以下の構造を有する化合物:5NxZ3アンチセンス鎖3ZN’y5センス鎖式中、それぞれのNおよびN’は、その糖残基が修飾されていても、または修飾されていなくてもよいリボヌクレオチドであり、かつNxおよびN’yは、それぞれの連続したNまたはN’が、共有結合によって次のNまたはN’に連結されているオリゴマーであり;式中、それぞれのxおよびyは、19~40の間の整数であり;式中、それぞれのZおよびZ’は、存在しても、または存在しなくてもよいが、存在する場合、dTdTであり、かつそれが存在する鎖の3末端にて共有結合で付着されており;および、式中、Nxの配列は、配列番号:21~38、192~344および381~416に記載した配列のいずれか1つを含む。前記共有結合がホスホジエステル結合である、請求項1に記載の化合物。xyである、請求項2に記載の化合物。xy19である、請求項3に記載の化合物。ZおよびZ’が両方とも存在しない、請求項1、2、3または4に記載の化合物。ZまたはZ’のうちの1つが存在する、請求項1、2、3または4に記載の化合物。前記リボヌクレオチドの全てにおいて、これらの糖残基が修飾されていない、請求項1~6のいずれか1項に記載に記載の化合物。少なくとも1つのリボヌクレオチドにおいて、その糖残基が修飾されている、請求項1~6のいずれか1項に記載に記載の化合物。前記糖残基の修飾が、2’位における修飾を含む、請求項8に記載の化合物。前記2’位の修飾により、アミノ基、フルオロ基、メトキシ基、アルコキシ基およびアルキル基を含む群から選択される部分が存在することとなる、請求項9に記載の化合物。前記2’位の部分が、メトキシ2’0メチルである、請求項10に記載の化合物。交互に現れるリボヌクレオチドが、アンチセンス鎖およびセンス鎖において修飾されている、請求項1~6または8~11のいずれか1項に記載に記載の化合物。請求項1~6または8~12のいずれか1項に記載の化合物であって、前記アンチセンス鎖の5および3末端の前記リボヌクレオチドは、これらの糖残基が修飾されており、かつ前記センス鎖の5および3末端の前記リボヌクレオチドは、これらの糖残基が修飾されていない化合物。請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物であって、前記アンチセンス鎖は、5末端にてリン酸化されておりphophorylated、かつ3末端にてリン酸化されていても、またはリン酸化されていなくてもよく;および、前記センス鎖が5末端にて、および3末端にてリン酸化されていても、またはリン酸化されていなくてもよい化合物。請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物を発現することができるベクター。ヒトTGaseIIを阻害するために有効な量の請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物または請求項15記載のベクターとキャリアとを含む組成物。障害に罹患している患者を治療する方法であって、これにより患者を治療するために、患者に対して治療的に有効な用量のヒトTGaseIIの阻害剤を投与することを含む方法。前記阻害剤がsiRNAである、請求項17記載の方法。前記阻害剤が抗体である、請求項17記載の方法。前記siRNAが、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物または請求項15に記載に記載のベクターを含む、請求項18記載の方法。前記障害が線維症に関連した病態である、請求項17記載の方法。前記線維症に関連した病が、腎臓線維症、肝臓線維症、肺線維症または眼の瘢痕である、請求項21記載の方法。前記障害が、眼疾患、特に白内障、心臓血管疾患、特に心肥大、アテローム性動脈硬化症/再狭窄、神経系疾患、封入ポリグルタミン疾患、球脊髄性筋肉萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、脊髄小脳失調SCA1、2、3、6、7および17、アルツハイマー病またはパーキンソン病のいずれか一つである、請求項17記載の方法。実施例1活性なsiRNA化合物のデザイン独占権下にあるアルゴリズムおよびTGaseIIのcDNAの既知の配列配列番号:1を使用して、多くの潜在性siRNAの配列を作製した。これらを下記の表に示してある。種のための略語は:H:ヒト;M:マウス;R:ラット;G:モルモット;C:ウシであることに留意されたい。表Aは、今までに化学的合成されており、かつ活性に関して試験された18個のsiRNAを示す実施例2を参照されたい。これらのsiRNAの全てが19merである。表Aにおいて、siRNA1~18のセンス鎖は、それぞれ配列番号:3~20を有し、siRNA1~18のアンチセンス鎖は、それぞれ配列番号:21~38を有する。下記の表Bは、独占権下にあるアルゴリズムによって作製されたが、いまだ活性について試験されていない153個のさらなる19mersiRNAを示す。表Bにおいて、siRNA1~153のセンス鎖は、それぞれ配列番号:39~191を有し、siRNA1~153のアンチセンス鎖は、それぞれ配列番号:192~344を有する。下記の表Cは、独占権下にあるアルゴリズムによって作製された36個のさらなる21mersiRNAを示す。表Cにおいて、siRNA1~36のセンス鎖は、それぞれ配列番号:345~380を有し、siRNA136のアンチセンス鎖は、それぞれ配列番号:381~416を有する。実施例2siRNA化合物の抗TGaseII活性についての試験IsiRNA二本鎖オリゴヌクレオチドの使用液の調製凍結乾燥したオリゴヌクレオチドを、RNAseを含まない二回蒸留水に溶解して100μMの終濃度に作製する。希釈したオリゴヌクレオチドを室温で15分間保持して、液体窒素中で直ちに凍結させた。オリゴヌクレオチドは、80°Cに貯蔵し、使用前にPBSで希釈した。IIラットTGaseIIを安定に過剰発現するNRK49株化細胞の確立PLXSNベクターCLONTECHにクローン化したラットTGaseIIの全長cDNAを、Rat1線維芽細胞株化細胞へのトランスフェクションに使用した。リポフェクトアミン試薬Invitrogenを、下記に記述されるプロトコルを使用するトランスフェクション試薬として使用した。トランスフェクションの48時間後、G418抗生物質ネオマイシンを使用して安定なクローンの選択を行った。このポリクローナル集団におけるTGaseIIの安定な過剰発現を、ウエスタンブロット法およびTGaseII活性アッセイ法によって検証した。細胞は、NRK49TGaseIITGASEOE登録商標と命名した。IIINRK49におけるTGaseIIに関する活性のアッセイ法4×103NRK49ラットTGASEOE細胞を96ウェルプレートにウェル毎に播種した。TGaseII活性のための細胞に基づいたアッセイ法を使用してTGaseII活性を測定した。簡潔には、増殖培地を細胞標識化培地01のBSA、25μMBC、10μMCalcimycin、162mMCaCl2のDMEM溶液で37°Cにて45分間置き換えた。45分後に、細胞を4のホルムアルデヒドで固定して、ビオチン標識されたカダベリンの架橋を試験するために、06のH2O2で処置して、ネトラビジンHRPAbで染色した。吸光度をλ450nmにて読み込んだ。規準化のために、細胞をヘキスト色素溶液で染色した。TGaseIIの活性は、NRK49対照細胞と比較して、NRK49TGaseII細胞におけるよりも75倍高い。IVリポフェクトアミン2000試薬を使用するsiRNAオリゴヌクレオチドによるトランスフェクション2×105細胞を6ウェルプレートのウェル毎に播種した。24時間後、細胞を以下の手順に従って、リポフェクトアミン2000試薬Invitrogenを使用してTGaseII特異的なsiRNAオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした:1トランスフェクションの前に、細胞培地を抗生物質を含まない1500μlの新鮮な培地に置き換えた。2無菌プラスチックチューブに、リポフェクトアミン2000試薬量は、1ウェルあたり5μlに従って算出するを250μlの無血清培地に添加して、室温で5分間インキュベートした。3もう一つのチューブに、siRNAオリゴヌクレオチドウェルあたりに所望の終濃度に適合するように様々の量を250μlの無血清培地に添加した。4リポフェクトアミン2000複合体をsiRNA溶液と合わせて、室温で20分間インキュベートした。5生じる混合物を細胞に滴下して、細胞を37°CにてsiRNA活性の解析までインキュベートした。Vトランスフェクトしたヒト、マウスおよびラット細胞における抗TGaseIIsiRNAの活性の試験表Aの一覧表に記載したTGaseIIsiRNAの活性を異なる種に由来する3つの異なる株化細胞で試験した:1マウス特異的TGaseIIsiRNAは、マウスTGaseIINMUMG細胞を発現するマウス細胞において試験した。2ヒト特異的TGaseIIsiRNAは、ヒトTgaseIIを発現するヒトHeLa細胞において試験した;図3を参照されたい。3ラット特異的TGaseIIsiRNAは、ラットTGaseIIを過剰発現するNRK49TGaseOE登録商標細胞において試験した。siRNAのトランスフェクションの48時間~6日後に、細胞を収集して、TGaseIIタンパク質の発現を特異的抗体でウエスタンブロット解析によって調べた。対照と比較して、TGaseIIに特異的なsiRNAオリゴヌクレオチドをトランスフェクトした細胞におけるTGaseIIポリペプチド発現の減少は、siRNAで誘発されるTGaseIIタンパク質発現に対する阻害作用を示し、これを定量化することができる。下記の表Dには、それぞれのsiRNAオリゴヌクレオチドのTGaseII阻害活性に関する情報を要約してある。表Dのオリゴヌクレオチドの名称は、表Aに使用した名称に対応する。比較は、異なるsiRNAによってトランスフェクトされたそれぞれの株化細胞における活性であり、株化細胞間の活性ではない。現在最も好ましいヒトsiRNAは、高いTGaseII阻害作用を誘発して、さらにマウス、ラットおよびモルモットTGaseIIを阻害したTGHMRG1である。その他の好ましいヒトsiRNAは、TGHMG1およびTGHM1である。実施例3腎臓線維症の動物モデル抗TGaseIIsiRNAの、もしくはTGaseIIに対する中和抗体の、またはその他のTGaseII阻害剤のインビボでの治療活性の試験は、疾患に関連したTGaseIIの過剰発現が見いだされたインシチューハイブリダイゼイションによって検出された;下記参照腎臓線維症の以下の動物モデルで行ってもよい。A腎臓線維症のRat糖尿病患者および老化モデルA1ZDFラット9月齢のZDFラットの腎臓試料Zucker糖尿病脂肪ラットは、拡張型腎杯をもつ水腎症様変化を提示した。顕微鏡によって、これらの試料は、糸球体硬化症および尿細管間質性線維症の特色を示した。これらの形態学的変化に従って、インシチューハイブリダイゼイションによって測定される線維症マーカー遺伝子オステオポンチンOPN、トランスフォーミング成長因子β1TGFβ1およびプロコラーゲン1ICol1の発現は、正常な腎臓と比較して有意に増大された。強力なOPN発現が、腎臓皮質および髄質の全ての管状構造で検出可能であった。TGFβ1発現は、間質細胞の全体にわたって広範囲におよんだ。また、一部の上皮細胞もTGFβ1発現を示した。Col1発現は、髄質内の大部分の間質細胞でインシチューハイブリダイゼイションによって検出可能であったが、皮質発現は限局的であった。A2高齢fa/fa肥満ZuckerラットFafaラットは、遺伝的にレプチン受容体を欠損しており;その結果、進行性の糖尿病性腎障害を伴ったインスリン耐性糖尿病II型糖尿病を発病する。12月齢のfa/faラットの腎臓試料は、皮質および髄質の全体にわたって高度の糸球体硬化症および散在性の尿細管間質性線維症を呈する。線維症マーカー遺伝子発現のパターンは、形態学的変化に対応した。OPNは、皮質の管状構造に、および髄質に発現された。複数の間質細胞が、TGFβ1を発現した。複数の病巣および単一の間質細胞が、有意に、皮質および髄質における強力なCol1発現を示し、その結果、Col1発現細胞の数は、ZDF試料におけるよりもfa/fa腎臓試料において高いようであった。A3高齢SD系のSD正常ラットまた、高齢SD系ラットの腎臓試料は、糸球体および間隙におけるコラーゲンの蓄積が増大されたこと、および線維症マーカー遺伝子の発現が増加したことを示した。線維性変化の強度は、有意に、試料間で変化した。したがって、研究した4つの試料のうちの1つでは、幼若動物と比較して極めて少ない変化を示し;第二の試料では、線維性変化は、極所領域のみに限定されており、残りの2つの試料では、コラーゲンの一様な蓄積を示し、切片全体にわたってマーカー遺伝子の発現が上昇した。A448週齢のGotoKakizakiGKラットGKラットは、ウィスターラットに由来した、NIDDM糖尿病II型の自発的発症に関して選択された近交系である。GKおよび対照ウィスター48週齢ラットからの腎臓試料では、糸球体および間隙におけるコラーゲンの蓄積を示した。この蓄積は、GK試料においてよりはっきりしていた。TGaseIIハイブリダイゼーションパターンTGaseII特異的ハイブリダイゼーションシグナルは、健康なラットおよび糖尿病ラットの腎臓における線維性表現型散在性または局所性と関連していた。非線維性腎臓試料は、近位尿細管全体に散在性で、低いが、検出可能なTGaseII特異的ハイブリダイゼーションシグナルを示す。12月齢までに、より強力なシグナルが、明白な萎縮症の徴候を示す膨張する尿細管の間質細胞および上皮裏打ち全体に濃縮される。慢性腎不全試料2歳のラットからの腎臓では、強力なTGaseII発現が、間質を囲む範囲内の萎縮性または増殖性の上皮細胞に沿って並んだ管状プロフィールに見られる。同様に、ZDF試料では、線維症または老化の進行と共にハイブリダイゼーションシグナルの増大を示した。B腎臓線維症誘導モデル。B1持続性一側性尿管閉塞UUOモデル持続性一側性尿管閉塞UUOは、健康な非糖尿病動物に生じる急性間質性線維症のモデルである。腎臓線維症は、閉塞後数日以内に発病する。モデルを作製するために、ラットをケタミン/キシラジンで麻酔して、腹腔を開いた。曝露後、右の輸尿管を低い腎臓極レベルにて縫合により結紮した。見せかけの手術をしたラットでは、輸尿管を曝露したが、結紮しなかった。研究は、尿管閉塞後の種々の時点にてたとえば、24時間、5日、10日、15日、20日および25日にて終了し、腎臓を取り出して調べた。組織学的検査では、持続性UUOが、髄質および皮質の間質細胞によるコラーゲン合成の迅速な活性化を生じることが明らかになった。UUOの20~25日までに、間質コラーゲンの有意な量が間隙に堆積したが、コラーゲンの糸球体蓄積は、外側のカプセルに限定された。閉塞腎臓試料のインシチューハイブリダイゼイション解析では、UUOの期間に依存したTGaseII発現のパターンの迅速かつ有意な変化を示した。UUOの24時間後、非常に強力なハイブリダイゼーションシグナルが、皮質管状上皮全体に検出されたが、延髄上皮細胞は、非常に弱いシグナルを示した。UUOの5および10日目には、強力なハイブリダイゼーションシグナルの病巣は、尿細管間質性の線維症を発症している領域と関連しており、ここでは、シグナルが上皮および間隙細胞に位置していた。同様の結果が、同じUUOモデルに曝露したマウスにおいても観察された。B256腎摘除56腎摘除は、明らかな線維症である慢性腎不全CRIのためのもう一つの有用な動物モデルである。要約すると、TGaseII発現および活性レベルの増加は、腎臓における線維性変化を伴うことを結果が示唆する。実施例4TGaseIIノックアウトマウスを使用するUUOモデルを使用する腎臓線維症におけるTGaseII役割の確立ノックアウトマウスは、DrMelino14855から得た。マウスは、表現型的に正常のように見えた。また、これらのマウスから得られる腎臓において、形態学的変化は観察されなかった。次いで、正常マウスと比較して腎臓コラーゲン蓄積を評価することによって、UUOの誘導後の腎臓線維症の発症の解析するために、TGaseIIKOマウスを使用した。結果は、TGaseIIの破壊は、野生型マウスの閉塞腎臓におけるコラーゲン蓄積と比較すると、閉塞の三3および七7日に後の両方において、統計学的に有意なコラーゲン蓄積の減少を生じることを明らかに示し、したがって、TGaseIIは、腎臓線維症における機能的に重要な因子として関係づけられた。したがって、TGaseII活性の阻害は、抗線維治療効果を有し得ることが示唆される。実施例5モノクローナル中和抗体を使用するTGaseII活性の阻害TGaseIIに対する組換えモノクローナルヒト抗ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーのスクリーニングによって得た。720クローンをヒトTGaseII結合についてスクリーニングした。酵素に対する強い結合を示した七7つのクローンを選択した。活性アッセイでは、これらの抗体が濃度範囲1~5nMにてヒトTGaseII酵素の架橋活性を阻害することを示した。