式式中、Xは、O又はNHでありR1は、C2~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ヒドロキシC2~4アルキル、C1~2アルコキシC1~4アルキル、トリフルオロメチルC1~2アルキル又はベンジルであるの化合物又はその塩。XがNHである、請求項1に記載の化合物又はその塩。R1がC2~4アルキル、C3~7シクロアルキル又はC1~2アルコキシC1~4アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。R1が、エチル、tブチル、CH2OCH3、CH2C2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2、CH2CF3、ベンジル又はシクロペンチルである、請求項1に記載の化合物又はその塩。R1がtブチルである、請求項4に記載の化合物又はその塩。S絶対立体配置を有する、請求項1から5の一項に記載の化合物又はその塩。7N3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミン711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンN3フルオロ3ピペリジニルメチル71メチル1Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミン753フルオロ3ピペリジニルメチルオキシ16ナフチリジン1453フルオロ3ピペリジニルメチルアミノ16ナフチリジン7イル1Hピラゾール1イル2メチル2プロパノール2453フルオロ3ピペリジニルメチルアミノ16ナフチリジン7イル1Hピラゾール1イルエタノールN3フルオロ3ピペリジニルメチル712エチル1Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミン7Nメチル16ナフチリジン5アミンNメチル711Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミンN3フルオロ3ピペリジニルメチル711Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミンN3フルオロ3ピペリジニルメチル711Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミンNメチル711Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミンN3フルオロ3ピペリジニルメチル711Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミンN3フルオロ3ピペリジニルメチル711Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミン及びN3フルオロ3ピペリジニルメチル711Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミン並びにそれらの塩からなる群から選択される化合物又はその塩。7N3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミン及び711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミン並びにそれらの塩からなる群から選択される化合物又はそれらの塩。711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンである化合物又はその塩。711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンである化合物又はその塩。塩が、薬学的に許容される塩である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項11に記載の化合物又はその塩。請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミン又は薬学的に許容されるその塩と、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。治療に使用するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。脾臓チロシンキナーゼの阻害に使用するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。自己免疫状態の治療に使用するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。自己免疫状態が、全身性エリテマトーデス、円板状狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症及び他の血管炎、水疱性類天疱瘡及び天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応及び関節リウマチから選択される、請求項17に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。自己免疫状態が、関節リウマチである、請求項18に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。関節リウマチの治療に使用するための、711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩。慢性自発性じんま疹の治療に使用するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。慢性自発性じんま疹の治療に使用するための、711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩。癌の治療に使用するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。癌が、ヘム悪性腫瘍、特に非ホジキンリンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫慢性リンパ球性リンパ腫、バーキットリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫から選択される、請求項23に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。不適切な肥満細胞及び又は好塩基性細胞の活性化を伴う疾患の治療に使用するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。炎症性疾患及び又はアレルギー障害の治療に使用するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。炎症性疾患及び又はアレルギー障害が、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、喘息、重症喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、皮膚炎、アレルギー、鼻炎、皮膚狼瘡、天疱瘡及び類天疱瘡を含めた自己免疫性水胞性状態、肥満細胞症及びアナフィラキシーから選択される、請求項26に記載の使用のための化合物又は薬学的に許容されるその塩。自己免疫状態の治療用の医薬品を製造するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。癌の治療用の医薬品を製造するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。炎症性疾患及び又はアレルギー障害の治療用の医薬品を製造するための、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。脾臓チロシンキナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする対象に、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。自己免疫状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。自己免疫状態が、全身性エリテマトーデス、円板状狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症及び他の血管炎、水疱性類天疱瘡及び天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応及び関節リウマチから選択される、請求項32に記載の自己免疫状態を治療する方法。自己免疫状態が関節リウマチである、請求項33に記載の治療の方法。関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする対象に、711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。慢性自発性じんま疹を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。慢性自発性じんま疹を治療する方法であって、それを必要とする対象に、711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。癌が、ヘム悪性腫瘍、特に非ホジキンリンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫慢性リンパ球性リンパ腫、バーキットリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫から選択される、請求項38に記載の癌を治療する方法。不適切な肥満細胞及び又は好塩基性細胞の活性化を伴う疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。炎症性疾患及び又はアレルギー障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項11又は12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法。炎症性疾患及び又はアレルギー障害が、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、喘息、重症喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、皮膚炎、アレルギー、鼻炎、皮膚狼瘡、天疱瘡及び類天疱瘡を含めた自己免疫性水胞性状態、肥満細胞症及びアナフィラキシーから選択される、請求項41に記載の炎症性疾患及び又はアレルギー障害を治療する方法。しかし、脾臓チロシンキナーゼの阻害薬である化合物をさらに同定することが依然として必要とされている。したがって、発明の第一の態様において、本発明は、式式中、Xは、O又はNHでありR1は、C2~4アルキル、C3~7シクロアルキル、ヒドロキシC2~4アルキル、C1~2アルコキシC1~4アルキル、トリフルオロメチルC1~2アルキル又はベンジルであるの化合物又はその塩を提供する。一態様では、Xは、NHである。一実施形態では、R1は、エチル、イソプロピル、tブチル、シクロペンチル、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシエチル、22ヒドロキシメチルプロピル、222トリフルオロエチル又はベンジルである。他の実施形態では、R1は、C2~4アルキル、C3~7シクロアルキル又はC1~2アルコキシC1~4アルキルである。他の実施形態では、R1は、エチル、tブチル、CH2OCH3、CH2C2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2、CH2CF3、ベンジル又はシクロペンチルである。他の実施形態では、R1は、エチル、tブチル、又はメトキシメチルである。他の実施形態では、R1は、エチル又はtブチルである。さらなる実施形態では、R1は、tブチルである。本発明は、前述した置換基のすべての組み合わせを包含することが理解されるべきである。式の化合物が、ピペリジニル環の三つの炭素でキラル中心を含むことが理解される。より良い薬剤開発特性のために、より優れたバイオアベイラビリティ及びより低いhERG活性を含めて、S絶対立体配置を有するものが一般に好ましいということが判明している。したがって、一実施形態では、本発明は、S絶対立体配置を有する式の化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、S絶対立体配置を有する式の化合物、すなわち、式式中、X及びR1は、上記で定義した通りであるの化合物又はその塩である。本発明の化合物は、実施例1から11の化合物及びそれらの塩を含む。一実施形態では、本発明は、7N3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミン711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンN3フルオロ3ピペリジニルメチル71メチル1Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミン753フルオロ3ピペリジニルメチルオキシ16ナフチリジン1453フルオロ3ピペリジニルメチルアミノ16ナフチリジン7イル1Hピラゾール1イル2メチル2プロパノール2453フルオロ3ピペリジニルメチルアミノ16ナフチリジン7イル1Hピラゾール1イルエタノールN3フルオロ3ピペリジニルメチル712エチル1Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミン7Nメチル16ナフチリジン5アミンNメチル711Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミンN3フルオロ3ピペリジニルメチル711Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミンN3フルオロ3ピペリジニルメチル711Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミンNメチル711Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミンN3フルオロ3ピペリジニルメチル711Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミンN3フルオロ3ピペリジニルメチル711Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミン及びN3フルオロ3ピペリジニルメチル711Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミン並びにそれらの塩からなる群から選択される式の化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、7N3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミン711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンN3フルオロ3ピペリジニルメチル71メチル1Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミン753フルオロ3ピペリジニルメチルオキシ16ナフチリジン1453フルオロ3ピペリジニルメチルアミノ16ナフチリジン7イル1Hピラゾール1イル2メチル2プロパノール2453フルオロ3ピペリジニルメチルアミノ16ナフチリジン7イル1Hピラゾール1イルエタノールN3フルオロ3ピペリジニルメチル712エチル1Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミン7Nメチル16ナフチリジン5アミンNメチル711Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミン及びNメチル711Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミン並びにそれらの塩からなる群から選択される式の化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、7N3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミン及び711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミン並びにそれらの塩からなる群から選択される式の化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンである式の化合物又はその塩を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンである式の化合物又はその塩を提供する。本発明の化合物の範囲内に含まれるのは、式の化合物のすべての溶媒和物、複合体、多形、プロドラッグ、放射標識された誘導体、立体異性体及び光学異性体及びそれらの塩である。本明細書における式の化合物及びそれらの塩の参照は、遊離塩基としての式の化合物又はそれらの塩としての式の化合物、例えば、薬学的に許容されるそれらの塩としての式の化合物を包含することが理解されるべきである。したがって、一実施形態では、本発明は、遊離塩基としての式の化合物を対象とする。他の実施形態では、本発明は、式の化合物及びそれらの塩を対象とする。さらなる実施形態では、本発明は、式の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩を対象とする。本発明の化合物は、Sykの阻害薬として有用である。本発明の化合物は、潜在的な心毒性の最重要な手段であるhERG結合アッセイにおいて低い活性を示す。本発明の化合物は、遺伝子突然変異をもたらす遺伝子の損傷を生成する恐れがある広範囲の化学物質を検出するために特に設計されたアッセイである、細菌を用いる復帰突然変異試験においてやはり陰性である。したがって、本発明の化合物は、いくつかの癌治療、具体的にはヘム悪性腫瘍、並びにB細胞及び又は活性化されたマクロファージが関与する炎症性の状態、また、不適切な肥満細胞の活性化から生じる疾患、例えば、アレルギー性及び炎症性疾患を治療する上で潜在的に有用である。本明細書において用いられる場合、アルキルという用語には、すべての飽和の直鎖及び分枝異性体が含まれる。例えば、C1~4アルキルは、少なくとも1個、最大で4個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。それらの代表的な例には、それだけには限らないが、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、secブチル、イソブチル及びtブチルが含まれる。本明細書において用いられる場合、アルコキシという用語には、すべての飽和の直鎖及び分枝異性体が含まれる。例えば、C1~2アルコキシは、少なくとも1個、最大で2個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基を意味する。本明細書で使用される場合、アルコキシの代表的な例には、それだけには限らないが、メトキシ及びエトキシが含まれる。本明細書において用いられる場合、シクロアルキルという用語は、別段定義されない限り、3から7個の環炭素原子を有する炭素環が含まれる。それらの代表的な例には、それだけには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。好ましくは、シクロアルキル環は、5個又は6個の環炭素原子を含む。本明細書において用いられる場合、薬学的に許容されるという用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激性又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適した、妥当な利益危険比に相応するこれらの化合物、材料、組成物、及び剤形を意味する。当業者は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩が調製できることを理解している。本明細書において用いられる場合、薬学的に許容される塩という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、最小限の望まれない中毒学的効果を示す塩を意味する。これらの薬学的に許容される塩は、insituで化合物の最終の単離及び精製中に、又はその遊離酸又は遊離塩基の形態の精製された化合物をそれぞれ適当な塩基又は酸と別々に反応させることにより調製することができる。実際、本発明のいくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、かかる塩が、より優れた安定性又は溶解性を分子にもたらし、それによって剤形への配合を容易にするため、それぞれの遊離塩基又は遊離酸に対して好ましいことがある。式の化合物は、塩基性であり、したがって、通常、適当な酸で処理することにより薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸には、薬学的に許容される無機酸及び薬学的に許容される有機酸が含まれる。代表的な薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硝酸メチル、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、pアミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、oアセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストラート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、pアミノベンゼンスルホン酸塩、pトルエンスルホン酸塩、及びナフタレン2スルフォン酸塩が含まれる。一実施形態では、本発明には、塩酸塩である式の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。式の化合物は、キラル中心を含み、したがって、個別の鏡像異性体として、又はそれらの混合物として存在する。キラル中心の立体配置が指定されない場合、その構造は、それぞれの鏡像異性体及びそれらのすべての混合物を包含するものとする。したがって、式の化合物は、ラセミ混合物及びラセミ体を含めたラセミ修飾部分、鏡像異性的に濃縮された混合物として、又は鏡像異性的に純粋な個別の立体異性体として用いることができる。本発明には、すべてのかかる混合物並びに純粋な個別の鏡像異性体が含まれる。一般に、精製された単一の鏡像異性体の形態の式の化合物、例えば、式の化合物を用いることが好ましい。式の化合物の個別の鏡像異性体は、当業者に公知の方法によって分離することができる。例えば、かかる分割は、ジアステレオ異性体の塩、複合体又は他の誘導体の形成によって立体異性体特異的試薬との選択的な反応によって、例えば、酵素的酸化又は還元によって又は例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル担体上で又はキラル溶媒の存在下で、キラル環境におけるガス液体若しくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者は、所望の立体異性体が、上記の分離手順の一つによって他の化学物質に変換される場合、さらなるステップは、所望の形態を遊離するために必要であるということが理解される。あるいは、特異的な鏡像異性体は、光学活性の試薬、基質、触媒若しくは溶媒を用いた不斉合成により、又は不斉転位により一方の鏡像異性体をもう一方の鏡像異性体に変換することにより合成することができる。本発明の化合物は、固体又は液体の形態で存在することができる。固体の状態では、本発明の化合物は、結晶若しくは非結晶の形態で、又はその混合物として存在することができる。結晶の形態である本発明の化合物の場合には、当業者は、薬学的に許容される溶媒和物が形成することができ、溶媒分子は、結晶化の間結晶の格子に取り込まれることが理解される。溶媒和物は、それだけには限らないが、エタノール、イソプロパノール、nブタノール、iブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、DMSO、酢酸、エタノールアミン及び酢酸エチルなどの非水性溶媒を使用することも、又はこれらは、結晶の格子に取り込まれる溶媒として水を使用することもできる。水が結晶の格子に取り込まれる溶媒である溶媒和物は、通常、水和物と称される。水和物には、化学量論的な水和物並びに可変の量の水を含む組成物が含まれる。本発明は、すべてのかかる溶媒和物が含まれる。さらに、溶媒和物という用語は、遊離塩基化合物並びに任意のそれらの塩の溶媒和物を包含する。当業者は、それらの様々な溶媒和物を含めて、結晶形で存在する本発明の化合物が、多形を示すことができるということをさらに理解している。これらの異なる結晶形は、多形として通常知られている。本発明には、すべてのかかる多形を含む。多形は、同一の化学組成物を有するが、充填、幾何学的配列、及び結晶性の固体の状態の他の記述的な特性が異なる。したがって、多形は、形状、密度、硬度、変形能、安定性及び溶解特性などの異なる物理的特性を有し得る。多形は、通常、同定のために用いることができる異なる融点、IRスペクトル、及びX線粉末回折パターンを示す。当業者は、異なる多形が、例えば、化合物を作製するために用いる反応条件若しくは試薬を変える又は調整することによって生成できることを理解している。例えば、温度、圧力又は溶媒の変化は、多形をもたらすことができる。さらに、一つの多形は、ある条件下で他の多形に自然に変換し得る。式の化合物は、以下に記載した一般的な合成スキームによって調製することができる。スキーム111ジメチルエチル33フルオロ1ピペリジンカルボキシラートの合成スキーム2141Hピラゾールの合成スキーム31メチル41Hピラゾールの合成スキーム4スキーム5753フルオロ3ピペリジニルメチルオキシ16ナフチリジンの合成スキーム6711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンの合成スキーム757ジクロロ16ナフチリジンの合成スキーム8141Hピラゾールの合成式、、、、、、、及び化合物は、例えば、SigmaAldrichUKから市販されている。したがって、一実施形態では、本発明は、式の化合物を調製するための方法であって、ホウ素エステル酸カップリングのために通常用いられる条件下で触媒の存在下で、式式中、Pは、保護基であり、Xは、上記で定義した通りであるの16ナフチリジン化合物を、式式中、同一であっても異なっていてもよいR3及びR4は、それぞれ水素、C1~6アルキルである、又はR3及びR4は、場合によっては、四つのメチル基まで、例えば、C2C2によって置換されるC1~3アルキレン基を形成するために結合することができR1は、上記で定義した通りであるのピラゾールホウ素エステル酸化合物と反応させるステップと、その後、保護基Pを除去するステップとを含む方法を提供する。保護基の例及びこれらの除去の手段は、TWGreeneProtectiveGroupsinOrganicSynthesisにおいて見出すことができる。適当なアミン保護基には、それだけには限定されないが、スルホニル、アシル及びアリールアルキルが含まれ、これらは、適宜加水分解又は水素化分解によって除去することができる。他の適当なアミン保護基には、塩基によって触媒された加水分解によって除去することができるトリフルオロアセチルCF3、又は酸によって触媒された加水分解によって除去することができるメリフィールド樹脂によって結合された26ジメトキシベンジル基リンカーなどの、固相樹脂によって結合されたベンジル基を含む。本発明の一実施形態では、保護基は、tertブチルオキシカルボニルBOC及び9フルオレニルメチルオキシカルボニルFMOCから選択される。合成の効率のために、ほぼ鏡像異性的に純粋である前駆体が、この場合では、スキームIの第一段階において全合成において可能な限り早く得られることが留意される。したがって、光学活性の触媒22ビスホスフィノ11ビナフチルパラジウムジヒドラートジトリフラートを用いて、3位でピペリジン核をエナンチオ選択的にフッ素付加すると、鏡像異性的に濃縮されたフルオロ生成物をもたらす。次いで、これは、例えば、分取キラルHPLCを用いて、ほぼ鏡像異性的に純粋な生成物を得るためにさらに分離される。式の化合物は、鏡像異性体の濃縮がなく、次いで、ラセミ中間体が全体を通して用いられるため、スキーム1の第一段階において触媒22ビスホスフィノ11ビナフチルパラジウムジヒドラートジトリフラートのラセミバージョンを用いて、前述した一般的な合成スキームによって調製することができる。次いで、式の化合物は、キラル分割、具体的にはキラルHPLCについて当技術分野で公知の方法によって、対応する式のラセミ化合物、又はアミンによって保護された前駆体から調製することができる。あるいは、分割は、より早い段階で、それほど望まれるなら、例えば、スキーム4において、段階cの後、ラセミアミンを16ナフチリジンコアに結合した後、行うことができる。本発明の化合物は、Sykの阻害薬として有用であり、したがって、いくつかの癌治療、具体的には、ヘム悪性腫瘍、並びにB細胞が関与する炎症性の状態、また、不適切な肥満細胞及び好塩基性細胞の活性化から生じる疾患、例えば、急性及び慢性じんま疹、肥満細胞症、アトピー性皮膚炎を含めた皮膚肥満細胞によって媒介される疾患などのアレルギー性及び炎症性疾患並びに皮膚狼瘡などの自己免疫疾患及び天疱瘡及び類天疱瘡を含めた自己免疫性水胞性状態を治療する上で潜在的に有用である。これらはまた、術後イレウスなどの肥満細胞が関与する急性の状態の治療において有用となり得る。したがって、一実施形態では、本発明は、療法に用いるために式の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、脾臓チロシンキナーゼを阻害するために用いるために式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。他の実施形態では、本発明は、脾臓チロシンキナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。Syk阻害薬は、癌治療、具体的にはヘム悪性腫瘍、特に非ホジキンリンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫慢性リンパ球性リンパ腫、バーキットリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に有用となり得る。したがって、一実施形態では、本発明は、癌の治療、例えばヘム悪性腫瘍、特に非ホジキンリンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫慢性リンパ球性リンパ腫、バーキットリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫たの治療に使用するための式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。他の実施形態では、本発明は、癌、具体的にはヘム悪性腫瘍、特に非ホジキンリンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫慢性リンパ球性リンパ腫、バーキットリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、癌、例えばヘム悪性腫瘍、特に非ホジキンリンパ腫、例えば、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫慢性リンパ球性リンパ腫、バーキットリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の治療のための医薬品を製造するための、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。本発明の化合物は、当技術分野で知られている他のクラスの癌化学療法薬と併用して癌化学療法に用いることもできる。非ホジキンリンパ腫のためのかかる組み合わせに使用する代表的なクラスの薬剤は、リタキシマブ、BEXXAR、ピクサントロン及び化学療法が含まれる。本発明の化合物の組み合わせは、CHOP薬物レジメン又はCHOPプラスリタキシマブと併用して用いることもできる。本発明の化合物は、B細胞及び又はマクロファージ活性化が関与する自己免疫状態、例えば全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症及び他の血管炎、水疱性類天疱瘡及び天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応並びに関節リウマチを治療する上で潜在的に有用である。一実施形態では、本発明は、自己免疫状態、例えば、全身性エリテマトーデス、円板状狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症及び他の血管炎、水疱性類天疱瘡及び天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応並びに関節リウマチの治療において有用な式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。他の実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療に使用するための、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療に使用するための、711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、自己免疫状態、例えば、全身性エリテマトーデス、円板状狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症及び他の血管炎、水疱性類天疱瘡及び天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応及び関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする患者に、711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、自己免疫状態、例えば、全身性エリテマトーデス、円板状狼瘡、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症及び他の血管炎、水疱性類天疱瘡及び天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、慢性移植拒絶反応及び関節リウマチの治療のための医薬品を製造するための、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療のための医薬品を製造するための、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、関節リウマチの治療のための医薬品を製造するための、711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。本発明の化合物は、自己抗体状態を伴う及び伴わない慢性特発性じんま疹を治療する上で潜在的に有用である。一実施形態では、本発明は、慢性自発性じんま疹の治療に使用するための、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。他の実施形態では、本発明は、慢性自発性じんま疹の治療に使用するための、711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、慢性自発性じんま疹を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、慢性自発性じんま疹を治療する方法であって、それを必要とする患者に、711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、慢性自発性じんま疹の治療のための医薬品を製造するための、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、慢性自発性じんま疹の治療のための医薬品を製造するための、711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンである化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、B細胞が関与する炎症性疾患の治療において使用するための、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、B細胞が関与する炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、B細胞が関与する炎症性疾患の治療のための医薬品を製造するための、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。本発明の化合物は、不適切な肥満細胞の活性化から生じる疾患、例えば、アレルギー性及び炎症性疾患を治療する上で潜在的に有用である。一実施形態では、本発明は、皮膚の症状発現を伴うこれらの疾患を含めた不適切な肥満細胞及び又は好塩基性細胞の活性化を伴う疾患の治療に使用するための式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞及び又は好塩基性細胞の活性化を伴う疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、皮膚の症状発現を伴うこれらの疾患を含めた不適切な肥満細胞及び又は好塩基性細胞の活性化を伴う疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞及び又は好塩基性細胞の活性化を伴う疾患の治療のための医薬品を製造するための、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、炎症性疾患及び又はアレルギー障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、喘息、重症喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、皮膚炎、アレルギー、鼻炎、皮膚狼瘡、天疱瘡及び類天疱瘡を含めた自己免疫性水胞性状態、肥満細胞症及びアナフィラキシーの治療に使用するための、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、炎症性疾患及び又はアレルギー障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、喘息、重症喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、皮膚炎、アレルギー、鼻炎、皮膚狼瘡、天疱瘡及び類天疱瘡を含めた自己免疫性水胞性状態、肥満細胞症及びアナフィラキシーを治療する方法であて、それを必要とする患者に、治療有効量の式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、炎症性疾患及び又はアレルギー障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、喘息、重症喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、皮膚炎、アレルギー、鼻炎、皮膚狼瘡、天疱瘡及び類天疱瘡を含めた自己免疫性水胞性状態、肥満細胞症及びアナフィラキシーの治療のための医薬品を製造するための式の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞の活性化が関与する炎症性疾患の治療に使用するための式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞の活性化が関与する炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞の活性化が関与する炎症性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞の活性化が関与する炎症性疾患の治療のための医薬品を製造するための、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞の活性化が関与するアレルギー障害の治療に使用するための、式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞の活性化が関与するアレルギー障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞の活性化が関与するアレルギー障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、本発明は、不適切な肥満細胞の活性化が関与するアレルギー障害の治療のための医薬品を製造するための式の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。Sykによって媒介されると考えられる疾患及び病的な状態には、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、重症喘息、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、強皮症、慢性自発性じんま疹及び接触じんま疹及び物理的じん麻疹を含めた慢性及び急性じんま疹、皮膚炎、アレルギー、鼻炎、肥満細胞症及びアナフィラキシーなどの肥満細胞の活性化が関与する炎症性及びアレルギー障害が含まれる。本発明の化合物は、例えば、抗炎症薬、抗コリン作用薬、β2アドレナリン受容体アゴニスト、抗生物質又は抗ウイルス薬などの抗感染薬、又は抗ヒスタミン薬から選択される他のクラスの治療薬と併用して用いることもできる。他の実施形態では、本発明の化合物は、自己免疫疾患を治療するために当技術分野で公知である他のクラスの治療薬、例えば、シクロスポリン、メトトレキサート、スルファサラジン、プレドニゾン、レフルノミド、及びクロロキンヒドロクロロキンを含めた疾患修飾抗リウマチ薬、また、例えば、レミケード、エンブレル及びヒュミラなどの抗TNFα遮断薬及びリタキシマブ及びオファツムマブなどのB細胞枯渇療法及びベリルマブなどの抗Blysmabsを含めた、ヒト化モノクローン抗体などのバイオ医薬品と併用して用いることもできる。したがって、本発明は、例えば、コルチコステロイド又はNSAIDなどの抗炎症薬、抗コリン作用薬、β2アドレナリン受容体アゴニスト、抗生物質又は抗ウイルス薬などの抗感染薬、抗ヒスタミン薬、疾患修飾抗リウマチ薬、並びにヒト化モノクローン抗体、B細胞枯渇療法抗及び抗Blysmabsなどのバイオ医薬品から選択される1種又は複数の他の治療上有効な薬剤と共に式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせを提供する。本発明の一実施形態は、β2アドレナリン受容体アゴニスト、及び又は抗コリン作用薬、及び又はPDE4阻害薬、及び又は抗ヒスタミン薬、及び又は疾患修飾抗リウマチ薬、及び又はバイオ医薬品と共に式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせを包含する。本発明の一実施形態は、1種又は2種の他の治療薬を含む組み合わせを包含する。必要に応じて、1種の他の治療成分が、塩の形態で、例えば、アルカリ金属若しくはアミン塩として又は酸付加塩として、又はプロドラッグの形態で、又は例えば低級アルキルエステルなどのエステルとして、又は例えば、治療成分の活性及び又は安定性及び又は溶解性などの物理的特性を最適化する水和物などの溶媒和物として用いることができることは当業者に明らかである。必要に応じて、治療成分が、光学的に純粋な形態で用いることができるということも明らかである。β2アドレナリン受容体アゴニストの例には、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリン及びそれらの塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基又はホルモテロールのフマル酸塩が含まれる。一実施形態では、β2アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用性β2アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、約12時間又はそれ以上有効な気管支拡張をもたらす化合物である。他のβ2アドレナリン受容体アゴニストは、WO02066422、WO02070490、WO02076933、WO03024439、WO03072539、WO03091204、WO04016578、WO04022547、WO04037807、WO04037773、WO04037768、WO04039762、WO04039766、WO0142193及びWO03042160に記載されているものが含まれる。β2アドレナリン受容体アゴニストの例には、32ヒドロキシ24ヒドロキシ3フェニルエチルアミノヘキシルオキシブチルベンゼンスルホンアミド32ヒドロキシ24ヒドロキシ3ヒドロキシメチルフェニルエチルアミノヘプチルオキシプロピルベンゼンスルホンアミド42オキシエトキシヘキシルアミノ1ヒドロキシエチル2フェノール42フェニルブトキシヘキシルアミノ1ヒドロキシエチル2フェノールN2ヒドロキシ51ヒドロキシ2242ヒドロキシ2フェニルエチルアミノフェニルエチルアミノエチルフェニルホルムアミドN224アミノフェニルエチル2ヒドロキシ2キノリノン5イルエチルアミン及び52フェニルアミノフェニルエチルアミノ1ヒドロキシエチル8ヒドロキシ1Hキノリン2オンが含まれる。β2アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4メトキシ安息香酸、2又は4ヒドロキシ安息香酸、4クロロ安息香酸及び4フェニル安息香酸から選択される薬学的に許容される酸で形成された塩の形態となり得る。コルチコステロイドの例には、WO02088167、WO02100879、WO0212265、WO0212266、WO05005451、WO05005452、WO06072599及びWO06072600に記載されているものを含むことができる。抗炎症性コルチコステロイドは、当技術分野でよく知られている。代表的な例には、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ベクロメタゾン17プロピオン酸エステル、ベクロメタゾン1721二プロピオン酸エステル、デキサメタゾン又はそのエステル、モメタゾン又はそのエステル、シクレソニド、ブデソニド、フルニソリド、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン及び6α9αジフルオロ11βヒドロキシ16αメチル3オキソ17αオキシアンドロスタ14ジエン17βカルボチオ酸Sシアノメチルエステルが含まれる。抗炎症性コルチコステロイドのさらなる例は、WO02088167、WO02100879、WO0212265、WO0212266、WO05005451、WO05005452、WO06072599及びWO06072600に記載されている。トランス活性化よりもトランス抑制に対する選択性を有し得る及び併用療法に有用となり得る糖質コルチコイドアゴニズムを有する非ステロイド性化合物には、以下の公開された特許出願及び特許、すなわち、WO03082827、WO9854159、WO04005229、WO04009017、WO04018429、WO03104195、WO03082787、WO03082280、WO03059899、WO03101932、WO0202565、WO0116128、WO0066590、WO03086294、WO04026248、WO03061651、WO0308277、WO06000401、WO06000398、WO06015870、WO06108699、WO07000334及びWO07054294において包含されるものが含まれる。抗炎症薬の例には、非ステロイド性抗炎症薬が含まれる。NSAIDの例には、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン合成の阻害薬、iNOS阻害薬、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害薬、β2インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、サイトカインアンタゴニスト又はサイトカイン合成の阻害薬、又は5リポキシゲナーゼ阻害薬が含まれる。iNOSは、好ましくは経口投与用である。iNOS阻害薬の例には、WO9313055、WO9830537、WO0250021、WO9534534及びWO9962875において開示されたものが含まれる。CCR3阻害薬の例には、WO0226722において開示されたものが含まれる。PDE4阻害薬の例には、シス4シアノ4シクロヘキサン1カルボン酸、2カルボメトキシ4シアノ4シクロヘキサン1オン及びシス4シアノ4シクロヘキサン1オールが含まれる。また、シス4シアノ434メトキシフェニルシクロヘキサン1カルボン酸及びそれらの塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態。他の化合物には、ElbionからのAWD122811998年、AbstP98CASreferenceNo2475840209NCS613として指定される9ベンジルアデニン誘導体Chiroscience及びScheringPloughからのD4418Cl1018として同定されPfizerによるベンゾジアゼピンPDE4阻害薬KyowaHakkoによってWO9916766において開示されたベンゾジオキソール誘導体KyowaHakkoからのK34Napp19981998年、12AbstP2393からのV11294Aロフルミラスト及びBykGuldenからのフタラジノンPumafentrine、すなわち、BykGuldenによって調製され公表された混合PDE3PDE4阻害薬であるp9エトキシ12344a10bヘキサヒドロ8メトキシ2メチルベンゾc16ナフチリジン6イルNNジイソプロピルベンズアミドAlmirallProdesfarmaによって開発中のアロフィリンVernalisからのVM554UM565又はT440162頁、及びT2585が含まれる。さらなる化合物は、公開された国際特許出願WO04024728、WO04056823及びWO04103998において開示される。抗コリン作用薬の例は、ムスカリン性受容体でアンタゴニストとして作用するこれらの化合物であり、特に、M1若しくはM3受容体のアンタゴニスト、M1M3若しくはM2M3受容体の二重アンタゴニスト、又はM1M2M3受容体のパンアンタゴニストであるこれらの化合物である。吸入による投与のための例示的化合物には、イプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウムが含まれる。また目的とするのは、レバトロパート及びWO0104118において開示されるLAS34273である。経口投与用の例示的化合物には、ピレンゼピン、ダリフェナシン、オキシブチニン、テロジリン、トルテロジン、オチロニウム、塩化トロスピウム及びソリフェナシンが含まれる。他の抗コリン作用薬には、例えば、388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタン4メチルベンゼンスルホナート88ジメチル32フェニル2エテニル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド及び88ジメチル32フェニル2エテニル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミドを含めて、米国特許出願第60487981号において開示される化合物が含まれる。さらなる抗コリン作用薬には、例えば、388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピオニトリル8メチル38アザビシクロ321オクタン38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピオンアミド38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピオン酸388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロパン1オールNベンジル38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピオンアミド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド1ベンジル338メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピル尿素1エチル338メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピル尿素N38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピルアセトアミドN38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピルベンズアミド38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジチオフェン2イルプロピオニトリル388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージドN38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピルベンゼンスルホンアミド38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピル尿素N38メチル8アザビシクロ321オクト3イル22ジフェニルプロピルメタンスルホンアミド及び322ジフェニル3アミノプロピル88ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミドを含めて、米国特許出願第60511009号において開示される化合物が含まれる。さらなる化合物には、388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド388ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンヨージド及び322ジフェニル3アミノプロピル88ジメチル8アゾニアビシクロ321オクタンブロミドが含まれる。一実施形態では、本発明は、H1アンタゴニストと共に式の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせを提供する。H1アンタゴニストの例には、それだけには限らないが、メタピリレン、デスロラタジン、アンレキサノクス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特に、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェキソフェナジンが含まれる。さらなる実施形態では、本発明は、H3アンタゴニストと共に式の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせを提供する。H3アンタゴニストの例には、例えば、WO2004035556及びWO2006045416において開示されるこれらの化合物が含まれる。式の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と併用して用いることができる他のヒスタミン受容体アンタゴニストには、H4受容体のアンタゴニスト、例えば、Jablonowskiら、JMedChem46巻3957~3960頁において開示される化合物が含まれる。一実施形態では、コルチコステロイドと共に式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせが提供される。他の実施形態では、NSAIDと共に式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせが提供される。他の実施形態では、抗コリン作用薬と共に式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせが提供される。他の実施形態では、β2アドレナリン受容体アゴニストと共に式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせが提供される。他の実施形態では、抗感染薬と共に式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせが提供される。他の実施形態では、抗ヒスタミン薬と共に式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせが提供される。他の実施形態では、疾患修飾抗リウマチ薬と共に式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせが提供される。さらなる実施形態では、バイオ医薬品と共に式の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせが提供される。本発明の化合物は、普通なら患者への投与前に医薬組成物中に配合されるが、必ずしも配合されるわけではない。したがって、一実施形態では、本発明は、式の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。他の実施形態では、本発明は、711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミン又は薬学的に許容されるその塩及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。本発明の医薬組成物は、バルクの形態で調製し包装することができ、安全且つ有効な量の本発明の化合物を取り出し、次いで、散剤若しくはシロップ剤などによって患者に投与することができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、それぞれの物理的に個別の単位が、安全且つ有効な量の本発明の化合物を含む単位剤形で調製し包装することができる。本発明の医薬組成物は、二つ以上のサブユニット剤形が単位剤形を提供するサブユニット剤形で調製し包装することもできる。単位剤形で調製したとき、本発明の医薬組成物は、製剤の性質に応じて、本発明の化合物の約01~999重量を通常含む。さらに、本発明の医薬組成物は、1種又は複数の追加の薬学的に活性な化合物を場合によってはさらに含むことができる。本明細書で使用される場合、薬学的に許容される賦形剤は、医薬組成物に形態若しくはコンシステンシーを与えるものである薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与されたとき本発明の化合物の効力を実質的に低下させるはずであり、薬学的に許容されない組成物を生じるはずである相互作用が避けられるように、混合されるとき医薬組成物の他の成分に適合しなければならない。さらに、各賦形剤は、もちろん、薬学的に許容されるように十分に純度が高くなければならない。式の化合物、又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される1種若しくは複数の賦形剤を含む本発明の組成物は、所望の投与経路によって患者に投与されるように適合される剤形として通常提供される。例えば、剤形には、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、小袋、及びカシェ剤などの経口投与クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、パスタ剤、スプレー剤、発泡体、及びゲル剤などの局所経皮投与、エアゾール剤及び液剤などの吸入液剤又はスプレー剤などの鼻腔内投与及び無菌液、懸濁剤、及び再調製用の粉末などの非経口投与のために適合されるものが含まれる。経口投与用に適合される剤形は、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫疾患ヘム悪性腫瘍を含めた癌及び慢性自発性じんま疹を治療するために一般的に用いられることが理解される。皮膚への局所投与用に適合される剤形は、アトピー性皮膚炎、乾癬並びに慢性及び急性じんま疹状態、並びに天疱瘡及び類天疱瘡を含めた自己免疫性水胞性状態を治療するために一般的に用いられる。吸入若しくは経口投与用に適合される剤形は、COPD及び喘息を治療するために一般的に用いられ鼻腔内投与用に適合される剤形は、アレルギー性鼻炎を治療するために一般的に用いられる。適当な薬学的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変わる。さらに、適当な薬学的に許容される賦形剤は、組成物中で働き得るある特定の機能のために選ぶことができる。例えば、いくつかの薬学的に許容される賦形剤は、均一の剤形の生成を容易にするそれらの能力のために選択することができる。いくつかの薬学的に許容される賦形剤は、安定した剤形の生成を容易にするそれらの能力のために選択することができる。いくつかの薬学的に許容される賦形剤は、本患者にある臓器若しくは身体の部分から他の臓器又は身体の部分に投与後、発明の化合物を運搬する又は輸送するのを容易にするそれらの能力のために選択することができる。いくつかの薬学的に許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上させるそれらの能力のために選択することができる。適当な薬学的に許容される賦形剤には、賦形剤の以下のタイプが含まれる。すなわち、希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、矯味剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、凝結防止剤、保水剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤である。当業者は、いくつかの薬学的に許容される賦形剤が、二つ以上の機能を使用することができ、賦形剤の量がどの程度製剤中に存在するか及びどのような他の成分が製剤中に存在するかに応じて代替機能を使用できることを理解している。当業者は、本発明において使用するための適当な量で適当な薬学的に許容される賦形剤を選択することできる当技術分野における知識及び技能を有する。さらに、薬学的に許容される賦形剤を記載している、当業者に利用可能ないくつかの情報提供源があり、適当な薬学的に許容される賦形剤を選択する上で有用となり得る。例には、RemingtonsPharmaceuticalSciences、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、、TheHandbookofPharmaceuticalAdditives、及びTheHandbookofPharmaceuticalExcipientsが含まれる。本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技法及び方法を用いて調製される。当技術分野で一般に用いられる方法のいくつかは、RemingtonsPharmaceuticalSciencesに記載されている。錠剤などの経口固形剤形は、例えば、満足できるプロセシング及び圧縮特性を与える又は追加の望ましい物理的特性を錠剤に提供するのに役立ち得る、1種若しくは複数の薬学的に許容される賦形剤を通常含む。かかる薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味料、甘味剤、ポリマー、ろう又は他の溶解性を調節する材料から選択することができる。皮膚への局所投与のための剤形は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、眼軟膏剤、点眼薬、点耳薬、含浸させた包帯剤及びエアゾール剤の形態となり得、例えば、保存剤、薬物浸透を補助する溶媒、軟膏剤及びクリーム剤における皮膚軟化剤を含めた適切な従来の添加物を含むことができる。かかる局所製剤は、相容性のある従来の担体、例えばクリーム剤又は軟膏基剤、及びローション剤用のエタノール又はオレイルアルコールを含むこともできる。かかる担体は、製剤の約1重量~約98重量を構成することができより通常には、これらは製剤の約80重量まで構成する。非経口投与用の剤形は、液体、特に、静脈内輸液、すなわち、糖類、アミノ酸又は電解液などの単純な化学薬品の無菌液を一般に含み、これは、循環系によって容易に運搬され同化することができる。かかる液体は、米国薬局方の注射用の水で通常調製される。静脈内の使用のために一般に用いられる液体は、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、において開示される。かかるIV液のpHは、当技術分野で公知の通り、変わることがあり通常35~8である。経鼻若しくは吸入投与用の剤形は、エアゾール剤、液剤、点滴剤、ゲル剤又は乾燥粉末として好都合には配合することができる。鼻腔への局所投与用の剤形には、加圧したエアゾール製剤及び加圧ポンプによって鼻に投与される水性製剤が含まれる。加圧されず、経鼻投与ために適合される製剤は、特に関心が持たれる。適当な製剤は、こうした目的のための希釈剤又は担体として水を含む。鼻への投与のための水性製剤は、緩衝剤、浸透圧調節剤などの従来の賦形剤で提供することができる。水性製剤は、噴霧によって鼻に投与することもできる。経鼻投与用の剤形は、定量デバイスで提供される。剤形は、定量の液体製剤が、液体ディスペンサーのポンプ機序にユーザーによって加えられる力を適用した後に分注される調剤用ノズル又は調剤用オリフィスを有する液体ディスペンサーから送達するための液体製剤として提供することができる。かかる液体ディスペンサーは、複数の定量の液体製剤のリザーバーで一般に提供され、これらの用量は、ポンプの逐次的作動時に計量分配可能である。調剤用ノズル又は調剤用オリフィスは、液体製剤を鼻腔にスプレーにより分注するためにユーザーの外鼻孔に挿入するよう作ることができる。一実施形態では、液体ディスペンサーは、WO2005044354A1において記載され例示される一般タイプのものである。ディスペンサーは、液体製剤を含むための容器に圧縮ポンプが取り付けられた液体放出デバイスを収納するハウジングを有する。ハウジングは、少なくとも1本の指で操作可能なサイドレバーを有し、これは、ハウジング内で容器を上向きに移動させてポンプを圧縮させ、ハウジングの経鼻ノズルを経由してポンプの軸の外側に定量の製剤を汲み上げるために、ハウジングに対して内向きに移動可能である。特に好ましい液体ディスペンサーは、WO2005044354A1の図30~40において例示される一般的なタイプのものである。例えば、吸入投与用のエアゾール組成物は、活性物質の薬学的に許容される水性又は非水溶媒中の溶液又は微細懸濁液を含むことができる。エアゾール製剤は、密封容器中で無菌の形態で単回若しくは多回量で存在することができ、微粒化するデバイス若しくは吸入器で用いるためのカートリッジ又はリフィルの形態をとることができる。あるいは、密封容器は、単回投与経鼻吸入器又は絞り弁を取り付けたエアゾールディスペンサーなどの単位調剤用デバイスとなり得、これは、容器の内容物を使い果たした後、廃棄することを目的としている。剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合、これは、圧縮空気、二酸化炭素などの圧力下での適当な噴射剤又はヒドロフルオロカーボンなどの有機噴射剤を好ましくは含む。適当なHFC噴射剤は、1112333ヘプタフルオロプロパン及び1112テトラフルオロエタンが含まれる。エアゾール剤形は、ポンプアトマイザーの形態をとることもできる。加圧したエアゾール剤は、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。これは、懸濁液製剤の分散特性及び均質性を改善するために追加の賦形剤、例えば、共溶媒及び又は界面活性剤の取り込みを必要とし得る。溶液製剤は、エタノールなどの共溶媒の添加を必要とすることもある。他の賦形剤調節剤は、例えば、製剤の安定性及び又は味及び又は微粒子質量特性を改善するために取り込むこともできる。吸入投与のために適した及び又は適合された医薬組成物の場合、医薬組成物が乾燥粉末吸入可能組成物であることが好ましい。このような組成物は、乳糖、グルコース、トレハロース、マンニトール若しくはデンプンなどの粉末基剤、式若しくはの化合物又は薬学的に許容されるその塩、場合によっては、Lロイシン又は他のアミノ酸などの性能調節剤、セロビオースオクタアセタート及び又はステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の金属塩を含むことができる。好ましくは、乾燥粉末吸入可能組成物は、乳糖及び式の化合物又は薬学的に許容されるその塩の乾燥粉末混合物を含む。乳糖は、好ましくは、乳糖水和物、例えば、乳糖一水和物であり、且つ又は好ましくは吸入用及び又は細粒乳糖である。好ましくは、乳糖の粒度は、乳糖粒子の90又はそれ以上が直径1000ミクロン未満である及び又は乳糖粒子の50又はそれ以上が、直径500ミクロン未満であることにより定義される。より好ましくは、乳糖の粒度は、乳糖粒子の90又はそれ以上が直径300ミクロン未満である及び又は乳糖粒子の50又はそれ以上が、直径100ミクロン未満であることによって定義される。場合によっては、乳糖の粒度は、乳糖粒子の90又はそれ以上が直径100~200ミクロン未満である及び又は乳糖粒子の50又はそれ以上が直径40~70ミクロン未満であることによって定義される。最も重要なことには、粒子の約3~約30が、直径50ミクロン未満又は20ミクロン未満であることが好ましい。例えば、それだけには限らないが、適当な吸入用乳糖は、E9334乳糖である。場合によっては、特に乾燥粉末吸入可能組成物の場合には、吸入投与用の医薬組成物は、適当な吸入デバイス内に細片又はリボン状に縦方向に取り付けられた複数の密封された投与容器中に取り込むことができる。容器は、要望に応じて破断可能又は剥離開封可能であり、例えば、乾燥粉末組成物の用量は、GlaxoSmithKlineによって販売されているDISKUSデバイスなどのデバイスによって吸入によって投与することができる。DISKUS吸入デバイスは、例えば、GB2242134Aに記載されており、このようなデバイスにおいて、粉末の形態の医薬組成物のための少なくとも一つの容器は、互いに剥離できるように固定された二つの部材間で区別されデバイスは、一つ又は複数の前記容器用の開口ステーションを区別する手段容器を開封するために開口ステーションで部材を別々に剥離するための手段及び開封した容器に通じ、ユーザーが、その開封した容器から粉末の形態で医薬組成物を吸入することができる排出口を含む。鼻腔内投与用の本発明の組成物は、乾燥粉末製剤として吹入によって投与するために適合することもできる。吸入投与用の剤形については、式の化合物若しくは薬学的に許容される塩が乾燥粉末として又は懸濁液の形態で存在する場合、粒度が低下した形態であることが好ましい。好ましくは、粒度が低下した形態は、微粒子化により得られる又は得ることができる。粒度が低下した化合物又は薬学的に許容される塩の好ましい粒度は、D50値約05~約10ミクロンによって定義される。本発明の化合物が、吸入される経路、静脈内経路、経口経路、局所経路又は鼻腔内経路によって普通なら投与される他の治療薬と併用して投与されるとき、得られた医薬組成物は、同じ経路によって投与できることが理解される。本発明の化合物は、例えば、1μg~2gの量で好都合には投与することができる。正確な用量は、もちろん、患者の年齢及び状態並びに選択した特定の投与経路に依存する。生物学的試験法本発明の化合物は、以下のアッセイに従ってinvitro活性について試験することができる。1塩基性のSYK酵素活性アッセイ緩衝液に16倍希釈したSYKライセート3μlを、Greiner小容量384穴黒色プレート中で様々な濃度の化合物又はDMSOビヒクル01μlを含むウェルに加えた。室温で15分のプレインキュベーション後、反応を、アッセイ緩衝液中でY7Soxペプチド、、ATP及びMgCl2を含む基質試薬3μlを添加することによって開始した。基質添加後15分及び55分でEnvisionプレートリーダーにおいて蛍光強度を測定する前に、反応物を室温でインキュベートした。実施例1、2、3、4、5、7、8、9A、9B、10、11A及び11Bの化合物を、本質的に前述した通りに試験し、92で維持した。ラモス細胞の連続的成長培養からの産生よりもより高い再現性を得ることが見出されたため、大規模な連続産生量を、凍結したラモス細胞の大規模な中間体アリコートから生成した。大規模な連続産生量の細胞を、以下の4つのステップで生成した。すなわち、11×Cellstack中でLSIAを解凍するステップ24×Cellstack中で培地を拡張するステップ34~12×Cellstackまで拡張するステップ412個すべてのCellstackを回収するステップである。Cellstackを、SorvallMistral遠心機、2000rpm、10分、4°Cを用いて2L遠心瓶で回収した。また、ラモス細胞の継代の繰り返しは、細胞成長がスケールで行われるとき、Syk活性に対して悪影響があると思われた。大規模な調製のためのLSIAs及びモジュラースケールアップを用いることが常に推奨される。iiSykを産生するためのラモス細胞の抗IgMAbによる刺激及びライセートの調製細胞を、15ugml抗IgM抗体を用いて20×106細胞mlで刺激した。回収した後、合計4×109細胞をCorning500ml遠心瓶中で予め温めたDPBS180mlに再懸濁した。150ugmlの抗IgM抗体20mlを、各500ml遠心瓶に加えた。細胞を、抗IgM抗体を加えてから37°Cで正確に5分間インキュベートした。5分刺激してから、氷冷DPBS300mlを各瓶に加えて刺激を停止し、次いで、細胞を、2000rpmで遠心した。細胞を、氷冷DPBS中の懸濁液により洗浄し、上記と同様に遠心した。次いで、細胞ペレットを、1のtritonx100を150ul1×107細胞の比で含む氷冷細胞溶解緩衝液に溶解した。細胞溶解緩衝液を加えた後、細胞を、15分間氷上に保ちながら上下にピペッティングした。次いで、清澄化したライセートを、遠心、45分、4°Cによって得た。ライセートを分注し、ドライアイス上でスナップ凍結し、アッセイ前に80°Cで貯蔵した。材料ラモス細胞バーキットリンパ腫のヒトB細胞、クローン2964C10。増殖培地RPMI500ml、10熱失活したFCS、2mMLグルタミン、2mMHEPES、1mMピルビン酸ナトリウム。RPMISigmaR0883、CT5652を貯蔵ウシ胎仔血清Gibco10099141、CT2509を貯蔵Lグルタミン200mM、Gibco25030、CT3005を貯蔵HEPES1M、SigmaH0887、CT5637を貯蔵ピルビン酸ナトリウム100mM、SigmaS8636、CT7741を貯蔵抗IgMAbPBS中のヤギ抗ヒトIgM2断片。Invitrogen、オーダーメイド調製。カタログ番号NON0687、Lot1411913274mgml。DPBSダルベッコリン酸緩衝食塩水、SigmaD8537細胞溶解緩衝液pH75の50mMトリス150mMNaCl1TritonX1002mMEGTA1100希釈インヒビターカクテルTritonX100Roche10789704001。水中の20ストックとして作製。EGTASigmaE4378。固体を直接緩衝液に加えた。2B細胞活性アッセイ21ラモスpErkアッセイアッセイの原理ラモスB細胞を、抗IgMを用いて刺激する。これによって、B細胞受容体にSykが補充される。その後のSykの自己リン酸化によって、ErkMAPキナーゼ経路によってB細胞活性化をもたらすシグナル伝達カスケードを開始させる。その結果、Erkは、リン酸化され、その後の細胞溶解が免疫捕獲アッセイによって検出される。ラモス細胞の抗IgMによる刺激細胞を、96穴ポリプロピレンプレートにアッセイ培地25μlの容積で25×105ウェルの密度で播種した。適切に希釈した化合物溶液25μlを加え、プレートをCO25で37°Cで30分間インキュベートした。細胞を、ヤギ抗ヒトIgMのFab2断片5μlで37°Cで7分間刺激した。細胞を、4°Cで2時間2×RIPA細胞溶解緩衝液55μLを加えることにより溶解する。ライセートを、この時点で80°Cで凍結することができる。pErkMSDアッセイ細胞ライセート50μlを、抗pErk12捕獲抗体でコーティングされた96v穴MSDプレートに移し、4°Cで16時間又は室温で3時間インキュベートした。プレートを洗浄し、抗pErk検出抗体を、室温で1時間加えた。これを除去し、MSD読み取り用緩衝液150μLを加え、得られた電気化学発光シグナルを測定した。化合物調製化合物を、DMSO中の10mMストック及び9回連続5倍希釈を用いてDMSO中で調製した希釈系列として調製した。この希釈系列を、アッセイ培地でさらに1100希釈して、試験される最終濃度範囲5×105~256×1011Mを得た。化合物希釈をBiomek2000及びBiomekNx自動化されたロボットピペッティングシステムを用いて調製した。実施例1、2、3及び4の化合物を、本質的に前述の通りに試験し、本アッセイにおいて平均IC50値90を主に含む画分をプールし、蒸発させて表題化合物を得た。残りの粗生成物をC18カラムに適用させるが、修正した勾配t0分B5t10分B5t15分B10t95分B30t110分B100t125分B100で適用した。所望の生成物を主に含む画分を合わせ、前述と同様に蒸発させて、表題化合物を得た。材料を、さらに精製せずに用いた。N4ヘキシルアミノフェニルエチルアミノエチルオキシフェニルメタンスルホンアミド26エチル2オキシエチルアミノヘキシル1Hイソインドール13ジオンを、DCMに溶解し、氷浴で0~4°Cに冷却した。ヒューニッヒ塩基を加え、続いて、塩化メシルを滴加した。反応を0~4°Cで05時間維持し、次いで、放置して室温までゆっくりと暖めた。3時間後、反応混合物を蒸発乾固し、次のステップで粗生成物を用いた。26エチル2オキシエチルアミノヘキシル1Hイソインドール13ジオン26エチル2オキシエチルアミノヘキシル1Hイソインドール13ジオンを、エタノール、水及び酢酸の混合物に溶解し、得られた溶液を減圧下で脱気した。10炭素担持パラジウムを加え、得られた混合物を、水素雰囲気下で12時間強く撹拌した。反応混合物を、Celiteでろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液及び洗液を、蒸発乾固して表題化合物を得、さらに精製せずに用いた。26エチル2オキシエチルアミノヘキシル1Hイソインドール13ジオン2エチル2オキシエチルアミン及び21Hイソインドール13ジオンを、DMFに溶解し、DIPEAを加えることによって塩基性にした。反応物を120時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固し、残留物をDCMに溶解し、溶液を、シリカのパッド上で吸収させ、以下の勾配t0分B10t75分B0t225分B5で溶出するシリカカートリッジで精製した。所望の生成物をB約15で溶出させ、溶液を蒸発乾固させて、表題化合物を得た。2エチル2オキシエチルアミン2エチルアミン及び111オキシ4ニトロベンゼン2ブロモエチル4ニトロフェニルエーテルを、22°CでDMFに溶解し、DIPEAを加えた。反応混合物を、22°Cで60時間放置し、蒸発乾固し、残留物をDCMに溶解した。化合物を、シリカで吸収させ、2つのバッチにおいてメタノールDCM勾配で溶出するシリカカートリッジで精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、溶媒を減圧下で除去した。得られた表題化合物を、高真空下で部分的に凝固した濃黄色オイルとして単離した。4細菌の突然変異スクリーニングアッセイ細菌の突然変異アッセイは、遺伝子突然変異をもたらす遺伝子の損傷を生成する恐れがある広範囲の化学物質を検出するために特に設計された短期復帰突然変異アッセイである。試験は、いくつかのヒスチジン依存性ネズミチフス菌株及びいくつかの大腸菌のトリプトファン依存性株を使用し、それぞれが、様々な遺伝子中でそれぞれヒスチジンオペロン又はトリプトファンオペロンにおいて異なる突然変異を保有する。これらの突然変異は、異なる機序によってDNA損傷を引き起こす変異原物質のホットスポットとして働く。簡単に言えば、細菌は、試験前10時間培養する。上層寒天に、微量のヒスチジン、ビオチン、及びトリプトファンを補充し、必要とされる被験物質、ビヒクル又は陽性対照を加える前に分注し、その後、適当な細菌懸濁液、及び外来性の哺乳動物の酸化代謝系又は緩衝液を加える。最終の混合物を、最小の寒天プレートに注ぎ、次いで、復帰変異コロニーについてスコア化する前に反転させインキュベートする。試験菌株が微量のヒスチジン又はトリプトファンを含む最小培地寒天プレートで成長するとき、ヒスチジン又はトリプトファン非依存性に復帰するこれらの細菌は、コロニーを形成することができるにすぎない。プレート当たりの自然発生的に誘発される復帰変異コロニーの数は、比較的一定である。しかし、変異原物質をプレートに加えるとき、プレート当たりの復帰変異コロニーの数は、通常、用量関連方式で増加する。ルーチンに用いられる細菌株は、ネズミチフス菌株TA98、TA100TA1535及びTA1537並びに大腸菌WP2uvrAである。アッセイを、外来性の哺乳動物の酸化代謝系の存在及び非存在下で、哺乳動物の代謝を模倣するために行う。試験される最高濃度は、溶けやすい化合物の場合最大曝露を5000μgプレートまで可能にする、又は溶解性若しくは毒性を制限可能にするものである。化合物の溶解性が制限因子である場合、選択された最高濃度は、化合物沈殿物が培養期間の終了時に処理プレート上で目視によって観察される最低濃度である。適当なビヒクル及び陽性対照は、全試験に含まれる。方法を用いた単一の突然変異アッセイを、S9mixの存在及び非存在下で行う。プレートを、通常細菌コロニー形成について電子的にスコア化し、その後、毒性の徴候の成長の低下、ピンドット偽復帰変異コロニーの存在及び又はコロニー数の減少のためのプレートを検定した。プレートをやはり、化合物沈澱について評価する。化合物沈澱が起こる場合、各株の細菌コロニー形成のスコアリングは、化合物沈殿物が培養期間の終了時に試験プレートで観察される最低処理濃度で停止する。各プレート上のコロニー数を記録し、平均値を、用いられる被験物質の各濃度について算出する。平均値をやはり、平均の併用のビヒクル対照値の比として表す。さらに、任意の観察された沈殿物又は毒性を記録する。任意の処理レベルに関するデータが、用量関連反応と合わせて併用のビヒクル対照値及びWP2が≧2倍の反応、又は併用のビヒクル対照値が≧3倍の反応を示す場合、結果を陽性と見なす。任意の株に関するデータが、上記で詳述した通り2若しくは3倍の閾値に近づくが、それを超えない用量関連反応を示す場合、結果を明確でないと見なし、明らかにするためにさらなる試験が必要とされ得る。試験の方法論は、細菌変異原性試験に関する確立された手順Maron、1983年Green、1984年Ames、1975年Garner、1972年Green、1976年Ames、1973年に基づき、以下の規制ガイドラインの一般原理と一致する。実施例1、2、3及び4の化合物は、本アッセイにおいて陰性であった。COMGuidanceonaStrategyforTestingofChemicalsforMutagenicity、CommitteeonMutagenicityofChemicalsinFood、ConsumerProductsandtheEnvironment、2000年12月。FederalRegister、1996年4月におけるICHS2ASpecificAspectsofRegulatoryGenotoxicityTestsforPharmaceuticals。FederalRegister、1997年11月におけるICHS2BAStandardBatteryforGenotoxicityTestingofPharmaceuticals。DJKirkland、BasicMutagenicityTestUKEMSRecommendedProceduresCambridgeUniversityPress、Cambridge、UK、pp1361におけるGatehouse、DG、Wilcox、P、Forster、R、Rowland、IRandCallander、RDBacterialMutationAssaysOECDGuidelinefortheTestingofChemicals、TestGuideline471におけるOECDBacterialReverseMutationTest。中間体及び実施例概要すべての温度は、°Cである。ビスジボロンは、44445555オクタメチル22ビ132ジオキサボロランを意味する。BH3DMSは、ボランジメチルスルフィド複合体を意味する。BH3THFは、ボランテトラヒドロフラン複合体を意味する。BINAPは、22ビス11ビナフチルを意味する。BINAPPd2は、22ビス11ビナプチルビスパラジウムトリフラートを意味する。BOCは、tertブトキシカルボニルを意味する。BOC2Oは、ジtertブチルジカルボナートを意味する。BuOHは、ブタノールを意味する。tertBuOKは、カリウムtertブトキシドを意味する。nBuOAcは、酢酸nブチルを意味する。ClCO2Etは、クロロギ酸エチルを意味する。Cs2CO3は、炭酸セシウムを意味する。Cu2は、酢酸銅を意味する。CVは、カラム容積を意味する。DCMは、ジクロロメタンを意味する。DIPEAは、N、Nジイソプロピルエチルアミンを意味する。DMAPは、4ジメチルアミノピリジンを意味する。DMEは、ジメトキシエタンを意味する。DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味する。DMFは、NNジメチルホルムアミドを意味する。Et3Nは、トリエチルアミンを意味する。Et2O又はエーテルは、ジエチルエーテルを意味する。EtOAcは、酢酸エチルを意味する。EtOHは、エタノールを意味する。FMOCは、9フルオレニルメチルオキシカルボニルを意味する。hは、時間を意味する。HClは、塩酸を意味する。H2Oは、水を意味する。HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを意味する。IPAは、イソプロパノールを意味する。K2CO3は、炭酸カリウムを意味する。KOAcは、酢酸カリウムを意味する。KOHは、水酸化カリウムを意味する。LCMSは、液体クロマトグラフィー質量分析を意味する。MDAPは、質量分析向け自動分取を意味する。Me4NClは、塩化テトラメチルアンモニウムを意味する。MeODは、重水素化メタノールを意味する。minは、分を意味する。nBuLiは、Nブチルリチウムを意味する。NBSは、Nブロモスクシンイミドを意味する。NaHCO3は、炭酸水素ナトリウムを意味する。Na2SO4は、硫酸ナトリウムを意味する。NaN3は、アジ化ナトリウムを意味する。NMPは、Nメチルピロリドンを意味する。2NF又はNFSIは、Nフルオロベンゼンスルホンイミドを意味する。PdCは、炭素担持パラジウムを意味する。PdCl2dppfは、11ビスフェロセンジクロロパラジウムを意味する。Pd23は、トリスジパラジウムを意味する。Pd4は、テトラキスパラジウムを意味する。PdCl2は、11ビスフェロセンパラジウムジクロリドを意味する。PEPPSIは、ピリジンを増強したプレ触媒調製の安定化及び開始を意味する。POCl3は、オキシ塩化リンを意味する。PtCは、炭素担持白金を意味する。rtは、室温を意味する。Rtは、保持時間を意味する。TBMEは、tertブチルメチルエーテルを意味する。TEAは、トリエチルアミンを意味する。TFAは、トリフルオロ酢酸を意味する。Tf2Oは、トリフル酸無水物を意味する。THFは、テトラヒドロフランを意味する。1HNMRスペクトルを、テトラメチルシランを参照したBrukerDPX400MHzを用いて記録した。LCMSは、摂氏温度40°CのAcquityUPLCBEHC18カラムで行い、溶出は、アンモニア溶液及びアセトニトリルでpH10に調整した水中の10mM炭酸水素アンモニウムを、0~15minはB1~97、15~19minはB97、19~20minはB100の溶出勾配で用いて、流速1mlminで行った。UV検出は、合計したシグナルが波長210nm~350nmであった。質量スペクトルを、AlternatescanPositiveandNegativeElectrosprayを用いたWatersZQ質量分析計で記録した。イオン化データを、最も近い整数に四捨五入した。LCMSは、摂氏温度40°CのAcquityUPLCBEHC18カラムで行い、溶出は、水中のギ酸の01vol溶液及びアセトニトリル中のギ酸の01vol溶液を、0~15minはB3~100、15~19minはB100、19~20minはB3の溶出勾配で用いて、流速1mlminで行った。UV検出は、合計したシグナルが波長210nm~350nmであった。質量スペクトルを、AlternatescanPositiveandNegativeElectrosprayを用いたWatersZQ質量分析計で記録した。イオン化データを、最も近い整数に四捨五入した。LCMSは、摂氏温度40°CのAcquityUPLCBEHC18カラムで行い、溶出は、水中のトリフルオロ酢酸の01vol溶液及びアセトニトリル中のトリフルオロ酢酸の01vol溶液を、0~15minはB3~100、15~19minはB100、19~20minはB3の溶出勾配で用いて、流速1mlminで行った。UV検出は、合計したシグナルが波長210nm~350nmであった。質量スペクトルを、AlternatescanPositiveandNegativeElectrosprayを用いたWatersZQ質量分析計で記録した。イオン化データを、最も近い整数に四捨五入した。MDAP。HPLC分析は、常温のXBridgeC18カラムで行い、溶出は、アンモニア溶液及びアセトニトリルでpH10に調整した水中の10mM炭酸水素アンモニウムを以下の溶出勾配で用いて行った。UV検出は、平均したシグナルが波長210nm~350nmであった。質量スペクトルを、AlternatescanPositiveandNegativeElectrosprayを用いたWatersZQ質量分析計で記録した。イオン化データを、最も近い整数に四捨五入した。MDAP。HPLC分析は、常温のXBridgeC18カラムで行い、溶出は、アンモニア溶液及びアセトニトリルでpH10に調整した水中の10mM炭酸水素アンモニウムで行った。UV検出は、平均したシグナルが波長210nm~350nmであった。質量スペクトルを、AlternatescanPositiveandNegativeElectrosprayを用いたWatersZQ質量分析計で記録した。イオン化データを、最も近い整数に四捨五入した。MDAP。HPLC分析は、常温のSunfireC18カラムで行い、溶出は、水中のトリフルオロ酢酸の01vol溶液及びアセトニトリル中のトリフルオロ酢酸の01vol溶液を以下の溶出勾配で用いて行った。UV検出は、平均したシグナルが波長210nm~350nmであった。質量スペクトルを、AlternatescanPositiveandNegativeElectrosprayを用いたWatersZQ質量分析計で記録した。イオン化データを、最も近い整数に四捨五入した。MDAP。HPLC分析は、常温のSunfireC18カラムで行い、溶出は、アンモニア溶液及びアセトニトリルでpH10に調整した水中の10mM炭酸水素アンモニウムを、以下の溶出勾配で用いて行った。UV検出は、平均したシグナルが波長210nm~350nmであった。質量スペクトルを、AlternatescanPositiveandNegativeElectrosprayを用いたWatersZQ質量分析計で記録した。イオン化データを、最も近い整数に四捨五入した。シリカクロマトグラフィー技法には、自動化された技法又は事前包装されたカートリッジのマニュアルクロマトグラフィー又は手動で充填されるフラッシュカラムが含まれる。商業的供給業者の名称が、例えば、化合物X又は化合物XAldrichなど、化合物又は試薬の名称の後に付されるとき、これは、化合物Xが、名付けた商業的供給業者など、商業的供給業者から入手できることを意味する。同様に、文献又は特許文献が、例えば、化合物Yなど、化合物の名称の後に付されるとき、これは、化合物の調製が、名付けられた文献に記載されていることを意味する。上記の実施例の名称は、化合物命名プログラムACDNamePro602を用いて取得されている。中間体1エチル3フルオロ2オキソ3ピペリジンカルボキシラート26ルチジンを、氷浴で0°Cでエチル2オキソ3ピペリジンカルボキシラート、22ビスホスフィノ11ビナフチルパラジウムジヒドラートジトリフラート及びNフルオロベンゼンスルホンイミドのエタノール懸濁液に30minにわたって滴下した。温度を、添加中およそ10°Cに維持し、次いで、氷が溶けるように終夜室温まで暖めるために放置した。フラスコのネックの周囲の固体の存在によって、有り得る発熱が終夜発生し得ることが示唆される。LCMSは、生成物の存在を示した。反応物をろ過し、固体をエタノール、次いでDCMで洗浄した。NMRによって、固体中に生成物が無いことを確認した。溶液を、蒸発させ、DCMに再溶解した。有機化合物を、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、水溶液をDCMで再抽出した。合わせた有機化合物を蒸発させ、DCMに再溶解し、Celiteでろ過し、DCMで洗浄した。有機溶液を終夜放置し、微細な沈殿物が現れた。混合物を再びCeliteでろ過し、DCMで洗浄した。合わせた有機層をシリカカラム1500gに添加し、シクロヘキサン勾配で0~100の酢酸エチルで溶出するcompanionXLで精製した。適切な画分を、LCMSによって同定し合わせ、溶媒を除去して、高真空下で1h乾燥した黄色固体として表題化合物を得た。LCMSRt052min、MH190キラル分析HPLCでは、高速エリューターの増強、すなわち44eeを示した。化合物を様々な鏡像異性の増強の他の三つのバッチと組み合わせ、材料215gを、鏡像異性的に過量の高速エリューターを99まで改善するために分取HPLCをさらに用いて精製した。サンプルを、以下の方法に従ってバッチ中で調製した。エチル3フルオロ2オキソ3ピペリジンカルボキシラートを、弱く加熱し超音波処理しながらエタノールに溶解した。次いで、溶液を、1μmガラス繊維メンブランを有するPallAcrodisc37mmシリンジフィルターでろ過して、微粉及び不溶の材料を除去した。ろ過した溶液をエタノールで総体積500mlに調整して、公称濃度50mgmLである溶液を得た。分取HPLCの詳細は以下の通りである。中間体211ジメチルエチル3フルオロ31ピペリジンカルボキシラートエチル3フルオロ2オキソ3ピペリジンカルボキシラートを、THFに溶解し、ボランTHF複合体を滴下した。混合物を還流下で24h加熱し、室温まで冷却し、メタノールを付加することによってボランを急冷した。2MHClを加え、混合物を20min加熱還流し、次いで、冷却し、真空中で蒸発させた。残留物をDCMに懸濁し、トリエチルアミンを加え、それに続いてBOC無水物を加えた。混合物を、3h撹拌し、水及び05MHClで洗浄し、乾燥し蒸発させて、淡黄色結晶性固体として11ジメチルエチル3フルオロ31ピペリジンカルボキシラートを得た。LCMSRt080min、MH234。中間体311ジメチルエチル3フルオロ3スルホニルオキシメチル1ピペリジンカルボキシラートトリフル酸無水物を、10°Cで20minにわたって11ジメチルエチル3フルオロ31ピペリジンカルボキシラート及びトリエチルアミンのDCM溶液に加えた。混合物を、2h撹拌し、放置して0°Cまで暖め、次いで、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し蒸発させて、暗褐色のオイルとして11ジメチルエチル3フルオロ3スルホニルオキシメチル1ピペリジンカルボキシラートを得た。LCMSRt123min、MH366。中間体411ジメチルエチル33フルオロ1ピペリジンカルボキシラートアジ化ナトリウムを11ジメチルエチル3フルオロ3スルホニルオキシメチル1ピペリジンカルボキシラートのDMF溶液に加え、混合物を80°Cまで1h加熱した。サンプルを得、水で急冷し、エーテルで抽出し、エーテル層は真空中で蒸発させた。残留物をNMRによって分析し、出発原料の完全な消費を示した。混合物を、冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。溶媒を、水で洗浄し、乾燥し蒸発させて、琥珀色のオイルとして11ジメチルエチル33フルオロ1ピペリジンカルボキシラートを得た。LCMSRt112min、MH259。中間体511ジメチルエチル33フルオロ1ピペリジンカルボキシラート11ジメチルエチル33フルオロ1ピペリジンカルボキシラートを、エタノールに溶解し、窒素中でPdCに加えた。混合物を大気圧で終夜水素化した。懸濁液をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて、淡黄色のオイルとして11ジメチルエチル33フルオロ1ピペリジンカルボキシラートを得た。1HNMR375352ppm330ppm320ppm290273ppm196172ppm170158ppm157143ppm132ppm。中間体6N22ジメチルプロパンアミド26ジクロロ4ピリジンアミン及びトリエチルアミンをジクロロメタン中で合わせ、氷浴で冷却した。DCM中の22ジメチルプロパノイルクロリドを滴下し、混合物を撹拌しながら放置して終夜暖め、透明な暗だいだい色の溶液を生成した。LCMSは、生成物への良好な転換を示した。溶液を、水及び飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して暗だいだい色の固体を得た。粗生成物を、最小限のDCMに溶解し、CompanionXLシリカカラム320gに適用し、2CVのシクロヘキサン中の0EtOAcで溶出し、次いで、12CVを超えるシクロヘキサン中の0~15EtOAcで溶出し、次いで、2CVの15で保持した。適切な画分を合わせ蒸発させて黄色の固体として表題化合物を得た。LCMSRt113min、MH247249。中間体757ジクロロ16ナフチリジンN22ジメチルプロパンアミドを、窒素中でTHFに溶解し、70°Cに冷却した。nブチルリチウムを、60°C以下の温度を保ちながら30minにわたって加え、次いで、70°C未満で1h撹拌した。THF中の32プロペナールを60°C未満の温度を保ちながら30minにわたって加えた。反応物を、70°C未満で20min撹拌し、次いで、放置して室温まで暖めた。LCMSは、反応物を5MHClで急冷し、終夜還流したため、出発原料が残っていないことを示した。LCMSは、反応物が室温に冷却したため、生成物への良好な転換を示した。反応混合物を、固体K2CO3で塩基性にし、EtOAcで抽出した。合わせた有機化合物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し濃縮して褐色固体を得た。粗生成物をサンプレットに適用し、40Mを用いたカラムで行い、2CVのシクロヘキサン中の12ジエチルエーテルで溶出し、次いで、10CVを超えるシクロヘキサン中の12~63ジエチルエーテルで溶出し、次いで、5CVの63で保持した。適切な画分を合わせ蒸発させて黄色固体として表題化合物を得た。LCMSRt089min、MH199201。中間体811ジメチルエチル3アミノメチル3フルオロ1ピペリジンカルボキシラートNMP中の57ジクロロ16ナフチリジン及び11ジメチルエチル33フルオロ1ピペリジンカルボキシラートにDIPEAを加え、混合物を、窒素中で100°Cで72h撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル及び水の間で分割した。水溶液を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機化合物を、水で洗浄し、溶媒を除去した。残留物をDCMに溶解し、シリカSNAPカラム100gに添加し、17CVを超えるシクロヘキサン中の0~50酢酸エチルで溶出するSP4で精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して高真空下で2h乾燥させた微だいだい色の固体として表題化合物を得た。LCMSRt112min、MH395397。中間体911Hピラゾールエタノール中のヒドラジン塩酸塩、1133テトラキスプロパン及び塩酸の混合物を還流下で加熱した。溶液を形成した。16h後、反応が終了したため、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これを、メタノールに溶解し、メタノールで溶出するアミノプロピルカートリッジに通した。合わせたろ液を、真空中で濃縮してクリーム色のゴムとして表題化合物を得た。LCMSRt074min、MH1256。中間体104ブロモ11Hピラゾール11Hピラゾールのジクロロメタン氷冷溶液に、Nブロモサクシニミドを加えた。これを、常温まで暖め、18h撹拌した。出発原料は存在せず、そのため、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で急冷した。有機化合物を水で洗浄し、疎水性フリットに通した。ろ液を真空中で濃縮して、だいだい褐色のオイルを得、これは放置すると紫色に変わった。LCMSRt103min、MH203、205。中間体11141Hピラゾール14ジオキサン中の4ブロモ11Hピラゾール、44445555オクタメチル22ビ132ジオキサボロラン、酢酸カリウム、トリスジパラジウム、2246トリイソプロピルビフェニルの混合物を、窒素で脱気した。反応混合物を二つのマイクロ波バイアルに分け、マイクロ波で110°Cで15h加熱した。反応物をボンドエリュートリザーバーでろ過し、残留物を酢酸エチルで洗浄したために、残留する出発原料が無かった。ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをDCMに溶解し、DCM勾配で0~50酢酸エチルで溶出するシリカで精製した。適切な画分を合わせ真空中で濃縮してベージュ色の固体として表題化合物を得た。LCMSRt108分、MH2508。中間体121メチル41Hピラゾール41Hピラゾールを、アセトニトリルに溶解し35°Cで5min撹拌した。ヨードメチルメチルエーテル及び炭酸カリウムを加え、混合物を35°Cで3h放置して撹拌した。LCMSは、不完全な反応を示した。混合物を35°Cでさらに1時間放置して撹拌した。LCMSは、アルキル化剤2eqを加え、混合物を放置して35°Cで30min撹拌したため進行しないことを示した。次いで、塩化アンモニウムを加えた。混合物を酢酸エチル及び水の間で分割した。水層を酢酸エチルで再び抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、オイルに濃縮した。オイルを、SP4を用いてシリカ50gで精製し、0~100酢酸エチルシクロヘキサン勾配で溶出させた。生成物を廃棄物中で見出し、これを濃縮してオイルとして表題化合物を得た。LCMSRt084min、MH23885。中間体1311ジメチルエチル316ナフチリジン5イルアミノメチル3フルオロ1ピペリジンカルボキシラート窒素中で2~5mLマイクロ波バイアルに、炭酸セシウム及び1エチル41Hピラゾールを加えた。11ジメチルエチル3アミノメチル3フルオロ1ピペリジンカルボキシラートを、14ジオキサン及び水に溶解し、一つのアリコート中に加えた。窒素を得られた懸濁液に通して約2min間泡立てた。次いで、テトラキスパラジウムを一度に加え、窒素を黄色の懸濁液に通してさらに約1min間泡立てた。マイクロ波バイアルを密封し、マイクロ波反応器中で150°Cで1h加熱した。LCMSは、反応が終了したことを示した。反応物を水及び酢酸エチルの間で分割した。水層を、酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機化合物を食塩水で洗浄した。有機化合物を乾燥し、真空中で濃縮した。上記と同様に同じ量及び反応条件を用いて反応を繰り返した。2つの粗バッチを合わせ、Biotageシリカカラム100gを用いて精製し、0~100酢酸エチルシクロヘキサン勾配で溶出した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して無色のオイルとして表題化合物を得た。LCMSRt088min、MH455。中間体1411ジメチルエチル31Hピラゾール4イル16ナフチリジン5イルアミノメチル3フルオロ1ピペリジンカルボキシラート11ジメチルエチル3アミノメチル3フルオロ1ピペリジンカルボキシラートの14ジオキサン溶液に、141Hピラゾール、炭酸セシウム、テトラキスパラジウム及び水を加えた。反応混合物をマイクロ波で130°Cで2h加熱した。LCMSは、出発原料なしで生成物の主なピークを示す。反応混合物をCelite10gでろ過し、酢酸エチル及び水の間で分割した。有機層を食塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させ、最小量のDCMに溶解した。これをシリカカラム100gに添加し、22CVを超えるシクロヘキサン中で20~90酢酸エチルで溶出するSP4で精製した。適切な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。生成物を高真空で終夜乾燥して黄色の結晶性固体としての表題化合物を得た。LCMSRt100min、MH483。中間体1511ジメチルエチル3フルオロ3メチル1Hピラゾール4イル16ナフチリジン5イルアミノメチル1ピペリジンカルボキシラートDME、水、エタノール中の11ジメチルエチル3アミノメチル3フルオロ1ピペリジンカルボキシラートに、1メチル41Hピラゾール、水酸化カリウム及びPEPPSIを加えた。反応物を窒素中で130°Cで4夜還流した。LCMSは、生成物として主なピークを示した。反応混合物をCeliteでろ過し、溶媒を除去した。残留物をDCMに溶解し、シリカカラム25gに添加し、シクロヘキサン勾配で50~100酢酸エチルで溶出するSP4で精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して黄色オイルを得、これを高真空下で終夜乾燥させ、黄色固体フィルムとして表題化合物を得た。LCMSRt086min、MH471。中間体1611ジメチルエチル3オキシメチル3フルオロ1ピペリジンカルボキシラート11ジメチルエチル3フルオロ31ピペリジンカルボキシラートのDMF氷冷溶液に水素化ナトリウムを加えた。これを57ジクロロ16ナフチリジンを加える前に15min間撹拌した。これを室温まで暖め4h撹拌した。反応が終了したため、塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルの間で分割する前に塩化アンモニウム水溶液で慎重に急冷した。これらの層を分離し、水溶液を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機化合物を食塩水で洗浄し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをDCMに溶解し、DCM中の0~50酢酸エチルの勾配で溶出するシリカで精製した。適切な画分を真空中で濃縮してクリーム色の泡沫状のゴムとして表題化合物を得た。LCMSRt118min、MH39585。中間体1711ジメチルエチル316ナフチリジン5イルオキシメチル3フルオロ1ピペリジンカルボキシラート14ジオキサン及び水中の11ジメチルエチル3オキシメチル3フルオロ1ピペリジンカルボキシラート、1エチル41Hピラゾール及び炭酸セシウムの混合物を、テトラキスパラジウムを加える前に窒素で脱気した。これを還流下で18h加熱した。反応物を酢酸エチル及び塩化アンモニウム水溶液の間で分割した。水溶液を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機化合物を食塩水で洗浄し、、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをDCMに溶解し、DCM中の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカで精製した。生成物をニートな酢酸エチルに溶出した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮してピンク色がかったクリーム色の発泡体として表題化合物を得た。LCMSRt121min、MH45609。実施例17N3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミン11ジメチルエチル316ナフチリジン5イルアミノメチル3フルオロ1ピペリジンカルボキシラートのDCM溶液に、トリフルオロ酢酸を加え、これを常温で2h撹拌した。この後、反応が終了したため、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これを、メタノールに溶解し、SCXカートリッジに添加し、メタノール及びメタノール中の2Mアンモニアで溶出した。アンモニア画分から得られたろ液を、真空中で濃縮して黄色オイルを得た。遊離塩基を高pH分取MDAPによって精製した。適切なバイアルを合わせ真空中で濃縮して、黄色固体として表題化合物を得た。1HNMR865ppm870ppm833ppm805ppm777ppm737ppm725ppm419ppm395ppm285250ppm190154ppm142ppmHPLC、40966312、1mlminで運転時間8分、溶離液005TFA水中の005TFAアセトニトリルの勾配0~95、波長220nmRt249min旋光度259。HCl塩の調製遊離塩基100mgをDCMに溶解し、これにHClを加えた。だいだい色の固体が直ちに沈殿した。残りの溶媒を発散させ、得られただいだい色の固体を真空中で乾燥して、だいだい色の固体としてのHCl塩として表題化合物を得た。LCMSRt045min、MH355。実施例2711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミン11ジメチルエチル31Hピラゾール4イル16ナフチリジン5イルアミノメチル3フルオロ1ピペリジンカルボキシラートをDCMに溶解し、トリフルオロ酢酸を加えた。反応物を20°Cで20min撹拌した。LCMSは、生成物の主なピークを示した。反応混合物をSCXカートリッジ20gに添加し、メタノールで洗浄した。化合物を2Mメタノール性のアンモニアで溶出した。アンモニア画分から得られた溶媒を蒸発させ、高真空下で2h維持して黄色の結晶性固体を得た。遊離塩基を、高pH分取MDAPによって精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮し、終夜高真空を維持して、黄色の結晶性固体として表題化合物を得た。LCMSRt052min、MH3831HNMR880ppm858ppm832ppm808ppm739ppm725ppm424ppm382ppm295263ppm200169ppm165ppm。HCl塩の調製遊離塩基50mgをジクロロメタンに溶解し、これに、HClを加えた。溶媒を終夜排出し、得られた生成物を真空中で1h乾燥してだいだい色の固体としてのHCl塩として表題化合物を得た。LCMSRt053min、MH383。実施例2711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミン代替的調製11ジメチルエチル31Hピラゾール4イル16ナフチリジン5イルアミノメチル3フルオロ1ピペリジンカルボキシラートのDCM溶液に、TFAを加え、これを常温で2h撹拌した。この後、反応が完了し、それから、これを真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをメタノールに溶解し、SCXカートリッジに添加した。これをメタノールで溶出し、生成物は、メタノール中の2Mアンモニアで遊離塩基として溶出した。アンモニア画分から得られたろ液を、真空中で濃縮して黄色の発泡体を得た。これの一部分を、高pHMDAPによってさらに精製して表題化合物を得た。LCMSRt056min、MH383旋光度342。実施例3N3フルオロ3ピペリジニルメチル71メチル1Hピラゾール4イル16ナフチリジン5アミンDCM中の11ジメチルエチル3フルオロ3メチル1Hピラゾール4イル16ナフチリジン5イルアミノメチル1ピペリジンカルボキシラートに、トリフルオロ酢酸を加え、室温で2h撹拌した。LCMSは、主なピークとして生成物を示した。溶媒を、除去しメタノールに溶解し、予め平衡化したSCXカートリッジ50gに添加した。メタノールで洗浄し、2Mメタノール性のアンモニアで溶出した。アンモニア画分から得られた溶媒を除去し、残留物を高真空下で終夜乾燥した。残留物を大規模な高pHMDAPで精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した。得られた生成物を高真空下で1h乾燥して、黄色固体としての表題化合物を得た。LCMSRt043min、MH3711HNMR884ppm860ppm844ppm818ppm744ppm731ppm549ppm425387ppm338ppm321275ppm210175ppm旋光度277。HCl塩の調製遊離塩基47mgを、ジクロロメタンに溶解し、少量のメタノール及びHClを加えた。溶媒を除去し、残留物を高真空下で終夜乾燥して微だいだい色黄色固体としてのHCl塩として表題化合物を得た。LCMSRt043min、MH371。実施例4753フルオロ3ピペリジニルメチルオキシ16ナフチリジン11ジメチルエチル316ナフチリジン5イルオキシメチル3フルオロ1ピペリジンカルボキシラートのDCM溶液に、トリフルオロ酢酸を加え、これを室温で3h撹拌した。反応が終了し、それから、これを真空中で濃縮して粗生成物を得た。TFA塩を、メタノールに溶解し、SCXカートリッジに添加した。不純物を、メタノールで溶出させ、生成物をメタノール中の2Mアンモニアで溶出した。ろ液を真空中で濃縮して、クリーム色のゴム状固体を得た。これを大規模なMDAPによって精製した。適切なバイアルを合わせ、真空中で濃縮してTFA塩として生成物を得た。遊離塩基を形成するために、これをメタノールに溶解し、メタノールで溶出するSCXカートリッジで精製した。生成物を、メタノール中の2Mアンモニアで溶出した。ろ液を真空中で濃縮して透明なガラスとして表題化合物を得た。LCMSRt051min、MH35591HNMR892ppm857ppm830ppm810ppm758ppm751ppm468ppm426ppm330260ppm220162ppm152ppm旋光度76。HCl塩の調製遊離塩基115mgをDCMに溶解し、これにジエチルエーテル中の1MHClを加えた。これを窒素中で排出し、真空中で乾燥してクリーム色の固体としてのHCl塩として表題化合物を得た。LCMSRt051min、MH356。実施例5~11以下のさらなる実施例を同様に調製した。スキーム6についての方法の説明段階a5メチル2シクロヘキシル2オキソ3ピペリジンカルボキシラートの調製4ジメチルアミノピリジン、メントール及びエチル2オキソ3ピペリジンカルボキシラートを、トルエンに溶解する懸濁する。混合物を加熱還流し、溶媒を周期蒸留しながら7日間撹拌し、新しいトルエンを補充した。反応混合物を、25°Cまで冷却し、5wwHCl水溶液、次いで、水の二つの部分で洗浄した。有機相を、減圧下で濃縮して、無色のオイルとしての表題化合物を得た。段階b用の触媒22ビス11ビナフチルビスパラジウムジトリフラートの調製酢酸パラジウムを、アセトニトリルに溶解し、20±3°Cで1h撹拌した。反応混合物を0±3°Cまで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸を、30minにわたってゆっくりと加えた。0±3°Cで15min撹拌してから、反応混合物を20±3°Cまで加熱し、さらに30min撹拌した。BINAPを加え、それに続いて、アセトニトリルで洗浄し、混合物を20±3°Cで25h撹拌する。ジイソプロピルエーテルをゆっくりと加えてスラリーを得、30minねかせる。固体を、吸引しながらろ過し、アセトニトリルジイソプロピルエーテル及びジイソプロピルエーテルで洗浄した。次いで、生成物を、一定のプローブ温度になるまで20±3°Cで真空中で乾燥する。段階b5メチル2シクロヘキシル3フルオロ2オキソ3ピペリジンカルボキシラートの調製5メチル2シクロヘキシル2オキソ3ピペリジンカルボキシラートを、エタノールに溶解し、Nフルオロベンゼンスルホンイミドを加え、それに続いて、20°CでBINAPPd22を加えた。残りのNFSI及び触媒をエタノールで洗浄した。ジャケットを、0°Cまで冷却し、26ルチジンをゆっくりと充填し、20°C未満の温度を維持した。次いで、ジャケット温度を、20°Cまで上昇させる。反応混合物を24h撹拌し、0°Cまで冷却し、さらに2h撹拌する。固体を、ろ過により単離し、エタノールで洗浄し、減圧下で40°Cで乾燥した。乾燥した粗固体を反応器に充填し、ジクロロメタンを加えた。ジクロロメタン相を、2MNaOH水溶液、水、5wwHCl水溶液及び水で順次洗浄する。ジクロロメタン抽出物をロータリーエバポレーターに移し、溶媒を減圧下でnヘプタンと交換して可動性のスラリーを得、最終体積は約11volである。生成物を、ろ過によって単離し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で40°Cで乾燥する。段階c11ジメチルエチル3フルオロ31ピペリジンカルボキシラートの調製5メチル2シクロヘキシル3フルオロ2オキソ3ピペリジンカルボキシラートを、無水THFに懸濁し、ボランジメチルスルフィド複合体で処理する。得られた溶液を63~66°Cで40~46h撹拌する。反応混合物を、0±5°Cまで冷却し、冷メタノールに30~90minにわたってゆっくりと加え、内部温度を15°C未満に維持する。力強いガスの発生及び泡立ちを観察する。2M塩酸を10~15minにわたって加え、内部温度を15°C未満を維持する。混合物を還流下で30~90min撹拌し、次いで、20~25°Cまで冷却する。トルエンを加え、混合物を15min撹拌し、次いで、ろ過する。ろ液を分離し、より低い酸性の水相を排出する。フィルターケークを、2M塩酸で洗浄し、洗液をトルエン相の第2の抽出のために用いる。より低い酸性の水相を排出し、第1の酸性の水溶液と合わせ、5±5°Cまで冷却する。溶液を、水酸化ナトリウムで処理し、固体が溶解するまで10~20°Cで撹拌する。ジtertブチルジカルボナートのジクロロメタン溶液を加え、さらにジクロロメタンですすぐ。2相混合物を15h強く撹拌し、ろ過し、フィルターケークをジクロロメタンで洗浄する。より低い有機相を排出する。フィルターケークをジクロロメタンで洗浄し、この洗液を水相を抽出するために用いる。ジクロロメタン抽出物を水で洗浄し、真空中で濃縮する。残りのオイルをBuchiで40°Cで乾燥する。ヘプタンを加え、混合物を真空中で濃縮する。蒸発の終わりに、混合物を表題化合物に播種し、得られたスラリーを、小容量になるまで濃縮し、ヘプタンで希釈する。スラリーをBuchiで40°Cで20~36min回転させ、冷却し、20±5°Cで1h回転させる。固体を吸引しながら収集し、ヘプタンで洗浄し、真空中で35±5°Cで乾燥する。段階d11ジメチルエチル3フルオロ3スルホニルオキシメチル1ピペリジンカルボキシラートの調製ピリジン中の11ジメチルエチル3フルオロ31ピペリジンカルボキシラートを窒素雰囲気中で20°Cで溶解する。得られた溶液を10°Cに冷却し、次いで、トリフル酸無水物を、内部温度を5°C未満に維持するような割合で加える。反応混合物を10°Cで4h撹拌し、次いで、TLCにより終了についてモニターする。バッチを0°Cまで暖め、イソプロピル酢酸塩を加え、水性クエン酸の溶液を加える。混合物を、20°Cで15min撹拌し、次いで、これらの層を分離する。有機層を、順次20°Cで水性クエン酸の他の溶液で、それに続いて炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄する。有機相を、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固して、だいだい色のオイルとして表題化合物を得る。段階e11ジメチルエチル33フルオロ1ピペリジンカルボキシラートの調製11ジメチルエチル3フルオロ3スルホニルオキシメチル1ピペリジンカルボキシラートを、NNジメチルホルムアミドに20°Cで溶解し、アジ化ナトリウムを加える。得られた懸濁液を20~30°Cで6h撹拌する。TBME及び水を加える。混合物を5min撹拌し、これらの層を分離する。水相をTBMEで抽出し、TBME相を合わせる。合わせた有機化合物を、水で洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮してだいだい色のオイルとして表題化合物を得る。段階f11ジメチルエチル33フルオロ1ピペリジンカルボキシラートの調製水素化容器を窒素でパージする。11ジメチルエチル33フルオロ1ピペリジンカルボキシラートをTHFに溶解し、容器に充填し、THFですすぐ。濃縮したアンモニア水溶液を加え、それに続いて10炭素担持白金を加える。容器を排気し、窒素で3回パージする。反応容器を水素でパージし、撹拌を開始し、水素化を内部温度20°Cを385h維持しながら大気圧で行う。容器を排気し、窒素で3回パージし、内容物をCUNOZetacarbonフィルターに通す。容器をTHFで洗浄し、これを以前用いたフィルターに通す。合わせた有機化合物をロータリーエバポレーターで濃縮して乾燥させる。段階g11ジメチルエチル3アミノメチル3フルオロ1ピペリジンカルボキシラートの調製NMP中の57ジクロロ16ナフチリジン、11ジメチルエチル33フルオロ1ピペリジンカルボキシラート、及びジイソプロピルエチルアミンの混合物を、110±5°Cで17h撹拌する。溶液を70~75°Cまで冷却し、水を65~75°Cで47minにわたって加える。混合物を65~75°Cで50minねかせ、次いで、45°Cまで冷却してスラリーを得る。混合物を20~25°Cまでゆっくりと冷却し、次いで、225hねかす。固体を吸引しながら収集する。フィルターケークを、12vvのNMP水で洗浄し、次いで水で洗浄し、真空中で40±5°Cで乾燥する。固体がかなりのNMPをさらに含むとき、11vvのNMP水で再びスラリーにする。スラリーを65°Cまで加熱し、65~66°Cで1h撹拌する。スラリーを20~25°Cまで冷却し、3日間ねかす。固体を吸引しながら収集する。フィルターケークを、12vvのNMP水で洗浄し、次いで、水で洗浄し、真空中で40±5°Cで乾燥する。段階h及びi711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミン二塩酸塩の調製11ジメチルエチル3アミノメチル3フルオロ1ピペリジンカルボキシラート、141Hピラゾール、炭酸水素ナトリウム及び11ビスフェロセンパラジウムジクロリドを、14ジオキサン及び水に溶解する懸濁する。混合物を加熱還流し、3h撹拌する。混合物を20±3°Cまで冷却して懸濁液を形成する。固体を減圧下でろ過する。ろ液を真空蒸留によって2volまで濃縮する。トルエンを加える。溶液を、水で洗浄し、次いで、SilicycleSiチオール誘導体化シリカゲルで60~65°Cで2h撹拌する。混合物を、60~65°Cでろ過し、ケークをトルエンで洗浄する。次いで、有機ろ液を60~63°Cまで加熱し、14ジオキサン中の4M塩化水素を30minにわたって加える。混合物を60~63°Cで5h撹拌する。得られたスラリーを、20±3°Cまで冷却し、155hねかす。固体を吸引しながらろ過し、トルエンで洗浄する。生成物を真空中で一定のプローブ温度になるまで40±3°Cで乾燥する。段階j711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミンの調製711Hピラゾール4イルN3フルオロ3ピペリジニルメチル16ナフチリジン5アミン二塩酸塩を、水に溶解懸濁し、酢酸エチルで洗浄する。酸性の水相を、32NaOHでpH10まで塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水中の5wv塩化ナトリウムで洗浄する。合わせた抽出物をBuchi上で固体に濃縮する。残留物を酢酸nブチルに懸濁し、73~78°Cまで加熱し溶解を終了する。溶液を、5μMdomnickhunterフィルターでラインフィルターし、02volのライン洗浄をする。溶液を45~50°Cまで冷却し、表題化合物を種結晶として入れる。混合物を、40~45°Cまで冷却し、50minねかす。スラリーを、40~45°Cで30minにわたってTBMEで希釈し、40~45°Cで1hねかす。スラリーを20~23°Cまで冷却し、16hねかす。固体をろ過し、11vvの酢酸nブチルTBMEで洗浄し、それに続いてTBMEで洗浄し、真空中で一定のプローブ温度になるまで40±5°Cで乾燥した。スキーム7についての方法の説明段階a2ニコチン酸及び2ニコチン酸の調製反応器に、窒素雰囲気中で30±5°Cでカリウムtertブトキシドを充填し、それに続いて、イソプロパノールを充填する。混合物を撹拌して溶解する。約30°Cまで冷却してから、アセト酢酸エチルを窒素雰囲気中で40°Cでゆっくりと加える。1~2h撹拌してから、酢酸銅を35±5°Cで充填し、それに続いて、2クロロニコチン酸を充填する。それに続いて、イソプロピルアルコールですすぐ。反応混合物を窒素雰囲気中で78±3°Cまで少なくとも4h加熱し、次いで、サンプリングする。成功したサンプル結果を入手した場合、反応物を30±5°Cまで冷却し、水で急冷し、それに続いて、HClを希釈してpHを6~7に調整する。反応混合物を50°Cで真空蒸留によって4~5容積まで濃縮する。10NaCl溶液を加え、それに続いて酢酸エチルを加える。さらに希HClを加えてpHを25~30に調整する。次いで、二相性混合物をCelite層でろ過し、ケークを酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチル及び水層を分離し、次いで、水層を酢酸エチルで逆抽出する。酢酸エチル相を水及び5NaCl水溶液で洗浄する。有機相を減圧下で50°Cで1~2容積まで蒸留する。トルエンを加え、混合物を1~2容積まで再び蒸留する。このトルエン付加蒸留ステップを繰り返す。得られたトルエン懸濁液を、30±5°Cまで冷却し、ヘキサンで処理する。懸濁液を30±5°Cで1~2h撹拌し、次いで、ろ過する。固体をヘキサンで洗浄し、次いで取り出し、525±25°Cで真空下で10h乾燥する。段階b及びc16ナフチリジン57ジオンの調製テトラヒドロフランを、反応器に充填し、その後、出発原料エステルを充填し、テトラヒドロフランですすぐ。混合物を、窒素雰囲気中で25±75°Cまで冷却し、次いで、トリエチルアミンで処理し、その後クロロギ酸エチルで処理する。反応物を25±75°Cで1h撹拌し、次いで、サンプリングする。成功した結果を入手した場合、反応物を、アンモニア水で慎重に処理し、撹拌し、次いで、水を加える。希HClを5°Cで加えてpHを65~75に調整する。混合物を真空下で40°Cで12~14容積に蒸留し、75±25°Cまで冷却する。懸濁液を75±25°Cで約1h撹拌し、次いで、ろ過する。固体を、水で洗浄し、次いで取り出し、真空下で525±25°Cで120h乾燥する。段階d及びe57ジクロロ16ナフチリジンの調製オキシ塩化リンを、30±5°Cで反応器に充填し、それに続いて、16ナフチリジン57ジオン、塩化テトラメチルアンモニウムを充填し、オキシ塩化リンですすぐ。混合物を1035±35°Cまで加熱し、最低36h撹拌する。次いで、反応物を、60±5°Cまで冷却し、サンプリングする。成功したサンプルを入手した場合、トルエンを加え、混合物を真空下及び温度60°Cで蒸留により2~3容積まで濃縮する。追加のトルエンを加え、再び混合物を、減圧下で2~3volまで蒸留する。このトルエン付加蒸留周期をもう1回繰り返し、次いで、混合物を475±25°Cまで冷却し、テトラヒドロフラン及び酢酸エチルで処理する。混合物を、30±5°Cまで冷却し、50±50°Cまで前もって冷却している15炭酸ナトリウム水溶液中に注ぐ。追加のテトラヒドロフランを、最初の反応容器をすすぐために酢酸エチルと共に加える。やはり5±5°Cで混合物をさらなる15炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりと処理し、15~30min撹拌する。温度を225±25°Cまで上昇させ、15炭酸ナトリウム水溶液又は希HClを加えることによってpHを7~8に調整する。酢酸エチルを加え、それに続いてCeliteを加える。混合物を撹拌し、次いでろ過する。Celite層を酢酸エチルで洗浄する。ろ液を、55°Cで真空下で、30±5容積まで蒸留する。水を加え、約30volまで再び蒸留する。テトラヒドロフラン、トルエン及び酢酸エチル含有量が、GCによりそれぞれNMT30であるまで、この水付加蒸留周期を繰り返す。その時点で、水を加え、混合物を425±25°Cまで加熱し、30~60min撹拌する。生成物を、425±25°Cでろ過することにより単離し、水で洗浄する。ケークを吸引して乾燥し、次いで取り出し、別々の反応器に充填する。水を加え、懸濁液を425±25°Cまで加熱し、425±25°Cで30~60min撹拌する。生成物をろ過し、水で洗浄し、吸引して乾燥し、次いで、真空乾燥器に移し、さらに、真空下で525±25°Cで8±2h乾燥する。スキーム8についての方法の説明段階a11Hピラゾールの調製エタノール中の1133テトラメトキシプロパン及びtertブチルヒドラジン塩酸塩の混合物に、濃HClを加え、温度を50°C未満に保つ。次いで、反応混合物を速やかに加熱還流する。約2h後、反応物をサンプリングし、NMRによって分析する。通過基準は、残存する出発原料30であった。通過結果を入手した場合、溶液を冷却し、水で希釈し、元のエタノールのほぼすべてが除去されるまで真空中で蒸発させる。溶液を、10MNaOHで塩基性にし、EtOAcで抽出し、有機相を、飽和塩化アンモニウム溶液及び食塩水で洗浄し、次いで、蒸発させて、褐色の液体として表題化合物を得る。段階b4ブロモ11Hピラゾールの調製1ピラゾールのジクロロメタン中の氷冷溶液に、NBSを少しずつ加えた。溶液を、1ピラゾールの含有量が30になるまで0°Cで撹拌し、次いで、RTになるまで暖め、得られたサンプルがGCにより10を示すまで撹拌する。通過結果を入手した場合、KIデンプンが青色になる前に10亜硫酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に加えた。次いで、有機相を、5NaCl溶液及び食塩水で順次洗浄し、次いで、蒸発させて褐色の液体として表題化合物を得る。段階cイソプロピルピナコールボラートの調製20Lの4首ボトルに、トリイソプロピルボラート及びピナコールを加え、約90°Cまで12~16h加熱する。反応終了のための基準は、GCによりピナコール40である。終了後、反応物を、蒸留に転換し、生成物画分を収集した。したがって、表題生成物を、行われた六つの20Lバッチにわたって80~90thの収率範囲で無色のオイルとして得た。GCは、純度87~96を記録するが、1HNMRは、生成物が非常に純粋であることを示す。GC条件に対して不安定性をもたらすことによる矛盾。段階d141Hピラゾールの調製20Lの4首ボトルに、4ブロモピラゾール及びTHFを加え、次いで、混合物を、78°C~85°Cで冷却し、その温度でnBuLiで滴下し処理した。添加後、溶液を同じ温度で1h撹拌し、イソプロピルピナコールボラートを滴下した。反応物を約3h撹拌してから終了し、次いで、水を加えて反応物を急冷し1MHCl345kgを加えることによってpHを8~9に調整した。水相をTBMEで抽出し、合わせた有機相を5NaCl及び水で順次洗浄した。有機相を蒸発させて、粗生成物を得た。その後のヘプタンからの再結晶後、純粋な生成物を全体的な収率635thで白色固体として得た。