長時間作用性インスリンと、好ましくはリナグリプチンであるDPP4阻害薬とを、これらの活性成分の別々、逐次又は同時治療的使用のために含んでなる組合せ。前記長時間作用性インスリンが、好ましくはインスリンデテミル、インスリングラルギン及びインスリンデグルデクから選択される基礎インスリンである、請求項1に記載の組合せ。前記長時間作用性インスリン及び前記DPP4阻害薬がそれぞれ別々の剤形中に存在する、請求項1又は2に記載の組合せ。前記長時間作用性インスリン及び前記DPP4阻害薬が同一剤形中に存在する、請求項1又は3に記載の組合せ。前記DPP4阻害薬が経口投与用である、請求項1~4のいずれか1項に記載の組合せ。前記DPP4阻害薬が皮下又は経皮投与用である、請求項1~4のいずれか1項に記載の組合せ。前記長時間作用性インスリンが皮下又は経皮投与用である、請求項1~6のいずれか1項に記載の組合せ。前記両活性成分が皮下投与用である、請求項1~7のいずれか1項に記載の組合せ。前記長時間作用性インスリン及び前記DPP4阻害薬が皮下注射投与用医薬組成物に含まれる、請求項1~8のいずれか1項に記載の組合せ。1種以上の他の治療薬、例えばメトホルミン又はピオグリタゾン等をさらに含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の組合せ。下記方法の少なくとも1つの方法に使用するための請求項1~10のいずれか1項に記載の組合せ:-例えば1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血中グルコース異常、高血糖症、食後高血糖症、吸収後高血糖症、過体重、肥満、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮細胞機能不全、骨粗しょう症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患、網膜症、神経障害、腎症、多嚢胞性卵巣症候群、及び/又は代謝症候群等の代謝障害又は代謝疾患の予防、進行の減速、遅延又は治療;-血糖コントロールの改善及び/又は維持並びに/或いは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、吸収後血漿グルコース及び/又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cの低減;-糖尿病前症、耐糖能障害、空腹時血中グルコース異常、インスリン抵抗性及び/又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、減速、遅延又は逆転;-糖尿病合併症、例えば微小血管疾患及び大血管疾患、例えば腎症、ミクロ若しくはマクロアルブミン尿、タンパク尿、網膜症、白内障、神経障害、学習障害又は記憶障害、神経変性障害又は認知障害、心血管疾患又は脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足病変又は糖尿病性潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、内皮細胞機能不全、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄、及び/又は脳卒中等の予防、リスクの低減、進行の減速、遅延又は治療;-体重及び/又は体脂肪及び/又は肝臓脂肪及び/又は筋細胞内脂肪の減少或いは体重及び/又は体脂肪及び/又は肝臓脂肪及び/又は筋細胞内脂肪の増加の予防或いは体重及び/又は体脂肪及び/又は肝臓脂肪及び/又は筋細胞内脂肪の減少の促進;-膵β細胞の変性及び/又は膵β細胞の機能性低下の予防、減速、遅延又は治療並びに/或いは膵β細胞の機能性の改善、保存及び/又は回復並びに/或いは膵臓インスリン分泌の機能性の刺激及び/又は回復又は保護;-脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎及び/又は肝線維症を含めた非アルコール性脂肪肝疾患の予防、減速、遅延又は治療炎症及び/又は肝臓脂肪の異常蓄積の予防、進行の減速、遅延、軽減、治療又は逆転等;-通常の抗糖尿病単剤又は併用療法に失敗した2型糖尿病の予防、進行の減速、遅延又は治療;-適切な治療効果のために必要な通常の抗糖尿病薬物療法の用量減少の達成;-通常の抗糖尿病薬物療法に関連する有害作用のリスクの低減;及び/又は-インスリン感受性の維持及び/又は改善並びに/或いは高インスリン血症及び/又はインスリン抵抗性の治療又は予防。それが必要な患者、好ましくは2型糖尿病患者の空腹時及び食後グルコースレベルのコントロールの改善及び/又は維持方法に使用するための、請求項1~11のいずれか1項に記載の組合せ。糖尿病合併症、例えば微小血管又は大血管糖尿病合併症又は血管障害等の予防、減少、リスクの低減、進行の減速、発症の遅延、軽減又は治療方法に使用するための、請求項1~12のいずれか1項に記載の組合せ。腎機能低下又は腎臓合併症、例えば糖尿病性腎症等を患うか又はそのリスクのある患者、好ましくは2型糖尿病患者の治療的使用のための、請求項1~13のいずれか1項に記載の組合せ。1型糖尿病、LADA又は2型糖尿病と診断された患者の治療又は予防に使用するための、請求項1~14のいずれか1項に記載の組合せ。適切な治療効果に必要なインスリン用量の減少を達成する方法に使用するための、請求項1~15のいずれか1項に記載の組合せ。インスリン治療に関連する低血糖症及び/又は体重増加を減らす方法に使用するための、請求項1~16のいずれか1項に記載の組合せ。DPP4阻害薬と、インスリンデテミル、インスリングラルギン及びインスリンデグルデクから選択される長時間作用性インスリンと、任意で1種以上のさらなる治療薬との投与を含んでなる2型糖尿病の治療方法に使用するための、好ましくはリナグリプチンである前記DPP4阻害薬。長時間作用性基礎インスリンと、リナグリプチンであるDPP4阻害薬と、任意で1種以上のさらなる治療薬との投与を含む2型糖尿病の治療方法に使用するための、好ましくはインスリンデテミル、インスリングラルギン及びインスリンデグルデクから選択される前記長時間作用性基礎インスリン。2型糖尿病の治療において、例えば1日1回、隔日、週3回、週2回又は週1回等の皮下又は経皮投与するための、好ましくはリナグリプチンであるDPP4阻害薬。a好ましくはリナグリプチンであるDPP4阻害薬と、任意で、b好ましくはインスリンデテミル、インスリングラルギン及びインスリンデグルデクから選択される長期作用性基礎インスリンと、任意で、1種以上の医薬的に許容できる担体及び/又は希釈剤とを含んでなる、好ましくは皮下又は経皮投与用の医薬組成物。従って、当技術分野では有効、安全かつ耐えられる抗糖尿療法を提供することが依然として要望されている。さらに、2型糖尿病の療法の範囲内では、それは状態を効率的に治療するため、状態に固有の合併症を回避するため、及び疾患の進行を遅延させるために必要である。さらに、2型糖尿病の療法の範囲内では、それは糖尿病表現型、血糖コントロール及び/又は代謝コントロール、並びに/或いはグルコースプロファイルの持続性改善のために必要である。さらに、抗糖尿病治療は、糖尿病の進行期に見られることが多い長期合併症を予防するのみならず、腎機能低下等の合併症を発症しているか又は発症するリスクのある当該糖尿病患者の療法選択肢でもあることが依然として要望されている。さらに、従来の抗糖尿病療法に伴う有害作用のリスクの予防又は低減を可能にすることが依然として要望されている。CD26としても知られる酵素DPP4は、N末端にプロリン又はアラニン残基を有するいくつかのタンパク質のN末端からのジペプチドの切断をもたらすことが分かっているセリンプロテアーゼである。この特性のためDPP4阻害薬はペプチドGLP1等の生理活性ペプチドの血漿レベルを妨害し、糖尿病治療にとって有望な薬物と考えられる。例えば、DPP4阻害薬及びその使用は、WO2002068420、WO2004018467、WO2004018468、WO2004018469、WO2004041820、WO2004046148、WO2005051950、WO2005082906、WO2005063750、WO2005085246、WO2006027204、WO2006029769、WO2007014886;WO2004050658、WO2004111051、WO2005058901、WO2005097798;WO2006068163、WO2007071738、WO2008017670;WO2007128721、WO2007128724、WO2007128761、又はWO2009121945に開示されている。長時間作用性インスリンは、本発明の意義の範囲内では通常約1~6時間以内で働き始め、通常24時間まで又はそれ以上有効なインスリン又はインスリン類似体の製剤を指す。長時間作用性インスリンは通常、連続レベルのインスリン活性をもたらし、かつ通常約8~12時間後に最大強度で作動し、時にはそれより長く作動する。長時間作用性インスリンは通常、朝又は就寝前に投与される。長時間作用性インスリンの例としては、限定するものではないが、インスリン類似体であるインスリングラルギン、インスリンデテミル又はインスリンデグルデク、及び緩徐吸収用に調合された普通のヒトインスリンであるウルトラレンテインスリンが挙げられる。長時間作用性インスリンは、食事とは対照的に、基礎インスリン要求に備えるのに適している。長時間作用性インスリンは典型的に1日2回又は1回、週3回超えから週1回までの範囲で投与可能である。インスリンの投与経路には、限定するものではないが、観血的送達又は非観血的送達経路があり、皮下注射用長時間作用性インスリンが好ましい。一実施形態では、本発明の長時間作用性インスリンは、好ましくは基礎放出プロファイルを有する技術上周知のいずれの基礎インスリンをも意味する。基礎放出プロファイルは、製剤から患者の全身循環へのインスリン又はインスリン類似体の放出の動力学、量及び速度を意味する。患者の平均血漿インスリンレベルの経時的なグラフにおいて、基礎放出プロファイルは典型的に最小ピークを有し、緩徐かつ連続的に長期間にわたってインスリンを放出する。さらなる実施形態では、長時間作用性インスリンはヒトインスリンのアシル化誘導体である。アシル化インスリン誘導体は、親油基が位置B29のリジン残基に結合しているような誘導体であり得る。市販製品は、LysB29デスヒトインスリンを含むLevemirである。別の例はNεB29Lγグルタミルデスヒトインスリンである。さらなる実施形態では、長時間作用性インスリンは、B鎖のC末端に結合したArg等の正電荷を持つアミノ酸を含むようなものである。市販製品は、GlyA21、ArgB31、ArgB32ヒトインスリンを含むLantusである。インスリングラルギンとしてSanofiAventisにより市販は、1日1回皮下投与用に認可かつ市販されている。インスリングラルギンは、24時間にわたって比較的一定したグルコース低減活性をもたらし、毎日同じ時間に投与するという条件で一日中いつでも投与可能である。インスリンデテミルとしてNovoNordiskにより市販は、1日2回又は1日1回、好ましくは夕食と同時又は就寝時の皮下投与用に認可かつ市販されている。インスリンデグルデクは中性の可溶性超長時間作用性インスリンであり、作用持続時間が24時間より長い。デグルデクは非常にフラットな予測可能かつ滑らかな作用プロファイルを有する。それは1日1回以下の皮下投与用に意図されている。さらに、長時間作用性インスリンのさらなる例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる。-高分子量ポリ誘導体でPEG化されたインスリンリスプロ、特にWO2009152128に開示されている、例えば式PのPEG化インスリンリスプロ化合物、又はその医薬的に許容できる塩式中、AはインスリンリスプロのA鎖であり、BはインスリンリスプロのB鎖であり、Pは約175kDa~約40kDaの範囲の分子量を有するPEGであり、かつAとBは適切に架橋しており、Pはウレタン共有結合を介してBの位置28のリジンのεアミノ基に付着している等;-アミド化インスリングラルギン、特にGlyA21、ArgB31、ArgB32NH2ヒトインスリンWO2008006496又はWO2008006496に開示されている;-LysB29デスヒトインスリン又はNεB29ωカルボキシペンタデカノイルγアミノブタノイルデスヒトインスリン;又は-アミド化インスリン類似体、WO2009087082に開示され、特に請求項14から選ばれたもの、又はWO2009087081に開示され、特に請求項16から選ばれたもの。長時間作用性インスリン類似体は典型的に、食物摂取が生じないときに血糖をコントロールするために2型糖尿病、1型糖尿病又は成人潜在性自己免疫性糖尿病患者に基本的抗糖尿病療法として与えられる。上述したように、このタイプのインスリンは36時間までの間連続レベルのインスリン活性をもたらす。長時間作用性インスリンは約8~12時間後に最大強度で作動する。それらの利点のため、これらのインスリン類似体による治療は有利な効果、例えばより少ない低血糖、より少ない体重増加又はより良い代謝コントロールをもたらすことができ、結果としておそらく目、腎臓又は足の問題及び心筋梗塞、脳卒中又は死亡等の後期糖尿病合併症を減らすことになる。しかしながらDPP4阻害薬はインスリン増加機構によっても働く多種多様な群の抗糖尿病薬であり、内因性インスリン分泌を引き起こすためにまだ機能しているβ細胞については制限される。DPP4阻害薬はグルカゴンレベルを下げ、GLP1の増加とそれに続く機構を経て、食物摂取中の食後グルコースピークを低減する。この2つの原理の組合せは、有効な空腹時及び食後グルコースレベルのコントロールにおける好ましいアプローチである。また、補完的作用機序によって耐糖能の改善、代謝状態の改善及び/又は持続可能効力を達成することができ並びに/或いはより長い時間にわたって維持することができる。リナグリプチンは、1日1回、隔日又はそれより長い間隔で投与可能な優れた薬物動態プロファイルを示す唯一のDPP4阻害薬である。さらに、種々のDPP4基質は、増加した半減期及びDPP4の阻害後の作用を有し、ひいては心血管事象にさらなる利益の可能性があることが示されている。従って本発明のリナグリプチンとインスリンの組合せは後期大血管合併症をさらに減らすと考えられる。糖尿病の治療のモニタリングにおいて、ヘモグロビンB鎖の非酵素的グリケーションの結果であるHbA1c値は並外れて重要なものである。その形成は本質的に血糖値及び赤血球の寿命に依存するので、血糖の記憶という意味でHbA1cは先行する4~12週間の平均血糖値を反映する。より集中的な糖尿病治療により長時間にわたってHbA1cレベルがよくコントロールされた糖尿病患者は、糖尿病性微小血管症から有意によく保護されている。糖尿病に有用な治療は、糖尿病患者にHbA1cレベルの10~15程度の平均的改善をもたらすことができる。このHbA1Cレベルの低減は、全ての糖尿病患者を<70、好ましくは<65、さらに好ましくは<6のHbA1cの所望の目標範囲へ導くためには不十分である。本発明の意義の範囲内では、不適切又は不十分な血糖コントロールは、特に患者が65以上、特に70以上、なおさらに好ましくは75以上、特に8以上のHbA1c値を示す状態を意味する。血糖コントロールが不適切又は不十分な患者の例として、限定するものではないが、75~10のHbA1c値を有する患者が挙げられる。不適切にコントロールされた患者の特別な下位実施形態は、血糖コントロールが不十分な患者を指し、限定するものではないが、HbA1c値≧9の患者が挙げられる。血糖コントロールの範囲には、HbA1cレベルの改善に加えて、2型糖尿病患者に推奨される他の治療目標は、空腹時血漿グルコース及び食後血漿グルコースレベルの正常又はできるだけ正常近傍への改善である。食前血漿グルコースの推奨される所望の目標範囲は、70~130mgdL又は<110mgdLであり、食後2時間の血漿グルコースが<180mgdL又は<140mgdLである。一実施形態では、本発明の意義の範囲内の糖尿病患者には、抗糖尿病薬で以前に治療したことがない患者が含まれる。従って、一実施形態では、ここに記載の治療薬を治療薬未投与患者に使用することができる。別の実施形態では、本発明の意義の範囲内の糖尿病患者には進行型又は後期2型糖尿病患者、例えば本明細書に記載の1、2又はそれより多くの通常の経口及び/又は非経口抗糖尿病薬で血糖コントロールが不適切な患者、例えばメトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、グリニド、GLP1若しくはGLP1類似体、インスリン若しくはインスリン類似体、又はαグルコシダーゼ阻害薬による療法にもかかわらず、或いはメトホルミン/スルホニル尿素、メトホルミン/チアゾリジンジオン、スルホニル尿素/αグルコシダーゼ阻害薬、ピオグリタゾン/スルホニル尿素、メトホルミン/インスリン、ピオグリタゾン/インスリン又はスルホニル尿素/インスリンによる二剤併用療法にもかかわらず血糖コントロールが不適切な患者等が含まれる。従って、一実施形態では、例えば本明細書で述べる通常の経口及び/又は非経口抗糖尿病単剤又は二剤又は三剤併用薬物療法を経験した患者に本明細書に記載の治療薬を使用することができる。本発明の意義の範囲内の糖尿病患者のさらなる実施形態は、メトホルミン療法に不適格な患者を意味し、例えば下記が挙げられる。-メトホルミン療法が禁忌である患者、例えばラベルによりメトホルミン療法に対して1つ以上の禁忌を有する患者、例えば下記から選択される少なくとも1つの禁忌を有する患者:腎疾患、腎機能低下又は腎機能障害、脱水症、不安定又は急性うっ血性心不全、急性又は慢性代謝性アシドーシス、及び遺伝性ガラクトース不耐症;並びに-メトホルミンに起因する耐えられない1つ以上の副作用、特にメトホルミンに関連する胃腸の副作用に苦しむ患者、例えば下記から選択される少なくとも1つの胃腸の副作用に苦しむ患者:悪心、嘔吐、下痢、腸内ガス、及び激しい腹部不快感。本発明の療法を受け入れられる糖尿病患者のさらなる実施形態としては、限定するものではないが、普通のメトホルミン療法が適していない糖尿病患者、例えばメトホルミンに対して低耐容性、不耐容性又は禁忌のため或いは損なわれた/低下した腎機能のため用量を減らしたメトホルミン療法を必要とする糖尿病患者が挙げられる。本発明の意義の範囲内の糖尿病患者のさらなる実施形態は、例えば上昇した血清クレアチニン値、女性では≧14mgdl或いは異常なクレアチニンクリアランス≦30~60ml分によって示唆されるように、腎疾患、腎機能障害、又は腎機能の不全若しくは低下を有する患者を意味する。この文脈において、さらに詳細な例では、軽度腎機能低下は、例えば50~80ml分のクレアチニンクリアランスによって示唆され;中程度腎機能低下は、例えば30~50ml分のクレアチニンクリアランスによって示唆され;重度腎機能低下は、例えば<30ml分のクレアチニンクリアランスによって示唆され得る。末期腎疾患の患者は透析を必要とする。他のさらに詳細な例では、腎疾患、腎機能障害又は腎機能低下の患者には、糸球体ろ過率に応じて下記5つの疾患段階に階層化できる慢性腎不全又は腎機能低下の患者:段階1は正常GFR≧90に加えて持続性アルブミン尿又は既知の器質的若しくは遺伝性腎疾患によって特徴づけられ;段階2は軽度の腎機能低下を表すGFRの穏やかな減少によって特徴づけられ;段階3は中程度の腎機能低下を表すGFRの中程度の減少によって特徴づけられ;段階4は重度の腎機能低下を表すGFRの重度の減少によって特徴づけられ;最終段階5は透析を必要とするか又は確立された腎不全を表すGFR<15によって特徴づけられる。本発明の意義の範囲内の糖尿病患者のさらなる実施形態は、腎臓合併症、例えば糖尿病性腎症及び/又は高血圧を含めてを発症しているか又は発症するリスクのある2型糖尿病患者を意味する。さらなる実施形態では、本発明の範囲内の患者には、肥満又は過体重の有無にかかわらず、1型糖尿病、LADA、特に2型糖尿病患者が含まれる。本発明の範囲内では、今や本明細書に記載の特定DPP4阻害薬並びにこれらのDPP4阻害薬及び本明細書に記載の長時間作用性インスリンの本発明の医薬組合せ、組成物又は併用は、それらを本発明の目的及び/又は上記要望の1つ以上を満たすのに適合させる特性を有することが分かった。従って、本発明は、それぞれ本明細書に記載の特定DPP4阻害薬及び長時間作用性インスリンを含む組合せ、特に本明細書に記載の療法での同時、別々又は逐次使用のための組合せに関する。本発明はさらに、本明細書に記載の療法で用いる、それぞれ本明細書に記載の長時間作用性インスリンと組み合わせた特定のDPP4阻害薬に関する。本発明はさらに、代謝疾患、特に2型糖尿病及び/又はそれに関連する状態の治療及び/又は予防方法であって、それが必要な患者、例えば本明細書に記載の患者への有効量の本明細書に記載の長時間作用性インスリンと、有効量の本明細書に記載のDPP4阻害薬との併用投与を含む方法に関する。本発明はさらに、それが必要な患者の下記:-例えば1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血中グルコース異常、高血糖症、食後高血糖症、吸収後高血糖症、過体重、肥満、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮細胞機能不全、骨粗しょう症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患、網膜症、神経障害、腎症、多嚢胞性卵巣症候群、及び/又は代謝症候群等の代謝障害又は代謝疾患の予防、進行の減速、遅延又は治療;-血糖コントロールの改善及び/又は維持並びに/或いは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、吸収後血漿グルコース及び/又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cの低減;-糖尿病前症、耐糖能障害、空腹時血中グルコース異常、インスリン抵抗性及び/又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、減速、遅延又は逆転;-糖尿病合併症、例えば微小血管疾患及び大血管疾患、例えば腎症、ミクロ若しくはマクロアルブミン尿、タンパク尿、網膜症、白内障、神経障害、学習障害又は記憶障害、神経変性障害又は認知障害、心血管疾患又は脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足病変又は糖尿病性潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、内皮細胞機能不全、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄、及び/又は脳卒中等の予防、リスクの低減、進行の減速、遅延又は治療;-体重及び/又は体脂肪及び/又は肝臓脂肪及び/又は筋細胞内脂肪の減少或いは体重及び/又は体脂肪及び/又は肝臓脂肪及び/又は筋細胞内脂肪の増加の予防或いは体重及び/又は体脂肪及び/又は肝臓脂肪及び/又は筋細胞内脂肪の減少の促進;-膵β細胞の変性及び/又は膵β細胞の機能性低下の予防、減速、遅延又は治療並びに/或いは膵β細胞の機能性の改善、保存及び/又は回復並びに/或いは膵臓インスリン分泌の機能性の刺激及び/又は回復又は保護;-脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎及び/又は肝線維症を含めた非アルコール性脂肪肝疾患の予防、減速、遅延又は治療炎症及び/又は肝臓脂肪の異常蓄積の予防、進行の減速、遅延、軽減、治療又は逆転等;-通常の抗糖尿病単剤又は併用療法に失敗した2型糖尿病の予防、進行の減速、遅延又は治療;-適切な治療効果のために必要な通常の抗糖尿病薬物療法の用量減少の達成;-通常の抗糖尿病薬物療法に関連する有害作用のリスクの低減;及び/又は-インスリン感受性の維持及び/又は改善並びに/或いは高インスリン血症及び/又はインスリン抵抗性の治療又は予防方法の少なくとも1つであって、本明細書に記載のDPP4阻害薬と本明細書に記載の長時間作用性インスリンとの併用投与を含む方法に関する。本発明はさらに、本明細書に記載の療法において皮下又は経皮使用のための本明細書に記載の特定DPP4阻害薬に関する。本発明はさらに、代謝疾患、特に2型糖尿病及び/又はそれに関連する状態の治療及び/又は予防方法であって、それが必要な患者への本明細書に記載の有効量のDPP4阻害薬の、任意で本明細書に記載の1種以上の他の治療薬と組み合わせた投与を含む方法であって、DPP4阻害薬と、任意で1種以上の他の治療薬との投与が非経口、例えば皮下又は経皮経路による、方法に関する。本発明はさらに、例えば本明細書に記載のような代謝疾患、代謝障害又は代謝状態、特に2型糖尿病及び/又はそれに関連する状態の治療及び/又は予防で皮下使用するための医薬組成物製造のための本明細書に記載のDPP4阻害薬の使用に関する。本発明はさらに、それが必要な患者の下記:-例えば1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血中グルコース異常、高血糖症、食後高血糖症、吸収後高血糖症、過体重、肥満、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、内皮細胞機能不全、骨粗しょう症、慢性全身性炎症、非アルコール性脂肪肝疾患、網膜症、神経障害、腎症、多嚢胞性卵巣症候群、及び/又は代謝症候群等の代謝障害又は代謝疾患の予防、進行の減速、遅延又は治療;-血糖コントロールの改善及び/又は維持並びに/或いは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、吸収後血漿グルコース及び/又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cの低減;-糖尿病前症、耐糖能障害、空腹時血中グルコース異常、インスリン抵抗性及び/又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、減速、遅延又は逆転;-糖尿病合併症、例えば微小血管疾患及び大血管疾患、例えば腎症、ミクロ若しくはマクロアルブミン尿、タンパク尿、網膜症、白内障、神経障害、学習障害又は記憶障害、神経変性障害又は認知障害、心血管疾患又は脳血管疾患、組織虚血、糖尿病性足病変又は糖尿病性潰瘍、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、内皮細胞機能不全、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害、血管再狭窄、及び/又は脳卒中等の予防、リスクの低減、進行の減速、遅延又は治療;-体重及び/又は体脂肪及び/又は肝臓脂肪及び/又は筋細胞内脂肪の減少或いは体重及び/又は体脂肪及び/又は肝臓脂肪及び/又は筋細胞内脂肪の増加の予防或いは体重及び/又は体脂肪及び/又は肝臓脂肪及び/又は筋細胞内脂肪の減少の促進;-膵β細胞の変性及び/又は膵β細胞の機能性低下の予防、減速、遅延又は治療並びに/或いは膵β細胞の機能性の改善、保存及び/又は回復並びに/或いは膵臓インスリン分泌の機能性の刺激及び/又は回復又は保護;-脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎及び/又は肝線維症を含めた非アルコール性脂肪肝疾患の予防、減速、遅延又は治療炎症及び/又は肝臓脂肪の異常蓄積の予防、進行の減速、遅延、軽減、治療又は逆転等;-通常の抗糖尿病単剤又は併用療法に失敗した2型糖尿病の予防、進行の減速、遅延又は治療;-適切な治療効果のために必要な通常の抗糖尿病薬物療法の用量減少の達成;-通常の抗糖尿病薬物療法に関連する有害作用のリスクの低減;及び/又は-インスリン感受性の維持及び/又は改善並びに/或いは高インスリン血症及び/又はインスリン抵抗性の治療又は予防方法の少なくとも1つであって、本明細書に記載のDPP4阻害薬の、任意で本明細書に記載の1種以上の他の治療薬と組み合わせた非経口、好ましくは皮下又は経皮投与を含む方法に関する。さらに、本発明は、本明細書に記載のDPP4阻害薬と、本明細書に記載の長時間作用性インスリンとを含み、これらの活性成分の一方又は両方の、それが必要な患者への非経口、特に皮下又は経皮投与のための本発明の組合せに関する。さらに、本発明は、本明細書に記載のDPP4阻害薬と、本明細書に記載の長時間作用性インスリンと、任意で、1種以上の医薬的に許容できる担体及び/又は希釈剤とを含んでなる本発明の医薬組成物であって、それが必要な患者に、例えば注射により皮下投与するための組成物に関する。さらに、本発明は、本明細書に記載の代謝疾患、特に糖尿病の治療及び/又は予防に使用するための本明細書に記載のDPP4阻害薬と本明細書に記載の長時間作用性インスリンとを、任意で本明細書に記載の1種以上の他の治療薬と共に含んでなる本発明の組合せに関する。さらに、本発明は、本明細書に記載のDPP4阻害薬と、本明細書に記載の長時間作用性インスリンとを含んでなる本発明の組合せの、本明細書で前述又は後述する治療方法に使用する薬物の製造のための使用に関する。さらに、本発明は、本明細書で前述又は後述する治療方法に使用するための本明細書に記載のDPP4阻害薬と、本明細書に記載の長時間作用性インスリンとを含んでなる本発明の組合せに関する。さらに、本発明は、代謝疾患、特に糖尿病又は糖尿病合併症を含めた糖尿病に関連する状態の治療及び/又は予防方法であって、それが必要な患者に本明細書に記載のDPP4阻害薬と本明細書に記載の長時間作用性インスリンとを含んでなる本発明の組合せを投与する工程を含む方法に関する。さらに、本発明は、本明細書で前述又は後述する方法に使用するための本明細書に記載のDPP4阻害薬であって、前記方法が、患者にDPP4阻害薬を、任意で1種以上の他の活性物質と併用して、本明細書に記載の長時間作用性インスリンと組み合わせて投与する工程を含む、DPP4阻害薬に関する。さらに、本発明は、本明細書で前述又は後述する方法に使用するための本明細書に記載の長時間作用性インスリンであって、前記方法が、患者に長時間作用性インスリンを、任意で1種以上の他の活性物質と併用して、本明細書に記載のDPP4阻害薬と組み合わせて投与する工程を含む、長時間作用性インスリンに関する。さらに、本発明は、代謝疾患、特に糖尿病及び糖尿病合併症を含めた糖尿病に関連する状態の治療及び/又は予防のため本明細書に記載の長時間作用性インスリンと組み合わせて使用する薬物の製造のための本明細書に記載のDPP4阻害薬の使用に関する。さらに、本発明は、代謝疾患、特に糖尿病及び糖尿病合併症を含めた糖尿病に関連する状態の治療及び/又は予防のため本明細書に記載のDPP4阻害薬と組み合わせて使用する薬物の製造のための本明細書に記載の長時間作用性インスリンの使用に関する。さらに、本発明は、代謝疾患、特に糖尿病及び糖尿病合併症を含めた糖尿病に関連する状態の治療及び/又は予防のため本明細書に記載の長時間作用性インスリンと組み合わせて使用する薬物の製造のための、任意で1種以上の他の活性物質と組み合わせた、本明細書に記載のDPP4阻害薬の使用に関する。さらに、本発明は、それが必要な患者における本発明の併用治療に使用するための本明細書に記載のDPP4阻害薬に関する。さらに、本発明は、それが必要な患者における本発明の併用治療に使用するための本明細書に記載の長時間作用性インスリンに関する。さらに、本発明は、それが必要な患者の本発明の併用治療に使用するための、任意で1種以上の他の活性物質と組み合わせた、本明細書に記載のDPP4阻害薬に関する。さらに、本発明は、本明細書で前述又は後述する方法に使用するための本明細書に記載のDPP4阻害薬であって、前記方法が、DPP4阻害薬を、任意で1種以上の他の活性物質と組み合わせて患者に投与する工程を含む、DPP4阻害薬に関する。さらに、本発明は、本明細書に記載の長時間作用性インスリンを用いた療法に関連する体重増加の予防、リスクの低減、進行の減速、遅延又は治療方法に使用するための本明細書に記載のDPP4阻害薬であって、好ましくは前記方法がDPP4阻害薬及び長時間作用性インスリンを患者に投与する工程を含む、DPP4阻害薬に関する。さらに、本発明は、本明細書に記載の長時間作用性インスリンを用いた療法に関連し得る体重及び/又は体脂肪及び/又は肝臓脂肪及び/又は筋細胞内脂肪の増加の予防、リスクの低減、進行の減速、遅延又は治療方法に使用するための本明細書に記載のDPP4阻害薬であって、好ましくは前記方法がDPP4阻害薬及び長時間作用性インスリンを患者に投与する工程を含む、DPP4阻害薬に関する。さらに、本発明は、本明細書に記載の長時間作用性インスリンを用いた療法に関連し得る体脂肪組成及び/又は肥満パラメーターの改善方法に使用するための本明細書に記載のDPP4阻害薬であって、好ましくは前記方法がDPP4阻害薬及び長時間作用性インスリンを患者に投与する工程を含む、DPP4阻害薬に関する。さらに、本発明は、糖尿病表現型の改善、血糖コントロール及び/又は代謝コントロールの改善、グルコースプロファイルの改善及び/又はグルカゴン抑制の改善方法に使用するためのそれぞれ本明細書に記載のDPP4阻害薬及び長時間作用性インスリンであって、好ましくは前記方法がDPP4阻害薬及び長時間作用性インスリンを患者に投与する工程を含む、DPP4阻害薬及び長時間作用性インスリンに関する。さらに、本発明は、有効及び/又は安全な治療に必要な本明細書に記載の長時間作用性インスリンの量の節約又は減少方法に使用するための本明細書に記載のDPP4阻害薬であって、前記方法がDPP4阻害薬及び長時間作用性インスリンを患者に投与する工程を含む、DPP4阻害薬に関する。さらに、本発明は、本明細書に記載の治療又は予防方法に使用するための本明細書に記載のDPP4阻害薬であって、前記使用が、例えばインスリン単独又は1種以上の他の抗糖尿病薬との組合せでは不適切にコントロールされ得る患者の血糖コントロールを改善するため、DPP4阻害薬を本明細書に記載の長時間作用性インスリンに単独又は1種以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせて添加することを含む、DPP4阻害薬に関する。さらに、本発明は、本明細書に記載の治療又は予防方法に使用するためのそれぞれ本明細書に記載のDPP4阻害薬及び長時間作用性インスリンであって、前記使用が、例えば1種以上の他の抗糖尿病薬では不適切にコントロールされ得る患者の血糖コントロールを改善するため、DPP4阻害薬及び長時間作用性インスリンを1種以上の他の抗糖尿病薬に添加することを含む、DPP4阻害薬及び長時間作用性インスリンに関する。さらに、本発明は、本明細書に記載の治療又は予防方法に使用するための本明細書に記載の長時間作用性インスリンであって、前記使用が、例えばDPP4阻害薬単独又は1種以上の他の抗糖尿病薬との組合せでは不適切にコントロールされ得る患者の血糖コントロールを改善するため、長時間作用性インスリンを本明細書に記載のDPP4阻害薬に単独又は1種以上の他の抗糖尿病薬と組み合わせて添加することを含む、長時間作用性インスリン関する。さらに、本発明は、本明細書に記載の治療及び/又は予防に使用するためのそれぞれ本明細書に記載のDPP4阻害薬及び長時間作用性インスリンを、任意で1種以上の他の治療薬と共に含んでなる組合せ又は組成物に関する。さらに、本発明は、本明細書に記載の治療的又は予防的使用のために、メトホルミン及び/又はピオグリタゾンの有無にかかわらず、本明細書に記載の長時間作用性インスリンと組み合わせた本明細書に記載のDPP4阻害薬に関する。さらに、本発明は、本明細書に記載の治療又は予防方法に使用するための、メトホルミンの有無にかかわらず、本明細書に記載の長時間作用性インスリンと組み合わせた本明細書に記載のDPP4阻害薬に関する。本発明の他の態様は、前記及び下記所見から当業者には明白になる。本発明の態様、特に医薬化合物、組成物、組合せ、方法及び使用は、本明細書で前述及び後述するDPP4阻害薬及び/又は長時間作用性インスリンに関係する。本発明の意義の範囲内のDPP4阻害薬には、限定するものではないが、本明細書で前述及び後述するいずれの当該DPP4阻害薬も含まれ、好ましくは経口及び/又は皮下的に活性なDPP4阻害薬が挙げられる。本発明の実施形態は、2型糖尿病患者前記患者はさらに腎疾患、腎機能障害又は腎機能低下に苦しんでいるの代謝疾患の治療及び/又は予防に使用するためのDPP4阻害薬であって、特に前記DPP4阻害薬が正常な腎機能の患者と同一の用量レベルで前記患者に投与され、このように例えば前記DPP4阻害薬の用量を低下した腎機能に合わせて下方に投与調整する必要がないことを特徴とするDPP4阻害薬に関係する。例えば、本発明のDPP4阻害薬は、DPP4阻害薬及びその活性代謝物が好ましくは比較的広い治療窓を有し、及び/又は特に、肝代謝又は胆汁排泄を通じて主に排除されるような経口DPP4阻害薬であり得る。さらに詳細な例では、本発明のDPP4阻害薬は、比較的広い治療窓を有し、及び/又は下記薬物動態特性の1つ以上を満たすような経口投与されるDPP4阻害薬であり得る:-DPP4阻害薬は実質的又は主に肝臓を経て排泄され、及び/又はその腎排泄は実質的ではなく単に少量の排除経路を表す物質経口用量の排除を追跡することによって測定される投与された経口用量の例えば<10、好ましくは<7;-DPP4阻害薬が主に親薬物としてそのまま排泄され物質の経口投与後の尿及び大便に排泄された放射能の平均>70、又は>80、好ましくは、>90でさえ、及び/又は代謝によっては非実質的又はわずかな程度しか排除されない;-DPP4阻害薬の代謝物は薬理学的に不活性である。例えば主代謝物は標的酵素DPP4に結合せず、場合によっては、親化合物に比べて迅速に排除されるで。一実施形態では、3アミノピペリジン1イル置換基を有するDPP4阻害薬の血漿中の代謝物は、3アミノピペリジン1イル部分のアミノ基がヒドロキシル基と置き換わって3ヒドロキシピペリジン1イル部分ヒドロキシピペリジン1イル部分を形成するような誘導体である。本発明のDPP4阻害薬のさらなる特性は、下記特性の1つ以上であり得る:定常状態の迅速な達成、ほとんどない蓄積、及び/又は好ましくは1日1回の使用時にDPP4阻害に対する長時間持続効果の保存なDPP4阻害、治療経口薬用量の1日1回摂取後に24時間の間隔にわたって>80阻害、治療用量レベルで≧80だけの2時間の食後血中グルコースの有意な減少、並びに1日目の尿中に排泄された不変親化合物の累積量が投与された用量の1未満であること及び定常状態の約3~6を超えて増加しないこと。従って、例えば、本発明のDPP4阻害薬は、前記DPP4阻害薬が主に非腎臓排泄経路を有すること、すなわち前記DPP4阻害薬は、腎臓を通じて非本質的又はわずかな程度しか排泄されない物質の経口用量の排除を追跡することによって測定される。さらに、本発明のDPP4阻害薬は、前記DPP4阻害薬が実質的又は主に肝臓又は大便を介して排泄されることを特徴とし得る物質の経口用量の排除を追跡することによって測定される。さらに、本発明のDPP4阻害薬は、前記DPP4阻害薬が主に親薬物としてそのまま排泄され物質の経口投与後に尿及び大便に排泄された放射能が平均>70、又は>80、好ましくは90、前記DPP4阻害薬が非実質的又はわずかな程度だけ代謝を通じて排除され、及び/又は前記DPP4阻害薬の主代謝物が薬理学的に不活性であるか又は比較的広い治療窓を有することを特徴とし得る。さらに、本発明のDPP4阻害薬は、前記DPP4阻害薬用量が慢性腎不全の2型糖尿病患者の糸球体及び/又は尿細管の機能を有意には損なわず、及び/又は軽度又は中程度の腎機能低下の2型糖尿病患者の血漿中の前記DPP4阻害薬トラフレベルが正常な腎機能の患者のレベルに匹敵し、及び/又は腎機能が低下した2型糖尿病患者において用量調整する必要がないことを特徴とし得る。さらに、本発明のDPP4阻害薬は、前記DPP4阻害薬が、>80の患者でトラフにてDPP4活性の>50阻害という結果になる当該用量でその最小有効量を実現し、及び/又は前記DPP4阻害薬が、>80の患者でトラフにてDPP4活性の>80阻害という結果になる当該用量でその十分治療量を実現することを特徴とし得る。さらに、本発明のDPP4阻害薬は、腎機能低下と診断された及び/又は腎臓合併症を発症するリスクのある2型糖尿病患者、例えば糖尿病性腎症及び/又は高血圧症を含めての患者又はそのリスクのある患者に使用するのに適していることを特徴とし得る。第1実施形態では、本発明の文脈のDPP4阻害薬は、式又は式又は式又は式式中、R1はメチル、メチル、メチル、メチル、2シアノベンジル、メチル、メチル、メチル、又はメチルを表し、R2は3アミノピペリジン1イル、メチルアミノ又はアミノプロピルメチルアミノを表すのいずれかのDPP4阻害薬、又はその医薬的に許容できる塩である。第2実施形態では、本発明の文脈のDPP4阻害薬は、下記シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、12エチルアミノアセチルピロリジン2カルボニトリル、111ジメチル3プロピルアミノアセチルピロリジン2カルボニトリル、12アミノ910ジメトキシ1346711bヘキサヒドロ2Hピリド21aイソキノリン3イル4フルオロメチルピロリジン2オン、4ピペラジン1イルピロリジン2イルメタノン、4アミノ1135トリアジン2イルピロリジン3イル55ジフルオロピペリジン2オン、123シクロペンチルアミノアセチル4フルオロピロリジン2カルボニトリル、263メチル24ジオキソ34ジヒドロ2Hピリミジン1イルメチル4フルオロベンゾニトリル、5222シアノピロリジン1イル2オキソエチルアミノプロピル51011ジヒドロ5Hジベンゾadシクロヘプテン28ジカルボン酸ビスジメチルアミド、344ピペラジン1イルピロリジン2イルカルボニルチアゾリジン、1ピロリジン3イルアミノアセチルピロリジン2イルボロン酸、12アミノアセチル4フルオロピロリジン2カルボニトリル、23アミノ3メチルピペリジン1イル13ジメチル24ジオキソ1234テトラヒドロ5Hピロロ32dピリミジン5イルメチル4フルオロベンゾニトリル、63アミノピペリジン1イル513ジメチル15ジヒドロピロロ32dピリミジン24ジオン、及び2メチルピラゾロ15aピリミジン6カルボン酸22オキソエチルアミノ2メチルプロピルアミドから成る群より選択されるDPP4阻害薬、又はその医薬的に許容できる塩である。第1実施形態に関して、好ましいDPP4阻害薬は、下記化合物のいずれか又は全て及びそれらの医薬的に許容できる塩である。1メチル3メチル78アミノピペリジン1イルキサンチンと同等:1メチル3メチル783アミノピペリジン1イルキサンチンと同等:1メチル3メチル783アミノピペリジン1イルキサンチン:23アミノピペリジン1イル3535ジヒドロイミダゾ45dピリダジン4オン:1メチル3メチル78メチルアミノキサンチンと同等:1メチル3メチル783アミノピペリジン1イルキサンチンと同等:13メチル783アミノピペリジン1イルキサンチンと同等:1メチル3メチル78メチルアミノキサンチンと同等:1メチル3メチル783アミノピペリジン1イルキサンチンと同等:1メチル3メチル783アミノピペリジン1イルキサンチンと同等:1メチル3メチル783アミノピペリジン1イルキサンチンと同等:1メチル3メチル783アミノピペリジン1イルキサンチンと同等:これらのDPP4阻害薬は、並外れた効力及び長時間持続効果と、好ましい薬理学的特性、受容体選択性及び好ましい副作用プロファイルとを併せ持ち、或いは他の医薬的に活性な物質と併用すると予想外の治療的利点又は改善をもたらすので、構造上同等なDPP4阻害薬とは区別される。それらの製法は前述した公報に開示されている。本発明の実施形態Aの上記DPP4阻害薬の中でさらに好ましいDPP4阻害薬は、1メチル3メチル78アミノピペリジン1イルキサンチン、特にその遊離塩基である。さらなるDPP4阻害薬として下記化合物に言及することができる。-下記構造式を有するシタグリプチンは3アミノ135678テトラヒドロ5H124トリアゾロ43aピラジン7イル4ブタン1オンであり、4オキソ4356ジヒドロ124トリアゾロ43aピラジン7イル1ブタン2アミンとも命名される。一実施形態では、シタグリプチンはその二水素リン酸塩の形態、すなわち、シタグリプチリン酸塩である。さらなる実施形態では、シタグリプチンリン酸塩は結晶性無水物又は一水和物の形態である。この実施形態の分類はシタグリプチンリン酸塩一水和物を表す。シタグリプチン遊離塩基及びその医薬的に許容できる塩は米国特許第6699871号及びWO03004498の実施例7に開示されている。結晶性シタグリプチンリン酸塩一水和物はWO2005003135及びWO2007050485に開示されている。詳しくは、例えばこの化合物又はその塩の製造、調合又は使用方法については、上に述べたようにこれらの文書を参照されたい。シタグリプチンの錠剤製剤は商標名Januviaで市販されている。シタグリプチン/メトホルミン組合せの錠剤製剤は商標名Janumetで市販されている。-下記構造式Bを有するビルダグリプチンはアミノアセチルピロリジン2カルボニトリルであり、1アミノアセチル2シアノピロリジンとも命名される。ビルダグリプチンは米国特許第6166063号及びWO0034241の実施例1で詳細に開示されている。ビルダグリプチンの特定塩はWO2007019255に開示されている。ビルダグリプチンの結晶形及びビルダグリプチン錠剤製剤はWO2006078593に開示されている。WO0034241又はWO2005067976に記載されているようにビルダグリプチンを調合することができる。放出改変ビルダグリプチン製剤はWO2006135723に記載されている。詳しくは、例えばこの化合物又はその塩の製造、調合又は使用方法については、上に述べたようにこれらの文書を参照されたい。ビルダグリプチンの錠剤製剤は、商標名Galvusで市販されていると予想される。ビルダグリプチン/メトホルミン組合せの錠剤製剤は商標名Eucreasで市販されている。-下記構造式Cを有するサクサグリプチンは22アミノ2アセチル2アザビシクロ310ヘキサン3カルボニトリルであり、3ヒドロキシアダマンチルグリシンLcis45メタノプロリンニトリルとも命名される。サクサグリプチンは米国特許第6395767号及びWO0168603の実施例60に詳細に開示されている。一実施形態では、サクサグリプチンはWO2004052850に開示されているようにそのHCl塩又はその一安息香酸塩の形態である。さらなる実施形態では、サクサグリプチンは遊離塩基の形態である。なおさらなる実施形態では、サクサグリプチンはWO2004052850に開示されているように遊離塩基の一水和物の形態である。サクサグリプチンのHCl塩及び遊離塩基の結晶形はWO2008131149に開示されている。サクサグリプチンの調製方法はWO2005106011及びWO2005115982にも開示されている。サクサグリプチンはWO2005117841に記載されているように錠剤に調合可能である。詳しくは、例えばこの化合物又はその塩の製造、調合又は使用方法については、上に述べたようにこれらの文書を参照されたい。-下記構造式Eを有するアログリプチンは23アミノピペリジン1イル3メチル24ジオキソ34ジヒドロ2Hピリミジン1イルメチルベンゾニトリルである。アログリプチンはUS2005261271、EP1586571及びWO2005095381に詳細に開示されているよ。一実施形態では、アログリプチンは、それぞれWO2007035629に開示されているようにその安息香酸塩、その塩酸塩又はそのトシラート塩の形態である。この実施形態の分類はアログリプチン安息香酸塩を表す。アログリプチン安息香酸塩の多形はWO2007035372に開示されている。アログリプチンの調製方法はWO2007112368に開示され、詳しくは、WO2007035629に開示されている。アログリプチンは、WO2007033266に記載されているように錠剤に調合され、投与され得る。アログリプチン/ピオグリタゾンの固体製剤並びにその製法及び使用はWO2008093882に記載されている。アログリプチン/メトホルミンの固体製剤並びにその製法及び使用はWO2009011451に記載されている。詳しくは、例えばこの化合物又はその塩の製造、調合又は使用方法については、上に述べたようにこれらの文書を参照されたい。-12エチルアミノアセチルピロリジン2カルボニトリル又はその医薬的に許容できる塩、好ましくはメシラート、或いは111ジメチル3プロピルアミノアセチルピロリジン2カルボニトリル又はその医薬的に許容できる塩:これらの化合物及びその調製方法はWO03037327に開示されている。前の化合物のメシラート塩及びその結晶多形はWO2006100181に開示されている。後の化合物のメシラート塩及びその結晶多形はWO2007071576に開示されている。これらの化合物は、WO2007017423に記載されているように医薬組成物に調合され得る。詳しくは、例えばこれらの化合物又はその塩の製造、調合又は使用方法については、上に述べたようにこれらの文書を参照されたい。-12アミノ910ジメトキシ1346711bヘキサヒドロ2Hピリド21aイソキノリン3イル4フルオロメチルピロリジン2オン又はその医薬的に許容できる塩:この化合物及びその調製方法はWO2005000848に開示されている。この化合物の調製方法はWO2008031749、WO2008031750及びWO2008055814にも開示されている。この化合物は、WO2007017423に記載されているように医薬組成物に調合され得る。詳しくは、例えばこの化合物又はその塩の製造、調合又は使用方法については、上に述べたようにこれらの文書を参照されたい。-4ピペラジン1イルピロリジン2イルメタノン又はその医薬的に許容できる塩:この化合物及びその調製方法はWO2005116014及びUS7291618に開示されている。詳しくは、例えばこの化合物又はその塩の製造、調合又は使用方法については、上に述べたようにこれらの文書を参照されたい。-4アミノ1135トリアジン2イルピロリジン3イル55ジフルオロピペリジン2オン又はその医薬的に許容できる塩:この化合物及びその調製方法はWO2007148185及びUS20070299076に開示されている。詳しくは、例えばこの化合物又はその塩の製造、調合又は使用方法については、上に述べたようにこれらの文書を参照されたい。-123シクロペンチルアミノアセチル4フルオロピロリジン2カルボニトリル又はその医薬的に許容できる塩:この化合物及びその調製方法はWO2006040625及びWO2008001195に開示されている。具体的に請求された塩には、メタンスルホン酸塩及びpトルエンスルホン酸塩がある。詳しくは、例えばこの化合物又はその塩の製造、調合又は使用方法については、上に述べたようにこれらの文書を参照されたい。-263メチル24ジオキソ34ジヒドロ2Hピリミジン1イルメチル4フルオロベンゾニトリル又はその医薬的に許容できる塩:この化合物及びその調製方法はWO2005095381、US2007060530、WO2007033350、WO2007035629、WO2007074884、WO2007112368、WO2008033851、WO2008114800及びWO2008114807に開示されている。具体的に請求された塩には、コハク酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、pトルエンスルホン酸塩、マンデル酸塩及び塩酸塩がある。詳しくは、例えばこの化合物又はその塩の製造、調合又は使用方法については、上に述べたようにこれらの文書を参照されたい。-5222シアノピロリジン1イル2オキソエチルアミノプロピル51011ジヒドロ5Hジベンゾadシクロヘプテン28ジカルボン酸ビスジメチルアミド又はその医薬的に許容できる塩:この化合物及びその調製方法はWO2006116157及びUS2006270701に開示されている。詳しくは、例えばこの化合物又はその塩の製造、調合又は使用方法については、上に述べたようにこれらの文書を参照されたい。-344ピペラジン1イルピロリジン2イルカルボニルチアゾリジン又はその医薬的に許容できる塩:この化合物及びその調製方法はWO0214271に開示されている。具体的な塩はWO2006088129及びWO2006118127に開示されている。この化合物を用いた併用療法はWO2006129785に記載されている。詳しくは、例えばこの化合物又はその塩の製造、調合又は使用方法については、上に述べたようにこれらの文書を参照されたい。-1ピロリジン3イルアミノアセチルピロリジン2イルボロン酸又はその医薬的に許容できる塩:この化合物及びその調製方法はWO2005047297、WO2008109681及びWO2009009751に開示されている。具体的な塩はWO2008027273に開示されている。この化合物の製剤はWO2008144730に記載されている。デュトグリプチンとメトホルミンの製剤はWO2009091663に記載されている。詳しくは、例えばこの化合物又はその塩の製造、調合又は使用方法については、上に述べたようにこれらの文書を参照されたい。-12アミノアセチル4フルオロピロリジン2カルボニトリル又はその医薬的に許容できる塩:この化合物及びその調製方法はWO2005075421、US2008146818及びWO2008114857に開示されている。詳しくは、例えばこの化合物又はその塩の製造、調合又は使用方法については、上に述べたようにこれらの文書を参照されたい。-23アミノ3メチルピペリジン1イル13ジメチル24ジオキソ1234テトラヒドロ5Hピロロ32dピリミジン5イルメチル4フルオロベンゾニトリル又はその医薬的に許容できる塩、或いは63アミノピペリジン1イル513ジメチル15ジヒドロピロロ32dピリミジン24ジオン又はその医薬的に許容できる塩:これらの化合物及びそれらの調製方法は、それぞれWO2009084497及びWO2006068163に開示されている。これらの2つの化合物の後者を用いた併用療法はWO2009128360に記載されている。詳しくは、例えばこれらの化合物又はその塩の製造、調合又は使用方法については、上に述べたようにこれらの文書を参照されたい。-2メチルピラゾロ15aピリミジン6カルボン酸22オキソエチルアミノ2メチルプロピルアミド又はその医薬的に許容できる塩:この化合物及びその調製方法はWO2004067509に開示されている。この化合物を用いた併用療法はWO2009139362に記載されている。詳しくは、例えばこの化合物又はその塩の製造、調合又は使用方法については、上に述べたようにこれらの文書を参照されたい。好ましくは本発明のDPP4阻害薬は、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン、ゲミグリプチン及びデュトグリプチン、又はここで述べたDPP4阻害薬の1種の医薬的に許容できる塩、又はそのプロドラッグから成る群より選択される。本発明の範囲内の特に好ましいDPP4阻害薬はリナグリプチンである。本明細書で使用する用語リナグリプチンは、リナグリプチン又はその医薬的に許容できる塩を意味し、その水和物及び溶媒和物、並びにその結晶形が含まれ、好ましくはリナグリプチンは1メチル3メチル78アミノピペリジン1イルキサンチンを意味する。結晶形はWO2007128721に記載されている。リナグリプチンの製造方法は、例えば特許出願WO2004018468及びWO2006048427に記載されている。リナグリプチンは、並外れた効力及び長時間持続効果と、好ましい薬理学的特性、受容体選択性及び好ましい副作用プロファイルとを併せ持ち、或いは単剤又は二剤又は三剤併用療法で予想外の治療的利点又は改善をもたらすので、構造上同等なDPP4阻害薬とは区別される。如何なる誤解をも避けるために、特定のDPP4阻害薬と関連して上で引用した前記文書及び下記文書のそれぞれの開示全体を参照によって明確に本明細書に援用する。本発明の意義の範囲内の長時間作用性インスリンには、限定するものではないが、本明細書で前述及び後述するいずれの長時間作用性インスリンも含まれ、好ましくは皮下的に活性な長時間作用性インスリンである。長時間作用性インスリンの例としては、:インスリングラルギン;インスリンデテミル;インスリンデグルデク;WO2009152128に開示されている高分子量のポリでPEG化されたインスリンリスプロ誘導体;GlyA21、ArgB31、ArgB32NH2ヒトインスリンの形のアミド化インスリングラルギン;LysB29デスヒトインスリン;NεB29ωカルボキシペンタデカノイルγアミノブタノイルデスヒトインスリン;WO2009087082に開示されているアミド化インスリン類似体、又はWO2009087081に開示されているアミド化インスリン類似体が挙げられる。本発明の長時間作用性インスリンの好ましい例はインスリングラルギン、インスリンデテミル及びインスリンデグルデクである。特に指定のない限り、本発明によれば、本明細書で上述及び後述する活性薬の定義は、それらの医薬的に許容できる塩、並びにそのプロドラッグ、水和物、溶媒和物及び多形をも考慮し得るものと解釈すべきである。特に本明細書で与えられる治療薬という用語はそれぞれの活性薬を意味する。その塩、水和物及び多形に関しては、特に本明細書で参照されているものを参照されたい。実施形態では、本発明の組合せ、組成物、方法及び使用は、DPP4阻害薬及び長時間作用性インスリンが、好ましくは表1のエントリーに従って選択される組合せに関する。表1:特定の実施形態では、本発明の組合せ、組成物、方法及び使用は、DPP4阻害薬がリナグリプチンである組合せに関する。この特定の実施形態によれば、長時間作用性インスリンは、好ましくは表2のエントリーE1~E3に従って選択される。表2本発明の範囲内では、本発明の組合せ、組成物又は併用は、活性成分の同時、逐次又は別々投与を想定できるものと解釈すべきである。この文脈では、本発明の意義の範囲内の組合せ又は併用には、限定するものではないが、成分の固定及び非固定形態及び使用、例えば同時、逐次又は別々使用が含まれる。本発明は、a本明細書に記載のDPP4阻害薬を、任意で1種以上の医薬的に許容できる担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物と、b本明細書に記載の長時間作用性インスリンを含む医薬組成物とを含んでなる部品キット又は併用療法製品をも提供する。本発明は、下記a本明細書に記載のDPP4阻害薬と、b本明細書に記載の長時間作用性インスリと、任意で、例えば本発明の目的では、例えば患者の2型糖尿病の治療のためにDPP4阻害薬と長時間作用性インスリンの併用を指示する使用説明書とを含んでなるキットをも提供する。本発明は、下記a本明細書に記載のDPP4阻害薬と、b本明細書に記載の長時間作用性インスリンと、任意で、1種以上の医薬的に許容できる担体及び/又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物又は多剤混合薬をも提供する。本発明は、下記a本明細書に記載のDPP4阻害薬と、任意で、b本明細書に記載の長時間作用性インスリンと、任意で、1種以上の医薬的に許容できる担体及び/又は希釈剤とを含んでなる経皮又は皮下医薬組成物、送達システム又は全身用デバイスをも提供する。本発明の併用投与は、活性成分を一緒に投与することによって、例えば活性成分を1つの単一製剤若しくは剤形又は2つの別々の製剤若しくは剤形で同時に投与することによって行なわれる。或いは、活性成分を逐次投与することによって、例えば2つの別々の製剤又は剤形で連続的に投与することによって行なわれる。本発明の併用療法では、活性成分を別々に投与するか又は全部で調合することができる。従って、本発明の組合せの一方の要素の投与は、組合せの他方の要素の投与前、投与と同時、又は投与後であってよい。一実施形態では、本発明の併用療法のためにDPP4阻害薬と長時間作用性インスリンを異なる製剤又は異なる剤形で投与する。別の実施形態では、本発明の併用療法のためにDPP4阻害薬と長時間作用性インスリンを同一製剤又は同一剤形で投与する。特に指定のない限り、併用療法は一次、二次若しくは三次療法、又は初期若しくは付加型併用療法又は補充療法を表し得る。実施形態Aに関して、本発明の実施形態AのDPP4阻害薬の合成方法は当業者に知られている。有利には、文献記載の合成方法を利用して本発明の実施形態AのDPP4阻害薬を調製することができる。従って、例えば、式のプリン誘導体は、その開示内容をここに援用するWO2002068420、WO2004018468、WO2005085246、WO2006029769又はWO2006048427に記載されているように得られる。式の誘導体は、例えば、その開示内容をここに援用するWO2004050658又はWO2005110999に記載されているように得られる。式及びのプリン誘導体は、例えば、その開示内容をここに援用するWO2006068163、WO2007071738又はWO2008017670に記載されているように得られる。本明細書で具体的に上述した当該DPP4阻害薬の調製については、それと関連して述べた公報に開示されている。特定DPP4阻害薬の多形結晶変態及び製剤は、それぞれその開示内容全体をここに援用するWO2007128721及びWO2007128724に開示されている。特定DPP4阻害薬とメトホルミン又は他の組合せ相手との製剤は、その開示内容全体をここに援用するWO2009121945に記載されている。リナグリプチンメトホルミンIRの二剤混合薬の典型的な有効成分含量は25500mg、25850mg及び251000mgであり、1日1~3回、特に1日2回投与してよい。リナグリプチンメトホルミンXRの二剤混合薬の典型的な有効成分含量は5500mg、51000mg及び51500mg又は25500mg、25750mg及び251000mgであり、1日1~2回、特に1日1回投与してよく、夕方食事と一緒に摂取するのが好ましい。本発明はさらに、メトホルミンとの併用療法に使用するための本明細書に記載のDPP4阻害薬をも提供する。実施形態Bに関して、実施形態BのDPP4阻害薬の合成方法は、科学文献及び/又は公開された特許文書、特に本明細書で引用したものに記載されている。本発明の組合せの要素は、種々の方法、例えば経口、頬側、舌下、腸管、非経口、吸入、肺、鼻腔内、腹腔内、腟内、直腸内、又は局所投与経路で投与可能であり、かつ単独又は一緒に、各投与経路に適した通常の無毒の医薬的に許容できる担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に調合し得る。好ましい実施形態では、本発明の組合せの成分DPP4阻害薬は好ましくは経口投与される。別の好ましい実施形態では、組合せの成分長時間作用性インスリンは好ましくは注射によって投与される。別の実施形態では、組合せの成分長時間作用性インスリンは経皮送達システムによって投与される。当業者はDPP4阻害薬の適切な用量及び剤形を決定することができ、それら適切な用量及び剤形としては本明細書及び関連参考文献に記載のものが挙げられる。温血脊椎動物、特にヒトの医薬用途では、本発明の化合物を通常0001~100mgkg、好ましくは001~15mgkg又は01~15mgkg、いずれの場合も1日1~4回の薬用量で使用する。このためには、任意で他の活性物質と併用する化合物を1種以上の不活性な通常の担体及び/又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水エタノール、水グリセロール、水ソルビトール、水ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質又はその適切な混合物と一緒に通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤に組み入れることができる。従って、本明細書に記載のDPP4阻害薬を含む本発明の医薬組成物は、当技術分野で記載され、かつ所望の投与経路に適した医薬的に許容できる製剤賦形剤を用いて当業者により調製される。該賦形剤の例としては、限定するものではないが、希釈剤、結合剤、充填剤、潤沢剤、流動促進剤、結晶化遅延剤、崩壊剤、可溶化剤、着色剤、pH調整剤、界面活性剤及び乳化剤が挙げられる。本発明のDPP4阻害薬の経口製剤又は剤形は既知技術により調製可能である。実施形態Aの化合物に適した希釈剤の例として、セルロース粉末、リン酸水素カルシウム、エリスリトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アルファ化デンプン又はキシリトールが挙げられる。実施形態Aの化合物に適した潤沢剤の例として、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、水素化ヒマシ油又はステアリン酸マグネシウムが挙げられる。実施形態Aの化合物に適した結合剤の例として、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、又は低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。実施形態Aの化合物に適した崩壊剤の例として、トウモロコシデンプン又はクロスポビドンが挙げられる。本発明の実施形態AのDPP4阻害薬の医薬製剤の適切な調製方法は、適切な錠剤化賦形剤を含む粉末混合物中の活性物質の直接錠剤化;適切な賦形剤を用いた造粒後の適切な賦形剤との混合、その後の錠剤化及びフィルムコーティング;又は粉末混合物又は顆粒のカプセルへのパッキングである。適切な造粒方法は、強力ミキサー内で湿式造粒後に流動床乾燥;ワンポット造粒;流動床造粒;又は適切な賦形剤を用いた乾式造粒後に錠剤化又はカプセルへのパッキングである。本発明の実施形態AのDPP4阻害薬の例示組成物は、第1希釈剤マンニトールと、さらに結合剤特性を備えた第2希釈剤としてのアルファ化デンプンと、結合剤コポビドンと、崩壊剤トウモロコシデンプンと、潤沢剤としてのステアリン酸マグネシウムとを含み;コポビドン及び/又はトウモロコシデンプンは任意的であってよい。本発明の実施形態AのDPP4阻害薬の錠剤をフィルムコーティングしてよく、好ましくはフィルムコートはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン及び酸化鉄を含む。さらなる実施形態では、本発明の組合せの成分DPP4阻害薬は注射によって投与される。別の実施形態では、組合せの成分長時間作用性インスリンも同様に好ましくは注射によって投与される。別の実施形態では、組合せの成分長時間作用性インスリンは経皮送達システムによって投与される。本発明の長時間作用性インスリン及び/又はDPP4阻害薬の注射用製剤は、例えば通常は無菌水と、任意で、さらなる添加剤、例えば保存剤、pH調整剤、緩衝剤、等張剤、溶解助剤及び/又は界面活性剤等とを含む適切な液体担体を用いて、既知の製剤技術により調製可能である。さらに、注射用製剤はさらなる添加剤、例えば薬物の放出を遅延させる塩、溶解改変剤又は沈殿剤を含んでもよい。なおさらに、注射用インスリン製剤はインスリン安定化剤、例えば亜鉛化合物を含み得る。さらなる実施形態では、本発明の組合せの成分DPP4阻害薬は経皮送達システムによって投与される。別の実施形態では、組合せの成分長時間作用性インスリンも同様に経皮送達システムによって投与される。別の実施形態では、組合せの成分長時間作用性インスリンは注射によって投与される。別の実施形態では、組合せの成分長時間作用性インスリンはインスリンペレットによって投与される。本発明の長時間作用性インスリン及び/又はDPP4阻害薬の経皮製剤は、例えば適切な担体と、任意で、さらなる添加剤とを用いて、既知の製剤技術により調製可能である。経皮通過を容易にするため、種々の方法論及びシステム、例えば皮膚におけるマイクロチャネル又はマイクロポアの形成を含む技術、例えばイオントフォレーシス、ソノフォレーシス又はマイクロニードリング等、或いは薬物キャリア剤等又は浸透促進剤の使用を含む技術を利用することができる。本発明のDPP4阻害薬及び/又は本発明の長時間作用性インスリンの剤形、製剤及び投与に関するさらなる詳細については、科学文献及び/又は公開された特許文書、特に本明細書で引用したものを参照されたい。医薬組成物は種々の方法で包装可能である。一般的に、流通品は1種以上の医薬組成物を適切な形で収容できる1つ以上の容器を含む。錠剤は典型的に、容易な取扱い、流通及び貯蔵並びに貯蔵中の環境と長期間接触する組成物の妥当な安定性の保証に適した主パッケージに詰められる。錠剤の主容器はビン又はブリスターパックであり得る。例えば本発明の実施形態AのDPP4阻害薬を含む医薬組成物又は組合せに適したビンはガラス又はポリマー又は高密度ポリエチレン製であってよく、ねじ蓋で密閉してよい。ねじ蓋は、子供が中身にアクセスするのを防止又は妨害するための子供用安全閉鎖を備えてよい。必要であれば、さらに乾燥剤を用いて、詰めた組成物の有効期間を延長することができる。例えば本発明の実施形態AのDPP4阻害薬を含む医薬組成物又は組合せに適したブリスターパックは、上面箔及び底部を含むか又はこれらで形成される。上面箔は金属箔、特にアルミニウム又はアルミニウム合金箔を含むことができ、その内側はヒートシール性ポリマー層でコートされる。底部はポリでコートされた多層ポリマー箔;又はポリで積層されたPVC箔又は多層ポリマー金属ポリマー箔を含み得る。特に高温多湿の気候条件下で長い貯蔵期間を保証するために多層ポリマー金属ポリマー箔製のさらなるオーバーラップ又はパウチをブリスターパックに使用することができる。このパウチパッケージ中の補足乾燥剤は、このような過酷な条件下でさえ有効期間を延長することができる。注射用溶液は、典型的な適切な提示形態、例えばバイアル、カートリッジ又は充填済みペンの形態で入手可能であり、さらに包装されることもある。物品はさらに、治療製品の市販パッケージに習慣的に含められる使用説明書に相当するラベル又は添付文書を含むことができ、これは該治療製品の使用に関する適応症、用法、薬用量、投与、禁忌及び/又は警告についての情報を含み得る。一実施形態では、ラベル又は添付文書は、組成物が本明細書に記載のいずれの目的にも使用できることを示す。第1実施形態に関して、実施形態Aで典型的に必要な本明細書に記載のDPP4阻害薬の薬用量は、静脈内投与のときは01mg~10mg、好ましくは025mg~5mgであり、経口投与のときは05mg~100mg、好ましくは25mg~50mg又は05mg~10mg、さらに好ましくは25mg~10mg又は1mg~5mgであり、いずれの場合も1日1~4回投与される。従って、例えば経口投与のときの1メチル3メチル78アミノピペリジン1イルキサンチンの薬用量は、患者毎に1日当たり05mg~10mg、好ましくは患者毎に1日当たり25mg~10mg又は1mg~5mgである。実施形態Aで本明細書に記載のDPP4阻害薬を含む医薬組成物で調製された剤形は、01~100mgの薬用量範囲の活性成分を含む。従って、例えば1メチル3メチル78アミノピペリジン1イルキサンチンの特定の経口有効成分含量は05mg、1mg、25mg、5mg及び10mgである。第2実施形態に関して、実施形態Bで哺乳動物、例えば、約70kgの体重のヒトに投与すべき本明細書に記載のDPP4阻害薬の用量は、一般的に1人毎に1日当たり約05mg~約350mg、例えば約10mg~約250mg、好ましくは20~200mg、さらに好ましくは20~100mgの活性部分、又は例えば同一サイズであってよい好ましくは1~4の単一用量に分割した場合は1人毎に1日当たり約05mg~約20mg、好ましくは25~10mgの活性部分であり得る。単一の経口有効成分含量は例えば、10、25、40、50、75、100、150及び200mgのDPP4阻害薬活性部分から成る。DPP4阻害薬シタグリプチンの経口有効成分含量は通常25~200mgの活性部分である。シタグリプチンの推奨用量は、1日1回で有効部分について計算して100mgである。シタグリプチン遊離塩基無水物の単位有効成分含量は、25、50、75、100、150及び200mgである。シタグリプチンの特定の単位有効成分含量は25、50及び100mgである。医薬組成物ではシタグリプチン遊離塩基無水物に相当する量のシタグリプチンリン酸塩一水和物、すなわち、それぞれ3213、6425、9638、1285、19275、及び257mgを使用する。腎不全の患者には、25及び50mgのシタグリプチンの調整した薬用量を使用する。シタグリプチンメトホルミンの二剤組合せの典型的な有効成分含量は50500mg及び501000mgである。DPP4阻害薬ビルダグリプチンの経口薬用量範囲は、通常は1日10~150mg、特に1日25~150mg、25~100mg又は25~50mg又は50~100mgである。1日の経口薬用量の特定例は25、30、35、45、50、55、60、80、100又は150mgである。さらに特定の態様では、ビルダグリプチンの1日の投与は25~150mg又は50~100mgであってよい。別のさらに特定の態様では、ビルダグリプチンの1日の投与は50又は100mgであり得る。活性成分の適用は1日3回まで、好ましくは1日1又は2回行ない得る。特定の有効成分含量は50mg又は100mgのビルダグリプチンである。ビルダグリプチンメトホルミンの二剤組合せの典型的な有効成分含量は50850mg及び501000mgである。アログリプチンは、5mg日~250mg日、必要に応じて10mg~200mg、必要に応じて10mg~150mg、必要に応じて10mg~100mgのアログリプチンのの経口1日用量で患者に投与し得る。従って、使用し得る具体的な経口薬用量として、限定するものではないが、1日当たり10mg、125mg、20mg、25mg、50mg、75mg及び100mgのアログリプチンが挙げられる。アログリプチンをその遊離塩基形で又は医薬的に許容できる塩として投与してよい。サクサグリプチンは、25mg日~100mg日、必要に応じて25mg~50mgの経口1日用量で患者に投与し得る。使用し得る具体的な経口薬用量として、限定するものではないが、1日当たり25mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mg及び100mgのサクサグリプチンが挙げられる。サクサグリプチンメトホルミンの二剤組合せの典型的な有効成分含量は、25500mg及び251000mgである。本発明のDPP4阻害薬の特殊な実施形態は、低用量レベル、例えば患者毎に1日当たり<100mg又は<70mgの経口用量レベル、好ましくは患者毎に1日当たり<50mg、さらに好ましくは<30mg又は<20mg、なおさらに好ましくは1mg~10mg、特に1mg~5mgの経口用量レベルで治療的に有効であり、優先的には、1日1回又は2回、有利には、1日のいつでも、食物の有無にかかわらず経口投与される当該DPP4阻害薬を表す。従って、例えば、1日の経口量5mgのBI1356を1日1回の投与計画又は1日2回の投与計画で1日のいつでも、食物の有無にかかわらず与えることができる。長時間作用性インスリンは典型的に、例えば1日2回、1日1回乃至週1回の注射の範囲の皮下注射によって投与される。当業者は、長時間作用性インスリンの適切な用量及び剤形を決定することができる。血中グルコースのモニタリングはインスリン療法を受ける全ての患者において必須である。例えば、インスリングラルギンは1日1回皮下投与される。ランタスは、毎日同じ時間であれば、一日のいつ投与してもよい。ランタスの用量は、臨床反応に基づいて個別的配慮される。現在インスリンで治療していない2型糖尿病患者に推奨されるランタスの開始用量は1日1回10単位であり、その後、患者の必要性に合わせて調整すべきである。インスリンデテミルは1日1回又は2回皮下投与される。1日1回レベミルで治療される患者では、好ましくは夕食と一緒又は就寝時に投与される。1日2回投与が必要な患者では、夕方の用量は、夕食と一緒、就寝時、又は朝の用量の12時間後に投与することができる。レベミルの用量は臨床反応に基づいて個別的配慮される。経口抗糖尿病薬で不適切にコントロールされている2型糖尿病のインスリン未投与患者では、夕方に1日1回01~02単位kgの用量又は1日1回若しくは2回10単位の用量でレベミルを開始し、用量を調整して血糖目標を達成すべきである。本発明の組合せ及び組成物中の活性成分の用量は異なってよいが、活性成分の量は適切な剤形が得られるような量でなければならない。従って、選択用量及び選択剤形は、所望の治療効果、投与経路及び治療の持続期間によって決まるであろう。組合せに適した用量範囲は、単一薬剤の最大耐用量から、より少ない用量、例えば最大耐用量の10分の1までである。本発明の意義の範囲内で強調すべき特に好ましいDPP4阻害薬は1メチル3メチル78アミノピペリジン1イルキサンチンである。BI1356は高い効力、作用の24時間の持続時間、及び広い治療窓を示す。12日間1日1回複数の経口用量1、25、5又は10mgのBI1356を受ける2型糖尿病患者において、BI1356は好ましい薬力学的及び薬物動態学的プロファイルを示し、定常状態を迅速に達成しに到達、蓄積がほとんどなく及びDPP4阻害について長時間持続効果を保ちDPP4阻害、すなわち定常状態でそれぞれ923及び973の阻害、かつ薬物摂取後24時間の間隔にわたって>80の阻害、並びに≧25mgの用量で食後2時間の血中グルコース可動域が≧80有意に減少し、及び1日目に尿に排泄された未変化親化合物の累積量が投与用量の1未満であり、12日目に約3~6以下に増加する。2型糖尿病のヒトにおいて、BI1356はプラセボのような安全性及び耐容性を示す。約≧5mgの低用量にもかかわらず、BI1356は、完全に24時間DPP4阻害が持続する真の1日1回経口薬として作用する。治療経口用量レベルで、BI1356は主に肝臓を経て排泄され、わずかな程度だけ腎臓を経て排泄される。BI1356は主に胆汁を介してそのまま排泄される。BI1356の腎臓を経て排除されるフラクションは、経時的及び用量増加につれてほんのわずかしか増加しないので、患者の腎機能に基づいてBI1356の用量を修正する必要がないと予想される。その低い蓄積の可能性と広い安全域を併せ持つBI1356の非腎臓排除は、腎不全及び糖尿病性腎症の罹患率が高い患者集団において有意な利益と成り得る。表3:定常状態におけるBI1356の薬物動態学パラメーターの幾何平均及び幾何変動係数多くの場合、異なる代謝機能障害が同時に起こるので、互いに異なるいくつかの活性素の組合せを必要とすることが非常に多い。従って、診断された機能障害に応じて、DPP4阻害薬を、それぞれの障害に通例の活性物質、例えば他の抗糖尿病物質、特に血糖値又は血中脂質値を下げ、血中HDL値を上げ、血圧を下げるか又はアテローム性動脈硬化症若しくは肥満症の治療に必要とされる活性物質の中から選択される1種以上の活性物質と組み合わせれば、治療成果の改善を達成することができる。上記DPP4阻害薬は、それらの単剤療法での使用に加えて、他の活性物質それらを用いて治療成果の改善を達成できると共に使用してもよい。このような併用治療は、物質の自由な組合せとして又は配合剤の形態、例えば錠剤又はカプセル剤で与えられる。このために必要な組合せ相手の医薬製剤は、医薬組成物として商業的に入手可能であるか又は通常の方法を利用して当業者により調合され得る。医薬組成物として商業的に入手可能な活性物質は、従来技術の多くの場所、例えば毎年出版される薬物リスト、連邦医薬品産業協会のRoteListe、又は医師用添付文書集として知られる処方薬に関する製造業者の情報の毎年更新される編集物に記載されている。抗糖尿病薬の組合せ相手の例はメトホルミン;スルホニル尿素、例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド及びグリクラジド;ナテグリニド;レパグリニド;ミチグリニド;チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン及びピオグリタゾン;PPARγ修飾薬、例えばメタグリダーゼ;PPARγ作動薬、例えばリボグリタゾン、ミトグリタゾン、INT131及びバラグリタゾン;PPARγ拮抗薬;PPARγα修飾薬、例えばテサグリタザル、ムラグリタザル、アレグリタザル、インデグリタザル及びKRP297;PPARγαδ修飾薬、例えばロベグリタゾン;AMPK活性化薬、例えばAICAR;アセチルCoAカルボキシラーゼ阻害薬;ジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ阻害薬;膵β細胞GCRP作動薬、例えばSMT3受容体作動薬及びGPR119、例えばGPR119作動薬5エチル244チアゾール2イルピペリジン1イルピリミジン又は51ピペリジン4イルメトキシ2ピリジン;11βHSD阻害薬;FGF19作動薬又は類似体;αグルコシダーゼ遮断薬、例えばアカルボース、ボグリボース及びミグリトール;α2拮抗薬;インスリン及びインスリン類似体、例えばヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングルシリン、rDNAインスリンアスパルト、NPHインスリン、インスリンデテミル、インスリンデグルデク、インスリントレゴピル、インスリン亜鉛懸濁液及びインスリングラルギン;胃抑制ペプチド;アミリン及びアミリン類似体;GLP1及びGLP1類似体、例えばエキセンディン4、例えばエキセナチド、エキセナチドLAR、リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、LY2428757、ズラグルチド、セマグルチド又はアルビグルチド;SGLT2阻害薬、例えばダパグリフロジン、セルグリフロジン、アチグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン又はトホグリフロジン;タンパク質チロシンホスファターゼの阻害薬;グルコース6ホスファターゼの阻害薬;フルクトース16ビスホスファターゼ修飾薬;グリコーゲンホスホリラーゼ修飾薬;グルカゴン受容体拮抗薬;ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害薬;ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害薬;チロシンキナーゼ、例えばPDGF受容体キナーゼの阻害薬又はセリンスレオニンキナーゼの阻害薬;グルコキナーゼ調節タンパク質修飾薬グルコキナーゼ活性化薬を含めて;グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害薬;SH2ドメイン含有イノシトール5ホスファターゼ2型の阻害薬;IKK阻害薬、例えば高用量サリチラート;JNK1阻害薬;タンパク質キナーゼCθ阻害薬;β3作動薬、例えばリトベグロン、YM178、ソラベグロン、タリベグロン、N5984、GRC1087、ラファベグロン、FMP825;アルドースレダクターゼ阻害薬、例えばAS3201、ゼナレスタット、フィダレスタット、エパルレスタット、ラニレスタット、NZ314、CP744809、及びCT112;SGLT1又はSGLT2阻害薬;KV13チャネル阻害薬;GPR40修飾薬、例えば6プロポキシビフェニル3イルメトキシ23ジヒドロ1ベンゾフラン3イル酢酸;SCD1阻害薬;CCR2拮抗薬;ドーパミン受容体作動薬;4フェニル4オキソブタン酸;サーチュイン刺激薬;及び他のDPPIV阻害薬である。メトホルミンは通常、1日に約500mg~2000mg~2500mgまで変化する用量で約100mg~500mg若しくは200mg~850mg、又は1日1回若しくは2回の約300mg~1000mgの種々の投与計画、或いは1日1回若しくは2回約100mg~1000mg、好ましくは500mg~1000mg又は1日1回約500mg~2000mgの用量の遅延放出メトホルミンを利用して与えられる。特定の有効成分含量は250、500、625、750、850及び1000mgのメトホルミン塩酸塩であり得る。年齢10~16歳の子供では、メトホルミンの推奨開始用量は1日1回与える500mgである。この用量で適切な結果が得られない場合、500mgを1日2回に用量を増やしてよい。さらに1週間に500mgずつ増やして2000mgの最大1日用量まで増やして、分割用量で与えてよい。メトホルミンを食物と一緒に投与すると悪心を軽減し得る。ピオグリタゾンの用量は通常、1日1回約1~10mg、15mg、30mg、又は45mgである。ロシグリタゾンは通常4~8mgの用量で1日1回与えられる。グリベンクラミドは通常25~5乃至20mgの用量で1日1回与えられ、又は微粒子化グリベンクラミドが075~3乃至12mgの用量で1日1回与えられる。グリピジドは通常25乃至10~20mgの用量で1日1回与えられ、又は持続放出グリベンクラミドが5~10mgの用量で1日1回与えられる。グリメピリドは通常1~2乃至4mgの用量で1日1回与えられる。グリベンクラミドメトホルミンの二剤組合せは通常1日1回125250~1日2回101000mgの用量で与えられる。グリピジドメトホルミンの二剤組合せは通常1日2回25250~101000mgの用量で与えられる。グリメピリドメトホルミンの二剤組合せは通常1日2回1250~41000mgの用量で与えられる。ロシグリタゾングリメピリドの二剤組合せは通常1日1回又は2回41mg乃至1日2回42mgの用量で与えられる。ピオグリタゾングリメピリドの二剤組合せは通常1日1回302~304mgの用量で与えられる。ロシグリタゾンメトホルミンの二剤組合せは通常1日2回1500~41000mgの用量で与えられる。ピオグリタゾンメトホルミンの二剤組合せは通常1日1回又は2回15500mg乃至1日3回15850mgの用量で与えられる。非スルホニル尿素インスリン分泌促進薬ナテグリニドは通常、食事と一緒に60~120mgの用量で与えられ;レパグリニドは通常、食事と一緒に05~4mgの用量で与えられる。レパグリニドメトホルミンの二剤組合せは1500及び2850mgの有効成分含量で利用可能である。アカルボースは通常、食事と一緒に25~100mgの用量で与えられる。ミグリトールは通常、食事と一緒に25~100mgの用量で与えられる。血中脂質レベルを下げる組合せ相手の例は、HMGCoAレダクターゼ阻害薬、例えばシムバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチン;フィブラート系薬剤、例えばベザフィブラート、フェノフィブラート、クロフィブラート、ゲンフィブロジル、エトフィブラート及びエトフィルリンクロフィブラート;ニコチン酸及びその誘導体、例えばアシピモキス;PPARα作動薬;PPARδ作動薬、例えば42エトキシ3プロピルスルファニル2メチルフェノキシ酢酸;アシル補酵素A:コレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害薬、例えばアバシミベ;コレステロール吸収阻害薬、例えばエゼチミブ;胆汁酸に結合する物質、例えばコレスチラミン、コレスチポール及びコレセベラム;胆汁酸輸送の阻害薬;HDL調節活性物質、例えばD4F、リバースD4F、LXR調節活性物質及びFXR調節活性物質;CETP阻害薬、例えばトルセトラピブ、JTT705又はWO2007005572の化合物12;LDL受容体修飾薬;MTP阻害薬;及びApoB100アンチセンスRNAである。アトルバスタチンの用量は通常1日1回1mg~40mg又は10mg~80mgである。血圧を下げる組合せ相手の例は、β遮断薬、例えばアテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロール及びカルベジロール;利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシプアミド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロリド及びトリアムテレン;カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、ニフェジピン、ナイトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニピジン、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミル及びジルチアゼム;ACE阻害薬、例えばラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリラ、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、ホシノプリル及びトランドラプリル;並びにアンジオテンシンII受容体遮断薬、例えばテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン及びエプロサルタンである。テルミサルタンの用量は通常1日当たり20mg~320mg又は40mg~160mgである。血中HDL値を上昇させる組合せ相手の例は、コレステリルエステル転送タンパク質阻害薬;内皮リパーゼの阻害薬;ABC1の調節薬;LXRα拮抗薬;LXRβ作動薬;PPARδ作動薬;LXRαβ調節薬、並びにアポリポタンパク質AIの発現及び/又は血漿濃度を高める物質である。肥満治療のための組合せ相手の例は、シブトラミン;テトラヒドロリプスタチン;アリチム;デキスフェンフルラミン;アキソキン;カンナビノイド受容体1拮抗薬、例えばCB1拮抗薬リモノバント;MCH1受容体拮抗薬;MC4受容体作動薬;NPY5及びNPY2拮抗薬;β3AR作動薬、例えばSB418790及びAD9677;5HT2c受容体作動薬、例えばAPD356;ミオスタチン阻害薬;Acrp30及びアディポネクチン;ステロイルCoAデサチュラーゼ阻害薬;脂肪酸シンターゼ阻害薬;CCK受容体作動薬;グレリン受容体修飾薬;Pyy336;オレキシン受容体拮抗薬;及びテソフェンシン;並びに二剤組合せブプロピオンナルトレキソン、ブプロピオンゾニサミド、トピラマートフェンテルミン及びプラムリンチドメトレレプチンである。アテローム性動脈硬化症の治療のための組合せ相手の例はホスホリパーゼA2阻害薬;チロシンキナーゼ、例えばPDGF受容体キナーゼの阻害薬;oxLDL抗体及びoxLDLワクチン;アポA1ミラノ;ASA;及びVCAM1阻害薬である。本発明は、本明細書に記載した特定の実施形態による範囲に限定されるものではない。当業者には本開示から本明細書に記載したものに加えて本発明の種々の変更形態が明らかになるであろう。該変更形態は添付の特許請求の範囲内に入るものと意図される。本明細書で引用した全ての特許出願は参照によってその全体が本明細書に援用される。下記実施例から本発明のさらなる実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。下記実施例は、本発明を限定することなく、本発明の原理を例として説明するのに役立つ。リナグリプチンsc投与及びその血漿中のDPP4阻害リナグリプチンの皮下投与及び血漿中のDPP4阻害は、作用の効力及び持続時間の点で経口投与に匹敵し得る。このことは、リナグリプチンをscインスリンとの配合剤で用いるのに適したものにし得る。雄性ZDFラットを種々濃度のBI1356を用いて皮下投与計画で治療し、3mgkgの経口投与と比較した。EDTA血漿中のDPP4活性を薬物投与1、3、5、7、24、31、48、72時間後に検出した。001mgkgからの用量のBI1356は、コントロールに比べてDPP4活性の有意な阻害を示した。01mgkg及び1mgkgの用量のBI1356は、7時間にわたって64を超える持続的なDPP4阻害を示した。1mgkgのsc用量は、作用の効力及び持続時間の点で3mgkgの経口用量に匹敵した。図1:リナグリプチンsc投与後の血漿中のDPP4活性。体重、総体脂肪、肝臓脂肪及び筋細胞内脂肪に及ぼすリナグリプチンの効果さらなる研究では、食事性肥満の非糖尿病モデルにおける体重、総体脂肪、筋細胞内脂肪、及び肝臓脂肪に及ぼすリナグリプチンによる慢性治療の効力を食欲抑制薬シブトラミンと比較して調査する。ラットに高脂肪食事を3カ月間与え、さらに6週間、高脂肪食事を続けながらビヒクル、リナグリプチン、又はシブトラミンのどれかを与える。治療前と研究の最後に総体脂肪、筋肉脂肪、及び肝臓脂肪の磁気共鳴分光法分析を行なう。シブトラミンはコントロールに対して有意な体重減少をもたらすが、リナグリプチンは有意な効果を示さない。総体脂肪もシブトラミンによって有意に減少するが、リナグリプチン治療動物は有意な減少を示さない。しかしながら、リナグリプチン及びシブトラミンは両方とも筋細胞内脂肪を大きく減少させる。さらに、リナグリプチンによる治療は肝臓脂肪を非常に減少させ、一方でシブトラミンの効果は有意性に達しない。従って、リナグリプチンは、体重には中立的であるが、筋細胞内脂肪及び肝臓脂肪の蓄積を改善する。表4:体重、総体脂肪、肝臓脂肪及び筋細胞内脂肪に及ぼすリナグリプチンの効果結論として、リナグリプチン治療は筋細胞内脂肪及び肝臓脂肪の大きな減少を誘発し、両方とも体重減少とは無関係である。筋肉脂肪及び肝臓脂肪に及ぼすシブトラミンの効果は主に、この化合物によって誘発される既知の体重減少に起因する。糖尿病の発症の遅延及び非肥満1型糖尿病におけるβ細胞機能の保存:膵T細胞遊走の減少及びサイトカイン産生の変化が膵島炎発症の重要な役割を果たすと考えられているとはいえ、膵細胞プールに関する正確な機構及び効果は未だに完全には理解されていない。リナグリプチンが膵臓炎症及びβ細胞質量に及ぼす効果を評価する試みにおいて、膵臓細胞変化の終末立体解析学的評価に加えて60日の実験期間にわたって非肥満糖尿病マウスの糖尿病の進行を調査する。研究には60匹の雌性NODマウスを含め、研究期間中ずっと通常の固形飼料食事又はリナグリプチン含有食事;経口で3~10mgkgに相当するを与える。隔週で血漿サンプルを得て糖尿病の発症を決定する。最後に、活性GLP1レベルの評価のため膵臓を除去して終末血液サンプルを得る。研究期間の最後には、糖尿病の発症率がコントロール群に比べてリナグリプチン治療マウスで有意に減少する。その後のβ細胞質量の立体解析学的評価は、リナグリプチン治療マウスの有意に大きいβ細胞質量及び総膵島質量を実証する。リナグリプチンは膵島周囲浸潤性リンパ球を減少させる傾向がある。予想通りにリナグリプチン治療マウスでは活性血漿GLP1が終末により高い。要約すれば、データはリナグリプチンが1型糖尿病モデルで糖尿病の発症を遅延させ得ることを実証する。この動物モデルで観察できる明白なβ細胞節約効果は、該DPP4阻害が活性GLP1レベルを増やすことによってβ細胞を保護するのみならず、直接又は間接的な抗炎症作用をも発揮し得ることを示している。