皮膚疾患及び皮膚状態の治療を必要としている対象者においてこれらを治療する方法において、式Iで示される構造を有する化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオ異性体、その水和物、その溶媒和化合物、その結晶形態、その個々の異性体、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるその塩を含む組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでおり、式I上記式Iにおいて、R1はH又はC13アルキルであり;R2はH又はC13アルキルであり;R3はH又はC110アルキル、ヘテロ環又はアリールであり;そしてRはC110アルキル、ヘテロ環又はアリールであることを特徴とする前記方法。前記化合物が式IIで示される化合物、その個々のジアステレオ異性体、その水和物、その溶媒和化合物、その結晶形態、その個々の異性体、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるその塩であり、式II式IIにおいて、R1はH又はC13アルキルであり;R2はH又はC13アルキルであり;R3はH又はC110アルキル、ヘテロ環又はアリールであり;そしてRはC110アルキル、ヘテロ環又はアリールであることを特徴とする、請求項1記載の方法。前記化合物が式IIIで示される化合物、その個々のジアステレオ異性体、その水和物、その溶媒和化合物、その結晶形態、その個々の異性体、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるその塩であり、式III式IIIにおいて、R1はH又はC13アルキルであり;R2はH又はC13アルキルであり;R3はH又はC110アルキル、ヘテロ環又はアリールであり;そしてRはC110アルキル、ヘテロ環又はアリールであることを特徴とする、請求項1記載の方法。R1がC13アルキルであり、R2はC13アルキルであり、R3はHであり、RはC110アルキルであることを特徴とする、請求項2記載の方法。R1がメチルであり、R2はメチルであり、R3はHあり、RはC14アルキルであることを特徴とする、請求項2記載の方法。前記化合物が、イソ酪酸31エチル2メチルベンジルエステル;22ジメチルプロピオン酸31エチル2メチルベンジルエステル;酢酸31エチル2メチルベンジルエステル;安息香酸31エチル2メチルベンジルエステル;3メチル酪酸31エチル2メチルベンジルエステル;3フェニルプロピオン酸31エチル2メチルベンジルエステル;2アミノ3メチル酪酸31エチル2メチルベンジルエステル;23メチル酪酸31エチル2メチルベンジルエステル;2-3-メチルー酪酸31エチル2メチルベンジルエステル;及び2アミノ3フェニルプロピオン酸31エチル2メチルベンジルエステルから選択されることを特徴とする、請求項2記載の方法。前記化合物がイソ酪酸31イソブチリル1Hイミダゾール4イル-エチル2メチル-ベンジルエステル;22ジメチルプロピオン酸3111H-イミダゾール4イル-エチル}2メチルベンジルエステル酢酸31エチル2メチルベンジルエステル;安息香酸31エチル2メチルベンジルエステル;3メチル酪酸2メチル31111111エチル2メチルベンジルエステル;イミダゾール23メチル酪酸3111Hイミダゾール4イルエチル2メチル-ベンジルエステル;23メチル酪酸31-エチル2メチルベンジルエステル23メチル酪酸31-エチル-2-メチル-ベンジルエステル;及び2tブトキシカルボニルアミノ3フェニルプロピオン酸31エチル2メチルベンジルエステルから選択される、請求項2記載の方法。前記疾病が、酒さあかはな、日焼、慢性陽光障害、離散性紅斑、乾癬、アトピー性皮膚炎、閉経に関連した顔面潮紅、睾丸切除に由来するアトピー性皮膚炎による顔面潮紅、光老化、脂漏性皮膚炎、ざ瘡、アレルギー性皮膚炎、刺激性皮膚炎、顔面の毛細管拡張症以前存在下毛細管部分の膨張、酒さ鼻小胞膨張による鼻の異常肥大、赤いだんご鼻、ざ瘡状皮疹にじみ出たり固くなったりする、顔面の灼熱感や刺激感、ひりひりする充血したあるい涙目、皮膚血管の膨張を伴う皮下の機能昂進、ライエル症候群、スティーブンジョンソン症候群、目立たない多形紅斑、及びその他の炎症性皮膚疾患から選択され、酒さにつながる皮膚状態は、刺激性の食べ物、アルコール、チョコレート、ホットドリンクやアルコール性ドリンクの摂取、温度変化、熱、紫外線や赤外線への露出、低い相対湿度への露出、強い風や空気の流れへの皮膚の露出、洗剤や刺激物や刺激性の皮膚局所使用薬剤及び化粧品への皮膚の露出によって引き起こされる可能性があることを特徴とする、請求項1記載の方法。包装材と前記包装材内部に含まれる医薬品で構成される製造品で、前記医薬品が皮膚疾患及び皮膚状態を治療する上で有効であり、前記包装材が上記医薬品が皮膚疾患及び皮膚状態を治療するために用いることができることを示すラベルを含み、上記医薬品が式IIで示される化合物、その個々のジアステレオ異性体、その水和物、その溶媒和化合物、その結晶形態、その個々の異性体、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるその塩を含んでいるおり、式II式IIにおいて、R1はH又はC13アルキルであり;R2はH又はC13アルキルであり;R3はH又はC110アルキル、ヘテロ環又はアリールであり;そしてRはC110アルキル、ヘテロ環又はアリールであることを特徴とする製造品。対象者の皮膚疾患と皮膚状態を治療するために、以下の図に示す構造を有する化合物を含んでいる医薬品組成物で、式II式IIにおいて、R1はH又はC13アルキルであり;R2はH又はC13アルキルであり;R3はH又はC110アルキル、ヘテロ環又はアリールであり;そしてRはC110アルキル、ヘテロ環又はアリールであることを特徴とする医薬品。前記化合物が、イソ酪酸31エチル2メチルベンジルエステル;22ジメチルプロピオン酸31エチル2メチルベンジルエステル;酢酸31エチル2メチルベンジルエステル;安息香酸31エチル2メチルベンジルエステル;3メチル酪酸31エチル2メチルベンジルエステル;3フェニルプロピオン酸31エチル2メチルベンジルエステル;2アミノ3メチル酪酸31エチル2メチルベンジルエステル;23メチル酪酸31エチル2メチルベンジルエステル;2-3-メチルー酪酸31エチル2メチルベンジルエステル;及び2アミノ3フェニルプロピオン酸31エチル2メチルベンジルエステルから選択されることを特徴とする、請求項10記載の医薬品組成物。本発明は治療を必要とする対象の皮膚疾患及び状態を治療するための方法に関しており、この方法は3エチル2メチルフェニルメタノールのエステルプロドラッグ、3エチル2メチルフェニルメタノールのエステルプロドラッグ、及び3エチル2メチルフェニルメタノールのエステルプロドラッグ、あるいはそれらの互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでいる。ここで用いられている対象者という用語ヒトである患者を指している。1つの好ましい実施の形態で、本発明は治療を必要とする対象者の皮膚疾患及び状態を治療するための方法に関しており、この方法は-3エチル2メチルフェニルメタノールあるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでいる。そのエステル機能性部分が加水分解か酵素によって切断されると、親化合物であり活性代謝物質の-3エチル2メチルフェニルメタノールが放出されて、α2アドレナリン受容体の選択的モジュレータとして機能する。本発明の1つの態様で、治療を必要とする対象者の皮膚疾患及び状態を治療するための方法が提供され、その方法は治療的に有効な量の3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含んでいる、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている薬学的組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでいる、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている。本発明の別の態様で、治療を必要とする対象者の皮膚疾患及び状態を治療するための方法が提供され、その方法は治療的に有効な量の3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含んでいる、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている薬学的組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでいる、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている。本発明の別の態様で、治療を必要とする対象者の皮膚疾患及び状態を治療するための方法が提供され、その方法は治療的に有効な量のR3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含んでいる、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている薬学的組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでいる、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている。本発明の別の形態で、皮膚疾患及び皮膚状態を治療したり改善するための方法が提供され、それら皮膚疾患は、酒さあかはな、日焼け、慢性陽光障害、離散性紅斑、乾癬、アトピー性皮膚炎、閉経に関連した顔面潮紅、睾丸切除に由来するアトピー性皮膚炎による顔面潮紅、光老化、脂漏性皮膚炎、ざ瘡、アレルギー性皮膚炎、刺激性皮膚炎、顔面の毛細管拡張症以前存在下毛細管部分の膨張、酒さ鼻小胞膨張による鼻の異常肥大、赤いだんご鼻、ざ瘡状皮疹にじみ出たり固くなったりする、顔面の灼熱感や刺激感、ひりひりする充血したあるい涙目、皮膚血管の膨張を伴う皮下の機能昂進、ライエル症候群、スティーブンジョンソン症候群、目立たない多形紅斑、及びその他の炎症性皮膚疾患などを含んでいる。酒さにつながる皮膚状態は、刺激性の食べ物、アルコール、チョコレート、ホットドリンクやアルコール性ドリンクの摂取、温度変化、熱、紫外線や赤外線への露出、低い相対湿度への露出、強い風や空気の流れへの皮膚の露出、洗剤や刺激物や刺激性の皮膚局所使用薬剤及び化粧品への皮膚の露出などによって引き起こされる可能性がある。本発明の別の態様で、皮膚疾患及び皮膚状態を治療あるいは改善する方法が提供され、その皮膚疾患及び皮膚状態は酒さあかはな、日焼け、慢性陽光障害、離散性紅斑、乾癬、アトピー性皮膚炎、閉経に関連した顔面潮紅、睾丸切除に由来するアトピー性皮膚炎による顔面潮紅、光老化、脂漏性皮膚炎、ざ瘡、アレルギー性皮膚炎、刺激性皮膚炎、顔面の毛細管拡張症以前存在下毛細管部分の膨張、酒さ鼻小胞膨張による鼻の異常肥大、赤いだんご鼻、ざ瘡状皮疹にじみ出たり固くなったりする、顔面の灼熱感や刺激感、ひりひりする充血したあるいは涙目、皮膚血管の膨張を伴う皮下の機能昂進、ライエル症候群、スティーブンジョンソン症候群、目立たない多形紅斑、及びその他の炎症性皮膚疾患などを含んでおり、上記方法は治療的に有効な量の3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている医薬品組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでおり、あるいはそのステップで基本的に構成されている、あるいは構成されている。本発明の別の態様で、皮膚疾患及び皮膚状態を治療あるいは改善する方法が提供され、その皮膚疾患及び皮膚状態は酒さあかはな、日焼け、慢性陽光障害、離散性紅斑、乾癬、アトピー性皮膚炎、閉経に関連した顔面潮紅、睾丸切除に由来するアトピー性皮膚炎による顔面潮紅、光老化、脂漏性皮膚炎、ざ瘡、アレルギー性皮膚炎、刺激性皮膚炎、顔面の毛細管拡張症以前存在下毛細管部分の膨張、酒さ鼻小胞膨張による鼻の異常肥大、赤いだんご鼻、ざ瘡状皮疹にじみ出たり固くなったりする、顔面の灼熱感や刺激感、ひりひりする充血したあるい涙目、皮膚血管の膨張を伴う皮下の機能昂進、ライエル症候群、スティーブンジョンソン症候群、目立たない多形紅斑、及びその他の炎症性皮膚疾患などを含んでおり、上記方法は治療的に有効な量の3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている医薬品組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでおり、あるいはそのステップで基本的に構成されている、あるいは構成されている。本発明の別の態様で、皮膚疾患及び皮膚状態を治療あるいは改善する方法が提供され、その皮膚疾患及び皮膚状態は酒さあかはな、日焼、慢性陽光障害、離散性紅斑、乾癬、アトピー性皮膚炎、閉経に関連した顔面潮紅、睾丸切除に由来するアトピー性皮膚炎による顔面潮紅、光老化、脂漏性皮膚炎、ざ瘡、アレルギー性皮膚炎、刺激性皮膚炎、顔面の毛細管拡張症以前存在下毛細管部分の膨張、酒さ鼻小胞膨張による鼻の異常肥大、赤いだんご鼻、ざ瘡状皮疹にじみ出たり固くなったりする、顔面の灼熱感や刺激感、ひりひりする充血したあるいは涙目、皮膚血管の膨張を伴う皮下の機能昂進、ライエル症候群、スティーブンジョンソン症候群、目立たない多形紅斑、及びその他の炎症性皮膚疾患などを含んでおり、上記方法は治療的に有効な量の3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている医薬品組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでおり、あるいはそのステップで基本的に構成されている、あるいは構成されている。本発明の別の態様では、皮膚疾患及び皮膚の状態を治療する方法が提供され、その皮膚疾患及び皮膚の状態とは刺激性の食べ物、アルコール、チョコレート、ホットドリンクやアルコール性ドリンクの摂取、温度変化、熱、紫外線や赤外線への露出、低い相対湿度への露出、強い風や空気の流れへの皮膚の露出、洗剤や刺激物や刺激性の皮膚局所使用薬剤及び化粧品への皮膚の露出によって引き起こされる酒さ赤鼻などである。本発明の別の態様では、刺激性の食べ物、アルコール、チョコレート、ホットドリンクやアルコール性ドリンクの摂取、温度変化、熱、紫外線や赤外線への露出、低い相対湿度への露出、強い風や空気の流れへの皮膚の露出、洗剤や刺激物や刺激性の皮膚局所使用薬剤及び化粧品への皮膚の露出によって引き起こされる酒さ赤鼻などを含む皮膚疾患及び皮膚状態を治療するための方法が提供され、上記方法は治療的に有効な量の3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む、あるいは基本的には構成されている、あるいは構成されている医薬品組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでおり、あるいはそのステップで基本的には構成されている、あるいは構成されている。本発明の別の態様では、刺激性の食べ物、アルコール、チョコレート、ホットドリンクやアルコール性ドリンクの摂取、温度変化、熱、紫外線や赤外線への露出、低い相対湿度への露出、強い風や空気の流れへの皮膚の露出、洗剤や刺激物や刺激性の皮膚局所使用薬剤及び化粧品への皮膚の露出によって引き起こされる酒さ赤鼻などを含む皮膚疾患及び皮膚状態を治療するための方法が提供され、上記方法は治療的に有効な量の3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている医薬品組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでおり、あるいはそのステップで基本的に構成されている、あるいは構成されている。本発明の別の態様では、刺激性の食べ物、アルコール、チョコレート、ホットドリンクやアルコール性ドリンクの摂取、温度変化、熱、紫外線や赤外線への露出、低い相対湿度への露出、強い風や空気の流れへの皮膚の露出、洗剤や刺激物や刺激性の皮膚局所使用薬剤及び化粧品への皮膚の露出によって引き起こされる酒さ赤鼻などを含む皮膚疾患及び皮膚状態を治療するための方法が提供され、上記方法は治療的に有効な量のR3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている医薬品組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでおり、あるいはそのステップで基本的に構成されている、あるいは構成されている。本発明の別の態様では、皮膚疾患及び皮膚状態を治療するための方法が提供され、その方法においては、上記の治療的に有効な量の3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている医薬品組成物は、局所皮膚外用剤、直接注射剤、その他の外用剤、及び、遅放出性ペレット、懸濁液、ゲル、溶液、クリーム、ローション、軟膏、気泡性製剤、乳濁液、ミクロ乳濁液、乳剤、血清、エアゾル、噴霧剤、分散剤、ミクロカプセル、小胞剤、微粒子、ナノ粒子、濡れた布、乾燥した布、顔面用の布など、薬理作用の長期的な継続をさらに強化してくれる可能性のある製剤から選択される。本発明の別の態様では、皮膚疾患及び皮膚状態を治療するための方法が提供され、その方法においては、上記の治療的に有効な量の3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている医薬品組成物は、局所皮膚外用剤、直接注射剤、その他の外用剤、及び、遅放出性ペレット、懸濁液、ゲル、溶液、クリーム、ローション、軟膏、気泡性製剤、乳濁液、ミクロ乳濁液、乳剤、血清、エアゾル、噴霧剤、分散剤、ミクロカプセル、小胞剤、微粒子、ナノ粒子、濡れた布、乾燥した布、顔面用の布など、薬理作用の長期的な継続をさらに強化してくれる可能性のある製剤から選択される。本発明の別の態様では、皮膚疾患及び皮膚状態を治療するための方法が提供され、その方法においては、上記の治療的に有効な量のR3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む、あるいは基本的に構成されている、あるいは構成されている医薬品組成物は、局所皮膚外用剤、直接注射剤、その他の外用剤、及び、遅放出性ペレット、懸濁液、ゲル、溶液、クリーム、ローション、軟膏、気泡性製剤、乳濁液、ミクロ乳濁液、乳剤、血清、エアゾル、噴霧剤、分散剤、ミクロカプセル、小胞剤、微粒子、ナノ粒子、濡れた布、乾燥した布、顔面用の布など、薬理作用の長期的な継続をさらに強化してくれる可能性のある製剤から選択される。本発明の別の態様で、局所的に塗布される治療的に有効な量の3エチル2メチルフェニルメタノール、3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいはR3エチル2メチルフェニルメタノールのエステルプロドラッグによる酒さ治療法に関連する皮膚への刺激を低減する方法が提供され、さらに、その方法は治療的に有効な量の3エチル2メチルフェニルメタノール、3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいはR3エチル2メチルフェニルメタノールのエステルプロドラッグによる毛細管拡張症の治療法でもあって、従って、酒さの発症に関連した顔の赤らみを減らす方法も含んでいる。本発明は、レチノイドイソトレチノイン、メトロニダゾル、テトラサイクリンエチル2メチルフェニルメタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む、あるいは基本的には構成されている、あるいは構成されている医薬品組成物を投与するステップを含んでいるか、そのステップで構成されているか、あるいは構成されている。本発明は、レチノイドイソトレチノニン、メトロニダゾル、テトラサイクリンドキシサイクリン、フィトスフィンゴシン、抗菌剤、抗寄生虫剤、抗黴剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗かゆみ剤、麻酔剤、抗ウィルス剤、角質溶解剤、抗遊離基剤、抗脂漏症剤、ふけ止め剤、抗ざ瘡剤、日焼け止め剤及び遮光剤、及び皮膚異化、増殖及び色素形成のうちの少なくとも1つを修正する活性剤などの局所塗布あるいは経口投与による酒さ治療に関連して用いられた場合に有効であり、本発明の方法は治療的に有効な量の3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む、あるいは基本的には構成されている、あるいは構成されている医薬品組成物を投与するステップを含んでいるか、そのステップで構成されているか、あるいは構成されている。本発明は、レチノイドイソトレチノニン、メトロニダゾル、テトラサイクリンドキシサイクリン、フィトスフィンゴシン、抗菌剤、抗寄生虫剤、抗黴剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗かゆみ剤、麻酔剤、抗ウィルス剤、角質溶解剤、抗遊離基剤、抗脂漏症剤、ふけ止め剤、抗ざ瘡剤、日焼け止め剤及び遮光剤、及び皮膚異化、増殖及び色素形成のうちの少なくとも1つを修正する活性剤などの局所塗布あるいは経口投与による酒さ治療に関連して用いられた場合に有効であり、本発明の方法は治療的に有効な量のR3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいはその互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む、あるいは基本的には構成されている、あるいは構成されている医薬品組成物を投与するステップを含んでいるか、そのステップで構成されているか、あるいは構成されている。プロドラッグという代謝的に切断可能な誘導体という表現と共にたびたび用いられているが、これは、例えば、血液中での加水分解によって、本発明による親化合物にinvivoで急速に変換される化合物形態を意味している。従って、プロドラッグとはその薬学的な作用を示す前に生体内変化させられてしまう基を有している化合物のことである。そうした基はそれを含んでいる化合物からinvivoで簡単に切断される部分を含んでおり、その化合物はその切断の後にも薬学的な活性な状態に留まるか、あるいは薬学的に活性な状態になる。そうした代謝的に切断可能な基はこの技術分野の開業医にはよく知られている1つのクラス群を形成している。それらには、アルカノイつまり、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど、非置換あるいは置換炭素環式のアロイルベンゾイル、置換ベンゾイル、及び1及び2ナフトイルなど、アルコキシカルボニルエトキシカルボニルなど、トリアルキルシリルトリメチル-及びトリエチルシリルなど、ジカルボン酸、と共に形成されているモノエステル類サクシニルなど、リン酸塩、硫酸塩、スルフォネート、スルフォニル、スルフィニルなどの基である。代謝的に切断可能な基を有する化合物は、その代謝可能な基の存在のおかげで親化合物に付与される可溶性や吸収速度が増大される結果として、それらの化合物がより改善された生体内利用可能性を示すという利点を有している。1つの態様で、本発明は従って治療を必要としている対象の皮膚疾患及び皮膚状態を治療するための方法に関するものであり、その方法は、式Iの構造を有する化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオ異性体、その個々の水和物、その個々の溶媒化合物、その個々の結晶形態、その個々の異性体、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでいる。式Iこの式で、R1はH又はC13アルキルであり;R2はH又はC13アルキルであり;R3はH又はC110アルキル、ヘテロ環又はアリールであり;そしてRはC110アルキル、ヘテロ環又はアリールである。1つの好ましい態様で、本発明は従って治療を必要としている対象の皮膚疾患及び皮膚状態を治療するための方法に関するものであり、その方法は、式IIの構造を有する化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオ異性体、その個々の水和物、その個々の溶媒和合物、その個々の結晶形態、その個々の異性体、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでいる。式IIこの式で、R1はH又はC13アルキルであり;R2はH又はC13アルキルであり;R3はH又はC110アルキル、ヘテロ環又はアリールであり;そしてRはC110アルキル、ヘテロ環又はアリールである。別の態様で、本発明は従って治療を必要としている対象の皮膚疾患及び皮膚状態を治療するための方法に関するものであり、その方法は、式IIIの構造を有する化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオ異性体、その個々の水和物、その個々の溶媒和合物、その個々の結晶形態、その個々の異性体、その個々の互変異性体、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩を含む組成物を治療的に有効な量だけ投与するステップを含んでいる。式IIIこの式で、R1はH又はC13アルキルであり;R2はH又はC13アルキルであり;R3はH又はC110アルキル、ヘテロ環又はアリールであり;そしてRはC110アルキル、ヘテロ環又はアリールである。別の態様で、本発明は皮膚疾患及び皮膚状態を治療するための、3エチル2メチルフェニルメタノールのエステルプロドラッグを活性成分として含んでいる医薬品組成物に関している。別の態様で、本発明は皮膚疾患及び皮膚状態を治療するための、3エチル2メチルフェニルメタノールのエステルプロドラッグを活性成分として含んでいる医薬品組成物に関している。別の態様で、本発明は皮膚疾患及び皮膚状態を治療するための、3エチル2メチルフェニルメタノールのエステルプロドラッグを活性成分として含んでいる医薬品組成物に関している。以下のパラグラフでは、本発明による化合物を構成する種々の化学的構成部分の定義を述べるが、これらの定義は、特に別の注記がない限り、本明細書と請求項全体を通じて同じように適用されることを意図している。アルキルという用語は、本明細書で使われる場合、直鎖あるいは分岐アルカンあるいはそれらの組み合わせを有し1-10個の炭素原子、好ましくは1-8個の炭素原子、より好ましくは1-4個の炭素原子を含んでいる飽和一価アルカン部分を含むものと定義されている。アルキル部分はオプションとして、アミノ基、アリル基、ハロゲンなどによって置換させることができる。アルキル鎖の1つのメチレンをカルボニル、NH、カルボキシル、アミド、硫黄、あるいは酸素と置き換えることができる。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、secブチル、ペンチル、イソペンチル、neoペンチル、ヘキシル、イソペンチル、3メチル-ブチル、2アミノ-Nイソブチルアセトアミド、イソブチル、t-ブチル、イソプロピル、エチルフェニル、メチルフェニル、2-アミノ3メチルブタンアミドN2メチル1プロピル、1アミノ2メチルプロピル1イルなどがある。ヘテロ環という用語は、本明細書で使われる場合、芳香性あるいは非芳香性で構成要素が5-10の単環あるいは二環の環状構造で、OかNかSか又はその組み合わせから選択される少なくとも1つの炭素環構造を中断している原子あるいはその組み合わせを含んでいる。ヘテロ環は、オプションとしては、C16アルキル、アミノ、ハロゲン、O、OC、NHC、CNH、S基によって置換することができる。例としては、フリル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、カルバゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、125チアジアゾリル、124チアジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、シンノリリル、フタラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、5アザシチジニル、5アザウラシニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びピペラジニルなどである。アリールという用語は、本明細書で使われる場合、6-10の炭素原子を含む単環あるいは二環の環状構造で構成される芳香性炭化水素から、1つの水素原子を取り除くことによって誘導される有機性構成部分と定義され、フェニルやナフチルが含まれる。アリール基はオプションとしては、C116アルキル、アミノ、ハロゲン、O、OC、CO、NHC、CNH、S基などによって置換することができる。例としてはフェニル、ナフチルなどがある。Hという用語は、本明細書で使われる場合、水素原子を指す。Oという用語は、本明細書で使われる場合、酸素原子を指す。Sという用語は、本明細書で使われる場合、硫黄原子を指す。Nという用語は、本明細書で使われる場合、窒素原子を指す。アミノという用語は、本明細書で使われる場合、式NH2で示される基を指す。アミドという用語は、本明細書で使われる場合、式CNHあるいはNHCで示される基を指す。ハロゲンという用語は、本明細書で使われる場合、塩素、臭素、ヨウ素、あるいは弗素のうちの1つの原子を指す。カルボニルという用語は、本明細書で使われる場合、式COで示される基を指す。カロボキシルという用語は、本明細書で使われる場合、式C又はOCで示される基を指す。通常、R1はH又はC13アルキルである。好ましいR1はC13アルキルである。最も好ましいR1はメチルである。通常、R2はH又はC13アルキルである。好ましいR2はC13アルキルである。最も好ましいR2はメチルである。通常、R3はH、C又はC110アルキル、ヘテロ環、又はアリールである。好ましいR3はH、フェニル、又はC110アルキルである。最も好ましいR3はHである。通常、RはC110アルキル、ヘテロ環、又はアリールである。好ましいRはメチル、イソブチル、t-ブチル、イソプロピル、エチルフェニル、フェニル、2アミノ1フェニルエチル、22メチルプロピルイル、1-アミノ2メチルプロピルイル、及び22メチルプロピルイルである。最も好ましいR基はtブチル、イソプロピルである。互変異性体とは、本明細書で使われる場合、隣接する単結合と二重結合間の陽子の移行を意味している。互変異性体化プロセスは可逆的である。ここに述べられている化合物はその化合物の物理的特性の範囲内で互変異性体化を受ける可能性は有している。以下の例は、ここで述べられている化合物において起こり得る互変異性体化の例である。本発明による化合物は以下の物である。イソ酪酸31エチル2メチルベンジルエステル;22ジメチルプロピオン酸31エチル2メチルベンジルエステル酢酸31エチル2メチルベンジルエステル;安息香酸31エチル2メチルベンジルエステル;3メチル酪酸31エチル2メチルベンジルエステル;3メチルプロピオン酸31エチル2メチルベンジルエステル;2アミノ3メチル酪酸31エチル2メチルベンジルエステル;23メチル酪酸31エチル2メチルベンジルエステル;23メチル酪酸メチル酪酸31エチル2メチルベンジルエステル;2アミノ3フェニルプロピオン酸メチル酪酸31エチル2メチルベンジルエステル本発明による中間物は以下の物である。イソ酪酸31エチル2メチルベンジルエステル22ジメチルプロピオン酸311Hイミダゾール4イルエチル2メチルベンジルエステル酢酸31エチル2メチルベンジルエステル安息香酸31エチル2メチルベンジルエステル3メチル酪酸2メチル311IHイミダゾール4イル-エチル}1エチルベンジルエステルフェニルプロピオン酸2メチル311IHイミダゾール4イル-エチル}1エチルベンジルエステル2tブトキシカルボニルアミノ3メチル酪酸311IHイミダゾール4イルエチル2メチルベンゾイルエステル;2tブトキシカルボニルアミド3メチル酪酸31-エチル2メチルベンジルエステル;23メチル酪酸3111イミダゾール4イルエチル2メチルベンジルエステル;23メチル酪酸31-エチル2メチルベンジルエステル;23メチル酪酸31-エチル2メチルベンジルエステル;2tブトキシカルボニルアミノ3フェニルプロピオン酸31-エチル2メチルベンジルエステル式I、式II、式III及びその中間物のいくつかはそれらの構造内に少なくとも1つのステレオジェン中心を有している。このステレオジェン中心は及び構成内にも存在している場合があり、この及びという表記はPureAppliChem451113に述べられている規則に従って用いられている。薬学的に許容される塩とは、上に示した化合物の上記の望ましい生物学的活性を保持しており、望ましくない毒性効果は最低限あるいはまったく示さない塩あるいは複合体を指している。本発明による薬学的に許容される塩は、式I、式II又は式IIIの化合物が形成することができる治療的に活性であり、非毒性の塩基性又は酸性塩形状を含む。塩基としての遊離形態で発生する式I、式II又は式IIIの化合物の酸付加塩形態は、その遊離塩基を、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの適切な無機酸で処理するか、あるいは、クエン酸、酢酸、シュウ酸、タルタル酸、こはく酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルモイン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸などの有機酸、及び、ナトリウム、カリウム、及びカルシウムなどのアルカリ性-及びアルカリ土類金属によって形成されるような塩基付加塩類によって処理することによって、得ることができる。VerlagHelveticChemicaActaZurich2002329345これらの化合物はこの技術分野の当業者に公知の薬学的に許容される四元塩としても投与することができ、この四元塩は式NYZで示される四元アンモニウム塩などであり、この式でYはハロゲン、アルキル、あるいはベンジルであり、Zは塩素、臭素、ヨウ素、Oアルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、あるいはカルボン酸塩例えば、フマル酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、シナモン酸塩、マンデル酸塩、ベンジル酸塩、及びジフェニル酢酸塩などの対イオンである。本発明の別の実施の形態で、薬学的に許容されるその基質中に本発明の化合物の少なくとも1つを含んでいる医薬品組成物が提供される。薬学的に許容されるという表現はその基質や希釈剤や賦形剤がその組成物内の他の成分と共存性があって、その受容者に対して有害ではないということを意味している。本発明による医薬品組成物は固体、溶液、乳剤、分散剤、パッチ、ミセル、リポソーム等の形状で使用することができ、得られる組成物は本発明による1つ以上の化合物を活性成分として、外用あるいは非経口的な使用に適した有機あるいは無機の基質あるいは賦形剤との混合状態で含んでいる。本発明の化合物は、錠剤やペレットやカプセルや座薬や溶液や乳剤や懸濁液やその他使用に適した形状で使用するために、例えば、通常の非毒性の薬学的に許容される基質と組み合わせることができる。使用可能な基質は、グルコース、ラクトース、アカシアの樹液、ジェラチン、マンニット、でんぷんペースト、マグネシウムトリシリケート、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ポテトスターチ、尿素、鎖の長さが中間程度のトリグリセリド、デキストラン、及び製剤を固体、準固体、あるいは液体形状で製造するのに使用に適しているその他の基質などである。さらに、補助的な、安定剤、増ちょう剤、発色剤、及び香料を用いることもできる。本発明による化合物は、それらの医薬品組成物中に薬効プロセスや疾病状態に応じて望ましい効果を生み出すのに十分な量で含まれる。本発明による化合物を含んでいる医薬品組成物は、例えば、錠剤、トローチ、甘味入り錠剤、水性あるいは油性懸濁液、分散可能な粉末や顆粒、乳剤、固い又は柔らかいカプセル、又はシロップやエリキシル剤など、経口での使用に適した形状であってもよい。経口使用のための組成物は医薬品組成物の製造の分野で知られているいかなる方法を用いて作られてもよく、そうした組成物は医薬品的に見た目が良く口に合うような製剤を提供するために、サクロース、ラクトースあるいはサッカリンなどの甘味料、ペッパーミントやイチャク草やイチゴの油などの香料、発色剤及び保存剤で構成される群から選択される1つ以上の薬剤を含むことができる。用いられる賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムやラクトースやリン酸カルシウムやリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、2コーンスターチやポテトスターチやアルギン酸などの造粒剤や分解剤、トラガントゴムやコーンスターチやジェラチンやアカシア樹液などの結合剤、そして4ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、あるいはタルクなどの潤滑剤であってよい。錠剤はコーティングしない状態でもよいし、胃腸系内での分解と吸収を遅らせてその作用を長時間にわたり維持するために公知の技術でコーティングしてもよい。例えばモノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延剤を用いてもよい。いくつかの場合では、経口使用のための製剤は、その内部で、本発明による化合物が、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、あるいはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている固いジェラチンカプセルの形状であってもよい。また、本発明の化合物が、その内部で、水やオイル媒体、例えば、ピーナッツオイルや液体パラフィンやオリーブオイルなどと混合されている柔らかいジェラチンカプセルであってもよい。上記医薬品組成物は無菌で注射可能な懸濁液の形状であってもよい。この懸濁液は適切な分散剤あるいは加湿剤と懸濁剤を用いて公知の方法で製剤することができる。この無菌で注射可能な懸濁液は、例えば13ブタンジオールに溶かした溶液など、非毒性で非経口的に受容可能な希釈剤あるいは溶剤内に溶かした無菌で注射可能な溶液あるいは懸濁剤であってもよい。溶媒あるいは懸濁媒体として無菌の不揮発性油が通常は用いられる。この目的のために、合成のモノ-あるいはジグリセリド、脂肪酸、セサミ油などの天然の野菜オイル、ココナッツ油、ピーナッツ油、綿実油など、あるいはオレイン酸エチルなどの合成脂肪酸媒体などの無刺激性油を用いることができる。本発明は、治療目的のための薬品を製造するための、式I、式II、あるいは式IIIで示される化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩の使用も関している。本発明はまた、式I、式II、あるいは式IIIの一般式で示される化合物、あるいは薬学的に活性のあるその誘導体や塩が使用される治療応用を意図した薬品の製造方法にも関係している。個々の対象者は症状の重篤度において広い偏差を示すし、それぞれの薬剤もそれぞれ独特の治療特性を有しているので、個々の対象者に対して用いられる正確な投与方法と用量は医者の判断にゆだねられる。その患者に対しては、その化合物は、錠剤、液体、カプセル、粉末等いずれかの受容可能な形態で経口的に投与されるが、特にその患者が吐き気を感じるのであれば別の投与経路が必要になるであろう。そうした他の経路には、例外なく、経皮、非経口、皮下、鼻腔内、埋め込みステント経由、髄こう内、硝子体内、眼球への局所的処方、眼球の後ろ側、筋肉内、静脈内、及び直腸内の投与形態が含まれる。どの場合でも、投与される化合物の量は、その状態の重篤度、患者の年齢と体重、その患者の全体的な身体状態、その状態の原因、そして投与の経路を考慮して、医者によって決められる。さらに、それらの製剤は任意の時間にわたってのその活性化合物を遅延させたり、あるいは治療期間中の任意の期間に放出される薬品の量を慎重に制御するように設計される。3エチル2メチルフェニルメタノール、3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいは3エチル2メチルフェニルメタノール、及びそれらの薬学的に許容される塩のエステルプロドラッグは皮膚疾患及び皮膚状態の治療において長く持続するα2アドレナリン受容体アゴニスト活性を有していて、皮膚に局所的に張り付けたり、直接注射したりするなどの異なった経路を通じて、遅放出性ペレット、懸濁液、ゲル、あるいはこの技術分野で知られているいずれかの適切な薬剤投与システムDDSなどの放出量を抑えた投与デバイスなど、薬効作用の長期持続性をさらに向上させる製剤を投与することもできる。3エチル2メチルフェニルメタノール、3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいは3エチル2メチルフェニルメタノールのエステルプロドラッグを活性成分として含んでいる医薬品組成物で治療できる皮膚疾患及び皮膚状態は、酒さあかはな、日焼け、慢性陽光障害、離散性紅斑、乾癬、アトピー性皮膚炎、閉経に関連した顔面潮紅、睾丸切除に由来するアトピー性皮膚炎による顔面潮紅、光老化、脂漏性皮膚炎、ざ瘡、アレルギー性皮膚炎、刺激性皮膚炎、顔面の毛細管拡張症以前存在下毛細管部分の膨張、酒さ鼻小胞膨張による鼻の異常肥大、赤いだんご鼻、ざ瘡状皮疹にじみ出たり固くなったりする、顔面の灼熱感や刺激感、ひりひりする充血したあるいは涙目、皮膚血管の膨張を伴う皮下の機能昂進、ライエル症候群、スティーブンジョンソン症候群、目立たない多形紅斑、及びその他の炎症性皮膚疾患。酒さにつながる皮膚状態は、刺激性の食べ物、アルコール、チョコレート、ホットドリンクやアルコール性ドリンクの摂取、温度変化、熱、紫外線や赤外線への露出、低い相対湿度への露出、強い風や空気の流れへの皮膚の露出、洗剤や刺激物や刺激性の皮膚局所使用薬剤及び化粧品への皮膚の露出によって引き起こされる可能性がある。医薬品組成物という表現は、本明細書で使われる場合、その疾患の治療のためにそのヒトである患者に対して投与するのに適した組成物を意味している。従って、1つの実施の形態で、本発明の化合物は薬学的に許容される塩として製剤化され、さらに1つ以上の薬学的に受容される賦形剤を含んでいる。3エチル2メチルフェニルメタノール、3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいは3エチル2メチルフェニルメタノールのエステルプロドラッグは米国特許第7491383B2に開示されているような有効性増強成分と共に製剤化することができる。この特許は、本明細書で触れたので、その内容全体が本明細書に組み入れられる。3エチル2メチルフェニルメタノール、3エチル2メチルフェニルメタノール、あるいは3エチル2メチルフェニルメタノールのエステルプロドラッグは、特に例えば、貼り付け吸収薬として皮膚にその薬剤が継続的に与えられる場合に、持続的な活性を発揮するのに有効な生理化学的及び薬力学的特性を有している。これらの化合物は、異なった経路を通じて、有効量を皮膚に局所的に塗布したり、直接に注射したり、あるいは遅放出性ペレット、懸濁液、ゲル、溶液、クリーム、ローション、軟膏、気泡性製剤、乳濁液、ミクロ乳濁液、乳剤、血清、エアゾル、噴霧剤、分散剤、ミクロカプセル、小胞剤、微粒子、ナノ粒子、濡れた布、乾燥した布、顔面用の布など、薬理作用の長期的な継続をさらに強化してくれる可能性のある製剤と共に投与することができる。本発明において、1つの化合物あるいは複数の化合物について触れる場合、特に特定の異性体型についての言及がない限り、その可能な異性体型のそれぞれをその範囲に含むことを意図している。本発明は、一般式I、II、IIIに示される構造を有する化合物を調製するためのプロセスにも関係している。以下に示す合成方式は本発明による化合物をいかにしてつくることができるかを図示している。当業者であれば、式I、II、あるいはIIIで示される範囲に含まれるいずれの化合物を合成するための以下の方式も日常的に修正したり適応させたりすることはできるであろう。-3エチル2メチルフェニルメタノールのエステルプロドラッグを合成するための全体的方式第1のステップで、-3エチル2メチルフェニルメタノールCAS189255796はNNジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トリエチルアミン、及び4ジメチルアミノピリジンの存在下で、望ましい塩化アシルと反応することができる。抽出が通常に行われると、中圧液体クロマトグラフィによって残留物を精製して、中間化合物をアモルファス状固体として発生させることができる。第2のステップで、最初の反応で得られた中間物はメタノールと反応することができる。MPLCによって残留物を精製して、その望ましい化合物を固体として発生させることができる。なお、上に述べた一般的な説明と以下に述べる詳細な説明は、例示的なもので説明のためだけのものであり、権利請求される発明を限定するものではない。本明細書で使われる場合、特に注記がない限り、単数表現は複数の場合もその意味範囲に含むものとする。本発明は薬学的に許容される同位体的に濃縮された化合物のすべてを含んでいる。本発明のいずれの化合物も、1HあるいはHの代わりに重水素2Hとか12Cの代わりに13C濃縮物質を使用するなど、天然での比率より濃縮された、あるいはそれとは異なった1つ又は2つの同位体原子を含んでいる。窒素、酸素及び硫黄に関しても同様の置き換えを用いることができる。アイソトープの使用は、本発明の分析目的の態様と治療目的の態様で役に立つ可能性がある。例えば、重水素の使用は本発明の化合物の代謝速度を変えることにより、invivoでの半減期を増大させてくれる可能性がある。これらの化合物は、同位体的に濃縮された試薬を使用で述べられた調製法によって調製することができる。以下の実施例は説明を目的とするだけのものであって、いかなる意味においても本発明を限定するものとみなされるべきではない。当業者であれば、本発明の精神と範囲から逸脱せずに、以下の実施例の変更や修正が可能であることは容易に理解するであろう。実施例で用いられている化合物のIUPAC名はACD80版で一般化された。実施例において特に注記がない限り、それぞれの化合物の特徴づけは以下の方法に従って行われる。NMRスペクトルは300MHzバリアンで記録され、室温で得られる。化学シフトは内部TMSあるいは残留溶媒信号のいずれかに対してPPM基準で与えられる。その合成についての説明がなされていないすべての試薬、溶剤、触媒はSigmaAldrich、Fluka、Lancasterなどの化学品販売会社から購入されるものあるが、CASいくつかの登録番号が示されている知られている反応中間物は、以下のような公知の手順を用いて自社内で調製されたものである。通常、本発明の化合物はフラッシュカラムクロマトグラフィで精製された。実施例の説明では、以下の略語が用いられている。DCMジクロロメタンMeOHメタノールCD3OD重水素化メタノールNH3アンモニアNa2SO4硫酸ナトリウムDMFNNジメチルホルムアミドMgSO4硫酸マグネシウムEtOAc酢酸エチルiPrOHイソプロパノールCDCl3重水素化クロロホルムMPLC中圧液体クロマトグラフィDMFジメチルホルムアミドTEAトリエチルアミンTHFテトラヒドロフランDMAP4ジメチルアミノピリジンRT室温BocLValineNLフェニルアラニンHCl塩酸H2O水EDCl1エチル3カルボジイミドNaHCO3重炭酸ナトリウム実施例1中間物1イソ酪酸31エチル2メチルベンジルエステルDMF及びTHFに3エチル2メチルフェニルメタノールを溶かした溶液に、TEA、DMAP及び塩化イソブチリル218g、205mmolを加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌して、水で鎮静化してから、酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、減圧下で濃縮した。残留物をMPLCで精製して、固体としての中間物1を得た。1HNMR115126d6HJ674Hz156dJ703Hz3H2342583341H442515707710712715731835中間物2-6は3エチル2メチルフェニルメタノールから開始して、実施例1で述べた方法と同様の方法で調製された。それぞれの場合に用いられた塩化アシルとその結果を以下の表1に示す。実施例2イソ酪酸31エチル2メチルベンジルエステル中間物1をMeOHに溶解して、その混合物を室温で24時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残留物をMCPLMeOHDCMを加えたもので精製して、化合物1を固体として得た。1HNMR:115154233256442515670707710712715755本発明による化合物26は対応する中間物をメタノールと反応させることで、実施例2に述べた手順に従って調製された。その結果を表2に示す。実施例3中間物72tブトキシカルボニルアミノ3メチル酪酸3112tブトキシカルボニルアミノ3メチルブチリル1Hイミダゾール4イルエチル2メチルベンジルエステルDMFとTHFに3エチル2メチルフェニルメタノールを加えた溶液に、EDCL、DMAP及びBocLバリンを加えた。この混合物を室温で16時間撹拌して、水で鎮静化して、酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を水と塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ30酢酸エチルをヘキサンに加えたもので精製して、中間物7を白い固体として得た。1HNMR085101120148156201220235403442460465515529710720720725733844実施例4中間物82tブトキシカルボニルアミノ3メチル酪酸31エチル2メチルベンジルエステル中間物7600mg098mmolを30mlのMeOHに溶解したものから、実施例2で述べた手順に従って、表題の化合物を調製した。1HNMR:085095142154205233400440515518667710720720725755実施例5化合物72アミノ3メチル酪酸31に4N塩酸をジオキサンに溶かしたものに加えた。結果として得られた溶液を室温で4時間撹拌して、次に、水で鎮静化して、水性飽和炭酸水素ナトリウムで中和して、クロロホルムに25イソプロピルアルコールを溶かしたもので抽出した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィDCMに57Nアンモニア/メタノールを溶かしたもので精製して、化合物7を白い固体として得た。1HNMR:0858dJ674Hz3H091154196233328442520525667710712713720755実施例6中間物923メチル酪酸311、BocLバリン、EDCL及びDMAPから、実施例3で述べた手順に従って、表題の化合物を調製した。1HNMR:085-09214315519721423538843544251852566771071571720755実施例7中間物1023メチル酪酸31エチル2メチルベンジルエステル実施例2で述べた手順に従って、中間物9を30mlのメタノールに溶かしたものから、表題の化合物を得た。1HNMR:089144154214233374435455520667710717719723756実施例8化合物823メチル酪酸31エチル2メチルベンジルエステル実施例5に述べた手順に従って、中間物10を8mlの4N塩酸/ジオキサンに溶かしたものから、表題の化合物を調製した。1HNMR:085091092114154194214233318434442521526667710715718720755実施例9中間物1123メチル酪酸31エチル2メチルベンジルエステル実施例3で述べた手順に従って、化合物8405mg128mmol、Bocグリセリン、EDC、及びDMAPから表題の化合物を得た。表題の化合物を、57Nアンモニア/メタノールをDCMに溶解したものを用いてカラムクロマトグラフィによって精製した。1HNMR:089091155214233473442520525667710712713720755実施例10化合物923メチル酪酸31エチル2メチルベンジルエステル実施例5で述べられた手順に従って、10mlの4N塩酸/ジオキサンを用いて、中間物11から表題の化合物を得た。1HNMR:089091214233437442520525667710712713720755実施例11中間物122tブトキシカルボニルアミノ3フェニルプロピオン酸31エチル2メチルベンジルエステル3エチル2メチルフェニルメタノールBocLフェニルアラニン、EDC、及びDMAPから、実施例3に述べた手順に従って、表題の化合物を調製した。中間物12は、35-100酢酸エチルをヘキサンに溶解したものを用いて精製した。1HNMR:136155228285295305311438440517669708724755実施例12化合物102アミノ3フェニルプロピオン酸31エチル2メチルベンジルエステル実施例5で述べられた手順に従って、8mlの4N塩酸/ジオキサンを用いて、中間物12から表題の化合物を得た。1HNMR:154226290300373440513518668708712713722755実施例13Invitroでのヒトの皮膚に対する浸透性アッセイヒトの胴体の外部皮膚を名目2cm2のフランツ分散セルにピッタリ入れるのに十分な大きさを有する複数の部分に切り分けた。皮膚受け入れコンパートメントに01Xリン酸緩衝溶液で構成されるレセプター溶液を01オレスOleth20と共にその容積一杯に満たして、外皮チェンバーチムニーを実験室内の空気に露出したままにしておく。それらのセルをそれらのセルを分散装置内に入れ、その装置内で、皮膚の下側と接触しているレセプター溶液を約600rpmの回転速度で磁力によって撹拌し、その温度は皮膚の表面温度が32010°Cとなるように維持された。各皮膚部分の一体性を確認するために、テスト製品を適用する前に三重水素水の浸透性について判定した。三重水素水の吸収が156μLequcm2以下である皮膚標本を受け入れ可能とみなした。3エチル2メチルフェニルメタノール、化合物21エチル2メチルベンジルエステル及び化合物1イソ酪酸31エチル2メチルベンジルエステルを各ドナーに関して同じドナーの皮膚の3つの重複部分に対して個別に適用し、設定した用量の薬効持続に関して3名のドナーについての評価を行った。皮膚部分1cm2あたり製剤5mgの用量を均等に分散して、硝子ロッドを用いて皮膚表面内部に擦り込んだ。設定した時点と用量薬効持続調査の終了時に、レセプター溶液を完全に取り出して、所定の体積画分をその後に行われる分析のために保存した。最後のレセプターサンプルが回収された後、ドナーコンパートメントを取り外して、皮膚の表面を2度洗い、すべての未吸収の製剤をその皮膚の表面から回収した。表面の洗浄に続いて、その皮膚の外皮をテープではがして、角質層を取り除いた。テープではがした外皮をアセトニトリルで一昼夜抽出して、関心対象の化合物の含量を分析した。その後、皮膚を分散用セルから取り出して、上皮部分と皮膚部分に分け、それら上皮部分と皮膚部分のそれぞれに関して、50:50体積基準のエタノール/水あるいは50:50体積基準のメタノール/水で各皮膚サンプルを一昼夜抽出処理にかけた。皮膚部分サンプルについては、3エチル2メチルフェニルメタノール、化合物2及び化合物1に関する分析を行った。すべてのサンプルは分析中、約-20°Cの温度で保存された。3エチル2メチルフェニルメタノール、化合物2及び化合物1の量は、タンデム質量分析による液体クロマトグラフィによって分析された。ドナーの重複部分は平均され、重要なパラメータに関して標準偏差が計算された。ドナー内で、それらの平均値が照合され、ドナー全体での母平均を標準誤差を考慮に入れつつ求めた。図1は、エチル2メチルフェニル2メタノール黒丸、太線、化合物2:ピバレート誘導体プロドラッグ白い正方形、点線はペアレントドラッグをふくんでいる及び化合物1:2メチルプロパネート誘導体プロドラッグ白い三角形、破線はペアレントドラッグを含んでいるに対する、018、065、055の用量でそれぞれ処理した後に皮膚の下側のレセプター溶液内に現れる経皮吸収の量を示している。化合物2:ピバレート誘導体プロドラッグ黒い正方形、点線と化合物1:2メチルプロパネート誘導体プロドラッグ黒い三角形及び破線をヒトの皮膚に処方した後に形成されるエチル2メチルフェニル2メタノールの流れを図示している。図2は、ヒトの胴体外皮に対して、018、065、及び055質量基準の用量で48時間用量に露出した後のそれぞれの皮膚におけるエチル2メチルフェニル2メタノール、化合物2:ピバレート誘導体プロドラッグ白いバーは形成されたペアレントを示す、化合物1:2メチルプロパネート誘導体プロドラッグ白いバーは形成されたペアレントを示すの分散を示している。これらのデータは、化合物2:ピバレート誘導体と化合物1:2メチルプロパネート誘導体がinvitroフランツ分散セルを用いた場合にヒトの胴体外皮を貫通することを示している。