"下記式I:式中、R1は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR1とR2とで、環内にO、S、またはN原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく、またはR1とR9とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく;R2は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR1とR2とで、環内にO、S、またはN原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく、またはR2とR9とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく;R3は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR3とR4とで、環内にOまたはS原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく、またはR3とR7とでまたはR3とR11とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環の複素環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく;R4は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR3とR4とで、環内にOまたはS原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく、またはR4とR7とでまたはR4とR11とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環の複素環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく;R5およびR6は、それぞれ独立して水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR5とR6とで、環内にO、S、またはN原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8と任意に置換されていてよく;R7は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、または置換複素環基であるか、またはR3とR7とでまたはR4とR7とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環の複素環を形成し、前記環は、R8と任意に置換されていてよく;R8は、3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環構造上の1つ以上の水素原子を置換し、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択されるか、または2つの隣接する原子上の水素原子を置換する場合、R8は、縮合シクロアルキル、置換縮合シクロアルキル、縮合複素環基、置換縮合複素環基、縮合アリール、置換縮合アリール、縮合ヘテロアリール、または置換縮合ヘテロアリール環であり;Xは、O、NR9、またはNR102式中、R9は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、スルホニル、スルホンアミド、またはアミジノであり、R10は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、またはR9とR1とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよい。であり;Z1は、OまたはNR11式中、R11は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであるか、またはR3とR11とでまたはR4とR11とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環の複素環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよい。であり;Z2は、OまたはNR12式中、R12は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルである。であり;m、n、およびpは、それぞれ独立して0、1、または2であり;Tは、下記式IV:-U-CH2d-W-Y-Z-CH2e-IV式中、dおよびeは、それぞれ独立して0、1、2、3、4、または5であり;YおよびZは、それぞれ任意に存在してもよく;Uは、-CR21R22-または-C=O-であり、式IのXに結合しており;W、Y、およびZは、それぞれ独立して-O-、-NR23-、-S-、-SO-、-SO2-、-C=O-O-、-O-C=O-、-C=O-NH-、-NH-C=O-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR24R25-、-CH=CH-Z型またはE型、-C≡C-、および下記の環構造:式中、G1およびG2は、それぞれ独立して共有結合であるか、または-O-、-NR39-、-S-、-SO-、-SO2-、-C=O-、-C=O-O-、-O-C=O-、-C=ONH-、-NH-C=O-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR40R41-、-CH=CH-Z型またはE型、および-C≡C-からなる群から選択された2価の基であり、G1は、Uの最も近くで結合し、ここで前記環内の任意の炭素原子は他で定義されておらず、Nに任意に置換されていてよく、但し、前記環は4個を超えるN原子を含むことができず、K1、K2、K3、K4、およびK5は、それぞれ独立して、O、NR42、またはSであり、R42は以下に定義されている。からなる群から選択され;R21およびR22は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであるか、またはR21とR22とで、環内にO、S、およびNからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい3員環~12員環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよく;R23、R39およびR42は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、またはスルホンアミドであり;R24およびR25は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、置換低級アルキル、RAARAAは、アミノ酸の側鎖である。であるか、またはR24とR25とで、環内にO、S、およびNからなる群から選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意に含んでいてよい3員環~12員環を形成し、またはR24またはR25のうちの一方は、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、メルカプト、カルバモイル、アミジノ、ウレイド、またはグアニジノであり、他方は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルR24およびR25が結合した炭素も別のヘテロ原子に結合している場合を除くであり;R26、R31、R35、およびR38は、それぞれ任意に存在してよく、存在する場合、前記示された環上の1つ以上の水素原子が置換され、それぞれは、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され;R27は、任意に存在してよく、存在する場合、前記示された環上の1つ以上の水素原子が置換され、それぞれは、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され;R28、R29、R30、R32、R33、R34、R36、およびR37は、それぞれ任意に存在していてよく、前記環中で結合する炭素原子に二重結合が存在しない場合、2つの基が任意に存在してよく、存在する場合、それぞれは、前記環内に存在する1つの水素が置換されているか、または前記環中で結合する炭素原子に二重結合が存在しない場合、前記環上に存在する2つの水素原子のうちの1つまたは両方が置換され、それぞれ独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され、二重結合が存在する場合のみハロゲンであり;R40およびR41は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、置換低級アルキル、またはRAARAAは先に定義された通りである。であるか、またはR40とR41とで、環内にO、S、およびNからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい3員環~12員環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよく、またはR40またはR41のうちの一方は、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、メルカプト、カルバモイル、アミジノ、ウレイド、またはグアニジノであり、他方は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルR40およびR41が結合した炭素も別のヘテロ原子に結合している場合を除くであり;但し、Tは、標準アミノ酸を含むアミノ酸残基、ジペプチドフラグメント、トリペプチドフラグメント、またはより高次のペプチドフラグメントではない。の2価の基である。の化合物、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその立体化学的混合物。R1は、Hであり;R2は、C2~C6アルキルまたはシクロアルキルを含むアミノ酸の側鎖であり;R3は、C1~C4アルキル、もしくは置換C1~C4アルキルを含むアミノ酸の側鎖であるか、またはR3とR4とで、環内にOまたはS原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、またはR3とR7とで、環内にOまたはS原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し;R4は、水素、C1~C4アルキル、置換C1~C4アルキルを含むアミノ酸の側鎖であるか、またはR4とR3とで、環内にOまたはS原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、またはR4とR7とで、環内にOまたはS原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し;R5およびR6のうちの一方は水素であり、他方は、C3~C6アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、またはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールに置換されたC1~C4アルキルを含むアミノ酸の側鎖であり;R7は、水素または低級アルキルである;請求項1に記載の化合物。XはNR13式中、R13は、水素、C1~C4アルキルであるか、またはR13とR2とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環の複素環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよい。であり;Z1はNR11式中、R11は、水素、C1~C4アルキルであるか、またはR11とR3とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよく、4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環の複素環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよい。であり;Z2はNHであり;m、n、およびpは、それぞれ独立して0であり;R1およびR6は、それぞれ独立して水素であり;R2は、-CH2sCH3、-CHCH3CH2tCH3、-CH2uCHCH32、-CCH33、-CH2v-R14または-CHOR15CH3式中、sは1、2、3、4、または5であり、tは1、2、または3であり、uは0、1、2または3であり、vは0、1、2、3、または4であり、R14は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、R15は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アシル、アミノアシル、スルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである。を含むアミノ酸の側鎖であるか、またはR2とR13とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環の複素環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよく;R3およびR4は、それぞれ独立して水素、または-CH3、-CH2CH3、-CHCH32、もしくは-CHOR16R17式中、R16は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アシル、アミノアシル、スルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、R17は、水素または低級アルキルである。を含むアミノ酸の側鎖であるか、またはR3とR4とで、環内にOまたはS原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよく、またはR3とR7とで、環内にOまたはS原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよく、またはR3とR11とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環の複素環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよく;R5は、-CH2wCH3、-CHCH3CH2xCH3、-CH2yCHCH32、-CCH33、または-CH2z-R18式中、wは2、3、4、または5であり、xは1、2、または3であり、yは0、1、2、または3であり、zは0、1、2、3、または4であり、R18は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。を含むアミノ酸の側鎖であり;R7は、HまたはC1~C4アルキルである;請求項1に記載の化合物。X、Z1、およびZ2は、それぞれ独立してNHであり;m、n、およびpは、それぞれ0であり;R1は水素であるか、またはR1とR2とで、環内にO、S、またはN原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよく;R2は、-CH2aaCH3、-CHCH3CH2bbCH3、-CH2ccCHCH32、-CCH33、-CH2dd-R19、または-CHOR20CH3式中、aaは0、1、2、3、4、または5であり、bbは1、2、または3であり、ccは0、1、2、または3であり、ddは0、1、2、3、または4であり、R19は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、R20は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アシル、アミノアシル、スルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである。を含むアミノ酸の側鎖であり;R3は、R7がC1~C4アルキルである場合、C1~C4アルキルであり、またはR7が水素である場合、R3とR4とで、環内にOまたはS原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよく;R4は、R7がC1~C4アルキルである場合、水素であり、またはR7が水素である場合、R3とR4とで、環内にOまたはS原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよく;R5は水素であり;R6は、-CH2-R21式中、R21は下記式:式中、前記環内の任意の炭素原子は他で定義されておらず、Nに任意に置換されていてよく、但し、単環式の環は4個を超えるN原子を含むことができず、二環式の環は6個を超えるN原子を含むことができず;E1、E2、E3、E4、およびE5は、それぞれ前記芳香環上の1つ以上の利用可能な位置での水素との置換基として任意に存在していてよく、存在する場合、それぞれ独立してハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グラニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、またはスルホンアミドであり、ここで前記置換基は、同一または非同一の選択された群の要素であり;J1およびJ2は、それぞれ独立してOまたはSである。からなる群から選択される。のアミノ酸の側鎖であり;R7は、水素またはC1~C4アルキルである;請求項1に記載の化合物。Tが、下記式:式中、Z2は、Z2へのTの共有結合部位であり、Z2は先に定義の通りであり、Xは、XへのTの共有結合部位であり、Xは先に定義の通りであり;L7は、-CH2-または-O-であり;U1は、-CR101R102-または-C=O-であり;R100は低級アルキルであり;R101およびR102は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであり;xxは2または3であり;yyは1または2であり;zzは1または2であり;aaaは0または1である。のうちの1つである請求項1に記載の化合物。R1は水素であり;R2は、シクロプロピル、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CHCH32、-CCH33、-CH2CHCH32、または-CHCH3CH2CH3である;請求項1に記載の化合物。R3は、水素、-CH3、-CH2CH3、または-CHCH32であり;R4は、水素であり;R7は、メチルまたはエチルである;請求項1に記載の化合物。R3とR4とで3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環内にOまたはS原子を任意に含んでいてよく;R7は、水素である;請求項1に記載の化合物。R5は、-CH2-Arまたは-CH2CH2-Ar式中、Arは、フェニル、またはハロゲン、水酸基、アルコキシ、もしくはトリフルオロメチルと1回または複数回独立して置換されたフェニル、またはハロゲン、水酸基、アルコキシ、もしくはトリフルオロメチルと1回または複数回独立して置換されたナフチルである。であり;R6は水素である;請求項1に記載の化合物。前記化合物がグレリン受容体アゴニストである請求項1に記載の化合物。前記化合物がGHS-R1a受容体アゴニストである請求項1に記載の化合物。下記式II:式中、R50は、-CH2ssCH3、-CHCH3CH2ttCH3、-CH2uuCHCH32、-CCH33、-CHR55vv-R56、または-CHOR57CH3式中、ssは1、2、または3であり、ttは1または2であり、uuは0、1、または2であり、vvは0、1、2、3、または4であり、R55は、水素またはC1~C4アルキルであり、R56は、アミノ、水酸基、アルコキシ、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、R57は、水素、アルキル、アシル、アミノアシル、スルホニル、カルボキシアルキル、またはカルボキシアリールである。であり;R51は、水素、C1~C4アルキル、または水酸基もしくはアルコキシで置換されたC1~C4アルキルであり;R52は、-CHR58wwR59式中、wwは0、1、2、または3であり、R58は、水素、C1~C4アルキル、アミノ、水酸基、またはアルコキシであり、R59は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。であり;R53は、水素またはC1~C4アルキルであり;X2は、O、NR9、またはNR102式中、R9は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、スルホニル、スルホンアミド、またはアミジノであり、R10は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルである。であり;Z5は、OまたはNR12式中、R12は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルである。であり;T2は、下記式V:-Ua-CH2d-Wa-Ya-Za-CH2e-V式中、dおよびeは、独立して0、1、2、3、4、または5であり;YaおよびZaは、それぞれ任意に存在してもよく;Uaは、-CR60R61-または-C=O-であり、式IIのX2に結合しており、ここで、R60およびR61は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであるか、またはR60とR61とで、環内にO、S、およびNからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい3員環~12員環を形成し、前記環は、先に定義されたR8と任意に置換されていてよく;Wa、Ya、およびZaは、それぞれ独立して-O-、-NR62-、-S-、-SO-、-SO2-、-C=O-O-、-O-C=O-、-C=ONH-、-NH-C=O-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR63R64-、-CH=CH-Z型またはE型、-C≡C-、および下記の環構造:式中、G1およびG2は、先に定義されており、ここで、前記環内の任意の炭素原子がNに任意に置換されていてよく、但し、前記芳香環は4個を超えるN原子を含むことができず、およびシクロアルキル環は2個を超えるN原子を含むことができない。からなる群から選択され;R62は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、またはスルホンアミドであり;R63およびR64は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、置換低級アルキル、またはRAAであるか、またはR63とR64とで、環内にO、S、およびNからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい3員環~12員環を形成し、またはR63およびR64のうちの一方は、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、メルカプト、カルバモイル、アミジノ、ウレイド、またはグアニジノであり、他方は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルR63およびR64が結合した炭素も別のヘテロ原子に結合している場合を除くであり、RAAは、アミノ酸の側鎖を示し;R65は、任意に存在していてよく、存在する場合、前記環上の1つ以上の水素原子が置換され、それぞれは、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、またはスルホンアミドであり;R66およびR67は、それぞれ任意に存在していてよく、前記環中で結合する炭素原子に二重結合が存在しない場合、2つの基が任意に存在していてよく、存在する場合、それぞれは、前記環内に存在する1つの水素が置換され、または前記環中で結合する炭素原子に二重結合が存在しない場合、前記環上に存在する2つの水素原子のうちの1つまたは両方が置換され、それぞれは、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され、結合する炭素原子に二重結合が存在する場合のみハロゲンであり;R68は、任意に存在していてよく、存在する場合、前記環上の1つ以上の水素原子が置換され、それぞれは、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、またはスルホンアミドであり;R69は、任意に存在していてよく、存在する場合、前記環上の1つ以上の水素原子が置換され、それぞれは、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、またはスルホンアミドであり;K6は、OまたはSであり;ffは1、2、3、4、または5であり;但し、T2は、標準アミノ酸を含むアミノ酸残基、ジペプチドフラグメント、トリペプチドフラグメント、またはより高次のペプチドフラグメントではない。の2価の基である。の化合物、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその立体化学的混合物。T2が、下記式:式中、Z5は、Z5へのT2の共有結合部位であり、Z5は先に定義の通りであり、X2は、X2へのT2の共有結合部位であり、X2は上に定義の通りであり;U2は、-CR95R96-または-C=O-であり;L6anは、-CH2または-O-であり;R90は、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり;R91、R92、R93、R95、R96は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであり;R94は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、またはオキソである。から選択される請求項12に記載の化合物。前記化合物がグレリン受容体アゴニストである請求項12に記載の化合物。前記化合物がGHS-R1a受容体アゴニストである請求項12に記載の化合物。下記式III:式中、R70は、水素またはC1~C4アルキルであるか、またはR70とR71とで、環内にO、N、またはS原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8aと任意に置換されていてよく;R71は、水素、-CH2aaCH3、-CHCH3CH2bbCH3、-CH2ccCHCH32、-CH2dd-R76、または-CHOR77CH3式中、aaは0、1、2、3、4、または5であり、bbは1、2、または3であり、ccは0、1、2、または3であり、ddは、0、1、2、3、または4であり、R76は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、R77は、水素、アルキル、アシル、アミノアシル、スルホニル、カルボキシアルキル、またはカルボキシアリールである。であるか、またはR71とR70とで、環内にO、N、またはS原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8aと任意に置換されていてよく;R72は、C1~C4アルキルであるか、またはR72とR73とで、環内にOまたはS原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8bと任意に置換されていてよく;R73は、水素であるか、またはR73とR72とで、環内にOまたはS原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8bと任意に置換されていてよく;R74は、水素またはC1~C4アルキルであるか、またはR74とR75とで、環内にO、N、またはS原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8cと任意に置換されていてよく;R75は、-CHR78R79式中、R78は、水素、C1~C4アルキル、アミノ、水酸基、またはアルコキシであり、R79は、下記の構造:式中、E1、E2、E3、E4、およびE5は、それぞれ任意に存在していてよく、存在する場合、それぞれ独立してハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され、単環式または二環式芳香環上の1つ以上の利用可能な位置での水素に対する置換基を表し、ここで、該置換基は同一または非同一の選択された群の要素であり、J1およびJ2は、それぞれ独立してOまたはSである。からなる群から選択される。であるか、またはR75とR74とで、環内にO、N、またはS原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義されたR8cと任意に置換されていてよく;R8a、R8b、およびR8cは、それぞれ独立して3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環構造上の1つ以上の水素原子を置換し、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択されるか、または2つの隣接する原子上の水素原子を置換する場合、R8a、R8b、およびR8cは、それぞれ独立して縮合シクロアルキル、置換縮合シクロアルキル、縮合複素環基、置換縮合複素環基、縮合アリール環、置換縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、または置換縮合ヘテロアリール環であり;X3は、O、NR9、またはNR102式中、R9は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、スルホニル、スルホンアミド、またはアミジノであり、R10は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルである。であり;Z10は、OまたはNR12式中、R12は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルである。であり;T3は、Uaが式IIIのX3に結合していること以外は、先に定義したT2と同一である。の化合物、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその立体化学的混合物。T3が、下記式:式中、Z10は、Z10へのT3の共有結合部位であり、Z10は先に定義の通りであり、X3は、X3へのT3の共有結合部位であり、X3は上に定義の通りであり;L8anは、-CH2または-O-であり;U3は、-CR85R86-または-C=O-であり;R80は、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり;R81、R82、R83、R85、R86は、それぞれ独立して水素、アルキル、低級アルキル、または置換低級アルキルであり;R84は、水素、アルキル、低級アルキル、置換低級アルキル、またはオキソである。から選択される請求項16に記載の化合物。前記化合物がグレリン受容体アゴニストである請求項16に記載の化合物。前記化合物がGHS-R1a受容体アゴニストである請求項16に記載の化合物。下記の構造:によって示される化合物、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその立体化学的混合物。前記化合物がグレリン受容体アゴニストである請求項20に記載の化合物。前記化合物がGHS-R1a受容体アゴニストである請求項20に記載の化合物。a基礎単位構造と、b下記の構造:式中、Z2は、前記基礎単位構造への第1の共有結合部位であり;Xは、前記基礎単位構造への第2の共有結合部位であり;L5afおよびL6akは、それぞれ独立して-CH2-または-O-であり;U1は、-CR101R102-または-C=O-であり;R90は、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり;R92およびR93は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであり;R94は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル本発明の上記の態様および他の態様を、本明細書中に記載の他の実施形態に関してより詳細に記載する。本発明を異なる形態で具体化することができ、本明細書中に記載の実施形態に制限されると解釈すべきでないと認識すべきである。むしろ、本開示が終始完全であり、本発明の範囲が当業者に完全に伝達されるようにこれらの実施形態を提供する。本明細書中の発明の説明で使用された専門用語は、特定の実施形態のみを説明する目的であり、本発明を制限することを意図しない。発明の説明および添付の特許請求の範囲で使用される、単数形a、an、およびtheは、他で明確に示さない限り、複数形も含まれることが意図される。したがって、本明細書中で使用される、用語および/またはには、1つ以上の関連する列挙された項目のいずれかおよび全ての組み合わせが含まれ、/で省略することができる。他で定義しない限り、本明細書中で使用した全ての技術用語および科学用語は、本発明に属する当業者に一般に理解されている意味を有する。全ての刊行物、米国特許出願、米国特許、および本明細書中で引用された他の引用例は、引用する本明細書の組み込まれ、本発明の開示の一部とみなす。用語アルキルは、1~20個の炭素原子、いくつかの場合、1~8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和または部分飽和炭化水素基をいう。用語低級アルキルは、1~6個の炭素原子を含むアルキル基をいう。アルキル基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、3-ヘキセニル、および2-ブチニルが含まれるが、これらに限定されない。不飽和は、1、2、または3つの二重結合もしくは三重結合またはその組み合わせの存在を意味する。このようなアルキル基は、下記のように任意に置換されていてもよい。本明細書中に記載のアルキル基または他の炭化水素基に下付き文字を使用する場合、下付き文字は、基が含むことができる炭素数をいう。例えば、C2~C4アルキルは、2、3、または4個の炭素原子を有するアルキル基を示す。用語シクロアルキルは、環内に3~15個の炭素原子、いくつかの場合、3~7個の炭素原子を有する飽和または部分飽和環式炭化水素基および前記環式炭化水素基を含むアルキル基をいう。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、2-シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、およびシクロヘキセニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で定義したシクロアルキルには、複数の炭素環それぞれ飽和または不飽和であり得るを有する基例えば、デカリニル、[2.2.1]-ビシクロヘプタニル、またはアダマンタニルも含まれる。全てのこのようなシクロアルキル基はまた、下記のように任意に置換されていてもよい。用語芳香族は、4n2個の電子式中、nは1以上の整数であるを含む共役π電子系を有する不飽和環式炭化水素基をいう。芳香族分子は、典型的には安定であり、交互の二重結合および単結合からなる共鳴構造を有する平面的な原子環例えば、ベンゼンまたはナフタレンとして示される。用語アリールは、6~15個の環原子、いくつかの場合、6~10個の環原子を有する1つまたは縮合した炭素環系中の芳香基、および前記芳香基を含むアルキル基をいう。アリール基の例には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、およびベンジルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で定義したアリールには、縮合することができるかナフチルおよびアントラセニルなど、非縮合のビフェニルおよびテルフェニルなど複数のアリール環を有する基も含まれる。アリールはまた、環の1つが芳香環であり、且つ他が飽和された環、部分飽和された環、または芳香環であり得る二環式炭素環または三環式炭素環をいう例えば、インダニルまたはテトラヒドロナフチルテトラリニル。全てのこのようなアリール基はまた、下記のように任意に置換されていてもよい。用語複素環または複素環のは、3~15個の炭素原子、いくつかの場合、3~7個の炭素原子を有し、環の少なくとも1つに少なくとも1つのヘテロ原子を有し、ヘテロ原子が、O、S、またはNから選択される、飽和または部分飽和された単環式、二環式、または三環式の基をいう。複素環基の各環は、1個または2個のO原子、1個または2個のS原子、1~4個のN原子を含み得る但し、各環内のヘテロ原子の総数は4個以下であり、各環は少なくとも1つの炭素原子を含む。二環式または三環式の複素環基を完成する縮合環は、1個の炭素原子のみを含むことができ、飽和または部分飽和されていてもよい。N原子およびS原子は、任意に酸化されていてよく、N原子は任意に四級化されていてもよい。複素環はまた、前記の単環式、二環式、または三環式の複素環基を含むアルキル基をいう。複素環の例には、2-または3-ピペリジニル、2-または3-ピペラジニル、2-または3-モルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。全てのこのような複素環基はまた、下記のように任意に置換されていてもよい。用語ヘテロアリールは、5~15個の環原子、いくつかの場合、5~10個の環原子を有し、環の少なくとも1つに少なくとも1つのヘテロ原子を有し、ヘテロ原子がO、S、またはNから選択される、単環系または縮合環系の芳香基をいう。ヘテロアリールの各環は、1個または2個のO原子、1個または2個のS原子、1~4個のN原子を含み得る但し、各環内のヘテロ原子の総数は4個以下であり、各環は少なくとも1つの炭素原子を含む。二環基または三環基を完成する縮合環は、1個の炭素原子のみを含むことができ、飽和または部分飽和されているか、芳香環でもよい。窒素原子中の電子の孤立電子対が芳香環のπ電子系の完了に関しない構造では、N原子は任意に四級化されていてもよいか、N-酸素に酸化されていてもよい。ヘテロアリールはまた、前記の環式基を含むアルキル基をいう。単環式ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが含まれるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、およびキサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。全てのこのようなヘテロアリール基はまた、下記のように任意に置換されていてもよい。用語水酸基は、-OH基をいう。用語アルコキシは、-ORa基Raは、アルキル、シクロアルキル、または複素環であるをいう。例には、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ、シクロヘキシルオキシ、およびテトラヒドロピラニルオキシが含まれるが、これらに限定されない。用語アリールオキシは、-ORb基Rbは、アリールまたはヘテロアリールであるをいう。例には、フェノキシ、ベンジルオキシ、および2-ナフチルオキシが含まれるが、これらに限定されない。用語アシルは、-C=O-RcRcは、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであるをいう。例には、アセチル、ベンゾイル、およびフロイルが含まれるが、これらに限定されない。用語アミノアシルは、アミノ酸由来のアシル基を示す。用語アミノは、-NRdRe基RdおよびReは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはRdとReとで、3~8員環の複素環を形成し、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意に置換されていてもよく、O、S、またはNから選択される1~3個のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよいをいう。用語アミドは、-C=O-NRfRg基RfおよびRgは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはRfとRgとで、3~8員環の複素環を形成し、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意に置換されていてもよく、O、S、またはNから選択される1~3個のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよいをいう。用語アミジノは、-C=NRhNRiRj基Rhは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、RiおよびRjは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはRiとRjとで、3~8員環の複素環を形成し、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意に置換されていてもよく、O、S、またはNから選択される1~3個のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよいをいう。用語カルボキシは、-CO2H基をいう。用語カルボキシアルキルは、-CO2Rk基Rkは、アルキル、シクロアルキル、または複素環であるをいう。用語カルボキシアリールは、-CO2Rm基Rmは、アリールまたはヘテロアリールであるをいう。用語シアノは、-CN基をいう。用語ホルミルは、-C=OH基をいい、-CHOとも示す。用語ハロ、ハロゲン、またはハライドは、それぞれ、フルオロ、フッ素またはフッ化物、クロロ、塩素、または塩化物、ブロモ、臭素、または臭化物、およびヨード、ヨウ素、またはヨウ化物いう。用語オキソは、同一炭素上の2つの水素原子が置換されてカルボニル基が形成された2価の=O基をいう。用語メルカプトは、-SRn基Rnは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであるをいう。用語ニトロは、-NO2基をいう。用語トリフルオロメチルは、-CF3基をいう。用語スルフィニルは、-S=ORp基Rpは、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであるをいう。用語スルホニルは、-S=O2-Rq1基Rq1は、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであるをいう。用語アミノスルホニルは、-NRq2-S=O2-Rq3基Rq2は、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、Rq3は、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであるをいう。用語スルホンアミドは、-S=O2-NRrRs基RrおよびRsは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはRrとRsとで、3~8員環の複素環を形成し、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意に置換されていてもよく、O、S、またはNから選択される1~3個のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよいをいう。用語カルバモイルは、式-NRt-C=O-ORu基Rtは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールから選択され、Ruは、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールから選択されるをいう。用語グアニジノは、-NRv-C=NRw-NRxRy基Rv、Rw、Rx、およびRyは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはRxとRyとで、3~8員環の複素環を形成し、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意に置換されていてもよく、O、S、またはNから選択される1~3個のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよいをいう。用語ウレイドは、式NRz-C=O-NRaaRbb基Rz、Raa、およびRbbは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはRaaとRbbとで、3~8員環の複素環を形成し、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意に置換されていてもよく、O、S、またはNから選択される1~3個のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよいをいう。用語任意に置換されていてもよいは、任意の置換基が明確に示されていない限り、特定の基が1つ以上の適した置換基に置換されていないかまたは置換されていることを明確に示すことを意図し、示されている場合、この用語は、基が、特定の置換基で置換されていないか置換されていることを示す。先に定義されているように、本明細書中の他で示されていない限り例えば、特定の基が置換されていないことを示すことによって、種々の基は、置換されていなくても置換されていてもよいすなわち、任意に置換されている。用語置換されたは、用語アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールと共に使用する場合、独立して非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、ハロ、オキソ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、および式-NRccC=ORdd、-NReeC=NRffRgg、-OC=ONRhhRii、-OC=ORjj、-OC=OORkk、-NRmmSO2Rnn、または-NRppSO2NRqqRrr式中、Rcc、Rdd、Ree、Rff、Rgg、Rhh、Rii、Rjj、Rmm、Rpp、Rqq、およびRrrは、独立して水素、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールから選択され、RkkおよびRnnは、独立して、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールから選択されるか、またはRggとRhh、RjjとRkk、またはRppとRqqとで、3~8員環の複素環を形成し、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換複素環、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、グアニジノ、またはウレイドで任意に置換されていてもよく、O、S、またはNから選択される1~3個のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよい。の基から選択される置換基に1つ以上の水素原子が置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリール基をいう。さらに、アリールおよびヘテロアリール基が置換されたは、水素原子の1つがシアノ、ニトロ、またはトリフルオロメチルに置換されるという選択肢が含まれる。任意の通常の原子の価数を超えず、且つ置換によって安定な化合物が得られる場合、置換される。一般に、基の置換形態が存在する場合、このような置換基は、好ましくは、さらに置換されないか、置換される場合、置換基は、限られた数の置換基のみを含み、いくつかの場合、1、2、3、または4個のこのような置換基を含む。本明細書中の任意の成分または任意の式で1回を超えて任意の変異が起こり得る場合、各事象occurenceにおけるその定義は、他の全ての事象でのその定義と無関係である。また、置換基および/または変異の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限り許容される。安定な化合物または安定な構造は、有用な精製度への単離および有効な治療薬への処方に耐えるのに十分に強い化合物をいう。用語アミノ酸は、当業者に公知の一般的な天然の遺伝的にコードされたアミノ酸または合成アミノ酸およびその一般的な誘導体をいう。アミノ酸に適用する場合、標準またはタンパク質生成proteinogenicは、その天然の高次構造で遺伝的にコードされた20アミノ酸をいう。同様に、アミノ酸に適用する場合、非自然unnaturalまたは異常なは、非天然アミノ酸、稀なアミノ酸、または合成アミノ酸の幅広くHunt,S.inChemistryandBiochemistryoftheAminoAcids,Barrett,G.C.,Ed.,ChapmanandHall:NewYork,1985に記載のものなどをいう。アミノ酸またはアミノ酸誘導体に関する用語残基は、下記式:式中、この場合RAAは、アミノ酸の側鎖であり、n=0、1、または2であるの基をいう。ジペプチド、トリペプチド、またはより高次のペプチド誘導体についての用語フラグメントは、それぞれ、2個、3個以上のアミノ酸残基を含む基を示す。用語アミノ酸の側鎖は、標準アミノ酸または非自然アミノ酸由来の任意の側鎖をいい、RAAと示す。例えば、アラニン側鎖はメチルであり、バリン側鎖はイソプロピルであり、トリプトファンの側鎖は3-インドリルメチルである。用語アゴニストは、タンパク質、受容体、または酵素などの内因性リガンドの少なくともいくつかの効果を模倣する化合物をいう。用語アンタゴニストは、タンパク質、受容体、または酵素などの内因性リガンドの少なくともいくつかの効果を阻害する化合物をいう。用語成長ホルモン分泌促進薬GHSは、動物特に、ヒトにおける成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、またはソマトスタチンの内因性放出を直接または間接的に刺激または増大させる任意の外因的に投与される化合物または薬剤をいう。GHSは、事実上、ペプチドまたは非ペプチドであってよく、いくつかの場合、経口投与することができる薬剤である。いくつかの場合、薬剤は、脈動的応答を誘導することができる。用語モジュレーターは、生物学的または化学的な過程または機構に対する効果を付与する化合物をいう。例えば、モジュレーターは、生物学的または化学的な過程または機構を、増大、促進、上方制御、活性化、阻害、減少、遮断、防止、遅延、脱感作、非活性化、または下方制御などをすることができる。したがって、モジュレーターは、アゴニストまたはアンタゴニストであり得る。モジュレーターによって影響を受ける例示的な生物学的な過程または機構には、受容体結合およびホルモンの放出または分泌が含まれるが、これらに限定されない。モジュレーターにによって影響を受ける例示的な化学的な過程または機構には、触媒および加水分解が含まれるが、これらに限定されない。受容体に適用する場合、用語変種は、複数の成分を含む二量体、三量体、四量体、五量体、および他の生体複合体が含まれることを意味する。これらの成分は、同一であっても異なっていてもよい。用語ペプチドは、2つ以上の互いに共有結合したアミノ酸から構成される化合物をいう。用語ペプチド模倣物は、ペプチドを模倣するようにデザインされているが、その活性または他の性質可溶性、代謝安定性、経口生物学的利用能、親油性、浸透性などを調整するためのより機能的なペプチド基の1つの付加または置換によって構造が異なる化合物をいう。これは、ペプチド結合の置換、側鎖の修飾、短縮、官能基の付加などを含み得る。化学構造はペプチドに由来しないがその活性を模倣する場合、しばしば、非ペプチドペプチド模倣物という。用語ペプチド結合は、典型的には、各アミノ酸がペプチド中で互いに共有結合しているアミド[-C=O-NH-]官能性をいう。用語保護基は、分子上の反応する可能性のある官能基アミン、水酸基、またはカルボキシルなどが化学反応を受けるのを防止しながら分子中の他の場所で化学変化を起こすために使用することができる任意の化合物をいう。多数のこのような保護基が当業者に公知であり、その説明を、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraW.GreeneandPeterG.Wuts,editors,JohnWileySons,NewYork,3rdedition,1999[ISBN0471160199]で見出すことができる。アミノ保護基の例には、フタルイミド、トリクロロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、およびアダマンチルオキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アミノ保護基は、アミノ基に結合した場合にカルバメートを形成するアミノ保護基と定義されるカルバメートアミノ保護基である。他の実施形態では、アミノカルバメート保護基は、アリールオキシカルボニルAlloc、ベンジルオキシカルボニルCbz、9-フルオレニルメトキシカルボニルFmoc、tert-ブトキシカルボニルBoc、およびα,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニルDdzである。より新規の窒素保護基の最近の考察については、Theodoridis,G.Tetrahedron2000,56,2339-2358。水酸基保護基の例には、アセチル、tert-ブチルジメチルシリルTBDMS、トリチルTrt、tert-ブチル、およびテトラヒドロピラニルTHPが含まれるが、これらに限定されない。カルボキシル保護基の例には、メチルエステル、tert-ブチルエステル、ベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、および2,2,2-トリクロロエチルエステルが含まれるが、これらに限定されない。用語固相化学反応は、反応の1成分が高分子材料以下に定義の固体支持体に共有結合する化学反応の実施をいう。固相上での化学反応を起こすための反応方法は、より広く知られており、ペプチドおよびオリゴヌクレオチド化学反応の伝統的分野以外で確立された。用語固体支持体、固相、または樹脂は、固相化学反応を起こすために使用される機械的および化学的に安定な高分子マトリクスをいう。これを、樹脂、P-、または下記記号:で示す。適切な高分子材料の例には、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリスチレンにグラフトするか共有結合しているポリエチレングリコールPEG-ポリスチレンTentaGel商標とも呼ばれる、Rapp,W.;Zhang,L.;Bayer,E.InInnovationsandPersepctivesinSolidPhaseSynthesis.Peptides,PolypeptidesandOligonucleotides;Epton,R.,Ed.;SPCCLtd.:Birmingham,UK;p205、ポリアクリレートCLEAR商標、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、PEGAポリエチレングリコールポリN,N-ジメチルアクリルアミドコポリマー、Meldal,M.TetrahedronLett.1992,33,3077-3080、セルロースなどが含まれるが、これらに限定されない。これらの材料は、構造を機械的に安定化するための架橋結合を形成するためのさらなる化学物質例えば、ポリスチレン架橋ジビニルベンゼンDVB、通常、0.1~5、好ましくは0.5~2を任意に含み得る。この固体支持体には、制限されない例として、アミノメチルポリスチレン、ヒドロキシメチルポリスチレン、ベンズヒドリルアミンポリスチレンBHA、メチルベンズヒドリルアミンMBHAポリスチレン、およびさらなる誘導体化または反応のための遊離化学官能基最も典型的には、-NH2または-OHを含む他の高分子骨格が含まれ得る。この用語はまた、これらの官能基の比率が高い負荷されたウルトラレジンUltraresinポリエチレンイミンおよび架橋分子から調製したものなどが含まれることも意味するBarth,M.;Rademann,J.J.Comb.Chem.2004,6,340-349。合成終了時に、Frechet,J.M.J.;Haque,K.E.TetrahedronLett.1975,16,3055に樹脂を再利用することが示されているにもかかわらず、典型的には、樹脂を破棄する。一般に、樹脂として使用される材料は、不溶性ポリマーであるが、一定のポリマーは、溶媒によって溶解性が異なり、固相化学反応に使用することもできる。例えば、ポリエチレングリコールは化学反応を行うことができる多くの有機溶媒で可溶性を示すので、ポリエチレングリコールをこの様式で使用することができるが、ジエチルエーテルなどの他の溶媒には不溶性を示す。したがって、溶液中で均一に反応させ、その後、ポリマー上の生成物をジエチルエーテルの添加によって沈殿させ、固体として処理することができる。これは、液相化学反応と呼ばれている。用語リンカーは、固相化学反応に関して使用する場合、固体支持体に共有結合し、支持体と基質との間に結合して、典型的には、固体支持体から基質を放出切断させる化学基をいう。しかし、リンカーを使用して、固体支持体への結合に安定性を付与することもできるか、単なるスペーサー成分であり得る。既にリンカーが結合した多くの固体支持体が市販されている。アミノ酸について使用した略語およびペプチドの表示は、IUPAC-IUBCommissionofBiochemicalNomenclatureinJ.Biol.Chem.1972,247,977-983の規則に従う。この文書は更新されているBiochem.J.,1984,219,345-373;Eur.J.Biochem.,1984,138,9-37;1985,152,1;Internat.J.Pept.Prot.Res.,1984,24,followingp84;J.Biol.Chem.,1985,260,14-42;PureAppl.Chem.,1984,56,595-624;AminoAcidsandPeptides,1985,16,387-410;およびBiochemicalNomenclatureandRelatedDocuments,2ndedition,PortlandPress,1992,pp39-67。規則の拡大は、JCBN/NC-IUBNewsletter1985,1986,1989に公開されたBiochemicalNomenclatureandRelatedDocuments,2ndedition,PortlandPress,1992,pp68-69を参照のこと。用語有効量または有効なは、臨床試験および臨床評価および/または患者の所見などによって認められる疾患または障害の症状を緩和させる用量および/または生物活性または化学的活性の検出可能に変化させる用量を示すことを意図する。当業者は、関連する機構または過程についての検出可能な変化を検出および/またはさらに定量することができる。当分野で一般に理解されているように、投薬量は、投与経路、症状、および患者の体重などに依存して変化するが、投与される化合物にも依存する。2つ以上の化合物の組み合わせ投与は、一方の存在により他方の生物学的作用が変化するのに十分近い時間で2つの化合物を投与することを意味する。2つの化合物を、同時一斉concurrentlyまたは連続的に投与することができる。投与前の化合物の混合、化合物の同一時点であるが異なる解剖学的部位への投与、または異なる投与経路の使用によって同時投与行うことができる。本明細書中で使用される表現一斉投与、組み合わせ投与、同時投与、または同時に投与するは、化合物を同一時点で投与するか、一方の投与直後に投与することを意味する。後者の場合、得られた結果が、化合物を同時点で投与した場合に達成される結果と区別することができなくなるのに十分に近い時間で2つの化合物を投与する。用語薬学的に活性な代謝産物は、体内での代謝によって生成された特定の化合物の薬理学的に活性な生成物を意味することを意図する。用語溶媒和物は、このような化合物の生物学的有効性を保持する特定の化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物を意味することを意図する。溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物が含まれるが、これらに限定されない。1.化合物本発明の新規の大環状化合物には、環化されて大環状化合物を形成するテザーtether成分を含む基礎単位構造を含む大環状化合物が含まれる。基礎単位構造は、アミノ酸標準および非自然、ヒドロキシ酸、ヒドラジノ酸、アザ-アミノ酸、特殊化した部分ペプチド代用物surrogateおよび同配体の導入で役割を果たすものなど、および本明細書中に記載のテザー成分を含み得る。テザー成分を、下記式:式中、Z2は、Z2へのTの共有結合部位であり、Z2は式Iについて以下に定義の通りであり、Xは、XへのTの共有結合部位であり、Xは式Iについて以下に定義の通りであり、L7は、-CH2-または-O-であり、U1は、-CR101R102-または-C=O-であり、R100は低級アルキルであり、R101およびR102は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであり、xxは2または3であり、yyは1または2であり、zzは1または2であり、aaaは0または1である。から選択することができる。本発明の大環状化合物には、下記式I:式中、R1は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR1とR2とで、環内にO、S、またはN原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環を形成し、前記環は、以下に定義したR8と任意に置換されていてよく、またはR1とR9とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義したR8と任意に置換されていてよく;R2は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR1とR2とで、環内にO、S、またはN原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環を形成し、前記環は、以下に定義したR8と任意に置換されていてよく、またはR2とR9とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義したR8と任意に置換されていてよく;R3は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR3とR4とで、環内にOまたはS原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義したR8と任意に置換されていてよく、またはR3とR7とでまたはR3とR11とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環の複素環を形成し、前記環は、以下に定義したR8と任意に置換されていてよく;R4は、水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR4とR3とで、環内にOまたはS原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義したR8と任意に置換されていてよく、またはR4とR7とでまたはR4とR11とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環の複素環を形成し、前記環は、以下に定義したR8と任意に置換されていてよく;R5およびR6は、それぞれ独立して水素またはアミノ酸の側鎖であるか、またはR5とR6とで、環内にO、S、またはN原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義したR8と任意に置換されていてよく;R7は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、または置換複素環基であるか、またはR3とR7とでまたはR4とR7とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環の複素環を形成し、前記環は、以下に記載したR8と任意に置換されていてよく;R8は、3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環構造上の1つ以上の水素原子を置換し、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択されるか、または2つの隣接する原子上の水素原子を置換する場合、R8は、縮合シクロアルキル、置換縮合シクロアルキル、縮合複素環、置換縮合複素環、縮合アリール環、置換縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、または置換縮合ヘテロアリール環であり;Xは、O、NR9、またはNR102式中、R9は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、スルホニル、スルホンアミド、またはアミジノであり、R10は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであるか、またはR9とR1とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、先に定義したR8と任意に置換されていてよい。であり;Z1は、OまたはNR11式中、R11は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであるか、またはR3とR11とでまたはR4とR11とで、環内にO、S、またはさらなるN原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環の複素環を形成し、前記環は、先に定義したR8と任意に置換されていてよく;Z2は、OまたはNR12式中、R12は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルである。であり;m、n、およびpは、それぞれ独立して0、1、または2であり;Tは、下記式IV:-U-CH2d-W-Y-Z-CH2e-IV式中、dおよびeは、それぞれ独立して0、1、2、3、4、または5であり;YおよびZは、それぞれ任意に存在してもよく;Uは、-CR21R22-または-C=O-であり、式IのXに結合しており;W、Y、およびZは、それぞれ独立して-O-、-NR23-、-S-、-SO-、-SO2-、-C=O-O-、-O-C=O-、-C=O-NH-、-NH-C=O-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR24R25-、-CH=CH-Z型またはE型、-C≡C-、および下記の環構造:式中、G1およびG2は、それぞれ独立して共有結合であるか、または-O-、-NR39-、-S-、-SO-、-SO2-、-C=O-、-C=O-O-、-O-C=O-、-C=ONH-、-NH-C=O-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR40R41-、-CH=CH-Z型またはE型、および-C≡C-からなる群から選択された2価の基であり、G1は、Uの最も近くで結合し、ここで、前記環内の任意の炭素原子は他で定義されておらず、Nに任意に置換されていてよく、但し、前記環は4個を超えるN原子を含むことができず、K1、K2、K3、K4、およびK5は、それぞれ独立してO、NR42、またはSであり、R42は以下に定義されている。からなる群から選択され;R21およびR22は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであるか、またはR21とR22とで、環内にO、S、およびNからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい3員環~12員環を形成し、前記環は、先に定義したR8と任意に置換されていてよく、R23、R39およびR42は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、またはスルホンアミドであり;R24およびR25は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、置換低級アルキル、またはRAARAAは、標準アミノ酸または異常アミノ酸などのアミノ酸の側鎖である。であるか、またはR24とR25とで、環内にO、S、およびNからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい3員環~12員環を形成し、またはR24またはR25のうちの一方は、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、メルカプト、カルバモイル、アミジノ、ウレイド、またはグアニジノであり、他方は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルR24およびR25が結合した炭素も別のヘテロ原子に結合している場合を除くであり;R26、R31、R35、およびR38は、それぞれ任意に存在していてよく、存在する場合、前記示された環上の1つ以上の水素原子が置換され、それぞれは、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され;R27は、任意に存在していてよく、前記示された環上の1つ以上の水素原子が置換され、それぞれは、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され;R28、R29、R30、R32、R33、R34、R36、およびR37は、それぞれ任意に存在していてよく、前記環中で結合する炭素原子に二重結合が存在しない場合、2つの基が任意に存在していてよく、存在する場合、前記環内に存在する1つの水素が置換され、または前記環中で結合する炭素原子に二重結合が存在しない場合、前記環上に存在する2つの水素原子のうちの1つまたは両方が置換され、それぞれ独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され、結合する炭素原子に二重結合が存在する場合のみハロゲンであり;R40およびR41は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、置換低級アルキル、先に定義の通りであるRAAであるか、またはR40とR41とで、環内にO、S、またはNからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい3員環~12員環を形成し、前記環は、先に定義したR8と任意に置換されていてよく、またはR40またはR41のうちの一方は、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、メルカプト、カルバモイル、アミジノ、ウレイド、またはグアニジノであり、他方は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルR40およびR41が結合した炭素も別のヘテロ原子に結合している場合を除くであり;但し、Tは、標準アミノ酸を含むアミノ酸残基、ジペプチドフラグメント、トリペプチドフラグメント、またはより高次のペプチドフラグメントではない。の2価の基である。、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその立体化学的混合物;下記式II:式中、R50は、-CH2ssCH3、-CHCH3CH2ttCH3、-CH2uuCHCH32、-CCH33、-CHR55vv-R56、または-CHOR57CH3式中、ssは1、2、または3であり、ttは1または2であり、uuは0、1、または2であり、vvは0、1、2、3、または4であり、R55は、水素またはC1~C4アルキルであり、R56は、アミノ、水酸基、アルコキシ、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり、R57は、水素、アルキル、アシル、アミノアシル、スルホニル、カルボキシアルキル、またはカルボキシアリールである。であり;R51は、水素、C1~C4アルキル、または水酸基もしくはアルコキシで置換されたC1~C4アルキルであり;R52は、-CHR58wwR59式中、wwは0、1、2、または3であり、R58は、水素、C1~C4アルキル、アミノ、水酸基、またはアルコキシであり、R59は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。であり;R53は、水素またはC1~C4アルキルであり;X2は、O、NR9、またはNR102式中、R9は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、スルホニル、スルホンアミド、またはアミジノであり、R10は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルである。であり;Z5は、OまたはNR12式中、R12は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルである。であり;T2は、下記式V:-Ua-CH2d-Wa-Ya-Za-CH2e-V式中、dおよびeは、独立して0、1、2、3、4、または5であり;YaおよびZaは、それぞれ任意に存在してもよく;Uaは、-CR60R61-または-C=O-であり、式IIのX2に結合しており、ここで、R60およびR61は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、または置換低級アルキルであるか、またはR21とR22とで、環内にO、S、およびNからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい3員環~12員環を形成し、前記環は、先に定義したR8と任意に置換されていてよく;Wa、Ya、およびZaは、それぞれ独立して-O-、-NR62-、-S-、-SO-、-SO2-、-C=O-O-、-O-C=O-、-C=ONH-、-NH-C=O-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-CR63R64-、-CH=CH-Z型またはE型、-C≡C-、および下記の環構造:式中、G1およびG2は、先に定義されており、ここで、前記環内の任意の炭素原子がNに任意に置換されていてよく、但し、前記芳香環は4個を超えるN原子を含むことができず、シクロアルキル環は2個を超えるN原子を含むことができない。からなる群から選択され;R62は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ホルミル、アシル、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、アミジノ、スルホニル、またはスルホンアミドであり;R63およびR64は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、置換低級アルキル、またはRAAであるか、またはR63とR64とで、環内にO、S、およびNからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含んでいてよい3員環~12員環を形成し、またはR63またはR64のうちの一方は、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、メルカプト、カルバモイル、アミジノ、ウレイド、またはグアニジノであり、他方は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルR63およびR64が結合した炭素も別のヘテロ原子に結合している場合を除くであり、RAAは、標準アミノ酸または異常アミノ酸の側鎖を示し;R65およびR68は、それぞれ任意に存在していてよく、存在する場合、前記環上の1つ以上の水素原子が置換され、それぞれは、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、またはスルホンアミドであり;R66およびR67は、それぞれ任意に存在していてよく、前記環中で結合する炭素原子に二重結合が存在しない場合、2つの基が任意に存在していてよく、存在する場合、それぞれ、前記環内に存在する1つの水素が置換され、または前記環中で結合する炭素原子に二重結合が存在しない場合、前記環上に存在する2つの水素原子のうちの1つまたは両方が置換され、それぞれ独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、またはスルホンアミドであり、結合する炭素原子に二重結合が存在する場合のみハロゲンであり;R69は、任意に存在していてよく、存在する場合、前記環上の1つ以上の水素原子が置換され、それぞれは、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、またはスルホンアミドであり;K6は、OまたはSであり;ffは、1、2、3、4、または5であり;但し、T2は、標準アミノ酸を含むアミノ酸残基、ジペプチドフラグメント、トリペプチドフラグメント、またはより高次のペプチドフラグメントではない。の2価の基である。、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその立体化学的混合物;および/または下記式III:式中、R70は、水素、またはC1~C4アルキルであるか、またはR70とR71とで、環内にO、N、またはS原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環を形成し、前記環は、以下に定義したR8aと任意に置換されていてよく;R71は、水素、-CH2aaCH3、-CHCH3CH2bbCH3、-CH2ccCHCH32、-CH2dd-R76、または-CHOR77CH3式中、aaは0、1、2、3、4、または5であり、bbは1、2、または3であり、ccは0、1、2、または3であり、ddは0、1、2、3、または4であり、R76は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルでり、R77は、水素、アルキル、アシル、アミノアシル、スルホニル、カルボキシアルキル、またはカルボキシアリールである。であるか、またはR71とR70とで、環内にO、N、またはS原子を任意に含んでいてよい4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環を形成し、前記環は、以下に定義したR8aと任意に置換されていてよく;R72は、C1~C4アルキルであるか、またはR72とR73とで、環内にOまたはS原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義したR8bと任意に置換されていてよく;R73は、水素であるか、またはR73とR72とで、環内にO、S、またはN原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義したR8bと任意に置換されていてよく;R74は、水素またはC1~C4アルキルであるか、またはR74とR75とで、環内にO、N、またはS原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義したR8cと任意に置換されていてよく;R75は、-CHR78R79式中、R78は、水素、C1~C4アルキル、アミノ、水酸基、またはアルコキシであり、R79は、下記の構造:式中、E1、E2、E3、E4、およびE5は、それぞれ任意に存在していてよく、存在する場合、それぞれは、独立してハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択され、単環式または二環式芳香環上の1つ以上の利用可能な位置での置換を表し、ここで、該置換基は同一または非同一の選択された群の要素であり、J1およびJ2は、それぞれ独立してOまたはSである。からなる群から選択される。であるか、またはR75とR74とで、環内にO、N、またはS原子を任意に含んでいてよい3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環を形成し、前記環は、以下に定義したR8cと任意に置換されていてよく;R8a、R8b、およびR8cは、それぞれ独立して3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、または8員環構造上の1つ以上の水素原子を置換し、独立してアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環基、置換複素環基、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、オキソ、アミノ、ハロゲン、ホルミル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アミド、カルバモイル、グアニジノ、ウレイド、アミジノ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、およびスルホンアミドからなる群から選択されるか、または2つの隣接する原子上の水素原子を置換する場合、R8a、R8b、およびR8cは、それぞれ独立して、縮合シクロアルキル、置換縮合シクロアルキル、縮合複素環、置換縮合複素環、縮合アリール環、置換縮合アリール環、縮合ヘテロアリール環、または置換縮合ヘテロアリール環であり;X3は、O、NR9、またはNR102式中、R9は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、スルホニル、スルホンアミド、またはアミジノであり、R10は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルである。であり;Z10は、OまたはNR12式中、R12は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルである。であり;T3は、Uaが式IIIのX3に結合していること以外は、定義したT2と同一である。、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその立体化学的混合物;の大環状化合物がさらに含まれる。本発明のいくつかの実施形態では、化合物は、下記の構造:、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその立体化学的混合物の1つを有し得る。本発明は、単離化合物を含む。単離化合物は、いくつかの実施形態では、混合物中に少なくとも10、少なくとも25、少なくとも50、または少なくとも70の化合物を含む化合物をいう。いくつかの実施形態では、化合物、その薬学的に許容可能な塩、または化合物を含む薬学的組成物は、ヒトグレリン受容体の生物アッセイで試験した場合に統計的に有意な結合活性および/またはアンタゴニスト活性を示す。固体の化合物、塩、または溶媒和物の場合、当業者は、本発明の化合物、塩、および溶媒和物が異なる結晶形態または多形形態を示してよく、その全てが本発明および特定の方式の範囲内であることが意図されると理解される。本明細書中に開示の式I、II、および/またはIIIの化合物は、不斉中心を有する。本発明の化合物は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、および/または鏡像異性体および/またはジアステレオマーの混合物として存在し得る。全てのこれらの単一の立体異性体、ラセミ化合物、およびその混合物は、本発明の範囲内であることが意図される。しかし、特定の実施形態では、本発明の化合物を、光学的に純粋な形態で使用する。本明細書中で使用される、用語S体およびR体は、IUPAC1974RecommendationsforSectionE,FundamentalsofStereochemistryPureAppl.Chem.1976,45,13-30.で定義の通りである。他で特定の配向であることを示さない限り、本発明は全て立体異性体形態で説明する。化合物は単一の立体異性体または立体異性体の混合物として調製することができる。非ラセミ形態を、合成または分割によって得ることができる。化合物を、例えば、標準的な技術例えば、塩形成によるジアステレオマー対の形成によって鏡像異性体成分に分割することができる。化合物を、キラル部分の共有結合によって分割することもできる。次いで、ジアステレオマーを、クロマトグラフィー分離および/または結晶学的分離によって分割することができる。キラル補助基部分の場合、除去することができる。別の方法として、化合物を、キラルクロマトグラフィーの使用によって分割することができる。一定の場合、酵素的分割方法を使用することもできる。当業者に一般に理解されているように、光学的に純粋な化合物は、単一の鏡像異性体を含む化合物である。本明細書中で使用される、用語光学的に活性なは、混合物が平面偏光を回転するように少なくとも一方の鏡像異性体が他方よりも十分に過剰に含まれる化合物を意味することを意図する。光学的に活性な化合物は、偏光面を回転する能力を有する。他方を超えた過剰な一方の鏡像異性体を、典型的には、鏡像体過剰率e.e.で示す。光学活性化合物の記載では、文字DおよびLまたはRおよびSを使用して、キラル中心について分子の絶対配置を示す。文字dおよびlまたはおよび-を使用して、化合物の旋光性を示すすなわち、光学活性化合物によって偏光面を回転させる方法。文字lまたは-は化合物が左旋性すなわち、偏光面を左または反時計方向に回転するであることを示し、文字dまたはは化合物が右旋性dextrarotatoryすなわち、偏光面を右または時計方向に回転するであることを意味する。旋光性の表示-およびは、分子の絶対配置RおよびSに関連しない。所望の薬理学的性質を有する本発明の化合物は光学的に活性であり、少なくとも9080e.e.、少なくとも9590e.e.、少なくとも97.595e.e.、または少なくとも9998e.e.の単一の異性体から構成され得る。同様に、二本鎖などの多数の幾何異性体も本明細書中に記載の化合物中に存在することができ、他で特定しない限り、全てのこのような異性体は本発明の範囲内に含まれる。式I、II、および/またはIIIの互変異性体および回転異性体も本発明に含まれる。下記記号:の使用は、示した環の1つ以上の水素原子の、定義された置換基Rへの置換をいう。下記記号:----の使用は、単結合または任意の二重結合を示す。本発明の実施形態は、さらに、式I、II、および/またはIIIの化合物を得るための本明細書中に記載の合成方法によって形成された中間化合物を提供する。中間化合物は、本明細書中に記載の適用疾患の治療薬ならびに/またはさらなる合成方法および反応のための試薬としての有用性を有し得る。2.合成方法式I、II、および/またはIIIの化合物を、伝統的な溶液合成技術または固相化学反応方法を使用して合成することができる。いずれにしても、以下の4つの段階で構成される。第1に、生体標的受容体の認識要素および主に立体構造の調節および定義のための1つのテザー部分を含む基礎単位の合成。標準的な化学転換を使用した第2段階で、これらの基本単位を、典型的には連続様式でアセンブリする。次いで、第3段階で、アセンブリ由来の前駆体を環化して大環状構造を得る。最後に、保護基の除去および任意の精製を含む第4の環化後処理により、所望の最終化合物を得る。この一般的な大環状構造型の合成方法は、国際特許出願WO01/25257号、WO2004/111077号、WO2005/012331号、およびWO2005/012332号WO2004/111077号およびWO2005/012331号に記載の精製手順が含まれるに記載されている。本発明のいくつかの実施形態では、式I、II、および/またはIIIの大環状化合物を、先に定義した可溶性または不溶性高分子マトリクスに対する固相化学反応を使用して合成することができる。固相化学反応のために、負荷loadingと呼ばれる樹脂への第1の基礎単位の結合を含む予備段階を行うことができる。本発明のために使用した樹脂は、優先的にリンカー部分Lに結合されている。当分野で公知の標準的反応方法エステル結合またはアミド結合の形成のために開発された多数の反応条件のうちのいずれかなどによって、ベース樹脂上で、これらのリンカーを、適切な遊離化学官能基通常、アルコールまたはアミン、他も可能であるに結合させる。本発明のいくつかのリンカー部分を、一般に環化-放出cyclization-releaseと呼ばれる過程において、大環状を形成した樹脂から同時に切断されるようにデザインするvanMaarseveen,J.H.Solidphasesynthesisofheterocyclesbycyclization/cleavagemethodologies.Comb.Chem.HighThroughputScreen.1998,1,185-214;IanW.James,Linkersforsolidphaseorganicsynthesis.Tetrahedron1999,55,4855-4946;Eggenweiler,H.-M.Linkersforsolid-phasesynthesisofsmallmolecules:couplingandcleavagetechniques.DrugDiscoveryToday1998,3,552-560;Backes,B.J.;Ellman,J.A.Solidsupportlinkerstrategies.Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,86-93.Ofparticularutilityinthisregardforcompoundsoftheinventionisthe3-thiopropionicacidlinker.Hojo,H.;Aimoto,S.Bull.Chem.Soc.Jpn.1991,64,111-117;Zhang,L.;Tam,J.J.Am.Chem.Soc.1999,121,3311-3320.。このような過程により、環状生成物のみが固体支持体から放出され、液相で起こり得る直鎖前駆体を含む汚染が最小になるので、より高い純度の材料が得られる。示すように、公知または標準的な反応化学を使用した全ての基礎単位およびテザーの直鎖前駆体への連続的アセンブリ後、テザー基礎単位の一部である適切な求核官能基によってこのリンカーに結合したカルボニルへの塩基媒介分子内攻撃により、アミド結合またはエステル結合が形成され、環状構造が完了されるスキーム1。より大規模な適用に好ましい可能性が高い液相に適合した類似の方法を適用することもできる。スキーム1.環化-放出ストラテジーこの記載が本発明の方法の1つのための経路チオエステルストラテジーを正確に示しているにもかかわらず、テザー成分が環化工程中に正確にアセンブリされる修正経路によって本発明の別の方法別の閉環メタセシスRCM法が進行する。しかし、RCM法でも、基礎単位のアセンブリは連続的に進行し、その後環化される固相の場合、その後樹脂から放出される。RCM反応の特定の副生成物を除去するためにさらなる環化後処理工程が必要であるが、チオエステルまたは類似の塩基媒介環化ストラテジーと同一の様式でその後の残りの処理を行う。さらに、本明細書中に提供した方法を含む工程を独立して行うことができるか、少なくとも2つの工程を組み合わせることができると理解される。さらに、本明細書中に提供した方法を含む工程を、独立してか組み合わせて行う場合、本発明の教示の範囲を逸脱することのない同一温度または異なる温度で行うことができる。本発明の新規の大環状化合物には、本明細書中に記載のテザー成分を含む大環状化合物を形成するための基礎単位構造の環化を含む新規の過程によって形成された大環状化合物が含まれる。したがって、本発明は、a基礎単位構造をアセンブリする工程と、b基礎単位構造を化学転換する工程と、cテザー成分を含む基礎単位構造を環化する工程と、d基礎単位構造から保護基を除去する工程と、e工程dから得た生成物を任意に精製する工程とを含む、本発明の化合物の製造方法を提供する。いくつかの実施形態では、基礎単位構造のアセンブリは連続的であり得る。さらなる実施形態では、伝統的な溶液合成技術または固相化学反応技術を使用して合成方法を行う。A.アミノ酸アミノ酸、Boc保護アミノ酸、およびFmoc保護アミノ酸、ならびに側鎖保護誘導体N-メチルおよび非自然アミノ酸の側鎖保護誘導体が含まれるを、供給業者から入手するか例えば、AdvancedChemTechLouisville,KY,USA、BachemBubendorf,Switzerland、ChemImpexWoodDale,IL,USA、NovabiochemsubsidiaryofMerckKGaA,Darmstadt,Germany、PepTechBurlington,MA,USA、SynthetechAlbany,OR,USA、当業者に公知の標準的方法によって合成した。Ddz-アミノ酸を、OrpegenHeidelberg,GermanyまたはAdvancedChemTechLouisville,KY,USAから購入するか、Ddz-OPhまたはDdz-N3を使用した標準的方法を使用して合成したBirr,C.;Lochinger,W.;Stahnke,G.;Lang,P.Theα,α-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonylDdzresidue,anN-protectinggrouplabiletowardweakacidsandirradiation.JustusLiebigsAnn.Chem.1972,763,162-172.。Bts-アミノ酸を、公知の方法によって合成したVedejs,E.;Lin,S.;Klapara,A.;Wang,J.Heteroarene-2-sulfonylChloridesBtsCl,ThsCl:ReagentsforNitrogenProtectionand>99Racemization-FreePhenylglycineActivationwithSOCl2.J.Am.Chem.Soc.1996,118,9796-9797.また、WO01/25257,WO2004/111077。N-アルキルアミノ酸特に、N-メチルアミノ酸は、複数の業者から市販されているBachem,Novabiochem,AdvancedChemTech,ChemImpex。さらに、N-アルキルアミノ酸誘導体を、文献に記載の方法によって利用したHansen,D.W.,Jr.;Pilipauskas,D.J.Org.Chem.1985,50,945-950.。B.テザーテザーを、国際特許出願WO01/25257号、WO2004/111077号、WO2005/012331号、および米国特許仮出願番号60/622,055号に記載の方法から得た。本明細書中に記載のテザーの合成手順を、以下の実施例に示す。例示的テザーTには、下記式:式中、Zは、Z2、Z5、またはZ10へのTの共有結合部位であり、Z2、Z5、およびZ10は、それぞれ式I、II、およびIIIについて先に定義の通りであり、Xは、X、X2、またはX3へのTの共有結合部位であり、X、X2、およびX3は、それぞれ式I、II、およびIIIについて先に定義の通りであり、L7は、-CH2-または-O-であり、U1は、-CR101R102-または-C=O-であり、R100は、低級アルキルであり、R101およびR102は、それぞれ独立して水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、xxは2または3であり、yyは1または2であり、zzは1または2であり、aaaは0または1である。およびその製造における中間体。が含まれるがこれらに限定されない。C.固相技術本発明の大環状化合物の合成のための特定の固相技術は、WO01/25257号、WO2004/111077号、WO2005/012331号、およびWO2005/012332に記載されている。液相合成経路より大規模な製造が可能な方法が含まれるは、米国特許仮出願番号60/622,055号および60/642,271に記載された。しかし、一定の場合、保護基の不安定性により、上記で考察したチオエステルストラテジーにおける環化のための標準的な基本溶剤の使用が除外された。これらの場合、2つの酸性方法のいずれかを使用して、酸性条件下で大環状化を行った。一方の方法は、HOAcを使用し、他の方法はHOAtを使用したスキーム2。例えば、化合物219には酢酸環化を使用した。テザー上のDdz基またはBoc基の脱保護実行後、樹脂を、DCM2回、DCM-MeOH1:1、2回、DCM2回、およびDIPEA-DCM3:7、1回で連続的に洗浄した。樹脂を、真空下で10分間乾燥させ、その直後に、HOAcの脱気DMF溶液5v/vに添加した。反応混合物を、50~70°CでO/N撹拌した。樹脂を濾過し、THFで洗浄し、濾過物を合わせ、洗浄物を減圧下で蒸発させて水流吸引器、その後オイルポンプ、大環状物を得た。スキーム2:別の環化法テザーT1、AA3=Leu、AA2=Leu、AA1=Pheを有する代表的大環状物について、スキーム2に示すHOAt法の適用によって収率10で環状ペプチド模倣物が得られる一方で、酢酸法はより有効であり、全収率が24で同一の大環状物が得られた。この後者の方法は、HisMts残基を含む化合物で特に有効であった。例えば、テザーT8、AA3=Phe、AA2=Acp、AA1=HisMtsを有する大環状物が20の全収率で得られたが、生成物の大部分はもはやヒスチジン上にMts基を持たなかった依然として保護されているものに対して15:1。本発明の代表的大環状化合物の合成を、以下の実施例に示す。以下の表1Aは、本発明の224の代表的化合物の合成のまとめを示す。大環状分子の構築で使用した反応方法を2列目に示し、これは、合成ストラテジー例えば、図2に示すチオエステルストラテジーまたは図3に示すRCMアプローチの使用の特定のスキームに関する。3列目は、NBB1上に任意の置換基が存在するかどうかを示す。4~6列目および8列目は、いずれかの標準的命名法を使用した各化合物、アミノ酸、ヒドロキシ酸、もしくはテザーのために使用した各基礎単位を示すか、本出願中の他の場所に示した基礎単位の表示について言及している。7列目は、テザー結合で使用した方法Mitsunobu反応以前にWO01/25257号に記載または還元的アミノ化以前にWO2004/111077号に記載のいずれかを示す。基礎単位の性質に適切な関連する脱保護およびカップリングプロトコールを、環化前駆体のアセンブリについての標準的な手順およびWO2004/111077に記載の手順を使用して実施する。基礎単位数を標準的なペプチド命名法と相関させるために、基礎単位を、付加と逆の順序で列挙する。したがって、BB3を最初に付加し、その後にBB2を付加し、最後にテザーTを付加する。RCMの場合、環化工程までテザーは完全に形成されないが、テザーが既に基礎単位の一部でない限り、BB1に結合したテザーの一部が依然として手順のこの段階で付加される。適切な脱保護手順の適用後に、最終大環状物が得られる。環化後に任意の反応が必要な場合、9列目に列挙する。表1Aに示した全大環状物を精製し、内部合格基準を満たした。収率10列目は、単離されているか、CLND分析に基づいて計算している。化合物58および99は環化しておらず、それぞれ、化合物10および133の直鎖アナログを示すことに留意すべきである。これらの直鎖アナログで認められた結合能の欠如は、所望の活性には大環状物の構造特性が重要であることを説明している。表1A中、Compoundは化合物を示し、MacrocyclicAssemblyMethodは大環状物アセンブリ法を示し、TetherAttachmentMethodはテザー結合法を示し、Tetherはテザーを示し、AdditionalReactionはさらなる反応を示し、Yieldは収率を示し、ThioesterStrategyはチオエステルストラテジーを示し、RCMStrategyはRCMストラテジーを示し、ReductiveAminationReactionは還元的アミノ化反応を示し、MitsunobuReactionはMitsunobu反応を示し、Noneはなしを示し、Hydrogenationは水素化を示し、ThioesterStrategylinearはチオエステルストラテジー直鎖を示し、Nocyclizationは環化せずを示し、AceticAcidCyclizationは酢酸環化を示し、isolatedfromsynthesisofcompound151は化合物151の合成からの単離を示し、Reductiveaminationreactionwithformaldehydeはホルムアルデヒドを使用した還元的アミノ化反応を示し、Acetylationはアセチル化を示す。表1Bは、本発明の122の代表的化合物の合成のまとめを示し、表1Cは、さらなる15の代表的化合物の合成を示す。表1Bについて、大環状分子の構築で使用した反応方法を2列目に示し、これは、合成ストラテジーの特定のスキームに関する。3~6列目は、いずれかの標準的命名法を使用した各化合物、アミノ酸、もしくはテザーのために使用した各基礎単位を示すか、本出願中の他の場所に示した基礎単位の表示について言及している。7列目は、テザーの結合で使用した方法を示す。基礎単位数を標準的なペプチド命名法と相関させるために、基礎単位を、付加と逆の順序で列挙する。8列目は、補助的保護を除去するか二重結合を還元するためなどの任意のさらなる反応化学を適用したかどうかを示す多くのRCM中間体生成物を用いて行ったように。表1Bおよび1C中の全大環状物を精製し、内部合格基準を満たした。収率9~10列目は、単離されているか、CLND分析に基づいて計算している。表1B中、Compoundは化合物を示し、MacrocyclicAssemblyMethodは大環状物アセンブリ法を示し、TetherAttachmentMethodはテザー結合法を示し、Tetherはテザーを示し、AdditionalReactionはさらなる反応を示し、Amoutは量を示し、Yieldは収率を示し、ThioesterStrategyはチオエステルストラテジーを示し、RCMStrategyはRCMストラテジーを示し、ReductiveAminationReactionは還元的アミノ化反応を示し、MitsunobuReactionはMitsunobu反応を示し、Noneはなしを示し、Hydrogenolysisは水素添加分解を示し、Hydrogenationは水素化を示す。表1C中、Compoundは化合物を示し、MacrocyclicAssemblyMethodは大環状物アセンブリ法を示し、TetherAttachmentMethodはテザー結合法を示し、Tetherはテザーを示し、AdditionalReactionはさらなる反応を示し、Amoutは量を示し、Yieldは収率を示し、ThioesterStrategyはチオエステルストラテジーを示し、RCMStrategyはRCMストラテジーを示し、ReductiveAminationReactionは還元的アミノ化反応を示し、MitsunobuReactionはMitsunobu反応を示し、Noneはなしを示し、Hydrogenationは水素化を示す。表2に、精製生成物のLC-MS分析によって決定した、化合物1~197、199~216、218~230表2A、化合物298、299、301、303、304~403、405~410、415、417、および430~432表2B、ならびに化合物435~449表2Cについて得た分析データを示した。これらの化合物を、下記の生物試験法を使用して、ヒトグレリン受容体に対して相互作用する能力についてさらに試験した。D.キラル純度の決定当業者に公知であり、且つ本発明の化合物のためにさらに最適化した技術にしたがって、立体異性体の純度のHPLCによる一般的決定方法を使用した。方法キラルA:Grad35A-05カラム:ChiralcelAS-RH,0.46cm×15cm:1.35ACN、6550mMCH3COONH4水溶液での40分間のアイソクラティックプラトー。2.70ACN、3050mMCH3COONH4水溶液への5分間のグラジエント。3.70ACN、3050mMCH3COONH4水溶液での10分間のアイソクラティックプラトー。4.35ACN、6550mMCH3COONH4水溶液への5分間のグラジエント。5.35ACN、6550mMCH3COONH4水溶液での10分間のアイソクラティックプラトー。6.流速:0.5mL/分7.カラム温度:室温8.サンプル温度:室温方法キラルB:Grad40A-05カラム:ChiralcelOD-RH,0.46cm×15cm:1.40ACN、6050mMCH3COONH4水溶液での40分間のアイソクラティックプラトー。2.70ACN、3050mMCH3COONH4水溶液への5分間のグラジエント。3.70ACN、3050mMCH3COONH4水溶液での10分間のアイソクラティックプラトー。4.40ACN、6050mMCH3COONH4水溶液への5分間のグラジエント。5.40ACN、6050mMCH3COONH4水溶液での10分間のアイソクラティックプラトー。6.流速:0.5mL/分7.カラム温度:室温8.サンプル温度:室温方法キラルC:Grad55A-05カラム:ChiralcelOD-RH,0.46cm×15cm:1.55/45のACN/50mMCH3COONH4水溶液での40分間のアイソクラティック。2.70/30のACN/50mMCH3COONH4水溶液への5分間のグラジエント。3.70/30のACN/50mMCH3COONH4水溶液での10分間のアイソクラティック。4.55/44のACN/50mMCH3COONH4水溶液への5分間のグラジエント。5.55/45のACN/50mMCH3COONH4水溶液での10分間のアイソクラティック。6.流速:0.5mL/分7.カラム温度:室温8.サンプル温度:室温方法キラルD:GradIso100B_05カラム:ChiralcelOD-RH,0.46cm×15cm:1.27/73のACN/50mMCH3COONH4水溶液での40分間のアイソクラティック。2.70/30のACN/50mMCH3COONH4水溶液への5分間のグラジエント。3.70/30のACN/50mMCH3COONH4水溶液での10分間のアイソクラティック。4.27/73のACN/50mMCH3COONH4水溶液への5分間のグラジエント。5.27/73のACN/50mMCH3COONH4水溶液での10分間のアイソクラティック。6.流速:0.5mL/分7.カラム温度:室温8.サンプル温度:室温3.生物学的方法下記の競合的放射性リガンド結合アッセイ、蛍光アッセイ、またはエクオリン機能アッセイを使用して、本発明の化合物を、ヒトグレリン受容体に対して相互作用する能力について評価した。このような方法を、多数の化合物を同時に評価するために、高処理様式で行うことができる。ヒトGHS-R1a、ブタ、およびラットのGHS-受容体米国特許第6,242,199号、国際特許出願番号WO97/21730号および97/22004号、イヌGHS-受容体米国特許第6,645,726号のための特定のアッセイ方法、ならびにそのアゴニストおよびアンタゴニストの同定での一般的な使用は公知である。ヒトグレリン受容体に対して相互作用する本発明の化合物の機能活性の適切な決定方法も以下に記載する。A.競合的放射性リガンド結合アッセイグレリン受容体ヒト成長ホルモン分泌促進薬受容体hGHS-R1aにおける競合的結合アッセイを、文献に記載のアッセイと同様に行ったBednarekMAetal.Structure-functionstudiesonthenewgrowthhormone-releasingpeptideghrelin:minimalsequenceofghrelinnecessaryforactivationofgrowthhormonesecretagoguereceptor1a;J.Med.Chem.2000,43,4370-4376;Palucki,B.L.etal.Spiroindoline-3,4’-piperidinegrowthhormonesecretagoguesasghrelinmimetics;Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,11,1955-1957.。材料膜GHS-R/HEK293を、ヒトグレリン受容体hGHS-R1aで安定にトランスフェクトしたHEK-293細胞から調製した。これらの膜は、PerkinElmerBioSignalRBHGHSM,lot1887から提供されており、含量0.71μg/アッセイポイントで使用した。1.[125I]-グレリンPerkinElmer,NEX-388;最終濃度0.0070~0.0085nM2.グレリンBachem,H-4864;最終濃度1μM3.MultiscreenHarvestプレート-GF/CMillipore,MAHFC1H604.ディープウェルプロピレン力価プレートBeckmanCoulter,2670065.トップシール-APerkinElmer,60051856.ボトムシールMillipore,MATAH0P007.MicroScint-0PerkinElmer,60136118.結合緩衝液:25mMHepespH7.4、1mMCaCl2、5mMMgCl2、2.5mMEDTA、0.4BSAアッセイ体積300μl濾過アッセイ形式で競合試験を行った。1.220μLの結合緩衝液で希釈した膜2.40μLの結合緩衝液で希釈した化合物3.40μLの結合緩衝液で希釈した放射性リガンド[125I]-グレリン本発明の化合物の最終試験濃度N=1:10、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02、0.01、0.005、0.002、0.001μM。化合物の取り扱い化合物を、100DMSOで希釈して保存濃度10mMにてドライアイス上で凍結し、試験日まで-80°Cで保存した。試験日に、化合物を室温でO/N解凍し、アッセイ緩衝液で所望の試験濃度に希釈した。これらの条件下で、アッセイにおける最大最終DMSO濃度は、0.1であった。アッセイプロトコールディープウェルプレート中で、200μLの希釈細胞膜最終濃度:0.71μg/ウェルを、40μLのいずれかの結合緩衝液最終結合、N=5、1μMグレリン非特異的結合、N=3、または適切な濃度の試験化合物各試験濃度についてN=2と組み合わせた。40μLの[125I]-グレリン最終濃度:0.0070~0.0085nMの各ウェルへの添加によって反応を開始させた。プレートを、トップシール-Aでシールし、ボルテックスミキサーで穏やかに撹拌し、室温で30分間インキュベートした。TomtecHarvesterを使用したMultiscreenHarvestプレート0.5ポリエチレンイミンで予備浸漬するへのサンプルの濾過によって反応を停止させ、500μLの冷50mMTris-HClpH7.4、4°Cで9回洗浄し、プレートを換気フード中で30分間風乾させた。プレートにボトムシールを貼り、各ウェルに25μLのMicroScint-0を添加した。プレートを、トップシール-Aでシールし、TopCountマイクロプレートシンチレーションにてウェルにつき30秒間計数し、60秒後に発光カウンターPerkinElmerで計数した。結果を、分あたりの数cpmとして示した。データを、可変勾配variableslope非線形回帰分析を使用して、GraphPadPrismGraphPadSoftware,SanDiego,CAによって分析した。Ki値を、[125I-グレリン]の0.01nMのKd値膜の特徴づけによってあらかじめ決定を使用して計算した。Dmax値を、以下の式を使用して計算した。Dmax=1-最大置換される試験濃度-非特異的結合/全結合-非特異的結合×100式中、全結合および非特異的結合は、1μMグレリンの非存在下または存在下でそれぞれ得られたcpmを示す。本発明の代表的化合物についてのグレリン受容体に対する結合活性を、以下の表3A~3Eに示す。表3A、3B、および3Dの化合物構造を、式Iの一般的構造について定義した種々の基を使用して示す。表3Bおよび3Dについて、全ての項目において、m、n、およびpは0であり、X、Z1、およびZ2はそれぞれNHである。表3Bについて、R1は、全項目についてHである。示すように、XおよびZ2に結合したテザーTを示す。表3Cおよび3Eに化合物自体を示す。代表的化合物1、2、3、4、および25の競合的結合曲線を、図4に示す。表3A中、Cmpdは化合物を示す。表3B中、Compoundは化合物を示し、Tetherはテザーを示し、diastereomerはジアステレオマーを示す。表3C中、Compoundは化合物を示し、Structureは構造を示す。表3D中、Compoundは化合物を示し、Tetherはテザーを示す。B.エクオリン機能アッセイグレリン受容体GHS-R1a受容体に結合することが見出された本発明の化合物の機能活性を、高処理様式でのグレリン受容体活性の最初のスクリーニングとして使用することもできる下記の方法を使用して決定することができるLePoul,E.;etal.Adaptationofaequorinfunctionalassaytohighthroughputscreening.J.Biomol.Screen.2002,7,57-65;Bednarek,M.A.;etal.Structure-functionstudiesonthenewgrowthhormone-releasingpeptideghrelin:minimalsequenceofghrelinnecessaryforactivationofgrowthhormonesecretagoguereceptor1a.J.Med.Chem.2000,43,4370-4376;Palucki,B.L.;etal.Spiroindoline-3,4’-piperidinegrowthhormonesecretagoguesasghrelinmimetics.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,1955-1957.。材料ヒトグレリン受容体を発現するAequoScreen商標EUROSCREEN,Belgium細胞株細胞株ES-410-A;受容体アクセッション番号60179を使用して膜を調製した。この細胞株を、典型的には、Gα16およびミトコンドリアにおいてターゲティングされるエクオリンRefES-WT-A5を同時発現するCHO-K1細胞へのヒトグレリン受容体のトランスフェクションによって構築する。1.グレリン基準アゴニスト;Bachem,H-48642.アッセイ緩衝液:0.1BSAウシ血清アルブミン;pH7.0を含むDMEMダルベッコ改変イーグル培地3.セレンテラジンMolecularProbes,Leiden,TheNetherlands。本発明の化合物の最終試験濃度N=8:10、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μM化合物の取り扱い化合物の保存液100DMSO中に10mMをドライアイス上で凍結し、使用前に-20°Cで保存した。26DMSOでの20倍希釈によって、500μMの濃度の保存液から母液を作製した。次いで、0.1BSAを含むDMEM培地での適切な希釈によってアッセイプレートを調製した。これらの条件下で、アッセイにおける最大最終DMSO濃度は、0.6未満であった。細胞調製AequoScreen商標細胞を、5mMEDTAを補足したCa2およびMg2を含まないリン酸緩衝化生理食塩水PBSを使用した培養プレートから回収し、1000×gで2分間ペレット化し、0.1BSAを含むDMEM-HamF12に5×106細胞/mLの密度で再懸濁し、5μMセレンテラジンの存在下にて室温でO/Nインキュベートした。負荷後、細胞を、アッセイ緩衝液にて5×105細胞/mLの濃度に希釈した。アッセイプロトコールアゴニスト試験のために、96ウェルプレート中で2連のサンプル、50μLの細胞懸濁液を、50μLの適切な濃度の試験化合物またはグレリン基準アゴニストと混合した。グレリン基準アゴニストを、種々の濃度で試験し、実験を確認するために、試験化合物も同時に試験した。グレリンまたは試験化合物に反応した受容体の活性化に起因する発光を、HamamatsuFDSS6000レコーダーHamamatsuPhotonicsK.K.,Japanを使用して記録した。結果の分析および表示結果を、相対発光量RLUとして示した。濃度応答曲線を、式:E=Emax/1EC50/Cn式中、Eは、所与のアゴニスト濃度CでのRLUの測定値であり、Emaxは最大応答であり、EC50は、50刺激する濃度であり、nは勾配インデックスであったに基づいた非線形回帰分析S字用量-応答によって、GraphPadPrismGraphPadSoftware,SanDiego,CAを使用して分析した。アゴニスト試験のために、各濃度の試験化合物の結果を、EC80すなわち、3.7nMに等しい濃度のグレリンによって誘導されたシグナルと比較した活性化率として示した。EC50、Hill勾配、およびEmax値を報告する。データは、試験された代表的化合物がグレリン受容体に対するアゴニストとして作用し、研究された濃度でアンタゴニスト活性を欠くことを示す。さらに、これらの化合物は、最も近い対応物52の配列が相同なモチリン受容体と比較してグレリン受容体に対する高い選択性を有することが証明されたFeighner,S.D.;Tan,C.P.;McKee,K.K.;Palyha,O.C.;Hreniuk,D.L.;Pong,S.-S.;Austin,C.P.;Figueroa,D.;MacNeil,D.;Cascieri,M.A.;Nargund,R.;Bakshi,R.;Abramovitz,M.;Stocco,R.;Kargman,S.;O’Neill,G.;vanderPloeg,L.H.T.;Evans,J.;Patchett,A.A.;Smith,R.G.;Howard,A.D.Receptorformotilinidentifiedinthehumangastrointestinalsystem.Science1999,284,2184-2188.。内因性ペプチド自体は残基の36が共通しており、ある時点では、グレリンは、モチリン関連ペプチドとしても同定されていたTomasetto,C.;Karam,S.M.;Ribieras,S.;Masson,R.;Lefebvre,O.;Staub,A.;Alexander,G.;Chenard,M.P.;Rio,M.C.Identificationandcharacterizationofanovelgastricpeptidehormone:themotilin-relatedpeptide.Gastroenterology2000,119,395-405.。グレリンは、モチリン受容体と十分に相互作用しないが、GHRP-6とは相互作用するDepoortere,I.;Thijs,T.;Thielemans,L.;Robberecht,P.;Peeters,T.L.Interactionofthegrowthhormone-releasingpeptidesghrelinandgrowthhormone-releasingpeptide-6withthemotilinreceptorintherabbitgastricantrum.J.Pharmacol.Exp.Ther.2003,305,660-667.。他方では、モチリン自体は、幾らかのGH放出効果を有することが証明されているSamson,W.K.;Lumpkin,M.D.;Nilaver,G.;McCann,S.M.Motilin:anovelgrowthhormonereleasingagent.BrainRes.Bull.1984,12,57-62.。本発明の代表的な化合物についてのアゴニスト活性レベルおよび選択性を、以下の表4に示す。例示的化合物1~5についての濃度-応答の結果を、図5に示す。C.成長ホルモン放出についての細胞培養アッセイCheng,etal.Endocrinology1989,124,2791-2798に記載の成長ホルモン放出を決定するための細胞培養アッセイを使用することができる。特に、脳下垂体前葉を、Sprague-Dawleyラットから獲得し、冷培養培地中に入れた。これらの下垂体を1/8の切片にし、トリプシンで消化する。消化後に細胞を回収し、プールし、24ウェルプレートに移す最少で200,000細胞/ウェル。細胞が単層を形成した後一般に、少なくとも培養4日後、細胞を培地で洗浄し、試験サンプルおよびコントロールに曝露する。種々の濃度の試験化合物および正のコントロールとしてのグレリンを、培地に添加した。細胞を37°Cで15分間静置し、培地を除去し、細胞を凍結保存する。GHの放出量を、当業者に公知の標準的な放射免疫アッセイを使用して測定した。D.本発明の代表的化合物の薬物動態解析本発明の化合物の薬物動態学的挙動を、当業者に周知の方法によって確認することができるWilkinson,G.R.Pharmacokinetics:TheDynamicsofDrugAbsorption,Distribution,andEliminationinGoodmanGilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,TenthEdition,Hardman,J.G.;Limbird,L.E.,Eds.,McGrawHill,Columbus,OH,2001,Chapter1.。以下の方法を使用して、本発明の化合物の静脈内投与、皮下投与、および経口投与についての薬物動態パラメーター排出半減期、総血漿クリアランスなどを調査した。血漿の回収ラット:雄Sprague-Dawleyラット~250gラット/治療群:6それぞれ3匹のラットを含む2つの小集団、交互に採血試験化合物の各サンプルを、投与に適切な処方物シクロデキストリンなどを含む中に溶解させた。当業者は、分析で化合物の性質を適切に試験する必要があるので、このプロトコールを適切に修正することができることを認識している。典型的な用量1.静脈内i.v.:2mg/kg2.皮下s.c:2mg/kg3.経口p.o.:8mg/kg血漿の回収1.全投与群について同一のプロトコールを使用する。2.各群について、3ラット/小集団を含む2小集団AおよびB上記の時間間隔で、各動物から0.7mLの血液を回収した。この体積の血液から少なくとも0.3mLの血漿サンプルが得られると予想される。全血回収のための抗凝固剤としてEDTAを使用した。全血サンプルを冷却し、直ちに遠心分離して血漿を得た。血漿サンプルを、分析まで凍結保存した-70°C。以下の適切な調製プロトコール後に、LC-MSによって血漿サンプル中の親化合物の分析検出を行った固相抽出SPEカートリッジを使用した抽出OasisMCX,OasisHLBまたは液体-液体抽出。HPLC-MS法カラム:WatersのAtlantisdC182.1×30mm移動相:A:95MeOH、5水、0.1TFAB:95水、5MeOH、0.1TFA流速:0.5mL/分勾配線形:時間分AB030700.530702.810003.810004.030705.03070検量線に基づいて分析物を定量し、内部標準を使用して方法を確認した。これらの研究の経時変化の結果を、図6A~6Dに示す。E.胃内容排出胃不全麻痺モデルにおける本発明の化合物の効果を試験するために、化合物を、絶食ラットにおける胃内容排出に対して起こり得る効果を評価した。例えば、100μg/kgの化合物25および298により、賦形剤コントロール群と比較して、胃内容排出が有意に増加した30以上。100μg/kgi.v.での化合物25および298の相対的有効性39増加は、同時に実施した20μg/kgi.v.での正の基準薬であるGHRP-640増加および10mg/kgi.v.でのメトクロプラミド41増加と類似していた。したがって、100μg/kgの用量の化合物25および298は、ラットの胃動態活性が証明され、有効性は、20μg/kgのGHRP-6および10mg/kgのメトクロプラミドと類似していた。さらに、化合物25はまた、30μg/kgで胃内容排出が証明された。これは100μg/kgで胃内容排出を促進することができなかったGI運動性を増強させることが以前に見出されているこの受容体と相互作用する他の化合物よりも有意に強力である米国特許第6,548,501号。試験物質および投与パターンGHRP-6および試験サンプルを、9HPBCD/0.9NaClの賦形剤に溶解した。フェノールレッド0.052mL/ラットを含むメチルセルロース2の経口投与の直後に、試験物質または賦形剤9HPBCD/0.9NaClを、5mL/kgの投与体積でそれぞれ静脈内i.v.投与した。動物雄Wistarラットを、LASCOACharlesRiverLicenseeCorporation,Taiwanから得た。6匹の動物についての空間割り当ては、45×23×15cmであった。動物を、APEC登録商標ケージに入れ、使用前に制御された温度22°C~24°Cおよび湿度60~80環境にて12時間/12時間の明暗サイクルで少なくとも1週間実験室に維持した。標準的実験ラット用の固形飼料LabDiet,RodentDiet,PMINutritionInternational,USAを自由に与え、水道水を与えた。収容、実験、および処理を含むこの研究の全態様を、一般に実験動物の管理と使用に関する指針NationalAcademyPress,Washington,D.C.,1996に従って行った。化学物質グルコースSigma,USA、塩酸メトクロプラミドSigma,USA、メチルセルロースSigma,USA、NaOHSodiumHydroxide,Wako,Japan、無発熱物質生理食塩水Astar,Taiwan、フェノールレッドナトリウム塩Sigma,USA、およびトリクロロ酢酸Merck,USA。装置8ウェルストリップCostar,USA、96ウェルプレートCostar,USA、動物用の檻ShinTeh,R.O.C.、遠心分離機Kokusan,H-107,Japan、ガラスシリンジ1mL、2mL、Mitsuba,Japan、皮下注射針25Gx1’’,TOPCorporation,Japan、マイクロチューブTreff,Switzerland、pH測定機Hanna,USA、ピペットマンP100,Gilson,France、ピペットチップCostar,USA、ラット用経口ニードルNatsume,Japan、SpectraFluorplusAustria、ステンレス製の鋏Klappencker,Germany、およびステンレス製の鉗子Klappencker,Germany。アッセイフェノールレッド0.05を含むメチルセルロース2の2mL/動物での経口投与の直後に、試験物質を、200±20gの5匹のO/N絶食Wistar由来の雄ラット群にそれぞれ静脈内投与した。15分後の動物を屠殺した。直ちに胃を取り出し、0.1nNaOH5mL中でホモジナイズし、遠心分離した。20トリクロロ酢酸0.5mLによるタンパク質沈殿および0.1NNaOHでの上清の再アルカリ化後、胃内に残存する総フェノールレッドを、560nmでの比色法によって決定した。賦形剤コントロール群と比較した胃内のフェノールレッド濃度の減少として検出された30またはそれを超える30以上の胃内容排出の増加は有意とみなされる。本発明の2つの代表的な化合物の結果を、図7および以下の実施例に示す。F.ラット術後腸閉塞モデルにおける胃内容排出および腸管輸送この臨床的に関連するPOIモデルは、Kalffのモデルから適合させているKalff,J.C.;Schraut,W.H.;Simmons,R.L.;Bauer,A.J.Surgicalmanipulationofthegutelicitsanintestinalmuscularisinflammatoryresponseresultinginpostsurgicalileus.Ann.Surg.1998,228,652-663.。他の公知のモデルを使用して、本発明の化合物の効果を研究することもできるTrudel,L.;Bouin,M.;Tomasetto,C.;Eberling,P.;St-Pierre,S.;Bannon,P.;L’Heureux,M.C.;Poitras,P.Twonewpeptidestoimprovepost-operativegastricileusindog.Peptides2003,24,531-534;bTrudel,L.;Tomasetto,C.;Rio,M.C.;Bouin,M.;Plourde,V.;Eberling,P.;Poitras,P.Ghrelin/motilin-relatedpeptideisapotentprokinetictoreversegastricpostoperativeileusinrats.Am.J.Physiol.2002,282,G948-G952.。動物1.ラットSprague-Dawley、雄、~300g2.研究前にO/N絶食術後腸閉塞POIの誘導1.滅菌条件下でイソフルレン麻酔する。2.腹部正中線を切開する。3.腸および盲腸を取り出し、生理食塩水で湿度を保つ。4.腸および盲腸を、湿らせた綿アプリケーターを使用して、その全長に沿って薬物使用状況における腸の蠕動runningと同様に操作した。この手順を、10分間継続するように調節した。5.腸を静かに腹部に戻し、腹部の創傷を滅菌条件下で縫合した。投与1.ラットを、イソフルレン麻酔から回復させた。2.試験化合物または賦形剤を、予め埋め込んだ頸静脈カテーテルを介して静脈内投与した。3.直ちに放射性99mTct=0で標識したメチルセルロース2を胃内に強制飼養gavageした。実験1.t=15分で、動物をCO2で安楽死させた。2.胃および小腸に沿った10cmの切片を、直ちに結紮し、切断し、γカウンターでの99mTcの測定のためにチューブに入れた。3.胃内容排出および小腸輸送を、以下の相乗平均の計算によって測定した。相乗平均=Σ総放射能の比率×セグメント数/100結果を図8のグラフに示し、100μg/kgの化合物298i.v.n=5は、POI賦形剤処置ラットと比較して術後腸閉塞を有意に改善することを示す。さらなる結果を、以下の実施例に示す。G.試験化合物に対する成長ホルモンの応答本発明の化合物を、GH放出に対するその効果について、多数の動物モデルで同様に試験することができる。例えば、ラットBowers,C.Y.;Momany,F.;Reynolds,G.A.;Chang,D.;Hong,A.;Chang,K.Endocrinology1980,106,663-667、イヌHickey,G.;Jacks,T.;Judith,F.;Taylor,J.;Schoen,W.R.;Krupa,D.;Cunningham,P.;Clark,J.;Smith,R.G.Endocrinology1994,134,695-701;Jacks,T.;Hickey,G.;Judith,F.;Taylor,J.;Chen,H.;Krupa,D.;Feeney,W.;Schoen,W.R.;Ok,D.;Fisher,M.;Wyvratt,M.;Smith,R.J.Endocrinology1994,143,399-406;Hickey,G.J.;Jacks,T.M.;Schleim,K.D.;Frazier,E.;Chen,H.Y.;Krupa,D.;Feeney,W.;Nargund,R.P.;Patchett,A.A.;Smith,R.G.J.Endocrinol.1997,152,183-192、およびブタChang,C.H.;Rickes,E.L.;Marsilio,F.;McGuire,L.;Cosgrove,S.;Taylor,J.;Chen,H.Y.;Feighner,S.;Clark,J.N.;Devita,R.;Schoen,W.R.;Wyvratt,M.;Fisher,M.;Smith,R.G.;Hickey,G.Endocrinology1995,136,1065-1071;Peschke,B.;Hanse,B.S.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,1295-1298は、GHS効果のインビボ研究のために首尾よく使用されており、同様に、GHレベルに対するグレリンアゴニストの効果についての調査に適用できるであろう。本発明の化合物の適切な投与後の血漿中のGHレベルのグレリンの測定を、放射免疫アッセイを使用した当業者に公知の標準的方法によって行うことができるDeghenghi,R.;etal.LifeSciences1994,54,1321-1328.。放射性標識を含む試験物質の動物への投与後の全身オートラジオグラフィを使用して、組織への結合を研究することができるAhnfelt-Ronne,I.;Nowak,J.;Olsen,U.B.Dogrowthhormone-releasingpeptidesactasghrelinsecretagoguesEndocrine2001,14,133-135.。以下の方法を使用して、全身または中心に投与した試験化合物に対する成長ホルモンGH応答の一過性パターンおよび程度を決定する。GH放出に対する効果の欠如を証明する化合物298についての結果を、図9に示す。化合物25では類似の結果が得られた。さらなる結果を、以下の実施例に示す。GH放出のインビボ研究に対する投与およびサンプリング手順成体雄SpragueDawleyラット225~300gを、CharlesRiverCanadaSt.Constant,Canadaから購入し、12時間/12時間明暗サイクル点灯時間:0600~1800の温度22±1°Cおよび湿度を制御した部屋に個別に収容した。Purinaラット固形飼料RalstonPurinaCo.,St.Louis,MOおよび水道水を自由に与えた。これらの研究のために、公知の技術を使用して、ペントバルビタールナトリウム50mg/kg、ip麻酔下で慢性脳室内icvおよび心臓内静脈カニューレを埋め込んだ。icvカニューレの配置を、手術の翌日のicvカルバコール100ng/10μl注射および屠殺時のメチレンブルー染料の正の飲用反応drinkingresponseによって確認した。術後、ラットを、体重が手術前のレベルに回復するまで通常、5~7日以内、自由に飼料と水が利用できる隔離試験室に直接入れた。この間、実験日における取り扱いに関連するいかなるストレスも最小にするよう、ラットを毎日取り扱った。試験日に、サンプリング開始1.5時間前に飼料を除去し、最後に戻した。6時間のサンプリング期間の間の2つの異なる時点で、自由に動き回るラットに、種々のレベル3、30、300、1000μg/kgの試験サンプルまたは通常の生理食塩水をiv注射した。以前に報告されているように、GH分泌の典型的なピーク期間および底trough期間を反映するので、11:00および13:00を選択した。ヒトグレリンペプチド5μg,PhoenixPharmaceuticals,Inc.,Belmont,CAを、実験の正のコントロールとして使用し、使用直前に通常の生理食塩水で希釈した。脈動的GH放出に対する試験化合物の中心的作用を評価するために、1/10の用量の試験サンプルまたは通常の生理食塩水を、同時点11:00および13:00でicv投与した。血液サンプル0.35mLを、6時間のサンプリング期間10:00~16:00にわたって15分毎に全動物から採取した。試験化合物に対するGH応答の速度を報告するために、各注射から5分後にさらなる血液サンプルを得た。全血液サンプルを直ちに遠心分離し、血漿を分離し、その後のGHアッセイのために-20°Cで保存した。血液動態の悪化を回避するために、赤血球を通常の生理食塩水に再懸濁し、次の血液サンプルの取り出し後に動物に戻した。全動物研究を、動物管理監督委員会animalcareoversightcommitteeによって承認されている手順の下で行った。GHアッセイ法血漿GH濃度を、NIDDKホルモン分布プログラムBethesda,MDによって供給された材料を使用した二重抗体RIAによって2連で測定した。群あたり5~6匹のラットの平均化した血漿GH値を、ラットGH基準調製物に関して報告する。検量線は、目的の範囲内で直線であった。使用条件下での血漿GHの最小検出可能濃度は、約1ng/mLであった。目的の範囲を超える値を有する全サンプルを、1:2~1:10の範囲で希釈して再度アッセイした。アッセイ内およびアッセイ間の変動係数は、既知のGH濃度を含むプールした血漿の2連のサンプルに許容された。4.薬学的組成物本発明の大環状化合物または本発明のその薬学的に許容可能な塩を、種々の投薬形態の薬学的組成物に配合することができる。本発明の薬学的組成物を調製するために、有効成分としての1つ以上の化合物その光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体化学的混合物、または薬学的に許容可能な塩が含まれるを、薬学的処方物分野の当業者に公知の技術に従って、適切なキャリアおよび添加物と十分に混合する。薬学的に許容可能な塩は、医薬品として使用または処方し、特定の化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的効果を保持し、生物学的または他の点で望ましくないことはない本発明の化合物の塩形態をいう。このような塩の例は、HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,Wermuth,C.G.andStahl,P.H.eds.,Wiley-VerlagHelveticaActa,Zuerich,2002ISBN3-906390-26-8に記載されている。このような塩の例には、遊離酸および遊離塩基のアルカリ金属塩および付加塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、安息香酸、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩を、当業者に公知の任意の適切な方法塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、カルボン酸、硫酸、硝酸、リン酸などこれらに限定されないの無機酸または有機酸ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、ステアリン酸、アスコルビン酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸pyranosidylacidグルクロン酸またはガラクツロン酸など、α-ヒドロキシ酸クエン酸または酒石酸など、アミノ酸アスパラギン酸またはグルタミン酸など、芳香族酸安息香酸または桂皮酸など、スルホン酸p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはシクロヘキシル-アミノスルホン酸などが含まれるが、これらに限定されないを使用した遊離塩基の治療を含むによって調製することができる。本発明の化合物が酸である場合、所望の塩を、当分野で公知の任意の適切な方法無機塩基もしくは有機塩基アミン第1級、第2級、または第3級などまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物などを使用した遊離酸の治療を含むによって調製することができる。適切な塩の実例には、アミノ酸グリシン、リジン、およびアルギニンなど、アンモニア、第1級、第2級、および第3級アミンエチレンジアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、コリン、およびプロカインなど、環状アミンピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどなど由来の有機塩ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウム由来の無機塩が含まれる。このような薬学的組成物のために使用されるキャリアおよび添加物は、期待される投与様式によって種々の形態をとることができる。したがって、経口投与のための組成物は、例えば、固体調製物錠剤、糖衣錠、硬カプセル、軟カプセル、顆粒、および粉末などであってよく、適切なキャリアおよび添加物は、デンプン、糖、結合剤、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、および崩壊剤などである。その使用の容易さおよびより高い患者の服薬遵守により、錠剤およびカプセルが多くの病状のための最も有益な経口投薬形態である。同様に、液体調製物のための組成物には、適切なキャリアおよび添加物水、アルコール、オイル、グリコール、防腐剤、香味物質、着色料、および懸濁剤などを含む溶液、乳濁液、分散液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルなどが含まれる。非経口投与のための典型的な調製物は、滅菌水または非経口で許容可能なオイルポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油、ゴマ油が含まれるなどのキャリアを有する有効成分を含み、溶解性または保存を補助するための他の添加物も含まれ得る。溶液の場合、凍結乾燥させて粉末にし、次いで、使用直前に再構成することができる。分散液および懸濁液について、適切なキャリアおよび添加物には、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩、またはオイルが含まれる。本発明の実施形態の薬学的組成物には、経口、直腸、局所、吸入例えば、エアゾールによる、口腔例えば、舌下、膣内、局所すなわち、皮膚および粘膜表面気道表面が含まれる、経皮への投与、および非経口例えば、皮下、筋肉内、皮内、関節内、胸腔内、腹腔内、髄腔内、大脳内、頭蓋内、動脈内、または静脈内に適切なものが含まれるが、任意の所与の場合における最も適切な経路は、治療される容態の性質および重症度ならびに使用される特定の活性成分の性質に依存する。注射用組成物には、適切なキャリアプロピレングリコール-アルコール-水、等張水、注射用滅菌水USP、emulPhor商標-アルコール-水、cremophor-EL商標、または当業者に公知の他の適切なキャリアが含まれるを含む有効成分が含まれる。これらのキャリアを、単独で使用するか、他の従来の可溶化剤エタノール、プロピレングリコール、または当業者に公知の他の薬剤などと組み合わせて使用することができる。本発明の大環状化合物を、溶液または注射液の形態で適用すべきである場合、任意の従来の希釈剤への溶解または懸濁によって化合物を使用することができる。希釈剤には、例えば、生理学的食塩水、リンゲル液、グルコース水溶液、デキストロース水溶液、アルコール、脂肪酸エステル、グリセロール、グリコール、植物源または動物源由来のオイル、およびパラフィンなどが含まれ得る。これらの調製物を、当業者に公知の任意の従来の方法に従って調製することができる。鼻投与のための組成物を、エアゾール、点滴薬、粉末、およびゲルとして処方することができる。エアゾール処方物は、典型的には、生理学的に許容可能な水性溶媒または非水性溶媒中に有効成分の溶液または細かいfine懸濁液を含む。このような処方物を、典型的には、単回投与量または複数回投与量を密封容器に含む滅菌形態で提供される。密閉容器は、カートリッジであり得るか、噴霧デバイスと共に使用するために補充することができる。あるいは、密封容器は、1回で内容物を完全に使いきることを意図する治療有効量を送達させるために配置された絞り弁を取り付けた使い捨ての鼻吸入器などの単回投薬デバイス、ポンプ噴霧器、またはエアゾールディスペンサーであり得る。投薬形態がエアゾールディスペンサーを含む場合、エアゾールディスペンサーは、圧縮ガス例えば、空気などの噴射剤または有機噴射剤フルオロクロロ炭化水素またはフルオロ炭化水素が含まれるを含む。口腔投与または舌下投与に適切な組成物には、糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどのキャリアと共に有効成分が配合されている錠剤、ロゼンジ、およびトローチが含まれる。直腸投与のための組成物には、カカオバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤が含まれる。経皮投与に適切な組成物には、軟膏、ゲル、およびパッチが含まれる。当業者に公知の他の組成物を、硬膏などの経皮投与または皮下投与に適用することもできる。さらに、組成物の処方に必要な成分を含む混合物中に有効成分を含むこのような薬学的組成物の調製では、他の従来の薬理学的に許容可能な添加物例えば、補形薬、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、潤滑剤、甘味料、着色料、香味物質、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤などを組み込むことができる。添加物として、例えば、デンプン、スクロース、フルクトース、デキストロース、ラクトース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、沈降炭酸カルシウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、アカシア、EDTA、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタ重亜硫酸ナトリウムなどを挙げることができる。いくつかの実施形態では、組成物を、錠剤またはカプセルなどの単位投薬形態で提供する。さらなる実施形態では、本発明は、有効量の1つ以上の本発明の化合物を含む薬学的投薬単位を含む1つ以上の容器を備えるキットを提供する。本発明は、さらに、本明細書中に記載の化合物を含むプロドラッグを提供する。用語プロドラッグは、生理学的条件下または加溶媒分解によって変換するか、薬学的活性な特定の化合物に代謝的に変換する化合物を意味することを意図する。プロドラッグは、iその親薬物化合物parentdrugcompoundの生体活性のいくつかもしくは全てが保持されるか全く保持されず、ii被験体内で代謝されて親薬物化合物が得られるように化学的に誘導体化された本発明の化合物であり得る。本発明のプロドラッグは、化合物が、iその親薬物化合物の生体活性のいくつかもしくは全てが保持されるか全く保持されず、ii被験体内で代謝されて化合物の生物活性誘導体が得られるように化学的に誘導されているという点で、部分的プロドラッグでもあり得る。プロドラッグを得るための公知の誘導体化技術も使用することができる。このような方法は、化合物への加水分解性カップリングの形成を使用することができる。本発明は、さらに、代謝障害および/または内分泌障害、消化管障害、心血管障害、肥満、および肥満関連障害、中枢神経系障害、遺伝病、過剰増殖障害、および炎症性障害を防止および/または治療するために使用される治療薬と組み合わせて投与することができる本発明の化合物を提供する。薬剤の例には、鎮痛剤オピオイド鎮痛剤が含まれる、麻酔剤、抗真菌薬、抗菌薬、抗炎症薬非ステロイド性抗炎症薬が含まれる、駆虫薬、制吐薬、坑ヒスタミン薬、降圧薬、抗精神病薬、抗関節炎薬、鎮咳薬、抗ウイルス薬、心臓作用薬、下剤、化学療法薬DNA相互作用薬、代謝拮抗薬、チューブリン相互作用薬、ホルモン薬、およびアスパラギン酸塩またはヒドロキシ尿素などの薬剤など、コルチコイドステロイド、抗うつ薬、抑制薬、利尿薬、睡眠薬、ミネラル、栄養補給薬、副交感神経興奮薬、ホルモン副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、アドレノコルチコトロピン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモンthyrptropin放出ホルモン、および甲状腺刺激ホルモンなど、鎮静薬、スルホンアミド、興奮薬、交感神経興奮薬、精神安定薬、血管収縮薬、血管拡張薬、ビタミン、およびキサンチン誘導体が含まれる。本発明の治療に適切な被験体には、鳥類被験体および哺乳動物被験体が含まれるが、これらに限定されず、哺乳動物が好ましい。本発明の哺乳動物には、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、家禽類、げっ歯類例えば、ラットおよびマウス、ウサギ、霊長類、およびヒトなど、ならびに哺乳動物の胎児が含まれるが、これらに限定されない。本発明にしたがって治療することが必要な任意の哺乳動物被験体が適切である。ヒト被験体が好ましい。両方の性および任意の発達段階すなわち、新生児、幼児、児童、青年、成人のヒト被験体を、本発明にしたがって治療することができる。本発明の例示的鳥類には、ニワトリ、アヒル、シチメンチョウ、ガチョウ、ウズラ、キジ、走鳥類例えば、ダチョウ、およびペット用の鳥例えば、オウムおよびカナリア、およびinovoの鳥類が含まれる。本発明は、主に、ヒト被験体の治療を考慮するが、獣医学的目的ならびに薬物のスクリーニングおよび薬物開発の目的のために、本発明を、動物被験体、特に哺乳動物被験体マウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜、およびウマなどに対して実施することもできる。グレリン受容体のモジュレーターアゴニストなどが有効な哺乳動物すなわち、ヒトまたは動物の容態治療の治療上の使用において、本発明の化合物またはその適切な薬学的組成物を、有効量で投与することができる。化合物の活性および治療効果の程度は様々であるので、実際の投薬量を、被験体の年齢、容態、送達経路、および被験体の体重などの一般に認識されている要因に基づいて決定する。投薬量は、約0.1~約100mg/kgであり、1日に1~4回経口投与することができる。さらに、化合物を、投与あたり約0.01~20mg/kgにて1日に1~4回注射によって投与することができる。治療は、数週間、数ヵ月、またはそれを超えて継続することができる。特定の状況に最適な投薬量の決定は、当業者の能力の範囲内である。5.使用方法本発明の式I、II、および/またはIIIの化合物を、一定範囲の病状代謝障害および/または内分泌障害、消化管障害、心血管障害、肥満、および肥満関連障害、中枢神経系障害、遺伝病、過剰増殖障害、および炎症性障害、ならびに障害が複数の根底にある疾患の結果であり得るその組み合わせが含まれるが、これらに限定されないの防止および治療のために使用することができる。特定の実施形態では、疾患または障害は、過敏性腸症候群IBS、非潰瘍性消化不良、クローン病、逆流性食道炎、便秘、潰瘍性大腸炎、膵炎、乳児肥厚性幽門狭窄症、カルチノイド症候群、消化不良症候群、下痢、糖尿病真性II型糖尿病が含まれる、肥満症、萎縮性結腸炎、胃炎、胃うっ血、消化管ダンピング症候群、胃切除後症候群、セリアック病、摂食障害、または肥満症である。他の実施形態では、疾患または障害は、うっ血性心不全、虚血性心疾患、または慢性心疾患である。さらに他の実施形態では、疾患または障害は、骨粗鬆症および/または骨の脆弱性frailty、うっ血性心不全、骨折修復の促進、代謝症候群、タンパク質異化反応の減衰、悪液質、タンパク質喪失、創傷治癒障害またはそのリスク、熱傷からの回復障害またはそのリスク、手術からの回復障害またはそのリスク、筋肉の強度の障害またはそのリスク、運動障害またはそのリスク、皮膚の厚さの変化またはそのリスク、代謝恒常性障害またはそのリスク、腎臓恒常性障害またはそのリスクである。他の実施形態では、疾患または障害は、新生児発達の促進、ヒトにおける成長ホルモン放出の刺激、ヒトにおける筋肉の強度および機能の維持、ヒトにおける脆弱性の逆転または防止、糖質コルチコイドの異化副作用の防止、骨粗鬆症の治療、筋肉量および筋肉の強度の刺激および増加、免疫系の刺激、創傷治癒の促進、骨折修復の促進、成長遅延を引き起こす腎不全または腎機能不全insufficiencyの治療、低身長の治療、肥満症および成長遅延の治療、熱傷患者の回復および入院の軽減、子宮内発育遅延の治療、骨格異形成の治療、副腎皮質機能亢進症の治療、クッシング症候群の治療、脈動的成長ホルモン放出の誘導、ストレスを受けた患者における成長ホルモンの代償、骨軟骨異形成症の治療、ヌーナン症候群の治療、統合失調症の治療、うつ病の治療、アルツハイマー病の治療、嘔吐の治療、記憶喪失の治療、生殖障害の治療、創傷治癒遅延の治療、社会心理的刺激障害の治療、肺機能障害の治療、人口呼吸器依存の治療、タンパク質異化反応の減衰、悪質液およびタンパク質喪失の軽減、高インスリン血症の治療、排卵誘発の補助治療、胸腺発達の刺激、胸腺機能低下の防止、免疫抑制患者の治療、筋肉運動性の改善、皮膚の厚さの維持、代謝恒常性、腎臓恒常性、骨芽細胞の刺激、骨再造形の刺激、軟骨成長の刺激、コンパニオンアニマルの免疫系の刺激、コンパニオンアニマルの加齢障害の治療、家畜の成長促進、および/またはヒツジの羊毛成長の刺激に関与する。本発明のさらなる態様によれば、グレリン受容体を調整する能力を有する本明細書中に開示の化合物から選択される有効量の少なくとも1つの要素を患者に投与する工程を含む、術後腸閉塞、悪液質消耗症候群癌、AIDS、心疾患、および腎疾患などに起因するものなど、胃不全麻痺I型糖尿病またはII型糖尿病に起因するものなど、他の消化管障害、成長ホルモン欠損症、骨減少、およびヒト患者または動物患者における他の年齢関連障害の治療方法を提供する。本明細書中に開示の他の疾患および障害には、短腸症候群、消化管ダンピング症候群、胃切除後症候群、セリアック病、過剰増殖障害腫瘍、癌、および新生物障害など、および前癌および非新生物または非悪性の増殖過剰障害が含まれる。特に、本発明によって治療することができる腫瘍、癌、新生物組織には、悪性障害乳癌、骨肉種、血管肉腫、線維肉腫、および他の肉腫、白血病、リンパ種、洞腫瘍sinustumor、卵巣癌、尿管uretal癌、膀胱癌、前立腺癌、および他の性尿器癌、結腸癌、食道癌、胃癌、および他の消化管癌、肺癌、骨髄種、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、内分泌癌、皮膚癌、および脳または中枢神経系および末梢神経系CNSの腫瘍悪性または良性神経膠種および神経芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の大環状化合物を使用して、術後腸閉塞を治療することができる。他の実施形態では、本発明の化合物を使用して、胃不全麻痺を治療することができる。さらに他の実施形態では、本発明の化合物を使用して、糖尿病性胃不全麻痺を治療することができる。別の実施形態では、本発明の化合物を使用して、オピオイド誘導性腸機能障害を治療することができる。さらなる実施形態では、本発明の化合物を使用して、慢性腸偽閉塞を治療することができる。本発明は、さらに、式I、II、および/またはIIIの構造を有する治療有効量のモジュレーターを投与する工程を含む、ウマまたはイヌの消化管障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、消化管障害は、腸閉塞または疝痛である。本明細書中で使用される、治療は、関連する障害または症状の治癒または完全な除去を必ずしも意味しない。本発明の化合物を、さらに、一定範囲の病状代謝障害および/または内分泌障害、消化管障害、心血管障害、肥満、および肥満関連障害、遺伝病、過剰増殖障害、ならびに炎症性障害が含まれるが、これらに限定されないの治療薬の調製のために使用することができる。本発明のさらなる実施形態を、以下の実施例に関して記載する。これらの実施例は本発明の実施形態の例示を目的とし、本発明の範囲を制限しないと認識すべきである。テザーの合成A.テザーT9の標準的な合成手順工程T9-1:2-ヨードフェノール9-0、200g、0.91mol、1.0当量を含むDMF溶液DriSolv登録商標、560mLに、60水素化ナトリウムを含む鉱物油3.64g、0.091mol、0.1当量を少しずつ加えた水素が発生する。反応物を、窒素下にて100°Cで1時間加熱し、炭酸エチレンを添加し、反応混合物を100°CでO/N加熱した。反応物を、TLC条件:25/75EtOAc/ヘキサン;Rf:0.15、検出:UV、CMAによってモニタリングした。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残存オイルを、Et2O1.5Lで希釈し、1N水酸化ナトリウム3回およびブライン2回で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、110~115°Cの真空下200μmHgで蒸留して9-1を得た。工程T9-2:9-145.1g、0.171mol、1.0当量およびDdz-プロパルギルアミン9-A、標準的保護手順によって合成、59.3g、0.214mol、1.25当量を含むアセトニトリル溶液DriSolv登録商標、257mLを、溶液にアルゴンを10~15分間通過させることによって脱気した。これに、Et3N85.5mL、CaH2、と共にO/N撹拌し、その後蒸留したを添加し、混合物を、アルゴンでのバブリングによって再度パージした5分間。再結晶ヨウ化銅I1.14g、0.006mol、0.035当量およびtrans-ジクロロ-ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIStremChemicals、3.6g、0.0051mol、0.03当量を添加し、反応混合物をアルゴン下にて室温で4時間撹拌した。5~10分後、反応混合物は黒色になった。反応物を、TLC条件:55/45EtOAc/ヘキサンによってモニタリングした。完了後、溶媒を、乾燥するまで減圧下で除去し、残存オイルを、1Lの15DCMを含むEt2O溶液で希釈した。有機相を、クエン酸緩衝液pH4~53回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2回、およびブライン1回で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗生成物を、30EtOAc/ヘキサン4~8Lから開始し、その後5EtOAc増加によって55EtOAc/ヘキサンまで増加させるドライパックカラムによって精製して、褐色シロップとして9-2を得た収率:65.8g、93.2。工程T9-3:窒素下のDdz-アミノ-アルコール9-265.8g,0.159mol,1.0当量を含む95エタノール溶液に、酸化白金IV3.6g,0.016mol,0.1当量を添加し、溶液に水素を2時間バブリングした。混合物を、風船を使用して水素雰囲気を維持しながらO/N撹拌した。完了するまで、反応物を1HNMRによってモニタリングした。反応完了後、窒素を10分間バブリングして過剰な水素を除去した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、EtOAcで希釈し、シリカゲルパットで濾過し、TLC.55/45EtOAc/ヘキサンによって検証してさらなる材料が溶離しなくなるまで、シリカをEtOAcで洗浄した。合わせた濾過物を、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM500mLで希釈し、4当量のスカベンジャー樹脂を添加し、懸濁液をO/N撹拌した。この後者の工程のために、以下の3つの異なる樹脂のうちのいずれかを使用した。MP-TMT樹脂ArgonautTechnologies,FosterCity,CA,0.73mmol/gが好ましいが、他の樹脂例えば、PS-TRIS4.1mmol/gおよびSi-トリアミンSilicycle,QuebecCity,QC,1.21mmol/gも有効に使用することもできる。樹脂を濾過し、DCMで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させ、真空下オイルポンプでさらに乾燥させて生成物を得た。65gスケールの9-0由来のDdz-T9の収量は、60.9g91であった。1HNMRCDCl3:δ7.19-7.01,m,2H,6.92-9.83m,2H,6.53bs,2H,6.34t,1H,5.17bt,1H,4.08m,2H,3.98m,2H,3.79s,6H,3.01bq,2H,2.66t,3H,1.26bs,8H;13CNMRCDCl3:δ160.9,156.8,155.6,149.6,130.4,127.5,121.2,111.7,103.2,98.4,80.0,69.7,61.6,55.5,40.3,30.5,29.3,27.4ppm.テザーT9を、工程T9-3などの還元によるか当業者に公知の他の適切な水素化触媒を使用して別のテザー分子から合成することもできる。B.テザーT33aおよびT33bの標準的な合成手順2-ヨードフェノール33-0およびS-乳酸メチル33-AからこのテザーのR異性体T33aを構築した。33-0および33-AのMitsunobu反応によって立体配置の変換が進行し、優れた収量で33-1を得た。エステルの対応するアルコール33-2への還元も高収量で起こり、その後、Ddz-プロパルギルアミンを用いてSonagashira反応を行った33-B。得られたカップリング生成物33-3のアルキンを、接触水素化によって還元した。スカベンジャー樹脂を使用した仕上げによって所望の生成物Ddz-T33aを得た。R-乳酸メチル33-Bから開始する同一の様式において、S鏡像異性体Ddz-T33bが類似の収量で合成された。C.テザー前駆体RCM-TA1の標準的な合成手順工程A1-1:ジオールA1-050g、567mmol、1.0当量を含むCH2Cl21.5L溶液に、Et3N34.5mL、341mmol、0.6当量およびDMAP1.73g、14.2mmol、0.025当量を添加した。TBDMSCl42.8g、284mmol、0.5当量を含むCH2Cl2100mLを、シリンジポンプを使用してこの混合物に室温で4時間にわたって添加した。反応物をTLCEtOAc/ヘキサン30:70;検出:KMnO4;Rf=0.39によってモニタリングし、出発材料、一保護化合物、および二保護化合物が明らかとなった。混合物をO/N撹拌し、H2O、飽和NH4Cl水溶液、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィEtOAc/ヘキサン、30:70によって精製して、所望の一保護アルコールA1-1を得た収率:31。工程A1-2:0°CのアルコールA1-126.5g、131mmol、1.0当量のTHF130mL溶液に、PPh344.7g、170mmol、1.3当量を添加した。新たに調製し、滴定した1.3MHN3149mL、157mmol、1.5当量を、この混合物にゆっくり添加し、DIAD32mL、163mmol、1.25当量もゆっくり添加した。これは、発熱反応であった。得られた混合物を、TLCEtOAc/ヘキサン30:70;検出:KMnO4;Rf=0.77によってモニタリングしながら、0°Cで1時間撹拌した。化合物A1-2が得られたが、単離せず、代わりに次の工程のために溶液として直接使用した。工程A1-3:PPh351g、196mmol、1.5当量を、A1-2溶液に少しずつ添加し、得られた混合物を、0°Cで2時間撹拌し、室温に加温し、3時間維持し、H2O24mL、1331mmol、10当量を添加した。この混合物を、60°CにO/N加熱した。反応物を、TLCEtOAc/ヘキサン1:9;検出:KMnO4;Rf=ベースラインによってモニタリングした。冷却後、2NHCl327mL、655mmol、5.0当量溶液を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌して溶液として化合物A1-3が得られ、これを直接次の工程で使用した。TLCDCM/MeOH/30NH4OH7:3:1;検出:KMnO4;Rf=0.32。工程A1-4:次の変換のために、減圧下で上記反応混合物からTHFを蒸発させ、残存する水相をEt2O150mLで5回およびCHCl3150mLで3回で抽出した。有機相をTLCでモニタリングし、任意のA1-3が認められた場合、有機相を2NHClで抽出した。水相を、10NNaOHで注意深くpH8に中和した。この水溶液にCH3CN400mLを添加し、Fmoc-OSu41.9g、124mmol、0.95当量を含むCH3CN400mLを50分にわたってゆっくり添加した。溶液を、室温でO/N撹拌した。反応の進行を、TLCEtOAc/ヘキサン1:1;検出:ニンヒドリン;Rf=0.27によってモニタリングした。水相をEt2Oで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体残渣を、H2O120mLで混合し、30分間撹拌し、濾過しスクシンイミド副生成物を除去する、真空下でオイルポンプO/N乾燥させた。固体を、フラッシュクロマトグラフィ勾配:EtOAc/ヘキサン50:50からEtOAc/ヘキサン70:30、溶離液を1回交換して、TLCによって示されるFmoc-OSuを除去したによって精製して、白色固体として化合物TA1を得た収率:71。1HNMRCDCl3,ppm:7.8d,2H,7.6d,2H,7.4t,2H,7.3t,2H,5.9-5.71H,m,5.6-5.51H,m,5.01H,br,4.42H,d,4.22H,d,3.92H,br,2.11H,br.13CNMRCDCl3,ppm:156.8,144.1,141.5,131.9,128.3,127.9,127.3,125.2,120.2,67.0,58.0,47.4,38.0.D.テザー前駆体RCM-TA2の標準的な合成手順この材料を、炭素骨格を構築することが示されている交差メタセシス反応の適用によって評価した。得られたニトリルをアミンに還元し、樹脂への結合前にinsituでFmocまたは他の適切な保護基で保護し、これを当業者に公知の標準的な固相化学手順を使用して行った。この標準的手順を、TA2のホモログに適用することもできる。E.テザー前駆体RCM-TB1の標準的な合成手順工程B-1:約0.3M溶液としての2-ブロモベンジルアルコールB1-0、30g、160mmolを含むDCMDriSolv登録商標、530mLに、ジヒドロピランB1-A、22mL、241mmolを添加した。p-トルエンスルホン酸ピリジニウムPPTS、4.0g、16mmolを添加し、反応混合物を、室温でO/N強く撹拌した。飽和Na2CO3溶液水溶液、200mLを添加し、混合物を30分間撹拌した。DCM層を分離し、飽和Na2CO3水溶液、100mLで2回およびブライン50mLで2回で連続的に洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発させ、粗残渣を、ドライパックシリカゲルカラムで精製したEtOAc/ヘキサン1:9;粗材料のローディング前に、シリカを、1Et3Nを含むDCMでのフラッシングによって中和した。これにより、無色オイルとしてB1-1を得た42g、97。TLCEtOAc/ヘキサン1:9;Rf=0.56。工程B1-2:窒素雰囲気下で、削り状マグネシウム2.21g、90mmolを、約0.8MのB1-1トルエンを少しずつ蒸発させて微量の水を除去した、22.14g、81.8mmolの無水THFベンゾフェノンケチルナトリウムsodiumbenzopheneoneketylから蒸留、100mL溶液に添加した。ヨウ素チップ50mg、0.002当量の添加によって反応を開始させた。反応混合物を、2時間加熱還流し、その間にほとんどの削り状Mgが消滅した。反応物を室温に冷却した。個別の加熱乾燥丸底フラスコ中で、窒素雰囲気下にて新たに蒸留した臭化アリル6.92mL、81.8mmolを無水THF50mLで希釈し、氷水浴を使用して0°Cに冷却した。これに、新規に冷却したグリニャール液をカニューレを使用して20~30分にわたって段階的に移し、未反応の削り状マグネシウムが元のフラスコに残存していないことを確実にした。グリニャール調製フラスコの内容物を洗浄し5mL乾燥THFで2回、同様に洗浄物をカニューレによって臭化アリル溶液に移した。得られた混合物を、N2下でO/N撹拌し、段階的に室温に加温した。飽和NH4Cl水溶液の添加によって反応を停止させ、100mLEt2Oで希釈し、層を分離した。水相を、Et2O100mLで3回で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、B1-2を得た18.54g、98。TLCEtOAc/ヘキサン1:9、Rf=0.53。この材料を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。工程B1-3:2-2-プロペニルベンジルアルコールTB1。粗THPエーテルB1-218.54g、80mmolを、MeOH160mLに溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物PTSA、1.52g、8mmolを添加した。得られた混合物を、室温でO/N撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をEt2O100mLで希釈した。有機層を、5NaHCO3水溶液50mLで3回およびブライン50mLで1回で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィEtOAc/ヘキサン、1:9で精製して、淡黄色オイルとしてTB1を得た9.2g、78。TLCEtOAc/ヘキサン1:9、検出:UV、PMA;Rf=0.24。F.テザー前駆体RCM-TB2の標準的な合成手順工程B2-1:MePPh3Br85.7g、240mmol、2.2当量を含むTHF500mL懸濁液に、t-BuOK26.9g、240mmol、2.2当量を少しずつ添加し、得られた混合物を、室温で2時間撹拌し、その間に混合物が黄色になった。反応混合物を-78°Cに冷却し、2-ヒドロキシベンズアルデヒドB2-0、11.6mL、109mmol、1.0当量を10分間にわたって添加し、室温でO/N撹拌した。反応の進行を、TLCEtOAc/ヘキサン20:80;検出:UV、CMA;Rf=0.25によってモニタリングした。飽和NH4Cl水溶液を添加し、得られた水相を、Et2O3回で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィEtOAc/ヘキサン、30:70で精製して、黄色オイルとしてB2-1を得た。同一性および純度を、1HNMRによって確認した収率:100。工程B2-2:0°CのアルコールB2-12.0g、16.7mmol、1.0当量を含むDMF溶液に、炭酸セシウム1.1g、3.34mmol、0.2当量を添加し、混合物を0°Cで15分間撹拌した。反応物を100°Cに加温し、炭酸エチレンを添加した。得られた混合物を、100°CでO/N撹拌した。反応物を、TLCEtOAc/ヘキサン30:70;検出:UV、CMA;Rf=0.21によってモニタリングした。溶液を室温に冷却し、H2Oを添加した。得られた水相をEt2O3回で抽出した。有機相を、ブライン3回で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色シロップTB2が得られ収率:96、これは、さらに精製することなく使用に十分な純度NMRによって評価されたであった。この生成物は、酸の存在下で不安定であることが証明されたことに留意のこと。1HNMRCDCl3,ppm:7.501H,dd,Ph,7.221H,td,Ph,7.05dd,1H,PhCH=CH2,6.981H,t,Ph,7.901H,d,Ph,5.751H,dd,PhCH=CHH,5.301H.dd,PhCH=CHH,4.15-4.102H,m,PhOCH2CH2OH,4.05-3.952H,m,PhOCH2CH2OH,2.051H,s,OH.G.テザー前駆体RCM-TB3の標準的な合成手順2’-ブロモフェネチルアルコールB3-0、2.0mL、14.9mmol、1.0当量を含むトルエン50mL溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0PdPPh34、347mg、0.30mmol、0.02当量およびビニルトリブチルスズ6.5mL、22.4mmol、1.5当量を添加した。得られた混合物を、N2下で24時間撹拌しながら還流した。出発材料および生成物は同一のRfEtOAc/ヘキサン30:70を有していたので、TLCによる反応の進行のモニタリングは困難であった。反応混合物を室温に冷却し、飽和KF水溶液を添加し、その時点で、沈殿が形成された。固体を、濾過によって任意に除去し、DCM4回で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで抽出し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィEtOAc/ヘキサン、30:70で精製して、無色オイルとしてTB3を得た。同一性および純度を、1HNMRによって確認した収率:100。1HNMRCDCl3,ppm:7.57-7.451H,m,Ph,7.30-7.153H,m,Ph,7.05dd,1H,PhCH=CH2,5.651H,dd,PhCH=CHH,5.321H.dd,PhCH=CHH,4.852H,t,PhCH2CH2OH,2.982H,t,PhCH2CH2OH,1.501H,s,OH.H.テザー前駆体RCM-TB4の標準的な合成手順工程B4-1:1,2-ジヒドロナフタレンB4-0、5.0g、38.4mmol、1.0当量を、200mLのDCM:MeOH1:1に溶解し、溶液を-78°Cに冷却した。青色に発色するまで、オゾンO3を溶液にバブリングした。反応を、TLCEtOAc/ヘキサン30:70;検出:UV、CMA;Rf=0.25によってモニタリングした。青色が消滅するまで溶液にN2をバブリングすることによって、過剰なO3を除去した。水素化ホウ素ナトリウム2.9g、76.8mmol、2.0当量を、混合物にゆっくり添加し、室温で1時間撹拌した。反応を、TLCEtOAc/ヘキサン30:70;検出:UV、CMA;Rf=0.06によってモニタリングした。飽和NH4Cl水溶液をゆっくり添加し、水相をDCM3回で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色オイルとしてB4-1を得た収率:100。化合物の同一性および純度を、NMR分析によって確認し、典型的には、さらに操作することなく使用するのに十分な濃度であった。工程B4-2:ジオールB4-16.38g、38.4mmol、1.0当量を含むベンゼン200mL溶液に、MnO285、16.7g、192mmol、5.0当量を添加し、得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。反応を、TLCEtOAc/ヘキサン50:50;検出:UV、CMA;Rf=0.24によってモニタリングし、反応が完了するまで1時間にわたってさらなるMnO25当量をそれぞれ添加し、典型的には、これにはこのような添加が2~3回必要であった。MnO2を、Celiteパッドで濾過し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾過物および洗浄物を、減圧下で蒸発させて、B4-2を得た。得られた化合物の純度を調べるために1HNMRを行い、典型的には、少量の不純物を含んでいた。しかし、これは、次の工程での使用に十分な純度があり、アルデヒド生成物B4-2の安定性が限られているので、この工程と同日に次の工程を行った。工程B4-3:MePPh3Br30.2g、84.5mmol、2.2当量を含むTHF200mL懸濁液に、t-BuOK9.5g、84.5mmol、2.2当量を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その間に、溶液は黄色になった。反応混合物を-78°Cに冷却し、B4-26.3g、38.4mmol、1.0当量理論的収率に基づくを10分間にわたって添加し、混合物を室温でO/N撹拌した。反応物を、TLCEtOAc/ヘキサン50:50;検出:UV、CMA;Rf=0.33によってモニタリングした。飽和NH4Cl水溶液を添加し、得られた水相を、EtOAc3回で抽出した。合わせた有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィEtOAc/ヘキサン、40:60で精製して、黄色オイルとしてTB4を得た。NMRを使用して、生成物の同一性および純度を確認した収率:73、2工程。1HNMRCDCl3,ppm:7.55-7.451H,m,Ph,7.25-7.103H,m,Ph,7.05dd,1H,PhCH=CH2,5.651H,dd,PhCH=CHH,5.301H.dd,PhCH=CHH,3.702H,t,PhCH2CH2CH2OH,2.802H,t,PhCH2CH2CH2OH,1.90-1.802H,m,PhCH2CH2CH2OH,1.451H,s,OH.I.テザーT45の標準的な合成手順このテザーの保護バージョンを、トリエチレングリコール45-0の一保護およびその後の残存アルコールのメシレートへの転換、アジドへの置換、および二炭酸ジ-t-ブチルの存在下での触媒による還元を含む標準的な変換によって得た。J.テザーT65の標準的な合成手順このテザーは、実際に、テザーT9の合成における中間体であるので、T9-2の調製を参照のこと。1HNMRCDCl3:δ7.38-7.35bd,1H,7.30-7.19m,1H,6.92dd,2H,4.88bs,1H,4.16-4.11bt,4H,3.98-3.95t,2H,1.46s,9H.13CNMRCDCl3:δ156.7,155.8,133.6,130.0,121.3,114.8,113.1,112,9,90.2,70.8,61.4,28.6K.テザーT66の標準的な合成手順アルキンBoc-T65、13.1g、45.1mmol、1.0当量を含むEtOH/AcOEt5:1溶液に、N2下でキノリン106μl、0.9mmol、0.02当量およびLindlar触媒1.3g、10重量を添加し、混合物に水素をバブリングした。反応が完了するまで、反応を、1HNMRによってモニタリングしたそれぞれ30~40分。次いで、反応物をCeliteパッドで濾過し、これ以上材料が溶離しなくなるまでAcOEtですすぎ落とした。溶媒を、減圧下で除去した。粗生成物を、15AcOEt/ヘキサン~40AcOEt/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製して、オイルとしてBoc-T66を得た収率:7.8g、59。TLC45/55AcOEt/ヘキサン:Rf:0.15;検出:UV、KMnO4。1HNMRCDCl3:δ7.27-7.21td,1H,7.15-7.10dd,1H,7.00.6.85,m,2H,6.62-6.58bd,1H,5.77-5.70dt,1H,4.13-4.03m,2H,3.97-3.95m,2H,3.9-3.88bd,2H,1.46,s,9HL.テザーT67の標準的な合成手順-20°CのEt2Zn1Mヘキサン溶液、153mL、153.6mmol、3.0当量を含むCH2Cl2150mL溶液に、CH2I212.4mL、153.6mmol、3.0当量注意:圧力がかかり得るを添加し、混合物を、-20°Cで15分間撹拌した。Boc-T815.0g、51.2mmol、1.0当量を含むCH2Cl2100mLを添加し、混合物を、室温でO/N撹拌した。反応を、TLC60AcOEt:40ヘキサン;検出:UVおよびCMA;Rf=0.39によってモニタリングした。溶液を、NH4Cl水溶液飽和で処理し、水相を、CH2Cl2で抽出した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ60AcOEt:40ヘキサンで精製して、黄色オイルとしてBoc-T67を得た収率:57。1HNMRCDCl3,ppm:7.181H,t,7.031H,d,6.882H,t,4.23-4.044H,m,3.73-3.702H,m,1.481H,幅広,1.289H,s,1.12-1.061H,m,1.0-0.931H,m,0.762H,dt.M.テザーT68の標準的な合成手順-20°CのEt2Zn1Mヘキサン溶液、49.2mL、49.2mmol、3.0当量を含むCH2Cl230mL溶液に、CH2I23.9mL、49.2mmol、3.0当量を添加し、混合物を-20°Cで15分間撹拌した。アルケンBoc-T66、4.8g、16.4mmol、1.0当量を含むCH2Cl250mLをゆっくり添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を、NH4Cl水溶液飽和で処理し、水相を、CH2Cl21回で抽出し、ブライン1回で洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。組成生物を、フラッシュクロマトグラフィ勾配:40、その後に50、最後に60AcOEtのヘキサン溶液で精製して、黄色オイルとしてBoc-T68を得た収率:90.7。TLC60AcOEt:40ヘキサン:Rf:0.4;検出:UV、ニンヒドリン。1HNMRCDCl3:δ7.32-7.20td,2H,7.10-6.85,m,2H,4.25-4.13m,2H,4.10-3.99m,2H,3.41-3.36dd,1H,2.15-2.02m,1H,1.38s,9H,1.04-0.96dq,1H,0.78-0.73q,1H13CNMRCDCl3:δ158.0,130.7,130.4,127.9,127.5,127.1,121.2,121.0,111.6,111.2,79.569.8,61.5,28.7,17.8,16.8,7.2N.テザーT69の標準的な合成手順TLC25/75AcOEt/Hex:Rf:0.03;検出:UV、ニンヒドリン。1HNMRCDCl3:δ7.06-7.00bt,1H,6.61-6.52m,4H,6.35m,1H,5.12bt,1H,4.03m,2H,3.95m,2H,3.77s,6H,3.11-3.04bq,2H,2.60bt,2H,1.75m,8H13CNMRCDCl3:δ163.9,160.9,160.6,157.6,157.5,155.6,149.5,130.8,130.6,125.9,107.26,106.9,103.2,98,4,80.8,77.5,69.9,61,3,60.9,60.6,55,4,40.3,30.4,29.3,26.9,LC-MSGrad_A4tR:8.37分。O.テザーT70の標準的な合成手順TLC25/75AcOEt/Hex:Rf:0.03;検出:UV、ニンヒドリン。1HNMRCDCl3:δ6.84-6.75m,3H,6.52bs,2H,6.34m,1H,5.17bt,1H,4.01m,2H,3.93m,2H,3.77s,6H,3.10bq,2H,2.63bt,2H,1.74m,8H13CNMRCDCl3:δ160.9,158.9,155.8,155.6,152.9,152.9,149.5,132.4,132.3,117.1,116.8,112.7,112.6,103.2,98.4,80.8,70.4,61.6,55.5,40.2,30.3,29.3,27.4.LC-MSGrad_A4tR:8.29分。P.テザーT71の標準的な合成手順TLC25/75AcOEt/Hex:Rf:0.03;検出:UV、ニンヒドリン。1HNMRCDCl3:δ7.12-7.08bd,2H,6.76-6.73d,1H,6.52m,2H,6.33bs,1H,5.15bt,1H,4.02m,2H,3.95m,2H,3.79s,6H,3.09bq,2H,2.61bt,2H,1.74m,8H13CNMRCDCl3:δ160.8,155.6,155.4,149.5,132.4,130.1,127.0,126.0,112.8,103.2,98.4,80.8,70.0,61.4,55.5,40.3,30.2,29.3,24.5,27.4LC-MSGrad_A4tR:9.60分。Q.テザーT72の標準的な合成手順TLC1/1,Hex/AcOEt:Rf:0.16。1HNMRppm:1.49Boc,1.8CH2,2.7CH2,3.1CH2,4.0CH2,4.1CH2,4.9NH,6.9CH芳香族,7.35CH芳香族,7.4CH芳香族13CNMRppm:29,30,40,61,70,110,124,128,132,160R.テザーT73の標準的な合成手順TLC60/40AcOEt/Hex:Rf:0.11;検出:UV、ニンヒドリン。1HNMRCDCl3:δ7.06-6.99,m,2H,6.84-6.81m,1H,6.5m,2H,6.32m,1H,5.11bt,1H,4.07m,2H,3.90bt,2H,3.79s,6H,3.39s,3H,3.09bt,2H,2.64bt,2H,1.85-1.74m,8H,1.46bs,9H13CNMRCDCl3:δ160.8,157.1,155.6,151.9,149,5,131.3,131.0,128.43,128.37,111.6,103.2,98.4,84.8,80.8,69.9,61.4,60.6,55.5,41.8,40.2,30.0,29.3,28.1,27.3ppm.LC-MSGrad_A4tR:8.26分。S.テザーT74の標準的な合成手順TLC50/50AcOEt/Hex:Rf:0.09;検出:UV、CMA。1HNMRDMSO-d6:δ7.14bd,1H,6.76-6.71m,2H,6.53m,2H,6.33bs,1H,5.15bt,1H,4.08m,2H,3.95m,2H,3.79s,6H,3.41s,3H,3.01bq,2H,2.64bt,2H,1.75m,8H,1.47s,9H13CNMRDMSO-d6:δ156.1,152.3,150.8,147.0,144.7,129.8,126.9,125.6,116.8,108.4,98.5,93.6,80.3,76.1,65.1,56.7,50.7,37.1,35.6,25.3,24.5,23.4,22.6LC-MSGrad_A4tR:8.21分。T.テザーT75aおよびT75bの標準的な合成手順フッ素化誘導体テザーT75の合成を、33-AS-乳酸メチルおよび適切に置換されたフェノール75-0から出発する関連テザーT33の合成と類似の様式で行い、淡黄色固体として4.1gのDdz-T75aを得た。最初の2工程Mitsunobu反応およびDIBAL反応は収率が高かったにもかかわらずそれぞれ、91および98、Sonagashiraカップリングおよび水素化後の最終生成物の単離は困難であることが証明されており、全収率は17に低下した。また、上記手順におけるR-乳酸メチル33-Bの置換によって対応する下記のR鏡像異性体Ddz-T75bに到達できる。U.テザーT76の標準的な合成手順工程T76-1:3-ブロモ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド。文献Hofslokkenetal.Acta.ChemicaScand.1999,53,258と類似の様式で、室温の2-ブロモフェノール76-0、3.5g、20mmolおよびパラホルムアルデヒド8.1g、270mmolを含む100mLの乾燥アセトニトリルの撹拌懸濁液を、MgCl22.85g、30mmolおよびトリエチルアミンTEA、10.45ml、75mmolで処理した。混合物を、強く撹拌しながらO/N還流した。この後、混合物を室温に冷却し、30mLの5HClを添加し、生成物をEt2Oで抽出して、4.0g95の76-1を得た。TLCヘキサン/ジクロロメタン、3:1:Rf=0.3;検出:CMAおよびUV。工程T76-2:2-ブロモ-6-ビニル-フェノール。室温のCH3PPh3Br72g、0.033molの撹拌溶液に、tBuOK4.1g、0.03molを含むTHF50mL溶液を5分間にわたって添加した。混合物を、-78°Cに冷却し、76-13g、0.015molを、15分間にわたって滴下した。反応混合物を、室温に加温し、24時間撹拌した。この後、溶媒を真空下で除去し、残渣を、溶離液としてヘキサン/ジクロロメタン3:1を使用したフラッシュクロマトグラフィによって、無色オイルとして76-2を得た2.2g、75。TLCヘキサン/ジクロロメタン、3:1:Rf=0.5;検出:CMAおよびUV。工程T76-3:文献の方法Buonoetal.Eur.J.Org.Chem.1999,1671を使用してトシレート76-Aを合成し、76-3については、Manhas,M.S.J.Am.Chem.Soc.1975,97,461-463.Nakano,J.Heterocycles1983,20,1975-1978を利用した。76-22.5g、12mmol、Ph3P4.6g、18mmol、および76-A4.3g、18mmolを含む150mLのTHF溶液に、室温のジエチルアゾジカルボキシレートDEAD、3.5mL、18mmolをゆっくり添加した。TLC分析ヘキサン/酢酸エチル、8:2;Rf=0.6;検出:CMAおよびUVによって示すようにに反応が完了するまで、混合物を、室温で6時間撹拌した。高真空下で溶媒を除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡褐色液体として76-3を得た4.6g、88。工程T76-4:76-33.4g、8mmolを、第2世代Grubbs触媒0.02molを含む50mLのDCMで処理したGrubbs、R.J.Org.Chem.1998,63,864-866.Gross,J.Tet.Lett.2003,44,8563-8565.Hoveyda,A.J.Am.Chem.Soc.1998,120,2343-2351。得られた混合物を、室温で12時間撹拌した。高真空下で溶媒を除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡褐色液体として76-4を得た2.15g、70。TLCヘキサン/酢酸エチル、8:2;Rf=0.4;検出:CMAおよびUV。工程T76-5:76-41.43g、0.023molを含む乾燥DMF50mL溶液に、アルゴン雰囲気下で、酢酸セシウム2.09g、0.0109molを添加した。溶液を、50°CでO/N撹拌した。この後、高真空下で溶媒を除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡褐色液体として76-5を得た0.7g、70。TLCヘキサン/酢酸エチル、8:2;Rf=0.6;検出:CMAおよびUV。工程T76-6:8-ブロモ-2H-クロメン-2-イル-メタノール。76-55.5g、0.023molを含む乾燥MeOH150mL溶液に、アルゴン雰囲気下で、触媒量の金属ナトリウムを添加した。溶液を、室温で60分間撹拌した。この後、AmberliteIRA-120H樹脂を添加して、過剰なナトリウムメトキシドを中和しpH=7、混合物を10分間強く撹拌した。濾過によって樹脂を除去し、濾過物を真空で蒸発させた。無色オイルとして純粋な化合物76-6を回収した4.5g、98。TLCヘキサン/酢酸エチル、7:3:Rf=0.3;検出:CMAおよびUV。工程T76-7:76-64.5g、18mmolおよびDdz-プロパルギルアミン76-B、15.16g、55.8mmolを、ジオキサン150mLおよびジイソプロピルアミン27mLに溶解した。溶液のアルゴンバブリングによって、反応混合物を脱気した。PdCl2PhCN2430mg、1.11mmol、0.06当量、CuI220mg、1.11mmol、0.06当量、およびトリブチルホスフィン10ヘキサン溶液、4.4mL、2.23mmolを添加し、混合物を70°Cで加温し、O/N撹拌した。高真空下で溶媒を除去し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、淡褐色液体として76-7を得た3.2g、80。TLCヘキサン/酢酸エチル、1:1:Rf=0.3;検出:CMAおよびUV。工程T76-8:アセチレン76-74.5g、0.2molを、EtOH150mLに溶解し、窒素で10分間パージする。PtO210mol、450mgを添加し、混合物を、水素ガスを充填した風船を使用してパージした。混合物を、パールボンブに充填し、水素をフラッシングし60psiで簡潔に水素を充填し、その後放出させ、再充填し、この充填-放出-再充填サイクルを3回繰り返す、60psiの水素と室温でO/N反応させた。反応混合物を、Celiteパッドパッドの洗浄にメタノールを使用するで濾過し、濾過物を濃縮して、実質的に純粋であるが1HNMRでクリーン、有色のDdz-T76サンプルが定量的に得られた。この材料をフラッシュクロマトグラフィに供することによってさらに精製した。TLCヘキサン/酢酸エチル、1:1:Rf=0.3;検出:CMAおよびUV。生成物Ddz-T76は、出発材料76-7と同一のRfを有し、1HNMRはこれらを区別するのに最適な方法であった。1HNMRCDCl3:δ1.73s,6H,1.75-1.95m,4H,2.60m,2H,2.70-2.90m,2H,3.10m,2H,3.72s,6H,3.75m,2H,4.12m,1H,5.20m,1H,6.35s,1H,6.50s,2H,6.80m,1H,6.90m,2H.13CNMRCDCl3:δ23.93CH2,24.97CH2,27.07CH2,29.35CH3,30.45CH2,40.23CH2,55.47CH3,65.76CH2,80.72CH,98.44CH,103.22CH,120.29CH,121.90Cq,127.76CH,128.14CH,129.42Cq,149.56Cq,152.55Cq,155.56Cq,160.84Cq.LC-MSGrad_A4:tR:9.46分;実測質量:443V.テザーT77の標準的な合成手順工程T77-1:3-ブロモ-ピリジン-2-オール。室温の2-ピリジン77-0、19g、200mmolを含む200mLの1MKBr水性撹拌懸濁液を、臭素32g、200mmol;注意:大量のBr2を慎重に取り扱うべきであるを含む200mLの1MKBr水溶液で15分にわたって処理し、室温でO/N強く撹拌した。24時間後、この溶液から結晶が沈殿し、これを濾過して取り出し、アセトニトリルから再結晶させて、27.2g78の3-ブロモ-ピリジン-2-オール77-1を得たJ.Am.Chem.Soc.1982,104,4142-4146;Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,197-200;JMedChem.1979,22,1284-1290.。C5H4BrNOについて計算した分子量:173;MH実測値:174工程T77-2:3-ブロモ-ピリジン-2-オール77-1、5g、0.028mol、Ph3P11g、0.04mol、および2-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-エタノール77-A、7g、0.04molを含む50mLのTHF溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート8.1g、0.04molを室温でゆっくり添加した。反応の進行を、TLCヘキサン/酢酸エチル4:1;Rf=0.5;検出:CMAによって容易にモニタリングした。混合物を室温で24時間撹拌し、その時点で、TLC分析によれば反応は完了していた。高真空下で溶媒を除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡褐色液体として77-2を得た6.3g、68TetrahedronLett.1994,35,2819-2822;TetrahedronLett.1995,36,8917-8920;Synlett,1995,845-846.Heetrocycles1990,31,819-824。C13H22BrNO2Siについて計算した分子量331;MH実測値:332工程T77-3:保護アルコール77-23g、9.1mmolを、ジイソプロピルアミン50mLに溶解し、反応混合物を、溶液のアルゴンバブリングによって脱気した。PdCl2PPh32410mg、0.61mmol、0.06当量、CuI74mg、0.4mmol、0.04当量、およびトリフェニルホスフィン310mg、1.12mmolを添加し、混合物を70°Cに加温し、O/N撹拌した。高真空下で溶媒を除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡褐色液体として77-33.36g、70を得たOrg.Lett.2003,5,2441-2444;J.Chem.Soc.Perkin.TransI1999,1505-1510;J.Org.Chem..1993,58,2232-2243;JOrg.Chem.1999,58,95-99;Org.Lett.2000,2,2291-2293;Org.Lett.2002,4,2409-2412。TLCヘキサン/酢酸エチル、1:3:Rf=0.3;検出:CMAC28H40N2O6Siについて計算した分子量:528;MH実測値:529工程T77-4:アセチレン77-33g、5.67mmolを、EtOH30mLに溶解し、窒素で10分間パージした。PtO210mol、300mgを添加し、混合物を、水素ガスを充填した風船を使用してパージした。混合物を、パールボンブに充填し、水素をフラッシングし80psiで水素を充填し、その後放出させ、再充填し、この充填-放出-再充填サイクルを3回繰り返す、80psiの水素を室温でO/N維持した。反応混合物を、CeliteパッドCelite上の残渣の洗浄にメタノールを使用するで濾過し、濾過物および洗浄物を減圧下で濃縮して、実質的に純粋であるが1HNMRでクリーン、有色の77-4サンプルが定量的に得られた。この材料をフラッシュクロマトグラフィに供することによってさらに精製した。生成物77-4は、出発材料77-3と同一のRfを有し、1HNMRはこれらを区別するのに最適な方法であった。TLCヘキサン/酢酸エチル、1:3;Rf=0.3検出:CMAC28H44N2O6Siについて計算した分子量:532、MH実測値:533工程T77-5:77-43g、5.6mmolを、無水THF200mLに溶解した。透明な溶液に、TBAF6.7mmol、7mLを添加し、混合物を、室温で2時間撹拌した。溶液を、氷水に注いだ。水溶液を、ジクロロメタン200mLで3回で抽出した。有機層を、飽和クエン酸緩衝液200mLで1回、水200mL、およびブライン200mLで連続的に洗浄した。洗浄した有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾燥させて油性の残渣を得た。このシロップを、フラッシュクロマトグラフィヘキサン/AcOEt、1:2で精製して、シロップとしてDdz-T77を得た2.10g、収率90。TLCヘキサン/AcOEt、1:2:Rf=0.3;検出:ニンヒドリン。1HNMRCDCl3:δ1.73s,6H,1.75m,2H,2.65m,2H,3.15m,2H,3.75s,6H,3.90m,2H,4.50m,2H,5,01sb,1H,6.30s,1H,6.50s,2H,6.80m,1H,7.40m,1H,8.01m,1H.13CNMRCDCl3:δ27.23CH2,29.24CH3,29.71CH2,40.17CH2,55.44CH3,62.76CH2,69.11CH2,80.76Cq,98.24CH,103.24CH,117.54CH,124.68Cq,138.82CH,144.17CH,149.45Cq,155.50Cq,160.84Cq,162.03Cq.C22H30N2O6について計算した分子量:418;MH実測値:419代表的な大環状化合物の合成本発明の大環状化合物の代表例を以下に示す。固相法について、他で示さない限り、300~325mgのPS-アミノメチル樹脂負荷2.0mmol/gから出発した全収率を報告する。第1の基礎単位BB3の結合は、より困難な樹脂典型的には、IleまたはValなどの立体的に込み合った構造では100から55まで様々である。BB2およびBB1の残りのカップリングは、平均収率80~90で進行する。Mitsunobu反応を使用したテザーの結合により、50~90の所望の直鎖前駆体が得られる。大環状化自体は、平均収率20~50で進行する。環化後処理における収率の喪失は最小である。本明細書中に示した全ての保持時間の値は、HPLCデータのUV部分に基づく。HPLC手順では、最終生成物の純度のさらなる評価および定量のためにELSDおよびCLNDデータ列挙せずも入手したCLND。全化合物を、同一のHPLC条件を使用して分析した。使用したHPLC手順の詳細を以下に示す。カラム:XTerraMSC184.6×50mm、3.5μmWaters、HPLC:Alliance2695Waters;MS:PlatformLCMicromass/Waters;CLND:8060Antek;PDA:996Waters;Gradient_B4:i0~50MeOH:0.1TFA水溶液で6分間、ii50MeOH:0.1TFA水溶液で3分間;iii50~90MeOH:0.1TFA水溶液で5分間;iv90MeOH:0.1TFA水溶液で3分間。化合物の保持時間tRを列挙する。化合物58、99、201、203、および215については、標準的方法を修正した。化合物1収量:33.4mgの純粋な大環状物を得たCLND定量。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.53,8.41,8.34dJ=8.7Hz,1H;8.13-8.06,7.82-7.75m,1H;7.30-7.05m,8H;6.90-6.77m,2H;4.58-4.46,4.40-4.29,4.27-4.16m,1H;4.09-3.99,3.97-3.82m,2H;3.77-3.44m,2H;3.37-3.19m,4H;3.15,3.082s,2H;2.98-2.86m,5H;2.52s,3H;1.94-1.75,1.60-1.30m,2H;1.22brs,4H;0.86-0.75m,3H.C29H40N4O4についてのHRMS計算値;508.3049;実測値508.3040±0.0015。HPLCtR=8.94分。化合物3収量:33.0mgの純粋な大環状物を得たCLND定量。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.54d,J=9.4Hz,8.43-8.36m,および8.12brt,J=5.65Hz1H;7.90d,J=6.6Hz,7.79-7.72m1H;7.30-7.05m,6H;6.90-6.76m,3H;4.60-4.50m,4.43d,J=18.3Hz,4.26-4.16m1H;4.13-4.02m,1H;4.01-3.84m,2H;3.74-3.41m,2H;3.17,3.092s,3H;2.99-2.86m,5H;2.43-2.18m,1H;1.97-1.75m,3H;1.72-1.39m,1H;0.96d,5.76Hz,3H;0.93-0.77m,2H;0.68d,5.76Hz,3H.C28H38N4O4についてのHRMS計算値;494.2893;実測値494.2888±0.0015。HPLCtR=8.11分。化合物4収量:15.3mgの純粋な大環状物を得たCLND定量。1HNMR300MHz,CD3CN:δ7.48-7.19m,6H;7.13-6.98m,3H;4.71-4.51m,3H;4.48-4.32m,1H;4.26-4.01m,1H;3.79-3.57m,2H;3.48-3.20m,3H;3.19-3.06m,5H;3.01-2.89m,2H;2.80-2.62m,2H;2.09-1.96m,3H;1.94-1.70m,1H;1.57-1.36m,4H;1.32-1.26m,1H;1.08-0.97m,3H.C29H40N4O4についてのHRMS計算値;508.3049;実測値508.3045±0.0015。HPLCtR=8.37分。化合物6収量:28.2mgの大環状物を得たCLND定量。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ10.80s,1H;8.46d,J=9.65Hz,8.36-8.28m,8.14-8.07m,および8.02d,J=9.65Hz1H;7.73-7.65m,7.59d,8.2Hz,および7.51d,J=8.2Hz1H;7.3d,J=8.2Hz,1H;7.16-6.91m,5H;6.89-6.76m,2H;4.62-4.49mおよび4.42-4.24m1H;4.15-3.81m,2H;3.77-3.43m,2H;3.41-3.19m,6H;3.22-2.85m,6H;2.52s,3H;1.89-1.69m,1H;1.59-1.02m,4H;0.88-0.74m,3H.C30H39N5O4についてのHRMS計算値;533.3002;実測値533.2990±0.0016。HPLCtR=8.22分。化合物8収量:600~650mgの出発樹脂から74.9mgの純粋な大環状物を得たCLND定量。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ9.47brs,9.07s1Hおよび8.32brs2H;7.94d,6.6Hz,1H;7.60-7.42m,2H;7.38d,9.0Hz,1H;7.28-7.04m,7H;6.93t,8.1Hz,1H;6.60d,J=14.4Hzおよび6.39-6.27m1H;4.51-4.38m,1H;4.29-4.08m,2H;3.87-3.63m,2H;3.40-3.13m,2H;2.94t,J=14.1Hz,1H;2.53-2.50m,1H;2.32-2.17m,1H;1.86-1.06m,10H;0.95-0.79m,6H.C32H42N4O4についてのHRMS計算値;546.3206;実測値546.3198±0.0016。HPLCtR=9.02分。化合物9収量:33.7mgの純粋な大環状物を得たCLND定量。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.48s,1H;7.92d,J=5.3Hz,1H;7.81d,J=8.5Hz,1H;7.26-7.08m,7H;6.88-6.75m,2H;4.30brt,J=10.1Hz,1H;4.0t,J=8.6Hz,1H;3.87brd,J=8.6Hz,1H;3.70-3.58m,1H;3.4-3.25m,1H;3.04-2.85m,3H;2.73d,7.67Hz,1H;2.53s,3H;2.35-2.09m,2H;1.92-1.44m,8H;1.42-1.18m,2H;0.85,0.812つのd,J=6.76Hz,6H.13CNMR75MHz,DMSO-d6:δ176.15;173.20;171.27;157.18;140.08;130.72;130.52;129.71;128.64;127.87;126.62;120.88;111.44;68.29;67.10;66.99;55.24;48.42;41.11;41.03;39.36;36.93;35.77;34.65;32.38;30.55;29.96;23.83;22.65;19.87.C31H42N4O4についてのHRMS計算値;534.3206;実測値534.2139±0.0016。HPLCtR=9.29分。化合物10収量:19.2mgの純粋な大環状物を得たCLND定量。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ8.53,8.41,8.38d,J=8.8,8.5,8.5Hz,1H;8.16-8.05,7.87-7.71m,1H;7.31-7.04m,7H;6.91-6.75m,2H;4.60-4.45,4.39-4.30,4.28-4.16m,1H,4.10-4.00,3.97-3.83m,2H;3.73-3.46m,2H;3.22-3.20m1H,3.16,3.092s,3H,2.45-2.39m,1H;2.99-2.86m,1H;2.85-2.58m,5H;2.48-2.22m,1H;2.07s,1H,1.95-1.78m,1H,1.75-1.42m,1H,1.42-1.17m,4H,0.88-0.77m,3H.C28H38N4O4についてのHRMS計算値;494.2893;実測値494.2888±0.0015。HPLCtR=8.27分。化合物221収量:50.3mgの大環状物を得たCLND定量。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ7.86d,J=6.7Hzおよび7.65-7.58m1H;7.28-7.06m,7H;6.88d,8.06Hz,1H;6.81t,J=6.7Hz,1H;4.07-3.91m,3H;3.77-3.65m,1H;3.56-3.38m,2H;3.35-3.25m,3H;3.25-3.07m,2H;3.04-2.63m,3H;2.52s,3H;2.01-1.71m,4H;1.66-1.49m,2H;1.47-1.17m,4H;0.90-0.78m,3H.13CNMR75MHz,DMSO-d6:δ172.15;170.81;170.74;157.29;139.62;130.76;130.56;129.56;128.82;61.73;59.29;56.37;47.90;41.11;41.03;39.36;35.81;35.43;30.23;30.03;29.63;25.12;19.15;14.66.C30H40N4O4についてのHRMS計算値;520.3049;実測値520.3041±0.0016.HPLCtR=8.30分。別の合成ストラテジー本発明の化合物のより大量の合成に受け入れられる別の合成ストラテジーA.本発明の化合物の代表的な大量合成のためのLS1法工程LS1-A:LS1-8の合成アルコールCbz-T33a2.4g、7.0mmol、1.0当量を含むCH2Cl250mLに、NBS1.5g、8.4mmol、1.2当量およびPPh32.2g、8.4mmol、1.2当量を添加した。混合物を室温でO/N撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を添加した。水相を、CH2Cl22回で抽出し、合わせた有機相を飽和NH4Cl水溶液で抽出して、スクシンイミド副生成物を除去した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ20AcOEt、80ヘキサンで精製して、黄色オイルとして臭化物LS1-8aを得た2.6g、91。TLC30AcOEt、70ヘキサン:Rf=0.56;検出:UVおよびCMA。1HNMRCDCl3:δ7.37-7.265H,m,Ph,7.19-7.132H,m,Ph,6.901H,t,Ph,6.831H,d,Ph,5.102H,s,NHCOOCH2Ph,4.961H,br,NHCbz,4.591H,sex,PhOCHCH3CH2Br,3.58-3.472H,m,CH2Br,3.192H,q,CH2NHCbz,2.672H,t,PhCH2CH2,1.782H,quin,PhCH2CH2,1.443H,d,CHCH3.LC/MSGrad_A4:tR=11.15分。工程LS1-B1:LS1-10の合成H-Nva-OMeの塩酸塩を、Na2CO3水溶液1Mに溶解し、全ての遊離アミンの抽出を確実にするためにNaClで飽和した。水溶液を、AcOEt3回で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。遊離アミンH-Nva-OMeは、収率90で回収された。副反応としての塩化物形成OTsからClを排除するために、遊離アミンH-Nva-OMeとアルキル化することが重要である。乾燥した丸底フラスコでは、臭化物LS1-8a740mg、1.83mmol、1.0当量およびH-Nva-OMe479mg、3.60mmol、2.0当量を添加した。脱気した真空下で30分間の撹拌によるDMF3.7mL、無水Na2CO3232mg、2.19mmol、1.2当量、およびKI61mg、0.37mmol、0.2当量を添加、混合物を、110°CでO/N撹拌した。水を添加し、水相をEt2O3回で抽出した。合わせた有機相を、水2回で抽出し、その後にブライン1回で抽出した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ30AcOEt:70ヘキサンで精製して、黄色オイルとして第2級アミンLS1-10を得た709mg、85。TLC30AcOEt、70ヘキサン:Rf=0.32;検出:UVおよびCMA。1HNMRCDCl3:δ7.35-7.295H,m,Ph,7.17-7.122H,m,Ph,6.91-6.842H,m,Ph,5.511H,幅広,CH2NHCHRR’,5.092H,s,OCH2Ph,4.67-4.511H,m,PhOCHCH3R,3.653H,s,COOCH3,3.24-3.103H,m,NHCHPrCO2MeおよびCH2NHCbz,2.87-2.414H,m,PhCH2CH2およびNHCH2CHMeOPh,1.86-1.762H,m,PhCH2CH2,1.70-1.632H,m,CH3CH2CH2,1.36-1.282H,m,CH3CH2CH2,1.233H,d,CHCH3,0.903H,t,CH3CH2CH2.13CNMRCDCl3:δ176.44,156.88,155.58,137.14,131.16,130.57,128.68,128.34,128.21,127.33,120.79,112.62,73.16,66.62,61.30,54.21,51.95,40.86,36.02,30.60,27.88,19.20,17.80,14.07.LC/MSGrad_A4:tR=6.76分。工程LS1-B2:別のLS1-10合成アルコールCbz-T33a8.5g、24.7mmol、1.0当量を含むCH2Cl2125mL溶液に、Et3N10.4mL、74.1mmol、3.0当量、TsCl5.2g、27.2mmol、1.1当量、およびDMAP302mg、2.47mmol、0.1当量を添加した。混合物を、室温でO/N撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を添加した。水相を、CH2Cl22回で抽出し、合わせた有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ30AcOEt、70ヘキサンで精製して、オイルとしてトシレートLS1-8bを得た9.4g、90。TLC50AcOEt、50ヘキサン:Rf=0.47;検出:UVおよびCMA。1HNMRCDCl3:δ7.742H,d,Ph,7.36-7.267H,m,Ph,7.14-7.082H,m,Ph,6.881H,t,Ph,6.741H,d,Ph,5.102H,s,NHCOOCH2Ph,4.971H,br,NHCbz,4.61-4.551H,m,PhOCHCH3CH2OTs,4.19-4.052H,m,CH2OTs,3.152H,q,CH2NHCbz,2.562H,td,PhCH2CH2,2.423H,s,PhCH31.742H,quin,PhCH2CH2,1.273H,d,CHCH313CNMRCDCl3:δ156.67,155.05,145.20,137.04,133.02,131.16,130.65,130.11,128.72,128.28,128.23,128.10,127.39,121.50,112.87,71.99,71.42,66.68,40.79,30.32,27.57,21.87,16.74.LC-MSGrad_A4:tR=11.02分。工程LS1-B1を適用するが、アルキル化剤としてのトシレートLS1-8bを2当量のH-Nva-OMeに置換して、収率73でLS1-10を得た。工程LS1-C1:LS1-7の合成0°CのアミンLS1-10697mg、1.53mmol、1.0当量を含むTHF/H2O1:1、15mL溶液に、Na2CO3244mg、1.68mmol、1.5当量およびBoc2O366mg、1.68mmol、1.1当量を添加し、混合物を、室温で36~48時間撹拌した。THFを、減圧下で蒸発させ、水相をEt2O3回で抽出した。合わせた有機相をブラインで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色オイルとしてBoc化合物を得て、さらに精製することなく次の反応に使用した。TLC30AcOEt、70ヘキサン:Rf=0.49;検出:UVおよびCMA。粗Boc化合物を含むTHF/H2O1:1、15mL溶液に、LiOH309mg、7.35mmol、5.0当量を添加し、混合物を室温でO/N撹拌した。THFを、減圧下で蒸発させ、残存する塩基性の水相を1MHClでpH3に酸性化したpH試験紙。水相をAcOEtで抽出し、合わせた有機相を、水およびブラインで抽出した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色オイルとしてカルボン酸LS1-7を得た687mg、83、2工程。TLC50AcOEt、50ヘキサン:Rf=0.32;検出:UVおよびCMA。13CNMRCDCl3:δ176.11,156.81,155.51,155.18,136.93,131.13,130.37,128.72,128.31,127.44,121.20,113.70,81.36,73.40,66.79,61.99,40.80,32.83,31.56,30.33,28.48,27.48,20.10,17.53,14.11.LC/MSGrad_A4:tR=12.50分。工程LS1-C2:異なる合成経路アミン保護なしH-Nva-OtBuHClを、Na2CO31M水溶液に溶解し、全ての遊離アミンの抽出を確実にするためにNaClで飽和した。この水溶液を、AcOEt3回で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。約90の遊離アミンH-Nva-OtBuが回収された。塩化物副生成物の形成OTs→Clを排除するために、遊離アミンH-Nva-OtBuとアルキル化することが重要である。乾燥丸底フラスコ中に、トシレートLS1-8b1.0g、2.01mmol、1.0当量およびH-Nva-OtBu752mg、4.02mmol、2.0当量を添加した。脱気した真空下で30分間の撹拌によるDMF4mLおよび無水Na2CO3256mg、2.41mmol、1.2当量、他の基剤では有効性が低いことに留意のことを添加し、混合物を、110°CでO/N撹拌した。水を添加し、水相をEt2O3回で抽出した。合わせた有機相を、水2回で抽出しおよびブライン1回で抽出した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ30AcOEt:70ヘキサンで精製して、黄色オイルとしてアミンLS1-12683mg、75を得た。この粗第2級アミン1.0当量を、4MHCl/ジオキサン10当量に溶解し、混合物を、室温でO/N撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣にEt2Oを添加した。この混合物へのヘキサンの添加の際に、白色沈殿が形成された。沈殿を濾過し、冷ヘキサンですすいで、白色固体として所望のアミノ酸LS1-13を得た。TLC50AcOEt、50ヘキサン:Rf=0.71;検出:UVおよびCMA。LS1-13は、遊離アミンの存在にもかかわらず、所望の大環状物に首尾よく到達するための合成スキームの残りの一部で使用した。工程LS1-D:ジペプチドLS1-6の合成H-DPhe-OBnのトシレート塩を、1MNa2CO3水溶液に溶解し、水溶液をAcOEt3回抽出した。合わせた有機相を、ブラインで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。遊離アミンH-DPhe-OBnは、収率90で回収された。H-DPhe-OBn3.0g、11.76mmol、1.0当量を含むTHF/CH2Cl21/160mL溶液に、Boc-DNMeAla-OH2.5g、12.35mmol、1.05当量、6-ClHOBt2.0g、11.76mmol、1.0当量、およびDIPEA10.2mL、58.8mmol、5.0当量を添加した。混合物を、0°Cに冷却し、EDCI2.48g、12.94mmol、1.1当量を添加した。混合物を0°Cで1時間および室温でO/N撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をAcOEtに溶解した。有機相を、1Mクエン酸緩衝液pH3.5、2回、飽和NaHCO3水溶液2回、およびブライン1回で連続的に洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色オイルとしてジペプチドが得られ、これを次の工程のために使用した5.3g、100。ジペプチドを、HCl/ジオキサン溶液4M、30mL、10当量に溶解し、50mLのジオキサンを添加して浸透を促進し、混合物を室温で1時間撹拌し、均一な溶液を得た。混合物を減圧下で濃縮し、機械的真空ポンプでさらに乾燥させた。淡黄色固体としてジペプチド塩酸塩LS1-6を得た4.4g、100。1HNMRDMSO-d6:δ9.40-8.703H,dおよび2つのbr,CONHおよびCH3NH2Cl,7.39-7.1710H,m,Ph,5.112H,s,COOCH2Ph,4.69-4.611H,m,CHCH3,3.691H,dd,CHCH2Ph,3.313H,s,CH3NH2Cl,3.17-3.11および2.97-2.90CHCH2Ph,1.283H,d,CHCH313CNMRDMSO-d6:δ171.33,169.18,137.63,136.31,129.92,129.11,128.95,128.83,128.63,127.30,67.00,56.57,54.38,36.98,31.11,16.47.LC/MSGrad_A4:tR=6.17分。工程LS1-E:アミノ酸LS1-5の合成0°Cの酸LS1-71.45g、2.67mmol、1.05当量を含むTHF/CH2Cl21/1、13mL溶液に、塩酸塩LS1-6958mg、2.55mmol、1.0当量、DIPEA2.2mL、12.8mmol、5.0当量、およびHATU1.07g、2.81mmol、1.1当量を添加した。混合物を、室温でO/N撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、AcOEtに溶解した。有機相を、1Mクエン酸緩衝液pH=3.5、2回、飽和NaHCO3水溶液2回、その後にブライン1回で連続的に洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ勾配:20AcOEt、80ヘキサンから30AcOEt、70ヘキサンで精製して、淡黄色ゴム状泡として所望の十分に保護されたトリペプチドを得た1.6g、73。TLC50AcOEt、50ヘキサン:Rf=0.78;検出:UVおよびCMA。LC/MSGrad_A4:tR=15.15分。保護されたアルキル化トリペプチド1.5g、1.75mmol、1.0当量を含むAcOEt23mL溶液に、10Pd/C20重量、315mgを添加し、溶液に水素をバブリングした。混合物を、水素雰囲気下でO/N撹拌した。反応物に窒素をバブリングし、混合物をCeliteパッドで濾過し、AcOEtですすいだ。合わせた濾過物を、減圧下で蒸発させて、白色固体としてLS1-5を得た1.1g、定量的。TLC50AcOEt、50ヘキサン:Rf=0.52;検出:UVおよびCMA。LCMSGrad_A4:tR=8.23分。工程LS1-F:大環状化および最終脱保護環化前駆体LS1-550mg、0.08mmol、1.0当量を含むTHF3.2mL、濃度25mM溶液に、DIPEA68μL、0.39mmol、5.0当量およびDEPBT28mg、0.094mmol、1.2当量を添加し、混合物を、室温でO/N撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィ1MeOH、99CH2Cl2で精製して、白色固体としてBoc保護大環状物LS1-11を得た40mg、0.064mmol、80。反応濃度25mMでの1gスケールの前駆体LS1-5において、収率は73であった。TLC5:95MeOH:DCM:Rf=0.43;検出:UVおよびCMA。1HNMRDMSO-d660oC:δ7.621H,d,NH,7.471H,br,NH,7.27-7.087H,m,Ph,6.85-6.792H,m,Ph,4.781H,幅広,4.51-4.381H,m,4.11-4.022H,m,3.62-3.561H,m,3.32-3.045H,m,2.923H,s,N-CH3,2.72-2.462H,m,1.90-1.594H,m,1.469H,s,CCH33,1.28-1.068H,m,0.653H,t,CH2CH3.13CNMRDMSO-d6:δ172.03,171.07,155.83,155.60,139.69,131.82,130.82,129.69,128.73,127.73,126.75,121.06,113.40,80.66,74.75,57.22,56.66,50.49,35.88,33.72,32.71,30.41,28.68,19.35,18.44,14.95,14.19.LC-MSGrad_A4:tR=12.82分。大環状物LS1-11565mg、0.91mmol、1.0当量を、4MHCl/ジオキサン4.6mL、20当量溶液に溶解し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、真空下オイルポンプにおいて、白色固体として最終大環状物である化合物410を得た508mg、100。キラルHPLCでは、AA3位でのそのL対掌体と比較して、ラセミ化は認められなかった。1HNMRDMSO-d6,60oC:δ9.381H,br,8.281H,d,8.131H,br,7.811H,t,7.28-7.137H,m,Ph,6.93-6.872H,m,Ph,4.84-4.771H,m,4.54-4.403H,m,3.35-3.076H,m,2.943H,s,N-CH3,2.90-2.81および2.64-2.472H,m,1.85-1.644H,m,1.38-1.215H,m,1.103H,d,CH3,0.883H,t,CH2CH3.13CNMRCDCl3:δ171.92,171.46,170.44,155.11,139.07,131.68,130.47,129.87,128.67,127.54,126.90,121.50,112.94,69.83,67.03,58.14,56.33,55.61,55.29,53.88,50.48,37.29,32.29,31.08,29.70,28.58,18.15,17.89,15.20,14.55.LC-MSGrad_A4:tR=6.23分。LCキラルGrad35A-05:tR=26.49分。LCキラルGrad40A-05:tR=26.54分。B.本発明の化合物の代表的な大量合成法LS2工程LS2-A:ジペプチドLS2-21の合成室温のH-DPhe-OtBuHCl5g、0.02mol、1当量およびZ-DNMeAla-OH4.98g、0.021mol、1.05当量を含む130mLの無水THF-DCM1:1撹拌懸濁液を、DIPEA17.50mL、0.1mol、5当量および6-Cl-HOBt3.40g、0.02mol、1当量で処理した。混合物を室温で数分間強く撹拌し、氷浴で冷却し、EDCI4.20g、0.022mol、1.1当量を添加し、混合物を1時間撹拌した。この後、氷浴を除去し、反応物を室温でO/N撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、100mLのAcOEtに溶解し、クエン酸緩衝液1N、100mLで2回、飽和NaHCO3溶液100mLで2回、およびブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾燥させて、9.25g100の無色オイルLS2-24を得た。TLCヘキサン/酢酸エチル、1:1:Rf=0.3;検出:CMAおよびUV。1HNMRCDCl3:δ1.25m,2H,1.40s,9H,2.66s.3H,2.85dd,1H,3.15dd,1H,4.70q,2H,5.15s,2H,6.50sb,1H,7.15m,2H,7.20m,3H,7.35m,5H.13CNMRCDCl3:δ28.18,38.23,53.61,53.61,67.87,127.12,128.40,128.19,128.40,128.61,128.8,129.53,170.01.LC/MSGrad_A4;tR=9.73分;実測質量:440.ジペプチドLS2-246.9g、0.015molを、AcOEt100mLに溶解し、窒素で10分間パージした。10Pd-C690mgを添加し、混合物を、水素ガスを充填した風船を使用してパージした。混合物を、H2風船を使用して大気圧下で水素化した。12時間後、反応混合物を、Celiteの短いパッドで濾過し、濾過ケーキをAcOEtで洗浄した。合わせた濾過物および洗浄物を減圧下で濃縮して、実質的に純粋なNMRでクリーン、無色の固体化合物LS2-214.30g、90が得られ、これを、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。TLC100AcOEt:Rf=0.1;検出:CMAおよびUV。1HNMRCDCl3:δ1.20dJ=7.03Hz,3Hs,9H,2.40s,/H,3.01-3.20m,3H,4.80q,1H,7.20m,5H,7.60m,1H.13CNMRCDCl3:δ19.64,28.18,35.12,38.46,53.06,60.42,82.29,127.05,128.50,129.71,136.61,170.85,174.28.LC-MSGrad_A4:tR=5.86分;実測質量:306.工程LS2-B:トリペプチドLS2-22の合成0°CのジペプチドLS2-212g、6.50mmol、1当量およびBts-Nva-OHLS2-28、2.15g、6.85mmol、1.05当量を含む32mLの無水DCM撹拌懸濁液を、DIPEA4.50mL、0.026mol、4当量およびHATU2.72g、7.18mmol、1.1当量で処理した。混合物を、0°Cで1時間強く撹拌した。この後、氷浴を除去し、反応物を室温でO/N撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、30mLのAcOEtに溶解した。有機相を、1Nクエン酸緩衝液30mLで2回、飽和NaHCO3溶液30mLで2回、およびブライン30mLで1回で連続的に洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ酢酸エチル/ヘキサン1/1で精製して、無色固体としてLS2-22を得た3.13g、80。TLCヘキサン/酢酸エチル、3:2:Rf=0.3;検出:CMAおよびUV。1HNMRCDCl3:δ0.95m,3H,1.20d,2H,1.40s,9H,1.42-1.70m,4H,2.60m,2H,2.90s,3H,4.40m,1H,4.80m,1H,4.92m,1H,6.10m,1H,6.30M,1H,6.40m,1H,6.90m,2H,7.20m,3H,7.40-7.60m,2H,7.90m,1H,8.10m,1H.13CNMRCDCl3:δ23.42,26.32,33.12,48.63,49.10,49.85,77.56,117.63,120.67,122.35,122.93,123.11,123.80,124.13,124.68,124.75,131.45,147.67,165.16,165.68,167.66.LC-MSGrad_A4:tR=11.48分;実測質量:602.工程LS2-C:LS2-23の合成室温のトリペプチドLS2-220.4g、0.66mmolおよび臭化テザーLS2-90.5g、1.32mmol、対応するCbz誘導体について工程LS1-Aなどで合成されたを含む1.33mLの無水DMF撹拌懸濁液を、KI0.12g、0.66mmolおよびK2CO30.185g、1.32mmolで処理した。混合物を、80°Cで24時間強く撹拌した。この後、この混合物を室温に冷却し、20mLの水を添加し、生成物をEt2O30mLで3回抽出した。合わせた有機層を、ブライン30mLで2回で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィヘキサン/酢酸エチル1:2で精製して、白色固体としてLS2-25を得た70。TLCヘキサン/酢酸エチル、2:1:Rf=0.4;検出:CMAおよびUV。1HNMRDMSO-d6:δ0.5m,1H,0.70m,1H,1.01-1.40m,1.60m,3H,1.80m,1H,2.55m,,2.95m,4H,3.1m,2,3.30m,2H,3.60m,1H,3.90m,1H,4.30m,1H,4.80m,,6.80m,3H,7.05m,6H,7.602H,7.95m,1H,8.20m,1H,8.25m,1H,8.90s,2H.13CNMRCDCl3:δ13.84,15.36,17.40,17.70,19.40,22.17,27.52,28.14,28.67,30.29,31.27,33.27,38.01,40.35,51.02,53.08,54.35,56.72,70.25,73.13,81.10,113.49,120.94,122.28,125.44,127.01,127.19,127.19,127.68,127.68,127.79,128,64,129.57,130.06,136.2,137.10,165.10,170.10,171.10.LC-MSGrad_A4:tR=15.10分;実測質量:892.100mgのアルキル化トリペプチドLS2-25100mg、0.11mmolを、2mLの50TFA、3トリエチルシランTESを含むDCMで処理し、混合物を室温で1時間撹拌した。この後、全溶媒を減圧下で除去した。粗化合物LS2-23を、真空ポンプを使用して1時間乾燥させ、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC/MSGrad_A4:tR=8.55分;実測質量:737.工程LS2-D:LS2-26の合成マクロラクタム化Macrolactamization室温のアルキル化トリペプチド230.12mmolおよびDIPEA0.100mL、0.56mmolを含む11.22mLの無水THFの撹拌懸濁液に、DEPBT41mg、0.14mmolを添加した。混合物を、室温でO/N強く撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮乾燥させ、残渣を、10mLのAcOEtに溶解した。有機溶液を、クエン酸緩衝液1N、30mLで2回、飽和NaHCO330mLで2回、およびブライン30mLで1回で連続的に洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ酢酸エチル/ヘキサン3:1で精製して、白色固体としてLS2-26Bts-410を得た80mg、98。TLC酢酸エチル/ヘキサン、3:1:Rf=0.3;検出:CMAおよびUV。1HNMRCDCl3:δ0.64m,3H,0.87m,1H,1.02m,2H,1.20m,6H,1.40m,3H,1.60m,4H,1.80m,1H0,2.01m,1H,2.40m,1H,2.80m,1H,3.15s,3H,3.20m,2H,3.45m,1H,3.60-3.80m,2H,4.40-4.60dd,2H,4.70m,2H,5.01m,1H,5.90m,1H,6.80m,2H,6.90m,1H,7.15-7.25m,7H,7.60m,2H,8.01m,1H,8.10m,1H.13CNMRCDCl3:δ13.28,13.55,18.75,18.98,28.89,29.92,29.92,33.19,36.81,36.98,39.55,51.94,53.83,55.25,59.51,74.64,111.66,120.64,122.51,125.15,127.10,127.37,127.84,128.07,128.86,129.47,130.51,136.55,137.30,152.58,155.86,165.33,169.75,170.09,171.66.LC/MSGrad_A4:tR=13.17分;実測質量:719.LCキラルカラムODRH,Grad55A-05:tR=42.059.工程LS2-E:化合物410の合成大環状物LS2-2640mg、0.003mmolを含む0.110mLのDMF撹拌懸濁液に、23mgのK2CO3および10μlのメルカプトプロパン酸を室温で添加し、O/N反応させた。反応物を減圧下で濃縮乾燥させ、粗残渣を、10mLのAcOEtに溶解した。有機溶液を、NaHCO3飽和溶液30mLで2回、その後にブライン30mLで1回で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。化合物410は、収率90で単離された。TLC100AcOEt:Rf=0.2;検出:CMAおよびUV。1HNMRDMSO-d6:δ0.79m,3H,1.20m,9H,1.30M,1H,1.60m,1H,1.90m,1H,2.10sb,1H,2.35ddd,J=4.98,4.95,4.69Hz,1H,2.56sb,1H,2.63m,1H,2.80ddd,J=4.99,4.69,4.40Hz,1H,3.01-3.15m,5H,3.25dd,J=4.69,4.11Hz,1H,3.30s,2H,3.55sb,1H,3.95q,J=7.33,7.04Hz,1H,4.50sb,1H,6.80m,1H,6.90m,1H,7.10-7.30m,7H,7.70m,2H.13CNMRDMSO-d6:δ14.60,14.84,18.46,18.85,29.80,29.96,34.03,35.84,36.31,40.68,54.79,55.67,57.77,58.11,73.42,112.26,120.58,126.84,127.81,128.80,129.73,131.10,140.10,158.10,172.10,172.40,176.10.LC/MSGrad_A4:tR=6.19分;実測質量:522.代表的化合物298の合成および生物学的結果A.化合物298の溶液合成工程LS3-1:シクロプロピルグリシンメチルエステル塩酸塩の合成。0°CのH-Cpg-OHLS3-A、20.0g、174mmol、1.0当量を含む無水MeOH350mL懸濁液に、新たに蒸留したPCl5からアセチルコリン185mL、2.6mol、15当量を45分間にわたってゆっくりと添加した。混合物を室温に加温し、16~18時間撹拌した。反応物を、TLCMeOH/NH4OH/AcOEt10:2:88;検出:ニンヒドリン;Rf=0.50によってモニタリングした。混合物を、真空下で濃縮し、トルエン3回と共沸し、高真空下で16~18時間乾燥させて、淡黄色固体としてLS3-1を得た30.0g、粗収率は100超。1HNMRCD3OD:δ4.883H,s,NH3,3.853H,s,CH3O,3.36-3.331H,d,NH3CHCH3O,1.19-1.101H,m,CHCH22,0.83-0.534H,m,CHCH22.工程LS3-2:臭化テザーの合成。アルコールCbz-T33a21.5g、62.6mmol、1.0当量を含む無水CH2Cl2250mLに、NBS12.8g、72.0mmol、1.15当量、大量のNBSによって二臭素化副生成物が生成するおよびPPh318.9g、72.0mmol、1.15当量を添加した。丸底フラスコをフォイルで遮光し、TLCAcOEt/ヘキサン3:7;検出:UVおよびCMA;Rf=0.42でモニタリングしながら、混合物を室温で16~18時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液200mLを添加し、水相をCH2Cl2150mLで2回で抽出した。合わせた有機相を、飽和NH4Cl水溶液200mLで2回で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィAcOEt:ヘキサン、勾配は5:95~15:85で精製して、わずかに黄色のオイルとして臭化物LS3-2を得た22.2g、88.4。1HNMRCDCl3:δ7.37-7.265H,m,Ph,7.19-7.132H,m,Ph,6.92-6.881H,t,Ph,6.84-6.811H,d,Ph,5.102H,s,NHCOOCH2Ph,4.961H,br,NHCbz,4.62-4.561H,sex,PhOCHCH3CH2Br,3.58-3.452H,m,CH2Br,3.22-3.162H,q,CH2NHCbz,2.69-2.642H,t,PhCH2CH2,1.83-1.782H,quin,PhCH2CH2,1.453H,d,CHCH3.13CNMRCDCl3:δ156.66,155.08,136.99,131.28,130.77,128.75,128.32,128.28,127.49,121.56,113.03,73.12,66.76,40.69,36.12,30.45,27.48,19.00.LC/MSGrad_A4:tR=11.04分。工程LS3-3:塩酸塩LS3-1を、Na2CO31M、275mL、0.272mol、1.5当量水溶液に溶解した。塩基性水相を、NaClで飽和し、AcOEt/CH2Cl22:1100mLで5回で抽出した。TLCMeOH/NH4OH/AcOEt10:2:88;検出:ニンヒドリン;Rf=0.50。合わせた有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、室温にて低真空下で濃縮して、黄色オイルとして遊離アミノエステルLS3-3を得た19.1g、85、2工程。LS3-3は揮発性であり、機械的真空ポンプ上に長期間放置すべきではない。ジケトピペラジン形成を最小にするために、工程LS3-4を、LS3-3の単離直後に行うべきである。1HNMRCDCl3:δ3.703H,s,CH3O,2.88-2.851H,d,NH2CHCH3O,1.541H,s,NH2,1.04-0.971H,m,CHCH22,0.56-0.274H,m,CHCH22.工程LS3-4:乾燥丸底フラスコ中に、臭化物LS3-247.2g、117mmol、1.0当量および新たに調製したLS3-319.1g、148mmol、1.2当量を添加した。脱気無水DMF117mL、無水Na2CO314.8g、140mmol、1.2当量、およびKI19.4g、117mmol、1.0当量を添加し、混合物を、窒素雰囲気下にて100°Cで16~18時間撹拌した。反応の進行をLC-MSおよび/またはTLCでモニタリングした。混合物を室温に冷却し、水200mLを添加し、水相を、MTBE100mLで3回で抽出した。合わせた有機相を、水100mLで2回およびブライン100mLで1回で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィヘキサン/AcOEt/DCM、勾配85:10:5~50:45:5で精製して、橙色オイルとしてLS3-4を得た43.1g、81。TLCヘキサン/AcOEt1:1:Rf=0.35;検出:UVおよびCMA。1HNMRCDCl3:δ7.31-7.225H,m,Ph,7.07-7.032H,m,Ph,6.80-6.742H,m,Ph,5.481H,幅広,CH2NHCHRR’,5.002H,s,OCH2Ph,4.49-4.431H,m,PhOCHCH3R,3.563H,s,COOCH3,3.18-3.113H,m,NHCHPrCO2MeおよびCH2NHCbz,2.75-2.504H,m,PhCH2CH2およびNHCH2CHMeOPh,1.76-1.682H,m,PhCH2CH2,1.19-1.143H,d,PhOCHCH3R,0.88-0.801H,m,CHCH22,0.46-0.134H,m,CHCH22.LC/MSGrad_A4:tR=6.63分。工程LS3-5:0°Cの第2級アミンLS3-443.0g、94.7mmol、1.0当量を含むTHF/H2O1:1、475mL溶液に、Na2CO315.1g、113.7mmol、1.5当量およびBoc2O24.8g、142.1mmol、1.2当量を添加した。混合物を室温に加温し、24時間撹拌した。反応を、LC/MSおよび/またはTLCによってモニタリングした。THFを真空下で蒸発させ、残存する水相を、MTBE100mLで3回で抽出した。合わせた有機相を、ブライン100mLで1回で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、橙色オイルとして粗LS3-5を得た59.1g、粗収率は100超。TLCヘキサン/AcOEt1:1:Rf=0.57;検出:UVおよびCMA。LC/MSGrad_A4:12.98分。工程LS3-6:室温のLS3-552.5g、94.7mmol、1.0当量.を含むTHF/H2O1:1、475mL溶液に、LiOH一水和物19.9g、474mmol、5.0当量を添加した。混合物を、室温で16~18時間撹拌した。反応を、LC/MSGrad_A4:tR=12.21分でモニタリングした。TLCヘキサン/AcOEt1:1;検出:UVおよびCMA;Rf=ベースライン。反応混合物を、クエン酸緩衝液1M、pH3.5で酸性化し、THFを真空下で蒸発させた。残存する水相を、AcOEt150mLで3回で抽出し、合わせた有機相を、ブライン100mLで1回で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色のゴム状固体としてカルボン酸LS3-6を得た2工程について47.3g、93。LC/MSGrad_A4:tR=12.16分。工程LS3-7:H-DPhe4F-OHLS3-B、55.6g、0.30mol、1.0当量を含むベンゼン1.2L懸濁液に、p-TSA69.4g、0.37mol、1.2当量およびベンジルアルコール157mL、1.52mol、5.0当量を添加した。混合物を、Dean-Stark装置にて16~18時間撹拌しながら還流し、その間に均一な溶液を得た。混合物を室温に冷却し、白色沈殿物が形成された。沈殿物を、Et2O500mLで希釈し、濾過し、Et2O500mLで3回で倍散triturateさせた。固体を、真空下で乾燥させて、白色固体としてLS3-7を得た126g、93.1。ベンゼンをトルエンに置換して、反応時間を短縮した2~3時間。1HNMRDMSO-d6:δ8.403H,bs,NH3Cl,7.47-7.362H,d,Ph,7.37-7.0611H,m,Ph,5.152H,s,OCH2Ph,4.371H,bt,CHCH2Ph,3.09-3.052H,m,CHCH2Ph,2.273H,s,CH3Ph.13CNMRDMSO-d6:δ169.52163.83,160.62,140.01,138.56,135.48,132.16,132.04,131.33,131.28,129.09,129.05,128.84,128.72,127.09,126.20,116.18,115.89,67.83,53.88,35.83,21.47.LC/MSGrad_A4:tR=6.12分。融点不正確:165~167°C。工程LS3-8:トシレート塩LS3-7122gを、Na2CO31M、500mL水溶液に入れた。得られた塩基性水溶液を、AcOEt500mLで4回で抽出し、合わせた有機相を、ブライン250mLで1回、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体としてアミノエステルLS3-8を得た74.4g、99。1HNMRCDCl3:δ7.38-7.285H,m,OCH2Ph,7.10-7.062H,m,Ph4F,6.96-6.902H,m,Ph4F,5.132H,d,OCH2Ph,3.76-3.711H,t,CHCH2Ph,2H,dq,CHCH2Ph,1.532H,s,NH2.工程LS3-9:LS3-874.4g、0.27mol、1.0当量を含む無水THF/CH2Cl21:1、1120mL溶液に、Boc-DNMeAla-OHLS3-C、57.1g、0.28mol、1.03当量、6-Cl-HOBt46.2g、0.27mol、1.0当量、およびDIPEA238mL、1.37mol、5.0当量を添加した。混合物を0°Cに冷却し、EDCI57.6g、0.3mol、1.1当量を添加した。混合物を4°Cで1時間撹拌し、室温に加温し、18時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をAcOEt1000mLに溶解した。有機相を、クエン酸緩衝液1M、pH3.5、500mLで2回、H2O500mLで1回、飽和NaHCO3注意:CO2が発生する、500mLで2回、およびブライン500mLで1回で連続的に洗浄した。有機相を、MgSO4180gで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色オイルとして粗ジペプチドLS3-9を得た127g、粗収率は100超。工程LS3-10:オイルLS3-9を、150mLのジオキサンに溶解し、4MHClのジオキサン1360mL、20当量溶液を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応を、TLCAcOEt/ヘキサン3:2;Rf=ベースライン;検出:UVおよびニンヒドリンによってモニタリングした。混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、Et2O500mLで2回と同時蒸発させ、真空下で乾燥させた。わずかに黄色の固体として粗LS3-10が得られた96g、89.7。これを、熱95EtOH200mLに溶解し、MTBE900mLを添加した。混合物を室温に冷却し、冷凍庫-20°Cに18時間入れた。得られた結晶を濾過によって回収し、MTBE200mLで2回で洗浄し、真空下で乾燥させて、結晶性の塩酸ジペプチドLS3-10を得た62g、回収率64.5。1HNMRDMSO-d6:δ9.31-9.281H,d,CONH,7.38-7.267H,m,Ph,7.09-7.042H,m,Ph,5.102H,s,COOCH2Ph,4.65-4.571H,m,CHCH3,3.76-3.691H,d,CHCH2Ph,3.15-3.08および2.99-2.91CHCH2Ph,2.2213H,s,CH3NH2Cl,1.31-1.283H,d,CHCH3.13CNMRDMSO-d6:δ171.33,169.18,137.63,136.31,129.92,129.11,128.95,128.83,128.63,127.30,67.00,56.57,54.38,36.98,31.11,16.47.LC/MSGrad_A4:tR=6.26分。LCキラルIso100B_05:tR=29.6分,97UV。融点不正確:140~142°C。工程LS3-11:0°Cのカルボン酸LS3-647.3g、87.6mmol、1.0当量およびジペプチド塩酸塩LS3-1036.2g、91.9mmol、1.05当量を含む無水THF/CH2Cl21:1438mL溶液に、DIPEA92mL、526mmol、6.0当量およびHATU34.9g、91.9mmol、1.05当量を添加した。混合物を室温に加温し、16~18時間撹拌した。反応を、TLCAcOEt/Hex1:1;Rf=0.48;検出:UVおよびCMAによってモニタリングした。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、AcOEt250mLに溶解した。有機相を、クエン酸緩衝液1M、pH3.5、150mLで3回、H2O150mLで1回、飽和NaHCO3水溶液150mLで2回、ブライン150mLで1回連続的に洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィAcOEt:ヘキサン、勾配10:90~50:50で精製して、白色ゴム状固体としてLS3-11を得た70.0g、90。LC/MSGrad_A4:tR=15.06分。工程LS3-12:10Pd/C13.8g、20重量を含むAcOEt150mL懸濁液に、アルキル化トリペプチドLS3-1169.0g、78.4mmol、1.0当量を含むAcOEt375mL溶液を添加し、溶液に水素を16~18時間バブリングした。反応を、TLCAcOEt/ヘキサン1:1;Rf=0.22;検出:UVおよびCMAによってモニタリングした。混合物を、窒素バブリングによってパージし、Celiteパッドで濾過し、AcOEt3回ですすいだ。合わせた濾過物および洗浄物を、減圧下で蒸発させて、白色固体としてLS3-12を得た51.4g、100。LC/MSGrad_A4:tR=8.05分。工程LS3-13:LS3-1251.4g、78.4mmol、1.0当量に、3.0MHClを含むジオキサン/H2O75:25、525mL、1.57mol、20当量溶液を添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、トルエン3回と共沸させ、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として粗LS3-13を得た58.0g、収率100超。LC/MSGrad_A4:tR=5.38分。工程LS3-14:大環状物前駆体LS3-13LS3-12に基づいて78.4mmol、1.0当量を含む無水THF1.57L、50mM溶液に、DIPEA68.0mL、392mmol、7.0当量およびDEPBT25.8g、86.2mmol、1.1当量を添加した。混合物を、室温で16~18時間撹拌した。反応を、TLCMeOH/AcOEt1:9;Rf=0.38;検出:UVおよびCMAによってモニタリングした。反応終了時に、かなりの量のDIPEA塩が溶液中に懸濁していた。蒸発前に、これらの塩を濾過し、THFで洗浄して、蒸発時の溶液の過剰な突沸を回避した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、Na2CO31M、500mLおよびAcOEt250mLを含む水溶液に入れた。分離した塩基性水相を、AcOEt250mLで2回で抽出した。合わせた有機相を、ブライン250mLで2回で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。このようにして得た粗材料を、フラッシュクロマトグラフィAcOEt:MeOH、勾配100:0~90:10で精製して、淡黄色固体として大環状化合物298を得た35.0g、83、2工程。LC/MSGrad_A4:tR=6.19分。工程LS3-15:粗化合物29818.5g、34.4mmol、1.0当量を含む無水EtOH100mLに、1.25MHClを含むEtOH41.2mL、51.5mmol、1.5当量をゆっくり添加した。混合物を5分間撹拌し、0°Cに冷却し、冷却したまま濾過した。白色沈殿物を、冷無水EtOH75mLで3回で洗浄し、真空下で乾燥させて、無定形の白色固体として化合物298の塩酸塩を得た15.3g、回収率88、補正。化合物298の精製:無定形化合物298の塩酸塩14.2g、24.7mmolを、EtOH/H2O9:1、215mLの熱混合物に溶解した。溶液を室温に冷却し、冷凍庫-20°Cに16~18時間入れた。濾過によって結晶を回収し、冷無水EtOH75mLで3回で洗浄して、結晶性白色固体として化合物298の塩酸塩を得た12.4g、回収率86。結晶性化合物298の塩酸塩11.4g、19.9mmolを、1MNa2CO3/AcOEt1:1、200mLに入れ、固体の溶解が完了するまで撹拌した。分離した塩基性水相を、AcOEt50mLで2回で抽出した。合わせた有機相を、ブライン50mLで1回で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。油性残渣を、最少量のAcOEtに溶解し、白色沈殿が形成されるまで、ヘキサンを添加した。混合物を蒸発させ、真空下で乾燥させて、無定形白色固体として化合物298を得た11.1g、回収率100。LC/MSGrad_A4:6.18分;純度UV/ELSD/CLND:100/100/100。類似の収量で1kgCbz-T33a、518gLS3-A、および1kgLS3-Bから出発するこの一連の反応を繰り返して、400gを超える所望の大環状生成物化合物298および/または対応するHCl塩形態を得た。本発明の他の化合物に類似の手順を適用することができる。別法として、標準的な条件下で生成されたCpgのt-ブチルエステルLS3-14を、工程LS3-4に記載のように使用して、Cbz-T33aの反応によってアルキル化CpgLS3-15を得た。この種を、LS3-16LS3-15のt-ブチルエステルの標準的な酸脱保護によって生成される上の第2級アミンを保護することなく、ジペプチドLS3-10と化学選択的にカップリングしてLS3-17を調製した。Cbzおよびベンジル保護基の両方の簡潔な同時水素化によって、2工程が省かれるより効率的なアプローチにおいて中間体LS3-13が得られた。工程LS3-17:0°Cのカルボン酸の塩酸塩LS3-162.1g、4.41mmol、1.0当量およびLS3-101.7g、4.59mmol、1.05当量を含む無水THF/CH2Cl21:1、22mLに、DIPEA5.3mL、30.6mmol、7.0当量およびHATU1.7g、4.59mmol、1.05当量を添加した。混合物を室温に加温し、16~18時間撹拌した。反応を、LC-MSによってモニタリングした。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をAcOEt150mLに溶解した。有機相を、クエン酸緩衝液1M、pH3.5、25mLで3回、H2O25mLで1回、飽和NaHCO3水溶液25mLで2回、およびブライン25mLで1回で連続的に洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体としてLS3-17を得た3.5g、粗収率は100超。LC/MSGrad_A4:tR=12.09分。工程LS3-18:10Pd/C596mg、20重量を含む95EtOH10mLの懸濁液に、アルキル化トリペプチドLS3-173.0g、3.82mmol、1.0当量を含むAcOEt15mL溶液を添加し、溶液に水素を2時間バブリングした。混合物を、窒素雰囲気下で16~18時間撹拌した。反応を、TLC100AcOEt;Rf=ベースライン;検出:UVおよびCMAによってモニタリングした。混合物を、窒素バブリングによってパージし、Celiteパッドで濾過し、95EtOH20mLで3回ですすいだ。合わせた濾過物およびすすぎ物を、減圧下で蒸発させて、白色固体としてLS3-13を得た2.0g、94。LC/MSGrad_A4:tR=5.40分。B.生物学的結果1.グレリン受容体ヒトクローン、hGHS-R1aの放射性リガンド結合アッセイ目的1.化合物298がhGHS-R1aとの直接的な高親和性相互作用を有することを証明すること。方法の鍵となる態様1.トランスフェクトしたクローン化ヒトグレリン受容体hGHS-R1aを発現するHEK293から調製した膜に対して行った結合。2.[125I]グレリンを、置換のための放射性リガンドとして使用したKd=0.01nM、試験濃度=0.007nM。3.グレリン非標識、1μMを使用して、非特異的結合を決定した。4.化合物298を、11ポイントの濃度曲線において2連のサンプルで試験した。結果化合物298の結合は、複数の時点でhGHS-R1aに結合した。図10に示す代表的な結合阻害曲線は、化合物298がhGHS-R1aに競合的、可逆的、且つ高親和性で結合することを証明する。2.グレリン受容体ヒトクローン、hGHS-R1aにおける細胞ベースの機能アッセイ目的1.化合物298が、hGHS-R1aに対する完全なアゴニストであることを証明すること。2.hGHS-R1aに対する化合物298アゴニストの効力を測定すること。方法の鍵となる態様1.トランスフェクトしたクローン化ヒトグレリン受容体hGHS-R1aおよびGα16を発現するCHO-K1細胞で行ったアッセイ。2.懸濁した細胞を、コエレンテラジンcoelenterazineとO/Nインキュベートした。3.hGHS-R1aの刺激によってGα16が活性化され、それにより、細胞内Ca2放出が起こり、最終的にコエレンテラジンが酸化されて定量的発光シグナルを放出する。4.グレリンを正のコントロールとして使用した。5.化合物298を、8ポイントの濃度曲線において2連のサンプルで試験した。結果図11に示すように、化合物298は、EC50=25nMでhGHS-R1aを活性化する。化合物298は、グレリンペプチド正のコントロールとのその類似の最大有効性に基づいて完全なアゴニストである。3.意識があり、自由に動き回れるラットにおける成長ホルモンGH放出に対する化合物298i.v.の効果グレリンおよびそのアナログは、静脈内投与後の種々の種ラットが含まれるにおける下垂体からのGH放出を強力に刺激することが公知である。目的1.化合物298がラットのGH放出を刺激するかどうかを決定すること。2.化合物298がラットのグレリン誘導性GH放出を調整するかどうかを決定すること。方法1.モデルを、Tannenbaumetal.2003,Endocrinology144:967-974から適応させた。2.ラットに、慢性の静脈内i.v.カニューレを埋め込んだ。3.GH放出のストレス誘導性の変化を最小にするために、ラットを自由に運動させながら、薬物を投与するか採血した。4.化合物298を、以下を測定するために、GHのピークレベルおよび底のレベルで投与した:a.いくらかでもあれば、GH放出に対する刺激効果、およびb.反復投与を用いて任意の刺激効果が維持されるかどうかについて。5.血液サンプルを、試験日を通して定義された15分間隔で採取し、成長ホルモンGHを、放射免疫アッセイによって直接測定した。6.化合物298を、3、30、300、1000μg/kgで試験したi.v.,N=5~6ラット/群。7.グレリン正のコントロールを、5μgで試験したi.v.。結果1000μg/kgまでの投与量の化合物298では、賦形剤コントロールと比較して脈動的GH放出に有意な変化は起こらない30μg/kgおよび300μg/kgの用量の効果については、図9を参照のこと。ピークレベルおよび底レベル正のコントロールで投与した場合、用量が5μgのグレリンにより、GH放出が有意に増加する。グレリン投与の10分前に投与した化合物298では、グレリン誘導性GH放出を阻害も増大もしない図12。GH放出の二次指標として、IGF-1レベルに対する用量が1000μg/kgの化合物298の効果も試験した。化合物298で治療した際のコントロールとのIGF-1レベルの明確な変化は認められなかった。4.hGHS-R1a受容体の脱感作に対する化合物298の効果Gタンパク質共役受容体は、受容体脱感作の程度がアゴニストの部分的特徴である場合、アゴニスト刺激の際に受容体脱感作を受け得る。薬物の慢性使用による耐性の低下に相関するので、受容体脱感作の低下が望ましい。特に、この要因は、GHSの臨床成績の低さに関与している。目的1.化合物298がグレリン受容体ヒトクローン、hGHS-R1aの脱感作を引き起こす範囲を決定する。方法1.FLIPR蛍光測定画像化プレートリーダー、MolecularDevicesによって研究した。2.hGHS-R1aを発現するHEK293細胞に対してアッセイを行った。3.化合物298アゴニスト効力を、12ポイントの濃度曲線において2連のサンプルを使用して測定した。化合物298のEC50を確立した。4.個別の実験では、hGHS-R1aを発現する細胞を、一定範囲の化合物2981、10、100、1000nMに3分間曝露する。化合物298を洗い流し、細胞を、非脱感作受容体に対して最大刺激を誘発する濃度のグレリンEC100で処置した。5.DC50値を計算する。DC50値を、グレリンEC100応答を50脱感作する化合物298の処置前濃度と定義する。結果化合物298は、完全なアゴニストであるEC50=5nM;図13A。化合物298の前処置濃度の増加により、EC100グレリンに対する最大応答が脱感作されるDC50=32nM;図13B。DC50値は、EC50値の1/6超であるので、化合物298は、受容体を脱感作するよりも強力に受容体を刺激する。化合物298は、他のグレリンアゴニストすなわち、グレリンペプチドおよびGHSカプロモレリンPfizer;図13Cよりも受容体を約1/10脱感作する。化合物298は、1受容体の脱感作よりも6倍の効力で受容体を刺激し、2内因性リガンドすなわち、グレリンおよび代替物alternate、小分子グレリンアゴニストの効力の1/10の脱感作を誘発するので、好ましい脱感作プロフィールを有する。したがって、化合物298は、慢性投与を使用した代替グレリンアゴニストよりも低く耐性を誘発し得る。5.ナイーブラットにおける固形飼料の胃内容排出に対する化合物298の効果目的1.胃内容排出に対して強い効果を有する運動促進剤としての化合物298のデータを確認すること胃不全麻痺モデル。方法1.一晩絶食マウス雄、Wistar、~200g、N=5/群に、胃内強制飼養によってメチルセルロース2飼料を与えた。飼料を、フェノールレッド0.05で標識した。2.試験項目すなわち、賦形剤、化合物298、メトクロプラミドなどを、食事直後に静脈内注射によって投与した。3.15分後に動物を屠殺し、直ちに胃を切除し、0.1NNaOH中でホモジナイズし、遠心分離した。4.胃内に残存する総フェノールレッドを、560nmでの比色法によって定量した。5.コントロール群と比較したフェノールレッド濃度に基づいて検出した30を超える胃内容排出の増加を、有意と見なす。結果メトクロプラミド市販の胃不全麻痺薬、グレリン、およびGHRP-6hGHS-R1aに対する基準ペプチドアゴニストは全て、有意な胃内容排出を示した図14A。化合物298は、メトクロプラミドよりも約100倍優れた効力で、用量依存様式にて有意に胃内容排出を引き起こす図14B。化合物298は、メトクロプラミド現在使用されている運動促進活性を有する薬物よりも100倍優れた効力で、ナイーブラットにおける固形飼料の胃内容排出を強く刺激した。6.ラットにおける術後腸閉塞の治療における化合物298の効果目的術後腸閉塞POIのラットモデルにおける化合物298の治療有用性を測定すること。方法1.モデルを、Kaelffetal.1998,AnnSurg228:652-63から適応させた。2.試験項目の投与に適合させるために、ラット雄、Sprague-Dawley、250~300gに頸動脈カテーテルを埋め込んだ。3.ラットをO/N絶食させ、イソフルオレンで麻酔し、腹部手術に供した。4.腹部切開後、小腸、盲腸、および大腸を、15分間摘出し、生理食塩水で保湿した。5.腸の蠕動running最初の小腸上部の圧迫およびこの操作の大腸までの継続によって特徴づけられる腸の臨床関連操作を行った。6.イソフルオレン麻酔の任意の効果の消滅から15分間ラットを回復させる。7.ラットに、賦形剤または化合物29830、100、または300μg/kg、i.v.、N=6/gpを投与し、その後、99mTcメチルセルロース2飼料を胃内に強制飼養した。8.15分後、ラットを安楽死させ、胃および腸の連続した10cmのセグメントを単離した。飼料移動の測定基準として、各組織単離物中の放射能99mTcを測定した。結果図15では、バーの分布は、経口強制飼養から15分後の胃STおよび小腸の連続した10cmのセグメントにおける飼料の分布を示す。ナイーブすなわち、非操作およびPOI治療群の比較によって決定したところ、胃の蠕動と組み合わせた腹部手術により、ラットは腸閉塞を有意に引き起こした。100および300μg/kgi.v.の試験濃度の化合物298により、胃内容排出および腸移動が有意に増加した。100μg/kg投与に対応するデータを、図15に示す。POI賦形剤処置群と比較して、飼料の幾何学中心geometriccenterによって測定したところ、100μg/kgi.v.で、化合物298は、GI移動を2.7倍有意に促進した。化合物298は、術後腸閉塞を罹患したラットの胃内容排出および腸移動を有意に改善した。化合物298は、既存の術後腸閉塞を有効に治療することができるので、臨床開発におけるオピオイドアンタゴニストの場合のように、手術前に予防的に使用する必要はない。7.オピオイド遅延型胃内容排出モデルにおける胃内容排出および消化管移動に対する本発明の化合物の効果モルヒネなどのオピオイド鎮痛剤は、消化管移動を遅延させることが周知であり、この薬物クラスの重要な副作用である。この症状についての臨床用語は、オピオイド腸機能障害OBDである。重要には、腹部手術から回復した患者は、術後腸閉塞を経験し、これは、術後の痛みのための付随するオピオイド療法によってさらに悪化する。目的1.本発明の化合物がOBD治療において治療有用性を有し得るかどうかを決定すること。方法1.試験項目の投与に適合させるために、ラット雄、Sprague-Dawley、250~300gに頸動脈カテーテルを埋め込んだ。2.一晩絶食ラットにモルヒネを投与する3mg/kgs.c.。3.30分後、ラットに、賦形剤または化合物298300または1000μg/kg,i.v.,n=4~6/gpを投与し、その後、99mTcメチルセルロース2飼料を胃内に強制飼養した。4.15分後、ラットを安楽死させ、胃および腸の連続した10cmのセグメントを単離した。飼料移動の測定基準として、各組織単離物中の放射能99mTcを測定する。結果モルヒネ3mg/kg、s.c.は、ラットにおいて胃内容排出および腸移動を有意に遅延させた図16A。オピオイド遅延型消化管移動は、化合物298の治療i.v.によって用量依存性様式で有効に逆転した図16B。8.ヒト血漿における代謝安定性薬物は、種々のプロテイナーゼ作用およびエステラーゼ作用によって血漿中で酵素分解を受けている。したがって、創薬の初期段階における代謝スクリーニングとして血漿安定性がしばしば研究される。この研究の目的は、ヒト血漿中の本発明の化合物の代謝安定性を測定することであった。実験方法37°Cのヒト血漿中の化合物298の安定性を、2時間および24時間で測定した。化合物298の以下の2つの形態を研究した。遊離アミンおよび対応するHCl塩。また、血漿のみおよびリン酸緩衝化生理食塩水PBSで緩衝化した血漿血漿:リン酸緩衝液pH7.0比は20:1における化合物298の安定性を確立した。両方においてアッセイし、3連のサンプルで分析した。化合物298を、SPE技術OasisMCXカートリッジを使用して、血漿マトリクスから抽出した。APCIモードのLC-MSを使用して、サンプル分析を行った。血漿サンプル中の化合物298レベルを、同一の血漿プール由来の-60°Cで保存したスパイクサンプル中の化合物298レベルと比較した。結果を、化合物298の回収率として示す。表8に示すように、化合物298は、化合物の形態すなわち、遊離アミンまたは塩または血漿サンプルがPBSでpH緩衝化されているかどうかと無関係に37°Cのヒト血漿中で少なくとも24時間安定である。9.9種のヒトシトクロムP450酵素サブタイプに対する化合物298の相互作用プロフィール化合物2980.0457~100μMは、cyp3A4を除く試験した全てのcyp450酵素に対する阻害活性が最小であり、cyp3A4に対する阻害活性は中程度である。cyp3A4に対して化合物298で認められた阻害活性は、治療活性を得るための化合物298の用量が低いことに基づいて、生理学的に関連すると予想されなかった。または、化合物298は、オピオイド鎮痛剤との薬物-薬物相互作用を受けることが示されず、POI患者に同時投与することができる。10.hERGチャネル阻害における化合物298のプロフィール化合物2981.10μMは、賦形剤0.1DMSOコントロールと比較して、hERGチャネル機能に対して有意な効果を示さなかった。E-4031正のコントロールは、500nMでhERGチャネル電流を完全に阻害した。胃不全麻痺動物モデル高カロリーの食事は、胃内容排出を妨げることが周知である。この所見は、胃不全麻痺を経験した遅延型胃内容排出ラットモデルを開発するために、Megens,A.A.;etal.未発行によって最近活用されている。材料1Wistarラット、雄、200~250g2.チョコレート試験飼料:2mLClinutrenISO登録商標1.0kcal/mL,NestleSA,VeveySwitzerland。方法時間0に、経口強制飼養によって試験飼料を被験体に投与した。60分後、被験体を屠殺し、胃を切除し、内容物を秤量した。より高い残存胃内容物によて示されるように、未治療動物は、胃内容排出の有意な遅延を経験した。試験化合物を、水溶液または通常の生理食塩水溶液として、時間0で3回の投与レベル0.08mg/kg;0.30~0.31mg/kg,1.25mg/kgで静脈内投与した。必要に応じて例えば、化合物21、299、および415、材料を可溶化するために10シクロデキストリンCDを添加した。皮下注射を使用して試験した試験化合物を、-30分に投与した。群あたり10匹のラットを含むシクロデキストリンコントロールの場合を除き、群あたり4~5匹のラットを試験した。図17Aおよび17Bに示すように、結果を、コントロールとして溶媒のみを注射した胃の重量と比較した比率として結果を報告し、本発明の化合物の胃内容排出能力を示す。これらの結果は、胃不全麻痺および/または術後腸閉塞の防止および/または治療にこれらの化合物が有用であることを示す。上記は本発明を例示しており、本発明を制限すると解釈されない。本発明は、特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲の等価物が本発明に含まれる。"