下記式IAの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、鏡像異性的に濃縮した混合物、そのラセミ混合物、プロドラッグ、その結晶型、非結晶型、無定形型、その溶媒化合物、その代謝物、および薬学的に許容される塩:式中、環Aは、炭素原子、0~3個のカルボニル基、0~4個の二重結合、ならびにO、N、NRおよびSpからなる群より選択される0~4個の環ヘテロ原子を含む3~13員環の炭素環または複素環であり、ただし環Aは、SS、OO、またはSO結合以外を含有し;nは1~3の整数であり;Zは、COR5、CO2H、CH2CO2H、CO2R6、CONHOH、CONHOR5、CONOH、CONHOR6、NHRa、NCR5、NCHO、SH、CH2SH、SRa、SN2H2Ra、PO2、PONHRa、からなる群より選択され;Rgは、独立に、H、CH2OCORaからなる群より選択され;Pは、DEGQLTXYであり、ここで、Dは、存在しないかまたは、O、NRa1、C、CO、OC、CNRa1、NRa1C、OCO、OCNRa1、NRa1CO、NRa1CNRa1、Sp、SpNRa1、NRa1SpおよびNRa1SO2NRa1からなる群より選択され;Eは、存在しないかまたは、C110アルキレン、C210アルケニレン、およびC210アルキニレンからなる群より選択され;Gは、存在しないかまたは、O、NRa1、Sp、およびCからなる群より選択され;Qは、存在しないかまたは、0~5個のRbで置換されているC313炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびSpからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子とを含む5~14員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0~5個のRbで置換されており;Lは、存在しないかまたは、O、NRa1、C、CO、OC、CNRa1、NRa1C、OCO、OCNRa1、NRa1CO、NRa1CNRa1、Sp、SpNRa1、NRa1SpおよびNRa1SO2NRa1からなる群より選択され;Tは、存在しないかまたは、C110アルキレン、C210アルケニレン、およびC210アルキニレンからなる群より選択され;Xは、存在しないかまたは、O、NRa1、Sp、およびCからなる群より選択され;Yは、H、0~5個のRcで置換されているC313炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびSpからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子とを含む5~14員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0~5個のRcで置換され;ただし、D、E、G、Q、L、T、X、およびYは、NN、NO、ON、OO、SpO、OSpまたはSpSp基を形成するために組み合わされず;Rは、各々独立に、M、M、M、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCF2CF3、OCHF2、OrM、NRarM、OCrM、NRaCrM、OCOrM、OCNRarM、NRaCOrM、NRaCNRa1rM、SprM、S2NRarM、NRaS2rM、およびNRaS2NRa1rM、rP2、rP、rP2、rOP2、rOP、rOP2、rNRaP2、rNRaP、rNRaP2、CNRa1Ra2、CNRa1Ra2、0~5個のRdで置換されているC313炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびSpからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子とを含む5~14員環の複素環から選択され、ここで該複素環は、0~5個のRbで置換され;または、2つのRが、Aの炭素原子と共にCACRdRd1基を形成し、式中、原子CAはAの該原子であり;Mは、H、0~3個のRb1で置換されているC210アルケニレン、0~3個のRbl、ORa、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRaRal、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa1、OCNRaRa1、NRaCORa、NRaCRa、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、OS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、0CF2CF3、OCHF2、0~5個のRdで置換されているC210アルキニレン、0~5個のRdで置換されているC313炭素環、ならびに、炭素原子とN、O、Spからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子とを含む5~14員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は、0~5個のRdで置換され;または、Rは、各々独立に、rOrM1、rNRarM1、rCrM1、rCOrM1、rOCrM1、rCNRarM1、rNRaCrM1、rOCOrM1、rOCNRarM1、rNRaCOrM1、rNRaCNRa1rM1、rSprM1、rS2NRarM1、rNRaS2rM1、およびrNRaS2NRa1rM1から選択され;M1は、C110アルキレンM1、C210アルケニレンM1、C210アルキニレンM1、ORa、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRaRal、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa1、OCNRaRal、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRal、OS2NRaRal、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCF2CF3、ならびに炭素原子とN、O、Spからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子とを含む5~14員環の非芳香族複素環ここで該複素環は、0~5個のRdで置換されている;C3C13炭素環、C4C14複素環ここで、該C3C13炭素環およびC4C14複素環は、1~3個のRh、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されているからなる群より選択され;または、2つのR基が隣接する環A原子に結合している場合には、それらが結合している原子と共に、炭素原子とN、NRa、OおよびSpからなる群より選択される0~3個のヘテロ原子とを含む3~8員環の飽和、部分飽和または非飽和環を形成することができ、ここで該環はベンゼン融合されていてもおよびまたはRdで置換されていてもよく;または、2つのR基が同一の環A炭素に結合している場合には、それらが結合している炭素と共に、炭素原子とN、NRa、OおよびSpからなる群より選択される0~3個のヘテロ原子とを含む3~8員環の飽和、部分飽和または非飽和スピロ環を形成することができ、ここで該スピロ環はベンゼン融合されていてもおよびまたはRdで置換されていてもよく;ただし、2つ以上のRまたはMのいずれか、M1、およびそれらが結合している原子は、NN、NO、ON、OO、Nハロゲン、Oハロゲン、Sハロゲン、SpO、OSp、SpSp基、またはCF、CCl、CBrもしくはCI反応性基を形成するために組み合わされず;Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1C8アルキル、C2C8アルケニル、C2C8アルキニルClC8、OH、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCF2CF3、およびOCH2CF3で置換されていてもよい、C3C10炭素環、複素環、C3C10の炭素環アルキル、複素環アルキルここで、該C3C10炭素環、複素環、C3C10炭素環アルキル、および複素環アルキルは、C1C8アルキル、OClC8、OH、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCF2CF3、およびOCH2CF3からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいからなる群より選択され;または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0~1個の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4~8員環を形成し;Rbは、各々独立に、Rc1、OClC8、OH、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、OS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルここで、該C310炭素環残基、複素環系、C3C10炭素環アルキル、および5~14複素環アルキルは、Rc1で置換されていてもよいからなる群より選択され;Rb1は、各々独立に、ORa、F、O、CN、NO2、NRaRa1およびSpRaからなる群より選択され;Rcは、各々独立に、Rc1、ORa、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、OS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルここで、該C310炭素環残基、複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルは、Rc1で置換されていてもよいからなる群より選択され;Rc1は、各々独立に、C16アルキル、ORa、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、OCNRaRa1、RaNCORa、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、SpRa2、CF3およびCF2CF3、CH2FおよびCHF2からなる群より選択され;Rdは、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、OS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルここで、該C310炭素環残基、複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルは、Rc1で置換されていてもよいからなる群より選択され;Rd1は、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、OS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~14員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルここで、該C310炭素環残基、複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルは、Rc1で置換されていてもよいからなる群より選択され;または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0~1個のヘテロ原子を含有する4~8員環を形成し、ここで該環はRdで置換されていてもよく;Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、CORj、CNRjRa、NRaCNRjRa1、OCNRjRa、SpNRjRal、NRaSpRj、NRaSpNRjRa、Rcで置換されているC16アルキルからなる群より選択され;Rjは、各々独立に、CF3、CHF2、CFH2、CF2CF3、OC1C8、OH、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されているC1C8アルキル、C2C8アルケニル、C2C8アルキニルC1C8、OH、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されていてもよい;C3C10炭素環、複素環、C3C10の炭素環アルキル、複素環アルキルClC8、OH、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCF2CF3、およびOCH2CF3からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし該C3C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえないからなる群より選択され;R3は、HまたはC16アルキルORa、NRaRalおよびSpRaであり;R4は、H、C16アルキル、ORa、NRaRalおよびSpRaからなる群より選択され;R5は、各々独立に、0~2個のRbで置換されているC110アルキルおよび0~2個のReで置換されているC18アルキルからなる群より選択され;Reは、各々独立に、0~2個のRbで置換されているフェニルおよび0~2個のRbで置換されているビフェニルからなる群より選択され;R6は、各々独立に、フェニル、ナフチル、C110アルキルフェニルC16アルキル、C311シクロアルキル、C16アルキルカルボニルオキシC13アルキル、Cl6アルコキシカルボニルオキシC13アルキル、C210アルコキシカルボニル、C36シクロアルキルカルボニルオキシC13アルキル、C36シクロアルコキシカルボニルオキシC13アルキル、C36シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルオキシカルボニルオキシC13アルキル、フェニルカルボニルオキシC13アルキル、C16アルコキシC16アルキルカルボニルオキシC13アルキル、513ジオキサシクロペンテン2オンイルメチル、5l3ジオキサシクロペンテン2オンイルメチル、メチル、C110アルキルNR7R7a、CHOCR9、およびCHOCOR9からなる群より選択され;または、R4およびR6は共に、Rcで置換されていてもよい5~10員環を形成してもよく;R7は、H、C110アルキル、C26アルケニル、C36シクロアルキルC13アルキルおよびフェニルC16アルキルからなる群より選択され;R7aは、H、C110アルキル、C26アルケニル、C36シクロアルキルC13アルキルおよびフェニルC16アルキルからなる群より選択され;R8は、HおよびC14直鎖状アルキルからなる群より選択され;R9は、H、1~2個のRfで置換されているC18アルキル、1~2個のRfで置換されているC38シクロアルキルおよび0~2個のRbで置換されているフェニルからなる群より選択され;Rfは、各々独立に、H、C14アルキル、C38シクロアルキル、C15アルコキシ、および0~2個のRbで置換されているフェニルからなる群より選択され;pは、各々、0、1および2であり;かつrは、各々、0であるか、または1~10の整数である。下記式IIAである、請求項1記載の化合物:式中、環Aは、炭素原子、0~1個のカルボニル基、ならびにO、N、NRからなる群より選択される0~2個の環ヘテロ原子を含む4~10員環の非芳香族の炭素環または複素環であり、ただし環Aは、OO結合以外を含有し;nは1または2であり;Zは、CO2H、CH2CO2H、CONHOH、CONHOR5、NHRa、NCR5、NCHO、SH、CH2SHからなる群より選択され;かつPは、DEGQLTXYであり、ここで、Dは、存在しないかまたは、O、NRa1、C、CO、OC、CNRa1、NRa1C、OCNRa1、NRa1CO、NRa1CNRa1、Sp、SpNRa1、およびNRa1Spからなる群より選択され;Eは、存在しないかまたは、C110アルキレン、C210アルケニレン、およびC210アルキニレンからなる群より選択され;Gは、存在しないかまたは、O、NRa1、Sp、およびCからなる群より選択され;Qは、存在しないかまたは、0~5個のRbで置換されているC313炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびSpからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子とを含む5~14員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0~5個のRbで置換されており;Dは、存在しないかまたは、O、NRa1、C、CO、OC、CNRa1、NRa1C、OCNRa1、NRa1CO、Sp、SpNRa1、およびNRa1Spからなる群より選択され;Tは、存在しないかまたは、C110アルキレン、C210アルケニレン、およびC210アルキニレンからなる群より選択され;Xは、存在しないかまたは、O、NRa1、Sp、およびCからなる群より選択され;Yは、H、0~5個のRcで置換されているC310炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびSpからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子とを含む5~10員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0~5個のRcで置換され;ただし、D、E、G、Q、L、T、X、およびYは、NN、NO、ON、OO、SpO、OSpまたはSpSp基を形成するために組み合わされず;Rは、各々独立に、M、M、M、OH、Cl、F、Cl、CN、NO2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、OrM、NRarM、OCrM、NRaCrM、OCOrM、OCNRarM、NRaCOrM、NRaCNRa1rM、SprM、S2NRarM、NRaS2rM、CNRa1Ra2、CNRa1Ra2、0~5個のRdで置換されているC310炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびSpからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子とを含む5~10員環の複素環から選択され、ここで該複素環は、0~5個のRbで置換され;または、2つのRが、Aの炭素原子と共にCACRdRd1基を形成し、式中、原子CAはAの該原子であり;Mは、H、0~3個のRb1で置換されているC210アルケニレン、0~3個のRbl、ORa、Cl、F、Br、CN、NO2、NRaRal、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa1、OCNRaRa1、NRaCORa、NRaCRa、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、0~5個のRdで置換されているC310アルキニレン、0~5個のRdで置換されているC310炭素環、ならびに、炭素原子とN、O、Spからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子とを含む5~10員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は、0~5個のRdで置換され;または、Rは、各々独立に、C110アルキレンM1、C210アルケニレンM1、C210アルキニレンM1、rOrM1、rNRarM1、rCrM1、rCOrM1、rOCrM1、rCNRarM1、rNRaCrM1、rOCOrM1、rOCNRarM1、rNRaCOrM1、rNRaCNRa1rM1、rSprM1、rS2NRarM1、およびrNRaS2rM1から選択され;M1は、ORa、Cl、F、Br、CN、NO2、NRaRal、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa1、OCNRaRal、RaNCORa、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRal、OS2NRaRal、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、ならびに炭素原子とN、O、Spからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子とを含む5~10員環の非芳香族複素環ここで該複素環は、0~5個のRdで置換されている;C3C10炭素環、C5C10複素環ここで、該C3C10炭素環およびC5C10複素環は、1~3個のRh、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されているからなる群より選択され;または、2つのR基が隣接する環A原子に結合している場合には、それらが結合している原子と共に、炭素原子とN、NRa、OおよびSpからなる群より選択される0~3個のヘテロ原子とを含む3~8員環の飽和、部分飽和または非飽和環を形成することができ、ここで該環はベンゼン融合されていてもおよびまたはRdで置換されていてもよく;または、2つのR基が同一の環A炭素に結合している場合には、それらが結合している炭素と共に、炭素原子とN、NRa、OおよびSpからなる群より選択される0~3個のヘテロ原子とを含む3~8員環の飽和、部分飽和または非飽和スピロ環を形成することができ、ここで該スピロ環はベンゼン融合されていてもおよびまたはRdで置換されていてもよく;ただし、2つのRまたはMのいずれか、M1、およびそれらが結合している原子は、NN、NO、ON、OO、Nハロゲン、Oハロゲン、Sハロゲン、SpO、OSp、SpSp基、またはCF、CCl、CBrもしくはCI反応性基を形成するために組み合わされず;Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1C8アルキル、C2C8アルケニル、C2C8アルキニルClC8、OH、Cl、F、CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、およびOCH2CF3で置換されていてもよい、C3C10炭素環、複素環、C3C10炭素環アルキル、複素環アルキルここで、該C3C10炭素環、複素環、C3C10炭素環アルキル、および複素環アルキルは、C1C8のアルキル、OClC8、OH、Cl、F、Br、O、CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、およびOCH2CF3からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいからなる群より選択され;または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0~1個の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい3~8員環を形成し;Rbは、各々独立に、Rc1、OClC8、OH、Cl、F、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、OS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~10員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~10複素環アルキル該C310炭素環残基、複素環系、C3C10炭素環アルキル、および5~10複素環アルキルは、Rc1で置換されていてもよいからなる群より選択され;Rb1は、各々独立に、ORa、F、O、CN、NO2、NRaRa1およびSpRaからなる群より選択され;Rcは、各々独立に、Rc1、ORa、Cl、F、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~10員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルここで、該C310炭素環残基、複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルは、Rc1で置換されていてもよいからなる群より選択され;Rc1は、各々独立に、C16アルキル、ORa、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、OCNRaRa1、RaNCORa、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、SpRa2、CF3およびCH2FおよびCHF2からなる群より選択され;Rdは、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、OS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~10員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルここで、該C310炭素環残基、複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~10複素環アルキルは、Rc1で置換されていてもよいからなる群より選択され;Rd1は、各々独立に、H、Rc1、ORa、Cl、F、CN、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、SpRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよいC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~10員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルここで、該C310炭素環残基、複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルは、Rc1で置換されていてもよいからなる群より選択され;または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群より選択される0~1個のヘテロ原子を含有する4~8員環を形成し、ここで該環はRdで置換されていてもよく;Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、CORj、CNRjRa、NRaCNRjRa1、OCNRjRa、SpNRjRal、NRaSpRj、Rcで置換されているC16アルキルからなる群より選択され;Rjは、各々独立に、CF3、CHF2、CH2F、CF2CF3、OC1C8、OH、Cl、F、CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されているC1C8アルキル、C2C8アルケニル、C2C8アルキニルC1C8、OH、Cl、F、CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、およびOCH2CF3で置換されていてもよい;C3C10炭素環、5~10員環の複素環、C3C10の炭素環アルキル、複素環アルキルClC8、OH、Cl、F、CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、およびOCH2CF3からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし該C3C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえないからなる群より選択され;R5は、各々独立に、0~2個のRbで置換されているC110アルキルおよび0~2個のReで置換されているC18アルキルからなる群より選択され;Reは、各々独立に、0~2個のRbで置換されているフェニルおよび0~2個のRbで置換されているビフェニルからなる群より選択され;pは、各々、0、1および2であり;かつrは、各々、0であるか、または1~10の整数である。下記式IIIAまたはIVAからなる群より選択される、請求項2記載の化合物:式中、環Aは、炭素原子、0~1個のカルボニル基、ならびにO、N、NRからなる群より選択される0~2個の環ヘテロ原子を含む5~7員環の非芳香族の炭素環または複素環であり、ただし環Aは、OO結合以外を含有し;nは1または2であり;Pは、DEGQLTXYであり、ここで、Dは、存在しないかまたは、O、NRa1、C、CNRa1、NRa1C、OCNRa1、NRa1CO、NRa1CNRa1、Sp、SpNRa1、およびNRa1Spからなる群より選択され;Eは、存在しないかまたは、C110アルキレン、C210アルケニレン、およびC210アルキニレンからなる群より選択され;Gは、存在しないかまたは、O、NRa1、Sp、およびCからなる群より選択され;Qは、存在しないかまたは、0~5個のRbで置換されているC313炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびSpからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子とを含む5~14員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0~5個のRbで置換されており;Dは、存在しないかまたは、O、NRa1、C、CNRa1、NRa1C、OCNRa1、NRa1CO、Sp、SpNRa1、およびNRa1Spからなる群より選択され;Tは、存在しないかまたは、C110アルキレン、C210アルケニレン、およびC210アルキニレンからなる群より選択され;Xは、存在しないかまたは、O、NRa1、Sp、およびCからなる群より選択され;Yは、H、0~5個のRcで置換されているC57炭素環、ならびに、炭素原子とN、OおよびSpからなる群より選択される1~4個のヘテロ原子とを含む5~6員環の複素環からなる群より選択され、ここで該複素環は0~5個のRcで置換され;ただし、D、E、G、Q、L、T、X、およびYは、NN、NO、ON、OO、SpO、OSpまたはSpSp基を形成するために組み合わされず;Rは、各々独立に、M、M、1~3個のRb1で置換されて好ましい態様の説明本発明は、MMP12およびMMP13を含むMMPによる細胞外マトリックス組織の迅速な調節されていない破壊に関連する病的状態を治療するための新規化合物および物質の薬学的組成物を提供する。これらの状態の一部には、関節リウマチ、骨関節炎、敗血症性関節炎、角膜、表皮または胃潰瘍;歯周病、タンパク質尿、アテローム性動脈硬化巣に関連する冠動脈血栓および骨疾患が挙げられる。本発明の新規化合物はまた、MMP活性に依存するとも思われる腫瘍転移および血管新生を治療するのに有用である。また、組織損傷および応答のサイクルは疾病状態の悪化に関連するので、本発明の特異的な阻害剤を用いて高レベルのプロテイナーゼによるMMP性組織損傷を制限することは、これらの衰弱性疾病の多くの一般に有用な治療方法である。本発明の化合物はまた、TNFα変換酵素ならびにHer2シェダーゼおよびHBEGFシェダーゼおよび他の成長因子およびサイトカインシェダーゼを含むシェダーゼの阻害剤である。本発明はまた、新規化合物、新規組成物、それらを使用する方法およびそれらを製造する方法を提供し、このような化合物は、異常な細胞外マトリックス分解、細胞表面タンパク質外部ドメインのシェディングおよび/またはTNF合成に病的に関係するマトリックスメタロプロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、ADAM、ADAMTSおよび/または腫瘍壊死因子αの阻害または拮抗作用によって軽減される疾病状態における薬剤として薬理学的に有用であり、このような疾病状態は関節炎、腫瘍転移および糖尿病を含む。上記薬理作用は哺乳類を治療する際に有用である。さらに具体的には、本発明は、MMP、ADAM、ADAMTS、Her2シェダーゼなどのシェダーゼの拮抗作用によって作用する新規抗癌、抗炎症および免疫調節作用のある環状ヒドロキシメート生物活性化合物および薬学的組成物に関し、従って新規治療様式となる。本発明はまた、MMP12、TNFα変換酵素、Adam10を含むADAMファミリーメタロプロテアーゼおよびHer2シェダーゼ、ヘパリン結合EGFシェダーゼなどの関連するシェダーゼなどのメタロプロテアーゼを阻害する化合物に関し、従って、このようなメタロプロテアーゼ活性の阻害によって軽減される疾病状態を有する哺乳類を治療する際に有用である。本発明はまた、可溶性受容体、接着分子、成長因子およびサイトカインならびに成長因子受容体の放出またはシェディングを担当するADAMメタロプロテアーゼの阻害剤に関する。さらに特に、本発明は、式IA:の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーを濃縮した混合物、ラセミ混合物、プロドラッグ、結晶型、非結晶型、非晶質型、溶媒和物、代謝物および薬学的に許容される塩pからなる群から選択される0~4の環ヘテロ原子を含む3~13員環の炭素環または複素環であるが、ただし環Aは、SS、OOまたはSO結合以外を含有し;nは1、2または3の整数であり;Zは、COR5、CO2H、CH2CO2H、CO2R6、CONHOH、CONHOR5、CONOH、CONHOR6、NHRa、NCR5、NCHO、SH、CH2SH、SRa、SN2H2Ra、PO2、PONHRaからなる群から選択され;Rgは、独立に、H、CH2OCORaからなる群から選択され;Pは、DEGQLTXY、CO、OC、CNRa1、NRa1C、OCO、OCNRa1、NRa1CO、NRa1CNRa1、Sp、SpNRa1、NRa1SpおよびNRa1SO2NRa1からなる群から選択され;Eは、存在しないかまたはC110アルキレン、C210アルケニレンおよびC210アルキニレンからなる群から選択され;Gは、存在しないかまたはO、NRa1、SpおよびCからなる群から選択され;Qは、存在しないかまたは0~5のRbで置換されているC313炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびSpからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRbで置換されている5~14員環の複素環からなる群から選択され;Lは、存在しないかまたはO、NRa1、C、CO、OC、CNRa1、NRa1C、OCO、OCNRa1、NRa1CO、NRa1CNRa1、Sp、SpNRa1、NRa1SpおよびNRa1SO2NRa1からなる群から選択され;Tは、存在しないかまたはC110アルキレン、C210アルケニレンおよびC210アルキニレンからなる群から選択され;Xは、存在しないかまたははO、NRa1、SpおよびCからなる群から選択され;Yは、H、0~5のRcで置換されているC313炭素環残基、および炭素原子ならびにN、OおよびSpからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRcで置換されている5~14員環の複素環からなる群から選択されるが;ただし、D、E、G、Q、L、T、XおよびYは、NN、NO、ON、OO、SpO、OSpまたはSpSp基を形成するために組み合わされないであり;Rは、各々独立に、M、M、M、;0~5のRdで置換されているC313炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびSpからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRdで置換されている5~14員環の複素環から選択される;または、2つのRが、Aの炭素原子と共にCACRdRd1基を形成し、Mは、H、0~3のRb1で置換されているC210アルケニレン、03Rbl、ORa、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRaRal、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa1、OCNRaRa1、NRaCORa、NRaCRa、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、OS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、0~5のRdで置換されているC210アルキニレン、0~5のRdで置換されているC313炭素環、炭素原子およびN、O、Spからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRdで置換されている5~14員環の複素環からなる群から選択される;またはRは、各々独立に、から選択され;M1は、C110アルキレンM1、C210アルキニレンM1、ORa、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NRaRal、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa1、OCNRaRal、RaNCORa、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRal、OS2NRaRal、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCF2CF3および炭素原子およびN、O、Spからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRdで置換されている5~14員環の非芳香族複素環;C3~C13炭素環、C4~C14複素環からなる群から選択され、該C3~C13炭素環およびC4~C14複素環は、13のRh、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている;または、2つのR基が隣接環A原子に結合している場合には、それらが結合している原子と共に、炭素原子およびN、NRa、OおよびSpからなる群から選択される0~3のヘテロ原子を含み、ベンゼン融合されていてもおよび/またはRdで置換されていてもよい3~8員環の飽和、部分飽和または未飽和環を形成することができる;または、2つのR基が同じ環A炭素に結合する場合には、それらが結合している炭素と共に、炭素原子およびN、NRa、OおよびSpからなる群から選択される0~3のヘテロ原子を含み、ベンゼン融合されていてもおよび/またはRdで置換されていてもよい3~8員環の飽和、部分飽和または未飽和スピロ環を形成することができる;ただし、2つ以上のRまたはM、M1およびそれらが結合している原子は合わさって、NN、NO、ON、OO、Nハロゲン、Oハロゲン、Sハロゲン、SpO、OSp、SpSp基、またはCF、CCl、CBrもしくはCI反応性基を形成せず;Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニルClC8、OH、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている、C3C10炭素環、複素環、C3C10の炭素環アルキル、複素環アルキルClC8、OH、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCF2CF3およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているである;または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0~1の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4~8員環を形成し;Rbは、各々独立に、Rc1、OClC8、OH、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、OS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されているC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含有する5~14員環の複素環系、C310炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルアルキルおよび5~14複素環アルキルは、任意に、Rc1で置換されているからなる群から選択され;Rb1は、各々独立に、ORa、F、O、CN、NO2、NRaRa1およびSpRaからなる群から選択され;Rcは、各々独立に、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、OS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されているC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含有する5~14員環の複素環系、C310炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルアルキルおよび5~14複素環アルキルは、任意に、Rc1で置換されているからなる群から選択され;Rc1は、各々独立に、C16アルキル、ORa、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、OCNRaRa1、RaNCORa、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、SpRa2、CF3およびCF2CF3、CH2FおよびCHF2からなる群から選択され;Rdは、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、OS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されているC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含有する5~14員環の複素環系、C310炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルアルキルおよび5~14複素環アルキルは、任意に、Rc1で置換されているからなる群から選択され;Rd1は、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、OS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHCF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されているC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含有する5~14員環の複素環系、C310炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルアルキルおよび5~14複素環アルキルは、任意に、Rc1で置換されているからなる群から選択される;または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0~1のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4~8員環を形成し;Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、CORj、CNRjRa、NRaCNRjRa1、OCNRjRa、SpNRjRal、NRaSpRj、NRaSpNRjRa、Rcで置換されているC16アルキルからなる群から選択され;Rjは、各々独立に、CF3、CH2F、CHF2、CF2CF3、OC1~C8、OH、Cl、F、Br、I、O、CN、N02、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されているC1~C8アルキル、C2C8アルケニル、C2C8アルキニルC1~C8、OH、Cl、F、Br、I、O、CN、N02、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている;C3C10炭素環、複素環、C3C10の炭素環アルキル、複素環アルキルClC8、OH、Cl、F、Br、I、O、CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCF2CF3およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているが、ただし該C3C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえないからなる群から選択され;R3は、HまたはC16アルキルORa、NRaRalおよびSpRaであり;R4は、H、C16アルキル、ORa、NRaRalおよびSpRaからなる群から選択され;R5は、各々独立に、0~2のRbで置換されているC110アルキルおよび0~2のReで置換されているC18アルキルからなる群から選択され;Reは、各々独立に、0~2のRbで置換されているフェニルおよび0~2のRbで置換されているビフェニルからなる群から選択され;R6は、フェニル、ナフチル、C110アルキルフェニルC16アルキル、C311シクロアルキル、C16アルキルカルボニルオキシC13アルキル、Cl6アルコキシカルボニルオキシC13アルキル、C210アルコキシカルボニル、C36シクロアルキルカルボニルオキシC13アルキル、C36シクロアルコキシカルボニルオキシC13アルキル、C36シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルオキシカルボニルオキシC13アルキル、フェニルカルボニルオキシC13アルキル、C16アルコキシC16アルキルカルボニルオキシC13アルキル、513ジオキサシクロペンテン2オンイルメチル、5l3ジオキサシクロペンテン2オンイルメチル、メチル、C110アルキルNR7R7a、CHOCR9およびCHOCOR9からなる群から選択される;または、R4およびR6は、一体として考慮して、任意にRcで置換されている5~10員環を形成してもよく;R7は、H、C110アルキル、C26アルケニル、C36シクロアルキルC13アルキルおよびフェニルC16アルキルからなる群から選択され;R7aは、H、C110アルキル、C26アルケニル、C36シクロアルキルC13アルキルおよびフェニルC16アルキルからなる群から選択され;R8は、HおよびC14直鎖状アルキルからなる群から選択され;R9は、H、1~2のRfで置換されているC18アルキル、1~2のRfで置換されているC38シクロアルキルおよび0~2のRbで置換されているフェニルからなる群から選択され;Rfは、各々独立に、H、C14アルキル、C38シクロアルキル、C15アルコキシおよび0~2のRbで置換されているフェニルからなる群から選択され;pは、各々、0、1および2であり;ならびにrは、各々、0であるか、または1~10の整数であるを提供する。好ましい態様において、本発明は、式IIA:CR5、NCHO、SH、CH2SHからなる群から選択され;Pは、DEGQLTXY、CO、OC、CNRa1、NRa1C、OCNRa1、NRa1CO、NRa1CNRa1、Sp、SpNRa1およびNRa1Spからなる群から選択され;Eは、存在しないかまたはC110アルキレン、C210アルケニレンおよびC210アルキニレンからなる群から選択され;Gは、存在しないかまたはO、NRa1、SpおよびCからなる群から選択され;Qは、存在しないかまたは0~5のRbで置換されているC310炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびSpからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRbで置換されている5~14員環の複素環からなる群から選択され;Lは、存在しないかまたはO、NRa1、C、CO、OC、CNRa1、NRa1C、OCNRa1、NRa1CO、Sp、SpNRa1およびNRa1Spからなる群から選択され;Tは、存在しないかまたはC110アルキレン、C210アルケニレンおよびC210アルキニレンからなる群から選択され;Xは、存在しないかまたははO、NRa1、SpおよびCからなる群から選択され;Yは、H、0~5のRcで置換されているC310炭素環残基、および炭素原子ならびにN、OおよびSpからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRcで置換されている5~10員環の複素環からなる群から選択されるが、ただし、D、E、G、Q、L、T、XおよびYは、NN、NO、ON、OO、SpO、OSpまたはSpSp基を形成するために組み合わされないであり;Rは、各々独立に、M、M、M、;0~5のRdで置換されているC310炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびSpからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRdで置換されている5~10員環の複素環から選択される;または、2つのRが、Aの炭素原子と共にCACRdRd1基を形成し、Mは、H、0~3のRb1で置換されているC210アルケニレン、03Rbl、ORa、Cl、F、Br、CN、NO2、NRaRal、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa1、OCNRaRa1、NRaCORa、NRaCRa、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、0~5のRdで置換されているC310炭素環、炭素原子およびN、O、Spからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRdで置換されている5~10員環の複素環からなる群から選択される;またはRは、各々独立に、Cl10アルキレンMl、C210アルケニレンMl、C210アルキニレンM1、から選択され;M1は、ORa、Cl、F、Br、CN、NO2、NRaRal、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa1、OCNRaRal、RaNCORa、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRal、OS2NRaRal、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、ならびに炭素原子およびN、O、Spからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRdで置換されている5~10員環の非芳香族複素環;C3~C10炭素環、C5~C10複素環からなる群から選択され、該C3~C10炭素環およびC5~C10複素環は、13のRh、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている;または、2つのR基が隣接環A原子に結合している場合には、それらが結合している原子と共に、炭素原子およびN、NRa、OおよびSpからなる群から選択される0~3のヘテロ原子を含み、ベンゼン融合されていてもおよび/またはRdで置換されていてもよい3~8員環の飽和、部分飽和または未飽和環を形成することができる;または、2つのR基が同じ環A炭素に結合する場合には、それらが結合している炭素と共に、炭素原子およびN、NRa、OおよびSpからなる群から選択される0~3のヘテロ原子を含み、ベンゼン融合されていてもおよび/またはRdで置換されていてもよい3~8員環の飽和、部分飽和または未飽和スピロ環を形成することができる;ただし、2つのRまたはM、M1およびそれらが結合している原子は合わさって、NN、NO、ON、OO、Nハロゲン、Oハロゲン、Sハロゲン、SpO、OSp、SpSp基、またはCF、CCl、CBrもしくはCI反応性基を形成せず;Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニルClC8、OH、Cl、F、CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3およびOCH2CF3で置換されている;C3C10炭素環、複素環、C3C10の炭素環アルキル、複素環アルキルClC8、OH、Cl、F、Br、O、CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルカルボニル、アラルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているである;または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0~1の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい3~8員環を形成し;Rbは、各々独立に、任意に、Rc1、OClC8、OH、Cl、F、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、OS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されているC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含有する5~10員環の複素環系、C310炭素環アルキルおよび5~10複素環アルキルアルキルおよび5~10複素環アルキルは、任意に、Rc1で置換されているからなる群から選択され;Rb1は、各々独立に、ORa、F、O、CN、NO2、NRaRa1およびSpRaからなる群から選択され;Rcは、各々独立に、任意にRc1、ORa、Cl、F、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含有する5~10員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~10複素環アルキルアルキルおよび5~14複素環アルキルは、任意に、Rc1で置換されているからなる群から選択され;Rc1は、各々独立に、C16アルキル、ORa、Cl、F、Br、O、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、OCNRaRa1、RaNCORa、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、SpRa2、CF3およびCH2FおよびCHF2からなる群から選択され;Rdは、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、Br、O、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、OS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されているC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含有する5~10員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルアルキルおよび5~14複素環アルキルは、任意に、Rc1で置換されているからなる群から選択され;Rd1は、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、CN、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、SpRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含有する5~10員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~10複素環アルキルアルキルおよび5~14複素環アルキルは、任意に、Rc1で置換されているからなる群から選択される;または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0~1のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4~8員環を形成し;Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、CORj、CNRjRa、NRaCNRjRa1、OCNRjRa、SpNRjRal、NRaSpRj、Rcで置換されているC16アルキルからなる群から選択され;Rjは、各々独立に、CF3、CH2F、CF2H、CF2CF3、OC1~C8、OH、Cl、F、CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されているC1~C8アルキル、C2C8アルケニル、C2C8アルキニルC1~C8、OH、Cl、F、CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されている;C3C10炭素環、5~10員環の複素環、C3C10の炭素環アルキル、複素環アルキルClC8、OH、Cl、F、CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているが、ただし該C3C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえないからなる群から選択され;R5は、各々独立に、0~2のRbで置換されているC110アルキルおよび0~2のReで置換されているC18アルキルからなる群から選択され;Reは、各々独立に、0~2のRbで置換されているフェニルおよび0~2のRbで置換されているビフェニルからなる群から選択され;pは、各々、0、1および2であり;ならびにrは、各々、0であるか、または1~10の整数であるを提供する。よりさらに好ましい態様において、本発明は、式IIIAまたはIVA:、CNRa1、NRa1C、OCNRa1、NRa1CO、NRa1CNRa1、Sp、SpNRa1およびNRa1Spからなる群から選択され;Eは、存在しないかまたはC110アルキレン、C210アルケニレンおよびC210アルキニレンからなる群から選択され;Gは、存在しないかまたはO、NRa1、SpおよびCからなる群から選択され;Qは、存在しないかまたは0~5のRbで置換されているC57炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびSpからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRbで置換されている5~7員環の複素環からなる群から選択され;Lは、存在しないかまたはO、NRa1、C、CNRa1、NRa1C、OCNRa1、NRa1CO、Sp、SpNRa1およびNRa1Spからなる群から選択され;Tは、存在しないかまたはC110アルキレン、C210アルケニレンおよびC210アルキニレンからなる群から選択され;Xは、存在しないかまたははO、NRa1、SpおよびCからなる群から選択され;Yは、H、0~5のRcで置換されているC57炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびSpからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRcで置換されている5~6員環の複素環からなる群から選択されるが;ただし、D、E、G、Q、L、T、XおよびYは、NN、NO、ON、OO、SpO、OSpまたはSpSp基を形成するために組み合わされないであり;Rは、各々独立に、M、M、M、;0~5のRdで置換されているC310炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびSpからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRdで置換されている5~10員環の複素環から選択される;または、2つのRが、Aの炭素原子と共にCACRdRd1基を形成し、Mは、H、0~3のRb1で置換されているC210アルケニレン、0~3のRblで置換されているC210アルケニレン、ORa、Cl、F、CN、NO2、NRaRal、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa1、OCNRaRa1、NRaCORa、NRaCRa、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、SpRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、0~5のRdで置換されているC310炭素環、および炭素原子およびN、O、Spからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRdで置換されている5~10員環の複素環からなる群から選択される;またはRは、各々独立に、Cl10アルキレンMl、C210アルケニレンMl、C210アルキニレンM1、から選択され;M1は、ORa、Cl、F、Br、CN、NO2、NRaRal、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa1、OCNRaRal、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、OS2NRaRal、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、ならびに炭素原子およびN、O、Spからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRdで置換されている5~10員環の非芳香族複素環;C3~C10炭素環、C5~C10複素環からなる群から選択され、該C3~C10炭素環およびC5~C10複素環は、1~3のRh、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている;ただし、2つのRまたはM、M1およびそれらが結合している原子は合わさって、NN、NO、ON、OO、Nハロゲン、Oハロゲン、Sハロゲン、SpO、OSp、SpSp基、またはCF、CCl、CBrもしくはCI反応性基を形成せず;;;Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル;C3C10炭素環、複素環、C3C10の炭素環アルキル、複素環アルキルからなる群から選択される;または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0~1の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい3~8員環を形成し;Rbは、各々独立に、任意に、Rc1、OClC8、OH、Cl、F、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、OS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含有する5~10員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~10複素環アルキルアルキルおよび5~10複素環アルキルは、任意に、Rc1で置換されているからなる群から選択され;Rb1は、各々独立に、ORa、F、CN、NRaRa1およびSpRaからなる群から選択され;Rcは、各々独立に、任意にRc1、ORa、Cl、F、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、NRaS2NRaRa1、SpRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含有する5~10員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~10複素環アルキルアルキルおよび5~14複素環アルキルは、任意に、Rc1で置換されているからなる群から選択され;Rc1は、各々独立に、C16アルキル、ORa、Cl、F、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、OCNRaRa1、RaNCORa、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、SpRa2、CF3およびCH2FおよびCHF2からなる群から選択され;Rdは、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、SpRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されているC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含有する5~10員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~10複素環アルキルアルキルおよび5~14複素環アルキルは、任意に、Rc1で置換されているからなる群から選択され;Rd1は、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、CN、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、SpRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含有する5~10員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~10複素環アルキルアルキルおよび5~14複素環アルキルは、任意に、Rc1で置換されているからなる群から選択される;または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0~1のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4~8員環を形成し;Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、CORj、CNRjRa、NRaCNRjRa1、OCNRjRa、SpNRjRal、NRaSpRj、Rcで置換されているC16アルキルからなる群から選択され;Rjは、各々独立に、CF3、CF2H、CFH2、CF2CF3、OC1~C8、OH、Cl、F、CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されているC1~C8アルキル;C2C8アルケニル、C2C8アルキニルC1~C8、OH、Cl、F、CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されている;C3C10炭素環、5~10員環の複素環、C3C10の炭素環アルキル、複素環アルキルClC8、OH、Cl、F、CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルウレイドアルキル、アルキルウレイドジアルキル、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルアミドスルホネート、ジアルキルアミドスルホネート、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているが、ただし該C3C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえないからなる群から選択され;pは、各々、0、1および2であり;ならびにrは、各々、0であるか、または1~10の整数であるによる環状ヒドロキシメート誘導体である強力なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を提供する。特定の好ましい態様において、化合物は、以下に示す式VAまたはVIAのものである:n、NH、NR、Oからなる群から選択され、n1~3である;ただし、JおよびKならびにKおよびWは、NN、NOまたはOOになりえず;nは1または2であり;PはDQLY、CNRa1、NRa1C、Sp、SpNRa1およびNRa1Spからなる群から選択され;Qは、存在しないかまたは0~5のRbで置換されているC57炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびSpからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRbで置換されている5~7員環の複素環からなる群から選択され;Lは、存在しないかまたはOからなる群から選択され;Yは、H、0~5のRcで置換されているC57炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびSpからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRcで置換されている5~6員環の複素環からなる群から選択されるが;ただし、D、Q、LおよびYは、NN、NO、ON、OO、SpO、OSpまたはSpSp基を形成するために組み合わされないであり;Rは、各々独立に、;0~5のRdで置換されているC310炭素環、および炭素原子ならびにN、OおよびSpからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRdで置換されている5~10員環の複素環から選択される;または、2つのRが、JおよびKまたはKおよびWを有する環の炭素原子と共にCACRdRd1基を形成し、Mは、H、ORa、Cl、F、CN、NO2、NRaRal、CNRaRa1、RaNCNRaRa1、OCNRaRa1、NRaCORa、NRaCRa、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、SpRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、0~5のRdで置換されているC310炭素環、および炭素原子およびN、O、Spからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRdで置換されている5~10員環の複素環からなる群から選択される;または、Rは、各々独立に、Cl10アルキレンMl、C210アルケニレンMl、C210アルキニレンM1、から選択され;M1は、ORa、Cl、F、Br、CN、NO2、NRaRal、CNRaRa1、RaNCNRaRa1、OCNRaRal、RaNCORa、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、OS2NRaRal、SpRa2、CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、ならびに炭素原子およびN、O、Spからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含み、0~5のRdで置換されている5~10員環の非芳香族複素環;C3~C10炭素環、C5~C10複素環からなる群から選択され、該C3~C10炭素環およびC5~C10複素環は、1~3のRh、ならびにCF3、CF2CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2、OCF2CF3およびOCH2CF3で置換されている;ただし、2つのRまたはM、M1およびそれらが結合している原子は合わさって、NN、NO、ON、OO、Nハロゲン、Oハロゲン、Sハロゲン、SpO、OSp、SpSp基、またはCF、CCl、CBrもしくはCI反応性基を形成せず;Ra、Ra1およびRa2は、各々独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル;C3C10炭素環、複素環、C3C10の炭素環アルキル、複素環アルキルからなる群から選択される;または、RaおよびRa1は、それらが結合している窒素と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0~1の追加のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい3~8員環を形成し;Rbは、各々独立に、任意に、Rc1、OClC8、OH、Cl、F、CN、NO2、NRaRa1、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、SpRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC16アルキルからなる群から選択され;Rcは、各々独立に、任意にRc1、ORa、Cl、F、CN、NO2、NRaRa1、CNRaRa1、RaNCNRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、SpRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含有する5~10員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~10複素環アルキルアルキルおよび5~14複素環アルキルは、任意に、Rc1で置換されているからなる群から選択され;Rc1は、各々独立に、C16アルキル、ORa、Cl、F、CN、NO2、NRaRa1、CRa、CORa、CNRaRa1、OCNRaRa1、RaNCORa、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、SpRa2、CF3およびCH2FおよびCHF2からなる群から選択され;Rdは、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、CN、NO2、NRaRa1、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、SpRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されているC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含有する5~10員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~14複素環アルキルアルキルおよび5~10複素環アルキルは、任意に、Rc1で置換されているからなる群から選択され;Rd1は、各々独立に、H、任意にRc1、ORa、Cl、F、CN、NRaRa1、CNRaRa1、RaNCNRaRa、OCNRaRa1、RaNCORa1、S2NRaRa1、NRaS2Ra2、SpRa2、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHCF2およびOCH2CF3で置換されているC16アルキル;C310炭素環残基、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1~4のヘテロ原子を含有する5~10員環の複素環系、C3C10炭素環アルキルおよび5~10複素環アルキルアルキルおよび5~14複素環アルキルは、任意に、Rc1で置換されているからなる群から選択される;または、RdおよびRd1は、それらが結合している原子と共に、N、OおよびSからなる群から選択される0~1のヘテロ原子を含有し、Rdで置換されていてもよい4~8員環を形成し;Rhは、各々独立に、ORj、NRjRa、CORj、CORj、CNRjRa、NRaCNRjRa1、OCNRjRa、SpNRjRal、NRaSpRj、Rcで置換されているC16アルキルからなる群から選択され;Rjは、各々独立に、CF3、CHF2、CH2F、CF2CF3、OC1~C8、OH、Cl、F、CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されているC1~C8アルキル;C2C8アルケニル、C2C8アルキニルC1~C8、OH、Cl、F、CN、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3、OCHF2およびOCH2CF3で置換されている;C3C10炭素環、5~10員環の複素環、C3C10の炭素環アルキル、複素環アルキルClC8、OH、Cl、F、CN、NO2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカリルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルバモイルアルキル、カルバモイルジアルキル、アルキルカルバモイル、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドジアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドアルキル、Nアルキルスルホンアミドジアルキル、アルキルスルホニル、CF3、CH2F、CHF2、CF2CH3、C2F、OCF3およびOCH2CF3からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているが、ただし該C3C10炭素環はフェニル基にはなりえず、C3C10の炭素環アルキルはベンジル基になりえないからなる群から選択され;pは、各々、0、1および2であり;ならびにrは、各々、0であるか、または1~10の整数である。式III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIまたはVIAの特に好ましい化合物に関連する追加の態様は、式III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIまたはVIAの化合物を少なくとも1つの薬学的に許容される担体と合わせて含む薬学的組成物、およびメタロプロテアーゼ阻害を必要としている哺乳類被験者にこれらの組成物を投与することによって実施される数多くの治療方法を含む。単独使用されるまたは接尾辞として使用される場合のアルキルという用語は、一級アルキル基、二級アルキル基および三級アルキル基などの直鎖状および分岐鎖状構造を含む。これらの基は最高15、好ましくは最高8、さらに好ましくは最高4つの炭素原子を含有してもよい。同様に、アルケニルおよびアルキニルという用語は、例えば2~12、好ましくは、2~6の炭素原子を含有する不飽和直鎖状または分岐鎖状構造をいう。シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルなどの環状部分は性質が同じであるが、少なくとも3つの炭素原子を有する。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、tブチル、イソブチル、secブチル、シクロヘキシル、メチル、シクロプロピルメチル、例えば、nペンチル、nヘキシル、nヘプチル、nオクチルの相同物および異性体等が挙げられる。不飽和アルキル基の例には、ビニル、2プロペニル、クロチル、2イソペンテニル、2、24ペンタジエニル、3、エチニル、1および3プロピニル、3ブチニルならびにさらに高級相同物および異性体が挙げられる。本願において、シクロアルキルは、アダマンチル基および他の架橋化合物を含むことも意図されている。アルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルチオという用語は従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りに結合されているアルキル基をいう。従って、アルコキシおよびチオアルキルなどの用語は、適当な官能基に結合されている上記に規定するアルキル部分を含む。本発明の多数の炭素環に使用されうる他の好適な置換基には、例えば、OH、ハロゲンO、CN、NO2、COOH、NH2、NH、N2、COO、CONH2、CONH、SH、SおよびNHCNHNH2が挙げられる。置換非芳香族複素環、ベンジル基または芳香族基は、置換基として脂肪族または置換脂肪族基も有してもよい。置換アルキルまたは脂肪族基は、置換基として非芳香族複素環、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基も有してもよい。置換非芳香族複素環は置換基としてO、S、NHまたはNも有してもよい。置換脂肪族、置換芳香族、置換非芳香族複素環または置換ベンジル基は1つより多い置換基を有してもよい。ハロまたはハロゲンという用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に記載しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。同様に、ハロアルキルなどの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことが意味される。例えば、ハロアルキルという用語は、トリフルオロメチル、222トリフルオロエチル、4クロロブチル、3ブロモプロピル等を含むことが意味される。C3~C13炭素環基という用語は、環状C13基までのシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルからなる群から選択される全ての脂環式基を含むことが意図されている。上記の脂環式基は、二重結合の結果として高級環系が存在しない場合適宜不飽和を有してもよい。さらに、C3~C13炭素環基という用語は、アダマンチル、330ビシクロオクタン、430ビシクロノナン、440ビシクロデカン、222ビシクロオクタン、ノルボルニル、メンテニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、アントラセニルおよび水素化誘導体、フェナントレニルおよび水素化誘導体ならびにテトラヒドロナフチルなどの架橋および融合環系を含むことも意図されている。上記に規定するC3~C13炭素環基は、OH、ハロゲンO、CN、NO2、COOH、NH2、NH、N2、COO、CONH2、CONH、SH、SおよびNHCNHNH2で置換されていてもよい。0~4のヘテロ原子を含有する3~13員環の複素環系および1~4のヘテロ原子を含有する5~14員環の複素環系という用語は、芳香族および非芳香族複素環系を含むことが意図されている。3~13員環の複素環は、飽和、部分飽和または不飽和であり、炭素原子ならびにO、N、NRおよびSpからなる群から独立に選択される1~4のヘテロ原子からなる3、4、5、6もしくは7員環の単環式もしくは二環式または7、8、9、10、11、12もしくは13員環の二環式複素環を含むことが意図されており、上記に規定する複素環のいずれかがベンゼン環に融合している任意の二環式基を含む。5~14員環の複素環系は、飽和、部分飽和または不飽和であり、炭素原子ならびにO、N、NRおよびSpからなる群から独立に選択される1~4のヘテロ原子からなる5、6もしくは7員環の単環式もしくは二環式または7、8、9、10、11、12、13もしくは14員環の二環式複素環を含むことが意図されており、上記に規定する複素環のいずれかがベンゼン環に融合している任意の二環式基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよい。複素環は任意のヘテロ原子または炭素原子が側基に結合されて、安定な構造を生じてもよい。本明細書に記載する複素環は、得られる化合物が安定である場合には、炭素または窒素原子が置換されてもよい。複素環の窒素は任意に四級化されてもよい。複素環の例には、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1236テトラヒドロピリジル、ピペリドニル、4ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2Hピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H125チアジアジニル、123チアジアゾリル、124チアジアゾリル、125チアジアゾリル、134チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、123トリアゾリル、124トリアゾリル、125トリアゾリル、134トリアゾリル、キサンテニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、123オキサジアゾリル、124オキサジアゾリル、125オキサジアゾリル、134オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、キナゾリニル、キノリニル、4Hキノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、デカヒドロキノリニル、2H6H152ジチアジニル、ジヒドロフロ23bテトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、カルバゾリル、4aHカルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1Hインダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3Hインドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリルおよびイソキサゾリルが挙げられるが、それに限定されるわけではない。例えば、上記複素環を含有する融合環およびスピロ化合物も含まれる。特に示さない限り、上記式I~IVで提供する化合物は、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、結晶型、非結晶型、、非晶質型および溶媒和物を含むことが意味される。薬学的に許容される塩という用語は、本明細書に記載する化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸または塩で作製される作用化合物の塩を含むことが意味される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合には、ニートまたは好適な不活性溶媒中で中性の形態のこのような化合物に十分な量の望ましい塩基を接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合には、ニートまたは好適な不活性溶媒中で中性の形態のこのような化合物に十分な量の望ましい酸を接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、部分的に中和されたリン酸、硫酸、部分的に中和された硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸等のような無機酸から誘導されるものならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的無毒性の有機酸から誘導される酸が挙げられる。アルギン酸塩等などのアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性官能基の両方を含有してもよく、化合物を塩基または酸付加塩のどちらかに変換させることができる。本発明の化合物の中性型は、塩に塩基または酸を接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解度などのある種の物理特性が種々の塩形態と異なるが、ほかの点では塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と等価である。上記に記載するように、式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIおよびVIAの化合物にはキラルもしくは不斉炭素原子または二重結合を有するものがある;ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何学的異性体および個々の光学異性体は全て本発明の範囲内に含まれることが意図される。式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV、IVA、V、VA、VIおよびVIAの化合物には、非溶媒和型および水和型を含む溶媒和型で存在してもよいものがある。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明のある種の化合物は多数の結晶型または非晶質型で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は本発明によって考慮される用途について等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。上記の塩型以外に、本発明はプロドラッグ型の式I~VIの化合物も含む。本明細書に記載する化合物のプロドラッグは、生理的条件下において化学的変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ実験において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に返還されうる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学的試薬と共に経皮パッチリサーバーに配置されると、徐々に本発明の化合物に変換されうる。本発明の新規化合物は、有機合成分野の当業者に周知の種々の方法で製造することができる。本発明の化合物は、当業者に理解される合成有機化学分野において公知の合成方法またはその変形と共に、以下に記載する方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載するものが挙げられるが、それに限定されるわけではない。本明細書において引用する全ての参照文献の全体の内容は参照により本明細書に組み入れられる。本発明の新規化合物は、以下に記載する反応経路および技法を使用して製造することができる。本発明の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、容易に入手可能な出発物質を使用して当技術分野において利用可能な技法を使用することによって製造することができる。本発明の化合物を製造する例示的な方法を以下に記載する。以下のスキームにおいて、特に示さない限り、Z、P、R、R1、R2、R3、R4、D、Q、L、T、XおよびY等は本明細書に先に規定されている。式IおよびIAの本発明の化合物は、好適なペプチドカップリング試薬の存在下において式1aの化合物とヒドロキシルアミンを反応させることによって製造することができる。好適なカップリング試薬の例示的な例には、11カルボニルジイミダゾール、NNエチルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中のプロパンホスホン酸無水物が挙げられる。スキーム1または、上記のカップリング反応は、式1aの化合物とヒドロキシルアミンの酸素保護化合物に記載されている好適な保護基を用いて実施して、式2の化合物を得ることができる。式2の化合物を脱保護すると式の化合物が得られる。式2の化合物を脱保護する好適な方法は当技術分野において公知であり、例えば、TWGreenandPGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisに記載されている。式1aの化合物は、好ましくは、均一な水性有機溶媒混合物中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの好適な塩基水溶液を使用して、対応するエステル1bをアルカリ性加水分解するころによって製造することができる。または、これらの化合物は、好適な温度においてジオキサン水溶液中で塩酸などの好適な酸水溶液を使用して対応するエステルを酸加水分解することによっても製造することができる。水素およびパラジウム炭素を使用するベンジルエステルの水素添加分解、無水条件下におけるtブチルエステルの酸促進分解およびアリルエステルのパラジウム触媒分解などの、エステルを酸に変換するのに好適であると当業者に認識されうる他の方法も使用することができる。または、式Iの化合物は、メタノールなどの溶媒中でKOHまたはNaOMeなどの塩基性条件下においてエステル1bをヒドロキシルアミンで処理することによる、同様野条件下においてエステル1bを酸素保護したヒドロキサム酸に変換し、次に以前に記載されているように脱保護することによって、またはWeinrebのトリメチルアルミニウム反応条件もしくはRoskampのビスビスアミドスズ試薬を使用することによるなどの文献上公知のいくつかの経路により式1bのエステル化合物から製造することもできる。異なる置換基R、R1およびR2を有する式1bの化合物は、スキーム2~5に概略する式3または16の対応する環A化合物を官能基化することによって、種々の文献ルートにより合成することができる。スキーム2に示す代表的な方法は、非プロトン溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムなどの当技術分野において公知の適当な金属水素化物系による式3のケトンの選択的還元である。ComprehensiveOrganicTransformationsAGuidetoFuntionalGroupPreparationsに総説が示されている、塩基性条件下における望ましいハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルによる式4のアルコール化合物のアルキル化により式5のエーテル化合物が得られる。または、エーテル化合物5は、当技術分野において公知のMitsnobu反応によって製造することができる。式4のアルコール化合物は、塩基の存在下において式4のアルコールを望ましいクロロギ酸エステルまたは塩化カルバミルと反応させる、または式4のアルコールをカルボニルジイミダゾールもしくはpニトロフェニルクロロホルメートで処理し、次に得られた活性なカルバメートもしくはカルボネートを望ましいアルコールもしくはアミンと反応させるなどの文献上公知のいくつかの方法により式6のカルボネートまたは式7のカルバメートに変換することもできる。スキーム2または、ComprehensiveOrganicSynthesisに総説が示されているものなどの種々の文献手法により、式3のケトンに望ましいアミンによる還元アミノ化を実施して式8のアミンを得てもよい。次いで、当技術分野において公知の方法を使用して、式8のアミンをさらに式9のアミド、式10のスルホンアミド、式11のカルバメートまたは式12の尿素に変換してもよい。スキーム3または、スキーム4に概略し、ComprehensiveOrganicTransformationsAGuidetoFuntionalGroupPreparationsに総説が示されている、カルボニルホモロゲーションを式3のケトンに実施してもよい。例えば、塩化スズの存在下においてシアン化トリメチルシリルで式3の化合物を処理し、次に酸加水分解する、または13ジチアン陰イオンと反応させ、次に酸触媒加水分解するもしくは水銀塩触媒加水分解する。望ましい場合には、スキーム4に示すように、式3の化合物にウィティッヒおよび関連の反応条件を実施し、次に触媒水素化を実施して得られた二重結合を還元し、式13の化合物を得ることもできる。次いで、スキーム1に記載されている方法を使用して、式13のエステルを式14のアミドに変換することができる。一方、式13のエステルは、例えば、エステルを選択的に加水分解し、次にボランを用いて得られた酸を還元して対応するアルコールを形成し、次いでアルコールを酸化して対応するアルデヒドを形成するなどの、当業者に認識されうる方法によって式15のアルデヒドに変換することができる。後者のアルデヒドは、スキーム2および3に記載されているものと類似の方法で反応手順を使用してさらに官能基化することができる。スキーム4または、式3のケトンにグリニャールまたは関連のリチウム陰イオン反応条件を実施して、スキーム5に図示されている三級アルコールを製造することができる。または、式3のケトンに、ルイス酸によって触媒されるアリルトリメチルシランとの反応を実施して対応する三級アルコールを製造することができる。三級アルコールは、スキーム2に記載されているようにさらに誘導体化することができる。または、式3のケトンにウィティッヒ反応条件を実施して、ビニル化合物を提供し、これをエポキシドに酸化することができる。エポキシドはHOrMまたはHNrMによって開環されて、それぞれビシナルジオールモノエーテルまたはビシナルアミノアルコールを提供することができる。後者は、rMが水素である場合には、スキーム2および3に記載されているようにさらに修飾することができる。スキーム5環Aがアザ環である場合には、スキーム6の式16に示すように、化合物は、例えば、適当な温度において好適な溶媒中で、それぞれ、ハロゲン化アルキル、塩化スルホニル、カルボン酸塩化物、クロロホルメートまたは塩化カルバミルなどの好適なアルキル化またはアシル化剤で処理することによって式17、18、19、20および21に直接変換することができる。または、式16の化合物をアルキル化して式22を生じ、次いでスキーム4に記載されているようにさらに官能基化してもよい。スキーム6式3および16の環A化合物は、スキーム7~15に概略されている方法、および合成有機化学分野において公知の合成方法または当業者に理解される変形を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載されているものが挙げられるが、それに限定されるわけではない。式30および31の5オキソピペリジンはスキーム7に記載されている手法を使用して製造することができる。トルエン中でDBUの存在下において2当量の臭化ベンジルでLアスパラギン酸βtertブチルエステル一水塩を処理して、モノベンジルアミン23を得る。23を1クロロ2クロロメチル1プロペンでアルキル化して、塩化アリル24を得、アセトン中でヨウ化ナトリウムで処理することによって対応するヨウ化アリル25に変換する。後者をLiHMDSと反応させて、ピペリジン環化合物26を得る。26のベンジル保護をCbz保護に変更した後、得られたアルケン27にオゾン処理を実施して、ケトン化合物28を得た。触媒水素化によって後者を脱保護し、次いで適当なアミンと反応させて対応するケトン30を製造することができる。または、BOPの存在下においてアミノ酸29にベンジル保護したヒドロキシルアミンとのカップリングを実施して、ベンジル保護したヒドロキシルアミン31を提供し、次いでケトン32に変換してもよい。スキーム7スキーム8に示されているように式40および41のシクロヘキサノンを合成することができる。光学的に純粋な1メチルcis1236テトラヒドロフタレートをtertブチルエステル33に変換し、次にメチルエステルを加水分解して対応する酸34を得る。後者をtertブトキシドカリウムと反応させてtrans化合物35を得る。ヨウ素により35を処理するとラクトン36が得られる。トリスシランで処理することによってヨウ素を脱離後、ラクトン37をベンジルアルコールで処理して、差別化したビスエステル38を提供し、DessMartin酸化またはSwern酸化条件下で酸化してケトン39を得ることができる。次いで、それぞれ、脱保護および望ましいアミンとのカップリングによって、ケトン39をケトン40または41に選択的に変換することができる。または、Wacker酸化によりケトン39を対応するシクロヘキセンから直接製造することができる。スキーム8式46および47のシクロペンタノンはスキーム9に例示されているように合成することができる。光学的に純粋な1メチルcis1236テトラヒドロフタレートをtrans異性体42に変換し、次に硫酸の存在下において2メチルプロペンで処理してジエステル43を得る。シクロヘキセン43をビス酸に酸化して、ケトン45に環化する。次いで、スキーム9に示されているように、ケトン45を46または47に変換する。スキーム9スキーム10に例示されているように、22ジメチル5オキソ13ジオキソラン4酢酸から出発して式54および55のテトラヒドロピラン化合物を製造することができる。ベンジルエステル48として保護後、ジオキソラン環を加水分解してメチルエステル49を得る。塩基性条件下で49を1クロロ2クロロメチル1プロペンと反応させて塩化アリル50を得、ヨウ化物51に変換する。51をLiHMDSで処理してテトラヒドロピラン52を得る。次いで、スキーム10に示されているように、後者をオゾン処理してケトン53を得、その後54および55を得ることができる。スキーム10スキーム11に記載されているように、式62および63のテトラヒドロフラン化合物を得ることができる。ヒドロキシ化合物49をシリルエーテル56として保護し、KHMDSの存在下において後者をヨウ化アリルと反応させることによって化合物57を主要ジアステレオマーとして得る。脱保護後、ヒドロキシ化合物58をヨウ素で処理して59を得る。次いで、アルコール中間体60を介してヨウ化物59をアルデヒド61に変換することができる。次いで、アルデヒド60をスキーム11に示されている望ましいアミンとカップリングして、式62および63のテトラヒドロフラン化合物を得る。スキーム11スキーム12に示されている一連の手順を使用して式68および69の一連のtrans23ピロリジンジカルボキシレートを製造することができる。塩基としてLiHMDSを使用してCbz保護Lアスパラギン酸エステルをヨウ化アリルでアルキル化し、次に生成された2つのジアステレオマーを分離するためにクロマトグラフィーを実施して望ましいsynジアステレオマー64を得る。64をオゾン分解してアルデヒド65に変換する。65を水素化して閉環し、ピロリジン66を製造する。スキーム7に記載されているようにジカルボン酸の誘導体化により式68および69の化合物を得る。スキーム12スキーム10に記載されており、スキーム13に例示されているように、5ホルミルテトラヒドロフランの製造と同様に、式76および77の5ホルミルピロリジン化合物を得ることができる。スキーム13スキーム14に概略されている反応手順により式81および82の一連の化合物を製造する。文献に記載されている双極性付加手法によりピロリジン79を製造する。ピロリジンのBoc保護後、化合物80をぞれぞれ式81および82の望ましい化合物に変換することができる。スキーム14環Aがピペリジンである式の化合物は、文献手法により製造することができる。上記に示す合成は、環AとアミンをカップリングしてDEGQLTXY断片を形成する前に、R、R1およびR2を構成するように修飾してもよいことに注目すべきである。式の化合物の一方のステレオマーは他方より活性がすぐれていることがある。従って、以下の立体化学は本発明の一部であると考えられる。必要な場合には、キラルカラムを使用するHPLCによってまたは文献に記載されているカンファン酸クロリドなどの分割剤を使用するもしくは鏡像異性的に純粋な酸および塩基を使用する分割によってラセミ物質の分離を実施することができる。式のキラル化合物はまた、キラル触媒もしくはキラルリガンドを使用してまたは不斉合成分野の当業者に公知の他のエナンチオおよびジアステレオ選択的反応および試薬を使用して直接合成することもできる。例えば、スキーム15に示すアキシアルヒドロキシ化合物はTHF中でLSelectrideで還元することによって製造してもよい。アキシアルおよびエカトリアルヒドロキシ異性体は151の比で得られた。一方、エカトリアルヒドロキシ化合物は、メタノール中で水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによって、エカトリアルおよびアキシアルジアステレオ異性体の分離可能な111混合物として得ることができた。スキーム15スキーム16のアルケン化合物を均一条件下において92de中でアキシアル異性体に選択的還元してもよい。スキーム16式QYを有する本発明の中間体は、大まかに3つの種類:環窒素を介して環Qを環Yに結合する合成;2つの環状構造間の炭素炭素結合形成;および合成中に環Qを形成する合成に分類される方法を使用して合成することができる。これは、それぞれ、例としてアリールピペラジンおよびアリールピペリジンおよびアリールピロリジンを使用してスキーム15~18に例示されている。アリールピペラジンは、酢酸銅触媒下でBocピペラジンを種々のボロン酸と反応させることによって、またはHartwigの触媒を使用して種々のハロゲン化アリールと反応させることによって製造することができる。Boc基の脱離後、化合物90を環A化合物とカップリングして式91の化合物を得ることができる。アリールピペラジンは、塩基の存在下における適当に置換されたアニリンとビスアミン塩酸塩の典型的な閉環によってまたはピペラジンの直接求核芳香族置換によっても製造することができることに注目すべきである。スキーム1736などのアリールピペリジンはスキーム18に記載されているように合成することができる。LDAおよびNフェニルトリフルオロメタンスルホンアミドを使用してtertブトキシカルボニルピペリ4ドンをエノールトリフレート92に変換する。次いで、アリールボロン酸とのSuzuki型カップリングによりアリールテトラヒドロピリジン94を製造する。ハロゲン化アリールのエノールボロネート93によるSuzuki型カップリングによっても化合物94を製造することができる。脱保護後、化合物95を式96に変換することができる。望ましい場合には、触媒水素化条件下において、アリールテトラヒドロピリジンを飽和アリールピペリジンに還元することができる。アリール陰イオンのピペリドンへの典型的な直接求核付加および得られたアルコール化合物の脱水によっても化合物94を製造することができることに注目すべきである。スキーム18または、スキーム19に示されているように、触媒としてPd4を使用して4ブロモピリジンをボロン酸とカップリングし、次に水素化することによってアリールピペリジン誘導体を製造することができる。スキーム19スキーム20に例示されているようにフェニルピロリジン100を製造することができる。光学的に純粋なフェニルコハク酸をジオール97に還元し、次にメシル化してジメシレート98を得る。トリエチルアミンの存在下において98をベンジルアミンで処理してピロリジン99を得、水素化後100を得る。または、塩化アセチル中でフェニルコハク酸を還流することによって対応する無水物102を得る。アンモニアで処理し、再度塩化アセチル中で還流することによって、イミド103を得、次いでLAH還元を実施して、フェニルピロリジン100を得る。100と環A化合物の反応により式101を製造した。スキーム16に記載するように、エノールトリフレートまたはエノールボロネート中間体を介するSuzuki型カップリングによってもアリールピロリジン化合物を合成することができることに注目すべきである。それはまた、アリール陰イオンのピロリドンへの典型的な直接求核付加および得られたアルコール化合物の脱水および不斉水素化によっても製造することができる。スキーム20式QLTYを有する本発明の中間体は、スキーム21に例示されているように合成することができるである。出発物質2メチルキロニンをアルコール104に変換し、次に塩化チオニルで処理して105を得る。塩基性条件下における105とフェノール106の反応により107が得られる。後者はTFAで処理することによって脱保護してアニリン108を得ることができ、次いで式109の中間体に変換することができる。スキーム21当技術分野において公知の方法を使用して、他の考えられるP基を製造することができる。本発明の化合物を製造するために使用される方法の具体的な例は、式、およびの本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容されるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物の例示的な好ましい態様と共に以下に記載されている。以下の具体的な実施例は本発明を例示する意図のものであり、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。これらの実施例は本発明の化合物の好ましい態様を含む。実施例以下に使用される試薬および溶媒は、AldrichChemicalCoなどの商業的な供給業者から入手することができる。質量スペクトル測定の結果は、荷電で割った質量の割合として報告される。表においては、単一のme値が、最も一般的な原子の同位体を含むMHまたは記述されるようにMHイオンについて報告される。同位体のパターンは、すべての場合において予測される式に対応する。実施例12436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ53ヒドロキシピロリジン1イルピペリジン3カルボキサミド第1部:トルエン600mL中のLアスパラギン酸βtertブチルエステル一水和物22g106mmolおよび臭化ベンジル35g、205mmolの混合物に、0°C、窒素下でDBU33g、217mmolを滴下して加えた。この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。粗反応混合物をガラスフィルターを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュCombiflashヘキサンおよび酢酸エチル:12分間での0~10グラジエントによって精製し、121g309のベンジルアミノコハク酸1ベンジルエステル4tertブチルエステルを得た。MS370。第2部:MeCN150mL中のベンジルアミノコハク酸1ベンジルエステル4tertブチルエステル121g、326mmol、K2CO3、NaI30g、20mmolおよび3クロロ2クロロメチル1プロペン51g408mmolを81°Cで16時間攪拌した。冷却後、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。コンビフラッシュによる精製ヘキサンおよび酢酸エチル:12分間の間の0~8グラジエントは、ベンジルアミノコハク酸1ベンジルエステル4tertブチルエステル87g58を得た。MS458。第3部:アセトン100mL中の上記で製造した塩化物の混合物87g、190mmolおよびNaI80g、533mmolを室温で一晩攪拌した。この均質でない混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンで処理し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、対応するヨーダイド化合物を得た92g、882。MS550。第4部:無水THF50mL中の上記で製造したヨウ素化合物の溶液に、78°C、窒素下で30分間の時間の間、LiHMDSTHF中10M、202mLを滴下して加えた。この混合物を78°Cで1時間攪拌し、次いで、3時間の時間の間、30°Cまで温めた、この反応混合物を10クエン酸10mLでクエンチし、ブライン100mLで希釈し、および酢酸エチル4×75mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュヘキサンおよび酢酸エチルで溶出:12分間の間での0~5グラジエントを使用して精製し、1ベンジル5メチレンピペリジンジカルボン酸2ベンジルエステル3tertブチルエステル345g、489を得た。MS422。第5部:上記で製造したNベンジルピペリジン23g546mmolおよびクロロギ酸ベンジル3mLの混合物を65°Cで28時間攪拌した。過剰のクロロギ酸ベンジルを減圧下で除去し、残渣をコンビフラッシュヘキサンおよび酢酸エチル:12分間の間での0~10グラジエントによって精製し、対応するNCbz保護化ピペリジン化合物140g、526を得た。MS488366。第6部:塩化メチレン250mL中の上記で製造したアルケン化合物60g、129mmolの溶液に、78°Cで、溶液の色が青色のままであるまで、オゾンを通した。ジメチルスルフィド12mL、161mmolの付加後、得られる混合物を室温まで温め、かつ一晩攪拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、およびブラインで洗浄した。MgSO4を用いる有機相の乾燥および真空中での揮発性物質の除去後、粗生成物をクロマトグラフィーヘキサンおよび酢酸エチル:0~30グラジエントによって精製し、5オキソピペリジントリカルボン酸12ジベンジルエステル3tertブチルエステル52g、862を得た。MS468。第7部;塩化メチレン5mL中のピロリノール140mg、160mmolおよび上記で製造したケトン250mg、053mmolの混合物をNaBH3339mg、160mmolで処理し、室温で一晩攪拌した。反応を飽和NaHCO3でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒のエバポレーション後、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーCH2Cl2中0~10MeOHを用いて溶出するにより精製して、ヒドロキシピロリジン置換ピペリジン化合物115mg、399およびそのジアステレオマー、ヒドロキシピロリジン置換ピペリジン化合物64mg222の混合物を得た。MS539。第8部:メタノール5mL中の上記で製造したヒドロキシピロリジン置換異性体230mg、043mmolの溶液を、10PdCの存在下で、水素のバルーン圧下で一晩水素化した。均質でない反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、対応する所望のアミノ酸133mg、99を得、これを、第13部においてカップリング反応に直接使用した。第9部:無水THF26mL中のtertブチル4オキソピペリジン1カルボン酸521g、2616mmolの溶液に、LiHMDSTHF中10M、287mL、287mmolを78°C、窒素下で滴下して加えた。20分後、THF26mL中のNフェニルトリフルオロメタンスルホンイミド100g、2799mmolの溶液を加え、反応を徐々に0°Cまで温め、3時間攪拌した。反応を最小量の飽和NaHCO3でクエンチし、得られる混合物を減圧下で濃縮した。中性A1203上でのフラッシュクロマトグラフィーは、所望のエノールトリフレート867g、100を与えた。第10部:ビスピナコラトジボロン337g、1328mmol、酢酸ナトリウム297g、3622mmol、11ビスフェロセンジクロロパラジウム0296g、036mmol、dppf020g、036mmol、および14ジオキサン30mLを仕込んだフラスコに窒素を流した。このフラスコに、14ジオキサン30mL中のエノールトリフレート40g、1207mmolの溶液を加え、得られる混合物を80°Cで一晩攪拌した。反応を、水の滴下する付加によってクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、および減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中の0~10酢酸エチルで溶出し、白色ワックス様固体としてボロネート314g、84を得た。MS210332。第11部:上記のボロネート20g、647mmol、K2CO3268g、1940mmol、およびPdCl2dppf317mg、038mmolを含む窒素を流したフラスコに、DMF33mL中の4ブロモ3メチルベンゾニトリル140g、712mmolの溶液に加えた。得られる混合物を80°Cまで加熱し、窒素下で一晩激しく攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、および減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中0~30酢酸エチルで溶出して、所望のビアリール生成物15g、777を得た。第12部:上記のテトラヒドロピリジン化合物13g、436mmolをHClジオキサン溶液4N、5mLで、室温で1時間処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、3メチル4ベンゾニトリルHCl塩102g、100を得た。MS199。第13部:DMF02mL中の第8部で製造したアミノ酸53mg、017mmol、3メチル4ベンゾニトリルHCl塩40mg、017mmol、およびBOP82mg、019mmolの混合物を、ジイソプロピルエチルアミン0065mL、037mmolで、室温にて2時間、窒素下で処理した。反応を、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、および減圧下で濃縮した。得られる残渣をさらなる精製なしで次の工程において直接的に使用した。MS495。第14部:上記の表題の化合物をCH2C121mL中に溶解し、TFA1mLで室温にて3時間処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、粗ピペリジン3カルボン酸を得、これを、精製なしで次の工程において直接的に使用した。MS439。第15部:上記の粗ピペリジン3カルボン酸の混合物をDMF02mL中に溶解し、これにヒドロキシアミンHCl塩19mg、027mmol、BOP73mg、016mmol、およびジイソプロピルエチルアミン0072mL、041mmolを、室温にて、窒素下で連続的に加えた。2時間後、反応混合物をRPHPLCに直接適用し、TFA塩として表題の化合物を得た29mg、3工程で35。MS4541。実施例22436ジヒドロピリジン1イルカルボニル5エチルアミノ2オキソエチルNヒドロキシピペリジン3カルボキサミド第1部:メチルアセテート787mg、235mmolを仕込んだフラスコに、トルエン54mL中の5オキソピペリジントリカルボン酸12ジベンジルエステル3tertブチルエステル500mg107mmolの溶液を加えた。得られる混合物を加熱して還流し、一晩攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去した。ヘキサン中の0~30酢酸エチルを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、分離可能なトランスおよびシス混合物としてWittig生成物を与えた257mg、459、71、立体化学的には決定していない。MS546。第2部:メタノール3mL中のアルケン混合物257mg、049mmolの溶液を、10PdC60mgの存在下で、水素のバルーン圧下で2時間水素化した。均質でない混合物をセライトのパッドを通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、メトキシカルボニルメチルピペリジンジカルボン酸3tertブチルエステル148mg、100を、分離不可能なジアステレオマーの混合物として得た。MS302。第3部:上記で製造したアミノ酸148mg、049mmolを、実施例1、第13部に記載されるように、3メチル4ベンゾニトリルHCl塩115mg、049mmolとカップリングした。MS482。第4部:THF1mL中の上記で製造した粗生成物115mg、049mmolの溶液に、LiOH溶液の溶液3N、0049mL、147mmolを0°Cで加えた。得られる混合物を室温で1時間攪拌し、次いで3mLのINHClを0°Cで加えた。この混合物を凍結乾燥して、カルボキシメチル436ジヒドロ2Hピリジン1カルボニルピペリジンカルボン酸tertブチルエステルリチウム塩を得、これを以下の工程において直接的に使用した。MS468。第5部:上記で製造したリチウム塩50mg、0099mmolを、実施例1、第13部に記載されるように、NNジメチルエチレンジアミン0011mL、0099mmolをカップリングして、対応するアミド化合物を与えた。MS538。第6部:実施例1の第14部および第15部と類似の手順を使用して、上記からのtertブチルエステルを、ピペリジン環のC5においてジアステレオマーの分離不能な混合物として所望のヒドロキシアミド31mgに転換した。MS497。実施例32436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ523ヒドロキシピロリジン1イル2オキソエチルピペリジン3カルボキサミドおよび2436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ523ヒドロキシピロリジン1イルl2オキソエチルピペリジン3カルボキサミド2つの表題の化合物を、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。2つのジアステレオマーをRPHPLCによって分離した。実施例42436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ5ピペリジン3カルボキサミドおよび2436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ5ピペリジン3カルボキサミド2つの表題の化合物を、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。2つのジアステレオマーをRPHPLCによって分離した。実施例52436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ522オキソエチルピペリジン3カルボキサミドおよび2436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ522オキソエチルピペリジン3カルボキサミド2つの表題の化合物を、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。2つのジアステレオマーをRPHPLCによって分離した。実施例624ピペラジン1イルカルボニルNヒドロキシ5アミノピペリジン3カルボキサミドおよび24ピペラジン1イルカルボニルNヒドロキシ5アミノピペリジン3カルボキサミド第1部:12ジクロロエタン36mL中のメチルアミン塩酸塩2166mg、321mmolおよび5オキソピペリジン123トリカルボン酸12ジベンジルエステル3tertブチルエステル500mg、107mmolの混合物を、NaBH3680mg、321mmolで処理し、室温で一晩攪拌した。反応を、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮してメチルアミノピペリジントリカルボン酸12ジベンジルエステル3tertブチルエステルを得て、これを、さらなる精製なしで以下の工程において直接的に使用した。MS4831。第2部:CH2Cl236ml中の上記の粗生成物の溶液に、メトキシアセチルクロライドおよびEt3Nを加えた。この反応混合物を室温で30分間激しく攪拌した後、揮発性物質を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0~10酢酸エチルによる精製は、メチルアミノピペリジントリカルボン酸12ジベンジルエステル3tertブチルエステル190mgおよびメチルアミノピペリジントリカルボン酸12ジベンジルエステルエステル3tertブチルエステル170mgを純粋なジアステレオマーとして与えた。極性のジアステレオマーを異性体であると割り当てることが少ないほど、異性体は、より極性のジアステレオマーが多かった。MS5551。第3部:メタノール2mL中のメチルアミノピペリジントリカルボン酸12ジベンジルエステル3tertブチルエステル190mg、0343mmolを、10PdC40mgの存在下で、水素のバルーン圧下で1時間水素化した。均質でない混合物をセライトのパッドを通して濾過し、揮発性成分を除去して、メチルアミノピペリジンジカルボン酸3tertブチルエステル1024mg90を白色固体として得た。MS3312。メチルアミノピペリジンジカルボン酸3tertブチルエステルを、類似の様式で製造した。第4部:78°CのTHF5mL中のPdCl2dppf658mg、0081mmol、dppf446mg、0081mmolおよび4ブロモ3メチルベンゾニトリル631mg、322mmolを含む、窒素を流したフラスコに、固体としてtertブチル1ピペラジンカルボキシレートピペラジン1カルボン酸tertブチルエステル702mg、869を得た。MS3020。第5部:上記の表題の化合物702mg、233mmolを、CH2C122mL中に溶解し、TFA2mLで処理した。この反応混合物を室温で1時間攪拌した後、揮発性物質を減圧下で除去して、4ピペラジンTFA塩を得た。第6部:無水DMF04mL中のメチルアミノピペリジンジカルボン酸3tertブチルエステル69mg、021mmol、4ピペラジンTFA塩897mg、021mmolおよびBOP102mg、023mmolの混合物を、ジイソプロピルエチルアミン012mL、069mmolで、室温、窒素下にて2時間処理した。反応を飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、および減圧下で乾燥まで濃縮した。得られる残渣を、さらなる精製なしで次の工程において直接的に使用した。MS5142。4ピペラジン1カルボニルメチルアミノピペリジンカルボン酸tertブチルエステルを類似の様式で製造した。第7部:上記で製造した粗生成物をCH2C1215mL中に溶解し、室温で3時間TFA15mLで処理した。この混合物を減圧下で乾燥まで濃縮して、ピペリジン3カルボン酸を得、これを精製なしで次の工程において直接的に使用した。MS4581。第8部:DMF042mL中の上記の粗ピペリジン3カルボン酸、ヒドロキシアミンHCl塩29mg、042mmolおよびBOP111mg、025mmolの溶液を、ジイソプロピルエチルアミン011mL、063mmolで、室温、窒素下にて2時間処理した。この反応混合物をRPHPLCに直接適用して、4ピペラジン1カルボニルメチルアミノピペリジンカルボン酸ヒドロキシアミドをTFA塩3工程で68mg、69として得た。MS4732。4ピペラジン1カルボニルメチルアミノピペリジンカルボン酸ヒドロキシアミドTFA塩を類似の様式で製造した。実施例7:2436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ52アミノ2オキソエチルピペリジン3カルボキサミドおよび2436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ52アミノ2オキソエチルピペリジン3カルボキサミド2つの表題の化合物を、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。2つのジアステレオマーをRPHPLCによって分離した。実施例8:2436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ52オキソ2テトラヒドロフラン3イルアミノエチルピペリジン3カルボキサミドおよび2436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ52オキソ2テトラヒドロフラン3イルアミノエチルピペリジン3カルボキサミド2つの表題の化合物を、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。2つのジアステレオマーをRPHPLCによって分離した。実施例9メチル5カルボニル63フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3イルカーボネートおよびメチル5カルボニル63フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3イルカーボネート第1部:80mLのTHF中の水素化アルミニウムリチウムの懸濁物を0°Cに冷却し、フェニルコハク酸ゾルを、水素の発生が激しく生じ過ぎないように、柔軟なプラスチック製のふるいを通して少量ずつ加えた。付加後、反応を室温まで温め、次いで一晩還流した。次いで、反応を再度0°Cまで冷却し、エーテル80mLで希釈した。水32mL、15NaOH水溶液32mL、20分間にわたって、および水96mL、30分間にわたってを用いて、反応を30分間の時間にわたってクエンチした。溶液を30分間攪拌し、白色沈殿を濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し3回、濾液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲル上で精製し、ヘキサン中の0~100EtOAcを用いて溶出し、545g91の対応するジオールを得た。100mLの乾燥塩化メチレン中の上記で製造したジオールの溶液に、78°Cで、トリエチルアミン、続いてMsClを加えた。この混合物を徐々に室温まで温め、室温で一晩攪拌した。反応を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出し、乾燥させMgSO4、エバポレートして乾燥させた。粗残渣を、さらなる精製なしで次の工程において直接的に使用した。120mLのジオキサン中のビスメシレート、ベンジルアミン、およびトリエチルアミンを12時間還流した。この粗混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン中に溶解し、5HClで洗浄し、乾燥させた。エバポレートして乾燥させた後、残渣を、塩化メチレン中の5MeOHで溶出させてシリカゲル上で精製し、1ベンジルフェニルピロリジン2工程で66g、848を得た。LCMS2381。1ベンジルフェニルピロリジン500mg、211mmolを、エタノール中の20Pd2Cの存在下で、50psiの水素下で一晩水素化した。触媒を濾過して除いた後、濾液をエバポレートして乾燥させ、フェニルピロリジン310mg、100を得た。LCMS1480。第2部:MeOH7mlおよびCH2Cl27ml中の5オキソピペリジントリカルボン酸12ジベンジルエステル3tertブチルエステル200mg、043mmolの溶液に、78°Cにおいて、窒素雰囲気下でNaBH497mg、26mmolを加えた。得られる混合物を78°Cで1時間攪拌し、次いでアセトン2mlでクエンチし、30分間にわたって大気温度まで徐々に温めた。揮発性物質を減圧下で除去し、得られる残渣を酢酸エチル10ml中に溶解し、ブラインで洗浄し、およびMgSO4で乾燥させた。コンビフラッシュヘキサン中の酢酸エチル:25分間での0~30グラジエントによる精製は、152mg757のヒドロキシピペリジントリカルボン酸12ジベンジルエステル3tertブチルエステルを与えた。MS4922。第3部:CH2C1214ml中の上記で製造したヒドロキシピペリジン200mg、0426mmolの溶液に、クロロギ酸メチル483mg、051mmol、続いてEt3N43mg、043mmolおよびDMAP26mgを0°Cで加えた。得られる混合物を一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュヘキサン中の酢酸エチル:25分間での0~40グラジエントによって精製し、49mg218のメトキシカルボニルオキシピペリジントリカルボン酸12ジベンジルエステル3tertブチルエステルを得た。MS5501。第4部:メトキシカルボニルオキシピペリジントリカルボン酸12ジベンジルエステル3tertブチルエステルを、第1部で製造したフェニルピロリジンとカップリングし、次いで実施例6の第3部、第6部、第7部、および第8部と類似の手順を使用して遂行し、表題の2つの化合物を生成した。2つのジアステレオマーをRPHPLCによって分離した。MS3922。実施例10N5ジヒドロキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド表題の化合物を、実施例9と類似の手順を使用して、ピペリジン環上のC5のジアステレオマーの分離不可能な混合物24mgとして調製した。MS3342。実施例115カルボニルl63フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3イルメチルカルバメート第1部:CH2C1214ml中のヒドロキシピペリジントリカルボン酸12ジベンジルエステル3tertブチルエステル200mg、0426mmolの溶液に、メチルイソシアネート29mg、051mmol、続いてEt3N43mg、043mmolを0°Cで加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌し、次いで真空中で濃縮した、粗生成物をコンビフラッシュヘキサン中の酢酸エチル:25分間での0~40グラジエントによって精製し、44mg196のメチルカルバモイルオキシピペリジントリカルボン酸12ジベンジルエステル3tertブチルエステルを得た。第2部:実施例9の第3部と類似の手順を使用して、分離不可能なピペリジンの5位のジアステレオ異性体混合物として表題の化合物67mgを調製した。MS3912。実施例12テトラヒドロ2Hピラン4イル3カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン1カルボキシレートla無水THF160mLおよびDMF40mL中のNベンジルオキシカルボニルβアラニン1116g、5000mmolの攪拌溶液に、NaHオイル中60、6000g、1500mmolを0°Cでゆっくりと加えた。0°Cで15分間での攪拌後、臭化ベンジル910mL、7500mmolを加えた。反応混合物を室温で22時間攪拌した。これを水90mLで、続いて1NHCl110mLでクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ40~60EtOAcヘキサンによって精製し、粘性の淡黄色オイルとして3ベンジルカルボニルアミノプロパン酸142g、91収率を得た。MS3120。1b無水THF220mL中の3ベンジルカルボニルアミノプロパン酸1380g、4404mmolおよびトリエチルアミン185mL、1321mmolの攪拌溶液に、ピバロイルクロライド603mL、4844mmolを25°Cでゆっくりと加えると、すぐに白色沈殿を形成した。この反応混合物を20°Cで1時間攪拌し、その後LiClおよび4ベンジル2オキサゾリジノンの連続的付加を行った。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、反応を飽和NaHCO3水溶液80mLおよび水80mLでクエンチした。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ20~40EtOAcヘキサンによって精製し、無色の半固体として、ベンジル3ベンジル2オキソ13オキサゾリジン3イル3オキソプロピルカルバミン酸フェニルエステル1700g、収率82を得た。MS4731。1c無水THF70mL中のジイソプロピルアミン596mL、4216mmolの攪拌溶液に、nブチルリチウムヘキサン中16M、264mL、4216mmolを78°Cで加えた。0°Cで30分間の攪拌後、LDAを、無水THF70mL中のベンジル3ベンジル2オキソ13オキサゾリジン3イル3オキソプロピルカルバミン酸フェニルエステル1660g、3513mmolの溶液にカニューレを介して、78°Cで加えた。78°Cで1時間の攪拌後、tertブロモ酢酸ブチル635mL、4216mmolを加えた。この反応混合物を1時間にわたってゆっくりと30°Cまで温め、30°Cで4時間攪拌した、これを水70mLおよび飽和塩化アンモニウム水溶液70mLでクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ15~35EtOAcヘキサンによって精製して、7547gのtertブチルカルボニルアミノメチル4ベンジル2オキソ13オキサゾリジン3イル4オキソブタノエートを得た。MS6092。1dTHF57mLおよび水37mL中のtertブチルカルボニルアミノメチル4ベンジル2オキソ13オキサゾリジン3イル4オキソブタノエート6703g、1143mmolの溶液に、30過酸化水素467mL4572mmolを0°Cで加えた。0°Cで5分後、水20mL中のLiOH559mg、2286mmolの溶液を加え、この反応混合物を0°Cで15時間攪拌し、次いで室温で1時間攪拌した。反応を10チオ硫酸ナトリウム70mLでクエンチし、1NHCl30mLでpH3まで酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ30~60EtOAcヘキサンによって精製し、4642g95のカルボニルアミノメチル4tertブトキシ4オキソブタン酸を得た。MS4262。1e無水THF27mL中のジイソプロピルアミン367mL、2606mmolの攪拌溶液に、nブチルリチウムヘキサン中16M、163mL、2606mmolを78°Cで加えた。0°C、30分間の攪拌後、これを、78°Cの無水THF27mL中のベンジルカルボニルアミノメチル4tertブトキシ4オキソブタン酸4642g、1086mmolの溶液に、カニューレを通して加えた。78°Cにおける1時間の攪拌後、ヨウ化アリル132mL、1412mmolを加え、この反応混合物を35時間にわたってゆっくりと30°Cまで温め、25時間30°Cで攪拌した。反応を水50mLおよび1NHCl50mLでクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ20~60EtOAcヘキサンによって精製し、3256g64の2カルボニルアミノメチル45ヘキセン酸を得た。MS4662。1f無水アセトニトリル15mL中の2カルボニルアミノメチル45ヘキセン酸2930g、6267mmolの攪拌溶液に、DBU191mL、1253mmol、続いてヨウ化メチル098mL、1567mmolを室温で加えた。室温で3時間攪拌した後、反応を水60mLでクエンチし、および酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ10~20EtOAcヘキサンによって精製し、2523gの4メチル1tertブチル2アリル3カルボニルアミノメチルブタンジオエートを無色粘性オイルとして得た。MS5042。1gジクロロメタン97mL中の4メチル1tertブチル2アリル3カルボニルアミノメチルブタンジオエート2336g、4851mmolの攪拌溶液に、78°Cでオゾンをバブリングした。この溶液が青色に変色した後、オゾンのバブリングをさらに15分間継続した。次いで、窒素を、青色が消失するまでこの混合物にバブリングした。反応をジメチルスルフィド178mL、2426mmolでクエンチし、この溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をコンビフラッシュ15~25EtOAcヘキサンによって精製し、1853gの1メチル4tertブチル2カルボニルアミノメチル3ブタンジオエートを無色粘性オイルとして得た1853g収率79。MS5061。1hメタノール17mL中の1メチル4tertブチル2カルボニルアミノメチル3ブタンジオエート836mg、1729mmolの溶液に、炭素上の10パラジウム251mgを加えた。この反応混合物を55psiの水素下、室温で155時間攪拌した。この反応混合物をメタノールで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、およびメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、417mgのピペリジン34ジカルボン酸4tertブチルエステル3メチルエステルを得た。MS2442。1i無水ジクロロメタン11mL中のピペリジン34ジカルボン酸4tertブチルエステル3メチルエステル415mg、1706mmolの攪拌溶液に、4メチルモルホリン0474mL、4265mmolおよびN134トリカルボン酸1ベンジルエステル4tertブチルエステル3メチルエステルを無色固体として得た。MS4000。1jジクロロメタン12mL中のピペリジン134トリカルボン酸1ベンジルエステル4tertブチルエステル3メチルエステル465mg、1232mmolの攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸12mLおよび水06mLを室温で加えた。この反応混合物を室温で5時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を共沸的にトルエンで洗浄し3回、396mg100のピペリジン134トリカルボン酸1ベンジルエステル3メチルエステルを得た。MS3201。1k無水DMF6mL中のピペリジン134トリカルボン酸1ベンジルエステル3メチルエステル208mg、0647mmolの攪拌溶液に、3フェニルピロリジン塩酸塩178mg、0971mmol、PyBOP382mg、0712mmol、続いてジイソプロピルエチルアミン0566mL、3235mmolを室温で加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、反応を飽和NaHCO3水溶液20mLでクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ40~60EtOAcヘキサンによって精製し、200mg69の3フェニルピロリジン1カルボニルピペリジン13ジカルボン酸1ベンジルエステル3メチルエステルを得た。MS4511。1lメタノール3フェニルピロリジン1カルボニルピペリジン13ジカルボン酸1ベンジルエステル3メチルエステル143mg、0317mmolの溶液に、炭素上の10パラジウム29mgを加えた。この反応混合物を、1atm水素バルーン下、室温で21時間攪拌した。反応の完了の際に、この反応混合物をメタノールで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、およびメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、100mg100の3フェニルピロリジン1カルボニルピペリジンカルボン酸3メチルエステルを得た。MS3172。1m無水ジクロロメタン2mL中のフェニルピロリジン1カルボニルピペリジンカルボン酸3メチルエステル23mg、00727mmolの攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0038mL、0218mmolおよびカルボン酸4ニトロフェニルエステルテトラヒドロピラン4イルエステル29mg、0109mmol、実施例34、工程1と類似の手順を使用して調製を室温で加えた。この反応混合物を室温で22時間攪拌し、次いでコンビフラッシュ60~90EtOAcヘキサンによって直接的に精製し、27mg84のフェニルピロリジン1カルボニルピペリジン13ジカルボン酸3メチルエステル14451。1nNH2OHNaOMeMeOH中15Mの調製:室温の無水メタノール3mL中のヒドロキシルアミン塩酸塩702mg、1000mmolの攪拌溶液に、NaOMeMeOH中25wt、343mL、1500mmolを加えた。この反応混合物を55°Cで5分間加熱し、次いで、徐々に室温まで温め、その後0°Cに冷却した。粗混合物の濾過は、MeOH中のNH20HNaOMeの約15M溶液であると仮定される清澄な溶液を与えた。無水メタノール15mL中のフェニルピロリジン1カルボニルピペリジン13ジカルボン酸3メチルエステル1エステル24mg、0054mmolの攪拌溶液に、上記のNH20HNaOMeMeOH中15M、072mL、108mmolを室温で加えた。室温で16時間、反応混合物を攪拌した後、反応を1NHCl1mLおよび飽和塩化アンモニウム水溶液10mLでクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC5~95アセトニトリル水005TFAで溶出によって精製して、68mg28のヒドロキシカルボモイル4フェニルピロリジン1カルボニルピペリジン1カルボン酸テトラヒドロピラン4イルエステルを無色半固体として得た。MS4461。実施例13テトラヒドロフラン3イル3カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン1カルボキシレート表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMSmz4321。実施例14テトラヒドロフラン3イル3カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン1カルボキシレート表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMSmz4321。実施例152メトキシエチル3カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン1カルボキシレート表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMSmz4201。実施例16テトラヒドロ2Hピラン4イル3カルボニル4カルボニルピペリジン1カルボキシレート表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMSmz4611。実施例17テトラヒドロフラン3イル3カルボニル4カルボニルピペリジン1カルボキシレート表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMSmz4471。実施例18テトラヒドロフラン3イル3カルボニル4カルボニルピペリジン1カルボキシレート表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMSmz4472。実施例192メトキシエチル3カルボニル4カルボニルピペリジン1カルボキシレート表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMSmz4351。実施例20テトラヒドロ2Hピラン4イル3カルボニル4カルボニルピペリジン1カルボキシレート表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMSmz4602。実施例21テトラヒドロフラン3イル3カルボニル4カルボニルピペリジン1カルボキシレート表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMSmz4462。実施例22テトラヒドロフラン3イル3カルボニル4カルボニルピペリジン1カルボキシレート表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMSmz4462。実施例232メトキシエチル3カルボニル4カルボニルピペリジン1カルボキシレート表題の化合物を、実施例12における手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMSmz4442。実施例24N5ジヒドロキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミド第1部:出発物質3a477aテトラヒドロシオベンゾフラン13ジオン304g、02moleをメタノール40mL中に懸濁し、この混合物を室温で一晩攪拌して、均質な混合物を形成した。この反応混合物を0°Cに冷却し、チオニルクロライド146mlを滴下して加えた。付加の完了後、コールドバスを取り外し、混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、得られる残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し3回、合わせた抽出物を水1回、ブライン1回で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。得られる残渣を蒸留によって精製し、3706g93の純粋な生成物を得た。第2部:アセトン127ml中の第1部からのジエステル37g、187mmoleの溶液に、あらかじめ作成したリン酸緩衝液溶液4mlリン酸緩衝溶液pH80は、KH2PO43443g、252mmoleおよびNaOH930g、233mmoleを蒸留水2530mlに加えることによって調製した中のLEジカルボン酸tertブチルエステル16g、707mmoleをゆっくりと加えた。この反応混合物を0°Cで10~15分間攪拌し、次いで室温で1~2時間攪拌した。反応が完了した後で、pHが約2になるまで1NHClを注意深く加え、生成物をEtOAcで抽出した2回。合わせた抽出物を水1回、ブライン1回で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。得られる残渣をフラッシュカラムによって精製し、156g97の所望の生成物を得た。第6部:塩化メチレン60ml中に溶解した第5部からのエピマー化化合物55g、243mmolの溶液に、I2185g、729mmol、KI242g、1456mmol、およびNaHCO361g729mmolを連続的に加え、続いて蒸留水90mLを加えた。この混合物を光の非存在下で、室温で2日間攪拌した。この時点で、飽和Na2S203溶液を加え、生成物を塩化メチレンで抽出した。この抽出物を水1回、ブライン1回で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムによって精製し、621g82の所望の生成物を得た。第7部:トルエン55mL中の上記で製造したヨード化合物66g、187mmolの溶液に、トリスシラン694mL、225mmolを加え、続いてAIBN031g、187mmolを加えた。この混合物を90°Cで15時間加熱した。この反応混合物を大気温度まで冷却した後、反応を10クエン酸でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を水1回、飽和NaHCO3溶液1回、水1回、ブライン1回で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、および真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムによって精製し、342g80の所望の生成物を得た。第8部:トルエン086mL中の3フェニルピロリジン234mg、159mmolおよび2MAlMe3の溶液を、室温で30分間攪拌した。この溶液に、THF05ml中のラクトン化合物300mg、133mmolを加えた。この混合物を40°Cで一晩攪拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を10クエン酸1回、水1回、ブライン1回で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、180g36の所望の生成物を得た。第9部:上記で製造した化合物を、塩化メチレンTFAH2045505中で3時間攪拌した。HPLC分析に従って、反応が完了した後、揮発性物質を真空中で除去して、定量的な収率で所望の生成物を得た。第10部:DMF04mL中の第9部からの化合物12mg、0038mmol、NH20HHCI79mg、0113mmol、BOP176mg、0039mmolおよびDIEA221mg、017mmolの溶液を、室温で3時間攪拌した。粗反応混合物を、調製用HPLCによって直接的に精製して、4mg32の所望の生成物を得た。MSmz33316873。実施例25N5ジヒドロキシ24フェニル36ジヒドロピリジン1イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミド第1部:塩化メチレン3mlおよびTFA3mL中の実施例Experiment24、第7部からの7オキソ6オキサビシクロ321オクタン2カルボン酸tertブチルエステル092g、407mmolの混合物を、室温で15時間攪拌した。TLC分析に従って、反応が完了した後、揮発性物質を真空中で除去して、06797の所望の生成物を得た。第2部:DMF04mL中の上記で製造した酸30mg、0176mmolの0°C溶液に、4フェニル1256テトラヒドロピリジン41mg、0212mmolおよびBOP82mg、0185mmolを加えた。5分間の攪拌後、DIEA69mg、0529mmolを加え、そしてこの混合物を大気温度まで徐々に温め、および一晩攪拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した3回。合わせた抽出物を水1回、ブライン1回で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮して、定量的な収率で生成物を得た。第3部:THF05mLおよびH2O01mL中の第2部から製造した化合物およびLiOHH2022mg、0529mmolの溶液を室温で2時間攪拌した。TLCが、出発物質が完全に消費されたことを示した後、pHが約2になるまで1NHClを注意深く加えた。この反応混合物をEtOAcで抽出し3回、合わせた抽出物を水1回、ブライン1回で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮して、所望の5ヒドロキシ2シクロヘキサンヘキサンカルボン酸を得た。第4部:DMF04ml中の上記で製造した化合物24mg、007mmolおよびNH2OHH20の溶液に、BOP34mg、0077mmolを加えた。5分間の攪拌後、DIEA33mg、0255mmolを加えた。この混合物を室温で3時間攪拌した。HPLC分析が、出発物質が完全に消費されたことを示した後、粗反応混合物を調製用HPLCによって精製し、16mg63の所望の生成物を得た。MSmz345136717112。実施例26N5ジヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドメタノール1mL中のヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ヒドロキシアミド5mgの溶液に、BaSO4上の5Pdを加えた。この混合物を、水素1atm下、室温で2時間攪拌した。反応の完了の際に、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、25mg50の所望の生成物を得た。MSmz347136917153。実施例27N5ジヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミド表題の化合物は、実施例25に記載される手順と類似の手順を使用して調製した。実施例28N5ジヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミド第1部tertブチル3ヒドロキシ3フェニルピロリジン1カルボキシレートエーテル20ml中のtertブチル3オキソピロリジン1カルボキシレート1g、540mmolの溶液に、フェニルマグネシウムブロミド103mL、エーテル中30M、621mmolを室温、窒素下で滴下して加えた。反応を15分間加熱して還流し、次いで室温まで冷却して、飽和NH4C1に注ぎ、エーテルで抽出した3回。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物700mg、4924を生じた。LCMS264160。第2部3フェニル25ジヒドロ1Hピロールtertブチル3ヒドロキシ3フェニルピロリジン1カルボキシレート036g、00014molおよびトリフルオロ酢酸20mL、0026molの混合物を窒素下、室温で1時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、トルエンとともに2回エバポレートした。残渣を、さらなる精製なしで次の工程において使用した。LCMS1461。第3部次いで、表題の化合物を、実施例25に記載される手順と類似の手順を使用して調製した。実施例29Nヒドロキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニル5ピロリジン1イルシクロヘキサンカルボキサミド工程1:26オキサビシクロ321オクタン7オンの調製塩化メチレン3mL中の7オキソ6オキサビシクロ321オクタン2カルボン酸tertブチルエステル500mgの溶液に、TFA3mLを加えた。室温で2時間、この混合物を攪拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を共沸的に塩化メチレンで洗浄し3回、DMF3mL中に再溶解した。この溶液に、3フェニルピロリジンを加え、得られる混合物を0°Cまで冷却し、その後PyBOP125gおよびジイソプロピルエチルアミン042mlの連続的付加を行った。この混合物を室温で一晩攪拌した後、この反応溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液3回、水、およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー塩化メチレン中の8メタノールを用いて溶出するによって精製した。MS3001。工程2:5ヒドロキシ2シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルの調製THF4mL中の上記で製造した化合物400mgの溶液に、水酸化リチウム302mg、続いて水1mLを加えた。3時間後、この反応混合物を1NHClで希釈し、EtOAcで抽出した3×30mL。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をさらなる精製なしで以下の工程において使用した。アセトニトリル10mL中の上記の残渣の溶液に、臭化ベンジル041mL、続いてDBU051mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣をEtOAc中で溶解し、続いて10クエン酸水溶液およびブラインを用いる洗浄を行った。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー塩化メチレン中5メタノールで溶出によって精製した。MS4082。工程3:5オキソ2シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルの調製工程2からのアルコール化合物400mgの溶液に、DessMartin試薬500mgを加え、この混合物を室温で3時間攪拌した。反応が完了した後、この混合物を塩化メチレンで希釈し、続けて01NNaOH水溶液12mLの付加を行い、攪拌を約20分間継続した。有機相を01NNaOH溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、および減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー塩化メチレン中5メタノールで溶出によって精製した。MS4061。工程4:25ピロリジン1イルシクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルの調製12ジクロロエタン中の上記で製造したケトン化合物30mgの溶液に、ピロリジン6μLを加えた。この混合物を室温で約10分間攪拌し、その後NaBH324mgの付加を行った。得られる混合物をさらに1時間攪拌し、次いでEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮して乾燥させた。MS4612。工程5:25ピロリジン1イルシクロヘキサンカルボン酸ヒドロキシアミドの調製メタノール1mL中の上記で製造した化合物30mg、粗化合物の溶液に、炭素上のパラジウム20mgを加えた。この懸濁物を水素バルーン下で一晩攪拌した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をさらなる精製なしで次の工程において使用した。MS3712。DMF03mL中の上記の残渣の溶液に、ヒドロキシルアミン14mgを加え、この混合物を0°Cまで冷却し、その後PyBOP34mgおよびNNM18iLの連続的付加を行った。この混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、調製用HPLCに直接的に適用して、最終生成物を得た。MS3862。実施例30Nヒドロキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニル5モルホリン4イルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例29についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4022。実施例31Nヒドロキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニル5モルホリン4イルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例29についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4022。実施例32Nヒドロキシ53ヒドロキシピロリジン1イル23フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例29についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4022。実施例3324ピペラジン1イルカルボニルN5ジヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド工程1:24ピペラジン1カルボニル6オキサビシクロ321オクタン7オンの調製この化合物は、実施例29、工程1と類似の工程を使用して調製した。MS3711。工程2:24ピペラジン1カルボニル5ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ヒドロキシアミドの調製THF2mL中の上記で製造した化合物130mgの溶液に、水酸化リチウム45mg、続いて水05mLを加えた。室温で3時間攪拌した後、この反応混合物を1NHCl溶液で希釈し、EtOAcで抽出した3×15mL。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、および減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣をさらなる精製なしで次の工程において使用した。粗残渣45mgをDMF03mL中に溶解し、ヒドロキシルアミンHCl塩25mgを加えた。この混合物を0°Cまで冷却し、PyBOP68mgを加え、続いてDIEA93iLを加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、粗反応混合物を調製用HPLCに直接的に適用して、最終生成物を得た。MS4042。実施例34テトラヒドロフラン3イル3カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキシルメチルカルバメート工程1:炭酸4ニトロフェニルエステルテトラヒドロフラン3イルエステルの調製塩化メチレン中のクロロギ酸pニトロフェニル121gの溶液に、S3ヒドロキシテトラヒドロフラン051g、続いてNMM066mLを0°Cで加えた。この混合物を室温で2時間攪拌した後、揮発性物質を減圧下で除去し、得られる残渣を少量の塩化メチレン中に溶解し、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー塩化メチレン中30酢酸エチルで溶出に供して、表題の化合物を得た。工程2:5メチルアミノ2シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルの調製この化合物は、実施例29、工程4と類似の手順を使用して調製した。MS4212。工程3:5メチルアミノ2シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルの調製THF03mL中の上記で製造した化合物37mgの溶液に、DIEA31μLを加え、続いてTHF03mL中の炭酸4ニトロフェニルエステルテトラヒドロフラン3イルエステル25mgを加えた。この混合物を室温で24時間攪拌した後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー塩化メチレン中の5メタノールで溶出によって精製して、所望の生成物を得た。MS5352。工程4:3ヒドロキシカルバモイル4シクロヘキシルメチルカルバミン酸テトラヒドロフラン3イルエステルの調製この化合物は、実施例29、工程5についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4602。実施例35テトラヒドロフラン3イル3カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキシルメチルカルバメートこの化合物は、実施例34についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4602。実施例36テトラヒドロ2Hピラン4イル3カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキシルメチルカルバメートこの化合物は、実施例34についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4742。実施例373カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキシルピロリジン1カルボキシレート工程1:52シクロヘキサ23ジエンカルボン酸ベンジルエステルの調製塩化メチレン中のクロロギ酸pニトロフェニル181mgの溶液に、5ヒドロキシ2シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル183mg、続いてNMM99μLを加えた。この反応条件を60時間攪拌した後、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー塩化メチレン中の5メタノールで溶出によって精製して、カルバメート化合物を得た。MS5732。工程2:ピロリジン1カルボン酸3ベンジルオキシカルボニル4シクロヘキシルエステルの調製この化合物は、実施例34、工程3と類似の手順を使用して調製した。MS5052。工程3:ピロリジン1カルボン酸3ヒドロキシカルバモイル4シクロヘキシルエステルの調製この化合物は、実施例29、工程5についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS43033152。実施例383カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキシルメチルカルバメートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS39023152。実施例393カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキシルジメチルカルバメートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS40433152。実施例403カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキシルモルホリン4カルボキシレートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS44623152。実施例413カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキシル3ヒドロキシピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS44633152。実施例42テトラヒドロフラン3イル3カルボニル24ピペリジン1イルカルボニルピペリジン1カルボキシレート工程1tertブチル4スルホニルオキシ36ジヒドロピリジン1カルボキシレート78°Cのテトラヒドロフラン2000mL、2466mol中のtertブチル4オキソ1ピペリジンカルボキシレート1050g、005270molの溶液に、窒素下で、テトラヒドロフラン5596mL中の100Mのリチウムヘキサメチルジシルアジドを加えた。78°Cで1時間の攪拌後、得られる混合物に、固体のNフェニルビス2000g005598molを加えた。この反応混合物を78°Cで2時間攪拌し、次いで室温まで徐々に温め、室温で一晩攪拌した。減圧下でのTHFのエバポレート後、残渣をエーテルで希釈した。この混合物を1NHCl、1NNaOH、およびブラインで連続的に洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ、エバポレートして乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ヘキサン中の0~20酢酸エチルで溶出して、エノールトリフレート1746g、84を得た。MS2320。工程2tertブチル436ジヒドロピリジン1カルボキシレートテトラヒドロフラン1500mL、1849mol中のtertブチル4スルホニルオキシ36ジヒドロピリジン1カルボキシレート110g、00332mol、3イソプロピルフェニルボロン酸544g、00332mol、およびリン酸カリウム211g、00996molの混合物を15分間脱気し、次いでテトラキスパラジウム2g、0002molを加え、得られる混合物を一晩還流した。大部分のTHFのエバポレーション後、残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、およびエバポレートして乾燥させた。残渣を、ヘキサン中0~20EtOAcで溶出するシリカゲルカラムに適用した91g、91。MS2461。工程3:脱Boctertブチル436ジヒドロピリジン1カルボキシレート254g、000844molを、室温で30分間、10mLのTFAで処理した。TFAのエバポレーション後、残渣を高真空に曝露し、次いで、次の工程に直接的に使用した。工程4:2436ジヒドロ2Hピリジン1カルボニルピペリジン3カルボン酸tertブチルエステルの調製DMF06mL中のピペリジン23ジカルボン酸3tertブチルエステル100mgの0°C溶液に、41236テトラヒドロピリジン97mg、PyBOP232mg、およびジイソプロピルエチルアミン0152mLを連続的に加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌した。この反応溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液3回、水、およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣をさらなる精製なしで次の工程において使用した。MS4132。工程5:2436ジヒドロ2Hピリジン1カルボニルピペリジン3カルボン酸ベンジルオキシアミドの調製塩化メチレン13mL中の上記で製造した粗生成物の溶液にTFA35mL、続いて水03mLを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣を、数回ベンゼンで同時エバポレートして水を除去した。残渣をDMF1mL中に溶解し、0°Cまで冷却し、その後Oベンジルヒドロキシアミン83mg、PyBOP249mg、およびジイソプロピルエチルアミン031mLの連続的付加を行った。得られる混合物を室温で一晩攪拌した。この反応溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液3回、水、およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー塩化メチレン中10メタノールで溶出によって精製し、所望の生成物を得た。MS4622。工程6:3ベンジルオキシカルバモイル2436ジヒドロ2Hピリジン1カルボニルピペリジン1カルボン酸テトラヒドロフラン3イルエステルの調製THF05mL中の上記で製造した化合物50mgの溶液に、THF05mL中のDIEA40iLおよび炭酸4ニトロフェニルエステルテトラヒドロフラン3イルエステル30mgを加えた。この反応混合物を室温で24時間攪拌した後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー塩化メチレン中7メタノールで溶出によって精製して、表題の化合物を得た。MS5763。工程7:3ヒドロキシカルバモイル24ピペリジン1カルボニルピペリジン1カルボン酸テトラヒドロフラン3イルエステルの調製メタノール1mL中の上記で製造した化合物の溶液に、炭素上のパラジウム20mgを加えた。この懸濁物を水素バルーン下で3時間攪拌した。この混合物を濾過し、および減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣を調製用HPLCによって精製し、最終生成物を得た。MS4882。実施例43テトラヒドロフラン3イル3カルボニル24ピペリジン1イルカルボニルピペリジン1カルボキシレ-トこの化合物は、実施例42についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4882。実施例44テトラヒドロ2Hピラン4イル3カルボニル24ピペリジン1イルカルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例42についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5022。実施例45テトラヒドロフラン3イル3カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例42についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4472。実施例46テトラヒドロフラン3イル3カルボニル2カルボニルピペラジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例42についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4472。実施例47テトラヒドロ2Hピラン4イル3カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例42についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4612。実施例48ベンジル55カルボニル6カルボニルピペリジン3イルアセチルアミノペンチルカルバメート第1部:12ジベンジル3tertブチル5オキソピペリジン123トリカルボキシレート。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した5mLのコニカルバイアルに、塩化オキサリル0080mL092mmolおよび塩化メチレン07mLを配置した。この溶液を78°Cまで冷却し、その後、塩化メチレン03mL中のジメチルスルホキシド0080mL、113mmolの滴下での付加を行った。この溶液を45分間攪拌した後、塩化メチレン1mL中の12ジベンジル3tertブチル5ヒドロキシピペリジン123トリカルボキシレート266mg、0567mmolの溶液を滴下して加え、この溶液を15時間にわたって約0°Cまで徐々に温めた。この反応混合物を78°Cまで冷却し、その後、トリエチルアミン0240mL、172mmolの滴下での付加を行い、約0°Cまで徐々に温めながら、攪拌を3時間継続した。反応を5クエン酸2mLの滴下での付加によってクエンチし、塩化メチレン15mLで希釈した。有機層をブライン2×5mLで洗浄し、乾燥させNaSO4、および真空中で濃縮して、264mg100の所望のケトンを粘着性の黄色オイルとして得た。LCMS490。第2部:12ジベンジル3tertブチル5ピペリジン123トリカルボキシレート:磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した25mLの丸底フラスコに、メチルアセテート199mg、0597mmolおよびトルエン5mLを配置した。この均質でない溶液に、トルエン3mL中の12ジベンジル3tertブチル5オキソピペリジン123トリカルボキシレート93mg、0199mmolの溶液を加えた。この反応混合物を一晩、加熱して還流し、および攪拌した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、黄色オイルをコンビフラッシュヘキサン中10~30酢酸エチルによって精製して、83mg80の12ジベンジル3tertブチル5ピペリジン123トリカルボキシレートを得た。LCMS424468524。第3部:35ピペリジン2カルボン酸。メタノール5mL中の12ジベンジル3tertブチル5ピペリジン123トリカルボキシレート98mg、0188の溶液を、炭素上の10パラジウム100mg、0094の存在下で、水素のバルーン圧下で一晩水素化した。得られる反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、沈殿をメタノール2×5mLで洗浄した。揮発性物質を真空中で除去して、50mg88の35ピペリジン2カルボン酸を、粘着性のアモルファス固体として得、これをさらなる精製なしで以下のカップリングにおいて直接的に使用した。LCMS246302。第4部:tertブチル52カルボニルピペリジン3カルボキシレート。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した5mLのコニカルバイアルに、連続的に、35ピペリジン2カルボン酸50mg、0166mmol、無水DMF2mL、BOP試薬100mg、0226mmol、3フェニルピロリジン25mg、017mmol、およびNNジイソプロピルエチルアミン0086mL、049mmolを配置した。この反応混合物を一晩攪拌した後、反応を5クエン酸1mLでクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル15mLおよび水4mLで希釈した。水層を酢酸エチル3×3mLで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム3×5mL、ブライン5mLで洗浄し、乾燥させNaSO4、および真空中で濃縮して、75mgの粗生成物を得、これを以下の加水分解において直接的に使用した。LCMS431375。第5部:56カルボニルピペリジン3イル酢酸。THF3mL中のtertブチル52カルボニルピペリジン3カルボキシレートの溶液を、0°Cまで冷却し、その後水酸化リチウム7mg、016mmolの付加を行った。大気温度まで温めた後、この反応混合物を一晩攪拌した。揮発性物質を真空中で除去して、60mg87の56カルボニルピペリジン3イル酢酸を灰色かかった白色固体として得、これを、中和および精製なしで、以下のカップリング反応において使用した。MS417。第6部:tertブチル52カルボニルアミノフェニルアミノ2オキソエチル2カルボニルピペリジン3カルボキシレート。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した5mLのコニカルバイアルに、連続的に、56カルボニルピペリジン3イル酢酸60mg、0144mmol、無水DMF2mL、BOP試薬100mg、0226mmol、NNCbz15ジアミノペンタン塩酸塩45mg、017mmol、およびNNジイソプロピルエチルアミン0086mL、049mmolを配置した。この反応混合物を一晩攪拌した後、反応を5クエン酸1mLでクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル15mLおよび水4mLで希釈した。水層を酢酸エチル3×3mLで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム3×5mL、ブライン5mLで洗浄し、乾燥させNaSO4、および真空中で濃縮した。コンビフラッシュによる精製25分間にわたる、塩化メチレン中0~10メタノールは、56mg62のtertブチル52カルボニルアミノペンチルアミノ2オキソエチル2カルボニルピペリジン3カルボキシレートを与えた。LCMS635636。第7部:52カルボニルアミノペンチルアミノ2オキソエチル2カルボニルピペリジン3カルボン酸。塩化メチレン2mL中のtertブチル52カルボニルアミノペンチルアミノ2オキソエチル2カルボニルピペリジン3カルボキシレート40mg、0063mmolの溶液に、1滴の水およびトリフルオロ酢酸4mLを加えた。この反応混合物を一晩攪拌した後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を共沸的にベンゼン2×3mLおよびヘプタン2×3mLで洗浄した。粗生成物を高真空下で乾燥させ、さらなる精製なしで以下のカップリング反応において直接的に使用した。MS579。第8部:ベンジル55カルボニル6カルボニルピペリジン3イルアセチルアミノペンチルカルバメート。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した5mLのコニカルバイアルに、連続して、52カルボニルアミノペンチルアミノ2オキソエチル2カルボニルピペリジン3カルボン酸0063mmol、無水DMF15mL、PyBOP試薬40mg、0076mmol、ヒドロキシルアミン塩酸塩20mg、0289mmol、および4メチルモルホリン0046mL、042mmolを配置した。一晩攪拌した後、粗反応混合物を、調製用HPLC精製に直接的に適用して、14mg2工程で38の純粋な75ヒドロキシカルボミル6ピペリジン3イル6オキソヘプチルカルバミン酸ベンジルエステルを得た。LCMS594595。実施例4952アミノ2オキソエチルNヒドロキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドメタノール2mL中の75ヒドロキシカルボミル6ピペリジン3イル6オキソヘプチルカルバミン酸ベンジルエステル10mg、00169mmolを、硫酸バリウム上のパラジウム510mg、00047mmolを使用して、および水素のバルーン圧下で水素化した。4時間の攪拌後、この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、沈殿物をメタノール2×5mLで洗浄した。揮発性物質を真空中で除去して、65mg84の52ピペリジン3カルボン酸ヒドロキシアミドを得た。LCMS460。実施例50Nヒドロキシ52カルボニルシクロヘキサンカルボキサミド第1部:4メトキシカルボニルメチレンシクロヘキサン12ジカルボン酸2ベンジルエステル1tertブチルエステル。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した50mLの丸底フラスコに、4オキソシクロヘキサン12ジカルボン酸2ベンジルエステル1tertブチルエステル470mg、142mmol、トルエン35mL、およびメチルアセテート24g、72mmolを配置した。この均質でない溶液を一晩、加熱して還流し、および攪拌した。次いで、揮発性物質を真空中で除去し、黄色オイルをコンビフラッシュヘキサン中の10~30酢酸エチルによって精製して、496mg85の4メトキシカルボニルメチレンシクロヘキサン12ジカルボン酸2ベンジルエステル1tertブチルエステルを得た。LCMS301Me3H411。第2部:4メトキシカルボニルメチレンシクロヘキサン12ジカルボン酸2ベンジルエステル。塩化メチレン8mL中の4メトキシカルボニルメチレンシクロヘキサン12ジカルボン酸2ベンジルエステル1tertブチルエステル496mg、121mmolの溶液に、2~3滴の水およびトリフルオロ酢酸16mLを加えた。この反応混合物を3時間攪拌した後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣をベンゼン2×5mL、ヘプタン2×5mL、およびトルエン2×5mLを用いて共沸的に洗浄した。粗生成物を高真空下で乾燥させ、さらなる精製なしで以下のカップリング反応において直接的に使用した。MS355。第3部:5メトキシカルボニルメチレン2シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した10mLのコニカルバイアルに、4メトキシカルボニルメチレンシクロヘキサン12ジカルボン酸2ベンジルエステル172mg、052mmol、無水DMF4mL、PyBOP試薬324mg、062mmol、Nフェニルピペラジン010mL、0655mmol、および4メチルモルホリン0220mL、202mmolを連続的に配置した。この反応混合物を一晩攪拌した後、反応を5クエン酸1mLでクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル15mLおよび水4mLで希釈した。水層を酢酸エチル3×3mLで抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム3×5mL、ブライン5mLで洗浄し、乾燥させNaSO4、および真空中で濃縮した。コンビフラッシュ30分間にわたる塩化メチレン中の0~10メタノールによる精製は、233mg94の純粋な5メトキシカルボニルメチレン2シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルを与えた。LCMS477。第4部:5メトキシカルボニルメチレン2シクロヘキサンカルボン酸。メタノール5mL中の5メトキシカルボニルメチレン2シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル233mg、049の溶液を、炭素上の10パラジウム150mg、014の存在下で、水素のバルーン圧下で、2時間水素化した。得られる反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、沈殿物をメタノール2×5mLで洗浄した。揮発性物質を真空中で除去し、172mg90の5メトキシカルボニルメチレン2シクロヘキサンカルボン酸を、粘着性オイルとして得、これをさらなる精製なしで以下のカップリングにおいて直接的に使用した。LCMS389。第5部:3ベニルオキシカルバモイル4シクロヘキシル酢酸メチルエステル。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した5mLのコニカルバイアルに、5メトキシカルボニルメチレン2シクロヘキサンカルボン酸172mg、044mmol、無水DMF3mL、PyBOP試薬320mg、061mmol、Oベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩100mg、0627mmolおよび4メチルモルホリン0160mL、147mmolを連続的に配置した。この反応混合物を一晩攪拌した後、反応を5クエン酸1mLでクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル15mLおよび水4mLで希釈した。水層を酢酸エチル3×3mLで抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム3×5mL、ブライン5mLで洗浄し、乾燥させNaSO4、および真空中で濃縮した。コンビフラッシュ30分間にわたる塩化メチレン中の0~15メタノールによる精製は、213mg98の純粋な3ベニルオキシカルバモイル4シクロヘキシル酢酸メチルエステルを与えた。LCMS494。第6部:3ベニルオキシカルバモイル4シクロヘキシル酢酸。THF5mL中の3ベニルオキシカルバモイル4シクロヘキシル酢酸メチルエステル213mg、0432mmolの溶液に、水3mLおよび水酸化リチウム40mg、095mmolを加えた。大気温度にて4時間の攪拌後、この反応混合物を約5のpHまで、1NHClで酸性化した。生成物を酢酸エチル4×5mLで抽出し、合わせた有機層をブライン5mLで洗浄し、乾燥させNaSO4、および揮発性物質を真空中で除去して、154mg87の3ベニルオキシカルバモイル4シクロヘキシル酢酸を、粘着性オイルとして得、これをさらなる精製なしで以下のカップリング反応において使用した。MS480。第7部:52シクロヘキサンカルボン酸ベンジルオキシアミド。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した5mLのコニカルバイアルに、3ベニルオキシカルバモイル4シクロヘキシル酢酸16mg、0033mmol、無水DMF1mL、PyBOP試薬20mg、0038mmol、ピペリジン0010mL、0101mmol、および4メチルモルホリン001mL、0092mmolを連続的に配置した。この反応混合物を一晩攪拌した後、反応を5クエン酸1mLでクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル15mLおよび水4mLで希釈した。水層を酢酸エチル3×3mLで抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム3×5mL、ブライン5mLで洗浄し、乾燥させNaSO4、および真空中で濃縮した。コンビフラッシュ30分間にわたる塩化メチレン中の0~10メタノールによる精製は、17mg94の純粋な52シクロヘキサンカルボン酸ベンジルオキシアミドを与えた。LCMS547。第8部:52カルボン酸ヒドロキシアミド。メタノール2mL中の52カルボン酸ベンジルオキシアミド16mg、0029mmolの溶液を、硫酸バリウム540mg、0018mmol上のパラジウムを使用して、および水素のバルーン圧下で水素化した。6時間の攪拌後、この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、沈殿物をメタノール2×5mLで洗浄した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を調製用HPLC30分間にわたるアセトニトリル中の0~40の01TFAから水中の01TFAのグラジエントによって精製して、6mg46の52カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固体として得た。LCMS457。実施例51Nヒドロキシ52カルボニルシクロヘキサンカルボキサミド表題の化合物は、上記に概説した一般的手順を使用して調製した。類似の化合物のために第7部において上記に記載したアミドカップリングは、18mg100の52533。類似の化合物のために第8部において上記に記載した、ベンジル基を除去するための引き続く水素化は、7mg46の52カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固体として与えた。LCMS443。実施例52Nヒドロキシ523ヒドロキシピロリジン1イル2オキソエチル2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミド表題の化合物は、上記に概説した一般的手順を使用して調製した。類似の化合物のために第7部において上記に記載したアミドカップリングは、13mg72の52オキソ2カルボン酸ベンジルオキシアミドを与えた。LCMS549。類似の化合物のために第8部において上記に記載した、ベンジル基を除去するための引き続く水素化は、5mg45の52オキソ2ヒドロキシピロリジン1イルエチル2カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固体として与えた。LCMS459。実施例53NヒドロキシN4メトキシフェニル4シクロヘキサン12ジカルボキサミド第1部:4ヒドロキシメチル2メチルキノリン。磁気攪拌子を装着し、およびN2gパージ下にある25mLの丸底フラスコに、キナルジン057g、40mmol、メタノール8mL、および水4mLを連続して配置した。この溶液を0°Cまで冷却し、その後、濃硫酸02mL、4mmol、硫酸鉄7水和物033g、12mmol、および鉄粉0067g、12mmolの連続的付加を行った。この均質でない混合物を10分間攪拌した後、ヒドロキシルアミンOスルホン酸HOSA136g、12mmolを加え、得られる混合物を6時間攪拌し、その後、pHが約10になるまで50NaOHで反応をクエンチした。茶色溶液をセライトのパッドを通して濾過し、次いで塩化メチレン4×15mLで抽出した。合わせた有機相を水20mL、ブライン15mLで洗浄し、乾燥させNaSO4、および真空中で濃縮して茶色固体を得、これをコンビフラッシュ30分間にわたるヘキサン中0~60酢酸エチルによって精製して、360mg52の純粋な4ヒドロキシメチル2メチルキノリンを得た。LCMS174。第2部:4クロロメチル2メチルキノリン。4ヒドロキシメチル2メチルキノリン70g40mmolをクロロホルム150mLに溶解し、および0°Cまで冷却し、チオニルクロライド150mLをこの温度でゆっくりと加え、次いで、この反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルエチルエーテルとともに粉砕titureteして、90g100の4クロロメチル2メチルキノリンをHCl塩として得た。MS1919。第3部:tertブチルNカルバメート。磁気攪拌子およびN2g注入口を有するラバーセプタムを装着した、乾燥した250mLの丸底フラスコに、4アミノフェノール50g、458mmolおよびTHF50mLを配置した。この均質でない溶液を0°Cまで冷却し、その後ジtertブチルジカーボネート12g、55mmolの付加を行った。付加の際に熱を観察し、濁った溶液が半透明になった。この溶液を大気温度まで徐々に温め、一晩攪拌した。揮発性物質を真空中で除去し、tertブチルNカルバメート113gを得た。LCMS154232。第4部:4フェニルカルバミン酸tertブチルエステル。磁気攪拌子を装着した500mLの丸底フラスコに、DMSO150mL中の4クロロメチル2メチルキノリン684g、300mmol、tertブチルNカルバメート624g、300mmol、Cs2CO3200g、600mmol、およびnBu4NI111g、300mmolを配置した。この溶液を80°Cで3時間攪拌した。大気温度まで冷却後、冷水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮した。CH2Cl2EtOAcを用いるコンビフラッシュクロマトグラフィーは、80g73の所望の生成物を与えた。MS3653。第5部:4フェニルアミン塩酸塩。酢酸エチル5mL中の4フェニルカルバミン酸tertブチルエステル15g、41mmolの溶液に、ジオキサン20mL中の4NHClを加え、この混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、エチルエーテルを加え、沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄して、13gの所望の遊離アミンをHCl塩として得、これをさらなる精製なしで以下の反応において使用した。MS2650。第6部:5メトキシカルボニルメチレン24フェニルカルバモイルシクロヘキサンカルボン酸1ベンジルエステル。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した10mLのコニカルバイアルに、4メトキシカルボニルメチレンシクロヘキサン12ジカルボン酸2ベンジルエステル172mg、052mmol、無水DMF4mL、PyBOP試薬324mg、062mmol、4フェニルアミン塩酸塩172mg、0655mmol、および4メチルモルホリン030mL、276mmolを連続的に配置した。この反応混合物を一晩攪拌した後、反応を5クエン酸1mLでクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル15mLおよび水4mLで希釈した。水層を酢酸エチル3×3mLで抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム3×5mL、ブライン5mLで洗浄し、乾燥させNaSO4、および真空中で濃縮した。コンビフラッシュによる精製30分間にわたる塩化メチレン中0~10メタノールは、267mg89の純粋な生成物を与えた。LCMS579。第7部:5メトキシカルボニルメチル24フェニルカルバモイルシクロヘキサンカルボン酸。メタノール5mL中のベンジルメチルエステル267mg、046の溶液を、炭素上の10パラジウム150mg、014の存在下で、水素のバルーン圧下で、2時間水素化した。得られる反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、沈殿物をメタノール2×5mLで洗浄した。揮発性物質を真空中で除去し、212mg94の所望のカルボン酸を粘着性オイルとして得、これをさらなる精製なしで以下のカップリングにおいて直接的に使用した。LCMS491。第8部:3ベンジルオキシカルバモイル44フェニルカルバモイルシクロヘキシル酢酸メチルエステル。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した5mLのコニカルバイアルに、5メトキシカルボニルメチル24フェニルカルバモイルシクロヘキサンカルボン酸212mg、043mmol、無水DMF3mL、PyBOP試薬320mg、061mmol、Oベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩100mg、0627mmol、および4メチルモルホリン0160mL、147mmolを連続的に配置した。この反応混合物を一晩攪拌した後、反応を5クエン酸1mLでクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル15mLおよび水4mLで希釈した。水層を酢酸エチル3×3mLで抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム3×5mL、ブライン5mLで洗浄し、乾燥させNaSO4、および真空中で濃縮した。コンビフラッシュ30分間にわたる塩化メチレン中の0~15メタノールによる精製は、238mg93の純粋なアミドを与えた。LCMS596。第9部:3ベンジルオキシカルバモイル44フェニルカルバモイルシクロヘキシル酢酸。THF5mL中の3ベンジルオキシカルバモイル44フェニルカルバモイルシクロヘキシル酢酸メチルエステル238mg、040mmolの溶液に、水3mLおよび水酸化リチウム40mg、095mmolを加えた。大気温度にて4時間攪拌した後、この反応混合物を、約5のpHまで1NHClで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し4×5mL、合わせた有機層をブライン5mLで洗浄し、乾燥させNaSO4、および揮発性物質を真空中で除去して、210mg90の所望のカルボン酸を粘着性オイルとして得、これを以下のカップリング反応において、さらなる精製なしで使用した。MS582。第10部:4シクロヘキサン12ジカルボン酸214フェニルアミド。磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した5mLのコニカルバイアルに、3ベンジルオキシカルバモイル44フェニルカルバモイルシクロヘキシル酢酸20mg、0034mmol、無水DMF1mL、PyBOP試薬20mg、0038mmol、ピペリジン0010mL、0101mmol、および4メチルモルホリン001mL、0092mmolを連続的に配置した。この反応混合物を一晩攪拌した後、反応を5クエン酸1mLでクエンチし、この反応混合物を酢酸エチル15mLおよび水4mLで希釈した。水層を酢酸エチル3×3mLで抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム3×5mLおよびブライン5mLで洗浄し、乾燥させNaSO4、および真空中で濃縮した。コンビフラッシュ30分間にわたる塩化メチレン中の0~10メタノールによる精製は、21mg95の所望のアミドを与えた。LCMS649。第11部:4シクロヘキサン12ジカルボン酸2ヒドロキシアミド14フェニルアミド。メタノール2mL中の4シクロヘキサン12ジカルボン酸214フェニルアミド18mg、0028mmolの溶液を、硫酸バリウム上のパラジウム540mg、0018mmolを使用して、および水素のバルーン圧下で水素化した。6時間攪拌した後、この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、沈殿物をメタノールで洗浄した2×5mL。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を調製用HPLC30分間にわたるアセトニトリル中の0~40の01TFAから水中の01TFAのグラジエントによって精製して、10mg64の所望のヒドロオキソミック酸を白色固体として得た。LCMS559。以下の化合物は、上記に記載されかつ例示された方法を使用して製造した。実施例542436ジヒドロピリジン1イルカルボニルN5ジヒドロキシピペリジン3カルボキサミドおよび2436ジヒドロピリジン1イルカルボニルN5ジヒドロキシピペリジン3カルボキサミドこれらの化合物は、実施例10についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms3883。実施例55N5ジヒドロキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドおよびN5ジヒドロキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこれらの化合物は、実施例10についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms3493。実施例56Nヒドロキシ52カルボニルピペリジン3カルボキサミドおよびNヒドロキシ52カルボニルピペリジン3カルボキサミドこれらの化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4603。実施例57N5ジヒドロキシ24ピペリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドおよびN5ジヒドロキシ24ピペリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこれらの化合物は、実施例10についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms3902。実施例58Nヒドロキシ24ピペリジン1イルカルボニル5ピペリジン3カルボキサミドおよびNヒドロキシ24ピペリジン1イルカルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこれらの化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms5013。実施例59Nヒドロキシ522オキソエチル2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例50についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4722。実施例60Nヒドロキシ52カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例50についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4592。実施例61Nヒドロキシ52アミノ2オキソエチル2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例50についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4472。実施例623カルボニル4カルボニルシクロヘキシルメチルメチルカルバメートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4051。実施例633カルボニル4カルボニルシクロヘキシルジメチルカルバメートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4191。実施例643カルボニル4カルボニルシクロヘキシルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4451。実施例653カルボニル4カルボニルシクロヘキシルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4592。実施例663カルボニル4カルボニルシクロヘキシルモルホリン4カルボキシレートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4611。実施例673カルボニル4カルボニルシクロヘキシル3ヒドロキシピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4611。実施例683カルボニル4カルボニルシクロヘキシルシクロプロピルカルバメートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4311。実施例69Nヒドロキシ14カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例12についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4452。実施例705カルボニル1メチル63フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3イルピロリジン1カルボキシレートおよび5カルボニル1メチル63フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3イルピロリジン1カルボキシレートこれらの化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4452。実施例71テトラヒドロフラン3イル24ピペラジン1イルカルボニル3カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例42についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms5033。実施例723カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキシルピロリジン1カルボキシレート78°CのTHF2mL中の5オキソフェニルピロリジン1カルボニルシクロヘキサンcycloheaneカルボン酸ベンジルエステル94mgの溶液に、THF15mL、10M中のLセレクトリドの溶液を加えた。この溶液を78°Cで30分間攪拌し、次いで氷水に注ぎ、酢酸エチル30mL×2で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去後、残渣をHPLC分析に供し、115の比率である2つの異性体の混合物であることを見い出した。シリカゲル上のクロマトグラフィーは、90の収率で主要な異性体を与え、これがアキシャル水酸基異性体であることを見い出した。MS4081。純粋なアキシャル水酸基化合物から出発して、表題の化合物を、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4302。実施例733カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキシルモルホリン4カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4462。実施例743カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキシルジメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4042。実施例753カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキシルメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms3902。実施例76メチル3カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキシルカルバメート第1部:ヒドロキシシクロヘキサンジカルボン酸2ベンジルエステル1tertブチルエステル320mgをDCM5mlに溶解した。得られる溶液に、トリエチルアミン15等量、020mlを室温で加え、続いてメタンスルホニルクロライド155等量、0115ml、およびDMAP012等量、14mgを加えた。この混合物を室温で3時間攪拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した2回。合わせた抽出物を水、ブラインで連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮してオイルを得、これをコンビフラッシュによってさらに精製した。定量的な生成物400mgを得た。第2部:上記で製造したメシレート化合物390mgをDMF80mlに溶解した。この溶液に、NaN310等量、615mgを加えた。この混合物を、攪拌しながら80°Cに一晩加熱した。冷却後、反応を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した2回。合わせた抽出物を水1回、ブライン1回で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られる残渣をコンビフラッシュで精製して、330mg95のアジド生成物を得た。第3部:このアジド化合物320mgをDCM2mlTFA2ml溶液と、室温で15時間攪拌した。この混合物を濃縮して乾燥させ、定量的な対応する酸を得た。第4部:上記で製造した酸100mgをDMF1mlに溶解した。この溶液に、3フェニルピロリジン塩酸塩67mgを加え、続いてBOP153mgを加えた。室温で5分間の攪拌後、この混合物にDIEA0144mlを加えた。得られる反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応を飽和KH2PO4溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した2回。合わせた抽出物を水1回、ブライン1回で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られる残渣をコンビフラッシュによって精製して、80mg56のアジドフェニルピロリジン1カルボニルシクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルを得た。第5部:このアジド化合物80mgを、メタノール5mlおよび濃HCl01mL溶液の混合物に溶解した。炭素上の10Pdの付加後、この混合物を室温にて、水素雰囲気下で2時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、および減圧下での濃縮は、定量的な収率での対応するアミノ酸60mgを与えた。第6部:アセトニトリル04ml中の上記で製造したアミノ酸21mg、クロロギ酸メチル62mg、およびDIEA26μlの混合物を、室温で一晩攪拌した。反応を1NHCl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し1回、MgSO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、メトキシカルボニルアミノフェニルピロリジン1カルボニルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得た。第7部:粗メチルエステルを、THF水中で、LiOHとともに一晩攪拌した。反応を1NHCl溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し1回、MgSO4上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、14mg2段階で62の対応する酸を得た。第8部:DMF02ml中の上記で製造した粗酸14mg、ヒドロキシルアミン塩酸塩8mg、BOP18mgの混合物を、室温で5分間攪拌した。得られる混合物に、DIEA26μlを加えた。15時間攪拌した後、この反応混合物をHPLC精製に供して、表題の化合物31mg、21を固体として得た。MSMZ390180133571。実施例77Nヒドロキシ5アミノ23フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例76についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4101。実施例785Nヒドロキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例76についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms3742。実施例79Nヒドロキシ4カルボニル1ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例12についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4432。実施例80Nヒドロキシ4カルボニル1ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例12についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4292。実施例815カルボニル6イルカルボニルピペリジン3イルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4432。実施例825カルボニル6カルボニルピペリジン3イルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4455。実施例83Nヒドロキシ24ピペリジン1イルカルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドおよびNヒドロキシ24ピペリジン1イルカルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこれらの化合物は、実施例50についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4983。実施例84Nヒドロキシ523フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4433。実施例85Nヒドロキシ523フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドおよびNヒドロキシ523フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこれらの化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4293。実施例86Nヒドロキシ52カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4440。実施例87Nヒドロキシ52カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4582。実施例88Nヒドロキシ1メチル52カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4721。実施例89Nヒドロキシ1メチル52カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4582。実施例90Nヒドロキシ1メチル523フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4571。実施例91Nヒドロキシ1メチル523フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例2についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4430。実施例92Nヒドロキシ52カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドの立体選択的合成磁気攪拌子を装着し、および窒素ガス雰囲気下にあるオーブン乾燥した25mLの丸底フラスコに、22ビス11ビナフチルベンジルブロミド125mg、00201mmol、ロジウム15シクロオクタジエンクロライドダイマー95mg、0019mmol、および脱酸素した無水メタノール5mLを連続的に配置した。得られる黄色溶液を1時間攪拌した後、脱酸素した無水メタノール3mL中の4メトキシカルボニルメチレンシクロヘキサン12ジカルボン酸2ベンジルエステル1tertブチルエステル135mg、0348mmolをカニューレを介して加えた。次いで、この反応混合物を水素ガスでパージし、水素バルーン雰囲気下で3日間攪拌した。次いで、揮発性物質を、真空中で均質でない混合物から除去し、黄色固体を得た。LCMSデータは、出発物質が完全に消費されたこと、ならびに所望の生成物および脱ベンジル化された所望の生成物の3070混合物が形成されたことを示した。所望の生成物について、LCMS413335803。脱ベンジル化された所望の生成物について、LCMS323227153623。さらなる精製または分析なしで、無水アセトニトリル1mLをフラスコに加え、激しい攪拌の際に、均質でない混合物が形成した。この溶液に、18ジアザビシクロ540ウンデク7エン50μL、033mmolおよび臭化ベンジル50μL、041mmolを加えた。得られる溶液を窒素ガス雰囲気下で13時間攪拌した。この均質でない混合物をセライトのパッドを通して濾過し、これを次に酢酸エチル3×5mLで洗浄した。次いで、濾液を、5クエン酸2×3mL、水1×3mL、ブライン2×3mLで連続的に洗浄し、乾燥させNa2SO4、および真空中で濃縮した。コンビフラッシュ30分間にわたる、ヘキサン中での0~60酢酸エチルによる精製は、91mg67の純粋な生成物および10mg7の純粋なマイナーな異性体を与えた。LCMS413、335。異性体のキラルHPLC分析は光学的な純度を確認し、主要な異性体のC4における絶対立体化学を解明するために、以下のNMR実験を行った:1H、COSY、HSQC、HMBC、およびNOE。52カルボン酸ヒドロキシアミドの合成の残りは、ラセミ化合物の上記の合成において概説される一般的手順に従った実施例50。実施例93Nヒドロキシ5イソブチリルアミノ23フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドcarboxamideこの化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4172。実施例94Nヒドロキシ5イソブチリルアミノ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4152。実施例95Nヒドロキシ5イソブチリルアミノ2イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4292。実施例96Nヒドロキシ5イソブチリルアミノ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4313。実施例97Nヒドロキシ5イソブチリルアミノ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4323。実施例98Nヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニル14ベンゾイルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例12についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms5062。実施例99Nヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニル14フェニルスルホニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例12についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms5420。実施例100Nヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニル13ベンゾイルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例12についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms5062。実施例101Nヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニル12ベンゾイルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例12についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms5060。実施例102Nヒドロキシ14ベンゾイル43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例12についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4882。実施例1035カルボニル63フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3イルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4312。実施例1045カルボニル6カルボニルピペリジン3イルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4462。実施例1055カルボニル6カルボニルピペリジン3イルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4292。実施例106メチル3カルボニル2カルボニル5オキシピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4872。実施例107メチル3カルボニル23フェニルピロリジン1イルカルボニル5オキシピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4892。実施例108メチル3カルボニル2カルボニル5オキシピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms5033。実施例109メチル3カルボニル2イルカルボニル5オキシピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms5012。実施例110メチル3カルボニル2カルボニル5オキシピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms5043。実施例1115ベンゾイルアミノNヒドロキシ2イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4632。実施例1125ベンゾイルアミノNヒドロキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4662。実施例113イソプロピル5カルボニル6カルボニルピペリジン3イルメチルカルバメートこの化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4483。実施例114イソプロピル5カルボニル6イルカルボニルピペリジン3イルメチルカルバメートこの化合物は、実施例6についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4452。実施例115N5ジヒドロキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニル5プロピルシクロヘキサンカルボキサミドおよびN5ジヒドロキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニル5プロピルシクロヘキサンカルボキサミド0°Cの塩化メチレン中の5オキソフェニルピロリジン1カルボニルシクロヘキサンcycloheaneカルボン酸ベンジルエステル120mg、0296mMolの溶液に、アリルトリメチルシラン094mL、続いて四塩化チタンCH2Cl2中148mL、10Mを加えた。0°Cで約20分間攪拌した後、この混合物を室温まで温め、約3時間室温で攪拌した。この反応を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュを用いて、塩化メチレン中の7メタノールを使用して精製し、5ヒドロキシフェニルピロリジン1カルボニル5プロピルシクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルをジアステレオマー混合物として得た48mg、37。5ヒドロキシフェニルピロリジン1カルボニル5プロピルシクロヘキサンカルボン酸ヒドロキシアミドおよび5ヒドロキシフェニルピロリジン1カルボニル5プロピルシクロヘキサンカルボン酸ヒドロキシアミドの合成の残りは、実施例25じ概説される一般的手順に従った。2つの異性体を最終工程でHPLCによって分離した。Ms3752実施例11644ピペラジン1イルカルボニル3カルボニルシクロヘキシルメチルカルバメートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4613。実施例11744ピペラジン1イルカルボニル3カルボニルシクロヘキシルジメチルカルバメートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4753。実施例11844ピペラジン1イルカルボニル3カルボニルシクロヘキシルシクロプロピルカルバメートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4873。実施例11944ピペラジン1イルカルボニル3カルボニルシクロヘキシルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms5013。実施例12044ピペラジン1イルカルボニル3カルボニルシクロヘキシル3ヒドロキシピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms5173。実施例12144ピペラジン1イルカルボニル3カルボニルシクロヘキシルモルホリン4カルボキシレートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms5173。実施例12244ピペラジン1イルカルボニル3カルボニルシクロヘキシルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例37についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms5153。実施例1233カルボニル4イルカルボニルシクロヘキシルメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4021。実施例1243カルボニル4イルカルボニルシクロヘキシルジメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4161。実施例1253カルボニル4イルカルボニルシクロヘキシルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。Ms4421。実施例126メチル53カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレート第1部2ベンジルアミノコハク酸1ベンジルエステル4メチルエステル:アセトニトリル50000mL、95732mol中のLアスパラギン酸βメチルエステルHCl塩5000g、02704molに、0°Cで、18ジアザビシクロ540ウンデク7エン124mL、0811molを加え、続いて1回分の臭化ベンジル656mL、0541molを加えた。この反応混合物を室温まで温め、室温で一晩攪拌した。得られる混合物を濃縮してほぼ乾燥させ、EtOAcで希釈し、次いでセライトを通して濾過して、DBUHCl塩を除去した。濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに適用し、ヘキサン中0~20EtOAcで溶出して、所望の生成物3020g、341を得た。第2部:1ベンジル4メチル2ベンジル2ヒドロキシ3スルホニルオキシプロピルアミノスクシネート:500mLの塩化メチレン中のグリシジルトシレート230g、0101molの溶液に、78°Cのトルエン504mL中の200Mのトリメチルアルミニウムを、窒素の雰囲気下で加えた。78°Cで10分間攪拌した後、この混合物に、150mLの塩化メチレン中の2ベンジルアミノコハク酸1ベンジルエステル4メチルエステル300g、00916molを加えた。得られる反応混合物を78°Cで30分間攪拌した。この混合物を0°Cまで温めるために、乾燥氷アセトンバスを氷水バスに交換した。この混合物を0°Cで30分間攪拌した。この反応混合物に、フッ化ナトリウム162g、0385mol、続いて水104mL、0577molを0°Cで加えた。得られる懸濁物を0°Cで1時間、急速に攪拌し、セライトの短いカラムを通して濾過し、このカラムを600mLの塩化メチレンで引き続き洗浄した。合わせた濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、およびカラム精製ヘキサン中0~20EtOAcで溶出によって精製して、表題の化合物を得た467g、917。MS5562。第3部1ベンジル4メチル2ベンジル23スルホニルオキシプロピルアミノスクシネート:塩化メチレン6000mL、9360mol中の1ベンジル4メチル2ベンジル2ヒドロキシ3スルホニルオキシプロピルアミノスクシネート430g、00774molの溶液に、エチルビニルエーテル148mL、0155molを加え、続いてピリジニウムpトルエンスルホネート1g、0004molを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮して乾燥させ、およびシリカゲル上で精製してヘキサン中0~20EtOAcで溶出、エーテル化合物を得た397g、817。MS6281。第4部2ベンジル3メチル1ベンジル5ピペリジン23ジカルボキシレート:78°Cのテトラヒドロフラン955mL、118molおよびトルエン490mL、46molの混合物中の1ベンジル4メチル2ベンジル23スルホニルオキシプロピルアミノスクシネート357g、00569molの溶液に、テトラヒドロフラン682mL中の100Mのリチウムヘキサメチルジシルアジドを加えた。この反応を78°Cで一晩攪拌し、次いで20°Cまで温めて、20°Cで3時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ヘキサン中0~20EtOAcで溶出して、生成物を得た181g、699。MS4562。対応するジアステレオマーもまた得た452g、175。第5部2ベンジル3メチル1ベンジル5ヒドロキシピペリジン23ジカルボキシレート:100mLのTHF中の2ベンジル3メチル1ベンジル5ピペリジン23ジカルボキシレート570g、00125molの溶液に、20mLの水、続いて20mLの1NHClを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した。EtOAcで希釈した後、この混合物を1NNaOHで中和し、ブラインで洗浄し、乾燥させた。濃縮後に得られた残渣をシリカsilical上に適用し、ヘキサン中の0~50EtOAcで溶出して、アルコール化合物480g、896を得た。MS3842。第6部5ヒドロキシ3ピペリジン2カルボン酸:10mLのメタノール中の2ベンジル3メチル1ベンジル5ヒドロキシピペリジン23ジカルボキシレート100g、000261molの混合物を、10PdCの存在下、水素のバルーン圧下で3時間水素化した。触媒を濾過して除いた後、濾液を真空中で濃縮して乾燥させ、次の工程において直接的に使用した。MS2040。第7部ジメチル5ヒドロキシ2カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート:NNジメチルホルムアミド1000mL、01291mol中の5ヒドロキシ3ピペリジン2カルボン酸3140g、001545mol、1フェニルピペラジン2597mL、001700mol、およびベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート7518g、001700molの混合物に、0°CでNNジイソプロピルエチルアミン3230mL、001854molを加えた。室温で一晩攪拌した後、この反応混合物を塩化メチレン900mL、140molで希釈し、次いで、0°Cまで冷却した。この混合物に、NNジイソプロピルエチルアミン538mL、00309mol、続いてクロロギ酸メチル239mL、00309molを加えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中0~100EtOAcを用いて精製して、表題の化合物520g、830を得た。MS4061。第8部ジメチル52カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート:テトラヒドロフラン050mL、000617mol中のジメチル5ヒドロキシ2カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート500mg、0000123molの溶液に、3フルオロフェノール00134mL、0000148mol、トリフェニルホスフィン388mg、0000148mol、続いてジエチルアゾジカルボキシレート00233mL、0000148molを加えた。この混合物を70°Cに一晩加熱した。濃縮して乾燥させた後、この混合物をシリカゲル上で、ヘキサン中0~40EtOAcで溶出して精製し、フェニルエーテル化合物27mg、44を生じた。MS50005。第9部53カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレート:メタノール02189mL、0005405mol中のジメチル52カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート27mg、0000054molの溶液に、対応するHCl塩およびナトリウムメトキシドから製造した、メタノール0659mL中の1640MのNヒドロキシアミンを加えた。室温で1時間攪拌した後、この混合物を1NHClで酸性化した。得られる混合物をRPHPLCに直接的に適用し、TFA塩として生成物18mg545を得た。MS5012。実施例127メチル3カルボニル2カルボニル53フェノキシピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5511実施例128メチル53カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5190。実施例129メチル53カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5350。実施例130メチル5オキシ3カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5181。実施例131メチル53カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5610。実施例132メチル3カルボニル2カルボニル5ピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4841。実施例133メチル3カルボニル2カルボニル5ピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5341。実施例134メチル3カルボニル52カルボニルピペラジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4971。実施例135メチル3カルボニル52カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5131。実施例136メチル3カルボニル5オキシ2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4981。実施例137メチル3カルボニル5オキシ2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS54815。実施例138メチル3カルボニル5フェノキシ2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4832。実施例139メチル53カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5170。実施例140メチル53カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5191。実施例141メチル3カルボニル2カルボニル5ピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4841。実施例142メチル3カルボニル2カルボニル5ピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5341。実施例143メチル3カルボニル2カルボニル5ピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS48405。実施例144メチル3カルボニル5オキシ2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4982。実施例145メチル53カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5011。実施例146メチル3カルボニル52カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4971。実施例147メチル53カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5011。実施例148メチル53カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5190。実施例149メチル53カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5190。実施例150メチル53カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5401。実施例151メチル53カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5190。実施例152Nヒドロキシ1メチル2イルカルボニル5ピペリジン3カルボキサミド第1部1tertブチル3メチル5ヒドロキシ2イルカルボニルピペリジン13ジカルボキシレート。NNジメチルホルムアミド150mL、0194mol中の5ヒドロキシ3ピペリジン2カルボン酸1851g、0009110mol、4フェニル1236テトラヒドロピリジン塩酸塩214g、00109mol、およびベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート483g、00109molの混合物を室温で5分間攪拌し、次いでNNジイソプロピルエチルアミン381mL、00219molで室温にて2時間処理した。この反応混合物を塩化メチレン100mL、0156molで希釈した。次いで、得られる混合物を、NNジイソプロピルエチルアミン317mL、00182molで、続いてジtertブチルジカーボネート398g、00182molで、室温にて一晩処理した。この反応を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルに適用し、ヘキサン中の0~80EtOAcで溶出させて、表題の化合物210g、519を得た。MS3451。第2部1tertブチル3メチル2イルカルボニル5ピペリジン13ジカルボキシレート:テトラヒドロフラン0912mL、00112mol中の1tertブチル3メチル5ヒドロキシ2イルカルボニルピペリジン13ジカルボキシレート100mg、00002molの溶液に、4ピリジノール257mg、0000270mol、トリフェニルホスフィン708mg、0000270mol、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシレート00532mL、0000270molを加えた。この混合物を70°Cで一晩攪拌した。濃縮して乾燥させた後、この混合物をヘキサン中0~40EtOAcで溶出してシリカゲル上で精製し、所望のエーテル化合物56mg、50を得た。MS5221。第3部メチル1メチル2イルカルボニル5ピペリジン3カルボキシレート:1tertブチル3メチル2イルカルボニル5ピペリジン13ジカルボキシレート009g、00002molを、トリフルオロ酢酸10mL0013molで室温にて1時間処理した。次いで、この混合物を濃縮して乾燥させた。上記で製造した粗二球アミンをテトラヒドロフラン080mL、00099molおよびアセトニトリル080mL、0015mol中に溶解した。次いで、この混合物をNNジイソプロピルエチルアミン0061mL、000035molで処理して、pHを約7に調整した。次いで、この得られる混合物に、水0071mL中の1232Mのホルムアルデヒド、続いてトリアセトキシボロハイドライドナトリウム180mg、000087molを加えた。室温で一晩攪拌した後、この混合物を真空中で濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および真空中でエバポレートした、残渣を高真空に露出し、次いで次の工程において直接的に使用した。MS4361。第4部Nヒドロキシ1メチル2イルカルボニル5ピペリジン3カルボキサミド:carboxamide:メタノール06674mL、001648mol中のメチル1メチル2イルカルボニル5ピペリジン3カルボキシレート70mg、00002molの溶液に、対応するHCl塩およびナトリウムメトキシドから製造した、メタノール201mL中の1640MのNヒドロキシアミンを加えた。室温で1時間攪拌した後、この混合物を1NHClで酸性化した。得られる混合物をRPHPLCに直接的に適用し、生成物をTFA塩として得た56mg、634。MS4371。実施例153Nヒドロキシ1メチル5オキシ2イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4511。実施例154Nヒドロキシ1メチル5フェノキシ2イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4360。実施例1555Nヒドロキシ1メチル2イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4541。実施例156Nヒドロキシ1メチル2イルカルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4870。実施例157Nヒドロキシ1メチル5オキシ2イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5011。実施例158Nヒドロキシ1メチル2イルカルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4370。実施例1595Nヒドロキシ1メチル2イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4721。実施例160Nヒドロキシ1メチル2イルカルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4869。実施例161Nヒドロキシ1メチル2カルボニル5ピペリジン3カルボキサミド1mLのMeOH中のNヒドロキシ1メチル2イルカルボニル5ピペリジン3カルボキサミドTFA塩4mg、000001molの混合物を、5PdBaSO4の存在下で、水素のバルーン圧下で2時間水素化した。触媒を濾過して除去した後、濾液を濃縮して乾燥させ、表題の化合物を得た4mg、100。MS4392。実施例162Nヒドロキシ1メチル5オキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例161についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5072。実施例163Nヒドロキシ1メチル5オキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例161についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4530。実施例164Nヒドロキシ1メチル2カルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例161についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4391。実施例165Nヒドロキシ15フェノキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5032。実施例166テトラヒドロフラン3イル3カルボニル5フェノキシ2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5392。実施例167メチル53カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5622。実施例168メチル53カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5172。実施例169テトラヒドロ2Hピラン4イル3カルボニル5フェノキシ2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5532。実施例170エチル3カルボニル5フェノキシ2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4972。実施例171Nヒドロキシ52カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4391。実施例172Nヒドロキシ2カルボニル53フェノキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4932。実施例1735Nヒドロキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4592。実施例174Nヒドロキシ52カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4550。実施例1755Nヒドロキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4432。実施例1765カルボニル1メチル6イルカルボニルピペリジン3イルピペリジン1カルボキシレート第1部1ベンジル4メチル2ベンジル2ヒドロキシ3スルホニルオキシプロピルアミノスクシネート:500mLの塩化メチレン中のオキシラン2イルメチル4メチルベンゼンスルホネート230g、0101molの溶液に、トルエン504mL中の2000Mのトリメチルアルミニウムを、78°Cにて、窒素の雰囲気下で加えた。78°Cで10分間攪拌した後、この混合物に、150mLの塩化メチレン中の2ベンジルアミノコハク酸1ベンジルエステル4メチルエステル300g、00916molを加えた。得られる反応混合物を78°Cで30分間攪拌した。ドライアイスアセトンバスを氷水バスに変更し、混合物を0°Cまで温めた。この混合物を0°Cで30分間攪拌した。この反応混合物に、フッ化ナトリウム162g、0385mol、続いて水104mL、0577molを0°Cで加えた。得られる懸濁液を、1時間、0°Cで急速に攪拌し、セライトの短いカラムを通して濾過し、およびこのカラムcloumnを600mLの塩化メチレンで引き続き洗浄した。合わせた濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、およびカラム精製ヘキサン中の0~30EtOAcで溶出によって精製して、表題の化合物を得た430g、844。MS5561。第2部1ベンジル4メチル2ベンジル23スルホニルオキシプロピルアミノスクシネート:塩化メチレン5000mL、7800mol中の1ベンジル4メチル2ベンジル2ヒドロキシ3スルホニルオキシプロピルアミノスクシネート430g、00774molの溶液に、エチルビニルエーテル150mL、0157molを加え、続いてピリジニウムpトルエンスルホネート40g、0016molを加えた。混合物を室温にて3gで攪拌した。濃縮して乾燥させた後、残渣をシリカゲルカラムによって精製してヘキサン中の0~20EtOAcで溶出、エーテル化合物381g、784を得た。MS6281。第3部2ベンジル3メチル1ベンジル5ピペリジン23ジカルボキシレート:78°Cのテトラヒドロフラン900mL、111molおよびトルエン4700mL、4412molの混合物中の1ベンジル4メチル2ベンジル23スルホニルオキシプロピルアミノスクシネート3430g、005464molの溶液に、テトラヒドロフラン656mL中の100Mのリチウムヘキサメチルジシルアジドを加えた。得られる混合物を78°Cで一晩攪拌し、次いで、徐々に0°Cまで温め、0°Cで30分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、および乾燥させ硫酸ナトリウム、および濃縮して乾燥させた。残渣を、ヘキサン中の0~20EtOAcで溶出してシリカゲルカラム上で精製し、環化した生成物1947g、782を得た。MS4560。第4部2ベンジル3メチル1ベンジル5ヒドロキシピペリジン23ジカルボキシレート:67mLのTHF中の2ベンジル3メチル1ベンジル5ピペリジン23ジカルボキシレート380g、000834molの溶液に、13mLの水、続いて13mLの1NHClを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、この混合物を1NNaOHで中和し、ブラインで洗浄し、乾燥させた。濃縮後の残渣を、ヘキサン中の0~50EtOAcで溶出してカラム上で精製し、対応するアルコール化合物290g、906を生成した。MS3841。第5部5ヒドロキシ3ピペリジン2カルボン酸:30mLのメタノール中の2ベンジル3メチル1ベンジル5ヒドロキシピペリジン23ジカルボキシレート200g、000522molの溶液を、10PdCの存在下で、水素のバルーン圧下で一晩水素化した。触媒を濾過して除いた後、濾液を濃縮してconetrated乾燥させ、次の工程において直接的に使用した。第6部メチル5ヒドロキシ1メチル2イルカルボニルピペリジン3カルボキシレート:NNジメチルホルムアミド250mL、00323mol中の5ヒドロキシ3ピペリジン2カルボン酸0309g、000152mol、4フェニル1236テトラヒドロピリジン塩酸塩0357g、000182molおよびベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート0807g、000182molの混合物を室温で5分間攪拌し、次いで、NNジイソプロピルエチルアミン0636mL、000365molで、室温にて2時間処理した。この反応混合物を、アセトニトリル50mL、0096molおよびテトラヒドロフラン50mL、0062molで希釈した。この混合物に、水041mL中の1232Mのホルムアミド、続いてトリアセトキシボロハイドライドナトリウム11g、00051molを加えた。室温で一晩の攪拌後、この混合物を濃縮して乾燥させ、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲル上に適用し、ヘキサン中の0~100EtOAcで溶出して、メチルアミン化合物031g、85を得た。MS3581。第7部51メチル6イルカルボニルピペリジン3イルピペリジン1カルボキシレート:塩化メチレン20mL、0031mol中のメチル5ヒドロキシ1メチル2イルカルボニルピペリジン3カルボキシレート72mg、000020molの溶液を、wastreatedwithNNカルボニルジイミダゾール50mg、00003molで、室温にて2時間処理した。この混合物に、ピペリジン0060mL、000060molを加えた。室温で一晩攪拌したtirred後、この混合物を濃縮して乾燥させ、次の工程において直接的に使用した。第8部5カルボニル1メチル6イルカルボニルピペリジン3イルピペリジン1カルボキシレート:メタノール08109mL、002002mol中の51メチル6イルカルボニルピペリジン3イルピペリジン1カルボキシレート94mg、000020molの溶液に、メタノール244mL中の対応する塩およびナトリウムメトキシドから製造した1640MのNヒドロキシアミンを加えた。室温で1時間攪拌した後、この混合物を1NHCl酸性化した。得られる混合物をRPHPLCに直接的に適用して、生成物をTFA塩として得た56mg、48。MS4711。実施例1775カルボニル1メチル6イルカルボニルピペリジン3イル2ピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS48715。実施例1785カルボニル1メチル6イルカルボニルピペリジン3イルアゼパン1カルボキシレートこの化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4852。実施例1795カルボニル1メチル6イルカルボニルピペリジン3イルアゼチジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4432。実施例1805カルボニル1メチル6イルカルボニルピペリジン3イルジメチルカルバメートこの化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4311。実施例1815カルボニル1メチル6イルカルボニルピペリジン3イル25ジヒドロ1Hピロール1カルボキシレートこの化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4551。実施例1825カルボニル1メチル6イルカルボニルピペリジン3イルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4571。実施例1835カルボニル1メチル6カルボニルピペリジン3イルアゼチジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4462。実施例1845カルボニル1メチル6カルボニルピペリジン3イルアゼチジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4292。実施例18565カルボニル1メチルピペリジン3イルアゼチジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4532。実施例1865カルボニル1メチル6カルボニルピペラジン3イルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4602。実施例1875カルボニル1メチル63フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3イルアゼチジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4312。実施例1885カルボニル1メチル6カルボニルピペリジン3イルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4742。実施例18965カルボニル1メチルピペリジン3イルアゼチジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4032。実施例1905カルボニル1メチル6カルボニルピペリジン3イルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例176についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS44305。実施例1915カルボニル1メチル6カルボニルピペリジン3イルピロリジン1カルボキシレート1mLのMeOH中の5カルボニル1メチル6イルカルボニルピペリジン3イルピロリジン1カルボキシレート50mg、0000011molTFA塩の溶液を、5PdBaSO4の存在下で、水素のバルーン圧下で、2時間水素化した。触媒を濾過して除いた後、濾液を濃縮して乾燥させ、生成物50mg、100を得た。MS45915。実施例1925カルボニル1メチル6カルボニルピペリジン3イルアゼパン1カルボキシレートこの化合物は、実施例191についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4872。実施例1935カルボニル1メチル6カルボニルピペリジン3イル2ピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例191についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4892。実施例1945カルボニル1メチル6カルボニルピペリジン3イルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例191についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4732。実施例1955カルボニル1メチル6カルボニルピペリジン3イルジメチルカルバメートこの化合物は、実施例191についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4331。実施例196メチル3カルボニル52ピロリジン1イルカルボニルオキシ2カルボニルピペリジン1カルボキシレート第1部ジメチル5ヒドロキシ2カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート:NNジメチルホルムアミド600mL、00775mol中の5ヒドロキシ3ピペリジン2カルボン酸110g、000541mol、1フェニルピペラジン、0910mL、000595mol、およびベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート263g、000595molの混合物に、0°Cで、NNジイソプロピルエチルアミン104mL、000595molを加えた。この反応を、室温で3時間攪拌した。この反応混合物に、塩化メチレン4000mL、06240mol、触媒量のDMAP、NNジイソプロピルエチルアミン236mL、00135mol、続いてクロロギ酸メチル0836mL、00108molを0°Cで加えた。得られる反応混合物を、室温で一晩攪拌した。水でクエンチした後、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。残渣を、ヘキサン中の0~100EtOAcで溶出してシリカゲル上で精製し、表題の化合物188g、857を得た。MS4062。第2部ジメチル52ピロリジン1イルカルボニルオキシ2カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート:塩化メチレン100mL、00156mol中のジメチル5ヒドロキシ2カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート0050g、000012molの溶液に、NNカルボニルジイミダゾール0024g、00001480molを加えた。反応を室温で2時間攪拌した。得られる反応混合物に、Lプロリノール001704mL、00001726molを加え、反応を室温で一晩攪拌した。この混合物を、真空中で次の工程において直接的に使用した。MS5332。第3部メチル3カルボニル52ピロリジン1イルカルボニルオキシ2カルボニルピペリジン1カルボキシレート:メタノール057mL、0014mol中のジメチル52ピロリジン1イルカルボニルオキシ2カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート66mg、000012molの溶液に、ヒドロキシルアミンHCl塩およびナトリウムメトキシドから新鮮に製造した、メタノール溶液1511mL中の1640MのNヒドロキシアミンを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、1NHClで酸性化した。得られる混合物をRPHPLC上に直接的に適用して、所望の化合物61mg、76を得た。MS5342。実施例197メチル23カルボニル5オキシピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例196についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4612。実施例198メチル3カルボニル2カルボニル5オキシピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例196についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS51815。実施例199メチル3カルボニル2カルボニル5オキシピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例196についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5042。実施例200メチル3カルボニル2カルボニル5オキシピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例196についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4892。実施例201メチル5カルボニルオキシ3カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例196についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4781。実施例202メチル3カルボニル2イルカルボニル5オキシピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例196についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5012。実施例203メチル3カルボニル2カルボニル5オキシピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例191についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5032。実施例2045カルボニル6イルカルボニルピペリジン3イルピロリジン1カルボキシレート第1部2ベンジル3メチル1ベンジル5オキシピペリジン23ジカルボキシレート:塩化メチレン20mL、0031mol中の2ベンジル3メチル1ベンジル5ヒドロキシピペリジン23ジカルボキシレート144mg、0000376molの溶液に、NNカルボニルジイミダゾール731mg、0000451molを加えた。反応を室温で2時間攪拌した。得られる混合物にピロリジン00470mL、0000563molを加え、反応を一晩攪拌した。反応を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、シリカゲル上で精製してヘキサン中0~40EtOAcで溶出、カルバメート化合物160mg、887を得た。MS4812。第2部35オキシピペリジン2カルボン酸:メタノール30mL、0074mol中の2ベンジル3メチル1ベンジル5オキシピペリジン23ジカルボキシレート144mg、0000300molの溶液を、10PdCの存在下で、水素のバルーン圧下で一晩水素化した。触媒を濾過して除いた後、濾液を濃縮して乾燥させ、粗生成物を得て、これを次の工程において直接的に使用した。第3部メチル2イルカルボニル5オキシピペリジン3カルボキシレート:NNジメチルホルムアミド044mL、00057mol中の35オキシピペリジン2カルボン酸901mg、0000300molおよび4フェニル1236テトラヒドロピリジン646mg、0000330molHCl塩、ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート146mg、0000330molの混合物に、NNジイソプロピルエチルアミン0115mL、0000660molを室温で加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層の分離後、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。粗物質を次の工程において直接的に使用した。第4部5カルボニル6イルカルボニルピペリジン3イルピロリジン1カルボキシレート:45mLのメタノール中のNヒドロキシアミン塩酸塩120g00173molの混合物を55°Cに加熱した。ナトリウムメトキシドのメタノール中の25重量溶液5925mL、006506molを加えた。得られる混合物を55°Cで5分間加熱し、次いで室温まで、次いで0°Cにした。不溶性成分を濾過して除いて、MeOH中約164Mのヒドロキシアミンであると仮定される清澄な溶液を与えた。この溶液を、新鮮に調製しかつ使用した。190mLの上記で調製した溶液を、143mLのメタノール中の粗メチル2イルカルボニル5オキシピペリジン3カルボキシレート1325mg、00003001molの混合物に加えた。室温で1時間攪拌した後、この混合物を、1NHCl約19mLでpH7に調整した。得られる混合物を、RPHPLCに直接的に適用して、標的の生成物65mg、39を得た。MS4432。実施例20565カルボニルピペリジン3イルアゼチジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4392。実施例20665カルボニルピペリジン3イルアゼチジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS3892。実施例2075カルボニル6イルカルボニルピペリジン3イルアゼチジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4292。実施例2085カルボニル63フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3イルアゼチジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4172。実施例2095カルボニル6カルボニルピペリジン3イルアゼチジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4322。実施例2105カルボニル6カルボニルピペリジン3イルアゼチジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4152。実施例2115カルボニル6カルボニルピペリジン3イルアゼチジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例191についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4313。実施例2125カルボニル6カルボニルピペリジン3イルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例191についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4452。実施例213メチル3カルボニル52カルボニルピペリジン1カルボキシレート第1部ジメチル52カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート:テトラヒドロフラン050mL、00062mol中のジメチル5ヒドロキシ2カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート500mg、0000123molの溶液に、テトラヒドロフラン0150mL中の100Mのtertブトキシドカリウムを加えた。室温で30分間攪拌した後、この混合物に、ブロモ酢酸11ジメチルエステル00228mL、0000154molを加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮して乾燥させた。第2部15ビス6カルボニルピペリジン3イルオキシ酢酸:上記で製造した粗混合物を、室温で30分間、1mLのTFAで処理した。濃縮して乾燥させた後、粗残渣を、次の工程において直接的に使用した。第3部ジメチル52カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート:NNジメチルホルムアミド050mL、00064mol中の15ビス6カルボニルピペリジン3イルオキシ酢酸57mg、000012mol、ピロリジン00308mL、0000369mol、およびベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホリウムヘキサフルオロホスフェート163mg、0000369molの混合物に、NNジイソプロピルエチルアミン00857mL、0000492molを加えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥させたdired。濃縮して乾燥させた後、残渣を、次の工程において直接的に使用した。第4部メチル3カルボニル52カルボニルピペリジン1ジカルボキシレート:メタノール05018mL、001239mol中のジメチル52カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート64mg、000012molの反応混合物に、対応する塩およびナトリウムメトキシドから製造した、メタノール溶液151mL中の1640MのNヒドロキシアミンを加えた。得られる混合物を、RPHPLCに直接的に適用し、生成物をTFA塩として得た14mg、18。MS5182。実施例214メチル3カルボニル2カルボニル5ピペリジン1ジカルボキシレート第1部塩化メチレン2000mL、03120mol中のジメチル5オキシ2カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート:ジメチル5ヒドロキシ2カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート100g、000247molおよびトリエチルアミン0412mL、000296molの攪拌溶液に、メタンスルホニルクロライド0210mL、000271molを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。MeOHでクエンチした後、この混合物を真空中でエバポレートして乾燥させ、および酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、および乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣を、ヘキサン中の0~80EtOAcで溶出して、シリカゲル上で精製し、メシレート化合物を生じた098g、82。MS4841。第2部ジメチル2カルボニル5ピペリジン13ジカルボキシレート:テトラヒドロフラン050mL、00062mol中のジメチル5オキシ2カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート500mg、0000103molおよびベンゼンチオール00149mL、0000145molの混合物に、テトラヒドロフラン0150mL中の100Mのtertブトキシドカリウムを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、次の工程において直接的に使用した。第3部メチル3カルボニル2カルボニル5ピペリジン1カルボキシレート:テトラヒドロフラン050mL、00062mol中のジメチル2カルボニル5ピペリジン13ジカルボキシレート51mg、000010molの反応混合物に、対応する塩およびナトリウムメトキシドから製造した、メタノール125mL中の1640MのNヒドロキシアミンを加えた。室温で1時間攪拌した後、この混合物を1NHClで酸性化した。得られる混合物をRPHPLCに直接適用し、生成物を、TFA塩として得た39mg、63。MS4991。実施例215メチル53カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレート第1部ジメチル5カルボニルオキシ2カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート:塩化メチレン100mL、00156mol中のジメチル5ヒドロキシ2カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート01000g、00002466molの溶液に、トリエチルアミン004469mL、00003206mol、触媒量のDAMP、続いて、クロロギ酸アリル003146mL00002960molを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、炭酸水素ナトリウムでクエンチし、および塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。残渣を、ヘキサン中の0~100EtOAcで溶出してカラム上で精製し、対応するカーボネートを得た011g、91。MS4902。第2部ジメチル52カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート:テトラヒドロフラン500mL、00616mol中のジメチル5カルボニルオキシ2カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート100mg、00002molおよびテトラキスパラジウム24mg、0000020molの混合物を、2時間還流した。この混合物を濃縮して乾燥して、次の工程において直接的に使用した。第3部メチル53カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレート:carboxylateメタノール079mL、0020mol中のジメチル52カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート80mg、00002molの溶液に、対応するヒドロキルアミンHCl塩のナトリウムメトキシドでの処理によって製造した、メタノール2mL中の1640MのNヒドロキシアミンを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、1NHClで酸性化し、およびRPHPLCに直接適用して、表題の化合物をTFA塩として得た23mg、23。MS4471。実施例216メチル3カルボニル2カルボニル5プロポキシピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例191についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4492。実施例217メチル3カルボニル5メトキシ2カルボニルピペリジン1カルボキシレート第1部2ベンジル3メチル1ベンジル5メトキシピペリジン23ジカルボキシレート:ジアゾメタンを生成し5gのDiazaldより、エーテルとともに蒸留して、10mLのエーテル中の2ベンジル3メチル1ベンジル5ヒドロキシピペリジン23ジカルボキシレート060g、00016molおよび約1gのシリカゲルの混合物とした。蒸留後、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈し、濾過してシリカゲルを除いた。濾液を濃縮して乾燥させ、得られる残渣をカラム上に適用し、ヘキサン中0~40EtOAcで溶出して、メチルエーテル化合物20mg、32を得た。MS3981。第2部5メトキシ3ピペリジン2カルボン酸:2mLのMeOH中の2ベンジル3メチル1ベンジル5メトキシピペリジン23ジカルボキシレート300mg、00000755molの溶液を、10PdCの存在下で、水素のバルーン圧下で1時間水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮して乾燥させた。残渣を次の工程において直接的に使用した16mg、976。MS2180。第3部メチル5メトキシ2カルボニルピペリジン3カルボキシレート、NNジメチルホルムアミド020mL、00026mol中の5メトキシ3ピペリジン2カルボン酸140mg、00000644mol、1フェニルピペラジン001231mL、8056E5molおよびベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート3563mg、8056E5molの混合物に、NNジイソプロピルエチルアミン001403mL、8056E5molを加えた。この混合物を室温で2時間攪拌した。水でクエンチした後、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。残渣を、さらなる精製なしで次の工程において直接的に使用した。MS3621。第4部ジメチル5メトキシ2カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート:塩化メチレン100mL、00156mol中のメチル5メトキシ2カルボニルピペリジン3カルボキシレート00233g、00000645molおよび4ジメチルアミノピリジン00118g、00000967molの混合物に、クロロギ酸メチル000648mL、00000838molを加えた。反応を室温で一晩攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後、反応物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して乾燥させた。得られる残渣を次の工程において直接的に使用した。MS4202。第5部メチル3カルボニル5メトキシ2カルボニルピペリジン1カルボキシレート:メタノール030mL、00074mol中のジメチル5メトキシ2カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート0027g、0000064molの溶液に、対応するヒドロキシアミンHCl塩およびナトリウムメトキシドから新鮮に製造した、メタノール07850mL中の1640MのNヒドロキシアミンを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、1NHClで酸性化した。この粗混合物をRPHPLCに直接適用し、生成物をTFA塩として得た23mg、68。MS4212。実施例2185tertブトキシNヒドロキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミド第1部2ベンジル3メチル1ベンジル5tertブトキシピペリジン23ジカルボキシレート:イソブチレン296mL、00313molを78°Cで収集した。冷イソブチレンに、2ベンジル3メチル1ベンジル5ヒドロキシピペリジン23ジカルボキシレート060g、00016mol、テトラヒドロフラン300mL、00370mol、硫酸0021mL、000039molを加えた。この反応を密封し、室温まで温め、および室温で一晩攪拌した。この混合物を、再び78°Cに冷却した。密封を、バルーンを有するセプタムで置き換えた。次いで、反応を室温まで徐々に温め、過剰のイソブチレンの蒸発を行った、残渣をEtOAcで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。残渣を、ヘキサン中の0~30EtOAcで溶出してシリカゲル上で精製し、tertブチルエーテルを得た035g、51。MS44025。第2部5tertブトキシ3ピペリジン2カルボン酸:5mLのMeOH中の2ベンジル3メチル1ベンジル5tertブトキシピペリジン23ジカルボキシレート800mg、0000182molの溶液を、10PdCの存在下で、水素のバルーン圧下で、一晩水素化した。触媒を濾過して除いた後、濾液を濃縮して乾燥させ、次の工程において直接的に使用した43mg、911。MS2601。第3部メチル5tertブトキシ2カルボニルピペリジン3カルボキシレート:NNジメチルホルムアミド040mL、0052mol中の5tertブトキシ3ピペリジン2カルボン酸430mg、0000166mol、1フェニルピペリジン003166mL、00002073mol、およびベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート009168g、00002073molの混合物に、NNジイソプロピルエチルアミン003611mL、00002073molを加えた。反応を室温で2時間攪拌し、次いで、水でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および濃縮して乾燥させた。残渣を次の工程において直接使用した。MS4042。第4部5tertブトキシNヒドロキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミド3a:メタノール030mL、00074mol中のメチル5tertブトキシ2カルボニルピペリジン3カルボキシレート003345g、8290E5molの溶液に、メタノール1011mL中の、対応するHCl塩およびナトリウムメトキシドから新鮮に製造した1640MのNヒドロキシアミンを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、次いで1NHClで酸性化した。得られる混合物をRPHPLCに直接的に適用し、生成物をTFA塩として得た21mg、49。MS4051。実施例219メチル5tertブトキシ3カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレート第1部ジメチル5tertブトキシ2カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート:塩化メチレン150mL、00234mol中のメチル5tertブトキシ2カルボニルピペリジン3カルボキシレート003345g、8290E5molおよび4ジメチルアミノピリジン00152g、0000124molの混合物に、クロロギ酸メチル000833mL、0000108molを加えた。反応を室温で一晩攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後、反応物を酢酸エチルで流出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して乾燥させた。得られる残渣を、次の工程において直接使用した。MS4622。第2部メチル5tertブトキシ3カルボニル2カルボニルピペリジン1カルボキシレート:メタノール030mL、00074mol中のジメチル5tertブトキシ2カルボニルピペリジン13ジカルボキシレート0038g、0000082molの溶液に、メタノール1004mL中の、対応するHCl塩およびナトリウムメトキシドから新鮮に製造した1640MのNヒドロキシアミンを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、次いで1NHClで酸性化した。得られる混合物をRPHPLCに直接的に適用し、標的の生成物をTFA塩として得た10mg、45。MS4632。実施例2201メチルNヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド第1部メチル1メチル43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキシレート:室温の無水アセトニトリル110mL、0211mol中の43フェニルピロリジン1カルボニルピペリジン3カルボン酸メチルエステル654mg、000207molの攪拌溶液に、トリエチルアミン0579mL、000413molおよびジフェニルシアノカーボンイミデート762mg、000310molを加えた。この反応混合物を、18時間加熱して還流したオイルバス温度:85°C。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をコンビフラッシュによって、40~90EtOAcHexを用いて精製して、生成物を無色固体として得た841mg、収率88。MS4611。第2部1シアノイミノピロリジン1イルメチル43フェニルピロリジン1カルボニルピペリジン3カルボン酸メチルエステル:無水イソプロピルアルコール300mL、00392mol中のメチル1メチル43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキシレート112mg、0000243molの攪拌溶液に、ピロリジン615μL、0000730molを加えた。この反応混合物を、18時間加熱して還流したオイルバス温度:85°C。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をコンビフラッシュによって、0~5MeOHCH2Cl2を用いて精製して、生成物を無色固体として得た90mg、収率85。MS4382。第3部1メチルNヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド:MeOH中の150MのNH2OHNaOMeの調製:室温の無水メタノール90mL中のヒドロキシアミン塩酸塩2106g、003000molの攪拌懸濁物に、メタノール103mL中の437Mのナトリウムメトキシドを加えた。この反応混合物を55°Cで5分間加熱し、室温まで、次いで0°Cまで冷却した。濾過によって、メタノール中約150Mであると仮定される清澄な溶液を得た。室温の無水メタノール15mL、0037mol中の1シアノイミノピロリジン1イルメチル43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボン酸メチルエステル900mg、0000206molに、上記のメタノール274mL中の150Mのヒドロキシルアミンを加えた。この反応混合物を室温で1時間15分攪拌した。LCMSは、反応が行われたことを示した。反応をNH4Cl水溶液20mLでクエンチし、EtOAcで抽出した2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって、5~95MeCNH20005NH40Hを用いて精製して、純粋な生成物を無色固体として得た572mg、収率63。MS4392。実施例2211アゼチジン1イルメチルNヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4252。実施例2221メチルNヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4132。実施例2231メチルNヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4252。実施例2241メチルNヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4533。実施例2251メチルNヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4553。実施例2261メチルNヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4012。実施例2271アゼパン1ylメチルNヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4673。実施例2281メチルNヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4682。実施例2291メチルNヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4711。実施例2301メチルNヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4672。実施例2311メチルNヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4372。実施例2321メチルNヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4871。実施例2331イルメチルNヒドロキシ43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5011。実施例234Nヒドロキシ112ニトロビニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド第1部メチル112ニトロビニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキシレート:室温の無水アセトニトリル98mL、019mol中の43フェニルピロリジン1カルボニルピペリジン3カルボン酸メチルエステル310E2mg、0000980molの攪拌溶液に、トリエチルアミン274μL、000196molおよび11ビス2ニトロエチレン248mg、000147molを加えた。この反応混合物を、19時間加熱して還流したオイルバス温度:85°C。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、40~95EtOAcHexを用いるコンビフラッシュによって精製して、生成物を黄色粘性オイルとして得た227mg、収率53。MS4341。第2部メチル12ニトロ1ピペリジン1イルビニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキシレート:エタノール30mL、0051mol中のメチル112ニトロビニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキシレート810mg、0000187molの攪拌溶液に、ピペリジン928μL、0000934molを加えた。この反応混合物を、17時間45分間、加熱して還流したオイルバス温度:85°C。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、0~8MeOHCH2Cl2を用いるコンビフラッシュによって精製して、生成物を黄色固体として得た62mg、収率71。MS4711。第3部Nヒドロキシ112ニトロビニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミド:無水メタノール10mL、0025mol中のメチル12ニトロ1ピペリジン1イルビニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキシレート620mg、0000132molの攪拌溶液に、メタノール176mL中の150Mのヒドロキシルアミンを加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応を飽和NH4Cl20mLでクエンチし、EtOAcで抽出した2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を、5~95MeCNH20を用いる逆相HPLCによって精製して、純粋な生成物を無色固体として得た143mg、収率26。MS4422。実施例2351メチル44ピペラジン1イルカルボニルNヒドロキシピペリジン3カルボキサミド第1部1ベンジル3メチル44ピペラジン1イルカルボニルピペリジン13ジカルボキシレート:NNジメチルホルムアミド8500mL、01098mol中のピペリジン134トリカルボン酸1ベンジルエステル3メチルエステル0554g、000172molの攪拌混合物に、3メチル4ピペラジン1イルベンゾニトリル二塩酸塩06146g、0002241mol、トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート1017g、0001896mol、およびNNジイソプロピルエチルアミン1509mL、0008620molを加えた。反応を、室温で一晩攪拌した。反応を、KH2PO4飽和溶液でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、濃縮した。残渣を、40~70EtOAcHexを用いるコンビフラッシュによって精製して、生成物を得た75収率。MS505。第2部メチル44ピペラジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキシレート:メタノール1100mL、02716mol中の1ベンジル3メチル44ピペラジン1イルカルボニルピペリジン13ジカルボキシレート05265g、0001043molの溶液に、炭素上の10パラジウム939mg、00000883molを室温で加えた。反応混合物を、1atm圧力の水素バルーン下で一晩攪拌した。一晩の攪拌後、反応混合物を濾過し、および濃縮して、定量的な収率で生成物を得た。MS371。第3部メチル1メチル44ピペラジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキシレート:室温の無水アセトニトリル6000mL、01149mol中のメチル44ピペラジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキシレート386500mg、104334E3molの攪拌溶液に、トリエチルアミン02923mL、0002087molおよびジフェニルシアノカーボンイミデート3844mg、0001565molを加えた。この反応混合物を、5時間加熱して還流したオイルバス温度:85°C。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、40~90EtOAcHexを用いるコンビフラッシュによって精製して、生成物60収率を得た。MS515。第4部メチル1メチル44ピペラジン1カルボニルピペリジン3カルボキシレート:アセトニトリル2006mL、003840mol中のメチル1メチル44ピペラジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキシレート52mg、000010molの攪拌溶液に、ピペリジン0200mL、000202molを加えた。この反応混合物を還流した85°Cのオイルバス。完了の際に、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、0~5メタノールジクロロメタンを使用するコンビフラッシュによって精製して、生成物を得た533mg、収率98。MS506。第5部1メチル44ピペラジン1イルカルボニルNヒドロキシピペリジン3カルボキサミド:MeOH中の150MNH2OHNaOMeの調製:室温の無水メタノール60mL中のヒドロキシルアミン塩酸塩156573g、00223062molの攪拌懸濁物に、メタノール764mL中の437Mのナトリウムメトキシドを加えた。この反応混合物を55°Cに5分間加熱し、室温まで冷却し、次いで0°Cまで冷却した。濾過により、メタノール中約150Mであると仮定される清澄な溶液を得た。室温の無水メタノール1110mL、002740mol中のメチル1メチル44ピペラジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキシレート5330mg、00001054molの攪拌溶液に、メタノール140mL中の上記の150Mのヒドロキシルアミンを加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌した。LCMSは、反応が行われたことを示した。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し2回、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を、5~95MeCNH2Oを用いる逆相HPLCによって精製して生成物を得た。MS507。実施例2361メチル44ピペラジン1イルカルボニルNヒドロキシピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例235についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS467。実施例2371アゼパン1イルメチル44ピペラジン1イルカルボニルNヒドロキシピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例235についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS521。実施例2381メチル44ピペラジン1イルカルボニルNヒドロキシピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例235についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS493。実施例2391メチル44ピペラジン1イルカルボニルNヒドロキシピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例235についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS479。実施例2401アゼチジン1イルメチル44ピペラジン1イルカルボニルNヒドロキシピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例235についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS479。実施例2415ベンジリデンNヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート塩第1部メチル5オキソ2カルボニルシクロヘキサンカルボキシレート:室温の無水NNジメチルホルムアミド200mL、0258mol中の24オキソシクロヘキサンカルボン酸1014g、0005065molの攪拌溶液に、トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート2989g、0005572mol、1フェニルピペラジン117mL、000760mol、続いてNNジイソプロピルエチルアミン266mL、00152molを加えた。この反応混合物を室温で15時間攪拌した。この反応を水40mLでクエンチし、EtOAcで抽出した2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を、40~70EtOAcHexを用いるコンビフラッシュによって精製して、生成物を無色固体として得た1299g、収率74。MS3451。第2部メチル5ベンジリデン2カルボニルシクロヘキサンカルボキシレート:室温の無水THF30mL中のベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド0397g、0000880molの懸濁物に、テトラヒドロフラン0880mL中の100Mのビスアミドナトリウムを滴下して加えた。得られるオレンジ色の懸濁物を室温で1時間攪拌し、次いで、無水THF30mL中のメチル5オキソ2カルボニルシクロヘキサンカルボキシレート202mg、0000586molの溶液をカニューレを通して加えた。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応を水20mLでクエンチし、EtOAcで抽出した2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で抽出し、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を、20~60EtOAcHexを用いるコンビフラッシュによって精製して、生成物141mg、収率57ならびにSM50mg、SMの25回収を得た。MS4192。第3部5ベンジリデンNヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート塩:MeOH中の150MNH2OHNaOMeの調製:室温の無水メタノール60mL中のヒドロキシアミン塩酸塩1404g、002000molの攪拌懸濁物に、メタノール686mL中の437Mのナトリウムメトキシドを加えた。この反応混合物を55°Cに5分間加熱し、室温まで冷却し、次いで0°Cまで冷却した。濾過は、メタノール中で約150Mであると仮定される清澄な溶液を与えた。室温の無水テトラヒドロフラン20mL、0025mol中のメチル5ベンジリデン2カルボニルシクロヘキサンカルボキシレート300mg、00000717molの攪拌溶液に、メタノール143mL中の上記の150Mのヒドロキシルアミンを加えた。この反応混合物を室温で17時間攪拌した。反応をNH4Cl15mLの飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を、5~95MeCNH20005TFA、pH25を含むを用いる逆相HPLCによって精製して、純粋な生成物を無色抗体として得た183mg、収率48。MS4201。実施例2425Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート塩表題の化合物は、実施例241についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS3841。実施例2435ベンジルN5ジヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミド第1部5ベンジリデン2カルボニルシクロヘキサンカルボン酸:室温のテトラヒドロフラン60mL、0074mol中メチル5ベンジリデン2カルボニルシクロヘキサンカルボキシレート116mg、0000277molの攪拌溶液に、水20mL、011mol中の水酸化リチウム102mg、000416molの溶液を加えた。得られる濁った溶液を室温で17時間攪拌した。LCMSは、40の転換のみが存在したことを示した。この反応混合物を0°Cまで冷却し、次いで、過酸化水素0113mL、000111molを加えた。この反応混合物を0°Cで2時間攪拌した。LCMSは、ほとんど変化が存在しなかったことを示した。次いで、この反応混合物を、室温にて週末にわたって攪拌した。LCMSは、反応が行われたことを示した。反応を、10Na2S20310mLでクエンチし、1NHCl5mLでpH4まで酸性化し、EtOAcで抽出した2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮して、所望の生成物を無色固体として得た112mg、収率100。MS4051。第2部5ヨードメチル24ピペラジン1イルカルボニル6オキサビシクロ321オクタン7オン室温の塩化メチレン50mL、0078mol中の5ベンジリデン2カルボニルシクロヘキサンカルボン酸112mg、0000277molの攪拌溶液に、炭酸水素ナトリウム698mg、0000831molおよびヨウ素211mg、0000831molを加えた。この反応混合物を室温で24時間攪拌した。LCMSは、反応が行われなかったことを示した。次いで、水30mL、017molを加え、反応混合物をさらに18時間攪拌した。反応を10Na2S20320mLでクエンチし、EtOAcで抽出した2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を、20~60EtOAcHexを用いるコンビフラッシュによって精製して、所望の生成物を得た495mg収率27。MS6569。第3部5ベンジル2カルボニル6オキサビシクロ321オクタン7オン:Parrボトル中の酢酸エチル50mL、0051mol中の5ヨードメチル24ピペラジン1イルカルボニルl6オキサビシクロ321オクタン7オン490mg、00000747molの溶液に、炭酸カルシウム15mg、000015molおよびパラジウム20mg、000002mol10PdCとしてを加えた。この反応混合物を55psiの水素下で18時間攪拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、およびEtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得た30mg、収率100。MS4051。第4部5ベンジルN5ジヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミド:メタノール中の150MNH20HNaOMeの調製:室温の無水メタノール60mL中のヒドロキシルアミン塩酸塩1404g、002000molの攪拌溶液に、メタノール686mL中の437Mのナトリウムメトキシドを加えた。反応混合物を55°Cで5分間加熱し、室温まで冷却し、次いで0°Cまで冷却した。濾過により、メタノール中約150Mであると仮定される清澄な溶液を得た。室温の無水メタノール10mL、0025mol中の5ベンジル2カルボニル6オキサビシクロ321オクタン7オン80mg、0020mmolの攪拌溶液に、メタノール0396mL中の150Mのヒドロキシルアミンを加えた。この反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液15mLでクエンチし、EtOAcで抽出した2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を5~95MeCNH2O005TFAを含む用いる逆相HPLCによって精製して、純粋な生成物を無色固体として得た23mg、収率26。MS4381。実施例244N5ジヒドロキシ5フェニル2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート塩第1部メチル5ヒドロキシ5フェニル2カルボニルシクロヘキサンカルボキシレート:78°Cの無水テトラヒドロフラン40mL、0049mol中のメチル5オキソ2カルボニルシクロヘキサンカルボキシレート1300mg、00003775molの攪拌溶液に、テトラヒドロフラン0755mL中の100Mのフェニルマグネシウムブロミドを加えた。この反応混合物を78°Cで1時間攪拌し、次いで、3時間にわたって35°Cにゆっくりと温めた。反応を飽和NH4Cl水溶液20mLでクエンチし、EtOAcで抽出した2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を30~80EtOAcHexを用いるコンビフラッシュによって精製して、生成物を無色固体として得た123mg、収率62。MS4231。第2部N5ジヒドロキシ5フェニル2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート塩:メタノール中の150MNH20HNaOMeの調製:室温の無水メタノール60mL、015mol中のヒドロキシルアミン塩酸塩1404g、002000molの攪拌懸濁物に、メタノール686mL中の437Mのナトリウムメトキシドを加えた。この反応混合物を室温で15分間攪拌した。濾過によって、メタノール中約150Mと仮定される清澄な溶液を得た。室温の無水テトラヒドロフラン10mL、0012mol中のメチル5ヒドロキシ5フェニル2カルボニルシクロヘキサンカルボキシレート1200mg、00002272molの攪拌溶液に、メタノール303mL中の150Mのヒドロキシルアミンを加えた。この反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液15mLでクエンチし、EtOAcで抽出した2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、および真空中で濃縮した。残渣を、5~95MeCNH2O005TFAを用いてpH2を用いる逆相HPLCによって精製して、純粋な生成物を無色固体として得た692mg、収率56。MS4241。実施例2455ベンジルN5ジヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート塩表題の化合物は、実施例244についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4381。実施例246N5ジヒドロキシ5イソプロピル2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート塩表題の化合物は、実施例244についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS3901。実施例2475シクロプロピルN5ジヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート塩表題の化合物は、実施例244についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS3881。実施例24824ピペリジン1イルカルボニルNhydroxy5ピペリジン3カルボキサミド表題の化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4821。実施例249イソプロピル5カルボニル6カルボニルピペリジン3イルメチルカルバメート表題の化合物は、実施例11についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4471。実施例250Nヒドロキシ2イルカルボニル5シクロヘキサンカルボキサミド第1部1tertブチル2メチル4ヒドロキシシクロヘキサン12ジカルボキシレート:tertブチル7オキソ6オキサビシクロ321オクタン2カルボキシレート565g、250mmolをメタノール。第2部1tertブチル2メチル4オキソシクロヘキサン12ジカルボキシレート:第1部からの生成物654g、253mmolをアセトン65mLに溶解し、0°Cまで冷却した。酸化クロム207g、207mmolを水6mL中に溶解し、これに硫酸174mLを滴下して加えた。この溶液を0°Cまで冷却し、10分間の時間にわたって上記の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、イソプロパノール11mLを加え、攪拌を余分に5分間継続した。この反応混合物をシリカゲルパッドを通して濾過したアセトンで溶出。濃縮後、エーテル60mLを加え、溶液を、水2×50mLおよびブライン50mLで連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た4シクロヘキサン12ジカルボキシレート:第2部からの生成物200g、780mmolをTHF中に溶解した。クロロトリフェニルホスホラン401g、117mmolをまた、THFに溶解し、0°Cまで冷却した。この溶液に、THF117mL中のNaHMDSの100M溶液を加え、この反応混合物を15分間攪拌した。このWitting試薬を、25分間にわたって0°Cで前者の溶液に加えた。30分間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、水2×100mLおよびブライン1×100mLで連続的に洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカ、ヘキサンEtOAc、121~101~81~61に供し、所望の生成物を黄色オイルとして得た143g、収率646。第4部1tertブチル2メチル4ホルミルシクロヘキサン12ジカルボキシレート:第3部からの生成物0510g、179mmolをアセトニトリル180mLおよび水45mLに溶解し、酢酸水銀229g、717mmolで処理した。この均質でない反応混合物を室温で一晩攪拌した。これを、飽和ヨウ化カリウム水溶液で希釈し、引き続きEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカ、ヘキサンEtOAc、51~31~11に供し、所望のアルデヒドを2つの異性体の混合物として得たエカトリアル:アキシャル、351、1HNMRに基づく。第5部43シクロヘキサンカルボン酸:第4部からの生成物52mg、0192mmolを、DMF19mLに溶解し、オキソン118mg、0192mmolで処理した。この反応混合物を室温で45時間攪拌した。これを少量の01NHCl溶液、続いてEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮して、所望の生成物を黄色オイルとして得た52mg、収率944。LCMSmz3090。第6部1tertブチル2メチル4シクロヘキサン12ジカルボキシレート:第5部からの生成物0265g、0925mmolをDMF93mLに溶解し、BOP試薬0491g、111mmolで処理した。10分間攪拌した後、ピロリジン811μL、0971mmolを、続けてNNジイソピロピルエチルアミン322μL、185mmolを加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。これを、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水2回およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカ、ヘキサンEtOAc、51~41~31に供し、所望の生成物を得た0265g、収率844。LCMSmz3401。第7部24シクロヘキサンカルボン酸:第6部からの生成物0260g、0766mmolをジクロロメタン27mLに溶解し、0°Cまで冷却し、およびTFA274mLで処理した。この反応混合物を室温で2時間攪拌した。水を、続いてさらなるジクロロメタンを加え、層を分離した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣を、トルエンとともに共沸させ3回、高真空下で乾燥して、所望の生成物217mg、収率100を得た。LCMSmz2842。第8部メチル2カルボニル5シクロヘキサンカルボキシレート:第7部からの生成物0112g、0395mmolをDMF40mL中に溶解し、BOP試薬0210g、0474mmolで処理した。10分間攪拌した後、4フェニル1236テトラヒドロピリジン81mg、0415mmolのHCl塩を、続いてNNジイソプロピルエチルアミン206μL、118mmolを加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。これを、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を水2回およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカ、ヘキサンEtOAc、51~41~31に供し、所望の生成物を得た0126g、収率797。LCMSmz4252。第9部Nヒドロキシ2イルカルボニル5シクロヘキサンカルボキサミド:第8部からの生成物89mg、0210mmolをメタノール21mLに溶解し、メタノール28mL中の15MNH2OHNaOMe溶液で処理した。メタノール中の15MNH2OHNaOMe溶液の調製:室温の無水メタノール6mL中のヒドロキシルアミン塩酸塩1404g、2020mmolの攪拌懸濁物に、メタノール686mL中のナトリウムメトキシドの437M溶液を加えた。この反応混合物を55°Cに5分間加熱し、次いで最初に室温まで、次いで0°Cまで冷却した。フィルタープラグを通しての濾過は、メタノール中約150Mであると仮定される清澄な溶液を与えた。反応をLCMSによってモニターし、完了時に飽和NH4Cl溶液に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣を調製用HPLC逆相、35分間で5MeCN~95MeCN、pH25によって精製し、所望のヒドロキサム酸を得た36mg、収率404。LCMSmz4262。実施例251NシクロプロピルN3カルボニル4カルボニルシクロヘキシルメチルモルホリン4カルボキサミド第1部1tertブチル2メチル4メチルシクロヘキサン12ジカルボキシレート:実施例250、第4部からの生成物174mg、0644mmolおよびシクロプロピルアミン356mg、0611mmolをメタノール60mLに溶解した。この溶液を酢酸0209mLおよびシアノボロハイドライドナトリウム384mg、0611mmolで処理した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。これを濃縮し、酢酸エチルで希釈し、および飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカ、5~6~10MeOHCH2Cl2に供し、所望の生成物を無色オイルとして得た131mg、収率688。LCMSmz3122。第2部1tertブチル2メチル4アミノメチルシクロヘキサン12ジカルボキシレート:第1部からの生成物131mg、0421mmolをジクロロメタン42mLに溶解し、0°Cに冷却した。この溶液を、NNジイソプロピルエチルアミン0146mL、0841mmolおよびモルホリン4カルボニルクロライド54μL、0463mmolで連続的に処理した。この反応混合物を室温で36時間攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、01MHCl溶液に注いだ。層を分離し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカ、2MeOHCH2Cl2に供し、所望の生成物を無色オイルとして得た0148g、収率829。LCMSmz4252。第3部4アミノメチル2シクロヘキサンカルボン酸:Theproceduredescribedin実施例250、第7部において記載された手順に従って、所望のカルボン酸0124g、収率965を得た。LCMSmz3691。第4部メチル5アミノメチル2カルボニルシクロヘキサンカルボキシレート:実施例250、第8部に記載される手順に従って、および1フェニルピペラジンを使用して、所望の生成物を得た0140g、収率811。LCMSmz5133。第5部NシクロプロピルN3カルボニル4カルボニルシクロヘキシルメチルモルホリン4カルボキサミド:実施例250、第9部に記載された手順を使用して、所望の生成物を得た56mg、収率46。LCMSmz5143。実施例252Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例250に従って調製した。LCMSmz4431。実施例253Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例250に従って調製した。LCMSmz4431。実施例254Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例250に従って調製した。LCMSmz4291。実施例255Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例250に従って調製した。LCMSmz4291。実施例256Nヒドロキシ52カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこれは、実施例250に従って調製した。LCMSmz4452。実施例257NシクロペンチルN3カルボニル4カルボニルシクロヘキシルメチルピペリジン1カルボキサミドこの化合物は、実施例251に従って調製した。LCMSmz5402。実施例258NシクロペンチルN3カルボニル4カルボニルシクロヘキシルメチルピペリジン1カルボキサミドこの化合物は、実施例251に従って調製した。LCMSmz5402。実施例2593カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキシルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4301。実施例2603カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキシルジメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4041。実施例2613カルボニル4イルカルボニルシクロヘキシルモルホリン4カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4581。実施例2623カルボニル4イルカルボニルシクロヘキシルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4421。実施例2633カルボニル4イルカルボニルシクロヘキシルメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4021。実施例2643カルボニル4イルカルボニルシクロヘキシルジメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4161。実施例265N5ジヒドロキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS3331。実施例2663カルボニル4イルカルボニルシクロヘキシルジメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4161。実施例2673カルボニル4イルカルボニルシクロヘキシルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4421。実施例2683カルボニル4イルカルボニルシクロヘキシルメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4021。実施例2693カルボニル4イルカルボニルシクロヘキシルモルホリン4カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4581。実施例2703カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキシルメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS3901。実施例2713カルボニル43フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキシルモルホリン4カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4461。実施例2723カルボニル4カルボニルシクロヘキシルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4442。実施例2733カルボニル4カルボニルシクロヘキシルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4592。実施例2743カルボニル4カルボニルシクロヘキシルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4452。実施例2753カルボニル4カルボニルシクロヘキシルジメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4192。実施例2763カルボニル4カルボニルシクロヘキシルメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4052。実施例2773カルボニル4イルカルボニルシクロヘキシルピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4422。実施例2783カルボニル4イルカルボニルシクロヘキシルメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4021。実施例2793カルボニル4イルカルボニルシクロヘキシルジメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4161。実施例2803カルボニル4カルボニルシクロヘキシルジメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4182。実施例2813カルボニル4カルボニルシクロヘキシルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4582。実施例282N5ジヒドロキシ5メチル2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS3621。実施例283N5ジヒドロキシ5メチル2イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS3591。実施例2843カルボニル4カルボニルシクロヘキシル3ヒドロキシピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4612。実施例285N3カルボニル4カルボニルシクロヘキシルNメチルアゼチジン1カルボキサミドこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4302。実施例2863カルボニル4カルボニルシクロヘキシルジエチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4472。実施例2875アリルN5ジヒドロキシ2イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS3852。実施例2885アリルN5ジヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS3882。実施例2895アリルN5ジヒドロキシ2イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS3852。実施例2905アリルN5ジヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS3882。実施例291N5ジヒドロキシ5メチル2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS3612。実施例292N5ジヒドロキシ5メチル2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS3612。実施例293N5ジヒドロキシ5メチル2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS3622。実施例294N5ジヒドロキシ2イルカルボニル5プロピルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS3692。実施例295N5ジヒドロキシ2イルカルボニル5プロピルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS3692。実施例296Nヒドロキシ5フェノキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミド第1部2カルボニル6オキサビシクロ321オクタン7オン。ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート70g、0016molを、0°CのNNジメチルホルムアミド30mL、04mol中の7オキソ6オキサビシクロ321オクタン2カルボン酸144mmol、00144molおよび1フェニルピペラジン24mL、0016molの溶液に加えた。5分後、NNジイソプロピルエチルアミン75mL、0043mol0°Cで加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。生成物をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中の酢酸エチル:60によって精製した。第2部メチル5フェノキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキシレート。トリフェニルホスフィン150mg、000058molを、室温において、窒素下で、テトラヒドロフラン20mL中のメチル5ヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキシレート1000mg、000029molおよびフェノール54mg、000058molの溶液に加えた。テトラヒドロフラン20mL中のジエチルアゾジカルボキシレート91μL、000058molの溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。生成物をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中の酢酸エチル:30によって精製した。第3部Nヒドロキシ5フェノキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミド。MeOH15M、075ml中のヒドロキシルアミンの溶液を、MeOH05mL中のメチル5フェノキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキシレート029mmol、000029molに室温で加えた。得られる混合物を室温で2時間攪拌し、TFAでpH20に調整し、次いで、調製用HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。LCMS4242。実施例297Nヒドロキシ5オキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4392。実施例298Nヒドロキシ52カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4381。実施例2995Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4602。実施例300Nヒドロキシ5オキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4392。実施例301Nヒドロキシ2カルボニル5オキシシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4892。実施例3025Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4602。実施例3035オキシNヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS45914611。実施例304Nヒドロキシ51ピペリジン4イルオキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例317についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5090。実施例3055Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS49214941。実施例306メチル43カルボニル4カルボニルシクロヘキシルオキシピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例317についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4891。実施例307Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4251。実施例3085Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4422。実施例3095オキシNヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例317についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4592。実施例3105オキシNヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例317についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4422。実施例311Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4752。実施例3125Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS49204940。実施例3135Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4382。実施例314Nヒドロキシ5オキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4392。実施例3155Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4422。実施例316Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4252。実施例3175オキシNヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドトリフェニルホスフィン20E3mg、00077molを、室温のテトラヒドロフラン100mL、0123mol中の1tertブチル2メチル4ヒドロキシシクロヘキサン12ジカルボキシレート10g、00039molおよび4ピリジノール730mg、00076molの溶液に加えた。テトラヒドロフラン100mL、0123mol中のジエチルアゾカルボキシレート1200μL、00077molの溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応をコンビフラッシュヘキサン中の酢酸エチル:80によってクロマトグラフィーに供し、わずかにPh3POが混在している、1tertブチル2メチル4シクロヘキサン12ジカルボキシレートを得、これを次の工程において使用した。エーテル中の20mgのPdブラックおよび1mlの1MHClを、メタノール50mL、1mol中の1tertブチル2メチル4シクロヘキサン12ジカルボキシレート01g、00003molの溶液に加えた。反応を、水素60Psiの雰囲気下で一晩振盪させた。LCMSは、反応が完了したことを示した。05mlのACN中のアセチルクロライド24μL、000033molの溶液を、22°Cのアセトニトリル15mL0029mol中の上記で製造した1tertブチル2メチル4シクロヘキサン12ジカルボキシレート塩酸塩50mg、00001molおよび4メチルモルホリン44μL、000040molの溶液に加えた。これを室温で30分間攪拌し、次いで、水でクエンチし、EAで抽出し、および濃縮して、1tertブチル2メチル4オキシシクロヘキサン12ジカルボキシレートを得た。2mlのTFAを、ジクロロメタン2ml中の1tertブチル2メチル4オキシシクロヘキサン12ジカルボキシレート01mmol、00001molに加えた。これを室温で一晩攪拌し、濃縮して、次の工程のための対応するTFA塩を得た。ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート49mg、000011molを、室温のNNジメチルホルムアミド05mL、0006mol中の上記で製造した4オキシ2シクロヘキサンカルボン酸01mmol、00001molおよび1フェニルピペラジン17μL、000011molの溶液に加えた。5分後、NNジイソプロピルエチルアミン52μL、000030molを0°Cで加えた。これを室温で一晩攪拌した。反応をコンビフラッシュヘキサン中の酢酸エチル:100によってクロマトグラフィーに供した。MeOH075ml中の15MのH2NOHを、05mlのMeOH中のメチル5オキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキシレート01mmol、00001molの溶液に加えた。これを室温で2時間攪拌した。これを調製用HPLCによって精製した。LCMS4731。実施例318Nヒドロキシ5オキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4392。実施例319535ビスフェノキシNヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5602。実施例3205Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS45814601。実施例3215Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS45824601。実施例3225Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS50215041。実施例3235Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4811。実施例3245Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5432。実施例325Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4262。実施例326Nヒドロキシ2カルボニル53フェノキシシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4921実施例327Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4752。実施例328Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4812。実施例329Nヒドロキシ5イソブチリルアミノ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4313。実施例3303カルボニル4カルボニルシクロヘキシルシクロプロピルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4302。実施例3313カルボニル4カルボニルシクロヘキシルエチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4181。実施例3323カルボニル4カルボニルシクロヘキシルメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4041。実施例3333カルボニル4カルボニルシクロヘキシルイソプロピルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4321。実施例3343カルボニル4カルボニルシクロヘキシルプロプ2イン1イルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4281。実施例3353カルボニル4カルボニルシクロヘキシルピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4601。実施例3363カルボニル4カルボニルシクロヘキシル4メチルピペラジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4732。実施例3373カルボニル4カルボニルシクロヘキシルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS3902。実施例3383カルボニル4カルボニルシクロヘキシルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4883。実施例3393カルボニル4カルボニルシクロヘキシルイソブチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4612。実施例3403カルボニル4カルボニルシクロヘキシルメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5233。実施例3413カルボニル4カルボニルシクロヘキシルシクロヘキシルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4873。実施例3423カルボニル4カルボニルシクロヘキシルメチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5113。実施例3433カルボニル4カルボニルシクロヘキシルインドリン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4932。実施例3443カルボニル4カルボニルシクロヘキシル13ジヒドロ2Hイソインドール2カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4932。実施例3453カルボニル4カルボニルシクロヘキシルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5073。実施例3463カルボニル4カルボニルシクロヘキシルシクロブチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4452。実施例347エチル43カルボニル4カルボニルシクロヘキシルオキシカルボニルアミノピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5463。実施例3483カルボニル4カルボニルシクロヘキシルテトラヒドロフラン3イルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4612。実施例3493カルボニル4カルボニルシクロヘキシルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4892。実施例3503カルボニル4カルボニルシクロヘキシルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4492。実施例3513カルボニル4カルボニルシクロヘキシルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4822。実施例3523カルボニル4カルボニルシクロヘキシルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4822。実施例3533カルボニル4カルボニルシクロヘキシルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4822。実施例3543カルボニル4カルボニルシクロヘキシル25ジヒドロ1Hピロール1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4422。実施例3553カルボニル4カルボニルシクロヘキシルシクロペンチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4592。実施例3563カルボニル4カルボニルシクロヘキシルシクロヘキシルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4733。実施例357エチル3カルボニル4カルボニルシクロヘキシルピペラジン14ジカルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5323。実施例3583カルボニル4カルボニルシクロヘキシル42メチルアミノ2オキソエチルピペラジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS6073。実施例3593カルボニル4カルボニルシクロヘキシル4ヒドロキシピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4752。実施例3603カルボニル4カルボニルシクロヘキシル3ピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5023。実施例3613カルボニル4カルボニルシクロヘキシル3ピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5022。実施例3623カルボニル4カルボニルシクロヘキシル2ピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4752。実施例3633カルボニル4カルボニルシクロヘキシル2ピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4752。実施例3643カルボニル4カルボニルシクロヘキシル1シクロペンチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4893。実施例3653カルボニル4カルボニルシクロヘキシル2ヒドロキシシクロペンチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4752。実施例3663カルボニル4カルボニルシクロヘキシル2シクロヘキシルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5033。実施例3673カルボニル4カルボニルシクロヘキシル2ヒドロキシシクロヘキシルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4893。実施例3683カルボニル4カルボニルシクロヘキシル2ヒドロキシ1フェニルエチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5112。実施例3693カルボニル4カルボニルシクロヘキシル2ヒドロキシ1メチルエチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4492。実施例3703カルボニル4カルボニルシクロヘキシル1プロピルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4632。実施例3713カルボニル4カルボニルシクロヘキシル12メチルプロピルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4772。実施例3723カルボニル4カルボニルシクロヘキシル2ヒドロキシプロピルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4492。実施例3733カルボニル4カルボニルシクロヘキシルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5253。実施例3743カルボニル4カルボニルシクロヘキシル13メチルブチルカルバメートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4912。実施例3753カルボニル4カルボニルシクロヘキシル4ホルミルピペラジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例72についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4882。実施例376Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドテトラヒドロフラン0212ml中の100Mのカリウムtertブトキシドを、0°Cでテトラヒドロフラン10mL、0012mol中のメチル5ヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキシレート368mg、0000106molおよび3クロロメチルピリジン塩酸塩174mg、0106mmolに加えた。これを室温で1時間攪拌し、次いでHPLCによって精製した。15Mのヒドロキシアミン溶液07mlを、メタノール05mL001mol中の上記で製造したメチル2カルボニル5シクロヘキサンカルボキシレート0075mmol、0000075molの溶液に加えた。これを室温で2時間攪拌し、調製用HPLCによって精製した。LCMS4393。実施例377Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4252。実施例378Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4752。実施例3795オキシNヒドロキシ2イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例317についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4592。実施例380Nヒドロキシ52カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4401。実施例381Nヒドロキシ5オキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例317についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4602。実施例382Nヒドロキシ52イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4371。実施例383Nヒドロキシ5オキシ2イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例317についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4572。実施例384Nヒドロキシ2カルボニル52キノリン4イルオキシシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5432。実施例385Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4752。実施例386Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4751。実施例387Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4751。実施例388Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4752。実施例389Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4751。実施例390Nヒドロキシ2イルカルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4221。実施例391Nヒドロキシ2イルカルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4221。実施例392Nヒドロキシ2イルカルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4721。実施例3935オキシNヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例317についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4583。実施例394Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4242。実施例395Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4242。実施例396Nヒドロキシ2カルボニル5シクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4742。実施例3975Nヒドロキシ2イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS45514571。実施例3985Nヒドロキシ2イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4571。実施例3995Nヒドロキシ2イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4571。実施例400Nヒドロキシ52カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4752。実施例401Nヒドロキシ52カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4752。実施例402Nヒドロキシ52カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4752。実施例403Nヒドロキシ5カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4752。実施例404Nヒドロキシ52カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4742。実施例4055Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4601。実施例4065Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4601。実施例4075Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS47614781。実施例4085Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS49214941。実施例4095Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS49214941。実施例4105Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4292。実施例4115Nヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4592。実施例412Nヒドロキシ52カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4421。実施例4135カルボニル1メチル6カルボニルピペリジン3イル25ジヒドロ1Hピロール1カルボキシレートこの化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4581。実施例4145カルボニル1メチル6カルボニルピペリジン3イルアゼパン1カルボキシレートこの化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4881。実施例4155カルボニル1メチル6カルボニルピペリジン3イルジメチルカルバメートこの化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4341。実施例4165カルボニル1メチル6カルボニルピペリジン3イルアゼカン1カルボキシレートこの化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5022。実施例4175Nヒドロキシ1メチル2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4572。実施例418Nヒドロキシ1メチル5オキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4542。実施例419Nヒドロキシ1メチル2カルボキサミド5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4401。実施例4205Nヒドロキシ1メチル2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4572。実施例421Nヒドロキシ1メチル2カルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4402。実施例4225Nヒドロキシ1メチル2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4691。実施例423Nヒドロキシ1メチル52カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4532。実施例424Nヒドロキシ1メチル5オキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4542。実施例4255Nヒドロキシ1メチル2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4751。実施例4265Nヒドロキシ1メチル2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4732。実施例4275カルボニル1メチル6カルボニルピペリジン3イル33ジフルオロピロリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4961。実施例428メチル3カルボニル2カルボニル5ピペリジン1カルボキシレートこの化合物は、実施例126についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESI5342。実施例429Nヒドロキシ1メチル2カルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4231。実施例430Nヒドロキシ1メチル2カルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4230。実施例4315Nヒドロキシ1メチル2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4401。実施例432Nヒドロキシ1メチル5フェノキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4221。実施例433Nヒドロキシ1メチル2カルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4231。実施例434Nヒドロキシ1メチル5オキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4371。実施例435Nヒドロキシ1メチル5オキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4371。実施例436Nヒドロキシ1メチル2カルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4402。実施例437Nヒドロキシ1メチル2カルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4401。実施例438Nヒドロキシ1メチル5オキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS5042。実施例439Nヒドロキシ1メチル5オキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4872。実施例440Nヒドロキシ1メチル2カルボキサミド5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4903。実施例441Nヒドロキシ1メチル2カルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4731。実施例442Nヒドロキシ1メチル2カルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4731。実施例443Nヒドロキシ2カルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4261。実施例444Nヒドロキシ1メチル5オキシ2カルボニルピペリジン3カルボニルこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。MS4542。実施例4455オキシ2436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシピペリジン3カルボキサミド第1部tertブチル4スルホニルオキシ36ジヒドロピリジン1カルボキシレートテトラヒドロフラン2000mL中のtertブチル4オキソ1ピペリジンカルボキシレート1050g、005270molの溶液に、78°Cで、窒素下にて、テトラヒドロフラン5596mL中の100Mのリチウムヘキサメチルジシルアジドを加えた。78°Cで1時間攪拌した後、この得られる混合物に、固体のNフェニルビス2000g、005598molを加えた。この反応混合物を78°Cで2時間攪拌し、次いで、徐々に室温まで温め、および室温で一晩攪拌した。減圧下でのTHFの蒸発後、残渣をエーテルで希釈した。この混合物を、1NHCl、1NNaOH、およびブラインで連続的に洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ、およびエバポレートして乾燥させた。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ヘキサン中0~20酢酸エチルで溶出して、エノールトリフレートを得た1460g、836。MS2320。第2部tertブチル436ジヒドロピリジン1カルボキシレート窒素を、NNジメチルホルムアミド500mL、0646mol中のtertブチル4スルホニルオキシ36ジヒドロピリジン1カルボキシレート580g、00175mol、26ジメチル4フェノール482g、00194molおよびカルボン酸ナトリウム726g、00525molの混合物を通して、10分間バブリングした。次いで、この反応混合物に、ジクロロメタンと複合体化した11、11ビスフェロセンジクロロパラジウム08g、0001molを加えた。得られる混合物を80°Cに一晩加熱した。水でクエンチした後、この混合物を1NHClで中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、およびエバポレートして乾燥させた。残渣をカラム上に適用し、ヘキサン中の0~50EtOAcで溶出して、所望の生成物436g、8209を得た。MS2040。第3部tertブチル4スルホニルオキシフェニル36ジヒドロピリジン1カルボキシレート塩化メチレン500mL、0780mol中のtertブチル436ジヒドロピリジン1カルボキシレート230g、000758molの溶液に、78°Cで、トリエチルアミン317mL、00227mol、続いてトリフルオロメタンスルホニックアンヒドライド140mL、000834molを加えた。この反応混合物を、15時間にわたって、ゆっくりと室温まで温めた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ硫酸ナトリウム、および濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中の0~10EtOAcで溶出によって精製して、トリフレートを黄色オイルとして得た310g、9391。MS3800。第4部tertブチル436ジヒドロピリジン1カルボキシレートNNジメチルホルムアミド150mL、0194mol中のtertブチル4スルホニルオキシフェニル36ジヒドロピリジン1カルボキシレート280g、000643molおよびシアン化亜鉛151g、00128molの混合物を、窒素で15分間脱気した。この混合物に、テトラキスパラジウム074g、000064molを加えた。この反応混合物を100°Cに4時間加熱した。この混合物をエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、および真空中でエバポレートした。残渣を、ヘキサン中の0~10EtOAcで溶出して、表題の化合物108g、5366を得た。LCMS3131。第5部1tertブチル3メチル2436ジヒドロピリジン1イルカルボニル5ヒドロキシピペリジン13ジカルボキシレート1tertブチル436ジヒドロピリジン1カルボキシレート088g、00028molを、5mLのTFAで、室温にて1時間処理した。蒸発させて乾燥させた後、得られるTFA塩を、次の工程において食説的に使用した。2NNジメチルホルムアミド238mL、00308mol中の5ヒドロキシ3ピペリジン2カルボン酸0477g、000235molおよび上記で製造したTFA塩の混合物に、0°Cで、ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート124g、000282mol、続いてNNジイソプロピルエチルアミン0981mL、000563molを加えた。得られる混合物を室温で3時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後、この混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下でエバポレートした。3次いで、残渣を塩化メチレン477mL、00744molで希釈し、およびNNジイソプロピルエチルアミン0818mL、000469mol、続いてジテトラブチルジカーボネート102g、000469molで、室温で一晩処理した。反応を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および真空中でエバポレートして乾燥させた。残渣をシリカゲル上に適用し、ヘキサン中の0~100EtOAcで溶出させて、所望の生成物を得た790mg、6764。MS3981。第6部1tertブチル3メチル5オキシ2436ジヒドロピリジン1イルカルボニルピペリジン13ジカルボキシレートテトラヒドロフラン0912mL、00112mol中の1tertブチル3メチル2436ジヒドロピリジン1イルカルボニル5ヒドロキシピペリジン13ジカルボキシレート100mg、00002molの溶液に、5クロロピリジン3オール350mg、0000270mol、トリフェニルホスフィン708mg、0000270mol、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシレート00532mL、0000270molを加えた。この混合物を70°Cで一晩加熱した。濃縮して乾燥させた後、混合物を、ヘキサン中の0~40EtOAcでシリカゲル上で精製し、所望の生成物45mg、3284を得た。MS6091。第7部1tertブチル3メチル5オキシ2436ジヒドロピリジン1イルカルボニルピペリジン13ジカルボキシレートを、実施例152についての手順と類似の手順を使用して、メタノール中のヒドロキシアミノ溶液で処理して、表題の生成物を得た。ESIMS5101。実施例4462436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ5オキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例445についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMS4901。実施例4472436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ5オキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例445についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMS4902。実施例4482436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ5ピペリジン3カルボニルこの化合物は、実施例445についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMS4762。実施例4492436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ5フェノキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例445についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMS4752。実施例450Nヒドロキシ2イルカルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMS4231。実施例4512436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ5オキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例445についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMS4971。実施例452Nヒドロキシ5オキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMS4151。実施例453Nヒドロキシ5オキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMS4141。実施例4545オキシNヒドロキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMS4451。実施例455Nヒドロキシ5オキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMS4250。実施例456Nヒドロキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMS4111。実施例4572436ジヒドロピリジン1イルカルボニル5Nヒドロキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMS5111。実施例4582436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ5オキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMS4801。実施例4592436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシ5オキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMS5401。実施例460Nヒドロキシ5オキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例296についての手順と類似の手順を使用して調製した。ESIMS4751。実施例4612436ジヒドロピリジン1イルカルボニル55ジフルオロNヒドロキシ1メチルピペリジン3カルボキサミド第1部12ジベンジル3tertブチル55ジフルオロピペリジン123トリカルボキシレート窒素吸入口チューブおよび攪拌子を備えたテフロンボトル中に含まれた、塩化メチレン300mL、00468mol中の12ジベンジル3tertブチル5オキソピペリジン123トリカルボキシレート187g、000400molの溶液を、2メトキシNNスルファニルエタンアミン125mL、000680molで室温にて処理した。エタノール0047mL、000080molを加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。完了の際に、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、および真空中でエバポレートした。0~10EtOAcヘキサン中の、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーは、純粋な生成物370mg、189を与えた。MS5121。この生成物には、少量の分離できない対応するビニルフロリド4931が混在していた。第2部355ジフルオロピペリジン2カルボン酸EtOH70mL中の12ジベンジル3tertブチル55ジフルオロピペリジン123トリカルボキシレート0370g、0000756molの溶液を、10PdCの存在下で、水素のバルーン圧下で、2時間水素化した。触媒を濾過して除去した後、濾液をエバポレートして乾燥させた。残渣を次の工程において直接的に使用した190mg9477。LCMS2100。第3部tertブチル2436ジヒドロピリジン1イルカルボニル55ジフルオロピペリジン3カルボキシレートNNジメチルホルムアミド0406mL、000524mol中の355ジフルオロピペリジン2カルボン酸48mg、000018molおよび26ジメチル4ベンゾニトリル塩酸塩847mg、0000217molTFA塩の混合物に、ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート960mg、0000217mol、続いてNNジイソプロピルエチルアミン00756mL、0000434molを加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、およびエバポレートして乾燥させた。残渣を、さらなる精製なしで次の工程において直接的に使用した。LCMS4602。第4部tertブチル2436ジヒドロピリジン1イルカルボニル55ジフルオロ1メチルピペリジン3カルボキシレート325682からの粗反応混合物を、アセトニトリル064mL、0012molおよびテトラヒドロフラン064mL、00078molで希釈した。この混合物に、水0035mL中の1232Mのホルムアルデヒド、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド92mg、000044molを加えた。室温で一晩攪拌した後、この混合物をエバポレートして乾燥させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、およびEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、および乾燥させた。エバポレートして乾燥させた後、残渣を次の工程において直接的に使用した。LCMS4742。第5部2436ジヒドロピリジン1イルカルボニル55ジフルオロNヒドロキシ1メチルピペリジン3カルボキサミド1tertブチル55ジフルオロ2メトキシフェニルアミノカルボニルピペリジン3カルボキシレートを、05mLのTFAで、室温にて30分間処理した。TFAのエバポレーション後、残渣を高真空に曝露して、次いで次の工程において直接的に使用した。2NNジメチルホルムアミド020mL、00025mol中の上記で製造した粗TFA塩の混合物に、wasaddedNヒドロキシルアミン塩酸塩744mg、0000107mol、およびベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート474mg、0000107molを加えた。10分間攪拌した後、この混合物にNNジイソプロピルエチルアミン00373mL、0000214molを加えた。得られる混合物を、室温で一晩攪拌した。粗混合物をRPHPLCに直接適用して、所望の生成物をTFA塩として得た。LCMS4331。実施例4622436ジヒドロピリジン1イルカルボニルカルボニル55ジフルオロNヒドロキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例461についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4191。実施例46355ジフルオロNヒドロキシ2436ジヒドロピリジン1イルカルボニル1メチルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例461についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4222。実施例46455ジフルオロNヒドロキシ2436ジヒドロピリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例461についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS40815。実施例46555ジフルオロNヒドロキシ1メチルN4メトキシフェニルピペリジン23ジカルボキサミドこの化合物は、実施例461についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4851。実施例46655ジフルオロNヒドロキシN4メトキシフェニルピペリジン23ジカルボキサミドこの化合物は、実施例461についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4711。実施例4675カルボニル6メトキシフェニルアミノカルボニルピペリジン3イルアゼパン1カルボキシレートこの化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5762。実施例4685フルオロNヒドロキシN4メトキシフェニルピペリジン23ジカルボキサミド工程1:2ベンジル3メチル1ベンジル5ヒドロキシピペリジン23ジカルボキシレート189g、000493molを、塩化メチレン27mL、0042mol中に溶解し、78°Cまで冷却し、次いで、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド0650mL、000492molDASTで処理した。得られる反応混合物を室温まで温め、室温で18時間攪拌した。この反応混合物を、NaHCO3を含む氷水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した3回。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、およびシリカゲル上で精製したCH2Cl2中の0~5MeOHで溶出。収率:173g、9124。LCMS3861。工程2:メタノール20mL、05mol中の上記で製造した生成物173g、000449molの溶液に034gのPdC活性炭上10重量、湿式を加え、次いで、パーシェーカーparshaker上、43psiで3時間水素化した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、5フルオロ3ピペリジン2カルボン酸を白色固体として得た。LCMS2061。工程3:NNジメチルホルムアミド056mL、00073mol中の5フルオロ3ピペリジン2カルボン酸750mg、0000366molおよび4メトキシアニリン二塩酸塩148mg、0000439molの混合物に、ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート194mg0000439mol、続いてNNジイソプロピルエチルアミン0229mL、000132molを加えた。室温で2時間攪拌した後、反応を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、および減圧下でエバポレートして乾燥させた。残渣を次の工程において直接的に使用した。LCMS4521。工程4:メチル5フルオロ2メトキシフェニルアミノカルボニルピペリジン3カルボキシレート800mg、0000177molを、メタノール2161mL中の1640MのNヒドロキシアミンヒドロキシアミンHCl塩およびナトリウムメトキシドから製造で、室温にて2時間処理した。11TFA水で酸性化した後、この混合物をRPHPLCに直接適用し、生成物をTFA塩として得た。LCMS4530。実施例4695カルボニル1メチル6メトキシフェニルアミノカルボニルピペリジン3イルアゼパン1カルボキシレートこの化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5902。実施例4706436ジヒドロピリジン1イルカルボニル5カルボニルピペリジン3イルアゼパン1カルボキシレートこの化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5242。実施例4715フルオロNヒドロキシ1メチル23フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例468についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS3501。実施例4725フルオロNヒドロキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例468についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS3361。実施例473Nヒドロキシ5フェノキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4082。実施例474Nヒドロキシ2カルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS40924312。実施例475Nヒドロキシ2カルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS40924312。実施例476Nヒドロキシ2カルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS40924312。実施例477Nヒドロキシ5オキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4232。実施例478Nヒドロキシ5オキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4232。実施例4795Nヒドロキシ2カルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4262。実施例480Nヒドロキシ2カルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4592。実施例481Nヒドロキシ2カルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4592。実施例482Nヒドロキシ2カルボニル5ピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4592。実施例483Nヒドロキシ5オキシ2カルボニルピペリジン3カルボニルこの化合物は、実施例152についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4732。実施例4842436ジヒドロピリジン1イルカルボニル5フルオロNヒドロキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例468についての手順と類似の手順を使用して調製した。4012。実施例4855フルオロNヒドロキシ2436ジヒドロピリジン1イルカルボニルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例468についての手順と類似の手順を使用して調製した。3902。実施例4862436ジヒドロピリジン1イルカルボニル5フルオロNヒドロキシ1メチルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例468についての手順と類似の手順を使用して調製した。4152。実施例4875フルオロNヒドロキシ2436ジヒドロピリジン1イルカルボニル1メチルピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例468についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4042。実施例4885ベンジリデン24ピペラジン1イルカルボニルNヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート塩この化合物は、実施例241についての手順と類似の手順を使用して調製した。粗生成物を、5~95MeCNH2O005TFAを有する、pH25を用いる逆相HPLCによって精製して、トランス生成物[ピーク1、36mg、収率14、4592]を無色固体として、ならびにシス生成物を無色固体[ピーク2、19mg、収率7、4592]を得た。実施例48924ピペラジン1イルカルボニル5Nヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート塩この化合物は、実施例241についての手順と類似の手順を使用して調製した。粗生成物を、5~95MeCNH2O005TFAを有するを用いる逆相HPLCによって精製して、トランス生成物[ピーク1、120mg、収率20、4232]を無色固体として、ならびにシス生成物を無色固体[ピーク2、64mg、収率11、4232]を得た。実施例4905ベンジリデンNヒドロキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例241についての手順と類似の手順を使用して調製した。粗生成物を、5~95MeCNH2O005TFAを有する、pH2を用いる逆相HPLCによって精製して、トランス生成物[ピーク1、205mg、収率48、4051]を無色固体として、ならびにシス生成物を無色固体[ピーク2、94mg、収率22、4052]を得た。実施例491N5ジヒドロキシ5イソブチル2イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例244についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4232。実施例4925ブチルN5ジヒドロキシ2イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4012。実施例4933カルボニル1メチル4カルボニルシクロヘキシルアゼチジン1カルボキシレートトリフルオロアセテート塩この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4452。実施例4943カルボニル1メチル4カルボニルシクロヘキシルピロリジン1カルボキシレートトリフルオロアセテート塩この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4812。実施例495N5ジヒドロキシ5イソブチル2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート塩この化合物は、実施例244についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4040。実施例4965N5ジヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート塩この化合物は、実施例243についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4021。実施例4975ブチルN5ジヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート塩この化合物は、実施例244についての手順と類似の手順を使用して調製した。粗物質を、5~95MeCNH20005TFAを有するを用いる逆相HPLCによって精製して、axOH生成物[ピーク2、91mg、収率5、4042]を無色固体として、ならびにeqOH生成物[ピーク1、15mg、2段階で収率1、4042]を無色固体として得た。実施例4983カルボニル1メチル4カルボニルシクロヘキシルピロリジン1カルボキシレートトリフルオロアセテート塩この化合物は、実施例204についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4592。実施例4995Nヒドロキシ23フェニルピロリジン1イルカルボニルシクロヘキサンカルボキサミドこの化合物は、実施例241についての手順と類似の手順を使用して調製した。粗物質を、5~95MeCNH20005TFAを有するを用いる逆相HPLCによって精製して、ピーク1[98mg、収率33、3692]を無色固体として、ならびにピーク[76mg、収率25、3692]を無色固体として得た。実施例5005エチルN5ジヒドロキシ2カルボニルシクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート塩この化合物は、実施例244についての手順と類似の手順を使用して調製した。粗物質を、5~95MeCNH20005TFAを有するを用いる逆相HPLCによって精製して、axOH生成物[ピーク2、391mg、2段階で収率22、3762]を無色固体として、ならびにeqOH生成物[ピーク1、250mg、2段階で収率14、3762]を無色固体として得た。実施例5011メチル4436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4762。実施例5021メチル4436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4642。実施例5031メチル44ピペラジン1イルカルボニルNヒドロキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5072。実施例5041アゼチジン1イルメチル4436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4761。実施例5051アゼチジン1イルメチル44ピペリジン1イルカルボニルNヒドロキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4781。実施例5061メチル4436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS4902実施例5071メチル4436ジヒドロピリジン1イルカルボニルNヒドロキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5042。実施例5081メチル44ピペリジン1イルカルボニルNヒドロキシピペリジン3カルボキサミドこの化合物は、実施例220についての手順と類似の手順を使用して調製した。LCMS5062。上記に例示した新規な化合物の構造的な局面を、表1から表7に要約する。生物学的実験の手順本発明の新規な化合物が、TNFαを阻害するか、またはMMP機能を阻害する能力、すなわち、シェダーゼsheddase阻害は、適切なスクリーニング例えば、高スループットアッセイを使用して決定することができる。例えば、薬剤が、細胞外酸性化アッセイ、カルシウム流入アッセイ、リガンド結合アッセイまたは走化性アッセイにおいて試験され得る。例えば、一般式Iの化合物がTNFαの産生のインヒビターとして作用する能力は、以下の手順を使用して決定されてもよい。試験されるインヒビターの100μM溶液またはその希釈物を、37°Cにて、5CO2の雰囲気中で、RPM11640培地中に懸濁したTHP1細胞ヒト単球および20μMβメルカプトエタノールとともに、1×106mlの細胞密度でインキュベートし、かつLPSで刺激する。18時間後、市販のELISAキットを使用して、上清をTNFαについてアッセイする。01mMインヒビターまたはその希釈物の存在下での活性を、インヒビターを欠く対照の活性と比較し、結果を、TNFαの産生の50阻害をもたらすインヒビター濃度として報告する。実施例509TNFα活性を測定するPBMCアッセイ白血球泳動leukophoresisを、正常な薬物を有さないアスピリン、イブプロフェン、NSAIDなどを有さないドナーから得た。50mlのコニカルチューブVWRNJ中に、20mlの血液および20mlの滅菌9生理食塩水BaxterHealthcareDearfieldILを加え、十分に混合した。エンドトキシンを含まない10mlのフィコールパックpaquePharmaciaUppsalaSwedenを下層として加え、3000RPMで30分間遠心分離した。白血球の層を取り出し、50mlの9生理食塩水で洗浄した。次いで、細胞を計数し、250mlを96ウェルプレートCostarCorningVWRNJに、2×106cmlにて、RPMI1640培地GibcoBRL中に加えた。化合物を加え、10分間プレインキュベートし、その後これらにLPSCalbiochemCAを、1μgmlにて、5時間加えた。上清を収集し、標準的なサンドイッチELISARDSystemsMinneapolisMNによって、TNFα産生についてアッセイした。LPS単独で培養した細胞と比較して、化合物阻害を決定した。実施例510Her2シェダーゼ活性についてのアッセイヒト乳癌細胞株BT474ATCCManassasVaを、96ウェルプレートCostarCorningVWRNJに、100μl中2×104細胞ウェルで、10ウシ胎仔血清HycloneLenexaKSRPMI1640培地InVitrogenCarlsbadCA中に播種し、および37°C、5CO2で一晩インキュベートした。翌朝、培地を除去し、新鮮な培地を再び100μlウェルで加えた。化合物を適切な濃度で加え、細胞を、37°C、5CO2で72時間インキュベートした。上清を除去し、すぐに試験するか、または試験が実行され得るまで20°Cに保存するかのいずれかを行った。市販のELISAOncogeneResearchSanDiegoCAによって、Her2シェダーゼの阻害について、120希釈で試験した。単独で培養した細胞と比較して、化合物阻害を決定した。実施例512MMP2アッセイ5mM化合物ストックをDMSO中で調製した。化合物プレートを、11点曲線のために2倍希釈によって調製し、500μMの最大濃度であった。DMSO中の1μLの化合物を化合物プレートからアッセイプレートに移した。酵素溶液を、10ng50μlの濃度で、アッセイ緩衝液中で調製した。基質溶液を、20μMの濃度でアッセイ緩衝液中で調製した。50μLの酵素溶液をアッセイプレートに加えた。このアッセイプレートを5分間インキュベートした。次いで、50μLの基質溶液をアッセイプレートに加えた。プレートを光から保護し、反応を室温で1時間インキュベートした。反応を、10μLの500mMEDTA溶液を加えることによって停止した。320nmの励起および405nmの発光を用いて、プレートリーダー上でプレートを読み取った。実施例513MMP3アッセイ5mM化合物ストックをDMSO中で調製した。化合物プレートを、11点曲線のために2倍希釈によって調製し、500μMの最大濃度であった。DMSO中の1μLの化合物を化合物プレートからアッセイプレートに移した。酵素溶液を、50ng50μlの濃度で、アッセイ緩衝液中で調製した。基質溶液を、20μMの濃度でアッセイ緩衝液中で調製した。50μLの酵素溶液をアッセイプレートに加えた。このアッセイプレートを5分間インキュベートした。バックグラウンドウェルには、10μLの500mMEDTAを加えた。次いで、50μLの基質溶液をアッセイプレートに加えた。プレートを光から保護し、反応を室温で1時間インキュベートした。反応を、10μLの500mMEDTA溶液を加えることによって停止した。320nmの励起および405nmの発光を用いて、プレートリーダー上でプレートを読み取った。実施例514MMP12アッセイ5mM化合物ストックをDMSO中で調製した。化合物プレートを、11点曲線のために2倍希釈によって調製し、500μMの最大濃度であった。DMSO中の1μLの化合物を化合物プレートからアッセイプレートに移した。酵素溶液を、10ng50μlの濃度で、アッセイ緩衝液中で調製した。基質アセチルProLeuGlyLeuAlaArgNH2溶液を、20μMの濃度でアッセイ緩衝液中で調製した。50μLの酵素溶液をアッセイプレートに加えた。このアッセイプレートを5分間インキュベートした。バックグラウンドウェルには、10μLの500mMEDTAを加えた。次いで、50μLの基質溶液をアッセイプレートに加えた。プレートを光から保護し、反応を室温で1時間インキュベートした。反応を、10μLの500mMEDTA溶液を加えることによって停止した。320nmの励起および405nmの発光を用いて、プレートリーダー上でプレートを読み取った。実施例515ADAM10アッセイ5mM化合物ストックをDMSO中で調製した。化合物プレートを、11点曲線のために2倍希釈によって調製し、500μMの最大濃度であった。DMSO中の1μLの化合物を化合物プレートからアッセイプレートに移した。酵素溶液を、100ng50μlの濃度で、アッセイ緩衝液中で調製した。基質アセチルProLeuAlaGlnAlaValArgSerSerSerArgNH2溶液を、20μMの濃度でアッセイ緩衝液中で調製した。50μLの酵素溶液をアッセイプレートに加えた。このアッセイプレートを5分間インキュベートした。次いで、50μLの基質溶液をアッセイプレートに加えた。プレートを光から保護し、反応を37°Cで4時間インキュベートした。反応を、10μLの500mMEDTA溶液を加えることによって停止した。320nmの励起、および発光を用いて、プレートリーダー上でプレートを読み取った。上記のアッセイプロトコールを使用する場合、本発明の化合物は、Her2シェダーゼ阻害、ならびにMMP2、MMP12、およびMMP3の阻害について、約10nM~約10μMの範囲のIC50を有する。本発明の薬学的組成物および使用本発明の化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与されるが、獣医学的な処置が必要である哺乳動物などの他の哺乳動物、例えば、家庭内動物domesticanimals例えば、イヌ、ネコなど、家畜類例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど、および実験用動物例えば、ラット、マウス、モルモットなどに治療的に投与され得る。本発明の方法において治療される動物は、マトリックスメタロプロテアーゼ活性の調節が所望される、雄性または雌性の対象である。用語調節は、拮抗、作動、部分的拮抗、およびまたは部分的作動を含むことが意図される。本明細書において、用語治療有効量は、研究者、獣医、医者、または他の臨床家によって探求されている組織、系、非ヒト動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する、対象の化合物の量を意味する。本発明の化合物は、例えば、関節リウマチなどの疾患を治療するための治療有効量で投与される。化合物の治療有効量は、異常なMMP活性と関連する疾患を有する対象における、マトリックスプロテアーゼによって媒介される1つまたは複数のプロセスの阻害を生じる量である。代替として、化合物の治療有効量は、所望の治療的効果およびまたは予防的効果を達成するために必要である量、例えば、異常なMMP活性と関連する疾患に付随する徴候の予防、またはその減少を生じる量である。本発明に従うMMP機能のインヒビターまたはモジュレーターで治療され得るヒトまたは他の種の疾患または状態には以下が含まれるがこれらに限定されない:以下を含む炎症性疾患またはアレルギー性疾患、呼吸器アレルギー疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性蜂巣炎例えば、Well症候群、好酸球性肺炎例えば、Loeffler症候群、慢性好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、例えば、Shulman症候群、遅延型過敏症、間質性肺疾患ILD例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチに関連するILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、Sjogren症候群、多発性筋炎、または皮膚筋炎;全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対して、汚染トリプトファンの摂取に起因する好酸球増加筋痛症候群、虫刺されによるアレルギー;自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病;糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、Behcet病;同種移植片拒絶または移植片対宿主病を含む移植片拒絶例えば、移植術において;炎症性腸疾患、例えば、Crohn病および潰瘍性大腸炎;脊椎関節症;強皮症;乾癬T細胞媒介乾癬を含むおよび炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹;脈管炎例えば、壊死性、皮膚性、および過敏性の脈管炎;好酸球性筋肉炎、好酸球性筋膜炎;新生物疾患、皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌。望ましくない炎症性応答が阻害される、他の疾患または状態が治療可能であり、これには、再潅流傷害、アテローム性動脈硬化症、特定の血液学的悪性腫瘍、サイトカイン誘導性毒性例えば、敗血性ショック、内毒素性ショック、多発性筋炎、皮膚筋炎が含まれるがこれらに限定されない。本発明の化学式I、II、およびIIIによって表される化合物は、錠剤、カプセルこれらの各々は持続放出製剤または時限放出製剤を含む、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル、チンキ剤、懸濁剤、シロップ、およびエマルジョンなどの経口投薬形態で投与され得る。これらはまた、静脈内ボーラスまたは注入、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態で投与されてもよく、すべての使用する投薬形態は、薬学分野における当業者に周知である。これらは単独で投与され得るが、一般的には、選択された投与の経路および標準的な薬学的な実務に基づいて選択される薬学的キャリアとともに投与される。本発明の化合物のための投薬レジメンは、当然、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与の様式および経路;代謝的安定性、排出の速度、薬物の組み合わせ、その化合物の作用の長さ、レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重;徴候の性質および程度;同時治療の種類;治療の頻度;特定の投与の経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果に依存して変化される。医師または獣医は、治療が必要とされる特定の障害の進行を予防し、これに対抗し、またはこれを停止させる有効量を、決定または処方することができる。一般的に、各活性成分の1日の経口投薬量は、示される効果のために使用される場合、約00001~1000mgkg体重の間、好ましくは、1日あたり約0001~100mgkg体重の間、および最も好ましくは、1日あたり約01~20mgkg体重の間の範囲である。静脈内使用のために、最も好ましい用量は、一定の速度の注入の間の約01~10mgkg分の間の範囲である。経口投与のために、この組成物は、治療される患者の投薬量の症候性の調整のために、好ましくは、10~1000ミリグラムの活性成分、特に、10、50、100、150、200、250、500、750、1000、1500、2000、2500、3000、4000、5000、6000、7500、8000、9000、および10000ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で供給される。この化合物は、1日あたり1~4回、好ましくは、1日に1回または2回のレジメンで投与されてもよい。本発明の化合物はまた、適切な鼻内ビヒクルの局所的使用を通して、または経皮パッチを使用する、経皮的経路を通して投与され得る。経皮送達系の形態で投与される場合、投薬量の投与は、当然、投薬レジメン全体を通して断続的であるよりも、むしろ連続的である。本発明の化合物は、典型的には、意図される投与の形態、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどに関連して適切に選択され、かつ従来的な薬学的な実務と一致する、適切な薬学的希釈剤、賦形剤、またはキャリア本明細書では、集合的に、薬学的キャリアと呼ばれるとの混合物で投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬物成分が、経口用の、非毒性の、薬学的に許容される、不活性なキャリア、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせられ得る。液体形態での経口投与のために、経口薬物成分は、任意の経口用の、非毒性の、薬学的に許容される不活性キャリア、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせられ得る。さらに、所望されるかまたは必要である場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた、この混合物に組み込まれ得る。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えば、グルコースまたはβラクトース、コーン甘味料、天然および合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの投薬形態において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、非限定的に、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。本発明の化合物はまた、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で患者に供給され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成され得る。本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物キャリアとして可溶性ポリマーと結合されてもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイドポリリジンが含まれ得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成する際に有用である生物分解可能なポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、および架橋されたかまたは両親媒性のハイドロゲルのブロックコポリマーに結合されてもよい。投与のために適切な本発明の化合物のための投薬形態は、投薬単位あたり、約01ミリグラム~約100ミリグラムの活性成分を含み得る。これらの薬学的組成物中で、活性成分は、組成物の総重量に基づき、重量で約05~95の量で通常存在する。ゼラチンカプセルもまた投薬形態として使用され得、活性成分および粉末状キャリア、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでもよい。同様の希釈剤が、圧縮された錠剤を作製するために使用され得る。錠剤とカプセルの両方が、数時間にわたって医薬の連続的放出を提供するための持続放出産物として製造され得る。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクするため、および大気から錠剤を保護するために、糖でコートされるかもしくはフィルムでコートされ得、または胃腸管中での選択的分解のために腸溶コーティングされ得る。経口投与のための液体投薬形態を使用する場合、製剤は、患者の受容性を増加するための着色料および香料を含み得る。一般的に、水、適切なオイル、生理食塩水、デキストロースグルコース水溶液、ならびに関連する糖溶液およびグリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが、非経口溶液のための適切なキャリアである。非経口投与のための溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合、緩衝剤物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独でまたは組み合わせてのいずれかで、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにEDTAナトリウムもまた使用される。さらに、非経口溶液は、ベンズアルコニウムクロライド、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤を含み得る。適切な薬学的キャリアは、薬学の分野における標準的な参考資料であるRemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPublishingCompanyに記載されている。本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば、流動パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズレシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトールアンヒドライドから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ならびに上記部分エステルのエチレンオキサイドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。これらのエマルジョンはまた、甘味料および香料を含んでもよい。本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが、直腸の温度では液体であり、それゆえに、直腸において溶解して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と、薬物を混合することによって調製され得る。このような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。局所的使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液などが利用される。本明細書で使用される場合、局所的適用はまた、マウスウォッシュおよびうがい薬の使用を含むことを意味する。本発明の薬学的組成物および方法は、このような組み合わせが、現在記載されているメタロプロテアーゼインヒビターの活性を治療または減少される対象において有害な反応を引き起こさない限り、化学式I、II、またはIIIの化合物に加えて、上述の病理学的状態の治療のために習慣的に投与される、他の治療的に活性な化合物をさらに含み得る。本発明の化合物の投与のための代表的な有用な薬学的投薬形骸は、以下のように例示され得る。カプセル標準的な2ピースのハードゼラチンカプセルに、各々50ミリグラムの粉末状活性成分、100ミリグラムのラクトース、25ミリグラムのセルロース、および3ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することによって、多くの単位カプセルが調製され得る。ソフトゼラチンカプセルダイズ油、綿実油、またはオリーブ油などの消化可能なオイル中の活性成分の混合物を調製し、容積移送式ポンプによってゼラチンに注入して、75ミリグラムの活性成分を含むソフトゼラチンカプセルを形成し得る。このカプセルは、洗浄および乾燥するべきである。錠剤錠剤は、投薬単位が75ミリグラムの活性成分、015ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、4ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、250ミリグラムの微結晶セルロース、9ミリグラムのデンプン、および75ミリグラムのラクトースとなるように、従来的な手順によって調製し得る。当業者に周知である適切なコーティングは、嗜好性を増加するため、または吸収を遅延させるために適用され得る。注射液注射による投与のために適切である非経口組成物は、8体積のプロピレングリコールおよび水中で、10重量の活性成分を攪拌することによって調製され得る。この溶液は、塩化ナトリウムで等張にし、かつ滅菌するべきである。懸濁液各5mLが、75mgの細かく分けられた活性成分、150mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、375mgの安息香酸ナトリウム、075gのソルビトール溶液、USP、および0015mLのバニリンを含むように、経口投与のために水性懸濁液を調製し得る。すべての特許、特許出願、および本願において引用される刊行物は、あたかも個々の特許、特許出願、または刊行物がそのように個別に示されるのと同程度まで、すべての目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。本発明の多くの態様が上記に記載され、これらは現在好ましい態様を含むが、多くの他の態様およびバリエーションが、本開示および上記の添付の特許請求の範囲内で可能である。従って、提供された好ましい態様および実施例の詳細は、限定として解釈されるべきではない。本明細書で使用される用語は、単に説明的であること、および種々の変更、多数の等価物が、特許請求された発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解されるべきである。