例えばドキソルビシンリポソーマル製剤、例えばCAELYXを含む、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン、そしてポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、例えばETOPOPHOSの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。テニポシドは、例えばVM26-BRISTOLの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。ドキソルビシンは、例えばADRIBLASTINまたはADRIAMYCINの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。エピルビシンは、例えばFARMORUBICINの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。イダルビシンは、例えばZAVEDOSの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。ミトキサントロンは、例えばNOVANTRONの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。微小管活性化剤なる用語は、微小管安定化剤、微小管不安定化剤および微小管重合阻害剤に関し、限定されないが、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモリド、コルヒチンcochicineおよびエポチロン、ならびにその誘導体、例えばエポチロンBまたはDあるいはその誘導体を含む。パクリタキセルは、例えばTAXOLの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。ドセタキセルは、例えばTAXOTEREの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。硫酸ビンブラスチンは、例えばVINBLASTINR.P.の商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。硫酸ビンクリスチンは、例えばFARMISTINの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。ディスコデルモリドは、例えばUS5,010,099に記載の通りに得ることができる。また、WO98/10121、US6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461およびWO00/31247に記載のエポチロン誘導体が含まれる。エポチロンAおよび/またはBがとりわけ好ましい。アルキル化剤なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレアBCNUまたはGliadelを含む。シクロホスファミドは、例えばCYCLOSTINの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。イフォスファミドは、例えばHOLOXANの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはHDAC阻害剤なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これはWO02/22577に記載の化合物、とりわけN-ヒドロキシ-3-[4-[[2-ヒドロキシエチル[2-1H-インドール-3-イルエチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミド、N-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-2-メチル-1H-インドール-3-イル-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩を含む。さらにとりわけ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸SAHAを含む。抗新生物代謝拮抗剤なる用語は、限定されないが、5-フルオロウラシル5-FU;カペシタビン;ゲムシタビン;DNA脱メチル化剤、例えば5-アザシチジンおよびデシタビン;メトトレキセート;エダトレキセート;および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含む。カペシタビンは、例えばXELODAの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。ゲムシタビンは、例えばGEMZARの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。また、HERCEPTINの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができるモノクローナル抗体、トラスツヅマブを含む。プラチナ化合物なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えばCARBOPLATの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えばELOXATINの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする/減少させる化合物、またはさらに抗血管形成化合物なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが:プロテインチロシンキナーゼおよび/またはセリンおよび/またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば:a繊維芽細胞増殖因子受容体FGF-Rの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物;bインシュリン様増殖因子I受容体IGF-IRの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけIGF-IRを阻害する化合物、例えばWO02/092599に記載の化合物;cTrk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物;dAxl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物;ec-Met受容体の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物;fプロテインキナーゼCPKCのメンバーおよびセリン/スレオニンキナーゼのRafファミリー、MEKのメンバー、SRC、JAK、FAK、PDKおよびRas/MAPKファミリーのメンバー、またはPI3キナーゼファミリー、またはPI3-キナーゼ-関連キナーゼファミリー、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリーCDKのメンバーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、およびさらにUS5,093,330に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン;さらなる化合物の例に含まれる、例えばUCN-01、サフィンゴル、BAY43-9006、ブリオスタチン1、ペリフォシン;イルモフォシン;RO318220およびRO320432;GO6976;イシス3521;LY333531/LY379196;イソキノリン化合物、例えばWO00/09495に記載のもの;FTI;PD184352またはQAN697P13K阻害剤;gタンパク質チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばイマチニブメシレートGLIVEC/GLEEVECまたはチルホスチン。チルホスチンは好ましくは低分子量Mr<1500化合物またはその薬学的に許容される塩、とりわけ化合物のベンジリデンマロニトリルクラスまたはS-アリールベンゼンマロニトリル、もしくは2基質キノリンクラスから選択される化合物、よりとりわけチルホスチンA23/RG-50810;AG99;チルホスチンAG213;チルホスチンAG1748;チルホスチンAG490;チルホスチンB44;チルホスチンB44光学異性体;チルホスチンAG555;AG494;チルホスチンAG556、AG957およびアダホスチン4-{[2,5-ジヒドロキシフェニルメチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル;NSC680410、アダホスチンからなる群から選択される任意の化合物である;h受容体チロシンキナーゼホモ-またはヘテロダイマーとしてのEGF-R、ErbB2、ErbB3、ErbB4の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、とりわけEGF受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばEGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4のメンバーを阻害するか、またはEGFもしくはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、とりわけWO97/02266の例えば実施例39に、またはEP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983およびとりわけWO96/30347例えばCP358774として知られている化合物、WO96/33980例えば化合物ZD1839およびWO95/03283例えば化合物ZM105180に一般的かつ具体的に記載されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体;WO03/013541に記載されている、例えばトラスツヅマブHERCEPTIN、セツキシマブ、Iressa、エルロチニブTarceva商標、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3、および7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体である。さらなる抗血管形成化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係ある、それらの活性について他の機構を有する化合物、例えばサリドマイドTHALOMIDおよびTNP-470が含まれる。タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、例えばホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、PTENまたはCDC25の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。細胞分化プロセスを誘導する化合物は、例えばレチン酸、α-γ-もしくはδ-トコフェロールα-γ-もしくはδ-トコトリエノールである。シクロオキシゲナーゼ阻害剤なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、例えばCox-2阻害剤、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブCELEBREX、ロフェコキシブVIOXX、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸、例えば5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。mTOR阻害剤なる用語は、ラパマイシンの哺乳類標的mTORを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムスRapamune登録商標、エベロリムスCertican商標、CCI-779およびABT578に関する。ビスホスファネートなる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エトリドン酸は、例えばDIDRONELの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。クロドロン酸は、例えばBONEFOSの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。チルドロン酸は、例えばSKELIDの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。パミドロン酸は、例えばAREDIA商標の商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。アレンドロン酸は、例えばFOSAMAXの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。イバンドロン酸は、例えばBONDRANATの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。リセドロン酸は、例えばACTONELの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。ゾレドロン酸は、例えばZOMETAの商標名の下に例えば市販されている形態で投与することができる。へパラナーゼ阻害剤なる用語は、本明細書において使用するとき、ヘパリン硫酸塩分解を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を意味する。当該用語には、限定されないが、PI88が含まれる。生物応答修飾なる用語は、本明細書において使用するとき、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγを意味する。H-Ras、K-Ras、またはN-RasのようなRas発がん遺伝子アイソフォーム阻害剤なる用語は、本明細書において使用するとき、Rasの発がん遺伝子活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばL-744832、DK8G557またはR115777Zarnestraを意味する。テロメラーゼ阻害剤なる用語は、本明細書において使用するとき、テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を意味する。テロメラーゼを標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤なる用語は、本明細書において使用するとき、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。プロテアソーム阻害剤なる用語は、本明細書において使用するとき、プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物には、例えばPS-341およびMLN341が含まれる。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤またはMMP阻害剤なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、コラーゲンペプチド模倣薬および非ペプチド模倣薬阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣薬阻害剤、バチマスタットおよびその経口的に生物学的に利用可能なアナログ、マリマスタットBB-2516、プリノマスタットAG3340、メタスタットNSC683551BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含む。血液学的悪性腫瘍の処置に使用する薬剤なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばFlt-3;インターフェロン、1-b-D-アラビノフランシルシトシンara-cおよびビスルファンの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物;およびALK阻害剤、例えば未分化リンパ種キナーゼを標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を含む。Flt-3の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物なる用語は、とりわけFlt-3を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。HSP90阻害剤なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、HSP90の内因性ATPアーゼ活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物;HSP90クライアントタンパク質を、ユビキチンプロテアーゼ経路を介して分解するか、標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物を含む。HSP90の内因性ATPアーゼ活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物は、とりわけHSP90のATPアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば17-アリルアミノ,17-デメトキシゲルダナマイシン17AAG、ゲルダナマイシン誘導体;他のゲルダナマイシン関連化合物;ラジシコールおよびHDAC阻害剤である。抗増殖性抗体なる用語は、本明細書において使用するとき、限定されないが、トラスツヅマブHerceptin商標、トラスツヅマブ-DM1、ベバシツマブAvastin商標、リツキシマブRituxan登録商標、PRO64553抗CD40および2C4抗体を含む。抗体によって、そのままのポリクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2種のそのままの抗体から形成した複数種の抗体、および所望の生物学的活性を示す長さの抗体フラグメントを意味する。急性骨髄性白血病AMLの処置のために、式Iの化合物を標準的な白血病治療との組合せで、とりわけAMLの処置に使用する治療との組合せで、使用することができる。とりわけ、式Iの化合物を例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および/またはAMLの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびPKC412との組合せで使用することができる。コード番号、一般名または商標名によって同定される化合物の構造は、標準的な概説書TheMerckIndexの現行版から、またはデータベース、例えばPatentsInternational例えばIMSWorldPublicationsから入手することができる。式Iの化合物との組合せで使用することができる上記化合物を、例えば上記文献に既出の通りに製造および投与することができる。式Iの化合物はまた、既知の治療方法、例えばホルモンの投与またはとりわけ放射線治療との組合せで有利に使用することができる。式Iの化合物はとりわけ、放射線増感剤として、とりわけ放射線治療にほとんど感受性を示さない腫瘍の処置に使用することができる。組合せによって、1個の用量単位形態の固定された組合せか、または組合せ投与のための、式Iの化合物と組合せパートナーを独立して同時に、または別個に、とりわけ組合せパートナーが協同、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔で、あるいはそのいずれかの組合せで投与することができるパーツのキットを意味する。実施例下記実施例を本発明の説明のために、その範囲を限定することなく提供する。温度を摂氏度で測定する。他に指示がない限り、反応を室温で、N2雰囲気下で行う。各物質が動いた距離と溶離剤フロントが動いた距離の比を示すRf値を、シリカゲル薄層プレートMerckDarmstadtGermanyで、それぞれ記載の溶媒系を使用した薄層クロマトグラフィーによって測定する。略語:HPLC条件:AtRet:系Aについての保持時間[分]:直線グラジエント20~100CH3CN0.1TFAおよびH2O0.1TFAを13分間5分間100CH3CN0.1TFA;215nmで検出、流速1ml/分、25または30°C。カラム:Nucleosil1203C18125×3.0mm。BtRet:系Bについての保持時間[分]:直線グラジエント5~40CH3CN0.1TFAおよびH2O0.1TFAを9分間7分間40CH3CN0.1TFA;215nmで検出、流速1ml/分、25または30°C。カラム:Nucleosil1203C18125×3.0mm。CtRet:系Cについての保持時間[分]:直線グラジエント15~100CH3CN0.1TFAおよびH2O0.1TFAを2.25分間1.25分間100CH3CN0.1TFA;215nmで検出、流速2ml/分、25または30°C。カラム:CC50×4.6mmUptisphereUP3ODB5QS。DtRet:系Dについての保持時間[分]:直線グラジエント20~100CH3CN0.1TFAおよびH2O0.1TFAを5分間1分間100CH3CN0.1TFA;215nmで検出、流速1ml/分25または30°C。カラム:CC250×4.6mmNucleosil1005C18。EtRet:系Eについての保持時間[分]:直線グラジエント20~100CH3CN0.1TFAおよびH2O0.1TFAを14分間5分間100CH3CN0.1TFA;215nmで検出、流速1ml/分25または30°C。カラム:CC70/470×4.0mmNucleosil1003C18。FtRet:系Fについての保持時間[分]:直線グラジエント5~100CH3CNおよびH2O0.1TFAを4分間0.5分間100CH3CN;PDAMaxPlot検出210.0nm~400.0nm、流速3ml/分、35°C。カラム:Sunfire商標4.6×20mmC18、3.5μm。GtRet:系Gについての保持時間[分]:直線グラジエント5~100CH3CN0.07ギ酸およびH2O0.1ギ酸を4分間0.5分間100CH3CN0.07ギ酸;PDAMaxPlot検出210.0nm~400.0nm、流速1.8ml/分、40°C。カラム:X-Terra商標4.6×50mmMSC18、5μm。遊離体として使用するアニリン類:最も代表的なアニリンは、商業的に入手可能であるか、またはWO03/099771もしくはWO05/051366に記載されているか、あるいはそれらの実施例に記載の誘導体と同様に製造することができる。実施例1:rac-5-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-4-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド0.68mMolのrac-5-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-4-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール工程1.2を、5mlのTHF中に溶解する。次いで、106μl0.77mMolの3-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネートを加え、溶液を1時間、rtで撹拌する。濃縮およびクロマトグラフィーCombiFlash;EtOAc/ヘキサン1:9→1:1により、表題化合物を得る:MS:[M1]=482/484;HPLC:AtRet=16.4;Anal.:C,H,N,Cl,F。出発物質を下記の通りに製造する:工程1.1:5-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール1.00g6.05mMolの2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジンおよび993mg6.05mMolの4-フルオロ-5-ヒドロキシ-2-メチルインドール[WO00/47212Ex.237を参考に製造]を25mlアセトン中に懸濁する。次いで、12mlの1NNaOH水溶液を加え、混合物を70°Cのオイルバス中で5時間撹拌する。さらに210mgの2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジンを一度に加え、さらに4.5時間撹拌を続ける。反応混合物を部分的に濃縮し、結晶化した表題化合物を濾取し、水で洗浄する:m.p.:255~258°C;MS:[M1]=293/295;HPLC:AtRet=13.7。工程1.2:rac-5-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-4-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール4ml酢酸中の200mg0.68mMolの5-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール溶液を10~15°Cに冷却する。次いで、214mg3.4mMolのNaBH3CNを加える。rtで3時間撹拌後、8gの氷を加え、混合物を1NのNaOHを加えて塩基性にし、EtOAcで3回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、rtで真空下で濃縮する:HPLC:AtRet=9.9。実施例2:rac-5-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-4-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド12mlのTHF中の230mg0.48mMolのrac-5-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-4-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドおよび75μl0.54mMolのEt3Nの溶液を、63mgのPd/C10;Engelhard4505の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をEtOAcおよびH2O中に溶解する。水層をEtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。EtOAc/DIPEから結晶化して表題化合物を得る:MS:[M1]=448;HPLC:AtRet=12.7。実施例3:5-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-インドール-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド7mlのCH3CN中の492mg2.00mMolの5-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-インドールWO03/099771;Stage163.1、344mg2.12mMolの1,1’-カルボニル-ジイミダゾールおよび6mgのDMAPの溶液を、80°Cで8時間撹拌する。rtに冷却後、356μl2.86mMolの3-トリフルオロメチル-アニリンを懸濁液に加え、次いで、再び80°Cで9時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液をEtOAcおよびH2Oで希釈する。水層をEtOAcで2回希釈する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。逆相MPLCGilsonSystem表題化合物を得る:MS:[M1]=433/435;TLCEtOAc/CH2Cl23:97:Rf=0.15;HPLC:AtRet=16.8。実施例4:5-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-インドール-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド2mlのDMF中の150mg0.35mMolの5-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-インドール-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドの溶液に、45mg0.69mMolのNaN3をrtで加える。65°Cで2時間後、5-6-アジド-ピリミジン-4-イルオキシ-インドール-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドを含む溶液をrtに冷却する。次いで、12mgのPd/C10;Engelhard4505を加え、混合物を1時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空下で濃縮する。逆相MPLCGilsonSystem表題化合物を得る:MS:[M1]=414;HPLC:AtRet=12.6。実施例5:7-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド104mg0.35mMolのトリホスゲンを13mlの氷冷CH2Cl2中に溶解する。次いで、6mlのCH2Cl2中の183mg1.05mMolの5-アミノ-2-メチルベンゾトリフルオリドおよび209μl1.5mMolのEt3Nを8分間に亘って加える。3分後、混合物をウォーターバスでrtまで温め、6mlのCH2Cl2中の244mg1.00mMol6-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イルオキシ-ピリミジン-4-イルアミン工程5.6および139μl1.0mMolのEt3Nの溶液を10分間に亘って加える。Rtで2.5時間後、混合物を飽和Na2CO3/H2O1:1およびEtOAcで希釈し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、部分的に濃縮する。エーテルおよびヘキサンを加えて、結晶性の表題化合物を得る:MS:[M1]=446;TLCEtOAc:Rf=0.30;HPLC:AtRet=12.3。出発物質を下記の通りに製造する:工程5.1:2-2,4-ジメトキシ-フェニルアミノ-エタノール30.6g0.20Molの2,4-ジメトキシ-アニリンを200mlのEtOAc中に溶解する。次いで、14.8ml95;0.20Molの2-ブロムエタノールおよび33.6g0.40MolのNaHCO3を加え、懸濁液を77°Cで20時間加熱する。混合物をrtに冷却し濾過する。濾液の濃縮およびカラムクロマトグラフィーSiO2;ヘキサン/EtOAc3:1→2:1→1:1により、表題化合物を油状物として得る:MS:[M1]=198;TLCEtOAc:Rf=0.50;HPLC:BtRet=9.2。工程5.2:2-ブロモ-エチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル-カルバミン酸ベンジルエステル22g0.11Molの2-2,4-ジメトキシ-フェニルアミノ-エタノールおよび125mlのHBrH2O中62を140°Cに15時間加熱する。得られた黒色溶液を真空下で濃縮する。残渣を60mlの水および120mlのEtOAcで希釈し、アイスバス中で冷却する。次いで、30ml95;0.20Molのベンジルクロロホルメートを加える。激しい撹拌下で、90mlのNa2CO32Mを20分に亘って滴下する。Rtで90分間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液の水層を分離し、30mlのEtOAcで2回抽出する。有機層を30mlの塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。カラムクロマトグラフィーSiO2;ヘキサン/EtOAc4:1→7:3→3:2表題化合物を油状物として得る:MS:[M1]=366/368;TLCEtOAc/ヘキサン1:1:Rf=0.34;HPLC:AtRet=12.6。工程5.3:7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸ベンジルエステル100mlのDMF中の32g87.4mMol2-ブロモ-エチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル-カルバミン酸ベンジルエステル、16g116mMolのK2CO3を加える。Rtで1時間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた褐色油状物を120mlのEtOAcおよび50mlのクエン酸H2O中5で希釈する。水相を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4濃縮して、油状の表題化合物を得る:MS:[M1]=286;TLCEtOAc/ヘキサン1:1:Rf=0.61;HPLC:AtRet=13.0。工程5.4:7-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸ベンジルエステル96mlのアセトン中の9.73g95;32.5mMolの7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、4.84g32.5mMolの4,6-ジクロロピリミジンを加える。次いで、48mlの水中の1.3g32.5mMolのNaOH溶液を加え、混合物をrtで2時間撹拌する。種晶を加えて、表題化合物の結晶化を行い、これを濾取し、アセトン/H2O1:1で洗浄する:m.p.:110°C;MS:[M1]=398/400;HPLC:AtRet=16.4。さらに生成物を濾液から抽出EtOAc;NaHCO3、水および塩水およびカラムクロマトグラフィーSiO2;ヘキサン/EtOAc9:1→4:1→3:1によって単離することができる。工程5.5:7-6-アジド-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸ベンジルエステル35mlのDMF中の8.0g20.1mMolの7-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、2.61g40.2mMolのNaN3を加える。70°Cで90分間加熱した後、得られた混合物をEtOAcおよび水で希釈し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4濃縮して、表題化合物を得る:MS:[M1]=405;HPLC:AtRet=16.6。工程5.6:6-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イルオキシ-ピリミジン-4-イルアミン500mlのTHF中の20.1mMolの7-6-アジド-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸ベンジルエステル溶液を、3.5gのPd/C10;Engelhard4505の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、DIPEから結晶化して表題化合物を得る:m.p.:140-141°C;MS:[M1]=245;TLCEtOAc:Rf=0.11。実施例6:7-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド実施例5と同様に製造する:MS:[M1]=450;TLCEtOAc:Rf=0.23;HPLC:AtRet=11.9。実施例7:7-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド9mlのエーテル中の120μl0.87mMolの3-トリフルオロメチル-フェニル-イソシアネートの溶液を、4.5mlのTHF中の0.20g0.82mMolの6-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イルオキシ-ピリミジン-4-イルアミンに滴下する。rtで45分後、10mlのヘキサンを加える。次いで、結晶化した表題化合物を濾取し、そしてヘキサンで洗浄する:MS:[M1]=432;TLCEtOAc:Rf=0.32;HPLC:AtRet=11.9;Anal.:C,H,N,F。実施例8:7-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド73mg0.25mMolのトリホスゲンを9mlの氷冷CH2Cl2中に溶解する。次いで、134mg97;0.74mMolの5-アミノ-2-メチルベンゾトリフルオリドおよび146μl1.05mMolのEt3Nの溶液を5分に亘って加える。3分後、混合物をウォーターバスでrtまで温め、次いで4mlのCH2Cl2中の180mg0.70mMolの[6-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イルオキシ-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミン工程8.2および98μl0.70mMolのEt3Nを5分に亘って加える。Rtで2.5時間後、混合物を飽和Na2CO3/H2O1:1およびEtOAcで希釈し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。THFおよびヘキサンから結晶化して、表題化合物を得る:m.p.:180-182°C;MS:[M1]=460;TLCEtOAc:Rf=0.38;HPLC:BtRet=12.7。出発物質を下記の通りに製造する:工程8.1:7-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸ベンジルエステル8mlのTHF中の1.39g3.49mMolの7-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸ベンジルエステル工程5.4の懸濁液に、8.7mlTHF中2M;17.5mMolのメチルアミンを加える。密封容器中でrtで16時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcおよびMeOHで溶解する。次いで、6gのSiO2を加え、混合物を真空下で濃縮する。得られた粉末をSiO2カラムEtOAc/ヘキサン1:3の上端に置き、表題化合物をEtOAc/ヘキサン1:3→1:1→2:1で溶出する:MS:[M1]=393;TLCEtOAc/ヘキサン1:1:Rf=0.08;HPLC:AtRet=12.1。工程8.2:[6-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イルオキシ-ピリミジン-4-イル]-メチル-アミン50mlのTHF中の0.79g2.0mMolの7-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸ベンジルエステルの溶液を、0.35gのPd/C10;Engelhard4505の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を部分的に濃縮し、表題化合物をヘキサンの添加によって結晶化する:m.p.:153°C;MS:[M1]=259;TLCEtOAc:Rf=0.16;HPLC:BtRet=10.6。実施例9:7-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド実施例7と同様に製造する:m.p.:180°C;MS:[M1]=446;TLCEtOAc:Rf=0.47;HPLC:AtRet=12.3;Anal.:C,H,N,F。実施例10:7-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド3mlのアセトニトリル中の0.183g0.75mMolの4-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イルオキシ-ピリミジン-2-イルアミン工程10.2の溶液をrtで0.114ml0.825mMolの1-イソシアネート-3-トリフルオロメチル-ベンゼンで処理し、rtで2時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を40gシリカゲルカラムを備えたCombi-FlashCompanion商標IscoInc装置で、EtOAcを溶媒として使用してクロマトグラフィーに付す。表題化合物を無色の泡状物として得る:MS:[M1]=432;TLCEtOAc:Rf=0.31;HPLC:CtRet=1.88分。出発物質を下記の通りに製造する:工程10.1:7-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸ベンジルエステル30mlのDMF中の5.8g0.0203Molの粗7-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸ベンジルエステル工程5.3に、2.0gの無水炭酸カリウムおよび3.3g0.0201Molの2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジンを加え、そして得られた混合物を80°Cで16時間加熱する。rtに冷却後、混合物を濾過し、DMFを蒸発させて、暗褐色油状物を得る。この物質を、CH2Cl2/MeOH100:0.5→100:2.5を溶離剤として使用した240gシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。純粋な分画を蒸発させて黄色油状物を得る。15mlのEtOAcを添加して、生成物を結晶化する。これを濾取し、EtOAc/ヘキサン1:1で洗浄し、乾燥する。表題化合物を無色の結晶として得る:m.p.:161-163°C;MS:[M1]=412.9;TLCCH2Cl2/MeOH/NH3aq350:50:1:Rf=0.76;HPLC:CtRet=2.57分。工程10.2:4-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イルオキシ-ピリミジン-2-イルアミン2.0g4.8mMolの7-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸ベンジルエステルを100mlのTHFおよびメタノールの1:1混合物中に溶解し、rtで、0.5gのPd/C10;Engelhard4505の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、40mlの濃重炭酸ナトリウムおよび50mlのEtOAcで分離する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗表題化合物をアモルファス状物質として得る:MS:[M1]=245;TLCCH2Cl2/MeOH/NH3aq350:50:1:Rf=0.47;HPLC:CtRet=0.86分。実施例11:7-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸4-モルホリン-4-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド4mlの乾燥THF中の0.86ml7.13mMolのトリクロロメチルクロロホルメートの溶液を40°Cで、0.51g2.09mMolの4-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イルオキシ-ピリミジン-2-イルアミンの溶液で処理する。混合物を還流温度で2時間撹拌し、rtに冷却し、蒸発させて黄褐色泡状物を得る。これを4mlのエタノール中の4-モルホリン-4-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミン0.362g、1.4mMolの溶液に加える。混合物を80°Cに加熱し、その温度で3時間撹拌する。rtに冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2および飽和重炭酸ナトリウム溶液で磨砕する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を40gシリカゲルカラムを備えたCombi-FlashCompanion商標IscoInc装置で、EtOAcを10分間、次いでEtOAc中の1~30アセトンのグラジエントを使用して精製する。表題化合物を薄赤色の泡状物として得る:MS:[M1]=531;TLCEtOAc:Rf=0.10;HPLC:CtRet=1.32分。実施例12:下記化合物を実施例10または11と同様に製造する。1TLCEtOAc/ヘキサン2:1;2TLCEtOAc実施例13:6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド60mlのDMF中の3.5g11mMolの6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸の氷冷溶液に、1.8ml16mMolのNMMおよび3.1ml20mMolのDEPCを加え、その後1.5ml12mMolの3-アミノ-ベンゾトリフルオリドを加える。0°Cで2時間およびrtで16時間撹拌後、溶液を真空下で濃縮する。残渣を水およびEtOAc中に再溶解し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で2回洗浄し、乾燥しNa2SO4、SiO2の添加後濃縮する。得られた粉末をSiO2カラムEtOAc/ヘキサン1:9の上端に置き、EtOAc/ヘキサン1:9→1:1で溶出する。生成物含有分画の部分濃縮物を結晶化する。濾過およびヘキサンでの洗浄により、表題化合物を得る:m.p.:234-236°C;MS:[M1]=459;TLCEtOAc/ヘキサン1:2:Rf=0.24;HPLC:AtRet=16.2。出発物質を下記の通りに製造する:工程13.1:6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸160mlのアセトンおよび80mlの1NNaOHaq中の6.56g40mMolの2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジンおよび7.52g40mMolの6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸の懸濁液を62°Cで36時間加熱する。混合物をrtに冷却し、真空下で部分的に濃縮し、残渣を1.6lの氷水に注ぐ。激しい撹拌下で、20mlの2NHClを滴下するpH≒4。懸濁液を30分間撹拌した後、表題化合物を濾取し、水で洗浄する:MS:[M1]=316/318;HPLC:AtRet=12.8。実施例14:6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド70mlのTHFおよび0.22ml1.58mMolのEt3N中の660mg1.44mMolの6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドの溶液を、0.4gのPd/C10;Engelhard4505の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し残渣をEtOAcおよびH2Oで希釈する。水層をEtOAcで2回希釈する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;ヘキサン/EtOAc1:1→EtOAcにより表題化合物を得る:m.p.:218°C;MS:[M1]=425;TLCEtOAc/ヘキサン1:1:Rf=0.07。実施例15:6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド3mlのDMF中の140mg0.50mMolの6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸の氷冷溶液に、78μl97;0.53mMolの4-メチル-3-トリフルオロメチル-アニリン、74μl0.67mMolのNMMおよび124μl0.83mMolのDEPCを加える。一晩撹拌した後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;ヘキサン/EtOAc4:1→1:9およびヘキサンからの結晶化により表題化合物を得る:MS:[M1]=439;TLCEtOAc:Rf=0.49;HPLC:AtRet=12.7。出発物質を下記の通りに製造する:工程15.1:6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸41mlのTHFおよび1mlのEt3N中の230mg0.73mMolの6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸工程13.1の溶液を0.17gのPd/C10;Engelhard4505の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮する。残渣をEtOAcおよびH2O中に溶解し、水層をEtOAcで2回抽出する。水層を2NのHCl→pH3~4で酸性にして、表題化合物を結晶化し、これを濾取して水で洗浄する:MS:[M1]=282;HPLC:BtRet=13.6。実施例16:6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル-アミド0.24mMolの6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸、43mg0.26mMolの4-アミノ-2-トリフルオロメチルピリジン[JMedChem36733746]、20mg0.16mMolのDMAPおよび0.8ml5.7mMolのEt3Nを4mlのDMF中に溶解する。次いで、0.6ml1mMolのプロピルホスフィン酸無水物を加え、混合物をrtで3日間撹拌する。混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。逆相クロマトグラフィー表題化合物を得る:MS:[M1]=426;HPLC:AtRet=11.9。実施例17:下記化合物を実施例15と同様に製造する。1TLCEtOAc/ヘキサン2:1実施例18:6-2-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド3mlのピリジン中の170mg0.40mMolの6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド実施例14の溶液を2mlのCH2Cl2で希釈する。次いで、0.20mlのアセチルクロライド溶液CH2Cl2中2.2M;0.44mMolを滴下し、その40分後にさらに0.10mlを加える。合計75分後、反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈する。水層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;ヘキサン/EtOAc1:1→EtOAc、部分濃縮およびDIPEの添加による結晶化によって表題化合物を得る:m.p.:216-217°C;MS:[M1]=467;TLCEtOAc:Rf=0.36;HPLC:AtRet=13.1;Anal.:C,H,N,F。実施例19:6-2-メトキシカルボニルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド5mlのピリジン中の200mg0.47mMolの6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド実施例14の溶液を、3mlのCH2Cl2で希釈する。次いで、7.1mlのメチルクロロホルメート溶液CH2Cl2中2.8M;20mMolを7時間に亘って滴下する。反応混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈する。水層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。DIPE中で撹拌して、表題化合物を得る:m.p.:199-200°C;MS:[M1]=483;HPLC:AtRet=13.6;Anal.:C,H,N,F。実施例20:7-2-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド161mg0.36mMolの7-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド実施例12fから出発して、実施例18に記載の通りに、0°Cで製造する:MS:[M1]=488;TLCEtOAc:Rf=0.47;HPLC:AtRet=12.9;Anal.:C,H,N,F。実施例21:7-2-メトキシカルボニルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド150mg0.34mMolの7-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド実施例12fから出発して、実施例19に記載の通りに製造する:MS:[M1]=504;TLCEtOAc:Rf=0.52;HPLC:AtRet=13.3;Anal.:C,H,N,F。実施例22:7-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド0.75mlのDMSO中の0.174g0.71mMolの4-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イルオキシ-ピリミジン-2-イルアミン工程10.2および0.291g0.68mMolの[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-カルバミン酸フェニルエステルヒドロクロライドの溶液を60°Cで加熱する。0.133ml0.77mMolのN,N-ジイソプロピル-エチルアミンを添加した後、混合物を60°Cで1.5時間撹拌する。0.1mlの水中の0.055gの水酸化カリウム溶液を50°Cで加え、混合物を約10分間高速撹拌する。rtに冷却後、混合物をEtOAcおよび水で分離し、有機層を塩水で洗浄する。2gのシリカゲルを加え、溶媒を蒸発させる。得られた粉末を40gシリカゲルを備えたCombi-FlashCompanion商標IscoInc.装置にアプライし、EtOAcAおよびMeOH/NH3aq10:3Bで、0B→10Bグラジエンとで30分間、次いで10Bで20分間溶出する。表題化合物を黄色泡状物として得る:MS:[M1]=543.9;TLCCH2Cl2/MeOH/NH3aq350:50:1:Rf=0.36;HPLC:CtRet=1.30分。出発物質を下記の通りに製造する:工程22.1:[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-カルバミン酸フェニルエステルヒドロクロライドSynthCommun301937に記載の通りに、THF中の[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル]-アニリン1.0eq.溶液をTHF中のフェニルクロロホルメート1.1eq.に、-25°Cで滴下し、混合物をrtまで温めることで、表題化合物を製造することができる。実施例23:6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸4-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド5mlのNMP中の184mg0.65mMolの6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸工程15.1の溶液に、214μl1.95mMolのNMMおよび247mg0.65mMolのHATUを加える。15分間撹拌した後、242mg0.98mMolの4-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-アニリンを加え、その後DMAPを加える。16時間後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を飽和Na2CO3/H2O1:1、水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;ヘキサン/EtOAc4:1→1:9およびEtOAc/ヘキサンからの結晶化により、表題化合物を得る:MS:[M1]=510;TLCEtOAc/ヘキサン2:1:Rf=0.17;HPLC:AtRet=12.5。実施例24:6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸シス/トランス-4-イソプロピル-シクロヘキシル-アミド5mlのDMF中の180mg0.47mMolの6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸工程15.1の氷冷容液に、69μl0.63mMolのNMMおよび118μl0.79mMolのDEPCを加え、その後133mg0.94mMolのシス/トランス-4-イソプロピル-シクロヘキシル-アミン[ArzneimForsch19140]を加える。16時間撹拌後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;CH2Cl2/EtOAc9:1→3:2により、表題化合物をシス/トランス混合物として得る:MS:[M1]=405;TLCCH2Cl2/EtOAc1:1:Rf=0.18;HPLC:AtRet=13.6。実施例25:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド3mlのDMF中の120mg0.43mMolの6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸工程25.3の氷冷溶液に、63μl0.57mMolのNMMおよび107μl0.72mMolのDEPCを加え、その後111μl0.86mMolの4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-アニリンを加える。溶液を1時間0°Cで、そして5時間rtで撹拌する。次いで水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;ヘキサン/EtOAc4:1→1:9およびヘキサンからの結晶化によって表題化合物を得る:m.p.:224-225°C;MS:[M1]=443;TLCEtOAc:Rf=0.38;HPLC:AtRet=12.5。出発物質を下記の通りに製造する:工程25.1:6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸23.6g125mMolの6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸を125mlの水中の10.7g265mMolのNaOHの溶液に溶解する。次いで、125mlのアセトン中に溶解した19.8g133mMolの4,6-ジクロロ-ピリミジンを30分に亘って滴下する。懸濁液を20時間、rtで撹拌し、次いで真空下で部分的に濃縮する。得られた残渣を600mlのEtOAcおよび300mlの水で希釈し、4NのHClでpH3に酸性化する。水層を分取し、EtOAcで3回抽出する。有機相を水および塩水で3回洗浄し、乾燥しNa2SO4、木炭で処理し、部分的に濃縮する。得られた懸濁液を400mlのエーテルで希釈し、結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を得る:m.p.:194-195°C;MS:[M1]=301。工程25.2:6-6-アジド-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸11mlのDMF中の1.00g3.3mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸に、0.43g6.6mMolのNaN3を加える。2.5時間60°Cで撹拌した後、反応混合物を真空下で40°C濃縮する。残渣を水およびEtOAc中に溶解し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4濃縮して、表題化合物を得る:MS:[M1]=308;HPLC:AtRet=13.4。より多くの生成物を合併した水相から、クエン酸でpH≒2に酸性化することによって沈殿させることができる。工程25.3:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸25mlのTHF中の0.49g1.6mMolの6-6-アジド-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸を0.2gのPd/C10;Engelhard4505の存在下で水素化する。部分的に結晶化した生成物をMeOH/EtOAc/THFの混合物に40°Cで溶解し、濾過し、MeOH/CH2Cl2で十分に洗浄し、濾液を濃縮することによって、単離することができる:m.p.:288-290°C;MS:[M1]=282;HPLC:AtRet=8.6。6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸の合成の他の方法1.00g3.3mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸および0.43g6.6mMolのNaN3を2時間、65°Cで、11mlのDMF中で撹拌する。懸濁液をrtに冷却し、200mgのPd/C10;Engelhard4505を加え、混合物を16時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空下で濃縮する。残渣を5mlのDMF中に再溶解し、150mlの水および3mlの10クエン酸に注ぐ。濾過および水での洗浄によって表題化合物を得る。実施例26:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド200mlのDMF中の11.0g39.1mMolの6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸、5.9ml47mMolの3-トリフルオロメチル-アニリン、54ml390mMolのEt3Nおよび2.4g19.6mMolのDMAPの溶液に、46ml78mMolのプロピルホスフィン酸無水物を滴下する。2時間後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を水およびEtOAcで希釈する。水相を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。カラムクロマトグラフィーSiO2;CH2Cl2/EtOAc2:1→1:1→1:3およびEtOAcからの再結晶化によって表題化合物を得る:m.p.:243-244°C;MS:[M1]=425;HPLC:AtRet=12.6;Anal.:C,H,N,F。実施例27:6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド9mlのアセトン中の300mg0.92mMolの6-ヒドロキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド工程27.3および138mg0.92mMolの4,6-ジクロロピリミジンの溶液に、0.92mlのNaOHaq.1Nを加える。次いで、混合物を50°Cで120分間撹拌し、真空下で濃縮する。残渣をEtOAcおよび水中に溶解し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;ヘキサン/EtOAc85:15→4:1表題化合物を得る:MS:[M1]=437;TLCヘキサン/EtOAc1:1:Rf=0.42;HPLC:AtRet=15.9。出発物質を下記の通りに製造する:工程27.1:1-4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル-3-3-トリフルオロメチル-フェニル-ウレア90mlのTHF中の4.44g20.6mMolの2-アミノ-5-ベンジルオキシ-フェノール[WO03/045925;146頁を参照して製造]の溶液に、90mlのTHF中の3.01ml21.9mMolの3-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネートの溶液を滴下する。rtで15時間後、反応混合物を真空下で部分的に濃縮し、残渣を水およびEtOAc中に再溶解し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。粗生成物を50mlの沸騰EtOAc中に溶解する。40mlのヘキサンを添加し、rtに冷却して、結晶性の表題化合物を得る:m.p.:184-185°C;MS:[M1]=403;HPLC:AtRet=15.3。工程27.2:6-ベンジルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド100mlのDMF中の6.80g16.9mMolの1-4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル-3-3-トリフルオロメチル-フェニル-ウレアの溶液に、11.9ml0.17Molのジブロモ-メタンを加え、その後19.3g59mMolのCs2CO3を少量ずつ加える。rtで10時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAcおよび10クエン酸溶液中に溶解する。分取した水相をEtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。暗褐色の油状物をCH2Cl2/MeOH中に溶解し、次いで28gのSiO2を加え、混合物を蒸発させる。得られた粉末をクロマトグラフィーカラムSiO2;ヘキサン/EtOAc3:1の上端に置き、表題化合物をヘキサン/EtOAc3:1で、油状物として溶出する:MS:[M1]=415;TLCヘキサン/EtOAc1:1:Rf=0.59;HPLC:AtRet=17.2。工程27.3:6-ヒドロキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド60mlのTHF溶液として、1.67g4.0mMolの6-ベンジルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドを0.9gのPd/C10;Engelhard5125の存在下で水素化する。触媒を濾去し、THFで洗浄し、濾液をヘキサンで希釈する。部分濃縮によって表題化合物を結晶化し、これを濾取し、ヘキサンで洗浄する:m.p.:173-174°C;MS:[M1]=325;HPLC:AtRet=13.3。実施例28:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド2mlのDMF中の150mg0.34mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドおよび45mg0.69mMolのNaN3を60°Cで5時間撹拌して6-6-アジド-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドMS:[M1]=444を得る。rtに冷却後、35mgのPd/C10;Engelhard4505を加え、混合物を30分間水素化する。触媒を濾去し、DMFで洗浄し濾液を真空下で濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;ヘキサン/EtOAc1:1→EtOAcによって表題化合物を得る:MS:[M1]=418;TLCEtOAc:Rf=0.25;HPLC:AtRet=12.0。実施例29:6-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド密封管中で、2mlのTHF中の0.43mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドおよび2mlメチルアミンTHF中2Nをrtで16時間撹拌する。濃縮、クロマトグラフィーCombiFlash;CH2Cl2/MeOH99:1→95:5およびヘキサンからの結晶化によって表題化合物を得る:MS:[M1]=432;TLCCH2Cl2/MeOH9:1:Rf=0.34;HPLC:AtRet=12.5。実施例30:6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド8mlのDMF中の300mg0.92mMolの6-ヒドロキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド工程27.3および151mg0.92mMolの2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジンの氷冷溶液に、600mg1.84mMolのCs2CO3を加える。次いで、混合物をrtで4時間、そして40°Cで1.5時間撹拌し、最後に真空下で濃縮する。残渣をEtOAcおよび水/塩水1:1中に溶解する。分離した水相をEtOAcで2回抽出する。有機層を水/塩水1:1および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;CH2Cl2/MeOH99:1→95:5によって表題化合物を得る:MS:[M1]=452/454;TLCCH2Cl2/MeOH9:1:Rf=0.51;HPLC:AtRet=15.3。実施例31:6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド実施例14に記載の通り、38mgの6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドを水素化して表題化合物を得る:MS:[M1]=418;HPLC:AtRet=12.5。実施例31A:6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド15mlのアセトン中の650mg1.90mMolの6-ヒドロキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドの溶液に、2.5mlの1NNaOHaqを滴下し、その後5mlのアセトン中の325mg2.18mMolの4,6-ジクロロピリミジン溶液に滴下する。75分後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc、水および塩水中に溶解する。水相層を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を2部の水/塩水1:1および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;CH2Cl2/EtOAc97:3→9:1表題化合物を得る:MS:[M1]=455/457;TLCCH2Cl2/EtOAc9:1:Rf=0.26;HPLC:AtRet=16.3。出発物質を下記の通りに製造する:工程31A.1:1-4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル-3-4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-ウレア60mlのTHF中の3.01g14mMolの2-アミノ-5-ベンジルオキシ-フェノール[WO03/045925;146頁を参考に製造]の溶液に、50mlのTHF中の2.11ml14.8mMolの4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネートの溶液を滴下する。rtで1.5時間後、反応混合物を真空下で部分的に濃縮し、残渣を水およびEtOAc中に再溶解する。有機層を分取し、水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして体積≒80mlに濃縮する。50mlのヘキサンを添加して、結晶性の表題化合物を得る:m.p.:188-191°C;MS:[M1]=421;TLCヘキサン/EtOAc1:1:Rf=0.31。工程31A.2:6-ベンジルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド12.5g38.3mMolのCs2CO3を100mlのDMF中の4.6g10.9mMolの1-4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-フェニル-3-4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-ウレアの溶液に加え、その後7.6ml109mMolのCH2Br2を加える。この暗緑色混合物をrtで13時間、そして50°Cで70分間撹拌する。次いで、これを真空下で濃縮し、残渣をEtOAcおよび10クエン酸溶液に再溶解する。分離した水相をEtOAcで2回抽出する。有機層を2部の水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、そしてSiO2を添加した後、濃縮する。得られた粉末をクロマトグラフィーカラムSiO2の上端に置き、表題化合物をヘキサン/EtOAc4:1で溶出する:m.p.:144-146°C;MS:[M-1]=431;TLCヘキサン/EtOAc1:1:Rf=0.57。工程31A.3:6-ヒドロキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド60mlのTHF中で1.69g3.91mMolの6-ベンジルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドを0.85gのPd/C10;Engelhard5125の存在下で水素化し、濾過し、濾液を部分濃縮し、≒15mlのヘキサンで希釈し、0°Cに冷却して、結晶性の表題化合物を得る:m.p.:171-172°C;MS:[M-1]=341;HPLC:AtRet=13.7。実施例31B:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド1.5mlのDMF中の50mg0.11mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドおよび14.3mg0.22mMolのNaN3を60°Cで5時間撹拌し、6-6-アジド-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸4-フルオロ3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドMS:[M-1]=460を得る。rtに冷却後、13mgのPd/C10;Engelhard4505を加え、混合物を一晩水素化する。触媒を濾去し、DMFで洗浄し、濾液を真空下で濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;CH2Cl2/EtOAc3:2→EtOAcによって表題化合物を得る:MS:[M1]=436;TLCEtOAc:Rf=0.22;HPLC:AtRet=12.5。実施例32:6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-4-クロロ-フェニル-アミド5mlのDMF中の161mg0.51mMolの6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸工程13.1の氷冷溶液に、75μl0.68mMolのNMMおよび127μl0.85mMolのDEPCを加え、次いで0.30g1.5mMolの2-クロロ-5-アミノ-ベンゾトリフルオリドおよび触媒量のDMAPを加える。rtで20時間撹拌した後、溶液を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。カラムクロマトグラフィーSiO2;EtOAc/ヘキサン2:8→3:7および生成物を含む分画を部分濃縮して結晶化する。濾過およびヘキサンでの洗浄によって表題化合物を得る:MS:[M1]=493/495;HPLC:AtRet=16.7。実施例32A:6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド231mg0.675mMolの6-ヒドロキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド工程31A.3および122mg0.742mMolの2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジンを7mlのDMF中に溶解する。次いで、440mg1.35mMolのCs2CO3を加え、混合物をrtで24時間撹拌する。真空下で濃縮した後、残渣をEtOAcおよび水/塩水1:1中に再溶解する。水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機相を水/塩水1:1および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;CH2Cl2/THF97:3→9:1によって表題化合物を得る:MS:[M1]=470/472;TLCCH2Cl2/THF9:1:Rf=0.30;HPLC:AtRet=15.7。実施例32B:6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド6mlのTHF中の59mg0.126mMolの6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドおよび0.17ml1.2mMolのEt3Nの溶液を、25mgのPd/CEngelhard4505の存在下で水素化する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をEtOAcおよび水に再溶解する。水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、部分的に濃縮する。DIPEを添加して結晶性の表題化合物を得る:MS:[M1]=436;HPLC:AtRet=12.6。実施例33:6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-4-クロロ-フェニル-アミド10mlのTHF中の100mg0.20mMolの6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-4-クロロ-フェニル-アミドおよび31μl0.22mMolのEt3Nの溶液を、40mgのPd/C10;Engelhard4505の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をEtOAcおよびH2Oで希釈する。水層をEtOAcで2回希釈する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。逆相MPLC表題化合物を得る:MS:[M1]=459;HPLC:AtRet=13.3。実施例34a~b:同様の経路で実施例46~50参照、下記誘導体を得ることができる:実施例35:6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド2mlのDMF中の50mg0.178mMolの6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸工程15.1および53mg0.19mMolの4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-メチル-3-トリフルオロメチル-アニリンの溶液に、198μl1.42mMolのEt3N、156μl0.267mMolのプロピルホスフィン酸無水物および10mgのDMAPを加える。3日後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。逆相クロマトグラフィーおよびDIPE/ヘキサンからの結晶化によって、表題化合物を得る:MS:[M1]=537;TLCEtOAc/EtOH/NH3aq80:20:1:Rf=0.38;HPLC:AtRet=9.2;Anal.:C,H,N,F。実施例36:6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[3,4-ビストリフルオロメチル-フェニル]-アミド4mlのDMF中の100mg0.356mMolの6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸工程15.1および89.6mg0.39mMolの3,4-ビストリフルオロメチル-アニリンの溶液に、396μl2.75mMolのEt3N、312μl0.53mMolのプロピルホスフィン酸無水物および10mgのDMAPを加える。16時間後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;EtOAc/ヘキサン1:1→EtOAcによって表題化合物を得る:MS:[M1]=493;TLCEtOAc:Rf=0.54;HPLC:AtRet=12.6。実施例37:下記化合物を実施例35および36と同様に製造する。1TLCEtOAc;2TLCヘキサン/EtOAc1:3;3TLCEtOAc/CH2Cl29:1;4TLCEtOAc/CH2Cl24:1;5TLCCH2Cl2/EtOH19:16TLCCH2Cl2/EtOH9:13-シクロプロピル-アニリン:TetLett436987参照;3-シクロプロピル-4-フルオロ-アニリン、3-ブロム-4-フルオロ-アニリンからTetLett436987に記載の方法と同様に製造する:TLCヘキサン/EtOAc4:1:Rf=0.15;3-α,α-ジフルオロエチル-アニリン:DE2130452実施例12b参照実施例38:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-シクロプロピル-4-フルオロ-フェニル-アミド5mlのDMF中の267mg0.95mMolの6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸工程25.3および172mg1.14mMolの3-シクロプロピル-4-フルオロ-アニリンの溶液に、1.32ml9.5mMolのEt3N、1.11ml1.9mMolのプロピルホスフィン酸無水物および51mgのDMAPを加える。1時間後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;CH2Cl2/EtOH99:1→19:1によって表題化合物を得る:mp.:256-257°C;Anal.:C,H,N,F。実施例39:下記化合物を実施例38と同様に製造する最終的にはより長い反応時間が必要である。1TLCEtOAc/CH2Cl21:1;2TLCEtOAc/CH2Cl29:1;3TLCEtOAc/EtOH/NH3aq80:20:1;4TLCEtOAc/CH2Cl24:1;5TLCCH2Cl2/EtOH19:13-シクロプロピル-アニリン:TetLett436987参照;3-α,α-ジフルオロエチル-アニリン:DE2130452実施例12b参照実施例40:6-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸4-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド5mlのDMF中の295.3mg1.00mMolの6-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸および295mg1.2mMolの4-モルホリン-4-イル-3-トリフルオロメチル-アニリンの溶液に、1.39ml10mMolのEt3N、1.17ml2.0mMolのプロピルホスフィン酸無水物および50mg0.4mMolのDMAPを加える。30分後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで3回抽出する。有機層を水および塩水で3回洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。カラムクロマトグラフィーSiO2;CH2Cl2/EtOH95:5によって表題化合物を得る:mp.:156-157°C;MS:[M1]=524。出発物質を下記の通りに製造する:工程40.1:6-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸100mlのTHF中の8.1g27mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸工程25.1の溶液に、200mlのTHF中2Mのメチルアミン溶液を加える。rtで3日後、懸濁液を真空下で部分的に濃縮し、固体を濾取し、エーテルで洗浄する。300mlの水中に溶解した粗生成物を木炭で処理して濾過する。濾液を1NHClでpH1に酸性化し、形成した沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥する。エーテル中で再び撹拌し、その後濾取して表題化合物を得る:m.p.:267-268°C;MS:[M1]=296。実施例41:下記化合物を実施例40と同様に製造する。1TLCCH2Cl2/MeOH19:1;2TLCCH2Cl2/MeOH/NH3aq90:10:1;3TLCCH2Cl2/アセトン2:1;4TLCCH2Cl2/EtOH19:13-シクロプロピル-アニリン:TetLett436987参照実施例42:6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド100mlの氷冷DMF中の8.38g27.9mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸工程25.1、31ml223mMolのEt3Nおよび1g8mMolのDMAPに、25mlのDMF中の24.4ml41.8mMolのプロピルホスフィン酸無水物を20分に亘って滴下し、次いで25mlのDMF中の3.83ml30.6mMolの3-トリフルオロメチル-アニリン溶液を滴下する。rtで90分後、混合物を真空下で40°Cで部分的に濃縮する。得られた残渣を水およびEtOAcで希釈し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。カラムクロマトグラフィーSiO2;CH2Cl2/THF99:1→CH2Cl2/THF/Et3N98:1:1表題化合物を得る:MS:[M1]=444;TLCCH2Cl2/THF99:1:Rf=0.17;HPLC:AtRet=16.8。実施例43:6-6-シアノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド80mlのDMSOおよび20mlの水中の3.3g7.4mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドの溶液に、0.42g3.7mMolの1,4-ジアゾビシクロ[2,2,2]オクタンおよび1.0g15mMolのKCNを加える。混合物を55°Cで30分間撹拌し、次いで水、塩水およびEtOAcで希釈する。水相を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しMgSO4そして濃縮する。残渣をCH2Cl2中に再溶解し、SiO2の添加後、再び濃縮する。得られた粉末をSiO2カラムの上端に置く。CH2Cl2/EtOAc98:2→93:7で溶出し、部分的に濃縮し、ヘキサンを加えて結晶化して表題化合物を得る:m.p.:167°C;MS:[M1]=435;Anal.:C,H,N,F。実施例44:6-6-アミノメチル-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド40mlのTHFおよび7.3mlのNH3aq25中の830mg1.91mMolの6-6-シアノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドを0.7gのラネーニッケルDegussaB113Wの存在下で水素化する。水層を反応混合物から分離し、EtOAcで抽出する。有機層を乾燥しNa2SO4そして濃縮する。この残渣をEtOAc/アセトン中に再溶解し、SiO2の添加後、再び濃縮する。得られた粉末をSiO2カラムの上端に置く。EtOAc/アセトン/Et3N80:20:0→80:20:1→60:40:1で溶出し、部分的に濃縮し、ヘキサンを加えて結晶化して表題化合物を得る:MS:[M1]=439;TLCEtOAc/アセトン2:1NH3aq:Rf=0.35;HPLC:AtRet=12.5。実施例45:{6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-イルメチル}-カルバミン酸メチルエステル100mg0.23mMolの6-6-アミノメチル-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、175μl1.2mMolのEt3N、60μl0.77mMolのメチルクロロホルメートおよび3mlのTHF中の微量のDMAPの混合物を一晩rtで撹拌する。混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;ヘキサン/EtOAc7:3→1:1によって表題化合物を得る:MS:[M1]=497;TLCEtOAc/ヘキサン2:1:Rf=0.35;HPLC:AtRet=14.9。実施例46:6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル80mlのエタノール中の5.36g12.07mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド実施例42、3.4ml24mMolのEt3Nおよび1.35gのPdCl2[PC6H53]2の混合物を120バールのCO雰囲気下で、オートクレーブ中で調製する。次いで、110°Cで30分間加熱する。rtに冷却後、混合物をEtOHで希釈し、濾過する。残渣をEtOHで激しく洗浄し、濾液を濃縮する。カラムクロマトグラフィーSiO2;CH2Cl2/EtOAc19:1→9:1および部分的濃縮によって結晶性の表題化合物を得る:m.p.:194°C;Anal.:C,H,N,F。実施例47:6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸9mlのTHF中に溶解した0.36g0.75mMolの6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステルに、水中の1.15mlの1MLiOHを加える。rtで2時間後、混合物を真空下で濃縮する。残渣をEtOAc、水および1NNaOH溶液の混合物中に溶解する。水層を分離し、EtOAcで抽出する。有機相を希釈したNaOH溶液で洗浄し、廃棄する。合併した水層を2NHClで酸性化し、EtOAcで2回抽出する。これらの有機層を塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮する。DIPEから結晶化して表題化合物を得る:MS:[M1]=454。実施例48:6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸ジメチルアミド7mlのDMF中の200mg0.435mMolの6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸のリチウム塩、612μl4.4mMolのEt3N、24mg0.2mMolのDMAPおよび24mg0.53mMolのMe2NHに、516μl0.88mMolのプロピルホスフィン酸無水物を加える。Rtで2.5時間後、混合物を水およびEtOAcで希釈し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;ヘキサン/EtOAc3:2→2:3によって表題化合物を得る:MS:[M1]=481;TLCCH2Cl2/EtOAc1:1:Rf=0.18;HPLC:AtRet=15.8。実施例49:6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸アミド12mlのCH3CNおよび5mlのTHF中の207mg0.43mMolの6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル実施例46の溶液に、5mlのNH3水中25を加える。この混合物を密封容器中でrtで7時間撹拌し、沈殿を形成させる。濾過およびCH3CNでの洗浄によって表題化合物を得る:MS:[M-1]=451;HPLC:AtRet=15.2;Anal.:C,H,N,F。実施例50:6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸メチルアミド7mlのDMF中の200mg0.435mMolの6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸のリチウム塩、609μl4.35mMolのEt3N、24mg0.2mMolのDMAPおよび260μlTHF中2M;0.52mMolのMeNH2に、510μl0.87mMolのプロピルホスフィン酸無水物を加える。rtで1時間後、混合物を水およびEtOAcで希釈し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で2回洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;CH2Cl2/EtOAc4:1によって表題化合物を得る:MS:[M1]=467;TLCEtOAc:Rf=0.55;HPLC:AtRet=15.7。実施例51:6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸イソプロピルアミド10mlのTHF中の197mg0.41mMolの6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル実施例46、7μl0.4mMolのH2Oおよび0.7ml8mMolのイソプロピルアミンを加える。この混合物を密封容器中で45°Cで5日間撹拌する。逆相クロマトグラフィーによって表題化合物を得る:m.p.:205-208°C;MS:[M1]=495;Anal.:C,H,N,F。実施例52:6-6-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド40mlのtert-ブタノール中の1.16g2.41mMolの6-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルエステル実施例46に、218mg5.76mMolのNaBH4を加え、混合物を70°Cで1時間撹拌する。次いで、さらに109mgのNaBH4を加え、80°Cでさらに1時間撹拌を継続する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3中に再溶解する。分離した水相をEtOAcで2回抽出する。有機層を飽和NaHCO3および塩水中で洗浄し、乾燥しNa2SO4、そしてSiO2の添加後、濃縮する。この粉末をSiO2カラムCH2Cl2/EtOAc2:1→1:1→EtOAcの上端に置く:最初に副生成物6-6-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドを溶出し{MS:[M1]=424;TLCCH2Cl2/EtOAc1:1:Rf=0.33;HPLC:AtRet=15.1}、その後表題化合物を溶出する:m.p.:183-184°C;MS:[M1]=440;TLCCH2Cl2/EtOAc1:1:Rf=0.13;HPLC:AtRet=14.3;Anal.:C,H,N,F。実施例53:6-6-クロロメチル-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド1.0ml13.9mMolのSOCl2を、50mlのCH3CNおよび10mlのTHF中の610mg1.39mMolの6-6-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドの溶液にシリンジで加える。rtで15分後、溶液を75mlの飽和NaHCO3および75ml水に注ぎ、次いで真空下で部分的に濃縮する。形成した沈殿を濾取し、水で洗浄して表題化合物を得る:m.p.:178-181°C;MS:[M1]=458/460;Anal.:C,H,N,F。実施例54:6-6-メチルアミノメチル-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド8mlのTHF中の150mg0.328mMolの6-6-クロロメチル-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、10mg0.067mMolのNaIおよび0.8mlメチルアミンTHF中2Mの密封管中の混合物を80°Cで2.5時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3/H2O1:1中に再溶解する。分離した水相をEtOAcで2回抽出する。有機層を飽和NaHCO3/H2O1:1および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;EtOAc/THF2Et3N19:1→1:1によって表題化合物を得る:m.p.:141-143°C;MS:[M1]=453;Anal.:C,H,N。実施例55:6-6-ジメチルアミノメチル-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド150mg0.328mMolの6-6-クロロメチル-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、134mg1.64mMolのジメチルアミンヒドロクロライド、10mg0.067mMolのNaI、687μl4.9mMolのEt3Nおよび8mlのTHFの密封管中の混合物を80°Cで4.25時間撹拌する。実施例54に記載と同様に後処理し、表題化合物を得る:m.p.:180-181°C;MS:[M1]=467;Anal.:C,H,N,F。実施例56:{6-[5-4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルスルファニル]-ピリミジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル3mlのDMF中の127mg0.32mMolの6-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸および86mg0.48mMolの4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-アニリンの氷冷溶液に、446μl3.2mMolのEt3N、0.37ml0.63mMolのプロピルホスフィン酸無水物および4mgのDMAPを加える。rtで2時間後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で2回洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。沸騰CH3CNから再結晶化して表題化合物を得る:MS:[M1]=559;TLCヘキサン/EtOAc1:1:Rf=0.47;Anal.:C,H,N,F。出発物質を下記の通りに製造する:工程56.1:6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸894mg6.0mMolの4,6-ジクロロ-ピリミジンおよび1021mg5.0mMolの6-メルカプト-ナフタレン-1-カルボン酸[JMedChem322493に記載の通りに製造;クロマトグラフィーCombiFlash;ヘキサン/EtOAc7:3→3:2により精製:m.p.:212-213°C]を16mlのアセトン中に懸濁する。次いで、H2O中16mlの1NNaOHを加える。rtで5分後、得られた溶液をH2O中200mlの1NHClに注ぎ、EtOAcで3回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。カラムクロマトグラフィーSiO2;CH2Cl2/EtOAc1:2およびEtOAc/ヘキサンからの結晶化によって表題化合物を得る:m.p.:209°C;MS:[M1]=317。工程56.2:6-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸5mlのジオキサン中の195mg0.61mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸および495mg1.52mMolのCs2CO3の懸濁液を、蒸発およびN2の通気によって脱気する。次いで10.9mg0.019mMolの4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン、5.6mg0.006mMolのトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0CHCl3付加体および85.8mg0.73mMolのカルバミン酸tert-ブチルエステルを続けて加える。110°Cで4時間撹拌した後、さらに10.9mgの4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンおよび5.6mgのトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0CHCl3付加体を加え、5時間撹拌を継続する。次いで、冷却した混合物をEtOAcおよび水中の5クエン酸に注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;CH2Cl2/EtOAc99:1→CH2Cl2/EtOAc1HOAc4:1によって表題化合物を得る:m.p.:208-209°C;MS:[M-1]=396。実施例57:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド2mlのジオキサン中の80mg0.14mMolの{6-[5-4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルスルファニル]-ピリミジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液をジオキサン中の2mlの2MHClに加える。rtで9時間後、溶液をEtOAcおよび飽和NaHCO3/H2O1:1で希釈する。水相を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層をH2Oおよび塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;CH2Cl2/EtOAc4:1→1:4およびEtOAc/ヘキサンからの結晶化によって表題化合物を得る:m.p.:221°C;MS:[M1]=459;TLCCH2Cl2/EtOAc1:2:Rf=0.25。実施例58:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド30mlのDMF中、1.65g5.55mMolの6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸、832μl6.66mMolの3-トリフルオロメチル-アニリン、7.87ml56.5mMolのEt3Nおよび291mg2.38mMolのDMAPに、6.8ml11.6mMolのプロピルホスフィン酸無水物を滴下する。rtで1時間後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、SiO2の添加後に濃縮する。得られた粉末をSiO2カラムCH2Cl2/EtOAc9:1の上端に置き、表題化合物をCH2Cl2/EtOAc4:1→3:7で溶出する:m.p.:205°C;MS:[M1]=441;TLCCH2Cl2/EtOAc1:1:Rf=0.16;HPLC:AtRet=13.0。出発物質を下記の通りに製造する:工程58.1:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸50mlのNMP中の1.00g7.72mMolの4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン、1.74g8.5mMolの6-メルカプト-ナフタレン-1-カルボン酸、10.8gのK3PO4および35mg0.23mMolのNaIの混合物を110°Cで2.5時間撹拌する。次いで、混合物を水中230mlの5クエン酸溶液に注ぎ、粗生成物を濾取し、水で洗浄する。沸騰イソプロパノール中で撹拌し、濾過して表題化合物を得る:m.p.:264-266°C;MS:[M1]=298。実施例59:6-6-アミノ-ピリミジン-4-スルフィニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド3mlのCH3COOH/H2O1:1中の100mg0.227mMolの6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド懸濁液に、0.1mlの35H2O2溶液を加える。rtで16時間後、さらに80μlのH2O2を加え、60°Cで4時間撹拌を継続する。rtに冷却し、濾過し、洗浄し、乾燥してHV、100°C、表題化合物を得る:MS:[M1]=457;HPLC:AtRet=13.3;IR:1042cm-1S=O。実施例60:6-6-アミノ-ピリミジン-4-スルホニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド5mlのCH3COOH中の110mg0.25mMolの6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドの溶液に、7.5mlのH2O中の0.20g1.26mMolのKMnO4の溶液を30分に亘って滴下する。混合物を水中の200mlのNa2SO3の2.5溶液に注ぐ。沈殿固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥する。クロマトグラフィーCombiFlash;EtOAc/CH2Cl23:7→7:3およびエーテルからの結晶化によって表題化合物を得る:m.p.:229-231°C;MS:[M1]=473;IR:1156/1125cm-1O=S=O。実施例61:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメトキシ-フェニル-アミド3mlDMF中の95mg0.32mMolの6-アミノ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸、85mg0.48mMolの3-トリフルオロメトキシ-アニリン、446μl3.2mMolのEt3Nおよび4mg0.03mMolのDMAPに、0.37ml0.63mMolのプロピルホスフィン酸無水物を加える。rtで3時間後、反応混合物を実施例58に記載したとおりに後処理して、表題化合物を得る:m.p.:197-199°C;MS:[M1]=457。実施例62:6-ピリジン-4-イル-メチル-ナフタレン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド3mlのトルエン中の22.4mg0.10mMolのPdO2CCH32、52.6mg0.20mMolのトリフェニルホスフィン、151mg0.33mMolの6-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ナフタレン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドおよび229.3mg1.08mMolのK3PO4の混合物を蒸発およびN2の通気により繰り返し脱気する。次いで、59mg0.36mMolの4-クロロメチル-ピリジンヒドロクロライドを加え、混合物を80°Cで20時間撹拌し、さらに18.5mg0.082mMolのPdO2CCH32および43.1mg0.164mMolのトリフェニルホスフィンを加える。110°Cで3時間後、反応混合物を水およびEtOAcに注ぐ。水相を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィー[CombiFlash;CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH10NH3aq9:1]によって表題化合物を得る:MS:[M1]=425;HPLC:AtRet=12.7。出発物質を下記の通りに製造する:工程62.1:トリフルオロ-メタンスルホン酸5-4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエステル50mlのCH2Cl2、25mlのジオキサンおよび2.4ml30mMolのピリジンの混合物中の0.94g5.0mMolの6-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸を-78°Cに冷却する。次いで、5mlのCH2Cl2中の1.98ml12mMolのトリフルオロ-メタンスルホン酸無水物の溶液を滴下し、混合物をrtまで温める。5時間後、5mlのCH2Cl2中に溶解した1.43g8.0mMolの4-フルオロ-3-トリフルオロ-アニリンを加え、一晩撹拌を継続する。形成した沈殿を濾去し、廃棄し、そして濾液をEtOAcおよび飽和NaHCO3/H2O1:1で希釈する。水相を分離し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。カラムクロマトグラフィーSiO2;トルエン/EtOAc199:1→9:1および部分濃縮によって結晶性の表題化合物を得る:m.p.:171-172°C;MS:[M-1]=480。工程62.2:6-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ナフタレン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド12mlのDMF中の1.203g2.5mMolのトリフルオロ-メタンスルホン酸5-4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエステル、762mg3.0mMolの4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]および736mg7.5mMolのカリウムアセテートの混合物を、蒸発およびN2の通気によって繰り返し脱気する。次いで、100mg0.12mMolの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIのジクロロメタン複合体を加え、混合物を80°Cで3時間撹拌する。混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で2回洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash:CH2Cl2/ヘキサン1:1;粗生成物をCH2Cl2溶液として予め調製したカラムに置き、CH2Cl2/ヘキサン1:1→CH2Cl2で急速に溶出するによって表題化合物を得る:MS:[M1]=460;TLCCH2Cl2:Rf=0.30;HPLC:AtRet=18.3。実施例63:6-2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド0.375mlのDMFおよび1.37mlのDMPUジメチル-プロピレンウレア中の331mg1.0mMolの6-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドの溶液に180mg1.1mMolの4-クロロ-2-メチル-ピリジンを加え、その後336mg3mMolのカリウムt-ブトキシドを加える。暗色の粘稠な混合物を100°Cで3日間撹拌する。rtに冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残余のDMPUおよびDMFをKugelrohr装置100°C、真空下で蒸留する。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、EtOAcで溶出する。純粋な試料の濃縮によって結晶性の表題化合物を得る:MS:[M1]=423;TLCEtOAc:Rf=0.5;HPLC:EtRet=3.42。出発物質を下記の通りに製造する:工程63.1:6-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド260mlのTHF中の17.2g65mMolの6-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボキシル酸および9.9g65mMolのHOBTの氷冷溶液に、45mlのTHF中の14.4g70.2mMolのDCCを20分に亘って滴下する。反応混合物を0°Cで15分間撹拌し、次いでrtで1時間撹拌する。形成した固体を濾過によって除去し、少量の冷THFで洗浄する。濾液を蒸発させ、残渣をEtOAc/ヘキサン4:6で磨砕する。結晶性の活性エステルを濾取し、乾燥する。9.15gのこの活性エステル30mMolを80mlのTHF中に溶解し、3.5ml30mMolの3-トリフルオロメチル-アニリンで処理する。24時間還流後、さらに0.35ml3mMolの3-トリフルオロメチル-アニリンを加え、混合物をさらに24時間還流する。溶媒を除去し、残渣をEtOAc/ヘキサン4:6を使用したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付す。純粋なフラクションを蒸発させ、残渣を石油エーテルで粉末にする。結晶性の表題化合物を濾過し、乾燥する:MS:[M1]=332;TLCEtOAc/ヘキサン4:6:Rf=0.53;HPLC:EtRet=3.8。実施例64:4-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリジン-2-カルボン酸ブチルエステル993mg3.0mMolの6-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、10mlのn-ブタノール、1.286g7.5mMolの4-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、0.5ml3.6mMolのトリエチルアミンおよび10mgの4-ジメチルアミノ-ピリジンの混合物を還流温度で5日間加熱する。冷却後、混合物を蒸発させ、EtOAcで希釈し、希塩酸で洗浄する。EtOAc相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、EtOAc/ヘキサン4:6で溶出して精製する。純粋な試料の蒸発によって結晶性の表題化合物を得る:m.p.:128-130°C;MS:[M1]=509;TLCEtOAc:Rf=0.27;HPLC:EtRet=4.57。実施例65:4-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミドエタノール中の101mg0.2mMolの4-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリジン-2-カルボン酸ブチルエステルおよび1.0mlの33メチルアミン溶液を還流温度で1時間加熱する。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで、EtOAc/ヘキサン6:4で溶出して精製する。純粋な試料の蒸発によって結晶性の表題化合物を得る:m.p.:175-177°C;MS:[M1]=466;HPLC:EtRet=4.18。上記実施例と同じ方法を使用して、下記化合物を合成する:実施例66:4-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリジン-2-カルボン酸アミド表題化合物を固体として得る:m.p.:117-120°C;MS:[M1]=452;TLCEtOAc/ヘキサン6:4:Rf=0.3;HPLC:EtRet=3.91。実施例67:4-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリジン-2-カルボン酸2-ジメチルアミノ-エチル-アミド表題化合物を固体として得る:m.p.:80-82°C;MS:[M1]=523;TLCジクロロメタン/エタノール9:1および1濃アンモニア:Rf=0.3;HPLC:EtRet=3.46。実施例68:6-2-アミノ-ピリジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド1mlのジオキサン中の60mg0.11mMolの{4-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリジン-2-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液に、ジオキサン中30μl0.12mMolの4N塩酸溶液を加え、得られた溶液を還流温度で8時間加熱する。ジオキサンを蒸発させ、残渣をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム溶液で分配する。水相をEtOAcで2回抽出する。合併したEtOAc相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで、1の濃アンモニアを含むジクロロメタン/エタノール95:5で溶出して精製する。純粋な試料の蒸発によって結晶性の表題化合物を得る:m.p.:222-224°C;MS:[M1]=424;TLCジクロロメタン/エタノール95:5および1濃アンモニア:Rf=0.3;HPLC:EtRet=3.46。出発物質を下記の通りに製造する:工程68.1:4-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリジン-2-カルボン酸165mg0.32mMolの4-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリジン-2-カルボン酸ブチルエステルを6mlのエタノール中に溶解し、0.34mlの1N水酸化ナトリウム溶液で処理する。懸濁液を還流温度で2時間加熱し、冷却し、溶媒を蒸発させる。残渣をEtOAcで粉末とし、濾過する。固体を少量の水に取り、2N塩酸pH~5で酸性にする。EtOAcで抽出した後、EtOAc抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて純粋な表題化合物を得る:MS:[M1]=453;TLCEtOAc/ヘキサン4:6:Rf=0.35;HPLC:EtRet=3.29。工程68.2:{4-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリジン-2-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル113mg0.25mMolの4-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリジン-2-カルボン酸、1.5mlのtert.-ブタノール、0.07ml0.3mMolのホスホアジド酸phosphorazidicacidジフェニルエステルおよび0.04ml0.03mMolのトリエチルアミンの混合物を還流温度で4時間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣をEtOAc中に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、再び濃縮する。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで、EtOAc/ヘキサン4:6で溶出して精製する。純粋な試料を蒸発させて、表題化合物を得る:MS:[M1]=524;TLCEtOAc/ヘキサン4:6:Rf=0.35;HPLC:EtRet=4.07。実施例69:{4-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルオキシ]-ピリジン-2-イル}-カルバミン酸メチルエステル1mlのTHF中の42mg0.1mMolの6-2-アミノ-ピリジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドおよび16μl0.12mMolのトリエチルアミンの混合物に10μl0.12mMolのメチルクロロホルメートをrtで加える。rtで1時間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈する。次いでこれを飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで、EtOAc/ヘキサン1:1で溶出して精製する。富化分画を2次クロマトグラフィーに付した後、純粋な表題化合物を固体として得る:m.p.:230-232°C;MS:[M1]=482;TLCEtOAc/ヘキサン1:1:Rf=0.45;HPLC:EtRet=3.69。実施例70:6-[2-2-アミノ-ピリミジン-4-イル-エチル]-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド0.069g0.148mMolの6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルエチニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドを5mlのTHF中の12mgマグネシウムオキシドおよび20mgの10炭素パラジウムの存在下で、rtで水素化する。48時間後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させる。残渣を4gのシリカゲルカラムを備えたCombi-FlashCompanion商標IscoInc.装置で、ヘキサン中20→100EtOAcのグラジエントを溶媒として使用して、クロマトグラフィーに付す。表題化合物を無色の固体として得る:m.p.:225-227°C;MS:[M1]=435;TLCEtOAc:Rf=0.25;HPLC:EtRet=3.43。出発物質を下記の通りに製造する:工程70.1:トリフルオロ-メタンスルホン酸5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエステル1.324g4.0mMolの6-ヒドロキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドを7.2mlのピリジンに溶解し、溶液を-10~-15°Cに冷却する。0.824ml5mMolのトリフルオロスルホン酸無水物をその温度で10分間に亘って滴下する。次いで、混合物を0°Cで10分間、そしてrtで2時間撹拌する。反応混合物を25mlの氷水に注ぎ、数分間十分に撹拌し、tert.-ブチル-メチルエーテルで抽出する。有機相を合併し、1NHClおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、約15~20mlに濃縮する。形成した懸濁液を5°Cに冷却して結晶化を完了させる。表題化合物を濾過によって回収し、乾燥する:m.p.:177-178°C;MS:[M1]=464;TLCEtOAc/ヘキサン3:7:Rf=0.34;HPLC:EtRet=4.90。工程70.2:6-トリメチルシラニルエチニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド0.695g1.5mMolのトリフルオロ-メタンスルホン酸5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエステル、0.015g0.079mMolのヨウ化銅Iおよび17.4mg0.0248mMolのビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムジクロライドを、窒素雰囲気下でSchlenk装置中で混合し、rtで5.6mlの乾燥DMF中の0.233ml1.65mMolのエチニル-トリメチルシランおよび0.225ml1.62mMolのトリエチルアミンの、注意深く脱気した溶液で処理する。透明な黒色溶液をrtで16時間保ち、DMFを減圧下で蒸発させる。残渣を40gのシリカゲルカラムを備えたCombi-FlashCompanion商標IscoInc.装置で、ヘキサン中0→20EtOAcのグラジエントを溶媒として使用してクロマトグラフィーに付す。表題化合物を黄褐色固体として得る:m.p.:134-136°C;MS:[M1]=412;TLCEtOAc/ヘキサン1:4:Rf=0.28;HPLC:EtRet=5.40。工程70.3:6-エチニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド0.194g0.47mMolの6-トリメチルシラニルエチニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドを3.8mlのメタノール中に、rtで溶解する。0.1g0.724mMolの炭酸カリウムを添加した後、混合物をrtで16時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を10mlのEtOAcおよび5mlの水で分配する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。表題化合物を褐色樹脂として得る:MS:[M1]=340;HPLC:EtRet=4.58。工程70.4:6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルエチニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド窒素を1.3mlのDMF中の130mg0.383mMolの6-エチニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドおよび57mg0.348mMolの2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジンの溶液に通気する。10~15分後、3.5mg0.0184mMolのヨウ化銅I、17.4mg0.0248mMolのビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムジクロライドおよび52.2μl0.375mMolのトリエチルアミンを加え、混合物をrtで、窒素雰囲気下で16時間撹拌する。DMFを減圧下で除去し、残渣を12gのシリカゲルカラムを有するCombi-FlashCompanion商標IscoInc.装置で、ヘキサン中0→50EtOAcのグラジエントを溶媒として使用して、クロマトグラフィーに付す。表題化合物を無色の固体として得る:m.p.:171-175°C;MS:[M1]=465、467;TLCEtOAc/ヘキサン1:1:Rf=0.31;HPLC:EtRet=4.74。実施例71:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルエチニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド還流濃縮器、窒素吸入口およびマグネティックスターラーを備えた3ッ首フラスコに12.8mlのジメトキシエタンおよび2.2mlの水を加える。窒素を溶液に5分間バブルし、33.3mg0.184mMolのパラジウムクロライド、51.1mg0.263mMolのヨウ化銅Iおよび191mg0.693mMolのトリフェニルホスフィンを加え、混合物を40°Cに加熱する。次いで、0.412g1mMolの6-トリメチルシラニルエチニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、165mg1.25mMolの4-アミノ-6-クロロピリミジンおよび629mg4.5mMolの炭酸カリウムを加え、混合物を7°Cで15時間撹拌する。冷却後、有機層を分離し、2.5gのシリカゲルで処理する。溶媒を除去し、シリカゲルで被覆した粗生成物を、40gのシリカゲルカラムを備えたCombi-FlashCompanion商標IscoInc.装置で、ヘキサン中30→100EtOAcのグラジエントを溶媒として使用して、クロマトグラフィーに付す。表題化合物を黄褐色固体として得る:m.p.:217-220°C;MS:[M1]=433;TLCEtOAc/ヘキサン1:4:Rf=0.19;HPLC:EtRet=3.36。実施例71A:6-[Z-2-6-アミノ-ピリミジン-4-イル-ビニル]-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド50mg0.116mMolの6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルエチニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドを9.45μl0.14mMolのエチレンジアミンを含む1mlのDMF中で、10mgのLindlar触媒を使用して、大気圧下で水素化する。rtで72時間後、触媒を除去し、溶媒を蒸発する。残渣を4gのシリカゲルカラムを備えたCombi-FlashCompanion商標IscoInc.装置で、ヘキサン中60→100EtOAcのグラジエントを溶媒として使用して、クロマトグラフィーに付す。表題化合物を無色の樹脂として得る:MS:[M1]=435;HPLC:FtRet=3.23。実施例71B:6-[E-2-6-アミノ-ピリミジン-4-イル-ビニル]-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドCrSO4溶液の製造:窒素雰囲気下で5g12.7mMolの硫酸クロムIII水和物を32mlの水中に溶解し、1.3gの亜鉛粉末で処理する。混合物を室温で一晩撹拌し、青緑の溶液を得る。21.6mg0.05mMolの6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルエチニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドを2mlのDMF中に溶解し、窒素雰囲気下で、180μlの上記CrSO4の溶液で処理する。混合物を室温で40時間撹拌し、次いで0.5mlの2N炭酸ナトリウム溶液で処理する。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させる。粗生成物をシリカゲルで被覆し、4gのシリカゲルカラムを備えたCombi-FlashCompanion商標IscoInc.装置で、ヘキサン中30→100EtOAcのグラジエントを溶媒として使用してクロマトグラフィーに付す。表題化合物を約20のZ異性体を含む無色の物質として得る:MS:[M1]=435;TLCEtOAc:Rf=0.17;HPLC:EtRet=3.34。実施例72:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド方法A。密封管中の、1mlのDMF中の50mg0.19mMolの6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸、69.1μl0.56mMolの3-アミノベンゾトリフルオリドおよび128.9μl0.93mMolのEt3N溶液を131μl0.22mMolのプロピルホスフィン酸無水物DMF中約50で処理し、rtで一晩撹拌する。反応混合物を逆相分取HPLCWaters系で直接精製して、表題化合物をそのTFA塩として得る:MS:[M1]=414;HPLC:FtRet=1.78。出発物質を下記の通りに製造する:工程72.1:6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル。密封フラスコ中の、200mlのEtOH中の10.0g35.6mMolの6-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル文献に記載の通りに製造:MFedouloffandalBioorgMedChem9200121192128、2.26g35.6mMolのギ酸アンモニウムおよび3.78gのPd/Cの混合物をrtで1時間撹拌する。触媒を濾去し熱MeOHで洗浄する。濾液を蒸発させて表題化合物を得る:MS:[M1]=192;HPLC:FtRet=1.13。工程72.2:6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル。50mlのアセトン中の6.2g32.4mMolの6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステルの溶液に、35.7ml35.7mMolの1NNaOHおよび4.8g32.4mMolの4,6-ジクロロピリミジンを加える。反応混合物をrtで1時間撹拌し、その間に生成物が沈殿する。反応混合物を濾過し、固体を冷アセトン/水1:1、次いでEt2Oで洗浄して、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用する:MS:[M1]=304;HPLC:FtRet=1.94。工程72.3:6-6-アジド-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル。75mlのDMF中の7.0g23.0mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステルおよび3.0g46.1mMolのNaN3の混合物を60°Cで2.5時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして水および塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。Combi-FlashCompanion商標IscoInc.カラムクロマトグラフィーSiO2;グラジエント溶出、ヘキサン/EtOAc8:2→4:6によって表題化合物を得る:MS:[M1]=311;HPLC:FtRet=2.07。工程72.4:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル。密封フラスコ中で、65mlのEtOH中の3.4g11.0mMolの6-6-アジド-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル、1.4g22.1mMolのギ酸アンモニウムおよび1.2gのPd/C10の混合物をrtで1時間撹拌する。触媒をセライトパッドで濾去し、MeOHで洗浄する。濾液を蒸発させて表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用する:MS:[M1]=285;HPLC:FtRet=1.08。工程72.5:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸。136mlのMeOH/H2O5:3中の3.38g11.9mMolの6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステルおよび5.04g118.9mMolのLiOHH2Oの懸濁液を80°Cで4時間撹拌する。透明な溶液をrtに冷却し、6.7ml178.0mMolのギ酸を加えて酸性化し、減圧下で濃縮する。残渣を水で希釈し、形成した固体を濾過し、水で洗浄して表題化合物を得る:MS:[M1]=271;HPLC:FtRet=0.69。実施例73:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸3-メトキシ-フェニル-アミド方法B。1mlのDMF中の50mg0.19mMolの6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸、68.0mg0.56mMolの3-メトキシフェニルアミン、102.0μl0.93mMolのNMMおよび106mg0.22mMolのHATUの溶液をrtで一晩撹拌する。反応混合物を逆相分取HPLCWaters系によって精製して、表題化合物をそのTFA塩として得る:MS:[M1]=376;HPLC:FtRet=1.40。実施例74:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド方法C。2mlのジオキサン中の50mg0.19mMolの6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸の懸濁液を134.6μl1.85mMolのSOCl2で処理し、還流温度で2時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させて粗酸クロライドを得る。2mlのNMP中の粗酸クロライドの溶液に、35.6μl0.278mMolの4-フルオロ-3-トリフルオロメチルアニリンおよび306μl2.78mMolのNMMを加える。反応混合物をrtで2時間撹拌し、次いで逆相分取HPLCWaters系によって直接精製する。凍結乾燥後、表題化合物をそのTFA塩として得る:MS:[M1]=432;HPLC:GtRet=2.83。実施例75:下記化合物を実施例72,73または74と同様に製造する。実施例76:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド。密封フラスコ中で、1mlのNMP中の16mg0.038mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドおよび1mlのNH4OH25を120°Cで2時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して表題化合物をそのTFA塩として得る:MS:[M1]=428;HPLC:FtRet=1.87。出発物質を下記の通りに製造する:工程76.1:6-ベンジルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル。20mlのDMF中の2.33g8.28mMolの6-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステルの溶液に、4.05g12.42mMolのCs2CO3および1.03ml16.57mMolのMeIを加え、混合物を60°Cで3時間撹拌する。反応混合物をEtOHおよび水中で希釈し水相をEtOAc3回で抽出する。合併した有機フラクションを塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。シリカゲルCombiflashクロマトグラフィーグラジエント溶出、ヘキサン/tert-ブチル-メチルエーテル8:2~4:6によって精製して、表題化合物を褐色固体として得る:MS:[M1]=296;HPLC:FtRet=2.58;TLCtert-ブチル-メチルエーテル/ヘキサン1:1:Rf=0.34。工程76.2:6-ベンジルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸75mlのMeOH/H2O2:1中の2.06g6.98mMolの6-ベンジルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステルおよび2.63g62.78mMolのLiOHH2Oの懸濁液を60°Cで一晩撹拌する。透明な溶液をrtに冷却し、濃縮する。残渣を水で希釈し、2MのHClを加えて酸性化する。形成した泡状白色沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、40°C、高真空下で乾燥して表題化合物をオフホワイトの固体として得る:MS:[M1]=282;HPLC:FtRet=2.12。工程76.3:6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸。密封フラスコ中で、25mlのEtOH中の1.57g5.58mMolの6-ベンジルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸、528mg8.37mMolのギ酸アンモニウムおよび594mgのPd/C10懸濁液をrtで2時間撹拌する。触媒を濾去し、熱MeOHで洗浄する。濾液を蒸発して表題化合物をオフホワイトの固体として得る:MS:[M1]=192;HPLC:FtRet=0.85。工程76.4:6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸。20mlのアセトン中の800mg4.18mMolの6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸の溶液に、10ml10mMolの1NNaOHおよび935mg6.28mMolの4,6-ジクロロピリミジンを加える。反応混合物をrtで2時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を水で希釈し、CH2Cl22回で抽出する。水相を2NHClを添加して酸性化→pH3~4し、得られたスラリーをEtOAc3回で抽出する。合併した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて表題化合物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する:MS:[M1]=304;HPLC:FtRet=1.68。工程76.5:6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸3-トリフルオロ-メチル-フェニル-アミド。2mlのジオキサン中の60mg0.20mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸の懸濁液を143.8μl1.98mMolのSOCl2で処理し、還流温度で2時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗酸クロライドを得る。2mlのNMP中の粗酸クロライドに、36.9μl0.30mMolの3-トリフルオロメチルアニリンおよび326.5μl2.96mMolのNMMを加える。反応混合物をrtで2時間撹拌し、分取HPLCWaters系に注入することによって直接精製する。凍結乾燥後、表題化合物を得る:MS:[M1]=447;HPLC:FtRet=2.76。実施例77:下記化合物を実施例76と同様に製造する。実施例78:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド。実施例74に記載の通りに、50mg0.17mMolの6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸および31.3μl0.25mMolの3-アミノベンゾトリフルオリドから製造する:[M1]=442;HPLC:FtRet=1.93。出発物質を下記の通りに製造する:工程78.1:6-ベンジルオキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル。実施例76工程76.1に記載の通りに、2.0g7.11mMolの6-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステルおよび1.06ml14.22mMolのエチルブロマイドから製造する:[M1]=310;HPLC:GtRet=3.61。工程78.2:6-ベンジルオキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸。実施例76工程76.2に記載の通りに、1.8g7.76mMolの6-ベンジルオキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステルから製造する:[M1]=296;HPLC:FtRet=2.27。工程78.3:6-ヒドロキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸。実施例76工程76.3に記載の通りに、1.64g5.55mMolの6-ベンジルオキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸から製造する:[M1]=206;HPLC:FtRet=1.05。工程78.4:6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸。実施例76、工程76.4に記載の通りに、1.21g6.33mMolの6-ヒドロキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸および1.89g12.66mMolの4,6-ジクロロピリミジンから製造する:[M1]=318;HPLC:FtRet=1.85。工程78.5:6-6-アジド-ピリミジン-4-イルオキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸。15mlのDMF中の1.5g4.72mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸および1.23g18.88mMolのNaN3の混合物を60°Cで2.5時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、2MHClおよび塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。Combi-FlashCompanion商標IscoInc.カラムクロマトグラフィー2AcOH/EtOAcを含むSiO2;ヘキサン8:2→2:8によって表題化合物を得る:MS:[M1]=325;HPLC:FtRet=1.97。工程78.6:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸。実施例72工程72.4に記載の通りに、1.06g3.28mMolの6-6-アジド-ピリミジン-4-イルオキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸、418.0mg6.56mMolのギ酸アンモニウムおよび349.2mgのPd/C10から製造する:[M1]=299;HPLC:FtRet=1.00。実施例79:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド。実施例78に記載の通りに、50mg0.17mMolの6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-エチル-1H-インドール-3-カルボン酸および32.3μl0.25mMolの4-フルオロ-3-トリフルオロメチルアニリンから製造する:[M1]=460;HPLC:FtRet=2.00。実施例80:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-イソ-プロピル-1H-インドール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド。実施例76に記載の通りに、18mg0.038mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-イソ-プロピル-1H-インドール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドから製造する:[M1]=456;HPLC:GtRet=3.14。出発物質を下記の通りに製造する:工程80.1:6-ベンジルオキシ-1-イソ-プロピル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル。実施例76工程76.1に記載の通りに、1.0g3.56mMolの6-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステルおよび667μl7.10mMolの2-ブロモプロパンから製造する:[M1]=324;HPLC:GtRet=3.72。工程80.2:6-ベンジルオキシ-1-イソ-プロピル-1H-インドール-3-カルボン酸。実施例76、工程76.2に記載の通りに、1.04g3.22mMolの6-ベンジルオキシ-1-イソ-プロピル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステルから製造する:[M1]=310;HPLC:FtRet=2.38。工程80.3:6-ベンジルオキシ-1-イソ-プロピル-1H-インドール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド。2mlのジオキサン中の100mg0.32mMolの6-ベンジルオキシ-1-イソ-プロピル-1H-インドール-3-カルボン酸の懸濁液を235.2μl3.23mMolのSOCl2で処理し、還流温度で2時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗酸クロライドを得る。2mlのNMP中の粗酸クロライドに、60.3μl0.48mMolの3-トリフルオロメチルアニリンおよび534.2μl4.85mMolのNMMを加える。反応混合物をrtで2時間撹拌し、水で希釈し、tert-ブチル-メチルエーテルで抽出する。有機フラクションを2MHCl、2MNa2CO3、および塩水で続けて洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。Combi-FlashCompanion商標IscoInc.カラムクロマトグラフィーSiO2;ヘキサン/EtOAc95:5→6:4によって表題化合物を得る:MS:[M1]=453;HPLC:FtRet=3.25。工程80.4:6-ヒドロキシ-1-イソ-プロピル-1H-インドール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド。実施例76工程76.3に記載の通りに、44mg0.097mMolの6-ベンジルオキシ-1-イソ-プロピル-1H-インドール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドから製造する:[M1]=363;HPLC:FtRet=2.43。工程80.5:6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-1-イソ-プロピル-1H-インドール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド。実施例76工程76.4に記載の通りに、34mg0.094mMolの6-ヒドロキシ-1-イソ-プロピル-1H-インドール-3-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドおよび14.0mg0.094mMolの4,6-ジクロロピリミジンから製造する:[M1]=475;HPLC:FtRet=3.00。実施例81:6-6-アセチルアミノピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸4-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミドジオキサン中、4.5mlの4MのHCl溶液を、4.5mlのジオキサン中の520mg0.727mMolの4-4-{[6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボニル]-アミノ}-2-トリフルオロメチル-ベンジル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの撹拌溶液に加える。2時間後、混合物を2MNaOH水溶液で中和する。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。次いで、固体をCH2Cl2/MeOH5:1中に溶解し、CH2Cl2を減圧下で蒸発させて懸濁液を得て、これを濾過して表題化合物をベージュ色の固体として得る:m.p.:194-197°C。出発物質を下記の通りに製造する:工程81.1:6-6-クロロピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボニルクロライド15mlのCH2Cl2中の571μl6.66mMolの塩化オキサリル溶液を、30mlのCH2Cl2中の1g工程25.1;3.33mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸および10μlのDMF30mlの氷冷溶液に加える。反応混合物を室温で1時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく直接使用する。工程81.2:4-4-{[6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボニル]-アミノ}-2-トリフルオロメチル-ベンジル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル20mlのCH2Cl2中の1.15g2.89mMolの6-6-クロロピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボニルクロライドの溶液を、20mlのCH2Cl2中の922mg2.51mMolの4-4-アミノ-2-トリフルオロメチル-ベンジル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび878μl5.03mMolのジイソプロピルエチルアミンの撹拌溶液に加える。30分後、反応混合物を水とCH2Cl2の混合物に注ぐ。水相を分取し、CH2Cl2で抽出する。合併した有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィーSiO2;CH2Cl2/EtOAc1:1によって表題化合物を褐色固体として得る。工程81.3:4-4-{[6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボニル]-アミノ}-2-トリフルオロメチル-ベンジル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル5mlの乾燥ジオキサン中の、637mg0.97mMolの4-4-{[6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボニル]-アミノ}-2-トリフルオロメチル-ベンジル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、86mg1.46mMolのアセトアミド、34mg0.058mMol9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイルビス[ジフェニルホスフィン]、18mg0.019mMolのトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、448mg1.36mMolの炭酸セシウムの混合物を、アルゴン雰囲気下で70°Cで3時間加熱する。冷却した懸濁液を水で希釈し、濾過しhyflo、残渣をEtOAc中に溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。実施例82:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸4-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミド2mlのHCl4Mおよび2mlのMeOH中の260mg0.39mMolの6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸4-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミドの溶液を50°Cで16時間加熱する。冷却後、溶液を4mlのNaOH2Mで中和し、得られた懸濁液を濾過し、H2Oで洗浄する。次いで、固体を高真空下で乾燥する。カラムクロマトグラフィーSiO2;CH2Cl2/EtOH/NH390:9:1によって表題化合物を無色の固体として得る:mp.:123-128°C。実施例83:{6-[5-4-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルカルバモイルナフタレン-2-イルオキシ]ピリミジン-4-イル}カルバミン酸メチルエステルこの化合物を実施例81と同様に、工程81.3においてアセトアミドに代えてメチルカルバメートを使用して、得ることができる。ベージュ色の固体である:m.p.:138-148°C。実施例84:6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミドこの化合物を実施例81と同様に、工程81.2において4-4-アミノ-2-トリフルオロメチル-ベンジル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに代えて44-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミンを使用して、得ることができる。ベージュ色の粉末である:1HNMRδppm21121522624435774576176477077878579980782582584810861096実施例85:6-6-アミノピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミドこの化合物を実施例82と同様に、6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシナフタレン-1-カルボン酸4-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミドに代えて6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミドを使用して、得ることができる。無色の粉末:1HNMRδppm2152292352362433575796867397627707767777998068068238241083実施例86:6-{5-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-ピリミジン-4-イル-カルバミン酸メチルエステルこの化合物を実施例81と同様に、工程81.2において4-4-アミノ-2-トリフルオロメチル-ベンジル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに代えて44-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミンを使用して、工程81.3においてアセトアミドに代えてメチルカルバメートを使用して、得ることができる。無色の粉末:1HNMRδppm21522424735736873874776677278078880180982283184610861090実施例87:6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシナフタレン-1-カルボン酸[4-4-イソプロピルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル]アミドこの化合物を実施例81と同様に、工程81.2において4-4-アミノ-2-トリフルオロメチル-ベンジル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに代えて4-4-イソプロピルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミンを使用して、得ることができる。淡黄色結晶固体:m.p.:210-213°C。実施例88:6-6-アミノピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[4-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル]アミドこの化合物を実施例82と同様に、6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸4-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミドに代えて6-6-アセチルアミノピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸[4-4-イソプロピルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル]アミドを使用して、得ることができる。無色の粉末:m.p.:185-189°C。実施例89:6-{5-[4-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-ナフタレン-2-イルオキシ}-ピリミジン-4-イル-カルバミン酸メチルエステルこの化合物を実施例81と同様に、工程81.2において4-4-アミノ-2-トリフルオロメチル-ベンジル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに代えて4-4-イソプロピルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミンを使用し、工程81.3においてアセトアミドに代えてメチルカルバメートを使用して、得ることができる。無色の粉末:m.p.:=175-178°C。実施例90:7-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド3mlの乾燥ジオキサン中の300mg0.54mMolの7-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド、47.7mg0.81mMolのアセトアミド、18.7mg0.032mMol9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイルビス[ジフェニルホスフィン]、10mg0.0108mMolのトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、248mg0.75mMolの炭酸セシウムの混合物をアルゴン雰囲気下で70°Cで3時間加熱する。冷却した懸濁液を水で希釈し、濾過しhyflo、残渣をEtOAc中に溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを逆相MPLCBuechi系によってクロマトグラフィーに付し、飽和NaHCO3水溶液で中和した後、表題化合物を固体として得る:1HNMRδppm21321523323624234335776777277579980882483384988094310991100。出発物質を下記の通りに製造する:工程90.1:7-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド50mlの乾燥DMF中の1.95g5.5mMolの7-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸工程93.2、1.5g5.49mMolの4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミンおよび6.42ml46.2mMolのトリエチルアミンの混合物を、アルゴン雰囲気下で50°Cで加熱する。5.4ml8.2mMolのプロピルホスフィン酸無水物の溶液を加える。2時間後、反応混合物をNaHCO3水溶液に注ぎ、0°Cで1時間撹拌する。次いで、懸濁液を濾過しhyflo、固体残渣をCH2Cl2/MeOH5:1中に溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを逆相MPLCBuechi系によって精製し飽和NaHCO3水溶液で中和した後、表題化合物を橙色固体として得る。実施例91:6-{4-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]-イソキノリン-7-イルオキシ}-ピリミジン-4-イル-カルバミン酸メチルエステルこの化合物を実施例90と同様に、アセトアミドに代えてメチルカルバメートを使用して得ることができる。固体である:1HNMRδppm21522923523624335736974377277579980982483484588094310861099。実施例92:7-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド実施例82と同様に、6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸4-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミド実施例81に代えて7-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミド実施例90を使用して、得ることができる。淡黄色粉末:m.p.:119-122°C;1HNMRδppm2152232463575906957677777978118268338809441101。実施例93:7-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-4-イソプロピル-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド49.0mg0.089mMolの7-6-アジド-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-4-イソプロピル-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミドを5mlのMeOH中に溶解し、12mgのラネーニッケルで、大気圧、rtで4時間水素化する。終了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮して表題化合物を得る:m.p.:131-133°C;MS:[M1]=522。出発物質を下記の通りに製造する:工程93.1:7-ヒドロキシ-イソキノリン-4-カルボン酸2.5g12.3mMolの7-メトキシ-イソキノリン-4-カルボン酸を10mlのHBr/HOAc33重量中に溶解し、0.5mlのH2Oを加える。反応混合物を密封管中で130°Cに温める。3時間後、これを周囲温度に冷却する。全ての揮発物を減圧下で蒸発させて、残った粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用する。工程93.2:7-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸2.3g12.3mMolの7-ヒドロキシ-イソキノリン-4-カルボン酸を60mlのアセトン中に、27mlの1MNaOH水溶液を加え、その後1.9g13.2mMolの4,6-ジクロロピリミジンを加える。反応物を周囲温度で12時間撹拌し、アセトンを減圧下で除去する。残った水溶液を1MのHCl水溶液で酸性化する。得られた生成物の黄色沈殿を濾過によって単離し、冷水で繰り返し洗浄し、高真空下で60°Cで乾燥する。工程93.3:7-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボキシルクロライド1.6g5.5mMol7-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸をCH2Cl2中に懸濁し、0.57ml6.6mMolのオキサリルクロライドを加える。反応物を還流温度で2時間撹拌し、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮する。残った生成物をさらに精製することなく次の工程に使用する。工程93.4:7-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-4-イソプロピル-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド0.5g1.5mMolの7-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボキシルクロライドを4mlのCH2Cl2中に溶解し、4mlのCH2Cl2中に溶解した0.4gの5-tert-ブチル-2-4-イソプロピル-フェニル-2-H-ピラゾール-3-イルアミン例えばGB0500435.3に記載;1.5mMolおよび76μl1.7mMolのピリジンの溶液をrtで滴下する。反応物をrtで1.5時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2/MeOH、0~8MeOHのグラジエントで精製して、表題化合物を黄色固体として得る。工程93.5:7-6-アジド-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-4-イソプロピル-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド128.0mg0.24mMolの7-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-4-イソプロピル-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミドを5mlのDMF中に溶解し、31.0mg0.47mMolのNaN3をrtで一度に加える。反応混合物を70°Cで1.5時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣の粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2;CH2Cl2/MeOH;0~5MeOHのグラジエントに付し、表題化合物を黄色固体として得る。実施例94:7-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸[5-tert-ブチル-2-4-フルオロ-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-アミド表題化合物を実施例93と同様に、5-tert-ブチル-2-4-フルオロ-フェニル-2H-ピラゾール-3-イルアミンを使用して製造する:m.p.:124-126°C;MS:[M1]=498。実施例95:7-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド490mg1.0mMolの7-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドをEtOH33重量中のメチルアミンの溶液で、rtで処理する。反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌する。次いで、これを減圧下で濃縮し、残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2/MeOH;1~8MeOHのグラジエントに付し、表題化合物を黄色固体として得る:m.p.:255-257°C;MS:[M1]=458。出発物質を下記の通りに製造する:工程95.1:7-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド表題化合物を工程93.4と同様に、7-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボキシルクロライドおよび4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミンから製造する。実施例96:7-6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-4-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド表題化合物を実施例95と同様に、3-トリフルオロメチル-フェニルアミンから製造する:m.p.:205-208°C;MS:[M1]=440。実施例97:下記化合物を実施例93Q=Hまたは実施例95Q=CH3と同様に、6-6-クロロピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボニルクロライド工程81.1および適当な2-アミノピラゾール例えばGB0500435.3に記載から得ることができる。実施例98:6-2-クロロ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド15mlのDMF中の、0.92g2.90mMolの6-2-クロロ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸、436μl3.49mMolの3-トリフルオロメチル-アニリン、4.12ml29.6mMolのEt3Nおよび153mg1.25mMolのDMAPに、3.56ml6.1mMolのプロピルホスフィン酸無水物を滴下する。rtで1時間後、混合物を水およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、SiO2を加えた後濃縮する。得られた粉末をSiO2カラムヘキサン/EtOAc9:1の上端に置く。表題化合物をヘキサン/EtOAc9:1→2:1で溶出し、ヘキサンから結晶化する:MS:[M1]=460/462;TLCヘキサン/EtOAc2:1:Rf=0.21;HPLC:AtRet=17.3。出発物質を下記の通りに製造する:工程98.1:6-2-クロロ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸1.5g10mMolの2,4-ジクロロ-ピリミジン、1.72g8.4mMolの6-メルカプト-ナフタレン-1-カルボン酸[JMedChem322493に記載の通りに製造]の混合物を27mlのアセトン中に懸濁する。H2O中20mlの1NNaOHを加える。rtで1時間後、得られた溶液をH2O中300mlの1NHClに注ぎ、EtOAcで3回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、部分的に濃縮して結晶性の表題化合物を得る:MS:[M1]=317;HPLC:AtRet=14.0。実施例99:{4-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルスルファニル]-ピリミジン-2-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル10mlのジオキサン中の770mg1.67mMolの6-2-クロロ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドの溶液を蒸発およびN2の通気によって繰り返し脱気する。818mg2.5mMolのCs2CO3、60mg0.10mMolの4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン、31mg0.034mMolのトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0および235mg2.0mMolのカルバミン酸tert-ブチルエステルを続けて加える。110°Cで2.5時間撹拌した後、混合物をrtに冷却し、さらに30mgの4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン、16mgのトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0および235mgのカルバミン酸tert-ブチルエステルを加え、90分間撹拌を継続する。次いで、冷却した混合物をEtOAcおよび水に注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、10gのSiO2と共に濃縮する。得られた粉末をクロマトグラフィーカラムSiO2;ヘキサン/EtOAc9:1の上端に置き、表題化合物をヘキサン/EtOAc9:1→3:2で抽出する:MS:[M1]=541;HPLC:AtRet=15.5。実施例100:6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルスルファニル-ナフタレン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド6mlのジオキサン中の、1170.217mMolの{4-[5-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ナフタレン-2-イルスルファニル]-ピリミジン-2-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルの混合物とジオキサン中3.5mlのHCl4Nをrtで18時間撹拌する。得られた溶液をEtOAcおよび飽和NaHCO3に注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;CH2Cl2/EtOAc4:1→1:4およびヘキサンからの結晶化によって表題化合物を得る:MS:[M1]=441;TLCCH2Cl2/EtOAc1:2:Rf=0.34;HPLC:AtRet=12.8。実施例101:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-3,5-ジメトキシ-フェニル-アミドAおよび6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシ-フェニル-アミドB3mlのアセトニトリル中の113mg0.27mMolの6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3,5-ジメトキシ-フェニル-アミド実施例39mの懸濁液を0°Cに冷却する。次いで、CH2Cl2中3.1mlの0.2MSO2Cl2溶液を10分に亘って滴下する。次いで、混合物を飽和Na2CO3/H2O1:3およびEtOAcに注ぎ、水層を分取し、EtOAcで2回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。クロマトグラフィーCombiFlash;エーテル→EtOAcによって最初にA[MSM1485487TLCRf0421HNMR743ppm]を、続いてB[MSM1485487TLCRf0351HNMR700ppm]を得る。実施例102:6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-3,5-ジメトキシ-フェニル-アミドAおよび6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシ-フェニル-アミドB実施例101に記載の通り、13mlのアセトニトリル中の500mg1.2mMolの6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸3,5-ジメトキシ-フェニル-アミド実施例37lを12mlの0.2MSO2Cl2の溶液で塩素化して、A[MSM1485487TLCRf0371HNMR740ppm]およびB[MSM1485487TLCRf0251HNMR698ppm]を得る。実施例103:6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド5mlの乾燥ジオキサン中の200mg0.43mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド、38mg0.64mMolのアセトアミド、15mg0.026mMol9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-diylbis[ジフェニルホスフィン]、8mg0.008mMolのトリスジベンジリデンeアセトンジパラジウムおよび199mg0.6mMolの炭酸セシウムを、アルゴン雰囲気下で70°Cで5時間加熱する。冷却した懸濁液を水で希釈し、濾過しhyflo、そして残渣をEtOAc中に溶解する。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーSiO2;CH2Cl2純粋によって精製して、表題化合物を黄色固体として得る:1HNMRδppm21375776577079681081682384585386690111061126。出発物質を下記の通りに製造する:工程103.1:6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸MeOH中40ml20mMolのナトリウムメチレートの0.5M溶液をMeOH中50mlの1.9g10mMolの6-ヒドロキシ-イソキノリン-1-カルボン酸CAS174299-07-1の懸濁液に加え、溶液になるまで超音波をあてる。次いで、溶媒を蒸発させる。残渣を高真空下で4時間乾燥し、そして100mlのDMFを加える。懸濁液を10°Cに冷却し、25mlDMF中の1.55g10mMolの4,6-ジクロロピリミジン溶液を加える。反応混合物を室温で14時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、混合物をH2O/EtOAcで分配する。抽出後、水相をHClの1N溶液で中和する。懸濁液をEtOAcで抽出して、H20および塩水で洗浄し、乾燥しMgSO4、濃縮してベージュ色の粉末を得る:1HNMRδppm760768798804859866868。工程103.2:6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボニルクロライド10mlのCH2Cl2中の870μl10.2mMolの塩化オキサリルの溶液を75mlのCH2Cl2中の1.54g5.1mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸および10μlのDMFの氷冷溶液に加える。反応混合物を室温で1時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく直接使用する。工程103.3:6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド20mlのCH2Cl2中の319mg1mMolの6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボニルクロライドの溶液を、5mlのCH2Cl2中の127μl1mMolの4-フルオロ-3-トリフルオロメチルアニリンおよび316μl1.81mMolのジイソプロピルエチルアミンの撹拌溶液に加える。30分後、反応混合物を水およびCH2Cl2の混合物に注ぐ。水相を分取し、CH2Cl2で抽出する。合併した有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィーSiO2;CH2Cl2/EtOAc9:1によって表題化合物を淡黄色固体として得る:1HNMRδppm7537607617698018118178248458668719031127。実施例104:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドこの化合物を実施例82と同様に、6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸4-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルアミド実施例81に代えて6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドを使用して、得ることができる。無色の粉末:m.p.:219-222°C;1HNMRδppm592696750760783807818128228428618961121。実施例105:6-6-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドこの化合物を実施例104と同様に、6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドに代えて6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドを使用し、工程103.3において4-フルオロ-3-トリフルオロメチルアニリンに代えて3-アミノベンゾトリフルオリドを使用して、得ることができる。無色の粉末:m.p.:197-200°C;1HNMRδppm5926967487567627838038148408618931116。実施例106:6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミドこの化合物を実施例103と同様に、6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドに代えて6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミドを使用し、工程103.3において4-フルオロ-3-トリフルオロメチルアニリンに代えて44-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミンを使用して、得ることができる。黄色粉末:1HNMRδppm21321622524535876276877279380381483585186389511021112。実施例107:6-{1-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]イソキノリン-6-イルオキシ}-ピリミジン-4-イル-カルバミン酸メチルエステルこの化合物を実施例106と同様に、アセトアミドに代わってメチルカルバメートを使用して、得ることができる。ベージュ色の粉末:m.p.:203-205°C;1HNMRδppm21722724735837074476377279380381383584686389510881112。実施例108:6-6-アセチルアミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸[4-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミドこの化合物を実施例103と同様に、6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドに代えて6-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸[4-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-アミドを使用して、工程103.3において4-フルオロ-3-トリフルオロメチルアニリンに代えて4-4-イソプロピルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニルアミンを使用して、得ることができる。ベージュ色の粉末:1HNMRδppm09621323424826035676276877379380381383585186389511021112。実施例109:6-{1-[4-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル]イソキノリン-6-イルオキシ}-ピリミジン-4-イル-カルバミン酸メチルエステルこの化合物を実施例108と同様に、アセトアミドに代えてメチルカルバメートを使用して、得ることができる。ベージュ色の粉末:1HNMRδppm09623524826035637074476377379380381383584686389510881112。実施例110:6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド3mlのTHF中の27mg0.042mMolの6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミドの溶液および60μl0.42mMolのEt3Nを、15mgのPd/C10;Engelhard4505の存在下で水素化する。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、EtOAcおよび水中に再溶解する。分離した水層をEtOAcで2回抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4そして濃縮する。逆相クロマトグラフィー表題化合物を得る:MS:[M1]=444;HPLC:AtRet=13.6。出発物質を下記の通りに製造する:工程110.1:6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-アミド1mlのメタノール中の80mg0.423mMolの6-ヒドロキシ-イソキノリン-1-カルボン酸の懸濁液に、メタノール中157μl0.85mMolの5.4MNaOCH3の溶液を加える。超音波処理によって透明な溶液を得て、これを真空下で濃縮し、最後に50°Cで3時間乾燥する。次いで、4mlのDMEU、次いで154mg0.94mMolの2-アミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジン溶液を残渣に加える。rtで3日間撹拌して、6-2-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ-イソキノリン-1-カルボン酸{MS:[M-1]=315}を得る。次いで、590μl4.24mMolのEt3N、23mg0.19mMolのDMAP、70μl0.544mMolの4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-アニリンおよび最後に490μl0.85mMolのプロピルホスフィン酸無水物を続けて加える。rtで16時間後、混合物をEtOAcおよび水で希釈する。分離した水層をEtOAcで2回抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮する。クロマトグラフィー[CombiFlash;ヘキサン/EtOAc4:1→1:1]によって表題化合物を得る:MS:[M1]=478;TLCヘキサン/EtOAc1:1:Rf=0.37;HPLC:AtRet=17.8。実施例111:下記イソキノリンカルボキサミドを同様に製造することができる:実施例112:6-[6-アミノピリミジン-4-イルオキシ]-N-[4-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルフェニル]-1-ナフトアミド工程112.1:4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル6-ヒドロキシ-1-ナフトエート450mlのアセトニトリル中の21.4g0.11Molの6-ヒドロキシ-1-ナフトエ酸を加え、33.2g0.12Molの4-4,6-ジメトキシ-[1,3,5]トリアジン-2-イル-4-メチル-モルホリン-4-イウムクロライドを加え、室温で一晩撹拌する。165mlの水を加え、5分間撹拌し、濾過し、ケーキを150mlの水でリンスする。室温で真空オーブン中で乾燥して、4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル6-ヒドロキシ-1-ナフトエート27.22g72.9を得る。工程112.2:4-4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル-フェニルアミンaジメチル1-4-ニトロフェニル-4-オキソ-1,3-シクロヘキサンジカルボキシレート2000mL反応器に156.9gのエチル4-ニトロフェニルアセテートを加える。443gのテトラヒドロフランを加える。溶液を撹拌し、-10°Cに冷却する。15.58gのTritonB[メタノール中40w/wのトリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシドの溶液]を一度に加え、次いで221.5gのテトラヒドロフラン中の161.4gのメチルアクリレートの溶液を、45分間、反応温度を-10°C以下に保ったまま加える。15分に亘って混合物を5°Cに温める。エチル4-ニトロフェニルアセテートを完全に消費するまで混合物を5°Cで撹拌する。撹拌を継続しながら、滴下漏斗からゆっくりとメタノール中540.6gの30w/wナトリウムメトキシド溶液を90分間加える。反応物を5°Cで1時間撹拌し、混合物を1時間に亘って22°Cに温め、混合物を16時間撹拌する。反応物を0~5°Cに冷却する。分液漏斗に1500gの脱イオン水を加える。内容物を0~5°Cに冷却する。冷反応混合物を冷水に、激しく撹拌しながら加える。バッチを5~10°Cに保ったまま、30~60分かけて添加を完了する。反応器を136gのメタノールでリンスする。混合物を冷却維持し<10°C、577.2gの6NHClの制御された添加によってpH1~2に酸性化する。混合物を5~10°Cで2時間撹拌する。固体を濾過する。水3×600mlでケーキを洗浄する。生成物を45~50°C/≒30mbar18時間で乾燥する。235.6gを得る。b4-4-ニトロフェニル-シクロヘキサノン2000mL反応器に80.48gのジメチル1-4-ニトロフェニル-4-オキソ-1,3-シクロヘキサンジカルボキシレート、98.0gのナトリウムアセテート3水和物および440.4gのジメチルスルホキシドを加える。混合物を撹拌し、27.0gの脱イオン水を加える。混合物を130°Cに温める。反応物を130°Cで2時間保つ。反応物を150°Cに温める。バッチを150~155°Cで2.5時間保つ。反応物を22°Cに冷却する。反応混合物を撹拌し、滴下漏斗から1320mlの脱イオン水に溶解した80.6gの重炭酸ナトリウムの溶液を、反応物の温度を25~30°Cに保つような速度で加える。得られた暗色のスラリーを2時間撹拌する。固体を濾過し、160gの脱イオン水、次いで2×120gの脱イオン水でケーキを洗浄する。生成物を45~50°C/≒30mbar18時間で乾燥する。41.9gを得る。純度:76.4。物質それ自体を次の工程に持ち越す。cトランス-4-[4-4-ニトロフェニルシクロヘキシル]モルホリンヒドロクロライド機械スターラー、温度計、還流濃縮器および添加漏斗を備えた、窒素を通気した1L、4ツ首丸底フラスコに50.0g0.228Molの4-4-ニトロフェニル-シクロヘキサノンおよび541g600mlの酢酸エチルを加える。懸濁液を還流温度で撹拌および加熱する。反応物を還流温度で30分間保つ。混合物を50°Cに冷却し、固体を濾過する。フラスコを洗浄し、45g50mlの酢酸エチルでケーキを濾過する。洗浄液と濾液を合併し、機械的スターラー、温度計、還流濃縮器および添加漏斗を備えた、クリーンな2L反応器に移す。混合物を25°Cで撹拌する。19.9g0.228Molのモルホリンおよび6.8g6.5mlの氷酢酸を加える。67.7g0.319Molのトリアセトオキシホウ化水素ナトリウムを、添加の間反応物の温度を22°Cに保ったまま、5部で、15分に亘って加える。混合物を25°Cで、4-4-ニトロフェニル-シクロヘキサノンを消費するまで3時間撹拌する。500mlの水を30分に亘って注意深く加える。オーバーヘッドスターラー、窒素吸入口および排出口、サーモカップルおよびpHプローブを備えた、窒素を通気した3L、4ッ首丸底フラスコに移す。反応物の温度を20~25°Cに保ったまま、12N塩酸≒50mlでpH1.5~2.0に調節する。15分間撹拌し、相を分離する。有機相を2×125mlの2N塩酸溶液で抽出する。相を分離し、水抽出物を合併するpH=0.8。合併した水抽出物に、350mlの酢酸エチルを加える。撹拌し、50水酸化ナトリウム≒82mlを加えてpH8.5に調節する。15分間撹拌し、相を分離する。ガラス繊維濾紙で濾過して有機層を精製する。溶媒を真空下で30°C/40mbar蒸留する。残渣に500mlの200度のエタノールを加える。溶媒を真空下で30°C/40mbar蒸留する。残渣に650mlの200度のエタノールを加える。撹拌し、115.0mlのナトリウムメトキシドメタノール中25w/w溶液を、2~3分に亘って加える。混合物を還流温度で加熱し、還流温度で6時間保つ。混合物を22°Cに冷却する。撹拌し、6N塩酸溶液~145mlを15分に亘ってpHが2.5未満になるまで加える。180gの水を加え、15分間撹拌する。9cm×1cmのFilterCelのパッドで濾過する。30mlの水中の60mlのエタノールの溶液で濾過ケーキを洗浄し、洗浄液と濾液を合併する。エタノール/水中の溶液として得た生成物を、次の工程に直接使用する。d4-4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル-フェニルアミンMettler-ToledoRC1反応熱量計を窒素で50psig4.5barabsに加圧し、0psigに減圧してパージする。加圧/減圧サイクルを4回繰り返す。6.71gの10炭素パラジウム50水湿潤を加える。上記のとおり窒素で5回パージする。上記工程に由来するトランス-4-[4-4-ニトロフェニルシクロヘキシル]モルホリンヒドロクロライドのエタノール水溶液を加える。1atmの窒素下で反応混合物と共に、容器を5000rpmの撹拌速度で撹拌し、バッチ温度を50°Cに、30分に亘って加熱する。バッチ温度を550rpmの撹拌速度で50°Cと等しくし、攪拌機を停止する。ヘッドスペースをN2でパージし、H2で50psig4.5barabsに加圧し、0psigに減圧し、加圧/減圧サイクルを4回繰り返してH2で置換する。最後の減圧の後、反応器の圧力を50psig4.5barabsとし、550rpmで撹拌して反応を開始する。反応は発熱反応である。水素ガスの発生レベルが止まるまで水素化を継続する。反応物を25°Cに冷却する。窒素で5回パージする。反応混合物をRC1から取り出す。反応器を250mlの水で洗浄し、洗浄液とバッチを合併する。バッチを濾過し、蒸留35±5°C、35mbarしてエタノールを除去する。残渣に500mlの酢酸エチルを加える。撹拌し、水中の50水酸化ナトリウム≒35g、22mlを添加してpHを9.5±0.5に調節する。相を分離する。水相を250mlの酢酸エチルで1回抽出し、原抽出液と合併する。有機相を150mlの水、150mlの塩水で1回洗浄し、固体残渣に濃縮する。粗生成物を酢酸エチル/トリエチルアミン100:1を移動相として使用してシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、生成物を黄色固体として得る31g、ケトンからの全収率68。Mp.161-163°C。工程112.3:6-ヒドロキシ-N-[4-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルフェニル]-1-ナフトアミド4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル6-ヒドロキシ-1-ナフトエート3.44g10.5mMol、4-4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル-フェニルアミン2.74g、10.5mMol、および50mlのN-メチルピロリドンを混合し、撹拌し、55°Cに5.5時間保つ。室温に冷却し、150mlの水および50mlの酢酸エチルでクエンチする。濾過し、65°Cで真空オーブンで乾燥して6-ヒドロキシ-N-[4-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルフェニル]-1-ナフトアミド2.34g52を得る。工程112.4:6-[6-アミノピリミジン-4-イルオキシ]-N-[4-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルフェニル]-1-ナフトアミド100mLフラスコに、6-ヒドロキシ-N-[4-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルフェニル]-1-ナフトアミド2.34g、5.9mMol、4-アミノ-6-クロロピリミジン0.80g、6.2mMol、水酸化カリウム0.418g、7.45mMol、ヨウ化カリウム0.979g、5.9mMol、およびN-メチルピロリドン45mlを加える。135°Cで13時間保つ。50°Cに冷却し、水90mlを徐々に加え、50°Cで30分間保つ。室温に冷却し、濾過し、水でリンスする。65°Cで真空オーブンで乾燥して、粗6-[6-アミノピリミジン-4-イルオキシ]-N-[4-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルフェニル]-1-ナフトアミド2.19g収率71、純度88.5を得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、CH2Cl2/MeOH/Et3N=95/5/1を使用して精製する。MS.[M1]=524実施例113:6-[2-アミノピリミジン-4-イルオキシ]-N-[4-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルフェニル]-1-ナフトアミド窒素を通気した、マグネチックスターラー、サーモカップルおよび冷却槽を備えた50mLの4ッ首丸底フラスコに、10mlのN,N-ジメチルホルムアミドDMF中の1.0g3.55mMolの6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸および0.97g3.73mMolの4-4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル-フェニルアミンを懸濁する。懸濁液を撹拌し、1.5ml10.65mMolのトリエチルアミンを加えて褐色の溶液を得る21°C。0.52g4.26mMolのN、N-ジメチルアミノピリジンを加え、4°Cに冷却する。2.72g4.26mMolの1-プロパンホスフィン酸環状無水物酢酸エチル中50重量溶液を、添加の間バッチ温度を10°C以下に維持しながら滴下する。冷却槽を取り除き、反応混合物を15分に亘って20°Cに温める。反応混合物を20°Cで30分間撹拌し、HPLCによって6-2-アミノ-ピリミジン-4-イルオキシ-ナフタレン-1-カルボン酸の消失を追跡する。反応混合物を20mlの水および20mlの塩水の撹拌溶液に素早く注ぐ濃厚沈殿形態。得られた懸濁液を15分間撹拌する。固体をポリプロピレン濾紙で濾過し、濾過ケーキを50mlの氷水で洗浄し、固体を50°C、50mbarで16時間乾燥する。固体を粉砕し、窒素を通気した、マグネチックスターター、サーモカップルおよび加熱マントルを備えた50mlの4ッ首丸底フラスコに移す。35mlのメタノールを加える。懸濁液を撹拌し、65°Cで加熱する。懸濁液をこの温度で1時間保ち、25°Cに30分に亘って冷却し、30分間保つ。溶液をポリプロピレン濾紙で濾過し、濾過ケーキを5mlの冷4°Cメタノールで洗浄し、固体を50°C、50mbarで乾燥して1.6gの6-[2-アミノピリミジン-4-イルオキシ]-N-[4-4-モルホリン-4-イルシクロヘキシルフェニル]-1-ナフトアミド収率86を得る。実施例114:乾燥充填カプセル剤各々0.25gの上記実施例に記載の式Iの化合物の1個を有効成分として含む、5000個のカプセル剤を、下記の通りに製造する:組成物有効成分1250gタルカム180gコムギデンプン120gステアリン酸マグネシウム80gラクトース20g製造方法:上記物質を粉砕し、0.6mmメッシュサイズの篩にかける。0.33g部の混合物をカプセル充填機を使用してゼラチンカプセルに導入する。実施例115:軟カプセル剤各々0.05gの上記実施例に記載の式Iの化合物の1個を有効成分として含む、5000個の軟ゼラチンカプセル剤を、下記の通りに製造する:組成物有効成分250gPEG4001リットルツイーン801リットル製造方法:有効成分を粉砕し、PEG400約380~約420のMrを有するポリエチレングリコール、FlukaSwitzerlandおよびツイーン登録商標80ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、AtlasChemIndIncUSA、FlukaSwitzerlandから供給中に懸濁し、湿潤粉砕機で約1~3μmの粒子径に粉砕する。0.43g部の混合物をカプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに導入する。"