"変異CFTRタンパク質の修飾因子である一般式Iの化合物、そのエステル、エーテル、互変異性体、E及びZ幾何異性体、鏡像異性体やジアステレオ異性体などの光学活性体、及びそれらのラセミ体又は立体異性体の混合物又はその薬学的に許容可能な塩又はその錯体であって、ここで、Z1は、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが1から5までの整数である-CnH2n-、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数であるE又はZ幾何異性体の-CnH2n-2-、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数である-CnH2n-4-からなる群から独立に選択され、ここで、R1及びR2は、必要に応じて置換された芳香環又は必要に応じて置換された複素芳香族環からなる群から独立に選択される、化合物。Z1は、-CR’H-、-C2H3R’-、ElubZ-C2HR’-、-C3H5R’-、ElubZ-C3H3R’-、-OCH2-、-CH2O-、-NRCH2-、-CH2NR-からなる群から独立に選択され、ここで、R’は、-H、ハロゲン、-NH2、-OH、-CN、CF3、-CHF2、-CH2F、-SH、-SCN、-CH3、-C2H5からなる群から独立に選択され、ここで、Rは、-H、-CH3、-C2H5からなる群から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。R1及びR2は、部分式Iaの群から独立に選択され、ここで、A1、A2、A3、A4、A5、A6は、独立に選択されるN又はC原子であり、ここで、環は、0~3個の窒素原子を含み、ここで、E1、E2、E3、E4、E5は、任意の置換基を表し、-ORB、-OC=ORC、-OC=OORB、-OC=ONRARA’、-C=ORC、-C=ONRARA’、-C=ONORBRA、-C=OORB、-C=SRC、-C=OC=ORC、-CH2ORB、-CH2CH2ORB、-CH2NRARA’、-CH2CH2NRARA’、-CH2OCH2RC、-CH2NRACH2RC、-SRD、-S=ORD、-SO2RD、-SO2NRARA’、-SO3RB、-NRAC=ORC、-NRAC=OORB、-NRAC=ONRA’RA、-NRASO2RD、-NRASO2NRA’RA’’、-NRARA’、-NRAC=ORC、-NRAC=OORB、-NRANRA’RA、-NRA’NRAC=ORC、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2、-SCN、-SO2CN、-F、Cl、-Br、-I、-PO3H2、-OPO3H2、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが1から5までの整数である-CnH2nRC、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数であるE又はZ幾何異性体の-CnH2n-2RC、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数である-CnH2n-4RCから選択され、ここで、RA、RA’、RAはそれぞれ、-H、低級アルキル基、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OHからなる群から独立に選択され、ここで、RBは、-H、低級アルキル基、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2Iからなる群から独立に選択され、ここで、RCは、-H、低級アルキル基、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2からなる群から独立に選択され、ここで、RDは、-H、低級アルキル基からなる群から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。前記化合物は、以下の構造で表される、請求項1又は2又は3に記載の化合物。変異CFTRタンパク質の修飾因子である一般式IIの化合物、そのエステル、エーテル、互変異性体、E及びZ幾何異性体、鏡像異性体やジアステレオ異性体などの光学活性体、及びそれらのラセミ体又は立体異性体の混合物又はその薬学的に許容可能な塩又はその錯体であって、ここで、Q1及びQ2は、C、CH、N、NHからなる群から独立に選択され、ここで、Aは、窒素、硫黄又は酸素を含む0~3個の独立に選択されるヘテロ原子を有する縮合五員環であり、ここで、R4、R5及びR6は、任意の置換基を表し、-ORB、-OC=ORC、-OC=OORB、-OC=ONRARA’-C=ORC、-C=ONRARA’、-C=ONORBRA、-C=OORB、-C=SRC、-C=OC=ORC、-CH2ORB、-CH2CH2ORB、-CH2NRARA’、-CH2CH2NRARA’、-CH2OCH2RC、-CH2NRACH2RC、-SRD、-S=ORD、-SO2RD、-SO2NRARA’、-SO3RB、-NRAC=ORC、-NRAC=OORB、-NRAC=ONRA’RA、-NRASO2RD、-NRASO2NRA’RA、-NRARA’-NRAC=ORC、-NRAC=OORB、-NRANRA’RA、-NRA’NRAC=ORC、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2、-SCN、-SO2CN、-F、Cl、-Br、-I、-PO3H2、-OPO3H2から独立に選択される任意の置換基を表し、これは必要に応じて、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが1から4までの整数である-CnH2n-1RC、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数であるE又はZ幾何異性体の-CnH2n-3RC、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数である-CnH2n-5RCにより先行され、ここで、Z2は、単結合、-NRA’-、-S-、-S-alikl-、-O-、-O-alikil-、-C=O-、-S=O-、-OC=O-、-C=ONRA’-、-OC=ONRA’-、-C=OO-、-SO2-、-SO2NRA’-、-NRA’SO2-、-NRA’SO2NRA’’-、-CH2O-、-NRA’C=O-、-NRA’C=OO-、-NRA’C=ONRA-、-C=OC=O-、-NRA’C=OO-、-NRA’NRA-、-NRA’NRAC=O-、-C=ONRA’NRA-、-CH2NRA’-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NRA’-、-CH2OCH2-、-CH2NRA’CH2-、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが1から5までの整数である-CnH2n-、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数であるE又はZ幾何異性体の-CnH2n-2-、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数である-CnH2n-4から選択され、ここで、R7は、-H、必要に応じて置換された芳香環又は必要に応じて置換された複素芳香族環からなる群から独立に選択され、ここで、Z3は、単結合、二重結合、-NRA’-、-S-、-S-alkil-、-O-、-O-alkil-、-C=O-C=S-、-OC=O-、-C=ONRA’-、-OC=ONRA’-、-C=OO-、-SO2-、-SO2NRA’-、-NRA’SO2-、-NRA’SO2NRA’-、-CH2O-、-NRA’C=O-、-NRA’C=OO-、-NRA’C=ONRA-、-C=OC=O-、-NRA’C=OO-、-NRA’NRA-、-NRA’NRAC=O-、-C=ONRA’NRA-、-CH2NRA’-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NRA’-、-CH2OCH2-、-CH2NRA’CH2-、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが1から5までの整数である-CnH2n-、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数であるE又はZ幾何異性体の-CnH2n-2、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数である-CnH2n-4から選択され、ここで、R8は、H、O、S、必要に応じて置換された芳香環又は必要に応じて置換された複素芳香族環、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが1から5までの整数である-CnH2n1、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数であるE又はZ幾何異性体の-CnH2n-1、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数である-CnH2n-3から選択され、ここで、RA、RA’、RAはそれぞれ、-H、低級アルキル基、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OHからなる群から独立に選択され、ここで、RBは、-H、低級アルキル基、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2Iからなる群から独立に選択され、ここで、RCは、-H、低級アルキル基、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2からなる群から独立に選択され、ここで、RDは、-H、低級アルキル基からなる群から独立に選択される、化合物。前記五員環Aは、からなる群から選択される任意の置換部分である、請求項5に記載の化合物。一般式IIa又はIIbを有し、ここで、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5は、-ORB、-OC=ORC、-OC=OORB、-OC=ONRARA’、-C=ORC、-C=ONRARA’、-C=ONORBRA、-C=OORB、-C=SRC、-C=OC=ORC、-CH2ORB、-CH2CH2ORB、-CH2NRARA’、-CH2CH2NRARA’、-CH2OCH2RC、-CH2NRACH2RC、-SRD、-S=ORD、-SO2RD、-SO2NRARA’、-SO3RB、-NRAC=ORC、-NRAC=OORB、-NRAC=ONRA’RA、-NRASO2RD、-NRASO2NRA’RA、-NRARA’、-NRAC=ORC、-NRAC=OORB、-NRANRA’RA、-NRA’NRAC=ORC、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2、-SCN、-SO2CN、-F、Cl、-Br、-I、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが1から5までの整数である-CnH2nRC、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数であるE又はZ幾何異性体の-CnH2n-2RC、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数である-CnH2n-4RC、-PO3H2、-OPO3H2からなる群から独立に選択される任意の置換基を表す、請求項5又は6に記載の化合物。前記化合物は、以下の構造で表される、請求項5に記載の化合物。変異CFTRタンパク質の修飾因子である一般式IIの化合物、そのエステル、エーテル、互変異性体、E及びZ幾何異性体、鏡像異性体やジアステレオ異性体などの光学活性体、及びそれらのラセミ体又は立体異性体の混合物又はその薬学的に許容可能な塩又はその錯体であって、ここで、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7は、C、N、S、O、H、P、F、Cl、Br、Iからなる群から選択される少なくとも1つの原子からなる置換基から選択される任意の置換基を表し、ここで、R4は、式IIIaの必要に応じて置換された部分を表し、ここで、R5及びR6は、OH、NH2、COOH、Cl、Br、I、CH3、C2H5からなる群から独立に選択される任意の置換基である、化合物。一般式IIIbを有し、ここで、R7は、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5からなる群から独立に選択される任意の置換基であり、ここで、R8は、-NH2、-NHAr、-OH、-CH2Ar、-C=OAr、-OArからなる群から独立に選択される任意の置換基であり、ここで、Arは、必要に応じて置換された芳香基又は必要に応じて置換された複素芳香族基であり、ここで、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7は、-ORB、-OC=ORC、-OC=OORB、-OC=ONRARA’、-C=ORC、-C=ONRARA’、-C=ONORBRA、-C=OORB、-C=SRC、-C=OC=ORC、-CH2ORB、-CH2CH2ORB、-CH2NRARA’、-CH2CH2NRARA’、-CH2OCH2RC、-CH2NRACH2RC、-SRD、-S=ORD、-SO2RD、-SO2NRARA’、-SO3RB、-NRAC=ORC、-NRAC=OORB、-NRAC=ONRA’RA、-NRASO2RD、-NRASO2NRA’RA、-NRARA’、-NRAC=ORC、-NRAC=OORB、-NRANRA’RA、-NRA’NRAC=ORC、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2、-SCN、-SO2CN、-F、Cl、-Br、-I、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが1から5までの整数である-CnH2nRC、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数であるE又はZ幾何異性体の-CnH2n-2RC、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数である-CnH2n-4RC、-PO3H2、-OPO3H2からなる群から独立に選択される任意の置換基を表し、ここで、RA、RA’、RAはそれぞれ、-H、低級アルキル基、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OHからなる群から独立に選択され、ここで、RBは、-H、低級アルキル基、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2Iからなる群から独立に選択され、ここで、RCは、-H、低級アルキル基、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2からなる群から独立に選択され、ここで、RDは、-H、低級アルキル基からなる群から独立に選択される、請求項9に記載の化合物。前記化合物は、以下の構造で表される、請求項9又は10に記載の化合物。変異CFTRタンパク質の修飾因子である一般式IVの化合物、そのエステル、エーテル、互変異性体、E及びZ幾何異性体、鏡像異性体やジアステレオ異性体などの光学活性体、及びそれらのラセミ体又は立体異性体の混合物又はその薬学的に許容可能な塩又はその錯体であって、ここで、E1、E2は、H、-CH3、-C2H5から独立に選択される置換基を表し、ここで、E3は、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、必要に応じて置換された低級アルキル基から選択される任意の置換基を表す、化合物。前記化合物は、以下の構造で表される、請求項12に記載の化合物。細胞膜を横断するCFTR依存性イオン輸送に影響を与え、及び/又は前記細胞表面に到達する変異CFTRタンパク質の数を増加する能力を有する、請求項1又は5又は9又は12に記載の修飾因子。前記変異CFTRタンパク質の前記構造に対する安定効果を有し、及び/又は変異CFTRの成熟前分解に関与する細胞タンパク質との相互作用を遮断する、請求項1又は5又は9又は12に記載の修飾因子。変異CFTRタンパク質に影響を及ぼし、ここで、前記CFTR変異は、ΔF508-CFTR変異、又はクラスIIの別の変異である、請求項1又は5又は9又は12に記載の修飾因子。CFTRタンパク質機能不全に関連する病気を治療するための薬物を製造するために請求項1から16のいずれかに記載の修飾因子又は薬学的に許容可能なその塩又はそのプロドラッグの使用。CFTRタンパク質機能不全に関連する前記病気は、嚢胞性線維症である、請求項17に記載の使用。ΔF508-CFTR変異、又はクラスIIの別の変異は、CFTRタンパク質機能不全に関与する、請求項17に記載の使用。本発明の目的は、変異CFTRタンパク質の細胞プロセッシングを補正する組成物、製剤及び方法を提供することである。F508の欠失は、X線の結果で観察されているようにNBD1ドメインの構造に最小限の影響しか与えず、細胞中のCFTRタンパク質の変異型と自然型の挙動における劇的な違いを説明することができない。本発明では、両方のタンパク質型の構造データを、NBD1の動的性質を解明するために設計されたコンピュータシミュレーションにかけた。本発明では、分子動力学的方法を使用している。この方法は、シミュレートされた系を形成する原子間の相互作用の反復計算、及び運動方程式の解析に基づいている15。研究した両NBD1の型のこれらのシミュレーションの結果、初期の物理学的仮定に従って目的タンパク質がとることができる幾つかの構造セット、いわゆる軌跡が得られる。2つのドメインの分子動力学的軌跡の分析により、野生型タンパク質がとっている配座状態とは有意に異なる変異タンパク質配座を単離することが可能であった。この配座は、ATP結合部位の両側に位置する、タンパク質の表面上に2つの主要ポケットを有する。この配座のタンパク質の構造を使用して、ΔF508-CFTR活性を補正するための化合物を開発した。本発明においては、本発明の目的の実現、及び先行技術で説明されているような嚢胞性線維症の治療に実際使用される化合物に関連する問題の解決がプロセスの最高の効率で達成されている。本発明の主題は、変異CFTRタンパク質の修飾因子である一般式Iの化合物、そのエステル、エーテル、互変異性体、E及びZ幾何異性体、鏡像異性体やジアステレオ異性体などの光学活性体、及びそれらのラセミ体又は立体異性体の混合物又はその薬学的に許容可能な塩又はその錯体に関し、ここで、Z1は非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが1から5までの整数である-CnH2n-、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数であるE又はZ幾何異性体の-CnH2n-2-、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数である-CnH2n-4-からなる群から独立に選択され、ここで、R1及びR2は必要に応じて置換された芳香環又は必要に応じて置換された複素芳香族環からなる群から独立に選択される。Z1は、-CR’H-、-C2H3R’、E又はZ-C2HR’-、-C3H5R’-、E又はZ-C3H3R’-、-OCH2-、-CH2O-、-NRCH2-、-CH2NR-からなる群から独立に選択されることが好ましく、ここで、R’は、-H、ハロゲン、-NH2、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-SH、-SCN、-CH3、-C2H5からなる群から独立に選択され、ここで、Rは、-H、-CH3、-C2H5からなる群から独立に選択される。別の好ましい態様では、置換基R1及びR2は、部分式Iaの群から独立に選択され、ここで、A1、A2、A3、A4、A5、A6は、独立に選択されるN又はC原子であり、ここで、環は0~3個の窒素原子を含み、ここで、E1、E2、E3、E4、E5は、任意の置換基を表し、-ORB、-OC=ORC、-OC=OORB、-OC=ONRARA’、-C=ORC、-C=ONRARA’、-C=ONORBRA、-C=OORB、-C=SRC、-C=OC=ORC、-CH2ORB、-CH2CH2ORB、-CH2NRARA’、-CH2CH2NRARA’、-CH2OCH2RC、-CH2NRACH2RC、-SRD、-S=ORD、-SO2RD、-SO2NRARA’、-SO3RB、-NRAC=ORC、-NRAC=OORB、-NRAC=ONRA’RA、-NRASO2RD、-NRASO2NRA’RA、-NRARA’、-NRAC=ORC、-NRAC=OORB、-NRANRA’RA、-NRA’NRAC=ORC、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2、-SCN、-SO2CN、-F、-Cl、-Br、-I、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが1から5までの整数である-CnH2nRC、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数であるE又はZ幾何異性体の-CnH2n-2RC、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数である-CnH2n-4RC、-PO3H2、-OPO3H2から選択され、ここで、RA、RA’、RAはそれぞれ、-H、低級アルキル基、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OHからなる群から独立に選択され、ここで、RBは、-H、低級アルキル基、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2Iからなる群から独立に選択され、ここで、RCは、-H、低級アルキル基、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2からなる群から独立に選択され、ここで、RDは、-H、低級アルキル基からなる群から独立に選択される。本発明のさらに好ましい態様では、化合物は以下の構造で表される。別の態様では、本発明は、変異CFTRタンパク質の修飾因子である一般式IIの化合物、そのエステル、エーテル、互変異性体、E及びZ幾何異性体、鏡像異性体やジアステレオ異性体などの光学活性体、及びそれらのラセミ体又は立体異性体の混合物又はその薬学的に許容可能な塩又はその錯体に関し、ここで、Q1及びQ2は、C、CH、N、NHからなる群から独立に選択され、ここで、Aは、窒素、硫黄又は酸素を含む0~3個の独立に選択されるヘテロ原子を有する縮合五員環であり、ここで、R4、R5及びR6は、-ORB、-OC=ORC、-OC=OORB、-OC=ONRARA’、-C=ORC、-C=ONRARA’、-C=ONORBRA、-C=OORB、-C=SRC、-C=OC=ORC、-CH2ORB、-CH2CH2ORB、-CH2NRARA’、-CH2CH2NRARA’、-CH2OCH2RC、-CH2NRACH2RC、-SRD、-S=ORD、-SO2RD、-SO2NRARA’、-SO3RB、-NRAC=ORC、-NRAC=OORB、-NRAC=ONRA’RA、-NRASO2RD、-NRASO2NRA’RA、-NRARA’、-NRAC=ORC、-NRAC=OORB、-NRANRA’RA、-NRA’NRAC=ORC、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2、-SCN、-SO2CN、-F、Cl、-Br、-I、-PO3H2、-OPO3H2から独立に選択される任意の置換基を表し、これは必要に応じて、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが1から4までの整数である-CnH2n-1RC、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数であるE又はZ幾何異性体の-CnH2n-3RC、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数である-CnH2n-5RCにより先行され、ここで、Z2は、単結合、-NRA’-、-S-、-S-alkil、-O-、-O-alkil、-C=O-、-S=O-、-OC=O-、-C=ONRA’-、-OC=ONRA’-、-C=OO-、-SO2-、-SO2NRA’-、-NRA’SO2-、-NRA’SO2NRA-、-CH2O-、-NRA’C=O-、-NRA’C=OO-、-NRA’C=ONRA-、-C=OC=O-、-NRA’C=OO-、-NRA’NRA-、-NRA’NRAC=O-、-C=ONRA’NRA-、CH2NRA’-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NRA’-、-CH2OCH2-、-CH2NRA’CH2-、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが1から5までの整数である-CnH2n-、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数であるE又はZ幾何異性体の-CnH2n-2-、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数である-CnH2n-4-から選択され、ここで、R7は、-H、必要に応じて置換された芳香環又は必要に応じて置換された複素芳香族環からなる群から独立に選択され、ここで、Z3は、単結合、二重結合、-NRA’-、-S-、-S-alkil-、-O-、-O-alkil、-C=O-、-C=S-、-OC=O-、-C=ONRA’-、-OC=ONRA’-、-C=OO-、-SO2-、-SO2NRA’-、-NRA’SO2-、-NRA’SO2NRA’-、-CH2O-、-NRA’C=O-、-NRA’C=OO-、-NRA’C=ONRA-、-C=OC=O-、-NRA’C=OO-、-NRA’NRA-、-NRA’NRAC=O-、-C=ONRA’NRA-、-CH2NRA’、-CH2CH2O-、-CH2CH2NRA’-、-CH2OCH2-、-CH2NRA’CH2-、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが1から5までの整数である-CnH2n-、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数であるE又はZ幾何異性体の-CnH2n-2-、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数である-CnH2n-4から選択され、ここで、R8は、H、O、S、必要に応じて置換された芳香環又は必要に応じて置換された複素芳香族環、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが1から5までの整数である-CnH2n1-、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数であるE又はZ幾何異性体の-CnH2n-1-、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数である-CnH2n-3から選択され、ここで、RA、RA’、RAはそれぞれ、-H、低級アルキル基、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OHからなる群から独立に選択され、ここで、RBは、-H、低級アルキル基、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2Iからなる群から独立に選択され、ここで、RCは、-H、低級アルキル基、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2からなる群から独立に選択され、ここで、RDは、-H、低級アルキル基からなる群から独立に選択される。五員環Aは、必要に応じて置換され、からなる群から選択される部分であることが好ましい。別の好ましい態様では、修飾因子は、式IIa又はIIbである。ここで、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5は、-ORB、-OC=ORC、-OC=OORB、-OC=ONRARA’、-C=ORC、-C=ONRARA’、-C=ONORBRA、-C=OORB、-C=SRC、-C=OC=ORC、-CH2ORB、-CH2CH2ORB、-CH2NRARA’、-CH2CH2NRARA’、-CH2OCH2RC、-CH2NRACH2RC、-SRD、-S=ORD、-SO2RD、-SO2NRARA’、-SO3RB、-NRAC=ORC、-NRAC=OORB、-NRAC=ONRA’RA、-NRASO2RD、-NRASO2NRA’RA、-NRARA’、-NRAC=ORC、-NRAC=OORB、-NRANRA’RA、-NRA’NRAC=ORC、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2、-SCN、-SO2CN、-F、Cl、-Br、-I、-PO3H2、-OPO3H2、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが1から5までの整数である-CnH2nRC、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数であるE又はZ幾何異性体の-CnH2n-2RC、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数である-CnH2n-4RCからなる群から独立に選択される任意の置換基を表す。本発明のさらに好ましい態様では、修飾因子は、以下の構造で表される。別の態様では、本発明は、変異CFTRタンパク質の修飾因子である一般式IIIの化合物、そのエステル、エーテル、互変異性体、E及びZ幾何異性体、鏡像異性体やジアステレオ異性体などの光学活性体、及びそれらのラセミ体又は立体異性体の混合物又はその薬学的に許容可能な塩又はその錯体に関し、ここで、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7は、C、N、S、O、H、P、F、Cl、Br、Iからなる群から選択される少なくとも1つの原子からなる置換基から選択される任意の置換基を表し、R4は、式IIIaの必要に応じて置換された部分を表し、R5及びR6は、OH、NH2、COOH、Cl、Br、I、CH3、C2H5からなる群から独立に選択される任意の置換基である。別の好ましい態様では、修飾因子は、式IIIbを有し、ここで、R7は、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-C2H5からなる群から独立に選択される任意の置換基であり、ここで、R8は、-NH2、-NHAr、-OH、-CH2Ar、-C=OAr、-OArからなる群から独立に選択される任意の置換基であり、Arは、必要に応じて置換された芳香族基又は必要に応じて置換された複素芳香族基であり、ここで、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7は、-ORB、-OC=ORC、-OC=OORB、-OC=ONRARA’、-C=ORC、-C=ONRARA’、-C=ONORBRA、-C=OORB、-C=SRC、-C=OC=ORC、-CH2ORB、-CH2CH2ORB、-CH2NRARA’、-CH2CH2NRARA’、-CH2OCH2RC、-CH2NRACH2RC、-SRD、-S=ORD、-SO2RD、-SO2NRARA’、-SO3RB、-NRAC=ORC、-NRAC=OORB、-NRAC=ONRA’RA、-NRASO2RD、-NRASO2NRA’RA、-NRARA’、-NRAC=ORC、-NRAC=OORB、-NRANRA’RA、-NRA’NRAC=ORC、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-NH2、-SCN、-SO2CN、-F、Cl、-Br、-I、-PO3H2、-OPO3H2、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが1から5までの整数である-CnH2nRC、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数であるE又はZ幾何異性体の-CnH2n-2RC、非置換又は置換、分岐状又は非分岐状でnが2から5までの整数である-CnH2n-4RCからなる群から独立に選択される任意の置換基を表し、ここで、RA、RA’、RAはそれぞれ、-H、低級アルキル基、CN、CF3、CHF2、CH2F、-OHからなる群から独立に選択され、ここで、RBは、-H、低級アルキル基、-CN、CF3、CHF2、CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2Iからなる群から独立に選択され、ここで、RCは、-H、低級アルキル基、-CN、CF3、CHF2、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、F、Cl、Br、I、NH2からなる群から独立に選択され、RDは、-H、低級アルキル基からなる群から独立に選択される。本発明のさらに好ましい態様では、修飾因子は、以下の構造で表される。別の態様では、本発明は、変異CFTRタンパク質の修飾因子である一般式IVの化合物、そのエステル、エーテル、互変異性体、E及びZ幾何異性体、鏡像異性体やジアステレオ異性体などの光学活性体、及びそれらのラセミ体又は立体異性体の混合物又はその薬学的に許容可能な塩又はその錯体に関し、ここで、E1、E2は、H、-CH3、-C2H5から独立に選択される置換基を表し、ここで、E3は、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、必要に応じて置換された低級アルキル基から選択される任意の置換基を表す。本発明のさらに好ましい態様では、修飾因子は、以下の構造で表される。好ましい態様では、本発明の修飾因子は、細胞膜を横断するCFTR依存性イオン輸送に影響を与え、及び/又は細胞表面に到達する変異CFTRタンパク質の数を増加させる活性を有する。好ましい態様では、本発明の修飾因子は、変異CFTRタンパク質の構造に対する安定効果を有し、及び/又は変異CFTRの成熟前分解に関与する細胞タンパク質との相互作用を遮断する。好ましい態様では、本発明の修飾因子は、変異CFTRタンパク質に影響を及ぼし、ここで、上記CFTR変異は、ΔF508-CFTR変異、又はクラスIIの別の変異である。他の好ましい態様では、本発明は、CFTRタンパク質機能不全に関連する病気を治療するための薬物を製造するために修飾因子又は薬学的に許容可能なその塩又はそのプロドラッグの使用に関する。さらに好ましい態様では、CFTRタンパク質機能不全に関連する病気とは嚢胞性線維症である。さらに好ましい態様では、ΔF508-CFTR変異、又はクラスIIの別の変異は、CFTRタンパク質機能不全に関与する。本発明を添付図面に図示する。本発明をよりよく理解するために、本発明の主題の実施例を以下に開示する。実施例材料及び方法抗体以下の抗体を使用した。すなわちMAB25031クローン24-1、RDsystems、米国及びMM13-4Upstate、CFTR検出用モノクローナル抗体mAbである。蛍光二次抗体Alexa594及び488はMolecularProbesCergyPontoise、フランスから購入した。細胞培養安定トランスフェクトHeLa細胞コントロールとしてのpTracerプラスミドpTracerのみ、又は発現したWT-CFTRspTCF-WT、ΔF508-CFTRspTCF-F508delを有するはPascaleFanenInsermU468、クレテイユCreteil、フランスから提供され、他16で説明の通りに培養した。簡潔に言うと、HeLa細胞を10の熱不活化したFCS、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン及び250μg/mlのゼオシンを追加したダルベッコ改変イーグル培地DMEMで培養した。培養は37°C、5CO2の加湿インキュベータ内で行った。これらの細胞中のWT-CFTR及びΔF508-CFTRの発現は、研究中、常に免疫沈降反応及び免疫細胞化学法によって検証した。75コンフルーエンスに到達した細胞について、1及び10μMの様々な分子及び溶媒で処理を実行した。野生型SV40ウィルスを使用してΔF508同型変異体のCF気管腺漿液細胞の初代培養を形質転換させることによって取たCF-KM4細胞株を他17で説明の通りに培養した。免疫ブロット実験75cm2のフラスコ中で培養した細胞を氷冷PBSで2回洗浄し、2mlのPBS中でかき集め、600gで5分間遠心分離した。ペレットを300μlのRIPA緩衝剤50mMのトリスHCl、150mMのNaCl、1のトリトンX-100、1のNaデオキシコレート、0.1のSDS、pH7.5中、4°Cで30分間攪拌して懸濁させた。15000gで30分間遠心分離した後、上澄みを、上述18をわずかに変更して免疫ブロット実験用に処理した。サンプルを8のSDS-PAGEで分画し、PVDF膜上に転写させ、オデッセイ赤外線画像システムLICORBiosciences、ネブラスカ州、米国の製造業者の推奨事項に従って分析を実行した。ブロット膜をオデッセイ緩衝剤ScienceTec、パリ、フランスで1時間ブロッキングし、モノクローナル抗CFTRMab24-11/1000を使用してハイブリダイズさせた。タンパク質は、二次抗体1/10000とのインキュベーションによって可視化し、ECL技術19を使用して検出した。免疫蛍光染色ガラスカバースリップ上で培養したHeLa細胞を上述の通り、及びLipecka他20で説明の通りに処理した。細胞を4のホルムアルデヒドで固定し、PBS中の0.1のトリトンで透過化処理した。細胞をPBS/トリトン中の1のウシ血清アルブミンでブロッキングし、一次抗体24-11:300と共に4°Cで一晩インキュベートした。洗浄し、5の正常ヤギ血清でブロッキングした後、細胞を二次抗体と共にインキュベートした。ガラスカバースリップはVectashield封入剤VectorLaboratoriesを使用して封入し、共焦点レーザー顕微鏡Zeiss、LSM510で検査した。ヨウ化物流出実験CFTR塩化物チャンネルの活性を、以前の説明21通りに形質転換されたCHO細胞からのヨウ化物125I流出を測定することによって測定した。96ウェルのプレートで4日間培養した細胞を、137mMのNaCl、5.36mMのKCl、0.4mMのNa2HPO4、0.8mMのMgCl2、1.8mMのCaCl2、5.5mMのグルコース、及び10mMのHEPESを含むpH7.4の改変アール塩溶液2mlで2回洗浄した。次に、1mMのKIを含む同じ培地1mCiのNa125I/ml、NENLifeScienceProductsと共に37°Cで30分細胞をインキュベートした。洗浄後、細胞を1mlの改変アール塩溶液と共にインキュベートした。1分後、培地を取り出してカウントし、1mlの同じ媒質と素早く交換した。この手順を1分毎に8分間繰り返した。最初の3つのアリコートを使用して、流出緩衝剤のみの安定したベースラインを確定した。CFTR塩化物チャンネルを活性化させるために、次のアリコートでは細胞内cAMPの増加を目的とするカクテル10μMのフォースコリン及び30μMのゲニステインを含む培地を使用した。インキュベーションの最後に培地を回収し、細胞を1NのNaOH中で可溶化した。ガイガーカウンターLKBを使用して放射性を測定した。時間0における125Icpmの総カウントは、1分毎のサンプルでカウントしたcpmとNaOH画分のcpmとの合計として計算した。各時点で失われた当初の細胞内125Iの画分を求め、125I流出の時間依存係数をBecq他22に従って下式から計算した。ln125It1/125It2/t1-t2ここで、125Itは、時間tにおける細胞内125Iであり、t1及びt2は、連続する時点である。曲線は125Iの流出対時間の係数をプロットすることによって作成した。データはn個の別個の実験の平均値±標準誤差として表される。差は、p値が0.05未満の場合、スチューデントのt検定を使用して統計的に有意と見なした。全細胞パッチクランプ記録全細胞構成のパッチクランプ記録法の技術は、他23,24で説明されている。安定トランスフェクト細胞を、倒立顕微鏡のステージに装着した35mmの細胞培養プラスチックペトリ皿に播種した。パッチクランプ実験は、ディジットデータ1440digitdata1440インタフェースAxonIntruments、米国を介してコンピュータによって制御されたAxopatch200A増幅器で室温にて実施した。Setterマイクロピペットプラーを使用して硬質ガラスKimax51からピペットを引き出し、その先端を熱加工した。ナイスタチン穿孔パッチクランプ構成を使用して、電流記録を実施した。ナイスタチン原液50mg/mlは、DMSO中で毎日調製した。原液を内部溶液で希釈し1:250、次にこれを1分間超音波処理した。内部溶液は、131mMのNaCl、2mMのMgCl2、及び10mMのHepes-Naを含み、NaOHでpH7.3に調整した。浴液は150mMのNaCl、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2、35mMの蔗糖及び10mMのHepes-Naを含み、NaOHでpH7.3に調整した。電流は、0mVの保持電位から3秒の間隔で60mVの振幅の規則的電圧パルスを1秒間加えることにより記録した。I-V曲線を確立するために、-100mVと80mVの間の膜電位に向かって一連の9回の電圧ジャンプ毎回1秒の継続時間で、規則的電圧パルスを中断した。200μmの8-4-クロロフェニルチオ-cAMPナトリウム塩CPT-cAMPと100μMの3-イソブチル-1-メチルキサンチンIBMXでCFTRCl-電流を活性化した。最大刺激に到達すると、CPT-cAMP溶液に添加した5μMの特定のCFTR阻害剤、すなわちCFTRinh-172に細胞を浸漬した。CFTR電流とは、CPT-cAMPによる最大刺激中とCFTRinh-172による阻害後に記録された電流振幅の差と定義した。鼻電位差NPD測定鼻電位測定法は、発明者らが幼児のために開発した技術25を採用し、小型化したものである。ケタミン133mg/kg;IMALGENE1000、MERIAL、フランス及びキシラジン13.3mg/kg;Rompun2、BayerPharma、フランスを腹腔内投与して、マウスに麻酔をかけた。マウスを45°傾斜した板上に位置決めし、マウスの殺傷を回避するために鼻の下に紙パッドを配置した。皮下注射針を寒天ブリッジでAg/AgCl基準電極に接続した。二腔管ポリエチレンカテーテル直径0.5mmを一方の鼻孔に深さ4mmで挿入した。リンゲル液140mMのNaCl、6mMのKCl、10mMのHEPES、10mMの蔗糖、1mMのMgCl2、2mMのCaCl2で、NaOHでpH7.4に調整を0.15mL/時で灌流した一方の腔管を、測定用Ag/AgCl電極に接続した。2つのAg/AgCl電極を高インピーダンス電圧計LOGANresearchLtd、英国に接続した。第2の腔管は以下のシーケンスで溶液を灌流した。すなわち1リンゲル液、2アミロライドNaコンダクタンスの阻害剤、100μMを含むリンゲル液、3Cl-コンダクタンスを明らかにする低塩化物リンゲル液140mMのグルコン酸ナトリウム、6mMのグルコン酸カリウム、10mMのHepes、10mMの蔗糖、1mMのMgCl2、6mMのグルコン酸カルシウムで、NaOHでpH7.4に調整、4CFTRの関与を評価するCFTR阻害剤-1725μM、Calbiochem、ドイツを含む低塩化物リンゲル液である。各溶液は少なくとも3分間灌流し、灌流を切り換える前に30秒間安定させる必要があった。定常状態の経上皮電位VTE、ΔVTEAmilアミロライド含有溶液の灌流後に記録したVTEと経上皮電位との差、ΔVTEamilLowCl低Cl-含有溶液とアミロライド含有溶液で灌流した後に記録したVTEと経上皮電位との差、及びΔVTEamilLowClInh-172VTEと以前の溶液にCFTR阻害剤を添加した後との差は、安定中に記録した30の値の平均であった。MTT細胞生存度アッセイ26細胞生存度を測定するために、典型的なMTTアッセイを用いた。HeLa細胞を96ウェルのプレートで培養し、様々な濃度の本発明の化合物に24時間曝露した。洗浄後、次いでMTT溶液及び培地を導入した。インキュベーション後、その結果のホルマザン結晶をジメチルスルホキシド中で溶解させ、マイクロプレートリーダーで570nmの吸収強度を測定した。生細胞中では黄色いMTTは紫のホルマザンに還元される。この染色溶液の吸収率は、分光光度計で特定の波長を測定することによって定量化することができる。この変換は、生生細胞の数に直接関連づけることができる。仮想スクリーニング-修飾因子化合物の特定ヒット源として仮想スクリーニングプロセスでは低分子量化合物のデータベースを使用した。分子ドッキングプログラムDock6.1を使用して、タンパク質表面上の2つの有望な結合部位内にある小分子の配座空間を検査した。その後、選択した全リガンド及び全錯体を分子力場中で十分に極小化した。各ステップで、有望な錯体の評価のために一組のスコアリング関数を使用し、適切な分子を実験用に選択した。結果ヨウ化物I-流出に対する薬剤の効果ΔF508-CFTRの輸送及び機能の薬剤補正を検査するために、I-流出技術を使用したロボットのセルベースの方法を使用した肉眼アッセイでハロゲン化物の透過性を評価した。第一系列の実験では、ΔF508-CFTRHeLa細胞を24時間、1μMの全化合物で前処理し、その後にcAMP依存性放射標識ヨウ化物流出を測定することによって、電位補正剤の効果を検査した。ポケット1の化合物130813及び118208、及びポケット2の73100及び407882で処理すると、cAMPで刺激された放射標識ヨウ化物流出が大幅に増加し図1a、407882が最も有効である。この低い用量1μMでは、cAMPで刺激された流出の増加は、既知の補正剤ミグルスタット27を100μM使用して観察した増加量よりも少なかった。4つの活性化合物のそれぞれで処理した後のI-流出刺激の例を図1bに示す。CFTRチャンネルブロッカーCFTRinh-172の存在下で実験を実施した場合、cAMPで刺激されたI-流出は完全に阻止された。4つの化合物の効果を広範囲の濃度でさらに検査し、1μMのポケット1の化合物130813、及びそれぞれ10μM及び844nMのポケット2の2つの化合物407882及び73100についてEC50を測定した図1c。ポケット1の118208のEC50は、100μMでも最大ヨウ化物流出に到達していなかったので、厳密に測定できなかった図1d。化合物407882の効果は、10μMで使用した場合、3倍に増加することがあり、WT-CFTRで観察された値に匹敵する刺激流出に到達することは注目に値する図2。CFTR輸送に対する効果に関係なく、化合物が増強活性を有するか否かを検査するために、未処理WT-CFTRHeLa細胞中にヨウ化物流出を試験した。フォースコリンとともに化合物を添加し、その効果をフォースコリンのみ又はフォースコリンとゲニステインとの場合と比較した。ゲニステインと異なり、検査したすべての分子はフォースコリンのみの場合より多くのI-流出を誘導した図2。ΔF508-CFTRを救済するために、ミグルスタットで2時間処理したΔF508-CFTRHeLa細胞で、増強作用も検査した。I-流出を、フォースコリンのみ、フォースコリンとゲニステイン、又はフォースコリンと別の化合物で刺激した。図3に示すように、ゲニステインのみが流出を増加させることができ、本発明の薬剤に増強活性がないことが実証された。CFTRの成熟に対する薬剤の効果ΔF508-CFTR輸送の補正剤としての4つの化合物の有効性を、免疫ブロットでさらに確認した。十分にグリコシル化したバンドCが検出された場合、これがΔF508-CFTRの適切なプロセッシングを示唆すると仮定した。代表的な免疫ブロットを図4aに示す。抗CFTR抗体がWT-CFTR細胞に由来するタンパク質の2つのバンド図4aのWT-CFTRの列を検出する。約170kDaの拡散バンドバンドCは、ゴルジ装置を通してプロセッシングされた十分にグリコシル化した成熟タンパク質に相当する。約145kDaより下のバンドは、小胞体中に局在する中心がグリコシル化した未成熟のタンパク質に相当する。ΔF508-CFTR発現細胞では、未成熟タンパク質のみが検出可能である図4aのΔF508の列。バンドCは、未処理細胞と比較して1μMの化合物407882で処理した細胞で明白に検出可能であり、170kDaの信号は、1μMの化合物118208又は130813で処理した細胞のDMSO処理との違いがなかった、又は1μMの化合物73100で処理した細胞で非常にわずかに増加した。化合物はいずれもタンパク質の総発現量を変化させなかった。バンドCバンドBに対するバンドCの比率として表現される成熟CFTRの相対的存在量を図4bに示す。化合物407882のみが、成熟CFTRの相対的存在量を大幅に増加させた。CFTR免疫局在決定における薬剤の効果図4cは、WT-CFTR発現HeLa細胞の細胞膜における典型的なCFTR染色を示し、ΔF508-CFTRは細胞質全体に見られた。1μMの407882で細胞を24時間処理した結果、細胞膜で、又はその付近でCFTRが明白に染色され、ΔF508-CFTR輸送の救済が免疫ブロット実験と合致することを示す。細胞を3つの他の化合物118208、73100又は130813のそれぞれで処理した場合、図4cの化合物118208で示すように、細胞のごく一部分で細胞膜が点々状に断続的に染色されていることが観察された。様々なポケットに結合した化合物の複合効果2つの化合物が同じタンパク質配座であるが異なる表面腔に結合することによってΔF508-CFTRを補正することができる場合、その効果は相加的又は相乗的になり得る。2つの独立型のアッセイ、すなわちヨウ化物流出とパッチクランプによって、この仮説を検査した。ヨウ化物透過性検査の結果図5aは、それぞれ1μMの化合物118208と407882又は118208と73100で細胞を複合処理すると、いずれかの分子のみで観察された結果よりcAMP依存性陰イオン流出が多くなることを示した。この系列の実験では、コントロールとして化合物37173を使用した。何故なら、同じ濃度でcAMPで刺激したヨウ化物流出を全く誘導しなかったからである。図5aに示すように、ΔF508-CFTRHeLa細胞を37173と407882で同時処理すると、407882処理のみと同様の振幅でcAMPで刺激したヨウ化物流出を誘導した。対照的に、化合物118208及び407882での同時処理は、各化合物によって誘導された流出の合計に等しい振幅のヨウ化物流出を誘導するが、118208と73100で処理した後は、わずかな相乗効果が観察された。様々な化合物の活性を、パッチクランプ実験でも評価した。図6aは、様々な実験条件で-60mVにて記録した電流振幅の平均値をまとめたものである。CFTR関連電流密度IΔF508-CFTR;pA/pFは、cAMPで刺激した電流から、5μMのCFTRinh-172で阻害し、細胞のキャパシタンスまで正常化した後に記録した電流を引いた値と定義される。IΔF508-CFTRは未処理細胞中では非常に低く、記録前に細胞を27°Cで24時間培養した場合は約3倍刺激された。細胞を1μMの118208、407882又は73100のみで24時間処理しても、個々のコントロールと比較して、電流振幅は増加しなかったデータは図示せず。しかし、1μMの118208と407882又は118208と73100で24時間前処理すると、IΔF508-CFTRが有意な増加を示した。cptcAMPIBMXが存在する状態で刺激する前、及びCFTRinh-172で阻害した後に118208と407882で前処理した細胞の線形I/Vプロットの例を図6bに示す。CF-4KM細胞に対する407882及び118208の効果次に、少量の内在性ΔF508-CFTRを発現しているΔF508-CF患者CF-KM4由来の上皮漿液細胞株中のCFTR依存ヨウ化物流出に対するHeLa細胞中で活性の4つの分子の効果を検査した。これらの上皮細胞では、化合物407882及び118208がなお大量のcAMP依存ヨウ化物流出を誘導することができた図7。しかし、HeLa細胞中でΔF508-CFTRを補正する2つの分子130813及び73100は、この細胞株では活性でなかったことに留意されたい。ΔF508マウスの鼻電位差に対する73100と118208の効果細胞での結果は、別々のポケットに作用する分子対が追加の補正効果を示すことを示唆している。これらの分子が生体内で活性であるか否かを検査するために、リポソームに5:1で組み込んだ30μlの73100と118208それぞれ、0.1μモルで、又はリポソームのみで24時間鼻腔内処理したΔF508/ΔF508マウスで、鼻電位差ΔVTEを観察した25。得られた結果を図8にまとめた。ΔF508マウスでは、ベースのVTE値、及び100μMのアミロライドで鼻上皮を灌流することによって誘導されたΔVTEの変化ΔVTEamilが、2種類の分子で、又はリポソームのみで処理したマウスと同様であった。対照的に、マウス5匹中3匹での低Cl-溶液の灌流は、VTEを2mVΔVTEamil-lowCl、すなわち処理の有意の効果として発明者らが規定した閾値より大きく過分極化した原稿は準備中。CFTR阻害剤IInh172によって明らかとなったCFTR関連電流は、ΔVTEamil-lowClの約30を表すデータは開示せず。参考文献1OlleroMBrouiUardFEdelmanACysticfibrosisenterstheproteomicsscenenewanswerstooldquestionsProteomics2006Jul64084992RiordanJRRommensJMeremBAlonNRozmahelRGrzelczakZetalIdentificationofthecysticfibrosisgenecloningandcharacterizationofcomplementaryDNAScience1989Sep82451066733RommensJMIannuzziMCKeremBDrummMLMelmerGDeanMetalIdentificationofthecysticfibrosisgenechromosomewalkingandjumpingScience1989Sep82451059654CastellaniCCuppensHMacekMJrCassimanJJKeremEDuriePetalConsensusontheuseandinterpretationofcysticfibrosismutationanalysisinclinicalpracticeJCystFibros2008May7179965CysticFibrosisMutationDatabasehttpwwwgenetsickkidsoncacftrapp6WelshMJSmithAEMolecularmechanismsofCFTRchloridechanneldysfunctionincysticfibrosisCeli1993Jul273125147WilschanskiMZielenskiJMarkiewiczDTsuiLCCoreyMLevisonHetalCorrelationofsweatchlorideconcentrationwithclassesofthecysticfibrosistransmembraneconductanceregulatorgenemutationsJPediatr1995Nov127705108WardCLOmuraSKopitoRRDegradationofCFTRbytheubiauitinproteasomepathwayCell19950ct68312179BobadillaJLMacekMJrFineJPFarrellPMCysticfibrosisaworldwideanalysisofCFTRmutationscorrelationwithincidencedataandapplicationtoscreeningHumMutat2002Jun1957560610LewisHAZhaoXWangCSauderJMRooneyINolandBWetalImpactofthedeltAF508mutationinfirstnucleotidebindingdomainofhumancysticfibrosistransmembraneconductanceregulatorondomainfoldingandstructureJBiolChem2005Jan1428013465311SchwiebertEMBenosDJEganMEStuttsMJGugginoWBCFTRisaconductanceregulatoraswellasachloridechannelPhysiolRev1999Jan79S1456612ReddyMMLightMJCjuintonPMActivationoftheepithelialNachannelreauiresCFTRCIchannelfunctionNature1999Nov18402301413AhmedNCoreyMForstnerGZielenskiJTsuiLCEllisLetalMolecularconsequencesofcysticfibrosistransmembraneregulatorgenemutationsintheexocrinepancreasGut2003Aug5211596414RiordanJRAssemblyoffunctionalCFTRchloridechannelsAnnuRevPhysioL2005677011815AllenMPTildesleyDJComputersimulationofliauidsOxfordClarendonPress198716JungasTetalGlutathionelevelsandBAXactivationduringapoptosisduetooxidativestressincellsexpressingwildtypeandmutantcysticfibrosistransmembraneconductanceregulatorJBiolChem2002277p27912817AntignyFetalCalciumhomeostasisisabnormalincysticfibrosisairwayepithelialcellsbutisnormalizedafterrescueofF508delCFTRCellcalcium431758318BaudouinLegrosMetalControlofbasalCFTRgeneexpressionbybicarbonatesensitiveadenylylcyclaseinhumanpulmonarycellsCellularphysiologyandbiochemistryinternationaljournalofexperimentalcellularphysiologybiochemistryandpharmacology21758619BensalemNetalDownregulationoftheantiinflammatoryproteinannexinAlincysticfibrosisknockoutmiceandpatientsMolecularcellularproteomicsMCP4159160120LipeckaJetalDistributionofClC2chloridechannelinratandhumanepithelialtissuesAmericanjournalofphysiologyCellphysiology282C8051621MarivingtMounirCetalSynthesisSARcrystalstructureandbiologicalevaluationofbenzoquinoliziniumsasactivatorsofwildtypeandmutantcysticfibrosistransmembraneconductanceregulatorchannelsJMedChem200447p9627222BecqFetalDevelopmentofsubstitutedBenzofcjquinoliziniumcompoundsasnovelactivatorsofthecysticfibrosischloridechannelJBiolChem1999274p274152523HinzpeterAetalAssociationbetweenHsp90andtheClC2chloridechannelupregulateschannelfunctionAmericanjournalofphysiologyCellphysiology290C455624TanguyGetalCSN5bindstomisfoldedCFTRandpromotesitsdegradationBiochimicaetbiophysicaacta178311899925SermetGaudelusIetalMeasurementofnasalpotentialdifferenceinyoungchildrenwithanequivocalsweattestfollowingnewbornscreeningforcysticfibrosisThorax655394426NorezCetalMaintaininglowCa2levelintheendoplasmicreticulumrestoresabnormalendogenousF508delCFTRtraffickinginairwayepithelialcellsTraffic75627327NorezCetalRescueoffunctionaldelF508CFTRchannelsincysticfibrosisepithelialcellsbythealphaglucosidaseinhibitormiglustatFEBSletters58020816"