"式Iの化合物、並びにその薬学的に許容される異性体、塩、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグ誘導体。式中、R1は、H、-Cl、-F、-Br、-OH、-Me、-OMeから選択され、R2は、CH及びNから選択され、R3及びR4は、各々独立して、H、-Cl、-F、-Br、-OH、-Me、-OMeから選択され、R5は、H、又は随意にヒドロキシル、カルボン酸、又はカルボン酸エステル基で置換されたC1~C6アルキルから選択され、R6は、以下の化合物から選択され、式中、X1、X2、X3、及びX4は、各々独立して、H、又は随意にヒドロキシル、カルボン酸、又はカルボン酸エステル基で置換されたC1~C6アルキルであり、R8、R9、及びR10は、各々独立して、H、-Cl、-F、-Br、-OH、-Me、-OMeから選択され、R7は、H、-Cl、-F、-Br、-OH、-Me、-OMeから、又は以下の化合物から選択され、式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、及びZ10は、各々独立して、H、又は随意にヒドロキシル、カルボン酸、又はカルボン酸エステル基で置換されたC1~C6アルキルである。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物。望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防又は治療するための医薬組成物であって、治療上有効量の請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防又は治療するための方法であって、治療上有効量の請求項1~21の一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。前記状態が、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後又は冠動脈形成術後に伴う血栓症、血栓媒介性脳血管症候群、塞栓性発作、脳血栓、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝血異常、汎発性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘導性血小板減少症に伴う血栓性疾患、体外循環に伴う血栓性合併症、人工器官の装着に伴う血栓性合併症からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。生体試料の血液凝固を阻害するための方法であって、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。依然として、止血を調節するための有効な治療剤、及び再狭窄及び炎症等の、トロンビンにより誘発される脈管構造における血栓形成及び他の病理学的プロセスを予防及び治療するための有効な治療剤の必要性が存在する。特に、Xaタンパク質を選択的に阻害する化合物が必要とされ続けている。トロンビンよりも高次なXaタンパク質に対する結合性を有する化合物は、良好な生物学的利用能及び/又は溶解度を有する場合、特に好ましい。本発明の第1の態様は、一般式Iの化合物又はその薬学的に許容される異性体、塩、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグ誘導体により表される。式中、R1は、H、-Cl、-F、-Br、-OH、-Me、-OMeから選択され、R2は、CH及びNから選択され、R3及びR4は、各々独立して、H、-Cl、-F、-Br、-OH、-Me、-OMeから選択され、R5は、H、又は随意にヒドロキシル、カルボキシル、又はエステル基を含有するC1~C6アルキルから選択され、R6は、以下の化合物から選択され、式中、X1、X2、X3、及びX4は、各々独立して、H、又は随意にヒドロキシル、カルボキシル、又はエステル基を含有するC1~C6アルキルから選択され、R8、R9、及びR10は、各々独立して、H、-Cl、-F、-Br、-OH、-Me、-OMeから選択され、R7は、H、-Cl、-F、-Br、-OH、-Me、-OMe、又は以下の化合物から選択され、式中、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、及びZ10は、各々独立して、H、又は随意にヒドロキシル、カルボキシル、又はエステル基を含有するC1~C6アルキル;または医薬的に許容される異性体、塩、水和物、溶媒和物およびそのプロドラッグ誘導体である。以下のものからなる群から選択される化合物が、特に好ましい。本発明の別の態様は、治療上有効量の本発明の化合物を含む、望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防又は治療するための医薬組成物により表される。医薬組成物は、一般式Iの化合物である活性成分に加えて、薬学的に許容される担体、溶媒、又は希釈剤を更に含み、それらは、RemingtonのTheScienceandPracticeofPharmacy、Kirk、OthmerのEncyclopediaofChemicalTechnology、及び単行本ThePharmacologicalBasisofTherapeutics第3版に報告されていている作用剤であってもよい。本発明のもう1つの態様は、治療上有効量の式1の化合物を投与することを含む、望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態を予防又は治療するための方法により表される。望ましくない血栓形成を特徴とする哺乳動物の状態は周知であり、特に、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後又は冠動脈形成術後に伴う血栓症、血栓媒介性脳血管症候群、塞栓性発作、脳血栓、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝血異常、汎発性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘導性血小板減少症に伴う血栓性疾患、体外循環に伴う血栓性合併症、人工器官の装着に伴う血栓性合併症である。及び、本発明の更にもう1つの態様は、式Iの化合物を投与するステップを含む、生体試料の血液凝固を阻害するための方法により表される。化学化合物の合成一般式Iの化合物は、任意の適切な方法により、例えば、対応するアミンIIと、対応するカルボン酸誘導体IIIを、1,1’-カルボニルジイミダゾールCDI、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩EDCI、又は他の適切なカップリング剤等の適切なカップリング剤の存在下で結合させることにより合成することができる。アミド結合の形成は、クロロ無水物IVとアミンIIとを反応させるによっても達成することができる。クロロ無水物IVは、SOCl2又はPOCl3等の適切な試薬を用いて処理することにより、対応するカルボン酸IIIから得ることができる。対応するカルボン酸クロロ無水物IVは、アミンIIと容易に反応して、目的化合物Iを産出する。アミンIIは、適切な条件下で、対応するニトロ化合物Vを還元することにより得ることができる。還元剤として、例えば、SnCl2、又はラネーニッケル上での触媒的水和作用を使用することができる。ニトロ化合物Vは、対応するアミンVI及びニトロ置換カルボン酸VIIから合成することができる。一般的に、カルボン酸VIIは、SOCl2又はPOCl3等の適切な試薬を用いて処理することにより、対応するクロロ無水物VIIIに変換される。その後、クロロ無水物VIIIを、アミンVIと穏やかに反応させ、ニトロ化合物Vが得られる。アミド結合の代替的合成法では、DCC、EDCI、及びCDI等の適切なカップリング剤の存在下で、カルボン酸VIIをアミンVIと反応させてもよい。ほとんどの場合、上述の反応は、非常に穏やかに進行し、収率がよい。しかしながら、幾つかのラジカルの場合、R5及びR6置換カルボン酸IIIは、アミンIIと反応しない。そのような場合は、アミド結合を穏やかに形成するために、適切な保護基を使用すべきであり、対応する基R5及びR6は、アミド結合形成後に分子に導入すべきである。カルボン酸の尿素誘導体IIIaは、対応するメチル又はエチルアミノエステルXIをCDIで処理し、その後アミンX2X3NHで処理することにより合成することができる。その後、エチル又はメチルエステルは、アルカリ性媒体中で加水分解されて、所望の化合物が得られる。代替的方法では、アミノ酸IIIbは、イソシアナート又はX2=Hの場合はシアン酸ナトリウムと反応させることにより、対応する尿素誘導体IIIcに変換することができる。X2=Hの場合、対応する尿素誘導体IIIcは、DCC、CDI、及びEDCIの存在下では、アミンIIと反応しないことに留意すべきであり、従って、まず保護基Yを有する保護アミンIaを合成する必要がある。保護基として、例えば、トリフルオロアセチル基を使用することができる。保護アミンIaは、適切なカップリング剤の存在下でアミンIIと結合させることにより、対応する保護アミノ酸IIIdから合成することができる。その後、保護基は、適切な作用剤により除去されるべきであり、トリフルオロアセチル基の場合、NaOHをこの目的に使用することができる。その後、アミンIbを、適切な方法により、対応する尿素誘導体Icに変換することができる。例えば、CDI及びアミンX2X3NHでアミンIbを連続して処理することにより、又はX3=Hの場合は、対応するイソシアナートOCN-Z2で処理することによってである。アミンIbは、乾燥HClガスの存在下で、ニトリルNC-CZ2Z3Z4と反応させることによっても、アミジンIdに変換することができる。アミニンaminineIdは、適切なアルキルハロゲン化物又はアリールハロゲン化物X1-Ha1により、又は他の適切な脱離基含有試薬により、更にアルキル化又はアリール化して、アミジンIeにすることができる。実施例1反応11.9g2-ニトロ安息香酸を、塩化カルシウム管を備えた還流冷却器を用いて、20mlのSOCl2中で4時間沸騰させ、得られた溶液を冷却し、ロータリーエバポレータで蒸発させ、無水THFで2回再度蒸発させ、残渣を10mlのTHFに溶解し、得られた溶液を、20mlTHF中1.5g2-アミノ-5-クロロピリジンの撹拌溶液に、30分間にわたって滴加する。15時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を30mlクロロホルムに溶解し、NaHCO3の飽和水溶液ですすぎ、クロロホルム抽出物を蒸発させ、残渣を、30~50μmのシリカゲルが充填された40×150mmカラムに負荷する。産物をクロロホルムで溶出する。検出は、UVユニットを用いて280nmの波長で実施する。UV吸収画分を収集し、産物の純度を、クロロホルムでの薄層クロマトグラフィー技術で管理する。産物のRfは0.4であり、開始物質2-アミノ-5-クロロピリジンのRfは0.7である。クロロホルム中の2-ニトロ安息香酸は、開始位置に留まるRf<0.1。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-ニトロベンズアミドの収量は、2.4gである。質量スペクトルMALDI-VP:MH278、MNa300。反応21.5gN-5-クロロピリジン-2-イル-2-ニトロベンズアミドを、20ml酢酸エチルに溶解し、0.3ml濃HClで酸性化された20ml水中の4gSnCl2の溶液と混合する。反応混合物を、1時間激しく撹拌し、沸騰するまで加熱し、更に3時間沸騰させる。その後、反応混合物をろ過し、水性画分をCHCl3で抽出し、水性画分に、30mlの10アンモニア水溶液を撹拌しながら添加し、一晩静置して沈殿させる。翌日、沈殿物をろ過し、水及びクロロホルムですすぐ。水性画分をクロロホルムで抽出し、抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を、40~60μmのシリカゲルが充填された30×150mmカラムに負荷する。産物をクロロホルムで溶出する。検出は、UVユニットを用いて280nmの波長で実施し、産物の純度は、クロロホルムでの薄層クロマトグラフィー技術で管理する。産物のRfは0.6であり、2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イルベンズアミドの収量は、650mgである。質量スペクトルMALDI-VP:MH248、MNa270。反応31g4-メチルアミノ安息香酸を、3ml無水トリフルオロ酢酸と冷却しながら混合する。2時間後、反応混合物を蒸発させ、クロロホルムで再度蒸発させる。残渣をクロロホルムに溶解し、40~60μmのシリカゲルが充填された35×150mmカラムに負荷する。副産物をクロロホルムで溶出し、目的産物を、1酢酸が添加された9:1のクロロホルム/イソプロパノール混合液で溶出する。4-メチルアミノ安息香酸の収量は、700mgである。Rfは、0.2~0.4である。陰イオンでの質量スペクトルMALDI-VP:M-1246。反応43000mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イルベンズアミド、250mg4-メチルアミノ安息香酸のトリフルオロアセタート、及び250mgEDCIを、1mlTHFと混合し、3日間撹拌する。その後、混合物を蒸発させ、40~60μmのシリカゲルが充填された25×150mmカラムに負荷する。産物をクロロホルムで溶出する。Rf=0.5。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルトリフルオロアセチルアミノフェニルカルボニルアミノ]ベンズアミドの収量は、430mgである。質量スペクトルMALDI-VP:MH477、MNa499。反応5400mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチル-トリフルオロアセチルアミノフェニルカルボニル-アミノ]ベンズアミドを、5mlイソプロパノールに溶解し、2mlの10NaOHを添加する。反応混合物を3時間撹拌し、その後過剰アルカリを、5HCl水溶液で中和し、反応混合物を蒸発させ、40~60μmのシリカゲルが充填された25×150mmカラムに負荷する。産物をクロロホルムで溶出する。Rf=0.4。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノフェニルカルボニルアミノ]ベンズアミドの収量は、320mgである。質量スペクトルMALDI-VP:MH381、MNa403。反応6300mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチル-アミノフェニルカルボニルアミノ]ベンズアミドを、5mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷上で冷却し、その後それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5°Cで48時間静置させる。その後、反応混合物に、激しく撹拌しながらNaHCO3を添加する。気体発生が止まるまで、NaHCO3を何回かに分けて新たに添加する。通常、この手順には、約0.5gのNaHCO3が必要である。過剰分をHClで中和した際に得られた溶液を、5mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルム抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、逆相C2RP2が充填された20×250mmカラムに負荷する。カラムを100mlの水ですすぎ、その後0から50のエチルアルコールの勾配を用いた溶出を、1酢酸のバックグラウンドに対して実施する。産物の収量は、約30エチルアルコール毎である。純度管理は、9:1のジオキサン/アンモニア水溶液系でのTLC技術を用いて実施する。Rf=0.2。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-エタンイミドイル-メチルアミノフェニルカルボニルアミノ]ベンズアミドの収量は、200mgである。質量スペクトルMALDI-VP:MH422、MNa444。実施例2実施例1と同様に、実施例1の反応1に記載の手順に従って、800mg5-メチル-2-ニトロ安息香酸から、650mgN-5-クロロピリジン-2-イル-5-メチル-2-ニトロベンズアミドを得る。Rf=0.45クロロホルム。質量スペクトルMALDI-VP:MH292、MNa314。実施例1の反応2に記載の手順に従って、600mgN-5-クロロピリジン-2-イル-5-メチル-2-ニトロベンズアミドから、350mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-メチルベンズアミドを得る。Rf=0.65クロロホルム。質量スペクトルMALDI-VP:MH262、MNa284。実施例1の反応4に記載の手順に従って、300mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-メチルベンズアミド及び250mg4-メチルアミノ安息香酸のトリフルオロアセタートから、430mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルトリフルオロアセチルアミノフェニルカルボニルアミノ]-5-メチル-ベンズアミドを得る。Rf=0.55クロロホルム。正荷電イオンでの質量スペクトルmH491。トリフルオロアセチルの除去は、実施例1の反応5に記載の手順に従って実施する。400mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルトリフルオロアセチルアミノフェニルカルボニル-アミノ]-5-メチル-ベンズアミドから、300mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノフェニルカルボニルアミノ]5-メチルベンズアミドを得る。Rf=0.5クロロホルム。質量スペクトルMALDI-VP:MH395、MNa417。アミジンの合成は、実施例1の反応6に記載の手順に従って実施する。反応には、250mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノフェニルカルボニル-アミノ]-5-メチルベンズアミドを用いる。この反応により、130mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-エタンイミドイル-メチル-アミノフェニルカルボニルアミノ]5-メチルベンズアミドを得る。9:1のジオキサン/アンモニア水溶液系でのTLC。Rf=0.2クロロホルム。質量スペクトルMALDI-VP:MH436、MNa458。実施例3実施例1と同様に、実施例1の反応1に記載の手順に従って、900mg5-クロロ-2-ニトロ安息香酸から、750mgN-5-クロロピリジン-2-イル-5-クロロ-2-ニトロベンズアミドを得る。Rf=0.3クロロホルム。質量スペクトルMALDI-VP:MH312、MNa334。実施例1の反応2に記載の手順に従って、700mgN-5-クロロピリジン-2-イル-5-クロロ-2-ニトロベンズアミドから、350mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-クロロベンズアミドを得る。Rf=0.6クロロホルム。質量スペクトルMALDI-VP:MH282、MNa304。実施例1の反応4に記載の手順に従って、300mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-クロロベンズアミド及び250mg4-メチルアミノ安息香酸のトリフルオロアセタートから、430mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルトリフルオロアセチルアミノフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロ-ベンズアミドを得る。Rf=0.5クロロホルム。質量スペクトルMALDI-VP:MH511、MNa533。トリフルオロアセチルの除去は、実施例1の反応5に記載の手順に従って実施する。400mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルトリフルオロアセチルアミノフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロ-ベンズアミドから、300mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミドを得る。Rf=0.45クロロホルム。質量スペクトルMALDI-VP:MH415、MNa437。アミジンの合成は、実施例1の反応6に記載の手順に従って実施する。反応には、250mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノフェニルカルボニル-アミノ]-5-クロロベンズアミドを用いる。この反応により、130mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-エタンイミドイル-メチル-アミノフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミドを得る。Rf=0.29:1のジオキサン/アンモニア水溶液。質量スペクトルMALDI-VP:MH456、MNa478。実施例4実施例1と同様に、実施例1の反応1に記載の手順に従って、1.5g5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸から、1.1gN-5-クロロピリジン-2-イル-5-メトキシ-2-ニトロベンズアミドを得る。Rf=0.5クロロホルム。質量スペクトルMALDI-VP:MH308、MNa330。実施例1の反応2に記載の手順に従って、1gN-5-クロロピリジン-2-イル-5-メトキシ-2-ニトロベンズアミドから、300mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-メトキシベンズアミドを得る。Rf=0.7クロロホルム。質量スペクトルMALDI-VP:MH278、MNa300。実施例1の反応4に記載の手順に従って、250mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-メトキシベンズアミド及び220mg4-メチルアミノ安息香酸のトリフルオロアセタートから、310mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルトリフルオロアセチルアミノフェニルカルボニルアミノ]-5-メトキシベンズアミドを得る。Rf=0.6クロロホルム。質量スペクトルMALDI-VP:MH507、MNa529。トリフルオロアセチルの除去は、実施例1の反応5に記載の手順に従って実施する。280mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルトリフルオロアセチルアミノフェニルカルボニル-アミノ]-5-メトキシベンズアミドから、200mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノフェニルカルボニルアミノ]5-メトキシベンズアミドを得る。Rf=0.5クロロホルム。質量スペクトルMALDI-VP:MH411、MNa433。アミジンの合成は、実施例1の反応6に記載の手順に従って実施する。反応には、170mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノフェニルカルボニル-アミノ]-5-メトキシベンズアミドを用いる。この反応により、110mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-エタンイミドイル-メチル-アミノフェニルカルボニルアミノ]5-メトキシベンズアミドを得る。Rf=0.29:1のジオキサン/アンモニア水溶液。質量スペクトルMALDI-VP:MH452、MNa474。実施例5反応11gアミノサリチル酸を、20mlジオキサン水溶液に溶解する。溶液に、900mgジ-tertブチルジカルボナート、及び3mlの10NaOH水溶液を添加する。24時間後、反応混合物を蒸発させ、4-tertブトキシカルボニルアミノサリチル酸を、エタノールからの再結晶化recrustallixationにより精製する。収量は、1.1gである。反応20.5g4-tertブトキシカルボニルアミノサリチル酸、0.6gN-3-クロロプロピル-アセトアミド、及び0.5gK2CO3の混合物を110°Cに加熱し、1時間後に反応混合物を冷却し、水で希釈し、クロロホルムで抽出し、抽出物を蒸発させ、40~60μmのシリカゲルが充填された30×150mmカラムに負荷し、産物を、9:1のクロロホルム/エタノール混合液で溶出する。Rf=0.59:1のクロロホルム/エタノール。2-[3-アセチルアミノプロポキシ]-4-[tertブトキシカルボニルアミノ]安息香酸の収量は、400mgである。反応3370mg2-[3-アセチルアミノプロポキシ]-4-[tertブトキシカルボニルアミノ]安息香酸を、3mlエタノールに溶解させ、100μlの10HClを添加する。2時間後、反応混合物を蒸発させ、産物を、エタノールからの再結晶化により精製する。Rf=0.459:1のクロロホルム/エタノール。2-[3-アセチルアミノプロポキシ]-4-アミノ安息香酸の収量は、300mgである。反応4270mg2-[3-アセチルアミノプロポキシ]-4-アミノ安息香酸を、300μlの40ホルムアルデヒド、2ml水中400mgのNaOH溶液、及び400mg亜鉛粉末と混合する。反応混合物を撹拌し、60°Cで4時間静置させ、その後それをろ過し、沈殿物をエタノール水溶液ですすぎ、ろ過液をHCl水溶液でpH4~5にまで酸性化し、蒸発させ、残渣を、40~60μmのシリカゲルが充填された25×150mmカラムに負荷する。産物を、9:1のクロロホルム/エタノールで溶出する。Rf=0.5。2-[3-アセチルアミノプロポキシ]-4-メチルアミノ安息香酸の収量は、150mgである。反応5130mg2-[3-アセチルアミノプロポキシ]-4-メチルアミノ安息香酸を、500mgNaOHを含有する2mlエタノール水溶液に溶解する。混合物をアンプルに密閉し、それを10時間100°Cに加熱する。アンプルを冷却し、開封し、過剰なアルカリを、希釈HClで中和してpH8~9にし、その後得られた溶液を蒸発させる。残渣を、40~60μmのシリカゲルが充填された20×150カラムに負荷する。産物をクロロホルムで溶出する。Rf=0.3。2-[3-アミノプロポキシ]-4-メチルアミノ安息香酸の収量は、100mgである。反応690mg2-[3-アミノプロポキシ]-4-メチルアミノ安息香酸を、1ml無水トリフルオロ酢酸と混合する。1時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、40~60μmのシリカゲルが充填された20×150mmカラムに負荷する。産物を、9:1のクロロホルム/エタノール系で溶出する。2-[3-トリフルオロアセチルアミノプロポキシ]-4-[トリフルオロアセチル-メチルアミノ]安息香酸の収量は、100mgである。反応780mg2-アミノ-N-5-クロロピリジンchloropyridinw-2-イルベンズアミド、100mg2-[3-トリフルオロアセチルアミノプロポキシ]-4-[トリフルオロアセチル-メチルアミノ]安息香酸、及び80mgEDCIを、1mlTHF中に混合し、48時間撹拌し続ける。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5塩化メチレン。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{4-トリフルオロアセチルメチルアミノ]-2-[3-トリフルオロアセチルアミノプロポキシ]フェニル-カルボニルアミノ}ベンズアミドの収量は、80mgである。反応870mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-トリフルオロアセチルメチルアミノ]-2-[3-トリフルオロアセチルアミノプロポキシ]フェニルカルボニルアミノ]ベンズアミドを、100μlの3MNaOH及び1mlエタノールの混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物をシリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.4。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノ-2-3-アミノプロポキシ-フェニルカルボニルアミノ]-ベンズアミドの収量は、55mgである。反応950mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノ-2-3-アミノプロポキシ-フェニルカルボニルアミノ]ベンズアミドを、2mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷上で冷却し、その後それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5°Cで48時間静置させる。その後、反応混合物にNaHCO3を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、NaHCO3を何回かに分けて新たに添加する。過剰HClの中和後に得られた溶液を、5mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を蒸発させる。残渣を水に溶解し、pH9になるまで1NaOH水溶液で滴定する。溶液を25°Cで3時間静置させ、その後それを中和し、蒸発させ、残渣を、逆相C2RP2が充填された20×250カラムに負荷する。カラムを100mlの水で洗浄し、その後1酢酸のバックグラウンドに対して0から50のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物は、およそ30又はエチルアルコール毎に産出される。純度管理は、8:2のイソプロパノール/アンモニア水溶液系のTLC技術で実施する。Rf=0.5。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-エタンイミドイルメチルアミノ-2-3-アミノプロポキシフェニルカルボニル-アミノ]ベンズアミドの収量は、20mgである。質量スペクトルMALDI-VP:MH495、MNa517。実施例6反応195mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-メチルベンズアミド、120mg2-[3-トリフルオロアセチルアミノ-プロポキシ]-4-[トリフルオロアセチルメチルアミノ]安息香酸、及び80mgEDCIを、1mlTHFと混合し、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-トリフルオロアセチルメチルアミノ-2-3-トリフルオロアセチルアミノプロポキシフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミドの収量は、85mgである。反応280mgN-クロロピリジン-2-イル-2-[4-トリフルオロアセチルメチルアミノ2-3-トリフルオロアセチルアミノ-プロポキシフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミドを、100μlの3MNaOH水溶液及び1mlエタノールの混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物をシリカゲルのTLC技術で精製する。産物を塩化メチレンmethylechlorideで溶出する。Rf=0.4。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノ-2-3-アミノプロポキシフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミド収量は、65mgである。反応360mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノ-2-3-アミノプロポキシ-フェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミドを、2mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷上で冷却し、その後それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5°Cで48時間静置させる。その後、反応混合物にNaHCO3を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、NaHCO3を何回かに分けて新たに添加する。過剰HClを中和した際に得られた溶液を、5mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、1NaOH水溶液で滴定してpH=9にする。溶液を25°Cで3時間静置させ、中和し、蒸発させ、残渣を、逆相C2RP2が充填された2-×250カラムに負荷する。カラムを100mlの水で洗浄し、その後1酢酸水溶液のバックグラウンドに対して0から50のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、およそ30のエチルアルコール毎である。純度は、8:2のイソプロパノール/アンモニア水溶液系でのTLC技術で管理する。Rf=0.5。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-エタンイミドイルメチルアミノ-2-3-アミノプロポキシフェニルカルボニル-アミノ]-5-メチル-ベンズアミドの収量は、30mgである。質量スペクトルMALDI-VP:MH509、MNa531。実施例7反応195mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-クロロベンズアミド、90mg2-[3-トリフルオロアセチルアミノプロポキシ]-4-[トリフルオロアセチルメチルアミノ安息香酸、及び80mgEDCIを、1mlTHFと混合し、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルを含有するカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5塩化メチレン。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-トリフルオロアセチルメチルアミノ-2-3-トリフルオロアセチルアミノ-プロポキシフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミドの収量は、85mgである。反応280mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-トリフルオロアセチルメチルアミノ-2-3-トリフルオロアセチルアミノ-プロポキシフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミドを、100μlの3MNaOH水溶液及び1mlエタノール混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物をシリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.4。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノ-2-3-アセチルアミノプロポキシフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミドの収量は、65mgである。60mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノ-2-3-アセチルアミノプロポキシフェニル-カルボニル-アミノ]-5-クロロベンズアミドを、2mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷上で冷却し、その後それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5°Cで48時間静置させる。その後、反応混合物にNaHCO3を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、NaHCO3を何回かに分けて新たに添加する。過剰HClを中和した際に得られた溶液を、5mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、pH=9になるまで1NaOH水溶液で滴定する。溶液を25°Cで3時間静置させ、中和し、蒸発させ、残渣を、逆相C2RP2が充填された20×250カラムに負荷する。カラムを100mlの水で洗浄し、その後1酢酸のバックグラウンドに対して0から50のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、約30エチルアルコール毎である。純度は、8:2のイソプロパノール/アンモニア水溶液系のTLC技術で管理する。Rf=0.5。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-エタンイミドイルメチルアミノ-2-3-アミノプロポキシフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミドの収量は、30mgである。質量スペクトルMALDI-VP:MH528、MNa550。実施例8反応190mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-メトキシベンズアミド、100mg2-[3-トリフルオロアセチルアミノプロポキシ]-4-[トリフルオロアセチルメチルアミノ]安息香酸、及び90mgEDCIを、1mlTHFと混合し、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5塩化メチレン。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-トリフルオロアセチルメチルアミノ-2-3-トリフルオロアセチルアミノプロポキシフェニルカルボニルアミノ]-5-メトキシベンズアミドの収量は、85mgである。反応280mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-トリフルオロアセチルメチルアミノ-2-3-トリフルオロアセチルアミノプロポキシフェニルカルボニルアミノ]-5-メトキシベンズアミドを、100μlの3MNaOH水溶液及び1mlエタノールの混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残基を蒸発させ、産物をシリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.4。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノ-2-3-アミノプロポキシフェニルカルボニルアミノ]-5-メトキシベンズアミドの収量は、65mgである。60mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノ-2-3-アミノプロポキシフェニルカルボニルアミノ]-5-メトキシベンズアミドを、2mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷で冷却し、それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5°Cで48時間静置させる。その後、反応混合物に、気体発生が止まるまでNaHCO3を添加する。過剰HClを中和した際に得られた溶液を、5mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、pH=9になるまで1NaOH水溶液で滴定する。溶液を25°Cで3時間静置させ、その後溶液を中和し、蒸発させ、残渣を、逆相C2RP2が充填された20×250カラムに負荷する。カラムを100mlの水で洗浄し、1酢酸水溶液のバックグラウンドに対して0から50のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物の収量は、約30エチルアルコール毎である。純度は、8:2のイソプロパノール/アンモニア水溶液系でのTLC技術で管理する。Rf=0.5。N-5-クロロピリジン-2-イル2-[4エタンイミドイルメチルアミノ-2-3-アミノプロポキシフェニルカルボニル-アミノ]-5-メトキシベンズアミドの収量は、30mgである。質量スペクトルMALDI-VP:MH525、MNa547。実施例9反応11.5g4-メチルアミノ-6-フルオロサリチル酸を、20mlジオキサン水溶液に溶解する。溶液に、2gジ-tertブチルジカルボナート、及び3mlの10NaOH水溶液を添加する。24時間後、反応混合物を蒸発させ、4-tertブトキシカルボニルメチルアミノ-6-フルオロサリチル酸を、エタノールからの再結晶化により精製する。収量は、1.6gである。反応21.5g4-4-tertブトキシカルボニルメチルアミノ-6-フルオロサリチル酸、1.6gN-3-クロロプロピル-トリフルオロアセトアミド、及び1.5gK2CO3の混合物を110°Cに加熱し、1時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、クロロホルムで抽出し、抽出物を、40~60μmのシリカゲルが充填された30×150カラムに負荷し、産物を、9:1のクロロホルム/エタノール混合液で溶出する。Rf=0.5クロロホルム/エタノール混合液。2-[3-トリフルオロアセトアミノプロポキシ]-4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]-6-フルオロ安息香酸の収量は、390mgである。反応3370mg2-[3-トリフルオロアセトアミノプロポキシ]-4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]-6-フルオロ安息香酸を、3mlエタノールに溶解し、100μlの10HClを添加する。2時間後、反応混合物を蒸発させ、産物を、エタノールからの再結晶化により精製する。Rf=0.459:1のクロロホルム/エタノール。2-[3-トリフルオロアセチルアミノプロポキシ]-4-メチルアミノ-6-フルオロ安息香酸の収量は、280mgである。反応4270mg2-[3-トリフルオロアミノプロポキシ]-4-メチルアミノ-6-フルオロ安息香酸を、1ml無水トリフルオロ酢酸と混合する。1時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、40~60μmのシリカゲルが充填された20×150カラムに負荷し、産物を、9:1のクロロホルム/エタノール混合液で溶出する。2-[3-トリフルオロアセチルアミノプロポキシ]-4-[トリフルオロアセチル-メチルアミノ]-6-フルオロ安息香酸の収量は、280mgである。反応5250mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-メチルベンズアミド、280mg2-[3-トリフルオロアセチルアミノプロポキシ]-4-[トリフルオロアセチルメチルアミノ]-6-フルオロ安息香酸、及び300mgEDCIを、2mlTHFと混合し、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、その中にシリカゲルを有するカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5塩化メチレン。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-トリフルオロアセチルメチルアミノ-2-3-トリフルオロアセチルアミノプロポキシ-6-フルオロフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミドの収量は、270mgである。反応6250mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-トリフルオロアセチルメチルアミノ-2-3-トリフルオロアセチルアミノプロポキシ-6-フルオロフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミドを、300μlの3MNaOH水溶液及び2mlエタノールの混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物をシリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.4。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノ-2-3-アミノプロポキシ-6-フルオロフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミドの収量は、160mgである。反応7150mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノ-2-3-アミノプロポキシ-6-フルオロフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミドを、5mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷中で冷却し、その後それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5°Cで48時間静置させる。反応混合物にNaHCO3を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、NaHCO3を何回かに分けて新たに添加する。過剰HClを中和した際に得られた溶液を、10mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、pH=9になるまで1NaOH水溶液で滴定する。溶液を25°Cで3時間静置させ、蒸発させ、残渣を、逆相C2RP2が充填された20×250カラムに負荷する。カラムを100mlの水で洗浄し、その後1酢酸水溶液のバックグラウンドに対して0から50のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、約30エチルアルコール毎である。産物純度は、3:5:2のアセトニトリル/ジオキサン/アンモニア水溶液系でのTLC技術で管理する。Rf=0.5。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-エタンイミドイルメチルアミノ-2-3-アミノプロポキシ-6-フルオロフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミドの収量は、70mgである。質量スペクトルMALDI-VP:MH527、MNa549。実施例10反応1250mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-クロロベンズアミド、290mg2-[3-トリフルオロアセチルアミノプロポキシ]-4-[トリフルオロアセチルメチルアミノ]-6-フルオロ安息香酸、及び280mgEDCIを、1mlTHFと混合し、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルが充填されたカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5塩化メチレン。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-トリフルオロアセチルメチルアミノ-2-3-トリフルオロアセチルアミノプロポキシ-6-フルオロフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミドの収量は、270mgである。反応2180mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-トリフルオロアセチルメチルアミノ-2-3-トリフルオロアセチルアミノプロポキシ6-フルオロフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミドを、400μlの3MNaOH及び2mlエタノールの混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物を、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.4。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノ-2-3-アミノプロポキシ-6-フルオロフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミドの収量は、160mgである。反応3150mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノ-2-3-アミノ-プロポキシ-6-フルオロフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミドを、5mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷中で冷却し、それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5°Cで48時間静置させる。その後、反応混合物にNaHCO3を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、NaHCO3を何回かに分けて新たに添加する。過剰HClの中和後に得られた溶液を、10mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、pH=9になるまで1NaOH水溶液で滴定する。溶液を25°Cで3時間静置させ、中和し、蒸発させ、残渣を、逆相C2RP2が充填された20×250カラムに負荷する。カラムを100mlの水で洗浄し、その後1酢酸水溶液に対して0から50のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、約30エチルアルコール毎である。産物純度は、3:5:2のアセトニトリル/ジオキサン/アンモニア水溶液系でのTLC技術で管理する。Rf=0.5。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[2-3-アミノプロポキシ-6-フルオロ-4エタンアミドイルメチルアミノフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミドの収量は、60mgである。質量スペクトルMALDI-VP:MH547、MNa569。実施例11反応10.5mg4-メチルアミノ-2-フルオロ安息香酸を、1ml無水トリフルオロ酢酸trifluoroaceticahhydrideと混合する。1時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、40~60μmのシリカゲルが充填された20×150カラムに負荷する。産物を、9:1のクロロホルム/エタノール系で溶出する。2-フルオロ-4-[トリフルオロアセチルメチルアミノ]安息香酸の収量は、470mgである。反応2450mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-メチルベンズアミド、480mg2-フルオロ-4-[トリフルオロアセチルメチルアミノ]安息香酸、及び500mgEDCIを、3mlTHF中に混合し、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルを含有するカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5塩化メチレン。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[2-フルオロ-4-トリフルオロアセチルメチルアミノフェニルカルボニルアミノ]5-メチルベンズアミドの収量は、470mgである。反応3450mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[2-フルオロ-4-トリフルオロアセチルメチルアミノフェニルカルボニルアミノ]5-メチルベンズアミドを、300μlの3MNaOH水溶液及び3mlエタノールの混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物を、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.2。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[2-フルオロ-4-メチルアミノフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミドの収量は、380mgである。反応4350mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[2-フルオロ-4-メチルアミノフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミドを、5mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷で冷却し、それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5°Cで48時間静置させる。その後、反応混合物にNaHCO3を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、NaHCO3を何回かに分けて新たに添加する。過剰HClの中和後に得られた溶液を、10mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、pH=9になるまで1NaOH水溶液で滴定する。溶液を25°Cで3時間静置させ、中和し、蒸発させ、残渣を、逆相C2RP2が充填された20×250カラムに負荷する。カラムを100mlの水で洗浄し、その後1酢酸水溶液のバックグラウンドに対して0から50のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、約30エチルアルコール毎である。産物純度は、9:1のジオキサン/アンモニア水溶液系のTLC技術で管理する。Rf=0.2。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[2-フルオロ-4-エタンイミドイルメチルアミノフェニルカルボニルアミノ]5-メチルベンズアミドの収量は、160mgである。質量スペクトルMALDI-VP:MH454、MNa476。実施例12反応1350mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-クロロベンズアミド、370mg2-フルオロ-4-[トリフルオロ-アセチルメチルアミノ]安息香酸、及び390mgEDCIを、2mlTHF中に混合し、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5塩化メチレン。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[2-フルオロ-4-トリフルオロアセチルメチルアミノフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミドの収量は、370mgである。反応2350mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[2-フルオロ-4-トリフルオロアセチルメチルアミノフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミドを、300μlのNaOH水溶液及び3mlエタノール混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物をシリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.4。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[2-フルオロ-4-メチルアミノフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミドの収量は、320mgである。反応3300mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[2-フルオロ-4-メチルアミノフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミドを、5mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷中で冷却し、それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5°Cで48時間静置させる。その後、反応混合物にNaHCO3を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、NaHCO3を何回かに分けて新たに添加する。過剰HClの中和後に得られた溶液を、10mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、pH=9になるまで1NaOhで滴定する。溶液を25°Cで3時間静置させ、中和し、蒸発させ、残渣を、逆相C2RP2が充填された2-×250カラムに負荷する。カラムを100mlの水で洗浄し、その後酢酸水溶液のバックグラウンドに対して0から50のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、約30エチルアルコール毎である。産物純度は、9:1のジオキサン/アンモニア水溶液系でのTLC技術で管理する。Rf=0.2。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[2-フルオロ-4-エタンイミドイルメチルアミノフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミドの収量は、140mgである。質量スペクトルMALDI-VP:MH474、MNa496。実施例13反応190mg2-[3-アセチルアミノプロポキシ]-4-メチルアミノ安息香酸を、1ml無水トリフルオロ酢酸と混合する。1時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、40~60μmのシリカゲルが充填された20×150カラムに負荷する。産物を、9:1のクロロホルム/エタノール系で溶出する。2-[3-アセチルアミノプロポキシ]-4-[トリフルオロアセチルメチルアミノ]安息香酸の収量は、100mgである。反応290mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-メチルベンズアミド、95mg2-[3-アセチルアミノプロポキシ]-4-[トリフルオロアセチルメチルアミノ]安息香酸、及び80mgEDCIを、1mlTHF中に混合し、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルを含有するカラムに負荷し、産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.5塩化メチレン。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-トリフルオロアセチルメチルアミノ-2-3-アセチルアミノプロポキシフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミドの収量は、80mgである。反応370mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-トリフルオロアセチルメチルアミノ-2-3-アセチルアミノプロポキシフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミドを、100μlの3MNaOH水溶液及び1mlエタノールの混合液に溶解し、1時間撹拌し、その後溶液を中和し、残渣を蒸発させ、産物を、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で精製する。産物を塩化メチレンで溶出する。Rf=0.4。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノ-2-3-アセチルアミノプロポキシフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミドの収量は、55mgである。反応450mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノ-2-3-アセチルアミノプロポキシフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミドを、2mlアセトニトリルに加熱しながら溶解する。得られた溶液を氷中で冷却し、それに乾燥HClガスを通気する。30分後、溶液を冷蔵庫に配置し、5°Cで48時間静置させる。その後、反応混合物にNaHCO3を添加し、よく撹拌する。気体発生が止まるまで、NaHCO3を新たに添加する。過剰HClの中和後に得られた溶液を、5mlの水で希釈し、クロロホルムで3回抽出する。クロロホルムで処理した抽出物を一緒にまとめて蒸発させる。残渣を水に溶解し、pH=9になるまで1NaOH水溶液で滴定する。溶液を25°Cで3時間静置させ、中和し、蒸発させ、残渣を、逆相C2RP2が充填された20×250カラムに負荷する。カラムを100mlの水で洗浄し、1酢酸水溶液のバックグラウンドに対して0から50のエチルアルコール勾配を用いて、溶出を実施する。産物収量は、約30エチルアルコール毎である。産物純度は、9:1のジオキサン/アンモニア水溶液系でのTLC技術で管理する。Rf=0.3。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-エタンイミドイルメチルアミノ-2-3-アセチルアミノプロポキシフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミドの収量は、20mgである。質量スペクトルMALDI-VP:MH551、MNa573。実施例14反応1100mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミド及び150mgシアン酸ナトリウムを、1mlTHF中に混合し、300μmの酢酸を添加する。反応混合物を24時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルを含有するカラムに負荷し、産物をクロロホルムで溶出する。Rf=0.25クロロホルム。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-カルバモイルメチルアミノフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミドの収量は、70mgである。反応260mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-カルバモイルメチルアミノフェニルカルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミドを、2mlTHFに溶解し、溶液に200μl硫酸ジメチルを添加する。反応混合物を24時間撹拌し、蒸発させ、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフ分離にかける。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-イミノメトキシメチルメチルアミノフェニルカルボニルアミノ]5-メチルベンズアミドを、クロロホルムで溶出する。収量は、40mgである。Rf=0.4クロロホルム。質量スペクトルMALDI-VP:MH452、MNa474。実施例15反応1250mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノフェニル-カルボニルアミノ]-5-メチルベンズアミド、290mg4-ベンジル-3,5-ジメチル-1Hピラゾール-1-カルボキサミジン塩酸塩、及び130μlトリエチルアミンを、アセトニトリル中に混合し、60°Cで24時間静置させる。その後、反応混合物を蒸発させ、逆相C2のクロマトグラフィー技術で分離する。産物を、1酢酸水溶液のバックグラウンドに対するエタノール勾配で溶出する。2-[4-カルバムイミドイルメチルアミノ]フェニルカルボニルアミノ]-N-5-クロロピリジン-2-イル5-メチルベンズアミドの収量は、150mgである。反応2120mg2-[4-カルバムイミドイルメチルアミノ]フェニルカルボニルアミノ]-N-5-クロロピリジン-2-イル5-メチルベンズアミドを、2mlTHFに溶解し、100μlヨウ化メチル及び150mgK2CO3を添加する。反応混合物を50°Cに加熱し、10時間静置させる。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、逆相C2のクロマトグラフィー技術で分離する。2-[4-メチルN-メチルカルバムイミドイル-アミノ]フェニルカルボニルアミノ]-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-メチルベンズアミドの収量は、70mgである。Rf=0.38:2のジオキサン/アンモニア水溶液。質量スペクトルMALDI-VP:MH451、MNa473。実施例16反応1250mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルアミノフェニル-カルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミド、290mg4-ベンジル-3,5-ジメチル-1Hピラゾール-1-カルボキサミジン塩酸塩、及び130μlトリエチルアミンを、アセトニトリル中に混合し、60°Cで24時間静置させる。その後、反応混合物を蒸発させ、逆相C2のクロマトグラフィー技術で分離する。産物を、1酢酸水溶液のバックグラウンドに対するエタノール勾配で溶出する。2-[4-カルバムイミドイルメチルアミノ]フェニルカルボニルアミノ]-N-5-クロロピリジン-2-イル5-クロロベンズアミドの収量は、150mgである。反応2120mg2-[4-カルバムイミドイルメチルアミノ]フェニルカルボニルアミノ]-N-5-クロロピリジン-2-イル5-クロロベンズアミドを、2mlTHFに溶解し、100μlヨウ化メチル及び150mgK2CO3を添加する。反応混合物を50°Cに加熱し、10時間静置させる。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を逆相C2のクロマトグラフィー技術で分離する。2-[4-メチルN-メチルカルバムイミドイル-アミノ]フェニルカルボニルアミノ]-N-5-クロロ-ピリジン-2-イル5-クロロベンズアミドの収量は、70mgである。Rf=0.38:2のジオキサン/アンモニア水溶液。質量スペクトルMALDI-VP:MH471、MNa493。実施例17反応110mlTHF中750mgの4-メチルアミノ安息香酸溶液に、700μlイソシアン酸メチルを添加する。反応混合物を72時間室温で撹拌し、蒸発させ、水で再蒸発させた。産物を、イソプロパノールから再結晶化する。4-[メチルメチルカルバモイルアミノ]安息香酸の収量は、700mgである。反応22mlTHF中の300mg4-[メチルメチルカルバモイルアミノ]安息香酸、250mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-クロロベンズアミド、及び300mgEDCIを、72時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で分離する。カラムをクロロホルムで洗浄し、その後9:1のクロロホルム/エタノールで洗浄する。Rf=0.5クロロホルム。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4メチルメチルカルバモイルアミノフェニルカルボニルアミノ]-5-クロロベンズアミドの収量は、280mgである。Rf=0.38:2のジオキサン/アンモニア水溶液。質量スペクトルMALDI-VP:MH472、MNa494。実施例182mlTHF中の240mg4-[メチルメチルカルバモイルアミノ]安息香酸、220mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-メチルベンズアミド、及び250mgEDCIを、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー技術で分離する。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-メチルメチルカルバモイルアミノフェニル-カルボニルアミノ-5-メチルベンズアミドの収量は、250mgである。Rf=0.55クロロホルム。質量スペクトルMALDI-VP:MH452、MNa474。反応10.5g4-[tertブトキシカルボニルメチルアミノ]サリチル酸、0.6gN-3-クロロプロピル-トリフルオロアセチルアミド、及び0.5gK2CO3の混合物を、110°Cに加熱する。1時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、クロロホルムで抽出し、抽出物を蒸発させ、40~60μmのシリカゲルが充填された30×150カラムに負荷し、産物を、9:1のクロロホルム/エタノール混合液で溶出する。Rf=0.59:1のクロロホルム/エタノール。2-[3-トリフルオロアセチルアミノ-プロポキシ]-4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]安息香酸の収量は、350mgである。反応2320mg2-[3-トリフルオロアセチルアミノ-プロポキシ]-4-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]安息香酸を、2mlエタノールに溶解し、200μlの10HCl水溶液を添加し、溶液を3時間撹拌し、その後反応混合物を中和し、蒸発させ、残渣を、9:1のクロロホルム/エタノール混合液でシリカゲルのクロマトグラフィー技術を用いて分離する。2-[3-トリフルオロアセチルアミノ-プロポキシ]-4-メチルアミノ安息香酸の収量は、250mgである。反応3220mg2-[3-トリフルオロアセチルアミノ-プロポキシ]-4-メチルアミノ安息香酸を、5mlTHFに溶解し、300μlイソシアン酸メチルを添加する。78時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、9:1のクロロホルム/エタノール混合液でシリカゲルのクロマトグラフィー技術を用いて分離する。4-[メチルメチルカルバモイルアミノ]-2-[3-トリフルオロアセチル-アミノプロポキシ安息香酸の収量は、230mgである。反応42mlTHF中の200mg4-[メチルメチルカルバモイルアミノ]-2-[3-トリフルオロアセチル-アミノプロポキシ安息香酸377、140mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-メチルベンズアミド262、及び150mgEDCIを48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー技術で分離する。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-メチルメチルカルバモイル-アミノ]-2-[3-トリフルオロアセチル-アミノプロポキシ]フェニルカルボニル}アミノ]-5-メチルベンズアミドの収量は、210mgである。Rf=0.5クロロホルム。反応5190mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-メチルメチルカルバモイル-アミノ]-2-[3-トリフルオロアセチル-アミノプロポキシ]フェニルカルボニル}アミノ]-5-メチルベンズアミドを、2mlエタノールに溶解し、200mlの10NaOH水溶液を添加する。2時間後、反応混合物を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で分離する。Rf=0.45クロロホルム。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-メチルメチルカルバモイル-アミノ]-2-[3-アミノプロポキシ]フェニルカルボニル}アミノ]-5-メチルベンズアミドの収量は、160mgである。質量スペクトルMALDI-VP:MH525、MNa547。実施例20反応12mlTHF中の200g-[4-メチルメチルカルバモイル-アミノ-2-[3-トリフルオロアセチル-アミノ]プロポキシ安息香酸、140mg2-アミノ-N-5-クロロピリジン-2-イル-5-クロロベンズアミド、及び150mgEDCIを、48時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、クロマトグラフィー技術で分離する。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-メチルメチルカルバモイル-アミノ]-2-[3-トリフルオロアセチル-アミノプロポキシ]フェニルカルボニル}アミノ]-5-クロロベンズアミドの収量は、210mgである。Rf=0.5クロロホルム。反応2190mgN-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-メチルメチルカルバモイル-アミノ]-2-[3-トリフルオロアセチル-アミノプロポキシ]フェニルカルボニル}アミノ]-5-クロロベンズアミドを、2mlエタノールに溶解し、200mlの10NaOH水溶液を添加する。2時間後、反応混合物を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー技術で分離する。Rf=0.45クロロホルム。N-5-クロロピリジン-2-イル-2-{[4-メチルメチルカルバモイル-アミノ]-2-[3-アミノプロポキシ]フェニルカルボニル}アミノ]-5-クロロベンズアミドの収量は、160mgである。質量スペクトルMALDI-VP:MH545、MNa567。諸物質の第Xa因子に対するinvitro活性上記の例に示されている幾つかの化合物について、これら物質の第Xa因子に対するinvitro活性定数Kiを測定した。定は、このタンパク質による基質S-2222分解の初速度について、動力学的に実施した。測定は、2ml矩形石英キュベットで室温にて実施した。反応には、以下の溶液を使用した:50mMTris-HCl、150mMNaCl、2.5mMCaCl2、及び0.1PEG6000、pH7.5、第Xa因子0.04~1nm、S-2222164μM。ある濃度のタンパク質及び基質のKmの決定には、標準的最小二乗法を使用した。反応の前に、溶液中のタンパク質及び活性作用剤を10分間サーモスタット制御下におき、その後基質を添加し、反応を開始させた。反応速度は、405nmの波長における光吸収の変化から、SpecordM80機器を用いて測定した。IC50値は、実験的に得られた、阻害剤活性作用剤の濃度に対する初速度の依存性から決定した。Ki値は、タンパク質、基板、及び阻害剤の濃度から算出し、IC50値は、以下の文献に記載の方法により算出した:1Jordan,S.P.,;Waxman,L.;Smith,D.E.;Vlasik,G.P.Biochemistry1990年、29巻、11095頁、及び2Morrison,J.F.Biochim.Biophys.Acta1969年、185巻、269頁。結果は表1に示されている。表1.諸化合物のXaタンパク質に対するinvitro活性定数Kiヒト血漿における諸物質のプロトロンビン時間に対するinvitro活性上記の例に示されている幾つかの化合物について、血漿のプロトロンビン時間が2倍2PTとなる、これら化合物のヒト血漿における濃度を測定した。測定は、キット使用者用の説明書に記載の方法により、DiahemPキットNPORenam、www.renam.ruを用いて実施した。活性化合物を、キットに提供されている血漿に溶解し、3分間インキュベートした。測定は、SysmexCA50機器を用いて実施した。各濃度について、3回の測定を行い、結果を平均した。結果は表2に示されている。表2.血漿における諸化合物のXaタンパク質に対する活性定数Ki"