"式I式中、R1は、H、Hal、CF3、OCF3、CN、またはNO2、OH、A、OAを示し、X1、X2、Z1、Z2は、互いに独立して、HまたはAを示し、ここで、X1、X2、Z1、Z2の少なくとも1つは、Aであり、X1、X2は、C1と3~8員環を一緒に形成してもよく、Z1、Z2は、C2と4~5員環を一緒に形成してもよく、Y1、Y2は、互いに独立して、H、Aまたはグルクロニドを示し、W1、W2、W3およびW4は、互いに独立して、-CH2-基または単結合を示し、Raは、Halまたは1~3個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキルを示し、ここで、1~3個の水素原子は、Halにより置き換えられていてもよく、Rbは、Halまたは1~3個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキルを示し、ここで、1~3個の水素原子は、Hal、-OCH3、-OCH2CH3により置き換えられていてもよく、G1、G2は、互いに独立して、H、Hal、Aを示し、Aは、1~6個の炭素原子を有する、好ましくは1~3個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキルを示し、ここで、1~3個の水素原子は、Hal、OCH3、OHにより置き換えられていてもよく、C1、C2は、炭素原子である、で表される化合物、または、の基が、に酸化された酸化形態、薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、またはあらゆる比率でのこれらの混合物。請求項1に記載の式Iで表される化合物であって、式中、X1およびZ1が、両方ともHであり、X2およびZ2が、Aを示し、または、式中、X2およびZ2が、両方ともHであり、X1およびZ1が、Aを示す、前記化合物。請求項1に記載の式Iで表される化合物であって、式中、X1およびZ2が、両方ともHであり、X2およびZ1が、Aを示し、または、式中、X2およびZ1が、両方ともHであり、X1およびZ1が、Aを示す、前記化合物。請求項1~3のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物であって、式中、基が、以下の基:の1つを示す、前記化合物。請求項1に記載の式Iで表される化合物であって、式中、Raが、Hal、CH3、CHF2、CF3、CH2CH3から選択される、前記化合物。請求項1に記載の式Iで表される化合物であって、式中、基が、請求項4に定義されるとおりであり、Raが、Hal、CH3、CHF2、CF3、CH2CH3の基から選択される、前記化合物。以下の1~96の群である、請求項1~6のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、または、これらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのこれらの混合物。請求項1~7のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物およびその塩の調製法であって、式A式中、G1、G2、RaおよびRbは、請求項1に示した意味を有し、Tは、OHまたは脱離基であり、ここで、TはOHである、で表される化合物を、式B式中、R1、W1~W4、C1、C2、X1、X2、Y1、Y2、Z1およびZ2は、請求項1に示した意味を有する、で表される化合物と、好適な塩基の存在下で、またはTがOHである場合には、好適な縮合試薬の存在下で反応させること、および得られた生成物を環化させること;ならびに、式Iで表される塩基または酸を、その塩、または、これらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはあらゆる比率でのこれらの混合物のいずれか1種に任意に変換すること、ならびに、得られた生成物の混合物を任意に分離にかけること、を特徴とする、前記調製法。請求項1~7のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物ならびに/または薬学的に使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのこれらの混合物の少なくとも1種、ならびに任意に賦形剤および/または助剤を含む医薬組成物。請求項1~7のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物ならびに/または薬学的に使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのこれらの混合物の少なくとも1種、ならびに少なくとも1種のさらなる活性成分を含む医薬組成物。a請求項1~6、9および10のいずれか一項に記載の有効量の式Iで表される化合物および/または薬学的に使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのこれらの混合物、ならびにb有効量のさらなる医薬活性成分、の別個のパックからなるセットキット。スフィンゴシン1-リン酸関連障害の処置および/または予防のための医薬の調製における使用のための、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのこれらの混合物。スフィンゴシン1-リン酸関連障害が、過剰免疫応答に関連する自己免疫障害または状態である、請求項12に記載の化合物。免疫調節異常の処置および/または予防のための医薬の調製における使用のための、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのこれらの混合物。請求項14に記載の化合物であって、ここで、免疫調節異常が:全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症ALS、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、強皮症、自己免疫性肝炎からなる群から選択される自己免疫または慢性炎症性疾患である、前記化合物。式IMまたはIM2式中、G3、G4、G5は、互いに独立して、OH、示してもよく、tは、0、1、2または3であり、G1、G2、Ra、Rb、R1、X1、X2、Y1、Y2、Z1、Z2、W1、W2、W3およびW4は、請求項1において定義したとおりであるで表される化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、またはあらゆる比率でのこれらの混合物。例式Iのオキサジアゾール化合物は、液相化学と固相化学との両方のプロトコル、または液相と固相との複合プロトコルを使用して、複数の合成法により、容易に入手することができる開始材料から調製することができる。合成経路の例を、以下の例において説明する。特に明記しない限り、ラセミ混合物として得られる、式Iと関連の式との化合物は、鏡像異性的に濃縮された混合物または純鏡像異性体を提供するために、分離することができる。以下の実験の説明において使用した市販の開始材料は、特に説明がない限り、AldrichまたはFlukaから購入した。以下に説明する例において提供したHPLC、NMRおよびMSのデータは、下記のようにして得られたものである:HPLCのデータ:方法A:HPLCカラム:XbridgeTMC8カラム、50mm×4.6mm、2mL/分のフローで;H2O中0.1TFAからACN中0.07TFAまでの8分間の勾配。方法B:HPLCカラム:CHIRALCELOJ-H、250×4.6mm、5μm、30°C。勾配:ヘキサン/ISOH:80/20、0.1TEA、1mL/分のフローで。方法C:HPLCカラム:Hichrom、KromasilEternity、2.5μmC18、150×4.6mm、1mL/分のフローで;95:5[H2O中10mMの重炭酸アンモニウム]:MeCNから5:95[H2O中10mMの重炭酸アンモニウム]:MeCNまでの6.0分間の勾配、その後、5:95[H2O中10mMの重炭酸アンモニウム]:MeCNで4.6分間保持した。方法D:HPLCカラム:PhenomenexLuna5μmC182、100×4.6mmプラスガードカートリッジ、2mL/分のフローで;95:5[H2O中0.1V/Vギ酸]:[MeCN中0.1V/Vギ酸]から5:95[H2O中0.1V/Vギ酸]:[MeCN中0.1V/Vギ酸]までの3.5分間の勾配、その後、5:95[H2O中0.1V/Vギ酸]:[MeCN中0.1V/Vギ酸]で2分間保持した。方法E:HPLCカラム:WatersSunfire5μmC18、150×4.6mmプラスガードカートリッジ、1mL/分のフローで;95:5[H2O中0.1V/Vギ酸]:[MeOH中0.1V/Vギ酸]からMeOH中0.1V/Vギ酸まで30分間の勾配、その後、MeOH中0.1V/Vギ酸で5分間保持した。方法F:HPLCカラム:Phenomenex、GeminiNX、3μmC18、100×4.6mm、2mL/分のフローで;95:5[H2O中10mMの重炭酸アンモニウム]:MeCNから5:95[H2O中10mMの重炭酸アンモニウム]:MeCNまでの3.5分間の勾配、その後、5:95[H2O中10mMの重炭酸アンモニウム]:MeCNで1.5分間保持した。方法G:HPLCカラム:WatersXterraMS5μmC18、100×4.6mmプラスガードカートリッジ、2mL/分のフローで;95:5[H2O中10mMの重炭酸アンモニウム]:MeCNから5:95[H2O中10mMの重炭酸アンモニウム]:MeCNまで3.5分間の勾配、その後、5:95[H2O中10mMの重炭酸アンモニウム]:MeCNで1.5分間保持した。方法H:HPLCカラムに適用した方法Hの勾配:Supelco、Ascentis登録商標ExpressC18またはHichromHaloC18、2.7μmC18、100×4.6mm。方法I:HPLCカラム:WatersXbridge5μmC18、150×4.6mmプラスガードカートリッジ、1mL/分のフローで;95:5[H2O中10mMの重炭酸アンモニウム]:MeOHからMeOHまで22分間の勾配、その後、MeOHで4分間保持した。方法J:HPLCカラム:ChiralpakIC、5μm、250×4.6mmChiralTechnologies、1mL/分のフローで;ヘキサン-EtOH-TFA-DEA70:30:0.1:0.1の均一溶媒。方法K:HPLCカラム:ChiralpakOJH、5μm、250×4.6mmChiralTechnologies、1mL/分のフローで;ヘキサン-EtOH-TFA97:3:0.1の均一溶媒。方法L:HPLCカラム:ChiralpakAD-RH、5μm、150×4.6mmChiralTechnologies、40°C、1mL/分のフローで;0.1MのKPF6.-ACN65:35である均一溶媒緩衝液、pH2。方法M:HPLCカラム:ChiralpakOD-RH、5μm、150×4.6mmChiralTechnologies、1mL/分のフローで;0.1MのHClO4/NaClO4.-ACN60:30である均一溶媒緩衝液、pH2。すべての方法におけるUV検出マックスプロット。質量スペクトル:方法A:LC/MSWatersZMDESI;GC/MS;GCAgilent6890NMSAgilent5973。方法B:UPLC/MS:WatersAcquity、カラムWatersAcquityUPLCBEHC18、1.7m2.1×50mm、条件:溶媒A水中10mMの酢酸アンモニウム5のACN、溶媒BACN、3分間にわたり5のBから100のBへの勾配、UV検出PDA、230~400nmおよびMS検出SQ検出器、正および負のESIモード、コーン電圧30V。1H-NMRのデータ:特に説明がない限りBrukerDPX-300MHz。分取HPLC精製:分取HPLC精製は、特に説明がない限り、登録商標PrepMSC18カラム、10m、50×300mmを備えたHPLCwatersPrepLC4000Systemにより実施した。すべてのHPLC精製は、ACN/H2OまたはACN/H2O/TFA0.1の勾配により実施した。質量基準自動分取MD自動分取精製:分取HPLC精製は、特に説明がない限り、SunfirePrepC18OBDカラム、19×100mm5mを備えた、Watersの質量基準自動分取Fractionlynxにより実施した。HPLC精製はすべて、ACN/H2OまたはACN/H2O/HCOOH0.1の勾配により実施した。マイクロ波化学は、Biotageの単一モードのマイクロ波反応器Emrys商標OptimiserもしくはInitiator商標Sixty、またはCEMのExplorerで実施した。基本手順:基本手順1:アミドキシム部分を形成するための基本手順EtOH中のニトリル誘導体1eqの溶液1~5mL/ニトリル誘導体のmmolに、NH2OH5eqの50水溶液を加えた。得られた混合物を、RT~80°Cに及ぶ温度で、1~72時間撹拌した。予想される化合物を沈殿する場合において、沈殿物をろ過して取り除き、EtOH、iPreOHまたは水などの適当な溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥させ、予想されるアミドキシム誘導体を得た。他の場合のすべてにおいて、反応混合物を減圧下で濃縮し、沈殿するまで水またはiPreOHなどの適当な溶媒で希釈した。沈殿物をろ過して取り除き、iPreOHまたは水などの適当な溶媒により洗浄した後、減圧下で乾燥し、予想されるアミドキシム誘導体を得た。沈殿しなかった場合、濃縮混合物をEtOAcおよび水に溶解し、有機層を水2回およびブライン2回で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、予想されるアミドキシム誘導体を得た。基本手順2:アミドキシム部分を形成するための基本手順EtOH中のニトリル誘導体1eqの溶液1~5mL/ニトリル誘導体のmmolに、NH2OH.HCl1.1eqおよびEt3N1.2eqを加えた。得られた混合物を、RT~80°Cに及ぶ温度で、1~72時間撹拌した。予想される化合物が沈殿する場合において、沈殿物をろ過して取り除き、EtOH、iPreOHまたは水などの適当な溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥して、予想されるアミドキシム誘導体を得た。他の場合のすべてにおいて、反応混合物を減圧下で濃縮し、沈殿するまで水またはiPreOHなどの適当な溶媒で希釈した。沈殿物をろ過して取り除き、iPreOHまたは水などの適当な溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥し、予想されるアミドキシム誘導体を得た。沈殿しなかった場合、濃縮混合物をEtOAcおよび水に溶解し、有機層を水2回およびブライン2回で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、予想されるアミドキシム誘導体を得た。基本手順3:オキサジアゾール環を形成するための基本手順DIEA2.0~2.2eqおよびHATU1.0~1.1eqを、0°Cに冷却した無水DMF中のカルボン酸誘導体1eqの溶液4mL/カルボン酸誘導体のmmolに加えた。得られた混合物を、0°Cで5~30分間撹拌した。その後、アミドキシム誘導体1.0~1.2eqを、そのままで、またはDMF溶液2mL/アミドキシム誘導体のmmolとして加えた。得られた混合物を、0°CまたはRTで30分~18時間撹拌した。反応混合物を、Et2O、MTBEまたはEtOAcなどの適当な溶媒で希釈した後、水およびブラインで洗浄した。水層を1回抽出した。有機相を合わせて、乾燥しMgSO4またはNa2SO4、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、トルエン6mL/カルボン酸誘導体のmmolおよびピリジン2mL/カルボン酸誘導体のmmolに取り込むか、またはACN8.5mL/カルボン酸誘導体のmmolに取り込んだ。得られた混合物を、80°Cから還流の間の温度で12~72時間加熱した。反応混合物を、Et2O、MTBEまたはEtOAcなどの適切な溶媒で希釈した後、水およびブラインで洗浄した。水層を1回抽出した。有機層を合わせ、乾燥しMgSO4またはNa2SO4、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィまたは沈殿で精製し、予想されるオキサジアゾール誘導体を得た。基本手順4:オキサジアゾール環を形成するための基本手順DIEA2.0~2.2eqおよびHATU1.0~1.1eqを、0°Cに冷却した無水DMF中のカルボン酸誘導体1eqの溶液4mL/mmolのカルボン酸誘導体に加えた。得られた混合物を、0°Cで5~30分間撹拌した。その後、アミドキシム誘導体1.0~1.2eqを、そのままで、またはDMF溶液2mL/mmolのアミドキシム誘導体として加えた。得られた混合物を、0°CまたはRTで30分~18時間撹拌した。反応混合物を、Et2O、MTBEまたはEtOAcなどの適当な溶媒で希釈した後、水およびブラインで洗浄した。水層を1回抽出した。有機層を合わせて、乾燥しMgSO4またはNa2SO4、溶媒を減圧下で除去した。残渣をACNに取り込んだ8.5mL/mmolのカルボン酸誘導体。得られた混合物を、MW照射下150°Cで30分間加熱した。反応混合物を、Et2O、MTBEまたはEtOAcなどの適当な溶媒で希釈した後、水およびブラインで洗浄した。水層を1回抽出した。有機層を合わせて、乾燥しMgSO4またはNa2SO4、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィまたは沈殿で精製し、予想されるオキサジアゾール誘導体を得た。基本手順5:オキサジアゾール環を形成するための基本手順マイクロ波の器に、カルボン酸誘導体1eq、アミドキシム誘導体1.1eq、1-エチル-33-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩1.4eq、およびCH3CN1mL/mmolのカルボン酸を加えた。反応混合物を、RTで2~18時間撹拌した。その後、ピリジンを加え0.3mL/mmolのカルボン酸、混合物を、マイクロ波照射下150°Cで30分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、DCMとH2Oとの間で分配した。層を分離し、有機層をH2Oで洗浄し、混合物を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去し、再結晶化、沈殿またはフラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製し、予想されるオキサジアゾール誘導体を得た。基本手順6:ベンジル型アルコールの酸化ベンジル型アルコール誘導体1eqを、ジオキサンに溶解し7mL/ベンジル型アルコールのmmol、二酸化マンガン8eqを加えた。混合物を70°Cで終夜加熱し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ガソリン/ジエチルエーテルの混合物により粉末にして、対応するベンズアルデヒド誘導体を得た。基本手順7:アミノ酸誘導体による還元的アミノ化シアノ水素化ホウ素ナトリウム1.1eqを、1:1のメタノール/DCM混合物24mL/mmolと酢酸2.5eqとの中のアルデヒド誘導体1.1eqと適切なアミノ酸2eqとの溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、陽圧下でフリットを介してろ過した。ろ過物に、ホルムアルデヒド37水溶液;10eqを加え、続いて、pHが3~4の範囲になるまでAcOHを加えた。得られた混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム5eqを加え、混合物を16時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相HPLCで精製した。基本手順8:tert-ブチルエステルの加水分解tert-ブチルエステル誘導体1eqに、ジオキサン中の塩酸4N、20~50当量を加え、反応混合物をRTで1時間~24時間撹拌した。その後、この溶液を蒸発乾固させ、残渣を、CH3CN、DCM、MTBEまたはEt2Oなどの溶媒から沈殿させることで精製し、表題の化合物を得た。沈殿しなかった場合、表題の化合物を、逆相HPLCまたは質量基準自動分取により精製した。基本手順9:メチルエステルまたはエチルエステルの加水分解MeOHもしくはEtOH5mL/エステル誘導体のmmolまたはMeOH/THF1:1もしくはEtOH/THF1:15mL/エステル誘導体のmmolの溶液中のメチルエステルあるいはエチルエステル誘導体1eqに、水酸化ナトリウム5M、5eqを加え、反応混合物をRTで1時間~24時間撹拌した。その溶液を蒸発乾固させた。残渣をEtOAcに取り込み、HClの1N水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させMgSO4、真空下で濃縮し、表題の化合物を得た。基本手順10:臭化ベンジルの、第1級および第2級アミンでの置換CH3CNまたはDMF1.5~3mL/mmolの臭化ベンジル誘導体中の臭化ベンジル誘導体1eqの溶液に、K2CO3またはNaHCO32~3eqおよび第1級または第2級アミン1.2eqを加えた。反応混合物を、60°CまたはRTで終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、NaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィまたは再結晶化により精製し、予想されるベンジルアミン誘導体を得た。基本手順11:ベンジルアミンの置換CH3CNまたはDMF1.5~3mL/mmolのベンジルアミン誘導体の中のベンジルアミン誘導体1eqの溶液に、K2CO3またはNaHCO32~3eqとブロモ酢酸アルキルなどの求電子剤1.2eqとを加えた。反応混合物を、RTまたは60°Cで終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、NaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィまたは再結晶化で精製し、予想されるベンジルアミン誘導体を得た。基本手順12:N-酸化物の調製式Iの化合物1eqを、DCMに溶解した10mL/オキサジアゾール誘導体のmmol。0°Cで、3-クロロペルオキシ安息香酸1eq.を加えた。混合物を1時間室温で撹拌した。その後、蒸発させ、粗生成物をMD自動分取で精製し、予想されるN-酸化物誘導体を得た。中間体1:2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボン酸ステップ1:メチル4-ブロモ-3-トリフルオロメチルベンゾアートMeOH300mL中4-ブロモ-3-トリフルオロメチル安息香酸Acceledev000625、15g;56mmolの懸濁液に、RTで、塩化チオニル16mL;223mmolを15分間にわたり滴加した。反応混合物をRTで12時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗残渣をEtOAc500mLで希釈した。有機層を、NaHCO3の飽和水性溶液200mL、水200mL、ブライン200mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、オレンジ色の固体として表題の化合物を得た14.8g、94。HPLC方法ARt4.71分純度:99.0。ステップ2:メチル2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボキシラートメチル4-ブロモ-3-トリフルオロメチルベンゾアート6g;21mmol、o-トリルボロン酸3.2g;23mmol、炭酸カリウム14.7g;106mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム02.5g;2.12mmolを、N2雰囲気下で、トルエン30mLおよび水30mLに取り込んだ。反応混合物を5分間真空にパージした後、N2で脱気し、その後、3時間還流した。反応混合物をRTまで冷却し、セライトのパッドでろ過し、トルエン200mLで洗浄した。ろ過物を濃縮して、EtOAc200mL中に取り込まれた茶色油を提供した。有機層を、NaHCO3溶液の飽和水溶液50mL、水50mLおよびブライン50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、茶色油として表題の化合物を提供した6.4g、定量的なもの。HPLC方法ARt5.33分純度:60.0。ステップ3:2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボン酸EtOH150mL中メチル2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボキシラート5g;17mmolの溶液を、RTで、水酸化ナトリウム10.2mL;5M;51mmolで処理した。反応混合物を60°Cで2時間撹拌した。反応混合物を、水300mLに取り込まれた茶色固体を得るまで濃縮し、水相をEtOAcで2回洗浄した。水相をHClccでpH2まで酸性化した後、沈殿するまで濃縮した半分の体積。懸濁液をろ過して、ベージュ色固体として表題の化合物を得た。LC/MS方法A:278.9M-H-。HPLC方法ARt4.57分純度:98.7。中間体2:2’-ジフルオロメチル-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸ステップ1:メチル2’-ジフルオロメチル-2-メチルビフェニル-4-カルボキシラートメチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾアートCombiblocksPN8756、1.9g、6.7mmol、1-ブロモ-2-ジフルオロメチル-ベンゼンFluorochem023878、1.7g、8.1mmol、フッ化セシウム3.1g、20mmolおよびPdCl2PPh32142mg、0.20mmolの混合物を、N2雰囲気下で、ジオキサン20mLおよび水10mL中で調製した。得られた混合物を90°Cで2時間加熱した。反応混合物をMTBE60mLで希釈した後、水2×50mLおよびブライン50mLで洗浄した。水層をMTBE50mLで抽出した。有機層を合わせて、乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィシリカ、DCM/ヘプタンによる精製後、無色油として表題の化合物が得られた1.4g、76。HPLC方法ARt5.0分純度:99.1。ステップ2:2’-ジフルオロメチル-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸NaOHの5N水溶液1.5mL、7.5mmolを、EtOH15mL中メチル2’-ジフルオロメチル-2-メチルビフェニル-4-カルボキシラート1.4g、5.1mmolの溶液に加えた。得られた混合物を70°Cで1時間加熱した後、蒸発させた。残渣を水25mLおよびHClの5N水溶液3mLに取り込んだ後、MTBE2×50mLで抽出した。有機層をブライン25mLで洗浄し、合わせて、乾燥しMgSO4、減圧下で濃縮して、白色粉末として表題の化合物を得た1.3g、93。HPLC方法ARt4.2分純度:98.9。LC/MS方法B:261.1M-H-。中間体3:2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-カルボン酸ステップ1:メチル4-ブロモ-3-ブロモエチルベンゾアートN2雰囲気下、CHCl31L中メチル4-ブロモ-3-メチルベンゾアートAldrich532878、50g;218mmolの溶液に、NBS47g;262mmolを一度に加え、α,α’-アゾイソブチロニトリル720mg;4.4mmolを加えた。混合物を70°Cで2日間撹拌した。反応混合物をRTまで冷却し、水500mLを加えた。有機層を、50mLのNaHCO3飽和溶液、水340mL、その後ブライン500mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、黄色固体として表題の化合物を得た。それを、ペンタン2×500mLで洗浄して、黄色固体として表題の化合物を得た。HPLC方法ARt4.44分純度:97.9。ステップ2:メチル4-ブロモ-3-メトキシメチルベンゾアートMeOH1.1L中メチル4-ブロモ-3-ブロモメチルベンゾアート38g;122mmolの溶液を4日間還流した。濃縮後、混合物を、EtOAc500mLと水200mLとの間で分配した。有機層を、5のNaHCO3水溶液200mL、ブライン200mLで洗浄し、MgSO4で乾燥、濃縮して、ベージュ色固体として表題の化合物を得た30g、94。LC/MS方法B:227.2M-H-。HPLC方法ARt4.42分純度:93.0。ステップ3:メチル2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-カルボキシラートメチル4-ブロモ-3-メトキシメチルベンゾアート40g;154mmol、o-トリルボロン酸23g;170mmol、K2CO3107g;772mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.8g;1.5mmolを、N2雰囲気下で、トルエン200mLおよび水200mLに取り込んだ。反応混合物を真空にパージした後、N2で脱気し、その後、1時間還流した。反応混合物をRTまで冷却し、セライトのパッドでろ過し、EtOAc1Lで洗浄した。ろ過物を濃縮して、EtOAc800mLに取り込まれた黄色油を提供した。有機層を、NaHCO3溶液の飽和水溶液250mL、水250mLおよびブライン250mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、さらに精製せずに使用する黄色油としての表題の化合物を得た42g、定量的。HPLC方法ARt5.34分純度:89.4。ステップ4:2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-カルボン酸EtOH1.2L中メチル2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-カルボキシラート40g;148mmol;1eq.の溶液を、RTで、NaOH89mL;5M;445mmolで処理した。反応混合物を60°Cで1時間撹拌した。反応混合物をRTまで冷却、濃縮して、水800mLに取り込まれた黄色固体を与え、水相をEtOAcで2回洗浄した。水相をHClcc40mLでpH2まで酸性化し、それをEtOAc2×400mLで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、黄色固体として表題の化合物を得た35g、92。LC/MS方法B:255.2M-H-。HPLC方法ARt4.52分純度:96.4。中間体4:2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボン酸メチル4-ブロモ-3-メチルベンゾアート20g、87mmol、2-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸24.9g、131mmol、炭酸カリウム24g、175mmolおよびビストリシクロヘキシルホスフィンパラジウムIIジクロライド65mg、0.1mmolの混合物を、N2雰囲気下で、ジオキサン200mLおよび水50mL中で調製した。混合物を100°Cで3時間加熱した。NaOHの5N水溶液100mLを加え、反応混合物を100°Cでさらに1時間撹拌した。反応混合物をRTで冷却し、水層を除去した。有機層を、セライトパッドに通してろ過し、減圧下で75mLまで濃縮し、水125mLで希釈し、MTBE2×200mLで洗浄した。水層を、HClの5N水溶液25mLでpH1まで酸性化し、MTBE2×100mLで抽出した。有機層を合わせ、乾燥しNa2SO4、セライトパッドに通してろ過した。溶液を100mLまで濃縮した後、ヘプタンを加えた200mL。混合物を100mLまで濃縮した。沈殿物をろ過して取り除き、ヘプタンで2回すすいだ後、減圧下で乾燥して、白色粉末として表題の化合物を得た22.5g、92。HPLC方法A、Rt4.4分純度:100。LC/MS方法B:279.0M-H-。中間体5:tert-ブチル2-{4-アミノヒドロキシイミノメチル-2-フルオロベンジル}メチルアミノブタノアートステップ1:3-フルオロ-4-メチルアミノメチルベンゾニトリル乾燥THF50mL中4-シアノ-2-フルオロ-ベンジルブロミド15g、0.07mmolの溶液を、5~10°Cで、メチルアミンの40水溶液に加え、5分間撹拌した。混合物をDCMで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥、真空下で濃縮し、茶色液体として表題の化合物を提供した10g、89。ステップ2:tert-ブチル2-2-フルオロ-4-イソシアノベンジルメチルアミノブタノアート表題の化合物を、3-フルオロ-4-メチルアミノメチルベンゾニトリルおよびtert-ブチル-2-ブロモブチラートから出発する基本手順11に従い調製した。それを無色液体9.5g、71として単離した。ステップ3:tert-ブチル2-{4-アミノヒドロキシイミノメチル-2-フルオロベンジル}メチルアミノブタノアート表題の化合物を、tert-ブチル2-2-フルオロ-4-イソシアノベンジルメチルアミノブタノアートから出発する基本手順2に従い調製した。それを白色固体として単離した。LC/MS方法A307.3MH。HPLC方法ARt;2.3分純度:98.2。中間体6:メチルN-1R-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチル-D-アラニナートステップ1:メチルN-[1R-1-4-シアノフェニルエチル]-D-アラニナートおよびメチルN-[1R-1-4-シアノフェニルエチル]-L-アラニナートDMF34mL中4-[1R1-アミノエチル]ベンゾニトリルHaoyuanChemexpress、3.4g;23mmolに、炭酸ナトリウム3.9g;46mmolおよびメチル2-ブロモプロピオナート2.8mL;25mmolを加えた。反応混合物を75°Cで終夜撹拌した。EtOAcを反応混合物に加え、有機層をH2Oで3回、ブラインで1回洗浄した後、有機層をMgSO4で乾燥、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィEtOAc/ヘプタンが5:95~25:75である勾配で精製し、白色固体2.1g、40としてメチルN-[1R-1-4-シアノフェニルエチル]-D-アラニナート最初に溶出した化合物およびオレンジ色固体2.3g、43としてメチルN-[1R-1-4-シアノフェニルエチル]-L-アラニナート次に溶出した化合物を得た。メチルN-[1R-1-4-シアノフェニルエチル]-D-アラニナート:LC/MS方法B:233.0MH。HPLC方法ARt1.58分純度:70.7。メチルN-[1R-1-4-シアノフェニルエチル]-L-アラニナート:LC/MS方法B:233.0MH、n.dM-H。HPLC方法ARt1.49分純度:72.4。ステップ2:メチルN-1R-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチル-D-アラニナート表題の化合物を、メチルN-[1R-1-4-シアノフェニルエチル]-D-アラニナートから出発する基本手順1に従い調製した。それを帯黄色油として単離した2.3g、93。LC/MS方法B:266.1MH。中間体7:メチルN-[1R-1-4-シアノフェニルエチル]-L-アラニナート表題の化合物を、メチルN-[1R-1-4-シアノフェニルエチル]-L-アラニナートから出発する基本手順1中間体6のステップ1の下で記載された合成に従い調製した。それを黄色油として単離した2.1g、80。LC/MS方法A:266.1MH。中間体8:tert-ブチルN-1S-1-{4-[ヒドロキシアミノイミノメチル]フェニル}エチルグリシナートステップ1:tert-ブチルN-[1S-1-4-シアノフェニルエチル]グリシナート表題の化合物を、4-1S-1-アミノエチルベンゾニトリルHaoyuanChemexpressおよびtert-ブチルブロモアセテートから出発する基本手順11に従い調製した。それを黄色油として単離した1.3g、73。LC/MS方法B:233.0MH。ステップ2:tert-ブチルN-1S-1-{4-[ヒドロキシアミノイミノメチル]フェニル}エチルグリシナート表題の化合物を、tert-ブチルN-[1S-1-4-シアノフェニルエチル]グリシナートから出発する基本手順1に従い調製し、白色の泡状物質として単離した1.3g、87。中間体9:tert-ブチルN-1R-1-{4-[ヒドロキシアミノイミノメチル]フェニル}エチルグリシナートステップ1:tert-ブチルN-[1R-1-4-シアノフェニルエチル]グリシナート表題の化合物を、4-1R-1-アミノエチルベンゾニトリルHaoyuanChemexpressおよびtert-ブチルブロモアセタートから出発する基本手順11に従い調製し、黄色油として単離した。HPLC方法ARt2.77分純度:99.4。ステップ2:tert-ブチルN-1R-1-{4-[ヒドロキシアミノイミノメチル]フェニル}エチルグリシナート表題の化合物を、tert-ブチルN-[1R-1-4-シアノフェニルエチル]グリシナートから出発する基本手順1に従い調製し、黄色油として単離した800mg、86。中間体10:メチルN-1S-1-{4-[ヒドロキシアミノイミノメチル]フェニル}エチル-D-アラニナートステップ1:メチルN-[1S-1-4-シアノフェニルエチル]-D-アラニナートおよびメチルN-[1S-1-4-シアノフェニルエチル]-L-アラニナートDMF15mL中4-[1S-1-アミノエチル]ベンゾニトリルHaoyuanChemexpress、1g;6.8mmolに、炭酸ナトリウム1.2g、14mmolおよびメチル2-ブロモプロピオナート0.84mL;7.5mmolを加えた。反応混合物を75°Cで終夜撹拌した。EtOAcを加え、有機相をH2Oで3回、ブラインで1回洗浄した後、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィEtOAc/ヘプタンが5:95~25:75である勾配で精製し、淡黄色固体480mg;30としてメチルN-[1S-1-4-シアノフェニルエチル]-L-アラニナート最初に溶出した化合物および黄色い固体470mg;30としてメチルN-[1S-1-4-シアノフェニルエチル]-D-アラニナート次に溶出した化合物を得た。メチルN-[1S-1-4-シアノフェニルエチル]-L-アラニナート:LC/MS方法B:233.1MH。HPLC方法ARt1.57分純度:79。メチルN-[1S-1-4-シアノフェニルエチル]-D-アラニナート:LC/MS方法B:233.0MH。HPLC方法ARt1.52分純度:89.2。ステップ2:メチルN-1S-1-{4-[ヒドロキシアミノイミノメチル]フェニル}エチル-D-アラニナート表題の化合物を、メチルN-[1S-1-4-シアノフェニルエチル]-D-アラニナートから出発する基本手順1に従い調製した。それを無色油として単離した500mg、93。LC/MS方法B:266.1MH。中間体11:メチルN-1S-1-{4-[ヒドロキシアミノイミノメチル]フェニル}エチル-L-アラニナート表題の化合物を、メチルN-[1S-1-4-シアノフェニルエチル]-L-アラニナートから出発する基本手順1中間体10のステップ1の下で記載されている合成に従い調製した。それを無色油として単離した。LC/MS方法A:266.1MH。中間体12:エチル2S-2-[1R-1-{4-アミノヒドロキシイミノメチルフェニル}エチルアミノ]ブタノアートステップ1:エチル2S-2-{[1R-1-4-シアノフェニルエチル]アミノ}ブタノアートおよびエチル2R-2-{[1R-1-4-シアノフェニルエチル]アミノ}ブタノアート表題の化合物を、4-[1R-1-アミノエチル]ベンゾニトリルHaoyuanChemexpressおよびエチル2-ブロモブチラートから出発する基本手順11に従い調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィEtOAc/ヘプタンが5:95~25:75である勾配で精製し、無色の油345mg、19としてエチル2S-2-{[1R-1-4-シアノフェニルエチル]アミノ}ブタノアート2番目に溶出した化合物および無色油460mg、26としてエチル2R-2-{[1R-1-4-シアノフェニルエチル]アミノ}ブタノアート1番目に溶出した化合物を得た。エチル2S-2-{[1R-1-4-シアノフェニルエチル]アミノ}ブタノアート:LC/MS方法B:261.0MH。エチル2R-2-{[1R-1-4-シアノフェニルエチル]アミノ}ブタノアート:LC/MS方法B:261.0MH。HPLC方法ARt2.17分純度:99。ステップ2:エチル2S-2-[1R-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチルアミノ]ブタノアート表題の化合物を、エチル2S-2-{[1R-1-4-シアノフェニルエチル]アミノ}ブタノアートから出発する基本手順1に従い調製し、無色油として単離した330mg、85。LC/MS方法B:294.0MH。中間体13:エチル2R-2-[1R-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチルアミノ]ブタノアート表題の化合物を、エチル2R-2-{[1R-1-4-シアノフェニルエチル]アミノ}ブタノアートから出発する基本手順1に従い調製し中間体12のステップ1の下で記載した合成、固体として単離した480mg、93。LC/MS方法B:294.0MH。中間体14:エチル2-{3-[アミノヒドロキシイミノメチル]-5-フルオロベンジル}アミノ-4-メチルペンタノアートステップ1:3-ブロモエチル-5-フルオロベンゾニトリル3-フルオロ-5-メチルベンゾニトリルHogndaTrading;100g、0.74molを、窒素雰囲気下、25°Cで、アセトニトリル1Lに取り込んだ。N-ブロモスクシンイミド105g、0.59molおよびAIBN2.4g、0.014molを加え、反応混合物を70°Cで1h20分加熱した。反応混合物を25°Cまで冷却し濃縮した。残渣を希釈し、0~5°Cまで冷却し、同じ温度で15分間撹拌した。沈殿したスクシンイミドをろ過し、ろ過物を濃縮し、黄色油として粗生成物を得た90g。それを石油エーテル200mLに取り込み、-20°Cまで冷却し、30分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た。HPLC方法ARt:4.17分純度:99.4。ステップ2:tert-ブチル2-[3-シアノ-5-フルオロベンジルアミノ]-4-メチルペンタノアート乾燥DMF40mL中3-ブロモメチル-5-フルオロベンゾニトリル4.0g、0.02molに、重炭酸ナトリウム3.9g、0.046molおよびエチルD-ロイシンtert-ブチルエステル塩酸塩4.2g、0.019molを加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌した。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル/酢酸エチルを使用するクロマトグラフィで精製し、無色液体として表題の化合物を得た。ステップ3:エチル2-{3-[アミノヒドロキシイミノメチル]-5-フルオロベンジル}アミノ-4-メチルペンタノアートエタノール30mL中tert-ブチル2-[3-シアノ-5-フルオロベンジルアミノ]-4-メチルペンタノアート3.0g、9.4mmolに、ヒドロキシルアミン1.2mL、0.019molを加え、それを0°Cで16hr撹拌した。反応混合物を水250mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル/酢酸エチルを使用するクロマトグラフィで精製し、白色固体2.3g、70として表題の化合物を得た。LC/MS方法B354.3MH。HPLC方法ARt:2.96分純度98.3。中間体15:tert-ブチルN-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]-2-フルオロベンジル}-N-メチルバリナートステップ1:tert-ブチル2-アミノ-3-メチルブタノアート酢酸tert-ブチル250mL中DL-バリン25g、0.213molの撹拌溶液に、0°Cで、HClO464.2g、0.320molを滴加した。反応混合物をRTで36h撹拌した。それを水で希釈し、酢酸エチル500mL中で抽出した。有機層を、10の重炭酸ナトリウム溶液2×150mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、茶色い液体として表題の化合物を得た。ステップ2:tert-ブチル2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルアミノ]-3-メチルブタノアート窒素下、乾燥DMF50mL中tert-ブチル2-アミノ-3-メチルブタノアート8.5g、0.05molの撹拌溶液に、4-シアノ-2-フルオロ-ベンジルブロミドFluoroChemLtd、9.4g、0.044molおよびNaHCO310.2g、0.12molを加えた。得られた混合物をRTで16h撹拌した。水70mLを加え、所望の生成物を酢酸エチル2×100mLで抽出した。有機層を水3×100mLで洗浄し、溶媒をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液として石油エーテル/酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィで精製し、無色液体として表題の化合物を得た。ステップ3:tert-ブチル2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルメチルアミノ]-3-メチルブタノアートDMF20mL中tert-ブチル2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルアミノ]-3-メチルブタノアート7.2g、0.023molを、乾燥DMF10mL中の水素化ナトリウム2.2g、0.047molの撹拌懸濁液に、0°Cで滴加した。得られた混合物をRTで20分間撹拌した。その後、ヨウ化メチル6mL、0.094molを0°Cで滴加し、混合物をRTで3hr撹拌した。反応混合物を氷水中で急冷し、酢酸エチル250mLで抽出した。有機層を水3×100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテルおよび酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィで精製し、無色液体として表題の化合物を得た。ステップ4:tert-ブチルN-{4-[アミノヒドロキシイミノエチル]-2-フルオロベンジル}-N-メチルバリナートエタノール30mL中tert-ブチル2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルメチルアミノ]-3-メチルブタノアート3.4g、0.011molの撹拌溶液に、50の水性ヒドロキシアミン1.4mL、0.021molを添加した。混合物を-20°Cで12h撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン100mL中で抽出し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体を酢酸エチル5mLで再結晶化し、ろ過し、真空下で乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た。LC/MS方法B354.3MH。HPLC方法ARt:2.66分純度98.6。中間体16:tert-ブチルN-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチル-N-メチルグリシナートステップ1:4-[1-メチルアミノエチル]ベンゾニトリルTHF50mLに、4-アセチルベンゾニトリル5.0g、34mmol、メチルアミン20.5mL;2M;41mmolおよびチタニウムIVイソプロポキシド5.6mL;18.9mmolを加えた。混合物をRTで終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム5.5g、145mmolを加え、反応物をRTで2h撹拌した。水酸化アンモニウム25100mLを加え、反応物をRTで1h30撹拌した。その後、それを、セライトのパッドを通してろ過し、EtOAcで3回洗浄した。ろ過物を分液漏斗に注ぎ、有機層を、NaHCO3の飽和溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、薄黄色油として表題の化合物を得た5.4g;97。それを、さらに精製せずに次のステップに使用した。ステップ2:tert-ブチルN-[1-4-シアノフェニルエチル]-N-メチルグリシナート表題の化合物を、4-[1-メチルアミノエチル]ベンゾニトリルおよびブロモ酢酸tert-ブチルから出発する基本手順11に従い調製した。それを無色油として単離した。HPLC方法ARt2.83分純度:96.8。ステップ3:tert-ブチルN-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチル-N-メチルグリシナート表題の化合物を、tert-ブチルN-[1-4-シアノフェニルエチル]-N-メチルグリシナートから出発する基本手順1に従い調製し、白色粉末として単離した2.68g、定量的。LC/MS方法B:308.2MH。HPLC方法ARt1.33分純度:88.5。中間体17:tert-ブチル2-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]-2-フルオロベンジル}アミノ-2-メチルプロパノアートステップ1:tert-ブチル2-ベンジルアミノ-2-メチルプロパノアート表題の化合物を、tert-ブチル-2-ブロモイソブチラートおよびベンジルアミンから出発する基本手順10に従い調製した。それを、無色液体として単離した。ステップ2:tert-ブチル2-アミノ-2-メチルプロパノアート酢酸エチル1L中tert-ブチル2-ベンジルアミノ-2-メチルプロパノアート20g、0.08molの溶液に、触媒であるパラジウム-炭素10、2.2gを加えた。得られた混合物を、RTで18h、5Kg/cm2の水素圧下に置いた。反応混合物をろ過した。ろ過物を濃縮し、淡緑色の液体として表題の化合物を得た。ステップ3:tert-ブチル2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルアミノ]-2-メチルプロパノアート表題の化合物を、tert-ブチル2-アミノ-2-メチルプロパノアートおよび4-シアノ-2-フルオロベンジルブロミドから出発する基本手順10に従い調製した。表題の化合物を、無色液体として単離した。ステップ4:tert-ブチル2-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]-2-フルオロベンジル}アミノ-2-メチルプロパノアート表題の化合物を、tert-ブチル2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルアミノ]-2-メチルプロパノアートから出発する基本方法1に従い調製し、白色固体として単離した。LC/MS方法B326.3MH。HPLC方法ARt:2.25分純度:99.4。中間体18:tert-ブチル1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチルカルバマートステップ1:tert-ブチル[1-4-シアノフェニルエチル]カルバマート4-1-アミノ-エチル-ベンゾニトリルUkrorgsynthsisLtd、2g;11mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.2mL;13.1mmolの溶液を、ACN30mL中に調製した。ACN10mL中ジ-tert-ブチルジカルボナート2.9g;13.1mmolの溶液を0°Cで加えて、得られた溶液をRTで終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、反応混合物をMTBE100mLで希釈し、H2O2×50mLおよびブライン50mLで洗浄した。水層をMTBE100mLで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色ペーストとして表題の化合物を得た2.2g、82。LC/MS方法B:246.9MH、245.2M-H-。HPLC方法ARt1.20分純度:100。ステップ2:tert-ブチル1-{4-[アミノヒドロキシイミノメイル]フェニル}エチルカルバマート表題の化合物を、tert-ブチル[1-4-シアノフェニルエチル]カルバマートから出発する基本手順1に従い調製し、白色粉末として単離した2.3g、94。LC/MS方法B280.3MH。HPLC方法ARt2.11分純度:99.6。中間体19:メチルN-1-{3-[ヒドロキシアミノイミノメチル]フェニル}エチル1-N-メチルアラニナートステップ1:3-[1-メチルアミノエチル]ベンゾニトリル表題の化合物を、3-アセチルベンゾニトリルから出発する、中間体16のステップ1で使用した手順に従い調製した。それを、無色油として単離した1g;92。HPLC方法ARt1.54分純度:74。ステップ2:メチルN-[1-3-シアノフェニルエチル]-N-メチルアラニナート化合物を、3-[1-メチルアミノエチル]ベンゾニトリルおよびメチル2-ブロモプロピオナートから出発する基本手順11に従い調製し、無色油として表題の化合物を得た。HPLC方法ARt1.54分純度:74。ステップ3:メチルN-1-{3-[ヒドロキシアミノイミノメチル]フェニル}エチル-N-メチルアラニナート表題の化合物を、メチルN-[1-3-シアノフェニルエチル]-N-メチルアラニナートから出発する基本手順1に従い調製し、無色油として単離した330mg、88。LC/MS方法B:280.0MH。中間体20:メチルtert-ブチルN-1-{3-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチル-N-メチルグリシナートステップ1:メチルN-[1-3-シアノフェニルエチル]-N-メチルアラニナート表題の化合物を、3-[1-メチルアミノエチル]ベンゾニトリル中間体19、ステップ1およびブロモ酢酸tert-ブチルから出発する基本手順11に従い調製した。それを無色油として単離した。HPLC方法ARt2.42分純度:100。ステップ2:メチルtert-ブチルN-1-{3-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチル-N-メチルグリシナート表題の化合物を、メチルN-[1-3-シアノフェニルエチル]-N-メチルアラニナートから出発する基本手順1に従い調製し、無色の粘着性油として単離した1.43g、98。LC/MS方法B:308.1MH。HPLC方法A:1.78分純度:78.4。中間体21:tert-ブチル2-[{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]-2-フルオロベンジル}メチルアミノ]-2-メチルプロパノアートステップ1:3-フルオロ-4-[メチルアミノメチル]ベンゾニトリル乾燥THF50mL中4-シアノ-2-フルオロ-ベンジルブロミドFluoroChemltd、16g、74mmolの溶液を、5~10°Cで、メチルアミンの40水溶液700mLに加え、5分間撹拌した。反応混合物をDCMで抽出し、溶媒をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、茶色液体として12.0g、95の表題の化合物を得た。ステップ2:tert-ブチル2-[2-フルオロ-4-イソシアノベンジルメチルアミノ]-2-メチルプロパノアート表題の化合物を、3-フルオロ-4-[メチルアミノメチル]ベンゾニトリルおよびtert-ブチル-2-ブロモイソブチラートから出発する基本手順11に従い調製した。それを無色油として単離した。ステップ3:tert-ブチル2-[{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]-2-フルオロベンジル}メチルアミノ]-2-メチルプロパノアート表題の化合物を、tert-ブチル2-[2-フルオロ-4-イソシアノベンジルメチルアミノ]-2-メチルプロパノアートから出発する基本手順1に従い調製し、白色固体として単離した。LC/MS方法B:340.3MH。HPLC方法ARt:2.14分純度:98.1。中間体22:tert-ブチルN-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチルグリシナートステップ1:tert-ブチルN-[1-4-シアノフェニルエチル]グリシナート4-アセチルベンゾニトリル500mg;3.4mmol;1eq.およびtert-ブチルグリシナート588mg;4.5mmolをトルエン10mLに溶解した。AcOH103μl;1.7mmolを加えた。混合物を、ディーンスタークトラップを用いて還流で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られたtert-ブチルN-[1-4-シアノフェニルエチリデン]グリシナート889mg;3.4mmolをMeOH18mLに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム390mg;10.3mmolを分割して加え、その結果、発熱反応還流となった。反応物をRTで終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗残渣をEtOAcに懸濁し、NH4Cl飽和溶液、NaHCO3飽和溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒蒸発後、得られた黄色油をフラッシュクロマトグラフィで精製し、無色油として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:261.0MH。HPLC方法A:2.77分純度:98.2。ステップ2:tert-ブチルN-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチルグリシナート表題の化合物を、tert-ブチルN-[1-4-シアノフェニルエチル]グリシナートから出発する基本手順1に従い調製し、無色の泡状物質として単離した290mg、94。LC/MS方法B:294.1MH。HPLC方法A:1.31分純度:100。中間体23:tert-ブチルN-1S-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチル-N-メチルグリシナートおよび中間体24:tert-ブチルN-1R-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチル-N-メチルグリシナートステップ1:tert-ブチルN-[1-4-シアノフェニルエチル]-N-メチルグリシナートTHF50mLに、4-アセチルベンゾニトリル5.0g;34mmol、メチルアミン21mL;THF中2.00M溶液;42mmolおよびチタンイソプロポキシド5.6mL;19mmolを加えた。混合物をRTで終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム5.5g;145mmolを加え、反応混合物をRTで2h撹拌した。水酸化アンモニウム溶液25100mLを加え、反応混合物をRTで1h30撹拌した。その後、セライトのパッドに通してろ過し、EtOAcで洗浄した。有機相を、NaHCO3の飽和溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その後、未精製物をCH3CN41mLに溶解した。炭酸カリウム10.3g;74mmolおよびブロモ酢酸tert-ブチル5.5mL;37mmolをRTで加え、反応混合物をRTで1h30撹拌した。EtOAcを加え、有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し油を得、それをフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色油として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:275.1MH。HPLC方法ARt2.83分純度:96.8。ステップ2:tert-ブチルN-1S-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチル-N-メチルグリシナートおよびtert-ブチルN-1R-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチル-N-メチルグリシナート表題の化合物を、ステップ1で得られたtert-ブチルN-[1-4-シアノフェニルエチル]-N-メチルグリシナート1.4g;5.1mmolから出発する基本手順1に従い調製し、白色固体として1.6g定量的を得た。それを、ChiralcellOJ-H250mm×20mm×5μMカラム8.0mL/分の速度でイソプロパノール/ヘプタンv:v=15:85で溶出したのキラルHPLCにより精製し、白色固体677mg;48としてtert-ブチルN-1S-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチル-N-メチルグリシナート2番目に溶出した化合物および白色固体606mg;43としてtert-ブチルN-1R-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチル-N-メチルグリシナート1番目に溶出した化合物を得た。tert-ブチルN-1S-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチル-N-メチルグリシナート:LC/MS方法B:308.2MH。HPLC方法BRt12.55分純度:100.0。tert-ブチルN-1R-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチル-N-メチルグリシナート:LC/MS方法A:308.2MH。HPLC方法BRt8.99分純度:100.0。中間体25:メチルN-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチル-N-メチルアラニナートステップ1:メチルN-[1-4-シアノフェニルエチル]-N-メチルアラニナートTHF50mLに、4-アセチルベンゾニトリル5.0g;34mmol、メチルアミン21mL;THF中2.00M溶液;42mmolおよびチタンイソプロポキシド5.6mL;19mmolを加えた。混合物をRTで終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム5.5g;145mmolを加え、反応混合物をRTで2h撹拌した。水酸化アンモニウム溶液25100mLを加え、反応混合物をRTで1h30撹拌した。その後、それを、セライトのパッドに通してろ過し、EtOAcで洗浄した。有機相をNaHCO3の飽和溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その後、未精製物をCH3CN15mL中に溶解した。炭酸カリウム3.8g;27mmolおよびメチル2-ブロモプロピオナート1.5mL;13.7mmolをRTで加え、反応混合物をRTで1h30撹拌した。EtOAcを加え、有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過、濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィで精製し、無色油として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:247.1MH。HPLC方法ARt1.51分純度:70.1。ステップ2:メチルN-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチル-N-メチルアラニナート表題の化合物を、メチルN-[1-4-シアノフェニルエチル]-N-メチルアラニナートから出発する基本手順1に従い調製した。それを無色油として単離した113mg;定量的。LC/MS方法B:280.1MH。中間体26:tert-ブチルN-1-{3-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチルグリシナートステップ1:tert-ブチルN-[1-3-シアノフェニルエチル]グリシナート4-アセチルベンゾニトリル1.0g;6.9mmolおよびtert-ブチルグリシナート1.2g;9.0mmolをトルエン20mLに溶解した。混合物を、ディーンスタークトラップを用いて還流で撹拌した。AcOH207μL;3.4mmolを加え、混合物をさらに終夜加熱した。溶媒を蒸発させた。未精製物をMeOH35mL中に溶解した。溶液を0°Cまで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム781mg;21mmolを一度に加えた。反応物を0°Cで1h撹拌し、RTで終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗残渣をEtOAcに懸濁し、NH4Cl飽和溶液、NaHCO3飽和溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒蒸発後、得られた黄色油を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、無色油として表題の化合物716mgを得た。LC/MS方法B:261.0MH。HPLC方法ARt2.79分純度:99.2。ステップ2:tert-ブチルN-1-{3-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチルグリシナート表題の化合物を、ステップ1で得られたtert-ブチルN-[1-3-シアノフェニルエチル]グリシナートから出発する基本手順1に従い調製した。それを、無色の泡状物質として単離した646mg;80。LC/MS方法B:294.1MH。HPLC方法ARt1.77分純度:97.3。中間体27:tert-ブチル2-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]-2-フルオロベンジル}アミノブタノアートステップ1:tert-ブチル2-アミノブタノアート乾燥THF50mL中tert-ブチル-2-ブロモブチラート10g、44.8mmolの溶液に、水酸化アンモニウム溶液25800mLをRTで加えた。反応物をRTで24h撹拌した。反応混合物を、低温35~38°Cで、真空下で濃縮した。その後、それをDCM3×200mLで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、無色液体として表題の化合物6.2g、85を得た。ステップ2:tert-ブチル2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルアミノ]ブタノアート表題の化合物を、4-シアノ-2-フルオロ-ベンジルブロミドFluorochem、8.2g、38mmolおよびステップ1で得られたtert-ブチル2-アミノブタノアート6.2g、38mmolから出発する基本手順10に従い調製した。それを無色液体として単離した。ステップ3:tert-ブチル2-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]-2-フルオロベンジル}アミノブタノアート表題の化合物を、ステップ2で得られたtert-ブチル2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルアミノ]ブタノアートから出発する基本手順1に従い調製し、白色固体として単離した。LC/MS方法B:326.3MH。HPLC方法ARt2.140分純度:98.6。中間体29:tert-ブチル2-[{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]-2-フルオロベンジル}メチルアミノ]-2-メチルプロパノアートステップ1:tert-ブチル2-[2-フルオロ-4-イソシアノベンジルメチルアミノ]-2-メチルプロパノアート表題の化合物を、3-フルオロ-4-[メチルアミノメチル]ベンゾニトリルおよびtert-ブチル-2-ブロモイソブチラートから出発する基本手順11に従い調製した。それを無色液体として単離した。ステップ2:tert-ブチル2-[{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]-2-フルオロベンジル}メチルアミノ]-2-メチルプロパノアート表題の化合物を、tert-ブチル2-[2-フルオロ-4-イソシアノベンジルメチルアミノ]-2-メチルプロパノアートから出発する基本手順2に従い調製し、白色固体として単離した。LC/MS方法A340.3MH。HPLC方法ARt:2.14分純度:98。中間体30:tert-ブチル2-[{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]-2-フルオロベンジル}メチルアミノ]プロパノアートステップ1:tert-ブチル2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルメチルアミノ]プロパノアート表題の化合物を、3-フルオロ-4-[メチルアミノメチル]ベンゾニトリルおよびtert-ブチル-2-ブロモプロピオナートから出発する基本手順11に従い調製した。それを無色液体として単離した。ステップ2:tert-ブチル2-[{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]-2-フルオロベンジル}メチルアミノ]プロパノアート表題の化合物を、tert-ブチル2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルメチルアミノ]プロパノアートから出発する基本手順2に従い調製し、白色固体として単離した。LC/MS方法A326.3MH。HPLC方法ARt:2.05分純度:98.3。中間体31:tert-ブチルN-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]-2-フルオロベンジル}-O-tert-ブチル-N-メチルセリナートステップ1:tert-ブチル3-tert-ブトキシ-2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルアミノ]プロパノアート乾燥DMF50mL中の4-シアノ-2-フルオロ-ベンジルブロミド5g、0.024molおよび重炭酸ナトリウム3.9g、0.047molの撹拌溶液に、o-tert-ブチル-L-セリンtert-ブチルエステル塩酸塩6g、0.024molを加えた。混合物をRTで12h撹拌した。反応塊を水100mLで希釈し、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を水2×100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物を、溶離液として石油エーテルおよび酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィで精製、無色液体として表題の化合物を得た6.7g、82。ステップ2:tert-ブチル3-tert-ブトキシ-2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルメチルアミノ]プロパノアート乾燥DMF10mL中の水素化ナトリウム1.8g、0.038molの撹拌懸濁液に、0°Cで、DMF20mL中tert-ブチル3-tert-ブトキシ-2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルアミノ]プロパノアート6.7g、0.019molを滴加した。得られた混合物を、RTで20分間撹拌した。その後、ヨウ化メチル3.5mL、0.0057molを0°Cで滴加し、混合物をRTで3hr撹拌した。反応混合物を氷水中で急冷し、酢酸エチル250mLで抽出した。有機層を水3×100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物を、溶離液として石油エーテルおよび酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィで精製し、無色液体として表題の化合物を得た。ステップ3:tert-ブチルN-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]-2-フルオロベンジル}-O-tert-ブチル-N-メチルセリナート表題の化合物を、tert-ブチル3-tert-ブトキシ-2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルメチルアミノ]プロパノアートから出発する基本手順2に従い調製し、白色固体として単離した。LC/MS方法A398.0MH。HPLC方法ARt3.13分純度94.9。中間体32:tert-ブチル2-{3-[アミノヒドロキシイミノメチル]-5-フルオロベンジル}アミノ-2-メチルイソプロパノアートステップ1:3-アミノメチル-5-フルオロベンゾニトリルTHF50mL中3-ブロモエチル-5-フルオロベンゾニトリル中間体14、ステップ1、10g、0.47molに、水酸化アンモニウム溶液252.0Lを加えた。得られた混合物を85°Cで2h撹拌した。その後、それをRTまで冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、浅黄液体として表題の化合物を得た5g、71。LC/MS方法A151.0MH。HPLC方法ARt:0.88分純度98。ステップ2:tert-ブチル2-[3-シアノ-5-フルオロベンジルアミノ]-2-メチルプロパノアート表題の化合物を、3-アミノメチル-5-フルオロベンジルニトリルおよび2-ブロモイソブチラートから初める基本手順11に従い調製し、薄黄色液体として表題の化合物を得た5g、91。LC/MS方法A293.2MH。HPLC方法ARt:2.29分純度:99.7。ステップ3:tert-ブチル2-{3-[アミノヒドロキシイミノメチル]-5-フルオロベンジル}アミノ-2-メチルプロパノアート表題の化合物を、tert-ブチル2-[3-シアノ-5-フルオロベンジルアミノ]-2-メチルプロパノアートから出発する基本手順2に従い調製し、白色固体として単離した5.1g、92。LC/MS方法A326.3M-H-。HPLC方法ARt2.26分純度:98.7。中間体33:tert-ブチル2-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]-2-フルオロベンジル}アミノ-3-メチルブタノアートステップ1:1-tert-ブチル2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルアミノ]-3-メチルブタノアート乾燥DMF50mL中tert-ブチル2-アミノ-3-メチルブタノアートBachem、6.3g、0.036molの撹拌溶液に、窒素下で、4-シアノ-2-フルオロ-ベンジルブロミド6.2g、0.029molおよびNaHCO36.09g、0.073molを加えた。得られた混合物をRTで16h撹拌した。水70mLを加え、酢酸エチル2×100mLで抽出した。有機層を水3×100mLで洗浄し、溶媒をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液として石油エーテル/酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィで精製し、無色の液体として表題の化合物を得た。ステップ2:tert-ブチル2-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]-2-フルオロベンジル}アミノ-3-メチルブタノアート表題の化合物を、tert-ブチル2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルアミノ]-3-メチルブタノアートから出発する基本手順2に従い調製し、白色固体として単離した。LC/MS方法A340.3MH。HPLC方法ARt:2.47分純度:98.7。中間体34:tert-ブチル2-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]-2-フルオロベンジル}アミノ-2-メチルプロパノアートステップ1:tert-ブチル2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルアミノ]-2-メチルプロパノアート乾燥DMF50mL中のtert-ブチル2-アミノ-2-メチルプロパノアートBachem、7.9g、0.05molの撹拌溶液に、窒素下で、4-シアノ-2-フルオロベンジルブロミド10.6g、0.05molおよび固体としてNaHCO38.3g、0.099molを加えた。反応混合物を70°Cで16h撹拌した。水70mLを加え、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を水3×100mLで洗浄し、溶媒をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル60~120メッシュおよび溶離液として石油エーテル/酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィで精製し、無色液体として表題の化合物を得た。ステップ2:tert-ブチル2-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]-2-フルオロベンジル}アミノ-2-メチルプロパノアート表題の化合物を、tert-ブチル2-[4-シアノ-2-フルオロベンジルアミノ]-2-メチルプロパノアートから出発する基本手順2に従い調製し、白色固体として単離した。LC/MS方法A326.3MH。HPLC方法ARt:2.26分純度:99.4。中間体35:tert-ブチル2-1-4-N’-ヒドロキシカルバミドイルフェニル-2-メトキシエチルメチルアミノアセタートステップ1:4-2-メトキシアセトイルベンゾニトリルイソ-プロピルマグネシウムクロライドTHF中2M溶液;3.0mL;6.0mmolを、無水THF10mL中4-ヨードベンゾニトリル1.2g、5.0mmolの氷冷した溶液に加えた。この溶液を、この温度で10分間撹拌した後、無水THF5mL中N-2-ジメトキシ-N-メチルアセトアミド0.998g、7.50mmolの冷却した-78°C溶液に滴加した。反応混合物をこの温度で1時間撹拌した後、RTで1時間撹拌した。その後、反応混合物を10の硫酸水素カリウム水溶液で処理し、DCMで抽出した。有機相を、疎水性フリットに通して、減圧下で蒸発させた。残渣を、イソ-ヘキサン/EtOAc3:2で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。ステップ2:tert-ブチル2-1-4-シアノフェニル-2-メトキシエチルメチルアミノアセタートDCM/MeOH1:1;10mL中4-2-メトキシアセトイルベンゾニトリル0.338g;1.93mmolおよびグリシンtert-ブチルエステル0.382mg;2.90mmolの溶液を外気温で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.182g;2.90mmolおよび酢酸0.166mL;2.90mmolを反応混合物に加え、この混合物を18時間撹拌した。水性パラホルムアルデヒド0.787mLおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.182g;2.90mmolを加え、反応混合物をさらに72時間撹拌した。反応混合物をDCM、水で希釈した後、疎水性フリットに通して注いだ。ろ過物を真空下で蒸発させた。残渣を、イソ-ヘキサン/EtOAc3:2で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。ステップ3:tert-ブチル2-1-4-N’-ヒドロキシカルバミドイルフェニル-2-メトキシエチルメチルアミノアセタートエタノール2mL中tert-ブチル2-1-4-シアノフェニル-2-メトキシエチルメチルアミノアセタート0.136g;0.45mmolおよび50水性ヒドロキシルアミン0.137mL;2.24mmolの溶液を80°Cで18時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発した。残渣を、DCMと水との間で分配した。有機相を疎水性フリットに通して注ぎ、真空下で蒸発させ、表題の化合物を得た0.141g、93。中間体36:tert-ブチル2-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-4-N’-ヒドロキシカルバミドイルフェニルエチルアミノアセタートステップ1:4-2-ヒドロキシアセトイルベンゾニトリルトリフルオロ酢酸3.5mL;47.1mmolを、アセトニトリル/水5:1;300mL中4-アセチルベンゾニトリル3.40g;23.4mmolおよび[ビス-トリフルオロアセトキシヨード]ベンゼン20.1g、46.7mmolの溶液に加えた。反応混合物を還流下で18時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCMと10の水性炭酸カリウムとの間で分配した。有機相を疎水性フリットに通して注ぎ、溶媒を真空下で蒸発した。残渣を、イソ-ヘキサン/EtOAc10:1~4:1で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。ステップ2:tert-ブチル2-1-4-シアノフェニル-2-ヒドロキシエチルアミノアセタートDCM/MeOH1:1;12mL中4-2-ヒドロキシアセトイルベンゾニトリル0.730g;4.53mmolおよびグリシンtert-ブチルエステル0.896mg;6.80mmolの溶液を、外気温で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.324g;6.80mmolおよび酢酸0.389mL;6.80mmolを反応混合物に加え、この混合物を18時間撹拌した。反応混合物をDCMおよび水で希釈した後、疎水性フリットに通して注いだ。ろ過物を真空下で蒸発させた。残渣を、イソ-ヘキサン/EtOAc3:2で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。ステップ3:tert-ブチル2-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-4-シアノフェニルエチルアミノアセタートt-ブチルジメチルシリルクロライド0.579g;3.84mmolおよびイミダゾール0.261g;3.83mmolを、DMF10mL中tert-ブチル2-1-4-シアノフェニル-2-ヒドロキシエチルアミノアセタート0.709g;2.56mmolの溶液に加えた。反応混合物を外気温で18時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインの順で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通して注ぎ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、イソ-ヘキサン/EtOAc10:1で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。ステップ4:tert-ブチル2-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-4-N’-ヒドロキシカルバミドイルフェニルエチルアミノアセタートエタノール5mL中tert-ブチル2-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-4-シアノフェニルエチルアミノアセタート0.496g;1.27mmolおよび50水性ヒドロキシルアミン0.389mL;6.49mmolを70°Cで18時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をDCMと水との間で分配した。有機相を疎水性フリットに通して注ぎ、真空下で蒸発させ、表題の化合物を得た0.566g、100。中間体37:N’-ヒドロキシー4-ヒドロキシメチルベンゼンカルボキシミドアミドEtOH100mL中4-ヒドロキシメチルベンゾニトリル11.05g;83.08mmolの溶液に、ヒドロキシアミン27.4mL;415mmol水中50を加え、混合物を74°Cで16時間加熱した。混合物を結晶皿に注ぎ、溶媒を蒸発させた。残渣を、多量のEtOAcで洗浄し、乾燥MeOHおよび乾燥MeCNを、疎水性フリットに通してろ過し、溶媒を真空下が除去して、白色固体として表題の化合物を得た13.1g、95。中間体38:N’-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルベンズイミドアミド表題の化合物を、中間体37のために記載した手順に従うが、3-ヒドロキシメチルベンゾニトリル8.4g;63.4mmolから出発して調製し、白色固体として表題の化合物を得た9.2g、86。中間体39:N’-ヒドロキシ-4-ヒドロキシエチルベンゼンカルボキシイミドアミド表題の化合物を、中間体37のために記載した手順に従うが、4-ヒドロキシエチルベンゾニトリル2.4g;16.5mmolから出発して調製し、白色固体として表題の化合物を得た3.0g、99。LC/MS方法B:181MH。HPLC方法IRt8.15分純度:98.7。中間体40:N’-ヒドロキシ-3-ヒドロキシエチルベンゼンカルボキシイミドアミド表題の化合物を、中間体37のために記載した手順に従うが、3-ヒドロキシエチルベンゾニトリル9.1g、6.2mmolから出発して調製し、白色固体として表題の化合物を得た1.1g;94。LC/MS方法B:181MH。HPLC方法IRt8.26分純度:99.9。中間体41:tert-ブチル1R-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチルカルバマートステップ1:tert-ブチル[1R-1-4-シアノフェニルエチル]カルバマート機械式スターラー、温度計および追加の漏斗を備え、窒素雰囲気下に置かれた5つ口丸底フラスコ2.5Lにおいて、DCM500ml中4-R-1-アミノ-エチル-ベンゾニトリル81.30g;556.13mmol;1.0eq.の溶液を調製し、5°Cに冷却した。5°Cと10°Cとの間に温度を保ちながら、DCM400ml中ジ-tert-ブチルジカーボネート121.38g;556.13mmol;1.0eq.の溶液を30分間にわたり滴加した。沈殿物が、~20分後に現れたが、後に再溶解させた。2時間後に冷却槽を取り外した。5.5hr後、反応混合物を、0.1NaqのHCl300ml、水300ml、および水250ml/NaHCO3aqsat50mlの混合物で洗浄した。有機層を乾燥させMgSO4、真空下で濃縮し、淡黄色油として表題の化合物を得た139.43g、定量的収率。LC/MS方法B:246.9MH、244.9M-H-。HPLC方法ARt3.89分純度:98.8。ステップ2:tert-ブチル1R-1-{4-[アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}エチルカルバマート表題の化合物を、tert-ブチル[1R-1-4-シアノフェニルエチル]カルバマートから出発する基本手順1に従い調製し、白色粉末として単離した139.2g、89。LC/MS方法B279.9MH。HPLC方法ARt2.10分純度:99.7。中間体42:tert-ブチル{3-[アミノヒドロキシイミノメチル]ベンジル}メチルカルバマートステップ1:3-[メチルアミノメチル]ベンゾニトリル窒素雰囲気下に置かれた3つ口丸底フラスコ250mlにおいて、無水THF20ml中3-ブロモメチルベンゾニトリル5g;25.5mmol;1eq.の溶液に、1時間にわたって、メチルアミン63.76ml;2M;127.52mmol;5eq.THF中2M溶液を滴加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。ビス-ベンジル化がいくらか観察された7。塩を除くために反応混合物をろ過した。減圧下でろ過物を蒸発させた。残渣をDCMに吸収させ、再度蒸発させ、黄色油として表題の化合物を得た3.78g、定量的収率。さらなる任意の精製を行わずに、それを次のステップで使用した。LC/MS方法B146.8MH。ステップ2:tert-ブチル3-シアノベンジルメチルカルバマート窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ100mlにおいて、DCM37.80ml中3-[メチルアミノメチル]ベンゾニトリル3.78g;23.79mmol;1eq.の溶液を調製し、氷浴中で冷却した後、DCM18.90ml中の粗3-[メチルアミノメチル]ベンゾニトリル3.78g;23.79mmol;1eq.を2分間にわたって加えた。反応混合物を、0°CとRTとの間で、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色油を得た6.87g。それを、フラッシュクロマトグラフィヘプタン/EtOAcが90:10から最高70:30までの勾配で精製し、無色油として表題の化合物を得た5.13g、88。HPLC方法ARt4.28分純度:100.0。ステップ3:tert-ブチル{3-[Z-アミノヒドロキシイミノメチル]ベンジル}メチルカルバマート表題の化合物を、tert-ブチル3-シアノベンジルメチルカルバマートから出発する基本手順1に従い調製し、白色粉末として単離した4.95g、87。LC/MS方法B:280.3MH。HPLC方法ARt2.73分純度:99.9。中間体43:tert-ブチル[{3-[アミノヒドロキシイミノメチル]ベンジル}メチルアミノ]アセタートステップ1:tert-ブチル[3-シアノベンジルメチルアミノ]アセタートACN100mL中サルコシンtert-ブチルエステル塩酸塩8.1g、44.9mmolおよびトリエチルアミン17mL、122.4mmolの撹拌溶液に、3-ブロモエチルベンゾニトリル8.0g、40.8mmolを、10分間にわたって、0°Cで滴加した。RTで3時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、DCMで抽出した。その後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、淡緑色液体として表題の化合物を得た9.0g、85。ステップ2:tert-ブチル[{3-[アミノヒドロキシイミノメチル]ベンジル}メチルアミノ]アセタート表題の化合物を、tert-ブチル[3-シアノベンジルメチルアミノ]アセタートから出発する基本手順1に従い調製した。それを、白色粉末として得た8.5g、84。LC/MS方法B:294.0MH。HPLC方法ARt3.31分純度:97.5。中間体44:1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエタンアミンステップ1:tert-ブチル[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]カルバマート窒素雰囲気下に置かれた3つ口丸底フラスコ250mlにおいて、無水THF100ml中の中間体110.03g;35.8mmol;1.0eq.およびN-メチルモルホリン4.13ml;37.59mmol;1.05eq.を調製し、氷浴を用いて5°Cで冷却した。5°Cと9°Cとの間に温度を保ちながら、クロロギ酸イソブチル4.66ml;35.8mmol;1.0eq.を、2~3分間にわたって滴加した。5°Cで1hr後、中間体41を2~3分間にわたって加えた。2.5hr後、反応混合物をMTBE200mlで希釈した後、水2×100ml、0.1NaqのNaOH100ml、水100mlおよびブライン100mlで洗浄した。有機層を乾燥させMgSO4、~35g結晶がいくつか現れるまで減圧下で濃縮した。混合物を、MTBE30ml、早い結晶化、ペンタン45ml、MTBE15mlおよびペンタン15mlの順で希釈した。沈殿物をろ過して取り除き、MTBE/ペンタン1:11×、75mlおよびペンタン2×で洗浄した。真空下で乾燥させた40°C、45分間。白色粉末として、tert-ブチル[1R-1-4-{Z-アミノ[{[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]カルボニル}オキシエチル]カルバマートを単離した17.55g、91。LC/MS方法B:542.3MH。540.4M-H-。HPLC方法ARt5.58分純度:99.6。窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ500mlにおいて、tert-ブチル[1R-1-4-{Z-アミノ[{[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]カルボニル}オキシエチル]カルバマート17g;31.39mmol;1.0eq.をトルエン170mlに懸濁した後、100°Cで加熱した。一晩後、反応混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色油として表題の化合物を得た19.06g、定量的収率。この化合物をさらに精製せずに、次のステップで使用した。LC/MS方法B:582.4MAcO-。HPLC方法ARt6.57分純度:99.1。ステップ2:1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエタンアミン丸底フラスコ500mlにおいて、AcOH95ml中tert-ブチル[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]カルバマート19g;30.85mmol;1eq.の溶液を調製した。その後、塩化水素9.09ml;92.54mmol;3eq.32aqを加えた。反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、AcOHのほとんどを除去した。残渣をMTBE300mlに取り込み、3NaqのNaOH300ml、水150mlおよびブライン150mlで洗浄した。aq層をMTBE100mlで抽出した。有機層を合わせ、乾燥MgSO4、濃縮し、淡黄色の油として表題の化合物を得た13.13g、定量的収率。LC/MS方法B:407.1M-NH2。HPLC方法ARt4.37分純度:99.8中間体45:N-メチル-1-3-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエタンアミンの塩酸塩ステップ1:tert-ブチルメチル3-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルカルバマート窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ50mlにおいて、無水THF20ml中の中間体12.01g;7.16mmol;1eq.の溶液を調製し、氷浴中で冷却した。N-メチルモルホリン0.83ml;7.52mmol;1.05eq.を、続いてクロロギ酸イソブチル0.93ml;7.16mmol;1eq.を加えた。混合物を氷浴中で1時間撹拌した。中間体422.0g;7.16mmol;1eqを一度に加え、冷却槽から取り外した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。その後、MTBE40mlで希釈し、水30ml、0.1NのNaOH20ml、水20mlおよびブライン20mlで洗浄した。有機層を乾燥させMgSO4、真空下で濃縮し、白色の泡状物質3.97gを得た。その泡状物質をトルエン30mlに取り込み、得られた溶液を95°Cで24時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、黄色い膠を与え、それをフラッシュクロマトグラフィヘプタン/EtOAcが95:5~80:20の勾配で精製した。表題の化合物を、無色油として単離した3.25g、87。LC/MS方法B:541.4MNH4。HPLC方法ARt6.95分純度:98.7。ステップ2:N-メチル-1-3-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルメタンアミンの塩酸塩丸底フラスコ100mlにおいて、AcOH18.72ml中tert-ブチルメチル3-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルカルバマート3.12g;5.96mmol;1eq.の溶液を調製した後、塩酸水溶液32水溶液の2.93ml;29.80mmol;5.00eq.を加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、無色油を得た。Et2O~40mlをゆっくり加え、得られた沈殿物をろ過して取り除き、Et2O3×の後ペンタン3×で洗浄し、真空下で乾燥させた40°C、終夜。表題の化合物を白色粉末として単離した2.44g、89。LC/MS方法B:424.3MH。HPLC方法ARt4.45分純度:99.7。元素分析::C24H20N3OF3HCl補正:C6268H460N914Cl771;実測:C6256H476N881Cl745。中間体46:tert-ブチルN-1-{4-[Z-アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}エチル-D-アラニナートステップ1:2-ヒドロキシ-1-4-シアノフェニルエタノンメタノール200ml中2-ブロモ-1-4-シアノフェニルエタノン15g、0.067molの溶液に、RTで、ギ酸ナトリウム13.6g、0.201molを加えた。反応混合物を15h還流し、ろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させた。粗原料を、溶離液として石油エーテルおよび酢酸エチル60:40を使用するカラムクロマトグラフィで精製し、灰白色の固体として表題の化合物を得た5.4g、50。ステップ2:tert-ブチルN-[1-4-シアノフェニル-2-ヒドロキシエチル]-D-アラニナートメタノールとDCM1:1100ml中2-ヒドロキシ-1-4-シアノフェニルエタノン3.2g、0.0198molの溶液に、D-アラニンt-ブチルエステル塩酸塩3.6g、0.0198molおよびトリエチルアミン6.9ml、0.0495molをRTで加えた。反応混合物を70°Cで18h加熱した。反応混合物を0°Cまで冷却し、NaBH40.9g、0.0237molを一度に加え、RTで1h撹拌した。反応混合物を氷で急冷し、DCM2×100mlで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗原料を、溶離液としてクロロホルムとメタノールと90:10を使用するカラムクロマトグラフィで精製し、茶色油として表題の化合物を得た2.5g、43。LC/MS方法A:291.3MH。HPLC方法ARt2.95分純度:76.8。ステップ3:tert-ブチルN-[2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-4-シアノフェニルエチル]-D-アラニナートDCM30ml中tert-ブチルN-[1-4-シアノフェニル-2-ヒドロキシエチル]-D-アラニナート2g、0.0068molの溶液に、イミダゾール0.92g、0.0136molおよびtert-ブチルジメチルシリルクロライド1.25g、0.0082molをRTで加えた。反応混合物をRTで6h撹拌し、DCMと水との間で分配し、層を分離し、減圧下で濃縮した。粗原料を、溶離液として石油エーテルと酢酸エチルと80:20を使用するカラムクロマトグラフィで精製し、茶色油として表題の化合物を得た2g、74。LC/MS方法A:405.3MH。HPLC方法ARt5.13分純度:73.7。ステップ4:tert-ブチルN-1-{4-[Z-アミノヒドロキシイミノメチル]フェニル}-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}エチル-D-アラニナートエタノール40ml中tert-ブチルN-[2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-4-シアノフェニルエチル]-D-アラニナート2g、0.0049molの溶液に、50水性ヒドロキシルアミン1.63ml、0.0247molをRTで加えた。反応混合物を70°Cで6h加熱し、RTまで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ、茶色油として表題の化合物を得た2g、90。LC/MS方法A:438.3MH。HPLC方法ARt3.82分純度:71.1。例1:2-[2-フルオロ-4-{5-[2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルメチルアミノ]ブタン酸の塩酸塩中間体1および中間体5から出発する基本手順3に従い、tert-ブチル2-[2-フルオロ-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルメチルアミノ]ブタノアートを調製した。基本手順8に従い、それを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:528.3MH、526.3M-H-。HPLC方法ARt4.48分純度:99.7。例2:N-[1R-1-4-{5-[2’-ジフルオロメチル-2-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニンの塩酸塩中間体2および中間体6から出発する基本手順3に従い、メチルN-[1R-1-4-{5-[2’-ジフルオロメチル-2-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナートを調製した。基本手順9に従い、それを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:479.4MH、477.5M-H-。HPLC方法ARt4.15分純度:98.3。例3:N-[1S-1-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニンの塩酸塩中間体3および中間体10から出発する基本手順3に従い、メチルN-[1S-1-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナートを調製した。基本手順9に従い、それを加水分解し、白色の泡状物質として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:471.9MH、469.9M-H-。HPLC方法ARt4.08分純度:99.2。例4:N-[1R-1-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニンの塩酸塩中間体3および中間体6から出発する基本手順3に従い、メチルN-[1R-1-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナートを調製した。基本手順9に従いそれを加水分解し、白色固体として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:472.2MH、470.2M-H-。HPLC方法ARt4.07分純度:99.3。例5:N-[1S-1-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩中間体3および中間体8から出発する基本手順3に従い、tert-ブチルN-[1S-1-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナートを調製した。基本手順8に従いそれを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:456.0M-H-。HPLC方法ARt4.05分純度:97.1。例6:N-[1R-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニンの塩酸塩中間体4および中間体6から出発する基本手順3に従い、メチルN-[1R-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナートを調製した。基本手順9に従いそれを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:496.0MH、494.0M-H-。HPLC方法ARt4.76分純度:97.6。例7:N-[1R-1-4-{5-[2’-ジフルオロメチル-2-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩中間体2および中間体9から出発する基本手順3に従い、tert-ブチルN-[1R-1-4-{5-[2’-ジフルオロメチル-2-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナートを調製した。基本手順8に従い、それを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:462.0M-H-。HPLC方法ARt4.10分純度:99.3。例8:N-[1R-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩中間体4および中間体9から出発する基本手順3に従い、tert-ブチルN-[1R-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナートを調製した。基本手順3に従いそれを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:480.0M-H-。HPLC方法ARt4.24分純度:99.6。例9:N-[1R-1-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩中間体3および中間体9から出発する基本手順3に従い、tert-ブチルN-[1R-1-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナートを調製した。基本手順8に従いそれを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:456.0M-H-。HPLC方法ARt3.87分純度:95.1。例10:2S-2-{[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]アミノ}ブタン酸の塩酸塩中間体1および中間体12から出発する基本手順3に従い、エチル2S-2-{[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]アミノ}ブタノアートを調製した。基本手順に従いそれを加水分解し、白色の泡状物質として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:510.0MH、508.0M-H-。HPLC方法ARt4.42分純度:97.5。例11:2R-2-{[1R-1-4-{5-[2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]アミノ}ブタン酸の塩酸塩中間体1および中間体13から出発する基本手順3に従い、エチル2R-2-{[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]アミノ}ブタノアートを調製した。基本手順9に従い、それを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:510.0MH、508.0M-H-。HPLC方法ARt4.43分純度:99.3。例12:N-3-フルオロ-5-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルロイシンの塩酸塩中間体1および中間体14から出発する基本手順3に従い、tert-ブチルN-3-フルオロ-5-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルロイシナートを調製した。基本手順8に従い、それを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:542.3MH、540.3M-H-。HPLC方法ARt5.29分純度:98.9。例13:N-2-フルオロ-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-N-メチルバリンの塩酸塩中間体1および中間体15から出発する基本手順3に従い、tert-ブチルN-2-フルオロ-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-N-メチルバリナートを調製した。基本手順8に従いそれを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:540.4M-H-。HPLC方法ARt5.16分純度:97。例14:N-メチル-N-[1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩中間体4および中間体16から出発する基本手順3に従い、tert-ブチルN-メチル-N-[1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナートを調製した。基本手順8に従い、それを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:496.2MH、494.3M-H-。HPLC方法ARt4.78分純度:99。例15:N-[1-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-N-メチルグリシンの塩酸塩中間体3および中間体16から出発する基本手順3に従い、tert-ブチルN-[1-4-{5-[2-メトキシメチル-2‘-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-N-メチルグリシンを調製した。基本手順8に従いそれを加水分解して、無色油として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:472.2MH、470.3M-H-。HPLC方法ARt4.05分純度:98.8。例16:N-2-フルオロ-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-2-メチルアラニンの塩酸塩中間体3および中間体17から出発する基本手順3に従い、tert-ブチルN-2-フルオロ-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-2-メチルアラニナートを調製した。基本手順8に従い、それを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:490.2MH、488.3M-H-。HPLC方法ARt4.08分純度:98.7。例17:N-[1S-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニンの塩酸塩中間体1および中間体10から出発する基本手順3に従い、メチルN-[1S-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナートを調製した。基本手順9に従い、それを加水分解し、白色の泡状物質として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:496.4MH。HPLC方法ARt4.85分純度:98.4。例18:N-[1S-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニンの塩酸塩中間体1および中間体11から出発する基本手順3に従い、メチルN-[1S-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニナートを調製した。基本手順9に従い、それを加水分解し、白色の泡状物質として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:496.4MH。HPLC方法ARt4.86分純度:96.9。例19:N-[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニンの塩酸塩中間体1および中間体7から出発する基本手順3に従い、メチルN-[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニナートを調製した。基本手順9に従い、それを加水分解し、白色の泡状物質として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:496.5MH、494.5M-H-。HPLC方法ARt4.89分純度:100。例20:N-[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニンの塩酸塩中間体1および中間体6から出発する基本手順3に従い、メチルN-[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナートを調製した。基本手順9に従いそれを加水分解し、白色固体として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:496.5MH、494.4M-H-。HPLC方法ARt4.88分純度:100。例21:N-[1S-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩中間体1および中間体8から出発する基本手順3に従い、tert-ブチルN-[1S-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナートを調製した。基本手順8に従いそれを加水分解し、淡黄色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:482.4MH、480.4M-H-。HPLC方法ARt4.28分純度:96.4。例22:N-[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩中間体1および中間体9から出発する基本手順3に従い、tert-ブチルN-[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナートを調製した。基本手順8に従い、それを加水分解し、淡黄色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:n.dMH、480.5M-H-。HPLC方法ARt4.30分純度:99。例23:N-[1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩ステップ1:tert-ブチル[1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]カルバマート表題の化合物を、中間体4および中間体18から出発する基本手順3に従い調製した。それを、白色の泡状物質として単離した。LC/MS方法B:524.3MH。HPLC方法ARt6.31分純度:99.6。ステップ2:1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエタンアミンの塩酸塩表題の化合物を、tert-ブチル[1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]カルバマートから出発する基本手順8に従い調製し、白色の泡状物質として単離した620mg、定量的。LC/MS方法B:n.dpMH、n.dpM-H。HPLC方法ARt4.22分純度:99.7。ステップ3:N-[1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩tert-ブチルN-[1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナートを、1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエタンアミンから出発する基本手順11に従い調製した。それを、基本手順8に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:482.2MH、480.2M-H-。HPLC方法ARt4.25分純度:99.9。例24:N-[1S-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニンの塩酸塩およびN-[1R-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニンの塩酸塩メチルN-[1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-アラニナートを、1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニンの塩酸塩例23、ステップ2およびメチル2-ブロモプロピオナートから出発する基本手順11に従い調製した。得られた2つのジアステレオ異性体の対を、フラッシュクロマトグラフィヘプタン/EtOAcが95:5から最高85:15までの勾配で分離し、1つの画分として、N-[1S-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナートおよびN-[1R-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニナート75mg、27、ならびに、2つ目の画分として、N-[1S-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニナートおよびN-[1R-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナート50mg、18を得た。メチルN-[1S-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニナートおよびメチルN-[1R-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナートを含む2つ目の画分を、基本手順9に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:496.2MH、494.3M-H-。HPLC方法ARt4.28分純度:100。メチルN-[1S-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニナートおよびメチルN-[1R-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナートは、キラルHPLC法によって分離することができる。例25:N-[1S-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニンおよびN-[1R-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニンメチルN-[1S-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニンおよびメチルN-[1R-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニン例24で調製したを、基本手順9に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:496.2MH、494.3M-H-。HPLC方法ARt4.29分純度:86.5。N-[1S-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナートおよびメチルN-[1R-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニナートは、キラルHPLC法によって分離することができる。例26:N-[1S-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニンの塩酸塩およびN-[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニンの塩酸塩ステップ1:tert-ブチル[1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]カルバマート表題の化合物を、中間体1および中間体18から出発する基本手順3に従い調製し、白色の泡状物質として単離した。LC/MS方法B:524.4MH、522.4M-H-。HPLC方法ARt6.43分純度:99.6。ステップ2:1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエタンアミンの塩酸塩。表題の化合物を、tert-ブチル[1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]カルバマートから出発する基本手順8に従い調製し、黄色の泡状物質を単離した。880mg、91。LC/MS方法B:459.2M-H-。HPLC方法ARt4.32分純度:98.7。ステップ3:N-[1S-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニンの塩酸塩およびN-[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニンの塩酸塩メチルN-[1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-アラニナートを、1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエタンアミンの塩酸塩およびメチル2-ブロモプロピオナートから出発する基本手順11に従い調製した。得られた2つのジアステレオ異性体の対を、フラッシュクロマトグラフィ95:5から最高85:15のヘプタン/EtOAcの勾配で分離することができ、1番目の画分として、メチルN-[1S-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナートおよびメチルN-[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニナート90mg、33、ならびに2番目の画分として、メチルN-[1S-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニナートおよびメチルN-[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナート85mg、31を得た。メチルN-[1S-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニナートおよびメチルN-[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナートを含む2番目の画分を、基本手順9に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:496.2MH、494.3M-H-。HPLC方法ARt4.36分純度:97.8。N-[1S-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニナートおよびメチルN-[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナートは、例において前記した方法Jに従いキラルHPLCで分離することができる。例27:N-[1S-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニンの塩酸塩およびN-[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニンの塩酸塩メチルN-[1S-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナートおよびメチルN-[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニナート例26で調製したを、基本手順9に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:496.2MH、494.3M-H-。HPLC方法ARt4.34分純度:91.1。N-[1S-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナートおよびメチルN-[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-L-アラニナートは、例において前記した方法Jに従いキラルHPLCで分離することができる。例28:N-メチル-N-[1-3-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]アラニンの塩酸塩N-メチル-N-[1-3-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]アラニナートを、中間体4および中間体19から出発する基本手順3に従い調製した。それを、基本手順9に従い加水分解し、無色油として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:510.3MH、508.4M-H-。HPLC方法ARt4.33分純度:95.1。例29:N-メチル-N-[1-3-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]アラニンの塩酸塩N-メチル-N-[1-3-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]アラニナートを、中間体1および中間体19から出発する基本手順3に従い調製した。それを、基本手順9に従い加水分解し、白色の泡状物質として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:510.3MH、508.4M-H-。HPLC方法ARt4.41分純度:96.1。例30:N-メチル-N-[1-3-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩tert-ブチルN-メチル-N-[1-3-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンを、中間体4および中間体20から出発する基本手順3に従い調製した。それを、基本手順8に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:496.2MH、494.3M-H-。HPLC方法ARt4.28分純度:98.6。例31:N-2-フルオロ-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-N,2-ジメチルアラニンの塩酸塩tert-ブチルN-2-フルオロ-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-N,2-ジメチルアラニナートを、中間体1および中間体21から出発する基本手順3に従い調製した。それを、基本手順8に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:528.1MH、526.3M-H-。HPLC方法ARt4.45分純度:97.6。例32:N-[1-3-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩tert-ブチルN-メチル-N-[1-3-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナートを、中間体1および中間体22から出発する基本手順3に従い調製した。それを、基本手順8に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:482.0MH、480.1M-H-。HPLC方法ARt4.82分純度:99.7。例33:N-メチル-N-[1S-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩tert-ブチルN-メチル-N-[1S-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナートを、中間体4および中間体23から出発する基本手順4に従い調製した。それを、基本手順8に従い脱保護し、白色粉末として表題の化合物を得た。融点:217°C。LC/MS方法B:494.3M-H-、496.2MH。HPLC方法ARt4.78分純度:99.7。元素分析:C27H24N3O3F3HCl02H2O補正:C6055H478N785Cl662;実測:C6041H483N791Cl671。例34:N-メチル-N-[1S-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩tert-ブチルN-メチル-N-[1S-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナートを、中間体1および中間体23から出発する基本手順4に従い調製した。それを、基本手順8に従い脱保護し、白色粉末として表題の化合物を得た。融点:221°C。LC/MS方法A:494.3M-H-、496.2MH。HPLC方法ARt4.85分純度:99.8。元素分析:C27H24N3O3F3HCl02H2O補正:C6055H478N785Cl662;実測:C6052H463N790Cl665。例35:N-メチル-N-[1R-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩tert-ブチルN-メチル-N-[1R-1-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナートを、中間体4および中間体24から出発する基本手順4に従い調製した。それを、基本手順8に従い脱保護し、白色粉末として表題の化合物を得た。融点:217°C。LC/MS方法B:494.3M-H-、496.2MH。HPLC方法ARt4.79分純度:99.8。元素分析:C27H24N3O3F3HCl02H2O補正:C6055H478N785Cl662;実測:C6044H464N789Cl667。例36:N-メチル-N-[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩tert-ブチルN-メチル-N-[1R-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナートを、中間体1および中間体24から出発する基本手順4に従い調製した。それを、基本手順8に従い脱保護し、白色粉末として表題の化合物を得た。融点:221°C。LC/MS方法B:494.3M-H-、496.2MH。HPLC方法ARt4.87分純度:99.8。元素分析:C27H24N3O3F3HCl02H2O補正:C6055H478N785Cl662;実測:C6037H479N784Cl665。例37:N-[1-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-N-メチルアラニンメチルN-[1-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-N-メチルアラニナートを、中間体3および中間体25から出発する基本手順4に従い調製した。それを、基本手順9に従い脱保護し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:484.4M-H-、486.3MH。HPLC方法ARt4.62分純度:98.3。例38:N-[1-3-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩tert-ブチルN-[1-3-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナートを、中間体4および中間体26から出発する基本手順4に従い調製した。それを、基本手順8に従い脱保護し、浅黄の粉末として表題の化合物を得た。融点:176°C。LC/MS方法A:484.5M-H-、486.4MH。HPLC方法ARt4.76分純度:96.3。例39:N-メチルN-[1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]アラニンステップ1:4-1-ヒドロキシエチルベンゾニトリル4-アセチルベンゾニトリル2.0g;13.8mmolを、THF10mLおよびMeOH10mL中に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム782mg;20.7mmolを0°Cで滴加し、反応物をRTで40分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、EtOAcを加え、有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色油として表題の化合物を得た2.3g、定量的。HPLC方法ARt4.31分純度:99.2。ステップ2:N’-ヒドロキシ-4-1-ヒドロキシエチルベンゼンカルボキシイミドアミド表題の化合物を、ステップ1で得られた4-1-ヒドロキシエチルベンゾニトリル2.3g;16.8mmolから出発する基本手順1に従い調製し、無色の泡状物質として2.5g88を得た。LC/MS方法B:181.0MH。ステップ3:1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエタノール1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエタノールを、中間体1およびステップ2で得られたN’-ヒドロキシ-4-1-ヒドロキシエチルベンゼンカルボキシイミドアミドから出発する基本手順3に従い調製し、浅黄油として表題の化合物を得た1.9g、80。LC/MS方法B:425.1MH。HPLC方法ARt5.60分純度:100.0。ステップ4:1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエタノン-68°Cで、無水DCM50mL中の塩化オキサリル758μL;8.8mmolの撹拌溶液に、DCM10mLに溶解したジメチルスルホキシド1.3mL;17.7mmolの溶液を、5分間にわたって加えた。反応混合物を15分間撹拌し、続いて、DCM10mL中の、ステップ3で得られた1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエタノール1.5g;3.5mmolの溶液を、15分以内に加えた。-68°Cで1h撹拌した後、反応物が-30°Cに達し、15分間撹拌した後、-68°Cまで再冷却した。トリエチルアミン1.8mL;12.7mmolを加え、混合物をRTに到達させた。透明な黄色の溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、白色粉末として表題の化合物を得た。HPLC方法ARt6.00分純度:99.0。ステップ5:N-メチル-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエタンアミンTHF5mL中の、ステップ4で得られた1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエタノン515mg;1.2mmolの溶液に、メチルアミン732μL;2.00M;1.5mmolおよびチタンイソプロポキシド199μL;0.67mmolを加えた。混合物をRTで終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム194mg;5.1mmolを加え、反応物をRTで2h撹拌した。その後、20mLのNH4OHを加え、反応物をRTで1h30撹拌した。その後、それをセライトのパッドに通してろ過し、EtOAcで洗浄した。有機相を、NaHCO3の飽和溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィで精製後、無色油として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:438.2MH。HPLC方法ARt6.07分純度:78.6。ステップ6:メチルN-メチル-N-[1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]アラニナート表題の化合物を、ステップ5で得られたN-メチル-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエタンアミン40mg、0.09mmolから出発する基本手順10に従い調製し、無色油として46mg96を得た。LC/MS方法B:524.3MH。HPLC方法ARt4.61分純度:70.5。ステップ7:N-メチル-N-[1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]アラニン表題の化合物を、ステップ6で得られたメチルN-メチル-N-[1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]アラニナート40mg;0.08mmolから出発する基本手順9に従い調製した。それを、質量基準自動分取で精製後、白色固体として単離した。LC/MS方法B:508.3M-H-、510.2MH。HPLC方法ARt4.92分純度:99.8。例40:N-メチル-N-[1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩tert-ブチルN-メチル-N-[1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナートを、中間体1および中間体16から出発する基本手順4に従い調製した。それを基本手順8に従い脱保護し、白色粉末として表題の化合物を得た。融点:204°C。LC/MS方法B:494.0M-H-、496.0MH。HPLC方法ARt4.36分純度:98.1。例41:2-[2-フルオロ-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]ブタン酸の塩酸塩tert-ブチル2-[2-フルオロ-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルアミノ]ブタノアートを、中間体1および中間体27から出発する基本手順4に従い調製した。それを基本手順8に従い脱保護し、白色粉末として表題の化合物を得た。融点:214°C。LC/MS方法B:512.2M-H-、514.2MH。HPLC方法ARt4.88分純度:99.7。例42:N-[1-3-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシンの塩酸塩tert-ブチルN-[1-3-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナートを、中間体1および中間体26から出発する基本手順4に従い調製した。それを、基本手順8に従い脱保護し、白色粉末として表題の化合物を得た。融点:177°C。LC/MS方法B:480.2M-H-、482.1MH。HPLC方法ARt4.83分純度:99.4。例43:N-2-フルオロ-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-N,2-ジメチルアラニンの塩酸塩tert-ブチルN-2-フルオロ-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-N,2-ジメチルアラニナートを、中間体3および中間体29から出発する基本手順3に従い調製した。それを、基本手順8に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:504.3MH、502.4M-H-。HPLC方法ARt4.16分純度:99.8。例44:N-2-フルオロ-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-N-ジメチルアラニンの塩酸塩tert-ブチルN-2-フルオロ-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-N-ジメチルアラニナートを、中間体3中間体30から出発する基本手順3に従い調製した。それを、基本手順8に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:504.3MH、502.4M-H-。HPLC方法ARt4.10分純度:99.5。例45:N-2-フルオロ-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-N-メチルセリンの塩酸塩tert-ブチルO-tert-ブチル-N-2-フルオロ-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-N-メチルセリナートを、中間体1および中間体31から出発する基本手順3に従い調製した。それを、基本手順8に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:530.2MH、528.3M-H-。HPLC方法ARt4.27分純度:100。例46:N-3-フルオロ-5-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-2-ジメチルアラニンの塩酸塩tert-ブチルN-3-フルオロ-5-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-2-メチルアラニナートを、中間体1および中間体32から出発する基本手順3に従い調製した。それを、基本手順8に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:514.3MH、512.3M-H。HPLC方法ARt4.44分純度:99.2。例47:N-2-フルオロ-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルバリンの塩酸塩tert-ブチルN-2-フルオロ-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルバリナートを、中間体1および中間体33から出発する基本手順3に従い調製した。それを、基本手順8に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:528.3MH、526.4M-H-。HPLC方法ARt4.48分純度:100。例48:N-2-フルオロ-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-2-メチルアラニンの塩酸塩tert-ブチルN-2-フルオロ-4-{5-[2-メチル-2’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-2-メチルアラニナートを、中間体4および中間体34から出発する基本手順3に従い調製した。それを、基本手順8に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:514.3MH、512.4M-H-。HPLC方法ARt4.31分純度:99.7。例49:N-2-フルオロ-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-2-メチルアラニンの塩酸塩tert-ブチルN-2-フルオロ-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-2-メチルアラニナートを、中間体1および中間体34から出発する基本手順3に従い調製した。それを、基本手順8に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:514.4MH、512.4M-H-。HPLC方法ARt4.37分純度:100。例50:N-2-フルオロ-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-2-メチルアラニンの塩酸塩tert-ブチルN-2-フルオロ-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル-N-メチルアラニナートを、中間体1および中間体30から出発する基本手順3に従い調製した。それを、基本手順8に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:514.4MH、512.4M-H-。HPLC方法ARt4.40分純度:100。例51:2-2-メトキシ-1-4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニルエチルメチルアミノ酢酸ステップ1:tert-ブチルN-[2-メトキシ-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-N-メチルグリシナートMeOH2mL中の中間体350.141g;0.42mmolおよび中間体10.129mg;0.46mmolの溶液に、EDC0.121g;0.63mmolを加えた。反応混合物を、外気温で18h撹拌した。反応混合物をピリジン2mLで希釈し、マイクロ波で30分間150°Cで加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をDCM中に溶解した。混合物を水で洗浄し、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣を、イソ-ヘキサン/EtOAc100/0~4:1で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。ステップ2:2-2-メトキシ-1-4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニルエチルメチルアミノ酢酸tert-ブチルN-[2-メトキシ-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-N-メチルグリシナート0.078g;0.13mmolに、ジオキサン4M;4mL中HCl溶液を加え、反応混合物を外気温で18h、および80°Cで2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をエーテルで粉末にし、真空下で乾燥させた。その固体をDMSO-d6中に溶解し、蒸発させ、無色の粘性物質として表題の化合物を得た0.055g、75。LC/MS方法B:526MH。HPLC方法CRt9.13分純度:98.2。例52:2-2-ヒドロキシ-1-4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニルエチルアミノ酢酸ステップ1:tert-ブチルN-[2-ヒドロキシ-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナートMeOH3mL中の中間体360.563g;1.27mmolおよび中間体10.391mg;1.40mmolの溶液に、EDC0.321g;1.67mmolを加えた。反応混合物を、外気温で18h撹拌した。反応混合物をピリジン2mLで希釈し、マイクロ波で30分間150°Cに加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をDCMに溶解した。混合物を水で洗浄し、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を真空蒸発させた。残渣を、イソ-ヘキサン/EtOAc10:1で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。ステップ2:2-2-ヒドロキシ-1-4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニルエチルアミノ酢酸tert-ブチルN-[2-ヒドロキシ-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]グリシナート0.200g;0.13mmolに、ジオキサン4M;4mL中HCl溶液を加え、反応混合物を80°Cで1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製し、表題の化合物を得た。LC/MS方法B:496MH。HPLC方法DRt3.04分純度:94.9。例53:1-4-5-2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルベンジルメチルアミノシクロペンタンカルボン酸ステップ1:4-5-2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニルメタノール表題の化合物を、中間体3および中間体37から出発する基本手順5に従い調製した。それを白色固体として単離した。LC/MS方法B387MH。HPLC方法ERt=10.9分純度:96.7。ステップ2:4-5-2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルベンズアルデヒド表題の化合物を、ステップ1で得られた4-5-2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニルメタノール750mg;1.94mmolから出発する基本手順6に従い調製した。それを、白色固体として単離した732mg;98。LC/MS方法B385MH。HPLC方法DRt=4.71分純度:95.9。ステップ3:1-4-5-2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルベンジルメチルアミノシクロペンタンカルボン酸表題の化合物を、1-アミノシクロペンタン酸65mg;0.50mmolを使用して、ステップ2で得られた4-5-2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルベンズアルデヒド104mg;0.27mmolから出発する基本手順7に従い調製した。それを白色固体として単離した。LC/MS方法B:512MH。HPLC方法DRt2.81分純度:94.0。例54:2S-2-4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルベンジルアミノブタン酸ステップ1:4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニルメタノール表題の化合物を、中間体1および中間体37から出発する基本手順5に従い調製した。粗生成物をEtOAcおよびガソリンから再結晶化し、白色固体として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:411MH。HPLC方法GRt=4.50分純度:97.9。ステップ2:4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルベンズアルデヒド表題の化合物を、ステップ1で得られた4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニルメタノールから出発する基本手順6に従い調製した。粗生成物を、ガソリン/ジエチルエーテルの混合物で粉末にし、白色固体として表題の化合物を得た5.72g;97。LC/MS方法B:409MH。HPLC方法GRt=4.89分純度:95.7。ステップ3:2S-2-4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルベンジルアミノブタン酸シアノ水素化ホウ素ナトリウム34.7mg;0.55mmolを、メタノール3mL、DCM3mLおよび酢酸75μlの混合物中のステップ2で得られた4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルベンズアルデヒド205mg;0.50mmolおよびS-2-アミノブタン酸103mg;1.00mmolの溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取HPLCで精製し、白色固体として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:496MH。HPLC方法DRt=3.16分純度:99.6。以下の表に示した例は、各例において適切なアミノ酸を使用し、例54と同じプロトコルによって調製した:例69:2S-2-メチル4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルベンジルアミノブタン酸シアノ水素化ホウ素ナトリウム18mg;0.28mmolを、メタノール3mL、DCM3mLおよび酢酸38μlの混合物中4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルベンズアルデヒド例54、ステップ2、103mg;0.25mmolおよびS-2-アミノブタン酸52mg;0.50mmolの溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、陽圧下でフリットに通してろ過した。ろ過物に、ホルムアルデヒド37水溶液;204mg、2.51mmolを加え、続いて、pHが3~4の範囲になるまでAcOHを加えた240mL。得られた混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム79mg、1.26mmolを加え、混合物を16時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣を逆相HPLCで精製し、表題の化合物として白色固体を得た。LC/MS方法B:510MH。HPLC方法DRt3.39分純度:99.8。以下の表に示した例は、各例において適切なアミノ酸を使用し、例69と同じプロトコルによって調製した:例76:3-メトキシ-2-{3-[5-2’-メチル-2-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ベンジルアミノ}-プロピオン酸ステップ1:3-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニルメタノール表題の化合物を、中間体1および中間体38から出発する基本手順5に従い調製し、白色固体として単離した。LC/MS方法B:411MH。HPLC方法GRt4.54分純度:96.8。ステップ2:3-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルベンズアルデヒド表題の化合物を、3-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニルメタノール452mg;1.10mmolから出発する基本手順6に従い調製し、白色固体として単離した392mg;87。LC/MS方法B:409MH。HPLC方法GRt4.68分純度:97.4。ステップ3:3-メトキシ-2-{3-[5-2’-メチル-2-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ベンジルアミノ}-プロピオン酸表題の化合物を、4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルベンズアルデヒドおよびO-メチルセリンから出発する、例54のステップ3で記載したのと同じプロトコルに従い調製した。それを、灰白色の固体として単離した。LC/MS方法B:512MH。HPLC方法GRt6.75分純度:97.3。以下の表に示した例は、各例において適切なアミノ酸を使用し、例76と同じプロトコルによって調製した:例83:2-メチル-2-メチル-{3-[5-2’-メチル-2-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ベンジル}-アミノ-プロピオン酸表題の例を、4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルベンズアルデヒドおよび2-メチルアラニンから出発する、例69で記載したのと同じプロトコルに従い調製した。それを、灰白色の固体として単離した。LC/MS方法B:508M-H-。510MH。HPLC方法DRt3.35分純度:99.8。以下の表に示した例は、各例において適切なアミノ酸を使用し、例83と同じプロトコルによって調製した:例87:R-2-エチル-{3-[5-2’-メチル-2-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ベンジル}-アミノ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸表題の化合物を、4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルベンズアルデヒド、アセトアルデヒドおよびD-セリンから出発する、例69で記載したのと同じプロトコルで調製した。それを、灰白色の固体として単離した。LC/MS方法B:524M-H-。526MH。HPLC方法DRt3.35分純度:99.0。例88:2-エチル-{3-[5-2’-メチル-2-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ベンジル}-アミノ-2-メチル-プロピオン酸表題の化合物を、D-セリンを2-メチルアラニンに置き換えて、例87で記載したのと同じプロトコルに従い調製した。それを、淡黄色油として単離した。LC/MS方法B:522M-H-。524MH。HPLC方法DRt3.49分純度:99.1。例89:2S-2-エチル4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルベンジルアミノプロピオン酸表題の化合物を、例69で記載したのと同じであるが、アセトアルデヒド134mg;3.06mmolおよびS-2-アミノプロパン酸55mg;0.62mmolを使用するプロトコルに従い調製した。それを白色固体として単離した。LC/MS方法B:510MH。HPLC方法DRt3.38分純度:98.6。例90:R-2-エチル-{4-[5-2’-メチル-2-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ベンジル}-アミノ-2-メチル-プロピオン酸表題の化合物を、S-2-アミノプロパン酸をD-アラニンに置き換えて、例89で記載したのと同じプロトコルに従い調製した。それを、無色油として単離した。LC/MS方法B:508M-H-。510MH。HPLC方法DRt=3.39分純度:99.08。例91:2S-3-メチル-2-4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェネチルアミノブタン酸ステップ1:4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニルエタノール表題の化合物を、中間体1および中間体39から出発する基本手順5に従い調製した。それを、白色固体として単離した。LC/MS方法B:425MH。HPLC方法GRt4.31分純度:99.3。ステップ2:2S-tert-ブチル3-メチル-2-4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェネチルアミノブタノアートDCM2mL中4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニルエタノール84mg;0.2mmolに、0°Cで、DIEA71μL;0.4mmolおよび塩化メシル17μL;0.22mmolを加えた。得られた混合物を0°Cで10分間撹拌し、RTまで温め、2時間撹拌した。混合物をDCM20mLで希釈し、NaHCO3飽和水溶液を加えた。水層をDCM3×20mLで抽出し、合わせた有機画分を乾燥させMgSO4、ろ過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣を、さらに精製せずに、次のステップですべて使用した。それをジオキサン2mLに溶解した。炭酸カリウム165mg、1.2mmolおよびS-tert-ブチル2-アミノ-3-メチルブタノアート104mg;0.60mmolを加えた。混合物を130°Cで72時間加熱し、DCM5mLおよび水5mLで希釈した。水層をDCM3×20mLで抽出し、合わせた有機画分を乾燥させMgSO4、ろ過し、溶媒を真空で除去した。残渣を、量が増加していくEtOAcを含むガソリンで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、無色の粘性物質として表題の化合物を得た86mg;72。LC/MS方法B:580MH。HPLC方法DRt3.7分純度:94.9。ステップ3:2S-3-メチル-2-4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェネチルアミノブタン酸2S-tert-ブチル3-メチル-2-4-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェネチルアミノブタノアート86mg;0.15mmolに、ジオキサン中4MのHClを加え、混合物を管中で、70°Cで3時間加熱した。その後、溶媒を真空で除去し、残渣を分取HPLCで精製し、白色固体として表題の化合物を得た。LC/MS方法B:524MH。HPLC方法HRt9.20分純度:97.7。以下の表に示した例は、各例において適切なアミノ酸を使用し、例91と同じプロトコルによって調製した:例94:2S-2-3-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェネチルアミノプロパン酸ステップ1:3-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニルエタノール表題の化合物を、中間体1および中間体40から出発する基本手順5に従い調製し、白色固体として単離した1.03g、80。LC/MS方法B:425MH。HPLC方法GRt4.30分純度:95.8。ステップ2:2S-2-3-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェネチルアミノプロパン酸表題の化合物を、例91で使用したプロトコルであるが、3-5-2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニルエタノール84mg、0.2mmolおよびS-tert-ブチル2-アミノプロパノエート87mg、0.6mmolから出発する該プロトコルに従い調製した。それを、白色固体として単離した133mg、96。LC/MS方法B:496MH。HPLC方法GRt3.24分純度:99.1。以下の表に示した例は、各例において適切なアミノ酸を使用し、例94と同じプロトコルによって調製した:例97:N-[1R-1-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-N-メチルグリシンの塩酸塩tert-ブチルN-[1R-1-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-N-メチルグリシナートを、中間体24および中間体3から出発する基本手順3に従い調製した。それを、基本手順8に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法A:472.3MH、526.3M-H-。HPLC方法ARt4.62分純度:97.8。例98:N-[1S-1-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-N-メチルグリシンの塩酸塩tert-ブチルN-[1S-1-4-{5-[2-メトキシメチル-2’-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-N-メチルグリシナートを、中間体23および中間体3から出発する基本手順3に従い調製した。それを、基本手順8に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。LC/MS方法A:472.3MH、526.3M-H-。HPLC方法ARt4.64分純度:98.8。例99および例100:N-[1S-2-ヒドロキシ-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニンの塩酸塩およびN-[1R-2-ヒドロキシ-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニンの塩酸塩ステップ1:tert-ブチルN-[2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナートDMF30ml中の中間体2g、0.0045mmolの溶液に、RTで、中間体11.54g、0.0054mol、トリエチルアミン2.5ml、0.018molおよびT3P3.57g、0.0112molを加えた。反応混合物を70°Cで15h加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルにより溶解し、水および10NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させて、茶色油として表題の化合物を得た1.2g、38。その後、この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。LC/MS方法A:682.3MH。HPLC方法ARt7.1分純度:70.3。ステップ2:N-[1S-2-ヒドロキシ-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニンの塩酸塩およびN-[1R-2-ヒドロキシ-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニンの塩酸塩THF25ml中tert-ブチルN-[2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナート1.2g、0.0017molの溶液を、RTで、TBAF50mg、0.1eqに加えた。反応混合物をRTで30分間撹拌し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。粗原料を、溶離液としてクロロホルムとメタノール90:10とを使用するカラムクロマトグラフィで精製し、茶色油としてtert-ブチルN-[2-ヒドロキシ-1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]-D-アラニナートを、2つのジアステレオ異性体の混合物として得た0.7g、77。2つのジアステレオ異性体を、クロマトグラフィChiralpakADHのSFC、20の共溶媒:エタノール中0.5DEA、全体のフロー:3ml/分で、Rt4.06分で最初に溶出した異性体とRt5.25分で次に溶出した異性体とに分離した。各ジアステレオ異性体をジオキサン4ml中4MのHClに溶解した。得られた混合物をRTで10h撹拌した後、80°Cで2h加熱した。その後、それを減圧下で濃縮した。粗原料を、溶離液としての水/アセトニトリルにより分取HPLCで精製し、灰白色固体として表題の化合物を得た。最初に溶出したジアステレオ異性体、加水分解後:50mg、43LC/MS方法A:512.3MH。HPLC方法ARt4.83分純度:99.2。次に溶出したジアステレオ異性体、加水分解後:50mg、43LC/MS方法A:512.3MH。HPLC方法ARt4.90分純度:99.4。例101:1-[メチル4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルニトリル]シクロペンタンカルボン酸表題の化合物を、例5395.7mg;0.18mmolから出発する基本手順12に従い調製した。溶媒蒸発後、粗混合物を、DMSO/MeOH1:1混合物2mLで粉末にし、ろ過し、MeCNで洗浄し、白色固体として表題の化合物を得た69.50mg;70.5。LC/MS方法A:552.5MH。550.5MH-。HPLC方法ARt5.15分純度:98.4。例102:2-[2-フルオロ-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジルメチルニトロリル]プロパン酸例50100mg;0.18mmolをEtOAcに溶解し、NaHCO3のsat溶液で洗浄した。氷酢酸1mLを加え、得られた溶液を水およびブラインで洗浄した。それをMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。その後、例5092.4mg;0.18mmolを元にしてasparent始める基本手順12に従った。溶媒の蒸発後、粗混合物を、DMSO/MeCNの1:1混合物1mLに溶解し、MD-自動分取で精製した。白色固体としての表題の化合物を、47:53のジアステレオ異性体の混合物として単離したLC/MS方法A。LC/MS方法A:Rt1.87分でのジアステレオ異性体47および1.94分でのジアステレオマー53:530.4MH。HPLC方法ARt4.84分純度:94.1。例103:{メチル[1-4-{5-[2’-メチル-2-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}フェニルエチル]ニトロリル}酢酸例4050mg;0.09mmolをEtOAcに溶解し、NaHCO3のsat溶液で洗浄した。氷酢酸1mLを加え、得られた溶液を水およびブラインで洗浄した。それをMgSO4で乾燥し、ろ過して、蒸発させた。その後、例4044.6mg;0.90mmolを元にして始める基本手順12に従った。溶媒の蒸発後、粗混合物をDMSO/MeCN1:1の混合物1mLに溶解し、MD-自動分取で精製した。白色固体としての表題の化合物を、22:78のジアステレオ異性体の混合物として単離したLC/MS方法A。LC/MS方法A:Rt1.87分22および1.94分78でのジアステレオ異性体の2対:512.5MH。HPLC方法ARt5.15分純度:98.4。例104:インビトロアッセイ膜の調製:膜を、リガンド結合研究で使用するために、S1P1またはS1P3を発現するCHO細胞から調製した。細胞を、50mMのTRIS、pH7.4、2mMのEDTA、250mMのスクロース緩衝液Aおよび1×CompleteproteaseinhibitorcocktailRocheに懸濁し、celldisruptionbombParrInstrumentを使用してN2減圧により4°Cで破壊した。4°Cで10分間1000RPMでの遠心分離に続き、上清を緩衝液Aで希釈2×し、4°Cで75分間19000RPMで再度遠心分離した。その後、ペレットを、10mMのHEPES、pH7.4、1mMのEDTA、250mMのスクロース緩衝液Bおよび1×CompleteEDTAfreeproteaseinhibitorcocktailに懸濁し、ポッターを使用してホモジナイズした。膜を、液体N2で急速冷凍し、-80°Cで保存した。受容体結合アッセイ:[33P]スフィンゴシン1-ホスフェート3000Ci/mmol;AmericanRadiolabeledChemicalsIncを、20DMSO中の試験化合物に、競合して加えた。30pMまたは15pMの[33P]スフィンゴシン1-ホスフェートS1P1またはS1P3のそれぞれ、50mMのHEPES、pH7.5、5mMのMgCl2、100mMのNaCl、0.4の脂肪酸フリーBSA、96ウェルプレート中1~5μgのタンパク質/ウェルvs384ウェルプレート中0.6~1μgのタンパク質/ウェルおよび96ウェルプレート中100μgのWGASPAビーズ/ウェルvs384ウェルプレート中75μgのWGASPAビーズ/ウェルのアッセイ濃度を用いて、膜およびWGASPAビーズGEHealthcareを、96ウェルプレート中100μlまたは384ウェルプレート中50μlの最終体積になるように加えた。振盪器上RTで60分間、結合を行わせ、結合した放射能を、PerkinElmer1450MicroBeta計数器で測定した。3通りの試料を平均化し、結合全体ウェル中DMSOのみおよび非特異的結合1000倍過剰の非標識S1P1に対する阻害の百分率で標準化した。結合データを、GraphPadPrismプログラムまたはGenedataソフトウェアを使用して分析した。細胞機能アッセイ:CellImaging分析を使用する、384ウェルフォーマットでのヒト細胞株U2OS中のスフィンゴシン-1-ホスフェート受容体1S1P1の内在化。JoESannaMGGonzalezCabreraPJThangadaSTigyiSOsborneDAHlaTParrillALRosenHChemBiol200512703S1P1内在化アッセイを、BioImageC039AのS1P1-U2OS細胞、ヒト上皮細胞株HumanBoneOsteosarcomaEpithelialCellsを使用して、384ウェルプレートCorning登録商標384blackwithclearbottom3712中で実施した。これらの細胞は、緑色蛍光タンパク質EGFPと融合したヒトS1P1受容体を発現した。S1P1-EGFPの発現は標準CMVプロモータサイロメガロウイルスプロモータにより制御されており、連続発現が、培養培地へのジェネテシンの添加により維持された。S1P1受容体の脱感作は、膜に局在化するS1P1-EGFP融合タンパク質のエンドソームへの内在化を誘導し、それは細胞画像分析により監視することができる。低血清培地Glutamax1および高グルコース、1のペニシリン/ストレプトマイシン、1のウシ胎仔血清FCS、0.5mg/mlのジェネテシンを有するDulbeccosModifiedEagleMediumDMEM中、細胞を終夜播種した。翌日、S1P1-U2OS細胞を、20μlの血清フリー培地Glutamax1および高グルコース、0.1の脂肪酸フリーウシ血清アルブミンBSA、10mMのN’-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2エタンスルホン酸HEPES1Mを有するDMEM中、37°C/5CO2で2時間インキュベートする。その後、細胞を、24μlの全体積に対して4μlの化合物/アゴニスト6×/3DMSOで処理し、プレートを37°C/5CO2で1時間インキュベートする。S1P1-U2OS細胞を、25μlのパラホルムアルデヒド8で固定し、ヘキスト33345染料1:1000で20分間染色する。その後、それらを、リン酸緩衝生理食塩水PBSで3回洗浄し、プレートに封をする。受容体S1P1-EGFPの内在化を、対象あたりのスポット計数対象は核に相当し、スポットはS1P1-EGFP受容体に相当するを算出することにより、Cellomicsで測定した。内在化データは、vHCSViewの結果により得られ、Genedata登録商標ソフトウェアを使用して分析した。前述のアッセイで測定したように、式Iの化合物は、S1P1受容体の強力なアゴニストとしてのそれらの活性によって実証された免疫調節剤として有用性がある。S1P1に対する式Iの化合物および従属式のKiは、0.1μMを下回る。式Iの好ましい化合物は、S1P1受容体に対して、0.01μMを下回るKiを示す。式Iのより好ましい化合物は、S1P1に対して、0.001μMを下回るKiを示す。式Iの化合物は、前述の結合アッセイで評価したS1P3受容体のKiに対するS1P1受容体のKiの比率により測定された、S1P3受容体に対するS1P1受容体の選択性を示す。S1P3のKiに対するS1P1のKiの比率は20以上、好ましくは50以上、より好ましくは100以上、さらにより好ましくは1000以上である。化合物の効能または活性を、96または384ウェルプレートの前述の結合アッセイの1つで評価したKi値により決定する。本発明に従い、最も小さいKi値は、最も強力または活性のある化合物を特徴付ける。以下の結果が得られた:例105:S1Pアゴニストのインビボでの効率を評価する動物モデルS1Pアゴニストにより誘導されたマウスのリンパ球減少症のモデルメスのC57BL/6マウスElevageJanvier8週齢に、経口でS1Pアゴニストを与える。薬物処理後、2~120hrのイソフルラン麻酔下で心臓内または眼窩後に穿刺することによって、ヘパリン添加100IU/kg、ipマウスから、血液を試料採取する。BeckmanCoulter計数器を使用して、白血球リンパ球および好中球を計数する。試料採取血液の品質を、赤血球および血小板を計数することによって査定する。MOGにより誘導された実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEのマウスのモデルMOGに対して免疫付与することによって9週齢メスマウスC57BL6、ElevageJanvierにEAEを誘導した。ip経路により百日咳毒素Alexis、PBS200μl中300ng/マウス、および、背中からの皮下注射により完全フロイントアジュバントDIFCO中のMOG35-55ペプチドNeoMPS、200μg/マウス、ヒト型結核菌0.25mg/マウスを含む100μlのエマルションを、マウスに与えた。2日後、百日咳毒素Alexis、PBS200μl中300ng/マウスの追加注射をip経路により行った。EAE誘導後、連日マウスの重さを量り、神経学的障害を、麻痺尾、後肢および前肢、失禁および死を査定する15ポイントの臨床スケールを使用して定量化した。薬物動態データ:例31の化合物である2-{2-フルオロ-4-[5-2’-メチル-2-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-ベンジル}-メチル-アミノ-2-メチル-プロパン酸の薬物動態特性は次のとおりである:臨床スコア-1-尾:-スコア=0移動時の正常なマウスはその尾を直立させた状態にする。-スコア=1尾の先端がたるみ、下がる傾向を示す場合。-スコア=2尾が完全にたるみ、テーブル上を引きずる場合。-2-後肢:-スコア=0正常なマウスが精力的に歩行し、足を引きずらない。-スコア=1以下の試験のいずれか1つが陽性である:-a-フリップ試験:親指と人さし指との間に尾を保持させながら、動物をひっくり返し、元に戻るまでに要する時間を観測する。健常なマウスはすぐに元に戻る。遅れは後肢の弱さを示唆する。-b-ワイヤーケージの上にマウスを置き、一方の側から他の側へ横断するのを観測する。1つまたは両方の肢がバーの間で頻繁に滑る場合、我々は部分的な麻痺があると見なす。-スコア=2先の両方の試験が陽性である。-スコア=31つまたは両方の後肢が麻痺の兆候を示すが、いくつかの動作は持続する;例えば:解放する前の短時間に動物がワイヤーケージの上の下面を掴み、持ちこたえることができる。-スコア=4両方の後肢が麻痺し、マウスが移動の際それらをひきずる場合。-3-前肢:-スコア=0正常マウスは、握るため、および歩くために、活発にその足を使い、その頭を直立した状態に維持する。-スコア=11つまたは両方の足が弱いため、歩行は可能であるが、困難を伴う。例えば、マウスがワイヤーケージの上の下面を握るのが困難である場合、前足が弱いと見なす。弱さの他の兆候は、頭が垂れ下がることである。-スコア=2前肢の1つが麻痺している場合握ることが不可能であり、マウスは麻痺した肢を回転させる。このとき、頭部もまた、その筋緊張の大部分を失っている。-スコア=3マウスは動くことができず、食餌および水に届かない。-4-膀胱:-スコア=0正常なマウスは、その膀胱を完全に制御する。-スコア=1マウスのより下側の胴体が尿で濡れた状態である場合、マウスは失禁したと見なす。-5-死:スコア=15各動物の最終スコアを、前記カテゴリーすべての加算から決定する。生きている動物の最高スコアは10である。12日麻痺の最初の兆候に、臨床スコアおよび体重減少に従い、マウスを実験グループn=10に階層化した。半治療的処理を14日に開始した。例106:医薬製剤の調製製剤1-錠剤:式Iの化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と、約1:2の重量比で、乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加えた。混合物を打錠機中240~270mgの錠剤錠剤あたり80~90mgの本発明の活性化合物に形成した。製剤2-カプセル:式Iの化合物を、デンプン希釈剤と、約1:1の重量比で、乾燥粉末として混合する。混合物を250mgのカプセル内に充填するカプセルあたり125mgの本発明の活性化合物。製剤3-液体:式Iの化合物1250mg、スクロース1.75gおよびキサンタンガム4mgを混ぜ合わせ、No.10メッシュU.S.ふるいに通した後、先に調製した、水中の微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム11:89、50mgの溶液と混合する。ナトリウムベンゾエート10mg、香料および染料を水で希釈し、撹拌しながら加えた。その後、十分な水を加え、全量5mLを生成する。製剤4-錠剤:式Iの化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と、約1:2の重量比で、乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加える。混合物を、打錠機中450~900mgの錠剤150~300mgの本発明の活性化合物に形成した。製剤5-注射:式Iの化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射可能な水性培地中に、約5mg/mLの濃度に溶解する。"