"4-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ-6-メトキシ-7-3-ピロリジン-1-イルプロポキシキナゾリンのマレイン酸塩のA形結晶形の製造方法であって、i4-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ-6-メトキシ-7-3-ピロリジン-1-イルプロポキシキナゾリン遊離塩基を有機溶媒中に溶解させて溶液を形成し;iiマレイン酸の水溶液を加え、またはマレイン酸の有機溶媒中の溶液を加え;iii自然核生成を生じさせ;ivその混合物を溶媒中で、全ての4-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ-6-メトキシ-7-3-ピロリジン-1-イルプロポキシキナゾリンのマレイン酸塩がA形になるまでスラリーにし;そしてvそのように形成された結晶性固体を単離することを含む方法。4-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ-6-メトキシ-7-3-ピロリジン-1-イルプロポキシキナゾリンのマレイン酸塩のA形結晶形の製造方法であって、i4-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ-6-メトキシ-7-3-ピロリジン-1-イルプロポキシキナゾリン遊離塩基を有機溶媒中に溶解させて溶液を形成し;iiマレイン酸の水溶液を加え、またはマレイン酸の有機溶媒中の溶液を加え;iii溶液を得、そして4-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ-6-メトキシ-7-3-ピロリジン-1-イルプロポキシキナゾリンのマレイン酸塩A形の種結晶を加えて、4-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ-6-メトキシ-7-3-ピロリジン-1-イルプロポキシキナゾリンのマレイン酸塩A形の結晶化を開始させ;そしてivそのように形成された結晶性固体を単離することを含む方法。4-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ-6-メトキシ-7-3-ピロリジン-1-イルプロポキシキナゾリンのマレイン酸塩のB形結晶形の製造方法であって、i4-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ-6-メトキシ-7-3-ピロリジン-1-イルプロポキシキナゾリンのマレイン酸塩を有機溶媒中に溶解させて溶液を形成し;iiその溶液を、4-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ-6-メトキシ-7-3-ピロリジン-1-イルプロポキシキナゾリンのマレイン酸塩が、1-メチル-2-ピロリジノン中の場合より低い溶解度を有する溶媒に加え;iii次に、4-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ-6-メトキシ-7-3-ピロリジン-1-イルプロポキシキナゾリンのマレイン酸塩B形の結晶化を生じ;そしてivそのように形成された結晶性固体を単離することを含む方法。遊離塩基とは異なる形および改善された固体状態性質を有する形である別の形のAZD2171の識別は、本発明の課題である。異なった形の例は、AZD2171の塩である。WO00/47212号において、その発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、このような塩を形成するのに十分に塩基性であるそれら発明の化合物の酸付加塩を包含しうるということが述べられている。このような酸付加塩は、ハロゲン化水素、特に、塩酸または臭化水素酸、または硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような、薬学的に許容しうる陰イオンを与える無機酸または有機酸との塩を包含すると述べられている。更に、WO00/47212号は、その発明の化合物が十分に酸性である場合、薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる陽イオンを与える無機塩基または有機塩基で形成されてよいということを続けて述べている。無機塩基または有機塩基でのこのような塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス-2-ヒドロキシエチルアミンとの塩を包含すると述べられている。WO00/47212号にある好適な塩は、塩酸塩および臭化水素酸塩、特に、塩酸塩である。WO00/47212号には、その具体的な化合物の具体的な塩が、驚くほど有益な性質を有するであろうということは、どこにも述べられていない。意外にも且つ驚くべきことに、本発明者は、ここで、AZD2171のマレイン酸塩が、遊離塩基にも、調べられた他の塩にもまさる改善された固体状態性質を有する好都合に安定な形のAZD2171であるということを発見した。AZD2171マレイン酸塩は、容易に結晶化され、きわめて結晶性で非吸湿性であり、そして1:1の薬物対対イオンの再現性のある化学量論的比率を有する。したがって、AZD2171マレイン酸塩は、容易に結晶化され、きわめて結晶性で非吸湿性であり、そして約1:1の薬物対対イオンの再現性のある化学量論的比率を有する。AZD2171のいくつかの塩を製造したが、7種類、すなわち、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、アジピン酸塩およびリンゴ酸塩は、結晶性であることが判明した。これら7種類の塩の固体状態性質を調べたが、それら結果を表2に示す。非吸湿性という用語は、80RHにおいて<1の水分を吸収することを意味する。AZD2171マレイン酸塩は、驚くべきことに、結晶化することが可能であったそれら7種類の塩の内で、唯一の非吸湿性塩であり、きわめて結晶性であり、そして1:1の薬物対対イオンの再現性のある化学量論的比率を有するということで、他のものより優れていた。したがって、AZD2171マレイン酸塩は、唯一の非吸湿性塩であり、きわめて結晶性であり、そして約1:1の薬物対対イオンの再現性のある化学量論的比率を有するということが判明した。AZD2171マレイン酸塩は、非晶質材料を実質的に含まないので、AZD2171遊離塩基よりも製剤化するのが容易であり且つ一層再現性のある投与結果を与えると予想されうる。非晶質材料を実質的に含まないにより、非晶質材料の量が、10未満、好ましくは、5未満、より好ましくは、2未満であることを意味する。AZD2171マレイン酸塩は、非吸湿性であり、超微粉砕などの手順の際に活性成分の重量変化に関連したいずれかの問題を予防するまたは減少させるべきである。本発明により、AZD2171のマレイン酸塩を提供する。AZD2171マレイン酸塩は、A形およびB形の二つの結晶形を有する。本発明により、第一結晶形であるA形のAZD2171のマレイン酸塩を提供する。AZD2171マレイン酸塩A形は、CuKa放射線を用いて測定された次の2θ値、すなわち、21.5および16.4の内の少なくとも一つを与えることを特徴とする。AZD2171マレイン酸塩A形は、実質的には図5に示されるようなX線粉末回折図形を与えることを特徴とする。10個の最も顕著なピークを、表3に示す。本発明により、第一結晶形であるA形のAZD2171のマレイン酸塩であって、約2θ=21.5°に少なくとも一つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第一結晶形であるA形のAZD2171のマレイン酸塩であって、約2θ=16.4°に少なくとも一つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第一結晶形であるA形のAZD2171のマレイン酸塩であって、約2θ=21.5°および16.4°に少なくとも二つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第一結晶形であるA形のAZD2171のマレイン酸塩であって、約2θ=21.5°、16.4°、24.4°、20.7°、25.0°、16.9°、12.1°、22.2°、17.4°および17.6°に特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第一結晶形であるA形のAZD2171のマレイン酸塩であって、図5に示されるX線粉末回折図形と実質的に同じX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第一結晶形であるA形のAZD2171のマレイン酸塩であって、2θ=21.5°プラスまたはマイナス0.5°2θに少なくとも一つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第一結晶形であるA形のAZD2171のマレイン酸塩であって、2θ=16.4°プラスまたはマイナス0.5°2θに少なくとも一つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第一結晶形であるA形のAZD2171のマレイン酸塩であって、2θ=21.5°および16.4°これら値は、プラスまたはマイナス0.5°2θであってよいに少なくとも二つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第一結晶形であるA形のAZD2171のマレイン酸塩であって、2θ=21.5°、16.4°、24.4°、20.7°、25.0°、16.9°、12.1°、22.2°、17.4°および17.6°これら値は、プラスまたはマイナス0.5°2θであってよいに特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第一結晶形であるA形のAZD2171のマレイン酸塩であって、2θ=21.5°に少なくとも一つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第一結晶形であるA形のAZD2171のマレイン酸塩であって、2θ=16.4°に少なくとも一つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第一結晶形であるA形のAZD2171のマレイン酸塩であって、2θ=21.5°および16.4°に少なくとも二つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第一結晶形であるA形のAZD2171のマレイン酸塩であって、2θ=21.5°、16.4°、24.4°、20.7°、25.0°、16.9°、12.1°、22.2°、17.4°および17.6°に特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第一結晶形であるA形のAZD2171のマレイン酸塩であって、図5に示されるようなX線粉末回折図形を有する塩を提供する。DSC分析は、AZD2171マレイン酸塩A形が、198.3°Cに融解開始および200.08°Cにピークを有する高融点固体であることを示している図6。したがって、DSC分析は、AZD2171マレイン酸塩A形が、約198.3°Cに融解開始および約200.08°Cにピークを有する高融点固体であることを示している。本発明により、第二結晶形であるB形のAZD2171のマレイン酸塩を提供する。AZD2171マレイン酸塩B形は、CuKa放射線を用いて測定された次の2θ値、すなわち、24.2および22.7の内の少なくとも一つを与えることを特徴とする。AZD2171マレイン酸塩B形は、実質的には図8に示されるようなX線粉末回折図形を与えることを特徴とする。10個の最も顕著なピークを、表4に示す。本発明により、第二結晶形であるB形のAZD2171のマレイン酸塩であって、約2θ=24.2°に少なくとも一つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第二結晶形であるB形のAZD2171のマレイン酸塩であって、約2θ=22.7°に少なくとも一つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第二結晶形であるB形のAZD2171のマレイン酸塩であって、約2θ=24.2°および22.7°に少なくとも二つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第二結晶形であるB形のAZD2171のマレイン酸塩であって、約2θ=24.2°、22.7°、15.7°、12.0°、27.1°、25.0°、17.7°、15.0°、23.1°および12.6°に特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第二結晶形であるB形のAZD2171のマレイン酸塩であって、図8に示されるX線粉末回折図形と実質的に同じX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第二結晶形であるB形のAZD2171のマレイン酸塩であって、2θ=24.2°プラスまたはマイナス0.5°2θに少なくとも一つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第二結晶形であるB形のAZD2171のマレイン酸塩であって、2θ=22.7°プラスまたはマイナス0.5°2θに少なくとも一つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第二結晶形であるB形のAZD2171のマレイン酸塩であって、2θ=24.2°および22.7°これら値は、プラスまたはマイナス0.5°2θであってよいに少なくとも二つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第二結晶形であるB形のAZD2171のマレイン酸塩であって、2θ=24.2°、22.7°、15.7°、12.0°、27.1°、25.0°、17.7°、15.0°、23.1°および12.6°これら値は、プラスまたはマイナス0.5°2θであってよいに特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第二結晶形であるB形のAZD2171のマレイン酸塩であって、2θ=24.2°に少なくとも一つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第二結晶形であるB形のAZD2171のマレイン酸塩であって、2θ=22.7°に少なくとも一つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第二結晶形であるB形のAZD2171のマレイン酸塩であって、2θ=24.2°および22.7°に少なくとも二つの特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第二結晶形であるB形のAZD2171のマレイン酸塩であって、2θ=24.2°、22.7°、15.7°、12.0°、27.1°、25.0°、17.7°、15.0°、23.1°および12.6°に特異的ピークがあるX線粉末回折図形を有する塩を提供する。本発明により、第二結晶形であるB形のAZD2171のマレイン酸塩であって、図8に示されるようなX線粉末回折図形を有する塩を提供する。DSC分析は、AZD2171マレイン酸塩B形が、194.43°Cに融解開始および195.97°Cにピークを有する高融点固体であることを示している図9。したがって、DSC分析は、AZD2171マレイン酸塩B形が、約194.43°Cに融解開始および約195.97°Cにピークを有する高融点固体であることを示している。B形は、A形に関して準安定性であるB形の融点および融解熱は、A形のそれらより低い。A形は、熱力学的に一層安定な形である。A形およびB形の混合物は、メタノール中において40°Cで4日間スラリーにすると、A形へと変換する図10。A形は、B形より好適である。AZD2171マレイン酸塩は、非吸湿性であり、80相対湿度において<1の水分を吸収する図7。NMR詳細は、実施例1のマレイン酸塩製造後に与えられており、1:1の比率の化学量論データについて示している。本発明の別の側面により、AZD2171の二マレイン酸塩を提供する。二マレイン酸塩は、2モルのマレイン酸を1モルのAZD2171遊離塩基に加えることによって形成することができる。本発明が、AZD2171遊離塩基、またはAZD2171マレイン酸塩A形またはAZD2171マレイン酸塩B形の結晶形に関すると述べられている場合、その結晶化度は、好都合には、約60を超える、より好都合には、約80を超える、好ましくは、約90を超える、そしてより好ましくは、約95を超える。最も好ましくは、結晶化度は約98を超える。AZD2171マレイン酸塩A形およびB形は、図5および図8にそれぞれ示されるX線粉末回折図形と実質的に同じX線粉末回折図形を与え、そして実質的には、表3および表4にそれぞれ示される10個の最も顕著なピーク2θ値角度を有する。X線粉末回折図形の2θ値は、試験機毎にまたは試料毎に僅かに異なることがありうるので、引用された値は、絶対値として解釈されるべきではないということは理解されるであろう。X線粉末回折図形は、測定条件用いられる装置または試験機などに依存して一つまたはそれを超える測定誤差を有するが、入手することができるということが知られている。具体的には、概して、X線粉末回折図形の強度は、測定条件に依存して変動することがありうるということが知られている。したがって、本発明のAZD2171マレイン酸塩形は、図5および図8に示されるX線粉末回折図形と同一のX線粉末回折図形を与える結晶、および本発明の範囲内にある図5および図8に示されるのと実質的に同じX線粉末回折図形を与えるいずれかの結晶に制限されるわけではない。X線粉末回折の当業者は、X線粉末回折図形の実質的同一性を判断することができる。X線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、試料の分析に影響することがありうる約30ミクロンを超えるサイズの粒子および統一されていないアスペクト比によって影響されることがありうるということを理解するであろう。当業者は、更に、反射位置が、回折計中の試料がある正確な高さおよび回折計のゼロ検定によって影響されることがありうるということを理解するであろう。試料表面の平坦さも、僅かに作用することがありうる。したがって、提示された回折図形データを、絶対値と見なすことはない。JenkinsRSnyderRL‘IntroductiontoXRayPowderDiffractometry’JohnWileySons1996BunnCWChemicalCrystallographyClarendonPressLondonKlugHPAlexanderLEXRayDiffractionProcedures。概して、X線粉末ディフラクトグラムにおける回折角の測定誤差は、約5またはそれ未満、具体的には、プラスまたはマイナス0.5°2θであり、このような程度の測定誤差は、図2、図3、図4、図5、図8および図10のX線粉末回折図形を考える場合、および表1、表3および表4を読み取る場合、考慮されるべきである。更に、強度は、実験条件および試料製造好適な配向に依存して変動することがありうるということは理解されるはずである。疑わしさを免れるために、AZD2171マレイン酸塩およびAZD2171のマレイン酸塩などの用語は、AZD2171マレイン酸塩の各々のおよびあらゆる形を意味するが、AZD2171マレイン酸塩A形は、A形として知られる具体的な結晶形を意味し、AZD2171マレイン酸塩B形は、B形として知られる具体的な結晶形を意味する。本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義のAZD2171マレイン酸塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。その組成物は、経口投与用に例えば、錠剤、舐剤、硬または軟カプセル剤、水性または油状の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として、吸入による投与に例えば、微粉散剤または液状エアゾル剤として、吹入による投与に例えば、微粉散剤として、非経口注射用に例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入投与用の滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として、または直腸投与用に例えば、坐剤として適した形であってよい。好ましくは、AZD2171マレイン酸塩は経口投与される。概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用的な方式で製造することができる。本発明のそれら組成物は、好都合には、単位剤形で与えられる。AZD2171マレイン酸塩は、通常は、温血動物に、その動物の体表面積1平方メートルにつき1~50mgの範囲内、例えば、ヒトの場合、約0.03~1.5mg/kgの単位用量で投与されるであろう。例えば、0.01~1.5mg/kg、例えば、0.05~0.75mg/kg、好ましくは、0.03~0.5mg/kgの範囲内の単位用量が考えられるが、これは、通常は、治療的有効量である。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、通常、例えば、1~50mgの活性成分を含有するであろう。好ましくは、0.03~0.5mg/kgの範囲内の1日用量を用いる。特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要な用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投与量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務者が決定してよい。本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるための、本明細書中の前に定義のAZD2171マレイン酸塩を提供する。本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義のAZD2171マレイン酸塩、好都合には、ヒトなどの温血動物で抗血管形成作用および/または血管透過性減少作用を生じるための薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義のAZD2171マレイン酸塩である。したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管形成作用および/または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義のAZD2171マレイン酸塩の使用を提供する。本発明のもう一つの特徴により、抗血管形成作用および/または血管透過性減少作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物において抗血管形成作用および/または血管透過性減少作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義のAZD2171マレイン酸塩を投与することを含む方法を提供する。AZD2171マレイン酸塩は、抗血管形成薬および/または血管透過性減少性薬であり、単独療法として用いることができし、またはAZD2171マレイン酸塩に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および/または処置を伴うことができる。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。医学腫瘍学の分野において、各々の癌患者を処置するのに、異なった形の処置の組合せを用いることは、通常の慣例である。医学腫瘍学において、AZD2171マレイン酸塩に加えたこのような共同処置の一つまたは複数の他の成分は、外科手術、放射線療法または化学療法であってよい。このような化学療法は、次の3種類の主なカテゴリーの治療薬を包含することができる。i他の抗血管形成薬であって、血管内皮増殖因子の作用を抑制するもの例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブbevacizumab[AvastinTM]、および本明細書中の前に定義のものとは異なった機構によって作用するもの例えば、リノマイドlinomide、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンギオスタチンangiostatin、ラゾキシンrazoxin、サリドマイド、および血管標的指向薬例えば、リン酸コンブレタスタチンcombretastatinphosphate、および国際特許出願WO00/40529号、WO00/41669号、WO01/92224号、WO02/04434号およびWO02/08213号に開示された化合物、および文書の開示がそのまま本明細書中に援用される国際特許出願公開WO99/02166号に記載の血管損傷性薬例えば、N-アセチルコルチノール-O-ホスフェートを含めたものなど;ii細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン例えば、タモキシフェン、トレミフェンtoremifene、ラロキシフェンraloxifene、ドロロキシフェンdroloxifene、ヨードキシフェンiodoxyfene、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター例えば、フルヴェストラントfulvestrant、プロゲストゲン例えば、酢酸メゲストロール、アロマターゼ阻害剤例えば、アナストロゾールanastrozole、レトラゾールletrazole、ボラゾールvorazole、エクセメスタンexemestane、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン例えば、フルタミド、ニルタミドnilutamide、ビカルタミドbicalutamide、酢酸シプロテロン、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリドluprolide、ブセレリンbuserelin、5α-レダクターゼの阻害剤例えば、フィナステリド、抗浸潤薬例えば、マリマスタトmarimastatのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤、および増殖因子機能の阻害剤このような増殖因子には、例えば、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれるであって、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ[HerceptinTM]および抗erbb1抗体セツキシマブcetuximab[C225]、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤例えば、N-3-クロロ-4-フルオロフェニル-7-メトキシ-6-3-モルホリノプロポキシキナゾリン-4-アミンゲフィチニブgefitinib,AZD1839、N-3-エチニルフェニル-6,7-ビス2-メトキシエトキシキナゾリン-4-アミンエルロチニブerlotinib,OSI-774および6-アクリルアミド-N-3-クロロ-4-フルオロフェニル-7-3-モルホリノプロポキシキナゾリン-4-アミンCI1033などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤が含まれるこのような阻害剤など;およびiii医学腫瘍学で用いられるような増殖抑制薬/抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、代謝拮抗薬例えば、メトトレキサートのような葉酸拮抗薬、5-フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、テガフル、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド;抗腫瘍抗生物質例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンidarubicinのようなアントラサイクリン系、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、ミトラマイシン;白金誘導体例えば、シスプラチン、カルボプラチン;アルキル化剤例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ;有糸分裂阻止薬例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンvinorelbineのようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類taxoids;トポイソメラーゼ阻害剤例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカンtopotecan、カンプトテシン、そして更に、イリノテカンirinotecan;更に、酵素例えば、アスパラギナーゼ;およびチミジル酸シンターゼ阻害剤例えば、ラルチトレキセドraltitrexedのようなもの。そして追加のタイプの化学療法薬には、次が含まれる。iv生体応答調節剤例えば、インターフェロン;v抗体例えば、エドレコロマブedrecolomab;viアンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのような、上に挙げられた標的に向けられているもの;vii遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常p53または異常BRCA1またはBRCA2のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ;シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのGDEPT遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法genedirectedenzymeprodrugtherapyアプローチ;および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの;およびviii免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるexvivoおよびinvivoアプローチ;T細胞アネルギーを減少させるアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のような、トランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ;および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。例えば、このような共同処置conjointtreatmentは、本明細書中の前に定義のAZD2171マレイン酸塩と、WO99/02166号に記載のN-アセチルコルチノール-O-ホスフェートWO99/02166号の実施例1のような血管標的指向薬の、同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。WO01/74360号により、抗血管形成薬は、抗高血圧症薬と組み合わせることができるということが知られている。本発明の塩も、抗高血圧症薬との組合せで投与することができる。抗高血圧症薬は、血圧を低下させる物質であり、本明細書中に援用されるWO01/74360号を参照されたい。したがって、本発明により、血管形成に関連した疾患状態の処置方法であって、ヒトなどの温血動物への、本明細書中の前に定義のAZD2171マレイン酸塩と抗高血圧症薬との組合せの有効量の投与を含む方法を提供する。本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物の血管形成に関連した疾患状態の処置用の薬剤の製造に用いるための、本明細書中の前に定義のAZD2171マレイン酸塩と抗高血圧症薬との組合せの使用を提供する。本発明のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物の血管形成に関連した疾患状態の処置用の医薬組成物であって、本明細書中の前に定義のAZD2171マレイン酸塩および抗高血圧症薬を含む医薬組成物を提供する。本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物において抗血管形成作用および/または血管透過性減少作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義のAZD2171マレイン酸塩および抗高血圧症薬を投与することを含む方法を提供する。本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物で抗血管形成作用および/または血管透過性減少作用を生じる薬剤の製造のための、本明細書中の前に定義のAZD2171マレイン酸塩と抗高血圧症薬との組合せの使用を提供する。好ましい抗高血圧症薬は、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニストA-IIアンタゴニスト、利尿薬、βアドレナリン受容体遮断薬β遮断薬、血管拡張薬およびαアドレナリン受容体遮断薬α遮断薬である。具体的な抗高血圧症薬は、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニストA-IIアンタゴニストおよびβアドレナリン受容体遮断薬β遮断薬、特に、カルシウムチャンネル遮断薬である。上述のように、AZD2171マレイン酸塩は、その抗血管形成作用および/または血管透過性減少作用について興味深い。AZD2171マレイン酸塩は、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、子宮内膜症、不正子宮出血、および加齢性黄斑変性を含めた網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の疾患状態に有用であると考えられる。癌は、いずれの組織にも影響することがありうるが、それには、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫が含まれる。具体的には、本発明のこのような化合物は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の成長を好都合に遅らせると考えられる。より具体的には、本発明のこのような化合物は、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含めた、VEGFに関連したいずれかの形の癌を抑制する、そして更には、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、脳、外陰部および皮膚のある種の腫瘍を含めた、例えば、VEGFに関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、成長および拡散についてVEGFに有意に依存している腫瘍の成長を抑制すると考えられる。治療薬中でのそれらの使用に加えて、本明細書中の前に定義のAZD2171マレイン酸塩は、更に、新しい治療薬の追求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのVEGF受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤の作用を評価するためのinvitroおよびinvivo試験システムの開発および規格化において薬理学的手段として有用である。WO00/47212号に記載され且つAZD2171を調べるのに用いられた検定は、次の通りである。ainvitro受容体チロシンキナーゼ阻害試験この検定は、チロシンキナーゼ活性を抑制する試験化合物の能力を決定する。VEGF、FGFまたはEGF受容体細胞質ドメインをコードしているDNAは、全遺伝子合成totalgenesynthesisEdwardsMInternationalBiotechnologyLab519251987によってまたはクローニングによって得ることができる。次に、これらを、適する発現系において発現させて、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドを得ることができる。例えば、VEGF、FGFおよびEGF受容体細胞質ドメインを、昆虫細胞中の組換えタンパク質の発現によって得たが、それらは、固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが判明した。VEGF受容体Flt-1Genbank受託番号X51602の場合、ShibuyaetalOncogene19905519524によって記載された、細胞質ドメインの大部分をコードし、メチオニン783で開始し、そして終止コドンを包含している1.7kbDNAフラグメントを、cDNAより単離し、バキュロウイルストランスプレースメントベクターtransplacementvector例えば、pAcYM1TheBaculovirusExpressionSystemALaboratoryGuideLAKingandRDPosseeChapmanandHall1992を参照されたいまたはpAc360またはpBlueBacHisInvitrogenCorporationより入手可能中にクローン化した。この組換えコンストラクトを、昆虫細胞例えば、スポドプテラフルジペルダ21Spodopterafrugiperda21Sf21中にウイルスDNA例えば、PharmingenBaculoGoldと共トランスフェクションして、組換えバキュロウイルスを製造した。組換えDNA分子のアセンブリー方法および組換えバキュロウイルスの製造および使用についての詳細は、標準的な教本、例えば、Sambrooketal1989MolecularcloningALaboratoryManual2ndeditionColdSpringHarbourLaboratoryPressandOReillyetal1992BaculovirusExpressionVectorsALaboratoryManualWHFreemanandCoNewYorkに見出されうる。KDRGenbank受託番号L04947について、メチオニン806より開始する細胞質フラグメントを、同様の方式でクローン化し且つ発現させた。cFlt-1チロシンキナーゼ活性の発現について、Sf21細胞に、プラーク純粋plaquepurecFlt-1組換えウイルスを3の感染多重度で感染させ、48時間後に採取した。採取された細胞を、氷冷リン酸緩衝化生理食塩水PBS10mMリン酸ナトリウムpH7.4、138mM塩化ナトリウム、2.7mM塩化カリウムで洗浄後、氷冷HNTG/PMSF20mMHepespH7.5、150mM塩化ナトリウム、10v/vグリセロール、1v/vTritonX100、1.5mM塩化マグネシウム、1mMエチレングリコールビスβアミノエチルエーテルN,N,N’,N’-四酢酸EGTA、1mMPMSFフェニルメチルスルホニルフルオリド;PMSFは、新たに調製されたメタノール中100mM溶液より、使用直前に加える中に、1000万個の細胞につき1mlのHNTG/PMSFを用いて再懸濁させた。その懸濁液を、4°Cにおいて13,000rpmで10分間遠心分離し、上澄み酵素原液を取り出し、-70°Cにおいてアリコートで貯蔵した。酵素原液の新しいバッチ各々を、検定において、酵素希釈剤100mMHepespH7.4、0.2mMオルトバナジン酸ナトリウム、0.1v/vTritonX100、0.2mMジチオトレイトールでの稀釈によって滴定した。典型的なバッチについて、原液酵素を酵素希釈剤で1/2000に稀釈し、そして50μlの希薄酵素を、各々の検定ウェルに用いる。基質溶液の原液を、チロシンを含有するランダムコポリマー、例えば、ポリGlu,Ala,Tyr6:3:1SigmaP3899より調製し、PBS中の1mg/ml原液として-20°Cで貯蔵し、そしてプレートコーティング用にPBSで1/500に稀釈した。検定前日に、100μlの稀釈された基質溶液を、検定プレートNuncmaxisorp96ウェルイムノプレートの全ウェル中に分配し、それらを密封し、4°Cで一晩放置した。検定当日に、その基質溶液を捨て、そして検定プレートウェルを、PBST0.05v/vTween20を含有するPBSで1回および50mMHepespH7.4で1回洗浄した。試験化合物を、10ジメチルスルホキシドDMSOで稀釈し、そして25μlの稀釈された化合物を、洗浄された検定プレートのウェルに移した。全対照ウェルは、化合物の代わりに10DMSOを含有した。8μMアデノシン-5’-三リン酸ATPを含有する40mM塩化マンガンII25マイクロリットルを、ATP不含の塩化マンガンIIが入ったブランク対照ウェルを除く全ての試験ウェルに加えた。反応を開始するために、50μlの新たに稀釈された酵素を各ウェルに加え、それらプレートを室温で20分間インキュベートした。次に、液体を捨て、それらウェルをPBSTで2回洗浄した。0.5w/vウシ血清アルブミンBSAを含有するPBSTで1/6000に稀釈されたマウスIgG抗ホスホチロシン抗体UpstateBiotechnologyInc製品05-321100マイクロリットルを、各ウェルに加え、そしてプレートを室温で1時間インキュベート後、液体を捨て、ウェルをPBSTで2回洗浄した。0.5w/vBSAを含有するPBSTで1/500に稀釈された西洋ワサビペルオキシダーゼHRP結合ヒツジ抗マウスIg抗体Amersham製品NXA931100マイクロリットルを加え、そしてプレートを室温で1時間インキュベート後、液体を捨て、ウェルをPBSTで2回洗浄した。50mlの新たに調製された50mMリン酸クエン酸緩衝液pH5.00.03過ホウ酸ナトリウム100mlの蒸留水につき1個の過ホウ酸ナトリウム含有リン酸クエン酸緩衝剤PCSBカプセルSigmaP4922で製造される中に1個の50mgABTS錠剤Boehringer1204521を用いて新たに調製された2,2’-アジノビス3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸ABTS溶液100マイクロリットルを、各ウェルに加えた。次に、プレートを、プレート読み取り用分光光度計を用いて405nmで測定される全対照ウェルの光学濃度値が約1.0になるまで、室温で20~60分間インキュベートした。ブランクATP不含および全化合物不含対照値を用いて、酵素活性の50阻害を与える試験化合物の稀釈範囲を決定した。binvitroHUVEC増殖検定この検定は、増殖因子に刺激されたヒト臍静脈内皮細胞HUVECの増殖を抑制する試験化合物の能力を決定する。HUVEC細胞を、MCDB131GibcoBRL7.5v/vウシ胎児血清FCS中で単離し、96ウェルプレート中、MCDB1312v/vFCS3μg/mlヘパリン1μg/mlヒドロコルチゾン中において1000個/ウェルの細胞濃度で2~8継代で培養した。最低4時間の後、それらに、VEGF3ng/mlおよび化合物を投与した。次に、それら培養物を、37°Cにおいて7.5CO2で4日間インキュベートした。4日目に、培養物に、1μCi/ウェルのトリチウム化チミジンAmersham製品TRA61を短時間暴露し、そして4時間インキュベートした。細胞を、96ウェルプレートハーベスターTomtekを用いて採取後、トリチウムの取込みについてBetaプレートカウンターで検定した。cpmとして表される細胞中への放射能の取込みを用いて、増殖因子に刺激された細胞増殖の化合物による抑制を測定した。この方法を、更に、基礎的HUVEC成長すなわち、外因性VEGFの添加を伴わない、MCDB1312v/vFCS3μg/mlヘパリン1μg/mlヒドロコルチゾン中の内皮細胞増殖に対する化合物作用を評価するのに用いた。cinvivo充実性腫瘍疾患モデルこの試験は、充実性腫瘍成長を抑制する化合物の能力を測定する。CaLu-6腫瘍異種移植片を、雌無胸腺Swissnu/nuマウスの側腹に、血清不含培地中の50v/vMatrigel溶液100μl中に1x106個/マウスのCalu-6細胞の皮下注射によって樹立した。細胞植込みから10日後、マウスを8~10の群に分けて、同等の群平均体積に達するようにした。腫瘍を、バーニアカリパスを用いて測定し、そして体積を、lxwxOlxwxπ/6式中、lは最長径であり、そしてwは、その最長に垂直の直径であるとして計算した。試験化合物を、1日1回、最低21日間経口投与し、対照動物には、化合物用希釈剤を与えた。腫瘍を週2回測定した。成長阻害レベルを、対照群対被処置群の平均腫瘍体積の比較により、StudentT検定および/またはMannWhitneyRankSumTestを用いて計算した。化合物処置の阻害作用は、p<0.05の場合に有意とみなした。本明細書中の前に定義のAZD2171マレイン酸塩は、化学的関連化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。このような方法には、例えば、本明細書中に全て援用される国際特許出願WO00/47212号に示されたものが含まれる。このような方法には、更に、例えば、固相合成が含まれる。このような方法は、本発明のもう一つの特徴として提供され、以下に記載の通りである。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得ることができる。AZD2171遊離塩基は、WO00/47212号に記載のいずれかの方法にしたがって製造することができる。WO00/47212号の具体的な実施例240を参照されたい。或いは、必要な出発物質は、有機学者の常套技術の範囲内である、示されたのと同様の手順によって入手可能である。次の方法a、bおよびcは、本発明の追加の特徴を構成している。AZD2171マレイン酸塩A形の合成aこのような方法は、本発明のもう一つの側面を提供し、そして例えば、iAZD2171遊離塩基を有機溶媒中に溶解させて溶液を形成し;iiマレイン酸の水溶液を加え、またはマレイン酸の有機溶媒中の溶液を加え;iii自然核生成を生じさせ;iv場合により、そのように形成されたAZD2171のA形およびB形の結晶性混合物を単離し;vその混合物を、溶媒、例えば、メタノール中で、X線粉末回折によって確認されうるように全てのAZD2171マレイン酸塩がA形になるまでスラリーにし、例えば、これは4日を要することがあり;そしてviそのように形成された結晶性固体を単離する工程を含む。b別のこのような方法は、本発明のもう一つの側面を提供し、そして例えば、iAZD2171遊離塩基を有機溶媒中に溶解させて溶液を形成し;iiマレイン酸の水溶液を加え、またはマレイン酸の有機溶媒中の溶液を加え;iii溶液を、例えば、加熱することまたは追加の溶媒を加えることによって得、そしてAZD2171マレイン酸塩A形の種結晶を加えて、AZD2171マレイン酸塩A形の結晶化を開始させ;そしてivそのように形成された結晶性固体を単離する工程を含む。aおよびbの項目iについて、混合物は、必要ならば、溶解が達せられるまで加熱して還流させてよい。或いは、混合物は、例えば、溶媒の還流温度未満の温度に加熱してよいが、但し、ほとんど全ての固体材料の溶解が達せられたという条件付きである。少量の不溶性材料は、加温された混合物の濾過によって除去することができるということは理解されるであろう。aおよびbの項目iについて、有機溶媒は、好ましくは、アルコール、例えば、メタノールまたはイソプロパノールである。aおよびbの項目iiについて、有機溶媒は、好ましくは、アルコール、例えば、メタノールである。cAZD2171マレイン酸塩B形の合成このような方法は、本発明のもう一つの側面を提供し、そして例えば、iAZD2171マレイン酸塩を有機溶媒中に溶解させて溶液を形成し;iiその溶液を、AZD2171マレイン酸塩が、NMP中の場合より低い溶解度を有する溶媒、例えば、トルエンまたは酢酸エチルに加え;iii次に、AZD2171マレイン酸塩B形の結晶化を生じ;そしてivそのように形成された結晶性固体を単離する工程を含む。cにおいて、好ましい有機溶媒は、1-メチル-2-ピロリジノンのような、きわめて可溶性の溶媒である。cの項目iについて、混合物は、必要ならば、溶解が達せられるまで加熱して還流させてよい。或いは、混合物は、例えば、溶媒の還流温度未満の温度に加熱してよいが、但し、ほとんど全ての固体材料の溶解が達せられたという条件付きである。少量の不溶性材料は、加温された混合物の濾過によって除去することができるということは理解されるであろう。上のa、bおよびcにおいて、そのように形成された結晶性固体は、いずれかの慣用法によって、例えば、濾過によって単離することができる。本発明を、次の非制限実施例、データおよび図面によって、以下に詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、i蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行ったし、処理手順は、乾燥剤などの残留固体の濾過による除去後に行った;ii収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、達成可能な最大値ではない;iii融点は未補正であるが、MettlerDSC820eを用いて決定した;iv式Iの最終生成物の構造は、核概して、プロトン磁気共鳴NMRおよび質量スペクトル技術によって確認した;プロトン磁気共鳴化学シフト値は、δスケールで測定したが、ピーク多重度は、次のように示している、すなわち、s,一重線;d,二重線;t,三重線;m,多重線;br,幅広;q,四重線,quin,五重線;全ての試料を、BrukerDPX400MHzにおいて、d6-DMSO中の300K、16走査、パルス反復時間10秒で実験した;v中間体は、概して、十分に特性決定しなかったが、純度は、NMR分析によって評価した;そしてvi次の略語を用いた。DMSOジメチルスルホキシドNMP1-メチル-2-ピロリジノン実施例1:AZD2171マレイン酸塩A形窒素の不活性雰囲気下において、AZD2171粗製遊離塩基4.52g例えば、WO00/47212号の実施例240に記載のように製造されるを、イソプロパノール58.8mLでスラリーにした。その混合物を、還流しながら15分間加熱して、透明な暗色溶液を生じた。混合物を75°Cに冷却し、木炭0.226gを加えた。混合物を再加熱して還流させ、還流しながら1時間保持した。次に、混合物を熱濾過した。木炭濾過ケーキを、熱イソプロパノール9mLで洗浄した。合わせた濾液および洗液の温度を55°Cに調整し、そして水2.71mL中のマレイン酸1.173gの予め濾過された溶液を、5分間にわたって滴加した。予め結晶化した粗製遊離塩基を、その添加中に溶解させた。水0.9mLのラインウォッシュlinewashを加えた。その混合物を55°Cで15分間維持し、そしてAZD2171マレイン酸塩A形の種結晶0.023gを加えた。混合物を55°Cで4時間保持した。4時間の保持中に、結晶化は確定した状態になった。混合物を0°Cに8時間にわたって冷却した。混合物を0°Cで最低8時間保持した。混合物を濾過した。濾過ケーキをイソプロパノール9mLで洗浄した。固体を真空オーブン中において50°Cで乾燥させて、4-[4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル]オキシ-6-メトキシ-7-3-ピロリジン-1-イルプロポキシキナゾリンマレイン酸塩A形を生じた。1HNMRスペクトル:11368537657437187016256044334023263370244224202。m.p.:DSC分析:198.3°Cで融解開始および200.08°Cでピーク。実施例2:AZD2171マレイン酸塩A形窒素の不活性雰囲気下において、AZD2171粗製遊離塩基23.0g例えば、WO00/47212号の実施例240に記載のように製造されるを、容器1においてメタノール223mL中でスラリーにした。その混合物を、真空下で保持することによって脱気後、窒素で真空を解除した。これを5回繰り返した。次に、そのスラリーを加熱して還流させ、そこで15分間保持して、透明な暗褐色溶液を生じた。その溶液を60°Cに冷却後、Celite登録商標パッド4.00gを介して容器2中へ濾過した。そのCelite登録商標パッドを、熱60°Cメタノール78mLで洗浄し、濾液を再度、容器2に入れた。次に、容器1に、0°Cに冷却されたメタノール111mLを入れた。次に、容器1に、マレイン酸5.50gを入れ、その混合物を、マレイン酸が全て溶解するまで、0°Cで15分間撹拌した。次に、容器1の内容物を、インラインフィルターを介して、52°Cを超える温度を維持しながら容器2に入れた。AZD2171マレイン酸塩A形の種結晶0.0454gを、容器2に55°Cで加え、その混合物を55°Cで3時間保持した。次に、混合物を40°Cに7時間にわたって冷却後、更に、-5°Cに6時間にわたって冷却した。固体を濾過し、そしてメタノール100mLで-5°Cにおいて洗浄した。生成物を真空オーブン中で24時間乾燥させて、4-[4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル]オキシ-6-メトキシ-7-3-ピロリジン-1-イルプロポキシキナゾリンマレイン酸塩A形を生じた。実施例3:AZD2171マレイン酸塩B形AZD2171マレイン酸塩A形2.31gを、温約50°CNMP中に溶解させた。この溶液を、トルエン23mLに周囲温度で2分間にわたって滴加した。次に、固体として最初に沈殿した材料は、油状物になった後、再度固体になった。周囲温度で10分間撹拌後、固体を濾過し、トルエン10mLで洗浄した。その固体を、真空オーブン中において周囲温度で一晩乾燥させて、4-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ-6-メトキシ-7-3-ピロリジン-1-イルプロポキシキナゾリンマレイン酸塩B形を生じた。m.p.:DSC分析:194.43°Cで融解開始および195.97°Cでピーク。用いられた技術の詳細X線粉末回折分析用計測器:SiemensD5000X線粉末回折スペクトルは、結晶性塩の試料を、Siemens単シリコン結晶SSCウェファーマウント上に載せ、顕微鏡スライドによってその試料を薄層中に広げることによって決定した。その試料を、30回転/分で回転させ計数統計を改善する、40kVおよび40mAにおいて1.5406オングストロームの波長で操作される銅ロングファインフォーカス管によって発生したX線を照射した。平行X線源を、V20で設定された自動可変発散スリットを介して通過させ、そして反射した放射線を、2mm散乱防止スリットおよび0.2mm検出器スリットを介して方向づけた。試料を、θ-θモードにおいて2°~40°2θの範囲にわたって0.02°2θ増加分連続走査モードにつき1秒間暴露した。運転時間は、31分41秒であった。その計測器に、シンチレーション計数管を検出器として装備した。制御およびデータ捕捉は、Diffractソフトウェアで操作するDellOptiplex686NT4.0Workstationによった。X線粉末回折の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、試料の分析に影響することがありうる約30ミクロンを超えるサイズの粒子および統一されていないアスペクト比によって影響されることがありうるということを理解するであろう。当業者は、更に、反射位置が、回折計中の試料がある正確な高さおよび回折計のゼロ検定によって影響されることがありうるということを理解するであろう。試料表面の平坦さも、僅かに作用することがありうる。したがって、提示された回折図形データを、絶対値と見なすことはない。篩い分け/超微粉砕AZD2171遊離塩基を、篩い分け後、1mmステンレス鋼製篩を用いて超微粉砕し、その塩基を、生成物採集用におよび超微粉砕機中に直接的に手動供給するのに用いた。約7.5gのAZD2171遊離塩基を篩い分けした。清浄なS/Sライン2超微粉砕機を用いた。手動供給速度:約2/3g/分。粉砕空気圧範囲10/20psi0.67/1.33気圧。ベンチュリ空気圧範囲20/25psi1.33/1.67気圧。動的蒸気収着分析用計測器:SurfaceMeasurementsSystemsDynamicVapourSorptionAnalyser。25°Cで石英ホルダー中に入った約5mgの材料を、給湿窒素に、次の相対湿度RH:0、20、40、60、80、95、80、60、40、20、0RHで二重に供した。示差走査熱量測定分析用計測器:MettlerDSC820e。典型的に、穴あき蓋を装着した40μlアルミニウムパンに入った5mg未満の材料を、25°C~325°Cの温度範囲にわたって10°C/分の一定加熱速度で加熱した。窒素を用いたパージガスを、100ml/分の流速で用いた。熱重量測定分析分析用計測器:MettlerTG851。典型的に、70μlアロックス酸化アルミニウムるつぼ中に入った3~12mgの材料を、25°C~325°Cの温度範囲にわたって10°C/分の一定加熱速度で加熱した。ヘリウムを用いたパージガスを、50ml/分の流速で用いた。カールフィッシャー水分分析用計測器:MitsubishiMoistureMeterCA-05。典型的に、約50mgの材料を用いた。"