癌細胞の生存度を低下させるのに有効な式の化合物またはその医薬上許容される塩と、癌細胞とを接触させることを含む哺乳類における癌の治療方法I[式中各R6、R8、R9およびR10は独立に、水素、ヒドロキシル、アルキル、Oアルキル、アルキルハロ、OCアルキル、またはハロ各R7は独立に水素、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリール]。各R6、R8、およびR9基が独立に、水素、OH、OCH3、CF3、CH3、OC2H5、OCCH3、F、Cl、またはBrである請求項1の方法。各R7基が独立に、水素、C2H5iPr、nPr、nBu、tBu、iBu、sBu、またはシクロヘキシルである請求項1または2の方法。各R10基が独立に、水素、OH、OCH3、CF3、CH3、OC2H5、OCCH3、F、Cl、またはBrである請求項13のいずれかの方法。各R6、R8、およびR9がOCCH3各R7がiプロピルおよび各R10がCH3である請求項14のいずれかの方法。化合物がアポゴシポールのプロドラッグである請求項15のいずれかの方法。癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、または白血病である請求項16のいずれかの方法。白血病が、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、または慢性骨髄性白血病である請求項7の方法。ゴシポール、アポゴシポール、アポゴシポール誘導体、テアフラビン、テアフラビン3’ガラート、テアフラバニン、ガロカテキン3ガラート、エピガロカテキン3ガラート、カテキン3ガラート、エピカテキン3ガラート、プルプロガリン誘導体、およびその混合物からなる群から選択される化学感作物質を、抗癌剤と組み合わせて対象に投与することを含む、対象における癌の治療方法。アポゴシポール誘導体が式の化合物またはその医薬上許容される塩である請求項9の方法I[式中各R6、R8、R9およびR10は独立に、水素、ヒドロキシル、アルキル、Oアルキル、アルキルハロ、OCアルキル、またはハロ各R7は独立に、水素、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリール]。各R6、R8、R9、およびR10基が独立に、水素、OH、OCH3、CF3、CH3、OC2H5、OCCH3、F、Cl、またはBrである請求項10の方法。各R7基が独立に、水素、C2H5iPr、nPr、nBu、tBu、iBu、sBu、またはシクロヘキシルである請求項10または11の方法。各R6、R8、およびR9がOCCH3各R7がiプロピルおよび各R10がCH3である請求項1013のいずれかの方法。化学感作物質および抗癌剤が同時に投与される請求項913のいずれかの方法。化学感作物質が抗癌剤よりも先に投与される請求項913のいずれかの方法。抗癌剤が、フラボピリドール、アドリアマイシン、エトポシド、タキソール、シスプラチンまたはそれらの組み合わせである請求項1015のいずれかの方法。プルプロガリン誘導体が5D1、1163、または1142である請求項9、または1416のいずれかの方法。癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、または白血病である請求項917のいずれかの方法。白血病が、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、または慢性骨髄性白血病である請求項18の方法。標的細胞のアポトーシスの誘導、カスパーゼ活性の調節、または細胞死の誘導に有効な式の化合物またはその医薬上許容される塩を、標的細胞と接触させることを含む、哺乳類におけるアポトーシスの誘導、カスパーゼ活性の調節、または細胞死の誘導のための方法:I[式中各R6、R8、R9およびR10は独立に、水素、ヒドロキシル、アルキル、Oアルキル、アルキルハロ、OCアルキル、またはハロ各R7は独立に、水素、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリール]。各R6、R8、R9、およびR10基が独立に、水素、OH、OCH3、CF3、CH3、OC2H5、OCCH3、F、Cl、またはBrである請求項20の方法。各R7基が独立に、水素、C2H5iPr、nPr、nBu、tBu、iBu、sBu、またはシクロヘキシルである請求項20の方法。各R6、R8、およびR9がOCCH3各R7がiプロピルおよび各R10がCH3である請求項20の方法。以下の工程を含むBcl2ファミリータンパク質の抗アポトーシス活性を阻害する物質の同定方法Bcl2阻害物質または標識化Bcl2阻害物質を同定する工程、ここで、該阻害物質はゴシポール、アポゴシポール、アポゴシポール誘導体、テアフラビン、テアフラビン3’ガラート、テアフラバニン、ガロカテキン3ガラート、エピガロカテキン3ガラート、カテキン3ガラート、エピカテキン3ガラート、およびプルプロガリン誘導体からなる群から選択される結合している阻害物質を候補物質と接触させる工程、ここで該候補物質はBcl2ファミリータンパク質の阻害が可能であると予測されるものであるおよび、該阻害物質のBcl2ファミリータンパク質からの解離を検出する工程、これによって、物質がBcl2ファミリータンパク質を阻害する物質であると同定される。Bcl2ファミリータンパク質がBclxL、Bcl2、Mcl1、BclW、またはBclBである請求項24の方法。阻害物質が標識化されている請求項24の方法。標識がフルオレセイン、フルオレセイン誘導体、クマリンまたはクマリン誘導体である請求項25の方法。標識がフルオレセインである請求項27の方法。化合物が同位体で標識化されている請求項26の方法。同位体が13C、15N、19F、または1Hである請求項29の方法。スペクトル技術が核磁気共鳴結合アッセイを含む請求項24の方法。スペクトル技術が蛍光偏光アッセイを含む請求項24の方法。詳細な説明本発明の化合物は、Bcl2タンパク質の受容体の拮抗に有用である。これらのタンパク質は通常の抗癌治療、例えば、放射療法または化学療法に対して癌細胞をより抵抗性にすることができる。したがって、これら細胞は死滅せず、増殖しうる。本明細書に記載の化合物によるかかるタンパク質の阻害によって、細胞の抗癌治療に対する抵抗性を減少または排除しうる。それゆえ、これらの化合物は化学感作物質として有用である。したがって、本発明の化合物は癌細胞を抗癌治療、例えば、放射療法または化学療法に対してより感受性にしうる。したがって、本発明は、Bcl2タンパク質とアポトーシス促進性Bcl2ファミリーメンバーのBH3ドメインとの複合体の形成を調節する方法を提供し、これら複合体の量または安定性を調節するのに有用な化合物を提供する。本発明は、本発明の化合物が抗アポトーシス性タンパク質BclxLに結合する能力を測定するためにスペクトル技術を用いて化合物をスクリーニングする方法を提供する。該方法により、その他の抗癌化合物と組み合わせて用いることが出来る化合物が同定される。様々な緑茶および黒茶ポリフェノール化合物を、核磁気共鳴結合アッセイ、蛍光偏光アッセイおよびコンピュータによるドッキング研究を組み合わせて用いることによりスクリーニングした。一つの態様において、本発明は、抗アポトーシス性タンパク質BclxLに結合し、そしてBcl2ファミリーの生存促進性メンバーとのその相互作用を阻害することを介して部分的に抗癌薬として作用しうる茶のポリフェノール類の活性を評価する方法を提供する。別の態様において、本発明はBclxLのBH3への結合を有効に調節することが出来る化合物の同定方法を提供する。該方法は以下の工程を含む:BclxLBH3複合体の形成に好適な条件下でBclxLとBH3とを接触させる工程BclxLBH3複合体と被験化合物とを接触させる工程および、被験化合物が、BclxLのBH3への結合を調節する能力を判定する工程、ここでBclxLのBH3への結合の調節は、被験化合物がBclxLのBH3への結合を調節する有効な化合物であることを示す。別の態様において、本発明は、Bcl2ファミリータンパク質例えば、BclxL、Bcl2、Mcl1BclW、またはBclBの結合を有効に調節しうる物質の同定方法を提供し、該方法は、Bcl2阻害物質または標識化Bcl2阻害物質を同定する工程を含み、ここで該阻害物質は表1、2、3に挙げる化合物およびアポゴシポール誘導体からなる群から選択される。該方法は、Bcl2阻害物質または標識化Bcl2阻害物質を同定する工程ここで該阻害物質はゴシポール、アポゴシポール、アポゴシポール誘導体、テアフラビン、テアフラビン3’ガラート、テアフラバニン、ガロカテキン3ガラート、エピガロカテキン3ガラート、カテキン3ガラート、エピカテキン3ガラート、およびプルプロガリン誘導体からなる群から選択される、Bcl2ファミリータンパク質と該阻害物質とを、Bcl2ファミリータンパク質との複合体形成に好適な条件下で接触させる工程該Bcl2阻害物質複合体と被験化合物とを接触させる工程およびBclxLの阻害物質への結合を調節する被験化合物の能力を判定する工程ここで、Bcl2タンパク質の阻害物質化合物への結合の調節は、被験化合物がBcl2の阻害物質化合物への結合の調節に有効な化合物であることを示す。別の態様において、本発明は、癌の治療のための伝統的な化学療法の有効性を向上させるために、癌細胞を感作するのに有用なポリフェノール化合物を提供する。別の態様において、本発明は、アポゴシポールまたはそのアナログの、単独で、または抗癌剤と組み合わせての癌の治療のための使用を提供する。別の態様において、本発明は、プルプロガリンまたはそのアナログの、単独で、または抗癌剤と組み合わせての癌の治療のための使用を提供する。別の態様において、本発明は、黒茶または緑茶由来のポリフェノールの、単独で、または抗癌剤と組み合わせての癌の治療のための使用を提供する。別の態様において、本発明はポリフェノールの癌予防薬としての使用を提供する。本発明に記載するポリフェノール化合物は、癌例えば、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、および白血病の発症の確立が高いと疑われる患者に投与され、患者がかかる癌を発症する可能性を低減させうる。本発明において、緑茶および黒茶由来のポリフェノールを試験した。緑茶はCameliaSinensisの未発酵の葉から生産され、ポリフェノールカテキンとして知られるはその主な化学成分を構成する。エピカテキン、エピカテキン3ガラート、エピガロカテキン、およびエピガロカテキン3ガラートが緑茶に含まれる主なカテキンである。黒茶は、ポリフェノールの、テアフラビン等の重合生成物への高度な酵素酸化によって作られる。テアフラビン、テアフラビン3ガラート、テアフラビン3’ガラート、およびテアフラビン33’ジガラートが黒茶における主なテアフラビン類である。さらに、本発明は、茶の抗癌活性と、Bcl2ファミリーの抗アポトーシス性タンパク質例えば、BclxLおよびBcl2とのその相互作用を相関させる方法を提供する。さらに、本発明は、茶の抗癌活性とBcl2ファミリーの抗アポトーシス性タンパク質例えば、BclxLおよびBcl2とのその相互作用を関連させる方法を提供する。別の態様において、本発明は、抗癌活性について化合物をスクリーニングする方法を提供し、そして、以下に記載のアッセイを用いる薬理学モデルを用いて、本発明の化合物が癌治療を補助しうることを判定する方法を提供する。本発明はまた、本明細書に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。さらに、本発明は、その他の既知の抗癌化合物と組み合わせての本明細書に開示の化合物の使用を提供する。本発明は、治療を必要とする哺乳類に、有効量の本明細書に記載の化合物、別の抗癌化合物と組み合わせた本明細書に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む癌の治療方法を提供する。さらに、本発明は、癌の予防方法またはかかる癌を患者が発症しうる可能性を低下させる方法を提供し、該方法は、治療を必要とする哺乳類に、有効量の本明細書に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む。特に断りのない限り以下の定義を用いるハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどは、直鎖状と分枝状の基の両方を含むしかし個々の基についての、例えば、プロピルという言及は、直鎖状基のみを含み、分枝状異性体、例えばイソプロピルは具体的に言及される。アリールは、フェニル基、または約9から10の環原子を有し少なくとも1つの環が芳香族であるオルト縮合二環式炭素環基をいう。ヘテロアリールは、炭素および1から4のヘテロ原子それぞれ非ペルオキシド酸素、硫黄およびNからなる群から選択され、ここで、Xは存在しないか、またはH、O、アルキル、フェニルまたはベンジルからなる5または6の環原子を含む単環式芳香族環の環炭素を介して結合した基、およびそれに由来する約8から10の環原子のオルト縮合二環式ヘテロ環基であり、特に、ベンズ誘導体またはプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジ基がそれに縮合することにより生ずるものである。具体的には、アルキルの語は、炭素原子数が1から6の分枝状または非分枝状飽和炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、tブチル、ペンチル等である。本明細書において好ましいアルキル基は炭素原子数1から6のもの、例えば、メチル、エチル等である。本明細書において用いるシクロアルキルの語は、炭素原子数3から8、好ましくは、3、5または6の環状アルキル基である。本明細書において用いるシクロアルキレンの語は、二価環状アルキレン基をいい、典型的には、3、5、6、または8員環である。本明細書において用いるアルコキシの語は、末端エーテル単結合を介して結合したアルキル基をいい、即ちアルコキシ基は、Rが上記のアルキルであるORと定義できる。低級アルコキシ基は、炭素原子数1から6のアルコキシ基をいう。本明細書において用いるアリールの語は、典型的には、少なくとも1つの環が芳香族である6または10員環の芳香族炭素環をいう。当業者であれば、不斉中心を有する本発明の化合物は、光学活性形態およびラセミ形態にて存在および単離しうることを理解するであろう。化合物のなかには多形を示すものもあり得る。本発明は、本明細書に記載の有用な性質を有する、あらゆる本発明の化合物のラセミ、光学活性、多型、または幾何異性形態、あるいはその混合物を含むことを理解されたい。当該技術分野において、光学活性形態をいかにして調製するか、そして本明細書に記載の標準的試験または当該技術分野において周知の類似の試験を用いて抗癌活性をいかにして判定するかは周知である。基、置換基および範囲について以下に挙げる具体的かつ好ましい値は、単に例示の目的であるそれらは基および置換基について規定されるその他の値あるいは規定される範囲内の別の値を排除するものではない。具体的には、アルキルは以下のいずれかであり得る:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、ペンチル、3ペンチル、またはヘキシルシクロアルキルは以下のいずれかであり得る:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルOアルキルは以下のいずれかであり得る:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、secブトキシ、ペントキシ、3ペントキシ、またはヘキシルオキシ。本発明の実施に有用な具体的化合物を表1および表2に挙げる。表1表2黒茶または緑茶から単離されるポリフェノールの非限定的な例としては以下が含まれる:カテキン、例えば、エピカテキン、エピカテキン3ガラート、エピガロカテキン、エピガロカテキン3ガラート等テアフラビン、例えば、テアフラビン、テアフラビン3ガラート、テアフラビン3’ガラート、テアフラビン33’ジガラート等。別の具体的な本発明の化合物にはプルプロガリンおよびその誘導体、例えば、表3に示す化合物が含まれる。表3プルプロガリン誘導体本発明の実施に有用なさらなる化合物には以下が含まれる:例えば、正常細胞に対しては毒性が低いが、癌細胞に対しては、ゴシポールと同様の細胞毒性を有する化合物であるアポゴシポールおよびアポゴシポールのアナログ。かかるアナログは、BclxL2に対する強度および選択性が増強している。本発明のアナログ化合物は式Iを有するか、またはその医薬上許容される塩であるI[式中各R6、R8、R9およびR10は独立に、水素、ヒドロキシル、アルキル、Oアルキル、アルキルハロ、OCアルキル、またはハロ各R7は独立に、水素、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリール]。具体的なR6、R8、R9基は独立に、水素、OH、OCH3、CF3、CH3、OC2H5、OCCH3、F、Cl、またはBrである。具体的なR7基は独立に、水素、C2H5iPr、nPr、nBu、tBu、iBu、sBu、シクロヘキシルである。具体的なR10基は独立に、水素、OH、OCH3、CF3、CH3、OC2H5、OCCH3、F、Cl、またはBrである。具体的な本発明の化合物は式を有し、ここでR6、R8、R9はそれぞれアセテートCH3R7はiPrおよびR10はCH3である。この化合物はアポゴシポールの経口投与用のプロドラッグとしても有用である。別の態様において、本発明の化合物は式の化合物であってR6基の1つが水素以外の基であるものも含む。本明細書において用いる、患者の語は、本発明の方法によって治療すべき生物をいう。かかる生物としては、これに限定されないが、ヒトが挙げられる。本発明において、対象の語は一般に、Bcl2ファミリータンパク質の過剰発現によって特徴づけられる疾患の治療を受ける、または治療を受けた個体をいう。本明細書において用いる、抗癌剤または化学療法抗癌剤の語は、癌の治療に用いられるあらゆる化学療法化合物、放射療法、および外科技術をいう。本発明の実施に有用な抗癌薬としては、緊張性薬剤または癌化学療法薬剤が挙げられる。本発明の実施に有用な緊張性薬剤の非限定的な例としては、低分子、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド疑似体peptidomimetics、核酸分子、細胞およびウイルスが挙げられる。非限定的な例として、本発明に有用な細胞毒性薬剤としては、細胞毒性低分子、即ち、典型的にはDNAに関連する過程を標的とする化合物、例えば、ドキソルビシン、ドセタキセル、トラスツズマブ、シクロホスファミド、メルファラン、マイトマイシンC、ビゼレシン、シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、ミトキサントロン、SN38、Et743、アクチノマイシンD、ブレオマイシン、TLK286等抗菌性ペプチド、例えば以下に記載するものアポトーシス促進性ポリペプチド、例えば、カスパーゼおよび毒素、例えば、カスパーゼ8ジフテリア毒素A鎖、緑膿菌外毒素A、コレラ毒素、リガンド融合毒素、例えば、DAB389EGF、トウゴマ毒素および細胞毒性細胞、例えば細胞障害性T細胞等が挙げられる。例えば、Martinetal、CancerRes、603218Kreitmanetal、Blood、90252Allametal、CancerRes、572615およびOsborneetal、CancerJSciAm、2175を参照されたい。本発明での使用に好適なさらなる抗癌化学療法薬剤としては、これらに限定されないが、タキサン、例えば、ドセタキセルおよびパクリタキセルアントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン等アルキル化剤ビンカアルカロイド代謝拮抗剤白金薬剤、例えば、シスプラチンまたはカルボプラチンステロイド、例えば、メトトレキサート抗生物質、例えば、アドリアマイシンイソファミドまたは選択的エストロゲン受容体調節因子抗体、例えば、トラスツズマブ等が挙げられる。ドキソルビシンは一般によく用いられている癌化学療法薬剤であり、例えば、乳癌の治療に有用であるHarrisetal、CancerPrinciplesandPracticeofOncology前掲、1997。さらに、ドキソルビシンは抗血管形成活性を有しSteiner、AngiogenesisKeyprinciplesScience、technologyandmedicinepp449454、その活性が癌の治療におけるその有効性に寄与し得る。アルキル化剤、例えば、メルファランまたはクロランブシルは本発明の併用治療に有用な癌化学療法薬剤である。同様に、ビンカアルカロイド、例えば、ビンデシン、ビンブラスチンまたはビノレルビンあるいは代謝拮抗剤、例えば、5フルオロウラシル、5フルオロウリジンまたはそれらの誘導体は本発明の併用療法に有用な癌化学療法薬剤である。白金薬剤は本発明の併用療法に有用な化学療法薬剤である。かかる白金薬剤は例えばCrown、SeminarsinOncol、2828に記載の、例えば、シスプラチンまたはカルボプラチンであり得る。本発明の併用療法に有用な化学療法薬剤としてはこれらに限定されないが、メトトレキサート、マイトマイシンC、アドリアマイシン、イホスファミドおよびアンサマイシンが挙げられる。乳癌およびその他のホルモン依存性癌の治療に用いられる癌化学療法薬剤は、エストロゲンの作用を拮抗する薬剤としても使用し得、例えば、選択的エストロゲン受容体修飾因子または抗エストロゲンが挙げられる。選択的エストロゲン受容体調節因子である、タモキシフェンは乳癌の治療のための本発明の併用療法に利用できる癌化学療法薬剤である。本発明の併用療法に有用な別のタイプの治療薬は抗体、例えばヒト化モノクローナル抗体である。非限定的な例としては、抗上皮成長因子受容体2抗体が挙げられる。トラスツズマブはHER2neuを過剰発現する乳癌の治療のために本発明の組み合わせに有用なさらなる治療薬である。本発明に有用な別の治療薬は、本明細書において用いる場合、直接または間接的に細胞死を促進するいずれかの分子である細胞毒性薬剤でもありうる。具体的な抗癌薬としては、フラボピリドール、アドリアマイシン、VP16、タキソール、シスプラチン等が挙げられる。化合物が安定な非毒性の酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性の場合は、化合物の塩としての投与が適当であり得る。医薬上許容される塩の例は、生理的に許容される陰イオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、αケトグルタル酸塩、およびαグリセロリン酸塩などである。好適な無機塩も形成され得、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩が挙げられる。医薬上許容される塩は当該技術分野において周知の標準的手順を用いて得ることが出来、例えば十分に塩基性の化合物、例えば、アミンを生理的に許容される陰イオンを与える好適な酸と反応させることにより得ることが出来る。カルボン酸のアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属塩も作ることが出来る。本発明の実施に有用な化合物は医薬組成物として選択された投与経路、即ち、経口または非経口、静脈内、筋肉内、局所または皮下経路に応じた様々な形態に製剤し、哺乳類宿主、例えば、ヒト患者に投与してもよい。したがって、化合物は全身投与してもよく、例えば、医薬上許容される媒体、例えば、不活性希釈剤または吸収可能な食用担体とともに経口投与してもよい。それらは殻の硬いまたは軟らかいゼラチンカプセルに封入してもよいし、圧縮して錠剤としてもよいし、患者の食事の食品に直接組み込んでもよい。経口治療的投与について、活性化合物は1以上の賦形剤と組み合わせて、消化可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で用いてもよい。かかる組成物および調製物は少なくとも01の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物のパーセンテージはもちろん変動させてもよく、好都合なことに所与の単位剤形の重量の約2から約60の間であってよい。かかる治療上有用な組成物における活性化合物の量は有効投与量レベルが得られるものである。錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等は以下のものを含んでいてもよい結合剤、例えば、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチン賦形剤、例えば、第二リン酸カルシウム崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび甘味料、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームあるいは香味料、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリーフレーバーを添加してもよい。単位剤形がカプセルの場合、それは上記タイプの物質に加えて、液体担体、例えば、植物油またはポリエチレングリコールを含んでいてもよい。その他の様々な物質が被覆として存在する場合もあるし、固体単位剤形の物理形態を修飾する場合もある。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルはゼラチン、ろう、セラックまたは糖等で被覆してもよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味料としてスクロースまたはフルクトース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、色素および香料、例えば、チェリーまたはオレンジフレーバーを含んでいてもよい。もちろん、単位剤形の調製にもちいる物質はいずれも使用する量において医薬上許容され、実質的に非毒性のものでなければならない。さらに、活性化合物は徐放調製物および装置に組み込んでもよい。活性化合物は注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液を水中に調製してもよく、所望により非毒性の界面活性剤を添加してもよい。分散液をグリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物ならびに油中に調製してもよい。貯蔵および使用の通常の条件下では、これら調製物には微生物の増殖の阻害のために保存料を含める。注射または注入に好適な薬理剤形には、無菌水溶液または分散液あるいは無菌注射可能または注入可能溶液または分散液の即時調製に適した活性成分を含む無菌粉末が含まれ、リポソームに封入されたものでもよい。何れの場合も、最終的な剤形は無菌、液体、かつ製造と貯蔵の条件下で安定なものであるべきである。液体の担体または媒体は溶媒または液体分散媒であり得、例えば、水、エタノール、ポリオール、植物油、非毒性グリセリルエステルおよびそれらの好適な混合物を含みうる。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散液の場合は所望の粒径の維持または界面活性剤の使用により維持されうる。微生物の作用の阻止は、様々な抗細菌および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、バッファーまたは塩化ナトリウムを含むのが好ましい。注射可能組成物の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中での使用によりもたらされうる。無菌注射可能溶液は、所望の量の活性化合物を適当な溶媒に所望により様々なその他の上記成分とともに組込み、次いでろ過滅菌することにより調製される。無菌注射可能溶液の調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製方法は減圧乾燥および凍結乾燥技術であり、それによって前もって無菌ろ過した溶液中に存在する活性成分とさらなる所望の成分の粉末が得られる。局所投与のためには、本発明の化合物を、それが液体の場合は純粋な形態で適用することができる。しかし、皮膚科学的に許容される担体と組み合わせた組成物または製剤として皮膚に投与するのが一般に望ましく、それは固体であっても液体であってもよい。有用な固体担体には、微細な固体、例えば、タルク、クレイ、微晶質セルロース、シリカ、アルミナ等が挙げられる。有用な液体担体には、水、アルコールまたはグリコールまたは水アルコールグリコール混合物が挙げられ、そのなかに本発明の化合物が有効レベルで、所望により非毒性界面活性剤の助けにより溶解または分散され得る。補助剤、例えば、香料およびさらなる抗菌剤を添加して所望の用途のための性質を最適にしてもよい。その結果得られる液体組成物は吸着剤パッドから適用されるか、絆創膏およびその他の包帯剤に浸透させて用いられるか、あるいはポンプ型またはエアゾールスプレーを用いて患部に噴霧される。増粘剤、例えば、合成高分子、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾セルロースまたは修飾ミネラル物質を液体担体とともに用いて、塗布可能なペースト、ゲル、軟膏、ソープ等を形成して、使用者の皮膚に直接塗布してもよい。式Iの化合物を皮膚に送達するのに用いることが出来る有用な皮膚用組成物の例は当該技術分野で知られている例えば、Jacquetetal、Geria、SmithetalおよびWortzmanを参照されたい。式Iの化合物の有用な用量はインビトロ活性と動物モデルにおけるインビボ活性を比較することにより決定できる。マウスおよびその他の動物の有効用量をヒトに外挿する方法は当該技術分野で知られている例えば、米国特許第4938949号参照。一般に、例えば、ローションなどの液体組成物中の式Iの化合物の濃度は、約0125重量、好ましくは約0510重量である。ゲルまたは粉末などの半固体または固体組成物中の濃度は、約015重量、好ましくは約0525重量である。治療での使用に必要な化合物、またはその活性な塩あるいは誘導体の量は、選択した特定の塩によってのみならず、投与経路、治療すべき症状の性質、および患者の年齢と状態によって変動し、最終的にはかかりつけの医師または臨床家の決定によるであろう。しかし一般に、好適な用量は約05~約100mgkg体重日の範囲、例えば、約10~約75mgkg体重日の範囲であり、例えば、3~約50mgkgレシピエントの体重日、好ましくは6~90mgkg日の範囲、もっとも好ましくは15~60mgkg日の範囲である。本発明の化合物は当該技術分野において公知の方法を用いて標識することができる。好ましい検出可能な基は蛍光基である。蛍光基は典型的には高い信号対雑音比を生じるので、検出手順において高い解像度と感度を提供する。好ましくは、蛍光基は波長が約300nmを超える、より好ましくは約350nmを超える、もっとも好ましくは約400nmを超える光を吸収する。蛍光基によって放射される光の波長は好ましくは約310nmを超え、より好ましくは約360nmを超え、もっとも好ましくは約410nmを超える。蛍光性の検出可能な部分は様々な構造分類から選択され、以下の非限定的な例を含む1および2アミノナフタレン、pp’ジアミノスチルベン、ピレン、四級フェナントリジン塩、9アミノアクリジン、pp’ジアミノベンゾフェノンイミン、アントラセン、オキサカルボシアニン、マロシアニン、3アミノエキレニン、ペリレン、ビスベンズオキサゾール、ビスpオキサゾリルベンゼン、12ベンゾフェナジン、レチノール、ビス3アミノピリジニウムpridinium塩、ヘレブリゲニンhellebrigenin、テトラサイクリン、ステロフェノール、ベンズイミダゾリルフェニルアミン、2オキソ3クロメン、インドール、キサンテン、7ヒドロキシクマリン、フェノキサジン、サリチレート、ストロファンチジン、ポルフィリン、トリアリールメタン、フラビン、キサンテン色素シアニン色素44ジフルオロ4ボラ3a4aジアザsインダセン色素および蛍光タンパク質。化合物は、自然にシグナルを放射するか、または好適な刺激の導入によってシグナルを生成する標識基によって標識することができる。標識としては、例えば、以下のような原子が挙げられる:例えば、13C、15N、19F、1H等。化合物は便宜に単位剤形にて投与される例えば、5~1000mg、便宜には10~750mg、もっとも便宜には、50~500mgの活性成分が単位剤形当たりに含まれる。理想的には、活性成分は、約05~約75μM、好ましくは、約1~50μM、もっとも好ましくは、約2~約30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与される。これは、例えば、活性成分の、所望により生理食塩水中の005~5溶液の静脈内注射により、または活性成分を約1100mg含むボーラスとしての経口投与により達成される。所望の血中レベルは、約00150mgkg時をもたらす連続注入または活性成分を約0415mgkg含む間欠的注入によって維持されうる。所望の用量は、単回用量において、または適宜の間隔、例えば、1日あたり分割用量を2、3、4または5以上の複数回用量として便宜に提供すればよい。分割用量自体をさらに分割してもよく、例えば、多数の不連続な緊密でない間隔を開けた投与にしてもよい例えば、吸入器からの複数回の吸入など。Sybylに備えられたFlexXソフトウェアによる、Bakペプチドとの複合体においてみられるBclxLの立体構造を用いたドッキング研究により、通常は複合体においてBakらせん状BH3ペプチドによって占有されている疎水性の深い裂け目中にゴシポールの最適位置があることが示された。本発明者らはゴシポールのとの両方の立体異性体をドッキングさせた。というのは、これらは以前の細胞に基づくアッセイにおいて異なる活性を示したからであり、細胞毒性薬剤としてゴシポールはゴシポールより十倍活性が高かった。スコアリング関数およびSybylのDOCKルーチンによる最小化後の分子間エネルギーによって測定した適合度は、ゴシポールの方がかなり良好でありゴシポールは327Kcalmolであるのに対し、ゴシポールは25Kcalmol、これら観察と一致した。ゴシポールの構造を示すが、ゴシポールの両方の立体異性体の全体的な位置づけは非常に類似している。ヒト腫瘍細胞に対する本発明の化合物の細胞毒性活性を評価するために、本発明者らはそれらの生理活性を2つの乳癌細胞株を用いてXTT色素排除アッセイによって試験したMCF7およびZR751。ゴシポールはMCF7およびZR751細胞に対して細胞毒性薬剤であり、細胞生存度を用量依存的に低下させ、それぞれIC50値は132μMおよび84μMであった。しかしプルプロガリンはこれらアッセイにおいて感知できる活性を示さず、それはおそらくその疎水性の特徴による。この観察と一致して、より良好な細胞膜透過特性を有することが予測されるプルプロガリン誘導体5D1は細胞生存度を用量依存的に低下させ、ZR751細胞株に対するIC50値は50μMであった。これらの理由のため、本発明者らはさらに、化合物取り込みに対して選択性が低いことが知られているHeLa細胞における本発明の化合物の細胞活性を評価した。HeLa細胞生存度アッセイにより得られた阻害データはBclxLを用いたインビトロ結合データと同等であり、相関係数r09であった。実験セクション蛍光偏光アッセイFPAアッセイをLJLAnalystHTを用い、フルオレセイン標識化BadペプチドFVDを用いて行った。すべてのストックおよびサンプルについての希釈バッファーは、50mMTrisBispH74、001ウシガンマグロブリンであった。ゴシポールの一連の2倍希釈物を調製した即ち希釈バッファー中、100μM、50μM、01μMまで。各チューブに、30nMのBclxLと4nMフルオレセイン標識ペプチドを含む溶液を添加した。チューブを5分間室温でインキュベートし、20μlの各反応混合物を96ウェルブラックPS、HEマイクロプレートに移した。すべてのアッセイは四連で行い、ブランクウェルにはゴシポールを入れなかった。次いで、プレートを全強度について読み、偏光を測定した。対照にはタンパク質の非存在下での用量応答測定を含め、化合物とFITCBH3ペプチドとの相互作用を評価した。結果としての効果をサブトラクション差し引くことによって考慮した。NMR分光法BclxLの2D15N1HTROSYPellecchiaetal、NatRevDrugDisc、1211スペクトルを、15N標識化BclxLの05mMサンプルを用いて測定した。15N標識化および非標識化BclxLを調製し、Sattleretal、Science、275983に記載のように精製した。化学シフトマッピングおよびドッキング研究のために、本発明者らは、Bakペプチドとの複合体におけるBclxLの三次元構造を用いた。標識化タンパク質による化学シフトマッピングに加えて、T1ρ測定および飽和移動実験、例えば、WaterLOGSY実験も行って、被験化合物のBclxLに対する結合をさらに確認した。すべての実験は500MHzVarianUnity分光計または600MHzBrukerAvance600分光計を用いて行った。これら分光計はともに、4つのrfチャンネルおよびz軸パルスフィールドグラジエントを備えていた。選択的水飽和を連続する選択的IBURP2パルス7msの持続時間、10msの遅延による間隔によって行った。用いた全飽和時間は25sであった。T1ρシリーズは長さが可変のスピンロックパルスによって行った。測定は1ms、10ms、50ms、150ms、200ms、250msおよび300msスピンロック時間で100μM化合物を用いて10μMタンパク質の非存在下および存在下で行った。すべての実験において、残余の水シグナルの位相の散逸dephasingがWATERGATEシークエンスsequenceによって得られた。分子モデリング分子モデリング研究はソフトウェアパッケージSybylバージョン69によりいくつかのR12000SGIOctaneワークステーションで行った。Sybylに備えられていたために最初にFlexXによって、ゴシポールのドッキング構造を得た。2つの計算を行った。まず、すべての結合部位ねじれ角を固定して維持し、次に側鎖ねじれ角を自由に変化できるようにした。30の最適解についての平均スコアリング関数は、側鎖を自由に回転させた場合わずかに低くなるにすぎなかった。モデルにおける側鎖の位置は最初の値から実質的に変化しなかった。ゴシポールのスコアリング関数はゴシポールよりも劣っていたが、両方の立体異性体の全体的な配置は非常に類似していた。結果として得られた最適スコアリング構造のエネルギーを次いでSYBYLのルーチンDOCKを用いて、部位を固定しながら最小化した。DOCK最小化の後のリガンドのエネルギーはそのエネルギーの全最小値globalminimumofenergyから5Kcalmolの範囲内であった。化合物の重ね合わせはSYBYLのルーチンMULTIFITにより得た。三次元構造を示すカラー図をプログラムSYBYLおよびMOLMOLを用いて調製した。化合物の癌細胞生存に対する阻害効果培養中の腫瘍細胞の生存度に対する本発明において研究している化合物の効果をXTTアッセイにより、MCF7およびZR751細胞株を用いてモニターした。MCF7細胞を10胎児ウシ血清、ペニシリンストレプトマイシン、さらに1010Mインスリン、1mMピルビン酸ナトリウムおよびグルタミンを含むDMEMで培養した。ZR751細胞を、10胎児ウシ血清、ペニシリンストレプトマイシン、さらにHEPESバッファー、1mMピルビン酸ナトリウムおよびグルタミンを含むRPMIで培養した。細胞をマイコプラズマによるコンタミネーションについて定期的に試験した。細胞を三連で最初の細胞密度1000細胞ウェルにて播いた。ブランクウェルには細胞を入れなかった。ゴシポール、プルプロガリンおよび5D1を終濃度0、1、10および100μMにて添加し、3日間インキュベートした。生細胞の相対数をXTTアッセイで判定した。簡単に説明すると、96ウェルプレートに50μlの以下の混合物を各ウェルに添加した:1mgmlの、0025mMPMSを含有するXTT5カルボニル2Hテトラゾリウムヒドロキシド。96ウェルプレートをさらに4時間再びインキュベートしてXTTホルマザンの生成を可能にした。次いで、各プレートの内容物を混合し、吸光度を波長450nmで測定した。正味のOD450をブランクウェルのOD450を差し引いた後に判定した。低継代HeLa細胞をpcDNA3BclxLまたは対照pcDNA3プラスミドにLipofectaminePlus試薬を用いてトランスフェクトし、800μgmlのG418を含む培地で選択した。BclxLのイムノブロット分析はに記載のように行った。HeLaトランスフェクタントを様々な用量のゴシポール、プルプロガリンおよびその誘導体で処理した。化学物質純粋なポリフェノールをSIGMAおよびまたはMicrosourceDiscoverySystemsから得た。対照化合物をChembridgeCorpから得た。ゴシポールはおよび異性体のラセミ体として試験した。化合物をDMSOに100mM濃度で溶解し、20°Cで保存した。NMR分析を定期的に質的対照として化合物について行い、その後、さらに結合および置換アッセイのために希釈した。ゴシポールの反応性を、15N標識化被験タンパク質を用いて試験した。1mMゴシポールおよび200μM15N標識化BIR3を含む溶液を2時間インキュベートし、15N1H相関スペクトルを記録し、アポBir3のスペクトルと比較した。スペクトルにおいて感知できる差は観察されなかった。プルプロガリン誘導体の構造活性相関すべての刊行物、特許、および特許文献は、個々に引用により含まれているかのように参考として本明細書に含まれる。本発明は様々な特定の好ましい態様および技術に関して記載した。しかし、本発明の精神と枠内で多くの改変および修飾がなされうることを理解されたい。