"以下の式I:[式中:Xは、H、C1-3脂肪族、又は-OC1-3脂肪族から選択され、そのいずれかは、ハロ又は-CNで所望により置換されていてもよく;W-Vは、C-N又はN-Cであり;Y1及びY2は、独立にN又はCHであり、但し、一つより多くないY1及びY2がNであることを条件とし;Y3はNH又はCHであり;Y4はN又はCHであり;Y5はN又はCであり;但し、一つより多くないY4及びY5がNであることを条件とし;R1a、R1b、R1c、R1d、R1eは、それぞれ独立に、H、脂肪族、環、-O-脂肪族、-O-環、硫化物、スルホン、スルホキシド、アミノ、アミド、カルボキシル、アシル、ウレイド、又は-S-環前述の何れもは所望により置換されていてもよい、ハロ或いは-CNから選択され;G1は、H、脂肪族、又は環から選択され、これらのいずれもは、所望により置換されていてもよく;R17及びR18は、独立にH、脂肪族、-O-脂肪族、環、アミド、カルボキシル、又はアミノ前述の何れもは所望により置換されていてもよい、-CN、或いはハロから選択され、但し、R17及びR18の少なくとも一つはHではないことを条件とする]の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。R1a、R1b、R1c、R1d、R1eが、それぞれ独立に、H、ハロ、-CN、C1-6脂肪族、C3-7炭素環、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-OC0-6脂肪族、-OC3-7炭素環、-O-ヘテロシクリル、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-SOmC1-6脂肪族、-SO2NC0-6脂肪族C0-6脂肪族、-NC0-6脂肪族C0-6脂肪族、-NC0-6脂肪族C=OC0-6脂肪族、-NC0-6脂肪族C=OOC0-6脂肪族、-NC0-6脂肪族C=ONC0-6脂肪族C0-6脂肪族、-C=OC0-6脂肪族、-C=OOC0-6脂肪族、-C=ONC0-6脂肪族C0-6脂肪族、-NC0-6脂肪族-ヘテロシクリル、-NC0-6脂肪族-ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、ヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いオキソ、C1-6脂肪族、C=OOC1-6脂肪族、C=OC0-6脂肪族、C=ONC0-6脂肪族C0-6脂肪族、SO2NC0-6脂肪族C0-6脂肪族、又はSO2C1-6脂肪族で所望により置換されていてもよく;更にここにおいて、脂肪族、炭素環、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールを含有する何れもの前述のものは、一つ又はそれより多いハロ、-CN、C1-6脂肪族、-OC0-6脂肪族、-NC0-6脂肪族C0-6脂肪族、C=ONC0-6脂肪族C0-6脂肪族、C=OOC0-6脂肪族、C=OC0-6脂肪族、C3-7炭素環、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで所望により置換されていてもよく;G1は、一つ又はそれより多い-CN、-OR6、ハロ、-R6、オキソ、-SOmR6、-SO2NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、又は-COCOOR6によって所望により置換されていてもよい4-8ヘテロシクロアルキルであるか;或いはG1は、一つ又はそれより多い-CN、-OR6、ハロ、オキソ、-SOmR6、-SO2NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、-COCOOR6、又は-C1-6脂肪族によって所望によって置換されていてもよい3-8シクロアルキルであり、前記脂肪族は、ハロ又は-OC0-5脂肪族によって所望により置換されていてもよく;或いはG1は、一つ又はそれより多い-CN、-OR6、-R6、オキソ、-NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、-COCOOR6、-OCORb、-NR6CORb、-NR6SO2R7、-CR8R9nCORb、-CR8R9nCOOR6、-CR8R9nCONR6R7、-CR8R9nSO2NR6R7、-CR8R9nNR6R7、-CR8R9nOR6、-CR8R9nSOmR6、-NR10CONR6R7、-NR10SO2NR6R7、又は-NR10SONR6R7によって所望により置換されていてもよいC1-6脂肪族であり;ここにおいて、それぞれのR6、R7、R8、R9、R10、及びRbは、独立に-C0-5脂肪族又はC3-7シクロ脂肪族であり、それぞれは、一つ又はそれより多いハロ、-OCF3、又は-OC0-3脂肪族によって独立に所望により置換されていてもよく;或いはNR6R7は、一つ又はそれより多いC1-6脂肪族によって所望により置換されていてもよい4-7ヘテロシクロ脂肪族を定義し;R17及びR18の一つは、H、-OC1-6脂肪族、-C1-6脂肪族、-CN、ハロ、-CF3、-OCF3、C3-7シクロ脂肪族、-CONR6R7、-COOR6、又は-NC0-6脂肪族C0-6脂肪族から選択され;ここにおいて、いずれもの前記脂肪族基は、一つ又はそれより多いハロ、ヒドロキシ、又はC1-6アルコキシで置換されていることができ;そしてR17及びR18の他方は、-CN、ハロ、又はC1-3脂肪族であり;それぞれのmは、独立に0-2であり;そしてそれぞれのnは、独立に0-7である;請求項1に記載の化合物又は塩。以下の式:を有する、請求項1又は2のいずれか1項に記載の化合物又は塩。R1a及びR1eが、それぞれ独立に、ハロ、-CN、C1-3脂肪族、-OC0-3脂肪族であり、ここにおいて、メチル又はメトキシは、1-3個のフッ素原子によって独立に置換されていることができ;そしてR1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立に、H、ハロ、-CN、C1-3脂肪族、-OC0-3脂肪族であり、ここにおいて、メチル又はメトキシは、1-3個のフッ素原子によって独立に置換されていることができ;そしてここにおいて、脂肪族は、一つ又はそれより多い-OC0-6脂肪族、-NC0-6脂肪族C0-6脂肪族、-C=ONC0-6脂肪族C0-6脂肪族、-C=OOC0-6脂肪族、-C=OC0-6脂肪族、又は5-6ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい、請求項1-3のいずれか1項に記載の化合物又は塩。R17及びR18が、独立にハロ、H、C1-3脂肪族、又は-CNであり、但し、R17及びR18の少なくとも一つは、C1-3脂肪族であることを条件とする、請求項1-4のいずれか1項に記載の化合物又は塩。Xが、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシであり、これらの何れもは、ハロ又は-CNで所望により置換されていてもよい、請求項1-5のいずれか1項に記載の化合物又は塩。Xが、メチル、エチル、又はメトキシである、請求項1-5のいずれか1項に記載の化合物又は塩。G1が、ハロ、-R6、オキソ、SOmR6、-SO2NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、又は-COCOOR6によって所望により置換されていてもよい4-6ヘテロシクロアルキルであるか;或いはG1は、ハロ、-CN、-OR6、オキソ、-SOmR6、-SO2NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、又は-COCOOR6、或いは-C1-6脂肪族によって所望により置換されていてもよい3-7シクロアルキルであり、前記脂肪族は、ハロ又は-OC0-5脂肪族によって所望により置換されていてもよく;そしてここにおいて、それぞれのR6、R7、R8、R9、R10、及びRbは、独立に-C0-5脂肪族又はC3-7シクロアルキルであり、それぞれは、ハロ、-OCF3、又は-OC0-3脂肪族によって独立に所望により置換されていてもよく;或いはNR6R7は、-C1-6脂肪族によって所望により置換されていてもよい4-7ヘテロシクロアルキルを定義する;請求項1-7のいずれか1項に記載の化合物又は塩。R1a及びR1eが、それぞれ独立に、ハロ、-CN、C1-3脂肪族、又は-OC1-3脂肪族から選択され、ここにおいて、脂肪族は、1-3個のフッ素原子によって置換されていることができ;R1b及びR1dは、それぞれ独立に、H、ハロ、-CN、C1-3脂肪族、又は-OC1-3脂肪族から選択され、ここにおいて、脂肪族は、1-3個のフッ素原子によって独立に置換されていることができ;そしてR1cは、Hである;請求項1-8のいずれか1項に記載の化合物又は塩。G1が、1-3個の独立のハロ、-CN、-OR6、オキソ、-SOmR6、-SO2NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、-COCOOR6、又は-C1-3脂肪族によって所望により置換されていてもよい3-7シクロアルキルであり、前記脂肪族は、ハロ又は-OC0-5脂肪族によって所望により置換されていてもよく;ここにおいて、それぞれのR6、R7、及びRbは、独立に-C0-5脂肪族又はC3-7シクロアルキルであるか;或いはNR6R7は、C1-6脂肪族によって所望により置換されていてもよい4-7ヘテロシクロアルキルを定義する;請求項1-9のいずれか1項に記載の化合物又は塩。G1が-C1-6脂肪族であり、1-3個の独立の-OR6、-R6、オキソ、-NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、-COCOOR6、-OCORb、-NR6CORb、-NR6SO2R7、-CR8R9nCORb、-CR8R9nCOOR6、-CR8R9nCONR6R7、-CR8R9nSO2NR6R7、-CR8R9nNR6R7、-CR8R9nOR6、-CR8R9nSOmR6、-NR10CONR6R7、-NR10SO2NR6R7、-NR10SONR6R7、又はC1-6脂肪族によって所望により置換されていてもよい4-7ヘテロシクロアルキル、によって所望により置換されていてもよく;ここにおいて、それぞれのR6、R7、R8、R9、R10、及びRbは、独立に-C0-5脂肪族又は-C3-7シクロアルキルであり;或いはNR6R7は、C1-6脂肪族によって所望により置換されていてもよい4-7ヘテロシクロアルキルを定義する;請求項1-9のいずれか1項に記載の化合物又は塩。G1が4-6ヘテロシクロアルキルであり、1-3個の独立のハロ、-R6、オキソ、-SOmR6、-SO2NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、又は-COCOOR6によって所望により置換されていてもよく;ここにおいて、それぞれのR6、R7、及びRbは、独立にC0-5脂肪族又はC3-7シクロアルキルであるか;或いはNR6R7は、-C1-6脂肪族によって所望により置換されていてもよい4-7ヘテロシクロアルキルを定義する;請求項1-9のいずれか1項に記載の化合物又は塩。R1aが、ハロであるか、又は1-3個のフッ素原子によって所望により置換されていてもよいメトキシであり;そしてR1d及びR1eは、独立にハロである;請求項1-12のいずれか1項に記載の化合物又は塩。G1が、1-3個の独立のハロ、-OH、-OCH3、又はC1-3脂肪族によって所望により置換されていてもよい4-7ヘテロシクロアルキルである、請求項1-13のいずれか1項に記載の化合物又は塩。以下の式:[式中:G1は、一つ又はそれより多い独立のハロ、-OH、-OC1-3脂肪族、又は-C1-3脂肪族によって所望により置換されていてもよい3-7環であり;R1aは、ハロであるか、又は1-3個のハロによって所望により置換されていてもよいメトキシであり;R1d及びR1eは、独立にハロである;]を有する、請求項1に記載の化合物又は塩。G1が、一つ又はそれより多い独立のハロ、-OH、-OCH3、又は-C1-3脂肪族で所望により置換されていてもよい4-7シクロアルキルであり;R1aは、ハロであるか、又は1-3個のフッ素原子によって所望により置換されていてもよいメトキシであり;R1d及びR1eは、独立にハロである;請求項1-15のいずれか1項に記載の化合物又は塩。式IのY4又はY5がNである場合、そのS-1-フェニルエチル鏡像異性体を実質的に含まない物質として、そしてY4又はY5がNではない場合、そのR-1-フェニルエチル鏡像異性体を含まない物質として存在する、請求項1-16のいずれか1項に記載の化合物又は塩。実質的に純粋な物質として存在する、請求項1-17のいずれか1項に記載の化合物又は塩。細胞の機構的アッセイにおいて、約50nM以下のIC50でMETの阻害を示す、請求項1-18のいずれか1項に記載の化合物又は塩。細胞の機構的アッセイにおいて、約200nM以下のIC50でRON及び/又はALKの阻害を示す、請求項1-19のいずれか1項に記載の化合物又は塩。細胞アッセイにおいて、KDRに比べて約40倍以上のMETに対する選択性を示す、請求項1-20のいずれか1項に記載の化合物又は塩。細胞アッセイにおいて、オーロラキナーゼBAKBに比べて約40倍以上のMETに対する選択性を示す、請求項1-20のいずれか1項に記載の化合物又は塩。本明細書中の実施例1-127のいずれか一つから選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-N-メチルシクロヘキサンカルボキシアミド;trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボキシアミド;2R-3-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオール;2S-3-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオール;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;1R,2S,4S-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロペンタン-1,2-ジオール;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシアミド;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;cis-3-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブタノール;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-2H3メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;cis-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;2R-3-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオール;4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノン;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンアミン;trans-4-{4-[3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}2-2H-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール;3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-5-[5-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1-{4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン;trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-6-エトキシ-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール;trans-4-4-{3-[1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]2,2,2-2H3エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール;trans-4-4-{3-[1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]1-2Hエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール;trans-4-4-{3-[1S-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル-2-フルオロエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール;trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-2-フルオロエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]-2-フルオロエチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;1-[5-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]ピペリジン-4-オール;又はtrans-4-[5-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]シクロヘキサノールから選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。一つ又はそれより多い医薬的担体を伴い又は伴わずに処方される、請求項1-24のいずれか1項に記載の化合物又は塩を含んでなる、医薬組成物。RON、MET、又はALKの少なくとも一つの阻害が有効である癌の治療のための医薬の製造における、治療的に有効な量の請求項1-24のいずれか1項に記載の化合物又は塩の使用。膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、又は膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、又は肉腫から選択される癌を治療するための医薬の製造における、治療的に有効な量の請求項1-24のいずれか1項に記載の化合物又は塩の使用。前記医薬が、治療的に有効な組合せ投与計画において少なくとも一つの更なる抗癌剤と組合せて使用するためのものである、請求項26又は27のいずれか1項に記載の使用。前記組合せ投与計画における薬剤が相乗的に挙動する、請求項28に記載の使用。前記少なくとも一つの更なる抗癌剤が、VEGF、IGF-1R、又はEGFR阻害剤を含んでなる、請求項28又は29のいずれか1項に記載の使用。化合物幾つかの側面において、本発明は、上記式Iの化合物及びその塩に関し、ここにおいて亜属1:Xは、H、C1-3脂肪族、又は-OC1-3脂肪族から選択され、そのいずれかはハロ又は-CNで所望により置換されていてもよく;W-Vは、C-N又はN-Cであり;Y1及びY2は、独立にN又はCHであり、但し、一つより多くないY1及びY2がNであることを条件とし;Y3はNH又はCHであり;Y4はN又はCHであり;Y5はN又はCであり;但し、一つより多くないY4及びY5がNであることを条件とし;R1a、R1b、R1c、R1d、R1eは、それぞれ独立にH、脂肪族、環、-O-脂肪族、-O-環、硫化物、スルホン、スルホキシド、アミノ、アミド、カルボキシル、アシル、ウレイド、又は-S-環前述の何れもは所望により置換されていてもよい、ハロ又は-CNから選択され;G1は、H、脂肪族、又は環から選択され、これらのいずれもは所望により置換されていてもよく;R17及びR18は、独立にH、脂肪族、-O-脂肪族、環、アミド、カルボキシル、又はアミノ前述の何れも所望により置換されていてもよい、ハロ又は-CNから選択され、但し、R17及びR18の少なくとも一つはHではないことを条件とする。式I又はその亜属1の幾つかの側面において亜属2:R1a、R1b、R1c、R1d、R1eは、それぞれ独立にH、ハロ、-CN、C1-6脂肪族、C3-7炭素環、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-OC0-6脂肪族、-OC3-7炭素環、-O-ヘテロシクリル、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-SOmC1-6脂肪族、-SO2NC0-6脂肪族C0-6脂肪族、-NC0-6脂肪族C0-6脂肪族、-NC0-6脂肪族C=OC0-6脂肪族、-NC0-6脂肪族C=OOC0-6脂肪族、-NC0-6脂肪族C=ONC0-6脂肪族C0-6脂肪族、-C=OC0-6脂肪族、-C=OOC0-6脂肪族、-C=ONC0-6脂肪族C0-6脂肪族、-NC0-6脂肪族-ヘテロシクリル、-NC0-6脂肪族-ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、ヘテロシクリルは一つ又はそれより多いオキソ、C1-6脂肪族、C=OOC1-6脂肪族、C=OC0-6脂肪族、C=ONC0-6脂肪族C0-6脂肪族、SO2NC0-6脂肪族C0-6脂肪族、又はSO2C1-6脂肪族で所望により置換されていてもよく;更にここにおいて、脂肪族、炭素環、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールを含有する何れもの前述のものは、一つ又はそれより多いハロ、-CN、C1-6脂肪族、-OC0-6脂肪族、-NC0-6脂肪族C0-6脂肪族、C=ONC0-6脂肪族C0-6脂肪族、C=OOC0-6脂肪族、C=OC0-6脂肪族、C3-7炭素環、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで所望により置換されていてもよく;G1は、一つ又はそれより多い-CN、-OR6、ハロ、-R6、オキソ、-SOmR6、-SO2NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、又は-COCOOR6によって所望により置換されていてもよい4-8ヘテロシクロアルキルであるか;或いはG1は、一つ又はそれより多い-CN、-OR6、ハロ、オキソ、-SOmR6、-SO2NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、-COCOOR6、又は-C1-6脂肪族によって所望によって置換されていてもよい3-8シクロアルキルであり、前記脂肪族は、ハロ又は-OC0-5脂肪族によって所望により置換されていてもよく;或いはG1は、一つ又はそれより多い-CN、-OR6、-R6、オキソ、-NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、-COCOOR6、-OCORb、-NR6CORb、-NR6SO2R7、-CR8R9nCORb、-CR8R9nCOOR6、-CR8R9nCONR6R7、-CR8R9nSO2NR6R7、-CR8R9nNR6R7、-CR8R9nOR6、-CR8R9nSOmR6、-NR10CONR6R7、-NR10SO2NR6R7、又は-NR10SONR6R7によって所望により置換されていてもよいC1-6脂肪族であり;ここにおいて、それぞれのR6、R7、R8、R9、R10、及びRbは、独立に-C0-5脂肪族又はC3-7シクロ脂肪族であり、それぞれは、一つ又はそれより多いハロ、-OCF3、又は-OC0-3脂肪族によって独立に所望により置換されていてもよく;或いはNR6R7は、一つ又はそれより多いC1-6脂肪族によって所望により置換されていてもよい4-7ヘテロシクロ脂肪族を定義し;R17及びR18の一つは、H、-OC1-6脂肪族、-C1-6脂肪族、-CN、ハロ、-CF3、-OCF3、C3-7シクロ脂肪族、-CONR6R7、-COOR6、又は-NC0-6脂肪族C0-6脂肪族から選択され;ここにおいて、いずれもの前記脂肪族基は、一つ又はそれより多いハロ、ヒドロキシ、又はC1-6アルコキシで置換されていることができ;そしてR17及びR18の他方は、-CN、ハロ、又はC1-3脂肪族であり;それぞれのmは、0-2であり;そしてそれぞれのnは、独立に0-7である。式Iの幾つかの態様において、G1は、飽和又は不飽和のいずれかの、そしてそれぞれ所望により置換されていてもよい4-10複素環又は3-10シクロ脂肪族である。非制約的置換基は、一つ又はそれより多い独立の-CN、-OR6、ハロ、-SOmR6、-SO2NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、-COCOOR6、又は-C1-6脂肪族を含むことができ、前記脂肪族はハロ又は-C0-5脂肪族によって所望により置換されていてもよく;ここにおいて、前記可変基は、非制約的であり、そして本明細書中のいずれもの適用可能な定義中のとおりであることができる。その幾つかの態様において、G1は、アリール又はヘテロアリールであり、このいずれかは、単環又は多環であり、そして同様に所望により置換されていることができる。疑義の回避のために、G1環基は、適用可能な場合、架橋及びスピロ環系を含むいずれもの多環式分子を含むことができる。例えば、シクロ脂肪族は、ビシクロ[3.1.0]ヘキシルのような二環、又はスピロ[3.3]ヘプチルのようなスピロ環を含むことができる。複素環は、アザビシクロ[3.2.1]オクチルのような二環、或いは2-アザスピロ[3.3]ヘプチル、又は2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニルのようなスピロ環を含むことができる。二環の場合、このようなものは、炭素二環及びヘテロ二環から選択することができ、これらの何れもは、縮合、架橋、又はスピロ環であることができ、そしてこれらの何れもは、所望により置換されていてもよい。非制約的置換基は、一つ又はそれより多い独立の-CN、-OR6、ハロ、SOmR6、-SO2NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、-COCOOR6、又は-C1-6脂肪族を含むことができ、前記脂肪族は、ハロ又は-C0-5脂肪族によって所望により置換されていてもよく;ここにおいて、前記可変基は、非制約的であり、そして本明細書中のいずれもの適用可能な定義中のとおりであることができる。式Iの幾つかの態様において、G1は、C1-12脂肪族であり、これは、一つ又はそれより多い異種原子によって所望により中断されいてもよく、そして所望により置換されていてもよい。非制約的置換基は、一つ又はそれより多い独立の-CN、-OR6、-R6、オキソ、-NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、-COCOOR6、-OCORb、-NR6CORb、-NR6SO2R7、-CR8R9nCORb、-CR8R9nCOOR6、-CR8R9nCONR6R7、-CR8R9nSO2NR6R7、-CR8R9nNR6R7、-CR8R9nOR6、-CR8R9nSOmR6、-NR10CONR6R7、-NR10SO2NR6R7、又は-NR10SONR6R7を含むことができ;ここにおいて、それぞれのR6、R7、R8、R9、R10、及びRbは、独立に非制約的置換基-C0-5脂肪族又はC3-7シクロ脂肪族のものであることができ、それぞれは、一つ又はそれより多い異種原子によって独立に所望により中断されていてもよく、そして一つ又はそれより多いハロ、-OCF3、又は-OC0-3脂肪族によって所望により置換されていてもよく;或いはNR6R7は、一つ又はそれより多いC1-6脂肪族によって所望により置換されていてもよい4-7複素環を定義する。上記の幾つかの態様において、G1又はR6、R7、R8、R9、R10、及びRbは、更に所望により置換されていてもよい。上記で示したように、G1位は、高度に構造及び官能基の変化を許容することが見いだされており、そして従って、G1上の所望による置換基類は、制約されない。式I或いはその亜属1又は2の幾つかの態様において亜属3、化合物は、以下の式を有する:上記の幾つかの別の態様において、化合物の核は、ピロロ[2,3-b]ピラジンである。式I又はその亜属1-3の幾つかの側面において亜属4:R1a及びR1eは、それぞれ独立にハロ、-CN、C1-3脂肪族、-OC0-3脂肪族であり、ここにおいて、メチル又はメトキシは、1-3個のフッ素原子によって独立に置換されていることができ;そしてR1b、R1c、及びR1dは、それぞれ独立にH、ハロ、-CN、C1-3脂肪族、-OC0-3脂肪族であり、ここにおいて、メチル又はメトキシは、1-3個のフッ素原子によって独立に置換されていることができ;そしてここにおいて、脂肪族は、一つ又はそれより多い-OC0-6脂肪族、-NC0-6脂肪族C0-6脂肪族、-C=ONC0-6脂肪族C0-6脂肪族、-C=OOC0-6脂肪族、-C=OC0-6脂肪族、又は5-6ヘテロアリールで所望により置換されていてもよい。式I又はその亜属1-4の幾つかの側面において亜属5:R17及びR18は、独立にハロ、H、C1-3脂肪族、又は-CNであり、但し、R17及びR18の少なくとも一つはC1-3脂肪族であることを条件とする。式I又はその亜属1-5の幾つかの側面において亜属6:Xは、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシであり、これらの何れもは、ハロ又は-CNで所望により置換されていてもよい。その幾つかの側面において、Xは、メチルまたはフルオロメチルである。式I又はその亜属1-5の幾つかの側面において亜属7:Xは、メチル、エチル、又はメトキシである。式I又はその亜属1-7の幾つかの側面において亜属8:G1は、ハロ、-R6、オキソ、SOmR6、-SO2NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、又は-COCOOR6によって所望により置換されていてもよい4-6ヘテロシクロアルキルであり;或いはG1は、ハロ、-CN、-OR6、オキソ、-SOmR6、-SO2NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、又は-COCOOR6、或いは-C1-6脂肪族によって所望により置換されていてもよい3-7シクロアルキルであり、前記脂肪族は、ハロ又は-OC0-5脂肪族によって所望により置換されていてもよく;そしてここにおいて、それぞれのR6、R7、R8、R9、R10、及びRbは、独立に-C0-5脂肪族又はC3-7シクロアルキルであり、それぞれは、ハロ、-OCF3、又は-OC0-3脂肪族によって独立に所望により置換されていてもよく;或いはNR6R7は、-C1-6脂肪族によって所望により置換されていてもよい4-7ヘテロシクロアルキルを定義する。式I又はその亜属1-8の幾つかの側面において亜属9:R1a及びR1eは、それぞれ独立にハロ、-CN、C1-3脂肪族、又は-OC1-3脂肪族から選択され、ここにおいて、脂肪族は、1-3個のフッ素原子によって置換されていることができ;R1b及びR1dは、それぞれ独立にH、ハロ、-CN、C1-3脂肪族、又は-OC1-3脂肪族から選択され、ここにおいて、脂肪族は、1-3個のフッ素原子によって独立に置換されていることができ;そしてR1cは、Hである。式I又はその亜属1-9の幾つかの側面において亜属10:G1は、1-3個の独立のハロ、-CN、-OR6、オキソ、-SOmR6、-SO2NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、-COCOOR6、又は-C1-3脂肪族によって所望により置換されていてもよい3-7シクロアルキルであり、前記脂肪族は、ハロ又は-OC0-5脂肪族によって所望により置換されていてもよく;ここにおいて、それぞれのR6、R7、及びRbは、独立に-C0-5脂肪族又はC3-7シクロアルキルであるか;或いはNR6R7は、C1-6脂肪族によって所望により置換されていてもよい4-7ヘテロシクロアルキルを定義する。式I又はその亜属1-9の幾つかの側面において亜属11:G1は、1-3個の独立の-OR6、-R6、オキソ、-NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、-COCOOR6、-OCORb、-NR6CORb、-NR6SO2R7、-CR8R9nCORb、-CR8R9nCOOR6、-CR8R9nCONR6R7、-CR8R9nSO2NR6R7、-CR8R9nNR6R7、-CR8R9nOR6、-CR8R9nSOmR6、-NR10CONR6R7、-NR10SO2NR6R7、-NR10SONR6R7、によって所望により置換されていてもよい-C1-6脂肪族であるか、又はC1-6脂肪族によって所望により置換されていてもよい4-7ヘテロシクロアルキルであり;ここにおいて、それぞれのR6、R7、R8、R9、R10、及びRbは、独立に-C0-5脂肪族又は-C3-7シクロアルキルであり;或いはNR6R7は、C1-6脂肪族によって所望により置換されていてもよい4-7ヘテロシクロアルキルを定義する。式I又はその亜属1-9の幾つかの側面において亜属12:G1は、1-3個の独立のハロ、-R6、オキソ、-SOmR6、-SO2NR6R7、-CORb、-CONR6R7、-COCONR6R7、-COOR6、又は-COCOOR6によって所望により置換されていてもよい4-6ヘテロシクロアルキルであり;ここにおいて、それぞれのR6、R7、及びRbは、独立にC0-5脂肪族又はC3-7シクロアルキルであるか;或いはNR6R7は、-C1-6脂肪族によって所望により置換されていてもよい4-7ヘテロシクロアルキルを定義する。式I又はその亜属1-12の幾つかの側面において亜属13:R1aは、ハロであるか、又は1-3個のフッ素原子によって所望により置換されていてもよいメトキシであり;そしてR1d及びR1eは、独立にハロである。式I又はその亜属1-13の幾つかの側面において亜属14:G1は、1-3個の独立のハロ、-OH、-OCH3、又はC1-3脂肪族によって所望により置換されていてもよい4-7ヘテロシクロアルキルである。式I又は亜属1の幾つかの側面において、以下の式:の化合物又は塩が提供され亜属15、式中:G1は、一つ又はそれより多い独立のハロ、-OH、-OC1-3脂肪族、又は-C1-3脂肪族によって所望により置換されていてもよい3-7環であり;R1aは、ハロであるか、又は1-3個のハロによって所望により置換されていてもよいメトキシであり;R1d及びR1eは、独立にハロである。この幾つかの側面において、G1は、炭素環又は複素環飽和、不飽和、又は芳香族のいずれかから選択されるであることができ、これらは、所望により置換されていることができる。式I又はその亜属1-15の幾つかの側面において亜属16:G1は、一つ又はそれより多い独立のハロ、-OH、-OCH3、又はC1-3脂肪族で所望により置換されていてもよい4-7シクロアルキルであり;R1aは、ハロであるか、又は1-3個のフッ素原子によって所望により置換されていてもよいメトキシであり;R1d及びR1eは、独立にハロである。式I又はその亜属1-16の幾つかの側面において、化合物又は塩は、式IのY4又はY5がNである場合、そのS-1-フェニルエチル鏡像異性体を実質的に含まない、そしてY4又はY5がNではない場合、そのR-1-フェニルエチル鏡像異性体を含まない物質として存在する。幾つかの側面において、本発明は、細胞アッセイにおいて、約50nM又はそれより少ない、100nM又はそれより少ない、200nM又はそれより少ない、或いは400nM又はそれより少ないIC50でMETの阻害を示す、いずれもの上記の記述中の式Iの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。幾つかの側面において、本発明は、細胞アッセイにおいて、約50nM又はそれより少ない、100nM又はそれより少ない、200nM又はそれより少ない、或いは400nM又はそれより少ないIC50でRONの阻害を示すいずれもの上記の記述中の式Iの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。幾つかの側面において、本発明は、細胞アッセイにおいて、約50nM又はそれより少ない、100nM又はそれより少ない、200nM又はそれより少ない、或いは400nM又はそれより少ないIC50でALKの阻害を示すいずれもの上記の記述中の式Iの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。幾つかの側面において、本発明は、いずれもの上記のパラメーター内のMET及びRONの両方の阻害を示すいずれもの上記の記述中の式Iの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。幾つかの側面において、本発明は、細胞アッセイにおいて、KDR及び/又はAKBを超えて約10倍又はそれより大きく、約20倍又はそれより大きく、或いは約40倍又はそれより大きくMETに対して選択的である、いずれもの上記の記述中の式Iの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。幾つかの側面において、本発明の化合物は、一つ又はそれより多いAXL、Tie-2、Flt3、FGFR3、Abl、Jak2、c-Src、IGF-1R、IR、TRK、PAK1、PAK2、及びTAK1キナーゼの阻害剤であることができる。幾つかの側面において、本発明の化合物は、一つ又はそれより多いBlk、c-Raf、PRK2、Lck、Mek1、PDK-1、GSK3β、EGFR、p70S6K、BMX、SGK、CaMKII、及びTie-2キナーゼの阻害剤であることができる。本発明は、有効なヒトへの経口投与に対して十分に経口的に生体利用可能である式Iの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。本発明は、経口又は他の方法による有効なヒトへの投与に対して適した治療領域を有する式Iの化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含む。上記のそれぞれの可変基の定義は、そのいずれものサブセットを含み、そして式Iの化合物は、このような可変基又は可変基のサブセットのいずれもの組合せを含む。幾つかの側面において、化合物又は塩は、本明細書中の実施例のいずれか一つから選択される。幾つかの側面において、化合物又は塩は:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-N-メチルシクロヘキサンカルボキシアミド;trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボキシアミド;2R-3-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオール;2S-3-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオール;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;1R,2S,4S-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロペンタン-1,2-ジオール;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシアミド;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;cis-3-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブタノール;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-2H3メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;cis-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;2R-3-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオール;4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノン;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンアミン;trans-4-{4-[3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}2-2H-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール;3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-5-[5-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;1-{4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン;trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-6-エトキシ-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール;trans-4-4-{3-[1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]2,2,2-2H3エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール;trans-4-4-{3-[1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]1-2Hエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール;trans-4-4-{3-[1S-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル-2-フルオロエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール;trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-2-フルオロエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール;trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]-2-フルオロエチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール;1-[5-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]ピペリジン-4-オール;又はtrans-4-[5-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]シクロヘキサノールから選択される。本発明の幾つかの側面において、化合物又は塩は、実質的に純粋な物質として存在する。幾つかの側面において、化合物又は塩は、化合物又は塩を、一つ又はそれより多い医薬的担体を伴って又は伴わずに処方されて含んでなる医薬組成物である。本発明は、化合物又はその塩、並びにその物理的形態、化合物の調製、有用な中間体、及び医薬組成物並びにこれらの製剤を含む。本発明の化合物及び特許請求の範囲中の用語化合物は、文脈中に具体的に記述されているか否かに関わらず、いずれもの医薬的に受容可能な塩又は溶媒和物、並びにいずれもの非晶質又は結晶の形態、或いは互変異性体を含む。本発明は、化合物の異性体を含む。一つ又はそれより多い不斉の炭素原子を有することができる化合物は、二つ又はそれより多い立体異性体として存在することができる。本発明の化合物が、アルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、幾何のcis/trans又はZ/E異性体が可能である。化合物が、例えばケト又はオキシム基或いは芳香族分子を含有する場合、互変異性の異性‘互変異性’が起こることができる。一つの化合物は、一つより多い種類の異性を示すことができる。本発明は、具体的に示されていなくとも、いずれもの個々の、及び混合物の、幾何異性体の立体異性体、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩を含む。化合物又は立体中心が決定的な立体配置を伴わずに記載又は示された場合、全ての可能な個々の異性体、配置、及びこれらの混合物を包含するとして理解されるべきである。従って、立体異性体の混合物を含有する物質の試料は、立体異性体の記述によって、又は決定的な立体異性体を伴わない記述のいずれかによって包含されるものである。更に意図されるものは、記載される化合物のいずれものcis/trans異性体又は互変異性体である。本発明の範囲内に含まれるものは、一つより多い種類の異性を示す化合物を含む、本発明の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体の形態、並びにこれらの一つ又はそれより多くの混合物である。式Iの化合物の互変異性体が存在する場合、本発明の式Iの化合物は、他に具体的に記述されている場合を除き、いずれもの可能な互変異性体及び医薬的に受容可能なその塩、並びにこれらの混合物を含む。本発明の化合物は、その天然の同位体の存在比のその原子の全てを含有するものに制約されない。本発明は、一つ又はそれより多い水素、炭素又は他の原子が、異なったその同位体によって置換された化合物を含む。このような化合物は、代謝の薬物動態学的研究及び結合アッセイにおける研究及び診断の道具として有用であることができる。化合物又は化合物内の原子の記述は、同位体異性体、即ち、原子又は化合物が、同位体富化に関して及び/又は同位体富化の位置においてのみ変化する種を含む。非制約的意味例のために、幾つかの場合、一つ又はそれより多い水素原子をジューテリウムDで富化する、或いは炭素を13Cで富化することが好ましいことであることができる。本発明の化合物における包含のために適した同位体の他の例は、水素、塩素、フッ素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、及び硫黄の同位体を含む。ある種の同位体で標識された本発明の化合物は、薬物及び/又は基質組織分布研究において有用であることができる。ジューテリウムのような重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性から得られるある種の治療的利益、例えば、invivoの半減期の増加、又は必要投与量の減少を得ることができ、そして従って、ある状況下において好ましいことであることができる。陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体の占有率を試験するための陽電子放出撮影法PET研究において有用であることができる。更に、化合物は、非晶質であることができ、或いは溶媒和物及び水和物を含む、各種の結晶の形態若しくは多形で存在するか、又は調製することができる。本発明は、本明細書中に提供されるいずれもの純度レベルのいずれものこのような形態を含む。化合物それ自体の記述は、いずれもの規定されない立体化学、物理的形態に関わらず、そして溶媒又は水を伴うか否かに関わらずその化合物を意味する。本発明の化合物は、溶媒和されていない及び溶媒和された形態の両方で存在することができる。用語‘溶媒和物’は、本発明の化合物及び一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な溶媒分子、例えば、エタノールを含んでなる分子複合体を記載するために本明細書中で使用される。用語‘水和物’は、溶媒が水である場合に使用される。本発明による医薬的に受容可能な溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体的に置換された、例えばD2O、d6-アセトン、d6-DMSOの水和物及び溶媒和物を含む。本発明の範囲内に更に含まれるものは、包接体、薬物-宿主封入複合体のような複合体であり、ここにおいて、上述の溶媒和物と対照的に、薬物及び宿主は、化学量論的又は非化学量論的量で存在する。更に含まれるものは、二つ又はそれより多い有機及び/又は無機成分を含有する薬物の複合体であり、これは、化学量論的又は非化学量論的量であることができる。得られた複合体は、イオン化され、部分的にイオン化されるか、又はイオン化されていないことができる。本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを含み、これは、患者に投与された場合、例えば加水分解的開裂によって、本発明の化合物に転換されることができる。本発明によるプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適当な官能基を、当技術において既知の‘プロ成分’として当業者にとって既知の、ある種の分子と置換することによって製造することができる。本発明の特に好ましい誘導体及びプロドラッグは、このような化合物が患者に投与された場合、所定の生物学的区画に対する親化合物の供給を向上し、溶解性を増加して、注射による投与を可能にし、代謝を変更し、又は排出の速度を変更し、化合物の生体利用性を増加するものである。本発明の化合物の医薬的に受容可能な塩は、化合物の溶液及び所望の酸又は塩基を適宜、一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿し。そして濾過によって収集することができるか、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化から殆どイオン化されないまでで変化することができる。塩基性である化合物は、各種の無機及び有機酸と共に幅広い種類の塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の医薬的に受容可能な酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、受容可能な酸付加塩を形成するものである。本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機及び有機酸を含む医薬的に受容可能な非毒性の酸から都合よく調製することができる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等を含む。他の塩は、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、重炭酸/炭酸塩、重硫酸/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、エジシル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、臭化水素/臭化物塩、ヨウ化水素/ヨウ化物塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸/リン酸水素/リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬的に受容可能な塩基から都合よく調製することができる。このような無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅第二及び第一、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン第二及び第一、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。医薬的に受容可能な有機塩基から誘導される塩は、第一、第二、及び第三アミン、並びに環式アミン、並びに天然に存在するような置換されたアミン及び合成され置換されたアミンの塩を含む。塩を形成することができる他の医薬的に受容可能な有機塩基は、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N’,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のようなイオン交換樹脂を含む。他の例は、ベンザチン、ジオラミン、グリシン、メグルミン、及びオラミンを含む。調製本発明は、本明細書中に記載される中間体、実施例、及び合成法を含む。式Iの化合物は、当業者が精通している有機化学の技術において既知の合成法、又は変更及び誘導体化と一緒に、以下に記載される方法によって調製することができる。本明細書中で使用される出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は当技術において既知の日常的方法によって調製することができる[CompendiumofOrganicSyntheticMethods,Vol.I-VIWiley-Interscience;又はtheComprehensiveOrganicTransformations,byR.C.LarockWiley-Interscienceのような標準的な参考文献中に開示されている方法のような]。好ましい方法は、制約されるものではないが、以下に記載するものを含む。以下の合成手順のいずれか中で、関心のある化合物のいずれか上の感受性又は反応性基を保護することが必要及び/又は好ましいことであることができる。これは、本明細書中に参考文献として援用される、T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,JohnWileySons,1981;T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,JohnWileySons,1991,及びT.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,JohnWileySons,1999中に記載されているもののような慣用的な保護基によって達成することができる。式Iの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、本明細書中で以下で考察される反応スキーム及び当技術における一般的技術によって調製することができる。他に示さない限り、スキーム中の置換基は、先に定義したとおりである。生成物の単離及び精製は、当業者にとって既知の標準的な方法によって達成される。一般的な又は例示的な合成法が言及された場合、当業者は、示されていない場合、適当な試薬を一般的又は例示的方法から推定して、容易に決定することができる。一般的方法の幾つかは、特定の化合物を調製するための例として与えられている。当業者は、このような方法を、他の化合物の合成のために容易に適合させることができる。一般的方法において示され又は言及された構造中の非置換の位置の表示は、便宜上のためであり、そして本明細書中の他の場所で記載されるような置換を妨げるものではない。一般的方法中のR基として、又は示されていない所望による置換基としてのいずれかとして存在することができる具体的な基に対して、特許請求の範囲、要約及び詳細な説明を含むこの文書の残りの部分中の記載を参照されたい。一般的合成法他に示さない限り、スキーム中の置換基は、先に定義したとおりである。生成物の単離及び精製は、当業者にとって既知の標準的方法によって達成される。以下の一般的記載において、R1は、一つ又はそれより多い置換基R1a-R1eを示す。式Iaの化合物更に7-アザインドール又はピロロ[2,3-b]ピリジンとしても知られるは、Y3=NH、Y5=C、並びにY2、Y4及びY1=CHである式Iの化合物である。これらの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、本明細書中で以下で考察される反応スキーム及び当技術における一般的技術によって調製することができる:スキーム1式Iaの化合物は、スキーム1のようにIIa-Aから調製することができ、ここにおいて、R1及びR2は、先に定義したとおりであり、A11は、Cl、Br、又はIのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてBOR2は、適したボロン酸/エステルである。式Iaの化合物の典型的な調製において、式IIa-Aの化合物を、適した溶媒中の適したボロン酸/エステルR2-BOR2と、典型的な鈴木カップリング法によって反応させる。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、THF、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル;DMF;DMSO;MeCN;MeOH、EtOH、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、等のようなアルコール;及びDCM又はクロロホルムCHCl3のような塩素化された溶媒を含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる;然しながら、好ましい溶媒は、ジメトキシエタン/水及びジオキサン/水である。上記の方法は、約0°Cないし約120°C間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、60°Cないし約100°C間で行われる。上記の方法は、高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。高い又は低い量を使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が好ましくは使用される。IIa-Aから式Iaの化合物を調製するために、別の方法が適用可能であることができることを当業者は認識するものである。例えば、式IIa-Aの化合物を、適した有機スズ試薬R2-SnBu3等と適した溶媒中で典型的なStilleカップリング法によって反応させることができる。スキーム2式IIa-Aの化合物は、スキーム2のように調製することができ、ここにおいて、R1は、先に定義したとおりであり、そしてA11は、Cl、Br、又はIのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸である。典型的な調製において、IIIa-Aを、適したメタン源と、適した溶媒中のルイス酸の存在中で反応させることができる。上記の方法において使用するための適したメタン源は、制約されるものではないが、Me3Al、Me2Zn、Me2AlCl、メチルグリニャール試薬を含む。好ましいメチル源は、Me2Znである。メチル源は、更にメチルグリニャール試薬を塩化亜鉛と反応させ、そして得られた試薬を単離せずに上記の方法で使用することによるようにinsituで産生することもできる。上記の方法で使用するために適したルイス酸は、制約されるものではないが、BF3OEt2、AlCl3、TiCl4等を含む。好ましいルイス酸は、BF3OEt2である。上記の方法で使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、THF、グリム、等のようなエーテル;DMF;DMSO;MeCN;トルエン;シクロヘキサン、及びDCM又はクロロホルムCHCl3のような塩素化された溶媒を含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる;然しながら、好ましい溶媒は、THFである。上記の方法は、約-78°Cないし約120°C間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、40°Cないし約70°C間で行われる。過剰な量のメチル源及びルイス酸が好ましくは使用される。ヒドロキシ基がアルコキシ基で置換された式IIIa-Aと同様な化合物も、更に同じルイス酸及びメチル源を使用する上記の方法のために使用することができる。メチル基がアルキル基によって置換された式IIa-Aと同様な化合物は、メチル源をアルキル源で置換えることによって、他は同様な反応条件下で調製することができる。例えば、エチル基は、Et2Znのような試薬を使用して導入することができ、そしてプロピル基は、PrZnBrのような試薬を使用して導入することができる。X=CNである式Iaの化合物は、式IIIa-Aの化合物を適したシアン化物源と、適したルイス酸の存在中で反応させ、続いてボロン酸/エステルR2-BOR2と、スキーム1に先に記載したような鈴木カップリング法によって反応させることによって調製することができる。シアン化のために適した試薬は、制約されるものではないが、シアン化物源としてのTMSCN、ルイス酸としてのInBr3、及びDCMのような塩素化された溶媒を含む。好ましくは、シアン化は、約0°Cないし約60°C間の温度で行うことができる。スキーム3式IIIa-Aの化合物は、スキーム3のように調製することができ、ここにおいて、R1は、先に定義したとおりであり、そしてA11は、Cl、Br、又はIのようなハロである。典型的な調製において、IVa-Aを、適したベンズアルデヒドVで、適した溶媒中の適した塩基の存在中で、適した反応温度で処理することができる。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、THF、グリム、等のようなエーテル;DMF;DMSO;MeCN;DCM又はクロロホルムCHCl3のような塩素化された溶媒;及びMeOH、EtOH、イソプロパノール、又はトリフルオロエタノールのようなアルコールを含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができるか又は溶媒を使用しないことができる。好ましい溶媒は、MeOHである。上記の方法において使用するために適した塩基は、制約されるものではないが、KOH、NaOH、LiOH、KOtBu、NaOtBu及びNaHMDS等を含む。好ましい塩基は、KOHである。上記の方法は、約-78°Cないし約120°C間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、20°Cないし約60°C間で行われる。本発明の化合物を生産するための上記の方法は、高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。高い又は低い量を使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が好ましくは使用される。アルコールが溶媒として使用される場合、更にヒドロキシル基がアルコキシ基で置換された式IIIa-Aの化合物の類似体を得ることもできる。例えば、溶媒としてのMeOHにより、メトキシ類似体を得ることができる。スキーム4式Iaの化合物は、スキーム4のように調製することができ、ここにおいて、R1及びR2は、先に定義したとおりであり、A11は、Cl、Br、又はIのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてBOR2は、適したボロン酸/エステルである。化合物IIa-Bを、適した溶媒中の適したカップリングの相手R2-A11と典型的な鈴木カップリング法によって反応させることができる。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、THF、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル;DMF;DMSO;MeCN;MeOH、EtOH、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、等のようなアルコール;及びDCM又はクロロホルムCHCl3のような塩素化された溶媒を含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる;然しながら、好ましい溶媒は、ジメトキシエタン/水である。上記の方法は、約-78°Cないし約120°C間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、60°Cないし約100°C間で行われる。上記の方法は、高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。所望する場合高い又は低い量を使用することができるが、実質的には、等モルの量の反応物が好ましくは使用される。当業者は、式Iaの化合物をR2-A11から調製するために、別の方法、例えば、典型的なStilleカップリング法が適用可能であることができることを認識するものである。スキーム5式IIa-Bの化合物は、スキーム5のように調製することができ、ここにおいて、R1は、先に定義したとおりであり、A11は、Cl、Br、又はIのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてBOR2は、適したボロン酸/エステルである。典型的な調製において、式IIa-Aの化合物を、適した溶媒中の適したカップリングの相手ビスピナコラトジボロン又はピナコールボランと、パラジウムの触媒作用下で反応させることができる。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、THF、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル;DMF;DMSO;MeCN;MeOH、EtOH、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、等のようなアルコール;及びDCM又はクロロホルムCHCl3のような塩素化された溶媒を含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる;然しながら、好ましい溶媒は、ジオキサン又はDMSOである。上記の方法は、約0°Cないし約120°C間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、60°Cないし約100°C間で行われる。上記の方法は、高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。所望する場合、高い又は低い量を使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が使用される。当業者は、式IIa-Bの化合物を調製するために、別の方法が適用可能であることができることを認識するものである。例えば、ハロゲン-金属交換例えばハロゲン-リチウム交換及びホウ酸トリ-イソプロピルのようなボリル化試薬によるクエンチによる。スキーム6キラル分割:式Iaの化合物は、スキーム6に示す炭素のキラル中心を有する。鏡像異性体的に純粋な異性体Ia-ena-A及びIa-ena-Bは、二つのジアステレオ異性体IIa-A-dia-A及びIIa-A-dia-Bに導く化学反応を経由するキラル分割によって調製することができる。これらの二つのジアステレオ異性体のフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化による分離後、それぞれのジアステレオ異性体を、スキーム6に示すように鈴木カップリングにかけて、Ia-ena-A及びIa-ena-Bを個々に製造することができる。IIa-A-dia-A及びIIa-A-dia-Bの典型的な調製において、式IIa-Aの化合物を、キラル助剤とカップリング試薬の存在中で反応させて、IIa-A-dia-A及びIIa-A-dia-Bの両方を得て、これをクロマトグラフィーによって分離する。上記の方法において使用するために適したキラル助剤は、制約されるものではないが、アミノ酸及びその誘導体、1S--カンファー-10-スルホン酸、1R---カンファー-10-スルホン酸等を含む。然しながら、好ましいキラル助剤は、Fmoc-L-ロイシンである。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、THF、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル;DMF;DMSO;MeCN;MeOH、EtOH、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、等のようなアルコール;及びDCM又はクロロホルムCHCl3のような塩素化された溶媒を含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる;然しながら、好ましい溶媒は、DMFである。上記の方法において使用するために適したカップリング試薬は、制約されるものではないが、DCC、EDC、TBTU、HBTU等を含む。好ましいカップリング剤は、TBTUである。上記の方法は、約-78°Cないし約120°C間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、0°Cないし約60°C間で行われる。上記の方法は、所望する場合、高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。所望する場合、高い又は低い量を使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が好ましくは使用される。精製及び分離後、IIa-A-dia-A及びIIa-A-dia-Bの両方を、適したボロン酸/エステルR2-BOR2と別個に反応させて、スキーム1のような典型的な鈴木カップリング法によってIa-ena-A及びIa-ena-Bの両方を得る。当業者は、キラル助剤を化合物IIa-Aに共役的に接続する代わりに、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体の塩を形成することができることを認識するものである。分離されたジアステレオ異性体の塩に中和により、分離されたIIa-Aの鏡像異性体を得る。適したキラル助剤は、制約されるものではないが、アミノ酸及びその誘導体、1S--カンファー-10-スルホン酸、1R---カンファー-10-スルホン酸等を含む。スキーム7別の方法として、鏡像異性体的に純粋なIa-ena-A及びIa-ena-Bは、スキーム7のように、対応する鏡像異性体的に純粋なIIa-ena-A及びIIa-ena-Bから鈴木カップリング反応により別個に調製することができる。鏡像異性体的に純粋なIIa-A-ena-A及びIIa-A-ena-Bは、ラセミ混合物IIa-Aのスキーム7のようなキラルクロマトグラフィーによる分離から調製することができる。クロマトグラフィーによるIIa-A-ena-A及びIIa-A-ena-Bの分離のために適した装置は、制約されるものではないが、キラルHPLC高性能液体クロマトグラフィー装置、キラルSFC超臨界流体クロマトグラフィー装置等であることができる。分離後、IIa-A-ena-A及びIIa-A-ena-Bの両方を、適したボロン酸/エステルR2-BOR2と、スキーム1のような典型的な鈴木カップリング法によって別個に反応させて、Ia-ena-A及びIa-ena-Bの両方を得ることができる。当業者にとって明白であるものであるように、合成経路/手順は、所定の化合物の調製のために好ましいように変更することができる。例えば、R2基は、スキーム1、5、及び4と同様な条件下で化合物IVa-A上に設置することができる。得られた化合物を、適当なベンズアルデヒドでスキーム3と同様な条件下で処理し、続いてスキーム2と同様にメチル基の導入を行うことができる。当業者は、スキーム1、4-7に示した反応を、示されたメチル基を、可変基Xのために定義した範囲内で、他のアルキル又はアルコキシ基によって置換した化合物と同様な条件下で行うことができることを理解するものである。以下の式Ibの化合物{更に4-アザインドール又はピロロ[3,2-b]ピリジンとしても知られる}は、Y5=N、並びにY2、Y3、Y4及びY1=CHである式Iの化合物である。これらの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、本明細書中で以下で考察されるスキーム、及び当技術における一般的技術によって調製することができる:スキーム8式Ibの化合物は、スキーム8のようにIIb-Aから調製することができ、ここにおいて、R1及びR2は、先に定義したとおりであり、Xは、C1-3アルキルであり、A11は、Cl、Br、又はIのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてBOR2は、適したボロン酸/エステルである。典型的な式Ibの化合物の調製において、式IIb-Aの化合物を、適した溶媒中の適したボロン酸/エステルR2-BOR2と典型的な鈴木カップリング法によって、式Iaの化合物のために記載されたものと実質的に類似の反応条件を適用して反応させる。当業者は、IIb-Aから式Ibの化合物を調製するために別の方法が適用可能であることができることを認識するものである。例えば、式IIb-Aの化合物を、適した溶媒中の適した有機スズ試薬R2-SnBu3、等と、典型的なStilleカップリング法によって反応させることができる。スキーム9式IIb-Aの化合物は、スキーム9のようにIVb-Aから調製することができ、ここにおいて、R1は、先に定義したとおりであり、Xは、C1-3アルキルであり、そしてA11は、Cl、Br、又はIのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてLGは、ハロのCl、Br、又はI、或いはメシレート、トシレート、又はトリフレートのような適したスルホン酸エステルのような適した脱離基である。典型的な調製において、IVb-Aは、適した溶媒中のVIで、適した塩基の存在中で適した反応温度で処理される。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、THF、グリム、等のようなエーテル;DMF;DMSO;MeCNを含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができるか、又は溶媒を使用しないととができる。好ましい溶媒は、THF及びDMFである。上記の方法において使用するために適した塩基は、制約されるものではないが、KOH、NaOH、LiOH、NaH、KOtBu、NaOtBu及びNaHMDS等を含む。好ましい塩基は、NaHである。上記の方法は、約-78°Cないし約120°C間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、20°Cないし約60°C間で行われる。本発明の化合物を生産するための上記の方法は、高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。高い又は低い量を使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が好ましくは使用される。スキーム10式Ibの化合物は、更にスキーム10のように調製することができ、ここにおいて、R1及びR2は、先に定義したとおりであり、A11は、Cl、Br、又はIのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてBOR2は、適したボロン酸/エステルである。化合物IIb-Bを、適した溶媒中の適したカップリングの相手R2-A11と典型的な鈴木カップリング法によって反応させることができる。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、THF、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル;DMF;DMSO;MeCN;及びMeOH、EtOH、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、等のようなアルコールを含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる;然しながら、好ましい溶媒は、ジメトキシエタン/水である。上記の方法は、約0°Cないし約120°C間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、60°Cないし約100°C間で行われる。上記の方法は、高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。所望する場合高い又は低い量を使用することができるが、実質的には、等モルの量の反応物が好ましくは使用される。当業者は、式Ibの化合物をR2-A11から調製するために、別の方法、例えば、典型的なStilleカップリング法が適用可能であることができることを認識するものである。スキーム11式IIb-Bの化合物は、スキーム11のように調製することができ、ここにおいて、R1は、先に定義したとおりであり、A11は、Cl、Br、又はIのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてBOR2は、適したボロン酸/エステルである。典型的な調製において、式IIb-Aの化合物を、適した溶媒中の適したカップリングの相手ビスピナコラトジボロン又はピナコールボランと、パラジウムの触媒作用下で反応させることができる。上記の方法において使用するために適した溶媒は、制約されるものではないが、THF、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、等のようなエーテル;DMF;DMSO;MeCN;及びMeOH、EtOH、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、等のようなアルコールを含む。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができる;然しながら、好ましい溶媒は、DMSO又はジオキサンである。上記の方法は、約0°Cないし約120°C間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、60°Cないし約100°C間で行われる。上記の方法は、高い又は低い圧力を使用することができるが、好ましくは概略常圧で行われる。所望する場合、高い又は低い量を使用することができるが、実質的に等モルの量の反応物が使用される。当業者は、式IIb-Bの化合物を調製するために、別の方法が適用可能であることができることを認識するものである。例えば、ハロゲン-金属交換例えばハロゲン-リチウム交換及びホウ酸トリ-イソプロピルのようなボリル化試薬によるクエンチによる。当業者にとって明白であるものであるように、合成経路/手順は、所定の化合物の調製のために好ましいように変更することができる。例えば、R2基は、スキーム8、10、及び11と同様な条件下で化合物IVb-A上に設置することができる。スキーム12式Ibの化合物は、キラル中心を、4-アザインドール核をX及びR1で置換されたフェニル環を接続する炭素原子において有する。鏡像異性体的に純粋なIIb-A-ena-A及びIIb-A-ena-Bは、ラセミ混合物IIb-Aの、スキーム12のように鏡像異性体的に純粋な固定相を持つクロマトグラフィーによる分離によって調製することができる。同様に、鏡像異性体的に純粋なIb-A-ena-A及びIb-A-ena-Bは、ラセミ混合物Ibの分離によって調製することができる。ラセミのIIb又はIbの分離のために適したクロマトグラフィー装置は、制約されるものではないが、キラルHPLC高性能液体クロマトグラフィー装置、キラルSFC超臨界流体クロマトグラフィー装置等を含む。当業者は、鏡像異性体をクロマトグラフィー的手段によって分離する代わりに、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体の塩を形成することができることを認識するものである。分離されたジアステレオ異性体の塩に中和により、分離されたIIb又はIbの鏡像異性体を得る。適したキラル助剤は、制約されるものではないが、アミノ酸及びその誘導体、1S--カンファー-10-スルホン酸、1R---カンファー-10-スルホン酸等を含む。スキーム13別の方法として、鏡像異性体的に富化された/純粋なIIb-A-ena-A及びIIb-A-ena-Bは、スキーム9に示す反応のための鏡像異性体的に純粋なVIを使用することによって得ることができる。式VIの化合物は、スキーム13に示すように、ケトンVIIIから還元によって、アルコールVIIを得て、次いでこれを、当業者にとって既知の典型的な条件下でVIに転換することによって得ることができる。ラセミ化合物VII及びVIは、先に記載したクロマトグラフィー的方法によってその鏡像異性体に分離することができる。別の方法として、鏡像異性体的に富化されたVIIは、エナンチオピュアな還元剤を使用することによってVIIIから直接得ることができる。VIIの酵素的分割も、更に、VIIをその酢酸エステルに転換し、そして適した酵素を使用して、他に対して優先傾向の一つの鏡像異性体を加水分解することによって、鏡像異性体的に富化されたVIIを得るために使用することができる。以下の式Icの化合物{更にピラゾロ[3,4-b]ピリジンとしても知られる}は、Y4=N、Y3=NH、Y5=C及びY2、Y1=CHである式Iの化合物である。これらの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、本明細書中で以下で考察される反応スキーム、及び当技術における一般的技術によって調製することができる:スキーム14式Icの化合物は、スキーム14のようにIIc-Aから調製することができ、ここにおいて、R1及びR2は、先に定義したとおりであり、Xは、C1-3アルキルであり、A11は、Cl、Br、又はIのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてBOR2は、適したボロン酸/エステルである。式Icの化合物の典型的な調製において、式IIc-Aの化合物を、適した溶媒中の適したボロン酸/エステルR2-BOR2と、典型的な鈴木カップリング法によって、式Iaの化合物のために記載したものと実質的に同様な反応条件を適用して反応させる。当業者は、IIc-Aから式Icの化合物を調製するために、別の方法が適用可能であることができることを認識するものである。例えば、式IIc-Aの化合物を、適した溶媒中の適した有機スズ試薬R2-SnBu3等と、典型的なStilleカップリング法によって反応させることができる。別の方法として、式IIc-Aの化合物を、まず式IIc-Bのボロン酸/エステルに転換し、続いてR2-A11と典型的な鈴木カップリング法によって、スキーム4及び5の式Iaの化合物ために記載したものと実質的に同様な条件を適用して反応させることによってすることができる。当業者は、式Icの化合物をR2-A11から、別の方法、例えば典型的なStilleカップリング法によって調製するために適用可能であることができることを認識するものである。スキーム15式IIc-Aの化合物は、スキーム15のように調製することができ、ここにおいて、R1は、先に定義したとおりであり、Xは、C1-3アルキルであり、A11は、Cl、Br、又はIのようなハロであり、そしてA12は、F又はClである。式IXの化合物中の第二アルコールは、例えばクロロクロム酸ピリジニウムのような金属基剤の酸化剤、又は当業者にとって既知の条件下のSwern反応中のような硫黄基剤の酸化剤を使用して、各種の方法によって酸化することができる。式IXの化合物のヒドラジンとの反応は、式IIc-Aの化合物を与える。この反応は、無水のヒドラジン又はヒドラジン水和物で行うことができる。この反応のための典型的な溶媒は、他の溶媒を使用することができるが、エタノール又はイソプロパノールのようなアルコール溶媒を含む。反応は、約0°Cないし約140°C間の温度で行うことができる。好ましくは、反応は、溶媒の還流温度の近辺で行われる。反応が密封容器中で行われる場合、より高い温度を使用することができる。スキーム16式Xの化合物は、スキーム16のようにXI又はXIIIから調製することができ、ここにおいて、R1は、先に定義したとおりであり、Xは、C1-3アルキルであり、A11は、Cl、Br、又はIのようなハロであり、A12は、F又はClであり、そしてA13は、Br又はIである。有機リチウム又は-マグネシウム試薬を使用するXI中のA13の選択的ハロゲン-金属交換は、アニオンを発生し、これをアルデヒドXIIと反応させる。好ましい試薬XIは、5-ブロモ-2-クロロ-3-ヨードピリジンであり、そしてハロゲン-金属交換は、THF中のiPrMgClで約-50°Cで行われる。もう一つの適した試薬XIは、3-ブロモ-2,5-ジクロロピリジンであり、そしてハロゲン-金属交換は、nBuLiで約-70°Cで行われる。別の方法として、アニオンは、C3におけるXIIIの脱プロトンによって発生され、次いでこれを、同じアルデヒドXIIと反応させて、式Xの化合物を得る。好ましい試薬XIIIは、5-ブロモ-2-フルオロピリジンであり、そして脱プロトン化は、THF中のLDAで約-75°Cで行われることができる。スキーム17式XIIの化合物は、スキーム17に示すように調製することができ、ここにおいて、R1は、先に定義したとおりであり、Xは、C1-3アルキルであり、そしてLGは、ハロのCl、Br、又はI、或いはメシレート、トシレート、又はトリフレートのような適したスルホン酸エステルのような適した脱離基である。式VIの化合物中の脱離基LGは、シアン化物で置換して、化合物XIVを得ることができる。適した反応条件は、制約されるものではないが、VIをDMF中のNaCNと共に約60-90°Cで加熱することを含む。次いでニトリル基を還元して、アルデヒドXIIを得る。適した反応条件は、制約されるものではないが、XIVをトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムと約0-60°Cで反応させることを含む。R1置換基にもよるが、当業者は、他の反応条件が更に適したものであるか否かを決定するものである。式Icの化合物は、ピラゾロピリジン核をX及びR1で置換されたフェニル環と接続する炭素原子においてキラル中心を有する。鏡像異性体的に純粋な化合物Ic及びIIcは、ラセミ混合物の、スキーム12中で式Ib及びIIbの化合物のために記載したような鏡像異性体的に純粋な固定相上のクロマトグラフィーによる分離によって調製することができる。別の方法として、式Ic又はIIcの化合物を、式IIaの化合物のためにスキーム6に記載したように、キラル助剤と反応させて、ジアステレオ異性体を得て、これをクロマトグラフィーによって分離し、続いてキラル助剤を除去することによって分離することができる。更に、ジアステレオ異性体の塩を形成することができ、これは、結晶化によって分離することができる。分離されたジアステレオ異性体の塩の中和により、IIc又はIcの分離された鏡像異性体を得る。以下の式Idの化合物{更にピロロ[2,3-d]ピラジンとしても知られる}は、Y3=NH、Y5=C、Y1=N及びY2、Y4=CHである式Iの化合物である。これらの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、式Iaの化合物のために考察された反応スキーム1-7及び当技術における一般的技術によって調製することができる:式Idの化合物は、ピロロピラジン核をX及びR1で置換されたフェニル環と接続する炭素原子において、キラル中心を有する。鏡像異性体的に純粋な化合物Idは、式Iaの化合物のために考察された方法及び当技術における一般的技術によって調製することができる。以下の式Ieの化合物{更にピロロ[2,3-c]ピリダジンとしても知られる}は、Y3=NH、Y5=C、Y2=N、及びY4Y1=CHである式Iの化合物である。これらの化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、本明細書中で以下で考察される反応スキーム及び当技術における一般的技術によって調製することができる:スキーム18X=C1-3アルキルである式Ieの化合物は、スキーム18のようにIVeから調製することができ、ここにおいて、R1及びR2は、先に定義したとおりである。典型的な調製において、IVeを、ベンズアルデヒドVで処理して、式IIIeの化合物を得て、次いでこれを、アルキル転移試薬と、ルイス酸の存在中で反応させて、化合物Ieを得る。典型的な反応条件は、ベンズアルデヒドVとの反応が、より高い温度、好ましくは100°Cないし約120°C間を必要とする以外は、式Iaの化合物のためにスキーム2及び3において記載したものと同様である。溶媒としてアルコールが使用される場合、ヒドロキシル基がアルコキシ基で置換された式IIIeの化合物の類似体も更に得ることができる。例えば、溶媒としてのMeOHにより、メトキシ類似体を得ることができる。スキーム19式IVeの化合物は、スキーム19のようにIVe-Clから調製することができ、ここにおいて、R2は、先に定義したとおりであり、そしてBOR2は、適したボロン酸/エステルである。式IVeの化合物の典型的な調製において、式IVe-Clの化合物を、適した溶媒中の適したボロン酸/エステル[R2-BOR2]と、典型的な鈴木カップリング法によって、式Iaの化合物のために記載したものと実質的に同様な反応条件を適用して反応させる。当業者は、IVe-Clから式IVeの化合物を調製するために、別の方法が適用可能であることができることを認識するものである。例えば、式IVe-Clの化合物を、適した溶媒中の適した有機スズ試薬R2-SnBu3等と、典型的なStilleカップリング法によって反応させることができる。スキーム20式IVe-Clの化合物は、既知の4-ブロモ-6-クロロ-ピリダジン-3-イルアミン化合物XVから出発して、スキーム20のように調製することができる。XVのTMS-アセチレンによる、パラジウム触媒及びCuIを使用する薗頭カップリング、それに続くトリフルオロ酢酸無水物によるアシル化により、化合物XVIIを得て、これは、その後、N-メチルピロリドン中のCuIと共に加熱することによって環化される。式Ieの化合物は、キラル中心を、ピロロピリダジン核をX及びR1で置換されたフェニル環に接続する炭素原子において有する。鏡像異性体的に純粋な化合物Ieは、式Iaの化合物のために考察された方法及び当技術における一般的技術によって調製することができる。本発明の化合物の調製のためのその使用が先に記載されている構成要素R2-A11及びR2-BOR2は、以下のように調製することができる。R2aは、W-V=C-NであるR2;R2bは、W-V=N-CであるR2である。スキーム21R2-A11→R2-BOR2構成要素R2-BOR2は、スキーム21のように構成要素R2-A11から調製することができ、ここにおいて、R2は、先に定義したとおりである。A11は、Cl、Br、又はIのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸であり、そしてBOR2は、適したボロン酸/エステルである。転換は、パラジウムの触媒作用によって、スキーム4、11、及び14において先に記載したものと同様な条件下で達成することができる。A11がBr又はIである化合物R2-A11のための別の経路は、有機リチウム又は-マグネシウム試薬によるハロゲン-金属交換、それに続くホウ素試薬との反応からなる。A11=Iに対する適した試薬は、制約されるものではないが、有機マグネシウム試薬としてiPrMgCl、iPrMgBr、又はiPrMgClLiClを、そしてホウ素試薬としてMeOBピナコール又はBOMe3を含む。A11=Brに対する適した試薬は、制約されるものではないが、有機マグネシウム試薬としてのnBuLiを、そしてホウ素試薬としてのMeOBピナコール又はBOMe3を含む。スキーム22スキーム22に示すように、R2aを含有する構成要素は、窒素原子において非置換であるピラゾールXVIIIを、アルキル化剤LG-G1でアルキル化することによって調製することができ、ここにおいて、LGは、ハロのCl、Br、及びI、又はトシレート、メシレート、又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルのようなスルホン酸エステルのような脱離基である。A11は、Cl、Br、又はIのようなハロである。R17≠R18である場合、ピラゾールの二つの窒素のいずれかにおけるアルキル化から得られる幾何異性体の混合物を形成することができる。この反応は、更にA11の位置に適したボロン酸/エステルBOR2を有するピラゾールで行うこともできる。スキーム23スキーム23に示すように、C5において非置換の、即ちR18=Hである式XXのR2aを含有する構成要素は、THFのような溶媒中のLDA又はLiTMPのような強塩基による脱プロトン化、それに続く適した求電子試薬との反応によって、C5において選択的に官能化することができる。求電子試薬及び得られる置換基R18の例は、制約されるものではないが、ヨウ化メチルR18=メチル、ヨウ化エチルR18=エチル、C2Cl6R18=Cl、N-フルオロベンゼンスルホンイミドR18=F、DMFR18=CHO、CO2R18=CO2Hを含む。この反応は、更にA11の位置に適したボロン酸/エステルBOR2を有するピラゾールで行うこともできる。スキーム24スキーム24に示すように、式XIXのR2aを含有する構成要素中のピラゾール環は、更にヒドラジン誘導体H2N-NH-G1の1,3-ジカルボニル型試薬との縮合、それに続くA11を導入するためのハロゲン化試薬との反応によって新規に合成することもできる。ハロゲン化剤の例は、制約されるものではないが、過臭化ピリジニウム又はNBSA11=Brに対して、NIS又はIClA11=Iに対して、又はNCSA11=Clに対してを含む。スキーム25R18がH、脂肪族、又はシクロアルキルである、R2bを含有する式XXVII-A/-Bの構成要素中のイミダゾール環は、スキーム25に示すように新規に合成することができる。カルボン酸HO2-C-G1を、アミノアセトアルデヒドアセタールXXIIIと、アミド形成のための典型的な反応条件下例えば、EDCIHOBt、混合酸無水物、TBTUで反応させて、アミドを得て、これは、酢酸中のNH4OAcとの加熱後、環化して、イミダゾール環を形成し、式XXVIの化合物を得る。アミノアセトアルデヒドアセタールXXIII中のR18は、H、脂肪族、又はシクロアルキルであることができる;XXIIIにおいてR18=Hである場合、R18-LGによるXXVIのアルキル化によってR18≠Hを導入することは好都合であり、ここにおいて、LGは、Cl、Br、I、メシレート、トシレート、又はトリフレートのような脱離基である。XXVIへの別の経路において、アミノアセトアルデヒドアセタールXXIIIを、ニトリルと、CuClの存在中で溶媒を伴わず反応させて、式XXVのアミジンを得ることができ、これを、メタノール又はエタノールのようなアルコール溶媒中のHCl又はTFAで環化させて、式XXVIのイミダゾールを得るTetrahedronLetters2005,46,8369-8372中に記載されているように。イミダゾールXXVIは、NBSA11=Brに対して、NIS又はICIA11=Iに対して、又はNCSA11=Clに対してのような適したハロゲン化剤で、THF、EtOAc、DCM、DMF、等のような溶媒中で、C5においてハロゲン化して、式XXVII-Aの化合物を得ることができる。これは、更にピナコールボラン又はビスピナコラトジボロンで、イリジウム複合体及び2,2’-ジピリジンからなる触媒の存在中で、C5においてボリル化して、式XXVII-Bの化合物を得ることができる。好ましい触媒は、[IrOMeCOD]2及び2,2’-ジ-tert-ブチル-ビピリジンを含む。R17≠Hであり、そしてR18がH、脂肪族、又はシクロアルキルであるR2bを含有する構成要素は、同じ経路に従って、しかし、アセタール炭素原子においてR17で置換されたアセタールXXIIIの類似体から出発して調製することができる。別の方法として、イミダゾールXXVIを、>2当量のハロゲン化剤を使用することによって、C4及びC5においてハロゲン化することができ、そして更に、イミダゾールXXVII-Aも、C4でハロゲン化し、R17=ハロゲンである化合物をもたらすことができる。C5とC4におけるハロゲンの異なった反応性のために、それぞれの位置は、選択的に修飾され、R17=ハロの先に定義したような他の官能基への転換を可能にすることができる。スキーム26式XXVIのイミダゾールは、更にスキーム26に示すように2-ブロモイミダゾールXXVIII又はイミダゾールXXIXから、G1置換基にもよるが各種の方法によって調製することもできる。例えば、XXVIII中のBrは、求核基によって置換されるか、又は遷移金属で触媒される反応中で反応させることができる。臭素-リチウム交換は、アニオンを発生し、これは、求電子試薬と反応させることができる;同じアニオンは、更にXXIXを、LDA、LiTMP、又はBuLiのような強塩基で脱プロトンすることによって得ることができる。更に、ピラゾール及びイミダゾール環を官能化及び構築する更なる方法は、一般的文献、例えばComprehensiveHeterocyclicChemistryIIPergamonの卷3中に見出すことができる。R17、R18、及びG1中に存在する官能基は、当業者にとって既知の及び書籍ComprehensiveOrganicTransformationsbyR.C.Larockのような一般的文献中の方法によって更に修飾することができる。スキーム27X=CH2Fである式Iaの化合物は、スキーム27に示すように調製することができ、ここにおいて、R1及びR2は、先に定義したとおりであり、そしてA11は、Cl、Br、又はIのようなハロ、或いはトリフルオロメタンスルホン酸である。式XXX-Aの化合物の典型的な調製において、式IIIa-Aの化合物、又はヒドロキシル基がアルコキシ基で置換された式IIIa-Aの化合物の類似体を、先ず、THF或いはDCM又はDCEのような塩素化された溶媒のような適した溶媒中の塩化チオニルと反応させ、続いて乾燥状態まで蒸発する。次いで残渣を、THFのような溶媒中に再溶解し、そしてリチウム化された1-フルオロフェニルスルホニルメチルスルホニルベンゼンの溶液を-78°Cで加え、続いて周囲温度まで温めて、XXX-Aを得る。式XXXIの化合物の典型的な調製において、式XXX-Aの化合物を、適したボロン酸/エステルR2-BOR2と、スキーム1に記載したものと同様な反応条件下で反応させる。当業者は、別の方法を、XXX-Aから式XXXIの化合物を調製するために適用可能であることができることを認識するものである。例えば、式XXX-Aの化合物を、適した溶媒中の適した有機スズ試薬R2-SnBu3等と、典型的なStilleカップリング法によって反応させることができる。式XXXIの化合物を、制約されるものではないが、緩衝されたアルコール溶液中のナトリウムアマルガム又はメタノール中のマグネシウムのような試薬で脱スルホニル化して、式Ia-CH2F=X=CH2Fである式Iaの化合物を得る。ナトリウムアマルガムによる脱スルホニル化のための好ましい反応条件は、溶液の含有率によるものである;例えば、20のナトリウムアマルガムは、反応が-60ないし-78°Cで行われることを可能にすることができ、一方5のナトリウムアマルガムは、-20°Cないし周囲温度のようなより高い温度を必要とすることができる。置換基R1及びR2の性質にもよるが、条件は、制約されるものではないが、R1及びR2中に存在するいずれものハロ原子の減少のような副産物の形成を防止するために変更する必要があることができる。脱スルホニル化のために適した溶媒は、制約されるものではないが、MeOH、EtOH、又はイソプロパノールようなアルコールを含む。適した緩衝塩は、制約されるものではないが、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、対応するカリウム塩、又はこれらの混合物を含む。1-フルオロフェニル-スルホニルメチルスルホニルベンゼン以外の求核性CH2F基の合成の均等物、例えば、2-フルオロ-1,3-ベンゾジチオール-1,1,3,3-テトラオキシドAngew.Chem.Int.Ed.2010,49,1642-1647は、文献中で既知であり、本明細書で使用することができる。式Ia-CH2Fのラセミ化合物は、スキーム6及び7で先に概略記載した方法のいずれか、及び当業者にとって既知の他の方法によって鏡像異性体に分割することができる。当業者にとって明白であるように、合成経路/手順は、所定の化合物の調製のために所望されるように変更することができる。調製及び中間体他に注記しない限り、全ての物質/試薬は、商業的供給者から得て、そして更なる精製を行わず使用した。1HNMR400MHz又は300MHz及び13CNMR100.6又は75MHzスペクトルを、Bruker又はVarian装置で、周囲温度で内部標準としてのテトラメチルシラン又は残留溶媒のピークにより記録した。線の位置又は多重度は、ppmδで与えられ、そして結合定数Jは、ヘルツHzの絶対値として与えられる。1HNMRスペクトルの多重度は、次:s単一線、d二重線、t三重線、q四重線、quint五重線、m多重線、mc中心のある多重線、br又は幅広幅広化、AA’BB’のように省略される。13CNMRスペクトルのシグナル多重度は、DEPT135パルス配列を使用して決定し、そして次:CH又はCH3、-CH2、CquartCのように省略される。反応は、シリカゲル60F2540.2mmで前もって被覆されたアルミニウムホイルの薄層クロマトグラフィーTLCによって、そしてUV光を使用して可視化してモニターした。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル400-230メッシュで行った。分離用TLCは、WhatmanLK6Fシリカゲル60Åサイズの500又は1000μm厚みの20×20cmプレートで行った。Hydromatrix=珪藻土をVarianから購入した。化合物の質量向けHPLCを、次:2765サンプルマネージャー、2525二成分勾配モジュール、600コントローラー、2996ダイオードアレイ検出器、イオン化のためのMicromassZQ2000、0.01ギ酸のアセトニトリルA及びHPLC水中の0.01ギ酸Bの20mL/分の流量で、そして13分の試験時間の移動相による、PhenomenexLunaの5μのC182100Åの150×21.2mmの5μカラムから構成されるWaters装置で行った。LC-MSデータを、ZQ2、ZQ3、又はUPLC-ACQUITYで収集した。ZQ2は、Gilson215液体ハンドラー、Gilson819注入モジュール、及びイオン化のためのWatersMocromassZQ2000を備えたAgilent1100HPLCである。ZQ3は、HPシリーズ1100自動注入器及びイオン化のためのWatersMocromassZQ2000を備えたAgilent1100HPLCである。両方の装置とも、アセトニトリルA及びHPLC水中の0.01ギ酸Bの移動相による、XterraMSC18、5μ粒子サイズの4.6×50mmを使用する。流量は1.3mL/分であり、試験時間は5分であり、そして勾配特性は、極性_5分に対して、0.00分5A、3.00分90A、3.50分90A、4.00分5A、5.00分5Aであり、そして非極性_5分に対して、0.00分25A、3.00分99A、3.50分99A、4.00分25A、5.00分25Aである。全てのWatersMicromassZQ2000装置は、正ES又は負ES-モードのエレクトロスプレーイオン化を使用した。ZQ2及びZQ3からのWatersMicromassZQ2000装置も、正AP又は負AP-モードの常圧化学イオン化を使用することができる。WatersのUPLC-ACQUITY装置は、ACQUITYSQMSに接続されたACQUITYサンプルマネージャー及びACQUITYPDA検出器からなる。これは、水中の0.1ギ酸A及びアセトニトリル中の0.1ギ酸Bの移動相による、ACQUITYUPLCBEH登録商標C18の2.1×50mmの1.7μmカラムを使用する。流量は1.0mL/分であり、試験時間は2分であり、そして勾配特性は、分析のために、0.00分95A、1.50分1A、1.85分1A、2.0分95Aである。UV検出は254nmであり、そしてMSは、正モードESのエレクトロスプレーイオン化を使用する。化合物のHPLC精製は、2767サンプルマネージャー、1525EF二成分ポンプ、及び2487二重λ吸光検出器からなるWaters装置で行った。装置は、アセトニトリル/0.25ギ酸及びHPLC水/0.25ギ酸の移動相によるPhenomenexLunaC182、5μ粒子サイズ、50×21.2mmカラムを使用する。別の方法として、215液体ハンドラー、819注入モジュール、322ポンプ、及び254及び210nmに設定された155UV/可視二重波長検出器からなるGilson装置GilsonHPLCを使用した。この装置は、アセトニトリル及びHPLC中の0.1ギ酸の移動相によるPhenomenexLunaC182、5μ粒子サイズ、50×21.2mm又は60×21.2mmカラムを使用する。流量は15mL/分であり、そして試験時間は25分である。鏡像異性体的純度の決定のためのHPLC装置は、アセトニトリル/水混合物で溶出する、Agilent1100HPLC及びChiralcel又はChiralpakの4.6×150mmカラムDaicelChemicalInd.,Ltd.からなる。全ての融点は、Mel-TempII装置で決定され、そして未補正である。元素分析は、AtlanticMicrolab,Inc.,Norcross,GAによって得られた。5-ブロモ-3-[1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルメタノール5.05g、12.9mmolを、無水のTHF100mL中に溶解した。この溶液に、BF3OEt210.66mL、6.5当量を、-78°Cで加えた。得られた溶液を同じ温度で10分間撹拌してから、ZnMe235.60mL、5.5当量、トルエン中の2Nを加えた。得られた混合物を室温まで1時間で温まらせた。次いで溶液を65°Cで3.5時間撹拌した。反応をLC-MSによってモニターした。>95の転換を達成した後、反応物を室温まで冷却させた。次いでこれを更に-78°Cに冷却し、そして飽和NH4Cl水溶液10mLでクエンチした。混合物をゆっくりと室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残渣にNaHCO3水溶液を加え、そして混合物をCHCl3100mL×4で抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥Na2SO4し、そして真空中で濃縮して、粗製の残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン中の10酢酸エチルによって精製した。1HNMR400MHzDMSO-d6:δ=11.85br.s.,1H,8.21d,J=2.0Hz,1H,7.49-7.59m,2H,7.41dd,J=8.8,8.6Hz,1H,7.30d,J=2.0Hz,1H,5.11q,J=7.3Hz,1H,1.80d,J=7.3Hz,3H;13CNMR100.6MHz,DMSO-d6:δ=156.74JCF=247.4Hz,146.91,142.24,141.02,129.37,127.56,125.98,121.73JCF=19.8Hz,120.18,115.98JCF=23.4Hz,113.62,109.99,33.53,15.94.MSES:m/z=386.93,388.91,390.89[MH].HPLC:tR=4.17分ZQ3,極性_5分。5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルメタノール5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.100g、0.508mmol及び2,6-ジクロロ-3-フルオロベンズアルデヒド0.107g、0.558mmolのMeOH5mL中の撹拌された混合物に、水酸化カリウム0.199g、3.553mmolを0°Cの窒素雰囲気下で加えた。次いで得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を水50mL中に注ぎ、2NのHClで酸性化し、そして酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機物を混合し、乾燥Na2SO4し、そして減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得て、次いでこれをクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン中の20酢酸エチルによって精製した。MSES:m/z=388.85,390.84,392.83[MH].HPLC:tR=3.29分ZQ3、極性_5分。5-ブロモ-3-[1-2,6-ジクロロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-3-[1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成のために、先に記載した方法によって、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-2,6-ジクロロフェニルメタノールを使用して調製した。MSES:m/z368.89,370.86,372.88[MH];HPLC:tR=3.25分ZQ3,極性_5分。5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-2,6-ジクロロフェニルメタノール5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルメタノールの合成のために、先に記載した方法によって、2,6-ジクロロ-ベンズアルデヒドを使用して調製した。MSES:m/z370.85,372.85,374.83[MH];HPLC:tR=3.25分ZQ3,極性_5分。3-[1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-3-[1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン500.0mg、1.288mmol、酢酸カリウム379mg、3.86mmol、ビスピナコラトジボロン425.3mg、1.675mmolの1,4-ジオキサン15mL中の撹拌された混合物に、二塩化1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム47.10mg、0.0644mmolを窒素雰囲気下で加えた。次いで混合物を85°Cで一晩撹拌した。LC-MSは、反応の完結を示した。次いで溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、次いでこれをフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:DCM中の25酢酸エチルによって精製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.20s,12H,1.86d,J=7.3Hz,3H,5.27q,J=7.0Hz,1H,7.17t,J=8.7Hz,1H,7.33d,J=1.3Hz,1H,7.40br.s.,1H,7.75d,J=1.5Hz,1H,8.43d,J=1.5Hz,1H.MSES:m/z=434.02,435.06,437.07,438.11[MH].HPLC:tR=4.22分ZQ3,極性_5分。3-[S-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-3-[S-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン450.0mg、1.160mmol酢酸カリウム341mg、3.48mmol、ビスピナコラトジボロン412mg、1.62mmolの、1,4-ジオキサン10mL中の撹拌された混合物に、二塩化1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム70mg、0.090mmolを窒素雰囲気下で加えた。次いで混合物を80°Cで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、次いでこれを、DCM中に再溶解し、そしてシリカゲル上に乾燥充填した。カラムクロマトグラフィーを精製するために使用し、30-40EtOAc/ヘキサンで溶出した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色のゴム状物として得た。1HNMR及びLCMSのデータは、ラセミ化合物のデータと合致した。S-1-{5-ブロモ-3-[S-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエチル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル}-3-メチルブチルカルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル、及びS-1-{5-ブロモ-3-[R-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエチル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル}-3-メチルブチルカルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル5-ブロモ-3-[1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン100.0mg、0.257mmol、S-2-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ-4-メチルペンタン酸Fmoc-L-ロイシン136.6mg、0.386mmolの、DMF4.00mL中の撹拌された混合物に、DIPEA0.224mL、1.28mmol及びTBTU124.1mg、0.386mmolを加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル/DCM:100/3/25、容積/容積/容積によって精製して、両方のジアステレオ異性体を純粋な化合物として得た。大きい極性のジアステレオ異性体:S-1-{5-ブロモ-3-[S-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル-エチル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル}-3-メチルブチルカルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル。MSES:m/z722.06,724.07,726.03[MH],HPLC:tR=3.76分ZQ3,極めて非常に非極性_5分。小さい極性のジアステレオ異性体:S-1-{5-ブロモ-3-[R-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル-エチル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル}-3-メチルブチルカルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル。MSES:m/z722.06,724.07,726.03[MH],HPLC:tR=3.84分ZQ3,極めて非常に非極性_5分。5-ブロモ-3-[S-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンS-1-{5-ブロモ-3-[S-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエチル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル}-3-メチルブチルカルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル722mg、1.00mmolのTHF20mL中の溶液に、NaOHH2O中の5N、1mLを0°Cで撹拌しながら加えた。この温度で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、次いでこれをフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル:75/25、容積/容積によって精製して、表題化合物を得た。1HNMR及びLCMSデータは、ラセミ化合物のデータと合致した。旋光度:[α]25D=-112.8°c=1.0,MeOH;[α]25D=-152.6°c=1.0,CH2Cl2。HPLCChiralcelOD-RH、溶媒60:40のアセトニトリル/水の均一濃度、流量0.5mL/分、カラム温度30°C、UV検出220nm:tR=28.0分。C15H10BrCl2FN2388.07:計算値:C46.43,H2.60,Br20.59,Cl18.27,F4.90,N7.22;実測値C46.36,H2.49,Br20.38,Cl18.31F4.79,N7.09。この物質を使用して調製された、cMetに結合した国際特許出願PCT/US09/65058の出願からの実施例85の結晶構造は、示した通りの絶対配置を確認した。5-ブロモ-3-[R-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンS-1-{5-ブロモ-3-[R-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエチル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル}-3-メチルブチルカルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステルにより出発して、S鏡像異性体のために先に記載した方法に従った。1HNMR及びLCMSデータは、ラセミ化合物のデータと合致した。旋光度:[α]25D=115.7°c=1.0,MeOH;[α]25D=151.7oc=1.0,CH2Cl2.HPLCChiralcelOD-RH,溶媒60:40アセトニトリル/水の均一濃度、流量0.5mL/分、カラム温度30°C、UV検出220nm:tR=32.1分。2,6-ジクロロ-3-フルオロベンズアルデヒド2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルメタノール100g、0.51molのジクロロメタン450mL中の溶液に、臭化ナトリウム54g、0.53mol、90mLの水中の溶液を加えた。急速に撹拌された二相性の混合物を、-7°Cに冷却し、そしてTEMPO1.54g、0.0100molを加えた。重炭酸ナトリウム75gで飽和された0.81Mの次亜塩素酸ナトリウム823mL、0.66molの溶液を、温度を-2°Cより低く維持しながら1時間の時間をかけて滴下により加えた。添加後、反応混合物を30分間撹拌した。二層を分離し、そしてDCM層をチオ硫酸ナトリウムの水溶液で洗浄した。DCM層を乾燥Na2SO4し、回転蒸発器で真空を使用せずにアルデヒドは揮発性濃縮して、表題化合物を融点63-65°Cの固体として得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ=7.23dd,1H,J=7.8,9.0Hz,7.35dd,1H,J=4.5,9.3Hz,10.2s,1H。別の調製法:2,4-ジクロロ-1-フルオロベンゼン100g、0.606molのTHF1.4L中の窒素下の-78°Cの溶液に、ヘキサン中のn-BuLiの2.5Mの溶液267mL、0.666molを、温度を-70ないし-78°C間に維持しながら30分の時間をかけて滴下により加えた。-78°Cで1.5時間撹拌した後、ギ酸メチル72.6mL、1.21molをゆっくりと加え、そして反応混合物を一晩撹拌し、室温に温めた。反応を飽和NH4Cl水溶液200mLでクエンチし、そして有機層を分離した。有機溶媒を常圧における蒸留によって除去し、そして少量のTHFを含有する粗製の物質をヘキサンから結晶化して、表題化合物を得た。2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルメタノール2,6-ジクロロ-3-フルオロ安息香酸125g、0.59molのTHF200mL中の溶液に、BH3THF592mL、592mmol、THF中の1M溶液を、室温で滴下により加えた。反応混合物を還流で12時間加熱した。ボランをメタノール200mLでクエンチし、そして得られた溶液を乾燥状態まで濃縮した。残渣を再びメタノールと同時蒸発して、殆どのホウ酸トリメチルを除去した。残渣に炭酸ナトリウム水溶液500mL中の50gを加えた。混合物を冷却し、そして白色の微細な沈殿物を濾過して取り出して、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ=2.10t,1H,J=6.9Hz,4.96d,2H,J=6.9Hz,7.09dd,1H,J=8.1,9.0Hz,7.29dd,1H,J=4.8,9.0Hz。2,6-ジクロロ-3-フルオロ安息香酸水酸化ナトリウム252g、6.3molの水800mL中の冷却-5°Cされた溶液に、臭素86mL、1.68molを滴下により加えた。反応混合物の温度を、添加中-5°Cより低く保った。1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエタノン100g、480mmolのジオキサン800mL中の溶液を、0°Cより低い温度を維持しながら1時間で次亜臭素酸hypobromideナトリウムの溶液に加えた。反応混合物を室温に温め、そして2時間撹拌した。TLCが出発物質の非存在を示した後、過剰の次亜臭素酸ナトリウムを、亜硫酸ナトリウム100mLの水中の100gで破壊した。得られた溶液を90°Cで2時間加熱した。反応混合物を濃HClで激しく撹拌しながら酸性化した。酸性の溶液を濃縮して、全てのジオキサンを除去し、そして次いでジクロロメタン2×500mLで抽出した。有機層を乾燥Na2SO4し、そして濃縮して、油状の残渣を得て、これのヘキサンによる摩砕後、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ=7.20dd,1H,J=8.7,8.4Hz,7.33dd,1H,J=9.3,4.5Hz。5-ブロモ-3-[1S-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-3-[1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンのラセミ混合物を、キラル固定相カラム:ChiralPakAD-20um、300×30mmI.D.;溶媒50:50のscCO2/メタノールの均一濃度、流量120mL/分;UV検出265nm;ラセミ物質を80mg/mLでTHF/MeOH中に溶解を使用するSFCによって鏡像異性体に分離した。旋光度:[α]25D=-69.0oc=1.0,DCM.分析用SFCChiralPakAD-3、150×4.6mmI.D.、溶媒60:40の超臨界scCO2/メタノール0.05ジエチルアミンの均一濃度、流量2.4mL/分、UV検出220nm:tR=4.5分。5-ブロモ-3-[1R-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン旋光度:[α]25D=69.6oc=1.0,MeOH。分析用SFCChiralPakAD-3、150×4.6mmI.D.、溶媒60:40の超臨界CO2/メタノール0.05ジエチルアミンの均一濃度、流量2.4mL/分、UV検出220nm:tR=2.7分。5-ブロモ-3-[1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-3-[2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルヒドロキシメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン30g、78mmolのTHF500mL中の-60°Cの溶液に、BF3OEt278mL、615molを加え、そして反応混合物を30分間撹拌した。エーテル中のジメチル亜鉛の0.58Mの冷たい溶液900mL、522mmolを、カニューレで反応フラスコに窒素下でゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を30分間-50°Cないし-60°Cで撹拌し、そして温度を3時間の時間をかけて室温にした。次いでこれを40-45°Cに温め、そしてこの温度で一晩撹拌した。還流凝縮器の後の窒素トラップから逃げたある程度のジメチル亜鉛蒸気を塩化アンモニウムでクエンチした。反応混合物を再び-50°Cに冷却し、そしてシリンジから隔壁を通して加えられた飽和塩化アンモニウム溶液500mLでゆっくりとクエンチした。混合物を室温に温め、更に水200mL及び酢酸エチル200mLで希釈し、そして層を分離した。水相を酢酸エチル2×100mLで抽出し、そして混合した有機相を水で、続いて食塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4し、そして濃縮して、黄色の残渣を得て、これをヘキサンで摩砕して、固体を得た。固体を塩化メチレン:酢酸エチル90:10、100mL中に溶解し、そしてシリカゲルの高速濾過型カラムを、塩化メチレン-酢酸エチル97:3を使用して通過させた。蒸発により、溶出物は固体25gを与え、これを酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶化して、表題化合物15g、50を得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ=1.76d,3H,J=7.2Hz,3.67s,3H,5.05q,1H,J=7.2Hz,6.71dd,1H,J=4.0,4.4Hz,7.00t,1H,J=8.0Hz,7.76s,1H,8.25s,1H,9.25s,1H.13CNMRCDCl3,100MHz:δ=154.84,152.39JCF=238.3Hz,147.14,142.41,132.70,128.38,125.68,120.96,120.40JCF=17.9Hz,115.57,114.58JCF=22.7Hz,111.88JCF=7.4Hz,110.32,56.70,30.26,17.42。上記で使用したジメチル亜鉛/エーテル溶液は、以下の通りに調製した別に、商業的なトルエン中の2Mの溶液を使用することができる:3リットルの二口フラスコ中で、塩化亜鉛98g、719mmolに塩化チオニル100mLを加え、そして混合物を還流下で2時間加熱した。これを約50°Cに冷却し、そして塩化チオニルを減圧下で1時間の時間をかけて蒸留した。固体の残渣を更に45°Cの真空下で約1時間乾燥して、塩化チオニルの完全な除去を確実にした。次いでフラスコを室温に冷却し、そして滴下漏斗及び還流凝縮器を設置し、そしてこれに750mLの乾燥エーテルを窒素下で加えた。混合物にMeMgBrエーテル中の3M溶液、480mL、1.44molを、エーテルの穏やかな還流を保ちながら1時間の時間をかけて撹拌下で滴下により加えた。添加後、混合物を更に1時間撹拌し、氷浴中で冷却し、そして窒素下で冷蔵庫中に保った。沈降物上の溶液はZnMe20.58モル溶液であり、これを次の反応で使用した。注記:ジメチル亜鉛の溶液は、空気に暴露した場合高度に引火性であり、そして非常に注意深く取り扱わなければならない。5-ブロモ-3-[2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルヒドロキシメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒド10.55g、55.82mmol、5-ブロモ-7-アザインドール10.0g、50.76mmol及びKOH4.0g、71mmolのメタノール200mL中の溶液を、周囲温度で12時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして結晶化した固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、白色の固体として得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:□δ=3.71s,3H,5.69d,1H,J=6.3Hz,6.55d,1H,J=4.5Hz,7.07dd,1H,J=4.5,4.2Hz,7.19s,1H,7.32t,J=8.0Hz,8.30s,1H,9.60s,1H,11.38s,br,1H。2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒド3-クロロ-4-フルオロアニソール28.5g、178mmolのt-ブチルメチルエーテル200mL、無水のMgSO4で乾燥中の-78°Cの溶液に、ヘキサン中の2.5Mのn-ブチルリチウム107mL、267.5mmolを加えた。3時間後、ギ酸メチル18.76mLを温度を-60°Cより低く保ちながら滴下により加えた。反応混合物を飽和の塩化アンモニウム水溶液250mLで45分後にクエンチし、そして有機層を分離した。水層を酢酸エチル2×100mLで抽出し、そして混合した有機層を水200mLで、続いて食塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4し、そして濃縮して、残渣を得て、これはヘキサンによる摩砕により固体を与えた。固体を濾過し、再びヘキサン中に取込み、そしてスチーム浴で加熱した。これを冷却し、明るい黄色の所望の生成物を濾過し、そして空気乾燥して、表題化合物を得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ=10.48d,J=0.8Hz,1H,7.31dd,J=9.4,7.8Hz,1H,6.88dd,J=7.8,3.8Hz,1H,3.92s,3H。5-ブロモ-3-[1S-2-クロロ-6-エトキシ-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-3-[1-2-クロロ-6-エトキシ-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンのラセミ混合物を、キラル固定相を使用するSFCによって鏡像異性体に分離した。旋光度:[α]25D=-76.2oc=1.0,MeOH。分析用SFCChiralPakAD-3、150×4.6mmI.D.、溶媒60:40の超臨界CO2/メタノール0.05ジエチルアミンの均一濃度、流量2.4mL/分、UV検出220nm:tR=3.2分。5-ブロモ-3-[1R-2-クロロ-6-エトキシ-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン旋光度:[α]25D=76.4oc=1.0,MeOH。分析用SFCChiralPakAD-3、150×4.6mmI.D.、溶媒60:40の超臨界CO2/メタノール0.05ジエチルアミンの均一濃度、流量2.4mL/分、UV検出220nm:tR=2.7分。5-ブロモ-3-[1-2-クロロ-6-エトキシ-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-3-[2-クロロ-6-エトキシ-3-フルオロフェニル-メトキシメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン3.0g、7.2mmolのTHF30mL中の冷たい-78°Cの溶液に、BF3OEt27.1mL、56.3mmolを加えた。反応混合物を1時間撹拌し、そしてトルエン中のジメチル亜鉛の2Mの溶液28mL、56mmolを滴下により加えた。反応混合物を12時間50°Cで撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル2×30mLで抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4し、そして濃縮して、黄色みがかった残渣を得た。残渣をシリカ上に吸着させ、そしてシリカの小さいパッドによって精製100DCM→5メタノール/DCMした。得られた固体をジイソプロピルエーテルで再結晶化して、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ=1.25t,3H,J=7.0Hz,1.79d,3H,J=7.0Hz,3.74bs,1H,3.96q,1H,J=7.0Hz,5.05q,1H,J=7.0Hz,6.66-6.69m,1H,6.97t,1H,J=9.0Hz,7.69s,1H,8.25s,1H,9.24s,1H。5-ブロモ-3-[2-クロロ-6-エトキシ-3-フルオロフェニル-メトキシメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2-クロロ-6-エトキシ-3-フルオロベンズアルデヒド2.0g、9.8mmol、5-ブロモ-7-アザインドール1.8g、8.9mmol及びKOH797mg、14.2mmolのメタノール30mL中の溶液を、48時間室温で撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水層を酢酸エチル2×30mLで抽出した。混合した有機層を乾燥Na2SO4し、そして濃縮して、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー5/95、メタノール/DCMによって精製して、表題化合物を泡状の固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ=1.35t,3H,J=7.2Hz,3.43s,3H,4.0q,1H,J=7.2Hz,4.07q,1H,J=7.2Hz,6.39s,1H,6.81dd,1H,J=4.0,9.2Hz,7.01t,1H,J=8.4Hz,8.06d,1H,J=2.0Hz,8.29d,1H,J=2.0Hz,9.49s,1H。2-クロロ-6-エトキシ-3-フルオロベンズアルデヒド2-クロロ-4-エトキシ-1-フルオロベンゼン5.0g、28.6mmolのTHF100mL中の冷たい-78°C溶液に、LDATHF/ヘプタン/エチルベンゼン中の1.8M;40mL、72mmolを加えた。7分後、DMF7mL、85.8mmolを温度を-60°Cより低く保ちながら滴下により加えた。40分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした、有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル2×50mLで洗浄した。混合した有機層を水30mLで、続いて食塩水で洗浄した。有機層を乾燥Na2SO4し、そして濃縮して、標的化合物及び幾何異性のアルデヒドの1:1の混合物を得た。混合物をカラムクロマトグラフィー5/95、酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ=1.46t,3H,J=7.2Hz,4.11q,2H,J=7.2Hz,6.84-6.86m,1H,7.25-7.28m,1H,10.48s,1H。2-クロロ-4-エトキシ-1-フルオロベンゼン3-クロロ-4-フルオロフェノール2.0g、13.7mmol、硫酸ジエチル1.58mL、17.8mmol及びK2CO39.4g、68.5mmolのアセトン20mL中の混合物を、還流下で3時間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル50mLで希釈し、水30mL及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥Na2SO4し、そして濃縮して、表題化合物を液体として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ=1.39t,3H,J=7.2Hz,3.97q,2H,J=7.2Hz,6.71-6.74m,1H,6.89-6.91m,1H,7.02t,1H,J=8.8Hz。2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロベンズアルデヒド2-クロロ-4-ジフルオロメトキシ-3-ジメトキシメチル-1-フルオロベンゼン45.0g、166mmolに、20の水を含有する酢酸80mlを加え、そして50°Cで16時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。反応混合物を酢酸エチル200mL、100mLで抽出した;混合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の10酢酸エチルで溶出して精製した。純粋な化合物を28.0g75収率単離した。1HNMRCDCl3,400MHz:δ=10.41s,1H,7.37dd,J=8.8,8.0Hz,1H,7.22dd,J=9.2,4.0Hz,1H,6.58t,J=73.0Hz,1H。別の調製法:粗製の2-クロロ-4-ジフルオロメトキシ-3-ジメトキシメチル-1-フルオロベンゼン181g、670mmolのアセトン650mL及び水150mL中の溶液に、Amberlyst-15樹脂540g、水で前もって洗浄を加え、そして混合物を機械式撹拌機を使用して40時間室温で撹拌した。Amberlyst-15樹脂を焼結式漏斗上のセライトの床を使用する濾過によって除去し、そして濾液を室温の回転蒸発器で蒸発した注記:アルデヒドは、減圧下のより高い温度で蒸発する。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル/ヘキサン5から10へを使用して精製して、表題化合物60g、40を得た。2-クロロ-4-ジフルオロメトキシ-3-ジメトキシメチル-1-フルオロベンゼン一口フラスコ中で、3-クロロ-2-ジメトキシメチル-4-フルオロフェノール22g、100mmol、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム30.3g、200mmol及び炭酸カリウム27.5g、200mmolを、DMF145mL中に窒素雰囲気下で取込み、そして90°Cで16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、そして酢酸エチル2×200mL、100mLで抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の生成物を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の10酢酸エチルを溶出剤として使用して精製して、17g63収率の表題化合物を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ=7.11-7.13m,2H,6.45t,J=75Hz,1H,5.70s,1H,3.46s,6H。3-クロロ-2-ジメトキシメチル-4-フルオロフェノール2-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒド79.0g、452mmolを、凝縮器及び窒素入口を備えた一口フラスコ中に取込んだ。これに、オルトギ酸トリメチル96.0g、99.0mL、905mmol及び硝酸アンモニウム3.6g、45mmolのメタノール40mL中の溶液を加え、そして還流で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、数分間撹拌し、そして酢酸エチル300mL、200mLで抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。これを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の10酢酸エチルを溶出剤として使用して精製して、65g64収率の表題化合物を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ=8.52s,1H,7.04dd,J=9.0Hz,1H,6.74-6.78m,1H,5.84s,1H,3.47s,6H。2-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒド2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒド46.0g、245mmolを、窒素入口、温度計及び滴下漏斗を備えた三口フラスコに加えた。DCM800mLを加え、そしてアセトン/ドライアイス浴を使用して-70ないし-78°Cに冷却した。三臭化ホウ素25.4mL、269mmolを200mLのジクロロメタン中に希釈し、そして反応混合物に1時間の時間をかけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、そして16時間撹拌した。次いで反応混合物を氷浴中で0°Cに冷却し、そしてメタノール150mLを30分の時間をかけて加えることによってクエンチし、そして室温で20分間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣をジクロロメタンで希釈し、そして重炭酸ナトリウム水溶液で、続いて水によって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。これを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の2→3メタノールで溶出して精製して、34g80収率の表題化合物を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ=11.68s,1H,10.39s,1H,7.26-7.35m,1H,6.86-6.90m,1H。実施例:以下は、厳密に非制約的な実施例である。実施例1:3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-5-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン12mg、0.031mmol、3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール13.0mg、0.0626mmol、炭酸カリウム0.0130g、0.0938mmol及び4:1のジオキサン:水4:1、1,4-ジオキサン:H2O、0.31mL、3.1mmolの混合物を、マイクロ波容器に加え、そして容器を3回脱ガスした。反応物をマイクロ波中で100°Cで30分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてHPLCによって精製して、表題化合物を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.82d,J=7.3Hz,3H,2.23s,3H,3.66br.s.,3H,5.12d,J=6.8Hz,1H,6.91dd,J=9.0,4.2Hz,1H,7.10t,J=9.0Hz,1H,7.36d,J=1.3Hz,1H,7.48s,1H,7.62br.s.,1H,8.18d,J=1.8Hz,1H.MSES:m/z=384.96/386.94100/65[MH].HPLC:tR=3.19分ZQ3,極性_5分。実施例2:3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-5-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン実施例1からの方法に従った。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.81d,J=7.1Hz,3H,2.14s,3H,3.56-3.71m,3H,3.85s,3H,5.11q,J=6.8Hz,1H,6.90dd,J=9.1,4.0Hz,1H,7.09t,J=8.8Hz,1H,7.35d,J=1.3Hz,1H,7.47s,1H,7.63s,1H,8.14s,1H.MSES:m/z=399.00/400.97100/80[MH].HPLC:tR=3.42分ZQ3,極性_5分。実施例3:3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-5-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン実施例1からの方法に従った。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.82d,J=7.3Hz,3H,2.22s,3H,3.55-3.73m,3H,3.84s,3H,5.12q,J=6.7Hz,1H,6.91dd,J=9.0,4.2Hz,1H,7.10t,J=8.8Hz,1H,7.36s,1H,7.38-7.48m,2H,8.13d,J=1.8Hz,1H.MSES:m/z=399.00/400.97100/80[MH].HPLC:tR=3.44分ZQ3,極性_5分。実施例4:3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-5-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン実施例1からの方法に従った。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.85d,J=7.3Hz,3H,2.00-2.13m,3H,2.18s,3H,3.71s,3H,3.81s,3H,5.18d,J=7.1Hz,1H,6.96dd,J=9.1,4.0Hz,1H,7.15t,J=8.8Hz,1H,7.66d,J=1.5Hz,1H,7.77s,1H,8.21s,1H.MSES:m/z=412.98/415.98100/70[MH].HPLC:tR=3.49分ZQ3,極性_5分。実施例5:1-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル-2-メチルプロパン-2-オール5-ブロモ-3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン20.0mg、0.0521mmol、1-[3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-プロパン-2-オール30.7mg、0.104mmol、PdPPh343.01mg、0.00261mmol、K2CO321.6mg、0.156mmol及び4:1のジオキサン:水の混合物を、100°Cで45分間マイクロ波にかけた。溶液をHPLC精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.23s,3H,1.24s,3H,1.80d,J=7.3Hz,3H,2.07s,3H,2.17s,3H,3.65br.s.,3H,4.01s,2H,5.06-5.15m,1H,6.89dd,J=9.1,4.0Hz,1H,7.08t,J=8.8Hz,1H,7.32s,1H,7.36d,J=1.3Hz,1H,7.99d,J=1.8Hz,1H.MSES:m/z=471.03/473.01100/50[MH].HPLC:tR=3.47分極性_5分,ZQ3。1-[3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オール3,5-ジメチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル200.0mg、0.9005mmolのDMF4mL、50mmol中の溶液を、水素化ナトリウム21.61mg、0.9005mmolに加え、そして10分間撹拌した。2,2-ジメチル-オキシラン0.4mL、4mmolを加え、そして混合物を80°Cで一晩加熱した。この物質をEtOAcで抽出し、水3×で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を褐色の油状物として得た。MSES:m/z=295.06100[MH].HPLC:tR=3.29分極性_5分,ZQ3。実施例6:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン30.0mg、0.0696mmol、1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール60.5mg、0.139mmol、PdPPh344.02mg、0.00348mmol、NaHCO317.6mg、0.209mmol及び4:1のジオキサン:水の混合物を、80°Cで一晩加熱した。H2O中の2MのHCl0.5mL、1mmolを加え、そして溶液を室温で1時間撹拌した。この物質を真空中で濃縮し、MeOH1mL中に再溶解し、そしてHPLCのために、シリンジフィルターパッドを通した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.42-1.57m,2H,1.80d,J=7.1Hz,3H,1.87-2.02m,3H,2.03s,3H,2.04-2.12m,3H,2.14s,3H,3.64br.s.,3H,3.66-3.72m,1H,4.11tt,J=11.5,3.9Hz,1H,5.04-5.14m,1H,6.89dd,J=9.2,4.2Hz,1H,7.08t,J=8.8Hz,1H,7.28s,1H,7.35d,J=1.3Hz,1H,7.95br.s.,1H.MSES:m/z=497.21/499.21100/50[MH].HPLC:tR=1.40分極性_3分,UPLC-ACQUITY。1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-3,5-ジメチル-1H-ピラゾールtrans-4-4-ヨード-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール206.0mg、0.6434mmol、塩化tert-ブチルジメチルシリル0.194g、1.29mmol、4-ジメチルアミノピリジン20mg、0.1mmol、イミダゾール131mg、1.93mmol及びDCM4mL、60mmolの混合物を、室温で20分間撹拌した。この物質を分液漏斗に移し、DCM及び飽和NaHCO3で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、3EtOAc/ヘキサンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。MSES:m/z=435.14100[MH].HPLC:tR=2.26分極性_3分,UPLC-ACQUITY。trans-4-4-ヨード-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-4-ヨード-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール425.0mg、1.173mmol、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム589.7mg、2.347mmol、アセトン20mL、300mmol及びH2O20mL、1000mmolの混合物を、60°Cで一晩加熱して、ケトンを形成した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をDCM及び水で抽出した。有機層を真空中で乾燥し、EtOAc10mL、200mmol中に再溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム53.27mg、1.408mmolを加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。この物質を真空中で濃縮し、EtOAcで抽出し、そして水3×で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、1-2MeOH/ジエチルエーテルで溶出した。最初にcis生成物が、続いてtrans生成物が溶出した。trans生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ=1.26-1.41m,2H,1.69-1.83m,4H,1.85-1.93m,2H,2.07s,3H,2.24s,3H,3.40-3.50m,1H,4.01-4.12m,1H,4.62d,J=4.3Hz,1H.MSES:m/z=321.04100[MH].HPLC:tR=1.28分極性_3分,UPLC-ACQUITY。1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-4-ヨード-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール3,5-ジメチル-4-ヨードピラゾール400.0mg、1.802mmolのDMF7mL、100mmol中の溶液に、水素化ナトリウム56.20mg、2.342mmolを加え、そして混合物を室温で10分間撹拌した。米国特許第4,360,531号の実施例1.B.によって調製した4-メチルベンゼンスルホン酸1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル619.1mg、1.982mmolのDMF中の溶液を加え、そして混合物を50°Cで一晩加熱した。この物質をEtOAcで抽出し、そして水3×で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、20-30EtOAc/ヘキサンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ=1.61-1.80m,6H,1.94-2.06m,2H,2.08s,3H,2.25s,3H,3.82-3.93m,4H,4.23tt,J=11.5,3.7Hz,1H.MSES:m/z=364.07100[MH].HPLC:tR=1.51分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例7:1-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-2-メチルプロパン-2-オール2-メチル-1-[3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オールを、1-[3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オールの代わりに使用して、実施例5のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.19s,6H,1.80d,J=7.3Hz,3H,2.16s,3H,3.64br.s.,3H,4.03s,2H,5.10q,J=7.4Hz,1H,6.89dd,J=9.2,4.2Hz,1H,7.08t,J=8.8Hz,1H,7.34d,J=1.3Hz,1H,7.48s,1H,7.67s,1H,8.16br.s.,1H.MSES:m/z=457.17/458.18100/50[MH].HPLC:tR=1.48分極性_3分,UPLC-ACQUITY。2-メチル-1-[3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オール1-4-ヨード-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-2-メチルプロパン-2-オール250.0mg、0.8925mmolのTHF10mL、200mmol中の溶液を、THF中の2Mの塩化イソプロピルマグネシウム1.339mL、2.678mmolに室温で加え、そして反応物を1時間撹拌させた。次いで2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.5850ml、3.570mmolを加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。飽和NH4Clを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を次の工程で更なる精製を行わずに使用した。1-4-ヨード-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-2-メチルプロパン-2-オール、及び1-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-2-メチルプロパン-2-オール4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール500.0mg、2.404mmol、2,2-ジメチルオキシラン2mL、20mmol、K2CO3398.7mg、2.885mmol、1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン63.54mg、0.2404mmol及びDMF10mL、100mmolの混合物を、70°Cで一晩加熱した。溶液をEtOAcで抽出し、そして水3×で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、5MeOH/Et2Oで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。3-メチル異性体:1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ=1.03s,6H,2.10s,3H,3.92s,2H,4.66s,1H,7.68s,1H.5-メチル異性体:1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ=1.08s,6H,2.29s,3H,4.01s,2H,4.63s,1H,7.44s,1H。実施例8:1-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-2-メチルプロパン-2-オール2-メチル-1-[5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-2-オールを、1-[3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オールの代わりに使用して、実施例5のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.24d,J=1.8Hz,6H,1.80d,J=7.1Hz,3H,2.26s,3H,3.65br.s.,3H,4.09s,2H,5.05-5.15m,1H,6.89dd,J=9.0,4.2Hz,1H,7.08t,J=8.8Hz,1H,7.34d,J=1.3Hz,1H,7.40-7.46m,1H,7.51s,1H,8.13d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=457.18/458.17100/50[MH].HPLC:tR=1.47分極性_3分,UPLC-ACQUITY。2-メチル-1-[5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-2-オール1-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-2-メチルプロパン-2-オール150.0mg、0.5355mmolのTHF8mL、100mmol中の溶液を、THF中の2Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.80mL、1.6mmolに0°Cで加え、そして反応物を30分かけて室温に温まらせた。次いで2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.35mL、2.1mmolを加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NH4Clを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を次の工程で更なる精製を行わずに使用した。実施例9:2S-3-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパン-1,2-ジオール実施例5のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.80d,J=7.1Hz,3H,2.15s,3H,3.48-3.57m,2H,3.65br.s.,3H,3.93-4.02m,1H,4.03-4.11m,1H,4.25dd,J=13.9,4.0Hz,1H,5.05-5.16m,1H,6.90dd,J=9.2,3.9Hz,1H,7.09t,J=8.8Hz,1H,7.34s,1H,7.48s,1H,7.69s,1H,8.16br.s.,1H.MSES:m/z=459.16/461.16100/50[MH].HPLC:tR=1.29分極性_3分,UPLC-ACQUITY。2S-3-[3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオールS-3-4-ヨード-3-メチルピラゾール-1-イル-プロパン-1,2-ジオール20.0mg、0.0709mmol及びS-3-4-ヨード-5-メチルピラゾール-1-イル-プロパン-1,2-ジオール20.0mg、0.0709mmolのTHF1mL、10mmol中の溶液に、THF中の2Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.18mL、0.36mmolを0°Cで加え、そして反応物を30分かけて室温まで温まらせた。次いで2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.070mL、0.43mmolを加え、そして混合物を室温で30分間撹拌した。飽和NH4Clを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。これを鈴木カップリングで更なる精製を行わずに使用した。実施例10:2S-3-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパン-1,2-ジオール実施例5のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.80d,J=7.1Hz,3H,2.26s,3H,3.48-3.59m,2H,3.65br.s.,3H,4.03dd,J=7.6,4.8Hz,1H,4.14dd,J=14.1,7.6Hz,1H,4.20-4.28m,1H,5.11q,J=6.5Hz,1H,6.89dd,J=8.8,4.0Hz,1H,7.08t,J=9.0Hz,1H,7.35s,1H,7.43br.s.,1H,7.51s,1H,8.13br.s.,1H.MSES:m/z=459.16/461.16100/50[MH].HPLC:tR=1.28分極性_3分,UPLC-ACQUITY。2S-3-[5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオールS-3-4-ヨード-5-メチルピラゾール-1-イル-プロパン-1,2-ジオール20.0mg、0.0709mmolのTHF1mL、10mmol中の溶液に、THF中の2Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.18mL、0.36mmolを0°Cで加え、そして反応物を30分かけて室温まで温まらせた。次いで2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.070mL、0.43mmolを加え、そして混合物を室温で30分間撹拌した。飽和NH4Clを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。これを鈴木カップリングで更なる精製を行わずに使用した。実施例11:1-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-エチル-1H-ピラゾール-1-イル-2-メチルプロパン-2-オール1-[5-エチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オールを、1-[3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オールの代わりに使用して、実施例5のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.01t,J=7.5Hz,3H,1.22s,6H,1.79d,J=7.1Hz,3H,2.73q,J=7.6Hz,2H,3.61br.s.,3H,4.08s,2H,5.04-5.14m,1H,6.88dd,J=9.0,4.2Hz,1H,7.04-7.11m,1H,7.35s,1H,7.44s,1H,7.49s,1H,8.12s,1H.MSES:m/z=471.19/473.19100/50[MH].HPLC:tR=1.55分極性_3分,UPLC-ACQUITY。1-[3-エチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オール、及び1-[5-エチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オール5-エチル-4-ヨード-1H-ピラゾール100mg、0.4504mmol、2,2-ジメチルオキシラン0.2mL、2mmol、K2CO3124.5mg、0.9008mmol、1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン11.90mg、0.04504mmol及びDMF3mL、40mmolの混合物を、80°Cで一晩加熱した。この物質をEtOAcで抽出し、水3×で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、ヘキサン中に再溶解し、そしてカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填した。この物質を10-30EtOAc/ヘキサンで溶出した。それぞれの純粋な位置異性体を含有する画分を真空中で濃縮した。それぞれをTHF3mL、40mmol中に溶解し、そしてTHF中の2Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.90mL、1.8mmolを加え、そして室温で20分間撹拌した。溶液を2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.37mL、2.3mmolでクエンチし、そして20分間撹拌した。飽和NH4Clをそれぞれの混合物に加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。3-エチル異性体:1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.18-1.20m,3H,1.31s,12H,2.75q,J=7.5Hz,2H,4.02s,2H,7.73s,1H.5-エチル異性体:1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.14-1.17m,3H,1.32s,12H,2.95q,J=7.6Hz,2H,4.05s,2H,7.60s,1H。実施例12:1-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル-2-メチルプロパン-2-オール1-[3-エチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オールを、1-[3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オールの代わりに使用して、実施例5のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.06t,J=7.6Hz,3H,1.19s,6H,1.79d,J=7.1Hz,3H,2.54qd,J=7.5,2.9Hz,2H,3.62br.s.,3H,4.05s,2H,5.09q,J=7.3Hz,1H,6.89dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.09t,J=8.8Hz,1H,7.34d,J=1.3Hz,1H,7.45s,1H,7.64s,1H,8.13br.s.,1H.MSES:m/z=471.19/473.20100/50[MH].HPLC:tR=1.51分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例13:2R-3-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパン-1,2-ジオール5-ブロモ-3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン100.0mg、0.2606mmol、1-{[4R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール175mg、0.521mmol、PdPPh3415.1mg、0.0130mmol、K2CO3108mg、0.782mmol及び4:1のジオキサン:H2O10mL、100mmolの混合物を、95°Cで5時間加熱した。室温に冷却した後、H2O中の2MのHCl1.3mL、2.6mmolを加え、そして混合物を40°Cで2時間加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をDCM及び飽和NaHCO3で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、3-5MeOH/DCMで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を、真空中で濃縮し、MeOH中に再溶解し、そしてEt2O中の2MのHCl1mL、2mmolを室温で加えた。溶液を30分間撹拌し、そして真空中で濃縮して、表題化合物をHCl塩として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.79d,J=7.1Hz,3H,2.00-2.07m,3H,2.17s,3H,3.51-3.59m,2H,3.63br.s.,3H,3.98-4.09m,2H,4.12-4.19m,1H,5.09q,J=6.8Hz,1H,6.88dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.07t,J=8.8Hz,1H,7.30s,1H,7.35d,J=1.3Hz,1H,7.97d,J=1.8Hz,1H.MSES:m/z=473.07/475.06100/50[MH].HPLC:tR=3.13分極性_5分,ZQ3。1-{[4R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1-{[4R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-4-ヨード-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール180mg、0.5354mmolのTHF5mL、60mmol中の溶液に、THF中の2Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.5354mL、1.071mmolを室温で加え、そして混合物を10分間撹拌した。2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.2632mL、1.606mmolを加え、そして混合物を室温で20分間撹拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。この物質を、次の工程で更なる精製を行わずに使用した。1-{[4R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-4-ヨード-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール3,5-ジメチル-4-ヨードピラゾール200.0mg、0.9008mmol、4-メチルベンゼンスルホン酸4S-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル515.9mg、1.802mmol、K2CO3136.9mg、0.9909mmol、1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン23.81mg、0.09008mmol及びDMF4mL、50mmolの混合物を、70°Cで一晩加熱した。この物質をEtOAcで抽出し、そして水3×で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、20-30EtOAc/ヘキサンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。実施例14:Trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-N,N-ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミドtrans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボン酸9.00mg、0.0176mmol、ジメチルアミン塩酸塩14.4mg、0.176mmol、TBTU8.48mg、0.0264mmol、DIPEA0.0153mL、0.0881mmol及びDCM3mL、50mmolの混合物を、室温で1分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、MeOH1mL中に再溶解し、そしてHPLCによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.65-1.77m,2H,1.80d,J=7.3Hz,3H,1.89-1.97m,2H,1.98-2.08m,4H,2.23s,3H,2.81m,J=11.8,11.8,3.4,3.3Hz,1H,2.95s,3H,3.16s,3H,3.65br.s.,3H,4.16-4.30m,1H,5.06-5.15m,1H,6.89dd,J=9.0,4.4Hz,1H,7.08t,J=8.8Hz,1H,7.34d,J=1.3Hz,1H,7.40s,1H,7.48s,1H,8.11s,1H.MSES:m/z=538.24/540.24100/50[MH].HPLC:tR=1.45分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例15:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボン酸trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボン酸エチル20.0mg、0.0371mmolのMeOH3mL、70mmol中の溶液を、水酸化リチウム4.44mg、0.186mmol及びH2O1mL、60mmolに加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をDCM及び水で抽出したpH=2。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=511.19/513.19100/50[MH].HPLC:tR=1.44分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例16:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボン酸エチル5-ブロモ-3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン57.8mg、0.150mmol、trans-4-[5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル60.0mg、0.166mmol、PdPPh348.70mg、0.00753mmol、フッ化カリウム26.2mg、0.452mmol及び4:1のジオキサン:H2O3mL、30mmolの混合物を、90°Cで2時間加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をDCM及び水で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、1-3MeOH/DCMで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=539.16/541.16100/50[MH].HPLC:tR=3.98分極性_5分,ZQ3。trans-4-[5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルtrans-4-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボン酸エチル100.0mg、0.2761mmolのTHF5mL、60mmol中の溶液に、THF中の2Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.5522mL、1.104mmolを室温で加え、そして混合物を30分間撹拌した。2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.2262mL、1.380mmolを加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。この物質を次の工程で更なる精製を行わずに使用した。trans-4-4-ヨード-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボン酸エチル、及びtrans-4-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボン酸エチル3-メチル-4-ヨードピラゾール500.0mg、2.404mmol、cis-4-トルエン-4-スルホニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル1.569g、4.808mmol、K2CO3664.4mg、4.808mmol、1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン127.1mg、0.4808mmol及びDMF10mL、100mmolの混合物を、80°Cで一晩加熱した。この物質をEtOAcで抽出し、そして水3×で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、ヘキサン中の10-20EtOAcで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。3-メチル異性体:MSES:m/z=363.06100[MH].HPLC:tR=1.61分極性_3分,UPLC-ACQUITY.5-メチル異性体:MSES:m/z=363.06100[MH].HPLC:tR=1.63分極性_3分,UPLC-ACQUITY。別の条件:3-メチル-4-ヨードピラゾール1.529g、7.353mmolのDMF20mL、200mmol中の溶液に、水素化ナトリウム176.4mg、7.353mmolを加え、そして発泡が停止するまで撹拌した。cis-4-トルエン-4-スルホニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル1.200g、3.676mmolを加え、そして混合物を80°Cで一晩加熱した。この物質をEtOAcで抽出し、そして水3×で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、ヘキサン中の10-20EtOAcで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。cis-4-トルエン-4-スルホニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルcis-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル4.30g、25.0mmol、塩化p-トルエンスルホニル7.14g、37.4mmol及びDCM100mL、2000mmolの溶液に、トリエチルアミン6.96mL、49.9mmolを室温で加えた。混合物を25°Cで一晩撹拌した。溶液を分液漏斗に移し、2MのHClで洗浄して、塩基を除去し、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、10-20EtOAc/ヘキサンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ=1.16t,J=7.2Hz,3H,1.52-1.67m,8H,2.31-2.40m,1H,2.42s,3H,4.05q,J=7.1Hz,2H,4.66br.s.,1H,7.47m,J=7.8Hz,2H,7.80m,J=8.3Hz,2H。cis-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルcis-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸4.00g、27.7mmolのEtOH20mL、300mmol中の溶液に、硫酸0.1mL、2mmolを加え、そして溶液を70°Cで2時間加熱した。室温に冷却した後、Na2SO4溶液をゆっくりと加えて、pH=8にした。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をEtOAcで抽出し、そして水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ=1.17t,J=7.1Hz,3H,1.42-1.56m,6H,1.73-1.86m,2H,2.26-2.39m,1H,3.60-3.71m,1H,4.04q,J=7.1Hz,2H,4.38d,J=3.5Hz,1H。実施例17:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-N-メチルシクロヘキサンカルボキシアミドメチルアミン塩酸塩を、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに使用して、実施例14のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.67-1.78m,2H,1.80d,J=7.1Hz,3H,1.94-2.05m,6H,2.23s,3H,2.25-2.34m,1H,2.74d,J=4.5Hz,3H,3.65br.s.,3H,4.16-4.27m,1H,5.10q,J=6.9Hz,1H,6.89dd,J=9.1,3.8Hz,1H,7.09t,J=8.8Hz,1H,7.35d,J=1.0Hz,1H,7.40s,1H,7.48s,1H,7.92d,J=4.5Hz,1H.MSES:m/z=524.20/526.21100/50[MH].HPLC:tR=1.39分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例18:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボキシアミド塩化アンモニウムを、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに使用して、実施例14のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.62-1.76m,2H,1.80d,J=7.1Hz,3H,1.89-2.08m,6H,2.22s,3H,2.30-2.40m,1H,3.64br.s.,3H,4.15-4.26m,1H,5.10q,J=7.0Hz,1H,6.84-6.93m,1H,7.08t,J=8.8Hz,1H,7.34d,J=1.3Hz,1H,7.40s,1H,7.47s,1H,8.11br.s.,1H.MSES:m/z=510.19/512.20100/50[MH].HPLC:tR=1.35分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例19:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボキシアミド塩化アンモニウムを、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに使用して、実施例14のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.60-1.75m,2H,1.80d,J=7.3Hz,3H,1.82-1.94m,2H,2.00-2.07m,2H,2.14s,3H,2.15-2.26m,2H,2.29-2.39m,1H,3.64br.s.,3H,4.11dddd,J=11.8,8.0,3.9,3.8Hz,1H,5.10q,J=7.1Hz,1H,6.83-6.94m,1H,7.09t,J=8.8Hz,1H,7.34s,1H,7.46s,1H,7.72s,1H,8.15br.s.,1H.MSES:m/z=510.20/512.21100/50[MH].HPLC:tR=1.36分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例20:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボン酸trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボン酸エチル20.0mg、0.0371mmolのMeOH3mL、70mmol中の溶液に、水酸化リチウム4.44mg、0.186mmol及びH2O1mL、60mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をDCM及び水で抽出したpH=2。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=511.20/513.20100/50[MH].HPLC:tR=1.45分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例21:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボン酸エチル5-ブロモ-3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン57.8mg、0.150mmol、trans-4-[3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル60.0mg、0.166mmol、PdPPh348.70mg、0.00753mmol、フッ化カリウム26.2mg、0.452mmol及び4:1のジオキサン:H2O3mL、30mmolの混合物を、90°Cで2時間加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をDCM及び水で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、1-3MeOH/DCMで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=539.18/541.20100/50[MH].HPLC:tR=1.70分極性_3分,UPLC-ACQUITY。trans-4-[3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルtrans-4-4-ヨード-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボン酸エチル120.0mg、0.3313mmolのTHF6mL、80mmol中の溶液に、THF中の2Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.66mL、1.3mmolを室温で加え、そして混合物を30分間撹拌した。2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.27mL、1.7mmolを加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。実施例22:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-N-メチルシクロヘキサンカルボキシアミドメチルアミン塩酸塩を、ジメチルアミン塩酸塩の代わりに使用して、実施例14のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.63-1.75m,2H,1.80d,J=7.1Hz,3H,1.86dd,J=12.5,3.2Hz,2H,1.97br.s.,2H,2.13s,3H,2.17d,J=13.1Hz,2H,2.22-2.32m,1H,2.73s,3H,3.64br.s.,3H,4.06-4.16m,1H,5.10q,J=6.9Hz,1H,6.85-6.94m,1H,7.09t,J=8.8Hz,1H,7.34d,J=1.3Hz,1H,7.46s,1H,7.71s,1H,8.16br.s.,1H.MSES:m/z=524.22/526.22100/50[MH].HPLC:tR=1.39分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例23:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-N,N-ジメチルシクロヘキサン-カルボキシアミド実施例14のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.62-1.74m,2H,1.79d,J=7.1Hz,3H,1.83-1.97m,4H,2.13s,3H,2.14-2.21m,2H,2.72-2.83m,1H,2.94s,3H,3.14s,3H,3.63br.s.,3H,4.12m,J=11.6,11.6,3.8,3.7Hz,1H,5.02-5.14m,1H,6.88dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.07t,J=8.8Hz,1H,7.32d,J=1.3Hz,1H,7.45s,1H,7.71s,1H,8.13br.s.,1H.MSES:m/z=538.24/540.24100/50[MH].HPLC:tR=1.46分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例24:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル-N-メチルシクロヘキサン-カルボキシアミドメチルアミン塩酸塩を使用して、実施例14のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.72dd,J=11.4,5.6Hz,2H,1.79d,J=7.1Hz,3H,1.92-2.02m,6H,2.04s,3H,2.14s,3H,2.28tt,J=12.1,3.0Hz,1H,2.73d,J=4.5Hz,3H,3.63br.s.,3H,4.10-4.18m,1H,5.09q,J=7.1Hz,1H,6.88dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.07t,J=8.8Hz,1H,7.28s,1H,7.35d,J=1.3Hz,1H,7.95s,1H.MSES:m/z=538.24/540.25100/50[MH].HPLC:tR=1.39分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例25:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボン酸trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボン酸エチル9.00mg、0.0163mmolのMeOH1mL、30mmol中の溶液を、水酸化リチウム1.95mg、0.0814mmol及びH2O0.4mL、20mmolに加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をDCM及び水でpH2で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=525.21/527.21100/50[MH].HPLC:tR=1.45分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例26:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボン酸エチル5-ブロモ-3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン57.8mg、0.150mmol、trans-4-[3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチル62.3mg、0.166mmol、PdPPh348.70mg、0.00753mmol、フッ化カリウム26.2mg、0.452mmol及び4:1のジオキサン:H2O3mL、30mmolの混合物を、90°Cで2時間加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をDCM及び水で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、1-3MeOH/DCMで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=553.24/555.24100/50[MH].HPLC:tR=1.71分極性_3分,UPLC-ACQUITY。trans-4-[3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボン酸エチルtrans-4-4-ヨード-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサン-カルボン酸エチル100.0mg、0.2658mmolのTHF5mL、60mmol中の溶液に、THF中の2Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.5316mL、1.063mmolを室温で加え、そして混合物を30分間撹拌した。2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.2178mL、1.329mmolを加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を、透明な油状物として得た。trans-4-4-ヨード-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンカルボン酸エチル3,5-ジメチル-4-ヨードピラゾール300.0mg、1.351mmol、cis-4-トルエン-4-スルホニルオキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル573.4mg、1.756mmol、K2CO3373.5mg、2.702mmol、1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン71.43mg、0.2702mmol及びDMF6mL、70mmol混合物を、80°Cで一晩加熱した。この物質をEtOAcで抽出し、そして水3×で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、ヘキサン中の10-20EtOAcで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。MSES:m/z=377.03100[MH].HPLC:tR=3.74分極性_5分,ZQ3。実施例27:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール実施例5のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.42-1.59m,2H,1.80d,J=7.3Hz,3H,1.89-2.14m,6H,2.22s,3H,3.52-3.76m,4H,4.06-4.25m,1H,5.03-5.15m,1H,6.89dd,J=8.7,3.9Hz,1H,7.08t,J=8.8Hz,1H,7.34s,1H,7.39br.s.,1H,7.46s,1H,8.09br.s.,1H.MSES:m/z=483.17/485.19100/50[MH].HPLC:tR=1.43分極性_3分,UPLC-ACQUITY。trans-4-[5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノールtrans-4-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール150.0mg、0.4900mmolのTHF9mL、100mmol中の溶液に、THF中の2Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.73mL、1.5mmolを室温で加え、そして混合物を30分間撹拌した。2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.32mL、2.0mmolを加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。trans-4-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール300.0mg、0.8616mmol、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム433.0mg、1.723mmol、アセトン10mL、200mmol及びH2O10mL、800mmolの混合物を、60°Cで一晩加熱して、ケトンを形成した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をDCM及び水で抽出した。有機層を真空中で乾燥し、EtOH7mL、100mmol中に再溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム39.12mg、1.034mmolを加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。この物質を真空中で濃縮し、EtOAcで抽出し、そして水3×で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、1-2MeOH/ジエチルエーテルで溶出した。cis生成物が最初に、続いてtrans生成物が溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=307.02100[MH].HPLC:tR=1.26分極性_3分,UPLC-ACQUITY。1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-4-ヨード-3-メチル-1H-ピラゾール、及び1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール1.00g、4.81mmol、4-メチルベンゼンスルホン酸1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル3.004g、9.615mmol、K2CO31.329g、9.615mmol、1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン254.1g、0.9615mmol及びDMF15mL、190mmolの混合物を、80°Cで72時間加熱した。この物質をEtOAcで抽出し、そして水3×で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、10-20EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。別々の位置異性体を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。3-メチル異性体:1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ=1.03s,6H,2.10s,3H,3.92s,2H,4.66s,1H,7.68s,1H.MSES:m/z=281.01100[MH].HPLC:tR=1.22分極性_3分,UPLC-ACQUITY.5-メチル異性体:1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ=1.08s,6H,2.29s,3H,4.01s,2H,4.63s,1H,7.44s,1H.MSES:m/z=281.01100[MH].HPLC:tR=1.19分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例28:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール実施例5のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.42-1.55m,2H,1.81d,J=7.1Hz,3H,1.85-1.97m,2H,2.06-2.19m,7H,3.58-3.74m,4H,4.05-4.17m,1H,5.05-5.17m,1H,6.92br.s.,1H,7.10t,J=8.8Hz,1H,7.35s,1H,7.47br.s.,1H,7.72s,1H,8.16br.s.,1H.MSES:m/z=483.19/485.20100/50[MH].HPLC:tR=1.44分極性_3分,UPLC-ACQUITY。trans-4-[3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノールtrans-4-4-ヨード-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール150.0mg、0.4900mmolのTHF9mL、100mmol中の溶液に、THF中の2Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.7346mL、1.470mmolを室温で加え、そして混合物を30分間撹拌した。2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.3212mL、1.960mmolを加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。trans-4-4-ヨード-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-4-ヨード-3-メチル-1H-ピラゾール300.0mg、0.8616mmol、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム433.0mg、1.723mmol、アセトン10mL、200mmol及びH2O10mL、800mmolの混合物を、60°Cで一晩加熱して、ケトンを形成した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をDCM及び水で抽出した。有機層を真空中で乾燥し、EtOH7mL、100mmol中に再溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム39.12mg、1.034mmolを加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。この物質を真空中で濃縮し、EtOAcで抽出し、そして水3×で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、1-2MeOH/ジエチルエーテルで溶出した。cis生成物が最初に、続いてtrans生成物が溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=307.02100[MH].HPLC:tR=1.25分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例29:3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-5-[1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン9.00mg、0.0209mmol、4-ブロモ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール9.57mg、0.0418mmol、PdPPh341.21mg、0.00104mmol、K2CO30.00866g、0.0627mmol及び4:1のジオキサン:H2O0.8mL、8mmolの混合物を、マイクロ波反応器中で95°Cで20分間加熱した。この溶液をHPLC精製に直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.78d,J=7.1Hz,3H,3.62br.s.,3H,3.96s,3H,5.08q,J=6.9Hz,1H,6.86dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.01-7.09m,1H,7.35d,J=1.3Hz,1H,7.52s,1H,7.78s,1H,8.10d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=453.11/455.11100/50[MH].HPLC:tR=1.36分極性_3分,UPLC-ACQUITY。3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン303.8mg、0.7919mmol、ビスピナコラトジボロン294.2mg、1.158mmol、二塩化1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノ-フェロセンパラジウム70.7mg、0.0966mmol、及びジオキサン7mL中の酢酸カリウム239.0mg、2.435mmolの懸濁液を、80°Cで20.5時間の経過にわたって加熱した。反応フラスコを熱源から取り外し、そしてジオキサン3mL中の更なる試薬[ビスピナコラトジボロン290.3mg、1.143mmol、二塩化1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノ-フェロセンパラジウム59.7mg、0.0816mmol、及び酢酸カリウム245.6mg、2.502mmol]を加えた。次いで反応物を再び80°Cで更に8時間加熱した。反応物を再び熱源から取り外し、そしてジオキサン3mL中の更なる試薬[ビスピナコラトジボロン319.9mg、1.260mmol、二塩化1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノ-フェロセンパラジウム79.8mg、0.109mmol、及び酢酸カリウム267.2mg、2.722mmol]を加え、そして反応混合物を80°Cで更に4時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、そして真空中で濃縮した。粗製の物質をCH2Cl2及びMeOHの混合物中に溶解し、事前充填されたシリカゲル充填カートリッジRediSepRf,25グラム上に吸着し、そしてTeledyne、ISCO装置[RediSepRf24グラムシリカカラム]を使用し、30-50EtOAc:ヘプタンの勾配を使用して精製した。生成物を含有する全ての画分を一緒に集め、そして真空中で濃縮した。この物質を、Teledyne/ISCO装置[RediSepRf5gの事前充填シリカカートリッジ/12gシリカカラム]によって、10-80EtOAc:ヘプタンの溶媒系で溶出して、2回目の精製をした。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮した。生成物の残渣を、最小量のEtOAc中に溶解し、そしてヘプタンで沈殿させた;固体を濾過して取出し、そして乾燥して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。濾液を真空中で濃縮し、そして2回目の再結晶化をさせ、表題化合物の2回目の収穫を得た。1HNMRDMSO-d6δ=11.53s,1H,8.36d,J=1.5Hz,1H,7.92s,1H,7.33d,J=1.3Hz,1H,7.25t,J=9.0Hz,1H,7.02dd,J=9.2,4.4Hz,1H,5.04q,J=7.1Hz,1H,3.75brs,3H,1.74d,J=7.3Hz,3H,1.28d,J=2.0Hz,12H.MSES:m/z429.96/430.91/432.9649/100/73[MH].HPLC:tR=4.02分ZQ3,極性_5分。実施例30:1-[4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オール実施例29のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.22s,6H,1.79d,J=7.1Hz,3H,3.64br.s.,3H,4.17s,2H,5.05-5.15m,1H,6.88dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.06t,J=8.8Hz,1H,7.36s,1H,7.55s,1H,7.80s,1H,8.14s,1H.MSES:m/z=511.13/513.14100/50[MH].HPLC:tR=1.63分極性_3分,UPLC-ACQUITY。1-[4-ブロモ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オール4-ブロモ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール200.0mg、0.9304mmol、K2CO3200.0mg、1.447mmol及びDMF3mL、40mmolの溶液に、2,2-ジメチルオキシラン0.5mL、6mmolを加え、そして混合物を90°Cで2時間、密封試験管内で加熱した。この物質を分液漏斗に移し、EtOAcで抽出し、そして水3×で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填し、10-30EtOAc/ヘプタンで溶出した。3-トリフルオロメチル生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を褐色の油状物として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.17s,6H,4.13s,2H,7.87s,1H.MSES:m/z=287.00/289.00100/100[MH].HPLC:tR=1.35分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例31:1R,2S,4S-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロペンタン-1,2-ジオール実施例29のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.80d,J=7.1Hz,3H,2.14-2.26m,7H,3.64br.s.,3H,4.35t,J=4.3Hz,2H,5.07dt,J=14.8,7.4Hz,2H,6.85-6.93m,1H,7.08t,J=8.8Hz,1H,7.34d,J=1.3Hz,1H,7.39s,1H,7.48s,1H,8.10s,1H.MSES:m/z=485.08/487.09100/50[MH].HPLC:tR=3.08分極性_5分,ZQ3。1R,2S,4s-4-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロペンタン-1,2-ジオール1-シクロペンタ-3-エン-1-イル-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール3.00g、10.9mmolのアセトン/水67.5mL、8:1の混合物中の溶液に、N-メチルモルホリン-N-オキシド2.10g、18.6mmolを室温で加えた。2分後、OsO4138mg、0.547mmolを加え、そして次いで得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をNa2S2O3水溶液0.2M、30mLの添加によってクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。有機層をNa2S2O3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを使用して精製して、表題化合物を粘性の油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ=7.30s,1H,4.82m,1H,4.34brs,2H,3.72brs,2H,2.24s,3H,2.19m,4H及び2.17s,3H.13CNMR75MHz,CDCl3:δ=151.30,133.82,72.90,59.38,59.08,38.76,14.36及び13.84。1-シクロペンタ-3-エン-1-イル-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール、及び1-シクロペンタ-3-エン-1-イル-4-ヨード-3-メチル-1H-ピラゾール3-メチル-4-ヨード-1H-ピラゾール6.00g、28.8mmolのDMF20mL中の氷冷の溶液に、NaH60、1.3g、34.5mmolを分割して加え、そして室温で1時間撹拌した。これに、メタンスルホン酸シクロペンタ-3-エニルエステル5.13g、31.7mmolを加え、そして60°Cで一晩加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチル60mLで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の5酢酸エチルを使用して精製して、別々の表題化合物を油状物として得た。3-メチル異性体:1HNMR300MHz,CDCl3:δ=7.45s,1H,5.77s,2H,4.99m,1H,2.82m,4H,2.32s,3H.5-メチル異性体:1HNMR300MHz,CDCl3:δ=7.36s,1H,5.77m,2H,4.94m,1H,2.88m,2H,2.68-2.61m,2H及び2.22s,3H。メタンスルホン酸シクロペンタ-3-エニルエステル3-シクロペンテン-1-オール9.00g、107mmolの乾燥塩化メチレン150mL中の溶液に、TEA23.0mL、160mmolを、続いてDMAP100mgを加えた。この溶液に、塩化メタンスルホニル14.72g、128mmolを10-20°Cで15分かけてゆっくりと加え、そして一晩室温で撹拌した。反応混合物に、飽和NaHCO3水溶液50mLを加え、そして15分間室温で撹拌した。有機層を分離し、水で、続いて食塩水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。これを濾過し、そして濃縮して、表題化合物を油状物として得て、これを精製することなく次の反応に使用した。1HNMR300MHz,CDCl3:δ=5.72s,2H,5.38mc,1H,3.00s,3H,2.81-2.61m,4H。実施例32:1R,2S,4S-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロペンタン-1,2-ジオール実施例29のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.80d,J=7.1Hz,3H,2.14s,3H,2.17-2.31m,4H,3.64br.s.,3H,4.25-4.36m,2H,4.92-5.03m,1H,5.10q,J=7.2Hz,1H,6.89d,J=9.1Hz,1H,7.03-7.12m,1H,7.33s,1H,7.45br.s.,1H,7.70s,1H,8.07-8.17m,1H.MSES:m/z=485.08/487.08100/50[MH].HPLC:tR=3.11分極性_5分,ZQ3。1R,2S,4s-4-4-ヨード-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロペンタン-1,2-ジオール1-シクロペンタ-3-エン-1-イル-4-ヨード-3-メチル-1H-ピラゾール1.50g、5.47mmolのアセトン/水36mL、8:1の混合物中の溶液に、N-メチルモルホリン-N-オキシド1.09g、9.30mmolを室温で加えた。2分後、OsO469mg、0.273mmolを加え、そして次いで得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をNa2S2O3水溶液0.2M、30mLの添加によってクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。有機層をNa2S2O3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを使用して精製して、表題化合物を無色の固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ=7.39s,1H,4.91m,1H,4.39brs,2H,3.04s,2H,2.23s,3H及び2.17m,4H.13CNMR75MHz,CDCl3:δ=143.30,143.23,139.88,73.22,59.49,56.44,38.31及び11.55。実施例33:1R,2S,4S-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロペンタン-1,2-ジオール実施例29のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.80d,J=7.3Hz,3H,2.05s,3H,2.12s,3H,2.16-2.23m,4H,3.64br.s.,3H,4.36t,J=4.4Hz,2H,5.01quint,J=7.8Hz,1H,5.09q,J=7.0Hz,1H,6.89dd,J=9.2,4.2Hz,1H,7.08t,J=8.8Hz,1H,7.28s,1H,7.35d,J=1.3Hz,1H,7.96d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=499.14/501.13100/50[MH].HPLC:tR=3.12分極性_5分,ZQ3。1R,2S,4s-4-4-ヨード-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロペンタン-1,2-ジオール1-シクロペンタ-3-エン-1-イル-4-ヨード-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール3.90g、13.5mmolのアセトン/水90mL、8:1の混合物中の溶液に、N-メチルモルホリン-N-オキシド3.0g、26mmolを室温で加えた。2分後、OsO4120mg、0.472mmolを加え、そして次いで得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をNa2S2O3水溶液0.2M、30mLの添加によってクエンチし、そして塩化メチレンで抽出した。有機層をNa2S2O3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを使用して精製して、表題化合物を無色の固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ=4.90m,1H,4.43brs,2H,2.24s,3H,2.20m,4H,2.17s,3H.13CNMR75MHz,CDCl3:δ=149.57,140.36,73.19,62.87,56.07,38.33,14.36,12.23。1-シクロペンタ-3-エン-1-イル-4-ヨード-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール3,5-ジメチル-4-ヨード-1H-ピラゾール5.00g、22.5mmolのDMF15mL中の氷冷の溶液に、NaH60、1.08g、27mmolを分割して加え、そして室温で1時間撹拌した。これに、メタンスルホン酸シクロペンタ-3-エニルエステル4.00g、24.7mmolを加え、そして60°Cで一晩加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチル60mLで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の5-10酢酸エチルを使用して精製して、表題化合物を油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ=5.75s,2H,4.97m,1H,2.79d,4H,J=7.2Hz,2.28s,3H,2.22s,3H。実施例34:2R-3-[4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオール3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン10.0mg、0.0232mmol、4-ブロモ-1-{[4R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール15.3mg、0.0464mmol、PdPPh341.34mg、0.00116mmol、K2CO39.63mg、0.0696mmol及び4:1のジオキサン:H2O0.5mL、5mmolの混合物を、マイクロ波反応器中で95°Cで20分間加熱した。H2O中の12MのHCl0.1mL、1mmolを加え、そして溶液を45°Cで1時間加熱した。この溶液をHPLC精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.79d,J=7.1Hz,3H,3.56d,J=5.3Hz,2H,3.63br.s.,3H,4.04dd,J=8.1,3.8Hz,1H,4.19dd,J=13.9,8.1Hz,1H,4.38dd,J=13.9,3.8Hz,1H,5.10q,J=7.0Hz,1H,6.87dd,J=9.0,4.2Hz,1H,7.06t,J=8.8Hz,1H,7.35d,J=1.3Hz,1H,7.54s,1H,7.82s,1H,8.13br.s.,1H.MSES:m/z=513.06/515.06100/50[MH].HPLC:tR=3.26分極性_5分,ZQ3。4-ブロモ-1-{[4R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、及び4-ブロモ-1-{[4R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール4-ブロモ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール400.0mg、1.861mmol、トルエン-4-スルホン酸S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステル799.2mg、2.791mmol、K2CO3400.0mg、2.894mmol及びDMF6mL、80mmolの混合物を、90°Cで2時間加熱した。この物質をEtOAcで抽出し、水3×で洗浄した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、10-30EtOAc/ヘプタンで溶出して精製した。それぞれの純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。3-トリフルオロメチル異性体:1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.31s,3H,1.34s,3H,3.78dd,J=8.6,5.8Hz,1H,4.10dd,J=8.8,6.6Hz,1H,4.22-4.31m,1H,4.36dd,J=14.1,4.0Hz,1H,4.41-4.49m,1H,7.92s,1H.MSES:m/z=329.01/331.01100/100[MH].HPLC:tR=1.59分極性_3分,UPLC-ACQUITY.5-トリフルオロメチル異性体:MSES:m/z=329.01/331.01100/100[MH].HPLC:tR=1.62分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例35:2R-3-[4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオール実施例34のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.79d,J=7.1Hz,3H,3.50-3.72m,5H,4.15dd,J=8.0,4.7Hz,1H,4.31dd,J=14.0,8.2Hz,1H,4.45dd,J=14.1,4.3Hz,1H,5.09q,J=6.9Hz,1H,6.87dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.06t,J=8.8Hz,1H,7.37d,J=1.3Hz,1H,7.46s,1H,7.57s,1H,8.09br.s.,1H.MSES:m/z=513.06/515.05100/50[MH].HPLC:tR=3.24分極性_5分,ZQ3。実施例36:2S-3-[4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオール実施例34のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.79d,J=7.3Hz,3H,3.50-3.61m,2H,3.63br.s.,3H,4.08-4.19m,1H,4.30dd,J=14.1,8.1Hz,1H,4.45dd,J=14.1,4.3Hz,1H,5.09q,J=7.2Hz,1H,6.88dd,J=9.0,4.4Hz,1H,7.07t,J=8.8Hz,1H,7.38s,1H,7.46s,1H,7.57s,1H,8.09d,J=1.5Hz,1H.MSES:m/z=513.06/515.05100/50[MH].HPLC:tR=3.24分極性_5分,ZQ3。4-ブロモ-1-{[4S-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、及び4-ブロモ-1-{[4S-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール4-ブロモ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール400.0mg、1.861mmol、トルエン-4-スルホン酸R-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステル799.2mg、2.791mmol、K2CO3400.0mg、2.894mmol及びDMF6mL、80mmolの混合物を、90°Cで2時間加熱した。この物質をEtOAcで抽出し、水3×で洗浄した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、10-30EtOAc/ヘプタンで溶出して精製した。それぞれの純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。3-トリフルオロメチル異性体:1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.34s,3H,1.31s,3H,3.78dd,J=8.8,5.8Hz,1H,4.10dd,J=8.7,6.4Hz,1H,4.22-4.30m,1H,4.36dd,J=14.1,4.0Hz,1H,4.45dd,J=5.8,4.3Hz,1H,7.93s,1H.MSES:m/z=329.01/331.01100/100[MH].HPLC:tR=1.59分極性_3分,UPLC-ACQUITY.5-トリフルオロメチル異性体:MSES:m/z=329.01/331.01100/100[MH].HPLC:tR=1.62分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例37:2S-3-[4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオール実施例34のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.78d,J=7.1Hz,3H,3.56d,J=5.3Hz,2H,3.64br.s.,3H,3.98-4.08m,1H,4.19dd,J=13.9,8.1Hz,1H,4.38dd,J=14.0,3.7Hz,1H,5.10q,J=6.7Hz,1H,6.87dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.06t,J=8.8Hz,1H,7.36d,J=1.3Hz,1H,7.54s,1H,7.83s,1H,8.10-8.14m,1H.MSES:m/z=513.06/515.05100/50[MH].HPLC:tR=3.24分極性_5分,ZQ3。実施例38:4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン実施例29のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.80d,J=7.1Hz,3H,3.67s,3H,3.69br.s.,3H,5.09-5.18m,1H,6.90dd,J=9.0,3.9Hz,1H,7.08t,J=8.8Hz,1H,7.26s,1H,7.32s,1H,7.50br.s.,1H,8.18br.s.,1H.MSES:m/z=400.13/402.13100/50[MH].HPLC:tR=1.33分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例39:4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸20.0mg、0.0976mmol、NH4Cl52.2mg、0.976mmol、TBTU62.6mg、0.195mmol、DIPEA0.0340mL、0.195mmol及びDMF2mL、20mmolの混合物を、室温で10分間撹拌した。この物質をEtOAcで抽出し、そして飽和NaHCO33×で洗浄して、カルボン酸出発物質を除去した。有機層を真空中で濃縮した。3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.0mg、0.0348mmol、二塩化1,1’ビス-ジフェニルホスフィノ-フェロセンパラジウム3.57mg、0.00488mmol、K2CO320.2mg、0.146mmol及び4:1のジオキサン:H2O1mL、10mmolを加え、そして混合物を95°Cで30分間加熱した。この溶液をHPLC精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.80d,J=7.1Hz,3H,3.70br.s.,3H,3.96s,3H,5.14q,J=7.2Hz,1H,6.88dd,J=9.2,4.2Hz,1H,7.05t,J=8.8Hz,1H,7.30d,J=1.0Hz,1H,7.66s,1H,7.72s,1H,8.22br.s.,1H.MSES:m/z=428.11/430.12100/50[MH].HPLC:tR=1.33分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例40:trans-4-[4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール実施例29のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.40-1.55m,2H,1.79d,J=7.1Hz,3H,2.00-2.05m,2H,2.07-2.21m,4H,3.64br.s.,3H,3.66-3.73m,1H,4.31dddd,J=15.0,7.5,3.8,3.5Hz,1H,5.04-5.14m,1H,6.88dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.08t,J=8.8Hz,1H,7.37d,J=1.3Hz,1H,7.42br.s.,1H,7.54s,1H,8.06br.s.,1H.MSES:m/z=537.14/539.16100/50[MH].HPLC:tR=1.59分極性_3分,UPLC-ACQUITY。trans-4-[4-ブロモ-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール4-ブロモ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール500mg、1.41mmol、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム800mg、3mmol、アセトン20mL、300mmol及びH2O20mL、1000mmolの混合物を、60°Cで一晩加熱して、ケトンを形成した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をDCM及び水で抽出した。有機層を真空中で乾燥し、EtOH10mL、200mmol中に再溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム79.89mg、2.112mmolを加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。この物質を真空中で濃縮し、EtOAcで抽出し、そして水3×で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、Et2Oで溶出した。cis-生成物が最初に、続いてtrans-生成物が溶出した。純粋なtrans-生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=313.02/315.02100/100[MH].HPLC:tR=1.46分極性_3分,UPLC-ACQUITY。4-ブロモ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール、及び4-ブロモ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール4-ブロモ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール1.50g、6.98mmol、4-メチルベンゼンスルホン酸1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル2.834g、9.071mmol、K2CO31.929g、13.96mmol、及びDMF22mL、280mmolの混合物を、90°Cで2時間加熱した。この物質をEtOAcで抽出し、そして水3×で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、10-20EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。別々の位置異性体を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。3-トリフルオロメチル異性体:1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.73td,J=12.9,5.3Hz,2H,1.82-1.92m,2H,2.02-2.18m,4H,3.91-4.03m,4H,4.31dt,J=10.4,5.2Hz,1H,7.96s,1H.MSES:m/z=355.02/357.02100/100[MH].HPLC:tR=1.63分極性_3分,UPLC-ACQUITY.5-トリフルオロメチル異性体:MSES:m/z=355.02/357.02100/100[MH].HPLC:tR=1.58分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例41:4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシアミド4-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸20.0mg、0.0913mmol、NH4Cl48.8mg、0.913mmol、TBTU58.6mg、0.183mmol、DIPEA0.159mL、0.913mmol及びDMF2mL、20mmolの混合物を、室温で10分間撹拌した。この物質をEtOAcで抽出し、そして飽和NaHCO33×で洗浄して、カルボン酸出発物質を除去した。有機層を真空中で濃縮した。3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.0mg、0.0348mmol、二塩化1,1’ビス-ジフェニルホスフィノ-フェロセンパラジウム3.34mg、0.00456mmol、K2CO318.9mg、0.137mmol及び4:1のジオキサン:H2O1mL、10mmolを加え、そして混合物を95°Cで30分間加熱した。この溶液をHPLC精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.80d,J=7.3Hz,3H,2.04s,3H,3.66br.s.,3H,3.95s,3H,5.11q,J=6.8Hz,1H,6.90dd,J=9.0,4.2Hz,1H,7.08t,J=8.8Hz,1H,7.37d,J=1.3Hz,1H,7.45s,1H,8.07br.s.,1H.MSES:m/z=442.14/444.14100/50[MH].HPLC:tR=1.37分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例42:4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメタノール4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸20.0mg、0.0976mmolのTHF3mL、40mmol中の溶液に、THF中の1.0MのBH3THF0.49mL、0.49mmolを加え、そして得られた溶液を60°Cで一晩加熱した。この物質をEtOAcで抽出し、そして飽和NaHCO33×で洗浄して、カルボン酸出発物質を除去した。有機層を真空中で濃縮した。3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.0mg、0.0348mmol、二塩化1,1’ビス-ジフェニルホスフィノ-フェロセンパラジウム3.57mg、0.00488mmol、K2CO320.2mg、0.146mmol及び4:1のジオキサン:H2O1mL、10mmolを加え、そして混合物を95°Cで30分間加熱した。この溶液をHPLC精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.80d,J=7.1Hz,3H,3.68br.s.,3H,3.90s,3H,4.45-4.55m,2H,5.10-5.16m,1H,6.89dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.07t,J=8.8Hz,1H,7.31d,J=1.3Hz,1H,7.65s,1H,7.68s,1H,8.27br.s.,1H.MSES:m/z=415.12/417.13100/50[MH].HPLC:tR=1.35分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例43:4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシアミド4-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸20.0mg、0.0976mmol、NH4Cl52.2mg、0.976mmol、TBTU62.6mg、0.195mmol、DIPEA0.170mL、0.976mmol及びDMF2mL、20mmolの混合物を、室温で10分間撹拌した。この物質をEtOAcで抽出し、そして飽和NaHCO33×で洗浄して、カルボン酸出発物質を除去した。有機層を真空中で濃縮した。3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.0mg、0.0348mmol、二塩化1,1’ビス-ジフェニルホスフィノ-フェロセンパラジウム3.57mg、0.00488mmol、K2CO320.2mg、0.146mmol及び4:1のジオキサン:H2O1mL、10mmolを加え、そして混合物を95°Cで30分間加熱した。この溶液をHPLC精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.79d,J=7.3Hz,3H,3.70br.s.,3H,3.99s,3H,5.09-5.16m,1H,6.90dd,J=9.2,4.2Hz,1H,7.08t,J=8.8Hz,1H,7.34s,1H,7.50s,1H,7.59br.s.,1H,8.20br.s.,1H.MSES:m/z=428.11/430.12100/50[MH].HPLC:tR=1.34分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例44:4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルメタノール4-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸20.0mg、0.0976mmolのTHF3mL、40mmol中の溶液に、THF中の1.0MのBH3THF0.49mL、0.49mmolを加え、そして得られた溶液を60°Cで一晩加熱した。この物質をEtOAcで抽出し、そして飽和NaHCO33×で洗浄して、カルボン酸出発物質を除去した。有機層を真空中で濃縮した。3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.0mg、0.0348mmol、二塩化1,1’ビス-ジフェニルホスフィノ-フェロセンパラジウム3.57mg、0.00488mmol、K2CO320.2mg、0.146mmol及び4:1のジオキサン:H2O1mL、10mmolを加え、そして混合物を95°Cで30分間加熱した。この溶液をHPLC精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.80d,J=7.1Hz,3H,3.67br.s.,3H,3.96s,3H,4.55s,2H,5.08-5.17m,1H,6.90dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.08t,J=8.8Hz,1H,7.34d,J=1.3Hz,1H,7.46s,1H,7.53s,1H,8.15-8.22m,1H.MSES:m/z=415.13/417.13100/50[MH].HPLC:tR=1.37分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例45:4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イルメタノール4-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸20.0mg、0.0913mmolのTHF3mL、30mmol中の溶液に、THF中の1.0MのBH3THF0.456mL、0.456mmolを加え、そして混合物を60°Cで一晩加熱した。この物質をEtOAcで抽出し、そして飽和NaHCO33×で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.0mg、0.0348mmol、二塩化1,1’ビス-ジフェニルホスフィノ-フェロセンパラジウム3.34mg、0.00456mmol、K2CO318.9mg、0.137mmol及び4:1のジオキサン:H2O1mL、10mmolを加え、そして混合物を95°Cで30分間加熱した。この溶液をHPLC精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.80d,J=7.1Hz,3H,2.04s,3H,3.64br.s.,3H,3.89s,3H,4.46s,2H,5.05-5.15m,1H,6.88dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.07t,J=8.8Hz,1H,7.36s,1H,7.38br.s.,1H,8.07d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=429.14/431.15100/50[MH].HPLC:tR=1.38分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例46:4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシアミド10.0mg、0.0490mmolのDMF2mL、20mmol中の溶液に、塩化チオニル0.1mL、1mmolを0°Cで加え、そして混合物を室温まで温まらせた。この物質をEtOAcで抽出し、そして飽和NaHCO33×で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン10.0mg、0.0232mmol、二塩化1,1’ビス-ジフェニルホスフィノ-フェロセンパラジウム1.79mg、0.00245mmol、K2CO310.0mg、0.0724mmol及び4:1のジオキサン:H2O1mL、10mmolを加え、そして混合物をマイクロ波反応器中の100°Cで30分間加熱した。この溶液をHPLC精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.80d,J=7.3Hz,3H,3.72br.s.,3H,4.00s,3H,5.15q,J=6.7Hz,1H,6.90dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.05t,J=8.8Hz,1H,7.37d,J=1.3Hz,1H,7.82s,1H,7.98s,1H,8.31d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=410.05/412.06100/50[MH].HPLC:tR=4.08分極性_5分,ZQ3。実施例47:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール実施例5のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.02t,J=7.6Hz,3H,1.40-1.54m,2H,1.79d,J=7.1Hz,3H,1.83-1.94m,2H,2.05-2.16m,4H,2.51qd,J=7.5,2.7Hz,2H,3.62br.s.,3H,3.65-3.71m,1H,4.11tt,J=11.8,3.6Hz,1H,5.09q,J=7.2Hz,1H,6.89dd,J=8.7,3.9Hz,1H,7.09t,J=8.8Hz,1H,7.34d,J=1.3Hz,1H,7.67s,1H,8.05-8.14m,1H.MSES:m/z=497.31/499.31100/50[MH].HPLC:tR=1.28分極性_2分,UPLC-ACQUITY。trans-4-[3-エチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノールtrans-4-3-エチル-4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール150.0mg、0.4685mmolのTHF10mL、100mmol中の室温の溶液に、THF中の2Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.70mL、1.4mmolを加え、そして混合物を1時間撹拌した。反応を2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.31mL、1.9mmolでクエンチし、そして室温で1時間撹拌させた。飽和のNH4Clを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を次の工程で更なる精製を行わずに使用した。trans-4-3-エチル-4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-3-エチル-4-ヨード-1H-ピラゾール300.0mg、0.8282mmol、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム416.3mg、1.656mmol、アセトン10mL、200mmol及びH2O10mL、800mmolの混合物を、70°Cで一晩加熱して、ケトンを形成した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄し、次いで0.5MのHClで洗浄した。有機層を真空中で乾燥し、EtOH7mL、100mmol中に再溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム47.00mg、1.242mmolを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。この物質を真空中で濃縮し、DCM及び水で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーにためにシリカ上に乾燥充填し、15-40EtOAc/ヘプタンで溶出した。cis-生成物が最初に、続いてtrans-生成物が溶出した。純粋なtrans-生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.14-1.21m,3H,1.37-1.50m,2H,1.75-1.89m,2H,1.98-2.11m,4H,2.57q,J=7.6Hz,2H,3.63m,J=10.8,10.8,3.7,3.4Hz,1H,4.08tt,J=12.0,3.6Hz,1H,7.65s,1H。1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-3-エチル-4-ヨード-1H-ピラゾール、及び1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-5-エチル-4-ヨード-1H-ピラゾール5-エチル-4-ヨード-1H-ピラゾール500.0mg、2.252mmol、4-メチルベンゼンスルホン酸1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル914.5mg、2.928mmol、水素化ナトリウム64.85mg、2.702mmol及びDMF7.0mL、91mmolの混合物を、85°Cで一晩加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、そして水3×で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、10-20EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。両方の位置異性体が一緒に溶出した。画分を真空中で濃縮し、MeOH中に再溶解し、そしてSFCで精製した。それぞれの純粋な位置異性体を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。3-エチル異性体:1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.18t,J=7.6Hz,3H,1.64-1.78m,2H,1.85m,J=14.4,3.3,3.2,3.2Hz,2H,1.98-2.12m,4H,2.58q,J=7.6Hz,2H,3.89-4.01m,4H,4.11-4.22m,1H,7.65s,1H.5-エチル異性体:1.14t,J=7.6Hz,3H,1.68-1.91m,6H,2.16-2.33m,2H,2.77q,J=7.6Hz,2H,3.89-4.02m,4H,4.21-4.34m,1H,7.41s,1H。実施例48:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-エチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール実施例5のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.11t,J=7.5Hz,3H,1.45-1.58m,2H,1.79d,J=7.1Hz,3H,1.93td,J=6.6,3.4Hz,2H,2.01-2.14m,4H,2.55-2.72m,2H,3.61br.s.,3H,3.66-3.73m,1H,4.09-4.21m,1H,5.09q,J=7.2Hz,1H,6.89dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.09t,J=8.8Hz,1H,7.35d,J=1.3Hz,1H,7.39d,J=1.5Hz,1H,7.46s,1H,8.09d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=497.18/499.18100/50[MH].HPLC:tR=1.43分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例49:trans-4-5-クロロ-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.43-1.58m,2H,1.81d,J=7.1Hz,3H,1.93-2.07m,4H,2.12dd,J=12.8,3.4Hz,2H,3.56-3.78m,4H,4.34-4.46m,1H,5.07-5.18m,1H,6.90dd,J=9.0,3.9Hz,1H,7.10t,J=8.8Hz,1H,7.37d,J=1.3Hz,1H,7.72s,2H,8.27s,1H.MSES:m/z=503.14/505.14100/50[MH].HPLC:tR=1.48分極性_3分,UPLC-ACQUITY。1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-クロロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-クロロ-4-ヨード-1H-ピラゾール30.0mg、0.0680mmolのTHF1mL、20mmol中の室温の溶液に、THF中の2Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.10mL、0.20mmolを加え、そして混合物を20分間撹拌した。反応を2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.045mL、0.27mmolでクエンチし、そして室温で1時間撹拌させた。飽和NH4Clを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を次の工程で、更なる精製を行わずに使用した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=0.12s,6H,0.93s,9H,1.33s,8H,1.46-1.60m,2H,1.86-2.09m,6H,3.70-3.82m,1H,4.38ddd,J=10.5,5.2,5.1Hz,1H,7.69s,1H。1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-クロロ-4-ヨード-1H-ピラゾール1-[4-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロヘキシル]-4-ヨード-1H-ピラゾール50.0mg、0.123mmolのTHF3mL、40mmol中の溶液を、-78°Cに冷却し、そしてシクロヘキサン中の1.5MのLDA0.107mL、0.160mmolを加えた。5分間撹拌した後、THF中のヘキサクロロエタン35.0mg、0.148mmolの溶液を加え、そして混合物を-78°Cで30分間撹拌した。飽和のNH4Clを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、1-3EtOAc/ヘプタンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=0.11s,6H,0.93s,9H,1.46-1.60m,2H,1.88-2.08m,6H,3.69-3.80m,1H,4.32-4.43m,1H,7.58s,1H。1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-1H-ピラゾールtrans-4-4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール1.00g、3.42mmol、塩化tert-ブチルジメチルシリル1.03g、6.85mmol、4-ジメチルアミノピリジン80mg、0.7mmol、イミダゾール699mg、10.3mmol及びDCM20mL、300mmolの混合物を、室温で20分間撹拌した。この物質を分液漏斗に移し、DCM及び飽和のNaHCO3で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカ上に乾燥充填し、3EtOAc/ヘキサンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。典型的な収率は≧95である。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ=0.05s,6H,0.86s,9H,1.33-1.47m,2H,1.70-1.91m,4H,1.96d,J=11.9Hz,2H,3.58-3.75m,1H,4.11-4.21m,1H,7.49s,1H,7.92s,1H.MSES:m/z=407.05100[MH].HPLC:tR=3.22分極めて非常に非極性_5分,ZQ3。Trans-及びcis-4-4-ヨードピラゾール-1-イルシクロヘキサノール水素化ホウ素ナトリウム0.29g、7.6mmolを、4-4-ヨードピラゾール-1-イルシクロヘキサノン4.50g、15.5mmolのEtOH20mL溶液に室温の窒素の雰囲気下で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。仕上げ:溶媒を蒸発し、そして水を残渣に加え、そしてEtOAc3×60mLで抽出した。混合した有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。この物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、40EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。得られた最初のより極性ではないスポットは、cis異性体と同定され、そして得られた2番目のより極性のスポットは、trans異性体と同定された。別の方法として、trans異性体は、先に記載した還元で得られたcis/trans異性体の混合物から、EtOAc/ヘキサンからの結晶化によって単離することができる。Cis-異性体:オフホワイト色の固体,融点98-99°C.1HNMR300MHz,CDCl3:δ=1.63-1.74m,4H,1.87-1.96m,4H,2.09-2.19m,2H,4.07-4.20m,2H,7.50s,2H.13CNMR100.6MHz,CDCl3,DEPT135:δ=143.57,131.11,64.88,60.69,55.47Cquart,31.59-,27.09-.Trans-異性体:白色の固体,融点82-86°C.1HNMR400MHz,CDCl3:δ=1.42-1.51m,2H,1.79brs,1H,1.77-1.99m,2H,2.09-2.22m,4H,3.74br.tt,J=10.8,4.0Hz,1H,4.13tt,J=11.6,3.8Hz,1H,7.44d,J=0.4Hz,1H,7.50d,J=0.4Hz,1H.13CNMR100.6MHz,CDCl3,DEPT135:δ=143.79,131.40,69.37,60.57,55.43Cquart,33.93-,30.94-.MSES:m/z=293.11[MH].HPLC:tR=2.58分極性_5分,ZQ3。4-4-ヨードピラゾール-1-イルシクロヘキサノン1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-4-ヨード-1H-ピラゾール20.0g、59.8mmol、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム30.1g、120mmolのアセトン300mL及びH2O300mL中の混合物を、65°Cで16時間加熱した。反応混合物をEtOAc200mL及びH2O100mL間に分配し、そして層を分離した。水層をEtOAc3×100mLで再抽出し、そして混合した有機画分を食塩水1×で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、17.1g98収率の表題化合物を白色の固体として得た。この物質を次の工程で、更なる精製を行わずに使用した。1HNMR400MHz,CDCl3:δ=7.54s,1H,7.52s,1H,4.62tt,J=4.0,10.1Hz,1H,2.64-2.38m,6H,2.36-2.24m,2H.MSES:m/z=291.00[MH].HPLC:tR=3.37分極性_5分,ZQ3。1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-4-ヨード-1H-ピラゾール4-ヨードピラゾール23.8g、123mmol、4-メチルベンゼンスルホン酸1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル米国特許第4,360,531号によって調製42.2g、135mmol、及びCs2CO360.0g、184mmolの無水の脱ガスされたDMF600mL中の溶液を、100°Cで4時間加熱した。反応混合物に更なる4-メチルベンゼンスルホン酸1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル5.20g、16.6mmol及びCs2CO316.0g、49.1mmolを入れ、そして100°Cで更に16時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAc400mL及び飽和NaHCO3水溶液200mL間に分配し、そして層を分離した。水層をEtOAc3×150mLで再抽出し、そして混合した有機画分をH2O3×150mL、食塩水1×100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、45gのオフホワイト色の固体を得た。この固体をi-PrOH250mLから結晶化し、そして白色の結晶をフリットガラス漏斗を通して濾過し、表題化合物を白色の結晶31g、76収率として得た。母液からの結晶の第2の収穫は、僅かに低い純度であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ=7.49s,1H,7.48s,1H,4.22tt,J=4.2,11.2Hz,1H,3.99-3.95m,4H,2.18-1.99m,4H,1.91-1.83m,2H,1.77-1.65m,2H.MSES:m/z=334.93[MH].HPLC:tR=3.74分極性_5分,ZQ3。実施例50:1-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメタンアミン4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメタノール100.0mg、0.5235mmol、ジフェニルホスホン酸アジド0.141mL、0.654mmol、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.106mL、0.707mmol及びDCM5mL、80mmolの混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を真空中で乾燥し、そして3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.0mg、0.0348mmol、PdPPh342mg、0.002mmol、二塩化1,1’ビス-ジフェニルホスフィノ-フェロセンパラジウム2mg、0.003mmol、K2CO315.0mg、0.108mmol及び4:1のジオキサン:H2O3mL、30mmolをフラスコに加えた。混合物を95°Cで1時間加熱した。反応物を60°Cに冷却し、そしてPPh330.0mg、0.114mmolを加えた。溶液をアジドが第一アミンに還元されるまで65°Cで加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をDCM及び水でpH=2で抽出した。有機層を除去し、そして水層を飽和K2CO3でpH=9にした。この物質をDCMで抽出し、そして有機層を真空中で濃縮し、MeOH1mL中に再溶解し、そしてHPLCによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.83d,J=7.3Hz,3H,3.69s,3H,3.96s,3H,4.09q,J=14.5Hz,2H,5.09-5.17m,1H,6.92dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.12t,J=8.8Hz,1H,7.40d,J=1.0Hz,1H,7.47s,1H,7.74s,1H,8.13d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=414.02/416.01100/50[MH].HPLC:tR=2.77分極性_5分,ZQ3。実施例51:4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメタノール実施例34のために記載された方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.81d,J=7.3Hz,3H,2.13s,3H,3.66s,3H,3.82s,3H,4.44s,2H,5.13q,J=6.9Hz,1H,6.90dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.09t,J=8.8Hz,1H,7.36d,J=1.3Hz,1H,7.40-7.46m,1H,8.17d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=429.13/431.13100/50[MH].HPLC:tR=1.34分極性_3分,UPLC-ACQUITY。4-ブロモ-3-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール4-ブロモ-3-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-1-メチル-1H-ピラゾール130.0mg、0.4258mmolのTHF2mL、20mmol中の溶液を、-78°Cに冷却し、そしてシクロヘキサン中の1.5MのLDA0.85mL、1.3mmolを加えた。1時間撹拌した後、ヨウ化メチル0.1mL、2mmolをゆっくりと加え、そして混合物を-78°Cで1時間撹拌した。飽和NH4Clを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=0.07s,6H,0.86s,9H,2.21s,3H,3.73s,3H,4.50s,2H。4-ブロモ-3-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-1-メチル-1H-ピラゾール4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメタノール100.0mg、0.5235mmol、塩化tert-ブチルジメチルシリル236.7mg、1.570mmol、4-ジメチルアミノピリジン12.79mg、0.1047mmol、1H-イミダゾール106.9mg、1.570mmol及びDCM40mL、700mmolの混合物を、室温で1時間撹拌した。この物質を分液漏斗に移し、そしてDCM及び水間に分配した。有機層をカラムクロマトグラフィーにためにシリカ上に乾燥充填し、2EtOAc/ヘキサンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。MSES:m/z=305.06/307.06100/100[MH].HPLC:tR=1.82分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例52:cis-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルシクロヘキサノール5-ブロモ-3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン200.0mg、0.5213mmol、1-cis-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール328.8mg、0.7820mmol、PdPPh3430.12mg、0.02606mmol、K2CO3216.1mg、1.564mmol及び4:1のジオキサン:H2O10mL、100mmolの混合物を、95°Cで2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてH2O中の12MのHCl0.4344mL、5.213mmolを加えた。この物質を真空中で濃縮し、そしてDCM及び飽和NaHCO3で抽出した。有機層をシルカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、2-4のMeOH中の7NのNH3/DCMで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を明るい黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.69-1.80m,4H,1.82d,J=7.3Hz,3H,1.94-2.05m,2H,2.25s,3H,2.32-2.46m,2H,3.67br.s.,3H,4.02-4.08m,1H,4.17-4.27m,1H,5.08-5.17m,1H,6.91dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.10t,J=8.8Hz,1H,7.36d,J=1.3Hz,1H,7.38-7.45m,1H,7.47s,1H,8.12d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=483.16/485.18100/50[MH].HPLC:tR=1.46分極性_3分,UPLC-ACQUITY。1-cis-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1-cis-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール870.0mg、2.069mmolのTHF20mL、200mmol中の室温の溶液に、THF中の1.3Mの塩化イソプロピルマグネシウム6.367mL、8.278mmolを加え、そして混合物を1時間撹拌した。反応を2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン1.696mL、10.35mmolでクエンチし、そして室温で1時間撹拌させた。飽和NH4Clを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=0.12s,6H,0.97s,9H,1.33s,9H,1.60-1.75m,4H,1.83-1.92m,2H,2.32-2.40m,2H,2.47s,3H,4.07-4.21m,2H,7.58s,1H。実施例53:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-N,N-ジメチルシクロヘキサンアミン4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノン12.0mg、0.0250mmol、ジメチルアミン塩酸塩20.34mg、0.2495mmol、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム10.58mg、0.04990mmol及びトリエチルアミン0.06mL、0.4mmolの1,2-ジクロロエタン3mL、40mmol中の混合物を、60°Cで1時間密封された試験管中で加熱した。この溶液をDCM及び飽和NaHCO3で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填し、3-7のMeOH中の7NのNH3/DCMで溶出した。cis及びtrans生成物を別個に含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.42-1.65m,2H,1.82d,J=7.1Hz,3H,1.95-2.19m,6H,2.24s,3H,2.36-2.42m,6H,2.44-2.53m,1H,3.66br.s.,3H,4.13-4.26m,1H,5.12q,J=7.1Hz,1H,6.91dd,J=9.0,4.2Hz,1H,7.10t,J=9.0Hz,1H,7.36d,J=1.3Hz,1H,7.42s,1H,7.49s,1H,8.12d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=510.25/512.25100/50[MH].HPLC:tR=1.18分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例54:cis-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-N,N-ジメチルシクロヘキサンアミン上記の反応から、白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.77-1.94m,7H,2.18-2.34m,7H,2.58s,6H,2.75dq,J=7.1,3.6Hz,1H,3.66br.s.,3H,4.38-4.49m,1H,5.11q,J=6.7Hz,1H,6.91dd,J=9.1,4.0Hz,1H,7.10t,J=8.8Hz,1H,7.36d,J=1.3Hz,1H,7.42s,1H,7.46s,1H,8.12d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=510.25/512.25100/50[MH].HPLC:tR=1.20分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例55:4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノンcis-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール140.0mg、0.2899mmol、デス-マーチンペルヨージナン184.4mg、0.4348mmol及びDCM10mL、200mmolの溶液を、室温で1時間撹拌した。この物質をDCM及び飽和NaHCO3で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填し、2-4MeOH/DCMで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体として得た。MSES:m/z=481.18/483.18100/50[MH].HPLC:tR=1.49分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例56:3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-5-{5-メチル-1-[cis-4-ピペラジン-1-イルシクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノン12.0mg、0.0250mmol、1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル46.47mg、0.2495mmol、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム10.58mg、0.04990mmol及び1,2-ジクロロエタン3mL、40mmolの混合物を、60°Cで密封された試験管内で1時間加熱した。この溶液をDCM及び飽和NaHCO3で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮した。この物質を1,4-ジオキサン35mL、450mmol中に溶解し、1,4-ジオキサン中の4MのHCl1mL、4mmolを加え、そして溶液を室温で4時間撹拌させた。この物質を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填し、そして5-10のMeOH中の7NのNH3/DCMで溶出した。cis生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.59-1.77m,4H,1.82d,J=7.3Hz,3H,2.16-2.36m,8H,2.57br.s.,4H,2.95t,J=4.9Hz,4H,3.66br.s.,3H,4.28-4.38m,1H,5.12q,J=7.1Hz,1H,6.90dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.10t,J=8.8Hz,1H,7.36d,J=1.3Hz,1H,7.42s,1H,7.46s,1H,8.12d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=551.27/553.27100/50[MH].HPLC:tR=1.15分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例57:1-{4-[cis-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}エタノン4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノン12.0mg、0.0250mmol、1-アセチルピペラジン31.98mg、0.2495mmol、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム10.58mg、0.04990mmol及び1,2-ジクロロエタン3mL、40mmolの混合物を、60°Cで密封された試験管内で6時間加熱した。この溶液をDCM及び飽和NaHCO3で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填し、3-7のMeOH中の7NのNH3/DCMで溶出した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.63-1.73m,3H,1.81d,J=7.1Hz,3H,2.00s,3H,2.10-2.14m,4H,2.25-2.43m,4H,2.58-2.66m,4H,3.59-3.70m,8H,4.34tdd,J=9.3,9.3,4.7,4.3Hz,1H,5.12q,J=6.8Hz,1H,6.90dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.09t,J=8.8Hz,1H,7.36d,J=1.0Hz,1H,7.42s,1H,7.47s,1H,8.12s,1H.MSES:m/z=593.27/595.27100/50[MH].HPLC:tR=1.19分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例58:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンアミン実施例29のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.61-1.74m,2H,1.81d,J=7.3Hz,3H,2.04-2.15m,4H,2.16-2.24m,2H,2.26s,3H,3.24tt,J=11.9,4.0Hz,1H,3.65br.s.,3H,4.20-4.32m,1H,5.11q,J=6.5Hz,1H,6.90dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.09t,J=8.8Hz,1H,7.37d,J=1.3Hz,1H,7.43s,1H,7.51s,1H,8.12br.s.,1H.MSES:m/z=482.20/484.20100/50[MH].HPLC:tR=1.09分極性_3分,UPLC-ACQUITY。trans-4-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンアミンcis-4-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール400.0mg、1.306mmol、トリエチルアミン0.5463mL、3.920mmol及びDCM10mL、200mmolの溶液に、塩化メタンスルホニル0.2022mL、2.613mmolを加え、そして反応物を室温で2時間撹拌した。この物質をDCM及び水で抽出し、これをpH=5に滴定した。有機層を真空中で濃縮し、DMF5mL、60mmol中に再溶解し、そしてナトリウムアジド169.9mg、2.613mmolを加えた。混合物を90°Cで3時間加熱した。この物質をEtOAcで抽出し、そして水2×で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、1,4-ジオキサン5mL、60mmol中に再溶解し、そしてPPh3514.0mg、1.960mmolを加えた。混合物を70°Cで3時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をDCM及び水で抽出し、これをpH=2に滴定した。有機層を捨て、更にDCMを加え、そして水層をpH=9に滴定した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を明るい黄色の固体として得た。MSES:m/z=306.04100[MH].HPLC:tR=0.89分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例59:3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-5-5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン4-ブロモ-5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール10.2mg、0.0522mmol、3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシ-フェニルエチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15mg、0.035mmol、炭酸カリウム14.4mg、0.104mmol、及び二塩化1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロロメタン1.42mg、0.00174mmolの、前もって脱ガスされた4:1のジクロロメタン:水1.0mL中の溶液を、排気し、そしてN22×を入れ、そしてマイクロ波条件下[Biotage、100°C、30分間、高吸収性]で加熱した。次いで反応物に更なる4-ブロモ-5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール10.2mg、0.0522mmolを入れ、そしてPdPPh342.01mg、0.00174mmolを入れ、そして排気し、そしてN22×を入れ、そしてマイクロ波条件下[Biotage、100°C、30分間、高吸収性]で加熱した。少量の水層をMWバイアルから除去し、そして粗製の試料をHPLCによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.80d,J=7.1Hz,3H,3.64br.s.,3H,3.88s,3H,5.11d,J=6.8Hz,1H,6.89dd,J=4.0,8.6Hz,1H,7.08dd,J=8.8,8.8Hz,1H,7.35s,1H,7.65-7.73m,2H,8.22-8.29m,1H.MSES:m/z419.05,421.0376/24[MH].HPLC:tR=3.70分極性_5分,ZQ3。4-ブロモ-5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン2.04g、11.6mmolの、H2O中の12.0MのHCl20.4mL中の溶液を、0°Cに冷却し、そしてH2O18.0mL中の亜硝酸ナトリウム0.880g、12.7mmolの溶液を10分の時間をかけて入れた。反応物を更に10分間0°Cで撹拌し、次いで塩化第一銅1.15g、11.6mmolのH2O中の12.00MのHCl10.2mL中の溶液に分割して加え、そして室温で更に3時間撹拌した。反応混合物をCHCl3及びH2O間に分配し、そして分離した。水層をCHCl33×で再抽出し、そして混合した有機画分を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた粗製の黄色の固体をシリカゲルのクロマトグラフィー[ISCOCombiflash、24gカートリッジ、100ヘプタン→ヘプタン中の30.7EtOAcで溶出]によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ=7.48s,1H,3.88s,3H.MSES:m/z194.92,196.95,198.94100/68/17[MH].HPLC:tR=3.07分極性_5分,ZQ3。実施例60:3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-5-3-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン4-ブロモ-3-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール0.0136g、0.0697mmol、3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシ-フェニルエチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.020g、0.046mmol、炭酸カリウム0.0193mg、0.139mmol及びPdPPh345.37mg、0.00464mmolの、前もって脱ガスされた4:1のジクロロメタン:水1.0mL中の溶液を、排気し、そしてN22×を入れ、そしてマイクロ波条件下[Biotage、100°C、30分間、高吸収性]で加熱した。これをGilsonのHPLCによって精製した。混合した画分を真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.80d,J=7.3Hz,3H,3.60-3.71m,2H,3.87s,3H,5.11q,J=7.1Hz,1H,6.89dd,J=4.2,9.0Hz,1H,7.06d,J=8.8Hz,1H,7.34d,J=1.3Hz,2H,7.72-7.77m,2H,7.80s,2H,8.20d,J=1.8Hz,2H.MSES:m/z419.05,421.0376,24[MH].HPLC:tR=1.84分極性_3分,TOF。4-ブロモ-3-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン1.48g、8.40mmolのH2O中の12.0MのHCl14.8mL中の溶液を、0°Cに冷却し、そしてH2O13.0mL中の亜硝酸ナトリウム0.637g、9.24mmolの溶液を10分の時間をかけて入れた。反応物を更に10分間0°Cで撹拌し、次いで塩化第一銅0.831g、8.40mmolのH2O中の12.00MのHCl中の溶液7.39mLに分割して加え、そして室温で更に3時間撹拌した。反応混合物をCHCl3及びH2O間に分配し、そして分離した。水層をCHCl33×で再抽出し、そして混合した有機画分を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の反応物をシリカゲルのクロマトグラフィー[ISCOCombiflash、24gカートリッジ、100ヘプタン→ヘプタン中の50EtOAc]によって精製して、586mg、36収率の表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ=3.85s,3H,7.36s,1H.MSES:m/z194.98,196.96,198.94100/68/17[MH].HPLC:tR=2.98分極性_5分,ZQ3。実施例61:3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-5-3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン4-ブロモ-3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール0.0399g、0.209mmol、3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシ-フェニル-エチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.0300g、0.0697mmol、炭酸カリウム0.0289g、0.209mmol、及び二塩化1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロロメタン2.84mg、0.00348mmolの、前もって脱ガスされた4:1のジクロロメタン:水1.50mL中の溶液を、排気し、そしてN22×を入れ、そしてマイクロ波条件下[Biotage、100°C、30分間、高吸収性]で加熱した。反応混合物に更なる量の4-ブロモ-3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール0.0399g、0.209を、続いてPdPPh344.02mg、0.00348mmolを入れ、そして排気し、そしてN23×を入れ、そしてマイクロ波条件下[Biotage、100°C、45分間、高吸収性]で加熱した。ジオキサン層を除去し、そしてCHCl3で希釈し、そしてシリカゲルを入れた。次いで試料を乾燥充填し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー[ISCOCombiflash、12gカートリッジ、100DCM→DCM中の5MeOH]によって精製した。これにより、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.78d,J=7.1Hz,3H,3.75s,3H,3.93s,3H,5.07q,J=6.8Hz,1H,6.83-6.91m,1H,7.09dd,J=8.8,8.8Hz,1H,7.27d,J=1.0Hz,1H,7.65s,1H,7.83br.s.,1H,8.27d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z415.06,417.0776/24[MH].HPLC:tR=3.97分極性_5分,ZQ3。4-ブロモ-3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール0.500g、4.46mmolのMeOH50.0mL中の溶液を、0°Cに冷却し、そして三臭化ピリジニウム1.43g、4.46mmolを分割して加えた。この溶液を1時間0°Cで、次いで更に16時間室温で撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO32.5mLを入れ、そしてH2Oで希釈し、そしてCHCl33×で抽出した。混合した有機画分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を赤色の油状物として得た。この物質を次の工程で更なる精製を行わずに使用した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=3.66s,3H,4.07s,3H,7.30s,1H.MSES:m/z190.98,192.9949.5/50.5[MH].HPLC:tR=2.29分極性_5分,ZQ3。3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール1-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン0.200g、2.04mmol及び炭酸カリウム0.564g、4.08mmolの無水のDMF3.0mL中の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸メチル0.308mL、2.04mmolを入れ、そして室温で16時間撹拌した。反応混合物をH2O中の2.0MのHCl16mL中に注ぎ、そして石油エーテル3×で抽出した。水層に固体のNa2CO3をアルカリ性になるまで入れ、そしてジエチルエーテル3×で抽出した。混合したエーテル画分をH2O1×、食塩水1×で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、115mg、50.3収率の表題化合物を、透明な黄色の油状物として得た。試料を次の工程に更なる精製を行わずに取込んだ。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=3.70s,3H,3.81s,3H,5.64d,J=2.5Hz,1H,7.33d,J=2.3Hz,1H.MSES:m/z113.01[MH].HPLC:tR=2.37分極性_5分,ZQ3。1-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン2-クロロプロパ-2-エン酸メチル3.00g、24.9mmolの無水のTHF17.7mL中の溶液に、N-メチルヒドラジン2.65mL、49.8mmolを5分の時間をかけて室温で滴下により入れた。反応物を室温で更に16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びH2O間に分配し、そして分離した。水層をEtOAc3×で再抽出し、そして混合した有機画分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、2.05g、84収率の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。この物質を次の工程に更なる精製を行わずに取込んだ。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=3.65s,3H,5.49d,J=2.5Hz,1H,7.24d,J=2.3Hz,1H.MSES:m/z99.32[MH].HPLC:tR=1.19分極性_5分,ZQ3。実施例62:3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-5-5-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン4-ブロモ-5-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール0.0133g、0.0697mmol、3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.020g、0.046mmol、炭酸カリウム0.0193g、0.139mmol、二塩化1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロロメタン3.79mg、0.00464mmolの、前もって脱ガスされた4:1のジオキサン:水1.0mL中の溶液を、排気し、そしてN22×を入れ、そしてマイクロ波条件下[Biotage、100°C、30分、高吸収性]で加熱した。これをGilsonのHPLCで更に精製した。混合した画分を真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.80d,J=7.3Hz,3H,3.63s,3H,3.67br.s.,2H,3.72s,3H,5.07-5.16m,1H,6.91dd,J=4.2,9.0Hz,1H,7.10dd,J=8.8,8.8Hz,1H,7.34d,J=1.3Hz,1H,7.52s,2H,7.67s,1H.MSES:m/z415.09,417.07[MH].HPLC:tR=3.95分極性_5分,ZQ3。4-ブロモ-5-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール5-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール0.500g、4.46mmolのMeOH50.0mL中の溶液を、0°Cに冷却し、そして三臭化ピリジニウム1.43g、4.46mmolを分割して加えた。この溶液を1時間0°Cで、次いで更に16時間室温で撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO32.5mLを入れ、そしてH2Oで希釈し、そしてCHCl33×で抽出した。混合した有機画分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、647mg、76収率の表題化合物を赤色の油状物として得た。この物質を次の工程で更なる精製を行わずに使用した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=3.66s,3H,4.07s,3H,7.30s,1H.MSES:m/z190.98,192.9949.5/50.5[MH].HPLC:tR=3.33分極性_5分,ZQ3。5-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール1-メチル-1H-ピラゾール-5-オ-ル0.250g、2.55mmol及び炭酸カリウム0.704g、5.10mmolの無水のDMF3.0mL中の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸メチル0.384mL、2.55mmolを入れ、そして室温で16時間撹拌した。反応混合物をH2O中の2.0MのHCl20.0mL中に注ぎ、そして石油エーテル3×で抽出した。水層に固体のNaHCO3をアルカリ性になるまで入れ、そしてジエチルエーテル3×で抽出した。混合したエーテル画分をH2O1×、食塩水1×で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を透明なコハク色の油状物として得た。試料を次の工程に更なる精製を行わずに取込んだ。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=3.58s,3H,3.91s,3H,5.63d,J=2.3Hz,1H,7.26d,J=2.3Hz,1H.MSES:m/z113.0100[MH].HPLC:tR=2.46分非極性_5分,ZQ3。実施例63:5-5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン4-ブロモ-5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール0.0219g、0.104mmol、3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.030g、0.070mmol、炭酸カリウム0.0289g、0.209mmol及びPdPPh348.04mg、0.00697mmolの、前もって脱ガスした4:1のジオキサン:水1.50mL中の溶液を、排気し、そしてN22×を入れ、そしてマイクロ波条件下[Biotage、100°C、30分間、高吸収性]で加熱した。これをGilsonのHPLCによって更に精製して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.82d,J=7.3Hz,3H,2.13s,3H,3.66br.s.,3H,3.84s,3H,5.12q,J=7.2Hz,1H,6.91dd,J=4.2,9.0Hz,1H,7.09dd,J=8.8,8.8Hz,1H,7.39d,J=1.3Hz,1H,7.45s,2H.MSES:m/z433.03,435.0176/24[MH].HPLC:tR=4.25分極性_5分,ZQ3。4-ブロモ-5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール0.500g、3.83mmolの四塩化炭素2.0mL中の溶液に、NBS0.750g、4.21mmolを入れ、そして室温で16時間撹拌した。反応混合物に、シリカゲルを入れ、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー[ISCOCombiflash、12gカートリッジ、100ヘプタン→ヘプタン中の10EtOAcで溶出]によって精製した。これにより、419mg、52収率の表題化合物を、白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ=2.23s,3H,3.81s,3H.MSES:m/z208.96,210.9376/24[MH].HPLC:tR=2.62分極性_5分,ZQ3。実施例64:3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-5-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾール0.0217g、0.104mmol、3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシ-フェニル-エチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.030g、0.070mmol、炭酸カリウム0.0289g、0.209mmol及び二塩化1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロロメタン2.84mg、0.00348mmolの、前もって脱ガスされた4:1のジクロロメタン:水1.50mL中の溶液を、排気し、そしてN22×を入れ、そしてマイクロ波条件下[Biotage、100°C、30分間、高吸収性]で加熱した。反応混合物をEtOAc及びH2O間に分配し、そして分離した。水層をEtOAc3×で逆抽出し、そして混合した有機画分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の褐色の油状物を得た。粗製物をシリカゲルのクロマトグラフィー[ISCOCombiflash、12gカートリッジ、100DCM→DCM中の8MeOH]によって精製した。これにより、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.82d,J=7.3Hz,3H,3.51s,3H,3.66br.s.,3H,5.12q,J=7.1Hz,1H,6.90dd,J=4.2,9.0Hz,1H,6.95s,1H,7.08dd,J=8.8,8.8Hz,1H,7.41d,J=1.0Hz,1H,7.51s,1H,7.69s,1H,8.17d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z385.11,387.0776/24[MH].HPLC:tR=2.87分極性_5分,ZQ3。実施例65:3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-5-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール0.0183g、0.104mmol、3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシ-フェニル-エチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.030g、0.070mmol、炭酸カリウム0.0289g、0.209mmol及び二塩化1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロロメタン2.84mg、0.00348mmolの、前もって脱ガスされた4:1のジクロロメタン:水1.50mL中の溶液を、排気し、そしてN22×を入れ、そしてマイクロ波条件下[Biotage、100°C、30分間、高吸収性]で加熱した。反応混合物をGilsonのHPLCによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.80d,J=7.1Hz,3H,2.58s,3H,3.47s,3H,3.67s,3H,5.12q,J=7.1Hz,1H,6.90dd,J=4.3,9.1Hz,1H,7.08dd,J=9.0,9.0Hz,1H,7.22s,1H,7.46d,J=1.0Hz,1H,7.56s,1H,8.18d,J=1.8Hz,1H.MSES:m/z399.12,401.1176/24[MH].HPLC:tR=2.77分極性_5分,ZQ3。実施例66:2R-3-4-{3-[1S-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパン-1,2-ジオール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.87d,J=7.3Hz,3H,2.01s,3H,2.15s,3H,3.49-3.60m,2H,3.96-4.08m,2H,4.09-4.19m,1H,5.27q,J=7.2Hz,1H,7.09d,J=1.8Hz,1H,7.17t,J=8.6Hz,1H,7.41d,J=1.5Hz,2H,8.01s,1H.MSES:m/z=477.13479.14100/68[MH].HPLC:tR=1.36分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例67:trans-4-4-{3-[1S-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール実施例5のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.44-1.57m,2H,1.88d,J=7.1Hz,3H,1.92-2.13m,6H,2.18s,3H,3.67tt,J=10.9,4.2Hz,1H,4.18tt,J=11.0,4.4Hz,1H,5.28q,J=6.7Hz,1H,7.15-7.22m,2H,7.32br.s.,1H,7.41d,J=1.3Hz,1H,7.44s,1H,8.17br.s.,1H.MSES:m/z=487.15/489.15100/68[MH].HPLC:tR=1.48分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例68:2S-3-3-クロロ-2-{1S-1-[5-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]エチル}-4-フルオロフェノキシプロパン-1,2-ジオール5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-6-{[4R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル29.2mg、0.0500mmol、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル20.7mg、0.0885mmol、PdPPh342.8mg、0.0024mmol、及び炭酸カリウム33.2mg、0.240mmolの、1,4-ジオキサン2mLとH2O0.5mLの4:1の混合物中の懸濁液を、マイクロ波加熱[Biotage、95°C]に20分間かけた。反応物を再びマイクロ波加熱に更に20分間かけ、これにより保護された中間体、3-[1S-1-2-クロロ-6-{[4R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-3-フルオロフェニルエチル]-5-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。マイクロ波バイアルを開け、1,4-ジオキサン中の4.0MのHCl1mL、4mmolを撹拌された懸濁液に加え、そして反応物を室温で1時間撹拌し、これは、BOCで保護された中間体、3-[1S-1-2-クロロ-6-{[2S-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-3-フルオロフェニルエチル]-5-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルに導いた。37HCl1mL、10mmolを加え、そして1時間室温で撹拌した。更なる37HCl1mL、10mmolを加え、そして室温で1時間撹拌した。更なる37HCl1mL、10mmolを加え、そして反応物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。試料をCH2Cl2及びMeOHの混合物中に溶解し、シリンジフィルターを通して、過剰のK2CO3を除去し、そして真空中で濃縮した。粗製物を事前充填されたシリカ装填カートリッジ[RediSepRf、5グラム]上に吸着させ、そしてTelrdyne/ISCO精製系[RediSepRf4グラムのシリカ]を使用して、0-20の7NのNH3MeOH:EtOAcの溶媒の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮した。試料をMeOH中に溶解し、シリンジフィルターにかけ、そしてMDPを使用して、酸性条件下TFAで2回目の精製を行った。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮した。試料を最小量のMeOH中に溶解し、シリンジフィルターにかけ、そしてHPLCを使用して3回目の精製を酸性条件下ギ酸で行った。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、透明な、そして無色のフィルム状物として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=8.10brs,1H,7.44s,1H,7.39d,J=1.3Hz,1H,7.36d,J=1.8Hz,1H,7.08dd,J=8.8Hz,1H,6.90dd,J=8.7,4.2Hz,1H,5.12brd,J=6.6Hz,1H,3.83-3.90m,1H,3.81s,3H,3.76-3.80m,1H,3.70brs,1H,3.42-3.51m,1H,3.34-3.42m,1H,2.18s,3H,1.83d,J=7.1Hz,3H.MSES:m/z459.08/461.03100/74[MH].HPLC:tR=2.93分ZQ3,極性_5分。5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-6-{[4R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル84.5mg、0.180mmol及び炭酸カリウム104.5mg、0.7561mmolのDMF3mL中の懸濁液に、DMF2mL中の4-メチルベンゼンスルホン酸4S-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル103.6mg、0.3618mmolを加え、そして反応混合物を60°Cで合計23時間加熱した。EtOAcを加えて、反応混合物を希釈し、そして標準的な水溶液の仕上げを行った。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水のNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物を事前充填されたシリカゲル装填カートリッジ[RediSepRf、5グラム]上に吸着させ、そしてTelrdyne/ISCO系[RediSepRf12グラムのGoldSilica]を使用して、5-20のEtOAc:ヘプタンの溶媒系で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮した。得られた物質をMeOH中に溶解し、シリンジフィルターを通し、そしてMDPによって、酸性条件下ギ酸で2回目の精製を行った。生成物を含有する画分を一緒に集め、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、透明な、そして無色のフィルム状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ=8.43d,J=2.3Hz,1H,7.53s,1H,7.53s,1H,7.02dd,J=9.1,8.3Hz,1H,6.70dd,J=9.1,4.0Hz,1H,4.92q,J=7.0Hz,1H,4.31quint,J=5.7Hz,1H,3.97dd,J=8.3,6.6Hz,1H,3.91dd,J=9.0,5.9Hz,1H,3.65brs,1H,3.46brs,1H,1.76d,J=7.1Hz,3H,1.69s,9H,1.36d,J=5.3Hz,6H.MSES:m/z605.30/606.98/608.9923/61/9[MHNa].HPLC:tR4.15分ZQ3,非極性_5分。実施例69:2R-3-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオール5-ブロモ-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]-エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル10.0mg、0.0192mmol、1-{[4R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール12.9mg、0.0385mmol、PdPPh341.1mg、0.00096mmol、K2CO37.98mg、0.00577mmol及び4:1のジオキサン:H2O0.7mL、8mmolの混合物を、マイクロ波反応器中で100°Cで45分間加熱した。H2O中の12MのHCl0.04mL、0.5mmolを加え、そして溶液を40°Cで20分間加熱した。この溶液をHPLC精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.84d,J=7.3Hz,3H,2.04s,3H,2.17s,3H,3.50-3.61m,2H,3.96-4.10m,2H,4.13-4.19m,1H,5.07-5.15m,1H,6.43br.s.,1H,7.12dd,J=9.2,4.4Hz,1H,7.19t,J=8.7Hz,1H,7.28d,J=1.8Hz,1H,7.41d,J=1.3Hz,1H,7.96-8.04m,1H.MSES:m/z=509.15/511.15100/50[MH].HPLC:tR=1.33分極性_3分,UPLC-ACQUITY。5-ブロモ-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.00g、2.13mmol、クロロジフルオロ酢酸エチルエステル2.700mL、21.29mmol、K2CO3882.7mg、6.387mmol及びDMF40mL、500mmolの混合物を、70°Cで6時間密封した試験管中で加熱した。この物質をEtOAcで抽出し、そして水3×で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、3-10EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を明るい黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.67-1.69m,9H,1.80d,J=7.1Hz,3H,4.94-5.03m,1H,6.63s,1H,7.15dd,J=9.1,4.5Hz,1H,7.22-7.28m,1H,7.55d,J=2.0Hz,1H,7.70d,J=1.5Hz,1H,8.34d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=519.03/521.0375/100[MH].HPLC:tR=1.93分極性_3分,UPLC-ACQUITY。5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル5-ブロモ-3-[1S-1-{6-[tert-ブトキシカルボニルオキシ]-2-クロロ-3-フルオロフェニル}エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.982g、3.478mmolのCH2Cl240mL中の溶液に、ピペリジン12mL、120mmolを入れ、そして室温で16時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、そして0.5NのHCl4×50mLで洗浄した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水のNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物を事前充填されたシリカゲル装填カートリッジ[RediSepRf、5g]上に吸着させ、そしてTelrdyne/ISCO系[RediSepRf24グラムのシリカ]を使用して、10-50のEtOAc:ヘプタンの溶媒の勾配で溶出して精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒に集め、そして真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ=8.39d,J=2.3Hz,1H,7.65d,J=1.5Hz,1H,7.54d,J=2.0Hz,1H,6.97dd,J=8.8,8.3Hz,1H,6.67dd,J=8.8,4.5Hz,1H,4.93qd,J=7.1,1.3Hz,1H,1.78d,J=7.1Hz,3H,1.68s,9H.MSES:m/z412.78/414.75/416.7675/100/27[MH-C4H8].HPLC:tR=4.13分ZQ3,極性_5分。5-ブロモ-3-[1S-1-{6-[tert-ブトキシカルボニルオキシ]-2-クロロ-3-フルオロフェニル}エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2-[1S-1-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルエチル]-3-クロロ-4-フルオロフェノール708.2mg、1.916mmolのTHF15mL中の冷たい溶液-40°Cに、NaH鉱油中の60分散物311.9mg、7.798mmolを分割して加えた。反応混合物を1時間の経過で-10°Cまで温まらせ、その後これを-40°Cに冷却し戻した。二炭酸ジ-tert-ブチル1.786g、8.183mmolのTHF3mL中の溶液を加え、そして反応物を17時間の経過でゆっくりと室温に温めた。反応混合物を0°Cに冷却し戻し、その後飽和NH4Cl水溶液を加えた。室温に温めた後、EtOAc及び水を加え、そして標準的な水溶液の仕上げを行った。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水のNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題物質を濃厚な黄色の油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ=8.45d,J=2.3Hz,1H,7.58d,J=1.5Hz,1H,7.52d,J=2.0Hz,1H,7.11dd,J=9.0,8.0Hz,1H,6.99dd,J=9.1,4.8Hz,1H,4.80qd,J=7.1,1.0Hz,1H,1.76d,J=7.3Hz,1H,1.69s,3H,1.38s,3H.MSES:m/z513.02/515.02/517.0272/100/31[MH-C4H8].HPLC:tR=2.10分UPLC-ACQUITY,極性_3分。2-[1S-1-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルエチル]-3-クロロ-4-フルオロフェノール5-ブロモ-3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1.015g、2.646mmolのCH2Cl225mL中の-78°Cに冷却された溶液に、CH2Cl2中の1.0Mの三臭化ホウ素8mL、8mmolを10分の経過で分割して加えた。溶液を18時間で周囲温度まで温まらせたアセトン/ドライアイス浴を1.5時間で外した。反応混合物を0°Cに冷却し、その後メタノールを加えて、反応をクエンチした。30分間室温で撹拌した後、反応溶液を真空中で濃縮した。試料をCH2Cl2中に再懸濁し、そして飽和NaHCO3水溶液による標準的な水溶液の仕上げを行った。有機層を食塩水で洗浄し、無水のNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物を最小量のCH2Cl2/MeOH中に溶解し、事前充填されたシリカ固体装填カートリッジRediSepRf、25グラムのサイズ上に吸着させ、そしてISCO/Telrdyne精製系[RediSepRfシリカカラム、12グラムのサイズ]によって、0-50のEtOAc:CH2Cl2の溶媒の勾配を使用して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮して、表題物質を黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ=9.50brs,1H,8.34s,1H,7.62s,1H,7.43s,1H,6.99dd,J=8.6,8.6Hz,1H,6.62dd,J=9.1,4.5Hz,1H,5.03dtd,J=7.3,7.2,1.3Hz,1H,1.77d,J=7.1Hz,3H.MSES:m/z370.97/372.98100/43[MH].HPLC:tR=1.56分TOF,極性_3分。実施例70:2S-3-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオール5-ブロモ-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル45.0mg、0.0866mmol、1-{[4S-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール41.85mg、0.1299mmol、PdPPh345.002mg、0.004329mmol、K2CO335.90mg、0.2597mmol及び4:1のジオキサン:H2O2mL、20mmolの混合物を、95°Cで42時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてH2O中の12MのHCl0.072mL、0.87mmolを加えた。この物質を真空中で濃縮し、そしてDCM及び飽和NaHCO3で抽出した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、2-4のMeOH中の7NのNH3/DCMで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、MeOH中に再溶解し、そしてEt2O中の2.0MのHCl0.4329mL、0.8658mmolを室温で加えた。溶液を真空中で濃縮して、表題化合物をHCl塩として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.85d,J=7.3Hz,3H,2.27s,3H,3.50-3.63m,2H,4.00-4.09m,1H,4.15dd,J=14.1,7.6Hz,1H,4.25dd,J=14.3,4.4Hz,1H,5.12q,J=7.1Hz,1H,6.44br.s.,1H,7.14dd,J=8.7,4.4Hz,1H,7.20t,J=8.7Hz,1H,7.35-7.45m,2H,7.52s,1H,8.16d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=494.99/496.98100/50[MH].HPLC:tR=1.29分極性_3分,UPLC-ACQUITY。1-{[4S-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1-S-2,2-ジメチル-[1,3]-ジオキソラン-4-イルメチル-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール55.0mg、0.171mmolのTHF1mL、20mmol中の室温の溶液に、THF中の1.3Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.53mL、0.68mmolを加え、そして混合物を1時間撹拌した。反応を2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.14mL、0.85mmolでクエンチし、そして室温で1時間撹拌させた。飽和NH4Clを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、5-10EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=322.21/323.20/324.2050/100/50[MH].HPLC:tR=1.49分極性_3分,UPLC-ACQUITY。1-S-2,2-ジメチル-[1,3]-ジオキソラン-4-イルメチル-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール1-{[4S-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-4-ヨード-1H-ピラゾール700mg、2.27mmolのTHF6mL、70mmol中の溶液を、-78°Cに冷却し、そしてシクロヘキサン中の1.5MのLDA4.5mL、6.8mmolを加えた。1時間撹拌した後、ヨウ化メチル1.41mL、22.7mmolをゆっくりと加え、そして混合物を-78°Cで1時間撹拌した。飽和NH4Clを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーによって、5-10EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=323.06100[MH].HPLC:tR=1.20分極性_3分,UPLC-ACQUITY。1-{[4S-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-4-ヨード-1H-ピラゾール4-ヨードピラゾール1.00g、5.16mmol、p-トルエンスルホン酸R---2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル1.624g、5.671mmol、Cs2CO32.52g、7.73mmol及びDMF8mL、100mmolの混合物を、100°Cで2時間加熱した。この溶液をEtOAcで抽出し、そして水2×で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、2-10EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=309.00100[MH].HPLC:tR=1.32分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例71:2S-3-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.85d,J=7.3Hz,3H,2.15s,3H,3.46-3.57m,2H,3.94-4.01m,1H,4.02-4.10m,1H,4.25dd,J=13.9,4.0Hz,1H,5.12q,J=7.0Hz,1H,6.45br.s.,1H,7.14dd,J=8.8,4.3Hz,1H,7.20t,J=8.6Hz,1H,7.42d,J=1.3Hz,1H,7.46-7.54m,1H,7.71s,1H,8.21br.s.,1H.MSES:m/z=495.14/497.14100/50[MH].HPLC:tR=1.31分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例72:1-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.01t,J=7.6Hz,3H,1.22s,6H,1.84d,J=7.1Hz,3H,2.68-2.78m,2H,4.09s,2H,5.11q,J=7.0Hz,1H,6.39br.s.,1H,7.12dd,J=9.1,4.5Hz,1H,7.20t,J=8.7Hz,1H,7.37-7.44m,2H,7.50s,1H,8.11-8.21m,1H.MSES:m/z=507.18/509.18100/50[MH].HPLC:tR=1.59分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例73:1-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-メチルプロパン-2-オール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.06t,J=7.6Hz,3H,1.19s,6H,1.84d,J=7.1Hz,3H,2.54qd,J=7.5,2.8Hz,2H,4.05s,2H,5.11q,J=6.9Hz,1H,6.39br.s.,1H,7.13dd,J=8.7,4.7Hz,1H,7.21t,J=8.7Hz,1H,7.39s,1H,7.43d,J=1.8Hz,1H,7.65s,1H,8.10-8.21m,1H.MSES:m/z=507.18/509.18100/50[MH].HPLC:tR=1.56分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例74:trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール5-ブロモ-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]-エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル70.0mg、0.135mmol、trans-4-[5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール53.6mg、0.175mmol、PdPPh347.78mg、0.00673mmol、K2CO30.0558g、0.404mmol及び4:1のジオキサン:H2O5mL、50mmolの混合物を、95°Cで2時間加熱した。溶液を45°Cに冷却し、そしてH2O中の12MのHCl0.2mL、2mmolを加え、更に2時間撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、そして分液漏斗に移した。この物質をDCM及び飽和NaHCO3で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填し、2-4のMeOH中の7NのNH3/DCMで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、MeOH中に再溶解し、そしてEt2O中の2.0MのHCl1mL、2mmolを室温で加えた。溶液を1時間撹拌し、そして真空中で濃縮して、表題化合物をHCl塩として得た。1HNMR遊離塩基;400MHz,CD3OD:δ=1.45-1.57mc,2H,1.84d,J=7.0Hz,3H,1.91-2.12m,6H,2.22s,3H,3.67tt,J=10.8,4.4Hz,1H,4.18tt,J=11.0,4.4Hz,1H,5.11q,J=7.2Hz,1H,6.44brt,J=73.8Hz,1H,7.13dd,J=8.8,4.4Hz,1H,7.19dd,J=8.8,8.4Hz,1H,7.37d,J=2.0Hz,1H,7.37d,J=2.0Hz,1H,7.39d,J=1.2Hz,1H,7.46s,1H,8.12d,J=2.0Hz,1H.1HNMRHCl塩;400MHz,CD3OD:δ=1.45-1.57mc,2H,1.89d,J=7.0Hz,3H,1.91-2.12m,6H,2.23s,3H,3.67tt,J=11.2,4.2Hz,1H,4.24tt,J=11.0,4.4Hz,1H,5.20q,J=7.2Hz,1H,6.71brt,J=73.6Hz,1H,7.19dd,J=8.8,4.4Hz,1H,7.26dd,J=8.8,8.0Hz,1H,7.64s,1H,7.73d,J=1.2Hz,1H,7.98d,J=1.6Hz,1H,8.38d,J=1.6Hz,1H.MSES:m/z=519.16/521.18100/50[MH].HPLC:tR=1.45分極性_3分,UPLC-ACQUITY。別の方法として、1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールを、trans-4-[5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノールの代わりに、他は同様な条件下で使用することができる。TBDMS基は、H2O中の12MのHClによる処理中に除去される。1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール1.15g、2.74mmolのTHF60mL、700mmol中の室温の溶液に、THF中の1.3Mの塩化イソプロピルマグネシウム8.4mL、11mmolを加え、そして混合物を1時間撹拌した。反応を2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン2.24mL、13.7mmolでクエンチし、そして室温で1時間撹拌させた。飽和NH4Clを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、2-7EtOAc/ヘプタンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,メタノール-d4:δ=0.12s,6H,0.93s,9H,1.32s,12H,1.47-1.60m,2H,1.84-2.06m,6H,2.46s,3H,3.72-3.82m,1H,4.10-4.22m,1H,7.59s,1H。1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-1H-ピラゾール2.00g、4.92mmolのTHF20mL、200mmol中の溶液を、-78°Cに冷却し、そしてシクロヘキサン中の1.5Mのリチウムジイソプロピルアミド4.26mL、6.40mmolを加えた。5分間撹拌した後、ヨウ化メチル2mL、20mmolをゆっくりと加え、そして混合物を-78°Cで30分間撹拌した。飽和NH4Clを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、1EtOAc/ヘプタンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。1HNMR400MHz,メタノール-d4:δ=0.11s,6H,0.93s,9H,1.48-1.60m,2H,1.85-2.05m,6H,2.34s,3H,3.70-3.81m,1H,4.16-4.26m,1H,7.43s,1H。実施例75:1R,2S,4S-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロ-フェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロペンタン-1,2-ジオール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.84d,J=7.1Hz,3H,2.15-2.25m,7H,4.30-4.40m,2H,5.01-5.14m,2H,6.44br.s.,1H,7.08-7.15m,1H,7.16-7.22m,1H,7.36s,1H,7.39s,1H,7.49s,1H,8.13d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=521.14/523.14100/50[MH].HPLC:tR=1.37分極性_3分,UPLC-ACQUITY。1R,2S,4S-4-[5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロペンタン-1,2-ジオール1R,2S,4S-4-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロペンタン-1,2-ジオール300.0mg、0.9736mmolのTHF20mL、200mmol中の溶液に、THF中の2Mの塩化イソプロピルマグネシウム2.0mL、4.0mmolを室温で加え、そして混合物を30分間撹拌した。2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.64mL、3.9mmolを加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を次の工程で更なる精製を行わずに使用した。実施例76:trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンカルボキシアミド5-ブロモ-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル70.0mg、0.135mmol、trans-4-[5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサン-カルボン酸エチル97.6mg、0.269mmol、PdPPh347.78mg、0.00673mmol、フッ化カリウム23.5mg、0.404mmol及び4:1のジオキサン:H2O5mL、50mmolの混合物を、マイクロ波反応器中で95°Cで30分間加熱した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、1-2のMeOH/DCMで溶出して精製した。中間体を含有する画分を真空中で濃縮し、そしてMeOH中に再溶解した。H2O中の12MのHCl0.4mL、5mmolを加え、そして溶液を45°Cで1時間加熱して、BOC基を除去した。水酸化リチウム一水和物56.5mg、1.35mmolを加えて、pH=12にし、そして溶液を40°Cで2時間加熱して、エステルを加水分解した。この物質を真空中で濃縮し、そしてDCM及び水と共に分液漏斗に移した。水層に2MのHClを加えて、pH=6にし、そしてこの物質を抽出した。有機層を真空中で濃縮し、DCM10mL、200mmol中に再溶解し、そしてNH4Cl72.0mg、1.35mmol、TBTU64.9mg、0.202mmol及びDIPEA0.0704mL、0.404mmolを室温で加えた。溶液を20分間撹拌し、次いでDCM及び水で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、2-5のMeOH中の7NのNH3/DCMで抽出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.65-1.78m,2H,1.84d,J=7.3Hz,3H,1.94-2.08m,6H,2.22s,3H,2.35tt,J=12.3,3.3Hz,1H,4.21m,J=10.0,10.0,5.2,5.1Hz,1H,5.10q,J=7.0Hz,1H,6.44br.s.,1H,7.08-7.16m,1H,7.16-7.21m,1H,7.37d,J=1.8Hz,1H,7.39d,J=1.0Hz,1H,7.48s,1H,8.13d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=546.16/548.16100/50[MH].HPLC:tR=1.40分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例77:trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.02t,J=7.6Hz,3H,1.41-1.54m,2H,1.83d,J=7.3Hz,3H,1.84-1.94m,2H,2.03-2.17m,4H,2.44-2.58m,2H,3.66tt,J=11.0,4.1Hz,1H,4.10m,J=11.8,11.8,3.9,3.8Hz,1H,5.09q,J=7.1Hz,1H,6.38br.s.,1H,7.12dd,J=8.8,4.3Hz,1H,7.20t,J=8.6Hz,1H,7.39d,J=1.3Hz,1H,7.40d,J=1.8Hz,1H,7.67s,1H,8.13br.s.,1H.MSES:m/z=533.16/535.17100/50[MH].HPLC:tR=1.47分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例78:trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-エチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.11t,J=7.6Hz,3H,1.45-1.59m,2H,1.83d,J=7.3Hz,3H,1.88-1.98m,2H,2.00-2.15m,4H,2.52-2.72m,2H,3.63-3.74m,1H,4.15tt,J=11.5,4.1Hz,1H,5.11q,J=7.3Hz,1H,6.38br.s.,1H,7.13dd,J=8.5,4.2Hz,1H,7.20t,J=8.7Hz,1H,7.36d,J=1.8Hz,1H,7.41d,J=1.0Hz,1H,7.47s,1H,8.12s,1H.MSES:m/z=533.18/535.19100/50[MH].HPLC:tR=1.45分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例79:cis-3-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-メチルシクロブタノール3-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブタノン8.00mg、0.0164mmolのTHF1.0mL、10mmol中の-78°Cの溶液に、THF中の1.4Mの臭化メチルマグネシウム0.058mL、0.082mmolを加え、そして混合物を室温まで温まらせ、そして2時間撹拌した。飽和NH4Clを加えて、クエンチし、そしてこの物質をDCM及び水で抽出した。有機層をMeOH0.7mL中に再溶解し、そしてHPLCによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.45s,3H,1.84d,J=7.1Hz,3H,2.18s,3H,2.55-2.63m,2H,2.65-2.75m,2H,4.49quin,J=8.1Hz,1H,5.11q,J=7.0Hz,1H,6.43br.s.,1H,7.08-7.16m,1H,7.16-7.21m,1H,7.36d,J=2.0Hz,1H,7.39d,J=1.3Hz,1H,7.50s,1H,8.13d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=505.16/507.16100/50[MH].HPLC:tR=1.47分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例80:3-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブタノン5-ブロモ-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル41.1mg、0.0791mmol、1-5,8-ジオキサスピロ[3.4]オクタ-2-イル-5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール38.0mg、0.119mmol、PdPPh344.57mg、0.00396mmol、K2CO332.8mg、0.237mmol及び4:1のジオキサン:H2O3mL、30mmolの混合物を、95°Cで1時間加熱した。溶液を室温に冷却させ、そしてH2O中の2MのHCl2mL、4mmolを加えた。混合物を45°Cで一晩加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をDCM及び飽和NaHCO3で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、1-3MeOH/DCMで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=489.09/491.09100/50[MH].HPLC:tR=4.04分極性_5分,ZQ3。1-5,8-ジオキサスピロ[3.4]オクタ-2-イル-5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1-5,8-ジオキサスピロ[3.4]オクタ-2-イル-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール50.0mg、0.156mmolのTHF3mL、40mmol中の溶液に、THF中の2Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.23mL、0.46mmolを加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。反応を2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.10mL、0.62mmolでクエンチし、そして室温で1時間撹拌させた。飽和NH4Clを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を次の工程で、更なる精製を行わずに使用した。1-5,8-ジオキサスピロ[3.4]オクタ-2-イル-4-ヨード-3-メチル-1H-ピラゾール及び1-5,8-ジオキサスピロ[3.4]オクタ-2-イル-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール1.401g、6.734mmol、2-ブロモ-5,8-ジオキサスピロ[3.4]オクタン1.00g、5.18mmol、水素化ナトリウム149.2mg、6.216mmol、及びDMF16mL、210mmolの混合物を、90°Cで2時間加熱した。この物質をEtOAcで抽出し、そして水3×で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーによって、3-6EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。別々の位置異性体を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を油状物として得た。3-メチル異性体:1HNMR400MHz,CD3OD:δ=2.20s,3H,2.73-2.86m,4H,3.86-3.97m,4H,4.61quin,J=8.0Hz,1H,7.72s,1H。2-ブロモ-5,8-ジオキサスピロ[3.4]オクタン3-ブロモシクロブタノン5.90g、39.6mmol、1,2-エタンジオール8.6mL、158mmol、4当量及びPPT1.90g、7.92mmolの、ベンゼン40mL中の混合物を、Dean-Stark装置を使用して還流で加熱した。12時間後、反応混合物を冷却させ、そして水2×30mLで洗浄した。有機相を乾燥Na2SO4し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー1:5の酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製して、表題化合物3-オキソシクロブタンカルボン酸から出発して、51収率を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ=2.77-2.82m,4H,2.95-3.00m,4H,4.19-4.23m,1H。3-ブロモシクロブタノン臭素0.51mL、10mmolのCCl420mL中の溶液を、70°Cに加熱し、そして3-オキソシクロブタンカルボン酸1.14g、10mmol及び赤色酸化第二水銀1.56g、7.9mmolの混合物を、30分かけて加えた。1時間後、反応混合物は無色になった。固体を濾過して除去し、そして溶媒を回転蒸発器を使用して30°Cで除去した生成物は、揮発性である、22°C/0.5mm。残渣をヘキサン中に溶解し、そしてシリカを通して濾過し、そして濃縮して、CCl4を含有する表題化合物を得た。これを次の工程で直接使用した。1HNMR300MHz,CDCl3:δ=3.44-3.50m,2H,3.72-3.80m,2H,4.51-4.55m,1H。実施例81:cis-3-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブタノール3-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロブタノン10.0mg、0.0204mmol、水素化ホウ素ナトリウム3.87mg、0.102mmol及びEtOH1mL、20mmolの混合物を、室温で30分間撹拌した。飽和NH4Clを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、MeOH0.7mL中に再溶解し、そしてHPLCによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.84d,J=7.1Hz,3H,2.17s,3H,2.48-2.58m,2H,2.78-2.87m,2H,4.07-4.17m,1H,4.34-4.45m,1H,5.10q,J=7.2Hz,1H,6.42br.s.,1H,7.07-7.15m,1H,7.15-7.21m,1H,7.36s,1H,7.39d,J=1.0Hz,1H,7.50s,1H,8.14br.s.,1H.MSES:m/z=491.15/493.15100/50[MH].HPLC:tR=1.41分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例82:trans-4-[5-クロロ-4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.45-1.59m,2H,1.86d,J=7.1Hz,3H,1.95-2.06m,4H,2.06-2.17m,2H,3.68tt,J=11.0,4.2Hz,1H,4.34-4.45m,1H,5.13q,J=7.3Hz,1H,6.41br.s.,1H,7.08-7.18m,1H,7.18-7.24m,1H,7.42d,J=1.3Hz,1H,7.68d,J=1.8Hz,1H,7.73s,1H,8.30s,1H.MSES:m/z=539.13/541.13100/50[MH].HPLC:tR=1.48分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例83:trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.45-1.59m,2H,1.88d,J=7.3Hz,3H,1.98-2.14m,6H,3.70tdd,J=11.0,11.0,4.3,4.1Hz,1H,4.36-4.45m,1H,4.51-4.59m,2H,5.18q,J=1.0Hz,1H,6.61t,J=1.0Hz,1H,7.13-7.20m,1H,7.21-7.27m,1H,7.56-7.61m,2H,7.84s,1H,8.38br.s.,1H.MSES:m/z=535.18/537.18100/50[MH].HPLC:tR=1.33分極性_3分,UPLC-ACQUITY。[1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール[1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール40.0mg、0.0916mmolのTHF2mL、20mmol中の室温の溶液に、THF中の1.3Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.28mL、0.37mmolを加え、そして混合物を1時間撹拌した。反応を2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.075mL、0.46mmolでクエンチし、そして室温で1時間撹拌させた。飽和NH4Clを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を次の工程で更なる精製を行わずに使用した。MSES:m/z=437.29100[MH].HPLC:tR=1.94分極性_3分,UPLC-ACQUITY。[1-Trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド50.0mg、0.115mmolのEtOH3mL、50mmol中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム6.53mg、0.173mmolを室温で加え、そして混合物を10分間撹拌した。溶液をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、30-5EtOH/ヘプタンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=437.08100[MH].HPLC:tR=1.88分極性_3分,UPLC-ACQUITY。1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド1-[4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-シクロヘキシル]-4-ヨード-1H-ピラゾール100.0mg、0.2461mmolのTHF6mL、70mmol中の溶液を、-78°Cに冷却し、そしてシクロヘキサン中の1.5MのLDA0.213mL、0.320mmolを加えた。5分間撹拌した後、DMF0.1mL、1mmolをゆっくりと加え、そして混合物を-78°Cで30分間撹拌した。飽和NH4Clを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、1-3EtOAc/ヘプタンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。MSES:m/z=435.10100[MH].HPLC:tR=2.18分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例84:trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.51qd,J=11.9,5.6Hz,2H,1.85d,J=7.1Hz,3H,1.93-2.06m,4H,2.11d,J=12.4Hz,2H,3.67tt,J=11.0,4.2Hz,1H,4.24tt,J=10.5,5.4Hz,1H,5.12q,J=7.2Hz,1H,6.47br.t,J=1.0,1.0Hz,1H,7.08-7.18m,1H,7.18-7.25m,1H,7.40d,J=1.0Hz,1H,7.59s,1H,7.64d,J=3.3Hz,1H,8.32br.s.,1H.MSES:m/z=523.07/525.06100/50[MH].HPLC:tR=3.91分極性_5分,ZQ3。1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-フルオロ-4-ヨード-1H-ピラゾール80.0mg、0.188mmolのTHF2mL、20mmol中の室温の溶液に、THF中の1.3Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.58mL、0.75mmolを加え、そして混合物を1時間撹拌した。反応を2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.15mL、0.94mmolでクエンチし、そして室温で1時間撹拌させた。飽和NH4Clを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、2-7EtOAc/ヘプタンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=425.28100[MH].HPLC:tR=2.23分極性_3分,UPLC-ACQUITY。1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-フルオロ-4-ヨード-1H-ピラゾール1-[4-tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ-シクロヘキシル]-4-ヨード-1H-ピラゾール200.0mg、0.4922mmolのTHF2mL、20mmol中の溶液を、-78°Cに冷却し、そしてシクロヘキサン中の1.5MのLDA0.98mL、1.5mmolを加えた。30分間撹拌した後、N-フルオロ-N-フェニルスルホニルベンゼンスルホンアミド620.8mg、1.969mmolをゆっくりと加え、そして混合物を-78°Cで30分間撹拌した。飽和NH4Clを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、1EtOAc/ヘプタンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。MSES:m/z=425.10100[MH].HPLC:tR=2.22分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例85:trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-2H3メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.44-1.60m,2H,1.86d,J=7.1Hz,3H,1.91-2.15m,6H,3.65-3.74m,1H,4.20tt,J=11.0,4.4Hz,1H,5.07-5.18m,1H,6.46br.s.,1H,7.15dd,J=9.0,4.7Hz,1H,7.21t,J=8.7Hz,1H,7.39d,J=1.8Hz,1H,7.41d,J=1.3Hz,1H,7.48s,1H,8.14d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=522.17/524.18100/50[MH].HPLC:tR=1.41分極性_3分,UPLC-ACQUITY。1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-2H3メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-5-2H3メチル-1H-ピラゾール285.0mg、0.6731mmolのTHF5mL、70mmol中の室温の溶液に、THF中の1.3Mの塩化イソプロピルマグネシウム2.07mL、2.69mmolを加え、そして混合物を2時間撹拌した。反応を2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.55mL、3.4mmolでクエンチし、そして室温で3時間撹拌させた。飽和NH4Clを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、2-7EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ=0.07s,6H,0.87s,9H,1.24s,12H,1.37-1.52m,2H,1.73-1.94m,6H,3.62-3.74m,1H,4.05-4.15m,1H,7.45s,1H。1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-5-2H3メチル-1H-ピラゾール1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-1H-ピラゾール300mg、0.7382mmolのTHF3mL、40mmol中の溶液を、-78°Cに冷却し、そしてシクロヘキサン中の1.5MのLDA2.0mL、3.0mmolを加えた。30分間撹拌した後、ヨードメタン-d30.2mL、4mmolをゆっくりと加え、そして混合物を-78°Cで30分間撹拌した。飽和NH4Clを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、1EtOAc/ヘプタンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ=0.06s,6H,0.87s,9H,1.37-1.52m,2H,1.74-1.93m,6H,3.61-3.74m,1H,4.18dt,J=10.3,5.1Hz,1H,7.42s,1H。実施例86:cis-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.68-1.81m,4H,1.86d,J=7.3Hz,3H,1.93-2.04m,2H,2.25s,3H,2.32-2.46m,2H,4.00-4.09m,1H,4.22tt,J=11.6,3.5Hz,1H,5.13q,J=7.1Hz,1H,6.45br.s.,1H,7.07-7.18m,1H,7.18-7.24m,1H,7.37-7.44m,2H,7.47s,1H,8.15br.s.,1H.MSES:m/z=519.14/521.14100/50[MH].HPLC:tR=1.46分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例87:2R-3-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオール5-ブロモ-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル50.0mg、0.0962mmol、1-{[4R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール46.50mg、0.1443mmol、PdPPh345.558mg、0.004810mmol、K2CO339.89mg、0.2886mmol及び4:1のジオキサン:H2O2mL、20mmolの混合物を、95°Cで2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてH2O中の12MのHCl0.08017mL、0.9620mmolを加えた。この物質を真空中で濃縮し、そしてDCM及び飽和NaHCO3で抽出した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、3-6のMeOH中の7NのNH3/DCMで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、MeOH中に再溶解し、そしてEt2O中の2.0MのHCl0.4810mL、0.9620mmolを室温で加えた。溶液を真空中で濃縮して、表題化合物をHCl塩として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.85d,J=7.1Hz,3H,2.27s,3H,3.52-3.63m,2H,4.00-4.08m,1H,4.11-4.19m,1H,4.26dd,J=14.1,4.3Hz,1H,5.12q,J=7.2Hz,1H,6.44br.s.,1H,7.14dd,J=8.8,4.5Hz,1H,7.20t,J=8.7Hz,1H,7.37-7.43m,2H,7.52s,1H,8.16d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=495.11/497.11100/50[MH].HPLC:tR=1.29分極性_3分,UPLC-ACQUITY。1-{[4R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1-{[4R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール67.0mg、0.208mmolのTHF2mL、20mmolの室温の溶液に、THF中の1.3Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.64mL、0.83mmolを加え、そして混合物を1時間撹拌した。反応を2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.1704mL、1.040mmolでクエンチし、そして室温で1時間撹拌させた。飽和NH4Clを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を透明な油状物として得た。MSES:m/z=322.21/323.20/324.2250/100/50[MH].HPLC:tR=1.49分極性_3分,UPLC-ACQUITY。1-{[4R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール1-{[4R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-4-ヨード-1H-ピラゾール500mg、1.62mmolのTHF4mL、50mmol中の-78°Cに冷却された溶液に、シクロヘキサン中の1.5MのLDA3.25mL、4.87mmolを加えた。1時間撹拌した後、ヨウ化メチル1.01mL、16.2mmolをゆっくりと加え、そして混合物を-78°Cで1時間撹拌した。飽和NH4Clを加えて、クエンチし、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出し、そして有機層を真空中で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィーによって、5-10EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=323.06100[MH].HPLC:tR=1.20分極性_3分,UPLC-ACQUITY。1-{[4R-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-4-ヨード-1H-ピラゾール4-ヨードピラゾール1.00g、5.16mmol、4-メチルベンゼンスルホン酸4S-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル1.624g、5.671mmol、Cs2CO32.52g、7.73mmol及びDMF5mL、60mmolの混合物を、100°Cで2時間加熱した。この溶液をEtOAcで抽出し、そして水2×で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、2-10EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.34d,J=8.8Hz,6H,3.76dd,J=8.6,6.1Hz,1H,4.08dd,J=8.6,6.3Hz,1H,4.23-4.37m,2H,4.39-4.46m,1H,7.50-7.55m,1H,7.77s,1H.MSES:m/z=309.01100[MH].HPLC:tR=1.34分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例88:4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノンtrans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノ-ル70.0mg、0.135mmol、デス-マーチンペルヨージナン85.82mg、0.2023mmol、NaHCO322.66mg、0.2698mmol及びDCM4mL、70mmolの溶液を、室温で5分間撹拌した。この物質をDCM及び飽和NaHCO3で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填し、2-4MeOH/DCMで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=517.11/519.08100/50[MH].HPLC:tR=3.99分極性_5分,ZQ3。実施例89:N-{trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシル}-N-メチルグリシン4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノン15.0mg、0.0290mmol、サルコシンメチルエステル塩酸塩20.25mg、0.1451mmol、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム12.30mg、0.05803mmol及び1,2-ジクロロエタン4mL、50mmolの混合物に、トリエチルアミン14.68mg、0.1451mmolを加え、そして反応物を50°Cで一晩加熱した。この物質をDCM及び水間に分配し、そして有機層を真空中で濃縮した。水酸化リチウム一水和物6.088mg、0.1451mmol及びMeOH2mL、50mmolを加え、そして混合物を50°Cで3時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、そして粗製の生成物を最小量のDMF中に溶解した。溶液をHPLCによって精製し、そして別々のcis及びtrans生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.75-1.89m,5H,2.01-2.14m,4H,2.18-2.23m,2H,2.23s,3H,2.90s,3H,3.40tdd,J=12.0,12.0,3.1,2.8Hz,1H,3.65br.s.,2H,4.22-4.34m,1H,5.06-5.14m,1H,6.43br.s.,1H,7.12dd,J=8.3,4.3Hz,1H,7.18t,J=8.6Hz,1H,7.37d,J=1.8Hz,1H,7.40d,J=1.3Hz,1H,7.49s,1H,8.12d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=590.14/592.17100/50[MH].HPLC:tR=1.01分極性_2分,UPLC-ACQUITY。実施例90:N-{cis-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシル}-N-メチルグリシン先の実施例のために記載した反応から単離した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.83d,J=7.3Hz,3H,1.89-2.05m,4H,2.14-2.24m,5H,2.35-2.51m,2H,2.90s,3H,3.45-3.55m,1H,3.68br.s.,2H,4.56br.s.,1H,5.10q,J=7.0Hz,1H,6.43br.s.,1H,7.12dd,J=8.5,4.7Hz,1H,7.18t,J=8.7Hz,1H,7.34-7.38m,1H,7.38-7.41m,1H,7.45s,1H,8.12d,J=1.8Hz,1H.MSES:m/z=590.16/592.14100/50[MH].HPLC:tR=1.06分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例91:1-{trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシル}-L-プロリン4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノン20.0mg、0.0387mmol、H-L-PRO-OMEHCl64.08mg、0.3869mmol、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム32.80mg、0.1548mmol及び1,2-ジクロロエタン5mL、70mmolの混合物に、トリエチルアミン39.15mg、0.3869mmolを加え、そして反応物を50°Cで一晩加熱した。この物質をDCM及び水間に分配し、そして有機層を真空中で濃縮した。水酸化リチウム一水和物8.118mg、0.1934mmol及びMeOH3mL、60mmolを加え、そして混合物を50°Cで3時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、そして粗製の生成物を最小量のDMF中に溶解した。溶液をHPLCによって精製し、そして別々のcis及びtrans生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.74-1.83m,2H,1.84d,J=7.3Hz,3H,1.91ddd,J=17.1,6.6,3.8Hz,1H,1.97-2.14m,5H,2.18-2.27m,5H,2.27-2.45m,2H,3.21-3.29m,1H,3.33-3.42m,1H,3.67-3.79m,1H,4.08dd,J=9.7,4.2Hz,1H,4.22-4.32m,1H,5.11q,J=7.2Hz,1H,6.44br.s.,1H,7.12dd,J=8.5,4.2Hz,1H,7.19t,J=8.6Hz,1H,7.37d,J=1.8Hz,1H,7.40d,J=1.0Hz,1H,7.49s,1H,8.13br.s.,1H.MSES:m/z=616.22/618.20100/50[MH].HPLC:tR=1.06分極性_2分,UPLC-ACQUITY。実施例92:1-{cis-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキシル}-L-プロリン先の実施例のために記載した反応から単離した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.84d,J=7.3Hz,3H,1.91-1.99m,4H,2.00-2.14m,2H,2.21s,3H,2.22-2.33m,4H,2.33-2.47m,2H,3.19-3.28m,1H,3.47dd,J=5.6,3.5Hz,1H,3.71-3.82m,1H,4.06dd,J=9.9,4.0Hz,1H,4.44-4.54m,1H,5.10q,J=7.2Hz,1H,6.43br.s.,1H,7.12dd,J=8.7,4.2Hz,1H,7.19t,J=8.7Hz,1H,7.37d,J=1.8Hz,1H,7.39d,J=1.3Hz,1H,7.45s,1H,8.12s,1H.MSES:m/z=616.22/618.21100/50[MH].HPLC:tR=1.11分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例93:trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンアミン実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.59-1.73m,2H,1.84d,J=7.1Hz,3H,2.03-2.12m,4H,2.14-2.22m,2H,2.24s,3H,3.18-3.26m,1H,4.19-4.30m,1H,5.11q,J=7.4Hz,1H,6.44br.s.,1H,7.08-7.16m,1H,7.16-7.21m,1H,7.38d,J=2.0Hz,1H,7.40d,J=1.3Hz,1H,7.50s,1H,8.12d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=518.18/520.19100/50[MH].HPLC:tR=1.14分極性_3分,UPLC-ACQUITY。trans-4-[5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサンアミンtrans-4-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサンアミン170.0mg、0.5571mmolのTHF4mL、60mmol中の室温の溶液に、THF中の1.3Mの塩化イソプロピルマグネシウム1.7mL、2.2mmolを加え、そして混合物を1時間撹拌した。反応を2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.46mL、2.8mmolでクエンチし、そして室温で2時間撹拌させた。飽和NH4Clを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を得て、そして更なる精製を行わずに使用した。実施例95及び95:trans-4-{4-[3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}2-2H-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール、及びtrans-4-{4-[3-{1R-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}2-2H-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル}シクロヘキサノール5-ブロモ-3-{1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}2-2H-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン150.0mg、0.3566mmol、1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]-オキシ}シクロヘキシル-5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール224.9mg、0.5349mmol、PdPPh3420.60mg、0.01783mmol、K2CO3148mg、1.07mmol及び4:1のジオキサン:H2O6mL、60mmolの混合物を、95°Cで1時間加熱した。溶液を室温に冷却し、H2O中の12MのHCl0.2mL、3mmolを加え、そして溶液を45°Cで1時間加熱した。溶液を室温に冷却し、飽和K2CO3で塩基性化し、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び飽和NaHCO3で抽出し、そして有機層をカラムクロマトグラフィーによって、1-3のMeOH中の7NのNH3/DCMで溶出して精製した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、最小量のMeOH中に再溶解し、そしてキラル固定相を持つカラムを使用するSFCによって分離して、表題化合物を白色の固体として得た。鏡像異性体を、非重水素化類似体のそれとの保持時間の比較に基づいて決定した。実施例94S:1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.43-1.58m,2H,1.83d,J=7.3Hz,3H,1.90-2.11m,6H,2.22s,3H,3.67tt,J=11.0,4.2Hz,1H,4.12-4.23m,1H,5.10q,J=7.1Hz,1H,6.43br.s.,1H,7.05-7.16m,1H,7.16-7.21m,1H,7.37d,J=1.5Hz,1H,7.47s,1H,8.12d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=520.14/522.14100/50[MH].HPLC:tR=1.37分極性_3分,UPLC-ACQUITY.分析用SFCChiralPakIA4.6×100mmI.D.,溶媒90:10のscCO2/メタノール0.2イソプロピルアミン均一濃度,流速4.0mL/分,UV検出254nm:tR=14.7分。実施例95R:1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.42-1.59m,2H,1.84d,J=7.1Hz,3H,1.90-2.14m,6H,2.22s,3H,3.67tdd,J=10.9,10.9,4.3,4.2Hz,1H,4.12-4.24m,1H,5.10q,J=7.1Hz,1H,6.45br.s.,1H,7.07-7.16m,1H,7.16-7.22m,1H,7.37s,1H,7.46s,1H,8.12d,J=1.8Hz,1H.MSES:m/z=520.14/522.14100/50[MH].HPLC:tR=1.37分極性_3分,UPLC-ACQUITY.分析用SFCChiralPakIA4.6×100mmI.D.,溶媒90:10のscCO2/メタノール0.2イソプロピルアミン均一濃度,流量4.0mL/分,UV検出254nm:tR=12.0分。5-ブロモ-3-{1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}2-2H-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン[5-ブロモ2-2H-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル][2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]メタノール及び5-ブロモ-3-{[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]メトキシメチル}2-2H-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.740g、約1.7mmolのTHF5mL中の混合物の-78°Cの溶液に、BF3OEt21.7mL、13.6mmolを加え、そして混合物を30分間撹拌した。トルエン中のジメチル亜鉛の2.0Mの溶液6.8mL、13.6mmolをゆっくりと加えた。反応混合物を-78°Cで1時間撹拌し、2時間かけて室温にゆっくりと温め、そして次いで50°Cで16時間加熱した。次いで混合物を-78°Cに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液20mLを加え、そして室温に温めた。水層を酢酸エチル3×30mLで抽出した。混合した有機抽出物を水40mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の5から20への酢酸エチルを使用して精製して、表題化合物0.410g、57を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:□δ=1.79d,J=7.0Hz,3H,5.01q,J=7.0Hz,1H,5.94t,J=75Hz,1H,7.00-7.10m,2H,7.61d,J=1.8Hz,1H,8.28d,J=2.1Hz,1H,9.18brs,1H。[5-ブロモ2-2H-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル][2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]メタノール、及び5-ブロモ-3-{[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]メトキシメチル}2-2H-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ2,3-2H2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.532g、2.67mmol、2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロベンズアルデヒド0.622g、2.8mmol及びKOH0.209g、3.7mmolのメタノール20mL中の混合物を、55°Cで24時間密封試験管中で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチル2×30mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物の約1:1の混合物を得て、これをそのまま次の反応で使用した。1HNMRCDCl3,300MHz:δ=3.40s,3H,5.96t,J=75Hz,2H,7.00-7.20m,4H,7.62d,J=1.8Hz,1H,7.75d,J=1.8Hz,1H,8.24d,J=2.1Hz,1H,8.35d,J=2.1Hz,1H,8.90brs,1H,8.98brs,1H。5-ブロモ-1-フェニルスルホニル2,3-2H2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、及び5-ブロモ2,3-2H2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-1-フェニルスルホニル-2-トリメチルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2.0g、4.89mmolのジオキサン20mL中の溶液に、D2O中の20DCI20mLを加え、そして混合物を85°Cで72時間加熱した。反応混合物を水20mLで希釈し、NaHCO3の飽和溶液で中和し、そして酢酸エチル3×40mLで抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の10酢酸エチルで溶出して精製して、5-ブロモ2,3-2H2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.090g、9を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ=8.04d,J=1.8Hz,1H,8.18d,J=1.8Hz,1H,9.87brs,1H。更に5-ブロモ-1-フェニルスルホニル2,3-2H2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.25g、15を単離した。1HNMRCDCl3,300MHz:δ=7.24-7.60m,3H,7.94d,J=1.8Hz,1H,8.20d,J=6.8Hz,2H,8.42d,J=1.8Hz,1H。5-ブロモ-1-フェニルスルホニル-2-トリメチルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-1-フェニルスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン6.0g、17.8mmolの乾燥THF60mL中の十分に撹拌された溶液に、LDATHF中の2M;16.0mL、32mmolを-78°Cで15分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を-70°Cで1時間撹拌し、そして次いで-78°Cに冷却し戻した。クロロトリメチルシラン4.1mL、32mmolをゆっくりと加え、そして反応混合物を4時間かけて周囲温度まで温まらせたTLCモニター:ヘキサン中の20酢酸エチル。溶媒を温度を40°Cより低く保ちながら減圧下で除去して、残渣を得た。これを酢酸エチル2×50mLで抽出し、そして水40mLで、続いて食塩水10mLで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、褐色の固体を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の10酢酸エチルを使用して精製して、表題化合物を白色の固体4.8g、66として得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ=0.51s,9H,6.72s,1H,7.47-4.59m,3H,7.91d,J=2.1Hz,1H,8.09-8.12m,2H,8.37d,J=2.1Hz,1H。5-ブロモ-1-フェニルスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン10.0g、50.7mmolの乾燥THF100mL中の十分に撹拌された溶液に、NaH60油懸濁液;3.0g、75mmolを0°Cで加え、そして30分間撹拌した。塩化フェニルスルホニル10.7g、60mmolをゆっくりと加え、そして混合物を周囲温度で16時間撹拌したTLCモニター:ヘキサン中の60酢酸エチル。溶媒を減圧下で除去し、水25mLを残渣に加え、そして混合物をジクロロメタン3×100mLで抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。このようにして得た残渣をジクロロメタンから結晶化して、表題化合物13.0g、76を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ=6.55d,J=4.2Hz,1H,7.46-7.62m,3H,7.74d,J=4.0Hz,1H,7.97d,J=2.1Hz,1H,8.15-8.18m,2H,8.44d,J=2.1Hz,1H。実施例96:3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-5-[5-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル60.0mg、0.115mmol、4-[5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル58.73mg、0.1501mmol、PdPPh346.670mg、0.005772mmol、フッ化カリウム20.12mg、0.3463mmol及び4:1のジオキサン:H2O3mL、30mmolの混合物を、マイクロ波反応器中で100°Cで30分間加熱した。H2O中の12MのHCl0.19mL、2.3mmolを加え、そして溶液を30°Cで一晩加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をDCM及び飽和NaHCO3で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、3-8のMeOH中の7NのNH3/DCMで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.84d,J=7.3Hz,3H,1.87-1.96m,2H,2.00-2.12m,2H,2.23s,3H,2.72-2.82m,2H,3.15-3.23m,2H,4.31tt,J=11.6,3.9Hz,1H,5.11q,J=7.3Hz,1H,6.43br.s.,1H,7.12dd,J=9.0,4.7Hz,1H,7.18t,J=8.7Hz,1H,7.38d,J=1.8Hz,1H,7.39d,J=1.3Hz,1H,7.48s,1H,8.13d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=504.15/506.16100/50[MH].HPLC:tR=1.15分極性_3分,UPLC-ACQUITY。4-[5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル4-4-ヨード-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル700.0mg、1.789mmolのTHF20mL、300mmol中の室温の溶液に、THF中の1.3Mの塩化イソプロピルマグネシウム5.5mL、7.2mmolを加え、そして混合物を1時間撹拌した。反応を2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン1.5mL、8.9mmolでクエンチし、そして室温で2時間撹拌させた。水を加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び水で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に乾燥充填し、10EtOAc/ヘプタンで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.30s,12H,1.48s,9H,1.84d,J=10.4Hz,2H,1.99dtd,J=12.6,12.3,12.3,4.5Hz,2H,2.47s,3H,2.94br.s.,2H,4.21d,J=13.6Hz,2H,4.30-4.42m,1H,7.57s,1H.MSES:m/z=391.26/392.26/393.2750/100/50[MH].HPLC:tR=1.70分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例97:1-{4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}エタノン3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-5-[5-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン40.0mg、0.0794mmol、酢酸23.8mg、0.397mmol、TBTU51.0mg、0.159mmol、トリエチルアミン40.2mg、0.397mmol及びDCM4mL、60mmolの混合物を、室温で10分間撹拌した。溶液をEtOAcで抽出し、1MのHClで、そして次いで飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲル上に充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を2-3のMeOH中の7NのNH3/DCMで溶出し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.84d,J=7.3Hz,3H,1.93-2.04m,3H,2.12dd,J=15.4,2.5Hz,1H,2.16s,3H,2.26s,3H,2.76-2.88m,1H,3.32-3.35m,1H,4.08dd,J=14.0,1.9Hz,1H,4.43-4.54m,1H,4.64-4.73m,1H,5.11q,J=7.0Hz,1H,6.43br.s.,1H,7.12dd,J=8.8,4.5Hz,1H,7.19t,J=8.7Hz,1H,7.38d,J=1.8Hz,1H,7.39d,J=1.3Hz,1H,7.48s,1H,8.13d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=546.17/548.18100/50[MH].HPLC:tR=1.43分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例98:trans-4-[4-3-{1R-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.44-1.57m,2H,1.84d,J=7.1Hz,3H,1.91-2.14m,6H,2.22s,3H,3.67tt,J=11.0,4.2Hz,1H,4.12-4.24m,1H,5.11q,J=7.5Hz,1H,6.44br.s.,1H,7.12dd,J=8.7,4.7Hz,1H,7.19t,J=8.7Hz,1H,7.33-7.41m,2H,7.46s,1H,8.12d,J=1.8Hz,1H.MSES:m/z=519.12/521.13100/50[MH].HPLC:tR=1.38分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例99:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-3-メトキシ-1H-ピラゾール0.088g、0.20mmol、3-[S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.0699g、0.162mmol、炭酸カリウム0.0673g、0.487mmol、フッ化カリウム0.00943g、0.162mmolの、前もって脱ガスしたジオキサン/H2O5:14.00mL中の溶液に、PdPPh340.00937g、0.00811mmolを入れ、そして排気し、そしてN23×を入れ、そしてマイクロ波条件下[Biotage、100°C、40分、高吸収性]で加熱した。反応混合物に更なる量のPdPPh340.00938g、0.00812mmol及び1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-3-メトキシ-1H-ピラゾール0.0354g、0.0812mmolを入れ、排気し、そしてN2ガス3×を入れ、そしてマイクロ波条件下[Biotage、100°C、30分、高吸収性]で加熱した。反応混合物に二塩化1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロロメタン0.00663g、0.00812mmolを入れ、そして排気し、そしてN2を入れ、そしてマイクロ波条件下[Biotage、100°C、30分、高吸収性]で加熱した。反応を停止し、そして1,4-ジオキサン中の4MのHCl0.500mLを入れ、そしてマイクロ波条件下[Biotage、60°C、15分、高吸収性]で加熱した。反応混合物をCHCl3及び飽和NaHCO3間に分配し、そして分離した。水層をCHCl33×で再抽出し、そして混合した有機画分を食塩水1×で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の暗褐色の油状物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィー[ISCOCombiflash、12gのゴールドカートリッジ、DCM中の2MeOH→DCM中の10MeOHで溶出]によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.42-1.54m,2H,1.80d,J=7.3Hz,3H,1.83-1.94m,1H,2.05-2.18m,3H,3.59-3.71m,3H,3.94s,2H,3.95-4.04m,1H,5.09q,J=7.0Hz,1H,6.89dd,J=4.3,8.8Hz,1H,7.11dd,J=8.8,8.8Hz,1H,7.28d,J=1.3Hz,1H,7.74s,1H,7.85s,1H,8.29d,J=1.8Hz,1H.MSES:m/z499.1875,501.1425[MH].HPLC:tR=2.56分極めて非常に非極性_5分,ZQ3。実施例100:trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-3-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.0305g、0.0698mmol、5-ブロモ-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.0330g、0.0635mmol、炭酸カリウム0.0263g、0.190mmol、及び二塩化1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロロメタン5.18mg、0.00635mmolの、前もって脱ガスしたジオキサン/H2O5:12.03mL中の溶液を、排気し、そしてN23×を入れ、そして100°Cで1時間加熱した。反応混合物に更なる量の1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-3-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.00800g、0.0183mmol及び二塩化1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロロメタン5.18mg、0.00634mmolを入れ、そして排気し、そしてN2ガス3×を入れ、そして100°Cで更に1時間加熱した。反応物に1,4-ジオキサン中の4MのHCl0.500mLを入れ、そして50°Cで45分間加熱した。反応混合物をCHCl3及び飽和NaHCO3間に分配し、そして分離した。水層をCHCl3/MeOH4×で再抽出し、そして混合した有機画分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の褐色の油状物を得た。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー[ISCOCombiflash、4gのゴールドカートリッジ、100DCM→DCM中の8MeOHで溶出]によって更に精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.40-1.53m,2H,1.79-1.92m,5H,2.02-2.15m,4H,3.60-3.70m,1H,3.89-4.01m,4H,5.09q,J=7.2Hz,1H,7.11br.s.,1H,7.17-7.24m,1H,7.32d,J=1.3Hz,1H,7.74s,1H,7.80d,J=1.8Hz,1H,8.30d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z535.0575,537.0225[MH],HPLC:tR=2.63分極めて非常に非極性_5分,ZQ3。1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-3-メトキシ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-3-メトキシ-1H-ピラゾール0.0500g、0.114mmolの無水の脱ガスされたTHF2.0mL中の溶液を、-10°Cに冷却し、そしてTHF中の1.30Mの塩化イソプロピルマグネシウム0.352mL、0.458mmolを5分の時間をかけてアルゴンの雰囲気下で滴下により入れた。反応物を40分間-40°Cに維持し、次いで2-メトキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.0939mL、0.573mmolを入れ、そして更に1時間0°Cで撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl2.0mLでクエンチし、そしてEtOAc及びH2O間に分配した。水層をEtOAc3×で再抽出し、そして混合した有機画分を食塩水1×で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の黄色の油状物を得た。粗製物ををシリカゲルのクロマトグラフィー[ISCOCombiflash、4gのゴールドカートリッジ、100ヘプタン→ヘプタン中の30EtOAcで溶出]によって精製して、表題化合物を白色の蝋状の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=-0.02-0.02m,6H,0.79-0.84m,9H,1.19s,12H,1.32-1.44m,2H,1.66-1.78m,2H,1.85-1.92m,2H,1.94-2.02m,2H,3.60-3.69m,1H,3.76-3.79m,3H,3.86tt,J=3.8,12Hz,1H,7.50s,1H.MSES:m/z436.27,437.26,438.29[MH].HPLC:tR=4.05分極めて非常に極性_5分,ZQ3。1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-4-ヨード-3-メトキシ-1H-ピラゾールtrans-4-4-ヨード-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール0.359g、1.11mmol、1H-イミダゾール0.228g、3.34mmol、及び4-ジメチルアミノピリジン0.0272g、0.223mmolの無水のDCM10.8mL中の溶液に、塩化tert-ブチルジメチルシリル0.336g、2.23mmolを入れ、そして室温で20分間撹拌した。反応物をCHCl3及び1MのNaHCO3間に分配し、そして分離した。水層をCHCl33×で再抽出し、そして混合した有機画分を食塩水1×で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の無色の油状物を得た。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー[ヘキサン中の5EtOAcで溶出]によって精製して、表題化合物を透明な無色の油状物として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=0.09d,J=0.51Hz,6H,0.91s,9H,1.41-1.54m,2H,1.74-1.87m,2H,1.93-2.09m,4H,3.68-3.77m,1H,3.86d,J=0.5Hz,3H,3.96tt,J=3.9,12Hz,1H,7.48s,1H.MSES:m/z437.17100[MH].HPLC:tR=4.98分極めて非常に極性_5分,ZQ3。trans-4-4-ヨード-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-4-ヨード-3-メトキシ-1H-ピラゾール1.00g、2.74mmol、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム1.38g、5.49mmolのアセトン40.3mL及びH2O44.5mL中の混合物を、60°Cで23時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、アセトンを除去し、次いでEtOAc及びH2O間に分配し、そして分離した。水層をEtOAc3×で再抽出し、そして混合した有機画分を食塩水1×で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、890mgの黄色の油状物を得た。これを無水のEtOH16.0mL中に溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム0.156g、4.12mmolを入れ、そして室温で1時間撹拌した。反応混合物をCHCl3及び1MのNaHCO3間に分配し、そして分離した。水層をCHCl33×で再抽出し、そして混合した有機画分を食塩水1×で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー[ISCOCombiflash、ヘプタン中の20EtOAc→ヘプタン中の75EtOAcで溶出]によって精製して、表題化合物を透明な無色の油状物として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.36-1.49m,2H,1.73-1.86m,2H,2.00-2.10m,4H,3.61tt,J=4.0,11Hz,1H,3.86s,3H,3.96tt,J=3.8,12Hz,1H,7.48s,1H.MSES:m/z323.08[MH].HPLC:tR=3.40分非極性_5分,ZQ3。1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル-4-ヨード-3-メトキシ-1H-ピラゾール4-ヨード-3-メトキシ-1H-ピラゾール0.783g、3.50mmol、4-メチルベンゼンスルホン酸1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル1.20g、3.84mmol、及びCs2CO31.71g、5.24mmolの無水の脱ガスされたDMF26.1mL中の溶液を、100°Cで3時間加熱した。LCMSから、出発物質ピラゾールがなお存在し、従って反応混合物に更なる4-メチルベンゼンスルホン酸1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル0.437g、1.40mmol、及びCs2CO30.683g、2.10mmolを入れ、そして100°Cで更に16時間加熱した。反応混合物をEtOAc100mL及びH2O25mL間に分配し、そして分離した。水層をEtOAc3×で再抽出し、そして混合した有機画分をH2O3×25mL、食塩水1×で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、1.29gの粗製のオレンジ色の油状物/固体の混合物を得た。粗製物をMeOHから再結晶化し、そして白色の結晶をフリットガラス漏斗を通して濾過して、表題化合物を白色の結晶として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.63-1.74m,2H,1.81-1.89m,2H,1.98-2.07m,4H,3.87s,3H,3.91-3.99m,4H,4.00-4.09m,1H,7.48s,1H.MSES:m/z365.05[MH].HPLC:tR=3.98分極性_5分,ZQ3。4-ヨード-3-メトキシ-1H-ピラゾール3-メトキシ-1H-ピラゾール0.500g、5.10mmolの無水のDMF8.00mL中の溶液を、-30°Cに冷却し、そしてNIS1.15g、5.10mmolを入れた。反応混合物を-30°Cで1.5時間撹拌した。反応混合物にH2Oを-30°Cで入れ、次いで反応物にEtOAcを入れ、そして分離した。水層をEtOAc3×で再抽出し、そして混合した有機画分をH2O2×、1MのNa2S2O31×、食塩水1×で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を明るい黄色の固体として得た。この物質を更なる精製を行わずに次の工程に取込んだ。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=3.88s,3H,7.50s,1H.MSES:m/z225.04[MH].HPLC:tR=2.97分極性_5分,ZQ3。3-メトキシ-1H-ピラゾール1-アセチル-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン1.50g、1109mmol、炭酸カリウム1.64g、11.9mmolの2-ブタノン36.0mL中の溶液に、硫酸ジメチル1.24mL、13.1mmolを入れ、そして還流で90分間加熱した。更なる量の硫酸ジメチル0.225mL、2.38mmolを加え、そして反応物を更に1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、そしてフリットガラス漏斗を通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、暗黄色の油状物を得た。粗製の油状物にTHF/MeOHの1:1の混合物40mL中に溶解された10MのNaOH0.595mLを入れ、そして室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてEtOAc及び食塩水間に分配し、そして分離した。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物をオレンジ色の油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ=3.92s,3H,5.75d,J=2.5Hz,1H,7.37d,J=2.5Hz,1H.MSES:m/z99.13100[MH].HPLC:tR=1.56分極性_5分,ZQ3。1-アセチル-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン4.50g、26.8mmol、のピリジン20.4mL、252mmol中の混合物を、95°Cに加熱し、次いで無水酢酸5.10mL、54.0mmolのピリジン9.46mL、119mmol中の溶液を15分の時間をかけて入れた。反応物を更に1時間95°Cで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、暗赤色の油状物を得て、これをMeOHで摩砕し、そして濾過して、表題化合物を明るい黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ=2.48s,3H6.00d,J=3.0Hz,1H,8.12d,J=3.0Hz,1H,10.95br.s.,1H.MSES:m/z127.23100[MH].HPLC:tR=0.82分極性_5分,ZQ3。実施例101:2R-3-4-{3-[1S-1-2-クロロ-6-エトキシ-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルプロパン-1,2-ジオール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.15t,J=5.9Hz,3H,1.81d,J=7.1Hz,3H,2.03s,3H,2.16s,3H,3.47-3.69m,3H,3.89-4.09m,3H,4.11-4.20m,1H,5.08q,J=6.6Hz,1H,6.83dd,J=8.8,4.3Hz,1H,7.00-7.08m,1H,7.26s,1H,7.35s,1H,7.97s,1H.MSES:m/z=487.18/489.19100/50[MH].HPLC:tR=1.36分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例102:3-クロロ-4-フルオロ-2-[1S-1-{5-[1-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチル]フェノール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.44-1.57m,2H,1.82d,J=7.1Hz,3H,1.89-2.01m,4H,2.05-2.11m,2H,2.22s,3H,3.67m,J=10.9,10.9,4.3,4.2Hz,1H,4.15-4.23m,1H,5.04-5.14m,1H,6.68dd,J=8.8,4.5Hz,1H,6.92t,J=8.8Hz,1H,7.35d,J=1.3Hz,1H,7.47s,1H,7.50d,J=1.5Hz,1H,8.09br.s.,1H.MSES:m/z=469.15/471.16100/50[MH].HPLC:tR=1.30分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例103:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-6-エトキシ-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.16t,J=5.7Hz,3H,1.44-1.59m,2H,1.81d,J=7.3Hz,3H,1.89-2.14m,6H,2.21s,3H,3.56-3.73m,2H,3.95qd,J=7.1,6.8Hz,1H,4.13-4.24m,1H,5.03-5.13m,1H,6.84dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.06t,J=9.0Hz,1H,7.34d,J=1.3Hz,1H,7.36d,J=2.0Hz,1H,7.45s,1H,8.09d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=497.31/499.33100/50[MH].HPLC:tR=1.28分極性_2分,UPLC-ACQUITY。実施例104:trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-3-フルオロ-6-プロパン-2-イルオキシフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル13.0mg、0.0277mmol及びK2CO312.7mg、0.0919mmolのDMF0.8mL、10mmol中の溶液に、ヨウ化イソプロピル16.06mg、0.09451mmolを加え、そして混合物を40°Cで2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして水3×で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そしてtrans-4-[5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール12.71mg、0.04151mmol、PdPPh341.599mg、0.001384mmol、K2CO33当量及び4:1のジオキサン:H2O1mL、10mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応器中で95°Cで20分間加熱した。H2O中の12MのHCl0.069mL、0.83mmolを加え、そして溶液を45°Cで1時間加熱した。溶液をHPLC精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=0.68br.s.,3H,1.24d,J=5.8Hz,3H,1.45-1.57m,2H,1.80d,J=7.1Hz,3H,1.94-2.11m,6H,2.19s,3H,3.68tt,J=11.0,4.2Hz,1H,4.12-4.24m,1H,4.35-4.51m,1H,5.01-5.12m,1H,6.83dd,J=8.3,3.8Hz,1H,7.05t,J=8.8Hz,1H,7.33dd,J=2.9,1.6Hz,2H,7.45s,1H,8.09d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=511.34/513.33100/50[MH].HPLC:tR=1.33分極性_2分,UPLC-ACQUITY。実施例105:trans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-3-フルオロ-6-2,2,2-トリフルオロエトキシ-フェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル13.0mg、0.0277mmol及びK2CO312.7mg、0.0919mmolのDMF0.8mL、10mmol中の溶液に、トリフル酸2,2,2-トリフルオロメチル21.94mg、0.09451mmolを加え、そして混合物を室温で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして水3×で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そしてtrans-4-[5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール12.71mg、0.04151mmol、PdPPh341.599mg、0.001384mmol、K2CO33当量及び4:1のジオキサン:H2O1mL、10mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応器中で95°Cで20分間加熱した。H2O中の12MのHCl0.069mL、0.83mmolを加え、そして溶液を45°Cで1時間加熱した。溶液をHPLC精製のために直接使用し、そして純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.43-1.59m,2H,1.82d,J=7.1Hz,3H,1.89-2.14m,6H,2.22s,3H,3.61-3.73m,1H,4.07-4.26m,2H,4.42dd,J=14.4,5.3Hz,1H,5.11q,J=7.5Hz,1H,6.91dd,J=8.7,3.7Hz,1H,7.10-7.16m,1H,7.35d,J=1.3Hz,1H,7.37d,J=1.8Hz,1H,7.45s,1H,8.10s,1H.MSES:m/z=551.32/553.33100/50[MH].HPLC:tR=1.28分極性_2分,UPLC-ACQUITY。実施例106:trans-4-4-{3-[1S-1-2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.45-1.58m,2H,1.85d,J=7.3Hz,3H,1.93-2.04m,4H,2.06-2.13m,2H,2.18s,3H,3.69tt,J=10.9,4.2Hz,1H,3.83br.s.,3H,3.95br.s.,3H,4.18tt,J=11.1,4.3Hz,1H,5.35q,J=7.2Hz,1H,6.75s,1H,7.23d,J=2.0Hz,1H,7.35d,J=1.5Hz,1H,7.46s,1H,8.12d,J=1.8Hz,1H.MSES:m/z=529.17/531.17100/50[MH].HPLC:tR=1.40分極性_3分,UPLC-ACQUITY。5-ブロモ-3-[1S-1-2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン表題化合物を、既知の2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド[Synth.Commun.2000,3012,2133-2141]から、5-ブロモ-3-[1S-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの、2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドからの合成のための、上記の方法に従って調製した。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ=1.74d,J=7.2Hz,3H,3.90brs,6H,5.14q,J=7.0Hz,1H,6.84s,1H,7.27d,J=2.4Hz,1H,7.46s,1H,8.16d,J=2.4Hz,1H,11.75brs,1H。実施例107:trans-4-4-{3-[1S-1-{2-クロロ-3-フルオロ-6-[2H3メチルオキシ]フェニル}エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル40.0mg、0.0852mmol及びK2CO335.31mg、0.2555mmolのDMF2mL、30mmol中の溶液に、ヨードメタン-d30.026mL、0.43mmolを加え、そして混合物を室温で30分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして水3×で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、そして1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール53.71mg、0.1277mmol、PdPPh344.920mg、0.004258mmol、K2CO33当量及び4:1のジオキサン:H2O3mL、30mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応器中で95°Cで20分間加熱した。H2O中の12MのHCl0.21mL、2.6mmolを加え、そして溶液を45°Cで1時間加熱した。この物質を真空中で濃縮し、DCM及び飽和NaHCO3で抽出し、そしてカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲル上に充填した。生成物を1-3のMeOH中の7NのNH3/DCMで溶出し、そして生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、MeOH中に再溶解し、そしてEt2O中の2.0MのHCl0.43mL、0.86mmolを加えた。溶液を室温で30分間撹拌し、そして真空中で濃縮して、表題化合物をHCl塩として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.44-1.59m,2H,1.81d,J=7.1Hz,3H,1.93-2.14m,6H,2.24s,3H,3.69tt,J=11.0,4.2Hz,1H,4.20tdd,J=11.1,11.1,4.5,4.2Hz,1H,5.11q,J=7.0Hz,1H,6.89dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.09t,J=8.8Hz,1H,7.36d,J=1.3Hz,1H,7.42s,1H,7.48s,1H,8.11d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=486.21/488.21100/50[MH].HPLC:tR=1.39分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例108:2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル{5-[1-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}アセトニトリル実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.46-1.61m,2H,1.93-2.17m,6H,2.34s,3H,3.70tt,J=11.0,4.2Hz,1H,4.17-4.30m,1H,6.52-6.60m,1H,7.37-7.48m,2H,7.56s,1H,7.61dd,J=9.0,4.9Hz,1H,7.75d,J=2.0Hz,1H,8.27d,J=1.5Hz,1H.MSES:m/z=498.12/500.12100/50[MH].HPLC:tR=1.30分極性_3分,UPLC-ACQUITY。5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルアセトニトリルシアン化トリメチルシリル0.51mL、3.8mmol及び臭化インジウムIII34.1mg、0.0961mmolのDCM5.00mL、78.0mmol中の撹拌された混合物に、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルメタノール150.0mg、0.3846mmolを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー溶出剤として1:1のDCM/ヘキサンによって精製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=6.52s,1H,7.39d,J=1.0Hz,1H,7.45t,J=8.7Hz,1H,7.63dd,J=9.1,4.8Hz,1H,8.02d,J=2.0Hz,1H,8.31d,J=2.3Hz,1H.MSES:m/z397.85,399.88,401.85[MH].HPLC:tR=4.19分OpenLynx,極性_5分。実施例109:ジクロロ-3-フルオロ-フェニル-{5-[5-フルオロ-1-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-アセトニトリル実施例69のために記載した方法を使用して調製した。DCM中の0→10MeOHで溶出する、Teledyne/ISCOによる精製により、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.37-1.60m,2H,1.88-2.20m,6H,3.57-3.76m,1H,4.15-4.35m,1H,6.56s,1H,7.38-7.50m,2H,7.63dd,J=9.1,4.8Hz,1H,7.75d,J=3.5Hz,1H,7.95d,J=1.8Hz,1H,8.45d,J=2.0Hz,1H。実施例110:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル1-2Hエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.45-1.58m,2H,1.79s,3H,1.91-2.05m,4H,2.08d,J=12.6Hz,2H,2.22s,3H,3.56-3.79m,4H,4.15-4.23m,1H,6.89dd,J=8.5,3.8Hz,1H,7.09t,J=8.9Hz,1H,7.35s,1H,7.40br.s.,1H,7.47s,1H,8.11br.s.,1H.MSES:m/z=484.18/486.19100/50[MH].HPLC:tR=1.39分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例111:trans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル2,2,2-2H3エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル2,2,2-2H3エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン50.0mg、0.129mmol、1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-シクロヘキシル-5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール81.56mg、0.1940mmol、PdPPh347.471mg、0.006466mmol、K2CO353.62mg、0.3879mmol及び4:1のジオキサン:H2O3mL、30mmolの混合物を、95°Cで2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてH2O中の12MのHCl0.108mL、1.29mmolを加えた。この物質を真空中で濃縮し、そしてDCM及び飽和NaHCO3で抽出した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、2-4のMeOH中の7NのNH3/DCMで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、MeOH中に再溶解し、そしてEt2O中の2.0MのHCl0.65mL、1.3mmolを室温で加えた。この溶液を真空中で濃縮して、表題化合物をHCl塩として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.45-1.60m,2H,1.94-2.05m,4H,2.07-2.15m,2H,2.24s,3H,3.58-3.76m,4H,4.15-4.25m,1H,5.09s,1H,6.89dd,J=9.1,4.0Hz,1H,7.09t,J=8.8Hz,1H,7.35d,J=1.3Hz,1H,7.42s,1H,7.48s,1H,8.11d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=486.17/488.17100/50[MH].HPLC:tR=1.39分極性_3分,UPLC-ACQUITY。5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル2,2,2-2H3エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンラセミの5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル2,2,2-2H3エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを、商業的に入手可能なCD3MgIから調製したEt2O中のZnCD32の溶液を使用したことを除き、5-ブロモ-3-[2-クロロ-6-メトキシ-3-フルオロフェニル-ヒドロキシメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから非重水素化化合物のために記載されているように調製した。ラセミ混合物をキラル固定相のSFCによって鏡像異性体に分離した。1S鏡像異性体のための分析用SFCChiralPakIA4.6×100mmI.D.,均一濃度の溶媒90:10のscCO2/メタノール,流量4.0mL/分,UV検出254nm:tR=3.8分。実施例112:trans-4-4-{3-[1-6-クロロ-3-フルオロ-2-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.45-1.59m,2H,1.83d,J=7.1Hz,3H,1.93-2.16m,6H,2.24s,3H,3.37br.s.,3H,3.69tt,J=11.0,4.3Hz,1H,4.20tt,J=11.1,4.4Hz,1H,5.02q,J=7.0Hz,1H,7.05dd,J=11.0,9.0Hz,1H,7.19dd,J=9.0,4.7Hz,1H,7.40d,J=1.3Hz,1H,7.44d,J=1.8Hz,1H,7.49s,1H,8.15br.s.,1H.MSES:m/z=483.19/485.19100/50[MH].HPLC:tR=1.41分極性_3分,UPLC-ACQUITY。5-ブロモ-3-[1-6-クロロ-3-フルオロ-2-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン表題化合物を、6-クロロ-3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒドから、上記の5-ブロモ-3-[1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの、2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシベンズアルデヒドからの合成のための方法に従って調製した。6-クロロ-3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒドは、既知の6-クロロ-2,3-ジフルオロベンズアルデヒドから、メタノール中のナトリウムメトキシドとの反応によって調製した。1HNMR300MHz,CDCl3:δ=1.78d,J=7.2Hz,3H,3.44brs,3H,4.94q,J=7.2Hz,1H,6.93dd,J=9.0,9.0Hz,1H,7.09dd,J=8.7,4.5Hz,1H,7.30s,1H,7.71d,J=1.5Hz,1H,8.28d,J=1.5Hz,1H,9.68brs,1H。実施例113:trans-4-4-{3-[1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]2,2,2-2H3エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール5-ブロモ-3-[1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]2,2,2-2H3エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル50.0mg、0.0956mmol、1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール60.32mg、0.1435mmol、PdPPh345.526mg、0.004782mmol、K2CO339.66mg、0.2869mmol及び4:1のジオキサン:H2O2mL、20mmolの混合物を、95°Cで2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてH2O中の12MのHCl0.079mL、0.96mmolを加えた。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてDCM及び飽和NaHCO3間に分配した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、2-4のMeOH中の7NのNH3/DCMで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、MeOH中に再溶解し、そしてEt2O中の2.0MのHCl0.48mL、0.96mmolを室温で加えた。この溶液を真空中で濃縮して、表題化合物をHCl塩として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.45-1.59m,2H,1.92-2.15m,6H,2.24s,3H,3.69tt,J=11.0,4.2Hz,1H,4.20tt,J=11.1,4.5Hz,1H,5.10s,1H,6.45br.s.,1H,7.09-7.17m,1H,7.17-7.22m,1H,7.40dd,J=5.2,1.6Hz,2H,7.48s,1H,8.14d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=522.18/524.19100/50[MH].HPLC:tR=1.41分極性_3分,UPLC-ACQUITY。5-ブロモ-3-[1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]2,2,2-2H3エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル2,2,2-2H3エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル240.0mg、0.5077mmol、K2CO3140.3mg、1.015mmol及びDMF5mL、60mmolの溶液に、クロロジフルオロ酢酸エチルエステル0.64mL、5.1mmolを加え、そして反応物を70°Cで4時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO32×で洗浄し、そして真空中で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィーによって、5-10EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=522.04/524.04/526.0485/100/30[MH].HPLC:tR=1.99分極性_3分,UPLC-ACQUITY。5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル2,2,2-2H3エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2-[1S-1-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル2,2,2-2H3エチル]-3-クロロ-4-フルオロフェノール250.0mg、0.6709mmolのTHF中の0°Cの溶液に、水素化ナトリウム48.30mg、2.013mmolをTHF中の懸濁液により加えた。二炭酸ジ-tert-ブチル585.7mg、2.684mmolのTHF10mL、100mmol中の溶液を加え、そして反応物を一晩で室温に温めた。飽和NH4Clを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び飽和NaHCO3で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、DCM50mL、800mmol中に再溶解し、そしてピペリジン5mL、50mmolを加えた。反応物を32°Cで一晩加熱して、O-BOC基を除去した。この溶液をDCM及び水で抽出し、これを2MのHClを使用してpH=5に滴定した。有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、10-20EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=472.05/474.06/476.0585/100/30[MH].HPLC:tR=1.86分極性_3分,UPLC-ACQUITY。2-[1S-1-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル2,2,2-2H3エチル]-3-クロロ-4-フルオロフェノール5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル2,2,2-2H3エチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン235.0mg、0.6078mmolのDCM5.7mL、90mmol中の-78°Cの溶液に、DCM中の1.0MのBBr33.04mL、3.04mmolをゆっくりと加えた。この溶液を一晩で室温まで温まらせた。フラスコを0°Cに冷却し、そして反応をMeOH5mLで、続いてMeOH中の7NのNH35mLでクエンチした。溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をDCM及び飽和NaHCO3で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を更なる精製を行わずに使用した。MSES:m/z=413.02/415.02/417.0280/100/30[MH].HPLC:tR=1.56分極性_3分,UPLC-ACQUITY。実施例114:trans-4-4-{3-[1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]1-2Hエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール5-ブロモ-3-[1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]1-2Hエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル50.0mg、0.0960mmol、1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール60.56mg、0.1440mmol、PdPPh345.548mg、0.004801mmol、K2CO339.81mg、0.2880mmol及び4:1のジオキサン:H2O2mL、20mmolの混合物を、95°Cで2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてH2O中の12MのHCl0.08001mL、0.9602mmolを加えた。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をDCM及びNaHCO3間に分配した。有機層をシリカゲル上に乾燥充填し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、2-4のMeOH中の7NのNH3/DCMで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、MeOH中に再溶解し、そしてEt2O中の2.0MのHCl0.48mL、0.96mmolを室温で加えた。この溶液を真空中で濃縮して、表題化合物をHCl塩として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.45-1.59m,2H,1.84s,3H,1.90-2.15m,6H,2.23s,3H,3.69tt,J=11.0,4.1Hz,1H,4.19tdd,J=11.1,11.1,4.5,4.3Hz,1H,6.45br.s.,1H,7.08-7.16m,1H,7.16-7.22m,1H,7.36-7.44m,2H,7.48s,1H,8.14d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z=520.16/522.17100/50[MH].HPLC:tR=1.41分極性_3分,UPLC-ACQUITY。5-ブロモ-3-[1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]1-2Hエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル1-2Hエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル258.0mg、0.5481mmol、K2CO3151.5mg、1.096mmol及びDMF5mL、70mmolの混合物に、クロロジフルオロ酢酸エチルエステル0.70mL、5.5mmolを加え、そして反応物を70°Cで4時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO32×で洗浄し、そして真空中で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィーによって、5-10EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=520.97/522.97/524.9885/100/30[MH].HPLC:tR=1.99分極性_3分,UPLC-ACQUITY。5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル1-2Hエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2-[1S-1-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル1-2Hエチル]-3-クロロ-4-フルオロフェノール248.6mg、0.6709mmolのTHF10mL、100mmol中の0°Cの溶液に、THF中の水素化ナトリウムの懸濁液48.30mg、2.013mmolを加えた。二炭酸ジ-tert-ブチル585.7mg、2.684mmolのTHF中の溶液を加え、そして反応物を一晩で室温に温めた。飽和NH4Clを加え、そして有機溶媒を真空中で除去した。この物質をDCM及び飽和NaHCO3で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、DCM50mL、800mmol中に再溶解し、そしてピペリジン4mL、40mmolを加えた。反応物を32°Cで一晩加熱して、O-BOC基を除去した。この溶液をDCM及び水で抽出し、これを2MのHClを使用してpH=5に滴定した。有機層を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、10-20EtOAc/ヘキサンで溶出して精製した。純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。MSES:m/z=470.03/472.04/474.0485/100/30[MH].HPLC:tR=1.86分極性_3分,UPLC-ACQUITY。2-[1S-1-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル1-2Hエチル]-3-クロロ-4-フルオロフェノール5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル1-2Hエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン255.0mg、0.6629mmolのDCM15mL、230mmol中の-78°Cの溶液に、DCM中の1.0MのBBr33.3mL、3.3mmolをゆっくりと加えた。この溶液を一晩で室温まで温まらせた。フラスコを0°Cに冷却し、そして反応をMeOH5mLで、続いてMeOH中の7NのNH35mLでクエンチした。溶媒を真空中で除去し、そしてこの物質をDCM及び飽和NaHCO3で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。この物質を更なる精製を行わずに使用した。MSES:m/z=369.98/371.98/373.9885/100/30[MH].HPLC:tR=1.56分極性_3分,UPLC-ACQUITY。5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル1-2Hエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンラセミの5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル1-2Hエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを、反応順の第1段階で、リチウム化された3-クロロ-4-フルオロアニソールを、ギ酸メチルの代わりにDMF-d7と反応させたことを除き、非重水素化化合物のために記載したように調製した。ラセミ混合物をキラル固定相のSFCによって鏡像異性体に分離した。1S鏡像異性体のための分析用SFCChiralPakIA4.6×100mmI.D.,溶媒90:10の均一濃度のscCO2/メタノール,流量4.0mL/分,UV検出254nm:tR=3.8分。実施例115:3-クロロ-6-フルオロ-2-1-{5-[1-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチル-フェノール5-ブロモ-3-[1-6-クロロ-3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルエチル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル100.00mg、0.21289mmol、1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール134mg、0.319mmol、PdPPh3412.3mg、0.0106mmol、炭酸カリウム147.1mg、1.064mmol及び4:1のジオキサン:水4:1の1,4-ジオキサン:H2O、8mL、80mmolの混合物を、マイクロ波反応器中で100°Cで30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、H2O中の12MのHCl0.8mL、10mmolを加え、そして溶液を40°Cで2時間加熱した。DCM中の0→15MeOHで溶出するTeledyne/ISCOによる精製により、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.37-1.59m,2H,1.84d,J=7.3Hz,3H,1.89-2.14m,6H,2.16-2.27m,3H,3.68ddd,J=10.9,6.8,4.3Hz,1H,4.08-4.26m,1H,5.09br.s.,1H,6.76-6.88m,1H,6.90-7.00m,1H,7.37d,J=1.3Hz,1H,7.44-7.56m,2H,8.09d,J=2.0Hz,1H。5-ブロモ-3-[1-6-クロロ-3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルエチル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル表題化合物を、5-ブロモ-3-[1-6-クロロ-3-フルオロ-2-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから、5-ブロモ-3-[1-2-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニルエチル]ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの、5-ブロモ-3-[1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンからの調製のために記載された方法に従い調製した。1HNMRCDCl3,300MHz:δ=8.42d,J=2.1Hz,1H,7.62-7.59m,2H,6.97-6.93m,2H,5.37d,J=5.1Hz,1H,4.87q,J=7.2Hz,1H,1.79d,J=7.2Hz,3H,1.68s,9H。実施例116:trans-4-4-{3-[1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル-2-フルオロエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール5-[1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-[1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル-2-フルオロ-2,2-ビスフェニルスルホニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン30.00mg、0.03333mmol及びリン酸水素二ナトリウム94.64mg、0.6667mmolのメタノール5.00mL、123mmol及びTHF0.300mL、3.70mmol中の-20°Cの混合物に、ナトリウム水銀アマルガム5ナトリウム;0.28g、0.67mmolを加えた。得られた混合物を-15°C及び-5°C間で1.5時間撹拌した。混合物をもう一つのフラスコに濾過によって移して、無機不溶性物質を除去した。NH4Clの飽和水溶液2mLをMeOH混合物に加え、次いで溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、これをDCMによって希釈し、そしてDCM20mL×3によって抽出した。有機相を混合し、乾燥し、そして濃縮して、脱スルホニル化された中間体[MSES:m/z619.23,621.23[MH].HPLC:tR=2.02分極性_3分,TOF]を得た。この中間体を、THF0.3mL中に0°Cで溶解し、2.0MのHCl水溶液0.50mL、1.0mmolを加え、そして得られた混合物を室温で30分間撹拌した。NaHCO3112.0mg、1.333mmolを混合物にゆっくりと加えて、pH=約9に調節した。次いで溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、これをDCMによって希釈し、そしてDCM20mL×3によって抽出した。有機相を混合し、乾燥し、そして濃縮して、粗製の残渣を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー溶出剤:DCM中の5MeOHによって精製して、表題化合物を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.48-1.60m,2H,1.94-2.16m,6H,2.26s,3H,3.63-3.77m,1H,4.15-4.28m,1H,5.20-5.54m,2H,5.62-5.75m,1H,7.28t,J=8.6Hz,1H,7.35-7.64m,4H,8.20d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z505.06,507.07[MH].HPLC:tR=1.33分極性_3分,TOF。5-[1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-[1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル-2-フルオロ-2,2-ビスフェニルスルホニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-5-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール202.16mg、0.48079mmol、フッ化カリウム76.18mg、1.311mmol及び3-[2,2-ビス-ベンゼンスルホニル-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル-2-フルオロエチル]-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン300.00mg、0.43708mmolの1,4-ジオキサン10.00mL、128.1mmol及びH2O2.500mL、138.8mmol中の混合物に、二塩化1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノ-フェロセンパラジウム15.99mg、0.02185mmolを窒素雰囲気下で加え、次いで得られた混合物を90°Cで90分間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー溶出剤:DCM中の20-30AcOEtによって精製して、表題化合物を得た。MSES:m/z899.20,901.21[MH].HPLC:tR=1.98分極性_3分,TOF。3-[2,2-ビス-ベンゼンスルホニル-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル-2-フルオロエチル]-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1-フルオロフェニルスルホニルメチルスルホニルベンゼン836mg、2.66mmolのTHF8.0mL中の撹拌された溶液に、ヘキサン中の2.5Mのn-BuLi1.18mL、2.95mmolを-78°Cで加えた;得られた混合物を使用前に30分間-78°Cで撹拌した。5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニルメタノール250.0mg、0.6410mmolのTHF5.0mL、62mmol中の撹拌された溶液に、塩化チオニル0.12mL、1.6mmolを0°Cで加えた。得られた混合物を30分間室温で撹拌し、次いで溶媒を除去し、そして残渣を高真空下で乾燥した。この残渣にTHF10.0mLを加え、続いて前もって調製した溶液リチウム化された1-フルオロフェニルスルホニルメチルスルホニルベンゼンをカニューレによって-78°Cで加えた。得られた混合物を約1時間で室温まで温まらせた。次いで溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、これをDCMによって希釈し、そしてDCM20mL×3によって抽出した。有機相を混合し、乾燥Na2SO4し、そして濃縮して、粗製の残渣を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー溶出剤:DCM中の20AcOEtによって精製して、表題化合物を得た。MSES:m/z684.92,686.92,688.92[MH].HPLC:tR=1.65分極性_3分,TOF。実施例117118:trans-4-4-{3-[1R-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル-2-フルオロエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール、及びtrans-4-4-{3-[1S-1-2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル-2-フルオロエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール実施例116のラセミ化合物を、キラルSFC分離にかけて、二つの鏡像異性体を得た。分離用SFCChiralPakIA21×250mmI.D.,溶媒均一濃度の50:50のscCO2/メタノール0.1イソプロピルアミン,流量30mL/分UV検出254nm:tR=13.1分[1R鏡像異性体=実施例117];tR=18.5分[1S鏡像異性体=実施例118]。両方の鏡像異性体に対する1HNMR及びLC-MSデータは、ラセミ混合物から得られたデータと同一である。分析用SFCChiralPakIA4.6×100mmI.D.,溶媒均一濃度の70:30のscCO2/メタノール0.2イソプロピルアミン,流量4.0mL/分,UV検出254nm:tR=1.8分[1R鏡像異性体=実施例117];tR=3.2分[1S鏡像異性体=実施例118]。実施例119:trans-4-4-{3-[1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-2-フルオロエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール表題化合物を、実施例116のための方法に従って、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニルメタノールから出発して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.46-1.60m,2H,1.94-2.17m,6H,2.31s,3H,3.65-3.71m,1H,3.74s,3H,4.15-4.27m,1H,5.02-5.35m,2H,5.35-5.45m,1H,6.94dd,J=9.1,4.3Hz,1H,7.14t,J=8.8Hz,1H,7.34s,1H,7.53s,1H,7.70s,1H,8.17s,1H.MSES:m/z501.11,503.13[MH].HPLC:tR=1.30分極性_3分,TOF。実施例120121:trans-4-4-{3-[1R-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-2-フルオロエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール、及びtrans-4-4-{3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシフェニル-2-フルオロエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イルシクロヘキサノール実施例119のラセミ化合物を、キラルSFC分離にかけて、二つの鏡像異性体を得た。分離用SFCChiralPakIA21×250mmI.D.,溶媒均一濃度の45:55のscCO2/メタノール0.2イソプロピルアミン,流量30mL/分,UV検出254nm:tR=9.4分[1R鏡像異性体=実施例120];tR=11.4分[1S鏡像異性体=実施例121]。両方の鏡像異性体に対する1HNMR及びLC-MSデータは、ラセミ混合物から得られたデータと同一である。分析用SFCChiralPakIA4.6×100mmI.D.,溶媒均一濃度の70:30のscCO2/メタノール0.2イソプロピルアミン,流量4.0mL/分,UV検出254nm:tR=1.5分[1R鏡像異性体=実施例120];tR=3.2分[1S鏡像異性体=実施例121]。実施例122:trans-4-[4-3-{1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]-2-フルオロエチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール表題化合物を、実施例116のための方法に従って、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニルメタノールから出発して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.46-1.62m,2H,1.92-2.16m,6H,2.31s,3H,3.63-3.77m,1H,4.16-4.30m,1H,5.09-5.40m,2H,5.48dt,J=14.7,7.1Hz,1H,6.65t,J=73.5Hz,1H,7.18-7.24m,1H,7.25-7.33m,1H,7.39s,1H,7.53s,1H,7.63d,J=1.8Hz,1H,8.19d,J=2.0Hz,1H.MSES:m/z537.15,539.16[MH].HPLC:tR=1.36分極性_3分,TOF。実施例123124:trans-4-[4-3-{1R-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]-2-フルオロエチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール、及びtrans-4-[4-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]-2-フルオロエチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]シクロヘキサノール実施例122のラセミ化合物を、キラルSFC分離にかけて、二つの鏡像異性体を得た。分離用SFCChiralPakIA21×250mmI.D.,溶媒均一濃度の60:40のscCO2/イソプロパノール0.2イソプロピルアミン,流量30mL/分,UV検出254nm:tR=21.6分[1R鏡像異性体=実施例123];tR=29.8分[1S鏡像異性体=実施例124]。両方の鏡像異性体に対する1HNMR及びLC-MSデータは、ラセミ混合物から得られたデータと同一である。分析用SFCChiralPakIA4.6×100mmI.D.,溶媒均一濃度の80:20のscCO2/イソプロパノール0.2イソプロピルアミン,流量4.0mL/分,UV検出254nm:tR=4.9分[1R鏡像異性体=実施例123];tR=7.1分[1S鏡像異性体=実施例124]。実施例125:1-[5-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]ピペリジン-4-オール単離されたボロン酸塩の代わりに、ボロン酸塩の調製からのヘプタン溶液を使用したことを除き、実施例69のために記載した方法を使用して調製した。表題化合物を明るいベージュ色の固体として得た。MSES:m/z=520.19/522.15100/53[MH].HPLC:tR=2.13分非極性_5分,ZQ3。4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-[1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イル]ピペリジン4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルピペリジン0.100g、0.340mmol、[IrOMeCOD]28.2mg、0.012mmol、4,4’-ジ-tert-ブチル-[2,2’]ビピリジニル4.9mg、0.018mmol、及びビスピナコラトジボロン88.0mg、0.346mmolマイクロ波バイアル中の混合物を、ヘプタン1.0mL、6.8mmol中に取込んだ。混合物を窒素で置換し、密封し、そしてマイクロ波反応器中で100°Cで30分間加熱した。反応混合物のLC/MSは、イミダゾール出発物質のボロン酸塩へのきれいな、そして完全な転換を示した。表題化合物は単離されなかった;代わりに、ヘプタン溶液を次の工程で直接使用した。MSES:m/z=339.34/340.26/341.3148/100/50[MH].HPLC:tR=2.44分非極性_5分,ZQ3.UV:λmax≒240nm。4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルピペリジン1-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルピペリジン-4-オール0.200g、1.10mmol、塩化tert-ブチルジメチルシリル0.333g、2.21mmol、4-ジメチルアミノピリジン30mg、0.2mmol、1H-イミダゾール225mg、3.31mmol及びDCM6.0mL、94mmolの混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物をDCMで約60mLに希釈し、飽和NaHCO3溶液、水、及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー[IscoCombiflash,2.5g充填カラム/12gカラム,DCM→DCM中の5MeOHで溶出]にかけた。表題化合物を含有する画分を混合し、そして真空中で一晩乾燥して、表題化合物を黄色の油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ=6.77d,J=1.2Hz,1H,6.65d,J=1.4Hz,1H,3.85tt,J=8.0,3.8Hz,1H,3.47s,3H,3.28-3.21m,2H,2.91brddd,J=12.0,9.0,3.0Hz,2H,1.92-1.84m,2H,1.73-1.64m,2H,0.90s,9H,0.07s,6H.MSES:m/z=296.29100[MH].HPLC:tR=3.22分非常に極性_5分,ZQ3.UV:λmax≒240nm。1-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルピペリジン-4-オールN-メチル-2-ブロモイミダゾール7.3g、45.3mmol及び4-ヒドロキシピペリジン11.4g、113mmol、2.5当量の混合物を、140°Cで16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を10NaOH溶液で希釈して、pH12にした。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル2×25mLで抽出した。混合した有機層を水20mLで、続いて食塩水20mLによって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発した。固体の残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の5から20へのメタノールで溶出することによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ=6.64d,J=0.9Hz,1H,6.75d,J=0.9Hz,1H,3.85-3.84m,1H,3.47s,3H,3.24-3.22m,2H,2.94-2.92m,2H,2.01-1.98m,2H,1.71-1.69m,2H.MSES:m/z=182.28100[MH].HPLC:tR=0.74及び1.13分非常に極性_5分,ZQ3。実施例126:trans-4-[5-3-{1S-1-[2-クロロ-6-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル]エチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]シクロヘキサノール単離されたボロン酸塩の代わりに、ボロン酸塩の調製からのヘプタン溶液を使用したことを除き、実施例69のために記載した方法を使用して調製した。表題化合物を明るいベージュ色の固体として得た。MSES:m/z=519.14/521.12100/51[MH].HPLC:tR=2.10分非極性_5分,ZQ3。2-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-イミダゾール2-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-1-メチル-1H-イミダゾール0.157g、0.533mmol、[IrOMeCOD]213mg、0.019mmol、4,4’-ジ-tert-ブチル-[2,2’]ビピリジニル7.7mg、0.029mmol、及びビスピナコラトジボロン138mg、0.544mmolのマイクロ波バイアル中の混合物を、ヘプタン1.5mL、10mmol中に取込んだ。混合物を窒素で置換し、密封し、そしてマイクロ波反応器中で100°Cで30分間加熱した。反応混合物のLC/MSは、イミダゾール出発物質のボロン酸塩へのきれいな、そして完全な転換を示した。表題化合物は単離されなかった;代わりに、ヘプタン溶液を次の工程で直接使用した。MSES:m/z=338.30/339.24/340.3148/100/51[MH].HPLC:tR=2.40分非極性_5分,ZQ3.UV:λmax≒220nm。2-trans-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}シクロヘキシル-1-メチル-1H-イミダゾールtrans-4-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルシクロヘキサノール0.106g、0.588mmol、塩化tert-ブチルジメチルシリル0.177g、1.18mmol、4-ジメチルアミノピリジン10mg、0.1mmol、1H-イミダゾール120mg、1.76mmol及びDCM3.0mL、47mmolの混合物を、周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物をDCMで約60mLに希釈し、飽和NaHCO3溶液、水、及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー[IscoCombiflash,2.5g充填カラム/12gカラム,DCM→DCM中の4.9MeOHで溶出]にかけた。表題化合物を含有する画分を混合し、そして真空中で一晩乾燥して、表題化合物を黄色の油状物として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ=6.97brs,1H,6.78s,1H,3.69tt,J=10.6,4.0Hz,1H,3.61s,3H,2.60tt,J=11.8,3.2Hz,1H,2.04-1.96m,2H,.95-1.87m,2H,1.87-1.72brm,2H,1.47-1.36m,2H,0.89s,9H,0.07s,6H.MSES:m/z=295.24100[MH].HPLC:tR=3.20分非常に極性_5分,ZQ3.UV:λmax=216nm。trans-4-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルシクロヘキサノールtrans-N-2,2-ジメトキシエチル-4-ヒドロキシ-N-メチルシクロヘキサンカルボキシアミド265mg、1.08mmol及び酢酸アンモニウム2.2g、29mmolのAcOH3.0mL、53mmol中の混合物を、還流油浴温度125°Cで16.5時間加熱した。冷却した溶液に、10NのNaOH約10mL及び水約10mLを加え、そして混合物をDCM3×20mLで抽出した。混合したDCM抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を、明るいオレンジ色の固体として得た。更なる物質を、前の抽出からの水層をNaClで飽和し、そして更なるDCM4×25mLで抽出することによって得た。明るいオレンジ色の固体を、シリカゲルのクロマトグラフィー[IscoCombiflash、2.5g充填カラム/4gゴールドカラム、DCM→10のMeOH中の7NのNH3で溶出]にかけて、表題化合物を黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ=6.92d,J=1.4Hz,1H,6.77d,J=1.4Hz,1H,3.73tt,J=10.8,4.2Hz,1H,3.60s,3H,2.60tt,J=12.0,3.6Hz,1H,2.18-2.08m,2H,1.99-1.91m,2H,1.88brs,1H,1.83-1.71m,2H,1.46-1.35m,2H.MSES:m/z=181.13100[MH].HPLC:tR=0.69分非常に極性_5分,ZQ3.UV:λmax=216nm。trans-N-2,2-ジメトキシエチル-4-ヒドロキシ-N-メチルシクロヘキサンカルボキシアミドtrans-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸1.00g、6.94mmol、2,2-ジメトキシ-N-メチルエタンアミン0.909g、7.63mmol、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物1.17g、7.63mmolのDMF25mL、320mmol中の溶液に、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩1.46g、7.63mmolを周囲温度で加え、そして溶液を周囲温度で一晩撹拌した。殆どのDMFを真空中で蒸発し、そして残渣を水及びEtOAc間に分配した。層を分離し、そして水層をEtOAc4×25mLで抽出し、NaClで飽和し、そして再びEtOAc5×25mLで抽出した。混合したEtOAc抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得て、これを更なる精製を行わずに次の工程で使用した。1HNMR400MHz,CDCl3:δ=4.48t,J=5.4Hz,1H,多いロータマー,4.39t,J=5.4Hz,1H,少ないロータマー,3.70-3.61m,1H,3.45-3.42m,2H,3.43s,6H,少ないロータマー,3.40s,6H,多いロータマー,3.11s,3H,多いロータマー,2.97s,3H,少ないロータマー,2.56tt,J=11.6,3.8Hz,1H,少ないロータマー,2.46tt,J=11.8,3.4Hz,1H,多いロータマー,2.11-2.00m,2H,1.86-1.74m,2H,1.71-1.55m,3H,1.36-1.23m,2H.MSES:m/z=268.1187[MNa],246.1542[MH],214.13100[MH-MeOH].HPLC:tR=2.36分極性_5分,ZQ3。実施例127:2R-3-3-クロロ-2-{1S-1-[5-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]エチル}-4-フルオロフェニルプロパン-1,2-ジオール実施例69のために記載した方法を使用して調製した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ=1.82d,J=7.1Hz,3H,2.18s,3H,3.46-3.57m,2H,3.58-3.77m,2H,3.81s,3H,3.95br.s.,1H,5.13q,J=6.7Hz,1H,6.85-6.95m,1H,7.08t,J=8.8Hz,1H,7.33s,1H,7.38s,1H,7.43s,1H,8.11br.s.,1H.MSES:m/z=459.16/461.15100/50[MH].HPLC:tR=1.23分極性_3分,UPLC-ACQUITY。tert-ブチル-5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-6-{[4S-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ}-3-フルオロフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート5-ブロモ-3-[1S-1-2-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシフェニルエチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル82.9mg、0.176mmol、p-トルエンスルホン酸R---2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル77.8mg、0.272mmol、及び炭酸カリウム102.5mg、0.7416mmolのDMF3mL中の懸濁液を、マイクロ波加熱[Biotage、110°C]に90分間かけた。EtOAcを加えて、混合物を希釈し、そして標準的な水溶液の仕上げを行った。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水のNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物を事前充填されたシリカゲル充填カートリッジ[RediSepRf5g]に吸着させ、そしてTeledyne/ISCO装置[RediSepRfシリカ12グラムGOLDカラム]を使用し、5-20EtOAc:ヘプタンの溶媒系で溶出して精製した。生成物を含有する画分を混合し、そして真空中で濃縮した。回収した物質を最小量のMeOH中に溶解し、シリンジフィルターを通し、そしてMDPによって2回目の精製を酸性の条件下ギ酸で行った。画分を混合し、そして真空中で濃縮して、表題物質をオフホワイト色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ=8.42d,J=2.3Hz,1H,7.50d,J=1.5Hz,1H,7.47d,J=2.3Hz,1H,7.01dd,J=9.1,8.3Hz,1H,6.70dd,J=9.1,4.0Hz,1H,4.91q,J=6.8Hz,1H,4.01-4.18m,2H,3.81-3.89m,1H,3.78dd,J=7.7,4.9Hz,1H,3.73brs,1H,1.73d,J=7.1Hz,3H,1.68s,9H,1.34d,J=14.9Hz,6H.MSES:m/z604.96/606.80/608.5721/100/24[MHNa].HPLC:tR=4.13分ZQ3,非極性_5分。生物学的データc-METに対する本発明の化合物の細胞活性は、以下の方法によって決定することができる。MKN45細胞を、Falcon3072の96ウェルプレート中の増殖培地RPMI、10FBS、1L-グルタミン中に5000細胞/ウェルの密度で入れ、そして37°C、5CO2中で一晩インキュベートした。翌日、十分の一体積の10×濃度の化合物を、6点希釈系列でウェルに加えた。希釈系列は、最初DMSO中の1:5希釈、続いて細胞上の0.5の最終DMSO濃度のための増殖培地中の1:10の希釈からなっていた。対照ウェルは、0.5DMSOで処理された。典型的な希釈の範囲は、10μMないし3nMであった。化合物が細胞に加えられた後、プレートを4時間37°C、5CO2でインキュベートした。次いでプレートをPBSで洗浄し、そしてトリトン基剤の溶菌緩衝液中に溶解した。溶菌液をBiosourceカタログ番号KHO0281によって製造された事前被覆された捕獲プレートに移した。リン酸化されたMETレベルを、リン酸化されたMETに対するウサギポリクローナル抗体[pYpYpY1230/1234/1235]と共に、続いてHRPと結合した抗ウサギ抗体と共にインキュベートすることによって測定した。シグナルを、WallacVictorのプレートリーダーで450nmで測定した。対照ウェルのDMSOのシグナルを100と定義し、そしてリン酸化されたMETの阻害のパーセントを、対照のパーセントとして表示した。IC50値を、対照データのパーセントから、標準的な四要素モデルを使用して決定した。少なくとも二重の試験における本明細書中に記載される方法による、MKN45細胞を使用するMET細胞の機構的アッセイにおいて決定される、本発明の例示的な化合物のIC50値は、次:A、IC50≦0.05μM;B、0.05μM<IC50≦0.2μM;C、0.2μM<IC50≦1μM;D、IC50>1μM;ND、決定せず;のとおりに略記され、そして表1に示される。表1の実施例番号は、実施例の節で例示されたとおりの化合物の実施例番号に対応する。MKN45細胞の増殖に対する阻害剤の効果を、以下のプロトコルを使用して決定した。MKN45細胞を、Corning3917の96ウェルの、白色細胞培養処理プレート中の増殖培地RPMI、10FCS中に、5000細胞/ウェルの密度で135μLの全体体積で入れ、そして37°C、5CO2、95湿度で一晩インキュベートした。翌日、十分の一体積の10×濃度の化合物を、8点希釈系列でウェルに加えた。希釈系列は、最初のDMSO中の10mMの化合物原液の1:5の希釈、それに続くDMSO中の一連の1:4の希釈、次いで細胞プレート中への1:10の希釈の前の、増殖培地中の1:20の希釈からなっていた。細胞上の最終DMSO濃度は、0.1であり、0.1DMSOで処理された及びDMSOで処理されない両方の対照ウェルがあった。典型的な希釈範囲は、10μMないし0.6nMであった。化合物が細胞に加えられた後、プレートを3日間、37°C、5CO2、95湿度でインキュベートした。3日目、全ての細胞及び試薬を室温にさせた後、25μLのCellTiter-Glo試薬PromegaG7573をウェルに加えた。プレートをプラットフォーム上で10分間振盪してから、発光を0.1秒間読み取った。対照ウェルのシグナルを100増殖とし、そして増殖の阻害を対照のパーセントとして表示した。IC50値を、対照データのパーセントから、標準的な四要素モデルを使用して決定した。少なくとも二重の試験における本明細書中に記載される方法による、MKN45細胞系を使用する細胞増殖アッセイにおいて決定される、本発明の例示的な化合物のIC50値は、次:A、IC50≦0.05μM;B、0.05μM<IC50≦0.2μM;C、0.2μM<IC50≦1μM;D、IC50>1μM;ND、決定せず;のとおりに略記され、そして表2に示される。表2の実施例番号は、実施例の節で例示されたとおりの化合物の実施例番号に対応する。MKN45は、高いレベルのc-METの増幅及びc-METの恒常的活性化を示すヒト胃癌細胞系である。この細胞系の選択的c-MET阻害剤による処理は、アポトーシスの誘導及び増殖の阻害に導き、一方非-MET-増幅性細胞系は、影響されない[Smolenetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1037:2316-23212006]。従って、この細胞系は、c-METによって推進され、そして抗増殖性効果は、c-METリン酸化の阻害と非常によく相関し、従って細胞増殖のIC50値は、c-MET細胞の機構的IC50値に対する代替として使用することができる。本明細書中に記載したアッセイ条件下で、IC50値は殆ど1:1で相関する。RONに対する本発明の化合物の細胞活性は、以下の方法によって決定することができる。HeLa細胞を、Falcon3072の96ウェルプレート中の増殖培地DMEM、10FBS、1L-グルタミン中に、10000細胞/ウェルの密度で入れ、そして37°C、5CO2で一晩インキュベートした。翌日、細胞を、50μLのOPTI-MEMの存在中でウェル当たり0.5μLのリポフェクタミン2000を伴う、0.2μgのsfRON-pcDNAプラスミドDNAで形質移入し、、37°C、5CO2で一晩インキュベートした。Costar3915の96ウェルアッセイプレートをウサギ抗-RON抗体で2.0μg/mLで被覆し、密封し、そして一晩4°Cでインキュベートした。三日目、被覆したプレートをPBSで洗浄し、そして3BSAで遮断した。sfRON形質移入細胞に対して、十分の一体積の10×濃度の化合物を、6点希釈系列でウェルに加えた。希釈系列は、最初のDMSO中の化合物の10mMのDMSO原液の1:5希釈、それに続く0.5の細胞上の最終DMSO濃度のための増殖培地中の1:10希釈からなっていた。対照ウェルを0.5DMSOで処理した。希釈の典型的な範囲は、10μMないし3nMであった。化合物を細胞に加えた後、プレートを4時間37°C、5CO2でインキュベートした。次いでプレートをPBSで洗浄し、そしてトリトン基剤の溶菌緩衝液中に溶解した。溶菌液を遮断された捕獲プレートに移した。リン酸化されたRONレベルを、リン酸化されたRONに対するヤギポリクローナル抗体[pYpY1238/1239]と共に、続いてHRPと結合した抗ヤギ抗体と共にインキュベートすることによって測定した。シグナルを、WallacVictorのプレートリーダーで輝度で測定した。対照ウェルのDMSOのシグナルを100と定義し、そしてリン酸化されたMETの阻害のパーセントを対照のパーセントとして表示した。IC50値を、対照データのパーセントから、標準的な四要素モデルを使用して決定した。少なくとも二重の試験における本明細書中に記載される方法による、HeLa細胞系を使用するsfRON細胞の機構的アッセイにおいて決定される、本発明の例示的な化合物のIC50値は、次:A、IC50≦0.2μM;B、0.2μM<IC50≦1.0μM;C、IC50>1μM;ND、決定せず;のとおりに略記され、そして表3に示される。表3の実施例番号は、実施例の節で例示されたとおりの化合物の実施例番号に対応する。オーロラBに対する本発明の化合物の細胞活性は、以下の方法によって決定することができる。完全増殖培地McCoy’s5A、10FCS、1L-グルタミン中で増殖したHT-29細胞を、96ウェル組織培養プレートFalcon3072のウェルに、4×104細胞/0.09ml培地/ウェルの細胞密度で入れた。その後、細胞を一晩5CO2の加湿された37°Cのインキュベーター中でインキュベートした。翌日、10μlの、培地中に系列的に希釈された試験化合物の10×原液を細胞に加え、そして1時間37°Cでインキュベートし、この時点でカリクリンACellSignaling9902を100nMの濃度で加え、そして細胞を更に30分間5CO2の加湿された37°Cのインキュベーター中でインキュベートした。次いで培地を吸引し、そして細胞をトリトン基剤の溶菌緩衝液を使用して溶解した。溶菌液を、CellSignalingによって、そのPathScanホスホ-ヒストンH3Ser10ELISAキット7155中で供給された、事前被覆された抗ヒストンH3抗体被覆プレートに移した。溶菌液と一晩インキュベーションした後、ELISAを製造業者の説明書に従って続けた。シグナルを、WallacVictorのプレートリーダーで450nmで測定した。DMSO対照で処理された細胞は、100シグナルとして扱い、そしてオーロラBキナーゼ阻害剤は、100阻害として扱った。ホスホ-ヒストンH3Ser10の阻害のパーセントを、対照のとして表示した。IC50値を、対照のデータのパーセントから、標準的な四要素モデルを使用して計算した。少なくとも二重の試験における本明細書中に記載される方法による、HT-29細胞系を使用するオーロラB細胞の機構的アッセイにおいて決定される、本発明の例示的な化合物のIC50値は、次:A、IC50≦0.05μM;B、0.05μM<IC50≦0.2μM;C、0.2μM<IC50≦1μM;D、IC50>1μM;ND、決定せず;のとおりに略記され、そして表4に示される。一つの実験のみからのデータが入手可能である場合、略語はイタリックで示される。表4の実施例番号は、実施例の節で例示されたとおりの化合物の実施例番号に対応する。Karpas-299細胞DSMZno.ACC31の増殖に対する阻害剤の効果を、以下のプロトコルを使用して決定した。Karpas-299細胞を、96ウェルの白色組織培養処理プレートCornikg3917中の増殖培地RPMI、10FCS中に5000細胞/ウェルの密度で135μLの全体積で入れ、そして37°C、5CO2、95湿度で一晩インキュベートした。翌日、十分の一体積の10×濃度の化合物を、8点希釈系列でウェルに加えた。化合物を、10mMの原液からDMSO中で系列的に希釈1:4してから、10×の実験濃度に増殖培地中で希釈した5DMSO。化合物処理ウェル中のDMSOの最終濃度は、0.5であった。増殖培地、又は増殖培地/0.5DMSOを含有する対照ウェルを、全ての試験プレートに含めた。典型的な希釈範囲は、10μMないし0.1nMである。化合物を細胞に加えた後、プレートを3日間37°C、5CO2で、95湿度でインキュベートした。72時間後、全ての細胞及び試薬を室温に平衡させ、そして15μLの25μLのCellTiter-Glo試薬PromegaG7573をそれぞれのウェルに加えた。プレートをプラットフォーム上で10分間室温で振盪してから、発光を読み取った。対照ウェルのシグナルの値を100増殖と設定し、そして増殖の阻害を対照のパーセントとして表示した。IC50値を、対照データのパーセントから、標準的な四要素曲線近似式を使用して決定した。少なくとも二重の試験における本明細書中に記載される方法による、Karpas-299細胞系を使用する細胞増殖アッセイにおいて決定される、本発明の例示的な化合物のIC50値は、次:A、IC50≦0.05μM;B、0.05μM<IC50≦0.2μM;C、0.2μM<IC50≦1μM;D、IC50>1μM;ND、決定せず;のとおりに略記され、そして表5に示される。表5の実施例番号は、実施例の節で例示されたとおりの化合物の実施例番号に対応する。Karpas-299細胞系は、t2;5染色体転座を有し、そしてNPM-ALK融合タンパク質を発現し、恒常的に活性なALKをもたらす。小分子のALK阻害剤は、NPM-ALK全チロシンリン酸化の阻害に対して強い相関を示す濃度においてKarpas-299細胞の増殖を阻害した[Christensenatal.,Mol.CancerTher.612:3314-222007]。従って、このALKが推進する細胞系において、細胞増殖のIC50値は、p-ALK細胞の機構的IC50値に対する代替として使用することができる。組成物本発明は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる医薬組成物を含み、これは、所望する投与の様式のために、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な、そして有用な担体を含んで、又は含まずに処方される。化合物は、更に一つ又はそれより多い他の治療的に活性な化合物との組合せで、医薬組成物中に含まれることができる。本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその塩、所望による医薬的に受容可能な担体類及び所望により他の治療成分又はアジュバントを含んでなる。組成物は、経口、直腸、局所、及び非経口皮下、筋肉内、及び静脈内を含む投与のために適した組成物を含むが、いずれもの与えられた事例に最も適した経路は、特定の宿主、並びに活性成分が投与される症状の性質及び重篤度に依存するものである。医薬組成物は、好都合には単位剤形で与えられ、そして薬剤学の技術において公知のいずれもの方法によって調製することができる。本発明の化合物は、慣用的な医薬配合技術によって、医薬的担体との緊密な混合物中の活性成分として混合することができる。担体は、投与のために好ましい製剤、例えば、経口又は非経口静脈内を含むの形態により、幅広い種類の形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれが所定の量の活性成分を含有するカプセル、カシェー又は錠剤のような経口投与のために適した個別の単位として与えることができる。更に、組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油乳液、又は油中水液体乳液として与えることができる。先に記載した普通の剤形に加えて、式Iによって示される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、更に制御放出手段及び/又は放出装置によって投与することもできる。組成物は、薬剤学のいずれもの方法によって調製することができる。一般的に、このような方法は、活性成分を一つ又はそれより多い必要な成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を液体担体又は微細に分割された固体担体或いは両方と均一に、そして緊密に混合することによって調製される。次いで生成物は、好都合には、所望の体裁に成形することができる。使用される医薬的担体は、例えば、固体、液体、又はガスであることができる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸を含む。液体担体の例は、液糖、ピーナッツ油、オリーブ油、及び水である。ガス状担体の例は、二酸化炭素及び窒素である。本発明の組成物を含有する錠剤は、所望により一つ又はそれより多い副成分又はアジュバントと共に圧縮或いは成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような自由流動形態の活性成分を、所望により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤又は分散剤と混合して、適した機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末の化合物の混合物を適した機械で成形することによって製造することができる。それぞれの錠剤は、好ましくは約0.05mgないし約5gの活性成分を含有し、そしてそれぞれのカシェー又はカプセルは、好ましくは約0.05mgないし約5gの活性成分を含有する。ヒトへの経口投与を意図する製剤は、約0.5mgないし約5gの活性成分を、全組成物の約5から約95パーセント迄で変化することができる適当な、そして好都合な量の担体物質と配合されて含有することができる。単位剤形は、一般的に約1mgから約2gまでの間の活性成分を、典型的には25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、又は1000mg含有するものである。本発明の化合物は、高純度で、例えば少なくとも約90、95、又は98重量の純度で、製剤のために提供することができる。非経口投与のために適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液又は懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースのような適した界面活性剤を含むことができる。分散物も更にグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの油中混合物中で調製することができる。更に保存剤も微生物の有害な増殖を防止するために含むことができる。注射用使用のために適した本発明の医薬組成物は、滅菌水性溶液又は分散物を含む。更に、組成物は、このような滅菌注射用溶液又は分散物の即席調製のための滅菌粉末の形態であることができる。全ての場合、最終の注射用形態は、滅菌でなくてはならず、そして容易な注射の可能性のために有効に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造及び保存の条件下で安定でなければならない;従って好ましくは、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール、植物油、及びこれらの適した混合物を含有する、溶媒又は分散媒体であることができる。本発明の医薬組成物は、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤、等のような局所使用のために適した形態であることができる。更に、組成物は、経皮装置における使用のために適した形態であることができる。これらの製剤は、本発明の式Iによって示される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を使用して、慣用的な加工法によって調製することができる。例として、クリーム又は軟膏は、親水性物質及び水を、約5重量ないし約10重量の化合物と混合して、所望の稠度を有するクリーム又は軟膏を製造することよって調製される。本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与のために適した形態であることができる。混合物が単位投与座薬を形成することが好ましい。適した担体は、ココアバター及び当技術において普通に使用される他の物質を含む。座薬は、好都合には最初組成物を、軟化又は溶融した担体類と混合し、続いて冷却し、そして金型中で成形することによって形成することができる。前述の担体成分に加えて、先に記載した医薬製剤は、希釈剤、緩衝剤、芳香剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤抗酸化剤を含む等のような一つ又はそれより多い更なる担体成分を、適宜、含むことができる。更に、製剤を、意図する受容者の血液と等張にするために、他のアジュバントを含むことができる。式Iによって記載される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、更に粉末又は濃縮液体の形態で調製することもできる。使用本発明の化合物は、ヒトを含む動物のチロシンキナーゼ酵素の活性を阻害し、そして癌のような過剰増殖性疾患のような各種の疾病及び症状の治療及び/又は予防において有用である。特に、本明細書中に開示される化合物は、MET、RON、及びALKキナーゼの少なくとも一つの阻害剤である。幾つかの側面において、本発明の化合物は、AXL、Tie-2、Flt3、FGFR3、Abl、Jak2、c-Src、IGF-1R、IR、TRK、PAK1、PAK2、及びTAK1キナーゼの一つ又はそれより多くを含むキナーゼの阻害剤として有用である。幾つかの側面において、本発明の化合物は、Blk、c-Raf、PRK2、Lck、Mek1、PDK-1、GSK3β、EGFR、p70S6K、BMX、SGK、CaMKII及びTie-2キナーゼの一つ又はそれより多くを含むキナーゼの阻害剤である。幾つかの側面において、本発明の化合物は、MET及び/又はRON及び/又はALKの一つ又はそれより多くの選択的阻害剤として有用である。幾つかの態様において、化合物は、KDR及び/又はオーロラキナーゼBAKBのような他の標的を超える、MET及び/又はRON及び/又はALKの選択的阻害剤として有用である。幾つかの側面において、本発明の化合物は、オーロラキナーゼBAKBを超える選択性を持つ、MET、RON、及びALKの一つ又はそれより多くの選択的阻害剤として有用である。幾つかの側面において、本発明の化合物は、少なくとも2、4、8、10、16、20、32、40倍又はそれより多くAKBを超える選択性を持つ、MET、RON、及びALKの一つ又はそれより多くの選択的阻害剤として有用である。幾つかの側面において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物又は塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、癌、腫瘍、及び腫瘍の転移を治療する方法を含む。幾つかの側面において、本発明の化合物は、増殖性疾病、特にMET及び/又はRON及び/又はALKによって仲介される癌を含む癌を、単独で又は他の薬剤との組合せで治療することにおいて特に有用である。幾つかの側面において、本発明は、治療的に有効な量の式Iの化合物又は塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、RON及び/又はMETによって少なくとも部分的に仲介される癌を治療する方法を含む。幾つかの側面において、本発明は、治療的に有効な量の式Iの化合物又は塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、又は膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、或いは肉腫癌から選択される癌を治療する方法を含む。その幾つかの側面において、少なくとも一つの更なる抗癌剤が、治療的に有効な組合せ投与管理中で投与される。その幾つかの側面において、更なる薬剤は、RON、MET、又はALKの少なくとも一つとの代償性シグナル伝達又はクロストークに関係する生物学的標的に対して作用する薬剤を含んでなる。その幾つかの側面において、組合せ投与計画中の薬剤は、相乗的に行動する。その幾つかの側面において、少なくとも一つの更なる抗癌剤は、VEGF、IGF-1R、又はEGFR阻害剤を含む。本発明の式Iの化合物は、制約されるものではないが、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血器悪性腫瘍、及び悪性腹水を含む各種の癌の治療において有用である。更に具体的には、癌は、制約されるものではないが、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌骨転移を含む、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、及び神経膠芽腫を含む。幾つかの側面において、上記の方法は、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、又は膵臓癌の一つ又はそれより多くを治療するために使用される。幾つかの側面において、上記の方法は、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、神経膠腫、又は肉腫癌の一つ又はそれより多くを治療するために使用される。幾つかの側面において、本発明は、化合物がEMTを阻害するために使用される上記の方法を含む方法を含む。幾つかの側面において、本発明は、少なくとも一つの更なる活性な抗癌剤がこの方法の一部として使用される、治療的に有効な量の本発明の化合物又は塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる癌を治療する方法を含む。幾つかの側面において、更なる薬剤類は、EGFR阻害剤及び/又はIGF-1R阻害剤である。一般的に、一日当たり約0.01mg/kgから約150mg/kg体重迄、又は別の方法として一日当たり、患者当たり約0.5mgないし約7g程度の投与量レベルが、先に示した症状の治療において有用である。例えば、炎症、癌、乾癬、アレルギー/喘息、免疫系の疾病及び症状、中枢神経系CNSの疾病及び症状は、一日当たり、体重のkg当たり約0.01から50mg迄、又は別の方法として一日当たり、患者当たり約0.5mgないし約3.5gの化合物の投与によって効果的に治療することができる。然しながら、いずれもの特定の患者のための具体的な投与量レベルは、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排出の速度、薬物の組合せ及び治療を受ける特定の疾病の重篤度を含む各種の因子に依存するものであることは理解されることである。幾つかの側面において、本発明は、少なくとも一つの更なる活性な抗癌剤がこの方法の一部として使用される、治療的に有効な量の本発明の化合物又は塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる癌を治療する方法を含む。一般的定義及び略語他に示される場合を除き、以下の一般的慣例及び定義が適用される。本明細書中で他に示さない限り、言語及び用語は、当業者によって理解されるとおりのその幅広い妥当な解釈が与えられる。与えられるいずれもの例は、非制約的である。本明細書中のいずれもの節の表題及び副題は、読者の便宜及び/又は形式的整合性のためであり、そして非制約的である。本明細書中の化合物の記述は、記述された化合物を含有するいずれもの物質又は組成物例えば、ラセミ混合物、互変異性体、エピマー、立体異性体、不純な混合物、等を含有する組成物に対して解放的であり、そしてそれらを包含する。この点において、塩、溶媒和物、又は水和物、多形、或いは化合物の他の複合体は、化合物それ自体を含み、化合物の記述は、このような形態を含有する物質を包含する。同位体的に標識された化合物も、具体的に除外された場合を除き、更に包含される。例えば、水素は、ゼロ個の中性子を含有する水素に制約されない。用語本発明の活性剤は、いずれもの塩、多形、結晶、溶媒和物、又は水和物の形態の本発明の化合物を意味する。用語医薬的に受容可能な塩類は、当技術において既知であり、そして化合物中に存在することができ、そして医薬的に受容可能な塩基又は酸から調製され或いは得られる酸性又は塩基性基の塩を含む。本明細書中の式に含有される用語置換された又は置換は、与えられた構造中の一つ又はそれより多い水素ラジカルの、指定されたラジカルによる置換、又は指定されない場合、いずれもの化学的に可能なラジカルによる置換を指す。与えられた構造中の一つ又はそれより多い位置は、指定された基から選択される一つより多い置換基で置換されていることができ、置換基は、他に示さない限り、位置毎独立に選択されるに同一であるか又は異なるかのいずれかであることができる。幾つかの場合、与えられた構造中の二つの位置は、一つの共有の置換基で置換することができる。化学的に不可能な、又は高度に不安定な配置は、当業者が認識するものであるように、好ましくなく、そして意図されないことは理解されることである。主題の物質例えば、与えられた分子の位置における置換が、可能性のある基から選択されるように記述されている記載及び特許請求の範囲において、記述は、記述された基のいずれものサブセットを含むことを具体的に意図している。多数の可変基の位置又は置換基の場合、基又は可変基のサブセットのいずれもの組合せも、更に企図されている。他に示さない限り、本明細書中で言及される置換基、ジラジカル又は他の基は、言及された主題の分子に対していずれもの適した位置において結合することができる。例えば、用語インドリルは、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、等を含む。ある分子の炭素含有量を記載するための慣習は、Ca-b又はCa-Cbであり、その分子が、aからb個迄のいずれもの数の炭素原子を含有することができることを意味する。C0アルキルは、これが接続分子である場合、一つの共有化学結合を、そしてこれが末端分子である場合、水素を意味する。同様に、x-yは、xからy個迄の原子を含有する分子を示し、例えばCx-yは、基中の炭素の数を定義するために使用することができる。例えば、C0-12アルキルは、0-12個の炭素を有するアルキルを意味し、ここにおいて、C0アルキルは、連結基である場合、一つの共有化学結合を意味し、そして末端基である場合、水素を意味する。用語非存在は、構造的可変基を説明するため例えば、-R-は非存在であるに本明細書中で使用される場合、他に示さない限り、ジラジカルRが原子を持たず、そして単に他の隣接する原子間の結合を指すことを意味する。他に示さない限り接続-によるような、化合物名の分子の接続は、記述した分子の右端にある。即ち、置換基の名前は、末端分子で始まり、いずれもの架橋分子に続き、そして接続分子で終了する。例えば、ヘテロアルキルチオC1-4アルキルは、C1-4アルキルにチオの硫黄を経由して接続されたヘテロアルキル基であり、このアルキル基が、置換基を保有する化学種に接続している。用語脂肪族は、いずれもの炭化水素分子を意味し、そして直鎖、分枝鎖、及び環式部分を含有することができ、そして飽和又は不飽和であることができる。この用語は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環、等を含む。用語アルキルは、直鎖又は分枝鎖であるいずれもの飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、等を含む。用語アルケニルは、いずれものエチレン的に不飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-、2-、又は3-ブテニル、等を含む。用語アルキニルは、いずれものアセチレン的に不飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-、2-、又は3-ブチニル、等を含む。用語アルコキシは、-O-アルキル、-O-アルケニル、又は-O-アルキニルを意味する。ハロアルコキシは、-O-ハロアルキル基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、トリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシ、等を含む。ハロアルキルは、一つ又はそれより多い同一の又は異なったハロ原子で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキルを意味する。ヒドロキシアルキルは、一つ、二つ又は三つのヒドロキシ基で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキル;例えば、ヒドロキシメチル、1-又は2-ヒドロキシエチル、1,2-、1,3-、又は2,3-ジヒドロキシプロピル、等を意味する。用語アルカノイルは、-CO-アルキル、-CO-アルケニル、又は-CO-アルキニルを意味する。アルキルチオは、-S-アルキル又は-S-非置換のシクロアルキル基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、等を含む。用語環式は、異種原子N、O、又はSO0-2を含む又は含まないいずれもの環系を意味し、そしてこれは、飽和又は不飽和であることができる。環系は、架橋することができ、そして縮合環を含むことができる。環系の大きさは、x-y環のような術語を使用して記載することができ、これは、xからy個の環の原子を有することができる環式環系を意味する。例えば、用語9-10炭素環は、5、6又は6、6員の縮合二環式炭素環環系を意味し、これは、飽和、不飽和、又は芳香族であることができる。これは、更に一つの5又は6員の飽和又は不飽和の炭素環基に縮合したフェニルを意味する。このような基の非制約的例は、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、等を含む。用語炭素環は、芳香族性に関係なく環等中に炭素原子のみを含有する環式環分子を意味する。3-10員の炭素環は、3から10個までの環の原子を有する化学的に可能な単環式又は二環式炭素環を意味する。同様に、4-6員の炭素環は、4ないし6個の環の炭素を有する単環式炭素環式環分子を意味し、そして9-10員の炭素環は、9ないし10個の単の炭素を有する縮合二環式炭素環式環分子を意味する。用語シクロアルキルは、非芳香族の3-12個の炭素の単環式、二環式、又は多環式脂肪族環分子を意味する。シクロアルキルは、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、架橋、又はスピロアルキルであることができる。一つ又はそれより多い環は、一つ又はそれより多い二重結合を含有することができるが、しかしいずれもの環は、完全に共役したパイ電子系を有することはできない。制約されるものではないが、シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン、等である。用語不飽和炭素環は、少なくとも一つの二重又は三重結合を含有するいずれものシクロアルキルを意味する。用語シクロアルケニルは、環分子中に少なくとも一つの二重結合を有するシクロアルキルを意味する。用語ビシクロアルキル及びポリシクロアルキルは、二つ又はそれより多い原子を共通に有する、二つ又はそれより多いシクロアルキル分子からなる構造を意味する。シクロアルキル分子が正確に二つの原子を共通に有する場合、これらは、縮合していると言われる。例は、制約されるものではないが、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、ペルヒドロナフチル、等を含む。シクロアルキル分子が二つより多い原子を共通に有する場合、これらは、架橋していると言われる。例は、制約されるものではないが、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルノルボルニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、等を含む。用語スピロアルキルは、正確に一つの原子を共通に有する二つのシクロアルキル分子からなる構造を意味する。例は、制約されるものではないが、スピロ[4.5]デシル、スピロ[2.3]ヘキシル、等を含む。芳香族は、nが整数である4n2個のパイ電子を含有する、平面の環分子を意味する。用語アリールは、その環系中に炭素原子のみを含有する芳香族分子を意味する。非制約的な例は、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルを含む。用語アリール-アルキル又はアリールアルキル又はアラルキルは、末端のアリールと架橋部分を形成するいずれものアルキルを指す。アラルキルは、上記で定義されたとおりのアリール基で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキル;例えば、-CH2フェニル、-CH22フェニル、-CH23フェニル、CH3CHCH3CH2フェニル、等及びこれらの誘導体を意味する。用語複素環は、少なくとも一つの異種原子N、O、又はSO0-2を含有する環式環分子を意味し、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルを含み、不飽和の複素環式環を含む。用語ヘテロシクロアルキルは、一つ又はそれより多い異種原子を有する少なくとも一つの環を含有する3ないし12個の環の原子の非芳香族の、単環式、二環式又は多環式複素環式環分子を意味する。環は、更に一つ又はそれより多い二重結合を有することができる。然しながら、環は、完全に共有されたパイ電子系を有しない。ヘテロシクロアルキル環の例は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、N-メチルピペリジン、アゼパン、1,4-ジアゼパン、アゾカン、[1,3]ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン等を含む。ヘテロシクロアルキル環の他の例は、硫黄含有環の酸化された形態を含む。従って、テトラヒドロチオフェン-1-オキシド、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、チオモルホリン-1-オキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオピラン-1-オキシド、テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、チアゾリジン-1-オキシド、及びチアゾリジン-1,1-ジオキシドも、更にヘテロシクロアルキル環であると考えられる。用語ヘテロシクロアルキルは、更に縮合環系を含み、そして部分的に又はベンゼン環のように完全に不飽和である炭素環式環を含んで、ベンゼン縮合ヘテロシクロアルキルを形成することができる。例えば、3,4-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキニリン等。用語ヘテロシクロアルキルは、更にヘテロビシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルキル、又はヘテロスピロアルキルを含み、これらは、一つ又はそれより多い炭素原子等が、O、N、及びSから選択される一つ又はそれより多い異種原子によって置換された、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、又はスピロアルキルである。例えば、2-オキサ-スピロ[3.3]ヘプタン、2,7-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、6-オキサ-2-チア-スピロ[3.4]オクタン、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、7-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-ビシクロ[2.2.2]オクタン、等は、このようなヘテロシクロアルキルである。飽和複素環基の例は、制約されるものではないが、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、1,4-オキサチアニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、ピペラジニル、1,4-アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、1,4-ジオキセパニル、1,4-オキサチエパニル、1,4-オキサアゼパニル、1,4-ジチエパニル、1,4-チエアゼパニル、1,4-ジアゼパニルを含む。非アリールの複素環基は、飽和及び不飽和の系を含み、そしてその環系に4個のみの原子を有する基を含むことができる。複素環基は、ベンゼン縮合環系及び一つ又はそれより多いオキソ分子で置換された環系を含む。環の硫黄の記述は、可能な場合、硫化物、スルホキシド又はスルホンを含むと理解される。複素環基は、更に部分的に不飽和の又は完全に飽和の4-10員の環系、例えば4ないし8個の原子の大きさの単環、及び非芳香族環に縮合した芳香族の6員のアリール又はヘテロアリール環を含む二環式環系を含む。更に含まれるものは、5-6員のヘテロアリールを含む4-6員の環系4-6員の複素環であり、そしてアゼチジニル及びピペリジニルのような基を含む。複素環は、それが可能な場合、異種原子接続であることができる。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール-1-イルN-接続又はピロール-3-イルC-接続であることができる。他の複素環は、イミダゾ4,5-bピリジン-3-イル及びベンゾイミダゾール-1-イルである。複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、キナリジニル、等を含む。用語不飽和複素環は、少なくとも一つの不飽和結合を含有するヘテロシクロアルキルを意味する。用語ヘテロビシクロアルキルは、少なくとも一つの炭素原子が異種原子で置換されたビシクロアルキル構造を意味する。用語ヘテロスピロアルキルは、少なくとも一つの炭素原子が異種原子で置換されたスピロアルキル構造を意味する。部分的に不飽和の複素環基の例は、制約されるものではないが:3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、2H-ピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、及び1,2,5,6-テトラヒドロピリジニルを含む。用語ヘテロアリール又はヘタリールは、5-12個の原子を含有する単環式、二環式、又は多環式芳香族複素環式環分子を意味する。このようなヘテロアリール環の例は、制約されるものではないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルを含む。用語ヘテロアリールは、更に部分的に又はベンゼン縮合ヘテロアリールを形成するためのベンゼン環のような完全に不飽和の縮合炭素環式環系を伴うヘテロアリール環を含む。例えば、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、等。更に、用語ヘテロアリールは、所望により一つの窒素原子を環の接合部に保有する縮合5-6、5-5、6-6環系を含む。このようなヘタリール環の例は、制約されるものではないが、ピロロピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン、等を含む。ヘテロアリール基は、その炭素原子又は適用可能な場合、異種原子類を経由して他の基に接続することができる。例えば、ピロールは窒素原子において、又はいずれもの炭素原子において接続することができる。ヘテロアリールは、例えば、ピラジニル及びピリジニルのような5及び6員の単環、並びにキノリニルのような9及び10員の縮合二環式環分子を含む。ヘテロアリールの他の例は、キノリン-4-イル、7-メトキシ-キノリン-4-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、及びピリジン-2-イルを含む。ヘテロアリールの他の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、等を含む。5-6員のヘテロアリールの例は、チオフェニル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,4オキサジアゾリル、1,2,5-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、等を含む。ヘテロアラルキル基は、ヘテロアリール基;例えば、-CH2ピリジニル、-CH22ピリミジニル、-CH23イミダゾリル等、及びこれらの誘導体で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキルを意味する。医薬的に受容可能なヘテロアリールは、医薬組成物中に処方され、そしてその後それを必要とする患者に投与される本発明の化合物に接続されるために十分に安定であるものである。単環式ヘテロアリール基の例は、制約されるものではないが:ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1-オキサ-2,3-ジアゾリル、1-オキサ-2,4-ジアゾリル、1-オキサ-2,5-ジアゾリル、1-オキサ-3,4-ジアゾリル、1-チア-2,3-ジアゾリル、1-チア-2,4-ジアゾリル、1-チア-2,5-ジアゾリル、1-チア-3,4-ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを含む。縮合環ヘテロアリール基の例は、制約されるものではないが:ベンゾフラニルbenzoduranyl、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾルル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-d]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、アザキナゾリン、キノキサリニル、フタラジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル、1,5-ナフチリジニル、2,6-ナフチリジニル、2,7-ナフチリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[3,4-b]ピラジニル、ピリミド[5,4-d]ピリミジニル、ピリミド[2,3-b]ピラジニル、ピリミド[4,5-d]ピリミジニルを含む。アリールチオは、本明細書中で定義されるような-S-アリール又は-S-ヘテロアリール基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオ、等及びこれらの誘導体を含む。用語9-10員の複素環は、飽和、不飽和又は芳香族であることができる縮合5、6又は6、6二環式複素環式環分子を意味する。用語9-10員の縮合二環式複素環は、更に一つの5又は6員の複素環基に縮合したフェニルを意味する。例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-イル、ジヒドロフタジニル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル、イミダゾ[4,5-b]ピリジル、1,3ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2H-クロマニル、イソクロマニル、5-オキソ-2,3ジヒドロ-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジル、1,3-ベンゾチアゾリル、1,4,5,6テトラヒドロピリダジル、1,2,3,4,7,8ヘキサヒドロプテリジニル、2-チオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル、3,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル、3,4-ジヒドロピリミジン-1-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2H-クロメニル、クロマニル、3,4-ジヒドロフタラジニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル、2,4,7-トリオキソ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロプテリジン-イル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-イル、1,3-ジメチル-6-オキソ-2-チオキソ-2,3-6,9-テトラヒドロ-1H-プリニル、1,2-ジヒドロイソキノリニル、2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾリル、2,3-ジヒドロ-5H-1,3-チアゾロ-[3,2-a]ピリミジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-キナゾリニル、4-オキソクロマニル、1,3-ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、3,4-ジヒドロピリミジン-1-イル、イミダゾリルピリジル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル[3,4]ピリジン、1,2-ジヒドロイソキノリニル、シンノリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン4-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]-チオフェニル-2-イル、1,8-ナフチリジニル、1,5-ナフチリジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン、4,8-ジヒドロ-キノリニル、1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリニル、4-フェニル-[1,2,3]チアジアゾリル、等を含む。アリールオキシは、本明細書中で定義されるとおりの-O-アリール、又は-O-ヘテロアリール基を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、等、及びこれらの誘導体を含む。オキソが、オキソが接続している原子からの第2の結合が必要であることを当業者は理解する。従って、オキソがアリール又はヘテロアリール環上で置換することができないことは理解されることである。用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。アシルは、-COR基を意味し、ここで、Rは、非制約的基の水素又は所望により置換されていてもよい低級アルキル、トリハロメチル、非置換のシクロアルキル、アリールから選択することができる。チオアシル又はチオカルボニルは、Rが上記で定義されたとおりである-CSR基を意味する。用語保護基は、官能基に接続され、そして後の段階で除去されて、インタクトな官能基を暴露することができる適した化学基を意味する。各種の官能基に対する適した保護基の例は、T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,2dEd.,JohnWileyandSons1991andlatereditions;L.FieserandM.Fieser,FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1994;及びL.Paquette,ed.EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1995中に記載されている。用語ヒドロキシ保護基は、本明細書中で使用する場合、他に示さない限り、Ac、CBZ、及びGreene中で言及されている基を含む、当業者にとって知られた各種のヒドロキシ保護基を含む。本明細書中で使用する場合、用語医薬的に受容可能な塩は、親化合物の生物学的有効性及び特質を保有し、そして克服できない安全性又は毒性の問題を提示しない塩を意味する。用語医薬組成物は、患者への有効な投与のために適したいずれもの形態、例えば、化合物及び少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体の混合物中の活性化合物を意味する。本明細書中で使用する場合、用語生理学的に/医薬的に受容可能な担体は、器官に対して有意な刺激を起こさず、そして投与された化合物の生物学的活性及び特質を抑制しない担体又は希釈剤を意味する。医薬的に受容可能な賦形剤は、化合物の投与を更に容易にするために、医薬組成物に加えられる不活性物質を意味する。賦形剤の制約されない例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖及び各種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールを含む。用語治療する、治療、及び治療することは、このような用語が適用される疾患又は症状を、或いはこのような疾患又は症状の一つ又はそれより多い徴候を逆転、緩和、進行を抑制、或いは部分的に又は完全に予防をすることを意味する。予防することは、感染が起こる前に治療することを意味する。治療的に有効な量は、治療される疾患の一つ又はそれより多い徴候をある程度緩和する、或いは進行の阻害、又は症状の少なくとも部分的な逆転をもたらすものである投与される化合物の量を意味する。以下の略語を使用することができる:"