その必要がある対象において固形腫瘍を治療する方法であって、非複製型アデノウイルスベクターの治療的有効量を該対象に投与する工程を含み、該ベクターが、マウスプレプロエンドセリンプロモーターに転写的に連結されたfasキメラ導入遺伝子を含むポリヌクレオチドを含み、該治療的有効量が少なくとも1×108ウイルス粒子である、方法。前記治療的有効量が少なくとも約1×109~約1×1016ウイルス粒子である、請求項1記載の方法。前記治療的有効量が少なくとも約1×1011~約1×1013ウイルス粒子である、請求項1記載の方法。前記治療的有効量が少なくとも約3×1012ウイルス粒子である、請求項1記載の方法。前記治療的有効量が少なくとも約1×1013ウイルス粒子である、請求項1記載の方法。前記fasキメラ導入遺伝子が、SEQIDNO2に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項1記載の方法。前記fasキメラ導入遺伝子が、SEQIDNO3に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項1記載の方法。前記fasキメラ導入遺伝子が、SEQIDNO4に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項1記載の方法。前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQIDNO6に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項1記載の方法。前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQIDNO8に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項1記載の方法。前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQIDNO7に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項1記載の方法。前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQIDNO13に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項1記載の方法。前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQIDNO12に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項1記載の方法。前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQIDNO5に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドをさらに含む、請求項1記載の方法。前記非複製型アデノウイルスベクターがアデノウイルス5型ベクターである、請求項1記載の方法。前記アデノウイルスベクターがSEQIDNO9または10に示される核酸配列を含む、請求項1記載の方法。前記固形腫瘍が癌である、請求項1記載の方法。前記固形腫瘍が原発腫瘍である、請求項1記載の方法。前記固形腫瘍が転移性腫瘍である、請求項1記載の方法。前記アデノウイルスベクターが全身投与される、請求項1記載の方法。前記ベクターが、関節内投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、注入、経口投与、直腸投与、経鼻投与、および吸入からなる群より選択される経路によって全身投与される、請求項20記載の方法。少なくとも2回の別個の全身投与で前記アデノウイルスベクターを投与する工程を含む、請求項1記載の方法。投与後少なくとも約4日目に前記対象の血中に前記アデノウイルスが検出される、請求項1記載の方法。血清抗アデノウイルス抗体の量が前記投与後に増加し、かつ投与後少なくとも約21日目に前記対象の血中に前記アデノウイルスが検出される、請求項1記載の方法。その必要がある対象において固形腫瘍を治療する方法であって、マウスプレプロエンドセリンプロモーターに転写的に連結されたfasキメラ導入遺伝子を含むポリヌクレオチドを含む非複製型アデノウイルスベクターの治療的有効量を該対象に投与する工程を含み、該アデノウイルスベクターがSEQIDNO9または10に示される核酸配列を含む、方法。前記治療的有効量が少なくとも約1×108~約1×1016ウイルス粒子である、請求項25記載の方法。前記治療的有効量が少なくとも約1×1011~約1×1013ウイルス粒子である、請求項25記載の方法。前記治療的有効量が少なくとも約3×1012ウイルス粒子である、請求項25記載の方法。前記治療的有効量が少なくとも約1×1013ウイルス粒子である、請求項25記載の方法。前記固形腫瘍が癌である、請求項25記載の方法。前記固形腫瘍が転移性腫瘍である、請求項25記載の方法。前記固形腫瘍が原発腫瘍である、請求項25記載の方法。前記アデノウイルスベクターが全身投与される、請求項25記載の方法。前記ベクターが、関節内投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、注入、経口投与、直腸投与、経鼻投与、および吸入からなる群より選択される経路によって全身投与される、請求項33記載の方法。1回目の投与および少なくとも2回目の追加投与で前記アデノウイルスベクターを投与する工程を含む、請求項25記載の方法であって、1回目の投与が、前記対象において抗Ad5抗体を誘導するのに十分であり、かつ1回目の投与と少なくとも2回目の投与の間の時間が、該対象における抗Ad5抗体形成のために十分である、方法。投与後少なくとも約4日目に対象の血中でアデノウイルスが検出される、請求項25記載の方法。血清抗アデノウイルス抗体の量が前記投与後に増加し、かつ投与後少なくとも約21日目に前記対象の血中でアデノウイルスが検出される、請求項36記載の方法。その必要がある対象において固形腫瘍を治療する方法であって、マウスプレプロエンドセリンプロモーターに転写的に連結されたfasキメラ導入遺伝子を含むポリヌクレオチドを含む非複製型アデノウイルスベクターの治療的有効量を、少なくとも2回の別個の投与で該対象に投与する工程を含み、該投与が、該対象において該アデノウイルスベクターに対する抗体の用量依存性の増加を誘導しない、方法。前記治療的有効量が少なくとも約1×108~約1×1016ウイルス粒子である、請求項38記載の方法。前記治療的有効量が少なくとも約1×1011~約1×1013ウイルス粒子である、請求項38記載の方法。前記治療的有効量が少なくとも約3×1012ウイルス粒子である、請求項38記載の方法。前記治療的有効量が少なくとも約1×1013ウイルス粒子である、請求項38記載の方法。前記fasキメラ導入遺伝子が、SEQIDNO2に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項38記載の方法。前記fasキメラ導入遺伝子が、SEQIDNO3に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項38記載の方法。前記fasキメラ導入遺伝子が、SEQIDNO4に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項38記載の方法。前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQIDNO6に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項38記載の方法。前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQIDNO8に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項38記載の方法。前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQIDNO7に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項38記載の方法。前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQIDNO13に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項38記載の方法。前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQIDNO12に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む、請求項38記載の方法。前記マウスプレプロエンドセリンプロモーターが、SEQIDNO5に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドをさらに含む、請求項38記載の方法。前記非複製型アデノウイルスベクターがアデノウイルス5型ベクターである、請求項38記載の方法。前記アデノウイルス5型ベクターがSEQIDNO9または10に示される核酸配列を含む、請求項38記載の方法。前記固形腫瘍が癌である、請求項38記載の方法。前記固形腫瘍が原発腫瘍である、請求項38記載の方法。前記固形腫瘍が転移性腫瘍である、請求項38記載の方法。前記アデノウイルスベクターが全身投与される、請求項38記載の方法。前記ベクターが、関節内投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、注入、経口投与、直腸投与、経鼻投与、および吸入からなる群より選択される経路によって全身投与される、請求項38記載の方法。投与後少なくとも約4日目に前記対象の血中に前記アデノウイルスが検出される、請求項38記載の方法。血清抗アデノウイルス抗体の量が前記投与後に増加し、かつ投与後少なくとも約21日目に前記対象の血中でアデノウイルスが検出される、請求項59記載の方法。その必要がある対象において固形腫瘍を治療する方法であって、SEQIDNO9または10に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む非複製型アデノウイルスベクターを3×1012または1×1012ウイルス粒子の単回静脈内投与量で該対象に投与する工程を含む、方法。前記固形腫瘍が癌性腫瘍である、請求項61記載の方法。前記固形腫瘍が原発腫瘍である、請求項61記載の方法。前記固形腫瘍が転移性腫瘍である、請求項61記載の方法。前記投与量のアデノウイルスベクターの投与が、前記腫瘍の血管形成を阻害する、請求項61記載の方法。前記投与量のアデノウイルスベクターの投与が、前記腫瘍の成長を阻害する、請求項61記載の方法。投与後少なくとも約4日目に前記対象の血中に前記アデノウイルスが検出される、請求項61記載の方法。前記対象が、治療前の抗アデノウイルス抗体レベルと比較して上昇した血清抗アデノウイルス抗体を有し、かつ、投与後少なくとも約21日目に該対象の血中に前記アデノウイルスが検出される、請求項67記載の方法。その必要がある対象において甲状腺癌を治療する方法であって、SEQIDNO9または10に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む非複製型アデノウイルスベクターを3×1012または1×1013ウイルス粒子の単回静脈内投与量で該対象に投与する工程を含む、方法。前記治療的有効量が少なくとも約1×1013ウイルス粒子である、請求項69記載の方法。その必要がある対象において神経内分泌癌を治療する方法であって、SEQIDNO9または10に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む非複製型アデノウイルスベクターを3×1012または1×1013ウイルス粒子の単回静脈内投与量で該対象に投与する工程を含む、方法。前記治療的有効量が少なくとも約1×1013ウイルス粒子である、請求項71記載の方法。SEQIDNO9または10に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む非複製型アデノウイルスベクターのウイルス粒子の単位投薬量と、アデノウイルスの投与についての説明とを含む、その必要がある対象において固形腫瘍を治療するためのキットであって、該非複製型アデノウイルスベクターが静脈内投与用に製剤化されている、キット。前記単位投薬量が約3×1012ウイルス粒子を含む、請求項73記載のキット。前記単位投薬量が少なくとも約1×1013ウイルス粒子を含む、請求項73記載のキット。アデノウイルスベクターを含む治療用組成物を対象に投与する方法であって、治療的有効量の該組成物を、少なくとも2回、該対象に投与する工程を含み、該投与が、該対象において該アデノウイルスベクターに対する抗アデノウイルス抗体の用量依存性の増加を誘導しない、方法。前記治療的有効量が少なくとも約1×108~約1×1016ウイルス粒子である、請求項76記載の方法。前記治療的有効量が少なくとも約1×1011~約1×1013ウイルス粒子である、請求項76記載の方法。前記治療的有効量が少なくとも約3×1012ウイルス粒子である、請求項76記載の方法。前記治療的有効量が少なくとも約1×1013ウイルス粒子である、請求項76記載の方法。投与後少なくとも約4日目に前記対象の血中に前記アデノウイルスが検出される、請求項76記載の方法。血清抗アデノウイルス抗体の量が投与後に増加し、かつ投与後少なくとも約21日目に前記対象の血中でアデノウイルスが検出される、請求項81記載の方法。前記対象が、前記非複製型アデノウイルスベクターの前記ウイルス粒子による治療に加えて、化学療法剤をさらに投与されている、請求項1~72のいずれか一項記載の方法。前記化学療法剤が前記ウイルス粒子による治療の前に投与される、請求項83記載の方法。前記化学療法剤が前記ウイルス粒子による治療と同時に投与される、請求項83記載の方法。前記化学療法剤が前記ウイルス粒子による治療の後に投与される、請求項83記載の方法。前記化学療法剤がスニチニブである、請求項83記載の方法。他に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および/または科学用語は、全て、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書に記載されたものに類似しているかまたは等価である方法および材料が、本発明の態様の実施または試行において使用され得るが、例示的な方法および/または材料が以下に記載される。矛盾する場合には、定義を含む本特許明細書が適用されるであろう。さらに、材料、方法、および実施例は、例示的なものに過ぎず、必ずしも限定的なものではない。発明の具体的な態様の説明本発明は、そのいくつかの態様において、抗血管形成アデノウイルスベクターおよびその治療的使用に関し、より具体的には、これに限定されるわけではないが、Ad5PPE13Xfasキメラアデノウイルスベクターによる、患者における固形腫瘍の治療のための臨床プロトコルに関する。本発明の少なくとも一つの態様を詳細に説明する前に、本発明は、以下の説明において示されるかまたは実施例によって例示される詳細に、その適用が必ずしも限定されないことが理解されるべきである。本発明は、他の態様も可能であるか、または様々な方式で実行もしくは実施され得る。血管形成は、新生物性の過剰増殖性の成長の発達のために必要とされる。癌のような新血管新生に関連した状態における抗血管形成治療のための遺伝子治療が調査されているが、インビトロ実験および動物モデルにおける有望な結果にも関わらず、臨床的な状況においては抗血管形成遺伝子治療はほとんど成功していない。それは、移入された遺伝子の発現の継続時間、宿主免疫応答の誘導、ベクターの細胞障害性、および発現の組織特異性を含む障壁のためである可能性が高い。本発明者らは、多様な癌およびその他の過剰増殖性新血管依存性疾患の治療のため、例えば、固形腫瘍のために使用され得る、血管形成性内皮特異的修飾型マウスプレプロエンドセリンプロモーターの転写制御下で細胞障害性fasキメラエフェクター配列を含む治療用組換えアデノウイルスベクターの投与のための臨床的に安全で有効な手法を開発した。従って、本発明の一つの局面によると、その必要がある対象において固形腫瘍を治療する方法であって、マウスプレプロエンドセリンプロモーターに転写的に連結されたfasキメラ導入遺伝子を含むポリヌクレオチドを含む非複製型アデノウイルスベクターの治療的有効量を該対象に投与し、それにより、固形腫瘍を治療する工程を含み、該治療的有効量が少なくとも1×108ウイルス粒子である方法が提供される。本明細書において使用されるように、癌、悪性疾患、固形腫瘍、または過剰増殖性障害という語句は、同義的な用語として使用され、調節されない異常な細胞増殖、影響を受けた細胞が局所的にまたは血流およびリンパ系を通して身体の他の部分へ蔓延する即ち、転移する能力、ならびに多数の特徴的な構造的特色および/または分子的特色を特徴とする、多数の疾患のうちのいずれかをさす。癌性のまたは悪性細胞または固形腫瘍細胞とは、特定の構造的特性を有し、分化を欠き、侵襲能および転移能を有する細胞として理解される。癌とは、癌腫および肉腫を含む、哺乳動物に見出される全ての型の癌または新生物または悪性腫瘍をさす。例は、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、脳の癌、頭頸部癌、髄芽腫、骨癌、肝臓癌、結腸癌、尿生殖器癌、膀胱癌、泌尿器癌、腎臓癌、精巣癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頚癌、前立腺癌、黒色腫、中皮腫、肉腫であるDeVitaetal2001CancerPrinciplesandPracticeofOncology6thEdLippincottWilliamsWilkinsPhiladelphiaPaを参照のこと;この参照は、参照により全ての目的のためその全体が本明細書に組み入れられる。癌に関連したとは、対象の細胞における核酸およびその発現もしくはその欠如、またはタンパク質およびそのレベルもしくは活性もしくはその欠如と、悪性疾患の発症との関係をさす。例えば、癌は、正常健康細胞においては発現されないかまたはより低レベルに発現される特定の遺伝子の発現に関連している場合がある。反対に、癌関連遺伝子は、悪性細胞もしくは形質転換を受けている細胞においては発現されないか、または悪性細胞においては正常健康細胞において発現されるより低レベルに発現されるものであり得る。過剰増殖性疾患とは、細胞が正常組織の成長より急速に増殖する任意の疾患または障害をさす。従って、過剰増殖細胞とは、正常細胞より急速に増殖している細胞である。新血管新生および血管形成とは、新血管の成長をさす。病理学的な血管形成または新血管新生とは、自己制御されない内皮および内皮周囲の細胞増殖を含む、不均衡な新血管の成長をさす。血管形成性疾患とは、調節されない血管形成の状態、例えば、癌、眼新血管新生、関節炎、糖尿病、皮膚病、慢性関節リウマチ、乾癬、および滑膜炎のような慢性炎症性疾患である。進行癌とは、もはや原発腫瘍部位に局在していない癌、またはAmericanJointCommitteeonCancerAJCCによるステージIIIもしくはIVである癌を意味する。耐容性が高いとは、治療の結果として発生し、治療決定に影響を与えるであろう、健康状態の有害な変化が存在しないことをさす。転移性とは、免疫不全マウスの乳房脂肪パッドおよび/または循環系への注射により、免疫不全マウスの肺、肝臓、骨、または脳において二次性の腫瘍病変を確立することができる腫瘍細胞、例えば、ヒト固形腫瘍または甲状腺悪性疾患をさす。固形腫瘍には、肉腫、黒色腫、癌腫、またはその他の固形腫瘍癌が含まれるが、これらに限定されない。肉腫とは、胚性結合組織のような物質から構成され、一般に、繊維性のまたは均質な物質に埋め込まれた密に充填された細胞から構成される。肉腫には、軟骨肉腫、繊維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシーAbemethy肉腫、脂肪肉腫adiposesarcoma、脂肪肉腫liposarcoma、胞状軟部肉種、エナメル芽細胞性肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫、絨毛癌、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、繊維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、B細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、T細胞の免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫、傍骨肉腫、網状赤血球性肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、および末梢血管拡張性肉腫が含まれるが、これらに限定されない。黒色腫とは、皮膚およびその他の器官のメラノサイト系から発生する腫瘍をさす。黒色腫には、例えば、末端部黒子黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、S91黒色腫、ハーディングパッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、転移性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、および表在拡大型黒色腫が含まれる。癌腫とは、周辺組織に浸潤し、転移を生じる傾向を有する、上皮細胞から構成された悪性新成長をさす。例示的な癌腫には、例えば、小葉acinar癌、小葉acinous癌、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌、腺癌carcinomaadenomatosum、副腎皮質の癌腫、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌basalcellcarcinoma、基底細胞癌carcinomabasocellulare、類基底細胞癌、基底有棘細胞癌、気管支肺胞癌、細気管支癌、気管支原性肺癌、大脳様cerebriform癌、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、面疱癌、体corpus癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱癌、円柱細胞癌、腺管癌、硬膜癌carcinomadurum、胎生期癌、脳様癌、類表皮癌、アデノイド上皮癌carcinomaepithelialeadenoides、外向発育癌、潰瘍癌、繊維性癌腫、ゼラチン様gelatiniform癌、コロイド腺癌、巨細胞癌giantcellcarcinoma、巨細胞癌carcinomagigantocellulare、腺癌glandularcarcinoma、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血性hematoid癌、肝細胞癌、ハースル細胞癌、硝子様hyaline癌、副腎様hypemephroid癌、幼児型胎児性癌、上皮内癌carcinomainsitu、表皮内癌、上皮内癌、クロムペッヒャーKrompechers癌、クルチツキーKulchitzky細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌lenticularcarcinoma、レンズ状癌carcinomalenticulare、脂肪腫性癌、リンパ上皮癌、髄様癌carcinomamedullare、髄様癌medullarycarcinoma、黒色癌、髄様癌carcinomamolle、粘液性癌mucinouscarcinoma、粘液性癌carcinomamuciparum、粘液細胞癌、粘液性類表皮癌、粘液癌carcinomamucosum、粘液癌mucouscarcinoma、粘液腫性癌carcinomamyxomatodes、鼻咽喉癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨osteoid癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、髄様癌pultaceouscarcinoma、腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌carcinomasarcomatodes、シュナイダーschneiderian癌、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌carcinomasimplex、小細胞癌、ソラノイドsolanoid癌、回転楕円状spheroidal細胞癌、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌squamouscarcinoma、扁平上皮癌squamouscellcarcinoma、ストリングstring癌、毛細管拡張性癌carcinomatelangiectaticum、毛細管拡張性癌carcinomatelangiectodes、移行上皮癌、結節癌carcinomatuberosum、結節癌tuberouscarcinoma、ゆうぜい癌、および絨毛癌が含まれる。追加の癌には、例えば、白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺腫瘍、原発性脳腫瘍、胃癌、結腸癌、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前癌皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽腫、神経内分泌癌、食道癌、泌尿生殖器癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、および前立腺癌が含まれる。本発明者らは、転移性甲状腺乳頭癌に罹患した患者において、Ad5PPE13Xfascアデノウイルスベクターの全身投与が、腫瘍重量の低下および不変の延長と相関していることを示した以下の実施例IIならびに図4および5を参照のこと。従って、本発明のいくつかの態様の一つの局面によると、その必要がある対象において甲状腺癌を治療する方法であって、SEQIDNO9または10に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む非複製型アデノウイルスベクターを3×1012または1013ウイルス粒子の単回または複数回静脈内投与量で該対象に投与する工程を含む、方法が提供される。甲状腺癌における疾患進行は、腫瘍の重量および密度のエックス線分析例えば、RECIST基準、甲状腺ホルモンおよび甲状腺関連ホルモンのレベル、チログロブリンレベルの測定等を含むが、これらに限定されない方法によって、査定またはモニタリングされ得る。本発明者らは、転移性神経内分泌癌に罹患した患者において、Ad5PPE13Xfascアデノウイルスベクターの全身投与が、転移性肝病変の低下および不変の延長と相関していることを示した以下の実施例IIならびに図6A~6C、7A~7Cを参照のこと。従って、本発明のいくつかの態様の一つの局面によると、その必要がある対象において神経内分泌癌を治療する方法であって、SEQIDNO9または10に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む非複製型アデノウイルスベクターを3×1012または1013ウイルス粒子の単回または複数回静脈内投与量で該対象に投与する工程を含む、方法が提供される。神経内分泌癌における疾患進行の査定またはモニタリングの方法には、腫瘍の重量および密度のエックス線分析例えば、RECIST基準、肝酵素レベル腫瘍が肝臓転移である場合の測定等が含まれる。添付の特許請求の範囲に記載される本発明の方法は、その他の癌の治療においても有効であることが示された。従って、本発明のいくつかの態様のさらなる局面によると、その必要がある対象において卵巣癌、非小細胞肺癌、および/または腎細胞癌を治療する方法であって、SEQIDNO9または10に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む非複製型アデノウイルスベクターを3×1012または1013ウイルス粒子の単回または複数回の静脈内投与量で該対象に投与する工程を含む、方法が提供される。これらの癌における疾患進行の査定またはモニタリングの方法には、腫瘍の重量および密度のエックス線分析例えば、RECIST基準、臓器機能の測定例えば、腎細胞癌においては腎機能、特異的なバイオマーカー、内分泌機能の測定等が含まれる。治療されることが企図される対象には、哺乳動物、例えば、ヒトが含まれる。一つの態様によると、対象は、固形腫瘍に対する治療例えば、放射線治療および/または化学療法を過去に受けたことがあり、悪性腫瘍が再発したものである。もう一つの態様によると、対象は、悪性腫瘍に対する治療を過去に受けたことがないものである。ウイルスベクターという語句は、宿主に核酸分子を移入することができる、複製能を有するウイルス粒子または複製欠損ウイルス粒子をさす。本発明者らは、複製欠陥ベクター、および複製欠陥ベクターを産生するパッケージング細胞の使用を企図する。そのようなベクターの例は、アデノウイルスベクター、AAVベクター、およびレトロウイルスベクター、ならびにShiretalCellularandMolecularNeurobiologyVol21No6December2001これの内容は、参照によって本明細書に組み入れられるに記載されたその他のベクターである。ウイルスという用語は、タンパク質合成またはエネルギー発生の機序を有しない絶対細胞内寄生体をさす。ウイルスゲノムは、脂質膜のタンパク質のコーティングされた構造により含有されたRNAまたはDNAであり得る。本発明の実施において有用なウイルスの例には、バキュロウイルス科、パルボウイルス科、ピコルナウイルス科、ヘルペスウイルス科、ポックスウイルス科、アデノウイルス科、ピコビルナウイルス科が含まれる。組換えウイルスという用語には、キメラまたは多量体ウイルス、即ち、複数のウイルス亜型からの補足的なコーディング配列を使用して構築されたベクターが含まれる例えば、FengetalNatureBiotechnology15866870を参照のこと。アデノウイルスという用語は、アデノウイルスベクターという用語と同義であり、アデノウイルス属のウイルスをさす。アデノウイルス科という用語は、ヒト、ウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ブタ、マウス、およびサルのアデノウイルス亜属を含むが、これらに限定されない、マストアデノウイルス属の動物アデノウイルスを集合的にさす。特に、ヒトアデノウイルスには、A~F亜属およびそれらの個々の血清型が含まれ、個々の血清型およびA~F亜属には、ヒトアデノウイルス1型、2型、3型、4型、4a型、5型、6型、7型、8型、9型、10型、11型Ad11AおよびAd11P、12型、13型、14型、15型、16型、17型、18型、19型、19a型、20型、21型、22型、23型、24型、25型、26型、27型、28型、29型、30型、31型、32型、33型、34型、34a型、35型、35p型、36型、37型、38型、39型、40型、41型、42型、43型、44型、45型、46型、47型、48型、ならびに91型が含まれるが、これらに限定されるわけではない。ウシアデノウイルスという用語には、ウシアデノウイルス1型、2型、3型、4型、7型、および10型が含まれるが、これらに限定されない。イヌアデノウイルスという用語には、イヌ1型CLL株、Glaxo株、RI261株、Utrect株、Toronto2661株および2型が含まれるが、これらに限定されない。ウマアデノウイルスという用語には、ウマ1型および2型が含まれるが、これらに限定されない。ブタアデノウイルスという用語には、ブタ3型および4型が含まれるが、これらに限定されない。本発明の一つの態様において、アデノウイルスは、ヒトアデノウイルス血清型2型または5型に由来する。本発明の目的のため、アデノウイルスベクターは、標的細胞における複製能を有していてもよいし、または複製欠損であってもよい。いくつかの態様において、アデノウイルスベクターは、ウイルス複製に必要とされる遺伝子が、細胞および/または環境に特異的なプロモーターに機能的に連結されている、条件的に複製するアデノウイルスまたは選択的に複製するアデノウイルスである。選択的に複製するアデノウイルスまたは条件的に複製するウイルスベクターの例は、当技術分野において公知である例えば、米国特許第7691370号を参照のこと。一つの態様において、アデノウイルスベクターは、E1遺伝子がプレプロエンドセリンプロモーターPPE1PPE1、SEQIDNO13の転写制御下にある、条件的に複製するアデノウイルスである。もう一つの態様において、アデノウイルスベクターは、E1遺伝子が修飾型プレプロエンドセリンプロモーターPPE13XPPE13X、SEQIDNO12の転写制御下にある、条件的に複製するアデノウイルスまたは選択的に複製するアデノウイルスである。いくつかの態様において、本発明において使用するのに適しているアデノウイルスベクターには、ヘキソンタンパク質構造を有する全てのアデノウイルス血清型が含まれる。治療的使用に適しているウイルスベクターには、アデノウイルスベクター、レトロウイルスベクター、AAV、ヘルペスウイルスベクター等が含まれる。例えば、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、米国特許第7732129号または第6649158号に詳細に記載されるように、ウイルスベクターの操作および作製は、当技術分野において周知である。具体的な態様において、アデノウイルスは、C型アデノウイルスAd5、Ad2、B型アデノウイルスAd3、Ad16、Ad21、Ad35、Ad50、E型アデノウイルスAd4、またはF型アデノウイルスAd41である。本明細書において使用されるように、アデノウイルスベクターという語句は、ウイルス粒子内の核酸分子のうち、ウイルスベクターとして機能するのに必要な配列が、アデノウイルスゲノムに基づくベクターをさす。一つの態様によると、アデノウイルスベクターは、非複製型血清型5型Ad5アデノウイルスベクターである。もう一つの態様によると、アデノウイルスベクターは、SEQIDNO1またはSEQIDNO11に示される配列を含む。本発明が、癌細胞において繁殖し、その後、最初に感染した細胞を溶解によって死滅させる腫瘍退縮性ウイルスの使用も企図することが認識されるであろう。そのようなウイルスは近隣の細胞への感染に進み、そのようにして、そのサイクルを繰り返す。腫瘍退縮性ウイルスの企図される例には、単純ヘルペスウイルス、条件的複製型AdCRAd、およびレオウイルスが含まれるが、これらに限定されない。CRAdベクターの開発のための二つの主要な戦略は、ウイルス複製を標的細胞に制限し、正常組織においては複製しないよう、初期1E1遺伝子を遺伝子操作することに主として焦点を当てて開発されている。Ad524のような遺伝子補完型1型CRAdは、腫瘍細胞においては補完されるが、正常細胞においては補完されない、最初期E1Aまたは初期E1Bアデノウイルス領域における変異を有する。トランス補完型2型CRAdにおいて、ウイルス複製は、腫瘍/組織特異的プロモーターを介して制御される。レオウイルスは、複製のために腫瘍細胞の活性化されたRasシグナリング経路を必要とする、天然に存在する腫瘍退縮性ウイルスである。Ras経路は、受容体チロシンキナーゼによる上流シグナリングを介して、大多数の悪性腫瘍において活性化されている。前述のように、本発明のこの局面のウイルスベクターは、血管形成性内皮特異的修飾型マウスプレプロエンドセリンプロモーターの転写制御下で細胞障害性fasキメラエフェクター配列を含む。典型的には、そのようなウイルスベクターは、遺伝子組み換えテクノロジーを使用して構築される即ち、組換えウイルスベクター。FasキメラFascポリペプチドは、TNFR1の細胞外領域SEQIDNO2と、Fasの膜貫通領域および細胞内領域SEQIDNO3とから構築された、2腫のデスレセプターの以前に記載された融合体である[BoldinMPetalJBiolChem27077958;これの内容は参照によって本明細書に組み入れられる。一つの態様によると、Fascは、SEQIDNO4に示されるポリヌクレオチドによってコードされる。本発明は、固形腫瘍の治療のための、その他の細胞障害性ポリペプチドに機能的に連結された内皮/内皮周囲細胞特異的プロモーターを含むウイルス構築物例えば、アデノウイルス構築物の使用も企図することが認識されるであろう。そのようなポリペプチドには、p53およびegr1TNFαのような自殺ポリペプチド、ガンシクロビル/チミジンキナーゼおよび5フルオロシトシン/シトシンデアミナーゼのような薬物感受性治療drugsusceptibilitytherapyのための細胞障害性プロドラッグ/酵素、ならびに5E1Aのような抗転移性ポリペプチドが含まれるが、これらに限定さない。プロモーターという用語は、本明細書において使用されるように、構成性または誘導可能な様式で、機能的に連結されたポリヌクレオチド配列の細胞における転写を指図するDNA配列をさす。プロモーターには、連結されたプロモーターからの転写を刺激するエンハンサーエレメントも含まれ得る。プレプロエンドセリンプロモーターとは、本明細書において使用されるように、哺乳動物起源のプレプロエンドセリン1PPE1プロモーターをさす。一つの態様において、プレプロエンドセリン1プロモーターは、マウスプレプロエンドセリン1プロモーターPPE1、SEQIDNO13およびその修飾型である。その他の内皮特異的プロモーター、例えば、TIE1プロモーター、TIE2プロモーター、エンドグリンプロモーター、フォンヴィルブランドプロモーター、KDRflk1プロモーター、FLT1プロモーター、Egr1プロモーター、ICAM1プロモーター、VCAM1プロモーター、PECAM1プロモーター、および大動脈カルボキシペプチダーゼ様タンパク質ACLPプロモーターも、本発明において使用され得ることが認識されるであろう。一つの態様によると、プロモーターは、内皮細胞特異的な転写活性を付与するエンハンサーエレメントの少なくとも1コピーを含む。一つの態様によると、エンハンサーエレメントは、SEQIDNO6に示されるマウスPPE1プロモーターの364bp~320bpの位置に天然に見出される。一つの態様において、プロモーターは、上記エンハンサーエレメントを少なくとも2個、より好ましくは3個、含む。具体的な態様によると、プロモーターは、プロモーターDNAの一方の鎖に上記エンハンサーエレメントのうちの2個を含み、プロモーターDNAの相補鎖に上記エンハンサーエレメントのうちの1個を含む。さらにもう一つの態様において、プロモーターは、任意で、他のエンハンサーエレメントと組み合わせて、SEQIDNO8に示される修飾型エンハンサーエレメントを含む。従って、この態様によると、プロモーターはSEQIDNO7に示される配列を含む。もう一つの態様によると、プロモーターは、例えば、SEQIDNO5に示される配列を含む、少なくとも1個の低酸素応答エレメントをさらに含む。本発明に関して使用され得る例示的なプロモーターには、SEQIDNO12に示される配列が含まれる。この配列は、SEQIDNO5およびSEQIDNO7これ自体は、SEQIDNO8の1コピーの両側にSEQIDNO6の2コピーを含むを含む。本発明のこの局面の特定の態様によると、ウイルスベクターは、SEQIDNO9または10に示される配列からなる。SEQIDNO9または10に示されるAd5PPE13Xfasc配列は、核酸座標894~1036に位置するSEQIDNO7のアンチセンスコピーである配列、ヌクレオチド座標951~997に位置するSEQIDNO8の単一アンチセンスコピーである配列;ヌクレオチド座標907~950に位置するSEQIDNO6の第1アンチセンスコピーである配列;ヌクレオチド座標993~1036に位置するSEQIDNO6の第2アンチセンスコピーである配列;ならびに823~866位のセンス方向のSEQIDNO6の第3コピーを含む。本発明のいくつかの態様において、ウイルスベクターは、内皮特異的プロモーターの転写活性を増強するかまたは阻害することができる追加のポリヌクレオチド配列を含む。本発明のいくつかの態様の一局面によると、追加のポリヌクレオチド配列は、プレプロエンドセリンPPE1プロモーターのエレメントXの少なくとも6ヌクレオチドを含む、単離されたポリヌクレオチドを含む。ここで、エレメントXはSEQIDNO6に示される野生型配列を有し、少なくとも6個のヌクレオチドは、SEQIDNO6に由来する少なくとも2個の連続配列を含み、少なくとも2個の連続配列は、各々、少なくとも3個のヌクレオチドを含み、少なくとも3個のヌクレオチドのうちの少なくとも1個は、iSEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチド;iiSEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチド;iiiSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1個のヌクレオチド;ivSEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6配列の少なくとも1個のヌクレオチド;vSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1個のヌクレオチド;viSEQIDNO20GTACTに示される野生型M1配列の少なくとも1個のヌクレオチド;およびvSEQIDNO21にCTTTT示された野生型M3配列の少なくとも1個のヌクレオチド:からなる群より選択される、SEQIDNO6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の隣りに位置しており;少なくとも1個のヌクレオチド位置は、少なくとも1個のヌクレオチド置換、少なくとも1個のヌクレオチド欠失、および/または少なくとも1個のヌクレオチド挿入により、SEQIDNO6と比較して変異している。ただし、単離されたポリヌクレオチドが、PPE1プロモーターに組み込まれ、レポーター遺伝子例えば、ルシフェラーゼコーディング配列の上流に置かれた時、SEQIDNO6が、PPE1プロモーターに同様に組み込まれ、レポーター遺伝子コーディング配列の上流に置かれた場合と比較して、レポーター遺伝子の発現レベルがアップレギュレートされるかまたはダウンレギュレートされるよう、少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異は、SEQIDNO6の21~24位におけるヌクレオチドGGTAおよび/またはSEQIDNO6の29~32位におけるヌクレオチドCATGをもたらさない。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、生物のゲノムまたは完全染色体配列に、天然には存在しない。本明細書において使用されるように、天然に存在するという語句は、人工的な修飾なしに自然界に見出されることをさす。上記のように、エレメントXの少なくとも6個のヌクレオチドは、SEQIDNO6に由来する少なくとも2個の連続配列を含む。本明細書において使用されるように、SEQIDNO6に由来する連続配列という語句は、ヌクレオチドが、それらが由来するSEQIDNO6の核酸配列と同一の順序で出現する核酸配列ポリヌクレオチドをさす。ヌクレオチドの順序は、先行するヌクレオチドの3OHと、後続のヌクレオチドの5リン酸との間で形成された化学結合ホスホジエステル結合によって決定されることに注意するべきである。本発明のいくつかの態様によると、少なくとも2個の連続配列は、各々、SEQIDNO6の少なくとも3ヌクレオチド、例えば、3ヌクレオチド、4ヌクレオチド、5ヌクレオチド、6ヌクレオチド、7ヌクレオチド、8ヌクレオチド、9ヌクレオチド、10ヌクレオチド、11ヌクレオチド、12ヌクレオチド、13ヌクレオチド、14ヌクレオチド、15ヌクレオチド、16ヌクレオチド、17ヌクレオチド、18ヌクレオチド、19ヌクレオチド、20ヌクレオチド、21ヌクレオチド、22ヌクレオチド、23ヌクレオチド、24ヌクレオチド、25ヌクレオチド、26ヌクレオチド、27ヌクレオチド、28ヌクレオチド、29ヌクレオチド、30ヌクレオチド、31ヌクレオチド、32ヌクレオチド、33ヌクレオチド、34ヌクレオチド、35ヌクレオチド、36ヌクレオチド、37ヌクレオチド、38ヌクレオチド、39ヌクレオチド、40ヌクレオチド、41ヌクレオチドを含む。前記のように、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO6に由来する少なくとも2個の連続配列を含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO6に由来する2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14の連続配列を含む。本明細書において使用されるように、ヌクレオチド配列に関して野生型という語句は、SEQIDNO6に出現する核酸配列をさす。例には、野生型M4配列SEQIDNO15、野生型M5配列SEQIDNO16、野生型M8SEQIDNO19、野生型M6配列SEQIDNO17、野生型M7配列SEQIDNO18、野生型M1SEQIDNO20、および野生型M3配列SEQIDNO21が含まれるが、これらに限定されない。本発明のいくつかの態様によると、変異は、SEQIDNO6に関するヌクレオチド位置における少なくとも1個のヌクレオチドの挿入である。本発明のいくつかの態様によると、挿入は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10ヌクレオチド、例えば、少なくとも約15、少なくとも約20、少なくとも約25、少なくとも約30、少なくとも約35、少なくとも約40、少なくとも約45、少なくとも約50、少なくとも約55、少なくとも約60、少なくとも約65、少なくとも約70、少なくとも約75、少なくとも約80、少なくとも約85、少なくとも約90、少なくとも約95、少なくとも約100、少なくとも約200、少なくとも約300、またはそれ以上のヌクレオチドを含む。変異によって挿入される配列は、任意の起源例えば、種、組織、または細胞型に由来してよく、エレメントXの配列の起源に限定されないことに注意するべきである。本発明のいくつかの態様によると、変異は、上記の変異の型、即ち、置換、挿入、および欠失の任意の組み合わせである。例えば、SEQIDNO6の1個のヌクレオチド位置が置換変異を受け、SEQIDNO6のもう1個のヌクレオチド位置が欠失または挿入を受けてもよい。さらに、または、あるいは、SEQIDNO6の1個のヌクレオチド位置が欠失変異を受け、SEQIDNO6のもう1個のヌクレオチド位置が置換または挿入を受けてもよい。さらに、または、あるいは、SEQIDNO6の1個のヌクレオチド位置が挿入変異を受け、SEQIDNO6のもう1個のヌクレオチド位置が置換または欠失を受けてもよい。その他の様々な組み合わせも可能であることに注意するべきである。本発明の具体的な態様によると、本発明の単離されたポリヌクレオチドの変異は、SEQIDNO6の21~24位におけるヌクレオチドGGTAおよび/またはSEQIDNO6の29~32位におけるヌクレオチドCATGをもたらさない。本明細書において使用されるように、PPE1プロモーターに組み込まれたという語句は、PPE1プロモーター配列内に共有結合で接合したヌクレオチド配列単離されたポリヌクレオチドをさす。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、以下のものからなる群より選択される核酸配列の少なくとも1コピーをさらに含む:iSEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列、iiSEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列、iiiSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列、ivSEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6配列、vSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列;viSEQIDNO20GTACTに示される野生型M1配列、およびviiSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、任意の公知のまたは未知のプロモーター配列の内部内側、下流、または上流に組み込まれ、それにより、プロモーターの転写促進活性を調節する例えば、増加させる、減少させる、組織特異性を改変する、誘導性または構成性の発現を改変する。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、機能的に連結された異種ポリヌクレオチドの内皮細胞における発現を増加させるためのものである。そのようなポリヌクレオチドは、エレメントX由来の追加の配列の存在下もしくは非存在下で、かつ/またはエレメントX由来の他の変異型配列の存在下で、M4および/またはM5の野生型配列を含み得る。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1コピーを含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1コピーを含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1コピーを含む。本発明のいくつかの態様によると、SEQIDNO6と比較して変異している少なくとも1個のヌクレオチド位置は、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1個のヌクレオチドである。そのような単離されたポリヌクレオチドは、野生型M6配列SEQIDNO17および/または野生型M7配列SEQIDNO18をさらに含んでいてもよいことに注意するべきである。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO55~62に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO63~66に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO67~70に提供される。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO20GTACTに示される野生型M1配列の少なくとも1コピーをさらに含む。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO20GTACTに示される野生型M1配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO71~105に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO20GTACTに示される野生型M1配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO106~136に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO20GTACTに示される野生型M1配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO137~152に提供される。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、機能的に連結された異種ポリヌクレオチドの内皮細胞における発現を低下させる。そのようなポリヌクレオチドは、エレメントX由来の追加の配列の存在下もしくは非存在下で、かつ/またはエレメントX由来の他の変異型配列の存在下で、M4および/またはM5の変異を含み得る。本発明のいくつかの態様によると、SEQIDNO6と比較して変異している少なくとも1個のヌクレオチド位置は、SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドである。SEQIDNO46CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO153~162に提供される。本発明のいくつかの態様によると、SEQIDNO6と比較して変異している少なくとも1個のヌクレオチド位置は、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドである。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO163~171に提供される。本発明のいくつかの態様によると、SEQIDNO6と比較して変異している少なくとも1個のヌクレオチド位置は、SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチド、およびSEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドである。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO172~180に提供される。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、機能的に連結された異種ポリヌクレオチドの、内皮細胞以外の細胞における発現を増加させるためのものである。そのようなポリヌクレオチドは、エレメントX由来の追加の配列の存在下もしくは非存在下で、かつ/またはエレメントX由来の他の変異型配列の存在下で、M4および/またはM5の変異、ならびにM6および/またはM7の野生型配列を含み得る。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、M4SEQIDNO15および/またはM5SEQIDNO16の変異、ならびにSEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピーおよび/またはSEQIDNO18に示される野生型M7の少なくとも1コピーを含む。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO181~182に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO183~189に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO190~191に提供される。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピーをさらに含む。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO192~195に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO196~198に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO199~202に提供される。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピーをさらに含む。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO203~205に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO206~207に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO208~209に提供される。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、機能的に連結された異種ポリヌクレオチドの細胞における発現を低下させる。そのようなポリヌクレオチドは、エレメントX由来の追加の配列の存在下もしくは非存在下で、かつ/またはエレメントX由来の他の変異型配列の存在下で、M4、M5、M6、および/またはM7の変異を含み得る。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、野生型M4SEQIDNO15および/または野生型M5SEQIDNO47ならびにSEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個の変異を含む。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO210~213に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO214~222に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO223~231に提供される。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個の変異をさらに含む。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO232~236に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO237~240に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO241~248に提供される。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個の変異、およびSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個の変異をさらに含む。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO249~258に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO259~264に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO265~270に提供される。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、エレメントXSEQIDNO6に由来する追加の野生型または変異型の配列と共に、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO271~279に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO280~287に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO288~291に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO294~298に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO299~301に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO302~303に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO304~308に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO309~311に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO312~315に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO316に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO317に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO318に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO319~327に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO328~333に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO334~337に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO338~344に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO345~348に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO349~354に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO355~361に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO362~365に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO366~369に提供される。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、エレメントXSEQIDNO6に由来する追加の野生型または変異型の配列と共に、SEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO378~384に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO628~634に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO370~377に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO385~390に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO391~396に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO397~401に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO402~409に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO410~417に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO418~423に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO424~425に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO538~540に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO426に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO427~435に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO436~444に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO445~451に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO452~458に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO459~465に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO466に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO467~471に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO472~477に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO478~483に提供される。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、エレメントXSEQIDNO6に由来する追加の野生型または変異型の配列と共に、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーおよびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーをさらに含む。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO484~495に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO496~507に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO508~515に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO516~519に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO520~523に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO524~525に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO526~529に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO530~533に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO534~535に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO536~537に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO538~539に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1コピー、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO540に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO541~547に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO548~554に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO555~559に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO560~566に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO567~573に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO574~578に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO579~583に提供される。SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO584~588に提供される。SEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7の少なくとも1個のヌクレオチド位置の変異、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO589~592に提供される。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、野生型M6SEQIDNO17および/または野生型M7SEQIDNO50の少なくとも1個の変異と共に、野生型M3配列SEQIDNO21の少なくとも1コピーおよび野生型M8配列SEQIDNO19の少なくとも1コピーを含む。野生型M6配列SEQIDNO17の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、および/または野生型M7SEQIDNO18の少なくとも1個のヌクレオチドの変異と共に、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーおよびSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO593~600に提供される。本発明者らは、組織特異的エンハンサー例えば、野生型M4および/もしくは野生型M5、ならびに/または誘導型エンハンサー例えば、発達関連エンハンサーもしくはストレス関連エンハンサーに加えて、野生型M8配列SEQIDNO19および/または野生型M3SEQIDNO21配列を含む、単離されたポリヌクレオチドは、非標的細胞においては、または非誘導条件下では、発現を抑制することにより、より特異的な調節効果を発揮すると予想されると考えた。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーおよび内皮特異的エンハンサー配列を含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーおよびSEQIDNO15に示される野生型M4配列の少なくとも1コピーを含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピーおよびSEQIDNO16に示される野生型M5配列の少なくとも1コピーを含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO15に示される野生型M4配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO16に示される野生型M5配列の少なくとも1コピーを含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーおよび内皮特異的エンハンサー配列を含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーおよびSEQIDNO15に示される野生型M4配列の少なくとも1コピーを含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピーおよびSEQIDNO16に示される野生型M5配列の少なくとも1コピーを含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO15に示される野生型M4配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO16に示される野生型M5配列の少なくとも1コピーを含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、および内皮特異的エンハンサー配列を含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO15に示される野生型M4配列の少なくとも1コピーを含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO16に示される野生型M5配列の少なくとも1コピーを含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO15に示される野生型M4配列の少なくとも1コピー、およびSEQIDNO16に示される野生型M5配列の少なくとも1コピーを含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列の少なくとも1コピー、SEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列の少なくとも1コピー、ならびに野生型M6SEQIDNO17および/または野生型M7配列SEQIDNO18のような少なくとも1個のエンハンサーエレメントを含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、野生型M8配列SEQIDNO19の少なくとも1コピー、野生型M7SEQIDNO18および/または野生型M9配列SEQIDNO14、CTGGAの少なくとも1コピーのような追加の隣接配列と共に、野生型M8の少なくとも1コピーを含み;かつ/または単離されたポリヌクレオチドは、M9SEQIDNO22と共に、またはM9なしに、野生型M8の少なくとも1コピーおよびM7の少なくとも1個の変異を含む。そのようなポリヌクレオチドは、非特異的リプレッサーとして使用され得る。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、機能的に連結された異種ポリヌクレオチドの細胞/組織における発現を増加させるためのものである。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、SEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6配列の少なくとも1コピーおよび/またはSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列の少なくとも1コピーを含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、野生型M6SEQIDNO17の少なくとも1コピーおよび野生型M8SEQIDNO19の少なくとも1個のヌクレオチドの変異を含む。野生型M6SEQIDNO17の少なくとも1コピーおよび野生型M8SEQIDNO19の少なくとも1個のヌクレオチドの変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO23~26に提供される。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、野生型M7SEQIDNO18の少なくとも1コピーおよび野生型M8SEQIDNO19の少なくとも1個のヌクレオチドの変異を含む。野生型M7SEQIDNO18の少なくとも1コピーおよび野生型M8SEQIDNO19の少なくとも1個のヌクレオチドの変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO27~28に提供される。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、野生型M6SEQIDNO17の少なくとも1コピー、野生型M7SEQIDNO18の少なくとも1コピー、および野生型M8SEQIDNO19の少なくとも1個のヌクレオチドの変異を含む。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、野生型M1SEQIDNO20の少なくとも1コピーおよび野生型M8SEQIDNO19の少なくとも1個のヌクレオチドの変異を含む。野生型M1SEQIDNO20の少なくとも1コピーおよび野生型M8SEQIDNO19の少なくとも1個のヌクレオチドの変異を含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO43~54および601~632に提供される。本発明のいくつかの態様によると、単離されたポリヌクレオチドは、野生型M1SEQIDNO20の少なくとも1コピー、野生型M6SEQIDNO17の少なくとも1コピー、および/または野生型M7SEQIDNO18の少なくとも1コピー、ならびに野生型M8SEQIDNO19の少なくとも1個のヌクレオチドの変異を含む。野生型M8SEQIDNO19の少なくとも1個のヌクレオチドの変異、ならびに野生型M1SEQIDNO20、野生型M6SEQIDNO17、および/または野生型M7SEQIDNO18の少なくとも1コピーを含む、単離されたポリヌクレオチドの非限定的な例は、SEQIDNO29~42に提供される。本発明のいくつかの態様に従って使用され得る、調節性の単離されたポリヌクレオチドの追加の例は、以下の実施例セクションに提供されるSEQIDNO633~644。本発明のいくつかの態様の一局面によると、SEQIDNO13に示されるプレプロエンドセリンPPE1プロモーターを含む第1のポリヌクレオチドと、以下のものからなる群より選択される核酸配列の少なくとも1コピーを含む第2のポリヌクレオチドとを含む核酸配列を含む、単離されたポリヌクレオチドが提供される:iSEQIDNO15CATTCに示される野生型M4配列、iiSEQIDNO16CAATGに示される野生型M5配列、iiiSEQIDNO19GCTTCに示される野生型M8配列、ivSEQIDNO17GGGTGに示される野生型M6配列、vSEQIDNO18ACTTTに示される野生型M7配列;viSEQIDNO20GTACTに示される野生型M1配列、およびviiSEQIDNO21CTTTTに示される野生型M3配列;ただし、第2のポリヌクレオチドはSEQIDNO6エレメントXではなく、かつ単離されたポリヌクレオチドはSEQIDNO12PPE13Xではない。本発明のいくつかの態様によると、野生型M4、M5、M8、M6、M7、および/またはM1配列の各々は、SEQIDNO13に示されるPPE1プロモーターに対して頭尾5→3方向に置かれる。本発明のいくつかの態様によると、野生型M4、M5、M8、M6、M7、および/またはM1配列の各々は、SEQIDNO13に示されるPPE1プロモーターに対して尾頭3→5方向に置かれる。本発明のいくつかの態様によると、野生型M4、M5、M8、M6、M7、および/もしくはM1配列は、他の野生型M4、M5、M8、M6、M7、および/もしくはM1配列に対して、かつ/またはSEQIDNO13の方向に対して、様々な方向頭尾もしくは尾頭および/または配列順序で置かれる。そのようなウイルスベクターの構築は、SambrooketalMolecularCloningALaboratoryManualColdSpringsHarborLaboratoryNewYorkinAusubeletalCurrentProtocolsinMolecularBiologyJohnWileyandSonsBaltimoreMd、ChangetalSomaticGeneTherapyCRCPressAnnArborMich、VegaetalGeneTargetingCRCPressAnnArborMich、VectorsASurveyofMolecularCloningVectorsandTheirUsesButterworthsBostonMass、およびGilboaetatBiotechniques45045121986に記載されたもののような公知の分子生物学技術を使用して達成され得る。SEQIDNO9のウイルスベクターの構築は、国際出願WO2008132729に記載されており、その内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。本明細書において使用されるように、投与という用語は、任意の有効な経路によって、抗血管形成ウイルス組成物のような剤を、対象に提供するかまたは与えることをさす。本発明のこの局面のウイルスベクターは、そのまま投与されてもよいし、または生理学的に許容される担体も含む薬学的組成物の一部分として投与されてもよい。薬学的組成物の目的は、有効成分の生物への投与を容易にすることである。本明細書において使用されるように、薬学的組成物とは、生理学的に適当な担体および賦形剤のようなその他の化学成分を含む、本明細書に記載された有効成分のうちの一つまたは複数の調製物をさす。薬学的組成物の目的は、化合物の生物への投与を容易にすることである。本明細書において、有効成分という用語は、生物学的効果を担う本発明のウイルスベクターをさす。以後、交換可能に使用され得る生理学的に許容される担体および薬学的に許容される担体という語句は、生物に対して有意な刺激を引き起こさず、投与される化合物の生物学的活性および特性を抑止しない担体または希釈剤をさす。佐剤は、これらの語句に含まれる。本明細書において、賦形剤という用語は、有効成分の投与をさらに容易にするために薬学的組成物に添加される不活性物質をさす。賦形剤の例には、非限定的に、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および型のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコールが含まれる。薬物の製剤化および投与のための技術は、参照によって本明細書に組み入れられるRemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPublishingCoEastonPA最新版に見出され得る。適当な投与経路には、例えば、経口送達、直腸送達、経粘膜送達、特に、経鼻送達、腸管送達、または筋肉内注射、皮内注射、腹腔内注射、皮下注射、および髄内注射を含む非経口送達が含まれ、くも膜下腔内注射、直接脳室内注射、心臓内注射、例えば、右心室もしくは左心室への注射、総頸動脈への注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼球内注射、舌下経路、直腸経路、経皮経路、鼻腔内経路、膣経路、および吸入経路も含まれ得る。脊髄液へのウイルスベクターの注射も、投与モードとして使用され得る。ウイルスベクターまたはその組成物は、入院状況においてもまたは外来状況においても投与され得る。一つの特定の態様において、ウイルスベクターまたはその組成物は、注射または静脈点滴で投与される。本発明は、免疫応答を回避するか、抑制するか、または操作し、理想的には、持続的な発現および導入遺伝子生成物に対する免疫寛容をもたらすためのウイルスベクターの操作も企図する。そのような方法は、例えば、参照によって本明細書に組み入れられる、NayaketalGeneTherapyに記載されている。あるいは、例えば、患者の組織または腫瘤への薬学的組成物の直接注射、さらに直接的には、腫瘍細胞自体への注射を介して、全身的にではなく局所的に薬学的組成物を投与することも可能である。本発明の薬学的組成物は、当技術分野において周知の過程、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作成、粉砕、乳化、封入、閉じ込め、または凍結乾燥の過程によって製造され得る。従って、本発明に従い使用するための薬学的組成物は、薬学的に使用され得る調製物への有効成分の加工を容易にする、賦形剤および助剤を含む一つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化され得る。適切な製剤は、選ばれた投与経路に依存する。注射の場合、薬学的組成物の有効成分は、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理学的塩緩衝液のような生理学的に適合性の緩衝液で、水性溶液へと製剤化され得る。経粘膜投与の場合、浸透すべき関門にとって適切な浸透剤が、製剤において使用される。そのような浸透剤は、当技術分野において一般に公知である。頬投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。鼻吸入による投与の場合、本発明に従い使用するための有効成分は、適当な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素の使用により、加圧されたパックまたは噴霧器からエアロゾルスプレー提示の形態で便利に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投与量単位は、一定量を送達する弁を準備することにより、決定され得る。ディスペンサーにおいて使用するためのカプセルおよびカートリッジ、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と、乳糖またはデンプンのような適当な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化され得る。本明細書に記載された薬学的組成物は、例えば、ボーラス注射または連続注入による、非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、単位剤形、例えば、アンプルにおいて提示されてもよいし、または多用量容器において提示されてもよく、任意で、保存剤が添加され得る。組成物は、油性もしくは水性のビヒクルによる懸濁物、溶液、またはエマルションであり得、懸濁剤、安定剤、および/または分散剤のような製剤化用の剤を含有していてもよい。非経口投与用の薬学的組成物には、水溶性の形態の活性調製物の水性溶液が含まれる。さらに、有効成分の懸濁物が、適切な油性または水性の注射用懸濁物として調製されてもよい。適当な親油性の溶媒またはビヒクルには、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチル、トリグリセリド、もしくはリポソームのような合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注射用懸濁物は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランのような、懸濁物の粘性を増加させる物質を含有していてもよい。任意で、懸濁物は、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするため、適当な安定剤、または有効成分の溶解度を増加させる剤を含有していてもよい。あるいは、有効成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、無菌の発熱性物質を含まない水性溶液により再生させるため、粉末形態であってもよい。本発明の薬学的組成物は、例えば、カカオ脂またはその他のグリセリドのような従来の坐剤用基剤を使用して、坐剤または停留浣腸のような直腸用組成物へと製剤化されてもよい。本発明に関して使用するために適当な薬学的組成物には、意図された目的を達成するのに有効な量で有効成分が含有されている組成物が含まれる。より具体的には、治療的有効量とは、障害例えば、甲状腺癌、神経内分泌癌の症状を防止するか、軽減するか、もしくは寛解させるか、または治療されている対象の生存を延長するために有効な有効成分即ち、ウイルス粒子の量を意味する。治療的有効量の決定は、特に、本明細書に提供される詳細な開示を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内である。本発明のアデノウイルスベクターの投与の治療的効果は、臨床像、生化学的パラメーター、放射線学的評価等を含む、多様な基準に従って査定され得る。いくつかの態様において、効果は、以下の例示的なパラメーターのうちの一つまたは複数に従って評価される:体内分布:例えば、血液試料中および尿試料中のウイルスDNAのレベル、血中のfasc導入遺伝子mRNAの発現;抗体:例えば、血清中の全抗Ad5Ig、IgG、および中和抗Ad5抗体のレベル;血管形成バイオマーカー:例えば、血中のフォンヴィルブランド因子、TNFα、VEGFR1、およびVEGFR2のレベル;サイトカインレベル:例えば、末梢血サイトカインレベル例えば、IL6、IL8、表6を参照のこと;腫瘍応答:腫瘍寸法を、CTもしくはMRIスキャンまたはその他のX線手段で測定することができる。次いで、腫瘍応答を、RECISTResponseEvaluationCriteriainSolidTumorsのような一般に認められている基準に従って評価することができる。基準は、投与後の任意の時点で評価され得、投与前の値と比較されてもよい。一つの態様において、評価基準は、アデノウイルスベクターの投与前に査定され、次いで、投与後、4±1日目、7±1日目、14±1日目、28±2日目、56±3日目、112±4日目、約3ヶ月目、約4ヶ月目、約5ヶ月目、約6ヶ月目、約1年目、またはそれ以降に査定され得る。いくつかの態様において、評価基準は、投与後、7±1日目、14±1日目、28±2日目、56±3日目、112±4日目、約3ヶ月目、約6ヶ月目、約9ヵ月目、約1年目、その後は、2年目、3年目、4年目、またはそれ以降まで、約3ヵ月毎に査定され得る。投与の安全性または投与レジメンの決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。安全性は、臨床像、組織および器官の病理、異常な生命徴候の存在例えば、発熱、疲労、悪寒、頻脈、高血圧、便秘等、血液学的値例えば、ヘモグロビン、ヘマトクリット、RCV等、化学、または尿検査異常アルカリホスファターゼ、ALT、AST、ビリルビン等のような酵素の上昇、ならびにECG、EEG等を含むが、これらに限定されない、多様な基準に従って査定され得る。本明細書において使用されるように、抗体という用語は、抗原に特異的に結合する免疫反応する抗原結合部位を含む分子をさす。抗体という用語には、完全分子のみならず、マクロファージに結合することができる、Fab、F2、およびFvのような、その機能性断片も含まれる。これらの機能性の抗体断片は、以下のように定義される:1抗体分子の一価の抗原結合断片を含有している断片、Fabは、完全な軽鎖および重鎖の一部分を与える、酵素パパインによる完全抗体の消化により作製され得る;2完全な軽鎖および重鎖の一部分を与えるため、ペプシンにより完全抗体を処理し、続いて、還元することにより入手され得る抗体分子の断片、Fab;各抗体分子につき2個のFab断片が入手される;3酵素ペプシンにより完全抗体を処理し、その後、還元しないことにより入手され得る抗体の断片、2;F2は、2個のジスルフィド結合によって接続された2個のFab断片の二量体である;42本の鎖として発現された軽鎖の可変領域および重鎖の可変領域を含有している、遺伝子操作された断片として定義されるFv;ならびに5遺伝学的に融合させられた単鎖分子として、適当なポリペプチドリンカーによって連結された、軽鎖の可変領域および重鎖の可変領域を含有している、遺伝子操作された分子、単鎖抗体SCA。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体ならびにそれらの断片を作製する方法は、当技術分野において周知である例えば、参照によって本明細書に組み入れられる、HarlowandLaneAntibodiesALaboratoryManualColdSpringHarborLaboratoryNewYork1988を参照のこと。本明細書において使用されるように、抗原という用語は、哺乳動物に注射されるかまたは吸収される組成物を含む、哺乳動物における抗体の生成またはT細胞応答を刺激することができる物質をさす。抗原は、異種免疫原によって誘導されたものを含む、特異的な体液性免疫または細胞性免疫の生成物と反応する。抗原という用語には、全ての関連する抗原性エピトープが含まれる。一例において、抗原は癌抗原である。標的抗原とは、例えば、腫瘍退縮のような治療効果を達成するため、免疫応答が望まれる抗原である。本発明の方法において使用される任意の調製物について、治療的有効量または用量は、インビトロアッセイおよび細胞培養アッセイから最初に推定され得る。例えば、用量は、所望の濃度または力価を達成するため、動物モデルにおいて公式化され得る。そのような情報が、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。治療的有効量の有効成分は、単位用量へ製剤化され得る。本明細書において使用されるように、単位用量とは、個々にまたは集合的に抗癌効果のような所望の効果を生ずるよう計算された活性材料の予定された量を含有している、物理的に不連続の単位をさす。単回の単位用量または複数回の単位用量が、抗癌治療効果のような所望の効果を提供するために使用され得る。いくつかの態様において、単位投薬量は、1×108~約1×1016ウイルス粒子、少なくとも約1×1011~約1×1013ウイルス粒子、任意で、約1×1011、約3×1011、約5×1011、約1×1012、約3×1012、約5×1012、約1×1013、約3×1013、またはそれ以上のウイルス粒子である。本明細書に記載された有効成分の毒性および治療効果は、インビトロで、細胞培養物で、または実験動物で、標準的な薬学的手法によって決定され得る。これらのインビトロアッセイ、細胞培養アッセイ、および動物研究から入手されたデータは、ヒトにおいて使用するための投薬量の範囲を公式化するために使用され得る。投薬量は、利用される剤形および利用される投与経路に依って変動し得る。正確な製剤、投与経路、および投薬量は、患者の状態を考慮して、個々の医師によって選ばれ得る例えば、Fingletal1975inThePharmacologicalBasisofTherapeuticsCh1p1を参照のこと。投薬量および間隔は、生物学的効果を誘導するかまたは抑制するのに十分な有効成分のレベル最小有効濃度、MECを提供するため、個々に調整され得る。MECは、各調製物について変動するであろうが、インビトロデータから推定され得る。MECを達成するのに必要な投薬量は、個々の特徴および投与経路に依るであろう。検出アッセイが、血漿濃度を決定するために使用され得る。治療すべき状態の重度および応答性に依って、投与は、単回投与であってもよいし、または複数回投与であってもよく、治療の課程は、数日~数週間、または治癒が達成されるかもしくは疾患状態の縮小が達成されるまで、継続される。投与される組成物の量は、当然、治療される対象、罹患の重度、投与の様式、処方する医師の判断等に依存するであろう。一つの態様によると、約103~約1016ウイルス粒子が、対象に投与される。もう一つの態様によると、約105~約1013ウイルス粒子が、対象に投与される。一つの態様によると、約107~約1012ウイルス粒子が、対象に投与される。一つの態様によると、約1×1012~約5×1012ウイルス粒子が、対象に投与される。さらにもう一つの態様によると、約1×109~約1×1016ウイルス粒子、少なくとも約1×1011~約1×1013ウイルス粒子が、対象に投与される。さらにもう一つの態様によると、SEQIDNO9またはSEQIDNO10の1×1012~1×1013ウイルス粒子が、対象に静脈内投与される。さらにもう一つの態様によると、SEQIDNO9またはSEQIDNO10の1×1012~1×1013ウイルス粒子が、少なくとも2回、対象に静脈内投与される。さらにもう一つの態様によると、SEQIDNO9またはSEQIDNO10の1×1012~1×1013ウイルス粒子が、少なくとも3回またはそれ以上、対象に静脈内投与される。特定の態様において、少なくとも2回の投与は、少なくとも約1日、少なくとも約3日、少なくとも約5日、少なくとも約7日、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、少なくとも約4週間、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約1年、少なくとも約125年、少なくとも約15年、少なくとも約175年、少なくとも約2年、少なくとも約25年、少なくとも約3年、またはそれ以上の間隔で行われる。本発明の組成物は、望まれる場合、有効成分を含有している一つまたは複数の単位剤形を含有していてもよいFDA認可キットのようなパックまたはディスペンサー装置で提示され得る。パックは、例えば、ブリスターパックのような、金属またはプラスチックのフォイルを含み得る。パックまたはディスペンサー装置には、投与についての説明が添付され得る。パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形態で、組成物の形態またはヒトもしくは獣医学的な投与の、機関による承認を反映する、容器に関連した通知に適合していてもよい。そのような通知は、例えば、処方薬についてのUSFoodandDrugAdministrationによって認可された表示、または認可された製品インサートであり得る。適合性の薬学的担体で製剤化された本発明の調製物を含む組成物は、さらに上に詳述されたように、調製され、適切な容器に置かれ、適応症の治療についての表示を付され得る。従って、本発明のいくつかの態様のいくつかの局面によると、静脈内投与用に製剤化された、SEQIDNO9または10に示されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを含む非複製型アデノウイルスベクターのウイルス粒子の単位投薬量と、アデノウイルスの投与についての説明とを含む、その必要がある対象において固形腫瘍を治療するためのキットが提供される。アデノウイルスベクターは、他の治療と組み合わせて使用されてもよい。例えば、操作された抗体または低分子ペプチドによりベクターを処理することによって、EC細胞へのアデノウイルスベクターの取り込みを増強することができる。そのようなアデノボディadenobody処理は、細胞上のEGF受容体にアデノウイルス構築物を差し向けるために有効であることが示されたWatkinsetal1997GeneTherapy410041012。さらに、Nicklinらは、ファージディスプレイを介して単離された低分子ペプチドが、培養物中で、内皮細胞におけるベクターの特異性および効率を増加させ、肝細胞における発現を減少させることを示したNicklinetal2000Circulation102231237。最近の研究において、FGFによって再ターゲティングされたアデノウイルスベクターは、マウスにおけるtkの毒性を低下させたPrintzetal2000HumanGeneTherapy11191204。低線量放射線は、主としてG2M期に、DNA鎖の破損、細胞膜傷害を引き起こし、傍観者効果を増強することが示されており、従って、組み合わせ投与された時に、他の細胞障害治療および抗新生物治療を強化し得る。低線量放射線は、微小血管内皮細胞のアポトーシス系を特異的に標的とすることが証明されているため、血管内皮細胞は、そのような組み合わせ治療または補助治療に特に適している可能性があるKolesnicketalOncogene2003225897906。アンジオスタチンは、低線量放射線の治療効果を強化することが示されているGorskietalCanRes199858568689。しかしながら、照射は血管形成促進性の組織修復因子を増加させることも示されているためItasakaetalAmAssocCaneRes2003abstract115、放射線の効果は未だ十分には理解されていない。同様に、ある種の化学療法剤は、特定の細胞障害経路およびアポトーシス経路を活性化することが示されている[ドキソルビシン、シスプラチン、およびマイトマイシンCは、FADDMORT1経路における、Fas受容体、FADD、およびその他のアポトーシス促進性シグナルの蓄積を誘導するMicheauetalBBRC199925660307]。例えば、国際出願WO2008132729は、内皮細胞BAECにおける、ドキソルビシンおよびAdPPE1Fascキメラ構築物の組み合わせの投与を教示している。従って、本発明のウイルスベクターおよびそれを含む薬学的組成物は、固形腫瘍を治療するため、単独で、またはそのような障害のための一つもしくは複数の他の確立されたもしくは試験的な治療レジメンと組み合わせて、使用され得る。本発明のウイルスベクターと組み合わせるのに適当な固形腫瘍の治療のための治療レジメンには、化学療法、放射線療法、光線療法および光線力学療法、手術、栄養療法、切除療法、放射線療法と化学療法との組み合わせ、近接照射療法、陽子線療法、免疫療法、細胞療法、ならびに光子線手術療法が含まれるが、これらに限定されない。本発明のベクターは、細胞による核酸構築物の取り込み、細胞における核酸構築物によるキメラポリペプチドの発現、発現されたキメラポリペプチドの活性、または疾患の任意の局面に対する治療の効果を改善することができる追加の成分と共に投与され得る。癌治療のため組換え抗血管形成アデノウイルスベクターを使用するためのプロトコルは、当技術分野において公知である。アデノウイルスに基づく抗血管形成遺伝子治療の多くの臨床試験が現在実施されており、それらは、主に、小細胞肺癌のためのアデノウイルスp53ワクチンおよび化学療法NCT0049218、小細胞肺癌のためのアデノウイルス自殺遺伝子および化学療法NCT00964756、頭頸部癌のためのアデノウイルスエンドスタチン構築物および化学療法NCT00634595、悪性黒色腫のためのアデノウイルス自殺遺伝子および化学療法NCT00005057、ならびに肝細胞癌のためのアデノウイルスtk構築物および化学療法NCT00844623のように、他の癌治療と組み合わせられた組換え抗血管形成アデノウイルスを含み、腫瘍内に投与されている。本発明の化合物と共に投与され得る抗癌薬には、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾールAcodazole塩酸塩;アクロニン;アドリアマイシン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アムボマイシンAmbomycin;アメタントロンAmetantrone酢酸塩;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリンAsperlin;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシンAzotomycin;バチマスタット;ベンゾデパBenzodepa;ビカルタミド;ビサントレンBisantrene塩酸塩;メシル酸ビスナフィドBisnafideDimesylate;ベバシズマブ、ビセレシン;ブレオマイシン硫酸塩;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシンCactinomycin;カルステロンCalusterone;カラセミドCaracemide;カルベチマーCarbetimer;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシンCarzelesin;セデフィンゴールCedefingol;クロラムブシル;シロレマイシンCirolemycin;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトールCrisnatol;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチンDexormaplatin;デザグアニンDezaguanine;メシル酸デザグアニン;ジアジクオンDiaziquone;ドセタキセル;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェンDroloxifene;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシンDuazomycin;エダトレキサート;エフロールニチン塩酸塩;エルサミトルシンElsamitrucin;エンロプラチンEnloplatin;エンプロメートEnpromate;エピプロピジンEpipropidine;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾールErbulozole;エソルビシンEsorubicin塩酸塩;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリンEtoprine;ファドロゾール塩酸塩;ファザラビンFazarabine;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビンFlurocitabine;フォスキドンFosquidone;フォストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシ尿素;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イルモフォシンIlmofosine;インターフェロンα2a;インターフェロンα2b;インターフェロンαn1;インターフェロンαn3;インターフェロンβIa;インターフェロンγIb;イプロプラチンIproplatin;イリノテカン塩酸塩;ランレオチド酢酸塩;レトロゾール;リュープロリド酢酸塩;リアロゾールLiarozole塩酸塩;ロメトレキソールLometrexolナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロンLosoxantrone塩酸塩;マソプロコール;マイタンシン;メクロレタミン塩酸塩;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリンMetoprine;メツレデパMeturedepa;ミチンドミドMitindomide;マイトカルシンMitocarcin;マイトクロミンMitocromin;マイトギリンMitogillin;マイトマルシンMitomalcin;マイトマイシン;マイトスペルMitosper;ミトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチンOrmaplatin;オキシスランOxisuran;パゾチニブpazotinib;パクリタクセル;ペグアスパルガーゼ;ペリオマイシンPeliomycin;ペンタムスチンPentamustine;ペプロマイシン硫酸塩;ペルフォスファミドPerfosfamide;ピポブロマン;ピポスルファンPiposulfan;ピロキサントロンPiroxantrone塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタンPlomestane;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリンPyrazofurin;リボプリンRiboprine;ログレチミドRogletimide;サフィンゴール;サフィンゴール塩酸塩;セムスチン;シムトラゼンSimtrazene;ソラフィニブSorafinib;スパルフォセートSparfosateナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウムSpirogermanium塩酸塩;スピロムスチンSpiromustine;スピロプラチンSpiroplatin;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌルSulofenur;スニチニブ;タリソマイシンTalisomycin;タキソール;テコガランTecogalanナトリウム;テガフール;テロキサントロンTeloxantrone塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロンTeroxirone;テストラクトン;チアミプリンThiamiprine;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;トポテカン塩酸塩;トレミフェンクエン酸塩;トレストロンTrestolone酢酸塩;リン酸トリシリビンTriciribine;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;ツブロゾールTubulozole塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパUredepa;バプレオチドVapreotide;ベルテポルフィン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジンVinepidine硫酸塩;ビングリシネートVinglycinate硫酸塩;ビンロイロシンVinleurosine硫酸塩;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシジンVinrosidine硫酸塩;ビンゾリジンVinzolidine硫酸塩;ボロゾール;ゼニプラチンZeniplatin;ジノスタチン;ゾルビシン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されない。追加の抗新生物剤には、GoodmanおよびGilmanのThePharmacologicalBasisofTherapeuticsEighthEdition1990McGrawHillIncのチャプター52、AntineoplasticAgentsおよびその序論、12021263に開示されたものが含まれる。本発明者らは、ルイス肺癌腫モデルにおいて、化学療法薬スニチニブSutentと組み合わせた本発明のウイルスベクター例えば、Ad5PPE13Xfasキメラの単回投与が、転移性癌に対する化学療法治療の効果またはウイルスベクターの効果を改善し得ることを示した下記実施例VIを参照のこと。従って、いくつかの態様において、本発明のウイルスベクターは、スニチニブSutentのような化学療法薬のうちの一つまたは複数と組み合わせて投与される。化学療法剤は、本発明のウイルスベクターと共に、本発明のウイルスベクターによる治療の前に、または本発明のウイルスベクターによる治療の後に、投与され得る。特定の態様において、化学療法剤は、本発明のウイルスベクターによる治療の開始の少なくとも約1日前、少なくとも約3日前、少なくとも約5日前、少なくとも約7日前、少なくとも約2週間前、少なくとも約3週間前、少なくとも約4週間前、少なくとも約2ヶ月前、少なくとも約6ヶ月前、少なくとも約9ヶ月前、少なくとも約1年前に投与される。もう一つの特定の態様において、化学療法剤は、本発明のウイルスベクターによる治療の開始の少なくとも約1日後、少なくとも約3日後、少なくとも約5日後、少なくとも約7日後、少なくとも約2週間後、少なくとも約3週間後、少なくとも約4週間後、少なくとも約2ヶ月後、少なくとも約6ヶ月後、少なくとも約9ヶ月後、少なくとも約1年後に投与される。もう一つの特定の態様において、化学療法剤は、本発明のウイルスベクターによる治療の間に、または本発明のウイルスベクターによる治療の開始と並行して投与される。本発明のウイルスベクターは、アデノウイルスにより媒介される一過性発現における導入遺伝子の発現を増強する剤と共に投与されてもよい。例えば、国際出願WO2008132729は、AdPPE1Fascキメラ構築物の投与前の副腎皮質ステロイド例えば、デキサメタゾンおよび/もしくはNアセチルシステインNACの投与、またはボセンタンのようなエンドセリン阻害剤との同時治療を教示している。さらに、本発明のウイルスベクターは、反復投与を可能にするため、例えば、デオキシスパガリンDSGまたはシクロホスファミド例えば、SmithetalGeneTher1996Jun3496502を参照のことのような、一過性の免疫抑制をもたらす剤と共に投与されてもよい。集団の大多数が、様々なアデノウイルス抗原に繰り返し曝され感作されているため、特に、患者の抗アデノウイルス免疫応答に関する、薬物の安全性および効果に関係する理由のため、アデノウイルスに基づく遺伝子治療プロトコルは、一般的に、単回投与に限定されている。本発明者らは、驚くべきことに、本発明のアデノウイルスの投与後の患者の血清中の抗アデノウイルス抗体のレベルと、投与されたアデノウイルスの用量との間に、相関を見出さなかった。患者における抗Ad5中和抗体、IgG、および全抗Ad5抗体を含む抗体力価の評価実施例IIならびに図2および3A~3Bを参照のことは、中和抗アデノウイルス抗体のベースラインレベルには、投与後の疾患進行に対する効果がないことを明らかにした。Ad5PPE13Xfascアデノウイルスベクターの投与の前後の、患者の血清中の全抗アデノウイルスAd5抗体力価および特異的抗Ad5IgGの評価は、アデノウイルスベクター投与後に抗体力価が増加することを明らかにしたが、投与された用量との相関は示さなかった下記実施例IIの表4を参照のこと。このことは、本明細書に記載されるアデノウイルスの反復投与が、宿主におけるアデノウイルスの臨床的利用可能性を限定する免疫応答をもたらさない可能性を示唆した。さらに、構築物の初回注射の前に高レベルの中和抗Ad5抗体および全抗Ad5抗体が検出された対象ですら、Ad5PPE13Xfasキメラの投与が、疾患進行を低下させるために有効であることが見出された図2および3を参照のこと。さらに、投与後の血中および尿中のAd5PPE13Xfascレベル体内分布のアッセイは、上昇した全抗Ad5抗体レベルまたはIgG抗Ad5抗体レベルの存在下ですら、投与後28日目に高レベルの本発明のアデノウイルス構築物を明らかにした下記実施例IIの表4および7を参照のこと、特に、対象2、9、および10を参照のこと。例えば、ある対象[036]においては、抗Ad5抗体力価の大きな増加倍率×3125にも関わらず、アデノウイルスベクター投与から28日も後に、転移性病変部からの吸引液の中に、高レベルの導入遺伝子発現が検出された下記実施例IIの表4および9を参照のこと。従って、いくつかの態様において、該用量の本発明のアデノウイルスベクターの投与は、腫瘍の成長を阻害する。その他の態様において、アデノウイルスベクターの投与は、腫瘍の血管形成を阻害する。従って、本発明のアデノウイルスベクターは、用量依存性の抗ウイルス性抗体応答を引き起こすことなく、抗体形成のために十分な間隔で、1回、少なくとも2回、3回、またはそれ以上の回数、投与され得る。そのような間隔は、典型的には、21~28日であるが、1日もしくは2日と少なくてもよいし、または7日、10日、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、10週間、もしくはそれ以上と多くてもよい。従って、本発明のいくつかの態様のもう一つの局面によると、アデノウイルスベクターを含む治療用組成物の治療的有効量をその必要がある対象へ投与する方法であって、該対象へ該組成物を少なくとも2回投与する工程を含み、該投与が、該対象における該アデノウイルスベクターに対する抗体の用量依存性の増加を誘導しない、方法が提供される。本発明の一つの態様のもう一つの局面によると、1回目の投与と少なくとも2回目の投与の間の時間は、抗Ad5抗体形成のために十分である。さらにもう一つの態様において、血清抗Ad5抗体の上昇したレベルを有する対象に投与された時にも、本発明のアデノウイルスベクターは有効である。いくつかの特定の態様において、抗Ad5抗体レベルは、対象の投与前のベースライン抗Ad5レベルと比較して上昇する。さらに他の態様において、本発明のアデノウイルスベクターは、対象の投与前のベースライン抗Ad5レベルと比較して上昇した抗Ad5抗体レベルを有する対象の血中に、投与後4日目、投与後7日目、投与後15日目、投与後21日目、投与後28日目、投与後37日目、投与後56日目、または投与後112日目、またはそれ以降に検出される。そのような抗Ad5抗体は、中和抗体、全抗Ad5抗体、または抗Ad5IgGのような特定の抗Ad5抗体亜型であり得る。従って、いくつかの態様において、アデノウイルスは、投与後少なくとも約4日目に対象の血中に検出される。他の態様において、血清抗アデノウイルス抗体の量は投与後に増加し、かつ投与後少なくとも約21日目に対象の血中でアデノウイルスが検出されるこの出願から特許成立までの期間に、多くの関連する化学療法剤が開発されるであろうことが予想され、化学療法剤という用語の範囲は、そのような新たな技術を全て演繹的に含むものとする。本明細書において使用されるように、約という用語は、±10をさす。を含むcomprises、を含むcomprising、を含むincludes、を含むincluding、を有するという用語、およびそれらの活用形は、を含むが、これらに限定されないを意味する。からなるという用語は、を含み、これらに限定されるを意味する。から本質的になるという用語は、追加の成分、工程、および/または部分が、添付の特許請求の範囲に記載された組成物、方法、または構造の基本的な新規の特徴を実質的に改変しない限り、組成物、方法、または構造が、追加の成分、工程、および/または部分を含んでいてもよいことを意味する。本明細書において使用されるように、単数形あるa、一つのan、およびそのtheには、状況が明白にそうでないことを指示しない限り、複数の言及が含まれる。例えば、化合物または少なくとも一つの化合物という用語には、それらの混合物を含む、複数の化合物が含まれ得る。本願の全体にわたって、本発明の様々な態様は、範囲の形式で提示されてもよい。範囲の形式での説明は、便利および簡潔のためのものに過ぎず、本発明の範囲に対する順応性のない限定として解釈されるべきでないことを理解するべきである。従って、範囲の記載は、全ての可能な部分範囲およびその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると見なされるべきである。例えば、1~6のような範囲の記載は、1~3、1~4、1~5、2~4、2~6、3~6等のような部分範囲、およびその範囲内の個々の数、例えば、1、2、3、4、5、および6を具体的に開示していると見なされるべきである。これは範囲の広さに関わらず当てはまる。本明細書において数的な範囲が示される場合は常に、それは、示された範囲内の任意の引用された数字分数または整数を含むものとする。第1の示された数と第2の示された数との間の範囲、および第1の示された数から第2の示された数までの範囲という語句は、本明細書において交換可能に使用され、第1の示された数および第2の示された数、ならびにその間にある全ての分数および整数を含むものとする。本明細書において使用されるように、方法という用語は、化学、薬理学、生物学、生化学、および医学の分野の実務者に公知の様式、手段、技術、および手法、または公知の様式、手段、技術、および手法から容易に開発される様式、手段、技術、および手法を含むが、これらに限定されない、与えられた課題を達成するための様式、手段、技術、および手法をさす。本明細書において使用されるように、治療という用語には、状態の進行を抑止するか、実質的に阻害するか、遅延させるか、もしくは逆転させること、状態の臨床的もしくは審美的な症状を実質的に寛解させること、または状態の臨床的もしくは審美的な症状の出現を実質的に防止することが含まれる。明瞭化のため、別々の態様に関して記載された本発明のある種の特色が、単一の態様において組み合わせられて提供されてもよいことが認識される。反対に、簡潔のため、単一の態様に関して記載された本発明の様々な特色が、別々に、または任意の適当な部分的組み合わせで、または本発明の他の記載された態様において適当に、提供されてもよい。様々な態様に関して記載されたある種の特色は、それらの要素がないと態様が無効となる場合を除き、それらの態様の本質的な特色とは見なされない。上記に概説され添付の特許請求の範囲に記載される本発明の様々な態様および局面は、以下の実施例において実験的に支持される。ここからは以下の実施例を参照する。これらは、上記の説明と共に、本発明のいくつかの態様を非限定的な様式で解説するものである。全体として、本明細書で使用する用語体系および本発明において利用する検査室手順は、分子学、生化学、微生物学および組み換えDNA技術を含んでいる。そのような技術は、文献により十分に説明されている。例えば、MolecularCloningAlaboratoryManualSambrooketalCurrentProtocolsinMolecularBiologyVolumesIIIIAusubelRMedAusubeletalCurrentProtocolsinMolecularBiologyJohnWileyandSonsBaltimoreMarylandPerbalAPracticalGuidetoMolecularCloningJohnWileySonsNewYorkWatsonetalRecombinantDNAScientificAmericanBooksNewYorkBirrenetalGenomeAnalysisALaboratoryManualSeriesVols14ColdSpringHarborLaboratoryPressNewYork米国特許第4666828号同第4683202号同第4801531号同第5192659号および同第5272057号に示される方法論CellBiologyALaboratoryHandbookVolumesIIIICellisJEedFreshneyによるCultureofAnimalCellsAManualofBasicTechniqueWileyLissNYThirdEditionCurrentProtocolsinImmunologyVolumesIIIIColiganJEedStitesetalBasicandClinicalImmunologyAppletonLangeNorwalkCTMishellandShiigiSelectedMethodsinCellularImmunologyWHFreemanandCoNewYork利用できる免疫アッセイは特許および科学文献に広く記載されている、例えば、米国特許第3791932号同第3839153号同第3850752号同第3850578号同第3853987号同第3867517号同第3879262号同第3901654号同第3935074号同第3984533号同第3996345号同第4034074号同第4098876号同第4879219号同第5011771号および同第5281521号を参照のことOligonucleotideSynthesisGaitMJedNucleicAcidHybridizationHamesBDandHigginsSJedsTranscriptionandTranslationHamesBDandHigginsSJedsAnimalCellCultureFreshneyRIedImmobilizedCellsandEnzymesIRLPressAPracticalGuidetoMolecularCloningPerbalBandMethodsinEnzymologyVol1317AcademicPressPCRProtocolsAGuideToMethodsAndApplicationsAcademicPressSanDiegoCAMarshaketalStrategiesforProteinPurificationandCharacterizationALaboratoryCourseManualCSHLPressを参照のことこれらはすべて、その全体が示されているものとして、参照により本明細書に組み入れられる。その他の一般的な参考文献も本明細書を通して提供される。それらに記載されている手順は当技術分野で周知であると理解しているが、読み手の利便性を考慮して提供する。それらに含まれる情報はすべて、参照により本明細書に組み入れられる。実施例Iルイス肺癌モデルにおけるAd5PPE13Xfasキメラの効果固形腫瘍の治療のためのAd5PPE13Xfasキメラアデノウイルスの有効用量範囲を評価するため、転移性腫瘍をマウスルイス肺癌モデルにおいて誘導し、様々な用量のAd5PPE13XfasキメラアデノウイルスSEQIDNO10を全身投与した。材料および実験方法ウイルスベクターの構築およびクローニング:このベクターは、アデノウイルス5型のゲノムの大部分を含み、かつ組み換えが可能なようにアダプタープラスミドに対して部分的相同性を有する骨格を用いて構築した。E1初期転写ユニットを骨格プラスミドから除去し、さらにpWE25およびAmp耐性選択マーカー部位を除去することによって改変した。Ad5、CMVプロモーター、MCSおよびSV40ポリAの配列を含むアダプタープラスミドを、CMVプロモーターの除去により改変し、PPE1プロモーターおよびFascフラグメントを制限消化により挿入した。改変PPE1プロモーターPPE13X、SEQIDNO12およびFasキメラ導入遺伝子Fasc、SEQIDNO4をアデノウイルスベクターの構築に利用した。PPE1Fascエレメント2115bpを、PPE1lucエレメントから構築した。このエレメントは、14kbのマウスプレプロエンドセリンPPE1プロモーター、ルシフェラーゼ遺伝子、SV40ポリA部位およびマウスET1遺伝子の第1イントロンを含み、HaratsetalHaratsDetalJCI1995により使用されたpEL8プラスミド8848bpから得たものである。PPE3LucカセットをBamHI制限酵素を用いてpEL8プラスミドから抜き出した。ルシフェラーゼ遺伝子をFasc遺伝子[ヒトTNFR1腫瘍壊死因子受容体1、SEQIDNO2の細胞外および膜内ドメインならびにFasp55細胞内ドメインSEQIDNO3で構成されるBoldinetalJBC1995で置換し、PPE13xFascカセットを得た。PPE1Fascプラスミドこのカセットをさらに制限消化により骨格プラスミドに導入し、PPE1Fascプラスミドを得た。アダプターPPE1FascプラスミドPPE13XFascエレメントを第1世代コンストラクトのPPE13xFascプラスミドから抜き出し、5および3末端にそれぞれSnaB1およびEcoR1制限部位を導入する指定のPCRプライマーを用いて増幅した。これらの部位を使用して、SnaB1およびEcoR1で消化したアダプタープラスミドにPPEFascフラグメントをクローニングし、宿主細胞例えば、PERC6細胞のトランスフェクションに使用するアダプターPPE13XFascを得た。ルイス肺癌モデル新しく採取したD122ルイス肺癌LLC細胞マウスあたり5×105個を、C57BL6マウス3月齢に、足裏への皮下注射により投与した。原発腫瘍は、約14日で足部に出現した。腫瘍が少なくとも7mm径に達したらマウスを麻酔し、肢部の末端領域を切断した。肢部切断から5日後、マウスを以下のグループの一つに無作為割付けした。ビヒクルPBS、10グリセロールウイルスはマウスの尾部に静脈内注射した。マウスは、5匹の対照ビヒクル注射マウスが死亡した際ウイルス/対照投与からおよそ24日後に屠殺した。処置後に原発腫瘍が再出現したマウスは研究から除外した。屠殺の際、動物の肺を肺機能試験のために摘出し、洗浄および秤量し、そして血液を回収した。ヘマトキシリンエオシン染色または抗PECAM1抗CD31染色による組織学分析のために、肝臓および腫瘍組織を切り刻み、それぞれ、4ホルムアルデヒドまたはOCT化合物中で凍結させた。腫瘍重量差をマンホイットニーのU検定を用いて評価した。この研究の目的は、Ad5PPE13Xfasキメラアデノウイルスの用量依存的効果を評価することおよびその最小有効用量を算定することであった。結果臨床的に有意な用量106~1011vpマウスのAd5PPE13Xfasキメラアデノウイルスは非特異的全身効果を生じない計画的屠殺の前に全グループの死亡率を観察したところ、用量反応傾向doseresponsetrendはみられなかった。生存マウスの臨床兆候はいかなる異常も示さなかった。マウスの体重に関して、用量反応傾向は観察されなかった。全グループにおける腎機能に関して、最低用量コホートで投与後5日目に尿酸増加が観察されたことを除いて統計学的有意差は観察されなかった。処置対非処置マウスのSGOPおよびSGPTレベルに関して、統計学的有意差は観察されなかった。剖検による巨視的試験脳、肝臓、心臓、脾臓、生殖腺、腎臓、小腸、肺は、肺で転移物が発見されたことを除いていかなる異常も示さなかった。臓器重量に関して、アデノウイルス処置マウスで非処置マウスと比較して重量増加用量依存的でないが観察された心臓および脾臓を除いて、グループ肝臓、脾臓、小腸、心臓、腎臓、肺および脳間で統計学的差異は見出されなかった。肺、肝臓および心臓に対する微視的観察は、108~1011vpマウスによる処置後の肝臓における軽度から中等度の炎症および再生変化regenerativechangeを示した。Ad5PPE13Xfasキメラアデノウイルス108~1011vpマウスは転移性腫瘍の成長を抑制する図1A~1Cは、本研究終了時の処置および対照グループの典型的な肺を示している。ビヒクル処置マウスにおいて、肺内で大きな転移物が見られた図1A。これらの転移物は、Ad5PPE13Xfasキメラアデノウイルス処置マウスでは、用量依存的な様式で減少し図1B~1C、その最高用量1011vpマウスコホートにおいて最も強い効果が示され図1C、肺の大部分が正常であるかまたは小さな転移物しか有さないことが観察された。この効果は、力価の低いウイルス107vpマウスおよび106vpマウスでは、観察不可能レベルまで低下した。Ad5PPE13Xfasキメラアデノウイルスの保護的抗腫瘍効果は、低ウイルス価では観察不可能レベルまで縮小するものの対照マウスと比較して有意に減少したAd5PPE13Xfasキメラアデノウイルス処置マウスの肺の重量の差により確認された図1D。このように、臨床的に有意な量のAd5PPE13Xfasキメラアデノウイルスの単回全身注射は、ルイス肺癌モデルにおける腫瘍量tumorburdenの用量依存的な減少にきわめて効果的であった。1011vpマウスは、腫瘍量を70減少させた。最低用量106vpマウス~107vpマウスでは、処置の効果が観察されなかった。実施例II臨床設定下でのAd5PPE13Xfasキメラの投与臨床設定下でのAD5PPE13Xfasキメラの投与の安全性および効果を決定するために、原発固形腫瘍および転移性固形腫瘍を有し、様々な用量のAd5PPE13Xfasキメラアデノウイルスベクターを静脈内注入された対象において、毒性、副作用、抗体価、生体内分布、疾患進行および疾患再発ならびに生存性等の結果をモニターした。材料および実験方法対象集団:進行および/または転移性固形臓器癌を有し、18歳以上であり、標準的な治療または暫定措置に他の選択肢をもたない対象を登録する。対象の処置グループへの参加基準は:1対象が少なくとも18歳である;2転移性または切除困難であり、かつ標準的な治療または暫定措置がないかまたはこれ以上有効でない悪性腫瘍が組織学的に確認されている;3カルノフスキーパフォーマンスステータスが≧70;4十分な血液学的プロフィール:ANC1500μl、ヘモグロビン≧10gdl、血小板100000μl、および正常範囲内のINR;5十分な腎機能CCT60mL分173m2;6十分な肝機能:ALTおよびAST2対象であり、数名の対象は4回の外科処置を受けていた。また、対象のうち12名は放射線療法経験を有していた。放射線療法のコースは、対象13番を除いてすべて、研究処置の少なくとも8ヶ月前に行われていたが、同対象については、放射線療法の最終コースが約45ヶ月前に行われた。本プロトコルは、登録前の少なくとも4週間の間に放射線療法が行われていないことを必要とするものであった。ベースライン時の腫瘍の評価全対象に対して腫瘍標的病変のCT評価を行い、その後の処置後比較のために、ベースライン時の腫瘍サイズを測定した。これらの測定において、各標的病変の最長径を利用した。患者集団の要約この研究に登録された対象の大多数はカフカス系であり、性の分布はほぼ等しく、平均年齢は585歳であった。平均エントリーカルノフスキースコアは854であり、全対象が同時並行の医学的状態を有していた。最も高頻度の腫瘍タイプは結腸直腸腺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、肉腫およびカルチノイド/神経内分泌であった。本試験に登録された対象は全員、癌関連の手術および複数の剤を用いる化学療法の経験があり、その最も共通するものは5FU、ベバシズマブ、カペシタビン、ロイコボリン、イリノテカン、セツキシマブ、オキサリプラチン、テモゾロミド、シスプラチン、フォロフォックス、スニチニブ、ダカルバジンおよびドセタキセルであり;多くは、抗血管新生療法および放射線療法の経験も有していた。安全性の評価有害事象有害事象の発生および頻度を以下の表3に要約する:全体として、少なくとも4名154の対象が体験した事象には:発熱50;倦怠462;aPTT延長385;悪寒、低ナトリウム血症およびヘモグロビン減少各々269;便秘231;悪心、嘔吐、食欲不振および呼吸困難dyspoena各々192;リンパ球減少症、アスパルテートアミノトランスフェラーゼ増加、高血糖症、筋肉痛および多汗各々154、が含まれた。発熱および悪寒は、高用量コホート4~6でのみ起こった。コホート6では、11名のうち9名の対象が発熱を体験し、11名のうち6名は悪寒も有した。コホート7では、1名の対象がグレード3の発熱を体験した。全患者において、発熱および悪寒は、研究処置の日注入後に発生し、これは一時的なものであり、24時間以内に解消した。表3最も高頻度の有害事象コホート1~6高用量グループで発生した発熱事象の大多数14名中11名および悪寒事象の大多数8名中7名は、もしかしたらpossibly、おそらくprobablyまたは間違いなくdefinitely、研究薬に関連すると判断された。研究薬に間違いなく関連すると判断されたその他の事象は、悪心の2事象、貧血、嘔吐、倦怠、多汗、食欲不振および頭痛の各1事象、のみであった。これらの事象の中に、NCIグレード3またはそれ以上に分類されるものはなかった。したがって、用量制限的な毒性は起こらなかった。その他の有害事象の大多数は、研究薬と無関係また関連する可能性が低いと判断された。最も共通する有害事象のうち、倦怠は、912名の対象で無関係、1名の対象で関連する可能性が低い、と判断され;aPTT延長は、710名の対象で無関係と判断され;ヘモグロビン減少は7名の対象全員で無関係と判断され;そして便秘は全員で無関係と判断された。ただし:現地調査員は、現地のaPTT検査室試験は感度が高くそのためループス性抗凝固因子のスクリーニングに使用されている;実際、すべてのaPTT亢進有害事象は、そのクリニックの患者で発生したものである、との見解を示した。以下のグレード3またはそれ以上の有害事象が報告された:すべて、調査薬と無関係かまたは関連する可能性が低いと判断された:対象001番コホート1:グレード3の疾患進行;対象007番コホート3:グレード3の低ナトリウム血症および高カリウム血症;対象008番コホート3:グレード3のヘモグロビン減少;対象009番コホート3:グレード3の倦怠;対象013番コホート4:グレード3の低カリウム血症、低ナトリウム血症、低塩素血症および倦怠;対象025番コホート6:グレード4の自殺念慮;対象027番コホート6グレード3の脱力感;対象033番コホート6:グレード4の腹痛およびグレード3の高血糖症;対象035番コホート6:グレード3の総ビリルビン増加、AST増加、ALT増加およびアルカリホスファターゼ増加;ならびに対象036番コホート6:グレード3の低ナトリウム血症。対象1番における疾患進行は重篤な有害事象であったが;その他の事象はすべて重篤ではなかった。グレード3の低ナトリウム血症を他のグレード3の代謝性事象を伴いまたは伴わずに生じた対象007番、013番および036番は全員、胃腸悪性腫瘍を有していた。重篤な有害事象本研究薬による処置に関連する重篤な有害事象SAEは報告されなかった。検査室試験:血液学および凝固以下の試験では、いずれのコホートにおいても処置後の平均変化に有意な傾向が見られなかった:好塩基球数、好酸球数、リンパ球数、ヘマトクリット、ヘモグロビン、好中球数、血小板数、RBCおよびPT。各コホートにおいて処置後のaPTT増加の傾向が観察されたが、大多数の平均値は正常範囲内で維持されていた。白血球数WBCの平均および中央値は、コホート3~6において、投与当日から4日目にかけて減少する傾向があったが、個々の値は、コホート6の2名の対象を除く全対象において正常範囲内で維持され:1対象26番では、投与当日の低いWBC3700KμLが4日目には2700KμLまで減少したが、その後、研究の残りの日数の間に少なくとも4000KμLまで増加し、2対象32番では、投与当日の正常なWBC63KμLが4日目には45KμLまで減少し、その後43~60KμLの間で変化した。臨床的に有意な知見であると判断された血液学試験の値には、以下が含まれる:対象8番コホート3では、投与当日のヘマトクリット323およびヘモグロビン106gdLが、時間と共に徐々に減少し、28日目には、それぞれ、255および79gdLとなった。この対象の血小板数は、投与当日に443000KμLであり、28日目には516000KμLに増加した。対象14番コホート4では、スクリーニング時のヘマトクリットが342およびヘモグロビンが108gdLであり;これらの値は、時間と共に徐々に減少し、14日目には、それぞれ、264および83gdLとなった。この対象のaPTTはスクリーニング時に331秒、4日目に344秒であり、その後、7日目には496秒および14日目には536秒に増加した。対象33番コホート6では、ヘマトクリットがスクリーニング時に383および投与当日に331ならびにヘモグロビンがスクリーニング時に123gdLおよび投与当日に109gdLであり;両方とも研究期間の間安定していた。この対象の血小板数は、投与当日に116000KμLであり、4日目に89000KμLに減少したが、その後、28日目には129000KμLに増加した。PTTは、投与当日には31秒で正常であったが、14日目および28日目には、それぞれ、445および482秒に増加した。全コホートの投与当日から28日目までの血液学および凝固に関する検査値の推移を要約すると:この推移は、値が処置後28日目に正常範囲以下または以上に推移する傾向を示唆するものではなかった。特に、ヘマトクリットおよびヘモグロビンの両方に関して、値が正常範囲以下に推移する傾向は観察されなかった。化学血清化学試験の要約:以下の試験では、いずれのコホートにおいても処置後の変化中央値に有意な傾向は見られなかった:ALT、AST、アルブミン、アルカリホスファターゼ、カルシウム、クレアチニン、グルコース、カリウム、ナトリウム、ビリルビン、総タンパク質およびBUN。以下のレベルの中央値は、1名の対象で高いレベルが観察されたために上昇した:28日目のコホート6におけるALTおよびAST、これは、対象35番におけるそれぞれのレベル406ULおよび232ULに起因する;28日目のコホート6における総ビリルビン、これは、対象35番におけるレベル74に起因する。以下の対象における非常に高いアルカリホスファターゼレベルにより、彼らの各コホートの平均レベルが上昇した:対象4番コホート2、24番コホート5ならびに22、26、30、35および36番すべてコホート6。化学的試験:対象4番および22番では、投与当日の試験でALTおよびASTが増加していたが、その後に減少/正常化した。コホート6の対象35番では、28日目に高レベルのALTおよびAST:それぞれ406ULおよび232ULを示したが、これらのレベルは56日目までに正常化した。この対象35番は、疾患進行による胆管障害のために入院し、かつ28日目に非常に高レベルの総ビリルビン74mgdLおよびアルカリホスファターゼ1176ULを示した。それ以外では、すべてのALTおよびASTの増加は、正常値上限の005;ピアソンスピアマン相関検定。コホート7の対象において56日目に回収されたデータと28日目との比較は、IgGレベルの減少傾向を示した以下の表4参照。表4IgG抗体価および総抗体価における抗アデノウイルス5の増加の要約全対象を、ベースライン時の彼らの中和アデノウイルス5抗体のレベルに関しても評価した表5。結果は、対象の35が非常に高いベースラインレベル210および41が低レベル≦18の中和抗体を有していたことを示している。表5ベースライン時の抗アデノウイルス5中和抗体価の要約ベースライン時の中和抗Ad5抗体の存在と28日目図2または56日目図3A、3B、表5の疾患進行の間に相関性を見出すことはできなかったピアソンの積率相関;P0050;スピアマンの順位相関;P0050。コホート6の末梢血におけるサイトカインレベル末梢血サイトカインレベルを、コホート6の患者において、ベースライン時ならびにAD5PPE13XFASキメラの投与後の以下の時点:注入後6時間目、4日目、7日目、14日目、28日目および56日目、に測定した。結果を以下の表6に要約する。表6コホート6の平均末梢血サイトカインレベルの要約平均IL6レベルの有意な増加は、注入後6時間目に起こり;このレベルは4日目にベースラインに戻った。4日目~14日目の間をピークとするTNFRIIレベルの小さな増加が確認された。他の測定されたサイトカインでは大きな上昇は起こらなかった。生命兆候収縮期BP、拡張期BPおよび呼吸数に関しては有意な処置後傾向は観察されず、かつ、臨床的に有意な異常を示した対象はいなかった。有意な体温上昇38摂氏度が、5名の対象:コホート5の1名の対象20番383摂氏度ならびにコホート6の4名の対象26番391摂氏度、27番397摂氏度、32番398摂氏度および36番39摂氏度において、注入後6時間目に起こった。各人とも、体温は4日目前または4日目にこの日は注入後6時間目の記録の後の最初の体温記録日であった正常化した。平均心拍数は、コホート6において、投与後6時間目に1012拍/分に増加した。これは、このコホートの発熱を体験した対象における速い心拍数に起因するものであった107~140拍/分の心拍数。ここに体重を要約する:フォローアップ時の平均体重の減少スクリーニング時に750kg、56日目に750kg、フォローアップ時に635kgを除いて大きな体重変化は起こらなかった。身体検査スクリーニング時および56日目の対象ごとの身体検査のデータから、検査での処置関連または臨床的に有意な変化は確認されなかった。ECGここにスクリーニング時のECGパラメータを要約する:スクリーニング時に、15名の対象が正常なECGを示し、11名が異常を示したが、これは臨床的に有意ではないと判断された。当初のプロトコルは、フォローアップECGを56日目のフォローアップ来院時に行うよう指定していた。大多数の対象は56日目よりも前に研究から離脱したため、コホート1~5では対象7番のみがフォローアップECGを受け、これは、臨床的に有意でないと判断されるECG変化を示した。プロトコルは、事後的に、28日目の来院時にフォローアップECGを得るよう修正された。コホート6では、4名のフォローアップECGを得:2名が正常であり、2名が、スクリーニング時のECGから大きく変化しない、小さな、臨床的に有意でない知見を示した。Ad5PPE13Xfasキメラの生体内分布手違いにより、コホート5および6[3の数名の対象から全血試料が得られなかった。12名のコホート6患者のうちの11名について尿試料を試験し、番号の若いコホートの12名の別の患者について血中レベルを試験した。アデノウイルスの存在についての尿試料の分析尿から検出されたアデノウイルスベクターDNAの最大レベルを表7に要約する。表7尿中のアデノウイルスベクターの最大レベルコホート1~6VPウイルス粒子;BLQ3ヶ月;7ECOGパフォーマンスステータスPSが0、1または2;カルノフスキーパフォーマンスステータスが≧60;8i適当な場合、適切な腫瘍マーカーの漸進的増加;およびii継続的に行う適当な画像診断例えばCTスキャンにおいて客観的に測定される疾患の明らかな進行によって評価される、スクリーニングの来院の前の6ヶ月の期間における腫瘍進行の客観的証拠。腫瘍の進行が不明確な場合、本研究の主任調査員を決定の補助として使用することができる;9患者が、末梢白血球数3000細胞mcL、絶対好中球数1500細胞μl、ヘモグロビン≧10gdl、血小板100000μlおよび国際標準化比InternationalNormalizedRatioINR6ヶ月後の放射線学的試験により安定であることが示された患者は、適性があるものとする;11以下のウイルスの一つに対して陽性であることが確認された患者:HIV、HBVまたはHCV;12以下の状態のいずれか;重篤または非治癒性の創傷、潰瘍または骨折;登録から28日以内の腹瘻、胃腸穿孔、活動性憩室炎、腹腔内膿瘍または胃腸管出血の病歴;登録から6ヶ月以内の任意の脳血管障害CVAの病歴;治療用ワルファリンを現在使用中注:低分子量ヘパリンおよび予防用低用量ワルファリン[国際標準化比INR12x正常上限ULNは許容される;血友病、播種性血管内凝固DICまたは潜在的に患者を易出血性にする任意のその他の凝固異常を有する患者を含む、出血性疾患の病歴;コントロール不十分な鬱病もしくは不安症、または近時6ヶ月前以内の自殺念慮;13グルココルチコイドまたはシクロスポリンの使用を含む免疫抑制処置に対する継続的な必要性が存在する患者、または登録前の最後の4週間以内に任意のそのような薬物の長期的使用の履歴がある患者;14継続中もしく活性な感染または研究要件の順守を制限し得る精神病/社会的状況を含むがこれらに限定されないコントロール不良の併発性疾患。処方、投薬量、および投与:Ad5PPE13Xfasキメラアデノウイルスベクターは、滅菌ベクター溶液として処方する。この溶液を、単回使用バイアルにより、凍結状態65°C以下で供給する。各バイアルは特定ウイルス価のベクター溶液05mlを含む。希釈および取り扱い中は、このベクター溶液を解凍し、氷上で維持する。Ad5PPE13Xfasキメラアデノウイルスベクターは、単回静脈内注入により投与し、最大用量は1×1012~1×1013ウイルス粒子vpである。注入前に、注射用溶液を室温にする。バイアルを生物学的に安全なキャビネット内で開封し、通常の注入用生理食塩水で14希釈する注射ごとに。希釈したAd5PPE13Xfasキメラアデノウイルスベクターの単回注入は1ml分の速度で行う。複数分の用量は既定の最小間隔をあけて投与する。安全性の評価:1有害事象を継続的に記録する。これらの事象は、解消するまでまたは研究終了までのいずれか早い方まで追跡する。2生命兆候をスクリーニング時、投与前、投与30分後、60分後、4時間後および6時間後ならびに全患者来院時に記録する。3身体検査を各々の研究来院時にあわせて行う。4安全性に関する検査室評価生命兆候、血液の血液学および化学、尿検査を、スクリーニング時、投与前、および、4±1日目以降疾患進行または12週目のいずれか遅い方までの全患者来院時に実施する。5疾患進行または12週目いずれか遅い方以降は、研究登録から1年後まで2ヶ月ごとに、安全性に関するフォローアップのために各患者と電話で接触する。生体内分布:アデノウイルスベクターDNAおよびfas導入遺伝子のレベルの評価のための血液および尿試料を、アデノウイルスベクターDNA用に注入後の複数時点で回収する。効果の評価:腫瘍反応腫瘍反応に対するAd5PPE13Xfasキメラアデノウイルスベクター処置の効果は、スクリーニング時およびその後の疾患進行までの来院時にRECIST基準上記参照にしたがい腫瘍を測定することによって評価する。腫瘍ボリュームの変化を、放射線学的研究に基づき評価分析する。生化学および検査室アッセイ:抗体:アデノウイルス総免疫グロブリン、総IgGおよびAd5中和Abおよびfasキメラ導入遺伝子に対する抗体レベルの分析のために、血清試料を、投与前および1週目以降の全患者来院時に回収する。腫瘍マーカー:TSH、抗サイログロブリン抗体およびサイログロブリンを、すべてのフォローアップ評価にあわせて試験する。腫瘍測定:指標となる病変に対する生物学的効果の評価CT、MRI。統計学的評価:患者を彼らの甲状腺癌の処置経験に基づき2つの対象グループ:グループA、DTC放射性ヨード抵抗性および抗血管新生剤未使用;グループB、DTC放射性ヨード抵抗性で抗血管新生剤によっても進行あり、に分ける。これら2つのグループを、独立して、効果および毒性のエンドポイントに関して評価する。各グループにおける患者の動員は2段階で行う:第1段階:12名の患者を研究に投入する。各グループ12名の対象とする。臨床反応が観察されない場合、その療法はこの患者集団において有効ではないと判断し、研究を終了する。少なくとも1つの反応が観察される場合、本研究グループを第2段階に移行する。第2段階:さらに25名の評価可能な患者を各グループの研究に投入する。37名の評価可能な患者全員を反応について評価し、3またはそれより少ない反応が観察される場合、その療法はこの患者集団において十分に有効でないと判断する。4またはそれより多くの反応が観察される場合、これは成功が期待できる十分な証拠と判断し、この処置を、その後の研究においてこの患者集団でさらに試験することを推奨する。毒性に遭遇するかまたは本研究がその中間分析で中止されない限り、この研究に各グループ37名の適格な対象および評価可能な患者を動員する。不適格性、中断、大きな処置上の違反もしくはその他の理由または早期の離脱もしくは脱落を考慮して、各グループにさらに4名の患者を登録する。したがって41名の患者がこの研究の各グループに登録される。計82名の対象となる。評価は、以下の表10のスケジュールにしたがい行う。表10評価スケジュール注記1出産能力のある女性については、スクリーニング時および12週目に、血清妊娠試験を使用して妊娠について試験する。2生命兆候血圧、体温および心拍数は、スクリーニング時、投与前、投与30および60分後ならびに投与6時間後、ならびにその後の全患者来院時に記録する。3血液学は、全血球計算および白血球百分率数differential、PTならびにPTTフィブリノゲンを含む。4化学は、電解質ナトリウム、カリウム、カルシウム、クレアチニン;ビリルビン、アルカリホスファターゼ、ALTおよびAST;総タンパク質およびアルブミンを含む。5一般的な尿検査。6アデノウイルスおよび導入遺伝子に対する血清抗体のレベルのために血液試料を回収する。7生体内分布の決定ウイルスDNAおよび導入遺伝子のレベルのために血液および尿試料を回収する。詳細についてはプロトコル参照。8指標となる病変の評価CT、MRI等を、疾患進行までの各来院時に行う。9疾患進行までの各来院時にTSH、抗サイログロブリン抗体およびサイログロブリンが試験されるべきである。1020、28、36、44および52週目の来院は、その来院前に疾患進行が起こっていない場合にのみ実施する。11電話による接触は、12週目または疾患進行以降どちらか遅い方2ヶ月ごとに、研究登録後1年経過まで実施する。サイログロブリンは、投与後13ヶ月または進行のいずれか早い方まで2ヶ月ごとに試験する。実施例IVAd5PPE13Xfasキメラアデノウイルスと化学療法の併用の効果癌における腫瘍サイズに対するAd5PPE13Xfasキメラと化学療法の併用治療腫瘍崩壊効果を評価するため、転移の速いルイス肺癌モデルへのAd5PPE13Xfasキメラの全身投与および化学療法の同時実施を選択した。ルイス肺癌モデルは、生じた転移性癌に対する処置の効果を観察する方法を提供する。スニチニブSutentはチロシンキナーゼを標的とし、VEGFの作用を阻害することで抗血管新生効果を生じ、これは特に、間質性腫瘍および進行腎細胞癌に使用される。肺転移物を有するマウスにおけるAd5PPE13Xfasキメラの単回全身投与および経口用スニチニブの抗転移効果8週齢のC57BL6オスマウス各グループ13~19匹の左足裏に5X105LLC細胞を接種した。原発腫瘍が7mmに達したら直ちに全身麻酔下で足を切断した。足切断から2日後、Ad5PPE13Xfasキメラ109または1011ウイルス粒子の単回静脈内注射を尾静脈を通じて実施した。このベクターを投与した後、1日1回40または80mgkgの経口用スニチニブの1日単位レジメンを、1~5、8~13および16~17日目に実施した。マウスの屠殺を、原発腫瘍の除去後22日目に設定した。マウスの健康状態を観察および体重測定により毎日モニターした。結果腫瘍量は、グラム数で表す腫瘍の大きさに関する腫瘍量として公知である。図13Aおよび13Bは、併用療法を受けた2つの転移性マウスのグループの結果を、各々の処置様式を単独で用いた場合との比較で詳細に示している。この処置の用量効果は、40mgkgスニチニブを投与されたマウスと80mgkgスニチニブを投与されたマウスの腫瘍量の比較、および109のAd5PPE13Xfascを投与されたマウスと1011のAd5PPE13Xfascを投与されたマウスの腫瘍量の比較において見出すことができ、2つの処置様式の併用の結果は対照グループとすべての処置グループの間の統計学的有意差P005を明らかにし、対照グループにおける平均腫瘍量はその他の各グループよりも有意に大きかった。高ウイルス用量1011ウイルス粒子および低用量併用処置109ウイルス粒子および80mgkgスニチニブが、腫瘍量の減少に最も効果的であることが見出され、その腫瘍量は、109ウイルス粒子および40mgkgスニチニブのいずれかのグループの腫瘍量よりも統計学的に低かった。これらの併用グループはまた、その他の実験グループと比較して、小さい変動性および全体的に低いスコアを示した。この結果は、全身投与したAdPPE13Xfasキメラ経口用スニチニブの併用処置が転移性疾患に対して有効であることを示している。まとめると、これらの結果は、Ad5PPE13Xfascが、現在利用されている臨床化学療法プロトコルと併用した場合、それらの治療効果を高め、かつ用量および処置頻度を減らすことができる可能性があることを示している。本発明は、その特定の態様と関連づけて説明されてきたが、多くの変更、修正および派生が当業者に明らかとなるであろうことは明白である。したがって、そのような変更、修正および派生はすべて、添付の特許請求の範囲の精神および広義の範囲に包含されるものとして網羅されることが意図される。本明細書中で言及されたすべての刊行物、特許および特許出願は、各々個々の刊行物、特許または特許出願が具体的かつ個別に参照により本明細書に組み入れられることが示されているのと同程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。加えて、本願における任意の参考文献の引用または特定は、そのような参考文献が本発明に関する先行技術として利用できることの承認であるとみなされるべきではない。各セクションで見出しが使用されている場合、それらは必須の限定であるとみなされるべきではない。