ナノ粒子活性薬剤組成物の固体剤型の最終滅菌方法であって、a少なくとも1種のナノ粒子性薬剤組成物の固体剤型を準備し、ここで1このナノ粒子活性薬剤組成物は、少なくとも1種の活性薬剤と少なくとも1種の表面安定剤を含み、2固体剤型への製剤化前に、上記活性薬剤が約2ミクロン以下の有効平均粒径を有するものであり、次に、b上記固体剤型をガンマ線照射に供することを含み、この方法が少なくとも1種のナノ粒子活性薬剤の最終滅菌固体剤型を製造する、上記方法。前記固体剤型が、錠剤、カプセル、糖衣丸、トローチ、サシェ、薬用ドロップ、粉末、丸薬、および顆粒からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。前記粉末が、凍結乾燥粉末、噴霧乾燥粉末、および噴霧顆粒からなる群より選択される、請求項2に記載の方法。前記固体剤型が、急速融解剤型、制御された放出剤型、エーロゾル剤型、凍結乾燥剤型、遅延放出剤型、延長放出剤型、拍動性放出剤型、即時放出および制御放出の混合型剤型、ならびにこれらの組合せからなる群より選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。前記固体剤型が、経口、非経口、肺、鼻内、直腸、膣、局所、頬側、眼、経耳、ならびに局所適用からなる群より選択される方法による投与のために製剤化される、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。前記ガンマ線照射が、約5~約50kGrayの線量を使用することにより実施される、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。前記ガンマ線照射が、約5~約25kGrayの線量を使用することにより実施される、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。固体剤型への製剤化前の前記ナノ粒子活性薬剤粒子の有効平均粒径が、約1900nm以下、約1800nm以下、約1700nm以下、約1600nm以下、約1500nm以下、約1400nm以下、約1300nm以下、約1200nm以下、約1100nm以下、約1ミクロン以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約150nm以下、約100nm以下、約75nm以下、および約50nm以下からなる群より選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。少なくとも1種のナノ粒子活性薬剤の滅菌固体剤型を液状媒体中に再分散させる際に、上記ナノ粒子活性薬剤が約2ミクロン以下の有効平均粒径を有する、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。前記再分散媒が、注射用滅菌水、生理食塩水、デキストロース、乳酸添加リンゲル液、およびリンゲル液からなる群より選択される、請求項9に記載の方法。前記再分散媒が生体関連媒体である、請求項9に記載の方法。再分散の際に、前記ナノ粒子活性薬剤粒子が、約1900nm以下、約1800nm以下、約1700nm以下、約1600nm以下、約1500nm以下、約1400nm以下、約1300nm以下、約1200nm以下、約1100nm以下、約1ミクロン以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約150nm以下、約100nm以下、約75nm以下、および約50nm以下からなる群より選択される有効平均粒径を有する、請求項9~11のいずれか1項に記載の方法。少なくとも1種のナノ粒子活性薬剤の濃度が、上記活性薬剤粒子と少なくとも1種の表面安定剤を合わせた、ただしその他の賦形剤は含まない、合計乾燥重量に基づき、約995重量~約0001重量、約95重量~約01重量、ならびに約90重量~約05重量からなる群より選択される、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。少なくとも1種の表面安定剤の濃度が、前記活性薬剤粒子と少なくとも1種の表面安定剤を合わせた、ただしその他の賦形剤は含まない、合計乾燥重量に基づき、約0001重量~約995重量、約01重量~約95重量、約05重量~約90重量からなる群より選択される、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。少なくとも1種の活性薬剤が、結晶質粒子、半結晶質粒子、半非晶質粒子、非晶質粒子、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される形態をしている、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。前記活性薬剤が、タンパク質、ペプチド、NSAIDS、COX2阻害剤、栄養剤、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、鎮痛剤、抗真菌薬、腫瘍治療薬、制吐薬、鎮痛薬、心臓血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリウム薬、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収れん薬、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用血液、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制薬、診断薬、診断用撮像剤、利尿薬、ドーパミン作用薬、止血薬、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作用薬、上皮小体カルシトニン、ビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬、食欲抑制薬、交感神経作用薬、甲状腺薬、血管拡張薬、ならびにキサンチンからなる群より選択される、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。前記栄養剤が、栄養補給剤、ビタミン類、ミネラル類、薬草、葉酸、脂肪酸、果物エキス、野菜エキス、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、真性アロエ、グッグルGuggul、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、完全食品、食品添加物、植物栄養素、抗酸化剤、果物のフラボノイド成分、マツヨイグサ油、アマニ、魚油、海洋動物油、ならびにプロバイオテックスからなる群より選択される、請求項16に記載の方法。前記活性薬剤が、アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロリド、アミオダロン、メタンスルホン酸ベンズトロピン、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリトロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シクロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラート、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピジド、イルベサルタン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノシクリン、ミトキサントロン、メタンスルホン酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル、ピモジド、タコリムス、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピン、リスペリドン、リザトリプタン、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチル-スルフィソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアンテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノレート、アトバクオン、アトバクオン、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、タリドミド、フルコナゾール、アンサクリン、ダカルバジン、テニポシド、ならびにアセチルサリチレートからなる群より選択される、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。前記活性薬剤がナプロキセンである、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。前記ナノ粒子活性薬剤組成物が少なくとも2種の表面安定剤を含む、請求項1~19のいずれか1項に記載の方法。少なくとも1種の表面安定剤が、非イオン表面安定剤、アニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、および双性イオン表面安定剤からなる群より選択される、請求項1~20のいずれか1項に記載の方法。少なくとも1種の前記表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ステアリン酸エステルおよび塩、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電リン脂質、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルスルホスクシネート、ナトリウムスルホコハク酸のジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、構造のトリブロックコポリマー、pイソノニルフェノキシポリ-グリシドール、デカノイルNメチルグルカミド、nデシルβDグルコピラノシド、nデシルβDマルトピラノシド、nドデシルβDグルコピラノシド、nドデシルβDマルトシド、ヘプタノイルNメチルグルカミド、nヘプチルβDグルコピラノシド、nヘプチルβDチオグルコシド、nヘキシルβDグルコピラノシド、ノナノイルNメチルグルカミド、nノイルβDグルコピラノシド、オクタノイルNメチルグルカミド、nオクチルβDグルコピラノシド、オクチルβDチオグルコピラノシド、リゾチーム、PEG誘導体化リン脂質、PEG誘導体化コレステロール、PEG誘導体化コレステロール誘導体、PEG誘導体化ビタミンA、PEG誘導体化ビタミンE、ならびに酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項1~21のいずれか1項に記載の方法。少なくとも1種のカチオン表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース物質、アルギン酸塩、非重合化合物、およびリン脂質からなる群より選択される、請求項21に記載の方法。少なくとも1種の表面安定剤が、カチオン脂質、塩化ベンザルコニウム、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ2クロロエチルエチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C1215ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C1215ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチルエテノキシ4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチルエテノキシ4アンモニウムブロミド、NアルキルC1218ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、NアルキルC1418ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、Nテトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリドモノヒドラート、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、NアルキルおよびC1214ジメチル1ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、Nジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Nテトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、クロリドモノヒドラート、NアルキルC1214ジメチル1ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリドDADMAC、ジメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT10商標、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステラルコニウム化合物、セチルピリジウムブロミド、セチルピリジウムクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL商標およびALKAQUAT商標、アルキルピリジウム塩;アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー、カチオングアール、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン2ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリS1001、ポリジメチルスルフェートクオーターナリーS1002、ならびにポリS1004からなる群より選択される、請求項21に記載の方法。請求項1~24のいずれか1項に記載の方法により製造される、ナノ粒子活性薬剤組成物の固体剤型。少なくとも1種のナノ粒子活性薬剤の最終滅菌した固体剤型であって、1固体剤型への製剤化前に約2ミクロン以下の有効平均粒径を有する、少なくとも1種の活性薬剤と、2少なくとも1種の表面安定剤を含み、ここで、上記固体剤型は、その最終滅菌に十分なガンマ線照射に供されていることを含む、上記固体剤型。前記固体剤型が、錠剤、カプセル、糖衣丸、トローチ、サシェ、薬用ドロップ、粉末、丸薬、および顆粒からなる群より選択される、請求項26に記載の固体剤型。前記粉末が、凍結乾燥粉末、噴霧乾燥粉末、および噴霧顆粒からなる群より選択される、請求項27に記載の固体剤型。前記固体剤型が、急速融解剤型、制御された放出剤型、エーロゾル剤型、凍結乾燥剤型、遅延放出剤型、延長放出剤型、拍動性放出剤型、即時放出および制御放出の混合型剤型、あるいはこれらの組合せからなる群より選択される、請求項26~28のいずれか1項に記載の固体剤型。前記固体剤型が、経口、非経口、肺、鼻内、直腸、膣、局所、頬側、眼、経耳、もしくは局所適用からなる群より選択される方法による投与のために製剤化される、請求項26~29のいずれか1項に記載の固体剤型。前記ガンマ線照射が、約5~約50kGrayの線量を使用することにより実施される、請求項26~30のいずれか1項に記載の固体剤型。前記ガンマ線照射が、約5~約25kGrayの線量を使用することにより実施される、請求項26~31のいずれか1項に記載の固体剤型。固体への製剤化前の前記ナノ粒子活性薬剤粒子の有効平均粒径が、約1900nm以下、約1800nm以下、約1700nm以下、約1600nm以下、約1500nm以下、約1400nm以下、約1300nm以下、約1200nm以下、約1100nm以下、約1ミクロン以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約150nm以下、約100nm以下、約75nm以下、および約50nm以下からなる群より選択される、請求項26~32のいずれか1項に記載の固体剤型。前記滅菌固体剤型を液状媒体に再分散させる際に、前記ナノ粒子活性薬剤の有効平均粒径が約2ミクロン以下の有効平均粒径を有する、請求項26~33のいずれか1項に記載の固体剤型。注射用滅菌水、生理食塩水、デキストロース、乳酸添加リンゲル液、およびリンゲル液からなる群より選択される、請求項34に記載の固体剤型。再分散媒が生体関連媒体である、請求項34に記載の固体剤型。再分散時に、前記ナノ粒子活性薬剤が、約1900nm以下、約1800nm以下、約1700nm以下、約1600nm以下、約1500nm以下、約1400nm以下、約1300nm以下、約1200nm以下、約1100nm以下、約1ミクロン以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約150nm以下、約100nm以下、約75nm以下、および約50nm以下からなる群より選択される有効平均粒径を有する、請求項34~36のいずれか1項に記載の固体剤型。少なくとも1種のナノ粒子活性薬剤の濃度が、上記活性薬剤粒子と少なくとも1種の表面安定剤を合わせた、ただしその他の賦形剤は含まない、合計乾燥重量に基づき、約995重量~約0001重量、約95重量~約01重量、ならびに約90重量~約05重量からなる群より選択される、請求項26~37のいずれか1項に記載の固体剤型。少なくとも1種の表面安定剤の濃度が、前記活性薬剤と少なくとも1種の表面安定剤を合わせた、ただしその他の賦形剤は含まない、合計乾燥重量に基づき、約0001重量~約995重量、約01重量~約95重量、約05重量~約90重量からなる群より選択される、請求項26~38のいずれか1項に記載の固体剤型。前記活性薬剤が、結晶質粒子、半結晶質粒子、半非晶質粒子、非晶質粒子、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される形態をしている、請求項26~39のいずれか1項に記載の固体剤型。前記活性薬剤が、タンパク質、ペプチド、NSAIDS、COX2阻害剤、栄養剤、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、鎮痛剤、抗真菌薬、腫瘍治療薬、制吐薬、鎮痛薬、心臓血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリウム薬、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収れん薬、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用血液、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制薬、診断薬、診断用撮像剤、利尿薬、ドーパミン作用薬、止血薬、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作用薬、上皮小体カルシトニン、ビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬、食欲抑制薬、交感神経作用薬、甲状腺薬、血管拡張薬、ならびにキサンチンからなる群より選択される、請求項26~40のいずれか1項に記載の固体剤型。前記栄養剤が、栄養補給剤、ビタミン類、ミネラル類、薬草、葉酸、脂肪酸、果物エキス、野菜エキス、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、真性アロエ、グッグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、完全食品、食品添加物、植物栄養素、抗酸化剤、果物のフラボノイド成分、マツヨイグサ油、アマニ、魚油、海洋動物油、ならびにプロバイオテックスからなる群より選択される、請求項41に記載の固体剤型。前記活性薬剤が、アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロリド、アミオダロン、メタンスルホン酸ベンズトロピン、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリトロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シクロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラート、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピジド、イルベサルタン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノシクリン、ミトキサントロン、メタンスルホン酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル、ピモジド、タコリムス、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピン、リスペリドン、リザトリプタン、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチル-スルフィソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアンテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノレート、アトバクオン、アトバクオン、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、タリドミド、フルコナゾール、アンサクリン、ダカルバジン、テニポシド、ならびにアセチルサリチレートからなる群より選択される、請求項26~40のいずれか1項に記載の固体剤型。前記活性薬剤がナプロキセンである、請求項26~40のいずれか1項に記載の固体剤型。少なくとも2種の表面安定剤を含む、請求項26~44のいずれか1項に記載の固体剤型。少なくとも1種の表面安定剤が、非イオン表面安定剤、アニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、および双性イオン表面安定剤からなる群より選択される、請求項26~45のいずれか1項に記載の固体剤型。少なくとも1種の表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ステアリン酸エステルおよび塩、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電リン脂質、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルスルホスクシネート、ナトリウムスルホコハク酸のジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、構造のトリブロックコポリマー、pイソノニルフェノキシポリ-グリシドール、デカノイルNメチルグルカミド、nデシルβDグルコピラノシド、nデシルβDマルトピラノシド、nドデシルβDグルコピラノシド、nドデシルβDマルトシド、ヘプタノイルNメチルグルカミド、nヘプチルβDグルコピラノシド、nヘプチルβDチオグルコシド、nヘキシルβDグルコピラノシド、ノナノイルNメチルグルカミド、nノイルβDグルコピラノシド、オクタノイルNメチルグルカミド、nオクチルβDグルコピラノシド、オクチルβDチオグルコピラノシド、リゾチーム、PEG誘導体化リン脂質、PEG誘導体化コレステロール、PEG誘導体化コレステロール誘導体、PEG誘導体化ビタミンA、PEG誘導体化ビタミンE、ならびに酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項26~46のいずれか1項に記載の固体剤型。少なくとも1種のカチオン表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース物質、アルギン酸塩、非重合化合物、およびリン脂質からなる群より選択される、請求項46に記載の固体剤型。少なくとも1種の表面安定剤が、カチオン脂質、塩化ベンザルコニウム、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ2クロロエチルエチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C1215ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C1215ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチルエテノキシ4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチルエテノキシ4アンモニウムブロミド、NアルキルC1218ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、NアルキルC1418ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、Nテトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリドモノヒドラート、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、NアルキルおよびC1214ジメチル1ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、Nジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Nテトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、クロリドモノヒドラート、NアルキルC1214ジメチル1ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリドDADMAC、ジメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT10商標、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステラルコニウム化合物、セチルピリジウムブロミド、セチルピリジウムクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL商標およびALKAQUAT商標、アルキルピリジウム塩;アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第四級アクリルアミド、メチル化第四級ポリマー、カチオングアール、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン2ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリS1001、ポリジメチルスルフェートクオーターナリーS1002、ならびにポリS1004からなる群より選択される、請求項46に記載の固体剤型。治療が必要な哺乳動物を治療する方法であって、請求項25に記載の滅菌ナノ粒子活性薬剤組成物を投与することを含む、上記方法。治療が必要な哺乳動物を治療する方法であって、請求項26~49のいずれか1項に記載の固体剤型を投与することを含む、上記方法。治療が必要な哺乳動物を治療する方法であって、請求項25に記載の固体剤型を適切な液状媒体中に再分散させることにより調製した液体剤型を投与することを含む、上記方法。治療が必要な哺乳動物を治療する方法であって、請求項26~49のいずれか1項に記載の固体剤型を適切な液状媒体中に再分散させることにより調製した液体剤型を投与することを含む、上記方法。当分野では、固体ナノ粒子活性薬剤組成物を滅菌する別の方法が依然として求められている。本発明はこの要求を満たすものである。発明の概要本発明は、ガンマ線照射によりナノ粒子活性薬剤組成物の固体剤型を十分に最終滅菌することができるという驚くべき発見に関する。本発明の方法により滅菌される固体は、どんな好適な剤型にも製剤化することができる。投与、もしくは液体媒質中での再構成時に、滅菌済固体は、固体に組み込む前の本来のナノ粒子活性薬剤粒子の粒径と実質的に同じ粒径に再分散する。本発明の一態様は、ガンマ線照射によりナノ粒子活性薬剤組成物の固体剤型を滅菌する方法に関する。このような方法は、ナノ粒子活性薬剤組成物の固体剤型を適切な線量のガンマ線照射に暴露することを含む。照射時間または送達される放射線の線量は、製剤のバイオバーデン微生物の種類と数、汚染の種類、製剤の種類、ならびに、固体剤型の種類に応じて異なる。この方法は、ナノ粒子活性薬剤を分解したり、ナノ粒子活性薬剤粒径を変えたりすることはなく、cGMP要件を満たす安全な滅菌製剤を生産するものである。本発明の方法は、周囲温度で実施することができ、この方法を実施する前に製剤の加熱、凍結、ろ過、もしくは化学処理を必要としない。これにより、従来の方法に含まれるその他の処理工程のいくつかを省くことができるため、本発明のもう一つの有意な利点が提供される。本発明の別の態様は、ガンマ線照射により滅菌された固体ナノ粒子活性薬剤組成物に関する。このような組成物は、少なくとも1種の活性薬剤と、この活性薬剤の表面に結合または吸着した1種以上の表面安定剤を含む。上記活性薬剤は、約2ミクロン以下の有効平均粒径を有する。また、ガンマ線照射により滅菌され、再構成した固体ナノ粒子活性薬剤組成物を含む液体組成物も本発明に含まれる。本発明はさらに、本発明の滅菌された固体ナノ粒子活性薬剤組成物を含む固体医薬組成物に関する。医薬組成物は、少なくとも1種の薬学的に許容される担体と、所望されるいずれかの賦形剤を含むのが好ましい。また、ガンマ線照射により滅菌済の、再構成した固体ナノ粒子活性薬剤組成物を含む液体医薬組成物も本発明に含まれる。さらにまた、本発明の別の態様は、治療が必要な動物を治療する方法であって、治療に有効な量の本発明の固体滅菌ナノ粒子活性薬剤組成物を投与することを含む方法も包含する。また、治療が必要な動物を治療する方法であって、ガンマ線照射により滅菌済の、再構成した固体ナノ粒子活性薬剤組成物を含む、治療に有効な量の液体組成物を投与することを含む方法も本発明に包含される。以上の概略的説明と、以下に挙げる詳細な説明はいずれも、例示および説明を目的とし、請求の範囲に記載した本発明のさらなる説明の提供を意図するものである。その他の目的、利点、ならびに新規の構成は、以下に挙げる本発明の詳細な説明から当業者には容易に明らかであろう。発明の詳細な説明本発明は、固体ナノ粒子活性薬剤組成物の最終滅菌の新規方法についての驚くべき、かつ予想外の知見に関する。当業者には周知の方法に従い調製したナノ粒子活性薬剤組成物を固体剤型に製剤化した後、活性薬剤のナノ粒子を最終滅菌するのに十分な時間、上記固体にガンマ線を照射する。本発明によれば、固体中間体をガンマ線照射するか、あるいは、最終固体剤型をガンマ線照射することができる。本発明のガンマ線照射に有用な適した固体剤型としては、限定するものではないが、錠剤、カプセル、糖衣丸、トローチ、サシェ、薬用ドロップ、粉末、丸薬、もしくは顆粒などがある。粉末の例として、限定するものではないが、凍結乾燥粉末、噴霧乾燥粉末、噴霧顆粒などが挙げられる。固体剤型は、例えば、急速融解剤型、制御された放出剤型、エーロゾル剤型、凍結乾燥剤型、遅延放出剤型、延長放出剤型、拍動性放出剤型、即時放出および制御放出の混合型剤型、あるいはこれらの組合せでよい。加えて、固体剤型は、例えば、経口、非経口、肺、鼻内、直腸、局所、頬側、眼、耳を介した投与、もしくは局所投与のために製剤化することができる。ガンマ線照射した固体ナノ粒子活性薬剤を水などの液体中に再構成し、汚染に対して有益な剤型、例えば、注射用、エーロゾル肺または鼻内、もしくは眼剤型、あるいは、耳への投与のための液体剤型に用いることができる。驚くことに、滅菌後、固体ナノ粒子活性薬剤は、滅菌のcGMP要件は満たしながら、滅菌前の物理および化学的特性を維持し、予想外の総合安定性を呈示する。ガンマ線照射した固体ナノ粒子活性薬剤組成物の総合安定性は、平均粒径、pH、浸透圧、パーセントラベルクレームpercentlabelclaim、分解生成物の含量、ならびに、表面安定剤の濃度および分子量に関して測定したラベルクレームとは、製剤が処理を受けた、もしくは所定期間保存された後、初期閾値パッケージラベルに記載と比較される、活性成分に残っているものについての測度である。これは理論値の百分率として表す。従って、これらの値は100であるか、あるいは、初期値の約95~約105、また、安定性については、約90~約105の範囲であるのが好ましい。固体ナノ粒子活性薬剤のガンマ線照射によって、固体が成分ナノ粒子中に再分散する能力が変わらないことは、特に予想外であった。これは、滅菌された固体が再分散時に凝集体または大きな結晶を形成すると、この固体はナノ粒子活性薬剤組成物に製剤化したことによる利益を失うことになるため、有意である。本発明の別の態様では、滅菌済固体マクロ粒子活性薬剤粒子を滅菌済固体ナノ粒子活性薬剤粒子と一緒にすることにより、持続的または制御された放出組成物を提供することができる。非常に小さな活性薬剤粒子、すなわち、ナノ粒子活性薬剤粒子を、これより大きい活性薬剤粒子、すなわち、ミクロン粉砕の粒子活性薬剤粒子と組み合わせることにより、即時放出IRと制御放出CR活性薬剤成分の同時提供を達成することが可能になる。本発明の目的に関して、ナノ粒子活性薬剤は、約2ミクロン以下の有効平均粒径を有し、ミクロン粉砕活性薬剤は、約2ミクロン以上の有効平均粒径を有する。ミクロン粉砕活性薬剤粒子は、ナノ粒子活性薬剤粒子と同時に、もしくは別の工程で、ガンマ線照射による滅菌を実施することができる。IR成分をなすナノ粒子活性薬剤粒子は、その小さな粒径と、それに伴う大きな比表面積により、急速invivo溶解を提供する。これに代わり、ミクロン粉砕活性薬剤粒子は、CR成分をなし、比較的大きな粒径と、それに伴う小さな比表面積のために、ナノ粒子より低速のinvivo溶解を提供する。広い範囲のinvivo溶解速度従って、吸収の場合には、invivo放出input速度を提供するIRおよびCR成分は、活性薬剤粒径の精密な制御により設計することができる。従って、この組成物は、ナノ粒子活性薬剤粒子の混合物を含むことができ、その際、粒子の各集団は、精密な放出速度と相関する決定粒径を有しており、また上記組成物は、マクロ粒子活性薬剤粒子の混合物を含むことができ、その際、粒子の各集団は、精密な放出速度と相関する決定粒径を有する。本発明について、以下に記載するいくつかの定義を用いて説明するが、この定義は本明細書全体を通して使用する。本明細書で用いる約とは、当業者に理解される通りであり、それが用いられる状況に応じてある程度まで変動する可能性がある。この用語が用いられる所与の状況で、その使用が当業者に不明瞭である場合には、約は、特定事項の±10までを意味する。通常の活性薬剤または薬物とは、非ナノ粒子または可溶化活性薬剤または薬物を意味する。非ナノ粒子活性薬剤は、約2ミクロン以上の有効平均粒径を有する。汚染に関して本明細書で用いる用語微生物のとは、細菌、酵母、およびカビを含むすべての生物由来汚染因子を包含するものとする。本明細書で用いる難溶性活性薬剤とは、液体媒質において、約30mg/ml以下、好ましくは約20mg/ml以下、好ましくは約10mg/ml以下、あるいは、好ましくは約1mg/ml以下の溶解度を有するものを意味する。難水溶性活性薬剤は、循環に吸収される前に胃腸管から排除される傾向がある。さらに、難水溶性活性薬剤は、主に高度の水溶性活性薬剤と一緒に用いられる静脈内投与方法には危険である。安定な薬物粒子に関して本明細書で用いる安定なとは、1活性薬剤粒子が実質的に化学的に安定である分解物濃度により測定されること;2時間経過後、活性薬剤粒子が粒子間引力、もしくは粒径の増大によって、顕著に凝集フロキュレーションまたはアグロメレーション形成しないこと;3活性薬剤粒子の物理的構造が、時間経過後、非晶質相から結晶相への変換などにより変化しないこと;4活性薬剤が、本発明のナノ粒子の調製中に、加熱工程を経たり、または活性薬剤の融点以上の温度を被ったりしないこと、を意味する。本明細書で用いる用語滅菌するとは、一般に、製剤に存在する実質的にすべての生物由来汚染因子を不活性化することを意味する。通常の医薬用途では、用語滅菌するとは、バイオバーデンの6対数百万倍の減少として定義される。薬物用量に関して本明細書で用いる治療に有効な量とは、このような治療を必要とする有意な数の被験者に活性薬剤を投与することにより特定の薬学的応答を達成する用量を意味する。ただし、特定のケースで特定の被験者に投与される治療に有効な量は、このような用量が当業者により治療に有効な量であるとみなされても、本明細書に記載する疾患の治療に常に有効であるとは限らないことを強調しておく。さらに、活性薬剤用量は、特定のケースでは、経口用量として、または血液中に測定される薬物レベルに関して測定されることを理解すべきである。A.滅菌された本発明の固体ナノ粒子活性薬剤組成物の再分散性プロフィールガンマ線滅菌された本発明の固体ナノ粒子活性薬剤組成物は、好ましくは、再分散した活性薬剤粒子の有効平均粒径が約2ミクロン以下となるように再分散する。これは、投与時に、本発明のナノ粒子活性薬剤組成物が再分散しなかった場合、剤型は、活性薬剤をナノ粒子の粒径に製剤化することによりもたらされる利益を失う恐れがあるため、有意である。というのは、ナノ粒子活性薬剤組成物は、活性薬剤の小さな粒径によって利益がもたらされるからである。活性薬剤が投与時に小さな粒径に再分散しない場合には、ナノ粒子活性薬剤系の極めて高い界面自由エネルギーと、熱力学的駆動力により、自由エネルギーの全体的低減が起こるため、クランプすなわち凝集した活性薬剤粒子が形成されてしまう。このような凝集した粒子の形成により、剤型の生物利用能は、このような凝集粒子を形成しないナノ粒子活性薬剤の形態で観察されるものよりも低下すると考えられる。さらに、ガンマ線滅菌された本発明の固体ナノ粒子活性薬剤組成物は、好ましくは、ヒトまたは動物などの哺乳動物への投与時にナノ粒子活性薬剤粒子の顕著な再分散を呈示するが、このような再分散は、再分散した活性薬剤粒子の有効平均粒径が約2ミクロン以下となるような生体関連biorelevant水性媒体中での再構成/再分散により証明される。尚、上記の生体関連水性媒体は、媒体の生体関連性biorelevanceの基本をなす、所望のイオン強度およびpHを示すものであれば、どんな水性媒体でもよい。所望のpHおよびイオン強度は、ヒト身体に認められる生理学的条件の代表的なものである。このような生体関連水性媒体は、例えば、任意の塩、酸または塩基、もしくはこれらの組合せの水性電解液または水溶液所望のpHおよびイオン強度を呈示するでよい。生体関連pHは当業者にはよく知られている。例えば、胃では、pHは2弱しかし典型的には1より大きいから4または5までの範囲である。小腸では、pHは4~6の範囲にあり、結腸では6~8の範囲にあると考えられる。生体関連イオン強度も当業者には周知である。絶食状態の胃液のイオン強度は約01Mであり、また、絶食状態の腸液のイオン強度は約014Mである。例えば、Lindahlら、CharacterizationofFluidsfromtheStomachandProximalJejunuminMenandWomenPharmRes14497502参照。試験溶液のpHおよびイオン強度は、特定の化学薬品含量より重要であると考えられている。従って、適切なpHおよびイオン強度値は、強酸、強塩基、塩、単一または多重コンジュゲート酸-塩基対すなわち、弱酸およびその酸の対応する塩、一塩基酸および多塩基酸電解質などの様々な組合せから得ることができる。代表的電解液として、限定するものではないが、濃度が約0001~約01MのHCl溶液、濃度が約0001~約01MのNaCl溶液、ならびにそれらの混合物でよい。例えば、電解液は、限定するものではないが、約01M以下のHCl、約001M以下のHCl、約0001M以下のHCl、約01M以下のNaCl、約001M以下のNaCl、約0001M以下のNaCl、ならびにこれらの混合物でよい。これらの電解液のうち、001MHClおよび/または01MNaClが、近位胃腸管のpHおよびイオン強度状態によって、絶食したヒトの生理学的条件を最も典型的に表している。0001MHCl、001MHClおよび01MHClの電解液濃度は、それぞれpH3、pH2およびpH1に対応する。従って、001MHCl溶液は、胃における典型的な酸性条件をシミュレーションするものである。01MNaClの溶液は、身体全体胃腸液を含むに認められるイオン強度条件の妥当な近似をもたらすが、01Mより高い濃度を用いて、ヒト胃腸管内の給食された状態をシミュレーションすることもできる。所望のpHおよびイオン強度を呈示する塩、酸、塩基の溶液、もしくはそれらの組合せの例を以下に挙げるが、これらに限定されるわけではない:リン酸/リン酸塩塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、酢酸/酢酸塩塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、炭酸/重炭酸塩塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、クエン酸/クエン酸塩塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩。本発明の別の実施形態では、本発明の再分散した活性薬剤粒子水性、生体関連、もしくはその他の好適な媒体は、有効平均粒径が、約1900nm以下、約1800nm以下、約1700nm以下、約1600nm以下、約1500nm以下、約1400nm以下、約1300nm以下、約1200nm以下、約1100nm以下、約1000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約150nm以下、約100nm以下、約75nm以下、もしくは約50nm以下であり、粒径は、光散乱方法、顕微鏡検査、もしくはその他の適切な方法により測定される。約2000nm以下の有効平均粒径とは、再分散した活性薬剤粒子の少なくとも50重量が有効平均値より小さい粒径、すなわち、約2000nm、1900nm、1800nm等々より小さい粒径を有することを意味する。好ましくは、再分散した活性薬剤粒子の少なくとも約70、約90、約95、もしくは約99が有効平均値より小さい粒径、すなわち、約2000nm、1900nm、1800nm、1700nm等々より小さい粒径を有する。再分散性は、当業者には周知の好適な手段を用いて試験することができる。例えば、米国特許第6375986号、SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinateの実施例の節を参照されたい。再分散媒の例として、限定するものではないが、注射用滅菌水、生理食塩水、デキストロース、乳酸を添加したリンゲル液、およびリンゲル液が挙げられる。B.活性薬剤本発明の活性薬剤は、実質的に1つの光学的に純粋な鏡像体の形態、あるいは、鏡像体の混合物ラセミ混合物もしくはその他の形態のいずれでもよい。加えて、固体活性薬剤は、個別の晶相、非晶相、半晶相、半非晶相、あるいは、それらの混合物の形態で存在する。本発明の組成物に存在するナノ粒子活性薬剤粒子は、約2ミクロン以下の有効平均粒径を有し、少なくとも1種の液状媒体中に難溶性かつ分散性である。液状媒体としては水が好ましいが、例えば、水性塩溶液、ベニバナ油、もしくはエタノール、tブタノール、ヘキサンおよびグリコールのような溶剤を使用することもできる。活性薬剤の例として、治療または診断薬が挙げられ、これらを集合的に薬物と呼ぶ。治療薬は、医薬剤でよく、これには、タンパク質、ペプチドおよびヌクレオチドのような生物由来のもの、もしくは造影剤例:X線造影剤などのような診断薬が含まれる。活性薬剤は、医薬剤、または造影剤もしくはその他の種類の診断薬を含む診断薬でよい。治療または診断薬は、晶相、半晶相、非晶相、半非晶相、あるいは、それらの混合物の形態で存在する。活性薬剤は、例えば、以下に挙げるものを含む多様な公知のクラスの薬物から選択することができる:タンパク質、ペプチド、NSAIDS、COX2阻害剤、栄養剤、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、鎮痛剤、抗真菌薬、腫瘍治療薬、制吐薬、鎮痛薬、心臓血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質ペニシリンを含む、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリウム薬、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬催眠薬および神経弛緩薬、収れん薬、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用血液、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制薬去痰薬および粘液溶解剤、診断薬、診断用撮像剤、利尿薬、ドーパミン作用薬抗パーキンソン病薬、止血薬、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作用薬、上皮小体カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬品、性ホルモンステロイドを含む、抗アレルギー薬、興奮薬および食欲抑制薬、交感神経作用薬、甲状腺薬、血管拡張薬、ならびにキサンチン。本発明で有用な代表的活性薬剤の例として、限定するものではないが、以下のものが挙げられる:アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロリド、アミオダロン、メタンスルホン酸ベンズトロピン、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリトロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シクロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラート、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピジド、イルベサルタン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノシクリン、ミトキサントロン、メタンスルホン酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル、ピモジド、タコリムス、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピン、リスペリドン、リザトリプタン、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチル-スルフィソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアンテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノレート、アトバクオン、アトバクオン、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、タリドミド、フルコナゾール、アンサクリン、ダカルバジン、テニポシド、ならびにアセチルサリチレート。栄養剤および栄養補給剤の例については、例えば、Robertsら、NutraceuticalsTheCompleteEncyclopediaofSupplementsHerbsVitaminsandHealingFoodsに記載されているこの文献は、参照として本明細書に具体的に組み込まれる。また、栄養剤または栄養補給剤は、植物化学または機能食品としても知られ、一般に、身体に医療もしくは薬学的効果をもたらす栄養補給剤、ビタミン類、ミネラル類、薬草、もしくは回復食品healingfoodのクラスのいずれかである。栄養剤または栄養補給剤の例として、限定するものではないが、以下のものが挙げられる:葉酸、脂肪酸例:DHAおよびARA、果物および野菜エキス、ビタミン類、ミネラル類、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、真性アロエ、グッグルGuggul、グルタミン、アミノ酸例:イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、およびバリン、緑茶、リコペン、完全食品、食品添加物、薬草、植物栄養素、抗酸化剤、果物のフラボノイド成分、マツヨイグサ油、アマニ、魚および海洋動物油、ならびにプロバイオテックス。また、栄養剤および栄養補給剤には、所望の特性を有するよう遺伝子工学により作製された生物工学食品ファーマフードpharmafoodとしても知られるも含まれる。これらのクラスの活性薬剤の記載および各クラスに属す種の一覧は、MartindaleのTheExtraPharmacopoeia第31版ThePharmaceuticalPress、ロンドン、1996参照として本明細書に具体的に組み込まれるにみいだすことができる。活性薬剤は、市販されている、および/または当分野では周知の方法により調製することができる。C.ナノ粒子活性薬剤のための表面安定剤活性薬剤が、固体剤型への組み込み前にナノ粒子の粒径を有するここで、ナノ粒子とは、有効平均粒径が約2ミクロン以下とする場合には、活性薬剤は、一般に、その表面に結合または吸着した少なくとも1種の表面安定剤を有する。本発明で有用な表面安定剤は、ナノ粒子活性薬剤の表面に付着するか、または表面と結合するが、活性薬剤粒子と化学的に反応しない。表面安定剤の個々の分子には、実質的に分子間架橋がないのが好ましい。有用な表面安定剤の例として、限定するものではないが、公知の有機および無機製剤用賦形剤がある。このような賦形剤には、各種のポリマー、低分子量オリゴマー、天然の産物、並びに界面活性剤がある。有用な表面安定剤としては、非イオン表面安定剤、イオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、および双性イオン界面活性剤が挙げられる。本発明では、1種以上の表面安定剤を組み合わせて用いることもできる。表面安定剤の代表例を以下に挙げる:ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンPVP、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ゼラチン、カゼイン、レシチンホスファチド、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル例:セトマクロゴール1000のようなマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル例:市販のTween登録商標、例えば、Tween20登録商標およびTween80登録商標ICISpecialtyChemicals;ポリエチレングリコール例:Carbowax3350登録商標および934登録商標UnionCarbide、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコールPVA、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4フェノールポリマーチロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしても知られる、ポロキサマー例:エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマーであるPluronicF68登録商標およびF108登録商標;ポロキサミン例:Tetronic908登録商標、また、Poloxamine908登録商標としても知られ、エチレンジアミンにプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドを順次添加して得られる四官能価ブロックコポリマーであるBASFWyandotteCorporation、パーシッパニー、NJ;Teronic1508登録商標BASFWyandotteCorporation、TritonX200登録商標アルキルアリールポリエーテルスルホネートであるDow;CrodestasF110登録商標ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物であるCrodaInc;pイソノニルフェノキシポリ-グリシドールOlin1OG登録商標またはSurfactant10G登録商標としても知られるOlinChemicals、スタンフォード、CT;CrodestasSL40登録商標CrodaInc;およびSA9OHCOC18H37CH2CH242EastmanKodakCo;デカノイルNメチルグルカミド;nデシルβDグルコピラノシド;nデシルβDマルトピラノシド;nドデシルβDグルコピラノシド;nドデシルβDマルトシド;ヘプタノイルNメチルグルカミド;nヘプチルβDグルコピラノシド;nヘプチルβDチオグルコシド;nヘキシルβDグルコピラノシド;ノナノイルNメチルグルカミド;nノイルβDグルコピラノシド;オクタノイルNメチルグルカミド;nオクチルβDグルコピラノシド;オクチルβDチオグルコピラノシド;PEGリン脂質、PEGコレステロール、PEGコレステロール誘導体、PEGビタミンA、PEGビタミンE、リゾチームなど。有用なカチオン表面安定剤の例を以下に挙げるが、これらに限定されるわけではない:ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース物質、アルギン酸塩、リン脂質、並びに非重合化合物、例えば、双性イオン安定剤、ポリnメチルピリジニウム、アントリウルピリジニウムクロリド、カチオンリン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドPMMTMABr、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミドHDMAB、並びにポリビニルピロリドン2ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート。前記以外の有用なカチオン安定剤として、限定するものではないが、以下のものが挙げられる:カチオン脂質、スルホニウム、ホスホニウム、ならびに第四級アンモニウム化合物、例えば、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル-ジ2クロロエチルエチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、C1215ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ラウリルジメチルエテノキシ4アンモニウムクロリドまたはブロミド、NアルキルC1218ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、NアルキルC1418ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、Nテトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリドモノヒドラート、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、NアルキルおよびC1214ジメチル1ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および/またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、Nジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Nテトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、クロリドモノヒドラート、NアルキルC1214ジメチル1ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12C15C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリドDADMAC、ジメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリドALIQUAT336商標、POLYQUAT10商標、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル脂肪酸のコリンエステルなど、塩化ベンザルコニウム、塩化ステラルコニウム化合物塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウム、セチルピリジウムブロミドまたはクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL商標およびALKAQUAT商標AlkarilChemicalCompany、アルキルピリジウム塩;アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、NNジアルキルアミノアルキルアクリレート、ならびにビニルピリジン、アミン塩、例えば、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、並びにアミンオキシド;イミドアゾリニウム塩;プロトン化第四級アクリルアミド;メチル化第四級ポリマー、例えば、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロリドおよびポリNメチルビニルピリジウムクロリド;ならびにカチオングアール。以上挙げたカチオン表面安定剤の例およびその他の有用なカチオン表面安定剤は下記の文献に記載されている:JCrossおよびESinger、‘CationicSurfactants’AnalyticalandBiologicalEvaluation;PおよびDRubingh監修、‘CationicSurfactants’PhysicalChemistryMarcelDekker1991;ならびに、JRichmond‘CationicSurfactants’OrganicChemistryMarcelDekker1990。特に好ましい非重合カチオン一次表面安定剤は、以下に挙げるような非重合化合物である:塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン有機金属化合物、第四級亜リン酸化合物、ピリジウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、第一アンモニウム化合物、第二アンモニウム化合物、第三アンモニウム化合物、並びに式NR1R2R3R4の第四級アンモニウム化合物。式NR1R2R3R4の化合物については、R1~R4のいずれもCH3ではない;R1~R4の1つがCH3である;R1~R4の3つがCH3である;R1~R4のすべてがCH3である;R1~R4の2つがCH3であり、R1~R4の1つがC6H5CH2であり、R1~R4の1つが7個以下の炭素原子のアルキル鎖である;R1~R4の2つがCH3であり、R1~R4の1つがC6H5CH2であり、R1~R4の1つが19個以上の炭素原子のアルキル鎖である;R1~R4の2つがCH3であり、R1~R4の1つが基C6H5nであり、ここでn>1である;R1~R4の2つがCH3であり、R1~R4の1つがC6H5CH2であり、R1~R4の1つが少なくとも1個のへテロ原子を含む;R1~R4の2つがCH3であり、R1~R4の1つがC6H5CH2であり、R1~R4の1つが少なくとも1個のハロゲンを含む;R1~R4の2つがCH3であり、R1~R4の1つがC6H5CH2であり、R1~R4の1つが少なくとも1個の環状断片を含む;R1~R4の2つがCH3であり、R1~R4の1つがフェニル環である;あるいは、R1~R4の2つがCH3であり、R1~R4の2つが純粋に脂肪族断片である。このような化合物として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない:塩化ベヘナルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、フッ化水素セチルアミン、塩化クロラリルメテナミンクアテルニウムQuaternium15、塩化ジステアリルジモニウムクアテルニウム5、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリドクアテルニウム14、クアテルニウム22、クアテルニウム26、クアテルニウム18ヘクトリトhectorite、ジメチルアミノエチルクロリドヒドロクロリド、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムPOEオレチルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOEオレイルエーテルホスフェート、獣脂アルコニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリスタルコニウム、塩化ラウルトリモニウム、エチレンジアミンジヒドロクロリド、塩酸グアニジン、塩酸ピリドキシン、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクアテルニウム1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、獣脂トリモニウムクロリド、ならびにヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド。これら表面安定剤のほとんどが公知の製薬用賦形剤であり、米国製薬協会AmericanPharmaceuticalAssociationおよび英国製薬協会ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritainにより共同で刊行されたHandbookofPharmaceuticalExcipientsThePharmaceuticalPress2000参照として本明細書に具体的に組み込まれるに詳しく記載されている。前記表面安定剤は市販のものが入手可能である、および/または当分野で公知の方法により調製することができる。D.活性薬剤の粒径本明細書で用いる粒径は、重量平均粒径に基づき決定するが、これは、当業者には周知の通常の粒径測定方法により測定される。このような方法として、例えば、沈降フィールドフロー分別、光子相関分光法、光散乱、並びに円板遠心分離がある。約2ミクロン以下の有効平均粒径とは、前記方法により測定したとき、前記活性薬剤粒子の少なくとも50が、約2ミクロンより小さい粒径を有することを意味する。本発明の別の実施形態では、前記活性薬剤粒子の少なくとも約70、少なくとも約90、少なくとも約95、もしくは少なくとも約99が、有効平均値より小さい、すなわち、約2ミクロンより小さい粒径を有する。加えて、本発明の別の実施形態では、ナノ粒子活性薬剤粒子の有効平均粒径は、約1900nm以下、約1800nm以下、約1700nm以下、約1600nm以下、約1500nm以下、約1400nm以下、約1300nm以下、約1200nm以下、約1100nm以下、約1000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約100nm以下、約75nm以下、もしくは約50nm以下の有効平均粒径のいずれでもよい。本発明において、ナノ粒子活性薬剤組成物のD50が表す値は、上記活性薬剤粒子の50重量がそれより小さい粒径である。同様に、D90は、上記活性薬剤粒子の90重量がそれより小さい粒径である。従来の、すなわち、ミクロ粒子活性薬剤に関して、約2ミクロン以上の有効平均粒径とは、前記の方法で測定したとき、上記活性薬剤粒子の少なくとも50が、約2ミクロンより大きい粒径を有することを意味する。本発明の他の実施形態では、前記の方法で測定したとき、前記活性薬剤粒子の少なくとも約70、少なくとも約90、少なくとも約95、もしくは少なくとも約99が、約2ミクロンより大きい粒径を有する。E.ナノ粒子活性薬剤および表面安定剤の濃度活性薬剤がナノ粒子粒径である場合、この活性薬剤は、その表面に吸着または結合した1種以上の表面安定剤を有する。活性薬剤および1種以上の表面安定剤の相対量は、大幅に変動しうる。表面安定剤の最適量は、例えば、選択した特定の活性薬剤、活性薬剤の親水性親油性バランスHLB、表面安定剤の融点、曇点および水溶性、ならびに、安定剤の水溶液の表面張力などに左右される。少なくとも1種の活性薬剤の濃度は、少なくとも1種の活性薬剤と少なくとも1種の表面安定剤をあわせた合計乾燥重量その他の賦形剤は含まないに基づき、約995重量~約0001重量、約95重量~約01重量、もしくは約90重量~約05重量まで変動しうる。少なくとも1種の表面安定剤の濃度は、少なくとも1種の活性薬剤と少なくとも1種の表面安定剤をあわせた合計乾燥重量その他の賦形剤は含まないに基づき、約05重量~約99999重量、約5重量~約999重量、もしくは約10重量~約995重量まで変動しうる。F.その他の製剤用賦形剤本発明の医薬組成物はまた、1種以上の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味料、香味料、防腐剤、バッファー、湿潤剤、崩壊剤、泡起性物質、ならびにその他の賦形剤を含んでいてもよい。このような賦形剤は当分野では周知である。充填剤の例として、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、ならびに各種デンプン;結合剤の例として、各種セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、微晶質セルロース例:Avicel登録商標PH101およびAvicel登録商標PH102、微晶質セルロース、並びにケイ化微晶質セルロースSMCCが挙げられる。好適な滑沢剤圧縮しようとする粉末の流動性に作用する物質を含むは、コロイド二酸化ケイ素例:Aerosil登録商標200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、並びにシリカゲルである。甘味料の例として、天然または人工甘味料、例えば、スクロース、キシリトール、ナトリウムサッカリン、シクラメート、アスパルテーム、およびアクスルフェームがある。香味料の例としては、Magnasweet登録商標MAFCOの商標、風船ガム香味料、果物香味料などがある。防腐剤の例として、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸のその他のエステル例えば、ブチルパラベン、アルコール例えば、エチルまたはベンジルアルコール、フェノール化合物例えば、フェノール、もしくは第4化合物例えば、塩化ベンザルコニウムが挙げられる。好適な希釈剤として、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば、微晶質セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、サッカリド、および/または前記のいずれかの混合物がある。希釈剤の例として、微晶質セルロース、例えば、Avicel登録商標PH101およびAvicel登録商標PH102;ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびPharmatose登録商標DCL21;第二リン酸カルシウム、例えば、Emcompress登録商標;マンニトール;デンプン;ソルビトール;スクロース;ならびにグルコースが挙げられる。好適な崩壊剤として、軽度に架橋したポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および改変デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、ならびにこれらの混合物が挙げられる。泡起性物質の例として、有機酸と炭酸塩または重炭酸塩のような泡起性対がある。好適な有機酸として、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸ならびに無水物および酸性塩が挙げられる。好適な炭酸塩および重炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウムグリシン、炭酸Lリシン、および炭酸アルギニンが挙げられる。あるいは、泡起性対の酸性成分だけが存在してもよい。非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに滅菌注射溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。好適な水性または非水性担体、希釈剤、溶剤もしくはビヒクルの例として、水、エタノール、塩化ナトリウム、リンゲル液、乳酸を添加したリンゲル液、安定剤溶液、張性増強剤スクロース、デキストロース、マンニトールなど、ポリオールプロピレングリコール、ポリエチレン-グリコール、グリセロールなど、これらの好適な混合物、植物油オリーブ油など、ならびに注射用有機エステルオレイン酸エチルなどが挙げられる。好適な液体については、MackPublishingCoより刊行されたRemington’sPharmaceuticalSciences第17版、第1543頁を参照されたい。G.ナノ粒子活性薬剤組成物の製造方法ナノ粒子活性薬剤組成物は、例えば、微粉砕、均質化、ならびに沈殿方法を用いて製造することができる。ナノ粒子組成物の製造方法の例は、米国特許第5145684号に記載されている。また、ナノ粒子活性薬剤組成物の製造方法は、以下に示す文献にも記載されている:米国特許第5518187号および第5862999号、両方とも、MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances;米国特許第5718388号、ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances;米国特許第5665331号、CoMicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers;米国特許第5662883号、CoMicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers;米国特許第5560932号、MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgents;米国特許第5543133号、ProcessofPreparingXRayContrastCompositionsContainingNanoparticles;米国特許第5534270号、MethodofPreparingStableDrugNanoparticles;米国特許第5510118号、ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles;並びに米国特許第5470583号、MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregationこれら文献のすべては、参照として本明細書に具体的に組み込まれる。1.ナノ粒子活性薬剤分散液を得るための微粉砕ナノ粒子活性薬剤の分散液を得るための水性活性薬剤分散液の微粉砕は、活性薬剤が難溶性の液体分散媒中に少なくとも1種の活性薬剤粒子を分散させることを含む。難溶性のとは、液体分散媒において、約30mg/ml以下、約20mg/ml以下、好ましくは約10mg/ml以下、さらに好ましくは約1mg/ml以下の溶解度を有することを意味する。このような分散媒は、例えば、水、水性塩溶液、ベニバナ油のような油、ならびに、エタノール、tブタノール、ヘキサン、もしくはグリコールでよい。上記工程に続いて、粉砕媒の存在下で機械的手段を用いることにより、活性薬剤の粒径を所望の有効平均粒径まで縮小する。活性薬剤粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下で微粉砕することができる。あるいは、磨砕後、活性薬剤粒子を1種以上の表面安定剤と接触させることもできる。粉砕工程中に、希釈剤など、その他の化合物を活性薬剤/表面安定剤組成物に添加してもよい。分散液は、連続的またはバッチ方式のいずれでも製造することができる。こうして得られたナノ粒子活性薬剤分散液を固体剤型に製剤化した後、固体剤型のガンマ線照射を実施することができる。2.ナノ粒子活性薬剤組成物を得るための沈殿所望のナノ粒子活性薬剤組成物を形成する別の方法は、微量沈降試験によるものである。これは、1種以上の表面安定剤と、1種以上のコロイド安定性増強界面活性剤微量毒性溶剤または溶解した重金属不純物を一切含まないの存在下で、難溶性活性薬剤の安定な分散液を製造する方法である。このような方法は、例えば、以下に示すステップを含む:1好適な溶剤に難溶性の活性薬剤を溶解させ;2少なくとも1種の表面安定剤を含む溶液に、ステップ1で得られた配合物を添加し;3好適な非溶剤を用いて、ステップ2で得られた配合物を沈殿させる。この方法の後、塩が形成されている場合には、分散液の透析またはジアフィルターろ過によりこのような塩をすべて除去してから、通常の手段により分散液の濃縮を実施することもできる。こうして得られたナノ粒子活性薬剤分散液を固体剤型に製剤化した後、固体剤型のガンマ線照射を実施することができる。3.ナノ粒子活性薬剤組成物を得るための均質化ナノ粒子活性薬剤組成物を製造する均質化方法の例が、米国特許第5510118号、ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticlesに記載されている。このような方法は、液体分散媒に活性薬剤を分散させた後、この分散液を均質化に供すことにより、活性薬剤の粒径を所望の有効平均粒径まで縮小することを含む。活性薬剤粒子は、1種以上の表面安定剤の存在下で微粉砕することができる。あるいは、微粉砕前または後のいずれかに、1種以上の表面安定剤と、活性薬剤粒子を接触させることもできる。しかし、活性薬剤粒子の湿潤補助剤として少なくとも1種以上の表面安定剤の存在下で、活性薬剤粒子を液体分散媒中に分散させるのが好ましい。微粉砕工程の前、工程中もしくは後に、希釈剤など、その他の化合物を活性薬剤/表面安定剤組成物に添加してもよい。分散液は、連続的またはバッチ方式のいずれでも製造することができる。こうして得られたナノ粒子活性薬剤分散液を固体剤型に製剤化した後、固体剤型のガンマ線照射を実施することができる。II.ナノ粒子活性薬剤組成物の固体剤型の製造方法1.ナノ粒子活性薬剤分散液の噴霧乾燥ナノ粒子活性薬剤分散液の固体剤型は、微粉砕後のナノ粒子活性薬剤分散液を乾燥させることにより製造することができる。好ましい乾燥方法は、噴霧乾燥である。噴霧乾燥法の一例では、蠕動ポンプを用いて、ナノ粒子活性薬剤分散液を噴霧器に供給し、液体粒子の噴霧として吹き付ける。この噴霧を乾燥室中で熱空気に接触させることにより、液体粒子から水分を蒸発させる。得られた噴霧をサイクロンに通過させ、そこで粉末を分離し、回収する。ナノ粒子活性薬剤分散液は、賦形剤の存在または非存在下で噴霧乾燥することができる。噴霧乾燥した粉末にガンマ線照射するか、あるいは、粉末をさらに加工して、錠剤、サシェなどの固体剤型にした後、固体剤型にガンマ線照射してもよい。また、ガンマ線照射したナノ粒子活性薬剤の噴霧乾燥粉末を鼻内または肺投与のためのエーロゾルに製剤化してもよいし、粉末を液体分散媒中に再分散させ、得られた液体剤型を適切な適用、例えば、経口組成物、注射用組成物、眼用組成物、液体鼻内および肺用エーロゾル、点鼻剤などに用いることができる。2.ナノ粒子活性薬剤分散液の凍結乾燥ナノ粒子活性薬剤分散液の固体または粉末形態は、微粉砕後のナノ粒子活性薬剤分散液を凍結乾燥させることにより調製することもできる。凍結乾燥ステップでは、分散液を凍結させ、真空下に置くことにより、液相を経ずに、氷を直接固体から蒸気へと変化させた後、ナノ粒子活性薬剤配合物から水を除去する。凍結乾燥法は、次の4つの相互依存的工程からなる:凍結、昇華、一次乾燥段階、ならびに、脱着これが二次乾燥段階である。様々な凍結乾燥器を用いて、ナノ粒子活性薬剤分散液の凍結乾燥ステップを達成することができる。好適な凍結乾燥条件として、例えば、欧州特許第0363365号McNeilPPCInc、米国特許第4178695号AErbeia、ならびに米国特許第5384124号Farmalyocこれらはすべて参照として本明細書に組み込むに記載されているものがある。典型的には、ナノ粒子活性薬剤分散液を適切な容器に入れ、約-5°C~約-100°Cの温度まで凍結させる。凍結した分散液を約48時間減圧に供する。温度、圧力、分散媒およびバッチサイズなどのパラメーターの組合せによって、凍結乾燥に必要な時間が大きく変わってくる。温度および圧力が低い条件下では、凍結溶剤を昇華によって除去することにより、ナノ粒子活性薬剤が全体に分布した固体、多孔質の即時放出固体剤型が得られる。ガンマ線照射後、凍結乾燥した固体剤型を例えば、粉末、錠剤、座薬、もしくはその他の固体剤型に製剤化することができる。粉末は、鼻内または肺投与用のエーロゾルに製剤化したり、点眼薬、液体鼻内および肺エーロゾル、点耳薬、注射用組成物などに再構成したりすることができる。3.ナノ粒子活性薬剤分散液の顆粒化本発明の固体剤型は、少なくとも1種の表面安定剤を含むナノ粒子活性薬剤分散液と、少なくとも1種の薬学的に許容される水性または水分散性賦形剤の溶液との混合物を流動層において顆粒化して、顆粒を形成することにより、調製することができる。これに続き、顆粒のガンマ線照射、もしくは顆粒から調製した固体剤型のガンマ線照射を実施することができる。4.錠剤形成本発明の固体剤型は、錠剤の形態にしてもよい。このような錠剤の調製は、例えば、当業者には周知の製剤用圧縮または成形方法により実施することができる。本発明の錠剤は、円板、円形、楕円形、長円形、円柱、三角形、六角形など、任意の好適な形状でよい。錠剤形成のための粉末を当業者には周知の任意の方法により錠剤に製剤化することができる。好適な方法として、限定するものではないが、微粉砕、流動層顆粒化、乾燥顆粒化、直接圧縮、球顆化、噴霧凝固、ならびに噴霧乾燥などが含まれる。錠剤形成方法についての詳細な説明は、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy第19版、第11巻MackPublishingCoPennsylvania;およびRemingtonsPharmaceuticalSciences第89章、pp16331658MachPublishingCompany1990両文献とも、参照として本明細書に具体的に組み込むに記載されている。錠剤は、コーティングを施しても施さなくてもよい。コーティングを施す場合には、糖衣不快な味または臭いを被覆したり、酸化から保護する目的でもしくは膜同様の目的で、水溶性物質からなる薄い膜をコーティングすることができる。I.ガンマ線照射固体ナノ粒子活性薬剤粒子を周囲温度でガンマ線に暴露するが、その際、ガンマ線は照射の間比較的一定に維持する。ガンマ線は、固体剤型中の微生物汚染を実質的にすべて壊滅するのに十分な量を使用する。加えて、放射線室で生成する放射線速度も全照射時間を通じて比較的一定である。固体ナノ粒子活性薬剤粒子を暴露するガンマ線の合計線量は実験により、1活性薬剤組成物を滅菌し、2固体ナノ粒子活性薬剤組成物の完全性を維持することが証明されている。ガンマ線を使用しても、活性薬剤を有意に分解したり、活性薬剤の効力を低減したりすることはない。このように、活性薬剤を損なうことなく、滅菌製品に関するcGMP要件を満たす製品を提供することが可能である。本発明の好ましい形態では、約5kGray~約50kGray以下の好ましい蓄積量でガンマ線を使用する。一般には、通常約5kGray~約25kGray以下の範囲のガンマ線が使用される。壊滅しようとする微生物汚染は、一般に細菌汚染およびマイコプラズマ汚染である。本発明の主要な形態の1つは、ガンマ線照射後の再構成または再分散の際に、最終滅菌した固体ナノ粒子活性薬剤がその総合安定性を維持することである。具体的には、最終滅菌した固体ナノ粒子活性薬剤は、その再分散性を維持し、これは、以下に挙げる実施例で詳述するように、液状媒体への固体の再分散後の、粒径、pH、浸透圧、アッセイ、および安定剤濃度の不変性により証明される。J.本発明の組成物の投与本発明は、滅菌剤型の投与を必要とする、哺乳動物ヒトを含むの治療法を提供する。本明細書で用いる用語被験者とは、動物、好ましくは、哺乳動物ヒトを含むを意味する。用語患者および被験者は、置き換え可能に用いられることもある。このような剤型の特に有用な適用の例として、注射剤型、エーロゾル形態、ならびに、免疫無防備状態の被験者、免疫抑制剤で治療している被験者例えば、移植被験者、高齢の被験者、ならびに未成年または小児患者に投与しようとする剤型が挙げられる。本発明の滅菌剤型は、任意の通常の方法により、例えば、限定するものではないが、経口、直腸、膣、眼、非経口例:静脈内、筋内、もしくは皮下、くも膜下槽内、肺、膣内、腹腔内、局所例:軟膏または液滴に、もしくは耳から、あるいは口腔または鼻内スプレーとして被験者に投与することができる。非経口投与に適した滅菌剤型は、生理学的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、ならびに滅菌注射液または分散液で再構成するための滅菌粉末を含むことができる。例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、また、分散液の場合には要求される粒径の維持により、ならびに、界面活性剤の使用により、適正な流動度を維持することができる。経口投与用の滅菌剤型は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含んでいてもよい。活性薬剤および表面安定剤に加えて、滅菌剤型は、当分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば、水またはその他の溶剤、可溶化剤、ならびに乳化剤を含有してもよい。乳化剤の例を以下に挙げる:エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、13ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば、綿実油、粉砕堅果油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ならびにゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、もしくはこれら物質の混合物など。一般に、本発明の滅菌剤型は、所望の生理学的効果をもたらすのに十分なレベルの薬物または活性薬剤を用いて、治療が必要な哺乳動物被験者に投与する。本発明の組成物の活性薬剤の有効量は、経験に基づき決定し、純粋な形態で、あるいは、存在すれば、薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグの形態で使用することができる。本発明の滅菌剤型中の活性薬剤の実際投与レベルは、特定の組成物および投与方法、ならびに治療しようとする状態について所望する治療応答を獲得するのに有効な活性薬剤の量を達成するために、変動する可能性がある。従って、選択する投与レベルは、所望する治療効果、投与経路、投与した活性薬剤の効力、所望する治療期間、ならびにその他の因子に左右される。所望する生理学的結果を得るのに必要な活性薬剤のレベルは、当業者であれば、標準的文献、例えば、GoodmanandGillmanおよびPhysician’sDeskReferenceを参照することにより、容易に決定することができる。投与単位組成物は、1日当たりの用量を構成するのに用いられる前記量を複数回に分けた量を含むものでもよい。しかし、特定の被験者に対する具体的投与レベルは、以下に挙げるような様々な因子に左右される:達成しようとする細胞または生理学的応答の種類および程度;使用する特定の薬剤または組成物の活性;使用する特定の薬剤または組成物;患者の年齢、体重、健康状態全般、性別、および食事;投与回数および経路、ならびに活性薬剤の排泄率;治療期間;特定の活性薬剤と組み合わせて、または同時に用いられる活性薬剤;ならびに医療分野でよく知られている因子。以下に挙げる実施例により本発明を説明する。しかし、本発明は、これらの実施例に記載される具体的条件または詳細事項に制限されるわけではないことを理解すべきである。本明細書全体を通して、一般に入手可能な文献例えば、米国特許などを参照する場合には、これらの文献は例外なくすべて、参照として本明細書に具体的に組み込むものとする。以下の実施例は、例示を目的とし、現時点で本発明の最良の形態を説明するために記載したものである。本発明の範囲は、本明細書に記載した実施例に何ら制限されることはない。実施例1この実施例の目的は、優れた総合安定性を呈示した2つの液体ナノ粒子ナプロキセンン配合物を調製し、これら2つのの液体ナノ粒子ナプロキセン配合物を凍結乾燥により固体剤型に製剤化した後、ガンマ線照射により2つの固体凍結乾燥製剤の最終滅菌を行なうことであった。製剤1は、20wwナプロキセン、2wwポリビニルピロリドンPVP、および水酸化ナトリウムNaOHを含み、製剤2は、20wwナプロキセン、2wwPVP、および4wwヒスジンを含んだ。A.固体ナプロキセン製剤1の調製2Lステンレス鋼再循環容器を70イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥させた。30gのPVPKollidon登録商標12PF、BASFを2Lステンレス鋼再循環容器中の1170gの注射用滅菌水AbbottLaboratoriesに攪拌しながら添加し、PVPを溶解させた。得られた溶液に300gのナプロキセンAlfaChemicalを攪拌しながら添加し、ナプロキセンを完全に湿潤させた。得られたスラリーのpHを、50wwNaOHを滴下しながら添加することにより、約7に調節した。次に、PolyMillTM200DOW粉砕媒を真空によりDYNO登録商標Millの600cc連続供給粉砕チャンバーに装入した。ナプロキセン/PVPスラリーを約25時間微粉砕した。オートクレーブ滅菌済ろ過装置と100μmメッシュスクリーンを層流フード中に用いることにより、ナノ粒子ナプロキセン分散液を回収した。塊状分散液を5μmPolyCapTM36HDWhatmanフィルターを介してろ過し、層流フード中のオートクレーブ滅菌済受け容器に収容した。128172gのナノ粒子ナプロキセン分散液を回収したが、その平均粒径は125nmであった。約4gのナノ粒子ナプロキセン分散液製剤1を10mLのオートクレーブ滅菌済ガラスバイアル中に導入し、このバイアルをオートクレーブ滅菌済の20mmグレーブチルKimble栓で密栓した。密栓したサンプルの栓をゆるめ、空気が入るようにしてから、DuraStopTM凍結乾燥器FTSTMSystemsに移し、そこで、サンプルを凍結乾燥させた。凍結乾燥器からサンプルを取り出す前に、サンプルを真空下で密栓した。次に、サンプルを凍結乾燥器から取り出し、滅菌ステップのためにクリンプcrimpedした。それから、凍結乾燥したサンプルを25kGrayの線量のガンマ線照射により最終滅菌した。B.固体ナプロキセン製剤2の調製2Lステンレス鋼再循環容器を70イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥させた。30gのPVPKollidon登録商標12PF、BASFを2Lステンレス鋼再循環容器中の1170gの注射用滅菌水AbbottLaboratoriesに攪拌しながら添加し、PVPを溶解させた。得られた溶液に60gのLヒスチジンSigmaを攪拌しながら添加した。得られたPVP/Lヒスチジン溶液に300gのナプロキセンAlfaChemicalを攪拌しながら導入し、ナプロキセンを完全に湿潤させた。得られたナプロキセンスラリーのpHを約69に調整した。次に、PolyMillTM200DOW粉砕媒を真空によりDYNO登録商標Millの600cc連続供給粉砕チャンバーに装入し、ナプロキセン含有スラリーを約3時間微粉砕した。オートクレーブ滅菌済ろ過装置と100μmメッシュスクリーンを層流フード中で用いることにより、ナノ粒子ナプロキセン分散液を回収した。塊状分散液を5μmPolyCapTM36HDWhatmanフィルターを介してろ過し、層流フード中のオートクレーブ滅菌済受け容器に収容した。1164gのナノ粒子ナプロキセン分散液を回収したが、その平均粒径は175nmであった。約4gのナノ粒子ナプロキセン分散液製剤2を10mLのオートクレーブ滅菌済ガラスバイアル中に導入し、このバイアルをオートクレーブ滅菌済の20mmグレーブチルKimble栓で密栓した。密栓したサンプルの栓をゆるめ、空気が入るようにしてから、DuraStopTM凍結乾燥器FTSTMSystemsに移し、そこで、サンプルを凍結乾燥させた。凍結乾燥器からサンプルを取り出す前に、サンプルを真空下で密栓した。次に、サンプルを凍結乾燥器から取り出し、滅菌ステップのためにクリンピングした。それから、凍結乾燥したサンプルを25kGrayの線量のガンマ線照射により最終滅菌した。実施例2:製剤1および2の分析この実施例では、凍結乾燥前液体ナノ粒子ナプロキセン分散液、固体凍結乾燥LYOナノ粒子ナプロキセン分散液、ならびに、ガンマ線照射固体凍結乾燥GILナノ粒子ナプロキセン分散液のサンプルを特定の物理化学的特性について試験することにより、本発明に従い滅菌した医薬製剤が、非経口製剤の滅菌に関するcGMP現行の医薬品の製造および品質管理に関する国際基準要件を満たしていることを確認した。前記の実施例1と同様に調製した液体製剤1および2を粒径、光学顕微鏡検査、pH、浸透圧、ナプロキセンアッセイ、ならびにPVPの濃度について試験することにより、製剤分解プロフィールが許容可能であることを確認した。光学顕微鏡検査による観察では、2つの製剤とも、均質かつ易流動性分散液であることがわかった。A.粒径分析HoribaLA910静的光散乱粒子分析器HoribaInstrumentsIrvineCAを用いて、製剤1および2の凍結乾燥前、凍結乾燥後、およびガンマ線照射後のサンプルを粒径について分析した。各サンプルは超音波処理せずに測定し、1分の超音波処理後、分散液が凝集するか否かを決定したもし凝集が存在すれば、超音波処理後、サンプルの粒径は有意に小さくなるであろう。ヒストグラムから報告される値には、DmeanおよびD90粒径が含まれる。製剤1および2のサンプルについての結果を以下の表1および2に記載する。B.pH測定BeckmanΦ720pH計を用いて、全ナプロキセンサンプル凍結乾燥前、凍結乾燥後、およびガンマ線照射後のpH値を測定した。pH計は、使用前に、pH=4およびpH=7の較正バッファー液で較正した。全サンプルのpH結果を以下の表1および2に記載する。C.浸透圧測定WescorVapro登録商標蒸気圧浸透圧計を用いて、ナプロキセンの凍結乾燥前、凍結乾燥後、およびガンマ線照射後のサンプルの浸透圧値を測定した。再構成したナノ粒子ナプロキセン分散液の10μLサンプルを各測定に用いた。浸透圧計は、使用前に、290mモル/kg標準溶液で較正しておいた。製剤1および2のサンプルについて得られた浸透圧を以下の表1および2に記載する。D.粒径結果前記表1から、驚くことに、製剤1の凍結乾燥済製剤の初期平均粒径は不変のままであることがわかり、ガンマ線照射前後のサンプルの値はそれぞれ131nmおよび132nmであった。また、これらの予想外の知見を初期ナノ粒子ナプロキセン分散液NCD粒径:125nmと比較すると、ガンマ線照射後のサンプルに凝集がほとんど起こっていないことがわかる。周囲温度で3ヶ月の保存後、LYOおよびGILサンプルの粒径は実質的に不変のままで、平均粒径はそれぞれ132nmおよび135nmであった。周囲温度で6ヶ月の保存後、LYOおよびGILサンプルの粒径は実質的に不変のままで、平均粒径はそれぞれ142nmおよび146nmであった。これらの予想外の結果から、凍結乾燥したナノ粒子ナプロキセンサンプルのガンマ線照射後の製剤は、粒径に関して、物理的に安定であることがわかる。前記の表2は、製剤2の初期平均粒径が175nmであったことを示す。LYOおよびGILサンプルの平均粒径は、それぞれ239nmおよび224nmであった。周囲温度で3ヶ月の保存後、LYOおよびGILサンプルの平均粒径は、それぞれ247nmおよび202nmであった。驚くことに、周囲温度で6ヶ月の保存後、LYOおよびGILサンプルの平均粒径は、それぞれ225nmおよび235nmであり、これは、ガンマ線への暴露後もナノプロキセン粒子の実質的凝集が起こらなかったことを示している。E.浸透圧およびpHの結果前記の表1に記載した製剤1の浸透圧値も、凍結乾燥およびGILサンプルの場合、周囲温度で6ヶ月にわたり、約80~90mOsm/kgで一定のままであった。これらの値は非常に低いが、これらは浸透圧の理論値である88mOsm/kgと同等であった。理論浸透圧は、ナプロキセン、PVPおよび水酸化ナトリウムからの寄与率を含めることにより計算した。製剤1は、浸透圧値のために、極めて低張性であることがわかった。ボーラス注射のために、製剤を再製剤化して、張性調節剤、例えば、09NaCl、5マンニトール、もしくは5デキストロースなどを組み込んだ。製剤1の初期pHは、NCDで70、LYOおよびGILサンプルで68であった。周囲温度での3ヶ月および6ヶ月の時点で、pHはLYOおよびGILサンプルの両方で69であった。pHのわずかな変化は、十分pH計の変動性の範囲内であるため、不安定性を示すものではない。表2から明らかなように、製剤2は、製剤1より高い浸透圧値を示した。この結果は、製剤2中のLヒスチジンの存在のために予想通りであった。6ヶ月の期間にわたり、値は346mモル/kg~367mモル/kgまで変動した。実験による浸透圧値は、理論値の296mモル/kgと同等であった。理論値は、ナプロキセン、PVPおよびLヒスチジンからのイオン寄与率を含めることにより計算した。測定した値から、製剤2がわずかに高張性であることがわかった。必要であれば、ヒスチジンを約35まで減少することにより、等張液を得ることもできる。製剤2の初期pHは、ナプロキセンNCDの場合、68であり、凍結乾燥後およびガンマ線照射後も不変のままであった。従って、pHは全実験過程を通じて非常に安定していた。F.化学的安定性結果初期ナプロキセンNCD、LYOおよびGILサンプルの製剤1および2のアッセイ結果を以下の表3に示す。高性能液体クロマトグラフィーHPCLにより、最初と、3ヵ月後に、2つの異なる保存温度25°C/60RHおよび40°C/75RHで、製剤1および2のパーセントラベルクレームLCを測定することにより、アッセイ結果を確認した。HPLCアッセイ方法は、サンプルと標準液を70:30のアセトニトリル:H2O中で1mg/mLで調製することを含む。移動相は、65H3PO4でpH3に調節した005MKH2PO41の氷酢酸:35アセトニトリルであった。クロマトグラフィー条件は次の通りであった:検出波長:270nm;実施run時間=20分;注入量=10μL;カラム温度=25°C。クロマトグラフィー装置は次の通りであった:Waters2690分離モジュール;Waters2487二重波長検出器;Watersミレニウム32クロマトグラフィーマネージャー。また、カラムは、BrownleeRP8Spheri5C8であった。表3に示すように、初期NCDのナプロキセンラベルクレームは101であった。ナプロキセンLYOおよびGILサンプルの初期ラベルクレームは100であった。25°C/60相対湿度RHで3ヶ月後、LYOおよびGILサンプルのラベルクレームは、それぞれ101および9679であった。40°C/75RHで3ヶ月後、LYOおよびGILサンプルのラベルクレームは、それぞれ101および103であった。驚くことに、表3に示したアッセイ結果から、製剤1は、ガンマ線照射後3ヶ月にわたってすべての保存条件で安定であることがわかる。製剤2のアッセイ結果も前記表3に挙げる。Lヒスチジンを含む製剤2は、ナプロキセンNCDの場合、初期ラベルクレームが735であった。LYOおよびGILサンプルについては、それぞれ726および723のラベルクレームが得られた。注射用滅菌水SWFIでサンプルを再構成することにより、HPLC法を実施した後、移動相で希釈した。ラベルクレームが低かったため、別のサンプル製剤も調べた。バイアルから乾燥粉末材料を除去し、移動相で希釈することにより、GILサンプルを分析した。この方法では、905のラベルクレームが得られた。特定の理論に拘束されるわけではないが、この低いラベルクレーム値は化合の誤りのためであると考えられる。ナプロキセンの初期濃度が20ではなく14であり、水で均衡を形成すると想定すると、非再構成サンプルの91ラベルクレームの値は、測定値905と一致した。この値は、再構成したLYOサンプルの70のラベルクレームとも一致した。製剤1および2における分解生成物をHPLCにより定量し、得られた結果を以下の表4、5および6に示すように、ピーク面積で表した。未知の分解生成物は、未知7を除き、すべて01以下であり、未知7は023~034のレベルでGILサンプルだけに現れた。この分解生成物は、低レベルのガンマ線照射で発生したことは明らかである。特定の理論に拘束されるわけではないが、前記分解生成物の源は、ナプロキセン活性薬成分APIであると考えられる。ナプロキセンAPIのガンマ線照射線量実験を0、5、10、15、25、30、40および50kGyの線量で実施した。GILサンプル中の分解生成物と同じ相対保持時間RRTでAPI中に分解生成物が検出された。API中の分解生成物は、試験したすべての線量で全サンプルに存在した。ガンマ線量と分解生成物の量との間には直接関係があった。この試験の結果を以下の表7に示す。G.重量分布ゲル透過クロマトグラフィーGPCによりナプロキセンNCDサンプル中のPVPの濃度および分子量Mw分布を決定した。Waters2690分離モジュール、Viscotec300TDA検出器、およびTSKゲルG3000PWXLカラムを用いて、分析を実施した。PEO26K標準を用いて、300TDA検出器を較正した。様々な移動相におけるPVPの固有粘度dηdcをPVP出発材料に基づいて測定し、次に、このdηdc値を用いて、TriSECソフトウエアにより製剤中のPVPの分子量分布および濃度を計算した。外標準を用いて決定したPVPの濃度は、TriSECソフトウエアを用いて決定した濃度に近似である。2つのGPC方法を用いて、ナプロキセン製剤1および2中のPVPの対応する初期平均分子量を決定した。2つのGPC方法のサンプル調製およびその他の条件を以下の表8に記載する。2つのGPC法により得られた結果の比較を以下の表9aおよび9bに示す。PVPの平均初期パーセントラベルクレームLCを表9aに記載し、PVPの対応する初期平均分子量を表9bに記載する。PVPのLCについて方法1で決定した初期および3ヶ月安定性データと、ナプロキセンNCD製剤サンプル中の平均PVP分子量を以下の表10aおよび10bに示す。安定性データを報告するのに用いた方法1は、方法2で得られた値より測定時間がはるかに短かったため、こちらの方が好ましい方法であった。従って、方法1は方法2より頑健性が高い。ナプロキセンNCDを含むサンプルは、方法2のGPCカラムの方が、親和性が高く、2時間にわたり溶離せず、測定時間は変動した。この方法の開発には、有機移動相のために設計したカラムが方法2に適しているかどうかを決定して、測定時間を短縮する必要がある。特定の理論に拘束されるわけではないが、方法1では水で希釈後の遠心分離により、遊離ポリマー、すなわち、ナプロキセン粒子と結合していない物質だけが定量されたと想定される。方法2の技法では、最小限のサンプル操作のためにPVPの回収が改善されていることから、サンプルに存在するPVP全分布をよりよく表している。この理論によって、方法1に比べ、方法2で認められた分子量の方が大きいことを説明することができ、従って、分子量の高い鎖の方がナプロキセン粒子と有利に結合することを示している。方法2では、より多くのPVPがナプロキセン粒子表面から溶液へと遊離するため、溶液中に存在する高分子量種の量が多くなり、高分子量分布が得られた。H.GPC方法1および2の比較各サンプルに存在するPVPの定量とPVPの分子量をGPC分析により決定した。2つの方法を用いて、PVPのMwを分析した。方法1は、水および超遠心分離を用いて、再現性のある結果をもたらしたが、ナプロキセンサンプル中のすべてのPVPを回収するのに用いることはできなかった。メタノールMeOHを用いる方法2は、すべてのPVPを遊離することが明らかになり、サンプルに存在するPVPの全分布を示したが、再現性はなかった。製剤2のナプロキセンNCD、LYOおよびGILサンプルについて、方法1に従い得られたPVP結果を表9aに記載するが、これらは、約100ラベルクレームLCであった。製剤1のナプロキセンNCD、LYOおよびGILサンプルについては、PVPラベルクレームは74~78の範囲であった。特定の理論に拘束されるわけではないが、製剤1のナプロキセンNCD、LYOおよびGILサンプルのPVP回収量が低いのは、PVPが製剤1中のナプロキセン結晶とより緊密に結合しているためであった。これに対し、製剤2のナプロキセンNCD、LYOおよびGILサンプルでは、ナプロキセン結晶と結合するのにLヒスチジンがPVPと競合するため、製剤1より多量のPVPを回収することができる。方法2で決定した製剤1のナプロキセンNCD、LYOおよびGILサンプルのLCは、方法1によって得られた値より高かった表9a参照。しかし、方法2により決定した製剤2のナプロキセンNCD、LYOおよびGILサンプルのLC結果は、続く方法1により得られたLC値と非常に類似していた。これは、方法2が、製剤1のナプロキセンサンプルから、結合したPVPの放出を実施しており、Lヒスチジンを含む製剤2のナプロキセンNCD、LYOおよびGILサンプルに認められる緩い結合のPVPには何の影響も与えないことを示している。表9bに、方法1および2により決定された初期ナプロキセンサンプル中のPVPの平均分子量Mwを記載する。Mwは、出発材料のPVPの平均分子量に対するものである。表9bのデータから、方法1では、製剤1のナプロキセンNCD、LYOおよびGILサンプルの場合、67~72の範囲にある低いMw値が得られることがわかる。製剤2のナプロキセンNCD、LYOおよびGILサンプルについては約85で、製剤1よりMw値は高かった。以上述べたように、方法1を用いた場合、すべてのPVPが回収されるわけではない。方法2により得られたMwについての結果を表9に記載する。これらの結果は、製剤1および2のナプロキセンNCDサンプルについて同様であり、それぞれ87および89Mwを含んでいた。製剤1および2のナプロキセンLYOサンプルは、それぞれ85および86Mwを含み、製剤1および2のナプロキセンGILサンプルは、それぞれ81および80Mwを含んでいた。方法1および2により、製剤2のナプロキセンNCD、LYOおよびGILサンプルについて、同等のLCおよび平均Mw結果が得られた。特定の理論に拘束されるわけではないが、これは、Lヒスチジンが存在すると、ナプロキセン粒子とのPVPの結合が弱くなるためと考えられる。方法1および2では、製剤1のナプロキセンNCD、LYOおよびGILサンプルについて違った結果が得られたが、これは、Lヒスチジンが存在しない場合、PVPおよびナプロキセン粒子の結合が強くなるためである。ナプロキセンNCDを含むサンプルは、ナプロキセンAPIピークが2時間にわたって溶離せず、溶離時間もまちまちであったため、方法2においてGPCカラムの親和性は高かった。このために、方法1を用いて、初期および3ヶ月の間隔を置いてPVP安定性データを分析した。この方法により、時間の経過した同じ製剤のPVP安定性を定量的に比較する手段がもたらされた。1.PVPLCおよび分子量安定性の結果方法1から得られた結果を以下の表10aに示す。製剤1のナプロキセンLYOおよびGILサンプルのLCは、25°C/60RHまたは40°C/75RHのいずれで保存した場合も、3ヶ月にわたって不変のままだった。従って、製剤1は、LYOおよびGILサンプル中のPVP含量に関してすべての温度で3ヵ月間安定であった。製剤2のナプロキセンLYOおよびGILサンプルのLCも前記の表10aに示すように、安定な製剤を示した。初期分析および3ヶ月分析からの結果は25°C/60RHおよび40°C/75RHで同等であり、値はすべて約100LCであった。Lヒスチジンを含む製剤2のLYOおよびGILサンプルのPVP含量はすべての温度で3ヶ月にわたり一定であった。製剤1のナプロキセンNCD、LYOおよびGILサンプルについて、PVPのMwを以下の表10bに記載する。ここでも、値は3ヶ月にわたり2つの温度25°C/60RHおよび40°C/75RHで一致しており、約70であった。従って、製剤1はPVP含量に関して安定していた。製剤2のナプロキセンNCD、LYOおよびGILサンプルも、3ヵ月間25°C/60RHおよび40°C/75RHで、約86という一定のMwを有していた。これもまた、表示した温度で3ヵ月にわたる製剤2Lヒスチジンを含むの許容可能な安定性を示すものである。前記の結果から、製剤1および2両方のナプロキセンNCD、LYOおよびGILサンプルが、25°C/60RHおよび40°C/75RHで3ヶ月間保存した際、LCおよびPVPのMWを維持したことがわかる。J.微生物試験微生物限界試験MLT、細菌内毒素試験BETおよび滅菌試験を含む微生物試験を製剤1および2について実施した。製剤1および2について、LALゲルクロット方法米国薬局方USPに記載により実施したBET結果を以下の表11に記載する。NCD、LYOサンプル、ならびにGILの全サンプルについて得られたBET結果は、<009EU/mgであり、これは、サンプルが許容可能な低レベルの内毒素を含むことを示した。製剤1および2のNCDおよびLYO非滅菌および凍結乾燥サンプルを用いて、両製剤のサンプルからMLT結果を取得した。製剤1および2の結果をナプロキセンNCDについて以下の表12に記載する。以下の表13には、製剤1および2の凍結乾燥サンプルについてのMLT結果を示す。上に示した表12および13の結果から、4種の指標生物が存在しないこと、酵母およびカビ数、ならびに好気性生物数の両方について<100CFU/mLであることがわかる。製剤1および2のサンプルのLYOおよびGILサンプルについて滅菌分析を実施した。結果を以下の表14および15に記載する。上の表14に記載した結果から、細菌および真菌はナプロキセンの存在下で増殖することがわかる。増殖/回収実験は、MLTを確認するものである。従って、簡単に言うと、MLT、BETおよび滅菌試験をUSP24の要件に従い確認した。前記の表15から、製剤1および2のガンマ線照射サンプルの場合、細菌の増殖が一切保持されなかったことがわかる。従って、本発明が提供するガンマ線照射による最終滅菌方法によって、滅菌製剤が得られたことになる。製剤1および2のいずれもUSP24、補足4に記載されている滅菌要件を満たしていた。前記実施例1および2で得られた結果は、本発明の方法を用いることにより、滅菌ナノ粒子ナプロキセン製剤を取得できることを示している。粒径、浸透圧、pH、パーセントラベルクレーム、PVPの分子量について得られた結果、ならびに、微生物および滅菌試験の結果から、本発明の方法を用いることにより、最終的に滅菌されたナノ粒子ナプロキセン製剤が得られることがわかる。さらには、このような製剤は、非経口投与に適している。実施例3この実施例の目的は、さらに濃縮されたナノ粒子活性薬剤製剤を調製し、この濃縮製剤の凍結乾燥前、凍結乾燥後、ならびにガンマ線照射後の総合安定性を評価することであった。40ナプロキセン、4PVPを含み、NaOHの1N溶液を用いてpHを70に調節したナノ粒子ナプロキセン分散液を調製した。60gのPVPKollidon登録商標12PF、BASFを攪拌しながら、2Lステンレス鋼製再循環容器中の約700gの注射用滅菌水AbbottLaboratoriesに添加し、PVPを溶解させた。得られた溶液に、600gのナプロキセンAlfaChemicalを攪拌しながら添加し、この薬物を完全に湿潤させた。得られたスラリーのpHを、82gの1NNaOHを添加することにより約7に調整した。オーバーヘッドミキサーで攪拌しながら、残った58gの注射用滅菌水をスラリーに添加した。次に、真空によりPolyMillTM200DOW粉砕媒をDYNO登録商標Mill型:KDL、WillyBachofenAGMaschinenfabrik製の600cc連続供給微粉砕チャンバーに装入した。ナプロキセンを含むスラリーを約2時間微粉砕した。ろ過装置および100μmメッシュスクリーンを用いて、ナノ粒子ナプロキセン分散液を回収した。塊状分散液を5μmPolyCapTM36HDWhatmanフィルターを介してろ過し、受け容器に導入した。1239gのナノ粒子ナプロキセン分散物を回収したが、その平均粒径は89nmであった。約15gの前記製剤を3mLのオートクレーブ滅菌済バイアルWestCoに分散させ、このバイアルをオートクレーブ滅菌済13mmの443250B244コーティンググレーブチル栓WestCoで密栓した。密栓したサンプルの栓をゆるめることにより、空気が入るようにしてから、DuraStopTM凍結乾燥器FTSTMSystemsに移し、そこで、サンプルを凍結乾燥させた。凍結乾燥器からサンプルを取り出す前に、サンプルを真空下で密栓した。次に、サンプルを凍結乾燥器から取り出し、滅菌ステップのためにクリンピングした。それから、凍結乾燥したサンプルを25kGrayの線量のガンマ線照射により最終的に滅菌した。前記のように調製した製剤を粒径、光学顕微鏡検査、pH、浸透圧、ならびに、製剤分解プロフィールが許容可能であることを確認するためのアッセイについて試験した。光学顕微鏡による観察では、製剤は均質で、易流動性であった。A.粒径分析HoribaLA910静的光散乱粒子分析器を用いて、ナプロキセン凍結乾燥前、凍結乾燥後、およびガンマ線照射後のサンプルを粒径について分析した。各サンプルは超音波処理せずに測定し、1分の超音波処理後、分散液が凝集するかどうかを決定した。ヒストグラムから報告される値には、DmeanおよびD90粒径が含まれる。全サンプルについての結果を以下の表16に記載する。B.pH測定BeckmanΦ720pH計を用いて、全ナプロキセンサンプル凍結乾燥前、凍結乾燥後、およびガンマ線照射後のpH値を測定した。pH計は、使用前に、pH=4およびpH=7の較正バッファー液で較正した。全サンプルのpH結果を以下の表16に記載する。C.浸透圧測定WescorVapro登録商標蒸気圧浸透圧計を用いて、ナプロキセンの凍結乾燥後およびガンマ線照射後のサンプルの浸透圧値を測定した。再構成したナノ粒子ナプロキセン分散液の10μLサンプルを各測定に用いた。浸透圧計は、使用前に、290mモル/kg標準溶液で較正した。全サンプルについて得られた浸透圧の結果を以下の表16に記載する。D.粒径および光学顕微鏡検査結果前記表16から、驚くことに、ナプロキセン凍結乾燥サンプルの初期平均粒径は不変のままであることが明らかであり、LYOおよびGILサンプルの値はそれぞれ128nmおよび126nmであった。また、これは、初期ナプロキセンNCD粒径89nmと比較的同等であった。周囲温度で1ヶ月保存後、LYOおよびGILサンプルのナプロキセン粒径はいずれも実質的に不変のままで、それぞれ102nmおよび105nmであった。しかし、40°C/75RHの高温で1ヶ月の保存では、LYOおよびGILサンプルのいずれも重度の凝集による粒径増大を示した。LYOおよびGILサンプルの平均粒径はそれぞれ14090nmおよび17284nmであった。7ヶ月間の保存では、粒径は周囲温度であっても不安定になる。LYOおよびGILサンプルの超音波非処理の平均粒径は、それぞれ103nmおよび18357nmであった。超音波処理により、LYOサンプルは、粒径が125nmに増大してわずかな不安定性を示した。LYOおよびGILサンプルはいずれも、40°C/75RHで7ヶ月の保存で、凝集した。E.浸透圧およびpHの結果製剤の浸透圧値を表16に記載する。浸透圧値は、周囲温度で1ヶ月間、約139~180mOsm/kgの範囲で比較的一定を維持した。これらの値はすべて低いが、これらは浸透圧の理論値である4364mOsm/kgより高い。理論浸透圧は、ナプロキセンとPVPからの寄与率を含めることにより計算した。この製剤は低張性である。製剤がボーラス注射を意図する場合には、等張性調節剤、例えば、09NaCl、5マンニトール、5デキストロースなどを組み込むように再製剤化する必要があるだろう。ナプロキセンサンプルNCD、LYOおよびGILすべての初期pHは、68であった。LYOおよびGILサンプルの場合、周囲温度での1ヶ月の時点で、pHは69であった表16参照。このわずかな変化は、十分pH計の変動性の範囲内にあるため、不安定性を示すものではない。F.化学安定性結果初期時点におけるナプロキセンNCD、LYOおよびGILサンプルのアッセイ結果を以下の表17に示す。高性能液体クロマトグラフィーHPCLにより、周囲温度で、製剤のサンプルのパーセントラベルクレームLCを測定することにより、アッセイ結果を確認した。HPLCアッセイ方法は、サンプルと標準液を70:30のアセトニトリル:H2O中1mg/mLで調製することを含む。移動相は、65H3PO4でpH3に調整した005MKH2PO41の氷酢酸:35アセトニトリルであった。クロマトグラフィー条件は次の通りであった:検出波長:270nm;実施時間=20分;注入量=10μL;カラム温度=25°C。クロマトグラフィー装置は次の通りであった:Waters2690分離モジュール;Waters2487二波長検出器;WatersMillennium32クロマトグラフィーマネジャー。また、カラムは、BrownleeRP8Spheri5C8であった。初期時点のアッセイ結果を表17に示す。初期NCDのラベルクレーム平均値は100であった。LYOおよびGILサンプルの初期ラベルクレームは、それぞれ1013および1014であった。得られたデータから、製剤は、ガンマ線照射前および後のいずれにおいても、初期周囲温度で安定であることがわかる。40ナプロキセン4PVPNaOH製剤における分解生成物をHPLCにより定量し、値をピーク面積に基づいて表した。結果を以下の表18に示す。未知の分解生成物は、未知7を除いて、すべて01以下であり、未知7は021のレベルでGILサンプルだけに現れる。この分解生成物が、ガンマ線照射しかし低レベルのの際に発生したことは明らかである。いかなる理論にも拘束されるものではないが、前記分解生成物の発生源は、活性ナプロキセン薬剤成分APIであると考えられる。ナプロキセンAPIのガンマ線照射線量試験を0、5、10、15、25、30、40および50kGyの線量で実施した。GILサンプル中の分解生成物と同じ相対保持時間RRTでナプロキセンAPI中に分解生成物が検出された。ナプロキセンAPI中の分解生成物は、試験したすべての線量で全サンプルに存在した。ガンマ線線量と分解生成物の量には直接関係があった。この試験の結果については、実施例2、表7を参照されたい。実施例4この実施例の目的は、PVPK12の代わりにPVPK17を含むナノ粒子ナプロキセン製剤を調製することであった。凍結乾燥前、凍結乾燥後、ならびにガンマ線照射後の総合安定性を評価した。40ナプロキセン、4PVPおよび5スクロースを含み、NaOHの1N溶液を用いてpHを70に調整したナノ粒子ナプロキセン分散液を調製した。545gのPVPKollidon登録商標17PF、BASFを攪拌しながら、2Lステンレス鋼製再循環容器中の約750gの注射用滅菌水AbbottLaboratoriesに添加し、PVP安定剤を溶解させた。得られた溶液に、5455gのナプロキセンAlfaChemicalを攪拌しながら添加し、この薬物を完全に湿潤させた。得られたスラリーのpHを2gのNaOHで約7に調整した。オーバーヘッドミキサーで攪拌しながら、残った25gの注射用滅菌水をスラリーに添加した。次に、真空によりPolyMillTM200DOW粉砕媒をDYNO登録商標Mill型:KDL、WillyBachofenAGMaschinenfabrik製の600cc連続供給微粉砕チャンバーに装入した。ナプロキセンを含むスラリーを約2時間微粉砕した。ミルを停止し、682gのスクロースMallinckrodtをスラリーに添加し、オーバーヘッドミキサーで約5~10分混合した。このスラリーをさらに10~15分微粉砕した。オートクレーブ滅菌済ろ過装置および100μmメッシュスクリーンを用いて、ナノ粒子ナプロキセン分散液を回収した。塊状分散液を10μmPolyCapTM36HDWhatmanフィルターでろ過し、オートクレーブ滅菌済受け容器に導入した。次に、この材料を1μmPolyCapTM36HDWhatmanフィルターでろ過し、オートクレーブ滅菌済の受け容器に収容した。894gのナノ粒子ナプロキセン分散液を回収したが、その平均粒径は139nmであった。約275gの前記製剤を5mLのオートクレーブ滅菌済バイアルWestCoに分散させ、このバイアルをオートクレーブ滅菌済20mm443250B244コーティンググレーブチル栓WestCoで密栓した。密栓したサンプルの栓をゆるめることにより、空気が入るようにしてから、DuraStopTM凍結乾燥器FTSTMSystemsに移し、そこで、サンプルを凍結乾燥させた。凍結乾燥器からサンプルを取り出す前に、サンプルを真空下で密栓した。次に、サンプルを凍結乾燥器から取り出し、滅菌ステップのためにクリンピングした。それから、凍結乾燥したサンプルを線量:25kGrayのガンマ線照射により最終滅菌した。結果:前記のように調製したナプロキセン製剤を粒径、光学顕微鏡検査、pH、浸透圧、ならびに、製剤分解プロフィールが許容可能であることを確認するためのアッセイについて試験した。サンプルを25°Cおよび40°C/75RHで6ヶ月保存し、初期、2、4、8および12週間、ならびに6ヶ月の時点で試験した。A.粒径分析HoribaLA910静的光散乱粒子分析器を用いて、ナプロキセン凍結乾燥前、凍結乾燥後、およびガンマ線照射後のサンプルを粒径について分析した。各サンプルは超音波処理せずに測定し、1分の超音波処理後、分散液が凝集するか否かを決定した。ヒストグラムから報告される値には、D平均およびD90粒径が含まれる。全サンプルについてのナプロキセン粒径結果を以下の表19に記載する。B.pH測定BeckmanΦ720pH計を用いて、全ナプロキセンサンプル凍結乾燥前、凍結乾燥後、およびガンマ線照射後のpH値を測定した。pH計は、使用前に、pH=4およびpH=7の較正バッファー液で較正した。全サンプルのpH結果を以下の表19に記載する。C.浸透圧測定WescorVapro登録商標蒸気圧浸透圧計を用いて、ナプロキセンの凍結乾燥後およびガンマ線照射後のサンプルの浸透圧値を測定した。再構成したナノ粒子ナプロキセン分散液の10μLサンプルを各測定に用いた。浸透圧計は、使用前に、290mmol/kg標準溶液で較正した。全サンプルについて得られた浸透圧の結果を以下の表19に記載する。D.粒径および光学顕微鏡検査結果前記表19から、LYOサンプルの初期ナプロキセン平均粒径は不変のままであることが明らかであり、LYOおよびGILサンプルの値はそれぞれ142nmおよび144nmであった。また、これは、初期ナプロキセンNCD粒径139nmと比較的同等であった。周囲温度および40°C/75RHの高温で6ヶ月保存後、LYOおよびGILサンプルの平均粒径はいずれも不変のままで、それぞれ136nmおよび139nmであった。HoribaLA910静的光散乱粒子分析器で測定したナプロキセン粒径は、実験の全過程を通して一貫した粒径を示すが、光学顕微鏡分析では、両方の保存条件下で2ヶ月後、ナプロキセン結晶成長および凝集と考えられる形態で、物理的不安定性が明らかになった。光学顕微鏡により観察したところ、サンプルは均質であり、ナプロキセン凝集体または大きな結晶を含んでいなかった。09塩化ナトリウムで再構成したサンプルについて得られたナプロキセン粒径は、初期、2週間、1ヶ月および2ヶ月結果と同等であった。09塩化ナトリウムでの再構成により所望の物理的安定性がもたらされる。E.浸透圧およびpHの結果製剤の浸透圧値を表19に記載する。浸透圧値は、周囲温度および40°C/75RHで2ヶ月までの保存で、312mOsm/kg~334mOsm/kgの範囲で比較的一定に保持された。浸透圧値は、09塩化ナトリウムでの再構成により、すべての温度で、LYOおよびGILサンプルの両方について、602mOsm/kg~634mOsm/kgまで増加した。これは、予想通りであり、540mOsm/kgの理論浸透圧と同等である。理論浸透圧は、ナプロキセンとPVPからの寄与率を含めることにより計算した。NCDおよびLYOサンプルの初期pHは、66であった。2ヶ月時点のpHは67であったが、続く時点では66に低下した。GILサンプルの初期pHは65で、それ以外はすべて時点で66であった表19参照。このわずかな変化は、十分pH計の変動性の範囲内にあるため、不安定性を示すものではない。F.化学安定性の結果LYOおよびGILサンプルのアッセイ結果を以下の表20に示す。高性能液体クロマトグラフィーHPCLにより、製剤のサンプルのパーセントラベルクレームLCを測定することにより、アッセイ結果を確認した。HPLCアッセイ方法は、サンプルと標準液を70:30のアセトニトリル:H2O中1mg/mLで調製することを含む。移動相は、65H3PO4でpH3に調整した005MKH2PO41の氷酢酸:35アセトニトリルであった。クロマトグラフィー条件は次の通りであった:検出波長:270nm;測定時間=20分;注入量=10μL;カラム温度=25°C。クロマトグラフィー装置は次の通りであった:Waters2690分離モジュール;Waters2487二波長検出器;WatersMillennium32クロマトグラフィーマネージャー。また、カラムは、BrownleeRP8Spheri5C8であった。表20に初期時点でのアッセイ結果を示す。LYOおよびGILサンプルの初期ラベルクレームは、それぞれ905および90であった。ラベルクレームは初め低かったが、続く測定では、試験過程を通して92から97までの範囲を示した。4週40°C/75RHGILデータは、アウトライアーであることがわかり、他のデータと一致しない。全体として、ラベルクレームは約95で比較的安定しており、6ヶ月時点で、ガンマ線照射前および後の両方で約93までのわずかな下降傾向がみられた。この安定性試験では、実施例3で確認された主な分解生成物の未知7がモニタリングされた。それ以外の分解生成物はごくわずかなレベルで存在するにすぎないため、未知7は、評価された唯一の分解生成物であった。前記と同じHPLC方法を用いて、ラベルクレームについて定量を達成し、値をピーク面積に基づき表示する。結果を上の表20に示す。初めLYOサンプルには分解生成物は存在せず、GILサンプルには015面積で存在した。6ヶ月の安定性試験の間、GILサンプル中の分解生成物の平均量は、25°Cで018面積、また、40°C/75RHサンプルの場合021であった。安定性試験の全期間を通じて25°Cで保存したLYOサンプルには分解生成物は存在せず、40°C/75RHで保存した12週サンプルに001面積が検出されたにすぎない。このことは、この分解生成物がガンマ線照射時に生成されるというさらなる証拠を提供する詳細なデータについては実施例3を参照。上記分解生成物は、質量分光法により、既知ナプロキセンAPI分解生成物;2アセチル6メトキシナフタレンと同定された。全体的に、試験結果から、濃度の高いナプロキセン製剤が、25°Cおよび40°C/75RHでの6ヶ月の保存の間物理的および化学的に安定していることがわかる。