"下記式Iであることを特徴とする化合物又は薬学的に許容されるその塩。I[式中、Hetは、からなる群から選択され、Pは、からなる群から選択され、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各出現時において、R2は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、-NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、R3は、-NR6R7、置換又は非置換アルキル、アリール、複素環式環、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールから選択され、R3又は基-OC=OR3は、アミノ酸:イソロイシネート、ロイシネート、リシネート、メチオニネート、フェニルアラニネート、トレオニネート、トリプトファネート、バリネート、アラニネート、アスパラギネート、アスパルティックアセテート、システイネート、グルタミックアセテート、グルタミネート、グリシネート、プロリネート、セレノシステイネート、セリネート、チロシネート、アルギニネート、ヒスチジネート、オルニチネート及びタウリネートから独立に選択され、R4及びR5は、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換又は非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、-CRgRhp-CO-C1~C4アルキル、-CRgRhp-CO-NReRf、-CRgRhp-NReRf、-CRgRhp-NRe-CO-NReRf及び-CRgRhp-NRe-C=NH-NReRfから独立に選択され、R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、前記環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、R8は、水素、C1~C4アルキル、アリールアルキル及び薬学的に許容されるカチオンM又はM2から選択され、Ra、Rb及びRdは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びC1~C4アルキルからそれぞれ独立に選択され、Rcは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びC1~C4アルキルから選択され、Re及びRfは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、前記環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、Rg及びRhは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素又はC1~C4アルキルであり、mは、両端を含む、0から5までの範囲の整数であり、nは、両端を含む、1から4までの範囲の整数であり、pは、両端を含む、1から3までの範囲の整数である]R1が水素である請求項1に記載の化合物。R2が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、mが2又は3である請求項1から2のいずれかに記載の化合物。Hetが、から選択される請求項1から4のいずれかに記載の化合物。Pが、から選択される請求項1から5のいずれかに記載の化合物。Mが、ナトリウム、カリウム及びアンモニウムを含む薬学的に許容されるカチオンであり、M2が、カルシウム及びマグネシウムを含む薬学的に許容されるカチオンである請求項5に記載の化合物。下記式IcIcを有する請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。[式中、Hetは、からなる群から選択され、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、-NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各出現時において、R2は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、-NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、R8は、水素、C1~C4アルキル、アリールアルキル及び薬学的に許容されるカチオンM又はM2から選択され、Ra、Rb及びRdは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びC1~C4アルキルからそれぞれ独立に選択され、Rcは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びC1~C4アルキルから選択され、Re及びRfは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、前記環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、mは、両端を含む、0から5までの範囲の整数である]R1が水素である請求項7に記載の化合物。Hetが、から選択される請求項7から8のいずれかに記載の化合物。R2が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、mが2又は3である請求項7から9のいずれかに記載の化合物。R8が水素である請求項7から10のいずれかに記載の化合物。R8が、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又はマグネシウムである請求項7から10のいずれかに記載の化合物。二水素リン酸[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル;リン酸[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル二ナトリウム塩;二水素リン酸[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルリン酸[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル二ナトリウム塩;二水素リン酸4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル;リン酸4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル二ナトリウム塩;二水素リン酸[2-{[6-エチル-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル;リン酸[2-{[6-エチル-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル二ナトリウム塩;二水素リン酸[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル;リン酸[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル二ナトリウム塩:二水素リン酸4-[2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル;二水素リン酸4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-2,5,7-トリメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル;リン酸4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-2,5,7-トリメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル二ナトリウム塩;二水素リン酸4-3,4-ジクロロフェニル-2-2-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-76H-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル;二水素リン酸[4-[2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[5,7-ジメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-3-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル;リン酸4-2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル-2-2-5,7-ジメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロイソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-3-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル二ナトリウム塩から選択される請求項1に記載の化合物。下記式IaIaを有する請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。[式中、Hetは、からなる群から選択され、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各出現時において、R2は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、-NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、R3は、-NR6R7、置換又は非置換アルキル、アリール、複素環式環、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールから選択され、R3又は基-OC=OR3は、アミノ酸:イソロイシネート、ロイシネート、リシネート、メチオニネート、フェニルアラニネート、トレオニネート、トリプトファネート、バリネート、アラニネート、アスパラギネート、アスパルティックアセテート、システイネート、グルタミックアセテート、グルタミネート、グリシネート、プロリネート、セレノシステイネート、セリネート、チロシネート、アルギニネート、ヒスチジネート、オルニチネート及びタウリネートから独立に選択され、R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、前記環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、Ra、Rb及びRdは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びC1~C4アルキルからそれぞれ独立に選択され、Rcは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びC1~C4アルキルから選択され、Re及びRfは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、前記環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、mは、両端を含む、0から5までの範囲の整数である]Hetが、から選択される請求項14に記載の化合物。R2が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、mが2又は3である請求項14から15のいずれかに記載の化合物。R3が、イソプロピル、tert-ブチル、である請求項14から16のいずれかに記載の化合物。[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル-2-メチルプロパノエート;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル-2-メチルプロパノエート;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル2,2-ジメチルプロパノエート;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-プロリネート;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-プロリネート塩酸塩;[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート;[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩から選択される請求項1に記載の化合物。下記式IbIbを有する請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。[式中、Hetは、からなる群から選択され、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各出現時において、R2は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、-NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、R4は、水素、置換又は非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、-CRgRhp-CO-C1~C4アルキル、-CRgRhp-CO-NReRf、-CRgRhp-NReRf、-CRgRhp-NRe-CO-NReRf及び-CRgRhp-NRe-C=NH-NReRfから選択され、Ra、Rb及びRdは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びC1~C4アルキルからそれぞれ独立に選択され、Rcは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びC1~C4アルキルから選択され、Re及びRfは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、前記環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、Rg及びRhは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素又はC1~C4アルキルであり、mは、両端を含む、0から5までの範囲の整数であり、及びpは、両端を含む、1から3までの範囲の整数である]R1が水素である請求項19に記載の化合物。R2が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、mが2又は3である請求項19から20のいずれかに記載の化合物。Het-が、から選択される請求項19から21のいずれかに記載の化合物。R4が、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル又はベンジルである請求項19から22のいずれかに記載の化合物。[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルグリシネート;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルグリシネート塩酸塩;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-アラニネート;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-アラニネート塩酸塩;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-バリネート;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-バリネート塩酸塩;[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート;[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート塩酸塩;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート塩酸塩;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルグリシネート;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルグリシネート塩酸塩;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-バリネート;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-バリネート塩酸塩;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート塩酸塩;4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-フェニルアラニネート;4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-フェニルアラニネート塩酸塩から選択される請求項1に記載の化合物。下記構造を有する請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。下記構造を有する請求項1に記載の化合物。下記構造を有する請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。下記構造を有する請求項1に記載の化合物。下記構造を有する請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。下記構造を有する請求項1に記載の化合物。下記構造を有する請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。下記構造を有する請求項1に記載の化合物。下記構造を有する請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。下記構造を有する請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。下記構造を有する請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。下記構造を有する請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。請求項1から36のいずれかに記載の化合物から選択される1つ又は複数の化合物と、1つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、希釈剤又はそれらの混合物とを含む医薬組成物。それを必要とする対象において、TRPA1機能に関連する疾患又は状態を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項1から36のいずれかに記載の化合物を投与することを含むことを特徴とする方法。TRPA1機能に関連する疾患又は状態の症状が、疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経障害性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、背痛、内臓痛、がん疼痛、痛覚、神経痛、片頭痛、神経障害、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、HIV関連神経障害、ヘルペス後神経痛、線維筋痛、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後疼痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、COPD、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流症障害GERD、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、熱傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍及び掻痒症から選択される請求項38に記載の方法。疾患又は状態の症状が、慢性疼痛に関連する請求項39に記載の方法。疾患又は状態の症状が、神経障害性疼痛に関連する請求項39に記載の方法。疾患又は状態の症状が、関節リウマチ疼痛又は変形性関節症疼痛に関連する請求項39に記載の方法。したがって、本出願の目的は、溶解性及び/又は薬物動態特性を改善した2-アミノ-4-アリールチアゾール化合物を提供することである。本出願は、TRPA1によって媒介される障害を治療するために有用な2-アミノ-4-アリールチアゾールの化合物を提供する。本願は、下記式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。I[式中、Hetは、からなる群から選択され、Pは、からなる群から選択され、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各出現時において、R2は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、-NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、R3は、-NR6R7、置換又は非置換アルキル、アリール、複素環式環、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールから選択され、R3又は基-OC=OR3は、イソロイシネート、ロイシネート、リシネート、メチオニネート、フェニルアラニネート、トレオニネート、トリプトファネート、バリネート、アラニネート、アスパラギネート、アスパルティックアセテート、システイネート、グルタミックアセテート、グルタミネート、グリシネート、プロリネート、セレノシステイネート、セリネート、チロシネート、アルギニネート、ヒスチジネート、オルニチネート又はタウリネート等のアミノ酸から選択され、R4及びR5は、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換又は非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、-CRgRhp-CO-C1~C4アルキル、-CRgRhp-CO-NReRf、-CRgRhp-NReRf、-CRgRhp-NRe-CO-NReRf及び-CRgRhp-NRe-C=NH-NReRfから独立に選択され、R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、R8は、水素、C1~C4アルキル、アリールアルキル及び薬学的に許容されるカチオンM又はM2から選択され、Ra、Rb及びRdは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びC1~C4アルキルからそれぞれ独立に選択され、Rcは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びC1~C4アルキルから選択され、Re及びRfは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、Rg及びRhは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素又はC1~C4アルキルであり、mは、両端を含む、0から5までの範囲の整数であり、nは、両端を含む、1から4までの範囲の整数であり、pは、両端を含む、1から3までの範囲の整数である]式Iの化合物は、1つ又は複数の実施形態を伴い得る。式Iの実施形態は、以後記述する通り、式Iaの化合物、式Ibの化合物及び式Icの化合物を含む。以下の実施形態は、本発明を例証するものであり、請求項を例示されている具体的な実施形態に限定するようには意図されていないことを理解されたい。本明細書において定義されている実施形態は、独立に、又は任意の定義、請求項、若しくは本明細書において定義されている任意の他の実施形態と併せて使用し得ることも理解されたい。故に、本発明は、種々の独立に記述されている実施形態の考えられるすべての組合せ及び順列を企図している。例えば、本発明は、R1が水素以下で定義する一実施形態に従ってであり、R2がハロゲン例えば、フッ素、塩素、ハロアルキル例えば、トリフルオロメチル又はハロアルコキシ例えば、トリフルオロメトキシ以下で定義する別の実施形態に従ってである上記で定義した通りの式Iの化合物を提供する。一実施形態によれば、具体的に提供されるのは、R1が水素である式Iの化合物である。別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Hetが、から選択される式Iの化合物である。この実施形態において、Ra及びRbは、C1~C4アルキル例えば、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び水素から独立に選択され;Rcは、C1~C4アルキル例えば、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、水素及びハロゲンから独立に選択される。別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Hetが、から選択される式Iの化合物である。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、R2が、ハロゲン例えば、フッ素、塩素、ハロアルキル例えば、トリフルオロメチル及びハロアルコキシ例えば、トリフルオロメトキシから選択される式Iの化合物である。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、mが、1、2又は3である式Iの化合物である。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、R2が、フッ素-F、塩素-Cl、トリフルオロメチル-CF3又はトリフルオロメトキシ-OCF3であり;mが2又は3である式Iの化合物である。別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Pが、から選択される式Iの化合物である。この実施形態において、R3は、水素、置換若しくは非置換アルキル例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、アリールアルキル例えば、ベンジル、アミノ酸及び複素環式環例えば、ピペリジニル、ピロリジニルから選択され;又は基-OC=OR3は、グリシネート、L-アラニネート、L-バリネート、L-イソロイシネート、L-プロリネート、L-バリネート若しくはL-フェニルアラニネートであり;R4は、水素、置換若しくは非置換アルキル例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、及びアリールアルキル例えば、ベンジルから選択される。別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Pが、から選択される式Iの化合物である。この実施形態において、Mは、ナトリウム、カリウム及びアンモニウムを含む薬学的に許容されるカチオンであり;M2は、カルシウム及びマグネシウムを含む薬学的に許容されるカチオンである。Het、P、m、R1及びR2並びにその中で定義されている基に関する更なる実施形態を、式Ia、Ib及びIcの化合物との関連で以後記述する。これらの実施形態は、式Ia、Ib又はIcと併せて使用するように限定されておらず、独立に及び個々に式Iの化合物に当てはまることを理解されたい。例えば、以後記述する一実施形態において、本発明は、具体的に、R1が水素である式Iaの化合物を提供し、その結果として、R1が水素である式Iの化合物も提供される。本発明は、式Iの化合物の一実施形態である式Iaの化合物も提供する。したがって、本発明は、下記式Iaの化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。Ia[式中、Hetは、からなる群から選択され、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各出現時において、R2は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、-NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、R3は、-NR6R7、置換又は非置換アルキル、アリール、複素環式環、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールから選択され、R3又は基-OC=OR3は、イソロイシネート、ロイシネート、リシネート、メチオニネート、フェニルアラニネート、トレオニネート、トリプトファネート、バリネート、アラニネート、アスパラギネート、アスパルティックアセテート、システイネート、グルタミックアセテート、グルタミネート、グリシネート、プロリネート、セレノシステイネート、セリネート、チロシネート、アルギニネート、ヒスチジネート、オルニチネート又はタウリネート等のアミノ酸から選択され、R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、Ra、Rb及びRdは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びC1~C4アルキルからそれぞれ独立に選択され、Rcは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びC1~C4アルキルから選択され、Re及びRfは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、mは、両端を含む、0から5までの範囲の整数である]式Iaの化合物は、1つ又は複数の実施形態を伴い得る。以下の実施形態は、本発明を例証するものであり、請求項を例示されている具体的な実施形態に限定するようには意図されていないことを理解されたい。本明細書において定義されている実施形態は、独立に、又は任意の定義、請求項、若しくは本明細書において定義されている任意の他の実施形態と併せて使用し得ることも理解されたい。故に、本発明は、種々の独立に記述されている実施形態の考えられるすべての組合せ及び順列を企図している。例えば、本発明は、R1が水素以下で定義する一実施形態に従ってであり、R2がハロゲン例えば、フッ素、塩素、ハロアルキル例えば、トリフルオロメチル又はハロアルコキシ例えば、トリフルオロメトキシ以下で定義する一実施形態に従ってである上記で定義した通りの式Iaの化合物を提供する。一実施形態によれば、具体的に提供されるのは、R1が水素である式Iaの化合物である。別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Hetが、から選択される式Iaの化合物である。この実施形態において、Ra及びRbは、C1~C4アルキル例えば、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び水素から独立に選択され;Rcは、C1~C4アルキル例えば、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、水素及びハロゲンから選択される。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Hetが、から選択される式Iaの化合物である。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、R2が、ハロゲン例えば、フッ素、塩素、ハロアルキル例えば、トリフルオロメチル及びハロアルコキシ例えば、トリフルオロメトキシから選択される式Iaの化合物である。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、mが、1、2又は3である式Iaの化合物である。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、R2が、フッ素-F、塩素-Cl、トリフルオロメチル-CF3又はトリフルオロメトキシ-OCF3であり;mが2又は3である式Iaの化合物である。別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、R3が、置換又は非置換アルキル、好ましくは置換又は非置換C1~C4アルキル例えば、イソプロピル、tert-ブチル、n-ブチルである式Iaの化合物である。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、R3が複素環式環、好ましくはである式Iaの化合物である。以下は、事実上例証にすぎず、本発明の範囲を限定するようには意図されていない、代表的化合物である。[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル-2-メチルプロパノエート;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル-2-メチルプロパノエート;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル2,2-ジメチルプロパノエート;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-プロリネート;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-プロリネート塩酸塩;[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート;[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩;本発明は、式Iの化合物の一実施形態である式Ibの化合物も提供する。したがって、本発明は、下記式Ibの化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。Ib[式中、Hetは、からなる群から選択され、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各出現時において、R2は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、-NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、R4は、水素、置換又は非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、-CRgRhp-CO-C1~C4アルキル、-CRgRhp-CO-NReRf、-CRgRhp-NReRf、-CRgRhp-NRe-CO-NReRf及び-CRgRhp-NRe-C=NH-NReRfから選択され、Ra、Rb及びRdは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びC1~C4アルキルからそれぞれ独立に選択され、Rcは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びC1~C4アルキルから選択され、Re及びRfは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、Rg及びRhは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素又はC1~C4アルキルであり、mは、両端を含む、0から5までの範囲の整数であり、及びpは、両端を含む、1から3までの範囲の整数である]式Ibの化合物は、1つ又は複数の実施形態を伴い得る。以下の実施形態は、本発明を例証するものであり、請求項を例示されている具体的な実施形態に限定するようには意図されていないことを理解されたい。本明細書において定義されている実施形態は、独立に、又は任意の定義、請求項、若しくは本明細書において定義されている任意の他の実施形態と併せて使用し得ることも理解されたい。故に、本発明は、種々の独立に記述されている実施形態の考えられるすべての組合せ及び順列を企図している。例えば、本発明は、R1が水素以下で定義する一実施形態に従ってであり、及び、R2がハロゲン例えば、フッ素、塩素、ハロアルキル例えば、トリフルオロメチル又はハロアルコキシ例えば、トリフルオロメトキシ以下で定義する一実施形態に従ってである上記で定義した通りの式Ibの化合物を提供する。一実施形態によれば、具体的に提供されるのは、R1が水素である式Ibの化合物である。別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Hetが、から選択される式Ibの化合物である。この実施形態において、Ra及びRbは、C1~C4アルキル例えば、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び水素から独立に選択され;Rcは、C1~C4アルキル例えば、メチル、エチル、水素及びハロゲンから独立に選択される。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Hetが、から選択される式Ibの化合物である。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、R2が、ハロゲン例えば、フッ素、塩素、ハロアルキル例えば、トリフルオロメチル及びハロアルコキシ例えば、トリフルオロメトキシから独立に選択される式Ibの化合物である。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、mが、1、2又は3である式Ibの化合物である。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、R2が、フッ素-F、塩素-Cl、トリフルオロメチル-CF3又はトリフルオロメトキシ-OCF3であり;mが2又は3である式Ibの化合物である。一実施形態によれば、具体的に提供されるのは、R4が、水素、置換又は非置換アルキル、好ましくは置換又は非置換C1~C4アルキル例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル、及びアリールアルキル例えば、ベンジルから独立に選択される式Ibの化合物である。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、薬学的に許容される塩が塩酸塩である式Ibの化合物である。別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、下記の式:[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルグリシネート;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルグリシネート塩酸塩;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-アラニネート;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-アラニネート塩酸塩;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-バリネート;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-バリネート塩酸塩;[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート;[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート塩酸塩;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート;[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート塩酸塩;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルグリシネート;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルグリシネート塩酸塩;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-バリネート;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-バリネート塩酸塩;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート;[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート塩酸塩;4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-フェニルアラニネート;4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-フェニルアラニネート塩酸塩の化合物である。本発明は、式Iの化合物の一実施形態である式Icの化合物も提供する。したがって、本発明は、下記式Icの化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。Ic[式中、Hetは、からなる群から選択され、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、-NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各出現時において、R2は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、-NReRf、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、R8は、水素、C1~C4アルキル、アリールアルキル及び薬学的に許容されるカチオンM又はM2から選択され、Ra、Rb及びRdは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びC1~C4アルキルからそれぞれ独立に選択され、Rcは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びC1~C4アルキルから選択され、Re及びRfは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Re及びRfは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、O、N又はSから選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、mは、両端を含む、0から5までの範囲の整数である]式Icの化合物は、1つ又は複数の実施形態を伴い得る。以下の実施形態は、本発明を例証するものであり、請求項を例示されている具体的な実施形態に限定するようには意図されていないことを理解されたい。本明細書において定義されている実施形態は、独立に、又は任意の定義、請求項、若しくは本明細書において定義されている任意の他の実施形態と併せて使用し得ることも理解されたい。故に、本発明は、種々の独立に記述されている実施形態の考えられるすべての組合せ及び順列を企図している。例えば、本発明は、R1が水素以下で定義する一実施形態に従ってであり、R8が水素以下で定義する一実施形態に従ってである上記で定義した通りの式Icの化合物を提供する。一実施形態によれば、具体的に提供されるのは、R1が水素である式Icの化合物である。別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Hetが、から選択される式Icの化合物である。この実施形態において、Ra及びRbは、C1~C4アルキル例えば、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び水素から独立に選択され;Rcは、水素、C1~C4アルキル例えば、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びハロゲンから独立に選択される。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Hetが、から選択される式Icの化合物である。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、R2が、ハロゲン例えば、フッ素、塩素、ハロアルキル例えば、トリフルオロメチル及びハロアルコキシ例えば、トリフルオロメトキシから選択される式Icの化合物である。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、mが、1、2又は3である式Icの化合物である。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、R2が、フッ素-F、塩素-Cl、トリフルオロメチル-CF3又はトリフルオロメトキシ-OCF3であり;mが2又は3である式Icの化合物である。また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、R8が水素である式Icの化合物である。また別の実施形態によれば、R8は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム等の薬学的に許容されるカチオンM又はM2である。別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、下記の式:の化合物であり、この実施形態において、Hetは、から選択され、R2は、フッ素-F、塩素-Cl、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり;mは2又は3であり;更に、この実施形態において、Mは、ナトリウム、カリウム及びアンモニウム等の薬学的に許容されるカチオンであり;M2は、カルシウム及びマグネシウム等の薬学的に許容されるカチオンである。別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、下記の式の化合物である。二水素リン酸[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル;リン酸[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル二ナトリウム塩;二水素リン酸[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルリン酸[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル二ナトリウム塩;二水素リン酸4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル;リン酸4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル二ナトリウム塩;二水素リン酸[2-{[6-エチル-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル;リン酸[2-{[6-エチル-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル二ナトリウム塩;二水素リン酸[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル;リン酸[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル二ナトリウム塩:二水素リン酸4-[2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル;二水素リン酸4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-2,5,7-トリメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル;リン酸4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-2,5,7-トリメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル二ナトリウム塩;二水素リン酸4-3,4-ジクロロフェニル-2-2-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-76H-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル;二水素リン酸[4-[2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[5,7-ジメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-3-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル;リン酸4-2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル-2-2-5,7-ジメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロイソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-3-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル二ナトリウム塩の化合物である。より広い態様において、本発明は、生理学的条件下で下記式1を有する化合物に戻る、本明細書において定義されている通りの式Iの化合物に関する。1[式中、Het’、R1、R2及びmは、式Iの化合物について本明細書において定義されているのと同じ意味を有する]一実施形態によれば、具体的に提供されるのは、式1の対応する化合物より良好な水溶性を有する式Iの化合物である。別の実施形態によれば、化合物[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルグリシネート塩酸塩は、N-{4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミドより良好な水溶性を有する。また別の実施形態によれば、化合物[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩は、N-{4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミドより良好な水溶性を有する。また別の実施形態によれば、化合物二水素リン酸[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルは、2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-N-{4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミドより良好な水溶性を有する。一実施形態によれば、具体的に提供されるのは、対応する式1の化合物に対してより良好な薬物動態特性Cmax及びAUCを持つ、式I、Ia、Ib又はIcの化合物である。一実施形態によれば、化合物[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート塩酸塩は、2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-N-{4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミドと比較した場合に、より良好な薬物動態特性Cmax及びAUCを有する。別の実施形態によれば、化合物[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート塩酸塩は、N-{4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミドと比較した場合に、より良好な薬物動態特性Cmax及びAUCを有する。また別の実施形態によれば、化合物二水素リン酸[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルは、2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-N-{4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミドと比較した場合に、より良好な薬物動態特性Cmax及びAUCを有する。また別の実施形態によれば、化合物[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩は、N-{4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミドと比較した場合に、より良好な薬物動態特性Cmax及びAUCを有する。また別の実施形態によれば、化合物[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルグリシネート塩酸塩は、N-{4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミドと比較した場合に、より良好な薬物動態特性Cmax及びAUCを有する。また別の実施形態によれば、化合物[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-バリネート塩酸塩は、N-{4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミドと比較した場合に、より良好な薬物動態特性Cmax及びAUCを有する。また別の実施形態によれば、化合物二水素リン酸[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルは、N-{4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミドと比較した場合に、より良好な薬物動態特性Cmax及びAUCを有する。また別の実施形態によれば、化合物二水素リン酸4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-2,5,7-トリメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチルは、N-4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルチアゾール-2-イル-2-2,5,7-トリメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルアセトアミドと比較した場合に、より良好な薬物動態特性Cmax及びAUC値を有する。式I、Ia、Ib又はIcは、N-オキシド、すべての互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む立体異性体、並びに本明細書において記述されている属の化学構造から企図し得る薬学的に許容される塩を構造的に包含することを理解すべきである。本発明は、少なくとも1つの本明細書において記述されている化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤等の少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。好ましくは、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも1つの本明細書において記述されている化合物を含む。本特許出願において記述されている化合物は、担体若しくは希釈剤等の薬学的に許容される賦形剤と結合させる、又は担体によって希釈する、又はカプセル、小袋、紙若しくは他の容器の形態であってよい担体内に封入することができる。本発明の化合物は、例えば、0.1から99.5より好ましくは、0.5から90の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として投与し得る。最終的な用量は、治療されている状態、投与経路、並びに患者の年齢、体重及び状態によって決まることになり、医師の裁量となる。本発明の化合物は、本明細書において開示されている任意の疾患の治療用薬剤の製造において使用し得る。本明細書において記述されている化合物及び医薬組成物は、TRPA1受容体を調節するために有用であり、ここで、調節は、多様な病状に関連すると考えられている。本発明の化合物は、単独で、又は他の治療剤と組み合わせて投与し得る。例えば、TRPA1モジュレーターは、抗炎症剤、抗ニキビ剤、抗シワ剤、抗瘢痕化剤、抗乾癬剤、抗増殖剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、防腐剤、抗片頭痛剤、角質溶解剤又は発毛阻害剤の1つ又は複数と共に投与される。別の態様に従って、本特許出願は、それを必要とする対象に、本明細書において記述されている1つ又は複数の化合物を、TRPA1受容体の阻害を引き起こすのに有効な量で投与することにより、該対象においてそのような受容体を阻害する方法を更に提供する。定義用語ハロゲン又はハロは、フッ素フルオロ、塩素クロロ、臭素ブロモ又はヨウ素ヨードを意味する。用語アルキルは、主鎖中に炭素及び水素原子のみを含み、不飽和を含有せず、1から8個までの炭素原子を有しすなわち、C1~8アルキル、単結合によって分子の残りに結合している炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチルイソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル及び1,1-ジメチルエチルt-ブチルを指す。用語C1~C6アルキルは、1から6個の炭素原子を有するアルキル鎖を指す。用語C1~C4アルキルは、1から4個の炭素原子を有するアルキル鎖を指す。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されている又は特許請求されているすべてのアルキル基は、直鎖又は分枝鎖状、置換されているか又は非置換であってよい。用語アルコキシは、酸素連結を介して分子の残りに結合しているアルキル基すなわち、C1~8アルコキシを指す。そのようなアルコキシ部分の例は、-OCH3及び-OC2H5を含むがこれらに限定されない。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのアルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖状、置換されているか又は非置換であってよい。用語ハロアルキルは、上記で定義した通りのアルキル基と連結している少なくとも1個のハロ基F、Cl、Br又はIから選択されるすなわち、ハロC1~8アルキルを指す。そのようなハロアルキル部分の例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル及びフルオロメチル基を含むがこれらに限定されない。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのハロアルキル基は、直鎖又は分枝鎖状、置換されているか又は非置換であってよい。用語ハロアルコキシは、1個又は複数のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基すなわち、ハロC1~8アルコキシを指す。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシdichlorormethoxy、トリクロロメトキシ及び1-ブロモエトキシを含むがこれらに限定されない。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのハロアルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖状、置換されているか又は非置換であってよい。用語ヒドロキシアルキルは、異なる炭素原子上の1から3個の水素原子がヒドロキシル基によって置き換えられている、上記で定義した通りのアルキル基すなわち、ヒドロキシC1~8アルキルを指す。ヒドロキシアルキル部分の例は、-CH2OH及び-C2H4OHを含むがこれらに限定されない。用語シクロアルキルは、3から約12個の炭素原子の非芳香族単環式又は多環式環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等のC3~12シクロアルキルを表す。多環式シクロアルキル基の例は、ペルヒドロナフチルperhydronapththyl、アダマンチル及びノルボルニル基、架橋環式基又はスピロ二環式sprirobicyclic基、例えば、スピロsprio4,4ノン-2-イル、スピロ[3,3]ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニル及びスピロ[4,4]ヘプタニルを含むがこれらに限定されない。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのシクロアルキル基は、置換されているか又は非置換であってよい。用語シクロアルキルアルキルは、アルキル基に直接結合している3から約8個の炭素原子を有する環式環含有基、例えばC3~8シクロアルキルC1~8アルキルを指す。シクロアルキルアルキル基は、アルキル基中の任意の炭素原子において主要構造に結合していてよく、これが安定構造の作成をもたらす。シクロアルキルアルキル部分の例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル及びシクロペンチルエチルを含むがこれらに限定されない。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述又は特許請求されているすべてのシクロアルキルアルキル基は、置換されているか又は非置換であってよい。用語アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニル等の単環式、二環式及び三環式芳香族系を含む、6から14個の炭素原子を有する芳香族基すなわち、C6~14アリールを指す。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのアリール基は、置換されているか又は非置換であってよい。用語アリールアルキルは、上記で定義した通りのアルキル基と直接結合している上記で定義した通りのアリール基すなわち、C6~14アリールC1~8アルキルを指す。アリールアルキル部分の例は、-CH2C6H5及び-C2H4C6H5を含むがこれらに限定されない。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのアリールアルキル基は、置換されているか又は非置換であってよい。用語ヘテロアリールは、別段の指定がない限り、N、O又はSから独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を持つ置換又は非置換5から14員の芳香族複素環式環基を指す。ヘテロアリールは、単環式、二環式又は三環式環系であってよい。ヘテロアリール環基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において主要構造に結合していてよく、これが安定構造の作成をもたらす。そのようなヘテロアリール環基の例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリルtetrazoyl、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル及びフタラジニルを含むがこれらに限定されない。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのヘテロアリール基は、置換されているか又は非置換であってよい。用語ヘテロアリールアルキルは、アルキル基と直接結合しているヘテロアリール環基すなわち、ヘテロアリールC1~8アルキルを指す。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基中の任意の炭素原子において主要構造に結合していてよく、これが安定構造の作成をもたらす。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのヘテロアリールアルキル基は、置換されているか又は非置換であってよい。用語複素環式環又はヘテロシクリルは、別段の指定がない限り、炭素原子並びに窒素、リン、酸素及び硫黄から選択される1から5個までのヘテロ原子からなる置換又は非置換の非芳香族3から15員環基を指す。複素環式環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る単環式、二環式又は三環式環系であってよく、該複素環式環基中の窒素、リン、炭素、酸素又は硫黄原子は、種々の酸化状態に酸化されていてもよい。加えて、窒素原子は、四級化されていてもよく、また、定義による別段の制約がない限り、複素環式環又はヘテロシクリルは、1つ又は複数のオレフィン結合を含有していてもよい。そのような複素環式環基の例は、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、ジオキソラニル、ジオキサホスホラニル、デカヒドロイソキノリル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリルtetrahydroisquinolyl、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル及び7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルを含むがこれらに限定されない。複素環式環基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において主要構造に結合していてよく、これが安定構造の作成をもたらす。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのヘテロシクリル基は、置換されているか又は非置換であってよい。用語ヘテロシクリルアルキルは、アルキル基と直接結合している複素環式環基すなわち、ヘテロシクリルC1~8アルキルを指す。ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基中の任意の炭素原子において主要構造に結合していてよく、これが安定構造の作成をもたらす。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのヘテロシクリルアルキル基は、置換されているか又は非置換であってよい。別段の指定がない限り、用語置換されているは、本明細書において使用される場合、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ=O、チオ=S、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ハロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ハロアルコキシ、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルキルアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換複素環式環、置換又は非置換unsubstiutedグアニジン、-COORx、-CORx、-CSRx、-CONRxRy、-COONRxRy、-NRxCONRyRz、-NRxSORy、-NRxSO2Ry、-=N-NRxRy、-NRxCOORy、-NRxRy、-NRxCORy、-NRxCSRy、-NRxCSNRyRz、-SONRxRy、-SO2NRxRy、-ORx、-OCORx、-OCONRxRy、-SRx、-SORx、-SO2Rx、及び-ONO2等の置換基を含むがこれらに限定されない、基又は部分の構造骨格に結合している置換基の1つ又は複数を有する基又は部分を指し、ここで、Rx、Ry及びRzは、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アリールアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルケニル、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、又は置換若しくは非置換複素環式環から独立に選択される。前述の置換されている基における置換基は、更に置換されることはできない。例えば、置換アルキル上の置換基が置換アリールである場合、置換アリール上の置換基は非置換アルケニルであり得るが、置換アルケニルであることはない。ある状況、障害又は状態についての用語治療すること又は治療は、a状況、障害又は状態に罹患している可能性がある又はかかりやすいが、状況、障害又は状態の臨床又は亜臨床症状を未だ経験しても示してもいない対象において発症している状況、障害又は状態の臨床症状の出現を予防する又は遅延させること;b状況、障害又は状態を阻害すること、すなわち、疾患又はその少なくとも1つの臨床若しくは亜臨床症状の発症を阻止する又は低減させること;或いはc疾患を緩和すること、すなわち、状況、障害若しくは状態又はその臨床若しくは亜臨床症状の少なくとも1つの退行を引き起こすことを含む。用語対象は、哺乳動物特にヒトを含む。他の哺乳動物は、家畜例えば、ネコ及びイヌを含む家庭内のペット及び非家畜野生生物等を含む。治療有効量は、ある状況、障害又は状態を治療するために対象に投与される場合、そのような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。治療有効量は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重、健康状態及び応答性に応じて変動することになる。本特許出願の一部を形成する薬学的に許容される塩は、無機塩基Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn及びMn等に由来する塩、有機塩基N,N’-ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン及びチアミン等の塩、キラル塩基アルキルフェニルアミン、グリシノール及びフェニルグリシノール等の塩、天然アミノ酸グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン及びセリン等の塩、非天然アミノ酸D-異性体又は置換アミノ酸等の塩、グアニジンの塩、置換グアニジンここで、置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル又はアルキニルから選択されるの塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩及びアルミニウム塩を含む。他の薬学的に許容される塩は、適切な場合硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩トリフルオロ酢酸塩等、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パルモ酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩及びケトグルタル酸塩等の酸付加塩を含む。更に他の薬学的に許容される塩は、アルキルハロゲン化物又はアルキル硫酸塩MeI又はMe2SO4等による本発明の化合物の第四級アンモニウム塩を含むがこれらに限定されない。本明細書において記述されている化合物は、1つ又は複数の不斉炭素原子を含み得、故に、ラセミ混合物、鏡像異性体及びジアステレオマーとして生じ得る。これらの化合物は、配座異性体/回転異性体としても存在し得る。これらの化合物のそのような異性形態はすべて、本特許出願に明確に含まれる。本出願において例示されている特定化合物は、特定の立体化学配置で描写されることがあるが、任意の所与のキラル中心にいずれかの逆の立体化学を有する化合物は、その一部として想定される。加えて、式Iの化合物は、様々な幾何異性形態で存在し得る。別段の指定がない限り、特定の化合物への言及は、そのラセミ及び他の混合物を含むそのような異性形態をすべて含む。本発明の化合物の種々の異性形態は、当技術分野において公知の方法によって互いに分離することができ、或いは所与の異性体は、立体特異的又は不斉合成によって取得することができる。本明細書において記述されている化合物の互変異性形態及び混合物も企図されている。本発明の化合物は溶媒和形態水和物等及び非溶媒和形態で存在し得ること、並びに本発明はそのような形態をすべて包含することも理解されたい。医薬組成物本特許出願の医薬組成物は、少なくとも1つの本明細書において記述されている化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤薬学的に許容される担体又は希釈剤等とを含む。好ましくは、医薬組成物は、本明細書において記述されている化合物複数可を、対象例えば、ヒトにおいてTRPA1を阻害するのに十分な量で含む。本発明の化合物は、薬学的に許容される賦形剤担体又は希釈剤等と結合させる、又は担体によって希釈する、又はカプセル、小袋、紙若しくは他の容器の形態であってよい担体内に封入することができる。医薬組成物は、当技術分野において公知の技術によって調製し得る。例えば、活性化合物を、担体と混合してよく、又は担体によって希釈してよく、又はアンプル、カプセル、小袋、紙若しくは他の容器の形態であってよい担体に封入してよい。担体が希釈剤としての役割を果たす場合、該担体は、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤又は媒質として作用する固体、半固体又は液体材料であってよい。活性化合物は、例えば小袋中で粒状固体容器に吸着し得る。医薬組成物は、従来の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、又は局所適用のための製品であってよい。治療方法本発明の化合物及び医薬組成物は、TRPA1の阻害によって治療可能な任意の障害、状態又は疾患を治療するために投与し得る。例えば、本発明の化合物及び医薬組成物は、TRPA1受容体の活性により媒介される又はそれに関連する下記の疾患、状態及び障害の治療又は予防に適している:疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経障害性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、背痛、内臓痛、がん疼痛、痛覚、神経痛、片頭痛、神経障害、化学療法誘発性神経障害、目への刺激、気管支への刺激、皮膚への刺激アトピー性皮膚炎、霜焼け凍傷、痙縮、緊張病、強硬症、パーキンソン病、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、HIV関連神経障害、ヘルペス後神経痛、線維筋痛、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後疼痛、多発性硬化症、呼吸器障害、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流症障害GERD、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、熱傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍及び掻痒症。用語呼吸器障害が意味するのは、呼吸又は呼吸器系に関連する任意の状態又は疾患であり、気道炎症、喘息、肺気腫、気管支炎、COPD、副鼻腔炎、鼻炎、咳、呼吸抑制、反応性気道機能不全症候群RADS、急性呼吸窮迫症候群ARDS、刺激物誘発性喘息、職業性喘息、知覚過敏症、多種化学物質過敏症、及び禁煙療法における補助を含むがこれらに限定されない。治療効果とTRPA1の阻害との間の関連性は、例えば、Story,G.M.ら、Cell、2003、112、819~829;McMahon,S.B.及びWood,J.N.、Cell、2006、124、1123~1125;Voorhoeve,P.M.ら、Cell、2006、124、1169~1181;Wissenbach,U、Niemeyer,B.A.及びFlockerzi,V.、BiologyoftheCell、2004、96、47~54;並びにそれらの中の引用文献において例証されている。疼痛は、急性又は慢性であり得る。急性疼痛が通常は自己限定的であるのに対し、慢性疼痛は3か月以上持続し、患者の人格;生活様式、機能的能力及び全体的な生活の質における著しい変化につながり得るK.M.Foley、Pain、CecilTextbookofMedicine;J.C.Bennett及びF.Plum編、第20版、1996、100~107。疼痛の知覚は、任意の数の物理的又は化学的刺激が誘因となり得、この有害な刺激に対する応答を媒介する知覚ニューロンを、侵害受容器と称する。侵害受容器は、化学的、機械的、熱的及び陽子pH<6モダリティを含む多種多様な有害刺激によって活性化される主要な知覚求心性神経C及びAδ繊維神経である。侵害受容器は、損傷を受けている身体各部を感知しそれに応答する神経である。侵害受容器は、組織への刺激、起こりそうな傷害又は実際の傷害を信号で伝える。活性化されると、疼痛信号を末梢神経及び脊髄を介して脳へ送信する。慢性疼痛は、侵害受容性又は神経障害性のいずれかとして分類し得る。侵害受容性疼痛は、関節炎に関連するもの等の組織傷害誘発性疼痛及び炎症性疼痛を含む。神経障害性疼痛は、末梢又は中枢神経系の知覚神経への損傷によって引き起こされ、異常な体性感覚プロセシングによって維持される。該疼痛は、典型的には極めて限局されており、一定であり、多くの場合、うずく又はズキズキする性質を持つ。内臓痛は、内臓器官が関与する侵害受容性疼痛のサブタイプである。内臓痛は、発作性で、あまり限局されていない傾向にある。侵害受容性疼痛は、通常は時間が限定されており、組織損傷が治癒すると、典型的には疼痛が消散する関節炎は、時間が限定されていないという点で明らかな例外であることを意味する。一般的な調製方法一般式I、Ia、Ib、Ic及びIdの化合物並びに本明細書において記述されている具体例は、合成スキーム1~16に示されている反応順序の選択を経て、当業者に知られているの技術を使用して、及び他の公知の方法によって調製される。更に、下記のスキームにおいて、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒等に言及される場合、他の適切な試薬を使用してもよく、これも本発明の範囲内に含まれることが理解される。反応条件、例えば、温度、反応の持続時間又はそれらの組合せの変更は、本発明の一部と想定される。一般的な反応順序を使用することによって取得される化合物は、不十分な純度のものになり得る。これらの化合物は、当業者に知られている有機化合物の精製方法のいずれか、例えば、様々な溶媒を適切な比率で使用する、結晶化又はシリカゲル若しくはアルミナカラムクロマトグラフィーを使用することによって、精製し得る。考えられるすべての幾何異性体、立体異性体及び互変異性体は、本発明の範囲内で想定される。本発明の化合物は、文献において公知の適切な合成手法を適合させることによって調製できる。本明細書において記述されている化合物の合成に必要とされる後段階中間体は、市販の出発材料から調製した。発明の化合物の調製において使用されるTRPA1アンタゴニスト活性を有する2-アミノ-4-アリールチアゾール誘導体は、下記の国際出願:WO2010109287、WO2010109328、WO2010109329、WO2010109334、WO2009118596、WO2009144548、WO2010004390、WO2010125469、WO2011114184、WO2011132017、WO2007073505、WO2010075353、WO2009158719、WO2009002933及びWO2010132838において記述されている手順を使用して調製した。ジ-tert-ブチルヨードメチルリン酸エステルは、ジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェートから調製した。本発明の化合物の調製に使用されるアミノ酸ベースのプロ部分は、文献の手順を使用して調製した。典型的な手順は、Iyer,R.P.ら、SyntheticCommunications、1995、25、2739~2750によって報告されている。一般式Iの化合物式中、R1、R2、Het、P及びmは、上記で定義した通りであるの合成のための一般的な手法を、合成スキーム1において記述する。このように、置換チアゾール1と、一般式2の化合物との、適切な塩基及び適切な溶媒の存在下、適温でのカップリング反応により、一般式Iの化合物を得ることができる。式IaのN-アシルオキシメチレン誘導体式中、Het、R1、R2、R3及びmは、上記で定義した通りであるの合成のための一般的な手法を、合成スキーム2において記述する。式1の適切に置換されたアリールチアゾールと、一般式3のハロメチルエステル式中、Lは、ヨード又はクロロ等の脱離基であるとの、DMF又はDMSO等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の適切な塩基を使用するカップリング反応により、一般式IaのN-アシルオキシメチレン化合物を得ることができる。Iaの合成に必要とされる式2のハロメチルエステルは、Tsujihara,K.ら、SyntheticCommunications、1994、24、767~772及びRalphP.Robinsonら、J.Med.Chem.1996、39、10~18によって記述されている通り、適切なカルボン酸及びクロロメチルクロロサルフェートから調製することができる。一般式Ibの化合物[式中、Het、R1、R2、R4及びmは上記で定義した通りであり、及び、Lは、ハロゲン例えば、Cl、Br又はI等の脱離基である]の合成のための一般的な手法を、合成スキーム3において記述する。DMF等の極性溶媒中、水素化ナトリウム等の強塩基を使用して、式1のチアゾール誘導体を脱プロトン化し、そのようにして形成されたアニオンを、中間体4式中、Pgは、Boc、Cbz、Bn又はFmoc等の保護基であると反応させてN-アシルオキシメチレン中間体を得、更に脱保護して、式Ibの化合物を得る。Ibの合成に必要とされる中間体4は、Tsujihara,K.ら、SyntheticCommunications、1994、24、767~772及びRalphP.Robinsonら、J.Med.Chem.1996、39、10~18によって記述されている通り、天然生物有機化学的biorganic又は非天然アミノ酸から調製される。式Ibの化合物は、合成スキーム4において示されている経路のように調製することもできる。このように、式1のチアゾールと、クロロメチルクロロホルメート5との、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下での反応により、式6のクロロメチルチアゾール中間体を得ることができる。式6の中間体と、式7のアミノ基保護アミノ酸式中、Pgは、Boc、Cbz、Bn又はFmocであるとの、強塩基の存在下でのカップリング反応により、式8の化合物を生成することができる。酸性条件下での保護基の開裂により、式Ibの化合物を生じさせることができる。同様の手順は、J.Med.Chem.2011、54、751~764において記述されている。式IcのN-ホスホノオキシメチル誘導体の合成のための一般的な手法を、合成スキーム5において記述する。式1のチアゾールと、式9の適切なハロメチルホスフェート式中、Lは、Cl、Br、OTs又はIであり、R8は、メチル、エチル、アリル、tert.ブチル、n-ブチル、ベンジル等であるとの、極性非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウム又はナトリウムtert-ブトキシド若しくはカリウムtert-ブトキシド等の塩基の存在下での反応により、式Icのホスホノ-オキシメチレン誘導体を得る。使用される手順は、Anette,G.Sら、J.Med.Chem.2011、54、751~764によって報告されているものと同様である。酸性条件下での式Icの化合物の加水分解により、リン酸誘導体Ic-1を生じさせる。適切な溶媒中、適切な当量のアルカリ金属又はアミンの金属アルコキシドを使用して、リン酸Ic-1を式Id-1及びIdのモノ又はビス塩に変換することができる。リン酸誘導体Ic-1は、適切な条件下、カルシウム又はマグネシウム等のアルカリ土類金属と塩を形成することもできる。式9のハロメチルホスフェート中間体は、AnttiMantylaら、TetrahedronLetters、2002、43、3793~3794によって報告されている通り、クロロメチルクロロサルフェート及び適切なリン酸エステルから調製することができる。式IdのN-ホスホノオキシメチル誘導体の合成のための別の手法を、合成スキーム6において記述する。この手法では、チアゾール誘導体1を、クロロメチルクロロホルメート5又は式10のクロロメチルトシレートと、塩基の存在下でカップリングさせて、式6のN-クロロメチルチアゾール化合物を得ることができる。中間体6と、式11のジアルキルホスフェート式中、R8は、メチル、エチル、アリル、tert.ブチル、n-ブチル、ベンジル等であるとの、水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下での反応により、式Icの化合物を得ることができる。代替として、式Ic-1の化合物は、中間体6と、リン酸との、アセトニトリル等の適切な溶媒中、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下での反応によって調製することもできる。この手法は、Anette,G.S,ら、J.Med.Chem.2011、54、751~764によって報告されているものと同様である。式Icの化合物の加水分解及び塩形成により、式Idの化合物を提供することができる。式Icのホスホノ-オキシメチル誘導体の合成のための別の手法を、合成スキーム7において記述する。式12の2-アミノ-4-アリールチアゾールと、式9のハロメチルホスフェート式中、R8は、メチル、エチル、アリル、tert.ブチル、n-ブチル、ベンジル等であるとの、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下でのカップリング反応により、式13のN-ホスホノオキシメチルチアゾールN-phosphonooxymethyltiazoleを提供することができる。ホスホノオキシメチルチアゾール誘導体13を、式14のヘテロアリール置換カルボン酸と、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下でカップリングさせて、式Icの化合物を生じさせることができる。式IcのN-ホスホノ-オキシメチル誘導体の合成のための代替的な手法を、合成スキーム8において示す。この手法では、式12の2-アミノ-4-アリールチアゾールを、クロロメチルクロロホルメート5又は式10のクロロメチルトシレートと、塩基の存在下でカップリングさせて、式15のN-クロロメチルチアゾールを得ることができる。式15の中間体と、式14のカルボン酸との、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下での反応により、式6のクロロメチル化合物を提供することができる。6と、ジアルキルホスフェート11式中、R8は、メチル、エチル、アリル、tert.ブチル、n-ブチル、ベンジル等であるとのカップリング反応により、式Icの化合物を提供することができる。式Id-3のホスホネート化合物式中、チアゾール窒素はリンと共有結合しており、Lは脱離基であり、R8は、メチル、エチル、アリル、tertブチル、n-ブチル、ベンジル等であるの合成のための手法を、合成スキーム9において示す。式1のチアゾール化合物は、DMF等の極性溶媒中、水素化ナトリウム等の強塩基を使用して脱プロトン化することができ、そのようにして形成されたアニオンを、式16のハロリン酸エステル又はピロホスフェート17と反応させて、式Ic-2のN-ホスフェート誘導体を得ることができる。式Ic-2の化合物の加水分解により、式Ic-3のホスフェート誘導体を提供することができる。適切な金属アルコキシド又はアミンを使用して、ホスフェート誘導体Ic-3を式Id-2又はId-3のモノ又はビス塩に変換することができる。複素環式基が、一般式IIaのチエノ[2,3-d]ピリミジン又はフロ[2,3-d]ピリミジン又はピロロ[2,3-d]ピリミジン式中、Qは、O、N又はSであり、及び、Rcは、水素原子又はアルキル基又はハロゲンであるである、本発明の具体例の合成のための手法を、合成スキーム10において記述する。このように、式18のチエノ[2,3-d]ピリミジンアセトアミド又はフロ[2,3-d]ピリミジン又はピロロ[2,3-d]ピリミジンアセトアミドと、式19のヨードメチルエステルとの、乾燥DMF中、水素化ナトリウムの存在下での反応により、式IIaの化合物を生じさせる。複素環式基が、チエノ[2,3-d]ピリミジン又はフロ[2,3-d]ピリミジン又はピロロ[2,3-d]ピリミジンアセトアミド及びアミノ酸に由来するプロ部分の構成要素となる本発明の化合物の合成のための手法を、合成スキーム11において示す。このように、乾燥DMF中、水素化ナトリウムを使用して、式18のチエノ[2,3-d]ピリミジンアセトアミド又はフロ[2,3-d]ピリミジンアセトアミド又はピロロ[2,3-d]ピリミジンアセトアミドを脱プロトン化し、そのようにして形成されたアニオンを、式20のアミノ酸と反応させて、N-アシルオキシメチレン中間体を提供し、Boc基の脱保護により、式IIbの化合物を得る。複素環式基Hetがチエノ[2,3-d]ピリミジン又はフロ[2,3-d]ピリミジンであり、及びプロ部分moityがリン酸誘導体である本発明の化合物の合成のための手法を、合成スキーム12において示す。このように、チエノ[2,3-d]ピリミジニルアセトアミド又はフロ[2,3-d]ピリミジンアセトアミド18と、式21のハロメチルホスフェート式中、Xは、クロロ、ブロモ又はヨードであるとの、乾燥DMF中、水素化ナトリウム又はナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシドの存在下でのカップリング反応により、N-ホスホノ-オキシメチル化合物IIcを得る。式IIcの化合物の酸媒介性加水分解により、リン酸誘導体IIc-1を得る。乾燥メタノール、乾燥エタノール及びアセトニトリル等の適切な溶媒中、適切な塩基であるナトリウムメトキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド、重炭酸ナトリウム又は炭酸ナトリウムを使用して、リン酸IIc-1を式IId-2の化合物に変換する。複素環式基Hetがピラゾロ[3,4-d]ピリミジン誘導体である式IIIの化合物式中、R2、Rc及びmは、上記で定義した通りであるの合成のための手法を、合成スキーム13において記述する。式22のピラゾール化合物又はその塩を、式21のハロメチルホスフェート式中、Xは、クロロ、ブロモ又はヨードであると、水素化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシド等の適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させて、ホスホノ-オキシメチレン誘導体を得、これに酸性条件下で又はアセトン及び水の混合物を使用して加水分解を受けさせて、リン酸誘導体を提供する。適切な溶媒中、適切な当量のアルカリ金属又はアミンの炭酸塩又はアルコキシドを使用して、このリン酸を式IIIの塩に変換することができる。リン酸誘導体は、適切な条件下、カルシウム又はマグネシウム等のアルカリ土類金属と塩を形成することもできる。複素環式基Hetがピラゾロ[3,4-d]ピリミジンであり、及びプロ部分がリン酸誘導体である本発明の化合物の合成のための手法を、合成スキーム14において示す。このように、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンアセトアミド23を、式21のハロメチルホスフェートと、乾燥DMF中、水素化ナトリウムの存在下でカップリングさせて、N-ホスホノ-オキシメチル化合物を得ることができ、これを酸性条件下で加水分解して、式IVのリン酸誘導体を得ることができる。一般式VIの化合物の合成のための手法を、合成スキーム15において記述する。このチアゾロ[5,4-d]ピリミジンホスフェート化合物は、3ステップ反応によって生み出される。最初に、式24のチアゾロ[5,4-d]ピリミジンアセトアミド又はその塩と、式21のハロメチルホスフェート式中、Xはヨードであるとの、適切な溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシド等の適切な塩基の存在下でのカップリング反応により、ホスホノ-オキシメチレン中間体を産出する。この中間体に酸媒介性加水分解を受けさせて、リン酸化合物を生成する。最後に、適切な溶媒中、適切な当量のアルカリ金属又はアミンの炭酸塩又はアルコキシドを使用して、リン酸化合物を式VIのその塩に変換することができる。リン酸誘導体は、適切な条件下、カルシウム又はマグネシウム等のアルカリ土類金属と塩を形成することもできる。一般式VIIの化合物の合成のための手法を、合成スキーム16において記述する。このように、式25のプリンアセトアミド又はその塩を、式21のハロメチルホスフェート式中、Xはクロロ又はヨードであると、適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下でカップリングさせて、ホスホノ-オキシメチレン中間体を提供することができる。この中間体を、酸性条件下で加水分解して、リン酸化合物VIIを生成することができる。下記の非限定的な例によって本発明を更に例証する。実験N-Boc-L-アミノ酸ヨードメチルエステルは、公知の文献の方法によって調製できる。リン酸水素ジ-tert-ブチルは市販のものであるAlfaAesar。代替として、三塩化リン及びtert-ブタノールから、ジ-イソプロピルエーテル又はジエチルエーテル中、乾燥ピリジンの存在下で調製することもできるGoldwhiteHら、JournaloftheChemicalSociety、1957、2409~2412。リン酸水素ジ-tert-ブチルは、Garrlich,J.R.ら、WO2004/89925によって報告されている通り、リン酸とtert-ブタノールとの、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカップリング剤の存在下での反応によって調製することもできる。ジ-tert-ブチルホスフェートは、Valentino,Sら、J.Med.Chem.1999、42、3094~3100によって報告されている手順に従って、リン酸水素ジ-tert-ブチルの過マンガン酸カリウム酸化によって調製される。合成に必要とされるすべての試薬及びL-アミノ酸は、市販のものであるAldrich。具体例を挙げて本発明について更に詳細に記述する。しかしながら、下記の例は例証的なものであり、本発明の広い範囲を限定するようには意図されていない。当業者であれば、同様の結果を産出するように修正又は変更し得る多様な重要でないパラメーターを容易に認識することができる。別段の指定がない限り、後処理は、括弧内に指示される有機相と水相とへの反応混合物の分配、層の分離及び硫酸ナトリウムでの有機層の乾燥、濾過並びに溶媒の蒸発を含む。別段の言及がない限り、精製は、シリカゲルクロマトグラフ技術による精製を含む。文中で下記の略号が使用される:DMSO-d6:ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド;DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、J:結合定数単位Hz;RT又はrt:室温22~26°C。Aq.:水溶液;AcOEt:酢酸エチル;equiv.又はeq.:当量。中間体中間体1ジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェート水186ml中のリン酸水素ジ-tert-ブチル4.7g、22.47mmolのよく撹拌した懸濁液に、重炭酸ナトリウム7.5g、89.52mmol、続いて硫酸水素テトラ-n-ブチルアンモニウムtetra-n-butylammomiumhydrogensulphate760mg、2.238mmolを添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン112mlを0°Cで添加し、それを10分間撹拌し、続いてジクロロメタン75ml中のクロロメチルクロロサルフェート4.4g、26.85mmolを同じ温度で添加した。結果混合物を室温で終夜激しく撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で蒸発させて、3.04gの生成物を淡黄色油として得た。中間体2ジ-tert-ブチルヨードメチルホスフェート表題化合物は、ジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェート中間体1とヨウ化ナトリウムとの、乾燥アセトン又はアセトニトリル等の適切な溶媒中でのハロゲン交換反応によって調製した。N-Boc-L-アミノ酸ヨードメチルエステルの調製を以下に記述する。ステップ1:水約40体積中のN-Boc-L-アミノ酸1.0当量の撹拌懸濁液に、重炭酸ナトリウム4当量、続いて硫酸水素テトラ-n-ブチルアンモニウム0.1当量を添加し、結果混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン約30体積を添加し、混合物を0°Cに冷却し、続いてクロロメチルクロロサルフェート1.2当量を同じ温度で添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。有機層を分離し、収集した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で蒸発させて、N-Boc-L-アミノ酸クロロメチルエステルを淡黄色油として得た。ステップ2:乾燥アセトン10体積中のステップ1中間体1当量の撹拌溶液にヨウ化ナトリウム5当量を添加し、結果混合物を2時間加熱還流した。反応は、感光性であるため暗室で行う。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過した。濾液をアセトンで洗浄し、減圧下で濃縮した。取得された残留物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液、水で洗浄し、乾燥させたNa2SO4。溶媒を減圧下で蒸発させて、N-Boc-L-アミノ酸ヨードメチルエステルを黄色液体として得た。N-Boc-L-アミノ酸ヨードメチルエステル、すなわち、表1において記述されている中間体3~9は、上述した手順のように調製した。中間体10上記式の2-アミノ-4アリールチアゾールアセトアミドは、PCT出願第WO2010109287号、同第WO2010109328号、同第WO2010109329号、同第WO2010109334号、同第WO2009118596号、同第WO2009144548号、同第WO2010004390号、同第WO2010125469号、同第WO2011114184号、同第WO2011132017号、同第WO2007073505号、同第WO2010075353号、同第WO2009158719号、同第WO2009002933号及び同第WO2010132838号において記述されている手順に従って、所望の複素環式酸を2-アミノ-4-アリールチアゾール誘導体とカップリングさせることによって調製した。具体例を挙げて本発明について更に詳細に記述する。しかしながら、下記の例は例証的なものであり、本特許出願の広い範囲を限定するようには意図されていない。下記の例は、上記で論じた中間体を使用し、合成スキームにおいて記述されている手法に基づいて調製される。アミノ酸誘導体の調製のための一般的手順ステップ1:乾燥DMF10体積中の2-アミノ-4アリールチアゾールアセトアミド誘導体1当量の撹拌溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、1.2当量を添加し、結果混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、適切なN-Boc-L-アミノ酸ヨードメチルエステル3.5当量を小分けにして添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を濾過によって収集した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、生成物を淡黄色固体として得た。ステップ2:乾燥酢酸エチル約10体積中のステップ1中間体1当量の撹拌懸濁液に、乾燥酢酸エチル約20体積中の塩酸の飽和溶液を0~5°Cで添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。取得された固体を乾燥酢酸エチル中で30分間撹拌し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、生成物を白色固体として得た。ホスフェート誘導体の調製のための一般的手順必要とされるリン酸エステルは、後述する通りの3つの異なる手法によって調製した。方法A:水素化ナトリウム及びヨードメチルジ-tert-ブチルホスフェートを使用する乾燥DMF6体積中の2-アミノ-4アリールチアゾールアセトアミド誘導体1当量の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、1.5当量を添加し、結果混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、乾燥DMF4体積中の新たに調製したヨードメチルジ-tert-ブチルホスフェート3.5当量の溶液を滴加し、10分間撹拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粘性残留物をヘキサンで洗浄して、微量の試薬を除去した。残留物をジエチルエーテル中で撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体として得た。方法B:ナトリウムtert-ブトキシド及びヨードメチルジ-tert-ブチルホスフェートを使用するステップ1:ナトリウム塩調製:エタノール10体積中の2-アミノ-4アリールチアゾールアセトアミド誘導体1当量の撹拌溶液に、乾燥THF又は乾燥エタノール1体積中のナトリウムtert-ブトキシド溶液1.1当量を0°Cで添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をn-ペンタン又はヘキサン30体積で希釈し、室温で1時間更に撹拌した。固体を濾過によって収集して、所望の塩を得た。ステップ2:乾燥DMF又は乾燥アセトン5体積中のステップ1中間体1当量の撹拌懸濁液に、乾燥アセトン又は乾燥DMF5体積中のヨードメチルジ-tert-ブチルホスフェート1.5当量を0~5°Cで添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をハイフロ床hyflobedに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、取得された粘性残留物をヘキサンで洗浄して、微量の試薬を除去した。次いで、残留物をジエチルエーテル又はメチルtert-ブチルエーテル又はジ-イソプロピルエーテル中で撹拌し、凝結した固体を濾過し、乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体として得た。方法C:ナトリウムtert-ブトキシド及びクロロメチルジ-tert-ブチルホスフェートを使用する乾燥アセトン又は乾燥DMF25体積中の方法Bの2-アミノ-4アリールチアゾールアセトアミド誘導体ステップ1中間体1当量のナトリウム塩の撹拌懸濁液に、乾燥アセトン又は乾燥DMF2体積中のクロロメチルジ-tert-ブチルホスフェート2.5当量、続いてヨウ化ナトリウム1当量を0~5°Cで添加し、反応混合物を室温で40時間撹拌した。反応混合物をハイフロー床hyflowbedに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をジエチルエーテル又はメチルtert-ブチルエーテルで処理して、生成物を淡黄色固体として取得した。リン酸エステルの加水分解のための一般的手順ジ-tert-ブチルリン酸エステルは、後述する通りの2つの方法によって遊離リン酸誘導体に加水分解した。方法A:トリフルオロ酢酸を使用する乾燥ジクロロメタン20体積中の2-アミノ-4アリールチアゾールアセトアミド誘導体1当量のホスホン酸phophonateジ-tert-ブチル中間体の撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸3当量を0°Cで添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、終夜撹拌した。凝結した固体をジクロロメタンで希釈し、濾過filterationによって収集し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、生成物を白色固体として得た。方法B:アセトン水溶液中で還流することによる2-アミノ-4アリールチアゾールアセトアミド誘導体のホスホン酸ジ-tert-ブチル中間体1当量、アセトン約30体積及び水約30体積の混合物を、60~65°Cで12時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮してスラリーボリュームとした。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、生成物をオフホワイトの固体として得た。ホスホン酸二ナトリウム塩の調製のための一般的手順これは、3つの方法、つまり方法A、方法B及び方法Cによって実現することができる。詳細な手順を以下の通りに記述する。方法A:ナトリウムメトキシドを使用するナトリウムメトキシドを、金属ナトリウム2当量及び乾燥メタノール20体積から新たに調製した。この溶液に、2-アミノ-4アリールチアゾールアセトアミド誘導体のジホスホネート中間体1当量を0~5°Cで添加し、室温で2時間更に撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。取得された固体を濾過し、水に溶解した。反応混合物を25~30°Cで約1時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下約23~25°Cで濃縮して、固体残留物を取得した。アセトンを残留物中に添加し、室温で15~20分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって収集して、オフホワイトの固体として取得した。方法B:炭酸ナトリウムを使用するアセトニトリル80体積及び水50体積中の2-アミノ-4アリールチアゾールアセトアミド誘導体のジホスホネート中間体1当量の撹拌懸濁液に、炭酸ナトリウム1当量を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で反応混合物から完全に蒸発させた。取得された固体を水に溶解した。反応混合物を25~30°Cで約1時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下約23~25°Cで濃縮して、固体残留物を取得した。アセトンを残留物中に添加し、室温で15~20分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって収集して、オフホワイトの固体として取得した。方法C:ナトリウムtert-ブトキシドを使用する乾燥メタノール25体積中の2-アミノ-4アリールチアゾールアセトアミド誘導体のジホスホネート中間体1当量の撹拌溶液に、メタノール約10体積中のナトリウムtert-ブトキシド2.5当量を0~5°Cで添加し、得られた混合物を室温で90分間撹拌した。取得された固体を濾過し、水に溶解した。反応混合物を25~30°Cで約1時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下約23~25°Cで濃縮して、固体残留物を取得した。アセトンを残留物中に添加し、室温で15~20分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって収集して、オフホワイトの固体として取得した。実施例1[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル-2-メチルプロパノエート乾燥DMF2.0ml中の2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-N-{4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド200mg、0.40mmolの撹拌溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、19.2mg、0.48mmolを添加し、室温で1時間撹拌し、氷浴中で冷却した後、ヨードメチル2-メチルプロパノエート319mg、1.40mmolをゆっくり添加した。次いで、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を水10mlで希釈し、沈殿した固体を濾過によって収集した。石油エーテル-酢酸エチル70:30を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗固体を更に精製して、65mgの生成物を淡黄色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.20d,J=6.0Hz,6H、2.58~2.69m,1H、3.34s,3H、3.56s,3H、4.37s,2H、6.51s,2H、6.78s,1H、7.34s,1H、7.62t,J=6.0Hz,1H、7.70~7.75m,2H;ESIm/z:598.89MH。実施例2[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル-2-メチルプロパノエート表題化合物は、実施例1について記述した手順に従って、2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-N-{4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド300mg、0.58mmolと、ヨードメチル2-メチルプロパノエート462mg、2.03mmolとの、乾燥DMF3.0ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、27.9mg、0.69mmolの存在下での反応によって調製され、150mgの表題化合物を白色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.19d,J=6.0Hz,6H、2.58~2.69m,1H、3.35s,3H、3.57s,3H、4.38s,2H、6.51s,2H、6.79s,1H、7.10t,J=8.9Hz,1H、7.49s,1H、8.39q,J=9.0Hz,1H;ESIm/z:616.88MH。実施例3[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルグリシネート塩酸塩ステップ1:[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルN-tert-ブトキシカルボニルグリシネート:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ1に従って、N-{4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミド750mg、1.453mmolと、中間体31.6g、5.087mmolとの、乾燥DMF7.5ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、69.74mg、1.743mmolを使用する反応によって調製され、260mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ1.33brs,9H、3.18s,3H、3.48s,3H、3.78d,J=6.0Hz,2H、4.39brs,2H、6.53s,2H、7.10s,1H、7.31t,J=9.0Hz,1H、7.49t,J=9.0Hz,1H、7.76brs,1H、8.43q,J=9.0Hz,1H;ESIm/z:703.87MH。ステップ2:[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルグリシネート塩酸塩:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ2に従って、乾燥酢酸エチル5ml中のステップ1中間体245mg、0.348mmolと乾燥酢酸エチル中塩酸の飽和溶液5mlとの反応によって調製され、190mgの生成物を白色固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ3.18s,3H、3.49s,3H、3.95brs,2H、4.44s,2H、6.65brs,2H、7.14s,1H、7.53t,J=9.0Hz,1H、7.77brs,1H、8.36~8.49m,3H;ESIm/z:603.89MH。実施例4[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-アラニネート塩酸塩ステップ1:[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルN-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニネート:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ1に従って、N-{4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミド1.0g、1.937mmolと、中間体42.2g、6.782mmolとの、乾燥DMF10.0ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、93.74mg、2.3255mmolの存在下での反応によって調製され、160mgの生成物を白色固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ1.23s,3H、1.30s,9H、3.18s,3H、3.48s,3H、4.03~4.09m,1H、4.38s,2H、6.43~6.59m,2H、7.10s,1H、7.37d,J=6.0Hz,1H、7.50t,J=9.0Hz,1H、7.76s,1H、8.44q,J=9.0Hz,1H;APCIm/z:717.86MH。ステップ2:[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-アラニネート塩酸塩:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ2に従って、乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液5.0mlによるステップ1中間体155mg、0.220mmolの加水分解によって調製され、105mgの生成物を白色固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ1.43d,J=6.0Hz,3H、3.18s,3H、3.49s,3H、4.20~4.27m,1H、4.44s,2H、6.58~6.67m,2H、7.14s,1H、7.53t,J=9.0Hz,1H、7.77s,1H、8.37~8.55m,4H;ESIm/z:617.88MH。実施例5[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-バリネート塩酸塩ステップ1:[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルN-tert-ブトキシカルボニル-L-バリネート:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ1に従って、N-{4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミド750mg、1.453mmolと、中間体51.8g、5.087mmolとの、乾燥DMF7.5ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、69.60mg、1.744mmolを使用するカップリング反応によって調製され、240mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ0.82d,J=6.0Hz,6H、1.22~1.34m,9H、1.96~2.08m,1H、3.18brs,3H、3.48s,3H、3.87~4.07m,1H、4.40s,2H、6.46~6.55m,2H、7.11s,1H、7.21d,J=6.0Hz,1H、7.50t,J=8.7Hz,1H、7.75s,1H、8.42q,J=9.0Hz,1H;ESIm/z:743.88M-H-。ステップ2:[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-バリネート塩酸塩:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ2に従って、乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液5mlを使用するステップ1中間体150mg、0.201mmolの脱保護によって調製され、90mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ0.91d,J=6.0Hz,6H、2.17~2.24m,1H、3.18s,3H、3.49s,3H、4.03brs,1H、4.46s,2H、6.63brs,2H、7.14s,1H、7.53t,J=9.6Hz,1H、7.79s,1H、8.40~8.50m,4H;ESIm/z:645.91MH。実施例6[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート塩酸塩ステップ1:[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルN-tert-ブトキシカルボニル-L-イソロイシネート:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ1に従って、2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-N-{4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド300mg、0.6024mmolと、中間体63.5g、2.108mmolとの、乾燥DMF3.5ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、36.14mg、0.903mmolを使用するカップリング反応によって調製され、38.5mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ0.61t,J=7.2Hz,3H、0.76d,J=6.9Hz,3H、1.05~1.30m,2H、1.28s,9H、1.65~1.79m,1H、3.17s,3H、3.46s,3H、3.96t,J=6.9Hz,1H、4.40s,2H、6.46~6.53m,2H、7.09s,1H、7.18d,J=9.0Hz,1H、7.82t,J=7.8Hz,1H、7.92~8.02m,2H、8.08s,1H。ステップ2:[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート塩酸塩:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ2に従って、乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液3mlによるステップ1中間体35mgの脱保護によって調製され、20mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ0.69t,J=6.6Hz,3H、0.86t,J=6.6Hz,3H、1.15~1.23m,1H、1.33~1.41m,1H、1.87~1.94m,1H、3.18s,3H、3.48s,3H、4.11brs,1H、4.46brs,2H、6.58~6.68m,2H、7.12s,1H、7.85t,J=7.8Hz,1H、7.94~8.06m,2H、8.13s,1H、8.39brs,3H;ESIm/z:642.03MH。実施例7[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート塩酸塩ステップ1:[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルN-tert-ブトキシカルボニル-L-イソロイシネート:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ1に従って、N-{4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミド1g、1.937mmolを、中間体62.4g、6.782mmolと、乾燥DMF10.0ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、93mg、2.324mmolを使用してカップリングさせることによって調製され、603mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.72t,J=7.5Hz,3H、0.87d,J=6.6Hz,3H、0.92~1.00m,1H、1.38s,9H、1.45s,2H、1.83brs,2H、3.35s,3H、3.57s,3H、4.27~4.49m,2H、5.24d,J=9.0,1H、6.47~6.52m,1H、6.81s,1H、7.09t,J=9.0Hz,1H、7.48s,1H、8.38q,J=9.0Hz,1H;ESIm/z:757.76M-H-。ステップ2:[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート塩酸塩:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ2に従って、乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液15.0mlによるステップ1中間体600mg、0.790mmolの加水分解によって調製され、430mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ0.70t,J=6.0Hz,3H、0.86d,J=6.0Hz,3H、1.16~1.23m,1H、1.32~1.39m,1H、1.91~1.98m,1H、3.18s,3H、3.48s,3H、4.06s,1H、4.46brs,2H、6.61brs,2H、7.14s,1H、7.53t,J=9.0Hz,1H、7.78s,1H、8.28~8.56m,4H;ESIm/z:659.54M。実施例8[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-プロリネート塩酸塩ステップ1:1-tert-ブチル2-{[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル}2S-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ1に従って、N-{4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミド1.0g、1.937mmolを、中間体72.4g、6.782mmolと、乾燥DMF25ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、116.20mg、2.905mmolの存在下でカップリングさせることによって調製され、190mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ1.19s,9H、1.73~1.27m,4H、3.14~3.20s,5H、3.48s,3H、4.19~4.26m,1H、4.40s,2H、6.49~6.56m,2H、7.11s,1H、7.56q,J=9.0Hz,1H、7.76s,1H、8.39~8.41m,1H;APCIm/z:743.86MH。ステップ2:[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-プロリネート塩酸塩:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ2に従って、乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液5.0mlによるステップ1中間体180mg、0.242mmolの加水分解によって調製され、101mgの生成物を白色固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ1.81~1.89m,2H、1.99~2.09m,1H、2.17~2.29m,1H、2.71~2.83m,5H、3.47s,3H、4.43s,2H、4.50t,J=7.8Hz,1H、6.60s,2H、7.12s,1H、7.52t,J=9.9Hz,1H、7.77s,1H、8.39q,J=8.4Hz,1H、9.04brs,1H、9.75brs,1H;APCIm/z:643.98MH。実施例9[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩ステップ1:1-tert-ブチル4-{[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル}ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ1に従って、2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-N-{4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド500mg、1.003mmolを、中間体81.3g、3.51mmolと、乾燥DMF5.0ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、44.13mg、1.10mmolを使用してカップリングさせることによって調製され、250mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ1.43s,9H、1.65~1.73m,2H、1.87~1.95m,2H、2.50~2.59m,1H、2.81t,J=12.0Hz,2H、3.34s,3H、3.57s,3H、3.95~4.02m,2H、4.36s,2H、6.53s,2H、6.78s,1H、7.35s,1H、7.62t,J=9.0Hz,1H、7.71d,J=9.0Hz,2H;ESIm/z:739.76MH。ステップ2:[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ2に従って、ステップ1中間体240mg、0.325mmolと乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液5.0mlとの酢酸エチル3.0ml中での反応によって調製され、160mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ1.71~1.85m,2H、1.95~2.08m,2H、2.78~2.93m,4H、3.16brs,4H、3.47s,3H、4.39s,2H、6.49brs,2H、7.11s,1H、7.83~8.04m,3H、8.10s,1H、8.47~8.69m,2H;ESIm/z:639.97MH。実施例10[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩ステップ1:1-tert-ブチル4-{[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル}ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ1に従って、N-{4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミド2.50g、4.844mmolと、中間体86.30g、16.954mmolとの、乾燥DMF25ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、232mg、5.813mmolの存在下でのカップリングによって調製され、1.169gの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ1.43s,9H、1.62~1.70m,2H、1.84~1.93m,2H、2.51~2.60m,1H、2.80t,J=11.7Hz,2H、3.34s,3H、3.57s,3H、3.95~4.03m,2H、4.36s,2H、6.53s,2H、6.79s,1H、7.10t,J=9.0Hz,1H、7.49s,1H、8.36q,J=9.0Hz,1H;ESIm/z:757.81MH。ステップ2:[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ2に従って、乾燥酢酸エチル7ml中、乾燥酢酸エチル中塩酸の飽和溶液40mlを使用するステップ1中間体1.15g、1.519mmolの加水分解によって調製され、955mgの生成物を白色固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ1.72~1.82m,2H、1.96~2.04m,2H、2.84~2.94m,4H、3.17brs,4H、3.48s,3H、4.41s,2H、6.49brs,2H、7.12s,1H、7.55t,J=9.0Hz,1H、7.76s,1H、8.34~8.41m,1H、8.62~8.70m,1H、8.83~8.92m,1H;APCIm/z:657.93MH。実施例11二水素リン酸[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルステップ1:ジ-tert-ブチル[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルホスフェート:表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-N-{4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド500mg、1.004mmolと、新たに調製したジ-tert-ブチルヨードメチルホスフェート中間体21.22g、3.514mmolとの、乾燥DMF5ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、60.24mg、1.506mmolの存在下での反応によって調製され、150mgの純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.49s,18H、3.34s,3H、3.57s,3H、4.43s,2H、6.36~6.44m,2H、6.79s,1H、7.33s,1H、7.61t,J=7.5Hz,1H、7.71~7.81m,2H;ESIm/z:721MH。ステップ2:二水素リン酸[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル:表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、トリフルオロ酢酸46.27μl、0.603mmolの存在下、乾燥ジクロロメタン3ml中でのステップ1中間体145mg、0.201mmolの加水分解によって調製され、70mgの生成物を白色固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ3.16s,3H、3.47s,3H、4.43s,2H、6.24brs,2H、7.10s,1H、7.84t,J=7.2Hz,1H、8.00d,J=8.4Hz,1H、8.05~8.13m,2H;ESIm/z:609.02MH。実施例12リン酸[2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル二ナトリウム塩表題化合物は、ホスホン酸二ナトリウム塩の調製について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、実施例1165mg、0.106mmolと、金属ナトリウム23.00mg、0.224mmol及び乾燥メタノール1mlとの反応によって調製され、65mgの生成物を白色固体として得た。1HNMR300MHz,D2O:δ3.19brs,3H、3.50brs,3H、4.47brs,2H、6.06brs,2H、7.00brs,1H、7.54~7.85m,4H;ESIm/z:653.06MH。実施例13二水素リン酸[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルステップ1:ジ-tert-ブチル[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルホスフェート:表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、N-{4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミド3.10g、3.01mmolと、新たに調製したジ-tert-ブチルヨードメチルホスフェート中間体24.20g、12.02mmolとの、乾燥DMF31ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、360mg、9.01mmolの存在下でのカップリング反応によって調製され、2.45gの純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.46s,18H、3.34s,3H、3.57s,3H、4.43s,2H、6.43d,J=7.8Hz,2H、6.79s,1H、7.08t,J=9.0Hz,1H、7.47s,1H、8.48q,J=8.7Hz,1H;ESIm/z:738.05MH。ステップ2:二水素リン酸[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル:表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、ジクロロメタン6ml中、トリフルオロ酢酸87.14μl、1.14mmolを使用するステップ1中間体280mg、0.379mmolの加水分解によって調製され、180mgの生成物を白色固体として得た。1HNMR300MHz,D2O:δ3.20brs,3H、3.51brs,3H、4.48brs,2H、6.04brs,2H、7.01brs,1H、7.10~7.25m,1H、7.51brs,1H、8.25~8.43m,1H;ESIm/z:671.07MH。実施例14リン酸[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル二ナトリウム塩表題化合物は、ホスホン酸二ナトリウム塩の調製について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、二水素リン酸[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル実施例13150mg、0.2396mmol150mg、0.2396mmolと、金属ナトリウム11.57mg、0.5031mmolとの、乾燥メタノール2ml中での反応によって調製され、147mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,D2O:δ3.19brs,3H、3.49brs,3H、4.48brs,2H、6.04brs,2H、7.01brs,1H、7.19brs,1H、7.49brs,1H、8.25~8.43m,1H;ESIm/z:671.08MH。実施例15二水素リン酸4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチルステップ1:ジ-tert-ブチル4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチルホスフェート:表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、N-{4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミド1.10g、2.07mmolを、新たに調製したジ-tert-ブチルヨードメチルホスフェート中間体21.459g、4.15mmolと、乾燥DMF11ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、0.0745g、3.113mmolの存在下でカップリングさせることによって調製され、0.85gの純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.46s,18H、2.42s,3H、3.33s,3H、3.52s,3H、4.40s,2H、6.47d,J=7.8Hz,2H、7.07t,J=8.7Hz,1H、7.46s,1H、8.47q,J=9.0Hz,1H;APCIm/z:752.72MH。ステップ2:二水素リン酸4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル:表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、トリフルオロ酢酸134μl、1.755mmolを使用する乾燥ジクロロメタン9ml中でのステップ1中間体440mg、0.5851mmolの加水分解によって調製され、250mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ2.36s,3H、3.16s,3H、3.45s,3H、4.45s,2H、6.27d,J=6.3Hz,2H、7.51t,J=9.0Hz,1H、7.74s,1H、8.55q,J=8.7Hz,1H;ESIm/z:638.94M-。実施例16リン酸4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル二ナトリウム塩表題化合物は、ホスホン酸二ナトリウム塩の調製について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、実施例15100mg、0.156mmolと金属ナトリウム7.54mg、0.328mmolとの乾燥メタノール1.25ml中での反応によって調製され、70mgのオフホワイトの固体を得た。代替として、表題化合物はまた、ホスホン酸二ナトリウム塩の調製について方法Bにおいて記述した通りの一般的手順に従って、実施例15100mg、0.156mmolと炭酸ナトリウム16.98mg、0.156mmolとのアセトニトリル8ml及び水5ml中での反応によっても調製され、100mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,D2Oδ2.39s,3H、3.23s,3H、3.52s,3H、4.49brs,2H、6.00~6.20m,2H、7.25t,J=9.3Hz,1H、7.50~7.64m,1H、8.25~8.45m,1H。ESI-MSm/z:639.10M-H-。実施例17二水素リン酸[2-{[6-エチル-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルステップ1:ジ-tert-ブチル[2-{[6-エチル-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルホスフェート:表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、2-6-エチル-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル-N-{4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}アセトアミド1.00g、1.901mmolと、新たにfresly調製した中間体21.33g、3.802mmolとの、乾燥DMF10ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、115mg、2.0851mmolの存在下でのカップリング反応によって調製され、1.15gの純粋な生成物、淡黄色固体を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.20~1.38m,3H、1.50s,18H、2.81q,J=7.8Hz,2H、3.32s,3H、3.53s,3H、4.40s,2H、6.47d,J=7.2Hz,2H、7.21~7.33m,1H、7.59~7.81m,3H;ESIm/z:748.71M。ステップ2:二水素リン酸[2-{[6-エチル-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル:表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、乾燥ジクロロメタン10ml中、トリフルオロ酢酸154μl、2.005mmolを使用するステップ1中間体500mg、0.6684mmolの加水分解によって調製され、210mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ1.18t,J=7.2Hz,3H、2.79q,J=7.2Hz,2H、3.16s,3H、3.46s,3H、4.45s,2H、6.28d,J=6.0Hz,2H、7.84t,J=7.8Hz,1H、8.02d,J=8.4Hz,1H、8.08s,1H、7.98~8.13m,3H;ESIm/z:634.79M-H-。実施例18リン酸[2-{[6-エチル-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-4-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル二ナトリウム塩表題化合物は、ホスホン酸二ナトリウム塩の調製について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、実施例17100mg、0.159mmolと金属ナトリウム7.59mg、0.33mmolとの乾燥メタノール1.25ml中での反応によって調製され、75mgのオフホワイトの固体を得た。1HNMR300MHz,D2Oδ1.15~1.35m,3H、2.65~2.84m,2H、3.17s,3H、3.49s,3H、4.48brs,2H、6.10~6.20m,2H、7.50~7.85m,4H。ESIm/z:634.80M-H-。実施例19[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル2,2-ジメチルプロパノエートステップ1:N-{4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミドのナトリウム塩:表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Bのステップ1において記述した通りの一般的手順に従って、乾燥エタノール300ml中のN-{4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミド50g、0.09mol、ナトリウムtert-ブトキシド溶液9.07g、0.09mol及びn-ペンタン800mlの反応によって調製され、54gの所望生成物を取得した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ2.25s,3H、3.12s,3H、3.35s,3H、3.42s,2H、7.24s,1H、7.42d,J=6.9Hz,1H、7.86d,J=6.9Hz,1H、8.06s,1H。ステップ2:[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル2,2-ジメチルプロパノエート:表題化合物は、N-{4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミド2.0g、0.0036molのナトリウム塩と、ピバル酸クロロメチル0.82g、0.005455molとの、乾燥アセトン60ml中での反応によって調製され、390mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ1.22s,9H、2.34s,3H、3.33s,3H、3.53s,3H、4.11s,2H、6.49s,2H、7.24s,1H、7.36d,J=7.8Hz,1H、7.79d,J=8.7Hz,1H、7.98s,1H。ESI-MSm/z:642.75MH。実施例20[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルグリシネート塩酸塩ステップ1:[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルN-tert-ブトキシカルボニルグリシネート:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ1に従って、N-{4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミド2.08g、6.615mmolを、中間体3732mg、1.984mmolと、乾燥DMF20ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、113mg、2.83mmolを使用してカップリングさせることによって調製され、380mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.40brs,9H、2.36s,3H、3.32s,3H、3.53s,3H、4.02d,J=6.0Hz,2H、4.09s,2H、5.17~5.24m,1H、6.63brs,2H、7.25s,1H、7.36d,J=8.1Hz,1H、7.79d,J=6.9Hz,1H、7.97s,1H;APCIm/z:715.80MH。ステップ2:[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルグリシネート塩酸塩:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ2に従って、乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液8.0mlによるステップ1中間体295mg、0.637mmolの脱保護によって調製され、190mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ2.33s,3H、3.16s,3H、3.43m,3H、4.01s,2H、4.23s,2H、6.67s,2H、7.65d,J=8.4Hz,1H、8.00~8.05m,2H、8.25s,1H、8.27~8.40m,3H;APCIm/z:616.15MH。実施例21[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-バリネート塩酸塩ステップ1:[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルN-tert-ブトキシカルボニル-L-バリネート:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ1に従って、N-{4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミド8.00g、15.126mmolを、中間体518.91g、52.941mmolと、乾燥DMF80ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、907.5mg、22.68mmolを使用してカップリングさせることによって調製され、3.68gの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.87t,J=6.0Hz,3H、0.95t,J=6.0Hz,3H、1.39s,9H、2.03~2.19m,2H、2.37s,3H、3.33s,3H、3.53s,3H、4.01~4.17m,2H、4.20~4.30m,1H、5.21d,J=9.0Hz,1H、6.42~6.70m,2H、7.26s,1H、7.35d,J=9.0Hz,1H、7.78d,J=9.0Hz,1H、7.97s,1H;APCIm/z:757.55MH。ステップ2:[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-バリネート塩酸塩:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ2に従って、乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液200mlによるステップ1中間体3.60g、4.755mmolの脱保護によって調製され、2.905gの生成物を白色固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ0.92t,J=6.6Hz,6H、2.16~2.24m,1H、2.34s,3H、3.16s,3H、3.43s,3H、4.02d,J=6.0Hz,1H、4.24~4.35m,2H、6.63brs,2H、7.65d,J=9.0Hz,1H、7.98~8.04m,2H、8.22s,1H、8.43~8.60m,3H;APCIm/z:658.24MH。実施例22[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート塩酸塩ステップ-1:[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルN-tert-ブトキシカルボニル-L-イソロイシネート:表題化合物は、乾燥アセトン40ml中のN-{4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミドのナトリウム塩1.0g、0.0018molと、中間体62.36g、0.0063molとの、乾燥アセトン10ml中での反応によって調製され、210mgの生成物を淡黄色固体として取得した。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.74t,J=7.5Hz,3H、0.89d,J=6.9Hz,3H、1.25s,9H、1.80~1.87m,2H、2.36s,3H、3.33s,3H、3.50~3.57m,5H、3.73s,2H、4.26~4.33m,1H、5.19d,J=9.0Hz,1H、6.49d,J=12.2Hz,1H、6.64d,J=11.7Hz,1H、7.36d,J=8.1Hz,1H、7.71~7.79m,1H、11.40brs,1H;ESI-MSm/z:772.01MH。ステップ-2:[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-イソロイシネート塩酸塩:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ2に従って、酢酸エチル8.0ml中、飽和酢酸エチル-HCl溶液8.0mlによるステップ1中間体200mg、0.00025molの脱保護によって調製され、75mgの所望生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ0.72t,J=7.5Hz,3H、0.87d,J=6.9Hz,3H、1.16~1.1.24m,2H、1.87~1.95m,1H、2.33s,3H3.16s,3H、3.43s,3H、4.06~4.13m,1H、4.24~4.30m,2H、6.62brs,2H、7.66d,J=8.7Hz,1H、7.97~8.04m,2H、8.22s,1H、8.46brs,3H;ESI-MSm/z:671.94M。実施例23[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩ステップ1:1-tert-ブチル4-{[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル}ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ1に従って、N-{4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミド300mg、0.567mmolを、中間体8732mg、1.984mmolと、乾燥DMF3ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、34mg、0.850mmolを使用してカップリングさせることによって調製され、101mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.45s,9H、1.56~1.71m,2H、1.87~2.03m,2H、2.35s,3H、2.50~2.62m,1H、2.77~2.87s,2H、3.32s,3H、3.53s,3H、3.95~4.03m,2H、4.09s,2H、6.53brs,2H、7.24~7.28m,1H、7.36d,J=6.0Hz,1H、7.77d,J=6.0Hz,1H、7.98s,1H;ESIm/z:769.88MH。ステップ2:[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ2に従って、乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液5mlによるステップ1中間体97mg、0.125mmolの脱保護によって調製され、61mgの生成物を白色固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ1.71~1.82m,2H、1.96~2.08m,2H、2.32s,3H、2.19~2.91m,4H、3.13~3.24m,4H、3.43s,3H、4.21s,2H、6.49s,2H、7.66d,J=7.8Hz,1H、7.99~8.03m,2H、8.21s,1H、8.40~8.50m,1H、8.69~8.79m,1H;ESIm/z:670M。実施例244-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-フェニルアラニネート塩酸塩ステップ-1:[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルN-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニネート:表題化合物は、N-{4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミドのナトリウム塩3.0g、0.0018molと、中間体92.36g、0.0063molとの、乾燥アセトン75ml中での反応によって調製され、1.2gの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ1.36brs,9H、2.34s,3H、3.07d,J=6.3Hz,2H、3.31s,3H、3.47~3.55m,3H、3.94~4.00m,2H、4.60~4.68m,2H、5.25d,J=7.8Hz,1H、6.46~6.52m,1H、6.64~6.70m,1H、7.07~7.15m,5H、7.36d,J=8.4Hz,1H、7.79d,J=8.7Hz,1H、7.97s,1H;APCI-MSm/z:806.05MH。ステップ-2:[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルL-フェニルアラニネート塩酸塩:表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ2に従って、飽和酢酸エチル-HCl25.0mlを使用するステップ1中間体500mg、0.00062molの脱保護deprotetionによって調製され、350mgの純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ2.32s,3H、3.15s,3H、3.19~3.25m,2H、3.43s,3H、4.11brs,2H、4.39brs,1H、6.61brs,2H、7.07~7.18m,5H、7.66d,J=8.4Hz,1H、8.00~8.06m,2H、8.23s,1H、8.73brs,3H。APCI-MSm/z:705.93M。実施例25二水素リン酸[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルステップ1:ジ-tert-ブチル[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルホスフェート:表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Cにおいて記述した通りの一般的手順に従って、N-{4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミドのナトリウム塩50g、0.09molと、ジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェート中間体158.6g、0.23molとの、乾燥アセトン1250ml中、ヨウ化ナトリウム10.8g、0.072molの存在下での反応によって調製され、50gの生成物を淡黄色固体として取得した。代替として、表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Bのステップ2において記述した通りの一般的手順に従って、N-{4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミド500mg、0.945mmolを、新たに調製したジ-tert-ブチルヨードメチルホスフェート中間体21.16g、3.307mmolと、乾燥DMF5ml中、水素化ナトリウム57mg、1.418mmolを使用してカップリングさせることによっても調製され、197mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.49brs,18H、2.36s,3H、3.32s,3H、3.53s,3H、4.18s,2H、6.43d,J=6.3Hz,2H、7.22~7.29m,1H、7.34d,J=8.4Hz,1H、7.78t,J=8.7Hz,1H、8.05s,1H;ESIm/z:751MH。ステップ2:二水素リン酸[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル:表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Bにおいて記述した通りの一般的手順に従って、アセトン4000ml及び水4000ml中でのステップ1中間体50g、0.066molの加水分解によって調製され、22gの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。代替として、表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、ジクロロメタン750μl中、トリフルオロ酢酸20μl、0.251mmolによるステップ1中間体63mg、0.083mmolの加水分解によって調製され、11mgの生成物を白色固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ2.30s,3H、3.14s,3H、3.41s,3H、4.25s,2H、6.24d,J=6.0Hz,2H、7.61d,J=8.4Hz,1H、7.96s,1H、8.05d,J=8.7Hz,1H、8.27s,1H;APCI-MSm/z:639.11MH。実施例26リン酸[4-[3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル二ナトリウム塩:表題化合物は、ホスホン酸二ナトリウム塩の方法C調製法に記述した通りの一般的手順に従って、実施例2522g、0.034molとナトリウムtert-ブトキシド8.28g、0.0862molとの乾燥メタノール550ml中での反応によって調製され、15gの生成物をオフホワイトの固体として取得した。1HNMR300MHz,D2Oδ2.32s,3H、3.17s,3H、3.47s,3H、4.26s,2H、6.06brs,2H、7.48s,2H、7.81s,1H、8.00s,1H。ESI-MSm/z:636.99M-H-。実施例27二水素リン酸4-[2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルステップ1:N1-[4-2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミドのナトリウム塩:表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Bのステップ1において記述した通りの一般的手順に従って、N1-[4-2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミド2.0g、3.891mmolとナトリウムtert-ブトキシド411mg、4.28mmolとの乾燥エタノール24ml中での反応によって調製され、2.0gの生成物をオフホワイトの固体として得た。ステップ2:ジ-tert-ブチル4-2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル-2-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチルホスフェート:表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Cにおいて記述した通りの一般的手順に従って、N1-[4-2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセトアミドのナトリウム塩2.0g、3.73mmolと、ジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェート中間体12.41g、9.328mmolとの、乾燥アセトン50ml中、ヨウ化ナトリウム559mg、3.731mmolの存在下でのカップリング反応によって調製され、3.0gの生成物を淡黄色固体として取得した。ESI-MSm/z:736.70MH。ステップ3:二水素リン酸4-[2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロフロ[2,3-d]ピリミジン-5-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチル:表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Bにおいて記述した通りの一般的手順に従って、アセトン100ml及び水100mlを使用するステップ2中間体3.0gの加水分解によって調製され、400mgの生成物を淡黄色固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ2.29s,3H、3.13s,3H、3.41s,3H、4.27s,2H、6.22d,J=5.4Hz,2H、7.66d,J=7.2Hz,1H、7.87s,1H、8.17t,J=7.5Hz,1H;APCI-MSm/z:622.94.11M-H-。実施例28二水素リン酸4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-2,5,7-トリメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチルステップ1:ナトリウム塩N-4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルチアゾール-2-イル-2-2,5,7-トリメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルアセトアミド:表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Bのステップ1において記述した通りの一般的手順に従って、N-4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルチアゾール-2-イル-2-2,5,7-トリメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルアセトアミド500mg、0.96mmolと、ナトリウム-tert-ブトキシド93mg、0.996mmolとの、乾燥THF3ml及びヘキサン10ml中での反応によって調製され、503mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ3.18s,3H、3.37s,3H、3.78s,2H、3.97s,2H、7.08s,1H、7.38t,J=9.9Hz,1H、8.38t,t,J=8.4Hz,1H。ステップ2:ジ-tert-ブチル[4-[2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[2,5,7-トリメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルホスフェート:表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Bのステップ2において記述した通りの一般的手順に従って、N-4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルチアゾール-2-イル-2-2,5,7-トリメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルアセトアミドのナトリウム塩500mg、0.93mmolと、新たに調製したジ-tert-ブチルヨードメチルホスフェート中間体2489mg、1.39mmolとの、乾燥DMF5ml中での反応によって調製され、460mgの生成物を白色固体として得た。表題化合物はまた、方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、N-4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルチアゾール-2-イル-2-2,5,7-トリメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルアセトアミド2.50g、4.86mmolと、新たに調製したジ-tert-ブチルヨードメチルホスフェート中間体25.95g、17.02mmolとの、乾燥DMF25ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、291mg、7.29mmolの存在下でのカップリングによっても調製され、1.35gの純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.44s,18H、3.34s,3H、3.51s,3H、3.92s,3H、4.74s,2H、6.44d,J=9.6Hz,2H、7.09t,J=9.3Hz,1H、7.51s,1H、8.45q,J=9.0Hz,1H。ESIm/z:736.56MH。ステップ3:二水素リン酸4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-2,5,7-トリメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル:表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、トリフルオロ酢酸415μl、1.99mmolを使用する乾燥ジクロロメタン27ml中でのステップ2中間体1.33g、1.807mmolの加水分解によって調製され、740mgの生成物を白色固体として得た。代替として、表題化合物はまた、リン酸エステルの加水分解について方法Bにおいて記述した通りの一般的手順に従って、アセトン16ml及び水16mlを使用するステップ1中間体200mg、0.271mmolの加水分解によっても調製され、75mgの生成物を白色固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6Et3N2滴:δ3.18s,3H、3.38s,3H、3.85s,3H、4.84s,2H、6.26d,J=7.2Hz,2H、7.51t,J=9.6Hz,1H、7.80s,1H、8.56q,J=8.1Hz,1H;ESIm/z:622.95M-H-。実施例29リン酸4-2,4-ジフルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル-2-2-2,5,7-トリメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル二ナトリウム塩表題化合物は、ホスホン酸二ナトリウム塩の調製について方法Bにおいて記述した通りの一般的手順に従って、実施例28715mg、1.145mmolと炭酸ナトリウム121.45mg、1.145mmolとのアセトニトリル57ml及び水38ml中での反応によって調製され、660mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,D2Oδ3.22s,3H、3.41s,3H、3.85s,3H、4.44~4.55m,2H、5.94~6.20m,2H、7.21t,J=9.6Hz,1H、7.45~7.60m,1H、8.20~8.43m,1H。ESIm/z:622.76M-H-。実施例30二水素リン酸4-3,4-ジクロロフェニル-2-2-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-76H-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチルステップ1:ジ-tert-ブチル4-3,4-ジクロロフェニル-2-2-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-76H-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチルホスフェート:表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、N-[4-3,4-ジクロロフェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-2-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イルアセトアミド150mg、0.322mmolを、新たに調製したジ-tert-ブチルヨードメチルホスフェート中間体2395.16mg、1.129mmolと、乾燥DMF2ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、20mg、0.483mmolの存在下でカップリングさせることによって調製され、135mgの純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.48brs,18H、3.35s,3H、3.47s,2H、3.62s,3H、5.71s,2H、6.36brs,2H、7.42~7.50m,1H、7.60~7.72m,1H、8.02s,1H。ステップ2:二水素リン酸4-3,4-ジクロロフェニル-2-2-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-76H-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル:表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、トリフルオロ酢酸19.91mg、0.175mmolを使用する乾燥ジクロロメタン1ml中でのステップ1中間体40mg、0.0582mmolの加水分解によって調製され、23mgの生成物を白色固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ3.19s,3H、3.47s,3H、5.80s,2H、6.17~6.23m,2H、7.71d,J=8.7Hz,1H、7.96~8.03m,2H、8.10s,1H、8.25s,1H;ESIm/z:574.95M-H-。実施例31二水素リン酸[4-[2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[5,7-ジメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-3-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルステップ1:N-{4-[2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-5,7-ジメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-3-イルアセトアミドのナトリウム塩:表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Bのステップ1において記述した通りの一般的手順に従って、N-{4-[2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-5,7-ジメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-3-イルアセトアミド1.95g、3.771mmolとナトリウム-tert-ブトキシド0.362g、3.771mmolとの乾燥THF12ml及びヘキサン40ml中での反応によって調製され、2.00gの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ3.22s,3H、3.48s,3H、3.98s,2H、7.25s,1H、7.59t,J=8.1Hz,1H、8.03t,t,J=7.2Hz,1H。ステップ2:ジ-tert-ブチル4-[2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[5,7-ジメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-3-イルアセチル]イミノ}-1,3-チアゾール-32H-イル]メチルホスフェート:表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Bのステップ2において記述した通りの一般的手順に従って、N-{4-[2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-5,7-ジメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-3-イルアセトアミドのナトリウム塩2.0g、3.71mmolと新たに調製したジ-tert-ブチルヨードメチルホスフェート中間体21.948g、5.56molとの乾燥DMF20ml中での反応によって調製され、1.035gの生成物を白色固体として得た。代替として、表題化合物はまた、ホスフェート誘導体の調製について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、N-{4-[2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-2-5,7-ジメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,2]チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-3-イルアセトアミド500mg、0.967mmolを、新たに調製したジ-tert-ブチルヨードメチルホスフェート中間体21.18g、3.38mmolと、乾燥DMF5ml中、水素化ナトリウム鉱油中60分散物、58mg、1.45mmolの存在下でカップリングさせることによって調製され、135mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.46s,18H、3.36s,3H、3.57s,3H、4.66s,2H、6.38s,2H、7.40t,J=7.8Hz,1H、7.64s,1H、8.15t,J=7.5Hz,1H;ESI-MSm/z739.06M-H-。ステップ3:二水素リン酸4-2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル-2-2-5,7-ジメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロイソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-3-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル:表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Aにおいて記述した通りの一般的手順に従って、トリフルオロ酢酸250μl、3.247mmolを使用する乾燥ジクロロメタン16ml中でのステップ2中間体800mg、1.08mmolの加水分解によって調製され、460mgの生成物を白色固体として得た。代替として、表題化合物はまた、リン酸エステルの加水分解について方法Bにおいて記述した通りの一般的手順に従って、アセトン16ml及び水16ml中でのステップ2中間体200mgの加水分解によっても調製され、100mgの表題化合物を白色固体として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6:δ3.20s,3H、3.49s,3H、4.68s,2H、6.21d,J=6.3Hz,2H、7.70t,J=7.2Hz,1H、7.93s,1H、8.18t,J=7.2Hz,1H、10.00~12.00m2H;ESIm/z:627.64MH。実施例32リン酸4-2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル-2-2-5,7-ジメチル-4,6-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロイソチアゾロ[5,4-d]ピリミジン-3-イルアセチルイミノチアゾール-32H-イルメチル二ナトリウム塩表題化合物は、ホスホン酸二ナトリウム塩の調製について方法Bにおいて記述した通りの一般的手順に従って、実施例31100mg、0.159mmolと炭酸ナトリウム16.90mg、0.159mmolとのアセトニトリル8ml及び水6ml中での反応によって調製され、95mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,D2Oδ3.23brs,3H、3.52brs,3H、4.44~4.50m,2H、6.06brs,2H、7.52brs,1H、7.72brs,1H、8.07brs,1H。ESIm/z:625.78M-H-。薬理活性本発明の例証的な例を、aToth,A.ら、LifeSciences、2003、73、487~498.bMcNamaraC,R.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、2007、104、13525~13530において記述されている手順を修正したものに従って、TRPA1活性についてスクリーニングした。化合物のスクリーニングは、当業者に知られている他の方法及び手順によって行ってよい。45カルシウム取り込みアッセイを使用するTRPA1アンタゴニストのスクリーニング:TRPA1受容体活性化の阻害は、放射性カルシウムのイソチオシアン酸アリルAITC誘発性細胞取り込みの阻害として測定した。試験化合物を100DMSOに溶解して10mMのストックを調製し、次いで、0.1BSA及び1.8mMのCaCl2を加えた単純培地を使用して希釈して、所望の濃度を得た。反応物中のDMSOの最終濃度は、0.5v/vであった。CHO細胞を発現しているヒトTRPA1を、10FBS、1ペニシリン-ストレプトマイシン溶液及び400μg/mlのG-418を加えたF-12DMEM培地中で成長させた。実験の日に1ウェル当たり約50,000細胞が得られるように、アッセイ24時間前に96ウェルプレート中に細胞を播種した。細胞を試験化合物で10分間処理し、続いて、AITCを30μM及び5μCi/ml45Ca2の最終濃度で3分間添加した。細胞を洗浄し、1トリトンX-100、0.1デオキシコール酸塩及び0.1SDSを含有する緩衝液を使用して溶解させた。溶解物中の放射能を、液体シンチラントの添加後、Packardトップカウント内で測定したTothら、LifeSciences200373、487~498;McNamaraCRら、ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences2007104、13525~13530。濃度応答曲線を、試験アンタゴニストの非存在下で取得された最大応答のとしてプロットした。IC50値は、GraphPadプリズムソフトウェアを使用する非線形回帰分析によって濃度応答曲線から算出することができる。調製した化合物を、上記のアッセイ手順を使用して試験し、取得された結果を表2に記す。1.0μM及び10.0μMの濃度での阻害百分率を、選択された例についてのIC50nMの詳細とともに表に記す。化合物のIC50nM値が表1において説明されており、ここで、Aは100nM未満のIC50値を指し、Bは100.01から500.0nMの範囲内のIC50値を指し、Cは500nMより大きいIC50値を指す。振とうフラスコ法による溶解性の決定約1mgの被験物質を試験管に取り、媒体水の添加後、振とうしながら1ml刻みで水を添加した。溶解性を視覚的にも観察した。10ml体積の媒体水の添加完了後、試料溶液を含有する試験管を、37°C及び200rpmに設定した機械的シェーカーに載せ、最大15分間振とうした。振とう後、フラスコの内容物を0.45μフィルターに通して濾過した。この濾過した溶液を、定量化のためにHPLC法を使用して分析する。10mlのDMSO中1mgの試料溶液を、媒体中に溶解した被験物質を定量化するための参照標準として使用する。溶解度はmcg/mlとして表現する。上述した手順を使用して、P置換チアゾール化合物及び親チアゾール化合物の水溶性を決定し、結果を表3に記す。薬物動態PK研究PK値は、本発明の化合物を懸濁液として経口投薬した雄ラット系統:SpragueDawleyにおいて取得した。正確に重量を量った分量の本発明の化合物純度及び塩ファクターに対して補正するを、清潔で乾燥した乳鉢に移した。この乳鉢に、2.5μL/mLのTween80を添加し、化合物が適度に湿気を帯びるまで粉砕した。これに、0.5w/vメチルセルロース懸濁液を幾何学的割合で添加し、徹底的に粉砕して、均一な懸濁液を形成した。実験手順研究期間を通して、動物には食物及び水を自由に与えた。強制飼養針を使用し、化合物を体重1kg当たり10mLで動物に経口投薬した。エチレンジアミン四酢酸三カリウムK3EDTA25μLを抗凝固剤として用い、ラット毛細管を使用して雄SpragueDawley眼窩後洞から血液試料およそ250μlを0.6mLのエッペンドルフ管中に収集した。化合物の投薬の0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0及び24.0時間後に試料を収集した。次いで、試料を1000gで10分間、4°Cで直ちに遠心分離した。血漿試料を分離し、分析まで-70°Cで貯蔵した。試料を処理し、LCMS/MSを使用して分析した。薬物動態パラメーターは、ウィンノンリンWinonlinソフトウェアを使用して算出した。表4は、これらの研究において取得されたpK値Cmax、AUCを提供するものである。"