式Iの放射線防護剤化合物:および薬学的に許容できるその誘導体。Yが、メチルアミノまたはヒドロキシメチルを表す、請求項1に記載の化合物。Aが、場合により置換されていてもよい2ピリジルを表す、請求項1かまたは請求項2に記載の化合物。式IIの放射線防護剤化合物:式中、Wは、N、NHN、NHR3N、NHR3OR2、NR3OR2、NR3OR3OR3、OR3NR1R2、OR3を表すか、あるいは、Wは、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはジアゼパニルを表し、これらはそれぞれ、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、NN、NOR1、NOR3OH、NR1R2、R3NR1R2、R3OR1、OR1、NまたはNHにより場合により置換されていてもよく、R1およびR2は、同じであるかまたは異なり、水素、C1~C4アルキルまたはC2~C4アルケニルから選択され、R3は、C1~C4アルキルまたはC2~C4アルケニルの基または鎖であり、Zは、同じであるかまたは異なり、NまたはCHを表し、Zは、同じであるかまたは異なり、NまたはCを表し、Xは、CH、NまたはNHを表し、ここで、は、XがCHまたはNの場合は二重結合であり、XがNHの場合は単結合であり、Xは、NまたはNHを表し、ここで、XがCHまたはNの場合は、XはNHであり、XとXは異なり、さらに、は、XがNの場合は二重結合であり、XがNHの場合は単結合であり、Qは、H、アルコキシル、NR1R2、FまたはClを表し、Q1は、ZがNの場合は存在せず、ZがCの場合はH、アルコキシル、NR1R2、FまたはClを表し、Aは、複素環のNまたはOがオルト位に位置する5~10員の単環構造または多環構造を表し、前記環は、任意選択で二重結合、置換およびまたは他のヘテロ原子を含んでいてよいおよび薬学的に許容できるその誘導体。Aが、場合により置換されていてもよい2ピリジル、場合により置換されていてもよい2ピリミジル、場合により置換されていてもよい2ピラジニル、場合により置換されていてもよい3ピラゾリル、場合により置換されていてもよい5ピラゾリル、場合により置換されていてもよい2フラニル、場合により置換されていてもよい2キノリニル、場合により置換されていてもよい1イソキノリニル、または場合により置換されていてもよい3イソキノリニルを表す、請求項4に記載の化合物。Aの任意選択の置換が、クロロ、フルオロ、C1~C4フルオロアルキル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C1~C4アルコキシ、C1~C4アルコキシアルキル、C1~C4アルキルアミノ、C2~C4ジアルキルアミノ、またはC1~C4アミノアルキルによる、請求項5に記載の化合物。Aの任意選択の置換が、メチルまたはメトキシルによる、請求項5かまたは請求項6に記載の化合物。少なくとも1つのQが、メトキシルを表す、請求項4から7のいずれか一項に記載の化合物。2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン4メチル2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン4クロロ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン4メトキシ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン1ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルイソキノリン3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルイソキノリン3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルインダゾール2ベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イル4メチルピリジン3ベンズイミダゾール2イルイソキノリン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルインドール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2アミノベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン5メチル2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルイソキノリン2ピペラジン1イルベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2エチルアミノベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン5フルオロ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イル5メチルピリジンから選択される、請求項4に記載の化合物。2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン4クロロ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン4メチル2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン4メトキシ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルイソキノリン2エチルアミノベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン5フルオロ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジンから選択される、請求項4に記載の化合物。電離放射線の損傷効果から生物材料を防護する方法であって、電離放射線による前記材料の被曝の前およびまたはそれと同時に、有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を前記材料に投与することを含む方法。前記生物材料が、放射線治療を受けているヒト患者または動物患者を含む、請求項11に記載の方法。前記生物材料が、電離放射線による被曝が関わる診断手順を受けているヒト患者または動物患者を含む、請求項11に記載の方法。電離放射線による被曝の危険性があるヒトにおいて電離放射線の損傷効果を予防する方法であって、電離放射線によるヒトの可能な被曝の前に、有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を前記ヒトに投与することを含む方法。電離放射線の損傷効果からの生物材料の防護における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。前記生物材料が、放射線治療を受けているヒト患者または動物患者を含む、請求項15に記載の使用。前記生物材料が、電離放射線による被曝が関わる診断手順を受けているヒト患者または動物患者を含む、請求項15に記載の使用。電離放射線によるヒトの可能な被曝の前に請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物をヒトに投与することを含む、電離放射線による被曝の危険性があるヒトにおける電離放射線の損傷効果の予防における、前記化合物の使用。電離放射線の損傷効果から生物材料を防護するための医薬品の調製における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を、1種または複数種の薬学的に許容できるまたは獣医学的に許容できる担体と組み合わせて含む、組成物。国際特許公開第WO2008074091号も、フッ素およびまたは塩素で置換され、国際特許公開第WO9704776号のものなどの知られている放射線防護剤と比較して、軽減された細胞毒活性を示すビベンズイミダゾール化合物を開示している。フッ素および塩素置換ビベンズイミダゾール化合物の細胞毒性は改善されたものの、依然として、代替の放射線防護化合物、好ましくは、癌放射線治療において、放射線被曝の効果からの生物材料の防護においておよびまたは計画外の照射の効果からのヒトまたは動物の防護において使用することができ、低い細胞毒性を示すが、放射線防護効力を維持し、好ましくは、制限された程度まで細胞層を通って透過する化合物の開発の必要性がある。特に、一部の状況において、そのような化合物は、皮膚、口腔粘膜、食道粘膜、直腸粘膜、膣粘膜および膀胱上皮などの組織を防護するために局所的に、ならびに肺および脳などの器官を防護するために非経口的に投与することができることが望ましい。本発明の一実施形態によれば、式Iの放射線防護剤化合物および薬学的に許容できるその誘導体が提供される。一態様において、Yは、メチルアミノまたはヒドロキシメチルを表し、別の態様において、Aは、場合により置換されていてもよい2ピリジルを表す。本発明の別の実施形態によれば、式IIの放射線防護剤化合物式中、Wは、N、NHN、NHR3N、NHR3OR2、NR3OR2、NR3OR3OR3、OR3NR1R2、OR3を表すか、Wは、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはジアゼパニルを表し、これらはそれぞれ、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、NN、NOR1、NOR3OH、NR1R2、R3NR1R2、R3OR1、OR1、NまたはNHにより場合により置換されていてもよく、R1およびR2は、同じであるかまたは異なり、水素、C1~C4アルキルまたはC2~C4アルケニルから選択され、R3は、C1~C4アルキルまたはC2~C4アルケニルの基または鎖であり、Zは、同じであるかまたは異なり、NまたはCHを表し、Zは、同じであるかまたは異なり、NまたはCを表し、Xは、CH、NまたはNHを表し、ここで、は、XがCHまたはNの場合は二重結合であり、XがNHの場合は単結合であり、Xは、NまたはNHを表し、ここで、XがCHまたはNの場合は、XはNHであり、XとXは異なり、さらに、は、XがNの場合は二重結合であり、XがNHの場合は単結合であり、Qは、H、アルコキシル、NR1R2、FまたはClを表し、Q1は、ZがNの場合は存在せず、ZがCの場合はH、アルコキシル、NR1R2、FまたはClを表し、Aは、複素環のNまたはOがオルト位に位置する5~10員の単環構造または多環構造を表し、前記環は、任意選択で二重結合、置換およびまたは他のヘテロ原子を含んでいてよいおよび薬学的に許容できるその誘導体が提供される。一態様において、Aは、場合により置換されていてもよい2ピリジル、場合により置換されていてもよい2ピリミジル、場合により置換されていてもよい2ピラジニル、場合により置換されていてもよい3ピラゾリル、場合により置換されていてもよい5ピラゾリル、場合により置換されていてもよい2フラニル、場合により置換されていてもよい2キノリニル、場合により置換されていてもよい1イソキノリニルまたは場合により置換されていてもよい3イソキノリニルを表す。別の態様において、Aの任意選択の置換は、クロロ、フルオロ、C1~C4フルオロアルキル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C1~C4アルコキシ、C1~C4アルコキシアルキル、C1~C4アルキルアミノ、C2~C4ジアルキルアミノまたはC1~C4アミノアルキルによる。別の態様において、少なくとも1つのQは、メトキシルを表す。本発明の別の実施形態によれば、電離放射線の損傷効果から生物材料を防護する方法であって、電離放射線による材料の被曝の前またはそれと同時に、前記材料に有効量の式Iかまたは式IIの化合物を投与することを含む方法が提供される。本発明の別の実施形態によれば、電離放射線の損傷効果からの生物材料の防護における式Iかまたは式IIの化合物の使用が提供される。本発明の別の実施形態によれば、電離放射線の損傷効果からの生物材料を防護するための医薬品の調製における式Iかまたは式IIの化合物の使用が提供される。一態様において、生物材料は、放射線治療を受けているヒト患者または動物患者を含む。下記の詳細な説明および実施例内で、図面に言及するであろう。本明細書を通じて、状況が他の意味を要求しない限り、含むという単語、または含むまたは含むなどの変形形態は、いかなる他の整数または整数群の排除でもなく、述べられている整数または整数群の包含を意味すると理解されるであろう。本明細書におけるいかなる従来技術への言及も、従来技術が、オーストラリアにおける共通一般知識を形成するという承認でもいかなる形態の示唆として受け止められるべきではない。本明細書を通じて、本発明の化合物、化合物、放射線防護剤、放射線防護化合物、放射線防護剤化合物活性薬剤、活性成分という用語またはそれらの単数形は、放射線防護活性を示す式またはによる化合物を示すために同意語として使用される。化合物は、一般的に、複素環のNまたはOが、化合物の右手側に位置するAの接続点に対してオルト位に位置する単環構造または多環構造でAとして示されているを持つビベンズイミダゾール基本構造または骨格を有するか、それから誘導される。基本骨格への他の置換は、式およびに示されている構造から明らかである。本発明の化合物は、化合物が、放射線被曝から生じる生物材料への損傷のレベルを軽減するのに有効であるという点で、放射線防護活性を示す。理論により制限されることは望まないが、本発明による化合物により与えられる放射線防護は、放射線防護剤からのプロトン供与を伴う、DNA上の一過性放射線誘発性酸化種の放射線防護剤による電子供与により達成されると考えられる。このプロトン供与は、例えば、放射線防護剤化合物のベンズイミダゾールまたは同様のユニット内のNH基からDNAへの供与かもしれないが、プロトン移動が、分子内プロセスであることも可能である。式IおよびIIにおけるAとして知られている5~10員環構造のオルト位におけるヘテロ環式の酸素または窒素の役割は、主骨格上のいずれかの隣接NH基の酸性度も高めるかまたはプロトン受容体として役割を果たすことかもしれない。本明細書において、場合により置換されていてもよいとは、ある基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、カルボキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロキシ、ヘテロシクリルアミノ、ハロヘテロシクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオなどから選択される1つまたは複数の基でさらに置換されていてもよいか置換されていなくてもよいことを意味する。単独でかまたは場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルキルアミノまたは場合により置換されていてもよいアルキレンなどの語句で使用されるアルキルという用語は、好ましくは、C1~C30アルキルまたはシクロアルキル、例えば、C1~C10アルキルもしくはシクロアルキルまたはC1~C4アルキルもしくはシクロアルキルである、直鎖アルキル、分岐アルキルまたは単環式アルキルもしくは多環式アルキルを包含するものとする。直鎖アルキルおよび分岐アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、アミル、イソアミル、secアミル、12ジメチルプロピル、11ジメチルプロピル、ヘキシル、4メチルペンチル、1メチルペンチル、2メチルペンチル、3メチルペンチル、11ジメチルブチル、22ジメチルブチル、33ジメチルブチル、12ジメチルブチル、13ジメチルブチル、122トリメチルプロピル、112トリメチルプロピル、ヘプチル、5メチルヘキシル、1メチルヘキシル、22ジメチルペンチル、33ジメチルペンチル、44ジメチルペンチル、12ジメチルペンチル、13ジメチルペンチル、14ジメチルペンチル、123トリメチルブチル、112トリメチルブチル、113トリメチルブチル、オクチル、6メチルヘプチル、1メチルヘプチル、1133テトラメチルブチル、ノニル、1、2、3、4、5、6または7メチルオクチル、1、2、3、4または5エチルヘプチル、1、2または3プロピルヘキシル、デシル、1、2、3、4、5、6、7および8メチルノニル、1、2、3、4、5または6エチルオクチル、1、2、3または4プロピルヘプチル、ウンデシル、1、2、3、4、5、6、7、8または9メチルデシル、1、2、3、4、5、6または7エチルノニル、1、2、3、4または5プロピルオクチル、1、2または3ブチルヘプチル、1ペンチルヘキシル、ドデシル、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10メチルウンデシル、1、2、3、4、5、6、7または8エチルデシル、1、2、3、4、5または6プロピルノニル、1、2、3または4ブチルオクチル、1または2ペンチルヘプチルなどを包含する。環式アルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルなどを包含する。単独でかまたは場合により置換されていてもよいアルケニルなどの化合物単語で使用されるアルケニルという用語は、エチレン性の一価不飽和または多価不飽和の上で定義されているようなアルキルまたはシクロアルキル基を包含する、直鎖アルケン、分岐アルケンまたは単環式もしくは多環式アルケンから形成される基、好ましくは、C2~30アルケニル、例えば、C2~10アルケニルまたはC2~4アルケニルを示す。アルケニルの例は、ビニル、アリル、1メチルビニル、ブテニル、isoブテニル、3メチル2ブテニル、1ペンテニル、シクロペンテニル、1メチルシクロペンテニル、1ヘキセニル、3ヘキセニル、シクロヘキセニル、1ヘプテニル、3ヘプテニル、1オクテニル、シクロオクテニル、1ノネニル、2ノネニル、3ノネニル、1デセニル、3デセニル、13ブタジエニル、14ペンタジエニル、13シクロペンタジエニル、13ヘキサジエニル、14ヘキサジエニル、13シクロヘキサジエニル、14シクロヘキサジエニル、13シクロヘプタジエニル、135シクロヘプタトリエニル、1357シクロオクタテトラエニルなどを包含する。複素環のNまたはOがAの接続点に対してオルト位に位置する5~10員の単環構造または多環構造を表し、前記環は、任意選択で二重結合、置換およびまたは他のヘテロ原子を含んでいてよいでAにより表されるという用語は、5個から最大で10個までの原子を含有し、少なくとも、放射線防護剤分子の主骨格と環構造の接続点に対してオルト位に酸素およびまたは窒素ヘテロ原子を含む、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールまたは混合基などの1、2または3個の連結したまたは縮合した、飽和または不飽和の環式基を含む構造を示すために使用される。そのような環構造は、酸素、窒素または硫黄などの1つまたは複数の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい。シクロアルキルおよびシクロアルケニルの例は、上に記載されている。アリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどの芳香族炭化水素の単一、多核、共役および縮合残基を含む。式におけるAの要件を満たすヘテロ環式基の例は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリルピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノまたはピペラジニルなどの1~4個の窒素原子を含有する飽和3~6員ヘテロ単環式基インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはテトラゾロピリダジニルなどの1~5個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロ環式基ピラニルまたはフリルなどの酸素原子を含有する不飽和3~6員ヘテロ単環式基オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルなどの1~2個の酸素原子および1~3個の窒素原子を含有する不飽和3~6員ヘテロ単環式基モルホリニルなどの1~2個の酸素原子および1~3個の窒素原子を含有する飽和3~6員ヘテロ単環式基ベンゾオキサゾリルまたはベンゾオキサジアゾリルなどの1~2個の酸素原子および1~3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロ環式基チアゾリルまたはチアジアゾリルなどの1~2個の硫黄原子および1~3個の窒素原子を含有する不飽和3~6員ヘテロ単環式基チアゾリジニルなどの1~2個の硫黄原子および1~3個の窒素原子を含有する飽和3~6員ヘテロ単環式基ならびにベンゾチアゾリルまたはベンゾチアジアゾリルなどの1~2個の硫黄原子および1~3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロ環式基を包含し、これらはそれぞれ、場合により置換されていてもよい。式におけるAの要件を満たす好ましいヘテロ環式基は、場合により置換されていてもよい2ピリジル、場合により置換されていてもよい2ピリミジル、場合により置換されていてもよい2ピラジニル、場合により置換されていてもよい3ピラゾリル、場合により置換されていてもよい5ピラゾリル、場合により置換されていてもよい2フラニル、場合により置換されていてもよい2キノリニル、場合により置換されていてもよい1イソキノリニルまたは場合により置換されていてもよい3イソキノリニルを包含する。置換基例は、クロロ、フルオロ、C1~C4フルオロアルキル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C1~C4アルコキシ、C1~C4アルコキシアルキル、C1~C4アルキルアミノ、C2~C4ジアルキルアミノまたはC1~C4アミノアルキル、特に、メチルおよびメトキシルを包含する。式およびの化合物の塩は、薬学的に許容できることが好ましいが、薬学的に許容できない塩も、それらが、薬学的に許容できる塩の調製における中間体として有用であることから、本発明の範囲内にあることが理解されるであろう。薬学的に許容できる塩の例は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなどの薬学的に許容できるカチオンの塩塩酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸などの薬学的に許容できる無機酸の酸付加塩または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの薬学的に許容できる有機酸の塩を包含する。薬学的に許容できる誘導体とは、対象への投与で、式もしくはの化合物またはその活性代謝産物もしくは残基を提供する能力のある、いかなる薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグもいかなる他の化合物も意味する。プロドラッグという用語は、その最も広い意味で、本明細書において、式またはの化合物へインビボで変換される化合物を包含するために使用される。互変異性体という用語は、その最も広い意味で、本明細書において、2つの異性形態間の平衡の状態で存在する能力のある式またはの化合物を包含するために使用される。そのような化合物は、2つの原子または基を連結する結合および化合物中のそれらの原子または基の位置が異なっていてもよい。この用語は、特に、ケトエノール互変異性体を包含する。本発明の化合物は、電気的に中性であるか、電気的中性のための会合アニオンを伴うポリカチオンの形態であってよい。適当な会合アニオンは、硫酸アニオン、酒石酸アニオン、クエン酸アニオン、塩素アニオン、硝酸アニオン、亜硝酸アニオン、リン酸アニオン、過塩素酸アニオン、ハロスルホン酸アニオンまたはトリハロメチルスルホン酸アニオンを包含する。式およびまたはの好ましい化合物は、Aが、場合により置換されていてもよい2ピリジル、場合により置換されていてもよい2ピリミジル、場合により置換されていてもよい2ピラジニル、場合により置換されていてもよい3ピラゾリル、場合により置換されていてもよい5ピラゾリル、場合により置換されていてもよい2フラニル、場合により置換されていてもよい2キノリニル、場合により置換されていてもよい1イソキノリニルまたは場合により置換されていてもよい3イソキノリニルを表す化合物である。Aは、場合により置換されていてもよい2ピリジルを表すことが最も好ましい。本発明の他の好ましい態様において、Aは、クロロ、フルオロ、C1~C4フルオロアルキル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C1~C4アルコキシ、C1~C4アルコキシアルキル、C1~C4アルキルアミノ、C2~C4ジアルキルアミノまたはC1~C4アミノアルキルにより場合により置換されていてもよい。本発明のさらなる好ましい態様において、Wは、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはジアゼパニルを表し、これらはそれぞれ、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、OR1、N2を包含するまたはNHにより場合により置換されていてもよい。本発明の特に好ましい態様において、放射線防護剤は、下の式であり、式中、Yは、O、メチレン、ヒドロキシメチルまたはメチルアミノを表し、Aは、場合により置換されていてもよい2ピリジル、場合により置換されていてもよい2ピリミジル、場合により置換されていてもよい2ピラジニル、場合により置換されていてもよい3ピラゾリル、場合により置換されていてもよい5ピラゾリル、場合により置換されていてもよい2フラニル、場合により置換されていてもよい2キノリニル、場合により置換されていてもよい1イソキノリニルまたは場合により置換されていてもよい3イソキノリニルを表す。本発明の好ましい化合物の具体例は、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン4メチル2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン4クロロ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン4メトキシ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン1ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルイソキノリン3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルイソキノリン3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルインダゾール2ベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イル4メチルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルインドール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2アミノベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン5メチル2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルイソキノリン3ベンズイミダゾール2イルイソキノリン2ピペラジン1イルベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2エチルアミノベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン5フルオロ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イル5メチルピリジンを包含する。特に好ましい化合物の具体例は、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン4クロロ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン4メトキシ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルイソキノリン2エチルアミノベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジン5フルオロ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2イルピリジンを包含する。本発明は、放射線損傷から対象もしくは生物材料を防護する方法、または対象への放射線損傷を軽減する方法であって、有効量の、式およびまたは式に含まれるような本発明による放射線防護剤化合物を対象に投与すること、またはこの放射線防護剤化合物へ生物材料を曝露することを含む方法も提供する。放射線損傷から防護することという語句は、所与の量の放射線による被曝に続いて対象内または生物材料内の組織または細胞に課されると予想される損傷と比較して、損傷が、放射線防護剤化合物の存在によって予防され、最小限に抑えられ、または軽減されることを意味する。線量修飾係数という用語は、防護剤の存在下で所与の効果を生ずるために必要とされる放射線量の、放射線防護剤の非存在下で等価な効果を生ずるために必要とされる放射線量に対する比を指す。図1に示されているように、細胞毒性パラメーターC50は、50クローン原性生存率をもたらす薬物の濃度と定義される。様々な線量にておよび様々な濃度の放射線防護剤の存在下での12Gyの線量にて照射されたケラチノサイトのクローン原性生存率は、図2に示されている。PFは、最大防護における生存率Smと照射単独後の生存率Soの比と定義されるPFSmSo。DMFは、放射線防護剤の存在下および非存在下でSmの生存率レベルをもたらす線量の比と定義されるDMFDpDc。DMF10は、Smの代わりに、放射線防護剤10μMにおける生存率が使用されることを除いて、同様に定義される。本発明の放射線防護剤化合物は、少なくとも110の、少なくとも12の、少なくとも14の、少なくとも18のまたは少なくとも20のDMF10を示すことが好ましい。放射線損傷は、電離放射線などの放射線源による被曝から生じることがある。本明細書で使用されるような電離放射線という用語は、結合を電離するのに十分なエネルギーを有する光子または粒子を指し、放射性核由来のα、β、およびγ線ならびにx線を包含する。生物材料という用語は、本明細書において、その最も広い意味で使用され、少なくとも1つの生物学的に誘導されるか誘導可能な構成成分を含む物質のいかなる組成物も包含する。本発明により企図されている生物材料は、タンパク質ならびにタンパク質および化学修飾タンパク質を包含する他のタンパク性材料またはそれらの抽出物組織液、組織抽出物または器官動物、植物または微生物の組織、液またはそれらからの産物を包含する抽出物それらの抽出物および誘導体を包含する脂質、炭化水素、ホルモンおよびビタミンなどであるがそれらに限定されない生物由来の非タンパク性材料染色体材料、ゲノムDNA、cDNA、mRNA、tRNA、リボソームおよび核材料などの遺伝材料を包含する組み換え産物ならびに全動物細胞、全植物細胞もしくは全微生物細胞またはそれらの抽出物を包含する。示されているように、本発明の生物材料は、細胞、組織もしくは器官、または、実際には、植物源、動物源もしくは微生物源に由来するペプチド、タンパク質もしくは核酸、ならびに天然由来の材料を模倣するか天然由来の材料と似ている合成的に製造されるものの形態をとることができる。放射線防護剤化合物を使用し、例えば、実験系において、全生細胞もしくは全死細胞において、または治療後に元の宿主に戻すか、新たな宿主に移植することができるエクスビボの細胞、組織もしくは器官上で放射線損傷から防護することができる。例えば、生物材料は、ヒトまたは実験動物、コンパニオンアニマル、農業動物、爬虫類、鳥類もしくは捕獲野生動物などの動物対象の形態をとることができる。対象は、哺乳動物であることが好ましく、対象は、ヒトであることが最も好ましい。本発明の放射線防護剤化合物の重要な適用は、ヒト対象における放射線治療と併せて使用するためである。しかしながら、化合物を使用して、テロリズム、軍事的状況もしくは職業的状況におけるなどの計画外の放射線、または診断放射線医学手順に伴う計画された被曝による、被曝から、または継続的被曝からの防護を提供することもできる。生物材料は、約1分と約3日の間、好ましくは、約10分と約6時間の間、より好ましくは、約20分と約4時間の間、最も好ましくは、約30分と約2時間の間などの、予想される放射線被曝または継続的放射線被曝の前に十分な時間にわたって放射線防護剤化合物に曝露されることが好ましい。放射線被曝に先立つ放射線防護剤化合物の投与時間は、化合物の生物材料中のDNAとの会合を可能にするのに十分であることが好ましい。放射線防護剤化合物は、放射線に被曝する可能性はあるが、そのような放射線被曝から防護されることが意図されている細胞、組織または器官へ優先的に投与されることが好ましい。例えば、癌放射線治療と併せた投与の場合、化合物は、放射線治療の過程で放射線に被曝する可能性が高い腫瘍または病変を取り囲む正常な組織または細胞へ優先的に投与されることが好ましい。優先的な投与は、望ましい腫瘍または細胞への直接適用によって、または、例えば、具体的な細胞または組織を標的にするためのシステムを利用することにより達成することができる。例えば、化合物を、関係している特定の細胞または組織において上方制御される受容体などの具体的な細胞または組織と優先的に結合する薬剤とコンジュゲートさせることが可能である。本発明の化合物は、例えば、相互作用基を介して、本発明の化合物を望ましい腫瘍部位へ特異的に送達する薬剤とコンジュゲートさせることができる。適当な薬剤は、抗体または成長因子、例えば、造血幹細胞の優先的な放射線防護が全身照射および骨髄移植の状況において起こることを可能にする造血成長因子などのタンパク質を包含してもよい。相互作用基という用語は、本明細書において、その最も広い意味で使用され、標的分子またはタンパク質もしくはその誘導体などの薬剤上の具体的な基との結合を形成する能力のある基を指す。相互作用基の例は、NnCOOH、NnCOmR、NnSH、NnNH2、CHnCOOH、CHnCOmR、CHnSHおよびCHnNH2を包含する。本発明は、癌放射線治療の方法であって、有効量の本発明の放射線防護剤化合物を、そのような治療を必要としている対象に投与すること、および放射線源に腫瘍の所在場所を当てることを含む方法をさらに提供する。癌放射線治療という用語は、本明細書において、その最も広い意味で使用され、良性かまたは悪性であってもよい腫瘍または病変が関わる放射線治療を包含する。本発明の化合物は、有利には、化学療法剤、例えば、DNA中に生じた病変が、電離放射線から生じるものと類似しているようにして、DNAを損傷する細胞毒性薬剤である放射線類似薬剤などの他の医薬品との組合せで治療において使用することができる。DNA鎖破壊を引き起こす放射線類似薬剤の例は、ブレオマイシン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、5FU、ネオカルチノスタチン、アルキル化剤およびDNA付加物を生じる他の薬剤を包含する。本発明の放射線防護剤は、電離放射線の効果に対して防護するのと同じように、これらの薬剤の一部による損傷からDNAを防護することが予想される。臨床適用において、放射線防護剤は、腫瘍に対するこの薬剤の作用を損なうかもしれないことから、化学療法剤と一緒に全身的に投与されることはありそうにない。しかしながら、問題の組織への局所適用が有利であるかもしれない環境がある。例えば、口腔粘膜炎は、ドキソルビシンなどの細胞毒性薬剤にとって問題の副作用であり、化学療法剤の投与前の含漱剤としての本放射線防護剤の投与は、口腔内に位置しない腫瘍に対するこの薬剤の作用を損なうことなく、この副作用を改善するかもしれない。同様に、胃腸管は、経口投与により防護され、肺は、エアロゾル吸入により防護され、または膀胱は、例えば、放射線防護剤のカテーテルを介する膀胱内送達により防護されるかもしれない。それ故に、本発明による好ましい方法は、放射線類似薬剤などの別の医薬品と併せて式またはの化合物を利用する。前に述べられているように、本発明の化合物またはコンジュゲートのエクスビボ適用があり、1つの例は、骨髄移植の状況におけるものである。骨髄移植は、一般的に、患者の状態の悪化を見越して対象から骨髄サンプルを入手および貯蔵するものである。次いで、かなり強烈な形態の化学療法が投与される。この化学療法は、通常は、正常幹細胞の破壊によって致死性であるが、対象は、対象自身の造血幹細胞の投与により救われるようになっている。この手順に関連する問題は、幹細胞の初期サンプルが、腫瘍細胞で汚染されやすいことであり、そのため、骨髄調製物から腫瘍細胞を取り除くために様々な手順が使用される。この状況において、例えば、造血成長因子とコンジュゲートされた放射線防護剤を、骨髄細胞の懸濁液に添加することにより使用することができる。次いで、懸濁液に、腫瘍細胞ではなく正常骨髄細胞が放射線の細胞殺傷効果から優先的に防護されるであろうことに期待して照射することができる。癌放射線治療設定において、式およびの化合物は、経口、直腸、鼻腔内、局所、膣内、膀胱内および非経口を包含する、いかなる適当な経路によっても治療のために投与することができる。投与は、直腸、局所、膣内または非経口経路によることが好ましい。しかしながら、好ましい経路は、対象の状態および年齢、処置されている組織腫瘍、対象内のその位置および医師または獣医師の判断によって変わることは理解されるであろう。本発明の化合物は、照射されるべき腫瘍を取り囲むか照射されるべき腫瘍に近接した組織内へ直接投与することができる。放射線防護剤が、計画されたまたは計画外の放射線被曝と関係する有用性を有する他の設定において、式およびの化合物は、いかなる適当な局所経路または全身経路によっても投与することができるが、非経口および腸内を包含する全身経路によることが好ましい。本発明は、薬学的に許容できるまたは獣医学的に許容できる担体と併せて式またはの化合物を含む放射線防護組成物にまでも及ぶ。本発明の組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤、アジュバントおよびまたは賦形剤と、場合により、他の医薬品と一緒に少なくとも1つの放射線防護剤化合物を含む。各々の担体、希釈剤、アジュバントおよびまたは賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、対象に有害ではないという意味で薬学的に許容できるものでなければならない。組成物は、経口、直腸、鼻腔内、局所、膣内、膀胱内または非経口投与に適しているものを包含する。組成物は、好都合には、単位剤形で提供することができ、薬学の技術分野においてよく知られている方法により調製することができる。そのような方法は、活性成分を、1つまたは複数の副成分を構成する担体と一緒にする工程を包含する。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体、希釈剤、アジュバントおよびまたは賦形剤または微粉化した固体担体または両方と均一にかつ密に一緒にし、次いで、必要ならば、生成物を成形することにより調製される。担体は、放射線防護剤化合物と分子錯体を形成し、遊離化合物の濃度を低下させ、経口製剤については味、局所または皮下、筋肉内、静脈内または皮内製剤については投与部位における局所毒性などの有害効果を抑制する薬剤も包含する。そのような錯化剤は、2ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβシクロデキストリンなどのシクロデキストリンを包含する。従来の医薬組成物についてのさらなる詳細は、RemingtonsPharmaceuticalSciences、18thEdition、MackPublishingCo、Easton、PA、USAで説明されており、その開示は、参照によりそれらの全体が包含される。局所投与または全身投与に適している本発明の組成物は、ナノメートル~マイクロメートル次元のミセルまたはリポソームなどの小胞の形態であってもよい水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として提供される少なくとも1つの放射線防護剤を含むことができる。経口投与に適している本発明の組成物は、所定量の活性成分をそれぞれが含有する、カプセル剤、サシェ剤もしくは錠剤などの個別単位として、散剤もしくは顆粒剤として、水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供することもできる。錠剤は、場合により、1つまたは複数の副成分と共に、圧縮または成型により作成することができる。圧縮錠剤は、場合により、結合剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤、界面活性剤およびまたは分散剤と混合された散剤または顆粒剤などの自由流動形態で活性成分を適当な機械において圧縮することにより調製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械において成型することにより作成することができる。錠剤は、場合により、コーティングされるか刻み目をつけられてもよく、様々な割合で、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用してその中の活性成分の持続放出または制御放出を提供するために製剤化し、望ましい放出プロファイルを提供することができる。錠剤は、場合により、腸溶コーティングと共に提供し、胃以外の腸の部分での放出を提供することができる。口における局所投与に適している組成物は、味の付いた基剤、通常は、スクロースおよびアカシアガムまたはトラガカントガム中に活性成分を含むロゼンジ剤ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアガムなどの不活性基剤中に活性成分を含む芳香錠および適当な液体担体中に活性成分を含む含漱剤または噴霧剤を包含する。皮膚への局所適用については、活性成分は、クリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁剤の形態であってよい。眼への局所適用については、活性成分は、適当な無菌の水性または非水性のビヒクル中の液剤または懸濁剤の形態であってよい。添加剤、例えば、緩衝剤、酢酸フェニル水銀または硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたはクロロヘキシジンなどの殺菌剤および殺真菌剤を包含する保存剤ならびにヒプロメロースなどの増粘剤も包含することができる。直腸投与のための組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸において融解し、活性成分を放出する適当な非刺激性賦形剤と共に坐剤として提供することができる。そのような賦形剤は、ココアバターまたはサリチレートを包含する。鼻用組成物は、点鼻剤または噴霧剤として局所的に、または鼻粘膜およびまたは肺の肺胞細胞を通しての吸収に適している形態で全身的に提供することができる。膣内投与に適している組成物は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが知られている担体を含有する膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤または噴霧製剤として提供することができる。非経口投与に適している組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および組成物を意図されている対象の血液と等張性にする溶質を含有してもよい水性および非水性の等張無菌注射液ならびに懸濁剤および増粘剤を包含してもよい水性および非水性の無菌懸濁液剤を包含する。組成物は、ユニットドーズまたはマルチドーズの密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用の直前に、無菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥した状態で貯蔵することができる。準備なしの注射液および懸濁液剤は、前に記載されている種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。好ましい単位用量組成物は、活性成分の、上に記載されているような1日の投与量もしくは単位、1日の部分投与量を、または適切なその分画を含有する組成物である。本発明の化合物は、例えば、1日毎に対象の体重1kg当たり約001mg~約500mg、1日毎にまたは放射線被曝の発生毎に対象の体重1kg当たり、好ましくは、約01mg~約100mg、より好ましくは、約10mg~約10mgの量で投与することができる。式の化合物は、例えば、当技術分野において従来通りである方法により製造することができる獣医用組成物の形態で使用するために提供することもできる。そのような獣医用組成物の例は経口投与、外部適用、例えば、ドレンチ剤錠剤またはボーラス剤飼料と混合するための散剤、顆粒剤またはペレット剤舌への適用のためのペースト剤例えば、無菌の液剤もしくは懸濁剤として、例えば皮下、筋肉内もしくは静脈内注射によるまたは懸濁液剤もしくは液剤が、乳頭を介して乳房中に導入される乳房内注射による非経口投与例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏またはスプレーとしての局所適用または例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして膣内にに適合しているものを包含する。上で特に述べられている成分に加えて、本発明の組成物は、問題の組成物のタイプを考慮して当技術分野において従来通りの他の薬剤を包含することができ、例えば、経口投与に適している組成物は、結合剤、甘味料、増粘剤、香味剤、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、滑沢剤およびまたは時間遅延剤などのさらなる薬剤を包含することができる。適当な甘味料は、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンを包含する。適当な崩壊剤は、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天を包含する。適当な香味剤は、ペパーミント油、ウィンターグリーン油、サクランボ、オレンジまたはラズベリー香料を包含する。適当なコーティング剤は、アクリル酸およびまたはメタクリル酸およびまたはそれらのエステルのポリマーまたはコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、シェラックまたはグルテンを包含する。適当な保存剤は、安息香酸ナトリウム、ビタミンE、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは重亜硫酸ナトリウムを包含する。適当な滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクを包含する。適当な時間遅延剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを包含する。本発明の放射線防護剤の重要な適用は、癌放射線治療におけるものである。皮膚、口腔粘膜、食道粘膜、直腸粘膜、膣粘膜および膀胱上皮などの放射線治療における問題である正常組織の多くは、本発明の放射線防護剤により局所的に防護することができる。そのような局所放射線防護剤について2つの異なる設定がある。第一に、上で注目されている正常組織において起こることが多い悲惨な急性反応を減少させる可能性がある。これらの急性反応は、一過性であることもあるが、それらの改善は、対象にとって明らかに有益であろう。異なる設定は、急性反応が、腫瘍に送達することができる放射線量を制限する状況である。ある例は、急性反応が、線量制限的であってよい加速分割レジメンにおける例である。このように、放射線防護剤の適用は、高めの放射線量の使用を可能にし、それ故に、治癒の見込みを改善する。局所適用はさておき、本発明の放射線防護剤の薬物分布特性は、改善された治療比を達成する他の方法を提供する。例は、脳および肺の腫瘍を包含する。脳の場合、内皮細胞は、正常脳組織に対する放射線の有害効果の点で重要な放射線感受性標的であると考えられている。本発明の放射線防護剤の投与は、正常脳において重要な内皮細胞を防護するであろう。対応する腫瘍中の細胞も防護されるであろうが、これらの細胞は、十分に酸化されており、したがって、腫瘍中の最も放射線感受性の細胞である。したがって、腫瘍中のより遠い細胞は、低酸素性であり、照射の前に適切な間隔で投与されるならば、放射線防護剤の到達圏外であろう。このことは、正常内皮細胞および腫瘍の有酸素性細胞が等しく防護されるであろうことを意味している。その場合、この放射線防護は、腫瘍中の低酸素細胞を殺傷する機会を高めるであろう高めの放射線量が使用されることを可能にするであろう。腫瘍組織と正常組織の両方の内皮細胞が等しく影響を受けるという事実は、治療比にまったく影響はない。治療比の増加は、正常組織損傷の点でいかなる負担もなしに、低酸素性腫瘍細胞の殺傷の増加によって生じるかもしれない。肺の腫瘍の場合、本発明の放射線防護剤は、肺胞細胞に送達されるであろう。肺腫瘍の内皮細胞も防護されるであろうが、腫瘍中のより遠い細胞は防護されないであろう。さらに、一部の肺腫瘍の循環は、肺動脈によってではなく、循環中の放射線防護剤の次の通過、それ故、低めの濃度に曝露されるまでアクセスされないであろう気管支循環から提供される。放射線防護剤の標的化も、放射線治療における改善された治療比を達成することができる。適当な例は、全身照射および骨髄移植の状況における造血幹細胞の優先的な放射線防護を達成するための本発明の放射線防護剤の造血成長因子へのコンジュゲーションである。癌放射線治療の状況外で、本発明の放射線防護剤は、危険性の高い照射状況において予防薬として使用することができる。例えば、上に記載されている造血成長因子コンジュゲートは、この目的のために投与することができる。より一般的に、式およびにより表される放射線防護剤は、放射線による被曝の危険性がある状況に予防薬として、または継続的被曝の効果を軽減するために使用することができる。そのような状況において、化合物は、癌放射線治療設定に伴う懸念、すなわち、腫瘍への放射線防護剤の送達についていかなる考慮もせずに、非経口的にまたは経口的に投与することができる。皮下投与の場合、シクロデキストリン錯体としての放射線防護剤の製剤は、注射部位における高い局所濃度の錯化されていない放射線防護剤による組織の一過性曝露の細胞毒性に起因する局所毒性反応を回避することができる。上で言及されているような式およびの化合物は、例えば下のように、合成スキーム1~4のうちの1つを採用することにより調製することができる。合成スキーム中の変数は、式に関して提供されている通りである。当業者は、本明細書に記載されている本発明が、具体的に記載されているもの以外の変形形態および変更形態を受け入れることができることを理解しているであろう。本発明は、すべてのそのような変形形態および変更形態を包含することが理解されるべきである。本発明は、本明細書に言及されているか本明細書で指示されている工程、特徴、組成物および化合物のすべて、ならびに前記工程または特徴のうちのいずれか2つ以上のいかなるおよびすべての組合せも包含する。次に、本発明は、下記の実施例を参照して説明されるであろう。これらの実施例は、決して本発明を制限すると解釈されるべきではない。実施例に関する備考i.実施例における命名では、一般に、分子の右端に描いた複素環系を優先し、それに続く環系に順次番号付けした。適切な場合には、互変異性体を、DNAの副溝に水素結合によって配位し得る配向に描く。ii.2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンは、KellyらのAustJChem199447247262の変形法を用いて、4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの水素化によって調製した。iii.2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンは、KellyらのAustJChem199447247262の変形法を用いて、2ニトロ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンの水素化によって調製した。iv.エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩は、KellyらのAustJChem199447247262の方法を用いて、エタノール中、4アミノ3ニトロベンゾニトリルと無水HClガスとの反応によって調製した。v.4アミノ3メトキシ5ニトロベンゾニトリルは、WO2005070906A1に記載された方法によって調製した。vi.52ニトロアニリンは、KellyらのAustJChem199447247262の変形法を用いて調製した。vii.24ジクロロ5ニトロピリミジンは、WhittakerのJChemSoc15651951に記載された方法を用いて調製した。viii.以下の化学物質は、以下に示した供給元から入手した:2フルアルデヒド、2ピリジンカルボキシアルデヒド、3フルオロピリジン2カルバルアルデヒド、3トリフルオロメチルピリジン2カルボキシアルデヒド、6メチル2ピリジンカルボキシアルデヒド、5メチルピリジン2カルボニトリル、4メチル2ピリジンカルボニトリル、4クロロ2ピリジンカルボニトリル、4メトキシピコリノニトリル、ピラジンカルボニトリル、2キノリンカルボニトリル、3イソキノリンカルボニトリル、1イソキノリンカルボン酸、インダゾール3カルボン酸、2ヒドロキシニコチン酸、4ヒドロキシピペリジン、1メチルホモピペラジン、3ヒドロキシピペリジン、4ピペリジン、4メトキシピペリジン、4メチル3ニトロベンゾニトリル、5クロロ2ニトロアニリン、2シアノピリジン、メチル4アミノ2メトキシ安息香酸、42ピリジンカルボニトリル、cis26ジメチルモルホリン、52ピリジンカルボニトリル、および5フルオロ2ピリジンカルボニトリル。ix.以下の略号を使用した:BOC、obs、MeOH、TFA、HOAc、TLC、C50生存率をもたらす放射線防護物質の濃度、PF、DMF、DMF10。実施例番号は、以下に基づいて付与した。1~5アルデヒド/メタ重亜硫酸塩法を用いて調製したNメチルピペラジン6~14ニトリル/メトキシド法を用いて調製したNメチルピペラジン14~18カルボン酸/PPA法を用いて調製したNメチルピペラジン19~21モルホリノ類似体22~234ヒドロキシピペリジン類似体24~29他の5置換2ピリジル類似体30~324メトキシおよびインドール/プリン類似体33~44ピペラジニル、アミン、チオモルホリノ、およびモルホリノ類似体45~53さまざまな化合物x.融点は、電子融点測定装置を用いて測定し、未較正である。プロトン1Hおよび炭素13C核磁気共鳴nmrスペクトルは、記載した溶媒の溶液中で、VarianInova400またはVarianInova500スペクトロメータを使用して記録した1Hについてはそれぞれ39977または49969MHz、13Cについてはそれぞれ10052または12566MHz。1Hnmrスペクトルは、テトラメチルシランからの100万分の1ppm単位の化学シフトとして測定し、多重性、カップリング定数、等価な原子核の数、および帰属を記載した。略号sは一重線、dは二重線、tは三重線、qは四重線、brはブロード幅広、mは多重線を、多重度の帰属に用いた。多重線の中央のおよその値を記載した。メタノールd4溶液に数滴のトリフルオロ酢酸dを添加する方法を、ピークのブロード化を軽減し、芳香族領域の多重度の解析を向上させるために用いた。メタノールd4溶液に数滴の酢酸dを添加する方法を、13Cnmrスペクトルの取得のための溶解性を向上させるために用いた。マススペクトルは、MicromassQuattroII質量分析計で記録し、精密な質量分析を、UniversityofMelbourneのSchoolofChemistryにて、FinniganLTQFTモデルの高解像度質量分析計で記録した。薄層クロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60F254アルミニウムシートまたはMerck中性酸化アルミニウム150F254シートで行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ajaxシリカゲル230400メッシュを用いて行った。xi.細胞毒性および放射線防護性のためのクロノゲン生存細胞培養アッセイこのアッセイは、形質転換ヒトケラチン生成細胞系列FP1811Smithらのに記載されているとおりのものと、クロノゲンclonogen生存の評価項目endpointとを用いる細胞毒性および放射線防護性の評価からなる。詳細は、Martinらのに詳しく記載されているこの開示を、参照により本明細書に組み込むが、要約すると、対数増殖期中期の単層培養物を、さまざまな濃度の試験薬物と共に1時間インキュベートした後、単層を洗浄し、プロナーゼを用いて分散させて単独細胞懸濁液とし、最後に適切な数の細胞をペトリ皿に分配する。8日間インキュベートした後、コロニーの数を測定する。放射線防護研究のために、単層培養物を、137Csγ細胞照射源中で、12Gyの線量まで照射する。1分間に06Gyの線量率での照射を、試験薬物の添加の30分後に開始する。照射が完了した後、培養物のインキュベーションを、薬物への曝露時間の合計が60分となるまで継続する。次いで、培養物を洗浄し、細胞毒性試験として記載するとおりに、クロノゲン生存評価のためのプレート化を行う。試験には、未処理の培養物を対照として含め、これらの対照のプレート化効率を用いて試験培養物のプレート化効率を適合させて、総合的なクロノゲン生存率の算出に用いる。一般に、各試験には、試験する薬物についての4~5の異なる試験濃度を、照射ありおよび照射なしの場合について含める。未照射細胞を用いた試験データの分析によって、細胞生存率と薬物濃度との関係を示す曲線が得られ図1、この図から、50生存率C50に相当する薬物濃度を決定する。[実施例1]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルフラン蒸留した新鮮な2フルアルデヒドのエタノールの溶液に、水中のメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液をゆっくりと添加した。次いで、得られた混合物を、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリン087mmolの4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンを水素化することによって調製したもののエタノールの溶液に、移すために用いる追加のエタノールと共に、添加した。この混合物を、窒素下で18時間還流させた後、冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。残渣を、希アンモニア溶液およびアセトニトリルで処理し、各処理後において遠心分離して上清を除去した。得られた固体を減圧下で乾燥して、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルフランを、黄色粉末として得た。mp202224°C。1Hnmrδ300s3H4’’’MeN320t2HNCH2334mNCH2368d2HNCH2397d2HNCH2690ddd1HH4735d1HH4744dd1HH6769d1HH3775d1HH7804d1HH7807d1HH5821dd1HH6854d1HH413Cnmrδ4364’’’MeN492C2’’’6’’’546C3’’’5’’’1024C411301134C3C41144C4’116211661169C6C7’C71228C6’1236C5’1338138613971416C3a’C3aC7a’C7a145814631471C2C2’C51486C51524C2MSmz399HRMSmz39919289C23H23N6Oの理論質量:39919279細胞毒性および放射線防護性の結果C50573PF77DMFm137DMF10114[実施例2]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン2ピリジンカルボキシアルデヒドを、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリン085mmolの4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの水素化によって調製したもののエタノールの溶液に添加し、混合物を窒素下で15分間乾留させた後、冷却した。次いで、メタ重亜硫酸ナトリウムの水の溶液を添加し、窒素下で撹拌をさらに16時間継続させた。冷却した後、反応混合物を遠心分離し、上清を分離し、固体残渣を、メタノールメタノールを用いて粒状化させた。次いで、メタノールを前記上清と合わせた後、溶媒を蒸発させて、ガラス状の橙色固体を得た。この物質を、アルミナを用い、5031酢酸エチルメタノールトリエチルアミンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにかけて、ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、として淡黄色粉末として得た。mp178180°C。1Hnmrδ300s3H4’’’MeN321t2HNCH2334mNCH2368d2HNCH2396d2HNCH2733d1HH4741dd1HH6767dd1HH5773d1HH7806d1HH7813dt1HH4819dd1HH6840d1HH3858d1HH4887d1HH613Cnmrδ4364’’’MeN494C2’’’6’’’546C3’’’5’’’1026C41151C4’116411671169C6C7’C71227C3orC6’1230C6’orC31246C5’1261C51347C7a1384C413921404C3a’C3a1415C7a’1485C51487C21508C615311541C2’C2MSmz410HRMSmz41020859C24H24N7の理論質量:41020877細胞毒性および放射線防護性の結果C501010PF182DMFm210DMF10193[実施例3]:3フルオロ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン3フルオロピリジン2カルバルアルデヒドのエタノールの溶液に、メタ重亜硫酸ナトリウムの水中の溶液を添加し、混合物を40~50°Cに5分間加熱した。次いで、この混合物を、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリン0635mmolの4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの水素化によって調製したもののエタノール中の懸濁液に添加し、合わせた混合物を、窒素下で18時間穏やかに還流させた。冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を、nブタノールと希アンモニア溶液との間で分配させた。ブタノール抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、ガラス状の橙色固体を得た。この物質を、メタノールに溶解させ、シリカゲルのプラグに担持させ、メタノールで溶出させて、3フルオロ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、橙色粉末として得た。mp201214°C。1Hnmrδ301s3H4’’’MeN321t2HNCH2335mNCH2369d2HNCH2397d2HNCH2735d1HH4744dd1HH6776d1HH7780ddd1HH5799ddd1HH4810d1HH7822dd1HH6862d1HH4875dt1HH613Cnmrδ4364’’’MeN494C2’’’6’’’547C3’’’5’’’1027C41154C4’116411681172C6C7’C71233C6’1249C5’1264dC41278dC51348C7a1367dC213941403C3a’C3a1414C7a’1469dC61485C51506dC2’1531C21591dC3MSmz428HRMSmz42819938C24H23FN7の理論質量:42819935細胞毒性および放射線防護性の結果C50931PF153DMFm180DMF10140[実施例4]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イル3トリフルオロメチルピリジン3トリフルオロメチルピリジン2カルボキシアルデヒドのエタノール溶液に、メタ重亜硫酸ナトリウムの水中の溶液を添加し、混合物を40~50°Cに5分間加熱した。次いで、この混合物を、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリン0775mmolの4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの水素化によって調製したもののエタノール溶液に5分間かけて添加し、合わせた混合物を、窒素下で16時間穏やかに還流させた。冷却後、ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去し、残渣を希アンモニア溶液で処理した15分間撹拌して均一な懸濁液を得た後、遠心分離し、上清を除去した。この固体を、再び希アンモニア溶液、次いでアセトニトリルで処理した各処理において遠心分離し、上清を除去した。残った固体を減圧下で乾燥させて、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イル3トリフルオロメチルピリジンを、黄色粉末として得た。mp189191°C。1Hnmrδ300s3H4’’’MeN320t2HNCH2335mNCH2368d2HNCH2396d2HNCH2732d1HH4742dd1HH6773d1HH7780dd1HH5800dd1HH7’807dd1HH6’841dd1HH4853dd1HH4’900d1HH613Cnmrδ4364’’’MeN495C2’’’6’’’547C3’’’5’’’1030C41158116511701174C4’C6C7’C71234C6’1245q3CF31252C5’1259C51269qC31349C7a1373dC413961406C3a’C3a1414C7a’1481C21486C51520C2’1534C2andC6MSmz4782397HRMSmz47819617C25H23F3N7の理論質量:47819615細胞毒性および放射線防護性の結果C501900PF305DMFm199DMF10141[実施例5]:6メチル2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン6メチル2ピリジンカルボキシアルデヒドのエタノールの溶液に、メタ重亜硫酸ナトリウムの水中の溶液を添加し、合わせた混合物を5分間撹拌した後、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリン0956mmolの4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの水素化によって調製したもののエタノール中の溶液に添加した。次いで、この混合物を、窒素下で22時間還流させた後、冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターによる蒸発によって除去した。残渣を、希アンモニア溶液と、nブタノールとの間で分配させた後、nブタノール抽出物を希アンモニア、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、ガラス状の緑~褐色の固体を得た。この物質を、アルミナを用い、5031酢酸エチルメタノールトリエチルアミンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにかけて、6メチル2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、オリーブ色のガラス状物質として得た。さらなる物質が、同じクロマトグラフィー条件を用いて混合フラクションを再カラム精製することによって得られた。1Hnmrδ267s3H6Me300s3H4’’’MeN322mNCH2332mNCH2368d2HNCH2394d2HNCH2728d1HH4736dd1HH6749d1HH5768d1HH7796t1HH4800d1HH7814m2HH3H6849d1HH413Cnmrδ2446Me4364’’’MeN493C2’’’6’’’547C3’’’5’’’1026C41153C4’116311691171C6C7’C71199C31230C6’1239C5’1258C51340C7a1386C413881405C3a’C3a1416C7a’1479C21487C515291545C2’C21601C6MSmz424213HRMSmz42422433C25H26N7の理論質量:42422442細胞毒性および放射線防護性の結果C50733PF25DMFm122DMF10112[実施例6]:5メチル2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン5メチルピリジン2カルボニトリルに、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加し、溶液を、窒素下、40°Cの油浴中、2時間加熱した。次いで、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンの無水メタノール溶液および氷酢酸を添加し、混合物を窒素下で16時間穏やかに還流させた。冷却後、ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去し、残渣を希アンモニア溶液で処理して30分撹拌してもろい物質の均一な懸濁液を得た。この懸濁液を遠心分離し、上清を除去し、残渣をさらなる希アンモニア、次いでアセトニトリルで処理した各処理において、遠心分離し、上清を除去した。残った固体を減圧下で乾燥させて、灰白色粉末を得た。次いで、この物質を、シリカゲルの短いプラグに担持させ、メタノールで溶出させて、5メチル2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、黄緑色粉末として得た。mp200~204°C。1Hnmrδ250s3H5Me300s3H4’’’MeN321t2HNCH2334mNCH2368d2HNCH2397d2HNCH2734d1HH4743dd1HH6775d1HH7797m1HH4806d1HH7820dd1HH6830d1HH3858d1HH4873m1HH613Cnmrδ1845Me4364’’’MeN494C2’’’6’’’546C3’’’5’’’1026C41149C4’11631167C6C7’C712231229C3C6’1242C5’1344C7a1366C51386C413911403C3a’C3a1414C7a’1459C21485C51511C615301543C2’C2MSmz424HRMSmz42422406C25H26N7の理論質量:42422442細胞毒性および放射線防護性の結果C50584PF262DMFm252DMF10243[実施例7]:4メチル2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン4メチル2ピリジンカルボニトリルに、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加し、溶液を、窒素下、40°Cの油浴中、2時間加熱した。次いで、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンの無水メタノール中の溶液、次いで氷酢酸を添加し、混合物を窒素下で21時間穏やかに還流させた。冷却後、ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去し、残渣を希アンモニア溶液で処理して45分撹拌してもろい物質の均一な懸濁液を得た。この懸濁液を遠心分離し、上清を除去し、残渣をさらなる希アンモニア、次いでアセトニトリルで処理した各処理において、遠心分離し、上清を除去した。残った固体をアルミナの短いプラグに担持させ、5031酢酸エチルメタノールトリエチルアミンで溶出させて、4メチル2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、黄色粉末として得た。mp200°C。1Hnmrδ258s3H4Me301s3H4’’’MeN321mNCH2334mNCH2368d2HNCH2397d2HNCH2734d1HH4743dd1HH6758d1HH5775d1HH7808d1HH7820dd1HH6829s1HH3860d1HH4873d1HH613Cnmrδ2114Me4364’’’MeN493C2’’’6’’’546C3’’’5’’’1024C41151C4’1163C71169C6C7’1230C6’1235C31239C5’1270C51340C7a138814031415C3a’C3aC7a’14841486C2C51501C41505C615281542C2’C2MSmz847424213HRMSmz42422433C25H26N7の理論質量:42422442HOAcによって隠されているシグナルは、gHSQC実験によって間接的に観測された。細胞毒性および放射線防護性の結果C501305PF1838DMFm255DMF10236[実施例8]:4クロロ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン4クロロ2ピリジンカルボニトリルに、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加し、懸濁液を、窒素下、40°Cの油浴中、2時間加熱した。次いで、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリン074mmolの4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの水素化によって調製したものの無水メタノール中の溶液、次いで氷酢酸を添加し、混合物を窒素下で72時間穏やかに還流させた。冷却後、ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去し、残渣を希アンモニア溶液で処理した後、nブタノールで抽出した。ブタノール抽出物を、塩水で洗浄した後、蒸発させて、ガラス状の固体を得た。メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって、4クロロ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、黄色粉末として得た。mp195°C。1Hnmrδ300s3H4’’’MeN319t2HNCH2332mNCH2367d2HNCH2389d2HNCH2717d1HH4727dd1HH6746dd1HH5758d1HH7778d1HH7786dd1HH6817d1HH3orH4820brs1HH4orH3856d1HH613Cnmrδ4404’’’MeN499C2’’’6’’’549C3’’’5’’’1027C41149C4’11649116551169C6C7’C712251231C3C6’1255C5’1257C51355C7a139814031413C3a’C3aC7a’1460C2orC41485C51502C4orC21518C615261532C2’C2MSmz444446223224HRMSmz44416977C24H23ClN7の理論質量:44416980細胞毒性および放射線防護性の結果C50800PF396DMFm220DMF10212[実施例9]:4メチルアミノ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン4クロロ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンのエタノール中の溶液に、炭酸カリウム、次いでメチルアミン水溶液を添加し、混合物を、100°Cの油浴中の密封管内で加熱した高圧に注意。次いで、反応混合物を冷却し、水で希釈し、nブタノールで抽出した。nブタノール抽出液を、水で洗浄し、蒸発させて、4メチルアミノ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、黄色ガラス状固体として得た。mp220°C。1Hnmrδ300s3H4’’’MeN308brs4MeN314brs4MeN321t2HNCH2334mNCH2369d2HNCH2397d2HNCH2694m1HH5733d1HH4741dd1HH6756brs04HH3764brs06HH3773d1HH7800826m3HH6H6’H7’858brs1HH4’13Cnmrδ2974MeNH4364’’’MeN494C26547C351027C41055brC3orC51086brC5orC31155116511691175C4C6C7C71236C61252C51348C7a1394140614171427C2orC4C3aC3aC7a1434C61486C51487C4orC21528C21595C2MSmz877439220HRMSmz43923526C25H27N8の理論質量:43923532細胞毒性および放射線防護性の結果C50599PF71DMFm155DMF10114[実施例10]:4ジメチルアミノ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン4クロロ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンのエタノール中の溶液に、炭酸カリウム、次いでジメチルアミン水溶液を添加し、混合物を、100°Cの油浴中の密封管内で加熱した高圧に注意。次いで、反応混合物を冷却し、水で希釈し、nブタノールで抽出した。nブタノール抽出液を、水で洗浄し、蒸発させて、4ジメチルアミノ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、黄色粉末として得た。mp216~220°C。1Hnmrδ300s3H4’’’MeN320t2HNCH2338brm4Me2NandNCH2368d2HNCH2395d2HNCH2707dd1HH5733d1HH4741dd1HH6773d1HH7777d1HH3802d1HH7808dd1HH6818d1HH6857d1HH413Cnmrδ3994Me2N4364’’’MeN494C2’’’6’’’547C3’’’5’’’1026C410551078C3C51151C4’116511681173C6C7’C71233C6’1250C5’1349C7a1394140314141426C2orC4C3a’C3aC7a’1439C61485C51493C4orC21528C21576C2’MSmz453227HRMSmz45325107C26H29N8の理論質量:45325097細胞毒性および放射線防護性の結果C50186PF101DMFm151DMF10139[実施例11]:4メトキシ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン4メトキシピコリノニトリルに、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加し、懸濁液を窒素下、40°Cの油浴中、105分間撹拌した。次いで、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリン087mmolの4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの水素化によって調製したものの無水メタノール中の溶液、次いで氷酢酸を添加し、混合物を窒素下で20時間穏やかに還流させた。冷却後、ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去し、残渣を希アンモニア溶液で処理した後、nブタノールで抽出した。ブタノール抽出物を、水で洗浄した後、ブタノール層に黄褐色の沈殿物が形成された。この懸濁液を遠心分離し、ブタノールの上清を除去し、固体をアセトニトリルで処理した各処理において遠心分離し、上清を除去した。残った固体を減圧下で乾燥させて、4メトキシ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、淡黄褐色粉末として得た。mp190°C。さらなる物質を、nブタノール上清を蒸発させ、残渣をアセトニトリルで処理する各処理において遠心分離し、上清を除去することによって得た。減圧下で乾燥させた後、さらなる153mgの純粋な物質が得られた。1Hnmrδ300s3H4’’’MeN321t2HNCH2334mNCH2368d2HNCH2396d2HNCH2417s3H4OMe734d1HH4742dd1HH6745dd1HH5774d1HH7807d1HH7813d1HH3815dd1HH6861d1HH4869d1HH613Cnmrδ4364’’’MeN494C2’’’6’’’546C3’’’5’’’5614OMe1025C410851124C3C51151C4’11631168C6C7’C71230C6’1243C5’1344C7a139014031414C3a’C3aC7a’1485C51501C21519C615291540C2’C21680C4MSmz879440221HRMSmz44021918C25H26N7Oの理論質量:44021933細胞毒性および放射線防護性の結果C50536PF514DMFm228DMF10195[実施例12]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピラジンエチルピラジン2カルボイミダート塩酸塩の調製ピラジンカルボニトリルの無水エタノール中の溶液に、撹拌しながら、無水HClガスの気体流を、溶液にバブルさせることによって導入した。HClを導入した直後に、温度が急速に上昇し、氷/水浴を用いて冷却する必要があった。この時点で、重い白色沈殿が形成され、2時間後に、ガスの導入管を塩化カルシウム管に置き換えて、反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物に、HClガス流を再び2時間導入した後、ガスの導入管を塩化カルシウム管に再び置き換えて、1時間撹拌した。次いで、無水ジエチルエーテルを、混合物に添加し、撹拌を10分続けた後、Schlenk管を用いて窒素下で濾過した。集めた物質を無水ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、非常に吸湿性の白色粉末を159g得た。1Hnmrによって、この固体が、所望のエチルピラジン2カルボイミダート塩酸塩と、2つの加水分解生成物であるピラジン2カルボキサミドおよびエチルピラジン2カルボキシレートとの混合物であることが明らかとなった。1Hnmrδ149t3HOEt473q2HOEt785br1HCNH2824br1HCNH2893dd1HH6906d1HH5933d1HH32ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピラジンの調製2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリン142mmolの4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの水素化によって調製したものに、粗製のエチルピラジン2カルボキシイミダート塩酸塩、次いで無水エタノールおよび氷酢酸を添加し、合わせた混合物を、窒素下で2時間穏やかに還流させた。冷却し、室温で60時間した後、さらに5時間撹拌を続けた。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、黄褐色の残渣を希アンモニア溶液で処理し、16時間撹拌して均一な得懸濁液を得、その後遠心分離し、上清を除去した。固体を再び希アンモニア溶液、次いでアセトニトリルで処理した各処理後に、遠心分離し、上清を除去した。残った固体を減圧下で乾燥させて、黄褐色の粉末を得た。この粉末は、1Hnmrにより、所望の生成物とジアミンとの13の混合物であることが分かった。この物質を粗エチルピラジン2carbimidate塩酸塩を用いて再び処理し、窒素下、21のエタノール/氷酢酸中で23時間再び還流させた。同様の後処理により、等量の所望の生成物およびジアミンからなる褐色粉末が得られた。これをアルミナのプラグに担持させ、411酢酸エチルメタノールトリエチルアミンで溶出させて、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピラジンを、橙~褐色の固体として得た。mp175°C。1Hnmrδ301s3H4’’’MeN320t2HNCH2335mNCH2368d2HNCH2397d2HNCH2732d1HH4741dd1HH6773d1HH7801d1HH7809dd1HH6853d1HH4879d1HH5884dd1HH6955d1HH313Cnmrδ4364’’’MeN492C2’’’6’’’546C3’’’5’’’1024C41152C4’116311671171C6C7’C71232C6’1245C5’1343C7a13891404C3a’C3a1414C7a’1437C3C5orC61447C214561461C3C5orC61484C515151525C2’C2MSmz411206HRMSmz41120373C23H23N8の理論質量:41120402細胞毒性および放射線防護性の結果C50542PF65DMFm129DMF10115[実施例13]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルキノリン2キノリンカルボニトリルに、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加し、溶液を、窒素下、40°Cの油浴中、2時間加熱した。次いで、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンの無水メタノール中の懸濁液、次いで氷酢酸を添加し、混合物を窒素下で20時間穏やかに還流させた。冷却後、ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去し、残渣を希アンモニア溶液で処理し、得られたガム状物を、nブタノールと、さらなる希アンモニア溶液との間で分配させた。ブタノール抽出液を、水で洗浄し、蒸発させた。残渣をメタノールで処理すると、重い黄色沈殿が得られ、これを遠心分離および上清の除去によって単離した。この固体を、アセトニトリルでさらに処理し、遠心分離し、上清を除去し、固体を減圧下で乾燥させて、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルキノリンを、黄色粉末として得た。mp300°C。さらなる物質を、メタノールの上清をシリカゲルの短いプラグに担持させ、メタノールで溶出させることによってさらに87mg得た。1Hnmrδ301s3H4MeN320t2HNCH2335mNCH2368d2HNCH2394d2HNCH2725d1HH4736dd1HH6767m2HH6orH7H7785t1HH7orH6797d1HH5orH8803d1HH7810brd1HH6822d1HH8orH5838d1HH3orH4849s1HH4854d1HH4orH313Cnmrδ4364’’’MeN491C2’’’6’’’546C3’’’5’’’1020C41151116011661168C4’C6C7’C71196C31228C6’1234C5’12831288C5C6C7orC81295C4a13021310C5C6C7orC81335C7a1380C4138314021414C3a’C3aC7a’148114841486C2C5C8a15221538C2’C2MSmz460HRMSmz46022437C28H26N7の理論質量:46022442細胞毒性および放射線防護性の結果C50140PF110DMFm166DMF10165[実施例14]:3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルイソキノリン3イソキノリンカルボニトリルに、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加し、懸濁液を、窒素下、室温で3時間加熱した。追加のメタノールを添加した後、40°Cの油浴中で1時間加熱して、透明な溶液を得た。次いで、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリン072mmolの4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの水素化によって調製したものの無水メタノール中の懸濁液、次いで氷酢酸を添加し、混合物を窒素下で18時間穏やかに還流させた。冷却後、ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去し、残渣を希アンモニア溶液で処理した後、混合物を1時間撹拌して、泡状の黄色懸濁液を得た。この懸濁液を、遠心分離し、上清を除去した。この固体を、さらなる希アンモニア溶液、次いでアセトニトリルで処理した各処理において、遠心分離し、上清を除去した。残った固体を減圧下で乾燥させて、粗生成物を黄色粉末として得た。この物質を、シリカゲルのプラグに担持させ、メタノールで溶出させて、3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルイソキノリンを、淡い黄色~緑色の粉末として得た。mp224229°C。1Hnmrδ301s3H4’’’MeN320t2HNCH2334mNCH2369d2HNCH2396d2HNCH2731d1HH4741dd1HH6773d1HH7788appt1HH6orH7795appt1HH7orH6810d1HH7815d1HH5orH8822m2HH6andH8orH5859brs1HH4885s1HH1orH4950s1HH4orH113Cnmrδ4364’’’MeN490C2’’’6’’’545C3’’’5’’’1018C41144C4’11591166C6C7’C71196C41225C6’1227C5’128312861294C5C7C81299C8a1320C61331C7a1367138013961415C3C3a’C3aC4aC7a’1485C51521C2’orC2C21534C61542C2orC2’MSmz919460231HRMSmz46022436C28H26N7の理論質量:46022442細胞毒性および放射線防護性の結果C50260PF251DMFm245DMF10234[実施例15]:1ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルイソキノリン2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリン、1イソキノリンカルボン酸、ポリリン酸、および五酸化リンの混合物を、窒素下、180°Cの油浴中で、10時間撹拌した。冷却後、氷水を添加し、得られた重い懸濁液を、濃アンモニア溶液で塩基性にした。次いで、この懸濁液を、nブタノールで抽出し、抽出液を水で洗浄し、蒸発させて、茶色のガラス状固体を得た。この物質を、を用い、151の酢酸エチルメタノールで溶出させるアルミナのカラムクロマトグラフィーにかけて、1ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルイソキノリンをくすんだ黄色の固体として得た。これをメタノールからの再結晶によりさらに精製した。mp214~217°C。1Hnmrδ301s3H4’’’MeN319t2HNCH2333mNCH2368d2HNCH2394d2HNCH2725d1HH4736dd1HH6767d1HH7785m2HH6H7797806m4HH4H5H6H7850d1HH4870d1HH3953dd1HH813Cnmrδ4354’’’MeN491C2’’’6’’’545C3’’’5’’’1021C41156116111681170C4’C6C7’C71228C4orC6’1233C5’1237C6’orC41276C8a1281128712951316C5C6C7C81334C7a138291383414051415C3a’C3aC4aC7a’1427C314761485C1C515261543C2’C2MSmz919460HRMSmz46022445C28H26N7の理論質量:46022442細胞毒性および放射線防護性の結果C50269PF369DMFm185DMF10170[実施例16および17]:それぞれ、3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルインダゾールおよび1メチル3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルインダゾール2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリン071mmolの4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの水素化によって調製したもの、インダゾール3カルボン酸、ポリリン酸、および五酸化リンの混合物を、窒素下、150°Cの油浴中で、6時間撹拌した。冷却後、氷水を添加し、得られた重い懸濁液を、濃アンモニア溶液で塩基性にした。20分撹拌した後、重い黄褐色の懸濁液を遠心分離し、上清を除去し、残渣を水、次いでアセトニトリルで処理した各処理において、遠心分離し、上清を除去した。残った固体を減圧下で乾燥させて、粗生成物を黄褐色粉末として得た。ついで、この粉末を、503のメタノールトリエチルアミンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルインダゾールを、淡黄褐色のガラス状固体として得た。mp235°C。1Hnmrδ300s3H4’’’MeN320mNCH2332mNCH2368d2HNCH2394d2HNCH2729d1HH4738dd1HH6745m1HH5orH6754m1HH6orH5770m2HH7H7803d1HH7’816dd1HH6’840d1HH4853d1HH4’13Cnmrδ4354’’’MeN489C2’’’6’’’544C351017C41115C71146115811661170C4C6C7C712201222C3aC5122412251232C4C5C61281C6132513641376140014201429C3C3aC3aC7aC7aC7a1487C515071522C2C2MSmz449HRMSmz44921947C26H25N8の理論質量:44921967より速く溶出されるフラクションが、おそらく強酸性反応混合物中に存在する痕跡量のメタノール水素化溶媒に起因して生じる、1メチル3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルインダゾールを含有することがわかった。1Hnmrδ300s3H4’’’MeN320mNCH2332mNCH2368d2HNCH2394d2HNCH2458s3H1Me729d1HH4733ddd1HH5orH6738dd1HH6742ddd1HH6orH5770d1HH7773m1HH7799d1HH7802m1HH4804dd1HH6849d1HH4MSmz925463HRMSmz46323511C27H27N8の理論質量:46323587実施例16の細胞毒性および放射線防護性の結果C50409PF183DMFm216DMF10178実施例17の細胞毒性および放射線防護性の結果C50765PF109DMFm168DMF10127[実施例18]:3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン2オン2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリン、2ヒドロキシニコチン酸、ポリリン酸および五酸化リンの混合物を、窒素下、180°Cの油浴中で12時間撹拌した。冷却後、氷水を添加し、得られた重い懸濁液を、08Mの重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。次いで、この水性ガムを、nブタノールで抽出し、抽出液を水で洗浄し、蒸発させて、ガラス状物質を得た。この物質を、メタノールに溶解させて18時間静置した所、この間に結晶性物質が析出した。結晶を集め、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン2オンを、黄色結晶性粉末として得た。mp244~248°C。さらなる物質が、メタノール濾液からの物質とアセトニトリルとを混合し、アルミナのカラムクロマトグラフィーにかけ、11の酢酸エチル/メタノール、メタノール、最後に51のメタノール/酢酸を用いて溶出させることによって得られた。適切なフラクションを、濃縮し、その物質を08Mの重炭酸ナトリウム溶液で処理し、nブタノールで抽出した。このnブタノール抽出液を、水で洗浄し、蒸発させて、さらなる36mgの黄色粉末を得た。1Hnmrδ300s3H4’’’MeN321t2HNCH2332mNCH2368d2HNCH2397d2HNCH2675dd1HH5735d1HH4744dd1HH6776d1HH7796dd1HH4814dd1HH7824dd1HH6860dd1HH4871dd1HH613Cnmrδ4364’’’MeN492C2’’’6’’’546C3’’’5’’’1023C41085C51146C4’116111661169C6C7’C71188C31227C6’1231C5’1334C7a1384C3a’C3aorC7a’1387C413901406C3a’C3aorC7a’1424C61486C515181527C2’C21629C2MSmz426214HRMSmz42620367C24H24N7Oの理論質量:42620368細胞毒性および放射線防護性の結果C50668PF11DMFm101DMF10100[実施例19]:2ベンズイミダゾール2’イルピリジン5モルホリノ2ニトロアニリンの調製5クロロ2ニトロアニリン、モルホリン、および無水炭酸カリウムのNNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、130~140°Cにて一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を、室温に冷却し、氷に注ぎ、2~3時間静置した。黄色~茶色の沈殿物を濾過によって集めて、5モルホリノ2ニトロアニリンを得た。mp183185°Cではmp1875°C。1Hnmrδ331m4H2xCH2N382m4H2xCH2O595d1HH6616br2HNH2627dd1HH4803d1HH313Cnmrδ4732xCH2N6662xCH2O9871056C4C61254C21285C314721559C1C542ニトロアニリンの調製水素化5モルホリノ2ニトロアニリンの41酢酸エチル/メタノール中の溶液に、5の活性炭担持パラジウムを添加し、この反応混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、濾過された固体をメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を減圧下で濃縮して、粗2アミノ4モルホリノアニリンを得た。この粗生成物を、即座に次の工程に用いた。カップリング反応2アミノ4モルホリノアニリンで調製したものを、エタノールおよび氷酢酸に溶解し、エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩で処理した後、混合物を窒素下で16時間還流させた。冷却し、減圧下で濃縮した後、残渣を水に溶解させ、激しく撹拌しながら濃アンモニア水を用いて塩基性にした。形成された赤い沈殿物を濾過により集め、水で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、42ニトロアニリンを得た。mp265~267°C。1Hnmrδ334m2xCH2N391m4H2xCH2O725d1HH6728d1HH4’741dd1HH6’766d1HH7’799dd1HH5895d1HH313Cnmrδ5092xCH2N6782xCH2O991C4’1106C411491182C6’C7’1218C61267C2C3a’orC7a’1277C31324C2C3a’orC7a’1334C51342C2C3a’orC7a’148615011523C1C2’andC5’MSmz340HRMSmz34014047C17H18N5O3の理論質量:340140422ベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化42ニトロアニリンの41の酢酸エチルメタノール中の溶液に、5の活性炭担持パラジウムを添加し、この反応混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、濾過された固体をメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を減圧下で濃縮して粗2アミノ4アニリンを得た。これを即座に次の工程に用いた。1Hnmrδ332mH35390m4HH26713d1HH6727d1HH4’737dd1HH6’765d1HH7’781dd1HH5789d1HH3カップリング反応粗2アミノ4アニリンで調製したもののエタノールの溶液に、2ピリジンカルボキシアルデヒドのエタノール中の溶液を添加し、この混合物を、窒素下で穏やかに10分還流させた。冷却後、メタ重亜硫酸ナトリウムの水中の溶液を添加し、窒素下で、還流を20時間継続させた。次いで、反応混合物を冷却し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。この油状の茶色半固体を、希アンモニア溶液で処理し、20分間撹拌した。得られた懸濁液を、遠心分離し、上清を除去し、残渣を希アンモニアで再び処理し、遠心分離し、上清を除去した。得られた暗赤色固体を、メタノールに溶解し、シリカゲルのプラグに担持させ、酢酸エチル、次いで5、10、および20の酢酸エチル中のメタノールで溶出させて、2ベンズイミダゾール2’イルピリジンを、明るい黄褐色粉末として得た。mp206~209°C。1Hnmrδ331mH3’’’5’’’390m4HH2’’’6’’’726d1HH4741dd1HH6770m2HH5H7808dd1HH7815dt1HH4819dd1HH6841brd1HH3857brd1HH4889brd1HH613Cnmrδ517C3’’’5’’’679C2’’’6’’’1006C41154116011651169C4’C6C7’C712281229C3andC6’1232C5’1262C51325C7a1379C3a’C3aorC7a’1384C414061416C3a’C3aorC7a’14861506C2C5andC2’orC21509C61519C2C5andC2’orC21544C2orC2’MSmz397HRMSmz39717719C23H21N6Oの理論質量:39717714細胞毒性および放射線防護性の結果C501499PF696DMFm226DMF10166[実施例20]:3ベンズイミダゾール2’イルイソキノリン3イソキノリンカルボニトリルに、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加し、得られた透明な溶液を、窒素下で2時間、40°Cに加熱した。次いで、2アミノ4アニリン0775mmolの42ニトロアニリン調製については実施例19のCの部分を参照の水素化によって調製したものの無水メタノールおよび酢酸中の溶液を添加し、得られた暗褐色溶液を、窒素下で16時間還流させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、希アンモニアを添加した後、nブタノールで抽出した。次いで、抽出液を、塩水で洗浄し、蒸発させて、ガラス状の物質を得た。この物質を、メタノールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3ベンズイミダゾール2’イルイソキノリンを、黄色粉末として得た。mp202°C。1HNMRδ316m4HH3’’’5’’’383m4HH2’’’6’’’696d1HH4’’718dd1HH6’’749d1HH7765t1HH6orH7776t1HH7orH6785d1HH7790dd1HH6795d1HH5orH8797d1HH8orH5819m1HH4852s1HH1orH4924s1HH4orH113CNMRδ514C3’’’5’’’679C2’’’6’’’1001C4’’1144C4’115711601166C6C7’C7’’1195C41221C5’1222C6’128312861294C5C7C81299C8a1320C6C7a’’1367137413971414C3C3a’C3a’’C4aC7a’1502C5’’1512C2’orC2’’1534C11543C2’’orC2’MSmz447HRMSmz44719276C27H23N6Oの理論質量:44719279細胞毒性および放射線防護性の結果C501719PF114DMFm157DMF10152[実施例21]:2ベンズイミダゾール2’イル4メチルピリジン4メチル2ピリジンカルボニトリルを、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加し、混合物を、窒素下で90分間、40°Cに加熱した。次いで、2アミノ4アニリン調製については実施例19のCの部分を参照の無水メタノールおよび氷酢酸中の溶液を添加し、混合物を窒素下で18時間穏やかに還流させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、希アンモニアを添加した後、水で希釈し、nブタノールで抽出した。このnブタノール抽出液を、水で洗浄した後、蒸発させて、橙色のガラス状固体を得た。この物質を、アセトニトリルで粒状化して、黄褐色粉末を得た。この粉末を、91の酢酸エチルメタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、2ベンズイミダゾール2’イル4メチルピリジンを、黄色粉末として得た。mp214~230°C。さらなる物質を、アセトニトリル可溶性物質のカラムクロマトグラフィーによってさらに51mg得た。1Hnmrδ258s3H4Me330mH35390m4HH26724d1HH4741dd1HH6757brd1HH5770d1HH7806d1HH7816dd1HH6827brs1HH3855d1HH4872d1HH613Cnmrδ2114Me513C3’’’5’’’678C2’’’6’’’1001C41151115711631169C4’C6C7’C71220C5’12261234C3C6’1269C51315C7a137214011416C3a’C3aC7a’1500C2C4orC51504C615051512C2C4orC51543C2’MSmz821411HRMSmz41119274C24H23N6Oの理論質量:41119279細胞毒性および放射線防護性の結果C502134PF182DMFm177DMF10147[実施例22]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン52ニトロアニリンの調製5クロロ2ニトロアニリン、4ヒドロキシピペリジン、および無水炭酸カリウムの、無水NNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、130~140°Cにて一晩撹拌した。得られた混合物を、室温に冷却し、氷に注ぎ、激しく3時間撹拌した。黄色~茶色の沈殿物を、濾過によって集め、水で注意深く洗浄した後、乾燥させて、52ニトロアニリンを得、さらに精製することなく次の工程に用いた。1Hnmrδ153m2HH3’H5’191m2HH3’5’312m2HH2’6’378m2HH2’6’384m1HH4’617d1HH6635dd1HH4789d1HH34ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの調製水素化52ニトロアニリンの41の酢酸エチル/メタノール中の溶液に、5の活性炭担持パラジウムを添加し、混合物を、水素雰囲気下、室温で撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、濾過された固体をメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗浄液を蒸発させて、粗2アミノ4アニリンを暗色のガラス状固体として得た。この固体を、さらに精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応粗2アミノ4アニリンで調製したものを、エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩、次いで無水エタノールおよび氷酢酸で処理した。この反応混合物を、窒素下で17時間還流させた。次いで、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。残渣を、アンモニア水とnブタノールとの間で分配させ、ブタノール抽出液を水で洗浄し、蒸発させて、赤色オイルを得た。この物質を、エタノールで処理し、一晩静置すると、微細な赤色沈殿物が得られた。これを集め、乾燥させて、4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンを、赤色粉末として得た。mp206~209°C。1Hnmrδ202m2HH35224m2HH35361m2HH26391m2HH26409tt1HH4725d1HH6778dd1HH6789d1HH7799d1HH4804dd1HH5902d1HH313Cnmrδ345C35503C26675C41021C4’1145C41155117812111262C3C6C6’C7’13141321C2C3a’orC7a’1337C51371C2C3a’orC7a’149014921502C1C2’C5’MSmz707354HRMSmz35415608C18H20N5O3の理論質量:354156072ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの41の酢酸エチル/メタノール中の懸濁液に、5の活性炭担持パラジウムを添加し、反応混合物を、水素雰囲気下で20時間激しく撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、濾過された固体をメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を蒸発させて、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンを、淡橙色固体として得た。これを即座に次の工程に用いた。1Hnmrδ204m2HH35228m2HH35365m2HH26391m2HH26410m1HH4711d1HH6782dd1HH6’790m2HH5H7’800d1HH4’810d1HH3カップリング反応2シアノピリジンに、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加し、溶液を、窒素下、40°Cの油浴中で90分間加熱した。次いで、粗2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンで調製したものの、無水メタノール中の溶液、次いで氷酢酸を添加し、混合物を、窒素下で23時間穏やかに還流させた。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、希アンモニア溶液で処理した。この混合物を40分間撹拌して、均一な懸濁液を得、この懸濁液を遠心分離し、上清を除去した。残渣を、さらなる希アンモニア溶液、次いでアセトニトリルで処理した各処理において遠心分離し、上清を除去した。残った固体を減圧下で乾燥させて、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、黄色粉末として得た。mp226~229°C。1Hnmrδ202m2HH3’’’H5’’’225m2HH3’’’5’’’362m2HH2’’’6’392m2HH26410tt1HH4770ddd1HH5775dd1HH6793d1HH7801d1HH4807dd1HH7815dt1HH4827dd1HH6841brd1HH3864d1HH4889m1HH613Cnmrδ348C3’’’5’’’499C2’’’6’’’680C4’’’1013C41153115611691176C4’C6C7’C71221C5’1228C3C6’1261C51314C7a1372C3a1383C41403C3a’1416C7a’1484C21501C51507C615131543C2’C2MSmz821411HRMSmz41119275C24H23N6Oの理論質量:41119279細胞毒性および放射線防護性の結果C502660PF213DMFm220DMF10147[実施例23]:3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルイソキノリン3イソキノリンカルボニトリルを、メタノール性ナトリウムメトキシド、次いで無水メタノールで処理した後、窒素下、40°Cの油浴で2時間加熱した。次いで、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリン調製についてはじっしれい22のCの部分を参照の無水メタノール中の溶液、次いで氷酢酸を添加し、暗色の混合物を窒素下で19時間穏やかに還流させた。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、残渣を希アンモニア溶液と、nブタノールとの間で分配させた。nブタノール抽出液を水で洗浄し、蒸発させて、茶色のガラス状固体を得た。この物質を塩基性アルミナのショートカラムにタンジさせ、51の酢酸エチル/メタノールで溶出させて、3ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルイソキノリンを、黄色粉末として得た。mp222°C。1Hnmrδ201m2HH3’’’H5’’’224m2HH3’’’5’’’361m2HH2’’’6’’’391m2HH2’’’6’’’409m1HH4771dd1HH6787ddd1HH6orH7789d1HH7794m1HH7orH6796d1HH4808dd1HH7815d1HH5orH8822d1HH8orH5827dd1HH6861dd1HH4883s1HH1orH4949s1HH4orH113Cnmrδ349C3’’’5’’’494C2’’’6’’’680C4’’’1005C41144115211671174C4’C6C7’C71196C41206C5’1221C6’128212851293C5C7C812981301C7aC8a1319C613631365139514111416C3C3a’C3aC4aC7a’15021503C2’orC2C51532C11543C2orC2’MSmz461HRMSmz46120849C28H25N6Oの理論質量:46120844細胞毒性および放射線防護性の結果C505886PF365DMFm226DMF10213[実施例24]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン2ピリジンカルボキシアルデヒドのエタノール中の溶液を、メタ重亜硫酸ナトリウムの水中の溶液で処理し、合わせた混合物を、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリン110mmolの2ニトロ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンの水素化によって調製したもののエタノール中の溶液に添加した。この混合物を、窒素下で一晩穏やかに還流させた後、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。残渣をアンモニア溶液で処理し、30分間撹拌して、もろい物質の均一な懸濁液を得た。得られた懸濁液を遠心分離し、上清を除去し、次いで固体を希アンモニア、次いでアセトニトリルで再び処理した各処理において遠心分離し、上清を除去した。次いで、固体を減圧下で乾燥させて、ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを黄褐色粉末として得た。mp196~203°C。1Hnmrδ184m2HH4’’’209m4HH3’’’5’’’374m4HH2’’’6’’’768ddd1HH5780dd1HH6796d1HH7806d1HH7813m2HH4H4828dd1HH6840d1HH3864d1HH4888brd1HH613Cnmrδ247C4’’’267C3’’’5’’’538C2’’’6’’’1022C41153115711691176C4’C6C7’C71227C5’1227712284C3C6’1261C51325C7a1378C3a’orC3a1383C41404C3aorC3a’1417C7a’1485C21498C51508C61519C2’orC21543C2orC2’MSmz789395HRMSmz39519784C24H23N6の理論質量:39519787細胞毒性および放射線防護性の結果C50240PF75DMFm142DMF10135[実施例25]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン52ニトロアニリンの調製5クロロ2ニトロアニリン、1メチルホモピペラジン、および無水炭酸カリウムの無水NNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、125°Cに一晩加熱した。得られた混合物を、室温に冷却し、氷水に注ぎ、nブタノールで抽出した。抽出液を蒸発させ、赤色の残渣を、メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーにかけて、52ニトロアニリンを得た。1Hnmrδ201m2HH6’239s3H4’MeN257m2HNCH2270m2HNCH2353m2HNCH2360m2HNCH2576d1HH6613m3H1NH2H4800d1HH34ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの調製水素化52ニトロアニリンの41の酢酸エチル/メタノール中の溶液に、5の活性炭担持パラジウムを添加し、混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、濾過された固体をメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を蒸発させて、粗2アミノ4アニリンを、暗赤色物質として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応粗2アミノ4アニリンで調製したものを、エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩、次いで、無水エタノールおよび氷酢酸で処理した。反応混合物を、窒素下で48時間穏やかに撹拌した後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。残渣を水55ml、濃アンモニア溶液を用いてに塩基性にしたものに溶解させ、30分間0°Cにて激しく撹拌して、均一な黒い溶液を得た。この物質を、メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーにかけて、4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンを、暗赤色粉末として得た。mp237~238°C。1Hnmrδ191m2HH6225s3H4MeN244m2HNCH2263m2HNCH2345m2HNCH2352m2HNCH2666m2HH4H6711d1HH6orH7733d1HH7orH6772br2H1NH2812dd1HH5870d1HH3MSmz367HRMSmz36718771C19H23N6O2の理論質量:367187702ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの41の酢酸エチル/メタノール中の溶液に、5の活性炭担持パラジウムを添加し、混合物を、水素雰囲気下、室温で22時間撹拌した。この反応混合物を、セライトを通してろ過し、メタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を蒸発させて、粗2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンを、暗赤色物固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応2シアノピリジンに、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加し、溶液を、窒素下、50°Cで15時間加熱した。次いで、粗2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンで調製したものの、無水メタノールおよび酢酸中の溶液を添加し、暗褐色溶液を、窒素下で20時間還流させた。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をアンモニア溶液で処理した後、nブタノールで抽出した。抽出液を塩水で洗浄し、蒸発させて、ガラス状物質を得た。この物質をメタノールから再結晶させて、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、黄褐色固体として得た。mp185°C。1Hnmrδ236mH6’’’298s3H4’’’MeN340m2HNCH2356378m4H2xNCH2384400m2HNCH2706d1HH4’’722dd1HH6770m2HH5H7808d1HH7’815dt1HH4819dd1HH6’842d1HH3859apps1HH4’889d1HH613Cnmrδ256C6’’’4494’’’MeN464C2’’’488C7’’’571585C3’C5960C41136C411581173C6C7C71206C51230C3C61265C51281C7a1363C3aorC3a1386C41406C3aorC3a1421C7a14841486C2C51502C2orC21510C61548C2orC2MSmz424HRMSmz42422421C25H26N7の理論質量:42422442細胞毒性および放射線防護性の結果C501230PF167DMFm214DMF10177[実施例26]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン52ニトロアニリンの調製5クロロ2ニトロアニリン、3ヒドロキシピペリジン、および無水炭酸カリウムの、無水NNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、120~130°Cの油浴中で21時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ、45分間激しく撹拌して、もろいの均一な懸濁液を得た。この黄色~褐色の固体を濾過によって集め、水で注意深く洗浄した後、五酸化リンで乾燥させて、52ニトロアニリンを淡黄土色の粉末として得た。1Hnmrδ132149m2HH4’andorH5’172m1HH4’orH5’188m1HH4’orH5’283dd1HH2’296m1HH6’350m1HH3’359m1HH6’368dd1HH2’490d1H3’OH618d1HH6633dd1HH4722brs2H1NH2777d1HH313Cnmrδ217C5’324C4’460C6’533C2’644C3’9621049C4C61219C21268C314801542C1C54ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの調製水素化52ニトロアニリンの41の酢酸エチルメタノール中の溶液に、5の活性炭担持パラジウムを添加し、混合物を、水素雰囲気下、室温で23時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、濾過助剤を通して濾過し、残渣をメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、粗2アミノ4アニリンを、暗緑色オイルとして得た。これを、さらに精製することなく次の反応に用いた。カップリング反応粗2アミノ4アニリンを、エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩、次いで、無水エタノールおよび氷酢酸で処理した。この反応混合物を、窒素下で21時間還流させた後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を、希アンモニア水溶液とnブタノールとの間で分配し、ブタノール抽出液を水で洗浄し、蒸発させた。残渣を、エタノールで粒状化させ、エタノールに不溶な物質を減圧下で乾燥させて、4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンを暗紫色粉末として得た。mp255260°C。1Hnmrδ174m1HH4orH5189m1HH4orH5199m1HH4orH5223m1HH4orH5330mH2orH6340m1HH2orH6370m1HH2orH6375dd1HH2orH6410tt1HH3722d1HH6764dd1HH6779m2HH4H7802dd1HH5895d1HH313Cnmrδ234C5329C4520C6588C2674C31011C4’1124C41151118312131268C3C6C6’C7’12881320C2C3a’orC7a’1335C51356C2C3a’orC7a’149014921502C1C2’C5’MSmz354HRMSmz35415609C18H20N5O3の理論質量:354156072ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの21の酢酸エチルメタノール中の懸濁液に、5の活性炭担持パラジウムを添加し、この反応混合物を、水素雰囲気下、室温で20時間激しく撹拌した。次いで、この反応混合物を、濾過助剤を通して濾過し、残渣をメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、粗2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンを、くすんだ橙色オイルとして得た。これを、さらに精製することなく用いた。カップリング反応2シアノピリジンに、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加し、溶液を、窒素下、40°Cの油浴中で75分間加熱した。次いで、粗2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンで調製したものの無水メタノール中の溶液、次いで氷酢酸を添加し、混合物を、窒素下で21時間穏やかに撹拌した。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を希アンモニア溶液とnブタノールとの間で分配させた。ブタノール抽出液を水で洗浄し、蒸発させて、暗色のガラス状固体を得た。この物質を、91の酢酸エチルメタノールで処理し、65分間撹拌して、均一な懸濁液を得、これを遠心分離し、上清を除去した。残渣を、91の酢酸エチルメタノールでさらに処理し、遠心分離し、上清を除去した。次いで、残った灰色~茶色の固体を、シリカゲルのプラグに担持させ、メタノールで溶出させて、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、淡黄褐色粉末として得た。mp278282°C。1Hnmrδ178m1HH4’’’orH5’’’192m1HH4’’’orH5’’’200m1HH4’’’orH5’’’228m1HH4’’’orH5’’’337dd1HH2’’’347m1HH6’’’374m1HH6’’’379dd1HH2’414tt1HH3770m2HH5H6790d1HH7793d1HH4808d1HH7814dt1HH4827dd1HH6841d1HH3864d1HH4889d1HH613Cnmrδ236C5’’’332C4’’’513C6’’’583C2’’’675C3’’’1002C41150115811721182C4’C6C7’C71192C5’12271231C3C6’1264C51280C7a1351C3a1385C41400C3a’1419C7a’1478C21497C51507C615091544C2’C2MSmz821411HRMSmz41119270C24H23N6Oの理論質量:41119279細胞毒性および放射線防護性の結果C50779PF147DMFm190DMF10133[実施例27]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン52ニトロアニリンの調製5クロロ2ニトロアニリン、4メトキシピペリジン、および無水炭酸カリウムの無水NNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、110°Cにて21時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、90分間激しく撹拌して、均一な懸濁液を得た。この物質を遠心濾過し、上清を除去し、残渣を、水、次いでアセトニトリルで処理した各処理において、遠心濾過し、上清を除去した。次いで、残渣を減圧下で乾燥させて、52ニトロアニリを、くすんだ黄色粉末として得た。mp142144°C。さらなる物質を、アセトニトリルに可溶な物質を、シリカゲルのプラグに通し、11の酢酸エチル/へキサンで溶出させることによって、さらに100mg得た。1Hnmrδ144m2HH3’H5’188m2HH3’5’313ddd2HH2’6’326s3H4’MeO342apptt1HH4’361m2HH2’6’621d1HH6637dd1HH4721br2H1NH2778d1HH313Cnmrδ300C3’5’442C2’6’5514’MeO751C4’9731056C4C61228C21275C314861547C1C5MSmz252HRMSmz25213414C12H18N3O3の理論質量:252134274ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの調製水素化52ニトロアニリンの、21の酢酸エチル/メタノール中の溶液に、10活性炭担持パラジウムを添加し、混合物を、水素雰囲気下、室温で23時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、濾過助剤を通して濾過し、濾過された固体をメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を蒸発させて、粗2アミノ4アニリンを、暗色の粘性オイルとして得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応粗2アミノ4アニリンを、エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩、次いで無水エタノールおよび氷酢酸で処理した。この反応混合物を、窒素下で18時間穏やかに還流させた後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。残渣を、希アンモニア溶液で処理し、90分間激しく撹拌して、均一で微細な赤色懸濁液を得た。この物質を遠心分離し、上清を除去し、残渣を水、次いでアセトニトリルで処理した各処理において、遠心分離し、上清を除去した。次いで、残渣を減圧下で乾燥させて、4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンを、微細な赤色粉末として得た。mp193197°C。1Hnmrδ213m2HH35226m2HH35344s3H4MeO361m2HH26368m1HH4386m2HH26725d1HH6778dd1HH6789d1HH7801d1HH4805dd1HH5901d1HH313Cnmrδ311C35500C265604MeO763C41021C4’1137C41154117912121265C3C6C6’C7’13081321C2C3a’orC7a’1337C51367C2C3a’orC7a’149014911500C1C2’C5’MSmz368HRMSmz36817154C19H22N5O3の理論質量:368171722ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの41の酢酸エチル/メタノール中の溶液に、5の活性炭担持パラジウムを添加し、混合物を、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。この反応混合物を、濾過助剤を通して濾過し、濾過された固体をメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を蒸発させて、粗2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンを、暗赤色ガラス状固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応2シアノピリジンに、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加し、溶液を、窒素下、40°Cにて2時間加熱した。次いで、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンで調製したものの無水メタノール中の溶液、次いで酢酸を添加し、暗褐色となった溶液を、窒素下で21時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をアンモニア溶液で処理した後、nブタノールで抽出した。この抽出液を塩水で洗浄し、蒸発させて、ガラス状物質を得た。この物質を、14のメタノール酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにかけて、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、橙色粉末として得た。mp203°C。1Hnmrδ204m2HH3’’’5’’’223m2HH3’’’5’’’343s3H4’’’MeO349m2HH2’’’6’’’364tt1HH4’’’379m2HH2’’’6’’’762m2HH5H6’’782d1HH7’’783d1HH4’’796d1HH7’806dt1HH4815dd1HH6’834dd1HH3851s1HH4’880dd1HH613Cnmrδ317C3’’’C5’’’499C2’’’C6’’’5584’’’MeO772C4’’’1017C4’’1151115911691174C4’C6C7’C712271228C3C6’1236C5’1260C51330C7a’’1383C3a’’C41405C3a’1415C7a’1486C21501C5’’1508C615201542C2’C2MSmz425HRMSmz42520842C25H25N6Oの理論質量:42520844細胞毒性および放射線防護性の結果C50693PF157DMFm170DMF10137[実施例28]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン5ジメチルアミノ2ニトロアニリンの調製密封された肉厚チューブ内の5クロロ2ニトロアニリンのエタノール中の溶液に、40ジメチルアミン水溶液を添加し、この混合物を、90°Cの油浴で2日間加熱した高圧に注意。冷却後、追加の40ジメチルアミン水溶液を添加し、さらに3日間過熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、内容物を氷に注いだ。撹拌後、懸濁液を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、5ジメチルアミノ2ニトロアニリンを、明黄色固体として得た。mp1385~1398°Cではmp140°C。1Hnmrδ304s6HMe2N576d1HH6612dd1HH4799d1HH313Cnmrδ404Me2N960C61045C41242C21286C31474C11551C54ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの調製水素化5ジメチルアミノ2ニトロアニリンの41の酢酸エチルメタノール中の溶液に、5の活性炭担持パラジウムを添加し、水素雰囲気下、室温で205時間撹拌した。この懸濁液を、セライトを通して速やかに濾過し、残渣をメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗2アミノ4アニリンを、暗褐色オイルとして得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応粗2アミノ4アニリンで調製したものおよびエチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩を、無水エタノールおよび氷酢酸中、窒素下で20時間還流させた。室温に冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、残渣を希アンモニア溶液を用いて塩基性にした後、室温で4日間撹拌した。この懸濁液を、濾過し、暗褐色固体を水、次いでジエチルエーテルで洗浄して、4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンを、暗赤色~褐色固体として得た。mp249251°C。1Hnmrδ327s6HMe2N726d1HH6753dd1HH6’757d1HH4’779dd1HH7’802dd1HH5899d1HH313Cnmrδ414Me2N958C4’1133C411351152C6’C7’1210C61258C312781318C2C7a’1331C51362C3a’147914881498C1C2’C5’MSmz298HRMSmz29812984C15H16N5O2の理論質量:298129852ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの41の酢酸エチルメタノール中の溶液を、5の活性炭担持パラジウムを添加し、水素雰囲気下、室温で17時間撹拌した。この懸濁液を、セライトを通して速やかに濾過し、残渣をメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンを、褐色オイルとして得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応メタ重亜硫酸ナトリウムの11のethanol水中の溶液を、エタノール中の2ピリジンカルボキシアルデヒドに添加し、混合物を穏やかに5分間加熱した。次いで、この溶液を、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンで調製したもののエタノール中の溶液に添加し、混合物を窒素下で22時間還流させた。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、残渣を希アンモニア溶液で処理し、0°Cにて24時間静置した。得られた懸濁液を、遠心分離し、上清を除去して、暗褐色の残渣を得た。これを、水、ジエチルエーテル、および酢酸エチルで処理した各処理において、遠心分離し、上清を除去した。得られた固体を減圧下で乾燥して、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、淡褐色固体として得た。mp180°C。1Hnmrδ323s6HMe2N741d1HH4742dd1HH6770dd1HH5778d1HH7808d1HH7’815dt1HH4821dd1HH6’842d1HH3858d1HH4’890d1HH613Cnmrδ412Me2N955C41137C61152C71154C4’1171C7’1202C5’1225C6’1228C31263C51273C7a1359C3a1384C41403C3a’1420C7a’1484C21493C21500C51508C61546C2’MSmz355HRMSmz35516654C21H19N6の理論質量:35516657細胞毒性および放射線防護性の結果C50608PF135DMFm157DMF10130[実施例29]:2ピペリジン1’’’イルベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン5ピペリジン1’イル2ニトロアニリンの調製5クロロ2ニトロアニリン、4ピペリジン、および炭酸カリウムの無水NNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、125135°Cの油浴中で25時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、氷を添加した後、18時間激しく撹拌した。重い沈殿を濾過によって集め、水、次いでジエチルエーテルで注意深く洗浄した後、減圧下で乾燥させて、くすんだ黄色粉末を得た。一部をシリカゲルのプラグに担持させ、酢酸エチルで溶出させt、純粋な5ピペリジン1’イル2ニトロアニリンを黄色粉末として得た。1Hnmrδ145m11HOtBuandH3’5’204m2HH3’5’301dt2HH2’6’370br1HH4’382brd2HH2’6’446br1HNH594d1HH6613br2HNH2626dd1HH4800d1HH34ピペリジン1イルベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの調製水素化5ピペリジン1’イル2ニトロアニリンの21の酢酸エチルメタノール中の懸濁液に、10活性炭担持パラジウムを添加し、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、濾過助剤を通して濾過し、濾過された固体をメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗2アミノ4ピペリジン1’イルアニリンを、くすんだカーキ色固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。1Hnmrδ145s9HOtBu154m2HH3’5’202m2HH3’5’271dt2HH2’6’339m2HH2’6’355br1HH4’447br1HBOCNH632dd1HH5637d1HH3662d1HH6カップリング反応粗2アミノ4ピペリジン1’イルアニリンを、エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩7、次いで無水エタノールおよび氷酢酸で処理した。この反応混合物を、窒素下で19時間還流させた後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を希アンモニア溶液で処理し、40分間撹拌して、微細な赤色沈殿を得た。この懸濁液を遠心分離し、上清を除去し、残渣を水、次いでアセトニトリルで処理した各処理において、遠心分離し、上清を除去した。残渣を減圧下で乾燥させて、4ピペリジン1イルベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンを暗赤色粉末として得た。mp155160°C。1Hnmrδ146s9HOtBu197m2HH35224m2HH35363dt2HH26379m3HH26H4725d1HH6774dd1HH6’786d1HH7’792d1HH4’804dd1HH5901d1HH313Cnmrδ288OCMe3326C35484C4513C26803OCMe31015C4’1130C41152118212131267C3C6C6’C7’12971321C2C3a’orC7a’1336C51360C2C3a’orC7a’149214951496C1C2’C5’1577ONMSmz905453HRMSmz45322448C23H29N6O4の理論質量:453224482ピペリジン1’’’イルベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化4ピペリジン1イルベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの11の酢酸エチルメタノール中の懸濁液に、10活性炭担持パラジウムを添加し、水素雰囲気下、21時間激しく撹拌した。次いで、この反応混合物を、濾過助剤を通して濾過し、残渣をメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗2アミノ4ピペリジン1イルベンズイミダゾール2’イルアニリンを、橙色~褐色固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。1Hnmrδ146s9HOtBu194m2HH35223m2HH35362dt2HH26379m3HH26H4711d1HH6771dd1HH6’785m2HH5H7’791d1HH4’795d1HH3カップリング反応2シアノピリジンに、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を添加し、この溶液を、窒素下、40°Cの油浴中で80分間加熱した。次いで、粗2アミノ4ピペリジン1イルベンズイミダゾール2’イルアニリンの無水メタノール中の溶液、次いで氷酢酸を添加し、混合物を窒素下で16時間穏やかに撹拌した。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を希アンモニア溶液で処理し、40分間撹拌して、均一な懸濁液を得、これを遠心分離し、上清を除去した。この残渣を水、次いでアセトニトリルで処理した各処理において、遠心分離し、上清を除去した。残った固体を、シリカゲルの短いプラグに担持させ、メタノールで溶出させて、2ピペリジン1’’’イルベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを褐色粉末として得た。mp197°C。1Hnmrδ147s9HOtBu193m2HH3’’’H5’’’223m2HH3’’’5’’’359dt2HH2’’’6’’’380m3HH2’’’6’’’H4’’’771m2HH5H6789m2HH4H7808d1HH7’816dt1HH4823dd1HH6’841d1HH3863d1HH4’890m1HH613Cnmrδ288OCMe3330C3’’’5’’’488C4’’’511C2’’’6’’’801OCMe31012C41153115611691176C4’C6C7’C71222C5’1228C3C6’1261C51315C7a1373C3a1383C41403C3a’1416C7a’1484C21504C51507C615131543C2’C21577ONMSmz510HRMSmz51026192C29H32N7O2の理論質量:510261922ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製2ピペリジン1’’’イルベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンに、ジクロロメタン、次いでトリフルオロ酢酸を添加し、この暗紫色溶液を、室温、栓をしたフラスコ内で100分撹拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、オイル状の残渣を氷で冷やし、希アンモニア溶液で注意深く処理した。得られた重い懸濁液を45分間撹拌した後、遠心分離し、上清を除去した。残渣を水、次いでアセトニトリルで処理した各処理において、遠心分離し、上清を除去した。残った固体を減圧下で乾燥させて、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを黄色粉末として得た。mp270°C。1Hnmrδ186appdq2HH3’’’H5’’’218m2HH3’’’5’’’304dt2HH2’’’6’’’336m1HH4’’’390m2HH2’’’6’’’733d1HH4742dd1HH6767m1HH5770d1HH7805d1HH7’812dt1HH4817dd1HH6’840d1HH3856d1HH4’886m1HH613Cnmrδ312C3’’’5’’’497C4’’’505C2’’’6’’’1022C41152116011701174C4’C6C7’C712281230C3C6’1238C5’1261C51332C7a1384C41385C3a1404C3a’1416C7a’1486C21498C51508C615231542C2’C2MSmz819410HRMSmz41020870C24H24N7の理論質量:410208772ピペリジン1’’’イルベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムのメタノール中の溶液に、酢酸、次いで40ホルムアミド溶液を添加し、混合物を、窒素下、室温で16時間撹拌した。炭酸カリウムを、最少容量の水に溶解させ、この反応混合物に添加した後、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。残渣を、nブタノールと水との間で分配させ、ブタノール層を水で洗浄し、蒸発させて、粗生成物を淡褐色ガラス状物質として得た。この物質をアセトニトリルで粒状化させた後、減圧下で乾燥させて、2ピペリジン1’’’イルベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、淡黄褐色粉末として得た。mp198205°C。1Hnmrδ194appdq2HH3’’’5’’’225m2HH3’’’5’’’293s6H4’’’Me2N298m2HH2’’’6’’’343m1HH4’’’400m2HH2’’’6’’’730d1HH4742dd1HH6771m2HH5H7808d1HH7’815dt1HH4819dd1HH6’842d1HH3859d1HH4’889m1HH613Cnmrδ275C3’’’5’’’4034’’’Me2N509C2’’’6’’’647C4’’’1023C41155116111701176C4’C6C7’C712291232C3C6’1238C5’1263C51332C7a1386C3aC41407C3a’1417C7a’1487C21497C51509C615251544C2’C2MSmz438HRMSmz43823995C26H28N7の理論質量:43824007細胞毒性および放射線防護性の結果C50469PF182DMFm176DMF10154[実施例30]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンエチル4アミノ3メトキシ5ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩の調製4アミノ3メトキシ5ニトロベンゾニトリルの無水エタノール中の懸濁液に、無水塩化水素ガスを、室温にて3時間場バブリングさせて通した。この間に、固体が溶解し、再び沈殿が形成された。次いで、ガスの注入口を塩化カルシウム乾燥管に置き換え、撹拌を21時間続けた。この重い黄色懸濁液を、無水ジエチルエーテルに注ぎ、しばらく撹拌した後、濾過した。濾過された固体をジエチルエーテルで注意深く洗浄し、減圧下で乾燥させて、エチル4アミノ3メトキシ5ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩を、黄色固体として得た。mp246248°C。1Hnmrδ147t3HOEt398s3H3OMe460q2HOEt792d1HH2797br2H4NH2839d1HH61160br2HimidateH2N13Cnmrδ135OCH2CH3572OMe692OCH2CH31100C11112C2orC61210C6orC21295C41419C51482C31687imidateMSmz240HRMSmz24009782C10H14N3O4の理論質量:240097882メトキシ4ベンズイミダゾール2’イル6ニトロアニリンの調製水素化52ニトロアニリンの41の酢酸エチルメタノール中の懸濁液に、5の活性炭担持パラジウムを添加し、混合物を、水素雰囲気下、室温で6時間激しく撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過して触媒および残渣を除去し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を、蒸発させて、粗2アミノ4アニリンを得た。これを、即座に次の工程で反応させた。カップリング反応粗2アミノ4アニリンで調製したものの21のethanol酢酸中の溶液に、エチル4アミノ3メトキシ5ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩を添加し、混合物を窒素下で17時間還流させた。この反応混合物を冷却し、固体を濾過により除去し、希アンモニア溶液で注意深く洗浄した後、減圧下および五酸化リンの存在下で乾燥させて、暗赤色固体を得た。濾液を蒸発させて、残渣を水に溶解させ、強塩基性になるまで希アンモニア溶液で処理した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、さらなる55mgの物質を得た。合わせた物質を、メタノールに溶解し、シリカゲルのプラグに担持させ、メタノールで溶出させて、2メトキシ4ベンズイミダゾール2’イル6ニトロアニリンを、赤色ガラス状固体として得た。mp148°C。1Hnmrδ300s3H4MeN317t2HNCH2331mNCH2367d2HNCH2386d2HNCH2401s3H2OMe707d1HH4’718dd1HH6’744d1HH7’747d1HH3828d1HH513Cnmrδ4364MeN492C26547C355712OMe1021C4’1112C6’1155C4116111641165C3C5C7’1315C61344C7a’1390C3a’1401C11483C5’1499C21514C2’MSmz383HRMSmz38318251C19H23N6O3の理論質量:383182622ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化2メトキシ4ベンズイミダゾール2’イル6ニトロアニリンの41の酢酸エチルメタノール中の溶液に、5の活性炭担持パラジウムを添加し、混合物を、水素雰囲気下、室温で21時間激しく撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過して触媒および残渣を除去し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、2アミノ3メトキシ5ベンズイミダゾール2’イルアニリンを、淡橙色固体として得た238mg。これを即座に次の工程に用いた。1Hnmrδ299s3H4MeN318t2HNCH2333mNCH2366d2HNCH2392d2HNCH2405s3H3OMe730d1HH4’735dd1HH6’756d1HH4orH6761d1HH6orH4766d1HH7’カップリング反応ピリジン2カルボキシアルデヒドのエタノール中の溶液と、メタ重亜硫酸ナトリウムの水中の溶液とを混合し、2アミノ3メトキシ5ベンズイミダゾール2’イルアニリンのエタノール中の溶液に、10分かけて滴下により添加した。追加のエタノールおよび水を用いて移送を完了させた。次いで、この混合物を、窒素下で17時間還流させた後、冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を希アンモニア溶液で洗浄し、nブタノールで抽出した。抽出液を水、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、橙色のガラス状固体を得た。この物質を、アルミナを用い、5031の酢酸エチルメタノールトリエチルアミンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにかけて、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを黄色粉末として得た。mp200°C。1Hnmrδ301s3H4’’’MeN321t2HNCH2335mNCH2368d2HNCH2397d2HNCH2426s3H4’MeO736d1HH4744dd1HH6770ddd1HH5776d1HH7778d1HH5’815dt1HH4820d1HH7’843dt1HH3889ddd1HH613Cnmrδ4364’’’MeN489C2’’’6’’’546C3’’’5’’’5644’OMe10181026C4andC5’orC7’1073C7’orC5’11601170C6C71227C31234C6’1259C513261336C7a’andC7a1376C3a’orC3a1383C41399C3aorC3a’14831487C2andC51506C61509C4’15211530C2’andC2MSmz4402206HRMSmz44021942C25H26N7Oの理論質量:44021933細胞毒性および放射線防護性の結果C501585PF133DMFm197DMF10178[実施例31]:2ベンズイミダゾール2イルインドール2’イルピリジン2ピリジンの調製2ピリジンカルボキシアルデヒドに、4メチル3ニトロベンゾニトリル、次いでピペリジンを添加し、混合物を、窒素下、120°Cの油浴中で1時間加熱した。次いで、粘ちょうな暗色のスラリーを、室温で23時間撹拌した。その後、酢酸エチルを添加し、ガラス棒で暗色の塊を壊した後、濾過した。濾過された固体を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、2ピリジンを、淡オリーブ~緑色粉末として得た。mp166~167°C。1Hnmrδ729dt1HH5731d1HolefinicH753d1HH3777dt1HH4788ddd1HH5’795d1HH6’805d1HolefinicH827d1HH3’866m1HH66シアノ2インドールの調製2ピリジンを、亜リン酸トリエチルで処理し、150~160°Cの油浴中、窒素下で21時間加熱した。冷却後、過剰の亜リン酸トリエチルを、短経路蒸留装置を用いる減圧蒸留によって除去した。暗色の残渣を、水で処理し、炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出液を、水、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、暗色オイルを得た。ヘキサンで粒状化して痕跡量の亜リン酸トリエチルを除去して、粘ちょうな暗色オイルを得た。これをジクロロメタンに溶解させて取り出し、アルミナのプラグに担持させ、ジクロロメタン、991のジクロロメタンメタノールで溶出させた。適切なフラクションを合わせて、物質をメタノールから再結晶させて、6シアノ2インドールを淡褐色粉末として得た。mp199~201°C。さらなる物質が、ヘキサンの上清から静置による析出によって得られ、再結晶の濾液をクロロホルムで溶出させるシリカゲルカラムに通すことによっても得られ、529mgの合計収量を得た。1Hnmrδ730dd1HH3733dd1HH5739ddd1HH5’775d1HH4786m1HH7792dt1HH4’808dt1HH3’868ddd1HH6’1222s1H1NH13Cnmrδ1012C31036C61169C71208CN1209C3’1220C41222C51235C51318C3a1360C7a1375C4’1412C21495C2’1496C6’MSmz220HRMSmz22008693C14H10N3の理論質量:22008692エチル2インドール6カルボキシイミダート塩酸塩の調製6シアノ2インドールを、無水エタノールに懸濁させ、この混合物に、撹拌しながら無水HClガス流をバブリングさせて通した。HClを導入するとまもなく、懸濁していた固体が溶解し、その後新たな重い沈殿が形成された。これに伴って、反応混合物の温度が35°Cに上昇した。3時間後、ガスの注入口を塩化カルシウム乾燥管に置き換え、反応混合物を一晩撹拌した。HClガス流を再び反応混合物に3時間導入した後、再びガスの注入口を塩化カルシウム乾燥管に置き換え、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物に、無水ジエチルエーテルを添加し、撹拌を15分間続けた後、固体を窒素下で濾過した。集めた固体を無水ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、エチル2インドール6カルボキシイミダート塩酸塩を、黄色粉末として得た。mp270°C。1Hnmrδ151t3HOEt466q2HOEt741d1HH3747ddd1HH5’777dd1HH5781d1HH4801dt1HH4’820d1HH3’825brs1HH7871brd1HH6’1104br1H1NHorCNH21179br1H1NHorCNH21262br1H1NHorCNH2MSmz266HRMSmz26612878C16H16N3Oの理論質量:266128792ベンズイミダゾール2イルインドール2’イルピリジンの調製2アミノ4アニリンを参照されたいの21のエタノール酢酸中の溶液に、エチル2インドール6カルボキシイミダート塩酸塩を添加し、この赤色混合物を、窒素下、100°Cの油浴中で17時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を希アンモニア溶液で処理した。得られた黄色懸濁液を遠心分離し、上清を除去した後、残渣を希アンモニア、アセトニトリル、およびジエチルエーテルで処理した各処理において、遠心分離し、上清を除去した。得られた個体を減圧下で乾燥させて、2ベンズイミダゾール2イルインドール2’イルピリジンを、淡黄褐色粉末として得た。mp245~247°C。1Hnmrδ300s3H4’’’MeN320t2HNCH2333mNCH2368d2HNCH2394d2HNCH2730d1HH4738dd1HH6752d1HH3’770d1HH7776ddd1HH5779dd1HH5’798dd1HH4’832m1HH7’834dt1HH3841dt1HH4877ddd1HH613Cnmrδ4364’’’MeN492C2’’’6’’’546C3’’’5’’’1022C3’andC41118C7’1158C71173C61194C5’1216C31218C6’1227C4’1238C51326513269C3a’andC7a1380C3a1384C4andC7a’1413C2’1490C51504C61514C21534C2MSmz817409HRMSmz40921387C25H25N6の理論質量:40921352細胞毒性および放射線防護性の結果C50198PF228DMFm220DMF10209[実施例32]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンメチル4アセトアミド2メトキシベンゾエートの調製メチル4アミノ2メトキシベンゾエートのエタノール中の溶液に、無水酢酸を添加し、この透明な溶液を60~65°Cに2時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、残渣を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を、水、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、メチル4アセトアミド2メトキシベンゾエートを白色個体として得た。1Hnmr1δ207s3H4AcNH374s3H2OMeorCOOMe377s3HCOOMeor2OMe719brd1HH51022s1HNH参考文献17JMedChem20075035613572メチル4アセトアミド2メトキシ5ニトロベンゾエートの調製窒素下、10°Cで撹拌されているメチル4アセトアミド2メトキシベンゾエートの無水酢酸中の溶液に、濃硝酸を滴下により添加した。その後、0°Cで10分間撹拌し、混合物を酢酸エチルと水との間で分配させた。水性層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、メチル4アセトアミド2メトキシ5ニトロベンゾエートをくすんだ橙色粉末として得た。1Hnmrδ233s3HAcNH391s3H2MeOorCOOMe403s3HCOOMeor2MeO863s1HH3orH6884s1HH6orH31089brNHエチル4アミノ2メトキシ5ニトロベンゾエートの調製メチル4アセトアミド2メトキシ5ニトロベンゾエートのエタノール中の溶液に、濃塩酸を滴下により添加し、混合物を窒素下で一晩還流させた。次いで、この反応混合物を冷却し、溶媒を除去し、残渣を、11酢酸エチルヘキサンで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル4アミノ2メトキシ5ニトロベンゾエートを、黄色固体として得た。1Hnmrδ127t3HCOOEt382s3H2MeO421q2HCOOEt653s1HH3783brs2H4NH2847s1HH613Cnmrδ142OEt5612MeO602OEt987C31088C112421312C5C61501C416321634C2COMSmz263HRMSmz2630638C10H12N2NaO5の理論質量:2630638エチル45ジアミノ2メトキシベンゾエートの調製エチル4アミノ2メトキシ5ニトロベンゾエートのメタノール中の溶液に、5の活性炭担持パラジウムを添加し、混合物を、水素雰囲気下、室温にて18時間激しく撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、触媒/残渣をメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗エチル45ジアミノ2メトキシベンゾエートを暗褐色物質として得た。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。1Hnmrδ135t3HCOOEt382s3H2MeO429q2HCOOEt629s1HH3733s1HH6エチル6メトキシ2ベンズイミダゾール5カルボキシレートの調製2シアノピリジンに、メタノール性ナトリウムメトキシド溶液を添加し、窒素下、50~60°Cの油浴中で90分間撹拌した。粗ジアミンのメタノールおよび酢酸中の溶液を添加し、得られた暗色溶液を窒素下で20時間還流させた。次いで、溶媒を除去し、残渣を希アンモニア溶液で処理した後、nブタノールで抽出した。有機抽出液を濃縮し、残渣を、酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、エチル6メトキシ2ベンズイミダゾール5カルボキシレートを、淡褐色固体として得た。1Hnmrδ133t3HCOOEt399s3H6MeO436q2HCOOEt739s1HH7770ddd1HH5’812s1HH4814mH4’827dt1HH3’888ddd1HH6’13Cnmrδ146OEt5686MeO620OEt978brC71183C51208brC412241260C3’C5’1351brC3a1385C4’1422brC7a1489C2C2’orC61509C6’15411581C2C2’orC61682COMSmz298HRMSmz2981186C16H16N3O3の理論質量:29811866メトキシ2ベンズイミダゾール5カルボン酸の調製エチルエステルのエタノール中の溶液に、水酸化カリウムの水中の溶液を添加し、混合物を2時間還流させた。次いで、エタノールを減圧下で除去し、1Mの塩酸溶液を用いて水性層を注意深く酸性にした。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、6メトキシ2ベンズイミダゾール5カルボン酸を、淡橙色固体として得た。1Hnmrδ402s3H6MeO742s1HH7772dd1HH5’816dt1HH4’823s1HH4829dd1HH3’890m1HH6’2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製2アミノ4アニリンに、6メトキシ2ベンズイミダゾール5カルボン酸を加え、これらの2種の固体を十分に混合した。ポリリン酸、次いで五酸化リンを添加し、混合物を窒素下で180°Cに9時間加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、暗オリーブ色の懸濁液を、3Mのアンモニア溶液を用いてpH8~9の塩基性にした。この褐色の懸濁液を、nブタノールで抽出し、抽出液を水で洗浄し、蒸発させて、褐色のガラス状物質を得た。この物質を、アルミナを用い、5031の酢酸エチルメタノールトリエチルアミンで溶出させるカラムクロマトグラフィーにかけた。有意なUV吸収を有する全てのフラクションを合わせ、蒸発させて、短いシリカゲルカラムに担持させた。メタノールによる溶出により、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンが黄色粉末として得られた。mp190~195°C。1Hnmrδ301s3H4’’’MeN321t2HNCH2335mNCH2368d2HNCH2396d2HNCH2423s3H5’MeO735d1HH4744dd1HH6763s1HH4’770ddd1HH5777d1HH7815dt1HH4839brd1HH3852s1HH7’888brd1HH613Cnmrδ4374’’’MeN494C2’’’6’’’548C3’’’5’’’5685’OMe979C4’1025C41134C6’11611176C6C71185C7’1227C31262C51323C7a1358C7a’1377C3a1386C41423C3a’14891490C2andC51503C2’C2orC5’1509C615441565C2’C2orC5’MSmz440HRMSmz44021927C25H26N7Oの理論質量:44021933細胞毒性および放射線防護性の結果C501120PF236DMFm156DMF10132[実施例33]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン52ニトロフェニルアミンの調製5クロロ2ニトロアニリン、1イソプロピルピペラジン、および無水炭酸カリウムのNNジメチルアセトアミド中の混合物を、130°C、窒素下で1日間撹拌した。サンプルのNMR分析により、出発物質が完全に変換されていることが分かった。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ、激しく3時間撹拌した。得られた褐色沈殿物を濾過によって集め、水で十分に洗浄した後、濾過用漏斗上で乾燥させた。得られた褐色個体をジエチルエーテル中でスラリー化し、ろ過し、さらなるジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、52ニトロフェニルアミンを得た。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。1HNMRδ10d6H26m4H217m1H33m4H59d1H61s2H624dd1H796d451Hベンズイミダゾール2イル2ニトロフェニルアミンの調製水素化52ニトロフェニルアミンの11の酢酸エタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加した。得られた混合物を脱気し、次いで、水素雰囲気下、室温にて1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、窒素雰囲気下で、セライトを通して直接濾過して、エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩が入った丸底フラスコに入れ、カップリング工程に用いた。カップリング反応工程から得られたスラリーを、窒素下、80~90°Cで17時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粘度が高い暗赤色オイルを、希アンモニア水溶液で処理し、激しく混合し、一晩4°Cに保った。次いで、上清をデカンテーションし、残渣をさらなる水で洗浄した。得られた個体をろ過し、ろ過漏斗上で乾燥したあと、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、粗生成物がレンガ色粉末として1g得られた。この物質を、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。1HNMRδ125d6H31m2H319m2H35m3H390m2H712d719d1H728dd1H762d83dd1H89d1H2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化451Hベンズイミダゾール2yl2ニトロフェニルアミンの41の酢酸エチルメタノール中の溶液に、5の活性炭担持パラジウムを添加し、混合物をまず脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗451Hベンズイミダゾール2ylベンゼン12ジアミンを、橙色固体として得、精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応粗451Hベンズイミダゾール2ylベンゼン12ジアミンのとおりに調製したものを、メタノールに溶解させた。これに、直前にメタノール中のナトリウムメトキシドで処理窒素下、40°Cにて1時間した2シアノピリジンの溶液を添加した。この混合物に、次に、酢酸を添加した。この混合物を、窒素下で1日間80°Cに加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣を5アンモニア水溶液で処理し、2日間5°Cに置き、水性層をデカンテーションし、水で十分に洗浄した。得られた個体を濾過し、水で十分に洗浄し、ろ過漏斗上で乾燥し、アセトニトリルで洗浄した。これにより、生成物が暗赤色粉末として400mg得られた。MP188191°C1HNMRδ14d6HC2318m2HNCH2334m2HNCH236m3HNCH2HC240m2HNCH2730d1H74dd1H761m1H772d1H800d1H804814m2H839d1H852d1H882d1H13CNMRδ1594824845781017113911531154115712161220124112491342137213861394140314711477149715231530細胞毒性および放射線防護性の結果C501008PF174DMFm204DMF10187[実施例34]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン52ニトロフェニルアミンの調製5クロロ2ニトロアニリン、1nブチルピペラジン、および無水炭酸カリウムのNNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、13°Cで1日間撹拌した。サンプルのNMR分析により、出発物質が完全に変換されたことが分かった。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ、3時間激しく撹拌した。得られた黄褐色沈殿を濾過によって集め、水で洗浄した後、濾過漏斗上で乾燥させた。得られた黄褐色個体を、ジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過し、さらなるジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、52ニトロフェニルアミンを黄色粉末として得、さらに精製することなく次の工程に用いた。1HNMRδ09t3HCH3CH2CH2CH213m2HCH3CH2CH2CH215m2HCH3CH2CH2CH223t2HCH3CH2CH2CH23034m6HCH3CH2CH2CH2225m4H235m4H2451Hbenzoimidazol2yl2ニトロフェニルアミンの調製水素化52ニトロフェニルアミンの11の酢酸エタノール中の溶液に、窒素下、5の活性炭担持パラジウムを添加した。得られた混合物を脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、窒素下で、セライトを通して直接濾過してエチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩が入った丸底フラスコに入れ、次のカップリング工程に手順を進めた。カップリング反応工程から得られたスラリーを、窒素下で17時間90°Cに撹拌した後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粘度の高い暗赤色のガム状物を、希アンモニア水溶液で処理し、激しく混合し、2日間4°Cに置いた。次いで、上清をデカンテーションし、残渣をさらなる水で洗浄した。得られた固体を濾過し、濾過漏斗上で乾燥した後、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、粗生成物が暗赤色粉末として245g得られた。この物質を、さらに精製することなく次の工程に用いた。1HNMRδ09t3HCH3CH2CH2CH213m2HCH3CH2CH2CH216m2HCH3CH2CH2CH23034m6HCH3CH2CH2CH2N2355m2HNCH2385m2HNCH271s1H719d1H726crudedd1H761d81cruded1H89d1H2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化451Hベンズイミダゾール2イル2ニトロフェニルアミンの41の酢酸エチルメタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加し、混合物を最初に脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、11の酢酸エチルメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗451Hベンズイミダゾール2イルベンゼン12ジアミンを、橙色固体として得た。これを精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応粗451Hベンズイミダゾール2イルベンゼン12ジアミンで調製したものを、メタノールに溶解させた。これに、直前にメタノール中のナトリウムメトキシドで処理窒素下、40°Cにて1時間した2シアノピリジンの溶液を添加した。この混合物に、次に、酢酸を添加した。この混合物を、窒素下で一晩80°Cに加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣を5アンモニア水溶液で処理し、2日間5°Cに置き、水性層をデカンテーションし、水で十分に洗浄した。得られた赤色個体を濾過し、水で十分に洗浄し、ろ過漏斗上で乾燥し、アセトニトリルで洗浄した。これにより、粗生成物がレンガ橙色粉末として得られた。これを、アセトニトリル中で2日間スラリー化し、濾過し、乾燥させて、生成物をレンガ橙色粉末として500mg得た。MP142145oC1HNMRδ10t3HCH3CH2CH2CH214m2HCH3CH2CH2CH218m2HCH3CH2CH2CH23233m6HCH3CH2CH2CH2N237m2HNCH239m2HNCH2730d1H74dd1H769774m2H810d1H815dt1H824dd1H84d1H863m1H888d1H13CNMRδ1271972605215671021114411531155119712161221123912461250132913451374139314721478149715271531細胞毒性および放射線防護性の結果C50470PF276DMFm227DMF10205[実施例35]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンN14ニトロベンゼン13ジアミンの調製5クロロ2ニトロアニリン、2メトキシエチルアミン、および無水炭酸カリウムのNNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、135°Cで2日間撹拌した。サンプルのNMR分析により、出発物質が完全に変換されたことが分かった。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ、30分間激しく撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄した後、濾過漏斗上で乾燥させた。得られた個体を、ジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過し、さらなるジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、N14ニトロベンゼン13ジアミンを黄色~橙色の粉末として得、さらに精製することなく次の工程に用いた。1HNMRδ327dd2H356t2H565d1H592dd1H61s2H791d21Hベンズイミダゾール5イルアミンの調製水素化N14ニトロベンゼン13ジアミンの12の酢酸エタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加した。得られた混合物を脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通して直接ろ過して丸底フラスコに移した。これによって、約47mmolの還元された物質を含む溶液40mLを、エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩が入った丸底フラスコに移し、次のカップリング工程に手順を進めた。カップリング反応工程から得られたスラリーを、窒素下、90°Cで17時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粘度が高い赤色ガム状物を、希アンモニア水溶液で処理し、激しく混合し、2日間4°Cに置いた。次いで、上清をデカンテーションし、残渣をさらなる水で洗浄した。得られた固体を濾過し、濾過漏斗上で乾燥した後、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、粗生成物が暗赤色粉末として11g得られた。この物質を、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。1HNMRδ33crudet2H348crudet2H703s1H706d1H716d1H752d80dd1H885d1H2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化21Hベンズイミダゾール5イルアミンの41の酢酸エチルメタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加した。得られた混合物を脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、11の酢酸エチルメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗451Hベンズイミダゾール2イルベンゼン12ジアミンを得、これを精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応粗451Hベンズイミダゾール2イルベンゼン12ジアミンのとおりに調製したものをメタノールに溶解させた。これに、直前にメタノール中のナトリウムメトキシドで処理窒素下、40°Cにて1時間した2シアノピリジンの溶液を添加した。この混合物に、次に、酢酸を添加した。この混合物を、窒素下で一晩80°Cに加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣を5アンモニア水溶液で処理し、水性層をデカンテーションし、水で十分に洗浄した。得られた黒い半個体を減圧下で乾燥し、アセトニトリルでスラリー化し、得られた固体を濾過した。この固体を、アセトニトリル中で再び一晩スラリー化し、濾過し、乾燥して、生成物を褐色粉末として200mg得た。MP220225oC1HNMRδ331t2HNCH2357t2HOCH2686d1H696dd1H746d1H75crudedd1H787d1H79796m2H824d1H828d1H87d1H13CNMRδ44048070994411341140115211581216121812261251128513011373138214671474149715021533細胞毒性および放射線防護性の結果C501257PF219DMFm219DMF10166[実施例36]:2ベンズイミダゾール2’イルピリジン2ニトロ5チオモルフィン4イルフェニルアミンの調製5クロロ2ニトロアニリン、チオモルホリン、および無水炭酸カリウムのNNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、135°Cで1日間加熱した。サンプルのNMR分析により、出発物質が完全に変換されたことが分かった。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ、3時間激しく撹拌した。得られた褐色沈殿を濾過によって集め、水で洗浄した後、濾過漏斗上で乾燥させた。得られた褐色個体を、ジエチルエーテル中で洗浄し、濾過し、さらなるジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、2ニトロ5チオモルフィン4イルフェニルアミンを褐色粉末として得、さらに精製することなく次の工程に用いた。1HNMRδ26m4H375m4H595d1H61s2H618dd1H798d2ニトロ4フェニルアミンの調製水素化2ニトロ5チオモルフィン4イルフェニルアミンの11の酢酸エタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加した。得られた混合物を脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通して直接ろ過して、エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩が入った丸底フラスコに移し、次のカップリング工程に手順を進めた。カップリング反応工程から得られたスラリーを、窒素下、90°Cで17時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粘度が高い暗赤色オイルを、希アンモニア水溶液で処理し、激しく混合し、2日間4°Cに置いた。次いで、上清をデカンテーションし、残渣をさらなる水で洗浄した。得られた固体を濾過し、濾過漏斗上で乾燥した後、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、粗生成物が暗赤色粉末として20g得られた。この物質を、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。1HNMRδ315m4H35m4H704s1H718d1H723dd1H757d80dd1H889d1H2ベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化2ニトロ4フェニルアミンの41の酢酸エチルメタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加した。得られた混合物を脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、11の酢酸エチルメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗4ベンゼン12ジアミンを得、これを精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応粗4ベンゼン12ジアミンをメタノールに溶解させた。これに、直前にメタノール中のナトリウムメトキシドで処理窒素下、40°Cにて1時間した2シアノピリジンの溶液を添加した。この混合物に、酢酸を添加した。この混合物を、窒素下で一晩80°Cに加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣を5アンモニア水溶液で処理し、30分後に水性層をデカンテーションしたところ、オイルが固化した。この固体を水で十分に洗浄し、ろ過し、水で十分に洗浄し、濾過漏斗上で乾燥させた後、さらにアセトニトリルで洗浄した。これを乾燥して、生成物を橙色粉末として900mg得た。MP187193oC1HNMRδ29m4HS237m4HN2748754m2H770m1H777dd1H800dd1H815dt1H824dd1H84d1H861m1H889m1H13CNMRδ2705401019113911511157116712161219123712491288133313731381139514041477149715171531細胞毒性および放射線防護性の結果C50313PF164DMFm153DMF10149[実施例37]:2ピペラジン1’’’イルベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン4ピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルの調製5クロロ2ニトロアニリン、ピペラジン1カルボン酸ブチルエステルおよび無水炭酸カリウムのNNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、120°Cで2日間撹拌した。サンプルのNMR分析により、出発物質がほとんど変換されたことが分かった。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ、2時間激しく撹拌した。得られた黄色沈殿を濾過によって集め、水で洗浄した後、濾過漏斗上で乾燥させた。得られた黄色個体を、ジエチルエーテル中で洗浄し、濾過し、さらなるジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、4ピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルを黄色粉末として得、さらに精製することなく次の工程に用いた。1HNMRδ14s9H33m4H345m4H59d1H615s2H622dd1H80d1H4ピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルを、ジクロロメタン中に溶解させた。これに、トリフルオロ酢酸をゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、混合物をビーカーに注ぎ、氷中で冷却し、水中に溶解させた水酸化ナトリウムをゆっくりと加えると、生成物の一部が析出した。この混合物を、30分間撹拌した。この固体をろ過し、乾燥させて、生成物13gを得た。母液から有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、無水にし、蒸発させて、9bgのさらなる生成物を得た。合わせた固体により、生成物2ニトロ5ピペラジン1イルフェニルアミン22gが825の収率で得られた。1HNMRδ26m4H31m4H61s1H625d1H612s2H80d1H窒素雰囲気下で、トリエチルアミンを、無水DMF中の2ニトロ5ピペラジン1イルフェニルアミンに加え、混合物を氷水浴中で冷却した。この反応混合物に、シリンジで、ジメチルカルバミルクロライドをゆっくりと添加し、混合物を室温に戻し、一晩撹拌した。一晩撹拌した後、この反応混合物をゆっくりと冷水に注ぎ、1時間撹拌して生成物を凝固させた。これを濾過し、乾燥させて、生成物4ピペラジン1カルボン酸ジメチルアミドを黄色固体として12g得た。これを、さらに精製することなく用いた。1HNMRδ28s6H335s8H59d1H612s2H622dd1H80d1H421Hベンズイミダゾール5イルピペラジン1カルボン酸ジメチルアミドの調製水素化4ピペラジン1カルボン酸ジメチルアミドの11の酢酸エタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加した。得られた混合物を脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、窒素雰囲気下、セライトを通して直接ろ過して、エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩が入った丸底フラスコに移し、次のカップリング工程に手順を進めた。カップリング反応工程から得られたスラリーを、窒素下、90°Cで24時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粘度が高い黒色ガム状物を、希アンモニア水溶液で処理し、激しく混合し、1日間4°Cに置いた。次いで、上清をデカンテーションし、さらなる水で洗浄した。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥した後、ジエチルエーテルで2日間洗浄およびスラリー化した。これにより、生成物421Hベンズイミダゾール5イルピペラジン1カルボン酸ジメチルアミドが橙色粉末として15g得られた。この物質を、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。1HNMRδ27s6H305m4H321m4H687dd1H692s1H709d1H736d1H77s2H81dd1H87d1H2ピペラジン1’’’イルベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化421Hベンズイミダゾール5イルピペラジン1カルボン酸ジメチルアミドの41の酢酸エチルメタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加した。得られた混合物を脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、11の酢酸エチルメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗421Hベンズイミダゾール5イルピペラジン1カルボン酸ジメチルアミドを橙色固体として得、これを精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応粗421Hベンズイミダゾール5イルピペラジン1カルボン酸ジメチルアミドのとおりに調製したものを、メタノールに溶解させた。これに、直前にメタノール中のナトリウムメトキシドで処理窒素下、40°Cにて1時間した2シアノピリジンの溶液を添加した。この混合物に、次に、酢酸を添加した。この混合物を、窒素下で1日間80°Cに加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣を5アンモニア水溶液で処理し、2時間の間5°Cに置き、水性層をデカンテーションし、水で十分に洗浄した。得られた粘性のある個体を減圧下で乾燥し、アセトニトリル中で2日間スラリー化した。これを濾過することにより、わずかに不純物を含む物質を褐色固体として450mg得た。150mgのこの物質を、吸引式の焼結漏斗sinterfunnel上のシリカゲルプラグを通して溶出させたシリカゲルは、メタノール性アンモニアで最初に処理し、生成物をエタノールで溶出させた。これにより、生成物2ピペラジン1’’’イルベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンが、褐色粉末として75mg得られた。MP230oC。1HNMRδ285s6H2319m4HN2341m4HN2704712m2H746m1H777dd1H800dd1H79798m2H82683m2H87m1H13CNMRCD3ODHOAcδ37550710081142115111561159121612201236125913741379147814911498151715331650。細胞毒性および放射線防護性の結果C501199PF346DMFm182DMF10149[実施例38]:2アミノベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンN1N1メチル4ニトロベンゼン13ジアミンの調製5クロロ2ニトロアニリン、メチルアミン、および無水炭酸カリウムのNNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、115~120°Cで2日間撹拌した。サンプルのNMR分析により、出発物質が完全に変換されたことが分かった。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ、5°Cで一晩激しく撹拌した。得られた黄褐色沈殿を濾過によって集め、水で十分に洗浄した後、濾過漏斗上で乾燥させた。得られた黄褐色個体を、ジエチルエーテル中で洗浄し、濾過し、さらなるジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、N1N1メチル4ニトロベンゼン13ジアミンを黄褐色粉末として得た。1HNMRδ30s3H335s3H39m4H57d1H6063および622dbroadsoverlapping3H80d1H21Hベンズイミダゾール5イルメチルアミンの調製水素化N1N1メチル4ニトロベンゼン13ジアミンの11の酢酸エタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加した。得られた混合物を脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、窒素雰囲気下、セライトを通して直接ろ過して、エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩が入った丸底フラスコに移し、次の工程の手順を進めた。カップリング反応工程から得られたスラリーを、窒素下、80°Cで36時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粘度が高いガム状物を、希アンモニア水溶液で処理し、激しく混合し、2日間4°Cに置いた。次いで、上清をデカンテーションし、さらなる水で洗浄した。得られた固体を濾過し、濾過漏斗上で乾燥した後、ジエチルエーテルでスラリー化した。これにより、粗生成物が粉末として10g得られた。この物質を、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。1HNMRδ296s3H332s3H342358twocrudem68m2H707d1H739d1H80d1H87s1H2アミノベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化21Hベンズイミダゾール5イルメチルアミンの41の酢酸エチルメタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加し、混合物を脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過して、11の酢酸エチルメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗45メチルアミノ1Hベンズイミダゾール2イルベンゼン12ジアミンを、粘度の高いオイルとして得た。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応粗45メチルアミノ1Hベンズイミダゾール2イルベンゼン12ジアミンのとおりに調製したものを、メタノールに溶解させた。これに、直前にメタノール中のナトリウムメトキシドで処理窒素下、40°Cにて1時間した2シアノピリジンの溶液を添加した。この混合物に、次に、酢酸を添加した。この混合物を、窒素下で1日間80°Cに加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣を5アンモニア水溶液で処理し、一晩5°Cに置いた。次いで、水性層をデカンテーションし、残渣を水で洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた半個体を、アセトニトリル中で一晩スラリー化して、褐色粉末を得た。これを濾過することにより、わずかに不純物を含む物質を褐色固体として250mg得た。150mgのこの物質を、吸引式の焼結漏斗上のシリカゲルプラグを通して溶出させたシリカゲルは、メタノール性アンモニアで最初に処理し、生成物をジクロロメタン中5のエタノールからジクロロメタン中10のエタノールまでの勾配で溶出させた。これにより、生成物2アミノベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンが、暗赤色粉末として59mg得られた。MP150~155°C。1HNMRδ299s3H337s3H351t358t6869m2H7475m2H77d1H7980m2H8283m2H87d1H13CNMRδ388533579702955112111391149911571216121712231249130013691372140414761477149714981532細胞毒性および放射線防護性の結果C50412PF88DMFm155DMF10132[実施例39]:2エチルアミノベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンN12エチル4ニトロベンゼン13ジアミンの調製5クロロ2ニトロアニリン、2エチルアミンおよび無水炭酸カリウムのNNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、120°Cで3日間撹拌した。サンプルのNMR分析により、出発物質が80変換されたことが分かった。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を塩水で洗浄し、蒸発させ、乾燥した。得られた橙黄色オイルを、5cmx6cmのシリカゲルプラグによるシリカゲル濾過にかけて50酢酸エチル石油スピリット、次いで100酢酸エチルで溶出させた。これを蒸発させて、橙色~赤色の液体11gを得た。1HNMRδ32q2H334s3H35m2H36m2H365t2H56d1H59dd1H620broads2H787d1H21Hベンズイミダゾール5イル2エチルアミンの調製水素化N12エチル4ニトロベンゼン13ジアミンの11の酢酸エタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加した。得られた混合物を脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、セライトを通して直接ろ過して、エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩が入った丸底フラスコに移し、次のカップリング工程に手順を進めた。カップリング反応工程から得られたスラリーを、窒素下、80°Cで17時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粘度が高いオイルを、希アンモニア水溶液で処理し、激しく混合し、一晩4°Cに置いた。次いで、上清をデカンテーションし、さらなる水で洗浄した。得られた半固体を減圧下で乾燥し、ジエチルエーテルで1時間スラリー化した。生成物がまだ半固体の形態であったため、この物質を、さらなる精製を試みることなく次の工程に直接用いた。1HNMRδ317t2H32s3H34m2H35m2H356t2H655m2H71d1H724d864d1H2エチルアミノベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化21Hベンズイミダゾール5イルメチルアミンの41の酢酸エチルメタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加し、混合物を脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過して、11の酢酸エチルメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗452エチルアミノ1Hベンズイミダゾール2イルベンゼン12ジアミンを、粘度の高いオイルとして得た。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応粗452エチルアミノ1Hベンズイミダゾール2ylベンゼン12dジアミンのとおりに調製したものを、メタノールに溶解させた。これに、直前にメタノール中のナトリウムメトキシドで処理窒素下、40°Cにて1時間した2シアノピリジンの溶液を添加した。この混合物に、次に、酢酸を添加した。この混合物を、窒素下で1日間80°Cに加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣を5アンモニア水溶液で処理し、3時間5°Cに置いた。次いで、水性層をデカンテーションし、残渣を水で洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた半個体を、ジエチルエーテル中でまずスラリー化した後、アセトニトリルで一晩スラリー化した。これを濾過することにより、わずかに不純物を含む物質を褐色粉末として得た。100mgのこの物質を、吸引式の焼結漏斗上のシリカゲルプラグを通して溶出させた生成物をジクロロメタン中2のエタノールからジクロロメタン中120のエタノールまでの勾配で溶出させた。これにより、生成物2エチルアミノベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンが、暗赤褐色粉末として25mg得られた。MP183~186°C。MP183~186oC1HNMRδ33m2H339s3H359m2H36m2H37t2H67dd1H68s1H74d1H744crudet1H772d1H788798m2H8283m2H87cruded1H13CNMR440579694699718943113111361151115712151225124812841370138213911403143814641474149515011529細胞毒性および放射線防護性の結果C501730PF1715DMFm270DMF10150[実施例40]:2ピペラジン1’’’イルベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン54ピペラジン1イル2ニトロフェニルアミンの調製5クロロ2ニトロアニリン、1ピペラジン、および無水炭酸カリウムのNNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、120~130°Cで1日間撹拌した。サンプルのNMR分析により、出発物質が完全に変換されたことが分かった。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ、激しく撹拌した。得られた黄褐色沈殿を濾過によって集め、塩水で洗浄し、濾過漏斗上で乾燥した。得られた黄褐色固体を、ジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過し、洗浄し、さらなるジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、54ピペラジン1yl2ニトロジフェニルアミンを、黄褐色粉末として得た。1HNMRδ240250m6H319s3H325m4H341t2H616d1H634dd1H720broads2H776d1H454ピペラジン1イル1Hベンズイミダゾール2イル2ニトロフェニルアミンの調製水素化54ピペラジン1イル2ニトロフェニルアミンの11の酢酸エタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加した。得られた混合物を脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、窒素雰囲気下、セライトを通して直接ろ過して、エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩が入った丸底フラスコに移し、次のカップリング反応に手順を進めた。カップリング反応工程から得られたスラリーを、窒素下、80°Cで24時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粘度が高いガム状物を、希アンモニア水溶液で処理し、激しく混合し、1日間4°Cに置いた。次いで、上清をデカンテーションし、残渣をさらなる水で洗浄した。得られた固体をろ過し、濾過漏斗上で乾燥した後、ジエチルエーテルでスラリー化した。これにより、粗生成物が、橙色粉末として10g得られた。この物質を、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。1HNMRδ240260m6H30310m4H320s3H342t2H87m1H81d1H74d1H716869m2H2ピペラジン1’’’イルベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化454ピペラジン1イル1Hベンズイミダゾール2イル2ニトロフェニルアミンの41の酢酸エチルメタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加し、混合物をまず脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過して、11の酢酸エチルメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗454ピペラジン1イル1Hベンズイミダゾール2イルベンゼン12ジアミンを、粘度の高いオイルとして得た。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応粗454ピペラジン1イル1Hベンズイミダゾール2イルベンゼン12ジアミンのとおりに調製したものを、メタノールに溶解させた。これに、直前にメタノール中のナトリウムメトキシドで処理窒素下、40°Cにて1時間した2シアノピリジンの溶液を添加した。この混合物に、次に、酢酸を添加した。この混合物を、窒素下で1日間80°Cに加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣を5アンモニア水溶液で処理し、一晩5°Cに置いた。次いで、水性層をデカンテーションし、残渣を水で洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた半個体を、アセトニトリルで2日間にわたってスラリー化すると、淡褐色粉末が得られた。これを濾過し、アセトニトリルで洗浄することにより、生成物2ピペラジン1’’’イルベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを淡褐色粉末として得た。MP164~166°C。1HNMRδ262t2HCH2270m4HN230310m4HN2320s3H342t2H70dd1H708s1H7475m2H77d1H7980m2H8283m2H869cruded1H13CNMRδ493529568579682101111371151115411571215121912481344137113871393140214771478149615211528細胞毒性および放射線防護性の結果C50807PF202DMFm198DMF10177[実施例41]:2ピペラジン1’’’イルベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン24ピペラジン1イルエタノールの調製5クロロ2ニトロアニリン、2ピペラジン1イルエタノール、および無水炭酸カリウムのNNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、120~125°Cで1日間撹拌した。サンプルのNMR分析により、出発物質が完全に変換されたことが分かった。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ、激しく撹拌し、一晩5°Cに冷却した。得られた黄色沈殿を濾過によって集め、水で十分に洗浄し、濾過漏斗上で乾燥した。得られた黄褐色固体を、ジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過し、洗浄し、さらなるジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、24ピペラジン1イルエタノールを、黄色粉末として得た。1HNMRδ250260m6H330m4H360m2H59cruded1H61broads2H625crudedd1H776d1H2421Hベンズイミダゾール5イルピペラジン1イルエタノールの調製水素化24ピペラジン1イルエタノールの11の酢酸エタノール中の溶液に、窒素下で、5活性炭担持パラジウムを添加した。得られた混合物を脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、窒素雰囲気下、セライトを通して直接ろ過して、エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩が入った丸底フラスコに移し、次のカップリング工程に手順を進めた。カップリング反応工程から得られたスラリーを、窒素下、80°Cで1日間加熱した後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粘度が高い半固体を、希アンモニア水溶液で処理し、激しく混合し、1日間4°Cに置いた。次いで、上清をデカンテーションし、残渣をさらなる水で洗浄した。得られた固体をろ過し、濾過漏斗上で乾燥した後、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、粗生成物が、レンガ橙色粉末として19g得られた。この物質を、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。1HNMRδ31crudet2H320broadm4H360broadd2H37broadm2H385broadd2H76s1H72d1H727d1H804d1H89s1H2ピペラジン1’’’イルベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化2421Hベンズイミダゾール5イルピペラジン1イルエタノールの41の酢酸エチルメタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加し、混合物をまず脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過して、11の酢酸エチルメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗2421Hベンズイミダゾール5イルピペラジン1イルエタノールを、赤色固体として得た。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応粗2421Hベンズイミダゾール5イルピペラジン1イルエタノールのとおりに調製したものを、メタノールに溶解させた。これに、直前にメタノール中のナトリウムメトキシドで処理窒素下、40°Cにて1時間した2シアノピリジンの溶液を添加した。この混合物に、次に、酢酸を添加した。この混合物を、窒素下で1日間80°Cに加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣を5アンモニア水溶液で処理し、一晩5°Cに置いた。次いで、水性層をデカンテーションし、残渣を水で洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた半個体を、アセトニトリルで一晩スラリー化すると、赤褐色粉末が得られた。これを濾過することにより、わずかに不純物を含む物質800mgを褐色粉末として得た。100mgのこの物質を、吸引式の焼結漏斗上のシリカゲルプラグを通して溶出させたシリカゲルを最初にメタノール性アンモニアで処理し、生成物をエタノールからエタノール中10のメタノール性アンモニアまでの勾配で溶出させた。これにより、生成物2ピペラジン1’’’イルベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンが、暗赤褐色粉末として44mg得られた。MP218~221°C。MP218221oC1HNMRδ25t2HCH2270m4HN2310m4HN2362t2HCH2694dd1H703broads1H734742m2H766broadd1H78279m2H820825m2H863cruded1H13CNMRCD3ODHOAcδ524555585102011431151115712171221124012511338137413881397142414741478149815251535細胞毒性および放射線防護性の結果C50906PF196DMFm195DMF10144[実施例42]:2ベンズイミダゾール2’’イルベンズイミダゾール2’イルピリジンN1モルホリン4イル4ニトロベンゼン13ジアミンの調製5クロロ2ニトロアニリン、モルホリン4イルアミン、および無水炭酸カリウムのNNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、120°Cで2日間撹拌した。サンプルのNMR分析により、出発物質が完全に変換されたことが分かった。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ、激しく撹拌し、一晩5°Cに冷却した。得られた沈殿を濾過によって集め、水で十分に洗浄し、濾過漏斗上で乾燥した。得られた固体を、ジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過し、洗浄し、さらなるジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、N1モルホリン4yl4ニトロベンゼン13ジアミンを得た。1HNMRδ330m4HN2380m4HO259d1H61broads2H625dd1H80d1H21Hベンズイミダゾール5イルモルホリン4イルアミンの調製水素化N1モルホリン4イル4ニトロベンゼン13ジアミンの11の酢酸エタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加した。えら得た混合物を脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、窒素雰囲気下、セライトを通して直接ろ過して、エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩が入った丸底フラスコに移し、次の工程に手順を進めた。カップリング反応工程から得られたスラリーを、窒素下、80°Cで24時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粘度が高いガム状物を、希アンモニア水溶液で処理し、激しく混合し、一晩4°Cに置いた。次いで、上清をデカンテーションし、残渣をさらなる水で洗浄した。得られた固体をろ過し、濾過漏斗上で乾燥した後、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、粗生成物が、暗赤色粉末として10g得られた。この物質を、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。1HNMRδ310m4H370m4H70s1H73m2H755d1H80d1H812H885s1H2ベンズイミダゾール2’’イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化21Hベンズイミダゾール5イルモルフィン4イルアミンの41の酢酸エチルメタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加し、混合物をまず脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過して、11の酢酸エチルメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗451Hベンズイミダゾール2ylベンゼン12ジアミンを、粘度の高いオイルとして得た。これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応粗451Hベンズイミダゾール2イルベンゼン12ジアミンのとおりに調製したものを、メタノールに溶解させた。これに、直前にメタノール中のナトリウムメトキシドで処理窒素下、40°Cにて1時間した2シアノピリジンの溶液を添加した。この混合物に、次に、酢酸を添加した。この混合物を、窒素下で36時間80°Cに加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣を5アンモニア水溶液で処理し、5時間5°Cに置いた。次いで、水性層をデカンテーションし、残渣を水で洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた半個体を、アセトニトリルで36時間スラリー化すると、褐色粉末が得られた。これを濾過することにより、わずかに不純物を含む物質200mgを褐色粉末として得た。100mgのこの物質を、シリカゲルカラムを通すクロマトグラフィーにかけた物質をジクロロメタン中5のエタノールからジクロロメタン中100のエタノールまでの勾配で溶出させた。これにより、生成物2ベンズイミダゾール2’’イルベンズイミダゾール2’イルピリジンが、暗赤褐色粉末として40mg得られた。MP198~205°C1HNMRδ310m4HN2380m4HO2698dd1H703s1H740748m2H768d1H782794m2H820825m2H863broadd1H13CNMRδ50766799711411149115211571216121812271250132113731399147614921493149715111532細胞毒性および放射線防護性の結果C502064PF178DMFm186DMF10138[実施例43]:2エチルアミノベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン2エチルアミノベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、上述した2ベンズイミダゾール2’’イルベンズイミダゾール2’イルピリジンと同様の方法で、上記スキームに従って合成した。第一の工程で用いた求核剤は、N1N1ジメチルエタン12ジアミンであった。最終生成物エチルアミノベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンは、暗赤色液体として単離し、蒸発させて固体/粉末とした。1HNMRδ294s6HN2340t2HNCH2360t2HNCH2695d1H702dd1H756d1H770dq1H806822m3H84m1HH3856m1H886m1H細胞毒性および放射線防護性の結果C501177PF112DMFm161DMF10128[実施例44]:2エトキシベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン2エトキシベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、上述した2ベンズイミダゾール2’’イルベンズイミダゾール2’イルピリジンと同様の方法で、上記スキームに従って合成した。第一の工程で用いた求核剤は、2ジメチルアミノエタノールであった。最終生成物2エトキシベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンは、黄褐色固体として単離した。1HNMRδ300s6HN2370t2HNCH245t2HOCH2730dd1H740d1H760broadm1H774d1H800820m3H84d1H856broads1H880broadm1H細胞毒性および放射線防護性の結果C501456PF176DMFm188DMF10150[実施例45]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン2ニトロ5フェニルアミンの調製5クロロ2ニトロアニリン、ヘキサヒドロピリダジン塩酸塩、および無水炭酸カリウムのNNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、115~120°Cで3日間撹拌した。サンプルのNMR分析により、出発物質が完全に変換されたことが分かった。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ、激しく撹拌し、一晩4°Cに冷却した。得られた褐色沈殿を濾過によって集め、水で十分に洗浄し、濾過漏斗上で乾燥した。これを、ジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過し、洗浄し、さらなるジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、2ニトロ5フェニルアミンを得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。1HNMRδ1831356376417952ニトロ451Hベンズイミダゾール2イルフェニルアミンの調製水素化2ニトロ5フェニルアミンの11の酢酸エタノール中の溶液に、窒素下で、5活性炭担持パラジウムを添加した。得られた混合物を脱気した後、水素雰囲気下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、窒素雰囲気下、セライトを通して直接ろ過して、エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩が入った丸底フラスコに移し、次のカップリング工程に手順を進めた。カップリング反応工程から得られたスラリーを、窒素下、80~90°Cで36時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた紫色オイルを、希アンモニア水溶液で処理し、激しく混合し、一晩4°Cに置いた。適切な量の沈殿が無かったため底に半固体が少量濃化していた、溶液をデカンテーションし、両方の部分濃化した半固体および水性フラクションを別個に蒸発させて水を除去した。次いで、得られた濃い液体を、無水エタノールで共蒸発させて、残った水を共沸によって除去した。両方のフラクションに生成物が含まれていた。半固体フラクションの純度がより高い一方、水性フラクションは17gあったがそれほど純度が高くなかった。合計粗収率は833であった。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。1HNMRδ1628307027087879808852ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化2ニトロ451Hベンズイミダゾール2イルフェニルアミンの21の酢酸エチルメタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加し、混合物をまず脱気した後、水素雰囲気下バルーン、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、メタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗ジアミンを、紫色オイルとして得た。これを、精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応粗ジアミンを、メタノールに溶解させた。これに、直前にメタノール中のナトリウムメトキシドで処理窒素下、40°Cにて1時間した2シアノピリジンの溶液を添加した。これら全ての混合物に、酢酸を添加した。この混合物を、窒素下で1日間80°Cに加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、得られたえび茶色の残渣を5アンモニア水溶液で処理し、1日間5°Cに置いた。次いで、水性層をデカンテーションし、残渣を水で十分に洗浄してデカンテーションした。得られた残渣を、無水エタノールを用いて共蒸発させて水を除去し、アセトニトリル中で一晩スラリー化した。このアセトニトリルをデカンテーションし、得られた半固体を乾燥した。これをにより、生成物が暗赤色半固体として1g得られた。04gのこの物質を、メタノール中1のトリエチルアミンで予め処理した12gのシリカゲルに予め吸着させた。これを、2x10cmのシリカゲルカラムジクロロメタン中の20メタノール1のトリエチルアミンで平衡化させておいたものにチャージし、ジクロロメタン中の20メタノールからジクロロメタン中の100メタノール、さらに最終的にはメタノール中の10のメタノール性アンモニアまでの勾配で溶出させた。生成物は、主としてメタノール中の10のメタノール性アンモニアで溶出した。溶媒を除去すると、240mgの生成物が得られた。1HNMRδ1831534668672737478798258387[実施例46]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジン52ニトロフェニルアミンの調製5クロロ2ニトロアニリン、NNジメチルヒドラジン、および無水炭酸カリウムのNNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、125°Cで3日間撹拌した。サンプルのNMR分析により、出発物質が完全に変換されたことが分かった。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ、激しく撹拌し、一晩4°Cに冷却した。得られた褐色沈殿を濾過によって集め、水で十分に洗浄し、濾過漏斗上で乾燥した。これを、ジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過し、洗浄し、さらなるジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、52ニトロフェニルアミンを黄色固体として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。1HNMRδ305761795451Hベンズイミダゾール2イル2ニトロフェニルアミンの調製水素化52ニトロフェニルアミンの11の酢酸エタノール中の溶液に、窒素下で、5活性炭担持パラジウムを添加した。得られた混合物を脱気した後、水素雰囲気バルーン下、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、窒素雰囲気下、セライトを通して直接ろ過して、エチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩が入った丸底フラスコに移し、次のカップリング工程に手順を進めた。この還元生成物は不安定であるようであり、急速に暗色化する。カップリング反応工程から得られたスラリーを、窒素下、80~90°Cで72時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた紫色オイルを、希アンモニア水溶液で処理し、激しく混合し、一晩4°Cに置いた。上清をデカンテーションし、沈殿を再び水で洗浄し、デカンテーションし、残った水を蒸発によって除去した。得られた固体を、エーテル中で一晩スラリー化し、濾過して、褐色固体19gを得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。1HNMRδ30677087377818652ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化粗2ニトロ451Hベンズイミダゾール2ylフェニルアミンの41の酢酸エチルメタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加し、混合物をまず脱気した後、水素雰囲気下バルーン、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、メタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗ジアミンを、暗褐色オイルとして得た。これを、精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応粗ジアミンを、メタノールに溶解させた。これに、直前にメタノール中のナトリウムメトキシドで処理窒素下、40°Cにて1時間した2シアノピリジンの溶液を添加した。これら全ての混合物に、酢酸を添加した。この混合物を、窒素下で1日間80°Cに加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、得られた赤褐色の残渣を5アンモニア水溶液で処理し、1日間5°Cに置いた。固体が形成されなかったが粗生成物が粘度の高いオイルとして容器のそこに分離した。次いで、水性層をデカンテーションし、残渣を水で十分に洗浄し、得られた暗赤色フィルムをアセトニトリルと共に撹拌して、粗固体05gを得た。この固体025gを、酢酸エチル中1のトリエチルアミンで平衡化させた2x9シリカゲルカラム上、酢酸エチル中1~10のメタノールで溶出させるクロマトグラフィーにかけた。生成物65mgを、暗赤褐色固体として単離した。1HNMRδ30697447779826868細胞毒性および放射線防護性の結果C50746PF279DMFm171DMF10129[実施例47]:5フルオロ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製5フルオロピリジン2カルボニトリルに、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液を添加し、この溶液を、窒素下、40~45°Cの油浴中で100分間加熱した。次いで、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンの無水メタノールおよび氷酢酸中の溶液を添加し、混合物を窒素下で穏やかに一晩撹拌した。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水に溶解させ、希アンモニア溶液を用いてpH8の塩基性にした。40分間撹拌した後、淡褐色懸濁液を、遠心分離し、上清を除去した。次いで、この固体を水、次いでアセトニトリルで処理した各処理において、遠心分離し、上清を除去した。残った固体を減圧下で乾燥させて、褐色のガラス状固体を得た。次いで、この物質をメタノールに溶解させ、シリカカートリッジにチャージし、メタノールで溶出させて、5フルオロ2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを、くすんだ黄色粉末として得た。mp196~199°C。1Hnmrδ300s3H4’’’MeN321t2HNCH2334mNCH2369d2HNCH2396d2HNCH2732d1HH4741dd1HH6773d1HH7790ddd1HH4802dd1HH7’814dd1HH6’846dd1HH3853dd1HH4’874d1HH613Cnmrδ4364’’’MeN493C2’’’6’’’546C3’’’5’’’1025C4115011631168C4’C6C7’C71229C6’1240C5’1242dC31250dC41341C7a1388C3a’orC3a1390dC61403C3aorC3a’1415C7a’1450C21485C515271531C2’C21614dC5MSmz428HRMSmz42819934C24H23FN7の理論質量:42819935細胞毒性および放射線防護性の結果C505375PF400DMFm246DMF10220[実施例48]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イル4ピリジンの調製4トリフルオロメチル2ピリジンカルボニトリルに、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液を添加し、この溶液を、窒素下、40~45°Cの油浴中で105分間加熱した。次いで、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンの無水メタノールおよび氷酢酸中の溶液を添加し、混合物を窒素下で穏やかに19時間撹拌した。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水に溶解させ、希アンモニア溶液を用いてpH8の塩基性にした。オイル状の沈殿を、40分間撹拌して、もろいの淡褐色懸濁液を得、これを遠心分離し、上清を除去した。次いで、この固体を水、次いでアセトニトリルで処理した各処理において、遠心分離し、上清を除去した。残った固体を減圧下で乾燥させて、くすんだ黄色粉末を得た。この物質の一部をメタノールに溶解させ、シリカカートリッジにチャージし、メタノールで溶出させて、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イル4ピリジンを、黄色粉末として得た。mp203~208°C。1Hnmrδ301s3H4’’’MeN321t2HNCH2335mNCH2368d2HNCH2396d2HNCH2732d1HH4741dd1HH6773d1HH7788m1HH5801dd1HH7’809dd1HH6’852m1HH4’866s1HH3905d1HH613Cnmrδ4364’’’MeN494C2’’’6’’’547C3’’’5’’’1027C41154116411681171C4’C6C7’C711801212C3C51234C6’1241q4F3C1249C5’1346C7a1392C3a’orC3a1403dC41405C3aorC3a’1414C7a’1485C51502C21522C615271529C2’C2MSmz478HRMSmz47819599C25H23F3N7の理論質量:47819615細胞毒性および放射線防護性の結果C50233PF638DMFm275DMF10258[実施例49]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イル5ピリジンの調製5ピリジン2カルボニトリルに、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液を添加し、この溶液を、窒素下、40~45°Cの油浴中で90分間加熱した。次いで、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンの無水メタノールおよび氷酢酸中の溶液を添加し、混合物を窒素下で穏やかに19時間撹拌した。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水に溶解させ、希アンモニア溶液を用いてpH9の塩基性にした。オイル状の沈殿が、ガラスの表面に堆積した。水性液体を、除去し、物質を水40分間撹拌して、もろいの淡褐色懸濁液を得、これを遠心分離し、上清を除去した。次いで、この固体を水で処理し、激しく掻き回してもろい固体を得た。40分間撹拌した後、懸濁液を遠心分離し、上清を除去した。次いで、この固体を、水、次いでアセトニトリルで処理した各処理において、遠心分離し、上清を除去した。この固体を減圧下で乾燥させて、くすんだ黄色粉末を得た。この物質の一部をメタノールに溶解させ、シリカカートリッジにチャージし、メタノールで溶出させて、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イル5ピリジンを、黄色粉末として得た。mp320°C。1Hnmrδ300s3H4’’’MeN321t2HNCH2334mNCH2368d2HNCH2397d2HNCH2732d1HH4741dd1HH6773d1HH7802d1HH7’809dd1HH6’838dd1HH4853d1HH4’856d1HH3911s1HH613Cnmrδ4364’’’MeN494C2’’’6’’’547C3’’’5’’’1027C41153116411681172C4’C6C7’C71224C31234C6’1248q5CF31251C5’1279qC51348C7a1357C413941405C3a’C3a1415C7a’1475C61485C5152015251529C2C2’C2MSmz478HRMSmz47819601C25H23F3N7の理論質量:47819615細胞毒性および放射線防護性の結果C50122PF331DMFm238DMF10221[実施例50]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イル4メチルピリジンの調製4メチルピリジン2カルボニトリルに、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液を添加し、この溶液を、窒素下、40~45°Cの油浴中で110分間加熱した。次いで、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンの無水メタノールおよび氷酢酸中の溶液を添加し、混合物を窒素下で穏やかに19時間撹拌した。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水に溶解させ、3Mアンモニア溶液を用いてpH8~9の塩基性にした。さらなる水を添加し、油状の懸濁液をnブタノールで抽出した。ブタノール抽出液を、水で洗浄し、蒸発させて、褐色オイルを得た。このオイルを、アセトニトリルで処理し、40分間撹拌してもろいオリーブ色固体を得、さらにアセトニトリルで粒状化した。この固体を、メタノールに加熱しながら溶解させ、シリカゲルカートリッジにチャージし、酢酸エチルメタノールの勾配で溶出させて、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イル4メチルピリジンを、黄色粉末として得た。mp204~209°C。1Hnmrδ200m2HH3’’’H5’’’225m2HH3’’’5’’’258s3H4Me361m2HH2’’’6’’’391m2HH2’’’6’’’409tt1HH4’’’758dq1HH5774dd1HH6792d1HH7799d1HH4807dd1HH7’827m2HH3H6’864dd1HH4’873d1HH613Cnmrδ2114Me348C3’’’5’’’497C2’’’6’’’680C4’’’1010C41151115511691176C4’C6C7’C71215C5’122612341269C3C5C6’1309C7a1369C3a1400C3a’1416C7a’1480C214991501C4C51504C615091543C2’C2MSmz425HRMSmz42520844C25H25N6Oの理論質量:42520844細胞毒性および放射線防護性の結果C501343PF235DMFm179DMF10133[実施例51]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イル5メチルピリジンの調製5メチルピリジン2カルボニトリルに、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液を添加し、この溶液を、窒素下、40~45°Cの油浴中で110分間加熱した。次いで、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンの無水メタノールおよび氷酢酸中の溶液を添加し、混合物を窒素下で穏やかに19時間撹拌した。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水に溶解させ、3Mアンモニア溶液を用いてpH8~9の塩基性にした。この混合物を40分間撹拌すると、もろい灰色固体の均一な懸濁液が得られ、これを遠心分離し、上清を除去した。残渣を水、次いでアセトニトリルで処理した各処理において、遠心分離し、上清を除去した。残った固体をメタノールに溶解させ、シリカゲルカートリッジにチャージし、メタノールで溶出させて、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イル5メチルピリジンを、黄色粉末として得た。mp208~213°C。1Hnmrδ200m2HH3’’’H5’’’224m2HH3’’’5’’’251s3H5Me360m2HH2’’’6’’’391m2HH2’’’6’’’409tt1HH4’’’772dd1HH6791d1HH7797m2HH4H4806d1HH7’828m2HH3H6’862d1HH4’875m1HH613Cnmrδ1845Me349C3’’’5’’’497C2’’’6’’’680C4’’’1009C41150115411671175C4’C6C7’C71212C5’12221224C3C6’1307C7a1365C51368C3a1384C41399C3a’1415C7a’1455C21500C51508C2’orC21510C61543C2orC2’MSmz425HRMSmz42520846C25H25N6Oの理論質量:42520844細胞毒性および放射線防護性の結果C501239PF587DMFm207DMF10190[実施例52]:2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製52ニトロアニリンの調製cis26ジメチルモルホリンの無水NNジメチルアセトアミド中の溶液に、炭酸カリウム、次いで5クロロ2ニトロアニリンを添加し、混合物を、窒素下、120°Cの油浴中で46時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、集めた固体を水、次いでエチルエーテルで注意深く洗浄した後、P2O5上、減圧下で乾燥させて、52ニトロアニリンを、淡黄土色粉末として得た。1Hnmr1δ126d6H2’6’diMe256dd2HH3’5’358m2HH3’5’372m2HH2’6’594d1HH6614br2H1NH2627dd1HH4802d1HH3参考文献10WO0220500A24ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの調製水素化52ニトロアニリンの41の酢酸エチルメタノール中の溶液に、5活性炭担持パラジウムを添加した。得られた反応混合物を、水素雰囲気下、25時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、濾過した固体をメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を減圧下で濃縮して、粗2アミノ4アニリンを得た。これを次の工程に即座に用いた。カップリング反応粗2アミノ4アニリンで調製したものおよびエチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩を、無水エタノールおよび氷酢酸中、窒素下で19時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水に懸濁させ、濃アンモニア水を用いて約pH11にまで塩基性にした。2~3時間撹拌した後、生成した赤い沈殿を集めpor3の焼結漏斗、水で注意深く洗浄した後、減圧下、P2O5上で一晩乾燥させて、4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンを、暗赤色粉末として得た。mp147°C。1Hnmrδ126d6H26diMe254dd2HH35362d2HH35386m2HH26721d1HH4’723d1HH6737dd1HH6’762d1HH7’796dd1HH5892d1HH313Cnmrδ19226diMe564C35730C26996C4’1131C41153117012121264C3C6C6’andC7’1291C21320C3a’orC7a’1335C51358C7a’orC3a’148914911507C1C2’andC5’MSmz735368HRMSmz36817163C19H22N5O3の理論質量:368171722ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの調製水素化4ベンズイミダゾール2’イル2ニトロアニリンの41の酢酸エチルメタノール中の溶液に、5活性炭担持パラジウムを添加し、得られた反応混合物を、水素雰囲気下、21時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、濾過した固体をメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を減圧下で濃縮して2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンを得た。これを次の工程に即座に用いた。カップリング反応2シアノピリジンを、メタノール性ナトリウムメトキシド溶液で処理し、窒素下、40~45°Cの油浴中で2時間加熱した。次いで、加熱を停止し、2アミノ4ベンズイミダゾール2’イルアニリンの無水エタノール中の溶液、次いで氷酢酸を添加し、混合物を窒素下で19時間穏やかに還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を希アンモニア溶液で処理し、1時間撹拌した。黄褐色の懸濁液を遠心分離し、上清を除去し、残渣を水、次いでアセトニトリルで処理した各処理において、遠心分離し、上清を除去した。残渣をメタノールに溶解させ、シリカゲルカラムにチャージし、41の酢酸エチルメタノールで溶出させて、2ベンズイミダゾール2イルベンズイミダゾール2’イルピリジンを橙色ガラス状固体として得た。mp195197°C。1Hnmrδ127d6H2’’’6’’’diMe252dd2HH3’’’5’’’364appd2HH3’’’5’’’386m2HH2’’’6’’’723d1HH4740dd1HH6765ddd1HH5769d1HH7803d1HH7’811m2HH4H6’840brd1HH3851d1HH4’885m1HH613Cnmrδ1922’’’6’’’Me566C3’’’5’’’729C2’’’6’’’999C41151115711631169C4’C6C7’C71221C5’12261228C3andC6’1261C51312C7a1372C3a’C3aorC7a’1383C414021416C3a’C3aorC7a’14851500C2C5andC2’orC21507C61510C2C5andC2’orC21542C2orC2’MSmz849397HRMSmz42520831C25H25N6Oの理論質量:42520844細胞毒性および放射線防護性の結果C501335PF559DMFm175DMF10140[実施例53]:21Hインドール2’’イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの合成611Hインドールの合成250mlの丸底フラスコに、6ブロモ11Hインドール、Cs2CO3、Pd2dba3、RuPHOS、トルエン、Nメチルピペラジンを入れ、脱気し、窒素をフラッシュさせた。次いで、反応フラスコを100oCに週末の間加熱した。この時点での分析により、出発物質の大部分が生成物に変換されていた。室温に冷却した後、この溶液をEtOAcで希釈し、セライトの層を通して濾過し、さらなるEtOAcで洗浄し、蒸発させた。得られたオイルをシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、生成物を粘度の高いオイル静置により結晶化したとして31g得た。1HNMRδ777487387337166965322623323612トリブチルスズ1Hインドールの合成611Hインドールを、最初に強度に乾燥させた後、無水THFに溶解させ、70°Cに冷却した。次いで、同じ内温に保ちながらnBuLiを滴下により添加した。この混合物を70°Cで撹拌し、これに、15mLのTHF中の塩化トリブチルスズを滴下により添加した。この温度で1時間撹拌した後、反応混合物を室温に戻し、一晩撹拌した。反応を、水の添加によって停止させ、EtOAcで抽出し、抽出液を水で繰り返し洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物78gを得た。次いで、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけて生成物いくらかのトリブチルスズ不純物がまだ混入していたを単離し、褐色の粘度の高いオイルとして47g得た。1HNMRδ757371368566532256232281513110854611Hインドール2イル2ニトロフェニルアミンの合成DMF中の612トリブチルスタンニル1Hインドールおよび4ブロモ2ニトロアニリンを、RBフラスコに入れた後、脱気し、窒素をフラッシュさせた。Pd4を添加し、窒素下で100°Cに一晩過熱した。この時点での分析により、出発物質が全て生成物に変換されたことが示された。後処理は、EtOAcで希釈し、飽和NH4Clで繰り返し洗浄しすることによった。組成生物のNMRスペクトルは、生成物の窒素原子の酸化状態がさまざまであることにより、複雑であった。この粗生成物を、クロマトグラフィーによって精製した16cmx6cmシリカゲルカラム、ジクロロメタンからジクロロメタン中の10メタノールまでの勾配で溶出。関連するフラクションを全て集め橙色の粘度の高いオイル、30g、さらなる精製または化学シフトの帰属をすることなく次の工程に直接用いた。6611Hインドール2イル2ピリジン2イル1Hベンズイミダゾールの合成4611Hインドール2イル2ニトロフェニルアミンを、73のMeOHHOAcに溶解させ、5の活性炭担持パラジウムの存在下で一晩水素化した。次いで、この溶液を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させた。得られたジアミンをメタノールに溶解させた。これに、直前にメタノール中のナトリウムメトキシドで処理窒素下、40°Cにて15時間した2シアノピリジンの溶液を添加した。この混合物に、酢酸を添加した。この混合物を、窒素下で一晩80°Cに加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣を5アンモニア水溶液で処理し、5°Cに1日間置き、水性層をデカンテーションし、水で十分に洗浄した。得られた淡褐色固体を単離し、エーテルで洗浄して、生成物150mgを得た。この物質は完全に純粋ではないが、次の工程に用いることができた。1HNMRδ8682797876574737271695652925242321Hインドール2’’イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの合成粗6611Hインドール2イル2ピリジン2イル1Hベンズイミダゾールを、メタノールに溶解させ、これに、削り屑状のMgを添加した。この混合物を、超音波洗浄機で3x90分間超音波処理した。得られたスラリーを蒸発させて、大部分の溶媒を除去し、ジクロロメタンに溶解させた。この橙色抽出液を、飽和NH4Clで繰り返し洗浄し、無水にし、蒸発させた。エマルジョンが形成されたため、回収率が少なく、これをクロマトグラフィーにかけることによりシリカゲルカラム、91のジクロロメタンで予め処理した4cmx2cmのカラム、ジクロロメタン中の10メタノールからジクロロメタン中の20メタノール、次いでメタノールまでの勾配で溶出させた、約80~90の純度の生成物20mgが得られた。1HNMRδ898483828179787775703836312929細胞毒性および放射線防護性の結果C50341PF49DMFm130DMF10121[実施例54]:2ベンズイミダゾール2’’イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの合成2メチルアミノエタノールの合成5クロロ2ニトロアニリン、2メチルアミノエタノール、および無水炭酸カリウムのNNジメチルアセトアミド中の混合物を、窒素下、125°Cで1日間撹拌した。サンプルのNMR分析により、出発物質が完全に変換されたことが分かった。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ、激しく撹拌し、一晩4°Cに冷却した。得られた黄色沈殿を濾過によって集め、水で十分に洗浄し、濾過漏斗上で乾燥した。これを、ジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過し、洗浄し、さらなるジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、2メチルアミノエタノールを黄色固体として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。1HNMRδ77572625954753553429521Hベンズイミダゾール5イルメチルプロピルアミンの合成水素化2メチルアミノエタノールの11の酢酸エタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加した。得られた混合物を脱気し、次いで水素雰囲気下バルーン、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、窒素雰囲気下、セライトを通してエチル4アミノ3ニトロベンゼンカルボキシイミダート塩酸塩が入った丸底フラスコに直接濾過し、次のカップリング工程に手順を進めた。カップリング反応工程から得られたスラリーを、窒素下、80°Cで24時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた暗色オイルを、希アンモニア水溶液で処理し、激しく混合し、一晩4°Cに置いた。上清をデカンテーションし、沈殿した固体を再び水で洗浄し、デカンテーションし、残った水を蒸発によって除去した。得られた黒色固体を、エーテル中で一晩スラリー化し、濾過して、生成物を、10gの黒色~紫色の固体を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。1HNMRδ8680576573706656646355332952ベンズイミダゾール2’’イルベンズイミダゾール2’イルピリジンの合成水素化粗21Hベンズイミダゾール5イルメチルプロピルアミンの31の酢酸エチルメタノール中の溶液に、窒素下で、5の活性炭担持パラジウムを添加した。得られた混合物を最初に脱気し、次いで水素雰囲気下バルーン、室温で1日間撹拌した。次いで、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を濃縮して、粗ジアミンを暗褐色オイルとして得、これを精製することなく次の工程に用いた。カップリング反応粗ジアミンを、メタノールに溶解させた。これに、直前にメタノール中のナトリウムメトキシドで処理窒素下、40°Cにて1時間した2シアノピリジンの溶液を添加した。これら全ての混合物に、酢酸を添加した。この混合物を、窒素下で1日間80°Cに加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、得られた案赤色オイルを5アンモニア水溶液で処理し、1日間5°Cに置いた。この上清をデカンテーションし、沈殿した固体を水で再び洗浄し、デカンテーションし、残った水を蒸発によって除去した。得られた固体をアセトニトリルで3日間にわたってスラリー化し、濾過して、粗生成物270mgを褐色粉末として得た。この固体130mgを、91のジクロロメタン:メタノール性アンモニアで平衡化させた2cmx9cmのシリカゲルカラム上、ジクロロメタン中10のエタノールからジクロロメタン中50のエタノールまでの勾配で溶出させるクロマトグラフィーにかけた。生成物30mgを、赤褐色固体として単離した。1HNMRδ86282782787657470683634295細胞毒性および放射線防護性の結果C50943PF202DMFm187DMF10115[実施例55]:マウス舌の口腔粘膜の局所放射線防護マウス近交系C3HNeu系のマウスは、theMedicalFacultyCarlGustavCarus、Dresden、Germanyにおける繁殖コロニーから供給された。これらの動物を、規定の病原体フリー条件下で繁殖および飼育した。飼育は、湿度および温度の管理された条件下とした。自動化光プログラムは、午前6時から午後6時までの点灯で1212時間の明暗リズムに制御した。マウスは、おがくず床敷上で、ケージ当たり最高で10匹を、サイズ3Macrolonケージ中に保った。標準マウス飼料および標準パースペクス飲水瓶からの濾過した市水道水を自由に与えた。照射マウス舌の下面中央の3mm×3mmの照射野に、毎分378Gyの線量率が得られる20ミリアンペアの管電流および15cmの焦点皮膚間距離で操作されるDarpac150MC装置から25kVのx線を照射した。麻酔マウスを、予め温められたアルミニウムブロックの中央円筒孔内に仰臥位で置いた。舌を、ピンセットを使用してブロックの天井の孔を通して導き、舌の上面を、両面接着テープでブロックの外面に固定した。頭を、ポリスチレンの楔により支え、舌の底部の牽引および結果としての低酸素症を回避した。コリメーターは、舌の下面にわたって中央に位置する3×3mm2ウィンドウ付きの1mm厚アルミニウムプレートとした。10匹のマウスの群に、10~20Gyの範囲で5つの異なる線量を照射した。照射前処置照射の1時間前に、製剤10マイクロリットルを、置換式マイクロピペットを使用して麻酔マウスの舌の下面に適用した。30分後、製剤の第二の10マイクロリットルアリコートを適用し、マウスを、30分後に照射した。局所製剤プロピレングリコール中または水中の適切な薬物のストック溶液を、Poloxamer407ゲルの水溶液およびまたはプロピレングリコール中のヒドロキシプロピルセルロースの溶液で、ならびに、水およびまたはプロピレングリコールで希釈し、2つの製剤の各々を製造した製剤1水中の30プロピレングリコール中にPoloxamer40720およびヒドロキシプロピルセルロース1中の薬物10または30mMを含有したゲル、および製剤2ヒドロキシプロピルセルロース1の最終濃度を含有するプロピレングリコール中に薬物10、30または60mMを含有した液体。製剤3ヒドロキシプロピルセルロース2の最終濃度を含有する水中に薬物30mMを含有した液体。点数化およびデータ解析照射後の様々な時間に、麻酔マウスの舌の下面を毎日調べた。使用する計数的評価項目エンドポイントは、融合性粘膜炎RTOGEORTCグレード3に対応する粘膜潰瘍とした。図例にプロットされているデータは、粘膜潰瘍のエンドポイントについて、少なくとも連続2日にわたって点数化された10匹のマウスの群の割合である。放射線量効果曲線は、Prism50曲線フィッティングプログラムを使用し、単一パラメーターシグモイド形相関で作成し、群中のマウスの50が粘膜潰瘍エンドポイントに達する、補間後の放射線量に対応するED50値を出した。結果を、図3~7に示す。[実施例56]:静脈内2PHによるマウス空腸の放射線防護C3HHeJマウスに、5匹の群で、073Gy分の線量率にて137Csγ線での全身照射の2時間前に、静脈内注射による2PHを投与した。マウスを、照射後3日と14時間に安楽死させ、空腸を切除した。5つの1cm空腸切片を、各マウスから採取し、微小孔テープで束ねた後に中性緩衝ホルマリン中で固定した。次いで、サンプルをパラフィン包埋し、切片化し、ヘマトキシリンエオシンで染色する。生存陰窩クロノゲンの増殖から生じる濃染コロニーをカウントし、1周当たりのコロニーに基づいて点数化した。図8は、放射線単独対照と比較した2PH処置マウスについての再生性陰窩クロノゲンについての生存曲線を示している。2つの実験群の各々についてのデータを、式は、DGyの放射線量後の1周当たりの生存クロノゲン数であり、Sは、陰窩当たりのクロノゲン数であり、αは、致死事象に対応する放射線量の逆数であるにフィットさせた。カーブフィッティングにより誘導されるαについての値はΑ対照05290048Gy1α2PH04310039Gy1であった。これらの2つの値から、123015の線量修飾係数が得られた。[実施例57]:皮下M2PBによるマウス空腸の放射線防護。2ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンビヒクル溶液を、リン酸緩衝溶液93mLにHPCD36gを溶かして30vw溶液とすることにより調製した。M2PBHPCDストック溶液は、HPCDビヒクル溶液2mLに約30mgのM2PBを溶かすことにより調製し、極めて水溶性の錯体を形成させた。M2PBの濃度は、345nmにおける吸光係数4×108M1cm1を使用して、45MeOH01TFA中に適切に希釈した後で測定した。M2PBHPCDストック溶液を、HPCDビヒクル中で875mgmLまで希釈して最終M2PBHPCD製剤を調製し、体重1g当たり8×103mlの容積で肩甲骨間に、マウスに皮下注射した。それに続く照射および解析は、実施例56について記載した通りであった。結果を、図9に示す。例えば、ポリエチレングリコール中のメチルプロアミン、2PHまたはM2PBの溶液の皮下投与を使用する空腸モデルによる同様の実験において観察されていた、皮下注射部位における局所の反応または毒性の徴候はなかった。参考文献