"式I:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Iにおいて:X1は、O、S、またはNR1であり;各R1は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたC2~C4アルケニルまたは必要に応じて置換されたC2~C4アルキニルであり;各R2またはR3は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたC2~C4アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C4アルキニル;ハロゲン、シアノ、COR1、COOR1またはCONR12であるか;あるいはR2およびR3は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、-C=O-、-C=S-または-C=NR1-を形成し;Aは、O、SOn、NR4または必要に応じて置換されたC1~C2アルキレンであり;各nは独立して、0、1または2であり;各R4は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたC2~C4アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C4アルキニル;シアノ、COR7、COOR7、CONR72、SOR16、SO2R16、SO2OR7またはSO2NR72であり;R5は、必要に応じて置換されたアリールC0~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC0~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC0~C4アルキルまたは必要に応じて置換されたC1~C8アルキルであり、ここで各必要に応じて置換されたアリールC0~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC0~C4アルキルまたは必要に応じて置換されたC1~C8アルキルは、1つ以上のR6で置換されており;各R6は独立して、ハロ、CF3、OR4、CH2OR4、SR4、SOR16、SO2R16、NR12、NHCOR1、NHCOOR1、NHCONR12、NHCNR1R1、NHCNR1NR12、COR1、CONR12、CO2R1、SO2OR1、SO2NR12、NHSO2OR1、NHSO2R16、NHSO2NR12、POOR12、POOR1NR12、POR7OR1、OPOOR12、OPOOR1NR12、NHPOOR12またはNHPOOR1NR12であり;各R7は、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキルであり;各R16は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキルであり;各R8、R8b、R9、またはR9bは各々独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42であり;ただし、各R8、R8b、R9およびR9bはHではなく;そしてただし、R9がOHでありかつ各R8bおよびR9bがHである場合、R8はでもなく;A1は、必要に応じて置換されたC2~C5アルキレン、必要に応じて置換されたC2~C5アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC2~C5アルキニレン、必要に応じて置換されたアリールC0~C2アルキレン、必要に応じて置換されたシクロアルキルC0~C2アルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルC0~C2アルキレンであり;ここで該必要に応じて置換されたC2~C5アルキレン、必要に応じて置換されたC2~C5アルケニレン、必要に応じて置換されたC2~C5アルキニレン、必要に応じて置換されたアリールC0~C2アルキレン、必要に応じて置換されたシクロアルキルC0~C2アルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルC0~C2アルキレンのsp3炭素原子は、O、SOnまたはNR4により必要に応じて置き換えられ;A2は、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロサイクレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたC1~C3アルキレン、必要に応じて置換されたC2~C3アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC2~C3アルキニレンであり;R12は、H、必要に応じて置換されたC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたC2~C4アルケニルまたは必要に応じて置換されたC2~C4アルキニルであり;各Raは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル;アリール、ヘテロシクリル、アリールC1~C8アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルC1~C8アルキルであり、そしてここでR1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R8b、R9b、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、A、A1またはA2が置換されている場合、その置換基は独立して、ハロ、CN、CF3、N3、NRa2、SRa、ORa、Ra、NHCORa、NHCOORa、NHCONRa2、NHCNRaRa、NHCNRaNRa2、CORa、CONRa2、CO2Ra、SO2ORa、SO2NRa2、NHSO2ORa、NHSO2NRa2、OPOORa2、OPOORaNRa2、NHPOORa2およびNHPOORaNRa2からなる群より選択される1つ以上の置換基である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。式IIによって表される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。各R8bおよびR9bがHである、請求項2に記載の化合物。R8がメチルである、請求項3に記載の化合物。A1が、必要に応じて置換されたC4アルキレンまたは必要に応じて置換されたC4アルケニレンである、請求項2に記載の化合物。A1がであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42である、請求項5に記載の化合物。R15がHである、請求項6に記載の化合物。A2が必要に応じて置換されたアリーレンである、請求項2に記載の化合物。A2がである、請求項8に記載の化合物。A2がであり、ここで:各R10またはR11は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたC2~C4アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C4アルキニル;ハロゲン、シアノ、COR1、COOR1またはCONR12であるか;あるいはR11およびR10は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたC5~C7シクロアルケニレン環を形成し、ここで該必要に応じて置換されたC5~C7シクロアルケニレン環のsp3炭素原子は、O、SOnまたはNR4により必要に応じて置き換えられる、請求項2に記載の化合物。各R10またはR11は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C4アルキルまたはハロゲンである、請求項10に記載の化合物。各R10およびR11がHである、請求項11に記載の化合物。R7は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキルである、請求項2に記載の化合物。R7は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである、請求項13に記載の化合物。R5は、必要に応じて置換されたアリールC0~C4アルキルである、請求項2に記載の化合物。R5は、必要に応じて置換されたベンジルである、請求項15に記載の化合物。R5は、必要に応じて置換されたである、請求項16に記載の化合物。R6は、OR4、CH2OR4、NR12、NHCOR1、NHCOOR1、NHCONR12、NHCNR1R1、NHCNR1NR12、CONR12、SO2NR12、NHSO2OR1、NHSO2R16またはNHSO2NR12である、請求項17に記載の化合物。R6はOHである、請求項18に記載の化合物。R7はイソプロピルであり、そしてR5はである、請求項2に記載の化合物。R9はOC1~C4アルキルである、請求項20に記載の化合物。R8はC1~C4アルキルである、請求項21に記載の化合物。X1は、OまたはNR1であり;各R1は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたC2~C4アルケニルまたは必要に応じて置換されたC2~C4アルキニルであり;各R4は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたC2~C4アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C4アルキニル;シアノ、COR7、COOR7、CONR72、SOR16、SO2R16、SO2OR7またはSO2NR72であり;R5は、1つ以上のR6で必要に応じて置換されたアリールC0~C4アルキルであり;各R6は独立して、ハロ、CF3、OR4、CH2OR4、SR4、SOR16、SO2R16、NR12、NHCOR1、NHCOOR1、NHCONR12、NHCNR1R1、NHCNR1NR12、COR1、CONR12、CO2R1、SO2OR1、SO2NR12、NHSO2OR1、NHSO2R16、NHSO2NR12、POOR12、POOR1NR12、POR7OR1、OPOOR12、OPOOR1NR12、NHPOOR12またはNHPOOR1NR12であり;各R16は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキルであり;各R7は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたは必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキルであり;各R8、R8b、R9、またはR9bは各々独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、またはOR4であり;A1は、必要に応じて置換されたC2~C5アルキレン、必要に応じて置換されたC2~C5アルケニレンまたは必要に応じて置換されたアリールC0~C2アルキレンであり;A2は、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換されたC1~C3アルキレン、または必要に応じて置換されたC2~C3アルケニレンであり;R12は、Hまたは必要に応じて置換されたC1~C4アルキルであり;各Raは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル;アリール、ヘテロシクリル、アリールC1~C8アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルC1~C8アルキルであり;そしてここでR1、R4、R7、R8、R9、R8b、R9b、R12、R16、A1またはA2が置換されている場合、その置換基は独立して、ハロ、CN、CF3、N3、NRa2、SRa、ORa、Ra、NHCORa、NHCOORa、NHCONRa2、NHCNRaRa、NHCNRaNRa2、CORa、CONRa2、CO2Ra、SO2ORa、SO2NRa2、NHSO2ORa、NHSO2NRa2、OPOORa2、OPOORaNRa2、NHPOORa2およびNHPOORaNRa2からなる群より選択される1つ以上の置換基である、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。X1は、OまたはNHであり;R5はであり;各R7は、C1~C4アルキルまたはであり;各R8、R8b、R9、またはR9bは各々独立して、H、C1~C4アルキル、OHまたはOC1~C4アルキルであり;A1は、C2~C5アルキレン、C2~C5アルケニレンまたはフェニレンであり、ここで該アルキレン基またはアルケニレン基は、各々必要に応じて、OHまたはOC1~C4アルキルで置換されており;A2は、フェニレン、ピリジニレン、チエニレン、C1~C3アルキレン、またはC2~C3アルケニレンであり;そしてR12は、HまたはC1~C4アルキルである、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。から選択される化合物;またはその薬学的に受容可能な塩。治療有効量の請求項1または25に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物。インターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、HCVNS3プロテアーゼインヒビター、HCVNS5aインヒビター、HCVNS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオチドインヒビター、HCVNS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、およびTLR-7アゴニスト;またはこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種のさらなる治療剤をさらに含有する、請求項26に記載の薬学的組成物。フラビウイルス科ウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の請求項1もしくは25に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩あるいは薬学的組成物を、フラビウイルス科ウイルス感染の処置を必要とするヒト被験体に投与する工程を包含する、方法。前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項28に記載の方法。インターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、HCVNS3プロテアーゼインヒビター、HCVNS5aインヒビター、HCVNS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオチドインヒビター、HCVNS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、およびTLR-7アゴニスト;またはこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種のさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項に29記載の方法。発明の要旨1つの実施形態において、フラビウイルス科感染の処置のために有用な、式I:によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルが提供され、式Iにおいて:X1は、O、S、またはNR1であり;各R1は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたC2~C4アルケニルまたは必要に応じて置換されたC2~C4アルキニルであり;各R2またはR3は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたC2~C4アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C4アルキニル;ハロゲン、シアノ、COR1、COOR1またはCONR12であるか;あるいはR2およびR3は、これらの両方が結合している炭素と一緒になる場合、-C=O-、-C=S-または-C=NR1-を形成し;Aは、O、SOn、NR4または必要に応じて置換されたC-1~C2アルキレンであり;各nは独立して、0、1または2であり;各R4は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたC2~C4アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C4アルキニル;シアノ、COR7、COOR7、CONR72、SOR16、SO2R16、SO2OR7またはSO2NR72であり;R5は、必要に応じて置換されたアリールC0~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC0~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC0~C4アルキルまたは必要に応じて置換されたC1~C8アルキルであり、ここで各必要に応じて置換されたアリールC0~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC0~C4アルキルまたは必要に応じて置換されたC1~C8アルキルは、1つ以上のR6で置換されており;各R6は独立して、ハロ、CF3、OR4、CH2OR4、SR4、SOR16、SO2R16、NR12、NHCOR1、NHCOOR1、NHCONR12、NHCNR1R1、NHCNR1NR12、COR1、CONR12、CO2R1、SO2OR1、SO2NR12、NHSO2OR1、NHSO2R16、NHSO2NR12、POOR12、POOR1NR12、POR7OR1、OPOOR12、OPOOR1NR12、NHPOOR12またはNHPOOR1NR12であり;各R7は、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキルであり;各R16は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキルであり;各R8、R8b、R9、またはR9bは各々独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42であり;ただし、各R8、R8b、R9およびR9bはHではなく;そしてただし、R9がOHでありかつ各R8bおよびR9bがHである場合、R8はでもなく;A1は、必要に応じて置換されたC2~C5アルキレン、必要に応じて置換されたC2~C5アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC2~C5アルキニレン、必要に応じて置換されたアリールC0~C2アルキレン、必要に応じて置換されたシクロアルキルC0~C2アルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルC0~C2アルキレンであり;ここでこの必要に応じて置換されたC2~C5アルキレン、必要に応じて置換されたC2~C5アルケニレン、必要に応じて置換されたC2~C5アルキニレン、必要に応じて置換されたアリールC0~C2アルキレン、必要に応じて置換されたシクロアルキルC0~C2アルキレンまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルC0~C2アルキレンのsp3炭素原子は、O、SOnまたはNR4により必要に応じて置き換えられ;A2は、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、必要に応じて置換されたヘテロサイクレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたC1~C3アルキレン、必要に応じて置換されたC2~C3アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC2~C3アルキニレンであり;R12は、H、必要に応じて置換されたC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたC2~C4アルケニルまたは必要に応じて置換されたC2~C4アルキニルであり;各Raは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル;アリール、ヘテロシクリル、アリールC1~C8アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルC1~C8アルキルであり、そしてここでR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R8b、R9b、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、A、A1またはA2が置換されている場合、その置換基は独立して、ハロ、CN、CF3、N3、NRa2、SRa、ORa、Ra、NHCORa、NHCOORa、NHCONRa2、NHCNRaRa、NHCNRaNRa2、CORa、CONRa2、CO2Ra、SO2ORa、SO2NRa2、NHSO2ORa、NHSO2NRa2、OPOORa2、OPOORaNRa2、NHPOORa2およびNHPOORaNRa2からなる群より選択される1つ以上の置換基である。別の局面において、フラビウイルス科ウイルス感染を処置するための方法が提供され、この方法は、治療有効量の式Iの化合物を、その必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する。式Iの化合物は、その必要があるヒト被験体例えば、フラビウイルス科のウイルスに感染しているヒトに投与される。別の実施形態において、式Iの化合物は、その必要があるヒト被験体例えば、HCVウイルスに感染しているヒトに投与される。1つの実施形態において、この処置は、患者におけるウイルス量の減少またはウイルスRNAのクリアランスをもたらす。別の実施形態において、ウイルス感染により引き起こされる疾患を処置および/または予防する方法が提供され、ここでこのウイルス感染は、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、ウシウイルス性下痢性ウイルス、ジカウイルスおよびC型肝炎ウイルスからなる群より選択されるウイルスにより引き起こされ、この方法は、その必要がある被験体に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルを投与することによる。別の局面において、フラビウイルス科ウイルス感染の処置のための医薬の製造のための、式Iの化合物の使用が提供される。別の局面において、フラビウイルス科ウイルス感染を処置する際に使用するための、式Iの化合物が提供される。1つの実施形態において、このフラビウイルス科ウイルス感染は、急性または慢性のHCV感染である。使用および化合物の各局面の1つの実施形態において、この処置は、患者における1つ以上のウイルス量の減少またはウイルスRNAのクリアランスをもたらす。別の局面において、HCVを処置または予防するための方法が提供され、この方法は、その必要がある患者に有効量の式Iの化合物を投与する工程を包含する。別の局面において、HCVの処置または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用が提供される。別の局面において、フラビウイルス科ウイルス感染またはC型肝炎ウイルス感染の処置のための、式Iの化合物の使用が提供される。別の局面において、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、および1種以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物が提供される。式Iの薬学的組成物は、1種以上のさらなる治療剤をさらに含有し得る。この1種以上のさらなる治療剤は、限定されないが、インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCVNS3プロテアーゼインヒビター、NS5aインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、ヘパトプロテクタントhepatoprotectant、メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト、レニン-アンギオテンシン系のアンタゴニスト、他の抗線維症剤、エンドセリンアンタゴニスト、HCVNS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、HCVNS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCVNS5Aインヒビター、TLR-7アゴニスト、サイクロフィリンインヒビター、HCVIRESインヒビター、薬物動態増強剤pharmacokineticenhancerおよびHCVを処置するための他の薬物、またはこれらの混合物から選択され得る。別の局面において、この1種以上のさらなる治療剤は、限定されないが、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオチドインヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、HCVの非ヌクレオシドインヒビター、およびCCR5インヒビターからなる群より選択され得る。別の局面において、感染した動物におけるHCV感染の症状または影響を処置または予防するための方法が提供され、この方法は、この動物に、有効量の式Iの化合物および抗HCV特性を有する第二の化合物を含有する、薬学的組み合わせ組成物または処方物を投与する工程、すなわち、この動物をこの薬学的組み合わせ組成物または処方物で処置する工程を包含する。別の実施形態において、式Iの化合物およびその薬学的に受容可能な塩およびエステル、ならびにその全てのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多型、偽多型、および非晶質形態が提供される。別の局面において、式Iの化合物を調製するために有用な、本明細書中に開示されるプロセスおよび新規中間体が提供される。他の局面において、式Iの化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特徴付け、および試験のための新規方法が提供される。本発明は、本明細書全体にわたって記載されるような、局面および実施形態の組み合わせ、ならびに好ましいものを包含する。詳細な説明ここで本発明の特定の実施形態が詳細に参照され、その例が付随する構造および式に図示される。本発明は、列挙される実施形態に関連して記載されるが、これらの実施形態は、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図されないことが理解される。そうではなく、本発明は、本明細書中で規定されるような本発明の範囲に入り得る、全ての代替例、改変物、および等価物を網羅することが意図される。式Iの化合物の1つの実施形態において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキレン、必要に応じて置換されたC2アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC2アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42である。式Iの化合物の1つの実施形態において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレン、必要に応じて置換されたC4アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC4アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42である。式Iの化合物の1つの実施形態において、A2は、必要に応じて置換されたアリーレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレン、必要に応じて置換されたC4アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC4アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、R2およびR3は、これらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、-CO-を形成する。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42である。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキレン、必要に応じて置換されたC2アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC2アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42である。式Iの化合物の1つの実施形態において、A2は、必要に応じて置換されたヘテロアリーレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレン、必要に応じて置換されたC4アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC4アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、R2およびR3は、これらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、-CO-を形成する。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42である。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキレン、必要に応じて置換されたC2アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC2アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42である。式Iの化合物の別の実施形態において、A2はであり、ここで各R10またはR11は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたC2~C4アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C4アルキニル;ハロゲン、シアノ、COR1、COOR1またはCONR12であるか;あるいはR11およびR10は、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたC5~C7シクロアルキル環を形成し、ここでこの必要に応じて置換されたC5~C7シクロアルキル環のsp3炭素原子は、O、SOnまたはNR4により必要に応じて置き換えられる。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレン、必要に応じて置換されたC4アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC4アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、R2およびR3は、これらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、-CO-を形成する。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42である。式Iの化合物の1つの実施形態において、R2およびR3は、これらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、-CO-を形成する。式Iの化合物の別の実施形態において、R5は、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R5は、必要に応じて置換されたベンジルである。この実施形態の別の局面において、R5は、必要に応じて置換されたである。1つの実施形態において、式Iの化合物は、式II:によって表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルであり;ここで全ての可変物は、式Iについてと同様に定義される。式IIの化合物の1つの実施形態において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキレン、必要に応じて置換されたC2アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC2アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42である。式IIの化合物の1つの実施形態において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレン、必要に応じて置換されたC4アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC4アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42である。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13またはR14は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42であり、そして各R8bおよびR9bはHである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルであり、そして各R8aおよびR9aはHである。式IIの化合物の1つの実施形態において、A2は、必要に応じて置換されたアリーレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレン、必要に応じて置換されたC4アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC4アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42である。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13またはR14は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42であり、そして各R8bおよびR9bはHである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキレン、必要に応じて置換されたC2アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC2アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42である。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42であり、そして各R8bおよびR9bはHである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルであり、そして各R8aおよびR9aはHである。式IIの化合物の1つの実施形態において、A2は、必要に応じて置換されたヘテロアリーレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレン、必要に応じて置換されたC4アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC4アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42である。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13またはR14は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42であり、そして各R8bおよびR9bはHである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキレン、必要に応じて置換されたC2アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC2アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC2アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42である。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42であり、そして各R8bおよびR9bはHである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルであり、そして各R8aおよびR9aはHである。式IIの化合物の1つの実施形態において、A2は、必要に応じて置換された二環式アリーレンまたは二環式ヘテロアリーレンであり、そしてA1は、必要に応じて置換されたC2アルキレンまたは必要に応じて置換されたC2アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、R7は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R5は、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R9はOR4である。この実施形態の別の局面において、R8は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4である。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13またはR14は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4であり、そして各R8bおよびR9bはHである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルであり、そして各R8aおよびR9aはHである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたは必要に応じて置換されたC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたはメチルである。式IIの化合物の1つの実施形態において、A2は、必要に応じて置換されたアリーレンであり、そしてA1は、必要に応じて置換されたC4アルキレンまたは必要に応じて置換されたC4アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、A2はである。この実施形態の別の局面において、R7は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R5は、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R9はOR4である。この実施形態の別の局面において、R8は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4である。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13またはR14は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4であり、そして各R8bおよびR9bはHである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルであり、そして各R8aおよびR9aはHである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたは必要に応じて置換されたC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたはメチルである。式IIの化合物の1つの実施形態において、A2は、必要に応じて置換されたアリーレンであり、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレンまたは必要に応じて置換されたC4アルケニレンであり、そしてR7は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである。この実施形態の別の局面において、A2はである。この実施形態の別の局面において、R5は、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R5は、必要に応じて置換されたベンジルである。この実施形態の別の局面において、R9はOR4である。この実施形態の別の局面において、R8は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである。この実施形態の別の局面において、R9はOR4であり、そしてR8は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである。この実施形態の別の局面において、R12はHである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4である。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13またはR14は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4であり、そして各R8bおよびR9bはHである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルであり、そして各R8aおよびR9aはHである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたは必要に応じて置換されたC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたはメチルである。式IIの化合物の1つの実施形態において、A2はであり、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレンまたは必要に応じて置換されたC4アルケニレンであり、R7は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルであり、そしてX1は、OまたはNR1である。この実施形態の別の局面において、R5は、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R5は、必要に応じて置換されたベンジルである。この実施形態の別の局面において、R5は、必要に応じて置換されたである。この実施形態の別の局面において、R9はOR4である。この実施形態の別の局面において、R8は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである。この実施形態の別の局面において、R9はOR4であり、そしてR8は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである。この実施形態の別の局面において、R12はHである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4である。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13またはR14は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4であり、そして各R8bおよびR9bはHである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルであり、そして各R8aおよびR9aはHである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたは必要に応じて置換されたC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたはメチルである。式IIの化合物の1つの実施形態において、A2はであり、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレンまたは必要に応じて置換されたC4アルケニレンであり、R7は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルであり、X1は、OまたはNR1であり、そしてR5は、必要に応じて置換されたである。この実施形態の別の局面において、R6は、OR4、CH2OR4、NR12、NHCOR1、NHCOOR1、NHCONR12、NHCNR1R1、NHCNR1NR12、CONR12、SO2NR12、NHSO2OR1、NHSO2R16またはNHSO2NR12である。この実施形態の別の局面において、R6はOHである。この実施形態の別の局面において、R9はOR4である。この実施形態の別の局面において、R8は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである。この実施形態の別の局面において、R9はOR4であり、そしてR8は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである。この実施形態の別の局面において、R12はHである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4である。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13またはR14は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4であり、そして各R8bおよびR9bはHである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルであり、そして各R8aおよびR9aはHである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたは必要に応じて置換されたC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたはメチルである。式IIの化合物の別の実施形態において、A2はであり、ここでR11およびR10は、式Iについて上で定義されたとおりである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレン、必要に応じて置換されたC4アルケニレンまたは必要に応じて置換されたC4アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキニレンである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42である。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13またはR14は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたC2~C8アルケニル、必要に応じて置換されたC2~C8アルキニル;必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルC1~C4アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1~C4アルキル、OR4、SR4、SOR16、SO2R16またはNR42であり、そして各R8bおよびR9bはHである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルであり、そして各R8aおよびR9aはHである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたは必要に応じて置換されたC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたはメチルである。式IIの化合物の1つの実施形態において、A2はであり、そしてA1は、必要に応じて置換されたC4アルキレンまたは必要に応じて置換されたC4アルケニレンである。この実施形態の別の局面において、R7は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R5は、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R9はOR4である。この実施形態の別の局面において、R8は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4である。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13またはR14は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4であり、そして各R8bおよびR9bはHである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルであり、そして各R8aおよびR9aはHである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたは必要に応じて置換されたC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたはメチルである。式IIの化合物の1つの実施形態において、A2はであり、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレンまたは必要に応じて置換されたC4アルケニレンであり、そしてR7は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである。この実施形態の別の局面において、R5は、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R5は、必要に応じて置換されたベンジルである。この実施形態の別の局面において、R9はOR4である。この実施形態の別の局面において、R8は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである。この実施形態の別の局面において、R9はOR4であり、そしてR8は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである。この実施形態の別の局面において、R12はHである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4である。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13またはR14は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4であり、そして各R8bおよびR9bはHである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルであり、そして各R8aおよびR9aはHである。式IIの化合物の1つの実施形態において、A2はであり、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレンまたは必要に応じて置換されたC4アルケニレンであり、R7は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルであり、そしてX1は、OまたはNR1である。この実施形態の別の局面において、R5は、必要に応じて置換されたアリールC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R5は、必要に応じて置換されたベンジルである。この実施形態の別の局面において、R5は、必要に応じて置換されたである。この実施形態の別の局面において、R9はOR4である。この実施形態の別の局面において、R8は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである。この実施形態の別の局面において、R9はOR4であり、そしてR8は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである。この実施形態の別の局面において、R12はHである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4である。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13またはR14は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4であり、そして各R8bおよびR9bはHである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルであり、そして各R8aおよびR9aはHである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたは必要に応じて置換されたC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたはメチルである。式IIの化合物の1つの実施形態において、A2はであり、A1は、必要に応じて置換されたC4アルキレンまたは必要に応じて置換されたC4アルケニレンであり、R7は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルであり、X1は、OまたはNR1であり、そしてR5は、必要に応じて置換されたである。この実施形態の別の局面において、R6は、OR4、CH2OR4、NR12、NHCOR1、NHCOOR1、NHCONR12、NHCNR1R1、NHCNR1NR12、CONR12、SO2NR12、NHSO2OR1、NHSO2R16またはNHSO2NR12である。この実施形態の別の局面において、R6はOHである。この実施形態の別の局面において、R9はOR4である。この実施形態の別の局面において、R8は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである。この実施形態の別の局面において、R9はOR4であり、そしてR8は、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルである。この実施形態の別の局面において、R12はHである。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13、R14またはR15は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4である。この実施形態の別の局面において、A1はであり、ここで各R13またはR14は独立して、H、必要に応じて置換されたC1~C8アルキルまたはOR4であり、そして各R8bおよびR9bはHである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルである。この実施形態の別の局面において、R8はメチルであり、そして各R8aおよびR9aはHである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたは必要に応じて置換されたC1~C4アルキルである。この実施形態の別の局面において、R12は、Hまたはメチルである。別の実施形態において、式Iの化合物はあるいはその薬学的に受容可能な塩またはエステルである。本明細書中で参照される各文書は、全ての目的で、その全体が参考として援用される。定義他のことが記載されない限り、以下の用語および語句は、本明細書中で使用される場合、以下の意味を有することが意図される。特定の用語または語句が具体的に定義されないという事実は、不明瞭さ、または明瞭さを欠くことと関連付けられるべきではなく、むしろ、本明細書中の用語は、その通常の意味で使用される。商品名が本明細書中で使用される場合、出願人は、その商品名の製品、およびその商品名の製品の活性薬学的成分を独立して含むことを意図する。用語処置およびその文法上の等価物は、疾患を処置する文脈で使用される場合、疾患の進行を遅くするかまたは止めること、あるいは疾患の少なくとも1つの症状を軽減すること、より好ましくは、疾患の1つより多くの症状を軽減することを意味する。例えば、C型肝炎ウイルス感染の処置は、HCVに感染した人間におけるHCVウイルス量を減少させること、および/またはHCVに感染した人間に存在する黄疸の重篤度を低下させることを包含し得る。アルキルとは、直鎖、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキル基は、1個~20個の炭素原子すなわち、C1~C20アルキル、1個~10個の炭素原子すなわち、C1~C10アルキル、または1個~6個の炭素原子すなわち、C1~C6アルキルを有し得る。適切なアルキル基の例としては、メチルMe、-CH3、エチルEt、-CH2CH3、1-プロピルn-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3、2-プロピルi-Pr、i-プロピル、-CHCH32、1-ブチルn-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3、2-メチル-1-プロピルi-Bu、i-ブチル、-CH2CHCH32、2-ブチルs-Bu、s-ブチル、-CHCH3CH2CH3、2-メチル-2-プロピルt-Bu、t-ブチル、-CCH33、1-ペンチルn-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3、2-ペンチル-CHCH3CH2CH2CH3、3-ペンチル-CHCH2CH32、2-メチル-2-ブチル-CCH32CH2CH3、3-メチル-2-ブチル-CHCH3CHCH32、3-メチル-1-ブチル-CH2CH2CHCH32、2-メチル-1-ブチル-CH2CHCH3CH2CH3、1-ヘキシル-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、2-ヘキシル-CHCH3CH2CH2CH2CH3、3-ヘキシル-CHCH2CH3CH2CH2CH3、2-メチル-2-ペンチル-CCH32CH2CH2CH3、3-メチル-2-ペンチル-CHCH3CHCH3CH2CH3、4-メチル-2-ペンチル-CHCH3CH2CHCH32、3-メチル-3-ペンチル-CCH3CH2CH32、2-メチル-3-ペンチル-CHCH2CH3CHCH32、2,3-ジメチル-2-ブチル-CCH32CHCH32、3,3-ジメチル-2-ブチル-CHCH3CCH33、およびオクチル-CH27CH3が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシとは、上で定義されたようなアルキル基が酸素原子を介して親分子に結合している、式-O-アルキルを有する基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、1個~20個の炭素原子すなわち、C1~C20アルコキシ、1個~12個の炭素原子すなわち、C1~C12アルコキシ、または1個~6個の炭素原子すなわち、C1~C6アルコキシを有し得る。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ-O-CH3または-OMe、エトキシ-OCH2CH3または-OEt、t-ブトキシ-O-CCH33または-OtBuなどが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルとは、アルキル基の1つ以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上で定義されたようなアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、1個~20個の炭素原子すなわち、C1~C20ハロアルキル、1個~12個の炭素原子すなわち、C1~C12ハロアルキル、または1個~6個の炭素原子すなわち、C1~C6アルキルを有し得る。適切なハロアルキル基の例としては、-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニルとは、少なくとも1つの不飽和部位すなわち、炭素-炭素のsp2二重結合を有する、直鎖、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルケニル基は、2個~20個の炭素原子すなわち、C2~C20アルケニル、2個~12個の炭素原子すなわち、C2~C12アルケニル、または2個~6個の炭素原子すなわち、C2~C6アルケニルを有し得る。適切なアルケニル基の例としては、ビニル-CH=CH2、アリル-CH2CH=CH2、シクロペンテニル-C5H7、および5-ヘキセニル-CH2CH2CH2CH2CH=CH2が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニルとは、少なくとも1つの不飽和部位すなわち、炭素-炭素のsp三重結合を有する、直鎖、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキニル基は、2個~20個の炭素原子すなわち、C2~C20アルキニル、2個~12個の炭素原子すなわち、C2~C12アルキニル、または2個~6個の炭素原子すなわち、C2~C6アルキニルを有し得る。適切なアルキニル基の例としては、アセチレン型-C≡CH、プロパルギル-CH2C≡CHなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレンとは、親アルカンの同じ炭素原子または2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去により誘導された2つの一価ラジカル中心を有する、飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、炭化水素基をいう。例えば、アルキレン基は、1個~20個の炭素原子、1個~10個の炭素原子、または1個~6個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキレン基としては、メチレン-CH2-、1,1-エチレン-CHCH3-、1,2-エチレン-CH2CH2-、1,1-プロピレン-CHCH2CH3-、1,2-プロピレン-CH2CHCH3-、1,3-プロピレン-CH2CH2CH2-、1,4-ブチレン-CH2CH2CH2CH2-などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニレンとは、親アルケンの同じ炭素原子または2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去により誘導された2つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素基をいう。例えば、アルケニレン基は、1個~20個の炭素原子、1個~10個の炭素原子、または1個~6個の炭素原子を有し得る。代表的なアルケニレン基としては、1,2-エチレン-CH=CH-が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニレンとは、親アルキンの同じ炭素原子または2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去により誘導された2つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素基をいう。例えば、アルキニレン基は、1個~20個の炭素原子、1個~10個の炭素原子、または1個~6個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキニレン基としては、アセチレン-C≡C-、プロパルギル-CH2C≡C-、および4-ペンチニル-CH2CH2CH2C≡CH-が挙げられるが、これらに限定されない。アリールとは、親芳香族環系の1個の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される、一価の芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、6個~20個の炭素原子、6個~14個の炭素原子、または6個~12個の炭素原子を有し得る。代表的なアリール基としては、ベンゼン例えば、フェニル、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。アリーレンとは、親アリールの2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去により誘導される2つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなアリールをいう。代表的なアリーレン基としては、フェニレンおよびナフチレンが挙げられるが、これに限定されない。アリールアルキルとは、炭素原子代表的には、末端炭素原子またはsp3炭素原子に結合している水素原子のうちの1つがアリール基で置き換えられている、非環状アルキル基をいう。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、6個~20個の炭素原子を含み得る。例えば、アルキル部分が1個~6個の炭素原子であり、そしてアリール部分が6個~14個の炭素原子である。アリールアルキレンとは、その基のアリール基からの1個の水素原子の除去、およびアルキル基からの他の水素原子の除去により誘導される、2つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなアリールアルキルをいう。アリールアルキレン基の非限定的な例としては:が挙げられる。アリールアルキル基またはアリールアルキレン基が、それぞれアリールC0~CnアルキルまたはアリールC0~Cnアルキレンと記載される場合、アリールC0アルキルまたはアリールC0アルキレンの意味は、それぞれアリールまたはアリーレンと同じである。炭素環またはカルボシクリルとは、単環としては3個~7個の炭素原子、二環としては7個~12個の炭素原子、そして多環としては約20個までの炭素原子を有する、飽和すなわち、シクロアルキル、部分不飽和例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニルなどまたは芳香族の環をいう。単環式炭素環は、3個~7個の環原子なおより代表的には5個または6個の環原子を有する。二環式炭素環は、7個~12個の環原子例えば、ビシクロ[4,5]系、ビシクロ[5,5]系、ビシクロ[5,6]系、もしくはビシクロ[6,6]系として配置される、あるいは9個~10個の環原子ビシクロ[5,6]系もしくはビシクロ[6,6]系、またはスピロ縮合環として配置されるを有する。単環式炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、およびフェニルが挙げられる。ビシクロ炭素環の非限定的な例としては、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、およびデカリンが挙げられる。シクロアルキルとは、単環としては3個~7個の炭素原子、二環としては7個~12個の炭素原子、そして多環としては約20個までの炭素原子を有する、飽和または部分不飽和の環をいう。単環式シクロアルキル基は、3個~6個の環原子、なおより代表的には、5個または6個の環原子を有する。二環式シクロアルキル基は、7個~12個の環原子例えば、ビシクロ4,5系、5,5系、5,6系もしくは6,6系として配置される、または9個もしくは10個の環原子ビシクロ5,6系もしくは6,6系として配置されるを有する。シクロアルキル基としては、炭化水素の単環式環、二環式環、および多環式環が挙げられ、縮合していても、有橋であっても、スピロであってもよい。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、および1-シクロヘキサ-3-エニルが挙げられる。ビシクロシクロアルキルの非限定的な例としては、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、およびデカリンおよびビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルなどが挙げられる。シクロアルキレンとは、親シクロアルキルの同じ炭素原子または2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去により誘導される2つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなシクロアルキルをいう。代表的なシクロアルキレン基としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンが挙げられるが、これらに限定されない。ハロゲンとは、F、Cl、Br、またはIをいう。本明細書中で使用される場合、用語ハロアルキルとは、少なくとも1個のハロゲンで置換されている、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。本明細書中で使用される場合の、分枝鎖または直鎖のハロアルキル基の例としては、1つ以上のハロゲン例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードで独立して置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、およびt-ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。用語ハロアルキルは、-CF3などのパーフルオロアルキル基のような置換基を包含すると解釈されるべきである。本明細書中で使用される場合、用語ハロアルコキシとは、基-ORaをいい、ここでRaは、本明細書中で定義されるようなハロアルキル基である。非限定的な例として、ハロアルコキシ基としては、-OCH2F、-OCHF2、および-OCF3が挙げられる。複素環またはヘテロシクリルは、本明細書中で使用される場合、例としてであって限定ではなく、Paquette,LeoA.;PrinciplesofModernHeterocyclicChemistryW.A.Benjamin,NewYork,1968,特に第1章、第3章、第4章、第6章、第7章、および第9章;TheChemistryofHeterocyclicCompounds,ASeriesofMonographsJohnWileySons,NewYork,1950から現在まで,特に第13巻、第14巻、第16巻、第19巻、および第28巻;ならびにJ.Am.Chem.Soc.196082:5566に記載される複素環を包含する。本発明の1つの特定の実施形態において、複素環は、1個以上例えば、1個、2個、3個、または4個の炭素原子がヘテロ原子例えば、O、N、またはSで置き換えられている、本明細書中で定義されるような炭素環を包含する。用語複素環またはヘテロシクリルは、飽和環、部分不飽和環、および芳香族環すなわち、ヘテロ芳香族環を包含する。置換ヘテロシクリルとしては、例えば、本明細書中に開示される置換基カルボニル基を含めてのうちのいずれかで置換された複素環式環が挙げられる。カルボニルで置換されたヘテロシクリルの非限定的な例は:である。複素環の例としては、例としてであって限定ではなく、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジルピペリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄が酸化されたテトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス-テトラヒドロフラニル:が挙げられる。例としてであって限定ではなく、炭素で結合した複素環は、ピリジンの2位、3位、4位、5位、または6位、ピリダジンの3位、4位、5位、または6位、ピリミジンの2位、4位、5位、または6位、ピラジンの2位、3位、5位、または6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの2位、3位、4位、または5位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの2位、4位、または5位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの3位、4位、または5位、アジリジンの2位または3位、アゼチジンの2位、3位、または4位、キノリンの2位、3位、4位、5位、6位、7位、または8位、あるいはイソキノリンの1位、3位、4位、5位、6位、7位、または8位で結合する。なおより代表的には、炭素で結合した複素環としては、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-ピラジニル、6-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、または5-チアゾリルが挙げられる。例としてであって限定ではなく、窒素で結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの1位、イソインドールまたはイソインドリンの2位、モルホリンの4位、およびカルバゾール、またはβ-カルボリンの9位で結合する。なおより代表的には、窒素で結合した複素環としては、1-アジリジル、1-アゼチジル、1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリル、および1-ピペリジニルが挙げられる。ヘテロサイクレンまたはヘテロシクリレンとは、親複素環の同じ炭素原子または2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去、親複素環の2個の窒素原子からの2個の水素原子の除去、または親複素環の1個の窒素原子からの1個の水素原子の除去および1個の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導された、2つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたような複素環またはヘテロシクリルをいう。ヘテロサイクレンまたはヘテロシクリレンの非限定的な例は:である。ヘテロアリールとは、その環内に少なくとも1個のヘテロ原子を有する、一価の芳香族ヘテロシクリルをいう。従って、ヘテロアリールとは、1個~14個の炭素原子、および酸素、窒素、硫黄、またはリンから選択される1個~6個のヘテロ原子の、芳香族基をいう。複数の環の系については、例として、用語ヘテロアリールは、芳香族環と非芳香族環とを有する、縮合環系例えば、二環式、有橋環系、およびスピロ環系を包含する。1つの実施形態において、このヘテロアリール基の炭素環原子、窒素環原子、または硫黄環原子は、酸化されて、C=O部分、N-オキシド部分、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与え得る。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジニル、キノリニル、ベンゾチオフェニル、およびベンゾフラニルなどが挙げられる。ヘテロアリーレンとは、親ヘテロアリール基の同じ炭素原子または2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除くことによって誘導される2つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなヘテロアリールをいう。ヘテロアリーレン基の非限定的な例は:である。ヘテロシクリルアルキルとは、炭素原子代表的には、末端炭素原子またはsp3炭素原子に結合している水素原子のうちの1つがヘテロシクリル基で置き換えられている、非環式アルキル基すなわち、ヘテロシクリル-アルキレン-部分をいう。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、ヘテロシクリル-CH2-、2-ヘテロシクリルエタン-1-イルなどが挙げられるが、これらに限定されず、ここでヘテロシクリル部分は、上に記載されたヘテロシクリル基PrinciplesofModernHeterocyclicChemistryに記載されるものが挙げられるのいずれかを含む。当業者はまた、ヘテロシクリル基が、炭素-炭素結合または炭素-ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合し得るただし、得られる基が化学的に安定であることを理解する。ヘテロシクリルアルキル基は、2個~20個の炭素原子および1個~6個のヘテロ原子を含む。例えば、ヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は、1個~6個の炭素原子を含み、そしてヘテロシクリル部分は、1個~14個の炭素原子を含む。ヘテロシクリルアルキルの例としては、例として限定ではなく、5員の、硫黄、酸素、リン、および/または窒素を含有する複素環例えば、ピロリジルメチル、および2-テトラヒドロフラニリルエタン-1-イルなど、6員の、硫黄、酸素、および/または窒素を含有する複素環例えば、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルエチル、およびテトラヒドロピラニルエチルなどが挙げられる。ヘテロアリールアルキルとは、水素原子が本明細書中で定義されるようなヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例としては、-CH2-ピリジニル、-CH2-ピロリル、-CH2-オキサゾリル、-CH2-インドリル、-CH2-イソインドリル、-CH2-プリニル、-CH2-フラニル、-CH2-チエニル、-CH2-ベンゾフラニル、-CH2-ベンゾチオフェニル、-CH2-カルバゾリル、-CH2-イミダゾリル、-CH2-チアゾリル、-CH2-イソオキサゾリル、-CH2-ピラゾリル、-CH2-イソチアゾリル、-CH2-キノリル、-CH2-イソキノリル、-CH2-ピリダジル、-CH2-ピリミジル、-CH2-ピラジル、-CHCH3-ピリジニル、-CHCH3-ピロリル、-CHCH3-オキサゾリル、-CHCH3-インドリル、-CHCH3-イソインドリル、-CHCH3-プリニル、-CHCH3-フラニル、-CHCH3-チエニル、-CHCH3-ベンゾフラニル、-CHCH3-ベンゾチオフェニル、-CHCH3-カルバゾリル、-CHCH3-イミダゾリル、-CHCH3-チアゾリル、-CHCH3-イソオキサゾリル、-CHCH3-ピラゾリル、-CHCH3-イソチアゾリル、-CHCH3-キノリル、-CHCH3-イソキノリル、-CHCH3-ピリダジル、-CHCH3-ピリミジル、および-CHCH3-ピラジルなどが挙げられる。用語ヘテロシクリルオキシとは、隣接する原子に酸素によって結合している、ヘテロシクリル基を表す。硫黄原子が存在する場合、この硫黄原子は、様々な酸化レベル、すなわち、S、SO、SO2、またはSO3にあり得る。全てのこのような酸化レベルは、本発明の範囲内である。式I~IIの化合物の特定の部分に関して、用語必要に応じて置換された例えば、必要に応じて置換されたアリール基とは、全ての置換基が水素である部分、またはその部分の水素のうちの1個以上が、置換基例えば、置換されたの定義に列挙される置換基、もしくは他に特定されるような置換基によって置き換えられていてもよい部分をいう。アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなど例えば、置換されたアルキル、置換されたアルキレン、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたヘテロシクリル、および置換されたカルボシクリルに関連する用語置換されたとは、他に示されない限り、1個以上の水素原子が各々独立して、水素ではない置換基で置き換えられている、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意味する。代表的な置換基としては、-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-NRb3、=NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHC=ORb、-OC=ORb、-NHC=ONRb2、-S=O2-、-S=O2OH、-S=O2Rb、-OS=O2ORb、-S=O2NRb2、-S=ORb、-OP=OORb2、-P=OORb2、-P=OO-2、-P=OOH2、-POORbO-、-C=ORb、-C=OX、-CSRb、-COORb、-COO-、-CSORb、-COSRb、-CSSRb、-CONRb2、-CSNRb2、-C=NRbNRb2が挙げられるが、これらに限定されず、ここで各Xは独立して、ハロゲン、すなわちF、Cl、Br、またはIであり、そして各Rbは独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基も同様に置換され得る。他に示されない限り、用語置換されたが、置換が可能な2つ以上の部分を有する基例えば、アリールアルキルと組み合わせて使用される場合、これらの置換基は、アリール部分に結合しても、アルキル部分に結合しても、両方に結合てもよい。当業者は、アルキル、アリール、ヘテロシクリルなどの部分が1つ以上の置換基で置換される場合、これらの部分は代替的に、アルキレン部分、アリーレン部分、ヘテロシクリレン部分などと呼ばれ得るすなわち、親のアルキル、アリール、ヘテロシクリル部分の水素原子のうちの少なくとも1個が、示される置換基で置き換えられていることを示すことを認識する。アルキル、アリール、ヘテロシクリルなどの部分が本明細書中で置換されたといわれる場合、または図で置換されているもしくは必要に応じて置換されている例えば、置換基の数が0から正の整数までの範囲である場合ように示される場合、アルキル、アリール、ヘテロシクリルなどの用語は、アルキレン、アリーレン、ヘテロシクリレンなどと交換可能であると理解される。当業者により理解されるように、本発明の化合物は、溶媒和形態または水和形態で存在し得る。本発明の範囲は、このような形態を含む。ここでまた、当業者により理解されるように、これらの化合物は、エステル化が可能であり得る。本発明の範囲は、エステルおよび他の生理学的に機能的な誘導体を含む。本発明の範囲は、本明細書中に記載される化合物のプロドラッグ形態を含む。エステルとは、分子の--COOH官能基のいずれかが-COOR官能基により置き換えられているか、または分子の-OH官能基のいずれかが-OCOR官能基で置き換えられている、化合物の任意のエステルを意味し、ここでこのエステルのR部分は、安定なエステル部分を形成する任意の炭素含有基であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびその置換された誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。式IおよびIIの化合物は、環構造内のA、A1およびA2などの可変物を特徴とする。構造の表現がこれらの可変物について与えられる場合、これらは、式IIにおいて、時計回り方向すなわち、左から右に存在するように表されるべきである。例として限定ではなく、式IIのA2が部分によって表され、そしてA1が部分によって表される場合、式IIの大環状構造はである。用語プロドラッグとは、本明細書中で使用される場合、生物学的系に投与される場合に、自発的な化学反応、酵素により触媒される化学反応、光分解、および/または代謝化学反応の結果として、薬物物質すなわち、活性成分を生成する、任意の化合物をいう。従って、プロドラッグは、治療的に活性な化合物の共有結合により修飾されたアナログまたは潜在的な形態である。プロドラッグの非限定的な例としては、エステル部分、第四級アンモニウム部分、およびグリコール部分などが挙げられる。当業者は、式IまたはIIの化合物の置換基および他の部分が、認容可能に安定な薬学的組成物に処方され得る、薬学的に有用な化合物を提供するために充分に安定な化合物を提供する目的で選択されるべきであることを認識する。このような安定性を有する式IまたはIIの化合物は、本発明の範囲内に入ることが想定される。当業者により理解されるように、本発明の化合物は、1つ以上のキラル中心を含み得る。本発明の範囲は、このような形態を含む。ここでまた、当業者により理解されるように、この化合物は、エステル化が可能である。本発明の範囲は、エステルおよび他の生理学的に機能的な誘導体を含む。さらに、本発明の範囲は、本明細書中に記載される化合物のプロドラッグ形態を含む。式I~IIの化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、様々な多型または偽多型として存在し得る。本明細書中で使用される場合、結晶の多型性とは、結晶性化合物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。多型性は一般に、温度、圧力、またはこれらの両方の変化に対する応答として、起こり得る。多型性はまた、結晶化プロセスのバリエーションからも生じ得る。多型は、当該分野において公知である種々の物理特性例えば、X線回折パターン、溶解度、および融点によって区別され得る。結晶の多型性は、結晶の充填の差異充填多型性、または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の差異配座多型性から生じ得る。本明細書中で使用される場合、結晶の偽多型性とは、化合物の水和物または溶媒和物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。本発明の偽多型は、結晶の充填の差異に起因して充填偽多型性、または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の差異に起因して配座偽多型性存在し得る。本発明は、式I~IIの化合物およびその薬学的に受容可能な塩の全ての多型および偽多型を包含する。式I~IIの化合物およびその薬学的に受容可能な塩はまた、非晶質固体として存在し得る。本明細書中で使用される場合、非晶質固体とは、その固体中の原子の位置の長距離規則度が存在しない固体である。この定義は、その結晶サイズが2ナノメートル以下である場合も同様に適用される。添加物溶媒が挙げられるが、本発明の非晶質形態を作製するために使用され得る。本発明は、式I~IIの化合物およびその薬学的に受容可能な塩の全ての非晶質形態を包含する。本明細書中に記載される化合物の特定のものは、1つ以上のキラル中心を含むか、または他の方法で、複数の立体異性体として存在することが可能であり得る。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、および精製したエナンチオマーまたはエナンチオマー/ジアステレオマーが富化された混合物を含む。本発明の範囲内にはまた、本発明の式により表わされる化合物の個々の異性体、およびその完全にかまたは部分的に平衡化された任意の混合物が含まれる。本発明はまた、上記式により表される化合物の個々の異性体を、1つ以上のキラル中心が逆になったその異性体との混合物として、含む。用語キラルとは、鏡像パートナーと重なり合わない性質を有する分子をいい、一方で、用語アキラルとは、鏡像パートナーと重なり合う分子をいう。用語立体異性体とは、同じ化学構造を有するが、空間中での原子または基の配置に関して異なる化合物をいう。ジアステレオマーとは、2個以上のキラル中心を有し、そして分子が互いに鏡像ではない、立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順例えば、電気泳動およびクロマトグラフィーで分離され得る。エナンチオマーとは、互いに重なり合わない鏡像である、1つの化合物の立体異性体をいう。本明細書中で使用される、立体化学の定義および慣習は、一般に、S.P.Parker編,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms1984McGraw-HillBookCompany,NewYork;ならびにEliel,E.およびWilen,S.,StereochemistryofOrganicCompounds1994JohnWileySons,Inc.,NewYorkに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する。すなわち、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語DおよびLまたはRおよびSが、分子のキラル中心の周りでの絶対配置を記載するために、使用される。接頭語dおよびlまたはおよび-は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表わすために使用され、-またはlは、その化合物が左旋性であることを意味する。またはdの接頭語を有する化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、そしてこのような異性体の混合物はしばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これらは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性も立体特異性もなかった場合に、起こり得る。用語ラセミ混合物およびラセミ体は、2つのエナンチオマー種の等モル混合物光学活性を有さないをいう。本発明の化合物の種々の種類および下位種類の定義および置換基は、本明細書中に記載および図示されている。上に記載された定義および置換基の任意の組み合わせは、実施不可能な種または化合物をもたらすべきではないことが、当業者により理解されるべきである。実施不可能な種または化合物とは、関連する科学的原理に従わない化合物構造例えば、4つより多くの共有結合に結合している1個の炭素原子、または非常に不安定であり、単離および薬学的に受容可能な剤形への処方を可能にしない化合物を意味する。本発明は、本明細書中に記載される化合物の塩または溶媒和物塩の溶媒和物などのその組み合わせを含むを含む。本発明の化合物は、溶媒和例えば、水和された形態および溶媒和されていない形態で存在し得、そして本発明は、全てのこのような形態を包含する。絶対ではないが代表的に、本発明の塩は、薬学的に受容可能な塩である。用語薬学的に受容可能な塩に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性の塩をいう。適切な薬学的に受容可能な塩の例としては、無機酸付加塩例えば、塩化物塩、臭化物塩、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩;有機酸付加塩例えば、酢酸塩、ガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩;酸性アミノ酸との塩例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩;アルカリ金属塩例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩;アルカリ土類金属塩例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩;アンモニウム塩;有機塩基性塩例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびN,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩;ならびに塩基性アミノ酸との塩例えば、リジン塩およびアルギニン塩が挙げられる。これらの塩は、いくつかの場合において、水和物またはエタノール溶媒和物であり得る。量に関連して使用される修飾語約は、記載される値を包含し、そしてその文脈により決定される意味を有する例えば、特定の量の測定に関連する誤差の程度を含む。本明細書中に記載される化合物が1つより多くの同じ指定の基例えば、RまたはR1で置換されている場合は常に、これらの基は同じであっても異なっていてもよいこと、すなわち、各基は独立して選択されることが、理解される。波線は、隣接する置換基、基、部分、または原子への共有結合による結合の部位を示す。本発明の化合物はまた、特定の場合において、互変異性体として存在し得る。1つの非局在共鳴構造のみが図示され得るが、全てのこのような形態が、本発明の範囲内で想定される。例えば、エン-アミン互変異性体が、プリン系、ピリミジン系、イミダゾール系、グアニジン系、アミジン系、およびテトラゾール系について存在し得、これらの可能な互変異性形態の全てが、本発明の範囲内である。式I~IIの化合物を構成する選択された置換基は、反復可能なrecursive程度に存在し得る。この文脈において、反復可能な置換基とは、置換基がそれ自体の別の例を記載し得ることを意味する。複数の記載は、他の置換基の順序を通して直接的であっても間接的であってもよい。このような置換基の反復可能な性質に起因して、理論的には、多数の化合物が任意の所定の実施形態に存在し得る。薬化学の当業者は、このような置換基の総数が、意図される化合物の所望の特性により合理的に制限されることを理解する。このような特性としては、例として限定ではなく、物理特性例えば、分子量、溶解度またはlogP、用途の特性例えば、意図される標的に対する活性、および実用面での特性例えば、合成の容易さが挙げられる。反復可能な置換基は、本発明の意図される局面であり得る。薬化学の当業者は、広範なこのような置換基を理解する。反復可能な置換基が本発明の実施形態に存在する程度まで、これらの置換基は、それ自体の別の例を、0回、1回、2回、3回、または4回記載し得る。式I~IIの化合物はまた、特定の分子において特定される原子の同位体を組み込む分子を含む。これらの同位体の非限定的な例としては、D、T、14C、13Cおよび15Nが挙げられる。保護基本発明の文脈において、保護基は、プロドラッグ部分および化学的保護基を包含する。保護基は、利用可能であり、一般的に公知であり、一般的に使用されており、そして合成手順すなわち、本発明の化合物を調製するための経路または方法の間に、保護された基との副反応を防止するために、必要に応じて使用される。大部分は、どの基を保護するか、いつ保護するか、および化学的保護基PGの性質に関する決定は、保護されるべき反応の化学例えば、酸性であるか、塩基性であるか、酸化性であるか、還元性であるか、他の条件であるか、および意図される合成の方向に依存する。化合物が複数のPGで置換される場合、これらのPG基は、必ずしも同じである必要はなく、そして一般には同じではない。一般に、PGは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオ基、またはアミノ基を保護などの官能基し、これによって、副反応を防止するため、または合成効率を他の方法で改善するために、使用される。遊離脱保護基を得るための脱保護の順序は、意図される合成の方向および遭遇する反応条件に依存し、そして技術者により決定されるような任意の順序で行われ得る。本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、-OH基ヒドロキシルであれ、カルボン酸であれ、ホスホン酸であれ、他の官能基であれのための保護基としては、エステル基またはエステル形成基が挙げられる。エステル基またはエステル形成基は、本明細書中に記載される合成スキームにおいて、化学的保護基として機能し得る。しかし、いくつかのヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者により理解されるように、エステル基でもエステル形成基でもなく、そして以下で議論されるアミドと一緒に含まれる。非常に多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基、ならびに対応する化学切断反応が、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraW.GreeneおよびPeterG.M.WutsJohnWileySons,Inc.,NewYork,1999,ISBN0-471-16019-9Greeneに記載されている。Kocienski,PhilipJ.;ProtectingGroupsGeorgThiemeVerlagStuttgart,NewYork,1994これは、その全体が本明細書中に参考として援用されるもまた参照のこと。特に、第1章,ProtectingGroups:AnOverview,1-20頁,第2章,HydroxylProtectingGroups,21-94頁,第3章,DiolProtectingGroups,95-117頁,第4章,CarboxylProtectingGroups,118-154頁,第5章,CarbonylProtectingGroups,155-184頁。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸のための保護基、および酸のための他の保護基については、以下に記載されるように、Greeneを参照のこと、このような基としては、例として限定ではなく、エステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。エーテル形成保護基およびエステル形成保護基エステル形成基としては:1ホスホネートエステル形成基例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステル、およびホスホン-ビス-アミデート;2カルボキシルエステル形成基、ならびに3硫黄エステル形成基例えば、スルホン酸エステル、硫酸エステル、およびスルフィン酸エステルが挙げられる。本発明の化合物の代謝産物本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内に入る。このような産物は、投与される化合物の、特に酵素プロセスに起因する、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物に、この化合物の代謝産物を生じるために充分な時間にわたって接触させる工程を包含するプロセスによって、生成された化合物を包含する。このような生成物は、代表的に、放射線標識例えば、C14またはH3された本発明の化合物を調製すること、この化合物を検出可能な用量例えば、約0.5mg/kgより多量で、動物例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトに非経口投与すること、代謝が起こるために充分な時間代表的に、約30秒~30時間を与えること、およびその変換生成物を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって、同定される。これらの生成物は、容易に単離される。なぜなら、これらの生成物は、標識されているからである他の化合物は、代謝産物中に残っているエピトープに結合し得る抗体の使用によって、単離される。代謝産物の構造は、従来の様式で例えば、MSまたはNMR分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知である従来の薬物代謝研究と同じ様式で行われる。変換生成物は、他の方法ではインビボに見出されない限り、単独では抗感染活性を有さない場合でさえも、本発明の化合物の治療的用量についての診断アッセイにおいて有用である。薬学的処方物本発明の化合物は、従来のキャリアおよび賦形剤これらは、通常の実施に従って選択されると処方される。錠剤は、賦形剤、滑り剤、充填剤、および結合剤などを含有する。水性処方物は、滅菌形態で調製され、そして経口投与以外による送達が意図される場合、一般に、等張性である。全ての処方物は、必要に応じて、HandbookofPharmaceuticalExcipients1986その全体が本明細書中に参考として援用されるに記載されるもののような賦形剤を含有する。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート剤例えば、EDTA、炭水化物例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、およびステアリン酸などが挙げられる。処方物のpHは、約3~約11であるが、通常は約7~10である。活性成分が単独で投与されることが可能であるが、これらの活性成分を薬学的処方物として提供することが好ましくあり得る。本発明の処方物獣医学用とヒトでの使用のためとの両方は、少なくとも1種の活性成分を、1種以上の受容可能なキャリア、および必要に応じて他の治療成分と一緒に、含有する。このキャリア単数または複数は、この処方物の他の成分と適合性であるという意味、およびそのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で、受容可能でなければならない。これらの処方物としては、上記投与経路に適したものが挙げられる。これらの処方物は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬局の分野において周知である方法のうちのいずれかによって、調製され得る。技術および処方物は、一般に、Remington’sPharmaceuticalSciencesMackPublishingCo.,Easton,PAその全体が本明細書中に参考として援用されるに見出される。このような方法は、活性成分を、1つ以上の付属成分を構成するキャリアと合わせる工程を包含する。一般に、これらの処方物は、この活性成分を、液体キャリアまたは微細に分割した固体キャリア、あるいはこれらの両方と、均質に緊密に合わせ、次いで必要であれば、製品を形成することによって、調製される。経口投与に適した本発明の処方物は、各々が所定の量の活性成分を含有する不連続な単位例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤として;粉末または顆粒として;水性液体中または非水性液体中の溶液または懸濁物として;あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、提供され得る。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして、投与され得る。錠剤は、必要に応じて1種以上の付属成分と一緒に、圧縮または成型によって作製される。圧縮された錠剤は、適切な機械で、自由に流動する形態例えば、粉末または顆粒の活性成分を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することにより調製され得る。成型された錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で水分を与えられた、粉末化された活性成分の混合物を成型することにより作製され得る。これらの錠剤は、必要に応じてコーティングされ得、または割り線を入れられ得、そして必要に応じて、活性成分の遅延放出または制御放出を提供するように処方される。眼または他の外部組織例えば、口および皮膚への投与のためには、これらの処方物は、好ましくは、例えば0.075w/w~20w/wの量の活性成分単数または複数0.1w/wの増分で0.1~20の範囲、例えば、0.6w/w、0.7w/wなどの活性成分が挙げられる、好ましくは0.2w/w~15w/w、そして最も好ましくは0.5w/w~10w/wの量の活性成分を含有する、局所軟膏剤またはクリームとして塗布される。軟膏剤として処方される場合、その活性成分は、パラフィン系または水混和性のいずれかの、軟膏剤基剤と一緒に使用され得る。あるいは、その活性成分は、水中油型クリーム基剤と一緒に、クリームに処方され得る。所望であれば、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも30w/wの多価アルコールすなわち、2個以上のヒドロキシル基を有するアルコールであり、例えば、プロピレングリコール、1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールPEG400が挙げられる、ならびにこれらの混合物を含有し得る。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を通しての活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含有し得る。このような皮膚浸透増強剤としては、ジメチルスルホキシドおよび関連するアナログが挙げられる。本発明のエマルジョンの油性層は、公知の成分から公知の様式で構築され得る。この層は、乳化剤emulsifier乳化剤emulgentとしても公知しか含まないかもしれないが、望ましくは、少なくとも1種の乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪と油との両方との混合物を含有する。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に含有される。油と脂肪との両方を含有することもまた好ましい。乳化剤は、安定剤と一緒にか、または乳化剤なしで、いわゆる乳化蝋を作製し、この蝋は、油および脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏剤基剤を作製し、この乳化軟膏剤基剤は、クリーム処方物の油性分散相を形成する。本発明の処方物において使用するために適切な乳化剤およびエマルジョン安定剤としては、Tween登録商標60、Span登録商標80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。処方物のために適切な油または脂肪の選択は、所望の化粧目的を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、油っぽくなく、染色性ではなく、そして洗浄可能な製品であるべきであり、適切な粘ちゅう度を有して、チューブまたは他の容器からの溶出を回避するべきである。直鎖または分枝鎖の、一塩基性または二塩基性のアルキルエステル例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、またはCrodamolCAPとして公知である分枝鎖エステルのブレンドが使用され得、最後の3つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に依存して、単独で使用されても組み合わせで使用されてもよい。あるいは、高融点の脂質例えば、白色ワセリンおよび/または流動パラフィンあるいは他の鉱油が使用される。本発明による薬学的処方物は、1種以上の本発明の化合物を、1種以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および必要に応じて、他の治療剤と一緒に含有する。活性成分を含有する薬学的処方物は、意図される投与方法のために適切な任意の形態であり得る。例えば、経口使用のために使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油の懸濁物、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤が、調製され得る。経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造のための当該分野において公知である任意の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、1種以上の剤甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および防腐剤を、味の良い調製物を提供する目的で含有し得る。活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物として含有する錠剤が、受容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;顆粒化剤および崩壊剤例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸;結合剤例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア;ならびに滑沢剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石であり得る。錠剤は、コーティングされていても、公知の技術マイクロカプセル化によりコーティングされていてもよく、このコーティングは、胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、これによって、長期間にわたる持続作用を提供する。例えば、時間遅延材料例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが、単独でかまたは蝋と一緒に、使用され得る。経口使用のための処方物はまた、硬ゼラチンカプセルここで活性成分は、不活性固体希釈剤例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているあるいは軟ゼラチンカプセルここで活性成分は、水または油媒質例えば、落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されているとして提供され得る。本発明の水性懸濁物は、活性物質を、水性懸濁物の製造のために適切な賦形剤との混合物として含有する。このような賦形剤としては、懸濁剤例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム、ならびに分散剤または湿潤剤例えば、天然に存在するホスファチド例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンが挙げられる。水性懸濁物はまた、1種以上の防腐剤例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル、1種以上の着色剤1種以上の矯味矯臭剤および1種以上の甘味剤例えば、スクロースまたはサッカリンを含有し得る。油懸濁物は、活性成分を、植物油例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油例えば、流動パラフィンに懸濁させることによって、処方され得る。これらの経口懸濁物は、増粘剤例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。甘味剤例えば、本明細書中に記載されるものおよび矯味矯臭剤が、味の良い調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤例えば、アスコルビン酸の添加により提供され得る。水の添加による水性懸濁物の調製のために適切な、本発明の分散可能な粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および1種以上の防腐剤との混合物として提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上に開示されたものにより例示される。さらなる賦形剤例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤もまた存在し得る。本発明の薬学的組成物はまた、水中油型のエマルジョンの形態であり得る。油性相は、植物油例えば、オリーブ油または落花生油、鉱油例えば、流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するガム例えば、アカシアガムおよびトラガカントガム、天然に存在するホスファチド例えば、ダイズレシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されたエステルまたは部分エステル例えば、モノオレイン酸ソルビタン、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが挙げられる。これらのエマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースを用いて処方され得る。このような処方物はまた、粘滑剤、防腐剤、矯味矯臭剤または着色剤を含有し得る。本発明の薬学的組成物は、滅菌注射可能調製物例えば、滅菌注射可能な水性懸濁物または油性懸濁物の形態であり得る。この懸濁物は、公知の技術に従って、本明細書中に記載される適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁物例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であっても、凍結乾燥された粉末として調製されてもよい。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでも、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌硬化油が、好都合に、溶媒または懸濁媒質として使用され得る。この目的で、任意のブランドの硬化油合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられるが使用され得る。さらに、脂肪酸例えば、オレイン酸が同様に、注射可能物の調製において使用され得る。単一の剤形を製造するためにキャリア材料と合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方法に依存して変わる。例えば、ヒトへの経口投与が意図された時限放出処方物は、約1mg~1000mgの活性物質を、適切な簡便な量のキャリア材料これは、組成物全体の約5~約95重量:重量で変わり得ると配合して含有し得る。この薬学的組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するために調製され得る。例えば、静脈内注入を意図される水溶液は、約30mL/時間の速度での適切な体積の注入が行われ得るように、1ミリリットルの溶液あたり約3μg~500μgの活性成分を含有し得る。眼への投与に適した処方物としては、点眼剤が挙げられ、ここで活性成分は、適切なキャリア特に、この活性成分のための水性溶媒中に溶解または懸濁している。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中に、0.5w/w~20w/w、有利には0.5w/w10w/w、特に、約1.5w/wの濃度で存在する。口内への局所投与のために適した処方物としては、活性成分を矯味矯臭基剤通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に含有するロゼンジ剤;活性成分を不活性基剤例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に含有する錠剤pastille;ならびに活性成分を適切な液体キャリア中に含有するうがい薬が挙げられる。直腸投与のための処方物は、適切な基剤例えば、カカオ脂またはサリチレートを含むを用いて、坐剤として提供され得る。肺内投与または鼻腔投与に適した処方物は、例えば、0.1μm~500μm例えば0.5μm、1μm、30μm、35μmなどの増分の、0.1μm~500μmの範囲の粒子サイズを含むの範囲の粒子サイズを有し、この処方物は、鼻通路を通しての迅速な吸入により投与されるか、または肺胞嚢に達するように口を通しての吸入により投与される。適切な処方物としては、活性成分の水溶液または油溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末での投与に適した処方物は、従来の方法に従って調製され得、そして他の治療剤例えば、本明細書中に記載されるような感染の処置または予防において現在まで使用されている化合物と一緒に送達され得る。膣投与に適した処方物は、活性成分に加えて、適切であることが当該分野において公知であるようなキャリアを含有する、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供され得る。非経口投与に適した処方物としては、水性または非水性の滅菌注射溶液酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、およびこの処方物を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る;ならびに水性および非水性の滅菌懸濁物懸濁化剤および増粘剤を含有し得るが挙げられる。これらの処方物は、単位用量容器または多用量容器例えば、密封されたアンプルおよびバイアル中に提供され、そしてフリーズドライ凍結乾燥された条件で貯蔵され得、使用の直前に滅菌液体キャリア例えば、注射用水の添加のみを必要とする。即時注射の溶液および懸濁物は、先に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投薬処方物は、本明細書中で上に記載されたような毎日の用量または毎日の単位部分用量、あるいはこれらの適切な一部の活性成分を含有する処方物である。上に具体的に記載された成分に加えて、本発明の処方物は、問題の処方物の型を考慮して、当該分野において慣習的である他の薬剤を含有し得ることが理解されるべきである。例えば、経口投与に適した処方物は、矯味矯臭剤を含有し得る。本発明の化合物はまた、活性成分の制御放出を提供して、より少ない頻度の投薬を可能にするか、または活性成分の薬物速度論もしくは毒性プロフィールを改善するように処方され得る。従って、本発明はまた、徐放または制御放出のために処方された、本発明の1種以上の化合物を含有する組成物を提供する。活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、その化合物が予防的により低い用量で使用されるのか活性なウイルス感染に対して使用されるのか、送達方法、および薬学的処方物に依存し、そして臨床医によって、従来の用量増大研究を使用して決定される。有効用量は、体重1kgあたり1日あたり約0.0001mg~約100mgであると予測され得る。代表的には、体重1kgあたり1日あたり約0.01mg~約10mgである。より代表的には、体重1kgあたり1日あたり約0.01mg~約5mgである。最も代表的には、体重1kgあたり1日あたり約0.05mg~約0.5mgである。例えば、約70kgの体重の成人についての毎日の候補用量は、1mg~1000mgの範囲、好ましくは5mg~500mgであり、そして単一用量または多用量の形態を取り得る。なお別の実施形態において、本願は、式I~IIの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物を開示する。投与経路1種以上の本発明の化合物本明細書中で活性成分と称されるは、処置されるべき状態のために適切な任意の経路によって、投与される。適切な経路としては、経口経路、直腸経路、経鼻経路、局所経路肺投与、頬投与および舌下投与が挙げられる、膣投与ならびに非経口経路皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路、皮内経路、鞘内経路および硬膜外経路が挙げられるなどが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変わり得ることが理解される。本発明の化合物の利点は、経口で生体利用可能であり、そして経口投与され得ることである。HCVおよびHIVの併用療法を含めた併用療法別の実施形態において、本発明の化合物は、1種以上の活性な剤と組み合わせられ得る。適切な組み合わせの非限定的な例としては、本発明の1種以上の化合物と、1種以上のインターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、HCVNS3プロテアーゼインヒビター、NS5aインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、ヘパトプロテクタントhepatoprotectant、メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト、レニン-アンギオテンシン系のアンタゴニスト、他の抗線維症剤、エンドセリンアンタゴニスト、HCVNS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオチドインヒビター、HCVNS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCVNS5Aインヒビター、TLR-7アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、HCVIRESインヒビター、薬物速度論増強剤、およびHCVを処置するための他の薬物;またはこれらの組み合わせとの組み合わせが挙げられる。より具体的には、本発明の1種以上の化合物は、以下からなる群より選択される1種以上の化合物と併用され得る:1インターフェロン例えば、PEG化rIFN-α2bPEG-イントロン、PEG化rIFN-α2aペガシス、rIFN-α2bイントロンA、rIFN-α2aロフェロン-A、インターフェロンαMOR-22、OPC-18、アルファフェロンAlfaferone、アルファナチベAlfanative、マルチフェロンMultiferon、スバリンsubalin、インターフェロンアルファコン-1インフェルゲンInfergen、インターフェロンα-n1ウェルフェロンWellferon、インターフェロンα-n3アルフェロンAlferon、インターフェロン-βアボネックスAvonex、DL-8234、インターフェロン-ωωDUROS、バイオメドBiomed510、アルブインターフェロンalbinterferonα-2bアルブフェロンAlbuferon、IFNαXL、BLX-883ロクテロンLocteron、DA-3021、グリコシル化インターフェロンα-2bAVI-005、PEG-インフェルゲン、PEG化インターフェロンλPEG化IL-29、およびベロロフォンbelerofon、2リバビリンおよびそのアナログ例えば、リバビリンレベトール、コペガス、およびタリバビリンtaribavirinビラミジン、3HCVNS3プロテアーゼインヒビター例えば、ボセプレビルboceprevirSCH-503034、SCH-7、テラプレビルtelaprevirVX-950、VX-813、TMC-435TMC435350、ABT-450、BI-201335、BI-1230、MK-7009、SCH-900518、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、およびITMN-191R-7227、4α-グルコシダーゼ1インヒビター例えば、セルゴシビルcelgosivirMX-3253、ミグリトール、およびUT-231B、5ヘパトプロテクタント例えば、エメリカサンemericasanIDN-6556、ME-3738、GS-9450LB-84451、シリビリンsilibilin、およびMitoQ、6HCVNS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオチドインヒビター例えば、R1626、R7128R4048、IDX184、IDX-102、PSI-7851、BCX-4678、バロピシタビンvalopicitabineNM-283、GS-6620およびMK-0608、7HCVNS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター例えば、フィリブビルfilibuvirPF-868554、ABT-333、ABT-072、BI-207127、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796ネスブビルnesbuvir、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、およびGS-9190、8HCVNS5Aインヒビター例えば、AZD-2836A-831、AZD-7295A-689、およびBMS-790052、9TLR-7アゴニスト例えば、イミキモッド、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848DSP-3025、PF-04878691、およびSM-360320、10シクロフィリンインヒビター例えば、DEBIO-025、SCY-635、およびNIM811、11HCVIRESインヒビター例えば、MCI-067、12薬物速度論増強剤例えば、BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585、およびロキシスロマイシンroxythromycin、13HCVを処置するための他の薬物例えば、サイモシンα1ザダキシンZadaxin、ニタゾキサニドアリネアAlinea、NTZ、BIVN-401ビロスタットvirostat、PYN-17アルチレックスaltirex、KPE02003002、アクチロンactilonCPG-10101、GS-9525、KRN-7000、シバシルcivacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA971、NOV-205、タルバシンtarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、BMS-650032、BMS-791325、バビツキシマブBavituximab、MDX-1106ONO-4538、オグルファニドOglufanide、FK-788、およびVX-497メリメポジブmerimepodib14メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト例えば、スタチン、HMGCoAシンターゼインヒビター例えば、ヒメグルシンhymeglusin、スクアレン合成インヒビター例えば、ザラゴジン酸zaragozicacid;15アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト例えば、ロサルタン、イルベサルタンirbesartan、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンeprosartan;16アンギオテンシン変換酵素インヒビター例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、リジノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル;17他の抗線維症剤例えば、アミロライドならびに18エンドセリンアンタゴニスト例えば、ボセンタンおよびアンブリセンタンambrisentanからなる群より選択される1つ以上の化合物と組み合わせられ得る。なお別の実施形態において、本願は、a本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを含有する、第一の薬学的組成物;ならびにbHIVプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターのHIVヌクレオチドインヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、gp120インヒビター、CCR5インヒビター、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼインヒビター、NS5aインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、シクロフィリンインヒビター、ヘパトプロテクタント、HCVの非ヌクレオシドインヒビター、およびHCVを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種のさらなる治療剤を含有する、第二の薬学的組成物、を含有する、組み合わせ薬学的剤を提供する。式I~IIの化合物とさらなる活性治療剤との組み合わせは、HCVおよび他のさらなる状態例えば、HIV感染に感染している患者を処置するように選択され得る。従って、式I~IIの化合物は、HIVを処置する際に有用な1種以上の化合物例えば、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオチドインヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、gp41インヒビター、CXCR4インヒビター、gp120インヒビター、CCR5インヒビター、インターフェロン、リバビリンアナログ、NS3プロテアーゼインヒビター、NS5aインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、シクロフィリンインヒビター、ヘパトプロテクタント、HCVの非ヌクレオシドインヒビター、およびHCVを処置するための他の薬物と組み合わせられ得る。より具体的には、本発明の1種以上の化合物は、1HIVプロテアーゼインヒビター例えば、アンプレナビルamprenavir、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビルlopinavir、リトナビル、ロピナビルリトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビルtipranavir、ブレカナビルbrecanavir、ダルナビルdarunavir、TMC-126、TMC-114、モゼナビルmozenavirDMP-450、JE-2147AG1776、AG1859、DG35、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、およびGW640385X、DG17、PPL-100、2逆トランスクリプターゼのHIV非ヌクレオシドインヒビター例えば、カプラビリンcapravirine、エミビリンemivirine、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カラノリドAcalanolideA、エトラビリンetravirine、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、およびTMC-120、TMC-278リルピビリンrilpivirine、エファビレンツ、BILR355BS、VRX840773、UK-453,061、RDEA806、3逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオシドインヒビター例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジンstavudine、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキシビルamdoxovir、エルブシタビンelvucitabine、アロブジンalovudine、MIV-210、ラシビルracivir±-FTC、D-d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド、フォジブジンジドキシルfozivudinetidoxil、フォサルブジンチドキシルfosalvudinetidoxil、アプリシチビンapricitibineAVX754、アムドキシビル、KP-1461、アバカビルラミブジン、アバカビルラミブジンジドブジン、ジドブジンラミブジン、4逆トランスクリプターゼのHIVヌクレオチドインヒビター例えば、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシルエムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシルエムトリシタビンエファビレンツ、およびアデホビル、5HIVインテグラーゼインヒビター例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコル酸chicoricacid、チコル酸の誘導体、3,5-ジカフェオイルキニン酸、3,5-ジカフェオイルキニン酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチンtyrphostin、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S-1360、ジンテビルzintevirAR-177、L-870812、およびL-870810、MK-0518ラルテグラビルraltegravir、BMS-707035、MK-2048、BA-011、BMS-538158、GSK364735C、6gp41インヒビター例えば、エンフビルチドenfuvirtide、シフビルチドsifuvirtide、FB006M、TRI-1144、SPC3、DES6、Locusgp41、CovX、およびREP9、7CXCR4インヒビター例えば、AMD-070、8侵入インヒビターentryinhibitor例えば、SP01A、TNX-355、9gp120インヒビター例えば、BMS-488043およびBlockAide/CR、10G6PDオキシダーゼインヒビターおよびNADHオキシダーゼインヒビター例えば、イムニチンimmunitin、10CCR5インヒビター例えば、アプラビロクaplaviroc、ビクリビロクvicriviroc、INCB9471、PRO-140、INCB15050、PF-232798、CCR5mAb004、およびマラビロクmaraviroc、11インターフェロン例えば、PEG化rIFN-α2b、PEG化rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2bXL、rIFN-α2a、コンセンサスIFNα、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、AVI-005、PEG-インフェルゲン、PEG化IFN-β、経口インターフェロンα、フエロン、レアフェロン、インターマックスα、r-IFN-β、インフェルゲンアクチムン、IFN-ωとDUROS、およびアルブフェロン、12リバビリンアナログ例えば、レベトール、コペガス、VX-497、およびビラミジンタリバビリン、13NS5インヒビター例えば、A-831、A-689、およびBMS-790052、14NS5bポリメラーゼインヒビター例えば、NM-283、バロピシタビン、R1626、PSI-6130R1656、IDX184、PSI-7851、HCV-796、BILB1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433、およびXTL-2125、15NS3プロテアーゼインヒビター例えば、SCH-503034SCH-7、VX-950テラプレビル、ITMN-191、およびBILN-2065、16α-グルコシダーゼ1インヒビター例えば、MX-3253セルゴシビルおよびUT-231B、17ヘパトプロテクタント例えば、IDN-6556、ME3738、MitoQ、およびLB-84451、18HCVの非ヌクレオシドインヒビター例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ-1,2,4-チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、19HCVを処置するための他の薬物例えば、ザダキシン、ニタゾキサニドアリネア、BIVN-401ビロスタット、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、バビツキシマブ、オグルファニド、PYN-17、KPE02003002、アクチロンCPG-10101、KRN-7000、シバシル、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA971、NOV-205、タルバシン、EHC-18、およびNIM811、19薬物速度論増強剤例えば、BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585、およびロキシスロマイシン、20RNAseHインヒビター例えば、ODN-93およびODN-112、21他の抗HIV抗原例えば、VGV-1、PA-457ベビリマトbevirimat、アンプリゲンampligen、HRG214、サイトリンcytolin、ポリムンpolymun、VGX-410、KD247、AMZ0026、CYT99007、A-221HIV、BAY50-4798、MDX010イプリムマブiplimumab、PBS119、ALG889、およびPA-1050040からなる群より選択される1種以上の化合物と組み合わせられ得る。なお別の実施形態において、本願は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、少なくとも1種のさらなる活性剤、および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含有する、薬学的組成物を開示する。さらなる活性剤の非限定的な例としては、上に開示されたものが挙げられる。なお別の実施形態において、本願は、単一の剤形で2種以上の治療剤を用いる、組み合わせ薬剤を提供する。従って、本発明の任意の化合物を、1種以上の他の活性な剤と、単一剤形で組み合わせることもまた可能である。併用療法は、同時投薬計画または連続投薬計画で施され得る。連続的に投与される場合、この組み合わせは、2回以上の投与で投与され得る。本発明の化合物と、1種以上の他の活性な剤との同時投与は、一般に、本発明の化合物と、1種以上の他の活性な剤との、同時の投与または連続的な投与をいい、その結果、治療有効量の、本発明の化合物と1種以上の他の活性な剤との両方が、患者の身体内に存在する。同時投与は、1種以上の他の活性な剤の単位投薬量の投与前または投与後の、単位投薬量の本発明の化合物の投与例えば、1種以上の他の活性な剤の投与の数秒以内、数分以内、または数時間以内の、本発明の化合物の投与を包含する。例えば、単位用量の本発明の化合物が最初に投与され得、その後数秒以内または数分以内に、単位用量の1種以上の他の活性な剤が投与される。あるいは、単位用量の1種以上の他の活性な剤が最初に投与され得、その後、単位用量の本発明の化合物が数秒以内または数分以内に投与される。いくつかの場合において、単位用量の本発明の化合物を最初に投与し、その後、数時間例えば、1時間~12時間後に、単位用量の1種以上の他の活性な剤を投与することが望ましくあり得る。他の場合において、単位用量の1種以上の他の活性な剤を最初に投与し、その後、数時間例えば、1時間~12時間後に、単位用量の本発明の化合物を投与することが望ましくあり得る。併用療法は、共同作用および相乗作用を提供し得る。すなわち、活性成分が一緒に使用される場合に達成される効果が、これらの化合物を別々に使用することにより生じる効果の合計より大きい。相乗作用は、活性成分が:1一緒に処方されて投与されるか、または組み合わせられた処方物中で同時に送達される場合;2別々の処方物として交互にかまたは平行して送達される場合;あるいは3他の何らかの投薬計画により、達成され得る。交互の治療で送達される場合、相乗作用は、これらの化合物が連続的に例えば、別々の錠剤、丸剤またはカプセル内で、あるいは別々の注射器内の異なる注射により投与または送達される場合に達成され得る。一般に、交互の治療中、有効投薬量の各活性成分は、連続的にすなわち、順番に投与され、一方で、併用療法において、有効投薬量の2種以上の活性成分は、一緒に投与される。当業者により理解されるように、HCVなどのフラビウイルス科ウイルス感染を処置する場合、このような処置は、種々の方法で特徴付けられ得、そして種々の終点により測定され得る。本発明の範囲は、全てのこのような特徴付けを包含することを意図される。合成実施例特定の略語および頭字語が、実験の詳細を記載する際に使用される。これらの語のほとんどは当業者により理解されるが、表1は、これらの略語および頭字語の多くのリストを含む。実施例I.化合物1:13E,15E-3S,6S,21S-3-3-ヒドロキシ-ベンジル-6-イソプロピル-19-オキサ-1,4,7,25-テトラアザ-ビシクロ[19.3.1]ペンタコサ-13,15-ジエン-2,5,8,20-テトラオンJ.Am.Chem.Soc.2003,125,3849に記載されるように調製した。1HNMR300MHz,d6-DMSOδ9.09s,1H,7.88d,J=7.9Hz,1H,7.71d,J=8.4Hz,1H,6.96appt,J=7.7Hz,1H,6.65-6.51m,3H,6.00apppentet,J=13.0Hz,2H,5.70-5.49m,3H,4.89d,J=11.5Hz,1H,4.24-4.06m,3H,2.76-2.56m,3H,2.43-2.25m,3H,2.07-1.94m,2H,1.93-1.75m,2H,1.73-1.12m,10H,0.85d,J=6.9Hz,3H,0.82d,J=6.9Hz,3H.LCMSm/z555.3[MH],577.1[MNa],Tr=4.45min。トリペプチド2a5.46g,7.4mmolJ.Am.Chem.Soc.2003,125,3849に記載されるように調製したの、50mLの無水CH2Cl2中の溶液を0°Cまで冷却し、そして10mLのTFAで処理した。0°Cで24時間後、30mLの乾燥トルエンをこの反応混合物に添加し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。TFAアンモニウム塩を泡状物として単離し、そしてさらに精製せずに使用した中間体2b。実施例III.化合物3:13E,15E-3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S-3-3-ヒドロキシ-ベンジル-6-イソプロピル-10,12-ジメトキシ-9,11-ジメチル-19-オキサ-1,4,7,25-テトラアザ-ビシクロ[19.3.1]ペンタコサ-13,15-ジエン-2,5,8,20-テトラオンS-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸ブタ-3-エニルエステル3a2a1.891g,2.562mmolの、50mLのTHF中の溶液を、亜鉛3.685g,56.368mmolおよび酢酸アンモニウム2.962g,38.430mmolの10mLの水中の溶液で順番に処理した。室温で24時間後、この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてpH4の溶液KHSO4ですすいだ。その水層をEtOAc3×50mLで抽出し、そしてその有機物を合わせ、乾燥させNa2SO4、そして濾過した。揮発性物質を減圧中で除去し、そして残留AcOHをトルエン3×50mLと共沸した。酸2fを白色固体として単離し、そしてさらに精製せずに使用した。酸2fを20mLの無水トルエンに部分的に溶解させた。トリエチルアミン540μL,3.843mmolを添加すると、この混合物は透明になった。その後、この混合物を2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド480μL,3.074mmolで処理した。室温で50分後、アリルアルコール330μL,3.843mmolおよびDMAP469mg,3.843mmolの、20mLのトルエン中の溶液をこの混合物の無水物に添加した。室温で一晩撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣をMPLC50gIsoluteカートリッジ,連続的な勾配,100のヘキサン→ヘキサン/EtOAc,1:2により精製して、所望のエステル3a85mg,2工程にわたって14を白色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.13appt,J=7.5Hz,1H,6.81d,J=7.5Hz,1H,6.74-6.64m,2H,6.48d,J=8.4Hz,1H,5.90-5.68m,2H,5.18-5.08m,2H,5.08-5.01m,1H,4.34-4.25brd,J=13.9Hz,1H,4.18appdp,J=4.4,6.8Hz,2H,4.00-3.90m,1H,3.52d,J=11.0Hz,1H,2.93qd,J=6.0,15.5Hz,2H,2.81-2.70m,1H,2.59-2.48m,1H,2.41appq,J=6.8Hz,2H,2.20-2.06m,1H,1.88-1.73m,2H,1.57-1.49m,2H,1.46s,9H,0.99s,9H,0.94d,J=6.8Hz,3H,0.88d,J=6.8Hz,3H,0.20s,6H.LCMSm/z661.6[MH],683.5[MNa],Tr=5.79min。S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-E-2R,3R,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ノナ-6,8-ジエノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸ブタ-3-エニルエステル3d3a328mg,0.500mmolの、15mLの無水CH2Cl2中の溶液を0°Cまで冷却し、そしてTMSOTf140μL,0.750mmolで処理した。0°Cで1.5時間後、i-Pr2NEt0.3mL,2.000mmolを添加し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。この遊離アミン中間体Bを白色固体として単離し、そしてさらに精製せずに使用した。E-2R,3R,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ノナ-6,8-ジエン酸3c100mg,0.413mmolの、1mLの無水DMF中の溶液を0°Cまで冷却し、そしてiPr2NEt290μL,1.652mmolおよびHATU188mg,0.496mmolの1mLのDMF中の溶液で順番に処理した。0°Cで40分後、この反応混合物を新たに調製したアミンの2mLのDMF中の溶液で処理した。この緑色溶液を一晩かけて室温まで温め、次いでpH7の緩衝液10mLでクエンチした。その水層をCH2Cl23×10mLで抽出し、そしてその有機物を合わせ、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。残留DMFをトルエン2×30mLと共沸し、そしてその固体残渣をMPLC25gIsoluteカートリッジ,連続的な勾配100のイソヘキサン→イソヘキサン/EtOAc,1:1により精製して、所望のアミド3d229mg,70を白色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.12appt,J=8.2Hz,1H,6.80d,J=8.2Hz,1H,6.74-6.63m,2H,6.50-6.32m,2H,6.27s,1H,6.25-6.16m,1H,5.90-5.67m,2H,5.47dd,J=8.8,15.0Hz,1H,5.25d,J=16.1Hz,1H,5.18-5.08m,3H,4.29dd,J=6.0,7.9Hz,2H,4.18appdp,J=5.3,6.6Hz,2H,3.87dd,J=2.2,9.1Hz,1H,3.53d,J=11.1Hz,1H,3.42appq,J=9.3Hz,1H,3.40s,3H,3.25s,3H,2.99-2.85m,2H,2.78-2.69m,1H,2.62-2.50m,1H,2.46-2.32m,3H,2.22-2.08m,1H,1.89-1.67m,2H,1.53-1.40m,1H,1.31-1.25m,2H,1.07d,J=7.0Hz,3H,0.99s,9H,0.98d,J=6.8Hz,3H,0.96d,J=6.8Hz,3H,0.77d,J=7.1Hz,3H,0.19s,6H.LCMSm/z785.6[MH],807.6[MNa],Tr=5.97min。13E,15E-3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S-3-3-ヒドロキシ-ベンジル-6-イソプロピル-10,12-ジメトキシ-9,11-ジメチル-19-オキサ-1,4,7,25-テトラアザ-ビシクロ[19.3.1]ペンタコサ-13,15-ジエン-2,5,8,20-テトラオン3化合物3を、化合物8と同じ様式で、3dを8c下記を参照のことの代わりに使用して調製した。1HNMR300MHz,d6-DMSOδ9.14s,1H,8.04d,J=7.3Hz,1H,7.06-6.95m,2H,6.66-6.48m,4H,6.19-6.04m,2H,5.56-5.27m,3H,4.84d,J=11.3Hz,1H,4.29-4.19m,1H,4.18-3.99m,3H,3.18s,3H,3.04s,3H,2.81-2.61m,3H,2.45-2.37m,1H,2.35-2.25m,1H,1.94-1.74m,2H,1.73-1.55m,3H,1.53-1.39m,1H,1.38-1.26m,1H,1.13d,J=7.7Hz,3H,0.86d,J=6.8Hz,3H,0.80d,J=6.8Hz,3H,0.67d,J=6.8Hz,3H.LCMSm/z665.4[MNa],Tr=4.78min。実施例IV.化合物4:13E,15E-3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S-3-3-ヒドロキシ-ベンジル-6-イソプロピル-10,12-ジメトキシ-9,11-ジメチル-1,4,7,19,25-ペンタアザ-ビシクロ[19.3.1]ペンタコサ-13,15-ジエン-2,5,8,20-テトラオンS-1-{S-2-S-3-ブタ-3-エニルカルバモイル-テトラヒドロ-ピリダジン-1-イル-1-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-ベンジル]-2-オキソ-エチルカルバモイル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル4a2a1.370g,1.855mmolの、30mLのTHF中の溶液を、NaHCO3623mg,7.420mmolおよび3-ブテニルアミン塩酸塩400mg,3.711mmolで処理した。一晩撹拌した後に、この反応混合物をシリカのパッドで濾過し、これをEtOAcで溶出した。揮発性物質を減圧中で除去して、所望のアミド4a1.4g,定量的を白色固体として得た。1HNMR300MHz,d6-DMSOδ7.87t,J=5.5Hz,1H,7.67d,J=8.6Hz,1H,7.08appt,J=7.9Hz,1H,6.81d,J=6.8Hz,1H,6.79d,J=6.9Hz,1H,6.70-6.57m,3H,5.84-5.69m,1H,5.43td,J=4.2,8.8Hz,1H,5.09-4.90m,3H,4.03d,J=6.8Hz,2H,3.70appt,J=8.2Hz,1H,3.25-3.11m,3H,2.90-2.76m,2H,2.63dd,J=9.1,13.5Hz,1H,2.18appq,J=7.5Hz,2H,1.84appq,J=6.8Hz,1H,1.79-1.70m,2H,1.37s,9H,0.94s,9H,0.71d,J=6.8Hz,3H,0.67d,J=6.8Hz,3H,0.15s,6H.LCMSm/z660.6[MH],682.7[MNa],Tr=5.74min。S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-E-2R,3R,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ノナ-6,8-ジエノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸ブタ-3-エニルアミド4b化合物4bを、3dと同じ様式で、4aを3aの代わりに用いることにより調製した。1HNMR400MHz,CDCl3δ6.95appt,J=7.6Hz,1H,6.66d,J=7.6Hz,1H,6.56s,1H,6.53dd,J=2.0,8.2Hz,1H,6.26-6.14m,2H,6.07-5.99m,2H,5.61ddt,J=6.7,10.2,17.2Hz,1H,5.51td,J=6.4,8.8Hz,1H,5.27dd,J=8.8,15.5Hz,1H,5.06d,J=17.0Hz,1H,4.97-4.89m,3H,4.06-4.02m,1H,4.00appt,J=6.1Hz,1H,3.62dd,J=2.6,8.8Hz,1H,3.27-3.19m,2H,3.21s,3H,3.13appoctet,J=7.0Hz,2H,3.06s,3H,2.79-2.69m,2H,2.56brt,J=12.3Hz,1H,2.23-2.16m,1H,2.12q,J=7.0Hz,2H,2.02-1.90m,2H,1.66-1.48m,2H,1.38-1.21m,2H,0.88d,J=7.0Hz,3H,0.79s,9H,0.76d,J=7.0Hz,3H,0.74d,J=7.0Hz,3H,0.72-0.62m,2H,0.59d,J=7.0Hz,3H,0.01s,3H,0.00s,3H.LCMSm/z806.6[MNa],Tr=5.86min。13E,15E-3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S-3-3-ヒドロキシ-ベンジル-6-イソプロピル-10,12-ジメトキシ-9,11-ジメチル-1,4,7,19,25-ペンタアザ-ビシクロ[19.3.1]ペンタコサ-13,15-ジエン-2,5,8,20-テトラオン4化合物4を、化合物8dと同じ様式で、4bを8c下記を参照のことの代わりに使用して調製した。1HNMR400MHz,,d6-DMSOδ9.19brs,1H,8.06d,J=7.3Hz,1H,7.19-7.10m,2H,7.03appt,J=8.5Hz,1H,6.70-6.55m,3H,6.10-5.92m,2H,5.69-5.60m,1H,5.36-5.27m,2H,4.83d,J=12.0Hz,1H,4.21-4.13m,1H,4.10-4.00m,2H,3.46-3.39m,1H,3.25s,3H,3.09s,3H,3.06-2.98m,1H,2.80-2.61m,2H,2.31-2.25m,1H,2.23-2.11m,2H,1.88-1.62m,3H,1.48-1.37m,2H,1.28-1.21m,2H,1.14d,J=7.0Hz,3H,1.11-1.02m,1H,0.86d,J=7.0Hz,3H,0.83d,J=7.0Hz,3H,0.60d,J=7.0Hz,3H.LCMSm/z664.5[MNa],Tr=4.46min。E-2R,3R,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ノナ-6,8-ジエン酸3cの調製E-2S,3S,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-オクタ-6-エニルオキシメチル-ベンゼン無水THF90ml中の18-クラウン-63.8g,14.4mmolに、0°Cおよび窒素の雰囲気下で、水素化カリウム30,6.7g,50.4mmolを添加し、そしてこの懸濁物を5分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル2.5ml,40.3mmolを0°Cで添加し、そしてこの反応物をさらに5分間撹拌した。E-2S,3S,4S,5S-1-ベンジルオキシ-2,4-ジメチル-オクタ-6-エン-3,5-ジオール2g,7.2mmolPaterson,I.ら,J.Amer.Chem.Soc.1994,116,11287-11314の無水THF40ml中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応を飽和塩化アンモニウムで注意深くクエンチし、そしてジエチルエーテルで抽出した2回。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2,iHex/EtOAc,25:1により精製して、2.0g91を透明油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl-3δ7.40-7.29m,5H,5.66dq,J=15.3Hz,6.4Hz,1H,5.21ddd,J=15.3Hz,8.8Hz,1.6Hz,1H,4.54s,2H,3.61dd,J=8.8Hz,3.3Hz,1H,3.53-3.46m,2H,3.40s,3H,3.36t,J=9.7Hz,1H,3.23s,3H,1.93m,1H,1.77dd,J=6.4Hz,1.6Hz,3H,1.70m,1H,0.95d,J=6.9Hz,3H,0.75d,J=6.9Hz,3H。E-2S,3S,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-オクタ-6-エン-1-オール無水THF180ml中のE-2S,3S,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-オクタ-6-エニルオキシメチル-ベンゼン5.5g,18.0mmolに、-78°Cおよび窒素の雰囲気下で、暗緑色が持続するまでLiDBBをゆっくりと添加した。この添加中、その温度を-70°C未満に維持した。この反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、室温まで温め、そしてジエチルエーテルで抽出した2回。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2,iHex/EtOAc,50:1、次いで1:1により精製して、3.6g93を透明油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl-3δ5.66dq,J=15.2Hz,6.4Hz,1H,5.19dd,J=15.2Hz,8.8Hz,1H,3.75-3.52m,3H,3.49s,3H,3.31t,J=9.1Hz,1H,3.24s,3H,2.82dd,J=8.2Hz,2.9Hz,1H,1.91m,1H,1.77d,J=6.4Hz,3H,1.68m,1H,0.84d,J=6.9Hz,3H,0.79d,J=7.1Hz,3H。2,2-ジメチル-プロピオン酸E-2S,3S,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-オクタ-6-エニルエステル無水ピリジン20ml中のE-2S,3S,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-オクタ-6-エン-1-オール1.5g,6.94mmolに、0°Cおよび窒素の雰囲気下で、塩化ピバロイル1.33ml,10.7mmolを添加した。この反応物を室温まで温め、そして2時間撹拌し、その後、これを飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した2回。合わせた有機層を、疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2,iHex/EtOAc,20:1、次いで1:1により精製して、2.0g100を透明油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl-3δ5.67dq,J=15.3Hz,6.6Hz,1H,5.21m,1H,4.23dd,J=10.6Hz,3.3Hz,1H,4.1dd,J=10.6Hz,6.0Hz,1H,3.52dd,J=10.0Hz,2.0Hz,1H,3.42s,3H,3.34t,J=9.3Hz,1H,3.25s,3H,1.96m,1H,1.78dd,J=6.4Hz,1.5Hz,3H,1.68m,1H,1.24s,9H,0.90d,J=7.1Hz,3H,0.76d,J=7.1Hz,3H。2,2-ジメチル-プロピオン酸2S,3S,4R,5R-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-6-オキソ-ヘキシルエステル無水ジクロロメタン60ml中の2,2-ジメチル-プロピオン酸E-2S,3S,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-オクタ-6-エニルエステル2.0g,6.94mmolに、-78°Cで、淡青色が持続するまでオゾンを吹き込んだ。次いで、この溶液が無色になるまで、窒素を吹き込んだ。トリフェニルホスフィン2.7g,10.4mmolを添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2,iHex/EtOAc,20:1、次いで4:1により精製して、1.62g81を黄色油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl-3δ9.51d,J=4.1Hz,1H,4.14dd,J=10.8Hz,3.3Hz,1H,4.00dd,J=10.8Hz,5.9Hz,1H,3.36-3.29m,2H,3.33s,3H,3.32s,3H,1.93m,2H,1.20s,9H,0.84d,J=7.0Hz,3H,0.78d,J=7.0Hz,3H。2,2-ジメチル-プロピオン酸E-2S,3S,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ノナ-6,8-ジエニルエステル無水THF25ml中のジエチルアリルホスホネート1.86g,10.4mmolに、-78°Cおよび窒素の雰囲気下で、その温度を-78°C未満に維持しながらn-ブチルリチウムヘキサン中2.5M,4.2ml,10.4mmolをゆっくりと添加した。この反応物を-78°Cで30分間撹拌し、その後、2R,3R,4S,5S-6-tert-ブトキシ-2,4-ジメトキシ-3,5-ジメチル-ヘキサナール2.0g,6.9mmolおよびDMPUCaH2を加えて蒸留した,1.7ml,13.9mmolの無水THF5ml中の溶液を添加した。この反応物を-78°Cで1時間撹拌し、次いで室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した2回。合わせた有機層を、疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2,iHex/EtOAc,20/1により精製して、1.3g60を透明油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl-3δ6.41dt,J=16.8Hz,10.4Hz,10.2Hz,1H,6.24dd,J=15.2Hz,10.4Hz,1H,5.47dd,J=15.2Hz,8.6Hz,1H,5.25dd,J=16.8Hz,1.5Hz,1H,5.13dd,J=9.7Hz,1.5Hz,1H,4.23dd,J=10.6Hz,3.3Hz,1H,4.01dd,J=10.6Hz,6.0Hz,1H,3.52dd,J=10.0Hz,2.0Hz,1H,3.43s,3H,3.43m,1H,3.27s,3H,1.96m,1H,1.72m,1H,1.24s,9H,0.90d,J=6.9Hz,3H,0.77d,J=7.1Hz,3H。E-2S,3S,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ノナ-6,8-ジエン-1-オール無水メタノール10ml中のE-5S,6S,7S,8S-9-tert-ブトキシ-5,7-ジメトキシ-6,8-ジメチル-ノナ-1,3-ジエン1.3g,4.2mmolに、室温および窒素の雰囲気下で、ナトリウムメトキシドMeOH中30wt,3.7ml,20.8mmolを添加した。この反応物を一晩撹拌した。さらなる量のナトリウムメトキシドMeOH中30wt,3.7ml,20.8mmolを添加し、そしてこの反応物をさらに1時間撹拌した。この反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した3回。合わせた有機層を、疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2,iHex/EtOAc,10:1、次いで2:1により精製して、2.0g100を透明油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl-3δ6.40dt,J=16.8Hz,10.4Hz,10.2Hz,1H,6.23dd,J=15.2Hz,10.4Hz,1H,5.46dd,J=15.2Hz,8.4Hz,1H,5.26dd,J=17.0Hz,1.6Hz,1H,5.14dd,J=10.2Hz,1.6Hz,1H,3.77-3.53m,3H,3.51s,3H,3.42t,J=9.3Hz,1H,3.27s,3H,2.75dd,J=8.4Hz,3.1Hz,1H,1.91m,1H,1.72m,1H,0.85d,J=7.1Hz,3H,0.80d,J=7.1Hz,3H。E-2R,3R,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ノナ-6,8-ジエナール無水ジクロロメタン58ml中のE-2S,3S,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ノナ-6,8-ジエン-1-オール1.3g,5.70mmolに、室温および窒素の雰囲気下で、活性化4Aモレキュラーシーブ1.3g、N-メチルモルホリン-N-オキシド2.0g,17.1mmolおよびTPAP100mg,0.29mmolを添加した。この反応物を3時間撹拌し、そしてSiO2パッドで濾過し、そしてこのパッドをジエチルエーテルで充分に洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物1.2g,93として得た。1HNMR300MHz,CDCl-3δ9.83d,J=2.7Hz,1H,6.40dt,J=16.8Hz,10.2Hz,1H,6.24dd,J=15.2Hz,10.6Hz,1H,5.45dd,J=15.2Hz,8.8Hz,1H,5.26dd,J=16.4Hz,1.3Hz,1H,5.14dd,J=10.2Hz,1.6Hz,1H,3.87dd,J=9.1Hz,2.4Hz,1H,3.41m,1H,3.43s,3H,3.26s,3H,2.62m,1H,1.70m,1H,1.00d,J=7.1Hz,3H,0.82d,J=7.1Hz,3H。E-2R,3R,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ノナ-6,8-ジエン酸3ctert-ブタノール24mlおよび2-メチル-2-ブテン5.6ml,53.1mmol中のE-2R,3R,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ノナ-6,8-ジエナール1.2g,5.3mmolに、室温で、塩化ナトリウム2.4g,26.5mmolおよびリン酸二水素ナトリウム1.5g,10.6mmolの水5ml中の溶液を添加した。この反応物を1.5時間激しく撹拌し、その後、ブライン10mlを添加し、そしてこの反応物を2Mの塩酸でpH5に酸性化した。この反応物をジクロロメタンで抽出し3回、その有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その油性残渣を真空ポンプに一晩つないで、生成物3cを橙色固体として得た1.02g,79。1HNMR300MHz,CDCl3δ6.39dt,J=16.7Hz,10.3Hz,10.0Hz,1H,6.23dd,J=14.9Hz,10.5Hz,1H,5.45dd,J=14.9Hz,8.7Hz,1H,5.26d,J=16.3Hz,1H,5.14d,J=10.3Hz,1H,3.91dd,J=9.4Hz,1.8Hz,1H,3.46s,3H,3.43m,1H,3.26s,3H,2.67m,1H,1.71m,1H,1.13d,J=7.1Hz,3H,0.78d,J=7.1Hz,3H。実施例V.化合物5:E-5S,11S,14S,17R,18R,19S,20S-11-3-ヒドロキシ-ベンジル-14-イソプロピル-18,20-ジメトキシ-17,19-ジメチル-3-オキサ-9,12,15,28-テトラアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-127,21,23,25-テトラエン-4,10,13,16-テトラオンS-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸3-ヨード-ベンジルエステルTHF35ml中の2a1.0g,1.36mmolに、室温で、亜鉛粉末1.90g,29.8mmol、および酢酸アンモニウム1.60g,20.3mmolの水15ml中の溶液を添加した。この反応物を24時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、そしてそのフィルタパッドをTHF/水で洗浄した。その濾液を酢酸エチルで抽出した。その水性物質を2MのHClでpH4~5まで酸性化し、そして酢酸エチルでさらに抽出した2回。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この生成物を室温および窒素の雰囲気下で乾燥トルエン30mlに溶解させ、トリエチルアミン0.28ml,2.03mmolを添加し、続いて2,4,6-トリクロロ-塩化ベンゾイル0.23ml,1.49mmolを添加した。この反応物を室温で0.5時間撹拌し、次いで3-ヨードベンジルアルコール349mg,1.49mmolおよびDMAP199mg,1.63mmolの無水トルエン6ml中の溶液を添加した。この反応物を2時間撹拌し、次いでブラインを添加し、そしてジクロロメタンで抽出した3回。合わせた有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2,iHex/EtOAc,3:1、次いで2:1により精製して、5a410mg37を白色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.51m,2H,7.13m,1H,6.95m,1H,6.87m,1H,6.63m,1H,6.56-6.46m,2H,6.33m,1H,5.57m,1H,4.94-4.83m,3H,4.09m,1H,3.77m,1H,3.36-3.19m,1H,2.85-2.54m,3H,2.28m,1H,1.95m,1H,1.69-1.52m,2H,1.33m,1H,1.26s,9H,0.83-0.64m,15H,0.03-0.02m,6H.LCMSm/z823.44[MH],Tr=6.01min。S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-E-2R,3R,4R,5R-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-7-トリブチルスタンナニル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチルブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸3-ヨード-ベンジルエステル5c無水DMF1.1ml中のE-2R,3R,4R,5R-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-7-トリブチルスタンナニル-ヘプタ-6-エン酸5b85mg,0.17mmolに、0°Cおよび窒素の雰囲気下で、ジイソプロピルエチルアミン0.12ml,0.67mmolを添加し、続いてHATU64mg,0.17mmolを添加した。この反応物を1.5時間撹拌し、その後、S-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸3-ヨード-ベンジルエステル134mg,0.19mmolの無水DMF1.1ml中の溶液を添加した。この反応物を室温まで温め、16時間撹拌し、そしてpH7の緩衝液でクエンチした。この反応物をジクロロメタンで抽出し3回、その有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2,iHex/EtOAc,2:1により精製して、5c100mg57を粘性油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.52m,2H,7.14d,J=7.6Hz,1H,6.96t,J=7.6Hz,1H,6.87t,J=7.6Hz,1H,6.63m,1H,6.51m,3H,6.31t,J=8.8Hz,1H,6.08d,J=8.5Hz,1H,5.96d,J=19Hz,1H,5.56m,1H,5.50dd,J=19Hz,7.9Hz,1H,4.89m,2H,4.12m,2H,3.68d,J=9.4Hz,1H,3.34d,J=10.5Hz,1H,3.22s,3H,3.14t,J=8.8Hz,1H,3.07s,3H,2.83-2.60m,3H,2.30m,1H,2.20m,1H,1.97m,1H,1.71-1.47m,4H,1.33m,6H,1.15m,6H,0.89d,J=7.0Hz,3H,0.82-0.69m,30H,0.60d,J=7.0Hz,3H,0.006m,6H.LCMSm/z1211.48[MH],Tr=7.29min。E-5S,11S,14S,17R,18R,19S,20S-11-3-ヒドロキシ-ベンジル-14-イソプロピル-18,20-ジメトキシ-17,19-ジメチル-3-オキサ-9,12,15,28-テトラアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-127,21,23,25-テトラエン-4,10,13,16-テトラオン5無水DMF57ml中の5c100mg,0.1mmolに、室温および窒素の雰囲気下で、ジイソプロピルエチルアミン0.17ml,1.0mmol、トリフェニルアルシン22mg,0.07mmolおよびPd2dba3CHCl320mg,0.02mmolを添加した。この溶液を、減圧下での凍結および溶解のサイクルを2回行うことにより脱気した。この反応フラスコを箔で覆い、そして48時間撹拌した。この反応混合物をシリカのショートパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣に無水THF5mlを添加し、そして0°Cまで冷却した。TBAFの溶液0.5ml,0.49mmol,THF中1.0Mを添加し、そしてこの反応物を0°Cで0.5時間、次いで室温で1時間撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2,iHex/EtOAc,1:0から0:1により精製した。この生成物をTLCSiO2,EtOAcによりさらに精製して、510mgを得た。1HNMR300MHz,d6-DMSOδ9.16brs,1H,7.99d,J=8.2Hz,1H,7.54s,1H,7.36d,J=4.7Hz,2H,7.28-7.23m,1H,7.06d,J=8.7Hz,1H,6.60-6.49m,3H,6.47-6.41m,1H,5.96dd,J=8.7,15.6Hz,1H,5.56appq,J=6.9Hz,1H,5.17appq,J=16.5Hz,2H,5.11dd,J=4.0,11.4Hz,1H,4.10appt,J=8.2Hz,1H,3.65brd,J=4.9Hz,1H,3.17s,3H,3.08s,3H,2.81-2.59m,5H,2.30-2.25m,1H,1.99-1.63m,4H,1.58-1.45m,2H,1.42-1.29m,1H,1.12d,J=7.6Hz,3H,0.99-0.90m,1H,0.84d,J=6.7Hz,3H,0.80d,J=6.7Hz,3H,0.70d,J=6.9Hz,3H.LCMSm/z701.44[MNa],Tr=5.05min。E-2R,3R,4R,5R-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-7-トリブチルスタンナニル-ヘプタ-6-エン酸5bの調製2,2-ジメチル-プロピオン酸2S,3S,4R,5R-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ヘプタ-6-イニルエステル無水メタノール100ml中の2,2-ジメチル-プロピオン酸2S,3S,4R,5R-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-6-オキソ-ヘキシルエステル2.0g,6.94mmolに、0°Cおよび窒素の雰囲気下で、1-ジアゾ-2-オキソプロピルリン酸ジエチル1.6ml,10.4mmolおよび炭酸カリウム1.44g,10.4mmolを添加した。この反応物を0°Cで1時間、次いで室温で2時間撹拌し、その後、これを飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてジエチルエーテルで抽出した3回。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2,iHex/EtOAc,15:1により精製して、1.67g85を透明油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl-3δ4.22dd,J=10.7Hz,3.6Hz,1H,4.07dd,J=10.7Hz,5.8Hz,1H,3.87dd,J=9.6Hz,2.0Hz,1H,3.46s,3H,3.44m,1H,3.40s,3H,2.48d,J=2.0Hz,1H,1.97m,2H,1.23s,9H,1.00d,J=6.9Hz,3H,0.92d,J=6.9Hz,3H。2S,3S,4R,5R-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ヘプタ-6-イン-1-オール無水メタノール10ml中の2,2-ジメチル-プロピオン酸2S,3S,4R,5R-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ヘプタ-6-イニルエステル750mg,2.64mmolに、室温および窒素の雰囲気下で、ナトリウムメトキシドMeOH中30wt,3.8ml,21.1mmolを添加した。この反応物を一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した3回。合わせた有機層を、疎水性フリットに通すことにより乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2,iHex/EtOAc,6:1、次いで2:1により精製して、500mg94を透明油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl-3δ3.86dd,J=9.4Hz,2.1Hz,1H,3.75-3.60m,2H,3.49s,3H,3.48m,1H,3.46s,3H,2.59m,1H,2.49d,-J=2.1Hz,1H,2.03-1.84m,2H,1.04d,J=7.0Hz,3H,0.90d,J=7.0Hz,3H。E-2S,3S,4R,5R-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-7-トリブチルスタンナニル-ヘプタ-6-エン-1-オール乾燥ジクロロメタン25ml中の2S,3S,4R,5R-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ヘプタ-6-イン-1-オール500mg,2.49mmolに、室温および窒素の雰囲気下で、PPh-32PdCl2887mg,0.12mmolを添加し、続いてトリブチルスズスタンナン2.0ml,7.46mmolを5分間かけて滴下により添加した。この反応物の撹拌を減圧空で1時間続け、そしてその生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2,iHex/EtOAc,40:1、次いで4:1により精製して、812mg66を黄色油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl-3δ6.13d,J=19.3Hz,1H,5.64dd,J=19.3Hz,8.2Hz,1H,3.66m,1H,3.63-3.51m,2H,3.48s,3H,3.28m,1H,3.25s,3H,2.83m,1H,1.90m,1H,1.68m,1H,1.51m,6H,1.30m,6H,0.88。E-2R,3R,4R,5R-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-7-トリブチルスタンナニル-ヘプタ-6-エナール無水ジクロロメタン2ml中のE-2S,3S,4R,5R-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-7-トリブチルスタンナニル-ヘプタ-6-エン-1-オール100mg,0.2mmolに、室温および窒素の雰囲気下で、活性化4Aモレキュラーシーブ50mg、N-メチルモルホリン-N-オキシド71mg,0.61mmolおよびTPAP3.6mg,0.01mmolを添加した。この反応物を30分間撹拌し、そしてSiO2パッドで濾過し、そしてこのパッドをジエチルエーテルで充分に洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物98mg,100として得た。1HNMR300MHz,CDCl-3δ9.74d,J=2.6Hz,1H,6.08d,J=19.0Hz,1H,5.58dd,J=19.0Hz,8.2Hz,1H,3.77dd,J=9.1Hz,2.3Hz,1H,3.34s,3H,3.25t,J=9.3Hz,1H,3.18s,3H,2.54m,1H,1.59m,1H,1.44m,6H,1.24m,6H,0.93d,J=7.0Hz,3H,0.82m,15H,0.75d,J=7.0Hz,3H。E-2R,3R,4R,5R-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-7-トリブチルスタンナニル-ヘプタ-6-エン酸5btert-ブタノール2mlおよび2-メチル-2-ブテン0.22ml,2.03mmol中のE-2R,3R,4R,5R-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-7-トリブチルスタンナニル-ヘプタ-6-エナール98mg,0.2mmolに、室温で、塩化ナトリウム92mg,1.02mmolおよびリン酸二水素ナトリウム58mg,0.41mmolの水0.5ml中の溶液を添加した。この反応物を一晩激しく撹拌し、その後、ブラインを添加し、次いでジクロロメタンで抽出した2回。その有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その油性残渣を真空ポンプに一晩つないで、生成物5bを固体91mg,90として得た。1HNMR300MHz,CDCl-3δ6.05d,J=19.0Hz,1H,5.58dd,J=19.0Hz,7.9Hz,1H,3.72m,1H,3.38s,3H,3.23t,J=8.8Hz,1H,3.16s,3H,2.52m,1H,1.61m,1H,1.43m,6H,1.24m,6H,1.01d,J=7.0Hz,3H,0.82m,15H,0.71d,J=7.0Hz,3H。実施例VIII.化合物8:E-8S,14S,17S,20R,21S-21-ヒドロキシ-14-3-ヒドロキシ-ベンジル-17-イソプロピル-20-メチル-6-オキサ-12,15,18,27-テトラアザ-トリシクロ[20.2.2.18,12]ヘプタコサ-125,2,2226,23-テトラエン-7,13,16,19-テトラオン2R,3S-1-R-10,10-ジメチル-3,3-ジオキソ-3-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1]デカ-4-イル-3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-2-メチル-3-4-ビニル-フェニル-プロピオンアミド8a4-ビニル-ベンズアルデヒドのDCM4.5ml中1Mの溶液を、水素化カルシウム大きいスパチュラ先端で処理し、そして得られた懸濁物を室温で3日間撹拌した水素化物を除去するために必要。N-プロピオニル-スルタム750mg,2.76mmolの乾燥DCM3ml中の撹拌溶液を含む別のフラスコに、水素化カルシウム小さいスパチュラ先端、トリエチルアミン462μl,3.3mmolおよびトリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル950μl,4.14mmolを添加した。得られた混合物を室温で20時間撹拌し、その後、-40°Cまで冷却し、その際に、予め乾燥させたDCM中1Mの4-ビニル-ベンズアルデヒドの溶液3.3mlを添加した。撹拌を-40°Cで1時間続け、その後、この反応を塩化アンモニウムの飽和溶液5mlでクエンチした。その有機層を分離し、そしてその水層をDCM2×10mlで洗浄した。合わせた有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、そして濃縮した。その残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィーイソ-ヘキサン中の酢酸エチルの10から20の勾配により、8a561mg,収率40をシロップとして得た。LCMSm/z540.3[M-H],Tr=6.0min.1HNMR300MHz,CDCl3δ7.37and7.292xd,J=8.2Hz,4H,6.71dd,J=10.8,17.5Hz,1H,5.75d,J=17.7Hz,1H,5.25d,J=10.9Hz,1H,4.83d,J=8.6Hz,1H,3.92dd,J=7.5,4.9Hz,1H,3.51q,Ja,b=13.7Hz,2H,3.39m,1H,2.23m,1H,2.11m,1H,1.90m,3H,1.40m,2H,1.22and1.992xs,6H,0.90q,J=6.9and8.2Hz,3H,0.80s,9H,-0.05and-0.262xs,6H。2R,3S-3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-2-メチル-3-4-ビニル-フェニル-プロピオン酸8b8a600mg,1.16mmolのTHF20ml中の溶液に、2Mの水酸化リチウムを添加し、そして得られた二相性混合物を85°Cで48時間撹拌した。THF層を窒素気流下で除去し、そして残りの水層を2MのHClでpH1まで酸性化した。その水層を酢酸エチル2×50mlで抽出し、合わせた有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、そして濃縮した。そのシロップ様の残渣を、ペンタンで処理し、濾過し、そしてその濾液を濃縮した。この残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィーイソ-ヘキサン中の酢酸エチルの20から30の勾配により、8b86mg,収率23をシロップとして得た。LCMSm/z319.1[M-H],Tr=5.7min.1HNMR300MHz,CDCl3δ7.34and7.252xd,J=8.3Hz,4H,6.68dd,J=10.9,17.6Hz,1H,5.74d,J=17.6Hz,1H,5.23d,J=10.9Hz,1H,4.71d,J=8.9Hz,1H,2.72m,1H,0.90d,J=6.9Hz,3H,0.80s,9H,0.02and-0.272xs,6H。S-1-{S-2-{S-2-[2R,3S-3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-2-メチル-3-4-ビニル-フェニル-プロピオニルアミノ]-3-メチル-ブチリルアミノ}-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸ブタ-3-エニルエステル8c8b86mg,0.27mmolのDMF2ml中の冷却0°Cした撹拌溶液に、窒素化で、HATU102mg,0.27mmolおよびDIPEA209μl,1.2mmolを添加した。得られた溶液を0°Cで20分間撹拌し、その後、3b0.3mmolのDMF2ml中の溶液を添加し、そして得られた混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を1Mのリン酸緩衝液pH720mlとDCM20mlとの間で分配し、そしてその水層をDCM4×10mlで抽出した。合わせた有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、そして濃縮した。この残渣からトルエンをエバポレートして3×20ml、あらゆる残留DMFを除去した。この残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィーイソ-ヘキサン中の酢酸エチルの40から50の勾配により、8c170mg,収率73を泡状物として得た。LCMSm/z863.6[MH],Tr=6.3min.1HNMRδ300MHz,CDCl37.16and7.092xd,J=8.3Hz,4H,6.92t,J=7.81Hz,1H,6.60brd,J=7.6Hz,1H,6.46m,4H,6.29d,J=8.0Hz,1H,5.56m,3H,4.96m,3H,4.62d,J=6.7Hz,1H,4.11brd,J=13.2Hz,1H,3.99m,3H,3.37d,J=11.2Hz,1H,2.75dd,J=12.9,5.1Hz,1H,2.63dd,J=12.9,9.1Hz,1H,2.55m,1H,2.35m,1H,2.22m,2H,1.90m,1H,1.60m,2H,1.27m,2H,1.10m,1H,0.85d,J=7.1Hz,3H,0.80s,18H,0.70s,6H,0.00s,6H,-0.14and-0.352xs,6H。E-8S,14S,17S,20R,21S-21-t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-14-[3-t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-ベンジル]-17-イソプロピル-20-メチル-6-オキサ-12,15,18,27-テトラアザ-トリシクロ[20.2.2.18,12]ヘプタコサ-125,2,2226,23-テトラエン-7,13,16,19-テトラオン8d8c85mg,0.10mmolのジクロロメタン45ml中の撹拌溶液を調製し、そして第1世代Grubbs触媒24.6mg,0.03mmolを添加した。この反応物を40時間加熱還流し、次いで、室温で36時間維持した。シリカゲルをこの反応物に添加し、次いでこれをエバポレートにより乾固させた。その物質をシリカカラムに装填し、これを25の酢酸エチル、75のヘキサン、次いで50の酢酸エチル、50のヘキサンで溶出して、8dを褐色ガム状物44mgとして得た。LCMSm/z855.62[MH]Tr=6.24min1HNMRδ300MHzNMR,CDCl30.00-0.02m,12H,0.65-0.85m,18H,0.95-1.33m,2H,1.41-1.96m,8H2.04-2.18m,1H,2.20-2.52m,6H,2.55-2.70m,1H,3.43-3.78m,2H,3.85-3.95m,1H,4.25-4.38m,1H,4.42-4.55m,1H,4.98-5.08m,1H5.78-5.92m,1H,6.15-6.20m,1H6.23-6.58m,5H6.88-7.13m,8H。E-8S,14S,17S,20R,21S-21-ヒドロキシ-14-3-ヒドロキシ-ベンジル-17-イソプロピル-20-メチル-6-オキサ-12,15,18,27-テトラアザ-トリシクロ[20.2.2.18,12]ヘプタコサ-125,2,2226,23-テトラエン-7,13,16,19-テトラオン88d90mg,0.108mmolの無水テトラヒドロフラン30ml中の撹拌溶液を、氷浴上で冷却し、その後、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドの溶液テトラヒドロフラン中1M,1.08ml,1.08mmolを添加した。この反応物を室温まで温め、そして1時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液25mlを添加した。この混合物を酢酸エチル2×25mlで抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色ガム状物を得た。このガム状物を、酢酸エチルで溶出するシリカカラムで精製して、8を白色固体27mgとして得た。LCMS.m/z607.27[MH]Tr=4.21min1HNMRδ300MHzNMR,CDCl31.12-1.28m,6H,1.31-1.39d,3H,J=7.1Hz,1.44-1.60m,3H,1.71-2.13m,3H2.14-2.28m,1H,2.38-2.70m,4H,2.81-2.91m,1H,2.91-3.08m,1H,3.61-3.70d,1H,4.12-4.21m,1H,4.32-4.46m,2H,4.81-4.89s,1H5.07-5.18q,1H,J=6.5Hz,5.90-6.05m,1H6.15-6.33m,3H6.37-6.44d,1H6.61-6.70m,1H6.95-7.72m,7H7.80-8.05bs,1H。実施例IX.化合物9:8S,14S,17S,20R,21S-21-ヒドロキシ-14-3-ヒドロキシ-ベンジル-17-イソプロピル-20-メチル-6-オキサ-12,15,18,27-テトラアザ-トリシクロ[20.2.2.18,12]ヘプタコサ-125,2226,23-トリエン-7,13,16,19-テトラオン810mg,16.5umolのエタノール2ml中の溶液を、10炭素担持パラジウム5mgを含むフラスコに添加した。この混合物を水素雰囲気下に置き、そして室温で2.5時間撹拌した。この混合物をhyflo-super-celで濾過し、次いでエバポレートして、白色固体を得た。この固体を酢酸エチルに再溶解させ、そしてシリカのパッドで濾過した。その溶媒をエバポレートし、そして得られたガム状物を減圧下で乾燥させて、9を非晶質固体6mgとして得た。LCMSm/z609.39[MH]Tr=4.25min1HNMRδ300MHzNMR,CDCl30.65-1.05m,6H,1.05-2.25m,16H,2.30-2.79m,5H,2.80-3.05m,1H,3.05-3.29m,1H,3.58-3.83m,1H,3.95-4.13m,1H,4.18-4.55m,3H,4.90-5.07s,1H,5.42-5.60m,1H,6.40-6.88m,3H,6.96-7.45m,5H。実施例X.化合物10:E-5S,11S,14S,17R,18R-11-3-ヒドロキシ-ベンジル-14-イソプロピル-18-メトキシ-17-メチル-3-オキサ-9,12,15,28-テトラアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-127,21,23,25-テトラエン-4,10,13,16-テトラオンS-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸3-ビニル-ベンジルエステル10aTHF12ml中の3-ビニル-フェニル-メタノール1.9g,14.2mmolに、室温および窒素の雰囲気下で、2a2.6g,3.54mmolを添加し、続いて水素化ナトリウム60,28mg,0.71mmolを添加した。この反応物を40°Cで6時間温めた。室温まで冷却した後に、水を添加し、そしてこの反応物をジクロロメタンで抽出した2回。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2,iHex/EtOAc,2:1、次いで1:2により精製して、10a1.5g59を粘性透明油状物として得、これは、減圧下に置くと白色泡状物を形成する。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.39m,3H,7.26m,1H,7.03m,1H,6.80m,1H,6.71m,1H,6.67m,2H,6.50m,1H,5.79d,J=17.4Hz,1H,5.76m,1H,5.31d,J=10.7Hz,1H,5.15m,2H,5.09m,1H,4.29m,1H,3.96m,1H,3.55m,1H,3.03-2.81m,2H,2.76m,1H,2.52m,1H,2.12m,1H,1.90-1.71m,2H,1.49m,2H.1.47s,9H,1.0-0.8m,15H,0.18s,6H.LCMSm/z723.48[MH],Tr=5.64min。2R,3R-1-1R,5S-10,10-ジメチル-3,3-ジオキソ-3λ6-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.01,5]デカ-4-イル-3-ヒドロキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エン-1-オン10b1-1R,5S-10,10-ジメチル-3,3-ジオキソ-3λ6-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.01,5]デカ-4-イル-プロパン-1-オン3.95g,14.55mmolのトルエン50ml中の溶液を調製し、次いでエバポレートにより乾固させた。このプロセスを繰り返し、次いで、得られた白色固体を無水ジクロロメタン16mlに溶解させた。少量の水素化カルシウムを添加し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル3.83ml,14.5mmolを添加し、次いで、無水トリエチルアミン2.33ml,16.7mmolを添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下室温で15時間撹拌した。得られた溶液をエバポレートして濃厚なペーストを得、これを無水ジクロロメタン15mlに再溶解させ、そして4-ペンテナール2.69g,32.0mmolおよび四塩化チタンジクロロメタン中1M,32ml,32mmolの無水ジクロロメタン20ml中の撹拌溶液に、-78°C窒素雰囲気下で滴下により添加した。この反応物を-78°Cで30分間撹拌し、その後、塩化アンモニウム飽和水溶液100mlで希釈した。層を分離し、そしてその水層をさらなるジクロロメタン2×50mlで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色ガム状物を得たこれを、20の酢酸エチル、80のヘキサンで溶出するシリカカラムで精製して、10bを無色ガム状物3.09g,60として得た。1HNMRδ300MHzNMR,CDCl30.98-1.00s,3H,1.18-1.20s,3H,1.23-1.27d,3HJ=6.7Hz,1.31-1.55m,3H,1.63-1.76m,1H,1.84-2.01m,3H,2.08-2.53m,5H,3.15-3.26m,1H,3.42-3.59dd,2HJ=13.8,26.3,3.61-3.73bs,1H,3.88-3.95dd,1H,J=5.13,7.59,4.94-5.00m,2H,5.74-5.90m,1H.LCMSm/z356.17[MH]Tr=3.41min。2R,3R-1-1R,5S-10,10-ジメチル-3,3-ジオキソ-3λ6-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.01,5]デカ-4-イル-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エン-1-オン10c10b250mg,0.703mmolの無水ジクロロメタン7ml中の溶液を調製し、そして無水ジクロロメタン7ml中のプロトンスポンジ452mg,0.703mmolを添加した。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート208mg,1.406mmolを添加した。この反応混合物を室温で15時間撹拌した。次いで、この反応混合物をメタノール1ml、次いで2Mの塩酸20mlおよび飽和ブライン20mlで処理した。この混合物を酢酸エチル3×15mlで抽出し、そしてその抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色ガム状物を得た。このガム状物を、25の酢酸エチル、75のヘキサンで溶出するシリカカラムで精製して、10cを無色ガム状物223mg,86として得た。1HNMRδ300MHzNMR,CDCl30.96-0.98s,3H,1.07-1.12d,3H,J=6.7Hz,1.17-1.20s,3H,1.30-1.45m,2H1.48-1.60m,2H,1.81-1.98m,4H,2.00-2.27m,5H,3.31-3.34s,1H,3.34-3.56m,4H,3.86-3.92dd,1H,J=5.13,7.37,4.91-5.06m,2H,5.70-5.86m,1H.LCMSm/z370.22[MH]Tr=3.69min。2R,3R-3-メトキシ-2-メチルヘプタ-6-エン酸10d水中2Mの水酸化リチウムの溶液5mlを、10c223mg,0.60mmolのテトラヒドロフラン15ml中の撹拌溶液に添加した。この撹拌混合物を60°Cで15時間加熱した。この反応混合物を部分的にエバポレートし、その後、2Mの塩酸20mlを添加した。この溶液を酢酸エチル3×15mlで抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色ガム状物209mgを得た。このガム状物を、25の酢酸エチル、75のヘキサで溶出するシリカカラムで精製して、10dを黄色ガム状物68mg,66として得た。1HNMRδ300MHzNMR,CDCl31.15-1.19d,3H,1.57-1.67m,2H,2.11-2.23m,2H,2.74-2.85m,1H,3.39-3.42s,3H,3.45-3.53m,1H,4.97-5.10m,2H,5.76-5.91m,1H。S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸3-ビニル-ベンジルエステル10e無水DMF3ml中の10d80mg,0.46mmolに、0°Cおよび窒素の雰囲気下で、ジイソプロピルエチルアミン0.32ml,1.86mmolを添加し、続いてHATU177mg,0.46mmolを添加した。この反応物を0.5時間撹拌し、その後、S-1-{S-2-S-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸3-ビニル-ベンジルエステル10aから398mg,0.64mmolの無水DMF3ml中の溶液を添加した。この反応物を室温まで温め、16時間撹拌し、そしてpH7の緩衝液でクエンチした。この反応物をジクロロメタンで抽出し2回、その有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2,iHex/EtOAc,2:1、次いで1:1により精製して、10e280mg78を得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.39m,3H,7.26m,1H,7.03m,1H,6.83-6.62m,4H,6.55-6.46m,2H,5.91-5.70m,2H,5.79d,J=17.6Hz,1H,5.31d,J=10.9Hz,1H,5.15s,2H,5.05dd,J=1.6Hz,17.2Hz,1H,4.97d,J=10.0Hz,1H,4.31m,2H,3.55m,1H,3.40s,3H,3.37m,1H,3.00-2.80m,2H,2.75m,1H,2.48m,2H,2.15m,3H,1.90-1.63m,4H,1.47m,2H,1.18d,J=6.9Hz,3H,1.00-0.88m,6H,0.97s,9H,0.17s,6H.LCMSm/z777.55[MH],Tr=4.35min。S-1-{S-2-S-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸3-ビニル-ベンジルエステルを、TMSOTf0.17ml,0.64mmolを10a400mg,0.49mmolの無水ジクロロメタン20ml中の溶液に0°Cで添加することにより調製した。この反応物を0°Cで2時間撹拌し、iPr2NEt0.45ml,2.56mmolを添加することによりクエンチし、そして減圧中で濃縮して、白色固体を得た。E-5S,11S,14S,17R,18R-11-3-ヒドロキシ-ベンジル-14-イソプロピル-18-メトキシ-17-メチル-3-オキサ-9,12,15,28-テトラアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-127,21,23,25-テトラエン-4,10,13,16-テトラオン10無水ジクロロメタン120ml中の10e280mg,0.36mmolに、第1世代Grubbs触媒89mg,0.11mmolを添加した。この反応物を加熱還流し、そして16時間静置した。この反応物を冷却し、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2,iHex/EtOAc,1:1、次いで1:2により精製して、213mg75の褐色油状物を得た。これは、減圧下で固化する。得られた残渣70mg,0.09mmolに無水THF1mlを添加し、そして0°Cまで冷却した。TBAFの溶液0.5ml,0.47mmol,THF中1.0Mを添加し、そしてこの反応物を0°Cで0.5時間撹拌した。この反応を水性飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した2回。合わせた有機層を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2,iHex/EtOAc,1:1から1:2により精製して、10を白色固体25mg,44として得た。1HNMR300MHz,d6-DMSOδ8.10brs,1H,7.41-7.21m,3H,7.18m,1H,7.08m,1H,6.91m,1H,6.80m,1H,6.66m,2H,6.46m,1H,6.06m,2H,5.73m,1H,5.21s,2H,4.57m,1H,4.22m,1H,3.67m,1H,3.50s,3H,2.84m,2H,2.65m,2H2.26-1.91m,5H,1.82-1.55m,6H,1.37d,J=7.1Hz,3H,1.002d,J=2.7Hz,6H.LCMSm/z635.42[MH],Tr=5.01min。実施例XI.化合物11:13E,15E-3S,6S,9R,10R,21S-3-3-ヒドロキシ-ベンジル-6-イソプロピル-10-メトキシ-9-メチル-19-オキサ-1,4,7,25-テトラアザ-ビシクロ[19.3.1]ペンタコサ-13,15-ジエン-2,5,8,20-テトラオンS-1-{S-3-3-ヒドロキシ-フェニル-2-[S-2-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸E-ヘキサ-3,5-ジエニルエステル11a10d83.5mg,0.485mmolの無水ジメチルホルムアミド4ml中の溶液を0°Cまで冷却し、その後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン340uL,1.94mmolおよび2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム185mg,0.485mmolを添加し、この反応混合物を0°Cで20分間撹拌し、その後、無水ジメチルホルムアミド4ml中のS-1-{S-2-S-2-アミノ-3-メチルブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸E-ヘキサ-3,5-ジエニルエステル285mg,0.485mmolを添加した。この反応混合物を室温で15時間撹拌した。この反応混合物をpH7のリン酸緩衝液0.5M,20mlで希釈し、次いで酢酸エチル3×20mlで抽出した。合わせた抽出物をブライン3×20mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色ガム状物を得た。このガム状物を、60の酢酸エチル、40のヘキサンで溶出するシリカカラムで精製して、11aを無色固体133mg,37として得た。1HNMRδ300MHzNMR,CDCl30.17-0.21s,6H,0.87-0.96m,6H0.96-1.01s,9H,1.14-1.20d,3H,J=7.1Hz,1.35-1.85m,7H,2.08-2.21m,3H,2.39-2.53m,3H,2.65-3.01m,3H,3.31-3.45m,4H,3.50-3.57d,1H,J=11.2,4.09-4.35m,5H,4.93-5.20m,3H,5.57-5.90m,3H,6.08-6.19m,1H,6.25-6.40m,1H,6.45-6.59m,2H,6.64-6.75m,2H,6.78-6.85d,1H,J=7.8Hz,7.07-7.15t,1H,J=7.8Hz.LCMSm/z741.44[MH]Tr=5.72min。S-1-{S-2-S-2-アミノ-3-メチルブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸E-ヘキサ-3,5-ジエニルエステルを、対応するBOC保護生成物であるS-E-ヘキサ-3,5-ジエニル1-S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタンアミド-3-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルプロパノイルピペラジン-3-カルボキシレートから、3aからの3bの調製について記載された様式と類似の様式で調製した。次に、S-E-ヘキサ-3,5-ジエニル1-S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタンアミド-3-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルプロパノイルピペラジン-3-カルボキシレートを、E-ヘキサ-3,5-ジエン-1-オールをブタ-3-エン-1-オールの代わりに使用したこと以外は3aの合成において記載されたように調製した。13E,15E-3S,6S,9R,10R,21S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-ベンジル]-6-イソプロピル-10-メトキシ-9-メチル-19-オキサ-1,4,7,25-テトラアザ-ビシクロ[19.3.1]ペンタコサ-13,15-ジエン-2,5,8,20-テトラオン11b11a133mg,0.180mmolのジクロロメタン85ml中の溶液を調製し、そして第1世代Grubbs触媒45mg,0.054mmolを添加した。この撹拌反応混合物を36時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。シリカゲルを添加し、そしてこの混合物をエバポレートにより乾固させた。その残渣を、100のヘキサンから100の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカカラムで精製した。これにより、表題生成物を暗褐色固体38mg,30として得た。1HNMRδ300MHzNMR,CDCl30.17-0.21s,6H,0.92-0.97d,3H,J=6.7Hz0.97-1.01s,9H,1.20-1.38m,4H,1.39-1.88m,6H,1.94-2.28m,4H,2.29-2.70m,4H,2.72-2.96m,2H,3.09-3.41m,2H,3.45-3.49s,1H,3.49-3.54d,1H,J=11.4Hz,3.57-3.66d,1H,J=12.0Hz,4.02-4.19m,2H,4.20-4.41m,2H,4.44-4.55m,1H,5.49-5.80m,3H,5.98-6.20m,2H,6.42-6.51d,1H,J=8.03Hz,6.52-6.74m,3H.,6.78-6.84d,1H,J=7.6Hz,6.93-7.00d,1H,J=9.1,7.05-7.20m,1H.LCMSm/z713.40[MH]Tr=5.62min。13E,15E-3S,6S,9R,10R,21S-3-3-ヒドロキシ-ベンジル-6-イソプロピル-10-メトキシ-9-メチル-19-オキサ-1,4,7,25-テトラアザ-ビシクロ[19.3.1]ペンタコサ-13,15-ジエン-2,5,8,20-テトラオン1111b38mg,0.053mmolの無水テトラヒドロフラン10ml中の撹拌溶液を窒素雰囲気下0°Cまで冷却し、その後、テトラヒドロフラン中1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液265ul,0.265mmolを添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして窒素雰囲気下で2.5時間撹拌した。次いで、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液20mlで処理し、そして得られた混合物を酢酸エチル3×15mlで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、50の酢酸エチル、50のヘキサン、次いで100の酢酸エチルで溶出するシリカカラムで精製して、11を無色固体15mg,47として得た。1HNMRδ300MHzNMR,CDCl30.81-0.92m,3H0.93-1.01m,4H,1.34-1.39d,3H,J=7.4Hz,1.45-2.10m,6H,2.18-2.20s,1H,2.38-2.53m,2H,2.55-2.71m,2H,2.75-2.92m,2H,3.18-3.30m,2H,3.51-3.53s,3H,3.54-3.60d,1H,J=12.5Hz,4.09-4.40m,4H,4.50-4.60d,1H,J=12.7Hz,5.43-5.69m,3H,5.91-6.00m,3H,6.51-6.58d,1H,J=7.4Hz,6.68-6.78m,2H,6.80-6.90d,1HJ=8.7Hz,7.05-7.12t,1H,J=7.7,7.37-7.45d,1H,J=9.6,8.15-8.38bs,1H.LCMSm/z599.36[MH]Tr=4.59min。実施例XII.化合物12:13E,15E-3S,6S,9R,10R,11S,12S,18R,21S-3-3-ヒドロキシ-ベンジル-6-イソプロピル-10,12-ジメトキシ-9,11,18-トリメチル-19-オキサ-1,4,7,25-テトラアザ-ビシクロ[19.3.1]ペンタコサ-13,15-ジエン-2,5,8,20-テトラオンS-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸R-1-メチル-ブタ-3-エニルエステル12a水素化ナトリウム11mg,0.271mmolを、2a1g,1.35mmolおよび3-ブテン-1-オール1.4ml,6.98mmolのテトラヒドロフラン10ml中の溶液に添加し、そしてこの反応物をN2下50°Cで3時間撹拌した。この反応物を冷却し、そしてこの混合物をSiO2のプラグに通して酢酸エチル,2×50mlで溶出、無色油状物を得た。これをトルエンと共沸して2回、12aを無色油状物767mg,84として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.151H,m,6.821H,d,J=7.6Hz,6.652H,m,6.481H,d,J=8.3Hz,5.721H,m,4.95-5.154H,m,4.321H,m,3.951H,brs,3.521H,d,J=11Hz,2.952H,m,2.751H,m,2.601H,m,2.352H,m,2.121H,m,1.802H,m,1.622H,m,1.301H,m,1.223H,d,J=6.3Hz,0.989H,s,0.953H,d,J=6.7Hz,0.883H,d,J=6.7Hz,0.186H,s。LCMSm/z675.43[MH],Tr=5.69min。S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-Z-2R,3R,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ノナ-6,8-ジエノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸R-1-メチル-ブタ-3-エニルエステル12cトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート371uL,1.205mmolを、12a767mg,1.14mmolのジクロロメタン15ml中の溶液にN2下0°Cで滴下により添加し、そしてこの反応物を60分間撹拌した。これにHunig塩基793uL,4.55mmolを添加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。揮発性物質をエバポレートして12bを無色泡状物として得、これをさらに精製せずに使用した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール96mg,0.57mmol、続いてN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩131mg,0.68mmolを、12bおよび3c138mg,0.57mmolのアセトニトリル10ml中の溶液に添加し、そしてこの反応物を室温で18時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をSiO2のプラグで精製して酢酸エチル/i-ヘキサン,1:1,600mlで溶出、溶液を得、これを飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させNa2SO4、そして揮発性物質をエバポレートして、12cを黄色油状物242mg,53として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.101H,m,6.60-6.853H,m,6.30-6.452H,m,6.252H,m,5.752H,m,5.451H,dd,J=15.2,8.9Hz,5.251H,m,5.122H,m,5.001H,q,J=6.5Hz,4.302H,m,3.871H,dd,J=9,2.2Hz,3.531H,m,3.451H,m,3.503H,s,3.253H,s,2.902H,m,2.751H,m,2.601H,m,2.353H,m,2.151H,m,2.051H,m,1.65-1.903H,m,1.30-1505H,m,1.253H,m,1.203H,m,1.053H,d,J=6.9Hz,0.989H,s,0.753H,d,J=6.9Hz,0.206H,s.LCMSm/z767.43[MH],Tr=5.98min。13E,15E-3S,6S,9R,10R,11S,12S,18R,21S-3-3-ヒドロキシ-ベンジル-6-イソプロピル-10,12-ジメトキシ-9,11,18-トリメチル-19-オキサ-1,4,7,25-テトラアザ-ビシクロ[19.3.1]ペンタコサ-13,15-ジエン-2,5,8,20-テトラオン12GrubbsI33mg,0.04mmolを、12c160mg,0.20mmolのジクロロメタン100ml中の溶液に添加し、そしてこの反応物をN2下で18時間加熱還流した。GrubbsI33mg,0.04mmolを添加し、そしてこの反応物をさらに24時間加熱還流した。この反応物を冷却し、そしてSiO2を添加した。その溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣をSiO22:1から4:1の酢酸エチル/i-ヘキサンにより精製して、褐色油状物65mg,42を得た。この褐色油状物65mg,0.084mmolをTHF5mlに溶解させ、そしてテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF中1.0Mの溶液422uL,0.422mmolを添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。SiO2を添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をSiO23:1から4:1の酢酸エチル/i-ヘキサンにより精製し、次いでSiO24:1の酢酸エチル/ジクロロメタンにより再度精製して、12を無色固体20mg,36として得た。1HNMR300MHz,MeCN-d3δ7.691H,s,6.90-7.173H,m,6.652H,m,5.95-6.202H,m,5.631H,m,5.402H,m,5.051H,m,4.331H,m,4.151H,m,3.951H,m,3.50-3.752H,m,3.483H,s,3.421H,m,3.242H,m,3.153H,s,2.832H,m,2.671H,m,2.35-2.602H,m,1.763H,m,1.483H,m,1.303H,d,J=7.1Hz,1.233H,d,J=6.2Hz,0.926H,t,J=6.5Hz,0.723H,d,J=7.1Hz.LCMSm/z657.37[MH],Tr=4.97min。実施例XIII.化合物13:E-2R,5S,11S,14S,17R,18R-11-3-ヒドロキシ-ベンジル-14-イソプロピル-18-メトキシ-2,17-ジメチル-3-オキサ-9,12,15,28-テトラアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-126,21,2327,24-テトラエン-4,10,13,16-テトラオンR-1-3-ビニル-フェニル-エタノール13aビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリド360mg,0.512mmolをR-1-3-ブロモ-フェニル-エタノール1.03g,5.123mmolおよびトリブチルビニルスズ1.8ml,6.15mmolのトルエン10ml中の脱気溶液にN2下で添加し、そしてこの反応物を45°Cで18時間撹拌した。トリブチルビニルスズ2.56mmol,750uLおよびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリド0.256mmol,180mgを添加し、そして撹拌を18時間続けた。この反応物を冷却し、そしてその溶媒をエバポレートして残渣を得、これをSiO2に吸収させた。SiO23:1のi-ヘキサン/酢酸エチルにより精製して、13aを黄色油状物675mg,89として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.491H,s,7.333H,m,6.751H,dd,J=17.6,10.9Hz,5.801H,d,J=17.6Hz,5.281H,d,J=10.7Hz,4.931H,m,1.811H,d,J=3.1Hz,1.523H,d,J=6.5Hz。S-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸R-1-3-ビニル-フェニル-エチルエステル13b4-ジメチルアミノピリジン165mg,1.35mmol、続いてN-3-ジメチルアミノプロピル-N’エチルカルボジイミド塩酸塩2.16mmol,414mgを、2f818mg,1.35mmolおよび13a300mg,2.025mmolのジクロロメタン20ml中の溶液に添加し、そしてこの反応物を室温で18時間撹拌した。この混合物をクエン酸、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させNa2SO4、そしてその溶媒をエバポレートして、褐色油状物を得た。SiO22:1から1:1のi-ヘキサン/酢酸エチルで精製して、13bを無色油状物537mg,54として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.372H,m,6.931H,t,J=9.1Hz,6.65-6.8593H,m,6.622H,m,6.471H,d,J=7.6Hz,5.65-5.953H,m,5.301H,m,5.051H,brd,J=7.4Hz,4.331H,m,3.961H,brs,3.531H,d,J=11.2Hz,2.80-3.053H,m,2.731H,m,2.481H,m,2.121H,q,J=5.8Hz,1.891H,m,1.811H,m,1.553H,d,J=6.9Hz,1.469H,s,1.15-1.402H,m,0.989H,s,0.943H,d,J=6.7Hz,0.883H,d,J=6.9Hz,0.186H,s.LCMSm/z737.35[MH],Tr=5.95min。S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸R-1-3-ビニル-フェニル-エチルエステル13dトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート198uL,1.093mmolを、13b537mg,0.729mmolのジクロロメタン10ml中の溶液にN2下0°Cで滴下により添加し、そしてこの反応物を60分間撹拌した。これにHunig塩基508uL,2.92mmolを添加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。揮発性物質をエバポレートして13cを蝋状固体として得、これをさらに精製せずに使用した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール123mg,0.729mmol、続いてN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩196mg,1.02mmolを、13cおよび10d125mg,0.729mmolのアセトニトリル10ml中の溶液に添加し、そしてこの反応物を室温で18時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。その有機層を乾燥させNa2SO4、そしてその溶媒をエバポレートした。SiO23:1の酢酸エチル/i-ヘキサンでの精製により、13dを無色泡状物318mg,55として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.741H,d,J=9.2Hz,7.571H,m,7.25-7.484H,m,5.833H,m,7.471H,q,J=7.4Hz,5.252H,m,4.982H,m,4.121H,m,4.021H,m,3.203H,s,3.001H,m,2.841H,m,2.672H,m,2.004H,m,1.831H,m,1.671H,m,1.552H,m,1.463H,d,J=6.7Hz,0.923H,d,J=8Hz,0.929H,s,0.873H,d,J=6.9Hz,0.773H,d,J=6.7Hz,0.136H,s.LCMSm/z791.41[MH],Tr=6.00min。E-2R,5S,11S,14S,17R,18R-11-3-ヒドロキシ-ベンジル-14-イソプロピル-18-メトキシ-2,17-ジメチル-3-オキサ-9,12,15,28-テトラアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-126,21,2327,24-テトラエン-4,10,13,16-テトラオン13第2世代Grubbs/Hoveyda25mg,0.04mmolを、13d318mg,0.402mmolのジクロロエタン150ml中の溶液に添加し、そしてこの反応物をN2下で3時間加熱還流した。この反応物を冷却し、そしてSiO2を添加した。その溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣をSiO22:1の酢酸エチル/i-ヘキサンにより精製して、褐色泡状物214mg,70を得た。この褐色油状物214mg,0.28mmolをTHF10mlに溶解させ、そしてテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF中1.0Mの溶液449uL,0.449mmolを添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。SiO2を添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をSiO22:1から3:1の酢酸エチル/i-ヘキサンにより精製し、次いで分取TLC3:1の酢酸エチル/i-ヘキサンにより再度精製して、13を無色固体115mg,63として得た。1HNMR300MHz,MeCN-d3δ8.251H,s,7.341H,d,J=8.0Hz,7.223H,m,7.053H,m,6.962H,m,6.651H,m,6.031H,m,5.752H,m,5.481H,dt,J=9.2,6.2Hz,4.361H,brd,J=13.4Hz,4.201H,t,J=8.5Hz,3.971H,d,J=12.3Hz,3.651H,dt,J=3.1,11.8Hz,3.453H,s,3.351H,m,2.892H,d,J=6.3Hz,2.662H,m,1.60-2.109H,m,1.573H,d,J=6.7Hz,1.313H,d,J=7.4Hz,0.973H,d,J=6.7Hz,0.963H,d,J=6.9Hz。LCMSm/z649.35[MH],Tr=4.96min。実施例14.化合物14a:3-クロロ-6-1-エトキシ-ビニル-イソキノリン。6-ブロモ-3-クロロ-イソキノリン972mg,4mmolおよびトリブチル-1-エトキシ-ビニル-スタンナン2.5g,2.5mL,7mmolのトルエン12mL中の溶液を、窒素で30分間脱気した。ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリド280mg,0.4mmolを添加し、そしてこの反応混合物を50°Cで18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてこの混合物を、イソ-ヘキサン/酢酸エチルの20:1から10:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物964mgを得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ1.51t,J=7.0Hz,3H,4.01q,J=7.0Hz,2H,4.45d,J=2.8Hz,1H,4.90d,J=2.8Hz,1H,7.76s,1H,7.85-7.97m,2H,8.04s,1H,0.94s,1H.LCMSm/z234/236[MH],Tr=5.40min。化合物14b:1-3-クロロ-イソキノリン-6-イル-エタノン。3-クロロ-6-1-エトキシ-ビニル-イソキノリン934mg,4mmolの1,4-ジオキサン10mLおよび塩酸2M,5mL中の溶液を、室温で30分間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ-ヘキサン/酢酸エチルの9:1から4:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物732mg,89を白色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ2.77s,3H,7.88s,1H,8.05d,J=8.5Hz,1H,8.15dd,J=8.5,1.4Hz,1H,8.37brs,H,9.17s,1H.LCMSm/z206/208[MH],Tr=4.40min。化合物14c:R-1-3-クロロ-イソキノリン-6-イル-エタノール。ジクロロp-シメンルテニウムII二量体3mg,0.005mmolおよび1R,2R---N-p-トシル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン4.4mg,0.012mmolを脱気水2mLに懸濁させ、そしてこの混合物を窒素で15分間脱気した。この混合物を窒素下70°Cで90分間撹拌した。得られた黄色溶液を室温まで冷却した。1-3-クロロ-イソキノリン-6-イル-エタノン206mg,1mmol、ギ酸ナトリウム340mg,5mmolおよび脱気テトラヒドロフラン1mLを添加し、そしてこの反応混合物を窒素で5分間脱気した。この反応混合物を40°Cで2.5時間激しく撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ-ヘキサン/酢酸エチルの4:1から2:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物193mg,92を白色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ1.60d,J=5.9Hz,3H,2.14d,J=3.1Hz,1H,5.08-5.16m,1H,7.63dd,J=8.6,1.6Hz,1H,7.72s,1H,7.77brs,1H,7.96d,J=8.6Hz,1H,9.04s,1H.LCMSm/z208/210[MH],Tr=4.25min。化合物14d:R-1-3-ビニル-イソキノリン-6-イル-エタノール。1,4-ジオキサン5mLを窒素で脱気し、R-1-3-クロロ-イソキノリン-6-イル-エタノール208mg,1mmol、トリブチルビニルスズ951mg,0.9mL,3mmolおよびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリド70mg,0.1mmolを添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中150°Cで1時間加熱した。さらなるトリブチルビニルスズ0.3mL,1mmolおよびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリド70mg,0.1mmolを添加し、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器中150°Cで1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてこの混合物を濾過助剤で濾過し、そしてそのフィルタパッドを酢酸エチルで洗浄した。その濾液をエバポレートし、そしてその残渣を、イソ-ヘキサン/酢酸エチルの4:1から2:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてイソ-ヘキサン/酢酸エチルの3:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物100mg,50を白色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ1.60d,J=6.5Hz,3H,2.11brs,1H,5.10q,J=6.5Hz,1H,5.52dd,J=10.6,1.6Hz,1H,6.40dd,J=17.2,1.6Hz,1H,6.95dd,J=17.2,10.7Hz,1H,7.57s,1H,7.58dd,J=8.5,1.6Hz,1H,7.78brs,1H,7.94d,J=8.5Hz,1H,9.19s,1H.LCMSm/z200[MH],Tr=1.50min。化合物14e:S-1-[S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-S-3-メチル-2-ペンタ-4-エノイルアミノ-ブチリルアミノ-プロピオニル]-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル。S-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル2.21g,3mmolのジクロロメタン30mL中の溶液を、窒素下0°Cで撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル1.00g,0.82mL,4.5mmolを添加し、そしてこの反応混合物を0°Cで40分間撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.55g,2.1mL,12mmolを添加し、そしてその溶媒をエバポレートして、S-1-{S-2-S-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル3mmolを得、これを粗製のまま次の工程で使用した。粗製S-1-{S-2-S-2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル3mmolのアセトニトリル30mL中の混合物を窒素下0°Cで撹拌した。4-ペンテン酸330mg,3.3mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.55g,2.1mL,12mmolを添加し、続いて2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム1.6g,4.2mmolを添加し、そしてこの反応混合物を室温で3時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ-ヘキサン/酢酸エチルの3:1から1:3の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物1.46g,68をガム状物質として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.20s,6H,0.92d,J=6.2Hz,3H,0.94d,J=6.3Hz,3H,0.99s,9H,1.50-2.50m,10H,2.80-3.02m,3H,3.50d,J=10.7Hz,1H,4.20-4.26m,1H,4.31dd,J=8.5,6.0Hz,1H,4.62d,J=12.0Hz,1H,4.92d,J=12.0Hz,1H,5.03dd,J=10.2,1.5Hz,1H,5.10dd,J=17.2,1.5Hz,1H,5.70-5.90m,2H,6.10d,J=8.5Hz,1H,6.43d,J=8.3Hz,1H,6.68-6.74m,2H,6.82d,J=7.6Hz,1H,7.16t,J=7.8Hz,1H.LCMSm/z719/721[MH],Tr=3.89min。実施例16,化合物16E-2R,5S,11S,14S,17R,18R-11-3-ヒドロキシ-ベンジル-14-イソプロピル-18-メトキシ-2,17-ジメチル-3,9,12,15,28-ペンタアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-127,21,23,25-テトラエン-4,10,13,16-テトラオン。化合物16a:[R-1-3-ブロモ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルR-ブロモ-α-メチルベンジルアミン1.023g,5.112mmolのジクロロメタン20mL中の溶液を、トリエチルアミン720μL,5.112mmolおよびジ炭酸ジ-tert-ブチル1.784g,8.179mmolで順番に処理した。室温で一晩撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ-ヘキサン/Et2Oの1:0から4:1の連続勾配を用いて50gIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物1.552g,100を白色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ1.43brs,12H,4.77brs,2H,7.16-7.26m,2H,7.39dt,J=2.0,7.1Hz,1H,7.46s,1H。化合物16b:[R-1-3-ビニル-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル[R-1-3-ブロモ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル10.26g,0.0342molおよびトリブチルビニルスタンナン32.5g,30mL,0.103molのトルエン175mL中の溶液を、窒素で30分間パージし、その後、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド2.38g,0.0034molを添加した。この撹拌混合物を60°Cで16時間加熱し、その後、室温まで冷却した。この反応混合物をhyflo-supercelで濾過し、次いでエバポレートして、暗色油状物を得た。この油状物をイソ-ヘキサン/酢酸エチル19:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物6.95g,82を黄色油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ1.39-1.51m,12H,4.80brs,2H,5.24-5.32m,1H,5.77d,J=17.6Hz,1H,6.73dd,J=17.6,10.9Hz,1H,7.18-7.36m,4H。化合物16c:R-1-3-ビニルフェニルエチルアミン塩酸塩[R-1-3-ビニル-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル6.95g,28.1mmolの1,4-ジオキサン30mL中の溶液を調製し、そして1,4ジオキサン中の塩化水素の溶液4M,60mLを添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでエバポレートにより乾固させた。得られた固体をトルエンに再溶解させ、そしてエバポレートした。この固体をジエチルエーテルで粉砕し、このジエチルエーテルをデカンテーションにより除去した。次いで、この固体を減圧下で乾燥させて、表題化合物4.96g,96をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,d6-DMSOδ1.52d,J=6.7Hz,3H,4.32-4.44m,1H,5.32d,J=10.9Hz,2H,5.91d,J=17.6Hz,1H,6.74dd,J=17.6,10.9Hz,1H,7.35-7.48m,3H,7.70s,1H,8.60brs,3H。化合物16d:S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル。化合物16dを、化合物14eと同じ様式で、2R,3R-3-メトキシ-2-メチルヘプタ-6-エン酸10dを4-ペンタン酸の代わりに使用して、76の収率で調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.20s,6H,0.93d,J=6.9Hz,3H,0.96d,J=6.9Hz,3H,0.99s,9H,1.18d,J=7.1Hz,3H,1.52m,2H,1.62-1.96m,4H,2.10-2.23m,3H,2.34-2.54m,2H,2.83m,2H,2.99m,1H,3.35q,J=6.0Hz,1H,3.41s,3H,3.51m,1H,4.26-4.31m,2H,4.63d,J=11.8Hz,1H,4.92d,J=12.1Hz,1H,4.98dd,J=10.3,1.8Hz,1H,5.06dd,J=17.2,1.8Hz,1H,5.71-5.91m,2H,6.52m,2H,6.71m,2H,6.84d,J=7.6Hz,1H,7.15t,J=8.0Hz,1H.LCMSm/z791/793[MH],Tr=6.04min。化合物16e:S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸[R-1-3-ビニル-フェニル-エチル]-アミド。S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル560mg,0.71mmolのテトラヒドロフラン16mL中の溶液に、亜鉛粉末1.0g,15.6mmolを添加し、続いて酢酸アンモニウム817mg,10.6mmolの水7mL中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で24時間激しく撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルタパッドをジクロロメタンで洗浄した。その水層を2Mの塩酸でpH4~5まで酸性化し、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、そして疎水性フリットに通すことにより乾燥させた。その溶媒をエバポレートし、そして乾燥させて、S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸480mgを得、これを粗製のまま次の工程で使用した。LCMSm/z661[MH],Tr=5.46min。S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸480mg,0.72mmol、R-1-3-ビニルフェニルエチルアミン塩酸塩159mg,0.86mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン372mg,0.5mL,2.88mmolのアセトニトリル20mL中の混合物を、窒素下室温で撹拌した。2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム380mg,1mmolを添加し、そしてこの反応混合物を室温で24時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を添加した。その水層を分離し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ-ヘキサン/酢酸エチル1:1からニートな酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物331mg,58を白色泡状物として得た。1HNMR300MHz,CD3CNδ0.20s,6H,0.81d,J=6.9Hz,3H,0.82d,J=6.7Hz,3H,0.99m,9H,1.03d,J=6.9Hz,3H,1.40d,J=7.1Hz,3H,1.45-2.20m,7H,2.50-2.70m,2H,2.75-2.85m,1H,2.95-3.15m,2H,3.30s,3H,3.30-3.35m,1H,3.95-4.15m,2H,4.25-4.35m,1H,4.93-5.10m,4H,5.25dd,J=10.9,0.9Hz,1H,5.28dd,J=10.9,0.9Hz,1H,5.49-5.58m,1H,5.81dd,J=17.6,0.9Hz,1H,5.83dd,J=17.6,0.9Hz,1H,6.54-6.61m,1H,6.70-6.84m,5H,7.10t,J=7.6Hz,1H,7.24-7.43m,6H.LCMSm/z790[MH],Tr=5.91min。実施例16,化合物16E-2R,5S,11S,14S,17R,18R-11-3-ヒドロキシ-ベンジル-14-イソプロピル-18-メトキシ-2,17-ジメチル-3,9,12,15,28-ペンタアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-127,21,23,25-テトラエン-4,10,13,16-テトラオン第2世代Hoveyda-Grubbs触媒22mg,0.035mmolを、S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸[R-1-3-ビニル-フェニル-エチル]-アミド276mg,0.35mmolの1,2-ジクロロエタン135mL中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を窒素下80°Cで3時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルを添加し、そしてこの反応混合物をエバポレートした。その残渣を、イソ-ヘキサン/酢酸エチル1:1からニートな酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、E-2R,5S,11S,14S,17R,18R-11-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-ベンジル]-14-イソプロピル-18-メトキシ-2,17-ジメチル-3,9,12,15,28-ペンタアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-127,21,23,25-テトラエン-4,10,13,16-テトラオン59mg,22をガム状物質として得た。LCMSm/z762[MH],Tr=5.01min。E-2R,5S,11S,14S,17R,18R-11-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-ベンジル]-14-イソプロピル-18-メトキシ-2,17-ジメチル-3,9,12,15,28-ペンタ-アザトリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-127,21,23,25-テトラエン-4,10,13,16-テトラオン59mg,0.077mmolのテトラヒドロフラン5mL中の溶液を、窒素下0°Cで撹拌した。テトラ-N-ブチルアンモニウムフルオリドの溶液テトラヒドロフラン中1M,0.12mL,0.123mmolを添加し、そしてこの反応混合物を0°Cで10分間撹拌した。シリカゲルを添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を、イソ-ヘキサン/酢酸エチル1:3からニートな酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その残渣をエーテルで粉砕し、そして得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物30mg,60を白色固体として得た。1HNMR300MHz,CD3CNδ0.94d,J=6.7Hz,3H,0.95d,J=6.7Hz,3H,1.30d,J=7.1Hz,3H,1.45d,J=6.9Hz,3H,1.55-2.20m,9H,2.62-2.68m,2H,2.81-2.98m,2H,3.26-3.38m,2H,3.45s,3H,3.96d,J=12.2Hz,1H,4.17t,J=8.0Hz,1H,4.34-4.39m,1H,4.80-4.90m,1H,5.50-5.56m,1H,5.85d,J=15.8Hz,1H,6.01-6.08m,1H,6.66-6.69m,1H,6.86-7.30m,10H,8.15-8.25brs,1H.LCMSm/z648[MH],Tr=4.30min。実施例17,化合物17E-1S,14R,15R,18S,21S-21-3-ヒドロキシ-ベンジル-18-イソプロピル-14-メトキシ-15-メチル-3-オキサ-6,17,20,23,27-ペンタアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-5,7,928,10-テトラエン-2,16,19,22-テトラオン化合物17a:4-ブロモ-ピリジン-2-イル-メタノール。水素化ホウ素ナトリウム763mg,20.17mmolを、4-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル1.98g,9.166mmolのエタノール50mL中の溶液に窒素下で少しずつ添加し、そしてこの反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応をアセトン10mLの添加によりクエンチし、そしてこの反応物を15分間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。その水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機物を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートして、表題化合物1.61g,94を黄色油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ3.4-3.5brs,1H,4.80s,2H,7.40dd,J=5.4,1.8Hz,1H,7.50brm,1H,8.39d,J=5.4Hz,1H.LCMSm/z188/200[MH],Tr=1.55min。化合物17b:4-ビニル-ピリジン-2-イル-メタノール。ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリド94mg,0.134mmolを4-ブロモ-ピリジン-2-イル-メタノール252mg,1.34mmolおよびトリブチルビニルスズ0.588mL,2.01mmolのトルエン10mL中の脱気溶液に窒素下で添加し、そしてこの反応混合物を50°Cで18時間撹拌した。さらなるトリブチルビニルスズ0.176mL,0.67mmolおよびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリド47mg,0.067mmolを添加し、そして撹拌を窒素下80°Cで18時間続けた。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてシリカゲルを添加した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、イソ-ヘキサン/酢酸エチルの1:2から1:4の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物282mg,1.34mmolを黄色油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ3.60-3.80brs,1H,4.78s,2H,5.52d,J=10.9Hz,1H,6.01d,J=17.6Hz,1H,6.69dd,J=17.6,10.9Hz,1H,7.22d,J=5.4Hz,1H,7.27s,1H,8.52d,J=5.4Hz,1H。化合物17c:S-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸4-ビニル-ピリジン-2-イルメチルエステル。酢酸アンモニウム548mg,7.11mmolを、S-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル750mg,1.016mmolおよび亜鉛粉末664mg,10.16mmolのテトラヒドロフラン20mLおよび水7mL中の混合物に添加し、そしてこの反応混合物を室温で3日間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその残渣を酢酸エチルで洗浄した。その有機層をクエン酸水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートして、S-1-[S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-S-3-メチル-2-ペンタ-4-エノイルアミノ-ブチリルアミノ-プロピオニル]-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸599mg,97を無色泡状物として得、これを粗製のまま次の工程で使用した。N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩265mg,1.38mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン60mg,0.494mmolを、S-1-[S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-S-3-メチル-2-ペンタ-4-エノイルアミノ-ブチリルアミノ-プロピオニル]-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸599mg,0.987mmolおよび4-ビニル-ピリジン-2-イル-メタノール1.34mmolのジクロロメタン10mL中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を室温で18時間撹拌した。この溶液を水性クエン酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を、イソ-ヘキサン/酢酸エチル1:4を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物386mg,54を無色泡状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.20s,6H,0.88d,J=6.9Hz,3H,0.94d,J=6.9Hz,3H,0.97s,9H,1.46s,9H,1.5-2.2m,7H,2.6-3.1m,3H,3.55-3.65m,1H,3.92-3.98m,1H,4.25-4.35m,1H,5.07d,J=8.7Hz,1H,5.27-5.31m,2H,5.57d,J=10.9Hz,1H,5.72-5.80m,1H,6.03d,J=17.6Hz,1H,6.50d,J=8.0Hz,1H,6.67-6.82m,4H,7.05-7.10m,1H,7.37s,1H,8.56d,J=5.1Hz,1H.LCMSm/z724[MH],Tr=5.75min。化合物17d:S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸4-ビニル-ピリジン-2-イルメチルエステル。S-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸4-ビニル-ピリジン-2-イルメチルエステル377mg,0.52mmolのジクロロメタン10mL中の溶液を、窒素下0°Cで撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル173mg,0.14mL,0.78mmolを添加し、そしてこの反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン268mg,0.36mL,2.08mmolを添加し、そしてこの反応混合物を室温まで温めた。その溶媒をエバポレートして、S-1-[S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-S-2-ホルミルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-プロピオニル]-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸4-ビニル-ピリジン-2-イルメチルエステル0.52mmolを得、これを粗製のまま次の工程で使用した。LCMSm/z624[MH],Tr=4.30min。粗製S-1-[S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-S-2-ホルミルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-プロピオニル]-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸4-ビニル-ピリジン-2-イルメチルエステル0.52mmolおよび2R,3R-3-メトキシ-2-メチルヘプタ-6-エン酸10d90mg,0.52mmolのアセトニトリル10mL中の混合物を室温で撹拌した。N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩140mg,0.73mmolおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物20の水を含有,85mg,0.52mmolを添加し、そしてこの反応混合物を室温で4時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、イソ-ヘキサン/酢酸エチル1:3からニートな酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物271mg,67をガム状物質として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.17s,6H,0.86-0.98m,15H,1.17d,J=7.1Hz,3H,1.5-2.2m,11H,2.45-3.00m,5H,3.33-3.44m,1H,3.40s,3H,3.60d,J=10.9Hz,1H,4.27-4.33m,2H,4.97dd,J=10.2,1.7Hz,1H,5.05dd,J=17.2,1.7Hz,1H,5.28d,J=7.3Hz,1H,5.56d,J=10.7Hz,1H,5.73-5.87m,2H,6.03d,J=17.6Hz,1H,6.50d,J=8.2Hz,2H,6.66-6.82m,4H,7.04-7.10m,1H,7.31s,1H,8.56d,J=5.1Hz,1H.LCMSm/z778[MH],Tr=5.78min。実施例17,化合物17E-1S,14R,15R,18S,21S-21-3-ヒドロキシ-ベンジル-18-イソプロピル-14-メトキシ-15-メチル-3-オキサ-6,17,20,23,27-ペンタアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-5,7,928,10-テトラエン-2,16,19,22-テトラオン第2世代Hoveyda-Grubbs触媒22mg,0.035mmolを、S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸4-ビニル-ピリジン-2-イルメチルエステル276mg,0.35mmolの1,2-ジクロロエタン130mL中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を窒素下80°Cで3時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルを添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を、イソ-ヘキサン/酢酸エチル1:1からニートな酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、E-1S,14R,15R,18S,21S-21-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-ベンジル]-18-イソプロピル-14-メトキシ-15-メチル-3-オキサ-6,17,20,23,27-ペンタアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-528,6,8,10-テトラエン-2,16,19,22-テトラオン160mg,61を白色固体として得た。LCMSm/z750[MH],Tr=5.58min。E-1S,14R,15R,18S,21S-21-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-ベンジル]-18-イソプロピル-14-メトキシ-15-メチル-3-オキサ-6,17,20,23,27-ペンタアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-528,6,8,10-テトラエン-2,16,19,22-テトラオン160mg,0.21mmolのテトラヒドロフラン10mL中の溶液を、窒素下0°Cで撹拌した。テトラ-N-ブチルアンモニウムフルオリドの溶液テトラヒドロフラン中1M,0.34mL,0.34mmolを添加し、そしてこの反応混合物を0°Cで15分間、次いで室温で15分間撹拌した。シリカゲルを添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を、酢酸エチルから酢酸エチル/アセトン9:1の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物88mg,65を白色固体として得た。1HNMR300MHz,CD3CNδ0.97d,J=7.1Hz,3H,0.99d,J=7.1Hz,3H,1.32d,J=7.4Hz,3H,1.60-2.20m,9H,2.55-2.89m,4H,3.28-3.34m,1H,3.46s,3H,3.62-3.69m,1H,4.19-4.41m,3H,5.19d,J=14.5Hz,1H,5.35d,J=14.5Hz,1H,5.58-5.65m,1H,5.83d,J=15.8Hz,1H,6.30-6.39m,1H,6.51dd,J=7.9,1.6Hz,1H,6.67d,J=7.6Hz,1H,6.75-6.81m,1H,7.01-7.07m,3H,7.22-7.28m,2H,8.02s,1H,8.39d,J=5.1Hz,1H。LCMSm/z636[MH],Tr=4.18min。実施例18,化合物18E-1S,14R,15R,18S,21S-21-3-ヒドロキシ-ベンジル-18-イソプロピル-14-メトキシ-15-メチル-3-オキサ-8,17,20,23,27-ペンタアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-,7,928,10-テトラエン-2,16,19,22-テトラオン化合物18a:2-ブロモ-ピリジン-4-イル-メタノール。化合物18aを、化合物17aと同じ様式で、2-ブロモ-イソニコチン酸メチルエステルを4-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用して、87の収率で調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ2.00-2.30brs,1H,4.76s,2H,7.26dd,J=5.0,0.6Hz,1H,7.54d,J=0.6Hz,1H,8.33d,J=5.0Hz,1H。化合物18b:2-ビニル-ピリジン-4-イル-メタノール。化合物18bを、化合物17bと同じ様式で、化合物18aを化合物17aの代わりに使用して、72の収率で調製した。1HNMR300MHz,d6-DMSOδ4.53d,J=5.8Hz,2H,5.41-5.47m,2H,6.21dd,J=17.4,1.6Hz,1H,6.80dd,J=17.4,10.7Hz,1H,7.20d,J=5.1Hz,1H,7.41s,1H,8.46d,J=5.1Hz,1H.LCMSm/z136[MH],Tr=0.75min。化合物18c:S-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸2-ビニル-ピリジン-4-イルメチルエステル。化合物18cを、化合物17cと同じ様式で、化合物18bを化合物17bの代わりに使用して、44の収率で調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.18s,6H,0.88d,J=6.9Hz,3H,0.95d,J=7.1Hz,3H,0.97s,9H,1.46s,9H,1.50-2.60m,7H,2.80-3.05m,3H,3.48-3.52m,1H,3.94-3.98m,1H,4.20-4.28m,1H,5.05d,J=8.5Hz,1H,5.10d,J=13.4Hz,1H,5.19d,J=13.4Hz,1H,5.54d,J=10.7Hz,1H,5.75-5.83m,1H,6.25d,J=17.6Hz,1H,6.52d,J=8.2Hz,1H,6.67-6.90m,4H,7.05-7.14m,2H,8.60d,J=4.9Hz,1H.LCMSm/z724[MH],Tr=5.30min。化合物18d:S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸2-ビニル-ピリジン-4-イルメチルエステル。化合物18dを、化合物17dと同じ様式で、化合物18cを化合物17cの代わりに使用して、84の収率で調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.17s,6H,0.91d,J=6.9Hz,3H,0.94-0.97m,12H,1.18d,J=6.9Hz,3H,1.45-2.20m,11H,2.45-3.01m,5H,3.31-3.37m,1H,3.41s,3H,3.51d,J=10.7Hz,1H,4.20-4.33m,2H,4.95-5.21m,4H,5.54d,J=10.7Hz,1H,5.73-5.90m,2H,6.26d,J=17.4Hz,1H,6.50-6.55m,1H,6.69brs,2H,6.80-6.90m,2H,7.04-7.13m,2H,8.60d,J=5.1Hz,1H.LCMSm/z778[MH],Tr=5.65min。実施例18,化合物18E-1S,14R,15R,18S,21S-21-3-ヒドロキシ-ベンジル-18-イソプロピル-14-メトキシ-15-メチル-3-オキサ-8,17,20,23,27-ペンタアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-,7,928,10-テトラエン-2,16,19,22-テトラオン。化合物18を、化合物17と同じ様式で、化合物18dを化合物17dの代わりに使用して、32の収率で調製した。1HNMR300MHz,CD3CNδ0.97d,J=6.9Hz,3H,0.99d,J=6.7Hz,3H,1.32d,J=7.4Hz,3H,1.60-2.20m,9H,2.55-2.90m,4H,3.28-3.34m,1H,3.47s,3H,3.60-3.66m,1H,4.20-4.40m,3H,5.16d,J=14.5Hz,1H,5.30d,J=14.5Hz,1H,5.57-5.65m,1H,5.92d,J=15.6Hz,1H,6.53dd,J=8.0,1.6Hz,1H,6.61-6.71m,2H,6.77-6.82m,1H,7.00-7.06m,4H,7.28d,J=8.7Hz,1H,8.04s,1H,8.41d,J=4.9Hz,1H.LCMSm/z636[MH],Tr=3.20min。実施例19.化合物19化合物19a:R-6-ブロモ-インダン-1-オール化合物19aを、化合物14cと同じ様式で、3-ブロモインダノンを1-3-クロロ-イソキノリン-6-イル-エタノン14bの代わりに使用して、95の収率で調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ1.76d,J=6.9Hz,1H,1.97dddd,J=5.6,6.9,8.5,12.7Hz,1H,2.53dddd,J=4.4,6.9,8.0,12.9Hz,1H,3.01ddd,J=4.5,8.7,16.0Hz,1H,2.84m,1H,5.24appq,J=6.2Hz,1H,7.14d,J=8.0Hz,1H,7.39dd,J=1.8,8.2Hz,1H,7.56d,J=0.9Hz,1H。化合物19b:R-6-ビニル-インダン-1-オール化合物19bを、化合物14dと同じ様式で、R-6-ブロモ-インダン-1-オール19aをR-1-3-クロロ-イソキノリン-6-イル-エタノール14cの代わりに使用して、30の収率で調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ1.65brs,1H,1.98dddd,J=5.4,6.7,8.5,13.8Hz,1H,2.53dddd,J=4.7,6.7,8.2,13.1Hz,1H,2.89m,1H,3.06ddd,J=4.7,8.7,16.0Hz,1H,5.30m,2H,5.75d,J=17.6Hz,1H,6.75dd,J=10.7,17.6Hz,1H,7.23d,J=7.8Hz,1H,7.33dd,J=1.6,7.8Hz,1H,7.50s,1H。化合物19c:S-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸R-6-ビニル-インダン-1-イルエステルS-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸658mg,1.086mmol2f先に記載されるように調製したR-6-ビニル-インダン-1-オール208.7mg,1.303mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン132.7mg,1.086mmolの無水ジクロロメタン20mL中の溶液を、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド340.6mg,1.738mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ-ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:1の連続勾配を用いて50gIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物762mg,95を白色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.13-0.22m,6H,0.86-0.99m,15H,1.47s,10H,1.72-1.91m,3H,1.99-2.20m,2H,2.43-2.60m,2H,2.66-2.78m,1H,2.81-3.01m,3H,3.04-3.17m,1H,3.91-4.01m,1H,4.33brd,J=12.7Hz,1H,5.03-5.11m,1H,5.22-5.33m,1H,5.70-5.82m,2H,6.21dd,J=3.6,6.9Hz,1H,6.49d,J=8.5Hz,1H,6.57-6.65m,2H,6.68-6.74m,1H,6.75-6.85m,2H,6.92appt,J=7.6Hz,1H,7.26d,J=7.8Hz,1H,7.41d,J=7.8Hz,1H,7.48s,1H.LCMSm/z771.4[MNa],Tr=6.05min。化合物19d:S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸R-6-ビニル-インダン-1-イルエステルS-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸R-6-ビニル-インダン-1-イルエステル761.6mg,1.017mmolの無水ジクロロメタン20mL中の冷却0°C溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル370μL,2.033mmolで処理した。0°Cで1時間後、この反応混合物をN,N-ジイソプロピルエチルアミン710μL,4.068mmolで処理し、そして揮発性物質を減圧中で除去して、対応するアミンを黄色固体として得た。この粗製アミンに、2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エン酸10d175.1mg,1.017mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン710μL,4.068mmolおよびアセトニトリル20mLを添加した。この反応混合物を0°Cまで冷却し、そして2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム541.4mg,1.424mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後に、揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣を、イソ-ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:2の連続勾配を用いて50gIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物507mg,62を白色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.14-0.21m,6H,0.89-1.00m,15H,1.18d,J=6.9Hz,3H,1.34-1.56m,2H,1.62-1.91m,4H,2.10-2.23m,3H,2.40-2.61m,3H,2.63-2.77m,1H,2.84-3.01m,4H,3.03-3.17m,1H,3.32-3.45m,2H,3.40s,3H,3.58d,J=11.4Hz,1H,4.31dd,J=5.6,8.9Hz,2H,4.97d,J=10.9Hz,1H,5.05d,J=17.2Hz,1H,5.27d,J=10.9Hz,1H,5.69-5.90m,3H,6.21dd,J=3.6,6.9Hz,1H,6.50appt,J=7.3Hz,2H,6.60s,1H,6.67-6.74m,1H,6.75-6.81m,2H,6.91appt,J=7.8Hz,1H,7.41dd,J=1.6,7.8Hz,1H,7.48s,1H.LCMSm/z825.4[MNa],Tr=6.08min。実施例19,化合物19S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸R-6-ビニル-インダン-1-イルエステル507mg,0.631mmolのジクロロエタン200mL中の溶液を、第2世代Hoveyda-Grubbs触媒40mg,0.063mmolで処理した。2時間還流しながら撹拌した後に、さらなる触媒40mg,0.063mmolをこの反応混合物に添加した。4時間還流した後に、この混合物を室温まで冷却した。数すくいafewscoopsのシリカゲルを添加し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その大環状物質を、イソ-ヘキサン/酢酸エチルの1:0から1:2の連続勾配で溶出する25gIsoluteカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、その大環状物質を混合物中で得た。この混合物を即座に無水テトラヒドロフラン10mLに溶解させ、0°Cまで冷却し、そしてテトラ-N-ブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン中1M,1.1mL,1.066mmolで処理した。1.5時間後、揮発性物質を減圧中で除去し、そしてそしてその残渣を、イソ-ヘキサン/酢酸エチルの1:0から0:1の連続勾配で溶出する25gIsoluteカートリッジを使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物60mg,14を白色固体として得た。1HNMR300MHz,d6-DMSOδ0.74-0.91m,10H,1.15d,J=7.1Hz,3H,1.25-1.45m,2H,1.50-1.76m,5H,1.84-2.12m,2H,2.17-2.32m,1H,2.54-2.65m,3H,2.68-3.04m,5H,4.11-4.25m,2H,5.14d,J=10.9Hz,1H,5.59-5.73m,1H,6.09-6.24m,2H,6.30-6.48m,5H,6.99d,J=9.1Hz,1H,7.21-7.37m,3H,8.02d,J=7.8Hz,1H,9.04s,1H.LCMSm/z661.4[MH],684.4[MNa],Tr=5.26min。実施例20,化合物202R,5S,11S,14S,17R,18R-11-3-ヒドロキシ-ベンジル-14-イソプロピル-18-メトキシ-2,17-ジメチル-3-オキサ-9,12,15,28-テトラアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-127,23,25-トリエン-4,10,13,16-テトラオンE-2R,5S,11S,14S,17R,18R-11-3-ヒドロキシ-ベンジル-14-イソプロピル-18-メトキシ-2,17-ジメチル-3-オキサ-9,12,15,28-テトラアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-127,21,23,25-テトラエン-4,10,13,16-テトラオン12mg,0.0185mmolの、10炭素担持パラジウム10mgを含む酢酸エチル2mL中の溶液を、室温および圧力で1時間水素化した。この反応混合物を濾過助剤で濾過し、そしてそのフィルタパッドを酢酸エチルで洗浄した。その濾液をエバポレートし、そしてその残渣を、イソ-ヘキサン/酢酸エチル4:6を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物5.6mg,47を白色固体として得た。1HNMR300MHz,CD3CNδ0.95d,J=6.7Hz,6H,1.28d,J=7.4Hz,3H,1.54d,J=6.7Hz,3H,1.30-2.30m,13H,2.55-2.60m,1H,2.75-2.91m,3H,3.26-3.32m,1H,3.44s,3H,3.50-3.57m,1H,.4.00d,J=11.4Hz,1H,4.17-4.30m,2H,5.48-5.56m,1H,5.77q,J=6.5Hz,1H,6.66dd,J=8.0,1.6Hz,1H,6.88d,J=7.6Hz,1H,7.02-7.15m,7H,7.22d,J=7.6Hz,1H,7.95-8.05brs,1H.LCMSm/z651[MH],Tr=5.20min。実施例21,化合物21.13E,15E-3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S-3-3-ヒドロキシ-ベンジル-10,12-ジメトキシ-6-4-メトキシ-ベンジル-9,11-ジメチル-19-オキサ-1,4,7,25-テトラアザビシクロ[19.3.1]ペンタコサ-13,15-ジエン-2,5,8,20-テトラオン化合物21a:S-1-{S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルS-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-3-ヒドロキシ-フェニル-プロピオン酸618mg,2.20mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.6mL,9.15mmolをアセトニトリル12mlに溶解させた。この溶液にO-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート902mg,2.38mmolを添加した。S-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル612mg,1.83mmolJACS2003,125,p.3849をアセトニトリル8mLに溶解させ、そしてこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で18時間撹拌し、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。相を分離し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートして、油状物を得た。これを、イソ-ヘキサン/酢酸エチル2:1~1:1の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状物726mg,76を得た。この油状物をアセトン10mLに溶解させ、そしてイミダゾール151mg,2.2mmolおよびtert-ブチルジメチルシリルクロリド271mg,1.8mmolを添加した。この反応物を室温で24時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をジエチルエーテルと水との間で分配した。層を分離し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートして、油状物を得た。これを、イソ-ヘキサン/酢酸エチル3:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物670mg,76を無色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.20s,3H,0.21s,3H,0.99s,9H,1.44s,9H,1.78-1.88m,1H,1.90-2.00m,1H,2.46-2.57m,1H,2.68-2.80m,1H,2.82-2.96m,2H,3.57-3.65m,1H,4.38-4.44m,1H,4.67d,J=12.0Hz,1H,4.90d,J=12.0Hz,1H,5.19-5.24m,1H,5.44-5.55m,1H,6.67-6.74m,2H,6.84d,J=7.6Hz,1H,7.16appt,J=7.8Hz,1H。化合物21b:S-1-{S-2-[S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-メトキシ-フェニル-プロピオニルアミノ]-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステルトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート341μL,1.89mmolを、S-1-{S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル670mg,1.05mmolのジクロロメタン15mL中の溶液に滴下によりN2下0°Cで添加し、そしてこの反応物を85分間撹拌した。これにN,N-ジイソプロピルエチルアミン730μL,4.19mmolを添加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。揮発性物質をエバポレートして無色泡状物を得、これをアセトニトリル15mLに溶解させた。この溶液にO-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート477mg,1.26mmol、S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-メトキシ-フェニル-プロピオン酸340mg,1.15mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン730μL,4.19mmolを添加し、そしてこの反応物を18時間撹拌した。揮発性物質をエバポレートし、そしてその残渣をpH=7の緩衝液と酢酸エチルとの間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして揮発性物質をエバポレートした。その残渣を、イソ-ヘキサン/酢酸エチルの3:1から1:1の勾配を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物570mg,67を無色泡状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.18s,6H,1.00s,9H,1.43s,9H,1.45-1.60m,2H1.73-1.83m,1H,1.85-1.95m,1H,2.30brs,1H,2.65-3.00m,5H,3.50d,J=11.2Hz,1H,3.80s,3H,4.24-4.37m,2H,4.65d,J=11.8Hz,1H,4.95d,J=11.8Hz,1H,4.96-5.04m,1H,5.62-5.75m,1H,6.45d,J=8.3Hz,1H,6.64-6.75m,2H,6.78-6.86m,3H,7.07-7.16m,3H.LCMSm/z817.3[MH],Tr=5.89min。化合物21c:S-1-{S-2-[S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-メトキシ-フェニル-プロピオニルアミノ]-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸ブタ-3-エニルエステル水素化ナトリウム6mg,0.139mmolを、S-1-{S-2-[S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-メトキシ-フェニル-プロピオニルアミノ]-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル570mg,0.698mmolおよび3-ブテン-1-オール601μL,6.98mmolのテトラヒドロフラン10mL中の溶液に添加し、そしてこの反応物を窒素下50°Cで18時間撹拌した。この反応物を冷却し、そしてこの混合物をシリカゲルのプラグに通して酢酸エチル,50mLで2回溶出、表題化合物438mg,85を無色油状物438mg,85として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.20s,6H,1.00s,9H,1.10-140m,2H,1.40s,9H,1.72-1.86m,2H,2.33-2.46m,3H,2.60-3.05m,5H,3.50d,11.4Hz,1H,3.80s,3H,4.15-4.35m,4H,4.95brs,1H,5.09-5.19m,2H,5.60-5.70m,1H,5.71-5.87m,1H,6.42d,J=8.0Hz,1H,6.62-6.80m,3H,6.82d,J=8.7Hz,2H,7.07-7.16m,3H.LCMSm/z739.40[MH],Tr=5.82min。化合物21d:S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-Z-2R,3R,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ノナ-6,8-ジエノイルアミノ-3-4-メトキシ-フェニル-プロピオニルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸ブタ-3-エニルエステルトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート193μL,1.07mmolを、S-1-{S-2-[S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-メトキシ-フェニル-プロピオニルアミノ]-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸ブタ-3-エニルエステル438mg,0.59mmolのジクロロメタン10mL中の溶液に窒素下0°Cで滴下により添加し、そしてこの反応物を60分間撹拌した。これにN,N-ジイソプロピルエチルアミン412μL,2.37mmolを添加し、そしてこの反応物を室温まで温めた。揮発性物質をエバポレートして無色泡状物を得、これをアセトニトリル10mLに溶解させた。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール100mg,0.59mmolを添加し、続いてN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩136mg,0.71mmolおよびE-2R,3R,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ノナ-6,8-ジエン酸144mg,0.59mmolを添加し、そしてこの反応物を室温で18時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルに懸濁させた。これを飽和塩化アンモニウム、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をシリカゲルのプラグに通して溶出すること酢酸エチルで溶出により精製して、表題化合物を黄色油状物326mg,64として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.18s,6H,0.75d,J=6.9Hz,2H,0.98s,9H,1.02d,J=6.9Hz,2H,1.36-1.50m,3H,1.65-1.86m,3H,2.27-2.36m,1H,2.42appq,J=6.7Hz,2H,2.60-3.00m,4H,3.13dd,J=6.2,13.4Hz,1H,3.25s,3H,3.33s,3H,3.37-3.52m,2H,3.80s,3H,3.78-3.85m,1H,4.11-4.23m,2H,4.27-4.37m,1H,4.63appq,J=6.0Hz,1H,5.09-5.30m,4H,5.46dd,J=8.7,15.4Hz,1H,5.54-5.64m,1H,5.71-5.86m,1H,6.17-6.48m,4H,6.60-6.64m,1H,6.68dd,J=1.6,8.2Hz,1H,6.74d,J=7.6Hz,1H,6.83d,J=8.5Hz,2H,7.10t,J=7.8Hz,1H,7.18d,J=8.5Hz,1H。実施例21,化合物21:13E,15E-3S,6S,9R,10R,11S,12S,21S-3-3-ヒドロキシ-ベンジル-10,12-ジメトキシ-6-4-メトキシ-ベンジル-9,11-ジメチル-19-オキサ-1,4,7,25-テトラアザビシクロ[19.3.1]ペンタコサ-13,15-ジエン-2,5,8,20-テトラオン第1世代Grubbs触媒62mg,0.076mmolを、S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-Z-2R,3R,4S,5S-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-ノナ-6,8-ジエノイルアミノ-3-4-メトキシ-フェニル-プロピオニルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸ブタ-3-エニルエステル326mg,0.378mmolのジクロロメタン150mL中の溶液に添加し、そしてこの反応物を窒素下で24時間加熱還流した。この反応物を冷却し、そしてシリカゲルを添加した。その溶媒をエバポレートし、そして得られた残渣を、酢酸エチル/イソ-ヘキサンの勾配2:1から4:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、褐色油状物107mg,34を得た。この褐色油状物107mg,0.128mmolをテトラヒドロフラン5mLに溶解させ、そしてテトラ-N-ブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン中1.0Mの溶液256μL,0.256mmolを添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。シリカゲルを添加し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣を、酢酸エチル/イソ-ヘキサンの3:1から4:1の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物62mg,67を無色固体として得た。1HNMR500MHz,d6-DMSOδ0.72-0.89m,6H,0.92-1.02m,3H,1.12-1.20m,1H,1.21-1.32m,2H,1.38-1.54m,2H,1.62-1.73m,2H,1.77-1.84m,0.5H,1.86-1.93m,0.5H,2.63-2.92m,4H,2.98-3.05m,1.5H,3.07-3.12m,1H,3.13-3.19m,3H,3.35-3.44m,1H,3.48-3.59m,1H,3.71s,3H,3.98-4.21m,2H,4.26-4.38m,0.5H,4.42-4.50m,0.5H,4.84-4.96m.0.5H,5.01-5.15m,0.5H,5.32-5.42m,1H,5.44-5.56m,1H,5.57-5.64m,0.5H,5.74-5.85m,0.5H,6.03-6.16m,1H,6.18-6.27m,0.5H,6.35-6.46m,0.5H,6.50-6.67m,3H,6.75-6.85m,2H,6.93-7.11m,2H,7.13-7.27m,1.5H,7.51-7.66m,0.5H,7.85-8.01m,0.5H,8.05-8.17m,0.5H,8.31s,0.5H,9.12-9.28m,1H.LCMSm/z721.32[MH],Tr=4.91min。実施例22,化合物22:E-2R,5S,11S,14S,18R-11-3-ヒドロキシ-ベンジル-14-イソプロピル-18-メトキシ-2-メチル-3-オキサ-9,12,15,28-テトラアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-126,21,2327,24-テトラエン-4,10,13,16-テトラオン化合物22a:R-3-メトキシ-ヘプタ-6-エン酸メチルエステルR-3-ヒドロキシ-ヘプタ-6-エン酸J.C.S.Chem.Commun.1983,599-600,0.4g,2.77mmolの無水ジクロロメタン20mL中の撹拌溶液を、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート1.64g,11.08mmolおよび1,8-ビスジメチルアミノナフタレン3.56g,16.62mmolで処理した。この反応物を窒素雰囲気下室温で16時間撹拌し、次いで2Mの塩酸30mLおよび酢酸エチル50mLで処理した。この混合物を濾過して不溶性の固体を除去し、その後、2つの層を分離した。その水層をさらなる酢酸エチル30mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、黄色ガム状物を得、これをイソ-ヘキサン/酢酸エチル17:3を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物225mg,47を無色油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ1.51-1.75m,2H,2.07-2.25m,2H,2.38-2.62m,2H,3.36s,3H,3.58-3.75m,1H,3.71s,3H4.91-5.10m,2H,5.73-5.90m,1H。化合物22b:R-3-メトキシ-ヘプタ-6-エン酸R-3-メトキシ-ヘプタ-6-エン酸メチルエステル224mg,1.3mmolのテトラヒドロフラン5mL中の撹拌溶液を調製した。水酸化リチウム62mg,2.6mmolの水2mL中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで2Mの塩酸を添加した。この混合物を酢酸エチル15mL×2で抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、表題生成物263mg,100を無色油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ1.55-1.80m,2H,2.09-2.21m,2H,2.46-2.65m,2H,3.40s,3H,3.61-3.72m,1H,4.96-5.11m,2H,5.74-5.90m,1H。化合物22c:S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-R-3-メトキシ-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸R-1-3-ビニル-フェニル-エチルエステルS-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸R-1-3-ビニル-フェニル-エチルエステル367mg,0.50mmolの無水ジクロロメタン10mL中の撹拌溶液を0°Cまで冷却し、次いでトリメタンスルホン酸トリメチルシリル135μL,2.0mmolで処理した。この反応混合物を0°Cで1.5時間撹拌し、次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン350μL,2.0mmolを添加し、そしてこの混合物をエバポレートした。その残渣をアセトニトリル5mLに溶解させ、そしてR-3-メトキシ-ヘプタ-6-エン酸を添加し、続いて1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド134mg,0.70mmolおよびヒドロキシベンゾトリアゾール81mg,0.50mmolを添加した。この反応物を窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。次いで、これをエバポレートにより乾固させ、その後、酢酸エチル20mLと水20mLとの間で分配した。その水性物質をさらなる酢酸エチル20mLで抽出し、その有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、酢酸エチル/イソ-ヘキサン13:7を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物123mg,32を無色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.16s,6H,0.80-1.00m,17H,1.34-1.94m,12H,2.00-2.20m,5H,2.34-2.53m,3H,2.63-3.03m,3H,3.38s,3H,3.52-3.70m,2H,4.27-4.38m,2H,4.92-5.10m,2H,5.29d,J=10.9Hz,1H,5.64-5.98m,2H,6.52-6.99m,4H,7.22-7.42m,2H.LCMSm/z777.0[MH]Tr=5.96min。化合物22d:E-2R,5S,11S,14S,18R-11-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-ベンジル]-14-イソプロピル-18-メトキシ-2-メチル-3-オキサ-9,12,15,28-テトラアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-126,21,2327,24-テトラエン-4,10,13,16-テトラオンS-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-R-3-メトキシ-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸R-1-3-ビニル-フェニル-エチルエステル123mg,0.158mmolおよび第2世代Hoveyda-Grubbs触媒10mg,0.0158mmolの1,2-ジクロロエタン60mL中の撹拌溶液を80°Cで1.5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、その後、シリカゲルを添加した。この混合物をエバポレートし、次いで、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物54mg,46を淡褐色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.16s,6H,0.80-1.00m,17H,1.34-1.94m,12H,2.00-2.20m,5H,2.34-2.53m,3H,2.63-3.03m,3H,3.38s,3H,3.52-3.70m,2H,4.27-4.38m,2H,4.92-5.10m,2H,5.29d,J=10.9Hz,1H,5.64-5.98m,2H,6.52-6.99m,4H,7.22-7.42m,2H.LCMSm/z749.3[MH]Tr=5.91min。実施例22,化合物22:E-2R,5S,11S,14S,18R-11-3-ヒドロキシ-ベンジル-14-イソプロピル-18-メトキシ-2-メチル-3-オキサ-9,12,15,28-テトラアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-126,21,2327,24-テトラエン-4,10,13,16-テトラオンE-2R,5S,11S,14S,18R-11-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-ベンジル]-14-イソプロピル-18-メトキシ-2-メチル-3-オキサ-9,12,15,28-テトラアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-126,21,2327,24-テトラエン-4,10,13,16-テトラオン54mg,0.072mmolの無水テトラヒドロフラン10mL中の溶液を、氷浴上で冷却し、その後、テトラ-N-ブチルアンモニウムフルオリド1M,108μL,0.108mmolを添加した。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液20mLを添加した。この混合物を酢酸エチル3×15mLで抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色ガム状物56mgを得た。このガム状物を、酢酸エチル/イソ-ヘキサン3:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色ガム状物23mgを得、これは静置すると結晶化した。その固体を、酢酸エチルを使用するシリカプレートでの分取薄層クロマトグラフィーによりさらに精製して、表題化合物12mg,26を無色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.97d,J=6.9Hz,3H,0.98d,J=6.7Hz,3H,1.63d,J=6.5Hz,3H,1.66-1.82m,5H,1.85-2.04m,3H,2.16-2.35m,1H,2.53-2.73m,3H,2.88d,J=6.0Hz,2H,3.43s,3H,3.47-3.60m,3H,4.24-4.33m,1H,4.56d,J=11.6Hz,1H,5.59-5.70m,1H,5.79-5.95m,2H,5.98-6.12m,1H,6.69-6.85m,3H,6.97s,1H,7.02-7.36m,6H,8.18s,1H.LCMSm/z635.3[MH]Tr=5.42min。実施例23,化合物23:E-3S,6S,9R,10R,21S-3-3-ヒドロキシ-ベンジル-6-イソプロピル-10-メトキシ-9-メチル-19-オキサ-1,4,7,25-テトラアザ-ビシクロ[19.3.1]ペンタコサ-13-エン-2,5,8,20-テトラオン化合物23a:S-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸ヘキサ-5-エニルエステルS-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル2.95g,4.0mmolおよび5-ヘキセン-1-オール4.8mL,40mmolの無水テトラヒドロフラン25mL中の撹拌溶液を調製し、そして水素化ナトリウム60,32mg,0.8mmolを添加した。この撹拌溶液を窒素雰囲気下50°Cで16時間加熱した。この溶液を冷却し、そしてシリカゲルのパッドで、酢酸エチルで溶出して濾過した。この溶液をエバポレートして油状物を得、これを減圧下でさらに乾燥させ、次いでトルエンに溶解させ、そして再度エバポレートして、表題生成物1.926g,70を白色非晶質固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.20s,6H,0.88d,J=6.7Hz,3H,0.94d,J=6.7Hz,3H,0.98s,9H,1.46s,9H,1.39-1.90m,7H,2.01-2.29m,2H,2.43-3.77m,4H,3.89-4.20m,1H,4.50-4.22m,3H,4.33d,J=13.6Hz,1H,4.95-5.13m,4H,5.68-5.92m,2H,6.51d,J=8.0Hz,1H,6.64-6.87m,3H,7.12t,J=7.8Hz,1H.LCMSm/z689.4[MH]Tr=5.94min。化合物23b:S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸ヘキサ-5-エニルエステルS-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸ヘキサ-5-エニルエステルの無水ジクロロメタン12mL中の溶液を0°Cまで冷却し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル242μL,1.088mmolを添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下0°Cで3.5時間撹拌し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン480μL,2.903mmolを添加した。この反応混合物をエバポレートして、粗製アミンを無色ガム状物として得た。2S,3S-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エン酸の無水N,N-ジメチルホルムアミド6mL中の溶液を0°Cまで冷却し、その後、2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート276mg,0.726mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン480μL,2.903mmolを添加した。これを0°Cで20分間撹拌し、その後、この粗製アミンのN,N-ジメチルホルムアミド10mL中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでブライン20mLで希釈し、そして酢酸エチル3×15mLで抽出した。その抽出物をブライン2×15mLでさらに洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、褐色油状物を得た。この油状物を、酢酸エチル/イソ-ヘキサン1:1、次いで酢酸エチル/イソ-ヘキサン7:3を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物187mg,35を白色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.19s,6H,0.83-1.00m,7H,0.98s,9H,1.16d,J=7.1Hz,3H,1.20-1.30m,3H,1.36-1.55m,3H,1.58-1.72m,3H,1.73-1.90m,2H,2.03-2.24m,4H,2.41-2.55m,1H,2.65-3.00m,3H,3.31-3.44m,1H,3.39s,3H,3.57d,J=11.4Hz,1H,4.05-4.19m,2H,4.25-4.40m,2H,4.92-5.10m,4H,5.65-5.90m,3H,6.41-6.57m,2H,6.65s,1H,6.69d,J=8.0Hz,1H,6.81d,J=6.9Hz,1H,7.11t,J=7.8Hz,1H.LCMSm/z743.46[MH]Tr=5.97min。化合物23c:E-3S,6S,9R,10R,21S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-ベンジル]-6-イソプロピル-10-メトキシ-9-メチル-19-オキサ-1,4,7,25-テトラアザ-ビシクロ[19.3.1]ペンタコサ-13-エン-2,5,8,20-テトラオンS-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸ヘキサ-5-エニルエステル187mg,0.251mmolの1,2-ジクロロエタン83mL中の撹拌溶液を調製し、そして第2世代Grubbs触媒19mg,0.025mmolを添加した。この撹拌溶液を3時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、その後、シリカゲルを添加した。この混合物をエバポレートにより乾固させ、そしてその残渣を、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物85.5mg,48を褐色ガム状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.19s,6H,0.87-1.00m,6H,0.97s,9H,1.22-1.38m,5H,1.39-2.25m,13H,2.31-2.45m,1H,2.55-2.64m,1H,2.82-3.03m,2H,3.14-3.29m,1H,3.40-3.65m,1H,3.64s,3H,4.04-4.19m,3H,4.37-4.48m,1H,4.92-5.10m,1H,5.29-5.61m,2H,5.64-5.85m,1H,6.37dJ=7.6Hz,1H,6.62-6.75m,2H,6.82d,J=7.6Hz,1H,6.99d,J=8.9Hz,1H,7.06-7.20m,1H.LCMSm/z715.4[MH]Tr=5.81min。実施例23,化合物23:E-3S,6S,9R,10R,21S-3-3-ヒドロキシ-ベンジル-6-イソプロピル-10-メトキシ-9-メチル-19-オキサ-1,4,7,25-テトラアザ-ビシクロ[19.3.1]ペンタコサ-13-エン-2,5,8,20-テトラオンE-3S,6S,9R,10R,21S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-ベンジル]-6-イソプロピル-10-メトキシ-9-メチル-19-オキサ-1,4,7,25-テトラアザ-ビシクロ[19.3.1]ペンタコサ-13-エン-2,5,8,20-テトラオンの無水テトラヒドロフラン15mL中の撹拌溶液を窒素雰囲気下0°Cまで冷却し、その後、テトラ-N-ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中の溶液1M,0.6mL,0.6mmolを添加した。この反応混合物を室温まで温め、次いで1.5時間撹拌した。この反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液25mLで処理し、そして酢酸エチル2×20mLで抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色ガム状物73mgを得、これを、酢酸エチル/イソ-ヘキサン1:1、次いで酢酸エチル/イソ-ヘキサン3:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色ガム状物22mgを得た。このガム状物を、酢酸エチルを使用する分取薄層クロマトグラフィーによりさらに精製して、表題生成物9mg,12を無色固体として得た。1HNMR300MHz,CD3CNδ0.94d,J=6.5Hz,3H,0.96d,J=6.0Hz,3H,1.22-1.45m,3H,1.28d,J=7.4Hz,3H,1.50-1.70m,5H,1.76-2.08m,7H,2.47-2.60m,1H,2.68-2.92m,2H,2.82d,J=6.3Hz,1H,3.21-3.29m,2H,3.32-3.65m,1H,3.45s,3H,4.00-4.37m,4H,5.10-5.38m,2H,5.40-5.52m,1H,6.59-6.70m,2H,6.78-6.92m,2H,7.09t,J=7.8Hz,1H,7.16d,J=9.1Hz,1H,7.80s,1H.LCMSm/z601.4[MH]Tr=4.41min。化合物24:E-5S,11S,14S,17R,18R-18-エトキシ-11-3-ヒドロキシ-ベンジル-14-イソプロピル-17-メチル-3-オキサ-9,12,15,28-テトラアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-126,21,2327,24-テトラエン-4,10,13,16-テトラオン化合物24a:2R,3R-1-1R,5S-10,10-ジメチル-3,3-ジオキソ-3λ6-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.01,5]デカ-4-イル-3-エトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エン-1-オン2R,3R-1-1R,5S-10,10-ジメチル-3,3-ジオキソ-3λ6-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.01,5]デカ-4-イル-3-ヒドロキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エン-1-オン10b1.04g,2.92mmolの無水ジクロロメタン20mL中の溶液を調製し、そして1,8-ビスジメチルアミノナフタレン1.88g,8.76mmolを添加し、続いてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートの溶液ジクロロメタン中1M,5.85mL,5.85mmolを添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下室温で2.5時間撹拌した。さらなる量のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートジクロロメタン中1M,5.85mL,5.85mmolを添加し、そしてこの反応物を室温でさらに16時間撹拌した。さらなる量のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートジクロロメタン中1M,5.85mL,5.85mmolを添加し、そしてこの反応物を室温でさらに24時間撹拌した。この反応混合物を、2Mの塩酸20mLで処理した。層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、橙色ペースト1.56gを得た。このペーストを、イソ-ヘキサン/酢酸エチル3:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物245mg,22を淡黄色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.86-0.98m,1H,0.99s,3H,1.09-1.31m,5H,1.21s,3H,1.32-1.47m,2H,1.50-1.62m,3H,1.83-2.29m,6H,3.34-3.58m,5H,3.60-3.70m,1H,3.87-3.95m,1H,4.91-5.08m,2H,5.72-5.88m,1H.LCMSm/z384.1[MH]Tr=3.62min。化合物24b:2R,3R-3-エトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エン酸2R,3R-1-1R,5S-10,10-ジメチル-3,3-ジオキソ-3λ6-チア-4-アザ-トリシクロ[5.2.1.01,5]デカ-4-イル-3-エトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エン-1-オン245mg,0.64mmolのテトラヒドロフラン12mL中の溶液に、水酸化リチウム溶液水性2M,5mLを添加した。この混合物を16時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、そして2Mの塩酸15mLでpH1まで酸性化した。その水層を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、無色ガム状物を得、これをイソ-ヘキサン/エーテル1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物78mg,65を無色ガム状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ1.17d,J=7.1Hz,3H,1.20t,J=7.5Hz,3H,1.55-1.65m,2H,2.05-2.30m,2H,2.72-2.83m,1H,3.52-3.62m,3H,4.95-5.10m,2H,5.75-5.90m,1H。化合物24c:S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-エトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸3-ビニル-ベンジルエステルS-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸3-ビニル-ベンジルエステル300mg,0.42mmolの無水ジクロロメタン9mL中の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル114μL,0.63mmolで処理した。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン293μL,1.68mmolを添加した。この反応混合物をエバポレートして、粗製アミンを無色固体として得た。2R,3R-3-エトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エン酸78mg,0.42mmolの無水ジクロロメタン8mL中の溶液を0°Cまで冷却し、その後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン293μL,1.68mmolおよび2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート160mg,0.42mmolを添加した。この混合物を0°Cで20分間撹拌し、その後、この粗製アミンのジクロロメタン8mL中の溶液を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして窒素雰囲気下で16時間撹拌した。この反応混合物をエバポレートし、そしてイソ-ヘキサン/酢酸エチル1:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物200mg,60を無色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.17s,6H,0.88-0.99m,6H,0.97s,9H,1.08-1.30m,8H,1.34-1.60m,3H,1.61-1.87m,4H,2.09-2.26m,3H,2.38-2.55m,2H,3.39-3.72m,4H,4.24-4.36m,2H,4.91-5.19m,4H,5.30d,J=10.9Hz,1H,5.70-5.90m,3H,6.53-6.84m,6H,6.97-7.50m,1H,7.21-7.44m,4H.LCMSm/z791.4[MH]Tr=6.01min。化合物24d:E-5S,11S,14S,17R,18R-11-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-ベンジル]-18-エトキシ-14-イソプロピル-17-メチル-3-オキサ-9,12,15,28-テトラアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-126,21,2327,24-テトラエン-4,10,13,16-テトラオンS-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-エトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸3-ビニル-ベンジルエステル200mg,0.253mmolの1,2-ジクロロエタン100mL中の溶液を調製し、そして第2世代Hoveyda-Grubbs触媒16mg,0.025mmolを添加した。この撹拌溶液を1.5時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、その後、シリカゲルを添加した。この混合物をエバポレートにより乾固させ、そして得られた固体を酢酸エチル6×15mLで抽出した。この抽出物をエバポレートして褐色ガム状物を得、これを酢酸エチル/イソ-ヘキサン1:1、次いで酢酸エチル/イソ-ヘキサン3:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物128mg,66を褐色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.14s,3H,0.15s,3H,0.91-1.01m,5H,0.94s,9H,1.20-1.37m,6H,1.30-1.57m,3H,1.63-2.00m,5H,2.10-2.40m,4H,2.44-2.75m,3H,2.77-2.99m,2H,3.34-3.49m,1H,3.53-3.78m,3H,4.02-4.14m,2H,4.43-4.57m,1H,5.05-5.33m,2H,5.81-5.95m,1H,6.23-6.53m,2H,6.57-6.72m,3H,6.76-6.86m,1H,6.99-7.13m,3H.LCMSm/z763.4[MH]Tr=5.95min。実施例24,化合物24:E-5S,11S,14S,17R,18R-18-エトキシ-11-3-ヒドロキシ-ベンジル-14-イソプロピル-17-メチル-3-オキサ-9,12,15,28-テトラアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-126,21,2327,24-テトラエン-4,10,13,16-テトラオンテトラ-N-ブチルアンモニウムフルオリドの溶液1M,0.25mL,0.25mmolを、E-5S,11S,14S,17R,18R-11-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-ベンジル]-18-エトキシ-14-イソプロピル-17-メチル-3-オキサ-9,12,15,28-テトラアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-126,21,2327,24-テトラエン-4,10,13,16-テトラオン128mg,0.168mmolの無水テトラヒドロフラン20mL中の撹拌溶液に添加した。この混合物を窒素雰囲気下室温で1時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液30mLで希釈した。この混合物を酢酸エチル3×15mLで抽出した。この抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、褐色ガム状物122mgを得、これを、酢酸エチル/イソ-ヘキサン1:1、次いで酢酸エチル/イソ-ヘキサン3:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物58mg,53を白色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.80-0.95m,3H,1.00d,J=6.7Hz,3H,1.01d,J=6.7Hz,3H,1.25t,J=6.9Hz,3H,1.36d,J=7.1Hz,3H,1.51-1.96m,6H,1.98-2.12m,2H,2.13-2.30m,1H,2.56-2.70m,2H,2.75-2.89m,2H,3.00-3.20m,1H,3.32-3.42m,1H,3.45-3.63m,1H,4.26-4.35m,1H,4.57d,J=12.5Hz,1H,5.75-5.86m,1H,6.09-6.15m,1H,6.42d,J=7.4Hz,1H,6.60-6.72m,2H,6.92s,1H,7.08d,J=7.6Hz,2H,7.21-7.35m,3H,7.58d,J=8.9Hz,1H,8.32brs,1H.LCMSm/z649.3[MH]Tr=5.00min。実施例25,化合物25:5S,11S,14S,17R,18R,19S,20S-11-3-ヒドロキシ-ベンジル-14-イソプロピル-18,20-ジメトキシ-17,19-ジメチル-3,9,12,15,28-ペンタアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-127,23,25-トリエン-4,10,13,16-テトラオン。実施例25a:S-1-{S-1-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-ベンジル]-2-[S-3-3-ヨード-ベンジルカルバモイル-テトラヒドロ-ピリダジン-1-イル]-2-オキソ-エチルカルバモイル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルS-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸2,2,2-トリクロロ-エチルエステル987mg,1.337mmolのテトラヒドロフラン20mL中の溶液を、重炭酸ナトリウム337mg,4.011mmolおよび3-ヨード-ベンジルアミン467mg,2.005mmolで処理した。一晩撹拌した後に、酢酸エチルおよびシリカを添加し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その生成物を、イソ-ヘキサン/酢酸エチル1:0、次いで1:2を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物374mg,34を白色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.17s,3H,0.18s3H,0.81d,J=6.9Hz,3H,0.86d,J=7.1Hz,3H,0.97s,9H,1.46s,9H,1.61-1.70m,2H,1.73-1.83m,1H,1.84-1.94m,1H,1.96-2.05m,1H,2.53-2.66m,1H,2.81-3.01m,3H,3.34-3.45m,1H,3.74t,J=6.0Hz,1H,3.98-4.09m,1H,4.31-4.51m,2H,4.79-4.88m,1H,5.75q,J=8.7Hz,1H,6.38-6.49m,1H,6.67-6.73m,1H,6.74-6.78m,1H,6.84d,J=7.6Hz,1H,7.03-7.15m,2H,7.31s,1H,7.33-7.43m,1H,7.60d,J=7.6Hz,1H,7.67s,1H。実施例25b:S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-E-2R,3R,4R,5R-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-7-トリブチルスタンナニル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸3-ヨード-ベンジルアミド化合物25bを、3dと同じ様式で、3aの代わりに25a374mg,0.46mmolを使用し、そして3cを5b292mg,0.40mmolで置き換えて調製し、表題化合物150mg,27,2工程を得た。LCMSm/z1210.5[MH],Tr=7.02min。実施例25,化合物25:5S,11S,14S,17R,18R,19S,20S-11-3-ヒドロキシ-ベンジル-14-イソプロピル-18,20-ジメトキシ-17,19-ジメチル-3,9,12,15,28-ペンタアザ-トリシクロ[21.3.1.15,9]オクタコサ-127,23,25-トリエン-4,10,13,16-テトラオンS-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-E-2R,3R,4R,5R-3,5-ジメトキシ-2,4-ジメチル-7-トリブチルスタンナニル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸3-ヨード-ベンジルアミド150mg,0.124mmolの無水N,N-ジメチルホルムアミド62mL中の溶液を、室温および窒素の雰囲気下で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.22mL,1.24mmol、トリフェニルアルシン28mg,0.09mmolおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0-クロロホルム付加体26mg,0.02mmolで処理した。この反応物を、減圧下での凍結および解凍によって、3回脱気した。この反応フラスコをアルミニウム箔で覆い、そして室温で2日間撹拌し、その後、揮発性物質を減圧中で除去した。その生成物を、イソ-ヘキサン/酢酸エチル2:1、次いで酢酸エチル/2メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物32mgを赤色油状物として得た。LCMSm/z792.61[MH]814.54[MNa],Tr=5.66min。この油状物を無水エタノール1mLに室温で溶解させ、そして10炭素担持パラジウム30mgで処理した。この反応フラスコを水素でパージし、そしてこの反応物を8時間激しく撹拌した。この反応物をセライトで濾過した。その濾液を水酸化パラジウム30mgで処理し、そしてそのフラスコを水素でパージした。さらに30分間の撹拌後、この反応物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、粘性油状物30mgを得た。LCMSm/z794.60[MH]816.55[MNa],Tr=5.76min。溶出した油状物を無水テトラヒドロフラン0.2mLに溶解させ、0°Cまで冷却し、そしてテトラヒドロフラン中1.0Mのテトラ-N-ブチルアンモニウムフルオリドの溶液0.2mL,0.2mmolで処理した。0°Cで1時間撹拌した後に、この反応物を室温まで温め、そして15分間撹拌し、その後、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。この反応物をジクロロメタンで2回抽出し、その有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物を、ニートな酢酸エチル、次いで酢酸エチル/メタノール98:2を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物8mg,10,3工程を無色粘性油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.94-1.03m,9H,1.37d,J=7.4Hz,3H,1.48-1.96m,9H,2.13-2.24m,1H,2.61-2.74m,1H,2.74-2.94m,5H,2.94-3.15m,2H,3.21s,3H,3.35-3.42m,1H,3.42-3.48m,1H,3.55s,3H,4.28dd,J=15.0,4.9Hz,1H,4.44-4.56m,2H,6.00-6.13m,1H,6.22d,J=7.1Hz,1H,6.35-6.44m,1H,6.62-6.75m,2H,6.89-6.99m,1H,7.07-7.26m,3H,7.31-7.38m,1H,8.13brs,1H,9.06brs,1H.LCMSm/z680.5[MH],702.48[MNa],Tr=4.89min。実施例26,化合物26:E-1S,13R,14R,17S,20S-20-3-ヒドロキシ-ベンジル-17-イソプロピル-13-メトキシ-14-メチル-3-オキサ-27-チア-16,19,22,26-テトラアザ-トリシクロ[20.3.1.15,8]ヘプタコサ-5,7,9-トリエン-2,15,18,21-テトラオン。実施例26a:5-ビニル-チオフェン-2-カルバルデヒド5-ブロモ-チオフェン-2-カルバルデヒド1g,5.23mmolの無水トルエン20mL中の溶液を、室温および窒素の雰囲気下で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0121mg,0.1mmolおよびトリブチルビニルスズ2.3mL,7.85mmolで処理した。この反応物を1時間加熱還流し、その後、これを冷却し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。その生成物を、イソ-ヘキサン/酢酸エチル10:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物623mg,85を黄色油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ5.42d,J=10.9Hz,1H,5.84d,J=17.4Hz,1H,6.84dd,J=17.4,10.9Hz,1H,7.09d,J=4.0Hz,1H,7.66d,J=3.8Hz,1H,9.88s,1H。実施例26b:5-ビニル-チオフェン-2-イル-メタノール5-ビニル-チオフェン-2-カルバルデヒド900mg,6.4mmolの無水メタノール20mL中の溶液を窒素の雰囲気下で0°Cまで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム268mg,7.1mmolで処理した。この反応物を0°Cで5分間、次いで室温で5分間撹拌し、その後、水でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機物を疎水性フリットに通して乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物を、イソ-ヘキサン/酢酸エチル7:1、次いで2:1を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物800mg,88を無色油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ1.76t,J=6.0Hz,1H,4.80d,J=6.3Hz,2H,5.15d,J=10.7Hz,1H,5.55d,J=17.4Hz,1H,6.78dd,J=17.4,10.7Hz,1H,6.85d,J=3.6Hz,1H,6.88d,J=3.6Hz,1H。実施例26c:S-1-{S-2-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸5-ビニル-チオフェン-2-イルメチルエステル化合物26cを、3aと同じ様式で、アリルアルコールを26b317mg,2.23mmolで置き換えて調製し、表題化合物600mg,41を粘性透明油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.16-0.22m,6H,0.86-0.92m,6H,0.98s,9H,1.42-1.46m,1H,1.46s,9H,1.69-1.89m,3H,2.08-2.19m,1H,2.41-2.54m,1H,2.73-3.04m,3H,3.39-3.58m,1H,3.90-4.03m,1H,4.19-4.32m,1H,4.48dq,J=11.8,6.2Hz,1H,5.04-5.15m,1H,5.18d,J=10.7Hz,1H,5.24ABq,ΔδAB=0.04,JAB=12.9Hz,2H,5.58d,J=17.2Hz,1H,5.71-5.83m,1H,6.54-6.64m,1H,6.64-6.73m,2H,6.75-6.84m,2H,6.86d,J=3.6Hz,1H,6.96d,J=3.6Hz,1H,7.05t,J=7.6Hz,1H.LCMSm/z729.41[MH],Tr=5.93min。実施例26d:S-1-{S-3-[3-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-2-[S-2-2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-ヘプタ-6-エノイルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-プロピオニル}-ヘキサヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸5-ビニル-チオフェン-2-イルメチルエステル化合物26dを、10eと同じ様式で、10aを26c500mg,0.69mmolで置き換えて調製し、表題化合物160mg,302工程を透明粘性油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.192xs,6H,0.92d,J=6.9Hz,3H,0.96d,J=7.4Hz,3H,0.97-1.01m,9H,1.18d,J=6.7Hz,3H,1.39-1.59m,2H,1.60-1.88m,4H,2.10-2.24m,3H,2.41-2.55m,2H,2.74-3.03m,3H,3.30-3.39m,1H,3.39-3.45m,3H,3.46-3.56m,1H,4.26-4.36m,1H,4.48dq,J=11.8,6.2Hz,1H,4.98d,J=10.2Hz,1H,5.05dd,J=17.2,1.3Hz,1H,5.19d,J=10.9Hz,1H,5.24ABq,ΔδAB=0.04JAB=12.9Hz,2H,5.58d,J=17.4Hz,1H,5.70-5.91m,2H,6.49-6.74m,4H,6.76-6.84m,2H,6.86d,J=3.6Hz,1H,6.96d,J=3.6Hz,1H,7.01-7.17m,1H.LCMSm/z783.42[MH],806.48[MNa],Tr=5.86min。実施例26,化合物26:E-1S,13R,14R,17S,20S-20-3-ヒドロキシ-ベンジル-17-イソプロピル-13-メトキシ-14-メチル-3-オキサ-6-チア-16,19,22,26-テトラアザ-トリシクロ[20.3.1.15,8]ヘプタコサ-527,7,9-トリエン-2,15,18,21-テトラオン化合物26を、10と同じ様式で、10eを26d150mg,0.19mmolで置き換えて調製し、表題化合物5mg,42工程を粘性淡褐色油状物として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.82-0.89m,6H,0.99d,J=6.7Hz,3H,1.62-1.78m,4H,1.92-2.10m,4H,2.19-2.38m,2H,2.58-2.83m,3H,3.13-3.30m,2H,3.35-3.45m,1H,3.51s,3H,3.72d,J=12.3Hz,1H,4.18-4.27m,1H,4.51-4.62m,1H,5.40ABq,ΔδAB=0.15JAB=12.1Hz,2H,5.64-5.85m,2H,6.34d,J=16.3Hz,1H,6.39d,J=8.0Hz,1H,6.62d,J=3.6Hz,1H,6.63-6.73m,2H,6.84d,J=3.6Hz,1H,6.89t,J=7.6Hz,1H,7.32d,J=9.4Hz,1H.LCMSm/z641.41[MH],663.36[MNa],Tr=4.74min。生物学的実施例ペプチジル-プロピルイソメラーゼPPIアーゼ活性の阻害PPIアーゼアッセイは、Janowskiら、Anal.Biochem.1997,252,299によって報告された手順に基づいた。アッセイバッファー35mMHEPESpH7.8、50μMDTTおよび0.01NP40を含有する1980μLの溶液をオーバーヘッド式撹拌器を備えた石英セル内で10°Cへと予備平衡化を行った。この溶液に、10μLのDMSO中化合物最終濃度:0.5DMSOを加え、次いで、シクロフィリンAの2μMストック溶液5μL最終濃度:5nMを加えた。反応は、トリフルオロエタノール中0.5MLiClの溶液に溶解させた40mMのテトラペプチドSucc-AAPF-pNA5μL100μMの最終濃度を添加することにより開始した。反応を開始すると、ペプチド基質の吸光度を、BeckmanCoulterDU800分光光度計を用いて5分間にわたり330nmでモニターした。進行曲線を単一指数的減衰モデルに当てはめて、速度を計算した。IC50値は、GraphPadPrismソフトウェアを用い、4パラメータロジスティックフィットfour-parameterlogisticfitを用いて計算した。シクロフィリンATR-FRET競合結合アッセイ阻害剤の効力は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動TR-FRETの読出しと共に競合結合アッセイを用いて測定した。35mMHEPESpH7.8、100mMNaCl、0.01NP-40Pierce、1mMDTTおよび1DMSOからなる反応バッファーに、以下を添加した:8×ヒスチジンアフィニティタグCypAでN末端を修飾したシクロフィリンA5nM;Cy5フルオロフォアに結合したリンカーで修飾したシクロスポリンACsA-Cy5150nM;Eu標識抗6×His抗体Perkin-Elmer1nM;および様々な濃度のうちの1つの試験化合物。アッセイ溶液の総容量は100μLであった。2時間のインキュベーションの後、PerkinElmerEnvisionプレートリーダーを用いてTR-FRETを測定した340nmで励起を、590nmおよび665nmで発光を測定した。シグナルは、665nmにおける発光の、590nmにおける発光の比として計算した。IC50値は、4パラメータロジスティックフィットを用いて計算した。試験すると、本発明の特定の化合物は、以下の表1に列挙されるとおりにシクロフィリン結合を阻害することが分かった。IC50は、Aが≦100nM、Bが101~1000nM、そしてCが1001~10,000nMの範囲として示される。抗ウイルス活性本発明の別の局面は、本発明の組成物を使用して、ウイルス感染阻害を必要とすると考えられるサンプルまたは被験者を処置する工程を含む、ウイルス感染阻害の方法に関連する。本発明の文脈では、ウイルスを含むと疑われるサンプルとしては、生存生物;組織または細胞培養物;生物学的材料サンプル血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、痰、唾液、組織サンプルなどなどの生体サンプル;実験室サンプル;食物、水または空気サンプル;細胞特に、望ましい糖タンパク質を合成する組換え細胞の抽出物などの生物学的生成物サンプルなどの天然または人工材料が挙げられる。代表的に、サンプルは、ウイルス感染を誘発する有機体しばしば腫瘍ウイルスなどの病原性有機体を含むことが疑われる。サンプルは、水および有機溶媒/水の混合物を含む任意の媒体中に含まれ得る。サンプルとしては、ヒトなどの生存生物、および細胞培養物などの人工材料が挙げられる。所望であれば、組成物を付けた後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、このような活性を検出する直接的方法および間接的方法が挙げられる任意の方法によって観察され得る。このような活性を決定する定量的、定性的、および半定量的方法は、すべて意図されている。代表的には、上記のスクリーニング方法の一つが適用されるが、生存生物の生理的特性の観察などの他の任意の方法も適用できる。本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知である標準的スクリーニングプロトコルを使用して測定され得る。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的プロトコルを使用して測定され得る。細胞ベースのフラビウイルス免疫検出アッセイBHK21またはA549細胞をトリプシン処理し、計数して、2ウシ胎仔血清FBSおよび1ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したHamsF-12培地A549細胞中、またはRPMI-1640培地BHK21細胞中、2×105細胞/mLに希釈する。透明96ウェル組織培養プレートに、1ウェルあたり2×104個の細胞を分配して、37°C、5CO2の環境に一晩置く。翌日、さまざまな濃度の試験化合物の存在下、感染の多重度MOI0.3で細胞にウイルスを1時間感染させ、37°Cで5CO2の環境にさらに48時間置く。細胞をPBSで1回洗浄し、冷メタノールで10分間固定する。PBSで2回洗浄した後、固定細胞を、1FBSおよび0.05Tween-20を含むPBSで室温で1時間ブロックする。次いで、一次抗体溶液4G2を、1FBSおよび0.05Tween-20を含むPBS中、1:20~1:100の濃度で3時間加える。その後細胞をPBSで3回洗浄し、続いて西洋ワサビペルオキシダーゼHRP接合抗マウスIgGSigma、1:2000希釈と共に1時間インキュベーションする。PBSで3回洗浄後、各ウェルに2分間、50マイクロリットルの3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジンTMB基質溶液Sigmaを加える。0.5M硫酸を加えて反応を停止させる。ウイルス量定量のために、プレートの450nmでの吸光度を読み取る。測定後、細胞をPBSで3回洗浄し、ヨウ化プロピジウムと共に5分間培養する。細胞数定量のために、TecanSafireTMリーダー励起537nm、発光617nmでプレートを読み取る。平均吸光度対試験化合物の濃度の対数で、用量依存曲線をプロットする。非線形回帰分析でEC50を計算する。N-ノニル-デオキシノジリマイシンなどの陽性対照を使用し得る。細胞ベースのフラビウイルス細胞変性効果アッセイ西ナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルスに対する試験については、BHK21細胞をトリプシン処理し、2FBSおよび1ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI-1640培地中、4×105細胞/mLの濃度に希釈する。デングウイルスに対する試験では、Huh7をトリプシン処理し、5FBSおよび1ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDMEM培地中、4×105細胞/mLの濃度に希釈する。1ウェルあたり50マイクロリットルの細胞懸濁液2×104個の細胞を、96ウェルオプティカルボトムPITポリマーベースプレートNuncに分配する。培養培地中、37°C、5CO2で、細胞を一晩成長させ、次いで、異なる濃度の試験化合物の存在下、西ナイルウイルス例えばB956株または日本脳炎ウイルス例えば、中山株にMOI=0.3で、またはデングウイルス例えば、DEN-2NGC株にMOI=1で感染させる。ウイルスおよび化合物を含むプレートを、さらに37°C、5CO2で72時間インキュベートする。インキュベーションの終了時に、100マイクロリットルのCellTiter-GloTM試薬を各ウェルに加える。オービタルシェーカーで内容物を2分間混合し、細胞溶解を誘発する。プレートを室温で10分間インキュベートし、発光信号を安定化させる。プレートリーダーを使用して発光の読み取り値を記録する。N-ノニル-デオキシノジリマイシンなどの陽性対照を使用し得る。デング感染のマウスモデルにおける抗ウイルス活性化合物を、デングウイルス感染のマウスモデルでインビボで試験するSchulら,J.InfectiousDis.2007;195:665-74。6~10週齢のAG129マウスBKUniversalLtd,Hll,UKを個別に換気ケージに入れる。マウスに0.4mLのTSV01デングウイルス2懸濁液を腹腔内注射する。イソフルラン麻酔下、眼窩後穿刺で血液サンプルを採取する。血液サンプルを、最終濃度が0.4になるようにクエン酸ナトリウムを含む試験管に採取し、直ちに6000gで3分間遠心分離して結晶を得る。780マイクロリットルのRPMI-1640培地で血漿20マイクロリットルを希釈し、プラークアッセイ分析のために液体窒素中でスナップ凍結するsnapfrozen。残りの血漿は、サイトカインおよびNS1タンパク質レベルの測定のために取っておく。デングウイルス血症を発症するマウスが数日に渡って増え、感染後3日目にピークになる。抗ウイルス活性を試験するために、本発明の化合物を、例えば10エタノール、30PEG300および60D5W水中の5デキストロース、または6NのHCl1.5当量:1NNaOHpHを3.5に調整:100mMクエン酸緩衝液pH3.50.9v/v:2.5v/v:96.6v/vなどのビヒクル液体に溶解する。6~10週齢のAG129マウス36匹を、それぞれ6匹のマウスを含む6つのグループに分ける。すべてのマウスを上記のようにデングウイルスに感染させる0日目。グループ1は、0日目デング感染直前に初回投与に開始して3日間連続して、0.2mg/kgの本発明の化合物をマウスあたり200mL、1日2回経口胃管投与早朝に1回および午後遅くに1回する。グループ2、3、4には、それぞれ化合物の1mg/kg、5mg/kgおよび25mg/kgを、同様に投与した。2R,3R,4R,5R-2-2-アミノ-6-ヒドロキシ-プリン-9-イル-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールなどの陽性対照を使用し、前のグループと同じ方法で1マウスあたり200マイクロリットルを経口胃管投与し得る。さらなるグループをビヒクル液体のみで治療する。感染後3日目に、イソフルラン麻酔下、眼窩後穿刺によって約100マイクロリットルの血液サンプルクエン酸ナトリウムで凝固防止したをマウスから採取する。遠心分離で各血液サンプルから血漿を取得し、プラークアッセイ分析のために液体窒素でスナップ凍結させる。収集した血漿サンプルを、Schulらに記述されるようにプラークアッセイで分析する。サイトカインもSchulによって記述されるように分析する。PlateliaTMキットBioRadLaboratoriesを用いて、NS1タンパク質レベルを分析する。抗ウイルス効果は、サイトカインレベルおよび/またはNS1タンパク質レベルの減少によって示される。代表的には約5~100倍、より代表的には10~60倍、最も代表的には20~30倍、血症の減少が、本発明の化合物5~50mg/kgの1日2回投与により得られる。HCVアッセイプロトコル本発明の化合物の抗HCV活性を、HCVレプリコンを持つヒト肝細胞癌Huh-7細胞株で試験した。アッセイは以下の工程を含んだ:工程1:化合物の調製および段階希釈段階希釈を、384ウェルプレートで100DMSO中で行なった。開始時の最終段階希釈濃度の225倍の化合物を含む溶液を、100DMSO中で調製し、15uLを、ポリプロピレン384ウェルプレートのカラム3または13の事前に指定されたウェルに加えた。100DMSO中の500uMのHCVプロテアーゼインヒビターITMN-191を10uL加えたカラム23および24を除いて、残りの384ウェルプレートを10uLの100DMSOで満たした。HCVプロテアーゼインヒビターを、HCV複製の100阻害の対照として使用した。次いで、プレートをBiomekFXWorkstationに配置して、段階希釈を開始した。段階希釈は、カラム3から12またはカラム13から22の3倍希釈の10サイクルに対して行なわれた。工程2:細胞培養プレートの調製および化合物の添加黒いポリプロピレン384ウェルプレートの各ウェルに、BiotekuFlowWorkstationを使用して、1600個の懸濁したHuh-7HCVレプリコン細胞を含む90μLの細胞培地を加えた。BiomekFXWorkstation上、0.4μLの体積の化合物溶液を、段階希釈プレートから細胞培養プレートに移した。最終アッセイ条件のDMSO濃度は0.44であった。プレートを37°C、5CO2、湿度85で3日間インキュベートした。工程3:細胞毒性およびウイルス複製阻害の検出a細胞毒性の評価:384ウェル細胞培養プレートの培地をBiotekEL405プレート洗浄機で吸引した。100PBS中に400nMのカルセインCalceinAMを含む50μLの溶液を、BiotekuFlowWorkstationを使用して、プレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で30分間インキュベートした後に、PerkinElmerEnvisionPlateReaderで蛍光信号発光490nm、励起520nmを測定した。bウイルス複製阻害の評価:384ウェル細胞培養プレートのカルセイン-PBS溶液をBiotekEL405プレート洗浄機で吸引した。BiotekuFlowWorkstationを使って、プレートの各ウェルに、20μLの体積のDual-Gloルシフェラーゼ緩衝液Promega,Dual-GloLuciferaseAssayReagent,カタログ番号E298Bを加えた。プレートを室温で10分間インキュベートした。次いで、Dual-GloStopGlo基質Promega,Dual-GloLuciferaseAssayReagent,カタログ番号E313BおよびDual-GloStopGlo緩衝液Promega,Dual-GloLuciferaseAssayReagent,カタログ番号E314Bの1:100混合物を含む20μLの溶液を、BiotekuFlowWorkstationを使用してプレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で10分間インキュベートした後に、PerkinElmerEnvisionPlateReaderで発光信号を測定した。工程4:計算細胞毒性のパーセントを、カルセインAMの蛍光性生成物への変換によって決定した。DMSO対照ウェルからの平均蛍光信号を、100無毒と定義した。試験化合物処理ウェルからの個々の蛍光信号を、DMSO対照ウェルからの平均信号で割り、次いで100を乗じて生存率パーセントを得た。抗HCV複製活性パーセントを、DMSO対照ウェルと比較した試験ウェルからの発光信号によって決定した。バックグラウンド信号を、HCVプロテアーゼインヒビター処理ウェルからの平均発光信号により決定し、試験ウェルおよびDMSO対照ウェルから差し引いた。3倍段階希釈の後、各濃度での阻害を次の式に当てはめて、EC50およびCC50の値を計算した:阻害=100/[EC50/[I]b1]ここで、bはヒル係数である。参考として、Hill,A.V.,ThePossibleEffectsoftheAggregationoftheMoleculesofHaemoglobinonitsDissociationCurves,J.Physiol.40:iv-vii.1910を参照のこと。特定の濃度例えば2μMでの阻害値も、上記の式から導出され得る。試験すると、本発明の特定の化合物は、表2に示されるようにウイルスの複製を阻害することがわかった。EC50は、Aが≦1μM、Bが1.1~10μm、そしてCが10.1~100μMの範囲として示される。試験すると、本発明の特定の化合物は、表3に示されるようにウイルスの複製を阻害することがわかった。EC50は、阻害のとして示される。本発明の、非限定的であるが好ましい化合物としては、3、5、11および12が挙げられる。観察された特異的薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または薬学的キャリアが存在するか否か、ならびに処方物の型および使用される投与形態に従って、そしてこれらに依存して変わり得る。このような予測される結果のバリエーションまたは差は、本発明の実施に従って想定される。本発明の具体的な実施形態が本明細書中で図示され、詳細に説明されたが、本発明はこれらの実施形態に限定されない。上記詳細な説明は、本発明の説明として提供されるのであり、本発明のいかなる限定も構成すると解釈されるべきではない。改変が当業者に明らかであり、そして本発明の趣旨から逸脱しない全ての改変は、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることが意図される。"