"対象のための血栓溶解療法を選択する方法であって、対象におけるリポタンパク質関連ホスホリパーゼA2LpPLA2のレベルを決定することを含み、ここで、低レベルのLpPLA2は、血栓溶解療法から利益を受ける可能性がある対象を示し、高レベルのLpPLA2は、積極的血栓溶解療法、薬物の組み合わせまたは介入的および外科的アプローチから利益を受ける可能性がある対象を示す、前記方法。LpPLA2の質量のレベルが決定される、請求項1に記載の方法。LpPLA2の活性レベルが決定される、請求項1に記載の方法。低レベルのLpPLA2が、201.5ng/ml以下である、請求項1に記載の方法高レベルのLpPLA2が201.5ng/mlより高い、請求項1に記載の方法。対象が、冠血管疾患CVDを有するかまたはこれを有する疑いがある、請求項1に記載の方法。CVDが、高血圧、冠動脈心疾患CHD、心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作TIA、脳血管障害CVA、先天性の心血管の欠陥および鬱血性心不全からなる群より選択される、請求項6に記載の方法。対象が、心筋梗塞、脳卒中、TIAまたはCVAを有するかまたはこれを有する疑いがある、請求項1に記載の方法。対象が、急性期ケア環境にある、請求項1に記載の方法。LpPLA2のレベルが、急性期ケア環境において決定される、請求項1に記載の方法。血栓溶解療法が、心筋梗塞、脳卒中、TIAまたはCVAを有するか、または心筋梗塞、脳卒中、TIAまたはCVAが疑われる4時間以内に、対象のために選択される、請求項1に記載の方法。血栓溶解療法が、心筋梗塞、脳卒中、TIAまたはCVAを有するか、または心筋梗塞、脳卒中、TIAまたはCVAが疑われる3時間以内に、対象のために選択される、請求項1に記載の方法。対象が近位血管病変または近位血管閉塞を有するか否かを決定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。近位血管病変または近位血管閉塞が、経頭蓋ドップラー法TCDにより決定される、請求項13に記載の方法。低レベルのLpPLA2を有すると決定された対象に、血栓溶解療法を施すことをさらに含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。高レベルのLpPLA2を有すると決定された対象に、積極的血栓溶解療法、薬物の組み合わせまたは介入的および外科的アプローチを施すことをさらに含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。対象が、血栓溶解薬、ナイアシン、スタチン類および/またはLpPLA2阻害剤の薬物の組み合わせを投与される、請求項16に記載の方法。外科的介入をさらに含む、請求項16に記載の方法。心筋梗塞、脳卒中、TIAまたはCVAを有するかまたはそれを有する疑いがある対象の機能的転帰を予測する方法であって、前記対象におけるLpPLA2のレベルおよび近位血管病変または近位血管閉塞の存在を決定することを含み、ここで、高いLpPLA2レベルおよび近位血管病変または近位血管閉塞を有する対象の機能的転帰は機能的依存である、前記方法。LpPLA2の質量レベルが決定される、請求項19に記載の方法。LpPLA2の活性レベルが決定される、請求項19に記載の方法。高レベルのLpPLA2が、201.5ng/mlより高い、請求項19に記載の方法。対象が冠血管疾患CVDを有するかまたはこれを有する疑いがある、請求項19に記載の方法。CVDが、高血圧、冠動脈心疾患CHD、心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作TIA、脳血管障害CVA、先天性の心血管の欠陥および鬱血性心不全からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。対象の機能的転帰が急性期ケア環境において評価される、請求項19に記載の方法。LpPLA2のレベルが急性期ケア環境において決定される、請求項19に記載の方法。近位血管病変または近位血管閉塞の存在が、経頭蓋ドップラー法TCDにより決定される、請求項19に記載の方法。近位血管病変または近位血管閉塞の存在が急性期ケア環境において決定される、請求項19に記載の方法。対象における神経機能を評価することをさらに含む、請求項19に記載の方法。治療的介入のために対象を選択する方法であって、請求項28に記載の方法に従って対象を機能的転帰について予測することを含み、ここで、機能的依存の転帰を有すると予測された対象を、治療的介入のために選択する、前記方法。治療的介入が、積極的血栓溶解治療薬、薬物の組み合わせまたは介入的および外科的アプローチを含む、請求項30に記載の方法。治療的介入が、血栓溶解薬、ナイアシン、スタチン類および/またはLpPLA2阻害剤を含む薬物の組み合わせを含む、請求項31に記載の方法。治療的介入が、外科的介入を含む、請求項31に記載の方法。対象が、冠血管疾患CVDを有するかまたはこれを有する疑いがある、請求項30に記載の方法。CVDが、高血圧、冠動脈心疾患CHD、心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作TIA、脳血管障害CVA、先天性の心血管の欠陥および鬱血性心不全からなる群より選択される、請求項34に記載の方法。対象が、心筋梗塞、脳卒中、TIAまたはCVAを有するかまたはこれを有する疑いがある、請求項34に記載の方法。対象が、急性期ケア環境において治療的介入のために選択する、請求項30に記載の方法。発明の詳細な説明LpPLA2は、血栓溶解薬の投与から利益を得るであろう患者を同定するために用いることができる。LpPLA2の発現は、心臓イベントを有する患者の頸動脈プラークにおいて、心臓イベントを有さない患者よりも高いことが示されているHerrmannEurHeartJ3029308。プラークの破裂および血管の血栓のイベントにおいて、高レベルのLpPLA2が破裂部位から循環中へ放出される場合がある。脳卒中または心筋梗塞を有することが疑われる個体例えば、脳卒中またはMIの症状を示す個体のLpPLA2レベルを測定することにより、標準的な血栓溶解療法から利益を得るであろう個体、ならびに、積極的血栓溶解薬の投与、薬物の併用、ならびに/または介入的および外科的治療を含む積極的治療を必要とし得る個体を同定することができる。本発明は、治療のために患者を選択するため、脳血管障害CVAのリスクを評価するため、および患者についての機能的転帰を予測するために、LpPLA2のレベルを用いる方法に関する。本明細書において用いられる場合、用語態様および側面は、交換可能に用いられる。本明細書において用いられる場合、用語冠血管疾患coronaryvasculardiseaseまたはCVDとは、高血圧、冠動脈心疾患CHD、心筋梗塞、脳卒中、一過性脳虚血発作TIA、脳血管障害CVA、先天性の心血管の欠陥および鬱血性心不全を含む、脈管構造の疾患を意味する。冠血管疾患として、心筋梗塞、脳卒中、TIAおよびCVAを含む、原発および続発性の急性イベントが挙げられる。リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2、LpPLA2、LpPLA2、LpPLA2、血小板活性化因子-アセチルヒドラーゼ、PAFAHおよびLDLPLA2は、本明細書においておよび文献中で交換可能に用いられ、ネイティブなLpPLA2およびその対立遺伝子のバリアントを指し、これは例えば、TewetalArteriosclerThrombVascBiol16591599、TjoelkeretalNature37454953、CaslakeetalAtherosclerosis1504139、GenbankRefSeqIDsNM005084、NP005075、NM001168357およびNP001161829ならびにGenebankEntrezGeneID7941;rTPAアルテプラーゼまたはアクチバーゼ;rは組み換えを表わす、rProUK;アボキナーゼAbbokinase;エミナーゼEminase;塩酸アナグレリドストレプターゼ;ビバリルジン;ダルテパリンナトリウム;ダナバロイドナトリウム;塩酸ダゾキシベンDazoxibenHydrochloride;硫酸エフェガトランEfegatranSulfate;エノキサパリンナトリウム;イフェトロバンIfetroban;イフェトロバンナトリウム;チンザバリンナトリウム;レタプラーゼretaplase;トリフェナグレルTrifenagrel;ワルファリン;デキストラン類が挙げられる。抗血小板剤として、クロピドグレル;スルフィンピラゾン;アスピリン;ジピリダモール;クロフィブラート;ピリジノールカルバメート;PGE;グルカゴン;抗セロトニン薬;カフェイン;テオフィリン;ペントキシフィリン;チクロピジン;アナグレライドが挙げられる。脂質低下剤として、ゲムフィブロジル、コレスチラミン、コレスチポール、ニコチン酸、プロブコール、ロバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、シリバスタチンcirivastatinスタチン類については、Crouch2000を参照が挙げられる。直接的なトロンビン阻害剤として、ヒルジン、ヒルゲン、ヒルログ、アルガトロバン、PPACK、トロンビンアプタマーが挙げられる。糖タンパク質IIb/IIIa受容体阻害剤は、抗体または非抗体の両方であり、限定されないが、ReoProabcixamab、ラミフィバンlamifiban、チロフィバンが挙げられる。一つの好ましい剤は、アスピリンである。CRPなどの全身性炎症のマーカーは、当業者に周知である。全身性炎症のマーカーは、C反応性タンパク質、サイトカインおよび細胞接着分子からなる群より選択されることが好ましい。サイトカインは、当業者に周知であり、ヒトインターロイキン1~17を含む。細胞接着分子は、当業者に周知であり、インテグリン、ICAM1、ICAM3、BLCAM、LFA2、VCAM1、NCAMおよびPECAMを含む。好ましい接着分子は、可溶性細胞間接着分子sICAM1である。本発明のマーカーのレベルは、多様なよく認識された方法により得ることができる。代表的には、レベルは、体液、例えば、血液、リンパ液、唾液、尿などにおけるマーカーのレベルを測定することにより決定する。好ましい体液は、血液である。レベルは、ELISA、または免疫アッセイまたはマーカーの存在を検出するための他の従来の技術により決定することができる。従来の方法は、患者の体液の試料を測定のために商業的な研究所に送ることを含む。LpPLA2の測定のために、酵素アッセイもまた用いることができる。米国特許第5981252号または同第5880273号を参照。これらの内容は、本明細書により対象の出願中へ参照により組み込まれる。本発明はまた、個体についてのマーカーのレベルを予め決定された値と比較することを含む。予め決定された値は、多様な形態をとることができる。それは、中央値または平均値などの単一のカットオフ値であってもよい。それは、一既定群におけるリスクが別の既定群におけるリスクの2倍である場合などの、比較群に基づいて確立してもよい。それは、範囲であってもよく、この場合、例えば、試験される集団が、平等にまたは不平等に群、例えば、三分位低リスク群、中リスク群および高リスク群などへ、または四分位最も低い四分位点は最も低いリスクを有する個体であり、最も高い四分位点は最も高いリスクを有する個体であるへ、分割される。好ましい態様において、本発明は、新規のキットまたはアッセイを提供する。これは、本発明に基づいて選択された予め決定された値に特異的であり、およびこれに対して適切な感度を有する。好ましいキットは、したがって、例えば、異なるカットオフ、特定のカットオフにおける異なる感度、ならびにアッセイの結果に基づいてリスクを特徴づけるための説明または他の印刷物を含むことにより、現在市販されているものとは異なる。上記のとおり、本発明は、将来的な心血管障害のリスクを軽減するための剤による処置から個体が利益を受ける可能性を評価するための方法を提供する。この方法は、患者の処置のために、および新規治療薬の臨床的開発のためにも重要な意味を有する。医師は、患者に対する期待される正味の利益に基づいて、患者の処置のための治療レジメンを選択する。正味の利益は、リスクと利益の比から導かれる。本発明は、介入により利益を受ける可能性がより高い個体の選択を可能にし、それにより、医師が治療レジメンを選択することを補助する。このことは、期待される利益の可能性が増大する、より高いリスクプロファイルを有する薬物を用いることを含む。同様に、臨床研究者は、臨床試験のために、正味の利益を得る可能性が高い集団を選択することを所望する。本発明は、臨床研究者がかかる個体を選択することを補助する。臨床研究者は今後、臨床試験のための参加基準を決定するために本発明を用いることが期待される。有効量は、医学的に所望される結果を提供するために十分な治療剤の投与量である。有効量は、治療される特定の状態、処置されている対象の年齢および身体的状態、状態の重篤度、処置の期間、併用治療もしあればの性質、具体的な投与の経路などの、保健実施者の知識および専門知識内の要因により異なるであろう。例えば、有効量は、個体が異常に高い全身性炎症マーカーのレベルを有する程度に依存し得る。本発明の抗炎症剤が、心血管障害を予防するために用いられること、すなわち、これらは心血管障害を発症するリスクがある対象において予防的に用いられることが理解されるべきである。したがって、有効量は、心血管障害のリスクを低下させる、心血管障害の発症を遅延させるかまたは恐らくはこれを完全に予防する量である。剤が、細胞接着分子に結合するものであり、白血球がかかる分子に結合する能力を阻害するものである場合、当該剤を予防的に用いることができるか、または急性の状況、例えば心筋梗塞後もしくは血管形成術後において用いることができる。剤が急性の状況において用いられる場合、それは、かかる有害イベントから典型的に生じ得る、1または2以上の医学的に望ましくない結果を予防するために用いられることが認識されるべきである。心筋梗塞の場合、剤は、心筋梗塞の結果として発生し得る心血管組織に対する傷害を限定するために用いることができ、再狭窄の場合、剤は、封鎖の再発を阻害、防止または遅延させるために有効な量において用いることができる。いずれの場合においても、それは、白血球の浸潤、および白血球を損傷を受けた組織中への遊出を阻害するために十分な量であるこれらの白血球は、傷害に関するさらなる損傷および/または合併症をもたらし得る。一般に、活性化合物の用量は、1日当たり約0.01mg/kg~1000mg/kgである。好ましくは経口で、1日当たり1~数回の投与において、50~500mg/kgの範囲の用量が好適であることが期待される。静脈内投与などの他の投与の形態から、より低い用量がもたらされるであろう。適用された最初の用量において、対象における応答が不十分である場合、より高い用量または異なる、より局所的な送達経路により、有効により高い用量を、患者の耐容性が許容する程度まで用いてもよい。適切な化合物の全身性レベルを達成するために、1日当たり複数の用量が企図される。投与される場合、本発明の医薬製剤は、薬学的に受容可能な量で、薬学的に受容可能な組成物にて適用される。かかる製剤は、慣用的に、塩、緩衝化剤、保存剤、適合性キャリア、および任意に他の治療剤を含み得る。医薬において用いられる場合、塩は、薬学的に受容可能なものであるべきであるが、薬学的に受容可能でない塩を便宜上用いてその薬学的に受容可能な塩を調製してもよく、これらは本発明の範囲から除外されない。かかる薬理学的におよび薬学的に受容可能な塩として、限定されないが、以下の酸から調製されるものが挙げられる:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マロン酸、ギ酸、クエン酸、サリチル酸、酢酸、マレイン酸など。また、薬学的に受容可能な塩は、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類塩として、調製することができる。抗炎症剤、抗LpPLA2剤、またはスタチン類は、任意に、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせてもよい。用語薬学的に受容可能なキャリアとは、本明細書において用いられる場合、1または2以上の適合性の固体または液体の充填剤、希釈剤または封入物質であって、ヒトへの投与に好適なものを意味する。用語キャリアは、投与を容易にするためにそれと活性成分を組み合わせる、有機または無機の成分であって、天然または合成のものを表わす。医薬組成物の成分はまた、本発明の分子と、および互いに、所望の薬学的効力を実質的に損なうような相互作用が存在しないような様式において、混合されることができる。医薬組成物はまた、塩中の酢酸;塩中のクエン酸;塩中のホウ酸;および塩中のリン酸を含む、好適な緩衝化剤を含んでもよい。医薬組成物はまた、任意に、塩化ベンザルコニウム;クロロブタノール;パラベン類;およびチメロサールなどの好適な保存剤を含んでもよい。非経口投与に好適な組成物は、無菌の水性の抗炎症剤の製剤を便宜上含んでもよく、これは好ましくはレシピエントの血液と等張である。この水性製剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って処方され得る。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口投与により受容可能な希釈剤または溶媒中で、例えば、1,3-ブタノールジオール中の溶液としての、無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってよい。使用することができる注射可能なビヒクルおよび溶媒の中では、水、リンガー溶液、および等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の硬化油が、溶媒または懸濁媒として便利に用いられる。この目的のために、合成のモノ-またはジ-グリセリドを含む、任意の無刺激性の硬化油を用いることができる。さらに、注射可能物の調製において、オレイン酸などの脂肪酸を用いてもよい。経口、皮下、静脈内、筋肉内などの投与に好適なキャリア製剤は、RemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPublishingCoEastonPaにおいて見出すことができる。多様な投与経路が利用可能である。選択される特定の形態は、無論、選択される特定の薬物、処置される状態の重篤度、および治療の効力のために必要とされる投与量に依存するであろう。本発明の方法は、一般的に言及すると、医学的に受容可能である任意の投与の形態、すなわち、臨床において受容可能でない効果を引き起こすことなく活性化合物の有効なレベルをもたらす任意の形態を用いて実施することができる。かかる投与の形態として、経口、直腸、局所、鼻内、皮内interdermal、または非経口経路が挙げられる。用語非経口は、皮下、静脈内、筋肉内、または注入を含む。静脈内または筋肉内経路は、長期の治療および予防には特に好適ではない。それらは、しかし、緊急の状況において好ましい。経口投与は、患者に対する利便性ならびに投与スケジュールのために、予防的処置のために好ましい。医薬組成物は、便宜上、単位投与形態において提示することができ、製薬分野において周知の方法のいずれを用いて調製してもよい。全ての方法は、抗炎症剤を、1または2以上の副成分を構成するキャリアと組み合わせる工程を含む。一般に、組成物は、抗炎症剤を、液体のキャリア、粉砕された固体のキャリアまたは両方と均質にかつ緊密に組み合わせ、その後、必要であれば、生成物を成型することにより、調製される。経口投与に好適な組成物は、各々が予め決定された量の抗炎症剤を含有するカプセル、錠剤、ロゼンジなどの別々の単位として提示することができる。他の送達系は、時間放出、遅延放出または持続放出送達系を含み得る。かかる系により、抗炎症剤の投与の繰り返しを回避することができ、対象および医師にとっての利便性を増大する。多くの型の放出送達系が利用可能であり、当業者に公知である。それらは、ポリラクチド-グリコシド、コポリシュウ酸copolyoxalate、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ酸無水物などのポリマーベースの系を含み、薬物を含む前述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば米国特許第5075109号において記載される。送達系はまた、非ポリマー系を含み、これは:コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸などの脂質含有ステロール、または、モノ-、ジ-およびトリ-グリセリドなどの中性脂肪;ハイドロゲル放出系;ペプチドベースの系;ロウコーティング;従来の結合剤および賦形剤を用いる圧縮錠剤;部分的に融合したインプラントなどである。具体例として、限定されないが:a米国特許第4452775号、4667014号、4748034号および同第5239660号において記載されるもののような、抗炎症剤がマトリックス内の形態において含有される腐食系、ならびにb米国特許第3832253号および同第3854480号において記載されるもののような、活性成分が制御された速度においてポリマーから浸透する拡散系が挙げられる。さらに、ポンプベースのハードウェア送達系を用いてもよく、その一部は、移植に適合している。長期持続放出インプラントの使用は、慢性状態の処置に特に好適であり得る。長期放出は、本明細書において用いられ、インプラントが治療レベルの活性成分を少なくとも30日間、および好ましくは60日間にわたって送達するために構築および配置されることを意味する。長期持続送達インプラントは、当業者に周知であり、上記の放出系の一部を含む。本発明の一側面は、試料中の個体のLpPLA2活性を決定するために上記の方法を利用して血管疾患を検出するための方法を含み、ここで、前記試料中のLpPLA2の活性の増大は、血管疾患の指標である。好ましい態様において、血管疾患は、冠血管疾患CVD、冠動脈心疾患CHD、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、高血圧、脳卒中、先天性の心血管の欠陥および鬱血性心不全からなる群より選択される。本発明の別の側面は、個体のために血管疾患を処置するための治療を選択するための方法を含み、該方法は、試料中の個体のLpPLA2活性を決定するために上記の方法を利用することを含み、ここで、前記試料中のLpPLA2の質量の増加は、血管疾患を処置するための治療から利益を受けるであろう個体の指標である。特に、低レベルのLpPLA2は、血栓溶解療法から利益を受ける可能性がある対象を示し、一方、高レベルのLpPLA2は、積極的血栓溶解療法、薬物の組み合わせ、ならびに/または介入的および外科的アプローチから利益を受ける可能性がある対象を示す。好ましい態様において、血管疾患は、冠血管疾患CVD、冠動脈心疾患CHD、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、高血圧、脳卒中、続発性脳卒中、先天性の心血管の欠陥および鬱血性心不全からなる群より選択される。別の好ましい態様において、治療は、血栓溶解薬、ナイアシン、スタチン類およびLpPLA2阻害剤からなる群より選択される。本発明のさらなる側面は、血管疾患を処置するための治療に対する個体の応答をモニタリングするための方法を含み、該方法は、試料中の個体のLpPLA2活性を決定するために上記の方法を利用することを含み、ここで、該試料中のLpPLA2の活性の低下は、血管疾患を処置するための治療に対して有利に応答する個体の指標である。好ましい態様において、血管疾患は、冠血管疾患CVD、冠動脈心疾患CHD、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、高血圧、脳卒中、続発性脳卒中、先天性の心血管の欠陥および鬱血性心不全からなる群より選択される。別の好ましい態様において、治療は、血栓溶解薬、ナイアシン、スタチン類およびLpPLA2阻害剤からなる群より選択される。本明細書において他に定義されない限り、本発明に関して用いられる医学、科学および技術用語は、当業者により一般に理解される意味を有する。さらに、文脈により他に必要とされない限り、単数の用語は複数を含み、複数の用語は単数を含む。一般に、本明細書において記載される細胞および組織の培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸の化学およびハイブリダイゼーションに関して用いられる命名法およびその技術は、当該分野において周知であり一般に用いられるものである。本発明の方法および技術は、他に示されない限り、一般に、当該分野において周知の従来の方法に従って、および本明細書を通して引用され議論される多様な一般的およびより特定の参考文献において記載されるように行われる。例えば、Sambrookら、MolecularCloningALaboratoryManual、第2版、ColdSpringHarborLaboratoryPress1989およびSambrookら、MolecularCloningALaboratoryManual、第3版、ColdSpringHarborPress2001;Ausubelら、CurrentProtocolsinMolecularBiology、GreenePublishingAssociates1992andSupplementsto2000;Ausubelら、ShortProtocolsinMolecularBiologyACompendiumofMethodsfromCurrentProtocolsinMolecularBiology-第4版、WileySons1999;HarlowおよびLane、AntibodiesALaboratoryManual、ColdSpringHarborLaboratoryPress1990;ならびにHarlowおよびLane、UsingAntibodiesALaboratoryManual、ColdSpringHarborLaboratoryPress1999を参照。LpPLA2レベルを測定する方法は、当該分野において公知である。例えば、抗LpPLA2抗体を固体支持体に結合させ、割り当てられた量の標識されたLpPLA2と目的の試料とを前記の固体支持体と共にインキュベートする競合アッセイを用いてもよい。固体支持体に結合した標識LpPLA2の量は、試料中のLpPLA2の量と相関し得る。これらのアッセイおよびバリアントは、したがって、本発明のさらなる態様を含む。本明細書において記載される方法は、さらに、LpPLA2の発現レベルの増大または低下と関連する疾患または障害を有するかまたはこれを発症するリスクがある対象を同定するための診断アッセイとして利用することができる。正常なヒト対照と比較してより高いまたはより低いLpPLA2レベルの存在は、CVDを発症するリスクがあるヒト患者についての診断である。本発明のLpPLA2の発現または活性を増大または低下させるための治療剤の有効性はまた、臨床試験、またはヒト細胞におけるものなどのinvitroスクリーニングアッセイにおいて、ヒト患者におけるLpPLA2の発現のレベルを分析することによりモニタリングすることができる。このようにして、遺伝子発現パターンを、場合によっては、試験される剤に対するヒト患者または細胞の生理学的応答のマーカー、指標として、役立てることができる。本明細書において記載される方法は、さらに、急性期ケア環境または時間枠において利用することができる。上記の試験は、患者から得られた多様な細胞、体液、および/またはホモジェネートもしくは可溶化した組織などの組織抽出物に由来する試料に対して行うことができる。組織抽出物は、組織生検および剖検材料から慣用的に得られる。本発明において有用な体液として、血液、尿、唾液または任意の他の生体分泌物もしくはその派生物が挙げられる。本明細書において用いられる場合、血液とは、全血、血漿、血清、循環上皮細胞、血液の構成成分または任意の派生物を含む。体液における検出に加えて、LpPLA2のタンパク質および核酸が、細胞捕獲技術による検出に好適である。ホールセルは、多様な方法、例えば磁気による分離、米国特許第5200084号;同第5186827号;同第5108933号;同第4925788号これらの開示はその全体が本明細書にに参照により組み込まれるにより捕獲することができる。上皮細胞は、Dynabeads登録商標またはCELLection商標DynalBiotechOsloNorwayなどの製品を用いて捕獲することができる。あるいは、上皮細胞を含む血液の画分、例えばバフィーコート画分5mlの血液から50mmの細胞を単離するを捕獲してもよい。細胞はまた、WO0047998その開示はその全体において本明細書において参考として組み込まれるにおいて記載される技術を用いて捕獲してもよい。一旦細胞を捕獲して濃縮したら、タンパク質または核酸を、本出願において記載される手段により検出する。あるいは、核酸を血液試料から直接捕獲してもよい。米国特許第号6156504号、同第5501963号;またはWO0142504を参照。これらの開示はその全体において本明細書において参考として組み込まれる。例本発明は、以下の非限定的な例を参照することによってより良く理解することができる。例1:序論および研究対象集団利用可能な貯蔵試料からの表現型がよく理解されている脳卒中コホートにおいてLpPLA2レベルを評価した。血液バイオマーカーの研究について予後診断の研究を許可するインフォームドコンセントを患者から受けた。脳卒中の後のLpPLA2の時間的プロファイルを評価するために、および急性期環境におけるLpPLA2の予後診断的価値を試験するために、脳卒中の急性期において、LpPLA2レベルを評価した。また、二次性脳卒中または任意の血管イベントをLpPLA2の有用性を評価するために、一過性脳虚血発作TIAの後の二次性脳卒中を予測するために、および特定の脳卒中のサブタイプすなわち、頭蓋内の狭窄に起因するアテローム硬化性脳卒中の間で二次性脳卒中を予測するために、脳卒中の亜急性期においてLpPLA2レベルを評価した。急性期研究急性期研究のために評価されたコホートは、i4つの時点において血液を採取した20人の患者80試料脳卒中後のLpPLA2の時間的プロファイルを評価するため、およびii脳卒中を有した3時間以内に血液を採取した100人の患者急性期環境においてLpPLA2の予後診断的価値を試験するためであった。この研究のための類似のプロトコルは、MontanerJらにより先に記載されておりStroke200637120510、その開示は、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。亜急性期研究亜急性期研究のために評価されたコホートは、i脳卒中後に再発イベントを有した77人の患者および脳卒中後に再発イベントを有しなかった77人の患者二次性脳卒中を予測するため、iiTIAを有した135人の患者TIA後の二次性脳卒中を予測するため、およびiiiサブタイプにより特徴づけられている脳卒中を有した135人の患者特定の脳卒中サブタイプの間の二次性脳卒中を予測するためであった。この研究のための類似のプロトコルは、それぞれ、CastilloJらJNeurol2009Feb25621724、PurroyFらActaNeurolScand2007115606、およびArenillasJFらStroke20033424638により先に記載されており、その開示は、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。LpPLA2の測定LpPLA2の質量は、PLAC登録商標TestdiaDexusIncを用いてアッセイし、LpPLA2の活性は、比色活性法diaDexusIncを用いてアッセイした。例2:脳卒中後のLpPLA2の時間的プロファイル急性期研究プロトコルおよび結果末梢血試料を、基線脳卒中の発症から3時間未満において、およびその後連続的に採取した。具体的には、一連の19人の患者において、急性期の間基線、1時間後tPA処置の終了までに、tPAの2時間後、ならびに脳卒中の発症の12および24時間後に、血液試料を採取した。図1Aおよび1Bは、LpPLA2の活性レベルが、基線において、より後の時点と比較して低かったこと、およびLpPLA2の質量レベルが、基線において、より後の時点と比較して高かったことを示す。また、15人の患者において、基線、1時間後tPA注入の終了までに、脳卒中の発症の24時間後において、退院までに、および3か月目の来院時において血液試料を得た。図2Aおよび2Bは、LpPLA2の質量が基線の1時間後と退院時との間で有意に低かったことを示す。しかし、基線と退院との間、または基線と3か月の時点との間で、有意差は存在しなかった。最後に、両方の群における基線、1時間および24時間からの結果をプールし各時点においてn=35、プールされた対照群n=135と比較した。図3Aは、LpPLA2のレベルが、基線において、脳卒中を有する対象において、より後の時点および対照と比較して、有意に低かったことを示す。図3Bもまた、LpPLA2の質量が、脳卒中を有する対象において、基線およびより後の時点において、対象と比較して有意に高かったことを示す。例3:急性期環境におけるLpPLA2の予後診断的価値研究プロトコル本発明者らの研究プロトコルは、確認された動脈閉塞を有し、症状の発症の初めの3時間以内に血栓溶解剤の処置を受けた、100人の治療継続中の脳卒中患者を含んだ。この研究の目的のために、中大脳動脈MCA閉塞を有する92人の患者のみを分析した。血管リスク因子の詳細な病歴を各患者から得、大脳梗塞の潜在的な病因を同定するために、全ての患者を、心電図、胸部X線、頸動脈超音波検査、全血球計算および生化学を含む1セットの診断試験に供した。入院時、および症状の発症から12、24および48時間において、国立保健研究所脳卒中スケールNIHSSスコアにより臨床的試験を行った。神経学的悪化を、基線と追跡期間を通しての任意の他の時点との間のNIHSSスコアにおける4またはそれより多くのポイントの増加として定義した。同様に、神経学的改善を、追跡期間の間のこのスケールにおける4またはそれより多くのポイントの低下として定義した。最後に、機能的転帰を、修正ランキンスケールmRSスコアに従って定義した。3またはそれより多くのポイントを得点する患者を、機能的依存とみなした。血管の状態を評価するために、tPA投与の前、およびその1、2、6および24時間後に連続的に、経験のある神経学者により、MultiDopX4DWLElektonicheSystemeGmbHSipplingenGermanyデバイスを用いて、ハンドヘルド式トランスデューサーにより、レンジゲート式のパルス波モードにおいて、2MHzの周波数で、経頭蓋ドップラー測定を行った。入院時において、MCA閉塞の位置を近位または遠位として記録した。追跡TCD試験における再開通の存在を、ThrombolysisinBrainIschemiaTIBI血流グレード付けシステムに従って評価した。完全な再開通を、狭窄の改善または正常な4~5のTIBI血流グレード波形として、部分的な再開通を、少なくとも1のTIBI血流グレードから2~3のTIBI血流グレードにより、残りの血流シグナルにおける改善として、再開通の不在を、基線TCDからの残りの血流シグナルの改善の不在として診断した。各患者から、基線tPA投与の前および発症から3時間以内において、末梢血試料を採取した。結果LpPLA2レベルに関連する基線の特徴基線のLpPLA2の質量および活性に関連する全ての要因を決定した。個体群統計および血管のリスク因子に関する結果を表1に示す。脂質異常の患者は、非脂質異常の患者よりも高いLpPLA2の活性を示し1822対1572、p=0058、また、スタチン類を服用している患者は、脳卒中の時点までにスタチン類を服用していない患者より低いLpPLA2の質量濃度を有した2445対283、p017。また、LpPLA2の質量および活性と脳卒中の重篤度NIHSSスコアにより測定される、病因、ならびに基線TCDにおける閉塞の位置近位の閉塞対遠位の閉塞、および閉塞した血管の再開通との間の関連を研究した図4A~4F。入院時におけるLpPLA2活性およびNIHSSスコアは、弱い負の相関を示しr=-023、p=0032、より重篤に発症した患者が、最も低いLpPLA2活性を示した。病因に関しては、最も低い質量および活性のレベルが、動脈解離などの他の特定の脳卒中の病因を有する患者の間で、最も高いレベルが、アテローム血栓症の脳卒中の病因を有する患者において見出された。再開通に関しては、質量および活性の両方のより高いレベルが、血栓溶解療法tPA処置の終了までに完全な再開通を達成しなかった患者の間で見出され、年齢、性別および血管リスク因子により調整された多変数解析表2の後で、基線TCDにおける近位の閉塞の存在と組み合わされたLpPLA2の質量は、閉塞の持続、したがって血栓溶解剤処置に対する抵抗性の、最も強力な予測因子であった。さらに、近位の閉塞を201.5ng/mLより高いLpPLA2の質量と組み合わせた場合、1時間において完全な再開通を達成した患者は、近位の閉塞が存在しない場合およびLpPLA2の質量がそのレベルよりも低い場合に50であったことと比較して、殆ど存在しなかった図5を参照;傾向についてのp<0001。これらの結果は、高いLpPLA2レベルを有する患者、ならびに低いLpPLA2レベルを有する患者が血栓溶解療法から利益を受けないことを示す。したがって、LpPLA2レベルが高く血管イベントを有しているかまたは血管イベントを有していることが疑われる患者は、より積極的な薬物の投与例えば、血栓溶解療法および薬物の組み合わせならびに介入的および外科的アプローチから利益を受けるであろう。さらに、高いLpPLA2および近位の閉塞を有する患者にとっては、血栓溶解療法からは殆ど何らの利益も得られない。したがって、近位の閉塞および高いLpPLA2レベルを有し、血管イベントを有しているかまたは血管イベントを有していることが疑われる患者は、より積極的な薬物の投与例えば、血栓溶解療法および薬物の組み合わせならびに介入的および外科的アプローチから利益を受けるであろう。最後に、脳卒中の急性期の間の神経の状態および3か月目における機能的状態を調査し、結果を図4Eおよび4Fに示す。最初の48時間の間に、LpPLA2の質量または活性と神経の状態との間には何らの関係も見出されなかった。さらに、LpPLA2の質量または活性のいずれも、それ自体は、3か月目における機能的転帰と関係しなかった。LpPLA2レベルは、近位閉塞の存在と組み合わされた場合に、重要な予後診断的情報を付け加える。LpPLA2レベルおよび近位閉塞の存在/不在は、患者の3か月の機能的転帰を予測する。高いLpPLA2レベル質量または活性および近位閉塞を有する患者は、血管イベントの3か月後において、機能的依存となる可能性がより高い図6。機能的依存となる可能性がより高い患者は、血栓溶解薬例えばtPAおよび外科的/PCI介入を含むさらなるまたはより積極的な治療から利益を受ける場合がある。例4:LpPLA2は、TIA後の二次性脳卒中または再発性の非致死性の脳卒中、非致死性の心筋梗塞および血管死の組み合わせエンドポイント-亜急性期を予測する。研究プロトコルこの場合、本発明者らは、救急部の神経学者により注意された一過性の神経障害を有する166人の治療継続中の患者をプロスペクティブに研究した。TIAを、虚血に起因する可逆性の神経障害のエピソードであって24時間以内に完全に回復するものとして定義した。全部で11の臨床エピソードが、脳虚血以外の原因に起因し得、本研究から除外された。個体群統計および古典的な血管のリスク因子、ならびに臨床的特徴を記録した。試験時の臨床的症状および神経学的徴候を評価し、各エピソードに関与する血管領域を、上記の知見の存在およびその組み合わせに応じて、頸動脈、椎骨脳底または未決定の領域として記録した。最後に、TIAの期間および臨床的エピソードの数を記録した。TIAを、単一のTIAまたはTIAのクラスターとして指標となるイベントの1週間以内にTIAの繰り返しが起こった場合分類した。必ず症状の発症後初めの24時間以内に、救急科においてLpPLA2の決定のための血液試料を採取した。入院中の他の試験は、病歴、身体検査、通常の血液生化学、心電図ECG、胸部X線、経胸壁心エコー、および示す場合はホルターECG、頸部頸動脈超音波および経頭蓋ドップラー法TCD超音波検査;およびCTスキャンを含んだ。入院時、症状の発症後初めの24時間以内に、MultiDopXTCDデバイスDWLElektronischeSystemeGmbHCompumedicsGermanyGmbHLindauGermanyを用いて、TCD記録を行った。限局した超音波照射深度における平均血流速度が>80cm/sであり、左右差が>30cm/sであり、血流の乱れの徴候があった場合に、頭蓋内狭窄を診断した。基線の頸部内頸動脈ICAアテローム性動脈硬化を、エコードップラーにより以下のとおり分類した:不在;穏和、一方または両方のICAが<50の狭窄を有した場合;中程度、ICAのいずれかが<70の狭窄を表わした場合;および、重篤、いずれかのICAが>70の狭窄を表わし、頸動脈手術の病歴がある場合。頸部および頭蓋の超音波検査による研究により中程度または重篤な狭窄が検出された場合、患者を大動脈閉塞疾患を有するものとして分類した。全ての診断試験が行われた後、一過性虚血性発作を、ORG10172の試験に従って、大動脈閉塞性疾患アテローム性血栓症、小血管疾患、心塞栓、一般的でないまたは未決定の原因に起因するものとして、病原学的に分類した。患者を12か月にわたり追跡し、追跡の間、7日目、1か月、および3か月毎に、問診を行った。エンドポイントイベントは、さらなる脳卒中またはTIA、および脳卒中、心筋梗塞または血管死の組み合わされたエンドポイントを含んだ。統計学的分析分布の試験を分析した後で、LpPLA2の質量および活性を、さらなる分析のために四分位に分類した。脳卒中または任意の血管イベントまでの時間についての累積のイベントフリー率を、カプランマイヤー積極限法により推定し、最も高いおよび最も低い四分位のLpPLA2の質量および活性を有する患者を、ログランク検定により比較した。再発性脳卒中または組み合わされたエンドポイントまでの時間を、非血管性死亡または最後の追跡のいずれかまでの時間における打ち切りにより分析した。また、新たな再発イベントの存在と不在との間を最もよく区別するLpPLA2の活性の最適なカットオフ点を同定するために、受信者動作特性ROC曲線を行った。年齢および古典的な血管のリスク因子についての調整の後での、初めの1週間および1か月間における、再発脳卒中、および再発脳卒中、心筋梗塞または血管死の組み合わされたエンドポイントの予測因子としてのLpPLA2の潜在的な役割のハザード比HRおよび95信頼区間95CIを推定するために、Cox比例ハザードモデルを行った。P<005を有意とみなした。最後に、これは先に集積されたコホートの事後分析であるため、検出力は、形式的にはプロスペクティブに計算されなかった。結果基線の特徴およびLpPLA2レベル研究された166人のTIA患者の間で、その70が、1回目の脳卒中の患者であり、残りは、指標となるイベントの前に、1または2以上の以前の脳卒中を有していた。個体群統計学的要因の分布、古典的な血管のリスク因子および同時罹患する血管疾患を、表3に示す。病因に関して、TIAの殆どは、適切な診断試験が行われた後で未決定の病因のものであり、前方循環で発症した。図7において示すとおり、LpPLA2の質量および活性は、本発明者らの集団においては正規分布しておらず、TIA症例において、健康な対象においてよりも有意に高かったLpPLA2の質量については[347273~414]対[199167~243]、p0001;LpPLA2の活性については[187151~228]対[160130~195]、p0001。基線の特徴および既往歴の間で、幾つかの要因がLpPLA2の質量および/または活性と関連することが見出された表4。高脂血症の既往歴を有する患者は、それを有しない患者よりも低いLpPLA2の質量および活性を有し、TIAの前に抗血小板剤を服用していた患者もまた、低いLpPLA2の活性を有した。他のリスク因子または以前の処置を考慮した場合には、LpPLA2レベルに差異は存在しなかった。頭蓋内循環または頭蓋内および頭蓋外の血管のいずれかにおける確定した大動脈狭窄の存在は、より高いLpPLA2の活性と関連した。追跡および転帰イベント追跡の間に、指標となるTIA後の初期に最初の週の間、および後から最初の1か月において、および1年の追跡の後で、新たな血管イベント冠動脈疾患、脳卒中またはTIAおよび末梢血管疾患の存在を評価した。新たな血管イベントを、経験を有する神経学者により、外来診療の評価の一部として、および電話のインタビューにより、分類および記録した。表5は、新規のイベントの割合を、それらの検証の時間に従って示す。最初の週の間の全ての血管イベントは、脳卒中/TIAであった。最初の1週間以内および最初の1か月以内の両方の脳卒中/TIAまたは任意の血管イベントの存在と関連する全ての要因を同定するために、一変数解析を行った。超音波検査による研究の後で、アテローム血栓性脳卒中の病因すなわち、他に脳卒中の原因がない指標となるイベントの原因である頭蓋内または頭蓋外狭窄の検出は、再発イベントの存在と関連する最も重要な要因である全ての転帰についてp<0.01。一変数解析においてp<0.1を示す他の基線の関連要因は、最初の1週間以内における任意の血管イベントについては、末梢動脈疾患の既往歴であり、当該イベントが最初の1か月以内において起こった場合は、冠動脈疾患、脂質異常症および末梢動脈疾患の既往歴であった。転帰のイベントおよびABCD2指標となるTIAイベントについての臨床情報が利用可能な96人の患者のサブグループをまた、ABCD2スコアに従って、さらなるイベントのリスクを層別化するために分類した。ABCD2群低い、中程度および中間のリスクにおいて、最初の1週間については有意差は観察されず、最初の1か月に関して得られた結果を、図8Aおよび8Bに示す。高リスクを有すると分類された患者は、最大数のイベントを示したが、統計学的有意には達しなかった。さらに、低リスク群と中程度のリスクの群において、イベントの数に関して著しい重複が観察された。転帰のイベントおよびLpPLA2の質量および活性LpPLA2の質量および活性と任意のさらなる血管イベントまたは脳卒中/TIAの存在との間の関係を、生存分析により分析した。LpPLA2の質量および活性の最も低い四分位値にある患者を、最も高い四分位値にある患者に対して、ログランク検定を用いて比較した。図9A~9Dは、LpPLA2の活性の四分位に関するカプランマイヤー曲線を示す。LpPLA2の質量の四分位に関して新たなイベントの割合に有意差は見出されなかったデータは示さず。最後に、受信者動作特性ROC曲線により、207ng/mL/分のLpPLA2活性を、新たな1週目の脳卒中またはTIAの存在を区別するための最適なカットオフ点として同定し、感度は78であり、特異度は66であった曲線の下の面積は0.71に等しかった。同カットオフ点を、全ての他の転帰について用いた。図9E~9Hは、1週目および1か月目の脳卒中/TIAまたは任意の血管イベントについての、207ng/mL/分のカットオフ点の上下の群を比較する、カプランマイヤー曲線を示す。最後に、初期の1週目血管イベントまたは後期1か月目の脳卒中/TIAもしくは血管イベントの出現についての潜在的予測因子を同定するために、Cox回帰モデルを行い、結果を表6に示す。例5:LpPAL2は、二次性脳卒中または組み合わされたエンドポイントを予測する-亜急性期組み合わされたエンドポイントは、特定の脳卒中サブタイプ頭蓋内狭窄に起因するアテローム硬化性脳卒中における、再発性の非致死性の脳卒中、非致死性の心筋梗塞および血管死である。患者および方法研究参加者2001年6月~2004年1月の間に、本発明者らの脳卒中ユニットに入院したTIAまたは虚血性脳卒中を有する196人の治療継続中の患者であって、TCD記録において大脳虚血性イベントの潜在的な原因となる頭蓋内狭窄を示すものを評価した。入院中の診断プロトコル試験は、病歴、身体検査、通常の血液生化学および血球計数、EKG、胸部X線、甲状腺機能、免疫学的調査、経胸壁心エコー、および示す場合はEKGホルター、血管造影シークエンスを含む頭蓋MRIまたはCTスキャン、および頸部頸動脈超音波検査を含んだ。この研究に含まれたのは、頭蓋内狭窄の血管造影による確認がMR血管造影法またはCT血管造影法により達成された75人の治療継続中の患者であった。同コホートは、本発明者らのグループによる先の研究において詳細に記載されているArenillasJFStroke3914561463JuanFCerebrovascDis2895102。残りの候補を除外するための理由は、以下の分類に属する:1大脳虚血の他の潜在的原因の存在n=46、2非アテローム硬化性の原因による頭蓋内狭窄n=23、3炎症性状態の存在n=20、および4脳卒中関連死または重篤な能力障害n=10、適切な音響窓の欠如n=21またはインフォームドコンセントの否定n=1のために追跡を実施することが不可能。条件を満たすイベントqualifyingeventの少なくとも3か月後に行われた組み入れのための来診inclusionvisit時において、症候性の頭蓋内アテローム性狭窄atherostenosesを有した75人の患者全員からインフォームドコンセントを得た。血液試料は、必ず一晩の絶食の後に採取した。以前の3か月間の間の急性の感染症、外科手術または外傷、および偶発的な新生物または炎症性状態は、慎重な既往歴および身体検査によりサンプリングの前に除外した。健康な志願者および患者の親族から得た135の試料を、本研究のための対照として用いた。本研究は、地域の倫理委員会により承認された。臨床的変数および長期追跡組み入れのための来診時において、喫煙、ならびに高血圧、高コレステロール血症および2型真性糖尿病の病歴を記録した。入院の間、国立保健研究所の脳卒中スケールスコアを用いて、脳卒中の重篤度を評価した。90日目における機能的状態を、修正ランキンスケールスコアmRSにより評価した。研究期間の間に利用可能な米国心臓学会のガイドラインの推奨に従って、二次予防治療を確立した。各患者に対して責任を有する脳卒中チームの分類に従って、個別化の様式において、血栓溶解剤処置を指示した。アセノクマロール、アスピリン、クロピドグレル、スタチン類、アンジオテンシン変換酵素阻害剤およびアンジオテンシン受容体遮断薬を登録した。組み入れ後、研究期間を通して患者の生化学データを知らされない脳卒中神経学者JFAにより、6か月ごとの来診が指示された。その後の、所定のエンドポイント:急性虚血性脳卒中;脳卒中神経学者により診断されるTIA;急性心筋梗塞または入院を必要とする狭心症、および血管死までの主要な血管イベントを考慮した。超音波プロトコルMultiDopXTCDDWLElektronischeSystemeGmbHGermanyデバイスを用いて、ハンドヘルド式トランスデューサーにより、レンジゲート式のパルス波モードにおいて、2MHzの周波数で、TCD記録を行った。本発明者らは、先に記載されるように、圧縮試験なしで、側頭部、後頭部および眼窩のウィンドウを通して標準的な超音波照射の方法を用いた。評価が確立した分類に従って、限局した超音波照射深度における平均血流速度が>80cm/sであって、左右差が>30cm/sであり、血流の乱れの兆候があった場合に、頭蓋内狭窄を診断した。入院時にTCD試験を行い、組み入れのための外来において、狭窄の持続を確認するために繰り返した。基線の頸部ICAアテローム性動脈硬化を、不在として;両方のICAが穏和な<50の狭窄を有した場合は穏和として;ICAのいずれかが中程度の<70の狭窄を表わした場合は中程度として;およびいずれかのICAが重篤な無症候性の狭窄を有した場合は重篤として分類した。LpPLA2の質量および活性の決定全コレステロール、高密度リポタンパク質HDL-コレステロールおよび低密度リポタンパク質LDL-コレステロールのレベルを、血清試料において、自動化された酵素による方法により決定した。LpPLA2の質量および活性を、EDTA-血漿試料において、自動化されたOlympus分析器におけるPLAC試験により、および比色活性法diaDexusにより、決定した。全ての試料を2回ずつ実行した。統計学的分析分析は、SPSS統計パッケージChicagoIllUSAバージョン150により行った。群間の差異についての統計学的有意性を、カテゴリー変数についてはX2検定またはフィッシャー直接検定により、連続型変数についてはマンホイットニーU検定により評価した。データの過剰モデル化および偽陽性の結果を防止するために、臨床的再発のみを研究のエンドポイントとみなした。LpPLA2の質量および活性ならびにさらなる虚血性イベントの発生に関連する変数を検出するために、一変数解析を行った。一変数検定において年齢、性別、現在の喫煙、高血圧、糖尿病、高コレステロール血症およびp値<005を示す変数を含めたCox比例ハザード多変数解析を用いて、追跡の間のさらなる虚血性イベントの予測因子を同定した。結果を、調整したハザード比および対応する95信頼区間として表わした。結果基線の臨床的変数研究集団の基線の特徴および血管のリスク因子を表7に示す。研究試料は、55人の男性73と20人の女性27から構成された。平均年齢は、66.2±8.3歳であった。頭蓋内アテローム性狭窄に起因する、条件を満たすイベントは、54人の患者72における虚血性脳卒中および残りの21人28におけるTIAであった。症候性病変は、17人の患者23においては頭蓋内内頸動脈中に、25人33においては中大脳動脈中に、2人3においては前大脳動脈中に、9人12においては後大脳動脈中に、および14人19においては椎骨脳底中に位置した。TIAを表わす複数の狭窄を有する8人の患者においては、いずれの頭蓋内狭窄が徴候性であったかを決定することは可能でなかった。26人の患者において、入院中の非常に初期の再発が観察された;12人の患者において、TIAが虚血性脳卒中に先行し、14人の患者は、繰り返されるTIAを表わした。脳卒中の患者について、入院時の国立保健研究所の脳卒中スケールスコアの中央値は2であった四分位間範囲0~4。全ての研究された対象は、退院と組み入れのための外来との間の期間中、虚血性イベントフリーであった。二次予防治療に関して、追跡期間を通して、58人の患者77は抗血小板剤を与えられ、17人23は経口の抗凝固剤を与えられ、53人71はスタチン類により処置された。MRAにより66人の患者88において、CTAにより9人12において、頭蓋内狭窄を確認した。75の症候性狭窄の他に、全部で165の無症候性狭窄を検出した。患者1人あたりの頭蓋内狭窄の数の中央値は、3であった四分位間範囲2~4。LpPLA2の質量および活性LpPLA2の質量レベルは、症候性頭蓋内狭窄を有する患者において、対照の対象におけるよりも有意に高かった31287対22124ng/ml、p<0001。活性に関しては、症例において対象におけるよりも有意に低かった15211対16858、p=0008。症例において低下した活性は、患者のほとんどがスタチン類および抗血小板剤処置下にあったとう事実と関連していた可能性があり、これらが虚血性イベントの3か月後に測定したLpPLA2の活性に影響を及ぼした可能性がある。表8は、LpPLA2の質量および活性に関する一変数解析を示す。要約すると、質量は、異常な足関節上腕血圧指数ABI<09を有する患者において高く、スタチン類またはクロピドグレル処置下にある患者において低いことが見出された。LpPLA2の活性に関し、男性は女性よりも高い活性を有し、異常なABIを有するおよび複数のまたは両側性の狭窄を有する患者もまた、単一のまたは一側性の狭窄を有する患者によりも高い活性を有した。最後に、最も低いLDL-コレステロールレベル100mgrs/dL未満を有するか、またはスタチン類下にある患者は、それを有さない患者よりも低いLpPLA2の活性を有した。また、LpPLA2の質量および活性と全コレステロールとの間に、幾つかの有意な相関が見出された。質量については相関係数=0225、p=0054、活性については相関係数=0294、p=0011。図10Aおよび10Bを参照。LDL-コレステロール質量については相関係数0372、p=0001、活性については相関係数=0278、p=0016、図11Aおよび11Bを参照。例6:LpPAL2は新たな主要な血管イベントを予測する-亜急性期中央値で23か月の追跡時間四分位間範囲17~29の間に、18人の患者24が主要な虚血性イベントを罹患し、これは以下のとおり分類された:10の虚血性脳卒中、3のTIA、および5の心筋梗塞。これらの主要な虚血性イベントのうち、950は、組み入れ後の初めの5か月以内に起こり、4のみが1年の追跡の後で起こった。頭蓋内アテローム性狭窄に起因する全ての再発性大脳虚血性イベントは、以下のとおり位置した:5人の患者においては頭蓋内内頸動脈において、5人においては中大脳動脈において、2人においては脳底大脳脈において、1人においては後大脳動脈において。これらの患者は、2人は致死性脳卒中に起因して、1人は癌に起因して、追跡の間に死亡した。生存分析において、冠動脈疾患の既往歴p=0046、TCDにより検出された狭窄の数p=0007、TCDにより経時的に検出された頭蓋内狭窄の進行p<0001、異常な足関節上腕血圧指数ABI<09p=0002、およびLpPLA2の活性の増大などの幾つかの要因が、予め特定された組み合わされたエンドポイント脳卒中/TIA、MI/狭心症または血管死と有意に関連した。四分位にわたったLpPLA2の活性に関して、本発明者らは、最も高い四分位第3および第4における患者において、最も低い四分位における患者と比較して有意に高いイベントの割合を観察した図12。また、ROC曲線により、再発性血管イベントを経験した患者と経験しなかった患者とを区別するための最適なカットオフ点として、15336nmol/mL/分を同定した感度072および特異度059。図13は、このカットオフ点の上下のLpPLA2を有する群における血管イベントを考慮するカプランマイヤー曲線を示す。最後に、再発性血管イベントの潜在的な予測因子を見出すために、基線の臨床的変数およびLpPLA2の活性を含む多変数解析Cox回帰を行った。それら全ての中で、15336nmol/mL/分よりも高いLpPLA2の活性は、血管の再発の最も強力な予測因子であったHR28910298096、p=0044。したがって、LpPLA2の活性の測定は、特に他の利用可能な有益なデータTCDまたはABIなどがない患者において、血管の再発リスクの日常的な臨床評価において潜在的に有用であり得る。本発明者らはまた、LpPLA2の活性がDTCの進行に関係しないことを示した。したがって、LpPLA2の活性は、アテローム性動脈硬化の進行すなわち、プラークの不安定性とは異なる機構により血管の再発と関連する可能性がある。別の臨床的シナリオは、先に示されたとおり、やはり血管の再発に関連するABIなどの他の補完的な試験の結果を含み得る。したがって、本発明者らは、LpPLA2の活性とABIとの間の組み合わせがどのようにリスクの層別化を改善し得るかを調査し、結果を図14に示す。高レベルのLpPLA2の活性は、異常なABI<09を有する患者の間で血管の再発のリスクを増大するが、これは正常なABIを有する患者においては起こらない。本明細書において記載される全ての刊行物および他の材料は、本発明の理解を容易にするため、または実施に関するさらなる詳細を提供するために用いられ、その全体が参照により組み込まれる。"