"式I:式中:Yは、CHR1であり;R1は、H又はR1aであり;R1aは、1以上のR1a’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;R1a’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又は-CNであり;Xは、CR2R3、NR2、S=O2、又はOであり;それぞれのR2は、独立して、H又はR2aであり;それぞれのR2aは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、C=OR2a’、又はS=O2R2a’であり;それぞれのR2a’は、独立して、H又は低級アルキルであり;それぞれのX’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノである;又はX’とR2は、一緒になって、1以上のR2’で置換されていてもよい二環式の環系を形成し;R2’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は-SO2CH3であり;R3は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、又は低級アルキルである;又は、R2とR3は、一緒になって、1以上のR2’で置換されていてもよいスピロ環式の環系を形成し;qは、0、1、2、3、又は4であり;nは、0又は1であり;pは、0又は1であり;Qは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はQ’であり;Q’は、1以上のQaで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;Qaは、Qb又はQcであり;Qbは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、-CN、-SCH3、-SO2CH3、又は-S=OCH3であり;Qcは、Qd又はQe’である;又は、2つのQaは、一緒になって、1以上のQb又はQcで置換されていてもよい二環式の環系を形成し;Qdは、-OQe、-S=O2Qe、-C=ONQe2、-SO2Qe、-C=OQe、-C=OOQe、-NQe2;-NQeC=OQe、-NQeC=OOQe、又は-NQeC=ONQe2であり;それぞれのQeは、独立して、H又はQe’であり;それぞれのQe’は、独立して、1以上のQfで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;Qfは、Qg又はQhであり;Qgは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は-C=OQhであり;Qhは、1以上のQiで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そしてQiは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである]の化合物又はその医薬的に許容される塩。YがCHR1であり;R1は、H又はR1aであり;R1aは、1以上のR1a’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;R1a’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又は-CNであり;Xは、CR2R3、NR2、S=O2、又はOであり;それぞれのR2は、独立して、H又はR2aであり;それぞれのR2aは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、C=OR2a’、又はS=O2R2a’であり;それぞれのR2a’は、独立して、H又は低級アルキルであり;それぞれのX’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノである;又は、X’とR2は、一緒になって、1以上のR2’で置換されていてもよい二環式の環系を形成し;R2’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は-SO2CH3であり;R3は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、又は低級アルキルである;又は、R2とR3は、一緒になって、1以上のR2’で置換されていてもよいスピロ環式の環系を形成し;qは、0、1、2、3、又は4であり;nは、0又は1であり;pは、0又は1であり;Qは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はQ’であり;Q’は、1以上のQaで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;Qaは、Qb又はQcであり;Qbは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、-CN、-SCH3、-SO2CH3、又は-S=OCH3であり;Qcは、Qd又はQe’である;又は、2つのQaは、一緒になって、1以上のQb又はQcで置換されていてもよい、二環式の環系を形成し;Qdは、-OQe、-S=O2Qe、-C=ONQe2、-SO2Qe、-C=OQe、-C=OOQe、-NQe2;-NQeC=OQe、-NQeC=OOQe、又は-NQeC=ONQe2であり;それぞれのQeは、独立して、H又はQe’であり;それぞれのQe’は、独立して、1以上のQfで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;Qfは、Qg又はQhであり;Qgは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は-C=OQhであり;Qhは、1以上のQiで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そしてQiは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである、請求項1の化合物又はその医薬的に許容される塩。Qが、1以上のQaで置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである、請求項1又は2のいずれかの化合物。XがCR2R3である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。R2が、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヒドロキシである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。nが0であってpが0である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。nが1であってpが0である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。nが1であってpが1である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。R2がシアノである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。qが0である、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。R1が、請求項1又は2のいずれかで定義されるような1以上のR1a’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級ハロアルキル、又は低級ハロアルキルシクロアルキルである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。R1a’が低級アルキル又は低級ハロアルキルである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。R1が、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級ハロアルキル、又は低級ハロアルキルシクロアルキルである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。R1が低級アルキル又はシクロアルキルである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。R3がHである、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。R3が低級アルキルである、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。Qが、請求項1又は2のいずれかで定義されるような1以上のQaで置換されていてもよい、1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル、シクロアルキル、イミダゾリル、シクロアルキルオキシ、低級アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ピラゾリル、ピリジニル、チアゾリル、チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル、又はトリアゾリルである、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物。Qaが、請求項1又は2のいずれかで定義されるような1以上のQfで置換されていてもよい、-OQe、-NQe2、-C=ONQe2、アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘクス-3-イル、低級ハロアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルキル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チオフェニルである、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物。Qfがハロゲン又は-C=OQhここでQhは、低級アルキルであるである、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物。2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-メチル-2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-メチル-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シクロプロピル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-メチル-1-ピペリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-メチル-1-モルホリン-4-カルボニル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2,2-ジメチル-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-メチル-2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル-アミド;2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2,2-ジメチル-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-ピロリジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-メチル-2-3-メチル-ピロリジン-1-イル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-メチル-2-2-メチル-ピロリジン-1-イル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル-アミド;2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-メチル-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2,2,2-トリフルオロ-1-ピロリジン-1-カルボニル-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-S-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-R-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-メチル-2-2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプト-6-イル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-メチル-2-オキソ-2-3-トリフルオロメチル-ピロリジン-1-イル-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シクロペンチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル-アミド;2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シクロプロピル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル-アミド;2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3-シアノ-3-メチル-ピロリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-S-3-シアノ-ピロリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2,2-ジメチル-1-ピペリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-1-メチル-シクロプロピル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3-シアノ-3-フルオロ-ピロリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル-アミド;2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸{R-1-[3-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル-3-フルオロ-ピロリジン-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3-シアノ-3-メチル-アゼチジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロペンチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-3-メチル-ブチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロペンチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-2-オキソ-1-1-トリフルオロメチル-シクロプロピル-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-2-オキソ-1-1-トリフルオロメチル-シクロプロピル-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-ベンジル-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-3,3-ジメチル-ブチル]-アミド;2-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-3-ピロリジン-1-イル-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-アセチル-ピペラジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2,2-ジメチル-1-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミド;2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-S-3-シアノ-ピロリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-R-3-シアノ-ピロリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-2,5-ジメトキシ-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル-3-メチル-ブチル]-アミド;2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-2-オキソ-1-1-トリフルオロメチル-シクロプロピル-エチル]-アミド;2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-2-オキソ-1-1-トリフルオロメチル-シクロプロピル-エチル]-アミド;2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-S-3-シアノ-ピロリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-S-3-シアノ-ピロリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-R-3-シアノ-ピロリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-R-3-シアノ-ピロリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプト-6-イル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプト-6-イル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-1S,5R,6R-6-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘクス-3-イル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-1S,5R,6R-6-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘクス-3-イル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロヘキシルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-3,3,3-トリフルオロ-プロポキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-シクロペンチルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-イソプロポキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド;2-4-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-7-ピロリジン-1-イル-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-[7-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-7-メトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-7-ピロリジン-1-イル-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-[7-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-7-メトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-3,3,3-トリフルオロ-プロピル]-アミド;2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-3,3,3-トリフルオロ-プロピル]-アミド;2-1-シクロペンチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-1-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-3-ピロリジン-1-イル-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-3-メチルカルバモイル-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-3-イソプロピルカルバモイル-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-[3-シクロプロピルメチル-カルバモイル-フェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-4-シクロペント-1-エニル-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロ化合物本発明によって、そして本発明の範囲内に含まれる代表的な化合物の例を以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするためである。それらは本発明の範囲を制限するものではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。概して、本出願において使用する命名法は、AUTONOMTMv.4.0IUPAC系統命名法の作成用のバイルシュタイン研究所コンピュータ化システムに基づく。図示される構造とその構造に付与される名称の間に矛盾があれば、図示される構造が重視されるべきである。さらに、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、実線又は点線で示されなければ、その構造又は構造の一部には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。表Iは、式Iに従う例示の化合物を図示する。表I合成ピロロピラジニル出発材料の製造のための一般スキーム:スキーム1スキーム2スキーム3一般スキームについての記載上記の一般スキームにおいて、Qは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はQ’であり得て、Q’は、1以上のQaで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て、Qaは、Qb又はQcであり得て、Qbは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、-CN、-SCH3、-SO2CH3、又は-S=OCH3であり得て、Qcは、Qd又はQe’であり得るか又は2つのQaは、一緒になって、1以上のQb又はQcで置換されていてもよい二環式の環系を形成し、Qdは、-OQe、-S=O2Qe、-C=ONQe2、-SO2Qe、-C=OQe、-C=OOQe、-NQe2;-NQeC=OQe、-NQeC=OOQe、又は-NQeC=ONQe2であり得て、それぞれのQeは、独立して、H又はQe’であり得て、それぞれのQe’は、独立して、1以上のQfで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て、Qfは、Qg又はQhであり得て、Qgは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は-C=OQhであり得て、Qhは、1以上のQiで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て、Qiは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり得る。上記の一般スキームにおいて、R1は、H又はR1aであり得て、R1aは、1以上のR1a’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり得て、R1a’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又は-CNであり得る。上記の一般スキームにおいて、R4とR5は、一緒に、本明細書において式I’’:において定義されるような複素環式部分を形成し得て、Xは、CR2R3、NR2、S=O2、又はOであり得て、それぞれのR2は、独立して、H又はR2aであり得て、それぞれのR2aは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、C=OR2a’、又はS=O2R2a’であり得て、それぞれのR2a’は、独立して、H又は低級アルキルであり得て、それぞれのX’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノであり得るか又はX’とR2は、一緒になって、1以上のR2’で置換されていてもよい二環式の環系を形成し、R2’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は-SO2CH3であり得て、R3は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、又は低級アルキルであり得るか又はR2とR3は、一緒になって、1以上のR2’で置換されていてもよい二環式の環系を形成し、qは、0、1、2、3、又は4であり得て、nは、0又は1であり得て、pは、0又は1であり得る。手順1方法A工程12-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン5.0g,25.2ミリモルの1,4-ジオキサン100mL中の部分懸濁液へ2.0MNaOH水溶液25mL,50.0ミリモルと37ホルムアルデヒド水溶液19mL,252ミリモルを加えた。この黒ずんだ均質の反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機物を減圧下に蒸発させた。水層を1.0MHClで中和して、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物を濃縮して、2.6gの橙色の固形物を得た。静置させると、濃褐色の沈殿が水層に生成した。この沈殿を濾過によって採取して、乾燥させた。この茶褐色の固形物を熱い10MeOH/EtOAC3x200mLで抽出した。この抽出物を合わせて蒸発させて、さらに3.05gの橙色の固形物を得た。全体収量は、5.65g87の2-ブロモ-7-ヒドロキシメチル-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル-メタノールであった。工程22-ブロモ-7-ヒドロキシメチル-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル-メタノール5.65g,21.9ミリモルのTHF150mL懸濁液へ2.0MNaOH水溶液33mL,66ミリモルを加えた。この均質な反応混合物を一晩撹拌してから、有機物を減圧下に除去した。水性の残渣を1.0MHCl水溶液でpH4とした。生じる沈殿を濾過により採取してH2Oで濯いで、3.68gの黄色の固形物を得た。濾液をEtOAc2xで抽出して有機物を減圧下に濃縮して、さらに0.92gの黄色の固形物を得た。全体収量は、4.60g92の2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル-メタノールであった。工程3濃H2SO42.3mLをCrO32.67gへ注意深く加えてからH2Oで10mLへ希釈することによって、ジョーンズJones試薬のストック溶液2.67Mを調製した。2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル-メタノール4.6g,20.1ミリモルのアセトン300mL中の部分懸濁液へジョーンズ試薬9mL,24.0ミリモルをゆっくり加えた。この添加の間に出発材料は徐々に溶けて、濃厚な緑色の沈殿が形成された。この反応混合物を15分間撹拌してから、i-PrOH2mLで反応停止させて、Celiteで濾過し、アセトンで濯いだ。濾液を濃縮して、4.76gの2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを黄橙色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。この固形物のDMF50mL溶液へ0°CでNaH鉱油中60,1.2g,30.1ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌してから、再び0°Cへ冷やして、塩化2-トリメチルシリルエトキシメチル4.3mL,24.1ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を室温へ温めて1時間撹拌してから、H2Oで反応停止させて、EtOAc3xで抽出した。合わせた有機物をH2O3xと塩水で洗浄してから、MgSO4で乾燥させて濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー20~30EtOAc/ヘキサンによって精製して、3.82g53の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを黄色の固形物として単離した。方法B工程1乾燥した丸底フラスコにおいて、2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン5.0g,25.2ミリモルをDMF50mLに溶かした。この反応混合物を0°Cへ冷やして、水素化ナトリウム鉱油中60分散液、1.22g,30.6ミリモルを加えた。この反応混合物を室温へ温めて、15分間撹拌してから、再び0°Cへ冷やして、SEM-Cl5.4mL,30.4ミリモルをゆっくり加えた。この添加が完了した後で、氷浴を外して、この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物を50mLの水で反応停止させて、150mLのジエチルエーテル2xで抽出した。合わせた有機層を30mLの水で2回、そして30mLの塩水で1回洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を約20gのSiO2に吸着させて、200gのSiO2とEtOAc/ヘキサン勾配:0~15EtOAcでクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、6.61g80の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを、徐々に固化する薄黄色のオイルとして得た。工程2丸底フラスコにおいて、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン6.58g,20.0ミリモルをクロロホルムペンテン安定化、120mLに溶かして、塩化クロロメチレンジメチルイミニウム10.3g,80.2ミリモルを加えた。この反応混合物を、一定流の窒素ガスをこの反応混合物に泡立てて通しながら、還流で8時間撹拌した。この濃褐色の溶液を室温へ冷やして、一晩撹拌した。この反応混合物を約100mLの飽和NaHCO3溶液で注意深く注意:発熱性反応停止させてから、200mLのジエチルエーテルで2回抽出した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を約20gのSiO2に吸着させて、200gのSiO2とEtOAc/ヘキサン勾配:0~25EtOAcでクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、5.92g83の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド及び2-クロロ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドのほぼ3:1の混合物を黄色の固形物として得た。手順2フラスコ中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド3.11g,8.74ミリモルをジオキサン120mLとH2O30mLに溶かして、この混合物を0°Cで冷やした。スファム酸Sufamicacid5.09g,52.4ミリモルを加えて、亜塩素酸ナトリウム1.28g,11.4ミリモル及びリン酸二水素カリウム14.3g,104.9ミリモルのH2O75mL溶液の滴下漏斗による15分にわたる滴下を続けた。この混合物をそのまま室温へ2時間にわたり温めた。生じる黄色の固形物を濾過して取り、H2Oとヘキサンで洗浄して、乾燥させた。次いで、濾液をEtOAcで抽出して、合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮して、追加の生成物を得た。全部で3.71gの2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を黄色の固形物として入手した。手順3工程14mLのトルエンと0.5mLの水中の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド0.33g,0.93ミリモル、シクロプロピルボロン酸0.12g,1.39ミリモル、トリシクロヘキシルホスフィン0.026g,0.09ミリモル、酢酸パラジウムII0.01g,0.046ミリモル、及び三塩基性リン酸カリウム0.63g,2.97ミリモルの混合物をアルゴンに5分間満たしてから、100°Cで18時間加熱した。冷やした混合物をCeliteのパッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄して、減圧下に濃縮した。この残渣を10EtOAc/ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、0.24g81の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを黄色の粉末として得た。工程22-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド0.24g,0.75ミリモルの1,4-ジオキサン10mL及び水2mL溶液へスルファミン酸0.44g,4.54ミリモルを0°Cで加えた。次いで、亜塩素酸ナトリウム0.09g,0.98ミリモル及びリン酸二水素カリウム1.22g,9.0ミリモルの6mLの水溶液を滴下した。添加後、この反応混合物を室温へ温めて、2時間撹拌してから、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残渣をヘキサンで摩砕して、0.22g87の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を淡黄色の粉末として得た。手順4工程12-ブロモ-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド1.33g,3.73ミリモル及び1-エチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール995mg,4.48ミリモルの1,2-DME20mL溶液へPdPh3P40.22g,0.19ミリモルと2.0MK2CO3水溶液5.6mL,11.2ミリモルを加えた。この反応混合物をN2で15分間泡立てることによって脱気してから、100°Cで一晩加熱した。生じるえび茶色の反応混合物を冷やして、H2Oで希釈してから、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮した。この粗製の残渣をSiO2クロマトグラフィー30~80EtOAc/ヘキサンによって精製して、1.12g81の2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを淡橙色~茶褐色の固形物として得た。工程22-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド1.12g,3.01ミリモルの1,4-ジオキサン50mL及びH2O10mL溶液へ0°Cでスルファミン酸1.76g,18.1ミリモルを加えた。次いで、NaClO20.44g,3.92ミリモル及びKH2PO44.92g,36.2ミリモルのH2O30mL溶液を滴下漏斗より15分にわたり加えた。氷浴を外して、この黄色の濁った反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈して、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮して油状の黄色の固形物とし、これを5EtOAc/ヘキサンで摩砕して、1.05g90の2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。医薬組成物と投与本発明の化合物は、多種多様な経口投与の剤形及び担体において製剤化してよい。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続した静脈内点滴局所の非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮これには、浸透増強剤を含めてよい、頬内、経鼻、吸入、及び坐剤の投与が含まれる、他の投与経路によって投与されるときも有効である。好ましい投与の方法は、概して、疾病の度合いと有効成分に対する患者の応答に従って調整することができる、簡便な1日投薬レジメンを使用する経口投与であり得る。本発明の単数又は複数の化合物は、それらの医薬的に使用可能な塩と同様に、1以上の慣用の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態中へ入れてよい。医薬組成物と単位剤形は、追加の活性化合物又は成分の有り無しで、慣用の成分を慣用の比率で含んでよく、単位剤形は、利用するように企図される1日投与量範囲に釣り合った、どの好適な有効量の有効成分も含有してよい。医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤のような固形剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤、又は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤のような液剤、又は経口使用のための充填カプセル剤として;又は直腸又は膣投与用の坐剤の形態で;又は非経口使用のための無菌の注射可能な溶液剤の形態で利用してよい。典型的な調製物は、約5~約95w/wの単数又は複数の活性化合物を含有するものである。調製物又は剤形という用語には、活性化合物の固体製剤と液体製剤の両方が含まれると企図されて、当業者は、標的の臓器又は組織と所望される用量及び薬物動態変数に依存して、有効成分が異なる調製物で存在し得ることを理解されよう。固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包化材料としても作用し得る、1以上の物質であってよい。散剤では、担体は、一般に、微細化された有効成分との混合物である、微細化された固形物である。錠剤では、有効成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と好適な比率で混合されて、所望される形状及び大きさへ圧縮される。好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。固体形態の調製物は、有効成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤、等を含有してよい。液体製剤も経口投与に適していて、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁液剤が含まれる、液体製剤が含まれる。これらには、液体形態の調製物へ使用の直前に変換されることが企図された固体形態の調製物が含まれる。乳剤は、溶液剤において、例えば、水性プロピレングリコール溶液剤において調製しても、レシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアのような乳化剤を含有してもよい。水溶液剤は、有効成分を水に溶解して、好適な着色剤、フレーバー、安定化剤、及び濃化剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液剤は、微細化された有効成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような粘稠材料と他のよく知られた懸濁剤とともに水中に分散させることによって調製することができる。本発明の化合物は、非経口投与例、注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入による用に製剤化してよく、保存剤を添加した、アンプル剤、プレ充填シリンジ剤、少量注入剤での単位用量形態でも、多用量容器でも提示してよい。本組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳剤のような形態例えば、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液剤をとってよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油例、オリーブ油、及び注射可能な有機エステル例、オレイン酸エチルが含まれて、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤のような製剤化剤を含有してよい。あるいは、有効成分は、無菌固形物の防腐的単離によるか又は溶液からの凍結乾燥によって得られる、好適な媒体例、無菌の発熱物質除去水で使用前に復元されるための粉末形態であってよい。本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として、又は経皮パッチ剤として製剤化してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、好適な濃化剤及び/又はゲル化剤を加えた水性又は油性の基剤とともに製剤化してよい。ローション剤は、水性又は油性の基剤とともに製剤化してよく、一般的には、1以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、又は着色剤も含有する。口腔中の局所投与に適した製剤には、活性剤を香味基剤、通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカントに含んでなる口内錠;有効成分をゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に含んでなる香錠;並びに、有効成分を好適な液体担体に含んでなる洗口剤が含まれる。本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化してよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はココア脂のような低融点ワックスを初めに融かして、有効成分を均質に例えば、撹拌することによって分散させる。次いで、この融けた均質混合物を簡便な大きさの型へ注いで、そのまま冷やして、固まらせる。本発明の化合物は、膣投与用に製剤化してよい。有効成分に加えて、当該技術分野において適正であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤である。本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化してよい。この溶液剤又は懸濁液剤は、慣用の手段によって、例えば、滴瓶、ピペット、又はスプレーで鼻腔へ直接適用する。この製剤は、単用量又は多用量の形態で提供してよい。滴瓶又はピペットの後者の場合、このことは、適正な所定量の溶液剤又は懸濁液剤を患者が投与することによって達成し得る。スプレー剤の場合、このことは、例えば、目盛り付きの噴霧スプレーポンプの手段によって達成し得る。本発明の化合物は、エアゾール投与特に気道への投与で、鼻腔内投与が含まれる用に製剤化してよい。該化合物は、一般に、例えば、5ミクロン以下の次数の小さな粒径を有する。そのような粒径は、当該技術分野で知られた手段によって、例えば、微粒子化によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボンCFC、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、又は他の好適なガスといった好適な推進剤とともに加圧パックにおいて提供される。エアゾール剤は、簡便には、レシチンのような界面活性剤も含有してよい。薬物の用量は、目盛り付きの栓によって制御してよい。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドンPVPのような好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供してよい。この粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、例えば、ゼラチンのカプセル剤又はカートリッジ剤又はブリスターパック剤において単位剤形で提示されてよく、そこからその粉末は、吸入器の手段によって投与してよい。所望される場合、有効成分の持続又は制御放出投与に適合した腸溶コーティング剤とともに製剤を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達デバイスにおいて製剤化することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であるとき、そして治療レジメンへの患者コンプライアンスが不可欠であるとき、有利である。経皮送達系では、しばしば、化合物を皮膚接着性の固体支持体へ付ける。関心対象の化合物は、浸透エンハンサー、例えば、アゾン1-ドデシルアザ-シクロヘプタン-2-オンと組み合わせることもできる。持続放出送達系は、外科手術又は注射によって真皮下の層へ皮下挿入する。この真皮下のインプラントは、化合物を脂溶性の膜例、シリコンゴム又は生分解性ポリマー例、ポリ乳酸に被包化する。好適な製剤については、医薬担体、希釈剤、及び賦形剤と共に、レミントン:調剤の科学及び実践RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy1995EWMartin監修、マックパブリッシングカンパニー第19版、ペンシルベニア州イーストンに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示内で本製剤を修飾して、本発明の組成物を不安定にすることもその治療活性を損なうこともなく、特別な投与経路用に数多くの製剤を提供することができる。本発明の化合物を水や他の媒体により溶けやすくさせるための修飾は、例えば、当該技術分野の通常の技量内に十分にある、わずかな修飾塩製剤化、エステル化、等によって容易に達成することができる。また、患者における最大の有益効果のために本化合物の薬物動態を制御するために特別な化合物の投与経路と薬物投与法dosageregimenを修飾することも、当該技術分野の通常の技量内に十分にある。本明細書に使用する治療有効量という用語は、個体における疾患の症状を抑えるのに必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特別な症例において、個々の必要条件に応じて調整される。その投与量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢と全般的な健康状況、患者が治療されている他の医薬品、投与の経路及び形式、並びに、関与する医療従事者の選好性及び経験といった数多くの要因に依存して、広い限度内で変動し得る。経口投与では、1日につき約0.01mg/kg体重と約1000mg/kg体重の間の1日投与量が単独療法において、及び/又は複合療法において適正であるべきである。好ましい1日投与量は、約0.1mg/kg体重と約500mg/kg体重の間にあり、より好ましいのは、0.1mg/kg体重と約100mg/kg体重の間にあり、そして最も好ましいのは、1日につき1.0mg/kg体重と約10mg/kg体重の間にある。従って、70kgのヒトへの投与では、投与量範囲は、1日につき約7mg~0.7gであろう。1日投与量は、単一投与量として、又は分割投与量で、典型的には1日につき1回~5回の投与量で投与することができる。一般的には、化合物の最適用量より少ない、より少量の投与量で治療を開始する。その後、個々の患者に最適な効果に達するまで、投与量をわずかな増分だけ増やしてゆく。当業者は、本明細書に記載の疾患を治療するにあたって、過度の実験なしに、そして自身の知識、経験と本出願の開示に依拠して、所与の疾患及び患者への本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。医薬調製物は、好ましくは、単位剤形にある。そのような形態において、調製物は、適正量の有効成分を含有する単位用量へ細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得て、この包装品は、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のように、離散量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又は口内錠そのものであっても、上記のいずれの適正数が包装形態にあるものであってもよい。適応症と治療法本出願は、炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。本出願は、慢性関節リウマチを治療することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。本出願は、喘息を治療することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。本出願は、T細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。本出願は、T細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。本出願は、増殖性障害が癌である、上記の方法を提供する。本出願は、B細胞増殖性障害を治療することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。本出願は、狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。本出願は、血管化又は非血管化移植の急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれるあらゆる形態の臓器拒絶を予防又は治療することを必要とする患者へ式Iの化合物を投与することを含んでなる、それらを予防又は治療するための方法を提供する。本出願は、JAK3活性のinvitro生化学アッセイにおいて50マイクロモル濃度以下のIC50を示す式Iの化合物を投与することを含んでなる、JAK3活性を阻害するための方法を提供する。本出願は、該化合物がJAK3活性のinvitro生化学アッセイにおいて100ナノモル濃度以下のIC50を示す、上記の方法を提供する。本出願は、該化合物がJAK3活性のinvitro生化学アッセイにおいて10ナノモル濃度以下のIC50を示す、上記の方法を提供する。本出願は、SYK活性のinvitro生化学アッセイにおいて50マイクロモル濃度以下のIC50を示す式Iの化合物を投与することを含んでなる、SYK活性を阻害するための方法を提供する。本出願は、該化合物がSYK活性のinvitro生化学アッセイにおいて100ナノモル濃度以下のIC50を示す、上記の方法を提供する。本出願は、該化合物がSYK活性のinvitro生化学アッセイにおいて10ナノモル濃度以下のIC50を示す、上記の方法を提供する。本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Iの化合物と組み合わせて抗炎症化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。本出願は、免疫障害を治療することを必要とする患者へ式Iの化合物と組み合わせて免疫抑制化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。以下の実施例は、本発明の範囲内にある化合物の製法と生物学的評価について例解する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするためである。それらは、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。略語よく使用される略語には:アセチルAc、アゾ-ビス-イソブチリルニトリルAIBN、気圧Atm、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン9-BBN又はBBN、tert-ブトキシカルボニルBoc、ピロ炭酸ジtert-ブチル又はboc無水物BOC2O、ベンジルBn、ブチルBu、ケミカルアブストラクト登録番号CASRN、ベンジルオキシカルボニルCBZ又はZ、カルボニルジイミダゾールCDI、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドDAST、ジベンジリデンアセトンdba、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンDBN、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンDBU、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1,2-ジクロロエタンDCE、ジクロロメタンDCM、アゾジカルボン酸ジエチルDEAD、アゾジカルボン酸ジイソプロピルDIAD、水素化ジイソブチルアルミニウムDIBAL又はDIBAL-H、ジイソプロピルエチルアミンDIPEA、N,N-ジメチルアセトアミドDMA、4-N,N-ジメチルアミノピリジンDMAP、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノエタンdppe、1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセンdppf、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDCI、エチルEt、酢酸エチルEtOAc、エタノールEtOH、2-エトキシ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルEEDQ、ジエチルエーテルEt2O、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩HATU、酢酸HOAc、1-N-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt、高速液体クロマトグラフィーHPLC、イソプロパノールIPA、リチウムヘキサメチルジシラザンLiHMDS、メタノールMeOH、融点mp又はMP、MeSO2-メシル又はMs、メチルMe、アセトニトリルMeCN、m-クロロ過安息香酸MCPBA、質量スペクトルms又はMS、メチルt-ブチルエーテルMTBE、N-ブロモスクシンイミドNBS、N-カルボキシ無水物NCA、N-クロロスクシンイミドNCS、N-メチルモルホリンNMM、N-メチルピロリドンNMP、クロロクロム酸ピリジニウムPCC、ジクロム酸ピリジニウムPDC、フェニルPh、プロピルPr、イソプロピルi-Pr、重量ポンド毎平方インチpsi、ピリジンpyr、室温rt又はRT、2-トリメチルシリルエトキシメチルクロリドSEMCl、tert-ブチルジメチルシリル又はt-BuMe2SiTBDMS、トリエチルアミンTEA又はEt3N、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシルTEMPO、トリフレート又はCF3SO2-Tf、トリフルオロ酢酸TFA、1,1’-ビス-2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-2,6-ジオンTMHD、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTU、薄層クロマトグラフィーTLC、テトラヒドロフランTHF、トリメチルシリル又はMe3SiTMS、p-トルエンスルホン酸一水和物TsOH又はpTsOH、4-Me-C6H4SO2-又はトシルTs、N-ウレタン-N-カルボキシ無水物UNCA。接頭語:ノルマルn-、イソi-、二級sec-、三級tert-、及びneoネオが含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるとき、その通例の意味を有するJRigaudyandDPKlesney有機化学の命名法NomenclatureinOrganicChemistryIUPAC1979ペルガモンプレス、オックスフォード。製造の実施例実施例1.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2,2-ジメチル-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミド工程150mLの丸底フラスコにBoc-D-tert-ロイシン1.00g,4.32ミリモル、HOBT728mg,4.76ミリモル、EDC912mg,4.76ミリモル、及びピロリジン0.57mL,6.89ミリモルを入れた。次いで、DMF18mLに続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.1mL,6.3ミリモルを加えた。この黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌してから、H2Oで反応停止させて、Et2O2xで抽出した。合わせた有機層をH2Oで2回、そして塩水で1回洗浄してから、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を40gのSiO2とEtOAc/ヘキサン勾配:0~30EtOAcでのクロマトグラフィーによって精製して、1.0g83の3,3-ジメチル-1-オキソ-1-ピロリジン-1-イルブタン-2-イルカルバミン酸R-tert-ブチルを灰白色の固形物として得た。工程210mLの丸底フラスコ中で、3,3-ジメチル-1-オキソ-1-ピロリジン-1-イルブタン-2-イルカルバミン酸R-tert-ブチル0.160g,0.56ミリモルをMeOH中1.0M塩化水素溶液3.6mL,3.6ミリモルに溶かした。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮して、140mgのR-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピロリジン-1-イルブタン-1-オン塩酸塩を吸湿性で灰白色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程310mLの丸底フラスコに2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸0.12g,0.36ミリモル、R-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピロリジン-1-イルブタン-1-オン塩酸塩137mg,0.53ミリモル、HOBt61mg,0.40ミリモル、及びEDC76mg,0.40ミリモルを入れた。次いで、DMF1.6mLに続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.16mL,0.92ミリモルを加えた。この淡黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で反応停止させて、ジエチルエーテル2x50mLで抽出した。合わせた有機層を水で2回、そして塩水で1回洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を8gのSiO2とEtOAc/ヘキサン勾配:0~60EtOAcでのクロマトグラフィーによって精製して、195mgのR-2-シクロプロピル-N-3,3-ジメチル-1-オキソ-1-ピロリジン-1-イルブタン-2-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドを粘稠な黄色のオイルとして得た。工程410mLの丸底フラスコ中で、R-2-シクロプロピル-N-3,3-ジメチル-1-オキソ-1-ピロリジン-1-イルブタン-2-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド0.19g,0.34ミリモルをジクロロメタン1.4mLに溶かした。トリフルオロ酢酸1.05mL,13.7ミリモルを加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で2時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣をトルエン3mLに溶かし、濃縮してから、高真空下に30分間置いた。生じるフォームをジクロロメタン1.4mLに溶かして、エチレンジアミン1.40mL,20.7ミリモルを加えた。この淡黄色の反応混合物を室温で2時間撹拌してから水で反応停止させて、EtOAc2x50mLで抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を8gのSiO2とMeOH/CH2Cl2勾配:0~10MeOHでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物を得た。EtOAcでの摩砕によって、63mg50の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2,2-ジメチル-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミドを白色の粉末として得た。MS370mp20102030。実施例2.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2,2-ジメチル-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミド工程1フラスコ中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸125mg,0.34ミリモル、R-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-オン塩酸塩155mg,0.70ミリモル、EDC148mg,0.77ミリモル、及びHOBt104mg,0.772ミリモルを合わせた。DMF4.0mLに続いてi-Pr2NEt0.19mL,1.07ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌してから濃縮した。この残渣をEtOAcと10クエン酸に取って、有機層を10クエン酸、飽和NaHCO3、飽和LiCl、及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮して、162mg90の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2,2-ジメチル-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミドを粘稠な茶褐色のオイルとして得た。工程2圧力管中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2,2-ジメチル-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミド162mg,0.30ミリモルと1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル80mg,0.36ミリモルをDME3.0mLに溶かした。K2CO3水溶液2.0M,0.45mL,0.90ミリモルとPdPPh3417mg,0.015ミリモルを加えて、この混合物を穏やかなN2流で15分間脱気した。次いで、このバイアルを密封して90°Cで6時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、H2Oで反応停止させて、EtOAcで抽出した。この有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー20~100EtOAc/ヘキサンによって精製して、125mg75の2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2,2-ジメチル-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミドを淡褐色のフォームとして得た。工程32-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2,2-ジメチル-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミドのCH2Cl22.25mL溶液へTFA0.75mLを加えた。この反応混合物を一晩撹拌して、濃縮した。この残渣を水酸化アンモニウム、MeOH、及びCH2Cl2の混合物1:10:60,3.0mlに溶かして、室温で90分間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、残渣をSiO2クロマトグラフィー0~10MeOH/CH2Cl2によって精製して、85mg89の2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2,2-ジメチル-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミドを黄色の粉末として得た。MS424。実施例3.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シクロペンチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル-アミドBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロペンチルグリシンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS382。実施例4.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シクロプロピル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル-アミドBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS408mp21002120。実施例5.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-アラニンを代用して、そしてピロリジンに3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS364。実施例6.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-ピロリジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-アラニンを代用して、そしてピロリジンにピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS353。実施例7.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-3-メチル-ピロリジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド工程13-シアノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.0g,5.1ミリモルのTHF20mL溶液へ-78°CでLiHMDSTHF中1.0M,5.6mL,5.6ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を-78°Cで30分間撹拌してから、ヨードメタン0.48mL,7.64ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を-78°Cで30分間撹拌してから室温へ温めて、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させた。H2Oで希釈してEtOAc2xで抽出してから、MgSO4で乾燥させて濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー20~40EtOAc/ヘキサンによって精製して、0.95g89の3-シアノ-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを薄黄色の固形物として得た。工程23-シアノ-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの試料0.50g,2.38ミリモルをMeOH中1.0MHCl12mLに溶かした。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮して、0.38gの3-メチルピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩を吸湿性で白色の泡状固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程32-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-3-メチル-ピロリジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド。ピロリジンに3-メチルピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩を代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS463mp22802300。実施例8.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1Boc-D-アラニン1.0g,5.29ミリモルとO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩1.87g,5.81ミリモルをジクロロメタンに溶かした。3-シアノアゼチジン塩酸塩0.94g,7.93ミリモルと、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.3mL,13.2ミリモルを加えて、この混合物を室温で16時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて、この層を分離させた。水層を酢酸エチルでもう1回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、0.91g68の[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。工程2[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.05g,3.27ミリモルを4mLのジクロロメタンに溶かした。この溶液を氷浴に冷やして、1.2mLのトリフルオロ酢酸をゆっくり加えた。1.5時間後、この反応物を濃縮して、1-R-2-アミノ-プロピオニル-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。工程32-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド。R-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピロリジン-1-イルブタン-1-オン塩酸塩に1-R-2-アミノ-プロピオニル-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、実施例1、工程3~4に概説した手順に従って製造した。MS339。実施例9.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドBoc-D-アラニンにBoc-D-tert-ロイシンを代用して、実施例8に概説した手順に従って製造した。MS381。実施例10.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3-シアノ-3-メチル-アゼチジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程13-シアノアゼチジン塩酸塩3.64g,30.7ミリモルを77mLのジクロロメタンに懸濁させた。トリエチルアミン4.3mL,30.7ミリモルを加えて、二炭酸ジtert-ブチル8.0g,36.8ミリモルの少量ずつの添加を続けた。この反応混合物を16時間撹拌してから、塩酸水溶液とジクロロメタンで希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、5.5g98の3-シアノアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。工程23-シアノアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.5g,2.74ミリモルを11mLのTHFに溶かして、この反応物を-78°Cへ冷やした。ナトリウムビストリメチルシリルアミド1MTHF溶液の3.02mL,3.02ミリモルをゆっくり加えた。30分後、ヨードメタン0.26mL,4.12ミリモルを加えた。この反応混合物を-78°Cで30分間撹拌してから、16時間にわたって室温へ温めた。この反応物へ水と酢酸エチルを加え、層を分離させて、水層を酢酸エチルで2回以上抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、0.23g42の3-シアノ-3-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。工程33-シアノ-3-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.23g,1.17ミリモルを12mLのジクロロメタンに溶かしてから、この反応物を氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸3.6mLをゆっくり加えて、この溶液を室温へ温めた。3時間後、この反応混合物を蒸発させて3-シアノ-3-メチル-アゼチジントリフルオロ酢酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。工程42-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3-シアノ-3-メチル-アゼチジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド。3-シアノアゼチジン塩酸塩に3-シアノ-3-メチル-アゼチジントリフルオロ酢酸塩を代用して、そしてBoc-D-アラニンにBoc-D-tert-ロイシンを代用して、実施例8に概説した手順に従って製造した。MS395。実施例11.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドピロリジンにピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、そしてすべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS409mp24902510。実施例12.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3-シアノ-3-フルオロ-ピロリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程13-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2.0g,10.8ミリモルのTHF10mL溶液へ0°CでKCN1.05g,16.2ミリモルに続いてH2O10mLを加えた。この均質な橙色~茶褐色の反応混合物へ重亜硫酸ナトリウム1.69g,16.2ミリモルのH2O10mL溶液を加えた。この濁った反応混合物を0°Cで1時間撹拌してから、CHCl33xで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させて、濃縮した。生じる淡褐色のオイルをCH2Cl230mLに溶かして、-78°Cへ冷やしてから、DAST901.74ml,11.9ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を-78°Cで10分間撹拌してから、0°Cへ温めて、1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液で注意深く反応停止させてから、H2Oで希釈して、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮して茶褐色のオイルとし、これをSiO2クロマトグラフィー10~25EtOAc/ヘキサンによって精製して、0.45g20の3-シアノ-3-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを白色の固形物として得た。工程23-シアノ-3-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル240mg,1.12ミリモルのCH2Cl25mL溶液へTFA2.0mL,26.0ミリモルを加えた。この薄黄色の反応混合物を室温で4時間撹拌してから濃縮して黄色のオイルとして、高真空下に乾燥させた。50mLのフラスコ中で、上記のオイル237mg,1.04ミリモル、R-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチルブタン酸200mg,0.87ミリモル、及びHOBT146mg,0.95ミリモルを合わせた。次いで、DMF4mLに続いてHATU362mg,0.95ミリモルとN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.45mL,2.59ミリモルを加えた。この黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌してから、H2Oで反応停止させて、EtOAc3xで抽出した。合わせた有機物をH2O3xで洗浄してから、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。この粗製の残渣をSiO2クロマトグラフィー20~50EtOAc/ヘキサンによって精製して、234mg83の2R-1-3-シアノ-3-フルオロピロリジン-1-イル-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを粘稠な無色のオイルとして単離した。工程32R-1-3-シアノ-3-フルオロピロリジン-1-イル-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル234mg,0.72ミリモルのCH2Cl25mL溶液へTFA2.0mL,26.0ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌してから濃縮して高真空下に乾燥させて、1-R-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル-3-フルオロピロリジン-3-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を薄黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程42-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3-シアノ-3-フルオロ-ピロリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド。R-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピロリジン-1-イルブタン-1-オン塩酸塩に1-R-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル-3-フルオロピロリジン-3-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1、工程3~4に概説した手順に従って製造した。MS467。実施例13.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-S-3-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドと2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-R-3-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドピロリジンにピペリジン-3-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そしてすべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。工程3でSiO2クロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離させた。R,S-ジアステレオマー、MS409;R,R-ジアステレオマー、MS409。実施例14.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-S-3-シアノ-ピロリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドピロリジンにS-ピロリジン-3-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにFmoc-D-tert-ロイシンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。工程2のFMOC脱保護化では、トリスアミン-ポリスチレン樹脂を使用した。MS395。実施例15.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-R-3-シアノ-ピロリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドピロリジンにR-ピロリジン-3-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにFmoc-D-tert-ロイシンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。工程2のFMOC脱保護化では、トリスアミン-ポリスチレン樹脂を使用した。MS395。実施例16.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-2-オキソ-1-1-トリフルオロメチル-シクロプロピル-エチル]-アミドと2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-2-オキソ-1-1-トリフルオロメチル-シクロプロピル-エチル]-アミドピロリジンにピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、Boc-D-tert-ロイシンにN-Boc-2-1-トリフルオロメチルシクロプロピル-DL-グリシンを代用して、そしてすべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。このR及びS-エナンチオマーは、工程3でキラル分取用SFCクロマトグラフィーにより分離させた。R-エナンチオマー、461;S-エナンチオマー、461。実施例17.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル-アミドBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロヘキシルグリシンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS396。実施例18.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドピロリジンに4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS420。実施例19.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2,2-ジメチル-1-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミドピロリジンに4-トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS452。実施例20.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-3-メチル-ブチル]-アミドBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-ロイシンを代用して、そしてピロリジンにピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。すべてのN-Boc脱保護化工程でトリフルオロ酢酸を使用した。MS409。実施例21.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル-アミドBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-アラニンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS328mp23702390。実施例22.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-メチル-2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル-アミドピロリジンにピペリジンを代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-アラニンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS342mp19001920。実施例23.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミドBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-アミノ酪酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS342mp24092425。実施例24.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-メチル-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミドBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-バリンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS356mp17101721。実施例25.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シクロプロピル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル-アミドBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS354mp25402560。実施例26.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-メチル-1-ピペリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミドピロリジンにピペリジンを代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-バリンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS370mp18301850。実施例27.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-メチル-1-モルホリン-4-カルボニル-プロピル]-アミドピロリジンにモルホリンを代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-バリンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS372mp15401560。実施例28.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-メトキシ-ピロリジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに3-メトキシピロリジン塩酸塩を代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-アラニンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS358。実施例29.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに3-ヒドロキシピロリジンを代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-アラニンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS344。実施例30.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-メチル-2-3-メチル-ピロリジン-1-イル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに3-メチルピロリジンを代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-アラニンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS342。実施例31.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-メチル-2-2-メチル-ピロリジン-1-イル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに2-メチルピロリジンを代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-アラニンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS342。実施例32.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2,2,2-トリフルオロ-1-ピロリジン-1-カルボニル-エチル]-アミド工程150mLの丸底フラスコ中で、3,3,3-トリフルオロ-DL-アラニン0.60g,4.2ミリモルをアセトニトリル10mLに懸濁させた。トリエチルアミン0.70mL,5.0ミリモルに続いて二炭酸ジtert-ブチル1.0g,4.6ミリモルを加えた。この薄黄色の溶液を室温で週末にわたり撹拌した。この反応混合物を約100mLのジクロロメタンで希釈して、約15mLの1.0MHCl水溶液で洗浄した。水層を約100mLのジクロロメタンで抽出した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、1.07gの2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3,3-トリフルオロ-プロピオン酸を淡黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程22-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2,2,2-トリフルオロ-1-ピロリジン-1-カルボニル-エチル]-アミド。Boc-D-tert-ロイシンに2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3,3-トリフルオロ-プロピオン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS382。実施例33.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-S-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンにS-3-フルオロピロリジン塩酸塩を代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-アラニンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS346。実施例34.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-R-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンにR-3-フルオロピロリジン塩酸塩を代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-アラニンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS346。実施例35.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-メチル-2-オキソ-2-3-トリフルオロメチル-ピロリジン-1-イル-エチル]-アミドピロリジンに3-トリフルオロメチルピロリジン塩酸塩を代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-アラニンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS396。実施例36.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2,2-ジメチル-1-ピペリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミドピロリジンにピペリジンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS384。実施例37.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロペンチル-2-オキソ-エチル]-アミドBoc-D-アラニンにBoc-D-シクロペンチルグリシンを代用して、実施例12に概説した手順に従って製造した。MS393。実施例38.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドピロリジンに3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS406。実施例39.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドピロリジンに1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS432。実施例40.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1丸底フラスコ中で、4-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.70g,3.3ミリモルをTHF14mLに溶かした。この溶液を-76°Cへ冷やして、リチウムビストリメチルシリルアミドTHF中1.0M溶液、3.7mL,3.7ミリモルを15分にわたり滴下した。この黄色の溶液を-76°Cで30分間撹拌してから、ヨードメタン0.32mL,5.1ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を-76°Cで30分間撹拌してから、室温へ1時間にわたり温めた。この反応混合物を10mLの飽和NH4Cl水溶液で反応停止させ、水で希釈して、EtOAc2xで抽出した。この有機層を水と塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を0~20EtOAc/ヘキサンでのSiO2クロマトグラフィーによって精製して、0.71g95の4-シアノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを薄黄色のオイルとして得た。工程2丸底フラスコ中で、4-シアノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.35g,1.56ミリモルを塩化水素のメタノール中1.0M溶液9.0mL,9.00ミリモルに溶かした。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮して、0.27gの4-メチル-ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩を灰白色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程32-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド。ピロリジンに4-メチル-ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS423。実施例41.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロペンチル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンにピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロペンチルグリシンを代用して、そしてすべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS421。実施例42.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-ベンジル-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンにピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-フェニルアラニンを代用して、そしてすべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS443。実施例43.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-3,3-ジメチル-ブチル]-アミドピロリジンにピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-β-tert-ブチル-D-アラニンを代用して、そしてすべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS423。実施例44.2-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1においてR-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-オン塩酸塩に1-R-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程2において1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルに3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルボロン酸を代用して、実施例2に概説した手順に従って製造した。MS581。実施例45.2-3-ピロリジン-1-イル-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1においてR-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-オン塩酸塩に1-R-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロ酢酸を代用して、そして工程2において1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルに3-1-ピロリジニルフェニルボロン酸塩酸塩を代用して、実施例2に概説した手順に従って製造した。MS514。実施例46.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドピロリジンに3-シアノアゼチジン塩酸塩を代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS421。実施例47.2-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1においてR-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-オン塩酸塩に1-R-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程2において1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルに1-Boc-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを代用して、実施例2に概説した手順に従って製造した。MS435。実施例48.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1においてR-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-オン塩酸塩に1-R-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程2において1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルに1-メチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを代用して、実施例2に概説した手順に従って製造した。MS449。実施例49.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1においてR-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-オン塩酸塩に1-R-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、実施例2に概説した手順に従って製造した。MS463。実施例50.2-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1においてR-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-オン塩酸塩に1-R-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程2において1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルに3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸を代用して、実施例2に概説した手順に従って製造した。MS535。実施例51.2-2,5-ジメトキシ-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1においてR-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-オン塩酸塩に1-R-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程2において1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルに2,5-ジメトキシフェニルボロン酸を代用して、実施例2に概説した手順に従って製造した。MS505。実施例52.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-アセチル-ピペラジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドピロリジンに1-アセチルピペラジンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS427。実施例53.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-S-3-シアノ-ピロリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドピロリジンにS-ピロリジン-3-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS435。実施例54.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-R-3-シアノ-ピロリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドピロリジンにR-ピロリジン-3-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS435。実施例55.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンにピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して、N-Boc脱保護化を達成した。MS393。実施例56.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンにピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して、N-Boc脱保護化を達成した。MS433。実施例57.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに3-シアノアゼチジン塩酸塩を代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-アラニンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS393。実施例58.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンにピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-アラニンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS421。実施例59.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル-アミドピロリジンにアゼチジン塩酸塩を代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-アラニンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS314。実施例60.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-メチル-2-2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプト-6-イル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタンAngewChemIntEd2008474512を代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-アラニンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して、N-Boc脱保護化を達成した。MS356。実施例61.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-1-メチル-シクロプロピル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル]-アミド工程11-メチルシクロプロピルメタノール2.0g,23.2ミリモルのCH2Cl2100mL溶液へPCC5.51g,25.5ミリモルを少量ずつ加えた。生じる濃褐色の反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をCeliteのパッドで濾過し、CH2Cl2で濯いだ。濾液を周囲温度で濃縮した。この粗製の茶褐色で油状の残渣をSiO2の2パッドに通過させ、CH2Cl2で濯いだ。濾液を周囲温度で濃縮して、2.4gの1-メチル-シクロプロパンカルバルデヒドを淡黄色~緑色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程21-メチル-シクロプロパンカルバルデヒド1.85g,22.0ミリモルのCHCl330mL溶液へS-2-アミノ-2-フェニルエタノール2.74g,20.0ミリモルとMgSO43gを加えた。この濁った反応混合物を室温で3時間撹拌してから濾過し、CHCl310mLで濯いだ。0°Cへ冷やして、トリメチルシランカルボニトリル5.0ml,39.9ミリモルをゆっくり加えた。この橙色の反応混合物を0°Cで1時間撹拌してから、そのまま室温へ一晩温めた。この反応物を1.0MHClで反応停止させて、5分間激しく撹拌してから、10NaOH水溶液で中和して、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて、濃縮して、淡い橙色のオイルとした。NMR分析は、TMS-エーテルがいくらか残っていることを示した。この粗生成物を10mLの3.0MHCl水溶液で10分間処理すると、この時点でTLCは、シリル基が外れていることを証明した。CH2Cl22xで抽出し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー10~30EtOAc/ヘキサンによって精製して、1.0g22のR-2-S-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ-2-1-メチルシクロプロピルアセトニトリルを無色のオイルで単一のジアステレオマーとして単離した。工程3R-2-S-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ-2-1-メチルシクロプロピルアセトニトリル1.0g,4.3ミリモルを6MHCl水溶液10mL,60.0ミリモルに溶かして、100°Cで20時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、4MNaOHを使用して、pH=8へゆっくり調整した。生じる白色の沈殿を濾過により採取して、高真空で乾燥させて、0.34gの生成物を得た。濾液を蒸発させて白色の固形物としてから、少量の冷水で摩砕して、濾過と乾燥の後で、さらに0.66gの白色の固形物を得た。全収量は、1.0g92のR-2-S-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ-2-1-メチルシクロプロピル酢酸であった。工程4R-2-S-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ-2-1-メチルシクロプロピル酢酸1.0g,4.0ミリモルをMeOH50mLに懸濁させた。MeOH中1.0MHCl4.0mL,4.0ミリモルを加えて、すべての固形物を溶かして、無色の溶液を得た。10Pd/C100mgを加えて、H2バルーン下に一晩撹拌した。この反応混合物をCeliteで濾過し、MeOHで濯いだ。濾液を濃縮して、粘稠な白色の固形物1.0gとした。Et2Oでの摩砕によって、700mgのR-2-アミノ-2-1-メチルシクロプロピル酢酸塩酸塩を白色の固形物として得た。工程5R-2-アミノ-2-1-メチルシクロプロピル酢酸塩酸塩664mg,4.0ミリモルの1,4-ジオキサン8mL懸濁液へ1.0MNaOH水溶液4.0mL,4.0ミリモルを加えた。すべての固形物が溶けて、無色の溶液を得た。二炭酸ジtert-ブチル875mg,4.0ミリモルを加えて、室温で一晩激しく撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、1.0MHClで中和して、CH2Cl23xで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮して、粘稠な無色のオイルとした。石油エーテルで数時間の摩砕によって、0.42g46のR-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチル-シクロプロピル-酢酸を2回の収穫の白色の固形物として得た。工程62-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-1-メチル-シクロプロピル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル]-アミド。Boc-D-tert-ロイシンにR-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチル-シクロプロピル-酢酸を代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS422。実施例62.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1丸底フラスコにBoc-D-tert-ロイシン0.30g,1.3ミリモル、4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン345mg,1.95ミリモル、HOBT218mg,1.43ミリモル、及びEDC274mg,1.43ミリモルを入れた。次いで、DMF6mLに続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.34mL,1.95ミリモルを加えた。この淡黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌してから水で反応停止させて、ジエチルエーテル2xで抽出した。この有機層を合わせて、水で2回、そして塩水で1回洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を24gのSiO2でのクロマトグラフィーによって0~40EtOAc/ヘプタンで精製して、0.48g95の[R-1-4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを灰白色のフォームとして得た。工程25mLマイクロ波バイアルに[R-1-4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.20g,0.51ミリモルと2,2,2-トリフルオロエタノール2.6mLを入れた。このバイアルをアルゴンで満たしてから密封して、マイクロ波照射下に150°Cで4時間加熱した。この反応混合物を濃縮して、0.19gのR-2-アミノ-1-4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル-3,3-ジメチル-ブタン-1-オンを淡黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程3丸底フラスコに2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸0.12g,0.36ミリモル、R-2-アミノ-1-4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル-3,3-ジメチルブタン-1-オン191mg,0.49ミリモル、HOBT61mg,0.40ミリモル、及びEDC76mg,0.40ミリモルを入れた。次いで、DMF1.6mLに続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.12mL,0.68ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で週末にわたり撹拌して、水で反応停止させて、ジエチルエーテル2xで抽出した。この有機層を合わせて、水で2回、そして塩水で1回洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を12gのSiO2でのクロマトグラフィーによって0~60EtOAc/ヘプタンで精製して、0.21g94の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドを淡黄色のオイルとして得た。工程4丸底フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド0.21g,0.33ミリモルをアセトニトリル4.2mLに溶かした。18-クラウン-689mg,0.33ミリモルとフッ化セシウム507mg,3.34ミリモルを加えた。この反応混合物を85°Cで一晩、次いで室温で24時間撹拌した。この反応混合物へシリカゲル約1gを加えて、この懸濁液を濃縮して、12gのSiO2でのクロマトグラフィーによって0~100EtOAc/ヘプタンから0~10MeOH/EtOAcで精製して、オイルを得た。ジクロロメタン/ヘキサンでの摩砕によって、45mg26の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドを黄色の粉末として得た。MS476。実施例632-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-メチル-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル-アミド。Boc-D-tert-ロイシンにBoc-L-アラニンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して、N-Boc脱保護化を達成した。MS328。実施例64.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-メチル-2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル-アミドピロリジンにピペリジンを代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-L-アラニンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS342。実施例65.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに3-シアノアゼチジン塩酸塩を代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して、N-Boc脱保護化を達成した。MS365。実施例66.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに3-シアノアゼチジン塩酸塩を代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して、N-Boc脱保護化を達成した。MS405。実施例67.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル-3-メチル-ブチル]-アミドピロリジンに3-シアノアゼチジン塩酸塩を代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-ロイシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS421。実施例68.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンにピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS447。実施例69.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドピロリジンに4-メチル-ピペリジン-4-オールを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS414。実施例70.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程13つ首丸底フラスコ中で、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル1.0g,4.3ミリモルをTHF10mLに溶かした。この反応混合物を0°Cへ冷やして、トリメチルトリフルオロメチルシラン0.78mL,5.3ミリモルを加えた。次いで、TBAFTHF中1.0M溶液、0.05mL,0.05ミリモルを加えると、それにより内部温度が30°Cへ上昇した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加のTBAFTHF中1.0M溶液、4.3mL,4.3ミリモルを加えて、この反応混合物を室温で4.25時間撹拌した。この反応混合物を水で反応停止させて、CH2Cl22xで抽出した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣をトルエンで摩砕して、0.82g63の4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを淡黄色の固形物として得た。工程2丸底フラスコ中で、4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル0.82g,2.7ミリモルをEtOH5mLに溶かした。10パラジウム担持カーボンDegussa型、82mgを加えて、このフラスコを真空にし、アルゴンで満たし、真空にして、水素で満たした。この反応混合物を水素雰囲気バルーン下に室温で一晩撹拌してから、Celiteで濾過して、MeOHで濯いだ。濾液を濃縮して、0.44g97の4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オールを薄黄色の固形物として得た。工程32-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド。ピロリジンに4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オールを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS468。実施例71.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-2-オキソ-1-1-トリフルオロメチル-シクロプロピル-エチル]-アミドと2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-2-オキソ-1-1-トリフルオロメチル-シクロプロピル-エチル]-アミドピロリジンにピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、Boc-D-tert-ロイシンにN-Boc-2-1-トリフルオロメチルシクロプロピル-DL-グリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。このR及びS-エナンチオマーは、工程3でキラル分取用SFCクロマトグラフィーにより分離させた。R-エナンチオマー、515;S-エナンチオマー、515。実施例72.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに3-シアノアゼチジン塩酸塩を代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロヘキシルグリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS447。実施例73.2-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程11-メチル-4-トリブチルスタンニル-1H-イミダゾールをWO2007/062288に従って製造した。工程2圧力管中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド125mg,0.22ミリモルと1-メチル-4-トリブチルスタンニル-1H-イミダゾール97mg,0.26ミリモルをDMF2mLに溶かした。PdPPh3412.5mg,0.01ミリモルとCuI8mg,0.04ミリモルを加えた。この管を密封して、80°Cで1.5時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、H2Oで反応停止させて、EtOAcで抽出した。この有機抽出物を飽和LiCl水溶液と塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー0~10MeOH/EtOAcによって精製して、121mg95の2-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドを淡褐色のゴムとして得た。工程32-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド。R-2-シクロプロピル-N-3,3-ジメチル-1-オキソ-1-ピロリジン-1-イルブタン-2-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドに2-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドを代用して、実施例1、工程4に概説した手順に従って製造した。MS449。実施例74.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸{R-1-[3-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル-3-フルオロ-ピロリジン-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-アミド2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸{R-1-[3-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル-3-フルオロ-ピロリジン-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-アミド。実施例16、工程4の間の追加の生成物として単離した。MS510。実施例75.2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-メチル-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミド工程12-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド3.29g,9.23ミリモル、フェノール1.04g,11.08ミリモル、K3PO43.92g,18.46ミリモル、[2’-ジtert-ブチル-ホスファニル-ビフェニル-2-イル]-ジメチル-アミン0.157g,0.46ミリモル、PdOAc20.103g,0.46ミリモル、及び脱気トルエン50mLの混合物を密封管中で窒素下に150°Cで一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー0~30EtOAc/ヘキサンによって精製して、2.09g61の2-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドをベージュ色の固形物として得た。工程2濃H2SO42.3mLをCrO32.67gへ注意深く加えてからH2Oで10mLへ希釈することによって、ジョーンズ試薬のストック溶液2.67Mを調製した。2-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド2.35g,6.37ミリモルのアセトン75mL溶液へジョーンズ試薬5mL,13.4ミリモルを0°Cで滴下した。この反応混合物を室温で2時間撹拌してからi-PrOH2mLで反応停止させ、EtOAcで希釈してCeliteで濾過し、EtOAcで濯いだ。濾液を冷水3xと塩水で洗浄してから、MgSO4で乾燥させて濃縮した。この残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー30~70EtOAc/ヘキサンによって精製して、1.59g65の2-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。工程32-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸0.10g,0.26ミリモル、4-ジメチルアミノピリジン0.048g,0.39ミリモル、及び3-ジメチルアミノ-プロピル-エチル-カルボジイミド0.075g,0.39ミリモルのCH2Cl22mL溶液へCH2Cl20.5mL中のR-2-アミノ-3-メチル-1-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-オン0.066g,0.39ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で反応停止させて、酢酸エチル3xで抽出した。有機層を水と飽和NaCl水溶液で洗浄してMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー0~100EtOAc/ヘキサンによって精製して、2-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-メチル-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミドを黄色のオイルとして得た。工程4工程3からの2-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-メチル-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミドのジクロロメタン0.5mL溶液へトリフルオロ酢酸0.7mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。この残渣をTHF1mL、水0.5mL、及びEt3N0.5mLとともに2時間撹拌してから濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水の間で分配して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー5MeOH/CH2Cl2によって精製して、0.049g46,2工程の2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-メチル-1-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-アミドを白色のフォームとして得た。MS408。実施例76.2-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1フラスコ中で4-ヨード-1H-ピラゾール1.00g,5.16ミリモル、シクロプロピルボロン酸886mg,10.3ミリモル、及び炭酸ナトリウム1.09g,10.3ミリモルを合わせて、この混合物を1,2-ジクロロエタン20mLに懸濁させた。酢酸銅II936mg,5.16ミリモル及び2,2-ビピリジン805mg,5.16ミリモルの1,2-ジクロロエタン40mL懸濁液を50°Cへ温めて加えて、生じる混合物を70°Cで一晩加熱した。次いで、この混合物を冷やして濾過して、固形物をEtOAcで濯いだ。合わせた濾液を濃縮して、残渣をEtOAcと50飽和NH4Cl水溶液に取った。有機層を飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、及び飽和NaClで洗浄して、MgSO4で乾燥させた。この溶液を濃縮して残渣をSiO2クロマトグラフィー5~35EtOAc/ヘプタンによって精製して、517mg43の1-シクロプロピル-4-ヨード-1H-ピラゾールを無色のオイルとして得た。工程2フラスコ中で1-シクロプロピル-4-ヨード-1H-ピラゾール405mg,1.73ミリモルをTHF8.0mLに溶かして、この溶液を0°Cへ冷やした。イソプロピルマグネシウムクロリドTHF中2.0M,1.04mL,2.08ミリモルを滴下して、この混合物を0°Cで45分間撹拌して、その後で2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.53mL,2.60ミリモルを加えて、この混合物をそのまま室温へ1時間にわたり温めた。この混合物を50飽和NH4Cl水溶液で反応停止させて、EtOAcで抽出した。この有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、この溶液を濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー20~50EtOAc/ヘプタンによって精製して、405mg83の1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを無色の粘稠なオイルとして得た。工程32-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド。工程1においてR-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-オン塩酸塩に1-R-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程2において1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルに1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを代用して、実施例2に概説した手順に従って製造した。MS475。実施例77.2-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1マイクロ波バイアル中で4-ヨード-1H-ピラゾール1.00g,5.16ミリモルと炭酸セシウム6.72g,20.6ミリモルをDMF8.0mLに懸濁させて、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン2.06mL,20.6ミリモルを加えた。この混合物をマイクロ波によって90°Cで60分間加熱してから、この混合物を濾過して、濾過ケークをEtOAcで濯いだ。濾液を濃縮してから、EtOAcと50飽和NH4Cl水溶液に取った。有機層を飽和LiClと飽和NaClで洗浄してから、MgSO4で乾燥させた。この溶液を濃縮して残渣をSiO2クロマトグラフィー5~35EtOAc/ヘプタンによって精製して、1.08g76の4-ヨード-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾールを無色のオイルとして得た。工程21-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル。1-シクロプロピル-4-ヨード-1H-ピラゾールに4-ヨード-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾールを代用して、実施例80、工程2に概説した手順に従って製造した。工程32-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-ピラゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド。工程1においてR-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-オン塩酸塩に1-R-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程2において1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルに1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを代用して、実施例2に概説した手順に従って製造した。MS517。実施例78.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドピロリジンに4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩を代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS474。実施例79.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドピロリジンに5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン二塩酸塩を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS433。実施例80.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-2-オキソ-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-エチル]-アミドと2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-2-オキソ-1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-エチル]-アミドアゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩にピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにN-Boc-4’-テトラヒドロピラニルグリシンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。このR及びS-エナンチオマーは、工程3でキラル分取用SFCクロマトグラフィーにより分離させた。R-エナンチオマー、409;S-エナンチオマー、409。実施例81.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドピロリジンにインドリンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS418。実施例82.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩を代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS444。実施例83.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドピロリジンに4-メチル-ピペリジン-4-オールを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS468。実施例84.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-S-3-シアノ-ピロリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンにS-ピロリジン-3-カルボニトリルを代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。工程2のN-Boc脱保護化は、マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程4のSEM脱保護化は、還流アセトニトリル中のCsFを使用して達成した。MS379。実施例85.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-S-3-シアノ-ピロリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンにS-ピロリジン-3-カルボニトリルを代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。工程2のN-Boc脱保護化は、マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程4のSEM脱保護化は、還流アセトニトリル中のCsFを使用して達成した。MS419。実施例86.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-R-3-シアノ-ピロリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンにR-ピロリジン-3-カルボニトリルを代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。工程2のN-Boc脱保護化は、マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程4のSEM脱保護化は、還流アセトニトリル中のCsFを使用して達成した。MS379。実施例87.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-R-3-シアノ-ピロリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンにR-ピロリジン-3-カルボニトリルを代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。工程2のN-Boc脱保護化は、マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程4のSEM脱保護化は、還流アセトニトリル中のCsFを使用して達成した。MS419。実施例88.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプト-6-イル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタンシュウ酸塩を代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。工程2のN-Boc脱保護化は、マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程4のSEM脱保護化は、還流アセトニトリル中のCsFを使用して達成した。MS382。実施例89.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプト-6-イル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタンシュウ酸塩を代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。工程2のN-Boc脱保護化は、マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程4のSEM脱保護化は、還流アセトニトリル中のCsFを使用して達成した。MS422。実施例90.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-1S,5R,6R-6-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘクス-3-イル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに1α,5α,6α-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメタノールを代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。工程2のN-Boc脱保護化は、マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程4のSEM脱保護化は、還流アセトニトリル中のCsFを使用して達成した。MS396。実施例91.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-1S,5R,6R-6-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘクス-3-イル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに1α,5α,6α-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルメタノールを代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。工程2のN-Boc脱保護化は、マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程4のSEM脱保護化は、還流アセトニトリル中のCsFを使用して達成した。MS436。実施例92.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンにチオモルホリン-1,1-ジオキシドを代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。工程2のN-Boc脱保護化は、マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程4のSEM脱保護化は、還流アセトニトリル中のCsFを使用して達成した。MS418。実施例93.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンにチオモルホリン-1,1-ジオキシドを代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。工程2のN-Boc脱保護化は、マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程4のSEM脱保護化は、還流アセトニトリル中のCsFを使用して達成した。MS458。実施例94.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-3,3,3-トリフルオロ-プロピル]-アミドと2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-3,3,3-トリフルオロ-プロピル]-アミド工程12-アミノ-4,4,4-トリフルオロブタン酸0.50g,3.2ミリモルの1,4-ジオキサン8mL懸濁液へ1.0MNaOH水溶液6.37mL,6.4ミリモルを加えた。次いで、二炭酸ジtert-ブチル764mg,3.5ミリモルを加えて、室温で一晩激しく撹拌した。この濁った反応混合物を水5mLで希釈し、1.0MHClで中和して、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮して、無色のオイルとした。石油エーテルでの摩砕によって、620mg76の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4,4,4-トリフルオロ-酪酸を白色の粉末状の固形物として得た。工程22-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-3,3,3-トリフルオロ-プロピル]-アミドと2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-3,3,3-トリフルオロ-プロピル]-アミド。ピロリジンにピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、Boc-D-tert-ロイシンに2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4,4,4-トリフルオロ-酪酸を代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。このR及びS-エナンチオマーは、工程3でキラル分取用SFCクロマトグラフィーにより分離させた。R-エナンチオマー、489;S-エナンチオマー、489。実施例95.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1100mLの2首丸底フラスコ中で3-シアノアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.5g,8.2ミリモルをTHF30mLに溶かした。この無色の溶液を-76°Cへ冷やして、リチウムビストリメチルシリルアミドTHF中1.0M溶液、9.0mL,9.0ミリモルを25分にわたり滴下した。この黄色の溶液を-76°Cで30分間撹拌してから、ヨードメタン0.78mL,12.5ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を-76°Cで30分間撹拌してから、室温へ1時間にわたり温めた。この反応混合物を10mLの飽和NH4Clで反応停止させて、10mLの水で希釈してから、約100mlのEtOAc2xで抽出した。合わせた有機層を約10mLの水と約10mLの塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を40gのシリカゲルとEtOAc/ヘキサン勾配:0~30EtOAcでクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、1.44g89の3-シアノ-3-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の固形物として得た。工程220mLのマイクロ波バイアルに3-シアノ-3-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.75g,3.82ミリモルと2,2,2-トリフルオロエタノール15.0mL,206ミリモルを入れた。このバイアルをアルゴンで満たして、閉じた。この無色の溶液をマイクロ波照射下に150°Cで4時間加熱した。この反応混合物を0°Cへ冷やして、塩化水素ジエチルエーテル中1.0M溶液、4.6mL,4.6ミリモルを滴下した。この淡黄色の溶液を濃縮して、この残渣をジエチルエーテルで摩砕して、466mg92の3-シアノ-3-メチル-アゼチジン塩酸塩を淡黄色の粉末として得た。工程32-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド。ピロリジンに3-シアノ-3-メチル-アゼチジン塩酸塩を代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。工程2のN-Boc脱保護化は、マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して達成した。MS379。実施例96.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに3-シアノ-3-メチル-アゼチジン塩酸塩を代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。工程2のN-Boc脱保護化は、マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して達成した。MS419。実施例97.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3-シアノ-3-メチル-アゼチジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドピロリジンに3-シアノ-3-メチル-アゼチジン塩酸塩を代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。工程2のN-Boc脱保護化は、マイクロ波反応器において2,2,2-トリフルオロエタノールを使用して達成した。MS435。実施例98.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩を代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS458。実施例99.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-4-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに4-トリフルオロメチル-ピペリジン-4-オール実施例74、工程2を代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS506。実施例100.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-3-ヒドロキシ-3-メチル-アゼチジン-1-イル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1乾燥した丸底フラスコ中で、1-Boc-3-アゼチジノン0.70g,4.1ミリモルをTHF20mLに溶かした。この溶液を0°Cへ冷やして、塩化メチルマグネシウムTHF中3.0M溶液、2.0mL,6.0ミリモルを滴下した。この反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。この反応混合物を10mLの飽和NH4Clで反応停止させ、5mLの水で希釈して、100mLのEtOAc2xで抽出した。合わせた有機層を10mLの水と10mLの塩水で洗浄してから合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、757mg99の3-ヒドロキシ-3-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを灰白色の固形物として得た。工程2丸底フラスコ中で、3-ヒドロキシ-3-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.40g,2.13ミリモルをジクロロメタン20mLに溶かした。この無色の溶液を0°Cへ冷やして、トリフルオロ酢酸6.5mlをゆっくり加えた。この添加が完了した後で、氷浴を外して、この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、3-メチル-アゼチジン-3-オールトリフルオロ酢酸塩を淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程32-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-3-ヒドロキシ-3-メチル-アゼチジン-1-イル-2-オキソ-エチル]-アミド。ピロリジンに3-メチル-アゼチジン-3-オールトリフルオロ酢酸塩を代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS424。実施例101.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1R,2R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2-メチル-ブチル]-アミドピロリジンにピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-イソロイシンを代用して、すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS409。実施例102.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1R,2S-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2-メチル-ブチル]-アミドピロリジンにピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-アロ-イソロイシンを代用して、すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS409。実施例103.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1R-2-アミノ-3-シクロプロピルプロピオン酸0.57g,4.4ミリモルの1,4-ジオキサン8mL懸濁液へ1.0MNaOH水溶液4.0mL,4.0ミリモルを加えた。次いで、二炭酸ジtert-ブチル0.96g,4.4ミリモルを加えて、室温で一晩激しく撹拌した。この濁った反応混合物を水5mLで希釈し、1.0MHClで中和して、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮してR-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-シクロプロピル-プロピオン酸を粘稠な無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程22-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソ-エチル]-アミド。ピロリジンにピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにR-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-シクロプロピル-プロピオン酸を代用して、すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS407。実施例104.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-2-オキソ-1-フェニル-エチル]-アミドピロリジンにピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、そしてBoc-D-tert-ロイシンにBoc-D-フェニルグリシンを代用して、すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS429。実施例105.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シクロプロピル-2-3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル-2-オキソ-エチル]-アミドピロリジンに3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩を代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS416。実施例106.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-3-エチル-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1100mLの2首丸底フラスコ中で、3-シアノアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.80g,4.4ミリモルをTHF16mLに溶かした。この無色の溶液を-76°Cへ冷やして、リチウムビストリメチルシリルアミドTHF中1.0M溶液、4.8mL,4.8ミリモルを20分にわたり滴下した。この黄色の溶液を-76°Cで30分間撹拌してから、ヨードエタン0.50mL,6.2ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を-76°Cで30分間撹拌してから室温へ温めて、3時間撹拌した。この反応混合物を10mLの飽和NH4Clで反応停止させて、10mLの水で希釈してから、約100mlのEtOAc2xで抽出した。合わせた有機層を約10mLの水と約10mLの塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を40gシリカゲルとEtOAc/ヘキサン勾配:0~20EtOAcでクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、0.84g91の3-シアノ-3-エチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを淡黄色のオイルとして得た。工程2丸底フラスコ中で、3-シアノ-3-エチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.40g,1.9ミリモルをジクロロメタン12mLに溶かした。この淡黄色の溶液を0°Cへ冷やして、トリフルオロ酢酸4.4mLをゆっくり加えた。この添加が完了した後で、氷浴を外して、この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、3-シアノ-3-エチル-アゼチジントリフルオロ酢酸塩を淡黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程32-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-3-エチル-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド。ピロリジンに3-シアノ-3-エチル-アゼチジントリフルオロ酢酸塩を代用して、Boc-D-tert-ロイシンにBoc-D-シクロプロピルグリシンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。すべてのN-Boc脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS433。実施例107.2-4-トリフルオロメチル-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1においてR-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-オン塩酸塩に1-R-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程2において1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルに4-トリフルオロメチル-フェニルボロン酸を代用して、実施例2に概説した手順に従って製造した。MS513。実施例108.2-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1丸底フラスコ中で、Boc-D-アラニン500mg,2.64ミリモル、アゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩376mg,3.17ミリモル、HOBT445mg,2.91ミリモル、及びHATU1.11g,2.91ミリモルを合わせた。次いで、DMF5mLに続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.38mL,7.93ミリモルを加えた。この黄色の反応混合物を室温で3時間撹拌してから水で反応停止させて、EtOAc3xで抽出した。合わせた有機物を水3xで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー50~100EtOAc/ヘキサンによって精製して、493mg74の[R-2-3-シアノアゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。工程2[R-2-3-シアノアゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル860mg,3.4ミリモルのCH2Cl220mL溶液へトリフルオロ酢酸4.0mLを加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから濃縮して、1-R-2-アミノ-プロピオニル-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を薄黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程3丸底フラスコ中で2-ブロモ-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1.05g,2.82ミリモル手順1、方法Bより誘導する;ほぼ3:1のBr:Cl、1-R-2-アミノ-プロピオニル-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩900mg,3.37ミリモル、及びHATU1.18g,3.1ミリモルを合わせた。次いで、DMF10mLに続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.48mL,8.46ミリモルを加えた。この黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で反応停止させて、EtOAc3xで抽出した。合わせた有機物を水3xで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー30~100EtOAc/ヘキサンによって精製して、1.19g83の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドBr及びCl化合物のほぼ3:1の混合物を白色の泡状固形物として得た。工程4丸底フラスコ中で2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド125mg,0.25ミリモルと3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸78mg,0.37ミリモルをDME2.0mLに溶かした。K2CO3水溶液2.0M,0.37mL,0.74ミリモルとPdPPh3414mg,0.012ミリモルを加えて、この混合物を穏やかなN2流で15分間脱気した。この反応混合物を90°Cで1.5時間加熱してから室温へ冷やし、H2Oで反応停止させて、EtOAcで抽出した。この有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー50~100EtOAc/ヘプタンによって精製して、146mg>100の2-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを粘稠な無色のオイルとして得た。工程5上記の2-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドのCH2Cl22.25mL溶液へTFA0.75mLを加えた。この反応混合物を一晩撹拌して、濃縮した。この残渣を水酸化アンモニウム、MeOH、及びCH2Cl2の混合物1:10:60,3.0mLに溶かして、室温で90分間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、残渣をSiO2クロマトグラフィー0~10MeOH/CH2Cl2によって精製して、97mg85,2工程の2-3,4,5-トリメトキシ-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色の粉末として得た。MS465。実施例109.2-[3-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-イル-フェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド工程13-ブロモフェニルアミン10.0g,58.1ミリモルと3,3-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2,5-ジオン8.2g,63.9ミリモルを300mlのDCMに懸濁させた。この反応物を50°Cで3時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やして、1,1’-カルボニルジイミダゾール11.3g,69.7ミリモルを分量で加えた。この反応物を再び50°Cへ加熱して、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、生成物をイソプロピルアルコールより結晶させて、9.3gの1-3-ブロモフェニル-3,3-ジメチル-ピロリジン-2,5-ジオンを得た。母液を濃縮して、ヘキサン中0~20酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフ処理して、さらに1.3gの生成物を得て、合わせて10.6g65の収量とした。工程21-3-ブロモフェニル-3,3-ジメチル-ピロリジン-2,5-ジオン10.6g,37.7ミリモルを200mLのTHFに懸濁させた。ボランジメチルスルフィド錯体10.1M溶液の33mLを加えて、この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物を氷浴に冷やした。メタノール100mlに続いて300mLの水を滴下した。この混合物を分液漏斗へ移して、DCMを加えた。有機相を単離し、塩水で洗浄し、Celiteに通して濾過して、濃縮した。この生成物を、ヘキサン中0~5酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフ処理し、濃縮し、メタノールで摩砕して濾過して、8.0g84の1-3-ブロモフェニル-3,3-ジメチル-ピロリジンを得た。工程31-3-ブロモフェニル-3,3-ジメチル-ピロリジン6.7g,26.4ミリモルを132mLのTHFに懸濁させて、ドライアイス-アセトン浴中で-78°Cへ冷やした。tert-ブチルリチウムペンタン中1.7M溶液、46.6ml,79.2ミリモルを滴下して、この反応物を-78°C15分間撹拌した。2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン10.8ml,52.8ミリモルを加えて、この反応物を-78°Cで2時間撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させて、室温へ温めた。水を加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルで2回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過して、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中0~10酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフ処理して、6.0g75の3,3-ジメチル-1-[34,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-ピロリジンを得た。工程42-[3-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-イル-フェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド。3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸に3,3-ジメチル-1-[34,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-ピロリジンを代用して、実施例108、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS472。実施例110.2-[3-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-イル-フェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド工程13-ブロモフェニルアミン2.78g,16.2ミリモルと3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン2.0g,17.8ミリモルを90mLのジクロロメタンに懸濁させた。この反応物を50°Cで3時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やして、1,1’-カルボニルジイミダゾール3.14g,19.4ミリモルを分量で加えた。この反応物を再び50°Cへ加熱して、一晩撹拌してから室温へ冷やして、溶媒を蒸発させた。この残渣を90mLの1,2-ジクロロエタンに再び溶かして、追加の1,1’-カルボニルジイミダゾール1.13g,7.0ミリモルを加えた。この反応混合物を還流で2.5時間加熱してから、室温へ冷やした。溶媒を蒸発させて、生成物をイソプロピルアルコールより結晶させて、4.25g99の3-3-ブロモ-フェニル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオンを白色の固形物として得た。工程23-3-ブロモ-フェニル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン4.25g,16.0ミリモルを80mLのTHFに懸濁させた。ボランジメチルスルフィド錯体10.1M溶液の14.2mLを加えて、この反応物を50°Cで1時間加熱した。この反応物を氷浴に冷やした。メタノール65mLに続いて150mLの水をゆっくり加えた。この混合物をEtOAc2xで抽出して、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮した。この残渣をジクロロメタンに取って、生じる懸濁液を濾過した。濾液を濃縮して、この残渣を、0~20酢酸エチル/ヘプタンの勾配を使用するSiO2クロマトグラフィーによって精製して、3.63g95の3-3-ブロモ-フェニル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンを白色の固形物として得た。工程33-3-ブロモ-フェニル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン2.0g,8.4ミリモルを40mLのTHFに溶かして、ドライアイス-アセトン浴で-78°Cへ冷やした。tert-ブチルリチウムペンタン中1.7M溶液、14.8mL,25.2ミリモルを滴下して、この反応物を-78°Cで15分間撹拌した。2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン3.4mL,16.8ミリモルを加えて、この反応物を-78°Cで2時間撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させて、室温へ温めた。水を加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過して、濃縮した。この粗製の残渣を、0~10酢酸エチル/ヘプタンの勾配を使用してクロマトグラフ処理して、1.93g81の3-[3-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンを白色の固形物として得た。工程42-[3-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-イル-フェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド。3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸に3-[3-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンを代用して、実施例108、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS456。実施例111.2-4-tert-ブチル-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1丸底フラスコ中で、4-tert-ブチルピリジン1.5g,11.1ミリモルを酢酸9mLに溶かして、過酸化水素30重量水溶液、6.0mL,58.7ミリモルを加えた。この無色の溶液を90°Cで一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、濃縮した。この残渣を約40mLの飽和Na2CO3溶液上へ注いで、100mLのジクロロメタン2xで抽出した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、1.75g99の4-tert-ブチルピリジンN-オキシドを淡黄色の固形物として得た。工程2丸底フラスコ中で、オキシ臭化リン5.0g,17.4ミリモルと4-tert-ブチルピリジンN-オキシド0.85g,5.34ミリモルを1,2-ジクロロエタン35mLに溶かした。この反応混合物を70°Cで一晩撹拌してから室温へ冷やして、氷上へゆっくり注いだ。約10のpHになるまで水酸化ナトリウム50水溶液をゆっくり加えた。次いで、この混合物を約100mLのジクロロメタンで3回抽出した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を4gのSiO2に吸着させて、24gのSiO2とEtOAc/ヘキサン勾配:0~10EtOAcでクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、157mg14の2-ブロモ-4-tert-ブチルピリジンを無色のオイルとして得た。工程3丸底フラスコ中で、2-ブロモ-4-tert-ブチルピリジン149mg,0.70ミリモルをTHF4mLに溶かした。この無色の溶液を-76°Cへ冷やして、n-ブチルリチウムヘキサン中1.6M溶液、0.57mL,0.91ミリモルを滴下した。この茶褐色の溶液を-76°Cで30分間撹拌してから、トリブチルクロロスタンナン0.23mL,0.85ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を-76°Cで15分間撹拌してから室温へ温めて、1.5時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止させて、50mLのEtOAc2xで抽出した。合わせた有機層を5mLの水と5mLの塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を24gのSiO2とEtOAc/ヘキサン勾配:0~20EtOAcでクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、147mg30,純度=60の4-tert-ブチル-2-トリブチルスタンニルピリジンを無色のオイルとして得た。工程4丸底フラスコ中で2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド95mg,0.17ミリモルと4-tert-ブチル-2-トリブチルスタンニルピリジン141mg,0.20ミリモルをDMF1.6mLに溶かした。この反応混合物を真空にして、アルゴンを充填した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム010mg,0.009ミリモルとヨウ化銅I7mg,0.037ミリモルを加えた。この反応混合物を90°Cで一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、5mLの水で反応停止させて、50mLのジエチルエーテル2xで抽出した。合わせた有機層を5mLの水で2回、そして5mLの塩水で1回洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を24gのSiO2とMeOH/CH2Cl2/0.5NH4OH勾配:0~2MeOHでクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、68mg59の2-4-tert-ブチル-ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを得た。工程5丸底フラスコ中で、2-4-tert-ブチル-ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド62mg,0.091ミリモルをジクロロメタン0.5mLに溶かして、トリフルオロ酢酸0.28mLを加えた。この黄色の反応混合物を室温で2.75時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣をジクロロメタン0.5mLに溶かして、エチレンジアミン0.37mLを加えた。この反応混合物を室温で1.25時間撹拌してから、5mLの水で反応停止させて、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機層を5mLの水と5mLの塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を8gのSiO2とMeOH/CH2Cl2/0.5NH4OH勾配:0~4MeOHでクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、28mg61の2-4-tert-ブチル-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを黄色の泡状固形物として得た。MS486。実施例112.2-4-フェニル-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド2-ブロモ-4-tert-ブチルピリジンに2-ブロモ-4-フェニルピリジンを代用して、実施例111、工程3~5に概説した手順に従って製造した。MS506。実施例113.2-4-チオフェン-2-イル-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1丸底フラスコに2-クロロ-4-ヨードピリジン600mg,2.5ミリモル、チオフェン-2-イルボロン酸385mg,3.0ミリモル、トランス-ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII176mg,0.251ミリモル、THF9mL、及び2M炭酸ナトリウム水溶液3.0mL,6.0ミリモルを入れた。この反応混合物を70°Cで一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やしてから、20mLの水で希釈して、100mLのEtOAc2xで抽出した。合わせた有機層を20mLの水と20mLの塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を約2gのSiO2に吸着させて、24gのSiO2とEtOAc/ヘキサン勾配:0~10EtOAcでクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、430mg88の2-クロロ-4-チオフェン-2-イル-ピリジンを淡黄色の固形物として得た。工程220mLマイクロ波バイアルに2-クロロ-4-チオフェン-2-イル-ピリジン428mg,2.19ミリモル、ヨウ化ナトリウム3.28g,21.9ミリモル、及びアセトニトリル3.5mLを入れた。塩化アセチル0.24mL,3.4ミリモルを加えて、このバイアルをアルゴンで満たして、閉じた。この反応混合物を80°Cで一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、10mLの飽和Na2CO3溶液で反応停止させてから、50mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を10mLの10Na2S2O3溶液で洗浄した。水層を50mLのジクロロメタンで2回抽出した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を24gのSiO2とEtOAc/ヘキサン勾配:0~10EtOAcでクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、563mg90の2-ヨード-4-チオフェン-2-イル-ピリジンを淡黄色の固形物として得た。工程3丸底フラスコ中で、2-ヨード-4-チオフェン-2-イル-ピリジン150mg,0.52ミリモルをTHF3.2mLに溶かした。この淡黄色の溶液を-16°CNaCl/氷浴へ冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリドTHF中2.0M溶液、0.30mL,0.60ミリモルを滴下した。この反応混合物を-16°Cで20分間撹拌してから、トリブチルクロロスタンナン0.17mL,0.63ミリモルをゆっくり加えた。この添加の後で、この反応混合物をそのまま室温へ温めて、1時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止させてから、50mLのEtOAc2xで抽出した。合わせた有機層を5mLの水で、そして5mLの塩水で1回洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、4-チオフェン-2-イル-2-トリブチルスタンニルピリジンを淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程42-4-チオフェン-2-イル-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド。4-tert-ブチル-2-トリブチルスタンニルピリジンに4-チオフェン-2-イル-2-トリブチルスタンニルピリジンを代用して、実施例111、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS512。実施例114.2-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1丸底フラスコにBoc-D-tert-ロイシン2.5g,10.8ミリモル、HOBT4.2g,24.9ミリモル、EDC4.77g,24.9ミリモル、及びピペリジン-4-カルボニトリル2.98g,27.0ミリモルを入れた。次いで、DMF50mLに続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン10.7ml,61.6ミリモルを加えた。この黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌してから、10クエン酸で反応停止させて、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機層を10クエン酸で2回、飽和LiClで2回、そして塩水で1回洗浄してからMgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、3.4g97の[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルをベージュ色の泡状固形物として得た。工程2[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル3.4g,10.5ミリモルのCH2Cl260mL溶液へトリフルオロ酢酸20mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮して、1-R-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程3フラスコ中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1.6g,4.3ミリモル、1-R-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩工程2からの粗生成物、EDC1.89g,9.9ミリモル、及びHOBt1.67g,9.9ミリモルを合わせた。DMF40mLに続いてi-Pr2NEt5.2mL,30.1ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。この残渣をEtOAcと10クエン酸に取って、有機層を10クエン酸、飽和NaHCO3、飽和LiCl、及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー40~100EtOAc/ヘキサンによって精製して、1.46g59の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドをベージュ色の泡状固形物として得た。工程42-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド。2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドを代用して、そして4-tert-ブチル-2-トリブチルスタンニルピリジンに2-トリブチルスタンニルピリジンを代用して、実施例111、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS446。実施例115.2-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1マイクロ波バイアル中で、2-ブロモ-4-トリフルオロメチルピリジン330mg,1.46ミリモル、ビストリブチルスズ1.44mL,2.85ミリモル、及びPdCl2PPh3251mg,0.073ミリモルを1,4-ジオキサン15mLに懸濁させた。この混合物を穏やかなN2流で15分間脱気してから、このバイアルを密封して、マイクロ波反応器において140°Cで3時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー5~20EtOAc/ヘキサンによって精製して、229mg36の2-トリブチルスタンニル-4-トリフルオロメチル-ピリジンを得た。工程22-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド。2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドを代用して、そして4-tert-ブチル-2-トリブチルスタンニルピリジンに2-トリブチルスタンニル-4-トリフルオロメチル-ピリジンを代用して、実施例111、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS514。実施例116.2-4-メトキシ-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1丸底フラスコ中で2-ブロモ-4-メトキシピリジン315mg,1.68ミリモルをTHF6mLに溶かした。この溶液を0°Cへ冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体THF中1.3M,1.35mL,1.76ミリモルを滴下した。この反応混合物を0°Cで30分間、次いで室温で1.5時間撹拌した。追加分量のイソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体THF中1.3M,0.15mL,0.20ミリモルを加えて、撹拌を室温で30分間続けた。塩化トリブチルスズ0.50mL,1.84ミリモルを加えて、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、4-メトキシ-2-トリブチルスタンニル-ピリジンを白色のペーストとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程22-4-メトキシ-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド。2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドを代用して、そして4-tert-ブチル-2-トリブチルスタンニルピリジンに4-メトキシ-2-トリブチルスタンニル-ピリジンを代用して、実施例111、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS476。実施例117.2-4-シクロペンチルオキシ-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1マイクロ波バイアル中の2-ブロモピリジン-4-オール1.6g,9.2ミリモル及びブロモシクロペンタン1.28mL,12.0ミリモルのDMF12mL溶液へ炭酸セシウム4.19g,12.9ミリモルを加えた。このバイアルを密封して、マイクロ波反応器において120°Cで2時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水で反応停止させて、EtOAc3xで抽出した。合わせた有機物を飽和LiClと飽和NaClで洗浄してからMgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー20~30EtOAc/ヘプタンによって精製して、1.83g73の2-ブロモ-4-シクロペンチルオキシ-ピリジンを黄色のオイルとして得た。工程2丸底フラスコ中で2-ブロモ-4-シクロペンチルオキシ-ピリジン339mg,1.40ミリモルをTHF6mLに溶かした。この溶液を0°Cへ冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体THF中1.3M,1.1mL,1.47ミリモルを滴下した。この反応混合物を0°Cで15分間、次いで室温で2時間撹拌した。追加分量のイソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体THF中1.3M,0.27mL,0.35ミリモルを加えて、撹拌を室温で30分間続けた。塩化トリブチルスズ0.42mL,1.54ミリモルを加えて、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を水で反応停止させて、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮して、4-シクロペンチルオキシ-2-トリブチルスタンニル-ピリジンを淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程32-4-シクロペンチルオキシ-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド。2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドを代用して、そして4-tert-ブチル-2-トリブチルスタンニルピリジンに4-シクロペンチルオキシ-2-トリブチルスタンニル-ピリジンを代用して、実施例111、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS530。実施例118.2-4-シクロプロピルメトキシ-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1マイクロ波バイアル中の2-ブロモピリジン-4-オール1.6g,9.2ミリモル及びブロモメチルシクロプロパン1.61g,12.0ミリモルのDMF12mL溶液へ炭酸セシウム4.19g,12.9ミリモルを加えた。このバイアルを密封して、マイクロ波反応器において120°Cで4時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水で反応停止させて、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物を飽和NaClで洗浄してからMgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー20~50EtOAc/ヘプタンによって精製して、1.45g69の2-ブロモ-4-シクロプロピルメトキシ-ピリジンを黄色のオイルとして得た。工程2丸底フラスコ中で2-ブロモ-4-シクロプロピルメトキシ-ピリジン315mg,1.38ミリモルをTHF6mLに溶かした。この溶液を0°Cへ冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体THF中1.3M,1.1mL,1.45ミリモルを滴下した。この反応混合物を0°Cで30分間、次いで室温で1.5時間撹拌した。塩化トリブチルスズ0.42mL,1.52ミリモルを加えて、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を水で反応停止させて、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮して、4-シクロプロピルメトキシ-2-トリブチルスタンニル-ピリジンを黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程32-4-シクロプロピルメトキシ-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド。4-tert-ブチル-2-トリブチルスタンニルピリジンに4-シクロプロピルメトキシ-2-トリブチルスタンニル-ピリジンを代用して、実施例111、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS500。実施例119.2-4-シクロプロピルメトキシ-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを代用して、そして4-tert-ブチル-2-トリブチルスタンニルピリジンに4-シクロプロピルメトキシ-2-トリブチルスタンニル-ピリジンを代用して、実施例111、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS446。実施例120.2-4-ピラゾール-1-イル-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1丸底フラスコ中で、2-ブロモ-4-1H-ピラゾール-1-イルピリジン0.15g,0.67ミリモルをTHF4.4mLに溶かした。この淡黄色の溶液を0°Cへ冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体THF中1.3M溶液、0.57mL,0.74ミリモルを滴下した。この反応混合物を0°Cで25分間、そして室温で1.5時間撹拌した。追加のイソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体THF中1.3M溶液、0.29mL,0.38ミリモルを加えて、この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を0°Cへ冷やして、塩化トリブチルスズ0.21mL,0.77ミリモルをゆっくり加えた。この添加が完了した後で、氷浴を外して、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止させてから、50mLのEtOAc2xで抽出した。合わせた有機層を約5mLの水と約5mLの塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して4-ピラゾール-1-イル-2-トリブチルスタンニル-ピリジンを淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程22-4-ピラゾール-1-イル-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド。2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを代用して、そして4-tert-ブチル-2-トリブチルスタンニルピリジンに4-ピラゾール-1-イル-2-トリブチルスタンニル-ピリジンを代用して、実施例111、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS442。実施例121.2-4-ピロール-1-イル-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1丸底フラスコ中で、2-ブロモ-4-1H-ピロール-1-イルピリジン0.20g,0.90ミリモルをTHF6mLに溶かした。この淡黄色の溶液を0°Cへ冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体THF中1.3M溶液,0.78mL,1.0ミリモルを滴下した。この反応混合物を0°Cで40分間、そして室温で2時間撹拌した。この反応混合物を0°Cへ冷やして、塩化トリブチルスズ0.28mL,1.03ミリモルをゆっくり加えた。この添加が完了した後で、氷浴を外して、この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止させてから、50mLのEtOAc2xで抽出した。合わせた有機層を約5mLの水と約5mLの塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して4-ピロール-1-イル-2-トリブチルスタンニル-ピリジンを淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程22-4-ピロール-1-イル-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド。2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを代用して、そして4-tert-ブチル-2-トリブチルスタンニルピリジンに4-ピロール-1-イル-2-トリブチルスタンニル-ピリジンを代用して、実施例111、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS441。実施例122.2-4-シクロペント-1-エニル-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド工程12-シクロペンテニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン681mg,3.51ミリモル及び2-クロロ-4-ヨードピリジン700mg,2.92ミリモルの1,4-ジオキサン12mL溶液へ2.0MNa2CO3水溶液4.39mL,8.77ミリモルとテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム067.6mg,0.059ミリモルを加えた。この反応混合物を90°Cで3.5時間加熱してから室温へ冷やし、水で希釈して、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー0~10EtOAc/ヘキサンによって精製して、450mg86の2-クロロ-4-シクロペント-1-エニル-ピリジンを白色の固形物として得た。工程2フラスコにヨウ化ナトリウム3.75g,25.0ミリモル、2-クロロ-4-シクロペント-1-エニル-ピリジン450mg,2.5ミリモル、及びアセトニトリル8mLを入れた。塩化アセチル0.27mL,3.76ミリモルをゆっくり加えて、この反応混合物を還流で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、水で反応停止させた。飽和Na2CO3と10Na2S2O3を加えて、この混合物をEtOAc3xで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー0~10EtOAc/ヘキサンによって精製して、2-ヨード-4-シクロペント-1-エニル-ピリジンを白色の固形物として得た。工程32-ヨード-4-シクロペント-1-エニル-ピリジン150mg,0.55ミリモルのTHF3mL溶液へ-78°Cでn-BuLiヘキサン中1.6M,0.38mL,0.61ミリモルを加えた。生じる深い橙色~茶褐色の溶液を-78°Cで15分間撹拌してから、トリブチルクロロスタンナン0.17mL,61ミリモルを滴下した。この反応混合物を-78°Cで30分間撹拌してから、室温へ30分にわたり温め、水で反応停止させて、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮して4-シクロペント-1-エニル-2-トリブチルスタンニル-ピリジンを橙色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程42-4-シクロペント-1-エニル-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド。2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを代用して、そして4-tert-ブチル-2-トリブチルスタンニルピリジンに4-シクロペント-1-エニル-2-トリブチルスタンニル-ピリジンを代用して、実施例111、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS442。実施例123.2-3-ピロリジン-1-イル-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸に3-ピロリジン-1-イルフェニルボロン酸塩酸塩を代用して、実施例108、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS444。実施例124.2-1-シクロペンチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程12-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド0.50g,0.89ミリモル5-Brと5-Clの5:1混合物のDMF3mL溶液へトリエチルアミン0.50mL,3.56ミリモル、エチニルトリメチルシラン0.15mL,1.07ミリモル、PdPPh32Cl231.2mg,0.045ミリモル、及びヨウ化銅I8.5mg,0.045ミリモルを連続的に加えた。CuIを添加すると、すべての固形物が溶けた。この反応混合物を室温で30分間撹拌してから、50°Cで1時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水で反応停止させて、EtOAc3xで抽出した。合わせた有機物を水3xと塩水で洗浄してからMgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー50~100EtOAc/ヘキサンによって精製して、430mg83の5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-2-トリメチルシラニルエチニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを茶褐色の泡状固形物として単離した。NMRは、微量の未反応5-Clピロロピラジンが存在していることを示した。工程25-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-2-トリメチルシラニルエチニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド400mg,0.69ミリモルのMeOH8mL溶液へ室温でK2CO310mg,0.072ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌してから濃縮した。この残渣をCH2Cl2に溶かして、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー50~100EtOAc/ヘキサンによって精製して、310mg89の2-エチニル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡褐色の泡状固形物として得た。NMRは、微量の5-Clピロロピラジンが存在していることを示した。工程3アジドシクロペンタンをSynthesis1997413に概説される手順に従って製造した。ブロモシクロペンタン0.40g,2.68ミリモルのDMSO6mL溶液へ室温で固形のアジ化ナトリウム192mg,2.95ミリモルを撹拌しながら加えた。このアジ化ナトリウムは、約1時間にわたって徐々に溶けた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で反応停止させて、Et2O2xで抽出した。合わせた有機物を水3xで洗浄してからMgSO4で乾燥させて、300トル及び周囲温度で注意深く濃縮してアジドシクロペンタンを無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程4マイクロ波バイアルに2-エチニル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド100mg,0.20ミリモル、アジドシクロペンタン32.9mg,0.3ミリモル、t-BuOH0.6mL、及びH2O0.6mLを入れた。この粘稠な混合物へ1.0M硫酸銅II水溶液39.5μL,0.04ミリモルと銅粉末10.0mg,0.16ミリモルを加えた。このバイアルを密封して、この不均質な反応混合物をマイクロ波反応器において125°Cで5分間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過し、EtOAcで濯いだ。濾液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー50~100EtOAc/ヘキサンによって精製して、85mg70の2-1-シクロペンチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを灰白色の泡状固形物として得た。工程52-1-シクロペンチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド85mg,0.14ミリモルのCH2Cl24mL溶液へTFA2.0mLを加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌してから濃縮した。この残渣をCH2Cl24mLに再び溶かして、エチレンジアミン0.5mLを加えた。この反応混合物を室温で0.5時撹拌してから濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー50~100EtOAc/ヘキサン~5MeOH/EtOAc、次いで0~5MeOH/CH2Cl20.5NH4OHによって2回精製してからEt2Oで摩砕して、35mg52の2-1-シクロペンチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色の粉末として単離した。MS488。実施例125.2-1-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1水2mL及び濃HCl1mL中のアニリン300mg,3.22ミリモルの溶液へ亜硝酸ナトリウム289mg,4.19ミリモルの水1mL溶液を0°Cでゆっくり加えた。この反応混合物を0°Cで10分間撹拌してから、アジ化ナトリウム251mg,3.87ミリモルの水1mL溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌してから、Et2O2xで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、300トル及び周囲温度で注意深く濃縮して、350mg91のアジドベンゼンを淡橙色のオイルとして得た。工程22-1-フェニル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド。アジドシクロペンタンにアジドベンゼンを代用して、実施例124、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS496。実施例126.2-3-メチルカルバモイル-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸に3-メチルカルバモイルフェニルボロン酸を代用して、実施例108、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS432。実施例127.2-3-イソプロピルカルバモイル-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド工程12-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド200mg,0.39ミリモル5-Br及び5-Clのほぼ3:1の混合物及び3-カルボキシフェニルボロン酸85.0mg,0.51ミリモルの1,2-DME4mL溶液へPdPh3P422.8mg,0.02ミリモルと2.0MNa2CO3水溶液0.8mL,1.6ミリモルを加えた。この反応混合物を90°Cで一晩加熱してから、室温でへ冷やして、水で希釈した。このpHを1.0MHClで6へ調整した後で、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー0~4MeOH/CH2Cl20.5NH4OHによって精製して、145mg67の3-[7-[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-安息香酸を白色の泡状固形物として得た。工程23-[7-[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-安息香酸70mg,0.13ミリモル及びHATU53.4mg,0.14ミリモルのDMF1.5mL溶液へイソプロピルアミン44μL,0.51ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌してから水で反応停止させて、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物を水3xと塩水で洗浄してからMgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣を50~100EtOAc/ヘキサンでクロマトグラフ処理して、52mg69の2-3-イソプロピルカルバモイル-フェニル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを灰白色の泡状固形物としてを単離した。工程32-3-イソプロピルカルバモイル-フェニル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド52mg,0.088ミリモルのCH2Cl24mL溶液へTFA1.5mLを加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌してから濃縮した。この残渣をCH2Cl24mLに再び溶かして、エチレンジアミン0.5mLを加えた。この反応混合物を室温で0.5時間撹拌してから濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー50~100EtOAc/ヘキサン~5MeOHによって精製してからEt2Oで摩砕して、30mg70の2-3-イソプロピルカルバモイル-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色の粉末として単離した。MS460。実施例128.2-[3-シクロプロピルメチル-カルバモイル-フェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドイソプロピルアミンにシクロプロピルメチルアミンを代用して、実施例127、工程2~3に概説した手順に従って製造した。MS472。実施例129.2-4-メチルカルバモイル-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1丸底フラスコに2-ヨードイソニコチン酸0.70g,2.81ミリモル、HOBt474mg,3.09ミリモル、及びEDC593mg,3.09ミリモルを入れた。DMF4mLに続いてメチルアミンTHF中2.0M溶液、8.0mL,16.0ミリモルを加えて、生じる懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で反応停止させて、70mLのジエチルエーテル2xで抽出した。合わせた有機層を約5mLの水で2回、そして約5mLの塩水で1回洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を24gのシリカゲルとEtOAc/ヘキサン勾配:0~60EtOAcでクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、410mg56の2-ヨード-N-メチル-イソニコチンアミドを白色の固形物として得た。工程2丸底フラスコ中で、2-ヨード-N-メチルイソニコチンアミド0.18g,0.69ミリモルをTHF3.9mLに溶かして、水素化ナトリウム鉱油中60分散液、33mg,0.83ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で10分間撹拌してから-16°CNaCl/氷浴へ冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリドTHF中2.0M溶液、0.39mL,0.780ミリモルを滴下した。この反応混合物を-16°Cで40分間撹拌してから、トリブチルクロロスタンナン0.22mL,0.81ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物をそのまま室温へ温めて2時間撹拌してから、飽和NH4Cl溶液で反応停止させて、次いで50mLのEtOAc2xで抽出した。合わせた有機層を5mLの水と5mLの塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を12gのシリカゲルとEtOAc/ヘキサン1トリエチルアミンを含有する勾配:0~30EtOAcでクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、89mg31のN-メチル-2-トリブチルスタンニル-イソニコチンアミドを無色のオイルとして得た。工程32-4-メチルカルバモイル-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド。2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを代用して、そして4-tert-ブチル-2-トリブチルスタンニルピリジンにN-メチル-2-トリブチルスタンニル-イソニコチンアミドを代用して、実施例111、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS433。実施例130.2-[1-4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1においてR-2-アミノ-3,3-ジメチル-1-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-オン塩酸塩に1-R-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程2において1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルに1-4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸を代用して、実施例2に概説した手順に従って製造した。MS529。実施例131.2-1-シクロプロピルメチル-1H-イミダゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程14-ヨード-1H-イミダゾール800mg,4.12ミリモルのDMF50mL溶液へ炭酸セシウム5.37g,16.5ミリモルとブロモメチルシクロプロパン1.6mL,16.5ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣をEtOAcに溶かして、水、飽和LiCl、及び飽和NaClで連続的に洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー50~100EtOAc/ヘプタンによって精製して、初めに590mg58の1-シクロプロピルメチル-4-ヨード-1H-イミダゾールを薄黄色のオイルとして単離して、続いて227mg22の1-シクロプロピルメチル-5-ヨード-1H-イミダゾールを薄黄色のオイルとして単離した。工程2丸底フラスコ中で1-シクロプロピルメチル-4-ヨード-1H-イミダゾール570mg,2.3ミリモルをTHF10mLに溶かした。この溶液を0°Cへ冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリドTHF中2.0M,1.15mL,2.3ミリモルを滴下した。この反応混合物を室温へ温めて、1.5時間撹拌した。トリブチルクロロスタンナン0.62mL,2.3ミリモルを加えて、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止させて、酢酸エチル3xで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーと20~50EtOAc/ヘプタン0.5トリエチルアミンを含有するによって精製して、740mg78の1-シクロプロピルメチル-4-トリブチルスタンニル-1H-イミダゾールを淡黄色のオイルとして単離した。工程3丸底フラスコ中で2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド150mg,0.26ミリモルと1-シクロプロピルメチル-4-トリブチルスタンニル-1H-イミダゾール160mg,0.39ミリモルをDMF2mLに溶かした。PdPPh3415mg,0.013ミリモルとCuI10mg,0.052ミリモルを加えた。この反応混合物を80°Cで1時間加熱してから室温へ冷やし、H2Oで反応停止させて、EtOAcで抽出した。この有機抽出物を飽和LiCl水溶液と塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー0~5MeOH/EtOAcによって精製して、162mg99の2-1-シクロプロピルメチル-1H-イミダゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドを粘稠な無色のオイルとして得た。工程42-1-シクロプロピルメチル-1H-イミダゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド160mg,0.26ミリモルのCH2Cl22.25mL溶液へトリフルオロ酢酸0.75mLを加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌して、濃縮した。この残渣を水酸化アンモニウム、MeOH、及びCH2Cl2の混合物1:10:60,3.0mLに溶かして、室温で30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、残渣をSiO2クロマトグラフィー0~5MeOH/EtOAc、次いで0~10MeOH/CH2Cl2によって2回精製して、27mg21の2-1-シクロプロピルメチル-1H-イミダゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドを白色の粉末として得た。MS489。実施例132.2-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1においてブロモメチルシクロプロパンに2,2,2-トリフルオロエチル4-メチルベンゼンスルホネートを代用して、実施例131に概説した手順に従って製造した。MS517。実施例133.2-1-シクロペンチル-1H-イミダゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1においてブロモメチルシクロプロパンにブロモシクロペンタンを代用して、実施例131に概説した手順に従って製造した。MS503。実施例134.2-1-シクロペンチル-1H-イミダゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1においてブロモメチルシクロプロパンにブロモシクロペンタンを代用して、そして工程3において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-4-シアノ-ピペリジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを代用して、実施例131に概説した手順に従って製造した。MS487。実施例135.2-2-メチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1R-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロプロピル酢酸2.25g,10.5ミリモルとO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩3.69g,11.5ミリモルをジクロロメタン105mLに溶かした。3-シアノアゼチジン塩酸塩1.36g,11.5ミリモルに次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン4.5mL,26.1ミリモルを加えて、この混合物を室温で5時間撹拌した。水、希HCl、そしてさらにジクロロメタンを加え、層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう1回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/ジクロロメタンによって精製して、2.45g83の[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。工程2[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.99g,3.54ミリモルを24mLのジクロロメタンに溶かして、氷浴に冷やした。トリフルオロ酢酸10.6mLをゆっくり加えてから、この反応物を室温で撹拌した。3時間後、この反応がTLCによって完了していると判定されたので、この反応物を高真空下に蒸発させた。この残渣を34mLのアセトニトリルに溶かしてから、これへ2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1.28g,3.44ミリモル、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩1.21g,3.78ミリモル、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.1mL,12ミリモルを加えた。この反応物を18時間撹拌してから、水と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルでもう一回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/ジクロロメタンによって精製した。生じる粘稠なオイルをヘキサンで摩砕して、0.93g50の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色の固形物として得た。工程3aヨウ素18.5g,73.1ミリモルを90mLのクロロホルムに溶かした。90mLの2MNaOH溶液中の2-メチルイミダゾール3.0g,36.5ミリモルをゆっくり加えた。この濁った混合物は、2.5時間までに、2相へ澄明化した。この層を分離させて、酢酸10.5mL,183ミリモルを有機層へ加えて、この反応物を中和した約5~6のpHへ。固形物が出現して、これを濾過して取って、温アセトニトリルより再結晶させて、8.5g69の4,5-ジヨード-2-メチル-1H-イミダゾールを得た。334。工程3b4,5-ジヨード-2-メチル-1H-イミダゾール8.5g,25.5ミリモルを430mLの3:7エタノール:水に溶かした。亜硫酸ナトリウム25.7g,204ミリモルを加えて、この反応物を24時間還流約100°Cさせた。この反応混合物をその約半量へ濃縮した。出現した固形物を濾過して取って、水で濯いで、5.3g66の4-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾールを単離した。209。工程44-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾール1.0g,4.8ミリモルを30mLのTHFに溶かした。銅TMEDA触媒447mg,0.96ミリモル、アルドリッチに次いで、フェニルボロン酸0.41g,3.35ミリモルを加えた。この反応混合物へ酸素ガスを20分間泡立てて通してから、この混合物を室温で90分間撹拌した。さらに0.21gのフェニルボロン酸を加えて、さらに20分の酸素ガスの泡入れと室温で75分の撹拌を続けた。さらに0.21gのフェニルボロン酸を加えて、さらに20分の酸素ガスの泡入れを続けてから、室温で20時間撹拌した。この反応混合物を中性アルミナのベッドに通して濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、0.55g40の4-ヨード-2-メチル-1-フェニル-1H-イミダゾール285と0.47g35の5-ヨード-2-メチル-1-フェニル-1H-イミダゾールを得た。工程54-ヨード-2-メチル-1-フェニル-1H-イミダゾール0.55g,1.94ミリモルを9mLの無水THFに溶かして、イソプロピルマグネシウムクロリド2MTHF溶液、1.2mL,2.4ミリモルを滴下した。この反応物を室温で1時間以上撹拌した。塩化トリブチルスタンニル0.55mL,2.03ミリモルをゆっくり加えた。この反応がTLCによって完了していると判定した後で、NH4Cl溶液と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルで2回以上抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィートリエチルアミン/酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、0.2g23の2-メチル-1-フェニル-4-トリブチルスタンニル-1H-イミダゾールを得た。工程62-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド115mg,0.188ミリモルと2-メチル-1-フェニル-4-トリブチルスタンニル-1H-イミダゾール101mg,0.225ミリモルを1.9mLのDMFに溶かして、この混合物をArガスでパージした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム10.8mg,0.0094ミリモルに次いでヨウ化銅I7.1mg,0.038ミリモルを加えて、この反応物を密封して、80°Cの油浴中で18時間撹拌した。この反応物を冷やして、水、ジクロロメタン、及び重炭酸ナトリウム溶液を加えた。層を分離させて、水層をジクロロメタンで2回以上抽出した。合わせた有機層を水に次いで塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/ジクロロメタンによって精製して、68mg59の2-2-メチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを得た。611。工程72-2-メチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド68mg,0.111ミリモルを0.6mLのジクロロメタンに溶かしてから、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸0.4mLをゆっくり加えて、氷浴を外した。この反応物を3時間撹拌してから、氷浴中で冷やした。重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣を4mLの無水エタノールに溶かし、酢酸ナトリウム183mgを加えて、この混合物を60°Cで20時間撹拌した。この反応物を冷やして、水と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルで2回以上抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/ジクロロメタンによって精製して、33mg62の2-2-メチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを得た。MS481mp175179°C。実施例136.2-[1-3,5-ジフルオロ-フェニル-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1においてR-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロプロピル酢酸にR-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸を代用して、そして工程5において4-ヨード-2-メチル-1-フェニル-1H-イミダゾールに1-3,5-ジフルオロ-フェニル-4-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾールを代用して、実施例135に概説した手順に従って製造した。MS533mp187190°C。実施例137.2-[1-3-フルオロフェニル-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1においてR-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロプロピル酢酸にR-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸を代用して、そして工程4においてフェニルボロン酸に3-フルオロフェニルボロン酸を代用して、実施例135に概説した手順に従って製造した。MS515mp171176°C。実施例138.2-[2-メチル-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程14-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾール1.0g,4.8ミリモルを10mLのDMFに溶かした。p-トルエンスルホン酸トリフルオロエチル4.89g,19.2ミリモルと炭酸セシウム1.57g,4.8ミリモルを加えて、この混合物を50°Cの油浴中で18時間撹拌した。この反応物を冷やして、酢酸エチルと水に取った。層を分離させて、水層を酢酸エチルで2回以上抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、0.6g43の4-ヨード-2-メチル-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-イミダゾールを得た。291。工程22-[2-メチル-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド。工程5において4-ヨード-2-メチル-1-フェニル-1H-イミダゾールに4-ヨード-2-メチル-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-イミダゾールを代用して、実施例135に概説した手順に従って製造した。MS487mp255256°C。実施例139.2-[1-2,5-ジフルオロ-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1ChemComm2004188189に概説される手順に類似した手順に従った:2,5-ジフルオロフェニルボロン酸47mg,0.30ミリモル、4-ヨード-1H-イミダゾール46mg,0.24ミリモル、塩化銅I1.8mg,0.018ミリモル、及び1mLのメタノールの溶液を空気下に60°Cで3時間撹拌してから濃縮した。カラムクロマトグラフィー0~33EtOAc/ヘキサンによって、14.5mg20の1-2,5-ジフルオロフェニル-4-ヨード-1H-イミダゾールを白色の固形物として得た。工程21-2,5-ジフルオロフェニル-4-ヨード-1H-イミダゾール0.115g,0.38ミリモルの2mLのテトラヒドロフラン溶液を氷/水浴中で5分間冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド溶液テトラヒドロフラン中2.0M,0.190mL,0.38ミリモルをすべて一度に加えた。この浴を外して、この薄黄色の溶液を1.5時間撹拌した。塩化トリブチルスズ0.105mL,0.39ミリモルをすべて一度に加えて、この薄黄色の溶液を1.5時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液10mLを加えて、この混合物を2つの10mL分量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を20mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、0.198gの1-2,5-ジフルオロ-フェニル-4-トリブチルスタンニル-1H-イミダゾールを黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。MS471。工程3圧力管に3mLのDMF中の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド0.110g,0.31ミリモル、PdPPh340.020g,0.017ミリモル、CuI0.012g,0.063ミリモル、及び上記製造の粗製の1-2,5-ジフルオロフェニル-4-トリブチルスタンニル-1H-イミダゾール0.198gを入れた。この管にアルゴン下で蓋をして、この橙黄色の混合物を80°Cで1.5時間撹拌してから、そのまま冷やした。この混合物を20mLの酢酸エチルと20mLの水20mLの飽和NH4Cl水溶液の間で分配した。有機層を20mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー20~100EtOAc/ヘキサンによって、0.087g62の2-[1-2,5-ジフルオロ-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドをやや不純な黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。MS478。工程42mLの1,4-ジオキサンと0.2mLの水中の2-[1-2,5-ジフルオロ-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド0.087g,0.19ミリモル及びスルファミン酸0.127g,1.30ミリモルの混合物を1mLの水中の亜塩素酸ナトリウム0.031g,0.27ミリモル及びKH2PO40.335g,2.46ミリモルの混合物で滴下処理して、1mLの水で濯いだ。この薄黄色の溶液を1.25時間撹拌すると、白色の沈殿が生成した。この混合物を10mLの水と10mLの酢酸エチルの間で分配した。有機層を10mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、0.067g74の2-[1-2,5-ジフルオロ-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を薄黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。MS472。工程52-[1-2,5-ジフルオロ-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸0.067g,0.14ミリモル、R-1-2-アミノ-2-シクロプロピルアセチルアゼチジン-3-カルボニトリル0.038g,0.21ミリモル、DMAP0.021g,0.17ミリモル、及びEDC0.036g,0.19ミリモルの2mLのジクロロメタン溶液を13.5時間撹拌した。ジクロロメタン10mLを加えて、この溶液を10mLの1Mクエン酸溶液、10mLの水、及び10mLの飽和NaCl水溶液で連続的に洗浄してから、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィー80EtOAc/ヘキサンを使用して精製して、0.044g48の2-[1-2,5-ジフルオロ-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを泡状の薄黄色の固形物として得た。MS655。工程62-[1-2,5-ジフルオロ-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド0.037g,0.058ミリモル、18-クラウン-60.016g,0.058ミリモル、及びフッ化セシウム0.093g,0.58ミリモルの1mLのアセトニトリル溶液を75°Cで5日間撹拌してから濃縮した。生じる残渣を5mLの1Mクエン酸溶液と5mLのジクロロメタンの間で分配した。水層を2つの5mL分量のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ジクロロメタン1mLと1mLのトリフルオロ酢酸を加えて、この黄色の溶液を2時間撹拌してから濃縮した。ジクロロメタン0.5mLと0.5mLのエチレンジアミンを加えて、この黄橙色の溶液を1時間撹拌した。この溶液を10mLの酢酸エチルと5mLの水の間で分配して、水層を10mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー0→10MeOH/EtOAcによって、0.0055g19の2-[1-2,5-ジフルオロ-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを薄黄色の固形物として得た。MS501。実施例140.2-[1-2,3,5-トリフルオロ-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程12-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド0.104g,0.195ミリモル、2-クロロ不純物をいくらか含有する、1mLのジクロロメタン、及び1mLのTFAの溶液を3時間撹拌してから濃縮して、薄黄色のオイルとした。このオイルを0.5mLのジクロロメタンと0.5mLのエチレンジアミンに溶かして、この黄色の溶液を1.25時間撹拌してから、5mLの水と10mLの酢酸エチルの間で分配した。水層を10mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、0.087gの2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを薄黄色の残渣として得て、これをさらに精製せずに使用した。MS427。主要な不純物は、2-クロロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド[MS381]である。ほぼ3:1比のBr:Cl。工程2Synthesis2008795799に概説される手順に類似した手順に従った:2,3,5-トリフルオロフェニルボロン酸0.302g,1.72ミリモル、4-ヨード-1H-イミダゾール0.498g,2.57ミリモル、2mLのメタノール、及びCu2O0.049g,0.34ミリモルの混合物を空気下に21時間撹拌してから、Celiteに通して濾過して濃縮して、油状の白色の固形物とした。カラムクロマトグラフィー0→33EtOAc/ヘキサンによって、0.150g27の4-ヨード-1-2,3,5-トリフルオロフェニル-1H-イミダゾールを白色の固形物として得た。MS325。工程34-ヨード-1-2,3,5-トリフルオロフェニル-1H-イミダゾール0.140g,0.43ミリモルの2mLのTHF溶液をアルゴン下に氷/水浴中で5分間冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン中2.0M,0.225mL,0.45ミリモルを加えてから浴を外して、この薄黄色の溶液を1.5時間撹拌した。塩化トリブチルスズ0.055mL,0.20ミリモルをすべて一度に加えて、この薄黄色の溶液を1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液10mLを加えて、この混合物を2つの10mL分量のEtOAcで抽出した。合わせた有機層を10mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、4-トリブチルスタンニル-1-2,3,5-トリフルオロ-フェニル-1H-イミダゾールを黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程4工程3からの粗製の4-トリブチルスタンニル-1-2,3,5-トリフルオロ-フェニル-1H-イミダゾールへ3mLのDMF中の粗製の2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド0.087g,工程1より、PdPPh340.032g,0.027ミリモル、及びCuI0.021g,0.110ミリモルを加えた。この濃黄色の混合物を80°Cで16時間撹拌してから、そのまま冷やした。この混合物を20mLの酢酸エチルと20mLの飽和NH4Cl水溶液の間で分配した。有機層を20mLの水20mLの飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー0~10MeOH/EtOAcによって、0.005g5の2-[1-2,3,5-トリフルオロ-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを黄色の固形物純度:約85として得た。MS543。実施例141.2-2-クロロチアゾール-5-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1ジイソプロピルアミン0.66mL,4.6ミリモルとホウ酸トリイソプロピル1.26mL,5.44ミリモルを52mLの無水ジエチルエーテルに溶かしてから、-90°Cへ冷やした。この反応物へn-ブチルリチウムトルエン中2.6M,1.77mL,4.6ミリモルをゆっくり加えて、この混合物を30分間撹拌した。2-クロロチアゾール0.5g,4.18ミリモルを加えて、この反応物をそのまま3時間にわたり徐々に室温へ達せしめた。ピナコール0.69g,5.85ミリモルの5mLのジエチルエーテル溶液を加えた。15分後、酢酸0.26mL,4.6ミリモルを加えてから、この混合物をCeliteに通して濾過して、より多くのジエチルエーテルで濯いだ。濾液を蒸発させて、この残渣を、クーゲルロールKugelrohr装置を使用して120~130°Cの温度で蒸留して、0.84g82の2-クロロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-チアゾールを得た。工程2マイクロ波バイアル中で1,4-ジオキサン3mLをアルゴンガスでパージした。2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド100mg,0.173ミリモル、2-クロロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-チアゾール128mg,0.519ミリモル、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン10mg,0.009ミリモル、そして次いで炭酸セシウム113mg,0.346ミリモルを加えた。この反応容器を密封して、マイクロ波反応器において170°Cで1時間加熱した。追加の2-クロロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-チアゾール90mg,0.366ミリモル及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン6mg,0.005ミリモルを加えて、この反応物を再び170°Cへ2時間処した。この反応物を冷やして、水と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルで2回以上抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/ジクロロメタンによって精製して、39mg36の2-2-クロロチアゾール-5-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドを得た。638。工程32-2-クロロチアゾール-5-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド39mg,0.063ミリモルを0.8mLのジクロロメタンに溶かしてから、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸0.4mLをゆっくり加えて、氷浴を外した。この反応物を2.5時間撹拌してから、氷浴中で冷やした。重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣を4mLの無水エタノールに溶かし、酢酸ナトリウム104mg,1.27ミリモルを加えて、この混合物を60°Cで20時間撹拌した。この反応物を冷やして、水と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルで2回以上抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、8mg26の2-2-クロロチアゾール-5-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドを得た。MS509。実施例142.2-4-トリフルオロメチル-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1R-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-シクロプロピル酢酸2.25g,10.5ミリモルとO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩3.69g,11.5ミリモルをジクロロメタン105mLに溶かした。3-シアノアゼチジン塩酸塩1.36g,11.5ミリモルに次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン4.5mL,26.1ミリモルを加えて、この混合物を室温で5時間撹拌した。水、希HCl、そしてより多くのジクロロメタンを加え、層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう1回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/ジクロロメタンによって精製して、2.45g83の[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。工程2[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.99g,3.54ミリモルを24mLのジクロロメタンに溶かして、氷浴に冷やした。トリフルオロ酢酸10.6mLをゆっくり加えてから、この反応物を室温で撹拌した。3時間後、この反応がTLCによって完了していると判定されたので、この反応物を高真空下に蒸発させた。この残渣を34mLのアセトニトリルに溶かしてから、これへ2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1.28g,3.44ミリモル、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩1.21g,3.78ミリモル、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.1mL,12ミリモルを加えた。この反応物を18時間撹拌してから、水と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルでもう一回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/ジクロロメタンによって精製した。生じる粘稠なオイルをヘキサンで摩砕して、0.93g50の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色の固形物として得た。工程3マイクロ波バイアル中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド80mg,0.15ミリモルを1.5mLの1,4-ジオキサンと0.35mLの水に溶かした。この溶液をArガスでパージしてから、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸31mg,0.165ミリモル、ビス-ジフェニルホスフィノフェロセン二塩化パラジウム-ジクロロメタン錯体6.1mg,0.008ミリモル、及び炭酸カリウム62mg,0.45ミリモルを加えた。この反応容器を密封して、マイクロ波反応器において150°Cで30分間加熱した。この反応物を冷やして、水と酢酸エチルを加えた。この混合物を酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム溶液へ注いだ。層を分離させて、水層を酢酸エチルで2回以上抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/ジクロロメタンによって精製して、60mg66の2-4-トリフルオロメチルフェニル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを得た。工程42-4-トリフルオロメチルフェニル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド62mg,0.104ミリモルを0.8mLのジクロロメタンに溶かしてから、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸0.4mLをゆっくり加えて、氷浴を外した。この反応物を2.5時間撹拌してから、氷浴中で冷やした。重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣を4mLの無水エタノールに溶かし、酢酸ナトリウム170mg,2.07ミリモルを加えて、この混合物を60°Cで一晩撹拌した。この反応物を冷やして、水と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルで2回以上抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/ジクロロメタンによって精製して、34mg70の2-4-トリフルオロメチル-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを得た。MS469mp207209°C。実施例143.2-[4-4-アセチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程3において4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸に1-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-エタノンを代用して、実施例142に概説した手順に従って製造した。MS527mp185188°C。実施例144.2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程3において4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸に1-メチル-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-ピペラジンを代用して、実施例142に概説した手順に従って製造した。MS499mp178185°C。実施例145.2-4-モルホリン-4-イル-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程3において4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸に4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-モルホリンを代用して、実施例142に概説した手順に従って製造した。MS486mp186192°C。実施例146.2-4-ジメチルアミノ-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程3において4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸にジメチル-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-アミンを代用して、実施例142に概説した手順に従って製造した。MS444mp175180°C。実施例147.2-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程3において4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸にフェニルボロン酸を代用して、実施例142に概説した手順に従って製造した。MS401mp200202°C。実施例148.2-シクロヘキシルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程110mLのフラスコに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド100mg,0.17ミリモル、ヨウ化銅I1.7mg,0.009ミリモル、8-ヒドロキシキノリン2.5mg,0.017ミリモル、及び三塩基性リン酸カリウム74mg,0.34ミリモルをアルゴン雰囲気下で入れた。シクロヘキサノール1.82mL,17.3ミリモルを加えて、この反応混合物を120°Cで24時間加熱した。この反応混合物をそのまま室温へ達せしめてから、EtOAc10mLで希釈した。このスラリーをセライトパッドで濾過して、濾液を真空下に蒸発させた。この粗製の残渣を分取用TLCSiO2,Hex:EtOAc,1:1x2によって精製して、52mg50の2-シクロヘキシルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドを得た。619。工程22-シクロヘキシルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド84mg,0.14ミリモルのアセトニトリル30mL溶液へ室温で18-クラウン-637mg,0.14ミリモルとフッ化セシウム214mg,1.41ミリモルを加えた。この反応混合物を還流で72時間加熱してから室温へ冷やして、セライトパッドで濾過した。濾液を真空下に蒸発させて、この粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2-24g,CH2Cl2,MeOH,NH4OH/30分で100:0:0~94:5.7:0.3によって精製して、36mg55の2-シクロヘキシルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドを得た。MS467。実施例149.2-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1においてシクロヘキサノールに2,2,2-トリフルオロエタノールを代用して、実施例148に概説した手順に従って製造した。MS489。実施例150.2-3,3,3-トリフルオロ-プロポキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1においてシクロヘキサノールに3,3,3-トリフルオロプロパノールを代用して、実施例148に概説した手順に従って製造した。MS481。実施例151.2-シクロペンチルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1においてシクロヘキサノールにシクロペンタノールを代用して、実施例148に概説した手順に従って製造した。MS475。実施例152.2-イソプロポキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド工程1においてシクロヘキサノールにイソプロパノールを代用して、実施例148に概説した手順に従って製造した。MS427。実施例153.2-4-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程110mLのフラスコに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド700mg,1.96ミリモル、4-クロロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン395mg,2.36ミリモル、N,N’-ジメチルエチレンジアミン42μL,0.39ミリモル、及び炭酸カリウム543mg,3.93ミリモルをアルゴン雰囲気下に入れた。ヨウ化銅I37mg,0.20ミリモルを加えて、この反応混合物を100°Cで24時間加熱した。この反応混合物をそのまま室温へ達せしめてから、EtOAc50mLで希釈した。このスラリーをセライトパッドで濾過して、濾液を真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2,100g,EtOAc:ヘキサン、30分で0~70によって精製して、170mg20の2-4-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを灰白色の固形物として得て、400mgの回収した出発材料を得た。工程22-4-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド265mg,0.60ミリモルの1,4-ジオキサン35mL溶液へスルファミン酸349mg,3.59ミリモルの水4.35mL溶液を0°Cで加えた。次いで、NaClO288mg,0.78ミリモル及びKH2PO4977mg,7.18ミリモルの水8.7mL溶液を滴下漏斗より15分にわたって加えた。氷浴を外して、この黄色の濁った反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮して、269mg98の2-4-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を得て、これをさらに精製せずに使用した。工程32-4-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸80mg,0.17ミリモルのDMF2.4mL溶液へトリエチルアミン73μl,0.52ミリモル、1-R-2-アミノ-2-シクロプロピル-アセチル-アゼチジン-3-カルボニトリル31.2mg,0.17ミリモル、及びPyBOP109mg,0.21ミリモルを室温で加えた。この反応混合物を同じ温度で16時間撹拌してからEtOAc50mLへ注いで、水4x50mLで洗浄した。この有機抽出物を乾燥Na2SO4させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2,23g,Hex:EtOAc,35分で0~6:4によって精製して、42mg39の2-4-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを得た。工程42-4-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド40mg,0.065ミリモルのジクロロメタン1mL溶液へ室温でトリフルオロ酢酸0.30mL,3.87ミリモルを加えた。この溶液を室温で3時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をジクロロメタン1mLに溶かして、エチレンジアミン0.43mL,6.45ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この粗製の残渣を水:EtOAc2mL:5mLに懸濁させて、生じる固形物を濾過によって採取し、EtOAcで洗浄して、23mg73の2-4-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色の固形物として得た。MS512。実施例154.2-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1丸底フラスコ中で、7-クロロ-2-ヨードチエノ[3,2-b]ピリジン200mg,0.68ミリモルをTHF6mLに懸濁させた。この反応混合物をNaCl-氷浴-12~-8°Cの内部温度で冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリドTHF中2.0M,0.406mL,0.812ミリモルを滴下した。この反応混合物を同じ温度で1時間撹拌してから、塩化トリブチルスズ0.29mL,1.08ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物をそのまま室温へ約1時間にわたり温めてから、NH4Clの水溶液20mLで反応停止させて、EtOAc30mLで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、蒸発乾固させた。この粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2-11g-Et3N2,ヘキサン1005分~15分でヘキサン:EtOAc9:1によって精製して、162mg52の7-クロロ-2-トリブチルスタンニル-チエノ[3,2-b]ピリジンを無色のオイルとして単離した。工程22-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド180mg,0.34ミリモル及び7-クロロ-2-トリブチルスタンニル-チエノ[3,2-b]ピリジン162mg,0.35ミリモルのDMF3mL溶液へヨウ化銅I13.5mg,0.071ミリモルとテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム020.4mg,0.018ミリモルをアルゴン雰囲気下に加えた。この反応混合物を90°Cで16時間撹拌してから、EtOAc25mLへ注いで、水4x30mLで洗浄した。この有機抽出物をNa2SO4で乾燥させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2,11g,25分でCH2Cl2100~CH2Cl2:EtOAc4:6によって精製して、180mg82の2-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを得た。工程32-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド30mg,0.048ミリモルのジクロロメタン2mL溶液へトリフルオロ酢酸0.37mL,4.82ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌してから濃縮して、高真空下に1時間乾燥させた。この残渣を3mLのCH2Cl2:MeOH:NH4OH80:19:1に溶かして、室温で18時間撹拌してから、真空下に蒸発乾固させた。この粗製の残渣をMeOH3x3mLで洗浄して、17mg72の2-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを得た。MS492。実施例155.2-7-ピロリジン-1-イル-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程12-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド40mg,0.064ミリモルのピロリジン5.32ml,64.3ミリモル溶液をマイクロ波反応器において100°Cで2時間加熱した。この反応混合物を真空下に蒸発乾固させた。この粗製の残渣をMeOH0.5mLに懸濁させて、生じる固形物を濾過によって採取し、MeOHで洗浄して、36mg85の2-7-ピロリジン-1-イル-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを得た。工程22-7-ピロリジン-1-イル-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド。2-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドに2-7-ピロリジン-1-イル-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを代用して、実施例154、工程3に概説した手順に従って製造した。この遊離塩基をMeOH中1.0MHClで処理して、塩酸塩を単離した。MS527。実施例156.2-[7-2,2,2-トリフルオロエトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1水素化ナトリウム60分散液、9.6mg,0.24ミリモルのDMF3mL懸濁液へ2,2,2-トリフルオロエタノール59μL,0.80ミリモルに次いで2-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド50mg,0.08ミリモルを加えた。この反応混合物をマイクロ波支援条件下に100°Cで1時間撹拌してからEtOAc20mLへ注いで、水5x20mLで洗浄した。有機相を真空下に蒸発させて、この粗製の残渣を分取用TLCCH2Cl2:MeOH:NH4OH,94:5.7:0.3によって精製して、47mg85の2-[7-2,2,2-トリフルオロエトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを得た。工程22-[7-2,2,2-トリフルオロエトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド。2-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドに2-[7-2,2,2-トリフルオロエトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを代用して、実施例154、工程3に概説した手順に従って製造した。MS556。実施例157.2-7-メトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1ナトリウムメトキシドのMeOH溶液0.5M,0.97mL,0.49ミリモルへ2-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド35mg,0.056ミリモルを加えて、この反応混合物をマイクロ波支援条件下に100°Cで1時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させて、この粗製の残渣を分取用TLCCH2Cl2:MeOH:NH4OH,80:19:1によって精製して、18mg57のR-シクロプロピル-{[2-7-メトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-酢酸を得た。MS554552。工程2R-シクロプロピル-{[2-7-メトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-酢酸27mg,0.049ミリモルのDMF2mL溶液へ室温でトリエチルアミン34.0μL,0.24ミリモル、アゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩6mg,0.049ミリモル、及びPyBOP31mg,0.059ミリモルを加えた。この反応混合物を同じ温度で16時間撹拌してからEtOAc25mLへ注いで、水4x30mLで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2,23g,ヘキサン:EtOAc,30分で9:1~100によって精製して、26mg64の2-7-メトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを得た。工程32-7-メトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド。2-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドに2-7-メトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを代用して、実施例154、工程3に概説した手順に従って製造した。MS488。実施例158.2-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド工程2において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを代用して、実施例154に概説した手順に従って製造した。MS467。実施例159.2-7-ピロリジン-1-イル-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1において2-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドに2-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを代用して、実施例155に概説した手順に従って製造した。MS501。実施例160.2-[7-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1において2-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドに2-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを代用して、実施例156に概説した手順に従って製造した。MS530。実施例161.2-7-メトキシ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド工程1において2-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドに2-7-クロロ-チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを代用して、実施例157に概説した手順に従って製造した。MS462。実施例162.2-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド工程125mLの圧力容器中で、1,3-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール439mg,1.98ミリモル、塩化リチウム52mg,1.23ミリモル、及び2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド440mg,1.23ミリモルをエタノール7mL及びトルエン7mLと合わせて、この混合物をN2でパージした。三塩基性リン酸カリウム917mg,4.32ミリモルを4mLの水に溶かして、この混合物へ加えた。N2でさらにパージした後で、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウムII87mg,0.12ミリモルを加え、この容器に蓋をして、60~65°Cで20時間撹拌した。この反応物を冷やしてから、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。この粗製の材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、80g,100EtOAc~20THF/EtOAcによって精製して、360mg収率71;純度90の2-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを得た。工程22-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-2-3-シアノ-アゼチジン-1-イル-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド。工程2において2-4-クロロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドに2-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを代用して、工程3において1-R-2-アミノ-2-シクロプロピル-アセチル-アゼチジン-3-カルボニトリルに1-R-2-アミノプロピオニル-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程3においてPyBOPにHATUを代用して、実施例153、工程2~4に概説した手順に従って製造した。MS393。生物学的実施例JAKアッセイ情報JanusキナーゼJAK阻害のIC50の決定:使用する酵素及びペプチド基質について下記に記載する:JAK1:組換えヒトキナーゼドメイン、Invitrogenカタログ番号:PV4774より。JAK3:組換えヒトキナーゼドメイン、Milliporeカタログ番号:14-629より、又は調製する。JAK2:組換えヒトキナーゼドメイン、Milliporeカタログ番号:14-640より。基質:JAK1の活性化ループより導かれるN末端ビオチニル化14マーペプチド、このペプチド基質の配列:ビオチン-KAIETDKEYYTVKD。使用するアッセイ条件について下記に記載する:アッセイ緩衝液:JAKキナーゼ緩衝液:50mMHepes[pH7.2]、10mMMgCl2、1mMDTT、1mg/mlBSA。本アッセイは、この緩衝液において行った。アッセイフォーマット:放射活性のエンドポイントアッセイを使用して、そして微量の33P-ATPを用いて、全3種のJAKキナーゼのキナーゼ活性を測定した。本アッセイは、96ウェルのポリプロピレンプレートにおいて行った。実験法:すべての濃度は、反応混合物中での最終濃度であって、すべてのインキュベーションを室温で行った。アッセイ工程を以下に記載する:化合物は、100DMSOで、典型的には1mMの出発濃度から10倍で連続的に希釈した。DMSOの反応物中での最終濃度は、10であった。化合物を酵素0.5nMJAK3市販品を利用可能、0.2nMJAK3調製、1nMJAK2、5nMJAK1とともに10分間プレインキュベートした。2種の基質JAKキナーゼ緩衝液において予め混合したATP及びペプチドのカクテルの添加によって反応を開始した。JAK2/JAK3アッセイでは、ATPとそのペプチドをそれぞれ1.5μMと50μMの濃度で使用した。JAK1アッセイは、10μMのATP濃度と50μMのペプチド濃度で行った。JAK2とJAK3のアッセイ時間は、20分である。JAK1アッセイは、40分間行った。3種の酵素のいずれでも、0.5MEDTAの100mMの最終濃度への添加によって反応を終結させた。終結反応物の25μlを、96ウェル、1.2μmMultiScreenBVフィルタープレートに50mMのEDTAを含有する、MgCl2-及びCaCl2-1xリン酸緩衝化生理食塩水中のストレプタビジンコート化セファロースビーズの7.5v/vスラリーの150μlへ移した。30分のインキュベーションの後で、このビーズを真空下に以下の緩衝液で洗浄した:200μlの2MNaClで3~4回の洗浄。200μlの2MNaCl1v/vリン酸で3~4回の洗浄。水で1回の洗浄。洗浄したプレートを60°Cオーブンにおいて1~2時間の間乾燥させた。フィルタープレートの各ウェルへ70μlのMicroscint20シンチレーション液を加えて、少なくとも30分のインキュベーションの後で、Perkinelmerマイクロプレートシンチレーションカウンターにおいて放射活性カウントを測定した。代表的なIC50結果は、以下の表IIである:表IISYKアッセイ情報脾臓チロシンキナーゼSYK阻害のIC50の決定:SYKキナーゼアッセイは、96ウェルプレートフォーマットへ適合した標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、96ウェルフォーマットにおいて、10の半対数希釈液と40μLの反応容量を表す8つの試料でのIC50決定のために実施する。本アッセイは、天然に存在するホスホアクセプタコンセンサス配列に由来する、N末端ビオチニル化基質ビオチン-11aaDYEへの放射標識33P-γATPの取込みを測定する。EDTAでの反応の停止とストレプタビジンコート化ビーズの添加時にリン酸化産物を検出した。アッセイプレート:96ウェルMultiScreen0.65μmフィルタープレートMilliporeカタログ番号:MADVNOB10。ストレプタビジンコート化ビーズ:ストレプタビジンSepharoseTM,50mMEDTA/PBS希釈液1:100中の懸濁液5.0mLアマーシャム、カタログ番号:17-5113-01。化合物:100ジメチルスルホキシドDMSO中10mM、最終濃度:10DMSO中0.003~100μMの化合物。酵素:SYKRPA精製、脾臓チロシンキナーゼの末端切断構築体、aa360~635、ストック溶液:1mg/mL、MW:31.2KDa、最終濃度:0.0005μM。ペプチド1:ビオチニル化ペプチドビオチン-EPEGDYEEVLEは、天然に存在するホスホアアクセプタコンセンサス配列に由来する[QCBからの特注品]。ストック溶液:20mM、最終濃度:5.0μM。ATP:アデノシン-5’-三リン酸、20mMロシュ、カタログ番号:93202720、最終濃度:20μM。緩衝液:HEPES:2-ヒドロキシエチルピペラジン-2-エタンスルホン酸シグマ、カタログ番号:H-3375、最終濃度:50mMHEPESpH7.5。BSA:ウシ血清アルブミン、第V画分、脂肪酸フリーRocheDiagnosticsGmbH,カタログ番号:9100221、0.1の最終濃度へ希釈。EDTA:EDTAストック溶液、500mMギブコ、カタログ番号:15575-038、最終濃度:0.1mM。DTT:1,4-ジチオスレイトールRocheDiagnosticsGmbH,カタログ番号:197777、最終濃度:1mM。MgCl2x6H2O:メルク、カタログ番号:105833.1000、最終濃度:10mM。アッセイ希釈緩衝液ADB:50mMHEPES、0.1mMEGTA、0.1mMバナジン酸Na、0.1mMβ-グリセロリン酸、10mMMgCl2、1mMDTT、0,1BSApH7.5。ビーズ洗浄緩衝液:2MNaCl1リン酸を含む、10g/LPBSリン酸緩衝化生理食塩水。実験法:40μL容量において、26μLのADB希釈、精製組換えヒトSYK360-635[0.5nM]を10X濃度の試験化合物通常、10DMSO中100μM~0.003μMの4μLと混合して、この混合物を室温で10分間インキュベートした。DYEペプチド基質[0又は5μM]、ATP[20μM]、及び33P-γATP[2μCi/rxn]を含有する10μLの4x基質カクテルの添加によって、キナーゼ反応を開始した。30°Cで15分間のインキュベーションの後で、PBSに200μLの5mMEDTAと20ストレプタビジンコート化ビーズを含有する96ウェル0.65μmMilliporeMADVNOB膜/プレートへ25μLの反応液試料を移すことによって、反応を止めた。非結合の放射性核種を真空下に3x250μL2MNaCl;2x250μL2MNaCl1リン酸;1x250μLH2Oで洗浄した。最後の洗浄の後で、膜/プレートをアダプタープレートへ移し、60°Cで15分間加熱乾燥させて、各ウェルへ50μLのシンチレーションカクテルを加えて、4時間後に、放射活性の量をトップカウンターで計数した。非阻害酵素率に基づいて、阻害パーセントを計算した:阻害=100/1IC50/阻害剤濃度nXLfitソフトウェアIDBusinessSolution社、サリー州ギルフォード、イギリスでの非線形曲線適合を使用して、IC50を計算した。本発明について、明確化と理解の目的のために、例解と実施例によってやや詳しく記載した。当業者には、種々の変更及び修飾を付帯の特許請求項の範囲内で実施し得ることが明らかであろう。故に、上記の記載は、例解的であって、限定的ではないと理解されたい。故に、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、むしろ、以下の付帯の特許請求項を参照にして、そのような特許請求項により権利が付与される均等物の全範囲とともに決定されるべきである。本出願において引用されるすべての特許、特許出願、及び公報は、それぞれ個別の特許、特許出願、又は公報が全く個別に示されるのと同じ程度で、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。"