a約001mgmL~約5mgmLのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩;及びb薬学的に許容される担体を含む、嘔吐を抑制又は減少させるための薬学的に安定な溶液。前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が、約002mgmL~約10mgmLの濃度である、請求項1記載の溶液。前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が、約003mgmL~約02mgmLの濃度である、請求項1記載の溶液。前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が、約005mgmLの濃度である、請求項1記載の溶液。パロノセトロン塩酸塩を含む、請求項1記載の溶液。pHが約40~約60である、請求項1記載の溶液。pHが約45~約55である、請求項1記載の溶液。前記薬学的に許容される担体がキレート剤を含む、請求項1記載の溶液。前記薬学的に許容される担体が約0005mgml~約10mgmlのEDTAを含む、請求項1記載の溶液。前記薬学的に許容される担体がマンニトールである、請求項1記載の溶液。前記薬学的に許容される担体が約10~約100ミルモルのクエン酸緩衝液を含む、請求項1記載の溶液。静脈投与のために使用される、請求項1記載の溶液。経口投与のために使用される、請求項1記載の溶液。aパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩;及びb薬学的に許容される担体を含む、pHが約40~約60の嘔吐を抑制又は減少させるための薬学的に安定な溶液。前記pHが約45~約55である、請求項14記載の溶液。前記pHが約50である、請求項14記載の溶液。前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が、約001mgmL~約50mgmLの濃度である、請求項14記載の溶液。前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が、約005mgmLの濃度である、請求項14記載の溶液。前記薬学的に許容される担体がキレート剤を含む、請求項14記載の溶液。前記薬学的に許容される担体が約0005mgml~約10mgmlのEDTAを含む、請求項14記載の溶液。前記薬学的に許容される担体がマンニトールである、請求項14記載の溶液。前記薬学的に許容される担体が約10~約100ミルモルのクエン酸緩衝液を含む、請求項14記載の溶液。パロノセトロン塩酸塩を含む、請求項14記載の溶液。水酸化ナトリウム又は塩酸を更に含む、請求項14記載の溶液。静脈投与のために使用される、請求項14記載の溶液。経口投与のために使用される、請求項14記載の溶液。a約001~約50mgmlのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩;b約10~約100ミリモルのクエン酸緩衝液;及びc約0005~約10mgmlのEDTAを含む、嘔吐を抑制又は減少させるための薬学的に安定な溶液。約005mgmlのパロノセトロン塩酸塩を含む、請求項27記載の溶液。約10~約40ミリモルのクエン酸緩衝液を含む、請求項27記載の溶液。約03~約07mgmlのEDTAを含む、請求項27記載の溶液。静脈投与のために使用される、請求項27記載の溶液。経口投与のために使用される、請求項27記載の溶液。aパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩;及びb薬学的に許容される担体、を含む、嘔吐を抑制又は減少させるための薬学的に安定な溶液であって、当該薬学的に許容される担体がキレート剤を含む、前記溶液。前記キレート剤がEDTAである、請求項33記載の溶液。前記キレート剤が、約0005mgml~約10gmlの量で存在する、請求項33記載の溶液。前記キレート剤が、約03mgml~約07mgmlの量で存在する、請求項33記載の溶液。前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が約001mgml~約50mgmlの濃度である、請求項33記載の溶液。前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が約005mgmlの濃度である、請求項33記載の溶液。前記薬学的に許容される担体がマンニトールを含む、請求項33記載の溶液。前記薬学的に許容される担体が約10~約100ミリモルのクエン酸緩衝液を含む、請求項33記載の溶液。パロノセトロン塩酸塩を含む、請求項33記載の溶液。前記pHが約45~約60である、請求項33記載の溶液。前記pHが約45~55である、請求項33記載の溶液。静脈投与のために使用される、請求項33記載の溶液。経口投与のために使用される、請求項33記載の溶液。aパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩;及びb薬学的に許容される担体、を含む、嘔吐を抑制又は減少させるための薬学的に安定な溶液であって、前記薬学的に許容される担体がマンニトールを含む、前記溶液。前記マンニトールが約100mgml~約800mgmlの濃度である、請求項46記載の溶液。前記マンニトールが約400mgml~約450mgmlの濃度である、請求項46記載の溶液。前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が約001mgml~約50mgmlの濃度である、請求項46記載の溶液。前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が約005mgmlの濃度である、請求項46記載の溶液。前記薬学的に許容される担体がキレート剤を含む、請求項46記載の溶液。前記薬学的に許容される担体が約0005mgml~約10mgmlのEDTAを含む、請求項46記載の溶液。前記薬学的に許容される担体が約10~約100ミリモルのクエン酸緩衝液を含む、請求項46記載の溶液。パロノセトロン塩酸塩を含む、請求項46記載の溶液。前記pHが約45~約60である、請求項46記載の溶液。前記pHが約45~55である、請求項46記載の溶液。静脈投与のために使用される、請求項46記載の溶液。経口投与のために使用される、請求項46記載の溶液。aパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩;及びb薬学的に許容される担体、を含む、嘔吐を抑制又は減少させるための薬学的に安定な溶液であって、前記薬学的に許容される担体が約10~約100ミリモルのクエン酸緩衝液を含む、前記溶液。前記薬学的に許容される担体が約10~約70ミリモルのクエン酸緩衝液を含む、請求項59記載の溶液。前記薬学的に許容される担体が約10~約40ミルモルのクエン酸緩衝液を含む、請求項59記載の溶液。前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が約001mgml~約50mgmlの濃度である、請求項59記載の溶液。前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩が約005mgmlの濃度である、請求項59記載の溶液。前記薬学的に許容される担体がキレート剤を含む、請求項59記載の溶液。前記薬学的に許容される担体が約0005mgml~約10mgmlのEDTAを含む、請求項59記載の溶液。前記薬学的に許容される担体がマンニトールを含む、請求項59記載の溶液。パロノセトロン塩酸塩を含む、請求項59記載の溶液。前記pHが約45~約60である、請求項59記載の溶液。前記pHが約45~55である、請求項59記載の溶液。静脈投与のために使用される、請求項59記載の溶液。経口投与のために使用される、請求項59記載の溶液。パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の溶液を含む1以上の容器の保存方法であって、a当該1以上の容器を含む部屋を提供すること;b当該部屋の温度を約10°Cより大きく温度に調整又は維持すること;c当該容器を当該部屋で1月以上保存することを含み、ここで、前記パロノセトロン又はその薬学的塩が約001mgml~約50mgmlの濃度で存在し、当該溶液のpHが約40~約60であり、当該溶液が約001~約50mgmlのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、約10~約100ミリモルのクエン酸緩衝液及び約0005~約10mgmlのEDTAを含み、当該溶液がマンニトール又はキレート剤を含み、あるいは当該溶液が約10~約100ミリモルのクエン酸緩衝液を含む、前記方法。パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の溶液をその中に含む容器の充填方法であって、a1以上の殺菌蓋なし容器を提供すること;b非無菌環境でパロノセトロンの溶液で当該容器を充填すること;c当該充填容器を密閉すること;及びd当該密閉された充填容器を殺菌することを含み、ここで、前記パロノセトロン又はその薬学的塩が約001mgml~約50mgmlの濃度で存在し、当該溶液のpHが約40~約60であり、当該溶液が約001~約50mgmlのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、約10~約100ミリモルのクエン酸緩衝液及び約0005~約10mgmlのEDTAを含み、当該溶液がマンニトール又はキレート剤を含み、あるいは当該溶液が約10~約100ミリモルのクエン酸緩衝液を含む、前記方法。発明の詳細な説明定義バイアルは、最も好適な栓及びシールで密閉された小さなガラス容器を意味するが、例えば予備充填シリンジに限定されないその他の好適な主な容器も使用できる。バイアルはまた、一度のみ使用される密閉された医薬品容器を意味し、壊れやすい及び壊れにくいガラスバイアル、壊れやすいプラスチックバイアル、小型の蓋がスクリュー式瓶、及び一単位用量のパロノセトロン典型的には約5mlずつのみを充填することができる大きさのその他の種類の容器を含む。本明細書において、用語含むcomprise、又は含むcomprisesもしくは含むこと等の変形は、記載要素、完全体integerもしくはステップ、又は要素群、完全体複数もしくはステップ複数の包含を意味し、任意の他の要素、完全体もしくはステップ、又は要素群、完全体複数もしくはステップ複数を排除するものではない、ことが理解されよう。パロノセトロンは、233a456ヘキサヒドロ2lアザビシクロ222オクト3イル233a456ヘキサヒドロlオキソlHベンズdeイソキノリンを意味し、一塩酸塩として存在するものが好ましい。パロノセトロン一塩酸塩は、以下の化学式:によって表される。濃度パロノセトロン濃度が本明細書で与えられている場合には、当該濃度は遊離塩基の重量で測定される。全ての他の成分の濃度は、本溶液に添加された成分の重量に基いて与えられる。薬学的に許容されるとは、一般的に安全で非毒性であり及び生物学的にもその他の点でも望まし医薬組成物の調製に有用であることを意味し、動物用途及びヒト医薬用途に許容されることを含む。薬学的に許容される塩とは、上で定義された、所望の薬理活性を有する薬学的に許容される塩を意味する。かかる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸;又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、o安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、12エタンジスルホン酸、2ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、pクロロベンゼンスルホン酸、2ナフタレンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4メチルビシクロ222オクト2エン1カルボン酸、gグルコヘプタン酸、44メチレンビス、3フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成される酸付加塩を含む。加えて、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応できる場合には、薬学的に許容される塩が形成される。許容される無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムを含む。許容される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Nメチルグルカミン等を含む。考察パロノセトロンが、場合によっては、嘔吐を治療するための他の公知の化合物の量のわずか約110の濃度で製剤化できるという事実は、驚くべきことに、通常予想される濃度をはるかに下回るパロノセトロン濃度の使用を許容するものである。従って、一つの実施態様においては、本発明は、約001mgmL~約5mgmLのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩;及びb薬学的に許容される担体を含む嘔吐を抑制又は減ずるための薬学的に安定な溶液を提供する。同様に、別の実施態様では、本発明は、約001mgmL~約5mgmLのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合することを含む薬学的に安定なパロノセトロン溶液の製剤化方法を提供する。代わりの実施態様では、本製剤は、約002mgmL~約10mgmLの濃度、約003mgmL~約02mgmLの濃度で、最も好ましくは約005mgmlの濃度でパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む。低用量の静脈注射パロノセトロンに関連する具体的な利点は、短い別個の時間に単回静脈ボーラスで薬物を投与できる能力である。この時間は一般的に約10~約60秒、又は約10~約40秒であり、最も好ましくは約10~約30秒である。一つの具体的実施態様では、パロノセトロンは5ml溶液を含むバイアル中に供給され、これは、約005mgmlの濃度で約025mgのパロノセトロンを同一視できる。本発明者は、製剤のpH及び又は賦形剤濃度を調整することによって、パロノセトロン製剤の安定性を向上させることができる、ことを更に発見した。従って、別の実施態様では、本発明は、約40~約60のpHの、aパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩;及びb薬学的に許容される担体を含む嘔吐を抑制又は減じるための薬学的に安定な溶液を提供する。同様に、別の実施態様では、本発明は、約40~約60のpHの、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩;及び薬学的に許容される担体を混合することを含むパロノセトロンの薬学的に安定な溶液の製剤化方法を提供する。代わりの実施態様では、pHは約45~約55であり、最も好ましくは約50である。当業者には、製剤のpHを調整するための好適な溶液としては多くの例がある。2つの具体的溶液は水酸化ナトリウム溶液及び塩酸溶液であり、そのいずれかが本製剤のpHの調整に使用できる。別の実施態様では、本発明は、約001~約50mgmlのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、及び約10~約100ミリモルのクエン酸緩衝液及び又は約0005~約10mgmlのEDTAを含む嘔吐を抑制又は減じるための薬学的に安定な溶液を提供する。同様に、別の実施態様では、本発明は、約001~約50mgmlのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、及び約10~約100ミリモルのクエン酸緩衝液及び又は約0005~約10mgmlのEDTAを混合することを含む薬学的に安定なパロノセトロン溶液の製剤化方法を提供する。クエン酸緩衝液は、クエン酸及び又はクエン酸三ナトリウム等のクエン酸塩の形態でもよい。様々な実施態様では、1又はそれ以上の先述の成分の範囲を以下のように変更することができる:本製剤は、約002mgmL~約10mgmL、約003mgmL~約02mgmLのパロノセトロン塩酸塩、及び最も好ましくは約005mgmlの濃度で、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含んでもよい;本製剤は、約10~約40ミリモル又は15~30ミリモルの濃度でクエン酸緩衝液を含んでもよい;本製剤は、約0005mgml~約10mgml、又は約03~約07mgml、最も好ましくは約05mgmlの濃度でEDTAを含んでもよい。本発明者は、マンニトール及びキレート剤の添加がパロノセトロン製剤の安定性を向上させることができる、ことを更に発見した。従って、更に別の実施態様においては、本発明は、aパロノセトロン又は薬学的に許容される塩及びb薬学的に許容される担体を含む嘔吐を抑制又は減ずるための薬学的に安定な溶液を提供する。ここで、当該薬学的に許容される担体はキレート剤及びマンニトールを含む。同様に、別の実施態様では、本発明は、aパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩及びb薬学的に許容される担体を混合することを含む薬学的に安定なパロノセトロン溶液の製剤化方法を提供する。ここで、当該薬学的に許容される担体はキレート剤及びマンニトールを含む。キレート剤は好ましくはEDTAであり、様々な実施態様においてキレート剤は、約0005~約10mgmL又は約005mgmL~約10mgmL又は約03~約07mgml、最も好ましくは約05mgmlの濃度で存在する。様々な実施態様では、マンニトールは約100mgml~約800mgml、約200mgmL~約600mgml、又は約400~約450mgmlの濃度で存在する。注射可能製剤は、その中の水が主な賦形剤である水溶液として典型的には製剤化される。経口製剤は、香料、着色剤又は粘性剤の添加により、一般的には注射可能製剤とは異なる。天然又は合成甘味剤は、特にマンニトール、ソルビトール、ショ糖、サッカリン、アスパルテーム、アセルサルファーメacelsulphameK又はシクラメートを含む。これらの薬剤は一般的に、マンニトールが単に等張剤として働く発明の実施態様のいくつかに記載されたマンニトールの415mgml濃度に比較して、甘味剤として使用される場合には100mgml又は250mgmlの過剰濃度で存在する。本発明の製剤は、注射可能でかつ経口液状製剤での使用に特に適しているが、本溶液が代わりの用途を有していてもよいことは理解されるだろう。例えば、それらは、他の医薬剤形の調製における中間体として使用することができる。同様に、鼻腔内又は吸入を含む他の投与経路を有していてもよい。注射可能製剤は筋肉内、静脈又は皮下を含む任意の経路をとってもよい。更に実施態様は、パロノセトロン製剤が簡便に保存又は製造される改良法に関する。特に、本発明者らは、本発明の製剤が室温で長期間製品を保存できる、ことを発見した。従って、更に別の実施態様では、本発明は、以下を含むパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の溶液をその中に含む1個又はそれ以上の容器を保存する方法を提供する:a当該1個又はそれ以上の容器を含む部屋を提供すること;b約10、15又は20°Cより高い部屋の温度を維持すること;及びc当該部屋で1ケ月、3ケ月、6ケ月、1年、18ケ月、24ケ月又はそれ以上しかし、好ましくは36ケ月を越えない、当該容器を保存すること、ここで、パロノセトロン又はその薬学的塩は約001mgmL~約50mgmLの濃度で存在する、本溶液のpHは約40~約60であり、本溶液は約001~約50mgmlのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、約10~約100ミリモルのクエン酸緩衝液及び約0005~約10mgmlのEDTAを含み、本溶液はキレート剤を含み、又は本溶液は約10~約100ミリモルのクエン酸緩衝液を含む。先述の製剤の安定性はまた、製造工程における最終殺菌処理にそれ自体、良好な結果をもたらす。従って、更に別の実施態様では、本発明は、以下を含むパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の溶液をその中に含む容器を充填する方法を提供する:a1個又はそれ以上の殺菌蓋なし容器を提供すること好ましくは5mlのバイアルb非無菌環境においてパロノセトロン溶液で当該容器を充填すること;c当該充填容器をシールすること及びd当該シールされた、充填容器を殺菌すること、ここでパロノセトロン又はその薬学的塩は約001mgmL~約5mgmLの濃度で存在し、本溶液のpHは約40~約60であり、本溶液は約001~約50mgmlのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、約10~約100ミリモルのクエン酸緩衝液及び約0005~約10mgmlのEDTAを含み、本溶液はキレート剤を含み、又は本溶液は約10~約100ミリモルのクエン酸緩衝液を含む。実施例1pHの安定パロノセトロン塩酸塩を含む製剤に与えるpHの効果を決定する、すなわち80°C、pH20、50、74及び100での安定性を測定するために試験を行った。結果は、パロノセトロン塩酸塩がpH50で最も安定であることを示した。実施例2濃度範囲の安定実験的設計ソフトウェアを用いて製剤最適化研究を行った。パロノセトロン塩酸塩005mgmL~50mgmL、クエン酸緩衝液0~80mM及びEDTA0~010の好適な濃度範囲を調査するために24ロットの医薬品を分析した。EDTA及びクエン酸緩衝液のレベルは、最適製剤に基いて選択し、EDTA005及びpH50の20mMクエン酸緩衝液で製剤化されることが判った。この研究の結果は、パロノセトロン濃度が化学的安定性及び最も低いパロノセトロン濃度で見られる最大の安定性における重要な要素でもあることを示した。実施例3等張剤クエン酸緩衝液中のパロノセトロン塩酸塩製剤は、a塩化ナトリウム又はbマンニトールを含めて調製した。マンニトールを含むパロノセトロン塩酸塩製剤は、より優れた安定性を示した。等張溶液に求められるマンニトールの最適レベルは415であることが判った。実施例4製剤I以下は、薬物の静脈製剤又はその他の液剤に有用なパロノセトロンを含む代表的な医薬製剤である。実施例5製剤II以下は、薬物の静脈製剤又はその他の液剤に有用なパロノセトロンを含む代表的な医薬製剤である。実施例6デキサメタソン非存在下でのパロノセトロンの安定性パロノセトロン塩酸塩の物理的及び化学的安定性を、5μgmL及び30μgmL濃度の5デキストロース注射剤、09塩化ナトリウム注射剤、5デキストロースの045塩化ナトリウム注射剤、及び5デキストロースの乳化リンガー注射剤で試験した。混合物を暗闇で4°Cで14日間及び蛍光灯下で23°Cで48時間評価した。パロノセトロン塩酸塩の試験試料を5及び30μgmLの濃度で塩化ポリビニルPVC製輸液バッグ中で調製した。物理的及び化学的安定性の評価は、最初、及び4°Cで1、3、5、7及び14日間保存後、及び23°Cで1、4、24及び48時間後に採取した試料で行った。標準的な室内照明での視覚観察により及び高強度単方向光ビームを用いて、物理的安定性を評価した。更に、濁度及び粒子含量は電子的に測定した。薬物の化学的安定性を高速液体クロマトグラフHPLC分析技術が示す安定性を用いて評価した。全ての試料は試験中物理的に安定であった。本溶液は透明性を維持し、粒子負荷及びヘイズレベルにほとんど又は全く変化が認められなかった。更に、パロノセトロン塩酸塩は、全試験期間中、いずれかの温度で任意の試料においてほとんど又は全く損失しなかった。実施例7デキサメタソン存在下でのパロノセトロンの安定性塩化ポリビニルPVC製ミニバッグ中でデキサメタソンリン酸ナトリウムとして10mgもしくは20mgの5デキストロース注射剤又は09塩化ナトリウム注射剤と混合したパロノセトロン塩酸塩025mgの物理的及び化学的安定性、並びに塩化ポリビニルPVC製シリンジ中でデキサメタソンリン酸ナトリウムとして33mgの5デキストロース注射剤又は09塩化ナトリウム注射剤と、4°Cで暗闇にて14日間及び23°Cで標準的な研究室の蛍光灯に48時間暴露して混合したパロノセトロン塩酸塩025mgの物理的及び化学的安定性を試験した。パロノセトロン塩酸塩5μgmLとデキサメタソンリン酸ナトリウムとして02mgmL及び04mgmLとの混合試験試料は、各輸液の塩化ポリビニルPVC製ミニバッグ中で調製した。更に、パロノセトロン塩酸塩25μgmLとデキサメタソンリン酸ナトリウムとして033mgmLとを含む各輸液は、20mLのポリプロピレン製シリンジ中で10mLの試験溶液として調製した。物理的及び化学的安定性の評価は、最初、及び4°Cで1、3、7及び14日間保存後、及び23°Cで1、4、24及び48時間後に採取した試料で行った。標準的な室内照明での視覚観察により及び高強度単方向光ビームを用いて、物理的安定性を評価した。更に、濁度及び粒子含量は電子的に測定した。薬物の化学的安定性を高速液体クロマトグラフHPLC分析技術が示す安定性を用いて評価した。全ての試料は試験中物理的に適合した。本溶液は、透明性を維持し、粒子負荷及びヘイズレベルにほとんど又は全く変化が認められなかった。更に、パロノセトロン塩酸塩は、全試験期間中、いずれかの温度で任意の試料においてほとんど又は全く損失しなかった。本発明をその好ましい実施態様に関して記載してきた。本発明の変形及び変更は、先述の本発明の詳細な説明から当業者にとって明らかであろう。