"本明細書中に記載の発明。CDKに関連する疾患および障害を処置するための、新規な化合物、処方物、処置および治療に対する必要性が存在する。従って、このような疾患および障害の処置または予防または緩和に有用な化合物を提供することが、本発明の目的である。発明の要旨その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新しいクラスのピラゾール[1,5-a]ピリミジン化合物、このような化合物の調製方法、1種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、1種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物の調製方法、ならびに、このような化合物または薬学的処方物を使用する、CDKに関連する1種以上の疾患の処置、予防、防止または緩和の方法を提供する。1つの局面において、本願は、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、該化合物は、式IIIに示す一般構造を有し、ここで:Qは、-SO2NR6R7-、-CONR6R7-および-COOR7-からなる群から選択され;R2は、R9、アルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、-CF3、-CO2R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、同じであっても異なっていてもよく、後に以下に示すR9の表から独立して選択される1個~6個のR9基で置換されたアルキル、からなる群から選択され、ここで、R2についての上記の定義における該アリールは、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、CN、-OR5、SR5、-SO2R6、-SO2NR5R6、-NR5R6、-CONR5R6、CF3、アルキル、アリールおよびOCF3からなる群から独立して選択され;R3は、H、ハロゲン、アルキル、アルキニル、-CONR5R6、-COOR4、-NR5R6、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、からなる群から選択され、ここで、R3についての該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、ならびに、構造がR3について直ぐ上に示されているヘテロシクリル部分は、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で置換され得るか、または、必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、CN、-OCF3、-CR4R5nOR5、-OR5、-NR5R6、-CR4R5nNR5R6、-CO2R5、-COR5、-CONR5R6、-SR6、-SO2R6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R7、-NR5COR7および-NR5CONR5R6からなる群から独立して選択され;R4はH、ハロまたはアルキルであり;R5はHまたはアルキルであり;R6は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-NR5Boc、-CR4R5nOR5、-CO2R5、-COR5、-CONR5R10、-SO3H、-SR10、-SO2R7、-SO2NR5R10、-NR5SO2R7、-NR5COR7および-NR5CONR5R10からなる群から独立して選択され;R10は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-NR5Boc、-CR4R5nOR5、-CO2R5、-CONR4R5、-COR5、-SO3H、-SR5、-SO2R7、-SO2NR4R5、-NR5SO2R7、-NR5COR7および-NR5CONR4R5からなる群から独立して選択されるか;あるいは必要に応じて、i該部分-NR5R10中のR5およびR10、またはii該部分-NR5R6中のR5およびR6が、一緒に結合して、シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または、必要に応じて1つ以上のR9基で独立して置換され;R7は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-CO2R5、-CONR5R10、-COR5、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R10、-NR5SO2R10、-NR5COR10および-NR5CONR5R10からなる群から独立して選択され;R8は、R6、-CONR5R10、-SO2NR5R10、-COR7および-SO2R7からなる群から選択され;R9は、ハロゲン、CN、-NR5R10、-CO2R6、-CONR5R10、-OR6、-SR6、-SO2R7、-SO2NR5R10、-NR5SO2R7、-NR5COR7および-NR5CONR5R10からなる群から選択され;mは0~4であり、そしてnは1~4である。式IIIの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして、増殖性疾患例えば、癌、炎症および喘息の処置および予防に有用であり得る。これらはまた、神経変性疾患例えば、アルツハイマー病、心脈管疾患、ウイルス疾患および真菌疾患の処置に有用であり得る。詳細な説明1つの実施形態において、本発明は、構造式IIIにより表されるピラゾール[1,5-a]ピリミジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで、種々の部分は、上記の通りである。別の実施形態において、R2は、ハロゲン、CF3、CN、低級アルキル、-OR6、シクロアルキル、-COOR6、-CH2OR6,、アリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態において、R3はH、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、COOR4、シクロアルキル、-NR5R6、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、であり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々が、置換されていないか、もしくは、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて別個に置換されており、各部分は、ハロゲン、CF3、OCF3、低級アルキル、CNおよびOR5からなる群から別個に選択される。別の実施形態において、R4は、Hまたは低級アルキルである。別の実施形態において、R5は、Hまたは低級アルキルである。別の実施形態において、mは0~2である。さらなる実施形態において、R2は、ハロゲン、CF3、CN、シクロプロピル、低級アルキル、アリール、CH2OR6、COOR6または-OR6である。さらなる実施形態において、R3は、H、低級アルキル、シクロアルキル、COOR4、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール部分の各々は、同じであっても異なっていてもよい1つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され、該部分は、ハロゲン、CF3、低級アルキル、OMeおよびCNからなる群から独立して選択されるさらなる実施形態において、R3は、である。さらなる実施形態において、R4はHである。さらなる実施形態において、R5はHである。さらなる実施形態において、R8は-CH2OHまたは-CH2OCH3である。さらなる実施形態において、mは0である。さらなる実施形態において、nは1または2である。本発明の化合物の基を表1に示す。表1上記および本開示全体で使用される場合、他に示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有するものと理解されるべきである:患者としては、ヒトと他の哺乳動物との両方が挙げられる。哺乳動物とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。アルキルとは、直鎖または分枝鎖であり得、そして鎖中に約1~約20個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約1~約12個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約1~約6個の炭素原子を含む。分枝鎖とは、1つ以上の低級アルキル基例えば、メチル、エチル、またはプロピルが、直鎖アルキル鎖に結合したものを意味する。低級アルキルとは、鎖中に約1~約6個の炭素原子を有する基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であっても良い。用語置換アルキルとは、アルキル基が1つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、-NHアルキル、-NHシクロアルキル、-Nアルキル2、カルボキシおよび-COO-アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルおよびt-ブチルが挙げられる。アルキニルとは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約2~約15個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約2~約12個の炭素原子を有する;そしてより好ましくは、鎖中に約2~約4個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、1つ以上の低級アルキル基例えば、メチル、エチル、またはプロピルが、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。低級アルキニルとは、鎖中の約2~約6個の炭素原子を意味し、この鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニルおよび2-ブチニルおよび3-メチルブチニルが挙げられる。用語置換アルキニルとは、アルキニル基が1つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択される。アリールとは、約6~約14個の炭素原子、好ましくは、約6~約10個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、1つ以上の環系置換基で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中に定義される通りである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。ヘテロアリールとは、約5~約14個の環原子、好ましくは約5~約10個の環原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、これらの環原子のうちの1つ以上は、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素例えば、窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約5~約6個の環原子を含む。ヘテロアリールは、必要に応じて、環系置換基によって置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で記載される通りである。ヘテロアリールの根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するN-オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4-トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。アラルキルまたはアリールアルキルとは、アリールおよびアルキルが先に定義された通りである、アリール-アルキル-基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、2-フェネチルおよびナフタレニルメチルnaphthlenylmethylが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。アルキルアリールとは、アルキルおよびアリールが先に定義された通りである、アルキル-アリール-基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介してである。シクロアルキルとは、約3~約10個の炭素原子、好ましくは約5~約10個の炭素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約5~約7個の環原子を含む。シクロアルキルは、1つ以上の環系置換基で置換され得、これらの環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、上で定義した通りである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、1-デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素または臭素である。環系置換基とは、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族環系または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Y1Y2N-、Y1Y2N-アルキル-、Y1Y2NCO-およびY1Y2NSO2-からなる群から独立して選択され、ここで、Y1およびY2は、同じであっても異なっていてもよく、そして水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。ヘテロシクリルは、約3~約10個の環原子、好ましくは約5~約10個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味し、ここで、この環系中の1つ以上の原子が、単独でかまたは組み合わせて、炭素以外の元素例えば、窒素、酸素または硫黄である。この環系中には、隣接する酸素原子および/または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約5~約6個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根名の前の接頭辞である、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中のあらゆる-NHは、例えば、-NBoc基、-NCBz基、-NTos基などのように保護されて存在し得;このような保護された部分はまた、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義された通りの環系置換基で置換され得る。このヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するN-オキシド、S-オキシドまたはS,S-ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式へテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホニル、チアゾリジニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。本発明のヘテロ原子含有環系において、N、OまたはSに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基は存在せず、ならびに、別のヘテロ原子に隣接する炭素原子上にはN基もS基も存在しないことに注意すべきである。従って、例えば、環において、2および5の印のついた炭素に直接結合する-OHは存在しない。アルキニルアルキルは、アルキニルおよびアルキルが、先に定義された通りである、アルキニル-アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。ヘテロアラルキルは、ヘテロアリール-アルキル-基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン-3-イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介してである。ヒドロキシアルキルは、HO-アルキル-基を意味し、ここで、アルキルは、上記の通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび2-ヒドロキシエチルが挙げられる。アシルは、H-CO-基、アルキル-CO-基、またはシクロアルキル-CO-基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。アロイルは、アリール-CO-基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに1-ナフトイルおよび2-ナフトイルが挙げられる。アルコキシは、アルキル-O-基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシおよびn-ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。アリールオキシは、アリール-O-基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介してである。アラルキルオキシは、アラルキル基が、先に定義された通りである、アラルキル-O-基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび1-ナフタレンメトキシもしくは2-ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。アルキルチオは、アルキル-S-基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。アリールチオは、アリール-S-基を意味し、ここで、アリール基は上記の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。アラルキルチオは、アラルキル-S-基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。アルコキシカルボニルは、アルキル-O-CO-基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。アリールオキシカルボニルは、アリール-O-CO-基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。アラルコキシカルボニルは、アラルキル-O-CO-基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。アルキルスルホニルは、アルキル-SO2-基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。アリールスルホニルは、アリール-SO2-基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。用語置換されるは、指定された元素上の1つ以上の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、既存の状況下での指定された元素の通常の原子価は超えず、置換により安定な化合物を生じる。置換基および/または可変基の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および、有効な治療剤への処方に耐える程度に十分頑強である化合物を意味する。用語必要に応じて置換されたは、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。本明細書中に文、スキーム、実施例および表において、不飽和価を有するあらゆるヘテロ原子が、その原子価を満たすように水素原子を有するものとみなされることがまた、注意されるべきである。化合物中の官能基が保護されると称される場合、これは、この基が、修飾された形態にあって、化合物が反応に供される場合に、保護された部位において所望でない反応を防止することを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに、例えば、T.W.Greeneら、ProtectiveGroupsinorganicSynthesis1991,Wiley,NewYorkのような標準的な教科書を参照して認識される。任意の可変基例えば、アリール、複素環、R2などが、任意の構成または式III中に1回以上生じる場合、各存在におけるその定義は、他の存在毎にその定義が独立している。本明細書中で使用する場合、用語組成物は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組成物から直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語プロドラッグは、本明細書中で使用する場合、被験体に投与される際に代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学的転換を経て、式IIIの化合物またはその塩および/もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの議論は、T.HiguchiおよびV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems1987Volume14oftheA.C.S.SymposiumSeries、およびBioreversibleCarriersinDrugDesign,1987EdwardB.Roche,編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPressに提供され、これらは共に、参考として本明細書中で援用される。溶媒和物は、本発明の化合物の、1つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合水素結合を含むを含む。特定の例において、この溶媒和物は、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に取り込まれる場合に、単離され得る。溶媒和物は、固相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物ethanolate、メタノール和物methanolateなどが挙げられる。水和物は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。有効量または治療的有効量は、CDKを阻害し、従って、所望の治療効果、緩和効果、阻害効果または予防効果を生じるのに有効な、本発明の化合物もしくは組成物の量を意味する。式IIIの化合物は、これもまた本発明の範囲内にある塩を形成し得る。本明細書中の式IIIの化合物に対する言及は、他に示さない限り、その塩に対する言及を含むと理解される。用語塩は、本明細書中で使用する場合、無機酸および/または有機酸を用いて形成された酸性塩、ならびに無機塩基および/または有機塩基を用いて形成された塩基性塩を示す。さらに、式IIIの化合物が塩基性部分例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されないおよび酸性部分例えば、カルボン酸であるが、これらに限定されないの両方を含む場合、双性イオン内部の塩が形成され得、これは、本明細書中で使用する場合の用語塩の範囲に含まれる。薬学的に受容可能なすなわち、非毒性の生理学的に受容可能な塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式IIIの化合物の塩は、例えば、媒体中例えば、塩が沈殿する媒体中、または後に凍結乾燥される水性媒体中で、式IIIの化合物をある量例えば、等量の酸または塩基と反応させることによって形成され得る。例示的な酸付加塩としては、以下が挙げられる:アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネートbenzenesulforiate、ビスルフェート、ボレエート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファスルホネート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート、ニトレート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タータレート、チオシアネート、トルエンスルホネートトシレートとしても公知など。さらに、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般にみなされる酸は、例えば、以下によって考察される:S.Bergeら、JournalofPharmaceuticalSciences19776611-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics198633201-217;Andersonら、ThePracticeofMedicinalChemistry1996,AcademicPress,NewYork;およびTheOrangeBookFoodDrugAdministration,Washington,D.C.ウェブサイト上。これらの開示は、参考として本明細書中で援用される。例示的な塩基性塩としては、以下が挙げられる:アンモニウム塩、アルカリ金属塩例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基例えば、有機アミンとの塩例えば、ジシクロヘキシルアミン、t-ブチルアミン、およびアミノ酸例えば、アルギニン、リジンなどとの塩。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル、ジアルキルスルフェート例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェートおよびジブチルスルフェート、長鎖ハライド例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル、アラルキルハライド例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのような薬剤を用いて四級化され得る。全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内である薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。式IIIの化合物ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性体形態で例えば、アミドまたはイミノエーテルとして存在し得る。全てのこのような互変異性体形態は、本発明の一部として本明細書中で企図される。本発明の化合物この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物を含むの全ての立体異性体例えば、幾何異性体、光学異性体など例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものエナンチオマー形態これは、不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含むは、本発明の範囲内であると企図され、位置異性体例えば、4-ピリジルおよび3-ピリジルである。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないかもしれないか、または例えば、ラセミ化合物として混合され得るか、あるいは他の全ての立体異性体または他の選択された立体異性体と、混合され得る。本発明のキラル中心は、IUPAC1974Recommendationsによって規定されるような、S配置またはR配置を有し得る。用語塩、溶媒和物、プロドラッグなどの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに対して等しく適用されることが意図される。本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有する;特に、式IIIの化合物は、サイクリン依存性キナーゼCDK例えば、CDC2CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7およびCDK8のようなプロテインキナーゼのインヒビターであり得る。式IIIの新規化合物は、増殖性疾患例えば、癌、自己免疫疾患、ウイルス疾患、真菌疾患、神経性疾患/神経変性疾患、喘息、炎症、抗増殖例えば、眼の網膜症、神経細胞、脱毛症および心脈管疾患の治療に有用であると期待される。これらの疾患および障害の多くは、前に引用した米国特許第6,413,974号に列挙され、この開示は、本明細書中に援用される。より具体的には、式IIIの化合物は、以下が挙げられるがこれらに限定されない種々の癌の処置に有用であり得る:癌腫膀胱、乳房、直腸、腎臓、肝臓、肺小細胞肺癌を含む、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚扁平上皮細胞癌を含むの癌を含む;リンパ系統の造血性腫瘍白血病、急性リンパ急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む;骨髄系統の造血性腫瘍急性および慢性の骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群、またはro骨髄急性白血病を含む;間葉系起源の腫瘍線維肉腫および横紋筋肉腫を含む;中枢神経系および末梢神経系の腫瘍星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む;ならびに他の腫瘍メラノーマ、セミノーマ、テトラカルシノーマ、骨肉腫、ゼノドローマ色素xenoderomapigmentosum、角化細胞腫keratoctanthoma、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む。一般に、細胞増殖の調節におけるCDKの重要な役割に起因して、インヒビターは、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス例えば、良性前立腺肥大、家族性大腸線腫症、神経-線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、子宮体腎炎、血管形成術または脈管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショックおよび真菌感染の処置に有用であり得る、可逆的な抗悪性腫瘍薬剤として機能し得る。式IIIの化合物はまた、CDK5が、タウタンパク質のリン酸化に関与するという最近の知見J.Biochem,1995117,741-749により示唆されるように、アルツハイマー病の処置に有用であり得る。式IIIの化合物は、アポトーシスを誘導または阻害し得る。アポトーシス応答は、種々のヒト疾患において異常である。式IIIの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌本明細書中で上述した型が挙げられるがこれらに限定されない、ウイルス感染ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、Epstein-Barrウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるがこれらに限定されない、HIV感染者におけるAIDS発症の予防、自己免疫疾患全身性狼蒼、エリテマトーデス、自己免疫媒介性子宮体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病が挙げられるがこれらに限定されない、神経変性障害アルツハイマー病、AIDS関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄筋萎縮症および小脳変性が挙げられるがこれらに限定されない、脊髄形成異常症候群、形成性貧血、心脈管梗塞、発作、再灌流障害に関連する虚血性損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール関連の肝臓疾患、造血性疾患慢性貧血および形成性貧血が挙げられるがこれらに限定されない、筋骨格系の変性疾患骨粗鬆症および関節炎が挙げられるがこれらに限定されない、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎rhinosinusitis、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌疼痛の処置に有用である。式IIIの化合物は、CDKのインヒビターとして、細胞のRNAおよびDNA合成のレベルを調節し得る。従って、これらの薬剤は、ウイルス感染HIV、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、Epstein-Barrウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるがこれらに限定されないの処置に有用である。式IIIの化合物はまた、癌の化学療法に有用であり得る。化学的予防は、転移現象の開始をブロックするか、または、すでに損傷に冒されている前悪性細胞の増殖をブロックするか、または、腫瘍再発を阻害するかのいずれかによって、侵襲性の癌の発症を阻害するものとして定義される。式IIIの化合物はまた、腫瘍の血管形成および転移を阻害することにおいて有用であり得る。式IIIの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ例えば、プロテインキナーゼC、her2、raf1、MEK1、MAPキナーゼ、EGFレセプター、PDGFレセプター、IGFレセプター、P13キナーゼ、wee1キナーゼ、Src、Ablのインヒビターとしても機能し得、従って、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効であり得る。本発明の別の局面は、哺乳動物に、少なくとも1種の式IIIの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することによって、CDKに関連する疾患または状態を有する哺乳動物例えば、ヒトを処置する方法である。好ましい投薬量は、1日あたり、体重1kgあたり、約0.001mg~500mgの式IIIの化合物である。特に好ましい投薬量は、1日あたり、体重1kgあたり約0.01mg~25mgの式IIIの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。本発明の化合物はまた、1種以上の放射線療法のような抗癌処置、および/または、1種以上の抗癌剤と組み合せて一緒に、または、続けて投与される有用であり得、該抗癌剤は、以下からなる群から選択される:抗悪性腫瘍薬剤、細胞毒性薬剤例えば、DNA相互作用剤例えば、シスプラチンまたはドキソルビシンが挙げられるがこれらに限定されない;タキサン例えば、タキソテール、タキソール;トポイソメラーゼIIインヒビター例えば、エトポシド;トポイソメラーゼIインヒビター例えば、イリノテカンすなわちCPT-11、カンプトスターまたはトポテカン;微小管相互作用剤例えば、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロン;ホルモン剤例えば、タモキシフェン;チミジル酸合成インヒビターthymidilatesynthaseinhibitor例えば、5-フルオロウラシル;代謝拮抗剤例えば、メトトレキセート;アルキル化剤例えば、テモゾロミドSchering-PloughCoporation,Kenilworth,NewJersey製のTEMODARTM、シクロホスファミド;ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター例えば、SARASARTM4-[2-[4-[11R-3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル-]-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジンカルボキサミド、またはSchering-PloughCorporation,Kenilworth,NewJersey製のSCH66336、チピファルニブJanssenPharmaceutical製のZarnestrasまたはR115777、L778,123MerckCompany,WhitehouseStation,NewJersey製のファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター、BMS214662Bristol-MyersSquibbPharmaceuticals,Princeton,NewJersey製のファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター;シグナル伝達系インヒビター例えば、IressaAstraZenecaPharmaceuticals,England製、TarcevaEGFRキナーゼインヒビター、EGFRに対する抗体例えば、C225、GLEEVECTMNovartisPharmaceuticals,EastHanover,NewJersey製のC-ablキナーゼインヒビター;インターフェロン例えば、イントロンSchering-PloughCorporation製、Peg-イントロンSchering-PloughCorporation製;ホルモン併用療法;アロマターゼとの併用;ara-C、アドリアマイシン、シトキサンおよびゲムシタビン。他の抗癌抗新生物としても公知剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリメチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチンSanofi-SynthelaboPharmaeuticals、France製のELOXATINTM、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、テニポシド17α-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミン。固定用量として処方される場合、このような組合せ生成物は、本明細書中に記載される投薬量範囲内の本発明の化合物、および、その投薬範囲内の他の薬学的に活性な薬剤または処置を使用する。例えば、CDC2インヒビターであるオロムシンolomucineは、アポトーシスの誘導において、公知の細胞傷害性薬剤と同時に作用することが見出されているJ.CellSci.,1995108,2897。式IIIの化合物はまた、組合せ処方が不適切である場合、公知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤と連続投与され得る。本発明は、投与の順序に限定されない;式IIIの化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤の投与の前後のいずれかに投与され得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害性活性は、抗癌剤の投与の順序によって影響を受ける。CancerResearch,199757,3375。このような技術は、当業者ならびに担当医の技術範囲内である。従って、1つの局面において、本発明は、一定量の少なくとも1種の式IIIの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および、一定量の1種以上の上記の抗癌処置および抗癌剤を含む組み合わせを包含し、ここで、化合物/処置の量が、所望の治療効果を生じる。本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学アッセイによって確認され得る。後に記載される、例示的な薬理学的アッセイは、本発明に従う化合物およびその塩を用いて実施される。本発明はまた、少なくとも1種の式IIIの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物に関する。本発明により記載された化合物からの薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル剤capsule、カシェ剤cachetおよび坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約5~約95の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは当該分野において公知である例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトース。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物についての製造方法の例は、A.Gennaro編、TheScienceandPracticeofPharmacy、第20版、2000、LippincottWilliamsWilkins、Baltimore、MDにおいて見出され得る。液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非経口注射のための水溶液または水-プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液、経口懸濁液および経口乳濁液のための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられる。吸入用に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは薬学的に受容可能なキャリア例えば、不活性な圧縮ガス例えば、窒素と組み合わされ得る。また、使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのために液体形態の調製物への転換が意図される固形調製物も、含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。その経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的のために当該分野で慣用的な、マトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。好ましくは、その化合物は経口的に投与される。好ましくは、その薬学的調製物は、単回投薬形態である。そのような形態において、その調製物は、適切な量の活性成分例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する適切な大きさの単位用量に細分される。調製物の単位用量における活性成分の量は、特定の用途に従って、約1mg~約100mgまで、好ましくは、約1mg~約50mgまで、より好ましくは約1mg~約25mgまで変化され得、または調整され得る。使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変化され得る。特定の状況のために適切な投薬量レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。簡便さのために、毎日の総投薬量は分割され得、そして要求に応じてその日間に分けて投与され得る。本発明の化合物および/またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置される症状の重篤度などの要因を考慮して、主治医の判断に従って、調節される。経口投与のために推奨される典型的な毎日の投薬量レジメンは、2回~4回の分割用量において、約1mg/日~約500mg/日まで、好ましくは1mg/日~200mg/日までの範囲であり得る。本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも1種の式IIIの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈物を含むキットである。本発明のなお別の局面は、一定量の少なくとも1種の式IIIの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに、一定量の少なくとも1種の抗癌療法および/または上に列挙される抗癌剤を含むキットであり、この2つ以上の成分の量が、所望の治療効果を生じる。本明細書中に開示される本発明は、以下の調製実施例および実施例により例示されるが、開示の範囲が限定されるものと解釈されるべきでない。代替的な機構的経路および類似の構造は、当業者に明らかである。NMRデータが提示される場合、1Hスペクトルは、VarianVXR-200200MHz,1H、VarianGemini-300300MHzまたはXL-400400MHzで取得し、挿入的に示されるHertzにおけるプロトンの数、多重性、およびカップリング定数と共に、Me4Siからのppmダウンフィールドppmdownfieldとして報告する。LC/MSデータが提示される場合、AppliedBiosystemsAPI-100分光計およびShimadzuSCL-10ALCカラムAltechplatinumC18,3ミクロン、33mm×7mmID;勾配の流れ:0分-10CH3CN、5分-95CH3CN、7分-95CH3CN、7.5分-10CH3CN、9分-停止を使用して実施した。保持時間および観察された親イオンを示す。以下の溶媒および試薬は、カッコ内の略語により言及され得る:薄層クロマトグラフィー:TLCジクロロメタン:CH2Cl2酢酸エチル:AcOEtまたはEtOAcメタノール:MeOHトリフロオロアセテート:TFAトリエチルアミン:Et3NまたはTEAブトキシカルボニル:n-BocまたはBoc核磁気共鳴スペクトロスコピー:NMR液体クロマトグラフィー質量分光分析:LCMS高分解能質量分光分析:HRMSミリリットル:mLミリモル:mmolマイクロリットル:μlグラム:gミリグラム:mg室温すなわちrt周囲:約25°C。一般に、本発明において記載される化合物は、以下のスキーム1に記載される一般経路によって調製され得る。スキーム1カリウムt-ブトキシドおよびギ酸エチルを用いて開始ニトリルを処理し、中間エノール2を生じ、これを、ヒドラジンで処理して、所望の置換3-アミノピラゾールを得る。3型の化合物と、5型の適切に官能化したケトエステルとの縮合により、スキーム3に示されるようなピリドン6を生じる。この一般経路で使用されるケトエステルは、市販のものであっても、スキーム2に例示されるように作製してもよい。スキーム29型の塩化物は、ピリドン8のPOCl3での処理により調製され得る。R2がHに等しい場合、この位置での置換は、求電子的ハロゲン化、アシル化、および種々の他の求電子的芳香族置換によって、9型の化合物について可能である。N7-アミノ官能性の導入は、スキーム3に示されるように、2-プロパノール中のアンモニアとの反応による、9型の化合物の塩素の置換によって達成され得る。スキーム3次いで、C-7アミノ中間体10を、適切な塩化スルファモイル、塩化カルバモイルまたはクロロホルメートでアシル化またはスルホニル化して、スキーム4に示されるように、所望の生成物を生じる。スキーム4ここで、6型の化合物においてR3がOEtである場合、12型のジクロリドは、スキーム4に概説されるように容易に調製され得る。7-塩化物の選択的な置換によって、13型の化合物を生じ、これは、14型の生成物または対応するスルホンイミドに容易に変換され得る。スキーム5調製実施例調製実施例1工程A独国特許DE19834047A1の19頁目の手順に従った。無水THF40mL中のKOtBu6.17g,0.055molの溶液に、無水THF4mL中のシクロプロピルアセトニトリル2.0g,0.025molおよびギ酸エチル4.07g,0.055molの溶液を滴下して添加した。すぐに沈殿が形成した。この混合物を12時間撹拌した。真空下で濃縮し、残留物をEt2O50mLで撹拌した。得られた残留物を、デカントし、Et2O2×50mLで洗浄し、真空下で残留物からEt2Oを除去した。残留物を冷H2O20mLに溶解し、12NHClを用いてpHを4~5に調節した。混合物をCH2Cl22×50mLで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して黄褐色の液体としてアルデヒドを得た。工程B調製実施例1、工程Aからの生成物2.12g,0.0195mol、NH2NH2H2O1.95g,0.039molおよび1.8g0.029モルの氷冷CH3CO2H1.8g,0.029molをEtOH10mLに溶解した。これを6時間還流し、真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2150mL中で撹拌し、1NNaOHを用いてpHを9に調節した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、蝋状の橙色固体として生成物を得た。調製実施例2~4表2の第2列に示すニトリルで置き換える以外は、調製実施例1に示すのと本質的に同じ手順によって、表2の第3列の化合物を調製した:表2調製実施例4K.O.Olsen,J.Org.Chem.,198752,4531-4536に概説されるように反応を行なった。こうして、THF中のジイソプロピルアミドリチウムの撹拌溶液に、-65°C~-70°Cにて、新たに蒸留した酢酸エチルを滴下した。得られた溶液を30分間撹拌し、酸塩化物をTHF中の溶液として添加した。反応混合物を-65°C~-70°Cにて30分間撹拌し、次いで、1NHCl溶液を添加することによって反応を終了した。得られた2相の混合物を、大気温度まで温めさせた。得られた混合物をEtOAc100mLで希釈し、有機層を回収した。水層をEtOAc100mLで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、そして、真空下で濃縮して、粗製のβ-ケトエステルを得、これをその後の縮合に使用した。調製実施例5~10表3の第2列に示す酸クロリドで置き換えること以外は、調製実施例4に示すのと本質的に同じ手順によって、表3のβ-ケトエステルを調製した:表3調製実施例11THF中の酸溶液に、Et3Nを添加し、その後、-20°C~-30°Cにてギ酸クロロイソブチルを添加した。この混合物を-20°C~-30°Cにて30分間撹拌した後、塩酸トリエチルアミンをアルゴン下で濾過し、濾液を-65°C~-70°CにてLDA-EtOAc反応混合物方法Aに概説するように調製したに添加した。1NHClを添加した後、反応混合物を慣用的に調製workupし、溶媒を蒸発させて、粗製β-ケトエステルを単離した。この粗製物質を引き続く縮合において使用した。調製実施例12~13.12表4の第2列に示すカルボン酸で置き換える以外は、調製実施例11に示すのと本質的に同じ条件によって、表4の第3列に示す化合物を調製した:表4調製実施例14AcOH15mL中の3-アミノピラゾール2.0g,24.07mmolおよび酢酸ベンゾイルエチル4.58mL、1.1当量の溶液を、還流しながら3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた個体をEtOAcで希釈し、濾過して、白色固体2.04g,40収率を得た。調製実施例15~32.15表5の第2列に示すアミノピラゾール、および表5の第3列に示すエステルで置き換える以外は、調製実施例14に示すのと本質的に同じ手順によって、表5の第4列に示す化合物を調製した:表5調製実施例33AcOH5.0mLおよびH2O10mL中のベンゾイル酢酸エチル1.76mL,1.1当量および3-アミノ-4-シアノピラゾール1.0g,9.25mmolを、還流しながら72時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、そして、EtOAcで希釈した。得られた沈殿を濾過し、EtOAcで洗浄し、そして、真空下で乾燥させた0.47g,21収率。調製実施例33.10米国特許第3,907,799号の手順に従った。ナトリウム2.3g,2当量をEtOH150mLに少しずつ添加した。ナトリウムが完全に溶解すると、3-アミノピラゾール4.2g,0.05molおよびマロン酸ジエチル8.7g,1.1当量を添加し、得られた溶液を還流まで3時間加熱した。得られた懸濁物を室温まで冷却して濾過した。フィルターケークをEtOH100mLで洗浄し、水250mLに溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、濃HClを用いてpHを1~2に調節した。得られた懸濁物を濾過し、水100mLで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体を得た4.75g,63収率。調製実施例33.11~33.12表5.1の第2列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例33.10に示すのと本質的に同じ手順によって、表5.1の第3列に示す化合物を調製する:表5.1調製実施例34POCl35mLおよびピリジン0.25mL中の、調製実施例14で調製した化合物1.0g,4.73mmolの溶液を、室温で3日間撹拌した。得られたスラリーをEt2Oで希釈し、濾過し、固体残渣をEt2Oで洗浄した。合わせたEt2O洗浄物を0°Cまで冷却し、氷で処理した。激しい反応が止むと、得られた混合物をH2Oで希釈し、分離し、そして、有機層をEt2Oで抽出した。合わせた有機物をH2Oおよび飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得た0.86g,79収率。LCMS:MH=230。調製実施例35~53.15表6の第2列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例34に示すのと本質的に同じ手順によって、表6の第3列に示す化合物を調製した:表6調製実施例53.16POCl362mLを窒素下5°Cまで冷却し、ジメチルアニリン11.4g,2.8当量および調製実施例33.10で調製した化合物4.75g,0.032molを添加した。反応混合物を60°Cまで温め、一晩撹拌した。反応混合物を30°Cまで冷却し、減圧下でPOCl3を蒸留した。残留物をCH2Cl2300mLに溶解し、氷上に注いだ。15分間撹拌した後、固体NaHCO3で混合物のpHを7~8に調節した。層を分離し、有機層をH2O3×200mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製生成物を溶離液として50:50CH2Cl2:ヘキサン溶液を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジメチルアニリンを溶離した。次いで、溶離液を75:25CH2Cl2:ヘキサンに変えて、所望の生成物を溶離した4.58g,77収率。MS:MH=188。調製実施例53.17~53.18表6.10の第2列の化合物で置き換える以外は、調製実施例53.16に示すのと本質的に同じ手順によって、表6.10の第3列に示す化合物を調製する:表6.10調製実施例54CH3CN3mL中の調製実施例34で調製した化合物0.10g,0.435mmolの溶液を、NBS0.085g,1.1当量で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液としてヘキサン中20のEtOAc溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した0.13g,100収率。LCMS:MH=308。調製実施例55~68.15表7の第2列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例54に示すのと本質的に同じ手順によって、表7の第3列に示す化合物を調製した:表7調製実施例69CH3CN15mL中の調製実施例35で調製した化合物0.3g,1.2mmolの溶液を、NCS0.18g,1.1当量で処理し、得られた溶液を環流まで4時間加熱した。さらにNCS0.032g,0.2当量を添加し、得られた溶液を環流にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物を溶離液としてヘキサン中の20EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した0.28g,83収率。LCMS:MH=282。調製実施例70表8の第2列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例69に示すのと本質的に同じ手順によって、表8の第3列に示す化合物を調製した:表8調製実施例71DMF6mL中の調製実施例34からの化合物1.0g,4.35mmolの溶液に、POCl31.24mL,3.05当量を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0°Cまで冷却し、過剰量のPOCl3を、氷を添加してクエンチした。得られた溶液を1NNaOHで中和し、H2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液としてCH2Cl2中の5MeOH溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した0.95g,85収率。LCMS:MH=258。調製実施例72THF中の調製実施例71の生成物0.25g,0.97mmolの溶液に、NaBH40.041g,1.1当量を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、H2Oを添加してクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液として60:40ヘキサン:EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した0.17g,69収率。LCMS:MH=260。調製実施例73CH2Cl24mL中の調製実施例72で調製した化合物0.12g,0.462mmol、ジメチルスルフェート0.088mL,2.0当量、50NaOH0.26mLおよび触媒量のBu4NBrの溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液としてヘキサン中の30EtOAc溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した0.062g,48収率。調製実施例742-プロパノール50mL,100.0mmolおよび37NH3水溶液10.0mL中の調製実施例54で調製した化合物3.08g,10.0mmol、2.0MNH3を、50°Cにて1日間、封鎖した圧力容器closedpressurevessel内で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を。溶離液として3:1CH2Cl2:EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。淡黄色固体2.30g,80を得た。LCMS:M=289。調製実施例75~90表8.10の第2列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例74に示すのと本質的に同じ手順によって、表8.10の第3列に示す化合物を調製する:表8.10実施例1DMF2mL中の調製実施例74で調製した化合物15mg,0.05mmolの溶液に、DMAP1.0mgおよびイソプロピルイソシアネート30μLを添加した。反応混合物を60°Cにて20時間加熱し、室温まで冷却して、EtOAc20mLとH2O20mLとの間で分配した。有機層を除去し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、フィルムとして生成物を得た。フィルムを、逆層HPLCにより精製して、無色の固体として最終生成物を得た。MS:m/z=289.1。実施例2~13表9の第2列のアミンで置き換える以外は、実施例1に示されるのと本質的に同じ手順、および、適切なアシル化剤もしくはスルホン化剤いくつかの例は、表9の第3列に特定される使用することによって、本発明において開示される化合物を調製し得るいくつかの例は、表9の第4列に特定される。表9実施例14工程Aジオキサン/DIPEA2.5/1.0中の実施例9で調製した化合物の溶液に、室温で、シクロペンチルアミン1.2当量を滴下する。得られた溶液を、環流にて16時間で撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。粗製物質を、分取薄層クロマトグラフィー8×1000μMにより精製する。工程BCH2Cl2中の実施例14、工程Aにおいて調製した化合物の溶液に、TFA5当量を滴下する。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮する。粗製物質をCH2Cl2に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液2×2mLおよびブライン1×2mLで連続して洗浄する。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質を、分取薄層クロマトグラフィー8×1000μMにより精製する。実施例15~24表10の第2列の塩化物で置き換える以外は、実施例48に示すのと本質的に同じ手順により、表10の第3列に示す化合物を調製する。表10アッセイ本発明において開示される化合物についてのアッセイは、当業者に公知の方法によって実施され得る。以下は、例示的なアッセイである:バキュロウイルス構築物サイクリンEを、PCRにより、アミノ酸末端に5つのヒスチジン残基を追加し、pVL1393Pharmingen,LaJolla,Californiaにクローニングし、ニッケル樹脂上で精製させる。発現したタンパク質は、およそ45kDaである。CDK2を、カルボキシ末端にヘマグルチニンエピトープタグYDVPDYASを追加し、PCRによりpVL1393中にクローニングする。発現したタンパク質は、およそ34kDaのサイズである。酵素生成物サイクリンEおよびCDK2を発現する組換えバキュロウイルスを、同量の感染多重度MOI=5でSF9細胞に同時に48時間、感染させる。1000RPMで10分間遠心分離することによって、細胞を回収し、次いで、氷上でペレットを、ペレットの容積の5倍の容量の溶解緩衝液50mMTrispH8.0、150mMNaCI、1NP40、1mMDTTおよびプロテアーゼインヒビターRocheDiagnosticsGmbH,Mannheim,Germanyを含有する中で30分間溶解する。溶解物を15000rpmで10分間スピンダウンし、上清を保持する。5mlのニッケルビーズ1リットルのSF9細胞につきを溶解緩衝液QiagenGmbH,Germany中で3回洗浄する。イミダゾールを、20mMの最終濃度までバキュロウイルスの上清に添加し、次いで、ニッケルビーズと共に4°Cにて45分間インキュベートする。250mMのイミダゾールを含有する溶解緩衝液を用いて、タンパク質を溶出する。溶出物を2リットルのキナーゼ緩衝液50mMTrispH8.0、1mMDTT、10mMMgCl2、100μMオルトバナジン酸ナトリウムおよび20グリセロールを含有中で一晩透析する。酵素を、-70°Cにてアリコートで保存する。インビトロキナーゼアッセイサイクリンE/CDK2キナーゼアッセイを、低タンパク質結合96ウェルプレートCorningInc,Corning,NewYork中で実施する。酵素を、50mMTrispH8.0、10mMMgCl2、1mMDTTおよび0.1mMオルトバナジン酸ナトリウムを含有するキナーゼ緩衝液中、50μg/mlの最終濃度まで希釈する。これらの反応において使用する基質は、ヒストンH1Amersham,UK製由来のビオチン化ペプチドである。基質を氷上で溶かし、キナーゼ緩衝液中、2μMに希釈する。化合物を、所望の濃度まで10DMSO中に希釈する。各キナーゼ反応につき、20μlの50μg/ml酵素溶液1μgの酵素および20μlの2μM基質溶液を混合し、次いで、試験のために、各ウェルにおいて10μlの希釈化合物と合わせる。キナーゼ反応を、50μlの2μMATPおよび0.1μCiの33P-ATPAmersham,UK製を添加することにより開始する。1時間室温にて反応させる。0.1TritonX-100、1mMATP、5mMEDTAおよび5mg/mlストレプトアビジンコーティングSPAビーズAmersham,UK製を含有する停止緩衝液20μlを、15分間添加することによって反応を停止する。次いで、SPAビーズを、FiltermateuniversalharvesterPackard/PerkinElmerLifeSciencesを使用して、96ウェルGF/BフィルタープレートPackard/PerkinElmerLifeSciences上に捕捉する。2MNaClで2回、次いで、1リン酸を含む2MNaClで2回、ビーズを洗浄することによって、非特異的なシグナルを排除する。次いで、TopCount96ウェル液体シンチレーションカウンターPackard/PerkinElmerLifeSciences製を使用して、放射活性シグナルを測定する。IC50の決定各々二連の、8点の連続希釈の阻害化合物からの、生じた阻害データから、容量-応答曲線をプロットする。化合物の濃度を、キナーゼ活性に対してプロットし、この活性は、処理サンプルのCPMを未処理のサンプルのCPMで割ることによって算出する。IC50値を生じるために、次いで、容量-応答曲線を、標準的なシグモイド曲線にフィットさせ、IC50値を非線形回帰分析により導く。本発明は、上に示される特定の実施形態と組み合せて記載されているが、これらの多くの変更、改変および他のバリエーションは、当業者に明らかである。このような全ての変更、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内にあるとみなされる。"