対象に中性エンドペプチダーゼEC342411阻害剤を投与することを含む、対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。中性エンドペプチダーゼ阻害剤がカンドキサトリル、カンドキサトリラート、デキセカドトリル、エカドトリル、ラセカドトリル、サムパトリラート、ファシドトリル、オマパトリラート、ゲモパトリラト、ダグルトリル、SCH-42495、SCH-32615、UK-447841、AVE-0848、PL-37および-5-ビフェニル-4-イル-4--2-メチル-ペンタン酸エチルエステルから成る群から選択される、請求項1に記載の方法。対象に治療有効量の式I:式中:R1はH、C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロゲン、-SH、-S-C1-7アルキルまたはNRbRcであり、ここで、アルキルは場合によりC6-10-アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、C3-7シクロアルキルまたはC1-6アルコキシで置換されていてよく;R2は各々独立してC1-7アルキル、ハロ、NO2、CN、C1-7アルカノイルアミノ、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロC1-7アルキル、-NRbRc、C6-10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;R3はA1-CX1またはA2-R4であり;R4はC6-10アリール、C3-7シクロアルキルまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、その各々は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、ニトロ、-NRbRc、-CC1-7アルキル、C-O-C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C6-10アリール、ヘテロアリール、-NHSO2-C1-7アルキル、S2-C1-7アルキル、C-C1-7アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはR4は、ヘテロシクリルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、アミノ、C-O-C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール、-NHSO2-C1-7アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R5はH、ハロ、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルキルであり;XおよびX1は独立してOH、-O-C1-7アルキル、-NRbRc、-NHS2-C1-7アルキル、-NHS2-ベンジルまたは-O-C6-10アリールであり;ここで、アルキルは場合によりC6-10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CNH2、CNH-C1-6アルキルおよびCN2から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;B1は-CNRd-または-NRdC-であり;A1は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1-7アルキレンであり;これは場合によりハロ、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ヒドロキシおよびO-アセテートから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、2個のジェミナルアルキルは場合により一体となってC3-7シクロアルキルを形成でき;またはA1は直鎖または分枝鎖C1-7アルケニレンであるか;またはA1は直鎖C1-4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子がO、NRaから選択されるヘテロ原子に置き換わっており;A1は場合によりハロおよびC1-7アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、各Raは独立してH、C1-7アルキル、-C-O-C1-7アルキルまたは-CH2COHであるか;またはA1はフェニルまたはヘテロアリールであり;この各々は場合によりC1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロ-C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、-NRbRc、-OCH2CO2Hおよび-OCH2CNH2から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはA1はC3-7シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;A1は-C1-4アルキレン-C6-10-アリール-C1-4アルキレン-ヘテロアリール-または-C1-4アルキレン-ヘテロシクリル-であり、ここで、A1はいずれの方向でもよく;A2は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1-7アルキレンであり;これは場合によりハロ、C1-7アルコキシ、ヒドロキシ、O-アセテートおよびC3-7シクロアルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;A3はCH2、O、NReであるかまたは存在せず;A3がOまたはNReであるとき、B1はCNRdであり;RbおよびRcは各々独立してH、C6-10アリールまたはC1-7アルキルであり;RdおよびReは独立してHまたはC1-7アルキルであり;環Cはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり;nは0、1、2、3、4または5であり;sは0、1、2、3または4であり;B1がCNRdであり、R3がA2-R4であるならば、RdおよびA2-R4は、RdおよびA2-R4が結合している窒素と一体となって、4~7員ヘテロシクリルまたは5~6員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりC1-6アルキル、ハロ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1-6アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、各ヘテロアリールは、特記されない限り、炭素原子および1~5個のヘテロ原子から選択される5~10環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、各ヘテロシクリルは、炭素原子および1~5個のヘテロ原子から選択される4~7個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はO、NおよびSから独立して選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項1に記載の処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。対象に治療有効量の式II:式中:R1はC1-7アルキルであり;R2は各々独立してC1-7アルキル、NO2、CN、ハロ、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ-C1-7アルキル、NRbRc、C6-10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、RbおよびRcは各々独立してHまたはC1-7アルキルであり;R3はA1CX1またはA2-R4であり;R4はC6-10アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-7アルキル、NRbRc、ニトロ、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C6-10アリール、ヘテロアリール、-CC1-7アルキル、-NHS2-C1-7アルキル、-SO2C1-7アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R5はH、ハロ、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルキルであり;XおよびX1は独立してOH、-O-C1-7アルキル、-NRbRc、-NHS2-C1-7アルキル、-NHS2-ベンジルまたは-O-C6-10アリールであり;ここで、アルキルは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CNH2、-CNH-C1-6アルキルおよび-CN2から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;A1は結合であるかまたはハロ、O-アセテート、C1-7アルキルおよびC3-7シクロアルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている直鎖C1-4アルキレンであり;ここで、2個のジェミナルアルキルは場合により一体となってC3-7シクロアルキルを形成でき;またはA1は直鎖または分枝鎖C2-6アルケニレンであるか;またはA1は直鎖C1-4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子がO、NRaから選択されるヘテロ原子に置き換わっており;A1は場合によりハロおよびC1-7アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、各Raは独立してH、C1-7アルキルまたはCH2COHであるか;またはA1はC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりC1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロ-C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、NRbRc、OCH2CO2HおよびOCH2CNH2から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはA1は-C1-4アルキレン-C6-10-アリール-C1-4アルキレン-ヘテロアリール-または-C1-4アルキレン-ヘテロシクリル-であり、ここで、A1はいずれの方向でもよく;A2は結合であるかまたは場合によりハロ、C1-7アルコキシ、ヒドロキシ、O-アセテートおよびC3-7シクロアルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖C1-7アルキレンであり;nは0、1、2、3、4または5であり;ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および1~5個のヘテロ原子から選択される5~10個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、各ヘテロシクリルは、炭素原子および1~5個のヘテロ原子から選択される4~7個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はO、NおよびSから独立して選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項1または3に記載の処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。化合物が次の式:式中、pは0、1、2、3または4であり;R2aはハロであり;W1、W2、W3およびW4は独立してNまたはCRfであり、ここで、各Rfは独立してH、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロ-C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、NRbRc、OCH2CO2HおよびOCH2CNH2から選択され;RbおよびRcは各々独立してHまたはC1-7アルキルであり;Y1、Y2およびY3は独立してN、NH、S、OまたはCHであり、それらが結合している環原子と一体となって5員ヘテロアリール環を形成し、各Y4は独立してN、S、OまたはCHである。を有するまたはその薬学的に許容される塩である、請求項4に記載の方法。対象に治療有効量の式III:式中:R1はH、C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロゲン、-SH、-S-C1-7アルキルまたはNRbRcであり;R2は各々独立してC1-7アルキル、ハロ、NO2、CN、C1-7アルカノイルアミノ、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロC1-7アルキル、-NRbRc、C6-10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、RbおよびRcは各々独立してHまたはC1-7アルキルであり;R3はA1-CX1またはA2-R4であり;R4はC6-10アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、それは、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、ニトロ、-NRbRc、-CC1-7アルキル、C-O-C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C6-10アリール、ヘテロアリール、-NHSO2-C1-7アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはR4は、ヘテロシクリルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、アミノ、C-O-C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール、-NHSO2-C1-7アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R5はH、ハロ、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルキルであり;XおよびX1は独立してOH、-O-C1-7アルキル、-NRbRc、-NHS2-C1-7アルキル、-NHS2-ベンジルまたは-O-C6-10アリールであり;ここで、アルキルは場合によりC6-10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CNH2、CNH-C1-6アルキルおよびCN2から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;B1は-CNH-または-NHC-であり;A1は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1-7アルキレンであり;これは場合によりハロ、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ヒドロキシおよびO-アセテートから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、2個のジェミナルアルキルは場合により一体となってC3-7シクロアルキルを形成でき;またはA1は直鎖または分枝鎖C1-7アルケニレンであるか;またはA1は直鎖C1-4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子がO、NRaから選択されるヘテロ原子に置き換わっており;A1は場合によりハロおよびC1-7アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、各Raは独立してH、C1-7アルキル、-C-O-C1-7アルキルまたは-CH2COHであるか;またはA1はフェニルまたはヘテロアリールであり;この各々は場合によりC1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロ-C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、-NRbRc、-OCH2CO2Hおよび-OCH2CNH2から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはA1はC3-7シクロアルキルであり;A1は-C1-4アルキレン-C6-10-アリール-C1-4アルキレン-ヘテロアリール-または-C1-4アルキレン-ヘテロシクリル-であり、ここで、A1はいずれの方向でもよく;A2は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1-7アルキレンであり;これは場合によりハロ、C1-7アルコキシ、ヒドロキシ、O-アセテートおよびC3-7シクロアルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;nは0、1、2、3、4または5であり;ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および1~5個のヘテロ原子から選択される5~10個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、各ヘテロシクリルは、炭素原子および1~5個のヘテロ原子から選択される4~7個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はO、NおよびSから独立して選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項1または3に記載の処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。次の式:式中、pは0、1、2、3または4であり;R2aはハロであり;W1、W2、W3およびW4は独立してNまたはCRfであり、ここで、各Rfは独立してH、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロ-C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、NRbRc、OCH2CO2HおよびOCH2CNH2から選択され;RbおよびRcは各々独立してHまたはC1-7アルキルであり;Y1、Y2およびY3は独立してN、NH、S、OまたはCHであり、それらが結合している環原子と一体となって5員ヘテロアリール環を形成し、各Y4は独立してN、S、OまたはCHである。の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項6に記載の方法。化合物が、A1が-CH2-CH2CH2-CH2CH2CH2である式III-FまたはIII-Gまたはその薬学的に許容される塩である、請求項7に記載の方法。R1がHであり、pが0であり;XおよびX1が独立してOHまたは-O-C1-7アルキルであり、R2aがクロロであるまたはその薬学的に許容される塩である、請求項8に記載の方法。対象に治療有効量の式IV:式中:XはOH、-O-C1-7アルキル、-NRbRc、-NHS2-C1-7アルキルまたは-NHS2-ベンジルであり;ここで、RbおよびRcは各々独立してHまたはC1-7アルキルであり;R1はH、C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロゲン、-SH、-S-C1-7アルキルまたはNRbRcであり;ここで、アルキルは場合によりC6-10-アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシで置換されていてよく;R2は各々独立してC1-6-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C1-6-アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり;A3はOまたはNReであり;RdおよびReは独立してHまたはC1-6アルキルであり;A2は結合またはC1-3アルキレン鎖であり;R4は5員または6員ヘテロアリール、C6-10-アリールまたはC3-7-シクロアルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によりC1-6アルキル、ハロ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1-6アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R5は各々独立してハロ、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルキルであるか;またはRd、A2-R4は、RdおよびA2-R4が結合している窒素と一体となって、4~7員ヘテロシクリルまたは5~6員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりC1-6アルキル、ハロ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1-6アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;nは0または1~5の整数であり;sは0または1~4の整数である。の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項1または3に記載の処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、予防または改善方法。化合物が式IV-A:式中:XはOHまたはO-C1-6-アルキルであり;R1はH、C1-6アルキルまたはC6-10-アリール-C1-6アルキルであり;R2は各々独立してC1-6-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C1-6-アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり;RdおよびReは独立してHまたはC1-6アルキルであり;A2は結合またはC1-3アルキレン鎖であり;R4は5員または6員ヘテロアリール、C6-10-アリールまたはC3-7-シクロアルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によりC1-6アルキル、ハロ、ハロ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1-6アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R5は各々独立してハロ、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルキルであるか;またはRd、A2-R4は、RdおよびA2-R4が結合している窒素と一体となって、4~7員ヘテロシクリルまたは5~6員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりC1-6アルキル、ハロ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1-6アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;nは0または1~5の整数であり;sは0または1~4の整数である。のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項10に記載の方法。化合物が式:式中、pは0、1、2、3または4であり、R2aはハロである。のものまたはその薬学的に許容される塩である、請求項10または11に記載の方法。処置を必要とする対象における造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防用医薬の製造における、中性エンドペプチダーゼEC342411阻害剤の使用。中性エンドペプチダーゼ阻害剤がカンドキサトリル、カンドキサトリラート、デキセカドトリル、エカドトリル、ラセカドトリル、サムパトリラート、ファシドトリル、オマパトリラート、ゲモパトリラト、ダグルトリル、SCH-42495、SCH-32615、UK-447841、AVE-0848、PL-37および-5-ビフェニル-4-イル-4--2-メチル-ペンタン酸エチルエステルから成る群から選択される、請求項13に記載の使用。中性エンドペプチダーゼ阻害剤が式I:式中:R1はH、C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロゲン、-SH、-S-C1-7アルキルまたはNRbRcであり、ここで、アルキルは場合によりC6-10-アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、C3-7シクロアルキルまたはC1-6アルコキシで置換されていてよく;R2は各々独立してC1-7アルキル、ハロ、NO2、CN、C1-7アルカノイルアミノ、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロC1-7アルキル、-NRbRc、C6-10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;R3はA1-CX1またはA2-R4であり;R4はC6-10アリール、C3-7シクロアルキルまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、その各々は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、ニトロ、-NRbRc、-CC1-7アルキル、C-O-C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C6-10アリール、ヘテロアリール、-NHSO2-C1-7アルキル、S2-C1-7アルキル、C-C1-7アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはR4は、ヘテロシクリルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、アミノ、C-O-C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール、-NHSO2-C1-7アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R5はH、ハロ、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルキルであり;XおよびX1は独立してOH、-O-C1-7アルキル、-NRbRc、-NHS2-C1-7アルキル、-NHS2-ベンジルまたは-O-C6-10アリールであり;ここで、アルキルは場合によりC6-10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CNH2、CNH-C1-6アルキルおよびCN2から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;B1は-CNRd-または-NRdC-であり;A1は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1-7アルキレンであり;これは場合によりハロ、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ヒドロキシおよびO-アセテートから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、2個のジェミナルアルキルは場合により一体となってC3-7シクロアルキルを形成でき;またはA1は直鎖または分枝鎖C1-7アルケニレンであるか;またはA1は直鎖C1-4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子がO、NRaから選択されるヘテロ原子に置き換わっており;A1は場合によりハロおよびC1-7アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、各Raは独立してH、C1-7アルキル、-C-O-C1-7アルキルまたは-CH2COHであるか;またはA1はフェニルまたはヘテロアリールであり;この各々は場合によりC1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロ-C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、-NRbRc、-OCH2CO2Hおよび-OCH2CNH2から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはA1はC3-7シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;A1は-C1-4アルキレン-C6-10-アリール-C1-4アルキレン-ヘテロアリール-または-C1-4アルキレン-ヘテロシクリル-であり、ここで、A1はいずれの方向でもよく;A2は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1-7アルキレンであり;これは場合によりハロ、C1-7アルコキシ、ヒドロキシ、O-アセテートおよびC3-7シクロアルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;A3はCH2、O、NReであるかまたは存在せず;A3がOまたはNReであるならば、B1はCNRdであり;RbおよびRcは各々独立してH、C6-10アリールまたはC1-7アルキルであり;RdおよびReは独立してHまたはC1-7アルキルであり;環Cはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり;nは0、1、2、3、4または5であり;sは0、1、2、3または4であり;B1がCNRdであり、R3がA2-R4であるならば、RdおよびA2-R4は、RdおよびA2-R4が結合している窒素と一体となって、4~7員ヘテロシクリルまたは5~6員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりC1-6アルキル、ハロ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1-6アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、各ヘテロアリールは、特記されない限り、炭素原子および1~5個のヘテロ原子から選択される5~10環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、各ヘテロシクリルは、炭素原子および1~5個のヘテロ原子から選択される4~7個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はO、NおよびSから独立して選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の使用。中性エンドペプチダーゼ阻害剤が式II:式中:R1はC1-7アルキルであり;R2は各々独立してC1-7アルキル、NO2、CN、ハロ、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ-C1-7アルキル、NRbRc、C6-10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、RbおよびRcは各々独立してHまたはC1-7アルキルであり;R3はA1CX1またはA2-R4であり;R4はC6-10アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-7アルキル、NRbRc、ニトロ、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C6-10アリール、ヘテロアリール、-CC1-7アルキル、-NHS2-C1-7アルキル、-SO2C1-7アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R5はH、ハロ、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルキルであり;XおよびX1は独立してOH、-O-C1-7アルキル、-NRbRc、-NHS2-C1-7アルキル、-NHS2-ベンジルまたは-O-C6-10アリールであり;ここで、アルキルは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CNH2、-CNH-C1-6アルキルおよび-CN2から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;A1は結合であるかまたはハロ、O-アセテート、C1-7アルキルおよびC3-7シクロアルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている直鎖C1-4アルキレンであり;ここで、2個のジェミナルアルキルは場合により一体となってC3-7シクロアルキルを形成でき;またはA1は直鎖または分枝鎖C2-6アルケニレンであるか;またはA1は直鎖C1-4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子がO、NRaから選択されるヘテロ原子に置き換わっており;A1は場合によりハロおよびC1-7アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、各Raは独立してH、C1-7アルキルまたはCH2COHであるか;またはA1はC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりC1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロ-C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、NRbRc、OCH2CO2HおよびOCH2CNH2から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはA1は-C1-4アルキレン-C6-10-アリール-C1-4アルキレン-ヘテロアリール-または-C1-4アルキレン-ヘテロシクリル-であり、ここで、A1はいずれの方向でもよく;A2は結合であり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりであるかまたは場合によりハロ、C1-7アルコキシ、ヒドロキシ、O-アセテートおよびC3-7シクロアルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖C1-7アルキレンであり;nは0、1、2、3、4または5であり;ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および1~5個のヘテロ原子から選択される5~10個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、各ヘテロシクリルは、炭素原子および1~5個のヘテロ原子から選択される4~7個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はO、NおよびSから独立して選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項13または15に記載の使用。化合物が式:式中、pは0、1、2、3または4であり;R2aはハロであり;W1、W2、W3およびW4は独立してNまたはCRfであり、ここで、各Rfは独立してH、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロ-C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、NRbRc、OCH2CO2HおよびOCH2CNH2から選択され;RbおよびRcは各々独立してHまたはC1-7アルキルであり;Y1、Y2およびY3は独立してN、NH、S、OまたはCHであり、それらが結合している環原子と一体となって5員ヘテロアリール環を形成し、各Y4は独立してN、S、OまたはCHである。を有するまたはその薬学的に許容される塩である、請求項16に記載の使用。中性エンドペプチダーゼ阻害剤が式III:式中:R1はH、C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロゲン、-SH、-S-C1-7アルキルまたはNRbRcであり;R2は各々独立してC1-7アルキル、ハロ、NO2、CN、C1-7アルカノイルアミノ、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロC1-7アルキル、-NRbRc、C6-10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、RbおよびRcは各々独立してHまたはC1-7アルキルであり;R3はA1-CX1またはA2-R4であり;R4はC6-10アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、それは、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、ニトロ、-NRbRc、-CC1-7アルキル、C-O-C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C6-10アリール、ヘテロアリール、-NHSO2-C1-7アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはR4は、ヘテロシクリルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、アミノ、C-O-C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール、-NHSO2-C1-7アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R5はH、ハロ、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルキルであり;XおよびX1は独立してOH、-O-C1-7アルキル、-NRbRc、-NHS2-C1-7アルキル、-NHS2-ベンジルまたは-O-C6-10アリールであり;ここで、アルキルは場合によりC6-10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CNH2、CNH-C1-6アルキルおよびCN2から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;B1は-CNH-または-NHC-であり;A1は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1-7アルキレンであり;これは場合によりハロ、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ヒドロキシおよびO-アセテートから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、2個のジェミナルアルキルは場合により一体となってC3-7シクロアルキルを形成でき;またはA1は直鎖または分枝鎖C1-7アルケニレンであるか;またはA1は直鎖C1-4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子がO、NRaから選択されるヘテロ原子に置き換わっており;A1は場合によりハロおよびC1-7アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、各Raは独立してH、C1-7アルキル、-C-O-C1-7アルキルまたは-CH2COHであるか;またはA1はフェニルまたはヘテロアリールであり;この各々は場合によりC1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロ-C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、実施例1-1:-4--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸の合成-エチル-4--3-ブタノエートに、HClの14-ジオキサン溶液を室温で添加する。1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、-3-アミノ-4-ビフェニル-4-イル-酪酸エチルエステル塩酸塩を得る。-3-アミノ-4-ビフェニル-4-イル-酪酸エチルエステル塩酸塩、コハク酸無水物およびDIPEAのジクロロメタン溶液を1時間撹拌する。10クエン酸水溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、減圧下濃縮する。得られた残渣をCN修飾シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーおよびRP-HPLC/CH3CNで精製して、-4--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸を得る。HPLC保持時間164分MS38411HNMRδppm1212312392402562772924084334486627307327397417497547607607671002実施例1-2:-4--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸の合成中間体8-1-エチル3-アミノ-4-ブタノエート塩酸塩、コハク酸無水物およびDIPEAのジクロロメタン溶液を25時間撹拌する。1MHCl水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、減圧下濃縮する。得られた残渣を20MeCN/水~100MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製して、-4--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸を得る。HPLC保持時間115分MS41801HNMRδppm129246258264267287299412424447455650724737743746748752755756キラルHPLC保持時間=359分。カラム:DaicelChiralpakADH;流速=1ml/分;溶離剤:EtOH/ヘプタン=4/6次の化合物を、実施例1-2に記載の方法に準じて製造する。実施例1-3:1HNMRδppm241245250264281287295300449456512518639718754実施例1-4:1HNMR1HNMRδppm122125261263291409452459732734704752756759実施例1-5:1HNMRδppm203213244264270278283298304457469651679690718726731734743749754934実施例1-6:-4--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸の合成-エチル3--4-ブタノエートに、4MHClの14-ジオキサン溶液を室温で添加する。2時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、-エチル3-アミノ-4-ブタノエート塩酸塩。生成物、コハク酸無水物およびDIPEAのジクロロメタン溶液を2時間撹拌する。1MHCl水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、減圧下濃縮する。得られた残渣を20MeCN/水~100MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製して、-4--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸を白色固体として得る。HPLC保持時間102分MS452141HNMRδppm129247267289300412424449457653723726732740次の化合物を、実施例1-6に記載の方法に準じて製造する。実施例1-7:1HNMRδppm217244248257257273287298447458484632723730735744749754実施例1-8:1HNMRδppm248259261271291306453463467503730732738745750755808実施例1-9:1HNMRδppm22023223224124225025728031533135035240542544073173974374876076777080210061217実施例1-10:-4--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸の合成-エチル3-アミノ-4-ブタノエート塩酸塩、コハク酸無水物およびDIPEAのジクロロメタンの溶液を15時間撹拌する。1MHCl水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、減圧下濃縮する。得られた残渣を20MeCN/水~100MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製して、-4--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸を得る。HPLC保持時間103分MS43621HNMRδppm128246258264268287299411422447456660705710723727739741744746次の化合物を、実施例1-10に記載の方法に準じて製造する。実施例2-1:-3--4--酪酸エチルエステルの合成-4--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸、4-フルオロフェニルボロン酸、Pd4およびNa2CO3水溶液のトルエン中の混合物を、窒素下、95°Cで撹拌する。13時間撹拌後、溶液を環境温度に冷却し、1MHCl水溶液で反応停止させる。生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をRP-HPLC/CH3CNで精製し、凍結乾燥して、-3--4--酪酸エチルエステルを得る。HPLC保持時間126分MS40221HNMRδppm129247267287299412423447455652708714724746755次の化合物を、実施例2-1に記載の方法に準じて製造する。実施例2-2:1HNMRδppm129243265284302367412423447455630700705726729734741751実施例2-3:1HNMRδppm128244266284301368381411423448456626697704722729733746748実施例2-4:1HNMRδppm130241265267292300305368414422448456633732756762789791818820844実施例2-5:1HNMRδppm129244265286291298303367413422447456633729753756760775781実施例2-6:1HNMRδppm128243265284289296301367386411423447455630687690710711715717724726734751753実施例2-7:1HNMRδppm128143236256284301411422447456630635725727751754実施例2-8:-4--4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸の合成-tert-ブチル4--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタノエート、中間体13、および5-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸のトルエンおよびEtOH溶液に、Pd4およびNa2CO3を添加する。95°Cで窒素下に18時間撹拌後、溶液を環境温度に冷却し、1MHCl水溶液で反応停止させる。粗製物を酢酸エチルで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、-tert-ブチル4--4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタノエートを得る。HPLC保持時間144分MS48831HNMRδppm132148241248251263290302381414429449463644689697698705705711727749-tert-ブチル4--4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタノエート、の4MHClの14-ジオキサン溶液を室温で撹拌する。1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮する。得られた残渣をRP-HPLC/CH3CNで精製し、凍結乾燥して、-4--4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸を得る。HPLC保持時間166分MS43231HNMRδppm117221232232240240248277374403419433704720723743793次の化合物を、実施例2-8に記載の方法に準じて製造する。実施例2-9:1HNMRδppm123236258285376410440457701717730739実施例3-1:-6--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルカルバモイルピリミジン-4-カルボン酸の合成-エチル-4--3-ブタノエートに、4MHClの14-ジオキサン溶液を室温で添加する。1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、-3-アミノ-4-ビフェニル-4-イル-酪酸エチルエステル塩酸塩を得る。次に、ピリミジン-46-ジカルボン酸、-3-アミノ-4-ビフェニル-4-イル-酪酸エチルエステル塩酸塩、WSC塩酸塩およびHOAtのDMFおよびH2O懸濁液に、DIPEAを添加する。14時間撹拌後、H2Oで反応を停止させ、生成物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をRP-HPLC/CH3CNで精製し、凍結乾燥して、-6--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルカルバモイルピリミジン-4-カルボン酸を得る。HPLC保持時間132分MS43411HNMRδppm1122652732913014014594687297357417457557638329199501411次の化合物を、実施例3-1に記載の方法に準じて製造する。実施例3-2:1HNMRδppm114257283292403443452729736742746758765830864実施例3-3:-ベンジル3--4-ブタノエートの合成-ベンジル3-アミノ-4-ブタノエート塩酸塩、4-ブトキシ-4-オキソブタン酸、EDCI、DIPEAおよびHOAtのDMF中の混合物を、室温で1時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を漏斗に集め、H2Oで洗浄し、減圧下に乾燥させて、粗製物を得る。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、-ベンジル3--4-ブタノエートを得る。HPLC保持時間147分MS536421HNMRδppm090094131140156163239242248262284297407448456512518627720729739742747754755次の化合物を、実施例3-3に記載の方法に準じて製造する。実施例3-4:1HNMRδppm129153220246257286298365411423447455623724726731735741745751759実施例3-5:1HNMRδppm129136151184194198206224232250253286298366411423446455619724726731736741745751758実施例3-6:1HNMRδppm126241251262266284292306310408419446455678710712716720722729731735742747754759848実施例3-7:1HNMRδppm123186192214218224228250263282299411453454512518612614719754実施例3-8:1HNMRδppm126167246257274296341345409417450459695718727742751761765786793実施例3-9:-エチル4--3-ブタノエートの合成-エチル3--4-ブタノエートおよびPd/CのEtOH懸濁液を、水素下、室温で55時間撹拌する。反応混合物を濾過し、溶液を濃縮して、-エチル4--3-ブタノエートを得る。HPLC保持時間084分MS41311HNMRδppm128241265285300367411422446454631671674695702721725748750次の化合物を、実施例3-9に記載の方法に準じて製造する。実施例3-10:1HNMRδppm203211248262281290295300449458507518623679682692715720729745752753実施例3-11:-ベンジル1--1--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-2-オキソエチルピロリジン-2-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩の合成-ベンジル1-ピロリジン-2-カルボキシレートおよびトリエチルシランのDCM溶液に、TFAを室温で添加する。24時間撹拌後、反応物を濃縮して、粗製物を得る。粗製物の懸濁液に、-エチル3-アミノ-4-ブタノエート塩酸塩、WSCHClおよびHOAtのDMF、DIPEAを添加する。4時間撹拌後、反応物をH2OおよびEtOAcで希釈する。生成物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物を2回カラムクロマトグラフィーに付す。得られた生成物を20MeCN/水~100MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製して、-ベンジル1--1--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-2-オキソエチルピロリジン-2-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を薄黄色固体として得る。HPLC保持時間184分MS52931HNMRδppm125128174185191198209219235241246259278283286299308335341411420446455510513726727731738740744749756774実施例3-12:-3--4-ブタン酸の合成-ベンジル3--4-ブタノエートおよびPd/CのEtOAc懸濁液を、水素下、室温で15時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製物を得る。得られた残渣を20MeCN/水~100MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製して、-3--4-ブタン酸を白色固体として得る。HPLC保持時間127分MS446241HNMRδppm091131140155162243247252269293300407449457631726737743746749752755キラルHPLC保持時間=433分。カラム:DaicelChiralpakIA;流速=1ml/分;溶離剤:EtOH/ヘプタン=10/90~70/30を10分。次の化合物を、実施例3-11に記載の方法に準じて製造する。実施例3-13:1HNMRδppm123186193257264294299410451460617726737743745749752755実施例3-14:1HNMRδppm207251263282302450459628678681691726736741744747750753754実施例3-15:-エチル4--3-ブタノエートの合成-エチル4--3-ブタノエート、のTHF溶液に、CDIを室温で添加する。室温で18時間撹拌後、H2Oおよび1MHClで反応停止させ、粗製物をEtOAcで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をRP-HPLC/CH3CNで精製し、凍結乾燥して、-エチル4--3-ブタノエートを得る。HPLC保持時間167分MS43021HNMRδppm1142522702842904024424587307377437477577667708981294実施例3-16:-3--4--酪酸エチルエステルの合成t-ブチル2-アミノアセテートおよびDIEAのDMF溶液に、中間体21を添加し、混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を減圧下除去して、-3--4--酪酸エチルエステルを得る。次に、上記ジエステルの塩化メチレン溶液にTFAを添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、残渣を35MeCN/水~100MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製する。適切なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る。HPLC保持時間142分MS41911HNMRδppm1172412772793663684044084156136247287307397427487627647711242実施例4-1:-4-ビフェニル-4-イル-3--酪酸エチルエステルの合成-4-ビフェニル-4-イル-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸エチルエステルのDCM溶液に、室温でTFAを添加し、混合物を室温で05時間撹拌する。混合物を減圧下濃縮して、-3-アミノ-4-ビフェニル-4-イル-酪酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩を得る。HPLC保持時間150分MS384。次に、-3-アミノ-4-ビフェニル-4-イル-酪酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩のDCM懸濁液に、室温で1H-テトラゾール-5-酢酸を添加する。混合物に氷浴温度でビスホスフィン酸クロライド、続いて直ぐにDIPEAを添加する。反応混合物を室温まで温め、一夜撹拌する。反応物をDCMで抽出する。合わせた有機層を飽和NaHCO3、飽和NH4Cl、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、-4-ビフェニル-4-イル-3--酪酸エチルエステルを得る。HPLC保持時間104分MS394実施例4-2:-エチル4--3-ニコチンアミドブタノエートの合成-エチル3-アミノ-4-ブタノエート塩酸塩および6-ニコチン酸、中間体16、のCH2Cl2およびDMF溶液に、TEAおよびHATUを室温で添加する。粗製物を室温で2時間撹拌する。粗製物を飽和NaHCO3で反応停止させ、EtOAcで希釈する。有機層を6回水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物をRP-HPLC/CH3CNで精製して、-エチル4--3-ニコチンアミドブタノエートを白色固体として得る。HPLC保持時間161分MS48231HNMRδppm122256284292305316408418457471703710722726731733740744754798852次の化合物を、実施例4-2に記載の方法に準じて製造する。実施例4-3:1HNMRδppm113125253265280284296402442460731737742747759760765769848実施例4-4:1HNMRδppm113252265285291402438460589731737742746758765769810実施例4-5:1HNMRδppm122256272295411453473728736739748755758実施例4-6:-エチル4--3-ブタノエートの合成オキサゾール-5-カルボン酸のDMFおよびDCM溶液に、-エチル3-アミノ-4-ブタノエート塩酸塩、中間体8-3、、HATU、およびTEAを添加する。2時間撹拌後、H2Oで反応を停止させ、粗製物をEtOAcで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をRP-HPLC/CH3CNで精製し、凍結乾燥して、-エチル4--3-ブタノエートを得る。HPLC保持時間150分MS42741HNMRδppm119246262286302367405415452469676682683696711721737761780次の化合物を、実施例4-6に記載の方法に準じて製造する。実施例4-7:1HNMRδppm121261268295374410460473643698706727738748878実施例4-8:5--1--2-エトキシカルボニル-エチルカルバモイル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の合成中間体8-1、1H-ピラゾール-35-ジカルボン酸、EDCIおよびHOBtのDMF中の混合物にトリエチルアミンを添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を、10MeCN/水~100MeCNの勾配を使用するHPLCによるクロマトグラフィーに付す。適切なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る。HPLC保持時間131分MS45621HNMRδppm112254267284297402454711732739746762769841実施例4-9:-4--3--アミノ-酪酸エチルエステル中間体8-1およびHATUのDMF溶液にピリジンを添加し、混合物を室温で15分間撹拌する。中間体19を添加し、撹拌を2時間続ける。不溶物を濾過により除去し、濾液を、10MeCN/水~100MeCNの勾配を使用するHPLCによるクロマトグラフィーに付す。適切なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る。HPLC保持時間136分MS42911HNMRδppm113260281295402449649731737743747759766770883実施例4-10:-3--アミノ-4--酪酸エチルエステルおよび実施例4-11:-3--アミノ-4--酪酸本反応を、中間体8-1および中間体20を使用して実施例4-8に準じて行い、-4--3--アミノ-酪酸エチルエステルを得る。HPLC保持時間138分。次に、上記ジエステルのEtOH溶液に1NNaOHを添加し、混合物を室温で4時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、水を添加する。溶液を1NHClで酸性化し、混合物をEtOAcで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。残渣を10MeCN/水~100MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製する。適切なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物-3--アミノ-4--酪酸エチルエステルを得る。HPLC保持時間135分;MS47001HNMRδppm113250264281295374401451699731738741747762769824-3--アミノ-4--酪酸を得る。HPLC保持時間094分;MS44201HNMRδppm244258281294374448639699730738741747762770822実施例4-12:-4--3--アミノ-酪酸エチルエステル中間体8-1のDCM溶液に、室温で2--2H-テトラゾール-5-カルボニルクロライド、TEAを添加する。反応物を室温で5分間撹拌する。塩水で反応を停止させ、DCMで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製する。得られた残渣のTFA溶液を80°Cで05時間加熱する。反応物を減圧下濃縮して、-4--3--アミノ-酪酸エチルエステルを得る。HPLC保持時間=131分;MS41411HNMRδppm111263272286299402455467732737742746760768937実施例4-13:-エチル4--1--4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブト-2-エノエートの合成-ベンジル3-アミノ-4-ブタノエートに、HClの14-ジオキサン溶液を室温で添加する。3時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、-ベンジル3-アミノ-4-ブタノエート塩酸塩。の混合物-ベンジル3-アミノ-4-ブタノエート塩酸塩、フマル酸モノエチルエステル、EDCI、DIPEAおよびHOAtのDMF溶液を室温で3時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出する。有機層をNH4OH、1MHCl水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得る。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、-エチル4--1--4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブト-2-エノエートを得る。HPLC保持時間140分MS50631HNMRδppm13125826288303424456464512518657677681719729747753754実施例4-14:-エチル4--3-アセトアミドブタノエートの合成-エチル3-アミノ-4-ブタノエート塩酸塩、2-酢酸、EDCI、DIPEAおよびHOAtのDMF中の混合物を、室温で1時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を漏斗に集め、H2Oで洗浄し、減圧下に乾燥させて、粗製物を得る。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、-エチル4--3-アセトアミドブタノエートを得る。HPLC保持時間116分MS44731HNMRδppm125129250254289299380412423448456515664725727729738743746749752755756次の化合物を、実施例4-14に記載の方法に準じて製造する。実施例4-15:1HNMRδppm120133266283298410465479714730732737737746754849実施例5-1:-4--3-ブタン酸の合成-4--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸のTHFおよびメタノール溶液に、1MNaOH水溶液を室温で添加する。45分間撹拌後、01MHCl水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、-4--3-ブタン酸を得る。HPLC保持時間133分MS35611HNMRδppm240256283294443450729732741753760次の化合物を、実施例5-1に記載の方法に準じて製造する。実施例5-2:1HNMRδppm239244246255286292442449701706732739745755実施例5-3:1HNMRδppm240252283292377444447696705723730739741実施例5-4:1HNMRδppm2462592862884414497297367427467587658268641224実施例5-5:1HNMRδppm25427028830345646572973474174575576383391594912301411実施例5-6:1HNMRδppm239255285290442449686692731753755実施例5-7:-4-プロパン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸の合成-4--4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸のMeOH溶液に、1NNaOHを添加する。室温で2時間撹拌後、粗製物を減圧下濃縮して、MeOHを除去し、EtOAcで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をRP-HPLC/CH3CNで精製し、凍結乾燥して、-4-プロパン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸を得る。HPLC保持時間146分MS40421HNMRδppm236259284291375434456695708726742次の化合物を、実施例5-7に記載の方法に準じて製造する。実施例5-8:1HNMRδppm236260284291377434458703718731739実施例5-9:1HNMRδppm2512632842894404557307377427477587667708951293実施例5-10:1HNMRδppm1252512592802842944414567317377427477597637708451227実施例5-11:1HNMRδppm264297374458473643696708727742871実施例5-12:1HNMRδppm238256285289440452726735736746752761実施例6-1:-3--4--4-オキソブタン酸の合成-3--4--4-オキソブタン酸のTHFおよびメタノール、1MNaOH水溶液を室温で添加する。3時間撹拌後、さらに1MNaOH水溶液を添加する。反応混合物を30分間撹拌し、05mLの1MHCl水溶液および05mLの塩水で反応停止させる。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を減圧下濃縮して、-3--4--4-オキソブタン酸を得る。HPLC保持時間104分MS35611HNMRδppm213231259265281290312327726734745757763765実施例7-1:-3-ビフェニル-4-イルメチル-N-カルボキシメチル-スクシンアミド酸の合成-tert-ブチル3--4--4-オキソブタノエートおよびTFAのDCM溶液を2時間、室温で撹拌する。反応物を減圧下濃縮し、得られた残渣をDCMおよびヘプタンに懸濁し、漏斗に回収して、-3-ビフェニル-4-イルメチル-N-カルボキシメチル-スクシンアミド酸を得る。HPLC保持時間126分MS34201HNMRδppm239263282298314384および395726733740756実施例8-1:-4-ビフェニル-4-イル-3--アミノ-酪酸の合成-3--アミノ-4-ビフェニル-4-イル-酪酸エチルエステルおよび-3--アミノ-4-ビフェニル-4-イル-酪酸エチルエステルのEtOHおよびTHF中の混合物に1MLiOH水溶液を添加する。05時間撹拌後、反応混合物を1MHCl水溶液で酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をMeOHに溶解し、10Pd/Cを用いて室温で3時間および40°Cで2時間水素化する。反応混合物を濃縮し、逆相HPLCで精製して、-4-ビフェニル-4-イル-3--アミノ-酪酸を得る。HPLC保持時間118分MS3521HNMRδppm2562672852994554647267357437567629281228実施例9-1:-4-プロパン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸の合成-4--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸のTHFおよびメタノール溶液に、1MNaOH水溶液を室温で添加する。1時間撹拌後、01MHCl水溶液で反応停止させ、溶液をDCMで希釈し、15時間撹拌する。沈殿した固体を漏斗に集め、水、DCM、ヘプタン、DCMの順に洗浄し、減圧下乾燥させて、-4-プロパン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸を得る。HPLC保持時間087分MS39001HNMRδppm239255286292442449730734740751756760次の化合物を、実施例9-1に記載の方法に準じて製造する。実施例9-2:1HNMRδppm247254264275280292317321443450728735739743751754759769775829832861実施例9-3:1HNMRδppm243256271291321334439446727734749755756765770実施例9-4:1HNMRδppm246260284296451731738741746762769実施例9-5:1HNMRδppm275299447649730737743747763770880116912041258実施例9-6:1HNMR1HNMRδppm2442522832854294387287307407437627657717729429451232実施例9-7:1HNMRδppm132266283298303461480713725732732737737745754実施例10:-4-プロパン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸の合成-4--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸のTHFおよびMeOH溶液に、1MNaOH水溶液を室温で添加する。45時間撹拌後、01MHCl水溶液で反応停止させ、生成物をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。粗製物をDCMで摩砕する。沈殿を漏斗に回収し、DCMで洗浄し、減圧下に乾燥させて、-4-プロパン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸を白色固体として得る。HPLC保持時間124分MS424071HNMRδppm238242245257287295444451730737747実施例11-1:-3--4--酪酸の合成中間体8-1およびイソシアナト酢酸エチルのDMF溶液に、ピリジンを添加し、混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣を次工程に直接使用する。次に、上記残渣をEtOHに溶解し、1NNaOHを添加する。混合物を室温で2時間撹拌し、1NHClで酸性化する。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残渣を10MeCN/水~100MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製する。適切なフラクションの凍結乾燥により、表題化合物を得る。HPLC保持時間098分MS39131HNMRδppm2342793674044126156237287307397427487627657711232実施例12-1:-4--3--アミノ-酪酸出発物質のMeOH懸濁液に、室温でNaOHを添加し、混合物を反応が完了するまで撹拌する。反応混合物をpH<4まで酸性化し、HPLCで精製して、-4--3--アミノ-酪酸を得る。HPLC保持時間095分MS38611HNMRdppm2522612612722842994514647317367417467617689311232実施例13-1:N--1--3-メタンスルホニルアミノ-3-オキソ-プロピル-スクシンアミド酸-1--3-メタンスルホニルアミノ-3-オキソ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを4MHClのジオキサンで処理する。室温で1時間撹拌後、反応混合物を真空で濃縮する。DCM中のこの残渣にコハク酸無水物およびトリエチルアミンを添加する。室温で2時間撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1MHClおよび塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を逆相HPLCで精製して、N--1--3-メタンスルホニルアミノ-3-オキソ-プロピル-スクシンアミド酸を得る。HPLC保持時間132分MS4671HNMRδppm22222923225427731743172873874374876277078911701204実施例14-1:N--1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-ブチル-イソフタルアミド酸の合成-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-ペンタン酸エチルエステル塩酸塩および3-クロロカルボニル安息香酸メチルエステルの塩化メチレン中の混合物にピリジンを添加し、混合物を室温で24時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチルを添加する。溶液を1MHCl水溶液および塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残渣を塩化メチレンを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、N--1-ビフェニル-4-イルメチル-3-エトキシカルボニル-ブチル-イソフタルアミド酸を得る。次に、N--1-ビフェニル-4-イルメチル-3-エトキシカルボニル-ブチル-イソフタルアミド酸のエタノール溶液に1MNaOH水溶液を添加し、混合物を50~60°Cで5時間撹拌する。エタノールを減圧下除去し、水を添加する。溶液を1MHClで酸性化し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。残渣をMeCN/水の勾配を使用する分取HPLCで精製する。適切なフラクションを凍結乾燥して、N--1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-ブチル-イソフタルアミド酸を得る。HPLC保持時間105分MS43231HNMRδppm109160189247286427727735734743755766801807839847実施例15-1:-5-ビフェニル-4-イル-4--2-メチル-ペンタン酸の合成-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-ペンタン酸エチルエステル塩酸塩および33-ジメチル-ジヒドロ-フラン-25-ジオンの1:1塩化メチレン/ピリジン溶液を室温で24時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣を次の加水分解反応に直接使用する。次に、得られた残渣のエタノール溶液に1MNaOH水溶液を添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、1MHCl水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。残渣をMeCN/水の勾配を使用する分取HPLCで精製する。適切なフラクションを凍結乾燥して、-5-ビフェニル-4-イル-4--2-メチル-ペンタン酸を得る。HPLC保持時間103分MS41241HNMRδppm097107132172225245264274391725734745756764788次の化合物を、適当な反応材および条件を用いて実施例15-1に準じる方法を使用して製造する。実施例15-2:1HNMRδppm107147161173195245273296406664729735745757764実施例15-3:1HNMRδppm102145170240259276369375398727734745759766795実施例15-4:1HNMRδppm088115143190224239257281415730741751757実施例15-5:1HNMRδppm102131172220245268391723733744755763788実施例16-1:-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-4--ペンタン酸の合成チオフェン-2-イル-酢酸のDMF溶液に、HATUを添加する。混合物を室温で10分間撹拌後、-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-ペンタン酸エチルエステル塩酸塩およびトリエチルアミンを添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、混合物を1MHCl水溶液および塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-4--ペンタン酸エチルエステルを得て、それを次の加水分解反応に直接使用する。次に、-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-4--ペンタン酸エチルエステルのエタノール溶液に1MNaOH水溶液を添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、1MHCl水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。残渣をMeCN/水の勾配を使用する分取HPLCで精製する。適切なフラクションを凍結乾燥して、-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-4--ペンタン酸を得る。HPLC保持時間123分MS40831HNMRδppm116150196252272284364420682689721732742746757795次の化合物を、適当な反応材および条件を用いて実施例16-1に準じる方法を使用して製造する。実施例16-2:1HNMRδppm12815417020926728130632644772573473674976076977780788実施例16-3:1HNMRδppm118150180197214254270279287428721729741746757767781実施例16-4:1HNMRδppm107160188242284423719728733744757763843実施例16-5:1HNMRδppm10717219124228529643273074375476283390395112041416実施例16-6:1HNMRδppm116153196255274284417730742751756実施例16-7:1HNMRδppm108115119147192216252269281416730741752758実施例16-8:1HNMR1HNMRδppm1061081581651821892382452772822892944214307267287307357417457547567627647677897911201実施例16-9:1HNMRδppm116118171178200207252259292294436444727732737741750758861863実施例16-10:1HNMRδppm108134146186191206226236243270275285304382396410423727735746758761767836実施例16-11:1HNMRδppm118164175200248263286291430440725733737743752755760実施例16-12:1HNMRδppm108157188242284418728733744757763771776実施例17:6--1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-ブチルカルバモイル-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸の合成4-オキソ-4H-ピラン-26-ジカルボン酸のDMF溶液にHOBtおよびEDCIを添加し、混合物を室温で10分間撹拌する。これに-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-ペンタン酸ベンジルエステル塩酸塩およびトリエチルアミンを添加し、混合物を室温で48時間撹拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残渣を10~100MeCN/水の勾配を使用する分取HPLCで精製して、生成物である6--3-ベンジルオキシカルボニル-1-ビフェニル-4-イルメチル-ブチルカルバモイル-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸を溶出する。MS5402。次に、6--3-ベンジルオキシカルボニル-1-ビフェニル-4-イルメチル-ブチルカルバモイル-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸の塩化メチレン溶液に、BCl3を添加し、混合物を室温で10分間撹拌する。混合物を1MHCl水溶液でpH2~3に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残渣を10~100MeCN/水の勾配を使用する分取HPLCで精製して、生成物。適切なフラクションを凍結乾燥して、6--1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-ブチルカルバモイル-4-オキソ-4H-ピラン-2-カルボン酸を得る。MS45011HNMRδppm107159188245284419684693732745758764861実施例18-1:-1--1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-ブチルカルバモイル-ピロリジン-2-カルボン酸の合成激しく撹拌中の塩化メチレン/8NaHCO3水溶液1:1混合物に、0°Cでトリホスゲンを添加する。混合物を0°Cで5分間撹拌後、-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-ペンタン酸エチルエステル塩酸塩を添加し、撹拌を15分間続ける。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下に除去して、-5-ビフェニル-4-イル-4-イソシアナート-2-メチル-ペンタン酸エチルエステルを得る。次に、-5-ビフェニル-4-イル-4-イソシアナート-2-メチル-ペンタン酸エチルエステルの塩化メチレン溶液に-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルおよびジイソプロピルエチルアミンを添加する。混合物を室温で18時間撹拌する。混合物を1MHCl水溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。残渣をヘキサン/塩化メチレンを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を溶出する。次に、得られた残渣のエタノール溶液に1MNaOH水溶液を添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、1MHCl水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。残渣をMeCN/水の勾配を使用する分取HPLCで精製する。適切なフラクションを凍結乾燥して、-1--1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-ブチルカルバモイル-ピロリジン-2-カルボン酸を得る。HPLC保持時間097分MS42531HNMRδppm103143171186209245266283384600727734745757765次の化合物を、適当な反応材および条件を用いて実施例18-1に準じる方法を使用して製造する。実施例18-2:1HNMRδppm102143170245266278279381726734745756765実施例18-3:1HNMRδppm105122139158174189218243262277379389401628725734744756764実施例19:-5-ビフェニル-4-イル-4--2-メチル-ペンタン酸の合成-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-ペンタン酸エチルエステル塩酸塩およびIsocyanato-酢酸エチルエステルのDMF中の混合物にピリジンを添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下に除去して、エステル生成物を得る。これを続く加水分解反応に使用する。次に、得られた残渣のエタノール溶液に1MNaOH水溶液を添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、1MHCl水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。残渣をMeCN/水の勾配を使用する分取HPLCで精製する。適切なフラクションを凍結乾燥して、-1--1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-ブチルカルバモイル-ピロリジン-2-カルボン酸を得る。HPLC保持時間091分MS38541HNMRδppm115140191260281385400732742753759実施例20:1--1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-ブチルカルバモイル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の合成激しく撹拌している塩化メチレン/8NaHCO3水溶液に、0°Cで、トリホスゲンを添加する。混合物を0°Cで5分間撹拌後、-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-ペンタン酸ベンジルエステル塩酸塩を添加し、撹拌を15分間続ける。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下に除去して、-5-ビフェニル-4-イル-4-イソシアナート-2-メチル-ペンタン酸ベンジルエステルを得る。次に、1H-ピラゾール-3-カルボン酸のDMF溶液にジイソプロピルエチルアミンを添加する。15分間後、上記-5-ビフェニル-4-イル-4-イソシアナート-2-メチル-ペンタン酸ベンジルエステルのDMF溶液を滴下し、混合物を室温で18時間撹拌する。混合物を10MeCN~100MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製する。適当なフラクションの凍結乾燥により、1--3-ベンジルオキシカルボニル-1-ビフェニル-4-イルメチル-ブチルカルバモイル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を得る。次に1--3-ベンジルオキシカルボニル-1-ビフェニル-4-イルメチル-ブチルカルバモイル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸のEtOAc溶液を、10Pd/Cで、1気圧下、5時間水素化する。触媒をセライトで濾過し、濾液を減圧下蒸発させる。残渣を10MeCN~100MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製する。適当なフラクションの凍結乾燥により、1--1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-ブチルカルバモイル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を得る。HPLC保持時間096分MS42201HNMRδppm109178188245286298414684728733743756763829858実施例21:-5-ビフェニル-4-イル-4--アミノ-2-メチル-ペンタン酸5--1-ビフェニル-4-イルメチル-3-エトキシカルボニル-ブチルカルバモイル-チオフェン-2-カルボン酸のTHF溶液に、0°Cでジイソプロピルエチルアミンを添加し、クロロギ酸イソブチルのTHF溶液を滴下する。混合物を0°Cで30分間撹拌し、水酸化アンモニウムを添加する。混合物を室温に温め、1MHCl水溶液を添加する。大部分のTHFを減圧下除去し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、-5-ビフェニル-4-イル-4--アミノ-2-メチル-ペンタン酸エチルエステルを得る。MS4653。次に、-5-ビフェニル-4-イル-4--アミノ-2-メチル-ペンタン酸エチルエステルのエタノール溶液に1MNaOH水溶液を添加し、混合物を50°Cで35時間撹拌する。エタノールを減圧下除去し、水を残渣に添加する。得られた溶液を1MHCl水溶液で酸性化し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄する。固体を50MeCN/水を使用する分取HPLCで精製して、生成物を溶出する。適当なフラクションを凍結乾燥して、-5-ビフェニル-4-イル-4--アミノ-2-メチル-ペンタン酸を得る。MS43721HNMRδppm1091571882462844187287337447577647698068381207実施例22:-5-ビフェニル-4-イル-4--3-カルボキシ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸の合成-2-シクロヘキシル-コハク酸1-メチルエステルのDMF溶液に、HATUを添加する。混合物を室温で10分間撹拌後、-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-ペンタン酸エチルエステル塩酸塩およびトリエチルアミンを添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、混合物を1MHCl水溶液および塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、エステル生成物を得て、それを次の加水分解反応に直接使用する。次に、得られたエステル生成物のエタノール溶液に1MNaOH水溶液を添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、1MHCl水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去する。残渣をMeCN/水の勾配を使用する分取HPLCで精製し、ジアステレオマーを分離する。適切なフラクションを凍結乾燥して、-5-ビフェニル-4-イル-4--3-カルボキシ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸を得る。HPLC保持時間121分MS4664実施例23:-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-4--アミノ-ペンタン酸の合成中間体31:-4--アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-ペンタン酸ベンジルエステルおよび-4--アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-ペンタン酸ベンジルエステルのMeOH中の混合物を、10Pd/Cで6時間水素化する。反応混合物を濃縮し、逆相HPLCで精製して、-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-4--アミノ-ペンタン酸を得る。HPLC保持時間116分MS38001HNMRδppm1091631731861952402502802954224347297357437557617649161203実施例24:-5-ビフェニル-4-イル-4--2-メチル-ペンタン酸の合成-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-ペンタン酸エチルエステル塩酸塩塩のCH2Cl2およびDMF溶液に、rtで35-ジフルオロ-4-メトキシ安息香酸を添加し、TEAおよびHATUを添加する。混合物をrtで4時間撹拌し、飽和NaHCO3で反応停止させ、酢酸エチルで希釈する。有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた物質を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィープレート=3/2で精製して、265mgの-5-ビフェニル-4-イル-4--2-メチル-ペンタン酸エチルエステルを得る。次に、-5-ビフェニル-4-イル-4--2-メチル-ペンタン酸エチルエステルのDCM溶液に、BBr3を、窒素下ゆっくり添加する。反応物を18時間、rtで撹拌する。MeOHで反応停止させ、EtOAcで希釈し、H2Oおよび塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた物質を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、100mg-5-ビフェニル-4-イル-4--2-メチル-ペンタン酸エチルエステルを得る。次に、-5-ビフェニル-4-イル-4--2-メチル-ペンタン酸エチルエステルのMeOH溶液に、室温で1MNaOH水溶液を添加する。1時間撹拌後、1MHCl水溶液で反応停止させる。混合物を減圧下濃縮し、濾過してNaCl塩を除去する。得られた残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して、171mgの-5-ビフェニル-4-イル-4--2-メチル-ペンタン酸を得る。HPLC保持時間156分MS4401HNMRδppm119155190196254271291425443649693733742749761767実施例25-1:-5-ビフェニル-4-イル-4--2-メチル-ペンタン酸の合成および実施例25-2:3--1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-ブチルカルバモイル-メチル-安息香酸の合成中間体29、中間体21、EDCIおよびHOBtのDMF溶液にトリエチルアミンを添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。不溶性物質を濾過により除去し、溶媒を減圧下に除去する。次に、上記残渣をEtOHに溶解し、1NNaOHを添加する。混合物を50°Cで5時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去する。水を添加し、混合物を1NHClで酸性化する。混合物をEtOAcで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残渣を10MeCN/水~100MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製して、生成物-5-ビフェニル-4-イル-4--2-メチル-ペンタン酸、HPLC保持時間102分MS44631HNMRδppm108158188246279290362425729734740743757763768822および3--1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-ブチルカルバモイル-メチル-安息香酸、HPLC保持時間103分MS44631HNMRδppm105136181241263275337346394715732750761780788800を溶出する。次の化合物を、上記実施例に記載のカップリング反応の後、かつ加水分解反応前に製造し、単離する。実施例26-1:-5-ビフェニル-4-イル-4--アミノ-2-メチル-ペンタン酸の合成および実施例26-2:5--1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-ブチルカルバモイル-メチル-フラン-2-カルボン酸の合成表題化合物を、実施例25-1および実施例25-2に準じて、中間体29および36を使用して製造する。-5-ビフェニル-4-イル-4--アミノ-2-メチル-ペンタン酸、HPLC保持時間113分MS43631HNMRδppm1071551852412752883744196397017277337447567648085--1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-ブチルカルバモイル-メチル-フラン-2-カルボン酸、HPLC保持時間103分MS43631HNMRδppm106136181242267278354397630712723734745756764805実施例28:-4--アミノ-5--2-メチル-ペンタン酸表題化合物を実施例26-1および実施例26-2に準じて、中間体36および39を使用して製造する。HPLC保持時間137分MS47001HNMRδppm107155185241276288374419639701728739746759763769809実施例29-1:-5--4--アミノ-2-メチル-ペンタン酸の合成および実施例29-2:-5--4--アミノ-2-メチル-ペンタン酸の合成3-ヒドロキシ-イソキサゾール-5-カルボン酸、HATUのDMF溶液にピリジンを添加し、得られた混合物を室温で15分間撹拌する。-4-アミノ-5--2-メチル-ペンタン酸エチルエステル塩酸塩を添加し、混合物を室温で2時間撹拌する。不溶性物質を濾過し、濾液を10MeCN/水~100MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製する。ジアステレオマー混合物をさらにChirapakIAカラムのキラルHPLCでヘプタン/エタノールを使用して精製して、各ジアステレオマーである-5--4--アミノ-2-メチル-ペンタン酸エチルエステルおよび-5--4--アミノ-2-メチル-ペンタン酸エチルエステルを溶出する。次に、-5--4--アミノ-2-メチル-ペンタン酸エチルエステルのエタノール溶液に1NNaOHを添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を1NHClで酸性化し、溶媒を減圧下に除去する。得られた残渣を10MeCN/水~100MeCNの勾配を使用する分取HPLCで精製して、-5--4--アミノ-2-メチル-ペンタン酸を得る。HPLC保持時間105分MS42911HNMRδppm107158187241282410424650728736742747758765770866第二のジアステレオマー、-5--4--アミノ-2-メチル-ペンタン酸を、上記実施例に準じて-5--4--アミノ-2-メチル-ペンタン酸エチルエステルの加水分解により製造する。HPLC保持時間117分MS42931HNMRδppm1061551962322864174316507307367437467567657708681167次の化合物を、適当な反応材および条件を用いて実施例29-1に準じる方法を使用して製造する。実施例31:-2--2--1--エチルアミノ-プロピオン酸エチルエステルの合成-3--2--1-エトキシカルボニル-エチルアミノ-プロピオン酸のジクロロメタンおよび飽和NaHCO3水溶液懸濁液に、トリホスゲンを添加した。05時間激しく撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、一部減圧下濃縮した。過剰のトリホスゲンを飽和NaHCO3水溶液添加により消費させ、05時間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。混合物にトリエチルアミンおよび5-アミノ-1H-テトラゾールを0°Cで添加し、反応混合物を徐々に室温まで温めた。2時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のtrans異性体生成物とcis異性体の混合物を得た。得られた物質をCH3CNから3回再結晶して、-2--2--1--エチルアミノ-プロピオン酸エチルエステルを得た。1HNMRδ111115289302327336375383401734738742747760765769MSmz443HRMSC22H23ClN6O3の計算値4421実測値4421EAC21H23ClN6O3の計算値C5695H523N1897実測値C5688H507N191キラルHPLC保持時間=926分。条件:DaicelChiralcelOJH46x100mm;流速=1ml/分;溶離剤:20EtOHのヘプタン溶液次の化合物を、実施例31に準じる方法を使用し、適当な中間体を用いて製造した。。。実施例31-7:-2--2--1-メチル--カルバモイル-エチルアミノ-プロピオン酸エチルエステル-3--2--1-エトキシカルボニル-エチルアミノ-プロピオン酸のジクロロメタンおよび飽和NaHCO3水溶液の懸濁液に、トリホスゲンを添加した。10分間激しく撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、一部減圧下濃縮した。過剰のトリホスゲンを飽和NaHCO3水溶液添加により消費させ、05時間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解した。混合物にトリエチルアミンおよび1--1H-テトラゾール-5-イル-メチル-アミンを添加し、45°Cで一夜撹拌した。さらにトリエチルアミンおよび1--1H-テトラゾール-5-イル-メチル-アミンを添加し、45°Cで30時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-2--2--1-1--1H-テトラゾール-5-イル-メチル-カルバモイル-エチルアミノ-プロピオン酸エチルエステルを得た。MSmz577HPLC保持時間136分次に、-2--2--1-1--1H-テトラゾール-5-イル-メチル-カルバモイル-エチルアミノ-プロピオン酸エチルエステルをTFAおよびDCMに溶解し、50°Cで12時間および75°Cで5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、-2--2--1-メチル--カルバモイル-エチルアミノ-プロピオン酸エチルエステルを得た。MSmz457HPLC保持時間095分次の化合物を、実施例31に準じる方法を使用し、適当な中間体を用いて製造した。実施例31-10:-2--2--1--エトキシ-プロピオン酸エチルエステル-3--2--1-エトキシカルボニル-エトキシ-プロピオン酸のTHF溶液に、室温で5-アミノテトラゾール、DIPEAおよび13-ジイソプロピルカルボジイミドを添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。塩水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。HPLC保持時間099分MS444実施例32-1:-2--2--1--エチルアミノ-プロピオン酸-2--2--1--エチルアミノ-プロピオン酸エチルエステルを2MNaOH水溶液およびEtOHで処理した。室温で1時間撹拌後、反応混合物を2MHClで酸性化して、pH1に調節した。得られた沈殿を濾過により回収した。得られた物質をEtOHから結晶化して、-2--2--1--エチルアミノ-プロピオン酸を得た。1HNMRδ115294303326381733738742747759764769159MSmz415HRMSC19H19ClN6O3の計算値4141実測値4141キラルHPLC保持時間=1317分間。条件:DaicelChiralpakIA46x100mm;流速=1ml/分;溶離剤:20EtOHのヘプタン溶液実施例32-2:-2--2--1--エチルアミノ-プロピオン酸-2--2--1--エチルアミノ-プロピオンic酸tert-ブチルエステルのDCM溶液に、TFAおよびトリエチルシランを添加した。8時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、-2--2--1--エチルアミノ-プロピオン酸を得た。1HNMRδ1493293424134627377377437407487591489HPLC保持時間125分MSmz449次の化合物を、適当な出発物質および条件を用いて実施例32-1または32-2に準じる方法を使用して、製造した:実施例32-3:1HNMRδ137320373387425438733738736745760766実施例32-4:1HNMRδ137309326367390410437583734740745748761766766773実施例32-5:1HNMRδ135143313334335395373408445739745749762775実施例32-6:1HNMRδppm16719025929630731131737870771873373774274676176812021589実施例32-7:1HNMRδppm09116718030832735641673474174776176476812271609実施例32-8:1HNMRδppm297307347358387441446722736738742747758764768実施例32-9:1HNMRdppm131305318403458735737742747755765766772121312691596実施例32-10:-2--2--1--エチルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸実施例32-11:-2--2-ビフェニル-4-イル-1--エチルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸-3-ベンジルオキシ-2--2--1--エチルアミノ-プロピオン酸エチルエステルのEtOAcおよびEtOH溶液に5Pd-Cを添加した。H2ガスをバルーンで充填し、反応混合物を50°Cで6時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、-2--2--1--エチルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸および-2--2-ビフェニル-4-イル-1--エチルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸を得た。-2--2--1--エチルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸;NMRδppm299314350367386398734738742747758770HPLC保持時間117分MSmz431-2--2-ビフェニル-4-イル-1--エチルアミノ-3-ヒドロキシ-プロピオン酸;NMRδppm318324336366387417437732732738744756767HPLC保持時間100分MSmz397実施例33-1:-3--2--2-メタンスルホニルアミノ-1-メチル-2-オキソ-エチルアミノ-N--プロピオンアミド実施例33-1の化合物を、実施例31に準じる方法を使用して、中間体46を出発物質として使用して製造した。NMRδ121292305305314317334346382395735739743747760766768722HPLC保持時間121分MSmz492実施例34:-5-ビフェニル-4-イル-4--2-メチル-ペンタン酸エチルエステルこの化合物をUS5217996に記載のとおりに製造した。実施例35:-4--5--2-メチル-ペンタン酸エチルエステルの合成撹拌中の-4-アミノ-5--2-メチル-ペンタン酸エチルエステル塩酸塩およびジヒドロフラン-25-ジオンの8mlCH2Cl2溶液にピリジンを添加し、溶液を2時間撹拌した。反応混合物を1MHClでpH=3に酸性化した。溶媒を減圧下除去し、残渣を分取HPLCで精製し、39分のピークを回収して、50mg-4--5--2-メチル-ペンタン酸エチルエステルを得た。MSmz44634443LCMS152分1HNMR1041051091131341421721792242292362402642743333863933954017257277397417467507617647707757771208実施例36:-4--5--2-メチル-ペンタン酸の合成撹拌中の-4--5--2-メチル-ペンタン酸エチルエステルの2mlEtOH溶液に、1mlの1MNaOH水溶液を添加し、溶液を1時間撹拌した。反応混合物を1MHCl水溶液でpH=2~3に酸性化した。溶媒を減圧下除去し、残渣をRP-HPLCで精製して、10mg-4--5--2-メチル-ペンタン酸を得た。LCMSmz41834194LCMS121分1HNMR1041051301371731802242392662733903987257277397417457497607647707717757771204実施例37:-4--5--2-メチル-ペンタン酸エチルエステルの合成-4-アミノ-5--2-メチル-ペンタン酸エチルエステル塩酸塩のピリジン/DCM溶液にコハク酸無水物を添加し、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をRP-HPLCで精製して、-4--5--2-メチル-ペンタン酸エチルエステルを得る。HPLC保持時間129分MS4424実施例38:-4--5--2-メチル-ペンタン酸の合成-4--5--2-メチル-ペンタン酸エチルエステルに1MNaOHを添加し、室温で2時間撹拌した。混合物に2mlの1MHClを添加し、減圧下濃縮した。得られた残渣をRP-HPLC/CH3CNで精製して、110mgの白色粉末を得た。HPLC保持時間086分MS41411HNMRδppm099106128148166184224239263275375402697704709716722724729729735735741777出発物質または中間体を次の方法で製造する。中間体1:-エチル4--3-ブタノエート-エチル-4--3-ブタノエートに4MHClの14-ジオキサン溶液を室温で添加する。1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、-3-アミノ-4-ブロモフェニル-4-イル-酪酸エチルエステル塩酸塩を得る。-3-アミノ-4-ブロモフェニル-4-イル-酪酸エチルエステル塩酸塩溶液にコハク酸無水物およびDIPEAのジクロロメタン溶液を添加し、4時間撹拌する。01MHCl水溶液で反応停止させる。生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、-4--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸を得る。得られた残渣のトルエンおよびMeOH溶液に、TMSCHN2のヘキサン溶液を、室温で窒素下、少しずつ添加する。反応混合物を15時間撹拌し、AcOHで反応停止させ、溶液を10分間撹拌する。溶液を濃縮し、得られた残渣を40gシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、-エチル4--3-ブタノエートを得る。HPLC保持時間104分MS40040201HNMRδppm128240253260264279290368410422439447629706740742中間体2:-エチル4--3-ブタノエート-エチル4--3-ブタノエート、フェニルボロン酸、Pd4およびNa2CO3水溶液のトルエン中の混合物を、窒素下、95°Cで14時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、塩水で反応停止させる。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、-エチル4--3-ブタノエートを得る。HPLC保持時間161分MS328028411HNMRδppm128248253283300414419506726727731735743752758次の中間体を中間体2について記載したものに準じる方法を使用して製造する。中間体3:-4--4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸-tert-ブチル4--3-ブタノエートに、4MHClの14-ジオキサン溶液を室温で添加する。反応混合物を45分間撹拌し、減圧下濃縮する。得られた残渣のジクロロメタン溶液に、コハク酸無水物およびDIPEAを添加する。反応混合物を室温で14時間撹拌し、減圧下濃縮する。得られた残渣をRP-HPLC/CH3CNで精製して、-4--4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタン酸を得る。HPLC保持時間170分MS412135601HNMRδppm148236251264267287297724726731735743753757次の中間体を中間体3について記載したものに準じる方法を使用して製造する。中間体4:-エチル4--3-ブタノエート-4--3-ブタン酸およびNaHCO3のDMF懸濁液に、ヨウ化エチルを、室温で窒素下に添加する。71時間撹拌後、H2Oで反応停止させ、沈殿した固体を回収し、H2Oで洗浄して、-エチル4--3-ブタノエートを得る。HPLC保持時間148分MS329928601HNMRδppm127140243250274290411415504707740743次の中間体を中間体4について記載したものに準じる方法を使用して製造する。中間体5:-3--4--4-オキソブタン酸-tert-ブチル3--4--4-オキソブタノエートのDCM溶液に、TFAを室温で添加する。混合物を2時間撹拌し、減圧下濃縮して、-3--4--4-オキソブタン酸を得る。HPLC保持時間120分MS37011HNMRδppm221229238245262266275300329337345353612723732735741745753756759中間体6:-tert-ブチル3--4--4-オキソブタノエート-2--4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸、3-アミノ-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、WSC塩酸塩、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールおよびDIPEAのDMF溶液を、室温で窒素下、13時間撹拌する。H2Oで反応停止させる。生成物を酢酸エチルで抽出し、1MHCl水溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣を12gのシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、-tert-ブチル3--4--4-オキソブタノエートを得る。HPLC保持時間159分MS425436941HNMRδppm224244267279289296328336345353723733741744751758次の中間体を中間体6について記載したものに準じる方法を使用して製造する。中間体7:-3--アミノ-4-ビフェニル-4-イル-酪酸エチルエステルおよび-3--アミノ-4-ビフェニル-4-イル-酪酸エチルエステル-エチル4--3-ブタノエートを4MHClのジオキサン溶液で処理する。05時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮する。得られた残渣およびEt3NのDCM溶液に、ベンジル-H-テトラゾール-5-カルボニルクロライドを添加する。10分間撹拌後、Et3Nおよび酸クロライドを添加する。05時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-3--アミノ-4-ビフェニル-4-イル-酪酸エチルエステルおよび-3--アミノ-4-ビフェニル-4-イル-酪酸エチルエステルを得る。HPLC保持時間151分MS47001HNMRδppm127257270300312412423471480580727745752756775中間体8-1:-エチル3-アミノ-4-ブタノエート塩酸塩の合成-エチル3--4-ブタノエートに4MHClの14-ジオキサン溶液を室温で添加する。05時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、-エチル3-アミノ-4-ブタノエート塩酸塩を得る。HPLC保持時間070分MS318261HNMRδppm119124273278284291305311350354392414417729753873次の中間体を中間体8-1について記載したものに準じる方法を使用して製造する。中間体8-4:-ベンジル3-アミノ-4-ブタノエート塩酸塩-ベンジル3--4-ブタノエートに、4MHClの14-ジオキサン溶液を室温で添加する。4時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、-ベンジル3-アミノ-4-ブタノエート塩酸塩を得る。HPLC保持時間107分MS38011HNMRδppm281293303309350398509724722735738742748749878中間体9-1:-エチル3--4-ブタノエートの合成-エチル4--3-ブタノエート、3-クロロフェニルボロン酸、Pd4および2MNa2CO3水溶液の12-ジメトキシエタン中のの混合物を、95°Cで窒素下、3時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、塩水で反応停止させる。2相を分離する。混合物を水層から酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、-エチル3--4-ブタノエートを得る。HPLC保持時間144分MS318261HNMRδppm128141247252283289295300417418507726737743751755次の中間体を中間体9-1について記載したものに準じる方法を使用して製造する。中間体9-2:-ベンジル3--4-ブタノエート-ベンジル4--3-ブタノエート、3-クロロフェニルボロン酸、Pd4およびNa2CO3水溶液のトルエン懸濁液を、窒素下、95°Cで19時間撹拌する。反応混合物を環境温度に冷却し、塩水およびEtOAcで希釈する。生成物をEtOAcで2回抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を90gシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、-ベンジル3--4-ブタノエートを得る。HPLC保持時間174分MS38021HNMRδppm140252258281298419507512517720722728739742747753754中間体10:-ベンジル1-ピロリジン-2-カルボキシレートの合成-ベンジルピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩およびK2CO3のDMF懸濁液に、t-ブチルブロモアセテートを添加する。71時間撹拌後、K2CO3水溶液を反応混合物に添加する。生成物をEtOAcで抽出する。有機層を水で2回および塩水で1回洗浄し、K2CO3で乾燥させ、濾過し、濃縮して、-ベンジル1-ピロリジン-2-カルボキシレートを得る。HPLC保持時間138分MS32021HNMRδppm144181203213214282288313317346349373515517729738中間体11:-エチル3--4-ブタノエートの合成-エチル4--3-ブタノエート、25-ジクロロフェニルボロン酸、Pd4および2MNa2CO3水溶液の12-ジメトキシエタン中の混合物を、95°Cで窒素下、3時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、塩水で希釈する。2相を分離する。生成物を水層から酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、-エチル3--4-ブタノエートを得る。HPLC保持時間150分MS352001HNMRδppm128141245258285300417420506508723728731740中間体12:-3-アミノ-4-ブタン酸塩酸塩の合成-ベンジル3--4-ブタノエートおよび1MNaOH水溶液の、MeOHおよびTHFの混合溶媒中の溶液を2時間撹拌する。1MHCl水溶液で反応停止させる。生成物をEtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得る。粗製物に、4MHClの14-ジオキサン溶液を添加する。1時間撹拌後、沈殿した固体を回収し、減圧下に乾燥させて、-3-アミノ-4-ブタン酸塩酸塩を白色固体として得る。HPLC保持時間052分MS290221HNMRδppm258274299311380385734745754757762765中間体13:-tert-ブチル4--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタノエート4-tert-ブトキシ-4-オキソブタン酸のDMFおよびDCM溶液に、-エチル3-アミノ-4-ブタノエート塩酸塩、HATU、およびTEAを添加する。室温で2時間撹拌後、H2Oで反応を停止させ、粗製物をEtOAcで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、-tert-ブチル4--4-エトキシ-4-オキソブタン-2-イルアミノ-4-オキソブタノエートを得る。HPLC保持時間170分MS4441中間体14:-エチル4--3-ブタノエート-エチル3-アミノ-4-ブタノエート塩酸塩のDMF溶液に、TEAおよびエチル2-クロロ-2-オキソアセテートを室温で添加する。1時間、室温で撹拌後、H2Oで反応を停止させ、粗製物をEtOAcで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、-エチル4--3-ブタノエートを得る。HPLC保持時間188分MS4183中間体15:-エチル4--3-ブタノエート-エチル4--3-ブタノエートのMeOHの溶液に、50wtヒドラジンのMeOH溶液を-20°Cで添加する。室温で18時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、-エチル4--3-ブタノエートを得る。HPLC保持時間176分MS4041中間体16:6-ニコチン酸氷浴で冷却中の6-アミノニコチン酸メチルのCH2Cl2とTEAの溶液に、MsClをゆっくり添加する。粗製物を室温で2時間撹拌する。粗製物を濃縮する。粗製物をMeOHに溶解し、粗製物に1NNaOHを添加する。粗製物を室温で18時間撹拌する。粗製物を1NHClで反応停止させる。粗製物を濃縮し、MeOHを除去し、幾分かの水が同様に除去される。粗製物をCH2Cl2で希釈し、1NNaOHで塩基性化する。水層をCH2Cl2で抽出する。水層を濃HClで酸性化し、pH試験紙でpH1となるようにする。粗製物をEtOAcで希釈し、水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6-ニコチン酸を黄色固体として得る。HPLC保持時間040分MS2172中間体17:エチル2-エチルオキサゾール-5-カルボキシレートエチル2-ビニルオキサゾール-5-カルボキシレートのMeOH溶液に、10wtPd/Cを室温で添加する。室温で、水素バルーン下1時間撹拌後、粗製物を濾過してPd/Cを除去する。濾液を回収し、濃縮して、エチル2-エチルオキサゾール-5-カルボキシレートを得る。HPLC保持時間109分MS17031HNMRδppm135136287435771中間体18:2-エチルオキサゾール-5-カルボン酸2-エチルオキサゾール-5-カルボキシレートのMeOH溶液に、1NNaOHを添加する。室温で18時間撹拌後、粗製物を減圧下濃縮して、MeOHを除去し、EtOAcで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、2-エチルオキサゾール-5-カルボン酸を得る。1HNMRδppm136289515769中間体19:3-ヒドロキシ-イソキサゾール-5-カルボン酸3-ヒドロキシ-イソキサゾール-5-カルボン酸メチルエステルのメタノール溶液に1NNaOHを添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、40mLの1NHClを残渣に添加する。得られた溶液を凍結乾燥して、生成物を得て、それを次反応でそのまま使用する。中間体20:5-メトキシカルボニルメチル-フラン-2-カルボン酸5-メトキシカルボニルメチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステルのメタノール溶液に1NNaOHを添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、278mLの1NHClを残渣に添加する。得られた溶液を凍結乾燥して、5-カルボキシメチル-フラン-2-カルボン酸を得る。次に、上記二酸のメタノール溶液にAmberlyst15樹脂を添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。樹脂を濾過し、溶媒を減圧下除去して、生成物を得て、それを次反応でそのまま使用する。1HNMRδppm3753826457291017中間体21:-4--3-イソシアナート-酪酸エチルエステル激しく撹拌中の8重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレンの混合物に、0°Cでトリホスゲンを添加し、混合物を0°Cで5分間撹拌し、中間体17-1を添加し、撹拌をさらに15分間続ける。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去して、表題化合物。これを次反応でそのまま使用する。中間体22:2--2H-テトラゾール-5-カルボニルクロライド1H-テトラゾール-5-カルボン酸エチルエステルナトリウム塩のDMF溶液に、室温で4-メトキシベンジルクロライドおよびTEAを添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。反応物に水を添加し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製する。精製した残渣のEtOH溶液に、室温でNaOHを添加し、混合物を室温で撹拌する。1時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮してEtOHを除去し、pH<5に酸性化して、EtOACで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、2--2H-テトラゾール-5-カルボン酸を得る。次に、2--2H-テトラゾール-5-カルボン酸のトルエン中の混合物に室温でSOCl2を添加し、混合物を80°Cで3時間加熱する。反応混合物を減圧下濃縮して、粗製の生成物を得て、それをさらに精製することなく使用する。中間体23:-3-アミノ-4--酪酸インダン-5-イルエステルboc--3-アミノ-4--ブタン酸のTHF懸濁液に、室温で5-インダノールおよびPh3Pを添加する。氷浴上の混合物にDIADを添加し、混合物を氷浴温度から室温で一夜撹拌する。反応物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、450mgの固体を得る。得られた固体のDMF溶液に、室温で3-クロロフェニルボロン酸、リン酸三カリウムおよびPd4を添加する。反応物を100°Cで一夜撹拌する。塩水で反応を停止させ、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製する。得られた残渣のDCM溶液に、室温でTFAを添加し、混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を濃縮して、粗製の塩を得て、それをさらに精製することなく直接使用する。HPLC保持時間127分MS406中間体23-1:-3-アミノ-4--2-ヒドロキシ-酪酸メチルエステル塩酸塩-3--2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸、3-クロロフェニルボロン酸、Pd4および2MNa2CO3水溶液を、12-ジメトキシエタン中で25時間、N2雰囲気下に還流する。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1MHClおよび塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3--プロピオン酸を得る。HPLC保持時間156分MS376これを12-ジメトキシエタンおよびEt3Nに溶解し、クロロギ酸エチルを添加する。室温で05時間撹拌後、得られた沈殿を濾過により除去する。濾液にNaBH4のH2O溶液をゆっくり添加する。2時間撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oおよび塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、-2--1-ヒドロキシメチル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得る。HPLC保持時間126分MS2621HNMRδppm143290360372391475729734737744748751757次に、-2--1-ヒドロキシメチル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルのDCM溶液にDessMartinペルヨージナンを添加する。室温で2時間撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、-2--1-ホルミル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得る。HPLC保持時間127分MS360これをMeOHおよびAcOHに溶解する。この溶液にKCNのH2O溶液をゆっくり添加する。室温で一夜撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、H2Oおよび塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。これを4MHClのジオキサンおよびMeOHで、室温で処理する。一夜撹拌後、反応混合物を濃縮する。残渣をMeOHに溶解し、SOCl2で処理する。50°Cで5時間撹拌後、反応混合物を濃縮乾固する。残渣をTHFに溶解し、飽和NaHCO3水溶液およびBoc2Oで処理する。室温で2時間撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4--2-ヒドロキシ-酪酸メチルエステルを得る。HPLC保持時間101106分MS3201HNMRδppm140277305363377411425440478495727740742758-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4--2-ヒドロキシ-酪酸メチルエステルを4MHClのジオキサン溶液で処理する。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮する。残渣をさらに精製することなく次工程で使用する。HPLC保持時間122129分MS320中間体24:-3-アミノ-4--2-メトキシ-酪酸メチルエステル塩酸塩-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4--2-ヒドロキシ-酪酸メチルエステルのCH3CN溶液に、ヨードメタンおよび酸化銀を添加する。室温で16時間撹拌後、さらにヨードメタンおよび酸化銀を添加し、3日間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4--2-メトキシ-酪酸メチルエステルを得る。HPLC保持時間120125分MS3341HNMRδppm137141272303343371363382427441468504728740741761-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4--2-メトキシ-酪酸メチルエステルを4MHClのジオキサン溶液で処理する。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮する。残渣をさらに精製することなく次工程で使用する。HPLC保持時間126133分MS334中間体25:-3-アミノ-4--2-フルオロ-酪酸メチルエステル塩酸塩-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4--2-ヒドロキシ-酪酸メチルエステルの溶液にDASTを0°Cで添加する。反応混合物を徐々に室温に温め、1時間撹拌する。さらにDASTを添加し、室温で2時間撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4--2-フルオロ-酪酸メチルエステルを得る。HPLC保持時間136分MS3221HNMRδppm13928429530636944346147248050051272873473774274774875375519FNMRδppm20418-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4--2-フルオロ-酪酸メチルエステルを4MHClのジオキサン溶液で処理する。室温で1時間撹拌後、反応混合物を濃縮する。残渣をさらに精製することなく次工程で使用する。HPLC保持時間088分MS322中間体26:-1--3-メタンスルホニルアミノ-3-オキソ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4--酪酸エチルエステルを2MNaOH水溶液でTHFおよびEtOH中処理する。1時間撹拌後、反応混合物を1MHClで酸性化し、EtOAcで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮する。この残渣のDMF溶液にメチルスルホンアミド、EDC、HOAt、およびEt3Nを添加する。室温で一夜撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1MHClおよび塩水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、-1--3-メタンスルホニルアミノ-3-オキソ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得る。HPLC保持時間130分MS4671HNMRδppm130241248270278318399411728738744748759766769中間体27-1:-3-2--プロピオニルアミノ-4--酪酸エチルエステル2--プロピオン酸TFA塩のTHF懸濁液に、室温でEDCIおよびHOBTを添加する。混合物を室温で10分間撹拌し、-3-アミノ-4--酪酸エチルエステルのTHFおよびTEAを添加する。混合物を室温で撹拌する。逆相HPLC30~90ACN-H2Oを10分間、XBridgephenylカラムにより、表題化合物を得る。LCMS575保持時間152分中間体27-2:2--プロピオン酸H-DL-Ala-OBzlp-トシレートのTHF溶液に、室温でTEAおよびブロモ酢酸エチルを添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物中に幾分かの白色固体があった。反応混合物から白色固体を濾別し、精製のために濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を油状物として得た。LCMS266保持時間070分。次に、2--プロピオン酸ベンジルエステルのDCM溶液に、0°CでBOC無水物およびTEAを添加した。反応混合物を室温まで温め、一夜撹拌した。塩水で反応停止させ、DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を油状物として得た。LCMS366保持時間113分次に、2--プロピオン酸ベンジルエステルのEtOAc溶液を、H2バルーン下、触媒10Pd/Cで1時間水素化した。反応物から触媒を濾別し、濃縮して、次反応用の粗製物を得た。中間体28:-3-アミノ-4--2-メチル-酪酸エチルエステルトリフルオロアセテート-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4--酪酸エチルエステルのTHF溶液に、-78°CでLiHMDS/THFを添加する。反応混合物を-78°Cで50分間撹拌し、この混合物にヨウ素メタンを添加し、反応物を室温まで温め、一夜撹拌する。飽和NH4Clで反応停止させ、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得る。逆相HPLC20~90ACN-H2Oで10分間、SunfireC18により、-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4--2-メチル-酪酸エチルエステルを得る。LCMS432保持時間155分。-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4--2-メチル-酪酸エチルエステルのDCM溶液に、室温でTFAを添加し、混合物を室温で撹拌する。1時間反応を行い、混合物を濃縮して、-3-アミノ-4--2-メチル-酪酸エチルエステルトリフルオロアセテートを得る。LCMS332保持時間100分中間体29:-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-ペンタン酸エチルエステルWO2008083967またはUS005217996に記載のものと同じ方法を使用。中間体30:-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-ペンタン酸ベンジルエステル塩酸塩-5-ビフェニル-4-イル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸および臭化ベンジルのDMF溶液に炭酸カリウムを添加し、混合物を室温で2時間撹拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残存油状物をヘプタン/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、-5-ビフェニル-4-イル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸ベンジルエステルを得る。次に、-5-ビフェニル-4-イル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸ベンジルエステルのTHF溶液に4MHClのジオキサン溶液を添加し、溶液を室温で1時間撹拌する。溶媒を減圧下除去して、表題化合物を得る。MS3744中間体31:-4--アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-ペンタン酸ベンジルエステルおよび-4--アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-ペンタン酸ベンジルエステル-ベンジル4-アミノ-5--2-メチルペンタノエートおよびEt3NのDCM溶液に、ベンジル-H-テトラゾール-5-カルボニルクロライドを添加する。05時間撹拌後、Et3Nおよび酸クロライドを添加する。05時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-4--アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-ペンタン酸ベンジルエステルおよび-4--アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-メチル-ペンタン酸ベンジルエステルの混合物を得る。HPLC保持時間171分MS56001HNMRδppm119162171203211262271289300445456505513579697721727750755中間体32:4--酪酸6-ヨード-2-メチルベンゾdチアゾール、ブト-3-エン酸メチルエステル、ジアセトキシパラジウムおよびトリエチルアミンのMeCN中の混合物をマイクロ波装置中、130°Cで30分間加熱する。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、-4--ブト-3-エン酸メチルエステルを得る。MS2483。次に、-4--ブト-3-エン酸メチルエステルのTHF溶液を、10Pd/Cで1気圧で48時間水素化する。触媒をセライトで濾過し、溶媒を減圧下に除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、4--酪酸メチルエステルを得る。MS2504次に、4--酪酸メチルエステルのEtOH溶液に、1MNaOH水溶液を添加し、混合物を室温で2時間撹拌する。溶液を1MHCl水溶液でpH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下除去して、4--酪酸を得る。MS2363中間体33:2-メチル-コハク酸1-tert-ブチルエステルコハク酸モノ-tert-ブチルエステルを、JOrgChem594862に記載の方法で製造する。撹拌中のLDAのTHF溶液に、-78°Cでコハク酸モノ-tert-ブチルエステルのTHF溶液を滴下する。添加後、混合物を-20°Cまでゆっくり温め、-20°Cで30分間撹拌する。溶液を-78°Cに再冷却し、MeIを滴下する。混合物を室温に温め、18時間撹拌する。混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下除去して、2-メチル-コハク酸1-tert-ブチルエステルを得る。中間体34:1-カルボキシメチル-シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルシクロペンタンカルボン酸のDMF溶液にK2CO3および臭化ベンジルを添加する。懸濁液を室温で18時間撹拌する。混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを得る。次に、撹拌中のLDAのTHF溶液に、-78°Cでシクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルのTHF溶液を滴下する。添加後、混合物を-78°Cで5時間撹拌し、臭化アリルを滴下する。混合物を4時間かけて室温に温め、反応混合物を飽和NaHCO3で反応停止させ。硫酸マグネシウムを添加し、全MgSO4が溶解するまで撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1-アリル-シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル。次に、オゾンを1-アリル-シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルの塩化メチレン溶液に30分間通気し、PS-トリフェノールホスフィンを添加し、混合物を室温で5時間撹拌する。樹脂を濾過し、溶媒を減圧下に除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1--シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを得る。MS2473。次に、1--シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルのTHF溶液に酸化銀および1MNaOH水溶液を添加し、懸濁液を室温で18時間撹拌する。混合物を1MHCl水溶液でpH3に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下に除去して、1-カルボキシメチル-シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを得る。MS2633。中間体35:3-ヒドロキシ-イソキサゾール-5-カルボン酸3-ヒドロキシ-イソキサゾール-5-カルボン酸メチルエステルのメタノール溶液に1NNaOHを添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、40mLの1NHClを残渣に添加する。得られた溶液を凍結乾燥して、生成物を得て、それを次反応でそのまま使用する。中間体36:5-カルボキシメチル-フラン-2-カルボン酸5-メトキシカルボニルメチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステルのメタノール溶液に1NNaOHを添加し、混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、278mLの1NHClを残渣に添加する。得られた溶液を凍結乾燥して、生成物を得て、それを次反応でそのまま使用する。中間体37:2-クロロ-ピリミジン-46-ジカルボン酸モノメチルエステル撹拌中のメチル2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-カルボキシレートのジオキサン溶液に二酸化セレンを添加し、混合物を105°Cで12時間加熱する。懸濁液をセライトで濾過し、ジオキサンで十分に洗浄する。溶媒を減圧下除去して、2-クロロ-ピリミジン-46-ジカルボン酸モノメチルエステルを得る;HPLC保持時間065分MS2172中間体38:1H-イミダゾール-24-ジカルボン酸2-メチルエステルこの中間体を特許出願WO2005/040345に記載の方法に従い製造する。中間体39:-4-アミノ-5--2-メチル-ペンタン酸エチルエステル塩酸塩-5--4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-ペント-2-エン酸エチルエステル、3-クロロフェニルボロン酸、PdCl2CH2Cl2のDMF中の混合物に窒素を10分間通気し、Na2CO3を添加する。得られた混合物を100°Cで2時間加熱し、室温に冷却する。氷と水の混合物を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、--4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5--2-メチル-ペント-2-エン酸エチルエステルを得た。次に、--4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5--2-メチル-ペント-2-エン酸エチルエステルのエタノール溶液にPt/Cを添加し、混合物を水素雰囲気下に一夜撹拌する。触媒をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5--2-メチル-ペンタン酸エチルエステルを得る。次に、-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5--2-メチル-ペンタン酸エチルエステルのDCM溶液に5mLのHClを添加し、混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去して、表題化合物を得る;HPLC保持時間148分MS3462中間体40:-1-カルボキシメチル-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルクロロ酢酸ベンジルエステルのDCM溶液に-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル塩酸塩、ジイソプロピルエチルアミンおよびテトラブチルアンモニウムアイオダイドを添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣を2~45EtOAc/ヘプタンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、-1-ベンジルオキシカルボニルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルを得る。1HNMRδppm181205213224278284315320357369370515736次に、-1-ベンジルオキシカルボニルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルのメタノール/酢酸エチル溶液にPd/Cを添加し、混合物を水素雰囲気下、18時間撹拌する。触媒をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下蒸発させて、表題化合物を得る。HPLC保持時間094分MS1884中間体41:5-オキソ-45-ジヒドロ-124-オキサジアゾール-3-カルボン酸粗製のエチル5-オキソ-45-ジヒドロ-124-オキサジアゾール-3-カルボキシレートのMeOH溶液に、1MNaOH水溶液を室温で添加する。5時間、室温で撹拌後、1NHClで反応停止させ、粗製物を減圧下濃縮して、MeOHを除去する。粗製物をEtOAcで希釈し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、5-オキソ-45-ジヒドロ-124-オキサジアゾール-3-カルボン酸を得る。中間体42:-3--2--1-エトキシカルボニル-エチルアミノ-プロピオン酸工程1:Boc-L-4-ブロモフェニルアラニン、3-クロロフェニルボロン酸、およびテトラキスパラジウムの12-ジメトキシエタン溶液に、2MNaCO3水溶液を添加した。反応混合物を85°Cに加熱した。2時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を1MHClおよび塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3--プロピオン酸を得た。1HNMRδ143308317321331465501723732745750752760763770MSmz376工程2:-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3--プロピオン酸のDMF溶液に、臭化ベンジルおよびNaHCO3を添加した。室温で一夜撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈した。混合物をH2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣を4MHClのジオキサン溶液で処理し、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をiPr2Oで濯いで、-2-アミノ-3--プロピオン酸ベンジルエステルを得た。1HNMRδ314327438515723727730734742745751761766769864MSmz366工程3:-2-アミノ-3--プロピオン酸ベンジルエステルのジクロロメタン溶液に、トリエチルアミンを0°Cで添加した。10分間撹拌後、エチル-2-プロピオネートを室温で添加し、1時間撹拌した。さらにトリエチルアミンおよびエチル-2-プロピオネートを室温で添加し、さらに2時間撹拌した。反応混合物をH2Oで洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-3--2--1-エトキシカルボニル-エチルアミノ-プロピオン酸ベンジルエステルを得た。1HNMRδ121127189295307338369406417506512720725728734735741746753MSmz466工程4:-3--2--1-エトキシカルボニル-エチルアミノ-プロピオン酸ベンジルエステルおよび5Pd/炭素のEtOAc懸濁液をH2で処理し、10~15°Cで15時間および室温で05時間撹拌した。得られた沈殿をメタノールに溶解し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をEtOAcから再結晶して、-3--2--1-エトキシカルボニル-エチルアミノ-プロピオン酸を得た。母液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、さらなる量の-3--2--1-エトキシカルボニル-エチルアミノ-プロピオン酸を得た。1HNMRδ113115285293330337348403732738743748759765770MSmz376中間体43:-2--1-tert-ブトキシカルボニル-エチルアミノ-3--プロピオン酸中間体1の製造についての工程1および工程に記載のものと同じ方法を使用して、-2-アミノ-3--プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を得た。工程3’:t-ブチル-2-プロピオネートを-2-ヒドロキシ-プロピオン酸tert-ブチルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物および26-ルチジンのDCM溶液から製造した。-2-アミノ-3--プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩のジクロロメタン懸濁液に、トリエチルアミンを0°Cで添加した。10分間撹拌後、新たに調製したt-ブチル-2-プロピオネートの半量を室温で添加し、1時間撹拌した。さらにトリエチルアミンおよびt-ブチル-2-プロピオネートの残りを室温で添加し、さらに2時間撹拌した。反応混合物をH2Oで洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-2--1-tert-ブトキシカルボニル-エチルアミノ-3--プロピオン酸ベンジルエステルを得た。1HNMRδ124141300307326370509720742MSmz528工程4’:-2--1-tert-ブトキシカルボニル-エチルアミノ-3--プロピオン酸ベンジルエステルおよび5Pd/炭素のEtOAc懸濁液をH2で処理し、rtで15時間撹拌した。得られた沈殿をメタノールに溶解し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をEtOAcから再結晶して、-2--1-tert-ブトキシカルボニル-エチルアミノ-3--プロピオン酸を得た。1HNMRδ112135284295320348733737742749760MSmz438次の中間体を、適当な反応材を使用して、中間体42または中間体43に準じる方法を使用して、製造した。中間体44:1--1H-テトラゾール-5-イル-メチル-アミン5-アミノ-1H-テトラゾールのDMF懸濁液にCs2CO3およびPMBClを添加した。60°Cで3時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。混合物をH2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をDCMで希釈し、得られた沈殿を濾過により回収して、1--1H-テトラゾール-5-イルアミンを得た。1HNMRδ373527678692721。次に、1--1H-テトラゾール-5-イルアミンのMeOH懸濁液にパラホルムアルデヒドおよびナトリウムメトキシドを添加した。混合物を、30分間、懸濁液が透明溶液となるまで還流した。混合物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加した。反応混合物を再び15分間還流した。室温に冷却後、H2Oで反応停止させた。混合物をEtOAcで希釈し、一部濃縮し、塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1--1H-テトラゾール-5-イル-メチル-アミンを得た。1HNMRδ300361382525691716MSmz220次の中間体を、適当な反応材を使用して、中間体42または中間体43に準じる方法を使用して、製造した。中間体45:-3--2--1-エトキシカルボニル-エトキシ-プロピオン酸工程1:氷浴中の4-ブロモ-L-フェニルアラニンおよび酢酸および水の溶媒の混合物に、亜硝酸ナトリウムの水溶液を添加した。混合物を室温まで温め、一夜撹拌した。懸濁液にメチルアミンのTHF溶液をゆっくり滴下し、混合物は透明になり、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮してTHFを除去し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物17gを灰白色固体として得た。HPLC保持時間083分MS246工程2:-3--2-ヒドロキシ-プロピオン酸のDME溶液に、室温で3-クロロベンゼンボロン酸およびNa2CO3水溶液およびPd4を添加した。混合物を85°Cで一夜撹拌した。反応物にさらにEtOAcを添加し、1NHClでpH~5に酸性化した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をHPLCで精製して、白色固体を得た:550mgを得た。HPLC保持時間123分MS275工程3:-3--2-ヒドロキシ-プロピオン酸ベンジルエステルのTHF溶液に、-78°CでLiHMDS/THFを添加し、得られた黄色混合物を-78°Cで25分間撹拌し、-エチル2-プロパノエートを-20°Cで添加した。1時間で反応はほとんど完了した。飽和NH4Clで反応停止させ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をHPLCで精製して、生成物140mgを得た。HPLC保持時間157分MS467工程4:-3--2--1-エトキシカルボニル-エトキシ-プロピオン酸ベンジルエステルおよび10Pd/CのEtOAc中の混合物を、H2バルーン下で30分間水素化した。反応物から触媒を濾別し、濃縮した。残渣をHPLCで精製して、油状物128mgを得た。HPLC保持時間107分MS375中間体46:-3--2--2-メタンスルホニルアミノ-1-メチル-2-オキソ-エチルアミノ-プロピオン酸工程1:-2--1-tert-ブトキシカルボニル-エチルアミノ-3--プロピオン酸ベンジルエステルのDCM溶液に、TFAを添加した。3時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-2--1-カルボキシ-エチルアミノ-3--プロピオン酸ベンジルエステルを得た。MSmz438HPLC保持時間073分工程2:-2--1-カルボキシ-エチルアミノ-3--プロピオン酸ベンジルエステルのDCMおよび飽和NaHCO3水溶液溶液溶液にトリホスゲンを添加した。05時間撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、さらに05時間、ガス発生が終了するまで撹拌した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮した。これをDCMに溶解し、メタンスルホンアミドを添加した。rtで1時間撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、-3--2--2-メタンスルホニルアミノ-1-メチル-2-オキソ-エチルアミノ-プロピオン酸ベンジルエステルを得た。MSmz515HPLC保持時間158分。工程3:これをEtOAcに溶解した。5Pd-Cを添加し、H2バルーンでrtで1時間水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。得られた固体をMeOHから再結晶して、-3--2--2-メタンスルホニルアミノ-1-メチル-2-オキソ-エチルアミノ-プロピオン酸を得た。MSmz425HPLC保持時間114分中間体46-1:-2--1-tert-ブトキシカルボニル-エチルアミノ-3--プロピオン酸ベンジルエステル中間体46-1を、適当な反応材を使用して、中間体42および中間体43に準じる方法を使用して、製造した。MSmz494HPLC保持時間150分中間体47:-4-アミノ-5--2-メチル-ペンタン酸エチルエステル塩酸塩の合成-5--4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-ペント-2-エン酸エチルエステル、2-メトキシフェニルボロン酸およびジクロロメタンと複合体化した11’-ビス-フェロセンジクロロパラジウムのトルエン中の混合物に窒素を10分間通気し、炭酸ナトリウム溶液を添加した。得られた混合物を100°Cで2時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷-水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、600mgの薄褐色油状物を得た。HPLC保持時間149分MS4574次に、-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5--2-メチル-ペント-2-エン酸エチルエステルのエタノール溶液にPt/Cを添加し、水素下、室温で一夜撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、471mgの無色油状物を得た。得られた物質をさらに精製することなく次工程で使用した。HPLC保持時間153分MS4595次に、-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5--2-メチル-ペンタン酸エチルエステルのDCM溶液にHClのジオキサン溶液を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。HPLC保持時間128分MS3424中間体47-1:-4-アミノ-5--2-メチル-ペンタン酸エチルエステル塩酸塩の合成中間体2を中間体1に準じて製造した。中間体2について、3-クロロフェニルボロン酸を中間体1で記載した2-メトキシフェニルボロン酸の代わりに使用した。HPLC保持時間159分MS3462。次はさらなる本発明の態様である:態様1造影剤誘発性腎症の処置、改善または予防に使用するための中性エンドペプチダーゼEC342411阻害剤。態様2カンドキサトリル、カンドキサトリラート、デキセカドトリル、エカドトリル、ラセカドトリル、サムパトリラート、ファシドトリル、オマパトリラート、ゲモパトリラト、ダグルトリル、SCH-42495、SCH-32615、UK-447841、AVE-0848、PL-37および-5-ビフェニル-4-イル-4--2-メチル-ペンタン酸エチルエステルから成る群から成る群から選択される、態様1の中性エンドペプチダーゼEC342411阻害剤。態様3式I:式中:R1はH、C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロゲン、-SH、-S-C1-7アルキルまたはNRbRcであり、ここで、アルキルは場合によりC6-10-アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、C3-7シクロアルキルまたはC1-6アルコキシで置換されていてよく;R2は各々独立してC1-7アルキル、ハロ、NO2、CN、C1-7アルカノイルアミノ、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロC1-7アルキル、-NRbRc、C6-10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;R3はA1-CX1またはA2-R4であり;R4はC6-10アリール、C3-7シクロアルキルまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、その各々は、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、ニトロ、-NRbRc、-CC1-7アルキル、C-O-C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C6-10アリール、ヘテロアリール、-NHSO2-C1-7アルキル、S2-C1-7アルキル、C-C1-7アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはR4は、ヘテロシクリルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、アミノ、C-O-C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール、-NHSO2-C1-7アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R5はH、ハロ、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルキルであり;XおよびX1は独立してOH、-O-C1-7アルキル、-NRbRc、-NHS2-C1-7アルキル、-NHS2-ベンジルまたは-O-C6-10アリールであり;ここで、アルキルは場合によりC6-10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CNH2、CNH-C1-6アルキルおよびCN2から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;B1は-CNRd-または-NRdC-であり;A1は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1-7アルキレンであり;これは場合によりハロ、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ヒドロキシおよびO-アセテートから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、2個のジェミナルアルキルは場合により一体となってC3-7シクロアルキルを形成でき;またはA1は直鎖または分枝鎖C1-7アルケニレンであるか;またはA1は直鎖C1-4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子がO、NRaから選択されるヘテロ原子に置き換わっており;A1は場合によりハロおよびC1-7アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、各Raは独立してH、C1-7アルキル、-C-O-C1-7アルキルまたは-CH2COHであるか;またはA1はフェニルまたはヘテロアリールであり;この各々は場合によりC1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロ-C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、-NRbRc、-OCH2CO2Hおよび-OCH2CNH2から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはA1はC3-7シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;A1は-C1-4アルキレン-C6-10-アリール-C1-4アルキレン-ヘテロアリール-または-C1-4アルキレン-ヘテロシクリル-であり、ここで、A1はいずれの方向でもよく;A2は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1-7アルキレンであり;これは場合によりハロ、C1-7アルコキシ、ヒドロキシ、O-アセテートおよびC3-7シクロアルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;A3はCH2、O、NReであるかまたは存在せず;A3がOまたはNReであるならば、B1はCNRdであり;RbおよびRcは各々独立してH、C6-10アリールまたはC1-7アルキルであり;RdおよびReは独立してHまたはC1-7アルキルであり;環Cはフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり;nは0、1、2、3、4または5であり;sは0、1、2、3または4であり;B1がCNRdであり、R3がA2-R4であるならば、RdおよびA2-R4は、RdおよびA2-R4が結合している窒素と一体となって、4~7員ヘテロシクリルまたは5~6員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりC1-6アルキル、ハロ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1-6アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、各ヘテロアリールは、特記されない限り、炭素原子および1~5個のヘテロ原子から選択される5~10環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、各ヘテロシクリルは、炭素原子および1~5個のヘテロ原子から選択される4~7個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はO、NおよびSから独立して選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様1の中性エンドペプチダーゼ阻害剤。態様4式II:式中:R1はC1-7アルキルであり;R2は各々独立してC1-7アルキル、NO2、CN、ハロ、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ-C1-7アルキル、NRbRc、C6-10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、RbおよびRcは各々独立してHまたはC1-7アルキルであり;R3はA1CX1またはA2-R4であり;R4はC6-10アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-7アルキル、NRbRc、ニトロ、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C6-10アリール、ヘテロアリール、-CC1-7アルキル、-NHS2-C1-7アルキル、-SO2C1-7アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R5はH、ハロ、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルキルであり;XおよびX1は独立してOH、-O-C1-7アルキル、-NRbRc、-NHS2-C1-7アルキル、-NHS2-ベンジルまたは-O-C6-10アリールであり;ここで、アルキルは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-CNH2、-CNH-C1-6アルキルおよび-CN2から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;A1は結合であるかまたはハロ、O-アセテート、C1-7アルキルおよびC3-7シクロアルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている直鎖C1-4アルキレンであり;ここで、2個のジェミナルアルキルは場合により一体となってC3-7シクロアルキルを形成でき;またはA1は直鎖または分枝鎖C2-6アルケニレンであるか;またはA1は直鎖C1-4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子がO、NRaから選択されるヘテロ原子に置き換わっており;A1は場合によりハロおよびC1-7アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、各Raは独立してH、C1-7アルキルまたはCH2COHであるか;またはA1はC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは場合によりC1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロ-C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、NRbRc、OCH2CO2HおよびOCH2CNH2から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはA1は-C1-4アルキレン-C6-10-アリール-C1-4アルキレン-ヘテロアリール-または-C1-4アルキレン-ヘテロシクリル-であり、ここで、A1はいずれの方向でもよく;A2は結合であるかまたは場合によりハロ、C1-7アルコキシ、ヒドロキシ、O-アセテートおよびC3-7シクロアルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖C1-7アルキレンであり;nは0、1、2、3、4または5であり;ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および1~5個のヘテロ原子から選択される5~10個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、各ヘテロシクリルは、炭素原子および1~5個のヘテロ原子から選択される4~7個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はO、NおよびSから独立して選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様1または3の中性エンドペプチダーゼ阻害剤。態様5式:式中、pは0、1、2、3または4であり;R2aはハロであり;W1、W2、W3およびW4は独立してNまたはCRfであり、ここで、各Rfは独立してH、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロ-C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、NRbRc、OCH2CO2HおよびOCH2CNH2から選択され;RbおよびRcは各々独立してHまたはC1-7アルキルであり;Y1、Y2およびY3は独立してN、NH、S、OまたはCHであり、それらが結合している環原子と一体となって5員ヘテロアリール環を形成し、各Y4は独立してN、S、OまたはCHである。の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様4の中性エンドペプチダーゼ阻害剤。態様6式III:式中:R1はH、C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロゲン、-SH、-S-C1-7アルキルまたはNRbRcであり;R2は各々独立してC1-7アルキル、ハロ、NO2、CN、C1-7アルカノイルアミノ、C3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロC1-7アルキル、-NRbRc、C6-10アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;ここで、RbおよびRcは各々独立してHまたはC1-7アルキルであり;R3はA1-CX1またはA2-R4であり;R4はC6-10アリールまたは単環式でも二環式でもよいヘテロアリールであり、それは、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、ニトロ、-NRbRc、-CC1-7アルキル、C-O-C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C6-10アリール、ヘテロアリール、-NHSO2-C1-7アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはR4は、ヘテロシクリルであり、それは、場合によりオキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-7アルキル、アミノ、C-O-C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル、C6-10アリール、ヘテロアリール、-NHSO2-C1-7アルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R5はH、ハロ、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルキルであり;XおよびX1は独立してOH、-O-C1-7アルキル、-NRbRc、-NHS2-C1-7アルキル、-NHS2-ベンジルまたは-O-C6-10アリールであり;ここで、アルキルは場合によりC6-10アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、CNH2、CNH-C1-6アルキルおよびCN2から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;B1は-CNH-または-NHC-であり;A1は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1-7アルキレンであり;これは場合によりハロ、C3-7シクロアルキル、C1-7アルコキシ、ヒドロキシおよびO-アセテートから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、2個のジェミナルアルキルは場合により一体となってC3-7シクロアルキルを形成でき;またはA1は直鎖または分枝鎖C1-7アルケニレンであるか;またはA1は直鎖C1-4アルキレンであり、ここで、1個以上の炭素原子がO、NRaから選択されるヘテロ原子に置き換わっており;A1は場合によりハロおよびC1-7アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;ここで、各Raは独立してH、C1-7アルキル、-C-O-C1-7アルキルまたは-CH2COHであるか;またはA1はフェニルまたはヘテロアリールであり;この各々は場合によりC1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロ-C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、-NRbRc、-OCH2CO2Hおよび-OCH2CNH2から成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;またはA1はC3-7シクロアルキルであり;A1は-C1-4アルキレン-C6-10-アリール-C1-4アルキレン-ヘテロアリール-または-C1-4アルキレン-ヘテロシクリル-であり、ここで、A1はいずれの方向でもよく;A2は結合または直鎖もしくは分枝鎖C1-7アルキレンであり;これは場合によりハロ、C1-7アルコキシ、ヒドロキシ、O-アセテートおよびC3-7シクロアルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;nは0、1、2、3、4または5であり;ここで、各ヘテロアリールは炭素原子および1~5個のヘテロ原子から選択される5~10個の環原子を含む単環式または二環式芳香環であり、各ヘテロシクリルは、炭素原子および1~5個のヘテロ原子から選択される4~7個の環原子を含む単環式の飽和または一部飽和であるが、非芳香族性の基であり、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各ヘテロ原子はO、NおよびSから独立して選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様1または3の中性エンドペプチダーゼ阻害剤。態様7式:式中、pは0、1、2、3または4であり;R2aはハロであり;W1、W2、W3およびW4は独立してNまたはCRfであり、ここで、各Rfは独立してH、C1-7アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロ-C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、NRbRc、OCH2CO2HおよびOCH2CNH2から選択され;RbおよびRcは各々独立してHまたはC1-7アルキルであり;Y1、Y2およびY3は独立してN、NH、S、OまたはCHであり、それらが結合している環原子と一体となって5員ヘテロアリール環を形成し、各Y4は独立してN、S、OまたはCHである。の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様6の中性エンドペプチダーゼ阻害剤。態様8A1が-CH2-CH2CH2-CH2CH2CH2である式III-FまたはIII-Gの化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様7の中性エンドペプチダーゼ阻害剤。態様9R1がHであり、pが0であり;XおよびX1が独立してOHまたは-O-C1-7アルキルであり、R2aがクロロである、態様8の中性エンドペプチダーゼ阻害剤;またはその薬学的に許容される塩。態様10式IV:式中:XはOH、-O-C1-7アルキル、-NRbRc、-NHS2-C1-7アルキルまたは-NHS2-ベンジルであり;ここで、RbおよびRcは各々独立してHまたはC1-7アルキルであり;R1はH、C1-7アルキル、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロゲン、-SH、-S-C1-7アルキルまたはNRbRcであり;ここで、アルキルは場合によりC6-10-アリール、ベンジルオキシ、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシで置換されていてよく;R2は各々独立してC1-6-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C1-6-アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり;A3はOまたはNReであり;RdおよびReは独立してHまたはC1-6アルキルであり;A2は結合またはC1-3アルキレン鎖であり;R4は5員または6員ヘテロアリール、C6-10-アリールまたはC3-7-シクロアルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によりC1-6アルキル、ハロ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1-6アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R5は各々独立してハロ、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルキルであるか;またはRd、A2-R4は、RdおよびA2-R4が結合している窒素と一体となって、4~7員ヘテロシクリルまたは5~6員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりC1-6アルキル、ハロ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1-6アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;nは0または1~5の整数であり;sは0または1~4の整数である。の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様1または3の中性エンドペプチダーゼ阻害剤。態様11式IV-A:式中:XはOHまたはO-C1-6-アルキルであり;R1はH、C1-6アルキルまたはC6-10-アリール-C1-6アルキルであり;R2は各々独立してC1-6-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、C1-6-アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルであり;RdおよびReは独立してHまたはC1-6アルキルであり;A2は結合またはC1-3アルキレン鎖であり;R4は5員または6員ヘテロアリール、C6-10-アリールまたはC3-7-シクロアルキルであり、ここで、各ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキルは、場合によりC1-6アルキル、ハロ、ハロ-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1-6アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;R5は各々独立してハロ、ヒドロキシ、C1-7アルコキシ、ハロ、C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルキルであるか;またはRd、A2-R4は、RdおよびA2-R4が結合している窒素と一体となって、4~7員ヘテロシクリルまたは5~6員ヘテロアリールを形成し、その各々は、場合によりC1-6アルキル、ハロ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、CO2HおよびCO2C1-6アルキルから成る群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよく;nは0または1~5の整数であり;sは0または1~4の整数である。の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様10の中性エンドペプチダーゼ阻害剤。態様12式:式中、pは0、1、2、3または4であり、R2aはハロである。の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様10または11の中性エンドペプチダーゼ阻害剤。態様13治療における同時、別々または逐次使用のための組み合わせ製剤としての、少なくとも1種の他の治療剤と組み合わさった態様1~12のいずれかの中性エンドペプチダーゼ阻害剤。態様14他の治療剤がアデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、抗アポトーシス剤、抗酸化剤、MAPキナーゼ阻害剤、プロスタサイクリンまたはプロスタサイクリンアナログ、エンドセリンアンタゴニスト、鉄キレーターおよびドーパミン受容体アゴニストまたはその薬学的に許容される塩から選択される、態様13の中性エンドペプチダーゼ阻害剤。本発明の化合物が中性エンドペプチダーゼ活性阻害剤として有用であり、それ故に、ここに開示する疾患のような中性エンドペプチダーゼ活性と関係する疾患および状態の処置に有用であることを見ることができる。本発明を例示の意図でのみ記載しており、本発明の範囲および精神の範囲内で修飾を成し得ることは理解されよう。