"化合物1~29:から選択されることを特徴とする化合物、若しくは立体異性体、又は薬学的に許容され得るそれらの塩。請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩の使用において、肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌及びそれらの組み合わせから選択される疾病の処置用の薬物の製造のためであることを特徴とする使用。請求項3に記載の使用において、前記糖尿病が、1型糖尿病、2型糖尿病、不十分なブドウ糖耐性及びインスリン抵抗性から選択されることを特徴とする使用。請求項3に記載の使用において、前記脂質異常症が、低いレベルの高比重リポ蛋白、高いレベルの低比重リポ蛋白、高いレベルのトリグリセリド及びそれらの組み合わせを含む、望ましくない血中脂質レベルから選択されることを特徴とする使用。請求項3に記載の使用において、前記心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、卒中及び心臓発作から選択されることを特徴とする使用。請求項3に記載の使用において、前記炎症性疾患が、変形性関節症、関節リウマチ、炎症性腸疾患及び肥満症関連炎症から選択されることを特徴とする使用。請求項3に記載の使用において、前記肝疾患が、肝臓炎症、肝臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、肝腫大、アルコール性肝臓疾病、黄疸、硬変及び肝炎から選択されることを特徴とする使用。請求項3に記載の使用において、前記癌が、結腸、乳房、甲状腺及び肺胞横紋筋肉腫から選択されることを特徴とする使用。請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩の使用において、肥満症の併存症の処置用の薬物の製造のためであることを特徴とする使用。請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩、及び、第2の治療薬、又は薬学的に許容され得るその塩の使用において、肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌及びそれらの組み合わせから選択される疾病の処置用の薬物の製造のためであり、かつ前記第2の治療薬が前記疾病の処置に有用であることを特徴とする使用。本明細書に引用した全ての参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。CB1遮断薬は、中性のCB1受容体拮抗薬及び/又はCB1受容体逆作動薬である。本発明は、CB1受容体遮断薬が、CNS仲介による食欲抑制のみに由来する体重減少によって説明できない、肥満症、糖尿病、脂質異常症及び肝臓疾病を含む心血管代謝性疾患に対する有益な効果を有するという発見に基づき、またこの効果が、少なくとも部分的に、末梢CB1受容体における相互作用を介して仲介されるという発見に基づくものである。これを目的として、本発明は、末梢組織例えば脂肪組織、肝臓、筋肉、膵臓、腎臓及び胃腸管内のCB1受容体を優先的に標的とする一方、脳内のCB1受容体を予備とするように設計された化合物を提供する。これらのタイプの化合物を用いて、末梢的に仲介されるCB1遮断薬の有益な効果が維持されると共に、CNS副作用は低減又は排除されるであろう。本発明の化合物は、それらが血液脳関門BBBを浸透する能力を有しないか若しくは限定されていることによって、又はそれらの能動輸送系への参加によってCNS暴露が低下され、従って多数の非肥満症薬が有する潜在的問題である、中枢仲介による副作用が低減されるように設計されている。末梢的に制限された本発明の化合物は、気分障害、てんかん及び自殺傾向を含むCNS効果が全くないか又は非常に限定されるであろうことが期待される。かくして、それらの末梢的に仲介されるCB1拮抗特性は、より安全な治療薬を提供するであろう。更に、肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、及び/又は癌の処置に使用される薬物の最大用量が、CNS副作用例えばてんかん、鬱病、不安症、自殺傾向、運動障害及び活動過多の結果として制限される場合、そのような薬物に末梢的に制限する基を組み込むことにより、薬物の体循環内の濃度に対する脳濃度を低めて、末梢疾患例えば肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、及び/又は癌の処置に使用される投与量を増大させる機会を得る。投与量の増大は、治療的有効性を高めると共に、治療効果の開始を早めることができる。[1]一実施態様において、本発明は、式Iの新規な化合物、若しくは立体異性体、又は薬学的に許容され得るそれらの塩を提供する。式中、X、Y、X’、Y’、X及びYは、H、C1~6アルキル、ハロゲン、CF3、O-C1~6アルキル、NO2、NR2、OCH2nCO2R、OCH2nCN、OCH2CH=CHCO2R、CH2OCH2nCO2R、CH2OCH2CH=CHCO2R、OCH2nPOOR2、CH2OCH2nPOOR2、NRaCH2nCO2R、NRaCH2nPOOR2、NRaCH2CH=CHCO2R、NRaSO2R、NRaCOCH2nCO2R、NRaCOCH2nCONRa2、OCH2nC6H4CO2R、OCH2nC6H4CH2nCO2R、CH2OCH2nC6H4CO2R、OCH2nC6H4CONRa2、OCH2nC6H4CH2nCONRa2、OCH2nC6H4-テトラゾール、CH2OCH2nC6H4CONRa2、CH2OCH2nC6H4-テトラゾール、OCH2nC6H4CH2n-テトラゾール、NRaCH2nC6H4CO2R、CH2NRaCH2nC6H4CO2R、NRaCH2nC6H4CH2nCO2R、NRaCH2nC6H4CONRa2、CH2NRaCH2nC6H4CONRa2、NRaCH2nC6H4CH2nCONRa2、NRaCH2nC6H4-テトラゾール、CH2NRaCH2nC6H4-テトラゾール、NRaCH2nC6H4CH2n-テトラゾール、CONHOH、CNHNRa2、CH2nCNHNRa2、OCH2nCONRa2、OCH2nCNHNRa2、OCH2nCNOHNRa2、CH2OCH2nCONRa2、NRaCH2nCONRa2、OCH2CH=CHCONRa2、CH2OCH2CH=CHCONRa2、NRaCH2CH=CHCONRa2、CH2m-テトラゾール、OCH2n-テトラゾール、OCH2CH2OpR、NRaCH2CH2OpR及びSO2NHCH3から独立して選択され;Zは、H、C1~6アルキル、OH、O-C1~6アルキル、OCH2CH2OpR、OCO-C1~6アルキル、OCH2nCO2R、OCH2CH=CHCO2R、OCH2nPOOR2、OCH2nCONRa2、OCH2nCNHNH2、OCH2nCNOHNRa2、OCH2CH=CHCONRa2、OCH2n-フェニル-CH2mCO2R及びOCH2n-フェニル-CH2m-テトラゾールから選択され;Z’は、H、CO2R及びCONRa2から選択され;Qは、CH2nCHACH2mCONR2、CH2mCAACH2mCONR2、CH2nCHACH2mCO2R、CH2mCAACH2mCO2R、CH2mCHACH2mSO2NR2、CH2mCHACH2mSO3R、CH2mCHACH2mCNHNH2、CH2mCHACH2mCNOHNH2、CH2mCHACH2mCONHCHACH2mCO2R、CH2mCAACH2mCONHCHACH2mCO2R、CH2mCHACH2mCONHCHACH2mCONHCHACH2mCO2R、CH2mCHACH2mCONHCHACH2mCONRa2、CH2mCAACH2mCONHCHACH2mCONRa2、CH2mCHACH2mCONHCHACH2mCONHCHACH2mCONRa2、C3-C6-環状アミノ-CH2mCO2R、C3-C6-環状アミノ-CH2mCONRa2、C3-C6-シクロアルキレン-CH2mCO2R、C3-C6-シクロアルキレン-CH2mCONRa2、CH2nCH=CHCO2R、CH2nCH=CHCONRa2、CH2mCHACH2mCONHCHACH2mSO2NRa2、CH2mCAACH2mCONHCHACH2mSO2NRa2、CH2mCHACH2mCONHCAACH2mSO2NRa2、CH2mCAACH2mCONHCAACH2mSO2NRa2、CH2m-アリール-CH2mCO2R、CH2m-アリール-CH2mCONRa2、ヘテロアリール-CH2mCO2R、ヘテロアリール-CH2mCONRa2、CH2mCHACH2mPO3R2、CH2mCAACH2mPO3R2、CH2mCHACH2mPOORNRa、CH2mCAACH2mPOORNRa、CH2mCAACH2mPONRa2、及びCH2mCHACH2mPONRa2から選択され;Aは、H、C1~6アルキル、CH2mC3~6-シクロアルキル、OH、CH2OH、CHCH3OH、CCH32OH、CH2nCO2Rb、CH2nCONRb2及びCH2m-フェニルであり、ここでフェニルは、H、C1~4アルキル、ハロゲン、CF3、O-C1~4アルキル、NO2、CONRC2、CO2R、NR2、OR、NHSO2CH3、NHCONH2及びSONHRから選択される0~3個の基で置換され;Aは、C1~6アルキルであり;代替的に、CAA基は、C3~6スピロシクロアルキル環又は4~6員のスピロシクロアルキルアミン環を形成し;Mは、C=O又はSO2であり;Rは、H、CH2mCHRbnCH2mOH、CHCH2OH2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルから独立して選択され;Raは、H、CH2mCHRnCH2mOH、C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルから独立して選択され;Rbは、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルから独立して選択され;pは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12から選択され;mは、0、1、2、3及び4から選択され;nは、1、2、3及び4から選択され;但し、a~cのうちの少なくとも一つが、満たされることを条件とする:aQは、CH2nCH=CHCO2R、CH2nCH=CHCONRa2、CH2mCHACH2mCONHCHACH2mSO2NRa2、CH2mCAACH2mCONHCHACH2mSO2NRa2、CH2mCHACH2mCONHCAACH2mSO2NRa2、CH2mCAACH2mCONHCAACH2mSO2NRa2、CH2m-アリール-CH2mCO2R、CH2m-アリール-CH2mCONRa2、ヘテロアリール-CH2mCO2R、ヘテロアリール-CH2mCONRa2、CH2mCHACH2mPO3R2、CH2mCAACH2mPO3R2、CH2mCHACH2mPOORNRa、CH2mCAACH2mPOORNRa、CH2mCAACH2mPONRa2及びCH2mCHACH2mPONRa2から選択され;bCAA基は、C3~6スピロシクロアルキル環又は4~6員のスピロシクロアルキルアミン環を形成し;cAは、CH2m-フェニルであり、ここでフェニルは、CONRc2、CO2R、NR2、OR、NHSO2CH3、NHCONH2及びSONHRから選択される一つの基で置換され、かつH、C1~4アルキル、ハロゲン、CF3、O-C1~4アルキル、NO2、CONRc2、CO2R、NR2、OR、NHSO2CH3、NHCONH2及びSONHRから選択される0~2個の基で置換される。別の態様において、本発明は、MがSO2である、新規な化合物を提供する。[2]別の実施態様において、本発明は、式Iaの新規な化合物、若しくは立体異性体、又は薬学的に許容され得るそれらの塩を提供する。[3]別の実施態様において、本発明は、式Ibの新規な化合物、若しくは立体異性体、又は薬学的に許容され得るそれらの塩を提供する。[4]別の実施態様において、本発明は、式Icの新規な化合物、若しくは立体異性体、又は薬学的に許容され得るそれらの塩を提供する。[5]別の実施態様において、本発明は、式Iaの新規な化合物、若しくは立体異性体、又は薬学的に許容され得るそれらの塩を提供する。式中、X、Y、X’、Y’、X及びYは、以下から個々に選択され、H、C1~4アルキル、ハロゲン、CF3、O-C1~4アルキル、NO2、OCH2CH2OpR、NRaCH2CH2OpR及びNR2;Zは、H、C1~4アルキル、OH、O-C1~4アルキル、アセチルオキシ及びプロピニルオキシから選択され;Qは、CH2nCHACH2mCONR2、CH2mCAACH2mCONR2、CH2nCHACH2mCO2R、CH2mCAACH2mCO2R、CH2mCHACH2mSO2NR2、CH2mCHACH2mCONHCHACH2mCO2R、CH2mCAACH2mCONHCHACH2mCO2R、CH2mCHACH2mCONHCHACH2mCONHCHACH2mCO2R、CH2mCHACH2mCONHCHACH2mCONRa2、CH2mCAACH2mCONHCHACH2mCONRa2、CH2mCHACH2mCONHCHACH2mCONHCHACH2mCONRa2、C3-C6-環状アミノ-CH2mCO2R、C3-C6-環状アミノ-CH2mCONRa2、C3-C6-シクロアルキレン-CH2mCO2R、C3-C6-シクロアルキレン-CH2mCONRa2、CH2nCH=CHCO2R、CH2nCH=CHCONRa2、CH2mCHACH2mCONHCHACH2mSO2NRa2、CH2mCAACH2mCONHCHACH2mSO2NRa2、CH2mCHACH2mCONHCAACH2mSO2NRa2、CH2mCAACH2mCONHCAACH2mSO2NRa2、CH2m-アリール-CH2mCO2R、CH2m-アリール-CH2mCONRa2、ヘテロアリール-CH2mCO2R、ヘテロアリール-CH2mCONRa2、CH2mCHACH2mPO3R2、CH2mCAACH2mPO3R2、CH2mCHACH2mPOORNRa、CH2mCAACH2mPOORNRa、CH2mCAACH2mPONRa2、及びCH2mCHACH2mPONRa2から選択され;Aは、H、C1~4アルキル、CH2mC3~6-シクロアルキル、OH、CH2OH、CHCH3OH、CCH32OH、CH2nCO2Rb、CH2nCONRb2及びCH2m-フェニルから選択され、ここでフェニルは、H、C1~4アルキル、ハロゲン、CF3、O-C1~4アルキル、NO2、CONRC2、CO2R、NR2、OR、NHSO2CH3、NHCONH2及びSONHRから選択される0~3個の基で置換され;代替的に、CAA基は、C3~6スピロシクロアルキル環又は4~6員のスピロシクロアルキルアミン環を形成し;Rは、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルから独立して選択され;Rbは、H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル及びC2~6アルキニルから独立して選択され;pは、2、3、4、5、6、7及び8から選択され;mは、0、1、2及び3から独立して選択され;nは、1、2及び3から独立して選択される。[5]別の態様において、本発明は、式Iaの新規な化合物、若しくは立体異性体、又は薬学的に許容され得るそれらの塩を提供し、式中、Qは、CH2nCHACH2mCONR2、CH2mCAACH2mCONR2、CH2mCHACH2mSO2NR2、CH2mCHACH2mCONHCHACH2mCONRa2、CH2mCAACH2mCONHCHACH2mCONRa2、CH2mCHACH2mCONHCHACH2mCONHCHACH2mCONRa2、C3-C6-環状アミノ-CH2mCO2R、C3-C6-環状アミノ-CH2mCONRa2、C3-C6-シクロアルキレン-CH2mCONRa2、CH2nCH=CHCONRa2、CH2mCHACH2mCONHCHACH2mSO2NRa2、CH2mCAACH2mCONHCHACH2mSO2NRa2、CH2mCHACH2mCONHCAACH2mSO2NRa2、CH2mCAACH2mCONHCAACH2mSO2NRa2、CH2m-アリール-CH2mCONRa2、ヘテロアリール-CH2mCO2R、ヘテロアリール-CH2mCONRa2、CH2mCHACH2mPO3R2、CH2mCAACH2mPO3R2、CH2mCHACH2mPOORNRa、CH2mCAACH2mPOORNRa、CH2mCAACH2mPONRa2、及びCH2mCHACH2mPONRa2から選択され;Mは、SO2であり;代替的に、CAA基は、C3~6スピロシクロアルキル環又は4~6員のスピロシクロアルキルアミン環を形成し;Rは、H及びC1~4アルキルから独立して選択され;Rbは、H及びC1~4アルキルから独立して選択され;mは、0、1及び2から独立して選択され;nは、独立して1及び2から選択される。別の態様において、本発明は、薬学的に許容され得る担体と、治療的有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩形態とを含有する新規な医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、患者におけるCB1受容体例えば、末梢CB1受容体の活性を調節する新規な方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩形態を投与することを含む、方法を提供する。別の態様において、本発明は、末梢CB1受容体の不適切な活性化により特徴付けられる疾病の処置の新規な方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩形態を投与することを含む、方法を提供する。別の態様において、本発明は、患者におけるCB1受容体により仲介される疾病を処置するための新規な方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩形態を投与することを含む、方法を提供する。一例において、疾病は、CB1受容体により仲介される。別の例において、遮断されるCB1受容体は、末梢CB1受容体である。別の態様において、本発明は、疾病を処置するための新規な方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩形態を投与することを含む、方法を提供し、ここで疾病は、肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌及びそれらの組み合わせから選択される。別の態様において、糖尿病は、1型糖尿病、2型糖尿病、不十分なブドウ糖耐性及びインスリン抵抗性から選択される。別の態様において、脂質異常症の疾患は、低いレベルの高比重リポ蛋白、高いレベルの低比重リポ蛋白、高いレベルのトリグリセリド及びそれらの組み合わせを含む、望ましくない血中脂質レベルから選択される。別の態様において、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、卒中及び心臓発作から選択される。別の態様において、炎症性疾患は、変形性関節症、関節リウマチ、炎症性腸疾患及び肥満症関連炎症から選択される。別の態様において、肝疾患は、肝臓炎症、肝臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、肝腫大、アルコール性肝臓疾病、黄疸、硬変及び肝炎から選択される。別の態様において、癌は、結腸、乳房、甲状腺及び肺胞横紋筋肉腫から選択される。別の態様において、本発明は、肥満症の併存症を処置するための新規な方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩形態を投与することを含む、方法を提供する。別の態様において、併存症は、糖尿病、脂質異常症、代謝性症候群、認知症、心血管系疾病及び肝臓疾病から選択される。別の態様において、併存症は、高血圧症;胆嚢疾病;胃腸疾患;月経不順;変性性関節炎;静脈うっ血潰瘍;肺低換気症候群pulmonaryhypoventilationsyndrome;睡眠時無呼吸;いびき;冠動脈疾病;動脈硬化性疾患;偽脳腫瘍;事故傾向;手術による危険性の増大;変形性関節症;高コレステロール;並びに、卵巣、頸部、子宮、乳房、前立腺prostrate及び胆嚢の悪性腫瘍の発症率の増大から選択される。別の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を投与することによる、哺乳動物における脂肪組織の沈着を防止し又は逆転させる方法を提供する。本発明の化合物は、脂肪組織の沈着を防止し又は逆転させることによって、肥満症の発症率又は重篤さを低減し、それにより併存症の発症率又は重篤さを低減することが期待される。別の態様において、本発明は、治療における使用のための本発明の化合物を提供する。別の態様において、本発明は、本明細書に引用される適応症例えば肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌及びそれらの組み合わせの処置用の医薬の製造のための、本発明の使用を提供する。本発明は、本発明の趣旨又は本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態で具体化されてもよい。本発明は、本明細書に記される本発明の態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意の又は全ての実施態様は、任意の他の実施態様又は実施態様と併せて理解されて、更なる実施態様を記載し得ることが理解される。また実施態様の個々の要素の各々が、それ自体の独立実施態様として個々に理解されることを意図するものと理解される。更に、実施態様の任意の要素は、任意の実施態様からの任意の及び全ての他の要素と組み合わされて、更なる実施態様を記載することが意図される。定義本願に提示された定義に提供する例は、特に指摘しない限り、非包括的である。それらの定義は、引用された例を含むが、それらに限定されない。本明細書に記載した化合物は、不斉中心、幾何中心例えば、二重結合、又は両方を有してもよい。特定の立体化学又は異性体が特に示されない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態及び全ての幾何異性体が意図される。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性又はラセミ形態で単離され得る。光学活性形態の調製方法は、ラセミ形態の分割により、又は光学活性出発物質からの合成により、又はキラル補助物の使用を介して、等、当業者に周知である。本明細書に記載した化合物にオレフィン、C=N二重結合、又は他のタイプの二重結合の幾何異性体が存在してもよく、そのような安定異性体の全ては本発明に含まれる。詳細には、本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体も存在し得、該異性体は、異性体の混合物として、又は別々の異性体形態として単離されてもよい。本発明の化合物の調製に使用される全プロセス、及び該プロセスにて作製される中間体は、本発明の一部と見なされる。図示又は記載した化合物の全互変異性体も、本発明の一部と見なされる。本発明は、本化合物中に存在する原子の全同位体を含む。同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、非限定的に、水素の同位体は、三重水素及び重水素を含む。炭素の同位体は、C-13及びC-14を含む。本発明の化合物の分子量の例には、a約500、550、600、650、700、750、800、850、900、950又は1000グラム/モル未満;b約950グラム/モル未満;c約850グラム/モル未満;及びd約750グラム/モル未満が含まれる。アルキルは、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖及び直鎖の両方の飽和炭化水素基を含む。例えば、C1~6アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5及びC6アルキル基を含む。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル及びs-ペンチルが挙げられる。アルケニルは、例えばエテニル及びプロペニル等、鎖に沿って任意の安定した地点に存在し得る一つ以上の不飽和炭素-炭素結合を有する、直鎖又は分岐鎖形態のいずれかにある特定の数の炭化水素原子を含む。C2~6アルケニルは、C2、C3、C4、C5及びC6アルケニル基を含む。アルキニルは、例えばエチニル及びプロピニル等、鎖に沿って任意の安定した地点に存在し得る一つ以上の三重炭素-炭素結合を有する、直鎖又は分岐鎖形態のいずれかにある特定の数の炭化水素原子を含む。C2~6アルキニルは、C2、C3、C4、C5及びC6アルキニル基を含む。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等、飽和環内の特定の数の炭化水素原子を含む。C3~8シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6、C7及びC8シクロアルキル基を含む。環状アミンは、環の一つの炭素原子が窒素原子で置き換えられている炭化水素環である。環状アミンは、不飽和、部分飽和又は完全飽和であってもよい。環状アミンは、二環式、三環式及び多環式であってもよい。環状アミンの例には、ピロリジン及びピペリジンpiperdineが挙げられる。ハロ又はハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。カウンターイオンは、塩化物、臭化物、水酸化物、アセテート及びスルフェート等の、負に帯電した小さい種を表すのに使用される。基C6H4は、フェニレンを表す。アリールは、任意の好適な6、7、8、9、10、11、12又は13員の単環、二環又は三環を指し、ここで二つ以上の環が存在する場合、少なくとも一つの環は芳香族である。アリールの例には、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。ヘテロアリールは、芳香族であり、炭素原子とN、O及びSからなる群から独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子とからなる、任意の好適な5、6、7、8、9、10、11又は12員の単環、二環又は三環の複素環式環を指す。ヘテロアリール基が二環又は三環の場合、二つの環又は三つの環の少なくとも一つは、ヘテロ原子を含む必要があるが、両方の環又は三つの全環が各々一つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリール基が二環又は三環の場合、一つの環のみが、芳香族である必要がある。N基は、選択された環に応じて、また置換基が列挙される場合、N、NH又はN-置換基であってもよい。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されてもよい例えばS、SO、SO2及びN-O。ヘテロアリール環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子又は炭素原子にて、その懸垂基に結合されていてもよい。本明細書に記載したヘテロアリール環は、得られる化合物が安定であれば、炭素上又は窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロアリールの例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾール、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、lH-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリニジル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられる。哺乳動物及び患者は、一般に、医療下にある温血哺乳動物例えば、ヒト及び家畜化動物を包含する。例には、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ及びヒト、並びにヒトのみが挙げられる。処置する又は処置は、哺乳動物における疾病状態の処置を包含し、a特に哺乳動物が、疾病状態の素因を有するが、未だ該疾病状態を有すると診断されていない場合、そのような哺乳動物において疾病状態の発生を予防する;b疾病状態を阻害する、例えば疾病状態の発生を抑止する;及び/又はc疾病状態を軽減する、例えば所望の終点に達する迄、疾病状態の後退を生じさせることを含む。処置は疾病の症状の寛解例えば、疼痛又は不快感の低減も含み、そのような寛解は、疾病に直接影響しても又はしなくてもよい例えば、成因、感染、発現等。薬学的に許容され得る塩は、開示した化合物の誘導体を指し、親化合物は、その酸塩又は塩基塩を作製することにより改変される。薬学的に許容され得る塩の例には、アミン等の塩基残基の鉱酸塩又は有機酸塩;カルボン酸等の酸残基のアルカリ塩又は有機塩;及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容され得る塩には、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩には、1,2-エタンジスルホン酸、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸glycollyarsanilic、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸napsylic、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン、サブ酢酸subacetic、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸及びトルエンスルホン酸から選択される無機酸及び有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容され得る塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成され得る。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態を、水中又は有機溶媒中又はそれら二つの混合物中で、化学量論的な量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製されてもよく;一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が有用である。好適な塩のリストは、その開示が参照により本明細書に組み込まれるRemington’sPharmaceuticalSciences,18thed.,MackPublishingCompany,Easton,PA,1990,p1445に見出される。治療的有効量は、肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌、及びそれらの組み合わせ若しくは併存症、又は本明細書に列挙した他の適応症の処置のために単独で又は組み合わせにて投与された際に有効な、本発明の化合物の量を含む。治療的有効量は、所望の適応症の処置に有効な、特許請求された化合物の組み合わせの量も含む。化合物の組み合わせは、相乗的な組み合わせであってもよい。例えばChou及びTalalayによって、Adv.EnzymeRegul.1984,22:27-55に記載されているような相乗作用は、組み合わせで投与された際、化合物の効果が、単一の薬剤として単独で投与された場合の化合物の相加作用よりも高い場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適濃度で最も明らかに示される。相乗作用は、より低い細胞毒性、増大された効果、又は、個々の構成成分と比較した、その組み合わせのいくつかの他の有益な効果に関するものであってもよい。肥満症は、30以上の肥満度指数BMIを有するとして定義される。指数は、個人の身長に対する体重の尺度である。BMIは、体重単位キログラムを身長単位メートルの二乗で除算することにより計算される。正常かつ健康な体重は、20~24.9のBMIを有するとして定義される。過体重は、BMI≧25を有するとして定義される。肥満症は、米国においてまん延しており、4400万人の肥満のアメリカ人を有し、更に8000万人が医学的に過体重であると思われる。肥満症は、脂肪組織の過剰な蓄積、特に異常な範囲内に集まった脂肪組織から生じる状態として特徴付けられる疾病である。患者の脂肪組織の量を低下させて、患者の全体重を、該患者の性別及び身長に関して正常な範囲内へと低下させることによって、過体重又は肥満患者を処置することが望ましい。この方法により、糖尿病、脂質異常症dyllipidemia、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患及び癌等の併存症に関する患者の危険性が低減されるであろう。正常な体重の個人を、更なる過剰な脂肪組織の蓄積から守り、該個人の体重をBMI<25に効果的に維持し、併存症の発生を予防することも望ましい。肥満症を管理し、過体重かつ肥満の個人の更なる過剰な脂肪組織の蓄積を効果的に防止し、該個人の併存症の更なる悪化の危険性を低減することも望ましい。2型糖尿病又は真性糖尿病2型又は以前は非インスリン依存性真性糖尿病NIDDM、又は成人発症型糖尿病と称されていたは、主にインスリン抵抗性、相対的なインスリン欠乏、ブドウ糖不耐性、及び/又は高血糖により特徴付けられる代謝性疾患である。糖尿病の世界保健機関WorldHealthOrganization定義は、空腹時血漿ブドウ糖≧7.0mmol/l126mg/dl又はブドウ糖耐性試験:血漿ブドウ糖の経口投与の2時間後≧11.1mmol/l200mg/dlを伴うかのいずれかの二つの場合の一つにおいて、別様に上昇された値を有する、徴候を伴うブドウ糖読み取り値の上昇である。2型糖尿病は、先進国世界内で急速に増大しており、このパターンは今後数年で、世界の他の多くの国々がたどるであろうという根拠がいくつか存在する。CDCは、この増大は流行病であるとして特徴付けたDiabetes,Atlanta:CentresforDiseaseControl,Atlanta,Reportno.2007-05-24。加えて、この疾病は真性糖尿病1型とは対照的に主に40歳を超える成人に見られるものであったが、現在、子供及び青年で益々見られ、この増大はこの年齢群における肥満症率の増大と関連していると考えられる。インスリン抵抗性は、インスリンが存在する際、体細胞が適切に応答しないことを意味する。インスリン依存性真性糖尿病1型とは異なり、インスリン抵抗性は一般に、受容体の後であり、これは、インスリン産生の問題ではなく、インスリンに応答する細胞の問題であることを意味する。2型糖尿病は、現在、病因即ち、原因が知られていない。全北アメリカ人の糖尿病の症例の約90~95が2型であり、年齢65歳を超える人口の約20が真性糖尿病2型であるNature,2001,414,6865。糖尿病は世界中で1億5000万人を超える人々が発症し、この数は2025年迄に倍増することが予想される。2型糖尿病患者の約55パーセントが肥満であり、慢性肥満症は、糖尿病に発展し得るインスリン抵抗性の増大に繋がるMorbidityandMortalityWeeklyReport2008,53,1066。2型糖尿病は、多くの場合、肥満症、高血圧症、高コレステロール複合型高脂血症、及び、度々、代謝性症候群症候群X、Reavanの症候群、又はCHAOSとしても既知と称される病状と関連している。2型糖尿病に利用可能ないくつかの薬物が存在し、該薬物は、組織インスリン感受性を増大させるメトホルミン、チアゾリジンジオン、いくつかのブドウ糖含有栄養分の吸収を妨げるα-グルコシダーゼ阻害剤、及び、注射される必要があるペプチド類似体を含む。脂質異常症は、血中の異常なレベルの脂質及び/又はリポ蛋白の存在である。脂質脂肪分子は、タンパク質カプセル内で輸送され、脂質の密度とタンパク質のタイプとが、粒子の運命と、代謝に対するその影響とを決定する。脂質及びリポ蛋白の異常は、一般集団にて極めて一般的であり、アテローム性動脈硬化症に最も臨床的に関連する脂質物質の一つであるコレステロールの影響に起因して、心血管系疾病に対する非常に修正可能な危険因子と見なされている。加えて、いくつかの形態は、急性膵炎に罹らせる場合がある。西洋社会では、殆どの脂質異常症が、高脂血症;即ち、多くの場合、食事及び生活様式に起因する、血中の脂質の上昇である。インスリンレベルの長期間の上昇も脂質異常症をもたらし得る。最も流行している高脂血症は、コレステロール通常、LDLの上昇により特徴付けられる高コレステロール血症、トリグリセリドTGの上昇により特徴付けられる高トリグリセリド血症;リポ蛋白の上昇により特徴付けられる高リポ蛋白血症;カイロミクロンの上昇により特徴付けられる高カイロミクロン血症;並びにLDL及びトリグリセリドの上昇により特徴付けられる複合型高脂血症を含む。血中の脂質及び/又はリポ蛋白の異常な低下も生じ得る。それらは、コレステロール通常、高比重リポ蛋白、即ちHDLの低下により特徴付けられる低コレステロール血症;及びβリポ蛋白の低下により特徴付けられる無βリポ蛋白血症を含む。脂質異常症は、アテローム性動脈硬化症の発生に寄与する。原因は一次的遺伝的又は二次的であり得る。診断は、総コレステロール、TG及び個々のリポ蛋白の血漿レベルを測定することにより行われる。処置は、食事の変化、運動及び脂質低下薬である。脂質レベルと心血管リスクとの間に線形関係が存在する可能性があり、従って正常なコレステロールレベルを有する多数の人々は、尚低いレベルを達成することにより利益を受ける。正常な及び異常な脂質レベルは、ThirdReportoftheExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.NationalInstitutesofHealth,NationalHeart,Lung,andBloodInstitute,2001に定義されている。脂質異常症に選択されるべき処置は、食事及び運動を含む生活様式の変化である。薬物は、生活様式の変化が効果的でない場合の次なるステップである。脂質低下薬には、スタチン、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤及び組み合わせ処置例えばナイアシンとスタチンが挙げられる。これらの薬剤は有害作用を有しないわけではなく、該有害作用は、紅潮及び耐糖能障害ニコチン酸、膨満感、悪心、筋痙攣及び便秘胆汁酸封鎖剤を含む。胆汁酸封鎖剤はまたTGを増大させ得るため、その使用は、高トリグリセリド血症を有する患者において禁忌となる。フィブラートは、スタチンと共に使用された場合、筋肉毒性を増強し、高いTGを有する患者のLDLを増大させ得る。多数の種類の肝即ち、肝臓疾病が存在する。A型肝炎、B型肝炎及びC型肝炎のようなそのうちのいくつかがウィルスを原因とする。他は、薬物、毒物又はアルコールの飲み過ぎの結果であり得る。肝臓が病気により瘢痕組織を形成する場合、これは硬変と呼ばれる。黄疸、又は皮膚の黄変は肝臓疾病の一つの兆候であり得る。癌は、肝臓に影響を与え得る。ヘモクロマトーシス等の肝臓疾病は、遺伝し得る。更なる肝臓疾病には、非アルコール性脂肪性肝炎NASH、アルコール性肝臓疾病、胆管細胞癌、肝性脳症、肝不全、肝膿瘍、肝腫瘍、肝凝固障害、糖原疾、門脈高血圧症、原発性胆汁性肝硬変及び原発性硬化性胆管炎が挙げられる。肝臓疾病には、良い処置選択肢が殆ど存在しない。選択肢には、生活様式の変化食事及び運動を含む、肝臓移植、及び、肝臓の中央の静脈内に配置されて、器官への及び器官からの血流を改善する経頸静脈的肝内門脈体循環シャントの挿入が挙げられる。肝臓疾病には、有効な薬物処置選択肢が殆ど存在しない。インターフェロンはウィルス性肝炎の処置用のFDA認可の薬物である。キメラタンパク質ハイパー-IL-6は、肝細胞増殖を劇的に高め、現在、肝傷害の薬理学的処置として評価されている。薬物は、血液脳関門BBBを交差することによって体循環からCNSに入る。BBBは、潜在的に有害な多数の物質が体循環からCNS内へ入ることを防止することによって脳を保護する、高度に特定化した門番である。BBBに関して、またBBBを横切って輸送される化合物に必要な物理的-化学的特性に関して、多数の事柄が既知である。BBBをCNS内へと交差しない薬物、又は輸送機構を介して容易に排除される薬物J.Clin.Invest.1996,97,2517は、文献にて既知であり、それらが薬理学的作用に必要な脳レベルを生じる能力を有しないため、低いCNS活性を有する。BBBは、薬物がCNS内に蓄積する前に、該薬物を除去する少なくとも一つの機構を有する。BBBの形質膜中に集まっているP-糖蛋白P-gpは、膜を横切る転位を介して、多数の薬物の脳浸透及び薬理学的活性に影響し得る。いくつかの薬物が脳内に蓄積しないことは、BBB内に存在するP-gpによる、それら薬物の脳からの積極的な除去により説明することができる。例えば、止痢薬として臨床使用されている典型的なオピオイド薬ロペラミドは、P-gpにより脳から能動的に除去され、このことは、そのオピエート様CNS効果の欠如を説明している。他の例は、P-gp輸送に関与するドーパミン受容体遮断薬であるドンペリドンであるJ.Clin.Invest.1996,97,2517。BBBを交差するドーパミン受容体遮断薬が統合失調症の処置に使用されているのに対して、容易に排除されるドンペリドンは、有害CNS効果を生じる可能性を有することなく、嘔吐の予防に使用され得る。上記の化合物に加えて、BBB浸透を遅延させ若しくは防止し、又は能動的排除プロセスへの参加に寄与する構造的特徴を所有する薬剤が、様々なクラスの治療学にて同定されている。それらには、抗ヒスタミン薬DrugMetab.Dispos.2003,31,312、β-アドレナリン受容体拮抗薬Eur.J.Clin.Pharmacol.1985,28,Suppl:21;Br.J.Clin.Pharmacol.,1981,11,549、非-ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤NNRTIs,J.Pharm.Set,1999,88,950及びオピオイド拮抗薬が挙げられる。この後者のグループは、胃腸管内でのそれらの活性に関して試験されている。これらの末梢選択性オピオイド拮抗薬は、哺乳動物の非CNS病態、特に胃腸管の非CNS病態の処置に有用なものとして様々な米国特許に記載されている。[米国特許第5,260,542号明細書;米国特許第5,434,171号明細書;米国特許第5,159,081号明細書;及び米国特許第5,270,238号明細書参照]。他のタイプの非-脳浸透性化合物は、分子内で電荷を形成することにより調製され得る。それ故、親分子とは異なり、薬物スコポラミン又はアトロピンの第三級アミン官能基にメチル基を加えることは、正電荷の存在により、BBBを交差するそれらの通過を防止する。しかしながら、新しい分子メチル-スコポラミン及びメチル-アトロピンは、それらの完全な抗コリン性の薬理学的特性を保持する。従って、これらの薬物は、有害CNS効果の懸念を有することなく末梢疾病の処置にも使用することができる。第四級アンモニウム化合物メチルナルトレキソンも、オピオイド投与に関連したオピオイド誘導による胃腸副作用の予防及び/又は処置に使用することができるJ.Pharmacol.Exp.Ther.2002,300,118。カンナビノイド受容体遮断薬の抗肥満活性が、部分的に非CNS機構により仲介されることの発見は、本発明の化合物が末梢的に制限されている即ち、BBBの交差が不可能若しくは限定されているか、又は能動輸送系を介して脳から容易に排除されることを有益なものとする。本発明の化合物は末梢的に制限されていることが望ましい可能性があり、このことは、全く存在しないか又は非常に限定されたCNS効果をもたらすであろう。肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌、それらの併存症、又は組み合わせの処置において、末梢的に仲介される有効性を提供する化合物は、より安全性の高い治療薬をもたらすであろう。本発明の化合物は、治療的有効量で投与された際、CNS効果が全く存在しないか、又は非常に限定されていることが望ましい可能性がある。CNS効果の欠如が、本発明の化合物が治療的有効量で投与された際、該化合物が最小限の脳濃度を有する結果であることも望ましい可能性がある。この文脈において、最小限の脳濃度とは、CNS適応症の処置に治療的に有効であるには低すぎるレベル、又は有意な若しくは測定可能な有害な若しくは望ましくない副作用を引き起こすには低すぎるレベル、又はそれらの両方のレベルを意味する。SLV319X及びXが4-Clであり;X’、Y、Y’、Y、Z及びZ’がHであり;QがCH3であり;MがSO2であるときの化合物Iは、BBBを交差し、肥満症の処置に指示されている薬物である。SLV319は、CNS機構を介して肥満症を処置するよう働くと考えられる。SLV319及び化合物AAのような化合物は、J.Med.Chem.2004,473,627及び米国特許第6,476,060号明細書を含む様々な刊行物に記載されている。化合物AAにおいて、X、Y、X’、Y’、X、Y、Z、Z’又はQのうちの一つは、化合物AAのCNS活性を低減又は限定することが可能な基である。この低減又は限定されたCNS活性は、X、Y、X’、Y’、X、Y、Z、Z’及びQのうちの少なくとも一つが、BBBを交差する化合物AAの能力をSLV319と比較して限定するか、又はSLV319と比較して化合物AAが脳から能動的に除去される速度を速めることが可能であることにより生じる。脳内に存在する化合物AAの量の例としては、同一の量で投与された際、aSLV319と比較して50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99から100低い量、bSLV3199と比較して90、91、92、93、94、95、96、97、98、99から100低い量、及びcSLV319と比較して98、99から100低い量が挙げられる。本発明の化合物は、活性カンナビノイド受容体遮断薬として証明されている例えば、≦10μΜで活性を有する。本発明の化合物は、一般にCB1カンナビノイド受容体遮断薬である。しかしながら、CB1遮断薬は、多くの場合、CB2遮断薬即ち、CB2拮抗薬又は逆作動薬でもある。それ故、本発明は、CB2遮断薬と、CB1遮断薬及びCB2遮断薬の両方である化合物も含む。逆作動薬は、受容体における内因性作動薬の作用を遮断するのみでなく、作動薬により示される活性とは通常反対の、それ自体の活性を有する化合物である。逆作動薬はまた、その受容体上のリガンドの相互作用を有することなく固有の活性を有する恒常的活性とも称される所定のタイプの受容体例えば、所定のヒスタミン受容体/GABA受容体に対して有効である。肥満症の殆どの処置方法は、食物摂取の低下例えば、シブトラミン又は脂肪吸収の阻害例えば、オルリスタットのいずれかによるエネルギー摂取の有意な低下に依存している。本発明では、脂肪組織は食物摂取の有意な低下の不在下で低下され得る。本発明の結果としての体重減少は、食欲及び食物摂取とは殆ど独立しているが、完全に分離してはいない本発明の化合物を用いた処置に由来する。脂肪組織損失は、食物摂取が維持され、又は増加され、又はa本発明により処置される前即ち、その投与前レベルの対象の通常の範囲を約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20下回る、又はbその投与前レベルを約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15下回る、又はcその投与前レベルを約1、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10下回る、又はdその投与前レベルを約1、2、3、4若しくは5下回る間に生じることが望ましい可能性がある。場合により、脂肪組織の損失は、同時に生じる除脂肪筋肉量の損失を伴う場合がある。これは、脂肪組織及び除脂肪筋肉量を含む身体組織の全般的な消耗を示す癌患者において特に顕著である。本発明では、しかしながら、除脂肪体重の有意な低下を有さずに、体脂肪が有意に低減されることが望ましい可能性がある。脂肪組織損失は本発明の化合物による処置により生じ、これは除脂肪体重の有意な変化とは独立している。それ故、脂肪組織損失は、除脂肪体重が維持され、又は増大され、又はa本発明による処置の前の対象の正常範囲即ち、その投与前レベルを約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30以下、下回る、又はb投与前レベルを約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15以下、下回る、又はc投与前レベルを約1、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10以下、下回る、又はd投与前レベルを約1、2、3、4若しくは5以下、下回る間に生じ得る。場合により、脂肪組織損失は、同時に生じる水分量の損失を伴う場合がある。これは、脱水を促進する食事療法において特に顕著である。本発明では、水分量の有意な低下を有さずに、体脂肪が有意に低減されることが望ましい可能性がある。換言すれば、脂肪組織損失は本発明の化合物による処置により生じ、これは水分量の有意な変化とは独立している。脂肪組織損失は、水分量が維持され、又は増大され、又はa本発明による処置の前の対象の正常範囲即ち、その投与前レベルを約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29若しくは30以下、下回る、又はb投与前レベルを約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14若しくは15以下、下回る、又はc投与前レベルを約1、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10以下、下回る、又はd投与前レベルを約1、2、3、4若しくは5以下、下回る間に生じることが望ましい可能性がある。フェンテルミン及びオルリスタットは、現在、肥満症の処置での使用のために販売されているが、体重減少は、完全に異なる作用機構を介して達成される。フェンテルミンは、直接的な脳作用を介して食欲を阻害し、オルリスタットは、消化された脂肪の分解に関与する胃腸リパーゼ酵素を阻害する。カンナビノイド受容体遮断薬は、直接的な脳食欲抑制剤、胃腸リパーゼ阻害剤及び同様の適応症を有する他の薬剤例えばセロトニン作動薬、レプチン、脂肪酸シンターゼ阻害剤及びモノアミンオキシダーゼMAO阻害剤とは完全に異なる機構である、末梢カンナビノイド受容体の阻害を介して、体重減少を促進し得る。カンナビノイド受容体遮断薬と、上述した適応症例えば肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、癌及びそれらの組み合わせの処置に有用な一つ以上の他の薬剤との共投与は、例えば相加又は相乗効果のいずれかを生み出すことにより有益であることが期待される。この更なる薬剤の例には、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤及びMAO阻害剤例えばMAO-B及びMAO-A/Bの組み合わせが挙げられる。従って、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物及び所望の適応症の処置に有効な第2の構成成分を投与することを含む、肥満症、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、炎症性疾患、肝疾患、及び/又は癌及びそれらの組み合わせの処置方法を提供する。第2の構成成分の例には、1成長ホルモン分泌促進物質;2成長ホルモン分泌促進物質受容体作動薬/拮抗薬;3メラノコルチン作動薬;4Mc4rメラノコルチン4受容体作動薬;5.β.-3作動薬;75HT2Cセロトニン受容体2C作動薬;8オレキシン拮抗薬;9メラニン凝集ホルモン拮抗薬;10メラニン凝集ホルモン1受容体MCH1R拮抗薬;11メラニン凝集ホルモン2受容体MCH2R作動薬/拮抗薬;12ガラニン拮抗薬;13CCK作動薬;14CCK-Aコレシストキニン-A作動薬;16コルチコトロピン放出ホルモン作動薬;17NPY5拮抗薬;18NPY1拮抗薬;19ヒスタミン受容体-3H3修飾因子;20ヒスタミン受容体-3H3遮断薬;21β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1阻害剤.β.-HSD-1;22PDEホスホジエステラーゼ阻害剤;23ホスホジエステラーゼ-3BPDE3B阻害剤;24NEノルエピネフリン輸送阻害剤;25シブトラミン、フェンテルミン又はフェンフルラミン等の非選択的セロトニン/ノルエピネフリン輸送阻害剤;26グレリン拮抗薬;28レプチン誘導体;29BRS3ボンベシン受容体サブタイプ3作動薬;30CNTF毛様体神経栄養因子;31、アキソキンリジェネロン等のCNTF誘導体、32モノアミン再取り込み阻害剤;33UCP-1非結合タンパク質-1、2又は3活性化因子;34甲状腺ホルモン.β.作動薬;35FAS脂肪酸シンターゼ阻害剤;37DGAT2ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2阻害剤;38ACC2アセチル-CoAカルボキシラーゼ-2阻害剤;39グルココルチコイド拮抗薬;40アシル-エストロゲン;41オルリスタットゼニカル登録商標等のリパーゼ阻害剤;42脂肪酸輸送体阻害剤;43ジカルボキシレート輸送体阻害剤;44ブドウ糖輸送体阻害剤;45ホスフェート輸送体阻害剤;46セロトニン再取り込み阻害剤;47メトホルミングルコファージ登録商標;48トピラマートトピマックス登録商標;49ナルトレキソン等のオピエート拮抗薬、50非選択的輸送阻害剤ブプロピオン、及び/又は51MAO阻害剤を含むがこれらに限定されない抗肥満症薬が挙げられる。MAO阻害剤の例には、モクロベミド;ブロファロミン;BWA616U;Ro41-1049;RS-2232;SR95191;ハルマリン;ハルマン;アミフラミン;BW1370U87;FLA688;FLA788;ビフェメラン;クロルジリン;LY51641;MDL72,394;5-4-ベンジルオキシフェニル-3-2-シアノエチル-3H-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン;5-4-アリールメトキシフェニル-2-2-シアノエチルテトラゾール;ラザベミド;Ro16-6491;アルモキサトン;XB308;RS-1636;RS-1653;NW-1015;SL340026;.L-セレギリン;ラサギリン;パージリン;AGN1135;MDL72,974;MDL72,145;MDL72,638;LY54761;MD780236;MD240931;ビフェメラン;トロキサトン;シモキサトン;イプロニアジド;フェネルジン;ニアラミド;フェニルヒドラジン;1-フェニルシクロプロピルアミン;イソカルボキサジド;及び、トラニルシプロミンが挙げられる。MAO阻害剤の更なる例は、米国特許出願公開第USPA2007/0004683号明細書;米国特許出願第USAN11/445,044号明細書;米国特許出願公開第2007/0015734号明細書;及び米国特許出願第11/424,274号明細書に見出すことができる。糖尿病の例には、1型糖尿病、2型糖尿病、不十分なブドウ糖耐性及びインスリン抵抗性の処置が挙げられる。糖尿病の処置に有用な第二の構成成分の例には、aiグリタゾン例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC-555、ロシグリタゾン及び国際公開第97/27857号明細書、国際公開第97/28115号明細書、国際公開第97/28137号明細書及び国際公開第97/27847号明細書に開示されている化合物等のPPAR-γ作動薬;並びにiiメトホルミン及びフェンホルミン等のビグアナイドを含むインスリン感作物質;bインスリン又はインスリン模倣物;cトルブタミド及びグリピジド等のスルホニルウレア、又は関連物質;dα-グルコシダーゼ阻害剤例えば、アカルボース;eiHMG-CoAレダクターゼ阻害剤ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチンrivastatin及び他のスタチン、ii捕捉剤例えば、コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、iiiニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、ivPPAR-α作動薬例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラートを含むフェノフィブリン酸誘導体、vコレステロール吸収の阻害剤例えば、β-シトステロール及びアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤例えば、メリナミド並びにviプロブコール等のコレステロール低下薬;fPPAR-α/γ作動薬;g抗肥満症化合物前述した;h回腸胆汁酸輸送体阻害剤;iインスリン受容体活性化因子、jジペプチジルペプチダーゼIV、又はDPP-4阻害剤シタグリプチン、ビルダグリプチン及び他のDPP-4阻害剤kエクセナチド、lプラムリンチド、mFBPアーゼ阻害剤、nグルカゴン受容体拮抗薬、oグルカゴン様ペプチド-1及びpグルカゴン様ペプチド-1類似体リラグルチド及び他のが挙げられる。本発明の化合物は、CB1受容体遮断薬であることが期待され、またCB1受容体により仲介される疾病の処置に有用であることが期待される。本発明の化合物は、Devaneetal.,MolecularPharmacology,1988,34,605-613により記載された実験的状況の下で、インビトロで中枢及び/又は末梢カンナビノイド受容体に対する親和性を所有することが期待される。本発明による化合物は、電気的に刺激された分離器官の調製物上に存在するカンナビノイド受容体に対する親和性を所有することも期待される。これらの試験は、モルモット回腸上、及びマウス精管上で、Roseltetal.,ActaPhysiologicaScandinavia1975,94,142-144及びNicolauetal.,Arch.Int.Pharmacodyn,1978,236,131-136に従って行うことができる。CB1受容体親和性は、放射性リガンドとしての[3H]CP-55,940と共に、ヒトカンナビノイドCB1受容体が安定的にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞の膜調製物を用いて決定することができるBiochemJ.1991,279,129-134。新たに調製した細胞膜製剤を、試験化合物を有して、又は有さずに、[3H]-放射性リガンドと共にインキュベートした後、ガラス繊維フィルター上での濾過により、結合及び遊離リガンドの分離を行う。フィルター上の放射能を液対シンチレーション計数により測定する。IC50値は、少なくとも三つの独立測定から決定し得る。製剤及び投与量本発明において、本発明の化合物は、任意の都合のよい方法例えば経腸又は非経口で投与することができる。投与方法の例には、経口及び経皮が挙げられる。当業者は、本発明の化合物の投与経路が、相当様々であり得ることに気付くであろう。他の経口投与に加えて、持続放出組成物が好まれ得る。他の許容され得る経路には、注射例えば静脈内、筋内、皮下及び腹腔内;皮下インプラント;並びに、頬内、舌下、局所、直腸、経膣及び鼻腔内投与を挙げることができる。生体内侵食性、非生体内侵食性、生分解性及び非生分解性の投与システムも使用され得る。経口製剤の例には、錠剤、被覆錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤及び縣濁剤が挙げられる。錠剤の形態を有する固体組成物を調製する場合、主要活性成分を薬学的ビヒクルと混合してもよく、該ビヒクルの例には、シリカ、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられる。錠剤は、ショ糖若しくは他の適切な物質で被覆されてもよく、又は錠剤は、持続若しくは遅延活性を有し、また所定の量の活性成分を連続的に放出するように処理されてもよい。ゼラチンカプセル剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟又は硬ゼラチンカプセル中に組み込むことにより得ることができる。糖蜜又はエリキシルは、一般にカロリーゼロの甘味料、防腐剤例えばメチルパラベン及び/又はプロピルパラベン、香味料及び適切な染料と共に活性成分を含んでもよい。水分散性粉末又は顆粒は、分散剤若しくは湿潤剤、又はポリビニルピロリドン等の懸濁剤、及び甘味剤又は味矯正剤と共に混合した活性成分を含んでもよい。直腸投与は、坐薬を使用して達成されてもよく、該坐剤は、直腸温度で融解する結合剤例えばココアバター及び/又はポリエチレングリコールを用いて調製される。非経口投与は、薬理学的に適合可能な分散剤及び/又は湿潤剤例えばプロピレングリコール及び/又はポリエチレングリコールを含む、水性縣濁液、等張等浸透圧の生理食塩水溶液、又は注射用の無菌溶液を使用して達成されてもよい。活性成分はまた、場合により1種以上の担体又は添加剤と共に、マイクロカプセル又はミクロスフェアとして処方されてもよい。活性成分はまた、シクロデキストリン、例えばα-、β-、又はγ-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、及び/又はメチル-β-シクロデキストリンとの複合体の形態で存在してもよい。連日投与される本発明の化合物の用量は、個々の基剤に関して様々であり、またある程度、処置されている疾病例えば肥満症、糖尿病、肝臓疾病、心血管代謝性疾患及び癌の重篤さにより決定され得る。本発明の化合物の用量はまた、投与される化合物に応じて様々であろう。本発明の化合物の投与量の例は、哺乳動物の体重1kg当たり約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、76、80、85、90、95から100mg/kgを含む。化合物は、単一用量で、又は、ある時間にわたり多数のより少量の用量で投与され得る。化合物が投与される期間の長さは、個々の基剤に関して様々であり、また所望の結果が達成される迄即ち、体脂肪の減少、又は体脂肪の獲得の防止、継続され得る。従って、治療は、処置されている対象、所望の結果、及び対象が本発明による処置にいかに急速に応答するかに応じて、1日~数週間、数ヶ月、又は数年間も続き得る。本発明の錠剤の可能な例は、以下の通りである。本発明のカプセル剤の可能な例は、以下の通りである。上記のカプセル剤において、活性成分は、好適な粒径を有する。結晶乳糖及び微結晶セルロースは、互いに均質に混合され、篩にかけられ、その後、タルク及びステアリン酸マグネシウムが混合される。最終的な混合物は、好適なサイズの硬ゼラチンカプセル剤に充填される。本発明の注射溶液の可能な例は、以下の通りである。合成本発明の化合物は、有機合成の当業者に既知の多数の方法で調製することができる例えば、米国特許第6,476,060B2号明細書、JMedChem2004,47,627参照。本発明の化合物は、下記に記載する方法を、合成有機化学の当業者に既知の合成方法と共に用いて合成することができ、又は当業者が認識し得る該合成方法の変形により合成することができる。好ましい方法としては、下記に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、使用する試薬及び材料に適し、かつ達成される変換に好適な溶媒中で行われる。有機合成の当業者は、分子上に存在する官能基が、提案される変換に一致するものでなければならないことを理解するであろう。このことは、時には合成ステップの順序を変更する判断を必要とし、又は、特定の一つの工程スキームを他の工程スキームに優先して選択して、本発明の所望の化合物を得る必要があるであろう。また、この分野において任意の合成経路の計画の他の主な考慮事項は、本発明に記載する化合物中に存在する反応性官能基の保護のための保護基の賢明な選択であることが認識されるであろう。熟練した専門家に多数の代替物を記載している権威ある説明書は、Greene及びWutsProtectiveGroupsInOrganicSynthesis,WileyandSons,1991である。本明細書に引用する全ての参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。スキーム1スキーム1は、2’-、3’-又は4’-カルボ-t-ブトキシメトキシ-2-フェニルアセトフェノンをどのように変換するかを示し、2’-、3’-又は4’-カルボ-t-ブトキシメトキシ-2-フェニルアセトフェノンは、商業的に入手可能な2’-、3’-又は4’-メトキシ-2-フェニルアセトフェノンから、HBr/HOAc又はBBr3/CH2Cl2を使用してO-脱メチル化し、得られたフェノールを、ピペリジンを含有する37ホルムアルデヒド水溶液中、塩基の存在下、還流下でt-ブチルブロモアセテートで対応するアクリロフェノンにアルキル化して調製されるステップa。アクリロフェノンをエタノール中にてヒドラジン水和物で処理すると、3,4-ジアリールピラゾリンを生成することができるステップb。ジアリールピラゾリンを更に、溶媒例えばアセトニトリル中、トリエチルアミンの存在下、対応するアリールスルホンアミド、CS2及びMeIから調製されたアリールスルホニルジチオイミド炭酸メチルエステルJ.MedChem.,47,6272004;Chem.Ber.1966,99,2885参照で還流下にて処理して、ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを得ることができるステップc。これらのイミノチオエーテルを更に、メチルアミン及び塩化メチレンの水溶液に室温で暴露することにより、ピラゾリン-1-カルボキサミジンを得るであろうステップd。TFA/CH2Cl2を使用したエステルの加水分解は、カルボン酸を生成するであろうステップe。スキーム2スキーム2は、2-2’-、3’-又は4’-カルボ-t-ブトキシメトキシフェニルアセトフェノンスキーム1と同様に調製が、対応するアクリロフェノンをどのように提供するかを記載するステップa。アクリロフェノンをエタノール中にてヒドラジン水和物で処理すると、3,4-ジアリールピラゾリンを生成することができるステップb。ジアリールピラゾリンを更に、アセトニトリルのような溶媒中、トリエチルアミンの存在下、還流下にてアリールスルホニルジチオイミド炭酸メチルエステルで処理して、ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを得ることができるステップc。これらのイミノチオエーテルを更に、メチルアミン及び塩化メチレンの水溶液に室温で暴露することにより、ピラゾリン-1-カルボキサミジンを得るであろうステップd。TFA/CH2Cl2を使用したエステルの加水分解は、カルボン酸を生成するであろうステップe。スキーム3スキーム3は、ピペリジン及び酢酸を含む37ホルマリン水溶液及びMeOH中、還流下での4’-クロロ-2-フェニルアセトフェノンの転換を示し、該転換によりアクリロフェノンを得るであろうJ.Agric.FoodChem.1979,272,406ステップa。アクリロフェノンをエタノール中にてヒドラジン水和物で処理して、3,4-ジアリールピラゾリンを生成することができるステップb。ジアリールピラゾリンを更に、アセトニトリルのような溶媒中、トリエチルアミンの存在下、還流下にてアリールスルホニルジチオイミド炭酸メチルエステルで処理して、ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを得ることができるステップc。これらのイミノチオエーテルを更に、トリエチルアミンを含むエタノール及び塩化メチレン中のβ-アラニンt-ブチルエステルに暴露することにより、ピラゾリン-エステルを得るであろうステップd。TFA/CH2Cl2を使用したエステルの加水分解は、カルボン酸を生成するであろうステップe。エステルをメタノール中の無水アンモニアで約0°~室温にて処理することにより、カルボキサミド化合物を得ることができるステップf。代替的に、イミノチオエーテルを他のアミノ酸エステルと結合させて付加物を与えてもよくステップg、該付加物をカルボン酸に加水分解してもよいステップh。これらの酸は、ジクロロエタン中、塩化オキサリルを使用し、その後無水アンモニアを使用して、又はピリジン/THF中のBoc2Oを使用し、その後無水アンモニアを使用して、カルボキサミドに転換されてもよいステップi。スキーム4スキーム4は、塩化メチレン中でm-クロロペル安息香酸を用いた4’-クロロ-2-フェニルアクリロフェノンの酸化がどのようにエポキシドを提供するかを示しステップa、このエポキシドを、エタノール溶液中にてヒドラジン水和物を用いて約35~40°Cで処理することにより、3,4-ジアリールピラゾリンアルコールを与えることができるステップb。ピラゾリンは、塩基の存在下、ジ-t-ブチル-ジカーボネートt-Boc無水物を使用して保護されてN-t-BOC-ピラゾリンを与えてもよいステップc。次いで、カルバメートアルコールをDMFのような溶媒中にて水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化し、その後エチル4-ブロモクロトネートを用いてアルキル化して、エステルを得ることができるステップd。t-BOC基の除去は、TFAを用いた処理により達成することができるステップe。次いで、ピラゾリンをアセトニトリルのような溶媒中、トリエチルアミンの存在下、還流下にてアリールスルホニルジチオイミド炭酸メチルエステルと反応させて、ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエーテルを得ることができるステップf。これらのイミノチオエーテルを更に、メチルアミン及び塩化メチレンの水溶液に室温で暴露することにより、ピラゾリン-1-カルボキサミジンを得ることができステップg、またTHF水溶液中でLiOHを使用してエステルを加水分解することによりカルボン酸を生成することができるステップh。カルボキサミドは、エステルをアルコール中にて-20°C~周囲温度で無水アンモニアで処理することにより調製することができるステップi。スキーム5スキーム5は、3,4-ジアリールピラゾリン及びS-メチルイソチオウレアのピリジン溶液の加熱がどのようにピラゾリン-1-カルボキサミジンを形成し得るかを示すステップa。このアミジンをアセトニトリル中、N.N-ジメチル-4-アミノピリジン及びトリエチルアミンの存在下、t4-シアノベンゼンスルホニルクロリドで処理して、カルボキサミジン-結合スルホンアミド誘導体を与えることができるステップb。ニトリルのフェニルカルボキサミジンへの転換は、MeOH中、0°C~室温でHCl気体を使用し、次いでMeOH中、約0°C~室温で炭酸アンモニウム又は無水アンモニアを使用して達成することができるステップc。スキーム6スキーム6は、4-クロロベンゾイルクロリド及びアンモニウムイソシアナートから作製された4-クロロベンゾイルイソチオシアナートJHeterocycl.Chem.1991,28,1645参照の新たに調製された無水アセトニトリル溶液と、冷所中で撹拌されている3,4-ジアリールピラゾリンとの反応が、どのようにピラゾリン付加物を与え得るかを記載するステップa。このチオカルボキサミドを、HgCl2の存在下、エチルβ-アラニン等のアミノ化合物で処理して、ベンゾイルグアニジンを生成することができるステップb。エステルをTHF水溶液中でLiOHを使用して加水分解して、カルボン酸を生成することができるステップc。酸から酸塩化物への更なる転換、その後の無水アンモニアを用いた処理により、カルボキサミドを得るであろうステップd。スキーム7スキーム7は、ピペリジン及び酢酸を含む37ホルマリン水溶液及びMeOH中の4’-ニトロ-2-フェニルアセトフェノンの溶液の濃縮が、加熱還流後、どのように対応するアクリロフェノンを与えるかを示すステップa。アクリロフェノンをエタノール中にてヒドラジン水和物で処理して、3,4-ジアリールピラゾリンを生成することができるステップb。次いで、ピラゾリンを、アセトニトリルのような溶媒中、トリエチルアミンの存在下、還流下にてアリールスルホニルジチオイミド炭酸メチルエステルと反応させて、対応するピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを得ることができるステップc。ニトロ基を塩基水溶液中で亜ジチオン酸ナトリウムを使用して還元して、アニリン化合物を生成することができるステップd。塩基の存在下でエチルマロニルクロリドを用いてアニリンをアシル化すると、アミドを生成するであろうステップe。アミドエステルをメタノール又は塩化メチレン等の溶媒中、メチルアミン又は無水アンモニア等のアミンを用いて0度~室温にて処理すると、末端カルボキサミド基を有するピラゾール-1-カルボキサミジンを与えるであろうステップf。代替的に、アニリン化合物を塩化メタンスルホニルで処理してスルホンアミドを与えてもよくステップg、該スルホンアミドは室温でメチルアミン及び塩化メチレンの水溶液に暴露された後、ピラゾリン-1-カルボキサミジンを与えるであろうステップh。スキーム8スキーム8は、エタノール中でのヒドラジン水和物を用いた4’-シアノ-2-フェニルアクリロフェノンの処理が、どのように3,4-ジアリールピラゾリンを生成するかを示すステップa。次いで、ピラゾリンを一当量のアジ化ナトリウムと一当量のトリ-n-ブチルすずクロリドとの反応によりインサイチューで都合よく調製されたトリ-n-ブチルすずアジドとJ.Med.Chem.1991,56,2395参照、還流トルエン又はキシレン中で反応させて、トリ-n-ブチルすず-テトラゾール付加物を得ることができるステップb。トリ-n-ブチルすず-付加物を、一当量の水酸化ナトリウム水溶液及び一当量のトリチルクロリドを用いて室温で処理することにより、トリチル-テトラゾール付加物に転換することができるステップc。この付加物をアセトニトリルのような溶媒中、トリエチルアミンの存在下、還流下にてアリールスルホニルジチオイミド炭酸メチルエステルと反応させると、ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを得るであろうステップd。イミノチオエーテルをメチルアミン及び塩化メチレン水溶液を用いて室温で処理することにより、ピラゾール-1-カルボキサミジンを得るであろうステップe。室温にてTHF中でTFA水溶液を用いてトリチル基を除去することにより、非保護テトラゾールを得るであろうステップf。スキーム9スキーム9は、商業的に入手可能な2’-、3’-又は4’-メトキシ-2-フェニルアセトフェノンから、HBr/HOAc又はBBr3/CH2Cl2を使用したO-脱メチル化と、得られたフェノールのアルキルキャップ化又はTBDMSキャップ化ハロゲン化物NuclearMedicineandBiology,32,7992005に記載されているように調製によるアルキル化とを介して調製された、2-フェニルアセトフェノンの2’-、3’-又は4’-ポリエトキシル化類似体をどのように転換するかを示す。これらのポリエーテルケトンを、ピペリジンを含む37ホルムアルデヒド水溶液中、還流下で処理すると、対応するアクリロフェノンを与えるであろうステップa。このアクリロフェノンを、エタノール中にてヒドラジン水和物を用いて処理して、3,4-ジアリールピラゾリンを生成することができるステップb。ジアリールピラゾリンを更に、溶媒例えば、アセトニトリル中、トリエチルアミンの存在下、対応するアリールスルホンアミド、CS2及びMeIから調製したアリールスルホニルジチオイミド炭酸メチルエステルJ.MedChem.,47,6272004;Chem.Ber.1966,99,2885参照で還流下にて処理して、ピラゾール-1-カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを得ることができるステップc。これらのイミノチオエーテルを更に、メチルアミン及び塩化メチレンの水溶液に室温で暴露することにより、ピラゾリン-1-カルボキサミジンを得ることができるステップd。THF中、無水テトラブチルアンモニウムフロリドを使用してTBDMS-キャップ基を除去すると、ヒドロキシル-PEG類似体が生成されるであろうステップe。本発明の化合物の一つの立体異性体は、その対応物よりも強力なカンナビノイド受容体拮抗薬であり得る。それ故、本発明には立体異性体が含まれる。必要な際、ラセミ材料の分離は、キラルカラムを使用したHPLCにより、又はWilen,S.H.TableofResolvingAgentsabdOpticalResolutions1972,308に記載されているような分割剤を使用した分割若しくはエナンチオマー的に純粋な酸及び塩基を使用した分割により達成することができる。キラルな本発明の化合物は、キラル触媒若しくはキラルリガンド、例えばJacobsen,E.Acc.Chem.Res.2000,33,421-431を使用して、又は不斉合成の当業者に既知の他のエナンチオ-及びジアステレオ-選択的反応及び試薬を使用して、直接合成することもできる。立体異性体の例は、下記に示す化合物を含む。本発明を例示するために提供され、本発明を限定することを意図するものではない、以下の例示的な実施態様の記載の過程において本発明の他の特徴が明かとなるであろう。実施例以下の実施例は、本願にて好ましい化合物の調製に使用される手順の代表である。略語:MeOH-メタノールDCM-ジクロロメタンEtOAc-酢酸エチルHCl-塩酸PE-石油エーテルNMM-N-メチルモルホリンIBCF-イソ-ブチルクロロホルメートTEA-トリエチルアミン3-フェニル基上に場合により置換基を有するジフェニルピラゾリンの調製物を、以前記載された手順に従って調製した[J.MedChem.,47,6272004;J.Agric.FoodChem.,27,4061979]。ピラゾリンを、前述したように適切に置換されたスルホンアミド及びメチルクロロホルメートから得られたスルホニル化カルバミン酸メチルエステルと縮合させた。生成物のアシルスルホンアミドを、加熱したクロロベンゼン中にて5塩化リンで塩素化してイミドイルクロリドimidoylchlorideを生成し、これは、前述したように様々なアミノエステル付加物に容易に転換された[J.MedChem.,47,6272004]。アミノホスホン酸エステルは、標準的なKabachnik-Fields化学的方法chemistryにより調製することができる:Tetrahedron,59,53292003及びその中の参考文献;並びに、Angew.Chem,Int.Ed.,47,50792008を参照されたい。これらのエステルの酸、カルボキサミド、置換カルボキサミド又はジ-アミノ酸変形への転換は、従来の方法論により行われ、この化学的方法を代表する手順を下記に記載する。スキーム3a実施例120mLのDCM中に懸濁された10mモルのイミドイルクロリドに、12mmolのグリシンメチルエステル塩酸塩及び25mモルのTEAの50mLDCM中の冷却溶液に滴加し、滴加後、反応混合物を周囲温度に暖まらせた。約1時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、水50mLを加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄した後、無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、残留物をシリカゲルカラムPE/EtOAc:2/1により精製して、カルボキサミジン収率50~80を得た。実施例2THF50mL及び水16mL中の水酸化リチウム一水和物10mモル及び5mモルのカルボキサミジンエステルを室温で5~7時間撹拌した。次いで、1NHC1溶液を加えることにより溶液のpHを約1~2に調整し、溶媒を減圧下で除去した。残留物に水15mLを加え、次いでこれをEtOAcで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させることにより、カルボン酸生成物収率70~95を得た。実施例3NMM3mmolを含む40mLの乾燥DCM中の、エステルから実施例2に記載した手順により得られたカルボン酸1mmolを、塩氷浴を用いて約-15°Cに冷却した。IBCF1.1mmolの乾燥DCM20mL溶液を、5分間にわたって滴加し、氷-ブライン浴内で20分間撹拌した後、乾燥アンモニア/THF溶液を一部で加え、次いで反応混合物をゆっくり室温に暖まらせ、室温にて混合物を20分間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を20mLの水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした抽出物を15mLの1NHC1溶液及び30mLのブラインで洗浄した後、無水Na2SO4上で乾燥した。溶液の濾過と、溶媒の真空下での除去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、カルボキサミド付加物収率60~80を与えた。表1は、スキーム3に記載した経路により合成された本発明の化合物を示す。試験化合物のCB1IC50値は、以下の通りである。1000~10,000nM100~1,000nM<100nM上記の教示を踏まえて、本発明の多数の修正及び変更が可能である。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲内で、本明細書に詳細に記載した通りに、別様に実施し得ることを理解するべきである。"