"一般式I:[式中、ZはNまたはCHであり、あるいはZR1部分は共有結合で置き換えられ、nは0、1、2または3でありmは0、1、2または3であり、HETはヘテロアリールであり;XはCF3、ハロゲン、CO-ヘテロシクリル、COOR3またはCONHR3ここで、R3はHまたはC1-6アルキルであるであり;R1はH、CH2o-アリール、CH2p-ヘテロアリール、CH2q-ビフェニルここで、o、pおよびqは1、2または3である、または1個もしくは2個のアリール基で場合により置換されていてもよいC1-6アルキルであるか、あるいはZが原子価結合:CO-R5ここで、R5はH、C1-6アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;SO2-R6ここで、R6はH、C1-6アルキル、シクロアルキルアリールまたはヘテロアリールであるである場合にはR1は存在せず;R2はH、アリール、ヘテロアリール、Y-CH2r-アリール、Y-CH2s-ヘテロアリールここで、rおよびsは1、2または3である、または1個もしくは2個のアリール基で場合により置換されていてもよいY-C1-6アルキルであり;YはOまたはSであり;アルキルの各例は、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、CF3、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される1~3個の置換基で場合により置換されていてもよく;シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびビフェニルの各例は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、CF3、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される1~3個の置換基で場合により置換されていてもよく;ただし、HETが1,3-チアゾールであり、XがCOOHであり、R1が4-フルオロフェニルであり、R2がベンジルオキシである化合物は除外する]の化合物、それらの塩またはの溶媒和物。HETが、3~5個の炭素原子と、N、OおよびSからなる群から独立に選択される1~2個のヘテロ原子とを含む、場合により置換されていてもよい5~6員の複素芳香族基である、請求項1に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。XがCF3またはCOOR3ここで、R3はHまたは場合により置換されていてもよいC1-4アルキル、好ましくは、メチルもしくはエチルであるである、請求項1または請求項2に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。R1が、CH2-アリール、CH2-ヘテロアリール、CH2-ビフェニルまたはCH2-CH2-ビフェニル、ジフェニル-メチル、2,2’-ジフェニル-エチル、3,3’-ジフェニル-プロピル、CO-R5ここで、R5はアリールまたはヘテロアリールであるおよびSO2-R6ここで、R6はアリールまたはヘテロアリールであるの群から選択され、ここで、前記基の各々は、その芳香族部分においてハロゲンで場合により置換されていてもよい、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。R2が、O-CH2-アリール、O-CH2-ヘテロアリール、1個または2個のアリール基で場合により置換されていてもよいO-C1-6アルキルの群から選択され、ここで、前記基の各々は、その芳香族部分においてハロゲンで場合により置換されていてもよい、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。YがOである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。HETが、N、OおよびSからなる群から独立に選択される1~2個のヘテロ原子を含む5員の複素芳香族基であり;XがCF3またはCOOR1ここで、R1はHまたはC1-3アルキルであるであり;R1がCH2-アリール、CH2-ヘテロアリール、CH2-ビフェニルまたは2,2’-ジフェニル-エチルであり、ここで、前記基の各々は、その芳香族部分においてハロゲンで場合により置換されていてもよく;R2がO-CH2-アリール、O-CH2-ヘテロアリール、ジフェニルメトキシであり、ここで、前記基の各々は、その芳香族部分においてハロゲンで場合により置換されていてもよい、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。HETが、または式中、R4はHまたはC1-3アルキルであるであり;XがCF3、COOR1ここで、R1はHまたはメチルもしくはエチルであるであり;R1がベンジルまたはCH2-ピリジニルであり、ここで、前記基は、フッ素で場合により置換されていてもよく、R2がO-ベンジルまたはO-CH2-ピリジニルであり、ここで、前記基は、フッ素で場合により置換されていてもよい、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。MMPの活性化が病理機構に関与している疾患の予防または治療で使用するための、一般式I:[式中、ZはNまたはCHであり、あるいはZR1部分は共有結合で置き換えられ、nは0、1、2または3でありmは0、1、2または3であり、HETはヘテロアリールであり;XはCF3、ハロゲン、CO-ヘテロシクリル、COOR3またはCONHR3ここで、R3はHまたはC1-6アルキルであるであり;R1はH、CH2o-アリール、CH2p-ヘテロアリール、CH2q-ビフェニルここで、o、pおよびqは1、2または3である、または1個もしくは2個のアリール基で場合により置換されていてもよいC1-6アルキルであるか、あるいは、Zが原子価結合:CO-R5ここで、R5はH、C1-6アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである;SO2-R6ここで、R6はH、C1-6アルキル、シクロアルキルアリールまたはヘテロアリールである;である場合にはR1は存在せず;R2はH、アリール、ヘテロアリール、Y-CH2r-アリール、Y-CH2s-ヘテロアリールここで、rおよびsは1、2または3である、または1個もしくは2個のアリール基で場合により置換されていてもよいY-C1-6アルキルであり;YはOまたはSであり;アルキルの各例は、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、CF3、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される1~3個の置換基で場合により置換されていてもよく;シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびビフェニルの各例は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、CF3、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される1~3個の置換基で場合により置換されていてもよい]の化合物、その塩または溶媒和物の使用。前記疾患が、i心血管疾患、特に、急性心筋梗塞、狭心症、慢性心筋梗塞、心筋炎および冠動脈性心疾患を含む様々な原因による拡張型心筋症、心不全、アテローム性動脈硬化症;ii腫瘍、特に、結腸癌、卵巣癌、肺癌、胃癌および乳癌、黒色腫、脳腫瘍、腫瘍の増殖および進行、腫瘍性骨溶解;iii脳損傷および神経変性;iv関節リウマチ、胃炎、炎症性痛覚過敏および歯周炎を含む炎症性障害;v病変発生に虚血および/または再潅流障害が関与している病変、特に、心筋梗塞、卒中、腎臓および肝臓の虚血、末梢血管疾患、皮膚虚血;viMMP阻害薬の局所投与が有用である眼、皮膚および粘膜の疾患を含む、種々のMMPアイソエンザイムの病的活性化が病理機構に関与している疾患の群から選択される、請求項9に記載の使用。請求項9に記載の化合物を1種以上の通常の医薬補助材料とともに含む、医薬組成物。MMPの活性化が病理機構に関与している疾患の予防または治療における、請求項9に記載の化合物の使用。前記疾患が、i心血管疾患、特に、急性心筋梗塞、狭心症、慢性心筋梗塞、心筋炎および冠動脈性心疾患を含む様々な原因による拡張型心筋症、心不全、アテローム性動脈硬化症;ii腫瘍、特に、結腸、卵巣、肺、胃および乳房の癌、黒色腫、脳腫瘍、腫瘍の増殖および進行、腫瘍性骨溶解;iii脳損傷および神経変性;iv関節リウマチ、胃炎、炎症性痛覚過敏および歯周炎を含む炎症性障害;v病変発生に虚血および/または再潅流障害が関与している病変、特に、心筋梗塞、卒中、腎臓および肝臓の虚血、末梢血管疾患、皮膚虚血;viMMP阻害薬の局所投与が有用である眼、皮膚および粘膜の疾患を含む、種々のMMPアイソエンザイムの病的活性化が病理機構に関与している疾患の群から選択される、請求項12に記載の使用。細胞保護のための、請求項9に記載の化合物の使用。本明細書において用いられる場合、用語アリールは、単独でまたは組み合わせて、6~約14個の炭素原子、好ましくは、6~約10個の炭素原子を含む芳香族単環系または多環系を意味する。好適なアリール基の限定されない例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられ、フェニルが好ましい実施形態である。アリール基の場合、場合により置換されていてもよいとは、該基が、有機化学においてアリール基の置換に通常用いられる1個以上の置換基を有してもよいことを意味する。つまり、置換アリール基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、CF3、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される1個以上、例えば、1~3個、好ましくは、1個または2個の置換基ハロゲン、CF3、アルキルおよびアルコキシが好ましい置換基であるを有する。しかしながら、いくつかの好ましい化合物では、アリールに置換基は存在しない。好ましい実施形態では、アリール基は、ハロゲンで場合により置換されていてもよいフェニルでありすなわち、ハロアリール基である、より好ましくは、F、Cl、Br置換フェニルであり、最も好ましくは、4-F-Phである。本明細書において用いられる場合、用語ヘテロアリールは、2~9個の炭素原子と、N、OおよびSからなる群から独立に選択される1~4個のヘテロ原子とを含む5~10個の原子の単環、二環式またはベンゾ縮合複素芳香族基を意味するただし、該環は隣接する酸素および/または硫黄原子を含まない。環窒素のN-オキシドも含まれる。単環ヘテロアリール基の例はピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアゾリルである。二環式ヘテロアリール基の例はナフチリジル例えば、1,5または1,7、イミダゾピリジル、ピリドピリミジニルおよび7-アザインドリルである。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例はインドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニルすなわち、チアナフテニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾフラザニルである。全ての位置異性体が考えられ、例えば、2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-ピリジルである。ヘテロアリール基の場合、場合により置換されていてもよいとは、該基が、有機化学においてヘテロアリール基の置換に通常用いられる1個以上の置換基を有してもよいことを意味する。つまり、置換ヘテロアリール基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、CF3、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される1個以上、例えば、1~3個、好ましくは、1個または2個の置換基ハロゲン、CF3、アルキルおよびアルコキシが好ましい置換基であるを有する。しかしながら、いくつかの好ましい化合物では、ヘテロアリールに置換基は存在しない。ヘテロアリール基がベンゾ縮合環である場合、前記置換基はフェニル環部分および複素芳香環部分の一方または両方と結合することができ、該ヘテロアリール基はフェニル環部分または複素芳香環部分のいずれかによって該分子の他の部分と結合することができる。本明細書において用いられる場合、用語アルキルは、単独でまたは組み合わせて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、t-ブチルおよびペンチルなどの、1~7個、好ましくは、1~6個の炭素原子、より好ましくは、1~4個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。Cx-yアルキルという略称は、X~Y個の炭素原子を有するアルキルに関する。アルキル基の場合、場合により置換されていてもよいとは、該基が、有機化学においてアルキル基の置換に通常用いられる1個以上の置換基を有してもよいことを意味する。つまり、置換アルキル基は、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、CF3、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される1個以上、例えば、1~3個、好ましくは、1個または2個の置換基ハロゲン、CF3およびアルコキシが好ましい置換基であるを有する。しかしながら、いくつかの好ましい化合物では、アルキルに置換基は存在しない。シクロアルキルとは、3~約6個の炭素原子を含む非芳香族単環系を意味する。好適な単環式シクロアルキルの限定されない例としては、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。従って、シクロアルキルオキシとは、シクロアルキル-O-基を意味する。シクロアルキル基の場合、場合により置換されていてもよいとは、該基が、有機化学においてシクロアルキル基の置換に通常用いられる1個以上の置換基を有してもよいことを意味する。つまり、置換シクロアルキル基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、CF3、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される1個以上、例えば、1~3個、好ましくは、1個または2個の置換基ハロゲン、CF3、アルキルおよびアルコキシが好ましい置換基であるを有する。しかしながら、いくつかの好ましい化合物では、シクロアルキルに置換基は存在しない。ヘテロシクロアルキルとは、3~約6個の炭素原子と、N、SおよびOの群から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子とを含む非芳香族単環系を意味する。好適な単環式ヘテロシクロアルキルの限定されない例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニル、オキサゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。該ヘテロ原子は、好ましくは、1個または2個のN原子である。より好ましい実施形態では、ヘテロシクロアルキルはN原子を1個だけ含むピロリジニル。ヘテロシクロアルキル基の場合、場合により置換されていてもよいとは、該基が、有機化学においてヘテロシクロアルキル基の置換に通常用いられる1個以上の置換基を有してもよいことを意味する。つまり、置換ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、CF3、ニトロ、硫酸、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノの群から独立に選択される1個以上、例えば、1~3個、好ましくは、1個または2個の置換基ハロゲン、CF3、アルキルおよびアルコキシが好ましい置換基であるを有する。しかしながら、いくつかの好ましい化合物では、ヘテロシクロアルキルに置換基は存在しない。ハロゲンという用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。1個の置換基が2個以上の上述の基から構成されている場合、コア構造への結合は最後の基によってなされる。例えば、ジフェニルメトキシ基の場合、コア構造への結合は2個のフェニル基で置換されているメトキシ基の酸素原子によってなされる。他の組合せ基も同様に解釈されるべきである。好ましい実施形態では、HETは、3~5個の炭素原子と、N、OおよびSからなる群から独立に選択される1~2個のヘテロ原子とを含む5~6員の複素芳香族基である。より好ましい実施形態では、HETは、N、OおよびSからなる群から好ましくは、NおよびSから独立に選択される1個または2個のヘテロ原子を有する5員環である。この単環ヘテロアリール基の例はピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルである。式Iに用いられる記号の好ましい意味は以下の通りである。HETの意味における構造には、MMP酵素中の亜鉛原子を配位結合させることができるヘテロ原子が含まれるべきである。より好ましい実施形態では、HETはチエニルまたはイミダゾリルである。最も好ましい構造は以下の通りである:a[2,4-チアゾリル]b[2,4-イミダゾリル]またはc[2,5-イミダゾリル]式中、R4はHまたはC1-6アルキル、好ましくは、C1-3アルキル、より好ましくは、メチルである。好ましい実施形態では、Xは、CF3またはCOOR3ここで、R3はHまたは場合により置換されていてもよいC1-4アルキル、好ましくは、メチルもしくはエチル、より好ましくは、メチルであるである。R1の好ましい実施形態は以下の通りである:CH2-アリール、好ましくは、ベンジル、CH2-ヘテロアリール、好ましくは、CH2-ピリジニル、CH2-ビフェニルまたはCH2-CH2-ビフェニル、好ましくは、CH2-ビフェニル、ジフェニル-メチル、2,2’-ジフェニル-エチル、3,3’-ジフェニル-プロピル、好ましくは、2,2’-ジフェニル-エチル、CO-R5ここで、R5はアリールまたはヘテロアリール、好ましくは、アリール、より好ましくは、フェニルである;SO2-R6ここで、R6はアリールまたはヘテロアリール、好ましくは、アリール、より好ましくは、フェニル、さらに好ましくは、ハロゲン置換フェニル、例えば、4-F-フェニルである;この場合、上記基は、その芳香族部分においてハロゲンで、好ましくは、フッ素で場合により置換されていてもよい例えば、SO2-R6の意味を参照。R2の好ましい実施形態は以下の通りである:O-CH2-アリール、好ましくは、O-ベンジル、O-CH2-ヘテロアリール、好ましくは、O-CH2-ピリジニル、1個または2個のアリール基で、好ましくは、2個のフェニル基で場合により置換されていてもよいO-C1-6アルキル、より好ましくは、それはジフェニルメトキシ基であり、この場合、上記基は、その芳香族部分においてハロゲンで、好ましくは、フッ素で場合により置換されていてもよい。上記化合物の好ましい実施形態では、ZはNであり、mおよびnは1、2または3、より好ましくは、1である。一般に、R1はこれらの化合物中のHである。上記化合物の別の好ましい群では、ZはCHであり、nは0であり、mは1、2または3、より好ましくは、1である。一般に、R1はこれらの化合物中のHである。上記化合物の別の好ましい群では、ZR1部分は共有結合を表しこの場合、HET環と、式Iの反対側にあるベンゼン環は共有結合によって直接結合されている、すなわち、環間を架橋する原子は存在しない、nは0であり、mは0である。任意の上記の好ましい有利な記号の意味は1以上の別の好ましい有利な記号の意味と組み合わせることができ、そのように組み合わせることによりさらに有利な実施形態となることははっきり示される例えば、HET、R1およびR2の意味が好ましい意味の上記リストから選択される化合物が好ましい有利であることは明らかである。一般式Iは発明した化合物の次の形態を包含する:塩特に、薬学上許容される塩、溶媒和物特に、水和物;互変異性型;位置異性型特に、立体異性体、多形、プロドラッグ。本明細書における式Iの化合物についての記載は、特に断りのない限り、その塩についての記載を包含すると理解される。本明細書において使用される用語塩は、無機酸および/または有機酸を伴って形成された酸性塩、ならびに無機塩基および/または有機塩基を伴って形成された塩基性塩を示す。加えて、式Iの化合物が、限定されるものではないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、限定されるものではないが、カルボン酸などの酸性部分の両方を含む場合、両性イオン内塩が形成される可能性があり、両性イオンは本明細書における用語塩の範囲内に含まれる。薬学上許容されるすなわち、毒性のない、生理学的に許容される塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Iの化合物の塩は、例えば、式Iの化合物を、等量などのある量の酸または塩基と、塩が沈殿するような媒質中でまたは水性媒質中で反応させ、その後凍結乾燥を行うことにより生成し得る。典型的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩本明細書において記述したものなど、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩トシル酸塩としても知られているウンデカン酸塩などが挙げられる。加えて、一般的に、塩基性医薬化合物からの薬学上有用な塩の形成に好適であると考えられている酸も公知である。典型的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミンN,N-ビスデヒドロ-アビエチルエチレンジアミンを伴って形成される、N-メチル-D-グルカミン、N-メチル-D-グルカミド、t-ブチルアミンなどの有機塩基例えば、有機アミンとの塩、ならびにアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ジアルキル硫酸塩例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩、長鎖ハロゲン化物例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハロゲン化物例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物他などの物質で四級化されていてもよい。全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的では対応する化合物の遊離形態に相当すると考えられる。溶媒和物とは、本発明の化合物と1種以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む種々の程度のイオン結合および共有結合を必要とする。特定の例において、例えば、1種以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれる場合には、溶媒和物は単離可能である。溶媒和物とは、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の限定されない例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。水和物とは、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。式Iの化合物の互変異性体形態もまた本発明の範囲内である。式Iの本化合物の全ての立体異性体例えば、幾何異性体、光学異性体など該化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびに該プロドラッグの塩および溶媒和物のものを含む様々な置換基の不斉炭素によって存在し得るものなど、エナンチオマー形態不斉炭素の不在下でも存在し得る、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含むは本発明の範囲内である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないものであってよく、または、例えば、ラセミ化合物として、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体との混合であってもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC1974Recommendationsによって定義されているS配置またはR配置を有し得る。用語塩、溶媒和物、プロドラッグなどの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも等しく適用されるものとする。本明細書において使用される用語プロドラッグは、薬物前駆体である化合物を示し、この薬物前駆体は、対象へ投与されると、代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学変換を受けて、式Iの化合物またはその塩および/もしくはその溶媒和物をもたらす。プロドラッグについての考察は、非特許文献48および非特許文献49において示されており、これらの文献はいずれも参照により本明細書に組み入れる。一般式Iの化合物は、i心血管疾患、特に、急性心筋梗塞、狭心症、慢性心筋梗塞、心筋炎および冠動脈性心疾患を含む様々な原因による拡張型心筋症、心不全、アテローム性動脈硬化症;ii腫瘍、特に、結腸癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、黒色腫、脳腫瘍、腫瘍の増殖および進行、腫瘍性骨溶解;iii脳損傷および神経変性;iv関節リウマチ、胃炎、炎症性痛覚過敏を含む炎症性障害;v病変発生に虚血および/または再潅流障害が関与している病変、特に、心筋梗塞、卒中、腎臓および肝臓の虚血、末梢血管疾患、皮膚虚血;viMMP阻害薬の局所投与が有用である眼、皮膚および粘膜の疾患を含む、種々のMMPアイソエンザイム、特に、MMP2、MMP9およびMMP13の病的活性化が関与している様々な疾患の予防および/または治療のための新薬であることが確認されている。式Iの化合物は、上述の疾患の予防および/または治療において特に有用な細胞保護作用を有する。見出された細胞保護作用は、上記サブポイントvで述べた疾患病変の場合において特に有用である。本発明はまた、有効成分としての一般式Iの少なくとも1種の化合物を、1種以上の通常の医薬補助材料とともに含有する医薬組成物経口、静脈内、局所、皮下および他の公知の投与法に用いるにも関する。形式上別の目的は、そのような組成物の調製における一般式Iの化合物の使用である。適用可能な補助材料は、医薬組成物の調製において一般的に用いられるもの、例えば、担体、希釈剤、ビヒクル、着色剤、着香剤、安定剤、界面活性剤、持続放出性組成物調製用担体などである。さらなる詳細は次の書籍の中に見ることができる:非特許文献50。本発明の化合物は、医療法治療方法において適用することができ、その方法では、上述の感染、特に、マイコバクテリア性関連疾患の予防および/または治療のために、一般式Iの少なくとも1種の化合物の治療上有効な量がそれを必要とする患者に投与される。治療上有効な量とは、適切な患者において所望の治療効果をもたらす、本発明による化合物または組成物の量を記載するものである。患者にはヒトおよび動物の両方が含まれる。適用可能な用量の決定は熟練した医療従事者の知識の範囲内である。実施例12-{[4-フルオロフェニルメチル]{[4-ピリジン-3-イルメトキシフェニル]メチル}アミノ}メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸化合物10.12g0.24mmol2-{[4-フルオロフェニルメチル]{[4-ピリジン-3-イルメトキシフェニル]メチル}アミノ}メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル化合物2を参照と、1mlのメタノールと、1mlの20水酸化ナトリウム水溶液との溶液を1.5時間、60~65°Cで撹拌した。得られた混合物を周囲温度まで冷却した後、2mlの水を加え、その後、メタノールの真空蒸発を行う。次いで、その溶液を10塩酸水溶液でpH7.5に酸性化し、クロロホルムで数回抽出する。回収した有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:0.104g0.22mmol、92MS464NMR8657887075508411362347実施例22-{[4-フルオロフェニルメチル]{[4-ピリジン-3-イルメトキシフェニル]メチル}アミノ}メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル化合物215mlの新たに蒸留したアセトニトリルに、0.97g3mmol[4-フルオロフェニルメチル]{[4-ピリジン-3-イルメトキシフェニル]メチル}アミン化合物3を参照を溶かす。この溶液に0.62g3mmol2-クロロメチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチル入手先:AlbanyMolecularRes社ALBH02106432および1.24g9mmol炭酸カリウムを加えた後、0.5g3mmolヨウ化カリウム粉末の添加を行い、得られた混合物を1時間還流する。得られた溶液を冷却し、沈殿した無機物を濾過により除去する。濾液を真空蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶かし、3部の水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物1.77gを、溶出剤としてクロロホルム:メタノール=50:1を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。収量:0.94g1.9mmol、64MS492実施例3[4-フルオロフェニルメチル]{[4-ピリジン-3-イルメトキシフェニル]メチル}アミン化合物31.8gの4-ピリジン-3-イルメトキシベンズアルデヒド8.5mmol、化合物4を参照と、1.06gの4-フルオロベンジルアミン0.97ml、8.5mmolと、40mlの無水エタノールとの混合物を80°Cで16時間撹拌する。この混合物を室温まで冷却し、0.38gの水素化ホウ素ナトリウムをおよそ10分で少量ずつ加え10mmol、混合物を35~40°Cまで温め、その後、30分、冷却せずにさらに撹拌する。この混合物に1mlの水を加え、さらに10分間撹拌する。100mlのクロロホルムおよび100mlの水を加えた後、これを分離漏斗中で十分に振盪する。次いで、有機層を100mlの水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。収量:2.0g6.2mmol、73MS323実施例44-ピリジン-3-イルメトキシベンズアルデヒド化合物41.22g10mmol4-ヒドロキシベンズアルデヒドと、1.64g10mmol3-クロロメチルピリジン塩酸塩と、20mlのN,N-ジメチル-ホルムアミドとの混合物に、4.2g30mmolの無水炭酸ナトリウムを加え、この反応混合物を2時間70°Cで撹拌する。この混合物を冷却した後、沈殿した無機物を濾去し、溶媒を真空蒸発させる。残渣に水を加え、得られた溶液をクロロホルムにより抽出する。有機層を回収し、合わせ、水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を、ジエチルエーテルを用いて結晶化させる。収量:1.54g7.2mmol、72MS214実施例52-[{[4-ベンジルオキシフェニル]メチル}[3-フルオロフェニルメチル]アミノメチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸化合物5本化合物は、実施例4、実施例3、実施例2および実施例1の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例4の3-クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用い、実施例3の4-フルオロベンジルアミンの代わりに3-フルオロベンジルアミンを用いてを製造した。MS463実施例62-[{[4-ベンジルオキシフェニル]メチル}2,2-ジフェニルエチルアミノメチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸化合物6本化合物は、実施例4、実施例3、実施例2および実施例1の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例4の3-クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用い、実施例3の4-フルオロベンジルアミンの代わりに1-アミノ-2,2-ジフェニルエタンを用いて製造した。MS534実施例72-[ジベンジルアミノメチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸化合物7本化合物は、実施例4、実施例3、実施例2および実施例1の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例4の3-クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用い、実施例3の4-フルオロベンジルアミンの代わりにベンジルアミンを用いて製造した。MS339実施例82-[{[4-ピリジン-3-イルメトキシフェニル]メチル}[3-フルオロフェニルメチル]アミノメチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸化合物8本化合物は、実施例4、実施例3、実施例2および実施例1の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例3の4-フルオロベンジルアミンの代わりに3-フルオロベンジルアミンを用いて製造した。MS464実施例92-{[4-フルオロフェニルメチル]{[4-ピリジン-4-イルメトキシフェニル]メチル}アミノ}メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸化合物9本化合物は、実施例4、実施例3、実施例2および実施例1の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例4の3-クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに4-クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。MS464実施例102-[{[4-ピリジン-3-イルメトキシフェニル]メチル}ピリジン-3-イルメチルアミノメチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸化合物10本化合物は、実施例4、実施例3、実施例2および実施例1の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例3の4-フルオロベンジルアミンの代わりに3-クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。MS447実施例112-[{[4-ベンジルオキシフェニル]メチル}[4-フルオロフェニルメチル]アミノメチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル化合物11本化合物は、実施例4、実施例3および実施例2の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例4の3-クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用いて製造した。MS499実施例122-{[ピリジン-3-イルメチル{[4-ピリジン-4-イルメトキシフェニル]メチル}アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸化合物12本化合物は、実施例4、実施例3、実施例2および実施例1の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例4の3-クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに4-クロロメチルピリジン塩酸塩を用い、実施例3の4-フルオロベンジルアミンの代わりに3-クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。MS447実施例132-[{[4-ベンジルオキシフェニル]メチル}ピリジン-4-イルメチルアミノメチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸化合物13本化合物は、実施例4、実施例3、実施例2および実施例1の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例4の3-クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用い、実施例3の4-フルオロベンジルアミンの代わりに4-クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。MS446実施例142-[{[4-ベンジルオキシフェニル]メチル}ピリジン-3-イルメチルアミノメチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸化合物14本化合物は、実施例4、実施例3、実施例2および実施例1の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例4の3-クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用い、実施例3の4-フルオロベンジルアミンの代わりに3-クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。MS446実施例152-{[4-フルオロフェニルメチル][4-ビフェニルメチル]アミノ}メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸化合物15本化合物は、実施例1に記載したプロセスと同様に、出発材料として化合物32を用いて製造した。MS433実施例162-[{[4-ベンジルオキシフェニル]メチル}ピリジン-3-イルメチルアミノメチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル化合物16本化合物は、実施例4、実施例3および実施例2の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例4の3-クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用い、実施例3の4-フルオロベンジルアミンの代わりに3-クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。MS474実施例172-[{[4-ピリジン-3-イルメトキシフェニル]メチル}ピリジン-3-イルメチルアミノメチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル化合物17本化合物は、実施例4、実施例3および実施例2の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例3の4-フルオロベンジルアミンの代わりに3-クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。MS475実施例182-{[4-フルオロフェニルメチル]{[4-ピリジン-4-イルメトキシフェニル]メチル}アミノ}メチル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル化合物18本化合物は、実施例4、実施例3および実施例2の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例4の3-クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに4-クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。MS492実施例192-{[ピリジン-3-イルメチル{[4-ピリジン-4-イルメトキシフェニル]メチル}アミノ]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル化合物19本化合物は、実施例4、実施例3および実施例2の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例4の3-クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに4-クロロメチルピリジン塩酸塩を用い、実施例3の4-フルオロベンジルアミンの代わりに3-クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。MS475実施例202-[{[4-ベンジルオキシフェニル]メチル}ピリジン-4-イルメチルアミノメチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル化合物20本化合物は、実施例4、実施例3および実施例2の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例4の3-クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用い、実施例3の4-フルオロベンジルアミンの代わりに4-クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。MS474実施例212-{[4-ベンジルオキシ-ベンジル-4-フルオロ-ベンジル-アミノ]-メチル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルアミド化合物21463mg1mmolの2-[{[4-ベンジルオキシフェニル]メチル}[3-フルオロフェニルメチル]アミノメチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸化合物5を2mlのジメチルホルムアミドDMFに溶かした。この溶液に418mg1.1mmolのO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートHATUを加えた。この溶液を1時間撹拌した。その後、0.5mlのエチルアミンを過剰に加え、反応物を60°Cで一晩撹拌した。水/熱湯での数回の洗浄およびダイゲレーションにより溶媒を除去し、生成物を、溶出剤としてクロロホルム/メタノール8/1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。収量:235mg46。MS4891実施例222-[{[4-ジフェニルメトキシフェニル]メチル}[4-フルオロフェニルメチル]アミノメチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸化合物220.6g1mmolの{[4-ジフェニルメトキシフェニル]メチル}[4-フルオロフェニルメチル]{[4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}アミン化合物23と、15mlのメタノールと、9mlのナトリウムメトキシド2Nメタノール溶液としてとの混合物を密封耐圧試験管内で、35分間100°Cで加熱する。冷却したら、100mlの0.1N塩化水素を加え、生成物を、90mlのクロロホルムを用いて抽出する。有機層を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。対応するエステルとオルトエステルの混合物を含有する粗生成物0.6gを、3.5mlの40水酸化ナトリウム水溶液、10mlのメタノールおよび6mlのN,N-ジメチル-ホルムアミドと混合して、70°Cで2日間撹拌する。冷却したら、混合物のpHを、塩酸を用いて4.5に調整し、酢酸エチルで抽出する。回収した有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、溶出剤としてクロロホルム:メタノール=8:1を用いるカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。収量:0.12g0.23mmol、23。MS522NMRDMSO7107357027066973551141352347実施例23{[4-ジフェニルメトキシフェニル]メチル}[4-フルオロフェニルメチル]{[4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}アミン化合物234-フルオロ-ベンジルクロリド0.24mlを、0.88g2mmolの{[4-ジフェニルメトキシフェニル]メチル}{[4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}アミン化合物24と、20mlのクロロホルムと、0.56gの炭酸カリウムとの溶液に加え、混合物を65°Cで6日間撹拌する。この混合物をクロロホルムで希釈し、水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空除去し、粗生成物を、溶出剤としてクロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。収量:0.3g0.55mmol、28MS546実施例24{[4-ジフェニルメトキシフェニル]メチル}{[4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}アミン化合物240°Cの30mlのジクロロメタン中3.98g15mmolのterc-ブチル-N-{[4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル]メヒル}カルバマートの溶液に、21mlの16塩酸/酢酸エチル溶液を加え、反応混合物を室温で半時間撹拌する。その後、この溶液を最初の半量になるまで真空蒸発させ、60mlのジエチルエーテルを加える。沈殿した結晶を濾別し、真空デシケーター内で水酸化ナトリウムで乾燥させる。乾燥させたアミノイミダゾール生成物を60mlのエタノールに溶かし、pHを、2Nナトリウムメトキシドメタノール溶液を用いて6~6,5に調整し、4,32g15mmolの4-ジフェニルメトキシベンズアルデヒド化合物25を加え、混合物を80°Cで2時間撹拌する。冷却したら、0.66g17.8mmolの水素化ホウ素ナトリウムを加える。続いて、その混合物を30分間室温で撹拌し、3mlの水を加えて残留する水素化ホウ素を除去し、10分撹拌し、その間に反応が完了する。180mlのクロロホルムを添加したら、混合物を180mlの水で3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去する。粗生成物を、シリカゲルと溶出剤としてクロロホルム:メタノール=20:1混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。収量:4.1g9.4mmol、63MS438実施例254-ジフェニルメトキシベンズアルデヒド化合物259.88g40mmolのブロモ-ジフェニルメタンと、100mlのN,N-ジメチルホルムアミドと、16.8gの炭酸カリウム粉末と、5.36g44mmolの4-ヒドロキシベンズアルデヒドとの混合物を90°Cで16時間撹拌する。冷却したら、沈殿した無機塩を濾過により除去し、得られた溶液を蒸発乾固させる。残渣を150mlの酢酸エチルに溶かし、水および5水酸化ナトリウム水溶液で順次連続的に、さらに水で2回連続洗浄する。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、残渣を少量の酢酸エチルに溶かす。少量のヘキサンを添加すると、生成物は結晶化した。収量:7.0g24mmol、61。実施例26{[4-ベンジルオキシフェニル]メチル}[4-フルオロフェニルメチル]{[1-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}アミン化合物26{[4-ベンジルオキシフェニル]メチル}[4-フルオロフェニルメチル]{[4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}アミン化合物27、240mgを5mlの乾燥メタノールに溶かした。その溶液に1mlの2NNaOMeMeOH溶液を加えた後、0.5mlのMeIを加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。残渣を蒸発させた後、生成物をジエチルエーテルで洗浄し、白色の結晶として標題の化合物を得た。収量:185mg83。MS484実施例27{[4-ベンジルオキシフェニル]メチル}[4-フルオロフェニルメチル]{[4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}アミン化合物27本化合物は、実施例25、実施例24および実施例23の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例25のブロモ-ジフェニルメタンの代わりに臭化ベンジルを用いて製造した。MS470実施例282-[4-ベンジルオキシ-ベンジルアミノ-メチル]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル化合物28本化合物は、実施例4および実施例3の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例4の3-クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりに臭化ベンジルを用い、実施例3の4-フルオロベンジルアミンの代わりに2-アミノメチル-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル塩酸塩Otavachemicalsから市販を用いて製造した。MS3821実施例29{[4-ベンジルオキシフェニル]メチル}{[4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル]メチル}アミン化合物29本化合物は、実施例25および実施例24の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例25のブロモ-ジフェニルメタンの代わりに臭化ベンジルを用いて製造した。MS362実施例302-[{[4-ベンジルオキシフェニル]メチル}[4-フルオロフェニルメチル]アミノメチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸化合物30本化合物は、実施例25、実施例24、実施例23および実施例22の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例25のブロモ-ジフェニルメタンの代わりに臭化ベンジルを用いて製造した。MS446実施例312-[{[4-ピリジン-3-イルメトキシフェニル]メチル}アミノメチル]-1H-イミダゾール-4-カルボン酸化合物31本化合物は、実施例25、実施例24および実施例22の一連の反応により記載されるプロセスと同様に、実施例25のブロモ-ジフェニルメタンの代わりに3-クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて製造した。MS339実施例322-{[ビフェニル-4-イルメチル-4-フルオロ-ベンジル-アミノ]-メチル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル化合物32本化合物は、化合物4、化合物3、化合物2の一連の反応に記載したプロセスと同様に、4-ピリジン-3-イルメトキシベンズアルデヒド化合物3の代わりにビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて製造した。MS461実施例332-{[4-ベンジルオキシ-ベンジル-ベンゼンスルホニル-アミノ]-メチル}チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル化合物332-[4-ベンジルオキシ-ベンジルアミノ-メチル]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル化合物28、382mg、1mmolを5mlのジクロロメタンに溶かし、276mg2mmolの炭酸カリウム粉末を加え、得られた懸濁液に、2mlのDCM中176mg1mmolのベンゼンスルホニルクロリドの溶液を室温で滴下した。この溶液を2時間撹拌した。固体を濾別し、固体残渣をDCMで洗浄し、合わせた有機相を水でさらに洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーEtOAc:ヘキサン=1:4により精製した。収量:280mg60。MS5081実施例342-{[4-ベンジルオキシ-ベンジル-4-フルオロベンゾイル-アミノ]-メチル}-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル化合物342-[4-ベンジルオキシ-ベンジルアミノ-メチル]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル化合物28、382mg、1mmolを5mlのジクロロメタンに溶かし、276mg2mmolの炭酸カリウム粉末を加え、得られた懸濁液に、2mlのDCM中158mg1mmolの4-フルオロベンゾイルクロリドの溶液を室温で滴下した。この溶液を2時間撹拌した。固体を濾別し、固体残渣をDCMで洗浄し、合わせた有機相を水でさらに洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーEtOAc:ヘキサン=1:4により精製した。収量:280mg52。MS4901実施例352-フェネチル-5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール化合物3513.4g50mmolの1,1-ジブロモ-3,3,3-トリフルオロアセトンを45mlの15重量酢酸ナトリウム水溶液に溶かした。これを90°Cで30分間撹拌し、その後、周囲温度まで冷却し、227mlのメタノールと60mlcc.のアンモニア水の混合物に予め溶かした、5.85g45mmolの3-フェニルプロパナールを加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。その後、メタノールを蒸発させた。残った水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を水でさらに洗浄した。この有機相を乾燥させ、最初の量の約10になるまで蒸発させた。沈殿した生成物を濾過し、水およびヘキサンで洗浄した。収量:9.3g86。MS241実施例362-フェネチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸化合物3611.7g0.5molのナトリウムを400mlのメタノールに溶かした。この溶液に6g28mmolの2-フェニル-5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール実施例35を加えた。この溶液をステンレス鋼オートクレーブに入れ、150°Cに一晩加熱した。反応混合物が周囲温度に戻ったところで、10HCl水溶液で中和し、pHを6とした。その溶液を蒸発乾固させる。その残渣をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した。抽出後、水相中に生成物が認められたため、水相を蒸発乾固させ、残渣をTHFで洗浄した。THFを蒸発させた後、生成物が845mgで得られた収率:14。MS217実施例372-フェネチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル化合物3711.7g0.5molのナトリウムを400mlのメタノールに溶かした。この溶液に6g28mmolの2-フェニル-5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール実施例35を加えた。その溶液をステンレス鋼オートクレーブに入れ、100°Cに一晩加熱した。反応混合物が周囲温度に戻ったところで、10HCl水溶液で中和し、pHを6とした。その後、水の添加により沈殿した生成物を濾過し、水でさらに洗浄し、乾燥させ、2.41gの目的生成物を得た収率:37。MS231実施例382-フェネチル-3H-イミダゾール-4-イル-ピロリジン-1-イル-メタノン化合物38230mg1mmolの2-フェネチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルを5mlのピロリジンに溶かした。その溶液を一晩還流した。その後、水の添加により沈殿した生成物を濾過し、水でさらに洗浄し、乾燥させ、195mgの目的生成物を得た収率:71。MS270MS270実施例392-フェニル-5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール化合物3913.4g50mmolの1,1-ジブロモ-3,3,3-トリフルオロアセトンを8.18gの15w重量酢酸ナトリウム水溶液に溶かした。これを90°Cで30分間撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、227mlのメタノールと60mlcc.のアンモニア水の混合物に予め溶かした、4.77g45mmolのベンズアルデヒドを加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。その後、メタノールを蒸発させた。残った水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を水でさらに洗浄した。この有機相を乾燥させ、最初の量の約10となるまで蒸発させた。沈殿した生成物を濾過し、水およびヘキサンで洗浄した。収量:10.7g99。MS213実施例402-フェニル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸化合物402.34g101mmolのナトリウムを80mlのメタノールに溶かした。この溶液に1.2g5.6mmolの2-フェニル-5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール実施例38を加えた。この溶液をステンレス鋼オートクレーブに入れ、150°Cに一晩加熱した。反応混合物が周囲温度に戻ったところで、10HCl水溶液で中和し、pHを6とした。この溶液を蒸発乾固させる。その残渣をクロロホルムで抽出し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。収量:580mg24。MS189試験例試験例1種々のMMPアイソフォームを阻害する化合物1のinvitroの薬理学的有効性MMP活性アッセイは以下のように行った:MMP2、MMP9、MMP13の触媒ドメインを大腸菌で封入体として発現させ、その後、リフォールディングおよび精製を行った。本活性アッセイでは酵素の品質を既知阻害薬であるイロマスタットGM6001を用いて確認した。活性アッセイのプロトコール:基質Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2の原液をDMSOにより6mMの濃度で調製した。アッセイバッファー50mMTrispH7.5、300mMNaCl、10μMZnSO4、5mMCaCl2、0.005Brij-35中でアッセイを実施した。全てのアッセイにおけるDMSO終濃度は1.0であった。使用した基質濃度は3.33μMであった。アッセイは37°Cで実施した。基質切断によって起こる蛍光変化を、Wallac1420マイクロプレートリーダーにて、励起340nmおよび発光波長405nmを用いて検出した。反応混合物を阻害薬とともに30分間プレインキュベートした。MMP基質の添加により反応を開始させ、60分後に蛍光強度変化を測定した。得られた蛍光値を正規化し、阻害値を計算した。3倍希釈法を用いて6つの濃度点から用量反応曲線を作成し、各濃度点は二反復で決定した。用量反応曲線からIC50値を計算した。図1~4に、MMP1、-2、-9、-13活性それぞれに関する、化合物1およびイロマスタットの用量反応曲線を示している。表1には、MMP1、-2、-9、-13に関し、化合物1およびイロマスタットについて決定されたIC50をまとめ、表2には、本特許に記載した他の化合物について決定されたMMP阻害を示している。種々のMMPアイソエンザイムに関する化合物の選択性は表1および表2に示されている。図1図2図3図4試験例2新規MMP阻害薬の毒性MMPに対する阻害効果の他に、本発明者らは選択した化合物の細胞毒性を検討した。これらの測定は2つの細胞株で並行して行った。一方の細胞株は正常ヒト繊維芽細胞株MRC-5であり、もう一方の細胞株はヒト結腸腫瘍細胞株HCT116であった。細胞の生存率は、アラマーブルーを用いてモニタリングした。この色素は細胞によって還元を受けるため、生細胞の数に比例して蛍光シグナルの増加がもたらされる。細胞を試験化合物の希釈物とともに48時間インキュベートし、その後、それらにアラマーブルーを4時間加えた。その後、Wallac1420マイクロプレートリーダーにより、励起540nmおよび発光波長590nmを用いて蛍光変化を検出した。化合物について、6つの濃度と各濃度につき二反復のポイントを用いてIC50値を決定した。化合物についてのIC50値を下の表3にまとめる。試験例3MMP阻害薬の有効性をスクリーニングするためのinvitroのザイモグラフィーアッセイMMP-2およびMMP-9酵素はラット心臓およびラット脾臓から単離し、使用したヒト、組換え型MMP-1およびMMP-13酵素は市販のものであった。MMP-2、-9、-13酵素は、電気泳動により、2mg/mlのブタ皮膚由来ゼラチンと共重合させた8SDS-ポリアクリルアミドゲル上、非還元性条件下で分離し、一方、MMP-1は同じ条件下で2mg/mlのカゼインと共重合させた8SDS-ポリアクリルアミドゲル上で分離した。MMP-1プロフォームの活性化はトリプシンによって行った。MMP-13の場合には、酵素活性化のためにp-アミノフェニル水銀アセタートAPMAを37°Cで30分間使用した。電気泳動後、2.5Triton-X100中で撹拌しながらゲルを洗浄し、その後、MMP阻害薬を含むまたは含まない酵素インキュベーションバッファー5mMCaCl2、200mMNaClを含有する50mMTris-HCl、pH7.5中で20時間37°Cでインキュベートした。ザイモグラフィーゲルをクマシーブリリアントブルーR-250により染色し、脱色した。ゼラチンおよびカゼインザイモグラムをスキャニングした。MMP活性は青色背景に白色ゾーンとして検出され、ゲル中の明瞭なバンドがデンシトメトリーにより定量することができる。得られた密度値を測定し、阻害値を計算した非特許文献30。下表に、MMP1、-2、-9、-13に関し、種々のMMP阻害薬について決定されたプレスクリーニング阻害値をまとめた。図5試験例4:低酸素および再酸素化に曝された心筋細胞におけるMMP阻害薬分子の細胞保護作用この実施例では、模擬虚血および再潅流中にMMP阻害薬が存在することにより、模擬虚血および再酸素化に曝されたラット心筋細胞において直接細胞保護作用がもたらされることを示す。新生仔ラット心臓を消化し、単離された心筋細胞を24ウェルプラスチックプレートに105細胞密度で播種した。CO2インキュベーター内で5CO2/95空気の加湿雰囲気中37°Cで、コンフルエントに達するまで細胞を維持した。処置には3日目の培養物を使用した。細胞は酸素正常状態または模擬虚血の条件下に保った。すなわち、増殖培地を酸素正常状態または低酸素状態の溶液に変え、それぞれ、詳細に記載されている通り、95空気/5CO2または95N2/5CO2下、37°Cで4時間細胞をインキュベートした非特許文献51。陽性対照であるイロマスタット0.5μMおよび種々の有効濃度前の試験例で決定されたEC5、EC10、EC20およびEC50のMMP阻害薬を酸素正常状態または模擬虚血中に適用し、再酸素化中にも適用した。ビヒクルはDMSOであった。細胞生存率は、記載されている通り、カルセインAM蛍光染色後に決定した非特許文献52。細胞に細胞膜浸透化処理を行うためのジギトニン処理後、プロピジウムヨード蛍光染色を用いることにより総細胞数を決定した非特許文献53。MMP阻害化合物は心筋細胞において用量依存的直接細胞保護作用を及ぼした表9。陽性対照であるイロマスタットはビヒクル処置細胞に比べておよそ120の細胞保護作用を及ぼした。細胞保護作用は、ビヒクルであるDMSOに対する細胞生存率として表す。p<0.05は細胞生存すなわち、細胞保護作用の有意な増加を示している。p<0.05は細胞生存の有意な減少を示している。試験例5ラット心臓における心筋虚血/再潅流障害に対する化合物1の効果この実施例では、虚血前および再潅流中に投与されたMMP阻害薬の存在が、梗塞面積を変化させ、単離ラット心臓における虚血/再潅流障害に影響を及ぼすことを示す。雄ウィスターラットをジエチルエーテルで麻酔し、ヘパリン500U/kgi.v.を投与し、心臓を単離した。心臓を3群に割り当てた:iDMSO対照群ならびにii化合物11μM処置群およびiii化合物110μM処置群。阻害薬の原液をDMSOにより調製した。全てのアッセイにおけるDMSO終濃度は0.1であった。ランゲンドルフ法により一定圧力100H2Ocmで20分間37°Cで心臓へ潅流させ、その後、心臓を30分間、全虚血状態とし、続いて、120分の再潅流を行った。DMSOおよび阻害薬をクレブスヘンゼライトバッファーに溶かし、虚血開始前に20分間前処置と再潅流の最初の30分間だけ投与した図6。再潅流終了時に、トリフェニルテトラゾリウムクロリド染色により梗塞面積ISを画定した非特許文献54。別の実験では、5μM終濃度の既知ALBH-化合物の心臓保護作用を検証するために、心臓へ潅流させた。上記と同じプロトコールを用いた。既知ALBH-化合物では、ビヒクルに対して、心筋ISを72.01±4.96減少させることができた。虚血前および再潅流中に投与された化合物1またはDMSOによって、心筋ISは用量依存的に減少した図7。これらの所見により、虚血後のMMP放出を防ぎ、心虚血/再潅流障害を大幅に減少させ、急性心筋梗塞から保護する新しい潜在的治療法を明確にすることができる。図6図7要約すれば、上に示した新規化合物および既知ALBH化合物は、対照化合物であるイロマスタットの選択性と比べて、種々のMMPアイソエンザイムの阻害において有意に高い選択性を示す。化合物1は、例えば、MMP2に対して高い選択性があるが、MMP9を逃し、MMP1およびMMP13に対しては中等度の阻害を示す。MMP2に対して選択的な化合物1は、梗塞面積を有意に減少させた。新規化合物および既知ALBH化合物のMMP阻害能は対照化合物であるイロマスタットよりも低いが、最新の文献によれば、一部の病変の治療には特定MMPの中等度の阻害で十分である、例えば、下の参照文献15に記載のとおり急性心筋梗塞の治療はMMP2のわずか20の阻害によるものである。"