紅斑を治療又は予防するための局所組成物であって、ブリモニジン、オキシメタゾリン、エピネフリン及びその薬学的に許容しうる塩からなる群より選ばれる化合物又はその組み合わせ及び薬学的に許容しうる担体を含む、前記局所組成物。本発明は、炎症性皮膚疾患及びそれらの症状を治療するための方法、化合物及び局所的な皮膚製剤を提供する。本発明の方法、化合物及び製剤は、特に酒さの治療に有効であるが、皮膚炎、例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、ビダール苔癬毛嚢及び皮脂腺の疾患、例えば、ざ瘡、酒さ及び酒さ鼻、口腔周囲の皮膚炎、顎毛部偽性毛包炎及び炎症性反応、例えば、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫が挙げられるがこれらに限定されない他の炎症性皮膚病を治療するために用いることができる。本発明の化合物は、血管収縮を引き起こす末梢性血管系に作用し、それによって、炎症性皮膚疾患の症状を改善するα2アドレナリン受容体作動薬である。化合物は、化合物が患者の皮膚に有効であるが、重大な全身性副作用を誘発するのに充分な量で皮膚を浸透しないことを保証する皮膚局所組成物において送達される。本発明の一実施態様の化合物は、下記の式Iによって表される。式Iの化合物の好ましい実施態様においては、R6とR7は共に水素である。他の好ましい実施態様においては、R4とR5は共に水素である。本発明の方法に従って、炎症性皮膚疾患を治療又は予防するために、本発明の本実施態様の化合物が局所的に適用される。好ましくは、本発明の化合物は、局所製剤において送達される。本発明の化合物の局所送達のための製剤、例えば、水性液剤又は非水性液剤又は懸濁液剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、又は軟膏は、当該技術において周知である。本発明の他の実施態様の化合物は、下記式IIによって表される。本発明の他の実施態様の化合物は、下記式IIIによって表される。本発明の他の実施態様の化合物を以下に示す。本発明のこれらの及び他の特徴、態様、及び利点は、以下の詳細な説明、実施例、及び特許請求の範囲によってより良く理解される。本発明のこれらの及び他の特徴、態様、及び利点は、以下の詳細な説明、実施例、及び添付された特許請求の範囲によってより良く理解される。11本発明の化合物一実施態様においては、本発明は、下記式Iの化合物に関する。式Iの化合物の好ましい実施態様においては、R6とR7の双方が水素である。他の好ましい実施態様においては、R4とR5の双方が水素である。他の実施態様においては、本発明は、下記式Iaの化合物に関する。式Iaの化合物の好ましい実施態様においては、R6とR7は共に水素である。他の好ましい実施態様においては、R4とR5は共に水素である。式Iaの化合物の更に他の好ましい実施態様においては、R2とR3は共に水素であり、R1はハロ、好ましくはブロモである。他の実施態様おいては、本発明は、下記式Ibの化合物に関する。式Ibの化合物の好ましい実施態様においては、R2とR3は共に水素であり、R1はハロ、好ましくはブロモである。他の実施態様においては、本発明は、下記式Icの化合物に関する。好ましい実施態様においては、R1はハロ、より好ましくはブロモであり、R4、R5は各々独立して水素、アルキル、好ましくは無置換アルキル、又はアルコキシ、好ましくは無置換アルコキシである。式Icの好ましい実施態様においては、R4とR5少なくとも1つが水素である。他の実施態様においては、本発明は、下記式Idの化合物に関する。好ましい実施態様においては、R1はハロ、より好ましくはブロモである。他の実施態様においては、本発明は、下記式IIの化合物に関する。他の実施態様においては、本発明は、下記式IIIの化合物に関する。本発明の好ましい化合物を下記の表1に挙げる。最も好ましい化合物は、アミン及びその薬学的に許容しうる塩、特に酒石酸塩である。本発明の他の化合物としては、ナファゾリン、テトラヒドロザリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニルエフリン及びメトキサミン及びそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。本発明の化合物は、α2アドレナリン受容体作動薬であることが当該技術において周知である。このように、哺乳動物、特にヒトの体に導入される場合、化合物は強力な血管収縮作用を有する。12本発明の化合物の合成本発明の化合物は、例えば、米国特許第3890319号及び同第4029192号に概説される一般合成手順を用いて周知の合成手順に従って調製することができ、これらの明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。下記スキームIは、式Iの化合物を合成する一方法を示すものである。スキームI本発明の化合物は、適切なキノキサリン15とチオホスゲン20とを反応させて対応するイソチオシアネート25を形成することによって合成することができる。チオホスゲンとの反応は、水溶液において又は希塩酸水溶液において室温で約2時間行うことができる。或はまた、クロロホルムのような水不混和溶媒に溶解したチオホスゲン20をキノキサリン15の塩基性水溶液に添加し、約2時間撹拌することができる。第1変形例においては、イソチオシアネート25は反応混合物から沈殿する。沈殿は、過剰の塩基水溶液で中和することによって完了することができる。沈殿したイソチオシアネート25は、ろ過によって回収され、適切な溶媒、例えば、クロロホルムに溶解して溶液を形成する。その溶液を乾燥し、ろ過し、濃縮して、イソチオシアネート25を得る。イソチオシアネート25を過剰量の適切に置換されたエチレンジアミン30で処理して、対応する3キノキサリン6イルチオウレア35を形成する。イソチオシアネート25は、適切な溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ベンゼン、クロロホルム又はジオキサン中で過剰量のエチレンジアミン30と反応させる。反応は、室温で約2時間行われる。3キノキサリン6イルチオウレア35が沈殿し、ろ過し、フィルタケークを溶媒で洗浄することによって回収する。3キノキサリン6イルチオウレア35を環化して本発明の化合物10を得ることは、適切な有機溶媒、例えば、エタノール中でチオウレア35の懸濁液と酸化第二水銀又は酸化第二銅を加熱することによって行われる。酸化第二水銀又は酸化第二銅は、可溶性有機第二水銀のは第二銅塩、例えば、酢酸第二水銀又は酢酸第二銅によって置き換えることができる。反応混合物をろ過して、硫化第二水銀又は硫化第二銅の副生成物を除去し、ろ液を濃縮して化合物10を粗形態で得る。化合物l0を遊離塩基として再結晶するか又は適切な酸と慣用の反応によって酸付加塩に変換する。ある場合においては、酸化第二水銀又は酸化第二銅の非存在下にチオウレア35を適切な有機溶媒、例えば、メタノール中で簡単に還流することによって環化を行うことができる。キノキサリン15は、周知の合成手順、例えば、JAJOULEETALHETEROCYCLICCHEMISTRY189224に開示される手順によって合成され、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。13本発明の局所製剤一実施態様においては、本発明の化合物は、薬学的に許容しうる局所担体において皮膚の罹患した領域に送達される。本明細書に用いられる薬学的に許容しうる局所担体は、医薬又は薬剤の局所、真皮、皮内、又は経皮の送達のために皮膚表面に適用することができるあらゆる薬学的に許容しうる製剤である。薬学的に許容しうる局所担体と本発明の化合物の併用は、本発明の局所製剤と呼ばれる。本発明の局所製剤は、当該技術における周知の方法、例えば、REMINCTONTHESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY1577159116121673866885GhoshTKetalTRANSDERMALANDTOPICALDRUGDELIVERYSYSTEMSの標準参考文献によって示される方法に従って、本発明の化合物と局所担体とを混合することによって調製され、これらの双方の文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。本発明の化合物の局所送達に用いられる局所担体は、医薬を局所投与するために当該技術において既知であるあらゆる担体、例えば、多価アルコール又は水のような薬学的に許容しうる溶媒クリーム剤又はローション剤のようなエマルジョンに開示され、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。他の実施態様においては、本発明の化合物を送達するために用いられる局所担体は、ゲル、例えば、2相ゲル又は単相ゲルである。ゲルは、液体によって相互に浸透した小さな無機粒子又は大きな有機分子の懸濁液からなる半固体系である。ゲル塊が小さな分離した無機粒子の網目を含む場合、2相ゲルとして分類される。単相ゲルは、明らかな境界が分散した巨大分子と液体の間に存在しないように液体全体に一様に分配される有機巨大分子からなる。本発明に用いられる適切なゲルは、REMINGTONTHESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY15171518に開示され、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。本発明において用いられる他の適切なゲルは、米国特許第6387383号同第6517847号同第6468989号に開示され、これらの特許のそれぞれの記載は本願明細書に含まれるものとする。用いることができるポリマー増粘剤としては、当業者に既知のもの、例えば、美容業界及び医薬業界においてしばしば用いられる親水性ゲル化剤やヒドロアルコールゲル化剤が挙げられる。好ましくは、親水性ゲル化剤又はヒドロアルコールゲル化剤は、CARBOPOL、HYPAN、NATROSOL、KLUCEL、又はSTABILEZEを含む。好ましくは、ゲル化剤は、組成物の約02~約4重量を含む。より具体的には、CARBOPOLに好ましい組成物の質量パーセント範囲は約05~約2であり、NATROLSOLとKLUCELに好ましい質量パーセント範囲は約05~約4である。HYPANとSTABILEZEに好ましい組成物の質量パーセント範囲は05~約4である。CARBOPOLは、一般名カルボマーを示す多くの架橋アクリル酸ポリマーのうちの1つである。これらのポリマーは、水に溶解し、苛性材料、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン又は他のアミン塩基で中和した際に透明な又はわずかに曇ったゲルを形成する。KLUCELは、水に分散するセルロースポリマーであり、完全に水和した際に均一なゲルを形成する。他の好ましいゲル化ポリマーとしては、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースガム、MVEMAデカジエンクロスポリマー、PVMMAコポリマー、又はその組合わせが挙げられる。他の好ましい実施態様においては、本発明の化合物を送達するために用いられる局所担体は軟膏である。軟膏は、ほとんど水を含有しない油脂性半固体である。好ましくは、軟膏は炭化水素ベース、例えば、ワックス、ワセリン、又はゲル化された鉱油である。本発明に用いられる適切な軟膏は、当該技術において周知であり、REMINGTONTHESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY15851591に開示され、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。132本発明の水性局所製剤他の実施態様においては、本発明の局所製剤に用いられる局所担体は、水溶液又は懸濁液、好ましくは水溶液である。周知の眼科用溶液や懸濁液は、本発明に用いられる適切な局所担体である。本発明に用いられる適切な水性局所製剤は、REMINGTONTHESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY15631576に開示され、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。他の適切な水性局所担体系は、米国特許第5424078号5736165号同第6194415号同第6248741号同第6465464号に開示され、これらのすべての特許の記載は本願明細書に含まれるものとする。本発明の水性局所製剤のpHは、好ましくは約6~約8、より好ましくは約63~約65の範囲内である。pHを安定化するために、好ましくは緩衝剤の有効量が含まれる。一実施態様においては、緩衝剤は、製剤の約005~約1質量パーセントの量で水性局所製剤に存在する。必要に応じてpHを調整するために酸又は塩基を用いることができる。適切な緩衝剤を下記133項に示す。等張化調整剤は、本発明の水性局所製剤に含むことができる。適切な等張化調整剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリン、及びプロピレングリコールが挙げられるがこれらに限定されない。等張化剤の量は、広く変動させることができ、製剤の所望の性質に左右される。一実施態様においては、等張化調整剤は、製剤の約05~約09質量パーセントの量で水性局所製剤に存在する。好ましくは、本発明の水性局所製剤は、粘度が約l5cps~約25cpの範囲である。本発明の水溶液の粘度は、粘度調整剤、例えば、これらに限定されないポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、又はヒドロキシエチルセルロースを添加することによって調整することができる。好ましい実施態様においては、本発明の水性局所製剤は、防腐剤、例えば、塩化ベンザルコニウム又は二酸化塩素、粘度調整剤、例えば、ポリビニルアルコール、及び緩衝系、例えば、クエン酸ナトリウムやクエン酸を含む等張食塩水である。133賦形剤本発明の局所製剤は、保護剤、吸着剤、粘滑剤、皮膚軟化剤、防腐剤、抗酸化剤、保湿剤、緩衝剤、可溶化剤、皮膚浸透剤、及び界面活性剤が挙げられるがこれらに限定されない、薬学的に許容しうる賦形剤、例えば、REMINGTONTHESC1ENCEANDPRACTICEOFPHARMACY866885に示されるものを含むことができ、これらの文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。適切な保護剤及び吸着剤としては、散布剤、ステアリン酸亜鉛、コロジオン、ジメチコーン、シリコーン、炭酸亜鉛、真性アロエゲル及び他のアロエ製品、ビタミンE油、アラトイン、グリセリン、ワセリン、及び酸化亜鉛が挙げられるがこれらに限定されない。適切な粘滑剤としては、ベンゾイン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルアルコールが挙げられるがこれらに限定されない。適切な皮膚軟化剤としては、動物油脂、植物油脂、ミリスチルアルコール、ミョウバン、及び酢酸アルミニウムが挙げられるがこれらに限定されない。適切な防腐剤としては、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化デクアリニウム、及び塩化セチルピリジニウム水銀物質、例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサールアルコール物質、例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール抗菌エステル、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル及び他の抗菌性物質、例えば、クロルヘキシジン、クロロクレゾール、安息香酸、ポリミキシンが挙げられるがこれらに限定されない。二酸化塩素は、好ましくは、安定化二酸化塩素は、本発明の局所製剤において用いられる好ましい防腐剤である。安定化二酸化塩素という用語は、業界において及び当業者によって周知である。安定化二酸化塩素としては、1以上の二酸化塩素前駆物質、例えば、1以上の二酸化塩素含有錯体及び又は1以上の亜塩素酸塩含有成分及び又は水性媒体中で分解することができるか又は分解して二酸化塩素を形成する1以上の他の物質が挙げられる。米国特許第5424078号には、安定化二酸化塩素の形態及びその製造方法が開示され、眼科用水溶液の防腐剤として用いることができ、本発明の局所製剤において有効であり、この明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。ある種の安定化二酸化塩素製品の製造又は生産は、米国特許第3278447号に記載され、この明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。本発明の実施に用い得る市販の安定化二酸化塩素は、商標PurogeneTM又はPuriteTMとして販売されている、ノーマン、オクラホマのBioCideInternationalIncの登録商標の安定化二酸化塩素である。他の適切な安定化二酸化塩素製品としては、RioLindaChemicalCompanyIncから商標DuraKlorとして販売されているもの及びInternationalDioxideIncから商標AntheiumDioxideとして販売されているものが挙げられる。適切な抗酸化剤としては、アスコルビン酸及びそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、及びEDTAやクエン酸のようなキレート化剤が挙げられるがこれらに限定されない。適切な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、及びプロピレングリコールが挙げられるがこれらに限定されない。本発明において用いられる適切な緩衝剤としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、乳酸緩衝液、及びホウ酸緩衝液が挙げられるがこれらに限定されない。適切な可溶化剤としては、四級塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、及びポリソルベートが挙げられるがこれらに限定されない。適切な皮膚浸透剤としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール400、プロピレングリコール、Nデシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル及びNメチルピロリドンが挙げられるがこれらに限定されない。134医薬添加剤本発明の局所製剤には、医薬又はそれらの薬学的に許容しうる塩、例えば、ベタメタゾン、ジフロラゾン、アムシノニド、フルオシノロン、モメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、又はトリアムシノロンのような局所コルチコステロイド又は他の抗炎症剤カンファ、メントール、リドカイン、ジブカイン、又はプラモキシンのような局所麻酔薬又は鎮痛剤シクロピロックス、クロロキシレノール、トリアセチン、スルコナゾール、ナイスタチン、ウンデシレン酸、トルナフテート、ミコニゾール、クロトリマゾール、オキシコナゾール、グリセオフルビン、エコナゾール、ケトコノゾール、又はアンホテリシンBのような抗真菌剤ムピロシン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、ポリミキシン、バシトラシン、又はスルファジアジン銀のような抗生物質又は消毒剤又はヨウ素、ポビジンヨウ素、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、クロルヘキシジン、ニトロフラジン、過酸化ベンゾイル、過酸化水素、ヘキサクロロフェン、フェノール、レゾルシノール、塩化セチルピリジニウムのような防腐剤を含むことができるがこれらに限定されない。14用量用量及び投薬回数は、医師によって決定され、本発明の化合物の活性、具体的な局所製剤の特性、治療又は予防される皮膚疾患の同一性と重篤度に左右される。一般に、本発明の化合物は、製剤の全質量の約001パーセント~約5パーセント、好ましくは製剤の全質量の約005パーセント~約1パーセント、より好ましくは約01パーセント~約02パーセントの量で本発明の製剤に存在する。炎症性皮膚疾患を治療又は予防するために、本発明の局所製剤は、当該技術において周知のあらゆる慣用の方法で罹患した領域に直接局所適用される。例えば、ドロッパ又はアプリケータスティックによって、エアゾールアプリケータ、皮内又は経皮パッチによってミストとして、又は指で罹患した領域に本発明の製剤を簡単に広げることによる。罹患した皮膚領域に適用される本発明の局所製剤の量は、一般的には皮膚表面積の約01gcm2~約5gcm2、好ましくは皮膚表面積の02gcm2~約05gcm2の範囲にある。典型的には1日1~4回の適用が治療期間の間、推奨される。15他の皮膚疾患治療と組合わせた本発明の局所製剤の使用本発明の製剤は、炎症性皮膚疾患及びそれと関連する症状を更に効果的に治療又は予防するために他の治療及び薬剤と組合わせて用いることができる。好ましい実施態様においては、本発明の局所製剤は、皮膚科的疾患の治療に周知の治療用法及び薬剤、例えば、THEMERCKMANUAL811830に開示されるものと組合わせて用いられ、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。他の薬剤又は治療と組合わせて本発明の製剤又は化合物を用いることは、炎症性皮膚疾患及びそれと関連する症状を治療又は予防するために共に作用することができるような順序と時間間隔で本発明の化合物及び他の薬剤又は治療を患者に投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、同一の製剤又は別個の製剤において他の薬剤と同時に又は別々の時に投与することができる。経口、口内、直腸、非経口、局所、上皮、経皮、皮下、筋肉内、鼻内、舌下、頬側、硬膜内、眼内、気道内、又は経鼻吸入を含むがこれらに限定されないあらゆる適切な投与経路は、追加の治療又は薬剤を送達するために使うことができる。従って、本発明の製剤は、他の薬剤又は治療と共に又は別の時間に投与することができる。一実施態様においては、本発明の局所製剤は、抗生物質又はレチノイドの全身系投与と組合わせて用いられ、テトラサイクリン、ミノシン、ミノサイクリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリンのような経口投与の抗生物質、及びイソトレチノインのような経口投与のレチノイドが挙げられるがこれらに限定されない。他の実施態様においては、本発明の局所製剤は、他の局所治療と組合わせて用いられ、メトロニジゾール、過酸化水素、過酸化ベンゾイル、リポ酸、及びアゼライン酸、及び硫黄製剤局所投与の抗生物質、例えば、メトロニダゾール、クリンダマイシン、エリスロマイシン局所レチノイド、例えば、トレチノイン、アダパレン、タザロテン又は局所ステロイドからなる局所製剤が挙げられるがこれらに限定されない。他の実施態様においては、本発明の局所製剤は、混合光パルス治療、パルスにされた色素レーザ治療又は電気外科療法と組合わせて用いられる。16製品本発明の他の態様は、ラベルと使用説明書の付いた適切な容器内に本発明の局所製剤を含む製品である。容器は、適切な小オリフィスサイズを有するドロッパ又はチューブ、例えば、あらゆる薬学的に適切な材料でできた延長先端チューブであり得る。本発明の局所製剤は、プラスチックスクイーズボトル又はチューブに充填し包装することができる。本発明の局所製剤を包装するのに適切な容器閉鎖系は、例えば、WheatonPlasticProducts、1101ホイートン通り、ミルビル、ニュージャージー08332から市販されている。好ましくは、説明書、例えば、パンフレット又は包装ラベルは、本発明の製剤と包装される。ラベル説明書には、本発明の局所製剤をどのように投与するかが炎症性皮膚疾患及びそれと関連する症状を治療又は予防するのに充分な量と時間で説明される。ラベル説明書は、組成物があらゆる具体的な使用に承認され得る前に、米国食品医薬品庁によって製品を市場に出すことが承認されなければならないという点で本発明の重要な態様である。その過程の一部には、最終的に販売される医薬組成物に添えるラベルを示すことが含まれる。好ましくは、ラベルには、用量と投与説明書、局所製剤の組成、臨床薬理学、薬剤耐性、薬物動態、吸収、バイオアべイラビリティ、及び禁忌が含まれる。17実施例次の実施例は、説明のためだけに示され、いかなる方法でも本発明の範囲を制限するものとして解釈すべきでない。171実施例1アミンの合成蒸留水中の6アミノ5ブロモキノキサリンヒドロブロミドの撹拌溶液にチオホスゲンを添加する。その溶液を室温で2時間撹拌し、得られた沈殿をろ過によって集め、水洗し、乾燥して5ブロモ6イソチオシアナトキノキサリンを得る。5ブロモ6イソチオシアナトキノキサリンをベンゼンに直接溶解し、ベンゼン中のエチレンジアミンの充分に撹拌された溶液に滴下する。約2時間の間、下層として油が分離する。ベンゼン上層を注ぎ、油をジエチルエーテルで洗浄し、次に、メタノールに溶解する。硫化水素発生が終わるまでメタノール溶液を還流する。メタノール溶液は、約100mlの容積に減圧下で濃縮し、その際黄色の固形物が沈殿する。沈殿をろ過によって集め、メタノールから再結晶してアミンを得るmp250251°C。172実施例2本発明の水溶液局所製剤は、-アミンLタートレート防腐剤としてPurite及び不活性成分ホウ酸塩化カルシウム塩化マグネシウム塩化カリウム精製水ホウ酸ナトリウムカルボキシメチルセルロースナトリウム塩化ナトリウムをpHを56~66に調整する塩酸及び又は水酸化ナトリウムと共に含む。質量オスモル濃度は、250350mOsmolkgの範囲にある。173実施例3本発明の水溶液局所製剤は、-アミンLタートレート防腐剤として塩化ベンザルコニウム及び不活性成分ホウ酸塩化カルシウム塩化マグネシウム塩化カリウム精製水ホウ酸ナトリウムカルボキシメチルセルロースナトリウム塩化ナトリウムをpHを56~66に調整する塩酸及び又は水酸化ナトリウムと共に含む。質量オスモル濃度は、250350mOsmolkgの範囲にある。174実施例4本発明の可能なクリーム局所製剤を下記の表に記載する。本発明の可能なクリーム製剤ステアリルアルコールと白色ワセリンを蒸気浴上で融解させ、約75°Cに加温する。以前に水に溶解し75°Cに加温した他の成分を添加し、その混合物が凝固するまで撹拌する。撹拌しながら、その混合物を冷却し、濃縮溶液として酒石酸ブリモニジンを添加する。175実施例5本発明の可能な軟膏局所製剤を下記の表に記載する。本発明の可能な軟膏製剤ステアリルアルコールと白蝋を共に蒸気浴上で混合し、次に、コレステロールを添加し、完全に溶解するまで撹拌する。白色ワセリンを添加し、混合する。浴から取り出し、その混合物が凝固するまで撹拌する。撹拌を続け、濃縮スラリーとして酒石酸ブリモニジンを添加する。176実施例6本発明の可能なゲル製剤を下記の表に記載する。本発明の可能なゲル製剤177実施例7本発明の可能なゲル製剤を下記の表に記載する。本発明の可能なゲル製剤成分を共に混合し、その混合物に水酸化ナトリウム水溶液をpH約7に達するまで徐々に添加し、ゲルを形成する。178実施例8本発明の可能なゲル製剤を下記の表に記載する。本発明の可能なゲル製剤成分を共に混合し、撹拌する。pH約7が達成されるまでトリエタノールアミンを添加する。179実施例9アルファガンPは、上の実施例2で組成物が開示されたAllerganIncから供給された。試験は、第II相酒さが独立して診断された4人のそれ以外は健康な人で行った。全ての患者は、石鹸と水でそれらの顔を洗う朝のプロトコールに従った。弱いタオル乾燥と空気乾燥の後に、顔の発赤の領域に弱くこすることによってアルファガンPを投与した。適用領域を、更にまた、いかなる手入れもせずに空気乾燥した。患者1は、通例の皮膚科治療によって通常は3~4週間後におさまる経過をたどる彼女の頬全体に周期的な発赤再燃の症状を示す酒さの病歴が10年の59歳の女性である。患者は、アルファガンPを最初の朝に適用した後直ちに改善を示した。全ての発赤が10分以内に消え、彼女の顔には、初日の症状が残っていなかった。毎日の所見は、24時間後の軽度の発赤のみを示した。継続した毎日の使用によって、3日間で酒さによる発赤が完全に排除された。患者2は、時折重い再燃がある彼女の頬全体の日常的な顔の発赤に罹っている酒さの病歴が8年の54歳の女性である。この患者は、通例の毎日の皮膚科治療を停止させて上記プロトコールを試みた。結果は、10分以内に全ての発赤が同じように直ちに除去された。劇的な改善は、その日ほとんど続いたが、晩に軽度の発赤が再発した。この患者については、発赤が翌日戻った。継続した毎日の使用によって、毎日発赤が改善した。患者3は、頬と鼻の発赤の症状を示す酒さの病歴が10年を超える57歳の男性である。酒さによるこの患者の発赤は常に存在するが、彼の一般的な赤い顔色と関心の欠如によって、時々のその場限りの治療のために通例の皮膚科治療の毎日の使用をやめている。上記のアルファガンPプロトコールの朝の1回の試験によって、発赤が劇的に終日改善された。患者4は、彼女のより小さな顔とあごで酒さが診断された40代前半の女性である。彼女の症状には、皮膚のいくらかの肥厚が含まれる。プロトコールを試みた際に、発赤は著しく減少したが、完全には排除されなかった。質的に、減少は80未満の発赤と記載された。皮膚肥厚減少の追加の所見が報告された。これらの試験は、015の酒石酸ブリモニジンが毎朝のプロトコールにおいて用いられる場合、酒さによる発赤を劇的に排除又は減少させることを示す。酒さ再燃の停止が著しく促進される有効な治療であることがわかる。更に、慢性酒さ発赤に有効な毎日の治療であることがわかる。1710実施例l0オキシメタゾリンの使用オキシメタゾリン溶液、005溶液、ScheringPloughHealthCareProductsこの溶液を綿が先端についた綿棒に塗布し、酒さ誘発紅斑を示す約4cm2の鼻顔面の皮膚に適用した。適用の22分後、紅斑が少なくなることが見られた。1711実施例llエピネフリンの使用約03mgのエピネフリンを含有するエピネフリン液、Deyの商標、LPをガラス容器に入れた。この溶液を綿が先端についた綿棒に塗布し、酒さ誘発紅斑を示す約4cm2の鼻顔面の皮膚に適用した。適用の5分以内に、皮膚の斑入りの白色化が見られた。白色化は、適用面積の外側の皮膚には見られなかった。白色化作用は、約30分後に消え始めた。1712実施例12テトラヒドロゾリン溶液、005溶液、Pfizerこの溶液を綿が先端についた綿棒に塗布し、酒さ誘発紅斑を示す約4cm2の鼻顔面の皮膚に適用した。目視観察は、この濃度のテトラヒドロゾリンを用いて紅斑減少を示さなかった。1713実施例l3αアドレナリン作動薬による発赤予防のための試験手順多くのαアドレナリン作動薬について、ニコチン酸メチルによって誘発されるヒト皮膚における紅斑を局所的に抑制する能力を評価した。皮膚に生じた紅斑は、ニコチン酸メチルによる真皮血管系についての血管拡張作用から生じる。このモデルにおいては、ニコチン酸メチルによって前腕に生じる最少紅斑量について各試験患者を定量する。MEDは、紅斑の区切られた円になる最小量として定義される。MEDは、5つのl9mmヒルトップチャンバを220μlの1、2、3、4、5mmのニコチン酸メチルで飽和させることによって求めた。ヒルトップチャンバを、各試験患者の手掌の前腕に適用し、30秒後に除去し、過剰の液体が皮膚から少ししみ出た。ニコチン酸メチルのMEDは、紅斑の区切られた円になった最少量を求めることによって適用のl0分後に選択した。αアドレナリン作動薬をアルコールに溶解し、ニコチン酸メチルで攻撃する前に対側の手掌の前腕上の選ばれた部位に30分間適用した。ヒルトップチャンバを、220μlのニコチン酸メチルの決定した用量で飽和して各試験患者のMEDを得た。チャンバを、ベヒクル又は試験化合物で治療した手掌の前腕に適用し、30秒後に除去し、過剰の液体が皮膚から少ししみ出た。ニコチン酸メチルの適用の10分後に試験部位について紅斑を評価した。0~3の数字で示される段階を用いた。0なし、05ほとんど認識できない、10軽度、l5軽度、20中度、25中度、3O重度。試験結果を下記の表に示し、試験化合物の各々が試験患者のニコチン酸メチル誘発発赤の形成を減少させたことが示される。オキシメタゾリンHClとナファゾリンHCl双方によって上記の試験条件に従って3人の患者のうちの2人の発赤が完全に阻止された。ニコチン酸メチル誘発紅斑に関するαアドレナリン作動薬の影響18定義本明細書に用いられる炎症性皮膚疾患及び炎症性皮膚科的疾患という用語は、発赤、潮紅、灼熱、落屑、ざ瘡、末梢血管拡張症、潰瘍、表面刺激又は痛み、かゆみ、及び又は炎症の症状を示す皮膚、爪、又は粘膜膜と関連するあらゆる疾患又は医学的症状を意味する。炎症性皮膚科的疾患としては、皮膚炎、例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、うっ血性皮膚炎、ビダール苔癬毛嚢及び皮脂腺の疾患、例えば、ざ瘡、酒さ及び酒さ鼻、口腔周囲の皮膚炎、顎毛部偽性毛包炎及び炎症性反応、例えば、薬疹、多形性紅斑、結節性紅斑、環状肉芽腫が挙げられるがこれらに限定されない。好ましい実施態様においては、本発明の局所製剤は、顔の炎症性皮膚科的疾患、例えば、酒さを治療又は予防するために用いられる。本明細書に用いられる薬学的に許容しうる塩という語句は、哺乳動物において局所使用に安全で有効であり且つ所望の生物活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。薬学的に許容しうる塩としては、本発明の化合物に存在する酸性基又は塩基性基の塩が含まれる。薬学的に許容しうる酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、スクシン酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、pトルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩塩が挙げられるがこれらに限定されない。本発明のある種の化合物は、種々のアミノ酸による薬学的に許容しうる塩を形成することができる。適切な塩基塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、及びジエタノールアミン塩が挙げられるがこれらに限定されない。薬学的に許容しうる塩の総説についてはBERGEETAL66JPHARMSCIll9を参照のこと。この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。本明細書に用いられる薬学的に許容しうる局所製剤という用語は、本発明の化合物の局所送達のために薬学的に許容しうるあらゆる製剤を意味する。本発明によれば局所製剤は、少なくとも本発明の化合物を含む。局所製剤の選択は、治療又は予防すべき症状の種類、存在する本発明の具体的な化合物と他の賦形剤の生理化学的特性、製剤におけるそれらの安定性、利用できる製造装置、及びコストの束縛が挙げられる、いくつかの因子に左右される。本明細書に用いられる本発明の化合物の治療的に有効な量は、炎症性皮膚科的疾患を治療又は予防するのに有効である化合物の最少量を意味する。本明細書に用いられる患者という用語は、本発明の化合物又は局所製剤を投与する又は投与したあらゆる動物、好ましくは哺乳動物を意味する。本明細書に用いられる哺乳動物という用語は、あらゆる哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒト等、より好ましくはヒトが挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、患者は炎症性皮膚疾患及びそれと関連する症状の治療又は予防を必要としている。類似体という用語は、親化合物と構造的に類似し且つ親化合物と共通した化学的性質又は医薬活性を有することを意味する。類似体としては、同族体、即ち、類似体が連続的に1以上の炭素原子によって親化合物と異なる場合位置異性体異なる原子による1以上の原子の交換、例えば、酸素、イオウ、又は窒素原子による炭素原子の置換及び1以上の官能基の同一性が異なる化合物、例えば、親化合物が1以上の適切な置換基の有無によって、その類似体と異なるが挙げられるがこれらに限定されない。適切な置換基としては、アルキルアルケニルアルキニルアリールヘテロアリールヘテロシクロアルキルシクロアルキルOアルキルOアルケニルOアルキニルOアリールCNOHオキソハロ、COHCOハロOハロCF3N3NO2、NH2NHアルキルNアルキル2NHN2NアルキルNH2NHアルキルNアルキル2NHN2ONH2NHOHNOHアルキルNOHONHアルキルONアルキル2ONHON2CHOCOアルキルCOCOアルキルCOOアルキルOOOアルキルOOSアルキルSアルケニルSアルキニルSアリールSアルキルSアルケニルSアルキニル及びSアリールS2アルキルS2アルケニルS2アルキニル及びS2アリールが挙げられるがこれらに限定されない。当業者は、本発明の化合物の安定性及び薬理活性に基づいて適切な置換基を容易に選ぶことができる。アルキルという用語は、1価の分枝された又は分枝されていない飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例としては、アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びアルキル基、例えば、2メチル1プロピル、2メチル2プロピル、2メチル1ブチル、3メチルlブチル、2メチル3ブチル、22ジメチルlプロピル、2メチルペンチル、3メチル1ペンチル、4メチルlペンチル、2メチル2ペンチル、3メチル2ペンチル、4メチル2ペンチル、22ジメチルlブチル、33ジメチル1ブチル、2エチルlブチル、ブチル、イソブチル、tブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられるがこれらに限定されない。アルキル基は、置換されなくても1つ又は2つの適切な結合で置換されてもよい。アルケニルという用語は、その中に1つ以上の二重結合を有する一価の分枝されていない又は分枝された炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、結合されなくても他の不飽和基に結合されてもよい。適切なアルケニル基としては、アルケニル基、例えば、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキシニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2エチルヘキシニル、2プロピル2ブテニル、4ペンテニルが挙げられるがこれらに限定されない。アルケニル基は、置換されなくても1つ又は2つの適切な置換基で置換されてもよい。アルキニルという用語は、その中に1つ以上の三重結合を有する一価の分枝されていない又は分枝された炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の三重結合は、結合されなくても他の不飽和基に結合されてもよい。適切なアルキニル基としては、アルキニル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4メチル1ブチニル、4プロピル2ペンチニル、及び4ブチル2ヘキシニルが挙げられるがこれらに限定されない。アルキニル基は、置換されなくても1つ又は2つの適切な置換基で置換されてもよい。アリールという用語は、炭素原子と水素原子を含む単環式又は多環式芳香族基を意味する。適切なアリール基の例としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、並びにベンゾ縮合炭素環式部分、例えば、5678テトラヒドロナフチルが挙げられるがこれらに限定されない。アリール基は、置換されなくても1つ又は2つの適切な置換基で置換されてもよい。好ましくは、アリール基は単環式環であり、ここで、環は、本明細書ではアリールと呼ばれる炭素原子6個を含んでいる。ヘテロアリールという用語は、炭素原子、水素原子、及び窒素、酸素、及びイオウから独立して選ばれる1つ以上のヘテロ原子、好ましくは1~3つのヘテロ原子を含む、単環式芳香環又は多環式芳香環を意味する。当業者には周知のように、ヘテロアリール環は、全て炭素の逆の部分より芳香族でない特性を有する。従って、本発明のためのヘテロアリール基は、或る程度の芳香族特性だけを有することを必要とする。ヘテロアリール基の具体例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びトリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、フェニル、イソキサゾリル、及びオキサゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されなくても1つ又は2つの適切な置換基で置換されてもよい。好ましくは、ヘテロアリール基は単環式環であり、ここで、環は本明細書でヘテロアリールと呼ばれる炭素原子2~5個とヘテロ原子1~3個を含んでいる。シクロアルキルという用語は、炭素と水素原子を含む非芳香族、単環式又は多環式の環を意味する。シクロアルキル基は、環がそれらの存在によって芳香族にならない限り環内に1つ以上の炭素炭素二重結合を有することができる。シクロアルキル基の例としては、シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又は飽和単環テルペン又は飽和二環テルペン、及びシクロアルケニル基、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプテニル、又は不飽和単環テルペン又は不飽和二環状テルペンが挙げられるがこれらに限定されない。シクロアルキル基は、置換されなくても1つ又は2つの適切な置換基で置換されてもよい。好ましくは、シクロアルキル基は、単環式環又は二環式環である。ヘテロシクロアルキルという用語は、炭素原子、水素原子及び窒素、酸素、及びイオウより選ばれたヘテロ原子を少なくとも1個、好ましくはヘテロ原子l~4個を含む非芳香族単環式又は多環式の環を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、環がそれらの存在によって芳香族にならない限り、環内に1つ以上の炭素炭素二重結合又は炭素ヘテロ原子二重結合を有することができる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、アジリジニル、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、及びピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、置換されなくても1つ又は2つの適切な置換基で置換されてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は二環式の環、より好ましくは単環式環であり、ここで、環は、本明細書でヘテロシクロアルキルと呼ばれる炭素原子2~6個とヘテロ原子l~3個を含んでいる。ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。対応して、ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。誘導体という用語は、上で定義されるように、その親化合物から1つ以上の化学反応において合成される類似体を意味する。本明細書に用いられる水和物という用語は、非共有分子間力によってそれに結合される化学量論量又は非化学量論量の水を更に含む、本発明の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を意味する。一実施態様においては、治療又は治療するは、疾患又は障害、又はその少なくとも1つの識別可能な症状の改善、予防、又は逆転を意味する。例えば、皮膚の発赤を少なくすることによって炎症性皮膚疾患を治療する。他の実施態様においては、治療又は治療するは、哺乳動物において又は哺乳動物によって必ずしも識別可能でない、治療される疾患又は障害に関連する少なくとも1つの測定可能な物理的パラメータの改善、予防又は逆転を意味する。更に他の実施態様においては、治療又は治療するは、物理的に、例えば、識別可能な症状の安定化、生理的に、例えば、物理的パラメータの安定化、又は双方に、疾患又は障害の進行を阻止又は減速させることを意味する。更に他の実施態様においては、治療又は治療するは、疾患又は障害の開始を遅延させることを意味する。ある種の実施態様においては、本発明の化合物は、予防処置として投与される。本明細書に用いられる予防又は予防するは、示された疾患又は障害を獲得するリスクの減少を意味する。実施態様の好ましい方法においては、本発明の化合物は、障害の症状がないか又は最小限の場合であっても酒さに対する素因を有する患者に予防処置として投与される。本明細書に用いられるカルボマーは、分散性であるが水に可溶性でない種々のポリマー酸のためのUSPの呼称である。酸分散液が塩基によって中和される場合、透明で安定なゲルが形成される。カルボマー934Pは、生理的に不活性であり、一次刺激原又は感作物質でない。他のカルボマーとしては、9l0、940、94l、l342が挙げられる。上記の背景、要約、図面、詳細な説明からみて、ある種の実施態様においては、本発明は、酒さ又はその症状を治療又は予防する方法であって、このような治療又は予防を必要としている患者の皮膚に下記式の化合物を局所投与する前記方法を含むことは明らかである。本明細書に言及した全ての引用文献は、個々の各引用文献が詳しく且つ個々に含まれるものとすることが示されるかのように同じ程度まで本願明細書に含まれるものとする。当業者は、添付の特許請求の範囲の真意又は範囲から逸脱することなく、本発明の上記の実施態様に多くの変更及び修正をすることができる。従って、全てのこのような変更及び修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。また、本発明は以下に関する。[1]炎症性皮膚疾患及びそれと関連する症状を治療又は予防する方法であって、α2アドレナリン受容体作動薬及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも1つの治療的に有効な量及び薬学的に許容しうる担体を含む組成物をこのような治療又は予防を必要としている患者の皮膚に局所投与することを含み、ここで、炎症性皮膚疾患が酒さでない、前記方法。[2]α2アドレナリン受容体作動薬及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも1つが下記に示される化合物からなる群より選ばれる、[1]記載の方法。[3]化合物が、ブリモニジン、ナファゾリン、テトラヒドロザリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニルエフリン、及びメトキサミンからなる群より選ばれる、2記載の方法。[4]α2アドレナリン受容体作動薬及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも1つが、可逆的α2アドレナリン受容体作動薬又はその薬学的に許容しうる塩である、[1]記載の方法。[5]α2アドレナリン受容体作動薬及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも1つが、患者の皮膚の小動脈又は細動脈を通る血流を減少させるのに充分な量で投与される、[1]記載の方法。[6]薬学的に許容しうる担体が、スプレー剤、ミスト剤、エアゾール剤、液剤、ローション剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、パスタ剤、膏薬、乳剤、及び懸濁液剤からなる群より選ばれる、[1]記載の方法。[7]組成物が患者の皮膚に局所的に作用する、[1]記載の方法。[8]炎症性皮膚科的疾患の症状を治療又は予防するのに適した局所組成物であって、α2アドレナリン受容体作動薬及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも1つ及び薬学的に許容しうる担体を含み、ここで、炎症性皮膚科的疾患が酒さでない、前記局所組成物。[9]薬学的に許容しうる担体が、スプレー剤、ミスト剤、エアゾール剤、液剤、ローション剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、パスタ剤、膏薬、乳剤、及び懸濁液剤からなる群より選ばれる、[8]記載の局所組成物[10]α2アドレナリン受容体作動薬及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも1つが下記に示される化合物からなる群より選ばれる、[8]記載の局所組成物。[11]α2アドレナリン受容体作動薬及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも1つが、ブリモニジン、ナファゾリン、テトラヒドロザリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、エピネフリン、ノルエピネフリン、フェニルエフリン、及びメトキサミンからなる群より選ばれる、[8]記載の局所組成物。[12]α2アドレナリン受容体作動薬及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも1つが、約001~5質量パーセントの範囲の量で存在する、[8]記載の局所組成物。[13]組成物のpH値が約5~8の範囲にある、[8]記載の局所組成物。[14]薬学的に許容しうる担体が水;及びカルボマー、グリセリンポリアクリレート、及びそれらの混合物からなる群より選ばれる薬学的に許容しうるゲル化剤の水ゲル化量を含む水性ゲルであり、局所組成物が生理的に許容しうるpHを有する、[9]記載の局所組成物。[15]α2アドレナリン受容体作動薬及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも1つが、約001~5質量パーセントの範囲の量で存在する、[14]記載の局所組成物。[16]組成物のpH値が約5~8の範囲にある、[14]記載の局所組成物。[17]防腐剤を更に含む、[14]記載の局所組成物。[18]局所麻酔剤を更に含む、[14]記載の局所組成物。[19]皮膚保湿剤を更に含む、[14]記載の局所組成物。[20]α2アドレナリン受容体作動薬及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも1つ及び薬学的に許容しうる担体を含む酒さ症状を治療又は予防するのに適した局所組成物のための包装であって、容器及び局所組成物の使用のための説明書を含む、前記包装。[21]薬学的に許容しうる担体が、ステアリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、グリセリン、及び水を含むクリーム及び軟膏の少なくとも1つである、[9]記載の局所組成物。[22]α2アドレナリン受容体作動薬及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも1つが約001~5質量パーセントの範囲の量で存在する、21記載の局所組成物。[23]組成物のpH値が約5~8の範囲にある、21記載の局所組成物。[24]防腐剤を更に含む、21記載の局所組成物。[25]局所麻酔剤を更に含む、21記載の局所組成物。[26]皮膚保湿剤を更に含む、21記載の局所組成物。[27]α2アドレナリン受容体作動薬及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも1つが、適用される患者の皮膚の小動脈又は細動脈を通る血流を減少させるのに充分な濃度で供給される、[8]記載の局所組成物。[28]組成物が患者の皮膚に局所的に作用する、[8]記載の局所組成物。