"剤形が媒体と接触させられ、媒体が活性物質の濃度について分析される、連続フロー溶出試験装置および方法で使用するための溶出試験セルであって、A媒体および剤形をその中に保持するためのチャンバーと、少なくとも1つの入口と、少なくとも1つの出口とを有する容器であって、媒体および溶出した物質の移動のために前記少なくとも1つの入口および少なくとも1つの出口のそれぞれが前記チャンバーと流体連通している容器;B前記チャンバーを密閉し、かつ前記チャンバーと周囲環境との間の制御されていない流体連通を妨げるために前記容器に取り付けられた密閉蓋であって、前記蓋が1それを通って剤形が前記チャンバーへ向かうための開口;および2前記開口に近接して前記蓋に密閉的に固定されるスライドバルブを含み;前記スライドバルブがa流体および物質が前記開口を通って前記チャンバーへ向かうことが可能にされる開放位置と、流体および物質が前記開口を通るのが妨げられる閉鎖位置との間で移動可能な平坦な部材;b前記平坦な部材と連絡しているアクチュエーターであって、前記溶出試験セルの操作中にその開放位置と閉鎖位置との間で前記平坦な部材を動かすために外部アクセス可能であるアクチュエーター;を含む密閉蓋;Cコンパートメントを有し、取り外し可能でかつ密閉的に前記スライドバルブアセンブリに取り付けられている剤形ホルダーであって、前記スライドバルブアセンブリの前記平坦な部材がその開放位置にある場合には、コンパートメントは前記開口および前記チャンバーと流体連通しており、それにより剤形が前記コンパートメントから前記蓋の前記開口を通って、前記チャンバーに向かうことが可能にされる剤形ホルダー;並びにD媒体、剤形および溶出した物質を前記チャンバー内で混合するための混合装置;を含む溶出試験セル。前記スライドバルブアセンブリの前記平坦な部材がそれを通る開口と固体部分とを有し、前記開口は、前記平坦な部材がその開放位置にある場合に前記剤形が前記開口を通過することが可能にされるような前記蓋の前記開口に整列するサイズおよび形状にされており、前記固体部分は、前記平坦な部材がその閉鎖位置にある場合に、前記蓋の前記開口との流体連通を密閉的に遮断する、請求項1に記載の溶出試験セル。前記スライドバルブが、前記蓋の前記開口と整列したネジ山付き環状スリーブをさらに含み、前記剤形ホルダーが、その下で剤形を受け取るサイズおよび形状の中空キャップを含み、前記中空キャップは環状ネジ山付き内部表面を有し、前記内部表面は、取り外し可能かつ密閉的に前記中空キャップを前記スライドバルブアセンブリに取り付けるように前記スライドバルブアセンブリの前記環状ネジ山付きスリーブと協同している、請求項1に記載の溶出試験セル。前記蓋の前記開口と整列するねじ山付き環状スリーブを前記スライドバルブがさらに含み、前記剤形ホルダーがA前記サンプルホルダー装置を前記スライドバルブアセンブリに取り外し可能かつ密閉的に取り付けるようにスライドバルブアセンブリのネジ山付きスリーブと協同する内部環状ネジ山付き表面と、内部円筒通路とを有する中空塔部分;B前記塔の前記円筒通路内に配置されたプランジャーであって、上昇位置と伸長位置との間でスライド可能なプランジャー;並びにC剤形を保持するための前記プランジャーの遠位端に取り付けられたバスケットであって、前記プランジャーがその上昇位置にある場合には前記バスケットは前記チャンバーの外側にあり、かつ前記プランジャーがその伸長位置にある場合には前記バスケットは前記チャンバー内にあり、かつその中で媒体と接触しているバスケット;を含む剤形ホルダーを含む、請求項1に記載の溶出試験セル。請求項1に記載の1以上のセルを含む溶出試験装置。剤形が媒体と接触させられ、媒体が活性物質の濃度について分析される溶出試験装置であって、当該装置が請求項1に記載の第1のチャンバーを有する第1の溶出試験セルを含み、前記第1の溶出試験セルが、少なくとも請求項1に記載の第2のチャンバーを有する第2の溶出試験セルに直列に接続されており、前記第1の溶出試験セルは固体試験サンプルを前記第2の溶出試験セルに移送することができ、前記第2の溶出試験セルは前記固体試験サンプルを保持することができ;当該装置が、1種以上の媒体を第1のチャンバーおよび第2のチャンバーにそれぞれ連続的に供給するための第1のリザーバーおよび少なくとも第2のリザーバーを含み、前記チャンバーはそれぞれ前記固体試験サンプルと媒体とを一緒に混合するための攪拌装置を有し、前記第2のチャンバーは第2のチャンバーの底を覆うフィルター膜を有し;並びに当該装置が、チャンバーからの流出物を分析するためのプロセッサーを含む、溶出試験装置。操作において、米国特許出願公開第2007/0160497号に記載されるように、セルへの媒体のフローを開始する前に、剤形がサンプルホルダー装置のバスケット内に配置され、プランジャーが上昇位置にスライドされすなわち、バスケットがセルのチャンバーの上方で外側に保持され、サンプルホルダーの塔が蓋に取り外し可能に固定される。媒体がチャンバーに供給され、システムが平衡に到達したすなわち、各ポンプからの流速、各チャンバー内の媒体体積およびpHが所望の範囲内になった後で、プランジャーはその伸長位置に動かされることができ、媒体のフローを停止させるかまたは周囲環境へチャンバーを曝露する必要なしに、剤形をチャンバー内の媒体と接触するように配置することができる。バスケットおよび剤形は、フロースルーシステムの連続操作中に媒体の外に持ち上げられうることさえ可能である。しかし、媒体のフローを停止させ、チャンバーおよびその内容物を周囲環境に曝露させることなしに、サンプルホルダーは蓋から取り外されることができず、それ故に、第2の剤形は試験のために添加されることができないばかりか、このシステムにおいて検査もしくは別のセルへの挿入のためにセル全体から元の剤形が取り出されることもできない。この配置は、従来の溶出技術に対する改良ではあるが、依然として実施においていくつかの制限が存在している。本発明は、剤形が媒体と接触させられ、媒体が活性物質の濃度について分析される、連続フロー溶出試験装置および方法で使用するための溶出試験セルを提供する。溶出試験セルはA媒体および剤形をその中に保持するためのチャンバー、少なくとも1つの入口および少なくとも1つの出口を有する容器であって、媒体および溶出した物質の移動のために前記少なくとも1つの入口および少なくとも1つの出口のそれぞれが前記チャンバーと流体連通している容器;Bチャンバーを密閉し、かつチャンバーと周囲環境との間の制御されていない流体連通を妨げるために容器に取り付けられた密閉蓋;C剤形ホルダー;並びにD媒体、剤形および溶出した物質を前記チャンバー内で混合するための混合装置を含む。前記蓋は、剤形がそれを通ってチャンバーへ向かうための開口、および開口に近接して蓋に密閉的に固定されるスライドバルブを含む。スライドバルブアセンブリ自体は開放位置と閉鎖位置との間で移動可能な平坦な部材を含む。開放位置においては、流体および物質は開口を通ってチャンバーへ向かうことが可能になり、閉鎖位置においては、流体および物質が開口を通るのが妨げられる。スライドバルブアセンブリは平坦な部材と連絡するアクチュエーターであって、前記溶出試験セルの操作中にその開放位置と閉鎖位置との間で平坦な部材を動かすために外部アクセス可能であるアクチュエーターも含む。さらに、剤形ホルダーはコンパートメントを有しており、かつ取り外し可能でかつ密閉的に前記スライドバルブアセンブリに取り付けられている。スライドバルブアセンブリの平坦な部材がその開放位置にある場合には、コンパートメントは開口およびチャンバーと流体連通しており、剤形はコンパートメントから蓋の開口を通って、チャンバーに向かうことが可能にされる。ある実施形態においては、スライドバルブアセンブリの平坦な部材はそれを通る開口を有し、その開口は、平坦な部材がその開放位置にある場合に前記剤形が開口を通過することが可能にされるように蓋の開口に整列するようなサイズおよび形状にされている。平坦な部材は、平坦な部材がその閉鎖位置にある場合に、蓋の開口との流体連通を密閉的に遮断する固体部分も有する。スライドバルブは、蓋の開口と整列するネジ山付き環状スリーブをさらに含むことができる。別の実施形態においては、剤形ホルダーはその下で剤形を受け取るサイズおよび形状の中空キャップを含むことができ、その中空キャップは環状ネジ山付き内部表面を有し、その内部表面は、取り外し可能かつ密閉的に中空キャップをスライドバルブアセンブリに取り付けるようにスライドバルブアセンブリの環状ネジ山付きスリーブと協同している。さらに別の実施形態においては、剤形ホルダーはAサンプルホルダー装置を前記スライドバルブアセンブリに取り外し可能かつ密閉的に取り付けるようにスライドバルブアセンブリのネジ山付きスリーブと協同する内部環状ネジ山付き表面および内部円筒通路を有する中空塔部分;B塔の円筒通路に配置されたプランジャーであって、上昇位置と伸長位置との間でスライド可能なプランジャー;およびC剤形を保持するためのプランジャーの遠位端に取り付けられたバスケットを含む。このサンプルホルダー装置のプランジャーがその上昇位置にある場合にはバスケットはチャンバーの外側にあり、プランジャーがその伸長位置にある場合にはバスケットはチャンバー内にあり、かつその中で媒体と接触している。本発明は、本発明の溶出試験セルに従う1以上のセルを含む溶出試験装置も提供する。ある実施形態においては、溶出試験装置は第1のチャンバーを有し、本発明の溶出試験セルに従う第1の溶出試験セルを含み、かつこの第1の溶出試験セルは第2のチャンバーを有し、本発明の溶出試験セルに従う少なくとも第2の溶出試験セルに直列に接続されている。この実施形態においては、第1の溶出試験セルは固体試験サンプルを第2の溶出試験セルに移送することができ、第2の溶出試験セルは固体試験サンプルを保持することができる。溶出試験装置はチャンバーからの流出物を分析するためのプロセッサーを有することができる。溶出試験装置は、1種以上の媒体を第1のチャンバーおよび第2のチャンバーにそれぞれ連続的に供給するために、第1のリザーバーおよび少なくとも第2のリザーバーをさらに含むことができる。各チャンバーは、固体試験サンプルと媒体とを一緒に混合するための攪拌装置をさらに有する。第2のチャンバーは第2のチャンバーの底を覆うフィルター膜を有する。本発明のより完全な理解は以下で論じられる実施形態からおよび添付の図面を参照して得られるであろう。図面における同様の参照番号は同様の特徴を示す。本発明は連続フロー溶出試験装置、並びに装置の連続操作中での、すなわち、チャンバーを通る媒体のフローを妨げる必要なしに、かつチャンバーおよびその内容物を周囲環境に曝露することなしに、周囲環境と前記装置の1以上のチャンバーとの間の剤形の移動を可能にする試験のための方法を提供する。装置の連続操作中に装置の1以上のチャンバーと周囲環境との間で剤形を移動させる能力は、より良好でより正確な試験結果を提供する一方で、同時に試験装置の連続操作中の広範囲の試験条件、例えば、これに限定されないが、剤形の回復、置換、手動移送および補給を可能にする。さらに、以前に開発された溶出試験装置の性能利点、例えば、限定されないが、必要とされる程度のサンプル崩壊、固体移送、溶出、流体のpH/組成変化、吸収、およびクリアランスを達成すること、並びに数学的モデルを使用することなく同じ薬剤の異なる剤形にわたって正確な予測性の優れたレベルAIVIVCを提供することが維持される。本明細書において、以下の用語は以下の意味を有する:用語媒体もしくは放出媒体は、本明細書において使用される場合、剤形および/または活性物質が放出され、溶出される液体媒体を意味する。放出媒体の例には、限定されないが、水、模擬口腔液模擬唾液など、模擬胃液、模擬腸液、模擬循環液、またはこれらの液体の真正生理学的バージョン、生理学的液体の他の合成アナログ、ミルクベースの液体、食事をした状態および絶食状態の生理学的液体を表す液体、並びに様々な緩衝液が挙げられる。本明細書において使用される場合、滞留時間なる用語は、連続フローシステムに適用される周知の工学概念であり、容器中の液体の体積を、液体の体積が一定なままであるように容器に流入または容器から流出する流速で数学的に割ることにより計算される。例えば、10mlの液体を含む容器の流入および流出の流速が5ml/分であると、滞留時間は2分である。よって、滞留時間は、目的の材料もしくは物質が使用される装置の内部領域内に存在する条件温度、圧力、pHなどに曝される際の時間の測定を提供する。そのようなシステムにおける分子、原子、イオンなどの時間分布は工学分野において充分に理解されており、多くの化学工学テキスト、例えば、ケミカルエンジニアリングカイネティックスChemicalEngineeringKinetics第二版、チャプター5、マグローヒルブックカンパニー1970年に記載されている。本明細書において使用される場合、レジネートなる用語は、イオン交換樹脂とイオン化可能な有機化合物との間に複合体を形成することにより得られる生成物を意味する。本明細書において使用される場合、剤形、サンプル、組成物、薬剤、化合物または物質なる用語は、1種以上の活性物質を運び放出する化学物質、物質、組成物、ブレンド、または物質もしくは成分の混合物を意味する。剤形、サンプル、組成物、薬剤、化合物もしくは物質は、限定されないが、例えば、錠剤、粉体、丸薬、シロップ、急速溶解錠剤、硬質カプセル、軟質カプセル、ゲルタブ、および徐放錠剤もしくはカプセルの形態でありうる。さらに、用語特性、パラメータ、および明細なる用語は、本明細書において交換可能に用いられることができ、論述中の組成物もしくは剤形のある性質、成分、量、質などを言及することが意図される。本明細書において使用される場合、口腔チャンバーなる用語は、以下でさらに説明されるような、剤形の経口摂取および初期消化の際の、患者の口および上部消化管のインビボ条件をシミュレートするように設計され操作される本発明のフロースルー溶出システムのチャンバーをいう。本明細書において使用される場合、胃チャンバーgastricchamberなる用語は、以下でさらに説明されるような、剤形の消化の際の患者の胃のインビボ条件をシミュレートするように設計され操作される本発明のフロースルー溶出システムのチャンバーをいう。本明細書において使用される場合、腸チャンバーintestinalchamberなる用語は、以下でさらに説明されるような、剤形の継続した消化および吸収の際の患者の腸のインビボ条件をシミュレートするように設計され操作される本発明のフロースルー溶出システムのチャンバーをいう。本明細書において使用される場合、循環チャンバーcirculatorychamberなる用語は、以下でさらに説明されるような、剤形の成分のさらなる吸収および送達の際の患者の血液および他の循環液体のインビボ条件をシミュレートするように設計され操作される本発明のフロースルー溶出システムのチャンバーをいう。本明細書において使用される場合、放出プロファイルおよび溶出プロファイルなる用語は、試験される物質の経時的な濃度の変化を意味する。ここで、図面を参照すると、図1は本発明に従う溶出試験セル10の正面斜視図を示す。より具体的には、溶出試験セル10は、その中に媒体および剤形示されていないを保持するためのチャンバー14を有する容器12を含む。この容器12は少なくとも1つの入口16図1には示されていないが、図2および3に認められるおよび少なくとも1つの出口17も有し、そのそれぞれは、媒体および溶出した物質をチャンバー14に入れ、チャンバー14から出すために、チャンバー14と流体連通している。媒体、剤形および溶出した物質をチャンバー14内で混合するために、プロペラ15のような混合装置図1においては示されていないが、図7A、7Bおよび8には認められるも溶出試験セル10内に含まれる。図1をさらに参照すると、密閉蓋18が容器12に取り付けられてチャンバー14を密閉し、チャンバー14と周囲環境との間の制御されていない流体連通を妨げる。本明細書において使用される場合、周囲環境は、媒体および他の物質が通って流れ、閉鎖システムを形成する溶出試験装置の内部領域および空間に対しての、溶出試験装置の周りの外側の環境を単純に意味するために使用される。図5および6により明確に示されるように、蓋18は、そこを通ってチャンバー14に向かう剤形示されていないの移動のための開口20図1には示されていないを有し、一方、スライドバルブアセンブリ22は、開口20の近傍に蓋18に密閉的に固定されており、剤形並びにチャンバー14を出入りする他の流体および物質の移動の制御をもたらす。図2~6は密閉蓋18およびスライドバルブアセンブリ22の様々な図を提供し、以下でさらに詳細に説明されるように、その様々な特徴および操作の理解を容易にする。特に、図2は蓋18およびスライドバルブ22の背面斜視図を示し、一方、図3、4A、4B、4Cおよび5は様々な平面図、すなわち、上面図、正面図、背面図、右側面図、および底面図をそれぞれ提供する。蓋18およびスライドバルブ22の左側面図は図4Cに示される右側面図の鏡像である。最後に、図6は蓋18およびスライドバルブ22の分解斜視図を示し、本発明の1つの特定の実施形態に関するさらなる詳細を提供する。ここで、図2~6を参照すると、スライドバルブアセンブリ22は平坦な部材24を含み図2、3、5および6を参照、この平坦な部材は一対のプレート26、28の間に回転可能に保持され、それぞれのプレートは後に説明される目的のために、そこを通る開口30、32図6を参照を有する。平坦な部材22は開放位置と閉鎖位置との間で移動可能である。図2、3、4C、5および6に認められうるように、スライドバルブアセンブリ22は、溶出試験セル10の連続操作中にその開放位置および閉鎖位置間での平坦な部材24の手動での動きのために蓋18またはスライドバルブアセンブリ22の接続を外すことなく、チャンバー14およびその内容物を露出させることなく、平坦な部材24と連絡した外部アクセス可能なアクチュエーター34も含むことができる。例えば、図5および6に示されるように、アクチュエーター34は単に、平坦な部材24からプレート26、28を超えて外側に伸びる、エクステンションまたはタブ34であることができる。さらに、スライドバルブアセンブリ22は外側ねじ山38、および以下で明らかにされる目的のためにそこを通る軸通路40を備えた環状スリーブ36を含むことができる図2および6を参照。図に示されるように、環状スリーブ36は、プレート26の開口30を取り囲むように、スライドバルブアセンブリ22のプレート26の1つに固定され、またはプレートの1つから伸びているべきである。図6に最も明確に認められるように、一実施形態においては、プレート26、28および蓋18の開口30、32、20、並びに環状スリーブ36の軸通路40は互いに整列させられ、プレート間に回転可能に配置される平坦な部材22を伴って蓋18およびバルブアセンブリ22を完全に通る通路を形成するように、スライドバルブアセンブリ22の上記部品はボルトおよびネジによって互いにおよび蓋18に対して配置され固定される。図5および6において最も明確に示される実施形態において、平坦な部材22はそこを通る開口42を有し、この開口は、平坦な部材24がその開放位置にある場合には図5の開口を参照、それぞれ環状スリーブ36、対になったプレート26、28並びに蓋18の開口30、32、20と軸通路40とによって形成される通路に沿って整列するようなサイズにされ、形にされる。平坦な部材24は固体部分44を有し、この固体部分は平坦な部材24がその閉鎖位置にある場合に図5の閉鎖、全体的に点線を参照、蓋18の開口20を遮断し、その際に周囲環境とチャンバー24との間の流体連通が妨げられる。図2、3および6は閉鎖位置での平坦な部材24およびアクチュエーター34も示し、閉鎖位置によって平坦な部材24の固体部分44は通路を遮断する。よって、平坦な部材24が上述のようにその開放位置開放、図5にある場合には、剤形、流体および物質示されていないは整列する開口30、42、32、20によって形成されるチャンバー14への通路を通るのを可能にされる。あるいは、平坦な部材24がその閉鎖位置閉鎖、図5にある場合には、剤形、流体および物質がプレート28および蓋18の開口32、20をそれぞれ通るのが妨げられる。当業者によって理解されるであろうように、スライドバルブアセンブリ22は上述のものに加えて、バルブアセンブリ22および試験セル10の機能および効率を向上させる他の特徴を有することができる。例えば、バルブアセンブリ22のプレート26、28、並びに蓋18を通る様々な孔およびネジ山付き開口が存在することができ、これらは互いに整列して、これらの部品が一緒に蓋18に対してねじ山、ナットおよびボルトを用いて固定されるのを可能にする図6、例えば、プレート26、28における開口c、c’、並びにねじBを参照。添付の図面に示される実施形態においては、平坦な部材24は開放位置と閉鎖位置との間で回転移動可能であり、よって整列する孔d、d’’、d’は、そこを通るボルトDを受け入れるように、それぞれ、プレート26、28並びに平坦な部材24のそれぞれに提供され、このボルトは平坦な部材24の動きのための旋回軸点である。また、図6および図5に示される底面図においては、整列する孔a’、b’は、スライドバルブアセンブリ22を蓋18に固定するためのねじの挿入のために、蓋18、および蓋18に隣接したスライドバルブアセンブリ22のプレート28に提供される。さらに、一方のプレート28は図6に示されるように高くなった端部46を有することができ、一緒に密閉固定される場合に平坦な部材24がプレート26、28間に適合するための空間を提供する。プレート間での平坦な部材24のスライド運動を依然として可能にしつつ、プレート26、28の開口30、32の周りの流体封止を作り出すために、各プレート26、28はゴムガスケットを受け入れる開口の周りの環状凹部を有することができる。例えば、図6においては、一方のプレート28は開口32およびガスケット48の周りに環状凹部46を有することを示している。ガスケット48は凹部46内にぴったりと適合し、そこからわずかに突出して、平坦な部材24の表面に接触し、プレート28および平坦な部材24の整列する開口32、42周りの流体封止をもたらす。他方のプレート26の開口30を取り囲む鏡像凹部およびガスケット配置が存在することができるが、これは図6では見えない。蓋18は開口図1では見えないと、および入口16図2、3等を参照を形成するために開口に接続された装置50を有することができ、この入口は蓋18が容器12に密閉固定される場合にチャンバー14と流体連通している。チューブ、ホース、導管などは、溶出試験セル10の運転中に入口16を通してチャンバー14に流体を提供するように、装置50に密閉固定されることができる。図1、7A、7Bおよび8を簡潔に参照すると、本発明の溶出試験セル10は剤形ホルダー52をさらに含み、このホルダーは剤形示されていないをその中に受け取るためのコンパートメント53を有する。剤形ホルダー52はスライドバルブアセンブリ22に密閉的でかつ取り外し可能に取り付けられるべきである。例えば、限定されないが、剤形ホルダー52は、以下にさらに詳細に説明されるように、スライドバルブアセンブリ22のねじ山付き環状スリーブ36と協同する環状ねじ山付き部分を有することができる。スライドバルブアセンブリ22の平坦な部材24がその開放位置にある場合には、剤形ホルダー52のコンパートメント53は上記通路軸通路40、並びに環状スリーブ36、対になったプレート26、28および蓋18の開口30、32、20によって形成されるを通ってチャンバー14と流体連通しているであろうし、その際剤形示されていないが剤形ホルダー52のコンパートメント53から蓋18の開口20を通ってチャンバー14に向かうのを可能にされる。一実施形態においては、例えば、限定されないが、剤形ホルダー52は、例えば、先に簡潔に説明され、米国特許出願公開第2007/0160497号に詳細に説明されるようなプランジャーおよびバスケットアセンブリ54であることができる。より具体的には、図7Aおよび7Bを参照すると、プランジャーおよびバスケットアセンブリ54は中空塔部分56を含み、この中空塔部分は内部円筒通路58を備え、内部円筒通路は内部環状ねじ山面示されていないを有し、上記コンパートメント53を提供する。内部環状ねじ山面示されていないはスライドバルブアセンブリ22のねじ山付きスリーブ36と協同して、プランジャーおよびバスケットアセンブリ54をスライドバルブアセンブリ22に密閉的で取り外し可能に取り付ける図1参照。プランジャーおよびバスケットアセンブリ54は塔56の円筒通路58内に配置されたプランジャー60をさらに含み、上昇位置と伸長位置それぞれ図7Aおよび7Bを参照との間をスライド可能である。バスケット62は剤形示されていないを保持するためにプランジャー60の末端に取り付けられる。プランジャー60がその上昇位置図7Aにある場合には、バスケット62はコンパートメント53内でチャンバー14の外側に位置し、よってチャンバー14内の媒体示されていないと接触していない。あるいは、プランジャー60がその伸長位置図7Bにある場合には、プランジャーはコンパートメント53を通って伸びて、バスケット62はチャンバー14内に位置し、これは剤形示されていないをチャンバー14内の媒体示されていないと接触するように配置する。別の実施形態においては、図示されていないが、剤形ホルダーはコンパートメント内でその下で剤形を受け取るようなサイズおよび形にされ、かつ環状ねじ山付き内部表面を有する中空キャップであることができ、この環状ねじ山付き内部表面は、中空キャップをスライドバルブアセンブリ22に取り外し可能かつ密閉的に取り付けるためにスライドバルブアセンブリ22の環状ねじ山付きスリーブ36と協同する。図8は上述のような本発明に従った少なくとも1つの溶出試験セルを含む溶出試験装置の一実施形態の概略図を提供する。図8に示され、以下で詳細に説明される溶出試験装置は米国特許出願公開第2007/0160497号に記載されるものに類似するが、上述のようなスライドバルブアセンブリを含む本発明の溶出試験セルは米国特許出願公開第2007/0160497号に記載された具体的な種類の溶出試験装置での使用に限定されないことが理解されるべきである。むしろ、当業者が容易に認識するであろうように、本発明の溶出試験セルは様々な剤形を伴うか伴わないかにかかわらず、医薬活性物質の溶出および吸収を試験するのに使用されるあらゆる溶出試験装置で有用であり得る。図8に戻って参照すると、リザーバー170、ポンプ172および本発明の溶出試験セルを含む第1のセル110が、リザーバー170の液体内容物媒体、示されていないの少なくとも一部分がポンプ172を介して第1のセル110に移送されるように接続されている。セル110には、密閉蓋118、濾過膜174、攪拌装置115、入口116、ろ過された液体の除去を可能にするように配置された出口117が備え付けられている。第1のセル110は剤形ホルダー152、ディップチューブおよびティーアセンブリ176をさらに含む。剤形ホルダー152は第1のセル110の蓋118に固定される。濾液がUVアナライザー178を通るようにポンプ移送され、第1のセル110の入口116に戻されるように、出口117はフロースルーUVアナライザー178およびポンプ180に接続されている。ディップチューブおよびティーアセンブリ176の分岐の1つは、第1のセル110から液体および小さな粒子サイズの固体を除去するのを可能にするディップチューブを含む。ディップチューブおよびティーアセンブリ176の第2の分岐はポンプ182の出口に接続される。ディップチューブおよびティーアセンブリ176の第3の分岐は第2のセル184の入口188に接続される。リザーバー188からの液体媒体がディップチューブおよびティーアセンブリ176の第2の分岐に供給されるように、リザーバー188はポンプ190に接続される。第2のセル184には密閉蓋192、pHセンサー194、攪拌装置196、濾過膜198、2つの入口186、200、並びにろ過された液体の除去を可能にするように配置された出口202が備え付けられている。リザーバー204からの液体が第2のセル184に移されるように、リザーバー204はポンプ206に接続され、第2のセル184の一方の入口200に接続される。出口202はフロースルーUVアナライザー208に接続される。UVアナライザー208の出口は第3のセル210の入口216に接続される。pHセンサー194はpHコントローラ195に電気的に接続されうる。pHセンサー194によって測定されたpHが目標値より下である場合にはポンプ206が駆動され、このpHが目標値より上である場合にはポンプが停止するように、ポンプ206への電源はpHコントローラ195の出力リレーに接続される。第3のセル210には密閉蓋218、攪拌装置215、ディップチューブ212および出口217が備え付けられている。出口217はフロースルーUVアナライザー220の入口に接続されている。UVアナライザー220からの出口は廃棄もしくは好適なリザーバー222に向けられる。図8に比喩的に示され、ここで説明されるる実施形態においては、第1のセル110および直接関連する装置は人体の胃チャンバー110を表し;第2のセル184および直接関連する装置は同じ人体の腸チャンバー184を表し;並びに第3のセル210および直接関連する装置は同じ人体の循環チャンバー210を表す。フロースルーUVアナライザー178、208、220のそれぞれは、所望の波長でのセル内容物の吸光度を測定することができる好適なUV分光光度計内に配置される。温度制御が必要とされる場合には、この3つのセル110、184、210のいずれかもしくは全てが好適な加熱浴もしくは循環ホットエアオーブン内に入れられうる。ここで記載される実施形態においては、胃チャンバー110に関連するリザーバー170は模擬胃液で満たされ、腸チャンバー184に関連するリザーバー188は模擬腸液で満たされ、リザーバー204腸チャンバー184とも関連するは0.8M水酸化ナトリウム水溶液で満たされる。試験を開始するために、ポンプ172、180、190、206が操作され、関連するリザーバー170、188、204からチャンバー/セル110、184、210のそれぞれを所望の体積まで満たし、次いで、循環チャンバー210も満たし、各ポンプからの流速が所望の通りであることを確認し、かつ第1のチャンバー110のpHが目標の範囲内に維持されていることを確認するのに充分な時間にわたって駆動させる。操作においては、剤形ホルダー152内の剤形示されていないはプランジャーを用いて第1のセル110内の方に、セル110内の所定の距離まで下げられる例えば、図7Bを参照。第1のセル/胃チャンバー110についての本発明の溶出試験セルの使用は、ポンプを停止/開始させることなく、かつ媒体および剤形からの活性成分を周囲雰囲気に曝露させる必要なしに、剤形示されていないを胃チャンバー110に導入するのを可能にする。胃チャンバー内の流体への曝露は剤形を部分的にもしくは完全に崩壊させ、もしくは分散させ、もしくは溶解させ、それにより、活性物質、並びに賦形剤物質、キャリア物質などを媒体中に放出させる。剤形の溶出部分はディップチューブおよびティーアセンブリ176を経由して、小さな粒子の未溶出活性物質および/または賦形剤と共に胃チャンバー110を出る。溶出した活性物質および/または溶出した賦形剤も出口117を通って胃チャンバー110を出る。フィルター膜174は未溶出粒子が出口117を通って出るのを妨げる。出口117を通って出る液体はUVアナライザー178を通り、この液体のUV吸光度が所望の波長で連続的に監視される。液体はポンプ180によって入口116を通って連続的に胃チャンバーに戻される。ディップチューブおよびティーアセンブリ176を通って出る物質はそのティー部分を通って流れ、そこでその物質はポンプ190によってリザーバー188からもたらされる模擬腸液と混ざる。この混合物は、次いで、入口186を通って模擬腸チャンバー184に入る。腸チャンバー184においては、入ってくる混合物は、ポンプ206によってリザーバー204から入ってくる水酸化ナトリウム溶液と共に、腸チャンバー184の内容物と混ぜられる。水酸化ナトリウムフローは腸チャンバー184の内容物のpHによって制御されるので、胃チャンバー110からの胃液から入ってくる混合物中に存在する酸は腸チャンバー184内で中和されるという結果となる。腸チャンバー184においては、入ってくる混合物の未溶出部分はさらに溶出する機会を有する。溶出した活性物質および/または溶出した賦形剤は出口202を通って腸チャンバー184を出る。フィルター膜198は未溶出の活性物質および/または未溶出の賦形剤が気づかずに腸チャンバー184を出るのを妨げる。出口202を出る液体はUVアナライザー208を通り、そこで所望の波長でそのUV吸光度が連続的に監視される。UVアナライザー208を出る液体は、次いで、入口216を通って循環チャンバー210に入る。循環チャンバー210においては、入ってくる媒体は循環チャンバー210内にすでに存在する媒体と混合される。生じる混合物は連続的にディップチューブ220および出口217を通って循環チャンバー210を出る。出口217を通って出る液体はUVセル222を通り、そこで所望の波長でUV吸光度が連続的に監視される。分光光度計から集められたデータは活性物質の瞬間濃度を計算するために使用されうる。このデータは放出される活性物質の放出速度および総量を特徴付けるために使用されることもできる。回収リザーバー224に回収された流出物中の活性物質の濃度を測定することは、放出された活性物質の総量の計算を可能にする。上記本発明の実施形態は一定組成の媒体放出流体を使用するが、この組成物は体内の条件の変化をシミュレートするように時間と共に変化させられうる。試験方法可変事項には、例えば、放出媒体の組成、3つのチャンバーのそれぞれにおける滞留時間、試験されるサンプルの量および温度がある。これら可変事項を調節することにより、インビボで観察される血漿中濃度プロファイルに適合する放出速度プロファイルを得ることが可能である。医薬産業界で実施される場合には、好ましい温度は37°Cであり、放出媒体の好ましい組成は模擬胃液および模擬腸液である。所望の場合には、他の添加剤、例えば、酵素、胆汁酸、および界面活性剤などが含まれてもよい。USFDAは溶出条件は生理学的に関連性のあるものであることを推奨するが、本発明は生理学的に関連性のない条件に適用されることができる。この条件は、操作速度、通常でない溶解度、または通常でない剤形のような考慮事項が考慮される場合に望ましい場合がある。例えば、本出願人は、いくつかの場合において、滞留時間を比例して減少させることにより、有用な情報を失うことなく試験のタイムスケールを相当短縮できることを確認した。さらに、本発明は多くの異なる種類の処方もしくは剤形を試験するために使用されうる。これらには、限定されないが、錠剤、粉体、丸薬、シロップ、急速溶解錠剤、硬質カプセルおよび軟質カプセルが挙げられうる。媒体分析装置は、医薬または活性試験薬剤の物理的および/または化学的データを生じる当該分野において公知の検出器、例えば、分析法としてUV分光光度計の使用を包含するが、これに限定されない。好ましい実施形態においては、検出器は、紫外線、赤外線、核磁気共鳴、ラマン分光分析、電気化学法、バイオセンサー、屈折率測定、光学活性、およびその組み合わせをはじめとする何らかの方法によって、特定の薬剤に特徴的なデータを獲得できる。活性物質および放出媒体に対して利用できる当該技術分野において公知のインライン検出器も使用されうる。好ましくは、媒体溶出分析装置は、これに通信するように取り付けられたセンサーを有する検出器である。好ましい実施形態において、溶出チャンバーあたり少なくとも1つの媒体溶出分析装置が存在する。例えば、分析される各サンプルについて、分析される薬剤の特徴的な物理的および/または化学的データを連続して生じさせることができる対応する媒体溶出分析装置が存在する。媒体分析装置は好ましくは、剤形が治療的に活性な薬剤の最大の放出可能な量を放出するために少なくとも必要とされる時間にわたって、溶出媒体と操作可能に関連した検出器、および該剤形の溶出プロファイルを得るために、剤形が治療的に活性な薬剤の最大の放出可能な量を放出するために少なくとも必要とされる時間にわたって、生じたデータを連続して処理するためのデータプロセッサを包含する。データプロセッサは検出器によって生じたデータを連続して処理することができるあらゆる装置でありうる。好ましい実施形態においては、データプロセッサはコンピューターである。検出器により生じたデータは好ましくはコンピュータにより記憶および/または分析される。特に好ましい実施形態においては、データコントローラーはデータ処理ソフトウェアを有するコンピューターである。データは好ましくは、データを検出器から受けとるとソフトウェアによって連続して処理される。本発明の好ましい実施形態においては、検出器は剤形を取り囲む媒体中、例えば、模擬胃液または模擬腸液中の治療的に活性な薬剤の濃度を測定する。周囲の媒体中の薬剤の濃度を測定することにより、剤形から放出される薬剤の量を計算することができる。本発明はさらに、チャンバーから直接、またはインライン分析の代わりにもしくはインライン分析に加えてチャンバーからの排出液からサンプルを取り出すことにより用いられることができる。このような実施形態においては、分析法は当該分野において公知の任意の方法であってよく、例えば、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィーHPLC、比色分析、UV分光分析、IR分光分析、ラマン分光分析、近IR分光光度法、バイオセンサー、電気化学的方法、質量分析法、および核磁気共鳴分析法が挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい実施形態において、媒体分析はUV分光分析を用いてインラインで行われる。第1の試験セル110および第2の試験セル184の一方もしくは両方は、上述の本発明の溶出試験セルに従って設計されうる。例えば、米国マサチューセッツ州ビレリカのミリポアコーポレーションから市販されており、本発明に従った密閉蓋およびスライドバルブアセンブリを含ませるように改変されたアミコン攪拌超ろ過セルモデル8003、8010、8050、8200および8400は、本発明の溶出試験装置における使用に好適である。第3のセル210は撹拌、所望の体積、活性物質および放出媒体との相溶性の要件を提供するあらゆるデザインのものであってよい。本発明の溶出試験装置の実施において有用なポンプは、所望の流速を達成し、試験全体にわたって流速を一定に保つことができるポンプであってよい。これらとしては、汎用容積式ポンプ、蠕動式ポンプ、薄膜ポンプ、HPLC品質容積式ポンプ、シリンジポンプおよび渦巻きポンプが挙げられるが、これらに限定されない。特に好適なポンプは、蠕動式ポンプ、薄膜ポンプ、およびHPLC品質容積式ポンプである。最も好適なのは、蠕動式ポンプおよびHPLC品質容積式ポンプである。本発明の溶出試験装置の実施において有用な加熱装置は、充分に均一かつ正確な温度制御をもたらす当該技術分野において公知のものでありうる。好適な加熱装置は、温度を所望の温度の±2°C以内に制御できる。より好適な加熱装置は、温度を所望の温度の±1°C以内に制御できる。特に好適な加熱装置は温度を米国薬局方などの出典における最新の推奨値と一致するように制御することができるものである。腸チャンバー184と共に用いられる媒体分析センサーおよびコントローラは、物理的特性、例えば、これらに限定されないが、pH,モル浸透圧濃度、導電率、および特定のイオンの濃度を測定し、その制御を可能にするセンサーおよびコントローラのあらゆる組み合わせであってよい。好ましい媒体分析センサーおよびコントローラは、腸チャンバー184内のpHを目標範囲内に制御できる当該技術分野において利用可能なあらゆるpHセンサーおよびpHコントローラである。最も好適な媒体分析センサーおよびコントローラは±0.02pH単位の精度を有する当該技術分野において利用可能なあらゆるpHセンサーおよびpHコントローラである。本発明の実施形態においては、第2のセル184におけるpHは模擬腸液のと同じ値に制御される。このセル184におけるpHはリザーバー204、ポンプ206および入口200によって規定される送達システムを介して酸または塩基のいずれかを添加することにより達成可能な値であることができ、リザーバー188内の流体のpHに限定されない。第2のセル184のpHを調節するために用いられる溶液は酸性または塩基性であってよい。前記溶液中の酸または塩基の好適な濃度はリザーバー204内の溶液のフロー割合が他の放出媒体の全フローの10以下であることを必要とするものである。前記溶液中の酸または塩基の最も好適な濃度は、前記溶液のフロー割合が他の放出媒体の全フローの2以下であることを必要とするものである。装置において用いられるセルの数は、必要とされる情報に応じて変更されうる。前記の一実施形態において記載されるような3セルは、血漿濃度データとの相関性が必要とされる場合に好ましい数である。薬剤吸収速度データが必要である場合、胃および腸チャンバーの組み合わせを操作するだけでよい。さらなる可能性は、口腔溶出チャンバーからの流出液が胃チャンバーにおける入口にはいるように胃チャンバーすなわち、第1のセル110の前に口腔セルを追加することである。口腔セルはヒトの口におけるインビボ条件に関連する条件を有する口腔チャンバーをシミュレートする。口腔セルの追加は薬剤吸収もしくは血漿濃度データのいずれかのために使用されうる。さらに、本発明の実施において有用なフィルター膜は放出媒体と適合性の商業的に入手可能なあらゆるフィルター膜でありうる。好適なフィルター膜は10ミクロン以下の名目粒子サイズカットオフを有する。より好適なフィルターは、0.25~5ミクロンの名目粒子サイズカットオフを有する。最も好適なフィルター膜は1~3ミクロンの名目粒子サイズカットオフを有する。本発明の実施に有用なそれぞれのチャンバーにおける滞留時間はレベルAIVIVCを得るのに必要な値であることができる。好ましい滞留時間は生理学的関連性を有するものである。本出願人は次の範囲の滞留時間が有用であることを実験により確認した:胃チャンバー、5~60分;腸チャンバー、1~90分;循環チャンバー、30分超。さらに、様々な他の機械的、電気的および電子装置が本発明に組み込まれうる。例えば、この装置としては、圧力安全弁、逆止め弁、圧力除去管、圧力制御システム、サージサプレッサ、サージタンク、脱気機、電子フロー制御システム、比例制御システム、圧力計、熱交換器媒体を予備加熱するためのおよび流量計が挙げられるが、これらに限定されない。よって、本発明は、崩壊、固体移送、溶出、流体のpH/組成の変化、吸収およびクリアランスを組み込む試験のための新規の溶出試験装置および方法を提供する。本発明は優れたレベルAIVIVCを提供し、同じ薬剤の異なる剤形にわたって予測的であると思われる。さらに、数学的モデルは必要とされない。また、本発明はシステム平衡の中断なしにサンプル導入および試験を可能にする。この試験装置からのデータは血漿濃度-時間プロファイルと直接比較可能である。比較例1剤形ホルダーがプランジャーおよびバスケットを有していたが、スライドバルブを有していなかった溶出装置は、米国特許出願公開第20070160497A1号に記載されるように、20メッシュのバスケットを用いて以下の条件でセットアップされた。模擬胃液SGFおよび模擬腸液SIF、pH6.8が米国薬局方30に従って製造された。200mgアドビルAdvil錠剤の1/2がバスケット内に入れられた。アドビル錠剤全体は大きすぎてバスケットに適合しなかった。プランジャー/バスケットはその上昇位置に配置された。温度、pHおよび流速の条件が一定で目標の値になったときに、プランジャーをその下方位置に押すことによって、バスケットが第1のセル中の流体内に入れられた。バスケット内で錠剤は崩壊したが、崩壊した固体はバスケットから出ず、よって固体の移送は起こらなかった。観察に基づいて、崩壊した固体の粒子サイズが大きすぎてバスケットを形成していたスクリーンを通過することができなかったと思われた。有効な固体移送はこの試験手順の必須部分であり、よってこの装置および方法は許容できなかった。比較例2剤形ホルダーがプランジャーおよびコイルを有していたが、スライドバルブを有していなかったバスケットが、200mgのアドビル錠剤全体を保持するように配置されたスチールワイヤのコイルに置き換えられたことを除いて比較例1が繰り返され、上述のように試験を繰り返した。錠剤が第1のセル中の流体に導入されたときに、その錠剤は崩壊したが、その崩壊した固体は攪拌ブレードの邪魔をしてそれを停止させた。有効な混合はこの試験手順の必須部分であり、よってこの装置および方法は許容できなかった。比較例3剤形ホルダーがコイルを備えたプランジャーを有しており、チャンバーは攪拌装置上にスクリーンシェルフを有していたが、スライドバルブを有していなかった溶出セルのチャンバー内にシェルフスクリーン20メッシュが使用されたことを除いて、比較例2が繰り返された。錠剤が流体に導入されたときに、その錠剤は崩壊し、その崩壊した固体は完全に第2のセルに移った。攪拌装置は動き続けた。この比較例はシェルフスクリーンが剤形を崩壊させるための混合および固体移送の問題を解決することを示す。実施例1剤形ホルダーはキャップであり、チャンバーは攪拌装置上にスクリーンシェルフを有し、蓋はスライドバルブを有していたこの実施例において、本発明のスライダーバルブとシェルフスクリーンとの双方が2つのセルセル1およびセル2を有するシステムのセル1に導入された。SGFおよびSIFの双方の代わりとして水が使用された。pH制御は使用されなかった。この試験は以下の条件でセットされた。閉鎖位置のスライダーバルブについては、ブリリアントブルー染料プレストダイPrestoDyeトレース-a-リークTrace-a-Leakの錠剤の約1/4がスライダーバルブ内に配置され、キャップが所定の位置にねじ込まれた。ブリリアントブルー染料は崩壊および溶出の観察を可能にするためにこの実施例について選択された。流速が一定かつ目標値になったときに、スライダーバルブが完全に開放された。錠剤は流体中に落下し、スクリーンシェルフ上に留まりそこで崩壊した。溶出した染料、未溶出の染料および不溶性賦形剤は第2のセルに完全に移った。攪拌装置は妨げられることなく駆動し続けた。この実施例はスライダーバルブ/スクリーンシェルフの組み合わせが、バスケットの使用なしに、かつフローを停止させる必要なしに、もしくはセルを開放させる必要なしに、セル1への崩壊した錠剤の添加を可能にする。実施例2剤形ホルダーは20メッシュバスケットと共にプランジャーを有しており、蓋はスライドバルブを有しており、非崩壊性剤形この実施例において、溶出システムはセル1胃チャンバーおよびセル2腸チャンバーを有し、かつセル1とセル2の双方上にスライダーバルブアセンブリを伴ってセットアップされる。セル1の上のスライダーバルブアセンブリは20メッシュバスケット錠剤ホルダーをプランジャーロッドの末端にさらに備えている。オキシコドンの非崩壊性徐放性剤形の10mgのオキシコンチンOxyContin商標錠剤がバスケット内に入れられる。プランジャー/バスケットが上昇位置に動かされ、スライダーバルブが閉じられる。セル2のスライダーバルブはその閉鎖位置にある。この装置は、次いで、以下の条件で操作を開始される。流速、温度およびpHが一定でかつ目標値であるときに、セル1上のスライダーバルブが開放され、ロッドを押し下げて、剤形をセル1内の媒体中に導入する。剤形は膨潤し、バスケット内に留まる。胃をシミュレートする条件下で活性成分はゆっくりと流体中に放出される。2時間後、その時点で膨潤した錠剤を収容しているバスケットはその上昇位置に持ち上げられ、スライドバルブが閉鎖される。バスケット、プランジャーロッドおよび関連するフィッティングを含む剤形ホルダーはセル1のスライダーバルブアセンブリから取り外され、セル2のスライダーバルブアセンブリ上に取り付けられる。所定の場所に取り付けられたら、セル2のスライダーバルブは開放され、ロッド/バスケットがその下方位置に押し下げられ、その結果、部分的に膨潤した錠剤がそのときセル2内の媒体に曝される。腸をシミュレートする条件下でこのとき活性成分が錠剤から放出される。試験が終わるまで、この位置のままである。この実施例は、米国特許出願公開第20070160497A1号のプランジャー/バスケットアセンブリと組み合わせられた2つのスライダーバルブの使用は、流体のフローを停止させることなく、かつセルの開放を必要とすることなく、崩壊していない剤形のセル1からセル2への移送を可能にすることを示す。実施例3非崩壊性剤形、バスケットの代わりにコイルバスケットが、オキシコンチン錠剤を保持するためのスチールワイヤコイルで置き換えられることを除いて、実施例5が繰り返される。観察および結果は、錠剤がコイル内で膨潤することを除いて実施例2におけるのと同じである。膨潤した錠剤はコイルによって保持される。この実施例は、非崩壊性錠剤を試験するためにコイルが錠剤ホルダーとして使用されうることを示す。"