"i双極性トランスカロテノイド、iiシクロデキストリン、及びiiiコーティングを含む、双極性トランスカロテノイドの経口送達のための医薬組成物。双極性トランスカロテノイドが塩である、請求項1に記載の医薬組成物。双極性トランスカロテノイドがTSCである、請求項1に記載の医薬組成物。コーティングが腸溶コーティングである、請求項1に記載の医薬組成物。コーティングが5.5を上回るpHで双極性トランスカロテノイドを放出する腸溶コーティングである、請求項1に記載の医薬組成物。コーティングが6.5を上回るpHで双極性トランスカロテノイドを放出する腸溶コーティングである、請求項1に記載の医薬組成物。コーティングが腸内で双極性トランスカロテノイドを放出するコーティングである、請求項1に記載の医薬組成物。コーティングがアクリレートポリマーである、請求項1に記載の医薬組成物。シクロデキストリンがアルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン及びガンマシクロデキストリンからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。双極性トランスカロテノイドが、合成トランスナトリウムクロセチネートであって、組成物中のトランス異性体の純度レベルが、UV-可視光分析において、UV波長範囲で生じるピークの吸光度で除した可視波長範囲で生じる最高のピークの吸光度が7.5を上回る、請求項1に記載の医薬組成物。単位剤形である、請求項1に記載の医薬組成物。錠剤、丸剤又はカプセル剤の形態である、請求項1に記載の医薬組成物。双極性トランスカロテノイドをシクロデキストリンと混合するステップと、この混合物をカプセルに添加するか、又は錠剤を作製するステップと、腸溶コーティングを添加するステップとを含む、双極性トランスカロテノイドを経口送達するための医薬組成物の形成方法。哺乳類に請求項1の組成物の治療有効量を経口的に投与することを含む、哺乳類における酸素の拡散率の増加方法。低酸素症を特徴とする疾患又は病気を有する哺乳類の治療方法であって、前記哺乳類に請求項1の組成物の治療有効量を経口的に投与することを含む方法。低酸素症を特徴とする疾患又は病気のリスクがある哺乳類の治療方法であって、前記哺乳類に請求項1の組成物の治療有効量を投与することを含む方法。低酸素症を特徴とする前記疾患又は病気が、虚血、癌、外傷性脳損傷、呼吸器疾患、出血性ショック、心臓血管疾患、多臓器不全、アテローム性動脈硬化、PAD、PVD、心筋梗塞、肺気腫、喘息、ALI、ARDS、COPD、高血圧、脳浮腫、乳頭腫、脊髄損傷、脳卒中及び中枢神経系の病気からなる群から選択される、請求項15又は16に記載の方法。代謝異常症候群を有する哺乳類の治療方法であって、前記哺乳類に双極性トランスカロテノイドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法。癌を有する哺乳類の治療方法であって、前記哺乳類に本質的に双極性トランスカロテノイド塩からなる組成物の治療有効量を投与することを含む方法。パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病及び脊髄性筋萎縮症からなる群から選択される神経変性疾患を有する哺乳類の治療方法であって、前記哺乳類に双極性トランスカロテノイドを含む組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法。双極性トランスカロテノイドが双極性トランスカロテノイド塩である、請求項18又は20に記載の方法。組成物がシクロデキストリンをさらに含む、請求項19又は21に記載の方法。組成物を経口的に投与する、請求項18、19又は20に記載の方法。トランスナトリウムクロセチネートTSCなどの双極性トランスカロテノイドBTCは、カロテノイドファミリーの化合物のメンバーであるが、カプセル剤又は丸剤の形態で販売されているその他のカロテノイド例えば、ベータカロテン又はビタミンAと類似した方法で経口的に投与することはできない。BTC化合物の経口製剤の開発において説明しなければならない2つの要素は、その他のカロテノイド化合物とは全く異なるpH及び溶解性の問題である。その他のカロテノイド化合物の製剤化で使用された方法は、TSCなどの化合物では全くうまくいかない。TSCは、酸性条件、例えば、胃内で存在する酸性条件の下で沈殿する。この固形物質は、胃の酸性環境においては実際に不溶性である。TSCは酸性条件下で安定ではなく、沈殿可能なシス異性体に変換される。胃の厳しい酸性環境においてTSCを保護し、より都合のよいpH領域においてTSCを放出する系が考案された。より都合のよいpHは小腸内に存在する。インサイツクローズドループ研究によって、TSCを小腸に直接投与すると、胃と比べて生物学的利用率が増加することが示された。以下の実施例参照のこと。TSCの効果は、体内で見出されるTSC濃度レベルに左右されると考えられている。TSCの効果は、TSCを経口的に投与することによって延長させることができる。双極性トランスカロテノイドの錠剤には、錠剤作製に通常使用される添加剤が含まれる。錠剤はまた、酸性の胃内ではなく消化管のより高いpH領域>5.5で溶解するように、腸溶コーティングを有すると有利である。本発明の組成物本発明の組成物は全て、医薬品グレード、すなわち医薬組成物になるように製造される。このような製剤には、当業者には公知の薬学的に許容される担体並びにその他の治療薬を含めることができる。この製剤には、拡散増強化合物の拡散率を改善する能力を阻害する化合物は含まれないのが有利である。本発明の組成物は、a拡散増強化合物、bシクロデキストリン及びcコーティングを含む。代わりに、pH応答性担体すなわち、TSCはポリマーマトリクス中で分散/保持される、又は持続放出系徐放、制御放出などとしても知られているを使用することができる。A.拡散増強化合物本発明の拡散増強化合物には、いずれも参照により全体を本明細書に組み込んだ米国特許出願第10/647,132号、米国特許出願第11/361,054号、米国特許出願第12/081,236号及び米国特許出願第12/289,713号において記載されているものが含まれる。本発明の拡散増強化合物には、トランスカロテノイドジエステル、ジアルコール、ジケトン及びジアシッドを含むトランスカロテノイド、双極性トランスカロテノイドBTC及び双極性トランスカロテノイド塩BTCSがある。TSCなどの下式を有する双極性トランスカロテノイド化合物が含まれる:YZ-TCRO-ZY式中、Y=陽イオン、Z=陽イオンに関連する極性基、及びTCRO=トランスカロテノイド骨格である。より具体的には、Y2つの末端が同じであっても異なっていてもよい=H又はH以外の陽イオン、好ましくはNa又はK又はLiである。Yは、有利には1価の金属イオンである。Yはまた、有機陽イオン、例えば、R4N、R3Sであり、式中、RはH又はCnH2n1で、nは1~10、有利には1~6である。例えば、Rはメチル、エチル、プロピル又はブチルであってもよい。Z二つの末端が同じであっても異なっていてもよい=H又は陽イオンに関連する極性基である。所望により、カロテノイド又はカロテノイド関連化合物の末端の炭素を含み、この基はカルボキシルCOO-基又はCO基例えば、エステル、アルデヒド又はケトン基又はヒドロキシル基であってもよい。この基はまた、硫酸基OSO3-又は1リン酸基OPO3-、OPOHO2-、2リン酸基、3リン酸基又はそれらの組み合わせであってもよい。この基はまた、COOR式中、RはCnH2n1であるのエステル基であってもよい。TCRO=トランスカロテノイド又は直鎖状で、ペンダント基以下に定義を有するカロテノイド関連骨格有利には、炭素100個未満であるであり、通常は共役した又は交互になった炭素-炭素二重及び単結合を含む一実施形態では、TCROはリコペンのように完全には共役していない。ペンダント基Xは通常メチル基であるが、以下に記述したようなその他の基であってもよい。有利な実施形態では、骨格の単位は、それらの配置が分子の中心で逆向きになるようにつながっている。炭素-炭素二重結合を囲む4個の単結合は全て、同じ平面で結合している。ペンダント基が炭素-炭素二重結合と同じ側にあるならば、この基はシスZとしても知られていると呼ばれ、炭素-炭素結合と反対の側にあるならば、トランスEとしても知られていると呼ばれる。この場合は全て、異性体はシス及びトランスと呼ばれるだろう。本発明の化合物は、トランスである。シス異性体は通常有害物であり、拡散率の増加を引き起こさない。一実施形態では、骨格が直鎖状のままの場合シス異性体を利用することができる。ペンダント基の置換は、分子の中心点に対して対称であってもよく、或いは、ペンダント基の種類に関して、又は中心の炭素に対する空間的関係のいずれかに関して、分子の左側が分子の右側と同じように見えない非対称であってもよい。ペンダント基X同じであっても異なっていてもよいは、水素H原子、又は10個以下、有利には4個以下の炭素を有する直鎖若しくは枝分かれ鎖炭化水素所望によりハロゲンを含有する又はハロゲンである。Xはまた、エステル基COO-又はエトキシ/メトキシ基であってもよい。Xの例は、メチル基CH3、エチル基C2H5、フェニル又は環にペンダント基を有する、又は有さない芳香族性単環構造、CH2Clなどのハロゲン含有アルキル基C1~C10、Cl若しくはBrなどのハロゲン又はメトキシOCH3若しくはエトキシOCH2CH3である。ペンダント基は、同じであっても異なっていてもよいが、利用されるペンダント基は骨格を直鎖に維持しなければならない。多くのカロテノイドが天然に存在するが、カロテノイド塩は存在しない。参照により全体を本明細書に組み込んだ所有者共通の米国特許第6,060,511号は、トランスナトリウムクロセチネートTSCに関する。TSCは、天然に生じるサフランを水酸化ナトリウムと反応させ、次いでトランス異性体を主に選択する抽出によって作製された。カロテノイド又はカロテノイド塩のシス及びトランス異性体の存在は、水性溶液に溶解したカロテノイド試料の紫外線-可視スペクトルを観察することによって測定することができる。スペクトルを見ると、最高のピークの吸光度の値は、380~470nmの可視波長範囲内で生じるこの数値は使用した溶媒及びBTC又はBTCSの鎖長に左右される。ペンダント基の付加及び異なる鎖長によって、このピーク吸光度は変化し得るが、当業者であれば、これらの分子の共役主鎖構造に対応する可視範囲の吸光度ピークの存在を、220~300nmのUV波長範囲内で生じるピークの吸光度によって除すると、異性体の純度レベルを決定するために使用することができることを認識するであろう。トランスカロテノイドジエステルTCD又はBTCSを水に溶解すると、可視波長範囲の最高ピークは380nm~470nmの間であったが正確な化学構造、主鎖長及びペンダント基に左右される、UV波長範囲のピークは220~300nmの間であろう。参照により全体を本明細書に組み込んだM.Craw及びC.LambertのPhotochemistryandPhotobiology、Vol.382、241~2431983によれば、計算の結果クロセチンを分析した場合は3.1で、精製後は6.6に増加した。米国特許出願第10/647,132号及び米国特許出願第11/361,054号に記載されたように、合成TSCに対してCrawandLambert分析を実施すると、その比は7.0を上回り例えば、7.0~8.5、有利には7.5を上回り例えば、7.5~8.5、最も有利には8を上回る。合成された物質は、より純粋な又は非常に精製されたトランス異性体である。有利には、トランスカロテノイドはクロセチン、クロシン、TSCなどの双極性トランスカロテノイドBTC塩又はカロテノイドジエステル、アルコール若しくは酸である。B.シクロデキストリン界面活性剤、キレート化剤、グリコール、ポリエチレングリコール及びその他などの多くの添加剤は、薬物の胃腸管からの生物学的利用率を増加させることが示唆されたことがあるが、双極性トランスカロテノイドと共にシクロデキストリンを用いると極めて良好に作用する。双極性トランスカロテノイドと組み合わせたシクロデキストリンの詳細な記載は、参照により全体を本明細書に組み込んだ所有者共通の米国特許出願第11/361,054号に見出すことができる。有利には、双極性トランスカロテノイドは、トランスカロテノイド及びシクロデキストリン、例えば、アルファシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン又はガンマシクロデキストリンを含む組成物の形態である。シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリン又は2-ヒドロキシプロピル-ガンマ-シクロデキストリンであってもよい。別の実施形態では、組成物はマンニトール及び生理食塩水をさらに含む。さらに他の実施形態では、組成物は炭酸水素塩又はグリシンなどのpHを調節する化合物をさらに含む。有利には、双極性トランスカロテノイドのシクロデキストリンに対する比は、最高1:10である。有利には、最高1:4、例えば、2:1、1:1又は1:4である。C.コーティング腸溶コーティングは、経口医薬品が吸収される消化系での位置を制御する、経口医薬品に適用されるバリヤーである。腸溶とは、小腸を意味し、したがって、腸溶コーティングは医薬品が小腸に到達する前に放出するのを防ぐ。ほとんどの腸溶コーティングは、胃内で見出される強い酸性のpHで安定な表面を与えることによって作用するが、より弱い酸性の相対的により塩基性のpHで迅速に崩壊する。例えば、腸溶コーティングは胃の酸性分泌液pH1~3では溶解しないが、小腸内に存在するより高いpHpH5.5を上回る環境では溶解する。腸溶コーティングに使用される物質には、脂肪酸、ワックス及びシェラック並びにプラスチックが含まれる。双極性トランスカロテノイドは酸性条件において沈殿する。このような種類の薬物では、胃の酸曝露から活性物質を保護し、代わりにより溶けやすい塩基性pH環境腸のpH5.5以上に活性物を送達させ、その所望する作用を与えることができるように、腸溶コーティングを製剤に付加する。TSCの効果は、体内で見出されるTSC濃度レベルに左右されると考えられている。TSCの効果は、TSCを経口的に投与することによって延長させることができる。TSCは酸性条件において沈殿するので、本発明の組成物は胃の厳しい酸性環境においてTSCを保護し、腸におけるより都合のよいpH領域でTSCを放出する。腸溶コーティングは、胃内での胃液中における溶解から活性物質を保護するために、経口投与製剤に適用される。腸溶コーティングを使用する最も一般的な理由には、胃の酵素及び胃液の酸性からの活性物質の保護、働き又は臭いの遮蔽、悪心及び嘔吐を含む胃の刺激の防御、吸収制御のための徐放、全身吸収のためにより都合のよい、消化管の特定の部位への活性物質の送達が含まれる。別の実施形態には、TSCなどの双極性トランスカロテノイドを腸のより多くの部分で吸収させるため、したがって、吸収に利用可能な表面領域を増加させるため、より広い範囲のpH値で反応する腸溶コーティングを使用することが含まれる。コーティングの組成腸溶コーティング物質に使用するために利用可能な物質は多い。ほとんどは、コーティング物質カルナウバロウ、ケラチン、グルテンなどのゆっくりした浸食、又はpH応答性コーティングのいずれかによって機能を果たす。浸食機構に頼る物質は、胃内容排出時間に左右される。第2の種類、pH応答性コーティングは、疎水性であり、低いpH条件では不水溶性で、高いpHで可溶性になる。したがって、コーティングは、胃の厳しい酸性環境では不溶性で、腸の高いpH領域で溶解する。崩壊が起こる特定のpHに基づいて選択できるpH感受性ポリマーは多く利用可能である。以下の表では、最も一般的なpH感受性ポリマーのいくつかを挙げる。3種類の市販のアクリレートポリマークリル酸及びメタクリル酸のエステルから得られたコポリマーは、オイドラギットL30D-55、L100及びFS30Dである。これらのポリマーのpH依存性機能は、それらの官能性カルボン酸基によって決定される。オイドラギットL30D-55:溶解は、十二指腸の標的放出領域に関連するpH5.5以上で生じる。オイドラギットL100:溶解は、回腸の標的放出領域のpH6.0以上で生じる。オイドラギットFS30D:溶解は、空腸の標的放出領域のpH7.0以上で生じる。D.その他の成分拡散増強化合物を緩衝するために薬剤を添加することができる。浸透圧に影響を及ぼすために、又は経口製剤に必要な配合剤としてその他の薬剤を添加することができる。具体的な緩衝剤には、グリシン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム及び水酸化アルミニウムが含まれる。浸透圧に影響を及ぼす具体的な薬剤には、マンニトール及び多糖類が含まれる。添加することができるその他の薬剤には、以下が含まれる。プロソルブProsolv90は、ケイ酸化微結晶性セルロースである。プロソルブSMCC90は、錠剤製剤のためにその種類で最高の圧縮性と流動性のバランスをもたらすといわれている。プロソルブSMCC90は製剤の流動性を改善し、粒子の硬度を高め、含量均一性を改善する。クロスポビドンXL90は、球状化助剤として、及び微結晶性セルロースの代替として錠剤化で使用される架橋結合ポリビニルピロリドンである。球状化、球形化marmumerization、ペレット化及びマイクロペレット化は全て同じこと、すなわち製薬及び関連産業で使用するための小球体状の製品の製造を意味する。これらのプロセスによって生成した製品は全て、球状体、球体、微粒子、ペレット、マイクロペレット又は薬剤ペレットと呼ぶことができる。これらの用語は全て、同じことを意味している。大きさの範囲は通常、直径約0.8mm~1.5mmであるが、より小さくても大きくてもよい。対照的に、顆粒化という用語は通常、バッチ内でのサイズ範囲が大きい、不規則な形状の粒子を意味する。顆粒化された材料は通例密度が低い。オクタデカン酸、マグネシウム塩とも呼ばれるステアリン酸マグネシウムは、室温で固形の白色物質である。化学式C36H70MgO4を有する。2価のステアレートステアリン酸の陰イオン及び1個のマグネシウム陽イオンMg2を含有する塩である。ステアリン酸マグネシウムは約88°Cで融解し、水には溶解せず、ヒトが消費しても安全であると通例考えられている。ステアリン酸マグネシウムは無害であると広く見なされているので、医療用錠剤及びカプセル剤の製造において充填剤として使用されることが多い。この点に関して、この物質はまた、滑沢特性を有するので使用されることが多く、化学粉末を固形の錠剤に圧縮する間に成分が製造機器に固着するのを防ぐ。コリドンKollidonは、様々な分子量のポリビニルポリマーであり、懸濁化剤及び分散化剤及び医薬品のビヒクルとして使用される。製剤化の方法経口投与に適した本発明の製剤は、丸剤、カプセル剤、サシェ剤又は錠剤などの分離した単位として、散剤若しくは顆粒剤として、又は溶液剤、懸濁剤若しくは乳剤として提供することができる。経口投与に適した製剤は、ロゼンジ剤及びパステル剤をさらに含む。この製剤は、単位剤形で便利に提供することができ、製薬業界では公知の方法によって調製することができる。製剤は、拡散増強化合物の速放、又は遅放又は制御放出のためのものであってもよい。徐放系持続放出、制御放出などとしても知られているの利点は、投与頻度を減少させることができ、同じ薬物のその他の製剤と比較して全身の薬物濃度が長期の間より一定であることである。本発明の組成物の適切な投薬量は、所与の化合物の代謝、治療する病気の重症度に左右される。治療上有効な用量では、所望する効果を有さなくてはならず、すなわち、組成物を投与する適応症の症状を軽減しなくてはならない。治療上有効な投薬量は、治療する病気、病気の重症度、対処する哺乳類患者それぞれの病期及び個々の特性、並びに拡散増強効果のクリアランスに左右される。通常、本発明の組成物は、双極性トランスカロテノイドと選択したシクロデキストリンを最高1:10の比で混合することによって作製される。混合は、任意の薬学的に許容される方法によって行う。次に、この混合物をカプセル容器に添加するか、錠剤型などからの放出を促進するために前述した成分を含有することもできるに圧縮する。次に、カプセル剤又は錠剤は、連続したコーティングを施すような方法でオイドラギットなどのpH感受性ポリマーでコーティングされる。本発明の一実施形態では、複数の種類の腸溶コーティングビーズをカプセル又は経口送達用のその他の系の中に入れる。これらのビーズは、第1のコーティングを有するビーズの第1の部分又は群及び第2のコーティングを有するビーズの第2の部分又は群から構成される。様々なコーティングを備えたビーズの他の群も追加することができる。一例としては、様々なpH値で放出し、1種類のみのビーズを含有するカプセル剤よりも長い時間にわたって放出する、3種類のオイドラギットコーティングを有するビーズを含有するカプセル剤がある。治療的使用及び投与様式本発明の組成物は、低酸素レベル低酸素症を経験した組織を有する哺乳類の治療又は中枢神経系に関与する様々な病気において治療的に使用される。本発明の組成物の使用には、それぞれ参照により全体を本明細書に組み込んだ所有者共通の米国特許第6,060,511号、米国特許出願第10/647,132号、米国特許出願第11/361,054号、米国特許出願第12/081,236号及び米国特許仮出願第61/213,575号で開示されたものが含まれる。本発明の経口組成物は、出血性ショック、呼吸器疾患、喘息、肺気腫、ALI、ARDS、COPD虚血、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、高血圧、心室細動、脳卒中、外傷性脳損傷、脳浮腫、中枢神経系の病気アルツハイマー疾患、パーキンソン病、及びその他の神経変性疾患、神経変性とは、神経細胞の死を含む神経細胞の構造及び機能の進行性の欠如を包括した用語で、変性神経疾患の例には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病及び脊髄性筋萎縮症が含まれ、実施例7を参照のこと、関節炎、貧血、未熟児の貧血、ファンコニ-貧血、溶血性貧血、小球性貧血、正色素性貧血、大球性貧血、遺伝性球状赤血球症、鎌状赤血球貧血、温式自己免疫性溶血性貧血、寒冷凝集溶血性貧血、慢性腎不全、高血圧、乳頭腫、脊髄損傷、癌有利には、i体外照射、ガンマナイフ、近接照射療法、トモセラピー及び分割、3次元原体照射療法を含む陽子線照射、腔内照射並びに強度変調放射線療法IMRTを含む放射線療法、及び/又はiiテモゾロミドを含む化学療法の補助として、糖尿病、糖尿病性網膜症、末梢血管疾患/跛行、塞栓症、血液凝固、脊柱管狭窄症/神経性跛行、ウェゲナー肉芽腫症などの臓器が十分な酸素を獲得できない疾患の治療に有用である。本発明の組成物はまた、前記の疾患/病気の危険がある哺乳類の前治療として、又は治療のために有用である。これらの組成物はまた、神経保護、すなわち、パーキンソン病又はアルツハイマー病などの神経変性疾患に関連した合併症を防御又は遅延させるのに有用である。これらはまた、手術の前、最中又は後にこれらの組成物を投与することによって、哺乳類において、手術によって生じる虚血の量を軽減させるのに有用である。これらの組成物はまた、呼吸/労作が増加するか、又はストレスを与えられたときの能力の増強、有酸素代謝の増加、及び走行、歩行又は懸垂などの身体活動中の耐久性の増加において有用である。以下の使用では、拡散増強化合物は、経口、経鼻又は吸入、局所、非経口皮下、筋肉内、静脈内、皮内、経皮及び骨内を含む、膣内又は直腸内を含む任意の適切な経路によって投与される。好ましい投与経路は、状況に左右される。吸入経路、又は静脈内若しくは筋肉内注射は、緊急の事態において、拡散増強化合物を血流に非常に迅速に入れることが必要な場合の治療に有利である。一実施形態では、滅菌水に溶解したシクロデキストリン及び双極性トランスカロテノイドの組成物を筋肉内IM又は静脈内IVのいずれかに注射することができる。したがって、製剤には、このような経路によって投与するために適したもの液体又は噴霧するための粉末が含まれる。好ましい経路は、例えば、患者の病気及び年齢によって変化させてもよいことを理解されたい。重篤な四肢虚血パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病及び脊髄性筋萎縮症、多発硬化症、代謝異常症候群末梢神経障害脳性麻痺癌-TSCなどの双極性トランスカロテノイド塩は、多くの種類の癌性腫瘍の退縮を引き起こすため、すなわち、照射又はその他の化学療法を用いずに使用される化学療法である。実施例8は、TSCによる癌性腫瘍の治療に関する。TSCは、癌細胞を殺滅して作用するのではなく、理論に結びつけることは望まないが、細胞をより成熟したしたがって、より正常に近い細胞に復帰させることによって作用すると考えられる。癌の治療のためのレチノイドオールトランスレチノイン酸又はそれらの塩の使用は、本発明から排除する。治療することができる癌/腫瘍の種類の例は、皮膚、肺、乳、脳、膀胱、前立腺及び結腸癌/腫瘍である。一実施形態では、複数の拡散増強化合物を投与する。或いは、ヘモグロビン又はフルオロカーボン及び拡散増強化合物を一緒に与えることができる。以下の実施例は本発明の組成物及び方法を例示するが、限定はしない。当業者には明らかな、通常遭遇する様々な条件及びパラメータのその他の適切な改変及び適応は、本発明の精神及び範囲に入る。実施例1錠剤組成物シクロデキストリン無し以下の成分から構成される2種類の製剤を作製した:65ブレンド65.0TSC26.0プロソルブ902.9クロスポビドンXL901.5ステアリン酸マグネシウム4.6コリドン60ブレンド60.4TSC30.1プロソルブ903.8クロスポビドンXL901.4ステアリン酸マグネシウム4.3コリドンTSC錠剤は、33ステップで作製した:ステップ1:TSC70、プロソルブ25及びコリドン255を含有する混合物を袋内で5分間混合し、ベクターVectorローラーコンパクターを使用して回転により圧密化した。ローラーコンパクターの条件は、回転圧=800psi、スクリュー速度=10rpm、回転速度=0.95rpmであった。これによって、TSCブレンドIと呼ばれるブレンドが生成した。ステップ2:ステップ1のTSCブレンドIをクロスポビドンXL10及びステアリン酸マグネシウムを使用して回転により圧密化した。パーセントは、TSCブレンドI97.5、クロスポビドンXL102及びステアリン酸マグネシウム0.5であった。このステップの生成物は、TSC顆粒IIと呼ばれる。ステップ3:ステップ2のリボンを手で押しつぶして、20メッシュスクリーンで篩った。得られた顆粒を添加剤以下参照と一緒に混合し、TSC65及びTSC60を含有する最終ブレンドを得た。TSC65ブレンドTSC60ブレンドTSC顆粒II95.2TSC顆粒II88.5プロソルブ902.8プロソルブ908.5クロスポビドンXL1クロスポビドンXL2ステアリン酸マグネシウム1ステアリン酸マグネシウム1ステップ4:この錠剤をCAP酢酸フタル酸セルロースでコーティングした。胃及び腸での吸収の差を示すために、以下の研究を実施した。実施例2TSC溶液の吸収体重約300~400gの雄スプラーグドーリーSD系及びウィスター系ラットそれぞれを各実験の前に24時間絶食させた。水は自由に摂取させ、金網底のケージを使用することによって糞食を防いだ。イソフルランで麻酔を導入し、維持した。頸動脈を露出させ、PE-50チューブを用いてカニューレ処置した。絹縫合糸を使用してカニューレを固定し、傷に2リドカインを塗布した。カニューレ処置の後、動物を2群:TSC投薬製剤を1経管栄養によって胃、又は2腸の隔離された部分に直接投与、の1つに入れた。隔離された腸部分に投与するために、正中線切開を行い、腹部及び腸部分を露出させた。この研究で、回腸を隔離し、PE-50チューブでカニューレ処置し、次いで、洗浄液が透明になるまで通常の37°C生理食塩水で洗浄した。この部分を元に戻し、腹部をクランプし、ラットを1時間安定させた。次に、TSC製剤を隔離した部分に導入した。腸を元に戻し、腹部を縫合糸によって閉じた。TSC投与後、個々の時間間隔で頸動脈から血液試料約0.3mLを採取した。ヘパリンナトリウム少量を血液凝固阻止剤として使用した。血液試料を遠心し、得られた血漿の量を3倍量のメタノールと混合し、撹拌した。次に、血漿混合物を遠心し、上清をHPLCによって分析してTSCレベルを測定した。この研究で投与したTSC投薬製剤は、静脈用製剤TSC20mg/mL、ガンマシクロデキストリン8、グリシン50mM及びマンニトール2.3から構成された。次のページの図1は、TSCを小腸に直接投与すると、胃の場合と比べて生物学的利用率が増加することを示している。実施例3腸溶コーティング錠剤シクロデキストリン無しTSCは沈殿し、胃の厳しい酸性環境下では実際に不溶性である。TSCは胃の厳しい環境から保護され、小腸のより都合のよい、高いpH領域で放出されなければならない。この研究では、TSCの錠剤を作製し表1、オイドラギットL100又は酢酸フタル酸セルロースCAPのいずれかで腸溶コーティングした。両種の保護コーティングの強度は、腸溶コーティング錠剤をまず、人工胃液SGFを含有する溶解セル中に入れ、次に人工腸液SIFを含有する別のセルに移すUSP溶解研究で確かめた。コーティング及び錠剤はSGF中においては完全なまま残存したが、SIF中では溶解が起こった。この研究は、USPプロトコールにしたがって実施した。これらの錠剤は、当業者に公知の錠剤化技術を使用して作製した。次に、腸溶コーティングしたTSCで何が起こるか調べるために、CAPでコーティングし、65ブレンドを使用してTSC300mgを含有する錠剤を犬に経口的に投与した。非常に低い血漿TSC濃度が見出され、この製剤では臨床使用するには生物学的利用率が低すぎることが示唆された。実施例4TSCの腸吸収及びシクロデキストリンの効果TSCにガンマシクロデキストリンを添加して全身的吸収に対する効果を測定するために、さらに研究を実施した。体重約300~400gの雄スプラーグドーリーSD系及びウィスター系ラットそれぞれを各実験の前に24時間絶食させた。水は自由に摂取させ、金網底のケージを使用することによって糞食を防いだ。イソフルランで麻酔を導入し、維持した。頸動脈を露出させ、PE-50チューブを用いてカニューレ処置した。絹縫合糸を使用してカニューレを固定し、傷に2リドカインを塗布した。カニューレ処置後、正中線切開を行い、腹部及び腸部分を露出させた。この研究において、空腸を隔離し、TSC製剤を近位空腸に投与した。TSC約60mg/kgを0.5:1~最高4:1までwt.TSC:wt.ガンマシクロデキストリンの様々なガンマシクロデキストリン比で投与した。腸部分内でのTSCの動きは、投与の部位の遠位には制限されなかった。腸を元に戻し、腹部を縫合糸によって閉じた。TSC投与後、個々の時間間隔で頸動脈から血液試料約0.3mLを採取した。ヘパリンナトリウム少量を血液凝固阻止剤として使用した。血液試料を遠心し、得られた血漿の量を3倍量のメタノールと混合し、撹拌した。次に、血漿混合物を遠心し、上清をHPLCによって分析してTSCレベルを測定した。γ-シクロデキストリンは、図3に示したように、TSCの吸収を非常に高めることが見出された。以下は小腸へのインサイツでのTSC投与後のpk曲線である。この曲線は、シクロデキストリンがTSCの腸吸収を著しく増加させることを示している。以下の図は、投与後の時間分に対するTSC血漿濃度μg/mLである。実施例5Cmaxについてのスケーラビリティーガンマシクロデキストリンは、GI管におけるTSCの全身吸収を非常に高めることが見出されてきた。前記の研究で使用したTSCの投薬量は多く、したがって、TSCS投与量に関してCmaxを用いて全身吸収のスケーラビリティーを測定するために、TSCをガンマシクロデキストリンと1:1wt.TSC:wt.ガンマシクロデキストリンの比の用量で追加投与した。以下の研究では、TSCは、以下の投薬量、2.5、5、10及び60mg/kgで、空腸の腸部分に投与した。この研究のため、体重約300~400gの雄スプラーグドーリーSD系及びウィスター系ラットそれぞれを各実験の前に24時間絶食させた。水は自由に摂取させ、金網底のケージを使用することによって糞食を防いだ。イソフルランで麻酔を導入し、維持した。頸動脈を露出させ、PE-50チューブを用いてカニューレ処置した。絹縫合糸を使用してカニューレを固定し、傷に2リドカインを塗布した。カニューレ処置後、正中線切開を行い、腹部及び腸部分を露出させた。この研究において、空腸を隔離し、TSC製剤を近位空腸に投与した。腸部分内でのTSCの動きは、投与の部位の遠位には制限されなかった。腸を元に戻し、腹部を縫合糸によって閉じた。TSC投与後、個々の時間間隔で頸動脈から血液試料約0.3mLを採取した。ヘパリンナトリウム少量を血液凝固阻止剤として使用した。血液試料を遠心し、得られた血漿の量を3倍量のメタノールと混合し、撹拌した。次に、血漿混合物を遠心し、上清をHPLCによって分析してTSCレベルを測定した。結果は図4に示す。図4の線は、データの直線回帰であり、優れた一致が得られることを示している。このことは、γ-シクロデキストリンの包含によって得られたデータは、その他のTSC投薬量に対してスケーラブルであることを示唆している。実施例6腸溶コーティングを有する場合、及び有さない場合の腸吸収経口的送達で使用するためにTSCと共にガンマシクロデキストリンを含めることの利点を調べるためにさらに研究を実施した。この研究では、TSC及びガンマシクロデキストリンを1:4wtTSC:wt.ガンマシクロデキストリンの比でサイズ9のゼラチンカプセルに充填し、1コーティングしないまま、2オイドラギットL30D-55本明細書ではLS30D55とも呼ぶ5.5より高いpHで崩壊するコーティングで腸溶コーティング、又は3オイドラギットFS30D7より高いpHで崩壊するコーティングで腸溶コーティングした。TSCのみを含有するシクロデキストリンを含まないコーティングしていないカプセル剤も投与した。この研究のため、体重約300~400gの雄スプラーグドーリーSD系及びウィスター系ラットそれぞれを各実験の前に24時間絶食させた。水は自由に摂取させ、金網底のケージを使用することによって糞食を防いだ。イソフルランで麻酔を導入し、維持した。頸動脈を露出させ、PE-50チューブを用いてカニューレ処置した。絹縫合糸を使用してカニューレを固定し、傷に2リドカインを塗布した。カニューレ処置後、薬物製品を含有するゼラチンカプセル剤を投与シリンジTorpac、FairfieldNJで胃に投与し、その後経管栄養によって胃に滅菌水0.3mLを投与した。TSC投与後、個々の時間間隔で頸動脈から血液試料約0.3mLを採取した。ヘパリンナトリウム少量を血液凝固阻止剤として使用した。血液試料を遠心し、得られた血漿の量を3倍量のメタノールと混合し、撹拌した。次に、血漿混合物を遠心し、上清をHPLCによって分析してTSCレベルを測定した。以下の図は、ゼラチンカプセル剤に含有される乾燥粉末をラットに経口投与した後、7時間にわたる血流中の濃度を示しており、カプセル剤は全て同量のTSC約4mgを含有している。TSCのみは、カプセル剤中にTSC単独であることを示す。TSC:CD1:4コーティング無しは、TSC対シクロデキストリンが1対4の混合物から作製され、ゼラチンカプセルにコーティングが適用されていないカプセル剤である。LS30D55は、同じ1:4カプセルで、オイドラギットLS30D555.5より高いpHで崩壊するコーティングでコーティングされている。FS30Dは、同じ1:4カプセルで、オイドラギットFS30D7より高いpHで崩壊するコーティングでコーティングされている。以下の棒グラフは、コーティングしていないカプセル剤及びオイドラギットでコーティングしたカプセル剤で得られるTSCのみと比較した吸収の改善パーセントを示している。実施例7神経変性疾患神経変性疾患の主要な側面は、前述したように、神経細胞の死滅である。様々な動物モデルにおいて、神経細胞死に対するTSCの効果を観察する研究が実施されてきた。これを実施した最初の研究は、出血性脳卒中のラットモデルを使用して実施された研究であった。この研究では、右の大脳基底核に酵素コラゲナーゼを頭蓋の穿孔から注射し、その結果、脳血管の一部が破裂し、出血した。次に、コラゲナーゼを投与してから3時間後にTSCの注射を開始し、コラゲナーゼを投与して48時間後に動物を屠殺した。脳内で出血がある場合、血液が貯留し、血腫を形成する。この血腫の周囲では、神経細胞の死滅が存在する。しかし、TSCで治療すると、神経細胞の死滅の約20の低下を引き起こされた。染色、フルオロジェイドfluorojadeを使用すると、脳の所与の脳切片において死滅した神経細胞の数を計数することが可能である。出血性脳卒中ラットモデルで形成された血腫周辺の領域でこの計数を実施した。以下の図に示したように、TSCで治療した動物では神経細胞死の約30の低下が認められた。神経生存能に対するTSCの効果を調べるために使用した別のモデルは、パーキンソン病のラットモデルである。このモデルでは、頭蓋穿孔が頭蓋骨を通して黒質の領域に開いている。脳内に6-ヒドロキシドーパミン6-OHDAを注射することによってパーキンソン病様状態が誘導される。6-OHDAの10□gの量をこのモデルに頻繁に注射し、第1の研究で使用した。このモデルによる第1の研究は、クロセチンによる前処理が6-OHDA10□g注射後の神経細胞死に対して有益な効果を有することが見出された文献に見られる研究を模倣して考案された。この研究では、6-OHDAを注射する前に、TSCを0.1mg/kgの投薬量で7日間注射したクロセチン研究で実施されたのと同じ投与計画。6-OHDAを注射した後、4週間はさらなる治療を行わなかった。その時点でラットを屠殺し、脳を取り出し、生きた神経細胞を計数するためにCharlesRiverLaboratoriesに送った。これによって、6-OHDAを注射した脳の右側並びに未処理の脳の左側の計数が得られた。これによって、生理食塩水で前処理した対照の細胞死のTSCで前処理した動物に対する比較処理側の計数/未処理側の計数が可能になった。以下の図はこれらの結果を示す。以上のように、この治療を行った後の生神経細胞のパーセントは、約2倍である。これは、対照において神経細胞の約85が死滅するという、神経細胞死の非常に厳しいモデルであることも注意されたい。6-OHDA注射後の神経細胞死に対する後処理の効果を知ることは、さらにより興味深い。このことを調べるために、6-OHDA5□gを再度前記のように黒質内に注射したが、治療はこの注射の後に開始した。次に、屠殺するまで動物にTSC0.25mg/kgを4週間毎日注射して投与した。脳を取り出し、神経細胞の計数のためにCharlesRiverLaboratoriesに送った。このように、TSC治療によってより多くの生神経細胞約20多いが存在し、これらのデータは統計学的に有意な差であるp<0.05。この研究の興味深い結果は、以下の図に示したように、脳の6-OHDA側の脳切片は、生理食塩水又はTSCのいずれを注射したのかに関わらず、ほとんど同じ数の生神経細胞を示した。このことは、TSCが生神経細胞の生存能に影響を及ぼさないことを示している。これらの結果は、出血性脳卒中モデルで見出された結果と合わせると、TSCが脳において神経保護効果を発揮することを教示している。実施例8TSCによる化学療法肺転移マウスモデルは、腫瘍療法を評価するために広く使用されているモデルである。B16マウス黒色腫細胞では、本質的に全ての細胞が尾静脈への静脈内細胞注射で取り込まれ、腫瘍は優先的に肺において形成される。したがって、肺転移という用語は、得られた全肺結節が専門的には本当の転移ではなく独立した原発腫瘍であるとしても、広く使用されている。B16細胞中のメラニンは、残りの肺組織のように脱色しないので、腫瘍結節は、取り出した肺をFekete溶液で脱色後、容易に視覚化することができる。メラニンが欠乏した白色結節の画分は常に存在するが、腫瘍罹患を少なく見積もることのないように、これらも注意深く計数する必要がある。本研究では、8週齢の雌C57BL/6マウスをCharlesRiverLaboratoriesから入手した。これらのマウスを5匹以下の群に分けて収容し、食餌及び水は自由に摂取させた。B16細胞は、バージニア大学のCenterforCellSignalingによって、標準的プロトコールを使用して培養された。細胞は、指数関数的増殖期で受け取った。細胞は、ハンクス緩衝塩溶液HBSSで5×105細胞/mLの濃度で供給された。細胞は、受け取り後直ちに注射し、この日を0日目と指定した。0日目に、全マウスの尾静脈に細胞懸濁液0.1mLを静脈内注射し、これは各マウスに0.5×105細胞を与えたことを意味する。次に、マウスを4日目までそのままにした。4日目に、マウスを2群に分けた:A群、5匹のマウスからなり、尾静脈に生理食塩水0.05mLを静脈内注射した。B群、7匹のマウスからなり、尾静脈にTSC溶液0,05mLを静脈内注射し、TSC投薬量は0.142mg/kg/日であった。同じ注射を5~8日目及び11~15日目に繰り返した。18日目に二酸化炭素を使用してマウスを屠殺した。肺を切り出し、Fekete溶液で濯いでからその中に入れ、室温で保存した。その後、腫瘍の数の視覚的計数を得るために、無作為かつ盲検的に、肺を視覚的に評価した。小さな腫瘍及び中程度の大きさ及び大きな腫瘍の混合が存在することが見出された。したがって、腫瘍は2つの異なる群、小さい腫瘍及び中程度/大きい腫瘍で視覚的に計数した。腫瘍の大部分は黒いが、いくつか白い腫瘍も存在した。腫瘍計数の結果を表及び以下の図に示す。表によって、各種の腫瘍群の中央値med.の数並びに平均±標準偏差が示される。第1の図は中央値を示し、第2の図は平均値を示す。標準偏差が大きいので、群に統計学的差はなかった。開示した本発明から逸脱することなく、本発明の化合物及び組成物の両方、並びに関連する方法に数多くの改変及び付加を行うことができることは当業者には容易に理解されよう。本出願は、参照により全体を本明細書に組み込んだ、2010年6月2日出願の米国特許仮出願第61/350,804号の優先権を主張する。"