"化学式Iの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であって、式中、Ar1は、5~6員アリール又はヘテロアリール基、3~6員シクロアルキル基、3~6員ヘテロシクリル基又はC3~C6アルキル基であり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハドアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、又は、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成する二つの置換基、又は、一つ以上のアリール部分であり得るアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基へ、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル基と共に結合又は縮合している、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル部分を形成する二つの置換基であって、各置換基は任意に一つ以上の、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシと置換されていてもよい二つの置換基、から選択され、L1は、R2’がR2とともにオキソ置換基を形成するか、又は、L1がカルボニル若しくはスルホニルであるか、又は、L1が-C=O-CH2であって、式中C=Oがピペリジン窒素と結合しており、CH2がAr1と結合している条件下で、ハロ、メチル又はエチルから選択された一つ以上の基によって任意に置換されたC1~C2アルキレンであり、R1は、H、C1~C4アルキル、アリール又はアラルキル基であり、各前記アルキル、アリール、又はアラルキル基は、任意に、ハロ又はヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換されていてもよく、R1’は、H又はC1~C4アルキル基であり、R2は、H又はC1~C4アルキル基であり、R2’は、H若しくはC1~C4アルキル基であるか、又は、L1が任意にハロ、メチル又はエチルから選択された一つ以上の基によって置換されたC1~C2アルキレンである場合、R2’はR2とともにオキソ置換基を形成し、R3は、H又は任意に一つのヒドロキシで置換されたC1~C4アルキル基であり、R3’は、H又はC1~C4アルキル基であり、X1及びX2は、独立的に、N又はC-Zから選択され、式中Zは、X1及びX2が両方C-Zであり得ない条件下で、H又はC1~C2アルキルであり、L2は、単結合又はカルボニルであり、Ar2は、5~6員アリール又はヘテロアリール基であり、前記各アリール、又はヘテロアリール基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハドアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニルアルキル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、又は、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成する二つの置換基から選択された一つ以上の基によって任意に置換されるか、又は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール部分であり得るアリール若しくはヘテロアリール基に縮合されていてもよく、各置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノアルコキシ若しくはアルコキシカルボニルアミノアルコキシから選択された、一つ以上の置換基によって更に、任意に置換され、式中、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’はHであり、L1はカルボニルであり、L2は単結合であり、X2はNであり、Ar1は、任意に、ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1ハロアルキルから選択された一つ以上の基によって置換された6員アリールであり、Ar2は、ハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、メトキシから選択された一つ以上の基によって任意に置換されているか、又は、アリール基若しくは、一つ以上のハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、メトキシによって更に任意に置換されたヘテロアリール基に融合縮合された5~6員アリール又はヘテロアリール基である場合、Ar1はフェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジハロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3,4-ジハロフェニル、3,5-ジハロフェニル、3,4,5-トリハロフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、2,3-ジシアノフェニル、2,4-ジシアノフェニル、3,5-ジシアノフェニル、3-シアノ-4-ハロフェニル、4-C1~C3アルキルフェニル、3,4-ジC1~C3アルキルフェニル、3,5-ジC1~C3アルキルフェニル、4-C1ハロアルキルフェニルであり、Ar2は、2-C1~C3アルキルチアゾール-4-イル、5-C1~C3アルキルチアゾール-4-イル、ピリジン-2-イル、4-ハロピリジン-2-イル、4-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、5-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、6-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、キノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、8-ハロキノリン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イルであり、但し、以下の;-式中、L1がCoであり、L2が単結合であり、X1がNであり、X2がCHであり、且つAr2が置換フェニルである化合物は除外されており、-Ar1は、置換又は不置換ピラゾロ1,5-aピリジン-2-イルでも、置換又は不置換ピラゾロ1,5-aピリミジン-2イル部分でもなく、-化学式Iの化合物は、以下のいずれでもない:1-メチル-7-3-フェニル-5-イソキサゾリルカルボニル-3-4-ピリジニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、7-2-ベンジル-1,3-チアゾール-4-イルカルボニル-1-メチル-3-4-ピリジニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aイpラジン3-1-メチル-3-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルカルボニル-1-イミダノン、7-5-4-メトキシフェニル-2-フロイル-1-メチル-3-4-ピリジニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、1-メチル-3-4-ピリジニル-7-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチエン-3-イルカルボニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、2-2-1-メチル-3-2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イル-2-オキソエチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、7-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イルカルボニル-1-メチル-3-4-ピリジニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、8-フルオロ-2-1-メチル-3-4-ピリジニル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルカルボニルキノリン、1-メチル-3-2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル-7-2-2-チエニル-1,3-チアゾール-4-イルカルボニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、7-3-フルオロ-4-エトキシベンゾイル-1-メチル-3-4-ピリジニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、7-3-エチル-5-メチル-4-イソキサゾリルカルボニル-1-メチル-3-4-ピリジニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、3-2-1-メチル-3-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イル-2-オキソエチル-43H-キナゾリノン、3-1-メチル-3-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルカルボニル-6,7-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-45H-オン、7-3-2-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルカルボニル-1-メチル-3-4-ピリジニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、3-1-メチル-3-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルカルボニル-4H-ピリド1,2-aピリミジン-4-オン、1-エチル-3-2-メトキシフェニル-7-3-1H-ピラゾール-1-イルベンゾイル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、1-メチル-7-3-フェニル-1-ピペリジニルアセチル-3-4-ピリジニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、1-メチル-3-2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル-7-1,2,5-チアゾール-3-イルカルボニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、2,3-ジヒドロベンゾb1,4ダイオキシン-6-イル1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルメタノン、3-1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-7-カルボニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-21H-オン、2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルメタノン、1-メチル-3-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イル8-メチルイミダゾ1,2-aピリジン-2-イルメタノン、2,3-ジヒドロチエノ3,4-b1,4ダイオキシン-5-イル1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルメタノン、2-メチル-6-1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-7-カルボニル-4,5-ジヒドロピリダジン-32H-オン、3-2-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イル1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルメタノン、2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルメタノン、1-メチル-3-2-メチルチアゾール-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イル2-チオフェン-2-イルチアゾール-4-イルメタノン、3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルメタノン、1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イル4,5,6,7-テトラヒドロベンゾbチオフェン-3-イルメタノン、2,4-ジクロロフェニル3-ピリジン-2-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-78H-イルメタノン、2,4-ジフルオロフェニル3-ピリジン-2-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-78H-イルメタノン、3-クロロフェニル3-ピリジン-2-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-78H-イルメタノン、2-3-ピリジン-2-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-7-カルボニルベンゾニトリル、2,6-ジクロロフェニル3-ピリジン-2-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aチアゾロ4,3-aピラジン-78H-イルメタノン、2,3-ジクロロフェニル3-ピリジン-2-イル-5,6-ジヒドロ-1,3,4チアゾロ4,3-aピラジン-78H-イルメタノン、2,3-ジクロロフェニル3-5-メチルピリジン-2-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-78H-イルメタノン、2,3-ジクロロフェニル3-6-メチルピリジン-2-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-78H-イルメタノン、である、化学式Iの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。化学式Ibを有する請求項1に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であって、式中、Ar1、Ar2、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、X1、X2が請求項1において規定した通りである、化学式Ibを有する請求項1に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。化学式Icを有する請求項2に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であって、式中、aは、R1を前記ピペラジン部分へ結びつける結合を示し、且つ、Ar1、Ar2、R1、R1’、X1及びX2は、請求項2において規定された通りである、化学式Icを有する請求項2に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。化学式Id-1、Id-2、Id-3、及びId-4から選択される請求項3に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であって、式中、aは、R1を前記ピペラジン部分へ結びつける結合を指し、Ar2、R1、X1及びX2は、請求項2において規定された通りであり、R4,R4’、R5、R5’及びR6は、独立的に、H、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアマイノ、カルバモリう、アルキルカルバモイル、カルバモリウアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキリスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、又は、R5がR4若しくはR6と共に、又はR5’がR4’若しくはR6と共に、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成するか、又は、R5がR4若しくはR6と共に、又は、R5’がR4’若しくはR6’と共に、それらが付着するフェニル基に縮合するアリール部分を形成し、各置換基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピルから選択される一つ以上の基によって置換され、R7はH又はメチルであり、R7’はH又はメチルであり、Ar4は、シクロアルキル又はアリール基であり、各シクロアルキル又はアリール基は、任意に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、ハロアルコキシ、アリールオキシから選択される日取る以上の基によって置換され、M1はN又はC-R4であり、式中、R4は、H、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、各置換基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピルから選択された一つ以上の基によって更に置換され、M2はNであるか、又は、M1がNである条件下でC-R5であり、式中、R5は、H、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキシカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、各置換基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピルから選択された一つ以上の基によって更に置換され、M2はNであるか、又は、M1がNである条件下でC-R5であり、式中、R5は、H、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイルう、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、又は、R5がR6と共にアルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成するか、又は、それらが付着するピリジニル基に縮合するアリール部分を形成し、それぞれの該置換基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピルから選択される一つ以上の追加の置換基によって置換されていてもよく、ここで、化学式Id-1中、R1がHであり、X2がNであり、R4、R4’、R5、R5’及びR6は、独立的に、H、ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1ハロアルキルから選択され、Ar2は5~6員アリール又は、任意に、ハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシ、アルコキシから選択された一つ以上の基で置換されているか、又は、任意に、一つ以上のハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、メトキシによって置換されたアリール基に縮合されている場合、R4、R4’、R5、R5’及びR6は、Hであるか、又は、R4、R4’、R5’及びR6はHであり、且つ、R5はハロであるか、又は、R4’、R5’、R6がHであり、且つ、R4、R5がハロであるか、又は、R4、R4’、R5’はHであり、且つ、R5、R6は独立的にハロであるか、又は、R4、R4’はHであり、且つ、R5、R5’、R6はハロであり、Ar2は2-C1~C3アルキルチアゾール-4-イル、5-C1~C3アルキルチアゾール-4-イル、ピリジン-2-イル、4-ハロピリジン-2-イル、4-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、5-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、6-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、キノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、8-ハロキノリン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イルである、化学式Id-1、Id-2、Id-3、及びId-4から選択される請求項3に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。化学式Ie-1、Ie-2及びIe-3から選択された、請求項4に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であって、式中、aは、R1を前記ピペラジン部分へ結びつける結合を指し、Ar2、R1、X1及びX2は、請求項2において規定された通りであり、R5及びR6は、独立的に、H、ハロ、シアノ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ヘテロアリールから選択され、各アリール及びヘテロアリール基は、任意に、ハロ、アルキル、シクロプロピルから選択された一つ以上の基によって置換されるか、又は、R5及びR6は共に、それらが付着するフェニル環に縮合するフェニル部分を形成し、R8、R8’、R9、R9’及びR10は、独立的に、H、ハロ、ハロアルキル、シクロプロピル若しくはハロアルコキシから選択されるか、又は、R8、R8’、R9、R9’はHであり、且つ、R10はフェノキシであり、M1及びM2は、請求項4において規定された通りであり、ここで、化学式Ie-1中、R1はHであり、X2はNであり、R5及びR6は、独立的に、H、ハロ、シアノ、C1~C3アルキルから選択され、Ar2は、任意に、ハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、アルコキシから選択された一つ以上の基によって置換された、又は、任意に一つ以上のハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、メトキシによって置換されたアリール基に縮合した、6員アリール又はヘテロアリール基である場合、R6はHであり、且つ、R5はHであるか、又は、R5はHであり、且つ、R6はハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1ハロアルキルであるか、又は、R5及びR6は独立的にハロであり、Ar2は、2-C1~C3アルキルチアゾール-4-イル、5-C1~C3アルキルチアゾール-4-イル、ピリジン-2-イル、4-ハロピリジン-2-イル、4-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、5-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、6-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、キノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、8-ハロキノリン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イルである、化学式Ie-1、Ie-2及びIe-3から選択された、請求項4に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。化学式If-1、If-2、If-3、If-4、If-5、If-6、If-7及びIf-8から選択される請求項3に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であって、式中、aは、R1を前記ピペラジン部分へ結びつける結合を指し、Ar1、R1、X1及びX2は、請求項2において規定した通りであり、R11、R12、R12’及びR13は、独立的に、H、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、又は、R12がR11若しくはR13と共に、又は、R13がR12’と共に、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成するか、又は、R12がR11若しくはR13と共に、それらが付着するピリジル基に縮合する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリール部分を形成し、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換され、Ar5は、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、若しくはアリールスルホニルアルキル基であり、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル任意に、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ若しくは、アルコキシカルボニルアミノアルコキシで置換されているから選択される、一つ以上の基によって置換され、X3は、O又はSであり、R14は、H又はメチルであり、Ar6は、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基であり、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール又はヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換され、R15は、H又はメチルであり、R16は、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール基であり、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換され、R17は、H、メチルであるか、又は、R17がR16と共に、それらが付着するチアゾリル基に縮合するシクロアルキル若しくはアリール部分を形成し、従って、縮合環系を形成し、前記縮合環系は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換され、X5は、O又はS又はN-R36であり、式中、R36は、H又はC1~C3アルキルであり、Ar7は、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基であり、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール又はヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換され、X6は、O、S又はN-R36’であり、式中、R36’は、H又はC1~C3アルキルであり、R14’は、H又はメチルであり、R34は、H、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルであり、R35は、H、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルであり、ここで、化学式If-1中、R1は、Hであり、X2は、Nであり、Ar1は、ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1ハロアルキルから選択された一つ以上の基によって任意に置換された、6員アリールであり、R11、R12、R12’及びR13は、独立的に、H、ハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、メトキシから選択されるか、又は、R12がR11若しくはR13と共に、それらが付着し、任意にハロ、C1~C3アルキル、メトキシ、若しくはヒドロキシルで置換されるピリジル基に縮合した、アリール若しくはヘテロシクリル若しくはヘテロアリール部分を形成する場合、Ar1は、フェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、2,3-ジクルルフェニル、3,4-ジハロフェニル、3,4,5-トリハロフェニル、4-シアノフェニル、4-C1~C3アルキルフェニル、4-C1ハロアルキルフェニルであり、R11、R12、R12’及びR13はHであるか、又は、R11、R12、R12’はHであり、且つ、R13はハロ、C1~C3アルキルであるか、又は、R11、R12’、R13はHであり、且つ、R12はC1~C3アルキルであるか、又は、R12、R12’、R13はHであり、且つ、R11はC1~C3アルキルであるか、又は、R11、R12、R12’及びR13は、それらが付着するピリジル基と共に、キノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、若しくは8-ハロキノリン-2-イル部分を形成し、化学式If-4中、R1は、Hであり、X2は、Nであり、Ar1は、ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1ハロアルキルから選択される一つ以上の基によって任意に置換された、6員アリールであり、R17はR16と共に、それらが付着するチアゾリル基に縮合するシクロアリール又はアリール部分を形成し、従って、縮合環系を形成し、前記縮合環系は、任意に、ハロ、C1~C3アルキル、メトキシ又はヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換される場合、Ar1は、フェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、3,4-ジハロフェニル、3,4,5-トリハロフェニル、4-シアノフェニル、4-C1~C3アルキルフェニル、4-C1ハロアルキルフェニルであり、R17及びR16は、それらが付着するチアゾリル基と共に、ベンゾチアゾール-2-イル又は、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル部分を形成する、化学式If-1、If-2、If-3、If-4、If-5、If-6、If-7及びIf-8から選択される請求項3に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。化学式Ig-1、Ig-2、Ig-3、Ig-4、Ig-5、Ig-6、Ig-7、及びIg-8から選択された、請求項6に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、aは、R1を前記ピペラジン部分へ結びつける結合であり、Ar1、R1、X1及びX2は、請求項2において規定された通りであり、R14、R14’、R15、R34、R35、X3、X5及びX6は、請求項6において規定された通りであり、R12’及びR13は、独立的に、H、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、又は、R13はR12’と共にアルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル若しくはオキソから選択される一つ以上の基によって置換され、R18、R19、R19’及びR20は、独立的に、H、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択され、R21、R21’、R22、R22’及びR23は、独立的に、H、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、ヘテロシクリル任意にアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノアルコキシによって置換されているから選択され、R24、R24’、R25、R25’及びR26は、独立的に、H、ハロ、ハロアルキル、シクロプロピルから選択され、R27、R28、R29及びR30は、独立的に、H、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択され、R27’、R28’、R29’及びR30’は不存在であるか、又はR27’、R28’、R29’及びR30’は、R28、R29及びR30がHであり、且つR27がH、クロロ若しくはフルオロから選択される条件下で、Hであり、化学式Ig-4中で前記点線で表された二つの結合は、両方とも不存在であるか、又は、両方とも、R27’、R28’、R29’及びR30’が不存在である条件下で存在しており、R31、R31’、R32、R32’及びR33は、独立的に、H、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択され、ここで、化学式Ig-1中、R1はHであり、X2はNであり、Ar1は、ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1-ハロアルキルから選択された一つ以上の基によって任意に置換された6員アリールであり、R12’、R13、R18、R19、R19’及びR20は、独立的に、H、ハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、メトキシから選択される場合、Ar1はフェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、3,4-ジハロフェニル、3,4,5-トリハロフェニル、4-シアノフェニル、4-C1~C3アルキルフェニル、4-C1ハロアルキルフェニルであり、R12’、R13、R18、R19、R19’及びR20はHであるか、又は、R12’、R13、R19、R19’、R20はHであり、且つ、R18はフルオロ、クロロであり、化学式Ig-4中、R1はHであり、X2はNであり、Ar1は任意に、ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1ハロアルキルから選択された一つ以上の基によって置換された、6員アリールであり、R27、R28、R29及びR30は、独立的に、H、ハロ、C1~3アルキル、メトキシから選択され、R27’、R28’、R29’及びR30’は不存在であるか、又は、R28、R29及びR30がHであり、且つ、R27が、H、クロロ若しくはフルオロから選択される条件下でHである場合、Ar1はフェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、3,4-ジハロフェニル、3,4,5-トリハロフェニル、4-シアノフェニル、4-C1~C3アルキルフェニル、4-C1ハロアルキルフェニルであり、R27、R28、R29及びR30はHであり、R27’、R28’、R29’及びR30’は不存在であるか、又は、R27、R28、R29及びR30がHである条件下でHである、化学式Ig-1、Ig-2、I本発明は、化学式Iの化合物、それらの薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物だけではなく、NK-3受容体活性のアンタゴニストとしてのそのような化合物を含む化合物又は組成物の使用方法を包含する。一般的な態様において、本発明は、化学式Iの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を提供し、式中、Ar1は、5~6員アリール又はヘテロアリール基、3~6員シクロアルキル基、3~6員ヘテロシクリル基又はC3~C6アルキル基であり、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基のそれぞれは、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハトアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、又は、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成する二つの置換基、又は、一つ以上のアリール部分であり得るアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基へ、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル基と共に結合又は縮合している、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル部分を形成する二つの置換基であって、各置換基は任意に一つ以上の、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシと置換されていてもよい二つの置換基、から選択される、一つ以上の基で置換されていてもよい。L1は、R2’がR2と共にオキソ置換基を形成する条件下で、ハロ、メチル、若しくはエチルから選択された一つ以上の基によって任意に置換されたC1~C2アルキレンであるか、又は、L1は、カルボニル若しくはスルホニルであるか、又は、L1は、-C=O-CH2であり、式中、C=Oは、ピペラジン窒素に結合し、CH2はAr1に結合しており、R1は、H、C1~C4アルキル、アリール又はアラルキル基であり、各アルキル、アリール又はアラルキル基は、任意に、ハロ又はヒドロキシルから選択される一つ以上の基で置換されていてもよく、R1は、H又はC1~C4アルキル基であり、R2は、H又はC1~C4アルキル基であり、R2’は、H又はC1~C4アルキル基であるか、又はL1がC1~C2アルキレンである場合、任意に、ハロ、メチル、若しくはエチルで置換されていてもよく、R2’はR2と共に、オキソ置換基を形成し、R3は、H又は任意に一つのヒドロキシによって置換されていてもよいC1~C4アルキル基であり、R3’は、H又はC1~C4アルキル基であり、X1及びX2は、独立的に、N又はC-Zから選択され、式中ZはH又は、X1及びX2が両方C-Zであり得ない条件下でC1~2アルキルであり、L2は、単結合又はカルボニルであり、Ar2は、5~6員アリール又はヘテロアリール基であり、各アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、アルキルヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニルアルキル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、又は、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成する二つの置換基、又は、一つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール部分であり得るアリール又はヘテロアリール基と縮合する二つの置換基であって、各置換基は任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノアルコキシ若しくはアルコキシカルボニルアミノアルコキシで置換された、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択された、一つ以上の置換基で、任意に更に置換されていてもよい二つの置換基、から選択された一つ以上の基によって任意に置換されていてもよく、且つ、式中、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’がHであり、L1がカルボニルであり、L2が単結合であり、X2がNであり、Ar1が、ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1ハロアルキルから選択された一つ以上の基によって任意に置換されていてもよい6員アリールであり、Ar2が、ハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、メトキシから選択された一つ以上の基で任意に置換されているか、又は、ハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシ、メトキシによって任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基に縮合している場合、Ar1は、フェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、2,3-ジクルルフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,4-ジクルルフェニル、2,5-ジハロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,6-ジクルルフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、2,3-ジシアノフェニル、2,4-ジシアノフェニル、3,5-ジシアノフェニル、3-シアノ-4-ハロフェニル、4-C1~C3アルキルフェニル、3,4-ジC1~C3アルキルフェニル、3,5-ジC1~C3アルキルフェニル、4-C1ハロアルキルフェニルであり、且つ、Ar2は、2-C1~C3アルキルチアゾール-4-イル、5-C1~C3アルキルチアゾール-4-イル、ピリジン-2-イル、4-ハロピリジン-2-イル、4-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、キノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、8-ハロキノリン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イルであり;但し;-式中L1がCoであり、L2が単結合であり、X1がNであり、X2がCHであり、Ar2がフェニルで置換されている化合物は除外し、且つ、-Ar1がピラゾロ1,5-aピリジン-2イルで置換されているか不置換である、若しくはピラゾロ1,5-aピリミジン-2イル部分と置換されているか不置換であるかのいずれでもなく、且つ、式Iの化合物は、1-メチル-7-3-フェニル-5-イソキサゾリルカルボニル-3-4-ピリジニル-56,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、7-2-ベンジル-13-チアゾール-4-イルカルボニル-1-メチル-3-4-ピリジニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、3-{1-メチル-3-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルカルボニル}-1-インダノン、7-5-4-メトキシフェニル-フロイル-1-メチル-3-4-ピリジニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、1-メチル-3-4-ピリジニル-7-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチエン-3-イルカルボニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、2-{2-1-メチル-3-2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル-5,6-ジアヒロドイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イル-2-オキソエチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、7-1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イルカルボニル-1-メチル-3-4-ピリジニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、8-フルオロ-2-{1-メチル-3-4-ピリジニル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルカルボニル}キノリン、1-メチル-3-2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル-7-{2-2-チエニル-1,3-チアゾール-4-イルカルボニル}-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、7-3-フルオロ-4-メトキシベンゾイル-1-メチル-3-4-ピリジニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、7-3-エチル-5-メチル-4-イソキサゾリルカルボニル-1-メチル-3-4-ピリジニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、3-{2-1-メチル-3-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピリジン-78H-イル-2-オキソエチル}-43H-キナゾリノン、3-{1-メチル-3-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルカルボニル}-6,7-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-45H-オン、7-{3-2-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルカルボニル}-1-メチル-3-4-ピリジニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、3-{1-メチル-3-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イル-4H-ピリド1,2-aピリミジン-4-オン、1-エチル-3-2-メトキシフェニル-7-3-1H-ピラゾール-1-イルベンゾイル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、1-メチル-7-3-フェニル-1-ピペリジニルアセチル-3-4-ピリジニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、1-メチル-3-2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル-7-1,2,5-チアゾール-3-イルカルボニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン、2,3-ジヒドロベンゾb1,4ダイオキシン-6-イル}1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルメタノン、3-1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-7-カルボニル-5,6,7,8-テトラヒドルキノリン-21H-オン、2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルメタノン、1-メチル-3-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イル8-メチルイミダゾ1,2-aピリジン-2-イルメタノン、2,3-ジヒドロチエノ3,4-b1,4ダイオキシン-5-イル1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルメタノン、2-メチル-6-1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-7-カルボニル4,5-ジヒドロピラジン-32H-オン、3-2-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イル1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルメタノン、2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルメタノン、1-メチル-3-2-メチルチアゾール-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イル2-チオフェン-2-イルチアゾール-4-イルメタノン、3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イルメタノン、1-メチル-3-ピリジン-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-78H-イル4,5,6,7-テトラヒドロベンゾbチオフェン-3-イルメタノン、2,4-ジクロロフェニル3-ピリジン-2-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-78H-イルメタノン、2,4-ジフルオロフェニル3-ピリジン-2-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-78H-イルメタノン、3-クロロフェニル3-ピリジン-2-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-78H-イルメタノン、2-3-ピリジン-2-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-7-カルボニルベンゾニトリル、2,6-ジクロロフェニル3-ピリジン-2-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-78H-イルメタノン、2,3-ジクロロフェニル3-ピリジン-2-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-78H-イルメタノン、2,3-ジクロロフェニル3-5-メチルピリジン-2-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-78H-イルメタノン、2,3-ジクロロフェニル3-6-メチルピリジン-2-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-78H-イルメタノン、のいずれでもない。別の態様において、本発明は、本発明による少なくとも一つの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。本発明はまた、上記の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物の、NK-3受容体のモジュレータとして、好ましくは、NK-3受容体のアンタゴニストとしての使用にも関する。本発明は、更に、化学式Iの化合物又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、それを必要とする患者へ、治療上有効量を投与することを含む、うつ病、不安、精神異常、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害ADHD、痛み、痙攣、肥満、過敏性腸症候群並びに炎症性腸疾患を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、及び、慢性閉塞性肺疾患並び喘息並びに気道過敏性並びに気管支収縮並びに咳を含む気道の関連疾患、及び、良性前立腺肥大症BPH並びに転移性前立腺癌腫並びに精巣がん並びに乳がん並びにアンドロゲン依存性のざ瘡並びに男性型脱毛症並びに子宮内膜症並びに異常な思春期並びに子宮繊維症並びにホルモン依存性癌並びに高アンドロゲン血症並びに多毛症並びに男性化並びに多嚢胞性卵巣症候群PCOS並びにHAIR-AN症候群高アンドロゲン血症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫、卵巣卵胞膜細胞増殖症卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を含むHAIR-AN並びに高い卵巣内のアンドロゲン濃度例えば卵胞の成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症並びにアンドロゲン産生腫瘍卵巣または男性化副腎腫瘍の治療及び/又は予防方法を更に提供する。好ましくは、患者は、温血動物であり、より好ましくはヒトである。本発明は、更に、婦人科疾患と不妊の治療方法を提供する。特に、本発明は、治療上有効量の、化学式Iの化合物又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、それを必要とする患者へ投与することを含む、補助受胎のLHサージを抑制する方法を提供する。好ましくは、患者は温血動物であり、より好ましくは女性である。本発明は、更に、化学式Iの化合物又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、それを必要とする患者へ治療上有効量を投与することを含み、男性の去勢を引き起こすアンドロゲン産生に影響を与え、且つ、男性の性的犯罪者に性欲を抑制するための方法を提供する。好ましくは、患者は、温血動物であり、より好ましくは男性である。本発明はまた、化学式Iの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の、医薬としての使用を提供する。好ましくは、医薬は、うつ病、不安、精神異常、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害ADHD、痛み、痙攣、肥満、過敏性腸症候群並びに炎症性腸疾患を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、及び、慢性閉塞性肺疾患並び喘息並びに気道過敏性並びに気管支収縮並びに咳を含む気道の関連疾患、及び、良性前立腺肥大症BPH並びに転移性前立腺癌腫並びに精巣がん並びに乳がん並びにアンドロゲン依存性のざ瘡並びに男性型脱毛症並びに子宮内膜症並びに異常な思春期並びに子宮繊維症並びにホルモン依存性癌並びに高アンドロゲン血症並びに多毛症並びに男性化並びに多嚢胞性卵巣症候群PCOS並びにHAIR-AN症候群高アンドロゲン血症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫、卵巣卵胞膜細胞増殖症卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を含むHAIR-AN並びに高い卵巣内のアンドロゲン濃度例えば卵胞の成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症並びにアンドロゲン産生腫瘍卵巣または男性化副腎腫瘍の治療/又は予防のために使用される。医薬はまた、不妊症及び婦人科疾患の治療、並びに男性の去勢を引き起こすアンドロゲン産生に影響を与えるためにも使用され得る。上記の通り、本発明は、化学式Iの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物に関する。化学式Iの好ましい化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、以下の通りであり、式中;Ar1は、5~6員アリール又はヘテロアリール基、5~6員シクロアルキル基、C3~C6アルキル基であり、各アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハドアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハドアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、又は、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成する二つの置換基から選択された一つ以上の置換基によって任意に置換されるか、又は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくは一アリール部分であり得るヘテロシクロアルキル基に縮合しており、各置換基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ若しくはヘテロアリールオキシから選択された一つ以上の置換基によって更に任意に置換され、好ましくは、Ar1は、5~6員アリールであり、好ましくはフェニル、ヘテロアリール好ましくはピリジニル、イソプロピル、イソブチルであり、各アリール若しくはヘテロアリール基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択された一つ以上の基によって任意に置換されるか、又は、一アリール好ましくはフェニル部分であり得るアリール若しくはヘテロアリール基に縮合しており、各置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、ハロアルコキシ若しくはアリールオキシから選択された一つ以上の置換基によって更に任意に置換され、より好ましくは、Ar1はフェニル、ビアリール、好ましくは4-ビアリール、ヘテロビアリール、好ましくは4-チオフェン-2-イルフェニル、3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル、5-フェニルピリジン-2-イル、2-フェニルピリジン-5-イル、より好ましくは4-チオフェンン-2-イルフェニルであり、各ビアリール若しくはヘテロビアリールは、任意に、ハロ、アルキル、シクロプロピル、ハロアルキル、ハロアルコキシ若しくはアリールオキシから選択された一つ以上の置換基によって置換され、L1はカルボニルであり、及び/又は、R1はH、C1~C4アルキル、アリール又はアラルキル基であり、各アルキル、アリール、又はアラルキル基は、ハロ、又はヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって任意に置換されていてもよく、好ましくは、R1は、H、C1~C3アルキルであり、好ましくは、メチル又はイソプロピル、ヒドロキシエチル、フェニル、又はベンジル基であり、各フェニル又はベンジル基は、ハロ、好ましくはフルオロ又はクロロから選択された一つ以上の基によって任意に置換されていてもよく、より好ましくは、R1はH、メチル又は2-ヒドロキシエチルであり、及び/又は、R1’は、H又はメチルであり、好ましくは、R1’は、Hであり、及び/又は、R2、R2’、R3及びR3’は、Hであり、及び/又は、X1及びX2は、独立的に、N又はC-Zから選択され、式中、Zは、X1及びX2が両方ともC-Zであり得ず、好ましくは、X1及びX2は、X1及びX2が両方ともCHではない条件下で、独立的にN又はCHから選択されるという条件下で、H又はメチルであり、より好ましくは、X1及びX2は両方ともNであり、及び/又は、L2は単結合であり、及び/又は、Ar2は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシから選択される一つ以上の基によって置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基であるか、又は、一シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール部分であり得るヘテロアリール基に縮合しており、各置換基は、更に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ヘテロシクリル任意に、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルコキシカルボニルアミノ、アミノアルコキシ若しくはアルコキシカルボニルアミノアルコキシによって置換されるから選択された一つ以上の基によって置換され、好ましくは、Ar2は、縮合ヘテロアリール、好ましくはキノリン-2-イル、ベンゾdチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾdチアゾール-2-イル、ヘテロシクリルヘテロアリール、好ましくは2-ピロリジン-1-イルチアゾール-4-イル、2-ピペリジン-1-イルチアゾール4-イル、2-モルホリン-4-イルチアゾール-4-イル、2-ピペリジン-1-イルチアゾール-4-イル、ヘテロビアリール、好ましくは2-フェニルチアゾール-4-イル、2-フェニルオキサゾール-4-イル、2-フェニルチアゾール-5-イル、2-フェニルオキサゾール-5-イル、2-フェニルイミダゾール-4-イル、3-フェニルピラゾール-5-イル、5-フェニルピラゾール-3-イル、3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル、5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、5-フェニル-1,2,4-トリアゾール-3-イル、2-チオフェン-2-イルチアゾール-4-イル、2-ピリジン-2-イルチアゾール-4-イル、2-ピリジン-4-イルチアゾール-4-イル、2-キノリン-2-イルチアゾール-4-イル、2-ピラジン-2-イルチアゾール-4-イルであり、各縮合ヘテロアリール、ヘテロシクリルヘテロアリール及びヘテロビアリールは、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ヘテロシクリル任意に、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ若しくはアルコキシカルボニルアミノアルコキシによって置換され、及び/又は、式中、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’は、Hであり、L1は、カルボニルであり、L2は、単結合であり、X2は、Nであり、Ar1は、ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1ハロアルキルから選択された一つ以上の基によって任意に置換されていてもよい6員アリールであり、Ar2は、ハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、メトキシから選択される一つ以上の基によって任意に置換されているか、又は、一つ以上のハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、メトキシによって更に任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基に縮合していてもよい、5~6員アリール又はヘテロアリール基である場合、Ar1は、フェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、3,4-ジハロフェニル、3,4,5-トリハロフェニル、4-シアノデニル、4-C1~C3アルキルフェニル、4-C1ハロアルキルフェニルであり、好ましくは、Ar1は、フェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、4-シアノフェニル、4-トリル、4-トリフルオロメチルフェニルであり、Ar2は、2-C1~C3アルキルチアゾール-4-イル、5-C1~C3アルキルチアゾール-4-イル、ピリジン-2-イル、4-ハロピリジン-2-イル、4-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、5-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、6-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、キノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、8-ハロキノリン-2-イル、ネンゾチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イルであり、好ましくは、Ar2は、2-イソプロピルチアゾール-4-イル、5-メチルチアゾール-4-イル、ピリジン-2-イル、4-クロロピリジン-2-イル、4-メチルピリジン-2-イル、5-メチルピリジン-2-イル、6-メチルピリジン-2-イル、キノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、8-フルオロキノリン-2-イル、8-クロロキノリン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イルである。一実施形態において、化学式Iの好ましい化合物は、化学式Iaの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり:式中、Ar1、Ar2、L1、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、X1及びX2は、化学式Iについて上記で規定した通りである。化学式Iaの好ましい化合物は、化学式Ibの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり:式中、Ar1は、化学式Iについて上記で規定した通りであり、好ましくは、Ar1は、5~6員アリール又はヘテロアリール基、5~6員シクロアルキル基、又はC3~C6アルキル基であり、各アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル基は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、3~6員シクルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、又は、アルキレンジオキシ基を形成する二つの置換基から選択される一つ以上の基によって任意に置換されているか、又は、一つ以上のアリール部分であり得るアリール又はヘテロアリール基に縮合していてもよく、各置換基は、更に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシから選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、より好ましくは、Ar1は、5~6員アリール基、好ましくはフェニル基であるか、又は、5~6員ヘテロアリール基、好ましくは、ピラゾリル、ピリジニルであり、より好ましくは、ピラゾリル、C3~C6アルキル基であり、各アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルファモイルアミノ若しくはアルキレンジオキシ基を形成する二つの置換基から選択される一つ以上の基によって任意に選択されているか、又は、一つ以上のアリール部分であり得るアリール又はヘテロアリール基に縮合していてもよく、各置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリールオキシ、又はゲテロアリールオキシから選択される一つ以上の置換基によって、更に、任意に置換されていてもよく、更により好ましくは、Ar1は、5~6員アリール、好ましくはフェニルであり、又は、ヘテロアリール、好ましくは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり、より好ましくは、ピラゾリル基、イソブチルであり、各アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、好ましくはクロロ又はフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくは、-CF3又はCHF2、シクロアルキル、好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくは、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、より好ましくは、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-5-イル、イソチアゾール-5-イル、更により好ましくは、チオフェン-2-イル、チオフェン-2-イル、フラン-2-イルから選択される、一つ以上の基によって任意に置換されるか、又は、一つのフェニル部分であり得るアリール又はヘテロアリール基に縮合していてもよく、各置換基は、更に、ハロ、好ましくはクロロ又はフルオロ、アルキル、好ましくは、メチル、ハロアルキル、好ましくは、-CF3又は-CHF2、シクロプロピル、ハロアルコキシ、好ましくは-OCF3又は-OCHF2、又はアリールオキシ、好ましくはフェノキシから選択される置換基によって更に置換されていてもよく、R1は、化学式Iについて上記で規定した通りであり、好ましくは、R1は、H、C1~C4アルキル、好ましくはイソプロピル、メチル、アリール、好ましくはフェニル、又はアラルキル、好ましくはベンジルであり、それぞれは、ハロ、好ましくはクロロ、フルオロ、又はヒドロキシルから選択される一つ以上の基によって置換されていてもよく、より好ましくは、R1は、H、メチル、イソプロピル、2-ヒドロキシエチル、4-フルオロフェニル又はベンジルであり、更に好ましくは、R1は、H、メチル又は2-ヒドロキシエチルであり、更により好ましくは、R1はメチルであり、R1’は、化学式Iについて上記で規定した通りであり、好ましくは、R1’は、H又はメチルであり、より好ましくは、R1’は、Hであり、R2、R2’、R3及びR3’は、化学式Iについて上記で規定した通りであり、好ましくは、R2、R2’、R3及びR3’は、Hであり、X1及びX2は、化学式Iについて上記で規定した通りであり、好ましくは、X1及びX2は、独立的にN又はC-Zから選択され、式中、X1及びX2が両方C-Zであり得ない、より好ましくは、X1及びX2が、X1及びX2が両方ともCHであり得ない条件でN又はCHから独立的に選択され、より好ましくは、X1及びX2はNである条件下で、ZはH又はメチルであり、Ar2は、化学式Iについて上記で規定した通りであり、好ましくは、Ar2は、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアルキル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、若しくはアルキレン基を形成する二つの置換基から選択される一つ以上の基によって任意に置換されているか、又は、一つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール部分であり得るヘテロアリール基と縮合していてもよく、各置換基は、更に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル任意に、アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノアルコキシ、又はアルコキシカルボニルアミノアルコキシと置換されていてもよいから選択される置換基によって任意に置換されていてもよく、より好ましくは、Ar2は、5~6員ヘテロアリール、好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、又はピリジル基であり、各ヘテロアリール基は、ハロ、好ましくはクロロ又フルオロ、シアノ、アルキル、好ましくは、メチルイソプロピル、イソブチル、ハロアルキル、好ましくは-CF3又は-CHF2、C3~C6シクロアルキル、好ましくは、シクロプロピル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アリール、好ましくは、フェニル、アラルキル、好ましくは、ベンジル、ヘテロアリールアルキル、好ましくは、イミダゾール-3-イルメチル、アリールスルホニルアルキル、好ましくは、フェニルスルホニルメチル、ヘテロアリール、好ましくは、チオフェン-2-イル、アルコキシ、好ましくは、メトキシから選択される一つ以上の群によって任意に置換されているか、又は、一つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリール部分であり得るヘテロアリール基に縮合していてもよく、各置換基は、ハロ、好ましくは、ブロモ、クロロ、又はフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくは、メチル、ハロアルキル、好ましくは、-CF3又は-CHF2、シクロプロピル、アルコキシ、好ましくは、メトキシヘテロシクリル任意に、アルキル、好ましくは、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、4-メチルピペリジン-1-イル、アリール、好ましくはフェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくは、メトキシ、アルコキシアルキル、好ましくは、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシアルコキシ、好ましくは、ヒドロキシエトキシ、アルキルアミノ、好ましくは、ジメチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、好ましくは、メチルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、好ましくは、ter-ブトキシカルボニルアミノ、アミノアルコキシ、好ましくは、アミノエトキシルオキシ、又は、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ、好ましくは、ter-ブトキシカルボニルアミノエトキシによって置換されていてもよいから選択される一つ以上の置換基によって、更に置換されていてもよく、より好ましくは、Ar2はピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルトリアゾリル、チアジアゾリル、又はピリジル基であり、それぞれは、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、イソブチル、C3~C6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、ヘテロシクリル、好ましくは、ピロロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アリール、好ましくは、フェニル、ヘテロアリール、好ましくは、チオフェン-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イルから選択される一つ以上の基によって置換されているか、又は、一つのシクロヘキシル又はフェニル部分であり得るオキサゾリル、チアゾリル、又はプルジル基と縮合していてもよく、各置換基は、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、ハロアルキル、好ましくは、-CF3、メトキシ、シクロプロピル、ヘテロシクリルメチル、好ましくは、ピロリジン-1イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、アルコキシアルキル、好ましくは、メトキシエチル、ヒドロキシアルコキシ、好ましくは、ヒドロキシエトキシ、アルキルアミノ、好ましくは、ジメチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、好ましくは、メチルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、好ましくは、アミノエチルオキシによって置換されていてもよいから選択される一つ以上の置換基によって、更に置換されていてもよく、更により好ましくは、Ar2はピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はピラジル基であり、それぞれは、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、イソブチル、ヘテロシクリル、好ましくは、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、4-フェニルピペリジン-1-イル、アリール、好ましくは、フェニル、ヘテロアリール、好ましくは、チオフェン-2-イル、ピリジン-2-イルから選択される一つ以上の基によって、任意に置換されているか、又は、一つのシクロヘキシル又はフェニル部分であり得るチアゾリル又はピリジル基に縮合していてもよく、各置換基は、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、シクロプロピル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくは、メトキシ、又はメトキシエチルから選択される一つ以上の置換基によって、更に、任意に置換されていてもよい。化学式Ibの好ましい化合物は、化学式Icの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり:式中、aは、R1をピペラジン部分へ結びつける結合を示し、Ar1、Ar2、R1、R1’、X1及びX2は、化学式Ibについて上記で規定した通りである。一実施形態において、化学式Icの化合物は、式中、R1’がHであり、及び/又は、X1及びX2がNである、化合物である。別の実施形態において、化学式Icの化合物は、結合aが点線のくさびとして描かれており、R1は、C1~C4アルキル、アリール、又はアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール、又はアラルキル基は、ハロ又はヒドロキシルから選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、R1’はHであり、及び/又は、X1及びX2はNである、化合物である。更に別の実施形態において、化学式Icの化合物は、結合aが実線のくさびとして描かれており、R1は、C1~C4アルキル、アリール、又はアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール、又はアラルキル基は、ハロ、又はヒドロキシルから選択される一つ以上の置換基によって任意に選択されていてもよく、R1’はHであり、及び/又はX1及びX2はNである、化合物である。化学式Icの好ましい化合物、化学式Id-1、Id-2、Id-3の化合物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩、及び溶媒和物であり:式中、aは、R1をピペラジン部分へ結びつける結合であり、Ar2、R1、X1及びX2は、化学式Ibについて上記で規定した通りであり、R4、R4’、R5、R5’及びR6は、独立的に、H、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、又は、R5がR4若しくはR6と共に、又は、R5’がR4’若しくはR6とともに、アルキレンジオキシ基又はハロアルキレンジオキシ基を形成し、又は、R5がR4若しくはR6と共に、又は、R5’がR4’若しくはR6と共に、それらが付着しているフェニル基に縮合しているアリール部分を形成し、各置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピルから選択される一つ以上の置換基と、任意に、更に置換されていてもよく、好ましくは、R4及びR4’は、Hであり、R5、R5’、R6の内の少なくとも一つは、独立的に、ハロ、好ましくはクロロ又はフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくは、メチル、ハロアルキル、好ましくは、-CF3又はCHF2、より好ましくは、-CF3、シクロプロピル、アリール、好ましくは、フェニル、ヘテロアリール、好ましくは、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、又はフラン-2-イルなどから選択され、もし可能なら、Hであり、各アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、好ましくは、クロロ、又はフルオロ、アルキル、好ましくは、メチル、シクロプロピルから選択される一つ以上の置換基に、任意に、更に置換されていてもよく、又は、R5がR4若しくはR6若しくはR5’と共に、又は、R5’がR4’若しくはR6と共に、それらが付着しているフェニル基に縮合しているフェニル部分を形成し、より好ましくは、R4、R4’、R5及びR5’はHであり、R6は、シアノ、フェニル、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、又はフラン-2-イルから選択され、各基は、クロロ、フルオロ、又はメチルから選択される一つ以上の置換基によって更に置換されていてもよく、又は、R4、R4’、R5はHであり、R5’、R6は、独立的に、フルオロ又はクロロから選択され、又は、R4及びR4’はHであり、R5、R5’、R6はフルオロであり、R7は、H又はメチルであり、好ましくは、R7はHであり、R7’は、H又はメチルであり、好ましくは、R7’は、Hであり、Ar4は、シクロアルキル、好ましくは、シクロヘキシル、又は、アリール、好ましくはフェニル基であり、各シクロアルキル又はアリール基は、ハロ、好ましくはクロロ又はフルオロ、アルキル、好ましくは、メチル、ハロアルキル、好ましくは、-CF3、又は-CHF2、より好ましくは、-OCF3、アリールオキシ、好ましくは、フェノキシから選択される、一つ以上の基によって任意に置換されていてもよく、M1はN又はC-R4’’であり、式中、R4’’は、H、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、各置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピルから選択される一つ以上の置換基によって、任意に、更に置換されていてもよく、好ましくは、R4’’はHであり、M1がNである条件下で、M2はNであるか、又は、M2はC-R5’’であり、式中、R5’’は、H、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、又は、R5’’がR6と共に、アルキレンジオキシ基又はハロアルキレンジオキシ基、若しくは、それらが付着しているピリジニル基に縮合しているアリール部分を形成し、各置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピルから選択される一つ以上の置換基によって、任意に、更に置換されていてもよく、好ましくは、R5’’は、H、ハロ、好ましくは、クロロ又はフルオロ、アルキル、好ましくは、メチル、ハロアルキル、好ましくは、-CF3又は-CHF2、より好ましくは、-CF3から選択され、より好ましくは、R5’’はHであり、ここで、化学式Id-1において、R1がHであり、X2がNであり、R4、R4’、R5、R5’及びR6は、H、ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1ハロアルキルから独立的に選択され、Ar2は、ハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、アルコキシから選択される一つ以上の基と任意に置換されていてもよい、5~6員アリール又はヘテロアリール基であるか、又は、ハロ、C1~3アルキル、ヒドロキシ、メトキシの一つ以上によって、更に、任意に置換されていてもよいアリール基に縮合している場合、R4、R4’、R5、R5’及びR6はHであるか、又は、R4、R4’、R5’、R6がHであり、且つ、R5’がハロであるか、又は、R4、R4’、R5、R5’がHであり、且つ、R6がハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1ハロアルキルであるか、又は、R4’、R5’、R6がHであり、且つ、R4、R5がハロであるか、又は、R4、R4’、R5’がHであり、且つ、R5及びR6が独立的にハロであるか、又は、R4、R4’がHであり、且つ、R5、R5’、R6がハロであるか、又は、好ましくは、R4、R4’、R5、R5’及びR6がHであるか、又は、R4、R4’、R5’、R6がHであり、且つ、R5がフルオロ、クロロであるか、又は、R4、R4’、R5、R5’がHであり、且つ、R6がフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチルであるか、又は、R4、R4’、R5’がHであり、且つ、R5、R6が独立的にフルオロ、クロロであるか、又は、R4、R4’がHであり、且つ、R5、R5’、R6がフルオロであり、Ar2は、2-C1~C3アルキルチアゾール-4-イル、5-C1~C3アルキルチアゾール-4-イル、ピリジン-2-イル、4-ハロピリジン-2-イル、4-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、5-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、6-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、キノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、8-ハロキノリン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、6-メチルピリジン-2-イル、5-メチルピリジン-2-イル、4-メチルピリジン-2-イル、4-クロロピリジン-2-イル、キノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、8-フルオロキノリン-2-イル、8-クロロキノリン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イルである。一実施形態において、化学式Id-1、Id-2、Id-3、及びId-4の化合物は、式中、X1及びX2がNである化合物である。別の実施形態において、化学式Id-1、Id-2、Id-3、及び、Id-4の化合物は、式中、結合aが破線のくさびとして描かれており、R1は、C1~C4アルキル、アリール、又はアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール、又はアラルキル基は、ハロ、又はヒドロキシから選択される一つ以上の基によって任意に置換されていてもよく、及び/又は、X1及びX2はNである、化合物である。更に別の実施形態において、化学式Id-1、Id-2、Id-3、及びId-4の化合物は、式中、結合aが実線のくさびとして描かれており、R1は、C1~C4アルキル、アリール、又はアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール、又は、アアラルキル基は、ハロ、又はヒドロキシルから選択される一つ以上の基によって任意に置換されていてもよく、及び/又は、X1及びX2はNである、化合物である。化学式Id-1、Id-2、Id-3及びId-4の好ましい化合物は、化学式Ie-1、Ie-2及びIe-3の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、式中、aは、R1をピペラジン部分へ結びつける結合を示し、Ar2、R1、X1及びX2は、化学式Ibにおいて上記で規定した通りであり、R5及びR6は、独立的に、H、ハロ好ましくはクロロ又はフルオロ、シアノ、アルキル好ましくはメチル、シクロプロピル、アリール好ましくはフェニル、ヘテロアリール好ましくはチオフェン-2-イル、チオフェン-2-イル、フラン2-イルから選択され、各アリール及びヘテロアリール基は、任意に、ハロ、好ましくはクロロ若しくはフルオロ、アルキル好ましくはメチル、シクロプロピルから選択された一つ以上の基によって置換されていてもよいか、又は、R5及びR6は共にそれらが付着しているフェニル環に縮合するフェニル部分を形成し、好ましくは、R5はHであり、且つ、R6は、H、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、シクロプロピル、フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-シアノフェニル、4-トリル、3-トリル、2-トリル、2-フルオトフェニル、3,4-ジフルオロデニル、3,4-ジクロロフェニル、3-フルオロ-4-クロロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、チオフェン-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、2-メチルチオフェン-3-イル、フラン-2-イルから選択されるか、又は、R6はHであり、且つ、R5は、クロロ、フルオロ、メチル、シクロプロピル、若しくはフェニルから選択されるか、又は、R5及びR6は両方クロロであり、より好ましくはR5はHであり、且つR6は、H、クロロ、フルオロ、フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-シアノフェニル、4-トリル、2-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、チオフェン-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、2-メチロチオフェン-3-イルから選択されるか、又は、R6はHであり、且つ、R5は、クロロ、フルオロ、メチル若しくはフェニルから選択されるか、又はR5及びR6は両方、クロロであり、更により好ましくは、R5はHであり、且つ、R6は、フェニル、4-フルオロフェニル、チオフェン-2-イル、5-メチルチオフェン-2-イル、2-メチルチオフェン-3-イルであるか、又は、R5及びR6は、両方クロロであり、且つ、R8、R8’、R9、R9’及びR10は、独立的に、H、ハロ好ましくはフルオロ若しくはクロロ、ハロアルキル好ましくは-CF3若しくは-CHF2、より好ましくは-CF3、シクロプロピル、又は、ハロアルコキシ好ましくは-OCF3若しくは-OCHF2、より好ましくは-OCF3から選択されるか、又は、R8、R8’、R9、R9’はHであり、R10はフェノキシであり、好ましくは、R8’、R9、R9’、R10はHであり、且つ、R8は-CF3であるか、又は、R8、R8’、R9’及びR10はHであり、且つ、R9は、クロロ若しくはフルオロから選択されるか、又は、R8、R8’、R9、R9’はHであり、且つ、R10は、クロロ、フルオロ、-CF3、-OCF2、若しくは-OCHF2、フェノキシから選択されるか、又は、R8、R9、R9’はHであり、R8’は、クロロ、フルオロ、-CF3から選択され、且つ、R10は、フルオロ若しくはクロロから選択されるか、又は、R8、R8’及びR9’はHであり、且つ、R9、R10は独立的に、フルオロ若しくはクロロから選択され、より好ましくは、R8、R8’、R9、R9’はHであり、且つ、R10はクロロ、フルオロ、若しくはフェノキシから選択されるか、又は、R8、R9、R9’はHであり、且つ、R8’、R10は両方クロロであるか、又は、R8、R8’、R9’はHであり、且つR9、R10は両方クロロであり、且つ、M1及びM2は、化学式Id-4について上記で規定した通りであり、且つ、ここで、化学式Ie-1中、R1はHであり、X2はNであり、R5及びR6は、独立的に、H、ハロ、シアノ、C1~C3アルキルから選択され、Ar2は5~6員アリール若しくは、ハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシ、アルコキシから選択された一つ以上の基によって任意に置換されたヘテロアリール基であるか、又は、更に、一つ以上のハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、メトキシによって任意に置換されたアリール基に縮合している場合、R6はHであり、且つ、R5はH、ハロでるか、又は、R5はHであり、且つ、R6はハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1ハロアルキルであるか、又は、R5及びR6は独立的に、ハロであり、好ましくは、R6はHであり、且つ、R5はフルオロ、クロロであるか、又は、R5はHであり、且つ、R6はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチルであるか、又は、R5及びR6は独立的にフルオロ、クロロであり、且つ、Ar2は、2-C1~C3アルキルチアゾール-4-イル、5-C1~C3アルキルチアゾール-4-イル、ピリジン-2-イル、4-ハロピリジン-2-イル、4-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、5-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、6-C1~C3アルキルピリジン-2-イル、キノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、8-ハロキノリン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イルであり、好ましくは、Ar2は、2-イソプロピルチアゾール-4-イル、5-メチルチアゾール-4-イル、ピリジン-2-イル、6-メチルピリジン-2-イル、5-メチルピリジン-2-イル、4-メチルピリジン-2-イル、4-クロロピリジン-2-イル、キノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、8-フルオロキノリン-2-イル、8-クロロキノリン-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イルである。一実施形態において、化学式Ie-1、Ie-2、及びIe-3の化合物は、式中X1及びX2がNである化合物である。別の実施形態において、化学式Ie-1、Ie-2、及びIe-3の化合物は、式中、結合aは点線のくさびとして描かれ、R1は、C1~C4アルキル、アリール、又はアラルキル基から成る群から選択され、各、アルキル、アリール、又はアラルキル基は、任意に、ハロ又はヒドロキシから選択された一つ以上の基によって置換されていてもよい、及び/又は、X1及びX2はNである、化合物である。更に別の実施形態において、化学式Ie-1、Ie-2、及びIe-3の化合物は、式中、結合aは実線のくさびとして描かれ、R1は、C1~C4アルキル、アリール、又はアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール又はアラルキル基は、任意に、ハロ又はヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換されていてもよい、及び/又は、X1及びX2はNである。化学式Icの他の好ましい化合物は、化学式If-1、If-2、If-3、If-4、If-5、If-6、If-7、及びIf-8の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、式中、aは、R1をピペラジン部分へ結びつける結合を指し、Ar1、R1、X1、及びX2は、化学式Ibについて上記で規定した通りであり、R11、R12、R12’、及びR13は、独立的に、H、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、又は、R12はR11若しくはR13と共に、又は、R13はR12’と共に、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成するか、又は、R12はR11若しくはR13と共に、それらが付着するピリジル基に縮合するシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリール部分を形成し、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はヒドロキシから選択された一つ以上の基によって置換されており、好ましくは、R11、R12、R12’、及びR13は、独立的に、H、ハロ好ましくはクロロ若しくはフルオロ、アルキル好ましくはメチル、ハロアルキル好ましくは-CF3若しくは-CHF2より好ましくは-CF3、C3~C6シクロアルキル好ましくはシクロプロピル、ヘテロシクリル好ましくはピロリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、アリール好ましくはフェニルから選択されるか、又は、R12はR11若しくはR13と共に、それらが付着するアリール好ましくはフェニル部分を形成し、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはハロアルコキシで任意に置換されており、より好ましくは、R12、R12’、及びR13はHであり、且つR11は、メチル、-CF3、シクロプロピル、ピロリジン-1-イル、モルホリン-4-イル若しくはフェニルから選択されているか、又は、R11、R12’、R13はHであり、且つ、R12はメチル、シクロプロピルであるか、又は、R11、R12、R12’はHであり、且つ、R13は、クロロ若しくはメチル、シクロプロピルから選択されるか、又は、R12はR11若しくはR13と共に、それらが付着するピリジル基に縮合するアリール好ましくはフェニル部分を形成し、各フェニル及び縮合した環系は、任意に、一つ以上のハロ好ましくはクロロ若しくはフルオロによって置換されており、更により好ましくは、R12、R12’、及びR13はHであり、且つ、R11は、メチル、ピロリジン-1-イル、若しくはモロホリン-4-イルから選択されるか、又は、R12はR11と共に、それらが付着するピリジル基に縮合するフェニル部分を形成し、従って、キノリン部分を形成し、各フェノル及びキノリン基は、任意に、ハロ好ましくはクロロ若しくはフルオロから選択される一つ以上の基によって置換されており、更により好ましくは、R12、R12’及びR13はHであり、且つR11はメチルであるか、又は、R12はR11と共に、それらが付着するピリジル基に縮合するフェニル部分を形成し、従って、キノリン部分を形成し、且つ、Ar5は、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、又はアリールスルホニルアルキル基であり、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル任意にアルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、又はアルコキシカルボニルアミノアルコキシ、好ましくは、ter-ブチルオキシカルボニルアミノエトキシによって置換されているから選択された一つ以上の基によって置換されており、より好ましくは、Ar5は、ピロリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イルであり、各基は、任意に、一つ以上のハロ好ましくはフルオロ、アルキル好ましくはメチル、アルコキシアルキル好ましくはメトキシメチル、メトキシエチルで置換されているか、又は、Ar5は、4-フェノル-ピペラジン-1-イル、又はハロ好ましくはブロモ、クロロ若しくはフルオロ、シアノ、ハロアルキル好ましくは-CF3若しくは-CHF2、より好ましくは-CF3、シクロプロピル、ヒドロキシル、アルコキシ好ましくはメトキシ、ヘテロシクリル任意に、アルキル好ましくはピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、ヒドロキシアルコキシ好ましくはヒドロキシエトキシ、アルキルアミノ好ましくはジメチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ好ましくはメチルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ好ましくはアミノエトキシによって置換されるから選択された一つ以上の基によって置換されているか、又は、Ar5は、チオフェン-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピラジン-2-イル、キノリン-2-イル、4-クロロベンジル、4,5-ジクロロアミダゾール-3-イルメチル、4-クロロフェニルスルホニルメチルであり、より好ましくは、Ar5は、任意に、クロロ若しくはフルオロ、シアノ、-CF3、ヒドロキシル、メトキシ、4-メチルピペラジン-1-イルヒドロキシエトキシで置換されたフェニルであるか、又は、Ar5は、チオフェン-2-イル、ピリジン-2-イルであり、更により好ましくは、Ar5は、フェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェノル、4-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、2-クロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル若しくは、2,4-ジクロロフェニル、4-シアノフェニルであり、且つ、X3はO又はSであり、好ましくは、X3はSであり、R14はH又はメチルであり、好ましくは、R14はHであり、Ar6は、ヘテロシクリル、アリール、又は、ヘテロアリール基であり、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、若しくはヒドロキシから選択された一つ以上の基によって置換され、好ましくは、Ar6は、任意に、ハロ好ましくはクロロ若しくはフルオロ、ハロアルキル好ましくは-CF3若しくは-CHF2、シクロプロピル、より好ましくは、-CF3、若しくはアルコキシ好ましくはメトキシから選択された一つ以上の基によって置換されたフェニル基であり、より好ましくは、Ar6はフェニル、4-フルロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニルであり、R15はH又はメチルであり、好ましくはR15はメチルであり、R16はヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール基であり、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はヒドロキシから選択された一つ以上の基によって置換されており、より好ましくは、R16は、ハロ好ましくはクロロ又はフルオロ、ハロアルキル好ましくは-CF3又は-CHF2、より好ましくは-CF3、アルコキシ好ましくはメトキシから選択された一つ以上の基によって置換されたフェニル基であり、より好ましくは、R16はフェニルであり、且つ、R17はH、メチルであるか、又はR17はR16と共に、それらが付着するチアゾール基に縮合するシクロアルキル若しくはアリール部分を形成し、従って、縮合した環系を形成し、縮合した環系は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ若しくはヒドロキシから選択された一つ以上の基によって置換され、好ましくは、R17はHであるか、又はR17はR16と共に、それらが付着するチアゾール基に縮合するシクロヘキシル若しくはフェニル部分を形成し、より好ましくは、R17はR16と共に、それらが付着するチアゾリル基に縮合するシクロヘキシル若しくはフェニル部分を形成し、X5がO若しくはS、又は、式中、R36がH若しくはC1~C3アルキルであるN-R36であり、好ましくはX5はO若しくはSであり、より好ましくはX5はOであり、且つ、Ar7はヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール基であり、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール又はヒドロキシから選択された一つ以上の基で置換され、好ましくは、Ar7は、任意に、ハロ好ましくはクロロ若しくはフルオロ、ハロアルキル好ましくは-CF3若しくは-CHF2より好ましくは-CF3、又はアルコキシ好ましくはメトキシから選択された一つ以上の基によって置換され、より好ましくは、Ar7は、フェニル、4-フルオロフェノル、2,4-ジフルオロフェニルであり、X6はO、S、又は、式中R36’がH若しくはC1~C3アルキルであるN-R36’であり、好ましくは、X6はO若しくはNHであり、より好ましくはX6はOであり、且つ、R14’はH又はメチルであり、好ましくはR14’はHであり、R34は、H、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルであり、好ましくは、R34は、H、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、tert-ブトキシカルボニルアミノエチルであり、より好ましくは、R34はH、メチル、ヒドエオキシエチル、メトキシエチルであり、R35はH、アルキル、アルコキアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルであり、好ましくは、R35はH、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、tert-ブトキシカルボニルアミノエチルであり、より好ましくはR35はH、メチル、ヒドロキシエチルであり、ここで、化学式If-1中、R1がHであり、X2がNであり、Ar1が任意に、ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1-ハロアルキルから選択された一つ以上の基によって置換された6-員アリールであり、R11、R12、R12’、及びR13が独立的に、H、ハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、メトキシから選択されるか、又は、R12はR11若しくはR13と共に、アリール若しくはヘテロシクリル若しくはヘテロアリール部分それらが付着するピリジル基に縮合し、任意に、ハロ、C1~C3アルキル、メトキシ、若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換されるを形成する場合、Ar1は、フェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、3,4-ジハロフェニル、3,4,5-トリハロフェニル、4-シアノフェニル、4-C1~C3アルキルフェニル、4-C1ハロアルキルフェニルであり、好ましくは、Ar1はフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフロロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-シアノフェニル、4-トリル、4-トリフルオロメチルフェニルであり、R11、R12、R12’及びR13はHであるか、又は、R11、R12、R12’はHであり、且つ、R13はハロ、C1~C3アルキルであるか、又は、R11、R12’、R13はHであり、且つ、R12はC1~C3アルキルであるか、又は、R12、R12’、R13はHであり、且つ、R11はC1~C3アルキルであるか、又は、R11、R12、R12’及びR13はそれらが付着するピリジル基とともに、キノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、又は8-ハロキノリン-2-イル部分を形成し、好ましくは、R11、R12、R12’及びR13はHであるか、又は、R11、R12、R12’はHであり、且つ、R13はクロロ、メチルであるか、又は、R11,R12’、R13はHであり、且つ、R12はメチルであるか、又は、R12、R12’、R13はHであり、且つ、R11はメチルであるか、又は、R11、R12、R12’及びR13は、それらが付着するピリジル基とともに、キノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、8-フルオロキノリン-2-イル、又は8-クロロキノリン-2-イル部分を形成し、化学式If-4中、R1はHであり、X2はNであり、Ar1は、任意に、ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1-ハロアルキルから選択される一つ以上の基によって置換された6員アリールであり、R17は、R16とともに、それらが付着するチアゾリル基に縮合したシクロアルキル又はアリール部分を形成し、従って、縮合環系を形成し、縮合環系は、任意に、ハロ、C1~C3アルキル、メトキシ、若しくはヒドロキシから選択された一つ以上の基によて置換される場合、Ar1はフェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、3,4-ジハロフェニル、3,4,5-トリハロフェニル、4-シアノフェニル、4-C1~C3アルキルフェニル、4-C1ハロアルキルフェニルであり、好ましくは、Ar1はフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-シアノフェニル、4-トリル、4-トリフルオロメチルフェニルであり、R17及びR16は、それらが付着するチアゾリル基と共に、ベンゾリアゾール-2-イル、又は、4,5,6-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル部分を形成する。一実施形態において、化学式If-1、If-2、If-3、If-4、If-5、If-6、If-7、及びIf-8の化合物は、式中X1及びX2がNである化合物である。別の実施形態において、化学式If-1、If-2、If-3、If-4、If-5、If-6、If-7、及びIf-8の化合物は、式中、結合aは点線のくさびとして描かれ、R1は、C1~C4アルキル、アリール、又はアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール又はアラルキル基は、任意に、ハロ、ヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換される、及び/又はX1及びX2はNである、化合物である。更に別の実施形態において、化学式If-1、If-2、If-3、If-4、If-5、If-6、If-7及びIf-8の化合物は、式中、結合aは実線のくさびとして描かれ、R1は、C1~C4アルキル、アリール、又はアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール又はアラルキル基は、任意に、ハロ又はヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換されている、及び/又はX1及びX2はNである、化合物である。化学式If-1、If-2、If-3、If-4、If-5、If-6、If-7、及びIf-8の好ましい化合物は、それぞれ、化学式Ig-1、Ig-2、Ig-3、Ig-4、Ig-5、Ig-6、Ig-7、及びIg-8の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物であり、式中、aは、R1をピペラジン部分へ結びつける結合を指し、Ar1、R1、X1、及びX2は、化学式Ibについて上記で規定した通りであり、R12’及びR13は、独立的に、H、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、又は、R13はR12’と共に、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、又はオキソから選択された一つ以上の基によって置換され、好ましくは、R12’及びR13は、独立的に、H、ハロ好ましくはクロロ又はフルオロ、アルキル好ましくはメチル、ハロアルキル好ましくは-CF3又は-CHF2、より好ましくは-CF3から選択され、より好ましくは、R12’及びR13はHであり、X3は、化学式If-2について上記で規定した通りであり、好ましくはX3はSであり、R18、R19、R19’及びR20は、独立的に、H、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択され、好ましくは、R19、R19’、及びR20は、Hであり、且つ、R18は、H、フルオロ又はクロロから選択され、より好ましくは、R18、R19、R19’及びR20はHであり、R14は、化学式If-2について上記で規定した通りであり、R21、R21’、R22、R22’、及びR23は、独立的にH、ハロ好ましくはブロモ、クロロ若しくはフルオロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル好ましくは-CF3若しくはCHF2、より好ましくは-CF3、シクロプロピル、ヘテロシクリル任意に、アルキル好ましくはピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、4-メチルピペリジン-1-イル、ヒドロキシル、アルコキシ好ましくはメトキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ好ましくはヒドロキシエトキシ、アルキルアミノ好ましくはジメチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ好ましくはメチルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ好ましくはアミノエトキシ、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ好ましくはtert-ブチルオキシカルボニルアミノエトキシで置換されているから選択され、好ましくは、R21、R21’、R22はHであり、且つ、R23は、ブロモ、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、-CF3、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、4-メチルピペリジン-1-イルメトキシ、ジメチルアミノ若しくはメチルスルホニルアミノから選択されるか、又は、R21、R21’、R22、及びR23はHであり、且つ、R22は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、-CF3、ジメチルアミノ若しくはメチルスルホニルアミノから選択されるか、又は、R21’、R22、R22’及びR23はHであり、且つ、R21はフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノエトキシ若しくはtert-ブトキシカルボニルアミノエトキシであるか、又は、R21’、R22、R22’はHであり、且つ、R21及びR23は独立的に、H、クロロ若しくはフルオロから選択されるか、又は、R21’、R22’及びR23はHであり、且つ、R21及びR22はクロロであるか、又は、R21、R21’及びR23はHであり、且つ、R22及びR22’はクロロであり、より好ましくは、R21、R21’、R22及びR22’はHであり、且つ、R23は、フルオロ若しくはクロロ、シアノから選択されるか、又は、R21、R21’、R22’及びR23はHであり、且つ、R22はクロロであるか、又は、R21’、R22、R22’及びR23はHであり、且つ、R21はクロロであるか、又は、R21’、R22、R22’はHであり、且つ、R21及びR23は独立的に、H、クロロ若しくはフルオロから選択され、更により好ましくは、R21、R21’、R22及びR22’はHであり、且つ、R23は、H、フルオロ、クロロ、シアノから選択されるか、又は、R21’、R22、R22’はHであり、且つ、R21及びR23は独立的に、H、クロロ若しくはフルオロから選択され、R15は、化学式If-3について上記で規定した通りであり、好ましくはR15はメチルであり、R24、R24’、R25、R25’及びR26は独立的に、H、ハロ好ましくはクロロ若しくはフルオロ、ハロアルキル好ましくは-CF3若しくは-CHF2、より好ましくは-CF3、シクロプロピルから選択され、好ましくは、R24、R24’、R25、R25’はHであり、且つ、R26はH、クロロ若しくはフルオロから選択され、より好ましくはR24、R24’、R25、R25’及びR26はHであり、R27、R28、R29及びR30は、独立的に、H、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択され、好ましくは、R28、R29及びR30はHであり、且つR27は、H、フルオロ若しくはクロロから選択され、より好ましくは、R27、R28、R29及びR30はHであり、R27’、R28’、R29’及びR30’は非存在であるか、又は、R28、R29及びR30がHであり、且つ、R27がH、クロロ若しくはフルオロから選択される条件下でR27’、R28’、R29’及びR30’はHであり、好ましくは、R27、R28、R29及びR30がHである条件下で、R27’、R28’、R29’及びR30’は非存在であり、化学式Ig-4中に点線で表されている二つの結合は、両方とも非存在であるか、又は、R27’、R28’、R29’及びR30’は非存在である条件下で両方とも存在し、X5は化学式If-5について上記で規定した通りであり、好ましくは、X5はOであり、R31、R31’、R32、R32’及びR33は独立的に、H、ハロ好ましくはクロロ若しくはフルオロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル好ましくは-CF3若しくは-CHF2より好ましくは-CF3、シクロプロピル、アルコキシ好ましくはメトキシ、ハロアルコキシ、より好ましくは、-CF3、シクロプロピル、アルコキシ好ましくはメトキシ、ハロアルコキシから選択され、好ましくは、R31、R31’、R32及びR32’はHであり、且つ、R33は、フルオロ、クロロ、シアノ、-CF3若しくはメトキシから選択されるか、又は、R31、R31’、R32’及びR33はHであり、且つ、R32は、クロロ若しくは-CF3から選択されるか、又は、R31’、R32、R32’及びR33はHであり、且つR31はクロロであるか、又はR31’、R32、R32’はHであり、且つ、R31及びR33は独立的に、H、クロロ若しくはフルオロから選択されるか、又は、R31’、R32’及びR33はHであり、且つ、R31及びR32はクロロであるか、又は、R31、R31’及びR33はHであり、且つ、R32及びR32’はクロロであり、より好ましくは、R31、R31’、R32及びR32’はHであり、且つ、R33は、フロロ、クロロ若しくはシアノから選択されるか、又は、R31、R31’、R32’及びR33はHであり、且つ、R32はクロロであるか、又は、R31’、R32、R32’及びR33はHであり、且つ、R31はクロロであるか、又は、R31’、R32、R32’はHであり、且つ、R31及びR33は独立的に、H、クロロ若しくはフルオロから選択され、更により好ましくは、R31、R31’、R32及びR32’はHであり、且つ、R33はH、フルオロ若しくはクロロから選択されるか、又は、R31’、R32、R32’はHであり、且つ、R31及びR33はフルオロであり、X6は化学式If-6について上記で規定した通りであり、R14’は化学式If-7及びIf-8について上記で規定した通りであり、好ましくはR14’はHであり、R34及びR35は、化学式If-7について上記で規定した通りであり、ここで、化学式Ig-1中、R1はHであり、X2はNであり、Ar1は、任意に、ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1-ハロアルキルから選択された一つ以上の基によって置換された、6員アリールであり、R12’、R13、R18、R19及びR20は、独立的に、H、ハロ、C1~3アルキル、ヒドロキシル、メトキシから選択される場合、Ar1はフェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、3,4-ジハロフェニル、3,4,5-トリハロフェニル、4-シアノフェニル、4-C1~C3アルキルフェニル、4-C1ハロアルキルフェニルであり、好ましくは、Ar1は、フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-トリフルオロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-シアノフェニル、4-トリル、4-トリフルオロメチルフェニルであり、R12’、R13、R18、R19、R19’及びR20はHであるか、又は、R12’、R13、R19、R19’及びR20はHであり、且つ、R18はフルオロ、クロロであり、また、化学式Ig-4中、R1はHであり、X2はNであり、Ar1は、ハロ、シアノ、C1~C3アルキル、C1-ハロアルキルから選択される一つ以上の基によって任意に置換された、6員アリールであり、R27、R28、R29及びR30は、H、ハロ、C1~C3アルキル、メトキシから独立的に選択され、R27’、R28’、R29’及びR30’は不存在であるか、又は、R28、R29及びR30がHであり、且つ、R27がH、クロロ若しくはフルオロから選択される条件下でHである場合、Ar1はフェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、3,4-ジハロフェニル、3,4,5-トリハロフェニル、4-シアノフェニル、4-C1~C3アルキルフェニル、4-C1ハロアルキルフェニルであり、好ましくは、Ar1は、フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-シアノフェニル、4-トリル、4-トリフルオロメチルフェニルであり、R27、R28、R29及びR30はHであり、R27’、R28’、R29’及びR30’は不存在であるか、又は、R27、R28、R29及びR30がHである条件下でHである。一実施形態において、化学式Ig-1、Ig-2、Ig-3、Ig-4、Ig-5、Ig-6、Ig-7及びIg-8の化合物は、式中、X1及びX2がNである化合物である。別の実施形態において、化学式Ig-1、Ig-2、Ig-3、Ig-4、Ig-5、Ig-6、Ig-7及びIg-8の化合物は、式中、結合aは点線のくさびとして描かれており、R1は、C1~C4アルキル、アリール若しくはアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール若しくはアラルキル基は、任意に、ハロ若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって任意に置換されている、及び/又は、X1及びX2はNである、化合物である。更に別の実施形態において、化学式Ig-1、Ig-2、Ig-3、Ig-4、Ig-5、Ig-6、Ig-7及びIg-8の化合物は、式中、結合aは実線のくさびとして描かれ、R1ha、C1~C4アルキル、アリール若しくはアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール若しくはアラルキル基は、任意に、ハロ若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換されている、及び/又は、X1及びX2はNである、化合物である。化学式If-1及びIf-2の他の好ましい化合物は、それぞれ、化学式Ih-1及びIh-2の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、式中、aは、R1をピペラジン部分へ結びつける結合を指し、Ar1、R1、X1及びX2は、化学式Ibについて上記で規定した通りであり、R12、R12’及びR13は、化学式If-1について上記で規定した通りであり、好ましくは、R12、R12’及びR13はHであり、R14はH又はメチルであり、X3は、化学式If-2について上記で規定した通りであり、好ましくはX3はSであり、X4は、O、CH2、CF2,CCH32、N-C1~C3アルキルN-フェニルであり、好ましくは、X4はO、CH2、CF2、N-メチル又はN-フェニルであり、R36a、R36b、R36’a、R37a及びR37’aは、独立的に、H、C1~C3アルキル、アルコキシC1~C3アルキルから選択され、好ましくは、R36a、R36b、R37a及びR37’aはHであり、且つ、R36’aはH、メチル、メトキシエチルであるか、又は、R36a、R36b、R37’aはHであり、且つ、R37a及びR36’aはメチルであるか、又は、R36b、R37a、R37’aはHであり、且つ、R36a及びR36’aはメチルであるか、又は、R36’a、R37a、R37’aはHであり、且つ、R37a及びR36’aはメチルであるか、又は、R36b、R37a、R37’aはHであり、且つ、R36a及びR36’aはメチルであるか、又は、R36’a、R37a、R37’aはHであり、且つ、R36a及びR36bはメチルであるか、又は、R36a、R36b、R36’a、R37aはHであり、且つ、R37’aはメトキシメチルである。一実施形態において、化学式Ih-1の化合物は、式中、X1及びX2がNである化合物である。別の実施形態において、化学式Ih-1の化合物は、式中、結合aが点線のくさびとして描かれており、及び/又は、X1及びX2はNである化合物である。別の実施形態において、化学式Ih-1の化合物は、式中、結合aが実線のくさびとして描かれており、及び/又は、X1及びX2はNである化合物である。別の実施形態において、化学式Ih-2の化合物は、式中、X1及びX2がNである化合物である。別の実施形態において、化学式Ih-2の化合物は、式中、結合aは点線のくさびとして描かれており、及び/又は、X1及びX2はNである化合物である。本実施形態の一変化形において、化学式Ih-2の化合物は、式中、結合aが点線のくさびとして描かれており、X1及びX2がNであり、且つ、R36a、R36b、R36’a、R37a及びR37’aがHである、化合物である。更に別の実施形態において、化学式Ih-2の化合物は、式中、結合aは実線のくさびとして描かれており、及び/又は、X1及びX2はNである化合物である。本実施形態の一変化形において、化学式Ih-2の化合物は、式中、結合aが実線のくさびとして描かれており、X1及びX2はNであり、且つ、R36a、R36b、R36’a、R37a及びR37’aがHである、化合物である。化学式Icの他の好ましい化合物は、化学式Ii-1、Ii-2、Ii-3、Ii-4、Ii-5、Ii-6、Ii-7、Ii-8、Ij-1、Ij-2、Ij-3、Ij-4、Ij-5、Ij-6、Ij-7、Ij-8、Ik-1、Ik-2、Ik-3、Ik-4、Ik-5、Ik-6、Ik-7、Ik-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii’-6、Ii’-7、Ii’-8の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、式中、aは、R1をピペラジン部分に結びつける結合を指し、R1、X1及びX2は、化学式Ibについて上記で規定した通りであり、R4、R4’、R5、R5’及びR6は、化学式Id-1について上記で規定した通りであり、Ar4、R7及びR7’は、化学式Id-2及びId-3について上記で規定した通りであり、M1及びM2は、化学式Id-4について上記で規定した通りであり、R11、R12、R12’及びR13は、化学式If-1について上記で規定した通りであり、Ar5、R14及びX3は、化学式If-2について上記で規定した通りであり、Ar6及びR15は、化学式If-3について上記で規定した通りであり、R16及びR17は、化学式If-4について上記で規定した通りであり、Ar7及びX5は、化学式If-5について上記で規定した通りであり、X6は、化学式If-6について上記で規定した通りであり、R14’、R34及びR35は、化学式If-7及びIf-8について上記で規定した通りである。化学式Ii-1、Ii-2、Ii-3、Ii-4、Ii-5、Ii-6、Ii-7、Ii-8、Ij-1、Ij-2、Ij-3、Ij-4、Ij-5、Ij-6、Ij-7、Ij-8、Ik-1、Ik-2、Ik-3、Ik-4、Ik-5、Ik-6、Ik-7、Ik-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii’-6、Ii’-7及びIi’-8の化合物において、化学式Ii-1、Ii-2、Ii-3、Ii-4、Ii-5、Ii-6、Ii-7、Ii-8、Ij-1、Ij-2、Ij-3、Ij-4、Ij-5、Ij-6、Ij-7、Ij-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii’-6、Ii’-7及びIi’-8の化合物が好ましい。一実施形態において、Ii-1、Ii-2、Ii-3、Ii-4、Ii-5、Ii-6、Ii-7、Ii-8、Ij-1、Ij-2、Ij-3、Ij-4、Ij-5、Ij-6、Ij-7、Ij-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii’-6、Ii’-7及びIi’-8の化合物は、式中、X1及びX2がNである化合物である。別の実施形態において、Ii-1、Ii-2、Ii-3、Ii-4、Ii-5、Ii-6、Ii-7、Ii-8、Ij-1、Ij-2、Ij-3、Ij-4、Ij-5、Ij-6、Ij-7、Ij-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii’-6、Ii’-7及びIi’-8の化合物は、式中、結合aが点線のくさびとして描かれており、R1はC1~C4アルキル、アリール、若しくはアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール若しくはアラルキル基は、ハロ、若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の置換基によって任意に置換される、及び/又はX1及びX2がNである、化合物である。更に別の実施形態において、Ii-1、Ii-2、Ii-3、Ii-4、Ii-5、Ii-6、Ii-7、Ii-8、Ij-1、Ij-2、Ij-3、Ij-4、Ij-5、Ij-6、Ij-7、Ij-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii’-6、Ii’-7及びIi’-8の化合物は、式中、結合aが実線のくさびとして描かれており、R1はC1~C4アルキル、アリール、若しくはアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール若しくはアラルキル基は、ハロ、若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の置換基によって任意に置換される、及び/又はX1及びX2がNである、化合物である。化学式Ii-1、Ii-2、Ii-3、Ii-4、Ii-5、Ii-6、Ii-7、Ii-8、Ij-1、Ij-2、Ij-3、Ij-4、Ij-5、Ij-6、Ij-7、Ij-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii’-6、Ii’-7及びIi’-8の好ましい化合物は、それぞれ、化学式Il-1、Il-2、Il-3、Il-4、Il-5、Il-6、Il-7、Il-8、Il’-1、Il’-2、Il’-3、Il’-4、Il’-5、Il’-6、Il’-7、Il’-8の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、式中、aは、R1をピペラジン部分へ結びつける結合を指し、R1、X1及びX2は、化学式Ibについて上記で規定した通りであり、R4、R4’、R5、R5’及びR6は、化学式Id-1について上記で規定した通りであり、M1及びM2は、化学式Id-4について上記で規定した通りであり、R12’、R13、R14、R14’、R15、R18、R19、R19’、R20、R21、R21’、R22、R22’、R23、R24、R24’、R25、R25’、R26、R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’、R30、R30’、R31、R31’、R32、R32’、R33、R34、R35、X3、X5、X6及び、点線によって表されている二つの結合は、化学式Ig-1、Ig-2、Ig-3、Ig-4、Ig-5、Ig-6、Ig-7及びIg-8について上記で規定した通りである。一実施形態において、化学式Il-1、Il-2、Il-3、Il-4、Il-5、Il-7、Il-8、Il’-1、Il’-2、Il’-3、Il’-4、Il’-5、Il’-6、Il’-7、及びIl’-8の化合物は、式中、X1及びX2がNである化合物である。別の実施形態において、化学式Il-1、Il-2、Il-3、Il-4、Il-5、Il-6、Il-7、Il-8、Il’-1、Il’-2、Il’-3、Il’-4、Il’-5、Il’-6、Il’-7及びIl’-8の化合物は、式中、結合aは点線のくさびとして描かれ、R1は、C1~C4アルキル、アリール若しくはアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール若しくはアラルキル基は、ハロ若しくはヒドロキシから選択された一つ以上の基によって任意に置換され、及び/又は、X1及びX2はNである化合物である。更に別の実施形態において、化学式Il-1、Il-2、Il-3、Il-4、Il-5、Il-6、Il-7、Il-8、Il’-1、Il’-2、Il’-3、Il’-4、Il’-5、Il’-6、Il’-7及びIl’-8の化合物は、式中、結合aは実線のくさびとして描かれ、R1は、C1~C4アルキル、アリール若しくはアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール若しくはアラルキル基は、ハロ若しくはヒドロキシから選択された一つ以上の基によって任意に置換され、及び/又は、X1及びX2はNである化合物である。化学式Il-1、Il-2、Il-3、Il-4、Il-5、Il-6、Il-7、Il-8、Il’-1、Il’-2、Il’-3、Il’-4、Il’-5、Il’-6、Il’-7及びIl’-8の好ましい化合物は、それぞれ、化学式Im-1、Im-2、Im-3、Im-4、Im-5、Im-6、Im-7、Im-8、Im’-1、Im’-2、Im’-3、Im’-4、Im’-5、Im’-6、Im’-7及びIm’-8の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、式中、aはR1をピペラジン部分へ結びつける結合を指し、R1、X1及びX2は、化学式Ibについて上記で規定した通りであり、R5及びR6は、化学式Ie-1について上記で規定した通りであり、M1及びM2は、化学式Ie-3について上記で規定した通りであり、R12’、R13、R14、R14’、R15、R18、R19、R19’、R20、R21、R21’、R22、R22’、R23、R24、R24’、R25、R25’、R26、R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’、R30、R30’、R31、R31’、R32、R32’、R33、R34、R35、X3、X5、X6及び点線で表された二つの結合は、化学式Ig-1、Ig-2、Ig-3、Ig-4、Ig-5、Ig-6、Ig-7及びIg-8について上記で規定した通りである。一実施形態において、化学式Im-1、Im-2、Im-3、Im-4、Im-5、Im-6、Im-7、Im-8、Im’-1、Im’-2、Im’-3、Im’-4、Im’-5、Im’-6、Im’-7及びIm’-8の化合物は、式中、X1及びX2がNである化合物である。別の実施形態において、化学式Im-1、Im-2、Im-3、Im-4、Im-5、Im-6、Im-7、Im-8、Im’-1、Im’-2、Im’-3、Im’-4、Im’-5、Im’-6、Im’-7及びIm’-8の化合物は、式中、結合aが点線のくさびとして描かれ、R1は、C1~C4アルキル、アリール若しくはアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール若しくはアラルキル基は、ハロ若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって任意に置換され、及び/又はX1及びX2はNである化合物である。更に別の実施形態において、化学式Im-1、Im-2、Im-3、Im-4、Im-5、Im-6、Im-7、Im-8、Im’-1、Im’-2、Im’-3、Im’-4、Im’-5、Im’-6、Im’-7及びIm’-8の化合物は、式中、結合aが実線のくさびとして描かれ、R1は、C1~C4アルキル、アリール若しくはアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール若しくはアラルキル基は、ハロ若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって任意に置換され、及び/又はX1及びX2はNである化合物である。化学式Iの他の好ましい化合物は、化学式In、Io、Ip及びIn’の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、式中、Ar2、L1、L2、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、X1及びX2は、化学式Iについて上記で規定した通りであり、R4、R4’、R5、R5’及びR6は、化学式Id-1について上記で規定した通りであり、Ar4、R7及びR7’は、化学式Id-2及びId-3について上記で規定した通りであり、M1及びM2は、化学式Id-4について上記で規定した通りであり、化学式In、Io及びIpの好ましい化合物は、式中、R2、R2’、R3及びR3’がHである化合物である。化学式Iの更に他の好ましい化合物は、化学式Iq、Ir、Is及びItの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、式中、Ar1、L1、L2、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、X1及びX2は、化学式Iについて上記で規定した通りであり。R11、R12、R12’及びR13は、化学式If-1について上記で規定した通りであり、Ar5、R14及びX3は、化学式If-2について上記で規定した通りであり、Ar6及びR15は、化学式If-3について上記で規定した通りであり、R16及びR17は、化学式If-4について上記で規定した通りである。化学式Iq、Ir、Is及びItの好ましい化合物は、式中、R2、R2’、R3及びR3’がHである化合物である。化学式Iの他の好ましい化合物は、化学式Iu及びIvの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、式中、Ar1、Ar2、L1、L2、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、X1及びX2は、化学式Iについて上記で規定した通りであり、且つ、R1及びR1’は、異なっている。化学式Iu及びIvの好ましい化合物は、式中、X1及びX2が両方Nである化合物である。化学式Iの更に他の好ましい化合物は、化学式Iwの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、式中、Ar1、L1、L2、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、X1及びX2は、化学式Iについて上記で規定した通りであり、Ar7及びX5は、化学式If-5について上記で規定した通りであり、化学式Iwの好ましい化合物は、式中、R2、R2’、R3及びR3’がHである化合物である。化学式Iの更に他の好ましい化合物は、化学式Ix、Iy及びIzの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、式中、Ar1、L1、L2、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、X1及びX2は、化学式Iについて上記で規定した通りであり、Ar5、Ar7、R14’、R34、R35及びX6は、化学式If-6、If-7及びIf-8について上記で規定した通りである。化学式Ix、Iy、及びIzの好ましい化合物は、式中、R2、R2’、R3及びR3’がHであり、及び/又はR14’がHである、化合物である。本発明の特に好ましい化合物は、以下の表1中に記載された化合物である。表1の化合物は、CambridgeSoftCambridge,MA,USAから購入した、ChemDrawUltra12を使用して名付けた。化学式Iの化合物は、当業者に既知である他の反応を用いた異なる方法によって調製することができる。実施例部分中に記載の反応スキームは、様々な可能性の有るアプローチ方法の例示の方法によって示している。本発明は、更に、本発明の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の、NK-3受容体のアンタゴニストとしての使用を提供する。従って、特に好ましい実施形態において、本発明は、化学式Iの化合物及び特に、上記の表1の化合物に付属する化合物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物の、NK-3受容体アンタゴニストとしての使用に関する。用途本発明の化合物は、従って、特に、うつ病、不安、精神異常、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害ADHD、痛み、痙攣、肥満、過敏性腸症候群並びに炎症性腸疾患を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、及び、慢性閉塞性肺疾患並び喘息並びに気道過敏性並びに気管支収縮並びに咳を含む気道の関連疾患、及び、良性前立腺肥大症BPH並びに転移性前立腺癌腫並びに精巣がん並びに乳がん並びにアンドロゲン依存性のざ瘡並びに男性型脱毛症並びに子宮内膜症並びに異常な思春期並びに子宮繊維症並びにホルモン依存性癌並びに高アンドロゲン血症並びに多毛症並びに男性化並びに多嚢胞性卵巣症候群PCOS並びにHAIR-AN症候群高アンドロゲン血症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫、卵巣卵胞膜細胞増殖症卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を含むHAIR-AN並びに高い卵巣内のアンドロゲン濃度例えば卵胞の成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症並びにアンドロゲン産生腫瘍卵巣または男性化副腎腫瘍の他の症状を含むがそれらに限定されない、生殖障害及び性ホルモン依存性疾患の予防及び/又は治療において、医薬として有用である。本発明は、治療上有効量の化学式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者へ投与することを含む、うつ病、不安、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害ADHD、痛み、痙攣、肥満、及び、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、嘔吐、子癇前症を含む炎症性疾患、及び、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏性、気管支や咳、生殖障害を含む気道関連疾患、及び、良性前立腺肥大症BPH、転移性前立腺癌種、精巣がん、乳がん、アンドロゲン依存性ざ瘡、男性型脱毛症、子宮内膜症、異常な思春期、子宮線維症、ホルモン依存性癌、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群PCOS、HAIR-AN症候群高アンドロゲン血症、インスリン抵抗性と黒色表皮腫、卵巣卵胞膜細胞増殖症卵巣間質の黄体化卵胞膜細胞の過形成を含むHAIR-AN、高い卵巣内のアンドロゲン濃度例えば卵胞の成熟停止、閉鎖、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症の他の症状を含むがそれらには限定されない性ホルモン依存性疾患、及び、アンドロゲン産生腫瘍卵巣または男性化副腎腫瘍の患者における発症を遅らせるための方法を提供する。好ましくは、患者は温血動物、より好ましくはヒトである。本発明の化合物はまた、婦人科疾患及び不妊症の治療に有用である。特に、本発明は、補助受胎におけるLHサージを抑制する方法を提供する。本発明の化合物はまた、男性の去勢を生じさせ、男性の性欲を減退させるのに有用である。これは、男性の性的犯罪者の治療に特に関心がある。本発明は更に、化学式Iの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の、うつ病、不安、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害ADHD、痛み、痙攣、肥満、及び、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、嘔吐、子癇前症を含む炎症性疾患、及び、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏性、気管支や咳、生殖障害を含む気道関連疾患、及び、良性前立腺肥大症BPH、転移性前立腺癌種、精巣がん、乳がん、アンドロゲン依存性ざ瘡、男性型脱毛症、子宮内膜症、異常な思春期、子宮線維症、ホルモン依存性癌、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群PCOS、HAIR-AN症候群高アンドロゲン血症、インスリン抵抗性と黒色表皮腫、卵巣卵胞膜細胞増殖症卵巣間質の黄体化卵胞膜細胞の過形成を含むHAIR-AN、高い卵巣内のアンドロゲン濃度例えば卵胞の成熟停止、閉鎖、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症の他の症状を含むがそれらには限定されない性ホルモン依存性疾患、及び、アンドロゲン産生腫瘍卵巣または男性化副腎腫瘍の治療及び/又は予防のための医薬の製造のための使用を提供する。好ましくは、患者は温血動物、より好ましくはヒトである。本発明は、更に、患者の補助受胎におけるLHサージを抑制するための医薬の製造のための、化学式Iの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の使用を提供する。好ましくは、患者は温血動物であり、より好ましくは女性である。本発明は、更に、男性の去勢を生じさせ、男性の性欲を減少させる医薬の製造のための、化学式Iの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の使用を提供する。これは、男性の性的犯罪者の治療に特に重要である。本発明の更なる特徴によると、そのような治療を必要とする患者、好ましくは温血動物、より好ましくはヒトにおける、変調NK-3受容体活性のための方法を提供し、これは、前述の患者へ、有効量の本発明の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を投与することを含む。一実施形態によると、本発明の化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、複合治療の一部として投与され得る。従って、本発明の実施形態の範囲は、本発明の化合物に加えて、有効成分としてその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、追加の治療薬及び/又は活性成分を含む、組成物及び医薬を同時投与することを含む。このような複数の薬物療法は、しばしば、併用療法と呼ばれ、NK-3受容体調製に媒介される、又は関連する、任意の疾病又は状態の治療、及び/又は予防において使用され得る。治療薬のそのような併用使用は、特に、治療を必要とする患者か、又は、そのような患者になる危険性のある者において、上述した疾病の治療について適切である。治療効果の要件に加えて、化学式IのNK-3受容体モジュレータ化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物に加えて、活性剤の使用を必要とするかもしれず、補助的治療、即ち、本発明のNK-3受容体モジュレータ化合物によって実行される機能の補完及び補足を表す活性成分を含む、剤の組み合わせの使用を、強要又は強く勧める論理的な根拠があり得る。補助治療の目的のために使用される、適切な補助的治療薬は、NK-3受容体変調による、又は伴う疾患又は状態の、直接的な治療又は予防の変わりに、基礎または基礎的NK-3受容体の変調疾患又は状態に直接的に起因する、又は間接的に付随する、疾患又は状態を治療する剤を含む。本発明の更なる特徴によると、化学式Iの化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその溶媒和物は、ドーパミン2/3及び5-HT2受容体アンタゴニストを含むがそれらに限定されない、APDに関連する有効性を改善し、二次的効果を最小限に抑えるために、抗精神病薬との併用療法APDにおいて使用され得る。より具体的には、化学式Iの化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその溶媒和物は、リスペリドン、クロザピン、オランザピンを含むがそれらに限定されない非定型抗精神病薬と組み合わせて補助療法として使用され得、NK-3受容体モジュレータは、非定型抗精神病薬の用量制限としての役割を果たし得、従って、これらの非定型抗精神病薬の副作用の一部から患者を助ける。従って、治療方法及び本発明の薬学的組成物は、単剤両方の形態で、化学式Iの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を採用し得るが、しかし、該方法及び化合物は、一つ以上の化学式Iの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が、一つ以上の他の治療剤と組み合わせて同時投与される場合、多重療法の形態においても、使用し得る。本発明の上述の実施形態の組み合わせにおいて、化学式Iの化合物、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、及び他の治療活性剤を、剤形の面では、別々又はお互いに組み合わせてのいずれかで、及び、投与時間の面では、連続的又は同時にのいずれかで、投与することができる。従って、一化合物剤の投与は、他の化合物剤の投与の、前、同時に、又は後であり得る。本発明はまた、化学式Iの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物及び、少なくとも一つの、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバントを含む、医薬組成物を提供する。上述のように、本発明は、本発明の化合物に加えて、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、活性成分、追加の治療剤、及び/又は活性成分として含む、医薬組成物もカバーする。本発明の別の目的は、活性成分として、少なくとも一つの、本発明の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む薬剤である。本発明の更なる特徴によると、化学式Iの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の、そのような治療を必要とする患者において、患者中のNK-3受容体活性を調製するための薬剤の製造のための使用を提供し、該患者へ本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又はその溶媒和物の、有効量を投与することを含む。好ましくは、患者は、温血動物、より好ましくはヒトである。上述したように、本発明の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、単剤療法または併用療法で使用することができる。従って、一実施形態によると、本発明は、少なくとも一つの上述の目的のための薬剤を製造するための、本発明の化合物の使用を提供し、該薬剤は、それを必要とする患者、好ましくは温血動物、より好ましくはヒトへ、少なくとも一つの追加の治療剤及び/又は活性成分と組み合わせて、投与する。そのような多剤用法の利益及び利点、可能な投与計画及び適切な追加の治療剤、及び/又は活性成分は、上記に説明したものである。一般的に、医薬使用のために、本発明の化合物は、少なくとも一つの本発明の化合物、及び少なくとも一つの希釈剤、賦形剤及び/又はアジュバント、及び、任意に、一つ以上の更なる薬学的活性化合物を含む、医薬製剤として処方することができる。非限定的な手段の例によって、そのような処方は、経口投与のために、非経口投与例えば、静脈内、筋肉内又は皮下注射又は点滴静注などのために、局所麻酔眼を含むのために、吸入、皮膚パッチ、インプラント、座薬などによる投与のために適した形態でなされ得る。そのような適切な投与形態、-投与方法によって、固形、半固形又は液体であり得る-は、その処方における使用のための方法及び、担体、希釈剤及び賦形剤と同様に、当業者にとって明らかであり、参照は、Remington’sPharmaceuticalSciencesについてなされる。そのような処方のいくつかの好ましいが、非限定的な例は、ボーラス投与及び/又は連続的な投与のための、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、軟膏、クリーム、ローション、軟及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、点滴剤、滅菌注射液及び滅菌包装散剤これらは、通常使用前に水を加えて戻すを含み、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、無菌水、メチルセルロース、メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油、鉱物油又は、それらの適切な混合物などの、そのような処方自体に適している、担体、賦形剤及び希釈剤とともに処方され得る。処方は、任意に、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、流動調整剤、離型剤などの、一般的に医薬製剤に使用されている他の基質を含むことが可能である。組成物は、また、本明細書中に含まれる活性化合物の、急速な、持続的な、又は遅延された放出を提供するように、処方され得る。本発明の医薬製剤は、好ましくは、単位投薬形態であり、例えば、箱、ブリスター、バイアル瓶、瓶、小袋、アンプル、又は、任意の他の単一用量又は複数用量のホルダー又は容器適切に標識され得るなどの中に、適切に詰めることができ、任意に、製品情報及び/又は使用方法が含まれる一つ以上のリーフレットを付けてもよい。一般的に、そのような単位投薬は、0.05~1000mgの間で、通常は、1~500mg、少なくとも一つの本発明の化合物を含み、例えば、単位投薬当たり、10、25、50、100、200、300又は400mgである。通常、予防又は治療されるべき状態及び投与経路に依存して、本発明の活性成分は、1キログラム当たり、0.01~100mg、より頻繁には、1~25mgのような0.1~50mg投与され、例えば、1日あたり、患者の体重1キログラムごとに、約0.5、1、5、10、15、20又は25mgであり、一日一回の投与、一日一回以上に分けて投与、又は、例えば点滴を使用するなどの本質的に継続的な投与として、投与し得る。定義以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲の両方を含む、出願全体を通して使用される用語についてである。本発明の化合物を説明する場合、使用される用語は、特に断りの無い限りは、以下の定義に基づいて解釈されるべきである。基が置換されている場合、そのような基は、一つ以上の置換基、好ましくは、一つ、二つ、又は三つの置換基で置換され得る。置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ及びハロアルキルから成る群から選択され得る。本明細書で使用する、アルキル、アリール又はシクロアルキルのそれぞれは、で任意に置換され又は、任意にで置換されたアルキル、アリール、又はシクロアルキルは、任意にで置換されたアルキル、任意にで置換されたアリール及び、任意にで置換されたシクロアルキルを包含する。用語ハロ又はハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ又はクロロである。用語アルキルそれ自身、又は、他の置換基の一部として、式中のnが1以上である、化学式CnH2n1のヒドロカルビルラジカルを指す。一般的に、本発明のアルキル基は、1~6個の炭素原子、好ましくは1~4個の炭素原子、より好ましくは1~3個の炭素原子、更により好ましくは、1~2個の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖状または分枝状であってもよく、本明細書中に記載されているように置換されていてもよい。適切なアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル及びt-ブチル、ペンチル及びその異性体例えば、n-ペンチル、iso-ベンチル及びヘキシル及びその異性体例えば、n-ヘキシル、iso-ヘキシルを含む。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル及びt-ブチルを含む。Cx-yアルキル及び、Cx-Cyアルキルは、x~y個の炭素原子を含む、アルキル基を指す。接尾辞eneエン例えばalkyleneアルキレンを、アルキル基と組み合わせて使用する場合、これは、本明細書で規定するところの、二つの単結合を他の基への付着点として有する、アルキル基を意味することを意図している。用語アルキレンは、メチレン、エチレン、メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、及び、1,2-ジメチルエチレンを含む。用語ハロアルキルは単独で、又は、組み合わせて、上記で規定する意味を有し、その中で、一つ以上の水素が、上記で規定したハロゲンと置換されている、アルキルラジカルを指す。そのようなハロアルキルラジカルの非限定的な例は、クロロメチル、1-ブロモメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチルなどを含む。Cx-y-ハロアルキル及びCx-Cy-アルキルは、x~y個の炭素原子を含む、アルキル基を指す。好ましいハロアルキル基は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルである。本明細書で使用する用語シクロアルキルは、環状のアルキル基であり、即ち、1~2個の環状構造を有する、1価の、飽和又は不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルは、単環又は二環のヒドロカルビル基を含む。シクロアルキル基は、3個以上の炭素原子を環中に含み、一般的に、本発明によると、3~10個を含み、より好ましくは、3~8個の炭素原子を含み、更により好ましくは、3~6個の炭素原子を含み得る。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むがそれらに限定されず、シクロプロピルが、特に好ましい。接尾辞eneエンを、環状基と共に使用する場合、これは、本明細書で規定するところの、二つの単結合を他の基とも付着点として有する、環状基を意味することを意図している。従って、シクロアルキレンは、本明細書においては、化学式CnH2n-2の飽和同素環ヒドロカルビルビラジカルを指す。好ましいシクロアルキレン基は、C3~6シクロアルキレン基、好ましくは、C3~5シクロアルキレン即ち、1,2-シクロプロピレン、1,1-シクロプロピレン、1,1-シクロブチレン、1,2-シクロブチレン、1,3-シクロブチレン、1,3-シクロペンチレン、又は、1,1-シクロペンチレン、より好ましくは、C3~4シクロアルキレン即ち、1,2-シクロプロピレン、1,1-シクロプロピレン、1,1-シクロブチレン、1,2-シクロブチレンである。シクロアルキル基中の少なくとも1個の炭素原子は、ヘテロ原子で置換されており、得られた環は、本明細書中では、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクリルを指す。本明細書中で使用される、用語ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロは、それ自身で、又は、他の基の一部として、非芳香族、完全飽和又は部分飽和環状基例えば、3~7員単環、7~11員二環、又は全部で4~10の環状炭素を含むを指し、少なくとも一つのヘテロ原子を、環を含む少なくとも一つの炭素中に有する。ヘテロ原子を含むヘテロ環基の各環は、窒素、酸素、及び/又は硫黄原子から選択される、1,2,3又は4個のヘテロ原子を有し得、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は、任意に四級化されていてもよい。ヘテロ環基は、オキソたとえば、ピペリドン、ピロリジノンによって置換されていてもよい。ヘテロ環基は、価が許す限りで、環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子へ付着していてもよい。複環ヘテロ環の環は、一つ以上のスピロ原子を介して、縮合、架橋、及び/又は、結合していてもよい。ヘテロ環基の非限定例は、オキセタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、2-イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、3H-インドリル、インドリニル、イソインドリニル、2-オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピロロジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン-1-イル、テトラヒドロイソキノリン-2-イル、テトラヒドロイソキノリン-3-イル、テトラヒドロイソキノリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イルスルホキシド、チオモルホリン-4-イルスルホン、1,3-ジオキソラニル、1,4-オキサチアニル、1H-ピロリジニル、テトラヒドロ-1,1-ジオキソチオフェニル、N-ホルミルピペラジニル、及びモルホリン-4-イルを含む。選択されたヘテロシクリル及びヘテロシクリレン部分は、以下のスキームに基づく。本発明の縮合ピペラジンの環状原子は、以下のスキームに基づいて番号付けする。本明細書で使用する、用語アリールは、単環即ち、フェニルを有する多価不飽和、芳香族ヒドロカルビル基、又は、互いに縮合例えば、ナフチル若しくは共有結合した複素芳香環は、典型的には、5~12個の原子、好ましくは、6~10個の原子を含み、少なくとも一つの環は、芳香環である。芳香環は、任意に、そこに縮合する一個~二個の更なる環シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールのいずれかを含んでいてもよい。アリールはまた、本明細書に列挙された炭素環システムの部分的に水素化された誘導体を含むことを意図している。アリールの非限定的な例は、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、5-又は6-テトラリニル、ナフタレン-1-又は2-イル、4-、5-、6-、又は7-インデニル、1-、2-、3-、4-又は5-アセナフチレニル、3-、4-、又は5-アセナフテニル、1-又は2-ペンタレニル、4-又は5-インダニル、5-、6-、7-又は8-テトラヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル、1-、2-、3-、4-又は5-ピレニルを含む。本明細書で使用する用語アリーレンは、フェニレン、ビフェニレン、ナフチレン、インデニレン、ペンタレニレン、アスレニレンなどの、二価炭素環式芳香族環系を含むことを意図している。アリーレンはまた、上に列挙した炭素環系の部分的に水素化された誘導体を含むことを意図する。アリール基中の少なくとも一つの炭素原子が、ヘテロ原子と置換されている場合、得られた環は、本明細書中のヘテロアリール環を指す。本明細書で使用される、用語ヘテロアリールは、それ自身で又は他の基の一部として、5~12炭素原子芳香環又は、共に縮合するか、又は共有結合で結合する1~2個の環を含む環系であり、典型的には5~6個の原子を含み、少なくともその内の一つは芳香族であり、一つ以上のこれらの環中の一つ以上の炭素原子は、酸素、窒素及び/又は硫黄原子窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子hあ、任意に四級化されていてもよいによって、置換されている。そのような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環に縮合し得る。そのようなヘテロアリールの非限定的な例は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラニジル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ2,1-b1,3チアゾリル、チエノ3,2-bフラニル、チエノ3,2-bチオフェニル、チエノ2,30d1,3チアゾリル、チエノ2,3-dイミダゾリル、テトラゾロ1,5-aピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1,3-ベンゾオキサゾリル1,2-ベンゾイソオキサゾリル、2,1-ベンゾイソオキサゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、2,1-ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、1,2,3-ベンゾオキサジアゾリル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、1,2,3-ベンゾチアジアゾリル、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ1,2-aピリジニル、6-オキソ-ピリダジン-16H-イル、2-オキソピリジン-12H-イル、6-オキソ-ピリダジン-16H-イル、2-オキソピリジン-12H-イル、1,3-ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルに縮合し得る。本明細書で使用される、用語ヘテロアリーレンは、ピリジニレンなどを含む、二価炭素環式芳香族環系を意味する。選択されたヘテロアリール又はヘテロアリーレン部分の環状原子は、以下のスキームに基づいて番号付けされる:本明細書で使用される、用語ビアリールは、単結合を介して結合される、本明細書で規定する二つのアリール部分を指す。そのようなビアリール部分の非限定的な例は、全てのビフェニル異性体、2-ビフェニル、3-ビフェニル及び4-ビフェニルを含む。本明細書で使用する用語ヘテロビアリールは、単結合を介して結合される、本明細書で規定する二つのヘテロアリール部分又は、本明細書で規定されるヘテロアリール部分及びアリール部分を指す。そのようなヘテロビアリール部分の非限定的な例は、以下の通りである:本明細書で使用する、用語カルバモイルは、化学式式中、矢印は付着点を指すの基を意味する。本明細書で使用する、用語カルバムイミドイルは、化学式式中、矢印は付着点を指すの基を意味する。化学式I及びその付属式の化合物は、少なくとも一個の不斉中心を含み、従って、異なる立体異性体形態として存在し得る。従って、本発明は、全ての可能性のある立体異性体を含み、ラセミ化合物のみではなく、個々の鏡像異性体及びそれらの非ラセミ混合物もまた、含む。化合物が、単一エナンチオマーとして所望される場合、それぞれが当業者に既知である、立体特異的合成により、又は、最終生成物若しくは任意の適切な中間体の分解により、又は、キラルクロマトグラフィ法によって、得られる。最終生成物、中間体又は開始物質の分解は、当業者に既知である任意の適切な方法によって行うことができる。例えば、StereochemistryofOrganicCompoundsbyE.L.Eliel,S.H.Wilen,andL.N.ManderWiley-Interscience,1994を参照されたく、立体化学について、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物における不斉炭素からの結合は、実線を用いて、表すことができる。不斉炭素からの結合を表すための実線の使用は、特定の立体異性体が意図されていることが文脈から明らかな場合を除き、任意の相対比率での全ての可能な立体異性体を含むことを意図することを意味している。非限定的な例として、一個の不斉炭素を含む化合物中の不斉炭素からの結合を示す実線は、両方の鏡像異性体のラセミ混合物を包含する。本明細書で使用される用語ラセミは、二つの鏡像異性体間の比1/1を示す。不斉炭素からの結合を示すための、実線又は点線のいずれかの使用は、示されている立体異性体のみが含まれていることを意図することを意味する。非限定的な例として、式中R1’がHであり、R1がHではなく、結合aR1をピペラジン部分へ結びつける結合を指すが点線のくさびとして描かれている、化学式Icの化合物は、化学式Aの立体異性体である。式中、R1’がHであり、R1がHではなく、結合aが実線のくさびとして描かれている化学式Icの化合物は、化学式Bの立体異性体である。本発明の化合物はまた、一つ以上の不斉炭素を含み得る。それらの化合物において、不斉炭素原子からの結合を表すための実線の使用は、特定の立体異性体が意図されていることが文脈から明らかな場合を除き、任意の相対比率での全ての可能な立体異性体を含むことを意図することを意味している。本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。化学式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩は、その酸添加塩及び塩基塩を含む。適切な酸添加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩炭酸塩、重硫酸硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、チクロ、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、チペピジン、塩酸塩化、臭化水素酸塩臭化物、ヨウ化水素ヨウ化物、セチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸リン酸水素リン酸二水素、ピログルタミン酸、サッカリン、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸及び、キノホエートxinofoate塩を含む。適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、2-ジエチルアミノエタノール、エタノールアミン、モルホリン、4-2-ヒドロキシエチルモルホリン、及び亜鉛塩を含む。酸及び塩基のヘミ塩はもまた、形成され得、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩などがある。好ましくは、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩塩化物、臭化水素酸塩臭化物、重硫酸塩硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、及び、酢酸塩を含む。本発明の化合物が、酸性基及び塩基性基を含む場合、本発明の化合物はまた、分子内塩を形成し得、そのような化合物は、本発明の範囲に存在する。本発明の化合物は、水素供与性ヘテロ原子例えば、NHを含む場合、本発明は、該水素原子から塩基性基又は分子内原子への移動によって形成された、塩及び/又は異性体も、カバーする。化学式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩は、一つ以上のこれらの方法によって処方され得る:i化学式Iの化合物と、所望の酸との反応によるii化学式Iの化合物と、任意の塩基との反応によるiii化学式Iの化合物の適切な前駆体からの、酸又は塩基不安定性保護基を取り除くことにより、又は、所望の酸を使用して、例えば、ラクトン、又はラクタムなどの適当な環状前駆体を開環することによる、又は、iv化学式Iの化合物の一つの塩を、適切な酸を用いた反応により、又は、適切なイオン交換カラムの手法により、別の化合物へ変換することによる。これらの全ての反応は、典型的には、溶液中で実行される。塩は、溶液から沈殿することがあり、これを濾過によって収集することができるか、又は、溶液の蒸発によって回収することができる。塩のイオン化度は、完全にイオン化された、から、ほとんどイオン化されていないまで、変化させることができる。本明細書中で、用語溶媒和物は、本発明の化合物及び、例えばエタノールなどの一つ以上の薬学的に許容可能な溶媒分子を含む、分子複合体を説明するのに使用される。用語水和物は、該溶媒が水である場合に採用される。化学式Iの化合物への全ての参照は、その塩、溶媒和物、多成分複合体及び液晶への参照を含む。本発明の化合物は、全てのその多形体と晶癖、プロドラッグ及び異性体光学的、幾何学的、及び互換異性体を含む及び化学式Iの同位体標識された化合物を含む、以下で規定する化学式Iの化合物を含む。更に、一般的にではあるが、本発明の化合物の塩にるいて、薬学的に許容可能な塩が好ましく、その最も広い意味において、本発明はまた、非薬学的に許容される塩が含まれていることに留意すべきであり、それは、例えば、本発明の化合物の分離及び/又は精製において、使用され得る。例えば、光学的に活性な酸又は塩基を用いて形成された塩は、上記の化学式Iの化合物の光学的に活性な異性体の分離を促進することが可能である、ジアステレオマー塩を形成するために用いることができる。発明はまた、一般的に、化学式Iの化合物の全ての薬学的に許容可能なプレドラッグpredrug及びプロドラッグをカバーする。本明細書で使用する、用語プロドラッグは、その生体内における生体内変化生成物が活性薬である、エステルなどの、化学式Iの化合物の、薬学的に許容可能な誘導体を意味する。プロドラッグは、生体内における、生物学的利用性を増加させ、容易に活性な化合物に変換されることによって特徴付けられる。本明細書で使用する、用語プレドラッグは、薬剤類を形成するために変換される任意の化合物を意味し、変換は、体外又は体内のいずれかで、薬剤が投与される体の領域に、プレドラッグが到達する前又は後のいずれかにおいて、生じる。用語患者は、医療を待っているか受けている、又は、医療処置の対象となるであろう、温血動物、より好ましくはヒトを指す。用語ヒトは、両方の性別の任意の成長段階即ち、新生児、幼児、少年、青年、成人における、被験者を指す。本明細書で使用する、用語治療するtreat、治療しているtreating及び治療treatmentは、疾患及び/又はそれに付随する症状の、緩和又は抑止状態を含むことを意図している。本明細書で使用する、用語予防するprevent、予防しているpreventing及び予防preventionは、状態又は疾患及び/又はその付随する症状の発症を遅延する又は排除する方法を指し、患者が状態又は疾患に罹患することを防ぐ、又は、状態又は疾患に罹患する患者のリスクを軽減させる。本明細書で使用する、用語治療上有効量又はより単純には有効量は、それを投与した個人において、所望の治療又は予防効果を達成するのに十分な、活性剤又は活性成分例えば、NK-3アンタゴニストの量を意味する。用語投与administration又はそれの変化形例えば投与するadministeringは、単独又は薬学的に許容可能おな組成物の一部として、状態、症状又は疾患が、治療又は予防されるべき患者へ、活性な薬剤又は活性な成分例えば、NK-3アンタゴニストを提供することを意味する。薬学的に許容可能なは、薬学的組成物の成分が互いに適合し、その患者に有害でないことを意味する。本明細書で使用する、用語アンタゴニストは、作用薬例えば、内因性リガンドと同じ部位で受容体と、競合的に又は非競合的に結合するが、活性形態の受容体によって開始される、細胞内反応を活性化しない化合物を意味する。アンタゴニストは、それによって、作用薬によって開始される細胞内反応を阻害する。本明細書で使用する、用語性ホルモン依存性疾患は、過度の、不適切な、又は、不安定な性ホルモンの生産によって悪化する、又は引き起こされる疾患を意味する。男性におけるそのような疾患の例は、前立腺肥大症BPH、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、アンドロゲン依存性ざ瘡、男性型脱毛症を含むが、それらに限定されない。女性におけるそのような疾患の例は、子宮内膜症、異常な思春期abnormalpuberty、子宮線維症、ホルモン依存性癌卵巣癌、乳癌、アンドロゲン過多症、男性型多毛、男性化現象、多嚢胞性卵巣症候群PCOS、HAIR-AN症候群アンドロゲン過多症、インスリン耐性、及び黒色表皮腫、卵巣卵胞膜細胞増殖症卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うHAIR-AN、高い卵巣内のアンドロゲン濃度の他の症状例えば、卵胞の成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症、及びアンドロゲン産生腫瘍卵巣または男性化副腎腫瘍を含むが、それらに限定されない。本明細書で使用する精神病性障害は、精神に影響を与える病気の群を意味する。これらの病気は、明確に考え、良い判断を下し、感情的に反応し、効果的に意思疎通をし、現実を理解し、適切に振る舞うための、患者の能力を変更する。症状が重度である場合、精神病性障害の患者は、現実に接触し続けることが困難になり、しばしば、日常生活の普通の要求を満たすことができない。精神病性障害は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、単純精神病性障害、共有精神病性障害、一般的な病状に起因する精神障害、物質誘発性精神病性障害又は誘発性でない精神病性障害を含むがそれらに限定されないDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,Ed.4th,AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D.C.1994。本明細書で使用する、用語薬学的に許容可能なビヒクルは、薬学的に活性な剤が形成される、及び/又は投与される、溶媒又は希釈剤として使用される、担体又は不活性媒体を意味する。薬学的なビヒクルの非限定的な例は、クリーム、ゲル、ローション、溶液、及びリポソームを含む。本発明は、以下の実施例を参照することにより、より良く理解されるであろう。これらの実施例は、本発明の代表的な特定の実施形態を意図し、本発明の範囲を何ら制限することを意図するものではない。化学実施例全ての温度は°Cで表され、全ての反応は、特に断りの無い限り室温で実施した。分析薄膜クロマトグラフィTLCは、反応を監視し、フラッシュクロマトグラフィ条件を確立し、中間体又は最終生成物の純度を評価するために使用した。使用したTLCプレートは、MerkTLCアルミニウムシートシリカゲル60F254である。TLCプレートは、室温で紫外線照射波長=254mmを用いて、又は、160°Cで加熱しながらVWRInternationalから購入したプロパン-2-オール中0.1のブロモクレゾールグリーンスプレー試薬を用いて、又は、160°Cで加熱しながらKMnO4レビレータrevelatorを用いて、炙り出した。KMnO4TLC炙り出し剤は、3gの過マンガン酸カリウム、2gの炭酸ナトリウム、0.5gの水酸化ナトリウムを、100mLの蒸留水中に溶解することによって調製した。HPLC-MSスペクトルは、エレクトロスプレーイオン化ESIを用いて、AgilentLCMS上に得た。Agilentの分析機器は、オートサンプラー1200、バイナリポンプ1100、5波長検出器1100及び6100シングル四重極を含む。使用したカラムは、XBridgeC18、4.6×50nm、3.5μmであった。溶離剤は、溶液AH2O中0.1TFA及び溶液BACN中0.1TFAの混合物であった。グラジエントは、流速2mL毎分で、以下の通りである:グラジエントA:1分間溶液B5の初期状態を維持し、4分間で溶液B95まで直線的に増加させ、1分間95で維持し、0.5分で初期状態に戻し、1分間維持する;グラジエントB:1分間溶液B5の初期状態を維持し、10分間で溶液B60まで直線的に増加させ、0.5分間で95まで増加させ、3分間95で維持し、0.5分間で初期状態へ戻し、1分間維持する。eeの決定は、Agilent1100バイナリポンプ及び5波長検出器上で、手動又は自動オートサンプラー1100注入を用いて実施された。カラムは、アイソクラティックモードで、CHIRALPAKIACHIRALPAKIB又はCHIRALPAKICを使用した。溶離剤の混合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーを得た分離に基づいて選択した。通常の混合物は:-ヘキサン及びエタノール0.1DEA-ヘキサン及びイソプロパノール0.1DEA-ヘキサン及び酢酸エチル0.1DEA-ヘキサン及びジクロロメタン0.1DEA-ヘプタン及びTHF0.1DEA分取HPLC精製は、WatersからのFractionlynx機器を用いて実行した。この機器は、フラクションコレクタ、2767サンプルマネージャ、ポンプ制御モジュールII、515HPLCポンプ、2525バイナリグラジエントモジュール、スイッチングバルブ、2996フォトダイオードアレイ検出器及びミクロマスZQから成る。使用したカラムは、WatersSunfireであった。溶離剤は、溶液AH2O中0.1TFA及び溶液BACN中0.1TFAの混合物であった。グラジエントは、試料中に存在する不純物によって適用し、不純物及び標的化合物の十分な分離を可能にした。キラル分取HPLC精製は、手動注入のAgilent1100機器バイナリポンプ及び5波長検出器で、アイソクラティックモードでCHIRALPAKIA又はCHIRALPAKIBカラムを使用して行った。溶離剤の混合物は、分析方法を用いて得られるエナンチオマー及びジアステレオマーの分離によって選択した。通常の混合物は、eeの決定に使用したものと同じであった。1H及び13CNMRスペクトルは、BrukerAvenceDRX300MHz上に記録した。化学シフトは、百万分立単位ppm、σ単位で表す。結合定数はヘルツ単位Hzで表す。分裂パターンは見かけの多重度を説明し、s一重項、d二重項、t三重項、m多重項又はbrブロードとして印す。溶媒、試薬及び出発物質は、SigmaAldrich、AcrosOrganics、Fluorochem、Eurisotop、VWRInternational、Sopachem及びPolymaerlabsなどの有名な化学メーカーから今日乳し、以下の略語を使用する:ACN:アセトニトリル,DCM:ジクロロメタン,DMF:N,N-ジメチルホルムアミド,EtOAc:酢酸エチル,EtOH:エタノール,MeOH:メタノール,IPA:イソプロパノールRT:室温,Y:収率,g:グラム,mg:ミリグラム,L:リットル,mL:ミリリットル,μL:マイクロリットル,mol:モル,mmol:ミリモル,h:時間,mn又はmin:分,TLC:薄膜クロマトグラフィ,MW:分子量,eq:当量,μW又はμwave:マイクロ波,THF:テトラヒドロフラン,Ac:アセチル,ee:エナンチオマー過剰,tBu:tert-ブチルP:HPLC-MSによって決定された、254nm又は215nmでのUV純度,SPE:固相抽出,rt:保持時間.DEA:ジエチルアミン,HATU:O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートTFA:トリフルオロ酢酸,DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エンTMS:トリメチルシリル,CDI:カルボニルジイミダゾール,rm又はRM:反応混合物dba:ジベンジリデンアセトン,X-Phos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル,THP:テトラヒドロピラン,Boc:tert-ブトキシカルボニル,DPPF:ジフェニルホスフィノフェロセン以下に説明する中間体及び化合物は、CambridgeSoftCambridge、MA、USAから購入したChemDrawUltra12を使用して名付けた。一般的な合成スキーム本発明のほとんどの化合物は、スキーム1に記載の方法を用いて合成した。キラル化合物は、キラルHPLCを使用して精製するか、又は、キラルケトピペラジンビルディングブロックを採用することによって得た。スキームI:本発明の大部分の化合物の調製のための一般的な合成スキームケトピペラジン1.1が、Boc基によって保護され、Meerwein試薬即ち、Et3OBF4を用いて、イミノエーテル1に変換した。エステル1.2は、その後、ヒドラジンとの反応によって、どちらかがN-Boc-保護された形態即ち、1.2→2、条件a、又は、保護していない状態即ち、1.2→2、条件bで、アシルヒドラジン2へ変換した。そのようにして生成したアシルヒドラジド及び以下言及するイミノエーテルの間の縮合反応は、熱的還流条件下又は、マイクロ波照射を適用することによって実施した。マイクロ波照射を用いて実施した反応において、N-Boc脱保護は、縮合反応の間に生じ、従って、脱保護のステップは、実施する必要はなかった即ち、12→スキーム1中の3。しかしながら、縮合反応が熱的条件下で実施された場合、脱保護ステップを導入する必要があった即ち、12→1.3→3。トリアゾピペリジン中間体1.5中のアミンのアシル化は、適切な酸塩化物を用いた反応又は、適切な活性化エステルを用いた反応のいずれか、即ち、それぞれ条件A及び条件B、を介して、最終的な標的構造を得た。この合成方法は、本発明において説明した化合物の大部分について使用した。一般法A一般法Aは、イミノエーテル中間体1スキーム1を参照の合成について使用される一般的な方法であり、以下に、tert-ブチル3-エトキシ-5,6-ジヒドロピラジン-12H-カルボキシレート1aの例を使用して詳述する。スキーム2:tert-ブチル-3-エトキシ-5,6-ジヒドロピラジン-12H-カルボキシレートの合成ステップ1:tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート2.2の合成Boc2O10.9g、0.05molを、攪拌下、且つ氷浴内で冷却しながら、複数回に分けて、無水ジクロロメタン100mL中のピペラジン-2-オン2.15g、0.05mol懸濁液へ添加した。反応混合物を20°Cで一晩攪拌し反応の開始時に、気体の蒸発が観察された、その間、均一な溶液が形成された。溶媒は蒸発させ、固体残渣は一定重量まで、40~50°Cで真空乾燥10~15mmHgさせ、2.2を得た。収率:100g100。ステップ2:tert-ブチル5エトキシ-3,6-ジヒドロピラジン-12H-カルボキシレート1a固体トリエチルオキソにウムテトラフルオロホウ酸塩2.3g、0.0012molを、攪拌下、且つ氷浴内で冷却しながら、複数回に分けて、無水ジクロロメタン20mL中の2.2の溶液2g、0.01molへ添加した。添加が完了した後、冷却を取り除き、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、20のK2CO3水溶液を、氷浴内で冷却しながら、得られた僅かに濁った溶液へ複数回に分けて添加し、pH8~9を得た。カリウムテトラフルオロホウ酸塩の形成した沈殿を、ろ過によって取り除き、ジクロロメタンを用いてフィルタ上で洗浄した。ろ液を分液ロートへ入れ、有機層を分離した。水層は、ジクロロメタン3×10mLで抽出し、結合した有機抽出物を水20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。ヘキサンを残渣へ添加し、得られた混合物を、約4時間冷蔵庫で放置した。形成した沈殿を、セライトcの薄いパッドを使用して、ろ過で除去し、ろ液を蒸発させた。結合した粘性の黄味がかった油状物を、40~50°Cで~6時間、真空乾燥1-~15mmHgさせ、標題の中間体1aを得た。Yield:2.03g88.1HNMRCDCl3:δ:4.1ppmq,2H,3.85s,2H,3.5ppmm,1H,3.35ppmt,2H,1.45ppms,9H,1.3ppmt,3H。代替的に、一般法Aを以下のように実施した:ステップ1:tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート2.2の合成市販の無水CH2Cl2溶液100mL中のピペラジン-2-オン2.15.0g、33.2mmol溶液へ、N2下で室温で、NEt35.1mL、35.5mmolを添加した。10分間の攪拌後、RMを氷浴で0°Cまで冷却し、Boc2O8.33g、38.2mmolを一回で添加した。そのRMを、次に、室温で1時間攪拌した。混合物を、50mLのCH2Cl2で希釈し、ろ過及び一定重量まで濃縮して、黄色油状物として最終的に2.2を得た。Yield:7.1g100.LCMS及び1HNMRデータは、上述したものと同じ。ステップ2:tert-ブチル5-エトキシ-3,6-ジヒドロピラジン-12H-カルボキシレート1a無水ジクロロメタン20mL中のトリエチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩2.3g、0.012molの事前に作成した溶液へ、2.22g、0.01molを0°Cで添加した。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで温めて、追加の時間攪拌した反応の進行は、LC-MSによって監視した。反応が完了すると、NaHCO3の飽和溶液500mLを、ゆっくりと反応混合物へ添加し、5時間攪拌した。有機層は分離し、水層を更に、ジクロロメタンを用いて抽出した。結合した有機層を、その後飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、更に真空下で乾燥させ、粘性の黄色油状物として標題の中間体1aを得た。Yield:2.03g88.1HNMRCDCl3:δ:4.1ppmq,2H,3.85s,2H,3.5ppmm,1H,3.35ppmt,2H,1.45ppms,9H,1.3ppmt,3H。以下の中間体はまた、アドホック試薬から、一般方法Aを用いて調製した。中間体1b:R-tert-ブチル3-エトキシ-2-メチル-5,6-ジヒドロピラジン-12H-カルボキシレート中間体1c:S-tert-ブチル3-エトキシ-2-メチル-5,6-ジヒドロピラジン-12H-カルボキシレート中間体1d:tert-ブチル3-エトキシ-2-メチル-5,6-ジヒドロピラジン-12H-カルボキシレート中間体1e:tert-ブチル3-エトキシ-2-4-フルオロフェニル-5,6-ジヒドロピラジン-12H-カルボキシレート中間体1f:tert-ブチル3-エトキシ-2-イソプロピル-5,6-ジヒドロピラジン-12H-カルボキシレート中間体1g:tert-ブチル3-エトキシ-2-2-ヒドロキシエチル-5,6-ジヒドロピラジン-12H-カルボキシレート中間体1h:tert-ブチル3-エトキシ-2,2-ジメチル-5,6-ジヒドロピラジン-12H-カルボキシレート中間体1i:tert-ブチル3-エトキシ-6-メチル-5,6-ジヒドロピラジン-12H-カルボキシレート中間体1j:tert-ブチル3-エトキシ-5-メチル-5,6-ジヒドロピラジン-12H-カルボキシレート一般法B一般法Bは、ヒドラジン中間体2の合成のために使用する一般手順であり、以下にキノリン-2-カルボヒドラジン2aの例を使用して詳述する。スキーム3:キノリン-2-カルボヒドラジン2aの合成ステップ1:メチルキノリン-2-カルボキシレート3.2の合成100mLの無水メタノール中のキノリン-2-カルボン酸3.1の氷冷溶液10g、0.0578molへ、塩化チオニル20g、0.173molを滴下で添加した。添加が完了した後、混合物を2時間で還流まで過熱した。溶媒は、次に、減圧下で乾燥まで蒸発させ、K2CO3の10水溶液100mLを用いて処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、結合した有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、メチルキノリン-2-カルボキシレートを得た。収率:10.1g93。ステップ2:キノリン-2-カルボヒドラジン2aの合成メチルキノリン-2-カルボキシレート3.210.1g、0.054molを、50mLのエタノール中に溶かし、ヒドラジン水和物8.1g、0.16molを添加した。混合物を還流まで1時間過熱し、室温まで冷却し、その時点で沈殿を形成した。混合物を、約1/3の体積まで濃縮し、沈殿をろ過し、少量のエタノールで洗浄し、1/2等量のエタノールの溶媒分子と組み合わせた状態の中間体を得た。Yield10g99.1HNMRDMSO-d6:δ:9.95ppms,1H,8.55d,1H,8.1ppmd,2H,8.05ppmd,1H,8.85ppmt,1H,7.65ppmt,1H,4.6ppms,2H,4.3ppmt,0.5H,4.4ppmq,1H,1.05ppmq,1.5H.一実施形態において、ヒドラジン水和物の5~20当量を、本反応を実行するために使用した。以下の中間体はまた、一般法Bを使用して、アドホック試薬から調製した。中間体2b:6-クロロピコリニルヒドラジド中間体2c:6-メチルピコリニルヒドラジド中間体2d:イソキノリン-3-カルボヒドラジド中間体2e:8-フルオロキノリン-2-カルボヒドラジド中間体2f:8-クロロキノリン-2-カルボヒドラジド中間体2g:2-4-トリフルオロメチルフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2h:6-フェニルピコリノヒドラジド中間体2i:4,5,6,7-テトラヒドロベンゾdチアゾール-2-カルボヒドラジド中間体2k:2-2,4-ジフルオロフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2l:2-4-クロロフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2m:2-4-フルオロフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2n:2-ピペリジン-1-イルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2o:2-4-フェニルピペラジン-1-イルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2p:2-2,4-ジクロロフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2q:2-3,5-ジクロロフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2r:6-ピロリジン-1-イルピコリノヒドラジド中間体2s:6-モルホリノピコリノヒドラジド中間体2t:6-トリフルオロメチルピコリニルヒドラジド中間体2u:2-3,4-ジメトキシフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2v:2-3-クロロフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2w:2-フェニルオキサゾール-4-カルボヒドラジド中間体2x:2-2-クロロフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2y:5-メチル-2-フェニルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2z:3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボヒドラジド中間体2a1:5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボヒドラジド中間体2b1:3-4-フルオロフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボヒドラジド中間体2c1:3-2,4-ジフルオロフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボヒドラジドは、一般法Eを用いて得られた中間体5aから合成した。中間体2d1:5-フェニル-1H-1,2,4-チアゾール-3-カルボヒドラジドは、その調製が、J.Med.Chem.1995,38,2196に開示されている、メチル5フェニル-1H-1,2,4-チアゾール-3-カルボキシレートから合成した。中間体2e1:2-4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イルメチルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2f1:2-4-クロロベンジルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2g1:2-p-トリルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2h1:2-2-メトキシフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2i1:2-3-フルオロフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2j1:3-4-フルオロフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボヒドラジド中間体2k1:3-フェニル-1,2,4-チアジアゾール-5-カルボヒドラジド中間体2l1:2-4-ブロモフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2m1:2-ピリジン-4-イルチアゾール-4-カルボヒドラジドは、一般法Fを使用して得た中間体6bから合成した。中間体2n1:2-キノリン-2-イルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2o1:1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボヒドラジド中間体2p1:2-4-ジメチルアミノフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2q1:1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボヒドラジド中間体2r1:2-ピリジン-2-イルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2s1:2-ピリミジン-2-イルチアゾール-4-カルボヒドラジドは、一般法Fを使用して得た中間体6dから合成した。中間体2t1:2-ピラジン-2-イルチアゾール-4-カルボヒドラジドは、一般法Fを使用して得た中間体6eから合成した。中間体6e:一般法Fを使用して得た。中間体2u1:2-4-モルホリノフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジドは、一般法Gを用いて得た中間体7bから合成した。中間体2v1:2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2w1:2-4-ピペリジン-1-イルフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジドは、一般法Gを用いて得た中間体7cから合成した。中間体2x1:2-4-ピロロジン-1-イルフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジドは、一般法Gを用いて得た中間体7dから合成した。中間体2y1:2-ピペリジン-1-イルチアゾール-4-カルボヒドラジドは、一般法Gを用いて得た中間体7eから合成した。中間体2z1:2-ピロリジン-1-イルチアゾール-4-カルボヒドラジドは、一般法Gを用いて得た中間体7fから合成した。中間体2a2:2-4-メチルピペラジン-1-イルチアゾール-4-カルボヒドラジドは、一般法Gを用いて得た中間体7gから合成した。中間体2b2:1-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボヒドラジド中間体2c2:1-2―メトキシエチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボヒドラジドは、一般法Hを用いて得た中間体8aから合成した。中間体2d2:2-イソブチルチアゾール-4-カルボヒドラジドは、JournalofOrganicChemistry,1997,vol.62,issue12,p.3804-3805において、Ciufoliniらによって報告された方法を用いて、3-メチルブタンチオアミドから得た、エチル2-イソブチルチアゾールから合成した。中間体2e2:2-2-2-メトキシフェニルモルホリノ9チアゾール-4-カルボヒドラジンは、一般法G2を用いて得た中間体7fから合成した。中間体2f2:2-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルチアゾール-4-カルボヒドラジドは、一般法Gを持ちいて得た中間体7iから合成した。中間体2g2:2-2,5-ジメチルモルホリノチアゾール-4-カルボヒドラジドは、一般法Gを用いて得た中間体7iから合成した。中間体2h2:2-2-ヒドロキシフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジドは、JournalofOrganicChemistry,1997,vol.62,issue12,p.3804-3805においてCiufoliniらによって報告された方法を用いて、2-ヒドロキシベンゾチオアミンから合成した。中間体2i2:2-2,6-ジメチルモルホリノチアゾール-4-カルボヒドラジドは、一般法Gを用いて得た中間体7kから合成した。中間体2j2:2-2,2-ジメチルモルホリノチアゾール-4-カルボヒドラジドは、一般法Gを用いて得た中間体7lから合成した。中間体2j2:2-2-メチルモルホリノチアゾール-4-カルボヒドラジドは、一般法Gを用いて得た中間体7mから合成した。中間体2m2:2-4,4-ジメチルピペリジン-1-イルチアゾール-4-カルボヒドラジドは、一般法Gを用いて得た中間体7nから合成した。中間体2n2:5-メチルチアゾール-4-カルボヒドラジド中間体2o2:2-2-メトキシメチルピペラジン-1-イルチアゾール-4-カルボヒドラジドは、一般法Gを用いて得た中間体7oから合成した。中間体2p2:2-2-ブロモフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジドは、エチル2-2-ブロモフェニルチアゾール-4-カルボキシレートから合成し、JournalofOrganicChemistry,1997,vol.62,issue12,p.3804-3805においてCiufoliniらによって報告された方法を用いて、2-ブロモベンゾチオアミドから得た。中間体2q2:2-3-ブロモフェニルチアゾール-4-カルボヒドラジドは、エチル2-3-ブロモフェニルチアゾール-4-カルボキシレートから合成し、JournalofOrganicChemistry,1997,vol.62,issue12,p.3804-3805においてCiufoliniらによって報告された方法を用いて、3-ブロモベンゾチオアミドから得た。一般法C一般法Cは、トリアゾロピペラジン中間体3を合成するために使用される一般的な手順であり、R-4-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-3-イル-2-フェニルチアゾールヒドロクロリド3aの合成を用いて以下に詳述する。スキーム4:R-4-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-3-イル-2-フェニルチアゾールヒドロクロリド塩の合成ステップ1:R-tert-ブチル-8-メチル-3-2-フェニルチアゾール-4-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4トリアゾロ4,3-aピラジン-78H-カルボキシレート4.2の合成エタノール7ml中のヒドラジド-2-フェニルチアゾール-4-カルボヒドラジド-4.1100mg、0.04mol溶液へ、2R-tert-ブチル3-エトキシ-2-メチル-5,6-ジヒドロピラジン-12Hカルボキシレート1b75mg、0,34mmolを添加した。この反応混合物へ、電磁波放射110°C、220psiを25時間供した。溶媒は、次に、乾燥するまで蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、CH2Cl2-エチルアセテート5:1→5:2MeOH1~5を用いて精製した。Yield:50mgof4.240mgofde-Bocproduct3a.Combinedyield:76..LCMS:P=96,rt=1.86mn,m/z=398,298.ステップ2:R-4-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-3-イル-2-フェニルチアゾールヒドロクロリド3aの合成前述のステップにおいて得た化合物4.250mg、0.125mmolを、イソプロピルアルコール10mLへ溶かし、そこへ、0.3mLのジオキサン中4MのHClを添加した。混合物を、一晩中、50°Cで攪拌した。室温まで冷却した後、10mLのジエチルエーテルを添加した。沈殿をろ過し、標題の中間体を得た。Yield:42mg,99.LCMS:P=100,rt=1.08mn,m/z=298.1HNMRDMSO-d6:δ:8.3ppms,1H,8.05ppmm,2H,7.55ppmm,3H,4.5ppmm,1H,4.25-4.05ppmm,2H,3.3ppmm,1H,2.95-3.1ppmm,1H,2.8ppmbrs,1H,1.95ppmd,3H一般法Cの変化形を以下に、2-4-フルオロフェニル-4-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-3-イルチアゾール3q1の実施例を使用して詳述する。スキーム4’:2-4-フルオロフェニル-4-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-3-イルチアゾールの合成ステップ1;tert-ブチル-3-2-4-フルオロフェニルチアゾール-4-イル-8-メチル-5,6-ジヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-78H-カルボキシレート4の合成無水エタノール15mL、~0.5M中のヒドラジド2m1.65g、6.95mmol溶液へ、イミノエーテル1d1.69g、6.95mmolを一回で添加した。反応混合物を次に、還流下で攪拌した。45時間後LC-MSによる、ほぼ完全な変換、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、CH2Cl2/MeOH混合物0~4、MeOHを溶離液として使用して精製し、黄色の固体として4’を得た。Yield:2.1g73.LCMS:P=92,rt=4.4mn,m/z=416.1HNMRCDCl3:δ:8.11ppms,1H,7.97ppmt,2H,7.20ppmt,2H,4.75m,1H,4.52m,1H,4.23dt,1H,4.17m,1H,3.48dt,1H,1.64ppmd,3H,1.51ppms,9H.ステップ2:2-4-フルオロフェニル-4-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-3-イルチアゾール3qlの合成イソプロパノール150mL中のBoc-トリアゾロ-ピペラジン4’2.17g、5.22mmol溶液へ、1,4-ジオキサン26.1mL、104mmol中の4MのHCl溶液を一回で添加した。反応混合物を、60°Cで攪拌し、反応の進行を、LC-MSによって監視した。1時間後LC-MSによると、完全な変換、反応混合物を室温まで冷却し、次に、更に、氷浴をもしいて0°Cまで冷却した。その後すぐに、150mLのEt2Oを添加した。15分の攪拌後、沈殿をろ過し、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として3q1を得た。Yield:1.313g72.LCMS:P=98,rt=3.3mn,m/z=316.1HNMRCD3OD:δ:8.57ppms,1H,8.15ppmt,2H,7.30ppmt,2H,5.22m,1H,5.08q,1H,4.13m,1H,3.77m,1H,3.12m,1H,1.94ppmd,3H.上記のスキーム4’に記したように、トリアゾロピペラジン中間体を形成するための縮合ステップをもたらすための熱還流した代替手順は、マイクロ波照射の使用を伴った。そのような反応は、無水エタノール中で実施し、以下の条件を典型的に適用したCEMDiscover:空気冷却しながら、300W、マイクロ波143°C。以下の中間体はまた、一般法Cを使用して、アドホック試薬から調製した。中間体3b:3-ピリジン-2-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンジヒドロクロリド塩,中間体3c:4-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾール-2-イルモルホリンジヒドロクロリド塩,中間体3d:3-5-クロロピリジン-2-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンジヒドロクロリド塩,中間体3e:3-6-メチルピリジン-2-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンジヒドロクロリド塩,中間体3f:8-メチル-3-ピリジン-2-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンジヒドロクロリド塩,中間体3g:3-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルイソキノリンヒドロクロリド塩,中間体3h:2-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルキノリンヒドロクロリド塩,中間体3i:8-フルオロ-2-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルキノリンヒドロクロリド塩,中間体3j:8-クロロ-2-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルキノリンヒドロクロリド塩,中間体3k:4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-2-4-トリフルオロメチルフェニルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3l:3-6-フェニルピリジン-2-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンジヒドロクロリド塩,中間体3m:2-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾールヒドロクロリド塩,中間体3n:2-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルベンゾ[d]チアゾールヒドロクロリド塩,中間体3o:2-フェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3p:4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチルフェニルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3q:2-2,4-ジフルオロフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3r:2-2,3-ジクロロフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3s:2-4-クロロフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3t:2-4-フルオロフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3u:2-ピペリジン-1-イル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールジヒドロクロリド塩,中間体3v:2-4-フェニルピペラジン-1-イル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールジヒドロクロリド塩,中間体3w:2-2,4-ジクロロフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3x:2-3,5-ジクロロフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3y:3-6-ピロリジン-1-イルピリジン-2-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンジヒドロクロリド塩,中間体3z:4-6-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルピリジン-2-イルモルホリンジヒドロクロリド塩,中間体3a1:3-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンジヒドロクロリド塩,中間体3b1:2-3,4-ジメトキシフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3c1:4-8-4-フルオロフェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-2-フェニルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3d1:2-3-クロロフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3e1:4-8-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-2-フェニルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3f1:R-8-メチル-3-ピリジン-2-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンジヒドロクロリド塩,中間体3g1:4-4-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾール-2-イルモルホリンジヒドロクロリド塩,中間体3h1:2-フェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルオキサゾールヒドロクロリド塩,中間体3i1:4-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-2-フェニルオキサゾール,中間体3j1:2-3-2-フェニルチアゾール-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルエタノールヒドロクロリド塩,中間体3k1:4-フェニル-2-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3l1:2-2-クロロフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3m1:4-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-2-フェニルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3n1:2-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルキノリンヒドロクロリド塩,中間体3o1:4-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-2-フェニルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3p1:R-2-4-クロロフェニル-4-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3q1:2-4-フルオロフェニル-4-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3r1:R-2-4-フルオロフェニル-4-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3s1:5-メチル-4-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-2-フェニルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3t1:2-2-クロロフェニル-4-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3u1:2-2,4-ジフルオロフェニル-4-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3v1:5-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾールヒドロクロリド塩,中間体3w1:2-4-フルオロフェニル-4-6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3x1:2-4-フルオロフェニル-4-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3y1:S-8-メチル-3-ピリジン-2-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン,中間体3z1:S-2-4-フルオロフェニル-4-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾール,中間体3a2:S-4-4-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾール-2-イルモルホリン,中間体3b2:5-フェニル-3-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールヒドロクロリド塩,中間体3c2:3-フェニル-5-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールヒドロクロリド塩,中間体3d23-4-フルオロフェニル-5-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールヒドロクロリド塩,中間体3e2:3-2,4-ジフルオロフェニル-5-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールヒドロクロリド塩,中間体3f2:3-5-フェニル-1H-1,2,4-トリazol-3-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンヒドロクロリド塩,中間体3g2:2-2-フルオロフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3h2:2-4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールジヒドロクロリド塩,中間体3i2:2-4-クロロベンジル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3j2:4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-2-p-トリルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3k2:4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-2-チオフェン-2-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3l2:2-4-クロロフェニルスルホニルメチル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3m2:2-2-メトキシフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3n2:2-3-フルオロフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3o2:2-イソプロピル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3p2:3-4-フルオロフェニル-5-8-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールヒドロクロリド塩,中間体3q2:3-フェニル-5-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾールヒドロクロリド塩,中間体3r2:2-4-ブロモフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3s2:2-ピリジン-4-イル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールジヒドロクロリド塩,中間体3t2:2-キノリン-2-イル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールジヒドロクロリド塩,中間体3u2:3-1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンヒドロクロリド塩,中間体3v2:N,N-ジメチル-4-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾール-2-イルアニリンジヒドロクロリド塩,中間体3w2:3-1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンヒドロクロリド塩,中間体3y2:2-ピリジン-2-イル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールジヒドロクロリド塩,中間体3z2:2-ピリミジン-2-イル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールジヒドロクロリド塩,中間体3a3:2-ピラジン-2-イル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールジヒドロクロリド塩,中間体3b3:4-4-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾール-2-イルフェニルモルホリンヒドロクロリド塩,中間体3c3:2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールジヒドロクロリド塩,中間体3d3:2-4-ピペリジン-1-イルフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3e3:2-4-ピロリジン-1-イルフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3f3:2-ピペリジン-1-イル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3g3:2-ピロリジン-1-イル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3h3:2-4-メチルピペラジン-1-イル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールジヒドロクロリド塩,中間体3i3:3-1-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンジヒドロクロリド塩,中間体3j3:3-1-2-メトキシエチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンヒドロクロリド塩,中間体3k3:2-イソブチル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3l3:2-2-メトキシエチル-4-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾール-2-イルモルホリンヒドロクロリド塩,中間体3m3:2-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3n3:2,5-ジメチル-4-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾール-2-イルモルホリンヒドロクロリド塩,中間体3o3:2-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾール-2-イルフェノールヒドロクロリド塩,中間体3p3:2,6-ジメチル-4-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾール-2-イルモルホリンヒドロクロリド塩,中間体3q3:2,2-ジメチル-4-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾール-2-イルモルホリンヒドロクロリド塩,中間体3r3:3-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンジヒドロクロリド塩,中間体3s3:2-メチル-4-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾール-2-イルモルホリンヒドロクロリド塩,中間体3t3:2-4,4-ジメチルピペリジン-1-イル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3u35-メチル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3v32-2-メトキシメチルピペリジン-1-イル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾールヒドロクロリド塩,中間体3w3:8-メチル-3-6-メチルピリジン-2-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンジヒドロクロリド塩,中間体3x3:2-2-ブロモフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾール,中間体3y3:2-3-ブロモフェニル-4-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イルチアゾール,一般法D一般法Dは、3-フェニル-ピラゾール-5-カルボン酸中間体4の合成について使用される一般的な手順であり、3-3,4-ジクロロフェニル-1メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸4a及び5-3,4-ジクロロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸4bを用いて、以下に例示する。スキーム5:4a及び4bの中間体の合成ステップ1:エチル4-3,4-ジクロロフェニル-2,4-ジオキソブタノエート5.2の合成ベンゼン200mL中のt-BuOK溶液0.05mol、5,6gへ、3,4-ジクロロアセトフェノン5.10.05mol、9.45g及びシュウ酸ジエチル0.055mol、8.1gのベンゼン溶液50mLを滴下で添加した。得られた混合物を、室温で8時間攪拌し、次に、10のHCl水溶液100mLを、混合物へ添加した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収率:7.5g52。ステップ2:エチル3-3,4-ジクロロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート5.3及びエチル5-3,4-ジクロロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート5.4の合成。エタノール100mL中の化合物5.20.035mol、10.2g溶液へ、モノメチルヒドラジン0.353mol、1.63gを添加し、得られた混合物を2時間還流し、その後、室温で一晩攪拌した。混合物を次に、乾燥するまで蒸発させ、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィ溶離剤:酢酸エチル/ヘキサン2:3へ供した。これによって、3.68gの化合物5.3Rf=0.8及び、3.28gの化合物5.4Rf=0.6を得た。このようにして得られた位置異性体の構造の割り当ては、ピラゾール環中のN-メチルプロトン及び第四級炭素間の、2D-NOESYスペクトルにおけるNOE及び2D-1H-13C-HMBC中に存在する1H-13Cクロスカップリング定数に基づいて遂行した。ステップ3:3-3,4-ジクロロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸4a及び5-3,4-ジクロロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸塩酸塩4bの合成3-3,4-ジクロロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸4aの合成。化合物5.30.0123mol、3.68g及び水酸化ナトリウム2gを、水-エタノール1:1容積/容積、300mL溶液中に溶解した。混合物を3時間還流し、次に、エタノールのほとんどを蒸発させた。そのようにして得られた混合物のpHを、10HClを添加してpH3に調製すると、すぐに沈殿が形成され、それをろ過し、水で洗浄し、空気で乾燥させて、化合物5.5を得た。Yield:3.05g91.6.LCMS:P=97.5,rt=1.86mn,m/z=271.1HNMRDMSO-d6:δ:13.5ppmbrs,1H,8.05ppms,1H,7.8ppmd,1H,7.6ppmd,1H,7.4ppms,1H,4.15ppms,3H.5-3,4-ジクロロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート4bの合成化合物5.410.08mol、3.24gを、濃HCl50mL/水75mL/ジオキサン125mLの混合物中で3時間還流した。揮発性物質を沈殿が形成するまで蒸発させ、ろ過し、水で洗浄し、空気で乾燥させて、HCl塩として生成物5.6を得た。Yield:2.79g90.LCMS:P=95,rt=1.67mn,m/z=271.1HNMRDMSO-d6:δ:7.9ppms,1H,7.75ppmd,1H,7.6ppmd,1H,6.95ppms,1H,3.9ppms,3H.以下の中間体はまた、アドホック試薬及び中間体から一般法Dを用いて調製した。中間体4c:3-4-クロロフェニル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸、中間体4d:3-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸、中間体4e:3-2,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸、中間体4f:3-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸、中間体4g:3-4-フェノキシフェニル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸、中間体4h:3-4-クロロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸、中間体4i:5-4-クロロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸。一般法E:一般法Eは、エチル3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキシレート中間体1.2の合成に使用される一般的な手順であり、以下に、エチル3-2,4-ジフルオロフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキシレート5aを用いて例示する。スキーム6:中間体5aの合成ステップ1:2,4-ジフルオロ-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド5.2の合成市販の乾燥EtOH5mL中の2,4-ジフルオロベンゾニトリル5.11g、7.2mmol及びヒドロキシルアミン塩酸塩1g、14.4mmol溶液へ、N2下で、NEt32mL、14.4mmolを室温で2時間以上滴下で添加した。混合物を、還流下で一晩攪拌した。混合物を次に、室温まで冷却し、濃縮した。得られた白色個体は、次のステップでの粗生成物に使用した。Yield:3.52g定量的.LCMS:P=33,rt=0.84mn,m/z=173.ステップ2:エチル3-2,4-ジフルオロフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキシレート5aの合成無水CH2Cl2中の2,4-ジフルオロ-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド5.23.52g、33純度、最大7.2mmol溶液へ、N2下で、エチルクロロオキソアセテート1.27g、9.32mmolを室温で5時間以上滴下で添加した。混合物を還流下で攪拌した。1時間30分後、混合物を濃縮し、CH2Cl2を用いてシリカゲル上で精製し、最終的に、無色の油状物として標題の生成物5aを1.414g得た。Yield:1.414g78.LCMS:P=94,rt=4.21mn,m/z=255,277MNa.一般法F:一般法Fは、メチル2-ピリジル-チアゾール-4-カルボキシレート中間体1.2の合成に使用される一般的手順であり、以下に、メチル-2-ピリジン-2-イルチアゾール-4-カルボキシレート6aの合成を用いて例示する。スキーム7:中間体6aの合成ステップ1:tert-ブチルチアゾール-4-カルボキシレート7.2の合成市販の乾燥DMF50mL中の、チアゾール-4-カルボン酸7.11g、7.2mmol及びカルボニルジイミダゾール6.3g、38.7mmol溶液へ、N2下で、20分間50°Cで攪拌した。tert-ブタノール8.6g、116.0mmol及びDBU5.8mL、38.7mmolを次に、連続的に、一度に添加し、反応物を60°Cで48時間温めた。RMを次に、室温まで冷却し、pHをHClM、~80mLを用いて4へ調製した。混合物を水250mLで希釈し、Et2O3×100mLを用いて抽出した。結合した有機層を飽和食塩水250mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、DCMを用いてシリカゲル上で精製し、黄色固体として標題の化合物を得た47。Yield:3.37g47.LCMS:P=98,rt=3.65mn,m/z=186.ステップ2:tert-ブチル2-ピリジン-2-イルチアゾール-4-カルボキシレート7.3の合成tert-ブチルチアゾール-4-カルボキシレート7.2256mg、1.62mmol、無水セシウム炭酸塩1g、3.24mmol及び2-ブロモ-ピリジン300mg、1.62mmolを連続的に、室温で、N2下で市販無水DMF6mL中へ添加した溶液へ、PdOAc218mg、0.08mmol及び2-ビフェニルジシクロヘキシルホスフィン57mg、0.16mmolを添加した。RMを110°Cで一晩加熱した。RMを次に、室温まで冷却し、セライトパッド上でろ過し、濃出した。残渣を、シクロヘキサン/EtOAc5~20のEtOAcを使用して、シリカゲル上で精製し、最終的に、黄色油状物として7.3を得た。Yield:340mg80.LCMS:P=96,rt=4.28mn,m/z=263.ステップ3:2-ピリジン-2-イルチアゾール-4-カルボン酸7.4の合成市販の無水CH2Cl2中のtert-ブチル2-ピリジン-2-イルチアゾール-4-カルボキシレート7.3340mg、1.3mmol溶液へ、室温、N2下で、TFA0.93mL、13mmolを添加した。混合物を一晩室温で攪拌した。混合物をCH2Cl225mLを用いて希釈し、NaHSO3105×25mL溶液、飽和食塩水25mL、次に水25mLで洗浄した。有機層は、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、黄色油状物として標題の生成物を得た。Yield:250mg94.LCMS:P=93,rt=3.03mn,m/z=207ステップ4:メチル2-ピリジン-2-イルチアゾール-4-カルボキシレート6aの合成市販の無水メタノール10mL中の2-ピリジン-2-イルチアゾール-4-カルボン酸7.4500mg、2.425mmol溶液へ、TMS-Cl0.77mL、6.06mmolを一度に添加した。RMを一晩50°Cで加熱した。RMを減圧下で濃縮し、残渣を次のステップにおいて粗生成物として使用した。Yield:649mg定量的.LCMS:P=94,rt=4.07mn,m/z=221.以下の中間体はまた、一般法Fを用いて、アドホック試薬及び中間体から調製した。中間体6b:メチル2-ピリジン-4-イルチアゾール-4-カルボキシレート、中間体6c:メチル2-キノリン-2-イルチアゾール-4-カルボキシレート、中間体6d:メチル2-ピリミジン-2-イルチアゾール-4-カルボキシレート、中間体6e:メチル2-ピラジン-2-イルチアゾール-4-カルボキシレート。一般法G:一般法Gは、メチル2-4-ヘテロシクリルフェニルチアゾール-4-カルボキシレート中間体1.2の合成についての一般的な手順であり、以下に、メチル2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルチアゾール-4-カルボキシレート7aを用いて例示する。スキーム8:中間体7aの合成予め113°Cに加熱したオーブンで一晩乾燥させた管へ、連続的に、2-4-ブロモフェニルチアゾール4-カルボキシレート8.1500mg、1.6mmol、1-メチルピペラジン0.21mL、1.9mmol及び無水セシウム炭酸塩1.04g、3.0mmolをN2下で、導入した。違反の無水トルエン10mLを次に添加し、RMを脱気したアルゴンバブリング~5分間。Pd2dba373mg、0.08mmol及びX-Phos76mg、0.16mmolを、急速に、連続的に添加し、混合物を還流下で一晩過熱した。反応混合物を次に室温まで冷却し、EtOAc50mLを添加した。混合物を飽和食塩水30mL洗浄し、水層を更に二回EtOAc30mLで抽出すた。結合した有機層は、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH2のMeOHを用いてシリカゲル上で精製し、黄色固体として標題の生成物を得た。Yield:374mg71.LCMS:P=92,rt=3.31mn,m/z=332.この一般法は、また、メチル2-ヘテロシクリルチアゾール-4-カルボキシレート中間体の、メチル2-ブロモチアゾール-4-カルボキシレートから出発する合成にも適用した。以下の中間体もまた、一般法Gを用いてアドホック試薬及び中間体から調製した。中間体7b:メチル2-4-モルホリノフェニルチアゾール-4-カルボキシレート中間体7c:メチル2-4-ピペリジン-1-イルフェニルチアゾール-4-カルボキシレート、中間体7d:メチル2-4-ピロリジン-1-イルフェニルチアゾール-4-カルボキシレート、中間体7e:メチル2-ピペリジン-1-イルチアゾール-4-カルボキシレート、中間体7f:メチル2-ピロリジン-1-イルチアゾール-4-カルボキシレート、中間体7g:メチル2-4-メチルピペラジン-1-イルチアゾール-4-カルボキシレート中間体7h:メチル2-2-2-メトキシエチルモルホリノチアゾール-4-カルボキシレート中間体7i:メチル2-4,4-ジフルオロピペラジン-1-イルチアゾール-4-カルボキシレート中間体7j:メチル2-2,5-ジメチルモルホリノチアゾール-4-カルボキシレート中間体7k:メチル2-2,6-ジメチルモルホリノチアゾール-4-カルボキシレート、中間体7l:メチル2-2,2-ジメチルモルホリノチアゾール-4-カルボキシレート、中間体7m:メチル2-2-メチルモルホリノチアゾール-4-カルボキシレート、中間体7n:メチル2-4,4-ジメチルピペリジン-1-イルチアゾール-4-カルボキシレート中間体7o:メチル2-2-メトキシメチルピペリジン-1-イルチアゾール-4-カルボキシレート一般法H:一般法Hは、メチル3-フェニルピラゾール-5-カルボキシレート及びメチル5-フェニルピラゾール-3-カルボキシレート中間体1.2の合成について使用される一般的な手順であり、メチル1-2-メトキシエチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート8a及びメチル1-2-メトキシエチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート8bの合成を用いて以下に例示する。スキーム9:中間体8a及び8bの合成市販の無水アセトン30mL中のメチル3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート9.1250mg、1.24mmol溶液へ、室温、N2下で、セシウム炭酸塩を一度に添加した806mg、247mmol。10分間の攪拌後、2-ブロモエチル-メチルエーテル258mg、1.85mmolを一度に添加した。反応混合物を2時間還流し、次に、冷却し、濃縮し、CH2Cl250mLで希釈し、水50mLで洗浄した。有機層を、次に、MgSo4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、CH2Cl2/MeOHを使用してシリカゲル上で精製し、淡黄色油状物として8a並びに8b~10の混合物を得た。Yield:359mg71.LCMS:P=100,ratio8a/8b=9/1,8a:rt=4.41mn,m/z=261;8b.rt=3.95mn,m/z=261.追加合成スキーム化合物番号283、289、290、291、292の合成は、スキーム10に従って実行した。スキーム10:化合物番号283、289、290、291、292の合成チオアミド10.1を、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノエートを用いて濃縮し、チアゾールエステル中間体10.2を得て、それを更に、チアゾリルヒドラジド10.3へ変換した。イミノエーテル1を用いた10.3の縮合は、更に、N-メチルスルホニルアニリン10.5a又はジメチルアニリン10.5bへ変換することができるアニリン10.4を提供した。Boc脱保護の後のアシル化により、化合物10.7a及び10.7bを得た。ジアシル化生成物10.7aは、アニリン部分の脱アシル化をし、標的化合物10.8を提供することができる。化合物番号293の合成は、スキーム11に従って実行した。スキーム11:化合物番号293の合成ボロン酸12.1は、スズキカップリングを用いて12.2と反応させて、12.3を得た。この後者は、Pd/C存在下で水素化によって還元され、最終的に12.4となり、更に、アシル化されて、所望の化合物番号293を得た。実施例1:化合物番号45番の合成本発明のトリアゾロピペラジン化合物の合成のために使用される一般的手順を、以下に、化合物番号45:R-4-フルオロフェニル8-メチル-3-2-フェニルチアゾール-4-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-78H-イルメタノンの合成を用いて以下に詳述する。スキーム12:R-4-フルオロフェニル8-メチル-3-2-フェニルチアゾール-4-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-78H-イルメタノン化合物番号45の合成7mLのCDM中の中間体3a80mg、0.27mmolの溶液へ、Et3N68mg、0.67mmolを添加し、次に、DCM中の4-フルオロベンゾイルクロリソ6.1を添加した43mg、0.27mmol。水溶液は、2時間室温で攪拌したままにした。反応混合物を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、約3/4の揮発性物質を蒸発させた。ジエチルエーテルを添加し、沈殿物をろ過し、乾燥させて、標題の化合物を得た。Yield:68mg,60.LCMS:P=100,rt=1.96mn,MH:420.1;chiral:7.22mn,ee=91.1HNMRDMSO-d6:δ:8.4ppms,1H,8.05ppmm,2H,7.6ppmm,2H,7.5ppmm,3H,7.35ppmt,2H,5.7ppmbrm,1H,4.8ppmdd,1H,4.3ppmm,1H,4.1ppmbrm,1H,3.7ppmm,1H,1.6ppmd,3H.実施例2~84:実施例1に詳述した一般的な手順は、実施例2~84中の化合物の、適切な中間体又は市販の試薬から始まる、調製に使用した。実施例番号、化合物番号、化合物名、トリアゾロピペリジン中間体3及び塩化アシル中間体4を、以下の表2Aに記した。実施例85:化合物番号87は、周知のスルホニル化条件を用いて、中間体3h及び4-フルオロフェニルスルホニルクロリドの反応によって合成した。実施例87~111:実施例で詳述した一般的な手順は、実施例87~111の化合物の、適切な中間体又は市販の試薬から始まる、調製に使用した。実施例番号、化合物番号、化合物名、トリアゾロピペラジン中間体3、及びカルボン酸塩化アシル中間体4を、以下の表2Bに示す。キラル中間体3からの合成は、低い鏡像異性体過剰の化合物を導き得ることに注意されたい。したがって、有利に、ラセミ体ビルディングブロック3から本発明の化合物の合成をすることができ、更に、キラル分取HPLCによって精製した。実施例112:化合物番号166の合成本発明のトリアゾロピペラジン化合物の合成のために使用される一般的な手順の変化形は、以下に、化合物番号166:4-フルオロフェニル8-メチル-3-2-フェニルチアゾール-4-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4トリアゾロ4,3,-aピラジン-78H-イルメタノンの合成を用いて詳述する。スキーム13:4-フルオロフェニル8-メチル-3-2-フェニルチアゾール-4-イル-5,6-ジヒドロ-1,2,4チアゾロ4,3-aピラジン-78H-イルメタノン化合物番号166の合成20mLの無水DCM中の中間体3o1500mg、1.50mmol溶液へ、4-フルオロベンゾイルクロリド6.1261mg、1.65mmol及びEt3N0.625mL、455mg、4.49mmolを添加した。反応混合物を2時間攪拌した。そしてただちに、反応混合物を水で洗浄し、有機層を更に飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その後、揮発性物質を濃縮し、ジエチルエーテルを添加すると沈殿が生じた。ろ過した沈殿物を次に、真空下で乾燥させた。Yield:630mg,100.LCMS:P=100,rt=8.2min,MH:420.1.1HNMRCDCl3:δ:8.3ppms,1H,8.0ppmm,2H,7.5ppmm,5H,7.2ppmt,2H,5.7ppmbrm,1H,5.0ppmdd,1H,4.4ppmm,1H,3.5ppmm,1H,1.6ppmd,3H.実施例112中に詳述した一般手順の変化形は、実施例113~257における化合物の、適切な中間体又は市販の試薬から出発する、調整について使用した。実施例番号、化合物番号、化合物名、トリアゾロピペラジン中間体3及び塩化アシル中間体4を、以下の表2Cに記す。生物学的実施例競合的結合アッセイタキキニン受容体についての本発明の化合物の親和性は、具体的な結合部位から放射性標識リガンドを置換するための本発明の化合物の能力を測定することによって決定した。ヒトNK-3受容体と3H-SB222200結合的競合アッセイNK-3受容体選択性アンタゴニストSB222200の結合を阻害するための本発明の化合物の能力は、生体内の放射性リガンド結合アッセイにより評価した。膜は、ヒトNK-3受容体が発現する中国ハムスター卵巣組み換え細胞から準備した。膜は、pH7.4で、HEPES25mM/NaCl0.1M/CaCl21mM/MgCl25mM/BSA0.5/サポニン10μg/ml緩衝液中の5nM3H-SB222200ARC及び、様々な濃度の本発明の化合物を用いて、インキュベートした。受容体に結合した、トリチウム化SB222200の量は、トップカウント-NXTリーダーPackardを使用して、膜関連放射能の定量化によって決定した。本発明の化合物について、競合曲線を得て、結合された放射性リガンドの50を変位した化合物の濃度IC50を決定し、次に、見かけの阻害定数Ki値を、以下の方程式によって計算した:Ki=IC50/1L/KD、式中、Lは、遊離放射性リガンドの濃度であり、KDは、受容体におけるその解離定数であり、飽和結合実験から得たChengandPrusoff,1973以下の表3の結果を参照。表3中に、本発明の化合物の3H-SB222200結合競合アッセイを使用して得られた生物学的結果を表形式で記載する。本表において、計算上のKiを得る。得られたKi値上記で説明した手順に準拠は、以下のように表される:は、Ki<500nMを意味し、は、500nM<Ki≦1μMを意味し、は、1μM<Ki≦5μMを意味し、♯は、Ki>5μMを意味する。ラットNK-3受容体を用いた、125I-His-MePhe7-ニューロキニンB結合競合アッセイラットNK3受容体についての、本発明の化合物の親和性は、NK3受容体を発現するCHO組み換え細胞において評価した。膜懸濁液は、これらの細胞から調製した。放射性リガンドは以下の通りである:125I-His-MePhe7-ニューロキニンBPerkinElmerCatNEX285を、本アッセイで使用した。結合アッセイは、pH7.4で、25nMHEPES/1mMCaCl2/5mMMgCl2/0.5BSA/10μg/mlサポニン中で行った。結合アッセイの内訳は、25μlの膜懸濁液96ウェルプレート中約5μgタンパク質/ウェル、濃度を増加させながらアッセイ緩衝液で希釈の50μlの化合物又は参照リガンドMePhe7-ニューロキニンB、及び0.09nMの125I-His-MePhe7-ニューロキニンB。プレートは、水浴内で、25°Cで、60分間インキュベートし、その後、ろ過装置PerkinElmerを使用し、GF/CフィルタPerkinElmer、6005174、室温で2時間、サポニンを含まないアッセイ緩衝液中に予浸でろ過した。フィルタ上に残った放射活性は、TopCount-NXTリーダPackardを使用して測定した。本発明の化合物についての競合曲線を得、結合されたリガンドIC50の50が変位した化合物の濃度を決定し、その後、見かけの阻害定数Ki値は、以下の式によって計算した:Ki=IC50/1L/KD、式中Lは遊離放射性リガンドの濃度であり、KDは受容体での解離定数であり、飽和結合実験から導かれるChengandPrusoff、1973。上記で説明したアッセイにおいて試験する場合、本発明の好ましい化合物は、ラットNK-3受容体についての阻害係数Ki<50nMを示した。選択性アッセイ本発明の化合物の選択性を、NK-1及びNK-2受容体と名づけられた他のヒトNK受容体に渡って決定した。ヒトNK1NK1受容体についての、本発明の化合物の親和性は、ヒトNK1受容体を発言するCHO組み換え細胞内で評価した。膜懸濁液は、これらの細胞から調製する。以下は放射性リガンドである:3HサブスタンスPPerkinElmerCatNET111520を、本アッセイで使用した。結合アッセイは、pH7.4で、50mMTris/5mMMnCl2/150mMNaCl/0.1BSA中で行った。結合アッセイの内訳は、25μlの膜懸濁液96ウェルプレート中、約5μgのタンパク質/ウェル、濃度を増加させながらアッセイ緩衝液で希釈の50μlの化合物又は参照リガンドサブスタンスP、及び2nM3HサブスタンスP。プレートは、水浴内で、25°Cで、60分間インキュベートし、その後、ろ過装置PerkinElmerを使用し、GF/CフィルタPerkinElmer、6005174、室温で2時間、サポニンを含まないアッセイ緩衝液中に予浸でろ過した。フィルタ上に残った放射活性は、TopCount-NXTリーダPackardを使用して測定した。本発明の化合物についての競合曲線を得、結合されたリガンドIC50の50が変位した化合物の濃度を決定し、その後、見かけの阻害定数Ki値は、以下の式によって計算した:Ki=IC50/1L/KD、式中Lは遊離放射性リガンドの濃度であり、KDは受容体での解離定数であり、飽和結合実験から導かれるChengandPrusoff、1973。ヒトNK2NK2受容体についての、本発明の化合物の親和性は、ヒトNK1受容体を発言するCHO組み換え細胞内で評価した。膜懸濁液は、これらの細胞から調製する。以下は放射性リガンドである:125IニューロキニンAPerkinElmerCatNEX252をこのアッセイに使用した。結合アッセイは、pH7.4で、25mMHEPES/1mMCaCl2/5mMMgCl2/0.5BSA/10μg/mlサポニン中で実施した。結合アッセイの内訳は、25μlの膜懸濁液96ウェルプレート中、約3.75μgのタンパク質/ウェル、濃度を増加させながらアッセイ緩衝液で希釈の50μlの化合物又は参照リガンドニューロキニンA、及び0.1nM125I-ニューロキニンA。プレートは、水浴内で、25°Cで、60分間インキュベートし、その後、ろ過装置PerkinElmerを使用し、GF/CフィルタPerkinElmer、6005174、室温で2時間、サポニンを含まないアッセイ緩衝液中に予浸でろ過した。フィルタ上に残った放射活性は、TopCount-NXTリーダPackardを使用して測定した。本発明の化合物についての競合曲線を得、結合されたリガンドIC50の50が変位した化合物の濃度を決定し、その後、見かけの阻害定数Ki値は、以下の式によって計算した:Ki=IC50/1L/KD、式中Lは遊離放射性リガンドの濃度であり、KDは受容体での解離定数であり、飽和結合実験から導かれるChengandPrusoff、1973。上記のNK-1及びNK-2と記載いたアッセイで試験した本発明の化合物は、ヒトNK-1及ヒトNK-2受容体での、低い親和性:ヒトNK-3受容体に対するKiの100~200倍のシフトを示した。従って、本発明による化合物は、NK-1及びNK2受容体について、選択性を示していた。ラット内での化合物活性を評価するための、生体内アッセイ黄体形成ホルモンLHの分泌及びステロイド循環レベル上における本発明の化合物の阻害効果は、以下の生物学的研究によって決定する。黄体形成ホルモンLHの循環レベル上の本発明の化合物の効果を評価するための、去勢したオスのラットモデル。ヒト及びげっ歯類において、去勢は、GnRHシグナリングを高め、持続させることを可能にし、結果的に循環LHを高めるための良くある先例である。従って、この動物モデルにおいて、LHは、去勢されたラットにおいて、GnRHシグナリング経路阻害試験化合物のマーカーとして測定する。去勢した成人のオスのSprague-DawleySDラット150~175gは、JanvierStBerthevin、フランスから購入した。全ての動物は、温度制御し22±2°C、12時間明るく/12時間暗い光周期午後6時に照明を消すで、相対湿度50±5の部屋内に、ケージごとに3匹収容した。動物は、研究の前に、術後の回復を2週間許可した。動物は、毎日取り扱った。標準飼料と水道水を自由に与えた。動物ケージ同腹仔は週に1回に変更した。研究の日は、動物を、実験開始前1時間の期間、処置室で順応させた。本発明の化合物は、10DMSO、10クレモホルEL、及び80の生理食塩水として形成される。基底サンプリングT0後、本発明の化合物又はビヒクルの単回投与は、ラットへ静脈内へ投与した。血液を次に、投与後60分及び120分で収集した。血液サンプルは、尾静脈採血を介して得、EDTAを含む管内へ引き込み、直ちに遠心分離した。プラズマサンプルは、アッセイまで-80°Cフリーザ内で収集し、貯蔵した。血清LH濃度は、IDSLiege,Belgiumからのラジオイムノアッセイキットを用いて測定した。ベースラインは、初期基底血液サンプルとして定義した。上記の去勢したオスのラットモデルで試験した場合、化合物番号144、71、156及び114は、LHのGnRH-媒介上昇を有意に抑制した図1及び図2。図1及び2この結果はまた、本発明による化合物が、血液-脳関門を通過し、CNSにおけるNK-3受容体の活動を阻止することができる。本発明による化合物を用いて得た血漿に対する脳の値B/Pは、一般的に、有意な脳への浸透を示す、0.1以上であった。テストステロンの循環レベルへの本発明の化合物の効果を評価するための、性腺無傷の成人のオスラット性腺無傷の成人のオスSpague-DawleySDラット300~385g、N=5/群を、温度制御し22±2°C、12時間明るく/12時間暗い光周期午後6時に照明を消すで、相対湿度50±5の部屋内に、単一収容した。ピュリナラット飼料RalstonPurinaCo.,St.Louis,MO及び水道水を、ラットへ事由に与えた。慢性心臓静脈カニューレをペントバルビタールナトリウム麻酔下50mg/kg、腹腔内投与で移植した。手術の後、ラットを直接、分離試験チャンバへ配置し、体重が術前のレベルまで回復するまで、飼料及び水は自由に与えた少なくとも5日の期間。試験の日、飼料は、サンプリング開始の1.5時間前に除去し、試験の終了時に戻した。基礎採決後に、自由に動いているラットに、化合物番号156の単回投与30mg/kg又はビヒクルのいずれかを、時間=0で静脈内に注射した。血液を、次に、420分まで、一定の間隔でヘパリン処理ラインを介して収集し、直ちに遠心分rにした。血漿サンプルは、収集し、アッセイまで-80°Cで貯蔵した。血漿テストステロンレベルは、ラジオイムノアッセイキットImmunotechを使用して決定した。化合物番号156は、40DMA、50PEG400、及び10滅菌水溶液として形成した。生殖腺無傷のオスラットにおいて試験した場合、化合物番号156は、420分間の試験期間に渡り、有意に血漿テストステロン濃度を抑制した図3。"