"前立腺癌の増殖を阻害するまたは遅延させる方法であって、前立腺癌を有する対象におけるアンドロゲンの量を低減しつつ、治療有効量の式I:[式中:R1は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-18アルキル、所望により置換されていてもよいC2-18アルケニル、-OR7および-SR8から成る群から選択され;R2は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、所望により置換されていてもよいC2-6アルケニル、-OR9および-SR10から成る群から選択され;R3は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR11から成る群から選択され;R4は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR12から成る群から選択され;R5は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR13から成る群から選択され;R6は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR14から成る群から選択され;かつR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、水素および所望により置換されていてもよいC1-6アルキルからそれぞれ独立して選択される]の化合物または医薬的に許容される式Iの塩を前記対象に提供することを含む方法。前記対象におけるアンドロゲンの量を、抗アンドロゲン化合物、エストロゲン、黄体形成ホルモン放出ホルモンLHRHアゴニストまたはLHRHアンタゴニストを提供することによって低減する、請求項1に記載の方法。抗アンドロゲン剤がステロイド性抗アンドロゲン剤である、請求項2に記載の方法。ステロイド性抗アンドロゲン剤が酢酸シプロテロン、アビラテロンまたはフィナステリドである、請求項3に記載の方法。抗アンドロゲン剤が非ステロイド性抗アンドロゲン剤である、請求項2に記載の方法。非ステロイド性抗アンドロゲン剤が、フルタミド、ニルタミドおよびビカルタミドから成る群より選択される、請求項5に記載の方法。エストロゲンが、エチルスチルベストロールDES、酢酸メゲストロール、ホスフェストロールおよびリン酸エスタムスチンから成る群より選択される、請求項2に記載の方法。LHRHアゴニスト剤が、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリンおよびブセレリンから成る群より選択される、請求項2に記載の方法。LHRHアンタゴニスト剤がアバレリクスまたはデガレリクスである、請求項2に記載の方法。R1、R2、R3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。R1がメチルであり;R3が-OHであり;かつR2、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。R3およびR6が各々-OHであり;かつR1、R2、R4およびR5が各々水素である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。R3が-OHであり;かつR1、R2、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。R1およびR2が各々-SCH2CH2OHであり;かつR3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。R1およびR2が各々-OCH3であり;かつR3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。R1が-OCH3であり;かつR2、R3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。R1がメチルであり;かつR2、R3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。R1およびR2が各々クロロであり;かつR3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。R1が-OHであり;かつR2、R3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。R1がフィテニルであり;R2がメチルであり;かつR3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。R1およびR4が各々t-ブチルであり;かつR2、R3、R5およびR6が各々水素である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。R1が-OHであり;R2が-CH2-CH=CCH32であり;かつR3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。前記対象の血清テストステロンレベルを約20~50ng/dLに低下させる、請求項1~22のいずれか1項に記載の方法。前記対象の血清テストステロンレベルを約50ng/dL未満に低下させる、請求項1~22のいずれか1項に記載の方法。前記対象の血清テストステロンレベルを約20ng/dL未満に低下させる、請求項1~22のいずれか1項に記載の方法。前立腺癌細胞の増殖を阻害するまたは遅延させる化合物を同定するための方法であって、a前立腺癌を有する偽同所性チャンバーマウスモデルを提供すること;b前記マウスモデルにおいてアンドロゲンのレベルを低下させること;c式I:[式中:R1は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-18アルキル、所望により置換されていてもよいC2-18アルケニル、-OR7および-SR8から成る群から選択され;R2は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、所望により置換されていてもよいC2-6アルケニル、-OR9および-SR10から成る群から選択され;R3は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR11から成る群から選択され;R4は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR12から成る群から選択され;R5は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR13から成る群から選択され;R6は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR14から成る群から選択され;かつR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、水素および所望により置換されていてもよいC1-6アルキルからそれぞれ独立して選択される]の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記マウスモデルに提供すること;およびd前記化合物が前立腺癌細胞の増殖を阻害するのに有効であるかどうかを評価することを含む方法。去勢抵抗性前立腺癌CRPCの発症を阻害するまたは遅延させる方法であって、対象を、CRPCを発症する危険性がある集団の成員として分類すること;前記対象におけるアンドロゲンの量を低減しつつ、治療有効量の式I:[式中:R1は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-18アルキル、所望により置換されていてもよいC2-18アルケニル、-OR7および-SR8から成る群から選択され;R2は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、所望により置換されていてもよいC2-6アルケニル、-OR9および-SR10から成る群から選択され;R3は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR11から成る群から選択され;R4は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR12から成る群から選択され;R5は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR13から成る群から選択され;R6は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR14から成る群から選択され;かつR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、水素および所望により置換されていてもよいC1-6アルキルからそれぞれ独立して選択される]の化合物または医薬的に許容される式Iの塩を前記対象に提供すること;および前立腺癌細胞の増殖もしくはそのマーカーまたはCRPCの発症の阻害または遅延を評価することを含む方法。前立腺癌細胞の増殖を阻害するまたは遅延させる化合物を同定する方法であって、アンドロゲンの非存在下で、前立腺癌細胞を式Iの化合物または医薬的に許容される式Iの塩と接触させること;前立腺癌細胞の増殖の阻害または遅延の有無を判定すること;および前記化合物を、アンドロゲンの非存在下で前立腺癌細胞の増殖を阻害するもしくは遅延させる集団、または前立腺癌細胞の増殖を阻害しないもしくは遅延させない集団に分類することを含み、式Iがであり、R1が、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-18アルキル、所望により置換されていてもよいC2-18アルケニル、-OR7および-SR8から成る群から選択され;R2が、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、所望により置換されていてもよいC2-6アルケニル、-OR9および-SR10から成る群から選択され;R3が、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR11から成る群から選択され;R4が、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR12から成る群から選択され;R5が、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR13から成る群から選択され;R6が、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR14から成る群から選択され;かつR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14が、水素および所望により置換されていてもよいC1-6アルキルからそれぞれ独立して選択されることを特徴とする方法。前立腺癌治療薬を創製する方法であって、アンドロゲンの非存在下で、前立腺癌細胞を式Iの化合物または医薬的に許容される式Iの塩と接触させること;前立腺癌細胞の増殖の阻害または遅延の有無を判定すること;アンドロゲンの非存在下で前立腺癌細胞の増殖を阻害する式Iの化合物を選択すること;および前立腺癌に罹患している対象への投与を目的として、アンドロゲンの非存在下で前立腺癌細胞の増殖を阻害するまたは遅延させる前記化合物を製剤化することを含み、式Iが:であり、R1が、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-18アルキル、所望により置換されていてもよいC2-18アルケニル、-OR7および-SR8から成る群から選択され;R2が、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、所望により置換されていてもよいC2-6アルケニル、-OR9および-SR10から成る群から選択され;R3が、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR11から成る群から選択され;R4が、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR12から成る群から選択され;R5が、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR13から成る群から選択され;R6が、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR14から選択され;かつR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14が、水素および所望により置換されていてもよいC1-6アルキルからそれぞれ独立して選択されることを特徴とする方法。R1、R2、R3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項26~29のいずれか1項に記載の方法。R1がメチルであり;R3が-OHであり;かつR2、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項26~29のいずれか1項に記載の方法。R3およびR6が各々-OHであり;かつR1、R2、R4およびR5が各々水素である、請求項26~29のいずれか1項に記載の方法。R3が-OHであり;かつR1、R2、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項26~29のいずれか1項に記載の方法。R1およびR2が各々-SCH2CH2OHであり;かつR3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項26~29のいずれか1項に記載の方法。R1およびR2が各々-OCH3であり;かつR3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項26~29のいずれか1項に記載の方法。R1が-OCH3であり;かつR2、R3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項26~29のいずれか1項に記載の方法。R1がメチルであり;かつR2、R3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項26~29のいずれか1項に記載の方法。R1およびR2が各々クロロであり;かつR3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項26~29のいずれか1項に記載の方法。R1が-OHであり;かつR2、R3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項26~29のいずれか1項に記載の方法。R1がフィテニルであり;R2がメチルであり;かつR3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項26~29のいずれか1項に記載の方法。R1およびR4が各々t-ブチルであり;かつR2、R3、R5およびR6が各々水素である、請求項26~29のいずれか1項に記載の方法。R1が-OHであり;R2が-CH2-CH=CCH32であり;かつR3、R4、R5およびR6が各々水素である、請求項26~29のいずれか1項に記載の方法。前立腺癌細胞の増殖または去勢抵抗性前立腺癌CRPCの発症を阻害するまたは遅延させるのに使用するための、式Iの化合物または医薬的に許容される式Iの塩とホルモン療法剤との組合せであって、式Iが、であり、R1が、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-18アルキル、所望により置換されていてもよいC2-18アルケニル、-OR7および-SR8から成る群から選択され;R2が、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、所望により置換されていてもよいC2-6アルケニル、-OR9および-SR10から成る群から選択され;R3が、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR11から成る群から選択され;R4が、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR12から成る群から選択され;R5が、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR13から成る群から選択され;R6が、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR14から成る群から選択され;かつR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14が、水素および所望により置換されていてもよいC1-6アルキルからそれぞれ独立して選択されることを特徴とする組合せ。前立腺腫瘍の大きさを縮小させるのに使用するための、式Iの化合物または医薬的に許容される式Iの塩とホルモン療法剤との組合せであって、式Iが、であり、R1が、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-18アルキル、所望により置換されていてもよいC2-18アルケニル、-OR7および-SR8から成る群から選択され;R2が、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、所望により置換されていてもよいC2-6アルケニル、-OR9および-SR10から成る群から選択され;R3が、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR11から成る群から選択され;R4が、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR12から成る群から選択され;R5が、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR13から成る群から選択され;R6が、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR14から成る群から選択され;かつR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14が、水素および所望により置換されていてもよいC1-6アルキルからそれぞれ独立して選択されることを特徴とする組合せ。前記ホルモン療法剤が、酢酸シプロテロン、アビラテロン、フィナステリド、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エチルスチルベストロールDES、酢酸メゲストロール、ホスフェストロール、リン酸エスタムスチン、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ブセレリン、アバレリクスもしくはデガレリクスまたはそれらの1以上の任意の組合せである、請求項43または44に記載の組成物。1~3年のホルモン療法の後に、アンドロゲン/テストステロン/DHTを遮断したにもかかわらず前立腺癌細胞が再び増殖し始めることは一般的である。以前はホルモン不応性前立腺癌またはアンドロゲン非依存性前立腺癌と称されていたが、去勢抵抗性前立腺癌CRPCという用語が現在では一般的に使用される。化学療法剤および免疫療法はCRPC後の生存期間を延長させることが示されているが、延命効果は限られている。これまでの多くの人々の努力にもかかわらず、今もなお、さらなる癌の処置法、特に前立腺癌の処置法が必要とされていることは明らかである。本明細書で開示する一部の実施形態は、前立腺癌を有する対象におけるアンドロゲンの量を低減しつつ、式Iの化合物または医薬的に許容される式Iの塩の治療有効量を前記対象に提供することによって前立腺癌の増殖を阻害するまたは遅延させる方法に関する。一部の実施形態では、抗アンドロゲン化合物、エストロゲン、黄体形成ホルモン放出ホルモンLHRHアゴニストまたはLHRHアンタゴニストを対象に提供することによってアンドロゲンの量を低減することができる。一部の実施形態では、ステロイド性抗アンドロゲン剤または非ステロイド性抗アンドロゲン剤を対象に提供することによってアンドロゲンの量を低減することができる。一部の実施形態では、酢酸シプロテロン、アビラテロン、フィナステリド、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エチルスチルベストロールDES、酢酸メゲストロール、ホスフェストロール、リン酸エスタムスチン、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ブセレリン、アバレリクスおよび/またはデガレリクスを対象に提供することによってアンドロゲンの量を低減することができる。一部の実施形態では、前立腺癌の増殖を阻害するまたは遅延させる本発明の方法により、対象の血清テストステロンレベルを約20~50ng/dLに低下させることができる。一部の実施形態では、前立腺癌の増殖を阻害するまたは遅延させる本発明の方法により、対象の血清テストステロンレベルを約50ng/dL未満に低下させることができる。一部の実施形態では、前立腺癌の増殖を阻害するまたは遅延させる本発明の方法により、対象の血清テストステロンレベルを約20ng/dL未満に低下させることができる。本明細書で開示する一部の実施形態は、前立腺癌を有する偽同所性チャンバーマウスモデルを提供すること;前記マウスモデルにおいてアンドロゲンのレベルを低下させること;式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを前記マウスモデルに提供すること;および前記化合物が前立腺癌細胞の増殖を阻害するのに有効であるかどうかを評価することにより、前立腺癌細胞の増殖を阻害するまたは遅延させる化合物を同定するための方法に関する。本明細書で開示する一部の実施形態は、対象を、去勢抵抗性前立腺癌CRPCを発症する危険性がある集団の成員として分類すること;前記対象におけるアンドロゲンの量を低減しつつ、治療有効量の式Iの化合物または医薬的に許容される式Iの塩を前記対象に提供すること;および前立腺癌細胞の増殖もしくはそのマーカーまたはCRPCの発症の阻害または遅延を評価することにより、CRPCの発症を阻害するまたは遅延させる方法に関する。本明細書で開示する一部の実施形態は、アンドロゲンの非存在下で前立腺癌細胞を式Iの化合物と接触させること;前立腺癌細胞の増殖の阻害または遅延の有無を判定すること;および前記化合物を、アンドロゲンの非存在下で前立腺癌細胞の増殖を阻害するもしくは遅延させる集団、または前立腺癌細胞の増殖を阻害しないもしくは遅延させない集団に分類することにより、前立腺癌細胞の増殖を阻害するまたは遅延させる化合物を同定する方法に関する。本明細書で開示する一部の実施形態は、アンドロゲンの非存在下で前立腺癌細胞を式Iの化合物と接触させること;前立腺癌細胞の増殖の阻害または遅延の有無を判定すること;アンドロゲンの非存在下で前立腺癌細胞の増殖を阻害する式Iの化合物を選択すること;および前立腺癌に罹患している対象への投与を目的として、アンドロゲンの非存在下で前立腺癌細胞の増殖を阻害するまたは遅延させる前記化合物を製剤化することにより、前立腺癌治療薬を創製する方法に関する。本明細書で開示する一部の実施形態は、前立腺癌細胞の増殖または去勢抵抗性前立腺癌CRPCの発症を阻害するまたは遅延させるための、式Iの化合物または医薬的に許容される式Iの塩とホルモン療法剤との併用に関する。一部の実施形態では、ホルモン療法剤は、酢酸シプロテロン、アビラテロン、フィナステリド、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エチルスチルベストロールDES、酢酸メゲストロール、ホスフェストロール、リン酸エスタムスチン、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ブセレリン、アバレリクスもしくはデガレリクスまたはそれらの1以上の任意の組合せであり得る。本明細書で開示する一部の実施形態は、前立腺腫瘍の大きさを縮小させるのに使用するための、式Iの化合物または医薬的に許容される式Iの塩とホルモン療法剤との併用に関する。一部の実施形態では、ホルモン療法剤は、酢酸シプロテロン、アビラテロン、フィナステリド、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エチルスチルベストロールDES、酢酸メゲストロール、ホスフェストロール、リン酸エスタムスチン、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ブセレリン、アバレリクスもしくはデガレリクスまたはそれらの1以上の任意の組合せであり得る。I.定義特に規定されない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および学術用語は、当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を有する。本明細書で引用されるすべての特許、特許出願、公開済み出願およびその他の刊行物は、他に指示がない限りそのまま出典明示により本明細書に援用される。本明細書中の用語に関して複数の定義が存在する場合は、特に明記されない限り本章における定義が優先する。以下に限定されるわけではないが、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14などの、本明細書で使用する任意のR基は、指示された原子に結合され得る置換基を示す。R基は置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよい。本明細書で使用する、Ca~Cb[式中、aおよびbは整数である]は、アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基における炭素原子の数、またはシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロアリシクリル基の環における炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、シクロアルキニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環またはヘテロアリシクリルの環は、a、bも含めたaからbまでの炭素原子を含むことができる。したがって、例えば、C1~C4アルキル基は、1~4個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH32CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CHCH3-およびCH33C-を指す。アルキル基またはアルケニル基に関してaおよびbが指定されない場合は、これらの定義において記述される最も広い範囲が想定されるべきである。本明細書で使用する、アルキルは、完全に飽和した二重結合または三重結合がない炭化水素基を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルキル基は1~20個の炭素原子を有してよい本明細書中では常に、1~20などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指す;例えば、1~20個の炭素原子は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、最大20個までの炭素原子から成ってよいことを意味するが、本定義はまた、数値範囲が指定されないアルキルという用語の存在も包含する。アルキル基はまた、1~10個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、1~6個の炭素原子を有する低級アルキルであり得る。化合物のアルキル基は、C1~C4アルキルまたは同様の表記で表示され得る。ほんの一例ではあるが、C1~C4アルキルは、アルキル鎖中に1~4個の炭素原子が存在する、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれるが、決してこれらに限定されない。アルキル基は置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよい。本明細書で使用する、アルケニルは、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖中に1以上の二重結合を含むアルキル基を指す。アルケニル基は置換されていなくてもよくまたは置換されていてもよい。本明細書で使用するハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などの、元素周期表の第7カラムの放射安定性原子の任意の1つを意味する。ある基が所望により置換されていてもよいと表される場合は常に、その基は、置換されていなくてもよくまたは指示された置換基の1以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が置換されていないかまたは置換されたと表されるとき、置換されている場合には、その置換基は1以上の指示された置換基から選択されてよい。置換基が指示されていない場合は、指示された所望により置換されていてもよいまたは置換された基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリシクリルアルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、保護されたC-カルボキシ、O-カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基、ならびにそれらの保護された誘導体からそれぞれ独立して選択される1以上の基で置換されていてもよいことを意味する。ナフトキノン類似体という用語は、R1、R2、R3、R4、R5およびR6が本明細書で定義されるとおりである、式Iの化合物を指す。医薬的に許容される塩という用語は、それが投与される生物に対して顕著な刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物学的活性および特性を打ち消さない、化合物の塩を指す。一部の実施形態では、塩は化合物の酸付加塩である。医薬塩は、化合物を、例えばハロゲン化水素酸例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸と反応させることによって得ることができる。医薬塩はまた、化合物を、例えばギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸およびナフタレンスルホン酸を含む脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸などの有機酸と反応させることによって得ることもできる。医薬塩はまた、化合物を塩基と反応させることにより、アンモニウム塩などの塩、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリスヒドロキシメチルメチルアミン、C1~C7アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基との塩、ならびにアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩を形成させて得ることもできる。1以上のキラル中心を有する、本明細書で述べる任意の化合物において、絶対立体化学が明確に指示されない場合、各々の中心は独立してR立体配置もしくはS立体配置またはその混合物であってよいことは言うまでもない。したがって、本明細書で提供される化合物は、ジアステレオマー的に純粋であってよく、ジアステレオマー的に濃縮されていてもよく、または立体異性体混合物であってもよい。加えて、EまたはZと定義され得る幾何異性体を生じる1以上の二重結合を有する、本明細書で述べる任意の化合物において、各二重結合は独立してEもしくはZまたはその混合物であってよいことは言うまでもない。同様に、記述される任意の化合物において、すべての互変異性体も含まれることが意図されていることは言うまでもない。医薬組成物という用語は、本明細書で開示する化合物と、希釈剤または担体などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸およびサリチル酸などの無機酸または有機酸と反応させることによって得ることができる。医薬組成物は、一般に意図される特定の投与経路に合わせて調製される。生理学的に許容されるという用語は、化合物の生物学的活性および特性を打ち消さない担体、希釈剤または賦形剤を定義する。本明細書で使用する、担体は、細胞または組織への化合物の取込みを促進する化合物を指す。例えば、以下に限定されないが、ジメチルスルホキシドDMSOは、対象の細胞または組織への多くの有機化合物の取込みを促進する、一般的に使用される担体である。本明細書で使用する、希釈剤は、薬理学的活性はないが、医薬的に必要または望ましいと考えられる、医薬組成物中の成分を指す。例えば、強力な薬剤の質量が製造および/または投与には小さすぎる場合、そのかさを増やすために希釈剤を使用することができる。希釈剤はまた、注射、経口摂取または吸入によって投与される薬剤の溶解のための液体であってもよい。当分野における希釈剤の一般的な形態は、緩衝水溶液、例えば、以下に限定はされないが、ヒト血液の組成を模倣したリン酸緩衝食塩水である。本明細書で使用する、賦形剤は、以下に限定はされないが、かさ、粘稠度、安定性、結合能、潤滑性、崩壊能等を組成物に提供するために医薬組成物に添加される不活性物質を指す。希釈剤は賦形剤の一種である。本明細書で使用する、対象は、処置、観察または実験の対象となる動物を指す。動物には、冷血および温血脊椎動物ならびに無脊椎動物、例えば魚類、甲殻類、爬虫類が含まれ、特に、哺乳動物が含まれる。哺乳動物には、以下に限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長動物、例えばサル、チンパンジーおよび類人猿が含まれ、特に、ヒトが含まれる。一部の実施形態では、対象はヒトである。本明細書で使用する、処置すること、処置、治療的または治療法という用語は、必ずしも疾患または状態の完全な治癒または排除を意味するものではない。疾患または状態の何らかの望ましくない徴候または症状が緩和されていれば、程度を問わず処置および/または治療とみなすことができる。さらに、処置は、健康または外観についての患者の全体的な感覚を悪化させ得る行為を含み得る。治療有効量という用語は、指定した生物学的または医学的応答を誘発する、活性化合物または薬剤の量を示すために使用される。例えば、化合物の治療有効量は、疾患の症状を予防する、緩和するもしくは改善する、または処置されている対象の生存期間を延長させるのに必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物またはヒトにおいて起こり得、処置されている疾患の徴候または症状の緩和を含む。治療有効量の決定は、本明細書で提供する開示内容を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内で行うことができる。投与量として必要な本明細書で開示する化合物の治療有効量は、投与経路、処置されている動物ヒトを含むの種類、および考慮される特定の動物の身体的特徴に左右される。投与量は、所望の効果を達成するように調整され得るが、体重、食事、併用薬剤などの因子および医学分野の専門家が認識する他の因子に左右される。本明細書で使用する、ホルモン療法剤という用語は、抗アンドロゲン剤ステロイド性抗アンドロゲン剤および非ステロイド性抗アンドロゲン剤を含む、エストロゲン剤、黄体形成ホルモン放出ホルモンLHRHアゴニストおよびLHRHアンタゴニスト、ならびにホルモン除去治療薬を指す。ホルモン療法剤には、例えば酢酸シプロテロン、アビラテロン、フィナステリド、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エチルスチルベストロールDES、酢酸メゲストロール、ホスフェストロール、リン酸エスタムスチン、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ブセレリン、アバレリクスおよびデガレリクスが含まれるが、これらに限定されない。特許請求項の移行句であっても本文であっても、本明細書において使用する、含むおよび含むことという用語は、限度を設定しない意味を有するものとして解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、少なくとも有するまたは少なくとも含むという語句と同義的に解釈されるべきである。ある方法に関連して使用する場合、含むことという用語は、その方法が少なくとも列挙されている工程を含むが、付加的な工程を含んでもよいことを意味する。化合物、組成物または装置に関連して使用する場合、含むことという用語は、その化合物、組成物または装置が少なくとも列挙されている特徴または成分を含むが、付加的な特徴または成分も含んでもよいことを意味する。以下の章では、単独でまたは1以上のアンドロゲン除去療法例えば去勢、ホルモン去勢、ホルモン除去またはホルモン療法と組み合わせて、癌を処置するため、または癌細胞、特に前立腺癌細胞の増殖を阻害するもしくは遅延させるために使用することができる化合物について説明する。II.式Iの化合物本明細書で開示する一部の実施形態は、式Iの化合物;医薬的に許容されるその塩;および処置等を必要とする対象において前立腺癌細胞の増殖または前立腺癌を阻害する、遅延させる、処置するまたは予防するために、これらの化合物を、本明細書で述べるように、ホルモン療法剤と共におよびホルモン療法剤なしで使用する方法に関する。式I:[式中:R1は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-18アルキル、所望により置換されていてもよいC2-18アルケニル、-OR7および-SR8から選択され得;R2は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、所望により置換されていてもよいC2-6アルケニル、-OR9および-SR10から選択され得;R3は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR11から選択され得;R4は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR12から選択され得;R5は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR13から選択され得;R6は、水素、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび-OR14から選択され得;かつR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、水素および所望により置換されていてもよいC1-6アルキルからそれぞれ独立して選択され得る]。一部の実施形態では、R1は水素であり得る。一部の実施形態では、R1はハロゲンであり得る。一部の実施形態では、R1はクロロであり得る。一部の実施形態では、R1は、所望により置換されていてもよいC1-18アルキルであり得る。所望により置換されていてもよいC1-18アルキルの例には、所望により置換されていてもよい以下の基が含まれるが、これらに限定されない:メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デカニル、ウンデカニル、ドデカニル、トリデカニル、テトラデカニル、ペンタデカニル、ヘキサデカニル、ヘプタデカニル、オクタデカニルおよびフィタニル。所望により置換されていてもよいC1-18アルキルは分枝鎖または直鎖であり得る。一部の実施形態では、R1は、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルであり得る。一部の実施形態では、R1はメチルであり得る。一部の実施形態では、R1はt-ブチルであり得る。一部の実施形態では、R1は、所望により置換されていてもよいC2-18アルケニルであり得る。所望により置換されていてもよいC2-18アルケニルの例には、所望により置換されていてもよい以下の基が含まれるが、これらに限定されない:エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニルおよびフィテニル。所望により置換されていてもよいC2-18アルケニルは、分枝鎖または直鎖であり得、1以上の二重結合を含み得る。一部の実施形態では、R1は、所望により置換されていてもよいC2-6アルケニルであり得る。一部の実施形態では、R1は-OR7であり得、式中、R7は水素である。一部の実施形態では、R1は-OR7であり得、式中、R7は所望により置換されていてもよいC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R1は-OR7であり得、式中、R7はメチルである。一部の実施形態では、R1は-SR8であり得、式中、R8は水素である。一部の実施形態では、R1は-SR8であり得、式中、R8は所望により置換されていてもよいC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R1は-SR8であり得、式中、R8は、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R1は-SR8であり得、式中、R8は-CH2CH2OHである。一部の実施形態では、R2は水素であり得る。一部の実施形態では、R2はハロゲンであり得る。一部の実施形態では、R2はクロロであり得る。一部の実施形態では、R2は、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルであり得る。所望により置換されていてもよいC1-6アルキルの例には、所望により置換されていてもよい以下の基が含まれる:メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル分枝鎖および直鎖およびヘキシル分枝鎖および直鎖。一部の実施形態では、R2はメチルであり得る。一部の実施形態では、R2は、所望により置換されていてもよいC2-6アルケニルであり得る。所望により置換されていてもよいC2-6アルケニルの例には、所望により置換されていてもよい以下の基が含まれる:エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル分枝鎖および直鎖ならびにヘキセニル分枝鎖および直鎖。一部の実施形態では、R2は-CH2-CH=CCH32であり得る。一部の実施形態では、R2は-OR9であり得、式中、R9は水素である。一部の実施形態では、R2は-OR9であり得、式中、R9は所望により置換されていてもよいC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R2は-OR9であり得、式中、R9はメチルである。一部の実施形態では、R2は-SR10であり得、式中、R10は水素である。一部の実施形態では、R2は-SR10であり得、式中、R10は所望により置換されていてもよいC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R2は-SR10であり得、式中、R10は、ヒドロキシで所望により置換されていてもよいC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R2は-SR10であり得、式中、R10は-CH2CH2OHである。一部の実施形態では、R3は水素であり得る。一部の実施形態では、R3は、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルであり得る。一部の実施形態では、R3は-OR11であり得、式中、R11は水素である。一部の実施形態では、R3は-OR11であり得、式中、R11は所望により置換されていてもよいC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R4は水素であり得る。一部の実施形態では、R4は、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルであり得る。一部の実施形態では、R4はt-ブチルであり得る。一部の実施形態では、R4は-OR12であり得、式中、R12は水素である。一部の実施形態では、R4は-OR12であり得、式中、R12は所望により置換されていてもよいC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R5は水素であり得る。一部の実施形態では、R5は、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルであり得る。一部の実施形態では、R5は-OR13であり得、式中、R13は水素である。一部の実施形態では、R5は-OR13であり得、式中、R13は所望により置換されていてもよいC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R6は水素であり得る。一部の実施形態では、R6は、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルであり得る。一部の実施形態では、R6は-OR14であり得、式中、R14は水素である。一部の実施形態では、R6は-OR14であり得、式中、R13は所望により置換されていてもよいC1-6アルキルである。一部の実施形態では、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、水素からそれぞれ独立して選択され得る。一部の実施形態では、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、C1-6アルキルからそれぞれ独立して選択され得る。一部の実施形態では、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、C1-6アルキルからそれぞれ独立して選択され得、その場合C1-6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびC1-4アルキルから選択される基で所望により置換されていてもよい。一部の実施形態では、R1は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、-OR7および-SR8から選択され得;R2は、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、-OR9および-SR10から選択され得;R3は、水素および-OR11から選択され得;R4は、水素および所望により置換されていてもよいC1-6アルキルから選択され得;R5は水素であり得;R6は、水素および-OR14から選択され得;かつR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、水素および所望により置換されていてもよいC1-6アルキルからそれぞれ独立して選択され得る。一部の実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は各々水素であり得る。一部の実施形態では、R1はメチルであり得;R3は-OHであり得;かつR2、R4、R5およびR6は各々水素であり得る。一部の実施形態では、R3およびR6は各々-OHであり得;かつR1、R2、R4およびR5は各々水素であり得る。一部の実施形態では、R3は-OHであり得;かつR1、R2、R4、R5およびR6は各々水素であり得る。一部の実施形態では、R1およびR2は各々-SCH2CH2OHであり得;かつR3、R4、R5およびR6は各々水素であり得る。一部の実施形態では、R1およびR2は各々-OCH3であり得;かつR3、R4、R5およびR6は各々水素であり得る。一部の実施形態では、R1は-OCH3であり得;かつR2、R3、R4、R5およびR6は各々水素であり得る。一部の実施形態では、R1はメチルであり得;かつR2、R3、R4、R5およびR6は各々水素であり得る。一部の実施形態では、R1およびR2は各々クロロであり得;かつR3、R4、R5およびR6は各々水素であり得る。一部の実施形態では、R1は-OHであり得;かつR2、R3、R4、R5およびR6は各々水素であり得る。一部の実施形態では、R1はフィテニルであり得;R2はメチルであり得;かつR3、R4、R5およびR6は各々水素であり得る。一部の実施形態では、R1およびR4は各々t-ブチルであり得;かつR2、R3、R5およびR6は各々水素であり得る。一部の実施形態では、R1は-OHであり得;R2は-CH2-CH=CCH32であり得;かつR3、R4、R5およびR6は各々水素であり得る。一部の実施形態では、R1、R2、R3、R4、R5およびR6の少なくとも1つは水素ではあり得ない。一部の実施形態では、R1がメチルであり、かつR2、R4、R5およびR6が各々水素である場合、R3は-OHではあり得ない。一部の実施形態では、R1、R2、R4およびR5が各々水素である場合、R3およびR6の少なくとも1つは-OHではあり得ない。一部の実施形態では、R1、R2、R4、R5およびR6が各々水素である場合、R3は-OHではあり得ない。一部の実施形態では、R3、R4、R5およびR6が各々水素である場合、R1およびR2の少なくとも1つは-SCH2CH2OHではあり得ない。一部の実施形態では、R3、R4、R5およびR6が各々水素である場合、R1およびR2の少なくとも1つは-OCH3ではあり得ない。一部の実施形態では、R2、R3、R4、R5およびR6が各々水素である場合、R1は-OCH3ではあり得ない。一部の実施形態では、R2、R3、R4、R5およびR6が各々水素である場合、R1はメチルではあり得ない。一部の実施形態では、R3、R4、R5およびR6が各々水素である場合、R1およびR2の少なくとも1つはクロロではあり得ない。一部の実施形態では、R2、R3、R4、R5およびR6が各々水素である場合、R1は-OHではあり得ない。一部の実施形態では、R2がメチルであり、かつR3、R4、R5およびR6が各々水素である場合、R1はフィテニルではあり得ない。一部の実施形態では、R2、R3、R5およびR6が各々水素である場合、R1およびR4の少なくとも1つはt-ブチルではあり得ない。一部の実施形態では、R2が-CH2-CH=CCH32であり、かつR3、R4、R5およびR6が各々水素である場合、R1は-OHではあり得ない。式Iの化合物の例には以下が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、式Iの化合物は、R1、R2、R3、R4、R5またはR6の1つが式Iの構造を有する、二量体であり得る。例えば、一部の実施形態では、式Iの化合物はローソン二量体であり得る。以下の章では、前立腺癌細胞の増殖を阻害するもしくは遅延させるため、および/または前立腺癌を処置もしくは予防するために使用できる従来の療法について説明する。本明細書で述べる本発明の療法は、以下の章で述べる療法の任意の1以上を含む前立腺癌のための従来の療法のいずれかと共におよび従来の療法なしで実施できることは言うまでもない。III.前立腺癌2009年に米国で新たに診断された前立腺癌の症例数は192,280例と推定され、死亡は27,360例と推定されている。疾患が進行した患者の約90は、激しい痛み、運動性の喪失および脊髄圧迫を伴う骨転移を発症する。他の罹患臓器には肝臓、肺および脳が含まれ得る。進行した前立腺癌は、ホルモン療法、放射線および従来の化学療法に対して耐性を示す。5年生存率は、局所疾患では100に近いが、進行癌では30に低下する。最近、新しい外科的方法および放射線療法の改良を含む、前立腺癌の処置にいくつかの進歩があった。例えば:11986年に、神経損傷を最小限に抑えつつ前立腺を切除することで有害な副作用を低減できる技術ダヴィンチ前立腺癌切除術を用いるが外科医によって開発された。2加えて、長い歴史を持つ放射線療法技術の1つである、少量の放射性物質シードを前立腺に埋め込む小線源療法が臨床研究者によって改良された。この放射線療法は早期前立腺癌のための有効な処置である。3精巣を刺激してテストステロンを生成する下垂体の能力を阻害する、性腺刺激ホルモン放出ホルモンGnRHアゴニストの開発を含む、前立腺癌のためのホルモン療法にも進歩があった。4前立腺癌のための化学療法においても進歩がなされた。2004年に、NCIが資金援助した2つの大きな臨床試験の結果は、薬剤ドセタキセルの使用が、ホルモン療法に応答しなくなった進行前立腺癌を有する男性の生存期間を延長し得ることを示した。残念ながら、従来の療法と共にまたはダヴィンチ前立腺癌切除術を用いる進んだ療法と共に根治的前立腺摘除術が実施された後も、前立腺特異抗原PSAレベルが依然としてゼロを超えている場合は、前立腺癌が被膜の外側に広がっていること、すなわち播種性疾患が示唆され、現在に至るまで、これについての治癒可能な処置はない。したがって、そのような播種性のアンドロゲン依存性前立腺癌のための現在のすべてのホルモン療法ならびに化学療法の処置レジメンは対症療法である。前立腺癌の処置は進歩しているものの、播種性疾患の処置のための新しい戦略を見出すことは依然として極めて重要な課題である。以下の章では、癌細胞、特に前立腺癌細胞の増殖を阻害するまたは遅延させるための式Iの化合物の使用に関してさらに詳細な説明を提供する。IV.抗癌剤としての式Iの化合物式Iの化合物は顕著な抗癌特性を有する。例えば、プルンバギン5-ヒドロキシ-2-メチルナフタレン-1,4-ジオンは、プルンバゴゼイラニカPlumbagozeylanica、スターチスリモニウムStaticelimoniumおよびリモニウムカロリニアヌムLimoniumcarolinianumを含む、様々な薬草種において見出すことができる天然のナフトキノンである。プルンバギンは、線維肉腫ED500.75mg/kg体重およびP388リンパ性白血病ED504mg/kg体重に対する抗癌作用を示し、肝癌の退縮を誘導し、ホルモン不応性前立腺癌の増殖と浸潤を阻害したAzizら、CancerRes.2008,6821:9024-322。さらに、プルンバギンは、腸腫瘍に対する有望な化学予防剤/抗癌剤であることを示した。理論に拘束されることを望むものではないが、プルンバギンおよび他のキノイド化合物の細胞傷害作用の主要メカニズムは、酸化還元循環および求電子アリール化によるものであると考えられる。プルンバギンは電子移動によってフラボタンパク質からセミキノンラジカルに還元され、セミキノンラジカルは、次に、酸素をスーパーオキシドに還元することができる。生じたスーパーオキシドは、結果的に過酸化水素、ヒドロキシルラジカルおよび/またはペルオキシ亜硝酸へと変換され得るため、これらすべてが強力な細胞傷害作用および殺腫瘍作用を有する高度活性酸素種ROSである。やはり理論に拘束されることを望むものではないが、プルンバギンおよび関連キノン類の副次的な抗腫瘍メカニズムは、細胞内チオールが直接アリール化されることによるグルタチオンGSHの枯渇を含み得る。GSHの枯渇は、最終的に細胞高分子のアルキル化およびそれらの不活性化をもたらし得る。さらに、低用量濃度のプルンバギン5μmol/Lは、前立腺癌細胞におけるプロテインキナーゼCqPKCq、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼPI3K、AKTを含む多数の分子標的の発現、転写因子アクチベータタンパク質-1AP-1、核内因子κBNF-κBおよびシグナル伝達性転写因子3Stat3の活性化を阻害できることが示されている。このような活性がプルンバギンの殺腫瘍作用に寄与している可能性がある。前臨床モデルにおけるプルンバギンを用いた試験は、プルンバギンによる処置がアンドロゲン非依存性前立腺癌のより緩やかな増殖をもたらし得ること、およびより緩やかな増殖の背後にあるメカニズムは前立腺腫瘍細胞のアポトーシスに起因すると考えられることを明らかにした。式Iのいくつかの化合物は抗癌活性を有しており、テストステロン/アンドロゲン/DHTの遮断例えば去勢、ホルモン除去などのホルモン処置療法と併用して提供された場合、その抗癌活性、特に前立腺癌に関する抗癌活性が顕著に増強され得る例えば相乗作用を得ることができると考えられる。例えば、メナジオンビタミンK3のそれを必要とする対象への投与は、前立腺癌細胞の増殖を有効に阻害し、それにより致死的前立腺癌の発生率を低下させると考えられる。メナジオンと抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、αリポ酸、n-アセチルシステインNAC、リコペン、トコフェロール、トコトリエノール等との併用も有益であり得る。メナジオンとマイトマイシンCの併用も、進行した固形腫瘍、進行した肺癌および進行した消化器癌を有する対象を処置するのに有益であり得る。メナジオンとビタミンCなどの1以上の抗酸化剤とを組み合わせて、前立腺癌を有する対象に投与することにより、腫瘍細胞数およびPSA前立腺癌特異抗原の低減が達成されると考えられる。第I/第IIa相試験において、以前に標準治療レジメンすなわち根治的前立腺摘除術、放射線療法および/またはホルモン除去が奏効しなかった前立腺癌患者にメナジオンとビタミンCの組み合わせが与えられた。試験に参加した患者のうち10名は試験の前にホルモン除去療法を受けたことがあったが、これらの患者は、ビタミンCとメナジオンの組み合わせを摂取する時点ではホルモン除去療法を受けていなかったTareenら、Int.J.Med.Sci,2008,5:62参照。この試験では、末期疾患侵攻性、再発性を有する患者において処置が行われた。以前にホルモン療法を受けたことがある患者は、試験の時点でホルモン抵抗性になっていたおそらくこのことがこれらの患者で疾患が進行していた原因である可能性が高い。患者が抗酸化剤例えばアスコルビン酸とメナジオンなどの式Iの化合物との組み合わせを摂取している期間中に去勢、ホルモン去勢、ホルモン除去またはホルモン療法を行った場合、前立腺癌細胞増殖の阻害が顕著に増強され得ることが本明細書では考えられる。根治的前立腺摘除術後にゼロを超えるPSA値を有する対象に対して、すなわち対象がアンドロゲン依存性播種性疾患を有する場合に、前立腺癌に罹患している対象を式Iの化合物およびアンドロゲン除去療法で処置するための改善された方法が本明細書で提供される。現在、このための治療法は存在せず、患者は、目下のところ、ホルモン療法単独を含む対症療法のみを受けている。本明細書で提供されるデータは、ホルモン療法時のプルンバギンの併用がホルモン療法単独よりも良好であることを示している。2,3-ビス[2-ヒドロキシエチルチオ]-1,4-ナフトキノンNSC95397は、細胞周期調節に関与する二重特異性ホスファターゼCdc25の強力な阻害剤であり得る。NSC95397は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼホスファターゼMKP-1およびMKP-3の活性を阻害することができる。この化合物は、化学療法剤、例えばドキソルビシン、エトポシド、オキサリプラチンおよびドセタキセルとの併用で検討されてきた。NSC95397は、神経内分泌性腫瘍細胞、ヒト膵癌細胞および気管支癌細胞において検討されてきた。さらに、この化合物は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼMAPキナーゼ経路の調節におけるCdc25ホスファターゼの役割を検討するために前立腺癌細胞において使用されてきたNemotoら、Prostate,2004,58:95参照。しかし、前立腺癌細胞の増殖または生存に対するNSC95397の作用に関してのNemotoによる報告はない。NSC95397は前立腺癌細胞の増殖を阻害するために使用することができ、患者がNSC95397を摂取する時点より前、摂取している間および/または摂取後に去勢、ホルモン去勢、ホルモン除去またはホルモン療法が行われた場合、前立腺癌細胞増殖の阻害が顕著に増強され得ると考えられる。ジュグロンは、ペプチジル-プロリルシス/トランスイソメラーゼPIN-1阻害剤であると考えられる。ジュグロンはヒト癌細胞においてエトポシドとの併用で検討されており、β-ラパコンは喉頭扁平上皮癌細胞における放射線の作用を増強することができる。式Iの化合物は酸化度が高く、細胞において酸化ストレスを誘導すると考えられる。したがって、ジュグロンは前立腺癌細胞の増殖を阻害するために使用することができ、患者がジュグロンを摂取する時点より前、摂取している間および/または摂取後に去勢、ホルモン去勢、ホルモン除去またはホルモン療法が行われた場合、前立腺癌細胞増殖の阻害が顕著に増強され得ると考えられる。ナフタザリンは微小管脱重合剤であると考えられ、2,3-ジメトキシ-1,4-ナフトキノンDMNQはDNAトポイソメラーゼIを阻害し得る。ナフタザリンおよび/または2,3-ジメトキシ-1,4-ナフトキノンDMNQは前立腺癌細胞の増殖を阻害するために使用することができ、患者がナフタザリンおよび/または2,3-ジメトキシ-1,4-ナフトキノンDMNQを摂取する時点より前、摂取している間および/または摂取後に去勢、ホルモン去勢、ホルモン除去またはホルモン療法が行われた場合、前立腺癌細胞増殖の阻害が顕著に増強され得ると考えられる。上述したように、癌例えば前立腺癌を有する対象を1以上の式Iの化合物単独でまたは式Iの化合物の組み合わせで処置しても、癌性細胞の増殖を阻害することはできるが、患者のアンドロゲンレベルを低下させる療法例えば去勢、ホルモン去勢、ホルモン除去またはホルモン療法と併用して、1以上の式Iの化合物を別々にまたは混合物もしくは組合せとして提供することにより、癌細胞増殖例えば前立腺癌細胞増殖の阻害を顕著に増強することができる。すなわち、一部の実施形態は、癌細胞増殖例えば前立腺癌細胞増殖を阻害する、または癌例えば前立腺癌を処置もしくは予防する方法を含み、前記方法では、癌例えば前立腺癌を有する対象におけるアンドロゲンの量を低減させつつ例えば去勢、ホルモン去勢、ホルモン除去またはホルモン療法を行いつつ、1以上の式Iの化合物例えばプルンバギンを提供する。所望により、治療後に例えばプルンバギンとホルモン療法の併用を行った後に癌例えば前立腺癌またはそのマーカー例えばPSAの阻害を評価してもよい。言い換えると、本発明の一部の実施形態は、前立腺癌細胞の増殖を阻害するもしくは遅延させる、または前立腺癌を処置もしくは予防するのに使用される、別々にまたは一緒に投与するために製剤化された1以上の式Iの化合物と、アンドロゲン除去療法例えば去勢、ホルモン去勢、ホルモン除去またはホルモン療法との併用を含む。以下の章では、上述した処置および処置プロトコールを提供するために対象においてアンドロゲンのレベルを枯渇させるのに使用することができる方法について説明する。V.ホルモン療法前立腺癌を処置するため、または前立腺癌細胞の増殖を阻害するもしくは遅延させるためのホルモン療法は、アンドロゲン除去deprivation療法ADT、化学的去勢またはアンドロゲン除去ablation療法とも呼ばれ得る。アンドロゲンは、正常前立腺細胞および癌性前立腺細胞の両方を含む、前立腺細胞の増殖を刺激することができる。一部の実施形態では、前立腺癌に罹患している対象に、対象のアンドロゲンレベルを低下させるホルモン療法剤を提供する。一部の実施形態では、対象において低減されるアンドロゲンは、テストステロン、ジヒドロテストステロンDHT、アンドロステロン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステロンDHEAおよび硫酸デヒドロエピアンドロステロンDHEA-Sである。一部の実施形態では、対象の血清テストステロンレベルを1以上の抗アンドロゲン剤またはアンドロゲン除去剤で低下させる。好ましくは、1以上の式Iの化合物が提供される期間中にアンドロゲン除去療法を提供する。一部の実施形態では、前立腺癌に罹患している対象を、前立腺癌のための療法を必要とする対象として分類し、前記対象は、プルンバギンや表1に提示される化合物などの1以上の式Iの化合物を摂取しつつ、対象のアンドロゲンレベルを低下させるホルモン療法剤を提供される。所望により、前立腺癌細胞の増殖の阻害または前立腺癌の進行の阻害を評価してもよい。所望により、前立腺癌細胞の増殖の遅延または前立腺癌の進行の遅延を評価してもよい。生検、CTスキャン、MRI、指診、グリソンスコアまたはPSAレベルを含む従来からある臨床病理学的手法により、対象を、前立腺癌治療を必要とする対象として同定することができる。今日の患者はPETスキャン検査も受けるが、これは腫瘍細胞の活性グルコース代謝を評価できるので非常に重要である。同様に、処置を受けた後の前記対象における癌細胞増殖の阻害または遅延を、生検、CTスキャン、MRI、指診、グリソンスコアまたはPSAレベルを含む従来からある臨床病理学的手法により評価することができる。一部の実施形態では、本明細書で述べる方法または処置の任意の1以上と共に使用することができるホルモン療法剤は、抗アンドロゲン剤ステロイド性抗アンドロゲン剤および非ステロイド性抗アンドロゲン剤を含む、エストロゲン、黄体形成ホルモン放出ホルモンLHRHアゴニストならびにLHRHアンタゴニストから成る群より選択される。ステロイド性抗アンドロゲン剤には、酢酸シプロテロンおよびフィナステリドが含まれるが、これらに限定されない。非ステロイド性抗アンドロゲン剤には、フルタミド、ニルタミドおよびビカルタミドが含まれるが、これらに限定されない。エストロゲン剤には、エチルスチルベストロールDES、酢酸メゲストロール、ホスフェストロールおよびリン酸エスタムスチンが含まれるが、これらに限定されない。LHRHアゴニスト剤には、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリンおよびブセレリンが含まれるが、これらに限定されない。LHRHアンタゴニスト剤には、アバレリクスおよびデガレリクスが含まれるが、これらに限定されない。望ましくは、酢酸シプロテロン、フィナステリド、フルタミド、アビラテロン、ニルタミド、ビカルタミド、エチルスチルベストロールDES、酢酸メゲストロール、ホスフェストロール、リン酸エスタムスチン、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ブセレリン、アバレリクスおよびデガレリクスから成る群より選択される化合物の1以上を本明細書で述べる方法および処置組成物において使用し、前記酢酸シプロテロン、フィナステリド、フルタミド、アビラテロン、ニルタミド、ビカルタミド、エチルスチルベストロールDES、酢酸メゲストロール、ホスフェストロール、リン酸エスタムスチン、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ブセレリン、アバレリクスまたはデガレリクスを提供する前、提供している間および/または提供した後に、式Iの化合物の1以上例えば表1の化合物を提供する。上述したように、前立腺癌はホルモン療法剤によって処置することができるが、ホルモン療法剤単独では去勢抵抗性前立腺癌CRPCの進行をもたらすことがある。例えば、ホルモン療法は、最初は前立腺癌に罹患している対象において応答をもたらすことができるが、ホルモン不応性腫瘍が再発すると患者の長期生存は必ず妨げられる。進行した前立腺癌患者のために平均余命を延長させ、生活の質を改善するには、より有効な戦略が必要である。したがって、本発明の一部の態様は、酢酸シプロテロン、フィナステリド、アビラテロン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エチルスチルベストロールDES、酢酸メゲストロール、ホスフェストロール、リン酸エスタムスチン、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ブセレリン、アバレリクスまたはデガレリクスを提供する前、提供している間および/または提供した後に、式Iの化合物の1以上例えば表1の化合物を提供することによる、去勢抵抗性前立腺癌CRPCの発症を緩和する、阻害する、低減する、または遅延させるための方法または処置例えばCRPCの発症を緩和する、阻害する、低減する、または遅延させる目的で使用される組成物に関係する。所望により、前立腺癌細胞の増殖の阻害、前立腺癌の進行の阻害またはCRPCの発症の遅延を評価してもよい。所望により、前立腺癌患者を、本明細書で述べる併用療法の1以上を受ける前に、CRPCの発症を緩和する、低減する、遅延させるまたは阻害する薬剤を必要とする対象として分類する。生検、CTスキャン、MRI、指診、グリソンスコアまたはPSAレベルを含む従来からある臨床病理学的手法により、対象を、前立腺癌の治療を必要とする対象として同定することができる。今日の患者はPETスキャン検査も受けており、これは腫瘍細胞の活性グルコース代謝を評価できるので非常に重要である。同様に、処置を受けた後の前記対象における癌細胞増殖の阻害または遅延を、生検、CTスキャン、MRI、指診、グリソンスコアまたはPSAレベルを含む従来からある臨床病理学的手法により評価することができる。以下の章では併用療法についてさらに詳細に説明する。VI.併用療法一部の実施形態では、式Iの化合物例えば表1の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩などの本明細書で開示する化合物、または本明細書で述べる化合物を含む医薬組成物は、1以上の付加的な薬剤と併用することができる。本明細書で開示する一部の実施形態は、腫瘍性疾患に罹患している対象に、本明細書で述べる1以上の化合物例えば式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩の治療有効量を1以上のホルモン療法剤と併用して投与すること併用療法と称するを含み得る、腫瘍性疾患を緩和するまたは処置する方法に関する。式Iの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、または式Iの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物と併用できる付加的な薬剤の例には、対象の血清アンドロゲンレベルを低下させ得る薬剤例えば酢酸シプロテロン、アビラテロン、フィナステリド、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エチルスチルベストロールDES、酢酸メゲストロール、ホスフェストロール、リン酸エスタムスチン、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ブセレリン、アバレリクスまたはデガレリクスが含まれるが、これらに限定されない。1つの実施形態では、腫瘍性疾患は癌であり得る。一部の実施形態では、腫瘍性疾患は、固形腫瘍などの腫瘍であり得る。1つの実施形態では、腫瘍性疾患は前立腺癌であり得、一部の実施形態では、前立腺癌はCRPCであり得る。それゆえ、一部の実施形態では、式Iの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、または式Iの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物を、前立腺癌を有する対象を処置する目的で、前立腺癌細胞の増殖を阻害するため、前立腺癌を遅延させるため、前立腺腫瘍の大きさを縮小させるため、またはCRPCの発症もしくは進行を阻害するために1以上のホルモン療法剤と併用する。一部の実施形態では、式Iの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、または式Iの化合物例えば表1の化合物の1以上もしくは医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物を、併用療法が提供されるように、外科的精巣摘除術および/またはホルモン療法剤である酢酸シプロテロン、フィナステリド、アビラテロン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エチルスチルベストロールDES、酢酸メゲストロール、ホスフェストロール、リン酸エスタムスチン、ロイプロリド、トリプトレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ブセレリン、アバレリクスもしくはデガレリクスの1以上と併用する。正常な血清テストステロンは1000~300ng/dLの範囲である。一部の実施形態では、対象に本明細書で述べる併用療法を提供し、それにより、処置された対象の血清テストステロンレベルを少なくとも約80ng/dL以下、70ng/dL以下、60ng/dL以下、50ng/dL以下、40ng/dL以下、30ng/dL以下、20ng/dL以下または10ng/dL以下に低下させることができる。一部の実施形態では、対象に、対象の血清テストステロンレベルを少なくとも約50ng/dL以下に低下させる併用療法を提供する。一部の実施形態では、対象を、対象の血清テストステロンレベルを少なくとも約20ng/dL以下に低下させる併用療法で処置する。一部の実施形態では、対象を、対象の血清テストステロンレベルを少なくとも約120~70、100~60、80~40、70~30、50~20、40~10、30~10もしくは20~10ng/dLの範囲にまたはその間の任意の数に低下させる、本明細書で述べる併用療法で処置する。一部の実施形態では、対象を、対象の血清テストステロンレベルを健常男性のレベルの約95以下、90以下、80以下、70以下、60以下または50以下に低下させる併用療法で処置する。一部の実施形態では、対象を、対象の血清テストステロンレベルを健常男性の少なくとも約5~20、10~30、20~40、30~50、40~60もしくは50~70の範囲またはその間の任意の数に低下させる併用療法で処置する。間欠的ホルモン療法IHTは、ホルモン不応性疾患すなわちCRPCの進行を遅延させ得る、持続的ホルモン療法の代替手段である。例えば、間欠的療法では、6か月間治療を行い、次いで6か月間これを休止することができる。一部の実施形態では、1か月間の治療、次いで1か月間の休止という形で療法を行う。一部の実施形態では、3か月間の治療、次いで3か月間の休止という形で療法を行う。したがって、式Iの化合物の1以上、例えば表1の化合物を、CRPCの発症を低減もしくは阻害する、または遅延させるために、上述したようにIHTの前、IHTの間および/またはIHTの後に提供することができる。式Iの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、または本明細書で述べる化合物を含む医薬組成物と、1以上の付加的な治療剤複数可との例示的な併用の非限定的なリストを表1および2に提供する。表1は、式Iの各化合物についての略称および各療法についての略称を提供する。表2における各々の番号を付したX化合物は、表1で提供される各番号に対応する化合物構造を有する。同様に、表2における各々の番号を付したY療法は、表1で提供される各番号に対応する療法を意味する。それゆえ、表2における各々のX:Yの項目は、前立腺癌に罹患している対象の処置に使用できる式Iの化合物と療法との組合せの例を示す。例えば、表2のF02:AT04で表される組合せは、前立腺癌に罹患している対象の処置に使用できる、とフルタミドの組合せを提供する。表2で提供される組合せの各々は、本明細書で述べる1、2、3またはそれ以上の付加的な薬剤と共に使用することができる。式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩と、1以上の付加的なホルモン療法剤の投与の順序は様々であり得る。一部の実施形態では、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を、すべての付加的なホルモン療法剤の前に投与することができる。別の実施形態では、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を、少なくとも1つの付加的なホルモン療法剤の前に投与することができる。さらに別の実施形態では、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を、1以上の付加的なホルモン療法剤複数可と同時に投与することができる。さらなる別の実施形態では、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を、少なくとも1つの付加的なホルモン療法剤の投与の後に投与することができる。一部の実施形態では、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を、すべての付加的なホルモン療法剤の投与の後に投与することができる。一部の実施形態では、前立腺癌に罹患している対象を外科的精巣摘除術すなわち精巣の切除によって処置する。一部の実施形態では、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を外科的精巣摘除術の後に投与することができる。一部の実施形態では、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を外科的精巣摘除術の前後に投与することができる。VII.抗癌活性の測定および評価動物モデル動物モデルは、癌の進行性増殖メカニズムに関する我々の理解をさらに深めるために極めて重要である。トランスジェニック腫瘍モデルを含む、現在使用されているげっ歯動物腫瘍モデル遺伝的に改変された癌易発症性マウスを用いる、および免疫不全マウスの皮膚下へのヒト腫瘍の移植は、特に転移および薬剤感受性に関して、臨床的な癌を十分に反映しているとは言えない。潜在的な新規処置戦略を評価するために用いられる前臨床腫瘍モデル系は、臨床における転移の過程およびパターンをできるだけ厳密に反映させることを目指すべきである。同系偽同所性インビボモデルは、前立腺癌の早期段階を検討するために開発された。チャンバーを雄性マウスの背側皮下に外科的に挿置する。簡単に述べると、雄性マウス体重25~30gを麻酔し、加熱パッド上に置く。2つの対称なチタンフレームを背側皮下に移植する。皮膚層の一つから円形層を摘出する。下にある筋肉および皮下組織を、フレームの1つに組み込まれたカバーガラスで覆う。2~3日の回復期間後、間質組織と腫瘍細胞を注意深くチャンバーに入れる。腫瘍由来細胞株は、伝統的な皮下モデルに対応するチャンバー内で直ちに増殖することができる。しかし、チャンバーに移植した様々な細断組織は生存し続けて血管再生すること、および腫瘍由来細胞株は同時移植後これらの様々な間質に適応することから、この方法は同所性モデルならびに転移の初期段階についてのモデルであることがわかる。例えば、マウス前立腺組織をチャンバーに移植することができる。この移植片はそれ自体の血管系を発達させ、腫瘍のための同所性間質としての役割を果たす。この前立腺間質の上に少数の前立腺癌細胞例えばTRAMPマウス由来のTRAMP-C2細胞を移植することができる。腫瘍の微小環境は様々な種類の癌の進行にとって重要であり、癌細胞の同所性移植は皮下移植よりもはるかに厳密にヒト疾患を再現することができる。癌細胞を適切な臓器に移植した場合、腫瘍はより速く増殖し、より良好に血管系を発達させることができる。マウス前立腺癌細胞を前立腺間質と同時移植することにより、単なる皮下モデルと比べて臨床疾患をより良好に反映する環境を腫瘍細胞に提供することができる。この方法を用いると、血管再生された間質組織および移植された腫瘍は長期間にわたって、例えば90日間まで生存可能なままであり得る。ホスファターゼテンシンホモログPTEN欠損モデル前立腺癌のPTEN第10番染色体で欠失しているホスファターゼテンシンホモログ欠損モデル由来のマウス細胞を使用して前立腺癌を検討することができる。腫瘍抑制因子PTENは、ヒト前立腺癌において最も高い頻度で突然変異する遺伝子の1つである。PTENの欠失により、PI3-キナーゼ活性およびAkt活性が構成的に高くなり、遊走、浸潤性、細胞増殖および生存率の増大へとつながる。PTENの欠失はヒト前立腺癌の病因において主要な役割を果たし得る。少なくとも1つのPTEN対立遺伝子の変化が原発腫瘍の約60で認められる。PTENの欠失は、より高いグリソンスコアおよび予後不良、ホルモン非依存性への癌の進行、化学療法または放射線療法に対する抵抗性、ならびに骨転移に結びつき得る。PTEN欠損マウスは、ヒトではカウデン症候群PTEN遺伝子の生殖細胞突然変異によって引き起こされるとして知られる癌を遺伝的に発症しやすいのと同じように、癌の発生率が高い。これらの点に関して、PTEN欠損モデルはヒトでの発症を極めて厳密に再現していると思われる。したがって、PTEN遺伝子のヘテロ接合破壊は、いくつかの組織における腫瘍の自然発生および前立腺における前立腺上皮内腫瘍PIN病変をもたらし得る。PTENの前立腺特異的ホモ接合欠失は前立腺腫瘍を誘導するのに十分であり、前立腺腫瘍は転移性疾患へと進行し得る。一方、PTENのヘテロ接合欠失は、遅発型潜伏期間を有するPINを引き起こし得る。PTENの生殖細胞ホモ接合欠失は、PTEN除去に起因する胚致死性を生じさせ得る。これは、Cre-LoxP系を用いた遺伝子の条件的不活性化を介して克服することができる。前立腺特異的プロバシンプロモーターの使用を介して、前立腺の上皮細胞においてCreリコンビナーゼの発現を特異的に示すトランスジェニックマウスを作製することができるPB-Cre4マウス。これらの動物をフロックスfloxedPTEN対立遺伝子を有するマウスと交配することにより、PTENが前立腺上皮において特異的に欠失しているヘテロ接合マウスおよびホモ接合マウスの両方を作製することが可能になり得る。このモデルにおける前立腺癌の進行は、ヒトで認められる前立腺癌の進行と非常に類似する。例えば、このモデルでは上皮過形成が観察され、次いで上皮形成異常、PIN、浸潤腺癌、そして最終的にリンパ節および肺への転移が認められる。ヒト癌と同様に、このPTENヌルマウスにおいても、アンドロゲン除去後最初は退縮が見られ、その後アンドロゲン非依存性になる。ホモ接合PTENL/L/PBCreマウスから切除した前立腺腫瘍から上皮細胞株を得ることができる。少なくとも2つのクローン細胞株PTEN-P2およびPTEN-P8はヘテロ接合PTENL/である。残りの対立遺伝子は、インビトロでのCreリコンビナーゼの強制発現によって抑制され得るPTEN-CaP2およびPTEN-CaP8細胞。第二対立遺伝子の欠失は、足場非依存性増殖を促進し、インビボでの腫瘍形成をもたらし得る。PTEN-CaP2細胞およびPTEN-CaP8細胞がアンドロゲン受容体を発現していても、インビボで自発的アンドロゲン非依存性が起こり得る。本明細書で開示する動物モデルにおけるPTEN前立腺細胞の導入は、ヒト前立腺癌との関連性が極めて高く、種々の処置レジメンに対する前立腺腫瘍の増殖および/または退縮の詳細な観察を可能にし得る。同系マウスにおける移植は、多くの点で通常の腫瘍増殖を反映している。例えば、2対のマウス前立腺癌細胞PTEN-P2/8およびPTEN-CaP2/8は、ヒト癌に関連する前立腺癌のマウスモデルにおける転移の検討を容易にし得る。生体顕微鏡検査IVM生体顕微鏡検査IVMを使用することにより、動物における腫瘍を視覚化し、腫瘍血管新生、細胞遊走および転移など癌生理学を様々な面から分析することができる。IVMの利点には、単一細胞分解能による動的過程のリアルタイム分析が含まれる。生体顕微鏡検査は、非侵襲的、非破壊的に腫瘍増殖を追跡することができる。IVMの適用は、視覚的にアクセス可能な腫瘍を保持する動物モデルに限定され得る。それゆえ、上述した背側皮下チャンバーモデルはIVMに適合し得る。IVMの使用により、生存動物において多様なパラメータを時間の関数として測定することが可能となり、例えば腫瘍増殖、血管新生、免疫細胞による浸潤、腫瘍細胞の遊走、有糸分裂細胞分裂およびアポトーシスプログラムされた細胞死などすべてを宿主においてリアルタイムで測定できる。VIII.医薬組成物本明細書で述べる一部の実施形態は、治療有効量の本明細書で述べる1以上の化合物例えば式Iの化合物例えば表1の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩および/またはホルモン療法剤および医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せを含み得る医薬組成物に関する。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩の単一ジアステレオマーを含み得る例えば、単一ジアステレオマーはその他のジアステレオマーの総濃度に対して99を超える濃度で医薬組成物中に存在する。別の実施形態では、医薬組成物は、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩のジアステレオマーの混合物を含み得る。例えば、医薬組成物は、その他のジアステレオマーの総濃度に対して、約50超、60以上、70以上、80以上、90以上、95以上または98以上の濃度で1つのジアステレオマーを含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩のジアステレオマーのラセミ混合物を含む。本明細書で述べる一部の実施形態は、治療有効量の式Iの化合物、付加的なホルモン療法剤および医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せを含み得る医薬組成物に関する。本明細書で述べる一部の実施形態は、治療有効量の式Iの化合物および医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せを含み得る医薬組成物に関する。一部の実施形態は、治療有効量のホルモン療法剤および医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せを含み得る医薬組成物に関する。本明細書で述べる医薬組成物は、それ自体でヒト患者に投与することができるが、併用療法におけるように他の有効成分、または担体、希釈剤、賦形剤もしくはそれらの組合せと混合された医薬組成物として、ヒト患者に投与することもできる。適切な製剤は、選択される投与経路により異なる。本明細書で述べる化合物の製剤および投与のための技術は当業者に公知である。本明細書で開示する医薬組成物は、それ自体公知の方法で、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠生成、湿式粉砕levigating、乳化、カプセル化、封入または錠剤化工程によって製造され得る。加えて、有効成分を、その意図される目的を達成するのに有効な量で含める。本明細書で開示する医薬組成物において使用される化合物の多くは、医薬的に適合性のある対イオンとの塩として提供され得る。化合物および/または薬剤を投与する多くの技術が当分野に存在し、例えば経口、経直腸、局所、エアロゾル、注射ならびに非経口送達、例えば筋肉内、皮下、静脈内、骨髄内注射、髄腔内、直接心室内、腹腔内、鼻内および眼内注射が含まれるが、これらに限定されない。また、化合物および/または薬剤を全身ではなく局所的に投与してもよく、例えば、感染部位に化合物を直接注射することも可能であり、このとき多くの場合デポー剤または持続放出製剤が用いられる。さらに、化合物および/または薬剤を、標的型薬剤送達システム、例えば組織特異的抗体で被覆されたリポソームに封入して投与してもよい。このようなリポソームは臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。組成物は、所望する場合、有効成分を含有する1以上の単位用量形態を含み得るパックまたはディスペンサー装置で提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含み得る。パックまたはディスペンサー装置には投与のための指示書が添付され得る。パックまたはディスペンサー装置には、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって規定される形態で容器に付随する注意書も添付され得、注意書は、人体または動物への投与用の薬剤の形態についての当局による認可を反映する。そのような注意書は、例えば、処方薬についての米国食品医薬品局によって認可されたラベルまたは認可された製品説明書であり得る。適合する医薬担体を用いて製剤化された本明細書で述べる化合物および/または薬剤を含み得る組成物も、調製され、適切な容器に納められて、適応症の処置に関するラベルを貼付され得る。IX.投与当業者には容易に理解できるように、投与されるべき有用なインビボ用量および特定の投与方法は、年齢、体重、疾病の重症度、治療される哺乳動物種、使用される特定の化合物、およびこれらの化合物が使用される特定の用途により異なる。有効用量レベル、すなわち所望の結果を達成するのに必要な用量レベルの決定は、常用方法、例えばヒトでの臨床試験およびインビトロ試験を用いて当業者によって達成され得る。用量は、所望の効果および治療適応症に応じて広い範囲にわたり得る。あるいは、用量は、当業者に理解されるように、患者の体表面積に基づいて計算され得る。正確な用量は薬剤ごとに決定されるが、ほとんどの場合、用量に関してある程度の一般化が為され得る。成人患者についての1日用量レジメンは、例えば、各々の有効成分0.01mg~3000mg、好ましくは1mg~700mg、例えば5~200mgの経口用量であり得る。用量は、対象の必要に応じて、単回用量または1日以上の期間内で2回以上に分割して連続で与えられる用量であり得る。一部の実施形態では、持続的療法の期間、例えば1週間もしくはそれ以上、または数か月間もしくは数年間にわたって有効成分を投与する。一部の実施形態では、有効成分を1日1回投与することができる。有効成分を複数回用量で対象に投与することができる。例えば、有効成分を月に1回、月に2回、月に3回、1週間おきqow、週に1回qw、週に2回biw、週に3回tiw、週に4回、週に5回、週に6回、1日おきqod、毎日qd、1日2回qidまたは1日3回tidの頻度で、約1日~約1週間、約2週間~約4週間、約1か月間~約2か月間、約2か月間~約4か月間、約4か月間~約6か月間、約6か月間~約8か月間、約8か月間~約1年間、約1年間~約2年間、約2年間~約4年間またはそれ以上に及ぶ期間にわたって投与することができる。一部の実施形態では、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩およびホルモン療法剤を周期的に患者に投与することができる。サイクリング療法は、第一有効成分を一定期間投与し、次いで第二有効成分を一定期間投与し、この連続的な投与を反復することを含む。サイクリング療法は、1以上の療法に対する抵抗性の発現を低減し、1以上の療法の副作用を回避もしくは低減し、かつ/または処置の効力を向上させることができる。一部の実施形態では、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩およびホルモン療法剤を、約3週間未満の周期で、2週間に約1回、10日ごとに約1回、または1週間に約1回投与する。周期の回数は、約1~約12周期、約2~約10周期、または約2~約8周期であり得る。一部の実施形態では、有効成分は式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩であり得る。一部の実施形態では、有効成分はホルモン療法剤であり得る。一部の実施形態では、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩の有効成分およびホルモン療法剤の有効成分の両方を対象に投与する。成人患者についての1日用量レジメンは、併用して提供される2つの有効成分について同じあってもよくまたは異なっていてもよい。例えば、式Iの化合物を0.01mg~3000mgの用量で提供し、一方ホルモン療法剤を1mg~700mgの用量で提供することができる。各々の有効成分の用量は、独立して、対象の必要に応じて単回用量または1日以上の期間内で2回以上に分割して連続で与えられる用量であり得る。一部の実施形態では、持続的療法のある一定期間、例えば1週間もしくはそれ以上、または数か月間もしくは数年間にわたって有効成分を投与する。一部の実施形態では、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を1日1回投与することができる。一部の実施形態では、ホルモン療法剤を週に1回投与することができる。有効成分についてのヒト用量が少なくとも何らかの条件に関して確立されている場合は、それと同じ用量を使用してもよく、または確立されているヒト用量の約0.1~500、より好ましくは約25~250である用量を使用してもよい。新たに発見された医薬組成物の場合のように、ヒト用量が確立されていない場合は、ED50値もしくはID50値から、または動物における毒性試験および効力試験によって適正と認められた、インビトロ試験またはインビボ試験から導かれた他の適切な数値から、適切なヒト用量を推測することができる。医薬的に許容される塩の投与の場合は、用量を遊離塩基として計算し得る。当業者に理解されるように、ある種の状況では、特に侵攻性疾患または感染を有効かつ積極的に処置するために、本明細書で開示する有効成分を上述した好ましい用量範囲を超える、さらにははるかに超える量で投与する必要があり得る。投与の量および間隔は、調節作用を維持するのに十分な活性部分の血漿中レベル、すなわち最小有効濃度MECを提供するように個別に調整され得る。MECは各有効成分について異なるが、インビトロデータから推定することができる。MECを達成するのに必要な用量は、個々の特徴および投与経路により異なる。しかし、HPLCアッセイまたはバイオアッセイを使用して血漿中濃度を測定することができる。投与の間隔も、MEC値を用いて決定することができる。10~90の時間、好ましくは30~90、最も好ましくは50~90の時間にわたってMECを超える血漿中レベルを維持するレジメンを用いて組成物を投与すべきである。局所投与または選択的取込みの場合には、薬剤の有効局所濃度は血漿中濃度に関連しないことがあり得る。毒性または臓器の機能不全が生じた際には投与を打ち切る、中断するまたは調整する方法および時期を主治医が理解していることに留意すべきである。逆に、臨床応答が十分でない場合は処置をより高いレベルに調整する毒性を回避しつつことも主治医は理解しているだろう。対象とする障害の管理において投与される用量の大きさは、治療される状態の重症度および投与経路によって異なる。状態の重症度は、例えば、一部には、標準的な予後評価方法によって評価され得る。さらに、用量、およびおそらく投与頻度も、個々の患者の年齢、体重および応答に応じて異なる。上記で論じたのに匹敵するプログラムを獣医学において使用し得る。本明細書で開示する有効成分は、公知の方法を用いて効力および毒性に関して評価することができる。例えば、特定の有効成分、またはある種の化学的部分を共有する有効成分群の毒性学的特性は、哺乳動物細胞株、好ましくはヒト細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を測定することによって決定され得る。そのような試験の結果は、哺乳動物、特にヒトなどの動物における毒性を予測するものであることが多い。あるいは、マウス、ラット、ウサギまたはサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性を、公知の方法を用いて測定してもよい。特定の有効成分の効力は、インビトロ法、動物モデルまたはヒト臨床試験などのいくつかの広く認められた方法を用いて決定され得る。効力を測定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路および/またはレジメンを選択する現時点での最高の技術水準を指針とすることができる。さらなる実施形態を以下の実施例においてさらに詳細に開示するが、これらはいかなる意味においても特許請求の範囲を限定することを意図しない。式Iの化合物は、当分野で公知の方法によって調製することができる。加えて、式Iの多くの化合物は、植物から単離することができる天然の有機化合物である。さらに、式Iの多くの化合物は市販されている。プルンバギンは、アルコール、アセトン、クロロホルム、ベンゼンおよび酢酸に対して可溶性である。プルンバギンは、エタノールインビトロを用いた調製物およびDMSOインビトロまたはDMSOとPEG30インビボを用いた調製物として使用した。細胞培養:ヒストンH2B-GFP融合タンパク質を安定して発現するPTEN-P2/GFP細胞。KandaらKandaT,SullivanKF,WahlGM.Histone-GFPfusionproteinenablessensitiveanalysisofchromosomedynamicsinlivingmammaliancells.CurrBiol1998年3月26日;87:377-85は、生細胞における染色体動態を観察するための高感度な方法を開発した。彼らは、GFPをコードする遺伝子にヒトヒストンH2B遺伝子を融合し、それをヒトHeLa細胞にトランスフェクトして、H2B-GFPを構成的に発現する安定な株を作製した。このH2B-GFP融合タンパク質は、クロマチンに組み込まれるが、細胞周期進行には影響を及ぼさなかった。LXRNレトロウイルスカセット内の5’LTR下にヒストンH2B-GFP融合タンパク質をコードするcDNAを挿入し、それをレトロウイルス形質導入によってヒト癌細胞株ならびにマウス癌細胞株に導入した。10FBS、2mML-グルタミン、100U/mlペニシリン/100μg/mlストレプトマイシン、インスリン-セレン-トランスフェリン5μg/mlインスリンおよびDHT10-8M最終濃度を含むDMEM培地で細胞を増殖させる。DHT以外は通常培地と同じ添加物を含む、10活性炭処理FBS含有フェノールレッド不含DMEM培地に細胞を維持することによってアンドロゲン除去を達成する。細胞を37°C、5CO2で加湿インキュベータ内に維持する。H2B-GFPの安定な発現を維持するためにG418100μg/mlを添加する。細胞数測定:12ウェルプレート中の細胞をPBSで1回洗浄し、トリプシンを用いて分離して、懸濁液バイアルに移し、PBSで最終容積を10mlとする。適切な細胞サイズにゲートをかけ、微粒子片について補正したCOULTER商標MultisizerII装置BeckmanCoulterInc.,ハイアレア、フロリダを用いて細胞を計数する。動物モデルおよび外科技術:動物実験は必要に応じて承認を受けた。手術に関わるすべての操作は滅菌層流フード内で実施する。背側皮下チャンバーおよび手術装置を使用前に加圧滅菌する。手術の準備中に組織を湿潤に保つために使用する食塩水をゲンタマイシン50μl/mlと混合する。雄性ヌードマウス体重25~35gを麻酔し塩酸ケタミン7.3mgおよびキシラジン2.3mg/100g体重、腹腔内注射、加熱パッド上に置く。伸ばした皮膚の二重層を挟むように、2つの対称なチタンフレームを背側皮下に移植する。全厚15mmの円形層を切除する。その下にある筋肉大皮筋M.cutaneousmax.および皮下組織を、フレームの1つに組み込まれたカバーガラスで覆う。2~3日の回復期間後、前立腺組織および癌細胞スフェロイド球状凝集塊を注意深くチャンバーに入れる。手術後、引っかきを防ぐために小さな円形のバンドエイドをチャンバーの背面に適用する。手術の前に、ブプレノルフィン0.1mg/kgを腹腔内投与する。手術後、メロキシカムを飲料水に添加して4日間与える。メロキシカム5.0mg/mlを、水100mlにつき35μl添加する。間質の調製:雄性ドナーマウスを安楽死させ、前部前立腺組織を切除して、抗生物質ゲンタマイシン50μl/mlと共にペトリ皿に入れ、移植用に微細鋏で小片<1mm2に切り刻む。腫瘍スフェロイドの調製:1アガロースを溶解したDMEMを丸底96ウェルプレートに添加して50μl/ウェル、液体重層プレートを作製する。プレコンフルエントになるまで増殖した単層を形成する癌細胞をトリプシン処理し、希釈して最終容積を250,000腫瘍細胞/mlとする。トリパンブルーを用いて生存率を測定する。細胞をアガロースコーティングプレートに100μl/ウェルで播種する。48時間後、スフェロイドを形成した細胞を採取し、無血清培地で洗浄してマウスチャンバーへ移植する。トリパンブルーを用いて生存率を測定する。移植したスフェロイドの大きさを正確に測定することにより、動物間の偏差が最小限に抑えられる。外科的去勢:マウスを塩酸ケタミン7.3mgおよびキシラジン2.3mg/100g体重の腹腔内注射により麻酔する。陰嚢を横切る側方切開を行い、精巣を個別に結紮して、切除する。創傷を焼灼した。次に切開を縫合し、アクリル系Nexaband登録商標で閉じた。生体顕微鏡検査:落射照明器およびキセノンアーク灯によるビデオ誘発ストロボスコープ照明を備えたMikronInstrumentMicroscopeMV-7600、EGGを用いて蛍光顕微鏡検査を実施する。この顕微鏡には、シリコン増強ターゲットカメラSIT68、Dage-MTIが取り付けてある。ファームウェアバージョン2.50と浜松画像処理装置Argus20HamamatsuPhotonicSystemを画像補正およびコンピュータへの画像の取込みのために使用する。ZeissPlanNeoflour1.25X/0.035対物レンズを使用してチャンバーの全体像を取得し、腫瘍の大きさを測定する。ZeissA-Plan10X/0.25対物レンズを使用して血管パラメータの計算のための画像を取得する。ZeissAchroplan20X/0.5W対物レンズを使用して、有糸分裂指数およびアポトーシス指数の計算のための画像を取得する。我々のシステムは以下のパラメータの評価を可能にする。腫瘍面積ATは、75を超える濃度値256階調の輝度レベルを有するピクセル数、すなわち、AT=ΣAkただし、75<k<255と定義される。腫瘍細胞の数:腫瘍が不均質である場合、ATの変化は腫瘍増殖を直接反映しない。腫瘍細胞数の推定値NTCは、強度指数の二次関数、例えばNTC=-3.296×10-12190.6×IT7.7310-2×IT2[式中、強度指数は、IT=ΣAkkただし、75<k<255によって定義される]に当てはめることによって得ることができる。有糸分裂指数およびアポトーシス指数:各々の時点で、腫瘍における周辺視野および中心視野20倍の拡大視野をそれぞれ2つずつFITCフィルターおよび内蔵されたフレーム取込み器で取得する。核膜の歪みの潜在的な人為的影響を排除するため、中期-終期の有糸分裂MI像だけを有糸分裂指数に含める。アポトーシス/濃縮核は、断面積が30μm2未満のH2B-GFPで標識される核と定義される。小胞性核凝縮およびH2BGFPの明るさによって容易に識別できる核崩壊NKは、このアポトーシス指数に含まれる。血管パラメータの画像解析:各々のスフェロイドについて、ビデオ記録を使用して、移植した腫瘍スフェロイドによって誘導されている新生血管系の長さ、面積および血管密度を計算する。Image-ProPlusを用いてビデオ記録から血管パラメータを解析する。10倍対物レンズで得られた顕微鏡写真を、バックグラウンドピクセルの強度偏差を小さくするために平らにならすflattened。変形した領域を排除するために関心領域AOIを選択し、閾値化により画像を対象とバックグラウンドに分割する。このパネルを使用して血管面積AVを計算する。画像をスケルトン化して血管の長さLVを計算する。平均腫瘍血管径DVをAV/LVとして計算し、血管密度ΔVを腫瘍面積当たりのLVとして計算する。最後に、腫瘍血管系の総面積の増大速度を計算する。PTEN-P2/GFP細胞の増殖に対するナフトキノン類似体の作用PTEN-P2/GFP前立腺癌細胞を、96ウェルプレートにおいて3ウェルを1組とする10胎仔ウシ血清およびDHTを含む増殖培地に8000細胞/ウェルの密度で播種した。その翌日、漸増濃度のナフトキノン類似体10mMDMSO保存溶液から希釈したを添加して、24時間インキュベートした。ホルマザンを利用した細胞傷害性アッセイCellTiter96Aquaeous非放射性増殖アッセイPromegaによって細胞生存率を判定した。結果を表3および4ならびに図1および2に示す。PTEN-P2/GFP細胞におけるプルンバギンの用量応答PTEN-P2/GFPマウス癌細胞を、最終濃度10-8MのDHTジヒドロテストステロンの存在下または非存在下でアンドロゲン除去培地中に加えた。プルンバギンを指示濃度で添加して、24時間静置した。DHTが存在しない状態は、外科的または化学的去勢をシミュレーションするものである。細胞をトリプシン処理し、細片を排除するCellCoulter計数器MultisizerIIを用いて計数した。結果は、対照に対するパーセント値として細胞数を表したものである薬剤の非存在下での細胞数を100とする。図3は、各々二重測定で実施した、2つの別々の実験の平均値を示すグラフである。結果を表5および図3に示す。結果は、インビトロで、模擬的な外科的または化学的去勢とプルンバギンの併用処置がプルンバギン単独での処置よりも有効であったことを示す。アンドロゲン除去培地:以下の添加物を含む、高グルコースフェノールレッド不含DMEM:10活性炭処理胎仔ウシ血清、25μg/mlウシ下垂体抽出物、5μg/mlインスリン、6ng/mlEGF組換え体。前立腺癌についての偽同所性チャンバーモデルにおける去勢と併用したプルンバギンのインビボ作用白金チャンバーを手術によってヌードマウスの背側皮下に挿置した。2日後、BalbCマウス同系からの細かく刻んだ前立腺組織をチャンバーに移植し、7~10日間血管新生させた。次に、小さな腫瘍細胞スフェロイドを各々のチャンバーに移植した。H2B-GFP融合タンパク質が安定してトランスフェクトされた腫瘍細胞PTEN-P2PTEN-P2/GFPをこれらの実験において使用した。腫瘍血管新生が十分に誘導されたところで約5~7日目、アンドロゲン産生を阻害するために動物を外科的に去勢した。外科的去勢はアンドロゲン枯渇を誘導し、臨床でのホルモン療法を有効に再現できることが当分野において公知である。去勢の直後からマウスをプルンバギンで処置した。プルンバギンは、腹腔内注射により用量1mg/kgDMSOおよびPEG30を1日1回のスケジュールで投与した。結果は、意外にも、去勢とプルンバギンの併用処置がいずれの処置単独よりもインビボでより有効であったことを示す。それゆえ、この実験は、プルンバギンと併用した去勢外科的または化学的に拘わらずにより、当分野で従来公知である療法に対して顕著な改善がもたらされ得るという重要な指摘を提供する。さらに、上記の結果は、去勢だけによる処置またはプルンバギンだけによる処置では腫瘍サイズの著しい縮小に至らなかったことを示している。しかし、プルンバギンと去勢の併用処置は、意外にも腫瘍サイズの顕著な縮小をもたらした。このように、本明細書で述べる併用療法は、当分野で従来公知である療法に対して前立腺癌を処置するうえで顕著な改善を提供する。図4は、無処置、去勢単独、プルンバギン単独、および去勢とプルンバギンの併用による腫瘍の増殖を比較した図である。図5は、去勢と組み合わせて投与した、0.1mg/kg、0.3mg/kgおよび1mg/kgのプルンバギンの作用を示す。図4および5において、0日目はプルンバギン処置の1日目である。前立腺癌についての偽同所性チャンバーモデルにおける去勢と併用したプルンバギンのインビボ作用白金チャンバーを手術によってヌードマウスの背側皮下に挿置した。2日後、BalbCマウス同系からの細かく刻んだ前立腺組織をチャンバーに移植し、7~10日間血管新生させた。次に、小さな腫瘍細胞スフェロイドを各々のチャンバーに移植した。H2B-GFP融合タンパク質が安定してトランスフェクトされた腫瘍細胞PTEN-P2PTEN-P2/GFPをこれらの実験において使用した。アンドロゲン産生を阻害するために移植の約3週間後に動物を外科的に去勢した。外科的去勢はアンドロゲン枯渇を誘導し、臨床でのホルモン療法を有効に再現できることが当分野において公知である。去勢の2週間後から、マウスを2mg/kg腹腔内のプルンバギンで毎日処置した。図6は、外科的去勢後におけるプルンバギンの追加の作用を示した図である。図7は、プルンバギン2mg/kgの毎日の腹腔内投与後におけるアポトーシスAPおよび有糸分裂MIの増大を示した図である。この図は、急速な腫瘍退縮には、アポトーシスの増加だけでなく、細胞周期停止の指標となる有糸分裂の増加も関与していることを示している。上記の結果は、意外にも、去勢とプルンバギンの併用処置が去勢単独よりもインビボでより有効であったことを示す。それゆえ、この実験は、プルンバギンと併用した去勢外科的または化学的に拘わらずにより、当分野で従来公知である療法に対して顕著な改善がもたらされ得るという重要な指摘を提供する。さらに、上記の結果は、去勢だけによる処置では腫瘍サイズの著しい縮小に至らなかったことを示している。しかし、プルンバギンと去勢の併用処置は、意外にも腫瘍サイズの顕著な縮小をもたらした。このように、本明細書で述べる併用療法は、当分野で従来公知である療法に対して前立腺癌を処置するうえで顕著な改善をもたらす。理論に拘束されることを望むものではないが、上記の所見は、腫瘍の退縮が、おそらく、腫瘍細胞の増殖停止またはアポトーシス主としてプルンバギン処置によるものであると、アンドロゲン除去による血管新生の抑制の組合せによって引き起こされることを示している。各処置が異なる生物学的区画血管系間質の、おそらく炎症細胞で別々の作用を示すという現象は細胞株の培養物では見られないことから、この併用により、インビトロで得られるよりもはるかに良好な結果がインビボで得られたと考えられる。ヒトLNCaP細胞におけるプルンバギンの用量応答LNCaPホルモン感受性ヒト前立腺癌細胞をDHTジヒドロテストステロンの非存在下でアンドロゲン除去培地中に加えた。DHTが存在しない状態は、外科的または化学的去勢をシミュレーションするものである。アンドロゲン除去培地は、10活性炭処理胎仔ウシ血清を含むフェノールレッド不含DMEM高グルコース培地であった。プルンバギンを表6に示す濃度で添加して、24時間静置した。細胞をトリプシン処理し、細片を排除するCellCoulter計数器MultisizerIIを用いて計数した。表6の結果は、対照に対するパーセント値として細胞数を表したものである薬剤の非存在下での細胞数を100とする。図8は、ヒトLNCaP細胞におけるプルンバギンの作用を示した図である。結果は、インビトロで、模擬的な外科的または化学的去勢とプルンバギンの併用処置が去勢単独処置よりも有効であることを示す。化学的去勢と併用したプルンバギンのインビボ作用白金チャンバーを手術によってヌードマウスの背側皮下に挿置する。2日後、BalbCマウス同系からの細かく刻んだ前立腺組織をチャンバーに移植し、7~10日間血管新生させる。次に、小さな腫瘍細胞スフェロイドを各々のチャンバーに移植する。H2B-GFP融合タンパク質が安定してトランスフェクトされた腫瘍細胞PTEN-P2PTEN-P2/GFPをこれらの実験において使用する。腫瘍血管新生が十分に誘導されたところで約5~7日目、アンドロゲン枯渇を誘導するために動物を抗アンドロゲン化合物例えば酢酸シプロテロンで処置する。次にマウスをプルンバギンまたはその類似体例えば表1の化合物で処置する。プルンバギンまたはその類似体は、腹腔内注射により用量1mg/kgDMSOおよびPEG30を1日1回のスケジュールに従って投与する。酢酸シプロテロンで処置していない対照マウスを並行して分析する。また、酢酸シプロテロンで処置するがプルンバギンでは処置しないマウスも並行して分析する。結果は、抗アンドロゲン化合物例えば酢酸シプロテロンとプルンバギンまたはその類似体の併用がプルンバギンもしくはその類似体単独または抗アンドロゲン化合物例えば酢酸シプロテロン単独での処置よりも効率的に前立腺癌細胞増殖を阻害することを示す。本開示の精神から逸脱することなく数多くの様々な変更を行い得ることは当業者に理解される。それゆえ、本明細書で開示する形態は単なる例示であり、本開示の範囲を限定することを意図しないことは言うまでもない。"