"陰イオン交換樹脂によるクロマトグラフィーを用いることによりフィブリノーゲン含有供給源からフィブリノーゲンを精製するための方法であって、前記陰イオン交換樹脂が、グラフトされた第三級または第四級アミノ基を有するヒドロキシル化ポリマーを含む担体材料から成る群より選択される、方法。前記担体材料が、セルロース、アガロース、シリカ、ポリマーまたはセラミック材料で構成される、請求項1に記載の方法。前記陰イオン交換樹脂が、連結基を介してヒドロキシル化メタクリル酸系ポリマーにグラフトされたトリメチル‐アミノ基、例えばGigaCapQ‐650M登録商標、である、請求項1~2のいずれか一項に記載の方法。前記フィブリノーゲン含有供給源が、好ましくはおよそ中性のpHにて可溶化された、クリオプレシピテートである、先行する請求項の少なくとも一項に記載の方法。前記溶液がAlOH3で処理され、その結果として生じるゲルが除去される、請求項4に記載の方法。ウィルス不活化が、溶媒/界面活性剤S/D処理を用いることによって行なわれる、請求項4または5に記載の方法。植物油を用いてS/D試薬を抽出すること、ならびに、6.9~7.1のpH値および570~610mosmol/lのオスモル濃度にて水相をTMAE樹脂と接触させること、が行なわれる、請求項6に記載の方法。フィブリノーゲンを、グリシン、特には約1Mのグリシンによって沈殿させ、形成されるフィブリノーゲンペーストを分離する、請求項6または7に記載の方法。前記フィブリノーゲンペーストが、約8.0のpHにて、好ましくは約20mMのTRIS緩衝液中に、再懸濁される、請求項8に記載の方法。濾過後、得られた分画を、連結基を介してヒドロキシル化メタクリル酸系ポリマー骨格にグラフトされたトリメチル‐アミノ基を含む強陰イオン交換樹脂上にロードし、緩く結合した物質を、好ましくは約12.0mS/cmの伝導度の洗浄緩衝液で洗い落とす、請求項9に記載の方法。フィブリノーゲンを、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびグリシン、好ましくは、特に約7.0のpHおよび13.1~15mS/cmの伝導度に調整された、約1.5g/lのクエン酸ナトリウム、約7.0g/lの塩化ナトリウムおよび約10.0g/lのグリシンを含有する溶出緩衝液で溶出する、請求項10に記載の方法。前記得られた分画を、濃縮し、製剤し、無菌濾過し、および/または、充填する、請求項11に記載の方法。前記得られた分画を凍結乾燥する、請求項12に記載の方法。aおよそ中性のpHにて可溶化されるクリオプレシピテートの可溶化、b前記溶液を、AlOH3を用いた吸着に供すること、その結果として生じるゲルを除去すること、c工程bの結果として生じる溶液を、溶媒/界面活性剤S/D処理によってウィルス不活化すること、S/D試薬を植物油で抽出し、6.9~7.1のpH値および570~610mosmol/lのオスモル濃度にて水相をTMAE樹脂と接触させること、d工程cのフロースルーまたは脱離液に見出されるフィブリノーゲンの、約1Mのグリシンによる沈殿、および、そのフィブリノーゲンペーストの分離、e約8.0のpHでの、20mMのTRIS緩衝液中での、前記フィブリノーゲンペーストの再懸濁、および、濾過、f工程eの濾過溶液を、連結基を介してヒドロキシル化メタクリル酸系ポリマー骨格にグラフトされたトリメチル‐アミノ基を含む強陰イオン交換樹脂上にロードし、緩く結合した物質を、約12.0mS/cmの伝導度の洗浄緩衝液で洗い落とすこと、g特に約7.0のpHおよび13.1~15mS/cmの伝導度に調整された、約1.5g/lのクエン酸ナトリウム、約7.0g/lの塩化ナトリウムおよび約10.0g/lのグリシンを含有する溶出緩衝液を用いた、フィブリノーゲンの溶出、h濃縮し、製剤し、無菌濾過し、充填すること、という工程を含む、請求項1に記載の方法。請求項1~14のいずれか一項に従って得ることができるフィブリノーゲン生成物。aおよそ中性のpHにて可溶化されるクリオプレシピテートの可溶化、b前記溶液を、AlOH3を用いた吸着に供すること、その結果として生じるゲルを除去すること、c工程bの結果として生じる溶液を、トリトンおよびTnBPを用いた溶媒/界面活性剤S/D処理によってウィルス不活化すること、S/D試薬を植物油で抽出し、6.9~7.1のpH値および570~610mosmol/lのオスモル濃度にて水相をTMAE樹脂と接触させること、d工程cのフロースルーまたは脱離液に見出されるフィブリノーゲンの、1Mのグリシンによる沈殿、および、そのフィブリノーゲンペーストの分離、e約8.0のpHでの、20mMのTRIS緩衝液中での、前記フィブリノーゲンペーストの再懸濁、および、濾過、f工程eの濾過溶液を、連結基を介してヒドロキシル化メタクリル酸系ポリマー骨格にグラフトされたトリメチル‐アミノ基を含む強陰イオン交換樹脂上にロードし、緩く結合した物質を、約12.0mS/cmの伝導度の洗浄緩衝液で洗い落とすこと、g特に約7.0のpHおよび13.1~15mS/cmの伝導度に調整された、約1.5g/lのクエン酸ナトリウム、約7.0g/lの塩化ナトリウムおよび約10.0g/lのグリシンを含有する溶出緩衝液を用いた、フィブリノーゲンの溶出、h濃縮し、製剤し、無菌濾過し、充填すること、という工程を含む方法により得ることができる、フィブリノーゲンあたり0.01~1.00μg/mgのフィブロネクチン含有量を有する、請求項15に記載のフィブリノーゲン生成物。フィブリノペプチドA含有量が0.01~9.0ng/mgフィブリノーゲンであるか、VWF:Ag活性が0.1IU/mgフィブリノーゲン未満であるか、第XIII因子活性が0.07~1IU/mgフィブリノーゲンであるか、または、トロンビン活性が0.007IU/mgフィブリノーゲン未満である、請求項15または16に記載のフィブリノーゲン生成物。以下の特性を有する、請求項15~17のうちの少なくとも一項に記載のフィブリノーゲン生成物:凍結乾燥状態にあることを特徴とする、請求項15~18のうちの少なくとも一項に記載のフィブリノーゲン。請求項1~14のうちの少なくとも一項に記載の方法における、請求項15~19のうちの少なくとも一項に記載のフィブリノーゲン生成物の精製または製造のための、グラフトされた第三級または第四級アミノ基を有するヒドロキシル化ポリマー骨格を含む担体材料から成る群より選択される陰イオン交換樹脂の使用。原則としては、すべてのフィブリノーゲン含有供給源が、本発明に従って使用可能であるが、クリオプレシピテートが好ましい供給源であり、以下では、本発明の製造プロセスのさらなる説明において、クリオプレシピテートを、フィブリノーゲンの典型的な供給源とする。典型的には、クリオプレシピテートを、適切な緩衝液条件下で、特におよそ中性のpH例えばクエン酸NaおよびNaClを含有する溶液緩衝液においては6.9~7.0にて、再構成または可溶化し、特にAlOH3を用いた吸着に供し、その結果として生じるゲルを、例えば遠心分離によって除去する。次いで、その上清は、例えば溶媒/界面活性剤S/D処理によって、ウィルス不活化となってもよい。この方法は、当業者にとって周知のものであり、もともとはEP‐A‐131740に記載されたものである。S/D化合物、例えばトリトンO‐[4‐1,1,3,3‐テトラメチルブチルフェノキシ]‐ポリエトキシエタノールおよびTnBPトリ‐n‐ブチルホスフェートなど、をヒマシ油での抽出によって特に除去する。さらなる精製のために、水相をクロマトグラフィープロセスに供してもよい。典型的には、水相を、強陰イオン交換ゲル、マトリックス材料上にグラフトされたトリ‐メチル‐アミノ‐エチルTMAE、例えばフラクトゲル登録商標EMD‐TMAEなど、と接触させることによって行なってもよい。このクロマトグラフィーを、6.9~7.1のpH値および570~610mosmol/lのオスモル濃度を有する緩衝液を用いて行なう場合に、良い結果が達成可能である。これらの条件下では、フィブリノーゲンは、固定相に結合せず、それ故、フロースルーまたは脱離液中に見出されるが、バッチクロマトグラフィープロセスを行なう場合には後者である。約40g/lクラウスの比濁法を典型的に含有する非結合フィブリノーゲン溶液を、pH=7.0~8.0、特にはpH=7.3~7.5に、調整する。適切な沈殿剤、例えばグリシンを、0.8~1.2M、特には0.9~1.1Mの濃度まで加えた後に、その結果として生じる溶液を、60~120分間撹拌して、フィブリノーゲンを沈殿させてもよい。次いで、そのフィブリノーゲン含有沈殿物を、遠心分離によって分離してもよく、また、この中間体フィブリノーゲンペーストは、≦70°Cにて、好ましくは-100°C~-70°Cにて、最大1ヶ月間、保存してもよい。既に、例えばグリシンでの、一回の沈殿によって、さらなる処理のための十分に純粋なフィブリノーゲンペーストがもたらされる。このように調製した中間体を、10~30mMのTris緩衝液pH=7.5~8.5中に、特にはpH=7.5~8.5の15~25mMのTris緩衝液中に、再懸濁してもよい。次いで、得られた懸濁液を、濾別し、例えば前記懸濁液の体積の5倍の、同じまたは違う緩衝液に対する、限外/透析濾過に供してもよい。次いで、その結果として生じるフィブリノーゲン含有溶液を、マトリックスにグラフトされる配位子として好ましくは第三級または第四級アミノ基の群から選択される強陰イオン交換ゲル上にロードする。前記官能基は、周知の、ジエチル‐アミノ‐エチルDEAE、トリ‐メチル‐アミノ、トリ‐メチル‐アミノ‐エチルTMAEおよび他の基から選択されるが、一方、キャリア材料は、セルロース、アガロース、シリカ、ポリマーまたはセラミック材料で構成されていてもよい。特にフィブロネクチンおよびビトロネクチンの低減においては、連結基を介してヒドロキシル化メタクリル酸系ポリマーにグラフトされたトリメチル‐アミノ基、例えばGigaCapQ‐650M登録商標などで、良い結果が達成可能である。このことは非常に驚くべきことである。なぜならば、トリメチル‐アミノ配位子も有するジエチレン‐グリコール‐ジメタクリレート/グリシジル‐メタクリレートで構成されるものの、そのポリマー骨格中にヒドロキシル官能価を欠いているメタクリル酸系コポリマーである、化学的に類似したMarco‐PrepHighQ登録商標は、前記した2種類のタンパク質の低減において、より効果に乏しいからである。フィルターの寿命は目詰まりの低減によって延びるので、粘着性のフィブロネクチンの効果的な低減は、所望により実施される濾過、例えば限外/透析濾過またはナノ濾過などにとって非常に有利である。本方法が、ナノ濾過を含むよう意図されたものである場合には、希釈された溶液約2g/lのフィブリノーゲン濃度を用いて、特にはナノフィルターのカスケードを用いて、本方法を行なうことが好ましい。クロマトグラフィーゲルまたは樹脂は、フィブリノーゲン溶液のアプライの前に、中間体フィブリノーゲンペーストの再懸濁に使用したのと同じ緩衝液で特に予め平衡化する。緩く結合した物質を、平衡化緩衝液で、その後、洗浄用緩衝液1.5g/lのクエン酸ナトリウム、6.0g/lの塩化ナトリウム;pH=6.8~7.2、好ましくは6.9~7.1に調整されており;および20~25°Cの室温で11.0~13.0mS/cmの伝導度を有するで洗い流した。次いで、フィブリノーゲンを、そのクロマトグラフィーカラムから、例えばHClおよび/またはNaOHによって特に前記洗浄用緩衝液と同じpH範囲に調整され、かつ、約7.0g/lのNaClで、20~25°Cの室温で13.1~15mS/cmの伝導度に調整された、1.5g/lのクエン酸ナトリウムおよび10.0g/lのグリシンを含有する溶出緩衝液で溶出してもよい。前記カラムにアプライされたフィブリノーゲンのうちのおよそ74が、その溶出物中に回収され、一方、フィブロネクチンは、そのフィブリノーゲン含有溶出物からほぼ完全に除去される。この濾過されたフィブリノーゲン溶液を、限外/透析濾過によって約20~26g/lへとさらに濃縮し、≦0.2μmの公称孔径のメンブレンで無菌濾過してもよい。他の濃度、例えば1~19.9g/lもしくは26.01~30g/lまたはさらにより高い濃度も達成可能であることは当業者に公知である。本発明のフィブリノーゲン濃縮物は、当業者に公知の、炭水化物、例えばスクロース、トレハロース、アミノ酸、例えばグリシン、ヒスチジン、アラニン、アルギニン、および、界面活性剤、例えばポリオキシエチレン‐20‐ソルビタン‐モノオレエートTWEEN80登録商標などの補助剤および安定剤と共に、製剤されてもよい。この無菌濾過したバルクは、所望により二度目の無菌濾過の前に-70°C以下にて、特には-70°C~-80°Cにて、最大5日間保存し、最終容器中へと充填し、所望により凍結乾燥させるか、または、二回目の無菌濾過をせずに、最終容器中へと直接充填し、所望により凍結乾燥させるか、のいずれかを行なう。さらなる緩衝液、安定剤、補助剤、または、凝固第XIII因子FXIIIのような他の化合物を加えることは必要ではない。凝固第XIII因子は、当該濃縮物中に、1mgのフィブリノーゲンあたり≧0.05IUの活性クラウス法で、特には、1mgのフィブリノーゲンあたり0.07~0.3IUの活性、1mgのフィブリノーゲンあたり0.06~0.5IUの活性、または、1mgのフィブリノーゲンあたり0.05~1IUの活性で、存在する。提示されている方法に従って生産されるフィブリノーゲン濃縮物は、0.80~1.10の、特には、0.85~1.05または0.90~1.00の、フィブリノーゲン抗原/フィブリノーゲンクラウス関係;1mgのフィブリノーゲンあたり0.01~9.0ngクラウス法の、特には、1mgのフィブリノーゲンあたり0.05~8.0ngまたは1mgのフィブリノーゲンあたり0.08~6.0ngの、フィブリノペプチドA含有量;1mgのフィブリノーゲンあたり<0.1IUクラウス法の、特には、1mgのフィブリノーゲンあたり0.001~0.09IU、1mgのフィブリノーゲンあたり0.002~0.07IUまたは1mgのフィブリノーゲンあたり0.002~0.04IUの、VWF:Ag活性;1mgのフィブリノーゲンあたり≧0.07IUクラウス法の、特には、1mgのフィブリノーゲンあたり0.07~0.3IU、1mgのフィブリノーゲンあたり0.08~0.5IUまたは1mgのフィブリノーゲンあたり0.07~1IUの、第XIII因子活性;1mgのフィブリノーゲンあたり0.01~1.00μgクラウス法の、特には、1mgのフィブリノーゲンあたり0.03~0.70μgまたは1mgのフィブリノーゲンあたり0.05~0.40μgの、フィブロネクチン含有量;および1mgのフィブリノーゲンあたり1~11mIUのプラスミノーゲン活性、を通じて、その天然性を現わす。トロンビン活性は、すべてのランについて、および、表1に提示されているのと同じフィブリノーゲン濃度において、検出可能限度である0.15IU/mlよりも低いと測定されたが、それは、1mgのフィブリノーゲンあたり0.007IU未満または0.0069~0.0001IU/mgに相当する。以下の非限定的な例により、本発明をさらに説明する。確立された方法により血漿から生産されたクリオプレシピテートを、およそ中性のpHにて再構成または可溶化し、AlOH3を用いた吸着に供し、その結果として生じたゲルを、遠心分離によって除去した。次いで、その上清を、溶媒/界面活性剤S/D処理によってウィルス不活化した。S/D化合物であるトリトンおよびTnBPを植物油で抽出し、水相をフラクトゲル登録商標EMD‐TMAEと接触させた。クロマトグラフィー条件6.9~7.1のpH値および570~610mosmol/lのオスモル濃度を用いたが、これらの条件下では、フィブリノーゲンは、前記ゲルに結合せず、それ故、フロースルーまたは脱離液に見出された。非結合フィブリノーゲンの溶液を、グリシン1mol/l終濃度およびpH=7.4の添加後、約90分間撹拌して、フィブリノーゲンを沈殿させた。次いで、そのフィブリノーゲン含有沈殿物を、遠心分離によって分離し、中間体フィブリノーゲンペーストを得た。このように調製した中間体を、20mMのTris緩衝液pH=約8.0中に再懸濁した。次いで、得られた懸濁液を、濾過し、限外/透析濾過に供した。次いで、その結果として生じたフィブリノーゲン含有溶液を、GigaCapQ‐650M登録商標上にロードし、また、フィブリノーゲン溶液のアプライの前に、クロマトグラフィーゲルまたは樹脂を、再懸濁に使用したのと同じTris緩衝液で予め平衡化した。平衡化緩衝液、続いて、洗浄緩衝液1.5g/lのクエン酸ナトリウム、6.0g/lの塩化ナトリウム;およそpH=7.0に調整されており;および約12.0mS/cmの伝導度による洗浄によって、緩く結合した物質を洗い流した。次いで、溶出緩衝液前記洗浄用緩衝液と同じpHに調整され、かつ、約7.0g/lのNaClで、13.1~15mS/cmの伝導度に調整された、1.5g/lのクエン酸ナトリウムおよび10.0g/lのグリシンで、フィブリノーゲンをクロマトグラフィーカラムから溶出した。その結果として生じたフィブリノーゲン溶液を、濃縮し、製剤し、無菌濾過した。この無菌濾過したバルクは、二度目の無菌濾過の前に-80°Cにて5日間保存し、最終容器中へと充填した。一部の最終容器は凍結乾燥させ、他は液体製剤として保持した。四種類の異なる生産ランの生成物を、凍結乾燥した生成物の再構成の後に分析した。凍結乾燥物の再構成は、注射用水WFIを凍結乾燥前の濃度まで加えることによってなされた。すべての生産ランは、実質的に、実施例に提示されているのと同じ方法で行なった。結果を、表1に提示する。表2は、クラウス法により測定される、1mgのフィブリノーゲンあたりの含有量または活性の算出による、測定値の正規化を示すものである。市販製品との比較。表3は、市販のフィブリノーゲン濃縮物の測定値を示すものである。すべての製品は、凍結乾燥した製品であり、製造業者のガイドラインに従って再構成された。表1に既に示した、本発明に従ったラン1~4の値の範囲も示されている。表4は、クラウス法により決定される、1mgのフィブリノーゲンあたりの含有量または活性の算出による、市販の生成物の測定値の正規化を提示するものである。表2に既に示した本発明に従ったラン1~4の値の範囲も示されている。WO01/48016の好ましい一実施形態との比較。1gの分画Iペーストを、8.33gの抽出緩衝液0.8MのNaCl、5mMのε‐ACAイプシロン‐アミノカプロン酸、20mMのクエン酸Na、60IU/mlのヘパリンおよびpH=7.3、すなわち、第1.1.19項の改良緩衝液で、37°Cにて2時間抽出した。50gの2水酸化アルミニウムアルハイドロゲル溶液を、当該抽出の上清に加えた。この混合物を、室温で15分撹拌し、5000gで10分間遠心し、ペレットを捨てた。そのアルハイドロゲル上清およびグリシン/NaCl緩衝液2.1Mのグリシン、20mMのクエン酸Na、3.6MのNaClおよび2.4mMのCaCl2を、それぞれ、30.2°C、29.7°Cにし、当該上清を、当該緩衝液に、4.5分以内に加えた。1部の上清と2.05部の緩衝液との混合物を、30.2~31.1°Cにて20分間撹拌し、その後、5000gで10分間遠心した。Gly/NaCl‐沈殿物を、分画1ペースト抽出の上清の体積の1/3にあたる緩衝液D中に、約21°Cで、連続撹拌にて、2時間、再可溶化した。この再可溶化された沈殿物を、その後、ポリソルベート80およびTnBPを用いて、1ポリソルベート80および0.3TnBPの濃度で、1時間、約23°CにてS/D処理した。陰イオン交換クロマトグラフィーは、約100mlカラム体積にあたる、約20cmのベッド高で、MacroPrep登録商標HQ樹脂を用いてXK26カラムにおいて、10ml/分の流速で行なった。平衡化は、2カラム容量の改良MQ緩衝液50mMのTRIS、100mMのNaCl、20mMのε‐ACA、pH=8.0、第2.2.3項とMQ緩衝液の伝導度-10という所定の境界線に達する伝導度ポストカラムとを用いて行なわれた。6カラム容量のMQ緩衝液で洗浄後、フィブリノーゲンは、改良緩衝液ME500mMのNaCl、1.1mMのCaCl2、10mMのクエン酸Na、10mMのTrisおよび45mMのスクロース、pH=7.0、すなわち、緩衝液D2×200mMのNaClで、単一のピークで溶出された。分析結果を、表5に提示する。"