"肺機能障害がある対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させるためのIL-13拮抗薬。IL-13拮抗薬を、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させるのに十分な量で対象に投与するステップを含んでなる、肺機能障害がある対象を治療する方法。それを必要とする対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させるための、肺機能障害を治療するための薬剤の製造を目的としたIL-13拮抗薬の使用。IL-13拮抗薬を対象に投与するステップを含んでなる、肺機能障害がある対象において肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる方法。肺機能障害がある対象において肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる、IL-13拮抗薬と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、肺機能障害を治療するための組成物。それを必要とする対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる、肺機能障害を治療するためのIL-13拮抗薬を含んでなる投与装置。それを必要とする対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる、肺機能障害を治療するためのIL-13拮抗薬と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる組成物を含んでなる投与装置。充填済みシリンジおよび皮下投与のための自己注射器装置から選択される、請求項6または7に記載の投与装置。肺機能がスパイロメトリーによって評価される、請求項1~8のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。肺機能がFEV1、PEFまたはFVCを測定することで評価される、請求項1~9のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記拮抗薬が抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片である、請求項1~10のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記抗IL-13拮抗薬が、aトラロキヌマブBAK502G9、CAT-354抗体;bCDRのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3の組を含んでなる、ヒト抗体VHドメイン配列番号15とヒト抗体VLドメイン配列番号16から構成される、抗体抗原結合性部位を含んでなり、VHドメインがHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含んでなり、VLドメインがLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含んでなり、HCDR1が配列番号7のアミノ酸配列を有し、HCDR2が配列番号8のアミノ酸配列を有し、HCDR3が配列番号9のアミノ酸配列を有し、LCDR1が配列番号10のアミノ酸配列を有し、LCDR2が配列番号11のアミノ酸配列を有し、LCDR3が配列番号12のアミノ酸配列を有するトラロキヌマブのヒトIL-13結合断片;cCDRのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3の組を含んでなる、ヒト抗体VHドメインとヒト抗体VLドメインから構成される、抗体抗原結合性部位を含んでなり、VHドメインがHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含んでなり、VLドメインがLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含んでなり、HCDR1が配列番号7のアミノ酸配列を有し、HCDR2が配列番号8のアミノ酸配列を有し、HCDR3が配列番号9のアミノ酸配列を有し、LCDR1が配列番号10のアミノ酸配列を有し、LCDR2が配列番号11のアミノ酸配列を有し、LCDR3が配列番号12のアミノ酸配列を有するトラロキヌマブのヒトIL-13結合断片;dヒト抗体VHドメイン配列番号15および/またはヒト抗体VLドメイン配列番号16から構成される抗体抗原結合性部位を含んでなる、抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片;eヒトIL-13との結合についてトラロキヌマブと競合する、抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片;fヒトIL-13タンパク質の99位のアスパラギン酸から132位のC末端アスパラギンまでのヒトIL-13アミノ酸配列中のエピトープFSSLHVRDTKIEVAQFVKDLLLHLKKLFREGRFNと結合できる、またはヒトIL-13タンパク質の106位のアスパラギン酸から132位のC末端アスパラギンまでのヒトIL-13配列中のエピトープDTKIEVAQFVKDLLLHLKKLFREGRFNと結合できる、抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片;およびgトラロキヌマブと共通する1、2、3、4、5または6個のCDR配列番号7、8、9、10、11、12を有する、抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片から選択される、抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片である、請求項1~11のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。全抗体がIgG4である、請求項12に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、請求項1~12のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。BAK278D6配列番号1、2、3、4、5、6、BAK1183H4配列番号97、98、99、100、101、102、BAK1167F02配列番号64、65、66、67、68、69、BAK1111D10配列番号91、92、93、94、95、96、BAK1166G02配列番号67、68、69、70、71、72、BAK1167F04配列番号85、86、87、88、89、90、BAK1184C8配列番号73、74、75、76、77、78、BAK1185E1配列番号79、80、81、82、83、84、およびBAK1185F8配列番号103、104、105、106、107、108から選択される、1つまたは複数のCDR、または全6CDRの組を含んでなる、請求項12に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、請求項1~13のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。BAK278D6、BAK1183H4、BAK1167F02、BAK1111D10、BAK1166G02、BAK1167F04、BAK1184C8、BAK1185E1、およびBAK1185F8のHCDRの組および/またはLCDRの組から選択される、CDRの組を含んでなるVHドメインおよび/またはCDRの組を含んでなるVLドメインを含んでなる、請求項12に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、請求項1~14のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。BAK278D6VH配列番号13、VL配列番号14、BAK1183H4VH配列番号37、VL配列番号38、BAK1167F02VH配列番号35、VL配列番号36、BAK1111D10VH配列番号41、VL配列番号42、BAK1166G02VH配列番号53、VL配列番号54、BAK1167F04VH配列番号43、VL配列番号44、BAK1184C8VH配列番号45、VL配列番号46、BAK1185E1VH配列番号47、VL配列番号48、およびBAK1185F8VH配列番号49、VL配列番号50から選択されるクローンのVHおよびVLを含んでなる、請求項12に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、請求項1~15のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。VHドメインのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3が生殖細胞系フレームワーク内にあり、および/またはVLドメインのLCDR1、LCDR2、およびLCDR3が生殖細胞系フレームワーク内にある、請求項12に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、請求項1~16のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。VHドメインのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3が生殖細胞系フレームワークVH1DP14内にある、請求項12~17のいずれか一項に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、IL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。VLドメインのLCDR1、LCDR2、およびLCDR3が生殖細胞系フレームワークVLγ33H内にある、請求項12~19のいずれか一項に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、IL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。その中で130位のアルギニンがグルタミンによって置換されているヒトIL-13変種に結合する、請求項12~19のいずれか一項に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、IL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。アカゲザルおよびカニクイザルなどの非ヒト霊長類IL-13に結合する、請求項12~20のいずれか一項に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、IL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。免疫グロブリン分子、モノクローナル抗体、キメラ抗体、CDRグラフト抗体、ヒト化抗体、Fab、Fab’、Fab’2、Fv、ジスルフィド結合Fv、scFv、単一ドメイン抗体、二重特異性抗体diabody、多特異性抗体、二重特異性抗体dual-specificantibody、および二重特異性抗体bispecificantibodyからなる群から選択される、請求項12~21のいずれか一項に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、IL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記対象が喘息、COPD、または特発性肺線維症に付随する肺機能障害を有する、請求項1~22のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記対象が、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、中等症から重症の喘息、吸入または経口コルチコステロイドによってコントロール不良の中等度から重症の喘息、およびGINAスコア5、4、3、2、または1の喘息から選択される喘息に付随する肺機能障害を有する、請求項1~23のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記対象が、喘息に付随する肺機能障害を有し、吸入コルチコステロイド、長時間作用型β2拮抗薬LABA、テオフィリン、ロイコトリエン拮抗薬、経口コルチコステロイドから選択される1つまたは複数のさらなる治療薬による同時治療を受けている、請求項1~24のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記対象が、GOLD分類II、III、およびIVによって規定される、中等症から重症のCOPDから選択されるCOPDに付随する肺機能障害を有する、請求項1~23のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記対象がCOPDに付随する肺機能障害を有し、吸入コルチコステロイド、LABA、テオフィリン、経口コルチコステロイド、チオトロピウム、およびロフルミラストから選択される、1つまたは複数のさらなる治療薬による同時治療を受けている、請求項26に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記対象が特発性肺線維症に付随する肺機能障害を有する、請求項1~23のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記対象が特発性肺線維症に付随する肺機能障害を有し、吸入コルチコステロイド、LABA、テオフィリン、ロイコトリエン拮抗薬、経口コルチコステロイド、およびピルフェニドンから選択される1つまたは複数のさらなる治療薬による同時治療を受けている、請求項1~23のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記対象がステロイド未感作である、請求項1~23のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、100~800mgの範囲内の用量で皮下投与される抗体またはそのIL-13結合断片である、請求項1~29のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、100~600mgの範囲内の用量で皮下投与される抗体またはそのIL-13結合断片である、請求項1~29のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が抗体またはそのIL-13結合断片であり、用量が150、300、および600mgの皮下投与から選択される、請求項1~32のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、1500mgなどの100~1800mg、または200~1600mgの範囲内の用量で静脈内投与される、抗体またはそのIL-13結合断片である、請求項1~33のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、1、2、3、4、6、8、10、および12週間毎から選択される頻度で投与される、抗体またはそのIL-13結合断片である、請求項1~34のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、1mg/Kg~30mg/Kgの範囲内のmg/kg用量で投与される、抗体またはそのIL-13結合断片である、請求項1~35のいずれか一項に記載のIL-1拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、抗体またはそのIL-13結合断片であり、対象が成人、または若年成人12~18歳、または12歳未満の小児科対象である、請求項1~36のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が抗体またはそのIL-13結合断片であり、喘息対象における肺機能の改善が、治療開始に続いて15日目までに検出され得る、請求項1~37のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。喘息対象における肺機能の改善が、治療休止の少なくとも12週間後に検出され得る、請求項1~38のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、請求項12~22のいずれか一項に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片であり、喘息が中等症~重症の喘息GINA4または5である、請求項36に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、2週間または4週間の投与間隔で用量150mgの皮下投与によって投与される、請求項12~22のいずれか一項に記載の抗ヒトIL-13抗体である、請求項1~40のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。肺機能改善がFEV1によって評価され、治療開始前に測定されたベースライン測定値と比較したFEV1スコア改善が、例えば8などの5~12の範囲内である、請求項41に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、2週間または4週間の投与間隔で用量300mgの皮下投与によって投与される、請求項12~22のいずれか一項に記載の抗ヒトIL-13抗体である、請求項1~40のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。治療開始前に測定されたベースライン測定値と比較したFEV1スコアの平均改善が、例えば13.3などの10~16の範囲内である、請求項43に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、2週間または4週間の投与間隔で用量300mgの皮下投与によって投与される、請求項12~22のいずれか一項に記載の抗ヒトIL-13抗体である、請求項1~40のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。治療開始前に測定されたベースライン測定値と比較したFEV1スコアの平均改善が、例えば15.2などの12~18の範囲内である、請求項43に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。a治療前に、スパイロメトリー法によって肺機能を評価するステップと、b治療後に、スパイロメトリー法によって肺機能を評価するステップとを含んでなり、c肺機能改善が、治療に対する有益な応答を示唆する、喘息におけるIL-13拮抗薬治療に対する対象の応答を検出する方法。肺機能がFEV1またはPEFを測定することで評価される、請求項47に記載の方法。治療後の肺機能アセスメントが、治療開始の少なくとも15日後に実施される、請求項47または48に記載の方法。治療後の肺機能アセスメントが、治療休止の12週間後までおよび/またはそれを超えて実施される、請求項47~49のいずれか一項に記載の方法。前記IL-13拮抗薬が、150mg、300mg、および600mgから選択される用量の皮下投与によって、または用量1500mgの静脈内投与によって投与されるトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトIL-13結合断片である、請求項1~50のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記用量が2週間または4週間の投与間隔で投与される、請求項51に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。痰中に検出可能なIL-13を有する対象において喘息を治療するためのIL-13拮抗薬。IL-13拮抗薬を喘息症状を改善するのに十分な量で対象に投与するステップを含んでなる、痰中に検出可能なIL-13を有する対象において喘息を治療する方法。痰中に検出可能なIL-13を有する対象において喘息を治療するための薬剤の製造における、IL-13拮抗薬の使用。対象からの痰サンプル中のIL-13の存在を検査するステップを含んでなる、IL-13拮抗薬による治療から利益を受ける見込みのある喘息を有する対象を同定する方法であって、痰中に検出可能なIL-13がある対象が、IL-13拮抗薬での治療から利益を受ける見込みのある方法。痰中に検出可能なIL-13を有する対象において喘息を治療するための、IL-13拮抗薬と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる組成物。痰中に検出可能なIL-13を有する対象において喘息を治療するための、IL-13拮抗薬を含んでなる投与装置。痰中に検出可能なIL-13を有する対象において喘息を治療するための、IL-13拮抗薬と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる組成物を含んでなる投与装置。充填済みシリンジおよび皮下投与のための自己注射器装置から選択される、請求項58または59に記載の投与装置。前記対象における喘息の回復が、夜間覚醒、起床時症状、活動制限、息切れ、喘鳴、および短時間作用型β2作動薬の使用からなる群から選択される、1つまたは複数の喘息症状の複合尺度によって評価される、請求項54~60のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記対象における喘息の回復が、ACQ-6などのACQ法によって評価される、請求項54~61のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記対象における喘息の回復が、例えばIL-13拮抗薬投与前のベースラインACQ-6スコアと比較したACQ-6スコアの低下などの、IL-13拮抗薬投与前のベースラインACQスコアと比較したACQスコアの低下によって評価される、請求項54~62のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記対象における喘息の回復が、ACQ-6によって評価され、ベースラインスコアと比較して≧0.5の平均ACQ-6スコアの低下が、臨床的に重要な喘息回復と見なされるのに対し、≧1.5のスコアがコントロール不良の喘息を示唆する、請求項54~63のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。痰中の≧1pg/mLのIL-13の存在が、前記対象が痰中に検出可能なIL-13を有する指標となる、請求項54~64のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。痰中のIL-13の存在がELISA法を使用して検出される、請求項54~65のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記拮抗薬が、抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片である、請求項54~66のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記抗IL-13拮抗薬が、aトラロキヌマブBAK502G9、CAT-354抗体;bCDRのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3の組を含んでなる、ヒト抗体VHドメイン配列番号15とヒト抗体VLドメイン配列番号16から構成される、抗体抗原結合性部位を含んでなり、VHドメインがHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含んでなり、VLドメインがLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含んでなり、HCDR1が配列番号7のアミノ酸配列を有し、HCDR2が配列番号8のアミノ酸配列を有し、HCDR3が配列番号9のアミノ酸配列を有し、LCDR1が配列番号10のアミノ酸配列を有し、LCDR2が配列番号11のアミノ酸配列を有し、LCDR3が配列番号12のアミノ酸配列を有するトラロキヌマブのヒトIL-13結合断片;cCDRのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3の組を含んでなる、ヒト抗体VHドメインとヒト抗体VLドメインから構成される、抗体抗原結合性部位を含んでなり、VHドメインがHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含んでなり、VLドメインがLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含んでなり、HCDR1が配列番号7のアミノ酸配列を有し、HCDR2が配列番号8のアミノ酸配列を有し、HCDR3が配列番号9のアミノ酸配列を有し、LCDR1が配列番号10のアミノ酸配列を有し、LCDR2が配列番号11のアミノ酸配列を有し、LCDR3が配列番号12のアミノ酸配列を有するトラロキヌマブのヒトIL-13結合断片;dヒト抗体VHドメイン配列番号15および/またはヒト抗体VLドメイン配列番号16から構成される抗体抗原結合性部位を含んでなる、抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片;eヒトIL-13との結合についてトラロキヌマブと競合する、抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片;fヒトIL-13タンパク質の99位のアスパラギン酸から132位のC末端アスパラギンまでのヒトIL-13アミノ酸配列中のエピトープFSSLHVRDTKIEVAQFVKDLLLHLKKLFREGRFNと結合できる、またはヒトIL-13タンパク質の106位のアスパラギン酸から132位のC末端アスパラギンまでのヒトIL-13配列中のエピトープDTKIEVAQFVKDLLLHLKKLFREGRFNと結合できる、抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片;およびgトラロキヌマブと共通する1、2、3、4、5または6個のCDR配列番号7、8、9、10、11、12を有する、抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片から選択される、抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片である、請求項54~67のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。全抗体がIgG4である、請求項68に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、請求項54~68のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。BAK278D6配列番号1、2、3、4、5、6、BAK1183H4配列番号97、98、99、100、101、102、BAK1167F02配列番号64、65、66、67、68、69、BAK1111D10配列番号91、92、93、94、95、96、BAK1166G02配列番号67、68、69、70、71、72、BAK1167F04配列番号85、86、87、88、89、90、BAK1184C8配列番号73、74、75、76、77、78、BAK1185E1配列番号79、80、81、82、83、84、およびBAK1185F8配列番号103、104、105、106、107、108から選択される、1つまたは複数のCDR、または全6CDRの組を含んでなる、請求項68に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、請求項68~69のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。BAK278D6、BAK1183H4、BAK1167F02、BAK1111D10、BAK1166G02、BAK1167F04、BAK1184C8、BAK1185E1、およびBAK1185F8のHCDRの組および/またはLCDRの組から選択される、CDRの組を含んでなるVHドメインおよび/またはCDRの組を含んでなるVLドメインを含んでなる、請求項68に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、請求項68~70のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。BAK278D6VH配列番号13、VL配列番号14、BAK1183H4VH配列番号37、VL配列番号38、BAK1167F02VH配列番号35、VL配列番号36、BAK1111D10VH配列番号41、VL配列番号42、BAK1166G02VH配列番号53、VL配列番号54、BAK1167F04VH配列番号43、VL配列番号44、BAK1184C8VH配列番号45、VL配列番号46、BAK1185E1VH配列番号47、VL配列番号48、およびBAK1185F8VH配列番号49、VL配列番号50から選択されるクローンのVHおよびVLを含んでなる、請求項68に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、請求項68~71のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。VHドメインのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3が生殖細胞系フレームワーク内にあり、および/またはVLドメインのLCDR1、LCDR2、およびLCDR3が生殖細胞系フレームワーク内にある、請求項68に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、請求項68~72のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。VHドメインのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3が生殖細胞系フレームワークVH1DP14内にある、請求項68~73のいずれか一項に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、IL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。VLドメインのLCDR1、LCDR2、およびLCDR3が生殖細胞系フレームワークVLγ33H内にある、請求項68~74のいずれか一項に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、IL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。その中で130位のアルギニンがグルタミンによって置換されているヒトIL-13変種に結合する、請求項67~75のいずれか一項に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、IL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。アカゲザルおよびカニクイザルなどの非ヒト霊長類IL-13に結合する、請求項67~76のいずれか一項に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、IL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。免疫グロブリン分子、モノクローナル抗体、キメラ抗体、CDRグラフト抗体、ヒト化抗体、Fab、Fab’、Fab’2、Fv、ジスルフィド結合Fv、scFv、単一ドメイン抗体、二重特異性抗体diabody、多特異性抗体、二重特異性抗体dual-specificantibody、および二重特異性抗体bispecificantibodyからなる群から選択される、請求項67~77のいずれか一項に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなる、IL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記対象が、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、中等症から重症の喘息、吸入または経口コルチコステロイドによってコントロール不良の中等度から重症の喘息、およびGINAスコア5、4、3、2、または1の喘息からなる群から選択される喘息を有する、請求項54~78のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記対象が喘息を有し、吸入コルチコステロイド、長時間作用型β2拮抗薬LABA、テオフィリン、ロイコトリエン拮抗薬、経口コルチコステロイドから選択される1つまたは複数のさらなる治療薬による同時治療を受けている、請求項54~79のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記対象がステロイド未感作である、請求項54~79のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、100~800mgの範囲内の用量で皮下投与される抗体またはそのIL-13結合断片である、請求項54~81のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、100~600mgの範囲内の用量で皮下投与される抗体またはそのIL-13結合断片である、請求項54~82のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が抗体またはそのIL-13結合断片であり、用量が150、300、および600mgの皮下投与から選択される、請求項54~83のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、1500mgなどの100~1800mg、または200~1600mgの範囲内の用量で静脈内投与される、抗体またはそのIL-13結合断片である、請求項54~84のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、1、2、3、4、6、8、10、および12週間毎から選択される頻度で投与される、抗体またはそのIL-13結合断片である、請求項54~85のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、1mg/Kg~30mg/Kgの範囲内のmg/kg用量で投与される、抗体またはそのIL-13結合断片である、請求項54~86のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、抗体またはそのIL-13結合断片であり、前記対象が成人、または若年成人12~18歳、または12歳未満の小児科対象である、請求項54~87のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が抗体またはそのIL-13結合断片であり、前記対象における喘息の回復が、治療開始に続いて15日目までに検出され得る、請求項54~88のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記対象中の喘息の回復が、治療休止の少なくとも12週間後に検出され得る、請求項54~89のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、請求項11~22のいずれか一項に記載の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片であり、前記喘息が中等症~重症の喘息GINA4または5である、請求項54~90のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、2週間または4週間の投与間隔で用量150mgの皮下投与によって投与される、請求項67~78のいずれか一項に記載の抗ヒトIL-13抗体である、請求項54~91のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、2週間または4週間の投与間隔で用量300mgの皮下投与によって投与される、請求項67~78のいずれか一項に記載の抗ヒトIL-13抗体である、請求項53~65のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記IL-13拮抗薬が、150mg、300mg、および600mgから選択される用量の皮下投与によって、または用量1500mgの静脈内投与によって投与されるトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトIL-13結合断片である、請求項53~66のいずれか一項に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。前記用量が2週間または4週間の投与間隔で投与される、請求項94に記載のIL-13拮抗薬、方法、使用、組成物または装置。従来の治療法は、多くの患者において軽症から中等症の疾患を緩和するが、喘息患者の小集団中等症から重症集団のおよそ25では、適切な治療にもかかわらず、継続的な症状、頻繁な増悪、持続性で変わりやすい気道閉塞、およびβ2作動薬に対する頻繁な要求の観点から、喘息はコントロール不良であり続ける。これは、生活の質に対するかなりの影響、医療財源の不相応な使用、そし全身性ステロイド常用からの有害効果をもたらす。英国の喘息人口の約6に相当するこれらの患者の重篤な増悪の結果としての入院は、保健医療当局に対する喘息の顕著な経済的負担の大部分を占める。したがって特に、喘息指針によって推奨される高用量の吸入または経口コルチコステロイドのいずれかによって受ける利益が、非常に限定的であることが多い、より重症の喘息疾患がある対象において、喘息の新療法に対する明らかな必要性がある。さらに高用量のコルチコステロイドによる治療は、成長率の低下と関連付けられているために、喘息がある小児の新療法に対する必要性がある。喘息の病理学は、無害抗原に対する免疫系の不適切な応答に起因する、Th2リンパ球媒介炎症によって引き起こされると考えられる。インターロイキン-13IL-13は、喘息表現型のあらゆる側面の発生と維持に寄与する、重要な多面的Th2サイトカインとして出現した。ヒトインターロイキンIL-13は、未修飾分子量がおよそ12kDaである、114個のアミノ酸のタンパク質である。IL-13は、それがアミノ酸レベルで30の配列類似性を共有する、IL-4と最も綿密に関連している。IL-13は、インターロイキン4IL-4と、受容体成分および多数の生物学的特性を共有する。IL-13受容体IL-13Rα1とIL-4Rαのヘテロ二量は、喘息と関係があると見なされる、白血球サブセット好酸球、好中球、B細胞、NKT細胞および構造的細胞上皮性細胞、線維芽細胞、平滑筋上で発現される。これらの細胞に対するIL-13の作用は、喘息の主要な特徴である、気道応答性亢進と、炎症と、線維症および粘液分泌過多をはじめとする根本的な気道の構造的変化とを促進する過程を刺激することであるHershey,2003。IL-13mRNAまたはタンパク質レベルは、対照と比較して、喘息患者からの気管支生検、痰、およびBAL流体中で上昇しHumbertetal.,1997;Kotsimbosetal.,1996;Komai-Komaetal.,2001;Naseeretal.,1997、アレルゲンに曝露した喘息患者からのBALサンプル中でさらに増大するHuangetal.,1995;Kroegeletal.,1996。肺中のIL-13タンパク質発現はまた、喘息重症度とコントロールの双方に相関する。軽症のステロイド未感作喘息患者は、正常人と比較して痰中のIL-13が上方制御されており、経口コルチコステロイドに至る標準的治療にもかかわらずコントロール不良の重症喘息患者でも同様である;中等症喘息患者吸入コルチコステロイドによって良好にコントロールされているでは、IL-13発現の上方制御は報告されていないSahaetal.,2008。IL-13経路における遺伝的多形はまた、アトピーと喘息の双方とも関連付けられている;IL-13Q130Rは、喘息、アトピー、および血清IgE上昇と関連付けられておりHeinzmannetal.,2000;Liuetal.,2000;Kauppietal.,2001、野生型IL-13よりも、IL-13受容体Rα1シグナル伝達および下流機能をより効率的に活性化する一方、デコイ受容体Ra2とは効率的に結合しないVladichetal.,2005。アトピーおよび喘息のリスクと関連付けられている同様の多形性は、IL-13プロモーターHowardetal.,2001およびvanderPouwKraanetal.,1999、IL4RαHowardetal.,2002、およびIL-13受容体下流の主要シグナル伝達分子であるSTAT6Tamuraetal.,2003中で観察されている。IL-13変種Q130Rおよびこの変種に対する抗体は、国際公開第01/62933号パンフレットで考察されている。ヒトの喘息の諸相を模倣するモデルからの動物モデルデータは、IL-13が喘息表現型の発生と維持における主要媒介物であるという仮説を支持する。アレルゲン未感作マウスの気道への組換えIL-13の投与は、AHR、気道炎症、および粘液生成をもたらすWills-Karpetal.,1998;Grunigetal.,1998;Venkayyaetal.,2002。同様の病態は、肺中でIL-13が選択的に過剰発現される遺伝子導入マウスでも見られるが、より長期のIL-13への曝露は線維症もまたもたらすZhuetal.,1999。同じ喘息表現型は、感作マウスにおけるアレルゲン挑戦に続いて生じ、これもまたIL-13と関連付けられている。強力なIL-13中和剤である可溶性IL-13Rα2は、AHR、粘液分泌過多、および肺炎症を阻害することが示されているWills-Karpetal.,1998;Grunigetal.,1998。NHP断片抗原による挑戦研究はまた、IL-13中和抗体の抗炎症効果も示したBreeetal.,2007。それに対してIL-13が作用することが知られている、喘息に関与する細胞の範囲、そしてこのインターロイキンに帰するとされる病原性機能を考えると、喘息におけるIL-13の重要な役割が予測され得る。患者におけるIL-13発現と疾患重症度の間の関係性の証拠と相まってSahaetal.,2008、IL-13の中和は、喘息治療の信ずるに足るアプローチである。慢性閉塞性肺疾患COPDは、様々な程度の慢性気管支炎、末梢気道疾患、および肺気腫がある患者集団を含み、現行の喘息ベースの治療法に対する反応性が乏しい、進行性の不可逆的肺機能低下によって特徴付けられる。COPDの発生率は近年劇的に上昇しており、世界的な死因の第4位になっている世界保健機関。したがってCOPDは、大きな未だ満たされない医療上の必要性に相当する。COPDの根本的原因は、不明のところが多いままである。COPDおよび喘息に共通する易罹患性があって、そのため双方の障害の発症に、同様の機構が寄与し得ることが提案されている。マウス肺中のIL-13の過剰発現は、肺気腫、粘液生成上昇、および炎症を引き起こし、ヒトCOPDの諸相を反映することが実証されている。さらにアレルギー性炎症のマウスモデルにおけるIL-13依存性応答であるAHRは、喫煙者における肺機能低下の前兆となることが示されている。IL-13プロモーター多形性とCOPD易罹患性との関連性もまた、確立されている。したがって徴候は、特にAHRおよび好酸球増加症をはじめとする喘息様の特徴がある患者において、IL-13がCOPD発病に重要な役割を果たすことを示している。IL-13のmRNAレベルは、報告される肺疾患がない対象の肺サンプルと比べて、COPD病歴がある対象からの剖検組織サンプルでより高いことが示されている。別の研究では、COPD患者からの肺末梢部切片の免疫組織化学的検査によって、IL-13のレベル上昇が実証される。IL-13は、その他の線維症の病状と関連付けられている。IL-13のレベル増大は、全身性硬化症がある患者の血清中、およびその他の形態の肺線維症に罹患した患者からのBALサンプル中で測定されている。同様に、マウス肺中のIL-13の過剰発現が、明白な線維症をもたらすことが報告されている。肺以外の組織中の線維症に対するIL-13の貢献度は、寄生虫誘発肝臓線維症のマウスモデルにおいて広範に研究されている。トラロキヌマブIgG4モノクローナル抗体は、ヒトIL-13に対して165pMの親和性がある、高度に強力かつ特異的なIL-13中和抗体であり、ヒトおよびカニクイザルIL-13をほぼ同等の効力で中和するが、マウスIL-13、またはIL-13の最も相同的なサイトカインであるIL-4を中和しない。CAT-354はまた、アトピーおよび喘息と関連付けられている変種IL-13であるQ130R、ならびに内在性哺乳類グリコシル化ヒトIL-13を中和する。トラロキヌマブBAK502G9は、参照によって本明細書に援用する、国際公開第2005/007699号パンフレットに記載される。喘息、COPDまたは肺線維症に起因することもある、肺機能障害がある対象において、特にFEV1またはFVCによる評価としての肺機能低下の改善、維持または低減のために、IL-13拮抗薬、特にトラロキヌマブ、またはそのIL-13中和断片などの抗IL-13抗体を提供することが、本発明の目的である。例えば痰中の検出可能なIL-13に基づいて、気道IL-13が上方制御されている対象における喘息治療のために、IL-13拮抗薬を提供することも本発明のさらなる目的である。IL-13拮抗薬による治療から利益を受ける見込みのある喘息を有する対象を同定する方法を提供することも本発明のさらなる目的であり、前記対象は、例えば痰中の検出可能なIL-13に基づいて、気道IL-13が上方制御されている。本発明は、肺機能障害がある対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させるためのIL-13拮抗薬を提供する。本発明は、IL-13拮抗薬を、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させるのに十分な量で対象に投与するステップを含んでなる、肺機能障害がある対象を治療する方法を提供する。本発明は、それを必要とする対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる、肺機能障害を治療するための薬剤の製造におけるIL-13拮抗薬の使用を提供する。本発明は、IL-13拮抗薬を対象に投与するステップを含んでなる、肺機能障害がある対象において肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる方法を提供する。さらに本発明は、肺機能障害がある対象において肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる、IL-13拮抗薬と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、肺機能障害を治療するための組成物を提供する。本発明は、例えば痰中の検出可能なIL-13に基づいて、気道IL-13が上方制御されている対象において喘息を治療するためのIL-13拮抗薬を提供する。本発明は、IL-13拮抗薬を、喘息症状を改善するのに十分な量で対象に投与するステップを含んでなる、痰中に検出可能なIL-13を有する対象において喘息を治療する方法を提供する。本発明は、痰中に検出可能なIL-13を有する対象において喘息を治療するための薬剤の製造における、IL-13拮抗薬の使用を提供する。本発明は、対象からの痰サンプル中のIL-13の存在を検査するステップを含んでなる、IL-13拮抗薬による治療から利益を受ける見込みのある喘息を有する対象を同定する方法を提供し、痰中に検出可能なIL-13がある対象は、IL-13拮抗薬での治療から利益を受ける見込みがある。喘息治療に対する有益な応答は、例えばACQ-6のようなACQ法、および/または本明細書に記載されるようなスパイロメトリーアセスメントなどの喘息症状の検討によって、評価されてもよい。IL-13拮抗薬による治療から利益を受ける対象は、喘息症状の回復を経験する。本明細書に記載されるように、痰中に検出可能なIL-13がある喘息を有する対象は、IL-13拮抗薬による治療に続いて、喘息症状の回復を経験する。本明細書に記載される治療および使用方法は、IL-13拮抗薬による対象の治療に先だって、対象からの痰サンプルをIL-13の存在について検査するステップを含んでなってもよい。発明者らは、本明細書に記載されるように、痰中のIL-13の存在が、IL-13拮抗薬治療が特に有益な喘息患者の小集団を特徴づけることを発見した。本発明は、痰中に検出可能なIL-13を有する対象において喘息を治療ための、IL-13拮抗薬と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる組成物を提供する。したがって本発明に従って使用される、本発明に従った医薬組成物は、活性成分に加えて、薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア、緩衝液、安定剤または当業者に良く知られているその他の材料を含んでなってもよい。このような材料は無毒であるべきで、活性成分の有効性に干渉してはならない。キャリアまたはその他の材料の正確な性質は投与経路に左右され、それは経口であってもよく、または例えば静脈内などの注射であってもよい。注射のためには、活性成分は、発熱物質を含まず、適切なpH、等張性、および安定性を有する、非経口的に許容可能な水溶液の形態である。必要に応じて、保存料、安定剤、緩衝液、抗酸化剤および/またはその他の添加剤が含まれてもよい。本発明の組成物は、液体または固体形態で調合されてもよい。固体形態は、静脈内または皮下注射による投与前の水戻しのために、または吸入のために提供されてもよい。用いられる組成物は、分子の物理化学的特性と送達手段に左右される。配合物は、例えば糖類、アミノ酸、および界面活性剤などの賦形剤、または賦形剤の組み合わせを含んでもよい。液体配合物は、広範囲に及ぶ抗体濃度およびpHを含んでもよい。固体配合物は、例えば凍結乾燥、噴霧乾燥、または超臨界流体技術による乾燥によって製造されてもよい。配合物は意図される送達手段に左右され、例えば肺送達のための配合物は、吸入時の肺深部への浸透を確実にする物理特性がある粒子からなってもよい。特に好ましい実施形態では、50mMの酢酸ナトリウム、85mMの塩化ナトリウム、0.01w/vの植物由来ポリソルベート80、pH5.5の中に、トラロキヌマブが150mg/mLで配合される。本発明に従った組成物は、治療される病状次第で、単独で、またはその他の治療と組み合わせて同時または逐次のいずれかで、投与されてもよい。治療は、例えば皮下、または静脈内注射によって、または吸入によって行われてもよい。治療は、診療所における使用に限定されないことが想定される。したがって投与装置を使用した皮下注射が、想定される。したがって本発明は、それを必要とする対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる、肺機能障害を治療するためのIL-13拮抗薬を含んでなる投与装置もまた提供する。投与装置は、それを必要とする対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させる、肺機能障害を治療するためのIL-13拮抗薬と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる組成物を含んでなってもよい。本発明はまた、痰中に検出可能なIL-13を有する対象において喘息を治療するための、IL-13拮抗薬を含んでなる投与装置を提供する。投与装置は、痰中に検出可能なIL-13を有する対象において喘息を治療するための、IL-13拮抗薬と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる組成物を含んでなってもよい。本発明のいくつかの実施形態では、痰中のIL-13の検出可能なレベルは、≧1pg/mLのIL-13の存在であってもよい。痰中のIL-13の存在は、ELISA法を使用して検出され得る。ELISA法を使用した定量化の限界は約1pg/mLであり、したがって痰中のIL-13濃度が<1pg/mLである対象は、痰中に検出可能なIL-13を有すると見なされないこともある。痰中のIL-13の検出に適する方法としては、以下が挙げられる。ウエスタンブロットと、質量分析法、MALDI-TOF、および2D-DIGEなどのプロテオーム技術;複数RNAまたはタンパク質標的の同時検出および定量化を可能にするxMAP技術マルチアナライトプロファイリングビーズに基づく、Luminex登録商標アッセイLuminexCorp.,Austin,TX,USAの形式のELISAをはじめとする、抗体または受容体ベースのタンパク質同定技術;電気化学発光検出を用いるMSD登録商標サイトカインアッセイMesoScaleDiscovery,Gaithersburg,MD,USAの形式で、単一サンプル中における最高100件のユニークなアッセイの多重化を効率的に可能にする、フローサイトメーター、蛍光染色微小球ビーズ、レーザー、およびデジタルシグナル処理を組み合わせたxMAPシステム;IL-13中和試薬またはSTAT-6リン酸化によってブロックされるTF1増殖と、例えばエオタキシン、TARC、MCP4などの下流媒介物の測定などの、痰中のIL-13を同定するための痰によるsputum-driven細胞ベースアッセイ。痰中の検出可能なIL-13レベルに相当する量は、上述のいずれかなどの当該技術分野で公知の方法の既知の定量限界が原因で変動してもよく、または上述の当該技術分野で公知の方法、またはIL-13のような分子のレベルを検出するのに適切なその他の方法の定量限界の改良に基づいて、さらに精緻化されてもよい。本発明に従った投与装置は、自宅投与を可能にするようにデザインされてもよい、皮下投与用の充填済みシリンジおよび自己注射装置から選択されてもよい。喘息、COPD、およびIPFなどの呼吸器疾患では、肺機能検査PFTを使用して、肺機能を評価し、肺の損傷量を定量化する;PFTはまた、肺疾患の進行および治療有効性を評価するためにも使用し得る。スパイロメトリー検査は、全ての肺機能検査中で最も一般的に使用される。これは都合良い非侵襲手順であり、通常、ハンドヘルド肺活量計によって実施される。これは常態では、臨床医が呼吸困難の診断を試みる際の第一選択である。スパイロメトリーは、患者が全ての空気を吐き出した後に、深く吸気することを要し;次に、肺から全ての空気を吐き出す、迅速な呼気がそれに続く。スパイロメトリー検査の結果は変動するが、標準化された健康な集団の予測値に基づいている。スパイロメトリー検査の共通用語は、次のとおり:VC-肺活量、これは最大限の吸気後に、肺から努力して吐き出し得る空気量である。FVC-努力肺活量、これは可能な限り深く呼吸した後に、肺から努力して吐き出し得る空気量である。FEV1-1秒間努力呼気肺活量、これは努力呼気の最初の1秒間で、肺から努力して吐き出し得る空気量である。分数で表されるFEV1とFVCの比率であるFEV1/FVC以前はこれは百分率で表された、これは努力呼気の最初の1秒間で、肺から全空気量のどの程度が吐き出されるかを示す。PEF最大呼気流量、これは特に喘息およびCOPDにおいて、治療が気道疾患を改善する上で効果的かどうかを判断する尺度として使用される。FEF努力呼気流量、これはどのくらいの空気が肺から吐き出され得るかの尺度であり;これは太い気道の閉塞の指標である。MVV最大換気量、この値は、患者に12秒間内で可能な限り迅速かつ完全に吸気および呼気させて測定される。結果は、呼吸に使用される筋肉の状態、肺の硬化度、そして呼吸時に気道に抵抗があるかどうかを反映する。この検査は、外科手術に先だって患者の肺がどの程度強力かを示す。患者がこの検査において能力不良を示す場合、それは、外科手術後に呼吸器合併症が現れ得ることを示唆する。喘息では、スパイロメトリーを使用した肺機能測定、特にFEV1および/または最大呼気流量の測定が、診断とモニタリングの双方で使用され、気流制限が確認されて、気管支拡張剤投与に続く肺機能異常の可逆性が実証される。喘息診断を示唆する1秒間努力呼気肺活量FEV1の可逆性の程度は、気管支拡張剤前の値から≧12および≧200mLであると一般に認められている。多くの肺疾患は、FEV1の低減をもたらすこともあるので、喘息における気流制限の有用なアセスメントは、FEV1と努力肺活量FVCとの比率である。FEV1/FVC比は、常態では>0.75~0.80であり、小児では場合により>0.90である。より低い値は、気流制限を示唆する。PEF測定は、ピーク流量計を使用して行われ、喘息の診断とモニタリングの有用な補助でもある。可逆性および変動性という用語は、自然発生的に、または治療に応えて発生する、気流制限の変化に付随して起こる症状の変化を指す。可逆性という用語は、概して、例えば200~400μgのサルブタモールアルブテロールなどの速効型気管支拡張剤の吸入後の数分以内に測定されるFEV1またはPEFの迅速な改善、または糖質コルチコステロイドの吸入などの効果的なコントロール剤治療の導入後、数日間または数週間にわたるより持続性の改善に適用される。変動性は、経時的に起きる、症状および肺機能の改善または悪化を指す。変動性は、それが日周変動と称される場合1日の間に、日毎に、月毎に、または季節毎に生じてもよい。本発明に従って、肺機能は、例えば当該技術分野の標準法を使用したFEV1喘息および/またはFVCCOPD/IPFの測定など、スパイロメトリーによって評価されることが、特に好ましい。FEV1は、ATS/ERS推奨2005EurRespirJ;26:319-338に従ったプロトコルを使用して、Masterscope登録商標CT肺活量計を使用して測定し得る。FEV1は、完全吸気状態から、努力呼気の最初の1秒間で吐き出される最大空気量であり、BTPS体温すなわち37°C、環境気圧、水蒸気飽和におけるリットルで表される。FVCは、最大吸気から最大限の努力によって吐き出される最大空気量、すなわち最大限の呼気努力によって行われる肺活量であり、体温、水蒸気で飽和された環境気圧におけるリットルで表される。喘息では、本発明に従ったIL-13拮抗薬を用いて肺機能障害を治療し、肺機能を改善してもよい。FEV1によって評価される場合、改善は、少なくとも5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18など、例えば5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18など、好ましくは5~18の範囲内である、ベースラインからのFEV1変化の平均百分率として表し得る。COPDまたはIPFでは、本発明に従ったIL-13拮抗薬を用いて肺機能障害を治療し、肺機能低下率を維持しまたは遅延させてもよい。本発明の特定の実施形態では、対象における喘息の回復は、夜間覚醒、起床時症状、活動制限、息切れ、喘鳴、および短時間作用型β2作動薬の使用からなる群から選択される、1つまたは複数の喘息症状の複合尺度によって評価される。対象における喘息の回復は、喘息コントロール質問票ACQ-6によって評価し得るその内容全体を参照によって本明細書に援用する、JuniperEF,O’ByrnePM,GuyattGH,FerriePJ,KingDR.Developmentandvalidationofaquestionnairetomeasureasthmacontrol.EurRespirJ1999;14:902-7を参照されたい。対象における喘息の回復は、IL-13拮抗薬投与前のベースラインACQ-6スコアと比較した、ACQ-6スコアの低下によって評価し得る。ベースラインスコアと比較して≧0.5の平均ACQ-6スコアの低下は、臨床的に重要な喘息の回復を示すと見なされるのに対し、≧1.5のスコアはコントロール不良の喘息を示唆する。本発明の好ましい実施形態では、IL-13拮抗薬は、抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片である。好ましくは抗IL-13拮抗薬は、以下から選択される抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片である。aトラロキヌマブBAK502G9、CAT-354抗体;bCDRのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3の組を含んでなる、ヒト抗体VHドメイン配列番号15とヒト抗体VLドメイン配列番号16とから構成される、抗体抗原結合部位を含んでなり、VHドメインがHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含んでなり、VLドメインがLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含んでなり、HCDR1が配列番号7のアミノ酸配列を有し、HCDR2が配列番号8のアミノ酸配列を有し、HCDR3が配列番号9のアミノ酸配列を有し、LCDR1が配列番号10のアミノ酸配列を有し、LCDR2が配列番号11のアミノ酸配列を有し、LCDR3が配列番号12のアミノ酸配列を有する、トラロキヌマブのヒトIL-13結合断片;cCDRのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3の組を含んでなる、ヒト抗体VHドメインとヒト抗体VLドメインとから構成される、抗体抗原結合部位を含んでなり、VHドメインがHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含んでなり、VLドメインがLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含んでなり、HCDR1が配列番号7のアミノ酸配列を有し、HCDR2が配列番号8のアミノ酸配列を有し、HCDR3が配列番号9のアミノ酸配列を有し、LCDR1が配列番号10のアミノ酸配列を有し、LCDR2が配列番号11のアミノ酸配列を有し、LCDR3が配列番号12のアミノ酸配列を有する、トラロキヌマブのヒトIL-13結合断片;dヒト抗体VHドメイン配列番号15および/またはヒト抗体VLドメイン配列番号16から構成される抗体抗原結合性部位を含んでなる、抗IL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片;eヒトIL-13との結合についてトラロキヌマブと競合する、抗体またはそのIL-13結合断片;fヒトIL-13タンパク質の99位のアスパラギン酸から132位のC末端アスパラギンまでのヒトIL-13アミノ酸配列中のエピトープFSSLHVRDTKIEVAQFVKDLLLHLKKLFREGRFNと結合できる、またはヒトIL-13タンパク質の106位のアスパラギン酸から132位のC末端アスパラギンまでのヒトIL-13配列中のエピトープDTKIEVAQFVKDLLLHLKKLFREGRFNと結合できる、抗体またはそのIL-13結合断片;およびgトラロキヌマブと共通する1、2、3、4、5または6個のCDR配列番号7、8、9、10、11、12を有する、抗体またはそのIL-13結合断片。上述の抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片の好ましい態様では、全ての抗体がIgG4である。本発明に従って、抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片は、BAK278D6配列番号1、2、3、4、5、6、BAK1183H4配列番号97、98、99、100、101、102、BAK1167F02配列番号64、65、66、67、68、69、BAK1111D10配列番号91、92、93、94、95、96、BAK1166G02配列番号67、68、69、70、71、72、BAK1167F04配列番号85、86、87、88、89、90、BAK1184C8配列番号73、74、75、76、77、78、BAK1185E1配列番号79、80、81、82、83、84、およびBAK1185F8配列番号103、104、105、106、107、108のCDRから選択される、1つまたは複数のCDR、または全ての6つのCDRHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、LCDR3の組を含んでなってもよい。本発明の方法、使用、組成物または装置は、BAK278D6、BAK1183H4、BAK1167F02、BAK1111D10、BAK1166G02、BAK1167F04、BAK1184C8、BAK1185E1、およびBAK1185F8のHCDRの組および/またはLCDRの組から選択される、CDRの組を含んでなるVHドメインおよび/またはCDRの組を含んでなるVLドメインを含んでなる、抗ヒトIL-13抗体、またはそのヒトIL-13結合断片を含んでなってもよい。抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片は、BAK278D6VH配列番号13、VL配列番号14、BAK1183H4VH配列番号37、VL配列番号38、BAK1167F02VH配列番号35、VL配列番号36、BAK1111D10VH配列番号41、VL配列番号42、BAK1166G02VH配列番号53、VL配列番号54、BAK1167F04VH配列番号43、VL配列番号44、BAK1184C8VH配列番号45、VL配列番号46、BAK1185E1VH配列番号47、VL配列番号48、およびBAK1185F8VH配列番号49、VL配列番号50から選択されるクローンのVHおよびVLを含んでなってもよい。抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片は、生殖細胞系フレームワーク内のVHドメインのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3および/または生殖細胞系フレームワーク内のVLドメインのLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を有してもよい。VH生殖細胞系フレームワークは、VH1DP14であり得る。VL生殖細胞系フレームワークは、VLγ33Hであり得る。抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片は、その中で130位のアルギニンがグルタミンによって置き換えられている、ヒトIL-13変種に結合してもよい。抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片は、アカゲザルまたはカニクイザルIL-13などの非ヒト霊長類IL-13に結合してもよい。本発明に従って用いられてもよいその他のIL-13拮抗薬としては、以下が挙げられる。aレブリキズマブMILR1444A/RG3637、Roche/Genentech、ABT-308Abbott、GSK679586GlaxoSmithkline;QAX576Novartisなどの抗ヒトIL-13抗体、bMerckMK6105などの抗ヒトIL-13Rα1抗体;cIL-13PE38QQRなどのIL-13-毒素複合体;dAerovant商標Aerovance修飾IL-4などのIL-4突然変異タンパク質;eRegeneron-668Regeneronなどの抗IL-4Rα抗体;fAIR645IL-4Rαに対抗する二本鎖オリゴヌクレオチドなどの核酸;およびgDomantisの09/10およびDOM-1000PなどのIL-4/IL-13二重特異性抗体。本発明のいくつかの態様では、抗IL-13拮抗薬は、IL-4とIL4Rαの間の相互作用の拮抗薬でないことが好ましく、好ましくはIL-13拮抗薬はAMG317Amgenなどの抗IL-4Rα抗体でない。好ましくは抗IL-13拮抗薬は、抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片である。好ましくは、本発明で用いられる抗体またはその結合断片は、免疫グロブリン分子、モノクローナル抗体、キメラ抗体、CDRグラフト抗体、ヒト化抗体、Fab、Fab’、Fab’2、Fv、ジスルフィド結合Fv、scFv、単一ドメイン抗体、二重特異性抗体diabody、多特異性抗体、二重特異性抗体dual-specificantibody、および二重特異性抗体bispecificantibodyからなる群から選択される。本発明に従って治療される対象は、喘息、COPD、または特発性肺線維症IPFに付随する肺機能障害を有してもよい。喘息は、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、中等症から重症の喘息、吸入または経口コルチコステロイドによってコントロール不良の中等症から重症の喘息、およびGINAスコア5、4、3、2、または1の喘息に分類されてもよい。喘息を有する対象は、吸入コルチコステロイド、長時間作用型β2拮抗薬LABA、テオフィリン、ロイコトリエン拮抗薬、および経口コルチコステロイドから選択される、1つまたは複数のさらなる治療薬による同時治療を受けてもよい。肺機能障害は、GOLD分類II、III、およびIVによって規定される中等症から重症のCOPDなどのCOPDに付随してもよい。COPDの診断に必要なスパイロメトリー基準は、気管支拡張剤後の0.7未満のFEV1/FVC比である。COPD重症度のGOLDスパイロメトリー基準は、次のようである。COPDがある対象は、吸入コルチコステロイド、LABA、テオフィリン、経口コルチコステロイド、チオトロピウム、およびロフルミラストから選択される、1つまたは複数のさらなる治療薬による同時治療を受けてもよい。肺機能障害は、特発性肺線維症に付随することもあり;IPFがある対象は、吸入コルチコステロイド、LABA、テオフィリン、ロイコトリエン拮抗薬、経口コルチコステロイド、およびピルフェニドンから選択される、1つまたは複数のさらなる治療薬による同時治療を受けてもよい。したがって本明細書に記載されるIL-13拮抗薬またはIL-13拮抗薬を含んでなる組成物は、治療される病状次第で、単独で、またはその他の治療と組み合わせて、同時または逐次のいずれかで、投与されてもよい。本発明のいくつかの態様では、肺機能障害がある対象はステロイド未感作である。好ましい実施形態では、抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片であるIL-13拮抗薬は、100~800mgの範囲内の用量、好ましくは100~600mgの範囲内の用量で皮下投与され;または100~1800mgの範囲内の用量、好ましくは200~1600mgの範囲内の用量、最も好ましくは約1500mgで静脈内投与される。好ましくは抗ヒトIL-13抗体は、本明細書に記載されるようなトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトIL-13結合断片である。皮下投与の適切な単位用量は、150、300、および600mgから選択されてもよく、好ましくは2週間または4週間の間隔で投与される。静脈内投与の適切な単位用量は、1000、1200、1400、1500、1600、1700、および1800mgから選択されてもよく、好ましくは2週間または4週間の間隔で投与され、最も好ましくは4週間の間隔で投与される。好ましくはIL-13拮抗薬は、抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片であり、より好ましくは抗ヒトIL-13抗体は、本明細書に記載されるようなトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトIL-13結合断片であり、1mg/Kg~30mg/Kgの範囲内のmg/kg用量で投与される。対象は、成人、または若年成人12~18歳であってもよいが、本発明はまた、年齢12歳未満の小児科対象において、肺機能低下率を改善し、維持し、または低減させるために用いられてもよい。IL-13拮抗薬、好ましくは抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片、より好ましくは抗ヒトIL-13抗体は、本明細書に記載されるようなトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトIL-13結合断片であり、本発明に従って1、2、3、4、6、8、10、および12週間毎から選択される頻度で投与されてもよく、好ましい投与間隔は2週間毎または4週間毎である。概して、喘息対象における肺機能改善は、本発明に従った治療開始に続いて15日目までに検出され得る。驚くことに、発明者らは、2週間の投与間隔で150mg、300mgまたは600mg用量の皮下投与によってトラロキヌマブが投与された、中等症から重症の喘息患者GINA4または5において、FEV1測定によるスパイロメトリーによる評価で肺機能の改善を見出した。抗ヒトIL-13抗体が、喘息患者において肺機能を改善することは、これまで報告されていないと考えられる。FEV1による評価での肺機能改善の初期の開始は、トラロキヌマブで治療された喘息対象で見られ、FEV1スコアの改善は、最初のトラロキヌマブ投与の15日後に検出可能であった。さらにFEV1スコアの改善は、投与されたトラロキヌマブの用量と相関することが分かった。治療開始前に測定されたベースライン測定値と比較したFEV1スコアの平均改善は、150mg処置群では8、300mg処置群では13.3、600mg処置群では15.2であった。全てのトラロキヌマブ処置群を合わせたFEV1の平均改善は、12.2であった。したがって発明者らは、例えばFEV1の測定などのスパイロメトリーによる評価での肺機能改善が、抗IL-13拮抗薬を使用した、好ましくは、例えば本明細書に記載されるような、トラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトIL-13結合断片などの抗ヒトIL-13抗体またはそのヒトIL-13結合断片を使用した、喘息治療に対する対象の応答の指標として使用し得ることを発見した。したがって本発明は、a治療前に、スパイロメトリー法によって肺機能を評価するステップと、b治療後に、スパイロメトリー法によって肺機能を評価するステップとを含んでなる、喘息におけるIL-13拮抗薬治療に対する対象の応答を検出する方法をさらに提供し、c肺機能改善は、治療に対する有益な応答を示唆する。FEV1および/またはPEFの測定によって、肺機能を評価することが好ましい。好ましくは治療後の肺機能アセスメントは、治療開始の少なくとも15日後に実施される。本発明の好ましい態様では、IL-13拮抗薬は抗ヒトIL-13抗体であり、より好ましくは抗ヒトIL-13抗体は、本明細書に記載されるトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトIL-13結合断片であり、好ましくは皮下投与によって投与され、好ましい用量は150mg、300mgまたは600mgであり、好ましい投与間隔は2または4週間である。好ましくは、治療開始の少なくとも15日後、および/または治療休止の12週間後までに測定された、治療に続くベースラインと比較した肺機能改善は、8~16の範囲内である。好ましくは、本明細書に記載される150mgのトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトIL-13結合断片の2週間間隔の皮下投与に続く、FEV1測定による評価でのベースラインからの肺機能の改善は、例えば約8などの約6~約10の範囲内である。好ましくは、治療後の肺機能アセスメントは、治療開始の少なくとも15日後に、および/または治療休止後12週間まで実施される。好ましくは、本明細書に記載される300mgのトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトIL-13結合断片の2週間間隔の皮下投与に続く、FEV1測定による評価でのベースラインからの肺機能の改善は、例えば約13.3などの約12~約14の範囲内である。好ましくは、治療後の肺機能アセスメントは、治療開始の少なくとも15日後におよび/または治療休止の12週間後まで実施される。好ましくは、本明細書に記載される600mgのトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトIL-13結合断片の2週間間隔の皮下投与に続く、FEV1測定による評価でのベースラインからの肺機能の改善は、例えば約15.2などの約14~約16の範囲内である。好ましくは、治療後の肺機能アセスメントは、治療開始の少なくとも15日後におよび/または治療休止の12週間後まで実施される。全対象は、最後のトラロキヌマブ投与の12週間後まで追跡調査され、127日目と169日目にスパイロメトリー検査を受けた。驚くことに、トラロキヌマブ処置対象で92日目に観察されたFEV1の増大は、これらの双方の投与後の時点で維持された。169日目のFEV1のベースラインからの平均変化は、プラセボ群で0.101Lであり、合わせた皮下トラロキヌマブ処置群では0.218Lであったp=0.096。92日目にVCおよびPEFで観察された数値の増大はまた、169日目にも維持された。この発見は、肺機能に対するトラロキヌマブの有益な効果が、治療休止の少なくとも12週間後の長期間にわたり、持続性であり得ることを示唆する。FEV1に対するこの持続的効果は、初期負荷第1投与期間と、引き続く維持第2投与期間を提供する、本発明の投与計画を可能にする。負荷第1投与期間では、第2維持期間よりもさらに高い用量で投与されてもよい。負荷第1投与期間では、第2維持期間よりもさらに頻繁に投与されてもよい。したがって本発明は、IL-13拮抗薬好ましくは抗ヒトIL-13抗体であり、より好ましくは抗ヒトIL-13抗体は、本明細書に記載されるトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトIL-13結合断片であるが、a例えば8、9、10、11、12、13、14、15、または16週間にわたる2週間毎のQ2W300mgの皮下投与と、それに続く3、4、5、または6週間毎のQ4W300mgの皮下投与;好ましくは12週間にわたる2週間毎のQ2W300mgと、それに続く4週間毎のQ4W300mgの皮下投与などの、第1の期間にわたる第1の投与間隔での第1の用量、次に第2の期間にわたる第1の投与間隔よりも長い第2の投与間隔での第1の用量;またはb例えば8、9、10、11、12、13、14、15、または16週間にわたる2週間毎のQ2W300mgの皮下投与と、それに続く2週間毎のQ2W150mgの皮下投与;好ましくは12週間にわたる2週間毎のQ2W300mgと、それに続く2週間毎のQ2W150mgの皮下投与などの、第1の期間にわたる第1の投与間隔での第1の用量、次に第1の投与間隔での第1の用量よりも低い第2の用量;c例えば8、9、10、11、12、13、14、15、または16週間にわたる2週間毎のQ2W300mgの皮下投与と、それに続く3、4、5、または6週間毎の150mgの皮下投与;好ましくは12週間にわたる2週間毎のQ2W300mgと、それに続く4週間毎のQ4W150mgの皮下投与などの、第1の投与間隔での第1の用量、次に第1の投与間隔よりも長い第2の投与間隔での第1の用量よりも低い第2の用量で投与される、投与計画を提供する。IL-13拮抗薬がトラロキヌマブまたはその変種またはそのヒトIL-13結合断片である場合、投与計画は、例えば12週間にわたる2週間毎のQ2W2×150mgの皮下注射と、それに続く4週間毎のQ4Wとして300mgの投与であってもよい。このような投与計画で使用するのに適したトラロキヌマブ配合物は、本明細書に記載される。実施例1:治験デザインGINA4または5段階での最大限の治療にもかかわらず、喘息がコントロール不良で中等症から重症である持続性の患者において、IL-13の遮断が増悪を軽減し、疾患コントロールを改善するレスキュー薬剤に対する必要性の低減と相まった喘息症状改善によって定義されることが提案された。コントロール不良の中等症から重症の持続型喘息がある成人対象において、第2a相無作為化二重盲検プラセボ対照パラレルアーム試験を実施して、インターロイキン13IL-13に対する組換えヒトモノクローナル抗体であるトラロキヌマブの3つの皮下SC治療計画の有効性および安全性を評価した。治験は、2週間の慣らし期間、12週間の治療期間、および12週間の経過観察期間を含んでなった。投与計画の選択および治療持続期間は、以前の臨床研究からのデータを使用した、薬物動態学モデル化およびシミュレーションに基づいた。この治験は、ClinicalTrials.gov番号NCT00873860で登録された。合計192人の対象を無作為化することが計画された。無作為化に先だって、対象は、Phadiatop検査LaboratoirePasteurCerba,France;複数吸入アレルゲンに対する特異的IgE抗体の存在を判定する、最も頻度の高い空気アレルゲンダニ、カビ、動物、牧草、雑草、および樹木に対するアレルゲン特異的免疫グロブリンEIgEの蛍光酵素免疫測定法FEIAを使用して、アトピー性喘息状態によって階層化された。各階層中で、コンピュータ生成無作為化一覧1:1:1に従って、対象を3つのアーム150mgトラロキヌマブまたはプラセボ、300mgトラロキヌマブまたはプラセボ、600mgトラロキヌマブまたはプラセボの1つに無作為化した。次に各アーム中で、コンピュータ生成無作為化一覧に従って、対象を積極的治療またはプラセボ3:1に無作為化した。研究治療は、大腿前部へのSC注射によって2週間毎に投与した。対象は、12週間にわたる7回の来院で、トラロキヌマブを1、2または4回SC注射注射あたり150mg/1mLされた。全対象は、治験薬の最後の投与後12週間にわたり追跡調査した169日間の治験。治験薬は、その他の点では治験に関与しない非盲検の要員によって調剤され投与された。治験中、対象は、彼らの医師によって処方された治験前の喘息コントロール剤治療を継続した。対象および医師は、全体を通じて、治療割付について盲検化された。この治験の目的は、コントロール不良の中等症から重症の持続型喘息がある成人において、プラセボと対比した、治験92日目の喘息コントロールに対するトラロキヌマブの3つのSC治療計画の効果を評価することであった。治験の主要評価項目は、喘息コントロール質問票ACQ-6であったJuniperetal.1999。肺機能測定、レスキュー薬剤使用、喘息増悪率、患者報告アウトカムPRO、および安全性が、二次評価項目であった。二次目的は、1秒間の努力呼気肺活量FEV1および最大呼気流量PEFのパラメータを使用した、気流閉塞の変動性に対するSCトラロキヌマブの効果の評価を含んだ。主要組み入れ規準男性または女性対象。スクリーニング時に年齢18~65歳。対象は18~40kg/m2の間の体型指数BMIを有さなくてはならない。スクリーニング評価をはじめとするあらゆるプロトコル関連手順を実施する前に、対象から書面によるインフォームドコンセントを得た。医師により診断された、適切な喘息コントロール薬剤による治療を要する中等症から重症の持続型喘息。気管支拡張剤後にFEV1が≧12および≧200mLの可逆性を示し、または過去1年以内に以前の検査でこのような値を示し、または過去1年以内に陽性の気道過敏性AHR検査結果がある。気管支拡張剤前FEV1の値が、1回目および3回目の来院時における個々の予測値の≧40。専門家パネル報告EPR3に一致する、コントロール不良の喘息。スクリーニング来院の2~4週間前に、対象は、以下の1つまたは複数の病歴を有すべきである。日中喘息症状≧2日/週夜間覚醒≧1夜/週サルブタモール使用≧2日/週。1回目および3回目の来院時のACQスコア≧1.5。過去1年以内における、少なくとも1回の予定外の医療的遭遇を要する喘息増悪出現。妊娠可能な女性は、外科的無菌卵間結紮をはじめとするおよび/または閉経の少なくとも2年後である場合を除いて、治験薬の最初の投与に先だって妊娠検査が陰性でなくてはならず、経口、注射用、経皮、または埋め込み避妊薬、子宮内避妊器具、殺精子剤付き女性コンドーム、殺精子剤付きペッサリー、子宮頸キャップ、男性性的パートナーによるコンドームの使用をはじめとする2種の効果的な避妊法を使用すること;またはスクリーニングから治験169日目までの禁欲、または無精子の性的パートナーに合意しなくてはならない。妊娠可能な女性は、治験中および治験終了後の少なくとも2ヶ月間避妊を継続しなくてはならない。男性は、外科的無精子でない限り、2種の効果的な避妊法殺精子剤付きコンドームを同様に実施しなくてはならず、治験1日目から治験169日目まで、このような予防策を用いなくてはならない。その他の点では、病歴および所属年齢群に対する理学的検査から健康とされる。喘息以外の急性または慢性呼吸病変を示唆する所見がない、12ヶ月前以内の胸部X線。プロトコルの要求に応じて治験169日目まで、経過観察期間を完了する能力と意志。主要除外基準治験薬の任意のあらゆる成分に対する、既知のアレルギー歴または反応。治験開始時の喘息以外の急性疾患。スクリーニングに先だつ4週間以内の活動性感染症歴、または進行中の慢性感染症をはじめとする臨床的に有意な活動性感染症の形跡。急性または慢性下痢をもたらす寄生虫による感染が知られている場所における、未処理水摂取歴;またはスクリーニングに先だつ6ヶ月以内の寄生虫感染症の診断。治験における無作為化前の30日以内の免疫抑制剤の使用最高10mg/日の経口プレドニゾンと、吸入および局所コルチコステロイドとを除く。治験における無作為化前の30日以内の免疫グロブリンまたは血液製剤の投与。本治験における治験薬の最初の投与前6ヶ月以内、または治験作用物質または生物学的製剤の5半減期以内のどちらかより長い期間中の、あらゆる任意の治験薬治療の投与、またはオマリズマブをはじめとするあらゆる任意の生物学的製剤の使用。あらゆる既知の免疫不全疾患の病歴。病歴および/または対象の口頭報告での判定による、B型肝炎表面抗原、またはC型肝炎ウイルス抗体の陽性。病歴および/または対象の口頭報告での判定による、ヒト免疫不全症ウイルス検査陽性または抗レトロウイルス薬の服用。スクリーニングに先立つ4週間以内の生または弱毒化ワクチン接種。治験中に対象の安全性を損なうこともある、介入疾患の既往歴または形跡。研究者の見解で、心電図ECGにおける臨床的に有意な異常の病歴。乳汁分泌女性過去1年以内のアルコールまたは薬物乱用治療歴。慢性閉塞性肺疾患COPDを示唆する病歴および≧10パックイヤーの喫煙。理学的検査における、あらゆる全身性疾患の形跡。治験1日目に先立つ1年以内に治癒的療法によって、明らかに成功裏に治療された子宮頸部の基底細胞腫または上皮内がん、または参加に先立つ5年以内に治癒的療法によって、明らかに成功裏に治療されたその他の悪性腫瘍を除く、がんの病歴。吸入された職業性物質または煙霧への既知の曝露。研究者の見解で、治験薬の評価または研究結果解釈に干渉する、あらゆる病状例えば嚢胞性線維症[CF]またはCOPD。法的に施設に収容された個人。治験施設の従業員または治験実施に関与するあらゆるその他の個人、またはそのような個人の家族。標的患者集団治験対象は、コントロール不良の中等症から重症の持続型喘息がある、年齢18~65歳の成人男女対象である。主要評価項目喘息症状の複合尺度であるACQ-6夜間覚醒、起床時症状、活動制限、息切れ、喘鳴、および短時間作用型β2作動薬の使用は、電子日記e日記を使用して、毎週記入された。主要評価項目は、平均ACQ-6スコアにおける、ベースラインから13週目までの変化であった。≧0.5の平均ACQ-6スコアの低下が臨床的に重要と見なされるのに対し、≧1.5のスコアはコントロール不良の喘息を示唆するJuniperetal.2006。二次評価項目午前中の各治験来院時に、スパイロメトリーを実施した。気管支拡張剤前FEV1、努力肺活量FVC、および最大呼気流量PEFを測定した。対象はまた、毎朝家庭でピーク流量検査を行った。本治験の目的で、喘息増悪は、全身性コルチコステロイドのバースト投与を要する悪化と定義された;この治験の目的で、特により詳細な定義では、喘息増悪再発または新規は、レスキュー薬剤の開始後に回復せず、研究者または保健医療提供者による全身性コルチコステロイド投与に至った、喘息症状咳、喘鳴、胸部絞扼感、および/または息切れの漸進的増加、または最大呼気流量PEFまたは1秒間努力呼気肺活量FEV1のベースラインからの≧20の低下のいずれかと定義された。喘息コントロールのために維持経口コルチコステロイドOCSを投与される対象では、OCSバースト治療または静脈内コルチコステロイドが開始された場合に、喘息増悪が生じたと定義された。喘息増悪があった場合、各治験来院時に報告された。PRO記録は4項目日報喘息症状スコアと、標準化活動喘息の生活の質問票AQLQSを含んだ。有害事象AEがあった場合、各治験来院時に記録された。スクリーニング時、1回目、3回目、および5回目の投与後、および13週間と24週目に日常実験室評価を行った。選択された治験施設において、ベースライン、および8週目と14週目に痰を誘発して採取した。ELISAシステムLuminex登録商標Corpを使用して、痰のIL-13含量を評価した。薬物動態学的アセスメント薬物動態学的アセスメントのために、各投与に先だって、そして経過観察期間中に血液サンプルを採取した。遊離トラロキヌマブを検出するGyrolabアッセイプラットフォーム上で実施される免疫測定法を使用して、トラロキヌマブのトラフ値血清濃度Cminを測定した。この方法の血清中定量化の下限は0.300μg/mLであり、<25絶対相対誤差の正確度、および<20CV変動係数の精度を示す。12週間の治療期間中に観察されたトラフ値血清濃度に基づいて、トラロキヌマブへの曝露は、150~600mgの範囲の用量にわたりほぼ比例的に増大した。13週目の平均SD血清濃度は、150、300、および600mgのトラロキヌマブに対して、それぞれ42.016.3、86.833.1、および15646.6μg/mLであった。各用量群内では、2週目から10週目の間に血清濃度がほぼ倍増し、中程度の蓄積に一致した。同等の血清濃度が10週目と12週目に観察され、10週目までに定常状態に達したことが示された。免疫原性電気化学発光によって検出される、検証済み均質架橋免疫測定法を使用して血清抗薬剤抗体を測定するために、1回目の投与前と、13週目および24週目に血液サンプルを採取した。治験経過中に、血清抗薬剤抗体は検出されなかった。治験薬、用量この治験では、144人の対象にトラロキヌマブをSC投与し、48人の対象にプラセボを投与して、合計192人の対象を無作為化することが計画された。50mMの酢酸ナトリウム、85mMの塩化ナトリウム、0.01w/vの植物由来ポリソルベート80、pH5.5中に、トラロキヌマブが150mg/mLで配合された。処置アーム1:治験1、15、29、43、57、71、および85日目における2週間毎に1回の150mgのSCトラロキヌマブn=48または1mLのプラセボn=16処置アーム2:治験1、15、29、43、57、71、および85日目における2週間毎に1回の300mgのトラロキヌマブn=48または2mLのプラセボn=16処置アーム3:治験1、15、29、43、57、71、および85日目における2週間毎に1回の600mgのトラロキヌマブn=48または4mLのプラセボn=16。治験流れ図を図1に示す。この治験では、5つの対象集団を次のように分析した。1.包括解析ITT集団は、治験中で無作為化された全対象を含んだ。2.評価可能集団は、治験薬を少なくとも4回投与された全対象、ならびに治験薬を少なくとも1回投与されたが、安全性の理由から4回投与される前に治療を中断した対象を含んだ。主要有効性分析は、評価可能集団に基づいた。3.プロトコル遵守ATP集団は、治験薬の全用量を投与され、治験92日目のACQスコアがある全対象を含んだ。4.安全性解析集団は、治験薬を少なくとも1回投与された全対象を含んだ。5.PK集団は、SCトラロキヌマブを投与されて十分な血清濃度測定数がある、安全性解析集団中の全対象を含んだ。FEV1は、ATS/ERS勧告2005EurRespirJ;26:319-338に従ったプロトコルを使用して、Masterscope登録商標CT肺活量計を使用して測定された。統計学的方法主要評価項目に基づくサンプルサイズ計算は、統計学的ソフトウェアnQueryAdvisor登録商標6.01を使用して行われた。13週目の平均ACQ-6スコアのベースラインからの変化は、プラセボおよび合わせたトラロキヌマブ150、300、および600mg群で、0.9の共通のSDでそれぞれ-0.5および-1.0と推測された。検出力80で0.05の有意水準で、合わせたトラロキヌマブ群とプラセボの間の統計的有意差を検出するために、144人のサンプルサイズが必要であった。離脱者を見越して、192人の対象を無作為化することが計画された。評価可能集団は、治験薬を少なくとも4回投与された全対象、ならびに治験薬を少なくとも1回投与されたが、安全性の理由から4回投与される前に中断した対象を含んだ;有効性分析報告は、この集団に基づいている。包括解析ITT集団は、全無作為化対象と定義された;有効性確認分析は、この集団に対して行った。安全性解析集団は、治験薬を少なくとも1回投与された全対象を含んでなる。主要評価項目は、分散分析を使用した、合わせたトラロキヌマブ群すなわち150、300、および600mgとプラセボ間における、平均ACQ-6スコアのベースラインから13週目までの変化の比較であった。主要有効性分析は、全対象が13週目の来院を終了した後、中間解析時に行った。2標本t検定を使用して、処置群間で、治験来院中のスパイロメトリーパラメータ測定のベースラインから13週目までの変化を比較した。有効性評価項目を24週目まで収集し、これらもまた上述したように分析した治験チームと治験施設のどちらも24週目まで盲検化されたままであった。各トラロキヌマブ用量とプラセボを比較する予備有効性分析を行い、多重比較調節は実施しなかった。合わせたトラロキヌマブ群および各用量について、プラセボと比較して2標本t検定、レスキューβ2作動薬使用のベースラインから13週目および24週目までの変化について、事後分析を行った。アトピー性喘息状態によって定義される事後下位集団分析は、FEV1のベースラインから13週目までの変化について行った。ACQ-6およびFEV1のベースラインからの変化の記述的事後分析は、ベースラインで痰サンプルが得られた対象下位集団において行った;検出可能な痰IL-13の存在または不在に照らして、対象を分析した。全対象が治験を終了した後に、安全性解析集団を使用して、安全性解析を行った。全ての安全性パラメータは、記述的に要約された。結果治験は、2009年6月から2010年8月にかけて行われた。194人の対象が、ヨーロッパの27の治験施設で無作為化された。ほとんどの対象が、治験薬の7用量を全て投与されたプラセボ95.7;トラロキヌマブ93.8。対象の傾向この治験では、合計194人の対象が、欧州連合の27の治験施設で無作為化された;ルーマニアn=77の10施設、ブルガリアn=52の6施設、ポーランドn=37の6施設、ドイツn=21の4施設、英国n=7の1施設。治験で無作為化された194人の対象の内、48人の対象はプラセボ群に無作為化され、146人の対象は3つのSCトラロキヌマブ処置群のうち1つに無作為化された47人の対象は150mgのSCトラロキヌマブ処置群、51人の対象は300mgのSCトラロキヌマブ処置群、および48人の対象は600mgのSCトラロキヌマブ処置群。人口学およびその他のベースライン特性ベースライン人口学的特性を表2に要約する。対象集団の平均年齢は47.3歳18~65歳であり、プラセボとSCトラロキヌマブ処置群の双方で平均年齢は同様であった43.4~49.8歳。150mgのSCトラロキヌマブ処置群40.4を除いて、対象の大部分は女性59.8であった。大多数の対象は白人91.8であった。平均BMIは27.082kg/m218.52~35.29kg/m2であり、プラセボとSCトラロキヌマブ処置群の双方で平均BMIは同様であった26.548~27.536kg/m2。医師により診断された、適切な喘息コントロール薬剤による治療を要する、中等症から重症の持続型喘息がある対象を本治験で無作為化した。ベースライン疾患特性および喘息薬歴は、表3および表4にそれぞれ要約する。ベースラインでは、調査集団は完全にコントロールされていない中等症から重症の喘息を有した全体平均FEV12.00L[予測の61.2];FVC3.26L;ACQ-6スコア2.66。全体的に、平均FEV1は予測の61.241~103であり、これはプラセボとSCトラロキヌマブ処置群の双方で一貫していた。平均喘息症状スコアは4.420.0~8.1であり、対象の大部分は59.8は、週あたり平均で>2回の夜間覚醒があった。対象の大部分61.9にはまた、過去12ヶ月以内に経口コルチコステロイドOCSを要する少なくとも1回の喘息増悪があった。階層化は、47.9の対象が非アトピー性喘息を有した一方、52.1の対象がアトピー性に分類されたことを示唆したスクリーニング来院日におけるアレルゲン特異性免疫グロブリンEの存在によって定義される。平均ACQスコアは2.66であり、コントロール不良の喘息集団に一致する。対象は、ベースラインで様々な喘息コントロール剤を使用しており、ジプロピオン酸ベクロメタゾンBDP当量として表される平均吸入コルチコステロイドICS用量は、プラセボおよびSCトラロキヌマブ処置群の双方で1058.9~1254.3mcg/日の範囲であり、ジプロピオン酸ベクロメタゾン当量として表される1日用量中央値は1000μg/日であり、32の対象は高用量ICSGINAガイドライン2009によるおよび/または通常の1日量の経口コルチコステロイドを投与されていた。ほとんどの対象は、レスキューβ2作動薬平均2.5回の吸入/日と、短時間作用β作動薬90.7は少なくとも毎週3回SABAを使用を必要とした。有効性評価この治験は、SCトラロキヌマブによるIL-13の遮断が、コントロール不良の中等症から重症の持続型喘息がある対象において、喘息コントロールの改善をもたらすかどうかを確立するようにデザインされた、第2a相試験であった。有効性結果は、評価可能集団について報告される;ITT集団に基づいた結果は、評価可能集団の結果と一致した。2段階アプローチを使用して、データを分析した。分析の第1段階92日間の治験は、プロトコルで指定された中間解析に相当し、すなわち主要評価項目の分析は、選択された二次評価項目を含めて、全対象が治験92日目の来院を終了した後に行われた。第2段階169日間の治験は、プロトコルで指定された最終分析、すなわち残りの有効性評価項目と合わせた、全体的治験安全性評価項目の分析に相当した。スパイロメトリースパイロメトリーは、各来院中に治験施設で実施した。各スパイロメトリーセッション中に、複数の強制呼気努力最低3回であるが8回以下を実施した。全ての認められた努力の最大FEV1およびFVCを分析のために使用した。さらに、FEV1の最大限の努力と関連付けられているPEFを分析のために使用した。治験中の気流閉塞治験施設でのFEV1およびFVCと、家庭でのPEFの変化を評価した。表5は、治験92日目におけるスパイロメトリーのパラメータのベースラインからの変化を要約する。92日目のFEV1のベースラインからの平均変化は、プラセボ群で0.061Lであり、合わせたSCトラロキヌマブ処理群では0.204Lであった;この差は統計的に有意であったp=0.044。これは図2に示される。合わせたSCトラロキヌマブ処置群における、プラセボと比較したFEV1の増大は、投与開始の15日後に早くも観察され、この時点でFEV1のベースラインからの平均変化は、プラセボ群で0.019Lであり、合わせたSCトラロキヌマブ処置群で0.124Lであった。92日目には、SCトラロキヌマブ処置群全体で用量応答が見られたそれぞれ0.155、0.210、および0.246L。治験92日目におけるFEV1のベースラインからの平均百分率変化は、プラセボ群で4.1、150mgのSCトラロキヌマブ処置群で8.0、300mgのSCトラロキヌマブ処置群で13.3、600mgのSCトラロキヌマブ処置群で15.2、合わせたSCトラロキヌマブ処置群で12.2であった。部分解析を行って、治験の部分母集団のFEV1に対するトラロキヌマブの効果を調べた表6。合わせたSCトラロキヌマブ処置群におけるFEV1のベースラインからの平均変化の大きさは、ベースラインにおけるアトピー状態に関わりなく、対象間で同様であった。非アトピー性喘息がある対象では、FEV1のベースラインからの平均変化は、合わせたSCトラロキヌマブ処置群で0.197Lであったこの差はプラセボ群と比較して統計的に有意であったp=0.002。アトピー性喘息がある対象では、FEV1のベースラインからの平均変化は、合わせたSCトラロキヌマブ処置群で0.210Lであったこの差はプラセボ群と比較して統計的に有意でなかった。合わせたSCトラロキヌマブ処置群内で、喘息コントロール治療バックグラウンドとして、高用量の吸入コルチコステロイドおよび/または経口コルチコステロイドを投与された対象では、FEV1のベースラインからの平均変化の大きさは0.186Lであり、治験集団全体と比較して同様であったこの差はプラセボ群と比較して統計的に有意でなかった。気管支拡張剤前FEV1、FVC、およびPEFは、12週間の治療期間にわたり、プラセボと比較して全トラロキヌマブ群で改善された表8。FEV112.5[20.7]対4.3[29.4]およびFVC7.1[16.8]対1.5[21.0]のベースラインから13週目までの平均[SD]百分率増大は、プラセボと対比してトラロキヌマブでより大きかった。FEV1に対する影響は2週間目に明白であり、24週目まで持続した図12。13週目には用量応答が明白であったが、最後の6週間の治療中には、トラロキヌマブ300および600mg群中で定性的に同様のFEV1増大が観察された。同様のFEV1の平均[SD]百分率増大は、トラロキヌマブを投与されたアトピー性12.9[21.2]および非アトピー性12.2[20.2]喘息がある対象中で、13週目に見られた。IL-13の存在または不在によって階層化された、ベースラインで痰サンプル提供した対象におけるFEV1の変化を図14に提示する。痰IL-13陽性≧1pg/mLトラロキヌマブ群9.9[11.4]n=11における13週目の平均[SD]改善は、プラセボ3.9[9.0]n=15または痰IL-13陰性<1pg/mLトラロキヌマブ群2.9[8.9]n=26を上回った。レスキューβ2作動薬使用表7は、プラセボおよびSCトラロキヌマブ処置群の双方で、ベースラインに先行する週と治験92日目に先行する週を比較して、レスキューβ2作動薬の使用および緩和薬無使用日の比率を要約する。プラセボ群では、レスキューβ2作動薬吸入の平均回数は双方の時点で同様であったベースラインで2.58回、治験92日目で2.5回。対照的に、合わせたSCトラロキヌマブ処置群では、レスキューβ2作動薬吸入の平均回数は、ベースラインと比較して治験92日目に低下したベースラインで2.48回、治験92日目で1.8回。プラセボ群における1週間の緩和薬無使用日の平均比率は、ベースラインで13.2、治験92日目で22.0であり、差は8.8であった。合わせたSCトラロキヌマブ処置群における1週間の緩和剤無使用日の平均比率は、ベースラインで17.4、治験92日目で38.7であり、差は21.3であった。合わせたトラロキヌマブ群中の対象は、β2作動薬使用について、週13週目に-0.68[1.45]対-0.10[1.49]回/日;p=0.020および週24週目に-0.73[1.57]対-0.05[1.87]回/日;p=0.025、プラセボと比較して有意により大きな平均[SD]低下を示した。合わせたトラロキヌマブでは、プラセボ群と対比して、治験中に緩和薬無使用日/週の平均比率は増大したベースライン、13週目、24週目において、それぞれ17.4対13.2、38.7対22.0、38.6対28.6。有効性結果プラセボと比較して統計的に有意なFEV1のベースラインからの増大が、合わせたSCトラロキヌマブ処置群で、治験92日目に見られた。この変化の大きさ0.204Lまたは12.2は、特に目下利用できる喘息コントロール剤に加えて観察されたことから、臨床的に重要である。治療効果は、アトピー状態に関わりなく、また高用量の吸入コルチコステロイドおよび/または経口ステロイドを投与された対象でも観察された。FEV1の増大は用量依存性のようであり、最大の増大は600および300mgのSCトラロキヌマブ処置群で見られた。PEFおよびFVCのベースラインからの増大もまた、合わせたSCトラロキヌマブ処置群中で観察された。追加的な短時間作用型β2作動薬の使用に対する要求の低下は、合わせたSCトラロキヌマブ処置群において観察され、それは上述のFEV1の改善に一致する。主要評価項目-13週目のACQ-6スコアのベースラインからの変化平均ACQ-6スコアは、全処置群表8;図11において13週目にベースラインから改善され、トラロキヌマブ対象の84/14458.3、プラセボ対象の24/4652.2が、≧0.5の改善を示した。合わせたトラロキヌマブ群の13週目における平均[SD]低下-0.76[1.04]は、プラセボ-0.61[0.90];p=0.375と異ならなかった。ベースラインからの変化における処置群間の差95CIは、-0.15-0.49、0.19であった。ACQ-6スコアの低下は双方の群で24週目まで維持されたが、トラロキヌマブ-0.79[0.98]群とプラセボ-0.60[1.00];p=0.256群の間で、平均[SD]に差はなかった。しかしIL-13の存在または不在によって階層化された、ベースラインで痰サンプルを提供した対象中では、ACQ-6スコアの差が観察され、これは図13に提示される;痰IL-13陽性≧1pg/mLトラロキヌマブ群-0.97[0.98]n=11における13週目のACQ-6の平均[SD]低下は、プラセボ-0.43[0.70]n=17または痰IL-13陰性<1pg/mLトラロキヌマブ群-0.62[0.85]n=28を上回った。安全性および耐容性結論対象の大部分は治験薬の7用量を全て投与され、離脱対象の発生率は低かった。12週間にわたり2週間毎に、用量150、300、および600mgのSC注射として投与されたトラロキヌマブは、通常、耐容性が良い。重大な安全上の問題は確認されなかった。治療後経過観察全対象は、最後のトラロキヌマブ投与の12週間後まで追跡調査され、127日目と169日目にスパイロメトリー検査を受けた。トラロキヌマブ処置対象で92日目に観察されたFEV1の増大は、これらの双方の投与後の時点で維持された。169日目のFEV1のベースラインからの平均変化は、プラセボ群で0.101Lであり、合わせたSCトラロキヌマブ処理群では0.218Lであったp=0.096。FVCおよびPEFで92日目に観察された数値の増大もまた、169日目に維持された。この発見は、肺機能に対するトラロキヌマブの有益な効果が、治療休止後に長期間持続し得ることを示唆する図10aおよび10bを参照されたい。要約コントロール不良の中等症から重症の持続型喘息がある対象において、標準喘息薬へのトラロキヌマブの追加に続いて、臨床効果の形跡が観察された。最も説得力のある徴候は、92日目におけるFEV1の統計的に有意な増大であり、それはまたFVC、PEF改善および短時間作用型β2作動薬の使用低下によっても支持された。気流閉塞の改善は、無作為化に続いて15日目に早くも観察された。トラロキヌマブの用量間の区別に関しては、600mgのSCトラロキヌマブ処置群で最大治療効果が観察されたが、臨床的に重要なFEV1の変化は、300mgのSCトラロキヌマブ処置群でもまた観察された。トラロキヌマブ処置群におけるFEV1の改善は、12週間の治療後の経過観察期間中に維持された。痰IL-13陽性または陰性に階層化された対象の小集団は、ACQ-6による評価で、痰中のIL-13の存在とトラロキヌマブへの応答の間の関連性を実証した。増大する一連の証拠は、IL-13を喘息の発生および維持の重要な媒介物として関係づける。この治験は、コントロール不良の中等症から重症の喘息がある対象において、目下利用できる喘息コントロール剤治療に対する、強力な特異的IL-13中和性ヒトIgG4モノクローナル抗体であるトラロキヌマブの相加効果を調査した。トラロキヌマブ処置対象における、FEV1およびFVCの増大と、短時間作用型β2作動薬使用の低下は治療効果を示唆する。FEV1における増大の規模は、最小重要差である10Reddeletal.,2009に近似して、この抗体が臨床的に重要な便益を与え得ることが示唆された。トラロキヌマブの使用はレスキュー短時間作用型β作動薬SABAに対する必要性の低下をもたらし、それはFEV1で観察された改善と一致する。最大効果量は、600mg処置群で観察された。FEV1に対する有益な効果は、ベースラインにおけるアトピー状態に関わりなく、また高用量の吸入コルチコステロイドおよび/または経口ステロイドを投与された対象でも観察され、最後の治療後に12週間持続した。喘息は異質性の高い疾患であるので、意図的に特定機構を標的にする生物学的薬物を用いて最適の便益を与える上で、患者下位集団または個々の患者/疾患特性の同定が重要である。我々は、気道IL-13が上方制御されている対象が、IL-13中和療法による治療から最大の便益を受けると仮定した。我々は、ベースライン痰サンプルを提供した56人の対象を調査することにより、我々の治験中でこの概念を探索した。対象を痰IL-13陽性または陰性に階層化すると、IL-13の存在とトラロキヌマブ応答の間に関連性があった図13および14。総合するとこれらのデータは、肺IL-13が上方制御されている対象が、トラロキヌマブなどのIL-13中和療法から、最大の臨床上の便益を受けることを実証する。実施例2:痰中IL-3の測定アッセイの説明遊離IL-13は、Luminex技術Millipore,Billerica,MAを使用して測定された。必要な試薬はアッセイキット中で提供され、全てのステップは室温で行われ、全てのインキュベーションステップで、アッセイプレートを密封し中程度に振盪されるプレート振盪機にのせた。簡単に述べると、200μl/ウェルのアッセイ緩衝液で、ウェルをあらかじめ≧10分間湿らせた。抗IL-13抗体コンジュゲートビーズをビーズ希釈緩衝液中で調製し、25μl/ウェルでアッセイプレートに添加し;真空にしてビーズ希釈緩衝液を除去した。アッセイ緩衝液中で調製された標準試料RS、品質管理QC、および陰性対照NCを25μl/ウェルでアッセイプレートに添加した。試験サンプル無希釈の血清を25μl/ウェルで添加した。アッセイプレートを60±10分間インキュベートした。1×洗浄緩衝液でプレートを2回洗浄して、非結合分析物を除去した。結合分析物を検出するために、ビオチンコンジュゲート抗IL-13検出抗体を添加して、アッセイプレートを60±10分間インキュベートした。次にPEコンジュゲートストレプトアビジン染料SA-PEを25μl/ウェルで添加し、アッセイプレートをさらに30±5分間インキュベートした。1×洗浄緩衝液でプレートを2回洗浄して、過剰な検出抗体および染料を除去した。Luminexシース液を150μl/ウェルで添加し、プレートを読み取り前にプレート振盪機に≧5分間のせた。Luminex200プレートリーダーで測定された蛍光強度は、サンプル中のIL-13濃度に比例した。喘息がある対象からの痰中の≧1pg/mlのIL-13の存在は、対象が痰中に検出可能なIL-13を有することの指標であった痰IL-13陽性。痰中の<1pg/mlのIL-13は、対象が痰中に検出可能なIL-13を有さないことの指標であり、したがって対象は痰IL-13陰性であった。試薬1.MPXHCYTO-60KLuminexキットカタログ番号MPXHCYTO-60K:濾過アッセイプレート:カタログ番号MX-PLATE抗IL-13抗体コンジュゲートビーズ:カタログ番号MXHIL-13、ビーズ領域50、50×原液標準試料、rhIL-13:カタログ番号MXH8060品質管理12:MXH6060およびMXH6060-2ビオチンコンジュゲート抗IL-13検出抗体:カタログ番号MXH1060-1、1×原液ストレプトアビジン-フィコエリトリン検出染料:カタログ番号L-SAPE9、1×原液緩衝液:アッセイ緩衝液1×、Bead希釈緩衝液1×、洗浄緩衝液25×2.Luminexシース液カタログ番号40-50000アッセイプロトコルアッセイ試薬を室温に平衡化した。アッセイ緩衝液の200μlアリコートを96ウェル濾過アッセイプレートの各ウェルに移し、プレートを密封してプレート振盪機上で≧10分間インキュベートした。組換えヒトIL-13標準試料をアッセイ緩衝液中で希釈して、8レベルの標準試料RSを調製した。以下の濃度を使用した:2500.0、833.3、277.8、92.6、30.9、10.3、3.4、および1.1pg/ml。3レベルの品質管理サンプルQCをアッセイ緩衝液中で調製した。以下の濃度を使用した:1000.0、10.0pg/ml。負の対照NC0.0ng/mlをアッセイ緩衝液を用いて調製した。試験血清サンプルを氷上で解凍し、短時間ボルテックスした。抗IL-13抗体コンジュゲートビーズをビーズ希釈緩衝液中で1:50に希釈した。真空にして緩衝液を除去し、プレートの底を吸収紙で拭い取った。希釈ビーズ溶液の25μl/ウェルのアリコートをプレートに移した。上述のようにプレートを真空にした。RS、QC、NC、および血清サンプルの25μl/ウェルのアリコートをプレートに移し;次にそれを密封して、中程度に振盪しながら回転プラットフォーム上で60±10分間インキュベートした。25×洗浄緩衝液原液から1×洗浄緩衝液を調製した。200μl/ウェルの1×洗浄緩衝液で、プレートを2回洗浄した。ビオチンコンジュゲート抗IL-13検出抗体の25μl/ウェルのアリコートをプレートに移し;プレートを密封して、中程度に振盪しながら回転プラットフォーム上で60±10分間インキュベートした。ストレプトアビジン染料SA-PEの25μl/ウェルのアリコートをプレートに移し;プレートを密封して、中程度に振盪しながら回転プラットフォーム上で30±5分間インキュベートした。200μl/ウェルの1×洗浄緩衝液で、プレートを2回洗浄した。Luminexシース液の150μl/ウェルのアリコートをプレートに移し、プレート振盪機上でプレートを≧5分間振盪した。Luminex200プレートリーダープレート上で、プレートを読み取った。実施例3これは追加的コントロール剤ありまたはなしの高用量ICSおよびLABAを要するコントロール不良の重症喘息がある成人対象において、トラロキヌマブの2種のSC治療計画の有効性および安全性を評価するための、第2b相の無作為化二重盲検プラセボ対照平行アーム多施設治験である高用量ICSは、総計1日量>500μgフルチカソン乾燥粉末吸入器[DPI]または>440μg定量吸入器[MDI]と定義される;GINA、2009;NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,2007。対象は、1:1の比率で2つのコホートの1つに無作為化されるコホート1またはコホート2。各コホート内で、対象は次のように、2:1の比率でトラロキヌマブ300mgまたはプラセボ投与に無作為化される:コホート1:50週間にわたり2週間毎にQ2W2回SC注射される、トラロキヌマブ300mgn=130またはプラセボn=65の合計26用量コホート2:12週間にわたりQ2W毎に2回SC注射されるトラロキヌマブ300mgn=130またはプラセボn=65と、それに続く38週間にわたる4週間毎のQ4W合計16用量対象は、スクリーニング時に、過去12ヶ月内の喘息増悪回数2回と、>2回であるが≦6回の増悪、および慢性経口コルチコステロイドOCS使用存在と、不在によって階層化される。5週間のスクリーニング/慣らし期間5から1週[1日目]が、治験薬投与に先行する。4週28日目から、対象に、MDI230μg/21μgの2回吸入を毎日2回の用量で、またはDPI500μg/50μgの1回吸入を毎日2回の用量で、固定用量のフルチカソン/サルメテロールの併用製品を投与する。治験施設/対象は、それぞれの国で認可されており利用できるならば、フルチカソン/サルメテロールのいずれかのプレゼンテーションを使用することが許される。対象に、追加的な喘息コントロール剤ロイコトリエン修飾剤、テオフィリン、クロモン、またはOCS≦20mg/日をはじめとするもまた投与されている場合、これらの薬剤は、スクリーニング/慣らし期間中、安定用量で継続されなくてはならない。治験中、対象は、彼らの個別化喘息行動計画で文書化されるように、必要に応じて吸入緩和療法を使用してもよい例えば短時間作用β2作動薬または短時間作用抗コリン性。対象は、治験期間中そして53週目まで、安定用量の追加的喘息コントロール剤ありまたはなしで、固定用量のフルチカソン/サルメテロールの併用製品の投与を続ける。治験期間中に喘息悪化を経験した対象はそれ相応に治療され、治験に残留する。対象は、53週目に、有効性評価項目のアセスメントのために診療所に戻る。対象には、59、67、および75週目に、3回の追加的な経過観察を行う。53週目の来院後、バックグラウンド薬剤は、研究者が必要であると考える場合、変更してもよい。治験の一環として、選択された治験施設は、気管壁の厚さをはじめとする可能な気管壁の構造変化を測定するためのHRCTスキャニングを使用した、サブ研究に参加する。スキャンを実施する能力と意志によって、治験施設が選択される。このサブ研究への参加は、選択された治験施設の対象にとって任意である。HRCTサブ研究のための2つの各コホートへのおよそ40人の対象の動員を目標とするために、適切な数の治験施設が同定される。対象は、5週間のスクリーニング/慣らし期間5から1週間、48週間または50週間の治療期間コホート1では1~51週間、コホート2では1~49週間、および24週間の経過観察期間51~75週間を含めて、治験に79週間参加する。対象集団この治験の対象は、追加的なコントロール剤ありまたはなしで、高用量ICSおよびLABAを要する、コントロール不良の重症の喘息がある年齢18~75歳の成人である。治療計画合計390人の対象を1:1の比率で2つのコホートの1つに無作為化する。各コホート内で、対象は2:1の比率で、SCトラロキヌマブ300mgまたはプラセボ投与に無作為化される。治験薬トラロキヌマブまたはプラセボは、50週間にわたるQ2Wの1mLの2回のSC注射の合計26用量コホート1、または12週間にわたるQ2Wとそれに続く38週間にわたるQ4Wの合計16用量コホート2のいずれかで投与される。参考文献BreeASchlermanFJWadanoliMTchistiakovaLMarquetteKTanX-YJacobsonBAWidomACookTAWoodNVunnumSKrykbaevRXuXDonaldsonDDGoldmanSJSypekJKasaianMTIL-13blockadereduceslunginflammationafterascarissuumchallengeincynomolgusmonkeysJAllergyClinImmunol1191251-7GINAGuidelines2009GINAreportGlobalstrategyforasthmamanagementandpreventionhttpwwwginasthmacomGuidelineitemaspl12l21intId1561GrunigGWarnockMWakilAEVenkayyaRBrombacherFRennickDMSheppardDMohrsMDonaldsonDDLocksleyRMCorryDBRequirementforIL-13IndependentlyofIL-4inExperimentalAsthmaScience19982261-3HeinzmannAMaoXQAkaiwaMKreomerRTGaoPSOhshimaKUmeshitaRAbeYBraunSYamashitaTRobertsMHSugimotoRArimaKArinobuYYuBKruseSEnomotoTDakeYKawaiMShimazuSSasakiSAdraCNKitaichiMInoueHYamauchiKTomichiNKurimotoFHamasakiNHopkinJMIzuharaKShirakawaTDeichmannKAGeneticvariantsofIL-13signallingandhumanasthmaandatopyHumMolGenet20009549-59HersheyGKIL-13receptorsandsignalingpathwaysanevolvingwebJAllergyClinImmunol2003111p677-90HowardTDWhittakerPAZaimanALKoppelmanGHXuJHanleyMTMeyersDAPostmaDSBleeckerERIdentificationandassociationofpolymorphismsintheinterleukin-13genewithasthmaandatopyinaDutchpopulationAmJRespirCellMolBiol200125377-84HowardTDKoppelmanGHXuJZhengSLPostmaDSMeyersDABleeckerERGene-geneinteractioninasthmaIL4RAandIL13inaDutchpopulationwithasthmaAmJHumGenet200270230-6HuangS-KXiaoH-QKleine-TebbeJPaciottiGiMarshDGLichtensteinLMandLiuMCJImmunol19951552688-2694HumbertMDurhamSRKimmittPPowellNAssoufiBPfisterRMenzGKayABCorriganCJElevatedexpressionofmessengerribonucleicacidencodingIL-13inthebronchialmucosaofatopicandnonatopicsubjectswithasthmaJAllergyClinImmunol199799657-65JuniperEFO’ByrnePMGuyattGHFerriePJKingDRDevelopmentandvalidationofaquestionnairetomeasureasthmacontrolEurRespirJ199914902-7JuniperEFBousquetJAbetzLBatemanEDIdentifying‘well-controlled’and‘notwell-controlled’asthmausingtheAsthmaControlQuestionnaireRespirMed2006100616-21KauppiPLindblad-TohKSevonPToivonenHTRiouxJDVillapakkamALaitinenLAHudsonTJKereJLaitinenTAsecond-generationassociationstudyofthe5q31cytokinegeneclusterandtheinterleukin-4receptorinasthmaGenomics2001Sep7735-42Komai-KomaMMcKayAThomsonLMcSharryCChalmersGWLiewFYThomsonNCImmuno-regulatorycytokinesinasthmaIL-15andIL-13ininducedsputumClinExpAllergy2001311441-8KotsimbosTCErnstPHamidQAInterleukin-13andinterleukin-4arecoexpressedinatopicasthmaProcAssocAmPhysicians1996108368-73KroegelJuliusMatthysVirchowLuttmannEndobronchialsecretionofinterleukin-13followinglocalallergenchallengeinatopicasthmarelationshiptointerleukin-4andeosinophilcountsEurRespirJ19969899LiuXNickelRBeyerKWahnUEhrlichEFreidhoffLRBjoerkstenBBeatyTHHuangSKAnIL13codingregionvariantisassociatedwithahightotalserumIgElevelandatopicdermatitisintheGermanmulticenteratopystudyJAllergyClinImmunol2000106167-70NaseerTMinshallEMLeungDYLabergeSErnstPMartinRJHamidQExpressionofIL-12andIL-13mRNAinasthmaandtheirmodulationinresponsetosteroidtherapyAmJRespirCritCareMed1997155845-51ReddelHKTaylorDRBatemanEDetalAnofficialAmericanThoracicSocietyEuropeanRespiratorySocietystatementasthmacontrolandexacerbationsstandardizingendpointsforclinicalasthmatrialsandclinicalpracticeAmJRespirCritCareMed200918059-99SahaSKBerryMAParkerDSiddiquiSMorganAMayRMonkPBraddingPWardlawAJPavordIDBrightlingCEIncreasedsputumandbronchialbiopsyIL-13expressioninsevereasthmaJAllergyClinImmunol2008Mar121685-91TamuraKSuzukiMArakawaHTokuyamaKMorikawaALinkageandassociationstudiesofSTAT6genepolymorphismsandallergicdiseasesIntArchAllergyImmunol2003May13133-8vanderPouwKraanTCvanVeenABoeijeLCvanTuylSAdeGrootERStapelSOBakkerAVerweijCLAardenLAvanderZeeJSAnIL-13promoterpolymorphismassociatedwithincreasedriskofallergicasthmaGenesImmun1999161-5VenkayyaRLamMWillkomMGruenigGCorryDBErleDJTheTh2lymphocyteproductsIL-4andIL-13rapidlyinduceairwayhyperresponsivenessthroughdirecteffectsonresidentairwaycellsAmJRespirCellMolBiol200226202-8VladichFDBrazilleSMSternDPeckMLGhittoniRVercelliDIL-13R130QacommonvariantassociatedwithallergyandasthmaenhanceseffectormechanismsessentialforhumanallergicinflammationJClinInvest2005115747-54Wills-KarpMLuyimbaziJXuXSchofieldBNebenTYKarpCLDonaldsonDInterleukin-13CentralmediatorofallergicasthmaScience19982822258-2261ZhuZHomerRJWangZChenQGebaGPWangJetalPulmonaryexpressionofinterleukin-13causesinflammationmucushypersecretionsubepithelialfibrosisphysiologicabnormalitiesandeotaxinproductionJClinInvest1999103779-88配列表情報トラロキヌマブBAK502G9、CAT-354:配列番号7はHCDR1であり;配列番号8はHCDR2であり;配列番号9はHCDR3であり;配列番号10はLCDR1であり;配列番号11はLCDR2であり;配列番号12はLCDR3である。配列番号15はVH断片である配列番号16はVL断片であるトラロキヌマブ変種HCDR1、2、3、LCDR1、2、3BAK278D6配列番号1、2、3、4、5、6BAK1183H4配列番号97、98、99、100、101、102、BAK1167F02配列番号64、65、66、67、68、69、BAK1111D10配列番号91、92、93、94、95、96、BAK1166G02配列番号67、68、69、70、71、72、BAK1167F04配列番号85、86、87、88、89、90、BAK1184C8配列番号73、74、75、76、77、78、BAK1185E1配列番号79、80、81、82、83、84、およびBAK1185F8配列番号103、104、105、106、107、108。トラロキヌマブ変種VH、VLBAK278D6VH配列番号13、VL配列番号14BAK1183H4VH配列番号37、VL配列番号38、BAK1167F02VH配列番号35、VL配列番号36、BAK1111D10VH配列番号41、VL配列番号42、BAK1166G02VH配列番号53、VL配列番号54、BAK1167F04VH配列番号43、VL配列番号44、BAK1184C8VH配列番号45、VL配列番号46、BAK1185E1VH配列番号47、VL配列番号48、BAK1185F8VH配列番号49、VL配列番号50。BAK278D6重鎖CDR1-配列番号1:NYGLSCDR2-配列番号2:WISANNGDTNYGQEFQGCDR3-配列番号3:DSSSNWARWFFDLBAK278D6軽鎖CDR1-配列番号4:GGNNIGSKLVHCDR2-配列番号5:DDGDRPSCDR3-配列番号6:QVWDTGSDPVVBAK502G9重鎖CDR1-配列番号7:NYGLSCDR2-配列番号8:WISANNGDTNYGQEFQGCDR3-配列番号9:DSSSSWARWFFDL軽鎖CDR1-配列番号10:GGNIIGSKLVHCDR2-配列番号11:DDGDRPSCDR3-配列番号12:QVWDTGSDPVVBAK278D6重鎖ドメイン配列番号13:EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFRNYGLSWVRQAPGQGLEWMGWISANNGDTNYGQEFQGRITMTTETSTNTAHMELRSLRSDDTAVYYCVRDSSSNWARWFFDLWGKGTMVTVSSBAK278D6軽鎖ドメイン配列番号14:SYVLTQPPSVSVAPGQTARIPCGGNNIGSKLVHWYQQKPGQAPVLVVYDDGDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRIDAGDEADYYCQVWDTGSDPVVFGGGTKLTVLBAK502G9重鎖ドメイン配列番号15:QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGLSWVRQAPGQGLEWMGWISANNGDTNYGQEFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDSSSSWARWFFDLWGRGTLVTVSSBAK502G9軽鎖ドメイン配列番号16:SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNIIGSKLVHWYQQKPGQAPVLVIYDDGDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDTGSDPVVFGGGTKLTVLBAK278D6重鎖FR1-配列番号17:EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFRFR2-配列番号18:WVRQAPGQGLEWMGFR3-配列番号19:RITMTTETSTNTAHMELRSLRSDDTAVYYCVRBAK278D6軽鎖FR1-配列番号20:SYVLTQPPSVSVAPGQTARIPCFR2-配列番号21:WYQQKPGQAPVLVVYFR3-配列番号22:GIPERFSGSNSGNTATLTISRIDAGDEADYYCBAK167A11重鎖ドメイン配列番号23:EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGAAGEGYYGYWGRGTLVTVSSBAK167A11軽鎖ドメイン配列番号24:NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIASNYVQWYQQRPGSAPTTVIYDDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDSNNDVFGGGTKVTVLBAK209B11重鎖ドメイン配列番号25:QVQLQESGGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLEWVSSISASGDSTFYADSVKGRFTISRDNNKNMVFLQVNSLRADDTAVYFCAKDWSQWLVGDAFDVWGRGTTVTVSSBAK209B11軽鎖ドメイン配列番号26:DIQLTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSVSLWVAWYQQRPGKAPKLLIYDGSTLQSGVPARFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYKTFSTFGQGTKVEIKRABAK502G9重鎖FR1-配列番号27:QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTFR2-配列番号28:WYRQAPGQGLEWMGFR3-配列番号29:RVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARBAK502G9軽鎖FR1-配列番号30:SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCFR2-配列番号31:WYQQKPGQAPVLVIYFR3-配列番号32:GIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCBAK615E3重鎖ドメイン配列番号33:EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGKATTEEGYYGYWGRGTLVTVSSBAK615E3軽鎖ドメイン配列番号34:NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIASNYVQWYQQRPGSAPTTVIYDDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDSNNDVFGGGTKVTVLBAK1167F2重鎖ドメイン配列番号35:QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFEQTGVSWVRQAPGQGLEWMGWISANNGDTNYGQEFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDSSSSWARWFFDLWGRGTLVTVSSBAK1167F2軽鎖ドメイン配列番号36:SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNIIGSKLVHWYQQKPGQAPVLVIYDDGDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDTGSDPVVFGGGTKLTVLBAK1183H4重鎖ドメイン配列番号37:QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGLSWVRQAPGQGLEWMGWINYDGGNTQYGQEFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDSSSSWARWFFDLWGRGTLVTVSSBAK1183H4軽鎖ドメイン配列番号38:SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNIIGSKLVHWYQQKPGQAPVLVIYDDGDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDTGSDPVVFGGGTKLTVLBAK1105H3重鎖ドメイン配列番号39:QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGLSWVRQAPGQGLEWMGWISGLNGETLYGQEFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDSSSSWARWFFDLWGRGTLVTVSSBAK1105H3軽鎖ドメイン配列番号40:SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNIIGSKLVHWYQQKPGQAPVLVIYDDGDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDTGSDPVVFGGGTKLTVLBAK1111D10重鎖ドメイン配列番号41:QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGLSWVRQAPGQGLEWMGWIATPDGQTSYGQEFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDSNSSWARWFFDLWGRGTLVTVSSBAK1111D10軽鎖ドメイン配列番号42:SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNIIGSKLVHWYQQKPGQAPVLVIYDDGDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDTGSDPVVFGGGTKLTVLBAK1167F4重鎖ドメイン配列番号43:QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFIDTGVSWVRQAPGQGLEWMGWISANNGDTNYGQEFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDSSSSWARWFFDLWGRGTLVTVSSBAK1167F4軽鎖ドメイン配列番号44:SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNIIGSKLVHWYQQKPGQAPVLVIYDDGDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDTGSDPVVFGGGTKLTVLBAK1184C8重鎖ドメイン配列番号45:QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGLSWVRQAPGQGLEWMGWISGSNGYTSYGQEFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDSSSSWARWFFDLWGRGTLVTVSSBAK1184C8軽鎖ドメイン配列番号46:SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNIIGSKLVHWYQQKPGQAPVLVIYDDGDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDTGSDPVVFGGGTKLTVLBAK1185E1重鎖ドメイン配列番号47:QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGLSWVRQAPGQGLEWMGWINDATGDTQYGQEFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDSSSSWARWFFDLWGRGTLVTVSSBAK1185E1軽鎖ドメイン配列番号48:SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNIIGSKLVHWYQQKPGQAPVLVIYDDGDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDTGSDPVVFGGGTKLTVLBAK1185F8重鎖ドメイン配列番号49:QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYGLSWVRQAPGQGLEWMGWIRNIDGYTIYGQEFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDSSSSWARWFFDLWGRGTLVTVSSBAK1185F8軽鎖ドメイン配列番号50:SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNIIGSKLVHWYQQKPGQAPVLVIYDDGDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDTGSDPVVFGGGTKLTVLBAK1187B4重鎖ドメイン配列番号51:QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGLSWVRQAPGQGLEWMGWIDDDSGTTIYGQEFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDSSSSWARWFFDLWGRGTLVTVSSBAK1187B4軽鎖ドメイン配列番号52:SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNIIGSKLVHWYQQKPGQAPVLVIYDDGDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDTGSDPVVFGGGTKLTVLBAK1166G2重鎖ドメイン配列番号53:QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFANTGISWVRQAPGQGLEWMGWISANNGDTNYGQEFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDSSSSWARWFFDLWGRGTLVTVSSBAK1166G2軽鎖ドメイン配列番号54:SYVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGNIIGSKLVHWYQQKPGQAPVLVIYDDGDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDTGSDPVVFGGGTKLTVLBAK167A11重鎖CDR1-配列番号55:SYAMSCDR2-配列番号56:AISGSGGSTYYADSVKGCDR3-配列番号57:VGAAGEGYYGYBAK167A11軽鎖CDR1-配列番号58:TRSSGSIASNYVQCDR2-配列番号59:DDNQRPSCDR3-配列番号60:QSYDSNNDVBAK1167F2重鎖CDR1-配列番号61:QTGVSCDR2-配列番号62:WISANNGDTNYGQEFQGCDR3-配列番号63:DSSSSWARWFFDLBAK1167F2軽鎖CDR1-配列番号64:GGNIIGSKLVHCDR2-配列番号65:DDGDRPSCDR3-配列番号66:QVWDTGSDPVVBAK1166G2重鎖CDR1-配列番号67:NTGISCDR2-配列番号68:WISANNGDTNYGQEFQGCDR3-配列番号69:DSSSSWARWFFDLBAK1166G2軽鎖CDR1-配列番号70:GGNIIGSKLVHCDR2-配列番号71:DDGDRPSCDR3-配列番号72:QVWDTGSDPVVBAK1184C8重鎖CDR1-配列番号73:NYGLSCDR2-配列番号74:WISGSNGYTSYGQEFQGCDR3-配列番号75:DSSSSWARWFFDLBAK1184C8軽鎖CDR1-配列番号76:GGNIIGSKLVHCDR2-配列番号77:DDGDRPSCDR3-配列番号78:QVWDTGSDPVVBAK1185E1重鎖CDR1-配列番号79:NYGLSCDR2-配列番号80:WINDATGDTQYGQEFQGCDR3-配列番号81:DSSSSWARWFFDLBAK1185E1軽鎖CDR1-配列番号82:GGNIIGSKLVHCDR2-配列番号83:DDGDRPSCDR3-配列番号84:QVWDTGSDPVVBAK1167F4重鎖CDR1-配列番号85:DTGVSCDR2-配列番号86:WISANNGDTNYGQEFQGCDR3-配列番号87:DSSSSWARWFFDLBAK1167F4軽鎖CDR1-配列番号88:GGNIIGSKLVHCDR2-配列番号89:DDGDRPSCDR3-配列番号90:QVWDTGSDPVVBAK1111D10重鎖CDR1-配列番号91:NYGLSCDR2-配列番号92:WIATPDGQTSYGQEFQGCDR3-配列番号93:DSNSSWARWFFDLBAK1111D10軽鎖CDR1-配列番号94:GGNIIGSKLVHCDR2-配列番号95:DDGDRPSCDR3-配列番号96:QVWDTGSDPVVBAK1183H4重鎖CDR1-配列番号97:NYGLSCDR2-配列番号98:WINYDGGNTQYGQEFQGCDR3-配列番号99:DSSSSWARWFFDLBAK1183H4軽鎖CDR1-配列番号100:GGNIIGSKLVHCDR2-配列番号101:DDGDRPSCDR3-配列番号102:QVWDTGSDPVVBAK1185H8重鎖CDR1-配列番号103:DYGLSCDR2-配列番号104:WRINDGYTIYGQEFQGCDR3-配列番号105:DSSSSWARWFFDLBAK1185H8軽鎖CDR1-配列番号106:GGNIIGSKLVHCDR2-配列番号107:DDGDRPSCDR3-配列番号108:QVWDTGSDPVVBAK278D6重鎖-配列番号:109CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACAAATTATGGTCTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTAATAATGGCGACACAAATTATGGACAGGAATTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGATACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGTTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGAGACTCCAGCAGCAACTGGGCCCGCTGGTTTTTCGATCTCTGGGGCCGGGGGACACTGGTCACCGTCTCCTCABAK278D6軽鎖-配列番号110TCCTATGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGTAAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACAACATTGGAAGTAAACTTGTACACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCATCTATGATGATGGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAGGCCGGGGATGAGGCCGACTATTATTGTCAGGTGTGGGATACTGGTAGTGATCCCGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTBAK502G9重鎖-配列番号111CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACAAATTATGGTCTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTAATAATGGCGACACAAATTATGGACAGGAATTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGATACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGTTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGAGACTCCAGCAGCAGCTGGGCCCGCTGGTTTTTCGATCTCTGGGGCCGGGGGACACTGGTCACCGTCTCCTCABAK502G9軽鎖-配列番号112TCCTATGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGAAAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACATCATTGGAAGTAAACTTGTACACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCATCTATGATGATGGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAGGCCGGGGATGAGGCCGACTATTATTGTCAGGTGTGGGATACTGGTAGTGATCCCGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTBAK1105H03重鎖-配列番号113CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACAAATTATGGTCTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCTCCGGCTTGAACGGCGAGACATTGTATGGACAGGAATTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGATACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGTTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGAGACTCCAGCAGCAGCTGGGCCCGCTGGTTTTTCGATCTCTGGGGCCGGGGGACACTGGTCACCGTCTCCTCABAK1105H03軽鎖-配列番号114TCCTATGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGAAAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACATCATTGGAAGTAAACTTGTACACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCATCTATGATGATGGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAGGCCGGGGATGAGGCCGACTATTATTGTCAGGTGTGGGATACTGGTAGTGATCCCGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTBAK1111D10重鎖-配列番号115CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACAAATTATGGTCTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCGCAACCCCAGACGGCCAGACAAGCTATGGACAGGAATTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGATACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGTTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGAGACTCCAACAGCAGCTGGGCCCGCTGGTTTTTCGATCTCTGGGGCCGGGGGACACTGGTCACCGTCTCCTCABAK1111D10軽鎖-配列番号116TCCTATGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGAAAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACATCATTGGAAGTAAACTTGTACACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCATCTATGATGATGGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAGGCCGGGGATGAGGCCGACTATTATTGTCAGGTGTGGGATACTGGTAGTGATCCCGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTBAK1167F2重鎖-配列番号117CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTGAGCAGACCGGCGTCTCCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTAATAATGGCGACACAAATTATGGACAGGAATTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGATACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGTTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGAGACTCCAGCAGCAGCTGGGCCCGCTGGTTTTTCGATCTCTGGGGCCGGGGGACACTGGTCACCGTCTCCTCABAK1167F2軽鎖-配列番号118TCCTATGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGAAAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACATCATTGGAAGTAAACTTGTACACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCATCTATGATGATGGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAGGCCGGGGATGAGGCCGACTATTATTGTCAGGTGTGGGATACTGGTAGTGATCCCGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTBAK1167F04重鎖-配列番号119CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTATCGACACCGGGGTCTCCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTAATAATGGCGACACAAATTATGGACAGGAATTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGATACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGTTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGAGACTCCAGCAGCAGCTGGGCCCGCTGGTTTTTCGATCTCTGGGGCCGGGGGACACTGGTCACCGTCTCCTCABAK1167F04軽鎖-配列番号120TCCTATGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGAAAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACATCATTGGAAGTAAACTTGTACACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCATCTATGATGATGGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAGGCCGGGGATGAGGCCGACTATTATTGTCAGGTGTGGGATACTGGTAGTGATCCCGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTBAK1183H4重鎖-配列番号121CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACAAATTATGGTCTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACTACGACGGCGGCAACACACAGTATGGACAGGAATTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGATACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGTTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGAGACTCCAGCAGCAGCTGGGCCCGCTGGTTTTTCGATCTCTGGGGCCGGGGGACACTGGTCACCGTCTCCTCABAK1183H4軽鎖-配列番号122TCCTATGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGAAAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACATCATTGGAAGTAAACTTGTACACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCATCTATGATGATGGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAGGCCGGGGATGAGGCCGACTATTATTGTCAGGTGTGGGATACTGGTAGTGATCCCGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTBAK1184C8重鎖-配列番号123CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACAAATTATGGTCTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGGGAGCAACGGCTACACATCTTATGGACAGGAATTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGATACGTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGTTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGAGACTCCAGCAGCAGCTGGGCCCGCTGGTTTTTCGATCTCTGGGGCCGGGGGACACTGGTCACCGTCTCCTCABAK1184C8軽鎖-配列番号124TCCTATGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGAAAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACATCATTGGAAGTAAACTTGTACACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCATCTATGATGATGGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAGGCCGGGGATGAGGCCGACTATTATTGTCAGGTGTGGGATACTGGTAGTGATCCCGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTBAK1185E1重鎖-配列番号125CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACAAATTATGGTCTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACGACGCCACCGGCGACACACAGTATGGACAGGAATTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGATACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGTTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGAGACTCCAGCAGCAGCTGGGCCCGCTGGTTTTTCGATCTCTGGGGCCGGGGGACACTGGTCACCGTCTCCTCABAK1185E1軽鎖-配列番号126TCCTATGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGAAAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACATCATTGGAAGTAAACTTGTACACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCATCTATGATGATGGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAGGCCGGGGATGAGGCCGACTATTATTGTCAGGTGTGGGATACTGGTAGTGATCCCGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTBAK1185F8重鎖-配列番号127CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACAGATTATGGTCTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTAGAGTGGATGGGATGGATCCGCAACATCGACGGCTACACAATTTATGGACAGGAATTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGATACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGTTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGAGACTCCAGCAGCAGCTGGGCCCGCTGGTTTTTCGATCTCTGGGGCCGGGGGACACTGGTCACCGTCTCCTCABAK1185F8軽鎖-配列番号128TCCTATGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGAAAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACATCATTGGAAGTAAACTTGTACACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCATCTATGATGATGGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAGGCCGGGGATGAGGCCGACTATTATTGTCAGGTGTGGGATACTGGTAGTGATCCCGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTBAK1187B4重鎖-配列番号129CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTACAAATTATGGTCTCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCGACGACGACAGCGGCACGACAATATATGGACAGGAATTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGATACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGTTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGAGACTCCAGCAGCAGCTGGGCCCGCTGGTTTTTCGATCTCTGGGGCCGGGGGACACTGGTCACCGTCTCCTCABAK1187B4軽鎖-配列番号130TCCTATGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGAAAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACATCATTGGAAGTAAACTTGTACACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCATCTATGATGATGGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAGGCCGGGGATGAGGCCGACTATTATTGTCAGGTGTGGGATACTGGTAGTGATCCCGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTBAK1166G02重鎖-配列番号131CAAGTGCAGTTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGTTACACCTTTGCGAACACCGGGATCTCGTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAGCGCTAATAATGGCGACACAAATTATGGACAGGAATTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCACAGATACATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGTTGAGGAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTTTATTACTGTGCGAGAGACTCCAGCAGCAGCTGGGCCCGCTGGTTTTTCGATCTCTGGGGTCGGGGGACACTGGTCACCGTCTCCTCABAK1166G02軽鎖-配列番号132TCCTATGTGCTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGTGGCCCCAGGAAAGACGGCCAGGATTACCTGTGGGGGAAACATCATTGGAAGTAAACTTGTACACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCCAGGCCCCTGTGCTGGTCATCTATGATGATGGCGACCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACGGCCACCCTGACCATCAGCAGGGTCGAGGCCGGGGATGAGGCCGACTATTATTGTCAGGTGTGGGATACTGGTAGTGATCCCGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTBAK165E7重鎖-配列番号133EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGLSWVRQAPGQGLEWMGWISANNGETNYGQEFQGRVTMTTETPTNTAHMELRSLTSDDTAVYYCVRDSSSNWARWYFDLWGQGTLVTVSSBAK165E7軽鎖-配列番号134SYVLTQPPSVSVAPGQTARIPCGGNNIGSKLVHWYQQKPGQAPVLVVYDDGDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRIDAGDEADYYCQVWDTGSDPVVFGGGTKLTVLGBAK165E7重鎖CDR1-配列番号135NYGLSCDR2-配列番号136WISANNGETNYGQEFQGCDR3-配列番号137DSSSNWARWYFDLBAK165E7軽鎖CDR1-配列番号138GGNNIGSKLVHCDR2-配列番号139DDGDRPSCDR3-配列番号140QVWDTGSDPVVBAK582F7重鎖CDR1-配列番号141:SYAMSCDR2-配列番号142:AISGSGGSTYYADSVKGCDR3-配列番号143:VGAAGEGYYGYBAK582F7軽鎖CDR1-配列番号144:TRSSGSIASNYVECDR2-配列番号145:DDNQRPSCDR3-配列番号146:QSYDSNNDVBAK612B5重鎖CDR1-配列番号147:SYAMSCDR2-配列番号148:AISGSGGSTYYADSVKGCDR3-配列番号149:VGRATTDEGYYGYBAK612B5軽鎖CDR1-配列番号150:TRSSGSIASNYVQCDR2-配列番号151:DDNQRPSCDR3-配列番号152:QSYDSNNDVBAK615E3重鎖CDR1-配列番号153:SYAMSCDR2-配列番号154:AISGSGGSTYYADSVKGCDR3-配列番号155:VGKATTEEGYYBAK615E3軽鎖CDR1-配列番号156:TRSSGSIASNYVQCDR2-配列番号157:DDNQRPSCDR3-配列番号158:QSYDSNNDVBAK0278D6重鎖CDR1-配列番号159:AATTATGGTCTCAGCCDR2-配列番号160:TGGATCAGCGCTAATAATGGCGACACAAATTATGGACAGGAATTCCAGGGCCDR3-配列番号161:GACTCCAGCAGCAACTGGGCCCGCTGGTTTTTCGATCTCBAK278D6軽鎖CDR1-配列番号162:GGGGGAAACAACATTGGAAGTAAACTTGTACACCDR2-配列番号163:GATGATGGCGACCGGCCCTCACDR3-配列番号164:CAGGTGTGGGATACTGGTAGTGATCCCGTGGTABAK502G9重鎖CDR1-配列番号165:AATTATGGTCTCAGCCDR2-配列番号166:TGGATCAGCGCTAATAATGGCGACACAAATTATGGACAGGAATTCCAGGGCCDR3-配列番号167:GACTCCAGCAGCAGCTGGGCCCGCTGGTTTTTCGATCTCBAK502G9軽鎖CDR1-配列番号168:GGGGGAAACATCATTGGAAGTAAACTTGTACACCDR2-配列番号169:GATGATGGCGACCGGCCCTCACDR3-配列番号170:CAGGTGTGGGATACTGGTAGTGATCCCGTGGTACHドメイン-配列番号171ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKCLドメイン-配列番号172QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS"