"アポリポ蛋白質AI又はその改変体と、有効成分となる治療用ペプチドとが、ペプチド結合を介して連結してなる融合蛋白質、を含有する医薬。前記改変体は、アポリポ蛋白質AIの部分断片である請求項1に記載の医薬。前記改変体は、アポリポ蛋白質AIの両親媒性配列を1~6個含むポリペプチドである請求項1に記載の医薬。前記改変体は、アポリポ蛋白質AIの全長又は部分断片のアミノ酸変異体である請求項1に記載の医薬。前記改変体は、アポリポ蛋白質AIの模倣ペプチドである請求項1に記載の医薬。前記改変体は、キュビリン結合性が低下又は欠失したものである請求項1~5のいずれかに記載の医薬。前記アポリポ蛋白質AIは、ヒト由来のものである請求項1~6のいずれかに記載の医薬。前記治療用ペプチドは、細胞表層受容体に対するアゴニストである請求項1~7のいずれかに記載の医薬。前記治療用ペプチドは、血糖をコントロールする機能を有するものである請求項1~7のいずれかに記載の医薬。前記治療用ペプチドは、インスリン抵抗性改善機能を有するものである請求項1~7のいずれかに記載の医薬。前記治療用ペプチドは、グルカゴン様ペプチド-1活性を有するポリペプチドである請求項1~7のいずれかに記載の医薬。前記治療用ペプチドは、エリスロポエチン活性を有するポリペプチドである請求項1~7のいずれかに記載の医薬。前記治療用ペプチドは、サイトカイン又はケモカインに対する可溶性受容体である請求項1~7のいずれかに記載の医薬。前記治療用ペプチドは、免疫グロブリンのVH領域とVL領域のいずれか一方又は両方を含むポリペプチドである請求項1~7のいずれかに記載の医薬。前記融合蛋白質には、前記治療用ペプチドに対する分解酵素の阻害剤がさらに連結されている請求項1~14のいずれかに記載の医薬。前記分解酵素は、ジペプチジルペプチダーゼIVである請求項15に記載の医薬。前記融合蛋白質には、第2の治療成分がさらに連結されている請求項1~16のいずれかに記載の医薬。前記治療用ペプチドが血糖をコントロールする機能を有するもの又はグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストであり、前記第2の治療成分が膵臓疾患治療薬又は肝臓疾患治療薬である請求項17に記載の医薬。前記第2の治療成分は、炎症抑制剤、抗癌剤、又は肝硬変治療薬である請求項18に記載の医薬。前記アポリポ蛋白質AI又はその改変体と治療用ペプチドとの間に、リンカーが介在している請求項1~19のいずれかに記載の医薬。前記融合蛋白質に脂質がさらに結合し、蛋白質脂質複合体を形成している請求項1~20のいずれかに記載の医薬。前記蛋白質脂質複合体は、前記治療用ペプチドに対する分解酵素の阻害剤をさらに含んでいる請求項21に記載の医薬。前記蛋白質脂質複合体は、第2の治療成分をさらに含んでいる請求項21又は22に記載の医薬。前記治療用ペプチドが血糖をコントロールする機能を有するもの又はグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストであり、前記第2の治療成分が膵臓疾患治療薬又は肝臓疾患治療薬である請求項23に記載の医薬。前記第2の治療成分は、炎症抑制剤、抗癌剤、又は肝硬変治療薬である請求項24に記載の医薬。経口投与用又は経粘膜投与用である請求項1~25のいずれかに記載の医薬。請求項1~20のいずれかで定義された融合蛋白質又は請求項21~25のいずれかで定義された蛋白質脂質複合体、を含有する機能性食品。請求項1~20のいずれかで定義された融合蛋白質を発現する組換え体を有効成分として含有する医薬又は機能性食品。前記組換え体は、前記融合蛋白質を表層に提示可能な微生物又は細胞である請求項28に記載の医薬又は機能性食品。前記微生物は、酵母である請求項29に記載の医薬又は機能性食品。目的蛋白質に対して、アポリポ蛋白質AI又はその改変体を連結することを特徴とする目的蛋白質の安定化方法。前記改変体は、アポリポ蛋白質AIの部分断片である請求項31に記載の目的蛋白質の安定化方法。前記改変体は、アポリポ蛋白質AIの両親媒性配列を1~6個含むポリペプチドである請求項31に記載の目的蛋白質の安定化方法。前記改変体は、アポリポ蛋白質AIの全長又は部分断片のアミノ酸変異体である請求項31に記載の目的蛋白質の安定化方法。前記改変体は、アポリポ蛋白質AIの模倣ペプチドである請求項31に記載の目的蛋白質の安定化方法。アポリポ蛋白質AI又はその改変体と、グルカゴン様ペプチド-1活性を有するポリペプチドとが、ペプチド結合を介して連結してなる融合蛋白質。請求項36に記載の融合蛋白質をコードする核酸。請求項37に記載の核酸を有する組換え体。細菌、酵母、カビ、藻類、植物細胞、昆虫細胞、動物細胞、植物、又は動物である請求項38に記載の組換え体。組換え体が酵母であり、前記融合蛋白質を表層に提示可能である請求項39に記載の組換え体。以上のように、医薬ペプチド治療用ペプチドの蛋白キャリアによる血中安定化、及び経口投与用医薬や経粘膜投与用医薬への応用において、1免疫寛容が成立している、2抗原提示細胞での取込受容体が存在しない、3分子サイズが小さく大腸菌や酵母で生産可能、さらには、4粘膜上に効率的な取込み機構が存在し、経口投与や経粘膜投与に応用できる、などの要素を満たす蛋白性キャリアの利用が期待される。しかしながら、上述した血清アルブミン、抗体Fc、トランスフェリン以外のキャリア分子の利用については、これまであまり検討されておらず、さらに優れたキャリア分子が求められている。上記した現状に鑑み、本発明は、治療用ペプチドに対する新規の蛋白性キャリアを特定し、当該キャリアを用いた一連の技術を提供することを目的とする。本発明者らは上記課題を解決するために検討を重ねた結果、アポリポ蛋白質AIApoAIをキャリア蛋白質として採用し、ApoAIと治療用ペプチドとを連結した融合蛋白質を用いることにより、上記課題を解決できることを見出した。上記課題を解決するために提供される本発明は、以下のとおりである。本発明の1つの様相は、アポリポ蛋白質AI又はその改変体と、有効成分となる治療用ペプチドとが、ペプチド結合を介して連結してなる融合蛋白質、を含有する医薬である。ここで治療用ペプチドとは、医薬の有効成分として機能するペプチドを指す。したがって、治療用ペプチドには、投与後の組織指向性のみに関与するものや、有効成分の安定化のみに関与するものは含まれない。ここでアポリポ蛋白質AIの改変体とは、アポリポ蛋白質AIに類似の蛋白質であり、アポリポ蛋白質AIとしての機能を保持しているものを指す。アポリポ蛋白質AIとしての機能を保持している限り、当該改変体には、少なくとも以下の蛋白質ポリペプチドが含まれる。アポリポ蛋白質AIの部分断片、アポリポ蛋白質AIの機能ドメインを有する蛋白質ポリペプチド、アポリポ蛋白質AIの1次構造において数個~十数個程度のアミノ酸残基が欠失、置換若しくは付加された蛋白質ポリペプチドアミノ酸変異体。好ましくは、前記改変体は、アポリポ蛋白質AIの部分断片である。好ましくは、アポリポ蛋白質AIの両親媒性配列を1~6個含むポリペプチドである。好ましくは、前記改変体は、アポリポ蛋白質AIの全長又は部分断片のアミノ酸変異体である。好ましくは、前記改変体は、アポリポ蛋白質AIの模倣ペプチドである。好ましくは、前記改変体は、キュビリン結合性が低下又は欠失したものである。好ましくは、前記アポリポ蛋白質AIは、ヒト由来のものである。好ましくは、前記治療用ペプチドは、細胞表層受容体に対するアゴニストである。好ましくは、前記治療用ペプチドは、血糖をコントロールする機能を有するものである。好ましくは、前記治療用ペプチドは、インスリン抵抗性改善機能を有するものである。好ましくは、前記治療用ペプチドは、グルカゴン様ペプチド-1活性を有するポリペプチドである。好ましくは、前記治療用ペプチドは、エリスロポエチン活性を有するポリペプチドである。好ましくは、前記治療用ペプチドは、サイトカイン又はケモカインに対する可溶性受容体である。好ましくは、前記治療用ペプチドは、免疫グロブリンのVH領域とVL領域のいずれか一方又は両方を含むポリペプチドである。好ましくは、前記融合蛋白質には、前記治療用ペプチドに対する分解酵素の阻害剤がさらに連結されている。好ましくは、前記分解酵素は、ジペプチジルペプチダーゼIVである。好ましくは、前記融合蛋白質には、第2の治療成分がさらに連結されている。好ましくは、前記治療用ペプチドが血糖をコントロールする機能を有するもの又はグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストであり、前記第2の治療成分が膵臓疾患治療薬又は肝臓疾患治療薬である。好ましくは、前記第2の治療成分は、炎症抑制剤、抗癌剤、又は肝硬変治療薬である。好ましくは、前記アポリポ蛋白質AI又はその改変体と治療用ペプチドとの間に、リンカーが介在している。好ましくは、前記融合蛋白質に脂質がさらに結合し、蛋白質脂質複合体を形成している。好ましくは、前記蛋白質脂質複合体は、前記治療用ペプチドに対する分解酵素の阻害剤をさらに含んでいる。好ましくは、前記蛋白質脂質複合体は、第2の治療成分をさらに含んでいる。好ましくは、前記治療用ペプチドが血糖をコントロールする機能を有するもの又はグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストであり、前記第2の治療成分が膵臓疾患治療薬又は肝臓疾患治療薬である。好ましくは、前記第2の治療成分は、炎症抑制剤、抗癌剤、又は肝硬変治療薬である。上記医薬は、経口投与用又は経粘膜投与用であることが好ましい。本発明の他の様相は、上記で定義された融合蛋白質又は上記で定義された蛋白質脂質複合体、を含有する機能性食品である。本発明の他の様相は、上記で定義された融合蛋白質を発現する組換え体を有効成分として含有する医薬又は機能性食品である。好ましくは、前記組換え体は、前記融合蛋白質を表層に提示可能な微生物又は細胞である。好ましくは、前記微生物は、酵母である。本発明の他の様相は、目的蛋白質に対して、アポリポ蛋白質AI又はその改変体を連結する目的蛋白質の安定化方法である。好ましくは、前記改変体は、アポリポ蛋白質AIの部分断片である。好ましくは、前記改変体は、アポリポ蛋白質AIの両親媒性配列を1~6個含むポリペプチドである。好ましくは、前記改変体は、アポリポ蛋白質AIの全長又は部分断片のアミノ酸変異体である。好ましくは、前記改変体は、アポリポ蛋白質AIの模倣ペプチドである。本発明の他の様相は、アポリポ蛋白質AI又はその改変体と、グルカゴン様ペプチド-1活性を有するポリペプチドとが、ペプチド結合を介して連結してなる融合蛋白質である。本発明の他の様相は、前記融合蛋白質をコードする核酸である。本発明の他の様相は、前記核酸を有する組換え体である。好ましくは、前記組換え体が、細菌、酵母、カビ、藻類、植物細胞、昆虫細胞、動物細胞、植物、又は動物である。本発明の医薬は、体内安定性が高く、かつ粘膜透過性に優れている。さらに、治療用ペプチドに対する抗体産生の可能性が低いので、生体に対する安全性が高い。さらに、有効成分である融合蛋白質の分子サイズが小さいので、組換え技術による生産に有利である。さらに、経口投与が可能であるので、機能性食品としても利用できる。本発明の目的蛋白質の安定化方法によれば、治療用ペプチド等の体内安定性を容易に高めることができる。本発明の融合蛋白質によれば、体内安定性が高く、投与量及び投与頻度が少ない糖尿病治療薬を提供することができる。本発明の核酸と組換え体によれば、本発明の融合蛋白質を容易に製造することができる。本発明はアポリポ蛋白質AI又はその改変体と、有効成分となる治療用ペプチドとが、ペプチド結合を介して連結してなる融合蛋白質を主要な構成としている。以下、本発明の実施形態について、当該融合蛋白質の構成を中心として順次説明する。なお、本明細書においては特に断らない限り、蛋白質、ポリペプチド、及びペプチドという用語については厳密な区別をせず、同義の用語として用いる。アポリポ蛋白質AIアポリポ蛋白質AIApoAIは、小腸及び肝臓で合成され、通常血中に1.2~1.7mg/mLと高濃度で存在し、主に高比重リポ蛋白HighDensityLipoprotein;HDL粒子の主要構成蛋白質として機能する。ヒト成熟型ApoAIは243アミノ酸残基配列番号1から成り、その分子量は約28000である。また、その脂質複合体であるHDL粒子の直径は約7~10nmである。最もコンパクトなHDL粒子は、脂質二重層にApoAIが二分子結合したディスク状構造を有する。血中でのHDLの主な機能は、末梢細胞の表層の受容体と結合することで、細胞内に蓄積したコレステロールを引き抜き、これを肝臓へ運び、コレステロール排出を行うことである。腎臓では、ApoAIは糸球体で濾過された後、キュビリンCubilinと呼ばれる受容体との結合を介して腎臓近位曲尿細管Renalproximalconvolutedtubuleの上皮細胞へ侵入し、代謝される。ApoAIの体内半減期は約4日である。ApoAI及びHDLのキュビリンに対する親和性は極めて高いKozyrakiRetalNatMed5656661。また、HDL粒子の細胞透過には、その受容体であるSR-B1ScavengerreceptorB1やABCA1ATPbindingcassettetransporterA1、及びABCG1ATPbindingcassettetransporterG1が関与していると考えられているRohrerL.etalNatMed10411421150。アポリポ蛋白質AIの改変体本発明における融合蛋白質は、アポリポ蛋白質AI又はその改変体を含んでいる。ここで、上述したように、アポリポ蛋白質AIの改変体とは、アポリポ蛋白質AIに類似の蛋白質であり、アポリポ蛋白質AIとしての機能を保持しているものを指す。アポリポ蛋白質AIとしての機能を保持している限り、当該改変体には、少なくとも以下の蛋白質ポリペプチドが含まれる。アポリポ蛋白質AIの部分断片、アポリポ蛋白質AIの機能ドメインを有する蛋白質ポリペプチド、アポリポ蛋白質AIの1次構造において数個~十数個程度のアミノ酸残基が欠失、置換若しくは付加された蛋白質ポリペプチドアミノ酸変異体。アポリポ蛋白質AIの改変体は、融合蛋白質の血中安定性の向上、粘膜や脳関門の透過性の改善等、目的に応じて設計することができる。これらの例示した目的は、例えば、ApoAIやHDLにおける体内受容体との相互作用の欠損もしくは増強、融合蛋白質を含有するHDL粒子径の制御、等により達成できる。例えば、キュビリン結合性が低下又は欠損したApoAIの改変体の使用は、好ましい実施形態の1つである。すなわち、ApoAI及びHDLはキュビリンとの結合を介して腎臓より排泄されるKozyrakiRetalNatMed5656661。したがって、キュビリン結合性が低下又は欠損したApoAIの改変体は、腎臓での濾過効率が低くなり、天然型ApoAIよりも血中半減期が長くなる。また、融合蛋白質に脂質を結合させた蛋白質脂質複合体を用いる実施形態において、蛋白質脂質複合体の粒径を大きくすることによって、腎臓での濾過効率を低化させ、その血中半減期を延ばすことが可能である。例えば、ヒト成熟型ApoAIのアミノ酸配列配列番号1における、173―243番目の71残基のみで構成される部分断片の脂質複合体の直径は平均12nmであり、天然型HDLのそれよりも1.5倍程度大きくなることが知られているSivashanmugamAetalMethodsCellBiol90327364。また、173番目のアルギニンがシステインに置換したApoAIのアミノ酸変異体ApolipoproteinAImilanoは、システインを介してダイマー構造を形成し、その血中半減期は天然型ApoAIの約2倍に延びることが知られているRomaPetalJClinInvest9114451452;ChiesaGetalCircRes90974980。このように、血中半減期を延ばすための技術は、ApoAIの改変体を設計する際に利用可能であり、本発明の医薬を注射剤として使用する場合、特に重要である。アポリポ蛋白質AIの改変体には、アポリポ蛋白質AIの両親媒性配列を有するポリペプチドも含まれる。すなわち、ヒト成熟型ApoAIは、11~22個のアミノ酸からなる両親媒性ヘリックス構造のペプチド配列両親媒性配列が10回繰り返された構造を有するSegrestJPetalFEBSLett38247253。具体的には、配列番号1において、各両親媒性配列は、それぞれ、アミノ酸番号で44~65番目、66~87番目、88~98番目、99~120番目、121~142番目、143~164番目、165~186番目、187~208番目、209~219番目、及び220~241番目の配列に相当する。一方、ApoAI様の両親媒性ヘリックス構造を含むペプチドは経口投与が可能であり、ApoAIと同様の動脈硬化抑制作用を示すことが知られている国際公開02/15923号;NavabMetalArteriosclerThrombVascBiol30164168。このことは、ApoAI由来両親媒性ヘリックス配列は、細胞膜脂質二重層と親和性があり、さらに細胞膜を透過できることを示す。したがって、アポリポ蛋白質AIの両親媒性配列を有するポリペプチドと治療用ペプチドとの融合蛋白質は、経口投与が可能である。例えば、配列番号1のアミノ酸番号1~43番目の配列は脂質結合に関与しない。したがって、この領域が削除された200アミノ酸のみから成るApoAIの部分断片は、脂質結合性を保持するため、本発明に適用可能である。また、上記10種類の両親媒性配列のいずれか1種又は2種以上、好ましくは1~6種の配列の組み合わせも、本発明に適用可能である。さらには1種類の両親媒性配列が複数回繰り返された配列を利用してもよい。また、上記10種類の両親媒性配列のうち、44~65番目と220~241番目の配列は、他の8種に比べてリン脂質により強く結合し、リン脂質を可溶化することができるPalgunachariNNetalArteriosclerThrombVascBiol16328338。したがって、これらの配列を1回以上含む配列を用いることは有用である。隣接する2種類の両親媒性配列を利用する場合は、44~65番目と66~87番目の配列を組み合わせた44アミノ酸の配列や、209~219番目と220~241番目の配列を組み合わせた33アミノ酸の配列が、特に好ましい。これらの配列は、他の隣接する2種類の配列の組み合わせより強いリン脂質結合性と可溶化能を示すMishraVKetalBiochemistry371031310323。上記ヒトApoAI由来ペプチド配列以外にも、これらを模倣したクラスAの両親媒性ペプチドモチーフSegrestJPetalProteins8103117である人工配列模倣ペプチドも、ヒトでの副作用が低く臨床応用が可能なものであれば使用可能である。当該模倣ペプチドの例としては、脂質結合性を有する両親媒性ペプチドであるAc-18A-NH2、及びその関連ペプチド配列DattaGetalJLioidRes4210961104;NavabMetalCurrOpinInvestDrugs411001104等が挙げられる。具体的には、配列番号10~16に示すアミノ酸配列からなる各ペプチドが挙げられる。配列番号10は、Ac-18A-NH2のアミノ酸配列である。配列番号11~16はAc-18A-NH2の関連ペプチドのアミノ酸配列である。配列番号11は、Ac-18A-NH2の3番目のアミノ酸をフェニルアラニンPheに置換した配列に相当する。配列番号12は、Ac-18A-NH2の14番目のアミノ酸をフェニルアラニンPheに置換した配列に相当する。配列番号13は、Ac-18A-NH2の3番目と14番目のアミノ酸をフェニルアラニンPheに置換した配列に相当する。配列番号14は、Ac-18A-NH2の11番目、14番目、17番目のアミノ酸をフェニルアラニンPheに置換した配列に相当する。配列番号15は、Ac-18A-NH2の10番目、11番目、14番目、17番目のアミノ酸をフェニルアラニンPheに置換した配列に相当する。配列番号16は、Ac-18A-NH2の3番目、10番目、11番目、14番目、17番目のアミノ酸をフェニルアラニンPheに置換した配列に相当する。治療用ペプチド本発明における融合蛋白質は、治療用ペプチドを含んでいる。治療用ペプチドとしては特に限定はなく、医薬の有効成分となり得る全ての蛋白質やペプチドが対象となる。例えば、細胞表層受容体に対するアゴニスト、血糖をコントロールする機能を有する蛋白質ペプチド、及びインスリン抵抗性改善機能を有する蛋白質ペプチド、サイトカイン又はケモカインに対する可溶性受容体は、本発明における治療用ペプチドとして好適である。具体例としては、グルカゴン様ペプチド1GLP-1、グルカゴン、EXENDIN、エリスロポエチン、インターフェロン、可溶性サイトカイン受容体、可溶性ケモカイン受容体、卵胞刺激ホルモンFSH、甲状腺ホルモン、ヒト成長ホルモンhGH、ナトリウム利尿ペプチド、顆粒球コロニー刺激因子G-CSF、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM-CSF、脂肪動員ホルモン阻害因子AGIF、成長ホルモン放出因子、神経成長因子NGF,毛様体神経栄養因子CNTF、血管形成阻害因子Angiostatin、アポリポ蛋白B可溶性受容体、ニューロペプチドBNPB、ペプチドチロシンチロシンPYY、ケマリンChemerin、レプチン、アペリンApelin、ネスファチン、オキシトシン、メラノコルチン、アミリン、オレキシン、アディポネクチン、グレリン、等が挙げられる。さらに、これらの蛋白質ペプチドと同一機能同一活性を有するアナログ、変異体、人工ペプチドが挙げられる。さらに、免疫グロブリンのVH領域とVL領域のいずれか一方又は両方を含むポリペプチドであって、前記した蛋白質ペプチドと同一機能同一活性を有するものも、治療用ペプチドとなり得る。また、線維症治療薬の候補であるスーパーオキサイドジスムターゼSODのような酵素蛋白も、治療用ペプチドとなり得る。他の構成要素:蛋白質分解酵素の阻害剤本発明で用いる融合蛋白質には、治療用ペプチドとは別に、治療用ペプチドに対する分解酵素の阻害剤がさらに連結されていてもよい。当該阻害剤を連結させることにより、治療用ペプチドの分解が抑えられ、血中半減期が長くなり、治療用ペプチドの生体内での効果をさらに高めることができる。これにより、投薬量と投薬頻度を減らすことも可能となる。例えば、ジペプチジルペプチダーゼIVDPPIVの阻害剤は、治療用ペプチドがGLP-1である場合に好適である。他の構成要素:第2の治療成分本発明で用いる融合蛋白質には、治療用ペプチドとは別に、第2の治療成分がさらに連結されていてもよい。1つの実施形態では、治療用ペプチドが血糖をコントロールする機能を有するもの又はGLP-1アゴニストであり、第2の治療成分が膵臓疾患治療薬又は肝臓疾患治療薬である。この場合、第2の治療成分は、炎症抑制剤、抗癌剤、又は肝硬変治療剤であってもよい。例えば、GLP-1とApoAIとの融合蛋白質の場合、膵臓にはGLP-1受容体が存在し、肝臓にはApoAI受容体が存在するので、この融合蛋白質は膵臓と肝臓に対して指向性を有する。そのため、この融合蛋白質によって膵臓や肝臓疾患に有効な治療薬を運ばせることも可能となる。一方、糖尿病患者の中には、膵炎、膵臓癌等の膵臓疾患を基礎疾患としていたり、肝硬変、肝線維症、肝臓癌、肝炎を併発するケースが多々ある。したがって、GLP-1とApoAIとの融合蛋白質の場合、GLP-1が治療用ペプチド糖尿病治療用となるが、上記のような膵臓、肝臓の疾患治療薬を第2の治療成分としてこの融合蛋白質に結合させることは有用である。このように、糖尿病に併発する膵臓、肝臓疾患の治療薬も組織指向性を持たせて効率的に利用することは、糖尿病の治療には重要である。他の構成要素:リンカー本発明で用いる融合蛋白質において、ApoAI又はその改変体と治療用ペプチドとの間に、リンカーを介在させてもよい。リンカーは、できるだけヒトでの免疫応答を誘発しないものが好ましい、人工配列であれば、例えば、グリシン及びセリンから成る5アミノ酸配列であるGGGGS;配列番号9の1~4回繰り返し配列、もしくはこれに類似する配列が使用可能である。また、ヒト血中に、好ましくは1mg/mL以上の濃度で存在する蛋白質、例えば免疫グロブリンのヒンジ配列をリンカーとして使用することができる。ヒト血中に大量に存在する蛋白質由来の配列であれば、ヒトでの免疫応答を誘発させる可能性は低い。治療用ペプチドの連結様式等上記融合蛋白質においては、ApoAIの機能に影響を与えない限り、同種の治療用ペプチドを2回以上繰り返して連結してもよい。なお、この場合は、治療用ペプチド自身がリンカーの役割も兼ねることができる。治療ペプチドの部分配列をリンカーとして用いてもよい。治療用ペプチドの連結位置は、ApoAI又はその改変体のN末端、C末端のいずれでもよく、両末端でもよい。治療用ペプチドの例:グルカゴン様ペプチド-1グルカゴン様ペプチド-1GLP-1は小腸L細胞から分泌される30~31アミノ酸から成るペプチドホルモンであり、膵臓β細胞においてグルコース依存的なインスリン分泌の亢進作用を示す。このことから、GLP-1受容体アゴニストによる血糖コントロールは、インスリンによるそれに比べて、低血糖になるリクスが極めて少ないと考えられているHalimiSetalDiabetesandMetabolism34S91S95。また、GLP-1は血糖コントロールのみならず、食欲低下、膵β細胞の分化増殖促進及びアポトーシス抑制、さらには神経保護等の作用があり、GLP-1作用を示す治療薬は、II型糖尿病や肥満等の新しい機能の治療薬として期待されている。しかしながら、GLP-1は、生体内でジペプチジルペプチダーゼIVDPPIVによって速やかに分解されてしまうため、その半減期は1~2分でありKiefferTJetalEndocrinology13635853596、そのまま治療薬として利用することは困難である。そのためDPPIV阻害剤、及び、血中半減期が増大したGLP-1アナログの両方向の開発が進められてきたHalimiSetalDiabetesandMetabolism34S91S95。GLP-1アナログとして、現在、Exenatide及びLiraglutideが実用化されている。ExenatideはGLP-1とのアミノ酸配列の相同性が53と低い。一方、Liraglutideは、天然型GLP-1に対して1アミノ酸の置換による変異、及び1アミノ酸の脂肪酸修飾が施されている。しかしながら、これらの体内安定性はまだ低く、1日に1~2回の注射が必要である。また、Exenatideの抗体産生率は40~45、Liraglutideの抗体産生率は9~13であったと報告されているDeBlockCEetalLancet37446;KlonoffDCetalCurrMedResOpin24275286。これらのGLP-1アナログ薬に対する抗体産生は、その薬効を低減させるのみならず、重篤な免疫疾患を誘発する可能性がある。本発明では、治療用ペプチドとして、GLP-1、並びに、GLP-1と同一機能同一活性を有するアナログ、変異体、人工ペプチド、及び免疫グロブリンのVH領域とVL領域のいずれか一方又は両方を含むポリペプチド、等これらを総称して、GLP-1活性を有するポリペプチドと称するの全てが利用可能である。好ましくは、GLP-1に対するアミノ酸配列の相同性が93以上で、かつGLP-1活性を有するポリペプチドを利用する。GLP-1としては、配列番号2に示す31アミノ酸からなる配列のポリペプチド天然型GLP-1のアミノ酸番号7~37に相当の他、配列番号2のアミノ酸番号1~30、1~29、又は1~28に相当するポリペプチドを利用することができる。具体的には、例えば、GLP-1とアミノ酸相同性が100の配列、配列番号2のアミノ酸番号2天然型GLP-1の8番目のアミノ酸であるアラニンがグリシン又はセリンに変換された配列、或いは、これらのN末端にメチオニン又はリジンが1残基付加された配列、等を有する治療ペプチドを使用する。DPPIVは、GLP-1アミノ酸配列の8番目のアラニンと9番目のグルタミン酸の間を切断する作用があり、また7番目のヒスチジン及び9番目のグルタミン酸はGLP-1機能に重要である。このことから、疎水性アミノ酸である8番目のアラニンをセリン等の親水性アミノ酸もしくは、最も分子サイズの小さいアミノ酸であるグリシンに変換することで、GLP-1機能を極端に低下させることなく、DPPIVに対する感受性をある程度低下させることが可能である。治療用ペプチドがGLP-1活性を有するポリペプチドである場合も、上記融合蛋白質において、ApoAI又はその改変体とGLP-1活性を有するポリペプチドとの間にリンカーを介在させてもよい。また、ApoAIの機能に影響を与えない限り、GLP-1活性を有するポリペプチドを2回以上繰り返して連結させてもよい。この場合は、GLP-1活性を有するポリペプチド自身が、リンカーの役割も兼ねることができる。配列番号7,8に、ApoAIとGLP-1活性を有するポリペプチドとの融合蛋白質の一例を示す。この融合蛋白質は、N末端から順に、GLP-1アミノ酸番号2~31;30アミノ酸、リンカーアミノ酸番号32~46;15アミノ酸、及びApoAIアミノ酸番号47~289;243アミノ酸が連結された基本構造を有している。ApoAIの部分243アミノ酸のアミノ酸配列は、配列番号1に示したものと同じである。治療用ペプチドの例:エリスロポエチンエリスロポエチンEpoは、成熟赤血球細胞の生産に必要な天然に生じる造血成長因子である。成熟型Epoは、165アミノ酸から成る18.4kDのポリペプチドに糖鎖が付加された、約35kDの糖蛋白質である。Epoは、初期および後期の赤血球特異的前駆細胞の増殖ならびに前赤芽球のヘモグロビン化および成熟赤血球へのそれらの分化を刺激するRobertsDetalJMolJ.Endocrinology12131148。Epo受容体は脳にも存在し、Epoは脳の機能、発達にも重要であることが知られているLappinTTheOncologist81518。現在では、組換えヒトEporEpoは、腎不全患者の腎性貧血の治療に用いられており、確立された市場を有している。しかしながら、rEpoの血中半減期は6~8時間と短く、週に2~3回の注射が必要であるMacdougallICClinJAmSocNephrol3200207。腎不全患者は年々増加しており、腎性貧血を治療予防するためのrEpo注射の頻度をより低減することや、Epo製剤の経口投与化や経粘膜投与化によって通院頻度を低減することは、患者のQOL及び医療経済の面から重要な課題である。一般に、免疫グロブリンは血中半減期が約20日と非常に安定している。そのため、rEpoの代替としてのEPO受容体アゴニスト抗体の開発も行われて来た国際公開00/61637号;国際公開2007/120766号。しかしながら、rEpoに匹敵するアゴニスト活性を有する抗体はまだ得られていない。一方、近年、Epo受容体アゴニストである人工ペプチドHematideが開発されている。これはファージディスプレイペプチドライブラリーから、Epo受容体アゴニストとして選抜された人工ペプチドが、PEG化によって安定化されたものである。この薬剤は、4週に1回の注射で貧血を抑制できるMacdougallICetalNEngl.JMed36118481855。しかしながら、腎性貧血患者にとっては、EPO受容体アゴニスト療法は、生涯必要とされる。長年に渡るPEG等の化学物質投与の安全性は、現時点で保証されているわけではない。また、Hematideは完全な人工アミノ酸配列を有するため、これに対する抗体産生も起こり得る。そこで、Epoの新規キャリアとしてApoAI又はその改変体を使用すれば、上記課題を解決することができる。すなわち、上記融合蛋白質において、治療用ペプチドとしてEpo活性を有するポリペプチドを採用することで、安全かつ有効な治療薬を提供することができる。Epo活性を有するポリペプチドとしては、天然型Epo、並びに、Epoと同一機能同一活性を有するアナログ、変異体、人工ペプチド、及び免疫グロブリンのVH領域とVL領域のいずれか一方又は両方を含むポリペプチド、等が挙げられる。治療用ペプチドの例:ヒト成長ホルモンヒト成長ホルモンhGHは脳下垂体前葉の成長ホルモン分泌細胞Somatotrophから分泌される、191アミノ酸からなる22kDaのペプチドである。hGHは小児におけるhHG分泌不全症、ターナー症候群、及びプラダーウィリー症候群等の治療に用いられている。さらに近年では、成人における重症hGH分泌不全症に適用されている他、抗老化、美容医学における応用も期待されている。本発明において、上記融合蛋白質の治療用ペプチドとして、hGH活性を有するポリペプチドを採用することができる。hGH活性を有するポリペプチドとしては、天然型hGH、並びに、hGHと同一機能同一活性を有するアナログ、変異体、人工ペプチド、及び免疫グロブリンのVH領域とVL領域のいずれか一方又は両方を含むポリペプチド、等が挙げられる。蛋白質脂質複合体上記融合蛋白質は、脂質との複合体を形成させることなく、そのまま医薬等として使用することができる。すなわち、上記融合蛋白質をそのまま脂質非結合型として生体内に投与した場合、この融合蛋白質は、血流を循環する間に、細胞膜を形成するリン脂質やコレステロールCOと結合し、HDL様粒子を形成する。さらに、血中に存在するLCATLecithincholesterolacyltransferaseの作用によってCOはコレステロールエステルCEに変換され、融合蛋白質を含むHDL粒子の内部にCEは蓄積する。COやCEを保持した上記融合蛋白質を含有するHDL様粒子は、肝臓で受容体を介して、CO及びCEを排泄するが、この際、融合蛋白質は天然のApoAI同様、HDL粒子として再利用されるか、もしくはエンドサイトーシスによって取り込まれ、分解を受ける。このような体内動態の過程で、上記融合蛋白質は、自身が有する治療用ペプチドの作用を標的組織で発揮する。一方、上記融合蛋白質は、脂質と結合させた脂質結合型として使用することもできる。すなわち本発明は、上記融合蛋白質に脂質がさらに結合し、蛋白質脂質複合体を形成している態様、換言すれば、上記融合蛋白質に脂質が結合してなる蛋白質脂質複合体を含有する医薬、も包含する。この蛋白質脂質複合体は、脂質二重層の安定構造をとる。二重層を形成する脂質としては、一般的にはリン脂質であるが、その他にスフィンゴ脂質、糖脂質、アルキルホスホリピド、エーテル脂質、及びプラズマローゲン等がある。これらの内の1種類を使用するか、もしくは2種類以上を混合して使用する。適当なリン脂質としては、例えば、DMPCdimyristoylphosphatidylcholine、DMPGdimyristoylphosphatidylglycerol、POPCpalmitoyloleoylphosphatidylcholine、DPPCdipalmitoylphosphatidylcholine、DPPSdipalmitoylphosphatidylserine、カルジオリピン、DPPGdipalmitoylphosphatidylglycerol、DSPGdistearoylphosphatidylglycerol、DSPCdistearoylphosphatidylcholine、卵黄ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、スフィンゴミエリンおよびカチオン性リン脂質、等が使用可能である。これらのリン脂質用いて、例えば、ReconstitutionofHighDensityLipoproteinsJonasAMethodsinEnzymology128553582に記載の方法に従って、上記融合蛋白質とリン脂質との複合体蛋白質脂質複合体を調製することができる。上記融合蛋白質は単独で、二重層を形成しない脂質と会合させてもよく、また融合蛋白質と上記のような二重層を形成するリン脂質との複合体に、さらに、二重層を形成しない脂質を含ませてもよい。このような二重層を形成しない脂質として、例えば、コレステロール、トリグリセリド、カルジオリピン、ホスファチジルエタノールアミン、オキシステロール、植物ステロール、エルゴステロール、シトステロール、カチオン系脂質、セレブロシド、スフィンゴシン、セラミド、ジアシルグリセロール、モノアシルグリセロール、オリアシルグリセロール、ガングリオシド、エーテル脂質、アルキルリン脂質、プラズマローゲン、プロスタグランジン、リゾリン脂質、等がある。上記蛋白質脂質複合体において、治療用ペプチドに対する分解酵素の阻害剤をさらに含ませてもよい。具体的には、脂質二重層の内部に当該阻害剤を封入することができる。なお、DPPIVのような蛋白質分解酵素に対する阻害剤は脂溶性のものが多く、この場合には、上記蛋白質脂質複合体は当該阻害剤の好適な溶解剤となり得る。同様に、上記蛋白質脂質複合体において、第2の治療成分をさらに含ませてもよい。具体的には、脂質二重層の内部に当該第2の治療成分を封入することができる。投与方法、製剤化本発明の医薬の投与方法としては特に限定はなく、経口投与と非経口投与の両方が適用できる。非経口投与としては、静脈内、皮下、筋肉、局所、腹腔内、経皮、経鼻、経肺、等の各投与方法が挙げられる。好ましくは、経口投与と経粘膜投与経肺投与等が採用される。ApoAIHDL受容体は、腸管上皮細胞、肺胞上皮細胞や血液脳関門にも存在することが知られているKolleckKetalAmJRespirCellMolBiol275763;KozyrakiRetalJMolMed79161167;GotiDetalEurJNeurochem76498508。また、腸管上皮細胞のモデル細胞であるCaco-2培養細胞においてクラスリン依存型エンドサイトーシスでHDLが細胞内へ侵入することが報告されているKlingerAetalBiochimBiophysActa1345,6570。したがって、経口投与された上記融合蛋白質又は上記蛋白質脂質複合体は、受容体を介して腸管上皮細胞へ侵入することが可能である。細胞内に侵入した上記融合蛋白質又は上記蛋白質脂質複合体は、中性脂質、他のアポリポ蛋白質とともにカイロミクロンChylomicron様粒子、あるいは単独もしくは内在性ApoAIとともにHDL様粒子を形成する。上記融合蛋白質を含む、これらのカイロミクロン様もしくはHDL様粒子は、基底膜側へ分泌され、リンパ管に移行し、その後、胸管リンパ、鎖骨下静脈を経て血液大循環に入る。血中では、上記融合蛋白質は酵素反応によってカイロミクロン様粒子から遊離し、HDL様粒子として循環する。以上のように、上記融合蛋白質又は上記蛋白質脂質複合体は、注射薬のみならず経口薬としても使用可能である。肺胞上皮細胞も、キュビリン依存的にHDL粒子を取込むことが示唆されているKolleckIetalAmJRespirCellMolBiol275763。このことは、上記融合蛋白質又は上記蛋白質脂質複合体が、経肺投与をもできる可能性を示す。さらには、天然型HDLは受容体SR-BIを介して血液脳関門を透過することが知られているBalazsZetalJNeurochemistry89939950。このことから、上記融合蛋白質又は上記蛋白質脂質複合体は脳内においても作用可能であることを示す。本発明の医薬の投与量は、有効成分となる治療用ペプチドの種類、投与経路、疾病の進行度や重篤度、投与対象者の年齢や体重、等により適宜設定することができる。本発明の医薬は、薬学的に許容される担体と組み合わせたものであり得る。当該担体としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、滑剤、懸濁剤、分散剤、希釈剤、等が挙げられる。これらの担体は、公知のものがそのまま適用できる。例えば、本発明の医薬を経口投与した場合、その大部分が胃内で容易にペプシンにより消化分解される可能性が高い。そのため、融合蛋白質の効果を十分に発揮させるには、胃での消化分解を免れるような製剤的な工夫、いわゆる腸溶化製剤により、融合蛋白質が腸まで届いて働くようにすることが好ましい。ApoAI融合蛋白質を腸溶性にする製剤的な工夫としては、いくつかの方法が考えられる。例えば、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル或いは顆粒を腸溶性にするために被覆するコーティング剤としては、pH4以下の酸性条件では溶けにくく、pH5以上で溶解しやすいヒドロキシプロピルメチルセルローズフタレート、カルボキシメチルエチルセルローズ、酢酸フタール酸セルローズ、メタクリル酸コポリマーや、トウモロコシ由来の蛋白質であるツェインゼイン、や天然油脂由来のシェラックなどが適宜用いられる。或いは、単純に胃内のpHを高くしてペプシンが作用しなくなるようにしても実質的に有効である。抗体産生動脈硬化の誘発、悪化の原因として、低密度リポ蛋白質Lowdensitylipoprotein;LDLを取り込んでコレステロールを蓄積し、泡沫化したマクロファージが、血管内皮細胞に集積することが考えられている。HDLは泡沫化マクロファージMacrophagefoamcellsからコレステロールを引き抜く作用があり、組換えApoAI、もしくはこれと同等機能を有する薬物を投与することで、動脈硬化を予防、治療できると考えられてきたScanuAMetalFASEBJ2240444054。そのため、従来より、マクロファージとApoAIの相互作用が詳細に研究されてきた。上記融合蛋白質がマクロファージ内のエンドソームで分解されると、主要組織適合遺伝子複合体MHCに抗原提示される可能性があるが、ApoAIやHDLがマクロファージに取り込まれてエンドソームで分解されるという事実はない。ApoAIは主として、その受容体であるABCA1、SR-B1等を介して泡沫化マクロファージから蓄積したコレステロールを引き抜き、最終的に成熟HDL粒子として肝臓へ運搬するコレステロール逆輸送Reversecholesteroltransportを担っているRothblatGHetalCurrOpinLipidol21229238。以上のように、上記融合蛋白質がマクロファージで抗原提示される可能性はないので、上記融合蛋白質又は上記蛋白質脂質複合体を投与した際に、治療用ペプチドに対する抗体が産生する可能性はない。このことから、本発明が提供する上記融合蛋白質又は上記蛋白質脂質複合体は、安全に医薬品等として使用することが可能である。機能性食品経口投与可能な実施形態に係る本発明の医薬は、そのまま機能性食品として利用することができる。すなわち本発明は、上記した融合蛋白質又は蛋白質脂質複合体を含有する機能性食品も包含する。融合蛋白質の組換え生産上記融合蛋白質は、ApoAI又はその改変体をコードする遺伝子核酸と治療用ペプチドをコードする遺伝子核酸とが連結された融合遺伝子を発現させることにより、生産することができる。ApoAIは肝臓及び小腸で産生されるため、ヒトApoAI遺伝子は、ヒト肝臓や小腸由来のRNAやcDNAライブラリーより調製することができる。治療用ペプチドの遺伝子も、当該ペプチドが発現している組織由来のRNAもしくはcDNAライブラリーより調製できる。治療用ペプチドが40アミノ酸程度である場合は、化学合成によっても、治療用ペプチドの遺伝子を調製することができる。遺伝子同士の連結は、制限酵素、DNAリガーゼ、PCR等を使用した一般的な遺伝子操作法によって行うことができる。融合蛋白質の遺伝子のコドンとして、それを発現させようとする宿主に適したものを使用すれば、宿主での大量発現が可能となる。融合遺伝子を宿主内で発現させる際には、例えば、融合遺伝子を宿主に適したプラスミド等の発現ベクターに挿入する。そして、発現ベクターを宿主内に導入する。宿主内において、融合遺伝子はプラスミド等のベクター上に存在しても良く、相同組み換え等によって染色体に組み込まれてもよい。一方、組換え蛋白質を生産する際に宿主プロテアーゼによって分解を受ける場合がしばしばある。このような場合は、分子シャペロンとの融合発現や共発現の手法を用いてもよい。特に、上記したApoAIの部分断片や模倣ペプチドは分子量が小さく、プロテアーゼによる分解を受けやすいので、分子シャペロンとの融合発現や共発現は有効である。分子シャペロンの例としては、ペプチジルプロリルシス-トランスイソメラーゼPeptidylprolylcistransisomerase;PPIase916801720や、GroELバクテリアのI型シャペロニン等の各種ヒートショックプロテインheatshockprotein;HSPHouryWACurrProteinPeptSci23227244が挙げられる。ApoAIは糖鎖付加等の翻訳後修飾がない蛋白質である。そのため、治療用ペプチドが翻訳後修飾を必要としないものである場合は、細菌や酵母を宿主として用いることができる。細菌で発現させた組換え蛋白質のN末端にはメチオニンが付加されるが、これが融合蛋白質の機能を阻害するのであれば、酵母等の真核細胞を用いることが好ましい。真核生物で融合蛋白質を発現させる場合には、融合蛋白質配列の上流に適当なシグナル配列を設置して、融合蛋白質を分泌発現させることが好ましい。治療用ペプチドの機能発現に糖鎖修飾等の天然に近い翻訳後修飾が必要な場合は、宿主として動物細胞を用いることが好ましい。宿主の具体例としては、大腸菌、枯草菌、乳酸菌等の細菌;Saccharomyces属、Schizosaccharomyces属、Phichia属等の酵母;DorosophilaS2、SpodopteraSf9等の昆虫細胞;CHO、COS、NOS、HEK293、Bowesmelanoma等の動物細胞が、それぞれ挙げられる。上記の他に、トウモロコシ、大豆等の組換え植物や、カイコ、ニワトリ、羊、牛等の組換え動物を宿主として使用してもよい。融合蛋白質の精製融合蛋白質の単離と精製は、融合蛋白質を発現させた細胞や生物組織を破砕し、その上清又は沈殿物から行うことができる。上清に発現した場合は、イオン交換クロマト、疎水クロマト、逆相クロマト、ゲル濾過等の一般的な担体を用いるクロマトグラフィーによって分離精製が可能である。なお、脂質非結合型のApoAIは、硫安等の塩が存在しなくとも、フェニル基固定化担体に強く結合するMcGuireKAetalJLipidRes3715191528。したがって、この工程を精製過程に組み込むことで、融合蛋白質を効率良く精製することができる。融合蛋白質の末端にヒスチジンタグ等のアフィニティタグを付加して、アフィニティクロマトグラフィーによって精製してもよい。必要に応じて、アフィニティタグ配列の近隣に限定分解型プロテアーゼの切断配列を設置することで、アフィニティタグは、限定分解型のプロテアーゼによって切断できる。また、適当な2個程度のアミノ酸配列をアフィニティタグの近隣に付加することで、蟻酸等による化学的な分解によっても切断可能である。例えば、C末端方向にアスパラギン酸D、プロリンPが続く場合、これらのアミノ酸の間を蟻酸で効率良く切断することも可能であるRyanROetalProteinExpPurif2798103。融合蛋白質が沈殿画分に生産された場合、適当な濃度のグアニジン塩酸や尿素等の蛋白変性剤に溶解した後、これらの変性剤の存在下で、イオン交換クロマト、ゲル濾過等によって精製することができる。またヒスチジンタグが付与されている場合は、変性剤の存在下で金属キレートクロマトグラフィーを行うことが可能である。変性剤存在下である程度精製できた時点で適当な溶媒条件で、透析、希釈等の方法によってリフォールディングを行う。この時、100~500mM程度のアルギニン塩酸塩を添加しておくと、効率良くリフォールディングが進行する。リフォールディング終了後、適当な緩衝液に透析した後、イオン交換クロマトグラフィー、疎水クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー及びゲル濾過等の手法によって、融合蛋白質を精製することができる。精製された融合蛋白質は、透析等によって保存に適した緩衝液に溶解し、冷蔵保存又は冷凍保存できる。好ましくは、凍結乾燥後、冷蔵もしくは冷凍で保存する。本発明は、目的蛋白質に対してアポリポ蛋白質AI又はその改変体を連結する目的蛋白質の安定化方法、も包含する。目的蛋白質としては特に限定はなく、例えば、上述した治療用ペプチドがそのまま採用され得る。アポリポ蛋白質AIの改変体についても同様である。本発明は、上記融合蛋白質を発現する組換え体を有効成分として含有する医薬又は機能性食品を包含する。すなわち、融合蛋白質の組換え生産の項で説明したように、本発明における融合蛋白質を発現する組換え体を作製することができる。この組換え体を、そのまま医薬や機能性食品の有効成分として利用することができる。好ましい実施形態において、前記組換え体は、前記融合蛋白質を表層に提示可能な微生物又は細胞であり、さらに好ましくは酵母である。発現した目的蛋白質を細胞表層に提示させる方法は、例えば、MoleculardisplaytechnologyusingyeastarmingtechnologyShibasakiSetalAnalSci2514149に記載されている。すなわち、αアグルチニンAgglutinin等の細胞間接着因子のC末端領域Agg-CにはGPIglycosylphosphatidylinositolアンカー付着シグナルが存在する。上記融合蛋白質のC末端に、腸管プロテアーゼ切断配列、次いでAgg-Cを付加し、N末端に分泌シグナル配列を付加した組換え蛋白質を酵母に産生させると、トランスアミダーゼによるGPIアンカー付着シグナル配列の切断反応を経て、目的蛋白質は酵母の細胞膜上にGPIアンカーとの結合を介して蓄積する。その後、酵母の表層に存在するPIPLCPhosphatidylinositolspecificphospholipaseCによりGPIアンカーとの結合は切断され、目的蛋白質は細胞壁の最外層に提示される。このようにして作製された上記融合蛋白質を表層提示する酵母は、未破砕の状態で服用しても、腸管プロテアーゼの作用によって融合蛋白質が酵母の表層から遊離し、腸管上皮細胞から吸収され得る。酵母以外の微生物細胞としては、乳酸菌、枯草菌等の食品に使用されているものが好適に使用される。本発明の医薬又は機能性食品は、ヒト用に限定されず、ヒト以外の動物にも適用できる。以下、実施例をもって本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。1GLP-1/ApoAI融合蛋白質AGL1の発現と精製ヒト肝臓RNAクロンテック社、オリゴdTプライマー、及び配列番号3と配列番号4に示す各プライマーを用いたRT-PCRにより、成熟型ApoAI遺伝子を含むDNA断片を取得した。得られたDNA断片をBamHIとHindIIIで切断し、ApoAI遺伝子を含むDNA断片を回収した。このDNA断片を、pET24aNovagen社のBamHI/HindIII切断部位に導入した。配列番号5と配列番号6で示す各合成DNAから得られる二本鎖DNAを、上記ベクターのNdeI/BamHI切断部位に導入した。以上の工程によって、ApoAIとGLP-1との融合蛋白質配列番号7,8をコードする遺伝子配列番号7を有するプラスミドベクターpT24AGL1を構築した。上記pT24AGL1を大腸菌BL21DE3Invitrogen社に導入し、組換え体を作製した。この組換え体をLB培地にて培養し、OD600が0.6の時点で1mMIPTGを添加し、C末端にヒスチジンタグが付加されたAGL1の発現を誘導し、さらに37°Cで5時間培養し、菌体を回収した。回収した菌体を6MGdmHCl/50mMTris-HClpH7.5/0.5MNaCl/25mMイミダゾール以下、緩衝液Aと称する。に懸濁し、超音波破砕によって細胞を破砕した。細胞破砕後、4°Cで一昼夜インキュベートした。得られた細胞破砕液に対して40000gで1時間超遠心分離を行い、上清を得た。この上清を、予め緩衝液Aで平衡化されたNi-SepharoseHPGE社と混合し、4°Cで一昼夜インキュベートした。本混合液を2000rpmで5分間遠心分離を行い、Ni-Sepharoseビーズを回収した。回収したビーズを、8M尿素/50mMTris-HClpH7.5/0.5MNaCl/25mMイミダゾール以下、緩衝液Bと称する。で2回洗浄した後、8M尿素/50mMTris-HClpH7.5/0.5MNaCl/1Mイミダゾール以下、緩衝液Cと称する。でAGL1を溶出した。溶出したAGL1画分を、0.45Mアルギニン塩酸塩/100mMTris以下、緩衝液Dと称する。に対して4°Cで一昼夜透析を行った。さらに50mMTris-HClpH8.0/0.15MNaCl以下、緩衝液Eと称する。、次いで10mM重炭酸アンモニウム溶液pH7.4に対して透析を行い、アルギニンを除去した。透析内液を凍結乾燥し、融合蛋白質AGL1の粉末を得た。得られたAGL1粉末とクロロホルム/メタノール2/1を30分間、4°Cで混合した後、7倍量のメタノールを添加し、8000gで30分間遠心分離を行い、上清を除去した後、真空乾燥を行った。乾燥物を3MGdm-HClで溶解した後、緩衝液D、次いで緩衝液Eで透析を行った。透析内液に1mMEDTAを添加した後、予め50mMTris-HClpH8.0/1mMEDTA/0.15MNaCl以下、緩衝液Fと称する。で平衡化されたPhenylSepharoseFFGE社と混合し、AGL1をビーズへ吸着させた。ビーズを緩衝液Fで洗浄後、さらに20エチレングリコール/1mMEDTA/0.1MNaCl/50mMTris-HClpH8.0で洗浄した。洗浄したビーズに75プロピレングリコール/1mMEDTA/0.1MNaCl/50mMTris-HClpH8.0を加え、AGL1を溶出した。溶出されたAGL1溶液をPBSpH7.4に対して透析し、精製AGL1標品を得た。以上の精製過程のSDS-PAGEを図1に示す。2脂質結合型AGL1の調製と分散性の検定クロロホルムに溶解させた10mg/mLの1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholineDMPC;日本油脂社COATSOMEMC-4040溶液500μLを、ガラス管内で窒素ガスにより乾燥させた。その後、2mLのPBSpH7.4を添加し、超音波によってDMPCを分散させ、白色懸濁液を得た。本DMPC懸濁液に、上記1で得られた1mg/mLの精製AGL1溶液2mLを加えて混合し、室温で3時間以上放置し、清澄なDMPC結合型AGL1脂質結合型AGL1;蛋白質脂質複合体の溶液を得た。得られたDMPC結合型AGL1の分散性を、Native-PAGEによって調べた図2。図2に示すように、DMPC結合型AGL1レーン4は天然型HDLBiomedicalTechnologies社BT-914レーン2と同様の均一粒子であることがわかった。また移動度の相違から、DMPC結合型AGL1は、天然型HDLの1.5倍程度の粒径であると推測できた。また1で得られた脂質非結合型のAGL1レーン3も均一に分散しており、天然型ヒトApoAIBiomedicalTechnologies社BT-927レーン1とNative-PAGEにおいて同一の挙動を示すことも確認された。図2中の数字は、分子量マーカー中央のレーンの各分子量kDaである。3AGL1のGLP-1受容体GLP-1Rアゴニスト活性グルカゴン様ペプチド-1受容体GLP-1R遺伝子GenbankNoNM002062を、哺乳動物用発現ベクターpIRESneo3クロンテック社のNheI/EcoRIサイトに導入し、発現ベクターpIGLRを構築した。発現ベクターpIGLRをG418の存在下でLipofectamine2000Invitrogen社を用いてCHO-K1株に導入した。受容体GLP-1Rの安定発現株は、600μg/mLのG418が含有された10FBS/Ham’sF-12培地で単離し、GLP-1R安定発現株GLP-1R/CHOを樹立した。上記GLP-1R/CHO及びCatchPointCyclicAMPFluorescentAssayKitMolecularDevices社:R8088を用い、1で作製した脂質非結合型AGL1融合蛋白質と、2で作製した脂質結合型AGL1蛋白質脂質複合体について、受容体アゴニスト活性を測定した図3、図4。実験操作は、MolecularDevices社のマニュアルに従って行った。コントロール試験として、天然型GLP-1ペプチド研究所社;4344-vをリガンドとする実験も行った。また、作用特異性の検定のために、GLP-1RアンタゴニストであるExcendinペプチド研究所:4345-vによる阻害実験も行った図4。図3に示すように、脂質結合型AGL1■;DMPCのEC50値は6.1nM、脂質非結合型AGL1○;-DMPCのEC50値は4.5nMであった。シングルナノモルオーダーの濃度で機能することから、脂質結合型AGL1と脂質非結合型AGL1は、いずれも医薬として使用可能であることがわかった。また、図4に示すように、AGL1のGLP-1Rアゴニスト活性は、GLP-1RアンタゴニストであるExcendinによってほぼ完全に阻害されることがわかった。このことから上記アゴニスト活性は、天然型GLP-1と同様の、AGL1の特異的作用によることが証明された。4AGL1のプロテアーゼ耐性50μLのPBS溶液中で、天然型GLP-1ペプチド研究所社;4344-v又は1で作製した脂質非結合型AGL1に、3mU106M濃度のヒトジペプチジルペプチダーゼIVDPPIVを37°Cで3時間反応させた。その後、3と同様の方法で、受容体アゴニスト活性を測定した図5、図6。図5に示すように、天然型GLP-1は、DPPIV処理によってEC50値が2.6×1011M●;-DPPIVから9.7×1010M○;DPPIVに明らかに上昇した。一方、図6に示すように、AGL1は、EC50値がDPPIV未処理▲;-DPPIVでは2.2×109M2.2nM、DPPIV処理後△;DPPIVでは1.7×109M1.7nMであり、殆ど変化しなかった。このことは、天然型GLP-1はDPPIV感受性が極めて高いのに対し、AGL1はDPPIV感受性が殆どないことを示していた。以上より、GLP-1にApoAIを融合させることによって、GLP-1にプロテアーゼ耐性を付与できることが示された。2で調製したDMPC結合型AGL1脂質結合型AGL1についても、同様にしてプロテアーゼ耐性を評価した図7。図7に示すように、EC50値がDPPIV未処理▲;-DPPIVでは2.3×109M2.3nM、DPPIV処理後△;DPPIVでは3.9×109M3.9nMであり、DMPC結合型の場合でもEC50値は殆ど変化しなかった。これにより、脂質結合型AGL1も、脂質非結合型AGL1と同様に、プロテアーゼ耐性を獲得したことが判明した。以上より、GLP-1とApoAIとの融合蛋白質であるAGL1が、invivoにおいて作用が長期間に渡って持続するGLP-1R作動薬として使用可能であることが示された。5AGL1のマウスでの血糖上昇抑制効果の検証7週齢のマウス雄:C57BL/6Jを、被験物質投与前日より16時間以上絶食させた。被験物質を尾静脈から投与後1mg/kgして30分後に、20グルコース溶液大塚製薬を経口投与10mL/kgした。経口投与後10、30、60および120分の時点で尾静脈から約50μL採血した。グルコースCII-テストワコー和光純薬を用いて血漿中グルコース濃度を測定した。被験物質としては、A:1×PBSインビトロジェン社B:天然型ヒトApoAIBiomedicalTechnologies社;BT-927C:天然型ヒトHDLBiomedicalTechnologies社;BT-914D:DMPC非結合型AGL1E:DMPC結合型AGL1の5種類を用いた。被験物質B~Eは、全て1×PBSインビトロジェン社に対して透析したものを使用した。各試験群につきマウス8匹を用い、A投与群とその他の群との間で、それぞれstudentのt-検定により平均値の差の検定を行った。有意差の検定は,有意水準を両側5として行った。統計学的検定はEXSUSVersion771,SASInstituteJapanIncを用いて行った。結果を図8に示す。図8に示すように、天然型ヒトApoAI投与群○と天然型ヒトHDL投与群●では全く血糖上昇抑制効果は見られなかったが、DMPC結合型AGL1投与群▲とDMPC非結合型AGL1投与群△の双方で、糖負荷30分以後に有意な血糖上昇抑制効果が見出されたP<0.01。以上より、GLP-1とApoAIとの融合蛋白質であるAGL1が、invivoで血糖上昇抑制効果を有し、糖尿病治療薬として使用可能であることが示された。6GLP-1とApoAI部分断片の融合ペプチドACGL1の発現と精製1で作製したpT24AGL1を鋳型として、配列番号17と配列番号18に示す各プライマーを用いてPCRを行い、ApoAIのC末端領域配列番号1のアミノ酸番号209~241の部分に相当する遺伝子を含むDNA断片を増幅させた。得られたDNA断片をpT7BlueTvectorタカラバイオ社にクローニングした後、BamHI及びHindIIIによって切り出した。切り出したDNA断片を、pT24AGL1のBamHI及びHindIII切断部位に挿入し、GLP-1とApoAIのC末端部分との融合ペプチドACGL1をコードする発現ベクターpT24ACGL1を作製した。一方、配列番号19に示したThermococcusspKS1株由来FKBP型PPIaseTcFK遺伝子GenBankNoAB012209に相当する合成DNAを鋳型とし、配列番号20及び配列番号21に示す各プライマーを用いてPCRを行い、pT7BlueTvectorへクローニングした。TcFK遺伝子をNdeI及びSacIで切り出し、pET24aのNdeI-SacI部位へ挿入し、pT24TcFKを構築した。pT24ACGL1を鋳型とし、配列番号22及び配列番号23に示す各プライマーを用いてPCRを行ってACGL1遺伝子を増幅し、pT7BlueTvectorに導入後、SacI及びHindIIIで切り出した。切り出したACGL1遺伝子を含むDNA断片を、pT24TcFKのSacI-HindIII部位に挿入し、TcFKとACGL1との融合蛋白質FKACGL1をコードするpT24FKACGL1を構築した。FKACGL127kDaの遺伝子の塩基配列及び対応するアミノ酸配列を配列番号24に、アミノ酸配列のみを配列番号25に示す。なお配列番号24,25に示すように、FKACGL1のC末端には6残基からなるヒスチジンタグが付加されている。上記pT24FKACGL1を大腸菌BL21DE3Invitrogen社に導入し、組換え体を作製した。この組換え体を2XY.T培地にて26°Cで40時間培養した。回収した菌体を緩衝液Aに懸濁し、超音波破砕によって細胞を破砕した。細胞破砕後、4°Cで一昼夜インキュベートした。得られた細胞破砕液に対して40000gで1時間超遠心分離を行い、上清を得た。この上清を、予め緩衝液Aで平衡化されたNi-SepharoseHPGE社と混合し、4°Cで一昼夜インキュベートした。本混合液を2000rpmで5分間遠心分離を行い、Ni-Sepharoseビーズを回収した。回収したビーズを緩衝液Bで2回洗浄した後、緩衝液CでFKACGL1を溶出した。溶出したFKACGL1画分を、緩衝液Dに対して4°Cで一昼夜透析を行った。さらに緩衝液E、脱イオン水で透析を行った。6mLの透析内液に、臭化シアン100mgを溶解させた蟻酸を14mL添加し、窒素雰囲気下で室温暗所で16時間インキュベートした。臭化シアンによる断片化処理したFKACGL1溶液を水酸化ナトリウムでpH2.8に調整した後、2Mトリス塩酸溶液に対して2回透析を行った。透析内液へ終濃度8Mになるように尿素を溶解させ、pH7.8に調整した。本溶液を緩衝液Aで平衡化されたNi-SepharoseHPGE社と混合し、4°Cで一昼夜インキュベートした。本混合液を2000rpmで5分間遠心分離を行い、Ni-Sepharoseビーズを回収した。回収したビーズを、緩衝液Bで2回洗浄した後、緩衝液CでTcFKから遊離したACGL1を溶出した。ACGL1溶液を緩衝液Dに対して、一昼夜4°Cで透析した後、さらにPBSに対して5回透析を行った。各精製工程における、SDS-PAGE及び抗GLP-1抗体フナコシ社:ABB250669を用いたウエスターンブロッティングの結果を、それぞれ図9と図10に示す。7脂質結合型ACGL1の調製と分散性の検定6で得られたACGL1と、その1倍、2.5倍、又は10倍重量のDMPCを混合し、ACGL1及びDMPCの複合体形成を調べた。具体的には、クロロホルムに溶解させた2mg/mL、5mg/mL、又は20mg/mLのDMPC溶液250μLを、ガラス管内で窒素ガスにより乾燥させた。その後、1mLのPBSpH7.4を添加し、超音波によってDMPCを分散させ、白色懸濁液を得た。本DMPC懸濁液に、上記6で得られた0.5mg/mLの精製ACGL1溶液1mLを加えて混合し、室温で3時間以上放置した。これにより、DMPC結合型ACGL1脂質結合型ACGL1が得られた。得られたDMPC結合型ACGL1の分散性を、Native-PAGEによって調べた図11。図11のレーン3に示されるように、2.5倍重量のDMPCと混合させたACGL1は、DMPC結合型AGL1図2のレーン4参照と同様の分子量250kDa程度の均一粒子を形成していることがわかった。8ACGL1のGLP-1受容体GLP-1Rアゴニスト活性6で調製されたACGL1脂質非結合型ACGL1と7で調製された脂質結合型ACGL1について、3と同様の方法で、GLP-1Rアゴニスト活性を測定した図12。またExendinを用いた阻害実験も同様にして行った図13。図12に示すように、天然型GLP-1●のEC50値が2.7×1011Mであったのに対し、脂質結合型ACGL1◆;DMPCのEC50値は1.4×109M1.4nM、脂質非結合型ACGL1○;-DMPCEC50値は2.7×109M2.7nMであった。いずれもシングルナノモルオーダーの濃度で機能することから、脂質結合型ACGL1と脂質非結合型ACGL1は、いずれも医薬として使用可能であることがわかった。また図13に示すように、脂質非結合型ACGL1●のGLP-1Rアゴニスト活性EC50=1.1nMは、GLP-1RアンタゴニストであるExendinによって著しく抑制された○。このことから、上記アゴニスト活性は、天然型GLP-1と同様の、ACGL1の特異的作用によることが証明された。9ACGL1のプロテアーゼ耐性6で調製されたACGL1脂質非結合型ACGL1と7で調製された脂質結合型ACGL1について、4と同様の方法で、DPPIV耐性を調べた図14、図15。図14に示すように、天然型GLP-1は、DPPIV処理によってEC50値は2.2×1011M●:-DPPIVから1.1×109M○:DPPIVに明らかに上昇した。一方、ACGL1は、EC50値がDPPIV未処理▲;-DPPIVでは3.1×109M3.1nM、DPPIV処理後△;DPPIVでは2.3×109M2.3nMであり、殆ど変化しなかった。このことは、ApoAIの部分断片配列と融合させたGLP-1も、AGL1と同様に、DPPIV耐性を獲得したことを示していた。以上より、GLP-1にApoAI部分断片を融合させることによって、GLP-1にプロテアーゼ耐性を付与できることが示された。また図15に示すように、DMPC結合型ACGL1についても、EC50値がDPPIV未処理▲;-DPPIVでは2.8×109M2.8nM、DPPIV処理後△;DPPIVでは2.2×109M2.2nMであり、DMPC結合型の場合でもEC50値は殆ど変化しなかった。このことは、DMPC結合型ACGL1も、DMPC非結合型ACGL1と同様にDPPIV耐性を獲得したことを示していた。以上より、GLP-1とApoAI部分断片との融合ペプチドであるACGL1が、invivoにおいて作用が長期間に渡って持続するGLP-1R作動薬として使用可能であることが示された。"