"式Iを有する化合物:式中、X1、X2、およびX3は、独立してHおよびヒドロキシ保護基から選択される。X1、X2、およびX3が、ヒドロキシ保護基である、請求項1記載の化合物。X1およびX2が、両方ともt-ブチルジメチルシリル基であり、かつX3がトリエチルシリル基である、請求項2記載の化合物。式IIを有する化合物:。式IIAを有する、請求項4記載の化合物:。式IIBを有する、請求項4記載の化合物:。式IICを有する、請求項4記載の化合物:。式IIDを有する、請求項4記載の化合物:。式IIE、IIF、IIG、またはIIHを有する、請求項4記載の化合物:。請求項4~9のいずれか一項に記載の化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。前記有効量が、組成物1グラムあたり約0.01μg~約1mgの化合物を含む、請求項10記載の医薬組成物。前記有効量が、組成物1グラムあたり約0.1μg~約500μgの化合物を含む、請求項10記載の医薬組成物。請求項4~9のいずれか一項に記載の化合物の有効量を対象に投与することを含む、生物学的状態を患う対象を治療する方法であって、該生物学的状態が、乾癬;白血病;結腸がん;乳がん;前立腺がん;多発性硬化症;ループス;真性糖尿病;宿主対移植片反応;臓器移植片拒絶反応;関節リウマチ、喘息、もしくは炎症性腸疾患から選択される炎症性疾患;しわ、適切な皮膚の引き締まりの欠如、適切な皮膚水分量の欠如、もしくは不十分な皮脂分泌から選択される皮膚の状態;腎性骨ジストロフィー;または骨粗鬆症から選択される、前記方法。前記生物学的状態が乾癬である、請求項13記載の方法。前記生物学的状態が、白血病、結腸がん、乳がん、または前立腺がんから選択される、請求項13記載の方法。前記生物学的状態が、多発性硬化症、ループス、真性糖尿病、宿主対移植片反応、または臓器移植片拒絶反応から選択される、請求項13記載の方法。前記生物学的状態が、関節リウマチ;喘息;またはセリアック病、潰瘍性大腸炎、およびクローン病から選択される炎症性腸疾患から選択される、請求項13記載の方法。前記生物学的状態が、しわ、適切な皮膚の引き締まりの欠如、適切な皮膚水分量の欠如、または不十分な皮脂分泌から選択される、請求項13記載の方法。前記化合物が対象に経口投与、非経口投与、経皮投与、または局所投与される、請求項13記載の方法。前記化合物が、1日につき0.01μg~1日につき1mgの投与量で投与される、請求項13記載の方法。詳細な説明20S,22R-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3、20S,22S-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3、20R,22S-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3、および20R,22R-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3を合成し、試験し、本明細書中に記載する種々の生物学的状態の治療において有用であることを見いだした。構造的に、これらの化合物は、以下に示すような式IIA、IIB、IIC、およびIIDを有する。いくつかのそのような実施形態では、式IIAの化合物は、式IIEの化合物であり、他の実施形態では、式IIBの化合物は、式IIFの化合物であり、それらは以下に示す構造を有する。他のそのような実施形態では、式IICの化合物は、式IIGの化合物であり、他の実施形態では、式IIDの化合物は、式IIHの化合物であり、それらは、以下に示す構造を有する。20S,22R-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3、20S,22S-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3、20R,22S-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3、および20R,22R-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の調製は、適切な二環式Windaus-Grundmann型ケトンIIIA、IIIB、IIIC、またはIIIDをアリル型ホスフィンオキシドIVと縮合し、続いて脱保護Y1およびY2基の除去することによって達成することができる。当業者には容易に明らかになり、かつ本明細書に記載する、若干の修正を加えた既知の方法によって、IIIA、IIIB、IIIC、またはIIIDのヒドリンダノンを調製することができる。ビタミンD類似体を合成するために使用されるいくつかの重要な二環式ケトンの具体的な例が、Mincioneetal.,Synth.Commun19,723,1989およびPetersonetal.,J.Org.Chem.51,1948,1986に記載されている。2-アルキリデン-19-ノル-ビタミンD化合物を合成するための全過程は、米国特許第5,843,928号の中で図示および記載され、それは、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、参照によりあらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。ヒドリンダノンIIIA、IIIB、IIIC、およびIIIDの調製の詳細は、本明細書の実施例で示されている。ホスフィンオキシドIV中、Y1およびY2は、シリル保護基等のヒドロキシ保護基である。t-ブチルジメチルシリルTBDMS基は、特に有用なヒドロキシ保護基の一例である。上記の過程は、コンバージェント合成概念の適用を表し、それは、多くのビタミンD化合物の調製に有効に適用されてきたLythgoeetal.,J.Chem.Soc.PerkinTrans.I,5901978、Lythgoe,Chem.Soc.Rev.9,4491983、Tohetal.,J.Org.Chem.48,14141983、Baggiolinietal.,J.Org.Chem.51,30981986、Sardinaetal.,J.Org.Chem.51,12641986、J.Org.Chem.51,12691986、DeLucaら、米国特許第5,086,191号、DeLucaら、米国特許第5,536,713号、およびDeLucaら、米国特許第5,843,928号を参照されたい。それらの全ては、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、参照によりあらゆる目的のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる。ホスフィンオキシドIVは、Sicinskietal.,J.Med.Chem.,41,46621998、DeLucaら、米国特許第5,843,928号、Perlmanetal.,TetrahedronLett.32,76631991、およびDeLucaら、米国特許第5,086,191号によって記載される手順に従って調製されてもよい、便利な試薬である。スキーム1は、米国特許第5,843,928号に概説されるようなホスフィンオキシドIVを合成するための基本手順を示し、それは、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、参照によりあらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。スキーム1本明細書で使用するように、ヒドロキシ保護基という用語は、限定されないが、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリル、またはアルキルアリールシリル基以下、単にシリル基と称される、およびアルコキシアルキル基等のヒドロキシ-OH官能基の一時的な保護に一般的に使用される任意の基を示す。アルコキシカルボニル保護基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはアリルオキシカルボニル等のアルキル-O-CO-基である。アシルという用語は、1~6個の炭素のアルカノイル基その全ての異性体、または1~6個の炭素のカルボキシアルカノイル基、例えば、オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル基、または芳香族アシル基、例えば、ベンゾイル、またはハロ、ニトロ、もしくはアルキル置換ベンゾイル基を示す。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、またはテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル等の基である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル-t-ブチルシリル、および類似アルキル化シリルラジカルである。アリールという用語は、フェニル基、またはアルキル置換フェニル基、ニトロ置換フェニル基、もしくはハロ置換フェニル基を示す。ヒドロキシ官能基に対する保護基の広範なリストは、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.,JohnWileySons,NewYork,NY,3rdEdition,1999に見られ、それはその中に記載する手順を使用して追加または除外することができ、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、参照によりあらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。保護ヒドロキシ基は、ヒドロキシ官能基の一時的または永続的な保護に一般的に使用される上記の基のうちのいずれか、例えば、すでに定義されたように、シリル、アルコキシアルキル、アシル、またはアルコキシカルボニル基によって、誘導体化または保護されたヒドロキシ基である。本技術の化合物は、有意な生物活性を示す。AGS-1、AGS-2、SAG-1、およびSAG-2の全ては、ビタミンD受容体に結合する。さらに、AGS-1、AGS-2の両方およびSAG-1は、比較的高い細胞分化活性を示し、AGS-1およびAGS-2は、比較的高い24-ヒドロキシラーゼ転写活性を示す。SAG-IIの24-ヒドロキシラーゼ転写活性は、天然ホルモン1,25OH2D3と比較して予想外に低かった図15。4つの化合物のカルシウム血活性プロファイルは異なる。AGS-1は、1,25OH2D3よりも有意に高い骨カルシウム動員活性および腸カルシウム輸送活性を示す図4A~4Cを参照されたい。対照的に、AGS-2は、極めて高い濃度でない限り、骨カルシウムを動員する能力は本質的に示さないが、1,25OH2D3と比較して同等の、またはわずかに高い腸カルシウム輸送を示す図8Aおよび8Bを参照されたい。同様に、AGS-2、SAG-1は、極めて高い用量でない限り、骨カルシウムを動員する能力はほとんどまたは全く示さない図12Aおよび12Bを参照されたい。しかしながら、腸カルシウム輸送の場合、SAG-1は、より低い濃度では、1,25OH2D3と比較して同等の、またはより低い効力を示すが、高濃度では、1,25OH2D3と比較してより高い効力を示す図12Cおよび12Dを参照されたい。SAG-2は、極めて高い濃度でさえ、骨カルシウムを動員する能力はほとんどまたは全く示さない図16Aおよび16Bを参照されたい。腸カルシウム輸送の場合、SAG-2は、極めて高い濃度でない限り、輸送を増加させる能力をほとんど示さない。それらの生物活性を考慮して、本技術の化合物は、例えば、多発性硬化症、ループス、真性糖尿病、宿主対移植片反応、および臓器移植片拒絶反応を含む、自己免疫疾患における免疫系の不均衡を特徴とするヒトの疾患の治療および予防、加えて、関節リウマチ、喘息、ならびにセリアック病、潰瘍性大腸炎、およびクローン病等の炎症性腸疾患等の炎症性疾患の治療に使用されてもよい。座瘡、脱毛症、および高血圧は、本技術の化合物で治療され得る他の状態である。比較的高い細胞分化活性を考慮して、本化合物はまた、乾癬の治療において、または特に白血病、結腸がん、乳がん、および前立腺がんに対する抗がん剤として使用され得る。加えて、それらの比較的高い細胞分化活性によって、これらの化合物は、しわ、適切な皮膚水分量の欠如、すなわち、乾燥肌、適切な皮膚の引き締まりの欠如、すなわち、たるんだ肌、および不十分な皮脂分泌を含む、種々の皮膚状態の治療のための治療薬を提供する。したがって、これらの化合物の使用は、皮膚の保湿をもたらすだけではなく、皮膚のバリア機能を改善する。その極めて高い細胞分化活性および骨カルシウム動員活性を考慮すると、AGS-1は、乾癬、骨粗鬆症、くる病、および腎性骨ジストロフィー等の疾病の治療に特に適している。それらの細胞分化活性および腸活性を考慮すると、AGS-2およびSAG-1は、セリアック病およびクローン病を含む、IBD等の腸疾患の治療に特に適している。SAG-1およびSAG-2の場合、これらの化合物は、概して、カルシウム血活性を減少させるか、全く示さない。したがって、SAG-1およびSAG-2は、カルシウムの上昇が望ましくない場合の疾病の治療に特に有用である。本技術の化合物を用いて、本技術の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む薬学的製剤または薬剤を調製することができる。そのような薬学的製剤および薬剤は、本明細書に記載するような種々の生物学的疾患を治療するために使用され得る。そのような疾患を治療するための方法は、典型的には、有効量の化合物、または化合物を含む適量の薬学的製剤または薬剤を、生物学的疾患を患う対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかのそのような実施形態では、哺乳動物は、齧歯動物、霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、クマ、ブタ、ウサギ、またはモルモットから選択される。いくつかのそのような実施形態では、哺乳動物は、ラットまたはマウスである。いくつかの実施形態では、対象は霊長類であり、例えばいくつかの実施形態ではヒトである。治療目的で、式I、II、IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、およびIIHによって定義される化合物は、当該技術分野で既知の従来の方法に従って、固体担体と一緒に、無害の溶媒中の溶液として、または好適な溶媒もしくは担体中のエマルション、懸濁液、もしくは分散液として、または丸剤、錠剤、またはカプセルとして、薬学的用途のために製剤化され得る。任意のそのような製剤はまた、安定剤、酸化防止剤、結合剤、着色剤、または乳化もしくは味覚修飾剤等、他の薬学的に許容される非毒性賦形剤を含有してもよい。薬学的に許容される賦形剤および担体は、概して、当業者に既知であり、したがって、本技術に含まれる。そのような賦形剤および担体は、例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences,MackPub.Co.,NewJersey1991に記載され、それは、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、参照によりあらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。本化合物は、経口投与されても、局所投与されても、非経口投与されても、または経皮投与されてもよい。本化合物は、注射によって、または静脈内注入もしくは好適な滅菌溶液によって、または消化管を介した液体もしくは固体投薬の形態で、または経皮投与に好適なクリーム、軟膏、パッチ、もしくは同様の媒質の形態で、有利に投与される。いくつかの実施形態では、1日につき0.001μg~約1mgの用量の化合物が、治療目的に適している。いくつかのそのような実施形態では、適切かつ有効な用量は、1日につき0.01μg~1mgの化合物に及んでもよい。他のそのような実施形態では、適切かつ有効な用量は、1日につき0.1μg~500μgの化合物に及んでもよい。そのような用量は、当該技術分野で十分理解されるように、治療される疾病または状態の種類、疾病または状態の重症度、および対象の反応に従って調節される。本化合物は、単独で、または別の活性ビタミンD化合物と一緒に適切に投与され得る。本技術で使用するための組成物は、活性成分として、有効量の化合物I、II、IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、またはIIHと、好適な担体とを含む。本技術のいくつかの実施形態に従って使用するための化合物の有効量は、概して、本明細書に記載するような投与量であり、局所投与、経皮投与、経口投与、経鼻投与、経直腸投与、または非経口投与され得る。式I、II、IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG、およびIIHの化合物は、前骨髄球の正常なマクロファージへの分化をもたらすのに十分な量で有利に投与され得る。上記のような投与量が好適であり、投与される量は、当該技術分野で十分理解されているように、疾病の重症度、ならびに対象の状態および反応に従って調節されるものであると理解される。化合物は、クリーム、ローション、軟膏、エアロゾル、坐薬、局所パッチ、丸剤、カプセル、もしくは錠剤として、または薬学的に無害で許容できる溶媒もしくは油中の溶液、エマルション、分散液、もしくは懸濁液としての液体形態で、製剤化されてもよく、そのような調製物は、加えて、安定剤、酸化防止剤、乳化剤、着色剤、結合剤、または味覚修飾剤等、他の薬学的に無害または有益な成分を含有してもよい。本技術の製剤は、活性成分を、薬学的に許容される担体、および任意で他の治療成分とともに含む。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で、許容されなければならない。経口投与に好適な本技術の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル、サシェ、錠剤、もしくはロゼンジとしての個別単位の形態で、粉末もしくは顆粒の形態で、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態で、または水中油型エマルションもしくは油中水型エマルションの形態であり得る。直腸投与のための製剤は、活性成分とココア脂等の担体とを組み込んだ坐薬の形態、またはかん腸の形態であってもよい。非経口投与に好適な製剤は、好ましくは、レシピエントの血液と等張である活性成分の滅菌油性または水性の調製物を便宜的に含む。局所投与に好適な製剤は、液体もしくは半液体調製物、例えば、リニメント剤、ローション、アプリカントapplicant、水中油型もしくは油中水型エマルション、例えばクリーム、軟膏、もしくはペースト;または滴剤等の溶液もしくは懸濁液;またはスプレーとしてのものを含む。経鼻投与に対して、スプレー缶、ネブライザー、またはアトマイザーで投与される、粉末、自動推進式もしくはスプレー式製剤の吸入を使用することができる。投与される製剤は、好ましくは、10~100ミクロンの範囲の粒径を有する。製剤は、投与単位形態で簡便に示されてもよく、調剤分野でよく知られている方法のうちのいずれかによって調製されてもよい。投与単位という用語は、活性成分そのまま、または活性成分と固体もしくは液体の薬学的希釈剤もしくは担体との混合物のいずれかを含む、物理的および化学的に安定した単位用量として、患者に投与されることが可能である、単一の、すなわち、1回量を意味する。本明細書に挙げる全ての参考文献は、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、参照によりあらゆる目的のためにそれらの全体が本明細書に具体的に組み込まれる。本技術は、以下の実施例によってさらに例示されるが、いかなる方法によっても制限するものと解釈されるべきではない。実施例1A:20S,22S-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3および20S,22R-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の合成スキーム2および3に示す方法を使用して、式I、式II、式IIA、および式IIBの化合物を調製した。スキーム2に示すように、Sicinskietal.J.Med.Chem.41,4662-4672,1998によって記載されるようなビタミンD2のオゾン分解1、続いて、ホウ化水素による還元によって化合物2を得た。ピリジン中の塩化トシルによるジアルコール2の処理によって、トシル保護化合物3を得た。ジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルおよび2,6-ルチジンと化合物3を反応させ、化合物4を得た。DMSO中の重炭酸ナトリウムで化合物4を処理し、トシル保護アルコール基を酸化してアルデヒド化合物5にした。水酸化テトラブチルアンモニウムでの処理によって、化合物5を20位でラセミ化し、得られた化合物6を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、異性体7および8の混合物と共に純粋異性体7を得た。次いで、単離された異性体7をピリジン中の塩化トシルで保護し、トシル保護アルコール9をDMSO中のシアン化ナトリウムと反応させることによって、トシル保護アルコール9をシアン化物10に変換した。次いで、シアノ化合物10を、n-ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンの混合物の存在下で、4-ブロモ-2-メチル-1-トリエチルシリルオキシブタンで処理し11、化合物12を得た。化合物12のシアノ基をジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウムで処理することによって、化合物12のシアノ基を対応アルデヒド13に変換した。次いで、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを使用して、アルデヒド13をアルコール14に還元した。次いで、化合物14の遊離ヒドロキシル基をピリジン中の塩化トシルと反応させ、還元剤として水素化アルミニウムリチウムを使用して、得られたトシル保護化合物15を対応アルカン16に還元した。次いで、THF中のフッ化テトラブチルアンモニウムを使用して、トリエチルシリル保護ジヒドロキシ化合物16を脱保護し、そのようにして得られたジオールのラセミ混合物を酢酸エチルからの結晶化によって分離し、2つの別々の異性体である、22Rジオール17および22Sジオール18を得た。次いで、4-メチルモルホリンオキシドの存在下で、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを使用して、ジオール17および18のそれぞれを別々に酸化させ、それぞれのケトンを生成した。ジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルおよび2,6-ルチジンで、各ケトンをさらに独立して処理し、トリエチルシリル保護ケトン22R化合物19Aまたは22S化合物19Bを得た。スキーム2a1.O3、ピリジン、MeOH;2.NaBH42、49bTsCl、ピリジン3、96cTESOTf、2,6-ルチジン、DCM4、99dNaHCO3、DMSO、EtOAc5、76e1.TBAOH、H2O、DCM6、71fNaBH4、THF、EtOH7、478、40gTosCl、ピリジン9、89hNaCN、DMSO10、85i1.n-BuLi、DIPA、THF;2.1112、79jDIBAL、トルエン、DCM13、76kNaBH4、MeOH14、70lTosCl、ピリジン15、83mLiAlH4、DEE16、75n1.TBAF、THF17および18、99;2.EtOAcからの結晶化o1.分子篩4Å、4-MMO、TPAP、DCM;2.TESOTf、2,6-ルチジン、DCM19A、6819B、73スキーム3は、化合物19Aまたは19Bの表題化合物IIAまたはIIBへの変換を図示する。スキーム3に示すように、フェニルリチウムの存在下で、ホスフィンオキシド化合物20と、保護されたGrundmannケトン化合物19Aまたは19BのWittig-Horner縮合を実施した。スキーム1に示すように、かつ上記のように、A環ホスフィンオキシド化合物20を合成した。最後に、フッ化水素酸の存在下で、化合物21Aまたは21B中のヒドロキシ基の脱保護によって、標的化合物化合物IIAまたはIIBを生成した。スキーム3pPhLi、THF、2021A、9021B、87qHF、MeCN、THFIIA、77IIB、508S,20S-デス-A,B-20-ヒドロキシメチル-プレグナン-8-オール2-78°Cで、メタノール400mL中のビタミンD215g、12.6mmolおよびピリジン5mL、4.89g、62mmolの溶液にオゾンを通過させた。反応混合物が藍色に変わった時、15分間酸素で洗い流し残留オゾンを除去し、次いで、NaBH41.5g、40mmolで処理した。15分後、NaBH41.5g、40mmolの第2の部分を添加し、混合物を室温まで温めた。NaBH41.5g、40mmolの第3の部分を添加し、反応混合物を18時間撹拌した。反応を水でクエンチし、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。混合有機相を1Mの水性HClで洗浄し、水性NaHCO3で飽和し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し30、次いで、50酢酸エチル/ヘキサン、無色結晶としてジオール22.61g、49を得た。融点107°C酢酸エチル/ヘキサンから;[α]D32.9c1.0,CHCl3;C13H22OM-H2Oに対して計算された精密質量:194.1671、実測値:194.1673。8S,20S-デス-A,B-20-[p-トルエンスルホニルオキシ]メチル-プレグナン-8-オール3ピリジン2mL中の塩化トシル0.9g、4.73mmolの予冷した-20°C溶液を-20°Cで、乾燥ピリジン5mL中のジオール20.52g、2.45mmolの混合物に添加した。反応混合物を-20°Cで3時間撹拌し、次いで、0°Cまで温め、18時間撹拌した。混合物を飽和CuSO4水溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出した。混合有機相を飽和CuSO4水溶液で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ20酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、無色結晶としてトシラート30.86g、96の収率を得た。融点95°C酢酸エチル/ヘキサンから;[α]D17.4c1.0,CHCl3;C20H30O4SNa[MNa]に対して計算された精密質量:389.1763、実測値:389.1758。8S,20S-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-[p-トルエンスルホニルオキシ]メチル-プレグナン40°Cで、ジクロロメタン6mL中のトシラート30.65g、1.78mmolおよび2,6-ルチジン0.3mL、0.28g、2.58mmolの溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル0.6mL、0.70g、2.65mmolを添加した。反応混合物を15分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ20酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、淡黄色油として生成物40.84g、99の収率を得た。[α]D20.6c1.0,CHCl3;C26H44O4SSiNa[MNa]に対して計算された精密質量:503.2627、実測値:503.2629。8S,20S-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-ホルミル-プレグナン5DMSO15mL中のトシラート42.31g、4.81mmolの溶液に、重炭酸ナトリウム5g、59.5mmolを添加した。反応混合物を、120°Cで、1時間15分撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ5酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、無色油として生成物51.19g、76の収率を得た。[α]D41.4c1.0,CHCl3;C17H31O2Si[M-Et]に対して計算された精密質量:295.2093、実測値:295.2103。8S,20R-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-ヒドロキシメチル-プレグナン7ジクロロメタン20mL中のアルデヒド50.97g、2.99mmolの溶液に、水酸化テトラブチルアンモニウム水中40重量の溶液、4mL、3.98g、0.015molを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し3、次いで、5酢酸エチル/ヘキサン、異性体6の混合物0.69g、71の収率を得た。THF10mLおよびエタノール10mL中のアルデヒド60.69g、2.13mmolの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.2g、5.29mmolを添加した。反応混合物を45分間撹拌し、飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させたNa2SO4。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し4、次いで、20酢酸エチル/ヘキサン、純粋異性体70.326g、47の収率、ならびに異性体7および8の両方の混合物0.277g、40の収率を得た。[α]D33.6c1.0,CHCl3;C17H33O2Si[M-Et]に対して計算された精密質量:297.2250、実測値:297.2244。8S,20R-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-[p-トルエンスルホニルオキシ]メチル-プレグナン9ピリジン3mL中の塩化トシル0.38g、2mmolの溶液を、-20°Cで、ピリジン5mL中のアルコール70.326g、1mmolの溶液に、カニューレを介して移した。反応混合物を-20°Cで1時間、次いで、4°Cで一晩撹拌した。それを塩化メチレンで希釈し、CuSO4の飽和水溶液で洗浄し、乾燥させたNa2SO4。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し5、次いで、10および20酢酸エチル/ヘキサン、無色油としてトシラート9427mg、89の収率を得た。[α]D8.8c1.0,CHCl3;C26H44O4SSiNa[MNa]に対して計算された精密質量:503.2627、実測値:503.2639。8S,20S-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-シアノメチル-プレグナン10DMSO5mL中のトシラート90.412g、0.858mmolの溶液に、シアン化ナトリウム0.9g、18.4mmolを添加した。得られた混合物を90°Cで2時間撹拌し、次いで、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合有機相を乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し10酢酸エチル/ヘキサン、無色油としてシアン化物100.242g、85の収率を得た。[α]D17.3c1.0,CHCl3;C18H32NOSi[M-Et]に対して計算された精密質量:306.2253、実測値:306.2253。8S,20S,22ξ-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-22-シアノ-25-[トリエチルシリルオキシ]-コレスタン120°Cで、THF中4mLのジイソプロピルアミン0.26mL、0.186g、1.84mmolの溶液に、n-ブチルリチウム1.6Mのヘキサン溶液で1.2mL相当、0.123g、1.92mmolを添加した。得られた混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで、-78°Cまで冷却し、THF3mL中のシアン化物100.239g、0.713mmolの溶液を添加した。混合物を-78°Cで30分間撹拌し、臭化物110.41g、1.46mmolの溶液を添加した。反応混合物を-78°Cで1時間、次いで、0°Cで1時間撹拌した。それを飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し1、次いで、10酢酸エチル/ヘキサン、シアン化物の混合物120.298g、79の収率を得た。主要異性体:C29H56NO2Si2[M-Et]に対して計算された精密質量:506.3850、実測値:506.3848。8S,20S,22ξ-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-22-ホルミル-25-[トリエチルシリルオキシ]-コレスタン13-10°Cで、ジクロロメタン4mL中のシアン化物120.3g、0.56mmolの溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン中1.5M、0.56mL、0.119g、0.84mmolを添加した。反応混合物を-10°Cで1時間撹拌し、次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液5mLでクエンチした。水相をジクロロメタンで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し3酢酸エチル/ヘキサン、アルデヒドの混合物130.228g、76の収率を得た。主要異性体:C31H62O3Si2H[MH]に対して計算された精密質量:539.4316、実測値:539.4312。8S,20S,22ξ-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-22-ヒドロキシメチル-25-[トリエチルシリルオキシ]-コレスタン140°Cで、メタノール4mL中のアルデヒド130.23g、0.427mmolの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.2g、5.29mmolを添加した。反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し3、次いで、10酢酸エチル/ヘキサン、無色油としてアルコールの混合物140.16g、70の収率を得た。主要異性体:微量異性体可視シグナル:C31H64O3Si2Na[MNa]に対して計算された精密質量:563.4292、実測値:563.4313。8S,20S,22ξ-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-22-[p-トルエンスルホニルオキシ]メチル-25-[トリエチルシリルオキシ]-コレスタン15-20°Cで、乾燥ピリジン3mL中のアルコール140.16g、0.3mmolの混合物に、ピリジン1mL中の塩化トシル0.3g、1.57mmolの溶液を添加した。反応混合物を-20°Cで1時間、および4°Cで18時間撹拌した。次いで、それを飽和CuSO4水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。混合有機相を乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し3、次いで、5酢酸エチル/ヘキサン、トシラートの混合物150.17g、83の収率を得た。主要異性体:C38H70O5SSi2Na[MNa]に対して計算された精密質量:717.4380、実測値:717.4363。8S,20S,22ξ-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-22-メチル-25-[トリエチルシリルオキシ]-コレスタン160°Cで、乾燥ジエチルエーテル5mL中のトシラート150.17g、0.24mmolの溶液に、LiAlH40.2g、5.26mmolを添加した。反応混合物を4°Cで20時間撹拌した。過剰なLiAlH4を水で分解した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し3、次いで、5酢酸エチル/ヘキサン、生成物の混合物1696mg、75の収率を得た。主要異性体:C29H59O2Si2[M-Et]に対して計算された精密質量:495.4054、実測値:495.4058。8S,20S,22R-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール17および8S,20S,22S-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール180°Cで、THF3mL中の化合物1696.4mg、0.184mmolの溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムTHF中1.0M、1mL、1mmolを添加した。反応混合物を4°Cで20時間撹拌し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出液を乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し30酢酸エチル/ヘキサン、それぞれ、2:1の比率でジオール17および18の混合物55mg、99の収率を得た1HNMRに基づく。異性体を酢酸エチルからの結晶化によって分離し、X線分析によって絶対配置を決定した。2回の結晶化後に異性体17の純粋結晶38.9mgを得、ジオール17の22R絶対配置を決定した。第2の結晶化後に、濾液から少量の異性体22Rを含有するジオール1822S16.4mgを得た。17:融点133~134°CEtOAc;[α]D32.5c1.0,CHCl3;C19H36O2Na[MNa]に対して計算された精密質量:319.2613、実測値:319.2623。18:C19H36O2Na[MNa]に対して計算された精密質量:319.2613、実測値:319.2605。20S,22R-デス-A,B-22-メチル-25-[トリエチルシリルオキシ]-コレスタン-8-オン19Aジクロロメタン0.5mL中の4-メチルモルホリンオキシド36mg、0.307mmolの溶液に、分子篩4Å60mgを添加した。混合物室温で15分間撹拌し、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム3mg、8.54μmol、続いて、ジクロロメタン400300μL中のジオール1715mg、0.051mmolの溶液を添加した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をWatersシリカSep-Pakカートリッジ2gに通して濾過し、それをさらに酢酸エチルで洗浄した。溶媒の除去後、無色油としてケトン15mgを得た。-40°Cで、ジクロロメタン2mL中のケトン15mg、0.051mmolおよび2,6-ルチジン110μL、0.101g、0.94mmolの溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル60μL、70mg、0.265mmolを滴下添加した。反応混合物を-40°Cで15分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をWatersシリカSep-Pakカートリッジ5gに通した。ヘキサン/酢酸エチル0.5、次いで、1での溶出によって、保護されたケトン19A14mg、68の収率を得た。20S,22S-デス-A,B-22-メチル-25-[トリエチルシリルオキシ]-コレスタン-8-オン19Bジクロロメタン0.5mL中の4-メチルモルホリンオキシド51mg、0.435mmolの溶液に、分子篩4Å60mgを添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム7mg、0.02mmol、続いて、ジクロロメタン400300μL中のジオール1814.3mg、0.048mmolの溶液を添加した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をWatersシリカSep-Pakカートリッジ2gに通して濾過し、それをさらに酢酸エチルで洗浄した。溶媒の除去後、無色油としてケトン15mgを得た。-40°Cで、ジクロロメタン2mL中のケトン15mg、0.051mmolおよび2,6-ルチジン80μL、74mg、0.69mmolの溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル40μL、46mg、0.176mmolを滴下添加した。反応混合物を-40°Cで15分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をWatersシリカSep-Pakカートリッジ5gに通した。ヘキサン/酢酸エチル1での溶出によって、保護されたケトン19B14.4mg、73の収率を得た。C25H48O2SiNa[MNa]に対して計算された精密質量:431.3321、実測値:431.3316。20S,22R-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3IIA-30°Cで、無水THF400μL中のホスフィンオキシド2050mg、86μmolの撹拌溶液に、フェニルリチウムジ-n-ブチルエーテル中1.8M、45μL、6.8mg、0.081mmolを添加した。30分後、混合物を-78°Cまで冷却し、無水THF300200μL中のケトン19A14mg、34μmolの予冷した溶液を添加した。反応混合物をアルゴン下で、-78°Cで4時間、次いで、4°Cで19時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をWatersシリカSep-Pakカートリッジ5gに通した。カートリッジをヘキサンおよび酢酸エチル/ヘキサン1:99で洗浄し、保護されたビタミン21A23.89mg、90の収率を得た。UVヘキサン中λmax263.0,253.0,245.0nm;C46H88O3Si3Na[MNa]に対して計算された精密質量ESI:795.5939、実測値:795.5946。保護されたビタミン21A23.89mg、30.9μmolをTHF4mLおよびアセトニトリル3mL中に溶解した。0°Cで、アセトニトリル中の水性48HFの溶液1:9の比率、4mLを添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。混合有機相を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。残渣を2mLのヘキサン/酢酸エチル7:3で希釈し、WatersシリカSep-Pakカートリッジ5gに通した。ヘキサン/酢酸エチル7:3、次いで、1:1での溶出によって、粗生成物IIAを得た。ビタミンIIAを、順相HPLC[9.4×250mmZorbaxシリカカラム、4mL/分、ヘキサン/2-プロパノール85:15溶媒系、Rt=7.9分]および逆相HPLC[9.4×250mmZorbaxRX-C18カラム、3mL/分、メタノール/水85:15溶媒系、Rt=14.7分]によってさらに精製し、純粋化合物IIA10.285mg、77の収率を得た。融点117°CEt2O;UVEtOH中λmax261.5,252.0,244.5nm;C28H46O3Na[MNa]に対して計算された精密質量:453.3345、実測値:453.3329。20S,22S-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3IIB-30°Cで、無水THF400μL中のホスフィンオキシド2055mg、86μmolの撹拌溶液に、フェニルリチウムジ-n-ブチルエーテル中1.83M、50μL、7.7mg、0.091mmolを添加した。30分後、混合物を-78°Cまで冷却し、無水THF300200μL中のケトン19B14.4mg、35μmolの予冷した溶液を添加した。反応混合物をアルゴン下で、-78°Cで4時間、次いで、4°Cで19時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をWatersシリカSep-Pakカートリッジ5gに通した。カートリッジをヘキサンおよび酢酸エチル/ヘキサン2:98で洗浄し、保護されたビタミン21B23.618mg、87の収率を得た。UVヘキサン中λmax263.0,253.5,245.5nm;保護されたビタミン21B23.518mg、30.5μmolをTHF4mLおよびアセトニトリル3mL中に溶解した。0°Cで、アセトニトリル中の水性48HFの溶液1:9の比率、4mLを添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。混合有機相を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。残渣を2mLのヘキサン/酢酸エチル7:3で希釈し、WatersシリカSep-Pakカートリッジ5gに通した。ヘキサン/酢酸エチル7:3、次いで、1:1での溶出によって、粗生成物IIBを得た。ビタミンIIBを、順相HPLC[9.4×250mmZorbaxシリカカラム、4mL/分、ヘキサン/2-プロパノール85:15溶媒系、Rt=7.3分]および逆相HPLC[9.4×250mmZorbaxRX-C18カラム、3mL/分、メタノール/水85:15溶媒系、Rt=11.7分]によってさらに精製し、ビタミンIIB6.56mg、50の収率およびその22Rエピマー2.92mg、22の収率を得た。UVEtOH中λmax261.5,252.5,245.0nm;C28H46O3[M]に対して計算された精密質量:430.3447、実測値:430.3447。実施例1B:20R,22S-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3および20R,22R-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の合成スキーム4および5に示す方法を使用して、式I、式II、式IIC、および式IIDの化合物を調製した。スキーム4に示すように、化合物4をDMSO中のシアン化ナトリウムと反応させ、シアン化物22を得た。次いで、シアノ化合物22を、n-ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンの混合物の存在下で、4-ブロモ-2-メチル-1-トリエチルシリルオキシブタン11で処理し、化合物23を得た。化合物23のシアノ基を、ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウムで処理することによって、対応アルデヒド24に変換した。次いで、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを使用して、アルデヒド24をアルコール25に還元した。次いで、化合物25の遊離ヒドロキシル基をピリジン中の塩化トシルと反応させ、還元剤として水素化アルミニウムリチウムを使用して、得られたトシル保護化合物26を対応アルカン27に還元した。次いで、THF中のフッ化テトラブチルアンモニウムを使用して、トリエチルシリル保護ジヒドロキシ化合物27を脱保護し、そのようにして得られたジオールのラセミ混合物を、酢酸エチルからの結晶化によって分離し、2つの別々の異性体である、22Sジオール28および22Rジオール29を得た。次いで、ジオール28および29のそれぞれを別々に酸化させTPAP/4-MMOまたはPDC/PPTS、それぞれ、ケトンを生成した。各ケトンを独立して、ジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルおよび2,6-ルチジンでさらに処理し、トリエチルシリル保護ケトン22S化合物30Aまたは22R化合物30Bを得た。スキーム4aNaCN、DMSO22、97b1.n-BuLi、DIPA、THF;2.1123、93cDIBAL、トルエン、DCM24、79dNaBH4、MeOH25、71eTosCl、ピリジン26、92fLiAlH4、DEE27、80g1.TBAF、THF28および29、99;2.EtOAcからの結晶化h1.PDC、PPTS、DCM;2.TESOTf、2,6-ルチジン、DCM30A、53i1.分子篩4Å、4-MMO、TPAP、DCM;2.TESOTf、2,6-ルチジン、DCM30B、95スキーム5は、化合物30Aまたは30Bの化合物IICまたはIIDへの変換を図示する。スキーム5に示すように、フェニルリチウムの存在下で、ホスフィンオキシド化合物20と、保護されたGrundmannケトン化合物30Aまたは30BのWittig-Horner縮合を実施した。最後に、フッ化水素酸の存在下で、化合物31Aまたは31B中のヒドロキシ基の脱保護によって、標的化合物化合物IICまたはIIDを生成した。スキーム5jPhLi、THF、2031A、9031B、91kHF、MeCN、THFIIC、79IID、788S,20S-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-シアノメチル-プレグナン22乾燥DMSO8mL中のトシラート40.84g、1.75mmolの溶液に、シアン化ナトリウム2g、41mmolを添加した。得られた混合物を90°Cで3時間撹拌し、次いで、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合有機相を乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し10酢酸エチル/ヘキサン、無色油としてシアン化物220.57g、97の収率を得た。[α]D16.6°c1.0,CHCl3;C20H37ONSiMに対して計算された精密質量:335.2644、実測値:335.2656。8S,20R,22ξ-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-22-シアノ-25-[トリエチルシリルオキシ]-コレスタン230°Cで、THF4mL中のジイソプロピルアミン0.6mL、0.43g、4.25mmolの溶液に、n-ブチルリチウムヘキサン中1.6M、2.7mL、0.28g、4.32mmolを添加した。得られた混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで、-78°Cまで冷却し、THF5mL中のシアン化物220.57g、1.70mmolの溶液を添加した。混合物を-78°Cで30分間撹拌し、臭化物110.96g、3.42mmolの溶液を添加した。反応混合物を-78°Cで1時間、次いで、0°Cで1時間撹拌した。それを飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。混合有機相を塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し1.5、3、および10酢酸エチル/ヘキサン、シアン化物の混合物230.85g、93の収率を得た。主要異性体:微量異性体可視シグナル:C31H61NO2Si2Na[MNa]に対して計算された精密質量:558.4139、実測値:558.4141。8S,20R,22ξ-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-22-ホルミル-25-[トリエチルシリルオキシ]-コレスタン24-10°Cで、ジクロロメタン10mL中のシアン化物230.81g、1.51mmolの溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン中1.5M、1.4mL、0.3g、2.1mmolを添加した。反応混合物を-10°Cで1時間撹拌し、次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液5mLでクエンチした。水相をジクロロメタンで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し3酢酸エチル/ヘキサン、アルデヒドの混合物240.64g、79の収率を得た。主要異性体:微量異性体可視シグナル:C31H62O3Si2Na[MNa]に対して計算された精密質量:561.4135、実測値:561.4139。8S,20R,22ξ-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-22-ヒドロキシメチル-25-[トリエチルシリルオキシ]-コレスタン250°Cで、メタノール10mL中のアルデヒド240.64g、1.19mmolの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.44g、11.63mmolを添加した。反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し3、10酢酸エチル/ヘキサン、無色油としてアルコールの混合物250.46g、71の収率を得た。主要異性体:微量異性体可視シグナル:C31H64O3Si2Na[MNa]に対して計算された精密質量:563.4292、実測値:563.4298。8S,20R,22ξ-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-22-メチル-25-[トリエチルシリルオキシ]-コレスタン27-20°Cで、乾燥ピリジン4mL中のアルコール250.46g、0.85mmolの混合物に、ピリジン2mL中の塩化トシル0.66g、3.46mmolの溶液を添加した。反応混合物を-20°Cで1時間、および4°Cで18時間撹拌した。次いで、それを飽和水性CuSO4溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出した。混合有機相を乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し3酢酸エチル/ヘキサン、トシラートの混合物260.54g、92の収率を得た。0°Cで、乾燥ジエチルエーテル10mL中のトシラート260.53g、0.76mmolの溶液に、LiAlH40.4g、10.53mmolを添加した。反応混合物を4°Cで20時間撹拌した。過剰なLiAlH4を水で分解した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し3酢酸エチル/ヘキサン、生成物の混合物270.32g、80の収率を得た。主要異性体:微量異性体可視シグナル:C31H64O2Si2Na[MNa]に対して計算された精密質量:547.4343、実測値:547.4355。8S,20R,22S-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール28および8S,20R,22R-デス-A,B-22-メチル-コレスタン-8,25-ジオール290°Cで、THF3mL中の化合物270.31g、0.59mmolの溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムTHF中1.0M、3.4mL、3.4mmolを添加した。反応混合物を4°Cで20時間撹拌し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出液を乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し10、50酢酸エチル/ヘキサン、それぞれ、2:1の比率で、ジオール28および29の混合物0.17g、99の収率を得た1HNMRに基づく。異性体を酢酸エチルからの結晶化によって分離し、X線分析によって絶対配置を決定した。第1の結晶化後に異性体28の純粋結晶96mgを得、ジオール28の22S絶対配置を決定した。第1の結晶化後に、濾液から他の異性体29の純粋結晶44.6mgを得、ジオール29の22R絶対配置を決定した。第2の結晶化後に、濾液からジオール28の純粋結晶16mgの第2のバッチを得た。28:[α]D15.4°c1.0,CHCl3;融点147~148°CEtOAc;C19H36O2NaMNaに対して計算された精密質量:319.2613、実測値:319.2621。29:[α]D34.0°c1.0,CHCl3;融点108~110°CEtOAc;C19H36O2NaMNaに対して計算された精密質量:319.2613、実測値:319.2619。20R,22S-デス-A,B-22-メチル-25-[トリエチルシリルオキシ]-コレスタン-8-オン30A乾燥ジクロロメタン5mL中のジオール2824.9mg、84μmolの溶液に、重クロム酸ピリジニウム0.18g、0.48mmolおよびピリジニウムp-トルエンスルホネート24mg、95μmolを一度に添加した。反応混合物を室温で1時間15分撹拌し、次いで、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。混合有機層を乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をWatersシリカSep-Pakカートリッジ2gに通した。ジクロロメタンでの溶出によって、ケトン23.6mgを得た。-40°Cで、乾燥ジクロロメタン2mL中のケトン23.6mgおよび2,6-ルチジン30μL、27.6mg、0.26mmolの溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル25μL、29.2mg、0.11mmolを滴下添加した。反応混合物を-40°Cで15分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をWatersシリカSep-Pakカートリッジ10gに通した。酢酸エチル/ヘキサン2:98、次いで、5:95での溶出によって、保護されたケトン30A18.2mg、2ステップにおいて53の収率を得た。[α]D-7.8°c1.0,CHCl3;C25H48O2SiNaMNaに対して計算された精密質量:431.3321、実測値:431.3318。20R,22R-デス-A,B-22-メチル-25-[トリエチルシリルオキシ]-コレスタン-8-オン30Bジクロロメタン0.25mL中の4-メチルモルホリンオキシド33mg、0.282mmol溶液に、分子篩4Å60mgを添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム2mg、5.7μmol、続いて、ジクロロメタン300250μL中のジオール2916mg、54μmolの溶液を添加した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をWatersシリカSep-Pakカートリッジ2gに通して濾過し、それを酢酸エチルでさらに洗浄した。溶媒の除去後、無色油としてケトン14.4mg、89の収率を得た。-40°Cで、ジクロロメタン2mL中のケトン14.4mg、49μmolおよび2,6-ルチジン20μL、18mg、0.17mmolの溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル20μL、23mg、88μmolを滴下添加した。反応混合物を-40°Cで15分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をWatersシリカSep-Pakカートリッジ5gに通した。酢酸エチル/ヘキサン1:99、次いで、2:98での溶出によって、保護されたケトン30B19mg、95の収率を得た。[α]D3.4c1.0,CHCl3;C23H43O2Si[M-Et]に対して計算された精密質量:379.3032、実測値:379.3032。20R,22S-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3IIC-30°Cで、無水THF500μL中のホスフィンオキシド2051mg、88μmolの撹拌溶液に、フェニルリチウムジ-n-ブチルエーテル中1.8M、50μL、7.56mg、90μmolを添加した。30分後、混合物を-78°Cまで冷却し、無水THF300200μL中のケトン30A17.9mg、44μmolの予冷した溶液を添加した。反応混合物をアルゴン下で、-78°Cで4時間、次いで、4°Cで19時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をWatersシリカSep-Pakカートリッジ5gに通した。カートリッジをヘキサンおよび酢酸エチル/ヘキサン1:99で洗浄し、保護されたビタミン31A30.66mg、90の収率を得た。UVヘキサン中λmax262.5,253.0,245.0nm;C46H88O3Si3Na[MNa]に対して計算された精密質量ESI:795.5939、実測値:795.5910。保護されたビタミン31A30.66mg、39.7μmolをTHF4mLおよびアセトニトリル3mL中に溶解した。0°Cで、アセトニトリル中の水性48HFの溶液1:9の比率、4mLを添加し、得られた混合物を室温で3.5時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。混合有機相を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。残渣を2mLのヘキサン/酢酸エチル7:3で希釈し、WatersシリカSep-Pakカートリッジ5gに通した。ヘキサン/酢酸エチル7:3、次いで、1:1での溶出によって、粗生成物IICを得た。ビタミンIICを順相HPLC[9.4×250mmZorbaxシリカカラム、4mL/分、ヘキサン/2-プロパノール85:15溶媒系、Rt=8.5分]および逆相HPLC[9.4×250mmZorbaxRX-C18カラム、3mL/分、メタノール/水85:15溶媒系、Rt=15.2分]によってさらに精製し、純粋化合物IIC13.52mg、79の収率を得た。UVEtOH中λmax261.5,252.0,244.5nm;C28H46O3Na[MNa]に対して計算された精密質量:453.3345、実測値:453.3358。20R,22R-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3IID-30°Cで、無水THF500μL中のホスフィンオキシド2054mg、93μmolの撹拌溶液に、フェニルリチウムジ-n-ブチルエーテル中1.8M、60μL、9.08mg、108μmolを添加した。30分後、混合物を-78°Cまで冷却し、無水THF300200μL中のケトン30B19mg、47μmolの予冷した溶液を添加した。反応混合物をアルゴン下で、-78°Cで4時間、次いで、4°Cで19時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をWatersシリカSep-Pakカートリッジ5gに通した。カートリッジをヘキサンおよび酢酸エチル/ヘキサン1:99で洗浄し、保護されたビタミン31B32.64mg、91の収率を得た。UVヘキサン中λmax262.5,253.0,245.0nm;C46H88O3Si3Na[MNa]に対して計算された精密質量ESI:795.5939、実測値:795.5916。保護されたビタミン31B32.64mg、42μmolをTHF4mLおよびアセトニトリル3mL中に溶解した。0°Cで、アセトニトリル中の水性48HFの溶液1:9の比率、4mLを添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。混合有機相を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。残渣を2mLのヘキサン/酢酸エチル7:3で希釈し、WatersシリカSep-Pakカートリッジ5gに通した。ヘキサン/酢酸エチル7:3、次いで、1:1での溶出によって、粗生成物IIDを得た。ビタミンIIDを、順相HPLC[9.4×250mmZorbaxシリカカラム、5mL/分、ヘキサン/2-プロパノール85:15溶媒系、Rt=6.5分]および逆相HPLC[9.4×250mmZorbaxRX-C18カラム、3mL/分、メタノール/水85:15溶媒系、Rt=13.2分]によってさらに精製し、純粋化合物IID15.28mg、78の収率を得た。ヘキサン/2-プロパノールからの結晶化後に、類似体IIDの純粋結晶を得、X線分析によって特性を決定した。融点159°Cヘキサン/2-プロパノール;UVEtOH中λmax261.5,252.5,244.5nm;C28H46O3[MNa]に対して計算された精密質量ESI:453.3345、実測値:453.3344。実施例2:生物活性ビタミンD受容体結合試験材料タンパク質源大腸菌BL21DE3CodonPlusRIL細胞内で、完全長組換えラット受容体を発現させ、2つの異なるカラムクロマトグラフィシステムを使用して均一になるまで精製した。第1のシステムは、このタンパク質上のC末端ヒスチジンタグを利用する、ニッケル親和性樹脂であった。この樹脂から溶出されたタンパク質を、イオン交換クロマトグラフィS-SepharoseFastFlowを使用してさらに精製した。精製されたタンパク質のアリコートを、液体窒素中で急速冷凍し、使用するまで-80°Cで保管した。結合アッセイで使用するために、このタンパク質を、0.1Chaps界面活性剤を含む、TEDK5050mMトリス、1.5mMEDTA、pH7.4、5mMDTT、150mMKClで希釈した。受容体タンパク質およびリガンド濃度を、添加した放射性標識リガンドの受容体への結合が20以下となるように最適化した。試験薬物非標識リガンドをエタノール中に溶解し、UV分光光度法を用いて濃度を決定した1,25OH2D3:モル吸光係数=18,200およびλmax=265nm;類似体:モル吸光係数=42,000およびλmax=252nm。最終濃度が1nMになるように、放射性標識3H-1,25OH2D3、約159Ci/mmoleをエタノール中に添加した。アッセイ条件放射性標識および非標識リガンドを、希釈した100μLのタンパク質に最終エタノール濃度≦10で添加し、混合し、結合平衡に到達するよう、氷上で一晩インキュベートした。翌日、各チューブに、100μLのヒドロキシルアパタイトスラリー50を添加し、10分間隔で30分間混合した。ヒドロキシルアパタイトを、遠心分離法によって収集し、次いで、0.5TitronX-100を含有するトリス-EDTA緩衝液50mMトリス、1.5mMEDTA、pH7.4で3回洗浄した。最終洗浄後、ペレットを、4mLのBiosafeIIシンチレーションカクテルを含有するシンチレーションバイアルに移し、混合し、シンチレーションカウンターに配置した。放射性標識リガンドのみを含有するチューブから、全結合量を決定した。HL-60の分化試験材料研究薬物研究薬物は、エタノールに溶解し、UV分光光度法を用いて濃度を決定した。細胞培養物中に存在するエタノールの最終濃度≦0.2を変化させることなく、一連の薬物濃度を試験することができるように、連続希釈物を調製した。細胞ヒト前骨髄球性白血病HL60細胞を、10ウシ胎仔血清を含有するRPMI-1640培地において増殖した。これらの細胞を、5CO2の存在下で、37°Cでインキュベートした。アッセイ条件HL60細胞を、1.2×105個細胞/mLで播種した。播種の18時間後、2つ組の細胞を薬物で処理した。4日後、これらの細胞を回収し、ニトロブルーテトラゾリウム還元アッセイを実施したCollinsetal.,1979;J.Exp.Med.149:969-974。合計200個の細胞をカウントし、細胞内黒~青色ホルマザン沈着物を含有した数を記録することによって、分化した細胞の比率を決定した。単球細胞への分化の検証は、食作用活性を測定することによって決定したデータは示さず。インビトロ転写アッセイルシフェラーゼレポータ遺伝子の上流の24-ヒドロキシラーゼ24OHase遺伝子プロモータを安定的に形質移入されたROS17/2.8骨細胞において、転写活性を測定したArbouretal.,1998。細胞に、様々な用量を投与した。投与の16時間後、細胞を回収し、照度計を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。RLU=相対ルシフェラーゼ単位。腸カルシウム輸送および骨カルシウム動員雄の離乳Sprague-Dawleyラットを、Diet110.47Ca飼料AEK油で1週間、続いて、Diet110.02CaAEK油で3週間飼育した。次いで、これらのラットを、0.47Caを含有する飼料で1週間、続いて、0.02Caを含有する飼料で2週間の飼育に切り替えた。投薬は、0.02カルシウム飼料の最終週中に開始した。ほぼ24時間毎に、4回連続して腹腔内用量を与えた。最終投与の24時間後、切断された頸部から血液を採取し、骨カルシウム動員の測定値として血清カルシウム濃度を決定した。小腸の反転腸管法を用いる腸カルシウム輸送分析のために、腸の最初の10cmも採取した。生物活性結果20S,22R-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3AGS-1は、図1に示すように、組換えビタミンD受容体への結合において、1,25-OH2D3とほぼ同等の有効性を示す。しかしながら、それは、培地中のHL-60細胞の分化の誘導において、1,25-OH2D3よりも実質的に強力である約300倍図2。同様に、それは、24-ヒドロキシラーゼ遺伝子の転写の増加において、1,25-OH2D3よりも40倍近い活性を示す図3。インビボ試験は、本化合物が骨カルシウム動員図4Aおよび4Bおよび腸カルシウム輸送図4Cの両方の促進において、1,25-OH2D3よりも強力であることを立証した。AGS-1は、細胞分化の誘導において、天然ホルモンよりも劇的に強力であり、天然ホルモンよりも大きいレベルまで骨カルシウム動員を刺激する独特の能力を有するため、種々の骨疾患のための有用な療法として役立つ可能性がある。一方で、20S,22S-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3AGS-2は、図5に示すように、組換えビタミンD受容体への結合において、1,25-OH2D3に対してより低い親和性を示した。それにもかかわらず、それは、有意な細胞分化および転写活性を有する。それは、培地中のHL-60細胞の分化の誘導において、1,25-OH2D3の活性の約1/10と低いだけである図6。同様に、それは、24-ヒドロキシラーゼ遺伝子の転写の増加において、1,25-OH2D3よりも約10倍活性が低い図7。インビボ試験は、AGS-2が、1,25-OH2D3と比較して、骨からカルシウムを動員する能力がはるかに低いことを立証した図8A。しかしながら、その腸カルシウム輸送活性は、1,25-OH2D3と同様であるか、またはより大きい図8B。その細胞分化活性に伴うAGS-2の腸特異的性質により、AGS-2は、クローン病またはセリアック病等の腸疾患における療法の候補になる。さらに、これらの化合物により、慢性腎不全を患う患者の続発性副甲状腺機能亢進症の治療における有用性が見出されるはずであり、なぜなら、副甲状腺増殖およびプレプロ副甲状腺遺伝子の転写を抑制する一方で、心臓、大動脈、および他の重要臓器の石灰化の恐れがあるため、これらの患者における正常よりも高い血清カルシウムの上昇は望ましくないためである。同様に、これらの化合物はまた、乳がん、結腸直腸がん、および前立腺がん等の悪性腫瘍の治療において、または多発性硬化症、ループス、関節リウマチ、1型糖尿病、および炎症性腸疾患等の自己免疫疾患の治療において有用であるはずである。これらはまた、移植片拒絶反応の予防においても有用であるはずである。20R,22S-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3SAG-1は、図9に示すように、組換えビタミンD受容体への結合において、1,25-OH2D3と同様であるか、またはわずかに低い有効性を示す。しかしながら、それは、培地中のHL-60細胞の分化の誘導において、1,25-OH2D3よりも強力である>3倍図10。それは、24-ヒドロキシラーゼ遺伝子の転写の増加において、1,25-OH2D3と同様であり図11、SAG-1との多少の細胞特異的な差が存在し得ることを示唆する。インビボ試験は、本化合物が、骨カルシウム動員の促進において、1,25-OH2D3よりも効力が低く図12Aおよび12B、腸カルシウム輸送において、1,25-OH2D3と同様の効力を示す図12Cおよび12Dことを立証した。したがって、SAG-1は、それが細胞特異的活性を有することを示す生物活性プロファイルを有し、インビボは、それが、天然ホルモンと比較してより大きい治療指数を有する可能性があることを示す。SAG-1は、腎機能障害を有する患者における続発性副甲状腺機能亢進症、乾癬および座瘡等の皮膚疾患、種々の種類のがん、骨疾患、ならびに考えられるいくつかの自己免疫疾患等、多くの疾患の潜在的な治療および予防に対して望ましい類似体である可能性がある。20R,22R-2-メチレン-19-ノル-22-メチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3SAG-2は、図13に示すように、組換えビタミンD受容体への結合において、1,25-OH2D3よりも低い有効性を示す。それは、また、培地中のHL-60細胞の分化の誘導において、1,25-OH2D3よりも低い効力を示す約1/3図14。それは、24-ヒドロキシラーゼ遺伝子の転写の誘導において、1,25-OH2D3の効力の約1/20と低い図15。インビボ試験は、本化合物が、骨カルシウム動員の促進図16Aおよび16Bおよび腸カルシウム輸送図16Cおよび16Dの両方の効果に関して、1,25-OH2D3よりも著しく低いことを立証した。したがって、SAG-2は、天然ホルモンと比較して全体的に低い効力を有するが、より大きい治療指数を有する可能性があることを示す、生物活性プロファイルを持つ。SAG-2は、腎機能障害を有する患者における続発性副甲状腺機能亢進症、乾癬および座瘡等の皮膚疾患、種々の種類のがん、骨疾患、ならびに考えられるいくつかの自己免疫疾患等、多くの疾患の潜在的な治療および予防に対して望ましい類似体である可能性がある。比較例:表1は、2-メチレン-19-ノル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3およびその20R異性体と比較した、本開示の化合物AGS-1、AGS-2、SAG-1、およびSAG-2に対する生物学的データを示す。前者の化合物は、それらが21位の炭素に付着するメチル基を有するという点で後者とは異なる。本AGSおよびSAG化合物は、2MD化合物と比較して、驚くべき、かつ予想外の生物活性を示す。2MD化合物は、極めて強力な正味の骨カルシウム動員活性を示す20R異性体における4.5mg/dL~20S異性体における9.3mg/dLに及ぶ。全く対照的に、AGS-2、SAG-1、およびSAG-2は全て、骨における正味のカルシウム血活性を示さない。AGS-1が正味の骨カルシウム動員に関して活性を示す一方で、本化合物は、また、ビヒクルよりも低い腸カルシウム血活性を示す2MD化合物とは異なり漿膜対粘膜の比率:-0.620R異性体および-0.920S異性体、正味の腸カルシウム輸送に対する有意な活性も示す漿膜対粘膜の比率:4.3。同様に、AGS-2は、2MD化合物と対照的に、有意な正味の腸カルシウム輸送を示す。したがって、AGS-2は、2MD化合物とは逆のカルシウム血活性プロファイルを示す。AGS-1は、HL-60アッセイ結果において、2MD化合物とはさらに区別される。具体的に、2MD化合物が、HL-60分化において、天然ホルモンよりも約1~27倍の活性がある一方で、AGS-1は、天然ホルモンよりも約300倍の活性がある。したがって、AGS-1は、2MDの20S異性体よりも少なくとも10倍の活性でありすなわち、300/27≒11、2MDの20R異性体よりも300倍超の活性があるすなわち、300/0.95≒320。本技術の化合物はまた、肥満の予防もしくは治療、脂肪細胞分化の阻害、SCD-1遺伝子転写の阻害、および/または動物対象における体脂肪の低減にも有用である。したがって、いくつかの実施形態では、肥満の予防もしくは治療、脂肪細胞分化の阻害、SCD-1遺伝子転写の阻害、および/または動物対象における体脂肪の低減に関する方法には、有効量の本化合物、または本化合物を含む医薬組成物を動物対象に投与することが含まれる。対象への本化合物または医薬組成物の投与は、脂肪細胞分化を阻害し、遺伝子転写を阻害し、および/または動物対象における体脂肪を低減する。1全ての化合物は、2-メチレン19-ノル化合物である。2Ki、nM。3EC50、nM。4同一アッセイにおいて測定された、天然ホルモンの1,25OH2D3に対する活性。相対活性=天然ホルモンの測定値/実施例の測定値。1よりも大きい比率は、実施例が天然ホルモンよりも活性であることを示す。5指定されている場合を除き、780pMの投与量mg/dL。6指定されている場合を除き、780pMの投与量における漿膜Ca2対粘膜Ca2の比率S/M。7260pMの投与量。8米国特許第5,843,928号およびJ.Med.Chem.1998,41,4662からのデータ。本技術は、例示のために本明細書に記載する実施形態に限定されず、以下の特許請求の範囲内に入る、それらの全てのかかる形態を包含することを理解されたい。"