"パクリタキセルおよびT-DM1の組み合わせを、HER2陽性癌を有するヒト患者に投与することを含む、HER2陽性癌を治療する方法であって、パクリタキセルは、65mg/m2または80mg/m2の投与量で週1回投与され、T-DM1は、2.4~3.6mg/kgに及ぶ投与量で3週間ごとに投与される、方法。T-DM1は、2.4、3.0、および3.6mg/kgから選択される投与量で3週間ごとに投与される、請求項1に記載の方法。パクリタキセルは、80mg/m2の投与量で週1回投与され、T-DM1は、2.4、3.0、および3.6mg/kgから選択される投与量で3週間ごとに投与される、請求項2に記載の方法。パクリタキセルは、65mg/m2の投与量で週1回投与され、T-DM1は、2.4、3.0、および3.6mg/kgから選択される投与量で3週間ごとに投与される、請求項2に記載の方法。420mgペルツズマブを3週間ごとに投与することをさらに含む、請求項3に記載の方法。840mgの初期負荷用量のペルツズマブが投与され、その後に、3週間ごとに420mgペルツズマブの投与が続く、請求項5に記載の方法。420mgペルツズマブを3週間ごとに投与することをさらに含む、請求項4に記載の方法。840mgの初期負荷用量のペルツズマブが投与され、その後に、3週間ごとに420mgペルツズマブの投与が続く、請求項7に記載の方法。前記HER2陽性癌は、HER2陽性乳癌である、請求項1~8のうちのいずれか記載の方法。前記HER2陽性乳癌は、転移性である、請求項9に記載の方法。前記HER2陽性癌は、3レベルでHER2を発現する、請求項1~8のうちのいずれか記載の方法。パクリタキセルおよびT-DM1の組み合わせを、HER2陽性癌を有するヒト患者に投与することを含む、HER2陽性癌を治療する方法であって、パクリタキセルは、65mg/m2または80mg/m2の投与量で週1回投与され、T-DM1は、1.2~2.4mg/kgの間の投与量で週1回投与される、方法。パクリタキセルは、65mg/m2または80mg/m2の投与量で週1回投与され、T-DM1は、1.2、1.6、2.0、または2.4mg/kgの投与量で週1回投与される、請求項12に記載の方法。パクリタキセルは、65mg/m2の投与量で週1回投与され、T-DM1は、2.4mg/kgの投与量で週1回投与される、請求項13に記載の方法。420mgペルツズマブを3週間ごとに投与することをさらに含む、請求項14に記載の方法。840mgの初期負荷用量のペルツズマブが投与され、その後に、3週間ごとに420mgペルツズマブの投与が続く、請求項15に記載の方法。前記HER2陽性癌は、HER2陽性乳癌である、請求項12~16のうちのいずれか記載の方法。前記HER2陽性乳癌は、転移性である、請求項17に記載の方法。前記HER2陽性癌は、3レベルでHER2を発現する、請求項12~16のうちのいずれか記載の方法。パクリタキセルおよびT-DM1は、同時処方される、請求項12~16のうちのいずれか記載の方法。I.定義トラスツズマブ-MCC-DM1またはT-DM1は、以下の構造を有する、抗体薬物複合体CASReg.No.139504-50-0である。式中、Trは、リンカー分子MCCを通してマイタンシノイド薬物部分DM1に連結されたトラスツズマブであるUS5208020;US6441163。薬物対抗体比または薬物負荷は、トラスツズマブ-MCC-DM1の上記の構造の中のpによって表され、整数値で1から約8に及ぶ。トラスツズマブ-MCC-DM1は、1、2、3、4、5、6、7、および8個の薬物部分が抗体トラスツズマブに共有結合している、種々の負荷を受けて付着した抗体薬物複合体の全ての混合物を含むUS7097840;US2005/0276812;US2005/0166993。パクリタキセルTAXOL登録商標,Bristol-MyersSquibbOncology,PrincetonNJ,CASReg.No.33069-62-4は、以下の構造を伴う、β-ベンゾイルアミノ-α-ヒドロキシ-,6,12b-ビスアセチルオキシ-12-ベンゾイルオキシ-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-7,11-メタノ-1H-シクロデカ3,4ベンズ1,2-bオキセト-9-イルエステル,2aR-2a-α,4-β,4a-β,6-β,9-αα-R,β-S,11-α,12-α,12a-α,2b-α-ベンゼンプロピオン酸として名付けられた化合物である。ペルツズマブOMNITARG登録商標,Genentech,Inc.,SouthSanFranciscoCA,CASReg.No.380610-27-5は、US2005-0208043A1で説明されるように、HER2の細胞外ドメインIIに結合し、他のHER受容体と二量化する能力を阻止する、ヒト化モノクローナル抗体である。治療および治療するまたは治療している等のその文法的変化例という用語は、治療されている個人の自然経過を改変しようとする臨床的介入を指し、予防のため、または臨床病理の経過中に行うことができる。治療の望ましい効果は、疾患の発生または再発の防止、症状の緩和、疾患の直接または間接的病理帰結の軽減、転移の防止、疾患進行速度の減少、病状の改善または緩和、および寛解または改善した予後を含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、疾患の発現を遅延させるため、または疾患の進行を減速するために使用される。HER2陽性癌という用語は、それらの細胞表面に存在するHER2タンパク質を有する細胞を備える、癌を指す。HER2タンパク質は、例えば、遺伝子増幅によって、過剰発現されてもよい。HER2を過剰発現する腫瘍は、1つの細胞につき発現されるHER2分子のコピーの数に従った免疫組織化学的スコアによって格付けされてもよく、生化学的に判定することができ、0=0~10,000コピー/細胞、1=少なくとも約200,000コピー/細胞、2=少なくとも約500,000コピー/細胞、3=少なくとも約2,000,000コピー/細胞である。チロシンキナーゼのリガンド非依存性活性化につながる、3レベルでのHER2の過剰発現Hudziaketal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA84:7159-7163[1987]は、乳癌の約30で発生し、これらの患者では、無再発生存率および全体生存率が低下するSlamonetal.,Science244:707-712[1989];Slamonetal.,Science235:177-182[1987]。癌および癌性という用語は、典型的には、無秩序細胞成長/増殖によって特徴付けられる、ほ乳類における生理学的状態を指す、または表す。癌の実施例は、上皮性悪性腫瘍、リンパ腫例えば、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病を含むが、それらに限定されない。そのような癌のより具体的な実施例は、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌、膵臓癌、神経膠腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、白血病および他のリンパ増殖性疾患、ならびに種々の種類の頭頸部癌を含む。略称II.発明の実施形態本発明は、トラスツズマブ含有レジメンを以前に受容していた、HER2陽性の局所進行性または転移性乳癌がある患者に静脈内投与されたトラスツズマブ-MCC-DM1、パクリタキセル、およびペルツズマブの安全性、耐容性、および薬物動態の第Ib相非盲検用量漸増研究に部分的に基づく。1.臨床研究目的1.1一次目的1.1.1第1部および3部の一次目的:T-DM1およびパクリタキセルの用量漸増相この研究の第1部および3部の一次目的は、以下の通りである。HER2向け治療を以前に受けていた、HER2陽性の局所進行性または転移性乳癌がある患者におけるT-DM1およびパクリタキセルの組み合わせの安全性および耐容性を特徴付けることT-DM1が3週間ごとまたは週1回のいずれか一方のスケジュールで投与される時のT-DM1およびパクリタキセルの組み合わせのMTDおよびDLTを判定することT-DM1が3週間ごとまたは週1回のいずれか一方のスケジュールで投与される時のパクリタキセルの存在下でのT-DM1の薬物動態を評価することT-DM1が3週間ごとまたは週1回のいずれか一方のスケジュールで投与される時のT-DM1の存在および非存在下でのパクリタキセルの薬物動態を評価すること1.1.2第2部および4部の一次目的:T-DM1およびパクリタキセルへのペルツズマブの追加この研究の第2部および4部の一次目的は、以下の通りである。HER2向け治療を以前に受けていた、HER2陽性の局所進行性または転移性乳癌がある患者において、研究の第1部および3部で判定されるようなT-DM1およびパクリタキセルの推奨用量に追加されたペルツズマブの組み合わせの安全性および耐容性を特徴付けること1.2.二次目的この研究の二次目的は、以下の通りである。修正RECISTv.1.0を使用した治験責任医師の評価に基づくORRによって測定されるような、T-DM1およびパクリタキセルおよび該当する場合はペルツズマブの組み合わせの有効性の予備的評価を行うことTherasseP,ArbuckSG,EisenhauserEA,WandersJ,KaplanRS,RubinsteinL,etal.Newguidelinestoevaluatetheresponsetotreatmentinsolidtumors.JNatlCancerInst2000;92:205‐‐16PFS、奏功の持続期間、および臨床的有益率によって測定されるような、T-DM1およびパクリタキセルおよび該当する場合はペルツズマブの組み合わせの有効性の予備的評価を行うこと臨床的有益率は、治験責任医師によって評価されるような≧6ヶ月持続期間の臨床的奏功またはSDとして定義される。T-DM1がパクリタキセルと組み合わせて投与される時のT-DM1に対する抗治療抗体の発現を評価すること1.3.予備目的この研究の予備目的は、以下の通りである。ORRとの中央研究所試験によって判定されるHER2状態の関係を評価すること研究治療を受けている間に孤立性脳転移を起こした患者に投与された時のT-DM1および該当する場合はペルツズマブの安全性を評価することT-DM1で治療された選択患者から収集された血小板の構造および機能を特徴付けることによって、T-DM1関連血小板減少症の病因を評価すること2.臨床研究設計2.1研究の説明これは、HER2向け治療を以前に受容していた、HER2陽性の局所進行性または転移性乳癌がある患者で、パクリタキセルおよび該当する場合はペルツズマブと組み合わせて静脈内IV注射によって投与されたT-DM1の安全性、耐容性、および薬物動態を評価するように設計されている、第Ib相複数機関非盲検用量漸増研究である。この研究は、以下で説明されるように、4つの部分行われる用量漸増のための第1部および3部、およびペルツズマブの追加のための第2部および4部。第2部および3部は、第1部の完了時に始まり、第4部は、第3部の完了時に始まる。2.1.1第1部:T-DM1およびパクリタキセルの用量漸増この研究の第1部では、患者は、疾患の進行または容認できない毒性まで、反復サイクルでT-DM13週間ごとに、または週1回与えられるおよびパクリタキセル週1回与えられるの組み合わせを受容する。T-DM1の両方のスケジュール3週間ごとおよび週1回が調査される。週1回65mg/m2のパクリタキセルおよび3週間ごとに2.4mg/kgのT-DM1という開始用量表1参照を用いて、T-DM1およびパクリタキセルの約5つの用量コホートが評価されることが予測される。サイクル1の間に、パクリタキセル投与が、後続のサイクルでの第1日よりもむしろ第‐1日第1日のT-DM1の初回投与より前の日に起こり、T-DM1の非存在下でのパクリタキセル薬物動態の判定を可能にする。用量漸増には、従来の33用量漸増スキームが使用される図1参照。最低3人の患者が、各用量コホートに登録され表1および図1参照、次の用量コホートへの登録が始まる前に、最低23日間サイクル1、第‐1~21日とサイクル2、第1日の薬物投与前の評価として定義されるDLT観察期間追跡される。DLT以外の理由で全23日間のDLT観察期間を完了しない患者は、用量漸増決定のために評価不可能と見なされ、同じ用量コホートの中の付加的な患者に代替される。所与の用量コホートに登録された最後の患者がDLTを体験することなくDLT観察期間を通して投与を完了した場合、さらに3人の患者を次の高用量コホートで登録することができる表1参照。1人の患者がDLTを体験した場合、付加的な3人の患者が同じ用量コホートに登録される。6人の患者の拡張コホートの中でさらなるDLTがない場合、用量漸増が継続する。用量コホートの中の2人以上の患者がDLTを体験した場合、図2および表2で説明されるように、代替的な用量コホートが開かれてもよい。3人中1人より多くの患者、または6人中2人以上の患者がDLTを体験し、適切な代替的用量コホートすなわち、DLTが観察された、表1の中の用量コホートに従うものの全てが試験された場合、さらなる用量漸増は起こらない。MTDは、3人中0人の患者または6人中1人の患者がDLTを体験する、最高用量として定義される。パクリタキセル研究治療を永久的に中断する、第1部での患者は、治験責任医師の臨床的判断によって、3週間ごとに3.6mg/kgまでT-DM1用量を漸増させることを許可されてもよい。T-DM1およびパクリタキセルのMTDが用量コホート2によって到達されていない場合、T-DM1の週1回用量コホート3Aおよび3週間ごと用量コホート3Bのスケジュールが同時に試験される。これらのコホートの割当は、交互の基準で行われるすなわち、第1の患者が用量コホート3Aに登録され、第2の患者が用量コホート3Bに登録される等。これらの同時コホートへの交互登録は、3人の患者が各コホートに登録されるまで、またはDLTが観察されるまで続き、DLTが観察された用量コホートへの登録の拡張3人中1人の患者にDLTがある場合または中断6人中2人以上の患者にDLTがある場合につながり、DLTが一方のコホートで観察されるが、他方では観察されない場合、DLTが観察されていないコホートへの登録が継続してもよい。パクリタキセルの慢性投与と組み合わせたT-DM1の耐容性の理解を得るために、最低連続12週間のパクリタキセルで患者を治療しようとするべきである。2.1.2第2部:T-DM1およびパクリタキセルへのペルツズマブの追加いったんパクリタキセルと組み合わせて投与されるT-DM1の安全な耐容用量およびスケジュールが識別されると、この組み合わせの推奨第2部用量が判定され、ペルツズマブと組み合わせた、このレジメンの安全性および耐容性が試験される図3および表3参照。研究のこの部分での患者については、DLT観察期間は22日となるサイクル1、第1~21日とサイクル2、第1日の薬物投与前の評価として定義される。ペルツズマブが、T-DM1およびパクリタキセルの推奨第2部用量と組み合わせて耐えられない場合、パクリタキセルの用量は、該当する場合、最初に65mg/m2まで減少させられる図3および表3参照。T-DM1と組み合わせたパクリタキセルの推奨第2部用量がすでに65mg/m2である場合、表3で説明されるように、3週間ごとに2.4mg/kgまたは週1回2.0mg/kgものT-DM1の減少した用量を受容するように、付加的なコホートが開かれる。研究の第2部の間のT-DM1の減量アルゴリズムは、表6で説明されるのと同じになる。パクリタキセル研究治療を永久的に中断する、第2部での患者は、治験責任医師の臨床的判断によって、3週間ごとに3.6mg/kgまでT-DM1用量を漸増させることを許可されてもよい。2.1.3第3部:週1回のT-DM1およびパクリタキセルの用量漸増この研究の第3部では、患者は、疾患の進行または容認できない毒性まで、反復サイクルで週1回のT-DM1および週1回のパクリタキセルの組み合わせを受容する。週1回65mg/m2のパクリタキセルおよび週1回1.2mg/kgのT-DM1という開始用量表4参照を用いて、T-DM1およびパクリタキセルの約3つの用量コホートが評価されることが予測される。サイクル1の間に、パクリタキセル投与が、後続のサイクルでの第1日よりもむしろ第‐1日第1日のT-DM1の初回投与より前の日に起こり、T-DM1の非存在下でのパクリタキセル薬物動態の判定を可能にする。用量漸増には、従来の33用量漸増スキームが使用される図4参照。最低3人の患者が、各用量コホートに登録され表4および図4参照、次の用量コホートへの登録が始まる前に、最低23日間サイクル1、第1~21日とサイクル2、第1日の薬物投与前の評価として定義されるDLT観察期間追跡される。DLT以外の理由で全23日間のDLT観察期間を完了しない患者は、用量漸増決定のために評価不可能と見なされ、同じ用量コホートの中の付加的な患者に代替される。所与の用量コホートに登録された最後の患者がDLTを体験することなくDLT観察期間を通して投与を完了した場合、さらに3人の患者を次の高用量コホートで登録することができる表4参照。1人の患者がDLTを体験した場合、付加的な3人の患者が同じ用量コホートに登録される。6人の患者の拡張コホートの中でさらなるDLTがない場合、用量漸増が継続する。3人中1人より多くの患者、または6人中2人以上の患者がDLTを体験した場合、さらなる用量漸増は起こらない。MTDは、3人中0人の患者または6人中1人の患者がDLTを体験する、最高用量として定義される。パクリタキセル研究治療を永久的に中断する、第3部での患者は、T-DM1用量を用量漸増させることを許可されない。パクリタキセルの慢性投与と組み合わせたT-DM1の耐容性の理解を得るために、最低連続12週間のパクリタキセルで患者を治療しようとするべきである。2.1.4第4部:週1回のT-DM1およびパクリタキセルへのペルツズマブの追加いったんパクリタキセルと組み合わせて投与される週1回のT-DM1の安全な耐容用量が第3部で識別されると、この組み合わせの推奨第4部用量が判定され、ペルツズマブと組み合わせた、このレジメンの安全性および耐容性が試験される図5および表5参照。研究の第4部での患者については、DLT観察期間は22日となるサイクル1、第1~21日とサイクル2、第1日の薬物投与前の評価として定義される。ペルツズマブが、T-DM1およびパクリタキセルの推奨第4部用量と組み合わせて耐えられない場合、週1回1.2mg/kgものT-DM1の減少した用量を試験するように、付加的なコホートが追加されてもよい。研究の第4部の間のT-DM1の減量アルゴリズムは、表6で説明されるのと同じになる。付加的なコホートを開くかどうかに関する決定は、その時に第3部および4部で見られるリスク/有益データに基づいて行われる。パクリタキセル研究治療を永久的に中断する、第4部での患者は、T-DM1用量を用量漸増させることを許可されない。2.1.5研究の継続T-DM1およびパクリタキセルの推奨第2部および4部用量が判定された時、およびこれらの用量へのペルツズマブの追加が耐えられた、または表6および7で説明されるようなT-DM1およびパクリタキセルの最小用量への減量が起こった時に、研究への登録が停止する。約36人の患者が米国内の最大4つの場所で登録される。登録期間は約14ヶ月に及ぶ。DLTがない患者が、パクリタキセルについては7日3日、T-DM1については7日週1回スケジュールについては3日または17日3週間ごとのスケジュールについては21日±3日のいずれか一方および該当する場合、ペルツズマブについては21日[±3日]の最小間隔とともに同じ容量レベルで、パクリタキセルおよびT-DM1および該当する場合はペルツズマブの付加的な注入を受容する資格を持つ。研究に登録した時から最大12ヶ月間、これらの薬物の付加的な注入を受容する資格があるためには、患者は、PDの基準を満たしてはならず、許容毒性および適切な心臓機能を持たなければならない。T-DM1ベースの治療から全身性疾患の制御この目的で、少なくとも3ヶ月間維持された客観的奏功またはSDとして定義されるを実証したが、放射線で治療可能である孤立性脳転移を発現した患者は、疾患の全身性進行および/または脳でのさらなる進行のいずれか一方すなわち、治験責任医師の評価に基づく、以前の治療の部位での再発または新しい病変の発生を体験するまで、研究でT-DM1およびパクリタキセルおよび該当する場合はペルツズマブを用いた治療を受容し続けることが許可される。患者は、脳疾患の治療のために1つよりも多くのサイクル3週間ごとのレジメンについては最後の用量から42日および週1回のレジメンについては最後の用量から28日を抜かしてはならず、治療を続けるために、0、1、または2というEasternCooperativeOncologyGroup東海岸癌臨床試験グループ;ECOG一般状態がなければならない。患者は、いつでも研究から離脱してもよく、または患者の最大の利益であると考えられる場合に、治療している治験責任医師によって離脱させられてもよい。患者が12ヶ月の治療を完了した時にT-DM1および/または該当する場合はペルツズマブが市販されていない場合、研究が早期に終了させられない限り、12ヶ月の治療を完了した後に治療基準を満たし続ける患者には、治療拡張プロトコルが利用可能であってもよい。有害事象によりパクリタキセルおよび/または該当する場合はペルツズマブを中断する患者は、以前に判定されたスケジュールでT-DM1を受容し続けてもよい。有害事象または他の理由によりT-DM1を中断する患者は、全ての研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について30日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について6週間ごとに追跡され続ける。2.1.6患者監視全ての患者は、治療の全てのサイクル中、治療終了受診時、および追跡期間中に、安全性および耐容性について密接に監視される。患者は、各サイクルの第1日研究の第1部および3部での患者についてはサイクル1の第1日の注入前に、および必要に応じて付加的に、臨床的に評価される。病状のX線評価が、スクリーニング時、サイクル2の終了時、およびその後研究の持続期間の全体を通して2サイクルごとに行われる。病状CR、PR、SD、またはPDは、修正RECISTv.1.0を使用して評価される。PDの定義は、研究での最小合計を参照して、標的病変の直径の合計の少なくとも20増加これは、研究で最小であればベースライン合計を含むとなるように修正されている。20の相対的増加に加えて、合計はまた、少なくとも5mmの絶対的増加も実証しなければならない注記:1つ以上の新しい病変の出現も進行と見なされる。心エコー図ECHOまたはマルチゲート収集MUGAスキャンが、スクリーニング時、サイクル2の終了時、およびその後治療期間の全体を通して3サイクルごとに行われる。駆出分画率の有意な減少がある、または症候性CHFがある患者は、研究治療から離脱させられる。薬物動態PKサンプリングが、第1部および3部でパクリタキセルおよびT-DM1を受容する全ての患者について行われる。薬物動態サンプリングは、T-DM1レベルの測定へのペルツズマブの存在の潜在的交絡効果を回避するために、パクリタキセル、T-DM1、およびペルツズマブを受容する患者すなわち、用量コホート5および9[および該当する場合、用量コホート5A~5C]の中の患者では行われない。T-DM1複合体の血清濃度、総トラスツズマブDM1に共役された遊離トラスツズマブトラスツズマブ、およびDM1の血漿濃度が判定される。加えて、パクリタキセルの血漿濃度が判定される。T-DM1およびパクリタキセルの関連PKパラメータ例えば、最高濃度[Cmax]、最低トラフ濃度[Cmin]、濃度時間曲線下の領域[AUC]、分配量、クリアランス、および排出半減期が、可能な場合、非コンパートメントおよび/または集団方法を使用して判定される。血清サンプルもまた、T-DM1に対する抗治療抗体の存在について分析される。2.1.7用量規定毒性の定義研究の第1部および3部について、DLT観察期間は、サイクル1の第‐1~21日と、サイクル2、第1日の薬物投与前の評価である23日間。研究の第2部および4部患者がペルツズマブを受容するについて、DLT観察期間は、サイクル1の第1~21日と、サイクル2、第1日の薬物投与前の評価とを含む22日間。この研究では、DLTは、以下のうちのいずれかとして定義される。以下を除いた、疾患の進行または別の明確に識別可能な原因によるものではない、グレード≧3の非血液学的有害事象:任意のグレードの脱毛症、標準治療に反応するグレード3の下痢、標準治療に反応する、前投薬がない場合のグレード3の吐き気または嘔吐以下を除いた、>72時間続くグレード≧3の血清ビリルビン、肝トランスアミナーゼALTまたはAST、またはアルカリホスファターゼALPの上昇:肝臓または骨転移の結果としてのベースライン≦5倍正常上限[ULN]時にグレード2の肝トランスアミナーゼレベルがある患者については、肝トランスアミナーゼまたはALPレベル≧10倍ULNが、DLTであると見なされる。グレード≧4の血小板減少症>72時間続く、または発熱口腔または鼓膜温度>101.3°Fまたは38.5°Cを伴うグレード≧4の好中球減少症絶対好中球数<500/細胞/mm3T-DM1、パクリタキセル、またはペルツズマブに関係すると治験責任医師によって考えられる、任意の主観的に耐え難い毒性サイクル2、第1日で減量を促すこと等の、DLT観察期間中にT-DM1の投与遅延または修正を促す、任意の治療関連毒性DLT観察期間中の1回よりも多くの週1回のパクリタキセル投与の遅延または任意の週1回のパクリタキセル用量の修正を促す、任意の治療関連毒性。DLT観察期間中の1回の週1回のパクリタキセル投与の遅延は、NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents米国国立癌研究所有害事象共通用語規準;NCICTCAE、バージョン3.0に従って等級分けされる。2.2用量およびレジメンの根拠第I相研究では、T-DM1が週1回投与された1つのスケジュール、およびT-DM1が3週間ごとに投与された1つのスケジュールといった、T-DM1の2つの投与スケジュールが試験された。IV注射によって週1回投与されたT-DM1のMTDは、2.4mg/kgであり、3週間ごとに投与されたT-DM1のMTDは、3.6mg/kgであった。DLTは、週1回のスケジュールで2.9mg/kgにて治療された3人中2人の患者において、および3週間ごとのスケジュールで4.8mg/kgにて治療された3人中2人の患者において再治療を妨げたグレード3~4血小板減少症から成った。いずれか一方のスケジュールのMTDでのグレード≧2有害事象は、低頻度で、管理可能であった。この研究で最も多く見られた治験薬関連有害事象は、疲労、吐き気、血小板減少症、トランスアミナーゼ上昇、頭痛、便秘、および食欲不振であった。週1回および3週間ごとのT-DM1スケジュールの両方は、前述のように、良好な耐容性を示し、有意な臨床活性と関連付けられる。加えて、進行中の第II相研究は、3週間ごとに投与された3.6mg/kgの用量においてT-DM1の同様の耐容性を示しており、ごくわずかな割合の患者のみ112人中3人の患者が減量を必要とする。これらの研究のいずれにおいても、T-DM1を週1回または3週間ごとに受容する患者では、現在まで心臓毒性が観察されていない。T-DM1およびパクリタキセルの重複毒性と、T-DM1への薬物動態へのパクリタキセルの未知の効果とを考慮すると、週1回および3週間ごとのT-DM1レジメンの両方が、この研究で週1回のパクリタキセルと組み合わせて研究される。いったんパクリタキセルと組み合わせたT-DM1の推奨第2部および4部用量が確立されると、ペルツズマブが追加される。MBCに対するパクリタキセルの現在の食品医薬品局FoodandDrugAdministration;FDAが承認した用量は、3週間ごとに静脈内投与される175mg/m2である。しかしながら、いくつかの試験は、治療有効性を増加させ、毒性を低減しようとして、パクリタキセルおよびドセタキセルの両方の濃厚用量レジメンを探索してきた。いくつかの第II試験は、60~100mg/m2の用量での3週間ごと対週1回のパクリタキセルと組み合わせた併用トラスツズマブを探索してきた。これらの試験での週1回のパクリタキセルの奏功率は、56~84に及ぶが、3週間ごとのパクリタキセルと比較して、末梢神経障害の割合の増加を伴うFountzilasetal.2001;Gasparinietal.2007;Seidmanetal2001;Gorietal.2004;Perezetal2005;Burrisetal.2004。現在の研究の目的で、臨床有効性を最大限化するため、ならびに必要であれば週1回の基準で減量する能力を用いて毒性についての頻繁な監視を可能にするために、パクリタキセルの低中用量65mg/m2および80mg/m2が、週1回スケジュールでの投与に対して選択された。65mg/m2パクリタキセルと組み合わせた、2.4mg/kgT-DM1の3週間ごとのレジメンを調査する、第1部のコホート1では、吐き気および嘔吐に続発する脱水症による、グレード3ASTおよびALT上昇および入院といった、2つのDLTが発生した。これらのDLTは、週1回の2.0mg/kgT-DM1から始まる、週1回のT-DM1レジメンの試験を不可能にした。この研究の第1部で観察された現在の安全性データに基づいて、第3部用量漸増は、耐えられるような1.6mg/kgおよび2.0mg/kgT-DM1までの用量漸増とともに、パクリタキセル65mg/m2と組み合わせた1.2mg/kgT-DM1というより低い週1回の開始用量で始まる。この研究に対するペルツズマブの用量は、2.0mg/kgから15.0mg/kg70kgの患者については140mgから1050mgに及ぶ用量にわたって観察される同様の薬物動態を実証する、PK研究に基づいて選択された。2コンパートメントモデルが、典型的な患者について約17日の消失半減期を伴う濃度時間データを十分に表した。これらのデータに基づいて、3週間の投与間隔が臨床研究に推奨された。第II相研究では、840mgの負荷用量その後に3週間ごとの420mgが続くは、第2のサイクルによって定常状態トラフおよびピーク濃度を獲得することが可能であった。第Ia相およびII相研究からのデータの集団PKモデリングは、女性患者での固定した非体重ベースの投与の継続使用を支持する。2.3.結果尺度2.3.1安全性結果尺度以下の主要な安全性結果尺度を使用して、T-DM1およびパクリタキセルおよび該当する場合はペルツズマブの安全性および耐容性が評価される。組み合わせて投与された時のT-DM1およびパクリタキセルの最高耐量DLTの頻度および性質有害事象および重篤有害事象の発生率、性質、および重症度T-DM1、パクリタキセル、および/またはペルツズマブの用量修正、投与遅延、または中断をもたらす、研究治療投与の間および後の有害事象または身体所見の変化および臨床検査結果ECHOまたはMUGAスキャンによって評価されるような心臓機能すなわち、LVEF、区域壁異常の変化2.3.2薬物動態および薬力学的結果尺度T-DM1およびパクリタキセルの以下のPKパラメータが、データが許容するように、適切である時に、非コンパートメントおよび/または集団方法を使用して、研究治療を受容する全ての患者用量コホート5および9[ならびに該当する場合はコホート5A、5B、および5C]の中の患者を除くで判定される。T-DM1複合体の血清濃度、総トラスツズマブDM1に共役された遊離トラスツズマブトラスツズマブDM1の血漿濃度クリタキセルの血漿濃度全暴露濃度時間曲線下の領域[AUC]最高濃度Cmax最低トラフ濃度Cminクリアランス分配量消失半減期T-DM1に対する抗治療抗体2.3.3有効性結果尺度以下の活性結果尺度が評価される。修正RECISTv1.0を使用した治験責任医師の評価に基づくORR研究治療の開始から、修正RECISTv1.0を使用した治験責任医師の腫瘍評価の審査によって判定されるような任意の原因による研究時の疾患の進行または死亡の最初の発生研究治療の最後の用量の30日以内までの時間として定義されるPFS。最長直径の合計の増加に基づくPDには、最長直径の最小合計からの標的病変の最長直径の合計の≧20増加、および≧5mmの絶対的増加が要求される。修正RECISTv1.0を使用した治験責任医師の腫瘍評価の審査によって判定されるような疾患の進行の時、または任意の原因による研究時の死亡研究治療の最後の用量の30日以内までの立証された客観的奏功の最初の発生として定義される、奏功の持続時間。治験責任医師によって評価されるような約6ヶ月持続期間の臨床的奏功またはSDとして定義される、臨床的有益率。2.3.4予備結果尺度以下の予備結果尺度が評価される。ORRとの中央研究所試験によって判定されるHER2状態の関係HER2状態は、免疫組織化学IHC、蛍光原位置ハイブリダイゼーションFISH、RT-PCR、および/またはHER2信号伝達経路の評価変異分析を含むのうちのいずれかまたは全てによって判定される。研究治療を受けている間に孤立性脳転移を発現した患者に投与された時のT-DM1および該当する場合はペルツズマブの安全性血小板減少症と関連付けられるT-DM1投与の前および後の血小板の構造的および機能的変化循環血小板の中へのT-DM1の内在化が、免疫蛍光顕微鏡検査法によって評価される。他の構造および/または機能検定も行われてもよい。2.4安全性計画これは、組み合わせてヒトに投与される、T-DM1およびパクリタキセルおよび該当する場合はペルツズマブの最初の暴露であり、全ての患者が毒性について密接に監視される。この試験で予測される潜在的な安全性の問題、ならびにそのような毒性を回避または最小限化することを目的とした対策が、以下の項で概説される。全ての有害事象および重篤有害事象は、試験中、ならびにT-DM1および/またはパクリタキセルおよび/またはペルツズマブの最後の用量から最大30日後に記録される。全ての有害事象は、それらが安定または解消として評価されるまで、あるいは別の抗癌治療が開始されるまで監視される。患者は、どちらがより早く発生するとしても、疾患の進行または別の抗癌治療の開始まで、2サイクルごとに疾患の進行について追跡される。2.4.1T-DM1と関連付けられるリスクT-DM1は、第I相研究では52人の患者、および第II相研究では112人の患者に投与されている。これらの研究の両方は、完全に登録され、依然として研究中の患者がいるため、データ収集はまだ完了していない。予備的安全性データが、3週間ごとのスケジュールで24人の患者、および週1回のスケジュールで28人の患者といった、第I相研究に登録した合計52人の患者について入手可能である。報告された、最も多く見られたグレード1~2毒性は、貧血、血小板減少症、および肝酵素の上昇であった。グレード1~2毒性は、概して、一過性かつ可逆的であった。他の潜在的関連グレード1~2有害事象は、疲労および頭痛を含んだ。T-DM1で観察されたグレード3~4有害事象は、グレード4血小板減少症n=2、グレード3血小板減少症n=1、およびグレード3好中球減少症n=1であった。これまで、T-DM1で用量規定心臓毒性は観察されていない。112人の評価可能な患者における予備データも、第II相研究から入手可能である。最も多く見られたグレード3~5有害事象は、血小板減少症n=8および低カリウム血症n=6であった。1人の患者が、T-DM1治療を停止した2週間以内に呼吸不全で死亡し、これは、治験責任医師によってPDによるものと見なされた。5つの最も多く見られた任意のグレードの有害事象は、疲労、吐き気、頭痛、便秘、および鼻出血であった。2.4.2パクリタキセルと関連付けられるリスクパクリタキセルと関連付けられるリスクは、骨髄抑制、末梢神経障害、トランスアミナーゼ上昇、無症候性徐脈、および過敏反応を含む。さらに詳細な情報については、Taxol登録商標添付文書を参照されたい。2.4.3ペルツズマブと関連付けられるリスク癌がある約840人の患者が、会社主催試験においてペルツズマブで治療されている。単剤ペルツズマブの集団第II相研究で報告された有害事象n=353は、概して、重症度がグレード1~2となっており、下痢58、疲労32、吐き気31、腹痛24、嘔吐22、食欲不振19、および発疹17を含む。グレード3~4有害事象は、あまり頻繁に報告されておらず、より頻繁な事象はグレード3の下痢5、グレード3の嘔吐2、およびグレード3の吐き気<1である。LVEFの無症候性減少が、患者の14で有害事象として報告されており、主に-70グレード1事象であった。ベースラインLVEF評価および少なくとも1回のベースライン後LVEF評価を受けた患者での≧10から<50のLVEF減少が、完了した第II相単剤研究で21/302人7の患者、および完了した第Ib相併用研究で2/35人6の患者において報告された。現在まで、症候性心不全事象が、全ての研究にわたってペルツズマブで治療された842人中4人0.5の患者で報告されている。これらの患者のうちの2人にMBCがあり、以前のアントラサイクリンを受容しており、2人の患者が卵巣癌患者であり、そのうちの1人には心臓危険因子高血圧症/脂質異常症があった。III.実施例1.材料および方法1.1患者1.1.1試験対象患者基準患者は、研究に参加する資格を持つために以下の基準を満たさなければならない。1.署名したインフォームドコンセント用紙2.年齢≧18歳3.ECOG一般状態0~24.局所進行性または転移性乳癌この研究の目的で、局所進行性乳癌は、切除不可能な限局性または局所疾患として定義される。5.地域研究所評価によって、蛍光原位置ハイブリダイゼーションFISH陽性、免疫組織化学IHC3、または色原体原位置ハイブリダイゼーションCISH陽性として立証されたHER2陽性乳癌6.確認中央研究所HER2状態試験および他の予備評価のための腫瘍組織ブロックまたは15~20枚の無染色組織スライドの登録前の確認された可用性。組織標本は、最初の研究治療後の60日以内に提出されなければならない。7.任意の治療での以前のトラスツズマブ8.以前のT-DM1またはペルツズマブ治療がない9.測定可能または評価可能な疾患測定可能な疾患は、コンピュータ断層撮影CTスキャンでは≧2cmまたはスパイラルCTスキャンでは≧1cmの少なくとも1つの病変として定義される。評価可能な疾患は、疾患の明確なX線または身体検査証拠として定義される。10.ECHOまたはMUGAスキャンによる、心臓駆出分画率≧50。11.研究治療の初回用量の前の14日以内に得られた以下の研究所結果によって定義される、適切な血液学および末端器官機能:絶対好中球数≧1500細胞/mm3血小板数≧100,000細胞/mm3ヘモグロビン≧9.0g/dL総ビリルビン≦1.5×ULNSGOTASTおよびSGPTALT≦2.5×ULNCockcroft-Gault糸球体濾過率GFR推定に基づく、血清中クレアチニン≦1.5mg/dLまたはクレアチニンクリアランス≧50mL/分140‐年齢×kg単位の体重×女性であれば0.85/72×血清中クレアチニン12.出産可能な女性および出産可能なパートナーがいる男性について、患者および/またはパートナーによる、極めて効果的な形態の非ホルモン避妊法または2つの効果的な形態の非ホルモン避妊法を使用すること、ならびに研究治療の持続期間にわたって、およびT-DM1またはペルツズマブの最後の用量後の少なくとも6ヶ月にわたって使用を継続する合意。パートナーが妊娠している男性患者は、妊娠期間にわたってコンドームを使用するべきである。13.治験責任医師によって評価されるような平均余命≧90日1.1.2除外基準以下の基準のうちのいずれかを満たす患者は、研究の参加から除外される。1.以下を除いて、乳癌の治療のための化学療法、生物学的、実験的、免疫、放射線療法を含む、最後の抗腫瘍治療から21日未満である。ホルモン補充療法または経口避妊薬が許可される。最初の研究治療の前の≧14日以内に完了した場合、骨髄を持つ骨の≦25を伴う緩和的放射線療法が許可される。2.トラスツズマブに対する不耐性あるいは過敏性、および/またはトラスツズマブを永久的に中断させたトラスツズマブ、ネズミタンパク質、あるいは賦形剤のうちのいずれかに関係する有害事象の経歴。3.パクリタキセルに対する不耐性あるいは過敏性、および/またはパクリタキセルを永久的に中断させたパクリタキセルに関係する有害事象の経歴。4.最初の研究治療の時、またはその前の3週間以内のNCICTCAE、バージョン3.0によるグレード≧2の末梢神経障害5.以下に記載されるアントラサイクリンの累積用量への暴露の経歴。別のアントラサイクリンまたは1つよりも多くのアントラサイクリンが使用されている場合、累積用量は、ドキソルビシンの500mg/m2の等量を超えてはならない。疑問があれば、メディカルモニタを閲覧するべきである。ドキソルビシン>500mg/m2または別のアントラサイクリンの同等用量リポソームドキソルビシン>900mg/m2エピルビシン>720mg/m26.以下を含む、臨床的に有意な心機能異常の経歴:現在制御されていない高血圧症収縮期>150mmHgおよび/または拡張期>100mmHg、あるいは不安定狭心症症候性CHFNCICTCAEによるグレード>3、またはNewYorkHeartAssociation[ニューヨーク心臓協会;NYHA]基準によるクラス>II、または心房細動および発作性上室性頻拍を除く、治療を必要とする重篤な心不整脈の経歴。最初の研究治療の前の6ヶ月以内の心筋梗塞の経歴。7.HIV、B型肝炎ウイルス、またはC型肝炎ウイルスの現在知られている活動性感染。8.妊娠または授乳9.現在の重度で制御されていない全身性疾患例えば、臨床的に有意な心臓血管、肺、または代謝性疾患。進行性悪性腫瘍の合併症により安静時呼吸困難がある、または補充酸素療法を必要とする患者も除外される。10.最初の研究治療の前の28日以内の重大な外科処置または有意な外傷、あるいは研究治療の経過中の重大な手術の必要性の予測。11.最初の研究治療時、またはその21日以内にビスフォスフォネート療法の使用を必要とする、症候性高カルシウム血症。特異的に骨格の事象を予防するようにビスフォスフォネート療法を受けている、および臨床的に有意な高カルシウム血症の経歴を持たない患者が適格である。12.以下の脳転移治療されていない、または進行性である、または最初の研究治療の前の60日以内に脳転移による症状を制御するために、任意の種類の治療放射線、手術、またはステロイドを必要としている。13.子宮頸部の原位置での適切に治療された癌、基底細胞癌、あるいは同期または後続HER2陽性乳癌、あるいは同様の期待治療効果を伴う他の悪性腫瘍を除いた、過去5年以内の他の悪性腫瘍の経歴。1.2治療割当の方法これは、単一群非盲検研究である。書面によるインフォームドコンセントが取得され、適格性が確立された後に、研究施設が、スクリーニング時にIVRSを用いて患者を登録する。IVRSは、全ての患者にスクリーニング番号を割り当てる。治験責任医師は、全てのスクリーニング試験行われており、全ての適格基準が満たされていることを保証する責任がある。いったん患者適格性が治験責任医師によって確認されると、研究施設がIVRSから患者の識別番号を取得する。1.3研究治療1.3.1処方、投与、および保管a.T-DM1処方T-DM1は、FluroTecで被覆したストッパおよびフリップオフキャップを伴うオーバーシールを用いて閉じられる、無色で20mLの第I型ガラスバイアルの中で、使い捨てバイアル内の凍結乾燥製剤として提供される。各20mLバイアルは、約160mgのT-DM1を送達するように十分な製品を含有する。各バイアルの内容物は、8mLの注射用蒸留水SWFIの中で溶解させられなければならない。結果として生じる原液は、20mg/mLの活性成分の濃縮を有する。凍結乾燥薬物製品は、8.0mLのSWFIを用いた再構成に、20mg/mLのT-DM1、10mMのコハク酸ナトリウム、pH5.0で60mg/mLのスクロース、および0.02w/vポリソルベート20を含有する。再構成された製品は、防腐剤を含有せず、単回使用のみを目的としている。T-DM1の全てのバイアルは、手袋を着用している、適切な訓練を受けた現場スタッフによって取り扱われ、外部汚染がなく損なわれていないことを確実にするように、受領時に目視検査されるべきである。投与前および凍結乾燥製品後に、バイアルは、透明で粒子を含まないことを確認するように点検されるべきである。凍結乾燥製品は、SWFIを使用して再構成されるべきである。新しいシリンジを使用して、8.0mLのSWFIを追加し、完全に溶解させられるまで静かに旋回させる激しく振らない。処理前に、製品が透明で粒子を含まないことを確実にするように、バイアルを点検する。凍結乾燥製品バイアルのシールは、8.0mLのSWFIを導入するように1回、および再構成された製品を取り出すように1回穿孔されるべきである。再構成されたバイアルは防腐剤を含有しないため、再構成の1時間以内に使用されるべきである。1人の患者に使用されているバイアルは、任意の他の患者に使用されてはならない。製品が防腐剤を含有しないため、隔壁が穿刺されている、未使用の製品を含有するバイアルを破棄する。新しいシリンジを使用して、再構成された凍結乾燥製品から輸液を調製するために、患者の体重に基づいて、バイアルから指示容量の製品を取り出し、IVバッグに追加する。溶液を混合するように、バッグを静かに反転させる。激しく振らない。再構成されたT-DM1は、0.45または0.9塩化ナトリウム注射液250mLの最小容量を含有する、PVCまたはラテックスを含まない非PVC含有ポリオレフィンバッグPOの中へ希釈される。0.45塩化ナトリウムを含有するPVCまたはPOバッグの使用が好ましく、0.22μmインラインフィルタの使用が推奨される。0.9塩化ナトリウムを含有するPVCまたはPOバッグが使用される場合において、0.22μmインラインフィルタの使用が要求される。輸液バッグの中の希釈T-DM1は、即時に使用されるべきである。T-DM1バイアルは、2°C~8°C36°F~46°Fで冷蔵され、使用するまで冷蔵されたままとなるべきである。バイアルを冷凍しない、または振らない。バイアルを光から保護する。T-DM1バイアルは、製造業者によって提供される有効期限を過ぎて使用されるべきでない。b.ペルツズマブ処方ペルツズマブは、20mMのL-ヒスチジン酢酸塩pH6.0、120mMのスクロース、および0.02ポリソルベート20の中の30mg/mLペルツズマブを含有する、使い捨て製剤として提供される。各20mLバイアルは、420mgペルツズマブ14.0mL/バイアルを含有する。ペルツズマブの受領時に、バイアルは、使用するまで2°C~8°C36°F~46°Fで冷蔵される。ペルツズマブバイアルは、製造業者によって提供される有効期限を過ぎて使用されるべきでない。製剤が防腐剤を含有しないため、バイアルシールは1回だけ穿孔されてもよい。残りの溶液は破棄されるべきである。バイアル内容物は冷凍されるべきではない。0.9塩化ナトリウム注射液USPを含有する、PVCまたは非PVCポリオレフィンバッグの中で希釈された注射用のペルツズマブの溶液は、使用前に最大24時間、2°C~8°C36°F~46°Fで保管されてもよい。希釈ペルツズマブは、室温2°C~25°Cで最大24時間安定することが示されている。しかしながら、希釈ペルツズマブは防腐剤を含有しないため、希釈液は冷蔵して2°C~8°C保管されるべきである。c.パクリタキセル処方パクリタキセル処方に関する詳細については、Taxol登録商標添付文書を参照されたい。1.3.2投与量a.T-DM1投与量T-DM1は、第1部表1参照の間に2.4、3.0、または3.6mg/kgIVの用量で3週間ごとに、あるいは2.0または2.4mg/kgIVの用量で週1回、あるいは第3部表4参照の間に1.2、1.6、または2.0mg/kgIVの用量で週1回投与される。3週間ごとのスケジュールについては、>2.4mg/kgの開始用量を受容した患者は、本明細書の用量修正ガイドラインに従って、2.4mg/kgほども低いT-DM1用量まで漸減されてもよい。週1回のスケジュールについては、患者は、本明細書の用量修正ガイドラインに従って、第1部の間に2.0mg/kgほども低い、および第3部の間に1.2mg/kgほども低いT-DM1用量まで漸減されてもよい。サイクルは、3週間ごとおよび週1回のT-DM1スケジュールの両方に対して長さが21日である。T-DM1の最初の注射は、90±10分にわたって投与される。T-DM1の最初の注射が良好な耐容性を示す場合、後続の注射は30~90±10分にわたって投与される。生存兆候が投与前および投与後に評価されるべきであり、患者は、T-DM1の注射中に、ならびに最初の注射後に少なくとも90分および後続のサイクルでの注射後に少なくとも30分にわたって、悪影響について監視される。T-DM1は、進行性疾患、容認できない毒性、別の抗癌治療の開始、あるいは患者、治験責任医師、またはスポンサーの決定まで継続される。T-DM1が中断された場合、患者は、全ての研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について30日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について6週間ごとに追跡され続ける。b.パクリタキセル投与量パクリタキセルは、65mg/m2または80mg/m2IVの用量でわずか週1回の頻度で投与される。パクリタキセルは、疾患の進行または容認できない毒性まで週1回投与されるべきである。パクリタキセルの慢性投与と組み合わせたT-DM1の耐容性の理解を得るために、最低連続12週間のパクリタキセルで患者を治療しようとするべきである。患者は、パクリタキセルの投与の30~60分前に、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、およびシメチジン、または他のH2受容体拮抗薬を前投与されるべきである。パクリタキセルの最初の注射は、60±10分にわたって投与される。生存兆候が投与前および後に評価されるべきである。患者は、注射中に、および注射の完了後に少なくとも90分にわたって、悪影響について監視される。パクリタキセルの後続の注射は、30~60±10分にわたって投与される。生存兆候が投与前および投与後に評価されるべきであり、患者は、注射中に、および注射の完了後に少なくとも30分にわたって、悪影響について監視される。パクリタキセルが疾患の進行前に中断された場合、T-DM1および該当する場合はペルツズマブが継続されてもよい。c.ペルツズマブ投与量用量コホート5および9および該当する場合は用量コホート5A~5Cに登録された患者については、ペルツズマブが、サイクル1の第1日に840mgIVの負荷用量が投与され、その後に、後続のサイクルではわずか3週間ごとの頻度で420mgIVが続く。ペルツズマブの最初の注射は、60±10分にわたって投与される。患者は、ペルツズマブ注射中に、ならびに最初のペルツズマブ注射後およびT-DM1注射の開始前に少なくとも60分にわたって、悪影響について監視される。ペルツズマブの最初の注射が耐えられた場合、後続の注射も30~60±10分にわたって投与される。生存兆候が投与前および投与後に評価される。患者は、ペルツズマブ注射中に、後続のサイクルでの各ペルツズマブ注射後に少なくとも30分にわたって、悪影響について監視される。ペルツズマブは、疾患の進行または容認できない毒性まで投与されるべきである。ペルツズマブが疾患の進行前に中断された場合、T-DM1およびパクリタキセルが継続されてもよい。1.3.3用量修正患者は、T-DM1および/またはパクリタキセルおよび/または該当する場合はペルツズマブの各用量前に毒性について評価されるべきであり、臨床的評価および研究所試験の値が容認可能である場合のみ、投与が起こる。一般的に、全てのT-DM1およびパクリタキセル関連毒性および該当する場合はペルツズマブ関連毒性が、治療を再開する前にグレード≦1まで、またはベースライングレードまで解消していることが推奨される。特異的毒性の回復のための要件が以下で概説される。T-DM1および/またはパクリタキセルおよび/または該当する場合はペルツズマブの投与は、有害事象を評価または治療するために、最大21日3週間ごとのレジメンについては最後の用量から42日および週1回のレジメンについては最後の用量から28日にわたって遅延されてもよい。DLT観察期間中に必要とされる任意の用量修正が、DLTとして分類される。患者は、可能である時はいつでも、投与遅延期間中に週1回あるいは治験責任医師の判断に基づいて、または別様に特定された場合により頻繁に再評価されるべきである。次の予定された用量の時に、有意な毒性がグレード≦1またはベースライングレードまで回復していない患者は、T-DM1および/またはパクリタキセルおよび/または該当する場合はペルツズマブの投与を、最大21日3週間ごとのレジメンについては最後の用量から42日および週1回のレジメンについては最後の用量から28日にわたって遅延させてもよい。有意であるおよび関連があるは、必要に応じてメディカルモニタと相談して治験責任医師の判断に基づく。例えば、脱毛症は、たとえ関連があると見なされたとしても、有意であると見なされない可能性が高い。疲労は、関連があるまたは有意であるのいずれか一方と見なされても見なされなくてもよい。毒性が21日3週間ごとのレジメンについては最後の用量から42日および週1回のレジメンについては最後の用量から28日の許容投与遅延期間内に解消しない場合、患者は、研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について30日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について6週間ごとに追跡され続ける。T-DM1については、再治療基準が21日期間内に満たされる場合、患者は、以前の用量レベルで、または表6で説明されるようなより低い1つの用量レベルで、T-DM1の次の予定された用量を受容してもよい。パクリタキセルについては、再治療基準が21日期間内に満たされる場合、患者は、以前の用量レベルで、または表7で説明されるようなより低い1つの用量レベルで、パクリタキセルの次の予定された用量を受容してもよい。減量を必要とする患者は、研究から外れるまで、減量ガイドラインによって1用量レベル漸減される。用量再漸増は許可されない。パクリタキセルおよび/または該当する場合はペルツズマブを永久的に中断する患者は、T-DM1を継続してもよい。パクリタキセル研究治療を永久的に中断する、第1部および2部での患者は、治験責任医師の臨床的判断によって、3週間ごとに3.6mg/kgまでT-DM1用量を漸増させることを許可されてもよい。パクリタキセル研究治療を永久的に中断する、第3部および4部での患者は、T-DM1用量を用量漸増させることを許可されない。T-DM1を中断する患者は、全ての研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について30日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について6週間ごとに追跡され続ける。以下で説明されるような、特定のT-DM1、パクリタキセル、および/またはペルツズマブ関連毒性に対する付加的な投与遅延および用量修正ガイドラインは、患者の安全性を確保しながら、患者が臨床的有益性を体験するために進行中の治療を可能にするガイドラインとしての機能を果たす。a.血液、肝臓、および神経毒性に対するT-DM1およびパクリタキセルの用量修正T-DM1およびパクリタキセルの両方に共通である、血液、肝臓、および神経毒性について、T-DM1、パクリタキセル、または両方を減量および/または中断するかどうかの決定は、リスク対有益性の慎重な評価および患者との話し合いの後に、治験責任医師の判断により行われる。例えば、患者が血小板減少症および好中球減少症の両方を体験する場合、これは、主にT-DM1よりもむしろパクリタキセルの毒性を表す場合があり、パクリタキセル単独の用量修正を必要とする。しかしながら、患者が孤立性で一過性の血小板減少症を体験する場合、これは、主にT-DM1の毒性を表す場合があり、T-DM1単独の用量修正を必要とする。ある場合において、治験責任医師は、両方の薬剤の減量が同時に保証されることを決定してもよい。ガイドラインが以下で概説され、治験責任医師は、必要に応じて、特定の場合においけるさらなるガイドラインについてメディカルモニタとコンタクトをとってもよい。血液毒性に対するT-DM1およびパクリタキセルの用量修正治験責任医師または研究スタッフは、任意のグレード3の最初の発生またはグレード4血小板減少症の最初の発生について、即時にメディカルモニタとコンタクトをとり、血小板減少症の付加的な精密検査および追跡調査について話し合うべきである。グレード2またはグレード3血小板減少症を体験する患者は、血小板数がグレード≦1またはベースライングレードに回復するまで、T-DM1の次の用量を保留するべきである。第1のグレード4血小板減少症事象を体験する患者は、グレード≦1またはベースライングレードへの血小板数の十分な回復後に、より低い1つの用量レベルまでのT-DM1および/またはパクリタキセルの減量とともに治療を継続してもよい。第2のグレード4血小板減少症事象を体験する患者は、上記で定義されるような十分な回復後に、第2の事象が体験された用量よりも低い1つの用量レベルまでのT-DM1および/またはパクリタキセルのさらなる減量とともに治療を継続してもよい表6および/または表7を参照。T-DM1またはパクリタキセル用量の再漸増は許可されない。3週間ごとのスケジュールについて2.4mg/kg、あるいは第1部の間の週1回のスケジュールについて2.0mg/kgまたは第3部の間の週1回のスケジュールについて1.2mg/kgを下回るT-DM1の減量を必要とする患者は、全ての研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について30日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について6週間ごとに追跡され続ける。21日の投与遅延が許可される3週間ごとのレジメンについては最後の用量から42日、および週1回のレジメンについては最後の用量から28日。好中球減少症および/または血小板減少症というグレード4血液有害事象を体験する患者は、好中球および/または血小板数の回復について、週に2回または治験責任医師の判断に基づいてより頻繁にチェックされるべきである。同様のグレード3事象を体験する患者は、好中球および/または血小板数の回復について、週1回チェックされるべきである。患者の好中球および/または血小板数が21日の許容遅延以内にベースラインまたはグレード≦1に回復しない場合、患者は、全ての研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について30日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について6週間ごとに追跡され続ける。肝臓毒性に対するT-DM1および/またはパクリタキセルの用量修正第1のグレード≧3肝臓事象トランスアミナーゼおよび/または総ビルビリンの上昇の増加を体験する患者は、グレード≦1またはベースライングレードへの十分な回復後に、後続の治療サイクルでより低い1つの用量レベルまでのT-DM1および/またはパクリタキセルの減量とともに治療を継続してもよい。第2のグレード≧3肝臓事象を体験する患者は、上記で定義されるような十分な回復後に、第2の事象が体験された用量よりも低い1つのレベルまでのT-DM1および/またはパクリタキセルのさらなる減量とともに治療を継続してもよい。21日の投与遅延が許可される3週間ごとのレジメンについては最後の用量から42日、および週1回のレジメンについては最後の用量から28日。3週間ごとのスケジュールについて2.4mg/kg、あるいは週1回のスケジュールについて2.0mg/kgまたは第3部の間の週1回のスケジュールについて1.2mg/kgを下回るT-DM1の減量を必要とする患者は、全ての研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について30日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について6週間ごとに追跡され続ける。21日の投与遅延が許可される。一般に、進行中の臨床的有益性とともに患者でのT-DM1への最大暴露を可能にするために、パクリタキセルの減量が最初に試行されることが推奨されるが、必要とはされない。T-DM1またはパクリタキセル用量の再漸増は許可されない。グレード≧3肝臓有害事象を体験する患者は、安定するまで、またはグレード≦2への回復あるいは肝臓または骨転移の結果としての肝機能異常がある患者ではベースラインを25上回るまで、肝酵素および/または総ビルビリンを週に2回チェックされるべきである。患者の肝酵素が21日の許容投与遅延以内にベースラインまたはグレード≦1あるいはベースラインに回復しない場合、患者は、全ての研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について30日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について6週間ごとに追跡され続ける。神経毒性に対するT-DM1および/またはパクリタキセルの用量修正グレード≧3神経障害を体験する患者について、最大21日3週間ごとのレジメンについては最後の用量から42日、および週1回のレジメンについては最後の用量から28日の投与遅延が、T-DM1および/またはパクリタキセルに許可される。グレード≦1への十分な回復後に、治験責任医師は、1用量レベルだけT-DM1および/またはパクリタキセルの用量を減少させることを考慮してもよい。進行中の臨床的有益性とともに患者でのT-DM1への最大暴露を可能にするために、パクリタキセルの減量が最初に試行されることが推奨されるが、必要とはされない。T-DM1またはパクリタキセルの用量の再漸増は許可されない。3週間ごとのレジメンについては最後の用量から42日、および週1回のレジメンについては最後の用量から28日以内に、神経障害がグレード≦1に回復しない場合、患者は、全ての研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について30日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について6週間ごとに追跡され続ける。b.他の特異的毒性に対するT-DM1およびペルツズマブの用量修正、注射反応に対するT-DM1およびペルツズマブの用量修正T-DM1および/またはペルツズマブの注射は、呼吸困難または臨床的に有意な低血圧症を発現する患者に対して中断されるべきである。注射は、任意の他の注射関連症状を体験する患者に対して、約50まで減速される、または中断されるべきである。患者の症状が完全に解消した時に、注射は、反応前の速度の約50で継続され、耐えられるように30分ごとに50増分で増加させられてもよい。注射は、次のサイクル中に完全速度で再開されてもよい。治験責任医師の判断で、酸素、ベータ作動薬、抗ヒスタミン剤、解熱剤、またはコルチコステロイドを用いた支持療法が、適宜に使用されてもよい。治験責任医師の判断で、コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、および解熱剤を用いた前投薬が、T-DM1の後続の注射の前に使用されてもよい。患者は、症状の完全解消まで監視されるべきである。グレード≧3過敏反応または急性呼吸促迫症候群を体験する患者は、研究から中断される。リスク対有益性の慎重な評価および患者との話し合いの後に、過敏反応が明確にペルツズマブに起因し得る場合、T-DM1およびパクリタキセルを用いた継続治療が、進行中の臨床的有益性がある選択された患者で考慮されてもよい。心臓毒性に対するT-DM1およびペルツズマブの用量修正有意な心臓の病歴がなく、ECHOまたはMUGAスキャンによって判定されるような約50のLVEFがある患者が、研究の参加に資格がある。駆出分画率は、ベースライン時、サイクル2の終了時、およびその後3サイクルごとに監視される。心臓毒性はT-DM1を受容している患者ではまだ観察されていないが、心臓毒性はまた、トラスツズマブの既知の毒性に基づくT-DM1治療と関連して起こり得る。確認された症候性CHFNCICTCAE、バージョン3.0によって定義されるような、グレード≧3左心室収縮機能障害がある患者は、T-DM1および該当する場合はペルツズマブを中断する。CHFは、標準医療行為に従って治療および監視されるべきである。図6は、無症候性患者でのLVEF評価に基づくT-DM1および該当する場合はペルツズマブの管理を要約する。リスク対有益性の慎重な評価および患者との話し合いの後に、メディカルモニタの承認を受けて、T-DM1および該当する場合はペルツズマブを用いた研究治療継続が、進行中の臨床的有益性がある無症候性患者に対して、進行中のT-DM1および該当する場合はペルツズマブ試験からの安全性データに応じて考慮されてもよい。ECHOおよびMUGAスキャンの局所審査が、試験中の臨床的決定に使用される。LVEFは、スクリーニング時、サイクル2の終了時、および治療期間の全体にわたって3サイクルごとに、評価のスケジュールに従って定期的に監視される。有害事象が心機能異常に関係し得ることを治験責任医師が懸念する場合、付加的なLVEF測定が行われてもよい。他の毒性に対するT-DM1の用量修正患者が、T-DM1に特異的に関係すると考えられる、任意の他のグレード3または4毒性を発現する場合、T-DM1は、症状がグレード≦1またはベースライングレードに解消するまで保留されるべきである。治療が開始される時に、T-DM1用量は、表6のガイドラインに従って修正されるべきである。グレード≧3毒性が21日以上3週間ごとのレジメンについては最後の用量から42日、および週1回のレジメンについては最後の用量から28日持続する場合、患者は、T-DM1治療および全ての他の研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について30日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について6週間ごとに追跡され続ける。他の毒性に対するペルツズマブの用量修正ペルツズマブの用量修正は、この研究では許可されない。ペルツズマブによるものと考えられる、任意の他のグレード3または4毒性を体験する患者は、永久的にペルツズマブを中断する。ペルツズマブを中断する患者は、T-DM1およびパクリタキセルを用いた治療を受容し続けてもよい。アナフィラキシー/過敏性に対するパクリタキセルの用量修正パクリタキセル注射は、呼吸困難または臨床的に有意な低血圧症を発現する患者に対して中断されるべきである。治験責任医師の判断で、酸素、ベータ作動薬、抗ヒスタミン剤、解熱剤、コルチコステロイド、またはエピネフリンを用いた支持療法が、適宜に使用されてもよい。グレード≧3過敏反応または急性呼吸促迫症候群を体験する患者は、研究から中断される。リスク対有益性の慎重な評価および患者との話し合いの後に、過敏反応が明確にパクリタキセルに起因し得る例えば、反応が3週間ごとのスケジュールでは第8日または第15日に患者で起こる、または反応がパクリタキセルの投与後であるが別の治験薬の投与前に起こる場合、T-DM1および該当する場合はペルツズマブを用いた継続治療が、個々の場合において考慮されてもよい。他の毒性に対するパクリタキセルの用量修正患者が、パクリタキセルに関係すると考えられる、任意の他のグレード3または4毒性を発現する場合、パクリタキセルは、症状がグレード≦1またはベースライングレードに解消するまで保留されるべきである。治療が開始される時に、パクリタキセル用量は、表7で説明されるように、永久的に65mg/m2まで低減されるべきであり、または患者がすでに65mg/m2を受容していた場合は中断されるべきである。グレード3毒性が21日以上3週間ごとのレジメンについては最後の用量から42日、および週1回のレジメンについては最後の用量から28日持続する、または減量後に再発する場合、患者は、パクリタキセル治療を永久的に中断する。1.4検定方法1.4.1薬物および抗体レベル血清サンプルが、有効ELISA方法を使用して、T-DM1、総トラスツズマブ、およびHER2細胞外ドメインECDレベルについて分析される。リチウムヘパリン血漿サンプルが、有効液体クロマトグラフィエレクトロスプレイタンデム質量分析LC‐MS/MS方法を使用して、DM1を測定するように検定される。血清サンプルはまた、架橋抗体電気化学発光検定において、T-DM1に対する抗治療抗体についても検定される。パクリタキセル濃度が、適切な有効LC‐MS/MS方法を使用して、この研究で得られた血漿サンプルで判定される。1.4.2組織サンプル腫瘍組織ブロックまたは15~20枚の無染色組織スライドの可用性が、HER族タンパク質の発現のレベル、HER2信号伝達経路、および他の関連経路を含む、後続の確認中央研究所HER2状態試験および他の予備評価のためのスクリーニング時に確認される。分析はまた、HER2信号伝達経路の中の遺伝子の突然変異状態を含んでもよい。HER2遺伝子増幅が、AbbottPathVyisionHER2FISHキットを使用して、記録保管用腫瘍物質で評価され、IHCによるHER2タンパク質過剰発現が、製造業者の指示に従ってDAKOHercepTestキットを使用して行われる。腫瘍組織ブロックまたは無染色スライドの可用性が確認された場合、これらは、患者が研究に登録した後に収集されてもよい。組織標本は、最初の研究治療後60日以内に提出されなければならない。患者からのパラフィンブロック腫瘍組織および/または付加的なスライドが収集され、分析のために専門研究所に送られる。いくつかのサンプルは、組織学的に識別可能な腫瘍の巨視的解離によって、腫瘍内容物が豊富であってもよい。RNAが抽出され、HER族受容体および/またはリガンドならびに参照遺伝子に対する定量的RT-PCRが、標準プラットフォーム例えば、LightCyclerまたはTaqManを使用して行われる。T-DM1、HER2信号伝達、または乳癌の作用の方法に関係し得る、他のバイオマーカー評価が、この研究では、研究参加時に収集された記録保管用組織に行われてもよい。1.4.3随意的な研究:血小板分析この予備分析の目的は、T-DM1関連血小板減少症の病因をさらに特徴付けることである。この分析への患者の参加は、随意的であり、DFCIで第3部に登録された患者のみに関連する。約1mLの血液が、サイクル1およびサイクル2でのT-DM1投与前および後に、Aster-Jandl抗凝固剤を含有する管の中に収集される。循環血小板の中へのT-DM1の内在化が、免疫蛍光顕微鏡検査法によって評価される。加えて、他の構造および/または機能検定が行われてもよい。1.5統計的方法どちらが最初に起こるとしても、登録された全ての患者が研究治療を中断するまで、または研究中の最後の患者が12ヶ月の研究治療を完了するまで、最初の分析は、Genentechによる研究中断を通して収集される患者データに基づく。分析は、任意の量の研究治療を受容する、および少なくとも1回の追跡腫瘍評価を受けた全ての患者として定義される、全ての有効性が評価可能な患者を含む。連続データの記述的要約が、グループ平均、標準偏差、中央、最小、最大、およびサンプルサイズについて提示される。離散データの記述的要約が、頻度として、および割合として、患者の数および発生率について提示される。1.5.1研究の実施の分析登録される患者の数が、研究施設、用量グループ、および全体別に一覧にされる。適格性除外およびプロトコル逸脱が、用量グループおよび全体別に一覧にされる。患者の傾向および早期中断の理由が、用量グループおよび全体別に一覧にされる。1.5.2安全性分析安全性は、死亡、DLT、有害事象、重篤有害事象、研究所試験結果の変化、投与遅延、減量、および研究治療中断の理由の要約を通して評価される。任意の量の研究治療を受容する全ての患者が、安全性分析に含まれ、データは、受容される用量に従って要約される。有害事象の逐語的な説明は、シソーラス用語にマップされる。全ての登録されたデータが、研究施設、受容される用量、およびサイクル別に記載にされる。最初の治療時または後に発生する全ての有害事象は、マップされた用語、適切なシソーラスレベル、およびNCICTCAEバージョン3.0毒性グレード別に要約される。加えて、死亡を含む、全ての重篤有害事象が、別々に記載され、要約される。DLT観察期間中に体験されるDLTの発生は、用量漸増決定および/またはMTD評価について評価可能な患者からのデータに基づいて、用量グループ別に要約される。研究治療期間中に報告される死亡、および患者治療中断後の追跡調査中に報告される死亡が要約される。研究所データが記載され、正常範囲外の値が識別される。各患者について、研究所データが経時的にプロットされる。加えて、研究所データが、NCICTCAEVersion3.0毒性グレードを使用して、グレード別に要約される。経時的なLVEFの変化が、用量グループおよび予定された測定時間別に要約および記載される。1.5.3薬物動態および薬力学的分析この研究では、血漿パクリタキセル、血漿DM1、血清T-DM1、および血清総トラスツズマブの判定のためのサンプルが、全ての患者用量コホート5および9[および該当する場合は用量コホート5A~5C]の中の患者を除くで収集される。パクリタキセルおよびT-DM1については、サンプリングは、全暴露AUC0-t、Cmax、およびCminの判定を可能にする。他の薬物動態パラメータが、データが許容するように判定されてもよい。サイクル1、第‐1日でのパクリタキセル単独の単回用量後の頻繁なサンプリングスケジュールは、T-DM1が存在しない場合のパクリタキセルの薬物動態の判定を可能にする。サイクル1、第1日でのT-DM1の投与後、およびサイクル2、第1日でのパクリタキセルおよびT-DM1の投与後のT-DM1血清濃度、総トラスツズマブ、およびDM1濃度のわずかな収集が、T-DM1薬物動態へのパクリタキセルの潜在的影響の判定を可能にする。これはまた、単剤T-DM1試験での以前の履歴的観察との比較も可能にする。平均および中央トラフおよびピーク値を含む、パクリタキセル、T-DM1、および総トラスツズマブの記述的統計が、患者および用量グループ別に要約される。非抱合型DM1については、レベルが、各時点で各評価可能患者について要約される。AUC、Cmax、クリアランス、配分量、および半減期が、可能な場合に計算される。PKパラメータが、全ての入手可能なデータに適用することができる、利用可能な最善の技法を使用して判定される。集団PKおよび非コンパートメントPK方法が考慮される。1.5.4有効性分析分析は、任意の量の研究治療を受容する、および少なくとも1回の追跡腫瘍評価を受けた全ての患者として定義される、全ての有効性が評価可能な患者を含む。最良ORR、PFS、客観的奏功の持続期間、および臨床的有益率が、用量グループ別に記載される。奏功の判定のための不十分なデータを伴う患者は、非応答者として分類される。研究で疾患の進行および死亡を立証していない患者については、PFSおよび奏功の持続期間が、最後の腫瘍評価の日に審査される。客観的奏功率治験責任医師が評価した客観的奏功は、≧4週間離れた2回の連続機会で判定される、修正RECIST、v1.0を使用した完全または部分奏功として定義される。客観的奏功率の推定値ならびに対応する95信頼区間が算出される。無増悪生存率平均PFSのカプランマイヤー推定値ならびに対応する95信頼区間が報告される。疾患の進行または死亡がない患者が、最後の腫瘍評価の時に審査される。客観的奏功の持続期間客観的奏功の持続期間が、客観的奏功がある患者について評価される。客観的奏功の平均持続時間のカプランマイヤー推定値ならびに対応する95信頼区間が報告される。疾患の進行または死亡がない患者が、最後の腫瘍評価の時に審査される。臨床的有益率臨床的有益率は、治験責任医師によって評価されるような約6ヶ月の持続期間のCR、PR、またはSDとして定義される。臨床的有益率の推定値ならびに対応する95信頼区間が算出される。1.5.5予備分析HER2状態中央研究所試験によって判定されるを含む、生物学的マーカーの全てのデータが、用量グループおよび奏功状態別に記載される。有害事象が、研究治療を受けている間に孤立性脳転移を発現した患者のサブグループについて別々に要約される。1.5.6欠落データの取扱客観的奏功について、有効なベースライン後腫瘍評価がない患者は、非応答者として数えられる。奏功の持続期間およびPFSについて、追跡調査に失われている患者からのデータは、患者が無増悪であったことが分かった最後の日に審査されたものとして扱われる。治療後腫瘍評価がない患者のデータは、治療開始日に1日加えた日に審査される。1.5.7サンプルサイズの判定約36人の患者が、この試験に登録される。最終サンプルサイズは、研究設計の項で説明される用量漸増規則によって判定される。1.6データ品質保証データは、eCRFsを使用して、電子データ収集EDCを介して収集される。施設は、EDCシステムへのデータ入力の責任を持つ。矛盾するデータの場合、CROは、施設からのデータの明確化を要求し、その施設は、EDCシステムで電子的に解決する。CROは、データの品質チェックを含む、この試験のデータ管理の責任を持つ。Genentechが、この試験のデータ管理の監視を行う。Genentechは、データに行われる品質チェックを説明する、EDC研究仕様文書を生成する。これらのデータの電子転送を取り扱って処理するように、Genentechの標準手順を使用して、中央研究所データおよび他の電子データがGenentechに直接送信される。eCRFsおよび補正文書化が、EDCシステムの監査試験で維持される。Genentechで記憶されたデータのシステムバックアップ、および研究データの記録保持は、Genentechの標準手順と一致する。2.安全性の評価2.1安全性パラメータおよび定義安全性評価は、プロトコルで定義された有害事象AEおよび重篤有害事象SAEを監視し、記録すること、プロトコルで特定された血液学、臨床化学、および尿検査変数の測定、プロトコルで特定された生存兆候の測定、ならびに研究治療の安全性評価に不可欠と見なされる他のプロトコルで特定された試験から成る。Genentechまたはその被指名者は、ICHガイドライン、FDA規定、欧州臨床試験指令EuropeanClinicalTrialsDirective;Directive2001/20/EC、および/または地域の規制要件に従って、関連SAEを、所轄官庁、他の該当する規制当局、EC、および参加している治験責任医師に報告する責任がある。Genentechまたはその被指名者は、事象について通知された後の7暦日以内に電話またはファクスで、治験薬の使用と関連付けられる予期しない致命的または生命を脅かす事象を、規制当局および所轄官庁に報告する責任がある。Genentechまたはその被指名者は、通知の15暦日以内に書面による安全性報告書によって、治験薬の使用と関連付けられる他の関連を、地域のガイドラインに従って適切な所轄官庁、治験責任医師、および中央IRB/EC治験責任医師が地域の要件によってIRBに報告する責任がある、米国を除くに報告する。2.1.1有害事象AEは、帰属にかかわらず、治験医薬品IMPの使用または他のプロトコルが課した介入と時間的に関連付けられる、任意の好ましくない、および意図しない兆候、症状、または疾患である。これは、以下を含む。AE報告期間より前に存在しなかった、乳癌と関連付けられる兆候または症状を含む、プロトコルで特定されたAE報告期間中に現れる、患者で以前に観察されていなかったAEプロトコルが命じた介入例えば、生検等の侵襲的手技の結果として発生する合併症プロトコルが命じた介入例えば、生検等の侵襲的手技、薬剤ウォッシュアウト、または治療導入なしと関係している、研究治療の割当前に起こるAEプロトコルで特定されたAE報告期間中に重症度または頻度が悪化した、あるいは特徴が変化したことが治験責任医師によって判断される、既存の病状乳癌以外2.1.2重篤有害事象SAEは、以下のうちのいずれかである任意のAEである。致命的すなわち、AEが実際に死亡を引き起こす、または死亡につながる生命を脅かすすなわち、AEが、治験責任医師の見解で、患者を即時の死亡の危険にさらす患者の入院を必要とする、または延長する持続的または有意な身体障害/不能をもたらすすなわち、AEが、正常の生活機能を果たす患者の能力の大幅な障害をもたらす治験薬に暴露された母親に産まれる新生児/乳児における先天異常/出生時欠損治験責任医師によって有意な医療事象と見なされる例えば、患者を危険にさらす場合がある、または上記に記載される転帰のうちの1つを予防するために医学的/外科的介入を必要とする場合がある重篤の基準のうちのいずれも満たさない全てのAEは、非重篤AEと見なされるべきである。重度および重篤という用語は、同義語ではない。重症度は、軽度、中等度、または重度の疼痛の場合のようにAEの強度を指し、事象自体は、比較的軽度の医学的有意性重度の頭痛等であってもよい。重篤は、規制定義であり、患者の生命または生体機能に脅威をもたらす事象と通常は関連付けられる、患者または事象転帰または作用基準に基づく。重篤性重症度ではないは、規制報告義務を定義するためのガイドとしての機能を果たす。重症度および重篤性は、eCRFにAEおよびSAEを記録する時に、独立して評価されるべきである。2.1.3プロトコルで定義された特別な関心の事象/非重篤優先有害事象以下は、T-DM1、パクリタキセルおよび該当する場合はペルツズマブで治療された患者にとって特別な関心の事象であり、規制重篤性基準または因果関係に関係なく、迅速にスポンサーに報告される必要がある。症候性CHFグレード≧3左心室収縮機能障害治験薬の永久的中断につながる、LVEFの無症候性減少:<40の確認されたLVEF、あるいはECHOまたはMUGAスキャンによって評価されるようなベースラインからの≧10変化を伴う≦45のLVEF有害事象の等級付け重症度を報告することに加えて、症候性LVEF減少またはCHF左心室収縮機能障害グレード≦3の事象もまた、NYHA分類を使用して等級付けされるべきである。2.2有害事象の重症度および因果関係の評価治験責任医師は、各患者連絡時に、AEおよびSAEについての情報を求める。全てのAEおよびSAEは、患者によって報告されようと、公認研究者によって書き留められようと、患者の医療記録およびAEeCRFページに記録される。適用可能なeCRFに記録された各AEおよびSAEについて、治験責任医師は、重篤性本明細書で提供される重篤性基準、重症度、および因果関係の評価を行う。表8は、AEの重症度を等級付けするためのガイダンスを提供し、表9は、治験薬に対する因果関係を評価するためのガイダンスを提供する。NCICTCAEバージョン3.0で見出されるAE等級付け重症度尺度が、AE報告に使用される。3.結果24人の患者が、4つの施設で登録され、14人が依然として研究中である。全ての患者が以前のトラスツズマブを受容しており、19人が以前のラパチニブを受容していた。23人が以前のタキサンを受容していた表9。患者は、ホルモン療法を含まない平均10個の以前の薬剤を受容していた。全ての患者は女性であった。DLT評価図6第1部:週1回のパクリタキセル80mg/m2と組み合わせた、T-DM1のMTDは、3週間ごとの2mg/kgで確立された。―3週間ごとのT-DM12.4mg/kg週1回のパクリタキセル65mg/m2で投与された5人の患者で2つのDLTがあった。―1人の患者が、吐き気および嘔吐に続発するグレード3脱水症で入院した。―1人の患者が、アラニンアミノトランスフェラーゼALTおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼASTのグレード3上昇を発現した。―3週間ごとのT-DM12mg/kg週1回のパクリタキセル80mg/m2で投与された6人の患者の間で、グレード3好中球減少症という1つのDLTがあった。第2部:ペルツズマブが第1部からのMTDに追加された。2つのDLTグレード3好中球減少症およびグレード4血小板減少症が、4人の患者の間で観察された。MTDは、3週間ごとの2mg/kgT-DM1週1回のパクリタキセル65mg/m23週間ごとのペルツズマブ420mgで投与された3人の患者でDLTが観察されなかった時に確立された。第3部:DLTは、週1回のT-DM1開始用量1.2mg/kg65mg/m2パクリタキセルで登録された3人の患者で観察されていない。全てのSAEおよびDLTは、T-DM1、パクリタキセル、およびペルツズマブを受容した患者でのグレード4血小板減少症を除いて、グレード3であった。奏功図6コホートの中の24人の評価可能な患者の間で、13件の部分奏功があった8件が確認された。5件の未確認部分奏功のうち、1件は、疾患の進行により確認されておらず、4件は不十分な追跡調査<12週間により確認されていない。確認された部分奏功がある患者の間で、奏功の持続期間は、1.41進行中から7.06ヶ月に及んだ。3人の患者に孤立性CNS疾患進行があった。これらの患者のうちの2人が、研究治療を続け、1人がトラスツズマブで治療される研究を中断した。研究を続けた2人の患者のうち、1人の患者は、孤立性CNS進行の前に9サイクルの治療を受容しており、CNSでのさらなる疾患の進行まで付加的な5サイクルを受容した。第2の患者は、孤立性CNS進行の前に12サイクルの治療を受容し、全身性疾患進行まで付加的な2サイクルを受容した。安全性表10および1124人の患者のうち、12人が少なくとも1つのグレード≧3AEを体験した。グレード5AEは報告されておらず、第2部、コホート5内の患者での血小板減少症といった、1つのグレード4AEが観察された。>1人の患者で発生したグレード3AEは、好中球減少症n=4、貧血n=3、血小板減少症n=2、ALTの増加n=2であった。任意のグレードも最も多く見られたAEは、疲労79.2、末梢神経障害75、および脱毛症41.7であった。研究中断10人の患者が、データ中断の時点で、研究から中断した。中断の理由は、RECIST基準による疾患の進行n=7、医師の決定RECISTによって立証されていない臨床的な疾患の進行n=1、患者決定n=1、およびAEグレード2血小板減少症n=1を含んだ。毒性によりパクリタキセルを中断した、進行中の臨床的有益性がある患者は、単剤T-DM1第1部および3部でまたはT-DM1/ペルツズマブ第2部でを継続することが許可された。パクリタキセル減量/中断2人はそれぞれ、好中球減少症および貧血により第1部で、および2人はそれぞれ、上昇したALT/ASTおよび肺炎により第2部で、4人の患者が65mg/m2までのパクリタキセル減量を受けた。抹消神経障害が3人、貧血、好中球減少症、血小板減少症、トランスアミナーゼ上昇、および過敏性が1人ずつ、8人の患者がパクリタキセルを中断させたが、治験薬を続けた。薬物動態PK評価は、TDM4652gの中のパクリタキセルの存在下でのT-DM1のPKが、履歴的第I相データと同程度であることを示したさらなる詳細については、Luらによる2010SABCSポスターP3-14-22を参照されたい。概要3週間ごとのT-DM1週1回のパクリタキセルのMTDは、T-DM12mg/kgパクリタキセル80mg/m2であった。3週間ごとにペルツズマブを追加すると、MTDは、T-DM12mg/kg週1回のパクリタキセル65mg/m2ペルツズマブ420mgであった。T-DM1パクリタキセルについて観察されたDLTは、グレード3脱水症、グレード3AST/ALT上昇、およびグレード3好中球減少症であった。T-DM1パクリタキセルペルツズマブについて観察されたDLTは、グレード4血小板減少症およびグレード3好中球減少症であった。研究治療の少なくとも1回用量を受容した24人の患者の間で、13件の部分奏功があった8件が確認され、5件が確認されていない[不十分な追跡時間により確認されていない4件を含む]終わりにT-DM1/パクリタキセルの組み合わせの毒性が、3週間ごとのT-DM1用量を、単剤研究で使用される3.6mg/kg用量に増加させることを不可能にした。T-DM1パクリタキセルの組み合わせは、管理可能な安全性および耐容性プロファイルを有した。―血小板減少症および肝トランスアミナーゼ上昇のレベルは、概して、一過性、可逆的であり、T-DM1単独で観察されるよりも高い割合で発生した。―予期しない安全性信号またはPK相互作用は、T-DM1またはパクリタキセルについて観察されなかった。組み合わせは、この強い前治療を受けた集団での有望な臨床的有益性を示した。研究は、パクリタキセルおよびペルツズマブと組み合わせた週1回のT-DM1のMTD評価について進行中である。用量規定毒性DLTの変更された基準および関連用量漸増研究は、第2.1.7項用量規定毒性の定義において上記で提供される用量規定毒性DLTの基準への変更を伴って継続された。具体的には、研究は、以下のうちのいずれかとして定義されているDLTを伴って継続された。≧7日続くグレード4好中球減少症発熱性好中球減少症DLT観察期間中にT-DM1の減量を促す、任意の治療関連毒性第2.1.7項に記載される元のDLT基準ほど厳格ではない、上記の基準が、さらなる用量漸増を可能にした。したがって、T-DM1が、3週間ごとに2.4mg/kgまたは週1回2.4mg/kgで患者に投与され、パクリタキセルもまた、80mg/m2で週1回投与され、T-DM1および/またはパクリタキセルのさらなる用量漸増が、本明細書で説明されるように可能である。先述の発明は、理解を明確にする目的で、例証および一実施例として、いくらか詳細に説明されているが、説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許および科学文献の開示は、参照することにより、それらの全体で明示的に組み込まれる。参考文献AbramsJSVenaDABaltzJetalPaclitaxelactivityinheavilypretreatedbreastcanceraNationalCancerInstituteTreatmentReferralCentertrialJClinOncol199513205665BaselgaJFumoleuaPVermaSetalAPhaseIItrialoftrastuzumabandpertuzumabinpatientswithHER2positivemetastaticbreastcancerthathadprogressedduringtrastuzumabtherapyfullresponsedataEuropeanSocietyofMedicalOncologyStockholmSwedenSeptember12162008BullockKandBlackwellKClinicalefficacyoftaxanetrastuzumabcombinationregimensforHER2positivemetastaticbreastcancerOncologist20081351525BurrisHYardleyDJonesSetalPhaseIItrialoftrastuzumabfollowedbyweeklypaclitaxelcarboplatinasfirstlinetreatmentforpatientswithmetastaticbreastcancerJClinOncol20042216219ChoHSMasonKRamyarKXetalStructureoftheextracellularregionofHER2aloneandincomplexwiththeHerceptinFabNature200342175660ChurchDNModqilRGuglaniSetalExtendedsurvivalinwomenwithbrainmetastasesfromHER2overexpressingbreastcancerAmJClinOncol200831250‐‐4CobleighMAVogelCLTripathyDetalMultinationalstudyoftheefficacyandsafetyofhumanizedantiHER2monoclonalantibodyinwomenwhohaveHER2overexpressingmetastaticbreastcancerthathasprogressedafterchemotherapyformetastaticdiseaseJClinOncol199917263948CortesJBaselgaJWardleyAetalOpenlabelrandomizedPhaseIIstudyofpertuzumabinpatientswithmetastaticbreastcancerwithlowexpressionofHER2abstractJClinOncol2005233068FountzilasGAthanassiadesAGiannakakisTetalAphaseIIstudyofpaclitaxelinadvancedbreastcancerresistanttoanthracyclinesEurJCancer199632A4751FountzilasGTsavdaridisDKalogeraFountzilaAetalWeeklypaclitaxelasfirstlinechemotherapyandtrastuzumabinpatientswithadvancedbreastcancerAHellenicCooperativeOncologyGroupphaseIIstudyAnnOncol200112154551FranklinMCCareyKDVajdosFFetalInsightsintoErbBsignalingfromthestructureoftheErbB2pertuzumabcomplexCancerCell2004531728GaspariniGGionMMarianiLetalRandomizedPhaseIItrialofweeklypaclitaxelaloneversustrastuzumabplusweeklypaclitaxelasfirstlinetherapyofpatientswithHer2positiveadvancedbreastcancerBreastCancerResTreat200710135565GelmonKAFumoleauPVermaSetalResultsofaPhaseIItrialoftrastuzumabandpertuzumabinpatientswithHER2positivemetastaticbreastcancerwhohadprogressedduringtrastuzumabtherapyabstractJClinOncol2008261026GoriSColozzaMMosconiAMetalPhaseIIstudyofweeklypaclitaxelandtrastuzumabinanthracyclineandtaxanepretreatedpatientswithHER2overexpressingmetastaticbreastcancerBrJCancer2004903640HanahanDWeinbergRAThehallmarksofcancerCell20001005770HolmesFAWaltersRSTheriaultRLetalPhaseIItrialoftaxolanactivedruginthetreatmentofmetastaticbreastcancerJNatlCancerInst1991831797805JemalAThunMJRiesLAetalAnnualreporttothenationonthestatusofcancer19752005featuringtrendsinlungcancertobaccouseandtobaccocontrolJNatlCancerInst2008100167294JonesSEErbanJOvermoyerBetalRandomizedphaseIIIstudyofdocetaxelcomparedwithpaclitaxelinmetastaticbreastcancerJClinOncol200523554251KufeDWFreiEIIIHollandJFetaleditorsHollandFreiCancerMedicine7thedColumbiaBCDeckerInc2006MartyMCognettiFMaraninchiDetalRandomizedphaseIItrialoftheefficacyandsafetyoftrastuzumabcombinedwithdocetaxelinpatientswithhumanepidermalgrowthfactorreceptor2positivemetastaticbreastcanceradministeredasfirstlinetreatmenttheM77001StudyGroupJClinOncol200523426574MoldoveanuZHuangWQKulhavyRetalHumanmalegenitaltractsecretionsbothmucosalandsystemicimmunecompartmentscontributetothehumoralimmunityJImmunol2005175412736NabholtzJMGelmonKBontenbalMetalMulticenterrandomizedcomparativestudyoftwodosesofpaclitaxelinpatientswithmetastaticbreastcancerJClinOncol199614185867PerezEASumanVJRowlandKMetalTwoconcurrentphaseIItrialsofpaclitaxelcarboplatintrastuzumabasfirstlinetherapyinwomenwithHER2overexpressingmetastaticbreastcancerNCCTGstudy983252ClinBreastCancer2005642532PiccartGebhartMJProcterMLeylandJonesBetalTrastuzumabafteradjuvantchemotherapyinHER2positivebreastcancerNEnglJMed2005353165972PorteraCCWalsheJMRosingDRetalCardiactoxicityandefficacyoftrastuzumabcombinedwithpertuzumabinpatientswithtrastuzumabinsensitivehumanepidermalgrowthfactorreceptor2positivemetastaticbreastcancerClinCancerRes20081427106RobertNLeylandJonesBAsmarLetalRandomizedphaseIIIstudyoftrastuzumabpaclitaxelandcarboplatincomparedwithtrastuzumabandpaclitaxelinwomenwithHER2overexpressingmetastaticbreastcancerJClinOncol200624278692RomondEHPerezEABryantJetalTrastuzumabplusadjuvantchemotherapyforoperableHER2positivebreastcancerNEnglJMed2005353167384SeidmanADTierstenAHudisCetalPhaseIItrialofpaclitaxelby3hourinfusionasinitialandsalvagechemotherapyformetastaticbreastcancerJClinOncol199513257581SeidmanADFornierMNEstevaFJetalWeeklytrastuzumabandpaclitaxeltherapyformetastaticbreastcancerwithanalysisofefficacybyHER2immunophenotypeandgeneamplificationJClinOncol200119258795SlamonDJClarkGMWongSGetalHumanbreastcancercorrelationofrelapseandsurvivalwithamplificationoftheHER2neuoncogeneScience198723517782SlamonDJLeylandJonesBShakSetalUseofchemotherapyplusamonoclonalantibodyagainstHER2formetastaticbreastcancerthatoverexpressesHER2NEnglJMed200134478392VogelCLCobleighMATripathyDetalEfficacyandsafetyoftrastuzumabasasingleagentinfirstlinetreatmentofHER2overexpressingmetastaticbreastcancerJClinOncol20022071926WilsonWHBergSLBryantGetalPaclitaxelindoxorubicinrefractoryormitoxantronerefractorybreastcanceraphaseIIItrialof96hourinfusionJClinOncol19941216219"