"4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンは式1で表され、該二水素クエン酸塩は式IIで表される前記4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物。一水和物が、少なくとも90の一水和物形態の純度及び10以下の非一水和物形態を含む、請求項1に記載の4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物。一水和物が、少なくとも95の一水和物形態の純度及び5以下の非一水和物形態を含む、請求項1に記載の4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物。一水和物が、少なくとも97の一水和物形態の純度及び3以下の非一水和物形態を含む、請求項1に記載の4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物。粉末X線回折パターンにおいて、8.4±0.20、11.3±0.20、14.2±0.20、15.5±0.20、16.4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、21.2±0.20、21.6±0.20、24.8±0.20及び26.9±0.20の2θ°値に少なくとも1つの特徴的ピークを示す、請求項1に記載の4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物。aが約6.52Åであり、bが約20.99Åであり、cが約16.83Åであり、αが約90.0°であり、βが約93.75°であり、γが約90.0°であり、体積が約2297.52Å3であり、Zが約4である単位格子パラメーターを有する、請求項1に記載の4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物。一水和物が、動的吸湿重量分析により評価したとき0~90の相対湿度から約0.2未満の減量を有する非吸湿性を示す、請求項1に記載の4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物。請求項1に記載の治療適当量の結晶性一水和物を投与することを含むα7ニコチン性アセチルコリン受容体、α4β2ニコチン性アセチルコリン受容体、またはα7及びα4β2ニコチン性アセチルコリン受容体の両方によりモジュレートされる病状、障害または欠陥の治療または予防方法であって、前記病状、障害または欠陥は記憶障害、認知障害、神経変性及び神経発達障害からなる群から選択される、前記方法。病状または障害が、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害ADHD、アルツハイマー病AD、軽度認知機能障害、統合失調症、加齢関連性記憶障害AAMI、老人性認知症、AIDS認知症、ピック病、レヴィ小体に関連する認知症、ダウン症候群に関連する認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、禁煙、ニコチン離脱症候群、統合失調感情障害、双極性及び躁病障害、外傷性脳損傷に関連する低下したCNS機能、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。病状または障害が、注意欠陥多動性障害に関連する認知障害、統合失調症、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、加齢関連性記憶障害及び統合失調症の認知障害である、請求項8に記載の方法。請求項1に記載の結晶性一水和物からなる化合物を非定型抗精神病薬と一緒に投与することを更に含む、請求項8に記載の方法。病状または障害が、不妊症、血行不足、創傷治癒に関連する新しい血管の成長の必要、皮膚移植の血管化に関連する新しい血管の成長の必要、虚血、炎症、関節炎及び関連障害、創傷治癒及び糖尿病に関連する合併症からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物の製造方法であって、前記方法は、a4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンを約65°C~約85°Cの範囲の温度で少なくとも1つの溶媒中に溶解させるステップ;b前記溶液の温度を約55°C~約75°Cの範囲の温度に調節するステップ;c前記溶液に少なくとも1つの追加溶媒を添加し、混合するステップ;d前記溶液の温度を約30°C~約50°Cの範囲の温度に調節するステップ;e前記溶液に少なくとも1つの追加溶媒を添加するステップ;f前記スラリーを約30°C~約50°Cの範囲の温度で維持するステップ;g前記スラリーの温度を約-5°C~約15°Cの範囲の温度に調節するステップ;h前記スラリーを少なくとも1時間混合するステップ;i前記4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物を回収するステップ;を含む、前記方法。ステップaの溶媒は水と少なくとも1つの他の有機溶媒の組合せからなり、前記組合せは0.15以上の臨界水分活性を含む、請求項13に記載の方法。少なくとも1つの他の溶媒が、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、n-ヘプタン、2-ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、1-メチル-2-ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン及びその混合物からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。ステップaの溶媒が、2-プロパノールと水の混合物からなる、請求項13に記載の方法。少なくとも1つの他の溶媒と水の混合物が、約20:1~約1:10の範囲の2-プロパノール:水の比からなる、請求項16に記載の方法。少なくとも1つの他の溶媒と水の混合物が、約1:1~約7:1の範囲の2-プロパノール:水の比からなる、請求項16に記載の方法。ステップaの温度が、約70°C~約80°Cの範囲である、請求項13に記載の方法。ステップaの温度が、約74°C~約76°Cの範囲である、請求項13に記載の方法。ステップbが、溶液の温度を約60°C~約70°Cの温度に調節することを含む、請求項13に記載の方法。ステップbが、溶液の温度を約64°C~約66°Cの温度に調節することを含む、請求項13に記載の方法。ステップcの溶媒が、有機溶媒、水及びその組合せからなる、請求項13に記載の方法。ステップcの溶媒が、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、n-ヘプタン、2-ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、1-メチル-2-ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン、水及びその混合物からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。ステップcの溶媒が、2-プロパノールからなる、請求項13に記載の方法。ステップcにおいて使用される2-プロパノールの量が、ステップaにおいて使用される溶媒の量と比較して約2容量~約10容量からなる、請求項25に記載の方法。ステップcにおいて使用される2-プロパノールの量が、ステップaにおいて使用される溶媒の量と比較して約5容量~約7容量からなる、請求項25に記載の方法。ステップdが、温度を約35°C~約45°Cに調節することを含む、請求項13に記載の方法。ステップdが、温度を約39°C~約41°Cに調節することを含む、請求項13に記載の方法。ステップeの溶媒が、有機溶媒、水及びその組合せからなる、請求項13に記載の方法。ステップeの溶媒が、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、n-ヘプタン、2-ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、1-メチル-2-ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン、水及びその混合物からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。ステップeの溶媒が、2-プロパノールからなる、請求項13に記載の方法。ステップeにおいて使用される2-プロパノールの量が、ステップa及びcにおいて使用される溶媒の量と比較して約1容量~約10容量からなる、請求項32に記載の方法。ステップeにおいて使用される2-プロパノールの量が、ステップa及びcにおいて使用される溶媒の量と比較して約4容量~約6容量からなる、請求項32に記載の方法。ステップfが、温度を約35°C~約45°Cに調節することを含む、請求項13に記載の方法。ステップfが、温度を約39°C~約41°Cに調節することを含む、請求項13に記載の方法。ステップgが、スラリーの温度を約0°C~約10°Cの範囲の温度に調節することを含む、請求項13に記載の方法。ステップgが、スラリーの温度を約4°C~約6°Cの範囲の温度に調節することを含む、請求項13に記載の方法。ステップiが、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物を濾過により回収することを含む、請求項13に記載の方法。4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物の製造方法であって、前記方法は、a4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンを約75°Cの温度で約4容量の2-プロパノール及び約1容量の水の中に溶解させるステップ;b前記溶液の温度を約65°Cからの範囲の温度に調節するステップ;c前記溶液に約6容量の2-プロパノールを添加し、混合するステップ;d前記温度を約40°Cに調節するステップ;e前記溶液に約5容量の2-プロパノールを添加するステップ;f前記スラリーを約40°Cの温度で維持するステップ;g前記スラリーの温度を約5°Cの温度に調節するステップ;h前記スラリーを混合するステップ;i前記4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンの結晶性一水和物を回収するステップ;を含む、前記方法。4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物の製造方法であって、前記方法は、a反応容器において、無水4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩を溶媒と接触させるステップ;b前記反応容器を密封し、懸濁液を周囲条件下で光から保護するステップ;c前記4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンの結晶性一水和物を回収するステップ;を含む、前記方法。ステップaの溶媒が、水からなる、請求項41に記載の方法。無水4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の量が、約10mg~約500mgからなり、水の量が、約0.1mL~約2.0mLからなる、請求項42に記載の方法。無水4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の量は約50mg~約150mgからなり、水の量は約0.8mL~約1.2mLからなる、請求項42に記載の方法。ステップaの溶媒が、有機溶媒と水の混合物からなり、前記混合物は0.15以上の臨界水分活性を含む、請求項41に記載の方法。有機溶媒が、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、n-ヘプタン、2-ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、1-メチル-2-ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン及びその混合物からなる、請求項45に記載の方法。活性成分としての4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物及び医薬として許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物が、組成物の全重量に基づいて約0.1~約99.9重量の範囲の量で存在している、請求項47に記載の医薬組成物。4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物が、粉末X線回折パターンにおいて、8.4±0.20、11.3±0.20、14.2±0.20、15.5±0.20、16.4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、21.2±0.20、21.6±0.20、24.8±0.20及び26.9±0.20の2θ°値に少なくとも1個の特徴的ピークを示す、請求項47に記載の医薬組成物。’336公開公報の化合物を興味ある主要化合物を調べるために完全な塩の形でスクリーニングにかけた。塩組成物を試験する過程で、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンの二水素クエン酸塩無水物塩が有利な固体状態の物性、医薬特性及び製造特性のために特に興味深い化合物と確認された。これらの有利な特性を考慮して、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩を多形体のスクリーニング及び多形体の分析を含めた追加の分析のために選択した。従って、本発明は、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩、並びにその関連する方法及びプロセスに関する。本発明の1つの実施形態は、式Iを有する4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンの結晶性塩に関し、前記塩は式IIを有する二水素クエン酸塩を含む。追加の実施形態では、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩は、少なくとも90の一水和物形態及び10以下の非一水和物形態の純度を有している。更なる追加の実施形態では、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸の結晶性一水和物塩は、少なくとも95の一水和物形態及び5以下の非一水和物形態の純度を有している。なお更なる追加の実施形態では、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩は、少なくとも97の純度及び3以下の非一水和物形態を有している。更なる実施形態では、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物は、粉末X線回折パターンにおいて8.4±0.20、11.3±0.20、14.2±0.20、15.5±0.20、16.4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、21.2±0.20、21.6±0.20、24.8±0.20及び26.9±0.20の2θ°値に少なくとも1つの特徴的ピークを示す。なお別の実施形態では、請求項1に記載の4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物は、aが約6.52Åであり、bが約20.99Åであり、cが約16.83Åであり、αが約90.0°であり、βが約93.75°であり、γが約90.0°であり、体積が約2297.52Å3であり、Zが約4である単位格子パラメーターを有している。別の実施形態では、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物は、動的吸湿重量分析により評価したとき0~90の相対湿度から約0.2未満の減量を有する非吸湿性を示す。本発明の別の実施形態は本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。前記組成物は、典型的にはnAChR活性、より具体的にα7nAChR活性、α4β2nAChR活性、またはα7nAChR活性とα4β2nAChR活性の両方に関連する病状及び障害を治療または予防するための治療レジメンの一部として本発明の方法に従って投与され得る。本発明のなお別の実施形態は、α7及びα4β2nAChR活性の両方をモジュレートする方法に関する。この方法は、特に哺乳動物においてα7及びα4β2nAChR活性の両方に関連する病状及び障害を治療及び/または予防するために有用である。本発明の更なる実施形態は、nAChR活性、例えばα7nAChR活性を選択的にモジュレートする方法に関する。この方法は、哺乳動物においてα7nAChR活性に関連する病状及び障害を治療及び/または予防するために有用である。α4β2nAChR活性を選択的にモジュレートする方法も考えられる。前記方法は、他の全身及び神経免疫調節活性の中で、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害ADHD、アルツハイマー病AD、統合失調症、軽度認知機能障害、加齢関連性記憶障害AAMI、老人性認知症、AIDS認知症、ピック病、レヴィ小体に関連する認知症、ダウン症候群に関連する認知症、統合失調症、禁煙、ニコチン離脱症候群、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に関連する低下したCNS機能、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、不妊症、血行不足、創傷治癒に関連する新しい血管の成長の必要、より特に血管閉塞の周りの血行、皮膚移植の血管化に関連する新しい血管の成長の必要、虚血、炎症、敗血症、創傷治癒及び糖尿病に関連する他の合併症に関連する病状及び障害に対して有用である。本発明の追加の実施形態は、出発物質として二水素クエン酸塩無水物塩を用いる本発明の結晶性一水和物塩の製造方法に関する。具体的には、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩を製造するための方法は、a4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンを約65°C~約85°Cの範囲の温度で少なくとも1つの溶媒中に溶解させるステップ;b溶液の温度を少なくとも30分間かけて約55°C~約75°Cの範囲の温度に調節するステップ;c溶液に少なくとも1つの追加溶媒を添加し、少なくとも30分間混合するステップ;d溶液の温度を2時間を超える時間をかけて約30°C~約50°Cの範囲の温度に調節するステップ;e溶液に少なくとも1つの追加溶媒を3時間以上かけて添加するステップ;fスラリーを約30°C~約50°Cの範囲の温度で少なくとも1時間維持するステップ;gスラリーの温度を約-5°C~約15°Cの範囲の温度に調節するステップ;hスラリーを少なくとも1時間混合するステップ;i4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩を回収するステップ;を含む。ステップaの溶媒は有機溶媒、水及びその組合せからなり得る。更なる実施形態では、ステップaの溶媒はメタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、n-ヘプタン、2-ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、1-メチル-2-ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン、水及びその混合物からなる群から選択される。好ましい実施形態では、ステップaの溶媒は2-プロパノールと水の混合物からなる。2-プロパノールと水の混合物は約1:10~約10:1の範囲の2-プロパノール:水の比からなり得る。より好ましい実施形態では、2-プロパノールと水の混合物は約3:1~約5:1の範囲の2-プロパノール:水の比からなり得る。加えて、ステップaの温度は約70°C~約80°Cの範囲であり得、より好ましい実施形態ではステップaの温度は約74°C~約76°Cの範囲であり得る。ステップbは、溶液の温度を少なくとも30分間かけて約60°C~約70°Cの温度に調節することを含み得る。好ましい反復では、ステップbは溶液の温度を少なくとも30分間かけて約64°C~約66°Cの温度に調節することを含み得る。ステップcの溶媒は有機溶媒、水及びその組合せからなり得る。好ましい実施形態では、ステップcの溶媒はメタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、n-ヘプタン、2-ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、1-メチル-2-ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン、水及びその混合物からなる群から選択され得る。より好ましい実施形態では、ステップcの溶媒は2-プロパノールからなり得る。加えて、ステップcで使用される2-プロパノールの量は、ステップaで配合される溶媒の量に比例して約2容量~約10容量からなり得る。好ましい実施形態では、ステップcで使用される2-プロパノールの量はステップaで使用される溶媒の量と比較して約5容量~約7容量からなり得る。ステップdは、温度を2時間を超える時間をかけて約35°C~約45°Cに調節することを含み得る。方法の好ましい反復では、ステップdは、温度を約30分~約8時間かけて約39°C~約41°Cに調節することを含み得る。しかしながら、当業者は本発明の範囲を逸脱することなく時間を延長し得ることを認識している。ステップeの溶媒は有機溶媒、水及びその組合せからなり得る。好ましい実施形態では、ステップeの溶媒はメタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、n-ヘプタン、2-ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、1-メチル-2-ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン、水及びその混合物からなる群から選択され得る。より好ましい実施形態では、ステップeの溶媒は2-プロパノールからなり得る。加えて、ステップeで使用される2-プロパノールの量はステップaで配合される溶媒の量に比例して約1容量~約10容量からなり得る。好ましい実施形態では、ステップeで使用される2-プロパノールの量はステップaで使用される溶媒の量と比較して約4容量~約6容量からなり得る。ステップfは、反応物の温度を少なくとも1時間約35°C~約45°Cに調節することを含み得る。好ましい実施形態では、ステップfは、温度を少なくとも1時間約39°C~約41°Cに調節することを含み得る。ステップgは、スラリーの温度を約0°C~約10°Cの範囲の温度に調節することを含み得る。より好ましい実施形態では、ステップgはスラリーの温度を約4°C~約6°Cの範囲の温度に調節することを含み得る。更に、ステップiは、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩を濾過により回収することを含み得る。別の実施形態では、本発明は、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩を製造するための方法を含み、その方法は、a4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンを約75°Cの温度で約4容量の2-プロパノール及び約1容量の水の中に溶解させるステップ;b溶液の温度を少なくとも30分間をかけて約65°Cからの範囲の温度に調節するステップ;c溶液に約6容量の2-プロパノールを添加し、少なくとも30分間混合するステップ;d温度を2時間を超える時間をかけて約40°Cに調節するステップ;e溶液に3時間以上かけて約5容量の2-プロパノールを添加するステップ;fスラリーを約40°Cの温度で少なくとも1時間維持するステップ;gスラリーの温度を約5°Cの温度に調節するステップ;hスラリーを少なくとも1時間混合するステップ;i4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンの結晶性一水和物塩を回収するステップ;を含む。代替実施形態では、本発明は、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩を製造するための方法をも含み、その方法はa反応容器において無水4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩を溶媒と接触させるステップ;b反応容器を密封し、懸濁液を周囲条件下で光から保護するステップ;c4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンの結晶性一水和物塩を回収するステップ;を含む。この方法によれば、ステップaの溶媒は水からなり得る。加えて、無水4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の量は約100mg~約300mgからなり、水の量は約0.1mL~約2.0mLからなり得る。更に好ましい実施形態では、無水4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の量は約150mg~約250mgからなり、水の量は約0.8mL~約1.2mLからなる。当業者は、ステップaの溶媒が有機溶媒と水の混合物からなることも認識している。更に、有機溶媒はメタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、n-ヘプタン、2-ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、1-メチル-2-ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン及びその混合物からなり得る。更なる代替実施形態では、本発明は、活性成分としての4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩及び医薬として許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を含む。医薬組成物の好ましい実施形態では、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物は組成物の全重量に基づいて約0.1~約99.9重量の範囲の量で存在する。この実施形態では、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物を含む医薬組成物は、粉末X線回折パターンにおいて8.4±0.20、11.3±0.20、14.2±0.20、15.5±0.20、16.4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、21.2±0.20、21.6±0.20、24.8±0.20及び26.9±0.20の2θ°値に少なくとも1つの特徴的ピークを示す。同時係属中の’336公開公報中に報告されているように、化合物4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンが複数の塩の形態で存在することは公知である。これらの塩形態の1つの二水素クエン酸塩が化合物に関連して幾つかの有利な特性が観察されたので興味深い主要化合物と確認された。具体的には、二水素クエン酸塩無水物は、高い結晶性、許容され得る融点、非吸湿性及び複雑な多形体を示すのを避ける能力を含めた有利な物性を示した。加えて、二水素クエン酸塩無水物塩は40°C及び75相対湿度で12週間の安定性の形態の固体安定性、UV/可視ICHタイプ光源に曝したときの安定性、及び過酸化物蒸気に40°Cで8日間曝したときの安定性を含めた有利な医薬特性を示した。二水素クエン酸塩無水物は28mg/mLの水中溶解度をも示した。更に、二水素クエン酸塩無水物は、化合物を許容され得る純度及び収率で製造され得、粒度を摩砕によりコントロールし得るような有利な製造特性も示す。これらの有望に特性にてらして、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩を多形体のスクリーニング及び多形体の分析を含めた追加の分析のために選択した。’336公開公報の方法に従って製造したとき4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩は無水物として回収されたことが注目された。よって、本発明者らは、化合物の他の形態が製造され得るかを調べるために二水素クエン酸塩無水物を多形体のスクリーニング及び熱力学的分析にかけた。具体的には、他の結晶形態が製造され得るかを調べるために二水素クエン酸塩を各種溶媒中に懸濁させた。本発明の新規な一水和物は、’336公開公報に開示されている化合物と比較したとき有利な特性を示す。具体的には、本発明の一水和物は、一水和物が無水物と比較してより高い湿度及びより高い水分活性環境に曝したときにより良好な化学的物理的安定性を与えるようにより高い水分活性、より高い相対湿度、またはより高い水分活性及びより高い相対湿度の条件下で塩の熱力学的に安定な形態である。これらのタイプの条件は溶液剤、懸濁液剤または任意の非経口製剤のような特定タイプの医薬組成物において一般的であり得る。本発明の二水素クエン酸塩一水和物形態は製剤化処理においても利益を与える。湿式造粒方法は医薬活性成分を製造するために一般的に使用されている。湿式造粒中一水和物形態を使用すると、無水物から一水和物に変換して安定性の問題が生ずるのが避けられる。従って、二水素クエン酸塩一水和物は以前は得られなかった物理的化学的安定性を与える。本発明の二水素クエン酸塩一水和物化合物は、通常化学式Iを有する4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンを1分子、化学式IIを有するクエン酸の塩すなわち、二水素クエン酸塩を1分子含んでいる。本発明は主にアザアダマンタン化合物の4s-ジアステレオマーに向けられているが、本発明の化合物は式Ia及びIb:で表される形態で存在し得る。異性体Ia及び異性体Ibのアザ-アダマンタン部分はキラルでないが、L1が結合しているC-4炭素は偽非対称と見なされる。式Ia及びIbで表される化合物はジアステレオマーである。式Iaの構造のコンフィギュレーション割り当ては、Synthesis,1992,1080,Becker,D.P.;Flynn,D.L.に記載されている割り当てに従って、StereochemistryofOrganicCompounds,E.L.Eliel,S.H.Wilen;JohnWileyandSons,Inc.,1994に規定されているように4rを割り当てる。加えて、式Ibの構造のコンフィギュレーション割り当ては同一方法を用いて4sを割り当てる。異性体Ia及びIbは、本明細書中に記載されているスキーム及び実施例に従って個々の立体異性体を用いて別々に合成され得る。或いは、異性体Ia及びIbは、立体異性体の混合物を合成に使用するときには両異性体の混合物から個々の異性体をクロマトグラフ方法により分離した後一緒に合成してもよい。異性体の混合物をエナンチオマ的に純粋なカルボン酸を用いて作成した式Iの化合物中に含まれているアミンの塩の分別結晶により分離してもよい。本発明は、図1に示されているように粉末X線回折パターンにおける特徴的ピークにより同定され得る4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物結晶性固体に関する。分析化学業界の当業者は、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物固体をその粉末X線回折パターン中のわずか1個の特徴的ピークにより容易に同定することができる。4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の粉末X線回折パターンの特徴的ピークの2θ°位置は8.4±0.20、11.3±0.20、14.2±0.20、15.5±0.20、16.4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、21.2±0.20、21.6±0.20、24.8±0.20及び26.9±0.20である。よって、本発明の結晶性4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物は、粉末X線回折パターンにおいて8.4±0.20、11.3±0.20、14.2±0.20、15.5±0.20、16.4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、21.2±0.20、21.6±0.20、24.8±0.20及び26.9±0.20の2θ°値に少なくとも1個の特徴的ピークを示す。加えて、本発明は更に、結晶性4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物が粉末X線回折パターンにおいて8.4±0.20、11.3±0.20、14.2±0.20、15.5±0.20、16.4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、21.2±0.20、21.6±0.20、24.8±0.20及び26.9±0.20の2θ°値に少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、または少なくとも13個の特徴的ピークを示すことを意図している。加えて、本発明は更に、結晶性4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物が粉末X線回折パターンにおいて8.4±0.20、11.3±0.20、14.2±0.20、15.5±0.20、16.4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、21.2±0.20、21.6±0.20、24.8±0.20及び26.9±0.20の2θ°値に14個の特徴的ピークを示すことを意図している。更に、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物の熱重量分析TGAを図2に示す。熱重量分析は温度の上昇につれて4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物が脱水することを示す。具体的には、一水和物塩は約60°C~約70°Cで開始して約2.5~約3.5の質量損失を示す。好ましい実施形態では、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の一水和物塩は約65°Cで開始して約2.9の質量損失を示す。4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物の結晶学的単位胞パラメーターも得、約2297.52Å3の胞体積を与えるべくaが6.519Åであり、bが20.982Åであり、cが16.833Åであり、αが約90.0°であり、βが約93.75°であり、γが約90.0°Cであるパラメーターに従って測定した。ここで、a、b及びcは各々結晶格子の代表的長さであり、α、β及びγはすべて単位胞角度である。塩は単斜晶P21/n空間群で結晶化する。更に、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩は通常、動的吸湿バランスにより測定して0~90の範囲の相対湿度の場合0.05~0.4の範囲の重量変化を有する非吸湿性と見なされる。好ましい実施形態では、0~90の相対湿度からの重量変化は約0.2である。4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物の吸湿等温線を図3に示す。具体的には、図3は一水和物塩の10~90の範囲の相対湿度での吸湿等温線を示す。更に、本発明の結晶性一水和物は、高い水分活性、高い相対湿度、または高い水分活性と高い相対湿度の条件下で塩の熱力学的に安定な形態である。具体的には、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩は通常0.05~0.20の範囲の臨界水分活性を有していると見なされる。好ましい実施形態では、二水素クエン酸塩一水和物塩は0.10~0.15の臨界水分活性を有している。よって、本発明の結晶性一水和物を0.15未満の相対湿度レベルまたは0.15の水分活性を有する他の溶媒に曝したとき、塩は一水和物形態から無水物形態に変換する。結晶性一水和物を0.15以上の相対湿度または0.15を超える水分活性を有する溶媒に曝したとき、本発明の結晶性一水和物塩は熱力学的に安定のままであり、化合物の無水物形態に変換しない。従って、0.10以下の相対湿度または水分活性では本発明の固体は塩の無水物に変換し、0.15以上の相対湿度または水分活性では固体は塩の一水和物形態に変換する。従って、本発明の組成物の結晶性一水和物塩形態は0.15を超える水分活性を有する溶媒または他の医薬用担体及び0.15を超える相対湿度を有する環境と組み合わされ得、結晶性一水和物は化合物の無水物形態に変換せず、熱力学的に安定である。本明細書中で使用されている用語高湿度または高い水分活性環境は、0.15以上の相対湿度または水分活性を有する環境を含む。水分活性データはすべて周囲条件で測定したことに注目すべきである。本明細書中で検討されている水分活性及びすべての他のパラメーターに関して、周囲条件は通常約20°Cの温度及び約1気圧の圧力を包含すると規定される。図4は、0.15を超える各種水分活性及び相対湿度の環境での本発明の化合物の安定性を示す。具体的には、図4は異なる水分活性を有する各種懸濁液についての粉末X線回折パターンを示す。具体的には、図4は、0.10~0.15の範囲の水分活性での一水和物塩から無水物塩への変化を示す。図4の結果の方法は実施例6により詳細に説明されている。本明細書中で使用されている用語実質的に純粋なは、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩に関して使用されているとき、純度が約90を超える塩を指す。4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の他の形態は他の化合物を約10を超えて含有しておらず、特に非晶質形態、無水形態、溶媒和形態、非溶媒和形態、脱溶媒形態及びエナンチオマーのような他の形態を約10を超えて含有していない。より好ましくは、実質的に純粋な塩は純度が約95を超える塩を指し、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物の結晶性一水和物塩は他の化合物を約5を超えて含有しておらず、特に非晶質形態、無水形態、溶媒和形態、非溶媒和形態、脱溶媒形態及びエナンチオマーのような4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物の他の形態を約5を超えて含有していない。更により好ましくは、実質的に純粋な塩は純度が約97を超える塩を指し、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物の結晶性一水和物塩は他の化合物を約3を超えて含有しておらず、特に非晶質形態、無水形態、溶媒和形態、非溶媒和形態、脱溶媒形態及びエナンチオマーのような4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物の他の形態を約3を超えて含有していない。一般的プロトコルとして、化学的及び物理的分析の各種方法が本発明において含まれる。サンプルの粉末X線回折PXRD分析は以下のように実施した。X線回折分析のためのサンプルは、該サンプルをサンプルホルダー上に薄層で広げ、該サンプルを載せガラスを用いてやさしく平らにのばすことにより作成した。例えば、サンプルを乳鉢及び乳棒を用いて、または微量サンプルの場合には載せガラスを用いて微粉末に粉砕し得る。サンプルを3つのコンフィギュレーション、すなわち円形バルクホルダー、石英ゼロバックグラウンドプレート、またはホットステージマウントゼロバックグラウンドプレートに類似のマウンティングの1つで流した。回折パターンをCu-Kα1線を発生させるべく入射ビームゲルマニウムモノクロメーターを備えたInelG3000回折計を用いて集めた。X線発生装置は40kVの電圧及び30mAの電流で操作した。InelG3000はすべての回折データを同時にモニターする位置検知型検出器を備えている。この検出器を90°2θ範囲にわたり1°間隔で7秒間減衰直接ビームを集めることにより較正した。較正をシリコンライン位置参照標準NIST640cに対してチェックした。サンプルをアルミニウムサンプルホルダー上に置き、ガラススライドで平らにした。或いは、X線粉末回折をRigakuMiniflex回折計30kV及び15mA;X線源:Cu;レンジ:2.00~40.00°2θ;スキャン速度:1~5°/分、またはScintagX1またはX2回折計液体窒素またはPeltier冷却ゲルマニウム固体検出器のいずれかを有する2kWノーマルフォーカスX線管;45kV及び40mA;X線源:Cu;レンジ:2.00~40.00°2θ;スキャン速度:1~5°/分を用いて実施し得る。特徴的粉末X線回折パターンピークは、±0.20°の許容偏差の角度位置2θに換算して報告されている。±0.10°の偏差は2つの粉末X線回折パターンを比較するときに使用されると意図されている。実際、1つのパターンからの回折パターンピークを±0.20°の測定ピーク位置である角度位置2θの範囲に割り当て、別のパターンからの回折パターンピークを±0.20°の測定ピーク位置である角度位置2θの範囲に割り当て、これらのピーク位置の範囲が重複しているならば、2つのピークは同一の角度位置2θを有していると見なされる。例えば、1つのパターンからの回折パターンピークが比較の目的のために5.20°のピーク位置を有していることが判明したならば、許容偏差によりピークは5.00°~5.40°の範囲の位置に割り当てられ得る。他の回折パターンからの比較ピークが5.35°のピーク位置を有していることが判明し、許容偏差によりピークが5.15°~5.55°の範囲の位置に割り当てられ得るならば、比較される2つのピークはピーク位置の2つの範囲が重複しているので同じ角度位置2θを有していると見なされる。ApexIICCD面検出器を備えたBrukerApexII回折計BrukerAXS,ウィスコンシン州マディソンを用いて単結晶X線回折データを集めた。回折計はモリブデン陽極管2.0kW微小焦点を用いて50kV及び40mAで操作した。入射ビームシリコンモノクロメーターにより、Mo-Kα1単色線が生じた。データは、Kryoflex低温デバイスBrukerAXSを用いて100Kで冷窒素ガス流下で集めた。データ収集のためのビーム直径は5mmであり、検出器距離は6cmであった。ゴニオメーターのアライメントを球状2-ジメチルスルフラニリデン-1,3-インダンジオンYLID結晶を用いてチェックした。計器はBISandApex2ソフトウェアバージョン2008.5-0,BrukerAXSを用いてコンピューターコントロールした。データは-100°Cで集めた。サンプルの熱重量分析TGAは以下のように実施した。TGAトレースをデータアナライザーUniversalAnalysis2000,バージョン5.4A,TAInstrumentsを備えた熱バランスQ-500,TAInstruments,デラウェア州ニューカッスルで集めた。実験中、炉に窒素を60mL/分でパージし、バランスチャンバーには40mL/分でパージした。TGA炉の温度をアルメル及びニッケルのキューリー点を用いて較正した。通常、実験パラメーターには、開放アルミニウムパンに入れた2~20mgのサンプル重量;10°C/分の加熱速度;及びサンプルの25°Cから200°Cへの加熱を含めた。動的吸湿バランスDMSBを用いて結晶性一水和物化合物の吸湿性を評価した。吸湿性はデータアナライザーを備えた動的吸湿バランスIGAsorp,HidenIsochemaを用いて評価した。バランスは20、50及び100mgの標準化重量を用いて較正した。RHプローブは塩化リチウム、炭酸カリウム及び塩化ナトリウムの標準化塩溶液を用いて較正した。実験中、異なる相対湿度の窒素ガスの流速は250mL/分であった。無水材料の場合、サンプルをまず乾燥窒素で50°Cで2時間乾燥させた。次いで、温度を25°Cに設定し、相対湿度を0から90に変化させ、10間隔で0に戻した。水和サンプルの場合、温度を25°Cに設定し、相対湿度を10間隔で30から90に変化させ、10に戻した後、90に変化させた、本明細書中に記載されている各ステップで、1時間の平衡時間を使用した。一水和物塩の臨界水分活性は、有機溶媒と水を異なる比で混合することにより測定され得る。これらの溶媒混合物についての水分活性の分析は温度依存性である。臨界水分活性の測定は、典型的には以下のステップを含む:1ある範囲の水分活性を有する溶媒の混合物の調製;2有機溶媒/水混合物の一水和物塩での飽和;3場合により、飽和溶液の濾過;4飽和有機溶媒/水混合物への無水及び水和相の1:1固体混合物例えば、25mg/相の添加;5当該温度での平衡3~5日;及び6当業者が理解しているように安定相の身分を調べるための適切な技術例えば、PXRDによる残留固体の分析。本発明の化合物の製造方法本発明は、化合物4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物の製造方法をも含む。前記した二水素クエン酸塩の一水和物形態を生成するための方法は、出発物質として4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンを使用し得る。或いは、二水素クエン酸塩無水物化合物を使用してもよい。同時係属中の’336公開公報により詳細に検討されているように、化合物4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基及び二水素クエン酸塩無水物化合物を製造するための各種方法が公知であり、参照により本明細書に組み入れる。当業者は、慣用方法に従って4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンの遊離塩基及び二水素クエン酸塩無水物形態を製造する代替方法も本発明の範囲内であることを認識している。上に言及されているように、1つの実施形態では、本発明は、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンからなる出発物質から4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物を製造するための方法を含む。この方法は、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩固体を溶媒中に懸濁させるステップ;懸濁液を結晶を形成するのに十分な時間密封するステップ;懸濁液から結晶を収集または回収するステップを含む。通常、この方法は周囲条件室温下で実施する。しかしながら、当業者は所要により所望または別の結果を達成するために温度を調節することができる。通常、本発明の溶媒には水と少なくとも1つの他の溶媒の組合せが含まれる。こうした水と少なくとも1つの他の溶媒の組合せは典型的には0.10を超える臨界水分活性を有している。この方法で水と組合わされ得る適当な溶媒には、脂肪族アルコール本明細書中で使用されている脂肪族アルコールは低級アルキルアルコールを指し、フレーズ低級アルキルはC1-C6アルキルを指すが含まれるが、これらに限定されない。脂肪族アルコールの例には、メタノール、エタノール、2-プロパノールIPA,イソプロパノールとしても公知、ブタノール等、ブタノールアセトニトリルACN、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミドDMF、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピルIPAc、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテルMTBE、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、n-ヘプタン、2-ブタノンMEK、ジメチルスルホキシドDMSO、ニトロメタン、1-メチル-2-ピロリドンNMP、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン、酢酸エチル、ホルムアミド/エタノール混合物1:1、ホルムアミド/IPA混合物1:1、ホルムアミド/ACN混合物1:1、ホルムアミド/MEK混合物1:1、ホルムアミド/酢酸エチル混合物1:1、ホルムアミド/THF混合物1:1、DMSO/メタン混合物1:1、DMSO/IPA混合物1:1、DMSO/ACN混合物1:1、DMSO/MEK混合物1:1、DMSO/トルエン混合物1:1、DMSO/酢酸エチル混合物1:1、DMSO/THF混合物1:1、DMSO/ジクロロメタン混合物1:1、ホルムアミド/エタノール混合物1:3、ホルムアミド/ACN混合物1:3、ホルムアミド/MEK混合物1:3、ホルムアミド/酢酸エチル混合物1:3、ホルムアミド/THF混合物1:3、DMSO/ニトロメタン混合物1:3、DMSO/エタノール混合物1:3、DMSO/ACN混合物1:3、DMSO/MEK混合物1:3、DMSO/トルエン混合物1:3、DMSO/酢酸エチル混合物1:3、DMSO/THF混合物1:3、DMSO/ジクロロメタン混合物1:3及びその組合せが含まれるが、これらに限定されない。更なる実施形態では、溶媒は水とメタノール、エタノール、2-プロパノール及びブタノールの組合せからなる。追加の実施形態では、本発明は、a4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンを約65°C~約85°Cの範囲の温度で水と少なくとも1つの溶媒の組合せ中に溶解させるステップ;b溶液の温度を約30分~約8時間かけて約55°C~約75°Cの範囲の温度に調節するステップ;c溶液に少なくとも1つの追加溶媒を添加し、約30分~約8時間混合するステップ;d溶液の温度を約30分~約8時間かけて約30°C~約50°Cの範囲の温度に調節するステップ;e溶液に少なくとも1つの追加溶媒を約30分~約8時間かけて添加するステップ;fスラリーを約30°C~約50°Cの範囲の温度で約30分~約8時間維持するステップ;gスラリーの温度を約-5°C~約15°Cの範囲の温度に調節するステップ;hスラリーを約30分~約8時間混合するステップ;i4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩を抽出するステップ;を含む4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩を製造するための方法を包含する。方法のステップaでは、当業者は、方法で使用される4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンが4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンの粗な固体、純粋な4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン、または実質的に純粋な4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンであり得ることを認識している。方法のステップaでは、当業者は、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンを溶解させるために各種溶媒及び固体の組合せが含まれ得ることを認識している。溶媒成分は通常水と少なくとも1つの他の溶媒の組合せからなる。水と少なくとも1つの他の溶媒の組合せは典型的には0.10を超える臨界水分活性を有している。この方法で水と組み合わされ得る適当な溶媒には、脂肪族アルコール例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノールIPA、ブタノールであるが、これらに限定されない、ブタノールアセトニトリルACN、アセトン,ホルムアミド、ジメチルホルムアミドDMF、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピルIPAc、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテルMTBE、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、n-ヘプタン、2-ブタノンMEK、ジメチルスルホキシドDMSO、ニトロメタン、1-メチル-2-ピロリドンNMP、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン、酢酸エチル,ホルムアミド/エタノール混合物1:1、ホルムアミド/IPA混合物1:1、ホルムアミド/ACN混合物1:1、ホルムアミド/MEK混合物1:1、ホルムアミド/酢酸エチル混合物1:1、ホルムアミド/THF混合物1:1、DMSO/メタン混合物1:1、DMSO/IPA混合物1:1、DMSO/ACN混合物1:1、DMSO/MEK混合物1:1、DMSO/トルエン混合物1:1、DMSO/酢酸エチル混合物1:1、DMSO/THF混合物1:1、DMSO/ジクロロメタン混合物1:1、ホルムアミド/エタノール混合物1:3、ホルムアミド/ACN混合物1:3、ホルムアミド/MEK混合物1:3、ホルムアミド/酢酸エチル混合物1:3、ホルムアミド/THF混合物1:3、DMSO/ニトロメタン混合物1:3、DMSO/エタノール混合物1:3、DMSO/ACN混合物1:3、DMSO/MEK混合物1:3、DMSO/トルエン混合物1:3、DMSO/酢酸エチル混合物1:3、DMSO/THF混合物1:3、DMSO/ジクロロメタン混合物1:3及びその組合せが含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、溶媒は水とメタノール、エタノール、2-プロパノール及びブタノールの組合せからなる。更に好ましい実施形態では、溶媒は2-プロパノールと水の混合物からなる。少なくとも1つの他の溶媒と水の混合物は通常それぞれ約20:1~約1:10の比からなる。好ましい実施形態では、少なくとも1つの他の溶媒と水の混合物はそれぞれ約1:1~約7:1の比からなる。より好ましい実施形態では、2-プロパノールと水の混合物は約4:1の比からなる。更に、別の実施形態では、方法のステップaは約70°C~約80°Cの範囲の温度で実施される。好ましい実施形態では、ステップaは約74°C~約76°Cの範囲の温度で実施される。方法のステップbは、上記したように溶液の温度を冷却することを含む。方法のステップbの好ましい実施形態では、溶液の温度を約30分~約8時間かけて約60°C~約70°Cの範囲の温度に下げる。しかしながら、当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく時間を約30分未満または約8時間を超える時間に調節してもよいことを理解している。方法のステップbのより好ましい実施形態では、溶液の温度を約64°C~約66°Cの範囲の温度に下げる。方法のステップcでは、当業者は再び各種溶媒すなわち、2つ以上を溶液に配合し得ると認識している。ステップcに配合され得る溶媒の適当な例はステップaに関連して既に先に記載されており、参照により本明細書に組み入れられる。好ましい実施形態では、溶媒は脂肪族アルコール例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノールであるが、これらに限定されない、水及びその混合物からなる。更に好ましい実施形態では、溶媒は2-プロパノールからなる。方法のステップc中に添加される溶媒の量は通常ステップa中に配合される溶媒の量に比例して約1容量~約10容量の範囲である。好ましい実施形態では、方法のステップc中に添加される溶媒の量は通常ステップa中に添加される溶媒の量に比例して約2容量~約8容量の範囲である。最も好ましい実施形態では、方法のステップc中に添加される溶媒の量は通常ステップa中に添加される溶媒の量に比例して約5容量~約7容量の範囲である。方法のステップdは、ステップcにおいて記載したように追加溶媒を混合した後溶液を冷却する第2相を含む。ステップdの好ましい実施形態では、溶液の温度を約30分~約8時間かけて約35°C~約45°Cの範囲の温度に下げる。当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく時間を約30分未満または約8時間を超える時間に調節してもよいことを理解している。ステップdのより好ましい実施形態では、溶液の温度を約39°C~約41°Cの範囲の温度に下げる。方法のステップeは、溶液に少なくとも1つの溶媒を約30分~約8時間かけて添加することを含む。既述されているように、当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく時間を約30分未満または約8時間を超える時間に調節してもよいことを認識している。ステップcに配合され得る溶媒の適当な例はステップaに関連して既に先に記載されており、参照により本明細書に組み入れられる。好ましい実施形態では、溶媒は脂肪族アルコール例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノールであるが、これらに限定されない、水及びその混合物からなる。更に好ましい実施形態では、溶媒は2-プロパノールからなる。方法のステップe中に添加される溶媒の量は通常ステップa中に配合される溶媒の量に比例して約1容量~約10容量の範囲である。好ましい実施形態では、方法のステップe中に添加される溶媒の量は通常ステップa中に配合される溶媒の量に比例して約2容量~約8容量の範囲である。最も好ましい実施形態では、方法のステップe中に添加される溶媒の量は通常ステップa中に配合される溶媒の量に比例して約4容量~約6容量の範囲である。方法のステップfでは、ステップeにおいて溶媒を添加後スラリーの温度を維持する。当業者は、ステップfにおける温度の維持はステップdで達成された温度に一致していなければならないことを認識している。方法のステップgは、スラリー調製物を約30分~約8時間かけて約-5°C~約15°Cの範囲の温度に冷却することを含む。しかしながら、当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく時間を約30分未満または約8時間を超える時間に調節してもよいことを認識している。ステップgの好ましい実施形態では、溶液の温度を約0°C~約10°Cの範囲の温度に下げる。ステップdのより好ましい実施形態では、溶液の温度を約4°C~約6°Cの範囲の温度に下げる。方法のステップhは、冷却したスラリーを約30分~約8時間混合することを含む。当業者は、本発明の範囲を逸脱することなく混合時間を反応条件に応じて変更してもよいことを認識している。当業者は、スラリーの手動または自動化形態の混合を含めた当業界で公知の混合手段を使用し得ることを認識している。最後に、方法のステップiでは、スラリー溶液から4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物を例えば、抽出により回収する。好ましい実施形態では、回収抽出方法は乾燥及び濾過の追加ステップを含む。当業者は、結晶を乾燥及び濾過する方法は当業界で公知の方法により実施され得ることを理解している。通常、回収方法は約40°C~約70°Cの範囲の温度での約1時間~約24時間の範囲の乾燥時間を含む。更なる実施形態では、本発明は、出発物質として上記化合物の無水形態を用いて4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の結晶性一水和物塩を製造するための方法を含む。この方法は、a反応容器において無水4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩固体を水と少なくとも1つの他の溶媒の組合せからなり、0.1を超える水分活性を有する溶媒と接触させるステップ;b反応容器を密封し、懸濁液を周囲条件下で光から保護するステップ;c4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンの結晶性一水和物塩を回収するステップ;を含む。4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の無水物を製造するための方法は、参照により全文を本明細書に組み入れる係属中の米国特許公開No.2008/0167336に開示されている。方法のステップaにおいて使用される溶媒は通常、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の無水塩を溶解し得る有機溶媒、水またはその混合物として規定される。本発明の方法において使用され得る溶媒の適当な例には、脂肪族アルコール例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等であるが、これらに限定されない、ブタノールアセトニトリル、アセトン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メチルtert-ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、n-ヘプタン、2-ブタノン、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、1-メチル-2-ピロリドン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフルオロトルエン、水及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、溶媒は水からなる。別の好ましい実施形態では、溶媒は有機溶媒と水の混合物からなり、前記有機溶媒は上に挙げたものからなり得る。当業者は、上記した方法において使用される無水固体の量は当業者が求めている正確なパラメーターに応じて異なることを認識している。従って、溶媒と混合される無水溶媒の量は選択した具体的溶媒に従って異なる。通常、無水固体の量は溶媒1mLあたり約1mg~約1000mgの無水固体の範囲であり得る。好ましい実施形態では、無水固体の量は溶媒1mLあたり約10mg~約500mgの無水固体の範囲であり得る。より好ましい実施形態では、無水固体の量は溶媒1mLあたり約90mgである。加えて、本発明の方法は無水固体を約40°C~約70°Cの範囲の高温で溶解させるために5容量の溶媒を使用する。次いで、溶液を周囲温度まで冷却し、溶液に接種する。その後、6容量の逆溶媒を添加し全部で11容量の溶媒とする、結晶化スラリーを再び冷却し、結晶を収集する。当業者は、逆溶媒は溶液の溶解度を低下させ、その結果結晶形成を促進させることができる溶媒からなり得ることを認識している。当業者は更に、反応に影響を及ぼすことなく反応混合物を保持することができる任意の反応容器が本発明において許容され得ることを理解している。更に、反応混合物を周囲条件下で光から保護するために反応容器をパラフィルムを含めた当業界で公知の手段を用いて密封してもよい。加えて、当業者は、反応を化合物の無水形態から結晶性一水和物形態に変換させるのに十分な時間進行させることを認識している。先に記述したように、周囲条件は通常約20°Cの温度及び約1気圧の圧力と規定される。最後に、当業者は、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の一水和物結晶は当業界で公知の方法により回収され得ると認識している。回収方法の具体例には濾過及び乾燥方法が含まれる。濾過方法、並びに乾燥の時間及び温度は公知の方法に従って異なり得る。本発明の医薬組成物本発明は、治療有効量の4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物を医薬として許容され得る担体と一緒に含む医薬組成物をも提供する。この組成物は1つ以上の非毒性医薬として許容され得る担体と一緒に製剤化されている本発明の化合物を含む。当業者は、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物の治療有効量が医薬品の想像する用途のタイプに応じて異なり得ることを認識している。しかしながら、好ましい実施形態では、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物の濃度は組成物の約0.1~約99重量の範囲である。本明細書中で使用されている用語医薬として許容され得る担体は、非毒性不活性な固体、半固体または液体の増量剤、希釈剤、カプセル化材料また任意のタイプの製剤化助剤を意味する。医薬として許容され得る担体として役立ち得る材料の幾つかの例は、糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース;澱粉、例えばトウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱粉;セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース;粉末状トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオ脂及び座剤ワックス;油、例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油;グリコール、例えばプロピレングリコール;エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;アルギン酸;発熱物質非含有水;等張性食塩液;リンガー液;エチルアルコール及びリン酸緩衝液、並びに他の非毒性相容性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムである。更に、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香料及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤も製剤業界の当業者の判断に従って組成物中に存在させ得る。本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の哺乳動物に対して経口、経腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所粉末、軟膏または滴剤として、口腔内に、或いは口腔または鼻内スプレーとして投与され得る。本明細書中で使用されている用語非経口的は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射及び注入を含めた投与モードを指す。非経口注射用医薬組成物は、医薬として許容され得る滅菌水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、或いは滅菌注射用溶液または分散液に再構築するための滅菌粉末からなる。適当な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオールプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等及びその適当な混合物、植物油例えば、オリーブ油及び注射用有機エステル例えば、オレイン酸エチル、或いはその適当な混合物が含まれる。組成物の適当な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングを使用することにより、分散液の場合には所要の粒度を維持することにより、界面活性剤を使用することにより維持され得る。これらの組成物は助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤をも含有し得る。微生物の作用は、各種抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により防止され得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を配合することが望ましいこともあり得る。注射用薬剤の長期吸収は、吸収を遅らす物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによりもたらされ得る。幾つかの場合には、薬物の効果を持続させるためには皮下または筋肉内注射から薬物の吸収を遅らすことがしばしば望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することにより達成され得る。薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し得、該溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口投与剤形は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより投与され得る。懸濁液剤は、活性化合物に加えて懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント及びその混合物を含有し得る。所望により、より効果的に分散させるために、本発明の化合物を遅放または標的デリバリーシステム、例えばポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフェア中に配合してもよい。本発明の化合物は、細菌保持フィルターを介して濾過することにより、または使用直前に滅菌水または幾つかの他の滅菌注射用媒体中に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することにより滅菌され得る。注射用デポ剤は、薬物のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性ポリマー、例えばポリラクチド-ポリグリコリド中で形成することにより作成される。薬物:ポリマーの比及び使用する具体的ポリマーの種類に応じて、薬物放出速度がコントロールされ得る。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリオルトエステル及びポリ無水物が含まれる。デポ注射剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによっても製造される。注射剤は、例えば細菌保持フィルターを介して濾過することにより、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することにより滅菌され得る。注射剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液剤は、適当な分散または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて当業界で公知の方法に従って製剤化され得る。滅菌注射剤は、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液であり得る。使用可能な許容され得るビヒクル及び溶媒の中には、水、米国薬局方リンガー液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として慣用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めた無刺激性固定油が使用され得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射剤の製造において使用される。経口投与用固体剤形には、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。前記固体剤形では、1つ以上の本発明の化合物が少なくとも1つの不活性の医薬として許容され得る担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び/またはa増量剤またはエキステンダー、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びサリチル酸;b結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム;c保湿剤、例えばグリセロール;d崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のシリケート及び炭酸ナトリウム;e溶解遅延剤、例えばパラフィン;f吸収促進剤、例えば第4級アンモニウム化合物;g湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール;h吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレー;及びi滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにその混合物と混合されている。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。類似タイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールを用いて軟質及び硬質ゼラチンカプセル中のフィラーとしても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤及び顆粒剤の固体剤形はコーティング及びシェル、例えば腸溶コーティンク及び製薬業界で公知の他のコーティングを用いて製造され得る。これらは場合により不透明剤を含有し得、活性成分のみ、または活性成分を優先的に胃腸管の特定部分に遅延的に放出する組成物でもあり得る。活性物質の放出を遅延させるために有用な物質の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれ得る。直腸内または膣内投与用組成物は、好ましくは本発明の化合物を適当な非刺激性担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、または周囲温度で固体であるが体温で液体であり、従って直腸または膣腔において溶融し、活性化合物を放出する座剤ワックスと混合することにより製造され得る座剤である。経口投与用液体剤形には、医薬として許容され得るエマルジョン剤、ミクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、当業界で常用されている不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフラニルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにその混合物を含有し得る。経口組成物は、不活性希釈剤の他にアジュバント剤、例えば湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味料、着香料及び芳香剤をも含有し得る。本発明の化合物の局所または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。本発明の所望化合物は滅菌条件下で医薬として許容され得る担体と混合されており、所要により保存剤または緩衝剤が必要なことがある。眼科製剤、点鼻薬、眼軟膏、散剤及び溶液剤も本発明の範囲内であるとも考えられる。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物及び植物脂、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはその混合物を含有し得る。散剤及びスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレー剤は更に慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含有し得る。本発明の化合物はリポソームの形態でも投与され得る。当業界で公知のように、リポソームは通常リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散されている単ラメラまたは多重ラメラ水和液晶により形成される。リポソームを形成し得る非毒性の生理学的に許容され得る代謝性脂質を使用してもよい。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤等を含有し得る。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される天然及び合成リン脂質及びホスファチジルコリンレシチンである。リポソームの形成方法は当業界で公知である。例えば、Prescott,Ed.,MethodsinCellBiology,VolumeXIV,AcademicPress,NewYork,N.Y.1976,p.33以降を参照されたい。本発明の化合物の局所投与用剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤及び吸入剤が含まれる。活性化合物は滅菌条件下で医薬として許容され得る担体及び所要の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合されている。眼科製剤、眼軟膏、散剤及び溶液剤も本発明の範囲内であると考えられる。本発明の水性液体組成物も特に有用である。本明細書中で使用されている用語医薬として許容され得るプロドラッグまたはプロドラッグは、しっかりした医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生ずることなくヒト及び下級動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的なベネフィット/リスク比で釣り合っており、意図する用途に対して有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、インビボで、例えば血液中での加水分解により4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物の親化合物に容易に変換され得る。詳しい検討は、T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,V.14oftheA.C.S.SymposiumSeries及びEdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress1987に記載されている。本発明は、必要な患者に対して投与したときインビボ生体内変換で式Iの化合物に変換され得る医薬として許容され得る化合物も意図している。生物学的活性の測定α7nAChRに対するリガンドとしての4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物の有効性を調べるために、本発明の化合物を[3H]-メチルリカコニチンMLA結合アッセイ、または[3H]-DPPB結合アッセイに従って評価した。本発明の代表的化合物のα4β2nAChRに対するリガンドとしての有効性を調べるために、本発明の化合物を下記するように実施した[3H]-シチシン結合アッセイに従って評価した。[3H]-シチシン結合α4β2nAChRサブタイプに対する結合をPabrezaLA,Dhawan,S,KellarKJ,[3H]-CytisineBindingtoNicotinicCholinergicReceptorinBrain,Mol.Pharm.,39:9-12,1991に記載されている手順から改変した条件に従って調べた。小脳がないラット脳由来の膜富化画分ABSInc.,デラウエア州ウィルミントンを4°Cでゆっくり解凍し、洗浄し、30容量のBSS-トリス緩衝液120mMNaCl/5mMKCl/2mMCaCl2/2mMMgCl2/50mMトリス-Cl,pH7.4,4°C中に再懸濁させた。100~200μgのタンパク質及び0.75nM[3H]-シチシン30Ci/mmol;PerkinElmerNENLifeScienceProducts,マサチューセッツ州ボストンを含有するサンプルを500μLの最終容量中、4°Cで75分間インキュベートした。各化合物の7つのlog希釈濃度を2組試験した。非特異的結合を10μΜ--ニコチンの存在下で調べた。結合放射能を96ウェル濾過装置PackardInstruments,コネチカット州メリデンを用いて予め湿らしたガラス繊維フィルタープレートMillipore,マサチューセッツ州ベッドフォードに対する真空濾過により単離した後、直ちに氷冷BSS緩衝液120mMNaCl/5mMKCl/2mMCaCl2/2mMMgCl22mLで濯いだ。各ウェルにPackardMicroScint-20登録商標シンチレーションカクテル40μLを添加し、放射能をPackardTopCount登録商標計器を用いて測定した。IC50値はMicrosoftExcel登録商標ソフトウェアで非線形回帰により求めた。Ki値はチェン-プルソフ式Ki=IC501[リガンド]/KDを用いてIC50から計算した。[3H]-メチルリカコニチンMLA結合α7nAChRサブタイプに対する結合は、[3H]-シチシン結合アッセイのために使用した条件と類似の条件に従って測定した。小脳がないラット脳由来の膜富化画分ABSInc.,デラウエア州ウィルミントンを4°Cでゆっくり解凍し、洗浄し、30容量のBSS-トリス緩衝液120mMNaCl,5mMKCl,2mMCaCl2,2mMMgCl2及び50mMトリス-Cl,pH7.4,22°C中に再懸濁させた。100~200μgのタンパク質、5nM[3H]-MLA25Ci/mmol;PerkinElmer/NENLifeScienceProducts,マサチューセッツ州ボストン及び0.1ウシ血清アルブミンBSA,Millipore,マサチューセッツ州ベッドフォードを含有しているサンプルを500μLの最終容量中、22°Cで60分間インキュベートした。各化合物の7つのlog希釈濃度を2組試験した。非特異的結合を10μΜMLAの存在下で調べた。結合放射能を96ウェル濾過装置PackardInstruments,コネチカット州メリデンを用いて予め2BSAで湿らしたガラス繊維フィルタープレートに対する真空濾過により単離した後、直ちに氷冷BSS2mLで濯いだ。各ウェルにPackardMicroScint-20登録商標シンチレーションカクテル40μLを添加し、放射能をPackardTopCount登録商標計器を用いて測定した。IC50値はMicrosoftExcel登録商標ソフトウェアで非線形回帰により求めた。Ki値はチェン-プルソフ式Ki=IC501[リガンド]/KDを用いてIC50から計算した。[3H]-DPPB結合α7nAChRサブタイプに対する[3H]-DPPB、すなわち[3H]-S,S-2,2-ジメチル-5-6-フェニル-ピリダジン-3-イル-5-アザ-2-アゾニア-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンヨウ化物の結合を小脳がないラット脳またはヒト皮質ABS-Inc.,デラウェア州ウィルミントン由来の膜富化画分を用いて測定した。ペレットを4°Cで解凍し、洗浄し、7の設定でPolytronを用いて30容量のBSS-トリス緩衝液120mMNaCl,5mMKCl,2mMCaCl2、2mMMgCl2及び50mMトリス-Cl,pH7.4,4°C中に再懸濁させた。7つのlog希釈濃度の100~200μgのタンパク質及び0.5nM[3H]-DPPB62.8Ci/mmol;R46V,AbbottLabsを含有している試験化合物を2組、500μlの最終容量中、4°Cで75分間インキュベートした。非特異的結合を10μΜメチルリカコニチンの存在下で調べた。結合放射能をPackard細胞収集装置を用いて予め0.3PEIを浸漬したMilliporeMultiScreen登録商標ハーベストプレートFB上に収集し、氷冷緩衝液2.5mLで洗浄し、放射能をPackardTopCountMicroplateベーターカウンターを用いて測定した。IC50値はMicrosoftExcel登録商標またはアッセイエクスプローラーで非線形回帰により求めた。Ki値はチェン-プルソフ式Ki=IC501[リガンド]/KDを用いてIC50から計算した。[3H]-DPPBは以下に検討する製造手順に従って得た。[メチル-3H]2,2-ジメチル-5-6-フェニル-ピリダジン-3-イル-5-アザ-2-アゾニア-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;ヨウ化物製造[メチル-3H]2,2-ジメチル-5-6-フェニル-ピリダジン-3-イル-5-アザ-2-アゾニア-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;上記[3H]-DPPB結合アッセイにおいて使用したヨウ化物は次の手順に従って作成した。ステップ1:S,S-5-6-フェニル-ピリダジン-3-イル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチルの製造S,S-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸t-ブチル3.43g,17.3mmol,AldrichChemicalCompany及び3-クロロ-6-フェニルピリダジン3.30g,17.3mmol,AldrichChemicalCompanyをトルエン50mL中に含む懸濁液にトリエチルアミン20mLを添加し、混合物を窒素下100°Cで7日間加熱した。暗色混合物を室温まで冷却し、生じた沈殿を濾過により単離し、トルエン15mLで洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物をオフホワイト色固体3.00gとして得た。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、追加の生成物0.41g,総収量3.41g,56を得た:MSDCI/NH3m/z353MH。ステップ2:S,S-2-メチル5-6-フェニル-ピリダジン-3-イル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンの製造ステップ1から得た生成物3.41g,9.7mmolをギ酸20mL中に溶解させ、ホルマリン37重量,1.0g,12.3mmolで処理した。混合物を100°Cで1時間加熱し、褐色溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をCH2C12-CH3OH-NH4OH95:5:1で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイト色固体2.50g、96として得た:MSDCI/NH3m/z267MH。ステップ3:[3H]-S,S-2,2-ジメチル-5-6-フェニル-ピリダジン-3-イル-5-アザ-2-アゾニア-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンヨウ化物[3Η]-DPΡΒの製造トルエン中の[3H]メチルヨウ化物0.1mL中250mCi,85Ci/mmol,AmericanRadiolabeledChemicals,Inc.をステップ2から得た生成物をジクロロメタン中に含む溶液0.788mg,0.45mL中2.96μmolと合わせた。バイアルにキャップを被せ、混合物を室温で一晩反応させた。メタノールを添加し、溶媒を蒸発させて、42mCiとした。生成物をHPLC精製のためにメタノールに取った。ステップ4:高速液体クロマトグラフィーHPLCによる精製約7mCiの[3H]-DPPBを蒸発乾固し、残渣を全約4.5mLのアセトニトリル:水:TFA15:85:0.1中に溶解させた。約0.9mL/注入をAgilentHPLCシステムを用いてPhenomenexLunaC182カラム5ミクロン,250mm×4.6mmIDに対して実施した。[3H]-DPPBを20分で10Bから20Bの勾配移動相により約1mL/分の流速で溶離した。ここで、移動相A=水中0.1トリフルオロ酢酸、移動相B=アセトニトリル中0.1トリフルオロ酢酸。ピーク検出及びクロマトグラムを275nmで設定したAgilent可変波長UV検出器を用いて得た。[3H]-DPPB含有画分を約14分でAgilent画分コレクターを用いて集めた。これらの画分を合わせ、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を200プルーフエタノール2mL中に溶解させて、0.7mCiとした。ステップ5:純度及び比活性の測定[3H]-DPPBをクォータナリーポンプ、自動サンプラー及びフォトダイオードアレイUV検出器から構成されるAgilent1100シリーズHPLCシステムを用いてアッセイした。PackardRadiomaticA500放射能検出器をHPLCシステムに接続した。放射能検出のために、500μLフローセル及び3:1比のUltima-FloMシンチレーションカクテル:HPLC移動相を使用した。分析をPhenomenexLunaC182カラム5ミクロン,250mm×4.6mmIDを用いて実施した。移動相は10Bから出発して、20分間で20Bに勾配させた後、1分間で90Bに勾配させ、90Bで9分間保持する構成とした。ここで、移動相A=水中0.1トリフルオロ酢酸、移動相B=アセトニトリル中0.1トリフルオロ酢酸。流速を約1mL/分に設定し、UV検出を275nmに設定した。本発明の好ましい化合物は、[3H]-MLAアッセイにより試験したとき約0.1nmol~約10μmolのKi値を有しており、多くは1μmol未満のKi値を有していた。他の好ましい化合物は、本発明の化合物の[3H]-シチシン結合値が約0.1nmol~少なくとも10μmolの範囲であったことを示した。幾つかの好ましい化合物はα4β2受容体に比してα7受容体でより高い効力を示した。前記好ましい化合物の測定は典型的には、式D=Ki3H-シチシン/KiMLAにおいてDが約50を超えるように[3H]-シチシン結合により測定したKi値にてらしてMLAアッセイにより測定したKi値と見なされた。或いは、式D’=Ki3H-シチシン/Ki[3H]-DPPBにおいてD’が約50を超えるように[3H]-DPPBアッセイにより測定したKi値をKiMLAの代わりに使用してもよい。本発明の化合物は、受容体の活性またはシグナリングを変更させることによりα7nAChR及び/またはα4β2リガンドの機能をモジュレートするα7nAChRリガンド及び/またはα4β2リガンドである。化合物は受容体の基本活性を抑制する逆アゴニスト、または受容体活性化アゴニストの作用を完全にブロックするアンタゴニストであり得る。化合物はα7nAChR受容体を部分的にブロックまたは部分的に活性化する部分アゴニスト、または受容体を活性化するアゴニストでもあり得る。α7ニコチン性受容体に対する結合は各種キナーゼ及びホスファターゼが関わる重要なシグナリングプロセス、及び記憶、細胞保護、遺伝子転写及び疾患修飾に対する作用にとって重要であるタンパク質-タンパク質相互作用をもトリガーする。本発明の方法本発明の化合物及び組成物はnAChR、より具体的にはα7nAChRの作用をモジュレートするために有用である。特に、本発明の化合物及び組成物はα7nAChRによりモジュレートされる障害を治療または予防するために使用され得る。典型的には、前記障害は、好ましくは本発明の化合物または組成物を単独でまたは別の活性物質と一緒に、例えば治療レジメンの一部として投与することにより哺乳動物においてα7nAChRを選択的にモジュレートすることにより改善され得る。加えて、本発明は、治療適当量の式Iを有する4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンの結晶性塩を投与することを含むα7ニコチン性アセチルコリン受容体、α4β2ニコチン性アセチルコリン受容体、或いはα7及びα4β2ニコチン性アセチルコリン受容体の両方によりモジュレートされる病状、障害または欠陥を治療または予防するための方法に関し、前記病状、障害または欠陥は記憶障害、認知障害、神経変性または神経発達障害、或いは組合せからなる群から選択され、前記塩は式IIを有する二水素クエン酸塩からなる。本発明は、化合物4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物を投与するステップを含むα7ニコチン性アセチルコリン受容体によりモジュレートされる病状または障害を治療または予防するための方法をも意図し、前記病状または障害は記憶障害、認知障害、神経変性及び神経発達障害から選択される。本発明は、化合物4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物を投与するステップを含むα7ニコチン性アセチルコリン受容体によりモジュレートされる病状または障害を治療または予防するための方法をも意図し、前記病状または障害は注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害ADHD、アルツハイマー病AD、軽度認知機能障害、統合失調症、老人性認知症、AIDS認知症、ピック病、レヴィ小体に関連する認知症、ダウン症候群に関連する認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に関連する低下したCNS機能、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛及び炎症性疼痛から選択される。本発明は、化合物4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物を投与するステップを含むα7ニコチン性アセチルコリン受容体によりモジュレートされる病状または障害を治療または予防するための方法をも意図し、前記病状または障害は統合失調症である。本発明は、化合物4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物を非定型抗精神病薬と一緒に投与するステップを含むα7ニコチン性アセチルコリン受容体によりモジュレートされる病状または障害を治療または予防するための方法をも意図している。本発明は、化合物4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物を投与するステップを含むα7ニコチン性アセチルコリン受容体によりモジュレートされる病状または障害を治療または予防するための方法をも意図し、前記病状または障害は不妊症、血行不足、創傷治癒に関連する新しい血管の成長の必要、より具体的には血管閉塞の周りの血行、皮膚移植の血管化に関連する新しい血管の成長の必要、虚血、炎症、特に関節リウマチに関連する炎症、創傷治癒及び糖尿病に関連する他の合併症である。本発明は、化合物4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物を投与するステップを含むα7及びα4β2ニコチン性アセチルコリン受容体の両方によりモジュレートされる病状または障害を治療または予防するための方法をも意図し、前記病状または障害はα7及びα4β2ニコチン性受容体の両方が関与する障害の群から選択される。これらには、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害ADHD、アルツハイマー病AD、軽度認知機能障害、統合失調症、老人性認知症、AIDS認知症、ピック病、レヴィ小体に関連する認知症、ダウン症候群に関連する認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、炎症、各種タイプの関節炎、禁煙、ニコチン離脱症候群、外傷性脳損傷、急性疼痛、術後疼痛、骨関節炎性疼痛、神経障害性疼痛及び炎症性慢性疼痛病状が含まれる。実施例において特定されている化合物または他の方法で具体的に名付けられている化合物に限定されないが、これらを含めた本発明の方法のための化合物はnAChR、より具体的にはα7nAChRに対する親和性をモジュレートし得、しばしば有し得る。α7nAChRリガンドとして、本発明の化合物は多数のα7nAChR仲介疾患または病状を治療または予防するために有用であり得る。本発明の特定の化合物はα7nAChRに対する親和性に加えて、α4β2nAChRに対する親和性を含む。例えば、α7nAChRが学習、記憶及び注意の面を含めた認知機能を強化する際に重要な役割を発揮することが判明しているLevin,E.D.,J.Neurobiol.,53:633-640,2002。よって、α7リガンドは、例えば注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害ADHD、アルツハイマー病AD、軽度認知機能障害、老人性認知症、AIDS認知症、ピック病、レヴィ小体に関連する認知症及びダウン症候群に関連する認知症、並びに統合失調症に関連する認知障害を含めた記憶及び/または認知に関連する病状及び障害を治療するために適している。加えて、α7含有nAChRがインビトロJonnala,R.B.andBuccafusco,J.J.,J.Neurosci.Res.,66:565-572,2001及びインビボShimohama,S.ら,BrainRes.,779:359-363,1998の両方でニコチンの細胞保護作用に関与することが判明している。より具体的には、神経変性は非限定的にはアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レヴィ小体に関連する認知症、並びに外傷性脳損傷から生ずる低下したCNS機能を含む幾つかの進行性CNS障害を引き起こす。例えば、アルツハイマー病に関連しているβ-アミロイドペプチドによるα7nAChRの損なわれた機能はこの病気に関係する認知障害の発現における重要な因子として関与しているLiu,Q.-S.,Kawai,H.,Berg,D.K.,PNAS,98:4734-4739,2001。α7選択的リガンドは神経保護経路に影響を与え得、アルツハイマー病及び各種の他の認知症のような各種のτ関連病理において神経原線維濃縮体の形成のために過剰リン酸化が必要であるτタンパク質のリン酸化の低下をもたらすBitnerら,Soc.Neuroscience,2006,abst325.6。α7nAChRの活性化はこの神経毒性を阻止することが判明しているKihara,T.ら,J.Biol.Chem.276:13541-13546,2001。よって、α7活性を強化する選択的リガンドはアルツハイマー病及び他の神経変性疾患の欠陥に対抗し得る。α7nAChRは神経発生の面、例えば脳におけるニューロン形成にも関与しているFalk,L.ら,DevelopmentalBrainResearch,142:151-160,2003;Tsuneki,H.ら,J.Physiol.London,547:169-179,2003;Adams,C.E.ら,DevelopmentalBrainResearch,139:175-187,2002。よって、α7nAChRは損なわれた神経発生に関連する病状または障害、例えば統合失調症の予防または治療において有用であるSawaA.,Mol.Med.,9:3-9,2003。α4β2ニューロン性ニコチン性受容体NNRに対して高い親和性を有する幾つかの化合物は、多動、不注意及び衝動のコア症状により特徴づけられる疾患である注意欠陥多動障害ADHDに適切な前臨床モデルにおいて注意及び認識性能を改善することが判明している。例えば、α4β2NNRでの全的アゴニストであるABT-418は各種の前臨床認知モデルにおいて有効である。経皮投与したABT-418は比較臨床試験で32個の成体において一般的にADHD、特に注意/認知障害の治療において有効であることが判明したWilens,T.E.;Biederman,J.;Spencer,T.J.;Bostic,J.;Prince,J.;Monuteaux,M.C.;Soriano,J.;Fince,C;Abrams,A.;Rater,M.;Polisner,D.,TheAmericanJournalofPsychiatry1999,15612,1931-1937。また、ABT-418はパイロットアルツハイマー病試験において有効のシグナルを示した。α4β2選択的部分アゴニストであるABT-089は齧歯類及び霊長類動物モデルにおいて注意、学習及び記憶欠陥を改善することを示した。ABT-089及び別のα4β2アゴニストのイソプロニクリンはパイロット臨床試験において有効性を示した。認知に加えて、α4β2nAChRと相互作用する化合物、例えばABT-594等も疼痛の前臨床及び離臨床モデルにおいて有効である。よって、α7及びα4β2活性の両方をモジュレートするリガンドは、認知及び注意欠陥、疼痛、神経変性疾患等を含めた病的状態においてより広いスペクトルの治療効果を有し得る。統合失調症は、知覚、認知及び感情の異常により特徴づけられる複雑な疾患である。重要な証拠は、死後患者においてα7nAChRの欠乏が認められることを含めたこの疾患におけるα7nAChRの関与を示唆しているSawaA.,Mol.Med.,9:3-9,2003;Leonard,S.,Eur.J.Pharmacol.,393:237-242,2000。感覚処理ゲーティングの欠乏は統合失調症の特徴の1つである。これらの欠乏はα7nAChRで作用するニコチン性リガンドにより正常化され得るAdlerL.E.ら,SchizophreniaBull.,24:189-202,1998;Stevens,K.E.ら,Psychopharmacology,136:320-327,1998。より最近の研究で、α4β2ニコチン性受容体は感覚ゲーティングのDBA/2マウスモデルにおいてニコチンの作用にも寄与することが判明したRadekら,PsychopharmacologyBerl,2006,187:47-55。よって、α7及びα7/α4β2リガンドは統合失調症の治療における可能性を示している。新しい血管の成長に関与するプロセスである血管新生は、創傷治癒、皮膚移植の血管化及び血行の強化、例えば血管閉塞の周りの血行の向上のような有効な全身機能において重要である。ニコチンのような非選択的nAChRアゴニストは血管新生を刺激することが判明しているHeeschen,C.ら,NatureMedicine,7:833-839,2001。改善された血管新生はα7nAChRの活性化に関与することが判明しているHeeschen,C.ら,J.Clin.Invest.,110:527-536,2002。例えば、例えば糖尿病患者での炎症、虚血、心虚血及び創傷治癒に関連する改善された状態はα7nAChR活性に関係しているJacobi,J.ら,Am.J.Pathol.,161:97-104,2002。従って、α7サブタイプに対して選択的であるnAChRリガンドは改良された副作用プロフィールで血管新生を刺激するための改良された可能性を与える。脊髄中のα7またはα4β2nAChRの集団はニコチン性化合物の疼痛緩和作用に関連している神経伝達トランスミッションをモジュレートするCordero-Erausquin,M.andChangeux,J.-P.,PNAS,98:2803-2807,2001。α7nAChR及び/またはα7/α4β2リガンドは、急性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛や神経障害性疼痛を含めた慢性疼痛を含めた疼痛病状の治療に対する治療可能性を示している。更に、α7nAChRは、炎症応答に関与する一次マクロファージの表面上で発現し、α7受容体を活性化すると炎症応答をトリガーするTNF及び他のサイトカインの放出を抑制するWang,H.ら,Nature,421:384-388,2003。従って、選択的α7リガンドは各種形態の関節炎に関連する炎症を含めた病状に対する治療可能性を示している。哺乳動物精子アクロソーム反応は卵子の精子による受精において重要なエキソサイトーシスプロセスである。精子細胞上でのα7nAChRの活性化がアクロソーム反応のために必須であることが判明しているSon,J.H.andMeizel,S.,Biol.Reproduct.,68:1348-1353,2003。よって、選択的α7剤は受精障害を治療するための有用性を示している。本発明の化合物は、記憶、認知、神経変性、神経発生及び統合失調症を冒す病状または障害を治療及び予防するために特に有用である。統合失調症に関連する認知機能障害はしばしば、通常利用可能な治療、例えば非定型抗精神病薬での治療により十分治療されない症状を正常に機能させる患者の能力を限定するRowley,M.ら,J.Med.Chem.,44:477-501,2001。前記認知障害はニコチン性コリン作動系の機能不全、特にα7受容体での低い活性に結びついているFriedman,J.I.ら,Biol.Psychiatry,51:349-357,2002。よって、α7受容体の活性剤は非定型抗精神病薬での治療を受けている統合失調症患者において認知機能を強化するための有用な治療を提供し得る。従って、α7nAChRリガンドと非定型抗精神病薬の組合せは改善された治療有用性を与える。適当な非定型抗精神病薬の具体例には、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、ゾテピン、イロペリドン等が含まれるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、具体的患者、組成物及び投与モードについての所望の治療応答を達成するために有効である活性化合物の量が得られるように変更可能である。選択した用量レベルは具体的化合物の活性、投与ルート、治療対象の病状の重症度及び治療対象の患者の病歴に依存する。しかしながら、化合物の用量を所望の治療効果を達成するために必要な量よりも少ないレベルで始め、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは当業者の裁量の範囲内である。上記したまたは他の治療で使用する場合、治療有効量の本発明の化合物の1つが医薬として許容され得る塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ形態で使用され得る。或いは、化合物は、当該化合物を1つ以上の医薬として許容され得る担体と一緒に含有している医薬組成物として投与され得る。本発明の化合物の治療有効量のフレーズは、任意の内科治療に適用可能な合理的なベネフィット/リスク比で障害を治療するための化合物の十分量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の全1日用量はしっかりした医学的判断の範囲内で担当医により決定される。特定の患者に対する具体的治療有効量は、治療対象の障害及びその障害の重症度;使用する具体的化合物の活性;使用する具体的組成物;患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事;使用する具体的化合物の投与時間、投与ルート及び排泄率;治療期間;使用する具体的化合物と一緒にまたは同時に使用される薬物;及び医学会で公知の類似の要因を含めた各種要因に依存する。例えば、化合物の用量を所望の治療効果を達成するために必要な量よりも少ないレベルで始め、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは当業者の裁量の範囲内である。ヒトまたは下級動物に対して投与される本発明の化合物の全1日用量は約0.10μg/kg体重~約10mg/kg体重の範囲である。より好ましい用量は0.10μg/kg体重~約1mg/kg体重の範囲であり得る。所望により、有効1日用量を投与のために複数用量に分割してもよい。結果として、1回投与組成物は前記した量または1日用量を構成するその約分を含有し得る。例として、限定せずに、本発明の実施例を提示する。[実施例1]4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基単結晶を製造するために、4s4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基13mgを2-プロパノール1.0mL中に溶解させた。溶媒をゆっくり蒸発させた。時間が経つと、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基の単結晶が形成された。[実施例2]4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩結晶性一水和物形態を製造するためには、まず前記化合物の無水塩形態を生成することが重要である。よって、この実施例は無水二水素クエン酸塩の作成方法に関する。4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基63mg,0.2mmolをメタノール1.0mL中に溶解させた。クエン酸41mg,0.21mmolをメタノール0.5mL中に溶解させた。このクエン酸溶液を4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基溶液に撹拌しながら添加した。添加後、バイアルを撹拌プレートから外し、溶媒をゆっくり蒸発させた。時間が経つと、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩が結晶化した。4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩単結晶を製造するために、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩20mgを50°Cで水/2-プロパノール1:6、V/V0.8mL中に溶解させた。溶液に4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩固体を接種し、密封バイアル中で周囲温度まで放冷した。時間が経つと、単結晶が形成された。[実施例3]4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物一水和物塩は次の手順に従って形成され得る。まず、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩無水物を75°Cの温度で4容量の2-プロパノール及び1容量の水中に溶解する。次いで、生じた溶媒の温度を30分以上かけて65°Cに調節する。生じた溶液が65°Cに達したら、この溶液に6容量の2-プロパノールを添加し、30分以上混合する。混合すると、溶液の自然核化が生じ、生じたスラリーの温度が2時間以上かけてゆっくり40°Cに低下する。スラリーが40°Cの温度に達したら、このスラリーに5容量の2-プロパノールを3時間以上かけて添加する。2-プロパノールをスラリーに添加したら、生じたスラリーを40°Cの温度に少なくとも1時間保持する。その後、スラリーの温度をゆっくり5°Cに調節し、5°Cで少なくとも1時間混合する。これらのステップが完了したら、一水和物固体を濾過により収集する。[実施例4]4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物の形成本発明者らは、次の手順に従って4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物結晶を製造した。まず、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩無水物固体200mgを水約1.0mL中に懸濁させた。その後、懸濁液をパラフィルムで密封し、光条件から保護したキャビネット中に周囲条件下で結晶化させるのに十分な時間保存した。結晶形成後、本発明者らは結晶を単結晶X線回折により試験し、結晶生成物が4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物であったと確認した。[実施例5]4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物本発明者らは、次の手順に従って4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物結晶を製造した。4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の無水物固体を有機溶媒例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル等と水の混合物中に懸濁させた。懸濁液を周囲条件下で平衡化した後、無水物化合物を一水和物化合物に変換した。その後、本発明者らは一水和物化合物を濾過により抽出し、一水和物構造をX線回折により確認した。[実施例6]4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩の水和物形成のための臨界水分活性の測定本発明者らは、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩一水和物について周囲温度で臨界水分活性を測定した。具体的には、本発明者らは、結晶性生成物を0.20、0.15、0.10及び0.05の水分活性を有するメタノールと水の混合物中に含む懸濁液を生成し、それぞれ各懸濁液について粉末X線回折パターンを得た。本発明者らは、実質的に純粋な結晶性一水和物塩及び実質的に純粋な結晶性無水塩についての粉末X線回折パターンをも含め、すべての粉末X線回折データを単オーバーレイグラフに取り入れた。本発明者らは、無水物形態を一水和物形態に変換する水分活性ポイントまたは、ある範囲のポイントを調べるためにデータを単グラフに組み入れた。図4a~4fは6つの異なる調製物についてのX線粉末回折データを示す。図4aは、実質的に純粋な結晶性一水和物4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩から構成されている調製物についてのX線粉末回折パターンを示す。図4bは、0.20の水分活性を有する懸濁液から回収した4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩固体についてのX線粉末回折パターンを示す。図4cは、0.15の水分活性を有する懸濁液から回収した4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩固体についてのX線粉末回折パターンを示す。図4dは、0.10の水分活性を有する懸濁液から回収した4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンデカン二水素クエン酸塩固体についてのX線粉末回折パターンを示す。図4eは、0.05の水分活性を有する懸濁液から回収した4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩固体についてのX線粉末回折パターンを示す。図4fは、実質的に純粋な結晶性無水4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩から構成されている調製物についてのX線粉末回折パターンを示す。図4cと4dの比較は、一水和物を示すX線回折パターンの無水物を示すX線回折パターンへの変化を明示する。図4c及び4dに示すパターンは、それぞれ0.15及び0.10の水分活性を有する懸濁液から収集した固体を表す。従って、当業者は、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンン二水素クエン酸塩を結晶化するために使用する溶媒の水分活性が0.15以上の場合、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩は一水和物塩として存在するであろうことを認識している。しかしながら、溶媒が0.10以下の水分活性を有するならば、4s-4-5-フェニル-1,3,4-チアジアゾル-2-イルオキシ-1-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン二水素クエン酸塩は無水物として存在するであろう。先の詳細説明及び付属の実施例は単に例示であって、専ら添付の特許請求の範囲及びその均等物により規定される本発明の範囲に対する限定として見なされるべきでないと理解される。開示されている実施形態に対する各種改変及び修飾は当業者に自明である。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び/または使用方法に関するものに限らないが、これらに関するものを含めた前記改変及び修飾は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなくなし得る。"