"式1の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩:[式中、A1は、NまたはCHであり、A4およびA5は独立に、NまたはCR2であり、A2およびA3はB環と一緒になって、N、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールまたは複素環であり、前記5員のヘテロアリールまたは複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、-ORb、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているが、但し、A2およびA3はB環と一緒になって、ではなく、は、単結合または二重結合であり、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、-ORb、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているヘテロアリールであり、RおよびR2は独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、-ORb、-OCORa、-OCONRcRd、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、-OH、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、ORb、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されていてよく、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgはそれぞれ独立に、H、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から選択されるか、またはRaとRc、および/もしくはRcとRd、および/もしくはRcとRe、および/もしくはRcとRf、および/もしくはRdとRe、および/もしくはRgとRfは、それらが結合している原子と一緒になって、3員~10員の場合によって置換されている複素環を形成しており、出現する毎に、nは独立に、0、1または2である]。A2およびA3がB環と一緒になって、構造2~6から選択される、請求項1に記載の化合物[式中、tは、1、2または3であり、R3は独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C14アリール、C3~C9員のシクロアルキル、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、-ORb、-OCORa、-OCONRcRd、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、-OH、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、ORb、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されていてよいが、但し、A2およびA3はB環と一緒になって構造4である場合、A4はCR2ではない]。前記R3が、H、OH、CN、NO2、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリール、C3~C9シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、-OH、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、ORb、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。A2およびA3がB環と一緒になって、次の構造2~5から選択される、請求項2および3のいずれか一項に記載の化合物。A2およびA3がB環と一緒になって、構造3~4から選択される、請求項2から4のいずれか一項に記載の化合物。A4がNまたはCHである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。A5がNまたはCHである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。A1、A4およびA5がCHである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。A1およびA5がCHであり、A4がNである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。R1が、次の構造から選択されるヘテロアリールであり、前記構造がそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、-ORb、-OCORa、-OCONRcRd、-SOnRe、-SOnNRcRdおよびハロから独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、-OH、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、ORb、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されており、ここで、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgはそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、さらに、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRg中の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、ハロおよびアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。R1が、から選択されるヘテロアリールであり、前記構造がそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、-ORb、-OCORa、-OCONRcRd、-SOnRe、-SOnNRcRdおよびハロから独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、-OH、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、ORb、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されており、ここで、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgはそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、さらに、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRg中の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、ハロおよびアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている、請求項10に記載の化合物。R1が、であり、それが、-アルキル、アルケニル、アルキニルそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、-OH、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、ORb、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されている、-CONRcRd、-NRcRd、-ORb、-ハロ、-シアノ、-NRcSOnReから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されており、ここで、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgはそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRg中の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、ハロおよびアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基によって場合によって置換されている、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。化合物1から184から選択される化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩。請求項1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。PI3Kおよび/またはmTORの活性を阻害する方法であって、前記酵素を、有効量の請求項1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む方法。PI3Kおよび/またはmTORの阻害に応答する癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。PI3Kおよび/またはmTORの活性を阻害するための医薬品の製造における、請求項1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩の使用。癌を治療するための医薬品の製造における、請求項1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩の使用。本明細書で使用される場合、次の単語、語句および記号は一般に、それらが使用されている文脈で別段に示されていない限り、下記の意味を有することが意図されている。次の略語および用語は、全体を通して示されている意味を有する。2つの文字または記号の間にあるのではないダッシュ-は、置換基についての結合点を示すために使用されている。例えば、-CONH2は、炭素原子を介して結合している。本明細書においてアルキルという用語は、1~18個の炭素原子、例えば1~12個の炭素原子、さらに例えば1~6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素を指す。アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルおよびt-ブチルが包含される。低級アルキルは、1~6個の炭素原子、例えば1~4個の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素を指す。本明細書においてアルコキシという用語は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシなどの、酸素橋を介して示されている数の炭素原子が結合している直鎖または分岐アルキル基を意味する。アルコキシ基は通常、酸素橋を介して結合している1から6個の炭素原子を有する。低級アルコキシは、そのアルキル部分が1~4個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシを指す。本明細書においてアルケニルという用語は、1個または複数のC=C二重結合および2~10の炭素原子、例えば2~6の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素を指す。アルケニル基の例には、これらに限られないが、ビニル、2-プロペニルおよび2-ブテニルが包含される。本明細書においてアルキニルという用語は、1個または複数のC≡C三重結合および2~10の炭素原子、例えば2~6の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素を指す。アルキニル基の例には、これらに限られないが、エチニル、2-プロピニルおよび2-ブチニルが包含される。シクロアルキルという用語は、3から12個、例えば3から8個の炭素原子を有する飽和および部分不飽和の環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが包含される。環は、飽和であっても、1個または複数の二重結合即ち、部分的に不飽和を有していてもよいが、本明細書で定義されるとおり、完全には共役しておらず、かつ芳香族ではないと考えられる。アリールには:5員および6員の炭素環式芳香環、例えばフェニル;少なくとも1個の環が炭素環および芳香環である二環式環系、例えばナフタレン、インダンおよび1,2,3,4-テトラヒドロキノリン;ならびに少なくとも1個の環が炭素環および芳香環である三環式環系、例えばフルオレンが包含される。例えばアリールには、N、OおよびSから選択される0個または1個以上のヘテロ原子を含有する5員から7員のシクロアルキルまたは複素環に縮合しているが、但し、炭素環式芳香環が複素環と縮合している場合には、結合点は炭素環式芳香環にあり、炭素環式芳香環がシクロアルキルと縮合している場合には、結合点は炭素環式芳香環またはシクロアルキルにあってよいことを条件とする5員および6員の炭素環式芳香環が包含される。置換ベンゼン誘導体から形成され、かつ環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと称される。その名称が-イルで終わっている一価多環式炭化水素ラジカルに由来し、自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を除去することによる二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に-イデンを加えることによって名付けられ、例えば、2個の結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと称される。しかしながら、アリールは、下記で別に定義されるヘテロアリールを包含しないか、またはそれと何ら重複しない。したがって、1個または複数の炭素環式芳香環が複素環式芳香環に縮合している場合、生じる環系は本明細書で定義されるとおり、ヘテロアリールであって、アリールではない。ハロという用語には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが包含され、ハロゲンという用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が包含される。ヘテロアリールという用語は、N、OおよびSから選択される1個または複数、例えば1から4個または、一部の実施形態では、1から3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である5員から7員の芳香族単環式環;N、OおよびSから選択される1個または複数、例えば1から4個または、一部の実施形態では1から3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、かつ少なくとも1個の環が芳香族であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環に存在する8員から12員の二環式環;ならびにN、OおよびSから選択される1個または複数、例えば1から4個または、一部の実施形態では1から3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、かつ少なくとも1個の環が芳香族であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環に存在する11員から14員の三環式環を指す。例えばヘテロアリールには、5員から7員のシクロアルキル環に縮合している5員から7員の複素環式芳香環が包含される。環の一方のみが1個または複数のヘテロ原子を含有するそのような縮合二環式ヘテロアリール環系では、結合点は、ヘテロ芳香環またはシクロアルキル環にあってよい。ヘテロアリール基中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、それらのヘテロ原子は、互いに隣接していない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のSおよびO原子の総数は2以下である。一部の実施形態では、芳香族複素環中のSおよびO原子の総数は、1以下である。ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、優先順位1位が割り当てられた結合位置からナンバリングした場合に、ピリジル2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジルなど、ピラジニル、2,4-ピリミジニル、3,5-ピリミジニル、2,4-イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルなど、ピラゾロピリジニル1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルなど、ベンゾオキサゾリルベンゾ[d]オキサゾール-6-イルなど、ベンゾチアゾリルベンゾ[d]チアゾール-6-イルなど、インダゾリル1H-インダゾール-5-イルなどおよび5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリンが包含される。その名称が-イルで終わっている一価ヘテロアリールラジカルに由来し、自由原子価を有する原子から1個の水素原子を除去することによる二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に-イデンを加えることによって名付けられ、例えば、2個の結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。ヘテロアリールは、上記で定義されたとおりのアリールを包含しないか、またはそれと重複しない。置換ヘテロアリールはまた、ピリジニルN-オキシドなどの、1個または複数のオキシド-O-置換基で置換されている環系を包含する。複素環heterocycleまたはheterocyclicringとは、酸素、イオウおよび窒素から独立に選択される1~3個のヘテロ原子に加えて、少なくとも2個の炭素原子を含有する4員から12員の単環式、二環式または三環式の飽和または部分不飽和環を意味する。複素環はまた、5員、6員および/または7員のシクロアルキル、炭素環式芳香環またはヘテロ芳香環と縮合しているN、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する5員から7員の複素環を指す。但し、複素環が炭素環式芳香環またはヘテロ芳香環と縮合している場合には、結合点は複素環にあり、複素環がシクロアルキルと縮合している場合には、結合点はシクロアルキルまたは複素環にあることができる。複素環はまた、N、OおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する脂肪族スピロ環を指す。但し、結合点は複素環にある。環は、飽和であるか、または1個または複数の二重結合即ち、部分的に不飽和を有してよい。複素環は、オキソによって置換されていてよい。結合点は、複素環中の炭素またはヘテロ原子であってよい。複素環は、本明細書で定義されるとおりのヘテロアリールではない。適切な複素環には、例えば優先順位1位が割り当てられた結合点からナンバリングした場合に、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、2,4-イミダゾリジニル、2,3-ピラゾリジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、2,5-ピペラジニル、ピラニル、2-モルホリニルおよび3-モルホリニルが包含される。置換複素環にはまた、ピペリジニルN-オキシド、モルホリニル-N-オキシド、1-オキソ-1-チオモルホリニルおよび1,1-ジオキソ-1-チオモルホリニルなど、1個または複数のオキソ部分で置換されている環系が包含される。場合によるまたは場合によってとは、続いて記載される事象または状況が生じても、または生じなくてもよく、その記載が、その事象または状況が生じる場合と、生じない場合とを包含することを意味している。例えば、場合によって置換されているアルキルは、下記で定義されているとおりのアルキルおよび置換アルキルの両方を包含する。1個または複数の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基は、立体的に実現不可能で、合成的に実行不可能で、かつ/または本質的に不安定である何らかの置換または置換パターンを組み込むことが意図されたものではないことは、当業者であれば理解するであろう。置換されているという用語は、本明細書で使用される場合、指定された原子または基の上の任意の1個または複数の水素原子が、示された群から選択されるもので置き換えられているが、但し、その指定された原子の通常の原子価を超えないことを条件とすることを意味する。置換基がオキソ即ち、=Oである場合、原子上の2個の水素原子が置き換えられている。置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離および少なくとも実際的な有用性を有する薬剤としての後続の製剤化を耐え抜くのに十分に丈夫である化合物を示すことが意図されている。別段に規定されていない限り、置換基は、コア構造に向かって名付けられている。例えば、シクロアルキルアルキルが可能な置換基として列挙されている場合、この置換基のコア構造との結合点は、アルキル部分にあることを理解すべきである。一部の実施形態では、1個または複数の基で置換されているとは、指定された原子または基の上の2個の水素原子が、示された置換基の群から選択された2個の置換基で独立に置き換えられていることを指す。一部の実施形態では、1個または複数の基で置換されているとは、指定された原子または基の上の3個の水素原子が、示された置換基の群から選択された3個の置換基で独立に置き換えられていることを指す。一部の実施形態では、1個または複数の基で置換されているとは、指定された原子または基の上の4個の水素原子が、示された置換基の群から選択された4個の置換基で独立に置き換えられていることを指す。ルーチン実験によって当業者が製造することができる限り、本明細書に記載されている化合物には、これらに限られないが可能な場合には、鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ラセミ化合物を包含する鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体の混合物およびそれらの他の混合物などのその光学異性体が包含される。それらの状況において、単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体、即ち、光学的に活性な形態は、不斉合成によってか、またはラセミ化合物またはジアステレオ異性体の混合物を分割することによって得ることができる。ラセミ化合物またはジアステレオ異性体の混合物の分割は、可能な場合には、例えば、分割剤の存在下での結晶化または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィーHPLCカラムを使用するクロマトグラフィーなどの慣用の方法によって達成することができる。加えて、そのような化合物には、炭素-炭素二重結合を有する化合物のZ型およびE型またはシス型およびトランス型が包含される。本明細書に記載されている化合物が様々な互変異性型で存在する場合、化合物という用語は、過度の実験を行うことなく製造することができる限り、その化合物の全ての互変異性型を包含することが意図されている。そのような化合物にはまた、過度の実験を行うことなく当業者が製造することができる限り、多形体およびクラスレートを包含する結晶形が包含される。同様に、塩という用語は、ルーチン実験により当業者が製造することができる限り、その化合物の塩の全ての異性体、ラセミ化合物、他の混合物、Z型およびE型、互変異性型および結晶形を包含することが意図されている。薬学的に許容される塩には、これらに限られないが、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩および同様の塩などの無機酸との塩;ならびにリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩、HOOC-CH2n-COOH式中、nは0~4であるを有する塩などのアルカン酸塩および同様の塩などの有機酸との塩が包含される。同様に、薬学的に許容されるカチオンには、これらに限られないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが包含される。加えて、本明細書に記載されている化合物が、酸付加塩として得られる場合、酸塩の溶液を塩基性にすることによって、遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用の手順に従って、その遊離塩基を適切な有機溶媒に溶かし、かつその溶液を酸で処理することによって、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩を生じさせることができる。当業者であれば、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために、過度の実験を行うことなく、使用することができる様々な合成方法が分かるであろう。水和物などの溶媒和物は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。化合物という用語は、ルーチン実験によって当業者が製造することができる限り、水和物を包含する化合物の溶媒和物を包含することが意図されている。同様に、塩には、ルーチン実験によって当業者が製造することができる限り、水和物などの塩の溶媒和物が包含される。適切な溶媒和物は、ルーチン実験によって当業者が製造することができる限り、一水和物および半水和物を包含する水和物などの薬学的に許容される溶媒和物である。キレートは、化合物が金属イオンに2つまたはそれ以上の点で配位することによって形成される。化合物という用語は、化合物のキレートを包含することが意図されている。同様に塩には、塩のキレートが包含される。非共有結合複合体は、化合物および他の分子の相互作用によって形成され、その際、共有結合は、化合物と分子との間で形成されていない。例えば、錯化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合および静電相互作用イオン結合とも称されるを介して生じ得る。そのような非共有結合複合体は、化合物という用語に包含される。水素結合という用語は、電気陰性原子水素結合アクセプターとしても知られていると、第2の相対的に電気陰性の原子に結合している水素原子水素結合ドナーとしても知られているとの間での会合の形態を指す。適切な水素結合ドナーおよびアクセプターは、医薬品化学において十分に理解されているGCPimentelおよびALMcClellan、TheHydrogenBond、Freeman、SanFrancisco、1960;RTaylorおよびOKennard、HydrogenBondGeometryinOrganicCrystals、AccountsofChemicalResearch、17、320~326頁。本明細書で使用される場合、基、ラジカルまたは断片という用語は、同意語であり、分子の結合または他の断片に結合し得る分子の官能基または断片を示すことが意図されている。活性剤という用語は、生物学的活性を有する化学物質を示すために使用されている。一部の実施形態では、活性剤は、薬学的有用性を有する化学物質である。治療すること、治療するもしくは治療または緩和は、癌、癌の症状または癌に対する素因を治すか、治癒させるか、緩和させるか、軽減させるか、変化させるか、取り除くか、改善するか、改良するか、またはそれに影響を与える目的で、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩を、癌を有するか、または癌の症状を有するか、または癌に対する素因を有する対象に投与することを指す。有効量という用語は、疾患または障害を対象において上記で定義されたとおりに治療するのに有効な本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩の量を指す。癌の場合には、有効量は、上記の治療すること、治療する、治療および緩和の定義において記載されたとおりに対象において観察可能または測定可能な何らかの変化をもたらし得る。例えば、有効量は、癌または腫瘍細胞の数を減らすか;腫瘍サイズを小さくするか;例えば、軟部組織および骨への腫瘍の拡散を包含する周辺臓器への腫瘍細胞の浸潤を阻害または停止させるか;腫瘍転移を阻害および停止させるか;腫瘍増殖を阻害および停止させるか;癌に関連する1種または複数の症状をある程度軽減させるか、罹患率および死亡率を低下させるか;生活の質を改善することができるか;またはそのような効果の組合せであり得る。有効量は、PI3K/mTOR活性の阻害に応答し得る疾患の症状を低下させるのに十分な量であってよい。癌療法では、invivoでの効力を例えば、生存期間、無増悪期間TTP、応答率RR、応答期間および/または生活の質を評価することによって測定することができる。有効量は、当業者であれば分かるとおり、投与経路、添加剤の使用および他の薬剤との同時使用に応じて変動し得る。阻害という用語は、生物学的活性またはプロセスの基線活性の低下を示す。PI3Kおよび/またはmTOR活性の阻害は、少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩の不在下でのPI3Kおよび/またはmTORの活性に対する、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩の存在に対する直接的または間接的な応答としてのPI3Kおよび/またはmTORの活性の低下を指す。活性の低下は、セオリに縛られず、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩とPI3Kおよび/またはmTORとの直接的な相互作用によるか、または本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩と1種または複数の、PI3Kおよび/またはmTOR活性に次いで影響を及ぼす他の因子との相互作用によってよい。例えば、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩の存在は、PI3Kおよび/またはmTORに直接結合することによってか、他の因子にPI3Kおよび/またはmTOR活性を直接的に、または間接的に低下させるか、または細胞または生体中に存在するPI3Kおよび/またはmTORの量を直接的に、または間接的に低下させることによって、少なくとも1種のキナーゼ活性を低下させ得る。本発明の1つまたは複数の実施形態の詳細を下記に記載する。少なくとも1種の式1の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩を本明細書では提供する:[式中、A1は、NまたはCHであり、A4およびA5は独立に、NまたはCR2であり、A2およびA3はB環と一緒になって、N、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールまたは複素環であり、前記5員のヘテロアリールまたは複素環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、-ORb、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているが、但し、A2およびA3はB環と一緒になって、ではなく、は、単結合または二重結合であり、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、-ORb、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されているヘテロアリールであり、RおよびR2は独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、-ORb、-OCORa、-OCONRcRd、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、-OH、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、ORb、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されていてよく、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgはそれぞれ独立に、H、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から選択されるか、またはRaとRc、および/もしくはRcとRd、および/もしくはRcとRe、および/もしくはRcとRf、および/もしくはRdとRe、および/もしくはRgとRfは、それらが結合している原子複数可と一緒になって、3員~10員の場合によって置換されている複素環を形成しており、出現する毎に、nは独立に、0、1または2であり、ここで、上記の場合によって置換されている基はそれぞれ、非置換であってよいか、またはC1~C4アルキル、シクロアルキル、オキソ、アリール、複素環、ヘテロアリール、アリール-C1~C4アルキル-、ヘテロアリール-C1~C4アルキル-、C1~C4ハロアルキル-、-OC1~C4アルキル、-OC1~C4アルキルフェニル、-C1~C4アルキル-OH、-C1~C4アルキル-O-C1~C4アルキル、-OC1~C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1~C4アルキル-NH2、-NC1~C4アルキルC1~C4アルキル、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキルC1~C4アルキルフェニル、-NHC1~C4アルキルフェニル、シアノ、ニトロ、オキソ、-CO2H、-COOC1~C4アルキル、-COOシクロアルキル、-COOアリール、-COOヘテロアリール、-COO複素環、-CONC1~C4アルキルC1~C4アルキル、-CONR’Rここで、R’およびRは、それらが結合しているNと一緒になって、複素環を形成している、-CONシクロアルキルシクロアルキル、-CON複素環複素環、-CONHC1~C4アルキル、-CONHシクロアルキル、-CONH複素環、-CONH2、-NHCOC1~C4アルキル、-NHCOシクロアルキル、-NHCO複素環、-NHCOフェニルなどの-NHCOアリール、-NHCOヘテロアリール、-NC1~C4アルキルCOC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキルCOシクロアルキル、-NC1~C4アルキルCO複素環、-NC1~C4アルキルCOフェニルなどの-NC1~C4アルキルCOアリール、NC1~C4アルキルCOヘテロアリール、-COC1~C4アルキル、-COシクロアルキル、-CO複素環、-COフェニルなどの-COアリール、-COヘテロアリール、-COC1~C4ハロアルキル、-OCOC1~C4アルキル、-OCOシクロアルキル、-OCO複素環、--OCOヘテロアリール、-OCOフェニルなどのOCOアリール、-SO2C1~C4アルキル、-SO2シクロアルキル、-SO2複素環、SO2フェニルなどの-SO2アリール、-SO2ヘテロアリール、-SO2C1~C4ハロアルキル、-SO2NH2、-SO2NR’Rここで、R’およびRは、それらが結合しているNと一緒になって、複素環を形成している、-SO2NHC1~C4アルキル、-SO2NHシクロアルキル、-SO2NH複素環、-SO2NHフェニルなどの-SO2NHアリール、-SO2NHヘテロアリール、-NHSO2C1~C4アルキル、NHSO2シクロアルキル、NHSO2複素環、-NHSO2フェニルなどのNHSO2アリール、NHSO2ヘテロアリールおよび-NHSO2C1~C4ハロアルキルから独立に選択される1個または複数、例えば1個、2個または3個の置換基で独立に置換されていてよく、ここで、アルキル、フェニル、アリール、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールはそれぞれ、-OH、ハロ、シクロアルキル、複素環、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル-、-OC1~C4アルキル、C1~C4アルキル-OH、-C1~C4アルキル-O-C1~C4アルキル、-OC1~C4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-NH2、-CO2H、-COOC1~C4アルキル、-CONC1~C4アルキルC1~C4アルキル、-CONHC1~C4アルキル、-CONH2、-NHCOC1~C4アルキルおよび-NC1~C4アルキルCOC1~C4アルキルから独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されている]。一部の実施形態では、A2およびA3はB環と一緒になって、N、OおよびSから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールまたは複素環である。一部の実施形態では、A2およびA3はB環と一緒になって、1から3個の窒素ヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールまたは複素環である。一部の実施形態では、A2およびA3はB環と一緒になって、構造2~6から選択され得る。[式中、tは、1、2または3であり、R3は独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C14アリール、C3~C9シクロアルキル、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、-ORb、-OCORa、-OCONRcRd、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、-OH、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、ORb、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されていてよく、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgは、上記で定義されたとおりであるが、但し、構造4である場合、A2およびA3はB環と一緒になって、A4はCR2ではなく、ここで、R2は上記で定義されたとおりである]。例えば、R3は独立に、H、OH、CN、NO2、ハロ、C1~C6アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C14アリール、C3~C9シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、-OH、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、ORb、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されていてよい;一部の実施形態では、A2およびA3はB環と一緒になって、次の構造2~5から選択される[式中、R3およびtは、上記で定義されたとおりである]。一部の実施形態では、A2およびA3はB環と一緒になって、構造3~4から選択される[式中、R3およびtは、上記で定義されたとおりである]。一部の実施形態では、A4は、NまたはCHである。一部の実施形態では、A5は、NまたはCHである。一部の実施形態では、A1、A4およびA5は、CHである。一部の実施形態では、A1およびA5はCHであり、A4はNである。一部の実施形態では、R1は、次の構造から選択されるヘテロアリールであり、例えば、R1は、から選択されるヘテロアリールであり、前記構造はそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、-ORb、-OCORa、-OCONRcRd、-SOnRe、-SOnNRcRdおよびハロから独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、-OH、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、ORb、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される1個または複数の基によって場合によって置換されていてよく、ここで、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgはそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRg中の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、ハロおよびアルキルから独立に選択される1個または複数、例えば1個または2個または3個の置換基によって場合によって置換されている。一部の実施形態では、R1は、であり、これは、-アルキル、アルケニルおよびアルキニルそれぞれ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているシクロアルキル、-OH、オキソ、-CORa、-COORb、-CN、-CONRcRd、-NRcRd、-NRcCORa、-NRcSOnRe、-NRcSOnNRfRg、-NRcCOORb、-NRcCONRdRe、-NO2、ORb、-SOnRe、-SOnNRcRd、ハロ、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールおよび場合によって置換されている複素環から独立に選択される基によって場合によって置換されていてよい、-CONRcRd、-NRcRd、-ORb、-ハロ、-シアノ、-NRcSOnReから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されており、ここで、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgはそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、例えば、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgはそれぞれ独立に、H、C1~C6アルキル、フェニル、C3~C6シクロアルキル、C1~C3ハロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRg中の前記アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、ハロおよびアルキルから独立に選択される1個または複数、例えば1個または2個または3個の置換基によって場合によって置換されている。また、本明細書に記載されている化合物1から184から選択される少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容されるその塩を提供する。本明細書に記載されている化合物および/または薬学的に許容されるその塩は市販の出発物質から、この特許出願における開示と合わせて当技術分野でよく知られている方法によって合成することができる。次のスキームは、本明細書に開示されている化合物のうちの大部分を調製する方法を説明している。こうして得られた化合物を、その末端部分でさらに修飾すると、所望の化合物を得ることができる。合成による化学的変換は例えば、RLarock、ComprehensiveOrganicTransformations、VCHPublishers;TWGreeneおよびPGMWuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、JohnWileyandSonsLFieserおよびMFieser、FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis、JohnWileyandSons;およびLPaquette編、EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis、JohnWileyandSonsおよびその後続の版に記載されている。使用する前に、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩を、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化または他の適切な方法によって精製することができる。また、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩を含む組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、または埋め込まれたリザーバーを介してなどの様々な知られている方法で投与することができる。本明細書で使用される場合、非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、クモ膜下、病変内および頭蓋内注射または点滴技術が包含される。経口組成物は、これらに限られないが、錠剤、カプセル剤、乳剤ならびに水性懸濁剤、分散剤および液剤を包含する任意の経口で許容される剤形であってよい。錠剤のために一般に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが包含される。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、錠剤に典型的に加えられる。カプセル剤形態での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが包含される。水性懸濁剤または乳剤を経口で投与する場合、活性成分を、乳化剤または懸濁化剤と組み合わされた油性相に懸濁または溶解させることができる。所望の場合には、ある種の甘味剤、香味剤または着色剤を加えることができる。無菌の注射用組成物例えば水性または油性懸濁剤は、当技術分野で知られている技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤例えばTween80などおよび懸濁化剤を使用して、製剤化することができる。無菌の注射用製剤はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用液剤または懸濁剤、例えば1,3-ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用することができる薬学的に許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油を慣用的に、溶媒または懸濁媒例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリドとして使用する。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、特にそのポリオキシエチル化された変形で、注射の製剤において有用である。これらの油性液剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤またはカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤を含有することもできる。吸入組成物は、医薬製剤の分野でよく知られている技術に従って調製することができ、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび/または当分野で知られている他の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の液剤として調製することができる。局所組成物は、オイル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤などの形態で製剤化することができる。組成物のための適切な担体には、植物性油または鉱油、白色ワセリン白色軟質パラフィン、分岐鎖脂肪またはオイル、動物脂肪および高分子量アルコールC12超が包含される。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、活性成分が可溶性であるものである。乳化剤、安定剤、湿潤剤および抗酸化剤、ならびに所望の場合には色または香りを付与する薬剤も含ませてもよい。加えて、経皮透過促進剤を、それらの局所製剤において使用することができる。そのような促進剤の例は、米国特許第3,989,816号および第4,444,762号において見出すことができる。クリーム剤は、少量の扁桃油などのオイルに溶かされた状態の活性成分が混合されている鉱油、自己乳化性蜜蝋および水の混合物から製剤化することができる。そのようなクリーム剤の例は、水約40部、蜜蝋約20部、鉱油約40部および扁桃油約1部を包含するものである。扁桃油などの植物油中の活性成分の溶液を温かい軟質パラフィンと混合し、混合物を冷却することによって、軟膏剤を製剤化することができる。そのような軟膏剤の例は、扁桃油約30重量および白色軟質パラフィン約70重量を包含するものである。薬学的に許容される担体は、組成物の活性成分と相容性でありかつ一部の実施形態では、活性成分を安定化させることができ、かつ治療される対象に有害ではない担体を指す。例えば、シクロデキストリンなどの可溶化剤本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩と共に特異的で、より可溶性の複合体を形成するを、活性成分を送達するための医薬添加剤として利用することができる。他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびDCYellow10などの顔料が包含される。適切なinvitroアッセイを使用して、PI3Kおよび/またはmTORの活性を阻害する際の、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩の効力を予め評定することができる。本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩をさらにinvivoアッセイによって、癌を治療する際の効力に関して試験することができる。例えば、本明細書に記載されている化合物および/または薬学的に許容されるその塩を、癌を有する動物例えばマウスモデルに投与することができ、その治療効果を評価することができる。そのような試験のうちの1つまたは複数におけるプラスの結果は、科学的知識の蓄積を増やすのに十分であり、したがって、試験された化合物および/または塩の実際的な有用性を証明するのに十分である。結果に基づき、ヒトなどの動物のための適切な投薬量範囲および投与経路もまた決定することができる。また、PI3Kおよび/またはmTORの活性を阻害する方法を提供する。その方法は、酵素を、PI3Kおよび/またはmTORの活性を阻害するのに有効な量の本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩と接触させることを含む。本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩を使用して、例えば癌を有する対象において有益な治療または予防効果を達成することができる。本明細書で使用される場合、癌という用語は、制御されない、または調節不全の細胞増殖、細胞分化の低下、周囲組織を侵襲する不適切な能力および/または異所性部位で新たな増殖を確立する能力によって特徴付けられる細胞障害を指す。癌という用語には、これらに限られないが、充実性腫瘍および血液由来腫瘍が包含される。癌という用語には、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液および血管の疾患が包含される。癌という用語にはさらに、原発性および転移性の癌が包含される。充実性腫瘍の非限定的な例には、膵臓癌;膀胱癌;結腸直腸癌;転移性乳癌を包含する乳癌;アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を包含する前立腺癌;例えば転移性腎細胞癌を包含する腎臓癌;肝細胞癌;例えば非小細胞肺癌NSCLC、細気管支肺胞上皮癌BACおよび肺の腺癌を包含する肺癌;例えば進行性上皮性癌または原発性腹膜癌を包含する卵巣癌;子宮頸癌;胃癌;食道癌;例えば頭頚部の扁平上皮細胞癌を包含する頭頚部癌;例えば悪性黒色腫を包含する皮膚癌;転移性神経内分泌腫瘍を包含する神経内分泌癌;例えば神経膠腫、未分化乏突起神経膠腫、成人多形性神経膠芽細胞腫および成人未分化星状細胞腫を包含する脳腫瘍;骨癌;軟部組織肉腫;ならびに甲状腺癌が包含される。例えば、それらの充実性腫瘍には、膵臓癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌および卵巣癌が包含される。血液悪性疾患の非限定的な例には、急性骨髄性白血病AML;移行期CMLおよびCMLの急性転化期CML-BPを包含する慢性骨髄性白血病CML;急性リンパ芽球性白血病ALL;慢性リンパ球性白血病CLL;ホジキン病HD;濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を包含する非ホジキンリンパ腫NHL;B細胞リンパ腫;T細胞リンパ腫;多発性骨髄腫MM;ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;不応性貧血RA、環状鉄芽球を伴う不応性貧血RARS、芽球増加を伴う不応性貧血RAEBおよび移行期のRAEBRAEB-Tを包含する骨髄異形成症候群MDS;ならびに骨髄増殖性症候群が包含される。一部の実施形態では、治療される癌の例には、これらに限られないが、肺癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、膵臓癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、脳癌、骨癌および白血病が包含される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩を、他の治療薬と共に投与する。一部の実施形態では、他の治療薬は、治療される疾患または状態を有する患者に通常投与されるものである。本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩は、他の治療薬と共に単一の剤形で、または別々の剤形として投与することができる。別々の剤形として投与する場合には、他の治療薬を、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩を投与する前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物および/または少なくとも1種の薬学的に許容される塩を、抗腫瘍薬と共に投与する。本明細書で使用される場合、抗腫瘍薬という用語は、癌を治療することを目的として、癌を有する対象に投与される任意の薬剤を指す。抗腫瘍薬の非限定的な例には:放射線療法;免疫療法;DNA損傷性化学療法薬;および細胞複製を中断させる化学療法薬が包含される。DNA損傷性化学療法薬の非限定的な例には、トポイソメラーゼI阻害薬例えばイリノテカン、トポテカン、カンプトテシンおよびその類似体または代謝産物ならびにドキソルビシン;トポイソメラーゼII阻害薬例えばエトポシド、テニポシドおよびダウノルビシン;アルキル化薬例えばメルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イフォスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンCおよびシクロフォスファミド;DNAインターカレーター例えばシスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチン;ブレオマイシンなどのDNAインターカレーターおよびフリーラジカル発生剤;ならびにヌクレオシド模倣薬例えば5-フルオロウラシル、カペシチビンcapecitibine、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよびヒドロキシ尿素が包含される。細胞複製を中断させる化学療法薬には:パクリタキセル、ドセタキセルおよび関連類似体;ビンクリスチン、ビンブラスチンおよび関連類似体;サリドマイドおよび関連類似体例えばCC-5013およびCC-4047;タンパク質チロシンキナーゼ阻害薬例えばメシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ;プロテアソーム阻害薬例えばボルテゾミブ;IカッパBキナーゼの阻害薬を包含するNF-カッパB阻害薬;癌において過剰発現されるタンパク質に結合して、細胞複製をダウンレギュレートする抗体例えばトラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびベバシズマブ;ならびに癌においてアップレギュレートされるか、過剰発現されるか、または活性化されることが知られていて、その阻害によって細胞複製がダウンレギュレートされる、他のタンパク質または酵素の阻害薬が包含される。下記の実施例は、純粋に例示であることが意図されており、限定的であると決してみなされるべきではない。使用されている数値例えば量、温度などに関して、確度を保証する努力は成されているが、多少の実験誤差および偏差を考慮すべきである。別段に示されていない限り、部は重量部であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。MSデータは全て、agilent6120および/またはagilent1100によって検査した。1HNMRスペクトルは、Varian400MHzNMR分光計上で、溶媒としてCDCl3またはDMSO-d6を、かつ内部標準としてテトラメチルシランTMSを使用して記録した。化学シフトδを、内部TMSから低磁場にppmで表し、J値をHzで示した。中間体を除いて、本開示で使用される全ての試薬は市販されている。試薬を除く全ての化合物は、Chemdraw10によって命名した。次の実施例では、下記の略語を使用する:AcOH酢酸DCMジクロロメタンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMF-DMA1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンDMSOジメチルスルホキシドDTTジチオスレイトールEtOAc酢酸エチルh時間ISCOフラッシュクロマトグラフィーmLミリリットル複数可min分複数可PyピリジンTHFテトラヒドロフランHATU2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムDIPEAN,N-ジイソプロピルエチルアミンDCMジクロロメタンEA酢酸エチルPE石油エーテルPddppfCl21,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体PTLC分取薄層クロマトグラフィーHEPES2-[4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル]エタンスルホン酸EGTAエチレングリコール四酢酸CHAPS3-[3-コラミドプロピル-ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネートTEAトリエチルアミンTLC薄層クロマトグラフィー中間体12-5-アミノピリジン-2-イル-2-メチルプロパンニトリル2-クロロ-5-ニトロピリジン10g、63mmolのTHF150mL中の溶液に、室温で、K2CO317.4g、126mmolおよび2-シアノ酢酸tert-ブチル10.7g、76mmolを加えた。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。次いで、固体を濾別し、濾液を濃縮して、中間体I-1b16.6gを得た。m/z208MH。粗生成物であるtert-ブチル2-シアノ-2-5-ニトロピリジン-2-イルアセテートI-1b、12g、47mmolをHCl/EtOHv/v1:5100mLに溶かし、80°Cで4時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、H2Oで希釈し、EtOAc4×40mLで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーPE:EtOAc=3:1によって精製して、2-5-ニトロピリジン-2-イルアセトニトリルI-1cを固体7.7g、収率42.0として得た。2-5-ニトロピリジン-2-イルアセトニトリルI-1c、8g、46mmolおよびK2CO318g、110mmolのCH3CN200mL中混合物に、ヨードメタン7.5mL、120mmolを室温で滴加した。反応混合物を40°Cで一晩撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーPE:EtOAc=5:1によって精製して、2-メチル-2-5-ニトロピリジン-2-イルプロパンニトリルI-1d4.2g、収率48を得た。m/z192MH。2-メチル-2-5-ニトロピリジン-2-イルプロパンニトリルI-1d、2g、10.4mmolおよびSnCl22H2O9.3g、41.6mmolのEtOAc10mL中混合物を還流で4時間撹拌した。室温に冷却した後に、2MのNaOH水溶液80mLを加えて、pHを8~9に調節し、固体を濾別し、濾液を酢酸エチル3×40mLで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、2-5-アミノピリジン-2-イル-2-メチルプロパンニトリルI-11.7g、収率65.3を得た。中間体21,1,1-トリフルオロ-N-2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-3-イルメタンスルホンアミド2-メトキシ-3-ニトロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン300mg、1.1mmolおよびラネーNi10mgのMeOH10mL中の混合物をH2に曝露し、2時間撹拌した。濾過の後に、濾液を濃縮して、表題化合物を白色の固体261mgとして得た。収率:95.0。2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-3-アミン100mg、0.4mmolおよび2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン115mg、0.56mmolのジクロロメタン5mL中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物147mg、0.52mmolを-20°Cで滴加し、混合物をこの温度で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した141mg。収率:92.0。中間体36-クロロ-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-4-オール6-クロロピリジン-3-アミン5.0g、38.8mmolおよび5-メトキシメチレン-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン7.2g、38.8mmolのi-PrOH60mL中混合物を還流で2時間撹拌し、溶媒を除去して、5-6-クロロピリジン-3-イルアミノメチレン-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンを固体として収率9110.0gで得た。m/z283MH200°Cにおいて加熱されたダウサムA200mLに5-6-クロロピリジン-3-イルアミノメチレン-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン3.5g、12.4mmolを加え、次いでさらに5分間撹拌した。室温に冷却した後に、PEを加えた。沈澱物を収集し、真空中で乾燥させて、6-クロロ-1,5-ナフチリジン-4-オールをオフホワイト色の固体として収率420.94gとして得た。m/z183MH6-クロロ-1,5-ナフチリジン-4-オール1.45g、8mmolを氷冷濃H2SO415mLに加え、続いて、KNO31.62g、16mmolを0°Cで徐々に加えた。混合物を100°Cに1時間加熱し、次いで氷水に注いだ。沈澱物を収集し、真空中で乾燥させて、6-クロロ-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-4-オールを固体として収率901.97gで得た。中間体42,4-ジフルオロ-N-2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-3-イルベンゼンスルホンアミド5-ブロモ-2-メトキシ-3-ニトロピリジン5g、21.5mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロラン6.6g、25.8mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2500mgおよび酢酸カリウム6.3g、64.5mmolの無水1,4-ジオキサン200mL中混合物を2時間還流させた。次いで、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって、石油エーテル:EtOAc=10:1を溶離剤として使用して精製して、2-メトキシ-3-ニトロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジンを収率815gで得た。m/z281MH。2-メトキシ-3-ニトロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン500mg、1.79mmolのMeOH50mL中溶液に、ラネーNi50mgを加えた。反応混合物を室温、H2下で2時間撹拌した。次いで、固体を濾別し、溶媒を除去して、2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-3-アミンを収率89400mgで得た。m/z251MH。2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-3-アミン400mg、1.6mmolのピリジン5mL中溶液に、2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド407mg、1.9mmolを徐々に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空蒸発させ、残渣をブライン5mLで処理し、EtOAc3×10mLで抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル:EtOAc=5:1を溶離剤として使用して精製して、所望の生成物である2,4-ジフルオロ-N-2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-3-イルベンゼンスルホンアミドを白色の固体として収率59400mgで得た。m/z427MH。中間体58-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン臭素0.895mL、15.5mmolを、キノキサリン-2-オール1.5g、10.3mmolのHOAc15mL中溶液に加え、混合物を室温で6時間撹拌し、沈澱物を収集し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、7-ブロモキノキサリン-2-オールを固体として収率902gで得た。7-ブロモキノキサリン-2-オール2g、8.88mmolのニートなneatオキシ塩化リン7mL中懸濁液に、DMF2滴を加えた。混合物を100°Cに3時間加熱した。次いで、これを室温に冷却した。オキシ塩化リンを真空下で除去し、残渣をEtOAcに溶かし、撹拌しながら氷水に滴下した。混合物をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄した。次いで、有機層を濃縮して、7-ブロモ-2-クロロキノキサリンを固体として収率932gで得た。7-ブロモ-2-クロロキノキサリン2g、8.2mmolのエタノール20mL中溶液に、ヒドラジン水和物85、4.5mL、32.8mmolを加えた。混合物を78°Cに2時間加熱した。室温に冷却した後に、沈澱物を濾過によって収集して、7-ブロモ-2-ヒドラジニルキノキサリンを白色の固体として収率871.7gで得た。7-ブロモ-2-ヒドラジニルキノキサリン200mg、0.83mmolのオルトギ酸トリエチル3mL中溶液を100°Cに4時間加熱し;室温に冷却した後に、混合物をエチルエーテルで希釈し、沈澱物を濾過によって収集し、真空中で乾燥させて、表題生成物である8-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリンを黄色の固体として収率87180mgで得た。m/z251MH。中間体68-ブロモ-1-シクロプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン7-ブロモ-2-ヒドラジニルキノキサリン200mg、0.83mmolのDMF3mL中溶液に、HATU380mg、1mmol、DIPEA0.205mL、1mmolおよびシクロプロパンカルボン酸71mg、0.83mmolを加えた。室温で5時間撹拌した後に、混合物をEtOAcで希釈した。有機層を水で3回洗浄し、次いで濃縮して、N’-7-ブロモキノキサリン-2-イルシクロプロパン-カルボヒドラジドを黄色の固体として得て、これをそのまま、次のステップで使用した。m/z309MH。粗生成物であるN’-7-ブロモキノキサリン-2-イルシクロプロパンカルボヒドラジドをHOAc5mLに溶かし、次いで、100°Cに一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題生成物である8-ブロモ-1-シクロプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリンを黄色の固体として全体収率42100mgで得た。m/z291MH。中間体78-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-12H-オン7-ブロモ-2-ヒドラジニルキノキサリン200mg、0.83mmolのジクロロメタン5mL中溶液に、トリエチルアミン0.175mL、1.2mmolを加え、次いで、ジホスゲン0.055mL、0.46mmolのジクロロメタン中の溶液を0°Cで撹拌しながら、窒素雰囲気下で滴加した。室温で5時間撹拌した後に、溶媒を真空下で除去し、残渣を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題生成物である8-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-12H-オンを黄色の固体として収率82180mgで得た。m/z265MH。中間体85-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン5-ブロモ-3-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン4g、16.60mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロラン5.90g、23.24mmol、KOAc4.07g、41.5mmolおよびPdCl2dppf.CH2Cl20.678g、0.830mmolのジオキサン60mL中のオレンジ色の懸濁液をN2下で10時間、110°Cに加熱した。真空下で濃縮して溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムを使用して、PE/EtOAcを溶離剤として用いて、粗生成物を精製して、純粋な生成物を淡黄色の固体4.5g、収率94として得た。MSm/z:289MH。化合物1~20の合成化合物1S-1-4-8-6-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロパン-1-オン6-クロロ-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-4-オール5g、22.1mmolのDMF15mL中の懸濁液に、オキシ塩化リン2.7mL、28.8mmolの無水DMF10mL中溶液を3分かけて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を砕いた氷に注いだ。生じた沈澱物を濾過によって収集し、H2Oで洗浄し、真空中で乾燥させて、2,8-ジクロロ-7-ニトロ-1,5-ナフチリジンを黄色の固体4g、収率74.0として得た。MSm/z:244MH。2,8-ジクロロ-7-ニトロ-1,5-ナフチリジン4g、16.4mmol、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4g、19.7mmolおよびトリエチルアミン3.5mLのDMF15mL中混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水250mLに注いだ。沈澱物を濾過によって収集し、H2Oで洗浄し、真空中で乾燥させて、tert-ブチル4-6-クロロ-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の固体6.54g、収率97.8として得た。粗生成物をさらに精製することなく、次のステップで使用した。MSm/z:408MH。tert-ブチル4-6-クロロ-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート6.43g、15.7mmolのEtOAc250mL中溶液に、SnCl22H2O18g、78.8mmolを加え、混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、飽和NaHCO3を加えて、pH=8に調整した。固体を濾別した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって、EtOAc:PEを溶離剤として使用して、粗生成物を精製して、tert-ブチル4-3-アミノ-6-クロロ-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の固体として収率85.65.1gで得た。MSm/z:378MH。tert-ブチル4-3-アミノ-6-クロロ-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノピペリジン-1-カルボキシレート2.5g、6.6mmolの酢酸8mL中溶液に、NaNO2460mg、6.6mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後に、飽和重炭酸ナトリウムおよび氷水を加えた。生じた混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、EtOAc:PEを溶離剤として使用して、粗生成物を精製して、tert-ブチル4-8-クロロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の固体として収率73.81.9gで得た。MSm/z:388.8MH。tert-ブチル4-8-クロロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート4gのCH2Cl2/MeOH中溶液を濃HCl3mLで処理した。次いで、生じた溶液を濃縮して、8-クロロ-1-ピペリジン-4-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジンヒドロクロリドを黄色の固体3.81g、収率100として得た。MSm/z:289MH。8-クロロ-1-ピペリジン-4-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジンヒドロクロリド1g、3.08mmolのCH2Cl210mL中溶液に、S-1-クロロ-1-オキソプロパン-2-イルアセテート1.4g、9.23mmolおよびEt3N2.2mLを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後に、これを水10mLでクエンチした。生じた混合物をCH2Cl22×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、S-1-4-8-クロロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イル-1-オキソプロパン-2-イルアセテート1.2gを得た。MSm/z:403MH。S-1-4-8-クロロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イル-1-オキソプロパン-2-イルアセテート1.2g、2.97mmolのTHF30mLおよびMeOH30mL混合物中の溶液に、LiOH650mg、14.9mmolを滴加した。混合物を室温で3時間撹拌した。真空中で濃縮した後に、残渣を水で希釈し、2NのHClを用いて、pHを7に調整した。生じた混合物を濃縮し、沈澱物を濾過によって収集し、H2Oで洗浄し、真空中で乾燥させて、S-1-4-8-クロロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロパン-1-オンを黄色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく、次のステップで使用した918mg、収率85.4。MSm/z:361MH。S-1-4-8-クロロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロパン-1-オン150mg、0.42mmolのジオキサン20mLおよびH2O2mLの混合物中溶液に、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン120mg、0.42mmol、PddppfCl220mg、0.02mmolおよびNa2CO3100mg、0.84mmolを加えた。生じた混合物をN2でパージし、100°Cで一晩撹拌し、次いで、シリカゲル上でMeOH/H2Oを溶離剤として使用して、生じた混合物を精製して、化合物1を黄色の固体59.1mgとして得た。1HNMRδ960920867864854709623602517501475450446427300279239190136116MS487化合物1の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物2~20を調製した。化合物21~29の合成化合物21R-1-4-8-6-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロパン-1-オン8-クロロ-1-ピペリジン-4-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジンヒドロクロリド600mg、1.85mmolのDMF15mL中溶液に、R-2-ヒドロキシプロパン酸540mg、1.85mmol、HATU850mg、2.21mmolおよびDIEA0.8mL、3.70mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。HPLC-MSによって示されたとおり、反応が完了しなかったので、さらに3当量のHATUおよび2当量のDIEAを加えた。混合物をさらに30分間撹拌し、次いで水で希釈した。生じた混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これを続いて、シリカゲルクロマトグラフィーによってEtOAc:PEを溶離剤として使用して精製して、R-1-4-8-クロロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロパン-1-オンを黄色の固体136mg、収率20.4として得た。MSm/z:361MH。化合物21を合成するための次のステップは、化合物1を合成するために使用された対応するステップと同様であった。化合物21:固体、31.0mg。1HNMRδ959919866863853707609502474427287244190127121MS487化合物21の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物22~29を調製した。化合物30~42の合成化合物301-4-8-6-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イル-2-メチルプロパン-1-オン:8-クロロ-1-ピペリジン-4-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン200mg、0.69mmol、イソ酪酸67mg、0.76mmol、HATU315mg、0.83mmolおよびDIEA133mg、1.04mmolのDMF5mL中混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水10mLを加え;沈澱物を収集し、真空中で乾燥させて、1-4-8-クロロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イル-2-メチルプロパン-1-オンを固体200mgとして得た。1-4-8-クロロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イル-2-メチルプロパン-1-オン60mg、0.17mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン53mg、0.18mmol、K2CO370mg、0.51mmolおよびPddppfCl26mgのジオキサン/H2O3:1、4mL中混合物を撹拌し、160°Cで0.5時間マイクロ波処理した。溶媒を除去し、残渣をISCOMeOH/H2O=20~80によって精製して、1-4-8-6-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イル-2-メチルプロパン-1-オンを白色の固体46mgとして得た。1HNMRδ961921866855710617601478459435426340337305297293282264252239221216196107MS485化合物30の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物31~42を調製した。化合物43~47の合成化合物432-4-8-6-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イル-N,N-ジメチルアセトアミド8-クロロ-1-ピペリジン-4-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン100mg、0.35mmol、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド46mg、0.38mmolおよびK2CO397mg、1.04mmolのDMF5mL中混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAc3×10mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗製の2-4-8-クロロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イル-N,N-ジメチルアセトアミドを得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。上記の生成物5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン109mg、0.38mmol、K2CO3145mg、1.05mmolおよびPddppfCl210mgのジオキサン/H2O3:1、4mL中の混合物を撹拌し、160°Cで0.5時間マイクロ波処理した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、化合物43を淡黄色の固体50mgとして得た。1HNMRδ960920866854712597577340329314310286244235MS500化合物43の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物44~47を調製した。化合物48の合成化合物485-1-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペリジン-4-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-8-イル-3-トリフルオロメチルピリジン-2-アミンN2下で、8-クロロ-1-ピペリジン-4-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン130mg、0.450mmol、4-ブロモメチルテトラヒドロ-2H-ピラン97mg、0.540mmolおよびK2CO3124mg、0.900mmolのアセトニトリル15mL中の白色の懸濁液を4時間加熱還流した。室温に冷却した後に、混合物をEtOAc20mLで希釈した。次いで、混合物をブフナー漏斗で濾過し、有機相を収集し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく、次のステップで使用した35mg。MSm/z:387MH。N2下で、8-クロロ-1-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルピペリジン-4-イル-H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,5]ナフチリジン35mg、0.090mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン26.1mg、0.090mmol、Na2CO319.18mg、0.181mmolおよびPdCl2dppf.CH2Cl23.69mg、4.52μmolのジオキサン20mLおよびH2O2mLの混合物中のオレンジ色の懸濁液を10分間撹拌し、その後、生じた混合物を120°Cに2時間加熱した。真空中で濃縮した後に、ISCOによって12gシリカゲルPE/EtOAcを用いて、生じた残渣を精製して、生成物を淡黄色の粉末10mgとして得た。1HNMRδ953915865861851707599580391385322308241215173158MS513化合物49~78の合成化合物492-4-8-6-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-1-イルフェニル-2-メチルプロパンニトリル7-ブロモ-2-ヒドラジニルキノキサリン1.5g、0.063molおよび4-2-シアノプロパン-2-イル安息香酸1.1g、0.063molのDMF5mL中溶液に、HATU2.4g、0.063molおよびDIEA1.2g、0.095molを加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を水5mLで希釈し、固体をフィルター上に収集して、N’-7-ブロモキノキサリン-2-イル-4-2-シアノプロパン-2-イルベンゾヒドラジドを黄色の固体2.2g、収率85.0として得た。MSm/z:412MH。N’-7-ブロモキノキサリン-2-イル-4-2-シアノプロパン-2-イルベンゾヒドラジド2.2g、0.054molのAcOH3mL中溶液を100°Cで一晩撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を水5mLで希釈した。固体をフィルター上に収集し、飽和NaHCO35mLで洗浄して、2-4-8-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-1-イルフェニル-2-メチルプロパンニトリルを黄色の固体1.8g、収率85.0として得た。MSm/z:392MH。2-4-8-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-1-イルフェニル-2-メチルプロパンニトリル80mg、0.21mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン59mg、0.21mmolおよびK2CO387mg、0.63mmolの、ジオキサン3mLおよびH2O1mL中の混合物に、PddppfCl23mgを加えた。反応混合物を150°Cで30分間マイクロ波処理した。室温に冷却した後に、混合物を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、化合物49を黄色の固体52mgとして得た。1HNMRδ938826811799795792783763752677177MS474化合物49の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物50~78を調製した。化合物79~87の合成化合物79S-1-4-8-6-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-1-イルピペリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロパン-1-オン1-tert-ブチル4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート4.84g、20mmolおよびLiOH2.52g、60mmolのTHF90mL/MeOH90mL/H2O30mL中混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を除去し、2NのHClを使用することによって、残渣のpHを2に調整した。生じた混合物をEtOAc3×20mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸4.6g、収率100.0を得た。7-ブロモ-2-ヒドラジニルキノキサリン3g、12.55mmol、1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸3.16g、13.81mmol、EDCI2.89g、15.06mmol、HOBt2.03g、15.06mmolおよびTEA1.9g、18.83mmolのDMF100mL中混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水10mLで希釈し、EtOAc3×100mLで抽出した。合わせた層をNa2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して、tert-ブチル4-2-7-ブロモキノキサリン-2-イルヒドラジンカルボニルピペリジン-1-カルボキシレートを淡黄色の固体3.5g、収率62として得た。tert-ブチル4-2-7-ブロモキノキサリン-2-イルヒドラジンカルボニルピペリジン-1-カルボキシレート900mg、2.0mmolのAcOH10mL中混合物を一晩還流させた。次いで、溶媒を除去し、残渣をISCOMeOH/H2O=20~90によって精製して、8-ブロモ-1-ピペリジン-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリンを淡黄色の固体550mg、収率83.0として得た。MSm/z:332MH。8-ブロモ-1-ピペリジン-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン250mg、0.75mmol、S-2-ヒドロキシプロパン酸75mg、0.83mmol、HATU346mg、0.90mmolおよびDIEA116mg、0.90mmolのDMF5mL中混合物を室温で6時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をISCOMeOH/H2O=20~90によって精製して、S-1-4-8-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-1-イルピペリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロパン-1-オンを淡黄色の固体200mg、収率66.0として得た。MSm/z:404MH。S-1-4-8-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-1-イルピペリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロパン-1-オン65mg、0.16mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン51mg、0.18mmol、K2CO367mg、0.48mmolおよびPddppfCl25mgのジオキサン/H2O3:1、4mL中混合物を150°Cで0.5時間マイクロ波処理した。次いで、溶媒を除去し、残渣をISCOMeOH/H2O=20~80によって精製して、化合物72を黄色の固体30mgとして得た。1HNMRδ928872832816812805682491447429415309297227197178125115MS486化合物79の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物80から87を調製した。化合物88~118の合成化合物884-8-6-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3イル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イルシクロプロピルメタノン2,8-ジクロロ-7-ニトロ-1,5-ナフチリジン3.55g、14.55mmolおよびK2CO36.02g、43.65mmolのDMF8mL中混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、氷水約20mLに注いだ。沈澱物を収集し、水で3回洗浄し、真空中で乾燥させて、tert-ブチル4-6-クロロ-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノピペリジン-1-カルボキスレートcarboxlateを黄色の固体5.22g、収率88として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。MSm/z:409MH。tert-ブチル4-6-クロロ-3-ニトロ-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノピペリジン-1-カルボキスレート600mg、1.47mmolおよびSnCl2.H2O996mg、4.41mmolの酢酸エチル20mL中混合物を室温で2時間撹拌し、次いで5のNaOH溶液を用いて、アルカリ性にした。混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチル3×15mLで抽出した。有機層を合わせ、ブライン10mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル4-3-アミノ-6-クロロ-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノピペリジン-1-カルボキスレートを黄色の固体499mg、収率90として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。MSm/z:378MH。tert-ブチル4-3-アミノ-6-クロロ-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノピペリジン-1-カルボキスレート200mg、0.53mmol、オルトギ酸トリエチル94mg、0.64mmolおよびPyHCl6mg、0.053mmolのトルエン5mL中混合物を3.5時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をHClのMeOH中の溶液6N、3mLに加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン20mLに溶かした。生じた溶液を飽和NaHCO310mLおよびブライン10mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、8-クロロ-1-ピペリジン-4-イル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフサイリジンnaphthayridineを黄色の固体110mg、収率72として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。8-クロロ-1-ピペリジン-4-イル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフサイリジン110mg、0.382mmolおよびEt3N106μL、0.764mmolのTHF15mL中の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド38μL、0.420mmolを加えたが、その間、氷水浴で冷却した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル20mLに溶かした。生じた溶液を飽和NaHCO310mLおよびブライン10mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4-8-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イルシクロプロピルメタノンを黄色の固体100mg、収率73として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。MSm/z:356MH。4-8-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イルシクロプロピルメタノン100mg、0.281mmol、PdCl2dppf212mg、0.014mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン97mg、0.337mmolおよび2NのK2CO3溶液1mLのジオキサン4mL中の混合物を150°Cで30分間マイクロ波処理した。溶媒を除去し、残渣をISCOMeOH/H2O0~100によって精製して、化合物88を黄色がかった固体70mgとして得た。1HNMRδ920913871859849832699598592466458325235209201201190080071MS482化合物88の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物89~118を調製した。化合物119~146の合成化合物1194-8-6-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3イル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イルシクロプロピルメタノンtert-ブチル4-3アミノ-6-クロロ-1,5-ナフチリジン-4-イルアミノピペリジン-1-カルボキスレート200mg、0.53mmolの酢酸3mL中の混合物を100°Cで一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をHClのMeOH中の溶液6N、3mLに加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン20mLに溶かした。生じた溶液を飽和NaHCO310mLおよびブライン10mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の8-クロロ-2-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジンを黄色の固体110mg、収率68として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。8-クロロ-2-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン110mg、0.364mmolおよびEt3N101μL、0.728mmolのTHF15mL中の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド36μL、0.401mmolを加えたが、その間、氷水浴で冷却した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl210mLおよびH2O10mLの混合物に溶かした。次いで、生じた溶液をEA2×10mLで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製の4-8-クロロ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イルシクロプロピルメタノンを黄色の固体105mg、収率80として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。MSm/z:370MH。粗製の4-8-クロロ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イルピペリジン-1-イルシクロプロピルメタノン105mg、0.284mmol、PdCl2dppf212mg、0.014mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン98mg、0.340mmolおよび2NのK2CO3溶液1mLのジオキサン4mL中の混合物を150°Cで30分間マイクロ波処理した。溶媒を除去し、残渣をISCOMeOH/H2O0~100によって精製して、化合物119を黄色がかった固体57mgとして得た。1HNMRδ911858848829697467458406275211204081071MS496化合物119の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物120~146を調製した。化合物147~178の合成化合物1472,4-ジフルオロ-N-2-メトキシ-5-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-8-イルピリジン-3-イルベンゼンスルホンアミド7-ブロモ-2-ヒドラジニルキノキサリン200mg、0.84mmolおよびAcOH5mLの混合物を一晩還流させた。室温に冷却した後に、混合物を水10mLで処理し;固体をフィルター上に収集し、真空によって乾燥させて、8-ブロモ-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリンを灰色の固体200mg、収率:91.0として得た。8-ブロモ-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン60mg、0.23mmol、2,4-ジフルオロ-N-2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-3-イルベンゼンスルホンアミド107mg、0.25mmol、K2CO395mg、0.69mmolおよびPddppfCl26mgのジオキサン/H2O3:1、4mL中の混合物を160°Cで0.5時間マイクロ波処理した。次いで、溶媒を除去し、残渣をISCOMeOH/H2O=20~80によって精製して、化合物147を白色の固体60mgとして得た。1HNMRδ1044926847834813802792776751718368317MS483化合物147の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物148~178を調製した。化合物179~182の合成化合物179N-2-メトキシ-5-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-8-イルピリジン-3-イル-4-メチルベンゼンスルホンアミド7-ブロモ-2-ヒドラジニルキノキサリン1g、4.18mmolの酢酸10mL中の混合物を18時間還流させた。酢酸の半分を真空下で除去し、残渣を氷水に注いだ。沈澱物をフィルター上に収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製の8-ブロモ-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリンを暗赤色の固体1g、収率90として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。MSm/z:263MH。粗製の8-ブロモ-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン809mg、3.07mmol、PdCl2dppf2132.6mg、0.153mmol、2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-3-アミン1g、4.3mmolおよびK2CO31.7g、12.28mmolのDMF40mLおよび水15mL中の混合物を100°Cで一晩撹拌した。溶媒の半分を除去した。室温に冷却した後に、生じた混合物を氷水に注いだ。沈澱物を収集し、水で3回洗浄し、真空中で乾燥させて、粗製の2-メトキシ-5-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-8-イルピリジン-3-アミンを灰色の固体730mg、収率77として得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。MSm/z:307MH。粗製の2-メトキシ-5-1-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-8-イルピリジン-3-アミン50mg、0.163mmolのピリジン2mL中の混合物に、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド31.3mg、0.164mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで50°Cで5時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をPTLCによって精製して、化合物179を灰色の固体22mgとして得た。1HNMRδ1000927844832815798789768735371317233MS461化合物179の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物180~182を調製した。化合物183および184の合成化合物1832-4-8-6-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]シンノリン-1-イルフェニル-2-メチルプロパンニトリル1-2-アミノフェニルエタノン25g、185mmolおよびEt3N33.4mL、240mmolのDCM中の白色の懸濁液に0°Cで、DCM25mL中のAcCl15.70mL、222mmolを滴加した。次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。LC-MSによって監視して反応が完了した後に、反応混合物を0°Cに冷却し、次いでH2O100mLでクエンチした。有機相を単離し;水性層をDCMで抽出した。有機相を合わせ、H2Oおよびブラインで洗浄した。生じた有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、粗製のN-2-アセチルフェニルアセトアミドを得て、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した30g、収率92。MSm/z:136MH。N2下で、粗製のN-2-アセチルフェニルアセトアミド28g、158mmolのAcOH300mL中の淡黄色の懸濁液を約5分間撹拌し、Br212.95mL、253mmolを室温で1時間以内で加えた。次いで、生じた混合物を室温で75分間撹拌した。LC-MSによって監視して反応が完了した後に、反応混合物をH2O200mLでクエンチした。混合物をブフナー漏斗で濾過し、固体をN-2-アセチル-4-ブロモフェニルアセトアミド35g、収率86として収集した。MSm/z:216MH。N2下で、N-2-アセチル-4-ブロモフェニルアセトアミド35g、137mmolおよびHCl100mL、600mmolのTHF400mL中の混合物を1時間加熱還流した。真空下で濃縮して溶媒を除去した後に、混合物をEtOAc100mLで処理した。水性層を濃縮してTHFを除去し、6NのHCl100mL、600mmolを室温で加えた。0°Cに冷却した後に、生じた混合物をH2O20mL中のNaNO29.43g、137mmolで滴下処理した。次いで、反応混合物を室温で15時間撹拌した。次いで、生じた混合物をさらに6時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した。固体を収集し、真空中で乾燥させて、所望の生成物を白色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく、そのまま次のステップで使用した19.5g、収率63.4。MSm/z:227MH。N2下で、6-ブロモシンノリン-4-オール18.5g、82mmolのHNO390mL、82mmol中のオレンジ色の溶液を0°Cに冷却し、H2SO430mLを加えた。次いで、生じた混合物を60°Cで3時間加熱した。LC-MSによって監視して反応が完了した後に、反応混合物を0°Cに冷却し、次いでH2O20mLでクエンチした。混合物をEtOAc25mLで希釈した。一般的な処理手順の後に、粗製の残渣をシリカゲルに加え、PE/EtOAcで溶離して、6-ブロモ-3-ニトロシンノリン-4-オールを淡黄色の固体13g、収率58.6として得た。N2下で、6-ブロモ-3-ニトロシンノリン-4-オール2g、7.41mmolのDMF10mL中の茶色の溶液を0°Cに冷却し、POCl30.897mL、9.63mmolを滴加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。LC-MSによって監視して反応が完了した後に、反応混合物を0°Cに冷却し、次いでH2O50mLでクエンチした。混合物をブフナー漏斗で濾過し、固体を収集した。粗製の6-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロシンノリンをさらに精製することなく、次のステップで使用した1.75g、収率82。MSm/z:290MH。6-ブロモ-4-クロロ-3-ニトロシンノリン1.75g、6.07mmol、2-4-アミノフェニル-2-メチルプロパンニトリル1.069g、6.67mmolおよびK2CO31.677g、12.13mmolのMeCN2mL中の黄色の懸濁液を5分間加熱還流した。処理は一般的な処理手順に従い、シリカゲル上で、PE/EtOAcを溶離剤として用いて粗製物を精製して、2-4-6-ブロモ-3-ニトロシンノリン-4-イルアミノフェニル-2-メチルプロパンニトリルを黄色の固体2.5g、収率100として得た。MSm/z:414MH。N2下で、2-4-6-ブロモ-3-ニトロシンノリン-4-イルアミノフェニル-2-メチルプロパンニトリル2.5g、6.06mmolおよびSnCl2.2H2O5.21g、24.26mmolのEtOAc50mL中のオレンジ色の溶液を45°Cで3時間加熱した。室温に冷却した後に、飽和Na2CO3を用いて、混合物のpHを8に調整した。混合物をブフナー漏斗で濾過し、濾液を収集し、濃縮して、2-4-3-アミノ-6-ブロモシンノリン-4-イルアミノフェニル-2-メチルプロパンニトリル1.6g、収率69を得た。MSm/z:384MH。N2下で、2-4-3-アミノ-6-ブロモシンノリン-4-イルアミノフェニル-2-メチル-プロパンニトリル250mg、0.654mmolのHCO2H3mL中の茶色の溶液を4時間加熱還流した。反応混合物をH2Oでクエンチし、次いで濃縮して溶媒を除去した。粗生成物をさらに精製することなく、そのまま次のステップで使用した250mg、収率97。MSm/z:394MH。N2下で、2-4-8-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-c]シンノリン-1-イルフェニル-2-メチルプロパンニトリル100mg、0.255mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルピリジン-2-アミン95mg、0.331mmol、Na2CO354.0mg、0.510mmolおよびPdCl2dppf.CH2Cl210.41mg、0.013mmolのジオキサン20mLおよびH2O2mL中のオレンジ色の懸濁液を室温で10分間撹拌した。次いで、生じた混合物を120°Cで2時間加熱した。混合物を真空濃縮し、次いで、クロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物183を淡黄色の粉末50mgとして得た。1HNMRδ887863848822795788776752684178MS474化合物183の手順に従って、当業者であれば分かり得るであろう対応する中間体およびボロン酸またはエステルを適切な条件下で使用して、次の化合物184を調製した。PI3KaTranscreenerADPアッセイ蛍光偏光をこのアッセイでは使用した。キナーゼアッセイのための最終条件は、10μMのATP、0.2ng/μLのPI3Kαキナーゼ、30μmol/Lの脂質基質およびアッセイ緩衝液50mmol/LのHEPESpH7.5、100mmol/LのNaCl、1mmol/LのEGTA、3mmol/LのMgCl2、1mmol/LのDTTおよび0.03のCHAPSおよび2のDMSOである。10DMSO中の試験化合物5μLおよびアッセイ緩衝液中0.5ng/μLのPI3KキナーゼInvitrogen、PV478810μLを96ウェルプレートGreiner、Cat.675076に入れ、次いで75μmol/LのPIP2PSLipidSubstrateInvitorgen、PV5100および25μmol/LのATPの混合物10μLを加えることによって、反応を開始する。混合物を室温で60分間インキュベートした後に、transcreenerKinaseKit試薬-ADPDetectionMix-BellbrookLabs25μLを加え、反応をさらに1.5時間継続する。終了時に、TecanInfiniteF500で、610nmの励起および670nmの発光でプレートを読み取る。平行して、化合物およびPI3KαキナーゼをDMSOおよびアッセイ緩衝液にそれぞれ置き換えることによって、ADPについての標準曲線を得る。この標準曲線アッセイでは、ATPの固定濃度の代わりに、種々の濃度のADP0~10μMおよびATP10~0μMATPADPは10μMに等しいを適用する。その他の条件は、上記と同じである。Origin8.0ソフトウェアを使用して、標準曲線をプロットする。試験化合物によるADP産生の阻害を、標準曲線からのADP濃度に基づき算出する。XLfit2.0ソフトウェアを使用して、IC50を得る。結果上記化合物1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20、21、22、23、24、25、26、28、29、30、31、33、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、79、80、81、82、83、84、85、87、88、89、90、92、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、142、143、144、145、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184は、PI3Kαキナーゼ受容体をIC50<100nMで阻害した。P-AktAcumenアッセイp-AktAcumen細胞ベースアッセイを使用して、化合物を試験する。ヒト前立腺癌細胞系PC3ATCCを、10ウシ胎児血清を含むF-12培地中で培養する。p-AktAcumenアッセイのために、PC3細胞を5000細胞/90μLの密度で、Poly-D-Lysine96ウェルプレートBD、356692に播種する。24時間インキュベートした後に、種々の濃度の試験化合物10μLを加え、細胞をさらに2時間インキュベートする。予め加温された4パラホルムアルデヒド100μLを加え、細胞を室温で45分間固定する。パラホルムアルデヒドを除去した後に、0.1TritonX-100100μLを加え、細胞を室温でさらに30分間インキュベートする。細胞をPBS160μLで2回洗浄した後に、ブロッキング緩衝液PBS中1のBSA100μLを加え、細胞を2~3時間インキュベートし続ける。細胞を再度PBS160μLで洗浄し、0.1BSA中で1:250に希釈されているSer473-p-AktCellsignaling、CAT:406030μLで処理し、4°Cで一晩インキュベートする。次いで、細胞をPBS160μLで2回洗浄する。1:1000希釈緩衝液PBS中0.1のBSA中のAlexaFluor488ヤギ抗ウサギIgGInvitrogen、A1103435μLを加え、反応混合物を暗所で1.5時間インキュベートする。これをPBS160μLで2回洗浄し、次いで1.5μMのヨウ化プロピジウムSigma、P417035μLを各ウェルに加えて、反応プレートを37°C、5CO2で30分間インキュベートする。最後に、プレートをAcumeneX3TTPLabTechに入れ、適切な装置設定でスキャンする。試験化合物の阻害を、化合物で処理された細胞と処理されなかった細胞との比に基づき算出する。XLfit2.0ソフトウェアを使用して、IC50を得る。本発明で具体的に例示された化合物はそれぞれ、PI3Kαキナーゼ受容体をIC50<1.0μMで阻害した。mTORTR-FRETアッセイLanthaScreenTR-FRETアッセイを使用して、化合物を試験する。キナーゼ反応を384ウェル黒色プレートCorning、Cat.3676で完了する。キナーゼアッセイのための最終条件は:10μmol/LのATP、0.2ng/μLのmTORキナーゼ、0.4μmol/LのGFP-4EBP1基質およびアッセイ緩衝液50mmol/LのHEPESpH7.5、0.01のTween20、1mmol/LのEGTA、10mmol/LのMnCl2、2mmol/LのDTTおよび1DMSOである。各ウェルに、4DMSO中の試験化合物2.5μLおよびアッセイ緩衝液中で希釈された0.8ng/μLのmTORキナーゼInvitrogen、PV47532.5μLを加える。0.8μmol/LのGFP-4EBP1基質Invitorgen、PV4759および20μmol/LのATP混合物の混合物5μLを加えることによって、反応を開始する。混合物を室温で60分間インキュベートする。20mmol/LのEDTAおよび4nmol/LのTb-抗p4EBP1[pThr46]抗体Invitrogen、PV4755をTR-FRET希釈緩衝液中に希釈したもの10μLを加え、さらに1時間インキュベートする。次いで、BioTekSynergy2Readerにおいて、340nmの励起ならびに490nmおよび528nmの発光でプレートを読み取る。試験化合物の阻害を、528nm/490nmの比に基づき算出する。XLfit2.0ソフトウェアを使用して、試験化合物のIC50を得る。結果:上記化合物1、6、7、9、10、12、14、16、17、21、25、26、30、33、35、42、43、44、45、46、49、50、52、53、55、56、58、63、66、72、75、88、96、98、102、103、105、106、107、119、120、121、122、123、129、131、147、148、149、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、165、166、178、180、181は、mTORをIC50<100nMで阻害した。P-S6Acumenアッセイp-AktAcumen細胞ベースアッセイを使用して、化合物を試験する。ヒト前立腺癌細胞系PC3ATCCを、10ウシ胎児血清を含むF-12培地中で培養する。p-S6Acumenアッセイのために、PC3細胞を5000細胞/90μLの密度で、Poly-D-Lysine96ウェルプレートBD、356692に播種する。24時間インキュベートした後に、種々の濃度の試験化合物10μLを加え、細胞を2時間インキュベートし、続いて、予め加温された4パラホルムアルデヒド100μLを加える。細胞を室温で45分間固定する。パラホルムアルデヒド溶液を除去した後に、0.1TritonX-100100μLを加え、細胞を室温で30分間インキュベートする。細胞をPBS160μLで2回洗浄した後に、ブロッキング緩衝液PBS中1のBSA100μLを加え、細胞をさらに2~3時間インキュベートする。再度、細胞をPBS160μLで洗浄し、0.1BSA中で1:250に希釈されているp-S6抗体Cellsignaling、CAT:485830μLで処理し、4°Cで一晩インキュベートする。細胞をPBS160μLで2回洗浄した後に、1:1000希釈緩衝液PBS中0.1のBSA中のAlexaFluor488ヤギ抗ウサギIgGInvitrogen、A1103435μLを加え、反応混合物を暗所で1.5時間インキュベートする。PBS160μLで2回洗浄した後に、1.5μMのヨウ化プロピジウムSigma、P417035μLを各ウェルに加えて、反応プレートを37°C、5CO2で30分間インキュベートする。最後に、プレートをAcumeneX3TTPLabTechに入れ、適切な装置設定でスキャンする。試験化合物の阻害を、化合物で処理された細胞と処理されなかった細胞との比に基づき算出する。XLfit2.0ソフトウェアを使用して、IC50を得る。本発明で具体的に例示された化合物はそれぞれ、mTORをIC50<10.0μMで阻害した。"