グルココルチコイド組成物であって、体重ノモグラム:ここで、服用量は投与されるヒドロコルチゾンの1日量の合計であり、体重は被検者の体重である。及び又は薬物動態学的なノモグラム:ここで、服用量は投与されるヒドロコルチゾンの1日量の合計であり、Ccortisolはここに規定されるような投薬前および投薬後6時間の血清コルチゾール濃度の差である。から選択されたノモグラムによるヒドロコルチゾン服用量当量での該組成物の午前に1日1回の経口投与によるグルココルチコイド置換療法で使用される、グルココルチコイド組成物。組成物が即時放出部分および徐放性部分を含有する2元組成物である、請求項1に記載の使用のための組成物。即時放出部分及び徐放性部分間の組成物におけるグルココルチコイドの比率が、約11から約0011までの範囲にある、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。組成物が経口投薬の形態で投与され、ここで、グルココルチコイドの総量の約15~約35重量が、投与に際して即時放出され、グルココルチコイドの残存部は少なくとも約8時間、例えば少なくとも約12時間の時限の間に修正放出される、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。一種以上のグルココルチコイドは、グルココルチコイドの徐放性部分を含み、且つグルココルチコイドの残存部でコーティングされているコアを含有する単回ユニット剤形の形態で投与され、ここで、コーティングは即時放出部分である、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。1日1回の服用量の投与はグルココルチコイドの1以上のさらなる服用量で補足されてよく、更に1日2回、又は1日3回、又は1日4回、又は1日5回、又は1日6回でもよい、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。投与は、例えば経口又は非経口である、請求項6に記載の使用のための組成物。任意の連続する投与間の時間間隔は、互いに無関係に、例えば約2時間以上、例えば約3時間以上、例えば約4時間、例えば約5時間以上、例えば約6時間以上、例えば約7時間以上、例えば約8時間以上、例えば約9時間以上、例えば約10時間以上、例えば約11時間以上、例えば約12時間以上の様であってよい、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。グルココルチコイドの1日量の合計は、例えば約15mg又は約20mg又は約25mg又は約30mg又は約40mg又は約50mg又は約60mg又は約70mg又は約80mg又は約90mg又は約100mg又は約150mg又は約200mgである、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。投与は、例えば、5mgの服用量を含む剤形の任意の数および/または20mgの服用量を含む剤形の任意の数の組み合わせの様な、異なるユニット投薬の任意の組み合わせになり得る、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。組成物は錠剤またはカプセルを含む固体剤形の形をしている、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。組成物は以下の表:によるものであり、及び、5mg錠剤の場合には、125mgのヒドロコルチゾン量がコーティングにあり、375mgのヒドロコルチゾンはコアにあり、及び、20mg錠剤の場合には、コーティングが5mgのヒドロコルチゾン量を有し、15mgのヒドロコルチゾン量はコアの中にある、先の請求項のいずれか一つに記載の使用のための組成物。請求項112のいずれかによるグルココルチコイド組成物を、それを必要とする被検者に投与することを含む、グルココルチコイド欠損症を処理する改良方法。グルココルチコイドの個別化された投薬を得る方法であって、該方法はiグルココルチコイドの服用量を投与する前に被検者から絶食状態で血液サンプルを採取し、ii20mgのヒドロコルチゾン又はヒドロコルチゾン等価物の経口試験服用量を被検者に投与し、ここで、経口試験服用量は、特にその日に投与されたヒドロコルチゾン又はヒドロコルチゾン等価物の最初の服用量であるべきであり、iii投薬後ちょうど6時間に、第2の血液サンプルを被験者から採取し、ivi及びiiiに述べたように、血清コルチゾール濃度を免疫測定方法によって2つのサンプル中で決定し、v投薬後6時間および投薬前の間の血清コルチゾール濃度差を導出し、並びにvi個別的な1日1回のヒドロコルチゾン又はヒドロコルチゾン等価物服用量を、誘導したCcortisolおよびC0h値、および下表のPKノモグラムに基づいて導出すること:を含んでなる方法。経口試験服用量は以下の表によるものであり、及び、5mg錠剤の場合には、125mgのヒドロコルチゾン量がコーティング中にあり、375mgのヒドロコルチゾンはコア中にあり、及び、20mg錠剤の場合には、コーティングが5mgのヒドロコルチゾン量を有し、15mgのヒドロコルチゾン量はコア中にある、請求項14に記載の方法。[体重ノモグラム]本発明によるグルココルチコイドの経口クリアランスは体重に依存する;したがって、体重ノモグラムを使用する目標投薬量以下、服用量又は投与量と称する場合ありは臨床状態および療法に対する応答にガイドされて使用することができる。体重ノモグラムの臨床的暴露目標は、健康な大人に於いて平均24hのコルチゾール暴露に基づく。体重基準ノモグラムは、ヒドロコルチゾンの高服用量を受け入れる患者の危険をも減らし得る。本発明の発明者は、驚くべきことには、以下に見られるような体重ノモグラムの開発の根拠を形成した経口クリアランス、暴露のための個々の予知因子および体重の関係を見いだした。表1で、服用量はヒドロコルチゾン又は投与されるべき等価なヒドロコルチゾンの服用量を表示する。約5054kgの体重がある被検者において、約10mgの服用量が適切であり得ることが、さらに意図される。更に、被検者に約4549kgの体重がある場合、約5mgの服用量が適切であり得ること、又はそれに代えて約05から4mgの服用量が適切である得ることもまた意図される。体重基準ノモグラムは、患者を検量しその後に上記の体重基準ノモグラムで示されるような服用量を投与することで、容易に適用される。例えば、被検者が7079kgの間の体重がある場合、本発明組成物の25mgのヒドロコルチゾン服用量が投与されるべきである。体重基準ノモグラムが不適当かもしれない幾つかの例は、個々の臨床応答が不十分であると見いだされる時である。これらの例では、薬物動態学的なノモグラムに基づいた投薬に変えることが適切かもしれない。これが生じ得る例は、例えば肥満に苦しむ被検者又は妊娠している被検者である。[薬物動態学的ノモグラム]経口クリアランスにおける患者間変動性は約23である。これは中程度から高度の患者間変動性であると判断される。これは、暴露での変動性の他のすべての予知因子が考慮に入れられた場合、更にかなり高い変動性が患者間にあることを意味する。これは、薬物動態学的なノモグラム発展の基礎を形成した。血清中濃度に基づいた服用量個別化のためのノモグラムは、不適切な臨床応答を持った患者又はある残余の副腎機能を持った患者で、又はより低い置換服用量が必要とされ得るときに使用することができる。薬物動態学的なノモグラムの臨床的暴露目標は、健康な大人に於いて平均24hのコルチゾール暴露に基づく。ポスト投薬の前及び6時間後の血清コルチゾール濃度の差は、薬物動態学的なノモグラム中への最良の入力であることが見いだされた。PKノモグラムは、それがコルチゾールクリアランスにおける内因性のコルチゾールレベルおよび説明できない患者間の変動性を考慮に入れるので、体重ノモグラムと比較して、より正確な投薬ツールである。下記の薬物動態学的なノモグラムは、派生したCcortisol値に基づいた、推奨された1日1回の経口投薬量服用量を示す。表2Ccortisolは、投薬後6時間と投薬前との間の血中コルチゾール濃度を示す。従ってそれは、服用量が投与される直前及び服用量投薬後6時間での被検者のコルチゾール血清中濃度の数値差として計算される。推定上の投薬前コルチゾールレベルを説明するためにPKノモグラムから服用量を導き出すために2つの血液サンプルを取る必要がある。したがって、PKノモグラムに基づいた個々の服用量を導き出すための手順は、以下のとおりである1.絶食した状態の被検者から投薬前に血液サンプルを採取する。2.本発明による組成物における20mgのヒドロコルチゾン又はヒドロコルチゾン等価物の経口試験服用量を被検者に投与する。これは、特にその日に投与されたヒドロコルチゾン又はヒドロコルチゾン等価物の最初の服用量であるべきである。3.投薬後ちょうど6時間に、第2の血液サンプルを被験者から採取する。4.上記ポイント1及び3で述べたように、血清コルチゾール濃度は免疫測定方法により2つのサンプルで決定する。5.投薬6時間後と投薬前との間の血清コルチゾール濃度差を導出する。6.組成物服用量の各々を、導出したCcortisolおよびC0h値、並びに上記のPKノモグラムに基づいて導出する。従って、Ccortisol及びC0hの測定によって、患者に投与される適切な服用量が、上記の表で容易に見出される。例えば、Ccortisolが197161nMの間にあると見いだされ、C0hが150<C0h≦250nMの間隔内であると見いだされる場合、本発明組成物で10mgのヒドロコルチゾン服用量が投与されるべきである。本発明によるノモグラムは、即時放出と徐放性との間の指定された放出パターンで、ここに開示され様な組成物を使用した投与計画で使用されることを意図する。しかしながら、ここに開示された様なノモグラムを使用する本発明の投与計画は、ここに開示されたと同様の放出パターンのグルココルチコイドを有するグルココルチコイド組成物でも使用されてよい。ヒドロコルチゾン置換療法は不十分なホルモンコルチゾールを直接置換するので、血清コルチゾールのモニタリングは薬物曝露および薬力学的な応答の両方の測定となる。そのため、治療薬物モニタリングでの薬物動態学がバイオマーカー又は臨床の結果のモニタリングに取って代わる多くの状況と比較して、血清コルチゾールサンプリングはより正確でより綿密なツールであるべきである。更に、血清コルチゾール決定に基づいた薬物動態学的なノモグラムは二次的な副腎不全の患者に於いて特別の必要がある。この患者集団は、ある残存する内因性のコルチゾール生産を持った患者のより高い割合を含有する。したがって、アジソン病における患者への同様の服用量は必要ではないかもしれない。内因性のコルチゾールレベルを投薬前濃度から投薬後濃度を差し引くことにより説明できるので、薬物動態学的なノモグラムは個々の服用量を調整するツールを提供するであろう。そして、濃度差は個々の服用量を導き出すための薬物動態学的なノモグラムへの入力として使用され得る。薬物動力学に関連しているコルチゾール薬物動態学と結合した臨床の終点のためのバイオマーカーの不足により、ノモグラムの臨床的標的は健常ボランティアで観察される標的へのコルチゾール暴露等価物であるべきである。これらのノモグラムの使用は11才以上の被検者において適切である。[併発性一時的疾患における使用]併発性疾患の時には、急性副腎皮質機能低下症になる危険性を強く意識するに違いない。そのような状況では、ヒドロコルチゾンの経口投与は非経口の治療と取り替えられねばならず、服用量の増加が直ちに必要である。ヒドロコルチゾンの非経口適用は、一時的な病気発現、例えば、特別の胃腸炎における感染症、任意の病因の高熱又は広範囲な物理的ストレス、に於いて是認される。低グレードの感染、任意の病因の熱病又は小さな外科手術処置のように、ヒドロコルチゾンの非経口適用が必要でない状況では、正常な経口置換服用量は一時的に増加されねばならないプレナドレンの1日量は、8±2時間の間隔で1日2回又は3回与えられるべきである。一旦併発性疾患の発症が終われば、患者はプレナドレンの正常な維持量に戻ることができる。例えばアジソン病患者に於けるヒドロコルチゾンの1日の総服用量は、ストレスの多い事象では十分でない維持量である。ストレスの多い事象に対処するために、患者に必要とされる救急服用量は非常に個別的であり、治療する医師によって最初にガイドされた患者の体験に基づく。投薬推薦はこれらの状況に必須である。したがって、併発性疾患の時に、1日1回から1日2回まで維持量を2倍にする投与計画は是認されてよい。服用量を3倍にするのと同様に、第2の服用量のための異なる投与間隔での追加的な投薬レジメンも研究することは有用である。病気の患者の制限のある数、および各個および各年当たりの併発性事象のかなり低い件数のために、実際には困難な多くの患者の取り込みなしでこれを研究することは不可能である。したがって、薬効評価シミュレーションは、併発性疾患レジメンを提案するために必要とされる追加情報を提供することがある。さらに、以前の推薦は、より高い経口投薬量に非線形バイオアベイラビリティのヒドロコルチゾンを考慮に入れず、そのために、服用量の2倍増がコルチゾール暴露の2倍増に導くと仮定してきた。本発明者は、併発性疾患レジメンのシミュレーションが、最初の午前服用量の後に8±2時間で追加の服用量を与えることは、第2の服用量のためにわずかに高いピーク濃度の結果になるが、しかし夜間は依然としてかなり低い濃度にあることを見出した。したがって、このレジメンはより穏やかな臨床症状に推奨される。8時間の間隔で本発明組成物におけるヒドロコルチゾンの3つの1日量を与えることは、夜間の第2と、および高いコルチゾールレベルで同様に比較して、第3の1日量の後に蓄積することはなかった。したがって、このレジメンがより多くの重篤状態で推奨される。経口投薬量を増加するのではなく1日1回の投与レジメンを維持することは、併発性疾患状態の十分なコルチゾール被度を与えない。併発性疾患のシミュレーションは組成物中30mgヒドロコルチゾンで行ったが、蓄積および定常状態への時間が服用量独立した末端の半減期にのみ依存するので、結論は他の服用量レベルにも同様に有効である。従って、併発性疾患の間、急性副腎皮質機能低下症になる危険性を強く意識するべきである。そのため、グルココルチコイドの高い非経口服用量は是認されてもよい。急性副腎皮質機能低下症中に、高服用量におけるヒドロコルチゾンの非経口適用は、生食水インフュージョンと一緒に、本発明組成物におけるヒドロコルチゾンの同時投与で、又は投与なしで与えられてもよい。一時的な病気、例えば感染、任意の病因の熱病又は広範囲な物理的ストレスの時に、置換服用量は一時的に増加されてもよく、例えば少なくとも5mg以上、例えば少なくとも10mg以上、例えば少なくとも15mg以上例えば少なくとも20mg以上、例えば少なくとも25mg以上、例えば少なくとも30mg以上、例えば少なくとも35mg以上、例えば少なくとも40mg以上例えば少なくとも45mg以上、例えば少なくとも50mg以上、例えば少なくとも55mg以上、例えば少なくとも60mg以上、例えば少なくとも65mg以上、例えば少なくとも70mg以上、例えば少なくとも75mg以上、例えば少なくとも80mg以上、例えば少なくとも90mg以上例えば少なくとも100mg以上、例えば少なくとも150mg以上、例えば少なくとも200mg以上、例えば少なくとも300mg以上増加されてもよい。[慢性副腎皮質不全用置換療法での使用]副腎皮質不全の発症は、潜伏性の症状から厳しい塩および水分欠乏を伴う急性の生命にかかわる事態まで一様でないかもしれず、それはもし適切に処理されなければショック及び死に導く。より潜伏性の副腎皮質不全と関連して頻繁に報告された症状は、無力、衰弱、嗜眠、易疲労性、神経質、被刺激性、無感覚、めまい、頭痛、筋痛、拒食症、減量、吐き気、嘔吐および下痢である。Aritら36118811893による最近のレビューは、副腎不全に導く条件についてとりわけ記述しており、参照により本明細書に組み込まれる。3種の一般的なタイプの副腎皮質不全を識別することができる。一次的副腎皮質不全は、通常、アジソン病と称される。この障害で、副腎皮質が冒されることは、副腎皮質中で生成した3つのホルモンシステムの機能が害されることを意味する。したがって、アジソン病の結果は、コルチゾール、副腎アンドロゲンおよびミネラルコルチコイドの不十分な生産および分泌である。二次的または中枢的副腎皮質不全は、主として視床下部脳下垂体エリアの腫瘍によって引き起こされる。しかしながら、二次的なグルココルチコイド欠損症の問題および治療考察は原発性の副腎不全を持った患者のものに類似している。三次的副腎不全は恐らくグルココルチコイド欠損症の最も一般的な原因である。それは、肺疾患、自己免疫及び炎症性疾病を持った患者で治療の一部としての、および様々な悪性腫瘍の治療での長期、高服用量グルココルチコイド療法の結果であり、その療法は結果的に副腎グルココルチコイドの内因性分泌を抑制する。三次的副腎不全は数週から一年間続き得る。グルココルチコイドでの原発性および二次的副腎不全において、置換療法は、ほとんどの場合、生涯続く治療である。グルココルチコイド置換療法の目標は日周期の血清コルチゾールプロフィールを模倣することであり、物理的及び心理学的刺激中に増加したコルチゾールニーズに応えることであり、正常な安寧、物質代謝および長期転帰を獲得することである。幼年期及び成年期両方の過小療法は、不快、起立性低血圧、ストレス及び電解質障害に対する乏しい応答および急性の副腎クリーゼなど引起す可能性がある。幼年期に於けるグルココルチコイドの適切な置換服用量は、グルココルチコイド過剰と関係する成長抑制および低い最終身長の可能性を回避する上で決定的である。大人では、過度のグルココルチコイド置換は耐糖能低下、腹部脂胖症、高血圧症、蛋白異化および骨粗鬆症を誘発し得る。従って、本発明は、ノモグラムによる投与によるグルココルチコイド置換療法で使用されるグルココルチコイドベース組成物に関する。この様に、グルココルチコイド欠損症は慢性疾患によるかもしれず、又は健常者のコルチゾール日周期血漿濃度プロフィールを維持する能力に障害を来す損傷又は手術の様な何らかの一時的条件によるかもしれない。本発明による使用のための組成物は、その様な如何なる例においても意図される。本発明は更に、体重基準かPK基準のいずれかのノモグラムに従って本発明による組成物が投与される置換療法を必要とする被検者を治療する方法を可能にする。したがって、臨床の状況によっては、本発明による組成物はグルココルチコイドの追加服用量の投与で補充されてよいこと、例えば、通常のヒドロコルチゾン錠剤の投与で、又は非経口的にヒドロコルチゾンの注射で補充されてことが、明確に理解されるべきである。これは例えば1日2回、又は例えば1日3回、又は例えば1日4回、又は例えば1日5回、又は例えば1日6回の様に、である。さらに、投薬間の時間間隔は可変であり得ることが理解されるべきである。最初の投与及び第2の投与間の時間間隔は、例えば約2時間以上、例えば約3時間以上、例えば約4時間以上、例えば約5時間以上、例えば約6時間以上、例えば約7時間以上、例えば約8時間以上、例えば約9時間以上、例えば約10時間以上、例えば約11時間以上、例えば約12時間以上の様であってよい。互いに無関係に、任意の連続する投与間の時間間隔は、例えば約2時間以上、例えば約3時間以上、例えば約4時間以上、例えば約5時間以上、例えば約6時間以上例えば約7時間以上、例えば約8時間以上例えば約9時間以上、例えば約10時間以上、例えば約11時間以上、例えば約12時間以上の様であってよい。更に、本発明によるグルココルチコイドの1日量の合計は、例えば約1mg又は約5mg又は約10mg又は約15mg又は約20mg又は約25mg又は約30mg又は約40mg又は約50mg又は約60mg又は約70mg又は約80mg又は約90mg又は約100mg又は約150mg又は約200mgである。さらに、本発明の組成物におけるグルココルチコイドは、投与されるグルココルチコイドの全最終服用量を構成するように異なる服用量の組み合わせとして投与されてもよいことが明白に理解されるべきである。例えば、30mgのグルココルチコイドの服用量が投与されることになっている場合、5mgのグルココルチコイドを含んでなる2つの組成物、および20mgのグルココルチコイドを含んでなる1つの組成物が投与される。[定義]現在の文脈中で使用される用語標準的治療は、グルココルチコイド含有組成物の1日3回の経口投与を含む療法を示す意図である。ここで、該組成物はグルココルチコイドの即時放出を伴う通常の錠剤組成物である。従って、用語標準的治療は、例えば制御放出組成物での治療又は例えば制御放出組成物および即時放出組成物の組み合わせでの治療を含まない。実施例としてのヒドロコルチゾンを持った標準的治療は、コルテフR、ハイドロコートンR、ヒドロコルチゾンを用いて、適切に実施される。用語グルココルチコイドは、そのゲノム及び非ゲノムの両経路を通ってグルココルチコイドレセプタを結合し活性化することができるあらゆるステロイドまたはステロイド類縁体を意味する。用語ミネラルコルチコイドは、アルドステロンとのそれらの類似点、並びに主としてミネラルコルチコイドレセプタを通して作用する塩及び水分平衡に対するそれらの影響でキャラクタライズされたステロイドホルモンのクラスを意味する意図である。用語コルチゾール日周期の血漿濃度は、日中及び夜中のコルチゾール濃度が血清又は血漿のいずれかに於いて免疫測定法を使用して測定された健常者の濃度に従うことを意味する。用語模倣するは、指定されたレジメンが日周期の分泌パターンのコルチゾールを模倣し、より明確に昼間コルチゾール分泌に置き代わることを意味し;日中を通じての血漿濃度の穏やかな減少及び夜間血漿コルチゾールの低濃度を伴った朝の高血漿濃度を意味する。従って、用語模倣するは、類似する、シミュレートする、近似する、従う、真似ると云う通常の意味を有するが、正しく又は正確に複製する意味ではない。さらに上記の議論を参照せよ。用語1日1回は、投与がその日の間に1回だけ起こることを意味する。投与は1を超える組成物および1を超える投与経路を含んでもよい。好ましくは、1以上の経口投薬形態が投与される。1日の投与時刻は、好ましくはその日、同時にである。用語被検者は、犬、猫および馬を含む哺乳類被検者を意味する。好ましい被検者はヒトである。用語不十分な副腎性能を有する被検者は、慢性又は一時的疾病若しくは症状により、健常者で見られるコルチゾールの日周期血漿濃度プロフィールを内生的に生成し維持することができない被検者を意味する意図である。用語即時放出は一般に、従来の錠剤、通常の錠剤又は計画錠剤を規定する用語に従って用いられる。全ての放出制御又は放出調節錠剤に対する規定用語は、調節放出である。放出を調節する特性のない従来の錠剤と放出特性を増強されてもよい錠剤とで区別される時には、従来の錠剤は、増強、制御、又は調節なしの放出特性を有する。用語コルチゾンは酢酸コルチゾンを含む。用語C0hは、グルココルチコイド組成物を受け入れる直前に観察された被検者のコルチゾール血清中濃度を意味する意図である。用語C6hは、本発明に従って20mgのグルココルチコイド組成物を受け入れた6時間後に被検者中で観察されたコルチゾール血清中濃度を意味する意図である。用語Ccortisolは、nMで与えられたC6h及びC0h間の値の差を意味する意図である。用語臨床暴露標的は、健康な正常コルチゾールAUC024h集団平均を意味する意図である。より厳密には、これはAUCtargetFreldoseTVとして規定され、ここで、AUCtargetは臨床の暴露標的であり、Frelは、服用量及びFの間の非線形関係を考慮したモデルで予測された相対バイオアベイラビリティである。TVは共変量関係を含む、モデルで予測された典型的な経口クリアランスである。用語試験用量は、ヒドロコルチゾン合計20mgを含む本発明による錠剤を意味する意図である。標題医薬品組成物の下では、投与後にコルチゾールの概日リズムを模倣する点についての所望性状を有する組成物に関して、より詳細が与えられる。[有効成分]現在の文脈において、用語、グルココルチコイド又はグルココルチコステロイドは、治療上、予防上、及び又は診断上活性なグルココルチコイド、又は生理学的効果があるグルココルチコイドを示す意図である。該用語は、グルココルチコイドを、任意の適切な形態、例えば、薬学的に許容可能な塩、錯体、溶媒和物、エステル、活性代謝物又はそのプロドラッグで、それらの任意の物理的な形態で、例えば適切な場合には、無定形、多形態、結晶の形態で、又は、いかなる対掌体かラセミ化合物の形態も含む任意の立体異性体の形態で、又は上記のもののうちのいずれかの組み合わせで、含むことを意図する。グルココルチコイドは合成グルココルチコイドであってよい。本発明による組成物に含まれる一種以上のグルココルチコイドは、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベータメタゾン、デクサメタゾーン、フルドロコルチゾン、ブデソニド、フルチカゾン、酢酸コルチゾン、デオキシコルチコステロン、アルドステロンおよびベクロメタゾンから成る群並びに薬学的に許容可能なそれらのエステル、塩類および錯体を含む群、から選択される。上記の様に、健常者を模倣する血漿コルチゾール濃度時間プロフィールを達成することが重要である。従って、一種以上のグルココルチコイドが適切な送達システムで提供されてもよい。さらに、グルココルチコイドの一部は、血漿におけるグルココルチコイドの速い出現を可能にするために送達システムから別の部分より速く放出されなければならず、維持用量がそれに継続する。第1および第2の部分は同一の製剤、又は個別の製剤で提供されてもよい。好ましい処方において、それらは同一の製剤で提供される。さらに、それらが個別の製剤で提供される場合、第1及び第2の製剤は同一又は異なる投与経路によって投与される様に設計されてもよい。これらの態様はさらに以下議論される。第1および第2の部分の一種以上のグルココルチコイドは、同一のグルココルチコイド又は同一のグルココルチコイドの混合物であってもよい。通常は、第1および第2の部分の両方が同一の剤形部分である時が、生産の視点から見て容易であるから、これが適切である。。しかしながら、第1及び第2部分が同一の剤形の一部でないとき、又は、改善された治療結果が期待されるときで、異なるグルココルチコイドが採用される場合、第1および第2部分の一種以上のグルココルチコイドは、異なるグルココルチコイド又は異なるグルココルチコイドの混合物であってもよい。グルココルチコイドの第1の部分は即時放出を意図するので、組成物は口腔投与される場合、放出及び又は吸収は既に口腔中で行なわれてもよい。そのような場合、これらの2つの作用物質に苦味があるので、第1部分に対する選択グルココルチコイドはヒドロコルチゾン又はコルチゾンではないかもしれない。しかしながら、もし十分な味遮蔽が得られれば、これらの物質が採用されてもよい。薬学的に許容可能な添加剤に関連したパラグラフにおいて、味マスキングがより詳細に議論される。従って、第1部分の一種以上のグルココルチコイドは許容可能な味を持っていてもよいし、又は味がないか、有効に味マスキングされてもよい。第1部分の一種以上のグルココルチコイドの例は、例えばヒドロコルチゾン21コハク酸塩、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベータメタゾン、デクサメタゾーン、フルドロコルチゾン、ブデソニド、フルチカゾン、酢酸コルチゾン、およびベクロメタゾン並びに薬学的に許容されるそれらのエステル、塩類および錯体を含む合成グルココルチコイドである。特に好適例は、ヒドロコルチゾン又はヒドロコルチゾン21コハク酸塩、又はその薬学的に許容される塩である。第2部分に関して、前述のグルココルチコイドのうちのいずれも採用され得る。具体的な実施態様において、ヒドロコルチゾンが好ましい。[医薬品組成物]本発明は作用の速い開始を可能にするためにグルココルチコイドの第1部分を比較的速く放出する様に設計され、及びグルココルチコイドの延長され持続する効果を得るために延長された方式でグルココルチコイドの第2部分を放出する様に設計されたグルココルチコイド含有医薬品組成物およびキットを提供する。好ましくは、組成物及びキットは1日1回の投与のために設計される。第1部分のグルココルチコイドは加速放出される又は即時放出されてよい。従って、医薬品組成物は一種以上のグルココルチコイドを含んでなり、ここで一種以上のグルココルチコイドの第1の部分は実質的に即時放出され、一種以上のグルココルチコイドの第2部分は少なくとも約8時間の長期間に亘って放出される。グルココルチコイドの異なる効能により、用語ヒドロコルチゾン等価物服用量暴露が導入された。用語ヒドロコルチゾン等価物は医師によって一般に理解されるような全身性のグルココルチコイド療法の目的で1mgのヒドロコルチゾンに相当する具体的なグルココルチコイドのmgで量を規定するためにここに使用される。該用語は個別的なグルココルチコイドに異なる効能があるという事実に基づく。そして、所望の治療効果を達成するために、個別的なグルココルチコイドの異なる服用量が必要である。グルココルチコイドの等価用量等価量は次の表に基づいて計算することができる。従って、組成物の第1部分が15mgのベータメタゾンを含み、組成物の第2部分が40mgのヒドロコルチゾンを含む場合、組成物におけるヒドロコルチゾン等価物総量は80mgヒドロコルチゾンに相当する。従って、第1部分は、組成物の全ヒドロコルチゾン相当物の50を含む。第1部分のグルココルチコイド総量が前述の溶出試験法で1時間以内に放出されると仮定すると、最初の45分以内に第1部分からグルココルチコイドが放出されるための要件は、全ヒドロコルチゾン等価物の少なくとも25が放出されるということである。従って、本発明による組成物において、第1部分および第2部分のグルココルチコイドの比率は、例えば約11、例えば、約0951、例えば、約0901、例えば、約0851、例えば、約0851、例えば、約0801、例えば、約0751、例えば、約0701、例えば、約0651、例えば、約0601、例えば、約0551、例えば、約0501、例えば、約0451、例えば、約0401、例えば、約0451、例えば、約0401、例えば、約0351、例えば、約0331、例えば、約0301、例えば、約0251、例えば、約0201、例えば、約0151、例えば、約0101、例えば、約0051、又は例えば、約0011であってよい。第1部分のヒドロコルチゾン等価物として発現された量の一種以上のグルココルチコイドは、組成物における全ヒドロコルチゾン等価物の約15から約50まで、顕著には約15から約35までの範囲であってよい。この量は、USP溶解装置、No2を採用するUSPに従って、50rpm、および溶解媒体として酵素のない模擬腸液による37°Cの温度での試験管内溶出試験での組成物の試験開始1時間後に放出された量として決定することができる。通常は、第1部分のヒドロコルチゾン相当物の少なくとも約50は、溶出試験法の最初の45分以内に放出される。本発明による医薬品組成物は、1日1回の経口投与を意図した単一組成として適切に設計される。そのような組成物は患者が服用するのに便利で、したがって、好ましい態様である。しかしながら、本発明の範囲内で、本発明の組成物は、さらに2元組成物の即時放出経口医薬製剤と一緒に摂取される徐放錠を含んでよい。そのような2元組成物は、通常、単一の包装で提供される。従って、キットは以下を含んでよい:i1種以上のグルココルチコイドを含んでなる第1成分、該第1成分は、1種以上のグルココルチコイドを実質的に即時放出する様に設計されており、ii1種以上のグルココルチコイドを含んでなる第2成分、該第2成分は、1種以上のグルココルチコイドを徐放するために設計されており、ここで、第1成分の1種以上のグルココルチコイドの少なくとも約50は、USP溶解装置No2、50rpm、および溶解媒体として酵素のない模擬腸液を採用する溶出試験法の最初の45分以内に放出される。溶解媒体は、例えば、バッファーで随意に補足された、pH約47、約56又は約6約の様にpH38の範囲の水の様な水性であってよい。更に、媒体の温度は、例えば2045°C、例えば、2540°C、例えば、3035°C又は約3537°Cの範囲であってよい。本発明の製剤からのグルココルチコイド試験管内溶出プロフィールは、標準化され管理された生体外環境で時刻とともに適切にフォローされる。自動サンプリングデバイスおよびソフトウェアに接続した米国薬局方溶解装置IIを、中性のpH環境における製剤の放出プロフィールを得るために使用してよい。溶解プロフィールは、合計300ml又は500mlの水で、37°C、50rpm又は100rpmのパドルで適切に得ることができる。それに代えて、pH70で水をリン酸塩緩衝液で交換することができる。溶解媒体への本発明による医薬品組成物の挿入に引き続き、例えば、0、1、3、5、7、10、15、20、30、40、50および60分の時間間隔でサンプリングを行なってもよく、並びに、医薬品組成物の挿入後に360分までフォローアップしてもよい。しかしながら、もし本発明組成物と本発明に属さない組成物との比較をするべき場合は、自動サンプリングデバイスに接続された米国薬局方溶解装置IIを使用して溶出試験法に関する比較をするべきであり、中性のpH環境における製剤放出プロフィールを得るために、ソフトウェアを使用した。溶解プロフィールは、合計300mlの水で、37°C、50rpmのパドルで得ることができる。医薬品組成物の挿入に引き続き、0、1、3、5、7、10および15分でサンプリングを行なう。間隔中であっても、360分以上まで放出プロフィールをフォローすることができる。現在の文脈において、用語徐放性は、裸錠から得られる放出と異なり、8時間以上の放出を提供するすべてのタイプの放出を含む意図である。したがって、該用語は、用語pH依存放出と同様に、いわゆる制御放出2重放出、調節放出持続放出、維持作用、パルス放出延長放出遅延放出、時間最適化された放出、連続的放出、時刻放出、時限放出を含む。現在の文脈中で、用語即時放出又は即座放出は、活性物質が摂取直後の医薬品組成物から放出され始めることを意味する意図である。生体外試験において、この用語は、組み合わせた医薬品組成物の一部かもしれない活性化合物が下記の表による組成物から放出されることを意味する意図である本発明による製剤からのグルココルチコイドの試験管内溶出プロフィールは、標準化され管理された生体外環境で時刻とともに適切にフォローされる。自動サンプリングデバイスおよびソフトウェアに接続した米国薬局方溶解装置IIを、中性のpH環境における製剤の放出プロフィールを得るために使用してよい。溶解プロフィールは、合計300ml又は500mlの水で、37°C、50rpm又は100rpmのパドルで適切に得ることができる。それに代えて、pH70で水をリン酸塩緩衝液で交換することができる。溶解媒体への本発明による医薬品組成物の挿入に引き続き、例えば、0、1、3、5、7、10、15、20、30、40、50および60分の時間間隔でサンプリングを行なってもよく、並びに、医薬品組成物の挿入後に360分までフォローアップしてもよい。しかしながら、もし本発明による組成物と本発明に属さない組成物との比較をするべき場合は、自動サンプリングデバイスにつながれた米国薬局方溶解装置IIを使用して溶出試験法に関する比較をするべきであり、中性のpH環境における製剤の放出プロフィールを得るために、ソフトウェアを使用した。溶解プロフィールは、合計300mlの水で、37°C、50rpmのパドルで得ることができる。医薬品組成物の挿入に引き続き、0、1、3、5、7、10および15分でサンプリングを行なう。間隔中であっても、360分以上まで放出プロフィールをフォローすることができる。1種以上のグルココルチコイドを即時放出に使用し特定割合で1種以上のグルココルチコイドを徐放性に使用するによって、投与後にコルチゾールの概日リズムを模倣することが可能であった。さらに、個別的な患者の一般放出プロフィール差、薬への彼らの感応性および彼らの体重を考慮に入れて、適切な治療効果を得るために必要な1日の用量範囲を低下させることが可能であることは、意図されてもよい。したがって、平均的な成人のヒトにとって、本質的に内因性の放出プロフィールを模倣するために、1530mgの範囲のヒドロコルチゾン1日量又は他のグルココルチコイドの等価用量の合計を、一日に一度投与することができる。現在の文脈中で、用語本質的に模倣のは、本発明による組成物又はキットの投与後、約051時間~約657時間までに対応する時限で得られた血漿プロフィールが、朝、6amから正午までに健常者のコルチゾール血漿プロフィールの形を実質的に模倣するか似ていると云うことを示す意図である。1種以上のグルココルチコイドの第1および第2部分が、連続して用いられている場合、時限は第1部分の投与から開始する。本発明の医薬品組成物又はキットは投薬後、約1218時間、腸薬物吸収をするはずである。下記において、医薬品組成物に関する本発明の詳細な説明が与えられる。しかしながら、本発明のこの態様の下で開示したすべての詳細および細部は、本発明の他の態様に準用して適用される。特に、本発明組成物の第1及び又は第2部分に関連する開示が、本発明によるキットの第1及び第2成分へさらに当てはまることに注目すべきである。従って、本発明組成物はこの様に含んでもよい。さらに、組成物を製造する過程で使用される溶媒は、完全に又は部分的に蒸発してもよいと云うことが理解されるはずである:従って、本発明組成物は、例えば、次の構成を有してよい:又は、例えば、次の構成を有してよい:又は例えば:適切な充填剤、希釈剤及び又は結合剤の例は、ラクトース登録商標、様々なグレードのファルマトース登録商標、ミクロトース登録商標又はファストフロック登録商標、微結晶性セルロース登録商標又はソルカフロック、ヒドロキシプロピルセルロース、Lヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、ショ糖、アガロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、バクガデキストリン、デンプン又は化工澱粉、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、コラーゲンなどを含む。希釈剤の具体的な例は、例えば、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラン、デキストリン、デキストロース、果糖、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、ショ糖、砂糖などである。崩壊剤の具体的な例は、例えば、アルギン酸又はアルギン酸塩、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび他のセルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、α化デンプン、カルボキシメチルデンプン及びエクスプロタブなどである。結合剤の具体的な例は、例えば、アカシア、アルギン酸、寒天、カラゲーニンカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ペクチン、PEG、ポビドン、α化デンプンなどである。流動化剤及び滑沢剤も組成物に含まれてよい。例には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は他の金属のステアレート、タルク、ワックスおよびグリセリド、軽油、PEG、ベヘン酸グリセリル、コロイダルシリカ、水素化植物油、トウモロコシデンプン、ナトリウムステアリルフマラート、ポリエチレングリコール、アルキル硫酸塩、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどを含む。本発明の組成物又は固体剤形に含まれてよい他の添加剤は、例えば調味剤、着色剤、味マスキング剤、pH調節剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、酸化防止剤、湿潤剤、湿度調節剤、界面活性剤、懸濁化剤、吸収促進剤、放出調整剤などである。組成物またはキット成分も、フィルムコーティング、腸溶コーティング、放出調節コーティング、プロテクティブコーティング、抗粘着性コーティングなどでコーティングされてもよい。組成物も、適切な特性例えば一種以上のグルココルチコイドの徐放性に関する特性を得るために、好ましくはコーティングされてもよい。コーティングは又、即時放出のための一種以上のグルココルチコイドを含む易溶性のフィルムとして施されてもよい。コーティングは又、一種以上のグルココルチコイドのいかなる不適当な味をもマスキングするために施されてもよい。コーティングは単一のユニット剤形上で施されてもよい。又は、それはポリデポットpolydepot剤形、又はその個別ユニット上で施されてもよい。適切なコーティング材は、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリルポリマー、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタル酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、ポリビニルアルコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ゼラチン、メタクリル酸共重合体、ポリエチレングリコール、セラック、ショ糖、二酸化チタン、カルナウバろう、マイクロクリスタリンワックス、モノステアリン酸グリセリン、タルク、ゼイン、着色剤又は色素、又はそれらの任意の組み合わせである。可塑剤および他の成分はコーティング材に添加されてもよい。同一又は異なる活性物質もコーティング材に添加されてもよい。ここに言及した添加剤が本発明による最終医薬製剤における任意の組み合わせ中に存在してもよいこと、すなわち、滑沢剤流動化剤などとバインダーとのいかなる組み合わせも含んでもよいことは、明白に理解されるべきである。上に言及された組成物は、第1即時放出部分と第2の放出部分との間の比率を、グルココルチコイド総量中のコーティング用のグルココルチコイドとして2030、例えば、約25、グルココルチコイド総量中のコアとして7080、例えば約75で有してもよい。コーティング組成物中で使用される塗膜形成要素はポリビニルアルコール、マクロゴール、タルクおよび酸化チタンを含んでもよい。本発明組成物の製造工程で使用される溶媒は、任意の水性溶媒、例えばメタノールまたはエタノールの様なアルコールを随意に補足した水、であってよい。溶媒は、さらに有機溶媒であってよい。本発明組成物の具体的な非限定的例は、ヒドロコルチゾンの5mg又は20mgのいずれかを含んでなる経口投与のためのコーティング錠として調剤された組成物であってよい。組成物は、コーティングされるコア構造を有していてよい。そして、コアは上記で議論されたような徐放性方法で活性物質を放出する様に処方されてよい。コーティングは上記で議論されたような即時方法で活性物質を放出する様に処方されてよい。更に、本発明による組成物には次の要素があってよい:その調合物がヒプロメロースに基づいたマトリックス膨潤タイプであってよい。そして、直接圧縮技術を錠剤の製造工程中で選択することができる。従って、コア錠剤は破砕へ高抵抗値を示す錠剤に混合され圧縮される、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒプロメロース、微結晶性セルロース、α化デンプン、シリカおよびステアリン酸マグネシウムを含有してよい。錠剤は円形の凸面錠剤であってよい。コア錠剤は、即時放出のためのヒドロコルチゾンを得るために、好ましくは例えばヒドロコルチゾン、塗膜形成要素および水でコーティングされる。コーティング組成物中で使用される塗膜形成要素は、例えばポリビニルアルコール、マクロゴール、タルクおよび酸化チタン、および随意に着色剤色素を含有する。上記の組成物は、5mg錠剤の場合には、コーティング中に医薬品活性成分125mg、およびコア中に医薬品活性成分375mgの量を有していてよい。さらに、20mg錠剤中には、コーティングは医薬品活性成分5mgを有していてもよく、コア中に医薬品活性成分15mgの量を有していてよい。更に、第1部分のヒドロコルチゾン等価物として表わされた量の一種以上のグルココルチコイドは、組成物中の全ヒドロコルチゾン等価物の約15から約50までの、顕著には約15から約35までの又は約20から約40までの、例えば、約25から約35までの範囲であってよい。添加剤の各々の機能は、以下の表中で与えられる。[添加剤の機能]したがって、本発明組成物は、一種以上のグルココルチコイドと一緒に任意の組み合わせに於いて上記に挙げられた薬学上の添加剤の内のいずれかを含有してよい。さらに、放出パターンプロフィールと同様に医薬品組成物、およびこれらを生成する方法も、PCTEP2005004400の1日量の合計が必要な場合、その必要のある被検者は、20mgのヒドロコルチゾンを含有する1つの錠剤、および5mgのヒドロコルチゾンを含有する1つの錠剤を、同時に又は上記で指定されるような時間間隔内のいずれかで投与される。必要とされる投薬間隔に応じて、例えば25mgの1日量の合計を、ヒドロコルチゾン5mg含有する錠剤を異なる5つの錠剤として、投与することができる。本発明はまた組成物に関し、ここで、それを必要とする被験者に投与されるグルココルチコイドの1日量の合計は、臨床要求に応じて、例えば約1mg又は約5mg又は約10mg又は約15mg又は約20mg又は約25mg又は約30mg又は約40mg又は約50mg又は約60mg又は約70mg又は約80mg又は約90mg又は約100mg又は約150mg又は約200mgである。本発明による組成物の投与は経口投与用の任意の固体の剤形であってよい。又は、それは非経口投与に適している任意の形態であってよい。組成物は例えば錠剤、カプセル、丸剤又は小袋として処方されてよい。非経口投与は例えば静脈内、皮下、動脈内、又は筋肉内であってよい。参考例1本明細書において、ヒドロコルチゾンの5mg又は20mgの服用量に使用されたヒドロコルチゾン組成物は次の構成を有する;上記の組成物は、5mg錠剤の場合には、コーティング中に医薬品活性成分125mg、およびコア中に医薬品活性成分ヒドロコルチゾン375mgの量を有する。さらに、20mg錠剤中には、コーティングは医薬品活性成分5mgの量を有し、コア中に医薬品活性成分15mgの量を有する。実施例1.[集団の薬物動態学的なモデル化][参考例1による組成物におけるヒドロコルチゾンの集団PKモデル化]PKモデル開発に対する560mgのヒドロコルチゾンの服用量範囲を与えるために2つの研究からコルチゾール血漿血清中濃度対時刻データをプールした。1つのデータセットは、健常ボランティアでフェーズ1試験からの血漿コルチゾール濃度時間データを含んでいた。そして、1つのフェーズIIIIIデータセットは原発性副腎不全患者における血清コルチゾール濃度対時刻データを含んでいた。絶食条件からのデータおよび免疫測定方法で分析されたデータだけをフェーズ1試験から使用した。フェーズIIIII試験からのPKを絶食された状態で検討した。患者および健常ボランティアの両方のデータを組み合わせる合理性は、患者の変動性および臨床目標基準の間での確認された経口クリアランスと体重との関係に基づいて、幾人かの患者が20mg未満の服用量から利益を得るということを、単に患者データの初期の解析が明らかにしたということであった。服量15mgの推薦を含む体重及びPKノモグラムを開発するために、服用量増加とバイオアベイラビリティ間の非線形減少の故に、20mg未満のデータを含むPOPPKモデルを開発しなければならなかった。絶食状態で20mgの共通の服用量により、患者および健常ボランティア間の橋渡しを促進した。参考例1によるヒドロコルチゾン組成物のPOPPK解析に含まれたデータは、調節放出剤形ヒドロコルチゾンの経口od投与の後に、血清中濃度対時間プロファイルを得た合計116の機会に、62人の患者で集められた静脈血であった。患者におけるヒドロコルチゾン服用量範囲は2060mgodであった。豊富な血漿濃度対健常ボランティアにおける時間プロファイルのために、参考例1による5mgおよび20mgのヒドロコルチゾン組成物の単回経口投与後、2つの異なる無作為化された機会に静脈血を採取した。健常ボランティアにおける内因性コルチゾール生産は、ベータメタゾンの投与により抑制された参考例1によるヒドロコルチゾン組成物投与の前であった。プールされたデータセットにおける体重範囲は76kgの中央体重を有する53122kgであった。健常ボランティアおよび患者集団における中央体重は、それぞれ68および80kgであった。すべてのコルチゾール濃度対時刻データは、NONMEMにおける第1オーダーの条件付き推定方法で非線形混合効果モデリングアプローチを使用して同時にモデル化した。異なるPKモデルを探究し、潜在的な患者及び健常ボランティア間のPK差を記述した。臨床の暴露目標を規定するために、モデルで予測された典型的なコルチゾール暴露として規定されるを、医薬開発のための予め規定された目標プロフィール基準との比較と同様に、抑制されていない健常ボランティアにおける暴露とも比較した。誘導した臨床暴露目標およびPOPPKモデルに基づいて、臨床の演繹的及び帰納的な服用量個別化を促進するために、体重ノモグラムおよびPKノモグラムを開発した。暴露が典型的なモデルパラメータおよび異なる体重範囲に基づいた臨床の目標暴露にできるだけ近いところで、5mgの増分を持った服用量範囲1540mgにおける服用量を導き出した。体重ノモグラムは、体重ノモグラムによって与えられたヒドロコルチゾン服用量の後に暴露をシミュレートすることにより、及び試験において与えられた服用量の後にこれをモデルで予測された暴露と比較することによって、臨床試験において各患者のために検証した。POPPKモデルからのシミュレーションを使用して、何時、血液サンプルが経口クリアランスに関するほとんどの情報を含むか、服用量とは別に暴露に対して唯一確定的な情報を含むか、を最初に調査することによりPKノモグラムを構築した。その後、服用量範囲1540mgにおいて各5mgの増分服用量間隔に対する投薬後6時間の血清中濃度間隔を予測するために、シミュレーションを使用した。PKノモグラムは、PKノモグラムによって与えられたヒドロコルチゾン服用量の後に暴露をシミュレーションすることにより、及び試験において与えられた服用量の後にこれをモデルで予測された暴露と比較することによって、臨床試験において各患者のために検証した。併発性疾患用の異なる投薬レジメンをシミュレーションするために最終のPKモデルを使用した。[ヒドロコルチゾン錠剤の集団PKモデル化]ヒドロコルチゾン錠剤、MSDの異なる服用量を原発性のAI患者に1日3回投与した後のコルチゾール濃度対時刻データを解析に含めた。患者からの全てのコルチゾール濃度対時刻データは、NONMEMにおける第1オーダーの条件付き推定方法で非線形混合効果モデリングアプローチを使用して同時にモデル化した。POPPK解析で含まれたデータは、血清ヒドロコルチゾン濃度対時間プロファイルを得た合計364の投薬機会でヒドロコルチゾン錠剤の経口tid投与の後に、63人の患者で集められた静脈血であった。患者における服用量範囲は2040mgであった。以下の様に1日量の合計を急降下させた;20mg;1055mg、25mg1555mg、30mg15105mg、40mg;201010mg、及び800、1200および1600時に与えられた。体重範囲は80kgの中央体重を有する54122kgであった。[集団PKモデル選択および評価]モデル選択は目的関数値に基づいた、それは適合性プロット、標準誤差、視覚的予測的チェックおよび科学的蓋然性と同様にデータの対数尤度のマイナス2乗である。2つの入れ子モデル間の384OFVの低下は、ほぼ統計的に有意と見なされたp<005に相当する。視覚的な予測的チェックはモデルの予測的実行を評価するために行った。[参考例1による組成物での、ヒドロコルチゾン集団PKモデル化の結果]ヒドロコルチゾン、患者におけるPKおよび抑制した健康なボランティアは、遅延時間を伴う1次吸収を有する2コンパートメントモデルによって、最もよく記述された。服用量範囲560mgにおいて、ヒドロコルチゾン投与後のコルチゾールバイオアベイラビリティは、増加する服用量とともに非直線的に減少し、服用量での暴露における服用量比例増加の不足という結果になった。これは、より高い経口投薬量における生体内の溶解速度の減少に最も起因しそうである。20mgと比較して、40mgのヒドロコルチゾン後に36低いバイオアベイラビリティが予測された。体重ノモグラム開発の基礎を形成した経口クリアランスと暴露用の個別的な予知因子および体重との関係を見いだした。POPPK解析において、ヒドロコルチゾンPK及び年齢、腎臓病における腎機能変性ダイエット又はジェンダー間の何ら重要な関係はサポートされなかった。フェーズ1試験フェーズIIIII試験からのPKデータの集団PKモデリングアプローチを使用して、抑制した健常ボランティア及び患者の間でヒドロコルチゾン投与後のコルチゾールPKの差を推測した。経口クリアランスおよび中央コンパートメントの分布容積は、抑制した健常ボランティアにおいて、患者と較べてそれぞれ17及び30低いと推測された。ヒドロコルチゾンは低抽出薬であり、したがって、開放された分画は、経口クリアランス及び分布容積に直接関連する。グルココルチコイドでの維持療法は、コルチコステロイド結合グロブリンの血清中濃度を減じ得る。したがって、結合蛋白質の血清中濃度は健常ボランティアにおいてより高くなりがちであり、より低い解放された分画およびその結果としてより低い経口クリアランスおよび分布容積に帰着する。経口クリアランスにおけるIIVは、中乃至高IIVであると判断される23であると、推測された。これは、暴露での変動性の他のすべての予知因子が考慮に入れられた場合、更に、かなり高い変動性が患者間に存在することを意味する。これは、PKノモグラム開発の基礎を形成した。相互時々の変動性は経口クリアランスにおいて20及び中央の分布容積において76であると推測された。吸収速度は、5mg服用量の後が他の服用量レベルと比較してより速いと予測した。低投薬量での吸収速度の差への有望な説明は、このBCSクラスII薬物の溶解依存性吸収速度である。幾人かの健常ボランティアにおいて、完全には内因性のコルチゾール生産が抑制されなかった。その結果、数量化の限界を超える投薬前コルチゾール濃度に帰着した。興味深いことには、幾人かの患者は、さらに残余のコルチゾール生産を示す投薬前コルチゾール濃度を有していた。患者および抑制した健常ボランティアの両方における投薬前コルチゾールレベルを説明するために、ヒドロコルチゾン投与による外因性コルチゾールおよび内因性コルチゾール生産の合計として、予測されたコルチゾール濃度をモデル化した。内因性のコルチゾールベースラインレベルは、多量のIIVで、患者および健常ボランティアに於いてそれぞれ平均で40および19nMであると推測された。内因性コルチゾールレベルアプローチは、24時間の投与間隔全体中にヒドロコルチゾンプロフィールの一定のベースライン移動を仮定する。概日リズムが残存しないかもしれないので、これは患者データにとって恐らく最も有効である。しかしながら、健常ボランティアのデータについては、投薬後24時間のコルチゾール濃度は多くの個体において第2の最後のサンプルより高かった。8時間の間隔で、ベータメタゾンを投与した。デクサメタゾンの効果は少なくとも24時間維持され、デクサメタゾン及びベータメタゾンはヒドロコルチゾンと比較して、同様のグルココルチコイド効能がある。しかしながら、健常ボランティアで全ての投薬後24時間のサンプルについて記述するために、健常ボランティアにおけるPKサンプリング機会を2つの機会、投薬後>22時間と投薬後≦22時間、に分割することで、IOVを内因性のコルチゾールレベルに導入した。従って、機会1、2、3、4、5、6として扱われた場合、3つは、健常ボランティアにおける番号2、3および4にアクセスする。これらは、モデルがコルチゾールPKの評価を冒さずに、データをすべて予測することを可能にした。AI患者における概日リズム或いは、日周期リズムが存在するかどうかは、知られていない。それとは関係なく、AI患者および健常ボランティアからの日周性或いは、概日性に基づく推定上の寄与は、全体コルチゾールプロフィールにとって重大でない。最終のPKモデルは健常ボランティア及び患者データの両方についてよく記述した。服用量レベルは全て、異なる体重範囲と同様に一様によく予測された。食物を与えられないデータに対するフェーズIおよびフェーズIIIIIにおけるヒドロコルチゾン濃度を決定するために使用される2つのアッセイ間で、違いは見いだされなかった。コルチゾール対20、30および40mgのヒドロコルチゾンおよび従来のヒドロコルチゾン錠剤tidの1日量合計後の80kgの体重を有する典型的な患者における時間プロファイルが、図1で示される。[結果][従来のヒドロコルチゾン錠剤の集団PKモデル化]1次排泄および吸収遅延時間を持った吸収を有する2コンパートメントモデルが、データを適切に記述した。ヒドロコルチゾンのために、上述の様に内因性ベースラインレベルをモデル化した。バイオアベイラビリティが、増加する経口投薬量とともに非線形的に減少することが見いだされた。経口クリアランスが、体重につれて直線的に増加することが見いだされた。体重及びCLFの関係は以前に報告され、ヒドロコルチゾン錠剤用の体重ノモグラムは記述されていた。POPPK解析において、ヒドロコルチゾンPKと年齢、腎機能変性又はジェンダー間の何ら重要な関係はサポートされなかった。20、30および40mgの合計1日量後の、80kgの典型的な患者におけるヒドロコルチゾン対時間プロファイルを図1に示す。同一の合計1日量の翌日中の最高濃度は、ヒドロコルチゾンおよびヒドロコルチゾン錠剤の場合ほぼ類似していると予測される。しかしながら、ヒドロコルチゾン錠剤の同一の服用量と比較して、ヒドロコルチゾンの後にAUCの合計はより低い。それは、ヒドロコルチゾン錠剤と比較して、ヒドロコルチゾン後のより低いバイオアベイラビリティに最も原因がありそうである。しかしながら、錠剤の後のより高いAUCが、主としてその期間の2つの追加的なピークに反映されているので、ヒドロコルチゾンの後のより低い全AUCは、臨床的不利益とは見なされない。実に、その日中のこれらの高ピークは、これらのピークが健康な日周期コルチゾールプロフィールには見られないので、グルココルチコイド関連の副作用に関係すると思われる。したがって、ヒドロコルチゾン錠剤後とは対照的なヒドロコルチゾン後の翌日中の変動欠如は臨床的に有益である。[体重ベースノモグラム]図10で典型的なパラメーターおよび異なる服用量に基づいて誘導したAUC比率を示す。比率1は、服用量が目標暴露の結果になることを示す。比率<1は、目標と比較して低い暴露を示す。比率>1は目標より高い暴露を示す。黄色セルは、各体重スパンに対して選択された服用量レベルを示す。15mgの最低用量および5559kgの体重範囲については、最低体重は目標より7高い暴露に帰着する。同一の体重帯域内の最も高い体重が、目標より2低い暴露の結果に帰着する。20、25、30、35および40mg服用量レベルに対応する暴露範囲は、116099、109095、100095、097093および094083であった。モデルに含まれたデータの体重分布曲線によって、ノモグラムにおける最低体重を設定した。目標からの乖離がその最大にあった場合、ノモグラムにおいて最も高い体重を設定した。典型的なパラメーターだけでその暴露をシミュレートした。したがって、目標からの乖離は、体重に基づいて平均で予測されるものである。表1に最終体重ノモグラムを示す。バイオアベイラビリティにおける非線形性により、バイオアベイラビリティの非線形の減少が、30から35mgまでの服用量の増加を大幅に償う。経口クリアランスと体重との線形関係により、35mgの服用量は体重スパン8589kgにおいて十分な暴露を与えない。この体重スパンに対する40mgの服用量は、シミュレーションが与えられたものとして示され、35mgの服用量を含まない体重ノモグラムの結果に帰するであろう。しかしながら、安全性の理由及び、35mgの服用量を含めるために、35および40mgの服用量が8589kg、及び≧90kgの体重スパンに対してそれぞれ選択された。体重ノモグラムに由来した服用量と、臨床のベストプラクティスに基づいた患者の試験で使用される個別化された服用量との間によい一致があった。2つのレジメン間の個別的なレベルでの平均パーセント差AUCphaseIIIIIは、わずか17であった。より少数の患者を、臨床のベストプラクティスと比較して非常に高い体重ノモグラムベースの服用量を持ったコルチゾールレベルに暴露した。臨床の服用量および体重ノモグラム後のAUCの1090の四分位点は、それぞれに17354795hnMおよび16703795hnMであった。フェーズIIIII試験において使用された投薬後のAUCの合計と比較して、AUC合計における患者間での変動性は、体重ノモグラム投薬後にわずかに低かった。臨床のベストプラクティスと比較して、体重ノモグラムを使用する個別的なAUCの分配を、図3に示す。薬の投与による中央コルチゾール暴露は臨床のベストプラクティスおよび体重ノモグラムベース用量の後にそれぞれに2840hnMおよび2540hnMであると予測された。患者がみな30mg与えられていたならば、中央暴露が2685hnMであると予測された。従って、体重ノモグラム後の暴露が健常ボランティアにおける暴露に一致しており、体重ノモグラム後の平均暴露が、個別化されていない30mgの標準用量の平均暴露に関して類似していたことをシミュレーションが示したので、臨床の服用量と比べて体重ノモグラムの後の平均において僅かに低い暴露は、不利益であるとは判断されない。30mgの後の暴露が、典型的な患者において臨床の目標と定義された。標準用量後の暴露中に1090の百分位数は、37のCVで18104555hnMであった。服用量個別化なしで30mgの標準用量と比較された体重ノモグラムの有益性における改良は、臨床試験において患者を単に見るだけでは評価するのが多少困難である。それは、体重分布曲線及びノモグラムによれば、患者の27は服用量30mgを有しているはずだからである。結果は、体重ノモグラムが、残余の内因性コルチゾール濃度を持たないAI患者、又は≦150nMもの低い内因性コルチゾール濃度を有しているAI患者において個別化した投薬を改善する場合があることを示す。しかしながら、PKノモグラムは、経口クリアランスにおける患者間の変動性および幾人かの患者に生じてもよい内因性分泌の残存に由来する投薬の個別化をさらに改善する。[PKノモグラムの開発][PKノモグラム用の最適サンプリング時間の評価]PKノモグラム用の最適サンプリング時間のシミュレーションは、CLFでの高精度が投薬後6時間のサンプルと一緒に投薬前サンプルを使用していることを明らかにした。投薬後2、4および8時間のサンプルに対するCVにおける25、17および15と比較して、6時間サンプルを使用したCVは11であった。[PKノモグラムに対するコルチゾール濃度カットオフ値の評価]PKノモグラムにおける異なる服用量に対するCLカットオフ値の異なる2組を評価した。一組は、最も高い服用量40mgの比率が085であるCLカットオフ値を含んでいた。すなわち15低い暴露目標である。その後、未調整の40および30mgの服用量のためにCLカットオフ値をカットオフ間の値にセットした。PKノモグラムにおいてCLカットオフ値のセットのどれを使用すべきであるか評価するために、20mgのDuoCort服用量後のフェーズIIIII試験の各患者からのCcortisol値を予測した。そして、調整及び未調整カットオフを異なる服用量に使用して、PKノモグラムベース服用量を導き出した。最終のPKノモグラムは、診断法に基づくと同様に安全性理由のために、より高い用量がPKノモグラムでより低いウェイトを与えられた調整CLカットオフ値に基づいた。個別的な患者の最終のDuoCortPKモデルおよび20mgの試験量の後の対応するCcortisolに基づいた第1の機会のCLを図13aに示す。あたかもPKノモグラムがこれらの患者のために使用されることになっていたかのように、これらのCcortisol値が予測される。CL及びCcortisolの間によい予測された関係があった。これらのCcortisol値および最終のPKノモグラムに基づいて、各服用量を導き出した。PKノモグラムからの服用量に基づいた対応するAUCを、その後導き出した。図13cで見ることができるように、AUC対CLには、CLに拘わらずPKノモグラムが適切な暴露に帰着したことを示す何の傾向も見られなかった。PKノモグラムに由来した服用量と、臨床プラクティスに基づいた患者の試験で使用される個別化された服用量の間に非常によい一致があった。2つのレジメン間の個別的なレベルでの平均パーセント差AUCphaseIIIIIは、わずか034であった。投与がPKノモグラムによって予測された時、AUCにおける中央値は2620hnMであった。それは、体重ノモグラム後の中央値および30mgの標準用量後の中央値に接近していた。より少数の患者を、臨床プラクティスと比較して非常に高い体重ノモグラムベース用量を持ったコルチゾールレベルに暴露した。AUCにおける第10~90番目の四分位点間範囲はPKノモグラムを使用して、17663388hnMであった。臨床プラクティス又は体重ノモグラムベース用量が使用された時の37および35に比較して、PKノモグラム後のAUCにおけるCVは257であった。従って、PKノモグラムは、臨床プラクティスに基づいた服用量および体重ノモグラムの両方と比較して、暴露中の患者間での変動性を減少させた。PKノモグラムベース用量の後のAUCにおけるシミュレートされた90の予測間隔は、図14に示される。それは、PKノモグラムから誘導された用量後の暴露、および臨床プラクティスに基づいた患者の試験において使用される個別化された用量後の暴露の間のよい一致を示す。目標への比率がすべての服用量に対してできるだけ1に近いところで、CLカットオフ値が使用されたとき、AUC対服用量においてもAUC対CLにおいても傾向が見られた。より高いAUCは、最も高い40mgの用量及びより低いCL間隔において見られた。そのことは、最高用量に対するあまりにも低いCLカットオフ値を示している。IOVは、CLFおよびその結果としてAUCを予測する単回血漿濃度の力を減じる。しかしながら、PKノモグラムはさらに強力であるのに、IOVはCLFに対してIIV未満であると推測された。IOVは中央の分布容積についてはIIVより大きいと推測された。しかし、CLF中のIOVが支配する6時間のサンプルでは、これは小さなインパクトしか有しない。PKノモグラムへのIOVの影響を評価するために、AUC中のCVを、1つの試験量だけが与えられた時の完全情報、と比較した。各機会で20mgの試験量に基づいて服用量が個別化された時、1つの機会に対する257と比較して、AUC中のCVは194であった。PKノモグラムおよび1つの服用量個別化機会を使用するAUC中のCVの減少は、臨床プラクティスおよび体重ノモグラムから与えられた服用量と比較して、改良されていた。そのために、1つを超える服用量個別化機会を利用する追加的な増加は、実際的でない問題と比較して重大でないと判断された。1つのサンプル機会だけが示唆される。[PK測定に基づいた投薬量推薦]CLFにおける高精度は、2、4又は8時間と比較して、6時間のサンプルを使用して見いだされた。プレ投与コルチゾールレベルが、試験DC0602部分A中の患者の15で推測された。これは或る残存する内因性コルチゾール生産を示している。推定上の投薬前コルチゾールレベルを説明する目的で、PKノモグラムから服用量を引き出すために2つの血液サンプルを取る必要がある。したがって、PKノモグラムに基づいた個々の服用量を引き出すための手順は、以下のとおりである:a絶食した状態の被検者から投薬前に血液サンプルを採取する。b20mgのヒドロコルチゾン経口試験服用量を与える。これは、特にその日に投与されるヒドロコルチゾンの最初の服用量であるべきである。c投薬後ちょうど6時間に、第2の血液サンプルを採取する。d血漿コルチゾール濃度を、免疫測定法によって2つのサンプルで決定する。e投薬後6時間および投薬前の間の血清コルチゾール濃度差を導出する。f個別的な1日1回のヒドロコルチゾン服用量を、誘導したCcortisolおよびC0h値、および本発明によるPKノモグラムに基づいて導出する。Ccortisol値は個別的な経口クリアランスの間接的尺度になる。内因性コルチゾールレベルの水準に応じて、服用量は内因性コルチゾールレベルを持たない患者と比較して調節されてよい。PKノモグラムは、150250nMおよび250350nMの範囲の残余の内因性コルチゾールレベルを持った患者に対して服用量を与える。これらの服用量は、同一の経口クリアランスを与えられた150nMより下の内因性レベルを持った患者に対して示唆された服用量より低い。PKノモグラムで示唆された内因性血清コルチゾール濃度間隔は、治験中に1人のAddison患者以外のすべてが150nM未満のベースラインコルチゾールレベルを有しており、350レベル以上nMを持った個々中のコルチゾール置換値が、恐らく最も小さい、と云うことに基づく。部分的不全症を持った患者のベースライン内因性コルチゾールレベルの範囲は、ほとんどの個々人で350nM未満である可能性が最もありそうである。PKノモグラムで示唆された内因性間隔に対する血清コルチゾール濃度は、臨床的にも重要である。100nmoll未満の早朝血清コルチゾール濃度を持った患者は、副腎不全を有している可能性が最も高い。そして、臨床像が明らかな場合、それ以上試験又は評価は多くの場合必要ではない。一方、およそ100~350nmollの間の午前血中濃度を有する患者は、彼らが生涯続く1日のグルココルチコイド置換療法を必要とするかどうかが決定される前に、さらに試験および臨床評価を必要とする。薬の投与によりPKノモグラムによって予測されたAUC中の中央値は、2620hnMであった。AUCにおける10~90の四分位点間範囲はPKノモグラムを使用して、17663388hnMであった。臨床ベストプラクティス又は体重ノモグラムベース用量が使用された時の37および35に比較して、PKノモグラム後のAUCにおけるCVは26であった。従って、PKノモグラムは、臨床ベストプラクティスに基づいた服用量および体重ノモグラムの両方と比較して、暴露中の患者間での変動性を減少させた図4。IOVは、CLFおよびその結果としてAUCを予測する単回血漿濃度の力を減じる。しかしながら、PKノモグラムはさらに強力であるのに、IOVはCLFに対してIIV未満であると推測された。IOVは中央の分布容積についてはIIVより大きいと推測された。しかし、CLF中のIOVが支配する6時間のサンプルでは、これは小さなインパクトしか有しない。PKノモグラムへのIOVの影響を評価するために、AUC中のCVを、1つの試験量だけが与えられた時の完全情報、それは各機会に試験量を与えた場合の情報においてはであるが、と比較した。各機会で20mgの試験用量に基づいて、服用量を個別的に取り扱った時、1つの機会に対する257と比較して、AUCにおけるCVは194であった。PKノモグラムおよび1つの服用量個別化機会を使用するAUC中のCVの減少は、臨床ベストプラクティスおよび体重ノモグラムから与えられた服用量と比較して、改良であった。そのために、1つを超える服用量個別化機会を利用する追加的な増加は、実際的でない問題と比較して重大でないと判断された。1つのサンプル機会だけが示唆される。臨床試験中に1人の患者だけが、150nM以上の内因性コルチゾールレベルを有していた。従って、150nM以上の残余の内因性コルチゾールレベルを持った患者に対して、PKノモグラムの正確性は、測定値を使用して有効とすることができなかった。代わりに、個々の内因性コルチゾール間隔およびCcortisolより低い限界の典型的な患者をシミュレートした。そして、コルチゾールプロフィールを、内因性のコルチゾールレベルを持った典型的な患者のプロフィールと視覚的に比較した。各2間隔150250nMおよび250350nMにおけるCcortisol低限界の各々については、内因性コルチゾールレベルを持った患者に対して調整服用量投与後のコルチゾールプロフィールと、内因性コルチゾールレベル≦150nMを持った患者の未調整服用量投与後におけるプロフィールとの間によい一致があった。[PKノモグラム用の最適サンプリング時間の評価]これは、フェーズIIIII試験において62人の患者中の1つの豊富なサンプル機会からの観察を用いて実施した。最終のPKモデルは、これらの異なる状況に対して最終のPKモデルに基づいた個別的なPKパラメーターを再評価するために使用したすべての観察されたPK試料採取ポイント投薬前投薬後2時間投薬前投薬後4時間投薬前投薬後6時間投薬前投薬後8時間観察された全てのPK試料採取ポイントを用いる患者のCLFに対する個々のBayes評価を、基準値として使用した。上記のそれぞれの個体および状況に対して、CLtrueCLxhrを導出した。ここで、xは上記で見られるように投薬後経過した時間を表す。各サンプリング時間ポイントでのCLFの精度を、すべてのCLtrueCLxhr値の変動係数として計算した。比率CLtrueCLxhr1は、x時間でのサンプルが十分で豊富なPKプロフィールと同じ位良いということを示す。変動係数がこの間隔で最低であり、11に達したことが見いだされたので、最適なサンプリング時間は投薬後6時間であると分かった。[併発性疾患中の投薬量推薦]フェーズIIIII試験およびフェーズIIIB試験は、1日1回から1日2回へ維持量を2倍にする併発性疾患レジメンに関する安全性情報を提供した。したがって、薬効評価的シミュレーションは、併発性疾患レジメンを示唆するために必要とされる追加情報を提供することができる。併発性疾患レジメンのシミュレーションが、最初の午前服用量の後8±2時間で追加の服用量を与えることは、第2の服用量のためのわずかに高いピーク濃度に帰着するが、しかし夜の間は依然としてかなり低い濃度にあることを示した。したがって、このレジメンはより穏やかな臨床症状に推奨される。8時間の間隔での参考例1による組成物におけるヒドロコルチゾンの3つの1日量を与えることは、夜の間の第2と、およびコルチゾールレベルで同様に比較して、第3の1日量の後に蓄積することはなかった。したがって、このレジメンは、より重篤の状態に推奨される。経口投薬量を増加するのではなくodレジメンを維持することは、併発性疾患状態の十分なコルチゾール被度を与えない。併発性疾患のシミュレーションは30mgで行われたが、蓄積および定常状態への時間が服用量に独立した末端の半減期にのみ依存するので、結論は他の服用量レベルにも同様に有効である。[引用文献]VgontzasANBixlerEOLinHMProloPMastorakosGVelaBuenoAKalesAChrousosGP慢性の不眠症は、視床下部脳下垂体副腎軸の昼夜の活性化に関係する:臨床的インプリケーションJClinEndocrinolMetab。20018637873794MahPMJenkinsRCRostamiHodjeganANewellPriceJDoaneAIbbotsonVら副腎不全患者のヒドロコルチゾン置換療法における体重相関投薬、タイミングおよびモニタリングClinEndocrinol。200461367375AghaALiewAFinucaneFBakerLOKellyPTormeyWThompsonCJ従来のグルココルチコイド置換は部分的なACTH欠乏を持った成人の下垂体機能低下患者を過剰治療する。ClinEndocrinol。20046068893BealSLSheinerLBBoeckmannAJNONMEMユーザガイド:ICON展開溶液、Ellicott市、MDLennernasHSkrticSJohannssonG副腎不全における経口のヒドロコルチゾン置換療法:胃腸因子の影響ExpertOpinDrugMetabToxicol20084749758AxelrodLグルココルチコイド療法:内分泌学LJDeGroothandJCJamesonPhiladelphiaElsevierSaunders20065232942AmidonGLLennernasHShahVPCrisonJR生物医薬品分類の理論的基礎礎:生体外の製剤溶解と生体内のバイオアベイラビリティとの相関PharmRes19951241320。HongYMagerDEBlumRAJuskoWJ全血リンパ球の全身性コルチコステロイド抑制の集団薬物動態学的な薬力学的なモデリング:機会間の薬力学的な変動性のモデル化PharmRes200724108897.LiapiandChrousos1992グルココルチコイドInJaffeSJ:小児科薬理学、第二版、WBSaundersCoPhiladelphiapp46675WhiteKら、治療されたアジソン病における副腎クリーゼ:予測可能であるが、管理不足の事象EurJEndocrinology2010162pp115120