グルカゴンペプチドであって、配列番号1と、前記グルカゴンペプチドにおける7個までのアミノ酸置換と、3個以上の負に荷電している部分を含む置換基とを含むグルカゴンペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、アミド、酸もしくはプロドラッグ。前記置換が前記グルカゴンペプチドの次の位置X2、X4、X9、X10、X12、X16、X17、X18、X20、X21、X24、X25、X27、X28、X29およびまたはX30に存在する、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。前記置換基が式IIを有する、請求項1から2のいずれかに記載のグルカゴンペプチドZ1Z2Z3Z4II式中、Z1は、式IIa、IIbまたはIIcの1つによる構造を表しZ2は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表しZ3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoまたはIIpの1つによる構造を表しZ3は、記号で示されているZ3の炭素を介して、記号で示されているZ4の窒素に結合しており、Z4が存在しない場合、Z3は、記号で示されている炭素を介して、グルカゴンペプチドのリシンのイプシロン窒素またはオルニチンのデルタ窒素に結合しておりZ4は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表しここで、各アミノ酸部分は独立に、LまたはDのいずれかであり、Z4は、記号で示されている炭素を介して、グルカゴンペプチドのリシンのイプシロン窒素またはオルニチンのデルタ窒素に結合している。前記置換基が式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj、IIIk、IIIl、IIIm、IIInまたはIIIoの1つによる構造を表す、請求項1から3のいずれかに記載のグルカゴンペプチド前記置換基が前記グルカゴンペプチドの次のアミノ酸位置X12、X16、X20、X24、X25、X28、X29およびまたはX30のうちの1つまたは複数に存在する、請求項1から4のいずれかに記載のグルカゴンペプチド。前記置換基が前記グルカゴンペプチドの次のアミノ酸位置X16、X24およびまたはX28のうちの1つまたは複数に存在する、請求項1から5のいずれかに記載のグルカゴンペプチド。前記置換基が前記グルカゴンペプチドのアミノ酸位置X24に存在する、請求項1から6のいずれかに記載のグルカゴンペプチド。下記からなる群から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチド。Nε245ヒドロキシ45ヒドロキシ42222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルLys24Leu27グルカゴンNε285ヒドロキシ45ヒドロキシ42222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルLeu27Lys28グルカゴンNε295ヒドロキシ45ヒドロキシ42222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタニルLeu27Lys29グルカゴンNαNε5ヒドロキシ45ヒドロキシ42222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルリシンNε284カルボキシ42222224カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLeu27Lys28グルカゴンNε282222224カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLeu27Lys28グルカゴンNε244カルボキシ42222224カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLys24Leu27Ser28グルカゴンNε242222224カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys24Leu27Ser28グルカゴンNε164カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys16Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27Ser28グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルArg12Lys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ42222224カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε242222224カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε254カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys25Leu27グルカゴンNε162222224カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys16Leu27グルカゴンNε164カルボキシ42222224カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLys16Leu27グルカゴンNε284カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルLeu27Lys28グルカゴンNε124カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLeu27Pro29グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27Pro29グルカゴンNε284カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLeu27Lys28グルカゴニルProNε124カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLeu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴニルProNε274カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys27Pro29グルカゴンNε284カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLeu27Lys28Pro29グルカゴンNε274カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルArg12Lys27Pro29グルカゴンNε244カルボキシ24カルボキシ22222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ24カルボキシ22222224カルボキシ2ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルGlu21Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルGlu9Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルGlu20Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222222222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε204カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys20Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルDPhe4Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε164カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys16Glu21Arg25Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルGlu20Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Gln27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Glu27グルカゴンNαNε4カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLysNε244カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLys24Glu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴン請求項1から8のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドを含む医薬組成物。1種または複数の追加の治療活性化合物または物質をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。GLP1化合物をさらに含む、請求項9から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。インスリン化合物をさらに含む、請求項9から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。非経口投与に適している、請求項9から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。療法で使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチド。医薬品を調製するための、請求項1から8のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病および肥満を治療または予防するための医薬品を調製するための、請求項1から8のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。2型糖尿病における疾患進行を遅延または予防するための、肥満を治療するための、または過体重を予防するための、食物摂取量を低下させるための、エネルギー消費を増大させるための、体重を減少させるための、耐糖能障害から2型糖尿病への進行を遅延させるための2型糖尿病からインスリン要求性糖尿病への進行を遅延させるための食欲を制御するための満腹を誘発するための体重減少の成功後に体重再増加を予防するための過体重または肥満に関連する疾患または状態を治療するための大食症を治療するための暴食を治療するためのアテローム硬化症、高血圧、2型糖尿病、IGT、脂質異常症、冠状動脈性心疾患、肝脂肪症を治療するための、ベータ遮断薬中毒を治療するための、X線、CTおよびNMR走査などの技術を使用する胃腸管の検査に関連して有用な胃腸管の運動性の阻害のために使用するための医薬品を調製するための、請求項1から8のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。低血糖、インスリン誘発性低血糖、反応性低血糖、糖尿病性低血糖、非糖尿病性低血糖、空腹時低血糖、薬物誘発性低血糖、胃バイパス誘発性低血糖、妊娠時低血糖、アルコール誘発性低血糖、インスリノーマおよびフォンギールケ病を治療または予防するための医薬品を調製するための、請求項1から8のいずれか一項に記載のグルカゴンペプチドの使用。本発明のペプチドは、遷延性作用プロファイルを有する新規の修飾されたグルカゴンペプチドを提供し、それに加えて、そのような修飾されたグルカゴンペプチドを生理学的pHで安定な医薬組成物で提供する。本発明は、改善された物理的安定性および中性pHで溶解性を有する新規なグルカゴンペプチドと、療法における前記ペプチドの使用と、患者に前記ペプチドを投与することを含む治療方法と、糖尿病、肥満ならびに関連疾患および状態を治療する際に使用するための医薬品を製造する際の前記ペプチドの使用とに関する。本発明者らは、3個以上の負に荷電している部分を含み、前記負に荷電している部分のうちの1つが親油性部分の遠位に位置している置換基の付着が改善された物理的安定性および溶解性を有するグルカゴンアゴニストをもたらすヒトグルカゴンにおけるいくつかの位置を意外にも発見した。第1の実施形態において、本発明は、配列番号1と、前記グルカゴンペプチドにおける7個までのアミノ酸置換と、3個以上の負に荷電している部分を含む置換基とを含むグルカゴンペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、アミド、酸もしくはプロドラッグに関する。本発明はさらに、療法における本発明の化合物の使用、本発明の化合物を含む医薬組成物および医薬品の製造における本発明の化合物の使用に関する。特にさらなる本発明の実施形態は下記である2前記グルカゴンペプチドが前記グルカゴンペプチド中に0、1、2、3、4、5、6または7個のアミノ酸残基置換を含む、実施形態1によるグルカゴンペプチド。3前記グルカゴンペプチドが前記グルカゴンペプチド中に0個のアミノ酸残基置換を含む、実施形態1~2のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。4前記グルカゴンペプチドが前記グルカゴンペプチド中に1個のアミノ酸残基置換を含む、実施形態1~2のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。5前記グルカゴンペプチドが前記グルカゴンペプチド中に2個のアミノ酸残基置換を含む、実施形態1~2のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。6前記グルカゴンペプチドが前記グルカゴンペプチド中に3個のアミノ酸残基置換を含む、実施形態1~2のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。7前記グルカゴンペプチドが前記グルカゴンペプチド中に4個のアミノ酸残基置換を含む、実施形態1~2のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。8前記グルカゴンペプチドが前記グルカゴンペプチド中に5個のアミノ酸残基置換を含む、実施形態1~2のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。9前記グルカゴンペプチドが前記グルカゴンペプチド中に6個のアミノ酸残基置換を含む、実施形態1~2のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。10前記グルカゴンペプチドが前記グルカゴンペプチド中に7個のアミノ酸残基置換を含む、実施形態1~2のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。11前記アミノ酸置換が前記グルカゴンペプチドの次のアミノ酸位置X2、X4、X9、X10、X12、X16、X17、X18、X20、X21、X24、X25、X27、X28、X29およびまたはX30にある、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。12前記アミノ酸置換が前記グルカゴンペプチドの下記の位置にあってよくX2がAibまたはDSerを表しX4がDPheを表しX9がGluを表しX10がCys、Lys、OrnまたはTyrを表しX12がCys、Lys、Orn、Ile、His、Gln、Tyr、LeuまたはArgを表しX16がCys、Glu、LysまたはOrnを表しX17がCys、Gln、Lys、HisまたはOrnを表しX18がCys、Gln、Ala、Lys、HisまたはOrnを表しX20がCys、Arg、Lys、Glu、HisまたはOrnを表しX21がCys、Orn、Glu、Arg、HisまたはLysを表しX24がCys、Lys、Arg、His、Glu、Asp、Gly、SerまたはOrnを表しX25がCys、Arg、Lys、His、Glu、Asp、Gly、Phe、Ser、Tyr、TyrまたはOrnを表しX27がMet、Val、Ile、Leu、Arg、His、Cys、Lys、Glu、GlnまたはOrnを表しX28がCys、Lys、His、Arg、Ser、Thr、Glu、Asp、Ala、GlnまたはOrnを表しX29がCys、Glu、Asp、Lys、His、Arg、ProまたはOrnを表しX30が存在しないか、またはCys、Lys、Arg、Glu、Gly、ProまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。13前記アミノ酸置換が前記グルカゴンペプチドの下記の位置にあってよくX4がDPheを表し、X9がGluを表し、X12がArgを表し、X16がLysを表し、X20がLysまたはGluを表し、X21がGluを表し、X24がLysまたはHisを表し、X25がArgまたはLysを表し、X27がLeu、Lys、GluまたはGlnを表し、X28がLysまたはSerを表し、X29がLysまたはProを表し、X30が存在しないか、もしくはLysまたはProを表す、先行する実施形態のうちのいずれかによるグルカゴンペプチド。14X17がLysを表し、X18がLysを表し、X21がGluを表し、X24がLysまたはOrnを表し、X27がLeuを表す、先行する実施形態のうちのいずれかによるグルカゴンペプチド。15X17がLysを表し、X18がLysを表し、X21がGluを表し、X27がLeuを表す、先行する実施形態のうちのいずれかによるグルカゴンペプチド。16X17がLysを表し、X21がGluを表し、X27がLeuを表す、先行する実施形態のうちのいずれかによるグルカゴンペプチド。17X17がLysを表し、X21がGluを表す、先行する実施形態のうちのいずれかによるグルカゴンペプチド。18X2がAibまたはDSerを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。19X4がDPheを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。20X9がGluを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。21X10がCys、Lys、OrnまたはTyrを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。22X10がCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。23X10がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。24X10がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。25X12がCys、Lys、Orn、Ile、His、Gln、Tyr、LeuまたはArgを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。26X12がArgを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。27X12がCys、LysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。28X12がLysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。29X12がCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。30X12がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。31X12がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。32X16がCys、Glu、LysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。33X16がCys、LysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。34X16がLysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。35X16がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。36X16がCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。37X16がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。38X17がCys、Gln、Lys、HisまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。39X17がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。40X17がCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。41X17がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。42X18がGln、Ala、Lys、HisまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。43X20がCys、Arg、Lys、Glu、HisまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。44X20がLysまたはGluを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。45X20がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。46X20がGluを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。47X20がCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。48X20がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。49X21がCys、Orn、Glu、Arg、HisまたはLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。50X21がGluまたはLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。51X21がGluを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。52X21がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。53X21がCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。54X21がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。55X24がCys、Lys、Arg、His、Glu、Asp、Gly、SerまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。56X24がCys、LysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。57X24がLysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。58X24がLysまたはHisを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。59X24がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。60X24がHisを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。61X24がCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。62X24がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。63X25がArg、Lys、His、Glu、Asp、Gly、Phe、Ser、Tyr、TyrまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。64X25がHis、Lys、Ile、Leu、Ala、Met、Cys、Asn、Val、Ser、Gln、Asp、Glu、ThrまたはTyrを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。65X25がHis、Arg、LysまたはTyrを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。66X25がArgまたはLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。67X25がArgを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。68X25がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。69X25がCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。70X25がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。71X27がCys、Met、Val、Ile、Leu、Arg、His、Lys、Glu、GlnまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。72X27がLeu、Lys、GluまたはGlnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。73X27がLeuを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。74X27がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。75X27がGluを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。76X27がGlnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。77X27がCys、LysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。78X27がLysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。79X27がCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。80X27がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。81X28がCys、Lys、His、Arg、Ser、Thr、Glu、Asp、Ala、GlnまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。82X28がLysまたはSerを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。83X28がCys、LysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。84X28がLysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。85X28がCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。86X28がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。87X28がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。88X29がCys、LysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。89X29がLysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。90X29がOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。91X29がLysまたはProを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。92X29がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。93X30が存在しないか、またはCys、Lys、Arg、Glu、Gly、ProまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。94X30が存在しないか、またはCys、LysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。95X30が存在しないか、またはLysまたはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。96X30が存在しないか、またはOrnを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。97X30が存在しないか、またはCysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。98X30が存在しないか、またはLysまたはProを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。99X30が存在しないか、またはLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。100X30が存在しないか、またはProを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。101前記置換基が式IIを有する、先行する実施形態のうちのいずれかによるグルカゴンペプチドZ1Z2Z3Z4II式中、Z1は、式IIa、IIbまたはIIcの1つによる構造を表しZ2は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表しZ3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoまたはIIpの1つによる構造を表しZ3は、記号で示されているZ3の炭素を介して、記号で示されているZ4の窒素に結合しており、Z4が存在しない場合、Z3は、記号で示されている炭素を介して、グルカゴンペプチドのリシンのイプシロン窒素またはオルニチンのデルタ窒素に結合しておりZ4は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjもしくはIIkの1つによる構造を表しここで、各アミノ酸部分は独立に、LまたはDのいずれかであり、Z4は、記号で示されている炭素を介して、グルカゴンペプチドのリシンのイプシロン窒素またはオルニチンのデルタ窒素に結合している。102前記置換基が式IIを有する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチドZ1Z2Z3Z4II式中、Z1は、式IIa、IIbまたはIIcの1つによる構造を表し、Z2は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjまたはIIkの1つによる構造を表しZ3は存在しないか、または式IIm、IIn、IIoまたはIIpの1つによる構造を表しZ4は存在しないか、または式IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIjまたはIIkの1つによる構造を表す。103式IIaIIpの構造が立体化学Lを有する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。104式IIaIIpの構造が立体化学Dを有する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。105Z4が存在する場合に、式IIの前記置換基のZ2が存在しない、先行する実施形態のうちのいずれかによるグルカゴンペプチド。106Z2が存在する場合に、式IIの前記置換基のZ4が存在しない、先行する実施形態のうちのいずれかによるグルカゴンペプチド。107前記置換基が式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、IIIj、IIIk、IIIl、IIIm、IIInまたはIIIoの1つによる構造を表す、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド108前記置換基のZ4が存在しない、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。109前記置換基のZ3およびZ4が存在しない、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。110前記置換基のZ2およびZ4が独立に、γGlu、GluおよびまたはAspなどの負に荷電している部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。111前記置換基のZ2およびZ4が独立に、10個までの前記部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。112前記置換基のZ2およびZ4が独立に、3個の前記部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。113前記置換基のZ2およびZ4が独立に、4個の前記部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。114前記置換基のZ2およびZ4が独立に、5個の前記部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。115前記置換基のZ2およびZ4が独立に、GluおよびまたはγGlu部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。116前記置換基のZ2およびZ4が独立に、γGlu、γGluGlu、γGluGluGlu、γGluGluGluGlu、γGluGluGluGluGluによって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。117前記置換基のZ2およびZ4が独立に、GluおよびまたはAsp部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。118前記置換基のZ2およびZ4が独立に、γGluおよびまたはAsp部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。119前記置換基のZ2およびZ4が独立に、Asp部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。120前記置換基のZ2およびZ4が独立に、Asp、AspAsp、AspAspAspまたはAspAspAspAspによって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。121前記置換基のZ2およびZ4が独立に、Glu部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。122前記置換基のZ2およびZ4が独立に、Glu、GluGlu、GluGluGlu、GluGluGluGlu、GluGluGluGluGluによって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。123前記置換基のZ2およびZ4が独立に、γGlu部分によって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。124前記置換基のZ2およびZ4が独立に、γGlu、γGluγGlu、γGluγGluγGlu、γGluγGluγGluγGlu、γGluγGluγGluγGluγGluによって表される、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。125前記置換基が親油性残基を含む、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。126前記置換基が直鎖アルキル基または分岐アルキル基を含む、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。127前記置換基がアルブミンに非共有結合している、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。128前記置換基が生理学的pHで負に荷電している、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。さらに本発明の実施形態は下記に関する129前記置換基がLysのイプシロン位か、またはOrnのデルタ位か、またはCysの硫黄に結合している、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。130前記置換基がLysのイプシロン位か、またはOrnのデルタ位に結合している、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。131前記置換基がLysのイプシロン位に結合している、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。132前記置換基がOrnのデルタ位に結合している、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。133前記置換基がCysの硫黄位に結合している、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。134前記置換基が前記グルカゴンペプチドの次のアミノ酸位置X10、X12、X16、X17、X18、X20、X21、X24、X25、X27、X28、X29およびまたはX30のうちの1つまたは複数に結合している、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。135前記置換基が前記グルカゴンペプチドの次のアミノ酸位置X12、X16、X20、X24、X25、X28、X29およびまたはX30のうちの1つまたは複数に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。136前記置換基が前記グルカゴンペプチドの次のアミノ酸位置X16、X24およびまたはX28のうちの1つまたは複数に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。137前記置換基が前記グルカゴンペプチドのアミノ酸位置X12に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。138前記置換基が前記グルカゴンペプチドのアミノ酸位置X16に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。139前記置換基が前記グルカゴンペプチドのアミノ酸位置X20に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。140前記置換基が前記グルカゴンペプチドのアミノ酸位置X24に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。141前記置換基が前記グルカゴンペプチドのアミノ酸位置X28に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。142前記置換基が前記グルカゴンペプチドのアミノ酸位置X29に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。143前記置換基が前記グルカゴンペプチドのアミノ酸位置X30に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。144前記置換基が前記グルカゴンペプチドの5個までのアミノ酸位置に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。145前記置換基が前記グルカゴンペプチドの4個までのアミノ酸位置に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。146前記置換基が前記グルカゴンペプチドの3個までのアミノ酸位置に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。147前記置換基が前記グルカゴンペプチドの2個のアミノ酸位置に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。148前記置換基が前記グルカゴンペプチドの1個のアミノ酸位置に存在する、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。さらに本発明の実施形態は下記に関する本発明は、溶解性が改善され、ゲルおよび原線維形成に対する物理的安定性が改善され、かつ半減期が延長されている新規なグルカゴンアナログに関する。発明者らは、本発明の化合物が長期の半減期を有し、改善された薬物動態特性を示す、即ち、invivoでの曝露を長期化していることを発見した。さらに、本発明の化合物は、皮下投与された場合に48時間までの遷延性作用で、食物摂取量の有意な低下を示す。このことは我々が知る限り、遷延性グルカゴンアナログの食物摂取量の低下の初の証明である。本発明の化合物の遷延性作用は、生物学的活性を発揮する期間が長いことを意味する。アッセイIVにおいてビヒクル処置対照群の動物における同じ期間での食物摂取量と比較して、試験動物において24時間から48時間の期間にわたって化合物が有意に食物摂取量を低下させた場合に、作用は遷延性であると定義される。遷延性作用は、種々の結合アッセイを介して評定することができ、例えば、遷延作用は、オボアルブミンの存在下で結合に関して決定されたKiを、ヒト血清アルブミンの存在下で決定されたEC50値と比較する間接的なアルブミン結合アッセイで評定することができる。発明者らは、本発明の化合物が中性pHまたはやや塩基性のpHで改善された水溶性を示すことを意外にも発見した。さらに、本発明者らはまた、本発明のグルカゴンアナログが、水溶液中でのゲルおよび原線維の形成に対して改善された安定性を有することを意外にも発見した。本発明の化合物の安定性は、実施例63に記載されているとおりの方法によって測定することができる。グルカゴンをインスリン、GLP1アゴニストおよびGIPなどの公知の抗糖尿病薬と共に同時投与することによって、血糖値のより良好な管理を1型および2型糖尿病において達成することができる。本発明のグルカゴンアナログは、単回用量で投与されるとラットにおいて食欲抑制作用を示し、2日目の作用は投与日での作用と少なくとも同じ程度に良好であることが観察され、このことは、これらのアナログの遷延性作用を明らかに証明している。さらに、本発明の化合物は、食物誘発性肥満ラットに投与されると、体重のかなりの減少をもたらす。加えて血糖のより良好な管理をもたらす遷延性GLP1アナログと同時投与することによって、なおより顕著な体重減少を得ることができる。一実施形態では、本発明のグルカゴンアナログをGLP1アナログまたはインスリンアナログと一緒に製剤化して、安定な医薬組成物を形成することができる。インスリンおよびグルカゴン療法の組み合わせは、インスリンのみの療法と比較して有利であり得る。通常、血糖値が低くなる食後の状況では、初めのホルモン応答はインスリン産生の低下である。血糖が低下するとさらに、第2のライン応答はグルカゴンの生成であり、肝臓からのグルコース放出の増大が生じる。糖尿病患者が多すぎるインスリン外来用量を受けると、上昇したグルカゴンの天然応答は、外来インスリンの存在によって妨げられる。それというのも、インスリンは、グルカゴン産生に対して阻害作用を有するためである。その結果、インスリンの僅かな過量も低血糖の原因となり得る。現在、多くの糖尿病患者が、生命を脅かすこともある低血糖事象をおそれて最適よりも僅かに少ないインスリンを使用することを好む傾向がある。本発明の化合物が中性pHで溶解性であるという事実によって、インスリンとの同時製剤が可能となり、より安定な血糖値および低血糖事象の回数の低減、さらに、糖尿病関連合併症のリスクの低下が可能となり得る。さらに本発明の実施形態は、分子内橋に関する149位置Xiのアミノ酸の側鎖と位置Xi4のアミノ酸との間に分子内橋をさらに含む、実施形態1~148のうちのいずれかによるグルカゴンペプチド。150位置Xiのアミノ酸と位置Xi4アミノ酸とがラクタム橋または塩橋を介して連結している、実施形態149によるグルカゴンペプチド。151位置Xiのアミノ酸と位置Xi4のアミノ酸とがラクタム橋を介して連結している、実施形態149によるグルカゴンペプチド。152位置Xiのアミノ酸と位置Xi4のアミノ酸とが塩橋を介して連結している、実施形態149によるグルカゴンペプチド。153Xiが位置X12、X16、X17、X20またはX24から選択される、実施形態149~152によるグルカゴンペプチド。154前記分子内橋が、位置17のアミノ酸の側鎖と位置21のアミノ酸との間にある、実施形態149~153のいずれか1つによるグルカゴンペプチド。155前記グルカゴンペプチドの位置X16、X17、X20、X21またはX24のうちの1、2、3つ以上がαアミノ酸およびまたはα二置換アミノ酸で置換されている、実施形態149~154のいずれか1つによるグルカゴンペプチド。156X16がGluを表し、X20がLysを表す、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。157前記グルカゴンペプチドが3個までのアミノ酸残基からなるC末端伸長を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。158前記グルカゴンペプチドが2個までのアミノ酸残基からなるC末端伸長を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。159前記グルカゴンペプチドが1個のアミノ酸残基からなるC末端伸長を含む、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。160グルカゴンペプチドがC末端アミドまたはC末端カルボン酸である、いずれか1つの先行実施形態によるグルカゴンペプチド。161前記グルカゴンペプチドがC末端アミドである、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。162前記グルカゴンペプチドがC末端カルボン酸である、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。163グルカゴン、グルカゴンアミドまたはそれらのアナログから選択される、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。164下記からなる群から選択される、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチドNε245ヒドロキシ45ヒドロキシ42222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルLys24Leu27グルカゴンNε285ヒドロキシ45ヒドロキシ42222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルLeu27Lys28グルカゴンNε295ヒドロキシ45ヒドロキシ42222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタニルLeu27Lys29グルカゴンNαNε5ヒドロキシ45ヒドロキシ42222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルリシンNε284カルボキシ42222224カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLeu27Lys28グルカゴンNε282222224カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLeu27Lys28グルカゴンNε244カルボキシ42222224カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLys24Leu27Ser28グルカゴンNε242222224カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys24Leu27Ser28グルカゴンNε164カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys16Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27Ser28グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルArg12Lys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ42222224カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε242222224カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε254カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys25Leu27グルカゴンNε162222224カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys16Leu27グルカゴンNε164カルボキシ42222224カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLys16Leu27グルカゴンNε284カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルLeu27Lys28グルカゴンNε124カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLeu27Pro29グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27Pro29グルカゴンNε284カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLeu27Lys28グルカゴニルProNε124カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLeu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴニルProNε274カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys27Pro29グルカゴンNε284カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLeu27Lys28Pro29グルカゴンNε274カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルArg12Lys27Pro29グルカゴンNε244カルボキシ24カルボキシ22222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ24カルボキシ22222224カルボキシ2ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルGlu21Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルGlu9Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルGlu20Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222222222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε204カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys20Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルDPhe4Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε164カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys16Glu21Arg25Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルGlu20Lys24Leu27Ser28グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Gln27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Glu27グルカゴンNαNε4カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLysNε244カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLys24Glu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴンNε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴン本発明のさらなる実施形態は、本発明の化合物を抗糖尿病薬または抗肥満薬と共に投与することに関する165グルカゴン様ペプチド1化合物と組み合わせた、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。166インスリン化合物と組み合わせた、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。167エキセンジン4と組み合わせた、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。168デュアルチャンバー、ディポジトリおよびまたはマイクロカプセル製剤中に存在する、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。169糖尿病およびまたは肥満を治療するための医薬品を調製するためにグルカゴン様ペプチド1化合物と組み合わせた、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。170糖尿病およびまたは肥満を治療するための医薬品を調製するためにインスリン化合物と組み合わせた、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。171糖尿病およびまたは肥満を治療するための医薬品を調製するためにエキセンジン4と組み合わせた、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチド。172GLP1化合物およびインスリン化合物が式G1~G5によって表される、先行する実施形態のうちのいずれか1つによるグルカゴンペプチドNε264カルボキシ4ヘキサデカノイルアミノブチリルArg34GLP1Nε3724カルボキシ4メチルシクロヘキサンカルボニルアミノブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルデスアミノHis7Glu22Arg26Arg34Lys37GLP1Nε2624カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Arg34GLP1Nε3724カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib82235Lys37GLP1およびNεB29ヘキサデカンジオイルγGluヒトインスリン。GLP1は、食物を経口摂取した後に小腸の内分泌細胞によって産生されるインクレチンホルモンである。GLP1は、グルコース代謝および膵臓のランゲルハンス島のβ細胞からのインスリン分泌の調節因子である。GLP1はまた、糖尿病状態においてインスリン分泌をもたらす。しかしながら、GLP1自体のinvivo半減期は非常に短く、したがって、invivoでのGLP1の半減期を長期化する方法は、かなりの注目を集めている。WO9808871は、2型糖尿病を治療するために市販されているNovoNordiskASによって開発された1日1回投与用のリラグルチドというGLP1誘導体を包含する、長い半減期を有するヒトGLP1をベースとする遷延性GLP1アナログおよび誘導体を開示している。エクセナチドは、AmylinPharmaceuticalsおよびEliLillyCoによって製造および販売されている2型糖尿病を治療するための市販のインクレチン模倣物質である。エクセナチドは、エキセンジン4というアメリカドクトカゲの唾液に見出されたホルモンをベースとしている。これは、ヒトGLP1と類似した生物学的特性を示す。米国特許第5424286号は特に、エキセンジン4を投与することによって、哺乳動物においてインスリン放出を刺激する方法に関する。GLP1化合物という用語は本明細書で使用される場合、ヒトGLP1、エキセンジン4、さらにGLP1活性を維持しているそれらのアナログ、融合ペプチドおよび誘導体を指す。GLP1化合物における位置ナンバリングに関して本目的では、任意のアミノ酸置換、欠失およびまたは付加は、配列番号NO3およびまたは4の配列に対して示されている。しかしながら、配列リスト中のアミノ酸残基のナンバリングは常にno1で始まるのに対して、本目的では我々は、当分野で確立された実施に従ってアミノ酸残基no7で始め、番号7をそれに割り当てることを欲する。したがって一般に、GLP1またはエキセンジン4配列の位置番号に対する本明細書における何らかの言及は、いずれの場合も位置7のHisで始まり、それぞれ位置37のGlyまたは位置45のSerで終了する配列に対する。GLP1化合物は、実施例65に例示されているとおりに調製することができる。GLP1活性は、当分野で公知の任意の方法、例えば本明細書に記載のアッセイを使用して決定することができる。さらに、GLP1化合物は、iデスアミノHis7、Aib8、Aib22、Arg26、Aib35およびまたはLys37のうちの少なくとも1個を含んでよくii少なくとも1個、好ましくは少なくとも2個、より好ましくは2個の遊離カルボン酸基を含むアルブミン結合部分を含むGLP1誘導体または薬学的に許容されるその塩であってよくiiiジカルボン酸のアシル基を含むアルブミン結合部分を含み、好ましくはC12、C14、C16、C18、C20、C22またはC24、最も好ましくはC16、C18またはC20などの全部で12から24個の炭素原子を含むGLP1誘導体であってよくここで好ましくは、aアシル基は、GLP1ペプチドのリシン残基のイプシロンアミノ基にリンカーを介して結合しておりbリンカーは、少なくとも1個のOEG基およびまたは少なくとも1個のTrx基ならびに場合によって、追加的に少なくとも1個のGluを含みかつまたはiv下記の化合物Nイプシロン264カルボキシ4ヘキサデカノイルアミノブチリルArg34GLP1Nε3724カルボキシ4メチルシクロヘキサンカルボニルアミノブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルデスアミノHis7Glu22Arg26Arg34Lys37GLP1Nε2624カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Arg34GLP1Nε3724カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib82235Lys37GLP1および薬学的に許容されるその塩、アミド、アルキルまたはエステルからなる群から選択することができる化合物である。本発明によるインスリンは本明細書中では、ヒトインスリン、インスリンアナログまたはインスリン誘導体と理解されたい。インスリン化合物は、例えば下式によって表され得る化合物であるNεB29ヘキサデカンジオイルγGluヒトインスリン本明細書で定義されているとおりの本発明の化合物および抗肥満薬または抗糖尿病薬は、同時に、または連続して投与することができる。要素は、両方の化合物を含有する単一剤形で、または第1単位剤形としての本発明の化合物の薬剤および第2単位剤形としての抗肥満薬または抗糖尿病薬の薬剤を含むパーツキットの形態で供給することができる。この明細書を通して第1または第2または第3などの単位用量について言及される場合にはいつでも、これは、好ましい投与順序を示しているのではなく、単に便宜上の目的で示されている。本発明の化合物の薬剤および抗肥満薬または抗糖尿病薬の薬剤の同時投与とは、単一剤形での化合物の投与または第1薬の投与、その後15分、好ましくは10分、より好ましくは5分、より好ましくは2分以下の時間を空けての第2薬の投与を意味する。いずれの要素が初めに投与されてもよい。連続投与とは、第1薬の投与に、15分超の時間を空けて第2薬の投与を続けることを意味する。2種の単位剤形のうちのいずれを最初に投与してもよい。好ましくは、両方の製品を同じ静脈内アクセスを介して注射する。既に示されているとおり、上記で開示されている治療方法または適応症の全てにおいて、本発明の化合物を単独で投与することができる。しかしながら、1種または複数の追加の治療活性な薬剤、物質または化合物と組み合わせて順次か、または一緒に投与することもできる。本発明による方法で使用する場合、本発明の化合物の典型的な投薬量は、1回から3回用量などの1回または複数回用量で投与される1日当たり約0001から約100mg体重kg、好ましくは約001から約10mg体重kg、より好ましくは1日当たり約001から約5mg体重kg、例えば1日当たり約005から約10mg体重kgまたは1日当たり約003から約5mg体重kgの範囲である。正確な投薬量は、投与頻度および投与方法、治療される対象の性別、年齢、体重および全身状態、治療される状態の性質および重症度、治療される任意の随伴疾患ならびに当業者には明らかな他の因子に左右される。本発明の化合物を便宜的には、当業者によく知られている技術を使用して単位剤形で製剤化することができる。1日当たり1回から3回など、1日当たり1回または複数回の経口投与が意図されている典型的な単位剤形は、本発明の化合物約005から約1000mg、好ましくは約05から約200mgなどの約01から約500mgを適切には含有してよい。本発明の化合物は、例えば週に1回よりも長い間隔での投与によく適していると考えられる化合物を含み、したがって、適切に製剤化された本発明の化合物は、本明細書に開示されている経路の1つなど、適切な投与経路によって、週に2回または週に1回の投与に適していることがある。上記のとおり、本発明の化合物は、1種または複数の追加の治療活性化合物または物質と組み合わせて投与または施与することができ、適切な追加の化合物または物質は、例えば抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬、抗高血圧症薬および糖尿病から生じているか、またはそれに随伴する合併症を治療するための薬から選択することができる。適切な抗糖尿病薬には、インスリン、インスリン誘導体もしくはアナログ、GLP1誘導体もしくはアナログ参照によって本明細書に組み込まれるWO9808871に開示されているものなどまたはエクセナチド、タスポグルチド、アルビグルチドなどの他のGLP1アナログ、アミリン、アミリンアナログプラムリンチド、さらに経口活性血糖降下薬が包含される。適切な経口活性血糖降下薬にはメトホルミン、イミダゾリンスルホニル尿素ビグアニドメグリチニドオキサジアゾリジンジオンチアゾリジンジオンインスリン感作物質αグルコシダーゼ阻害薬膵臓β細胞のATP依存性カリウムチャネルに対して作用する薬剤、例えば参照によって本明細書に組み込まれるWO9726265、WO9903861およびWO0037474に開示されているものなどのカリウムチャネル開口薬オルミチグリニドなどのカリウムチャネル開口薬ナテグリニドまたはBTS67582などのカリウムチャネル遮断薬全て参照によって本明細書に組み込まれるWO9901423およびWO0039088に開示されているものなどのグルカゴン受容体アンタゴニスト参照によって本明細書に組み込まれるWO0042026に開示されているものなどのGLP1受容体アゴニストアミリンアナログDPPIV阻害薬PTPアーゼ阻害薬HoffmannLaRocheに付与されたWO0208209に記載されているものなどのグルコキナーゼ活性化因子グルコネオゲネシスおよびまたはグリコーゲン分解の刺激に関与している肝臓酵素の阻害薬グルコース取り込み調節薬GSK3阻害薬抗高脂血症薬および抗脂肪血症薬などの脂肪代謝を調節する化合物食物摂取量を低下させる化合物さらにALRT268、LG1268またはLG1069などのPPARおよびRXRアゴニストが包含される。適切な追加の治療活性物質の他の例には、インスリンまたはインスリンアナログスルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジドまたはグリブリドビグアニド、例えばメトホルミンおよびメグリチニド、例えばレパグリニドまたはセナグリニドナテグリニドが包含される。適切な追加の治療活性物質のさらなる例には、チアゾリジンジオンインスリン感作物質、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、CS011CI1037もしくはT174またはその全ての内容が参照によって本明細書に組み込まれるWO9741097、WO9741119、WO9741120、WO0041121およびWO9845292に開示されている化合物が包含される。適切な追加の治療活性物質の追加の例には、インスリン感作物質、例えばGl262570、YM440、MCC555、JTT501、ARH039242、KRP297、GW409544、CRE16336、ARH049020、LY510929、MBX102、CLX0940、GW501516ならびに、その全ての内容が参照によって本明細書に組み込まれるWO9919313、WO0050414、WO0063191、WO0063192およびWO0063193およびWO0023425、WO0023415、WO0023451、WO0023445、WO0023417、WO0023416、WO0063153、WO0063196、WO0063209、WO0063190およびWO0063189に開示されている化合物が包含される。適切な追加の治療活性物質のなおさらなる例にはαグルコシダーゼ阻害薬、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトールまたはアカルボースグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、例えばWO9709040に記載されている化合物グルコキナーゼ活性化因子膵臓β細胞のATP依存性カリウムチャネルに対して作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS67582またはレパグリニドが包含される。他の適切な追加の治療活性物質には、抗高脂血症薬および抗脂肪血症薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロサイロキシンが包含される。追加の治療活性物質として適しているさらなる薬剤には、抗肥満症薬および食欲制御薬が包含される。そのような物質は、CARTアゴニスト、NPYアンタゴニスト、MC3アゴニスト、MC3アンタゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRFBPアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、ニューロメジンUアナログ、CL316243、AJ9677、GW0604、LY362884、LY377267またはAZ40140などのβ3アドレナリン作用性アゴニスト、MC1アゴニスト、MCHアンタゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害薬またはシタロプラム、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬、5HTアゴニスト、5HT6アゴニスト、APD356などの5HT2cアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、プロラクチンまたは胎盤性ラクトゲンなどの成長因子、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、UCP2または3調節薬、化学的アンカプラー、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト、リパーゼアミラーゼ阻害薬、PPAR調節薬、RXR調節薬、TRβアゴニスト、アドレナリン作用性CNS刺激薬、AGRP阻害薬、その全ての内容が参照によって本明細書に組み込まれるWO0042023、WO0063208およびWO0064884に開示されているものなどのヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、エクセンジン4アナログ、GLP1アナログ、毛様体神経栄養性因子、アミリンアナログ、ペプチドYY336、PYY336アナログ、NPYY2受容体アゴニスト、NPYY4受容体アゴニストおよび組み合わせのNPYY2およびNPYY4アゴニストとして作用する物質、FGF21およびそのアナログ、μオピオイド受容体アンタゴニスト、オキシントモジュリンまたはそのアナログからなる群から選択することができる。さらなる適切な抗肥満薬は、ブプロピオン、トピラメート、エコピパムおよびナルトレキソンおよびそれらの組み合わせである。これらの高肥満薬の組み合わせは例えば、フェンテルミントピラメート、ブプロピオン持続放出ナルトレキソンSR、ゾニサミドSRおよびブプロピオンSRであろう。本発明の方法において、本発明の化合物と組み合わせて追加の治療活性物質として使用するために適した抗肥満薬の実施形態は、レプチンおよびレプチンのアナログまたは誘導体である。適切な抗肥満薬の追加の実施形態は、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬、例えばシブトラミンである。適切な抗肥満薬の他の実施形態は、リパーゼ阻害薬、例えばオルリスタットである。適切な抗肥満薬のなおさらなる実施形態は、アドレナリン作用性CNS刺激薬、例えばデキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、マチンドール、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。適切な追加の治療活性化合物の他の例には、抗高血圧症薬が包含される。抗高血圧症薬の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールなどのβ遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルなどのACE阻害薬、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬ならびにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンなどのα遮断薬である。本発明の化合物は、当分野で既に開示されているペプチドよりも高いグルカゴン受容体選択性を有する。本発明のペプチドはまた、長期のinvivo半減期を有する。本発明の化合物は、例えば少なくとも02mmoll、少なくとも05mmoll、少なくとも2mmoll、少なくとも4mmoll、少なくとも8mmoll、少なくとも10mmollまたは少なくとも15mmollの溶解性を有する溶解性グルカゴン受容体アゴニストであり得る。本内容では、別段に述べられていなければ、溶解性の、溶解性、水溶液に溶解性の、水性溶解性、水溶性、水溶性、水溶解性および水溶解性という用語は、水への、または水性塩もしくは水性緩衝液、例えば10mMのリン酸塩溶液への、または他の化合物を含有するが、有機溶媒は含有しない水溶液への化合物の溶解性を指す。ポリペプチドおよびペプチドという用語は本明細書で使用される場合、ペプチド結合によって結合している少なくとも5個の構成アミノ酸からなる化合物を意味する。構成アミノ酸は、遺伝コードによってコードされるアミノ酸の群からであってよく、それらは、遺伝コードによってコードされない天然アミノ酸、さらに合成アミノ酸であってよい。遺伝コードによってコードされない天然アミノ酸は例えば、ヒドロキシプロリン、γカルボキシグルタメート、オルニチン、ホスホセリン、DアラニンおよびDグルタミンである。合成アミノ酸は、化学合成によって製造されるアミノ酸、即ちDアラニンおよびDロイシンなどの遺伝コードによってコードされるアミノ酸のD異性体、Aib、Abu、Tie、βアラニン、3アミノメチル安息香酸、アントラニル酸を含む。アナログという用語は、ポリペプチドに関連して本明細書で使用される場合、ペプチドの1個または複数のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基で置換されており、かつまたは1個または複数のアミノ酸残基がペプチドから欠失しており、かつまたは1個または複数のアミノ酸残基がペプチドから欠失しており、かつまたは1個または複数のアミノ酸残基がペプチドに加えられている修飾されたペプチドを意味する。アミノ酸残基のそのような付加または欠失は、ペプチドのN末端およびまたはペプチドのC末端で行っていてよい。簡単な系を使用して、アナログを記載する。ペプチドアナログおよびその誘導体の式は、標準の単一文字またはlUPACIUB命名法に従って使用されるアミノ酸のための3文字略語を使用して描写される。誘導体という用語は、ペプチドに関連して本明細書で使用される場合、少なくとも1個の置換基が非修飾ペプチドまたはそのアナログには存在しない化学的に修飾されたペプチドまたはそのアナログ、即ち共有で修飾されたペプチドを意味する。典型的な修飾は、アミド、炭水化物、アルキル基、アシル基、エステルなどである。光学異性体が述べられていない全てのアミノ酸は、L異性体を意味すると理解されたい。グルカゴンペプチドという用語は、本明細書で使用される場合、グルカゴンペプチド、グルカゴン化合物、本発明による化合物、本発明の化合物、式Iの化合物、グルカゴンアナログ、グルカゴン誘導体またはグルカゴンアナログのアナログ、ヒトグルカゴン、ヒトグルカゴン、グルカゴン、グルカゴン、グルカゴン、さらにグルカゴン活性を維持しているそれらのアナログ、融合ペプチドおよび誘導体を意味する。グルカゴン化合物中の位置ナンバリングに関して本目的では、何らかのアミノ酸置換、欠失およびまたは付加は、天然ヒトグルカゴンの配列に対して示されている。ヒトグルカゴンアミノ酸位置129は本明細書において、アミノ酸位置X1からX29と同じであることとする。ヒトグルカゴン配列は、HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGlnAspPheValGlnTrpLeuMetAsnThrである。グルカゴンは、C末端に1個のアミノ酸の伸長を伴うヒトグルカゴンを意味し、グルカゴンは、C末端に2個のアミノ酸の伸長を伴うヒトグルカゴンを意味し、グルカゴンは、C末端に3個のアミノ酸の伸長を伴うヒトグルカゴンを意味する。遠位という用語は、本明細書で使用される場合、結合点から最も離れていることを意味する。負に荷電している部分という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限られないが、カルボン酸、スルホン酸またはテトラゾール部分などの負に荷電している化学部分を意味する。親油性部分という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル鎖nを意味する。置換基という用語は、本明細書で使用される場合、水素から置き換わった化学部分または基を意味する。本発明の実施形態では、ヒトグルカゴンに対して、グルカゴンアナログ中の最大17個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の最大15個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の最大10個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の最大8個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の最大7個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の最大6個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の最大5個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の最大4個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の最大3個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の最大2個のアミノ酸が修飾されている。本発明の実施形態では、グルカゴンアナログ中の1個のアミノ酸が修飾されている。さらなる本発明の実施形態は次に関する173前記グルカゴンペプチドがDPPIV保護されている化合物である、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。174前記グルカゴンペプチドがDPPIV安定化されている、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。175前記グルカゴンペプチドがグルカゴン受容体のアゴニストである、先行する実施形態のいずれかによるグルカゴンペプチド。176前記グルカゴンペプチドがEC5010当量に使用してキャップした。樹脂からの切断合成の後に、樹脂をDCMで洗浄し、TFATIS水で2~3時間処理することによってペプチドを樹脂から切断し、続いて、ジエチルエーテルで沈殿させた。沈澱物をジエチルエーテルで洗浄した。精製および定量化粗製ペプチドを、水MeCNなどの水およびMeCNの適切な混合物に溶かし、逆相分取HPLCによって、C18シリカゲルを含有するカラムで精製する。溶離を01のTFAを含有する水中で上がっていくMeCNの勾配で行う。該当フラクションを分析用HPLCまたはUPLCによってチェックする。純粋な標的ペプチドを含有するフラクションを混合し、減圧下で濃縮する。生じた溶液を分析し、化学発光窒素特異的HPLC検出器を使用して、または280nmでのUV吸収を測定することによって、生成物を定量化する。生成物をガラスバイアル中に分散させる。バイアルに、Milliporeガラス線維プレフィルターで封をする。凍結乾燥によって、ペプチドトリフルオロアセテートが白色の固体として得られる。検出および特性決定のための方法LCMS方法LCMS方法LCMS2PerkinElmerSciexAPI3000質量分析計を使用して、PerkinElmerSeries200HPLCシステムから溶離した後の試料の質量を同定した。溶離剤A水中005のトリフルオロ酢酸Bアセトニトリル中005のトリフルオロ酢酸。カラムWatersXterraMSC18×3mm、内径5μm。勾配15ml分で75分かけて5~90のB。方法LCMS4LCMS4を、WatersAcquityUPLCシステムおよびMicromass製のLCTPremierXE質量分析計からなる構成で行った。溶離剤A水中01のギ酸Bアセトニトリル中01のギ酸。適切な体積の試料をカラムに注入し、これを、AおよびBの勾配で溶離することによって、分析を室温で行った。UPLC条件、検出器設定および質量分析計設定はカラムWatersAcquityUPLCBEH、C18、17μm、21mm×50mmであった。勾配04ml分で40分の間に線形で5~95のアセトニトリル。検出214nmから類似の出力MSイオン化モードAPIES走査100~2000amu、01amuステップ。方法LCMSAPWaters2525バイナリー勾配モジュール、Waters2767サンプルマネージャー、Waters2996PhotodiodeArrayDetectorおよびWaters2420ELSDetectorから構成されるHPLCシステムから溶離した後に、MicromassQuatroマイクロAPI質量分析計を使用して、試料の質量を同定した。溶離剤A水中01のトリフルオロ酢酸Bアセトニトリル中01のトリフルオロ酢酸。カラムPhenomenexSynergiMAXRP、4μm、75×46mm。勾配10ml分で7分かけて5~95B。UPLC法方法04A31UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A90のH2O、10のCH3CN、025Mの重炭酸アンモニウムB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した035ml分の流速で16分かけて75のA、25のBから45のA、55のBへ。方法04A41UPLCデュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A90のH2O、10のCH3CN、025Mの重炭酸アンモニウムB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した035ml分の流速で16分かけて65のA、35のBから25のA、65のBへ。方法04A21デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A90のH2O、10のCH3CN、025Mの重炭酸アンモニウムB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で16分かけて90のA、10のBから60のA、40のBへ。方法04A61デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムをA10mMのトリス、15mMの硫酸アンモニウム、80のH2O、20、pH73B80のCH3CN、20のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した035ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから10のA、90のBへ。方法04A71デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A10mMのトリス、15mMの硫酸アンモニウム、80のH2O、20、pH73B80のCH3CN、20のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから40のA、60のBへ。方法04A91デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEHShieldRP18、C18、17μm、21mm×150mmカラム、60°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A200mMのNa2SO420mMのNa2HPO420mMのNaH2PO4を90のH2O10のCH3CNに、pH72B70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次のステップで勾配を使用した040ml分の流速で3分かけて90のA、10のBから80のA、20のBへ、17分かけて90のA、10のBから50のA、50のBへ。方法05B51デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10のCH3CNB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した035ml分の流速で8分かけて60のA、40のBから30のA、70のBへ。方法05B71デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10のCH3CNB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で8分かけて80のA、20のBから40のA、60のBへ。方法05B81デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10のCH3CNB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で8分かけて50のA、50のBから20のA、80のBへ。方法05B91デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10のCH3CNB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で8分かけて70のA、30のBから20のA、80のBへ。方法05B101デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10のCH3CNB70のCH3CN、30のH2Oを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で8分かけて40のA、60のBから20のA、80のBへ。方法07B41デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから5のA、95のBへ。方法09B21デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから40のA、60のBへ。方法09B41デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから5のA、95のBへ。方法08B21デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから40のA、60のBへ。方法08B41デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、40°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから5のA、95のBへ。方法10B42デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、50°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で12分かけて95のA、5のBから5のA、95のBへ。方法10B52デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、50°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A70のMeCN、30の水B02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10のMeCN、pH225を含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で1分で40のA、7分で40から70のAへ。方法10B141デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEHShieldRP18、17μm、21mm×150mmカラム、50°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した040ml分の流速で12分かけて70のA、30のBから40のA、60のBへ。方法APB41デュアルバンド検出器を備えたWatersUPLCシステムを使用して、RP分析を行った。ACQUITYUPLCBEH130、C18、130Å、17μm、21mm×150mmカラム、30°Cを使用して、214nmおよび254nmでのUV検出を集めた。UPLCシステムを、A9995のH2O、005のTFAB9995のCH3CN、005のTFAを含有する2つの溶離剤レザバーに接続した。次の線形勾配を使用した030ml分の流速で16分かけて95のA、5のBから5のA、95のBへ。Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルDSer2Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B4183分UPLC04A4163分UPLC05B5158分LCMSmz149483、104664、83755構成単位2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸の調製2クロロトリチル樹脂100~200メッシュを無水ジクロロメタン中で20分間膨潤させた。22エトキシエトキシ酢酸およびNNジイソプロピルエチルアミンの無水ジクロロメタン溶液を樹脂に加え、混合物を3時間振盪した。樹脂を濾過し、NNジイソプロピルエチルアミンのメタノールジクロロメタン混合物中の溶液で処理した。次いで、樹脂をNNジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびNNジメチルホルムアミドで洗浄した。Fmoc基を、ジメチルホルムアミド中20のピペリジンで処理することによって除去した。樹脂をNNジメチルホルムアミド、2プロパノールおよびジクロロメタンで洗浄した。22エトキシエトキシ酢酸、ONNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびNNジイソプロピルエチルアミンのNNジメチルホルムアミドおよびジクロロメタン中の溶液を樹脂に加え、混合物を1時間振盪した。樹脂を濾過し、NNジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびNNジメチルホルムアミドで洗浄した。Fmoc基をジメチルホルムアミド中20のピペリジンで処理することによって除去した。樹脂をNNジメチルホルムアミド、2プロパノールおよびジクロロメタンで洗浄した。FmocGluOtBu、ONNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびNNジイソプロピルエチルアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液を樹脂に加え、混合物を1時間振盪した。樹脂を濾過し、NNジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびNNジメチルホルムアミドで洗浄した。Fmoc基を、ジメチルホルムアミド中20のピペリジンで処理することによって除去した。樹脂をNNジメチルホルムアミド、2プロパノールおよびジクロロメタンで洗浄した。オクタデカン二酸モノtertブチルエステル、ONNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびNNジイソプロピルエチルアミンのNNジメチルホルムアミドジクロロメタン混合物中の溶液を樹脂に加えた。樹脂を2時間振盪し、濾過し、NNジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。生成物を、222トリフルオロエタノールで19時間処理することによって樹脂から切断した。樹脂を濾別し、ジクロロメタン、2プロパノールジクロロメタン混合物、2プロパノールおよびジクロロメタンで洗浄した。溶液を合わせ溶媒を蒸発させ、粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を真空乾燥させ、黄色のオイルとして得た。収率2585g。RF025。1HNMRスペクトル738708661443415401378339231227209201184169150146143124。LCMS純度100。LCMSRt789分。LCMSmz8466。Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルDSer2Glu16Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B4184分UPLC08B21126分UPLC05B5162分UPLC04A3193分LCMSmz1408083、1056084、845105Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B4182分UPLC08B21125分UPLC05B5161分UPLC04A31110分LCMS法LCMS4mz1380093、1035104、828315Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Glu21Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B4185分UPLC08B21129分UPLC05B5158分LCMS法LCMS4mz1389323、1042244、833995Nε165ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys16Lys17Glu21Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B4186分UPLC08B21130分UPLC05B5160分LCMS法LCMS4mz1402993、105254、842215Nε165ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys16Lys17Lys18Glu21Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B4185分UPLC08B21129分UPLC05B5160分LCMS法LCMS4mz1393673、1045504、836615Nε255ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys25Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC10B5270分LCMS法LCMS4mz1374653、1031244、825025Nε285ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLeu27Lys28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC10B5278分LCMS法LCMS4mz1399343、1049764、840015Nε275ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC10B5268分LCMS法LCMS4mz139943Nε295ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLeu27Lys29グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC10B4285分UPLC10B5281分LCMS法LCMS4mz1403323、1052504、842195NαNε5ヒドロキシ45ヒドロキシ45ヒドロキシ45ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルリシン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおりこのペプチドを調製した。UPLC10B4285分UPLC10B5279分LCMS法LCMS4mz1437023、1078014、862415Nε125ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys12Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC10B4287分UPLC10B5284分UPLC05B51分UPLC04A31分LCMS法LCMS4mz1394353、1045994Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルThr16Lys24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B5151分UPLC04A31126分LCMS法LCMS4mz1389793、1042584、834285Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC04A4167分UPLC05B5149分UPLC04A31120分LCMS法LCMS4mz1385413、1039064、831455Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys24Leu27Thr28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC04A4164分UPLC05B5148分UPLC04A31117分LCMS法LCMS4mz1389773、1042584、834275Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC04A4163分UPLC05B5146分UPLC04A31116分LCMS法LCMS4mz1394463、1045844、836885Nε165ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys16Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B4185分UPLC08B21129分UPLC05B5148分UPLC04A31119分LCMS法LCMS4mz1407653、1055974、84525Nε185ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys18Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。LCTPremierUPLCMSRt211分。mz13845831038694。UPLC08B4189分UPLC08B21135分UPLC05B5151分UPLC04A31115分LCMS法LCMS4mz1384583、1038694Nε175ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。LCTPremierUPLCMSRt206分。mz13848131038624。UPLC08B4187分UPLC08B21132分UPLC05B5149分LCMS法LCMS4mz1384813、1038624Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルArg12Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41874分UPLC05B51525分LCMS法LCMS442080Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu21Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41850分LCMS法LCMS44193NαグルカゴニルNε5ヒドロキシ45ヒドロキシ45ヒドロキシ45ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルリシニルアミド本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC08B4187分LCMS法LCMS4mz4450Να5ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルDSer2Lys20グルカゴニルリシニルアミド本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC08B41787分LCMS法LCMS4mz4181Nε242222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu16Lys24グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B51Rt62分UPLC04A31Rt117分LCMS法LCMS4mz141383、106074、84885NαNε5ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルリシニルアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt123UPLC08B41Rt82UPLC05B51Rt50UPLC04A31Rt109LCMS法LCMS4mz14573、10934、8745NαNε5ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルリシニルアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt122UPLC08B41Rt81UPLC05B51Rt48UPLC04A31Rt111LCMS法LCMS4mz14573、10924、8745NαNε5ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルリシニルアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt129UPLC08B41Rt86UPLC05B51Rt57UPLC04A31Rt113LCMS法LCMS4mz14283、10714、8575Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu16Lys24Met27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B51Rt47UPLC04A41Rt41LCMS法LCMS4mz141923、106474、85205Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib2Glu16Lys24Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt84UPLC04A41Rt72LCMS法LCMS4mz140783、105644、84565Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルDSer2Glu16Gln17Ala18Arg20Lys24Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B51Rt71UPLC04A41Rt77LCMS法LCMS4mz138043、103564、82875Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu21Lys24Arg25Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B51Rt58UPLC08B41Rt76LCMS法LCMS4mz138873、104184、83375Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu16Lys24Leu27Ala28グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC05B91Rt82UPLC08B41Rt85LCMS法LCMS4mz1393735ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGln17Lys24Val27Lys28グルカゴニルGlyProアミド本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt80LCMS法LCMS4mz143633Nε165ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys16Lys17Glu21Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt129UPLC08B41Rt85UPLC05B51Rt64LCMS法LCMS4mz140273、105234、84225Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Glu21Lys24Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt128UPLC08B41Rt85UPLC05B51Rt62LCMS法LCMS4mz138933、104204、83315Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu16Lys17Ala18Glu21Lys24Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt137UPLC08B41Rt90UPLC05B51Rt71LCMS法LCMS4mz137473、103124Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Ala18Glu21Lys24Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt136UPLC08B41Rt89UPLC05B51Rt71LCMS法LCMS4mz136103、1020754Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu16Lys17Glu21Lys24Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt129UPLC08B41Rt85UPLC05B51Rt61LCMS法LCMS4mz140333、105254、84225Nε165ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib2Lys16Lys17Glu21Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B51Rt50UPLC04A31Rt145UPLC04A41Rt92LCMS法LCMS4mz140253、1051854、84175Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC09B21Rt128UPLC09B41Rt85UPLC05B51Rt56LCMS法LCMS4mz138023、103514、82835Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Glu21Lys24Leu27Glu28グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt128UPLC08B41Rt85UPLC05B51Rt54LCMS法LCMS4mz139413、104564、83675NαNε5ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルリシニルアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt124UPLC08B41Rt82UPLC05B51Rt46LCMS法LCMS4mz143193、107424、85945Nε285ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Glu21Leu27Lys28グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt127UPLC08B41Rt85UPLC05B51Rt52LCMS法LCMS4mz139393、104574、83665Nε255ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Glu21Lys25Leu27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B51Rt45LCMS法LCMS4mz136953、102744、82215Nε275ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Glu21Lys27グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B51Rt42LCMS法LCMS4mz139423、104564、83675Nε295ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Glu21Leu27Lys29グルカゴンペプチドアミド本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC05B51Rt4930分、純度93LCMS法LCMS4mz139823、104864、83915Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルArg12Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt87UPLC05B51Rt52LCMS法LCMS4mz4208Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu21Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt85LCMS法LCMS4mz4193Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGln18Glu21Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt87UPLC05B51Rt56LCMS法LCMS4mz4166Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys24His25Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt78UPLC05B51Rt43LCMS法LCMS4mz4131Nε245ヒドロキシ45ヒドロキシ42222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルLys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC09B21Rt127UPLC09B41Rt84LCMS法LCMS4mz44390014801531110114888295Nε285ヒドロキシ45ヒドロキシ42222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルLeu27Lys28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt127UPLC08B41Rt84LCMS法LCMS4mz44525014847931113594891085Nε295ヒドロキシ45ヒドロキシ42222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタニルLeu27Lys29グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt126UPLC08B41Rt84LCMS法LCMS4mz44655014891231117094893675NαNε5ヒドロキシ45ヒドロキシ42222225ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノ5オキソペンタノイルアミノ5オキソペンタノイルリシン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt126UPLC08B41Rt84LCMS法LCMS4mz44655014891231117094893675Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC08B21Rt129UPLC08B41Rt85LCMS法LCMS4mz41105013709231028194822755Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys24Tyr25Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおりに、ペプチドの合成でFmocTyr2OHおよび2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、ペプチドを調製した。樹脂から切断した後に、水を全部で10まで加えることによって、保護されたホスホチロシンを脱保護した。TFA水混合物を16時間維持して、ホスホチロシンの脱保護を確実にした。UPLC09B21Rt127UPLC09B41Rt84LCMS法LCMS4mz42370014130431059784848265。Nε105ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys10Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt83UPLC05B51Rt50LCMS法LCMS4mz13821831036894829725Nε245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルGlu21Lys24Arg25Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt855LCMS法LCMS441648NαNε5ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルリシン本質的にSPPS法AおよびBに記載されているとおり、2222225tertブトキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシ酢酸を使用して、このペプチドを調製した。UPLC08B41Rt845LCMS法LCMS442665タンパク質製剤の物理的安定性を評価するためのThT原線維形成アッセイペプチドの低い物理的安定性は、アミロイド原線維形成をもたらすことがあり、これは、整列した糸様高分子構造として試料中で観察され、場合によってはゲル形成をもたらす。これは慣例では、試料を視覚的に検査することによって測定されている。しかしながら、その種の測定は非常に主観的で、観察者に依存している。したがって、小分子インジケータープローブを適用することが、より有利である。チオフラビンTはそのようなプローブであり、原線維に結合すると、明瞭な蛍光サインを有するNaikiらAnalBiochem177、244~249頁LeVineMethodsEnzymol309、274~284頁。原線維形成についての時間経過は、下式の表現でS字状曲線によって表すことができるNielsenらBiochemistry40、6036~6046頁式中、Fは、時間tでのThT蛍光である。定数t0は、最大蛍光の50に達するのに必要な時間である。原線維形成を表す2つの重要なパラメーターは、t02τによって算出されるラグタイムおよび見かけ速度定数kapp1τである。ペプチドの部分的に折りたたまれた中間体の形成は、原線維形成への一般的な開始機構であると示唆されている。これらの中間体のうちのほとんどは、さらなる中間体が集成することができ、原線維形成が進行するテンプレートをその上に形成するための核となることはない。ラグタイムは、核の臨界質量が構成される時間間隔に対応し、見かけ速度定数は、原線維自体が形成される速度である。各アッセイの前に、試料を新たに調製した。各試料組成物は、説明文中に記載されている。適切な量の濃NaOHおよびHClを使用して、試料のpHを所望の値に調節した。チオフラビンTを、H2O中のストック溶液から試料に、1μMの最終濃度まで加えた。試料アリコット200μlを96ウェルマイクロタイタープレート96、白色ポリスチレンに入れた。通常、各試料の4つまたは8つのレプリカをウェルの1つのカラムに入れた。プレートをScotchPadで密閉した。所定の温度でのインキュベーション、振盪およびThT蛍光放出の測定を、FluoroskanAscentFL蛍光プレートリーダーで行った。温度を所望の値、典型的には30°Cまたは37°Cに調節した。振盪せずに、または1mmの振幅で960rpmに調節して軌道振盪しながら、プレートをインキュベートした。444nmフィルターを介しての励起および485nmフィルターを介しての発光の測定を使用して、蛍光測定を行った。プレートをアッセイ温度で10分間インキュベートすることによって、各操作を開始した。プレートを20分毎に所望の期間測定した。各測定の間、前記のとおりにプレートを振盪および加熱した。ThTアッセイが完了した後に、各試料の4つまたは8つのレプリカを貯留し、20000rpm、18°Cで30分間遠心分離した。上清を022μmフィルターで濾過し、アリコットをHPLCバイアルに移した。当初試料および濾過上清中でのペプチド濃度を逆相HPLCによって、適切な標準を参照として使用して決定した。当初試料の濃度のうち、濾過された試料の濃度が占めるフラクションパーセンテージを回収率として報告した。測定点を、さらなる処理のためにMicrosoftExcelフォーマットで保存し、曲線の製図およびフィッティングは、GraphPadPrismを使用して行った。原線維の不在下でのThTからの背景発光は無視することができた。データ点は典型的には、4つまたは8つの試料の平均であり、標準偏差誤差棒と共に示されている。同じ実験で得られたデータのみを、同じグラフに示して、実験間での原線維形成の比較測定を確実にした。データセットを式にフィットさせることができる。しかしながら、曲線を視覚的に検査して、ThT蛍光が背景レベルよりも有意に強まった時点を同定することによって、原線維形成前のラグタイムを評価することができる。ペプチド溶解性ペプチドおよびタンパク質の溶解性は、溶液のpHに左右される。多くの場合に、タンパク質またはペプチドは、その実効電荷が0であるその等電点で、またはその付近で沈殿する。低いpHでは、タンパク質およびペプチドは典型的には、正に荷電しており、plを超えるpHでは、負に荷電している。安定な薬物製品を製剤化するためと、例えば皮下注射によって患者に薬物製品を投与するためとの両方に適した所定のpHで十分な濃度で溶解性であると、治療用ペプチドには有利である。溶解性対pH曲線を記載のとおり測定した製剤またはペプチド水溶液を調製し、HClおよびNaOHを加えることによって、アリコットを所望の範囲のpH値に調節した。これらの試料を室温で2~3日間、平衡させたままにした。次いで、試料を遠心分離した。各試料の少量のアリコットを逆相HPLC分析のために取り出し、溶液中のタンパク質の濃度を決定した。各試料のpHを遠心分離の後に測定し、各タンパク質の濃度を測定されたpHに対して図示した。pH75でのペプチド溶解性生理学的pH付近でのグルカゴンアナログの溶解性が天然グルカゴンと比べて改善されたかどうかを確立するために、天然グルカゴンおよびグルカゴンアナログのpH75での溶解性試験を行った。天然グルカゴンまたはグルカゴンアナログの試料をHEPES緩衝液に、250μMの基準濃度まで加えた。混合物を室温で1時間保持し、時折振盪し、その後、試料200μLを溶液から採取した。試料を遠心分離し、その後、化学発光窒素特異的HPLC検出器を使用して、上清を定量化した。ペプチド溶解性安定性その溶液の安定性が天然グルカゴンの溶液と比べて改善されたかどうかを確立するために、グルカゴンアナログの安定性試験を行った。グルカゴンアナログの試料をHEPES緩衝液に、250μMの基準濃度まで加えた。混合物を室温で1時間保持し、時折振盪し、その後、試料200μLを溶液から採取した。試料を遠心分離し、上清をUPLCで分析し、ピーク下の面積をt0として測定した。pH75でのグルカゴンの低い溶解性によって、グルカゴンの試料hypokit、NovoNordisk、水中、250μM、pH2~3が比較のために包含された。溶液を30°Cで6日間維持し、その後、溶液を濾過しGV、022μmフィルターユニット、DuraporeMembrane、UPLCで分析した。ピーク下の面積をt6日として測定した。グルカゴンアナログとGLP1アナログG1、GLP1アナログG3およびインスリンアナログG5との同時製剤グルカゴンアナログの同時製剤を、肥満および糖尿病を治療する可能性を有する数種のペプチドを用いて調査した。次の製剤を調製した1250μMのグルカゴンアナログ、10mMのHepespH752250μMのグルカゴンアナログ、06mMのインスリンアナログG5、05mMのZn2、16mMのmクレゾール、16mMのフェノール、213mMのグリセロール、pH763250μMのグルカゴンアナログ、16mMのGLP1アナログG1、58mMのフェノール、10mMのリン酸塩pH8154250μMのグルカゴンアナログ、12mMのGLP1アナログG3、58mMのフェノール、10mMのリン酸塩pH74506mMのインスリンアナログG5、05mMのZn2、16mMのmクレゾール、16mMのフェノール、213mMのグリセロール、pH76616mMのGLP1アナログG1、58mMのフェノール、10mMのリン酸塩pH815適切なインスリンアナログG5原液を水中で希釈し、mクレゾールおよびフェノールを加え、次いで酢酸亜鉛を加えることによって、製剤2を調製した。グルカゴンアナログを最後の成分として加えた。製剤5を同様に調製した。これら6種の製剤をThT原線維形成アッセイに掛けた。試料を37°Cで45時間、激しく振盪しながらインキュベートした。これらの条件下で、どの試料も、ThT蛍光シグナルを示さず、グルカゴンアナログおよび合わせたペプチドの両方の完全な回収が製剤中で見出された。したがってグルカゴンアナログと他のペプチドとの同時製剤化は、個々のペプチドと比較して安定性が低い製剤をもたらすことはなかった。GLP1誘導体の調製次のGLP1化合物を調製したのアナログの誘導体である化合物G1Arg34Lys26GLP1OHと称されることもあるNイプシロン264カルボキシ4ヘキサデカノイルアミノブチリルArg34GLP1化合物G2Nイプシロン3724カルボキシ4メチルシクロヘキサンカルボニルアミノブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルデスアミノHis7Glu22Arg26Arg34Lys37GLP1化合物G3Nイプシロン2624カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib8Arg34GLP1化合物G4Nイプシロン3724カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルAib82235Lys37GLP1WO9808871の実施例37に記載されているとおりに、化合物G1を調製した。WO09030771の実施例26に記載されているとおりに、化合物G2を調製した。WO2006097537の実施例4に記載されているとおりに、化合物G3を調製した。WO09030771に記載されている方法と同様に、CEMLibertyペプチドシンセサイザーを使用して、新規な化合物G4を調製した。LCMS法LCMS4mz1046計算値41848Nε284カルボキシ42222224カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLeu27Lys28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A61Rt52分UPLC法09B41Rt83分LCMS法LCMS4Rt20分、m31485m41114m5891Nε282222224カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLeu27Lys28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A61Rt52分UPLC法09B41Rt83分LCMS法LCMS4Rt21分、m31485m41114m5891Nε244カルボキシ42222224カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLys24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A61Rt58分UPLC法09B21Rt126分LCMS法LCMS4Rt21分、m31471m41103m5883Nε242222224カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A61Rt58分UPLC法09B21Rt126分LCMS法LCMS4Rt20分、m31470m41103m5883Nε164カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys16Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A61Rt641分LCMS法LCMS4Rt19分、m31494m41121m5897Nε244カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A61Rt61分UPLC法09B41Rt85分LCMS法LCMS4Rt21分、m31374m41030m5824Nε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルArg12Lys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A61Rt59分UPLC法09B41Rt84分LCMS法LCMS4Rt21分、m31490m41118m5894Nε244カルボキシ42222224カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt124分UPLC法08B21Rt127分UPLC法04B41Rt84分UPLC法05B51Rt47分LCMS法LCMS4Rt21分、m31480m41110m5888Nε242222224カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt117分UPLC法08B21Rt126分UPLC法08B41Rt83分UPLC法05B51Rt46分LCMS法LCMS4Rt21分、m31780m41110m5888Nε244カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt113分UPLC法09B41Rt84分LCMS法LCMS4Rt21分、m31383m41038m5830Nε254カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys25Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt101分UPLC法09B41Rt80分LCMS法LCMS4Rt21分、m41096m5877Nε162222224カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys16Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt116分UPLC法09B21Rt125分UPLC法09B41Rt83分UPLC法05B51Rt43分LCMS法LCMS4Rt20分、m31494m41120m5896Nε164カルボキシ42222224カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLys16Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt109分UPLC法09B21Rt125分UPLC法09B41Rt83分UPLC法05B51Rt43分LCMS法LCMS4Rt20分、m31494m71120m5896Nε284カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルLeu27Lys28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt108分UPLC法09B21Rt127分UPLC法09B41Rt84分UPLC法05B51Rt46分LCMS法LCMS4Rt21分、m31387m41040m5832Nε124カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLeu27Pro29グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt129分UPLC法09B41Rt86分LCMS法LCMS4Rt22分、m31479m41110m5888Nε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27Pro29グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt126分UPLC法09B41Rt84分LCMS法LCMS4Rt21分、m31479m41109m5888Nε284カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLeu27Lys28グルカゴニルPro本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt124分UPLC法09B21Rt126分UPLC法09B41Rt84分UPLC法05B51Rt49分LCMS法LCMS4Rt20分、m31517m41138m5910Nε124カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLeu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt127分UPLC法09B21Rt130分UPLC法09B41Rt86分UPLC法05B51Rt51分LCMS法LCMS4Rt21分、m31480m41110Nε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴニルPro本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt127分UPLC法09B21Rt126分UPLC法09B41Rt83分UPLC法05B51Rt51分LCMS法LCMS4Rt20分、m31512m41134m5907Nε274カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys27Pro29グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt111分UPLC法09B41Rt82分LCMS法LCMS2Rt44分、m31485m41114m5891Nε284カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLeu27Lys28Pro29グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt120分UPLC法09B41Rt86分LCMS法LCMS2Rt44分、m31484m41113m5891Nε274カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルArg12Lys27Pro29グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt99分UPLC法09B41Rt82分LCMS法LCMS2Rt42分、m31494m41121m5897Nε244カルボキシ24カルボキシ22222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法APB41Rt90分LCMS法LCMSAPRt90分、m31480m41110Nε244カルボキシ24カルボキシ22222224カルボキシ2ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法APB41Rt91分920400000163LCMS法LCMSAPRt90分、m31480m41111Nε244カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法APB41Rt91分LCMS法LCMSAPRt89分、m31437m41078Nε244カルボキシ44カルボキシ42224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルGlu21Lys24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt136分UPLC法09B41Rt86分LCMS法LCMS4Rt22分、m31428m41071m5857Nε244カルボキシ44カルボキシ42224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルGlu9Lys24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt132分UPLC法09B41Rt86分LCMS法LCMS4Rt37分、m31428m41071m5857Nε244カルボキシ44カルボキシ42224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルGlu20Glu21Lys24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt125分UPLC法09B41Rt86分LCMS法LCMS4Rt37分、m31428m41071m5857Nε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt123分UPLC法08B21Rt118分UPLC法08B41Rt78分UPLC法05B51Rt42分LCMS法LCMS4Rt20分、m31471m41103m5882Nε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt106分UPLC法08B21Rt106分UPLC法08B41Rt70分UPLC法05B71Rt67分LCMS法LCMS4Rt18分、m31452m41089m5871Nε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt112分UPLC法09B21Rt112分UPLC法09B41Rt74分UPLC法05B71Rt72分LCMS法LCMS4Rt19分、m31461m41096m5877Nε244カルボキシ44カルボキシ42222222222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt136分UPLC法09B21Rt127分UPLC法09B41Rt84分UPLC法05B51Rt51分LCMS法LCMS4Rt21分、m31576m41182m5946Nε204カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys20Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt139分UPLC法09B21Rt131分UPLC法09B41Rt87分UPLC法05B51Rt53分LCMS法LCMS4Rt22分、m31480m41110m5888Nε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルDPhe4Lys24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt134分UPLC法09B41Rt87分LCMS法LCMS4Rt23分、m31501m41126m5901Nε164カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys16Glu21Arg25Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt117分UPLC法08B21Rt115分UPLC法08B41Rt76分UPLC法05B51Rt42分LCMS法LCMS4Rt22分、m31488m41116m5893Nε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルGlu20Lys24Leu27Ser28グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt115分UPLC法09B41Rt86分LCMS法LCMS4Rt38分、m31472m41104m5884Nε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt111分UPLC法09B21Rt111分LCMS法LCMS4Rt19分、m31478m41109m5888Nε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Gln27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt114分UPLC法09B21Rt121分UPLC法09B41Rt80分UPLC法05B51Rt35分LCMS法LCMS4Rt19分、m31485m41114m5891Nε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Glu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt89分UPLC法09B21Rt123分UPLC法09B41Rt82分UPLC法05B51Rt38分LCMS法LCMS4Rt20分、m31486m41114m5892NαNε4カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A61Rt60分UPLC法09B41214nmRt81分LCMS法LCMS4Rt27分、m31526、m41145、m5763Nε244カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルLys24Glu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法04A91Rt77分UPLC法09B21Rt123分UPLC法09B41Rt82分LCMS法LCMS4Rt39分、m31443m41082m5Nε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法09B21Rt137分UPLC法09B41Rt91分UPLC法09A91Rt131分LCMS法LCMS4Rt23分、m314897m411173m58942Nε244カルボキシ44カルボキシ42222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノブタノイルLys24Leu27グルカゴン本質的にSPPS法AおよびCに記載されているとおり、このペプチドを調製した。UPLC法09B21Rt97分UPLC法09B41Rt65分UPLC法04A91Rt84分LCMS法LCMS4Rt18分、m31434m410755m58608薬理学的方法アッセイグルカゴン活性グルカゴン受容体を膜結合cAMPバイオセンサーを有するHEK293細胞にクローニングした。細胞をで一晩、384ウェルプレート中でインキュベートした。翌日、細胞に細胞質にのみ分布するカルシウム応答性色素を負荷した。有機アニオントランスポーターの阻害薬であるプロベネシドを加えて、色素が細胞を離脱するのを防いだ。PDE阻害薬を加えて、初期化cAMPが分解するのを防いだ。プレートをFLIPRTETRAに入れ、グルカゴンアナログを加えた。終点データを6分後に集めた。細胞内cAMPの上昇は、細胞質中のカルシウム濃度の上昇と比例した。カルシウムが無水で結合すると、蛍光シグナルが生じた。EC50値をPrism5で算出した。アッセイGLP1活性GLP1受容体を膜結合cAMPバイオセンサーを有するHEK293細胞にクローニングした。細胞をで一晩、384ウェルプレート中でインキュベートした。翌日、細胞に細胞質にのみ分布するカルシウム応答性色素を負荷した。有機アニオントランスポーターの阻害薬であるプロベネシドを加えて、色素が細胞を離脱するのを防いだ。PDE阻害薬を加えて、初期化cAMPが分解するのを防いだ。プレートをFLIPRTETRAに入れ、グルカゴンアナログを加えた。終点データを6分後に集めた。細胞内cAMPの上昇は、細胞質中のカルシウム濃度の上昇と比例した。カルシウムが無水で結合すると、蛍光シグナルが生じた。EC50値をPrism5で算出した。アッセイLOCIアッセイルミネセンス酸素チャネリングイムノアッセイを使用して、試料をペプチドについて分析した。ドナービーズをストレプトアビジンでコーティングし、アクセプタービーズを、グルカゴンに特異的なモノクローナル抗体と共役させた。他のグルカゴン結合性モノクローナル抗体はビオチン化した。3種の反応物を分析物と合わせ、ツーサイト免疫複合体を形成した。複合体を照明して、一重項酸素原子をドナービーズから放出させた。それらは、アクセプタービーズへとチャンネルされ、化学発光をトリガーし、それを、EnVisionプレートリーダーで測定した。放射される光の量は、ペプチドの濃度に比例した。1μL試料較正物質対照を384ウェルLOCIプレートのウェルに、続いて抗体コーティングされたアクセプタービーズおよびビオチン化抗体の15μl混合物を施与した。プレートを21~22°Cで1時間インキュベートした。次いで、ストレプトアビジンコーティングされたドナービーズ30μLを各ウェルに加え、21~22°Cで30分間インキュベートした。680nmレーザによって励起した後に、520~645nmの帯域幅を有するフィルターを備えたEnvisionプレートリーダーで21~22°Cで、プレートを読み取った。1ウェル当たりの全測定時間は、70msの励起時間を含めて210msであった。アッセイ食物誘発性肥満ラットでの体重減少TaconicEuropeからの64匹の高脂肪給餌SpragueDawleyラットおよび8匹の低脂肪給餌SpragueDawleyラットをこの研究のために使用した。ラットは、投薬前はそれぞれ約970gおよび730gの体重であった。ラットに任意に水を飲ませ、食物摂取を毎日監視することができるように個別に飼育した。午前10時から午後10時まで消灯した。ラットを8匹からなる群に分け、2種の試験物質を15日間、1日1回皮下投与し、用量体積は05mlkgであった。投与を開始する前に、ラットに毎日触れて、皮下投与の訓練を5日間行った。ラットにグルカゴンアナログNイプシロン245ヒドロキシ4アミノ5オキソペンタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルLys17Lys18Glu21Lys24Leu27グルカゴンまたはG3を投与した。高脂肪給餌試験群は下記のとおりであった群1ビヒクル、群2グルカゴンアナログ30nmolkgおよび1種のビヒクル注射群3グルカゴンアナログ300nmolkgおよび1種のビヒクル注射群4G31nmolkgおよび1種のビヒクル注射群5グルカゴンアナログ30nmolkgおよびG31nmolkg群6グルカゴンアナログ300nmolkgおよびG31nmolkg群72種のビヒクル注射および群6と同時飼育。群8には低脂肪食物を給餌し、2種のビヒクル注射を与えた。5日目の投与日に、ラットが経験している劇的な体重減少曲線によって、グルカゴンアナログの用量を30nmolkgから3nmolkgに、300nmolkgから30nmolkgに調節した。11日目に、ラットを血糖プロファイリングに掛けた。ラットを15日目または16日目のいずれかに終了し、血液をインスリンおよびコレステロールを測定するために採取した。アッセイ自由給餌ラットモデルを使用し、グルカゴン誘導体を用いる食欲に対する効力試験のための実験プロトコルTaconicEurope、DenmarkからのSpragueDawleyラットを実験のために使用する。ラットは実験の開始時に200~250gの体重を有した。ラットを実験開始の14日前に到着させて、実験設定に順応させた。この期間の間に、動物に2回触れた。到着の後に、ラットを個別に1週間、逆転明暗相で2週間飼育した。ラットは通常、暗い間に活発で、その一日分の食物摂取量のうちの大部分を食べるので、消灯直前の朝に、ラットに投与する。この設定が、最小のデータ変化および最高の試験感度をもたらす。実験をラットのホームケージで行い、順応期間および実験期間を通してラットに、食物および水に自由にアクセスさせた。誘導体の各用量を5匹のラットからなる群で試験した。6~7匹のラットからなるビヒクル群が、各試験セットに包含された。ラットに、体重に応じて皮下投与される溶液001~3mgkgを1回投与した。投与の後に、ラットを、食物および水にアクセスできるそのホームケージに戻した。食物消費量を個別に連続してオンライン登録によって、または手動で1時間毎に7時間、次いで24時間後に、再び48時間後に記録した。実験期間の終了時に、動物を安楽死させた。個別のデータはMicrosoftexcelのシートに記録した。異常値に関するGrubbs統計評価試験を適用した後に、異常値を除いた。データを、時間を関数とする累積食物摂取量として報告した。スチューデントt検定または一元ANOVAを使用して、ビヒクル群および試験群を比較した。アッセイDPPIV安定性アッセイペプチド10μMをDPPIVと共に二重に、37°C、0005のTween20が加えられているHEPES緩衝液中でインキュベートした。実験では、ヒトGLP1を陽性対照として使用した。試料のアリコットを3、15、30、60、120および240分目に採取し、3倍体積のエタノールを加えて、反応を停止させた。試料をLCMSによって、親ペプチドについて分析した。データを第1動態に従ってプロットし、安定性を半減期として報告した。アッセイPKプロファイル15匹の雄のラットを5匹のラットからなる3つの群に分けた。ラットにt0で、それぞれ静脈内で15nmolkgIV、皮下で30nmolkgまたは100nmolkgを投与した。静脈内投与は尾静脈を介して行い、その間、ラットを短時間、イソフルラン麻酔下に置いた。舌下静脈を介して時間t15分、5分、15分、30分、1時間、1と12時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間および72時間に、血液試料を得た。LCMSによって分析するまで、血漿試料を凍結貯蔵した。アッセイpH依存性溶解性ペプチドおよびタンパク質の溶解性は、溶液のpHに依存する。多くの場合に、タンパク質またはペプチドは、その実効電荷が0であるその等電点で、またはその付近で沈殿する。低いpHでは、タンパク質およびペプチドは典型的には、正に荷電しており、plを超えるpHでは、負に荷電している。安定な薬物製品を製剤化するためと、例えば皮下注射によって患者に薬物製品を投与するためとの両方に適した所定のpHで十分な濃度で溶解性であると、治療用ペプチドには有利である。溶解性対pH曲線を記載のとおり測定した製剤またはペプチド水溶液を調製し、HClおよびNaOHを加えることによって、アリコットを所望の範囲のpH値に調節した。これらの試料を室温で2~4日間、平衡させたままにした。次いで、試料を遠心分離した。各試料の少量のアリコットを逆相HPLC分析のために取り出し、溶液中のタンパク質の濃度を決定した。各試料のpHを遠心分離の後に測定し、各タンパク質の濃度を測定されたpHに対して図示した。