"式Iの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、Xは、-C-、-S-、-O-、または-NH-であり、R2とR3は、それぞれ独立して、-Hまたはハロであり、Arは、アリールであり、Wは、-H、-COV、または-COOVであり、Yは、必要に応じて置換されるテトラゾール、-COOR1、または-CONHSO2R’であり、nは、1、2、または3であり、Vは、必要に応じて置換される低級アルキル、必要に応じて置換されるアリール、または必要に応じて置換されるヘテロアルキルであり、R1は、Hまたは必要に応じて置換される低級アルキルであり、R’は、必要に応じて置換される低級アルキルまたは必要に応じて置換されるアリールであり、そしては、二重結合または単結合であり、そして式中、YまたはWは、ビスホスホネート部分に結合している、式Iの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。前記ビスホスホネート部分がリンカーを介して結合している、請求項1に記載の化合物。R1が、-CR5R6-O-CO-O-Arであり、Arが必要に応じて置換されるアリールであり、R5が低級アルキルであり、そしてR6がHまたは低級アルキルである、請求項1に記載の化合物。R1が、-CR5R6-O-CO-NH-CH2m-CPO3H22OHであり、R5が低級アルキルであり、R6がHまたは低級アルキルであり、そしてmが、1、2、3、4、5、または6である、請求項1に記載の化合物。WがHである場合は、Yは必要に応じて置換されるテトラゾールであり、XはCH2である、請求項1に記載の化合物。Yが、-COOR1であり、Wがであり、mが、1、2、3、4、5、または6であり、そしてR1が低級アルキルである、請求項1に記載の化合物Yが、-COOR1、テトラゾール、またはN-トリチル-テトラゾールであり、Wがであり、R7とR8が、それぞれ独立して、H、小さいアルキル、シクロアルキル基、またはCF3であり、mが、1、2、3、4、5、または6であり、そしてoが、0、1、2、3、4、5、または6である、請求項1に記載の化合物。式IVもしくはVに記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、Xが、-C-、-S-、-O-、または-NH-であり、R1とR2がそれぞれ独立して、H、小さいアルキル、シクロアルキル基、またはCF3であり、R3が、電子供与基または電子求引基であり、mが、1、2、または3であり、nが、1、2、3、または4であり、そしてoが、1、2、3、または4であり、アルキルまたは必要に応じて置換されるアリール、が、二重結合または単結合である、式IVもしくはVに記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。前記化合物がインビボで加水分解性である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。前記化合物が加水分解前は不活性である、請求項9に記載の化合物。前記化合物が加水分解後は活性である、請求項9または10に記載の化合物。担体と合わせて請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物を含む、組成物。薬学的に許容され得る担体と合わせて請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。有効量の請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物または請求項13に記載の医薬組成物をそれが必要な被験体に投与することを含む、骨または関連部位に化合物を選択的に送達する方法。前記関連部位に、処置が必要な骨に隣接する部位が含まれる、請求項14に記載の方法。前記処置が必要な骨が、若木骨折、開放骨折、外側骨折、浸潤性腫瘍により生じる病的骨折、圧迫骨折、および骨の再編成のために外科的処置が必要な骨折からなる群より選択される、請求項14に記載の方法。異常なもしくは過剰な骨量減少、または異常なもしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝と関係がある状態を処置あるいは予防する方法であって、有効量の請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物または請求項13に記載の医薬組成物を、それが必要な被験体に投与することを含む、方法。処置または予防の必要がある被験体において、異常なもしくは過剰な骨量減少、または異常なもしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝と関係がある状態を処置あるいは予防するための、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物または請求項13に記載の医薬組成物の使用。前記状態が、骨粗鬆症、パジェット病、異常に増大した骨代謝回転、骨移植、歯周病、歯槽の骨量減少、歯牙欠損、骨折、人工関節周囲骨溶解、骨形成不全症、および転移性骨疾患からなる群より選択される、請求項17に記載の方法または請求項18に記載の使用。骨粗鬆症がグルココルチコイド誘導性骨粗鬆症である、請求項19に記載の方法または使用。被験体がヒトである、請求項14~20のいずれか1項に記載の方法または使用。以下の、aC-1カルボキシル基またはテトラゾイル部分を有しているEP4アゴニストを提供する工程、b遊離の第一級アミノ部分または第二級アミノ部分を持つビスホスホネートを提供する工程、およびc前記EP4アゴニストと前記ビスホスホネートを結合させる工程を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物を作製する方法。請求項22に記載の方法により調製された化合物。発明の要旨本発明は、一部において結合体化合物を提供する。本発明はまた、上記化合物を作製するための合成方法と上記化合物の使用も提供する。1つの態様において、本発明は式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩[式中、Xは、-C-、-S-、-O-、または-NH-であり得、R2とR3は、それぞれ独立して-Hまたはハロであり得、Arは、アリールであり得、Wは、-H、-COV、または-COOVであり得、Yは、必要に応じて置換されるテトラゾール、-COOR1または-CONHSO2R’であり得、nは、1、2、または3であり得、Vは、必要に応じて置換される低級アルキル、必要に応じて置換されるアリール、または必要に応じて置換されるヘテロアルキルであり得、R1は、Hまたは必要に応じて置換される低級アルキルであり得、R’は、必要に応じて置換される低級アルキルまたは必要に応じて置換されるアリールであり得、そしては、二重結合または単結合であり、そして式中、YまたはWは、ビスホスホネート部分に結合している]を提供する。別の実施形態において、ビスホスホネート部分はリンカーを介して結合させられ得る。別の実施形態において、R1は、-CR5R6-O-CO-O-Arであり得、式中、Arは必要に応じて置換されるアリールであり得、R5は、Hまたは低級アルキルであり得、そしてR6は、Hまたは低級アルキルであり得る。別の実施形態において、R1は、-CR5R6-O-CO-NH-CH2m-CPO3H22OHであり得、式中、R5は、Hまたは低級アルキルであり得、R6は、Hまたは低級アルキルであり得、そしてmは、1、2、3、4、5、または6であり得る。別の実施形態において、WがHである場合、Yは必要に応じて置換されるテトラゾールであり、XはCH2である。別の実施形態において、Yは-COOR1であり得、Wはであり得、mは、1、2、3、4、5、または6であり得、そしてR1は低級アルキルであり得る。別の実施形態において、Yは、-COOR1、テトラゾール、またはN-トリチル-テトラゾールであり得、Wは、であり得、R7とR8はそれぞれ独立して、H、小さいアルキル、シクロアルキル基、またはCF3であり得、mは、1、2、3、4、5、または6であり得、そしてoは、0、1、2、3、4、5、または6であり得る。別の態様においては、本発明は、式IVもしくはVの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩[式中、Xは、-C-、-S-、-O-、または-NH-であり得、R1とR2は、それぞれ独立して、H、小さいアルキル、シクロアルキル基、またはCF3であり得、R3は、電子供与基または電子求引基であり得、mは、1、2、または3であり得、nは、1、2、3、または4であり得、そしてoは、1、2、3、または4であり得る]を提供する。別の実施形態において、上記化合物はインビボで加水分解性であり得る。別の実施形態において、上記化合物は、加水分解前は不活性であり得、そして/または加水分解後は活性であり得る。別の態様において、本発明は、担体と合わせて本発明の化合物を含む組成物を提供する。別の態様において、本発明は、薬学的に許容され得る担体と合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、骨または関連部位に化合物を選択的に送達する方法を提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物または組成物をそれが必要な被験体に投与することを含む。別の実施形態において、関連部位に、処置が必要な骨に隣接する部位が含まれる。別の実施形態において、処置が必要な骨は、若木骨折、開放骨折、外側骨折lateralfracture、侵襲性腫瘍により生じる病的骨折、圧迫骨折、または骨の再編成のために外科的処置が必要な骨折であり得る。別の態様において、本発明は、異常もしくは過剰な骨量減少、または異常もしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝と関係がある状態を処置あるいは予防する方法を提供し、この方法は、有効量の本発明の化合物または組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。別の態様において、本発明は、異常もしくは過剰な骨量減少、または異常もしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝と関係がある状態の処置または予防が必要な被験体において、異常もしくは過剰な骨量減少、または異常もしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝と関係がある状態を処置あるいは予防するための本発明の化合物または組成物の使用を提供する。別の実施形態において、上記状態は、骨粗鬆症例えば、グルココルチコイド誘導性骨粗鬆症、パジェット病、異常に増大した骨代謝回転、骨移植、歯周病、歯槽の骨量減少、歯牙欠損、骨折、人工関節周囲骨溶解、骨形成不全症、および転移性骨疾患からなる群より選択され得る。別の実施形態において、被験体はヒトであり得る。別の態様において、本発明は、C-1カルボキシル基またはテトラゾイルtetrazoyl部分を有しているEP4アゴニストを提供し、遊離第一級または第二級アミノ部分を持つビスホスホネートを提供し、上記EP4アゴニストと上記ビスホスホネートを結合させることにより、本発明の化合物を作製する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明はそのような方法により作製された化合物を提供する。別の態様において、本発明は、有効量の本発明化合物またはその薬学的に許容され得る塩をそれが必要な被験体に投与することによる、骨または関連部位に結合体化合物を選択的に送達する方法を提供する。別の態様において、本発明は、異常もしくは過剰な骨量減少、または異常もしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝と関係がある状態を処置あるいは予防する方法を提供し、この方法は、有効量の本発明結合体化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、上記処置あるいは予防が必要な被験体に投与することを含む。別の態様において、本発明は、被験体における、異常もしくは過剰な骨量減少、または異常もしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝と関係がある状態を処置あるいは予防するための、有効量の本発明結合体化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。本発明のこの概要は本発明の全ての特徴を必ずしも記載しているものではない。本発明のこれらおよび他の特徴は、添付の図面を参照した上で以下の記述によりさらに明らかになるであろう。詳細な説明本発明は一部において、アミノ-ビスホスホネート結合体化化合物とその使用、その作製方法、および上記化合物の作製方法において使用される中間体を提供する。別の実施形態において、本発明は、誘導体化EP4アゴニスト化合物とその使用、その作製方法、および誘導体化EP4アゴニスト化合物の作製方法において使用される中間体を提供する。別の実施形態において、本発明は、新規のEP4アゴニスト-ビスホスホネート結合体化合物とその使用、その作製方法、およびEP4アゴニスト-ビスホスホネート結合体化合物の作製方法において使用される中間体を提供する。別の実施形態において、結合体化合物は、ビスホスホネートとビスホスホネートに結合した作用物質の、骨などの作用部位への同時送達を提供する。例えば、EP4アゴニスト-ビスホスホネート結合体化合物は、骨などの作用部位への、EP4アゴニストとビスホスホネートの同時送達を提供する。いくつかの実施形態において、結合体化合物はインビボで加水分解性であり、ビスホスホネートとビスホスホネートに結合した作用物質を放出する。例えば、EP4アゴニスト-ビスホスホネート結合体化合物はインビボで加水分解性であり、EP4アゴニストとビスホスホネート成分を放出する。別の実施形態において、結合体化合物は、加水分解され、ビスホスホネートとビスホスホネートに結合した作用物質が放出されるまで不活性である。例えば、EP4アゴニスト-ビスホスホネート結合体化合物は、加水分解され、EP4アゴニストとビスホスホネート成分が放出されるまで不活性である。別の実施形態において、ビスホスホネートに結合した作用物質例えば、EP4アゴニストとビスホスホネートはそれぞれ独立して、それぞれについて標準的手順により測定すると、放出時には活性である。本明細書中で使用される放出とは、加水分解または酵素作用などによる、結合体化合物からのビスホスホネートおよびビスホスホネートに結合した作用物質の遊離を意味する。別の実施形態において、本明細書中で使用される放出とは、例えば、加水分解または酵素作用による、本明細書中に記載するEP4アゴニスト-ビスホスホネート結合体化合物からのEP4アゴニスト部分およびビスホスホネート部分の遊離を意味する。別の実施形態において、EP4アゴニストまたは他の作用物質部分および/またはビスホスホネート部分の少なくとも約5~約100、例えば、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100、あるいはそれらの間の任意の値が、適切な期間に放出される。放出は、例えば、血液または血漿中で、結合体がインビボで骨に結合した後で、あるいは、本明細書中に記載されているかまたは当該分野で公知の任意の適切な系もしくはアッセイにおいて測定され得る。別の実施形態において、放出には、ある一定期間、例えば、約1日~約30日、またはこの範囲の間の任意の値もしくは値のセット、例えば、約7日~約14日例えば、約7、8、9、10、11、12、13、または14日の期間がかかり得る。いくつかの実施形態において、放出は、血漿中と骨からでは異なり得る。したがって、いくつかの実施形態において、血漿中で安定しているかまたはゆっくりとした放出を示す結合体化合物は、個々の成分を放出する前に骨への結合が可能であるという点で有用である。別の実施形態においては、骨にターゲッティングされ、そこから放出される結合体化合物の能力が、決定的な特徴であり得る。いくつかの実施形態において、EP4アゴニストまたは他の作用物質-ビスホスホネート結合体化合物は、骨に直接送達され得る。いくつかの実施形態において、EP4アゴニストまたは他の作用物質-ビスホスホネート結合体化合物は、EP4アゴニストまたは他の作用物質に付随する全身性副作用を軽減する。別の実施形態において、EP4アゴニストまたは他の作用物質-ビスホスホネート結合体化合物は、個々の成分のそれぞれと比較して低用量で投与され得る。別の実施形態において、EP4アゴニスト-ビスホスホネート結合体化合物では、骨ターゲッティングプロドラッグにおいて、骨成長刺激性EP4受容体選択的アゴニストと骨吸収阻害性アミノ-ビスホスホネートを組み合わせる。骨ターゲッティングプロドラッグは、全身投与されると骨に結合し、インサイチュで2つの成分の両方を酵素的に、時間をかけてゆっくりと遊離させ、これによりEP4アゴニストに伴う全身性副作用を回避または軽減する。いくつかの実施形態において、本発明の結合体化合物は、1週間に1回投与すればよい速度で加水分解される。EP4アゴニストまたは他の作用物質およびビスホスホネートの作用は付加的であっても、相乗的であってもよい。別の実施形態において、本発明は、デュアルプロドラッグを提供するために、テトラゾールを第一級または第二級アミンと直接カップリングさせる方法を提供する。デュアルプロドラッグは、加水分解されると2つの成分を完全な状態で放出する。例えば、本発明は、デュアルプロドラッグを提供するために、例えば、EP4アゴニストまたは他の作用物質のテトラゾール部分を第一級または第二級アミンと直接カップリングさせる方法を提供する。デュアルプロドラッグは、加水分解されると2つの成分を完全な状態で放出する。別の実施形態において、本発明は、デュアルプロドラッグを提供するために、例えば、EP4アゴニストまたは他の作用物質のカルボン酸部分を第一級または第二級アミンと直接カップリングさせる方法を提供する。デュアルプロドラッグは、加水分解されると2つの成分を完全な状態で放出する。別の実施形態において、本発明は、デュアルプロドラッグを提供するために、例えば、EP4アゴニストまたは他の作用物質のアルコール部分を第一級または第二級アミンと直接カップリングさせる方法を提供する。デュアルプロドラッグは、加水分解されると2つの成分を完全な状態で放出する。結合体とその製法本明細書中で使用されるビスホスホネートとは、アミノ-ビスホスホネート化合物を意味する。EP4アゴニストまたは他の作用物質とのカップリングが可能である第二級または第一級アミン官能基を有しており、インビボで骨にターゲッティングされている任意の既知のビスホスホネートが、その特定のビスホスホネートが骨吸収阻害活性を有しているか否か、または本明細書中に記載される障害の処置に有用であるか否かにはかかわらず、使用され得る。いくつかの実施形態において、ビスホスホネートは以下の一般的構造を有し得、式中、mは、1、2、3、4、5、または6であり得る。本明細書中で使用されるビスホスホネート部分は、EP4アゴニストまたは他の作用物質などの別の化合物にアミノ基を介して結合したビスホスホネートの部分である。結合したconjugatedとは、一般的には本明細書中に記載されるかまたは当該分野で公知であるようなリンカーを介した、ビスホスホネートとビスホスホネートに結合した作用物質との連結を意味する。一般的に、上記連結は切り離し可能であり、この連結は、結合した化合物が骨へ結合した後にインサイチュで起こる。ビスホスホネートとしては、アレンドロン酸、4-アミノ-1-ヒドロキシブチリデン-1,1-ビスホスホン酸;アレンドロネートアレンドロン酸ナトリウムまたはアレンドロネート一ナトリウム三水和物としても知られている、4-アミノ-1-ヒドロキシブチリデン-1,1-ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物;アレンドロン酸およびアレンドロネートは、1990年5月1日に発行されたKieczykowskiらの米国特許第4922007号;1991年5月28日に発行されたKieczykowskiらの同第5019651号;1996年4月23日に発行されたDauerらの同第5510517号;1997年7月15日に発行されたDauerらの同第5648491号に記載されている;6-アミノ-1-ヒドロキシヘキシリデン-1,1-ビスホスホン酸ネリドロネート;3-アミノ-1-ヒドロキシプロピリデン-1,1-ビスホスホン酸パミドロネート;またはそれらの薬学的に許容され得る塩、あるいはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。EP4アゴニストとしては、例えば、国際公開第02/24647号、国際公開第02/42268号、欧州特許第1132086号、欧州特許第855389号、欧州特許第1114816号、国際公開第01/46140号、国際公開第01/72268号などに示されているような、カルボキシルもしくはテトラゾール基、またはアルコール基を含有している化合物が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。いくつかの実施形態において、15位にヒドロキシル基、または1位にカルボン酸もしくはテトラゾール基を有しているEP4アゴニストは、本明細書中で記載されるアミノビスホスホネートと反応し得る。EP4アゴニストの例として化合物1および2が挙げられ、臨床的に活性なビスホスホネートBPの例として、アレンドロネート/アレンドロン酸3、パミドロネート4、またはネリドロネート5が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明化合物は式Iの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩[式中、Xは、-C-、-S-、-O-、または-NH-であり得、R2とR3は、それぞれ独立して、-Hまたはハロであり得、Arは、アリールであり、Wは、-H、-COV、または-COOVであり得、Yは、必要に応じて置換されるテトラゾール、-COOR1、または-CONHSO2R’であり得、nは、1、2、または3であり得、Vは、必要に応じて置換される低級アルキル、必要に応じて置換されるアリール、または必要に応じて置換されるヘテロアルキルであり得、R1は、Hまたは必要に応じて置換される低級アルキルであり得、R’は、必要に応じて置換される低級アルキルまたは必要に応じて置換されるアリールであり得、そしては、二重結合または単結合であり、そして式中、YまたはWは、ビスホスホネート部分に結合している]を含む。いくつかの実施形態において、式Iでは、R1は、-CR5R6-O-CO-O-Arであり得、式中、Arは必要に応じて置換されるアリールであり得、R5は、Hまたは低級アルキルであり得、R6は、Hまたは低級アルキルであり得る。別の実施形態において、式Iでは、R1は、-CR5R6-O-CO-NH-CH2m-CPO3H22OHであり得、式中、R5は、Hまたは低級アルキルであり得、R6は、Hまたは低級アルキルであり得、mは、1、2、3、4、5、または6であり得る。いくつかの実施形態において、式Iでは、WがHである場合、Yは必要に応じて置換されるテトラゾールであり、XはCH2である。いくつかの実施形態において、式Iでは、C1~C7鎖基には、例えば、C5-C6位に二重結合が含まれ得、これはシスであってもトランスであってもよい。別の実施形態において、式Iでは、C1~C7鎖基に、OもしくはSのような、または本明細書中に記載されるようなヘテロ原子が含まれ得る。いくつかの実施形態において、式Iの化合物は化合物8を特に排除する。いくつかの実施形態において、本発明化合物は、式IIの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩[式中、Xは、-C-、-S-、-O-、または-NH-であり得、R2とR3は、それぞれ独立して、-Hまたはハロであり得、Arは、アリールであり、nは1、2、または3であり得、mは、1、2、3、4、5、または6であり得、R1は、低級アルキルであり得、そしては、二重結合または単結合である]を含む。いくつかの実施形態において、式IIの化合物では、R1がEtであり、R2とR3がFであり、Arがフェニルである場合、Xは-S-、-O-、または-NH-であり得、nは2または3であり得、そしてmは1、2、4、5、または6であり得る。いくつかの実施形態において、式IIの化合物は、化合物8を特に排除する。いくつかの実施形態において、本発明化合物は、式IIIの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩[式中、Xは、-C-、-S-、-O-、または-NH-であり得、R2とR3は、それぞれ独立して、-Hまたはハロであり得、Arは、アリールであり、nは1、2、または3であり得、R7とR8は、それぞれ独立して、H、小さいアルキル、シクロアルキル基、またはCF3であり得、mは、1、2、3、4、5、または6であり得、oは、0、1、2、3、4、5、または6であり得、Zは、COOR1テトラゾール、またはN-トリチル-テトラゾールであり得、R1は、Hまたは必要に応じて置換される低級アルキルであり得、そしては、二重結合または単結合である]を含む。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式IVもしくは式Vの化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩[式中、R1とR2は、H、小さいアルキル、シクロアルキル基、またはCF3であり得、R3は、芳香族系上の1つ以上の多電子供与基および電子求引基であり得る。電子求引基EWGとしては、4-NO2、2,4-ジNO2、Fなどが挙げられるがこれらに限定されるわけではない。電子供与基EDGとしては、OCH3、OR、またはNR2が挙げられるがこれらに限定されるわけではなく、式中、Rは低級アルキルなどであり、mは、1、2、または3であり得、nは、1、2、3、または4であり得、そしてoは、1、2、3、または4であり得る]を含む。本明細書中で使用されるアルキルは、炭素原子と水素原子だけからなり、不飽和を含まず、例えば、1~10個の炭素原子を含み、単結合により分子の残りに結合している、直鎖または分枝状炭化水素鎖の基を意味する。明細書中で特に明記されない限り、アルキル基は、必要に応じて本明細書中に記載される1つ以上の置換基により置換され得る。本明細書中で特に明記されない限り、置換はアルキル基のいずれの炭素でも起こり得ると理解される。直鎖または分枝鎖アルキル基の例としては、メチル、トリフルオロメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、1-ヘプチル、または1-オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。環構造とは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または必要に応じて置換され得る任意の環構造を意味する。本明細書中で使用されるアリールは、例えば、フェニル基またはナフチル基のような単環式または二環式の環構造を意味し、ここでは、全ての環が芳香族であり、炭素原子から形成されている。本明細書中で特に明記されない限り、用語アリールは、本明細書中に記載される1つ以上の置換基により必要に応じて置換されるアリール基を含むものとする。したがって、いくつかの実施形態において、用語アリールは、N、S、またはOのような1個または2個のヘテロ原子を含む、例えば、5個または6個またはそれ以上の原子の環を持つヘテロアリールを意味し得る。ハロは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードなどのようなハロゲン基を意味する。いくつかの実施形態においては、適切なハロゲンとしてフッ素が挙げられる。本明細書中に記載される任意の基は置換されていても、非置換であってもよい。置換される場合、1つの基が、以下の群の1つ以上のような任意の所望される置換基単数または複数で置換され得る:H、アルキルC1~10、アルケニルC2~10、アルキニルC2~10、アリール5~12員、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルこれらはそれぞれ、O、S、P、N、F、Cl、Br、I、またはBより選択される1つ以上のヘテロ原子を必要に応じて含み得、また、それぞれ、例えば=Oによってさらに置換され得る;あるいは、アシル、アリールアシル、アルキル-、アルケニル-、アルキニル-、もしくはアリールスルホニルの必要に応じて置換されていてもよい形態、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはアリール部分にヘテロ原子を含むその形態;ハロゲン例えば、クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ;ヒドロキシル;C1~10アルコキシル;アミノ第一級、第二級、または第三級;ニトロ;チオール;チオエーテル;イミン;シアノ;アミド;カルバモイル;ホスホネート;ビスホスホネート;ホスフィン;カルボキシル;チオカルボニル;スルホニル;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;オキソ;ハロアルキル例えば、トリフルオロメチル;シクロアルキルこれは、単環式または縮合型多環式もしくは非縮合型多環式例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、または非芳香族複素環式これは、単環式または縮合型多環式もしくは非縮合型多環式であり得る例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル;ならびに、芳香族炭素環式もしくは複素環式、単環式または縮合型多環式もしくは非縮合型多環式例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニルであり得る。具体的な置換基としては、ベンジルオキシ;O-アルキル;O-アリール;アリール;アリール-低級アルキルなどが挙げられる。置換された基は、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の置換基を有し得る。これらの置換基は、必要に応じて本明細書中に列挙される置換基でさらに置換され得る。置換基はまた、必要に応じて架橋構造例えば、-OCOO-または-OCONH-により置換され得る。いくつかの実施形態において、置換基はそれ以上置換されない。任意選択のまたは必要に応じては、その後に記載される状況の事象が起こっても起こらなくてもよいこと、そしてその記述に、上記事象または状況が起こる場合と起こらない場合が含まれることを意味する。例えば、必要に応じて置換されるアルキルは、アルキル基が置換されても置換されていなくてもよいこと、そしてその記述には置換されたアルキルと置換されていないアルキルの両方が含まれることを意味する。必要に応じて置換されるアルキル基の例として、メチル、エチル、プロピルなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。同様に、必要に応じて置換されるテトラゾールは、テトラゾール基が置換されても置換されていなくてもよいこと、そしてその記述には置換されたテトラゾールと置換されていないテトラゾールの両方が含まれることを意味する。化合物は、酸、塩基、または塩の形態であり得る。本明細書全体を通じて、用語化合物または複数の化合物は、本明細書中で検討される化合物および結合体を意味し、これには、上記化合物の前駆体、中間体、およびアシル保護誘導体を含む上記化合物の誘導体、ならびに上記化合物、前駆体、および誘導体の薬学的に許容され得る塩が含まれるものとする。本発明にはまた、上記化合物のプロドラッグ、上記化合物と薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物、および上記化合物のプロドラッグと薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物が含まれる。いくつかの実施形態において、本発明化合物は全て、少なくとも1つのキラル中心を含む。いくつかの実施形態において、本発明化合物は1つ以上のキラル中心および/または二重結合を有し得る。いくつかの実施形態において、本発明化合物を含有している処方物、調製物、および組成物に、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、および鏡像異性体混合物、複数の立体異性体、二重結合異性体すなわち、幾何E/Z異性体、またはジアステレオ異性体例えば、鏡像異性体すなわち、または-あるいはシス/トランス異性体の混合物が含まれ得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に示される化学構造、ひいては本発明化合物は、立体的に純粋な形態例えば、幾何学的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、またはジアステレオ異性的に純粋な形態と、鏡像異性体混合物および立体異性体混合物例えば、ラセミ体の両方である、対応する立体異性体を全て包含する。一般的に、化合物は、任意の所望される程度のキラル純度で供給され得る。本発明化合物の鏡像異性体混合物および立体異性体混合物は、典型的には、それらの構成成分である鏡像異性体または立体異性体に、周知の方法例えば、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物のキラル塩錯体としての結晶化、またはキラル溶媒中での化合物の結晶化により分割することができる。鏡像異性体と立体異性体はまた、立体的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、および触媒から、周知の不斉合成方法によって得ることもできる。本明細書中で使用される単数形のa、an、およびtheには、明確に指示がない限り、複数形についての言及が含まれる。例えば、化合物は、1つ以上のそのような化合物と、当業者に公知であるその等価物を意味する。EP4アゴニスト-ビスホスホネート結合体は、本明細書中または別の場所に記載された要領で調製され得る。標準的な技術を使用して行われるか、または日常的に行われている実験により達成される場合は、本明細書中に記載される方法およびスキームの改変が本明細書中に含まれるものとする。いくつかの実施形態において、適切な結合体は、例えば、本明細書中に記載される技術またはその改変を使用し、遊離の第一級または第二級アミノ部分を持つビスホスホネートを使用して、化合物例えば、抗腫瘍薬のテトラゾール、カルボン酸、またはヒドロキシル部分を連結させることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、aC-1カルボキシル基またはテトラゾール部分を有しているEP4アゴニストを提供すること、b遊離の第一級または第二級アミノ部分を持つビスホスホネートを提供すること、c上記EP4アゴニストとビスホスホネートを結合させることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、適切な結合体は、例えば、1EP4アゴニストのテトラゾール部分をビスホスホネートと連結させること例えば、1のテトラゾール部分を、推定的加水分解性リンカー例えば、6および7を介してアレンドロン酸に連結させる場合、2EP4アゴニストの15-ヒドロキシル基をビスホスホネートに連結させること例えば、化合物を15-ヒドロキシル基例えば、8を介してアレンドロン酸に連結させる場合の1または2の結合体の調製;あるいは、3EP4アゴニストのカルボン酸基をビスホスホネートに連結させること例えば、2のカルボン酸基を、メチルオキシカルボニル連結基例えば、9を介してアレンドロン酸に連結させるにより調製され得る。化合物6~11において、Rは、Hまたは低級アルキルである。いくつかの実施形態において、カルバメート結合体例えば、化合物Fは、スキームIに示されるように調製され得る。このスキームにおいては、一般的構造EP4aのEP4アゴニストを、ジイソプロピルエチルアミンのような非求核性塩基の存在下でAのようなハロ-カルボニルオキシアリール化合物と反応させると、付加物Eが生じる。次に、Eを、B一般的には、無水DMFのような溶媒中でそのモノ-テトラブチルアンモニウム塩の形態でのようなアミノアルキルビスホスホネートと、過剰量の非求核性塩基の存在下で反応させると、結合体Fが得られる。スキームIにおいて、EWG=電子求引基は、例えば、4-NO2、2,4-ジNO2、Fなどであり、Xは、C、NH、S、またはOであり得、nは、1、2、または3であり得、mは、1、2、3、4、5、または6であり得、Arは、アリールであり、R1は、低級アルキルまたはHであり得、R2は、HまたはFであり得、R3は、HまたはFであり得る。mについて、鎖長は合成にとって重要ではなく、そして任意の適切な鎖長が使用され得るものとする。いくつかの実施形態において、フェノール-酸結合体例えば、化合物12が、スキームIIに示されるように調製され得る。このスキームにおいて、一般的構造EP4bのEP4アゴニストを、Cのような保護されたヒドロキシアリールアルキルカルボニルクロライドまたは対応するカルボン酸の他の反応性形態と、非求核性塩基の存在下で反応させると、中間体13が得られる。保護基R’を除去して14を得、14を、過剰量の非求核性塩基の存在下でAと反応させると、結合体15が得られる。次に、15を、Bのようなアミノアルキルビスホスホネートと、一般的には無水DMFのような溶媒中でそのモノ-テトラブチルアンモニウム塩の形態で、過剰量の非求核性塩基の存在下で反応させると、保護された結合体12aが得られる。Z=N-トリチル-テトラゾールである場合、これはTFAのような強酸での処理により脱保護されて、12ここでは、Z=テトラゾールが得られる。スキームIIにおいては、EWG=電子求引基、例えば、4-NO2、2,4-ジNO2、Fなどであり、Xは、C、NH、S、またはOであり得、nは、1、2、または3であり得、mは、1、2、3、4、5、または6であり得、oは、0、1、2、3、4、5、または6であり得、Arは、アリールであり、Zは、COOR1、テトラゾール、またはN-トリチル-テトラゾールであり得、R1は、Hまたは低級アルキルであり得、R2は、HまたはFであり得、R3は、HまたはFであり得、R’は、Hまたは保護基であり得る。mについて、鎖長は合成にとっては重要ではなく、そして任意の適切な鎖長が使用され得るものとする。いくつかの実施形態において、酸を介する結合体例えば、化合物21は、スキームIIIに示されるように調製され得る。このスキームにおいて、一般式EP4aのEP4アゴニストは、適切な除去可能な保護基PGで遊離ヒドロキシル基が保護されており、基R1を除去し、得られた遊離カルボン酸を、次にDのようなハロアルキルオキシカルボニルオキシアリール化合物と、非求核性塩基を持つ触媒を用いて反応させる。この場合、カルボン酸が最初に水銀塩または銀塩に変換されて、中間体19が得られる。保護基PGを除去して20を得、次に、20を、Bのようなアミノアルキルビスホスホネートと、一般的には無水DMFのような溶媒中でそのモノ-テトラブチルアンモニウム塩の形態で、過剰量の非求核性塩基の存在下で反応させると、結合体21が得られる。スキームIIIにおいて、EWG=電子求引基、例えば、4-NO2、2,4-ジNO2、Fなどであり、Xは、C、NH、S、またはOであり得、nは、1、2、または3であり得、mは、1、2、3、4、5、または6であり得、Arは、アリールであり、R1は、低級アルキルまたはHであり得、R2は、HまたはFであり得、R3は、HまたはFであり得、R4は、HまたはPGであり得、この場合、PGは、当該分野で公知の様々な除去可能な保護基より選択され得、R5は低級アルキルであり得、R6は、Hまたは低級アルキルであり得、Yはハロゲンであり得る。mについて、鎖長は合成にとっては重要ではなく、そして任意の適切な鎖長が使用され得るものとする。スキームI、III、またはIIIにしたがって調製された結合体の例として、表Iに示されるものが挙げられる。表Iにおいて、Xは、C、NH、S、またはOであり得、nは1、2、または3であり得、mは、1、2、3、4、5、または6であり得、oは、0、1、2、3、4、5、または6であり得、R1は、低級アルキルまたはHであり得、R2は、HまたはFであり得、R3は、HまたはFであり得、R4は、Hであり得、R5は、Hまたは低級アルキルであり得、R6は、Hまたは低級アルキルであり得る。別の実施形態において、他の結合体は、スキームIVに示されるように調製され得る。スキームIVにおいて、一般式EP4cのEP4アゴニストをトリチルクロライドと反応させるとGが生じ、GをAと反応させるとHが生じ、次に、Bと反応させるとIが生じる。その後、TFAでのIの処理によりJが遊離する。このスキームにおいて、Xは、C、NH、S、またはOであり得、nは1、2、または3であり得、mは、1、2、3、4、5、または6であり得る。mについて、鎖長は合成にとっては重要ではなく、そして任意の適切な鎖長が使用され得るものとする。スキームIVにしたがって調製された結合体化合物の具体例は以下のとおりである。別の実施形態においては、他の結合体が、スキームVに示されるように調製され得る。本発明の結合体の例として、表IIに示されるものが挙げられる。表IIにおいて、mは、1、2、3、4、5、または6であり得、oは、0、1、2、3、4、5、または6であり得る。別の実施形態においては、他の結合体が、スキームVIに示されるように調製され得る。このスキームにおいて、Xは、C、NH、S、またはOであり得、nは1、2、または3であり得、mは、1、2、3、4、5、または6であり得、R1は、低級アルキルまたはHであり得、R2は、HまたはFであり得、R3は、HまたはFであり得る。mについて、鎖長は合成にとっては重要ではなく、そして任意の適切な鎖長が使用され得るものとする。本発明の結合体のさらなる例として、表IIIに示されるものが挙げられる。表IIIにおいて、Xは、C、S、O、またはNHであり得、nは1、2、または3であり得、R2は独立して、Hまたはハロゲンであり得る。別の実施形態において、結合体の調製において使用される中間体は、スキームVIIに示されるように調製され得る。本発明化合物として、本明細書中に記載される結合体化合物、ならびにそのような化合物の調製に使用される中間体、およびその誘導体、塩、または立体異性体が挙げられる。いくつかの実施形態においては、特定の化合物例えば、化合物8が、本発明の化合物、組成物、方法、または使用の1つ以上から特に排除される。別の態様において、本発明は、アミノ-ビスホスホネートに対する、テトラゾール、カルボン酸、またはヒドロキシル部分を含有している他の作用物質の結合を提供する。例えば、抗腫瘍化合物のような薬理学的に活性な作用物質が、アミノ-ビスホスホネートに結合し得る。治療上の適応症ヒトおよび他の哺乳動物の様々な状態もしくは障害が、異常もしくは過剰な骨量減少、または異常もしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝を伴うか、あるいはそれらと関係がある。そのような状態または障害として、骨粗鬆症低い骨量と骨組織の微小構造の解体を含み得、結果として、骨のもろさの増大と骨折しやすさが起こり得る、グルココルチコイド誘導性骨粗鬆症、パジェット病、異常に増大した骨代謝回転、骨移植、歯周病、歯槽の骨量減少、歯牙欠損、骨折、人工関節周囲骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。したがって、本明細書中に記載される結合体化合物は、異常もしくは過剰な骨量減少、または異常もしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝と関係がある状態または障害を処置あるいは予防するために使用され得るか、または、骨に対して治療薬をターゲッティングすることにより利益を享受するであろう状態または障害を処置するために使用され得る。別の実施形態において、本発明は、獣医学的被験体およびヒト被験体のような動物被験体において、骨刺激のレベルを強化または上昇させる、あるいは骨吸収を阻害する方法を提供する。この上昇または阻害は、異常もしくは過剰な骨量減少、または異常もしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝と関係がある状態または障害の予防あるいは処置に有用であり得る。異常もしくは過剰な骨量減少、または異常もしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝と関係がある状態または障害の予防あるいは処置における化合物の有効性は、標準的な技術を使用して骨刺激を強化するかまたは高めるか、あるいは骨吸収を阻害する化合物の能力を試験することにより確認され得る。例えば、結合体は、血漿中での安定性についてインビトロで最初に評価され得、その後、骨への選択的取り込み、および2構成成分のゆっくりとした放出について、正常な動物例えば、ラットにおいて評価され得る。適切な結合体単数または複数が同定された場合、最適化された化合物単数または複数が、骨粗鬆症の動物モデルにおいて、または例えば、骨粗鬆症のインビトロモデルすなわち、新生仔ラット頭蓋冠細胞培養物において評価され得る。その後、化合物は、本明細書中に記載されるかまたは当該分野で見られる障害および状態の処置のための新規の治療法としてのさらなる開発に適する効力と忍容性を示すために、例えば、インビボで、または他のアッセイにおいて使用され得る。一般的に、本発明方法は、本発明の結合体化合物をそれが必要な被験体に投与することにより、または細胞もしくは試料を本発明化合物、例えば、治療有効量の化合物を含有している医薬組成物と接触させることにより行われる。医薬組成物および獣医学的組成物、投薬量、ならびに投与本発明の結合体化合物を含有しているか、または本発明にしたがって使用される医薬組成物は、本発明の範囲内にあると考えられる。いくつかの実施形態においては、有効量の本明細書中に記載される結合体化合物を含有している医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本発明の結合体化合物は、骨成長の刺激または骨吸収の阻害が必要な骨または部位にターゲッティングされている。そのような部位には、処置が必要な被験体において処置が必要な骨の部分または骨の群に隣接する領域、あるいは骨もしくは骨の群において自然に起こるかまたは意図的に作られた、骨折または隙間の部位を含む骨の内部領域の両方が含まれる。処置が必要な骨には、若木骨折、開放骨折、外側骨折、浸潤性腫瘍により生じる病的骨折、圧迫骨折、および骨の再編成のために外科的処置が必要な骨折が含まれ得る。結合体化合物、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、立体異性体、溶媒和物、および誘導体は、これらが、ヒトを含む動物において薬理学的活性を有するとの理由から有用である。いくつかの実施形態において、本発明の結合体化合物は、被験体に投与された場合に、血漿中で安定している。いくつかの実施形態において、本発明の結合体化合物、または本発明にしたがって使用される結合体化合物は、任意の他の活性作用物質または医薬組成物と合わせて提供され得、ここで、そのような併用療法が異常もしくは過剰な骨量減少、または異常もしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝と関係がある状態または障害を処置あるいは予防するのに、例えば、本明細書中に記載される任意の状態もしくは障害、または骨に治療薬をターゲッティングすることにより利益を享受するであろう任意の状態もしくは障害を処置するのに有用である。いくつかの実施形態において、本発明の結合体化合物、または本発明にしたがって使用される結合体化合物は、本明細書中に記載される任意の状態もしくは障害、または骨に治療薬をターゲッティングすることにより利益を享受するであろう任意の状態もしくは障害を処置するために、異常もしくは過剰な骨量減少、または異常もしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝と関係がある状態または障害の予防あるいは処置に有用な1つ以上の作用物質と合わせて提供され得る。本発明の結合体化合物または本発明にしたがって使用される結合体化合物と、異常もしくは過剰な骨量減少、異常もしくは低い骨吸収、異常なカルシウム代謝と関係がある状態または障害、癌、または、骨と関係があるかもしくは骨への治療薬のターゲッティングにより利益を享受するであろう任意の障害の予防あるいは処置に有用である他の治療法との組み合わせが、別々に、あるいは一緒に投与され得る。1種類の作用物質または結合体化合物の投与は、他の作用物質単数または複数または結合体化合物の投与前、投与と同時、または投与後に行われ得る。別の実施形態において、本発明の結合体化合物は、それ自体がプロドラッグと考えられ得るが、結合体化合物は、被験体への投与後に化合物を放出するさらなるプロドラッグまたは保護形態として供給され得る。例えば、化合物は、体液中、例えば、血流中で加水分解により脱離する保護基を持ち得、これにより、活性化合物を放出するか、または体液中で酸化または還元されて化合物を放出する。したがって、プロドラッグは、生理学的条件下で例えば、酵素によりまたは加溶媒分解により本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すものとする。したがって、用語プロドラッグは、薬学的に許容され得る本発明化合物の代謝前駆体を意味する。プロドラッグは、それが必要な被験体に投与されたとき、不活性であり得るが、インビボで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは典型的には、例えば、血液中での加水分解により、本発明の親化合物を生じるようにインビボで迅速に転換される。プロドラッグ化合物は、多くの場合、可溶性、組織適合性、または被験体中での遅延放出という利点をもたらす。用語プロドラッグはまた、上記プロドラッグが被験体に投与されたときにインビボで本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むものとする。本発明化合物のプロドラッグは、日常的に行われている操作においてまたはインビボで修飾が開裂して本発明の親化合物になるような方法で、本発明化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製され得る。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が、本発明化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されると開裂して遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合している、本発明化合物が含まれる。プロドラッグの例として、アルコールの酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル誘導体、ならびに、本発明の化合物中のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド、およびベンズアミド誘導体などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。プロドラッグについての議論は、SmithandWilliams’IntroductiontothePrinciplesofDrugDesign、H.J.Smith,Wright、第2版、ロンドン1988;Bundgard,H.,DesignofProdrugs1985,pp.7-9,21-24Elsevier,アムステルダム;ThePracticeofMedicinalChemistry,CamilleG.Wermuthら、第31章,AcademicPress,1996;ATextbookofDrugDesignandDevelopment,P.Krogsgaard-LarsonおよびH.Bundgaard編、第5章、113-191頁HarwoodAcademicPublishers,1991;Higuchi,T.,ら、Pro-drugsasNovelDeliverySystems、A.C.S.SymposiumSeries,第14巻;またはBioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編、AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987これらは全て、その全体が参考として援用されるの中に見ることができる。本発明化合物の適切なプロドラッグ形態には、ヒドロキシル基のうちの1つがCOORで置換されており、式中のRが、必要に応じて置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールである実施形態が含まれる。これらの場合、エステル基はインビボで例えば、体液中で加水分解されて活性化合物を放出し得る。本発明の結合体化合物、または本発明にしたがって使用される結合体化合物は、単独で、あるいはリポソーム、アジュバント、または任意の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、もしくは賦形剤の存在下で他の化合物と組み合わせて、例えば、ヒト、ウシ、ヒツジなどの哺乳動物のような被験体への投与に適切な形態で提供され得る。所望される場合、本発明の化合物での処置は、本明細書中に記載される治療適応症についてのより従来型の既存の治療法と組み合わせられ得る。本発明化合物は長期にわたり提供される場合も、断続的に提供される場合もある。長期投与は、長期間にわたり最初の治療効果活性を維持するための、急性の態様とは反対の連続的な態様での化合物単数または複数の投与を表す。断続的投与は、連続しては行われないが中断されることのない、むしろ本質的に周期的な処置である。本明細書中で使用される用語投与、投与可能、または投与することは、処置が必要な被験体への本発明化合物の提供を意味するものとする。薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤としては、ヒトまたは家畜動物での使用が認められ得るものとして、例えば、米国食品医薬品局または他の政府機関により承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料/着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本発明化合物は、薬学的に許容され得る塩の形態で投与され得る。そのような場合、本発明の医薬組成物は、当該分野で公知である、そのような化合物の塩、好ましくは、生理学的に許容され得る塩を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書中で使用される用語薬学的に許容され得る塩は、特に、この塩の形態が、活性成分の遊離形態または他のこれまでに開示されている塩形態と比較して改良された薬物動態特性を活性成分にもたらす場合には、その塩形態で使用される、活性成分含有結合体化合物を意味する。薬学的に許容され得る塩には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。薬学的に許容され得る酸付加塩は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的にも別の意味でも望ましくないものではない、無機酸例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などおよび有機酸例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などと形成された塩を意味する。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的にも別の意味でも望ましくないものではない塩を意味する。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加により調製される。無機塩基から誘導された塩として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導された塩としては、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、天然に存在している置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。したがって、用語薬学的に許容され得る塩は、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、亜硝酸メチル、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムチン酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、N-メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩エンボネートembonate、エストレート、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタムglutame、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレートglycollylarsanilate、硫酸塩、レゾルシン酸ヘキシル、塩基性酢酸塩、ヒドラバミンhydradamine、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオネート、トリエチオダイド、乳酸塩、パモ酸塩panoate、吉草酸塩などを含めた許容され得る塩を全て含むが、これらに限定されるわけではない。本発明化合物の薬学的に許容され得る塩は、溶解度または加水分解特性を改変させるための調剤として使用することができるか、または、徐放性処方物もしくはプロドラッグ処方物において使用することもできる。また、本発明化合物の薬学的に許容され得る塩には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛のような陽イオンから形成されるもの、ならびに、アンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ν,Ν’-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチル-アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、およびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドのような塩基から形成されるものが含まれ得る。医薬製剤は、典型的には、調製物の投与方法これは、注射、吸入、局所投与、洗浄、または選択された処置に適している他の方法に対して許容され得る1つ以上の担体を含む。適切な担体は、上記投与方法での使用について当該分野で公知のものである。適切な医薬組成物は、当該分野で公知の手段により製剤化され得、それらの投与方法と用量は専門家により決定され得る。非経口投与については、化合物は、滅菌水または食塩水、またはビタミンKについて使用されるもののような非水溶性化合物の投与に使用される薬学的に許容され得る賦形剤中に溶解させられ得る。経腸投与については、化合物は、錠剤、カプセル剤中で投与され得るか、または液体形態に溶解させられ得る。錠剤またはカプセル剤は腸溶性コーティングされてもよく、徐放性製剤であってもよい。放出される化合物を封入しているポリマー性またはタンパク質微粒子、軟膏、ゲル剤、ヒドロゲル、あるいは溶液これらは、化合物を投与するために局部的もしくは局所的に使用することができるを含む多くの適切な処方物が公知である。徐放性パッチまたはインプラントは、長期間にわたる放出をもたらすように使用され得る。専門家に公知である多くの技術は、Remington:theSciencePracticeofPharmacy、AlfonsoGennaro,第20版、WilliamsWilkins,2000年に記載されている。非経口投与のための処方物は、例えば、賦形剤、ポリアルキレングリコール例えば、ポリエチレングリコール、植物起源の油、または水素添加ナフタレンを含み得る。生体適合性、生体分解性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーは、化合物の放出を制御するために使用され得る。調節性化合物についての他の可能性のある有用な非経口送達システムとして、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム、およびリポソームが挙げられる。吸入用処方物は、賦形剤、例えば、ラクトースを含み得るか、または、例えば、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココレートglycocholate、およびデオキシコレートを含有している水溶液であり得るか、または、点鼻剤形態で、もしくはゲルとしての投与のための油性溶液でもあり得る。本発明の結合体化合物または医薬組成物は、経口または非経口で、例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、嚢内注射または注入、皮下注射、経皮または経粘膜経路により投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明の結合体化合物もしくは医薬組成物、または本発明で使用される結合体化合物もしくは医薬組成物は、インプラント、移植片、人工補綴物、ステントなどのような医療用デバイスまたは機器により投与され得る。そのような化合物または組成物を含み、それらを放出するように意図されるインプラントが考案され得る。一例は、結合体化合物またはその個々の構成成分を一定期間にわたり放出するように適合させたポリマー材料からつくられたインプラントである。結合体化合物は、単独で、または薬学的に許容され得る担体との混合物として、例えば、錠剤、カプセル剤、粒剤、散剤などのような固体処方物;シロップ剤、注射剤などのような液体処方物;注射剤、滴剤、坐剤、膣坐剤として投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明の結合体化合物もしくは医薬組成物、または本発明で使用される結合体化合物もしくは医薬組成物は、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、舌下、または局所経路により投与され得、それぞれの投与経路に適している慣用的な非毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバントおよび賦形剤を含有している適切な投薬単位処方物に、単独でまたは一緒に製剤化され得る。本発明の結合体化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、およびサルを含む動物を処置するために使用され得る。しかし、本発明化合物は、鳥類例えば、ニワトリのような他の生物においても使用され得る。本発明化合物はまた、ヒトでの使用にも有効であり得る。用語被験体あるいは本明細書中では患者と呼ばれるは、処置、観察、または実験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味するものとする。しかし、本発明の結合体化合物、方法、および医薬組成物は、動物の処置に使用され得る。したがって、本明細書中で使用される、被験体は、ヒト、ヒト以外の霊長類、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどであり得る。被験体は、異常もしくは過剰な骨量減少、または異常もしくは低い骨吸収、または異常なカルシウム代謝と関係がある状態または障害、癌、骨と関係がある障害、あるいは、骨に対して治療薬をターゲッティングすることにより利益を享受するであろう障害を有していると疑われ得るか、あるいはそれらを有するリスクがあり得る。本発明化合物の有効量には、治療有効量または予防有効量が含まれる。治療有効量は、骨吸収の阻害、骨成長の刺激、または本明細書中に記載される任意の状態の処置のような所望される治療結果を達成するのに必要な投薬および期間で有効な量をいう。化合物の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに個体において所望される応答を誘発する化合物の能力などの因子により異なり得る。投薬計画は、最適な治療応答を提供するように調整され得る。治療有効量は、化合物のあらゆる毒性または有害作用を治療上有益な効果が上回る量でもある。予防有効量は、骨吸収の阻害、骨成長の刺激、または本明細書中に記載される任意の状態の予防のような所望される予防的結果を達成するのに必要な投薬および期間で有効な量をいう。典型的には、予防用量は、発病前または疾患の初期段階で被験体において使用され、したがって、予防有効量は治療有効量より少ない量であり得る。化合物の治療有効量または予防有効量の適切な範囲は、0.1nM~0.1M、0.1nM~0.05M、0.05nM~15μM、または0.01nM~10μMの任意の値であり得る。別の実施形態において、骨成長または骨吸収またはカルシウム代謝の調節が必要な状態の処置あるいは予防において、適切な投与量レベルは、一般的には、1日あたり被験体体重1kgあたり約0.01~1000mgであり、単回用量または複数回用量で投与され得る。いくつかの実施形態において、投与量レベルは、1日あたり約0.1~約250mg/kgとなる。特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投薬頻度は様々であり得、使用される特定化合物の活性、代謝安定性、その化合物の作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事療法、投与方法および時間、排泄速度、薬物の併用、特定の状態の重篤度、ならびに患者が受けている治療を含む様々な因子により異なることが理解されるはずである。投薬量値は、緩和しようとする状態の重篤度に応じて様々であり得ることに注意すべきである。特定の被験体について、特定の投薬計画は、個々の必要性と、組成物を投与する人または組成物の投与を管理する人の専門的判断にしたがって経時的に調整され得る。本明細書中に示される投薬量の範囲は例にすぎず、医師により選択され得る投薬量の範囲を限定するものではない。組成物中の活性化合物単数または複数の量は、被験体の疾患状態、年齢、性別、および体重などの因子により様々であり得る。投薬計画は、最適な治療応答を提供するように調整され得る。例えば、単回のボーラスを投与することができ、いくつかの分割量を経時的に投与することができるか、または、治療状況の緊急性による指示に応じて用量を比例的に減らすことも増やすこともできる。投与の容易さと投薬量の均一性のために、投薬単位形態で非経口組成物を製剤化することが有利であり得る。一般的に、本発明化合物は、実質的な毒性を引き起こすことなく使用されるべきであり、本明細書中に記載されるように、本発明化合物は、治療用途に適している安全プロフィールを示す。本発明化合物の毒性は、標準的な技術を使用して、例えば、細胞培養物もしくは実験動物で試験し、治療指数、すなわち、LD50集団の50を死に至らしめる用量とLD100集団の100を死に至らしめる用量の比を決定することにより、決定され得る。しかし、重篤な疾患の状態などの状況によっては、実質的に過剰量の組成物を投与することが必要な場合もある。いくつかの実施形態において、本発明の結合体化合物は、1週間に1回の投薬でよい速度で加水分解される。本発明の様々な代替的実施形態と実施例が本明細書中に記載される。これらの実施形態と実施例は例示であり、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではない。以下の実施例において本発明をさらに説明する。実施例1:ベンジルテトラゾールのベンジルアミンとのモデルカップリング本発明者らは最初に、スキーム1に示すように、市販されているベンジルテトラゾール25を使用するモデル実験を行った。これらの試験は、ベンジルテトラゾール水銀塩をクロロメチルオキシ-カルボニルオキシ-p-ニトロベンゼンD2aと反応させて中間体26aと26bを低収率から中程度の収率までで得ることができ、これらを次にジメチルホルムアミドDMF中のモデルアミンベンジルアミンと反応させると、モデル結合体27を得ることができることを示したスキーム1。最初にいくつかの問題に直面して、酸化水銀を使用する反応の文献の方法を用いて25の水銀塩を確実に調製することは困難であった。塩の形成は不規則で、収率に再現性はなかった。次に、本発明者らは、代わりに、テトラゾールの銀塩の使用に変更し、ヨードメチルオキシカルボニルオキシ-p-ニトロベンゼンD2aを用いたトリフルオロメタンスルホン酸銀とのベンジルテトラゾールの反応により、所望される中間体26aと26bが良好な収率で得られ、次に、DMF中でのベンジルアミンとの反応により、モデル結合体27が許容され得る収率で得られることを見出した。26aと26bは、所望される場合にはクロマトグラフィーにより分離することができた。実施例2:ベンジルテトラゾールのアレンドロネートとのモデルカップリング次の問題は、同様の方法で26aおよび/または26bをアレンドロン酸3と反応させることができることを実証することであった。水以外のものの中での3の低い溶解度が難題を突き付けてきた。複数の試薬をDMF水溶液と混合することができたが、3中のアミノ基の遊離カップリングに必要には、かなり高いpHが必要であり、26aの競合加水分解が反応の失敗につながった。この問題は、アレンドロン酸を水中でのテトラブチルアンモニウムヒドロキシドとの反応によりそのモノ-テトラブチルアンモニウム塩3aに容易に変換することができ、その後の凍結乾燥lyophylizationにより塩が水和物として得られるという本発明者らの新規の観察により解決された。3aは、無水DMF、ならびに、ジオキサン、エタノール、およびさらにはジクロロメタンのような様々な他の溶媒に溶けやすく、これによりカップリング反応のより慎重な制御が可能となることが明らかになった。したがって、3aは、4~5当量の非求核性塩基、ジ-イソプロピルエチルアミンの存在下で無水DMF中の26aとスムーズに反応し、高い収率で所望されるモデル結合体16が得られるスキーム2。無水溶媒中の3aの容易な溶解が、通常は水と不適合である様々な反応性求電子試薬での単純な直接のN置換を可能にし、本発明者らは、DMFまたはジクロロメタン中での安息香酸無水物、ベンジルオキシクロロホルメート、およびシンナモイル-オキシカルボニル-オキシ-p-ニトロフェニルベンゼンのような多種多様の求電子試薬との反応により、高い収率で誘導体28、29、および30が得られることを実証することができたスキーム3:アレンドロネートテトラn-ブチルアンモニウム塩のアシル化。実施例3:結合体6および7の調製EP4受容体アゴニストテトラゾール1を、トリフルオロメタンスルホン酸銀と反応させ、その後、D2aと反応させると、中間体22と23が妥当な収率で得られた。続いて本発明者らは、1の水銀塩酢酸水銀との交換により形成させたが反応して、再現性がある高い収率で22と23が得られることを見出した。次に、22および/または23をDMF中の3aと反応させると、テトラ-n-ブチルアンモニウム塩として目的の結合体6および7が得られた。これらの結合体を、テトラ-n-ブチルアンモニウムイオンをプロトンに交換するためのイオン交換により精製し、次に、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、高い収率で6と7が得られたスキーム4。結合体6および7には、活性化された中間体例えば、22および23の合成と、それに続くアレンドロン酸3との反応が必要であった。そのような化合物は文献で公知ではなく、22または23のような中間体と3aとの反応は、水以外のあらゆる溶媒中でのアレンドロン酸3の低い溶解度が原因で特に困難であると考えられた。したがって、結合反応においてアレンドロン酸3を使用することは可能であるが、化合物3aの方が優れた結果を与えた。さらに具体的には、合成工程は以下の通りであった。化合物1の調製p-ニトロフェノール1.15g、8.29mmol、1当量を、アルゴン下で20mLのCH2C12に溶解させ、続いてモルホリン0.91mL、8.29mmol、1当量を添加した。この反応混合物を-78°Cに冷却し、ClCH2OCOCl0.74mL、8.29mmol、1当量を添加した。この反応物を一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、酢酸エチルと水で抽出した。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥させた。生成物D1をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより単離したGediya,LaljiK.;Khandelwal,Aakanksha;Patel,Jyoti;Belosay,Aashvini;Sabnis,Gauri;Mehta,Jhalak;Purushottamachar,Puranik;Njar,VincentC.O.Design,Synthesis,andEvaluationofNovelMutualProdrugsHybridDrugsofAll-trans-RetinoicAcidandHistoneDeacetylaseInhibitorswithEnhancedAnticancerActivitiesinBreastandProstateCancerCellsinVitro、J.Med.Chem.2008,51,3895-3904。1HNMRCDCl3:δ5.85s,2H,7.43d,2H,8.31d,2H。化合物2の調製化合物D11当量とNaI10当量をアルゴン下でフラスコに入れた。40mLのアセトンをこれに添加し、還流条件下で24時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を収集した。ヘキサンと酢酸エチルを用いた勾配シリカカラムにより、化合物D2aが得られたGediya,LaljiK.;Khandelwal,Aakanksha;Patel,Jyoti;Belosay,Aashvini;Sabnis,Gauri;Mehta,Jhalak;Purushottamachar,Puranik;Njar,VincentC.O.Design,Synthesis,andEvaluationofNovelMutualProdrugsHybridDrugsofAll-trans-RetinoicAcidandHistoneDeacetylaseInhibitorswithEnhancedAnticancerActivitiesinBreastandProstateCancerCellsinVitro、J.Med.Chem.2008,51,3895-3904。1HNMR:δ6.07s,2H,7.43d,2H,8.31d,2H。化合物6および7の調製化合物11当量とHgOAc20.5当量をアルゴン雰囲気下でフラスコに入れ、続いて10mLのCH3CNを添加した。これを2時間撹拌した。溶媒を減圧して除去した。減圧下に3時間置いた。次に、この混合物にさらに10mLのCH3CNを添加した。4時間撹拌し、次いで、減圧して溶媒を除去し、一晩減圧下に置いた。化合物3a1当量と溶媒C2H4Cl2をアルゴン下でこの反応混合物に添加し、24時間還流させた。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去した。化合物22と23を、シリカ上でのヘキサンと酢酸エチルの勾配カラムクロマトグラフィーにより単離した。221HNMRCDCl3:δ8.28-8.31d,2H,7.43-7.48m,5H,7.38-7.43d,2H,6.56s,2H,5.65-5.71m,2H,4.51-4.62m,1H,4.00-4.06m,1H,3.35-3.44m,1H,2.90-2.97t,2H,2.70-2.76m,1H,2.64s,1H,2.25-2.40m,2H,2.16-2.21m,1H,1.76-1.84m,2H,1.57-1.68m,2H,1.35-1.45m,5H,1.15-1.32m,7H.13CNMRCDCl3:δ174.8,168.2,154.8,151.0,145.8,135.2,130.3,125.4,121.6,74.2,60.1,40.5,29.9,29.7,28.5,27.5,27.0,26.2,25.4,25.2。231HNMRCDCl3:δ8.27-8.31d,2H,7.4-7.5m,5H,7.35-7.38d,2H,6.35s,2H,5.60-5.75m,2H,4.53-4.62m,1H,4.00-4.05m,1H,2.96-3.00t,2H,2.75-2.85m,2H,2.25-2.40m,3H,2.15-2.24m,1H,1.83-1.90m,2H,1.58-1.70m,2H,1.35-1.50m,5H,1.15-1.35m,7H.13CNMRCDCl3:δ175.1,156.3,154.6,151.2,145.9,135.0,125.9,125.5,121.6,69.8,60.3,40.4,30.0,29.7,28.3,26.8,26.6,26.0,25.4,22.8。化合物6の調製アルゴン雰囲気下で、化合物221当量と化合物3a1.1当量をフラスコに入れ、溶媒として1mLのジメチルホルムアミドDMFを添加した。その後、ジイソプロピルエチルアミン5当量を添加し、室温で24時間撹拌した。その後、ロータリーエバポレーターによりDMFを除去した。残りの混合物を水10mLおよびCH2Cl210mLに溶解させた。水層の中の生成物6を収集し、有機層は廃棄した。水層7を10mL量のCH2Cl2でさらに数回洗浄した。水を減圧下で除去した。その後、milli-Q水を使用してイオン交換Amberliteイオン交換樹脂、Hの形態による分離を行った。水を減圧下で除去した。生成物を、水とメタノールの勾配溶媒系を使用してC-18sep-packによりさらに精製した。61HNMRCDCl3:δ7.40-7.55m,5H,6.42s,2H,5.55-5.75m,2H,4.62-4.73m,1H,4.15-4.23m,1H,3.13-3.21m,1H,3.09-3.13t,1H,2.90-2.95t,1H,2.48-2.56m,1H,2.34-2.40t,2H,2.15-2.25m,1H,1.86-1.98m,2H,1.63-1.85m,5H,1.11-1.35m,7H.13CNMRCDCl3:δ178.0,171.0,167.5,155.6,136.1,130.6,127.6,125.6,74.2,74.0,73.8,73.7,72.4,60.9,41.2,40.6,30.8,30.0,27.4,26.6,25.9,25.3,24.4,24.2,23.7,23.6.HRMS計算値725.2271C27H40F2N6O11P2H,実測値725.2293。化合物7を同様に調製した。1HNMRCDCl3:δ7.40-7.55m,5H,6.26s,2H,5.55-5.75m,2H,4.62-4.73m,1H,4.15-4.23m,1H,3.15-3.25m,1H,3.08-3.14t,2H,3.03-3.08t,2H,2.53-2.63m,1H,2.34-2.42t,2H,2.15-2.27m,1H,1.85-1.97m,2H,1.75-1.85m,3H,1.65-1.74m,1H,1.25-1.39m,4H,1.15-1.25m,2H.HRMS計算値747.2091C27H40F2N6O11P2Na,実測値747.2128。実施例4:結合体6および7の安定性結合体6および7の安定性を、化学的、およびラット血漿中インビトロでの両方で評価した。骨のインビボでの有効性試験をラットにおいて行ったので、化合物が、1-ヒドロキシ-1,1-ビスホスホネート部分の結合を介して骨の中に取り込まれるのに十分に長い間血流中で存続するように十分に安定しているかどうかを決定することが所望された。6の1NのNaOHでの処理により、1そして3もの完全な加水分解と遊離が10分以内に起きた。6と7の混合物を新鮮なラット血漿中37°Cでインキュベートし、この結合体の安定性を、LC/MS/MSによる1の出現によってモニターした。この結合体は極めて安定していたが、なだらかな、しかしゆっくりとした1の遊離が96時間にわたり観察された図1を参照のこと。実施例5:結合体8の調製と評価結合体8の調製には、EP4選択的アゴニスト2の合成が必要であった。この11工程の合成を、-D-ピログルタミン酸から開始して大規模で行って、2とそのエチルエステル2a約2gの総量を得た。合成は文献に記載されているように大規模で行ったがY.Hanら、米国特許第7109223B2号、2006年9月19日、過還元を回避するためにケトンの最終的なジアステレオ選択的還元においていくらかの改良を加えた。2aをクロロカルボニルオキシ-p-ニトロベンゼンA1と反応させて、高い収率で反応性炭酸塩24を得た。次に、24をDMF中のアレンドロン酸モノ-テトラ-n-ブチルアンモニウム塩3aと反応させると、イオン交換と逆相クロマトグラフィーによる精製後結合体8が35~40の収率で得られ、等量の2aが回収されたスキーム5。化合物24の調製ジクロロメタン0.2M中のアルコール2a1.0当量の溶液を0°Cに冷却し、トリエチルアミン2.0当量と4-ニトロフェニルクロロホルメート1.0当量で処理する。この混合物をゆっくりと室温に温め、室温で18時間撹拌する。次に、この反応をNH4Cl水溶液でクエンチし、その後、層を分離させ、水相をジクロロメタンで抽出する3回。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮すると油状物が得られる。これをフラッシュクロマトグラフィー80の酢酸エチル/ヘキサンにより精製すると、無色の油として24が得られる。1HNMR600MHz,CDCl3δ=8.26d,J=9.6Hz,2H,7.52-7.45m,5H,7.27d,J=9.6Hz,2H,5.76dd,J=15.3,7.5Hz,1H,5.71dd,J=15.3,6.9Hz,1H,5.59td,J=10.2,6.6Hz,1H,4.11q,J=7.2Hz,2H,4.07td,J=7.8,5.4Hz,1H,3.47ddd,J=15.6,8.4,7.2Hz,1H,2.61ddd,J=13.8,8.7,5.4Hz,1H,2.41-2.30m,2H,2.27t,J=7.5Hz,2H,2.24-2.18m,1H,1.72-1.66m,1H,1.60dt,J=15.2,7.7Hz,2H,1.46-1.26m,4H,1.25-1.20m,2H,1.24t,J=7.2Hz,3H。13CNMR125MHz,CDCl3δ=174.6C4,173.7C4,155.0C4,151.3C4,145.6C4,139.3CH,132.9C4,t,JF=25.1Hz,130.8CH,128.6CH,125.8CH,125.3CH,122.7CH,121.6CH,118.9C4,t,JF=247.6Hz,79.1CH,t,JF=32.3Hz,60.2CH2,59.5CH,40.5CH2,34.2CH2,29.7CH2,28.7CH2,27.1CH2,26.5CH2,25.0CH2,24.8CH2,14.2CH3。化合物8の調製乾燥DMF中のカーボネート241.0当量の溶液0.2Mに、乾燥DMF中のテトラ-N-ブチルアンモニウムアレンドロネート5.5H2O1.0当量とジイソプロピルエチルアミン5.0当量の溶液0.2Mをカニューレで加えcannulate、得られる混合物を室温で3時間撹拌する。DMFを蒸発させ、得られる黄色の油状物を酢酸エチルと水の1:1混合物に溶かす。層を分離させ、水相を酢酸エチルで抽出する3回。残っている水相をAmberliteIR-120Hイオン交換樹脂カラムに通過させ、凍結乾燥させる。残っている化合物を少量の水に溶かし、Sep-PacC18逆相フラッシュクロマトグラフィー100のH2O~50のH2O/MeOHを使用して精製すると、白色固体としてカルバメート8が得られる。1HNMR600MHz,CD3ODδ=7.52-7.46m,5H,5.73-5.62m,3H,4.17q,J=8.4Hz,1H,4.11q,J=7.2Hz,2H,3.37-3.34m,1H,3.10-3.07m,2H,2.71ddd,J=12.0,8.4,5.4Hz,1H,2.39-2.31m,2H,2.30t,J=7.2Hz,2H,2.25-2.19m,1H,2.05-1.98m,2H,1.88-1.83m,2H,1.71-1.66m,1H,1.60dt,J=14.5,7.2Hz,2H,1.48-1.29m,4H,1.25-1.22m,2H,1.24t,J=7.2Hz,3H。いくつかの他の活性カーボネート中間体例えば、ペンタフルオロフェニルオキシカルボニル-および2,4-ジニトロフェニルオキシカルボニル-を評価したが、余りに不安定であることが判明したか、またはこれらの実験において収率の改善が得られなかった。実施例6:結合体8の安定性結合体8を、0.1NのNaOHとともに室温で24時間インキュベートすると、エチルエステルは本質的に定量的に加水分解されたが、カルバメートカップリングは加水分解されなかった。結合体8を新鮮なラット血漿中37°Cでインキュベートし、このインキュベーションを、2の出現についてのLC/MS/MSでのモニタリングにより経時的に追跡した図2。96時間後、2の顕著な遊離は観察されなかった。これはこの結合体が血液中で安定していることを示している。インビボでこの結合体を評価するために、本発明者らは放射性標識した2を調製した。本発明者らは、2aの最後から2番目の前駆体であるケトンの、トリチウム化物tritiide試薬での還元が容易な方法であり得ることを決定した。市販されているトリチウム化ホウ素ナトリウムでの還元は、不活性15-R-ヒドロキシルジアステレオ異性体を主にもたらすので除外した。本発明者らは、先のと同じキラルルテニウム触媒による移動水素化を使用することを決定したスキーム6が、ギ酸の代わりにトリチウム化tritioギ酸を使用した。前例はないが、これは、シュウ酸のT2Oでの交換、続く密閉チューブ中での熱分解により首尾よく実行し、トリチウム化ギ酸が生じた。冷却後、触媒構成成分を熱分解容器に添加して、インサイチュで還元型触媒を形成させ、その後、ケトン過剰量を添加した。ゆっくりと注意深く還元して確実に過還元がないようにした後、後処理および精製により、必要なトリチウム標識された2aが35の放射化学収率で得られたスキーム6。この合成は、第二級アルコールのエナンチオ選択的標識への適用に相当の可能性があり、当然、放射性合成radioactivesynthesis分野において全般的に興味深いものであるS.Arns,A.MoreauおよびR.N.Young,J.LabelCompd.Radiopharm,2010,53,205-207。トリチウム標識された2aを使用して、結合体8の合成を、ラットへの投与、ならびに、インビボでの安定性、骨への取り込み、および2の放出速度の決定に使用するために繰り返した。実施例7:インビボでの有効性放射性標識した6と7の混合物と、別に、放射性標識した8を必要に応じて未標識化合物で希釈し、次にラットそれぞれ、2匹または3匹に、5mg/kgの用量で水中静脈内投与により投与する。忍容性を確認し、血液試料を様々な時点で採血し、血液由来の標識および結合体の両方の消滅を、インラインシンチレーション測定を用いてHPLCにより約4時間にわたりモニターする。加えて、ラットに同様の方法で投与し、投与後の様々な時点4時間、1日、3日、7日1時点あたり2~3匹のラットでラットを屠殺し、長骨を切り開き、洗浄し、乾燥させ、重量を測定し、その後、捕捉されている遊離水を組織バーナーで熱分解し、シンチレーション計数管において計数する。これにより、投与後4時間での最初の取り込みと、その後の骨からのトリチウム標識した1または2の放出を測定する。結合体のスケールアップを開始して、骨減少症の雌のラットにおける28日間の有効性試験ができるようにする。結合体8の取り込みと放出:PBS中のカルバメート結合体8比放射能=15.4mCi/mmolの溶液を調製した。この結合体を、5mg/kgで雌のSprauge-Dawleyラットに静脈内投与した。ラットの3連のセットを、1日目、7日目、14日目、および28日目に安楽死させ、骨中のトリチウムレベルを生物学的酸化剤中での長骨の焼却により測定した。9.4の最初の1日の取り込みの後、最初の投与量のうちの5.6が14日後に残っていた。実施例8:結合体56の調製ヒドロキシフェニル酢酸C15ヒドロキシル結合体を以下のように合成した。化合物51カルボン酸50O.Brummer,T.Z.Hoffman,D.-W.Chen,K.D.Janda.Chem.Comm.2001,19-201.0当量をDMFに溶解させ、DCC1.1当量とペンタフルオロフェノール1.2当量で処理した。この混合物を室温で18時間撹拌し、その後、沈殿物を吸引濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、溶離溶媒として5の酢酸エチル/ヘキサンを使用したシリカのショートパッドを通した濾過により単離すると、無色液体として化合物51が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ=7.21d,J=6.8Hz,2H,6.84d,J=6.8Hz,2H,3.89s,2H,0.98s,9H,0.20s,6H.13CNMR125MHz,CDCl3δ=167.9C4,155.5C4,142.1m,C4,140.5m,C4,138.9m,C4,137.2m,C4,130.4CH,124.8C4,120.6CH,39.6CH2,25.8CH3,18.4C4,-4.3CH3.HRMSESI:実測値MH、433.1257C20H22F5O3Si。計算値、433.1258。化合物53。アルコール521.0当量をTHFに溶解させ、NaH油中60、1.0当量で処理した。10分後、ペンタフルオロフェニルエステル511.0当量をTHF中の溶液として添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応をNH4Cl飽和、水溶液の添加によりクエンチした。層を分離させ、水相をジエチルエーテルで抽出した3回。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより単離すると、無色の油として化合物53が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ=7.47-7.37m,5H,7.02d,J=8.5Hz,2H,6.77d,J=8.5Hz,2H,5.72ddd,J=11.6,9.3,6.8Hz,1H,5.63dd,J=15.4,6.6Hz,1H,5.51dd,J=15.3,8.3Hz,1H,4.13q,J=7.3Hz,2H,4.00td,J=8.0,5.3Hz,1H,3.54d,J=1.9Hz,2H,3.51-3.41m,1H,2.99d,J=5.2Hz,1H,2.63ddd,J=13.7,8.4,5.3Hz,1H,2.37-2.27m,4H,2.20-2.11m,1H,1.66-1.57m,3H,1.45-1.19m,5H,1.26t,J=7.2Hz,3H,1.00s,9H,0.20s,6H.13CNMR100MHz,CDCl3δ=174.8C4,173.8C4,170.0C4,155.1C4,137.4CH,133.7C4,t,J=25.4Hz,130.5CH,130.3CH,128.4CH,125.9CH,t,J=6.4Hz,125.9C4,124.2CH,t,J=2.7Hz,120.3CH,119.5C4,t,J=246.1Hz,74.2CH,t,J=33.7Hz,60.3CH2,59.8CH,40.6CH2,40.4CH2,34.3CH2,29.9CH2,28.9CH2,27.2CH2,26.6CH2,25.8CH3,25.2CH2,24.9CH2,18.3C4,14.4CH3,-4.3CH3.HRMSESI:実測値MNa、694.3401C37H51F2NO6SiNa。計算値、694.3351。化合物54。シリルエーテル531.0当量をTHFに溶解させ、TBAFTHF中1.0M、2.0当量で処理した。室温で2時間撹拌した後、反応をNH4Cl飽和、水溶液の添加によりクエンチした。層を分離させ、水相をジエチルエーテルで抽出した3回。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより単離すると、黄色の油として化合物54が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ=7.47-7.39m,5H,7.01d,J=8.0Hz,2H,6.76d,J=8.0Hz,2H,5.70-5.65m,1H,5.58dd,J=15.4,5.3Hz,1H,4.97dd,J=15.4,9.0Hz,1H,4.12q,J=7.1Hz,2H,3.94-3.90m,1H,3.50d,J=4.5Hz,2H,3.42-3.37m,1H,2.48-2.43m,1H,2.30-2.24m,4H,2.13-2.06m,1H,1.61-1.55m,2H,1.49-1.43m,1H,1.39-1.16m,10H。フェノールのOHは観察されなかった。13CNMR100MHz,CDCl3δ=175.4C4,174.1C4,169.9C4,156.0C4,135.4CH,133.6C4,t,J=20.3Hz,130.6CH,130.4CH,128.4CH,126.0C4,t,J=4.9Hz,124.8CH,124.3CH,119.5C4,t,J=197.1Hz,116.2CH,73.5CH,t,J=26.4Hz,60.4CH2,60.0CH,40.8CH2,40.5CH2,34.3CH2,29.9CH2,28.8CH2,26.9CH2,26.5CH2,25.0CH2,24.8CH2,14.3CH3.HRMSESI:実測値MH、558.2653C31H38F2NO6。計算値、558.2667。化合物55。フェノール541.0当量をジクロロメタンに溶解させ、Et3N3.0当量と4-ニトロフェニルクロロホルメート1.1当量で処理した。室温で2時間撹拌後、反応をNH4C1飽和、水溶液の添加によりクエンチした。層を分離させ、水相をジクロロメタンで抽出した3回。有機層を合わせ、H2Oおよび食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルのショートパッドを通して迅速に濾過し、生成物55をそれ以上の操作を行わずに次の工程で直接使用した。化合物56。カーボネート551.0当量を1,4-ジオキサンに溶解させた。これに、水中のアレンドロン酸1.25当量およびEt3N6.0当量の溶液を添加すると、直ちに黄色が生じた。2.5時間後、反応物をH2Oで希釈し、層を分離させた。水相をジクロロメタンで抽出し3回、その後、これを凍結乾燥させると蝋状の黄色い固体が生じた。この生成物をH2OからMeOHまでの勾配溶離を使用してC18逆相フラッシュクロマトグラフィーにより単離すると、白色固体として化合物56が得られた。1HNMR500MHz,CDCl3δ=7.45-7.42m,1H,7.39-7.32m,4H,7.08d,J=8.5Hz,2H,7.02d,J=8.5Hz,2H,6.64bs,1H,5.72-5.66m,1H,5.61dd,J=15.3,6.9Hz,1H,5.50dd,J=15.3,8.4Hz,1H,4.70bs,4H,4.11q,J=7.1Hz,2H,4.01-3.97m,1H,3.55s,2H,3.46-3.40m,1H,3.31-3.26m,2H,3.04q,J=7.1Hz,9.2H-1.52Et3N塩からのプロトン,2.63-2.57m,1H,2.37-2.26m,4H,2.19-2.01m,5H,1.64-1.56m,3H,1.43-1.19m,10H,1.25t,J=7.1Hz,13.8H-1.52Et3N塩からのプロトン.13CNMR150MHz,CDCl3δ=174.8C4,173.9C4,169.7C4,154.9C4,150.9C4,137.8CH,133.6t,JF=25.5Hz,C4,130.7CH,130.1CH,129.6C4,128.6CH,125.8t,JF=6.1Hz,CH,124.2CH,122.0CH,119.5t,JF=248.2Hz,C4,74.4t,JF=32.8Hz,CH,73.8C4,60.3CH2,59.8CH,45.3CH2,42.1CH2,40.6CH2,31.5CH2,30.0CH2,29.8CH2,28.9CH2,27.2CH2,26.6CH2,25.3CH2,25.0CH2,24.1CH2,14.4CH3,8.7CH3.HRMSESI:実測値MH、833.2602C36H49F2N2O14。計算値、833.2627。QTOF-MSにおいては遊離酸が検出された。実施例9:4-ヒドロキシフェニル酢酸C15ヒドロキシル結合体56についての生物学的結果結合体の血漿安定性。PBS中の化合物56のストック溶液からのアリコートを使用して、100μLの最終容量で、新鮮なラットの血漿中、および沸騰させたラットの血漿中の結合体の100μg/mLの試料を調製した。これらの試料を37°Cで24時間インキュベートした。各時点で適切な試料をアセトニトリル100μLとともに注射し、遠心分離した。上清溶液を、LC-MSQTOFを使用して、遊離したEP4アゴニスト酸2の存在についての標準曲線との比較により分析した。エステル3は、新鮮なラットの血漿中、または沸騰させたラットの血漿中で迅速に酸2に加水分解するt1/2<5分。結合体56の取り込みと放出。PBS中の結合体56S.Arns,A.Moreau,R.N.Young.J.LabelledCompd.Radiopharm.2010,205-207に記載されているようにC15炭素で放射性標識されたもの、比放射能=7.25mCi/mmolの溶液を調製した。この結合体を10mg/kgで雌のSprague-Dawleyラットに静脈内投与した。ラットの3連のセットを、6時間、48時間、168時間、および336時間で安楽死させ、骨中のトリチウムレベルを生物学的酸化剤での長骨の焼却により測定した。最初の6時間の後には5.9が取り込まれており、14日後には最初の投与量のうちの1.4が残っていた。実施例10:モデル結合体の調製化合物58の合成:化合物572.1375g、14.05mmol、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エンDBU2.5211mL、16.86mmolおよび臭化ベンジル1.83mL、15.45mmolを、アルゴン雰囲気下で30mLのCH3CN中に溶解させた。その後、18時間還流させ、続いて100mLのEtOAcを添加した。有機層を100mL量の食塩水溶液で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去した。その後、ヘキサンとEtOAcを用いた勾配フラッシュカラムを行って、生成物58を収集した。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.40-7.29m,5H,7.15d,J=8.4Hz,2H,6.83-6.73m,2H,5.13s,2H,3.60s,2H.13CNMR101MHz,CDCl3δ130.5,128.5,128.2,115.4,66.6,40.4。化合物59の合成:化合物582.6786g,11.05mmolとイミダゾール1.6559g、24.32mmolを、アルゴン雰囲気下でジメチルアミノホルムアミドDMFに溶解させた。TIPSC12.8mL、13.27mmolをこの反応混合物にゆっくりと添加した。18時間後、ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去した。次に、50mLのEtOACを添加し、50mLの飽和クエン酸溶液を粗混合物に添加した。有機層を分離した。この有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧して除去した。その後、ヘキサン-EtOAc勾配フラッシュカラムを行って、生成物59を単離した。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.42-7.30m,5H,7.19-7.11m,2H,6.88-6.81m,2H,5.15s,2H,3.62s,2H,1.38-1.20m,3H,1.16-1.04m,18H.13CNMR101MHz,CDCl3δ171.7,155.2,135.9,130.2,128.5,128.1,126.3,119.9,66.5,40.6,17.9,12.7。化合物60の合成:化合物594.4071g、11.06mmolとPd/C0.2254gを、水素雰囲気下で丸底フラスコに入れた。その後、このフラスコにMeOH15mLとEtOAc15mLの混合物を添加した。24時間撹拌した。次に、この混合物を、セライトプラグplughを通して濾過した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。その後、ヘキサン-EtOAc勾配フラッシュカラムを行って、生成物60を単離した。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.12d,J=8.6Hz,2H,6.83d,J=8.6Hz,2H,3.57s,2H,1.31-1.17m,3H,1.13-1.03m,18H.13CNMR101MHz,CDCl3δ177.3,155.4,130.3,125.6,120.0,40.1,17.9,12.7。化合物62の合成:アルゴン雰囲気下で、600.3720g、1.21mmolをCH2C125mLに溶解させた。続いて、COCl20.31mL、3.61mmolと20μLのDMFを添加した。反応を一晩置いた。ロータリーエバポレーターによって溶媒と未反応のCOCl2を除去した。10mLのトルエンをフラスコに添加し、ロータリーエバポレーターによって再び溶媒を除去した。61の形成をIRによってチェックした。それ以上の精製は行わずに、反応の次の工程に進んだ。蒸留したCH2Cl25mLとZrCl4をフラスコに添加した。緑色の溶液が瞬時に形成された。その後、トリオキサン0.1086g、1.21mmol5mLのCH2Cl2に予め溶解させておいたを反応混合物に添加した。緑色がゆっくりと消え、淡黄色の溶液が形成された。2時間後、10mLの飽和NaHCO3溶液を添加して反応を停止させた。その後、抽出を行い、有機層を収集した。有機層をNa2SO4で乾燥させた。次に、ヘキサン-EtOAc勾配カラムクロマトグラフィーを行って、生成物62を単離した。1HNMR500MHz,CDCl3δ7.18d,J=2.6Hz,2H,6.71d,J=8.4Hz,2H,5.62s,2H,3.54s,2H,1.25dd,J=15.0,7.3Hz,3H,1.05dd,J=7.4,3.6Hz,18H。化合物63の合成:アルゴン雰囲気下で、620.0850g、0.2381mmolとNaI0.3569g、2.3812mmolを乾燥アセトン10mLに溶解させた。一晩還流させた。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去した。20mLのEtOAcおよび20mLの水を添加して反応混合物を溶解させた。有機層を収集した。この有機層を飽和Na2S2O3溶液で洗浄して、混合物から過剰のヨウ素を除去した。その後、ヘキサン-EtOAc勾配カラムクロマトグラフィーを行って生成物63を単離した。1HNMR500MHz,CDCl3δ7.13-7.07m,2H,6.87-6.78m,2H,5.90s,2H,3.57s,2H,1.30-1.17m,3H,1.13-1.06m,18H.13CNMR126MHz,CDCl3δ169.9,155.5,130.3,124.8,120.1,119.9,40.5,30.7,17.9,12.6。化合物66の合成:アルゴン雰囲気下で、0.0385g0.1443mmolの64と0.1295g0.28906mmolの63を10mLのC2H4Cl2に溶解させた。その後、24時間加熱して還流させた。TLCによって反応が完了したことを確認する。その後、ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去した。この時点で、反応混合物には65と66の混合物が含まれている。TIPS保護を除去するために、粗反応混合物を10mLのTHFに溶解させた。2当量のTBAFを添加し、2時間撹拌した。次に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、続いてC2H2Cl2-MeOH0~20のMeOHを用いて勾配フラッシュを行った。化合物18が全体で26の収率で単離された。化合物68の合成:アルゴン雰囲気下で、660.0278g、0.0857mmolを10mLの乾燥CH2Cl2に溶解させた。Et3N36μL、0.2571mmolをこの混合物に添加した。670.0207g、0.10286mmol5mLのCH2Cl2に溶解させたをこの反応混合物に添加し、24時間撹拌した。次に、ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去し、ヘキサンとEtOAcを用いてシリカ上で勾配フラッシュカラムを行った。純粋な生成物68が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.39-8.29m,2H,7.54-7.47m,2H,7.40-7.24m,7H,7.22-7.13m,2H,6.05d,J=12.4Hz,2H,4.38s,2H,3.61s,2H.13CNMR101MHz,CDCl3δ169.6,155.2,150.9,150.1,145.7,133.6,130.7,130.5,130.2,129.2,128.9,128.5,127.9,127.6,126.2,125.4,121.7,121.2,115.8,,67.0,39.7,31.8。化合物69の合成:アルゴン雰囲気下で、DMFに、680.0189g、0.03861mmol、ジヨードプロピルエチルアミンdiidopropylethylamine34μL、0.19307mmol、およびベンジルアミン5μL、0.042475mmolを溶解させた。24時間撹拌した。次に、ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去し、ヘキサン-EtOAc系を用いて勾配フラッシュシリカカラムを行うと、純粋な69が得られた。1HNMR500MHz,CDCl3δ7.44-7.30m,7H,7.29-7.22m,3H,7.12d,J=8.3Hz,3H,5.77s,1H,5.42s,1H,4.47dd,J=12.3,6.0Hz,2H,3.64s,2H。化合物70の合成:0.0210g0.0429mmolの68をジオキサン10mLに溶解させた。アレンドロン酸0.0128g、0.05149mmolとEt3N30μL、0.2145mmolを10mLの水に別々に溶解させた。次に、水溶液をジオキサン溶液に添加し、24時間撹拌した。25mLの水をこの反応混合物に添加した。この溶液を20mLのEtOAcで3回洗浄した。次に、水層を置いて凍結乾燥させた。1Hによって固体soidをチェックしたところ、生成物が存在すると思われた。その後、これをC18sep-packに通し、溶媒系として水-MeOHを使用して生成物を精製すると、精製された生成物が得られた。1HNMR400MHz,D2Oδ7.38t,J=7.0Hz,4H,7.34-7.27m,2H,7.16s,2H,7.10s,1H,6.35s,2H,4.38s,2H,3.35s,2H,2.22s,4H,2.11-1.79m,2H。実施例11:結合体75の調製化合物71の合成:化合物573.41g、22.412mmolとBu4N.HSO40.7609g、2.2412mmolを40mLのC2H2Cl2中で混合した。続いて、NaHCO3溶液3.7656g、44.824mmol、これを40mLの水に溶解させたをこの混合物にゆっくりと添加した。この時点で、CO2の発生により気泡が発生した。次に、1.1336mLのClCH2OSO2Cl11.206mmolをこの反応混合物にゆっくりと添加した。この反応物を一晩置いた。翌朝、有機層を収集した。水層をEtOAcで1回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。ロータリーエバポレーターによる溶媒の除去後、生成物71を、シリカカラムを用いた勾配カラムヘキサン-EtOAcクロマトグラフィーにより精製した。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.14d,J=8.6Hz,2H,6.79d,J=8.6Hz,2H,5.70s,2H,4.97s,1H,3.63s,2H.13CNMR126MHz,CDCl3δ130.6,115.6,68.9,31.6。化合物72の合成:アルゴン雰囲気下で、化合物231.7988g、8.9662mmolを0°CでCH2Cl215mLに溶解させた。1.4996mL10.7594mmolのEt3Nを反応混合物に添加した。続いて、5mLのCH2Cl2に溶解させた672.1680g、10.7594mmolを添加した。反応物をゆっくりと室温に到達させ、24時間撹拌した。ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去し、勾配ヘキサン-EtOAcカラムシリカクロマトグラフィーを行って、純粋な生成物72を単離した。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.37-8.32m,2H,7.55-7.46m,2H,7.39d,J=8.7Hz,2H,7.29dd,J=6.3,2.4Hz,2H,5.74s,2H,3.76s,2H.13CNMR101MHz,CDCl3δ169.2,155.2,150.9,150.0,131.2,130.7,125.4,121.7,121.0,69.0,40.2。化合物73の合成:アルゴン雰囲気下で、720.6787g、1.8558mmolを乾燥アセトン20mLに溶解させた。NaI2.7816g、18.558mmolをフラスコに添加し、1時間還流させた。次に、ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去した。50mLの飽和Na2S2O3溶液と50mLのEtOAcをフラスコに添加した。次に、有機層を抽出した。この有機層を食塩水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去した。次いで、ヘキサンとEtOAcを用いて勾配シリカカラムを行って、純粋な生成物73を収集した。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.39-8.30m,2H,7.55-7.46m,2H,7.38d,J=8.6Hz,2H,7.32-7.25m,2H,5.95s,2H,3.71s,2H.13CNMR101MHz,CDCl3δ169.2,155.2,150.9,150.0,131.1,130.7,125.4,121.7,121.0,40.5,30.3。アルゴン雰囲気下で、710.0865g、0.4311mmolを乾燥アセトン15mLに溶解させ、この溶液にNaI0.6463g、4.3116mmolを添加した。次に、この混合物を一晩還流させた。ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去した。30mLのNa2S2O3飽和溶液と30mLのEtOAcを添加して全てを溶解させた。有機層を抽出し、Na2SO4で乾燥させた。ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去し、粗74を収集した。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.14d,J=8.5Hz,2H,6.87-6.75m,2H,5.92s,2H,3.83s,1H,3.59s,2H.13CNMR101MHz,CDCl3δ210.9,169.9,155.2,130.5,124.4,115.6,69.6,40.36。次に、この化合物を10mLのCH2Cl2に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン0.22mL、1.2935mmolをこの溶液に添加した。続いて、670.1042g、0.517mmolを添加した。1時間後、溶媒を除去した。TLCによると、粗生成物は、極めて近い保持時間を持つ非常に多くの化合物の組み合わせであると思われる。しかし、生成物73のピークは存在した。他の方法により高収率で73が得られるので、それ以上の精製は行わなかった。化合物68の合成:アルゴン雰囲気下で、640.1995g、0.38361mmol、730.1753g、0.3836mmol、および50mLのC2H4Cl2を丸底フラスコに入れ、24時間還流させた。溶媒を除去し、ヘキサンとEtOAcを用いた勾配シリカカラムを行った。生成物68aと68bの2種類の異性体を単離した。68a1HNMR500MHz,CDCl3δ8.34-8.30m,2H,7.55-7.45m,2H,7.41-7.21m,9H,6.47s,2H,4.29s,2H,3.74s,2H.13CNMR101MHz,CDCl3δ169.3,166.6,161.8,155.23s,151.0,150.1,135.8,130.9,130.7,128.8,127.2,125.5,121.8,121.1,71.6,39.8,31.7。68b1HNMR400MHz,CDCl3δ8.36-8.28m,2H,7.53-7.42m,2H,7.36-7.27m,3H,7.26d,J=1.7Hz,4H,7.20-7.13m,2H,6.05s,2H,4.36s,2H,3.59s,2H.13CNMR101MHz,CDCl3δ171.1,169.6,155.2,154.6,150.9,150.2,145.7,133.6,130.7,129.2,128.5,127.9,125.4,121.7,121.2,67.0,39.7,31.6。化合物74の合成アルゴン雰囲気下で、740.0777g、0.1254mmol、730.2292g、0.5017mmol、および10mLのC2H4Cl2を丸底フラスコに入れ、24時間還流させた。溶媒を除去し、ヘキサンとEtOAcを用いて勾配シリカカラムを行って生成物74を単離した。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.34d,J=9.3Hz,2H,7.56-7.40m,7H,7.35d,J=8.7Hz,2H,7.30-7.20m,3H,6.46s,2H,5.69d,J=6.0Hz,2H,4.68-4.49m,1H,4.10-3.98m,1H,3.75s,2H,3.50-3.26m,1H,2.96-2.84m,2H,2.83-2.64m,2H,2.45-2.27m,2H,2.25-2.12m,1H,1.79s,2H,1.68s,2H,1.54-1.34m,4H.13CNMR101MHz,CDCl3δ174.8,169.2,167.8,155.2,150.9,150.1,145.7,135.2,131.0,130.7,130.3,128.3,127.5,125.9,125.4,121.7,121.0,74.3,74.0,71.4,60.1,40.5,39.8,30.0,28.5,27.5,27.0,26.3,25.3。同様の手順で、3Hで標識した化合物74の合成を行った。化合物75の合成:丸底フラスコ中で、化合物740.0365g、0.0487mmolをジオキサン4mLに溶解させた。別のフラスコの中で、アレンドロン酸0.0146g、0.0585mmolとEt3N41μL、0.2925mmolを4mLの水に溶解させた。この水溶液はこの時点でpH8を有していた。次に、この水溶液をジオキサン溶液に添加した。必要に応じてさらにEt3Nを添加することにより、この溶液のpHを8に維持した。混合物を2時間撹拌した。25mLの水と25mLのEtOAcを添加した。水層を収集した。その後、この粗混合物を凍結乾燥させた。C18sep-packカラムに通すことによりさらなる精製を行った。純粋な化合物を、生成物画分の凍結乾燥後に収集した。1HNMR400MHz,MeODδ7.48dd,J=18.8,3.3Hz,5H,7.32-7.21m,1H,7.16-6.98m,1H,6.51d,J=5.1Hz,2H,5.79-5.57m,2H,4.56d,J=9.2Hz,1H,4.16d,J=4.6Hz,1H,3.74s,2H,2.94-2.80m,2H,2.72dd,J=13.5,5.6Hz,1H,2.34d,J=3.6Hz,2H,2.29-1.91m,4H,1.88-1.59m,4H,0.92t,J=6.8Hz,1H。同様の手順で、3Hで標識した化合物75の合成を行った。化合物74~75のさらなる合成方法化合物74の合成アルゴン雰囲気下で、10.4773g、0.4601mmol、731.2621g、2.7606mmolおよび5mLのC2H4Cl2を丸底フラスコに入れ、24時間還流させた。溶媒を減圧して除去し、ヘキサンとEtOAcを用いて勾配シリカカラムを行って生成物74aと75bを単離した。74a1HNMR400MHz,CDCl3δ8.39-8.29m,2H,7.55-7.41m,5H,7.36d,J=8.7Hz,2H,7.26d,J=2.1Hz,2H,6.46s,1H,5.68t,J=5.8Hz,2H,4.67-4.53m,1H,4.09-4.00m,1H,3.75s,1H,3.47-3.35m,1H,2.96-2.86m,2H,2.81-2.69m,1H,2.53d,J=5.3Hz,1H,2.36d,J=7.2Hz,2H,2.26-2.12m,1H,1.85-1.73m,2H,1.73-1.63m,2H,1.49-1.35m,4H,1.29dd,J=14.0,6.8Hz,3H。74b1HNMR400MHz,CDCl3δ8.38-8.30m,2H,7.56-7.41m,6H,7.36-7.30m,2H,7.28-7.25m,2H,6.23d,J=2.5Hz,2H,5.70dd,J=8.2,6.2Hz,2H,4.66-4.52m,1H,4.05d,J=5.6Hz,1H,3.73s,2H,3.48-3.30m,1H,2.94-2.86m,2H,2.81s,2H,2.44-2.26m,2H,2.23s,1H,1.80dd,J=9.8,5.4Hz,2H,1.65dd,J=12.9,9.4Hz,4H,1.43dd,J=13.9,6.8Hz,5H,0.94d,J=6.7Hz,1H。同様の手順で、3Hで標識した化合物74の合成を行った。化合物75aの合成手順A:丸底フラスコ中で、化合物74a0.0361g、0.0482mmolを1mLのDMFに溶解させた。その後、0.0336g0.0579mmolのアレンドロン酸モノテトラ-n-ブチルアンモニウム塩とEt3N41μL、0.2895mmolをこのフラスコに添加した。1時間撹拌した。溶媒を凍結乾燥技術により除去した。この粗化合物をNaイオン交換カラムに通した。これにより、ニトロフェノールと共に生成物のNa塩が残った。この粗化合物を水に溶解させ、水層をエーテルで2回洗浄して、望ましくないニトロフェノールを除去した。水層を収集し、この水層を凍結乾燥させると、生成物のNa塩形態が得られた。Hイオン交換カラムに通過させた後、この塩を遊離形態75aに変換させることができた。1HNMR500MHz,MeODδ7.48dt,J=14.0,6.7Hz,5H,7.26d,J=8.5Hz,2H,7.06d,J=8.4Hz,2H,6.53d,J=7.1Hz,2H,5.68dd,J=26.0,7.4Hz,2H,4.56d,J=6.5Hz,1H,4.16d,J=5.9Hz,1H,3.81-3.63m,2H,3.37s,1H,3.23t,J=6.8Hz,2H,2.90t,J=7.4Hz,2H,2.73s,1H,2.42-2.29m,2H,2.22d,J=5.2Hz,1H,2.12d,J=15.0Hz,2H,2.05-1.87m,2H,1.77dd,J=14.7,7.3Hz,2H,1.70s,1H,1.52-1.19m,7H.13CNMR126MHz,MeODδ176.1,169.7,167.3,134.3,129.9,129.7,127.8,125.8,121.5,73.8,71.3,60.4,41.1,40.2,39.0,29.6,28.1,27.3,26.5,25.9,24.9,24.5.HRMS計算値859.2639C35H46F2N6O13P2H,実測値859.2627。手順B:化合物74aを0.2mLのジオキサンに溶解させた。0.2mLの水中のアレンドロン酸0.0579mmolとEt3N0.1518mmolのストック溶液をこの溶液に添加した。続いて、さらに24μLのEt3N0.1737mmolをこの溶液に添加した。この溶液を1時間撹拌した。この溶液を凍結乾燥させ、これにより、粗生成物に対して過剰のEt3Nを除去した。この時点では、粗生成物に生成物27a、Et3N、およびニトロフェノールが含まれていた。粗生成物を水に溶解させた。この水溶液をエーテルで洗浄して過剰のニトロフェノールを除去した。次に、水層を凍結乾燥させた。粗生成物を、50-50の水-メタノール混合物に溶解させた。次いで、酸イオン交換カラムに通過させて、生成物75aを単離した。同様の手順で、3Hで標識した化合物75aの合成を行った。化合物75bの合成化合物74b0.2681g、0.3581mmolを1.5mLのジオキサンに溶解させた。1.5mLの水中のアレンドロン酸0.4297mmolとEt3N0.8594mmolのストック溶液をこの溶液に添加した。続いて、さらに181μLのEt3N1.2890mmolをこの溶液に添加した。この溶液を1時間撹拌した。この溶液を凍結乾燥させ、これによりこの粗生成物から過剰のEt3Nを除去した。この時点で、この粗生成物には、生成物75b、Et3Nおよびニトロフェノールが含まれていた。粗生成物を水に溶解させた。この水溶液をエーテルで洗浄して、過剰量のニトロフェノールを除去した。次に、水層を凍結乾燥させた。1HNMRとHRMSによって生成物75bを確認した。1HNMR500MHz,MeODδ7.58-7.36m,5H,7.28d,J=33.7,8.5Hz,2H,7.04d,J=23.0,8.5Hz,2H,6.35s,2H,5.69dd,J=26.1,7.7Hz,2H,4.56d,J=6.4Hz,1H,4.16d,J=5.6Hz,1H,3.73s,1H,3.48s,1H,3.38dd,J=13.7,7.8Hz,1H,3.24d,J=6.8Hz,2H,2.97dd,J=19.3,11.7Hz,3H,2.83s,1H,2.78-2.63m,1H,2.35dd,J=13.5,7.4Hz,2H,2.22dd,J=12.9,7.2Hz,1H,2.17-1.96m,7H,1.77dd,J=15.2,7.6Hz,3H,1.41t,J=25.3Hz,4H.HRMS計算値857.2493C35H46F2N6O13P2,M-Hイオン、実測値857.2488。全ての引用文献は、本明細書中で参考として援用される。本発明は、1つ以上の実施形態に関して記載されている。しかし、多数の変形形態および改変を、特許請求の範囲において定義される本発明の範囲から逸脱することなく行うことができることは当業者に明らかであろう。"