式式中、Zはフェニレン、C5-7シクロアルキレンまたはN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~10員単環式または二環式ヘテロアリールであり;この各々は、場合によりハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシまたはシクロプロピルから選択される1~2個のR6基で置換されていてよく;R1はフェニル、ピリジル、ビシクロ310ヘキサニル、スピロ23ヘキサニル、ビシクロ311ヘプタニル、スピロ25オクタニル、ビシクロ410ヘプタニル、ビシクロ310ヘキサン-6-イル、スピロ23ヘキサン-5-イル、ビシクロ311ヘプタン-3-イル、スピロ25オクタン-4-イル、ビシクロ410ヘプタン-3-イル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、この各々は、場合により1~3個のR1aで置換されていてよく;またはR1は場合により1~2個のR1aまたはフェニルで置換されていてよいシクロプロピルであり;R1aはハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシまたはシクロプロピルであり;R2はC1-3アルキル、ハロC1-3アルキルまたは場合によりC1-3アルキルまたはハロC1-3アルキルで置換されていてよいシクロプロピルであり;R3は-X-CO2R4、ヒドロキシC1-6アルキル、CONR4R5、CONR1-4CO2R4、CONR1-4SO3R5またはテトラゾリルであり;ここで、Xは結合、C1-2アルキレンまたはシクロプロピルであり;R、R4およびR5は独立して水素またはC1-6アルキルである。またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。R2がシクロプロピルである、請求項1に記載の化合物。Zがフェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、チアゾリレン、ベンゾチアゾリル、ベンゾdイソチアゾリル、イミダゾ12-aピリジニル、キノリニル、1H-インドリル、ピロロ12-bピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾbチオフェニル、1H-インダゾリル、ベンゾdイソオキサゾリル、キナゾリニル、1H-ピロロ32-cピリジニル、ピラゾロ15-aピリミジニル、イミダゾ12-bピリダジニル、ピラゾロ15-aピリジニルであり;この各々は、場合によりハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシまたはシクロプロピルから選択される1~2個のR6基で置換されていてよい、請求項1または2に記載の化合物。次のものから成る群から選択される、請求項1または2に記載の化合物:式中、mは0~1である。またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。次のものから成る群から選択される、請求項1または2に記載の化合物:式中、mは0~1である。またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。次のものから成る群から選択される、請求項1または2に記載の化合物:式中、X1およびX2は独立してN、CHまたはCR6であり;X3はOまたはSであり;R6は環のいずれの位置に結合してもよく;mは0~1である。またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。R1が1~3個のR1aで置換されたフェニルであり;R1aがハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシである、請求項1~6のいずれかに記載の化合物。R3が-X-CO2R4であり;Xが結合であり、R4が水素またはC1-6アルキルである、請求項1~7のいずれかに記載の化合物。R6がメチル、メトキシ、フルオロまたはトリフルオロメトキシである、請求項1~8のいずれかに記載の化合物。次のものから選択される、請求項1~9のいずれかに記載の化合物:メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;エチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;エチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-イルプロパン-2-オール;2-2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-イルプロパン-2-オール;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキサミド;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキサミド;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;エチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;エチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;エチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;エチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;エチル2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;エチル2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;メチル2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;メチル2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;エチル2--2-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3--2-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3--2-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3--2-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル5-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボキシレート;メチル5--2-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボキシレート;5-3-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボン酸;5--3--2-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボン酸;メチル2-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチルピリミジン-5-カルボキシレート;メチル2--2-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチルピリミジン-5-カルボキシレート;2-3-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2--3--2-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;メチル2-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボキシレート;2-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸エチル2-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート;2-3--8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3--2-フェニルシクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3--2-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3--8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3--2-メチルシクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;エチル2-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミド酢酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミド酢酸;2-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミド酢酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミド酢酸;2-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-イルホルムアミド酢酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-イルホルムアミド酢酸;2-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミド酢酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミド酢酸;2-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミドエタン-1-スルホン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミドエタン-1-スルホン酸;2-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミドエタン-1-スルホン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミドエタン-1-スルホン酸;2-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミドエタン-1-スルホン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミドエタン-1-スルホン酸;2-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-イルホルムアミドエタン-1-スルホン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-イルホルムアミドエタン-1-スルホン酸;メチル5-ブロモ-6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキシレート;メチル5-ブロモ-6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキシレート;メチル5-シクロプロピル-6-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルニコチネート;メチル5-シクロプロピル-6--3-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルニコチネート;5-シクロプロピル-6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;5-シクロプロピル-6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリFXRは、コレステロール恒常性、トリグリセリド合成および脂質生合成の鍵となるレギュレーターである。2010471057。異脂肪血症の処置に加えて、肝疾患、糖尿病、ビタミンD関連疾患、薬剤誘発性副作用および肝炎の処置を含む、FXRの多様な適応症が報告されている。。新規FXRアゴニストの開発は進んでいるが、明らかな改善の余地がある。知られているFXRのアゴニストよりも優れた物理化学的、インビトロおよび/またはインビボADME特性および/または優れたインビボ薬物動態を示す、FXRのアゴニストまたは部分アゴニストである新規化合物を提供することが本発明の目的である。発明の開示本発明は、ファルネソイドX受容体の活性を調節する組成物および方法に関する。一つの面において、本発明はFXRのアゴニストまたは部分アゴニストとして作用する化合物に関する。第一の態様において、本発明の化合物は式Zはフェニレン、C5-7シクロアルキレンまたはN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~10員単環式または二環式ヘテロアリールであり;この各々は、場合によりハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシまたはシクロプロピルから選択される1~2個のR6基で置換されていてよく;R1はフェニル、ピリジル、ビシクロ310ヘキサニル、スピロ23ヘキサニル、ビシクロ311ヘプタニル、スピロ25オクタニル、ビシクロ410ヘプタニル、ビシクロ310ヘキサン-6-イル、スピロ23ヘキサン-5-イル、ビシクロ311ヘプタン-3-イル、スピロ25オクタン-4-イル、ビシクロ410ヘプタン-3-イル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、この各々は、場合により1~3個のR1aで置換されていてよく;またはR1は場合により1~2個のR1aまたはフェニルで置換されていてよいシクロプロピルであり;R1aはハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシまたはシクロプロピルであり;R2はC1-3アルキル、ハロC1-3アルキルまたは場合によりC1-3アルキルまたはハロC1-3アルキルで置換されていてよいシクロプロピルであり;R3は-X-CO2R4、ヒドロキシC1-6アルキル、CONR4R5、CONR1-4CO2R4、CONR1-4SO3R5またはテトラゾリルであり;ここで、Xは結合、C1-2アルキレンまたはシクロプロピルであり;R、R4およびR5は独立して水素またはC1-6アルキルである。またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体により定義される。第二の態様において、本発明の化合物は、R2がシクロプロピルである式により定義される。第三の態様において、本発明の化合物は、第一または第二態様のいずれかにおける式により定義され、ここで、Zはフェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、チアゾリレン、ベンゾチアゾリル、ベンゾdイソチアゾリル、イミダゾ12-aピリジニル、キノリニル、1H-インドリル、ピロロ12-bピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾbチオフェニル、1H-インダゾリル、ベンゾdイソオキサゾリル、キナゾリニル、1H-ピロロ32-cピリジニル、ピラゾロ15-aピリミジニル、イミダゾ12-bピリダジニル、ピラゾロ15-aピリジニルであり;この各々は、場合によりハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシまたはシクロプロピルから選択される1~2個のR6基で置換されていてよい。第四の態様において、本発明の化合物は次のものから成る群から選択される。式中、mは0~1であり;R1、R3およびR6は式において定義したとおりである。またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。第五の態様において、本発明の化合物は次のものから成る群から選択される。式中、mは0~1であり;R1、R3およびR6は式において定義したとおりである。またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。第六の態様において、本発明の化合物は次のものから成る群から選択される。式中、X1およびX2は独立してN、CHまたはCR6であり;X3はOまたはSであり;R6は環のいずれの位置に結合してもよく;mは0~1であり;R1、R3およびR6は式において定義したとおりである。またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。第七の態様において、本発明の化合物は、上記態様の式および~のいずれかにより定義され、ここで、R1は1~3個のR1aで置換されたフェニルであり;R1aはハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシである。第八の態様において、本発明の化合物上記態様の式および~のいずれかにより定義され、ここで、R3は-X-CO2R4であり;Xは結合であり、R4は水素またはC1-6アルキルである。第九の態様において、本発明の化合物上記態様の式および~のいずれかにより定義され、ここで、R6はメチル、メトキシ、フルオロまたはトリフルオロメトキシである。本発明の特定の化合物は次のものから成る群から選択される。メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;エチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;エチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-イルプロパン-2-オール;2-2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-イルプロパン-2-オール;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキサミド;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキサミド;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;エチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;エチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;エチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;エチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;エチル2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;エチル2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;メチル2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;メチル2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;エチル2--2-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3--2-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3--2-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3--2-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル5-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボキシレート;メチル5--2-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボキシレート;5-3-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボン酸;5--3--2-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボン酸;メチル2-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチルピリミジン-5-カルボキシレート;メチル2--2-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチルピリミジン-5-カルボキシレート;2-3-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2--3--2-シクロヘキシル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;メチル2-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボキシレート;2-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸エチル2-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート;2-3--8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3--2-フェニルシクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3--2-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3--8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3--2-メチルシクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;エチル2-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミド酢酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミド酢酸;2-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミド酢酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミド酢酸;2-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-イルホルムアミド酢酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-イルホルムアミド酢酸;2-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミド酢酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミド酢酸;2-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミドエタン-1-スルホン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミドエタン-1-スルホン酸;2-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミドエタン-1-スルホン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミドエタン-1-スルホン酸;2-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミドエタン-1-スルホン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-イルホルムアミドエタン-1-スルホン酸;2-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-イルホルムアミドエタン-1-スルホン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-イルホルムアミドエタン-1-スルホン酸;メチル5-ブロモ-6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキシレート;メチル5-ブロモ-6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキシレート;メチル5-シクロプロピル-6-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルニコチネート;メチル5-シクロプロピル-6--3-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルニコチネート;5-シクロプロピル-6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;5-シクロプロピル-6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;メチル6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキシレート;メチル6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキシレート;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-5-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-5-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-5-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-5-カルボン酸;メチル5-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボキシレート;メチル5--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボキシレート;5-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボン酸;5--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボン酸;メチル6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキシレート;メチル6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキシレート;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;メチル2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;メチル2-6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-イルアセテート;メチル2-6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-イルアセテート;2-6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-イル酢酸;2-6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-イル酢酸;メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリミジン-5-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリミジン-5-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリミジン-5-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリミジン-5-カルボン酸;メチル6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリジン-3-カルボキシレート;メチル6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリジン-3-カルボキシレート;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリジン-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリジン-3-カルボン酸;メチル6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチルピリジン-3-カルボキシレート;メチル6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチルピリジン-3-カルボキシレート;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチルピリジン-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチルピリジン-3-カルボン酸;メチル6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-5-メチルピリジン-3-カルボキシレート;メチル6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-5-メチルピリジン-3-カルボキシレート;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-5-メチルピリジン-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-5-メチルピリジン-3-カルボン酸;メチル6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボキシレート;メチル6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボキシレート;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボン酸;メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボン酸;メチル6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-2-カルボキシレート;メチル6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-2-カルボキシレート;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-2-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-2-カルボン酸;メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-4-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-4-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-4-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-4-カルボン酸;メチル6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-4-カルボキシレート;メチル6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-4-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリジン-4-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリジン-4-カルボン酸;メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-5-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-5-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-5-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-5-カルボン酸;メチル5-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボキシレート;メチル5--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボキシレート;5-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボン酸;5--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボン酸;メチル6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリジン-3-カルボキシレート;メチル6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリジン-3-カルボキシレート;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリジン-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリジン-3-カルボン酸;メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボン酸;メチル6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-2-カルボキシレート;メチル6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-2-カルボキシレート;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-2-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-2-カルボン酸;メチル6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリジン-3-カルボキシレート;メチル6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリジン-3-カルボキシレート;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリジン-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリジン-3-カルボン酸;メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボン酸;メチル6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-2-カルボキシレート;メチル6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-2-カルボキシレート;メチル6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチルピリジン-3-カルボキシレート;メチル6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチルピリジン-3-カルボキシレート;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチルピリジン-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチルピリジン-3-カルボン酸;メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボキシレート;メチル4-クロロ-6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキシレート;メチル4-クロロ-6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキシレート;4-クロロ-6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;4-クロロ-6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;メチル6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-5-メチルピリジン-3-カルボキシレート;メチル6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-5-メチルピリジン-3-カルボキシレート;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-5-メチルピリジン-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-5-メチルピリジン-3-カルボン酸;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;メチル6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリダジン-3-カルボキシレート;メチル6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリダジン-3-カルボキシレート;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリダジン-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリダジン-3-カルボン酸;メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-5-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-5-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-5-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-5-カルボン酸;メチル5-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボキシレート;メチル5--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボキシレート;5-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボン酸;5--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボン酸;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;メチル6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキシレート;メチル6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキシレート;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;メチル2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-5-カルボキシレート;メチル2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-5-カルボキシレート;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-5-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-5-カルボン酸;メチル5-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボキシレート;メチル5--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボキシレート;5-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボン酸;5--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラジン-2-カルボン酸;メチル6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリジン-3-カルボキシレート;メチル6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリジン-3-カルボキシレート;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-ピリジン-3-カルボン酸;メチル5-シクロプロピル-6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキシレート;メチル5-シクロプロピル-6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキシレート;5-シクロプロピル-6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;5-シクロプロピル-6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;メチル2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボキシレート;メチル2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボキシレート;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;メチル2-クロロ-6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボキシレート;メチル2-クロロ-6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボキシレート;メチル6-クロロ-2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボキシレート;メチル6-クロロ-2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボキシレート;メチル5-ブロモ-6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキシレート;メチル5-ブロモ-6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボキシレート;メチル4-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロベンゾエート;メチル4--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロベンゾエート;4-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロ安息香酸;4--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロ安息香酸;メチル4-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-35-ジフルオロベンゾエート;メチル4--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-35-ジフルオロベンゾエート;4-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-35-ジフルオロ安息香酸;4--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-35-ジフルオロ安息香酸;メチル4-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-35-ジフルオロベンゾエート;メチル4--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-35-ジフルオロベンゾエート;4-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-35-ジフルオロ安息香酸;4--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-35-ジフルオロ安息香酸;メチル4-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-35-ジフルオロベンゾエート;メチル4--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-35-ジフルオロベンゾエート;4-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-35-ジフルオロ安息香酸;4--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-35-ジフルオロ安息香酸;メチル4-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロベンゾエート;メチル4--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロベンゾエート;4-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロ安息香酸;4--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロ安息香酸;メチル4-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-35-ジフルオロベンゾエート;メチル4--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-35-ジフルオロベンゾエート;4-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-35-ジフルオロ安息香酸;4--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-35-ジフルオロ安息香酸;メチル4-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロベンゾエート;メチル4--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロベンゾエート;4-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロ安息香酸;4--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロ安息香酸;メチル4-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロベンゾエート;メチル4--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロベンゾエート;4-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロ安息香酸;4--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロ安息香酸;4-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロベンゾニトリル;3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-2-フルオロ-4-フェニル-8-アザビシクロ321オクタン;-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-2-フルオロ-4-フェニル-8-アザビシクロ321オクタン;4-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロベンズアミド;4--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロベンズアミド;メチル6-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdイソチアゾール-3-カルボキシレート;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-12-ベンゾチアゾール-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-12-ベンゾチアゾール-3-カルボン酸;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-12-ベンゾチアゾール-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-12-ベンゾチアゾール-3-カルボン酸;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-aピリジン-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-aピリジン-3-カルボン酸;7-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルキノリン-3-カルボン酸;7--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルキノリン-3-カルボン酸;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピロロ12-bピリダジン-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピロロ12-bピリダジン-6-カルボン酸;4-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル安息香酸;4--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル安息香酸;1-4-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルフェニルシクロプロパン-1-カルボン酸;1-4--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルフェニルシクロプロパン-1-カルボン酸;5-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;5--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;5-3-3--5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;5--3-3--5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;5-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;5--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;5-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;5--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;5-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;5--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;5-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸;5--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸;5-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;5--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;5-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸;5--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸;8-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルキノリン-3-カルボン酸;8--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルキノリン-3-カルボン酸;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-12-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-12-ベンゾオキサゾール-3-カルボン酸;5-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸;5--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸;5-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;5--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-12-ベンゾチアゾール-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-12-ベンゾチアゾール-3-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-12-ベンゾチアゾール-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-12-ベンゾチアゾール-3-カルボン酸;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-5-フルオロ-12-ベンゾチアゾール-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-5-フルオロ-12-ベンゾチアゾール-3-カルボン酸;7-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-aピリジン-2-カルボン酸;7--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-aピリジン-2-カルボン酸;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸;2-3--8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3--ビシクロ310ヘキサン-6-イル-5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3--8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3--1-メチルビシクロ310ヘキサン-6-イル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3--8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3--266-トリメチルビシクロ311ヘプタン-3-イル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3--8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3--ビシクロ410ヘプタン-3-イル-5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2-3-3--5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-3--5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;6-3-3--5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6--3-3--5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;2-3-3--5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2--3-3--5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2-3-3--5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-3--5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;6-3-3--5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6--3-3--5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;2-3-3--5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2--3-3--5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-5-メチルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-5-メチルピリジン-3-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチルピリジン-3-カルボン酸;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-2-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-2-カルボン酸;メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;メチル2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;メチル2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;メチル2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;メチル4-ブロモ-2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;メチル4-ブロモ-2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート;4-ブロモ-2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;4-ブロモ-2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;6-シクロプロピル-2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボン酸;6-シクロプロピル-2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボン酸;6-シクロプロピル-2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボン酸;6-シクロプロピル-2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボン酸;6-シクロプロピル-2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボン酸;6-シクロプロピル-2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリミジン-4-カルボン酸;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;6-3-3--5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;6--3-3--5-シクロプロピル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルキノリン-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルキノリン-6-カルボン酸;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルキノリン-6-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルキノリン-6-カルボン酸;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルキノリン-5-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルキノリン-5-カルボン酸;4-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルキナゾリン-7-カルボン酸;4--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルキナゾリン-7-カルボン酸;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチルピリジン-2-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メチルピリジン-2-カルボン酸;4-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-メチル-1H-ピロロ32-cピリジン-7-カルボン酸;4--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-1-メチル-1H-ピロロ32-cピリジン-7-カルボン酸;5-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラゾロ15-aピリミジン-3-カルボン酸;5--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラゾロ15-aピリミジン-3-カルボン酸;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-bピリダジン-3-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-bピリダジン-3-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-6-メチルピリミジン-4-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;2--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6-3-ピリジン-3-イル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;6--3-ピリジン-3-イル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-チアゾール-4-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-チアゾール-4-カルボン酸;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-チアゾール-5-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-チアゾール-5-カルボン酸;2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-チアゾール-5-カルボン酸;2--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-13-チアゾール-5-カルボン酸;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-bピリダジン-2-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-bピリダジン-2-カルボン酸;6-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-bピリダジン-2-カルボン酸;6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-bピリダジン-2-カルボン酸;5-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラゾロ15-aピリミジン-2-カルボン酸;5--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラゾロ15-aピリミジン-2-カルボン酸;5-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラゾロ15-aピリミジン-2-カルボン酸;5--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラゾロ15-aピリミジン-2-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-bピリダジン-2-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-bピリダジン-2-カルボン酸;6-3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-bピリダジン-2-カルボン酸;6--3-5-シクロプロピル-3--12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-bピリダジン-2-カルボン酸;7-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-aピリジン-3-カルボン酸;7--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-aピリジン-3-カルボン酸;5-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラゾロ15-aピリジン-3-カルボン酸;5--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピラゾロ15-aピリジン-3-カルボン酸;6-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボニルオキシ-345-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;-6--3-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボニルオキシ-345-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;6-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボニルオキシ-345-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;-6--3-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボニルオキシ-345-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;6-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルニコチノイルオキシ-345-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;および-6--3-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルニコチノイルオキシ-345-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸;またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物のグリシン抱合体を提供する。他の態様において、本発明は、本発明の化合物のタウリン抱合体を提供する。さらに別の態様において、本発明は、本発明の化合物のアシルグルクロニド抱合体を提供する。本発明はまた式式中、R1およびR2は式において定義したとおりである。の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。一つの態様において、式のR2はシクロプロピルである。さらに、本発明は、式の化合物とY-Z-R3の化合物を反応させ;ここで、Yは脱離基であり;R1、R2、R3およびZは式において定義したとおりであり;そして場合により、置換基が式において定義した意味を有する式の化合物を、式において定義した他の式の化合物に変換し;そして得られた式の化合物を遊離形態でまたは塩として回収し;そして場合により遊離形態で得られた式の化合物を所望の塩に変換しまたは得られた塩を遊離形態に変換することを含む、式の化合物の製造方法を提供する。定義本明細書を解釈する目的で、以下の定義を、特に断らない限り、そして、適当である限り、適用すべきであり、単数で使用している用語は複数も含み、その逆もそうである。ここで使用するC1-6アルキルは、1~6個まで、特に4個までの炭素原子を有するアルキル基を意味し、本基は直鎖状でも一カ所または複数箇所分枝で分枝していてもよい;例えば、ブチル、例えばn-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル;プロピル、例えばn-プロピルまたはイソプロピル;エチルまたはメチル;さらに具体的に、メチル、プロピルまたはtert-ブチルである。C1-3アルキルは、1~3個までの炭素原子を含む、ここに定義したアルキル基を意味する。ここで使用する用語アルキレンは、特定した数の炭素原子を有する、上に定義した二価アルキル基を意味する。アルキレンの代表例はメチレン、エチレン、n-プロピレン、イソ-プロピレン、n-ブチレン、sec-ブチレン、イソ-ブチレン、tert-ブチレンなどを含むが、これらに限定されない。ここで使用するC3-8シクロアルキルは、3~8個の炭素原子の飽和または不飽和の単環式または二環式炭化水素基を意味する。さらに、ここで使用する用語C3-8シクロアルキルは、当業者には当然であるが、一価および二価シクロアルキルを包含し得る。例示的単環式炭化水素基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどおよびその一価または二価形態を含むが、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基は、ビシクロ211ヘキシル、ビシクロ221ヘプチル、66-ジメチルビシクロ311ヘプチル、266-トリメチルビシクロ311ヘプチル、ビシクロ222オクチル、ビシクロ310ヘキサニル、ビシクロ310ヘキサン-6-イル、スピロ23ヘキサニル、スピロ23ヘキサン-5-イル、スピロ25オクタニル、ビシクロ311ヘプタニル、ビシクロ311ヘプタン-3-イル、ビシクロ410ヘプタニル、ビシクロ410ヘプタン-3-イルなどおよびその単環式または二価形態を含むが、これらに限定されない。例示的スピロ環式環はスピロ25オクタン-6-イルなどおよびその単環式または二価形態を含むが、これらに限定されない。ここで使用するアリールは、環部分に6~20個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を意味する。典型的に、アリールは、6~20個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリールを意味する。さらに、ここで使用する用語アリールは、単芳香環または互いに縮合した多芳香環であり得る芳香族性置換基であり、当業者には当然であるが、一価および二価アリールを含む。非限定的例はフェニル、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、テトラヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチレンを含む。ここで使用するヘテロアリールは、1~8個のヘテロ原子を有する5~14員単環式または二環式または三環式芳香環系を意味する。典型的に、ヘテロアリールは5~10員環系または5~7員環系である。さらに、ここで使用する用語ヘテロアリールは、当業者には当然であるが、一価または二価ヘテロアリールを含む。典型的単環式ヘテロアリール基は2-または3-チエニル、2-または3-フリル、2-または3-ピロリル、2-、4-または5-イミダゾリル、3-、4-または5-ピラゾリル、2-、4-または5-チアゾリル、3-、4-または5-イソチアゾリル、2-、4-または5-オキサゾリル、3-、4-または5-イソオキサゾリル、3-または5-124-トリアゾリル、4-または5-123-トリアゾリル、テトラゾリル、2-、3-または4-ピリジル、3-または4-ピリダジニル、3-、4-または5-ピラジニル、2-ピラジニル、2-、4-または5-ピリミジニルおよびその一価または二価形態を含む。典型的二環式ヘテロアリール基はベンゾフラニル、ベンゾdイソチアゾリル、ベンゾdイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾbチオフェニル、イミダゾ12-aピリジニル、イミダゾ12-bピリダジニル、1H-インドリル、1H-インダゾリル、ピラゾロ15-aピリジニル、ピロロ12-bピリダジニル、1H-ピロロ32-cピリジニル、ピラゾロ15-aピリミジニル、キナゾリニルなどおよびその一価または二価形態を含む。ここで使用するC1-6アルコキシはC1-6アルキル-O-を意味し、特にメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシまたはtert-ブトキシである。ここで使用するヒドロキシC1-6アルキルは、C1-6アルキル-OHを意味する。ヒドロキシ基はアルキル基中の任意の炭素上でアルキル基に結合してよく、特にヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチルまたは2-ヒドロキシ-2-プロピルである。ここで使用するハロゲンまたはハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、さらに具体的にフルオロまたはクロロを意味する。ここで使用するハロC1-6アルキルは1個以上の上に定義したハロ基で置換されている上に定義したアルキル基を意味し、特にフルオロC1-6アルキル、さらに具体的にトリフルオロメチルである。ここで使用するハロC1-6アルコキシは1個以上の上に定義したハロ基で置換されている上に定義したアルコキシ基を意味し、特にフルオロC1-6アルコキシ、さらに具体的にトリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシである。ここで使用する立体異性体は、同じ結合により結合した同じ原子から成るが、三次元構造が異なり、置き替え可能ではない化合物を意味する。本発明は、分子が互いに重なり合わない鏡像である2個の立体異性体を意味するエナンチオマーを含む、種々の立体異性体およびそれらの混合物を意図する。ここで使用する用語アミノ酸抱合体は、式、~、、IIおよび~の化合物とあらゆる適当なアミノ酸との抱合体を意味する。好ましくは、式、~、、IIおよび~の化合物のこのような適当なアミノ酸抱合体は、胆汁もしくは腸液中における増進した整合性として付加された利点を有する。適当なアミノ酸類はグリシン、タウリンおよびアシルグルクロニドを含むが、これらに限定されない。故に、本発明は式、~、、IIおよび~の化合物のグリシン、タウリンおよびアシルグルクロニド抱合体を包含する。ここで使用する用語薬学的に許容される担体は、当業者に知られるとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの混合物を含む。何らかの慣用の担体が活性成分と不適合でない限り、治療または医薬組成物におけるその使用は意図される。ここで使用する用語治療有効量は、記載の効果を達成するのに十分な式、~、、IIおよび~の化合物の量を意味する。従って、FXRが介在する状態の処置に使用するための式、~、、IIおよび~の化合物の治療有効量は、FXRが介在する状態の処置に十分な量である。ここで使用する用語対象は動物を意味する。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。ここで任意の疾患または障害について使用する用語処置、処置しまたは処置するは、一つの態様において、疾患または障害の改善を意味する。他の態様において、処置、処置しまたは処置するは、患者が認識し得ないものを含む少なくとも1個の身体パラメータの軽減または改善を意味する。さらに別の態様において、さらに別の態様において、処置、処置しまたは処置するは、物理的、生理学的または両方での疾患または障害の調節を意味する。さらに別の態様において、処置、処置しまたは処置するは、疾患または障害の予防または発症もしくは発展もしくは進行の遅延を意味する。ここで使用するする対象は、処置により生物学的に、医学的にまたはクオリティオブライフの点で利益を得るならば、このような処置を必要とする。ここで使用する用語異脂肪血症は、血中の脂質およびリポタンパク質の異常性または異常な量ならびにこのような異常性により生じる、このような異常性が原因のまたはこのような異常性に付随する疾患状態を意味する。ここで使用する異脂肪血症の定義に入る疾患状態は高脂血症、高トリグリセリド血症、低血漿HDL、高血漿LDL、高血漿VLDL、肝臓胆汁鬱滞および高コレステロール血症を含む。ここで使用する句異脂肪血症と関連する疾患は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、卒中および高血圧を含むが、これらに限定されない疾患を意味する。異脂肪血症と関連する疾患はまた代謝疾患、例えば肥満、糖尿病、インスリン抵抗性およびその合併症も含む。ここで使用する用語胆汁鬱滞は、肝臓からの胆汁の流れが遮断されているあらゆる状態を意味し、肝内または肝外すなわち、肝臓の外で起こるであり得る。ここで使用する肝臓線維症は、ウイルス誘発肝臓線維症、例えば、B型およびC型肝炎が原因のもの;アルコール、医薬化合物、酸化ストレス、癌治療放射線または工業化学物質への暴露;および疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、嚢胞性線維症、ヘモクロマトーシスおよび自己免疫肝炎を含むが、これらに限定されないあらゆる原因の肝臓線維症を含む。ここで使用するFXRアゴニストは、FXRに直接結合し、活性を上方制御する薬物を意味する。単数表現および本発明の文脈で使用する類似用語は、ここで、特に断らない限りまたは文脈から明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含する。ここで使用する化学命名法および構造描記はChemDrawプログラムにより利用されている化学命名方法を用い、これに依拠する。特に、化合物構造および名称は、ChemdrawUltraおよび/またはChemAxonNameGeneratorを使用して描記付与した。本発明を実施するための方法本発明はFXRのための組成物および方法に関する。本発明の種々の態様をここに記載する。各態様において特定した特性を他で特定した特性と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることは認識されよう。一つの面において、本発明の化合物は式:式中、Zはフェニレン、C5-7シクロアルキレンまたはN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~10員単環式または二環式ヘテロアリールであり;この各々は、場合によりハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシまたはシクロプロピルから選択される1~2個のR6基で置換されていてよく;R1はフェニル、ピリジル、ビシクロ310ヘキサニル、スピロ23ヘキサニル、ビシクロ311ヘプタニル、スピロ25オクタニル、ビシクロ410ヘプタニル、ビシクロ310ヘキサン-6-イル、スピロ23ヘキサン-5-イル、ビシクロ311ヘプタン-3-イル、スピロ25オクタン-4-イル、ビシクロ410ヘプタン-3-イル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、この各々は、場合により1~3個のR1aで置換されていてよく;またはR1は場合により1~2個のR1aまたはフェニルで置換されていてよいシクロプロピルであり;R1aはハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシまたはシクロプロピルであり;R2はC1-3アルキル、ハロC1-3アルキルまたは場合によりC1-3アルキルまたはハロC1-3アルキルで置換されていてよいシクロプロピルであり;R3は-X-CO2R4、ヒドロキシC1-6アルキル、CONR4R5、CONR1-4CO2R4、CONR1-4SO3R5またはテトラゾリルであり;ここで、Xは結合、C1-2アルキレンまたはシクロプロピルであり;R、R4およびR5は独立して水素またはC1-6アルキルである。またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体により定義される。一つの態様において、本発明の化合物は次のものから成る群から選択される。式中、mは0~1であり;R1、R3およびR6は式において定義したとおりである。またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。他の態様において、本発明の化合物は次のものから成る群から選択される:式中、mは0~1であり;R1、R3およびR6は式において定義したとおりである。またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。さらに別の態様において、本発明の化合物は次のものから成る群から選択される:式中、X1およびX2は独立してN、CHまたはCR6であり;X3はOまたはSであり;R6は環のいずれの位置に結合してもよく;mは0~1であり;R1、R3およびR6は式において定義したとおりである。またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。他の面において、本発明の化合物は式:式中、Lは結合、C1-4アルキレンまたはC1-4アルキレン-O-であり;Zはフェニル、C5-7シクロアルキルまたはN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~10員単環式または二環式ヘテロアリールであり;この各々は、場合によりハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、シクロプロピルまたはNR4R5から選択される1~2個のR6基で置換されていてよく;R1は1~3個のR1aで置換されたフェニルであり;またはR1は場合により1~3個のR1aまたはフェニルで置換されていてよいC3-8シクロアルキルであり;R1aはハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはハロC1-6アルコキシであり;R2はC1-3アルキル、ハロC1-3アルキルまたは場合によりC1-3アルキルまたはハロC1-3アルキルで置換されていてよいシクロプロピルであり;R3は-X-CO2R4、ヒドロキシC1-6アルキル、CONR4R5、CONR1-4CO2R4、CONR1-4SO3R5、シアノ、テトラゾリルまたはSO2NR4R5であり;ここで、Xは結合またはC1-2アルキレンであり;R4およびR5は独立して水素またはC1-6アルキルまたはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体により定義される。一つの態様において、本発明の化合物は式により定義され、ここで、Lは結合、-CH2-または-CH2-O-であり;さらに具体的に、Lは結合である。他の態様において、本発明の化合物は式II:式中、Zはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾdイソチアゾリであり;この各々は、場合によりハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、シクロプロピルまたはNR4R5から選択される1~2個のR6基で置換されていてよく;R1は1~3個のR1aで置換されたフェニルであり;またはR1は場合により1~3個のR1aまたはフェニルで置換されていてよいC3-8シクロアルキルであり;R1aはハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはハロC1-6アルコキシであり;R2はC1-3アルキル、ハロC1-3アルキルまたは場合によりC1-3アルキルまたはハロC1-3アルキルで置換されていてよいシクロプロピルであり;R3はCO2R4、ヒドロキシC1-6アルキル、CONR4R5、CONR1-4CO2R4、CONR1-4SO3R5またはテトラゾリルであり;R4およびR5は独立して水素またはC1-6アルキルである。またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体により定義される。さらに別の態様において、本発明の化合物は次のものから成る群から選択される。式中、R1は1~3個のR1aで置換されたフェニルであり;またはR1は場合により1~3個のR1aまたはフェニルで置換されていてよいC3-8シクロアルキルであり;R1aはハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはハロC1-6アルコキシであり;R3はCO2R4、ヒドロキシC1-6アルキル、CONR4R5、CONR1-4CO2R4、CONR1-4SO3R5またはテトラゾリルであり;R4およびR5は独立して水素またはC1-6アルキルであり;R6はハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはハロC1-6アルコキシであり;mは0~1である。またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。他の態様において、本発明は式、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、IL、I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R、I-S、I-T、I-U、I-V、I-W、I-X、I-Y、、II、II-A、II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、II-G、II-H、II-I、II-JまたはII-Kの化合物、~、、IIおよび~を提供し、ここで、置換基は、集合的にまたは任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで、次のとおり定義される。aZはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾd-イソチアゾリルであり;この各々は場合により1~2個のR6基で置換されていてよく;さらに具体的に、Zはピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはベンゾチアゾリルであり、この各々は場合により1~2個のR6基で置換されていてよく;bR1は1~3個のR1aで置換されたフェニルであり;またはR1は場合により1~3個のR1aまたはフェニルで置換されていてよいC3-8シクロアルキルであり;特に、R1はフェニル、スピロ25オクタン-6-イル、ビシクロ310ヘキサン-6-イル、スピロ23ヘキサン-5-イル、ビシクロ311ヘプタン-3-イル、ビシクロ410ヘプタン-3-イル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルであり、この各々は、場合により1~3個のR1aで置換されていてよく;またはR1は場合により1~2個のR1aまたはフェニルで置換されていてよいシクロプロピルであり;さらに具体的に、R1はフェニルまたはスピロ25オクタン-6-イルであり、この各々は、場合により1~2個のR1a基で置換されていてよく;cR1aはハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはハロC1-6アルコキシであり;特にR1aはフルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはメトキシであり;dR2はC1-3アルキル、ハロC1-3アルキルまたは場合によりC1-3アルキルまたはハロC1-3アルキルで置換されていてよいシクロプロピルであり;さらに具体的に、R2はシクロプロピルであり;eR3は-X-CO2R4、ヒドロキシC1-6アルキル、CONR4R5、CONR1-4CO2R4、CONR1-4SO3R5、シアノ、テトラゾリルまたはSO2NR4R5であり;特に、R3は-X-CO2R4、CONRCO2R4、CONR2SO3R5であり;さらに具体的に、R3は-X-CO2R4であり;Xは結合であり、各R4およびR5は独立して水素またはC1-6アルキルであり;fR6はハロゲン、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、シクロプロピルまたはNR4R5から選択され、ここで、R4およびR5は独立して水素またはC1-6アルキルであり;特に、R6はハロ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはハロC1-6アルコキシから選択され;さらに具体的に、R6はメチル、メトキシ、フルオロまたはトリフルオロメトキシであり;そしてgmは0~2であり;さらに具体的に、mは0~1である。他の面において、本発明は、式、~、、IIおよび~を有する化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまたFXRが介在する状態に使用するための、式、~、、IIおよび~の化合物を含む医薬組成物を提供する。式、~、、IIおよび~の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類は、インビトロで無細胞キナーゼアッセイおよび細胞アッセイで試験したとき価値ある薬理学的特性を示し、故に医薬として有用である。特に、本発明の化合物はファルネソイドX受容体のアゴニストであり、故に、FXR介在状態、例えば胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発性胆汁鬱滞、妊娠時胆汁鬱滞、非経腸栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、肝臓線維症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞性疾患、門脈性高血圧、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常繁殖、勃起不全、上記のいずれかの疾患または感染性肝炎が原因の肝臓の進行性線維症または肝外胆汁鬱滞に至る他のFXR介在状態の処置に有用である。本発明の化合物はまた総コレステロール低下、LDLコレステロール低下、VLDLコレステロール低下、HDLレベル上昇および/またはトリグリセリドレベル低下にも有用である。一つの面において、本発明は細胞中のFXRを調節する方法であって、該細胞と有効量の式、~、、IIおよび~の化合物またはその医薬組成物を接触させることを含む方法を提供する。他の面において、本発明は、FXR介在障害を、それを有する対象において処置し、軽減しまたは阻止する方法であって、該対象に治療有効量の式、~、、IIおよび~の化合物またはその医薬組成物を、任意に第二治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、FXR介在障害、例えば胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発性胆汁鬱滞、妊娠時胆汁鬱滞、非経腸栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、肝臓線維症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞性疾患、門脈性高血圧、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常繁殖または勃起不全の処置用医薬の製造における、式、~、、IIおよび~の化合物の、任意に第二治療剤と組み合わせた使用を提供する。さらに別の面において、本発明は、治療有効量の式、~、、IIおよび~の化合物および胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発性胆汁鬱滞、妊娠時胆汁鬱滞、非経腸栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、肝臓線維症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞性疾患、門脈性高血圧、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常繁殖または勃起不全の処置に有用である第二治療剤を含む組み合わせを提供する。特に断らない限り、用語本発明の化合物は、式、~、、IIおよび~の化合物、そのプロドラッグ、本化合物および/またはプロドラッグの塩類、本化合物、塩類および/またはプロドラッグの水和物または溶媒和物ならびに全立体異性体、ならびに本質的に形成される部分を意味する。ここに記載するある種の化合物は1カ所以上の不斉中心または軸を含み、故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび-または-として絶対立体化学の点で定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明はラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全ての可能な異性体を含むことを意図する。光学活性-および-異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造してよくまたは慣用法を使用して分割し得る。化合物が二重結合を含むとき、置換基はEまたはZ配置である。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はcis-またはtrans-配置を有し得る。全ての互変異形態も包含されることを意図する。ここに記載するある式はまた本化合物の標識されていない形態ならびに同位体標識された形態を示すことも意図する。同位体標識された化合物は1個以上の原子が選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている以外、ここに記載した式により表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Clおよび125Iを含む。本発明はここに定義された種々の同位体標識された化合物を含み、例えば、放射性同位体、例えば3H、13Cおよび14Cが存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は代謝研究、検出または造影技術、例えば薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影または単光子放射型コンピュータ断層撮影法または患者の放射線治療に有用である。特に、18Fまたは標識化合物は、特に、PETまたはSPECT試験に望まれ得る。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下のスキームまたは実施例および製造に記載した方法により、同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。さらに、重い同位体、特に重水素での置換は、大きな代謝安定性に由来するある種の利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量削減または治療指数の改善をもたらし得る。この状況での重水素は、式、~、、IIおよび~の化合物の置換基と見なされると解釈できる。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。ここで使用する用語同位体富化指数は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも3500、少なくとも4000、少なくとも4500、少なくとも5000、少なくとも5500、少なくとも6000、少なくとも63333、少なくとも64667、少なくとも6600または少なくとも66333の同位体富化指数を有する。同位体標識した式、~、、IIおよび~の化合物は、一般的に当業者に既知の慣用法に従いまたは下の実施例および製造に記載した方法に準じ、適当に同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。本発明による薬学的に許容される溶媒和物は結晶化の溶媒が同位体置換されているもの、例えばD2O、d6-アセトン、d6-DMSOを含み得る。水素結合のドナーおよび/またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式、~、、IIおよび~の化合物は適当な共結晶形成剤と共結晶を形成し得る。これらの共結晶は、式、~、、IIおよび~の化合物から既知の共結晶形成法により製造し得る。このような方法は、溶液中で、式、~、、IIおよび~の化合物と共結晶形成剤を結晶化条件下に粉砕、加熱、共浸漬、共融解または接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤はWO2004/078163に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに式、~、、IIおよび~の化合物を含む共結晶を提供する。本発明の化合物のあらゆる不斉原子はラセミまたはエナンチオマー的に富化された、例えば-、-または-配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は-または-配置で少なくとも50エナンチオマー過剰、少なくとも60エナンチオマー過剰、少なくとも70エナンチオマー過剰、少なくとも80エナンチオマー過剰、少なくとも90エナンチオマー過剰、少なくとも95エナンチオマー過剰または少なくとも99エナンチオマー過剰である。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、cis--またはtrans--形態で存在し得る。従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つ、例えば、実質的に純粋な幾何異性体、ジアステレオマー、光学異性体、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。あらゆる得られた異性体混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶により分離できる。最終産物または中間体のあらゆる得られたラセミ体は、知られた方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離することにより、分割できる。特に、塩基性基をこのように使用して、本発明の化合物をその光学アンチポードに、例えば光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ-OO-p-トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー-10-スルホン酸と形成された塩の分別結晶により、分割し得る。ラセミ産物をキラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着材を使用する高速液体クロマトグラフィーによっても分割できる。薬理学および有用性遊離形態または塩形態の式、~、、IIおよび~の化合物、は価値ある薬理学的特性、例えばFXR調節特性を、例えば、次章に示すインビトロおよび/またはインビボ試験で示されるとおりに示し、故に、FXRの調節により処置し得る障害、例えば、下記のものの治療に適応される。FXRは多様な生理学的過程に影響を有する肝臓内の応答遺伝子の複雑なパターンを制御する。FXRは、LRH-1に対して優性抑制的である別の核受容体であるSHPをコードするmRNAの上方制御を介して、Cyp7A1の誘導を抑制する。SHPを介する胆汁酸合成の抑制と並行して、FXRは、毒性胆汁酸類を肝細胞サイトゾルから、胆汁が由来する場所である小胆管分岐である細管へと排出する、広範ないわゆるABCトランスポーターを誘発する。このFXRの肝保護的機能は最初に肝内で数種のABCトランスポーターの過少または過剰発現が示されたFXRノックアウトマウスの分析で明らかとなった731744。さらに詳細な分析が、主要胆汁酸塩排泄ポンプBまたはABCB11、ならびにリポタンパク質からリン脂質への脂質輸送を仲介する重要な酵素、PLTPおよびリン脂質の2個の重要な毛細胆管膜トランスポーターであるMRP-2およびMDR-3が、FXRによりリガンド特異的転写活性化の直接の標的となることを確認した。FXRが、胆汁酸類の合成、排出および再循環の主要な代謝物センサーおよびレギュレーターであるように見えるとの事実から、胆汁酸流動を誘発し、胆汁酸組成をより親水性の組成に変えるFXRリガンドの使用が示唆される。ツール化合物としての最初の合成FXRリガンドGW4064の開発29712974WillsonetalMedResRev20012151322および半合成人工胆汁酸リガンド6-アルファ-エチル-CDCAの開発により、強力なアゴニストによるFXRの過剰刺激の影響を分析できた。いずれのリガンドも胆管結紮動物で胆汁流動を誘発することが示された。利胆作用に加えて、肝保護効果も証明できた35693572LiuetalJClinInvest200311216781687。この肝保護効果はさらに抗線維化効果に絞られ、これは、マトリックス-メタロプロテイナーゼ類TIMP-1および2の組織阻害因子の抑制、肝臓星状細胞におけるマトリックス-メタロプロテイナーゼ2を分解するコラーゲン沈着の誘発と、続くFXRアゴニストによる線維化促進因子であるアルファ-コラーゲンmRNAおよびトランスフォーミング増殖因子ベータmRNAの減少に由来する14971512FioruccietalPharmacolExpTher2005314584595。FXRの抗線維化活性は、抗線維化活性が関連するさらなる核受容体であるPPARγの誘発が少なくとも一部介在する5868GaIIietalGastroenterology200212219241940PinedaTorraetalMoIEndocrinol200317259272。さらに、抗胆汁鬱滞活性は、胆管結紮動物モデルならびにエストロゲン誘発胆汁鬱滞の動物モデルにおいて証明された604612。遺伝子試験は、胆汁鬱滞の遺伝性形態において、FXR自体の核局在化がFIC1遺伝子の変異の結果として減少しているか75664AlvarezetalHumMoIGenet200413245160またはMDR-3リン脂質排出ポンプをコードするFXR標的遺伝子のレベルが減少しているかのいずれかであることを証明している。まとめて、FXR結合化合物が慢性胆汁鬱滞状態、例えば原発性胆汁性肝硬変または原発性硬化性胆管炎の治療レジメンに相当な臨床的有用性を有することを証明する証拠が増え続けている289303ZollnerMoIPharm2006323151CaietalExpertOpinTherTargets200610409421にレビュー。さらに、FXRはコレステロール胆石、代謝障害、例えばII型糖尿病、異脂肪血症または肥満、慢性炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患または胆汁鬱滞の慢性肝内形態および多くの他の疾患のような多様な疾患の病因に関与し、処置に利用できる多くの多様な生理学的過程の制御に関与すると考えられる20202030WestinetalMiniRevMedChem20055719727。コレステロール胆石は、細管管腔の肝細胞により能動的に排出される低溶解性コレステロールにより形成される。胆汁酸類、リン脂質および遊離コレステロールの3種の主要な成分の相対比が混合ミセルの形成、故に、胆汁への遊離コレステロールの見かけの溶解度を決定する。FXR多型は、胆石疾患に関与する一因子として量的形質遺伝子座として位置する868881。合成FXRツール化合物GW4064を使用して、FXRの活性化が、C57L胆石感受性マウスにおけるコレステロール飽和指数の改善および直接の胆石形成排除をもたらし、一方でFXRノックアウトマウスの薬物処置は胆石形成に影響しないことが証明された13521358。これらの結果により、コレステロール胆石形成を予防できるまたは外科的除去もしくは衝撃波砕石術後の胆石の再形成を阻止するために使用できる小分子アゴニストの開発の良好な標的としてFXRは適する344348に記載。FXRはまた血清トリグリセリド類の重要なレギュレーターであることも示されている29712974WillsonetalMedResRev20012151322。最近の報告により、FXRの合成アゴニストによる活性化が、主にVLDL減少であるが、総血清コレステロールも減少する方法で、血清トリグリセリド類を顕著に減少させることが示された17201728UrizaretalScience200229617031706LambertetalJBiolChem200327825632570WatanabeetalJClinInvest200411314081418FiggeetalJBiolChem200427927902799BiIzetalAmJPhysiolEndocrinolMetab2006290E71622。しかしながら、血清トリグリセリド類の減少は独立した効果ではない。db/dbまたはob/obマウスの合成FXRアゴニストGW4064での処置は、血清トリグリセリド類、総コレステロール、遊離脂肪酸類、ケトン体、例えば3-OHブチレートの顕著な、一体となった減少をもたらした。さらに、FXR活性化は、肝細胞における細胞内インスリンシグナル伝達経路に関与し、グルコースの肝糖新生の産出量の減少と、附随した肝臓グリコーゲンの増加を生じる。インスリン感受性ならびに糖耐性はFXR処置により正に影響を受けた98491ZhangetalProcNatlAcadSciUSA200610310061011CariouetalJBiolChem20062811103911049MaetalJClinInvest200611611021109DuranSandovaletalBiochimie2005879398。体重減少に対する効果も、最近、高脂質餌を過食させたマウスで観察された66thannualscientificsessionsJune2006AbstractNumber856P。この体重減少効果は、体重減少およびスポーツ選手様表現型をもたらすことが知られている線維芽細胞増殖因子であるFGF-19がFXRによる誘発よるものと考えられる15811591TomlinsonetalEndocrinology200214317411747。併せて、FXR結合化合物は、インスリン感作、糖新生および脂質低下効果によりII型糖尿病の処置剤の良好な候補であると考えられる。一つの態様において、該化合物および医薬組成物は、慢性肝内胆汁鬱滞状態および肝外胆汁鬱滞状態のある形態、例えば原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性家族性胆汁鬱滞、アルコール誘発硬変および関連する胆汁鬱滞または慢性胆汁鬱滞状態または急性肝内胆汁鬱滞状態、例えばエストロゲンまたは薬物誘発胆汁鬱滞に由来する肝臓線維症の処置用医薬の製造に使用される。他の態様において、本発明の化合物および該化合物を含む医薬組成物を、FXRが介在する全身インスリン感受性および肝臓の細胞内インスリンシグナル伝達の上方制御、末梢グルコース取り込みおよび代謝増加、肝臓におけるグリコーゲン貯蔵増加、肝臓由来糖新生によるグルコースの血清への排出の減少により克服できるII型糖尿病の処置に使用する。本発明はまた胆汁酸類およびリン脂質の腸レベル増加により克服できる、食事性脂肪および脂溶性食事性ビタミン類の取り込み減少を伴う消化器状態の処置に使用するための、式、~、、IIおよび~の化合物または該化合物を含む医薬組成物にも関する。他の態様において、本発明の化合物は、総コレステロールレベル低下、LDLコレステロールレベル低下、VLDLコレステロールレベル低下、HDLコレステロールレベル上昇および/またはトリグリセリドレベル低下を含むが、これらに限定されない脂質プロファイルの有益な改善に有用である。故に、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を処置を必要とする対象に投与することを含む、FXR介在状態、例えば異脂肪血症および異脂肪血症と関連する疾患の処置方法を提供する。さらなる態様において、該化合物または医薬組成物を、HDLコレステロール上昇、血清トリグリセリド類低下、肝臓コレステロールから胆汁酸類への変換増加および肝臓におけるVLDLおよび他のリポタンパク質のクリアランスおよび代謝変換増加に対するFXRの有益な効果により改善できる、臨床的に顕在化した状態としての脂質およびリポタンパク質障害、例えば高コレステロール血症、高トリグリセリド血症およびアテローム性動脈硬化症から成る群から選択される疾患の処置に使用する。一つのさらなる態様において、該化合物および医薬組成物を、FXR標的化医薬の複合した脂質低下、抗胆汁鬱滞および抗線維化効果が肝臓脂肪肝および関連する症候群、例えば非アルコール性脂肪性肝炎の処置に利用できるまたはアルコール誘発硬変または肝炎のウイルス由来形態と関連する胆汁鬱滞および線維化作用の処置に利用できる、医薬の製造に使用される。脂質低下効果に関連して、ApoEノックアウトマウスで機能的FXRの喪失がアテローム性動脈硬化症の増加をもたらすことも示された25952604。故に、FXRアゴニストは、抗アテローム硬化性および心保護剤としての臨床的有用性を有するはずである。血管平滑筋細胞におけるエンドセリン-1の下方制御はこのような有益な治療効果に関与するはずである1929。本発明はまた慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症の終点として起こる心血管障害、例えば急性心筋梗塞、急性卒中または血栓症の予防的またはトラウマ後の処置のための式、~、、IIおよび~の化合物または該化合物を含む医薬組成物に関する。数個の選択した刊行物において、FXRおよびFXRアゴニストの癌および非悪性細胞増殖およびアポトーシスに対する効果が評価されていた。これらの予備的結果から、FXRアゴニストが、まるで癌細胞株23159および血管平滑筋細胞36683673におけるアポトーシスに影響を有しているように見える。さらに、FXRは転移乳癌細胞および結腸癌において発現しているように見える724733DeGottardietalDigDisSci200449982989。主に代謝に対するFXRの効果に焦点を当てた他の刊行物は、FXRから、フォークヘッド/ウィングレスファミリーを介し、ホスファチジルイノシトール-トリホスフェート-キナーゼ/Aktシグナル伝達経路への転写モジュレーターまでの細胞内シグナル伝達の線を引き2997129979ZhangetalProcNatlAcadSciUSA200610310061011、それは、インスリン細胞内シグナル伝達ならびに新生物的に形質転換された細胞で同様に用いられる。故に、FXRは、FXRを過発現する増殖性疾患、特に転移癌またはFOXO/PI3-キナーゼ/Akt経路が増殖誘発の責を担う癌の標的の可能性もある。それ故、式、~、、IIおよび~の化合物または該化合物を含む医薬組成物は、例えばPI-3キナーゼ/AKT/mTOR細胞内シグナル伝達経路のFXRが介在する仲介、マトリックス-メタロプロテイナーゼ活性およびアルファ-コラーゲン沈着の減少により克服できる、非悪性過増殖性障害、例えば血管平滑筋細胞の過増殖によるバルーン血管拡張およびステント適用後のまたは良性前立腺肥大、過増殖の前新生物形態、瘢痕組織形成および線維化の他の形態の処置に適当である。さらなる態様において、該化合物および医薬組成物は、PI-3-キナーゼ/AKT/mTORシグナル伝達での介入および/またはp27kip誘発および/またはアポトーシス誘発が良い影響を与える、悪性過増殖性障害、例えば癌の処置に使用される。FXRは、正確な機序は提供されていないが、腸での抗細菌防御にも関与していると考えられる39203905。いずれにしても、これらの公開されたデータから、細菌増殖制御に対するFXRの作用部位であると考えられるため、FXRアゴニストでの処置が、炎症性腸障害、特に腸の上部が罹患しているの処置に使用できると結論できる。IBDにおいて、適応免疫応答ので脱感作が、腸免疫系において幾分障害されている。そして、細菌過増殖が、慢性炎症性応答の確立に向けた原因因子であると考えられる。故に、FXR由来機構による細菌増殖抑制が急性炎症性エピソード抑制の重要な機構であると考えられる。故に、本発明はまた、炎症性腸疾患、例えばクローン病または潰瘍性大腸炎と関連する疾患の処置のための式の化合物または該化合物を含む医薬組成物にも関する。腸の障壁機構のFXRが介在する回復および非共生細菌負荷の低減は、腸免疫系に対する細菌抗原暴露の低減に、そしてそれ故に、炎症性応答の低減に有用であると考えられる。本発明は、さらに、FXRが介在する血清トリグリセリド類、血中グルコース低下およびインスリン感受性増加およびFXR介在体重減少により克服できる、肥満および関連する障害、例えばメタボリック症候群の処置のための化合物または医薬組成物に関する。一つの態様において、該化合物または医薬組成物は、細胞内細菌または寄生原虫、例えばマイコバクテリウム属、リステリアモノサイトゲネス、リーシュマニア属、トリパノソーマ属による永続性感染の処置のためである。さらなる態様において、本発明の化合物または医薬組成物は、I型およびII型糖尿病の臨床的合併症の処置に有用な医薬の製造に有用である。このような合併症の例は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、末梢動脈閉塞疾患を含む。糖尿病の他の臨床的合併症も本発明に包含される。さらに、強制的な脂質および特にトリグリセリド蓄積および続く線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維化変性に由来する状態および疾患も、本発明の化合物または医薬組成物で処置し得る。このような状態および疾患は、肝臓における非アルコール性脂肪性肝炎および慢性胆汁鬱滞状態、腎臓における糸球体硬化症および糖尿病性腎症、眼における黄斑変性症および糖尿病性網膜症および脳における神経変性疾患、例えばアルツハイマー病または末梢神経系における糖尿病性神経障害を含む。投与および医薬組成物他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。さらに、本発明の医薬組成物は固体形態または液体形態に製剤できる。医薬組成物は慣用の操作、例えば滅菌に付されてよくおよび/または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。典型的に、医薬組成物は、有効成分をa希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;b滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまたc結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望によりd崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物;および/またはe吸収剤、着色剤、香味剤香味剤および甘味剤と含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。錠剤は、当分野で既知の方法に従いフィルムコーティングまたは腸溶性コーティングを施してもよい。経口投与に適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬または軟カプセル剤またはシロップ剤またはエリキシル剤の形で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は医薬組成物の製造のための当分野で既知の任意の方法に従い製造し、このような組成物は、薬学的に洗練され、かつ飲みやすい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される1種以上の成分を含み得る。錠剤は有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合して含み得る。これらの添加剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア;および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは崩壊および消化管での吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる持続した作用を提供するための既知技術によりコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤としてまたは有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供できる。ある注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび/またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および/または緩衝剤を含んでよい。さらに、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。該組成物はそれぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約01~75または約1~50の有効成分を含む。経皮適用のための適当な組成物は有効量の本発明の化合物と適切な担体を含む。経皮送達に適切な担体は、宿主の皮膚を介する通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と含む貯蔵部、場合により宿主皮膚へ化合物を長期間にわたる予定されかつ制御された速度で送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形である。例えば皮膚および眼への局所適用のための適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えば、エアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。このような局所送達系は特に皮膚適用に、例えば、皮膚癌の処置に、例えば、予防的使用のために、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどに適する。それらは、それ故に、特に当分野で既知の化粧を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。ここで使用する局所投与はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは好都合には乾燥粉末の形態で、乾燥粉末吸入器からまたは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー製剤で、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達され得る。本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤を含む。有効成分を、滅菌条件下に、薬学的に許容される担体および望ましいものであり得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合し得る。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、添加物、例えば動物および植物脂肪、油、蝋、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはその混合物を含み得る。散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、添加物、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレーはさらに慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロハイロドカーボン類および揮発性非置換炭化水素類、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御された送達を提供する付加的利点を有する。このような投与形態は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより製造できる。吸収促進剤もまた本化合物の皮膚を越える流入を高めるために使用できる。このような流入速度は、速度制御膜を施すことによりまたは活性化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることにより制御できる。眼用製剤、眼軟膏、散剤、溶液なども本発明の範囲内で企図される。本発明は、さらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水組成物従って、無水組成物は、適当な製剤キットに包含できるように、水への暴露を妨げることが既知の材料を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位投与量容器、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減速させるような1種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。このような薬剤は、ここでは安定化剤と呼び、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、pH緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物または組合せは、約50~70kgの対象のための約1~1000mgの有効成分の単位投与量または約1~500mgまたは約1~250mgまたは約1~150mgまたは約05~100mgまたは約1~50mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物または組合せの治療有効量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防し、処置するまたは進行を阻止するのに必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。上記投与特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはその摘出臓器、組織および調製物を使用して証明可能である。本発明の化合物はインビトロで溶液、例えば、水溶液の形態でおよびインビボで経腸的、非経腸的、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。投与量は、インビトロで約10-3モル濃度~10-9モル濃度の範囲であり得る。治療有効量は、インビボ投与経路によって、約01~500mg/kgまたは約1~100mg/kgの範囲であり得る。本発明の化合物を、1種以上の他の治療剤と同時にまたはその前にもしくは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に同一または異なる投与経路で、または他剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与してよい。一つの態様において、本発明は、式、~、、IIおよび~の化合物および少なくとも1種の他の治療剤を組み合わせ製剤として含む、治療における同時の、別々のまたは逐次的使用のための製品を提供する。一つの態様において、治療はFXRが介在する疾患または状態の処置である。組み合わせ製剤として提供される製品は、式、~、、IIおよび~の化合物および他の治療剤を、同じ医薬組成物中にまたは式、~、、IIおよび~の化合物および他の治療剤を別々の形態で含む、キットの形態の組成物を含む。一つの態様において、本発明は、式、~、、IIおよび~の化合物および他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、式、~、、IIおよび~の化合物を、FXRアゴニストでの処置に二次的な脂溶性ビタミン類の枯渇の可能性を低めるために、天然に存在する非毒性胆汁酸、例えばウルソデオキシコール酸と組み合わせて含む医薬組成物の提供が意図される。従って、本発明の化合物は、天然に存在する非毒性胆汁酸と、別のものとして同時にまたは式、~、、IIおよび~の化合物および天然に存在する胆汁酸を含む単一製剤として、投与してよい。場合により、医薬組成物は上に記載する薬学的に許容される添加物を含み得る。一つの態様において、本発明は、2個以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも1個が、式、~、、IIおよび~の化合物を含むキットを提供する。一つの態様において、該キットは、当該組成物を別々に保持する手段、例えば、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットを含む。このようなキットの例は、典型的に錠剤、カプセルなどの包装に使用されている、ブリスターパックである。本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは個々の組成物を相互に用量決定するために使用し得る。コンプライアンスを補助するために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同一または別個の製造者が製造および/または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は:組合せ製品が医師に配送される前に;投与直前に、医師自身によって;患者自身によって、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の際に、組合せ治療に使用されてもよい。従って、本発明はFXRが介在する疾患または状態の処置のための式、~、、IIおよび~の化合物の使用を提供し、ここで、該医薬が他の治療剤との投与用に製剤されている。本発明はまたFXRが介在する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、該医薬を式、~、、IIおよび~の化合物と投与する。本発明はまたFXRが介在する疾患または状態の処置法に使用するための式、~、、IIおよび~の化合物を提供し、ここで、式、~、、IIおよび~の化合物を他の治療剤と投与するために製造する。本発明はまたFXRが介在する疾患または状態の処置法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、該治療剤は式、~、、IIおよび~の化合物と投与するために製造する。本発明はまたFXRが介在する疾患または状態の処置法に使用するための式、~、、IIおよび~の化合物を提供し、ここで、式、~、、IIおよび~の化合物は他の治療剤と投与される。本発明はまたFXRが介在する疾患または状態の処置法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、該他の治療剤は式、~、、IIおよび~の化合物と投与される。本発明はまたFXRが介在する疾患または状態の処置のための式、~、、IIおよび~の使用を提供し、ここで、該患者は予め他の治療剤で処置されている。本発明はまたFXRが介在する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、該患者は予め式、~、、IIおよび~の化合物で処置されている。一つの態様において、他の治療剤は異脂肪血症、胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発性胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症、アルコール誘発硬変、嚢胞性線維症、胆石症、肝臓線維症、アテローム性動脈硬化症または糖尿病、特にII型糖尿病の処置に有用である。本発明の化合物の製造方法典型的に、式、~および~の化合物は、下に記載するスキームI、IIおよびIIIのいずれか一つに従い製造できる。本発明はまた式の化合物の製造方法であって、式III:の化合物と、式Y-Z-R3の化合物を反応させ;ここで、Yは脱離基であり;R1、R2およびZは式において定義したとおりであり;R3は-X-CO2R4であり、Xは結合またはメチレンであり;R4はC1-6アルキルであり;R7はHまたは保護基であり;そして場合により、置換基が上に定義した意味を有する式の化合物を定義した他の式の化合物に変換し;そして得られた式の化合物を遊離形態でまたは塩として回収し;場合により遊離形態で得られた式の化合物を所望の塩に変換しまたは得られた塩を遊離形態に変換することを含む、方法を提供する。各反応工程は、当業者に周知の方法で実施できる。例えば、反応は適当な溶媒または希釈剤またはその混合物の存在下に実施できる。反応はまた、必要であれば、酸または塩基の存在下、冷却または加熱しながら、例えば、約-30°C~約150°Cの温度範囲でも実施できる。具体例において、反応を約0~100°Cの温度範囲で、さらに具体的に、室温~約80°Cの温度範囲で、開放または密閉反応容器中および/または不活性ガス、例えば窒素雰囲気下に実施する。一つの態様において、式、~および~の化合物をスキーム1における方法に従い製造できる。式中、R1、R2およびZは式において定義したとおりであり;RはC1-6アルキルであり;Yは脱離基である。他の態様において、式、~および~の化合物をスキーム2における方法に従い製造できる。式中、R1、R2およびZは式において定義したとおりであり;RはC1-6アルキルであり;Yは脱離基である。さらに別の態様において、式、~、IIおよび~の化合物をスキーム3における方法に従い製造できる。式中、R1、R2およびZは式において定義したとおりであり;RはC1-6アルキルであり;Yは脱離基である。本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。本発明の化合物および中間体はまた当業者に一般的に知られた方法に従い互いに変換することもできる。中間体および最終生成物は、既知方法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、結晶化などを使用して、後処理および/または精製できる。本明細書の範囲内で、文脈から他の解釈が必要ではない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを、保護基と呼ぶ。官能基のこのような保護基による保護、保護基自体およびそれらの開裂反応は、例えば、標準的参考書、例えばJFWMcOmieProtectiveGroupsinOrganicChemistryPlenumPressLondonandNewYork1973inTWGreeneandPGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisThirdeditionWileyNewYork1999inThePeptidesVolume3AcademicPressLondonandNewYork1981inMethodenderorganischenChemieHoubenWeyl4theditionVolume15IGeorgThiemeVerlagStuttgart1974inHDJakubkeandHJeschkeitAminosaeurenPeptideProteineVerlagChemieWeinheimDeerfieldBeachandBasel1982andinJochenLehmannChemiederKohlenhydrateMonosaccharideundDerivateGeorgThiemeVerlagStuttgart1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によりあるいは生理学的条件下に除去できることである。本明細書に記載する全ての方法工程は、特に記載したものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、H形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および/または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約-100~190°Cの範囲で、例えば、約-80~約150°C、例えば、-80~-60°Cの範囲を含み、室温で、-20~40°Cでまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および/または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下に、実施し得る。反応の全ての段階で、形成された異性体混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーにまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体に分割できる。本発明で得られる異性体混合物を、当業者に知られた方法で個々の異性体に分割できる。ジアステレオ異性体を、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶および/またはクロマトグラフィー分離、例えば、シリカゲルまたは例えば逆相カラムでの中速液体クロマトグラフィーにより分割でき、ラセミ体を、例えば、光学的に純粋な塩形成剤と塩を形成させ、そうして得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーの手段により分離することにより分離できる。任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る、溶媒は、特に記載したものまたは例えば例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル-低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは1-または2-プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環式窒素塩基類、例えばピリジンまたはN-メチルピロリジン-2-オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を、方法の記載において特に断らない限り含む。このような溶媒混合物はまた例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。本発明の化合物は、遊離形、その塩またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン分子も形成し得る。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび/またはカルボキシル基またはそれらに類する基の存在により、酸および/または塩基塩を形成できる。ここで使用する用語塩または塩類は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。塩類は特に医薬許容される塩類を含む。用語薬学的に許容される塩類は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩を意味する。少なくとも1個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩類は当業者に周知の方法で製造し得る。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩類は、例えば、化合物を金属化合物、例えば、適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩類、例えば2-エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量のまたはわずかに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸酒家塩類は、肝用法で、例えば、化合物を酸または適当なアニオン交換剤で処理して得られる。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を等電点まで、例えば、弱塩基で中和することによりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。塩を、慣用法で遊離化合物に変換できる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することにより、そして酸付加塩は、適当な塩基性試薬で処理することによる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド/ヒドロブロマイド、ビカーボネート/カーボネート、ビスルフェート/スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド/ヒドロクロライド、クロルテオフィロナート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド/アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ塩酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート/ハイドロゲンホスフェート/ジハイドロゲンホスフェート、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびトリスアミノメタン塩である。塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。塩類を誘導できる無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および周期律表のI~XII欄の金属を含む。ある態様において、塩類はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する;特に適当な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。塩類を誘導できる有機塩基類は、例えば、1級、2級および3級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類はイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物の、塩基性または酸性基から、慣用の化学的手法により合成できる。一般的に、このような塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基を反応させることによりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、典型的に水または有機溶媒中またはこれら2種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実際的であるとき望ましい。さらなる適切な塩類の一覧は、例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences20thedMackPublishingCompanyEastonPaandinHandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUsebyStahlandWermuthに見ることができる。本発明は、インビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、該プロドラッグの対象への投与後に、インビボでの生理学的作用、例えば、加水分解または代謝などにより、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性の化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適性および技術は、当分野で周知である。プロドラッグは、概念的に、2個の非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。ThePracticeofMedicinalChemistryCh3132参照。一般的に、バイオプレカーサープロドラッグは、1個以上の保護された基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形に変換し、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比較して弱い活性を有する化合物である。活性医薬形態および全ての遊離される代謝産物は許容される低い毒性でなければならない。担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび/または局所送達を改善する輸送基を含む医薬化合物である。このような担体プロドラッグに望まれるのは、医薬部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、該プロドラッグが不活性であるか医薬化合物より低い活性であり、全ての遊離される輸送部分が許容可能な低毒性であることである。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグについて、典型的に輸送部分の放出は急速でなければならない。他の場合、遅延放出を提供する部分、例えばある種のポリマーまたはシクロデキストリン類のような他の分子の利用が望まれる。担体プロドラッグは、例えば、次の1種以上の特性を改善するために使用し得る:親油性増加、薬理学的有効期間延長、部位特性増加、毒性および有害反応減少および/または医薬の製剤における改善。例えば、親油性は、ヒドロキシル基の親油性カルボン酸を用いるまたはカルボン酸の親油性アルコール類を用いる、エステル化により増加できる。プロドラッグの例は、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のS-アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のO-アシル誘導体である。適当なプロドラッグは、しばしば、当分野で慣用的に使用されている生理学的条件下での加溶媒分解により親カルボン酸、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ-またはジ-置換低級アルキルエステル類、例えばω--低級アルキルエステル類、α--低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、それはインビボでエステラーゼ類により開裂され、遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性NH基を含む薬物は、N-アシルオキシメチル基でマスクされている。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。EP039051はマンニッヒベースのヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示する。さらに、本発明の化合物は、その塩を含みまたはその水和物の形態でも得ることができまたはその結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。種々の結晶形態が存在し得る。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により薬学的に許容される溶媒との溶媒和物を形成する;それ故に、本発明は溶媒和されたおよび溶媒和されていない両形態を包含することを意図する。用語溶媒和物は、本発明の化合物と、1個以上の溶媒分子の分子複合体を意味する。このような溶媒分子は医薬分野で一般的に使用されるものであり、それは、受容者に無害であることが知られているもの、例えば、水、エタノールなどである。用語水和物は、溶媒分子が水であるときの該複合体を意味する。本発明の化合物は、その塩類、水和物および溶媒和物を含み、本質的にまたは設計により多形を形成する。非酸化形態の本発明の化合物を、還元剤で、適当な不活性有機溶媒中、0~80°Cで処理することにより、本発明の化合物のN-オキシド類から製造できる。本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、中間体、反応材、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に既知の有機合成法により製造できる。ここに記載する全ての方法は、ここで特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り、任意の適当な順番で実施できる。任意のおよび全ての例または例示的用語はここで、単に本発明をよりよく説明するために記載し、請求している以外に本発明の範囲を限定しない。中間体の製造中間体12-ベンズアルデヒドオキシム。水酸化ナトリウムの水溶液に、撹拌中のNH2OHHClの水溶液を0°Cで添加した。得られた溶液を10分間、0°Cで撹拌した。2-ベンズアルデヒドのエタノール溶液を添加した。得られた溶液をさらに1時間、室温で撹拌した。得られた溶液を500mlのH2Oで希釈し、2×700mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、2×300mLの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、-2-ベンズアルデヒドオキシムを灰白色結晶性固体として得た。N-ヒドロキシ-2-ベンズイミドイルクロライド。NCSを、撹拌中の-2-ベンズアルデヒドオキシムのNN-ジメチルホルムアミド溶液に、25°C以下の内部温度を維持しながらゆっくり添加した。反応混合物を1時間、室温で撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、-2-ベンゾイルクロライドオキシムを明黄色結晶性固体として得た。メチル5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾール-4-カルボキシレート。炭酸カリウムをTHFに懸濁し、混合物を撹拌した。メチル3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエートの50mlTHF溶液を上記の撹拌中の混合物に添加し、30分間、-10°Cで撹拌した。この反応混合物に-2-ベンゾイルクロライドオキシムのTHF溶液を-5°Cで添加し、6時間、35°Cで撹拌した。反応混合物を200mLのH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル溶離剤を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾール-4-カルボキシレートを白色固体として得た。フェニルイソキサゾール-4-イル-メタノール。250mL丸底フラスコに窒素を通気し、LiAlH4のテトラヒドロフラン懸濁液を添加した。次いでメチル5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾール-4-カルボキシレートのテトラヒドロフラン溶液を-10°Cで滴下した。得られた反応混合物を30分間、-10°Cで撹拌した。反応が終了したら、それを3mLの酢酸エチル、3mLの水および10mLの15NaOH水溶液の添加により反応停止させ、全て激しい撹拌下に行った。得られた白色沈殿をセライトで濾過し、フィルターケーキを200mLの酢酸エチルで洗浄した。濾液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。これにより7gのフェニルイソキサゾール-4-イルメタノールを黄色油状物として得た。δ7567414502201721111284--5-シクロプロピル-3--フェニルイソキサゾール。100mL丸底フラスコに、フェニルイソキサゾール-4-イル-メタノール、トリフェニルホスフィンおよびジクロロメタンを仕込んだ。混合物を完全に溶解するまで撹拌し、撹拌中の四臭化炭素のジクロロメタン溶液にゆっくり滴下した。混合物を1時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製の残渣を酢酸エチル/ヘキサンの0~50勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を無色油状物として得た。MSmz36193639tert-ブチル3-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレート。250mLフラスコに窒素を通気し、N-Boc-ノルトロピン、18-クラウン-6および無水テトラヒドロフランを仕込んだ。カリウムtert-ブトキシドを少しずつ添加し、混合物を窒素下、1時間激しく撹拌した。4--5-シクロプロピル-3--フェニルイソキサゾールを無水テトラヒドロフランに溶解し、滴下し、反応混合物を窒素陽圧下に一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、無水MgSO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗製の残渣を0~100酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た。MSmz50924-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾール。tert-ブチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレートを30mLのジクロロメタン中トリフルオロ酢酸の20溶液に溶解した。溶液を1時間、室温で撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗製の残渣を0~20エタノール/ジクロロメタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を無色油状物として得た。MSmz40921HNMRδ8517727687647587524333813552362331981911761141074-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールを、同様の方法に従い製造した。MSmz39321HNMRδ8517927817787584243813522362331921811691141094-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールを、同様の方法に従い製造した。MSmz39131HNMRδ9107327266444323823562322082041981891781261201141094-メチル-5-シクロプロピル-3-イソキサゾールを、同様の方法に従い製造した。MSmz36121HNMRδ918748740706699431382359216209202198192176126119115109中間体2メチル2-クロロ-4-メトキシベンゾチアゾール-6-カルボキシレートメチル2-アミノ-4-メトキシベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート。NaSCNのAcOH溶液を、三首、丸底100mLフラスコ中に調製した。メチル4-アミノ-3-メトキシベンゾエートのAcOH溶液を0°Cで滴下し、Br2のAcOH溶液を0°Cで滴下した。得られた溶液を4時間、室温で撹拌し、その後200mLの水で希釈した。溶液のpHを炭酸ナトリウムでpH=8に調節した。固体を濾過により回収し、温オーブンで減圧下に乾燥させて、メチル2-アミノ-4-メトキシベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートを黄色固体として得た。メチル2-クロロ-4-メトキシベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート。1000mL3首丸底フラスコにメチル2-アミノ-4-メトキシベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートおよびH3PO4溶液を仕込んだ。これにNaNO2の水溶液を0°Cで滴下した。得られた溶液を1時間、0°Cで撹拌した。CuSO4の水溶液を0°Cで滴下し、NaClの水を0°Cで滴下した。得られた溶液を1時間、室温で撹拌し、100mLの水で希釈した。水溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル2-クロロ-4-メトキシベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートを白色固体として得た。C10H8ClNO3SM1258の計算値実測値258。1HNMR398410728760812中間体3メチル2-ブロモ-4-フルオロベンゾチアゾール-6-カルボキシレートメチル3-フルオロ-4-ニトロベンゾエート。2L丸底フラスコに、3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸およびHClのメタノール溶液を仕込んだ。得られた溶液を16時間還流した。得られた溶液を1000mLのEtOAcで希釈した。溶液のpHを飽和重炭酸カリウム溶液で中性に調節した。得られた混合物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、メチル3-フルオロ-4-ニトロベンゾエートを淡黄色固体として得た。メチル4-アミノ-3-フルオロベンゾエート。2000mL丸底フラスコを窒素雰囲気に維持し、メチル3-フルオロ-4-ニトロベンゾエートの酢酸エチル:メタノール=1:1溶液を仕込んだ。Pd/Cを添加した。フラスコに水素バルーンを付け、不均質反応混合物を16時間、水素雰囲気下、30°Cで撹拌した。触媒固体を濾別し、濾液を真空下に濃縮して、所望の生成物メチル4-アミノ-3-フルオロベンゾエートを得た。メチル2-アミノ-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート。1000mL丸底フラスコに、メチル4-アミノ-3-フルオロベンゾエートおよびNaSCNのAcOH溶液を仕込んだ。Br2のAcOH溶液を0°Cで1時間滴下した。得られた溶液を48時間、30°Cで撹拌し、その後固体を濾過した。得られた溶液をH2Oで希釈し、pHを水酸化アンモニウムでpH=8~9に調節した。得られた沈殿を濾過により回収して、所望の生成物メチル2-アミノ-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートを黄色固体として得た。メチル2-ブロモ-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート。2000mL3首丸底フラスコに、CuBr2のアセトニトリル懸濁液を仕込んだ。t-BuONOを0°Cで10分間かけて滴下した。この溶液にメチル2-アミノ-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートを添加し、反応混合物を30°Cで48時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。粗製の残渣を酢酸エチル/石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムに付して、メチル2-ブロモ-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートを白色固体として得た。LCMSC9H5BrFNO2Sの計算値M1290実測値290。1HNMR822786399中間体4-メチル2-シクロヘキサンカルボキシレート。2-シクロヘキサンカルボン酸、42g、214mmolのメタノール溶液を、オルトギ酸トリメチル、p-TsOHで処理し、48時間還流した。反応物をrtに冷却し、濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、蒸留して、表題trans化合物を透明油状物として得た。1HNMRδ367289238206195181171159147134MSmz2111-2-シクロヘキシルメタノール。冷却した、rac-1-4BのTHF溶液を撹拌しながらリチウムアルミニウムハイドライドのTHF溶液をゆっくり添加し、1時間撹拌した。反応物を0°Cに冷却し、撹拌し、1NHClを滴下して処理した。さらに1NHClを、反応中の塩類が溶解するまで添加した。反応物をEt2Oで抽出し、有機層を回収し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、蒸留して、所望のアルコールを得た。1HNMRδ378367234213190175163150139MSmz1651メチル5-シクロプロピル-3--2-シクロヘキシル-イソキサゾール-4-カルボキシレート。冷却中のrac-4-Cおよびトリクロロイソシアヌル酸のCH2Cl2溶液をTEMPOで処理し、反応物を2時間撹拌した。反応物を飽和Na2CO3溶液1MHClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、エタノールに再溶解した。この溶液を0°Cに冷却し、50ヒドロキシルアミンで処理し、室温に温め、一夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、EtOAcで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製のオキシムをDMFに溶解し、N-クロロスクシンイミドを少しずつ添加して処理した。反応物をゆっくりrtに温め、1時間撹拌した。反応物を飽和NaClで処理し、Et2Oで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーに付して、クロロ-オキシムを得て、それをメタノールに溶解した。別のフラスコで、冷却中の溶液メチル3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエートのメタノール溶液をナトリウムメトキシドで処理した。20分間撹拌後、反応物を、既にメタノール中にあるクロロ-オキシムを滴下して処理した。反応物をrtに温め、30分間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NaClおよび飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を回収し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーに付して、所望のエステルを油状物として得た。-2-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメタノール。冷却中のrac-4-DのTHF溶液をリチウムアルミニウムハイドライドの滴下により処理した。2時間撹拌後、反応物を0°Cに冷却し、溶解が持続するまで1NHClを滴下して処理した。反応物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーに付して、表題化合物のラセミ混合物を得て、それを30°Cで85CO2/15MeOH溶媒系で溶出する46×100mmChiralpakADHカラムを使用して分割した。182分に溶出したピークを回収した。1HNMRδ452352245217202197166152142135114105MSmz2901。4--5-シクロプロピル-3--2-シクロヘキシルイソキサゾール。冷却中の-2-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメタノールのジクロロメタン溶液をヒューニッヒ塩基、塩化メタンスルホニルで処理した。6時間撹拌後、反応物をH2Oで処理し、相を分離した。有機層を回収し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。1HNMRδ448348244215204187182168155135114109MSmz3081。中間体54--5-シクロプロピル-3--2-シクロプロピルイソキサゾールメチル5-シクロプロピル-3--2-シクロプロピルイソキサゾール-4-カルボキシレート。冷却中の-2--シクロプロパンカルボアルデヒドのエタノール溶液を50ヒドロキシルアミンで処理し、rtに温め、一夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、EtOAcで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製のオキシムをDMFに溶解し、N-クロロスクシンイミドを少しずつ添加して処理した。反応物をゆっくりrtに温め、1時間撹拌した。反応物を飽和NaClで処理し、Et2Oで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のクロロ-オキシムを得て、それをメタノールに溶解した。別のフラスコで、冷却中のメチル3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエートのメタノールをナトリウムメトキシドで処理した。15分間撹拌後、反応物を、既にメタノール中にあるクロロ-オキシムを滴下して処理した。反応物をrtに温め、さらに30分間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NaClおよび飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を回収し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーに付して、所望のエステルを油状物として得た。1HNMRδ389279211142122MSmz2761-2--シクロプロピルイソキサゾール-4-イルメタノール。冷却中のメチル5-シクロプロピル-3--2-シクロプロピルイソキサゾール-4-カルボキシレートのTHF溶液をリチウムアルミニウムハイドライドの滴下により処理した。2時間撹拌後、反応物を0°Cに冷却し、溶解が持続するまで1NHClを滴下して処理した。反応物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。1HNMRδ463231214201167142110105MSmz24814--5-シクロプロピル-3--2-シクロプロピルイソキサゾール。-2--シクロプロピルイソキサゾール-4-イルメタノールのジクロロメタン溶液をトリエチルアミン、塩化メタンスルホニルで処理した。2時間撹拌後、反応物をH2Oで処理し、相を分離した。有機層を回収し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。MSmz2661中間体64--5-シクロプロピル-3-イソキサゾールtrans-2-フェニルシクロプロピルメタノール。市販のtrans-エチルフェニルシクロプロパンカルボン酸の無水THF溶液に、0°Cに冷却し、リチウムアルミニウムハイドライドを滴下した。14時間、rtで撹拌後、反応混合物を0°Cに冷却し、H2O、15NaOH、H2O、Na2SO4の滴下により反応停止させ、真空下に濾過して、trans-2-フェニルシクロプロピルメタノールを得て、それをさらに精製することなく使用した。1HNMRδ722720712708706704461348342337331211179174129121088079MSmz1492trans-2-フェニルシクロプロパンカルボアルデヒド。trans-2-フェニルシクロプロピルメタノールrac-I-6Aの14-ジオキサン溶液に、MnO4を添加した。暗混合物を150°Cで05時間、マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を回収し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、trans-2-フェニルシクロプロパンカルボアルデヒドを褐色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。1HNMRδ909731727721718227265214208173168160155MSmz1472trans-2-フェニルシクロプロパンカルボアルデヒドオキシム。trans-2-フェニルシクロプロパンカルボアルデヒドrac-I-6BのEtOH溶液を、0°Cに冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびNa2CO3で処理した。反応混合物をrtに温め、12時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、EtOAcで抽出した。有機層を回収し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、trans-2-フェニルシクロプロパンカルボアルデヒドオキシムを得て、それをさらに精製することなく使用した。trans-N-ヒドロキシ-2-フェニルシクロプロパンカルボイミドイルクロライド。粗製のtrans-2-フェニルシクロプロパンカルボアルデヒドオキシムrac-I-6CのDMF溶液に、0°Cに冷却し、N-クロロスクシンイミドを少しずつ添加した。反応混合物をゆっくりrtに温め、14時間撹拌した。飽和NaClで反応停止させ、Et2Oで抽出した。有機層を回収し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。粗製の物質を粗製の物質をヘキサン-EtOAcを用いるカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、trans-N-ヒドロキシ-2-フェニルシクロプロパンカルボイミドイルクロライドを得た。5-シクロプロピル-3-イソキサゾール-4-カルボン酸。メチル3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエートのメタノール溶液を0°Cに冷却し、ナトリウムメトキシドで処理した。20分間撹拌後、trans-N-ヒドロキシ-2-フェニルシクロプロパンカルボイミドイルクロライドrac-I-6Dのメタノール溶液を滴下した。反応混合物をrtに温め、1時間撹拌した。反応物を真空で濾過し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。水性物を6NHClでpH=5に酸性化し、ジクロロメタンで再び抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、5-シクロプロピル-3-イソキサゾール-4-カルボン酸を透明油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MSmz2701イソキサゾール-4-イルメタノール。5-シクロプロピル-3-イソキサゾール-4-カルボン酸rac-I-6EのTHF溶液に、0°Cに冷却し、リチウムアルミニウムハイドライドを滴下した。12時間、rtで撹拌後、反応混合物を0°Cに再冷し、H2O、15NaOH、H2O、Na2SO4の滴下により反応停止させ、真空下セライトで濾過した。粗製の物質を溶離剤としてDCM-EtOAcの0~5勾配を使用するカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、イソキサゾール-4-イルメタノールを得た。1HNMRδ731727721717500442433239235223213157152146142105104095091MSmz25614--5-シクロプロピル-3-イソキサゾール。rac-I-6Fのジクロロメタンおよびトリエチルアミンの溶液に、0°Cに冷却し、塩化メタンスルホニルを添加した。6時間撹拌後、反応物を水で希釈し、有機物をDCMで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4--5-シクロプロピル-3-イソキサゾールを透明油状物として得た。1HNMRδ732718482241236231223158153151146121107101097MSmz2731中間体74--5-シクロプロピル-3-イソキサゾールエチルスピロ25オクタン-6-カルボキシレート。ジエチル亜鉛のDCM溶液を0°Cに冷却し、TFAのDCM溶液を滴下した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌後、CH2I2のDCM溶液をゆっくり添加し、混合物をさらに40分間撹拌した。次いで、エチル4-メチレンシクロヘキサンカルボキシレートのDCM溶液を当該フラスコに滴下し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状残渣を得て、それを短シリカゲルカラムを通して、エチルスピロ25オクタン-6-カルボキシレートを得た。1HNMRδ413231190186167161124095095029018MSmz183。スピロ25オクタン-6-イルメタノール。スピロ25オクタン-6-イルメタノールを、アルコールI-6Aの製造について先に記載した方法に準じて製造した。1HNMRδ438323169159135132106105087084025022013011MSmz141スピロ25オクタン-6-カルボアルデヒド。スピロ25オクタン-6-イルメタノールのジクロロメタン溶液にNaHCO3およびK2CO3を添加し、0°Cに冷却した。TEMPO、TBAClおよびNCSを連続的に添加し、反応混合物をrtで4時間撹拌した。分液漏斗を使用して、有機層を回収し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を真空で濃縮し、粗製の残渣を溶離剤として20~60ヘキサン-DCMの勾配を使用するカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物スピロ25オクタン-6-カルボアルデヒドを得た。1HNMRδ966230191188167148109104031029022020MSmz1390。スピロ25オクタン-6-カルボアルデヒドオキシム、N-ヒドロキシスピロ25オクタン-6-カルボイミドイルクロライド、イソキサゾール-4-イルメタノールそ、それぞれI-6C、I-6DおよびI-6Eの製造について記載した方法に準じて製造し、さらに精製することなく次工程に使用した。4--5-シクロプロピル-3-イソキサゾールを、先に中間体6の製造について記載した方法に準じて製造した。1HNMRδ47928127423222519118718317716415511010610009503202中間体8中間体I-8AMSmz3752I-8BMSmz3612;I-8CおよびI-8Dを、中間体1の製造について記載した方法に準じて、対応するシクロペンタンカルボアルデヒドまたはシクロヘキサンカルボアルデヒドから製造した。中間体94--5-シクロプロピル-3-イソキサゾール4--11-ジメチルシクロヘキサン。オーブン乾燥した500mL1首丸底フラスコにトリフェニルホスホニウムブロマイドおよび乾燥THFを仕込み、-78°Cに冷却した。この溶液にn-BuLiを10分間かけてシリンジで添加した。得られた赤色イリド溶液をrtに温め、3時間撹拌し、-78°Cに冷却した。このイリド溶液に4-ジメチル-シクロヘキサノンの乾燥THF溶液を10分間かけてシリンジで添加した。1時間、-78°Cで撹拌後、反応混合物をrtにゆっくり温め、10時間撹拌した。その後反応混合物を0°Cに冷却し、NaHCO3水溶液で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン-Et2O定組成20を使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明油状物として得た。1HNMRδ575375218195127091。LCMSでイオン化はなかった。44-ジメチルシクロヘキサンカルボアルデヒド。フラスコ中、4--11-ジメチルシクロヘキサンの4:1THF/2NHCl混合物溶液を1時間還流した。揮発物を真空で除去し、残渣を0°Cに冷却し、1NNaOHで中和し、Et2Oで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン-DCM10直線勾配を使用するクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明油状物として得た。1HNMRδ964219212179172159140125118092087。LCMSでイオン化はなかった。44-ジメチルシクロヘキサンカルボアルデヒドオキシムを、44-ジメチルシクロヘキサンカルボアルデヒドおよびヒドロキシルアミン塩酸塩の、I-6Cについて記載する方法に準じる反応により製造した。MSmz1561N-ヒドロキシ-44-ジメチルシクロヘキサンカルボイミドイルクロライドを、44-ジメチルシクロヘキサンカルボアルデヒドオキシムおよびN-クロロスクシンイミドの、I-6Bについて記載する方法に準じる反応により製造した。MSmz19015-シクロプロピル-3-イソキサゾール-4-カルボン酸を、N-ヒドロキシ-44-ジメチルシクロヘキサンカルボイミドイルクロライドおよびメチル3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエートの、I-6Eについて記載する方法に準じる反応により製造した。MSmz2641。イソキサゾール-4-イルメタノールを、メチル5-シクロプロピル-3-イソキサゾール-4-カルボキシレートおよびLiAlH4の、I-6Fについて記載する方法に準じる反応により製造した。1HNMRδ456265205199181175152148133128114110104101095094MSmz25014--5-シクロプロピル-3-イソキサゾールを、中間体I-6について先に記載した方法に準じて製造した。1HNMRδ450262254202195183172152149131116104103104096095MSmz2681tert-ブチル3-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレートを、実施例13について先に記載した方法に準じて製造した。MSmz40324-メチル-5-シクロプロピル-3-イソキサゾールを、実施例13について先に記載した方法に準じて製造した。MSmz3592中間体10エチルビシクロ310ヘキサン-6-カルボキシレート。シクロペンテンおよびRh22のジクロロメタン溶液を、エチルジアゾアセテートのジクロロメタン溶液の5時間にわたるシリンジポンプを介する滴下により処理した。反応物を30分間撹拌し、塩基性アルミナプラグを通して触媒を除去した。反応物を真空で濃縮し、クロマトグラフィーに付して、所望の化合物をジアステレオマー混合物として得た。MSmz1553ビシクロ310ヘキサン-6-カルボアルデヒドオキシム。冷却中の、I-10AのTHF溶液をリチウムアルミニウムハイドライドの滴下で処理した。1時間後、反応物を0°Cに再冷却し、溶解が持続するまで1NHClを滴下して処理した。反応物をEtOAcで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の液体を蒸留して、所望の物質をジアステレオマー混合物として得た。冷却中の塩化オキサリルのジクロロメタン溶液をDMSOのジクロロメタン溶液の滴下により処理した。2分間後、上記アルコールの30mLのジクロロメタンを導入した。15分間後、トリエチルアミンを滴下して導入した。反応物を室温に温め、ジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を回収し、1NHCl、水、飽和Na2CO3、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、エタノールで希釈した。エタノール溶液を0°Cに冷却し、50ヒドロキシルアミンで処理した。反応物を室温に温め、一夜撹拌した。反応物を真空で濾過し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。MSmz1262N-ヒドロキシビシクロ310ヘキサン-6-カルボイミドイルクロライド。冷却中のI-10BのDMF溶液を、NCSの滴下により処理した。反応物をゆっくり室温に温め、さらに1時間撹拌した。反応物を飽和NaClで処理し、Et2Oで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をさらに精製することなく使用した。MSmz1601メチル3--5-シクロプロピルイソキサゾール-4-カルボキシレート。冷却中の、メチル3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエートのメタノール溶液をナトリウムメトキシドのメタノール溶液を滴下して処理した。10分間後、中間体I-10Cを導入した。反応物を1時間撹拌し、真空で濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を精製し、異性体をカラムクロマトグラフィーで分離して、所望の生成物を得た。最初に溶出するピークδ387275216191184177164126120113;二番目に溶出するピーク385278184172142122114037MSmz2481tert-ブチル3--5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレートを、中間体9の方法に準じる方法に従い製造した。MSmz3732tert-ブチル3-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレートを、中間体9の方法に準じる方法に従い製造した。MSmz3873中間体114--5-シクロプロピル-3-イソキサゾールメチル14-ジオキサスピロ45デカン-6-カルボキシレート。2-オキソシクロヘキサンカルボキシレートの無水トルエン溶液にエチレングリコールおよびpTSAを添加し、反応混合物を120°Cで18時間加熱した。混合物を0°Cに冷却し、炭酸ナトリウム水溶液で注意深く反応停止させた。揮発物を分離し、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン-EtOAc10直線勾配を用いるクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明油状物として得た。MSmz201114-ジオキサスピロ45デカン-6-イルメタノール。メチル14-ジオキサスピロ45デカン-6-カルボキシレートのTHF溶液に、0°Cに冷却し、LiAlH4を滴下し、5時間撹拌した。水、15NaOHおよび水を連続的に滴下して反応停止させ、セライトパッドで濾過した。濾液の濃縮により表題化合物を透明油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MSmz17316-メチル-14-ジオキサスピロ45デカン。14-ジオキサスピロ45デカン-6-イルメタノールのTHF溶液に、氷浴で冷却し、NaHで処理した。反応混合物を1時間撹拌し、臭化ベンジルのTHF溶液を滴下した。反応物をrtで5時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサン-Et2O20直線勾配を使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た。MSmz26322-メチルシクロヘキサノン。6-メチル-14-ジオキサスピロ45デカンのアセトン溶液を15NHClで処理し、rtで5時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で中和し、揮発物を真空で除去した。残渣をEt2Oで抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を淡黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MSmz2191メトキシメチルベンゼン。オーブン乾燥した250mL1首丸底フラスコにメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドおよび乾燥THFを仕込み、-78°Cに冷却した。この溶液にn-BuLiを10分間かけてシリンジで添加した。得られた赤色イリド溶液をrtに温め、3時間撹拌し、-78°Cに冷却した。このイリド溶液に2-メチルシクロヘキサノンの乾燥THF溶液を10分間かけてシリンジで添加した。1時間、-78°Cで撹拌後、反応混合物をrtにゆっくり温め、10時間撹拌した。その後反応混合物を0°Cに冷却し、NaHCO3水溶液で反応停止させ、エーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン-Et2O定組成10を使用してクロマトグラフィーに付して、表題化合物を透明油状物として得た。MSmz21714-メチルスピロ25オクタン。この中間体を、メトキシメチルベンゼンから、エチルスピロ25オクタン-6-カルボキシレートについて記載したのと同じ方法を使用して製造した。1HNMRδ735731729449352341172167149143133126088085037031019014MSmz2311スピロ25オクタン-4-イルメタノール。4-メチルスピロ25-オクタンの5:1MeOH-EtOAc溶液にPd/Cを添加した。フラスコに水素バルーンを付け、不均質反応混合物を2時間、水素雰囲気下、rtで撹拌した。触媒固体を濾別し、濾液を真空下に濃縮して、所望の生成物スピロ25オクタン-4-イルメタノールを透明油状物として得た。1HNMRδ374362348165159151143127124112111096095041037029017MSmz1231スピロ25オクタン-4-カルボアルデヒドを、I-7Bについて記載する方法に準じる反応により製造した。1HNMRδ980208204167256148134095092062057051046035032MSmz1391スピロ25オクタン-4-カルボアルデヒドオキシムを、スピロ25オクタン-4-カルボアルデヒドおよびヒドロキシルアミンの、I-6cについて記載する方法に準じる反応により製造した。MSmz1541N-ヒドロキシスピロ25オクタン-4-カルボイミドイルクロライドを、スピロ25オクタン-4-カルボアルデヒドオキシムおよびN-クロロ-スクシンイミドの、I-6Bについて記載する方法に準じる反応により製造した。MSmz18805-シクロプロピル-3-イソキサゾール-4-カルボン酸を、N-ヒドロキシスピロ25オクタン-4-カルボイミドイルクロライドおよびメチル3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエートの、I-6Eについて記載する方法に準じる反応により製造した。MSmz2621イソキサゾール-4-イルメタノールを、5-シクロプロピル-3-イソキサゾール-4-カルボン酸およびLiAlH4の、I-6Fについて記載する方法に準じる反応により製造した。MSmz24814--5-シクロプロピル-3-イソキサゾールを、5-シクロプロピル-3-イソキサゾール-4-イルメタノールおよび塩化メタンスルホニルの、I-6Gについて記載する方法に準じる反応により製造した。MSmz2661中間体123--4--5-シクロプロピルイソキサゾールビシクロ410ヘプタン-3-カルボン酸。シクロヘキシ-3-エンカルボン酸のジクロロメタン溶液に、トルエン中EtZnの11M溶液を0°Cで添加し、得られた懸濁液を15分間撹拌した。ジヨードメタンのジクロロメタンを滴下し、淡黄色懸濁液をrtで一夜撹拌し、白色沈殿が現れた。反応混合物を1NHC1に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を1NKOHで抽出した。水相を1NHC1で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。溶媒の蒸発により、表題化合物を白色固体として得た;1HNMRにより一個のジアステレオマーしか検出されなかった。1HNMRδ234226221213198194184178176170159152175107093088062057MSmz1412ビシクロ410ヘプタン-3-イルメタノールを、ビシクロ410ヘプタン-3-カルボン酸およびLiAlH4の、I-6Aについて記載する方法に準じる反応により製造した。MSmz2481ビシクロ410ヘプタン-3-カルボアルデヒドを、ビシクロ410ヘプタン-3-イルメタノールを、I-7Bについて記載する方法に準じて製造した。1HNMRδ9572272192152011961851761741681532461040900630015MSmz1251ビシクロ410ヘプタン-3-カルボアルデヒドオキシムを、ビシクロ410ヘプタン-3-カルボアルデヒドおよびヒドロキシルアミンの、I-6cについて記載する方法に準じる反応により製造した。MSmz1401N-ヒドロキシビシクロ410ヘプタン-3-カルボイミドイルクロライドを、ビシクロ410ヘプタン-3-カルボアルデヒドオキシムおよびN-クロロ-スクシンイミドの、I-6Bについて記載する方法に準じる反応により製造した。MSmz17403--5-シクロプロピルイソキサゾール-4-カルボン酸を、N-ヒドロキシビシクロ410ヘプタン-3-カルボイミドイルクロライドおよびメチル3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエートの、I-6Eについて記載する方法に準じる反応により製造した。MSmz2481-5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イルメタノールを、3--5-シクロプロピルイソキサゾール-4-カルボン酸およびLiAlH4の、I-6Gについて記載する方法に準じる反応により製造した。MSmz23414--5-シクロプロピル-3-イソキサゾールを、3--5-シクロプロピルイソキサゾール-4-イルメタノールおよび塩化メタンスルホニルの、I-6Gについて記載する方法に準じる反応により製造した。MSmz2521中間体13メチル3-メチレンシクロブタンカルボキシレート。冷却中の、3-メチレンシクロブタンカルボン酸のジクロロメタンおよびメタノール溶液をジアゾメタンの滴下により処理した。30分間後、1mLの濃HOAcを添加し、反応物を真空で濃縮した。δ478367310298288MSmz1271。メチルスピロ23ヘキサン-5-カルボキシレート。冷却中の、ジエチル亜鉛のジクロロメタン溶液をTFAのジクロロメタン溶液の滴下により処理した。1時間撹拌後、ジヨードメタンのジクロロメタン溶液を入れた。40分間後、I-13Aのジクロロメタン溶液を滴下した。反応物を2時間撹拌し、飽和NH4Clで反応停止させた。相を分離し、有機層を回収し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、蒸留して、所望のスピロ環を得た。δ369328249222043MSmz1411。冷却中の、I-13BのTHF溶液を、リチウムアルミニウムハイドライドの滴下により処理した。2時間撹拌後、反応物を0°Cに冷却し、溶解が持続するまで1NHClを滴下して処理した。反応物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、蒸留して、所望の物質を得た。δ369258215183173038MSmz1132N-ヒドロキシスピロ23ヘキサン-5-カルボイミドイルクロライド。冷却中の、塩化オキサリルのジクロロメタン溶液をDMSOのジクロロメタン溶液の滴下で処理した。2分間後、I-13Cのジクロロメタン溶液を導入した。15分間後、トリエチルアミンを滴下して導入した。反応物を室温に温め、ジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を回収し、1NHCl、水、飽和Na2CO3、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をエタノールに取り込み、50ヒドロキシルアミンで処理した。一夜撹拌後、反応物を真空で濾過した。この残渣をDMFで希釈し、0°Cに冷却した。NCSを導入し、反応物をゆっくり室温に温め、2時間撹拌した。反応物を飽和NaClで処理し、Et2Oで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。MSmz1601メチル5-シクロプロピル-3-イソキサゾール-4-カルボキシレート:冷却中の、メチル3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエートのメタノール溶液をナトリウムメトキシドのメタノール溶液の滴下により処理した。10分間後、I-13Dを導入した。反応物を1時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のスピロ環を得た。δ396384280257238126116051039MSmz2482。tert-ブチル3-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレートを、中間体1と同様の方法に従い製造した。MSmz3733。中間体14tert-ブチル3-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレートtert-ブチル3-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレートを、市販の266-トリメチルビシクロ311ヘプタン-3-カルボン酸から、中間体13の方法に準じて製造した。MSmz4293中間体15-2-メチルベンズアルデヒドオキシム。水酸化ナトリウムの水溶液を、撹拌中のヒドロキシルアミン塩酸塩の水溶液に0°Cで添加した。得られた溶液を10分間、0°Cで撹拌した。2-メチルベンズアルデヒドのエタノール溶液を、50分間かけてゆっくり添加した。得られた溶液をさらに1時間、RTで撹拌した。溶液をH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、-2-メチルベンズアルデヒドオキシムを灰白色結晶性固体として得た。MSmz1360-N-ヒドロキシ-2-メチルベンズイミドイルクロライド。N-クロロスクシンイミドを、撹拌中の-2-ベンズアルデヒドオキシムのNN-ジメチルホルムアミドに、25°C以下の内部温度を維持しながら少しずつ添加した。反応混合物を1時間、RTで撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、-N-ヒドロキシ-2-メチルベンズイミドイルクロライドを明黄色結晶性固体として得た。1HNMRδ1232746728236MSmz16991719メチル5-シクロプロピル-3-イソキサゾール-4-カルボキシレート。メチル3-シクロプロピル-3-オキソプロパノエートおよび-5-シクロプロピル-N-ヒドロキシ-3-イソキサゾール-4-カルボイミドイルクロライドを無水メタノール中で合わせ、窒素雰囲気下に0°Cに冷却した。ナトリウムメトキシドを滴下し、混合物を1時間かけてRTに温めた。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。MSmz2580イソキサゾール-4-イルメタノール。リチウムアルミニウムハイドライドを、窒素を充填した乾燥三首フラスコに仕込み、0°Cに冷却した。メチル5-シクロプロピル-3-イソキサゾール-4-カルボキシレートをテトラヒドロフランに溶解し、内部温度が-10°C以下であることを確認しながらフラスコに滴下した。混合物を1時間撹拌し、酢酸エチルを0°C以下の温度を維持しながら滴下し、水を滴下し、全工程にわたって混合物が激しく撹拌されることに注意した。水酸化ナトリウム溶液を滴下し、混合物をさらに30分間激しく撹拌し、RTに温めた。混合物をセライトパッドで濾過し、それを酢酸エチルで洗浄した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。1HNMRδ741726436234227226119115MSmz23004--5-シクロプロピル-3-イソキサゾール。100mL丸底フラスコに、イソキサゾール-4-イルメタノール、トリフェニルホスフィンおよびジクロロメタンを仕込んだ。混合物を完全に溶解するまで撹拌し、四臭化炭素のジクロロメタンの撹拌溶液にカニューレで滴下した。溶液を1時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製の残渣を酢酸エチル/ヘキサンの0~50勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を黄色油状物として得た。MSmz29202940。tert-ブチル3-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレート。フラスコに窒素を通気し、N-Boc-ノルトロピン、18-クラウン-6および無水テトラヒドロフランを仕込んだ。カリウムtert-ブトキシドを滴下し、混合物を窒素下、1時間激しく撹拌した。4--5-シクロプロピル-3-イソキサゾールのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、反応混合物を1時間窒素下で撹拌した。溶媒を真空で減らし、混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗製の残渣を0~100酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た。MSmz43924-メチル-5-シクロプロピル-3-イソキサゾール。先のアミン、tert-ブチル3-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレートをトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液にRTで溶解した。溶液を1時間、RTで撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗製の残渣を0~20エタノール/ジクロロメタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を無色油状物として得た。1HNMRδ844743734732728421383355235228220196170116106MSmz3392。4-メチル-5-シクロプロピル-3-イソキサゾールを、34-ジフルオロベンズアルデヒドから、について記載したものと同じ方法で製造した。MSmz34314-メチル-5-シクロプロピル-3-イソキサゾールを、3-フルオロベンズアルデヒドから、について記載したものと同じ方法で製造した。MSmz3431。4-メチル-5-シクロプロピル-3-イソキサゾールを、2-フルオロ-6-メチル-ベンズアルデヒドから、について記載したものと同じ方法で製造した。NMRδ854749743724716420381352237230214195166120106MSmz35724-メチル-5-シクロプロピル-3-イソキサゾールを、26-ジメチルベンズアルデヒドから、について記載したものと同じ方法で製造した。MSmz35324-メチル-3--5-シクロプロピルイソキサゾールを、2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒドから、について記載したものと同じ方法で製造した。MSmz377137914-メチル-3--5-シクロプロピルイソキサゾールを、2-シクロプロピルベンズアルデヒドから、について記載したものと同じ方法で製造した。MSmz35914-メチル-5-シクロプロピル-3-イソキサゾールを、2-クロロベンズアルデヒドから、について記載したものと同じ方法で製造した。MSmz36524-メチル-5-シクロプロピル-3-イソキサゾールを、24-ジフルオロベンズアルデヒドから、について記載したものと同じ方法で製造した。MSmz36124-メチル-5-シクロプロピル-3-イソキサゾールを、23-ジフルオロベンズアルデヒドから、について記載したものと同じ方法で製造した。MSmz36124-メチル-5-シクロプロピル-3-イソキサゾールを、2-フルオロベンズアルデヒドから、について記載したものと同じ方法で製造した。MSmz3432中間体16メチル2-ブロモ-4-メチル-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレートメチル2-アミノ-4-メチル-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート。500mL丸底フラスコに、メチル4-アミノ-3-メチルベンゾエートおよびNaSCNのAcOH溶液を仕込み、0°Cに冷却した。Br2のAcOH溶液を、0°Cを維持しながら20分間かけて滴下した。得られた溶液を自然にRTに温め、48時間、RTで撹拌した。次いで、固体の反応物を濾別した。得られた溶液を100mLH2Oで希釈した。溶液のpH値をアンモニアで8~9に調節し、即時の沈殿が生じた。固体を濾過により回収し、氷冷MeOHで1回洗浄して、黄色固体を得た。MSmz22301HNMRδ817803768382242メチル2-ブロモ-4-メチル-ベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート。仕切り、撹拌器および窒素導入管を備えた40mL反応容器に、乾燥アセトニトリルで希釈した固体臭化銅-DMS複合体を仕込んだ。得られた暗懸濁液を氷浴で0°Cに冷却した。tBuONOの市販90原液を5分間かけて滴下した。メチル2-アミノ-4-メチル-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレートのアセトニトリル中のスラリーを、起こりうる発熱を避けながら2分間かけてピペットで添加した。浴を離し、反応物をRTに温めた。3時間後、反応物を45°Cで45分間加熱した。標品と対比しながらLCMS分析で反応を追跡し、この時点で出発物質は検出されなかった。反応物をRTに冷却し、濾過して不要の固体を除去し、得られた母液を、急速に撹拌しながら水に添加した。得られた固体を回収した。MSmz28592879。1HNMRδ862793394280中間体177-ブロモ-イミダゾ12-aピリジン-3-カルボン酸エチル7-ブロモイミダゾ12-aピリジン-3-カルボキシレート。エチル2-クロロ-3-オキソプロパノエート溶液に4-ブロモピリジン-2-アミンのエタノール溶液を添加し、80°Cで5時間加熱し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付して精製して、エチル7-ブロモイミダゾ12-aピリジン-3-カルボキシレートを白色固体として得た。7-ブロモ-イミダゾ12-aピリジン-3-カルボン酸。エチル7-ブロモイミダゾ12-aピリジン-3-カルボキシレートのメタノール溶液に、水酸化ナトリウムを添加した。得られた溶液を一夜、室温で撹拌した。溶液のpHをHClでpH=6に調節した。固体を濾過により回収して、7-ブロモ-イミダゾ12-aピリジン-3-カルボン酸を白色固体として得た。MSMH2412431HNMR133919825815739中間体18エチル6-ブロモH-イミダゾ12-aピリジン-3-カルボキシレートエチル2-クロロ-3-オキソプロパノエート。ギ酸エチルおよびクロロ酢酸エチルの混合物を、カリウムt-ブトキシドのジイソプロピルエーテル懸濁液に0°Cで添加し、得られた混合物を24時間、室温で撹拌した。溶液のpHを濃硫酸でpH=6に調節した。固体を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、エチル2-クロロ-3-オキソプロパノエートを油状物として得た。エチル6-ブロモH-イミダゾ12-aピリジン-3-カルボキシレート。エチル2-クロロ-3-オキソプロパノエート、5-ブロモピリジン-2-アミンのエタノールを80°Cで5時間加熱し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付して精製して、エチル6-ブロモH-イミダゾ12-aピリジン-3-カルボキシレートを白色固体として得た。中間体19メチル24-ジブロモ-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレートメチル2-アミノ-4-ブロモ-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート。50mL丸底フラスコに、メチル4-アミノ-3-ブロモベンゾエートおよびAcOHの溶液を仕込み、0°Cに冷却した。Br2のAcOH溶液を0°Cで20分間かけて滴下した。滴下完了後、得られた溶液を自然にRTに温めた。ジ-ブロモ中間体がほぼ完全に形成されるまでジブロモ体のマススペクトルMH、m/z308/310/312;比1:2:1で検出、RT反応物を穏やかに45°Cで35分間温めた。反応物にNaSCNのAcOH溶液を添加した。4時間後、反応物を60°Cで24時間加熱した。ここで、さらにNaSCNのAcOH溶液を添加し、反応物を60°Cで12時間以上維持した。次いで、反応物をRTに冷却し、全ての不要の固体を濾別し、フィルターパッドをMeOHで洗浄して、全濾液の取得を確実にした。得られた濾液を希釈し、真空下に20mLの最終容積まで濃縮し、それを逆相C-18クロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィーフラクションを濃縮し、残存可能性のあるTFAをSPEポリマー支持酸捕捉カートリッジを移動相として使用して除去した。最終溶離剤の濃縮により、目的物を明褐色固体として得た。MSmz286928891HNMRδ838796792384メチル24-ジブロモ-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート。仕切り、撹拌器および窒素導入管を備えた40mL反応容器に、乾燥アセトニトリルで希釈した固体臭化銅-DMS複合体を仕込んだ。得られた暗懸濁液を氷浴で0°Cに冷却した。t-BuONOの市販90原液を5分間かけて滴下した。メチル2-アミノ-4-ブロモ-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレートのアセトニトリル中のスラリーを、可能性のある発熱を避けながら、ピペットで2分間かけて添加した。浴を離し、反応物をRTに温めた。3時間後、標品と対比するLCMS分析による追跡で、出発物質は観察されなかった。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をさらに塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、固体を得て、それをさらに精製することなく使用した。MSm/z主観察可能ピーク249925192539中間体20メチル6-シクロプロピル-2-ピリミジン-4-カルボキシレート6-シクロプロピル-2-ピリミジン-4-カルボン酸。40mL容器に、6-シクロプロピル-2-ピリミジン-4-カルボン酸およびアセトニトリルを仕込んだ。この得られた溶液をRTで5分間かけて、OxoneTMおよび水の懸濁液を仕込み、急速に撹拌している別の40mL反応容器に滴下した。メチルチオピリミジンの添加完了後、得られた懸濁液を65°Cで20分間加熱し、続いてRTに冷却した。得られた黄色懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチルスルホニルピリミジンを残渣として得て、それを単離せずに次工程で直接使用した。MSmz2431メチル6-シクロプロピル-2-ピリミジン-4-カルボキシレート。6-シクロプロピル-2-ピリミジン-4-カルボン酸のジクロロメタンおよびメタノール懸濁液を0°Cに冷却した。トリメチルシリルジアゾメタンを反応物の内部温度を上昇させないように滴下した。添加完了後、懸濁液は黄色溶液となり、それをRTに温め、1時間、その温度に維持した。次いで、酢酸を混合物が無色になるまで滴下し、得られた溶液を真空下に濃縮して残渣を得た。得られた油状黄色固体を少量の氷冷アセトニトリルに溶解し、灰白色蝋状固体を沈殿させた。MSmz25711HNMRδ822381328240236120115112106中間体21メチル-6-フルオロ-2-メチルニコチネートを、市販の6-フルオロ-2-メチルニコチン酸を、先に中間体I-20bの製造について記載した方法に準じる方法を使用して製造した。中間体22トリメチル2-メトキシピロロ12-bピリダジン-567-トリカルボキシレート。市販の3-メトキシピリダジンをメタノールに溶解し、0°Cに冷却した。ジメチルアセチレンジカルボキシレートを反応物を急速に撹拌しながら滴下した。混合物を-20°Cに2日間維持した。淡黄色固体がこの間に形成され、濾過により回収し、冷メタノールで洗浄して、灰白色固体を得た。MSmz32312-メトキシピロロ12-bピリダジン-6-カルボン酸。トリメチル2-メトキシピロロ12-bピリダジン-567-トリカルボキシレートを水酸化カリウムの水溶液に懸濁し、混合物を60°Cで1時間加熱し、その間に全固体が溶解して黄色溶液となった。溶液を、pH=1になるまで濃HClで酸性化し、混合物を90°Cで一夜加熱した。混合物をRTに冷却し、暗色固体を濾過により回収した。MSmz19312-ヒドロキシピロロ12-bピリダジン-6-カルボン酸。2-メトキシピロロ12-bピリダジン-6-カルボン酸をHBrに懸濁し、50°Cで2時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させて、直接使用した。分析用標品を005TFAをモディファイアとするアセトニトリル/水勾配による逆相HPLCで調製した。MSmz17911HNMRδ12291160789786676636。メチル2-ヒドロキシピロロ12-bピリダジン-6-カルボキシレート。上記の半粗製、2-ヒドロキシピロロ12-bピリダジン-6-カルボン酸をメタノールおよび濃硫酸に溶解した。溶液を80°Cで4時間加熱し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製の物質を次工程で直接使用した。MSmz1931メチル2-スルホニルオキシピロロ12-bピリダジン-6-カルボキシレート。メチル2-ヒドロキシピロロ12-bピリダジン-6-カルボキシレートおよびジイソプロピルエチルアミンをジクロロメタン中で混合し、0°Cに冷却した。トリフル酸無水物を添加し、混合物を30分間撹拌し、ジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で蒸発させた。目的物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡褐色固体を得た。MSmz3250中間体23メチル1-シクロプロパンカルボキシレートを、市販の1-シクロプロパンカルボン酸を、先に中間体I-20bの製造について記載したエステル化方法に準じる方法を使用して製造した。MSmz25512571。1HNMRδ742733362158152121117中間体245-キノリン1-オキシド。50mL丸底フラスコに、メチルキノリン-5-カルボキシレートおよび塩化メチレン溶液を仕込み、0°Cに冷却した。固体m-CPBAを少しずつ添加した。得られた懸濁液を自然にRTに温め、20分間維持した。次いで反応物をMeOHで希釈し、濾過して不所望の固体を除去し、30アセトニトリル/水溶離剤系を使用する逆相クロマトグラフィーで直接精製して、所望の物質を白色固体として得た。MSmz20401HNMRδ920889863840792760412メチル24-ジブロモ-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート。仕切り、撹拌器および窒素導入管を備えた2mL反応容器に、5-キノリン1-オキシドおよびPOCl3を仕込んだ。得られた帯赤色溶液を80°Cで10分間加熱し、RTに冷却し、真空下50°Cで濃縮して固体残渣を得た。得られた固体を氷冷アセトニトリルで濯いで、灰白色固体を得た。MSmz22202240。1HNMRδ924822811771741396メチル2-クロロキノリン-6-カルボキシレートを、メチルキノリン-6-カルボキシレートを、上で中間体I-24Bの製造について記載した方法に準じて製造した。中間体256-ブロモ-5-フルオロベンゾbチオフェン-23-ジオン。市販の3-ブロモ-4-フルオロベンゼンチオールの乾燥ジクロロメタン溶液を非希釈塩化オキサリルに室温で滴下した。滴下完了後、黄色反応混合物を14時間加熱還流した。揮発物を真空で除去して、黄色半固体残渣を得て、これを乾燥二硫化炭素に懸濁し、アルミニウムクロライドの乾燥二硫化炭素懸濁液に室温で徐々に添加した。添加完了後、反応混合物を45°Cで3時間加熱した。次いで、反応物を再び室温とし、氷水に徐々に注ぎ、沈殿した固体を濾取し、真空で乾燥させて、6-ブロモ-5-フルオロベンゾbチオフェン-23-ジオンを赤色-橙色固体として得た。MSmz2608および26296-ブロモ-5-フルオロベンゾdイソチアゾール-3-カルボキサミド。10°Cに冷却した6-ブロモ-5-フルオロベンゾbチオフェン-23-ジオンのメタノール溶液に、水酸化アンモニウムを滴下し、反応混合物を14時間、室温で撹拌した。次いで反応フラスコを10°Cに再び冷却し、過酸化水素を滴下し、得られた懸濁液を1時間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、6-ブロモ-5-フルオロベンゾdイソチアゾール-3-カルボキサミドおよび4-ブロモ-5-フルオロベンゾdイソチアゾール-3-カルボキサミドの1:1混合物を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。MS2749および27696-ブロモ-5-フルオロベンゾdイソチアゾール-3-カルボン酸。6-ブロモ-5-フルオロベンゾdイソチアゾール-3-カルボキサミドおよび4-ブロモ-5-フルオロベンゾdイソチアゾール-3-カルボキサミドのエタノールおよび6N水酸化ナトリウム懸濁液を3時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、2NHClで酸性化した。固体を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、6-ブロモ-5-フルオロベンゾdイソチアゾール-3-カルボン酸を得た。1HNMRδ869849MS2759および2779メチル6-ブロモ-5-フルオロベンゾdイソチアゾール-3-カルボキシレート。6-ブロモ-5-フルオロベンゾdイソチアゾール-3-カルボン酸を乾燥メタノールおよびH2SO4に懸濁させ、3時間還流した。次いで反応物を室温に冷却し、水で希釈し、5Na2CO3水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、メチル6-ブロモ-5-フルオロベンゾdイソチアゾール-3-カルボキシレートを得た。MS2899および2919中間体26エチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレート。カリウムtert-ブトキシドの乾燥テトラヒドロフラン溶液を、エチル6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレートのテトラヒドロフラン溶液に滴下し、0°Cに冷却した。反応混合物を15分間撹拌し、ヨードメタンのテトラヒドロフラン溶液を滴下した。反応物を2時間、室温で撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を真空で除去して、黄色固体を得て、ジエチルエーテルで摩砕して、エチル6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレートを灰白色固体として得た。1HNMRδ806765741451414148MSmz2830および2850中間体27エチル6-ブロモ-1--1H-インダゾール-3-カルボキシレート。エチル6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレートの乾燥ジクロロメタン懸濁液にp-トルエンスルホン酸、非希釈23-ジヒドロピランを滴下した。反応混合物を30分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を5Na2CO3、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去して、黄色残渣を得て、これを9:1ヘキサン-酢酸エチル混合物で摩砕して、エチル6-クロロ-1--1H-インダゾール-3-カルボキシレートを灰白色粉末として得た。1HNMRδ809792744581454410414380374251248217210181168149MSmz3530および3551中間体284-ヨード-5-メチルピリジン-2-アミン。500mL封管中、2-フルオロ-4-ヨード-5-メチルピリジンの12N水酸化アンモニウム溶液を110°Cで72時間加熱した。室温に冷却後、白色固体を分離した。固体を回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、4-ヨード-5-メチルピリジン-2-アミンを灰白色固体として得て、さらに精製することなく次工程で使用した。1HNMRδ782704427224MSmz2350エチル7-ヨード-6-メチルイミダゾ12-aピリジン-3-カルボキシレート。4-ヨード-5-メチルピリジン-2-アミン、重炭酸ナトリウムの乾燥ジメトキシエタン懸濁液に、室温、エチル2-クロロ-3-オキソプロパノエートのジメトキシエタンを滴下した。反応混合物を100°Cで1時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。褐色の粗製の油状物を0~15酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル7-ヨード-6-メチルイミダゾ12-aピリジン-3-カルボキシレートを明黄褐色固体として得た。1HNMRδ911841822436242137MSmz3310中間体29ピリジン-3-イルメタノール。2-ニコチン酸の乾燥テトラヒドロフラン溶液を-10°Cに冷却し、LiAlH4を極めてゆっくり添加して処理した。反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応物を-10°Cに冷却し、水および6NHClを徐々に滴下して、反応停止させた。反応混合物をさらに水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の油状残渣を0~10酢酸エチル-ジクロロメタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ピリジン-3-イルメタノールを淡黄色油状物として得た。1HNMRδ861815755495202MSmz17802-ニコチンアルデヒド。MnO2を上記ピリジン-3-イルメタノールの乾燥ジクロロメタン溶液に少しずつ添加し、得られた懸濁液を50°Cで72時間加熱した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を真空で濃縮して、褐色油状物を得た。この粗製の油状物を0~30酢酸エチル-ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2-ニコチンアルデヒドを透明油状物として得た。1HNMRδ104889845770MSmz1760中間体I-304-メチル-5-シクロプロピル-3-ピリジン-3-イルイソキサゾールを、中間体I-29から、先に中間体I-15について記載した方法に従い製造した。実施例1メチル2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート。撹拌器を備えた25mL丸底フラスコに、4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾール、36mLのNN-ジメチルアセトアミド、炭酸セシウムおよびメチル2-ブロモ-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートを順次添加した。得られたスラリーを室温で10分間撹拌後、混合物を60°Cに温め、1時間撹拌した。反応スラリーをRTに冷却し、200mLの酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を真空下に濃縮し、直接10~60酢酸エチル/ヘキサンの15分間勾配を使用する順相シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した。所望のフラクションを真空で濃縮し、得られた残渣を静置により結晶化させて、所望の生成物を白色結晶性固体として得た。2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸。撹拌器を備えた25mL丸底フラスコに、メチル2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート、40mLのTHF、20mLのMeOHおよび3NKOH水溶液を順次添加した。得られた不均質溶液を1時間、70°Cで撹拌し、RTに冷却し、pH=6に達するまでAcOHを加えて反応停止させた。次いで反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。酢酸エチルフラクションを真空下に濃縮して、油状残渣を得た。得られた油状物に6mLのMeOHを添加した。油状物は急速に溶解し、即座に結晶化し始めた。25時間静置後母液を抜き取り、結晶を洗浄した。結晶を真空で乾燥させ、アセトニトリルから再結晶し、濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボン酸を得た。2-3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロ-13-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸。実施例1-2Aおよび対応する酸1-2Bを、同じ方法に従い、中間体4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールから製造した。実施例2メチル2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート。エステル、メチル2-クロロ-4-メトキシベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートおよび4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールおよびジイソプロピルエチルアミンを順次ジメチルアセトアミドに溶解し、120°Cで一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせ、乾燥させ、真空で蒸発させた。目的物を0~100酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、161mgの透明油状物を得て、それをさらに処理することなく次の変換に使用した。2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシベンゾdチアゾール-6-カルボン酸。エステル、メチル2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートをテトラヒドロフランおよびエタノールに溶解し、水酸化カリウム水溶液と反応させた。混合物を60°Cで2時間加熱し、溶媒を真空で除去した。混合物を5クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で蒸発させた。生成物を0~100酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-メトキシベンゾdチアゾール-6-カルボン酸を得た。実施例2-2Aおよび対応する酸2-2Bを、同じ方法に従い、中間体1の方法に従い製造した中間体4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールの反応により製造した。実施例3次の化合物を4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールおよび市販のエチル2-クロロベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートから、実施例1または2の化合物の製造について記載した方法に従い製造した。実施例42-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-イルプロパン-2-オールエチルエステル実施例3-A、エチル2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートをTHFに溶解し、RTでメチルマグネシウムクロライドを数分間、反応物の内部温度が30°Cを越えないように徐々に滴下した。1時間後、反応物を0°Cに冷却し、MeOHを滴下して処理した。反応物を自然にRTに温め、酢酸エチルで希釈し、濁った懸濁液を2×1mLの1NHClで洗浄した。有機抽出物を真空で乾燥し、得られた残渣を005TFAで修飾した30~90アセトニトリル/水の勾配を使用する質量分析逆相HPLCを使用して精製した。得られた生成物を冷真空濃縮し、SPEポリマー支持カートリッジを使用し、MeOHを移動相として遊離塩基化した。得られたメタノール溶出液を濃縮して、表題化合物を白色粉末として得た。実施例5先に記載した実施例1-1B、2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボン酸を塩化メチレンに懸濁し、0°Cに冷却し、NN-ジイソプロピルエチルアミンおよび塩化オキサリルで処理した。20分後反応物を真空で濾過して、帯赤色残渣を得て、THFに懸濁し、10N水酸化アンモニウムで処理した。1時間撹拌後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。得られた有機抽出物を濃縮乾固し、MeOHで再希釈し、モディファイアとしての005TFAと共に30~90アセトニトリル/水の勾配を使用する質量分析逆相HPLCを使用して精製した。全生成物フラクションを冷真空濃縮し、SPEポリマー支持カートリッジを使用し、MeOH移動溶媒として遊離塩基化した。全ての得られたメタノール溶出液を濃縮して、表題化合物を白色粉末、14mgとして得た。MSmz6031実施例5-2および5-3を類似の方法で製造した。実施例6中間体4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾール、4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールまたは4-メチル-5-シクロプロピル-3-イソキサゾールを、先の中間体1の製造に記載のとおりに製造した。次の化合物を対応するアミン中間体および対応するベンゾチアゾール類から、先に実施例1または2の化合物の製造について記載した方法に従い製造した。実施例7tert-ブチル3--2-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレート。N-Boc-ノルトロピンおよび18-クラウン-6のTHF溶液をカリウムtert-ブトキシドで処理し、10分間撹拌した。4--5-シクロプロピル-3--2-シクロヘキシルイソキサゾールのTHF溶液を添加した。得られた混合物をrtで2時間撹拌し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーに付して、表題化合物を得た。1HNMRδ4284194113663472422192001771691521461351121034MSmz4432エチル2--2-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート。tert-ブチル3--2-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレートのジクロロメタン溶液をTFAで処理し、1時間、rtで撹拌した。反応物を真空で濾過し、NMPで希釈し、ヒューニッヒ塩基、エチル2-クロロベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートで処理した。一夜、120°Cで加熱後、反応物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。2--2-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボン酸。エチル2--2-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートのエタノール溶液を水酸化カリウムで処理し、60°Cで2時間加熱した。反応物をRTに冷却し、真空で濃縮した、10クエン酸で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を回収し、濃縮した。粗製の物質を質量分析逆相HPLCで精製した。実施例8次の化合物をtert-ブチル3-シクロヘキシルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレート、tert-ブチル3-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレートまたはtert-ブチル3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレートおよび対応するベンゾチアゾール、ピリミジルおよびピラジン誘導体から、実施例7の化合物の製造について記載する方法に準じて製造した。実施例9次の実施例を、中間体8から、tert-ブチル3-メトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレートおよび対応するベンゾチアゾールから、実施例7の化合物の製造について記載する方法に準じて製造し得る。実施例10tert-ブチル3-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレート。N-Boc-ノルトロピンおよび18-クラウン-6のTHF溶液を0°Cに冷却し、カリウムtert-ブトキシドで処理し、10分間撹拌した。4--5-シクロプロピル-3-イソキサゾールのTHF溶液を添加し、得られた混合物をrtで2時間撹拌し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル3-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレートを得た。MSmz4091エチル2-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートを、tert-ブチル3-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレートおよびエチル2-クロロベンゾチアゾール-6-カルボキシレートから、実施例7に記載した方法に従い製造した。粗製の生成物を溶離剤としてヘキサン-EtOAc20定組成を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。2-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボン酸。エチル2-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートのTHF:MeOH:H2O=3:2:1溶液中の懸濁液を6NLiOHでrtで14時間処理した。揮発物を真空で除去した、残渣を水で希釈し、6NHClを添加してpHを2に調節した。固体を濾過により回収し、真空で乾燥させて、2-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボン酸を塩酸塩として得た。実施例11次の化合物を、4--5-シクロプロピル-3-シクロプロピルイソキサゾールおよび対応するベンゾチアゾールから、実施例7の化合物の製造について記載する方法に準じて製造した。実施例12次の化合物を4--5-シクロプロピル-3-イソキサゾールまたは4--5-シクロプロピル-3-イソキサゾールおよび対応するベンゾチアゾールから、実施例7の化合物の製造について記載する方法に準じて製造し得る。実施例13tert-ブチル3-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレートを、7-Iに記載の方法と同じ方法に従い製造し、精製せずに次工程で使用した。MSmz4010エチル2-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートを、実施例7の7Aについて記載の方法と同じ方法を使用して製造した。粗製の物質を、溶離剤としてヘキサン-EtOAc20定組成を使用するカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。エチル2-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートを、実施例7に記載のものと同じ方法を使用して加水分解した。粗製の残渣を水で希釈し、6NHClをpH=6まで添加した。形成した固体を濾過により回収して、白色粉末を得た。実施例13-2Aおよび13-3Aおよびそれらの対応する酸類13-2Bおよび13-3Bを、類似の方法に従い、tert-ブチル3-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレートおよび対応するベンゾチアゾールの反応により製造した。実施例14次の実施例化合物をtert-ブチル3-イソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-カルボキシレートおよび対応するベンゾチアゾール、ピリジルまたはピリミジル誘導体から、実施例13の化合物の製造について記載する方法に準じて製造した。実施例15メチル2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボキサミドアセテート。2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボン酸をグリシンメチルエステルヒドロクロライド、O--NNNN-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ジイソプロピル酢酸エチルおよびジクロロメタンと合わせた。混合物を1時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で蒸発させた。目的物を0~100酢酸エチルのヘキサン溶液を用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、次工程に使用した。2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボキサミド酢酸。メチル2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボキサミドアセテートを4NLiOHの水溶液およびジオキサンで処理し、2時間撹拌した。溶媒を真空で減らし、混合物を5クエン酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で蒸発させた。生成物をメタノール/ジクロロメタンの0~40勾配を用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。実施例162-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボキサミドエタンスルホン酸。開封可能かつ耐圧性の容器に、酸、2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdチアゾール-6-カルボン酸、テトラヒドロフランおよびN-メチルモルホリンを順次仕込んだ。懸濁液を出発である酸が完全に溶解するまでRTで数分間撹拌した。2-クロロ-46-ジメトキシ-135-トリアジンを添加し、得られた溶液を50°Cで20分間、微細な白色沈殿が形成されるまで撹拌した。この沈殿の全体が確実に混合されるように物理的に激しく撹拌した。タウリンをジメチルアセトアミド懸濁液として添加した。得られた懸濁液を容器中に密封し、80°Cで2時間加熱した。混合物をRTに冷却した。混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、水で洗浄した。有機層を真空下に乾燥して残渣を得て、得られた残渣を3mLのMeOHで希釈し、液体を、モディファイアとしての酢酸アンモニウムと共に20~70アセトニトリル/水勾配を使用する質量分析逆相HPLCで精製した。得られた生成物を冷真空濃縮して、表題化合物を白色粉末として得た。実施例16-2および16-3を同様の方法に従い製造した。実施例17メチル2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボキシレート。アミン、4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニル-イソキサゾール、ジメチルアセトアミド、メチル6-クロロ-4-メチルニコチネートおよび炭酸セシウムを連続的に合わせ、60°Cで2時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で蒸発させた。生成物を0~100酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を透明油状物として得た。2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボン酸。先のエステル、メチル2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-4-フルオロベンゾdチアゾール-6-カルボキシレートをテトラヒドロフランおよびメタノールに溶解し、水酸化カリウム水溶液で処理した。混合物を60°Cで2時間加熱し、溶媒を真空で減量した。混合物を5クエン酸の水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で蒸発させた。生成物を0~100酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。実施例18メチル5-ブロモ-6--3-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルニコチネート。アミン、4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾール、NN-ジメチルアセトアミド、メチル5-ブロモ-6-クロロニコチネートおよび炭酸セシウムを順次混合し、60°Cで約3時間加熱した。混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、水で洗浄した。有機層を真空下に乾燥して残渣を得て、0~100酢酸エチル/ヘキサン勾配を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーに付して、表題化合物を透明稠密油状物として得た。MSmz6222624メチル5-シクロプロピル-6--3-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルニコチネート。上記エステル、メチル5-ブロモ-6--3-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルニコチネートを8mLマイクロ波容器に仕込み、無水テトラヒドロフランにArの陽圧下に溶解し、Pd4で処理した。得られたスラリーをシクロプロピル亜鉛ブロマイド溶液で処理した。得られたスラリーをArで脱気した。反応物をマイクロ波処理した。マイクロ波処理が完了し、反応物を冷却後、反応物を濃縮乾固し、酢酸エチルに再懸濁し、10~100酢酸エチル/ヘキサンを使用する順相シリカクロマトグラフィーに付して、表題化合物を透明粘性油状物として得た。5-シクロプロピル-6--3-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルニコチン酸。上記エステル、メチル5-シクロプロピル-6--3-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルニコチネートをテトラヒドロフランおよびメタノールに溶解し、水酸化カリウム水溶液で処理した。混合物を70°Cで2時間加熱し、RTに冷却した。溶液のpHをAcOH水溶液を使用してpH=6に調節した。混合物を酢酸エチルで希釈し、抽出し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空で蒸発させた。酢酸エチル母液の濃縮により結晶化した生成物を少量の氷冷酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、白色固体を乾燥させて、表題化合物を得た。6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸および6--3-フェニル-12-オキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルピリジン-3-カルボン酸を実施例18-3Aおよび18-6Bから、4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールまたは4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールおよび対応するピリジル誘導体の反応により製造した。実施例18-4Aおよび18-5Aおよびそれらの対応する酸類18-4Bおよび18-6Bを次の類似の方法により、4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールおよび対応するピリミジニルまたはピラジニル誘導体から製造した。実施例18-7Aおよび18-8Aおよびそれらの対応する酸類18-7Bおよび18-8Bを、類似の方法に従い、4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールまたは4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールおよび対応するピリミジニル誘導体の反応により製造した。実施例19次の実施例化合物を、4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールおよび対応するピリジル、ピリミジニルまたはピラジニル誘導体から、実施例18の製造について先に記載した方法に従い製造する。実施例20メチル2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイソニコチネート。アミン、4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールを10mL開封可能耐圧容器に仕込み、06mLの乾燥THFを添加し、油状物を穏やかに加熱しながら完全に溶解させた。溶液をRTに冷却した後、溶液を75mgの60w/wNaH-鉱油で処理した。黄色への変色が見られ、溶液は激しく発泡した。1分後、さらに04mLの無水THFを添加した。溶液を50°Cで3分間加熱し、次いでメチル2-クロロイソニコチネートおよびCsFを順次添加した。反応物の発泡がほとんど止むまで4分間排気を維持した。反応物を密閉し、得られた稠密スラリーを激しく撹拌しながら80°Cに加熱した。3時間後、反応物をRTに冷却し、排気した。得られたスラリーを3mLのMeOHで希釈し、溶液を質量分析トリガーコレクターを備えた逆相クロマトグラフィーC-18支持体を使用し、修飾された30~90アセトニトリル/水の勾配を使用して精製した。得られた生成物を冷真空濃縮し、SPEポリマー支持カートリッジおよびMeOH移動相を使用して遊離塩基化した。全ての得られたメタノール溶出液を濃縮して、遊離塩基化中間体エステルを粘性油状物として得た。2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイソニコチン酸。上記エステル、メチル2-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイソニコチネートを無水ピリジンに溶解し、LiIで処理した。懸濁液を10分間、RTで撹拌し、115°Cで14時間加熱した。反応物を冷却し、03mLのAcOHで処理し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機抽出物を濃縮乾固し、MeOHで再希釈し、酢酸アンモニウム修飾された30~90アセトニトリル/水の勾配下に質量分析逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。全生成物フラクションを冷真空濃縮して、所望のカルボン酸生成物を白色固体として得た。実施例21次の実施例化合物を4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールおよび対応するピリジル、ピリミジニルまたはピラジニル誘導体から、実施例18の製造について先に記載した方法に従い製造した。実施例22次の実施例化合物を4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールまたは4-メチル-5-シクロプロピル-3-および対応するピリジル、ピリミジニルまたはピラジニル誘導体から、実施例18の製造について先に記載した方法に従い製造する。実施例23メチル4-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロベンゾエート。アミン、4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾール、ジメチルアセトアミド、メチル34-ジフルオロベンゾエートおよび炭酸セシウムを順次混合し、100°Cで約20分間、120°Cで約1時間加熱した。混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、水で洗浄した。有機層を真空下に乾燥して残渣を得て、得られた残渣を3mLのMeOHで希釈し、液体を直接TFA修飾された30~90アセトニトリル/水の勾配下に質量分析逆相HPLCを使用して精製した。得られた生成物を冷真空濃縮し、SPEポリマー支持カートリッジおよびMeOH移動相を使用して遊離塩基化した。全ての得られたメタノール溶出液を濃縮して、遊離塩基化中間体エステルを稠密油状物として得た。4-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロ安息香酸。上記エステル、メチル4-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロベンゾエートをテトラヒドロフランおよびメタノールに溶解し、水酸化カリウム水溶液で処理した。混合物を70°Cで2時間加熱し、RTに冷却した。溶液のpHをHCl水溶液を使用して6に調節した。混合物を酢酸エチルで希釈し、抽出し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空で蒸発させた。酢酸エチル母液の濃縮により結晶化した生成物を少量の氷冷酢酸エチルで洗浄し、白色固体を乾燥させて、表題化合物を得た。実施例24次の実施例化合物を4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールおよび対応するフッ素化メチルベンゾエートから、実施例23の化合物の製造について記載した方法に従い製造する実施例25次の実施例化合物を4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾール、4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールおよび4-メチル-5-シクロプロピル-3-イソキサゾールおよび対応するフッ素化メチルベンゾエートから、実施例23の化合物の製造について記載した方法に従い製造する。実施例264-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロベンゾニトリルを、4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールおよび34-ジフルオロベンゾニトリルから、実施例23の化合物の製造について記載した方法に従い製造する5-シクロプロピル-3-フェニル-4-フェニル-8-アザビシクロ321オクタン-3-イルオキシメチルイソキサゾール。4-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イル-3-フルオロベンゾニトリルをNN-ジメチルアセトアミドに溶解し、ナトリウムアジドおよび塩化アンモニウムを添加し、混合物を120°Cで一夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ、真空で蒸発させた。目的物を質量分析逆相HPLCで精製して、白色固体を得た。実施例27実施例27の化合物を、実施例25-6Bの化合物から、実施例5の化合物について先に記載した方法に従い製造した。実施例28メチル6-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdイソチアゾール-3-カルボキシレート。マイクロ波バイアルにメチル6-ブロモベンゾdイソチアゾール-3-カルボキシレート、炭酸セシウム、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリイソプロピルビフェニルおよび脱気キシレンを仕込んだ。混合物を10分間脱気し、4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールのキシレン溶液を添加した。反応フラスコを3回排気し、アルゴンで再充填し、120°Cで12時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、20~80EtOAcのヘキサン溶液の直線勾配を使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、所望のエステルを黄色固体として得た。MSmz600262226-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdイソチアゾール-3-カルボン酸。メチル6-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdイソチアゾール-3-カルボキシレートの3:2:1THF-MeOH-H2O溶液を6NLiOH溶液でrtで12時間処理した。次いで有機物を真空で除去し、残渣を水で希釈し、氷で冷却した。3NNaOHをpH7まで滴下した。分離した固体を濾過により回収し、さらに水で洗浄し、真空で乾燥させて、6-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルベンゾdイソチアゾール-3-カルボン酸を灰白色固体として得た。1HNMRδ831768762757752718690431418342188184180153149115103MSmz5862実施例28-2~実施例28-26の化合物を、対応するノルトロピン中間体から、実施例28-1に記載の方法に従い製造した。実施例29次の実施例化合物を、対応するアザビシクロ321オクタン中間体および対応するベンゾチアゾール誘導体から実施例1に記載した方法に準じて製造した。実施例30次の化合物を対応するノルトロピン中間体から、先に記載した実施例1、実施例2または実施例18の化合物の製造法に従い製造した。実施例31エチル6-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-bピリダジン-2-カルボキシレート。市販のエチル6-クロロイミダゾ12-bピリダジン-2-カルボキシレートのNMP懸濁液に、4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾールおよびフッ化カリウムを添加した。混合物を200°Cで30分間、マイクロ波照射下に加熱した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をモディファイアとしての005TFAと共に40~60アセトニトリル/水勾配を使用する質量分析トリガー逆相HPLCを使用して精製して、エチル6-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-bピリダジン-2-カルボキシレートをTFA塩として得た。1HNMRδ817767754751740737672443432428348214207205186169165142125120113108MSmz59826-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-bピリダジン-2-カルボン酸を、エチル6-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-bピリダジン-2-カルボキシレートを、実施例1Bに記載する方法に準じる方法を使用して製造した。MSmz5701実施例31-2~31-6の化合物を、対応するノルトロピン中間体から、実施例31-1に記載する方法に従い製造した。実施例32エチル7-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-aピリジン-3-カルボキシレート。密閉可能容器にエチル7-ブロモイミダゾ12-aピリジン-3-カルボキシレート、4-メチル-5-シクロプロピル-3-フェニルイソキサゾール、炭酸セシウム、14-ジオキサンを仕込んだ。混合物を脱気し、トリスジパラジウム、45-ビス-99-ジメチルキサンテンを添加した。反応フラスコを連続3回排気し、Arで再充填し、120°Cで12時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過し、濾液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、0~100EtOAcのヘキサン溶液の直線勾配を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を蝋状固体として得た。7-フェニルイソキサゾール-4-イルメトキシ-8-アザビシクロ321オクタン-8-イルイミダゾ12-aピリジン-3-カルボン酸。エチルエステルをTHF、EtOHに溶解し、KOH溶液を添加し、65°Cで1時間加熱し、RTに冷却し、pHをHClでおH5になるまで調節した。次いで反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をTFA修飾されたアセトニトリルおよび水を使用する逆相クロマトグラフィーで精製して、所望の固体をそのTFA塩として得た実施例32-2の化合物を、対応するノルトロピン中間体から32-1について記載する方法に従い製造した。実施例33次の実施例化合物をKittelmannMetalAdvSynthCatal2003345825829に記載の方法により製造した。アッセイ詳細ヒトGST-FXRLBDコアクティベーター相互作用アッセイ。FXRHTRFアッセイは、FXRとコアクティベータータンパク質の間の相互作用を測定する生化学反応アッセイである。コアクティベータータンパク質とのリガンド誘発相互作用は、FXRによる転写活性化に重要な過程である。故に、これは、化合物のFXRアゴニスト活性を測定するために設計されたアッセイである。グルタチオンS-トランスフェラーゼ精製タンパク質と融合した組み換えヒトファルネソイドX受容体リガンド結合ドメインを購入した。GST-FXRLBDとステロイド受容体コアクティベーター-1由来ペプチドのリガンド依存性相互作用を蛍光共鳴エネルギー移動によりモニターした。GST-FXRLBDをビオチン標識SRC-1ペプチドとアッセイ緩衝液と混合し、384黒色Proxiプレートで平板培養した。試験化合物および検出試薬を、50mMKF含有アッセイ緩衝液中で添加した。プレートを室温で暗所で25時間インキュベートし、Envisionで665nmおよび590nmで読んだ。HTRFアッセイ結果を665nm/590nm比×104から計算し、デルタF=/ネガティブ比×100で表した。ネガティブコントロールを各アッセイで行い、背景蛍光を表した。参照FXRアゴニストであるGW4064をポジティブコントロールとして各実験に入れた。各試験化合物の効果をGW4064と比較した。各濃度で、試験化合物の相対的活性を応答=/として表し、ここで、Rサンプルは試験化合物のHTRF応答であり、Rポジティブは飽和濃度でのGW4064の最大応答であり、RDMSOはDMSOコントロールの応答である。EC50値を、非線形回帰曲線適合を使用してGraphPadPrismを使用して計算した対応答-可変勾配。表1は、ヒトGST-FXRLBDコアクティベーター相互作用アッセイにおける本発明の化合物のEC50値を示す。ここに記載する実施例および態様は説明のみを目的とし、それに照らした種々の改変および変更が当業者には示唆され、それらは本願発明の精神および範囲ならびに添付する特許請求の範囲の範囲内に含まれると解釈すべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許明細書は全ての目的のために引用により本明細書に包含させる。