"下記からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩:イソプロピル4-{5-シアノ-4-[2,4-ジフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-{5-シアノ-4-[2-メチルフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-{5-シアノ-4-[2,5-ジフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-{5-シアノ-4-[2,3-ジフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-{4-[4-カルバモイル-2-フルオロフェノキシメチル]-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-{4-[4-カルバモイルフェノキシメチル]-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-4-シアノフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-4-4-1H-ピラゾール-1-イルフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートおよびイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2-2-ヒドロキシエチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1-2-ヒドロキシエチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-4-4-カルバモイル-3-フルオロフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-{1-[2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ]エチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-{1-[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]エチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-{2-[2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル]プロピル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-{5-シアノ-4-[2,3,6-トリフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-{5-シアノ-4-[2,3,6-トリフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-[5-シアノ-4-{[2-メチル-6-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルピリジン-3-イル]オキシ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-[5-シアノ-4-{[2-メチル-6-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルピリジン-3-イル]アミノ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-[5-シアノ-4-{[2-メチル-6-メチルスルホニルピリジン-3-イル]アミノ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-[1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル]-4-{[4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;イソプロピル4-{5-シアノ-4-[3-シアノフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-{5-シアノ-4-[4-シアノ-3-メチルフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-{5-シアノ-4-[4-シアノフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;4-[4-シアノ-2-フルオロフェノキシメチル]-1-[1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;tert-ブチル4-{5-シアノ-4-[4-シアノ-2-フルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-{5-シアノ-4-[2-シアノ-4-フルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-{[4-ジメチルカルバモイル-2-フルオロフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[4-ジメチルカルバモイル-2-フルオロフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;4-{5-シアノ-1-[1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}メトキシ-3-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド;1-メチルシクロプロピル4-{5-シアノ-4-[4-シアノ-2-フルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル3S,4S-4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル3R,4S-4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル3S,4S-4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル3R,4R-4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル3S,4S-4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル3S,4R-4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル3S,4R-4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル3S,4R-4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル3R,4S-4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル4-5-シアノ-4-{[4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル4-5-シアノ-4-{[4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-4-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-4-4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル4-[5-シアノ-4-{[1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]オキシ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル4-[5-シアノ-4-{2-フルオロ-4-[2-ヒドロキシエチルメチルカルバモイル]フェノキシ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル4-[5-シアノ-4-{2-フルオロ-4-[3-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル]フェノキシ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル4-4-{[4-アゼチジン-1-イルカルボニル-2-フルオロフェノキシ]メチル}-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-[5-シアノ-4-{[1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]オキシ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-4-2-フルオロ-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;イソプロピル4-4-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;4-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェノキシメチル-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;イソプロピル4-4-4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;4-4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェノキシメチル-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-4-2-フルオロ-4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;1-メチルシクロプロピル4-4-5-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-2-イルオキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-4-5-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-2-イルオキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-3-フルオロ-4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-3-フルオロ-4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-4-3-フルオロ-4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;4-5-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-2-イルオキシメチル-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-4-2-メチル-6-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-3-イルオキシメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;イソプロピル4-5-シアノ-4-2-メチル-6-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-3-イルオキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-2-メチル-6-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-3-イルオキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-4-2-フルオロ-4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;1-メチルシクロプロピル4-4-4-アゼチジン-1-カルボニル-2-フルオロフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-4-4-アゼチジン-1-カルボニル-2-フルオロフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;および4-4-アゼチジン-1-カルボニル-2-フルオロフェノキシメチル-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル。下記からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩:1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-[1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル]-4-{[4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;4-[4-シアノ-2-フルオロフェノキシメチル]-1-[1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;および1-メチルシクロプロピル4-{5-シアノ-4-[4-シアノ-2-フルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート。治療有効量で存在する請求項1または2のいずれかに記載の化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤と混合された形で含む医薬組成物。抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤をさらに含む、請求項3に記載の組成物。前記抗肥満薬が、ジルロタピド、ミトラタピド、インプリタピド、R56918CAS番号403987、CAS番号913541-47-6、ロルカセリン、セチリスタット、PYY3-36、ナルトレキソン、オレオイル-エストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド、AOD-9604CAS番号221231-10-3およびシブトラミンからなる群から選択される、請求項4に記載の組成物。前記抗糖尿病薬が、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン-Q、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンジン-3、エキセンジン-4、トロズスクエミン、レセルバトロール、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項4に記載の組成物。糖尿病を治療する方法であって、有効量の請求項1または2に記載の化合物の、それを必要とする患者への投与を含む方法。代謝性または代謝関連の疾患、状態または障害を治療する方法であって、患者に治療有効量の請求項1または2に記載の化合物を投与するステップを含む方法。高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特発性I型糖尿病Ib型、成人潜在性自己免疫性糖尿病、早発性2型糖尿病、若年性非定型糖尿病、若年成人発症型糖尿病、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞例えば、壊死およびアポトーシス、脂質異常症、食後高脂血症、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、X症候群、月経前症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス障害、高アポBリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病ならびに過敏性腸症候群からなる群から選択される状態を治療する方法であって、有効量の請求項1または2に記載の化合物の投与を含む方法。代謝性または代謝関連の疾患、状態または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、i請求項3に記載の第1の組成物と、ii抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤ならびに少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤を含む第2の組成物とを含む2種の別々の医薬組成物を投与するステップを含む方法。前記第1の組成物および前記第2の組成物を同時に投与する、請求項10に記載の方法。前記第1の組成物および前記第2の組成物を順次に、任意の順序で投与する、請求項10に記載の方法。したがって、グルコース依存的に機能する作用物質の発見に対して、多大な関心が存在する。このように機能する生理学的なシグナル伝達経路は、腸管ペプチドであるGLP-1およびGIPを含めてよく知られている。それらのホルモンは、同種のGタンパク質共役受容体を介してシグナル伝達して、膵臓β細胞におけるcAMPの産生を刺激する。空腹時または食前状態の間は、cAMPが増加しても、インスリン放出は刺激されないようである。しかしながら、ATP感受性カリウムチャネル、電位感受性カリウムチャネルおよび開口分泌機構を包含するcAMPのいくつかの生化学的標的は、食後のグルコース刺激によるインスリン分泌が顕著に増強されるように調節される。したがって、同様に機能する新規なβ細胞GPCRGPR119を包含のアゴニスト調節薬もまた、II型糖尿病患者において、内因性インスリンの放出を刺激し、グルコースレベルの正常化を促進するであろう。例えばGLP-1刺激の結果としてcAMPが増加すると、β細胞増殖が促進され、β細胞死が阻害され、したがって膵島質量が向上することも示されている。β細胞質量に対するこのプラスの効果は、不十分なインスリンしか産生されないII型糖尿病において有益であるはずである。代謝性疾患が他の生理系に不利な作用を有することはよく知られており、多発性疾患の状態例えば、X症候群におけるI型糖尿病、II型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満または心臓血管疾患または腎疾患および末梢神経障害などの、糖尿病に続いて生じる二次疾患が多くの場合に同時に出現する。したがって、糖尿病状態の治療は、そのような相互に関連した病態に対して有益であるはずである。本発明によって、新たなクラスのGPR119調節薬が発見された。これらの化合物には、下記の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩が包含される:イソプロピル4-{5-シアノ-4-[2,4-ジフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-{5-シアノ-4-[2-メチルフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-{5-シアノ-4-[2,5-ジフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-{5-シアノ-4-[2,3-ジフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-{4-[4-カルバモイル-2-フルオロフェノキシメチル]-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-{4-[4-カルバモイルフェノキシメチル]-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-4-シアノフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-4-4-1H-ピラゾール-1-イルフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートおよびイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2-2-ヒドロキシエチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1-2-ヒドロキシエチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-4-4-カルバモイル-3-フルオロフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-{1-[2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ]エチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-{1-[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]エチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-{2-[2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル]プロピル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-{5-シアノ-4-[2,3,6-トリフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-{5-シアノ-4-[2,3,6-トリフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-[5-シアノ-4-{[2-メチル-6-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルピリジン-3-イル]オキシ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-[5-シアノ-4-{[2-メチル-6-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルピリジン-3-イル]アミノ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-[5-シアノ-4-{[2-メチル-6-メチルスルホニルピリジン-3-イル]アミノ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-[1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル]-4-{[4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;イソプロピル4-{5-シアノ-4-[3-シアノフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-{5-シアノ-4-[4-シアノ-3-メチルフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-{5-シアノ-4-[4-シアノフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;4-[4-シアノ-2-フルオロフェノキシメチル]-1-[1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;tert-ブチル4-{5-シアノ-4-[4-シアノ-2-フルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-{5-シアノ-4-[2-シアノ-4-フルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-{[4-ジメチルカルバモイル-2-フルオロフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[4-ジメチルカルバモイル-2-フルオロフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;4-{5-シアノ-1-[1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}メトキシ-3-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド;1-メチルシクロプロピル4-{5-シアノ-4-[4-シアノ-2-フルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル3S,4S-4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル3R,4S-4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル3S,4S-4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル3R,4R-4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル3S,4S-4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル3S,4R-4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル3S,4R-4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル3S,4R-4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル3R,4S-4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル4-5-シアノ-4-{[4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル4-5-シアノ-4-{[4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-4-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-4-4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル4-[5-シアノ-4-{[1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]オキシ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル4-[5-シアノ-4-{2-フルオロ-4-[2-ヒドロキシエチルメチルカルバモイル]フェノキシ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル4-[5-シアノ-4-{2-フルオロ-4-[3-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル]フェノキシ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;tert-ブチル4-4-{[4-アゼチジン-1-イルカルボニル-2-フルオロフェノキシ]メチル}-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-[5-シアノ-4-{[1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]オキシ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-4-2-フルオロ-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;イソプロピル4-4-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;4-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェノキシメチル-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;イソプロピル4-4-4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;4-4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェノキシメチル-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-4-2-フルオロ-4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;1-メチルシクロプロピル4-4-5-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-2-イルオキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-4-5-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-2-イルオキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-3-フルオロ-4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-5-シアノ-4-3-フルオロ-4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-4-3-フルオロ-4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;4-5-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-2-イルオキシメチル-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-4-2-メチル-6-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-3-イルオキシメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;イソプロピル4-5-シアノ-4-2-メチル-6-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-3-イルオキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-2-メチル-6-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルピリジン-3-イルオキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-4-2-フルオロ-4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;1-メチルシクロプロピル4-4-4-アゼチジン-1-カルボニル-2-フルオロフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;イソプロピル4-4-4-アゼチジン-1-カルボニル-2-フルオロフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート;および4-4-アゼチジン-1-カルボニル-2-フルオロフェノキシメチル-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル。これらの化合物は、Gタンパク質共役受容体の活性を調節する。より詳細には、化合物は、GPR119を調節する。したがって、前記化合物は、GPR119の活性が疾患の病理または症状に寄与する糖尿病などの疾患を治療するために有用である。そのような状態の例には、高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特発性I型糖尿病Ib型、成人潜在性自己免疫性糖尿病LADA、早発性2型糖尿病EOD、若年性非定型糖尿病YOAD、若年成人発症型糖尿病MODY、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞例えば、壊死およびアポトーシス、脂質異常症、食後高脂血症、耐糖能障害IGT状態、空腹時血漿グルコース異常impairedfastingplasmaglucose状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、X症候群、月経前症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全ならびに血管コンプライアンス障害が包含される。化合物は、アルツハイマー病、統合失調症および認知障害などの神経障害を治療するために使用することができる。化合物はまた、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群などの胃腸疾患においても有益であろう。上述のとおり、化合物はまた、肥満患者、特に糖尿病に罹患している肥満患者において体重減少を刺激するために使用することもできる。本発明のさらなる実施形態は、本発明の化合物を含有する医薬組成物を対象とする。そのような製剤は典型的には、本発明の化合物を少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤と混和された形で含有する。そのような製剤はまた、少なくとも1種の追加の薬剤を含有してもよい。そのような薬剤の例には、抗肥満薬および/または抗糖尿病薬が包含される。本発明の追加の態様は、糖尿病および本明細書に記載されているとおりの関連状態を治療するための医薬を調製する際の本発明の化合物の使用に関する。前述の概要および下記の詳細な説明は両方とも、例示および説明のためのものにすぎず、特許請求の範囲に記載されている本発明を限定するものではないと理解すべきである。本発明は、本発明の例示的な実施形態についての下記の詳細な記述およびその中に包含される実施例を参照することによって、さらにより容易に理解することができる。本発明は、製造の特定の合成方法に限定されず、当然ながら、変化し得ることを理解すべきである。本明細書で使用されている専門用語は、特定の実施形態を記載することを目的としたものにすぎず、限定的であることを意図されたものではないことも理解すべきである。複数形および単数形は、数を示す以外には、互換的として扱われるべきである:a.ハロゲンは、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素原子を指す;b.C1~C4アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルなどの1から4個の炭素原子を含有する分岐または直鎖アルキル基を指す;c.C1~C4アルコキシは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシなどの1から4個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す;d.C3~C6シクロアルキルは、完全に水素化され、単環として存在する非芳香族の環を指す。そのような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含される;e.C1~C4ハロアルキルは、1から4個の炭素を含有し、1個または複数のハロゲン原子で置換されている直鎖または分岐鎖アルキル基を指す;f.C1~C4ハロアルコキシは、1から4個の炭素原子を含有し、1個または複数のハロゲン原子で置換されている直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す;g.5員から10員のヘテロアリールは、合計5から10個の環原子を有し、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、かつ縮合していてもよい1、2または3個の環を有する炭素環式芳香族系を意味する。縮合という用語は、第1の環と共通の即ち、共有されている2個の隣接する原子を有することによって、第2の環が存在する即ち、付着されているか、または形成されていることを意味する。縮合しているfusedという用語は、縮合しているcondensedという用語と等しい。ヘテロアリールという用語は、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[1,5-a]ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリミジンおよび[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンなどの芳香族基を包含する;h.治療有効量は、i特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防するか、ii特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状を緩和、改善もしくは除去するか、またはiii本明細書に記載されている特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する;i.患者は、例えばモルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒトなどの温血動物を指す;j.治療するは、防止的preventative、即ち予防的prophylacticおよび姑息的治療の両方、即ち、患者の疾患もしくは状態または疾患に関連する任意の組織損傷を軽減し、緩和し、またはその進行を緩慢にすることを包含する;k.調節される、調節することまたは調節するという用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、本発明の化合物を用いてGタンパク質共役受容体GPR119を活性化することを指す;l.薬学的に許容できるは、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および/またはそれで治療をされる哺乳動物と化学的および/または毒物学的に適合性でなければならないことを示している。m.塩は、薬学的に許容できる塩および化合物の調製などの工業的プロセスでの使用に適した塩を指すことが意図されている。n.薬学的に許容できる塩は、化合物の実際の構造に応じて、薬学的に許容できる酸付加塩または薬学的に許容できる塩基付加塩のいずれかを指すことが意図されている。o.薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基化合物または任意のその中間体の任意の非毒性の有機酸または無機酸付加塩に当てはまることが意図されている。適切な塩を形成する無機酸の実例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの酸金属塩が包含される。適切な塩を形成する有機酸の実例には、モノ-、ジ-およびトリカルボン酸が包含される。そのような酸の実例は例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ-安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、p-トルエンスルホン酸ならびにメタンスルホン酸および2-ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸である。そのような塩は、水和した形態または実質的に無水の形態のいずれで存在してもよい。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および様々な親水性有機溶媒に可溶性である。p.薬学的に許容できる塩基付加塩は、化合物または任意のその中間体の任意の非毒性の有機または無機塩基付加塩に当てはまることが意図されている。適切な塩を形成する塩基の実例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウムの水酸化物などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物;アンモニアならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンなどの脂肪族、脂環式または芳香族有機アミンが包含される。q.異性体は、以下で定義されるとおりの立体異性体および幾何異性体を意味する。立体異性体は、1つまたは複数のキラル中心を有し、それぞれの中心が、RまたはS立体配置で存在し得る化合物を指す。立体異性体には、全てのジアステレオ異性体、鏡像異性体およびエピマー形態、さらにはそのラセミ化合物および混合物が包含される。幾何異性体は、シス、トランス、アンチ、シン、エントゲーゲンEおよびツザンメンZの形態で、さらにはその混合物で存在し得る化合物を指す。ある種の本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。化合物は、1つまたは複数の不斉中心を有し、したがって2種以上の立体異性体形態として存在することがある。本発明は、本発明の化合物の全ての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を包含する。個々の鏡像異性体は、キラル分離によって、または合成の際に関連する鏡像異性体を使用することによって得ることができる。上述のとおり、化合物の一部は、異性体として存在する。これらの異性体混合物は、その物理化学的差異に基づき、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化などの当業者によく知られている方法によって、その個々の異性体に分離することができる。光学的に活性な適切な化合物例えば、キラルアルコールまたはMosher酸塩化物などのキラル補助剤と反応させることによって、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する例えば、加水分解することによって、鏡像異性体は分離することができる。鏡像異性体はまた、キラルHPLCカラムを使用することによって分離することもできる。別法では、光学的に活性な出発物質の使用、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用しての不斉合成、または不斉転位による一方の立体異性体から他方への変換によって、特定の立体異性体を合成することもできる。本発明はまた、原子質量または質量数が自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なっている原子によって、1個または複数の原子が置き換えられているという事実を除いて、本明細書に列挙されているものと同一である同位体標識されている本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125Iおよび36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が包含される。ある種の同位体標識されている本発明の化合物例えば、3Hおよび14Cで標識されている化合物は、化合物および/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、14C、35S、および125Iを包含するある種の同位体標識されているリガンドは、放射リガンド結合アッセイにおいて有用となり得るであろう。トリチウム化即ち3Hおよび炭素14即ち14C同位体は、調製の容易さおよび検出性によって特に好ましい。さらに、ジュウテリウム即ち2Hなどのより重い同位体での置換は、比較的高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点例えば、インビボ半減期の延長または投薬必要量の減少をもたらすことがあり、したがって、状況によっては好ましいことがある。15O、13N、11Cおよび18Fなどの陽電子放射同位体は、受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影PET研究に有用である。一般に、スキームおよび/または本明細書中で下記に記載されている実施例に開示されている手順と類似の手順に従って、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識されている試薬を用いることによって、同位体標識されている本発明の化合物は調製することができる。ある種の本発明の化合物は、複数の結晶形で存在することがある一般に多形体と称される。様々な条件下での結晶化によって、例えば、再結晶化のために種々の溶媒もしくは種々の溶媒混合物を使用し;種々の温度で結晶化させ;かつ/または結晶化の間に非常に急速な冷却から非常に緩慢な冷却までの範囲の様々なモードで冷却することによって、多形体を調製することができる。他にも、本発明の化合物を加熱または溶融し、続いて、徐々にまたは急速に冷却することによって、多形体を得ることもできる。固体プローブNMR分光法、IR分光法、示差走査熱分析、粉末X線回折または他のそのような技術によって、多形体の存在を決定することができる。加えて、本発明の化合物は、溶媒和していない形態でも、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態でも存在してよい。一般に本発明の目的では、溶媒和した形態は、溶媒和していない形態と同等であるとみなされる。化合物は、1種または複数の結晶状態で、即ち、共結晶、多形体として存在することもあるか、または非晶質固体として存在することもある。そのような形態全てが、本発明および特許請求の範囲に包含される。本発明の組成物における一実施形態では、組成物は、抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤をさらに包含する。抗肥満薬の例には、ジルロタピド、ミトラタピド、インプリタピド、R56918CAS番号403987、CAS番号913541-47-6、ロルカセリン、セチリスタット、PYY3-36、ナルトレキソン、オレオイル-エストロン、オビネピチドobinepitide、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド、AOD-9604CAS番号221231-10-3およびシブトラミンが包含される。抗糖尿病薬の例には、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン-Q、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンジン-3、エキセンジン-4、トロズスクエミン、レセルバトロールreservatrol、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンが包含される。本発明の方法の他の実施形態では、本発明の化合物または組成物を、高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特発性I型糖尿病Ib型、成人潜在性自己免疫性糖尿病LADA、早発性2型糖尿病EOD、若年性非定型糖尿病YOAD、若年成人発症型糖尿病MODY、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞例えば、壊死およびアポトーシス、脂質異常症、食後高脂血症、耐糖能障害IGT状態、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、X症候群、月経前症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス障害、高アポBリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病ならびに過敏性腸症候群からなる群から選択される状態を治療するために有効量で投与することができる。さらなる実施形態では、方法は、抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬剤ならびに少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤を含む第2の組成物を投与するステップをさらに包含する。この方法は、それらの組成物を同時または順次に、任意の順序で投与するために使用することができる。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性を調節する疾患、状態または障害を治療するための医薬を製造する際に有用である。さらに、化合物は、糖尿病または前記糖尿病に随伴する病的状態を治療するための医薬を調製する際に有用である。合成例示を目的として、下記に図示されている反応スキームでは、本発明の化合物、さらに重要な中間体を合成することが可能な経路を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下記の実施例の部を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用してもよいことは認めるであろう。具体的な出発物質および試薬をスキームで示し、下記で論じるが、他の出発物質および試薬に容易に置き換えて、様々な誘導体および/または反応条件を提供することができる。加えて、下記に記載されている方法によって調製される化合物のうち多くは、当業者によく知られている通常の化学を使用し、この開示に照らしてさらに改変することができる。本発明の化合物は、化学分野でよく知られている方法と類似の方法を包含する合成経路によって、特に本明細書に収められている記載に照らして、合成することができる。出発物質は、AldrichChemicalsMilwaukee、WIなどの市場の供給元から一般に入手可能であるか、または当業者に知られている方法を使用して容易に調製される例えば、LouisF.FieserおよびMaryFieser、ReagentsforOrganicSynthesis、v.1~19、Wiley、NewYork1967~1999年版またはBeilsteinsHandbuchderorganischenChemie、第4版、Springer-Verlag編、Berlin付録を含めてBeilsteinオンラインデータベースからも入手可能に一般に記載されている方法によって調製される。本発明の化合物は、エーテルを生成するために当分野で同様に知られている方法を使用して調製することができる。読者は、そうした反応についてより詳細に記載している1Hughes,D.L.、OrganicReactions1992、42、Hoboken、NJ、米国、2Tikad,A.;Routier,S.;Akssira,M.;Leger,J.-M.l;Jarry,C.;Guillaumet,G.;Synlett2006、12、1938~42および3Loksha,Y.M.;Globisch,D.;Pedersen,E.B.;LaColla,P.;Collu,G.;Loddo,R.J.Het.Chem.2008、45、1161~6などの教本に注意を払う。スキーム1は、式Nの化合物を調製するために使用することができる[式中、Xは、であり、Zは、-CO-O-R6またはC1~C4アルキル、CF3、ハロゲン、シアノ、C3~C6シクロアルキルもしくはC3~C6シクロアルキルで置換されているピリミジンであり、ここで、前記シクロアルキル部分の1個の炭素原子は、メチルまたはエチルで置換されていてもよく、mは、1、2または3であり、nは、0、1または2であり、R1は、水素、C1~C4アルキルまたはC3~C6シクロアルキルであり、R2aは、水素、フルオロまたはC1~C4アルキルであり、R3はそれぞれ個別に、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルキル、C1~C4ハロアルコキシ、-SO2-R7、-POOR8OR9、-CO-NR8R9、-NCH3-CO-O-C1~C4アルキル、-NH-CO-O-C1~C4アルキル、-NH-CO-C1~C4アルキル、-NCH3-CO-C1~C4アルキル、-NH-CH22-OHならびに酸素、窒素および硫黄からそれぞれ独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員から6員のヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリール基上の炭素原子は、R4aで置換されていてもよいか、または前記ヘテロアリール基上の窒素原子は、R4bで置換されていてもよく、R4aは、水素、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4ハロアルキルまたはハロゲンであり、ここで、前記アルキルは、ヒドロキシルまたはC1~C4アルコキシで置換されていてもよく、R4bは、水素、C1~C4アルキル、-CH2-C1~C3ハロアルキル、-C2~C4アルキル-OHまたは-CH2-C1~C4アルコキシであり、R5は水素であるか、またはR1が水素である場合には、R5は水素またはC1~C4アルキルであり、R6は、C1~C4アルキルまたはC3~C6シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキル部分の1個の炭素原子は、メチルまたはエチルで置換されていてもよく、R7は、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、NH2または-CH22-OHによって表され、R8は、水素またはC1~C4アルキルによって表され、R9は、水素、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、-CH22-OH、-CH22-O-CH3、-CH23-OH、-CH23-O-CH3、3-オキセタニルまたは3-ヒドロキシシクロブチルによって表されるか、またはR3が-CO-NR8R9である場合、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成していてもよい]。ステップ1において、これらに限られないが、エタノール、トルエンおよびアセトニトリルを包含する多様な溶媒中、利用される溶媒に応じて22°Cから130°Cまでの範囲の温度で1から72時間、式Aの化合物および市販の化合物BSigma-Aldrichを縮合反応させることを介して、式Cの化合物を調製することができる。式Aの化合物が塩化水素またはトリフルオロ酢酸塩である場合、酢酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの塩基調節剤を1から3当量で加えて、塩を中和することができる。メタノールおよびエタノールなどの極性プロトン性溶媒中、22°Cから85°Cまでの範囲の温度で、反応を行うことができる。この変換に典型的な条件には、エタノール中、85°Cで加熱しながら3時間、3当量の酢酸ナトリウムを使用することが包含される。置換または非置換4-ピペリジノン塩酸塩J.Med.Chem.、2004、47、2180から出発する4ステップ手順を介して、式Aの化合物は調製することができる。初めに、過剰の塩基の存在下で、これらの塩を適切なクロロギ酸アルキルまたは二炭酸ビスアルキルで処理して、対応するカルバミン酸アルキルを形成する。次いで、ケトン基をtert-ブトキシカルボニルヒドラジドと縮合させて、対応するN-tert-ブトキシカルボニルBOC保護されているヒドラゾン誘導体を形成する。その後、これを、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用して、対応するBOC保護されているヒドラジン誘導体に還元する。最後に、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸性条件下で、N-tert-ブトキシカルボニル基を切断して、式Aの化合物を得、これを典型的には単離し、対応する塩例えば、二塩酸塩として使用する。ステップ2では、ザントマイヤー反応Comp.Org.Synth.、1991、6、203を介して中間体であるジアゾニウム塩を形成することを介して、式Dの化合物を式Cの化合物から調製することができる。これらの塩は、亜硝酸ナトリウムと、単独か、または組合せでの塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および酢酸などの酸水溶液とを用いて式Cの化合物をジアゾ化することを介して、調製することができる。この反応を典型的には、水中、0°Cから100°Cで実施する。別法では、0°Cから95°Cまでの範囲の温度で、亜硝酸tert-ブチルなどの亜硝酸アルキルをアセトニトリルなどの溶媒と共に使用する無水条件を利用することができるJ.Med.Chem.2006、49、1562。次いで、これらのジアゾニウム中間体を臭化銅II、臭化銅Iなどの銅塩またはトリブロモメタンと反応させて、式Dの化合物を形成する。この変換に典型的な条件には、アセトニトリル中、65°Cで30分間、亜硝酸tert-ブチル、臭化銅IIを使用することが包含される。ステップ3では、式Dの化合物から、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサンまたは1,2-ジメトキシエタンなどの極性非プロトン性溶媒中、0°Cから110°Cまでの範囲の温度で1から24時間、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、ジメチル硫化ボラン、ボラン-テトラヒドロフランなどの還元剤を使用することを介して、式Eの化合物を調製することができる。典型的な条件には、テトラヒドロフラン中、70°Cで14時間、ジメチル硫化ボランを使用することが包含される。式Eの化合物から式Fの化合物を調製するために、シアノ基を導入しなければならないステップ4。このことは、広い条件を介して達成することができる。シアノ基を導入する方法の1つは、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N-メチルピロリジノンNMP、N,N-ジメチルアセトアミドDMAなどの極性非プロトン性溶媒中、22°Cから200°Cまでの範囲の温度で、1から24時間、シアン化銅などの銅塩を使用することであってよい。165°Cで5時間、N,N-ジメチルホルムアミド中のシアン化銅を加熱することが、この変換のための典型的なプロトコールである。別法ではステップ4で、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中、22°Cから100°Cまでの範囲の温度で、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムなどのアルカリ金属シアン化塩を18-クラウン-6US2005020564およびまたは臭化テトラブチルアンモニウムJ.Med.Chem.2003、46、1144などの触媒と一緒に使用して、このテンプレートにシアノ基を付加することができる。結局、金属触媒作用の使用が、ステップ4において示された変換で共通している。触媒手順において使用される共通のシアン化塩には、シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化ナトリウムおよびヘキサシアノ鉄II酸カリウムが包含される。金属触媒は、ヨウ化銅などの銅触媒およびまたはトリスジベンジリデンアセトンジパラジウムPd2dba3、パラジウムテトラキス-トリフェニルホスフィンPdPPh34またはジクロロジフェニル-ホスフィノフェロセン-パラジウムPddppfCl2などのパラジウム触媒であってよい。これらの触媒は単独で、または上記のシアン化塩のうちの任意のものと組み合わせて使用することができる。これらの反応物に、1,1’-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセンdppfなどのリガンドまたは亜鉛もしくは銅金属などの金属添加剤を加えてもよい。NMP、DMF、DMAなどの極性非プロトン性溶媒中、添加剤としての水を用いて、または用いずに、反応を実施する。反応は、通常の加熱またはマイクロ波加熱を介して22°Cから150°Cまでの範囲の温度で、1から48時間実施し、密閉または非密閉反応容器中で行うことができる。ステップ4に典型的な条件には、マイクロ波中で120°Cで加熱されたDMA中、1時間、シアン化亜鉛、Pd2dba3、dppfおよび亜鉛ダストを使用することが包含されるJ.Med.Chem.2005、48、1132。ステップ5では、式Fの化合物から光延反応を介して、式Gの化合物を合成することができる。光延反応は、合成に関する文献例えば、Chem.Asian.J.2007、2、1340;Eur.J.Org.Chem.2004、2763;S.Chem.Eur.J.2004、10、3130に概説されており、これらの概説において列挙されている合成プロトコールのうちの多くを使用することができる。ジエチルアゾジカルボキシレートDEAD、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートTBAD、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIADなどのアゾジカルボキシレートならびにトリフェニルホスフィンPPh3、トリブチルホスフィンPBu3およびポリマー担持されているトリフェニルホスフィンPS-PPh3などのホスフィン試薬を利用する光延反応プロトコールの使用を、式Fの化合物および一般構造X-OHの化合物と組み合わせる。この反応で利用される溶媒には、利用される溶媒およびアゾジカルボキシレートに応じて0°Cから130°Cまでの範囲の温度のトルエン、ベンゼン、THF、1,4-ジオキサンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒が包含され得る。この変換のための典型的な条件は、1,4-ジオキサン中、22°Cで15時間、DEADをPS-PPh3と共に使用することである。式Gの化合物を調製するための光延反応に代わる選択肢は、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルまたは塩化パラ-トルエンスルホニルをそれぞれ使用して、式Fの化合物を対応するメタンスルホネートまたはパラ-トルエンスルホネート誘導体に変換することである。次いで、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウムtert-ブトキシドなどの塩基の存在下で、中間体であるスルホネートエステルを一般式X-OHの化合物と組み合わせて、式Gの化合物を得る。式Fの化合物から、3ステップで、即ち、1第一級アルコールを酸化させて、対応する式Hのアルデヒドにするステップステップ6、スキーム1と、2式Hのアルデヒド中間体を式R1M式中、MはリチウムLiまたはマグネシウムハロゲン化物MgCl、MgBrまたはMgIであるの有機金属試薬と反応させて、R1がC1~C4アルキルまたはC3~C6シクロアルキルである式Jの第二級アルコールを得るステップステップ7と、3光延反応条件下で、その式Jの第二級アルコールを式X-OHのフェノールと反応させるステップステップ8で、R1がC1~C4アルキルまたはC3~C6シクロアルキルである式Kの化合物を調製することができる。ステップ6スキーム1では、これらに限られないが、ジクロロメタン、アセトニトリル、ヘキサンまたはアセトンを単独で、または組合せで包含する溶媒中、22°Cから80°Cで1から72時間、1から20当量の活性化二酸化マンガンを使用することを包含する酸化手順を介して、式Hの化合物を形成することができる。別法では、この酸化は、1から3当量のトリクロロイソシアン尿酸を用いて、0.1から1当量の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルTEMPOの存在下、ジクロロメタンまたはクロロホルム中、0°Cから22°Cまでの範囲の温度で0.1から12時間行うことができる。この変換に典型的な条件は、0.1当量のTEMPOの存在下、ジクロロメタン中、22°Cで1時間、トリクロロイソシアン尿酸を使用することである。YがNR5である本発明の化合物の調製もまた、スキーム1には示されている。中間体である式Hの化合物スキーム1から、還元アミノ化条件下で、式X-NH-R5のアミノ化合物と反応させることによってステップ9、式Lの化合物を調製することができるJ.Org.Chem.、1996、61、3849;Org.React.2002、59、1。同様に、2ステップで、R1がC1~C4アルキルまたはC3~C6シクロアルキルである式Jの中間体から、1対応する式Mのケトンを酸化させるステップステップ10と、2還元アミノ化条件下で、式Mのケトンを式X-NH-R5のアミノ化合物と反応させるステップステップ11とによって、R1がC1~C4アルキルまたはC3~C6シクロアルキルである式Nの化合物も調製することができる。別法では、R5がHである式Lの対応する化合物またはR5がHである式Nの対応する化合物から、塩基の存在下で、式C1~C4-Cl、C1~C4-BrまたはC1~C4-Iのアルキルハロゲン化物を用いるアルキル化によって、R5がC1~C4アルキルである式Lおよび式Nの化合物を調製することができる。他にも、スキーム2および3に示されているとおりに、本発明の化合物を調製することもでき、その際、X、Z、R1、R2a、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、スキーム1において記載されているのと同じである。詳細には、スキーム2に示されているとおりに、式Rの化合物を調製することができる。スキーム2のステップ1で、式Hのアルデヒドスキーム1も参照されたいから、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランを包含する溶媒中、-78°Cから22°Cまでの範囲の温度で0.1から24時間、ジメチルジアゾメチルホスホネートまたはジメチル-1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホネートのいずれかおよび炭酸カリウムまたはカリウムtert-ブトキシドなどの塩基を使用することを介して、式Oの化合物を形成することができる。この変換に典型的な条件には、メタノール中、22°Cで0.75時間、ジメチル-1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホネートおよび2当量の炭酸カリウムを使用することが包含される。ステップ2で、式Oの化合物から、一般構造X-Pここで、Pはハライドまたはトリフルオロメタンスルホネートトリフラートであるの化合物を用いる、金属に触媒される薗頭カップリング法を介して、式Qの化合物を形成することができる。薗頭反応は広く概説されておりChem.Rev.2007、107、874;Angew.Chem.Int.2007版、46、834;Angew.Chem.Int.2008版、47、6954、それらの概説に列挙されている合成プロトコールのうちの多くを、式Qの化合物を合成するために使用することができる。典型的には、この反応における金属触媒の使用は、ヨウ化銅などの銅触媒およびまたはPd2dba3、PdPPh34、PddppfCl2またはPdPPh32Cl2などのパラジウム触媒であってよい。これらの触媒は単独で、または任意に組み合わせて使用することができる。典型的には、塩基添加剤をこの反応では使用し、それらには、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピロリジンなどのアミン塩基または炭酸カリウムまたはフッ化カリウムなどの無機塩基が包含され得る。ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、DMF、トルエンまたは1,4-ジオキサンなどの溶媒中、添加剤として水を用いて、または用いずに反応を実施する。溶媒に応じて0°Cから150°Cまでの範囲の温度で0.1から48時間までの範囲の時間、反応を実施する。この変換に典型的な条件には、DMF中、90°Cで2時間、CuIおよびPdPPh32Cl2を使用することが包含される。最後にステップ3で、式Qの化合物から、遷移金属触媒の存在下で水素化することを介して、式Rの化合物を形成することができる。共通の触媒には、炭素上5~20のパラジウムまたは炭素上5~20の水酸化パラジウムの使用が包含される。Parrシェーカー装置またはH-Cubeフロー式水素化リアクターThalesNano、U.K.中、1から50psiの範囲の水素圧力下、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノールまたはエタノールなどの極性溶媒中、22°Cから50°Cの温度で0.1から24時間までの範囲の時間、これらの反応を行うことができる。ステップ3に典型的な条件には、酢酸エチル中、炭素上10のパラジウムカートリッジを介して1mL/分の流速で、完全水素設定に設定されているH-Cubeフロー式装置上で、式Qの化合物を使用することが包含される。スキーム3は、式Wの化合物を調製する方法を示している。スキーム3のステップ1で、式Fの化合物スキーム2も参照されたいを三臭化リンまたは四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンなどの試薬で処理して、式Sの化合物を得ることができる。次いで、ステップ2で、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフランTHFまたはアセトニトリルなどの溶媒中で、式Sの化合物をトリフェニルホスフィンと反応させて、式Tのトリフェニルホスホニウム塩を得る。次いで、n-ブチルリチウム、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下、THF、ジエチルエーテルまたは1,4-ジオキサンなどの溶媒中で、式Tの塩を式Uのカルボニル化合物と組み合わせて、式Vのアルケン化合物を得、これを典型的には、EおよびZ幾何異性体の混合物として単離するステップ3。ウィティッヒオレフィン化反応として一般に知られているこの反応は、広く文献に概説されているChem.Rev.1989、89、863;ModernCarbonylOlefination2004、1~17;LiebigsAnn.Chem.1997、1283。ステップ4で、式Vの化合物から、遷移金属触媒の存在下での水素化を介して、式Wの化合物を形成する。共通の触媒には、炭素上5~20のパラジウムまたは炭素上5~20の水酸化パラジウムの使用が包含される。スキーム2のステップ3について記載されているのと同様の様式で、これらの反応を行うことができる。別法では、式Hのアルデヒドから、式AAのトリフェニルホスホニウム塩を用いるウィティッヒ反応を介して、式Wの化合物を調製することができるステップ5、スキーム3。ステップ3に関する限り、この反応によって、式Vのアルケン化合物が生じ、これをこの場合にも典型的には、EおよびZ幾何異性体の混合物として単離し、水素化によって、式Wの化合物に変換することができる。式Tの塩を調製するために使用された様式と同様の様式で、対応するアルコールを臭化物に変換し、続いてトリフェニルホスフィンと反応させることを介して、式AAの塩を得る。式Jの第二級アルコールスキーム2を参照されたいまたは式Mのケトンスキーム2を参照されたいから、スキーム3に示されている反応シークエンスと同様の反応シークエンスを介して、X、Z、R1およびR2aがスキーム1において定義されているとおりである下記に示されている式BBの化合物を調製することができる。式Jの化合物から対応する臭化物への変換、続く一般式X-CHOのアルデヒドを用いてのウィティッヒオレフィン化によって、式CCのアルケンを得る。他にも、式Mのケトンを一般構造X-CH2-PPh3Br-の塩とウィティッヒ反応させることを介して、式CCのアルケンを得ることができる。次いで、水素化によって、式CCのアルケンを、式BBの化合物に変換する。ある種の場合には、スキーム1、2および3に示されているステップの順番を変えることができる。例えばスキーム1では、最後のステップとして、ピラゾール環上にシアノ基を導入すること、即ち、ステップ4および5を実施する順番を逆にすることが時には可能である。他にもある種の場合には、合成の後半で、最後のステップとしてでも、基X上に置換基R3を導入するか、または修飾することが好ましい。例えば、R3がSO2R7である場合、一般式S-R7の置換基を持つ対応する化合物を酸化させることによって、SO2R7基を最後のステップで形成することができる。スキーム1、2および3に示されているシークエンスと同様のシークエンスに従って、3,3-ジフルオロ-4,4-ジヒドロキシ1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチルエステルWO2008121687から出発して、本発明の化合物を調製することができる。スキーム1中の式Aの中間体を調製するために記載されている様式と同様の様式で、この物質を式DDのヒドラジン誘導体に変換することができ、次いでこれを、スキーム1中の式Aの中間体と同様に使用する。当業者には容易に分かるとおり、中間体の遠位官能基例えば、第一級または第二級アミンを保護することが必要なことがある。そのような保護の必要性は、その遠位官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動するはずである。適切なアミノ保護基NH-Pgには、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニルBOC、ベンジルオキシカルボニルCBZおよび9-フルオレニルメチレンオキシカルボニルFmocが包含される。同様に、ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切なヒドロキシル保護基O-Pgには例えば、アリル、アセチル、シリル、ベンジル、パラ-メトキシベンジル、トリチルなどが包含される。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびその使用に関する総説については、T.W.Greene、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、JohnWileySons、NewYork、1991を参照されたい。上述のとおり、本発明の化合物のうちの一部は酸性であり、薬学的に許容できるカチオンと塩を形成する。本発明の化合物のうちの一部は塩基性であり、薬学的に許容できるアニオンと塩を形成する。そのような塩は全て、本発明の範囲内であり、適切に水性、非水性または部分的に水性の媒質中で、酸性実体と塩基性実体とを通常は化学量論的比で組み合わせるなどの通常の方法によって、調製することができる。適切に濾過、非溶媒での沈殿に続く濾過、溶媒の蒸発または水溶液の場合には凍結乾燥によって、塩を回収する。エタノール、ヘキサン、水/エタノール混合物などの適切な溶媒複数可に溶解させることなどによる当分野で知られている手順に従って、化合物を結晶の形で得る。医学的使用本発明の化合物は、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性を調節する。したがって前記化合物は、GPR119の活性がそれらの疾患の病理学または症状に寄与する糖尿病などの疾患を予防および治療するために有用である。その結果、本発明の他の態様は、個体において代謝性疾患および/または代謝関連障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物、前記化合物の塩またはそのような化合物を含有する医薬組成物を投与するステップを含む方法を包含する。代謝性疾患および代謝関連障害は、これらに限られないが、高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特発性I型糖尿病Ib型、成人潜在性自己免疫性糖尿病LADA、早発性2型糖尿病EOD、若年性非定型糖尿病YOAD、若年成人発症型糖尿病MODY、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞例えば、壊死およびアポトーシス、脂質異常症、食後高脂血症、耐糖能障害IGT状態、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、X症候群、月経前症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足部潰瘍、内皮機能不全、高アポBリポタンパク質血症ならびに血管コンプライアンス障害から選択される。加えて、本化合物は、アルツハイマー病、統合失調症および認知障害などの神経障害を治療するために使用することができる。本化合物はまた、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群などの胃腸疾患においても有益となる。上述のとおり、本化合物は、肥満患者、特に糖尿病に罹患している肥満患者において体重減少を刺激するためにも使用することができる。前述によって、本発明は、それを必要とする対象において、上記の疾患または障害のうちのいずれかの症状を予防または改善する方法であって、対象に治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。本発明のさらなる態様は、糖尿病およびその関連併存症を治療するための医薬の調製を包含する。上記の治療特性を示すためには、化合物を、Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化を調節するのに十分な量で投与する必要がある。この量は、治療される特定の疾患/状態、患者の疾患/状態の重症度、患者、投与される特定の化合物、投与経路および患者内の他の基礎病態の存在などに応じて変動し得る。全身投与される場合、本化合物は典型的には、上記で挙げた疾患または状態のうちのいずれについても、約0.1mg/kg/日から約100mg/kg/日の投薬量範囲でその効果を示す。毎日の反復投与が望ましいことがあり、上記で概略を述べた状態によって変動するはずである。本発明の化合物は、様々な経路によって投与することができる。本発明の化合物は、経口投与することができる。本発明の化合物は、非経口即ち、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内または髄腔内で、直腸で、または局所に投与することもできる。同時投与本発明の化合物は、本明細書に記載されている疾患、状態および/または障害を治療するための他の薬剤と共に使用することもできる。したがって、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせて投与するステップを包含する治療方法も提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる適切な薬剤には、抗肥満薬食欲抑制薬を包含、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、脂質低下薬および抗高血圧薬が包含される。適切な抗糖尿病薬には、アセチル-CoAカルボキシラーゼ2ACC-2阻害薬、ジアシルグリセロールO-アシル転移酵素1DGAT-1阻害薬、ホスホジエステラーゼPDE-10阻害薬、スルホニル尿素例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチドglipentide、グリキドン、グリソラミド、トラザミドおよびトルブタミド、メグリチニド、α-アミラーゼ阻害薬例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびAL-3688、α-グルコシドヒドロラーゼ阻害薬例えば、アカルボース、α-グルコシダーゼ阻害薬例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン-Qおよびサルボスタチン、PPARγアゴニスト例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン、PPARα/γアゴニスト例えば、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767およびSB-219994、ビグアニド例えば、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド1GLP-1アゴニスト例えば、エキセンジン3およびエキセンジン4、タンパク質チロシンホスファターゼ1BPTP-1B阻害薬例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物およびZhang,S.ら、DrugDiscoveryToday、129/10、373~3812007に開示されている化合物、SIRT-1阻害薬例えば、レセルバトロール、ジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IV阻害薬例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン、インスリン分泌刺激物質、脂肪酸酸化阻害薬、A2アンタゴニスト、c-junアミノ末端キナーゼJNK阻害薬、インスリン、インスリン模倣物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、VPAC2受容体アゴニストおよびSGLT2阻害薬ダパグリフロジンなどのナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬が包含される。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミンおよびDPP-IV阻害薬例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンである。適切な抗肥満薬には、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ111β-HSD1型阻害薬、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ1SCD-1阻害薬、MCR-4アゴニスト、コレシストキニンACCK-Aアゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬シブトラミンなど、交感神経様作用薬、β3アドレナリンアゴニスト、ドーパミンアゴニストブロモクリプチンなど、メラノサイト刺激ホルモン類似体、5HT2cアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチンOBタンパク質、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬テトラヒドロリプスタチン、即ち、オルリスタットなど、食欲抑制薬ボンベシンアゴニストなど、神経ペプチドYアンタゴニスト例えば、NPYY5アンタゴニスト、PYY3-36その類似体を包含、甲状腺模倣薬thyromimeticagent、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1アゴニスト、毛様体神経栄養因子RegeneronPharmaceuticals,Inc.、Tarrytown、NYおよびProcterGambleCompany、Cincinnati、OHから入手可能なAxokine商標など、ヒトアグーチ関連タンパク質AGRP阻害薬、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン3アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロメジンUアゴニスト、MTP/ApoB阻害薬例えば、ジルロタピドdirlotapideなどの腸選択的MTP阻害薬、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニストなどが包含される。本発明の組合せ態様で使用するのに好ましい抗肥満薬には、腸選択的MTP阻害薬例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、R56918CAS番号403987およびCAS番号913541-47-6、CCKaアゴニスト例えば、PCT公開WO2005/116034号または米国特許出願公開第2005-0267100A1号に記載されているN-ベンジル-2-[4-1H-インドール-3-イルメチル-5-オキソ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-2,3,6,10b-テトラアザ-ベンゾ[e]アズレン-6-イル]-N-イソプロピル-アセトアミド、5HT2cアゴニスト例えば、ロルカセリン、MCR4アゴニスト例えば、US6,818,658に記載されている化合物、リパーゼ阻害薬例えば、Cetilistat、PYY3-36本明細書で使用される場合、PYY3-36には、ペグ化PYY3-36例えば、米国特許出願公開第2006/0178501号に記載されているものなどの類似体が包含される、オピオイドアンタゴニスト例えば、ナルトレキソン、オレオイル-エストロンCAS番号180003-17-2、オビネピチドobinepitideTM30338、プラムリンチドSymlin登録商標、テソフェンシンNS2330、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチドByetta登録商標、AOD-9604CAS番号221231-10-3およびシブトラミンが包含される。好ましくは、本発明の化合物および併用療法を、運動および賢明な食事と合わせて投与する。上記で引用された米国特許および公開は全て、参照によって本明細書に組み込まれる。医薬製剤本発明はまた、治療有効量の化合物または薬学的に許容できるその塩を少なくとも1種の薬学的に許容できる賦形剤と混合された形で含む医薬組成物も提供する。その医薬組成物には、経口、局所または非経口の使用に適合させた形態の組成物が包含され、上記のとおりの糖尿病および関連状態を治療するために使用することができる。その組成物は、真皮下、吸入、経口、局所、非経口などの当分野で知られている任意の経路による投与用に製剤化することができる。その医薬組成物は、これらに限られないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤または経口もしくは滅菌非経口の液剤もしくは懸濁剤などの液体製剤を包含する、当分野で知られている任意の形態であってよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であってよく、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン;充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン;打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ;崩壊剤、例えばバレイショデンプン;またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容できる湿潤剤などの通常の賦形剤を含有してよい。錠剤は、標準の薬務でよく知られている方法に従ってコーティングされていてもよい。経口液体製剤は、例えば水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形であってよいか、または使用前に水もしくは適切な他のビヒクルで再構成する乾燥製品として提示してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用脂、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴム;非水性ビヒクル食用油を含めてもよい、例えば扁桃油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール;保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸および所望の場合には、通常の香味剤または着色剤などの通常の添加剤を含有してよい。非経口投与では、化合物および無菌ビヒクル水が好ましいを利用して、流動性の単位剤形を調製する。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルまたは適切な他の溶媒に懸濁または溶解させることができる。溶液の調製では、化合物を注射用の水に溶解させ、濾過滅菌し、その後、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの作用物質をビヒクルに溶解させることができる。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空中で水を除去することができる。次いで、その無水凍結乾燥させた粉末をバイアルに密閉し、使用前に液体を再構成するために、付属のバイアルの注射用水を供給することができる。非経口懸濁剤は、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、および滅菌が濾過によっては実現できないことを除いて、実質的に同じ様式で調製する。無菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに曝露することによって、化合物を滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に包含させて、化合物の均一な分布を促進する。組成物は、投与方法に応じて、例えば約0.1重量から約99重量の活性物質を含有してよい。組成物が投薬量単位を構成する場合、各単位は、例えば活性成分約0.1から900mg、より典型的には1mgから250mgを含有するはずである。本発明の化合物は、他の抗糖尿病薬との類推によって、ヒト医学または獣医学で使用するための任意の簡便な方法で投与用に製剤化することができる。そのような方法は当分野で知られており、上記でまとめられている。そのような製剤の調製に関するより詳細な検討に関しては、読者は、UniversityoftheSciencesinPhiladelphiaによるRemingtonsPharmaceuticalSciences、第21版に注意を払う。下記の実施例によって、本発明の実施形態を例示する。しかしながら、当業者には、本開示に照らして、それらの他の変形形態が分かるかまたは明白になるため、本発明の実施形態は、これらの実施例の具体的な詳細に限定されないことを理解されたい。別段に指定されていない限り、出発物質は一般に、AldrichChemicalsCo.Milwaukee、WI、LancasterSynthesis,Inc.Windham、NH、AcrosOrganicsFairlawn、NJ、MaybridgeChemicalCompany,Ltd.Cornwall、英国、TygerScientificPrinceton、NJおよびAstraZenecaPharmaceuticalsLondon、英国、MallinckrodtBakerPhillipsburgNJ;EMDGibbstown、NJなどの市販品供給元から入手可能である。一般実験手順プロトン分析では、VarianUnity商標400DG400-5プローブまたは500DG500-5プローブ両方ともVarianInc.、PaloAlto、CAから入手可能を用い、室温で、それぞれ400MHzまたは500MHzで、NMRスペクトルを記録した。化学シフトは、内部標準としての残存溶媒に対して百万分率δで表示する。ピーク形状は、次のとおりに表記する。即ち、s:一重線、d:二重線、dd:二重二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線、bs:ブロード一重線、2s:2本の一重線。Waters商標分光計MicromassZMD、キャリヤーガス:窒素WatersCorp.、Milford、MA、米国から入手可能で、0.3mL/分の流速で、50:50の水/アセトニトリル溶離剤系を利用して、大気圧化学イオン化質量スペクトルAPCIを得た。Waters商標MicromassZQまたはZMD機器キャリヤーガス:窒素WatersCorp.、Milford、MA、米国の液体クロマトグラフィー質量分析計で、各溶媒に0.01のギ酸を加えた95:5~0:100のアセトニトリル中の水の勾配を利用して、エレクトロスプレーイオン化質量スペクトルESを得た。これらの機器は、流速1mL/分で3.75分間または2mL/分で1.95分間、VarianPolaris5C18-A20×2.0mmカラムVarianInc.、PaloAlto、CAを利用した。シリカゲルを使用し、Flash40Biotage商標カラムISC,Inc.、Shelton、CTまたはBiotage商標SNAPカートリッジKPsilまたはRedisepRfシリカTeledyneIscoInc製のいずれかを用いて窒素圧下で、カラムクロマトグラフィーを行った。フォトダイオードアレイWaters2996および質量分析計Waters/MicromassZQ検出スキームを備えたWatersFractionLynxシステムを使用して、分取HPLCを行った。フォトダイオードアレイ、単一四極子型質量検出および蒸発光散乱検出スキームを備えたWaters2795AllianceHPLCまたはWatersACQUITYUPLCを用いて、分析HPLC作業を行った。真空中での濃縮は、回転蒸発器を使用して、減圧下で溶媒を蒸発させることを指す。別段に述べられていない限り、化学反応は室温摂氏約23度で行った。また、別段に述べられていない限り、化学反応は窒素雰囲気下で進めた。薬理学的データ本発明の化合物を用いて、Gタンパク質共役受容体GPR119のアゴニスト活性化によって調節される疾患を治療する本発明の実施は、本明細書において下記に記載されている機能アッセイのうちの1つまたは複数における活性によって証明することができる。供給元は括弧内に示す。インビトロ機能アッセイβ-ラクタマーゼ:GPR119アゴニストについてのアッセイでは、ヒトGPR119のアゴニスト活性化が、環状AMP反応要素CREを介してβ-ラクタマーゼ産生と合体している細胞ベースのhGPR119HEK293-CREβ-ラクタマーゼレポーター構築物を利用する。そしてFRETが可能なβ-ラクタマーゼ基質であるCCF4-AMLiveBlazerFRET-B/GLoadingキット、Invitrogenカタログ番号K1027を利用して、GPR119活性を測定する。詳細には、hGPR119-HEK-CRE-β-ラクタマーゼ細胞Invitrogen2.5×107/mLを液体窒素貯蔵庫から取り出し、プレーティング培地ダルベッコ変法イーグル培地高グルコースDMEM、Gibcoカタログ番号11995-065、10熱不活性化ウシ胎児血清HIFBS、Sigmaカタログ番号F4135、1×MEM非必須アミノ酸Gibcoカタログ番号15630-080、25mMのHEPESpH7.0Gibcoカタログ番号15630-080、200nMのクラブラン酸カリウムSigmaカタログ番号P3494中で希釈した。細胞プレーティング培地を使用して細胞濃度を調節し、この細胞懸濁液12.5×104生細胞50μLを、ポリ-d-リシンでコーティングされた黒色透明底384ウェルプレートGreinerBio-Oneカタログ番号781946の各ウェルに加え、5の二酸化炭素を含有する加湿環境において摂氏37度でインキュベートした。4時間後、プレーティング培地を除去し、アッセイ培地40μLアッセイ培地は、クラブラン酸カリウムおよびHIFBSを含有しないプレーティング培地であると入れ替えた。次いで、様々な濃度の各被験化合物を、10μLの体積最終DMSO≦0.5で加え、5の二酸化炭素を含有する加湿環境で、細胞を摂氏37度で16時間インキュベートした。プレートをインキュベーターから取り出し、約15分間かけて室温と平衡させた。10μLの6×CCF4/AM作用色素溶液LiveBlazerFRET-B/GLoadingキットInvitrogenカタログ番号K1027内の説明書に従って調製をウェル毎に加え、暗所、室温で2時間インキュベートした。EnVision蛍光定量プレートリーダー励起405nm、発光460nm/535nmで、蛍光を測定した。4パラメータロジスティック用量反応方程式を使用する曲線フィッティングプログラムで分析されたアゴニスト反応曲線から、EC50を決定した。cAMP:他にも、細胞中のcAMPレベルを測定するHTRF均一時間分解蛍光cAMP検出キットcAMPdynamic2アッセイキット;CisBioカタログ番号62AM4PECを利用する細胞ベースのアッセイで、GPR119アゴニスト活性を決定した。その方法は、細胞によって産生される自然なcAMPと、色素d2で標識されているcAMPとの競合イムノアッセイである。トレーサー結合を、クリプテートで標識されているMab抗cAMPによって可視化する。特異的シグナル即ち、エネルギー移動は、標準またはサンプル中のcAMPの濃度に反比例する。詳細には、hGPR119HEK-CREβ-ラクタマーゼ細胞Invitrogen2.5×107/mL;上記のβ-ラクタマーゼアッセイで使用されたのと同じ細胞系を凍結保存から取り出し、増殖培地ダルベッコ変法イーグル培地高グルコースDMEM、Gibcoカタログ番号11995-065、1チャコールデキストラン処理ウシ胎児血清CD血清、HyCloneカタログ番号SH30068.03、1×MEM非必須アミノ酸Gibcoカタログ番号15630-080および25mMのHEPESpH7.0Gibcoカタログ番号15630-080中で希釈する。細胞濃度を1.5×105細胞/mLに調節し、この懸濁液30mLをT-175フラスコに加え、5二酸化炭素の加湿環境において摂氏37度でインキュベートした。16時間一晩後、細胞をT-175フラスコからフラスコの側面を叩くことで取り出し、800×gで遠心分離し、次いでアッセイ培地1×HBSSCaCl2MgCl2Gibcoカタログ番号14025-092および25mMのHEPESpH7.0Gibcoカタログ番号15630-080に再懸濁させた。アッセイ培地を用いて、細胞濃度を6.25×105細胞/mLに調節し、この細胞懸濁液8μl5000細胞を、Greiner384ウェル白色小体積アッセイプレートVWRカタログ番号82051-458の各ウェルに加えた。様々な濃度の各被験化合物を3-イソブチル-1-メチルキサンチンIBMX、Sigmaカタログ番号I5879を含有するアッセイ緩衝液中で希釈し、2μLの体積でアッセイプレートウェルに加えた最終IBMX濃度は400μMであり、最終DMSO濃度は0.58であった。室温での30分間のインキュベートに続いて、標識されているd2cAMP5μLおよび抗cAMP抗体5μL両方とも細胞溶解緩衝液中で1:20希釈、製造者のアッセイプロトコールに記載されているとおりをアッセイプレートの各ウェルに加えた。次いで、プレートを室温でインキュベートし、60分後に、Envision2104マルチラベルプレートリーダーで、励起波長330nmならびに発光波長615nmおよび665nmを使用して、HTRFシグナルの変化を読み取った。cAMP標準曲線からの内挿によって、生データをnMcAMPに変換し製造者のアッセイプロトコールに記載されているとおり、4パラメータロジスティック用量反応式を使用して曲線適合プログラムで分析されたアゴニスト反応曲線から、EC50を決定した。GPR119の活性化によるcAMP反応は、ここで使用された特定の細胞系以外の細胞でも発生し得るであろうことが認められている。β-アレスチン:他にも、DiscoverXPathHunterβ-アレスチン細胞アッセイ技術およびそのU2OShGPR119β-アレスチン細胞系DiscoverXカタログ番号93-0356C3を利用する細胞ベースのアッセイで、GPR119アゴニスト活性を決定した。このアッセイでは、アゴニストによって誘発されるβ-アレスチンと活性化GPR119との相互作用を測定することによって、アゴニスト活性化を決定する。ProLinkと呼ばれる小さい42アミノ酸酵素断片を、GPR119のC末端に付加した。アレスチンを、EA酵素アクセプターと称されるより大きい酵素断片に融合させた。GPR119の活性化はアレスチンの結合を刺激し、2つの酵素断片が相補せざるを得なくし、その結果、基質を加水分解し、化学発光シグナルを発生させることのできる機能性β-ガラクトシダーゼ酵素が生成する。詳細には、U2OShGPR119β-アレスチン細胞DiscoverX1×107/mLを凍結保存から取り出し、増殖培地最小必須培地MEM、Gibcoカタログ番号11095-080、10熱不活化ウシ胎児血清HIFBS、Sigmaカタログ番号F4135-100、100mMのピルビン酸ナトリウムSigmaカタログ番号S8636、500μg/mLのG418Sigmaカタログ番号G8168および250μg/mLのハイグロマイシンBInvitrogenカタログ番号10687-010中で希釈する。細胞濃度を1.66×105細胞/mLに調節し、この懸濁液30mLをT-175フラスコに加え、5二酸化炭素の加湿環境において摂氏37度でインキュベートした。48時間後、酵素不含の細胞解離緩衝液Gibcoカタログ番号13151-014を用いて細胞をT-175フラスコから取り出し、800×gで遠心分離し、次いでプレーティング培地Opti-MEMIInvitrogen/BRLカタログ番号31985-070および2チャコールデキストラン処理ウシ胎児血清CD血清、HyCloneカタログ番号SH30068.03に再懸濁させた。プレーティング培地を用いて、細胞濃度を2.5×105細胞/mLに調節し、この細胞懸濁液10μL2500細胞を、Greiner384ウェル白色小体積アッセイプレートVWRカタログ番号82051-458の各ウェルに加え、プレートを5二酸化炭素の加湿環境において摂氏37度でインキュベートした。16時間一晩後、インキュベーターからアッセイプレートを取り出し、様々な濃度の各被験化合物アッセイ緩衝液1×HBSSCaCl2MgCl2Gibcoカタログ番号14025-092、20mMのHEPESpH7.0Gibcoカタログ番号15630-080および0.1のBSASigmaカタログ番号A9576中で希釈を2.5μLの体積でアッセイプレートウェルに加えた最終DMSO濃度は0.5であった。5二酸化炭素の加湿環境において摂氏37度で90分間インキュベートした後、GalactonStarβ-ガラクトシダーゼ基質7.5μLPathHunterDetectionKitDiscoveRxカタログ番号93-0001、製造者のアッセイプロトコールに記載に記載されているとおりに調製をアッセイプレートの各ウェルに加えた。プレートを室温でインキュベートし、60分後に、Envision2104マルチラベルプレートリーダーを用い、1ウェルあたり0.1秒で、発光の変化を読み取った。4パラメータロジスティック用量反応式を使用する曲線適合プログラムで分析されたアゴニスト反応曲線から、EC50を決定した。BacMamを使用してのGPR119の発現およびGPR119結合アッセイポリメラーゼ連鎖反応PCRPfuTurboMaterMix、Stratagene、LaJolla、CAを介して、テンプレートとしてのpIRES-puro-hGPR119および次のプライマーを使用して、野生型ヒトGPR119PCT特許公開第2010/106457号で公開を増幅した:hGPR119BamH1、上流5’-TAAATTGGATCCACCATGGAATCATCTTTCTCATTTGGAG-3’5末端にBamHI部位を挿入hGPR119EcoRI、下流5’-TAAATTGAATTCTTATCAGCCATCAAACTCTGAGC-3’3末端にEcoRI部位を挿入製造者のプロトコールに従って、増幅産物を精製しQiaquickKit、Qiagen、Valencia、CA、BamH1およびEcoRINewEnglandBioLabs、Ipswich、MAで消化した。ベクターpFB-VSVG-CMV-ポリPCT特許公開第2010/106457号に公開をBamHIおよびEcoRINewEnglandBioLabs、Ipswich、MAで消化した。消化されたDNAを1アガロースゲル上での電気泳動によって分離し;断片をゲルから切り出し、精製したQiaquickKit、Qiagen、Valencia、CA。ベクターと遺伝子断片とを連結しRapidLigaseKit、Roche、Pleasanton、CA、OneShotDH5αT1R細胞Invitrogen、Carlsbad、CAに形質転換した。8つのアンピシリン耐性コロニークローン1-8をミニプレップQiagenMiniprepKit、Qiagen、Valencia、CA用に増殖させ、配列決定して、同一性および正しい挿入方向を確認した。製造者のプロトコールに従って、pFB-VSVG-CMV-ポリ-hGPR119構築物クローン1をOneShotDH10Bac細胞Invitrogen、Carlsbad、CAに形質転換した。8つの陽性即ち白色のコロニーを再画線して、陽性であることを確認し、続いて、バクミド単離のために増殖させた。組み換えhGPR119バクミドは、QiagenMiniprepKitQiagen、Valencia、CAからの緩衝液を使用する変法アルカリ溶解手順を介して単離した。簡単には、ペレット化された細胞を緩衝液P1に溶解させ、緩衝液P2中で中和し、緩衝液N3で沈殿させた。沈殿物を遠心分離17,900×gで10分間を介してペレット化し、上清をイソプロパノールと合わせて、DNAを沈殿させた。DNAを遠心分離17,900×gで30分間を介してペレット化し、70エタノールで1回洗浄し、緩衝液EB50μLTris-HCL、pH8.5に再懸濁させた。市販のプライマーM13F、M13R、Invitrogen、Carlsbad、CAを用いるポリメラーゼ連鎖反応PCRを使用して、バクミド中にhGPR119挿入物が存在することを確認した。hGPR119組み換えバキュロウイルスの生成P0ウイルスストックの作製製造者のプロトコールCellfectin、Invitrogen、Carlsbad、CAに従って、Sf900II培地Invitrogen、Carlsbad、CA中で増殖させた、懸濁液に適合させたSf9細胞に、hGPR119バクミドDNA10μLをトランスフェクトした。5日間インキュベートした後、調整培地即ちP0ウイルスストックを遠心分離し、0.22μmフィルターSteriflip、Millipore、Billerica、MAで濾過した。凍結ウイルスBIICストックの作製長期間のウイルス貯蔵および作業即ちP1ウイルスストック生成のために、凍結BIICバキュロウイルス感染させた昆虫細胞ストックを下記のとおりに作製した。懸濁液に適合させたSf9細胞をSf900II培地Invitrogen、Carlsbad、CA中で増殖させ、hGPR119P0ウイルスストックで感染させた。24時間増殖させた後、感染細胞を穏やかに遠心分離し約100×g、凍結用培地Sf900II培地中10のDMSO、1のアルブミンに再懸濁させて、1×107細胞/mLの最終密度にし、標準の凍結用プロトコールに従って、1mLアリコートで凍結させた。作業P1ウイルスストックの作製Sf900II培地Invitrogen、Carlsbad、CAで増殖させた、懸濁液に適合させたSf9細胞を、解凍したhGPR119BIICストックの1:100希釈物で感染させ、数日間インキュベートした摂氏27度で振盪しながら。細胞の生存率が70に到達したら、調整培地を遠心分離によって回収し、ELISABaculoElisaKit、Clontech、MountainView、CAによって、ウイルス力価を決定した。懸濁液に適合させたHEK293FT細胞におけるhGPR119の過剰発現HEK293FT細胞Invitrogen、Carlsbad、CAを振盪フラスコ内で、50μg/mLのネオマイシンおよび10mMのHEPESを補足されている293Freestyle培地Invitrogen中で増殖させた37C、8二酸化炭素、振盪。細胞を穏やかに遠心分離し約500×g、10分、ペレットを、18ウシ胎児血清SigmaAldrichを補足されているダルベッコPBSMg/-Ca不含とP1ウイルスの混合物に再懸濁させて、感染多重度MOIが10になり、最終細胞密度が1.3×106/mL合計体積2.5リットルになるようにした。細胞を5リットルのWaveBioreactorWavebagWaveTechnologies、MAに移し、摂氏27度で4時間インキュベートし17振動rock/分、プラットフォーム角度7°、インキュベート期間の終了時に、30mMの酪酸ナトリウムSigmaAldrichを補足されている等体積2.5リットルの293Freestyle培地を加え最終濃度=15mM、細胞を20時間増殖させた摂氏37度、8CO2[0.2リットル/分}、25振動/分、プラットフォーム角度7°。細胞を遠心分離3,000×g、10分を介して収集し、DPBSCa/Mg不含で1回洗浄し、0.25Mのスクロース、25mMのHEPES、0.5mMのEDTA、pH7.4に再懸濁させ、摂氏-80度で凍結させた。放射リガンド結合アッセイのための膜調製凍結細胞を氷上で解凍し、700×g1400rpmで摂氏4°Cで10分間、遠心分離した。細胞ペレットをリン酸緩衝溶液20mLに再懸濁させ、1400rpmで10分間遠心分離した。次いで、細胞ペレットをホモジナイズ緩衝液10mMのHEPESGibco15630、pH7.5、1mMのEDTABioSolutions、BIO260-15、1mMのEGTASigma、E-4378、0.01mg/mLのベンズアミジンSigmaB6506、0.01mg/mLのバシトラシンSigmaB0125、0.005mg/mLのロイペプチンSigmaL8511、0.005mg/mLのアプロチニンSigmaA1153に再懸濁させ、氷上で10分間インキュベートした。次いで、細胞を、タイトフィット型ガラス製Dounceホモジナイザーでの15回の穏やかなストロークで溶解させた。ホモジネートを1000×g2200rpmで摂氏4度で10分間遠心分離した。上清を氷上の新たな遠心管に移した。細胞ペレットをホモジナイズ緩衝液に再懸濁させ、1000×g2200rpmで摂氏4度で10分間、再び遠心分離し、その後、上清を取り出し、ペレットをホモジナイズ緩衝液に再懸濁させた。このプロセスを3回目も繰り返し、その後、上清を合わせ、BenzonaseNovagen71206およびMgCl2Fluka63020を加えて、それぞれ1U/mLおよび6mMの最終濃度にし、氷上で1時間インキュベートした。次いで溶液を25,000×g15000rpmで摂氏4度で20分間、遠心分離し、上清を廃棄し、ペレットを新鮮なホモジナイズ緩衝液BenzonaseおよびMgCl2不含に再懸濁させた。25,000×gでの遠心分離ステップを繰り返した後、最終膜ペレットをホモジナイズ緩衝液に再懸濁させ、摂氏-80度で凍結させた。PierceBCAタンパク質アッセイキットPierce試薬A23223およびB23224を使用して、タンパク質濃度を決定した。[3H]-化合物Aの合成および精製化合物A上記に示されているとおりのイソプロピル4-1-4-メチルスルホニルフェニル-3a,7a-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート4mg、0.009mmolをジクロロメタン0.5mLに溶解させ、生じた溶液を1,5-シクロオクタジエンピリジントリシクロヘキシルホスフィン-イリジウムIヘキサフルオロホスフェートJ.Organometal.Chem.1979、168、1835mg、0.006mmolで処理した。反応容器を密封し、溶液をトリチウムガス雰囲気中で17時間撹拌した。減圧下で反応溶媒を除去し、生じた残渣をエタノールに溶解させた。以下の条件を使用する分取HPLCによって、粗製[3H]-化合物Aの精製を行った。カラム:Atlantis、4.6×150mm、5μm移動相A:水/アセトニトリル/ギ酸98/2/0.1移動相B:アセトニトリル勾配:時間Bの0.0030.01.0030.013.0080.0ランタイム:16分ポストタイム:5分流速:1.5mL/分注入体積:20~50μL注入溶媒:DMSO検出:210nmおよび245nmでのUV精製された[3H]-化合物Aの比活性は、質量分析によって、70Ci/mmolと決定された。別法で、結合アッセイを[3H]-化合物Bで行うことができる。[3H]-化合物Bの合成および精製化合物B上記で示されているとおりのtert-ブチル4-1-4-メチルスルホニルフェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート5mg、10.6μmolをジクロロメタン1.0mLに溶解させ、生じた溶液をクラブトリー触媒5mg、6.2μmolで処理した。反応容器を密封し、溶液をトリチウムガス雰囲気下で17時間撹拌した。減圧下で反応溶媒を除去し、生じた残渣をエタノールに溶解させた。70ヘキサン/30酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、続いて、60石油エーテル/40酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、粗製[3H]-化合物Bの精製を行った。精製された[3H]-化合物Bの比活性は、質量分析によって57.8Ci/mmolであると決定された。GPR119放射リガンド結合アッセイ被験化合物を100DMSOJ.T.Baker922401中で連続希釈した。各希釈液2μLを96ウェルプレートの適切なウェルに加えた各濃度で三重に。未標識化合物Aまたは化合物Bを最終濃度10μMで使用して、非特異的結合を決定した。[3H]-化合物Aまたは[3H]-化合物Bを結合緩衝液50mMのTris-HCl、pH7.5SigmaT7443、10mMのMgCl2Fluka63020、1mMのEDTABioSolutionsBIO260-15、0.15のウシ血清アルブミンSigmaA7511、0.01mg/mLのベンズアミジンSigmaB6506、0.01mg/mLのバシトラシンSigmaB0125、0.005mg/mLのロイペプチンSigmaL8511、0.005mg/mLのアプロチニンSigmaA1153中で希釈して、60nMの濃度にし、96ウェルプレートNalgeNunc267245のすべてのウェルに100μLを加えた。GPR119を発現する膜を解凍し、結合緩衝液中で1ウェル当たり20μg/100μLの最終濃度まで希釈し、希釈された膜100μLを96ウェルプレートの各ウェルに加えた。プレートを振盪しながら室温摂氏約25度で60分間インキュベートした。Packardハーベスターを使用して、0.3ポリエチレンアミンに予浸させたGF/CフィルタープレートPackard6005174での真空濾過によって、アッセイを終結させた。次いで、洗浄緩衝液50mMのTris-HCl、pH7.5、摂氏4度で保持を使用して、フィルターを6回洗浄した。次いで、フィルタープレートを室温で一晩風乾させた。シンチレーション液30μlReadySafe、BeckmanCoulter141349を各ウェルに加え、プレートを密封し、WallacTriluxMicroBetaプレートベースのシンチレーションカウンターを使用して、各フィルターに付随する放射能を測定した。一部位双曲線GraphPadPrismに適合させる非線形回帰によるデータ解析を用いて、飽和結合を実施することによって[3H]-化合物Aまたは[3H]-化合物BのKdを求めた。専有の曲線適合プログラムSIGHTSおよび4パラメータロジスティック用量反応式を用いて分析される競合曲線から、IC50を決定した。Cheng-Prusoff式を使用して、IC50値からKi値を算出した。β-ラクタマーゼ、β-アレスチン、cAMPおよび結合アッセイについて、次の結果が得られた:空欄の記入箇所は、その実施例について試験が行われなかったことを示していることに注意されたい。S-1-メチルシクロプロピル4-1-フルオロ-2-2-2,3,6-トリフルオロフェニルアセトアミドエチルピペリジン-1-カルボキシレートの構造2010年9月28日火曜日に、オレゴン州ポートランドでのSMASHワークショップNMR、It’sNotJustForStructures:DeterminationofPhysicochemicalPropertiesで公開された。KathleenFarleyによるTheGaucheeffect:UsingConformationalRestrictionofaEthylAmideSeriestoImprovethePhysicalPropertiesofAnalogues。インビボデータ全てのインビボプロトコールが、Pfizer動物愛護委員会によって承認された。ナイーブな雄のWistarラット受け取り時の体重200~250gをHarlanLaboratoriesIndianapolis、INから得、懸垂型プラスチック製ケージ内、Sani-チップスSani-chipsおが屑床敷上で2匹ずつ飼育し、Purina5001固形飼料を自由に食べさせた。制御された光サイクル午前6時から午後6時まで点灯下、制御された温度および湿度条件でラットを飼育した。研究の前に少なくとも1週間は、ラットを施設に順応させた。化合物製剤0.5メチルセルロースおよび0.5HPMCAS-HFと共に、ビヒクルである20mMのトリス緩衝液pH7.4中10のSDDとして、実施例50を製剤化した。用量75mg/kgを5mL/kgで投与するために15mg/mLで処方し、必要なバルクを乳鉢に加え、少量のビヒクルと共に乳棒で摩砕して、滑らかなペーストにし、混合物が流動化するまで追加のビヒクルを加え、流動化したら、それを撹拌容器に移し、乳鉢を残量のビヒクルで数回すすぎ、封をして蒸発を防いだ。化合物を投薬日に製剤化し、投薬手順前と、その間には磁気撹拌棒を用いて絶えず撹拌した。経口ブドウ糖負荷試験OGTTプロトコール4つの投薬量群、即ち、グルコースの90分前もしくは30分前にビヒクル20mMのトリス緩衝液pH7.4を0.5メチルセルロースおよび0.5ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートハイグレード微粒子HPMCAS-HFと共に投薬する群またはグルコースの90分前もしくは30分前に75mg/kgの実施例50を投薬する群のうちの1つにラットを分類したn=8/群。1日目での体重に従って、各群が均等な群平均体重値を有することを保証するように、分類を行った。経口ブドウ糖負荷試験の前に、清潔なケージ内で一晩約15時間、ラットを絶食させた。用量体積を算出するために、研究当日絶食後の朝に体重を記録した。全てのラットからその尾静脈を介して血液試料を採取し、その後、経口胃管を介してビヒクルまたは被験化合物を投薬した5mL/kg。90分後または30分後にラットから採血し、直ちに、グルコース2g/kgの経口用量を投薬した。グルコース負荷の15、30、60および120分後に、ラットから再採血した。アプロチニン/DPPIVi全血1mL当たり0.6TIU/20マイクロリットルを含むEDTA管に、血液試料約250マイクロリットル/1時点を回収した。回収の直後に血液管を複数回反転させ、氷上に置き、次いで冷却遠心分離器内、14,000rpmで5分間回転させた。Rochec311臨床生化学検査分析機を使用して、グルコースレベルについて血漿試料を分析し、AlpcoUltra-SensitiveInsulinRatELISAを使用して、血漿インスリン濃度を決定し、MSDELISAキットを使用して、全アミドGLP-1濃度を決定した。別段に述べられていない限り、結果を平均/-SEM標準誤差として表す。時間が一致するビヒクルと処理群との間での一元分散分析ANOVAを適切な事後分析と共に使用して、データの統計学的評価を実施した。未調整T検定を使用して、P<0.05でビヒクルと比較される差違を統計学的に有意とみなした。出発物質の調製調製1:イソプロピル4-ヒドラジノピペリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩イソプロピル4-{2-tert-ブトキシカルボニルヒドラジニル}ピペリジン-1-カルボキシレートWO2008137436に記載されているとおりに得られるもの20.2g、67.02mmolを無水エタノール250mLに溶かし、その溶液を窒素下、室温で撹拌した。濃塩酸水溶液27.9mL、335mmolを徐々に加えた。溶液を窒素下、室温で4時間撹拌した。反応物を濃縮して、多少の出発物質を含有する白色の固体にした。固体を1,4-ジオキサン中4Mの塩化水素溶液100mL、400mmolで処理し、生じた混合物を室温で14時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮して、白色の固体を得、これをヘプタン100mLで処理し、再び濃縮して、表題化合物を白色の固体15g、81として得た。1HNMRδ49413229201412LCMS202調製2:イソプロピル4-[5-アミノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボキシレートイソプロピル4-ヒドラジノピペリジン-1-カルボキシレート二塩酸塩7.08g、25.8mmol、エチル2-シアノ-3-エトキシアクリレート4.81g、28.4mmol、酢酸ナトリウム6.49g、77.5mmolおよびエタノール80mLの混合物を85°Cで3時間撹拌した。混合物を濃縮して、当初体積の約1/3にした。水50mL、飽和重炭酸ナトリウム50mLおよびブライン50mLを加えた。生じた混合物を酢酸エチル2×50mLで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗製の表題化合物を薄黄色の固体9.8gとして得、これを精製することなく、次のステップで使用した。シリカゲル上、ヘプタン中30から60の酢酸エチル溶液で溶離するクロマトグラフィーを介して精製することによって、分析試料を調製した。1HNMRδ126135186195204217284296389398428425440489497506764LCMS3251調製3:イソプロピル4-[5-ブロモ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート希釈されていない亜硝酸tert-ブチル4.8mL、39.3mmolを撹拌されているイソプロピル4-[5-アミノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボキシレート調製28.5g、26.2mmolおよび臭化銅II3.7g、16mmolのアセトニトリル100mL中の混合物に室温で徐々に加えた。かなりの発熱作用が観察され、その際、混合物が約50°Cまで加温した。65°Cで30分間加熱を続けた後に、反応物を室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。過剰の10アンモニア水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。シリカゲル上、ヘプタン中30から70酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得たが、これは、NMRおよびLCMSによると純度約70であった。物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。1HNMRδ123134184195201215282298425436430445456486496795LCMS3879調製4:イソプロピル4-[5-ブロモ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート0°Cに冷却されているイソプロピル4-[5-ブロモ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート3.59g、6.5mmolのテトラヒドロフラン32mL中の溶液に、テトラヒドロフラン中2Mのボラン-硫化メチル複合体溶液14.6mL、29.2mmolを加えた。反応混合物を21時間還流加熱し、次いで室温で4時間撹拌した。混合物を0°Cに冷却し、メタノールを加えた。生じた溶液を室温に加温し、10分間撹拌した。溶液を0°Cに再冷却し、2Mの水酸化ナトリウム水溶液10mLを滴下添加した。生じた混合物を酢酸エチルで希釈し、30分間激しく撹拌した。層を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲル上、ヘプタン中55から70の酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーによって、表題化合物をオイル1.89g、84として得た。1HNMRδ123187195206289429439450490758LCMS3480調製5:イソプロピル4-[5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートイソプロピル4-[5-ブロモ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート1.42g、4.10mmol、トリス-ジベンジリデンアセトンジパラジウム156mg、0.170mmol、1-1’-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセン192mg、0.346mmol、亜鉛ダスト68.8mg、1.06mmol、シアン化亜鉛497mg、4.23mmolおよびN,N-ジメチルアセトアミド20mLをマイクロ波バイアル内で合わせた。バイアルを窒素でフラッシュし、密閉し、マイクロ波反応器BiotageInitiator2.2内、120°Cで1時間加熱した。反応混合物をFlorisil商標のパッドに通し、酢酸エチルで希釈し、次いで水を加えた。水性相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。シリカゲル上、ヘプタン中55から70の酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーによって表題化合物を緑色のオイルとして得たが、これは放置すると固化した1.06g、88。1HNMRδ124199206217293431448471492760LCMS2931調製6:2-フルオロ-4-[2-ヒドロキシエチルチオ]フェノール4-ブロモ-2-フルオロフェノール0.75mL、6.8mmolおよびジイソプロピルエチルアミン3.5mL、20.09mmolの1,4-ジオキサン35mL中の溶液に、9,9-ジメチル-4,5-ビスジフェニルホスフィノキサンテン415mg、0.717mmol、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム322mg、0.351mmolおよび2-メルカプトエタノール0.46mL、6.86mmolを加え、暗茶色の反応溶液を110°Cで16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで4回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、栗色のオイルを得、これを、シリコンゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物985mg、76を栗色の固体として得た。1HNMRδ300369689695711717調製7:4-[2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}エチルチオ]-2-フルオロフェノール2-フルオロ-4-[2-ヒドロキシエチルチオ]フェノール985mg、5.24mmolおよびイミダゾール371mg、5.30mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5mL中の溶液に、tert-ブチルジメチルシリルクロリド814mg、5.24mmolを少量ずつ加え、反応物を室温で4時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、続いて酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色のオイル1.43g、90として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMSES:301.1M-1。調製8:1-[4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル]-1H-テトラゾール4-ベンジルオキシ-3-フルオロアニリン1.04g、4.8mmolWO2005030140の懸濁液に窒素雰囲気下で、酢酸2.3mL、38.3mmol、オルトギ酸トリエチル2.44mL、14.4mmolおよびアジ化ナトリウム0.34g、5.3mmolを加え、反応混合物を95°Cで2.5時間加熱した。次いで、溶液を室温に冷却し、水を加え、続いて酢酸エチルで3回抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、シリコンゲル上でのクロマトグラフィーヘプタン中20~40の酢酸エチルによって粗製物質を精製して、表題化合物を白色の固体1.12g、86として得た。1HNMRδ965773768760757747745740730524LCMS2711調製9:2-フルオロ-4-1H-テトラゾール-1-イルフェノールParrシェーカーフラスコ内の1-[4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル]-1H-テトラゾール1.12g、4.14mmolにエタノール40mLを加え、溶液を窒素ガスでパージした。炭素上10のパラジウム0.30gを加え、Parrシェーカー装置で、水素40psiで30分間、反応物を水素化した。次いで、混合物を精密濾過フィルターで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体0.67g、90として得、これを精製することなく使用した。1HNMRδ962765762750746747745LCMS1811調製10:イソプロピル4-5-シアノ-4-メチルスルホニルオキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートイソプロピル4-5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製575mg、0.24mmolを無水ジクロロメタン1mLに溶かし、トリエチルアミン0.1mL、0.74mmolを加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで、メタンスルホン酸無水物62mg、0.34mmolを加えた。溶液を氷浴から取り出し、30分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによって、反応物をクエンチし、層を分離した。水性層をジクロロメタンでさらに3回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、オイル75mg、収率100を得た。粗製物質をさらに精製することなく後続のステップで使用した。調製11:tert-ブチル4-ヒドラジノピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩オートクレーブ内のtert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート50g、0.25mmolのメタノール500mL中の溶液に、水100mL中の一塩酸ヒドラジン17.2g、0.25mmolを加えた。白色の混合物をアルゴン下で撹拌し、続いて、炭素上5の白金750mgを水中のスラリーとして加えた。オートクレーブを密閉し、60気圧まで水素を供給し、反応を15時間撹拌した。完了したら、反応物をCelite登録商標で濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。この調製を6回実施した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、生じた白色の沈澱物ジ-tert-ブチル-4,4’-ヒドラジン-1,2-ジイルジピペリジン-1-カルボキシレート副生成物を濾過によって回収し、水で数回洗浄した。次いで、水性濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物221g、59を無色の固体として得た。1HNMRδ413332277216166143調製12:tert-ブチル4-[5-アミノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル4-ヒドラジノピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩221g、880mmol、エチル2-シアノ-3-エトキシアクリレート153g、880mmol、酢酸ナトリウム三水和物477g、352mmolおよびエタノール2000mLの混合物を摂氏85度で8時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水に溶かした。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘプタン中40の酢酸エチルで溶離するシリカゲルの短いプラグでの濾過によって、粗製物質を精製して、生成物を淡黄色の固体214g、72として製造した。1HNMRδ760527423391281204186144129調製13:tert-ブチル4-[5-ブロモ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート臭化銅II1.69g、770mmolのアセトニトリル1000mL中の溶液に、亜硝酸tert-ブチル112mL、960mmolを徐々に加え、溶液を摂氏65度に加熱した。これに、tert-ブチル4-[5-アミノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート215g、640mmolのアセトニトリル650mL中の溶液を30分かけて滴下添加した。4時間後、反応物を室温に冷却し、次いで氷中2Mの塩酸1500mLに注いだ。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。当初はジクロロメタン中10のヘプタンで、続いてジクロロメタンで溶離するシリカゲルの短いプラグでの濾過によって、生じた残渣を精製して、表題化合物137g、53を黄色のオイルとして得たが、これは放置すると固化した。1HNMRδ795448428286206190144134調製14:tert-ブチル4-[5-ブロモ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート摂氏0度に冷却されているtert-ブチル4-[5-ブロモ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート137g、0.34molのテトラヒドロフラン1300mL中の溶液に、ボラン-硫化メチル97mL、1.02molを徐々に加えた。溶液を室温に加温し、次いで15時間還流加熱した。次いで、反応物を氷浴中で冷却し、メタノール40mLを滴下添加した。次いで、溶液を室温で20分間撹拌した。2Mの水酸化ナトリウム水溶液1200mLを加え、層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ヘプタン中30の酢酸エチルで溶離してシリカゲルの短いプラグで濾過することによって、生じた残渣を精製して、表題化合物を無色の固体61.4g、50として生じさせた。上記のクロマトグラフィー手順を介して、この精製に由来する不純な物質をさらに精製して、第2のバッチの表題化合物22g、18を無色の固体として得た。1HNMRδ759452437425286206189145調製15:tert-ブチル4-[5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートシアン化銅I2.97g、33.3mmolを、撹拌されているtert-ブチル4-[5-ブロモ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート10g、27.8mmolの脱気ジメチルホルムアミド100mL中の溶液に加えた。次いで、反応物を摂氏165度で4時間加熱し、室温に冷却した。これを氷浴中でさらに冷却し、エチレンジアミン5.5mLの水20mL中の溶液を加え、続いて、さらなる水70mLで希釈した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、層を分離した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この手順を8バッチで実施した。最終の粗製残渣を合わせ、ヘプタン中40の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを繰り返すことによって精製して、表題化合物11.6g、17を無色の固体として得た。1HNMR759471445426288208198148LCMS2071tert-ブチル4-[5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートの別の合成については、実施例50を参照されたい。調製16:tert-ブチル4-5-シアノ-4-メチルスルホニルオキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート撹拌されているtert-ブチル4-5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート202mg、0.659mmolのジクロロメタン6.6mL中の溶液に、トリエチルアミン0.18mL、1.32mmolを、続いてメタンスルホン酸無水物189mg、1.1mmolを室温で加えた。混合物を4.5時間撹拌し、その後、これをジクロロメタンおよび飽和重炭酸塩水溶液で希釈した。層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、tert-ブチル4-5-シアノ-4-メチルスルホニルオキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートをオイルとして得、これをさらに精製することなく使用した。調製17:2-フルオロ-4-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノールおよび2-フルオロ-4-2-2-トリメチルシリルエトキシメチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノールA4-ベンジルオキシ-3-フルオロベンゾニトリル撹拌されている3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル1.00g、7.30mmolのアセトニトリル20mL中の溶液に、炭酸カリウム2.02g、14.6mmolを少量ずつ加えた。生じた混合物を10分間撹拌し、その後、臭化ベンジル1.33mL、10.9mmolを加えた。混合物を室温で70時間撹拌し、その後、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中5から20の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、4-ベンジルオキシ-3-フルオロベンゾニトリルを白色の固体1.33gとして得た。B5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-1H-テトラゾールおよび5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-2H-テトラゾール4-ベンジルオキシ-3-フルオロベンゾニトリル250mg、1.10mmol、アジ化ナトリウム214mg、3.30mmol、塩化アンモニウム176mg、3.30mmolおよびN,N-ジメチルホルムアミド3mLを入れたバイアルを摂氏110度で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、1Nの塩酸水溶液を使用してpHを3に調節した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物を白色の固体270mgとして得た。この物質を精製することなく、後続のステップで使用した。C5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-テトラゾールおよび5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-2-2-トリメチルシリルエトキシメチル-2H-テトラゾールテトラヒドロフラン中に溶けている5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-1H-テトラゾールおよび5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-2H-テトラゾール270mg、1mmolの溶液に、水素化ナトリウム44mg、1.1mmolを4回に分けて加え、生じた混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、2-クロロメトキシエチルトリメチルシラン0.19mL、1.0mmolを加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。水を加えることによって、反応物をクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘプタンの勾配5~20の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の固体270mg、収率67として得た。D2-フルオロ-4-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノールおよび2-フルオロ-4-2-2-トリメチルシリルエトキシメチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノールエタノール2mLおよびテトラヒドロフラン2mLの混合物中に溶けた5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-テトラゾールおよび5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-2-2-トリメチルシリルエトキシメチル-2H-テトラゾール140mg、0.35mmolの溶液に、パラジウムブラック56mg、0.53mmolおよびギ酸0.14mL、3.5mmolを加えた。生じた混合物を室温で4時間撹拌し、その後、Celite登録商標のパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた粗製物質をさらに精製することなく、後続のステップで使用した。調製18:5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-1-2-トリメチルシリルオキシエチル-1H-テトラゾールおよび5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-2-2-トリメチルシリルオキシエチル-2H-テトラゾールN,N-ジメチルホルムアミド8mL中に溶けている5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-1H-テトラゾールおよび5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-2H-テトラゾール調製17、ステップB550mg、2mmolの溶液に、水素化ナトリウム163mg、4mmolを2回に分けて加え、生じた混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、2-ブロモエトキシトリメチルシラン1.3mL、6mmolを加え、反応混合物を摂氏70度で16時間撹拌し、その後、室温に冷却した。水を加えることによって、反応物をクエンチし、酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘプタンの勾配5から30の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-1-2-トリメチルシリルオキシエチル-1H-テトラゾール100mg、収率12および5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-2-2-トリメチルシリルオキシエチル-2H-テトラゾール600mg、収率69を得た。調製19:2-フルオロ-4-2-2-トリメチルシリルオキシエチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノールエタノール6mLおよびテトラヒドロフラン6mLの混合物中に溶けている5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-2-2-トリメチルシリルオキシエチル-2H-テトラゾール調製18230mg、0.54mmolの溶液に、パラジウムブラック86mg、0.806mmolおよびギ酸0.215mL、5.4mmolを加えた。生じた混合物を室温で4時間撹拌し、その後、セライト登録商標のパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた粗製物質180mgをさらに精製することなく、後続のステップで使用した。調製20:2-フルオロ-4-1-2-トリメチルシリルオキシエチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノールエタノール2mLおよびテトラヒドロフラン2mLの混合物中に溶けた5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-1-2-トリメチルシリルオキシエチル-1H-テトラゾール調製18130mg、0.30mmolの溶液に、パラジウムブラック48mg、0.45mmolおよびギ酸0.12mL、3mmolを加えた。生じた混合物を室温で4時間撹拌し、その後、セライト登録商標のパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた粗製物質94mgをさらに精製することなく、後続のステップで使用した。調製21:2-フルオロ-4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノールA5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-1-メチル-1H-テトラゾールおよび5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-2-メチル-2H-テトラゾール撹拌されている5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-1H-テトラゾールおよび5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-2H-テトラゾール調製17、ステップB1.50g、5.55mmolのテトラヒドロフラン30mL中の溶液に、水素化ナトリウム444mg、11.1mmolを2回に分けて室温で加えた。5分後に、ヨードメタン1.04mL、16.6mmolを加え、反応物を窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中10~40の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-2-メチル-2H-テトラゾールを白色の固体1.1gとして、および5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-1-メチル-1H-テトラゾールを白色の固体450mgとして得た。5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-1-メチル-1H-テトラゾール。1HNMRδ415523715731748752LCMS2851B2-フルオロ-4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノールエタノール6mLおよびテトラヒドロフラン6mL中の5-4-ベンジルオキシ-3-フルオロフェニル-1-メチル-1H-テトラゾール500mg、1.76mmolの溶液に、ギ酸0.7mL、17.6mmolを、続いてパラジウムブラック281mg、2.64mmolを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をCelite登録商標で濾過し、濾液を真空濃縮して、2-フルオロ-4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノールを白色の固体330mgとして得、それをさらに精製することなく、後続の反応で使用した。調製22:4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノールA4-ベンジルオキシ-N-メチルベンズアミド塩化チオニル0.35mL、4.82mmolを入れたフラスコに、市販の4-ベンジルオキシ安息香酸1.00g、4.38mmolのジクロロメタン10mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド0.01mL中の溶液を摂氏0度で撹拌しながら加えた。氷浴を外し、溶液を室温で4時間撹拌した。混合物を真空濃縮して、白色の固体を得た。この固体をメチルアミン10mLテトラヒドロフラン中2Mに入れ、生じた溶液を室温で70時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、白色の固体を得た。この固体を酢酸エチルおよびヘプタンから再結晶化させて、4-ベンジルオキシ-N-メチルベンズアミドを白色の針状物850mgとして得た。B5-4-ベンジルオキシフェニル-1-メチル-1H-テトラゾール還流凝縮器を頂部に備えたフラスコ内で撹拌されている4-ベンジルオキシ-N-メチルベンズアミド200mg、0.829mmolのアセトニトリル3mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド1滴中の溶液に、トリエチルアミン0.12mLを窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を10分間撹拌し、その後、塩化チオニル0.078mL、1.08mmolを滴下添加した。黄色の反応混合物を室温、窒素雰囲気下で1時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン0.36mLを、続いてテトラブチルアンモニウムクロリド37.4mg、0.12mmolおよびアジ化ナトリウム611mg、1.82mmolを徐々に加えた。生じた黄色の懸濁液を室温、窒素雰囲気下で70時間、激しく撹拌した。混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中10から40の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、5-4-ベンジルオキシフェニル-1-メチル-1H-テトラゾールを白色の固体180mgとして得た。C4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノール撹拌されている5-4-ベンジルオキシフェニル-1-メチル-1H-テトラゾール180mg、0.676mmolのエタノール3mLおよびテトラヒドロフラン3mL中の溶液に、ギ酸0.27mL、6.76mmolを、続いてパラジウムブラック108mg、1.01mmolを加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をCelite登録商標で濾過し、濾液を濃縮して、4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノールを白色の固体110mgとして得、これをさらに精製することなく、後続の反応で使用した。調製23:3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアミド市販の3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル500mg、3.65mmolおよび水酸化カリウム1.02g、18.2mmolの80エタノール10mL中の混合物を16時間、還流加熱した。室温に冷却した後に、混合物を真空濃縮し、残渣を水に入れ、酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中20から60の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアミドを白色の固体210mgとして得た。別法では、3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアミドは、次のとおりに調製することができる:撹拌されている過酸化尿素4.2g、43.8mmolの水12mL中の溶液に、固体の水酸化ナトリウム1.04g、25.5mmolを加えた。生じた溶液を氷浴中で冷却し、その後、3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル1.00g、7.29mmolのエタノール5mL中の溶液を加えた。混合物を室温で2時間激しく撹拌し、その後、それを水100mLおよび酢酸エチル100mLで希釈した。混合物を5分間撹拌し、その後、pH4になるまで、1Mの塩酸を加えた。水性層を分離し、酢酸エチル3×100mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、白色の固体を得た。この固体をジエチルエーテルおよびヘプタン2:1、90mLと共に1時間摩砕し、その後、濾過して、3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアミドを白色の固体1.05gとして得た。1HNMRδ6937197537627771039LCMS1560調製24:2-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアミド撹拌されている過酸化尿素2.1g、21.9mmolの水6mL中の溶液に、固体の水酸化ナトリウム521mg、12.8mmolを加えた。生じた溶液を氷浴中で冷却し、その後、2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル500mg、3.65mmolのエタノール2mL中の溶液を加えた。混合物を室温で2時間激しく撹拌し、その後、水100mLおよび酢酸エチル100mLで希釈した。混合物を5分間撹拌し、その後、pH=4になるまで、1Mの塩酸を加えた。水性層を分離し、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、2-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアミドを白色の固体として得た。調製25:イソプロピル4-5-シアノ-4-1-ヒドロキシエチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートイソプロピル4-5-シアノ-4-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例9、ステップA51mg、0.18mmolを無水テトラヒドロフラン2mLに溶かし、摂氏-78度に窒素雰囲気下で冷却した。次いで、臭化メチルマグネシウム0.070mL、0.21mmol、ジエチルエーテル中3Mを滴下添加した。冷浴を外し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を1Mの重硫酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配20から100の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、イソプロピル4-5-シアノ-4-1-ヒドロキシエチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固体33mgとして得、それを精製することなく、後続のステップで使用した。調製26:1-メチルシクロプロピル4-ニトロフェニルカルボネートA1-メチルシクロプロパノール1Lフラスコに、チタンメトキシド100g、シクロヘキサノール232gおよびトルエン461mLを入れた。フラスコに、Dean-Starkトラップおよび凝縮器を装備させた。メタノールが除去されるまで、混合物を摂氏140度で加熱した。トルエンを摂氏180度で除去した。さらなるトルエンを加え、このプロセスを2回繰り返した。全てのトルエンを除去した後に、フラスコを高真空下で乾燥させた。ジエチルエーテル580mLをフラスコに加えて、ジエチルエーテル中1Mの溶液を調製した。5L三つ口フラスコに、オーバーヘッド攪拌機、不活性ガス入口および均圧付加漏斗を装備させた。フラスコを窒素ガスでフラッシュし、酢酸メチル60.1mL、756mmol、チタンシクロヘキシルオキシドエーテル中1Mの溶液75.6mLおよびジエチルエーテル1500mLを入れた。溶液を撹拌したが、その間、反応フラスコを室温の水浴中に保持した。付加漏斗に3Mのエチルマグネシウムブロミド溶液554mL、1.66moleを入れた。グリニャール試薬を室温で3時間にわたって滴下添加した。混合物は薄黄色の溶液になり、次いで徐々に、沈澱物が形成され、これは最終的に、暗緑色/茶色/黒色の混合物になった。グリニャールの追加に続いてさらに15分間撹拌した後に、混合物を水1L中の10濃硫酸の混合物に慎重に注いだ。固体が全て溶けるまで、生じた混合物を撹拌した。水性層を分離し、ジエチルエーテル2×500mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、炭酸カリウム500g上で30分間乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮してオイルにした。重炭酸ナトリウム200mgを加え、粗製物質を蒸留し、摂氏100度付近で沸騰する画分を回収して、表題化合物23グラムを少量の不純物としてのメチルエチルケトンおよび2-ブタノールと共に得た。1HNMRδ045077146表題化合物の調製は他にも、WO09105717に記載されている。B1-メチルシクロプロピル4-ニトロフェニルカルボネート1-メチルシクロプロパノール10g、137mmol、クロロギ酸4-ニトロフェニル32g、152mmolおよび数個の4-ジメチルアミノピリジンの結晶150mg、1.2mmolのジクロロメタン462mL中の溶液を摂氏0度まで冷却した。トリエチルアミン36.5g、361mmolを滴下添加した。10分後に、氷浴を除去し、反応物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配混合物最初に10分かけて0から5の酢酸エチル、次いで、ヘプタンに対して5の酢酸エチルで定組成で溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望のカルボネート20.8gを透明なオイルとして得た。このオイルは、放置すると固化した。1HNMRδ077109167740829別法では、1-メチルシクロプロパノールは次のとおり調製することができる:1-メチルシクロプロパノール2000mL四つ口フラスコに、機械攪拌機、不活性ガス入口、温度計および2個の均圧付加漏斗を装備させた。フラスコを窒素でフラッシュし、ジエチルエーテル490mLを、続いてチタンテトラ2-エチルヘキシルオキシド18.2mL30mmolを入れた。1個の付加漏斗に、エーテル120mLで希釈された酢酸メチル28.6mL360mmolから調製された溶液を入れた。第2の付加漏斗にエーテル中3Mのエチルマグネシウムブロミド溶液200mLを入れた。反応フラスコを氷水浴中で冷却して、摂氏10度以下の内部温度を維持した。酢酸メチル溶液40ミリリットルをフラスコに加えた。次いで、グリニャール試薬を付加漏斗から、毎秒約2滴の速度で、1分当たり2mL以下の速さで滴下添加した。第1のグリニャール試薬40mLを加えた後に、酢酸メチルのエーテル中の溶液20mLの分量をさらに加えた。第2のグリニャール試薬40mLを加えた後に、酢酸メチルのジエチルエーテル中の溶液20mLの分量をさらに加えた。第3のグリニャール試薬40mLを加えた後に、エーテル中の酢酸メチル20mLの分量をさらに加えた。第4のグリニャール試薬40mLを加えた後に、酢酸メチルのエーテル中の溶液20mLの分量を最後に加えた。グリニャール試薬の添加が完了した後に、混合物をさらに15分間撹拌した。次いで、全ての固体が溶解するように迅速に撹拌しながら、混合物を、氷660gおよび濃硫酸60mLの混合物に注いだ。相を分離し、水性相をジエチルエーテル50mLで再び抽出した。合わせたエーテル抽出物を10炭酸ナトリウム水溶液15mL、ブライン15mLで洗浄し、硫酸マグネシウム30グラム上で撹拌しながら1時間乾燥させた。次いで、エーテル溶液を濾過した。トリ-n-ブチルアミン14.3mL、60mmolおよびメシチレン10mLを加えた。2.5cm×30cmジャケット付きVigreuxカラムを使用する大気圧での蒸留によって、大部分のジエチルエーテルを除去した。移送を簡単にするために2つのヘキサン10mLの分量を使用して、残りの液体をより小さな蒸留フラスコに移した。大気圧での蒸留を2cm×20cmジャケット付きVigreuxカラムで続けた。98~105°Cで蒸留される液体を回収して、表題化合物14gを無色の液体として得た。1HNMRδ042048074080145186調製27:2-フルオロ-4-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルフェノールA5-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-1-メチル-1Hイミダゾール2-フルオロ-4-ブロモアニソール0.216mL、1.63mmol、トリ2-フリルホスフィン25.9mg、0.108mmolおよび炭酸カリウム300mg、2.17mmolをマイクロ波バイアルに入れ、無水N,N-ジメチルホルムアミド4.8mLに溶かした。混合物を窒素ガス流で10分間脱気し、1-メチルイミダゾール0.087mL、1.1mmolおよび酢酸パラジウムII12.4mg、0.054mmolを加え、混合物をさらに10分間脱気した。容器をマイクロ波反応器内に摂氏140度で2時間入れた。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト登録商標で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘプタン中25から100の酢酸エチルで、次いでジクロロメタン中0から10のメタノールの勾配で溶離するクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、表題化合物を黄色のオイル210mgとして得た。1HNMRδ3573856956987007077427.42でのプロトンシフトは、文献Eur.J.Org.chem.、2008、5436およびEur.J.Org.、2006、1379と比較すると所望のイミダゾール異性体を示すものである。B2-フルオロ-4-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルフェノール5-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-1-メチル-1Hイミダゾール101.8mg、0.494mmolのジクロロメタン2.0mL中の溶液に、臭化ホウ素溶液III0.50mL、ヘプタン中1.0Mの溶液を摂氏-30度で加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、混合物を摂氏-30度に冷却し、メタノール2mLを混合物に加えた。混合物を真空濃縮し、残渣を水に溶かし、1Mの水酸化ナトリウムで中和した。溶液を濃縮して、表題化合物を黄色の固体90mgとして得た。この化合物を精製することなく、さらに使用した。調製28:2-フルオロ-4-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルフェノールA2-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-1-メチル-1Hイミダゾール2-フルオロ-4-ブロモアニソール0.256mL、1.93mmolおよびヨウ化銅I375mg、1.93mmolをマイクロ波バイアル内に入れ、N,N-ジメチルホルムアミド4.8mLに溶かした。混合物を窒素ガス流で10分間脱気し、1-メチルイミダゾール0.078mL、0.96mmolおよび酢酸パラジウムII11mg、0.048mmolを加え、混合物をさらに10分間脱気した。容器をマイクロ波反応器内に、摂氏140度で2時間入れた。混合物を酢酸エチル3mLで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、オープンエアで30分間撹拌し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。酢酸エチルからヘプタンへの勾配混合物25から100酢酸エチル/ヘプタン、次いでジクロロメタン中0から10のメタノールで溶離するクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、2-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-1-メチル-1Hイミダゾールを黄色のオイル35.8mgとして得た。1HNMRδ366388690696710724733プロトンNMRは、5-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-1-メチル-1Hイミダゾール調製27のプロトンNMRおよび文献Eur.J.Org.chem.、2008、5436およびEur.J.Org.、2006、1379と比較すると、所望のイミダゾール異性体を示している。B2-フルオロ-4-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルフェノール調製27Bにおいての手順と同様の手順に従って、2-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-1-メチル-1Hイミダゾールから、2-フルオロ-4-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルフェノールを調製して、表題化合物を茶色の固体33.4mgとして得た。粗製物質を精製することなくさらに使用した。調製29:2-フルオロ-4-メチルスルホニル-1-プロパ-1-エン-2-イルベンゼン1-ブロモ-2-フルオロ-4-メチルスルホニルベンゼン199mg、0.790mmolおよびカリウムイソプロペニルトリフルオロボレート300mg、2.57mmolの2-プロパノール10mL中の溶液に、触媒1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノ-フェロセンパラジウムジクロリド67mg、0.089mmolおよびトリエチルアミン0.17mL、1.20mmolを順次加えた。反応物を摂氏90度で15時間加熱し、次いで反応物を室温で48時間撹拌した。次いで、水および酢酸エチルを加え、層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーヘプタン中10から100の酢酸エチルによって残渣を精製して、表題化合物を白色の固体130mg、80として得た。1HNMRδ217308529543751764770調製30:4-ヒドロキシ-2-メチルベンゾニトリルジクロロメタン中の三塩化ホウ素61.2mL、1Mをジクロロメタン93mLに徐々に加え、および摂氏-78度に冷却した。これに、4-メトキシ-2-メチルベンゾニトリル3.00g、20.4mmolおよびヨウ化テトラブチルアンモニウム7.17g、61.2mmolのジクロロメタン20mL中の溶液を加えた。反応混合物を摂氏-78度で5分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に徐々に加温し、2時間撹拌した。氷スラリーを徐々に加えて、反応物をクエンチした。反応物を30分間撹拌し、層を分離した。水性層をジクロロメタン2×で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通し、真空濃縮した。ペンタン中0から60の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製混合物を精製して、目的化合物を黄色の固体1.85g、68として得た。1HNMR重水素化メタノールδppm740680670240GCMSES133MAP133M調製31A:3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミドAベンジル4-ベンジルオキシ-3-フルオロベンゾエート3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸5.00g、32.06mmol、臭化ベンジル8.22mL、67.3mmolおよび炭酸カリウム13.3g、96.24mmolをアセトン中で合わせ、18時間還流加熱した。溶液を室温に冷却し、固体を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ブライン水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物であるベンジル4-ベンジルオキシ-3-フルオロベンゾエートを得た。1HNMRδppm522536703729752776789LCMS3812B4-ベンジルオキシ-3-フルオロ安息香酸ベンジル4-ベンジルオキシ-3-フルオロベンゾエート11.6g、34.2mmolをテトラヒドロフラン50mLおよびメタノール50mLに溶かした。水酸化ナトリウム水溶液70mL、1Mを反応混合物に加え、18時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、1Mの塩酸水溶液を慎重に加えることによって、pH3まで酸性化した。白色の固体が沈澱し、それを濾過し、一晩乾燥させて、所望の生成物である4-ベンジルオキシ-3-フルオロ安息香酸を白色の固体7.6g、90として得た。1HNMRδppm332527734739742745750768775C4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド塩化チオニル2.7mL、37mmolを4-ベンジルオキシ-3-フルオロ安息香酸のジメチルホルムアミド0.048mL、0.617mmolおよびジクロロメタン100mL中の溶液に摂氏0度で加え、生じた溶液を室温で20時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、高真空下で2時間乾燥させた。生じた黄色の固体をテトラヒドロフラン60mLに溶かし、テトラヒドロフラン中2Mのメチルアミン溶液35mLを加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して元の体積の半分にすると、白色の固体が沈澱した。固体を濾別し、水で洗浄し、真空炉内で一晩乾燥させて、所望の生成物を白色の固体6.00g、70として得た。1HNMRδppm276524730738741745750758775837D3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-N-メチルベンズアミド1.03g、3.97mmolをエタノール20mL中にParrボトル内で懸濁させた。水約1.5mL中の炭素上10のパラジウム80mgを常の窒素流下で加えた。反応物を水素50psi雰囲気下、室温で64時間振盪した。Celite登録商標のパッドで、多量の酢酸エチルで洗浄しながら反応混合物を慎重に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物628mg、93を薄茶色の黄色の固体として得た。1HNMRδppm302705744760調製31B:3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸2.00g、12.8mmol、塩酸ジメチルアミン4.28g、20.5mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物1.96g、12.8mmolおよびジイソプロピルエチルアミン4.5mL、26mmolをジクロロメタン中で合わせた。1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリド3.93g、20.5mmolを加え、反応容器を窒素でフラッシュし、封をし、室温で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンおよび1Mのリン酸で希釈した。形成した沈澱物を濾別し、ジクロロメタン層を希重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘプタン中65の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の生成物218mg、9を得た。LC/MSES:184.1M1調製32:tert-ブチル3-ヒドロキシ-4,4-ジメトキシピペリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート2.00g、10mmolをメタノール20mLに溶かし、摂氏0度に冷却した。粉末化水酸化カリウム1.26g、22.1mmolを加えた。ヨウ素2.8g、11mmolをメタノール25mLに溶かし、反応物に45分かけて滴下添加した。次いで、反応物を室温に徐々に加温し、16時間撹拌した。反応物を濃縮し、トルエン50mLを加えた。生じた固体を濾別し、トルエンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘプタン中30から100の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、tert-ブチル3-ヒドロキシ-4,4-ジメトキシピペリジン-1-カルボキシレート1.89g、72を得た。1HNMRδppm406400399391380373329328322310295280191177150調製33:tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル3-ヒドロキシ-4,4-ジメトキシピペリジン-1-カルボキシレート6.70g、26mmolをアセトン135mLに溶かし、p-トルエンスルホン酸244mg、1.28mmolを加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、生じた残渣をtert-ブチルメチルエーテルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、tert-ブチル3-ヒドロキシ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートをオイル4.67g、69として得た。GC/MS方法1:R,=4.95分;MSESIpos:m/z=159[M-tBu]。調製34:tert-ブチル4-ヒドラジノ-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル3-ヒドロキシ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート5.50g、26mmolをメタノール120mLに溶かし、窒素流で、封をしたParrShakerボトル内で脱気した。塩酸ヒドラジン1.44mg、21mmolを水20mLに溶かし、反応物に加えた。フラスコを水5mLですすぎ、それをまた反応物に加えた。炭素上10の白金触媒500mgを水中でスラリー化し、反応混合物に加えた。水素50psi雰囲気、室温で16時間、混合物を振盪した。反応物を、メタノールで洗浄してCelite登録商標のパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いでヘプタンで希釈し、減圧下で濃縮して、所望の生成物であるtert-ブチル4-ヒドラジノ-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートを得た。調製35:tert-ブチル4-[5-アミノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル4-ヒドラジノ-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート5.30g、20mmolおよびエチルエトキシメチレンシアノアセテート3.42g、19.8mmolを無水エタノール170mL中で合わせた。酢酸ナトリウム三水和物10.90g、79.2mmolを加え、反応混合物を4時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、生じた残渣を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘプタン中10から100の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製のオイルを精製して、tert-ブチル4-[5-アミノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートを得た。調製36:tert-ブチル4-[5-アミノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル4-[5-アミノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート1.71g、4.82mmolをジクロロメタン50mLに溶かし、摂氏-78度に冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド0.710mL、0.58mmolを滴下添加し、次いで、摂氏0度に25分間加温した。反応溶液を摂氏-78度に冷却し、メタノール10mLを慎重に加えた。反応物を減圧下で濃縮し、ヘプタン中10から100の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、tert-ブチル4-[5-アミノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートを得た。調製37:tert-ブチル4-[5-ブロモ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル4-[5-アミノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート710mg、1.99mmolをアセトニトリル25mLに溶かした。臭化銅II539mg、2.39mmolを加え、反応物を摂氏60度に加熱した。tert-ブチルニトリル0.315mL、2.9mmolを滴下添加し、混合物を摂氏65度で15分間加熱した。反応物を室温に冷却し、冷たい1Nの塩酸に注ぎ、酢酸エチル2×で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘプタン中10から50の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製残渣を精製して、tert-ブチル4-[5-ブロモ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート320mg、38を得た。1HNMRδppm137149198212226290418433444470485505804調製38:エチル5-シアノ-1-3-フルオロピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートtert-ブチル4-[5-ブロモ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート185mg、0.31mmol、1,1’ビスジフェニルホスフィノフェロセン18mg、0.032mmol、亜鉛ダスト18mg、0.27mmol、シアン化亜鉛39.1mg、0.33mmolおよび10パラジウムブラック19.2mg、0.021mmolをジメチルアセトアミド3mL中、マイクロ波バイアル内で合わせた。反応混合物を窒素で脱気し、摂氏170度で4.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。反応物をCelite登録商標のパッドで濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチル2×で抽出した。合わせた有機抽出物を水で、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘプタン中10から100の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製の残渣を精製して、エチル5-シアノ-1-3-フルオロピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート80mg、98を得た。調製39:tert-ブチル4-[5-シアノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートエチル5-シアノ-1-3-フルオロピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート60mg、0.22mmolをテトラヒドロフラン3mLに溶かし、トリエチルアミン40uL、0.27mmolを加えた。二炭酸ジ-tert-ブチル50mg、0.225mmolを加え、反応物を室温、窒素下で3時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ヘプタン中10から100の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、tert-ブチル4-[5-シアノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートをオイル52mg、63として得た。調製40:1-[1-tert-ブトキシカルボニル-3-フルオロピペリジン-4-イル]-5-シアノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸tert-ブチル4-[5-シアノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート80mg、0.22mmolをテトラヒドロフラン2.5mL、水1.5mLおよびメタノール0.4mLに溶かした。溶液を摂氏0度に冷却し、水酸化リチウム一水和物19mg、0.436mmolを加えた。反応物を2.5時間かけて室温に徐々に加温した。反応混合物を濃縮し;残渣を水に溶かし、酢酸エチルおよびメチルtert-ブチルエーテルで抽出した。有機層を水で抽出した。1Nの重硫酸ナトリウム水溶液を用いて、合わせた水性抽出物をpH2まで酸性化した。酸性溶液を酢酸エチル3×で抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、1-[1-tert-ブトキシカルボニル-3-フルオロピペリジン-4-イル]-5-シアノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を白色の固体として得た。調製41:tert-ブチル4-[5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート新たに再結晶化ヘプタンからさせた塩化シアヌル78mg、0.414mmolをジメトキシエタン2mLに溶かし、4-メチル-モルホリン0.020mL、0.215mmolを加えた。このゴム状の溶液に、ジメトキシエタン2mLに溶けた1-[1-tert-ブトキシカルボニル-3-フルオロピペリジン-4-イル]-5-シアノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸70mg、0.21mmolを加えた。反応物を摂氏60度で3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジメトキシエタンで洗浄してCelite登録商標のパッドで濾過した。濾液を摂氏0度に冷却し、水0.4mLに溶けたホウ水素化ナトリウム17mg、0.474mmolの溶液を非常にゆっくりと加えた滴下添加。添加が完了したら、反応物を室温に2.5時間加温した。反応溶液を水でさらに希釈し、1Mの重硫酸ナトリウムを使用して、pH2.5に酸性化した。水性層を酢酸エチル2×で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘプタン中10から100の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製の残渣を精製して、tert-ブチル4-[5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートをオイル28mg、42として得た。調製42:tert-ブチル4-5-シアノ-4-{[メチルスルホニルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル4-[5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート28mg、0.086mmolをジクロロメタン3mLに溶かした。トリエチルアミン0.036mL、0.258mmolを加え、混合物を摂氏0度に冷却した。メタンスルホン酸無水物20mg、0.112mmolを滴下添加し、2時間かけて室温に徐々に加温した。ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応溶液に加え、二相溶液を分離した。水性層をジクロロメタン2×で抽出し、合わせた有機抽出物を綿プラグに通した。濾液を減圧下で濃縮して、tert-ブチル4-5-シアノ-4-{[メチルスルホニルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートをオイル33mg、95として得た。1HNMRδppm125130150201206275285308464474479498526775調製43:tert-ブチル-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの異性体BおよびC実験の詳細は、下記のスキーム4に詳細に記載されている。ステップAtert-ブチル-4-[トリメチルシリルオキシ]-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシレートN-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン30.0g、0.15molの無水N,N-ジメチルホルムアミド300mL中の溶液に室温で、塩化トリメチルシリル22.9mL、0.18molおよびトリエチルアミン50.4mL、0.36molを連続的に付加漏斗を介して加えた。生じた溶液を摂氏80°Cで一晩加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水およびヘプタンで希釈した。層を分離し、水性層をヘプタンで抽出した。合わせたヘプタン層を水およびブラインで順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の生成物を黄色のオイルとして得た。9:1のヘプタン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルのプラグに通すことによって、そのオイルを精製して、表題化合物を無色のオイル33.6g、82として得た。1HNMRδ478386351209145018ステップBtert-ブチル-3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート撹拌されているtert-ブチル-4-[トリメチルシリルオキシ]-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシレート28.8g、0.11molのアセトニトリル300mL中の溶液に室温で、Selectfluor商標41.4g、0.12molを加えた。生じた淡黄色の懸濁液を室温で1.5時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液300mLおよび酢酸エチル300mLを加え、層を分離した。水性層を酢酸エチルで2回抽出し、全ての有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の生成物を淡黄色のオイルとして得た。シリカゲル上でヘプタン/酢酸エチル勾配2:1から1:1を用いるカラムクロマトグラフィーを繰り返すことによって、この物質を精製して、表題化合物を白色の固体15.5g、67として得た。1HNMRδ488477447417325323258251149別法では、ステップBを次のとおりに行って、ケトンの水和物を単離することができる。撹拌されているtert-ブチル-4-[トリメチルシリルオキシ]-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシレート41.3g、0.15molのアセトニトリル500mL中の溶液に室温で、Selectfluor商標56.9g、0.16molを加えた。生じた淡黄色の懸濁液を室温で4時間10分撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、層を分離した。水性層を酢酸エチルで2回抽出し、全ての有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のtert-ブチル-3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。粗製のtert-ブチル-3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートをテトラヒドロフラン120mLに懸濁させ、水120mLを加えた。生じた溶液を室温で5.5時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させ、エルレンマイヤーフラスコに移し、ジクロロメタン250mLに懸濁させた。生じた懸濁液を5分間撹拌し、焼結ガラス漏斗を使用する濾過によって、固体を回収した。生じたフィルターケーキをジクロロメタン200mL、ジクロロメタン200mLおよびヘプタン100mLの1:1混合物で徹底的に洗浄した。次いで、固体を高真空下で乾燥させて、tert-ブチル3-フルオロ-4,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート26.4gを得た。1HNMRδ138149152163168282320375397412592597ステップCR-tert-ブチル-3-S-フルオロ-4-R-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートラセミの異性体tert-ブチル-3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート15.5g、71.3mmolのメタノール150mL中の溶液に摂氏0度で、ホウ水素化ナトリウム3.51g、93.7mmolを加えた。生じた混合物を摂氏0度で2時間撹拌し、次いで室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液200mLを加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の生成物混合物を得、これをシリカゲル上、ヘプタン-酢酸エチル3:2~1:1で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、第1の溶離生成物であるtert-ブチル-3,4-トランス-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート化合物C、スキーム43.81g、24を淡黄色のオイルとして得たが、これは、放置すると固化して白色の固体になった。1HNMRδ435418415389374297293247205192158146144次いで、第2の溶離化合物であるtert-ブチル-3,4-cis-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート化合物B、スキーム410.57g、68を白色の固体として単離した。1HNMRδ469465453449392386369339316213188173144別法では、水和物のtert-ブチル3-フルオロ-4,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートステップ2から出発して次のとおりに、ステップCを行うことができる。撹拌されているtert-ブチル3-フルオロ-4,4-ジヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート20.0g、85mmolのテトラヒドロフラン500mL中の溶液に摂氏-35度で、L-Selectride登録商標のテトラヒドロフラン中の溶液170mL、1M、170mmolを30分かけて滴下添加した。反応混合物を摂氏0°Cに1.5時間かけて加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液150mLでクエンチし、15分間激しく撹拌した。この摂氏0度の混合物に、pH7のリン酸塩緩衝液150mLを加え、続いて、35過酸化水素水溶液150mLを滴下添加した。生じた混合物を30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、順次、水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の生成物混合物を得、これを、シリカゲル[コンビフラッシュISCO330gカラム]上、ヘプタン-酢酸エチル10から60の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル-3,4-シス-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート13.9gを得た。ステップDtert-ブチル-3,4-シス-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレートの鏡像異性体それぞれ90:10の二酸化炭素およびエタノールの移動相を流速10mL/分で用いるChiralpakAD-Hカラム10×250mmを利用する分取高圧液体クロマトグラフィーを介して、ラセミのtert-ブチル-3,4-シス-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレートの試料1グラムをその鏡像異性体に精製した。分離を監視する波長は210nMであった。それぞれ90:10の二酸化炭素およびエタノールの定組成移動相を流速2.5mL/分で用いるChiralpakAD-H4.6mm×25cmカラムを使用する分析用高圧クロマトグラフィーを使用して、各鏡像異性体の分析純度を決定した。ピークを監視する波長は210nmであった。次の2種の異性体が得られた:化合物E、スキーム43S,4R-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート、鏡像異性体1363mg:Rt=2.67分100eeジクロロメタン中での旋光性=21.2度および化合物D、スキーム43R,4S-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート、鏡像異性体2403mg:Rt=2.99分88ee。上記鏡像異性体1を使用して調製される5-6-3S,4R-3-フルオロピペリジン-4-イルオキシ-5-メチルピリミジン-4-イル-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾールの1S--カンファースルホン酸塩を製造することによって類推で、下記のラセミ体の調製を参照されたい、tert-ブチル-3,4-シス-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート異性体の絶対立体化学を決定した。5-6-{[3,4-シス-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ}-5-メチルピリミジン-4-イル-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾールラセミの調製A.5-6-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾールの調製1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾールビス-塩酸塩2.00g、10.2mmolおよび4,6-ジクロロ-5-メチルピリミジン1.66g、10.2mmolをテトラヒドロフラン51mLに室温で懸濁させた。これに、トリエチルアミン4.41mL、31.6mmolを加えると、混合物が濁り、茶色の固体がフラスコ壁に粘着した。この混合物を室温で4時間撹拌し、次いで摂氏50度でさらに19時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水100mLで希釈した。この混合物を酢酸エチル3×100mLで抽出した。有機抽出物を貯留し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で乾燥するまで減らして、表題化合物を薄茶色の固体1.95g、78として得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。1HNMRδ254388490728829B.tert-ブチル3,4-シス-3-フルオロ-4-{[5-メチル-6-1-メチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-51H-イルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートラセミの調製tert-ブチル3,4-シス-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート1.67g、7.62mmolおよび上記で調製された5-6-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール900mg、3.60mmolの混合物を1,4-ジオキサン20mLに溶かし、摂氏105度に加熱した。10分間加熱した後に、全ての物質が溶液になり、ナトリウムビストリメチルシリルアミド4.3mL、4.3mmol、トルエン中1Mを混合物に迅速に加えると、濁った黄色の混合物が生じ、次いでそれを摂氏105度で2時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の等体積の混合物を加えることによってクエンチした。混合物を酢酸エチル3×15mLで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、黄色の残渣を得、それを、シリカゲル上、ヘプタン中60から100の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物および出発5-6-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾールの混合物を白色の固体1.20gとして単離し、さらに精製することなく、後続の反応で使用した。同じ条件下で進めた分離反応からの粗製のtert-ブチル3,4-シス-3-フルオロ-4-{[5-メチル-6-1-メチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-51H-イルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレートのバッチをHPLCによって精製した。粗製の試料9.5mgをジメチルスルホキシド1mLに溶かし、WatersXBridgeC1819×100mm、0.005mmカラムで、8.5分で80水/アセトニトリル0.03の水酸化アンモニウム調節剤から0水/アセトニトリルへの直線状勾配、続いて1.5分間の0水/アセトニトリルで流速25mL/分で溶離する分取逆相HPLCによって精製した。こうして表題化合物5mgを得た。分析LCMS:保持時間2.81分WatersXBridgeC184.6×50mm、0.005mmカラム;4.0分かけて90水/アセトニトリルから直線状勾配で5水/アセトニトリルへ、続いて1分間の5水/アセトニトリル;0.03水酸化アンモニウム調節剤;流速:2.0mL/分;LCMSES433.2M1。C.5-6-{[3,4-シス-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ}-5-メチルピリミジン-4-イル-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾールラセミの調製上記で調製された粗製のtert-ブチル3,4-シス-3-フルオロ-4-{[5-メチル-6-1-メチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-51H-イルピリミジン-4-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボキシレート1.20gをジクロロメタン12mLに溶かし、この溶液に、トリフルオロ酢酸5mLを加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水50mLおよび1Nの塩酸水溶液10mLに溶かした。混合物をジクロロメタン10×30mLで抽出した。次いで、1Nの水酸化ナトリウム水溶液20mLを加えることによって、水性層をpH12にし、ジクロロメタン40mLで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、5-6-{[3,4-シス-3-フルオロピペリジン-4-イル]オキシ}-5-メチルピリミジン-4-イル-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール0.72g、2ステップで60を白色の固体として得、それを追加的に精製することなく使用した。1HNMRδ184208233269284283301316327344386478491486488521532726818LCMS3334実施例番号が11で始まることに注意されたい。実施例11イソプロピル4-{5-シアノ-4-[2,4-ジフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートイソプロピル4-5-シアノ-4-メチルスルホニルオキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製10166.5mg、0.449mmol、2,4-ジフルオロフェノール0.052mL、0.539mmolおよび炭酸セシウム293mg、0.898mmolをマイクロ波バイアルに入れ、アセトニトリル3mLに溶かし、マイクロ波反応器内、摂氏110度で20分間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、1Nの水酸化ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。WatersAtlantisC18カラム4.6×50mm、0.005mmで、アセトニトリル中の水の勾配0.05トリフルオロ酢酸調節剤で溶離する分取逆相HPLCによって粗製物質を精製して、イソプロピル4-{5-シアノ-4-[2,4-ジフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。分析LCMS:保持時間:3.62分WatersAtlantisC184.6×50mm、0.005mm;4.0分かけて95水/アセトニトリルから直線状勾配で5水/アセトニトリルへ;0.05トリフルオロ酢酸調節剤;流速2.0mL/分;LCMSES:405.18MH。実施例12イソプロピル4-{5-シアノ-4-[2-メチルフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート撹拌されているオルト-クレゾール21mg、0.19mmolおよびイソプロピル4-5-シアノ-4-メチルスルホニルオキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製1060mg、0.16mmolのアセトニトリル1.6mL中の溶液に、炭酸セシウム106mg、0.32mmolを加えた。混合物を15時間還流加熱した。室温に冷却した後に、粗製物質を真空中で乾燥するまで濃縮し、残渣を水に入れ、酢酸エチル各抽出20mLで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で乾燥するまで濃縮して、淡褐色の残渣0.065g、100を得た。粗製の試料をジメチルスルホキシド1mLに溶かし、WatersSunfireC1819×100mm、0.005mmカラム上、8.5分で80水/アセトニトリルから0水/アセトニトリルへの直線状勾配で、続いて1.5分間は0水/アセトニトリル0.05トリフルオロ酢酸調節剤で流速:25mL/分で溶離する分取逆相HPLCによって精製した。分析LCMS:保持時間3.82分WatersAtlantisC184.6×50mm、0.005mmカラム;4.0分かけて95水/アセトニトリルから直線状勾配で5水/アセトニトリルへ、続いて1分間の5水/アセトニトリル;0.05トリフルオロ酢酸調節剤;流速:2.0mL/分;LCMSES383.2M1。実施例131-メチルシクロプロピル4-{5-シアノ-4-[2,5-ジフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートAtert-ブチル4-5-シアノ-4-2,5-ジフルオロフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート撹拌されている2,5-ジフルオロフェノール54mg、0.39mmolおよびtert-ブチル4-5-シアノ-4-メチルスルホニルオキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製16126mg、0.33mmolのアセトニトリル3mL中の溶液に、炭酸セシウム214mg、0.66mmolを加えた。混合物を15時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、tert-ブチル4-5-シアノ-4-2,5-ジフルオロフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートを得、これを精製することなく、次のステップで使用した。B4-2,5-ジフルオロフェノキシメチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリルtert-ブチル4-5-シアノ-4-2,5-ジフルオロフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート137mg、0.33mmolのジクロロメタン5mL中の溶液に、塩酸0.82mL1,4-ジオキサン中4Mを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、混合物を真空濃縮して、4-2,5-ジフルオロフェノキシメチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリルを得、これを精製することなく、次のステップで使用した。C1-メチルシクロプロピル4-{5-シアノ-4-[2,5-ジフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート撹拌されている4-2,5-ジフルオロフェノキシメチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル104mg、0.33mmolのジクロロメタン3.3mL中の溶液に、トリエチルアミン0.18mL、1.3mmolを、続いて1-メチルシクロプロピル4-ニトロフェニルカルボネート調製26およびWO09105717を参照されたい171mg、0.72mmolを室温で加えた。生じた明黄色の混合物を窒素雰囲気下で15時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、粗製物質225mgを得た。この物質のうちの一部45mgをジメチルスルホキシド0.9mLに溶かし、WatersXBridgeC18カラム19×100mm、0.005カラムで、アセトニトリル中の水の勾配0.03水酸化アンモニウム調節剤で溶離する分取逆相HPLCによって精製した。分析LCMS:保持時間3.60分AtlantisC184.6×50mm、5マイクロメートルカラム;4分かけて95水/アセトニトリルから直線状勾配で5水/アセトニトリルへ;0.05トリフルオロ酢酸調節剤;流速2.0mL/分;LCMSES:417.1M1。実施例141-メチルシクロプロピル4-{5-シアノ-4-[2,3-ジフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート実施例13と同様の手順に従って、市販の2,3-ジフルオロフェノールを使用し、表題化合物を調製した。粗製物質49mgをジメチルスルホキシド0.9mLに溶かし、WatersXBridgeC18カラム19×100mm、0.005カラムで、アセトニトリル中の水の勾配0.03水酸化アンモニウム調節剤で溶離する分取逆相HPLCによって精製した。分析LCMS:保持時間3.62分AtlantisC184.6×50mm、5マイクロメートルカラム;4分かけて95水/アセトニトリルから直線状勾配で5水/アセトニトリルへ;0.05トリフルオロ酢酸調節剤;流速2.0mL/分;LCMSES:417.2MH。実施例151-メチルシクロプロピル4-{4-[4-カルバモイル-2-フルオロフェノキシメチル]-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートAtert-ブチル4-4-4-カルバモイル-2-フルオロフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート撹拌されているtert-ブチル4-5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製15200mg、0.65mmol、3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアミド調製23100mg、0.64mmolおよびトリフェニルホスフィン188mg、0.72mmolの1,4-ジオキサン3mL中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート0.11mL、0.69mmolを滴下添加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、混合物を真空濃縮した。残渣をヘプタン中30から70の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル4-4-4-カルバモイル-2-フルオロフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固体215mgとして得た。B4-5-シアノ-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イルメトキシ-3-フルオロベンズアミド撹拌されているtert-ブチル4-4-4-カルバモイル-2-フルオロフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート215mg、0.48mmolのジクロロメタン2mL中の溶液に、トリフルオロ酢酸1mLを室温で加えた。1時間後に、溶液を真空濃縮した。2アンモニア水を含有するジクロロメタン中1から15のメタノールの勾配混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、4-5-シアノ-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イルメトキシ-3-フルオロベンズアミドを白色の固体150mgとして得た。C1-メチルシクロプロピル4-{4-[4-カルバモイル-2-フルオロフェノキシメチル]-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート撹拌されている4-5-シアノ-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イルメトキシ-3-フルオロベンズアミド40mg、0.12mmolのジクロロメタン1mL中の溶液に、トリエチルアミン0.036mL、0.26mmolを、続いて1-メチルシクロプロピル4-ニトロフェニルカルボネート調製26およびWO0910571760mg、0.26mmolを室温で加えた。生じた明黄色の混合物を窒素雰囲気下、摂氏65度で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中40から90の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、1-メチルシクロプロピル4-{4-[4-カルバモイル-2-フルオロフェノキシメチル]-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固体34mgとして得た。1HNMRδ0590670830921542022042222914114434444555157037107527627681HNMRは、10未満の対応するイソプロピルカルバメート誘導体であると考えられるもの1-メチルシクロプロピル4-ニトロフェニルカルボネートに混入しているイソプロピル4-ニトロフェニルカルボネートに由来の存在を示した。LCMSES442.4M1。実施例161-メチルシクロプロピル4-{4-[4-カルバモイルフェノキシメチル]-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート実施例15と同様の手順に従って、市販の4-ヒドロキシベンズアミドを使用し、表題化合物を調製した。1HNMRδ0570670840911561932052052192914264444555096967047667757821HNMRは、10未満の対応するイソプロピルカルバメート誘導体であると考えられるもの1-メチルシクロプロピル4-ニトロフェニルカルボネートに混入しているイソプロピル4-ニトロフェニルカルボネートに由来の存在を示した。LCMSES424.4M1。実施例171-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-4-シアノフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例15と同様の手順に従って、市販の4-ヒドロキシベンゾニトリルを使用し、表題化合物を調製した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配混合物0から100酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製の反応混合物の精製を行った。1HNMRδ060070084094123131156201215293411437449455510703763767実施例18イソプロピル4-4-4-1H-ピラゾール-1-イルフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例12と同様の手順に従って、4-1H-ピラゾール-1-イルフェノールWO2003072547を使用して、表題化合物を調製した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配混合物0から100酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の反応混合物の精製を行った。1HNMRδ128201209217291299437450458493498511647707764770772786LCMS4354実施例19イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートおよびイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートAイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートおよびイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2-2-トリメチルシリルエトキシメチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート撹拌されているイソプロピル4-5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート94mg、0.322mmol、2-フルオロ-4-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノールおよび2-フルオロ-4-2-2-トリメチルシリルエトキシメチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノール調製17100mg、0.322mmolおよびトリフェニルホスフィン110mg、0.42mmolの1,4-ジオキサン5mL中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート0.060mL、0.39mmolを加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、混合物を真空濃縮した。ヘプタン中10から40の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートおよびイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2-2-トリメチルシリルエトキシメチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート140mg、収率74を得た。イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2-2-トリメチルシリルエトキシメチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート。1HNMRδ005001090100118127202213293365378430446458486498516589709718769788796LCMS5851Bイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートおよびイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートおよびイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2-2-トリメチルシリルエトキシメチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート220mg、0.38mmolをエタノール3mLに溶かし、2Mの塩酸水溶液3mLを滴下添加した。生じた混合物を摂氏50度で4時間撹拌し、その後、室温に冷却し、濾過した。生じた白色の固体を酢酸エチルおよびヘプタン1/1の体積で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物80mg、収率47を得た。1HNMRδ116176190198299404459471470482527747757780783783787790LCMS4550実施例20イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートおよび実施例21イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート室温のイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートおよびイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート70mg、0.15mmolのテトラヒドロフラン2mL中の溶液に、水素化ナトリウム14mg、0.31mmolを2回に分けて加え、生じた混合物を5分間撹拌した。次いで、ヨードメタン0.03mL、0.46mmolを加え、反応混合物を室温でさらに16時間撹拌した。水を加えることによって反応物をクエンチし、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配混合物30から60酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート10mg、収率14およびイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート30mg、収率42を得た。イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例20。1HNMRδ118128195206213285302417436446457492519717724748758770LCMS4690イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例21。1HNMRδ124195205213293431437451492516709716769783787787790LCMS4690実施例22イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2-2-ヒドロキシエチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートAイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2-2-トリメチルシリルオキシエチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート撹拌されているイソプロピル4-5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製578mg、0.266mmol、2-フルオロ-4-2-2-トリメチルシリルオキシエチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノール調製1990mg、0.27mmolおよびトリフェニルホスフィン77mg、0.29mmolの1,4-ジオキサン5mL中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート0.046mL、0.28mmolを滴下添加した。生じた混合物を室温で15時間撹拌し、その後、混合物を真空濃縮した。ヘプタン中5から40の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2-2-トリメチルシリルオキシエチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート140mg、収率86を得た。Bイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2-2-ヒドロキシエチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-2-2-トリメチルシリルオキシエチル-2H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート140mg、0.228mmolをメタノール2mLに溶かし、1,4-ジオキサン中4Mの塩酸溶液1mLを滴下添加した。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣160mgを分け、粗製物のうちの約50mgを逆相HPLCによって精製して、表題化合物30mg、26を得たカラム:WatersXBridgeC1819×100、5マイクロメートル;移動相A:水中0.03の水酸化アンモニウムv/v;移動相B:アセトニトリル中0.03の水酸化アンモニウムv/v;勾配:8.5分で85水/15アセトニトリルから直線状に0水/100アセトニトリルへ、10.0分まで0水/100アセトニトリルで保持。流速:25mL/分。検出:215nm。LCMSES:499.5M1。実施例23イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1-2-ヒドロキシエチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートAイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1-2-トリメチルシリルオキシエチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート撹拌されているイソプロピル4-5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート43mg、0.15mmol、2-フルオロ-4-1-2-トリメチルシリルオキシエチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノール調製2050mg、0.15mmolおよびトリフェニルホスフィン43mg、0.16mmolの1,4-ジオキサン3mL中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート0.025mL、0.16mmolを滴下添加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、混合物を真空濃縮した。ヘプタン中30から70の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、イソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1-2-トリメチルシリルオキシエチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート50mg、収率55を得た。Bイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1-2-ヒドロキシエチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートイソプロピル4-5-シアノ-4-2-フルオロ-4-1-2-トリメチルシリルオキシエチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート50mg、0.082mmolをメタノール2mLに溶かし、1,4-ジオキサン中4Mの塩酸溶液1mLを滴下添加した。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣60mgを逆相HPLCによって精製して、表題化合物20mg、収率49を得たカラム:WatersXBridgeC1819×100、5マイクロメートル;移動相A:水中0.03の水酸化アンモニウムv/v;移動相B:アセトニトリル中0.03の水酸化アンモニウムv/v;勾配:8.5分で80水/20アセトニトリルから直線状に0水/100アセトニトリルへ、10.0分まで0水/100アセトニトリルで保持。流速:25mL/分。検出:215nmLCMSES:499.4M1。実施例241-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例15と同様の手順に従って、2-フルオロ-4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノール調製21を使用して、表題化合物を調製した。1HNMRδ0580670830921571942052052212924174324434565197177247487587701HNMRは、10未満の対応するイソプロピルカルバメート誘導体であると考えられるもの1-メチルシクロプロピル4-ニトロフェニルカルボネートに混入しているイソプロピル4-ニトロフェニルカルボネートに由来の存在を示した。LCMSES481.6M1。実施例251-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例15と同様の手順に従って、4-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェノール調製22を使用して、表題化合物を調製した。1HNMRδ0600670830911581962062062212843004164334454575127107157687697741HNMRは、10未満の対応するイソプロピルカルバメート誘導体であると考えられるもの1-メチルシクロプロピル4-ニトロフェニルカルボネートに混入しているイソプロピル4-ニトロフェニルカルボネートに由来の存在を示した。LCMSES463.5M1。実施例261-メチルシクロプロピル4-4-4-カルバモイル-3-フルオロフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例13と同様の手順に従って、2-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアミド調製24を使用して、表題化合物を調製した。1HNMRδ0570650820891531922042102904324495025096006516646696847648071HNMRは、10未満の対応するイソプロピルカルバメート誘導体であると考えられるもの1-メチルシクロプロピル4-ニトロフェニルカルボネートに混入しているイソプロピル4-ニトロフェニルカルボネートに由来の存在を示した。LCMSES442.4M1。実施例27イソプロピル4-5-シアノ-4-{1-[2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ]エチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例15と同様の手順に従って、2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノールおよびイソプロピル4-5-シアノ-4-1-ヒドロキシエチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製25を使用して、表題化合物を調製した。試料を逆相HPLCによって精製したカラム:WatersXBridgeC1819×100、5マイクロメートル;移動相A:水中0.03の水酸化アンモニウムv/v;移動相B:アセトニトリル中0.03の水酸化アンモニウムv/v;勾配:8.5分で80水/20アセトニトリルから直線状に0水/100アセトニトリルへ、10.0分まで0水/100アセトニトリルで保持。流速:25mL/分。LCMSES:479.2M1。実施例28イソプロピル4-5-シアノ-4-{1-[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]エチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例15と同様の手順に従って、2-メチルピリジン-3-オールおよびイソプロピル4-5-シアノ-4-1-ヒドロキシエチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製25を使用して、表題化合物を調製した。試料を逆相HPLCによって精製したカラム:WatersXBridgeC1819×100、5マイクロメートル;移動相A:水中0.03の水酸化アンモニウムv/v;移動相B:アセトニトリル中0.03の水酸化アンモニウムv/v;勾配:8.5分で85水/15アセトニトリルから直線状に0水/100アセトニトリルへ、10.0分まで0水/100アセトニトリルで保持。流速:25mL/分。LCMSES:398.2M1。実施例29イソプロピル4-5-シアノ-4-{2-[2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル]プロピル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートAイソプロピル4-5-シアノ-4-ビニル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート撹拌されているメチル-トリフェニルホスホニウムブロミド323mg、0.88mmolのテトラヒドロフラン5mL中の混合物に摂氏-78度で、n-ブチルリチウム0.360mL、0.89mmol、ヘキサン中2.5Mを滴下添加した。生じた黄色の混合物を摂氏-78度で30分間撹拌し、次いで、イソプロピル4-5-シアノ-4-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例9、ステップA171mg、0.59mmolのテトラヒドロフラン2.5mL中の溶液を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で3.75時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で、反応物をクエンチし、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配混合物10から100で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を透明なオイル116mg、68として得た。1HNMRδ088155167168184243273395404421444467502543620727BE,Z-イソプロピル4-5-シアノ-4-2-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルプロパ-1-エニル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートイソプロピル4-5-シアノ-4-ビニル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート116mg、0.4mmolおよび2-フルオロ-4-メチルスルホニル-1-プロパ-1-エン-2-イルベンゼン調製2943mg、0.20mmolの無水ジクロロメタン2mL中の溶液に、第二世代ホベイダ-グラブス触媒Aldrichから市販12.5mg、0.020mmolを加えた。緑色の溶液を摂氏40度で72時間加熱し、定期的にジクロロメタンを加えた。物質を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーヘプタン中10から100の酢酸エチルによって残渣を精製して、生成物を不純なオイル8mg、8として得た。この物質をそのまま使用した。LCMSAPCI:473.2M-1。Cイソプロピル4-5-シアノ-4-{2-[2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニル]プロピル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートH-Cube商標で完全水素設定で、炭素上10のパラジウムカートリッジを流速1mL/分で使用して、E,Z-イソプロピル4-5-シアノ-4-2-2-フルオロ-4-メチルスルホニル-フェニルプロパ-1-エニル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート8mg、0.02mmolの酢酸エチル3mL中の溶液を水素化した。物質を真空濃縮し、残渣4mgを逆相HPLCカラム:WatersXBridgeC1819×100、5マイクロメートル;移動相A:水中0.03の水酸化アンモニウムv/v;移動相B:アセトニトリル中0.03の水酸化アンモニウムv/v;勾配:8.5分で80水/20アセトニトリルから直線状に0水/100アセトニトリルへ、10.0分まで0水/100アセトニトリルで保持。流速:25mL/分によって精製して、表題化合物1.9mg、23を得た:LCMSES:477.2M1。実施例301-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例13と同様の手順に従って、2-メチルピリジン-3-オールを使用して、表題化合物を調製した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配混合物60から100酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、表題化合物77mgを白色の固体として得た。1HNMRδ060066083090155196205205220249284298411442446455504706716765812実施例311-メチルシクロプロピル4-{5-シアノ-4-[2,3,6-トリフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートAtert-ブチル4-5-シアノ-4-2,3,6-トリフルオロフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル4-5-シアノ-4-メチルスルホニルオキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製1687.8mg、0.228mmol、2,3,6-トリフルオロフェノール51.7mg、0.342mmolおよび炭酸セシウム149mg、0.456mmolをマイクロ波バイアル内に入れ、アセトニトリル3mLに溶かした。バイアルをマイクロ波反応器内、摂氏110度で20分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を1Nの水酸化ナトリウム溶液5mLに入れ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘプタン中0から30の酢酸エチル勾配で溶離するクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、tert-ブチル4-5-シアノ-4-2,3,6-トリフルオロフェノキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート36.2mgを透明なオイルとして得た。B1-メチルシクロプロピル4-{5-シアノ-4-[2,3,6-トリフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート実施例13と同様の手順BおよびCに従って、市販の2,3,6-トリフルオロフェノールを使用して、1-メチルシクロプロピル4-{5-シアノ-4-[2,3,6-トリフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートを調製した。Sepax2-エチルピリジンンカラム250×21.2mm、0.005で、ヘプタン中のエタノールの勾配で溶離する分取逆相HPLCによって、粗製物質17.1mgを精製した。分析LCMS:保持時間11.769分PhenomenexLuna2C18150×3.0mm、5マイクロメートルカラム;12.5分かけて95水/メタノールから直線状勾配で100メタノールへ;0.1ギ酸調節剤;流速0.75mL/分;LCMS45691HNMRδ064066088091157200207218291295418436450519683690767実施例32イソプロピル4-{5-シアノ-4-[2,3,6-トリフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート実施例11と同様の手順に従って、市販の2,3,6-トリフルオロフェノールを使用して、表題化合物を調製した。ヘプタン中0から25の酢酸エチル勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、イソプロピル4-{5-シアノ-4-[2,3,6-トリフルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートを透明なオイルとして得た。1HNMRδ126201213288301432451490498518682692767LCMS4234実施例33イソプロピル4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例11と同様の手順に従って、2-フルオロ-4-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルフェノール調製28およびイソプロピル4-5-シアノ-4-メチルスルホニルオキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製10から、表題化合物を調製した。Sepaxシリカ250×21.2mm、0.005mmで、ヘプタン中のエタノールの勾配で溶離する分取逆相HPLCによって、粗製物質を精製した。分析LCMS:保持時間8.598分PhenomenexLuna2C18150×3.0mm、5マイクロメートルカラム;12.5分かけて95水/メタノールから直線状勾配で100メタノールへ;0.1ギ酸調節剤;流速0.75mL/分;LCMS46701HNMRδ127197209216293298376425443450457491499517697711712715742738744772実施例34イソプロピル4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例11と同様の手順に従って、2-フルオロ-4-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルフェノール調製27およびイソプロピル4-5-シアノ-4-メチルスルホニルオキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製10から、表題化合物を調製した。Sepaxシリカ250×21.2mm、0.005で、ヘプタン中のエタノールの勾配で溶離する分取逆相HPLCによって、粗製物質を精製した。分析LCMS:保持時間8.797分PhenomenexLuna2C18150×3.0mm、5マイクロメートルカラム;12.5分かけて95水/メタノールから直線状勾配で100メタノールへ;0.1ギ酸調節剤;流速0.75mL/分;LCMS46701HNMRδ127203211220295366434450457494515707710717751771実施例35イソプロピル4-[5-シアノ-4-{[2-メチル-6-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルピリジン-3-イル]オキシ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート実施例12と同様の手順に従って、2-メチル-6-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルピリジン-3-オールを使用して、表題化合物を調製した。逆相HPLCカラム:WatersXBridgeC1819×100、5マイクロメートル;移動相A:水中0.03の水酸化アンモニウムv/v;移動相B:アセトニトリル中0.03の水酸化アンモニウムv/v;勾配:8.0分で80水/20アセトニトリルから直線状に0水/100アセトニトリルへ、次いで、9.5分まで0水/100アセトニトリルで保持。流速:25mL/分によって、試料を精製した。LCMSMSES:451.1。実施例36イソプロピル4-[5-シアノ-4-{[2-メチル-6-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルピリジン-3-イル]アミノ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート撹拌されているイソプロピル4-5-シアノ-4-メチルスルホニルオキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製1044mg、0.12mmolのテトラヒドロフラン0.75mL中の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.042mL、0.24mmolを、続いて2-メチル-6-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルピリジン-3-アミン21mg、0.12mmolを加えた。反応混合物を摂氏60度で16時間加熱し、その後、室温に冷却し、水およびブラインで希釈した。次いで、混合物を酢酸エチル15mLで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、黄色の泡52mgを得た。逆相HPLCカラム:WatersSunfireC1819×100、5マイクロメートル;移動相A:水中の0.05のトリフルオロ酢酸v/v;移動相B:アセトニトリル中0.05のトリフルオロ酢酸v/v;勾配:8.5分で90水/10アセトニトリルから直線状に0水/100アセトニトリルへ、10.0分まで0水/100アセトニトリルで保持。流速:25mL/分によって、試料を精製した。LCMSMSES:450.1。実施例37イソプロピル4-[5-シアノ-4-{[2-メチル-6-メチルスルホニルピリジン-3-イル]アミノ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート実施例36と同様の手順に従って、2-メチル-6-メチルスルホニルピリジン-3-アミンを使用して、表題化合物を調製した。逆相HPLCカラム:WatersXBridgeC1819×100、5マイクロメートル;移動相A:水中0.03の水酸化アンモニウムv/v;移動相B:アセトニトリル中0.03の水酸化アンモニウムv/v;勾配:85水/8.5分で15アセトニトリルから直線状に0水/100アセトニトリルへ、10.0分まで0水/100アセトニトリルで保持。流速:25mL/分によって、試料を精製した。LCMSES:461.0M1。実施例381-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例15と同様の手順に従って、市販の4-テトラゾール-1-イル-フェノールを使用して、表題化合物を調製した。ヘプタン中0から75の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製物質を精製した。1HNMRδppm060066084090119155203206219292346446456511711716760765768890実施例391-[1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル]-4-{[4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-5-カルボニトリルAtert-ブチル4-5-シアノ-4-{[4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート撹拌されている冷たい摂氏0度トリフェニルホスフィン283mg、1.08mmolのテトラヒドロフラン2mL中の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート0.17mL、1.1mmolを滴下添加した。冷たい反応混合物を20分間撹拌し、その後、4-テトラゾール-1-イル-フェノール165.5mg、1.021mmolのテトラヒドロフラン溶液を加えた。35分後に、tert-ブチル4-5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製15300mg、0.979mmolのテトラヒドロフラン中の溶液を加え、反応物を室温に一晩かけて徐々に加温した。反応物を減圧下で濃縮し、ヘプタン中0から80の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を白色のふわふわした固体304mg、68として得た。1HNMRδppm146203206220290428446456512710718759766890LCMS4511B1-ピペリジン-4-イル-4-{[4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-5-カルボニトリルtert-ブチル4-5-シアノ-4-{[4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート298mg、0.663mmolをジクロロメタン1.6mLに溶かした。トリフルオロ酢酸0.15mLを加え、反応物を室温、窒素下で1.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。LCMSES351.1M1C1-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート1-ピペリジン-4-イル-4-{[4-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル30mg、0.086mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.12ml、0.688mmolをアセトニトリル2mLに密閉管中で溶かした。2-クロロ-5-エチルピリミジン0.020mL、0.2mmolを加え、反応物を摂氏120度で18時間および室温で36時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘプタン中0から70の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、茶色の固体を得た。最小量のエーテルで固体を摩砕して、表題化合物を薄茶色の固体3mg、8として得た。LCMS45711HNMRδppm116122210213225243250300310343350488496512710716760764766812824890実施例40イソプロピル4-{5-シアノ-4-[3-シアノフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート実施例12と同様の手順に従って、市販の3-シアノフェノールを使用して、表題化合物を調製した。ヘプタン中0から40の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、表題化合物16.4mg62を透明な無色の残渣として得た。1HNMRδppm128199209210224288306435448460490501508719725732739747768実施例41イソプロピル4-{5-シアノ-4-[4-シアノ-3-メチルフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート実施例12と同様の手順に従って、4-ヒドロキシ-2-メチルベンゾニトリルを使用して、表題化合物を調製した。ヘプタン中0から40の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、表題化合物18.8mg69を透明な残渣として得た。1HNMRδppm127196208209223254296435454495509685690757767実施例42イソプロピル4-{5-シアノ-4-[4-シアノフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート実施例12と同様の手順に従って、市販の4-シアノフェノールを使用して、表題化合物を調製した。ヘプタン中0から40の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、表題化合物14.7mg56を粘着性の白色の固体として得た。1HNMRδppm127195208216285308435454495511704764768実施例434-[4-シアノ-2-フルオロフェノキシメチル]-1-[1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル実施例39と同様の手順に従って、市販の4-シアノ-2-フルオロフェノールを使用して、表題化合物を調製した。ジクロロメタン中0から1.5のメタノールの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製物質を精製した。10メタノール/酢酸エチルからの再結晶化を介して、生じた固体をさらに精製して、清浄な生成物3.67g60をほぼ白色の固体として得た。1HNMRδppm122207215215228250303313466495519713742747770821実施例44tert-ブチル4-{5-シアノ-4-[4-シアノ-2-フルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート実施例15と同様の手順に従って、市販の4-シアノ-2-フルオロフェノールを使用し、表題化合物を調製した。ヘプタン中10から40の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、表題化合物21g、100を得た。1HNMRδppm771744748740743709715518448456422438284301209219199206149実施例45イソプロピル4-{5-シアノ-4-[2-シアノ-4-フルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート実施例15と同様の手順に従って、市販の2-シアノ-4-フルオロフェノールを使用して、表題化合物を調製した。HPLCカラムWatersAtlantisdC184.6×50mm、5マイクロメートル;調節剤:0.05トリフルオロ酢酸;勾配:4.0分かけて95水/5アセトニトリルから直線状に5水/95アセトニトリルへ、5.0分まで5水/95アセトニトリルで保持;流速:2.0mL/分によって粗製物質を精製して、表題化合物35.8mg73を得た。LCMSES:412.0M1実施例46イソプロピル4-5-シアノ-4-{[4-ジメチルカルバモイル-2-フルオロフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例15と同様の手順に従って、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド調製31Bを使用して、表題化合物を調製した。HPLCカラムWatersAtlantisdC184.6×50mm、5マイクロメートル;調節剤:0.05トリフルオロ酢酸;勾配:4.0分かけて95水/5アセトニトリルから直線状に5水/95アセトニトリルへ、5.0分まで5水/95アセトニトリルで保持;流速:2.0mL/分によって粗製物質を精製して、表題化合物6.8mg12を得た。LC/MSES:458.0M1実施例471-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[4-ジメチルカルバモイル-2-フルオロフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例15と同様の手順に従って、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド調製31Bを使用して、表題化合物を調製した。HPLCカラムWatersAtlantisdC184.6×50mm、5マイクロメートル;調節剤:0.05トリフルオロ酢酸;勾配:4.0分かけて95水/5アセトニトリルから直線状に5水/95アセトニトリルへ、5.0分まで5水/95アセトニトリルで保持;流速:2.0mL/分によって、粗製物質を精製して、表題化合物28.7mg51を得た。LC/MSES:470.1M1実施例481-メチルシクロプロピル4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例15と同様の手順に従って、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド調製31Aを使用して、表題化合物を調製した。HPLCカラムWatersAtlantisdC184.6×50mm、5マイクロメートル;調節剤:0.05トリフルオロ酢酸;勾配:4.0分かけて95水/5アセトニトリルから直線状に5水/95アセトニトリルへ、5.0分まで5水/95アセトニトリルで保持;流速:2.0mL/分によって粗製物質を精製して、表題生成物35.6mg65を得た。LC/MSES:456.0M1実施例494-{5-シアノ-1-[1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}メトキシ-3-フルオロ-N,N-ジメチルベンズアミド実施例39と同様の手順に従って、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド調製31Bを使用して、表題化合物を調製した。HPLCカラムWatersAtlantisdC184.6×50mm、5マイクロメートル;調節剤:0.05トリフルオロ酢酸;勾配:4.0分かけて95水/5アセトニトリルから直線状に5水/95アセトニトリルへ、5.0分まで5水/95アセトニトリルで保持;流速:2.0mL/分によって、粗製物質を精製して、表題生成物26.7mgを得た。LC/MSES:478.0M1実施例501-メチルシクロプロピル4-{5-シアノ-4-[4-シアノ-2-フルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート合成は、下記のスキーム5に概略されている。Atert-ブチル4-[5-シアノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートエチル5-シアノ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートJubilantChemsysLtd.D-12、Sector-59、201301、Noida、U.P.India50g、300mmol、tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート67g、333mmolおよびトリフェニルホスフィン111g、420mmolを2-メチルテトラヒドロフラン200mLに溶かし、摂氏0度に冷却した。トルエン中40のジエチルアゾジカルボキシレート溶液76.5mL、420mmolを滴下添加した。添加が完了したら、反応物を1時間かけて室温に加温し、次いで、室温で18時間撹拌した。激しく撹拌しながら、ヘプタン1400mLを慎重に加えると、1時間後に懸濁液が形成した。固体を濾別し、濾液をヘプタン400mLおよび酢酸エチル200mLの混合物で洗浄した。次いで、濾液を濃縮し、ヘプタン中25の酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、次いで酢酸エチル-ヘプタンから再結晶化させて、所望の生成物35.2g、33を得た。1HNMRδppm797449459436422430280299206219193202146137B:tert-ブチル4-[5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル4-[5-シアノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート45.5g、131mmolをテトラヒドロフラン350mLに溶かし、摂氏-78度に冷却した。内部温度を摂氏-65度から摂氏-60度の間に維持しながら、トルエン中1.5Mのジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液50g、350mmolを75分かけて滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物を摂氏-10度に90分間加温した。摂氏-10度の温度を維持しながら、4Mの水酸化カリウム水溶液350mL、10.7当量を慎重に滴下添加した。添加が完了したら、激しく撹拌しながら、反応混合物を徐々に室温にし、次いで室温で20時間撹拌した。メチルtert-ブチルエーテル200mLおよびヘプタン400mLを加え、有機相を分離した。有機相を1Mの硫酸水素カリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムおよびシリカゲル30gの混合物上で乾燥させた。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮すると、沈澱物が形成し始めた。生じた湿潤な残渣をヘプタン中10のメチルtert-ブチルエーテル500mLと共に摂氏60度で1時間摩砕し、懸濁液を撹拌しながら、徐々に室温に冷却した。生じた固体を濾別し、摂氏40度に設定された真空炉中で乾燥させて、tert-ブチル4-[5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート31.2g、78を得た。1HNMRδppm759470441451417432281296201216194200145Ctert-ブチル4-{5-シアノ-4-[4-シアノ-2-フルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート4Lボトルに、tert-ブチル4-[5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート336g、1.10mole、トリフェニルホスフィン359.58g、1.37mole、4-シアノ-2-フルオロフェノール157.89g、1.15moleおよび2-メチルテトラヒドロフラン2.02L、20.10moleを入れた。混合物を撹拌して溶液にし、窒素下、室温で保持した。別の4Lボトルに、ジエチルジアゼンジカルボキシレートのトルエン中の溶液564.33mL、620.76g、1.43moleおよび2-メチルテトラヒドロフラン2.12L、21.11moleを入れた。混合物を撹拌して、完全な溶液を保証し、窒素下、室温で保持した。単一のぜん動ポンプを使用して供給管は2つ、合わせて20mL/分の流速で2つの流れをT継手ステンレス製に、続いてコイル体積100mL1/8インチ、続いて1/4インチIDPTE管にポンプ供給した。フローの8時間後に、供給ボトルは空になり、メチルテトラヒドロフラン2×25mLを使用して、ボトルをすすぎ、それを、管を介してポンプ供給した。生成物流をそのまま、次の反応で使用した。D4-[4-シアノ-2-フルオロフェノキシメチル]-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリルトシル酸塩ステップCで回収されたtert-ブチル4-{5-シアノ-4-[4-シアノ-2-フルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートの流を2つの5L一つ口フラスコに分けた。p-トルエンスルホン酸一水和物344.22g、1.81moleを混合物に分割して入れて、フラスコを、摂氏75度に維持されている回転蒸発器浴を使用して8時間加熱した。反応物を室温に冷却し、一晩粗砕した。混合物を濾過し、真空下で3時間吸引乾燥pulleddryさせて、目的生成物をトシル酸塩480g、2ステップで88として得た。E1-メチルシクロプロピル4-{5-シアノ-4-[4-シアノ-2-フルオロフェノキシメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート4-[4-シアノ-2-フルオロフェノキシメチル]-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル478g、960.71mmoleのトシル酸塩を2-メチルテトラヒドロフラン2.39L、23.83moleおよび水478.00mLに4Lボトル内で溶かした。トリエチルアミン200.86mL、1.44moleおよび1-メチルシクロプロピル4-ニトロフェニルカルボネート調製26229.83g、960.71mmoleを加え、48時間撹拌した。反応混合物を1Nの水酸化ナトリウム水溶液1Lで洗浄した。混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液1Lで複数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、明黄色の固体を得た。これらの固体を酢酸エチル中で室温で一晩スラリー化した。固体を濾過し、生じた淡黄色の固体を酢酸エチル3体積で再びスラリー化し、濾過し、真空下で吸引乾燥させて、目的化合物をオフホワイト色の固体313g、2つのバッチで、77を得た。1HNMRδppm060066084090155196204211292407441450516709736746768融点=摂氏144.6度C22H22FN5O3についての燃焼分析QuantitativeTechnologiesInc.QTI291Route22EastSalemInd.Park-Bldg5WhitehouseNJ08888-0470C22H22FN5O3C理論=62.4062.2862.29H理論=5.245.175.13N理論=16.5416.4216.50実施例51tert-ブチル3S,4S-4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートAtert-ブチル3S,4S-4-[5-シアノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル4-[5-シアノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート実施例50、ステップAの調製について記載された様式と同様の様式で、エチル5-シアノ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートおよび3S,4R-tert-ブチル3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート調製43Bから、tert-ブチル3S,4S-4-[5-シアノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートを調製した。ヘプタン中0から30の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、所望の生成物を濃厚な透明なオイル149.4mg、32として得た。Btert-ブチル3S,4S-4-[5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル4-[5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート実施例50、ステップBの調製について記載された様式と同様の様式で、tert-ブチル3S,4S-4-[5-シアノ-4-エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートから、tert-ブチル3S,4S-4-[5-シアノ-4-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートを調製した。ヘプタン中5から50の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製の生成物を精製して、所望の生成物を濃厚な透明なオイルとして得たが、これは放置すると固化した74mg、56。Ctert-ブチル3S,4S-4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート実施例50と同様の手順に従って、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド調製31Aを使用して、表題化合物を調製した。HPLCカラム:WatersXbridgeC124.6×50mm、5マイクロメートル;調節剤:0.05水酸化アンモニウム;勾配:4.0分かけて95水/5アセトニトリルから直線状に5水/95アセトニトリルへ、5.0分まで5水/95アセトニトリルで保持;流速:2.0mL/分によって、粗製物質を精製して、所望の生成物を得た。LC/MSES:476.4M1実施例52tert-ブチル3R,4S-4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート実施例51と同様の手順に従って、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド調製31Aを使用して、表題化合物を調製した。HPLCカラム:WatersXbridgeC124.6×50mm、5マイクロメートル;調節剤:0.05水酸化アンモニウム;勾配:4.0分かけて95水/5アセトニトリルから直線状に5水/95アセトニトリルへ、5.0分まで5水/95アセトニトリルで保持;流速:2.0mL/分によって粗製物質を精製して、所望の生成物を得た。LC/MSES:476.4M1実施例531-メチルシクロプロピル3S,4S-4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート実施例50および51と同様の手順に従って、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド調製31Aを使用して、表題化合物を調製した。HPLCカラム:Princeton2-エチルピリジン250×21.2mm5マイクロメートル;勾配:1.5分間の95ヘプタン/5エタノールから直線状に10分かけて0ヘプタン/100エタノールへ、5.0分まで1分間0ヘプタン/100エタノールで保持および直線状に95ヘプタン/5エタノールへ;流速:28mL/分を介して粗製物質を精製して、所望の生成物を得た。LC/MSES:473.9M1実施例541-メチルシクロプロピル3R,4R-4-5-シアノ-4-{[2-フルオロ-4-メチルカルバモイルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート実施例50および51と同様の手順に従って、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-メチルベンズアミド調製31Aを使用して、表題化合物を調製した。HPLCカラム:Princeton2-エチルピリジン250×21.2mm、5マイクロメートル;勾配:1.5分間の95ヘプタン/5エタノールから直線状に10分かけて0ヘプタン/100エタノールへ、5.0分まで1分間0ヘプタン/100エタノールで保持し、直線状に95ヘプタン/5エタノールへ;流速:28mL/分を介して粗製物質を精製して、所望の生成物を得た。LC/MSES:473.9M1実施例55tert-ブチル3S,4S-4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル4-5-シアノ-4-{[メチルスルホニルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート調製4233mg、0.082mmolをアセトニトリル3mLに溶かし、炭酸セシウム53mg、0.164mmolおよび3-ヒドロキシ-2-メチルピリジン9mg、0.082mmolを加えた。反応混合物を摂氏80度に1.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を水で希釈し、酢酸エチル3×で抽出した。合わせた有機抽出物を0.5Nの水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘプタン中30から100の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製の残渣を精製して、ラセミ生成物をコハク色のオイル30mg、70として得た。1HNMRδppm150211225239253293430443471472491509709720775816実施例56tert-ブチル3S,4R-4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート実施例55と同様の手順に従って、市販の3-ヒドロキシ-2-メチルピリジンを使用して、表題化合物を調製した。ヘプタン中30から100の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、所望の生成物をコハク色のオイルとして得た。1HNMRδppm150201208252274288294314314334427457461475480501509710718773815実施例571-メチルシクロプロピル3S,4R-4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート実施例55と同様の手順に従って、市販の3-ヒドロキシ-2-メチルピリジンを使用して、表題化合物を調製した。ヘプタン中40から100の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、所望のラセミ生成物を白色の固体として得た。1HNMRδppm066091157205252282305315340420460460477477503509706721773816実施例581-メチルシクロプロピル3S,4R-4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート実施例55と同様の手順に従って、市販の3-ヒドロキシ-2-メチルピリジンを使用して、表題化合物を調製した。ヘプタン中40から100の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、ラセミ生成物を得、これを、次の条件:カラム:キラルセルOJ-H4.6mm×25cm;移動相:85/15の二酸化炭素/メタノール、調節剤:0.2イソプロピルアミン;流速:2.5mL/分でのキラルHPLCによってさらに精製して、表題化合物を得た。LC/MSES:414.1M1実施例591-メチルシクロプロピル3R,4S-4-5-シアノ-4-{[2-メチルピリジン-3-イルオキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イル-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート実施例55と同様の手順に従って、市販の3-ヒドロキシ-2-メチルピリジンを使用して、表題化合物を調製した。ヘプタン中40から100の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、ラセミ生成物を得、これを、次の条件:カラム:キラルセルOJ-H4.6mm×25cm;移動相:85/15の二酸化炭素/メタノール、調節剤:0.2イソプロピルアミン;流速:2.5mL/分でのキラルHPLCによってさらに精製して、表題化合物を得た。LC/MSES:414.1M1実施例60tert-ブチル4-5-シアノ-4-{[4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例15と同様の手順に従って、4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェノール米国特許出願公開PCT/US2009/038315号、公報番号WO2009/129036A1号を使用して、表題化合物を調製した。HPLCカラム:PhenomenexGeminiC18250×21.2mm、8マイクロメートル;移動相:水アンモニアpH10中50のアセトニトリルアンモニアpH10から水アンモニアpH10中55のアセトニトリルアンモニアpH10へ;流速:25mL/分;波長:220nmによって粗製物質を精製して、表題化合物を得た。LC/MSES:450.1M1実施例61tert-ブチル4-5-シアノ-4-{[4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェノキシ]メチル}-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例15と同様の手順に従って、4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェノール米国特許出願公開第PCT/US2009/038315号、公報番号WO2009/129036A1号を使用して、表題化合物を調製した。HPLCカラム:PhenomenexGeminiC18250×21.2mm、8マイクロメートル;移動相:水アンモニアpH10中63のアセトニトリルアンモニアpH10;流速:25mL/分;波長:220nmによって粗製物質を精製して、表題化合物を得た。LC/MSES:450.1M1実施例621-メチルシクロプロピル4-4-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例60と同様の様式で、実施例60から出発して、表題化合物を調製した。逆相HPLCによって、粗製物質を精製した:カラム:KromasilEternity-5-C18150×30mm×5マイクロメートル移動相:水0.225ギ酸中38のアセトニトリル0.225ギ酸から水0.225ギ酸中58のアセトニトリル0.225ギ酸へ流速:30mL/分波長:220nm1HNMRδppm792784768711511453426293212203156088064実施例631-メチルシクロプロピル4-4-4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェノキシメチル-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例61と同様の様式で、実施例61から出発して、表題化合物を調製した。粗製の残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物50mg39を白色の固体として得た:カラム:BostonSymmetrixODS-H150×30mm×5マイクロメートル移動相:水0.225ギ酸中50のアセトニトリル0.225ギ酸から水0.225ギ酸中70のアセトニトリル0.225ギ酸へ流速:30mL/分波長:220nm1HNMRδppm801778769707510451433293211203156080065実施例64tert-ブチル4-[5-シアノ-4-{[1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]オキシ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート実施例13と同様の様式で、表題化合物を調製した。石油エーテルおよび酢酸エチルの1:4混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗製の化合物を精製した。1HNMRδppm754453448428369331290279211188200147実施例65tert-ブチル4-[5-シアノ-4-{2-フルオロ-4-[2-ヒドロキシエチルメチルカルバモイル]フェノキシ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート実施例46と同様の様式で、表題化合物を調製した。逆相HPLCによって、粗製物質を精製した:カラム:PhenomenexGeminiC18250×21.2mm×8マイクロメートル移動相:水アンモニアpH10中40のアセトニトリルアンモニアpH10から水アンモニアpH10中60のアセトニトリルアンモニアpH10へ流速:25mL/分波長:220nm1HNMRδppm769728724705518450429,390371310291214199148実施例66tert-ブチル4-[5-シアノ-4-{2-フルオロ-4-[3-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル]フェノキシ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート実施例46と同様の様式で、表題化合物を調製した。逆相HPLCによって、粗製物質を精製した:カラム:PhenomenexGeminiC18250×21.2mm×8マイクロメートル移動相:水アンモニアpH10中40のアセトニトリルアンモニアpH10から水アンモニアpH10中60のアセトニトリルアンモニアpH10へ流速:25mL/分波長:220nm1HNMRδppm769732705514452429,378364345290214200147実施例67tert-ブチル4-4-{[4-アゼチジン-1-イルカルボニル-2-フルオロフェノキシ]メチル}-5-シアノ-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート実施例46と同様の様式で、表題化合物を調製した。逆相HPLCによって、粗製物質を精製した:カラム:PhenomenexGeminiC18250×21.2mm×8マイクロメートル移動相:水アンモニアpH10中40のアセトニトリルアンモニアpH10から水アンモニアpH10中60のアセトニトリルアンモニアpH10へ流速:25mL/分波長:220nm1HNMRδppm769743741704514450431,290238215208147実施例681-メチルシクロプロピル4-[5-シアノ-4-{[1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]オキシ}メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート実施例64と同様の様式で、表題化合物を調製した。逆相HPLCによって、粗製物質を精製した:カラム:PhenomenexSynergiC18150×30mm×4マイクロメートル移動相:水0.225ギ酸中43のアセトニトリル0.225ギ酸から水0.225ギ酸中53のアセトニトリル0.225ギ酸へ流速:30mL/分1HNMRδppm754453448435369331291278212187198156088066本出願を通じて、様々な刊行物を参照している。それらの刊行物の開示はその全体が、あらゆる目的について参照によって本出願に組み込まれる。本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本発明を様々に変更および変化させることができることは、当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書を検討し、本明細書に開示されている本発明を実践することで、当業者には明らかになるであろう。本明細書および実施例は単なる例示とみなされ、本発明の真の範囲および意図は、以下の特許請求の範囲によって示されていることが意図されている。"