式式中、mは0、1、2、3または4であり;nは0、1、2、3または4であり;qは0、1、2または3であり;Xは基であり、ここで、を付した原子はイミダゾールに結合しており;A1はN、CHまたはCR5であり;A2はN、CHまたはCR5であり;R1はハロゲン、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ-C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルコキシであり;および/またはR1は、2個の置換基R1が隣接一にあるとき、それらが結合している炭素原子と一体となって環状基であり、該基は飽和または一部飽和であり、5~8個の環形成原子を含み、0~3個の窒素原子、0~2個の酸素原子および0~2個の硫黄原子を含み、そして非置換であるか置換されており、置換基はハロゲン、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ-C1-7アルキルおよびハロ-C1-7アルコキシから成る群から選択され;R2は水素、ハロゲン、C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルキルであり;R3は水素、C1-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル、C1-7アルキル-カルボニル、ハロ-C1-7アルキル-カルボニル、C1-7アルコキシ-カルボニルまたはハロ-C1-7アルコキシ-カルボニルであり;R4はハロゲン、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ-C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルコキシであり;R5は水素ではない置換基であり、該置換基は水素、炭素、ハロゲンおよびヘテロ原子から成る群から選択される1~50個の原子を有し、単結合を介して結合しており;R6は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ-C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルコキシである。の化合物またはその塩。式または式で表される、請求項1に記載の化合物またはその塩。式または式で表される、請求項1に記載の化合物またはその塩。式I-5または式または式または式で表される、請求項1に記載の化合物またはその塩。式I-9または式で表される、請求項1に記載の化合物またはその塩。R5が基-X’-R5’であり、ここで、X’が単結合またはから成る群から選択されるリンカーであり、R5’がヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノまたは場合により置換されていてよいC1-7アルキル、場合により置換されていてよいC3-12シクロアルキル、場合により置換されていてよいC6-20アリール、場合により置換されていてよい5~10個の環原子を有するヘテロシクリルおよび場合により置換されていてよい5~10個の環原子を有するヘテロアリールであり、場合により存在する置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、C1-7アルキルアミノ、ジアミノ、C1-7アルキルおよびC1-7アルキルオキシから成る群から選択される、請求項1~5のいずれかに記載の化合物またはその塩。R5がメチル、メトキシ、アセチルアミノ、クロロ、シアノまたはトリフルオロメチルである、請求項1~6のいずれかに記載の化合物またはその塩。qが2であり、置換基R5が2位および5位に位置するかまたはqが1であり、置換基R5が2位または3位に位置する、請求項1~7のいずれかに記載の化合物またはその塩。R1がハロゲンであるかまたはR1が、フェニル環と一体となって、非置換または置換インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフタレニル、テトラヒドロ-ナフタレニル、インデニル、ジヒドロインデニルであり、置換基がハロゲンから成る群から選択される、請求項1~8のいずれかに記載の化合物またはその塩。R3が水素、C1-7アルキル-カルボニルまたはC1-7アルキルオキシ-カルボニルである、請求項1~9のいずれかに記載の化合物またはその塩。治療有効量の請求項1~10のいずれかに記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩および1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。治療有効量の請求項1~10のいずれかに記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩および抗増殖剤から選択される1種以上の治療的活性剤を含む、組合せ剤。医薬として使用するための、請求項1~10のいずれかに記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩。IGF-1R仲介障害または疾患、特にIGF-IRチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患の処置に使用するための、請求項1~10のいずれかに記載の式の化合物またはその塩。該障害または疾患が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫および副腎皮質癌から選択されるかまたは骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍および消化器腫瘍から選択される固形腫瘍であるかまたは急性肺傷害または肺線維症である、請求項14に記載の化合物。IGF-1R仲介障害または疾患、特にIGF-IRチロシンキナーゼ阻害に応答する疾患の処置のための、請求項1~10のいずれかに記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。該障害または疾患が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫および副腎皮質癌から選択されるかまたは骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍および消化器腫瘍から選択される固形腫瘍であるかまたは急性肺傷害または肺線維症である、請求項16に記載の使用。対象におけるIGF-1R活性を調節する方法であって、該対象に治療有効量の請求項1~10のいずれかに記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。IGF-1R仲介障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療有効量の請求項1~10のいずれかに記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。該IGF-1R仲介障害または疾患が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫および副腎皮質癌から選択されるかまたは骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍および消化器腫瘍から選択される固形腫瘍であるかまたは急性肺傷害または肺線維症である、請求項19に記載の方法。I分析法温度は摂氏度で測定する。核磁気共鳴スペクトルは、Bruker分光計で400mHzおよび室温で記録した。以下のHPLC、MSおよびHPLC/MS法を、中間体および実施例化合物の製造に使用する:HPLC/MS方法A装置:WatersAcquityUltraPerformanceLCシステム、Waters2996光ダイオードアレイUVディテクター、WaterSQMSディテクター、カラムオーブン温度40°C。カラム:AcquityUPLCBRHC1817um21×50mm流速:07mL/分溶離剤:A:水01ギ酸;B:アセトニトリル01ギ酸勾配:HPLC/MS方法B装置:Agilent1100LCクロマトグラフィーシステムとMicromassZMDMS検出、カラムオーブン温度50°C。カラム:AscentisExpressC1821mm×30mm27μ粒子溶離剤:A:水01TFA;B:アセトニトリル01TFA勾配:HPLC/MS方法D装置:WatersAcquityUltraPerformanceLCシステム、Waters2996光ダイオードアレイUVディテクター、WaterSQMSディテクター、カラムオーブン温度40°C。カラム:AcquityUPLCBRHC1817um2150mm流速:07mL/分溶離剤:A:水01ギ酸;B:アセトニトリル01ギ酸勾配:HPLC方法E装置:WatersHPLCシステム、Water2545バイナリー勾配モジュール、Waters2996光ダイオードアレイUVディテクター、Waters2767オートサンプラー/フラクションコレクター。カラム:sunfirePrepC18OBD5um30×100mm。流速:30mL/分一般的溶離剤:A:水01TFA;B:アセトニトリル01TFA0A中Bから100A中Bまで20分間にわたり一般的勾配。個々の中間体/実施例化合物の実験部分で特定しない限り、一般的条件を使用した。II化学合成-中間体中間体N:4-ブロモメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-ヒドロキシメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのCH2Cl2溶液にテトラブロモメタンを添加し、黄色透明溶液を0°Cに冷却した。トリフェニルホスフィンを10分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を0°Cで1時間撹拌した。混合物を水で処理し、媒体を1時間、rtで激しく撹拌した。2相を分離し、水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明褐色油状物を得た。粗製の生成物をCH2Cl2/ヘプタン:1/1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物、162gを透明油状物として得た。HPLCMStR188分MBr2301HNMRPpm164500692725738777804。工程N1:4-ヒドロキシメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルインドール-14-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-メチルエステルのTHF溶液に、-78°Cで、Ar下、シクロヘキサン中1MDIBAL-Hを滴下した。得られた溶液を-78°Cで20分間撹拌し、ゆっくりrtにし、rtで16時間撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、ロッシェル塩溶液を注意深く添加した。得られた混合物を2時間撹拌した。相を分離し、有機層を濃縮して、最大限溶媒を除去した。得られた溶液をAcOEtで希釈し、有機相をロッシェル塩溶液、水および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、透明褐色油状物、181gを得た。HPLCMStR138分1HNMRPpm163475524681718736766796。工程N2:インドール-14-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-メチルエステルインドール-4-カルボン酸メチルのMeCN溶液に、DMAP、Boc2Oを添加した。得られた溶液を16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。粗製物をEtOAcで希釈し、10クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物、786gを透明油状物として得て、さらに精製を行わなかった。HPLCMStR141分MH2761HNMRPpm164392720744784790836。中間体AG:4-ブロモメチル-ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-ヒドロキシメチル-ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのEt2O溶液に、0°CAr下、PBr3を滴下し、濃い沈殿を生じさせた。5分間、0°Cの後、媒体をrtにした。1時間rtの後、PBr3、CH2Cl2を撹拌下に添加した。さらに1時間、rtの後、媒体を飽和重炭酸ナトリウム溶液で注意深く反応停止させ、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、透明油状物を得た。油状物を溶離剤A中の溶離剤Bの0から100勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、153mgを無色油状物として得た。HPLCMStR170分MH310931291HNMRPpm169495738794849。工程AG1:4-ヒドロキシメチル-ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル-メタノールのMeCNおよび水溶液に、重炭酸ナトリウム、BOC2Oを添加した。得られた混合物をrtで4時間撹拌し、注意深く蒸発乾固した。粗製物をAcOEtで抽出し、10クエン酸水溶液、水および塩水で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状白色固体を得た。精製は必要なかった。HPLCMStR116分MH24901HNMRPpm166493526736747782861。工程AG2:-メタノール1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルのTHF溶液に、アルゴン下LiAlH4を滴下し、黄色の発色とわずかなガス発生を生じさせた。反応混合物をrtで75分間撹拌した。媒体を飽和NH4Cl水溶液の添加により注意深く反応停止させた。アルミニウム塩類のスラリーを1時間、rtで撹拌した。有機上清を傾捨し、不溶性アルミニウム塩類懸濁液をAcOEtで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、無色油状物を得たHPLCMStR064分MH14901HNMRPpm48551970772674881912351264。工程AG3:1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸のMeOH溶液に、0°CでDMAP、DICを添加した。得られた反応混合物をrtに温め、rtで4時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮乾固した。粗製物をAcOEtで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、透明油状物を得た。残渣を溶離剤A中の溶離剤Bの5から100勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、550mgを白色固体として得た。HPLCMStR070分MH17701HNMRPpm3957327867978311257。中間体AH:4-ブロモメチル-ベンゾトリアゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-ヒドロキシメチル-ベンゾトリアゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのCH2Cl2溶液にトリフェニルホスフィンを添加した。混合物を0°Cに冷却し、CBr4のCH2Cl2を滴下し、撹拌を0°Cで15時間維持した。反応混合物を蒸発させて、粗製の残渣を得て、それを溶離剤A中の溶離剤Bの3から15勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、159gを透明油状物として得た。HPLCMStR283分MH3123141HNMRPpm171518766775799。工程AH1:4-ヒドロキシメチル-ベンゾトリアゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル良く撹拌している-メタノールおよび重炭酸ナトリウムのMeCNおよび水中の懸濁液にBoc2OのMeCN溶液を添加した。撹拌をRTで2時間維持した。反応混合物を30mlの05Mクエン酸水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残渣を溶離剤A中の溶離剤Bの10から40勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、297gを透明油状物として得た。HPLCMStR181分MH25001HNMRPpm171510554758773789。中間体AI:4--ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4--ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをMeCNおよび水に溶解した。この暗色溶液に、臭化シアンを添加し、得られた反応混合物をrtで22時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で連続的に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、さらに精製する必要なく表題化合物を得た、553gを得た。HPLCMStR101分MH31711HNMRPpm146174218286413438631683692713719。工程AI1:4--ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4--ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをMeOHに溶解し、Pd/Cを添加した。フラスコに数回水素ガスを通気し、最後に1気圧の水素ガス下に置いた。媒体をrtで2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、それをMeOHで濯いだ。合わせた濾液を濃縮し、再び02μMPTFE膜で濾過した。最終濾液を蒸発乾固し、高真空下で乾燥させて、表題化合物、483gを得た。HPLCMStR105分MH2921。工程AI2:4--ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-アミノ-1-BocピペリジンのDMF溶液にDIPEAおよび2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンを添加した。得られた反応混合物を80°Cで撹拌した。16時間後、反応混合物を10クエン酸水溶液に注いだ。得られた二相混合物を数分間激しく撹拌した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を10クエン酸水溶液および塩水で逆抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣を溶離剤A中の溶離剤Bの5から100勾配を使用するリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、550gを黄色固体として得た。HPLCMStR169分MNa3441。中間体AJ:4--ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル表題化合物を中間体AIの合成に使用した方法に準じて、24-ジフルオロ-1-ニトロ-ベンゼンを2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンの代わりに使用して合成した。HPLCMStR098分MH33511HNMRPpm146172215286413437638675705。中間体AN:1--5-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミン4-3--6-フルオロ-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをCH2Cl2に溶解し、TFA溶液および水を添加した。混合物をrtで1時間撹拌した。全揮発物を真空下除去し、油性残渣をトルエンと共沸蒸留して、暗褐色油性物質を得た。粗製の物質をCH2Cl2およびメタノールの混合物に溶解した。これに、ポリマー結合テトラアルキルアンモニウムカーボネートを添加し、混合物を20分間穏やかに撹拌した。樹脂を濾過により除去し、CH2Cl2で洗浄し、濾液を蒸発させて、表題化合物を蝋状緑色固体、523mgとして得て、それを何ら精製することなく次工程に使用した。MH359536151HNMRPpm199206245256286294334340461470545695700712716726730733738753766工程AN1:4-3--6-フルオロ-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4--ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをMeCNに溶解した。ヨウ化カリウムおよび臭化2-クロロベンジルを添加し、混合物をrtで30分間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、粗製の残渣をDMFに溶解した。これに、水を添加し、得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄した。粗製の固体生成物を、溶離剤A中の溶離剤Bの0から100勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、88mgおよび未反応出発物質、413mgを得た。回収した出発物質を1当量臭化2-クロロベンジルのMeCN溶液と、110°Cで30分間反応させた。さらに03当量の臭化2-クロロベンジルを添加し、混合物をrtで48時間撹拌した。生成物を、溶離剤A中の溶離剤Bの0から100勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、526mgを得て合わせた収量は614mgであった。1HNMRPpm152204234246295307467460470550698705720729737752756III化学合成-本発明の化合物実施例54:1--3--13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミン1--1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンのMeCN懸濁液に、臭化2-クロロベンジルおよびKIを添加した。得られた混合物を、110°Cで10分間マイクロ波照射下に加熱した。媒体を蒸発乾固し、残渣を水およびEtOAcに分配した。有機相を分離し、水層をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、濃残渣を得た。粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製したの溶液から80までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題生成物、15mgをそのTFA塩として得た。HPLCMStR134分22161。工程1:1--1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンMeCNおよび水に溶解したN--ベンゼン-12-ジアミンおよび臭化シアンの混合物を1時間、rtで撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2および1N水酸化ナトリウム水溶液に分配した。相を分離し、水層をさらにCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題生成物、650mgを黄色固体として得た。HPLCMStR102分MH30701HNMRPpm181228245283387439635663680695714。工程2:N--ベンゼン-12-ジアミン--アミンのEtOH懸濁液にSnCl22H2Oを添加した。得られた反応混合物を6時間、70°Cで撹拌した。反応混合物を冷却し、約5mLの量まで減圧下濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で注意深く反応停止させた。得られた懸濁液をEtOAcで処理し、撹拌して固体を溶解させた。混合物を珪藻土で濾過し、それをEtOAcで洗浄した。有機相を二相濾液から分離し、水性部分をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、602mgの表題化合物を灰白色固体として得た。HPLCMStR086分MH28211HNMRPpm150199225283338368419450641652676708。工程3:--アミン2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン、1-ピペリジン-4-アミンおよびNEt3の混合物を、180°Cで90分間マイクロ波照射下に加熱した。冷却中、反応混合物は濃固体となった。この固体を1MHCl水溶液および水の混合物で摩砕した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄して、乾燥し、表題化合物、893mg、68を黄色固体として得た。HPLCMStR154分MH3121HNMRPpm18321523031936139367468072721758796810。実施例55:1--3--13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミン表題化合物を実施例54の合成に使用した方法に準じて、臭化2-クロロ-5-フルオロ-ベンジルを臭化2-クロロベンジルの代わりに使用して合成した。HPLCMStR135分22250。実施例56:N--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル-4-メチル-フェニル-アセトアミドN-2-4--ピペリジン-1-イル-4-メチル-フェニル-アセトアミドのMeCN懸濁液に、KIおよび中間体Nを添加した。反応容器を密閉し、反応混合物を予め110°Cに熱したプレートに置き、この温度で30分間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、濾過し、固体ケーキをCH2Cl2で洗浄した。濾液を蒸発乾固して、生成物を粗製の残渣として得た。残渣を逆相分取HPLCで精製したの溶液の勾配溶出を使用。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2/:7/3溶液で1時間、rtで処理して、Boc保護基を除去した。媒体を蒸発乾固し、CH2Cl2および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物、130mgを灰白色固体として得た。HPLCMStR201分MH49321HNMRPpm1862162292632742853174635456616786876926976987007077357387717749041126。工程1:N-2-4--ピペリジン-1-イル-4-メチル-フェニル-アセトアミドN-2-4--ピペリジン-1-イル-4-メチル-フェニル-アセトアミドおよび臭化シアンのMeCNおよび水中の混合物を23時間、rtで撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物、268mgを赤色-褐色樹脂として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLCMStR091分MH3623。工程2:N-2-4--ピペリジン-1-イル-4-メチル-フェニル-アセトアミドN-4-メチル-2-4--ピペリジン-1-イル-フェニル-アセトアミドのMeOH溶液に、1気圧の水素下Pd/Cを添加した。混合物をrtで45時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、それをMeOHで洗浄した。濾液を再び02ミクロンPTFE膜で濾過して、残留粒子を除去し、最終蒸発させて、表題化合物、240mgを得た。HPLCMStR096分MH3392。工程3:N-4-メチル-2-4--ピペリジン-1-イル-フェニル-アセトアミドN-2--4-メチル-フェニル-アセトアミドのMeCN溶液にDIPEA、2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンを添加した。反応混合物を150°Cで密閉容器中、135分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濃HClで酸性化した。得られた混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を蒸発乾固した。残渣を溶離剤A中の溶離剤Bの10から100溶出勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、352mgを黄色樹脂として得た。HPLCMStR162分MH3691。工程4:N-2--4-メチル-フェニル-アセトアミド1--ピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルのCH2Cl2溶液に、TFAおよび水の混合物を添加した。得られた溶液をrtで1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、数回トルエンと共沸蒸発して、残存TFAの除去を確実にした。得られた表題化合物、640mgをそのまま次工程に使用した。HPLCMStR067分MH2481。工程5:1--ピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1--ピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルのEtOAc溶液をAcClおよびNEt3で処理し、80°Cで1時間加熱した。反応物を濾別し、ケーキを徹底的にEtOAcで洗浄した。濾液を01N水酸化ナトリウム水溶液および塩水で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣を溶離剤Bおよび溶離剤Aの3/2混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、902mgを透明樹脂として得た。HPLCMStR131分MH3482。工程6:1--ピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1--ピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルのMeOH溶液に、1気圧の水素下、Pd/Cを添加した。混合物をrtで90分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、それをMeOHで洗浄した。濾液を再び02ミクロンPTFE膜で濾過して、残留粒子を除去し、最終蒸発させて、最終工程の残存4-ピペリジンで汚染されている表題化合物、1435mgを得た。HPLCMStR114分MH3061。工程7:1--ピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル4-ピペリジン、3-フルオロ-4-ニトロトルエンおよび炭酸セシウムを、MeCN中で混合した。得られた反応混合物を18時間、rtおよび2時間、50°Cで振盪させた。反応混合物を水で反応停止させ、得られた懸濁液を10分間、rtで振盪させて、CH2Cl2を添加した。10分間振盪を続けた。相を分離し、水性部分をさらにCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題生成物、1612mg、100UV純度、マスバランスで判断して85純度を得て、不純物は未反応4-ピペリジンであった。生成物を精製せずに使用した。HPLCMStR167分MH3361。次の実施例561から5619の化合物を、実施例56の合成に使用した方法に準じて、次の改変の組み合わせを使用して合成した:工程7において3-フルオロ-4-ニトロトルエンの代わりに2-フルオロ-4-メトキシ-1-ニトロ-ベンゼンまたは2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンまたは2-フルオロ-1-ニトロ-4-トリフルオロメチル-ベンゼンまたは3-フルオロ-4-ニトロ-ベンゾニトリル;工程3において2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンの代わりに24-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン;および中間体Nの代わりに臭化2-クロロベンジルまたは中間体AH。:tR分;:MH;DMSO-d6ppm実施例57:N--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル-フェニル-アセトアミド4-3-1--ピペリジン-4-イル-2-tert-ブトキシカルボニルイミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをEtOAcに溶解し、塩化アセチルを添加した。反応容器を密閉し、80°Cの予め加熱した油浴に入れた。撹拌を1時間行い、揮発物を減圧下除去した。粗製の混合物を逆相分取HPLCで精製したの溶液から90までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、boc保護表題化合物を得た。Boc脱保護を、TFAで5分間、rtで処理することにより行った。混合物を水およびMeOHの添加により反応停止させた。揮発物を蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。分離し、有機相を蒸発させ、乾燥させて、表題化合物、15mgを白色固体として得た。HPLCMStR212分MH513151511HNMRPpm1752162672863174585306697457879141117。工程1:4-3-1--ピペリジン-4-イル-2-tert-ブトキシカルボニルイミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル粗製の4-2-tert-ブトキシカルボニルイミノ-3-1--ピペリジン-4-イル-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをEtOHに溶解し、塩化スズ二水和物を添加した。得られた反応混合物を50°Cで2時間撹拌した。2時間後、塩化スズ二水和物を添加し、温度を70°Cに上げた。反応物をさらに4時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注意深く注ぎ、得られたスラリーを15分間激しく撹拌した。EtOAcを添加し、得られた二相混合物を15分間撹拌した。得られたペーストをセライトで濾過し、ケーキをEtOAcで洗浄した。相を分離し、有機部分をさらに飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣を溶離剤A中の溶離剤Bの40から100溶出勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して、2種の生成物を得て、それは表題化合物tR339分観察されたイオン230132214141amuおよび1個のBoc保護基の喪失により得られた生成物tR286分22861と同定された。工程2:4-2-tert-ブトキシカルボニルイミノ-3-1--ピペリジン-4-イル-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1-1--ピペリジン-4-イル-3--13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミンをDCEに懸濁し、Boc2O、DMAPを添加した。得られた反応混合物を70°Cで5時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、10クエン酸水溶液および塩水で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題生成物を、過剰のBoc2Oを含む黄色ガム状物として得た。ガム状物を精製せずに使用した。HPLCMStR359分MH7013。工程3:1-1--ピペリジン-4-イル-3--13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミン1--3-ピペリジン-4-イル-13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミンをDMFに溶解した。炭酸セシウム、4-クロロ-2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンを添加した。得られた反応混合物をrtで1時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させて、濃い色のペーストを得た。このペーストを濾過し、水で洗浄した。ケーキを高真空下で乾燥させて、表題生成物、229mgを黄色固体として得た。HPLCMStR133分MH50115031。工程4:1--3-ピペリジン-4-イル-13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミン4-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをCH2Cl2に溶解し、TFAおよび水の混合物を添加した。得られた反応混合物をrtで30分間振盪させた。反応混合物を蒸発乾固した。残渣を3回連続トルエンで希釈し、濃縮して、残留痕跡量TFAを除去した。残渣をCH2Cl2/MeOH1/1に溶解し、2gのカーボネート樹脂に溶解し、得られた懸濁液を20分間、rtで振盪させた。樹脂を濾別し、CH2Cl2/MeOH1/1で洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固し、高真空下で乾燥させて、表題生成物、185mgを得た。HPLCMStR062分MH3461。工程5:4-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体AIをMeCNに溶解し、KI、中間体Nを添加した。反応容器を密閉し、混合物を、110°Cで30分間加熱した。反応混合物をrtに冷却した。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した。残渣を溶離剤A中の溶離剤Bの60から100溶出勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、341mgを透明油状物として得た。HPLCMStR147分MH5463。実施例58:N--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル-フェニル-アセトアミド4-クロロ-2-4-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル-フェニルアミンをEtOAcに溶解し、塩化アセチルを添加した。反応容器を密閉し、80°Cの予め加熱した油浴に入れた。撹拌を1時間行い、揮発物を減圧下除去した。粗製の混合物を逆相分取HPLCで精製したの溶液から67までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題化合物をそのTFA塩として得た。生成物をCH2Cl2および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配することにより脱塩した。分離し、有機相を蒸発させ、乾燥させて、表題化合物、34mgを白色固体として得た。HPLCMStR224分MH50815101。N--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル-4-クロロ-フェニル-アセトアミド、29mgもまた分取HPLCでの精製中に単離した。工程1:4-クロロ-2-4-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル-フェニルアミン表題化合物を1--3-1--ピペリジン-4-イル-13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミンから、4-3-1--ピペリジン-4-イル-2-tert-ブトキシカルボニルイミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成に使用した方法に準じて合成した。HPLCMStR136分MH49614981。工程2:1--3-1--ピペリジン-4-イル-13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミン表題化合物を1--3-ピペリジン-4-イル-13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミンから、1-1--ピペリジン-4-イル-3--13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミンの合成に使用した方法に準じて合成した。HPLCMStR136分MH49614981。工程3:1--3-ピペリジン-4-イル-13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミン表題化合物を、4-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから、--3-ピペリジン-4-イル-13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミンの合成に使用した方法に準じて合成した。HPLCMStR066分MH3412。工程4:4-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル表題化合物を、中間体AIから、4-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成に使用した方法に準じて、臭化2-クロロベンジルを中間体Nの代わりに使用して合成した。HPLCMStR226分MH44104430。実施例59:N--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル-4-クロロ-フェニル-アセトアミド表題化合物をN--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル-フェニル-アセトアミドの合成中に、8収率で純粋生成物として単離した。HPLCMStR226分MH55025522。実施例60:N--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル-4-クロロ-フェニル-アセトアミド4-2-tert-ブトキシカルボニルイミノ-3-1--ピペリジン-4-イル-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-ベンゾトリアゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをMeOHに溶解し、塩化スズ二水和物を添加した。得られた混合物をrtで22時間撹拌した。さらに塩化スズ二水和物を添加し、反応物を50°Cで8時間温めた。混合物をrtに冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く反応停止させた。得られたペーストを15分間、rtで振盪させた。EtOAcを添加し、二相混合物をさらに15分間、rtで振盪させた。二相混合物をセライトパッドで濾過し、それをEtOAcで洗浄した。相を分離し、水性部分をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、82mgの明黄色固体を得た。固体をEtOAcに溶解した。NEt3、AcClを添加した。得られた混合物をrtで30分間撹拌した。AcClおよびTEAを添加し、混合物を14時間撹拌した。AcClおよびTEAを添加し、混合物を30分間撹拌した。最後に、4回目のAcClおよびTEAを添加し、30分間、rtの後、混合物をMeOHで反応停止させ、蒸発乾固した。粗製の残渣を逆相分取HPLCで精製したの溶液から70までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をTFA/DCM1/3溶液で1時間、rtで処理して、蒸発乾固した。得られた粗製の生成物を逆相分取HPLCで2回目の精製したの溶液から70までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、MPカーボネート樹脂カートリッジを通してTFAを除去し、蒸発乾固して、表題生成物、9mgを得た。HPLCMStR191分MH514851681HNMRPpm190217257271284319464556708714716723732766776788915。工程1:4-2-tert-ブトキシカルボニルイミノ-3-1--ピペリジン-4-イル-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-ベンゾトリアゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1--3-1--ピペリジン-4-イル-13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミンをDMAPのDCE中の貯蔵溶液で処理した。Boc2Oを添加し、得られた混合物をs70°Cで3時間撹拌した。反応物をrtに冷却し、Boc2Oを添加した。得られた混合物を45分間、rtで撹拌し、5mLまでCH2Cl2で希釈した。この溶液を10クエン酸水溶液および塩水で希釈した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残渣を溶離剤A中の溶離剤Bの10から55勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、171mgを黄色固体として得た。HPLCMStR333分MH7028。工程2:1--3-1--ピペリジン-4-イル-13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミン1-1--ピペリジン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンをMeCNに溶解し、中間体AHおよびKIで処理した。得られた反応混合物を10分間、110°Cでマイクロ波照射下に撹拌した。混合物を濾過し、固体物質をCH2Cl2およびMeOHで洗浄した。合わせた溶液を蒸発乾固した。得られた残渣を溶離剤A中の溶離剤Bの50から100勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物う、153mgを固体として得た。HPLCMStR230分MH50285048。工程3:1-1--ピペリジン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミン中間体AIを3/1CH2Cl2/TFA溶液で処理し、得られた反応混合物をRTで75分間振盪させた。媒体を蒸発乾固した。残渣をMeOHに溶解し、過剰のMP-カーボネートポリスチレン樹脂で処理した。懸濁液を15分間、rtで振盪させ、その後樹脂を濾別し、MeOHで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固して、褐色油状物を得た。油状物の一部をDMFに溶解した。炭酸セシウムを添加し、得られた反応混合物をrtで55時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。得られた懸濁液を15分間激しく撹拌した。それを濾過し、固体ケーキをさらに水で洗浄し、高真空下に乾燥させて、黄色固体を得た。固体を、溶離剤A中の溶離剤Bの15から75勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、563mgを黄色-緑色固体として得た。HPLCMStR208分MH37203740。実施例61:N--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル-フェニル-アセトアミド表題化合物を実施例57の合成に使用した方法に準じて、工程5において中間体AJを中間体AIの代わりに使用して合成した。HPLCMStR217分MH531253311HNMRppm1762172672853164605296597457889211118。実施例62:N--6-フルオロ-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル-フェニル-アセトアミド表題化合物を実施例58の合成に使用した方法に準じて、工程4において中間体AJを中間体AIの代わりに使用して合成した。HPLCMStR231分MH526152811HNMRppm178218264285317456513662672685710724734752787922。実施例63:N--6-フルオロ-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル-4-クロロ-フェニル-アセトアミド表題化合物を実施例60の合成に使用した方法に準じて、工程3において中間体AJを中間体AIの代わりに使用して合成した。HPLCMStR199分MH532853481HNMRppm187218261284319462556697711715719730744779789921。実施例64:N--6-フルオロ-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル-4-クロロ-フェニル-アセトアミド表題化合物を実施例60の合成に使用した方法に準じて、工程3において中間体AJを中間体AIの代わりに使用し、工程2において中間体AGを中間体AHの代わりに使用して合成した。HPLCMStR190分MH53201HNMRppm178217254271283317457540678704723745764787832921。実施例65:N-4-6-フルオロ-2-イミノ-3--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-6’-メチル-3456-テトラヒドロ-2H-12’ビピリジニル-3’-イル-アセトアミド表題化合物を実施例60の合成に使用した方法に準じて、工程3において、中間体AJおよび2-フルオロ-6-メチル-3-ニトロ-ピリジンを中間体AIおよび4-クロロ-2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンの代わりに合わせ、工程2において中間体Nを中間体AHの代わりに使用して合成した。HPLCMStR166分22564MH51001HNMRppm1711752122372532632923554595286596666836867017207377899201118。実施例66:N--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル-4-メチル-フェニル-アセトアミド4-3-1--ピペリジン-4-イル-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをEtOAcに溶解し、AcClを添加した。反応容器を密閉し、80°Cの予め加熱したプレートに置き、80°Cで30分間撹拌した。さらにAcClを添加し、反応混合物を80°Cでさらに30分間撹拌した。媒体を冷却し、MeOHを添加し、得られた溶液を蒸発乾固した。粗製の残渣を逆相分取HPLCで精製したの溶液から80までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、有機相を蒸発乾固し、TFAで5分間、rtで処理した。媒体を水およびMeOHの添加により反応停止させたおよび蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、水性部分をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物、10mgを得た。HPLCMStR116分MH53531HNMRPpm1921992152282682803134414565546496877037177217377748049011119。工程1:4-3-1--ピペリジン-4-イル-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルN-2-4--ピペリジン-1-イル-4-メチル-フェニル-アセトアミドのMeCNの懸濁液に、KIおよび中間体Nを添加した。反応容器を密閉し、反応混合物を予め110°Cに熱したプレートに置き、この温度で30分間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、濾過し、固体ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を蒸発乾固して、生成物を粗製の残渣として得た。残渣を溶離剤A中の溶離剤Bの50から100勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を固体、135mgとして得た。HPLCMStR269分22972。実施例67:Rac-trans-N--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-フェニル-アセトアミドRac-trans-4-3-3-アセトキシ-1--ピペリジン-4-イル-2-tert-ブトキシカルボニルイミノ-5-フルオロ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを酢酸エチルに溶解し、NEt3、AcClを添加した。容器を密閉し、80°Cの予め加熱したプレートに置き、この温度で30分間撹拌した。反応物をrtに冷却した。混合物をMeOHで希釈し、得られた透明溶液を30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去し、残渣を高真空で乾燥させた。残渣をTFAで処理し、得られた溶液を5分間、rtで振盪させた。MeOHおよび水で反応停止させた。NEt3を注意深く添加し、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。得られた水溶液をEEで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、蒸発乾固した。残渣をMeOHに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液を添加した。得られた混合物を3時間、rtで撹拌し、その後媒体を蒸発乾固した。残渣をEtOAcに溶解し、水および塩水で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗製の残渣を逆相分取HPLCで精製したの溶液から65までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。まだ不純な生成物をさらに溶離剤A中の溶離剤Bの15から80勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、17mgを白色固体として得た。HPLCMStR222分MH547154911HNMRPpm1952162612853163274444525566596726887017117137347387828489301129。工程1:Rac-trans-4-3-3-アセトキシ-1--ピペリジン-4-イル-2-tert-ブトキシカルボニルイミノ-5-フルオロ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルRac-trans-4-3-3-アセトキシ-1--ピペリジン-4-イル-2-tert-ブトキシカルボニルイミノ-5-フルオロ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルヲMeOHに溶解し、塩化スズ二水和物を添加した。得られた混合物をrtで15時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く反応停止し、得られたペーストを15分間、rtで激しく振盪させた。EtOAcを添加し、二相混合物を再び15分間振盪させた。得られた三相混合物をセライトパッドで濾過し、それをEtOAcで洗浄した。相を分離し、有機部分をさらに飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題生成物、112mgを得た。HPLCMStR379分23741。工程2:Rac-trans-4-3-3-アセトキシ-1--ピペリジン-4-イル-2-tert-ブトキシカルボニルイミノ-5-フルオロ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルRac-trans-4-3-3-アセトキシ-1--ピペリジン-4-イル-5-フルオロ-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをDCEに懸濁し、DMAP、Boc2Oを添加した。得られた反応混合物を70°Cで撹拌した。さらにBoc2Oを26時間かけて少しずつ添加した。反応物をrtに冷却し、CH2Cl2で希釈した。イミダゾールを添加し、反応混合物を30分間、rtで撹拌した。媒体を10クエン酸水溶液および塩水で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題生成物、116mgを得た。HPLCMStR391分MBocNa6908。工程3:Rac-trans-4-3-3-アセトキシ-1--ピペリジン-4-イル-5-フルオロ-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルRac-trans-酢酸-4--1--ピペリジン-3-イルエステルをMeCNにrtで溶解した。中間体N、KIを添加し、得られた反応混合物を10分間、110°Cでマイクロ波照射下に撹拌した。混合物を濾過し、固体物質をCH2Cl2およびMeOHで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固した。残渣を溶離剤A中の溶離剤Bの50定組成溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、100mgを固体として得た。HPLCMStR158分MH67716791。工程4:Rac-trans-酢酸-4--1--ピペリジン-3-イルエステルRac-trans-酢酸-4--ピペリジン-3-イルエステルをMeCNに溶解し、炭酸セシウム、2-フルオロ-4-クロロ-1-ニトロ-ベンゼンを添加した。得られた反応混合物を50°Cで20時間撹拌した。反応混合物水に注ぎ、得られた懸濁液を15分間激しく撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、回収したケーキを一夜高真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色-緑色固体、283mgとして得た。HPLCMStR119分MH44804500。工程5:Rac-trans-酢酸-4--ピペリジン-3-イルエステルRac-trans-3-アセトキシ-4--ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをCH2Cl2/TFA/水溶液で処理し、得られた混合物をrtで30分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をトルエンに溶解し、再び濃縮してTFAを除去した。残渣をCH2Cl2/MeOH1/1混合物に溶解し、50gのテトラアルキルアンモニウムカーボネート樹脂で処理した。15分間穏やかに撹拌後、樹脂を濾別し、CH2Cl2/MeOH1/1で徹底的に洗浄した。合わせた有機溶液を蒸発乾固して、表題生成物を粗製の油状物、840mgとして得て、それをさらに精製せずに使用した。HPLCMStR041分MH2931。工程6:Rac-trans-3-アセトキシ-4--ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルrac-trans-3-アセトキシ-4--ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのMeCNおよび水溶液に、MeCN中5M臭化シアンを滴下した。得られた溶液をrtで16時間撹拌した。媒体を蒸発乾固した。粗製物をEtOAcに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で連続的に洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の、黒色樹脂を得た。残渣を溶離剤A中の溶離剤Bの5から100勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を暗色灰色固体、10gとして得た。HPLCMStR170分MH39321HNMRPpm146174185226243266306409429445460521539638674705715。工程7:Rac-trans-3-アセトキシ-4--ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルrac-trans-3-アセトキシ-4--ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのEtOH溶液に、Pd/Cを添加した。媒体を水素雰囲気下に置いた。得られた透明溶液をrtで160分間撹拌した。媒体を濾過し、蒸発乾固して、粗製の生成物、130gを透明油状物として得た。HPLCMStR204分MNa3681。工程8:Rac-trans-3-アセトキシ-4--ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルRac-trans-4--3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのCH2Cl2溶液に、0°CでDIPEA、塩化アセチルを添加した。得られた透明溶液をrtに温め、3時間撹拌した。塩化アセチルおよびDIPEAを添加し、撹拌をrtで210分間続けた。さらに塩化アセチルおよびDIPEAを添加し、媒体をさらに45分間、rtで撹拌した。媒体を濃縮して、濃油状物を得た。粗製物をジエチルエーテルに溶解し、10クエン酸水溶液および塩水で連続的に洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の油状物、1550mgを得て、それを精製せずに使用した。HPLCMStR305分MNa42011HNMRPpm142169189193201282316377393411480658714809819。工程9:Rac-trans-4--3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル粗製の不純なrac-trans-4-アミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのiPrOH溶液に、24-ジフルオロ-1-ニトロ-ベンゼン、炭酸ナトリウムを添加した。得られた混合物を150°Cで、マイクロ波照射下に90分間撹拌した。媒体を濾過し、固体ケーキをMeOHで洗浄した。濾液を蒸発乾固した。得られた残渣を溶離剤A中の溶離剤Bの5から40勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、1697mgを黄色固体として得た。HPLCMStR263分MH35421HNMRPpm139150195266291339350356367387394410538653708810822。工程10:Rac-trans-4-アミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル36-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのCH2Cl2溶液に、0°CでmCPBAを少しずつ添加した。得られた透明溶液を0°Cで20分間撹拌した。媒体をrtにした。3時間、rtで撹拌後、さらにmCPBAを添加した。媒体をrtでさらに16時間撹拌した。媒体をEt2Oで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の褐色油状物、97gを得た。粗製の油状物をEtOHに溶解し、ナトリウムアジド、硫酸マグネシウムおよび水を連続的に添加した。得られた懸濁液を16時間還流した。媒体を氷浴で冷却し、濾過した。濾液を蒸発させて、残渣を得て、それをCH2Cl2に溶解し、再び濾過し、真空で濃縮して、褐色油状物を得た。油状物をEtOHに溶解した。Pd/Cを添加し、混合物を水素雰囲気下に16時間撹拌した。媒体を最後に濾過し、蒸発乾固して、大部分所望の表題化合物および位置異性体を含む、不純表題化合物を粗製の褐色油状物を得た。粗製の生成物を精製せずに時工程に使用した。工程11:36-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1236-テトラヒドロピリジンのMeOH溶液に、0°Cで、Boc2OのMeOH溶液を注意深く添加した。得られた透明溶液をrtで30分間撹拌した。媒体を真空で濃縮して、溶媒および未反応出発物質を除去して、表題生成物、71gを褐色油状物として得た。精製は必要なかった。HPLCMStR144分MH18401HNMRPpm147204220348382392565576588。実施例671~677の化合物を、実施例67の合成に使用した方法に準じて、次の改変の組み合わせを使用して合成した:工程4において2-フルオロ-4-クロロ-1-ニトロ-ベンゼンを2-フルオロ-6-メチル-3-ニトロピリジンの代わり;工程9において24-ジフルオロ-1-ニトロベンゼンを2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンの代わり;および工程3において中間体Nの代わりに臭化2-クロロベンジルまたは中間体AHまたは中間体AG。:tR分;:MH;Ppmaアセチル保護基の除去は、次の改変をして行った:THFを溶媒として使用し、24当量の1N水酸化ナトリウム水溶液を使用し、脱保護を50°Cで行った。bアセチル保護基の除去は、次の改変をして行った:THFを溶媒として使用し、45当量の1NNaOH水溶液を使用した。実施例77:N-6’-クロロ-4-3--6-フルオロ-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-3456-テトラヒドロ-2H-12’ビピリジニル-3’-イル-アセトアミド1--5-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミンをN--アセトアミドおよび炭酸セシウムのDMF溶液と、80°Cで24時間反応させた。反応混合物を濾過し、逆相分取HPLCで精製しての溶液から80までの14分間にわたる勾配、表題化合物を薄紫色TFA塩、22mgとして得た。HPLCMStR100分MH527752971HNMRPpm1932282832933303565526987007037057087117247327437478185192工程1:N--アセトアミド6-クロロ-2-フルオロ-ピリジン-3-イルアミンの氷酢酸溶液を、塩化アセチルでrtで4時間、50°Cで90分間処理した。反応混合物を100mL飽和重炭酸ナトリウム水溶液にゆっくり注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、明紫色固体、95mgとして得た。1HNMRPpm222746816実施例78:N-4-3--6-フルオロ-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-6’-メチル-3456-テトラヒドロ-2H-12’ビピリジニル-3’-イル-アセトアミド4-3--6-フルオロ-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-6’-メチル-3456-テトラヒドロ-2H-12’ビピリジニル-3’-イルアミンのTHF、酢酸エチルおよび酢酸の懸濁液を塩化アセチルで処理し、80°Cで30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相分取HPLCで精製しての溶液から80までの14分間にわたる勾配、表題化合物を薄紫色TFA塩、28mgとして得た。HPLCMStR102分MH507650971HNMRPpm211224252268284320380465478554697704706713724728728733735741755783799。工程1:4-3--6-フルオロ-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-6’-メチル-3456-テトラヒドロ-2H-12’ビピリジニル-3’-イルアミン1--5-フルオロ-3--13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミンを水、酢酸およびアセトニトリルの混合物に溶解した。鉄粉を添加し、反応混合物を80°Cで20分間撹拌し、その間に溶液は薄褐色になった。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色固体25mgを得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。1HNMRPpm200238270283301311360368460472543678690700703708726731732738753766。工程2:1--5-フルオロ-3--13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミン2-フルオロ-6-メチル-3-ニトロ-ピリジン、1--5-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミンおよび炭酸セシウムのDMF中の混合物をrtで30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗緑色固体を得た。粗製の残渣を逆相分取HPLCで精製しての溶液から80までの14分間にわたる勾配、表題化合物を緑色固体、46mgとして得た。1HNMRPpm214254261272322329409415474484555686700710727732740753758822。IV生物学IGF1-RおよびInsRチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての式xの化合物の効果を次のとおり証明できる:BaF3-Tel-IGF1-RおよびBaF3-InsRは、それぞれヒトTELとIGF-1Rのキナーゼドメインの間のSer-Arg-リンカーにより連結されたキナーゼ活性化融合体およびヒトTELとインスリン受容体のキナーゼドメインの融合体で安定にトランダクションすることによりIL-3となっているBaF3マウスプロB細胞リンパ腫細胞誘導体BaF3細胞株はGermanCollectionofMicroorganismsandCellCulturesBraunschweigGermanyから入手可能であるである。細胞を、2L-グルタミンおよび10ウシ胎児血清を添加したRPMI-1640で培養する。野生型、非トランスフェクトBaF3細胞を上記媒体10U/mlIL-3に維持し、非選択的、一般的増殖阻害化合物の同定に使用する。細胞を、96ウェルプレートの190μl新鮮培地に播種する。10μl20x化合物溶液を添加する。内部対照として、キナーゼ阻害剤PKC412を慣習的に使用する。DMSOで処理した対照細胞を増殖参照として使用する。加えて、プレートブランク値を100μlの培地のみを含み、細胞がないウェルで慣習的に決定する。IC50決定を、試験化合物の、10μMから始まる8個の3倍連続希釈に基づき行う。細胞を48時間、37°Cおよび5CO2でインキュベーション後、細胞生存能に対する阻害剤の効果を、基本的に先にに記載のとおり、レサズリンナトリウム塩色素還元アッセイで行う。簡単に言うと、20μl色素溶液をウェルあたりに添加し、プレートを6時間、37°Cおよび5CO2でインキュベートする。その後、蛍光をSaphireII96ウェルプレートリーダーを以下の励起544nmおよび発光590nmの設定で使用して測定する。データ解析のために、プレートブランク値を全データ点から減ずる。特定試験化合物濃度の細胞増殖および生存能に対するアッセイを100と設定した培地のみで処理した細胞から得たブランク補正読み取り値のパーセンテージとして表す。IC50値はXLfitで、標準4パラメータロジスティックモデル205または他の一般的カーブ適合ソフトウェアを適用して測定する。高スループットを達成するために、細胞生存能アッセイを384ウェル形式で行うこともできる。簡単に言うと、4500の新たに希釈した細胞を54μl/ウェルで384ウェルプレートに液体ディスペンサーを使用して分配する。6μl10x化合物溶液を細胞プレートに添加する。内部対照として、キナーゼ阻害剤PKC412を慣習的に添加する。DMSOで処理した対照細胞を増殖参照として使用する。加えて、プレートブランク値を60μlの培地のみを含み、細胞がないウェルで慣習的に決定する。用量応答効果を、10μMから出発する3倍連続化合物希釈により決定する。細胞を48時間、37°Cおよび5CO2でインキュベーション後、化合物の細胞増殖/生存能に対する高架を6μlレサズリンナトリウム塩色素溶液/ウェルで評価する。さらに6時間、37°Cおよび5CO2でインキュベーション後、蛍光をInfinitiM1000マイクロプレートリーダーで、それぞれ544nmおよび590nmに励起および発光を設定して測定する。データ解析のために、プレートブランク値を全データ点から減ずる。IC50値は上記のとおり4パラ-メータロジスティック適合モデルで決定できる。得られたデータを下記の表に要約する::96ウェルプレートフォーマット;:384ウェルプレートフォーマットV医薬製剤錠剤実施例に記載した式の化合物50mgを含み、以下の組成を有する錠剤を慣用法で製造する:組成物:活性成分50mg;小麦デンプン150mg;ラクトース125mg;コロイド状ケイ酸125mg;タルク225mg;ステアリン酸マグネシウム25mg;計:3625mg。製造:活性成分を小麦デンプンの一部、ラクトースおよびコロイド状ケイ酸と混合し、混合物を篩過させる。小麦デンプンの別の一部を、水浴中、5倍量の水でペースト状にし、粉末混合物をわずかに可塑性の塊が得られるまでペーストと練る。可塑性物質を約3mmメッシュサイズを篩過させ、乾燥させ、得られた乾燥顆粒を再び篩過させる。残った小麦デンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混ぜ入れ、混合物を圧縮して、145mg重量で、割線を有する錠剤を形成。軟カプセル各50mgの活性成分、例えば実施例1~88のいずれか一つに記載の式の化合物を含む5000軟ゼラチンカプセルを慣用法で製造する:組成物:活性成分250g;Lauroglykol2リットル製造:粉砕した活性成分をLauroglykolに懸濁し、湿式粉砕機で粉砕し、約1~3μmの粒子径とする。混合物の0419gずつをカプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに充填する。