"一般式1[式1中、R1は炭素数1~6のアルコキシ基を示し、R2はプロピル基又はアリル基を示し、Xはメチレン又は酸素原子を示し、Zはハロゲン原子を示す]で表されるジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。前記一般式1で表される化合物が、一般式1a[式1a中、R1、R2は前述の通り]で表される請求項1記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。前記一般式1で示される化合物が、-2-アリル-2-アミノ-4-{2-クロロ-4-5-エトキシ-2-ヒドロキシフェニルチオフェニル}ブチルリン酸モノエステル、又は-2-アミノ-4-{2-クロロ-4-5-エトキシ-2-ヒドロキシフェニルチオフェニル}-2-プロピルブチルリン酸モノエステルである請求項1記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。請求項1~3のうち何れか1つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を含む医薬。気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしくは移植に伴う気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群ARDS、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、敗血症、またはインフルエンザウイルスもしくはRSウイルス感染に基づくサイトカインストームの治療又は予防薬である請求項4記載の医薬。動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症もしくは心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症または黄班変性症の治療又は予防薬である請求項4記載の医薬。敗血症の治療又は予防薬である請求項4記載の医薬。請求項1~3のうち何れか1つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物及び薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物。本発明が解決しようとする課題は、優れたS1P3アンタゴニスト活性を有するジフェニルスルフィド誘導体を提供することにある。本発明者らは、S1P3アンタゴニストについて鋭意研究を重ねた結果、新規なジフェニルスルフィド誘導体が優れたS1P3アンタゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成した。即ち、第1発明は、一般式1で表されるジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。[式1中、R1は炭素数1~6のアルコキシ基を示し、R2はプロピル基又はアリル基を示し、Xはメチレン又は酸素原子を示し、Zはハロゲン原子を示す]また、第2発明は、前記一般式1で表される化合物が、一般式1aで表される第1発明記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。[式1a中、R1、R2は第1発明に記載の通り]また、第3発明は、前記一般式1で示される化合物が、-2-アリル-2-アミノ-4-{2-クロロ-4-5-エトキシ-2-ヒドロキシフェニルチオフェニル}ブチルリン酸モノエステル、又は-2-アミノ-4-{2-クロロ-4-5-エトキシ-2-ヒドロキシフェニルチオフェニル}-2-プロピルブチルリン酸モノエステルである第1発明記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。また、第4発明は、第1~第3発明のうち何れか1つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を含む医薬に関する。また、第5発明は、気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしくは移植に伴う気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群ARDS、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、敗血症またはインフルエンザウイルスもしくはRSウイルス感染に基づくサイトカインストームの治療又は予防薬である第4発明記載の医薬に関する。また、第6発明は、動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症または心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症または黄班変性症の治療又は予防薬である第4発明記載の医薬に関する。また、第7発明は、敗血症の治療又は予防薬である第4発明記載の医薬に関する。また、第8発明は、第1~第3発明のうち何れか1つに記載のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物及び薬理学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物に関する。本発明により優れたS1P3アンタゴニスト作用およびS1P3選択性を有するジフェニルスルフィド誘導体の提供が可能となった。また、本発明のジフェニルスルフィド誘導体は、溶血性、組織障害性、中枢抑制作用が弱いかあるいは全く無いことから、医薬として安全に用いることができる。さらに、本発明のジフェニルスルフィド誘導体は、水溶液中で安定である。これらの優れた特性を有する本発明化合物は、敗血症、気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしくは移植を原因とする気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群ARDS、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、インフルエンザウイルスもしくはRSウイルス感染を原因とするサイトカインストーム過剰産生、動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症または心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、ARDSなどの肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症または黄班変性症の予防または治療に有用である。以下において、一般式が有する官能基の定義については、すでに記載した定義を引用してその説明を省略することがある。引用している定義は、以下に記載する実施形態の説明中に記載した定義を指しており、先行技術として記載した化合物が有する官能基についての定義を引用するものではないことは、当然に理解できる。本発明におけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。また、炭素数1~6のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-プロポキシ基又はt-ブトキシ基などが挙げられる。また、本発明において優れたS1P3アンタゴニスト作用及び生体に対する安全性を得る目的から、R1は炭素数1~6のアルコキシ基が好ましく、特に好ましくはエトキシ基である。また、R2はプロピル基又はアリル基が好ましい。また、Xはメチレン又は酸素原子が好ましく、特に好ましくは酸素原子である。また、Zはハロゲン原子が好ましく、特に好ましくは塩素原子である。また、本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩若しくは酒石酸塩のような酸付加塩又はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩若しくはアルミニウム塩などのアルカリ付加塩が挙げられる。一般式1で表せる化合物のうち、Xが酸素原子である化合物、即ち一般式1dで表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Aにより製造することができる。式1d中、R1は炭素数1~6のアルコキシ基を示し、R2はプロピル基又はアリル基を示し、Zはハロゲン原子を示す。<合成経路A>合成経路Aで一般式4で表される光学活性な化合物は、一般式2で表される光学活性な化合物と一般式3で表される化合物とを塩基の存在下に作用させることによって製造することができる工程A-1。式4中、R3は炭素数1~6のアルキル基を示し、R2は前述の通り式2中、R3は前述の通り式3中、Aaはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの一般的な脱離基を示し、R2は前述の通り具体的には、まず、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの反応溶媒中で、-78°Cで、一般式2で表される化合物を塩基を用いて処理する。その後、生じた一般式2で表される化合物のアニオンに一般式3で表される化合物を-78°Cで作用させ、続いて徐々に常温まで昇温させて一般式4で表される化合物を得る。当該反応における塩基は、n-ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなど、好ましくはn-ブチルリチウムを用いることができる。なお、本明細書において、常温とは、日本薬局方にて定義されている15~25°Cを意味する。合成経路Aで一般式6で表される光学活性な化合物は、一般式4で表される光学活性な化合物と一般式5で表される化合物とを塩基の存在下で作用させることによって製造することができる工程A-2。式6中、Abはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの一般的な脱離基を示し、R2、R3及びZは前述の通り式5中、Acはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの一般的な脱離基を示し、Ab及びZは前述の通り具体的には、まず、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの反応溶媒中で、-78°Cで、一般式4で表される化合物を塩基を用いて処理する。その後、生じた一般式4で表される化合物のアニオンに一般式5で表される化合物を-78°Cで作用させ、続いて徐々に常温まで昇温させて一般式6で表される化合物を得る。当該反応における塩基は、n-ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなど、好ましくはn-ブチルリチウムを用いることができる。合成経路Aで一般式7で表される化合物は、一般式6で表される化合物を酸加水分解した後に、一般的な保護試薬によってアミノ基を保護することによって製造することができる。式7中、R4は一般的なアミノ基の保護基を示し、Ab、R2、R3及びZは前述の通り式7中のR4はアミノ基を保護するものであれば特に限定されないが、例えばアセチル基などのアシル基又はt-ブトキシカルボニル若しくはベンジルオキシカルボニルなどのカルバメートを用いることが出来る工程A-3。具体的には、まず、無機酸又は有機酸中、あるいは無機酸又は有機酸と水又は有機溶媒との混合溶液中、一般式6で表される化合物について常温で酸加水分解を行う。このとき、無機酸は、塩酸若しくは臭化水素酸などを用いることができる。また、有機酸は、トリフルオロ酢酸などを用いることができる。また、有機溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又は酢酸エチルなどを用いることができる。このうち、好ましくはトリフルオロ酢酸水溶液を用いて酸加水分解を行うことが好ましい。次に、塩基で中和しアミノエステル体を得た後に、溶媒中で、当該アミノエステル体と酸塩化物又は酸無水物とを、0°C~常温で反応させ、一般式7で表される化合物を得る。このとき、溶媒は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール又はアセトニトリルなどを用いることができる。また、酸塩化物は、塩化アセチル若しくは塩化ベンジルオキシカルボニルなどを用いることができる。また、酸無水物は、無水酢酸若しくはジ-t-ブチルジカルボナートなどを用いることができる。このうち、ジ-t-ブチルジカルボナートを用いて反応を行わせることが好ましい。合成経路Aで一般式8で表される化合物は、一般式7で表される化合物を還元することによって製造することができる工程A-4。[式8中、Ab、R2、R4及びZは前述の通り例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エタノール又はメタノールなどの反応溶媒中で、還元剤を用いて一般式7で表される化合物を0°C~加熱還流の温度、好ましくは常温で還元する。還元剤は、ボラン若しくは9ボラビシクロ331ノナン9-BBNのようなアルキルボラン誘導体、又はジイソブチルアルミニウムヒドリド2AlH、水素化ホウ素ナトリウムNaBH4、水素化ホウ素リチウムLiBH4若しくは水素化アルミニウムリチウムLiAlH4などの金属水素錯化合物を用いることができる。好ましくは、還元剤は、水素化ホウ素リチウムである。合成経路Aで一般式10で表される化合物は、一般式8で表される化合物と一般式9で表される化合物とを反応させることによって製造することができる。式10中、R5は水素原子又はフェノール性水酸基の一般的な保護基を示し、R1、R2、R4及びZは前述の通り式9中、R1及びR5は前述の通りフェノール性水酸基の一般的な保護基はフェノール性水酸基を保護するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、t-ブチルジメチルシリル基、アセチル基若しくはt-ブトキシカルボニル基を用いることが出来る工程A-5。例えば、当該反応は、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの反応溶媒中で、無機塩基又は有機塩基存在下で、触媒を用いて常温~加熱還流の温度で行うことができる。無機塩基は、炭酸ナトリウム若しくはカリウムt-ブトキシドなどを用いることができる。また、有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。また、触媒は、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0又は酢酸パラジウムIIなどのパラジウム化合物、好ましくはトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0を用いることができる。また4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン、ビス[2-ジフェニルホスフィノフェニル]エーテル、1,1’-ビスジ-t-ブチルホスフィノフェロセンなどのホスフィン化合物を反応促進剤として反応溶媒中に加えることもできる。合成経路Aで一般式12で表される化合物は、一般式10で表される化合物と一般式11で表される化合物とを反応させることによって製造することができる工程A-6。式12中、R1、R2、R3、R4、R5及びZは前述の通り式11中、R3は前述の通り例えば、当該反応は、四臭化炭素及びピリジンの存在下において、無溶媒もしくは塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどを溶媒として用い、0°C~常温で行うことができる。合成経路Aで一般式1dで表される化合物は一般式12で表される化合物を酸加水分解及び/又はトリメチルシリルブロミド若しくはトリメチルシリルヨージドなどの求核試薬で処理することによって製造することができる工程A-7。酸加水分解反応の場合、塩酸又は臭化水素酸などの無機酸中、あるいはメタノール又はエタノールなどの有機溶媒と無機酸との混合溶液中、加熱還流の温度で行うことができる。また、求核試薬を用いた処理は、好ましい反応溶媒としてアセトニトリル又は塩化メチレンなどを用い、0°C~常温でトリメチルシリルブロミド又はトリメチルシリルヨージドを作用させるようにしてもよい。あるいは、求核試薬を用いた処理は、トリメチルシリルクロリドと臭化ナトリウムとを組み合わせて作用させるか、又はトリメチルシリルクロリドとヨウ化ナトリウムとを組み合わせて作用させることでも行うことができる。合成経路Aで一般式7で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Bにより製造することもできる。<合成経路B>合成経路Bで一般式14で表される光学活性な化合物は、一般式13で表される光学活性な化合物と一般式5で表される化合物とを用いて工程A-2と同様の方法によって製造することができる工程B-1。式14中、Ab、R3及びZは前述の通り式13中、R3は前述の通り合成経路Bで一般式15で表される光学活性な化合物は、一般式14で表される光学活性な化合物と一般式3で表される化合物とを用いて工程A-1と同様の方法によって製造することができる工程B-2。式15中、Ab、R2、R3及びZは前述の通り合成経路Bで一般式7で表される化合物は、一般式15で表される化合物を用いて工程A-3と同様の方法によって製造することができる工程B-3。合成経路Aで一般式10で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Cにより製造することもできる。<合成経路C>合成経路Cで一般式17で表される光学活性な化合物は、一般式4で表される光学活性な化合物と一般式16で表される化合物とを用いて工程A-2と同様の方法によって製造することができる工程C-1。式17中、R1、R2、R3、R5及びZは前述の通り式16中、R1、R5、Ac及びZは前述の通り合成経路Cで一般式18で表される化合物は、一般式17で表される化合物を用いて工程A-3と同様の方法によって製造することができる工程C-2。式18中、R1、R2、R3、R4、R5及びZは前述の通り合成経路Cで一般式10で表される化合物は、一般式18で表される化合物を用いて工程A-4と同様の方法によって製造することができる工程C-3。合成経路Cで一般式18で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Dにより製造することもできる。<合成経路D>合成経路Dで一般式19で表される光学活性な化合物は、一般式13で表される光学活性な化合物と一般式16で表される化合物とを用いて工程A-2と同様の方法によって製造することができる工程D-1。式19中、R1、R3、R5及びZは前述の通り合成経路Dで一般式20で表される光学活性な化合物は、一般式19で表される光学活性な化合物と一般式3で表される化合物とを用いて工程A-1と同様の方法によって製造することができる工程D-2。式20中、R1、R2、R3、R5及びZは前述の通り合成経路Dで一般式18で表される化合物は、一般式20で表される化合物を用いて工程A-3と同様の方法によって製造することができる工程D-3。合成経路Aで一般式10で表せる化合物のうち、R1がシアノ基又はアセチル基であり、R5がフェノールの一般的な保護基である化合物、即ち一般式10aで表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Eにより製造することもできる。式10a中、R1aはアセチル基又はシアノ基を示し、R5aはフェノール性水酸基の一般的な保護基を示し、R2、R4及びZは前述の通りなお、R5aはフェノール性水酸基を保護するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、t-ブチルジメチルシリル基、アセチル基又はt-ブトキシカルボニル基を用いることができる。<合成経路E>合成経路Eで一般式22で表される光学活性な化合物は、一般式8で表される光学活性な化合物と一般式21で表される化合物とを用いて工程A-5と同様の方法によって製造することができる。式22中、R5bはフェノール性水酸基の一般的な保護基を示し、R2、R4及びZは前述の通り式21中、R5bは前述の通りR5bはフェノール性水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えばメチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、t-ブチルジメチルシリル基、アセチル基又はt-ブトキシカルボニル基を用いることができる工程E-1。合成経路Eで一般式23で表される化合物は、一般式22で表される化合物のフェノール性水酸基を保護することによって製造することができる工程E-2。式23中、R2、R4、R5a、R5b及びZは前述の通り当該反応は、通常のフェノール性水酸基の保護に用いられる手法であれば特に限定されない。例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン又はクロロホルムなどの溶媒中で、無機塩基又は有機塩基の存在下、一般式22で表される化合物に塩化物又は酸塩化物を反応させることで行うことができる。無機塩基は、炭酸カリウムなどを用いることができる。また、有機塩基は、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。また、塩化物は、メトキシメチルクロリド、t-ブチルジメチルシリルクロリド若しくはベンジルクロリドなどを用いることができる。また、酸塩化物は、塩化アセチルなどを用いることができる。このうち、メトキシメチルクロリドを用いてフェノール性水酸基の保護を行うことが好ましい。また、当該反応は、0°C~常温で反応させることで行うことができる。合成経路Eで一般式24で表される化合物は、一般式23で表される化合物のR5bを除去することによって製造することができる工程E-3。式24中、R2、R4、R5a及びZは前述の通り反応は、フェノール性水酸基の保護基の除去に通常に用いられ、かつ、R5aが除去されない手法であれば特に限定されない。例えばR5bがt-ブチルジメチルシリル基などのシリル系保護基の場合を想定する。この場合、当該脱保護反応は、テトラブチルアンモニウムフルオリド又はフッ化水素-ピリジンなどのフッ素化合物、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又は塩化メチレンなどの反応溶媒中で行うことができる。また、当該脱保護反応は、0°C~加熱還流の温度、好ましくは0°Cで行うことができる。合成経路Eで一般式25で表される化合物は、一般式24で表される化合物にN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを作用させることによって製造することができる工程E-4。式25中、R2、R4、R5a及びZは前述の通り例えば、当該反応は、塩化メチレン、クロロホルム又はトルエンなどの溶媒を用い、ピリジン又はトリエチルアミンなどの有機塩基存在下、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを0°C~80°Cで、好ましくは常温で作用させることで行うことができる。合成経路Eで一般式10aで表される化合物は、一般式25で表される化合物から、シアン化亜鉛を用いる公知の方法例えばSynthCommun2532553261、又はHeck反応を用いる公知の方法例えばJOrgChem5536543655などに従い製造することができる工程E-5。例えばR1aがシアノ基の場合を想定する。この場合、当該反応は、シアン化亜鉛存在下、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの反応溶媒中で、触媒を用い、常温~加熱還流の温度で行うことができる。触媒は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0又はトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0などのパラジウム化合物、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0を用いることができる。また、反応溶媒中に、1,1’-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセン又は1,3-ビスジフェニルホスフィノ-プロパンなどのホスフィン化合物を反応促進剤として加えることもできる。また、例えばR1aがアセチル基の場合を想定する。この場合、当該反応は、有機塩基存在下、触媒と反応促進剤を用い、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、ブチルビニルエーテルを作用させることで行うことができる。有機塩基は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。また、触媒は、酢酸パラジウムIIを用いることができる。また、反応促進剤は、1,3-ビスジフェニルホスフィノ-プロパンを用いることができる。また、反応は、常温~加熱還流の温度で行うことができる。一般式1で表される化合物のうち、Xがメチレンである化合物、即ち一般式1eで表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Fにより製造することができる。[式1e中、R1、R2及びZは前述の通り]<合成経路F>合成経路Fで一般式26で表される化合物は、一般式10で表される化合物を酸化することによって製造することができる工程F-1。[式中、R1、R2、R4、R5及びZは前述の通り]当該反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化手法を用いることができる。例えば、クロロクロム酸ピリジニウム若しくは二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム-ピリジン錯体を用いた酸化処理又はデス-マーチン酸化などの超原子価ヨウ素を用いた酸化が挙げられる。又は、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド、若しくは三酸化硫黄-ピリジン錯体などの各種ジメチルスルホキシド活性化剤を用いたジメチルスルホキシド酸化も挙げられる。合成経路Fで一般式29で表される化合物は、例えば、一般式26で表される化合物と一般式27で表される化合物とを、反応溶媒中で、塩基存在下で反応させることによって製造することができる。工程F-2。[式29中、R1、R2、R3、R4、R5及びZは前述の通り][式27中、R3は前述の通り]当該反応における塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド又はn-ブチルリチウムなど、好ましくはn-ブチルリチウムを用いることができる。また、反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は1,4-ジオキサンなどを用いることができる。また、反応温度は、-78°C~常温とすることができる。合成経路Fで一般式30で表される化合物は、一般式29で表される化合物を還元することによって製造することができる工程F-3。[式30中、R1、R2、R3、R4、R5及びZは前述の通り]例えば、当該反応は、接触還元触媒の存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又は酢酸エチルなどの溶媒中で、常圧~加圧の水素圧下において常温で行うことができる。接触還元触媒は、パラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素又はルテニウム炭素などを用いることができる。また、当該反応は、ジイミド還元により行うこともできる。例えば、アゾジカルボン酸カリウムを用い、酢酸存在下、ピリジン、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、又は1,4-ジオキサンなどの溶媒中で、常温から加熱還流の温度で行うことができる。合成経路Fで一般式1eで表される化合物は、一般式30で表される化合物を用いて工程A-7と同様の方法によって製造することができる工程F-4。なお、一般式16で表される化合物の合成法については、WO03029184号、WO03029205号、WO04026817号、WO04074297号又はWO050444780号の各パンフレットに記載された方法によって製造することができる。本発明のジフェニルスルフィド誘導体若しくは薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物は優れたS1P3アンタゴニスト作用を示し、スフィンゴシン-1-リン酸3S1P3レセプターアンタゴニスト作用に基づく医薬を製造するために用いることができる。すなわち、これらの少なくとも一種類以上を有効成分とする医薬は、S1P3アンタゴニストが治療または予防薬として有効であることが知られている疾患の治療または予防薬として有効である。当該S1P3アンタゴニストが治療または予防薬として有効であることが知られている疾患は、例えば、敗血症、気道収縮、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、肺気腫、気管狭窄症、びまん性汎細気管支炎、感染、結合組織病もしくは移植に伴う気管支炎、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群ARDS、間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、肺線維症、インフルエンザウイルス、またはRSウイルス感染に基づくサイトカインストームなどが挙げられる。また、本発明の医薬は、上記疾患以外にもS1P3アンタゴニスト作用が有効であることが知られている疾患の治療または予防にも有効である。当該S1P3アンタゴニスト作用が有効であることが知られている疾患は、例えば、動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流障害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症もしくは心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症、ARDSなどの肺浮腫を原因とする肺疾患、心不整脈、眼疾患、眼高血圧症、緑内障、緑内障性網膜症、視神経症または黄班変性症などが挙げられる。本発明の医薬は、経口手段によって投与することができる。又は、本発明の医薬は、直腸内、皮下、静脈内、筋肉内若しくは経皮等の非経口的手段によって投与することもできる。本発明の化合物、薬理学的に許容されるその塩またはそれらの水和物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物又はその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に薬理学的に許容される担体を配合して製造することもできる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤又は注射剤、などに調製することができる。次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。<参考例1>2R,5R-2-アリル-2-エチル-3,6-ジメトキシ-5-イソプロピル-2,5-ジヒドロピラジンアルゴン雰囲気下、-78°Cで5R-2-アリル-3,6-ジメトキシ-5-イソプロピル-2,5-ジヒドロピラジンのテトラヒドロフラン溶液にn-ブチルリチウム-ヘキサン溶液160molL1116mLを加え、反応液とした。当該反応液を、-78°Cで30分間撹拌した。さらに反応液に4-ブロモ-2-クロロ-1-2-ヨードエチルベンゼンのテトラヒドロフラン溶液を加えて-78°Cで30分間、その後、0°Cで1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチル701で精製し、目的物604gを無色油状物として得た。1HNMRδ069110179202227248254369370395497501561572701727747ESIMS441MH<参考例2>R-2-アリル-4-4-ブロモ-2-クロロフェニル-2-t-ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチル参考例1の化合物に50トリフルオロ酢酸水溶液を加え、第1の反応液とした。第1の反応液を常温で1時間攪拌後、常温で一晩放置した。第1の反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣をアセトニトリルに溶解し、ジ-tert-ブトキシジカルボネートを加えて第2の反応液とした。第2の反応液を常温で1時間攪拌した後、常温で一晩放置した。続いて、第2の反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチル61で精製し、目的物を無色油状物として得た。1HNMRδ145208239251251261267300314374507510552569703729748ESIMS446MH<参考例3>R-2-2-4-ブロモ-2-クロロフェニルエチル-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-ペンテン-1-オール参考例2の化合物のテトラヒドロフラン溶液に氷冷しながら水素化ホウ素リチウムを加え、反応液とした。次いで、反応液にエタノールを滴下し、氷冷しながら2時間撹拌した。反応液に10クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチル21で精製し、目的物を無色固体として得た。1HNMRδ143180194232244263277369379409472519522580591711731749ESIMS418MH<参考例4>2R,5R-2-エチル-3,6-ジメトキシ-5-イソプロピル-2-プロピル-2,5-ジヒドロピラジン5R-3,6-ジメトキシ-2-プロピル-5-イソプロピル-2,5-ジヒドロピラジン521gを用いて参考例1と同様に反応させ、目的物801gを無色油状物として得た。1HNMRδ070086111115130149162171184198229247369370395701727746ESIMS443MH<参考例5>S-4-4-ブロモ-2-クロロフェニル-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-プロピル酪酸メチル参考例4の化合物を用いて参考例2と同様に反応させ目的物356gを無色油状物として得た。1HNMRδ089096110125139146169199210220235242249260264374562703729748ESIMS448MH<参考例6>R-2-2-4-ブロモ-2-クロロフェニルエチル-2-t-ブトキシカルボニルアミノペンタン-1-オール参考例5の化合物356gを参考例3と同様に反応させ、目的物286gを無色固体として得た。1HNMRδ096129142144153162181193259275373415462711731749ESIMS420MH<参考例7>1-シクロプロピル-4-メトキシメトキシベンゼン4-シクロプロピルフェノールの塩化メチレン溶液に氷冷下でジイソプロピルエチルアミン及びクロロメチルメチルエーテルを加え、反応液とした。当該反応液を氷冷しながら15分撹拌した後、常温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、1molL水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、目的物を無色油状物として得た。1HNMRδ059062086093180190347514694701EIMS178M<参考例8>5-シクロプロピル-2-メトキシメトキシベンゼンチオールアルゴン雰囲気下、氷冷下しながら参考例7の化合物のテトラヒドロフラン溶液にn-ブチルリチウム-ヘキサン溶液159molL635mLを加え、反応液とした。当該反応液を、同温で1時間撹拌した。反応液を78°Cに冷却し、硫黄323gを加えて30分撹拌した後、氷冷しながら10分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を1molL水酸化ナトリウム水溶液で抽出した後、濃塩酸でpH4とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、目的物121gを無色油状物として得た。1HNMRδ061086092175186350376520680698698EIMS210M<参考例9>6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサチオール-2-オン6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサチオール-2-オンのN,N-ジメチルホルムアミド溶液に炭酸カリウム及びヨウ化エチルを加え、反応液とした。当該反応液を常温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、析出晶をろ取した。得られた結晶を水、ジイソプロピルエーテルでよく洗浄し減圧乾燥後、目的物を無色固体として得た。1HNMRδ142402684691718EIMS196M<参考例10>5-エトキシ-2-ヒドロキシベンゼンチオールアルゴン雰囲気下、氷冷しながら参考例9の化合物245mgのテトラヒドロフラン溶液に水素化アルミニウムリチウム119mgを加え、反応液とした。当該反応液を、氷冷しながら、30分間攪拌した。反応液に1molL塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、目的物210mgを無色油状物として得た。1HNMRδ138310396573678687698EIMS170M<参考例11>6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1,3-ベンゾオキサチオール-2-オン6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサチオール-2-オン200gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液にイミダゾール972mg及びt-ブチルクロロジメチルシランを加え、反応液とした。当該反応液を常温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチル201で精製し、目的物300gを無色油状物として得た。1HNMRδ020098677687714CIMS283MH<参考例12>5-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-ヒドロキシベンゼンチオール参考例11の化合物を参考例10と同様に反応させ、目的物を無色油状物として得た。1HNMRδ016097306573671681693CIMS257MH<参考例13>-2-アリル-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-{2-クロロ-4-5-エトキシ-2-ヒドロキシフェニルチオフェニル}ブタン-1-オールアルゴンガス雰囲気下で、反応液であるトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム870mgおよび45-ビス-99-ジメチルキサンテン111mgのジオキサン溶液18mLを30分加熱還流した。次に、当該反応液に、参考例3の化合物400mgのジオキサン溶液20mL、ジイソプロピルエチルアミン032mL及び参考例10の化合物195mgのジオキサン溶液10mLを加え、加熱還流しながら3時間撹拌した。さらに、反応液に参考例10の化合物を加え、14時間加熱還流を行った後、氷冷しながら水を加え、セライトを用いて不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=10:1で精製し、目的物342mgを褐色油状物として得た。1HNMRδ139143177191232243259275367379397415471517521578591604691693721ESIMS508MH<参考例14>-2-アリル-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-{2-クロロ-4-2-t-ブトキシカルボニルヒドロキシ-5-エトキシフェニルチオフェニル}ブタン-1-オールアルゴン雰囲気下で、参考例13の化合物156mgのアセトニトリル溶液31mLに、ジ-tert-ブチルジカーボネート101mg及びトリエチルアミン0052mLを加え、反応液とした。当該反応液を常温で25日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=10:1で精製し、目的物182mgを無色油状物として得た。1HNMRδ136144151187233245264278368381394473519522579593678684709715733ESIMS608MH<参考例15>-2-アリル-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-{2-クロロ-4-2-t-ブトキシカルボニルヒドロキシ-5-エトキシフェニルチオフェニル}-1-ジメトキシホスホリルオキシブタンアルゴンガス雰囲気下で、参考例14の化合物175mgのピリジン溶液057mLに、氷冷しながら四臭化炭素190mg及び亜リン酸トリメチル0068mLを加え、反応液とした。当該反応液を、同一の温度で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1molL塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=3:1で精製し、目的物194mgを無色油状物として得た。1HNMRδ136144151175192190210242257264275377380390401411422460517525575588678684709710717732ESIMS716MH-2-アリル-2-アミノ-4-{2-クロロ-4-5-エトキシ-2-ヒドロキシフェニルチオフェニル}ブチルリン酸モノエステル参考例15の化合物193mgに塩化水素-メタノール溶液51015mLを加え、第1の反応液とした。当該第1の反応液を、常温で1日間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、アルゴン雰囲気下でアセトニトリル27mLを加え、第2の反応液とした。氷冷しながら、第2の反応液にヨードトリメチルシラン019mLを加えた。次に、第2の反応液を同一の温度で2時間撹拌した。第2の反応液に大過剰の冷水を加え、上澄み液を除去した後、得られた褐色油状物をメタノールに溶解した。溶媒を減圧留去後、その残渣をテトラヒドロフランに溶解し、その溶液にアセトニトリルを加え、析出物をろ過することにより目的物633mgを無色固体として得た。旋光度αD262741HNMRδ123160177230250262273377387516529577584671679687707714726HRESIMS48810694<参考例16>-2-アリル-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-{2-クロロ-4-5-シクロプロピル-2-メトキシメチルオキシフェニルチオフェニル}ブタン-1-オール参考例3の化合物15gおよび参考例8を用い、参考例13と同様に反応を行い、目的物22g、不純物を含むを緑色油状物として得た。それ以上の精製はせず、そのまま次の反応に用いた。<参考例17>-2-アリル-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-{2-クロロ-4-5-シクロプロピル-2-メトキシメチルオキシフェニルチオフェニル}-1-ジメトキシホスホリルオキシブタン参考例16の化合物22g不純物を含むを用い、参考例15と同様に反応を行い、目的物143gを茶褐色油状物として得た。1HNMR:δ057060088091144178184196204244256268273338377380412423459515519523576585698700708709717723ESIMS:656MH<参考例18>-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-{2-クロロ-4-5-シクロプロピル-2-メトキシメチルオキシフェニルチオフェニル}-1-ジメトキシホスホリルオキシ-2-1-ヒドロキシプロピルブタンアルゴンガス雰囲気下で、参考例17の化合物141gをテトラヒドロフラン20mLに溶解し、氷冷しながらボラン-テトラヒドロフラン錯体101molLテトラヒドロフラン溶液32mLを滴下し、反応液とした。当該反応液を、同一の温度で15時間攪拌した。その後、氷冷しながら反応液に水20mLおよび過ホウ酸ナトリウム一水和物644mgを加え、常温で3時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=12で精製し、目的物を無色油状物として得た。1HNMR:δ056060087092140160166175182268338366369378380412416422426461515697698700706709712723ESIMS:674MH<参考例19>-2-アミノ-4-{2-クロロ-4-5-シクロプロピル-2-ヒドロキシフェニルチオフェニル}-2-1-ヒドロキシプロピルブチルリン酸モノエステル参考例18の化合物535mgを用い、実施例1と同様に反応を行い、目的物120mgを無色アモルファス状物として得た。1HNMR:δ049053080084146181261333339371685692699725HRESIMS:50212175<参考例20>-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-{2-クロロ-4-2-t-ブトキシカルボニルオキシ-5-エトキシフェニルチオフェニル}-2-プロピルブタン-1-オール参考例14の化合物122mgをエタノール2mLに溶解し、10パラジウム-活性炭12mgを加え、反応液とした。当該反応液を、水素雰囲気下1atmで、常温で10時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて除去した後、ろ液の溶媒を減圧留去することで目的物123mgを無色油状物として得た。1HNMR:δ096136139158151159153160175184186195260274374394422464678683709715716733ESIMS:610MH<参考例21>-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-{2-クロロ-4-2-t-ブトキシカルボニルオキシ-5-エトキシフェニルチオフェニル}-1-ジメトキシホスホリルオキシ-2-プロピルブタン参考例20の化合物100mgを用い、参考例15と同様に反応を行い、目的物を無色油状物として得た。1HNMR:δ095147151163182199205264269377394409412423426451679683709712715733ESIMS:718MH-2-アミノ-4-{2-クロロ-4-5-エトキシ-2-ヒドロキシフェニルチオフェニル}-2-プロピルブチルリン酸モノエステル参考例21の化合物を用い、実施例1と同様に反応を行い、目的物37mgを無色固体として得た。旋光度:αD2857旋光度:αD251621HNMR:δ089123129132150175261266370381387671682686710712728HRESIMS:49012195<参考例22>-2-アリル-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-2-クロロ-4-フェニルブタン-1-オール参考例3の化合物36gおよび参考例12の化合物を用い、参考例13と同様に反応を行い、目的物322gを褐色油状物として得た。1HNMRδ017097158181188232243262270368378471517521580590605687698703710ESIMS594MH<参考例23>-2-アリル-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-2-クロロ-4-フェニルブタン-1-オール参考例22の化合物のアセトン溶液に炭酸カリウムを加え、氷冷下でクロロメチルメチルエーテルを滴下し、反応液とした。当該反応液を、同一の温度で4時間攪拌した。反応液に10クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物として得た。1HNMRδ008091144178195234246265282345368382474513516525580595653668700718732ESIMS638MH<参考例24>-2-アリル-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-2-クロロ-4-フェニルブタン-1-オール参考例23の化合物のテトラヒドロフラン溶液に、氷冷しながらフッ化テトラブチルアンモニウムを加え、反応液とした。当該反応液を、同一の温度で1時間攪拌した。反応液に水を加え、テトラヒドロフランを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。精製処理により得られた固体をヘキサンジエチルエーテルに懸濁させて濾取することで目的物を無色固体として得た。1HNMRδ144180203234240255270285347365378477513517527578595645665700721738ESIMS524MH<参考例25>-2-アリル-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-2-クロロ-4-フェニルブタン-1-オールアルゴンガス雰囲気下で、参考例24の化合物のジクロロメタン懸濁液に、氷冷しながらトリエチルアミン、Nフェニルビストリフルオロメタンスルホンイミドを加え、反応液とした。当該反応液を常温で3時間攪拌した。更に、反応液にNフェニルビストリフルオロメタンスルホンイミドを加え、常温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色固体として得た。1HNMRδ144183200234247270287347370385475518526524580596678705716727743ESIMS656MH<参考例26>-2-アリル-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-2-クロロ-4-フェニルブタン-1-オールアルゴンガス雰囲気下で、参考例25の化合物のNNジメチルホルムアミド溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、11’ビスフェロセン、及びシアン化亜鉛を加え、反応液とした。当該反応液を80°Cで4時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物として得た。1HNMRδ145185204236247270286345370384476517526529581597713721723732742745ESIMS533MH<参考例27>-2-アリル-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-2-クロロ-4-フェニル-1-ジメトキシホスホリルオキシブタン参考例26の化合物を用い、参考例15と同様に反応を行い、目的物を無色油状物として得た。1HNMRδ138160173175190235244262272325365368395405405418508520535568584670725736739746763ESIMS641MH<参考例28>-2-アリル-2-アミノ-4-2-クロロ-4-フェニルブチルリン酸モノエステル参考例27の化合物を用い、実施例1と同様に反応を行い、目的物を無色固体として得た。旋光度αD25-901HNMRδ160182230242262280368388514530572590706714726731750762HRESIMS46907566<参考例29>-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-2-クロロ-4-5-ヒドロキシ-2-メトキシメチルオキシフェニルチオフェニル-2-プロピルブタン-1-オール参考例24の化合物をエタノールに溶解し、10パラジウム活性炭を加え、水素雰囲気下1atm、常温で175時間攪拌した。固形物をセライトで濾過した後、溶媒を減圧留去し、残渣を得た。この残渣をメタノールに溶解し、10パラジウム活性炭を加え、水素雰囲気下、常温で5時間攪拌した。10パラジウム活性炭を加え、更に145時間攪拌した。不溶物をセライトを用いてろ去し、溶媒を減圧留去後、目的物を肌色固体として得た。1HNMRδ097131147144149164183202263281348370433465495514637645664701720725738742ESIMS526MH<参考例30>-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-2-クロロ-4-2-メトキシメチルオキシ-5-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニルチオフェニル-2-プロピルブタン-1-オール参考例29の化合物を用い、参考例25と同様に反応を行い、目的物を無色油状物として得た。1HNMRδ097131149144156161180188191199267280347375422466524678705716725728743ESIMS658MH<参考例31>-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-2-クロロ-4-5-シアノ-2-メトキシメチルオキシフェニルチオフェニル-2-プロピルブタン-1-オール参考例30の化合物を用い、参考例26と同様に反応を行い、目的物を無色固体として得た。1HNMRδ098131145145156162183190194202268281346375377420466529715717725728743746ESIMS535MH<参考例32>-4-4-5-アセチル-2-メトキシメチルオキシフェニルチオ-2-クロロフェニル-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-プロピルブタン-1-オールアルゴンガス雰囲気下で、参考例30の化合物をNNジメチルホルムアミドに溶解し、nブチルビニルエーテル、トリエチルアミン、酢酸パラジウム及び13ビスプロパンを加え、反応液とした。当該反応液を80°Cで55時間攪拌した。氷冷しながら、1molL塩酸を加え常温で1時間攪拌した。水を加え酢酸エチルを抽出した。有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物を無色固体として得た。1HNMRδ096130144144155159177185189196250262275338372374421465527714720730783787ESIMS552MH<参考例33>-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-2-クロロ-4-5-シアノ-2-メトキシメチルオキシフェニルチオフェニル-1-ジメトキシホスホリルオキシ-2-プロピルブタン参考例31の化合物を用い、参考例15と同様に反応を行い、目的物を無色固体として得た。1HNMRδ097134145145163176180187202210270278345379380413427454529714717725727742746ESIMS643MH<参考例34>-4-4-5-アセチル-2-メトキシメチルオキシフェニルチオ-2-クロロフェニル-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-ジメトキシホスホリルオキシ-2-プロピルブタン参考例32の化合物を用い、参考例15と同様に反応を行い、目的物を無色固体として得た。1HNMRδ096131142144159171174182197207250264272338378379411425452527715716719730784788ESIMS660MH<参考例35>-2-アミノ-4-2-クロロ-4-5-シアノ-2-ヒドロキシフェニルチオフェニル-2-プロピルブチルリン酸モノエステル参考例33の化合物を用い、実施例1と同様に反応を行い、目的物を無色固体として得た。1HNMRδ088125136148161167178263267370381707714726732748761HRESIMS47109108<参考例36>-4-4-5-アセチル-2-ヒドロキシフェニルチオ-2-クロロフェニル-2-アミノ-2-プロピルブチルリン酸モノエステル参考例34の化合物を用い、実施例1と同様に反応を行い、目的物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ088124137151162168177244262266376385704710716729779785HRESIMS48810680<参考例37>-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-{2-クロロ-4-5-エトキシ-2-メトキシメチルオキシフェニルチオフェニル}-2-プロピルブタン-1-オール参考例6の化合物830mgおよび参考例10の化合物403mgを用い、参考例13と同様に反応を行い、-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-{2-クロロ-4-5-エトキシ-2-ヒドロキシフェニルチオフェニル}-2-プロピルブタン-1-オールを得た。得られた化合物を用いてさらに参考例23と同様に反応を行い、目的物139mgを無色油状物として得た。1HNMR:δ096135138142144155160178185188198344374415463512669777707716717731732ESIMS:554MH<参考例38>-2-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-{2-クロロ-4-5-エトキシ-2-メトキシメチルオキシフェニルチオフェニル}-2-プロピルブタン-1-アール参考例37の化合物で精製し、目的物367mgを無色油状物として得た。1HNMR:δ090108110125132135146159168196201212218243249257262344392512538670676706710714730931ESIMS:552MH<参考例39>-3-t-ブトキシカルボニルアミノ-5-{2-クロロ-4-5-エトキシ-2-メトキシメチルオキシフェニルチオフェニル}-3-プロピル-1-ペンテニルホスホン酸ジメチルエステルアルゴンガス雰囲気下で、メチレンジホスホン酸テトラメチル201mgをテトラヒドロフラン7mLに溶解し、-78°Cでn-ブチルリチウム165molLヘキサン溶液052mLを滴下し、反応液とした。当該反応液を同一の温度で30分間攪拌した。-78°Cで反応液に参考例38の化合物のテトラヒドロフラン溶液3mLを滴下し、常温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物として得た。1HNMR:δ093130132135144167177201209256268346372375392512567669677707711715731ESIMS:658MH<参考例40>-3-t-ブトキシカルボニルアミノ-5-{2-クロロ-4-5-エトキシ-2-メトキシメチルオキシフェニルチオフェニル}-3-プロピルペンチルホスホン酸ジメチルエステル参考例39の化合物をピリジン11mLに溶解し、アゾジカルボン酸二カリウム109gおよび酢酸048mLを加え、反応液とした。当該反応液を常温で64時間攪拌した。反応液をトルエンで希釈後、不溶物をセライトを用いて除去した。ろ液の溶媒を減圧留去後、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物として得た。1HNMR:δ095124156135143169177185210260264344373376392427512669676707712716731ESIMS:660MH-3-アミノ-5-{2-クロロ-4-5-エトキシ-2-ヒドロキシフェニルチオフェニル}-3-プロピルペンチルホスホン酸参考例40の化合物145mgを用い、実施例1と同様に反応を行い、目的物60mgを無色固体として得た。旋光度:αD23181HNMR:δ088123129154170181261387670680688709712728HRESIMS:48814296次に実施例として例示した化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例1、実験例2、実験例3によって示す。<実験例1>S1Pスフィンゴシン1リン酸によるヒトS1P3受容体発現細胞の細胞内カルシウム動員に対する被験化合物の抑制作用10のウシ胎児血清、及び300μgmLのGeneticinを含むHam’sF12培地でヒトS1P3受容体発現CHO細胞を継代培養した。このヒトS1P3受容体発現CHO細胞を025トリプシンで処理後、ディッシュより回収し、10ウシ胎児血清および300μgmLのGeneticinを含むHam’sF12培地に浮遊した。その後、ヒトS1P3受容体発現CHO細胞が25x104100μLwellとなるように96穴黒色クリアボトムプレートに播種し、37°C、5CO2下で二晩培養した。翌日、100μLの01脂肪酸不含ウシ血清アルブミン含有Ham’sF12培地で、wellを洗浄した。当該洗浄処理を、3回行った。01BSA含有Ham’sF12培地に交換後、37°Cに設定したCO2インキュベータで6時間血清飢餓処理を行った。6時間後に培地を捨て、Fluo3loadingbufferを50μLwell加え、さらに1時間培養した。なお、Fluo3loadingbufferは次のようにして調製した。まず、Fluo3AMとpluronicF127を等量混合した。続いて、Fluo3AMとpluronicF127との当該混合溶液をHanksHEPESバッファー01BSA25mMprobenecid含有ハンクス平衡塩溶液に加え、Fluo3AMの終濃度を4μMとしたものを、Fluo3loadingbufferとした。1時間のインキュベートの後、100μLのHanksHEPESバッファーでwellを3回洗った。被験化合物またはDMSOを溶解した同一のバッファーを100μL加え、マイクロプレート蛍光分光光度計中で37°C、30分インキュベートした。その後、同一の装置を用いて、段階希釈法に基づき終濃度の5倍濃度で作製したS1Pを25μL加え、カルシウム動員に基づくFluo3による蛍光を、励起波長485nm、検出波長525nmで検出、測定した。測定データに基づき、最大蛍光強度から最小蛍光強度を引いた値を算出した。算出された蛍光増加量を使用し、PRISM4ソフトウェアを用いて、S1Pの濃度と蛍光増加量の関係を曲線近似した。その結果に基づき、化合物未処理時および各濃度の化合物処理時におけるEC50値を各々算出した。これら数値をもとにSchildPlot解析を行い、解離定数Kd値を求めた。なお、1nmolL>Kd値≧01nmolLについては、01nmolL>Kd値≧001nmolLについては、001nmolL>Kd値についてはと表記し、表1に示した。<実験例2>ヒトS1P1受容体発現細胞に対する被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導試験10のウシ胎児血清、及び300μgmLのGeneticinを含むHam’sF12培地でヒトS1P1受容体発現CHO細胞を継代培養した。このヒトS1P1受容体発現CHO細胞を025トリプシンで処理後、ディッシュより回収し、10ウシ胎児血清および300μgmLのGeneticinを含むHam’sF12培地に浮遊した。その後、ヒトS1P1受容体発現CHO細胞が25x104100μLwellとなるように96穴黒色クリアボトムプレートに播種し、37°C、5CO2下で二晩培養した。翌日、100μL01脂肪酸不含ウシ血清アルブミン含有Ham’sF12培地で、wellを洗浄した。当該洗浄処理を、3回行った。01BSA含有Ham’sF12培地に交換後、37°Cに設定したCO2インキュベータで6時間血清飢餓処理を行った。6時間後に培地を捨て、Fluo3loadingbufferを50μLwell加え、さらに1時間培養した。なお、Fluo3loadingbufferは次のようにして調製した。まず、Fluo3AMとpluronicF127を等量混合した。続いて、Fluo3AMとpluronicF127との当該混合溶液をHanksHEPESバッファー01BSA25mMprobenecid含有ハンクス平衡塩溶液に加え、Fluo3AMの終濃度を4μMとしたものを、Fluo3loadingbufferとした。1時間のインキュベートの後、100μLのHanksHEPESバッファーでwellを3回洗った。次に同バッファーを100μL加え、マイクロプレート蛍光分光光度計中で37°C、15分インキュベートした。その後、同装置を用いて、DMSOを溶解した同一のバッファーまたは段階希釈法に基づき終濃度の5倍濃度で作製したS1Pまたは被験化合物を25μL加え、カルシウム動員に基づくFluo3による蛍光を、励起波長485nm、検出波長525nmで検出、測定した。測定データに基づき、最大蛍光強度から最小蛍光強度を引いた値蛍光増加量を算出し、溶媒を添加したときの蛍光増加量とS1Pを106Mで作用させたときの蛍光増加量との差を100として、被験化合物の蛍光増加率を算出した。これを被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導作用として、PRISMソフトウェアGraphPadを用いてEC50値を求めた。実施例1及び実施例2の化合物のEC50値は10μmolLよりも大きかった10μmolL。また実験例1の方法を用いてS1P1受容体のアンタゴニスト作用を評価した結果、実施例1及び実施例2の化合物のKd値はそれぞれ266nmolL、160nmolLであった。<実験例3>盲腸穿孔結さつ敗血症モデル本モデルは腸内細菌の漏出に伴う多微生物性の腹部敗血症モデルとして広く用いられるものである。非特許文献9DRittirschetalNatureProtocols431に記載の方法を参考にして行った。盲腸穿孔結さつcecalligationandpunctureCLP敗血症マウスの作成WistarRatラット日本チャールスリバー雄8Wを用いた。イソフルラン麻酔下でラットの腹部を切開し、盲腸を外に出した。盲腸を滅菌絹糸で結さつし、18G注射針を用いて盲腸先端部分に10箇所穴を開けた。処置後盲腸を体内に戻し、傷口を縫合した。さらに、生理食塩水を30mLkgとなるように皮下投与した。その後ラットをケージに戻し、7日間観察し、生存率を求めた。被験化合物の投与方法被験化合物は大腿静脈に留置したカニューレより01mgkghrとなるように持続投与した。被験化合物の投与は、CLP処置終了時から1時間経過後に開始した。実施例2の化合物の投与群は、媒体投与群に比べ生存曲線を右にシフトさせる統計学的に有意な作用生存延長作用、Logrank検定p001が認められた。また、媒体投与群では1日経過後までに全例が死亡したのに対し、実施例2の化合物の投与群では3日後で25が生存しており、7日経過後でも125が生存しており、生存率改善作用が認められた。本結果より、実施例2の化合物は敗血症に対し有効であることが示唆された。以上の結果から、本発明化合物はヒトS1P3受容体に対し優れたアンタゴニスト作用を示す一方、ヒトS1P3受容体アンタゴニスト作用と比較し、ヒトS1P1受容体に対するアンタゴニスト作用やアゴニスト作用は弱いか全く示さないことが明らかとなった。また、本発明化合物は、敗血症に対し優れた抑制効果を示すことも確認された。"