"細胞移植片または組織移植片を必要としている対象を処置する方法であって、a非同系の細胞移植片または組織移植片を前記対象に移植すること、ただし、前記移植片は骨髄細胞またはリンパ系細胞を含む、およびbスフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト、B7分子阻害剤およびCD2/CD58経路阻害剤を含む、治療効果的な量の免疫抑制療法を前記対象に施し、それにより、前記対象を処置することを含む方法。前記免疫抑制療法は短期間の免疫抑制療法を含む、請求項1に記載の方法。工程aの前に、亜致死的、致死的または超致死量的な条件のもとで対象を状態調節することをさらに含む、請求項1に記載の方法。前記状態調節することは、骨髄機能非破壊的な状態調節を含む、請求項3に記載の方法。前記状態調節することはT細胞減量を含む、請求項3に記載の方法。前記T細胞減量は短期間のT細胞減量を含む、請求項5に記載の方法。前記状態調節することはアルキル化剤の投与を含む、請求項3に記載の方法。前記アルキル化剤はブスルファンを含む、請求項7に記載の方法。非同系の細胞移植片または組織移植片の移植片拒絶を対象において軽減させるための、スフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト、B7分子阻害剤およびCD2/CD58経路阻害剤の使用であって、前記移植片は骨髄細胞またはリンパ系細胞を含む、使用。前記スフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト、前記B7分子阻害剤および前記CD2/CD58経路阻害剤が短期間の免疫抑制療法の一部として投与される、請求項9に記載の使用。前記骨髄細胞はT細胞枯渇化骨髄細胞を含む、請求項1に記載の方法または請求項9に記載の使用。前記骨髄細胞は造血系の前駆体細胞を含む、請求項11に記載の方法または使用。前記細胞移植片または組織移植片は実質臓器を含む、請求項1に記載の方法または請求項9に記載の使用。前記スフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニストがFTY720であり、前記B7分子阻害剤がCTLA4-Igであり、前記CD2/CD58経路阻害剤が可溶性CD58-Igである、請求項1に記載の方法または請求項9に記載の使用。前記CD2/CD58経路阻害剤が、可溶性CD2タンパク質、可溶性CD58タンパク質、抗CD2抗体および抗CD58抗体からなる群から選択される、請求項1に記載の方法または請求項9に記載の使用。前記可溶性CD58タンパク質は可溶性CD58-Igを含む、請求項15に記載の方法または使用。前記スフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト、前記B7分子阻害剤および前記CD2/CD58経路阻害剤が同時に投与される、請求項1,9または14に記載の方法または使用。前記短期間の免疫抑制療法が移植後6ヶ月までの期間行われる、請求項2または10に記載の方法または使用。前記スフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニストの投与が移植後4ヶ月で終了される、請求項18に記載の方法または使用。前記B7分子阻害剤および前記CD2/CD58経路阻害剤の投与が移植後3ヶ月で終了される、請求項18または19に記載の方法または使用。前記B7分子阻害剤および前記CD2/CD58経路阻害剤の投与が、移植後2日毎に、6日目まで行われる、請求項18,19または20に記載の方法または使用。前記B7分子阻害剤および前記CD2/CD58経路阻害剤の投与が、移植の6日目から90日目まで週に1回行われる、請求項21に記載の方法または使用。前記対象はヒト対象である、請求項1または9に記載の方法または使用。前記非同系の細胞移植片または組織移植片は、HLAが同一である同種ドナー、HLAが非同一である同種ドナー、および、異種ドナーからなる群から選択されるドナーに由来する、請求項1または9に記載の方法または使用。本発明は、そのいくつかの実施形態において、免疫抑制薬物の組合せに関連し、より具体的には、しかし、限定的ではなく、安定かつ永続性のある細胞移植または組織移植を誘導するための該免疫抑制薬物の組合せの使用に関連する。本発明の原理および操作は、図面および付随する説明を参照してより良く理解されることができる。本発明の少なくとも1つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その適用において、下記の説明に示される細部、または、実施例によって例示される細部に必ずしも限定されないことを理解しなければならない。本発明は他の実施形態が可能であり、あるいは、様々な方法で実施、または、実行される。また、本明細書中において用いられる表現法および用語法は説明のためであって、限定として見なされるべきでないことを理解しなければならない。本発明を実施に移している間に、本発明者らは、免疫抑制薬物の新しい組合せ、すなわち、B7分子阻害剤例えば、CTLA4-Ig、CD2/CD58経路阻害剤例えば、可溶性CD58-Igおよびスフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト例えば、FTY720を使用することにより、同種のT細胞枯渇化骨髄細胞の効率的かつ永続性のある生着がもたらされることを発見している。そのうえ、本発明者らは、この新規な免疫抑制療法による免疫抑制を休止した後における安定なキメラ現象を示している。本明細書中下記において、また、下記の実施例の節において示されるように、本発明者らは、マウスモデルにおける安定なキメラ現象を、マウスを最初に最小限の骨髄機能除去myeloablationすなわち、ブスルファンと、抗CD4および抗CD8によるT細胞減量とを用いる骨髄機能除去により状態調節することによって立証している図1を参照のこと。次いで、レシピエントマウスには、同種のT細胞枯渇化骨髄細胞が移植された0日目。移植後、マウスは、CTLA4-Igおよび抗CD48抗体マウスCD48はヒトCD58に相当するを含む短期間の免疫抑制療法により、0日目、2日目、4日目、6日目、21日目および35日目に処置され、かつ、FTY720により、0日目~5日目に毎日、そして、6日目から90日目まで週に2回処置された。ドナー型のキメラ現象が、免疫抑制休止の数ヶ月2ヶ月~5ヶ月後、レシピエントマウスにおいて認められた図2A。さらに、著しいキメラ現象が骨髄系系譜およびリンパ系系譜の両方において得られた図2B~図2E。まとめると、これらの発見のすべてが、B7分子阻害剤例えば、CTLA4-Ig、CD2/CD58経路阻害剤例えば、可溶性CD58-Igおよびスフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト例えば、FTY720の、安定かつ長期間の生着のための混合使用を実証している。したがって、1つの実施形態によれば、細胞移植片または組織移植片を必要としている対象を処置する方法であって、a非同系の細胞移植片または組織移植片を前記対象に移植することただし、前記移植片は骨髄細胞またはリンパ系細胞を含む、およびbスフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト、B7分子阻害剤およびCD2/CD58経路阻害剤を含む、治療効果的な量の免疫抑制療法を前記対象に施し、それにより、前記対象を処置することを含む方法が提供される。本明細書中で使用される場合、用語治療する/処置するには、状態の進行を取り消すこと、実質的に阻害すること、遅くすること、または、逆向きにすること、状態の臨床的症状または審美的症状を実質的に改善すること、あるいは、状態の臨床的症状または審美的症状の出現を実質的に防止することが含まれる。本明細書中で使用される場合、用語対象または用語その必要性のある対象は、細胞移植または組織移植を必要としている、任意の年齢の雄性または雌性の哺乳動物好ましくは、ヒトを示す。典型的には、対象は、細胞移植または組織移植による処置を受け入れることができる障害、あるいは、病理学的または望まれない健康状態または状態または症候群、あるいは、物理的、形態学的または生理学的な異常のために、細胞移植または組織移植を必要としている対象はまた、本明細書中ではレシピエントとして示される。そのような障害の例が下記においてさらに示される。本明細書中で使用される場合、表現細胞移植片または組織移植片は身体の細胞例えば、1個だけの細胞または細胞群または組織例えば、充実組織または軟部組織、これらは全体または一部を移植することができるを示す。本発明の教示に従って移植され得る例示的な組織には、肝臓、膵臓、脾臓、腎臓、心臓、肺、皮膚、腸およびリンパ系/造血系組織例えば、リンパ節、パイエル板、胸腺または骨髄が含まれるが、これらに限定されない。本発明の教示に従って移植され得る例示的な細胞には、造血幹細胞例えば、未成熟な造血細胞が含まれるが、これらに限定されない。さらに、本発明ではまた、臓器全体の移植、例えば、腎臓、心臓、肺、肝臓または皮膚などの移植が意図される。適用に依存して、上記方法は、対象と非同系すなわち、同種または異種である細胞または組織を使用して行うことができる。本明細書中で使用される場合、用語同種のは、当該対象と同じ種であるが、当該対象とは実質的に非クローンであるドナーに由来する細胞または組織を示す。典型的には、同じ種の非近交系の非接合体non-zygotic双胎哺乳動物は互いに同種である。同種ドナーは対象に関してHLA同一またはHLA非同一であってもよいことが理解される。本明細書中で使用される場合、用語異種のは、当該対象のリンパ球の実質的割合の種に対して異なる種の抗原を実質的に発現する細胞または組織を示す。典型的には、異なる種の非近交系哺乳動物は互いに異種である。本発明では、異種の細胞または組織が様々な種に由来すること、例えば、ウシ属の動物例えば、ウシ、ウマ科の動物例えば、ウマ、ブタ類例えば、ブタ、オビド類ovids例えば、ヤギ、ヒツジ、ネコ属の動物例えば、イエネコFelisdomestica、イヌ科の動物例えば、イヌCanisdomestica、齧歯類例えば、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、アレチネズミ、ハムスターまたは霊長類例えば、チンパンジー、アカゲザル、マカクザル、マーモセットなどこれらに限定されないに由来することが想定される。異種起源例えば、ブタ起源の細胞または組織が好ましくは、人畜共通感染症例えば、ブタの内因性レトロウイルスなどを有さないことが知られている供給源から得られる。同様に、ヒト由来の細胞または組織が好ましくは、実質的に病原体非含有の供給源から得られる。本発明の1つの実施形態によれば、対象およびドナーの両方がヒトである。適用および利用可能な供給源に依存して、本発明の細胞または組織は、出生前の生物ドナー、出生後の生物ドナー、成体ドナーまたは死体ドナーから得ることができる。そのうえ、必要とされる適用に依存して、細胞または組織はナイーブであり得るか、または、遺伝子操作され得る。そのような決定は十分に当業者の能力の範囲内である。この技術分野で知られているどの方法も、例えば、移植用の細胞または組織を得るために用いることができる。細胞または組織を対象に移植することを、様々なパラメーターに依存して、例えば、細胞タイプまたは組織タイプ;レシピエントの疾患例えば、臓器不全のタイプ、段階または重篤度;対象に特異的な物理的パラメーターまたは生理学的パラメーター;および/あるいは、所望される治療結果などに依存して、数多くの様式で行うことができる。本発明の細胞移植片または組織移植片を移植することを、適用に依存して、細胞移植片または組織移植片を様々な解剖学的場所のいずれか1つに移植することによって行うことができる。細胞移植片または組織移植片は同位置の解剖学的場所移植片のための通常の解剖学的場所に移植することができ、または、異所性の解剖学的場所移植片のための変則的な解剖学的場所に移植することができる。適用に依存して、細胞移植片または組織移植片は好都合には、腎被膜下に、あるいは、腎臓、精巣脂肪、皮下組織、網、門脈、肝臓、脾臓、心臓腔、心臓、胸腔、肺、皮膚、膵臓および/または腹腔内空間の中に埋め込むことができる。例えば、本発明の教示に従って、肝臓組織を、肝臓、門脈、腎被膜、皮下組織、網、脾臓および腹腔内空間に移植することができる。様々な解剖学的場所例えば、これらなどへの肝臓の移植が、肝臓移植による処置を受け入れることができる疾患例えば、肝不全を処置するためにこの技術分野では一般に実施される。同様に、膵臓組織を本発明に従って移植することを、組織を門脈、肝臓、膵臓、精巣脂肪、皮下組織、網、腸ループ小腸のUループの漿膜下組織および/または腹腔内空間に移植することによって都合よく行うことができる。膵臓組織の移植を、膵臓移植による処置を受け入れることができる疾患例えば、糖尿病を処置するために使用することができる。同様に、組織の移植、例えば、腎臓組織、心臓組織、肺組織または皮膚組織などの移植を、例えば、腎不全、心不全、肺不全または皮膚損傷例えば、火傷に苦しむレシピエントを処置するという目的のために上記のいずれかの解剖学的場所に対して行うことができる。本発明の方法はまた、例えば、造血幹細胞移植例えば、未成熟な造血細胞を必要とする疾患に苦しむレシピエントを処置するために使用することができる。そのような疾患には、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病ALL、慢性リンパ性白血病CLL/小リンパ球性リンパ腫、急性非リンパ芽球性白血病ANLL、急性骨髄性白血病AML、慢性骨髄性白血病CML、毛様細胞性白血病、T細胞性前リンパ性白血病、B細胞前リンパ性白血病および若年性骨髄単球性白血病など;リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫DLBCL、前駆Tリンパ球性白血病/リンパ腫、ろ胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、MALTリンパ腫、B細胞慢性リンパ性白血病/リンパ腫および菌状育肉種など;重症複合免疫不全症候群SCIDアデノシンデアミナーゼADAを含む、大理石病、再生不良性貧血、ゴーシュ病、サラセミア、および、他の先天的造血系異常または遺伝的に決定された造血系異常などが含まれるが、これらに限定されない。未成熟な同種または異種の造血細胞幹細胞を含むで、例えば、ドナーの骨髄、動員された末梢血例えば、白血球除去法によるもの、胎児肝臓、卵黄嚢および/または臍帯血に由来することができ、かつ、典型的には、T細胞枯渇化されたCD34の未成熟な造血細胞であるものを、疾患に苦しむレシピエントに移植することができる。本発明の1つの具体的な実施形態によれば、移植片は骨髄細胞またはリンパ系細胞を含む。本発明の別の実施形態によれば、細胞移植片はT細胞枯渇化骨髄細胞を含む。本発明の別の実施形態によれば、細胞移植片は造血系の前駆体細胞を含む。したがって、対象には、約10×106細胞/kgから約10×109細胞/kgにまで及ぶ用量の細胞を投与することができる。本発明の未成熟な同種または異種の造血細胞は、細胞移植のためにこの技術分野で知られているいずれかの方法を使用して、例えば、細胞注入例えば、I.V.、腹腔内経路を介する方法または骨内経路を介する方法これらに限定されないなどを使用してレシピエントに移植され得ることが理解されるであろう。必要に応じてであるが、本発明の細胞移植片または組織移植片を、欠陥臓器を有する対象に移植するときには、最初、その機能不全臓器を対象から少なくとも部分的に除き、その結果、移植片の最適な発達、および、対象の解剖学的構造/生理機能とのその構造的/機能的な一体化を可能にするようにすることが好都合である場合がある。本発明の方法ではまた、いくつかの臓器例えば、心臓および骨髄例えば、造血幹細胞、腎臓および骨髄例えば、造血幹細胞などの同時移植が、対象にそのような手法によって利益が達成され得る場合には想定される。細胞移植片または組織移植片を本発明の教示に従って対象に移植した後では、標準的な医療実務によれば、臓器の成長、機能性および免疫適合性をこの技術分野における様々な標準的技術のいずれか1つに従ってモニターすることが望ましい。例えば、膵臓組織移植片の機能性を標準的な膵臓機能試験例えば、インスリンの血清中レベルの分析によって移植後にモニターすることができる。同様に、肝臓組織移植片を標準的な肝機能試験例えば、アルブミン、総タンパク質、ALT、ASTおよびビリルビンの血清中レベルの分析、ならびに、血液凝固時間の分析によって移植後にモニターすることができる。細胞または組織の構造的発達をコンピューター断層撮影法または超音波造影によりモニターすることができる。移植片タイプにかかわらず、移植片拒絶を少なくとも約30、40、50、60、70、80、90または95軽減するために、または、好ましくは移植片拒絶を回避するために、本発明では、スフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト、B7分子阻害剤およびCD2/CD58経路阻害剤を含む免疫抑制療法を施すことが意図される。本明細書中で使用される場合、用語スフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニストは、スフィンゴシン1-リン酸受容体を介するシグナル伝達を活性化する分子を示す。典型的には、この分子は、スフィンゴシン1-リン酸受容体のスーパーアゴニストとして例えば、胸腺細胞およびリンパ球に作用し、受容体の異常な内在化およびリンパ球のリンパ節における隔離を誘導する。したがって、スフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニストの活性化を明らかにすることを、例えば、末梢リンパ球の数すなわち、その減少によって行うことができる。1つの具体的な実施形態において、スフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニストは、FingolimodまたはFTY720とも呼ばれる合成化合物の2-アミノ-2-[2-4-オクチルフェニルエチル]プロパン-1,3-ジオール塩酸塩を示す。スフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニストが、例えば、Novartisから市販されているGilenia登録商標。FTY720アナログの例には、FTY720のS-ホスホナートアナログが含まれるが、これに限定されない。本明細書中で使用される場合、用語B7分子阻害剤は、B7分子例えば、B7.1CD80およびB7.2CD86に特異的に結合し、その活性化を阻害する分子を示す。1つの具体的な実施形態において、B7分子阻害剤は可溶性のCTLA4タンパク質であり、例えば、CTLA4融合タンパク質、例えば、血清安定性を与える免疫グロブリンドメインとのCTLA4融合タンパク質例えば、CTLA4-Igなどである。本明細書中で使用される場合、用語CTLA4-Igは、免疫抑制活性を有するヒト融合タンパク質を示す。これは、ヒト細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4の結合ドメインと、ヒトIgG1とからなる。CTLA4-Igは、抗原提示細胞上のCD80およびCD86すなわち、それぞれ、B7.1およびB7.2に結合し、それにより、T細胞表面でのCD28の会合、すなわち、完全なT細胞活性化のために要求される共刺激性シグナルを阻止することによって働く。この共刺激性遮断剤は、T細胞の活性化、増殖、および、その後のサイトカイン産生を妨げる。このT細胞調節タンパク質は、自己免疫疾患例えば、関節リウマチなどを処置することにおいて有用であるかもしれず、また、臓器移植片の拒絶を妨げることを助けるかもしれない。CTLA4-Igが、例えば、Britol-MyersSquibbから、AbataceptこれはOrenciaとして上市されるとして、また、Belataceptとして市販されている。本明細書中で使用される場合、用語CD2/CD58経路阻害剤は、特異的に結合し、共刺激性のCD58/CD2相互作用を阻害する分子を示す。CD2/CD58経路阻害剤は、可溶性CD2タンパク質、可溶性CD58タンパク質[すなわち、可溶性の白血球機能抗原-3LFA-3タンパク質]、抗CD2抗体または抗CD58抗体すなわち、抗LFA-3抗体を含むことができる。したがって、例えば、可溶性CD58タンパク質は、血清安定性を与えるヒトIgG1の免疫グロブリンドメインヒンジドメイン、CH2ドメインおよびCH3ドメイン部分と融合されるCD58/LFA-3の細胞外CD2結合部分を含むCD58融合タンパク質を含むことができる例えば、可溶性CD58-Ig。そのような可溶性CD58-Ig融合タンパク質には、Alefacept商品名、Ameviveが含まれるが、これに限定されない。別の具体的な実施形態によれば、CD2/CD58経路阻害剤は、抗体例えば、モノクローナルな抗CD58/LFA-3抗体[例えば、MilliporeCHEMICON/Upstate/Lincoから市販されている。例えば、クローンbric5]または抗CD2抗体例えば、Abcamから市販されている。例えば、クローンMEM-65を含む。抗体およびIg融合タンパク質を作製する様々な方法がこの技術分野では広く知られている。本発明で使用される用語抗体は、完全な分子、並びにその機能的なフラグメント、例えば、マクロファージに結合することができるFab、Fab’2およびFvなどを意味する。これらの機能的な抗体フラグメントは次のように定義される:1Fabは、抗体分子の一価の抗原結合性フラグメントを含有するフラグメントであり、完全な抗体を酵素パパインで消化して、無傷の軽鎖と、一方の重鎖の一部とを生じさせることによって作製することができる;2Fab’は、完全な抗体をペプシンで処理し、その後、還元して、無傷の軽鎖と、重鎖の一部とを生じさせることによって得ることができる抗体分子のフラグメントである;2つのFab’フラグメントが1つの抗体分子あたり得られる;3Fab’2は、その後の還元を行うことなく、完全な抗体を酵素ペプシンで処理することによって得ることができる抗体のフラグメントである;Fab’2は、2つのジスルフィド結合によって一緒にされた2つのFab’フラグメントのダイマーである;4Fvは、2つの鎖として発現された軽鎖の可変領域および重鎖の可変領域を含有する遺伝子操作されたフラグメントとして定義される;そして5単鎖抗体SCAは、遺伝子的に融合された単一鎖分子として好適なポリペプチドリンカーによって連結されて、軽鎖の可変領域および重鎖の可変領域を含有する遺伝子操作された分子である。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体ならびにそれらのフラグメントを製造する様々な方法がこの技術分野では広く知られている例えば、HarlowおよびLane、Antibodies:ALaboratoryManualColdSpringHarborLaboratory、NewYork、1988を参照のこと。これは参照によって本明細書中に組み込まれる。抗体をヒト化する様々な方法を、齧歯類のCDRまたはCDR配列をヒト抗体の対応する配列の代わりに使用することによって、Jones他、Nature、321:522~5251986;Riechamann他、Nature、332:323~3271988;Verhoeyen他、Science、239:1534~15361988から利用することができる。したがって、そのようなヒト化抗体はキメラ抗体である米国特許第4816567号、米国特許第5545807号、同第5545806号、同第5569825号、同第5625126号、同第5633425号、同第5661016号、ならびに、下記の科学刊行物において:Marks他、Bio/Technology、10:779~7831992;Lonberg他、Nature、368:856~8591994;Morrison、Nature、368:812~131994:Fishwild他、NatureBiotechnology、14:845~511996;Neuberger、NatureBiotechnology、14:8261996;LonbergおよびHuszar、Intern.Rev.Immunol.、13:65~931995。本発明の免疫抑制療法は、細胞移植片または組織移植片を移植する前に、あるいは、細胞移植片または組織移植片を移植するのと同時に、あるいは、細胞移植片または組織移植片を移植した後で対象に施すことができる。したがって、例えば、また、下記の実施例の節において教示されるように、B7分子阻害剤例えば、CTLA4-Igおよび/またはCD2/CD58経路阻害剤例えば、可溶性CD58-Igを、移植日すなわち、0日目に開始して、連続して2日毎に6日目まで対象に投与することができる。その後、B7分子阻害剤例えば、CTLA4-Igおよび/またはCD2/CD58経路阻害剤を移植の6日目から35日目まで2週間毎に投与することができる。スフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト例えば、FTY720を、移植の0日目から5日目までは毎日、そして、移植の6日目から90日目までは1週間に2回、対象に投与することができる。本発明の1つの具体的な実施形態によれば、免疫抑制療法が短期間にわたって対象に施される。本明細書中で使用される場合、表現短期間は、一時的な処置、すなわち、長期にわたる処置でないことを示す。本発明の1つの実施形態によれば、免疫抑制療法が、移植後1年未満にわたって、10ヶ月未満にわたって、8ヶ月未満にわたって、6ヶ月未満にわたって、5ヶ月未満にわたって、4ヶ月未満にわたって、または、3ヶ月未満にわたって対象に施される。処置は毎日の処置として開始することができ、その後、週に2回の実施、毎週の実施、2週間毎に1回、1ヶ月に1回などとすることができる。対象は、上記で記載されるように移植片拒絶についてモニターされる。本発明の1つの具体的な実施形態によれば、B7分子阻害剤例えば、CTLA4-Igおよび/またはCD2/CD58経路阻害剤の投与を、移植後20日で、25日で、30日で、35日で、40日で、45日で、50日で、55日で、60日で、65日で、70日で、75日で、80日で、85日で、90日で、100日で、110日で、120日で、5ヶ月で、6ヶ月で、7ヶ月で、8ヶ月で、9ヶ月で、10ヶ月で、11ヶ月で、12ヶ月で、18ヶ月で、または、24ヶ月で終了することができる。同様に、スフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト例えば、FTY720の投与を、移植後50日で、55日で、60日で、65日で、70日で、75日で、80日で、85日で、90日で、95日で、100日で、105日で、110日で、115日で、120日で、5ヶ月で、6ヶ月で、7ヶ月で、8ヶ月で、9ヶ月で、10ヶ月で、11ヶ月で、12ヶ月で、18ヶ月で、または、24ヶ月で終了することができる。B7分子阻害剤例えば、CTLA4-Ig、CD2/CD58経路阻害剤およびスフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト例えば、FTY720が、処置の経過期間中にわたって互いに同時に、または、互いに連続して対象に投与され得ることが理解されるであろう。理論にとらわれることはないが、治療効果的な量とは、移植片拒絶を対象において軽減するために効率的な免疫抑制療法の量である。本発明の免疫抑制療法は短期間にわたって対象に施され得るので、より大きな用量のB7分子阻害剤例えば、CTLA4-Ig、CD2/CD58経路阻害剤およびスフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト例えば、FTY720が、当該療法の有益な効果例えば、移植片拒絶を軽減することを達成するために必要となることがある。本発明の方法において使用されるどのような調製物についても、その治療効果的な量または用量を、最初はインビトロアッセイおよび細胞培養アッセイから推定することができる。例えば、用量を、所望される濃度または力価を達成するために動物モデルにおいて定めることができる。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。例えば、T細胞枯渇化骨髄移植の場合には、移植の約1週間前から始まり、移植後の約5週間まで対象に投与されるスフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト例えば、FTY720の用量は、約0.5mg/kgから約1.5mg/kgにまで、約0.75mg/kgから約1.25mg/kgまたは約1mg/kgにまで及ぶはずである。移植後の約5週間目から始まり、移植後の約120日まで対象に投与されるスフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト例えば、FTY720の用量は、約0.1mg/kgから約1.0mg/kgにまで、約0.2mg/kgから約0.6mg/kgまたは約0.3mg/kgにまで及ぶはずである。1つの具体的な実施形態によれば、スフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト例えば、FTY720の用量が毎日投与される。例えば、T細胞枯渇化骨髄移植の場合には、対象に投与されるB7分子阻害剤例えば、CTLA4-Ig、例えば、Belataceptなどの用量は、約0.5mg/kgから約50mg/kgにまで、約1.0mg/kgから約40mg/kgまで、約2.0mg/kgから約30mg/kgまたは約20mg/kgにまで及ぶはずである。1つの具体的な実施形態によれば、B7分子阻害剤例えば、CTLA4-Ig、例えば、Belataceptなどが、移植の0日目、4日目および7日目に投与され、その後、週に1回で移植後の約60日目まで投与される。例えば、T細胞枯渇化骨髄移植の場合には、対象に投与されるCD2/CD58経路阻害剤例えば、Alefaceptの用量は、約0.1mg/kgから約1.0mg/kgにまで、約0.2mg/kgから約0.6mg/kgまたは約0.6mg/kgにまで及ぶはずである。1つの具体的な実施形態によれば、LFA-3/CD58阻害剤例えば、Alefaceptが、移植の0日目、4日目および7日目に筋肉内I.M.投与され、その後、週に1回の投与が移植後の約60日目まで行われる。本明細書中に記載される免疫抑制療法の実施回数、実施継続期間および治療効果的な量は、移植のタイプおよび療法に対する対象の応答を考慮に入れて必要とされるように調節することができる。実施回数、実施継続期間および治療効果的な量の決定は、とりわけ本明細書中に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。細胞移植片または組織移植片の生着を促進させるために、上記方法はさらに好都合には、細胞移植片または組織移植片を移植する前に、あるいは、細胞移植片または組織移植片を移植するのと同時に、あるいは、細胞移植片または組織移植片を移植した後で、対象をさらなる免疫抑制薬物および/または免疫抑制の放射線照射により状態調節することを含むことができる。したがって、本発明の1つの実施形態によれば、対象が、細胞移植片または組織移植片の移植の前に、亜致死的、致死的または超致死量的な条件のもとで状態調節される。したがって、例えば、対象を、骨髄機能破壊的または骨髄機能非破壊的な状態調節により処置することができる。そのような状態調節は、例えば、また、下記の実施例の節において詳しく記載されるように、T細胞減量、例えば、抗CD4抗体および抗CD8抗体によるT細胞減量、または、抗胸腺細胞グロブリンATGを用いたT細胞減量例えば、移植の6日前、および、アルキル化剤例えば、ブスルファンMyleranまたはBusulfexなどによる処置例えば、移植の3日前および2日前、例えば、約8mg/kgの用量でを含むことができる。本発明の1つの具体的な実施形態によれば、T細胞減量が短期間にわたって行われる。移植のための好適な免疫抑制剤を選択し、投与するための十分な指針がこの技術分野の文献において提供される例えば、下記を参照されたい:KirkpatrickCH.およびRowlandsDTJr.、1992、JAMA、268、2952;HigginsRM.他、1996、Lancet、348、1208;SuthanthiranM.およびStromTB.、1996、NewEngl.J.Med.、331、365;MidthunDE.他、1997、MayoClinProc.、72、175;MorrisonVA.他、1994、AmJMed.、97、14;HantoDW.、1995、AnnuRevMed.、46、381;SenderowiczAM.他、1997、AnnInternMed.、126、882;VincentiF.他、1998、NewEngl.J.Med.、338、161;DantalJ.他、1998、Lancet、351、623。本発明の教示の免疫抑制療法の好適な実施経路は、例えば、経口、直腸、経粘膜、とりわけ、経鼻的送達、腸管送達または非経口送達を包含することができ、これらには、筋肉内注射、皮下注射および髄内注射、同様にまた、クモ膜下腔内注射、直接の心室内注射、心臓内注射共通冠状動脈内に、静脈内注射、腹膜内注射、鼻腔内注射または眼内注射が含まれる。本発明の免疫抑制剤は、免疫抑制剤を包装する少なくとも1つの包装材を含む製造物に詰めることができる。1つの具体的な実施形態において、包装物は、3つの薬剤のすべて、すなわち、B7分子阻害剤例えば、CTLA4-Ig、CD2/CD58経路阻害剤およびスフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト例えば、FTY720を含む。別の具体的な実施形態において、スフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト例えば、FTY720が別個の包装物に包装され、一方で、B7分子阻害剤例えば、CTLA4-IgおよびCD2/CD58経路阻害剤が共配合される。別の具体的な実施形態において、これらの免疫抑制剤のそれぞれ、すなわち、スフィンゴシン1-リン酸受容体アゴニスト例えば、FTY720、B7分子阻害剤例えば、CTLA4-IgおよびCD2/CD58経路阻害剤のそれぞれが別個の包装物に包装される。製造物は、細胞移植片または組織移植片を受ける対象の上記で提供される指針と一致する処置における使用のための説明書を含むことができる。本明細書中で使用される用語約は、±10を示す。用語含む/備えるcomprises、comprising、includes、including、有するhaving、およびそれらの同根語は、含むが、それらに限定されないincludingbutnotlimitedtoことを意味する。用語からなるconsistingofは、含み、それらに限定されるincludingandlimitedtoことを意味する。表現から本質的になるconsistingessentiallyofは、さらなる成分、工程および/または部分が、主張される組成物、方法または構造の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合にだけ、組成物、方法または構造がさらなる成分、工程および/または部分を含み得ることを意味する。本明細書中で使用される場合、単数形態a、anおよびtheは、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の参照物を包含する。例えば、用語化合物acompoundまたは用語少なくとも1つの化合物は、その混合物を含めて、複数の化合物を包含し得る。本開示を通して、本発明の様々な態様が範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は単に便宜上および簡潔化のためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈すべきでないことを理解しなければならない。従って、範囲の記載は、具体的に開示された可能なすべての部分範囲、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値を有すると見なさなければならない。例えば、1~6などの範囲の記載は、具体的に開示された部分範囲例えば、1~3、1~4、1~5、2~4、2~6、3~6など、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値例えば、1、2、3、4、5および6を有すると見なさなければならない。このことは、範囲の広さにかかわらず、適用される。数値範囲が本明細書中で示される場合には常に、示された範囲に含まれる任意の言及された数字分数または整数を含むことが意味される。第1の示された数字および第2の示された数字の範囲である/の間の範囲という表現、および、第1の示された数字から第2の示された数まで及ぶ/までの範囲という表現は、交換可能に使用され、第1の示された数字と、第2の示された数字と、その間のすべての分数および整数とを含むことが意味される。本明細書中で使用される用語方法methodは、所与の課題を達成するための様式、手段、技術および手順を示し、これには、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の技術分野の実施者に知られているそのような様式、手段、技術および手順、または、知られている様式、手段、技術および手順から、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の技術分野の実施者によって容易に開発されるそのような様式、手段、技術および手順が含まれるが、それらに限定されない。明確にするため別個の実施形態の文脈で説明されている本発明の特定の特徴が、単一の実施形態に組み合わせて提供されることもできることは分かるであろう。逆に、簡潔にするため単一の実施形態で説明されている本発明の各種の特徴は別個にまたは適切なサブコンビネーションで、あるいは本発明の他の記載される実施形態において好適なように提供することもできる。種々の実施形態の文脈において記載される特定の特徴は、その実施形態がそれらの要素なしに動作不能である場合を除いては、それらの実施形態の不可欠な特徴であると見なされるべきではない。本明細書中上記に描かれるような、および、下記の請求項の節において特許請求されるような本発明の様々な実施形態および態様のそれぞれは、実験的裏付けが下記の実施例において見出される。次に下記の実施例が参照されるが、下記の実施例は、上記の説明と一緒に、本発明を非限定様式で例示する。一般に、本願で使用される用語と、本発明で利用される実験方法には、分子生化学、微生物学および組み換えDNAの技法が広く含まれている。これらの技術は文献に詳細に説明されている。例えば以下の諸文献を参照されたい:MolecularCloning:AlaboratoryManualSambrookら、1989;CurrentProtocolsinMolecularBiologyI~III巻、Ausubel,R.M.編1994;Ausubelら、CurrentProtocolsinMolecularBiology、JohnWileyandSons、米国メリーランド州バルチモア1989;PerbalAPracticalGuidetoMolecularCloning、JohnWileySons、米国ニューヨーク1988;Watsonら、RecombinantDNAScientificAmericanBooks、米国ニューヨーク;Birrenら編GenomeAnalysis:ALaboratoryManualSeries1~4巻、ColdSpringHarborLaboratoryPress、米国ニューヨーク1998;米国特許の第4666828号、同第4683202号、同第4801531号、同第5192659号および同第5272057号に記載される方法;CellBiology:ALaboratoryHandbookI~III巻、Cellis,J.E.編1994;CurrentProtocolsinImmunologyI~III巻、Coligan,J.E.編1994;Stitesら編BasicandClinicalImmunology第8版、AppletonLange、米国コネティカット州ノーウォーク1994;MishellとShiigi編SelectedMethodsinCellularImmunology、W.H.FreemanandCo.、米国ニューヨーク1980;利用可能な免疫アッセイ法は、特許と科学文献に広範囲にわたって記載されており、例えば:米国特許の第3791932号、同第3839153号、同第3850752号、同第3850578号、同第3853987号、同第3867517号、同第3879262号、同第3901654号、同第3935074号、同第3984533号、同第3996345号、同第4034074号、同第4098876号、同第4879219号、同第5011771号および同第5281521号;OligonucleotideSynthesisGait,M.J.編1984;NucleicAcidHybridizationHames,B.D.およびHigginsS.J.編1985;TranscriptionandTranslationHames,B.D.およびHigginsS.J.編1984;AnimalCellCultureFreshney,R.I.編1986;ImmobilizedCellsandEnzymesIRLPress1986;APracticalGuidetoMolecularCloningPerbal,B.1984およびMethodsinEnzymology1~317巻、AcademicPress;PCRProtocols:AGuideToMethodsAndApplications、AcademicPress、米国カリフォルニア州サンディエゴ1990;Marshakら、StrategiesforProteinPurificationandCharacterization-ALaboratoryCourseManualCSHLPress1996;これらの文献の全ては、あたかも本願に完全に記載されているように援用するものである。その他の一般的な文献は、本明細書を通じて提供される。それらの文献に記載の方法は当業技術界で周知であると考えられ、読者の便宜のために提供される。それらの文献に含まれるすべての情報は本願に援用するものである。一般的な材料および実験手順動物:下記系統の6週齢~12週齢の雌マウスを使用した:C57BL/6マウスB6、レシピエント、H-2b、Ly-5.2、B6.SJL-PtprcaPep3b/BoyJマウスコンジェニック系統、ドナー、H-2b、Ly-5.1、Balb/cマウスドナー、H-2dおよびC3H/Henレシピエント、H-2kマウスすべてを、HarlanLaboratoriesLtdEinKeremBreedingfarm,Jerusalemから購入した。すべてのマウスを特定病原体除去条件のもとで収容し、WeizmannInstituteofScienceワイツマン科学研究所の施設内実験動物委員会によって承認された条件のもとで維持した。ブスルファンによる最小限の骨髄機能除去の決定:C57BL/6Ly-5.2レシピエントマウスの種々の群を下記の最終的用量のIVBusulfexOtsukaAmericaPharmaceutical,Inc.により状態調節した:10mg/Kg/マウス、20mg/Kg/マウス、40mg/Kg/マウス、50mg/Kg/マウス、60mg/Kg/マウス、80mg/Kg/マウスおよび100mg/Kg/マウス。IVBusulfexのこれらの最終的用量を2つに分け、2日前および1日前にIP投与した。0日目に、B6.SJL-PtprcaPep3b/BoyJLy-5.1ドナーから単離された25×106個のT枯渇化骨髄細胞をIV移植し、ドナー型キメラ現象の確立を、コンジェニックドナーのマーカーLy-5.1のFACS分析によって、血液、脾臓およびBMにおいて移植後1ヶ月および12ヶ月で明確にした。ドナーキメラ体の脾臓およびBMにおけるLY-5.1ドナー細胞における、CD8、CD4、CD45/B220およびCD1bの各マーカーの表現型発現分析を移植後12ヶ月で行った。骨髄機能非破壊的な状態調節および共刺激性遮断プロトコル:C3H/HejH-2Kkレシピエントマウスを、300μgの抗CD4抗体BioExpress、クローンGk1.5および抗CD8抗体BioExpress、クローン53.6.72による6日前でのT細胞減量の後、30mg/kgのIVBusulfexにより3日前および2日前に状態調節した。0日目に、Balb/c-NudeH-2Ddドナーから得られる25×106個のT枯渇化BM細胞を移植し、下記のように投与された200μgのCTLA4/FCChimerigenLaboratories、250μgの抗CD48BioExpress、クローンHM48および0.1mgのFTY720Novartisからなる共刺激性遮断に供した:CTLA4/FCおよび抗CD48を、0日目、2日目、4日目、6日目、21日目および35日目にIP注射し、一方、FTY720をOSにより0日目から5日目までの5日間接種し、そして、6日目から90日目までは週に2回接種した。キメラ現象の分析をFACS分析によって30日毎にモニターした。キメラ現象についてのフローサイトメトリーおよび多系統分析:キメラ現象の分析のために、血液単核細胞を、宿主H-2KkのMHCクラスI抗原について特異的な標識抗体フィコエリトリンPEおよびドナーH-2DdのMHCクラスI抗原について特異的な標識抗体フルオレセインイソチオシアナートFITCにより染色した。コンジェニックモデルにおいては、抗CD45.2-PE抗体および抗CD45.1-FITC抗体を使用して、宿主とドナーを区別した。多系統キメラ現象を移植後70日および163日でドナーキメラ体について行った。脾臓細胞を、宿主H-2Kkに対する抗体PE、ドナーH-2Ddに対する抗体FITC、ならびに、下記の系譜マーカー、抗CD4-アロフィコシアニンAPC、抗CD8-APC、抗CD45/B220-PEおよび抗CD1b-PEにより多色染色した。すべての染色を製造者の説明書BD-Pharmingenに従って行った。蛍光活性化細胞分取FACS分析を、改変されたBectonDickinsonFACScanを使用して行った。実施例1最小限の状態調節のためのマウスモデルの確立成功したBM生着のための条件要件を提供することの重要性を考慮して、本発明者らは、コンジェニックB6-SJLLy-5.1のT細胞枯渇化骨髄TDBM、25×106個をB6Ly-5.2マウスに注入した後で永続性のキメラ現象を誘導するブスルファンによる最小限の骨髄機能除去を最初に求めた。10mg/Kgのブスルファンから100mg/Kgのブスルファンにまで及ぶ用量を試験したとき、本発明者らは、50を超えるドナー型キメラ現象が50mg/Kgを超える用量で得られたことを示した40±26、66±7および75±2のキメラ現象が、50mg/Kg、60mg/Kgおよび100mg/Kgにおいてそれぞれ得られた。その結果、60mg/Kgの亜致死的用量を、抗CD4枯渇化抗体および抗CD8枯渇化抗体の単回注入による宿主リンパ球の一時的な減量との併用で、同種キメラ現象を誘導するためのすべての試みにおけるさらなる使用のために選択した。実施例2新しい臨床的に実現可能な薬剤によるキメラ現象誘導上記の実施例1において記載される十分に寛容される組み合わされた亜致死的な状態調節は、同種の大用量のT細胞枯渇化骨髄を生着させるための対処しがたい障壁を引き起こし、また、骨髄BMを単独で使用したとき、または、BMをFTY720とともに使用したときには、キメラ現象が全く達成されなかった。しかしながら、CTLA4-Ig、抗CD48およびFTY720による一時的な移植後処置を加えることにより図1、2つの独立した実験において、顕著なドナー型キメラ現象がもたらされ、116日のメジアンフォローアップ70日~163日の範囲は免疫抑制の休止を越えていた図2A。したがって、キメラ現象が、FTY単独により移植後に処置されたマウスでは全く検出できなかった7匹中0匹のマウスが、CTLA4-Ig、抗CD48およびFTY720による一時的な移植後の免疫抑制は、80を超えるドナー型キメラ現象を11匹中8匹のマウスにおいて生じさせた。図2B~図2Eにおいて認められ得るように、著しいキメラ現象が骨髄系系譜およびリンパ系系譜の両方において得られた。BelataceptCTLA4-IgおよびAlefaceptこれはCD48の相互作用を阻止するなどの薬剤が臨床使用のために利用可能であるので、これらの結果により、永続性の造血キメラ現象を骨髄機能非破壊的な状態調節のもとで誘導するための潜在的に実現可能な共刺激性遮断の取り組みが、細胞治療および臓器移植のための基盤として示唆される。本発明はその特定の実施態様によって説明してきたが、多くの別法、変更および変形があることは当業者には明らかであることは明白である。従って、本発明は、本願の請求項の精神と広い範囲の中に入るこのような別法、変更および変形すべてを包含するものである。本明細書で挙げた刊行物、特許および特許出願はすべて、個々の刊行物、特許および特許出願が各々あたかも具体的にかつ個々に引用提示されているのと同程度に、全体を本明細書に援用するものである。さらに、本願で引用または確認したことは本発明の先行技術として利用できるという自白とみなすべきではない。節の見出しが使用されている程度まで、それらは必ずしも限定であると解釈されるべきではない。"