固体形態にあるエスシタロプラム遊離塩基。結晶質エスシタロプラムを含むことを特徴とする、請求項1記載のエスシタロプラム遊離塩基。少なくとも90が結晶質であり、好ましくは少なくとも95が結晶質であり、そしてより好ましくは少なくとも98が結晶質であることを特徴とする、請求項2記載のエスシタロプラム遊離塩基。結晶質であることを特徴とする、請求項1記載のエスシタロプラム遊離塩基。請求項1~4のいずれか1つに記載のエスシタロプラム遊離塩基を含む医薬調合物。エスシタロプラムヒドロブロミドを溶剤から結晶質形態で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化させ、引き続いてエスシタロプラム遊離塩基またはその塩に変換することを特徴とし、ただし、製造されるエスシタロプラム塩がヒドロブロミドでないことを条件とする、エスシタロプラム遊離塩基またはその塩の製造方法。エスシタロプラムヒドロブロミドを粗製エスシタロプラムから沈殿させることを特徴とする、エスシタロプラム遊離塩基またはその塩の製造のための請求項6記載の方法。式IIまたはIIIで表される1種またはそれ以上の不純物であって、式中、Zがハロゲン、シアノまたはCONH2であり、R1およびR2が独立して水素またはメチルであり、ただし、R1およびR2の両方がメチルである場合には、Zがシアノではないことを条件とし、そして、式IIIにおいてジグザグの線として示される結合が二重結合周辺の立体配置がEもしくはZであり得ることを示す、前記の不純物を、前記の工程によりエスシタロプラムから除去するかまたはエスシタロプラム中で減少させることを特徴とする、エスシタロプラム遊離塩基またはその塩の製造のための請求項6または7のいずれか1つに記載の方法。不純物が式IIで表される不純物であって、式中、Zがブロモまたはクロロであり、そしてR1およびR2が両方ともメチルであり、ZがCONH2であり、そしてR1およびR2が両方ともメチルであるか、またはZがシアノであり、R1が水素であり、そしてR2がメチルである、前記の式IIで表されるか;あるいは、二重結合周辺の立体配置がZである式IIIで表されることを特徴とする、請求項8記載の方法。エスシタロプラムヒドロブロミドを結晶質形態で沈殿させる前に、粗製エスシタロプラムを最初の精製に付す、請求項7~9のいずれか1つに記載の方法。エスシタロプラムヒドロブロミドをエスシタロプラム遊離塩基またはエスシタロプラムシュウ酸塩に変換することを特徴とする、請求項6~10のいずれか1つに記載の方法。Rシタロプラム以外の不純物を020未満、特に010未満含むことを特徴とする、エスシタロプラムの結晶質塩基またはエスシタロプラムのシュウ酸塩。Rシタロプラム以外の特定の不純物のうちのいずれかを010未満含むことを特徴とする、請求項12記載の結晶質塩基またはシュウ酸塩。請求項6~11のいずれか1つに記載の方法により製造される、エスシタロプラムの結晶質塩基またはエスシタロプラムのシュウ酸塩。Rシタロプラム以外の不純物を020未満、特に010未満含むことを特徴とする、請求項14記載の塩基またはシュウ酸塩。Rシタロプラム以外の特定の不純物のうちのいずれかを010未満含むことを特徴とする、請求項15記載の結晶質塩基またはシュウ酸塩。エスシタロプラム遊離塩基を溶剤から固体形態で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化させ、引き続いてエスシタロプラムの塩に変換することを特徴とする、エスシタロプラムの塩の製造方法。エスシタロプラム遊離塩基を粗製エスシタロプラムから沈殿させることを特徴とする、エスシタロプラムの塩の製造のための請求項17記載の方法。式IIで表され、式中、Zがシアノであり、R1がメチルであり、そしてR2が水素である不純物を、前記の工程によりエスシタロプラムから除去するかまたはエスシタロプラム中で減少させることを特徴とする、エスシタロプラムの塩の製造のための請求項17または18のいずれか1つに記載の方法。Zがブロモである、請求項19記載の方法。エスシタロプラムヒドロブロミドを結晶質の形態で沈殿させる前に、粗製エスシタロプラムを最初の精製に付す、請求項18~20のいずれか1つに記載の方法。エスシタロプラム遊離塩基をエスシタロプラムシュウ酸塩に変換することを特徴とする、請求項18~21のいずれか1つに記載の方法。ジエチルエーテルにエスシタロプラム遊離塩基を溶解し、そしてエスシタロプラムNオキシドを固体物質として除去することを含む、エスシタロプラム遊離塩基またはその塩におけるエスシタロプラムNオキシドの量を減少させる方法。少なくとも22Nの硬度および120秒未満の口腔内崩壊時間を有し、そして水溶性増量剤上に吸着した活性医薬成分、1種またはそれ以上の崩壊剤、および場合により追加的な水溶性増量剤を含む口腔内分散性錠剤であって、前記活性医薬成分が40~100°Cの範囲の融点を有する、前記の口腔内分散性錠剤。活性医薬成分が40~90°Cの範囲の融点を有することを特徴とする、請求項23記載の口腔内分散性錠剤。活性医薬成分がエスシタロプラム、エトスクシミド、トリメタジオン、クロラムブシル、ジスルフィラム、フェノフィブラート、グアイフェネシン、ロムスチン、カリソプロドールおよびペルフェナジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項23または24のいずれか1つに記載の口腔内分散性錠剤。活性医薬成分がエスシタロプラムであることを特徴とする、請求項25記載の口腔内分散性錠剤。水溶性増量剤がモノサッカライド、ジサッカライド、糖アルコールおよびポリサッカライドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項23~26のいずれか1つに記載の口腔内分散性錠剤。水溶性増量剤がマンニトール、ソルビトール、グルコース、マンノースおよびラクトースからなる群から選択されることを特徴とする、請求項27記載の口腔内分散性錠剤。少なくとも22Nの硬度を有することを特徴とする、請求項23~28のいずれか1つに記載の口腔内分散性錠剤。60秒未満の口腔内崩壊時間を有することを特徴とする、請求項23~29のいずれか1つに記載の口腔内分散性錠剤。崩壊剤が微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびポビドンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項23~30のいずれか1つに記載の口腔内分散性錠剤。1未満の摩損度を有することを特徴とする、請求項23~31のいずれか1つに記載の口腔内分散性錠剤。以下:a水溶性増量剤および活性医薬成分を、活性医薬成分の融点以上、該融点周辺または該融点よりわずかに下の温度で混合し、それによって活性医薬成分を水溶性増量剤上に吸着させること;b引き続いて、40°C以下の温度に冷却すること;c活性医薬成分および水溶性増量剤の混合物を、1種またはそれ以上の崩壊剤、および場合によりその他の賦形剤と混合すること;d混合物を少なくとも22Nの硬度を有する錠剤に圧縮すること、を含む、請求項23~32のいずれか1つに記載の口腔内分散性錠剤の製造方法。従って、慣用の装置の使用および技術に基づいて、十分な強度を有する速崩壊錠が得られる製造方法が望まれるところである。今回、エスシタロプラムの塩基を非常に純粋な結晶質生成物として得られることが見出され、これは容易に取り扱うことができ、そして錠剤およびその他の医薬品形態に都合よく製剤化できるものである。さらに、エスシタロプラム例えばシュウ酸塩の製造の間に、塩基を結晶化し、そして場合によりそれに続いて塩基から塩を形成させることにより、エスシタロプラムを効率的に精製できることが見出された。同様に、エスシタロプラム例えば遊離塩基またはシュウ酸塩の製造の間に、ヒドロブロミドを結晶化し、そして場合によりそれに続いて塩基を形成させるか、または塩基からヒドロブロミドではない塩を形成させることにより、エスシタロプラムを非常に効率的に精製できることが見出された。これらの精製工程は、構造的にエスシタロプラムに非常に関連した中間体、特にイソベンゾフラン環の5位に位置する置換基によってのみ、および/または一方もしくは両方のメチル基を欠いている点においてのみエスシタロプラムと異なる化合物、ならびに、エスシタロプラムの特性に近い物理的/化学的特性を有する中間体、例えばイソベンゾフラン環の5位にハロゲン特に臭素および塩素、アミドもしくはエステルを有する13プロピル113ジヒドロイソベンゾフラン類、あるいは式IIIの化合物を除去するのに特に有用である。さらに、高い強度および低い摩損度を有する新しいタイプの口腔内分散性錠剤が開発された。これらの新規の口腔内分散性錠剤は、慣用の溶融アグロメレーションmeltagglomeration装置または溶融押出装置を用いて行うことができる溶融アグロメレーション工程、溶融コーティング工程または溶融押出工程において製造することができる。これらの工程においては、活性医薬成分を溶融アグロメレートmeltagglomerateもしくは溶融コート増量剤粒子の融点以上、該融点周辺または該融点よりわずかに下の温度に加熱する。引き続いて、該アグロメレートまたはコーティングされた増量剤粒子を適当な賦形剤と混合し、そして錠剤に圧縮する。エスシタロプラム遊離塩基は、このような口腔内分散性錠剤における製剤化に好適であることが見出された。<本発明の概要>本発明は、式I:を有するエスシタロプラムの結晶質塩基を提供する。第二の態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基またはその塩、好ましくはシュウ酸塩の製造方法であって、エスシタロプラムヒドロブロミドを溶剤から結晶質形態で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化し、そしてその後にエスシタロプラム遊離塩基またはその薬学的に許容される塩に変換し、ただし、製造されるエスシタロプラム塩がヒドロブロミドではないことを条件とする、前記の製造方法を提供する。第三の態様において、本発明は、本発明の前記方法により製造される純粋な結晶質エスシタロプラム遊離塩基もしくはエスシタロプラムシュウ酸塩に関する。第四の態様において、本発明は、エスシタロプラムの塩、好ましくはシュウ酸塩の製造方法であって、エスシタロプラムの遊離塩基を溶剤から固体の形態で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化させ、そしてその後にエスシタロプラムの薬学的に許容される塩に変換する、前記の製造方法を提供する。第五の態様において、本発明は、本発明の前記方法により製造される純粋な結晶質エスシタロプラムシュウ酸塩に関する。第六の態様において、本発明は、ジエチルエーテルにエスシタロプラム遊離塩基を溶解し、そしてエスシタロプラムNオキシドを固体物質として除去することを含む、エスシタロプラム遊離塩基またはその塩におけるエスシタロプラムNオキシド1113ジヒドロイソベンゾフラン5カルボニトリルNオキシドの量を減少させる方法に関する。第七の態様において、本発明は、少なくとも22Nの硬度および120秒未満の口腔内崩壊時間を有し、そして水溶性増量剤上に吸着した活性医薬成分、1種またはそれ以上の崩壊剤、および場合により追加的な水溶性増量剤を含む口腔内分散性錠剤であって、前記活性医薬成分が40~100°Cの範囲の融点を有する、前記の口腔内分散性錠剤に関する。第八の態様において、本発明は、以下:a水溶性増量剤および活性医薬成分を、活性医薬成分の融点以上、該融点周辺または該融点よりわずかに下の温度で混合し、それによって活性医薬成分を水溶性増量剤上に吸着させること、b引き続いて、40°C以下の温度に冷却すること、c活性医薬成分および水溶性増量剤の混合物を、1種またはそれ以上の崩壊剤、および場合によりその他の賦形剤と混合し、混合物を少なくとも22Nの硬度を有する錠剤に圧縮すること、を含む、上記のような口腔内分散性錠剤の製造方法に関する。第九の態様において、本発明は固体形態にあり、エスシタロプラム塩基を含む医薬製剤に関する。<本発明の詳細な説明>1つの実施態様において、本発明は、固体形態にあり、好ましくは結晶質エスシタロプラム遊離塩基を含む固体形態にあり、さらに好ましくは少なくとも90が結晶質である固体形態にあり、さらに一層好ましくは少なくとも95が結晶質である固体形態にあり、最も好ましくは少なくとも98が結晶質である固体形態にあるエスシタロプラム遊離塩基に関する。特に、本発明は結晶質エスシタロプラム遊離塩基に関する。1つの特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を含む口腔内分散性錠剤に関し、別の同じように特定の実施態様においては、本発明は、上記に開示したような固体形態にあるエスシタロプラム遊離塩基を含有する医薬調合物に関する。特に、医薬調合物は経口投与のためのものである。本発明の医薬調合物は、慣用の賦形剤と混合したエスシタロプラムを直接圧縮することにより製造することができる。あるいは、場合により慣用の賦形剤と混合したエスシタロプラムの湿式造粒物または溶融造粒物を錠剤の圧縮に使用することができる。さらに別の実施態様において、本発明は、エスシタロプラムヒドロブロミドを溶剤から結晶質形態で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化させ、引き続いてエスシタロプラム遊離塩基またはその塩に変換することを特徴とし、ただし、製造されるエスシタロプラム塩がヒドロブロミドでないことを条件とする、エスシタロプラム遊離塩基またはその塩の製造方法に関する。特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラムヒドロブロミドを粗製エスシタロプラムから沈殿させる前記の方法に関する。別の特定の実施態様において、本発明は、式IIまたはIIIで表される1種またはそれ以上の不純物であって、式中、Zがハロゲン、シアノまたはCONH2であり、R1およびR2が独立して水素またはメチルであり、ただし、R1およびR2の両方がメチルである場合には、Zがシアノではないことを条件とし、そして、式IIIにおいてジグザグの線として示される結合が二重結合周辺の立体配置がEもしくはZであり得ることを示す前記の不純物を、前記の工程によりエスシタロプラムから除去するかまたはエスシタロプラム中で減少させる前記の方法に関する。より具体的には、本発明は、不純物が式IIで表される不純物であって、式中、Zがブロモまたはクロロであり、R1およびR2がメチルであり、ZがCONH2であり、R1およびR2がメチルであるか、またはZがシアノであり、R1が水素であり、R2がメチルである前記の式IIで表されるか、あるいは、不純物が二重結合周辺の立体配置がZである式IIIで表される、前記の方法に関する。本明細書および特許請求の範囲を通して、式IIの化合物はS配置、R配置を有することができ、ラセミ体またはこれらの混合物であってもよい。本明細書および特許請求の範囲を通して、エスシタロプラムシュウ酸塩およびエスシタロプラムヘミシュウ酸塩という語句は、両者ともエスシタロプラムおよびシュウ酸の間の同一の11塩を表す。別の特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラムヒドロブロミドを結晶質形態で沈殿させる前に粗製エスシタロプラムを最初の精製に付す、前記の方法に関する。さらに別の特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラムヒドロブロミドをエスシタロプラム遊離塩基またはエスシタロプラムシュウ酸塩に変換する、前記の方法に関する。別の実施態様において、本発明は、前記のような方法によって製造されるエスシタロプラムの結晶質塩基、またはエスシタロプラムのシュウ酸塩、特にRシタロプラム以外の不純物を02未満、特に01未満含む前記の塩基またはシュウ酸塩に関する。特に、本発明は上記で開示されるような、Rシタロプラム以外の特定の不純物のうちのいずれかを01未満含む結晶質塩基またはシュウ酸塩に関する。別の実施態様において、本発明は、Rシタロプラム以外の不純物を02未満、特に01未満含むことを特徴とする、エスシタロプラムの結晶質塩基、またはエスシタロプラムのシュウ酸塩に関する。特定の実施態様において、本発明は上記で開示されるような、Rシタロプラム以外の特定の不純物のうちのいずれかを01未満含む結晶質塩基またはシュウ酸塩に関する。本明細書および特許請求の範囲を通して、不純物の含有量は、HPLCによって測定された場合の面積として示される。さらに別の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を溶剤から固体形態で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化させ、引き続いてエスシタロプラムの塩に変換することを特徴とする、エスシタロプラムの塩の製造方法に関する。特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を粗製エスシタロプラムから沈殿させる前記の方法に関する。別の特定の実施態様において、本発明は、式IIで表され、式中、ZがハロゲンまたはCONH2である不純物のうちの1種またはそれ以上を、前記の工程によりエスシタロプラムから除去するかまたはエスシタロプラム中で減少させる前記の方法に関し、特にZがブロモである前記の方法に関する。別の特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を固体形態で沈殿させる前に、粗製エスシタロプラムを最初の精製に付す、前記の方法に関する。さらに別の特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基をエスシタロプラムシュウ酸塩に変換する、前記の方法に関する。別の実施態様において、本発明は、少なくとも22Nの硬度および120秒未満の口腔内崩壊時間を有し、そして、水溶性増量剤上に吸着した活性医薬成分、1種またはそれ以上の崩壊剤および場合により追加的な水溶性増量剤を含む口腔内分散性錠剤であって、活性医薬成分が40~100°Cの範囲、好ましくは40~90°Cの範囲、より好ましくは40~80°Cの範囲、そして最も好ましくは45~70°Cの範囲の融点を有する、前記の口腔内分散性錠剤に関する。特定の実施態様において、本発明は、活性医薬成分がエスシタロプラム、エトスクシミド、トリメタジオン、クロラムブシル、ジスルフィラム、フェノフィブラート、グアイフェネシン、ロムスチン、カリソプロドールおよびペルフェナジンからなる群から選択される、前記の口腔内分散性錠剤に関し、特に活性医薬成分がエスシタロプラムである前記の口腔内分散性錠剤に関する。別の実施態様において、本発明は、水溶性増量剤がモノサッカライド、ジサッカライド、糖アルコールおよびポリサッカライドからなる群から選択される前記の口腔内分散性錠剤に関し、特に水溶性増量剤がマンニトール、ソルビトール、グルコース、マンノースおよびラクトースからなる群から選択される前記の口腔内分散性錠剤に関する。別の特定の実施態様において、本発明は、粒内または粒外の賦形剤として酸化防止剤、例えばC16アルキルガレート、例えばプロピルガレートを含む、前記の口腔内分散性錠剤に関する。別の特定の実施態様において、本発明は、少なくとも22N、好ましくは少なくとも25N、より好ましくは少なくとも30N、さらに好ましくは少なくとも40N、そして最も好ましくは少なくとも60Nの硬度を有する、前記の口腔内分散性錠剤に関する。好適には、錠剤は22~125N、好ましくは25~125N、より好ましくは30~125N、さらに好ましくは40~125N、そして最も好ましくは60~125Nの範囲の硬度を有する。別の特定の実施態様において、本発明は、60秒未満、好ましくは40秒未満、そしてさらに好ましくは30秒未満の口腔内崩壊時間を有する、前記の口腔内分散性錠剤に関する。別の特定の実施態様において、本発明は、1未満、好ましくは08未満の摩損度を有する、前記の口腔内分散性錠剤に関する。上述の口腔内分散性錠剤への使用に好適な崩壊剤は、微結晶性セルロースセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムカルボキシルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウムセルロース、カルボキシメチルエーテル、ナトリウム塩、架橋、クロスポビドンポリビニルポリピロリドン、ポビドンポリビニルピロリドン、天然デンプン、例えばメイズスターチおよびジャガイモデンプン、糊化済みデンプン、圧縮用デンプンcompressiblestarch、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびポラクリリンカリウムジビニルベンゼンとの2メチル2プロペン酸ポリマー、カリウム塩からなる群から選択され、好ましくは、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびポビドンからなる群から選択される。最も好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム製品であり、これによれば他の崩壊剤と比較してより安定な製品が得られる。さらに別の実施態様において、本発明は、上述の口腔内分散性錠剤の製造方法であって、以下:a水溶性増量剤および活性医薬成分を、活性医薬成分の融点以上、該融点周辺または該融点よりわずかに下の温度で混合し、それによって活性医薬成分を水溶性増量剤上に吸着させること;b引き続いて、40°C以下、特に35°C以下、とりわけ30°C以下の温度に冷却すること;c活性医薬成分および水溶性増量剤の混合物を、1種またはそれ以上の崩壊剤、および場合によりその他の賦形剤と混合し、混合物を少なくとも22Nの硬度を有する錠剤に圧縮すること、を含む、前記製造方法に関する。本明細書および特許請求の範囲を通して、冷却という語句には、能動的および受動的冷却が含まれる。パンチへの付着を減少させるために、錠剤化工程には窒化クロム含有表面を有する打錠パンチを使用するのが有利である。このような打錠パンチは、BeamAlloyTechnologiesLLCから入手可能なイオンビーム強化蒸着コーティングionbeamenhanceddepositedcoatingによって製造することができる。特定の実施態様において、前記段階aにおける混合は、活性成分の融点以上の温度で行われる。融点は、好ましくは44~49°C、最も好ましくは45~48°CDSC;オンセットの範囲内である。粗製エスシタロプラム、粗製塩および粗製混合物という語句は、塩および混合物がそれぞれ、除去すべきであるかまたは除去することが望ましい不純物、特に式IIの不純物を含むことを表す。粗製塩は反応混合物から直接分離することができ、または粗製反応混合物をいくつかの初期精製、例えば1回の再結晶化、および/または活性炭および/またはシリカゲルを用いる処理に付し、引き続いて、形成された塩を本技術分野で公知の方法を用いて酸で処理することができる。塩は、沈殿により単離されてもよく、または溶剤、例えば塩の合成から直接得られる混合物中に存在していてもよい。同様に、エスシタロプラムを含む粗製混合物は、上述の方法のうちのいずれかにおける化合物の合成から直接得ることができ、または、それをいくつかの初期のまたは同時の精製、例えば1回の再結晶化、および/または活性炭および/またはシリカゲルを用いる処理に付すことができる。エスシラロプラムの塩基は、粗製塩を水および有機溶剤の混合物に溶解し、その後pH7以上まで塩基を添加することにより、粗製塩から遊離させることができる。該有機溶剤はトルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチルtertブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、またはその他の適当な溶剤、およびこれらの混合物でよく、そして該塩基は手ごろな塩基、好ましくはNaOHまたはNH3でよい。同様に、エスシタロプラムの塩基は、必要ならば、エスシタロプラムを含む粗製混合物から塩基を用いる処理によって遊離させることができる。エスシタロプラム塩基を含む粗製混合物は、塩基を結晶質形態で沈殿させる前に、さらなる精製および抽出に付すことができる。エスシタロプラムの塩基は、水性相からの有機相の分離、最も好ましい油状物として塩基を得るための溶剤の蒸発、その後の塩基の溶剤例えば、nヘプタン、ヘキサン、イソオクタン、シクロヘキサンおよびメチルシクロヘキサン、2メチルテトラヒドロフランを含むアルカン;1ペンタノールならびに高沸点および低沸点石油エーテルまたはこれらの混合物;ならびに、上述の溶剤のうちの1種またはそれ以上と、より極性な溶剤、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびアルコール例えば2ブタノールまたは2プロパノールとの混合物からの結晶化、およびエスシタロプラム塩基の溶剤からの分離、によって単離することができる。結晶質エスシタロプラム塩基は、同一の溶剤から再結晶化することができる。結晶化は、結晶質エスシタロプラムシュウ酸塩または結晶質エスシタロプラム遊離塩基を用いるシード添加seedingによって開始させることができる。エスシタロプラムの薬学的に許容される塩、例えばシュウ酸塩は、本技術分野において公知の方法によって製造することができる。塩基を、水混和性溶剤例えばアセトンまたはエタノール中の化学量論的な量の酸と反応させ、それに続く濃縮および冷却により塩を単離するか、または、水非混和性溶剤例えばジエチルエーテル、酢酸エチルまたはジクロロメタン中の過剰量の酸と反応させ、同時に塩を分離することによって製造することができる。本発明の方法によって得られるエスシラロプラム遊離塩基またはエスシタロプラムシュウ酸塩は、非常に高い純度を有しており、Rシタロプラム以外の不純物を020未満、特に010未満含む。特に、本発明の方法によって得られるエスシラロプラム遊離塩基またはエスシタロプラムシュウ酸塩は、Rシタロプラム以外の特定の不純物のうちのいずれかを010未満含む。エスシタロプラムのその他の塩も、この方法により非常に純粋な形態で得ることができる。式IIの化合物は、独国特許第2657013号明細書、国際公開第0011926号パンフレット、国際公開第0013648号パンフレット、国際公開第9819513号パンフレット、国際公開第9819512号パンフレットおよび国際公開第9900548号パンフレットに記載されるように製造することができる。本明細書および特許請求の範囲を通して、固体形態という語句は、任意の固体形態、例えば、結晶質形態、非晶質固体形態、ガラス質形態、泡状物質、およびこれらの混合物を表す。本明細書および特許請求の範囲を通して、融点は示差走査熱量測定DSCを用いて測定される。使用する装置はTAInstruments製DSCQ1000であり、5°C/分でキャリブレーションを行い、融点がオンセット値として得られる。約2mgのサンプルを、蓋をゆるく閉めたパンにおいて、窒素気流下、5°C/分で加熱した。本明細書および特許請求の範囲を通して、ハロゲンは、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。本明細書および特許請求の範囲を通して、口腔内分散性錠剤という語句は、口の中に入れられ、飲み込まれる前に急速に分散することを意図された、コーティングされていない錠剤を表す。口腔内分散性錠剤は、ヨーロッパ薬局方第5版2005追補51のセクション291に記載されるような錠剤およびカプセル剤の崩壊性に関する試験によって調べた場合に、3分以内に崩壊する。本明細書および特許請求の範囲を通して、硬度という語句は、ヨーロッパ薬局方第5版2005追補51のセクション298に定義される錠剤の耐衝撃性resistancetocrushingoftabletsを表す。硬度は特にニュートンNまたはキロポンドkPで測定することができる。1kP=9807N。本明細書および特許請求の範囲を通して、摩損度という語句は、ヨーロッパ薬局方第5版2005追補51のセクション297に定義される意味を有する。本明細書および特許請求の範囲を通して、水溶性という語句は、ヨーロッパ薬局方第5版2005追補51に定義されるように、水に可溶性であるか、容易に可溶性であるか、または非常に可溶性である物質を表す。すなわち、水溶性は、1gが30ml未満の水に可溶性である物質を表す。特に、容易に可溶性であるか、または非常に可溶性である前記物質を表す。これは、1gが10ml未満の水に可溶性である物質である。本明細書および特許請求の範囲を通して、崩壊剤という語句は、圧縮された錠剤を水性の環境に置いた場合にばらばらに分散させること崩壊を目的として、錠剤の造粒に添加される剤を表す。1つの特定の実施態様において、本発明はエスシタロプラム遊離塩基を含む口腔内分散性錠剤に関し、別の同等の実施態様において、本発明の医薬調合物は、任意の適当な経路および任意の適当な形態で、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤もしくはシロップ剤の形態で経口的に、または通常の注射用滅菌溶液の形態で非経口的に投与することができる。好ましくは、本発明の医薬調合物は経口的に投与される。1つの特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を含む口腔内分散性錠剤に関し、別の同等の実施態様において、本発明のエスシタロプラム遊離塩基を含む医薬製剤は、本技術分野において慣用の方法によって製造することができる。例えば、錠剤は、活性成分を慣用の賦形剤と混合し、引き続いて当該混合物を慣用の打錠機において圧縮することによって製造することができる。賦形剤の例には、微結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、マンニトール、メイズスターチ、ジャガイモデンプン、タルクtalcum、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、増粘剤gums等が含まれる。その他の賦形剤、例えば着色剤、香料、防腐剤等は、錠剤の有効期限を短縮させないことを条件として使用することができる。好ましい賦形剤は、製剤中の活性成分の安定性に不利な影響を及ぼさない。1つの特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を含む口腔内分散性錠剤に関し、別の同等の実施態様において、本発明製剤は、慣用の賦形剤と混合したエスシタロプラムの直接圧縮によって製造することができる。あるいは、場合により慣用の賦形剤と混合したエスシタロプラムの湿式造粒物または溶融造粒物を、錠剤の圧縮に使用することができる。注射用溶液は、活性成分および可能な添加剤を、注射用溶液、好ましくは滅菌水の一部分に溶解させ、該溶液を所望の容量に調節し、該溶液を滅菌して適当なアンプルまたはバイアルに充填することにより製造することができる。本技術分野において通常使用される適当な添加剤、例えば等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解性増強剤solubilityenhancingagents等を添加することができる。本発明においては、エスシタロプラムの塩基が結晶質であり、安定で白色の結晶を有することが見出され、そして、該塩基を非常に純粋な形態で容易に結晶化できることが見出された。例えば、Rシタロプラムとは異なる不純物を02未満、特に01未満含む純粋なエスシタロプラム塩基が、少なくとも95純粋なエスシタロプラムヒドロブロミドからの結晶化によって、さらに精製することなく得られた。特定の実施態様において、特定の不純物のうちのいずれかを01未満含む純粋なエスシタロプラム塩基が得られた。従って、エスシタロプラムの塩の製造に関する本発明の方法によって、薬学的に許容される質の非常に純粋な生成物として塩が得られることが見出された。従って、エスシタロプラムの製造においては、収率が大幅に改善される。溶融アグロメレーションは、溶融したバインダー液を使用するアグロメレーション法である。溶融したバインダーは室温で凝固する。このようなバインダーのうちの1つは、溶融性バインダーmeltablebinderと呼ばれる。溶融アグロメレーション工程においては、通常高温において工程が行われる。工程温度は、バインダーが溶融する温度と同様でよいが、該融点より高くてもよく、該融点より低くてもよい。バインダーが溶融し、軟化するレベルに工程温度が達すると、バインダーがアグロメレートの形成および成長を促進する。アグロメレーション工程の間には、局所的な摩擦熱を生じる局所的な摩擦力によって、混合物中における温度が不均一になる。これによって、バインダーのある部分は固体であるのに対して、他の部分は溶融し、または軟化しているということが起こる。アグロメレーションは、分布メカニズム、浸漬メカニズム、または2つのメカニズムの組み合わせにより進行することができる。所望の大きさのアグロメレートが形成された場合には、該アグロメレートを40°C以下の温度に冷却し、溶融したもしくは軟化したバインダーを凝固させる。引き続いて、錠剤への圧縮の前にアグロメレートを賦形剤と混合することができる。当該方法は、アグロメレーションを行わずに実施することもできる。その場合には、該方法を溶融コーティング工程と呼ぶことができる。手順は、溶融アグロメレーションに関して記載されるものと同様である。唯一の相違点は、コーティング材料、すなわち溶融性バインダーが増量剤粒子の全面にわたって分布するために、ほぼ均一なコーティング層が生じることである。アグロメレーションを避けるためには、処理条件、または増量剤粒子の量に対するコーティング材料、すなわち溶融性バインダーの量を調節する必要がある。コーティングされた増量剤粒子は、引き続いて、錠剤への圧縮の前に賦形剤と混合することができる。溶融アグロメレーションに使用される溶融性バインダーは通常、ポリエチレングリコール、脂肪酸、脂肪アルコールまたはグリセリドである。今回、適当な融点を有する薬学的に活性な物質を、溶融アグロメレーション工程における溶融性バインダーとして使用できることが見出された。好適な融点は、40~100°Cの範囲である。1つの実施態様において、アグロメレートまたはコーティングされた増量剤粒子は、活性医薬成分を溶融させ、該溶融物を増量剤上に噴霧または注ぎ込むことによって製造される。噴霧または注ぎ込み段階は、公知の方法に従って行うことができる。別の実施態様においては、アグロメレートまたはコーティングされた増量剤粒子の全成分を、場合により加熱ジャケットを有することを条件とする高せん断ミキサーに添加する。高せん断ミキサーを稼動させることにより、摩擦熱および/または加熱ジャケットにより供給される熱が活性医薬成分を溶融させ、これが増量剤上に堆積する。この方法は、溶融アグロメレーションに関して非常に魅力的な方法であり、なぜなら該方法は、速くそして簡単に実施できるからである。溶融押出は、低融点化合物および増量剤を混合し、通常は押出器の一部分であるミキサー中で加熱する方法である。その後、軟らかい塊を押出チャンバーに供給し、小径穴またはオリフィスを通して細い棒thinrodsまたは円筒を形成させる。あるいは、溶融押出工程は、低融点化合物および増量剤を加熱していないミキサーにおいて混合することによって行うことができる。引き続いて、混合物を加熱した押出器に移す。加熱した押出器において、低融点化合物が溶融し、押出チャンバー中において軟らかい塊が形成される。この軟らかい塊を押出チャンバーに供給し、小径穴またはオリフィスを通して細い棒または円筒を形成させる。押し出された材料が凝固した後、標準的な装置を用いてこれを粉砕または球状化することができる。本発明における、アグロメレート、コーティングされた増量剤粒子または押出物は、溶融アグロメレーションに関して本技術分野において知られている方法および装置を用いて製造することができる。使用できる装置の例としては、低せん断ミキサー、高せん断ミキサー、流動層、流動層造粒機、回転流動層およびドラム型造粒機が挙げられる。錠剤を製造する前に、所望の硬度、摩損度等の錠剤を圧縮するために必要な圧縮力を定めるための開始前工程が必要である。所望の硬度および/または摩損度を得るために圧縮力を調節する方法は、当業者には公知である。一方、製剤の圧縮性が、所定の圧縮力によってどのくらいの錠剤硬度が得られるかを決定することも当業者には知られているところである。本発明を以下の実施例によってさらに説明する。HPLC解析をLunaC18250x46mm、ID5μmカラム上で、移動相A25mMリン酸塩水溶液バッファーpH30/アセトニトリル90:10および移動相B25mMリン酸塩水溶液バッファーpH30/アセトニトリル35:65を用いる勾配溶出によって、224nmでのUV検出を用いて行った。45°Cのカラム温度を使用し、インジェクション容量は20μLであった。分析時間は65分であり、以下の勾配プロファイルを用いた:結果は面積として示した。上述の化合物の同定に関してのみ標準サンプルを使用した。<実施例1エスシタロプラムシュウ酸塩からのエスシタロプラム遊離塩基の遊離>704gのエスシタロプラムシュウ酸塩を、機械的なスターラーおよび等圧滴下漏斗を備えた6Lの三頚フラスコに入れた。3Lの水を添加し、引き続いて600mLのジエチルエーテルを添加した。27wwアンモニア水溶液の添加によりpHを9~95に調節し、混合物を05時間撹拌した。相を分離し、水性相を300mLのジエチルエーテルでもう一度抽出した。合わせた有機相を300mLの水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして40°Cにおいて減圧下で蒸発させることにより、淡褐色の油状物を得た。収量:5425g984。<実施例2エスシタロプラムヒドロブロミドの沈殿、遊離塩基の遊離および塩基の結晶化>エスシタロプラムヒドロブロミド塩の沈殿:12kgの2プロパノールに溶解した、淡褐色の油状物としての3kgのエスシタロプラム遊離塩基HPLCによる純度:9916面積を、機械的撹拌、還流冷却器、スクラバー、ガス注入口および温度計を有する20Lのサーモスタット制御の反応器に仕込んだ。溶液を40°Cに加熱し、pHが3~4になるまで溶液全体にわたってHBrガスのバブリングを行った。この反応は発熱性であり、反応器中の温度を40~43°Cに維持した。少量の種結晶エスシタロプラムヒドロブロミド、100~200mgを添加すると、結晶化が10分以内に開始した。その後、混合物をゆっくりと5時間かけて10°Cに冷却し、この温度をさらに12時間維持した。結晶をろ過し、フィルター上で1Lの2プロパノールを用いて3回洗浄し、60°Cにおける減圧下で恒量まで乾燥した。収量:349kg93HPLCによる生成物純度:9986面積。遊離塩基の遊離:650gのエスシタロプラムヒドロブロミドHPLCによる純度ヒドロブロミド塩:面積により9986を、機械的なスターラーおよび等圧滴下漏斗を備えた4Lの三頚フラスコに入れた。2Lの水を添加し、引き続いて1Lのジエチルエーテルを添加した。27wwアンモニア水溶液の添加によりpHを9~95に調節し、混合物を05時間撹拌した。相を分離し、水性相を500mLのジエチルエーテルでもう一度抽出した。合わせた有機相を300mLの水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして40°Cにおいて減圧下で蒸発させることにより、淡褐色の油状物を得た。収量:520g100。遊離塩基の結晶化:エスシタロプラム遊離塩基を、機械的なスターラー、還流冷却器、N2イン/アウトおよび温度計を備えた2Lのサーモスタット制御の反応器に移した。50mLの酢酸エチルを添加し、引き続いて13Lのヘプタンを添加した。混合物を40°Cに加熱することにより、均一な溶液が形成された。この後に、12時間かけて5°Cにゆっくりと冷却し始め、温度が約20°Cになったら、混合物に少量のエスシタロプラムシュウ酸塩10~20mgを用いてシード添加を行った。約05時間後に、遊離塩基の結晶化が開始した。その後、混合物を5°Cで5時間撹拌し、結晶をろ過し、フィルター上で150mLのヘプタンを用いて2回洗浄し、25°Cにおける減圧下で恒量まで乾燥した。収量:432g83HPLCによる生成物純度:9995面積融点DSC、オンセット:466°C。<エスシタロプラム遊離塩基の結晶化>淡褐色油状物としてのエスシタロプラム遊離塩基520g純度:9925;HPLCを、機械的なスターラー、還流冷却器、N2イン/アウトおよび温度計を備えた2Lのサーモスタット制御の反応器に入れた。50mLの酢酸エチルを添加し、混合物を35°Cに加熱してすぐに13Lのヘプタンを添加した。溶液が均一になったら、12時間かけて5°Cにゆっくりと冷却を始めた。温度が約20°Cになったら、少量10~20mgの種結晶エスシタロプラム塩基を添加した。結晶化が10°C付近で開始した。混合物を5°Cでさらに5~7時間撹拌し、その後、結晶をろ過により除去した。結晶をフィルター上で150mLのヘプタンを用いて2回洗浄し、25°Cにおける減圧下で恒量まで乾燥した。収量:485g933HPLCによる生成物純度:9958面積融点DSC、オンセット:458°C。<実施例4エスシタロプラム遊離塩基またはヒドロブロミドの沈殿によるエスシタロプラムの精製>エタノールにおけるエスシタロプラム遊離塩基、油状物のストック溶液を使用した。エタノールを減圧化で除去し、得られた油状物400gをフラスコに計り入れ、以下のものを添加した:シタロプラムの5アミドアナログ1113ジヒドロイソベンゾフラン5カルボン酸アミドを2g、シタロプラムの5ブロモアナログ35ブロモ113ジヒドロイソベンゾフラン1イルプロピルジメチルアミンを2g、およびシタロプラムのデスメチルアナログ1113ジヒドロイソベンゾフラン5カルボニトリルを2g。得られた混合物S0を酢酸エチルに溶解して1000mLにし、等量に4分割して、それぞれを別々に蒸発させることによって油状物を得た。4分割したものをそれぞれ、以下のスキームおよび手順に従って順次結晶化した。結晶質遊離塩基の沈殿:100gの遊離塩基を、40°Cで10mLの酢酸エチルおよび240mLのヘプタンに溶解した。混合物を室温に冷却し、混合物に結晶質エスシタロプラム遊離塩基を用いてシード添加を行った。その後、混合物を約0°Cに冷却し、約2時間撹拌し、結晶をろ過し、フィルター上でヘプタンを用いて洗浄し、そして25°Cにおける減圧下で恒量まで乾燥した。遊離塩基の再結晶化は、遊離塩基の沈殿と同一の方法に従った。エスシタロプラムヒドロブロミド塩の沈殿:100gの遊離塩基を250mLの2プロパノールに溶解した。2プロパノール中の臭化水素無水を35~4のpHが得られるまで添加し、2プロパノールを用いて体積を400mLに調節した。結晶化が10分以内に開始した。その後、混合物を室温に冷却し、約2時間撹拌した。結晶をろ過し、フィルター上で2プロパノールを用いて洗浄し、60°Cにおける減圧下で恒量まで乾燥した。エスシタロプラムヒドロブロミド塩の再結晶化:100gのエスシタロプラムヒドロブロミドを70°Cで500mLの2プロパノールに溶解した。混合物を室温に冷却した。結晶をろ過し、フィルター上で2プロパノールを用いて洗浄し、60°Cにおける減圧下で恒量まで乾燥した。エスシタロプラムシュウ酸塩の沈殿:100gの遊離塩基を250mLの2プロパノールに溶解した。1当量のシュウ酸二水和物を250mLの温めた2プロパノールに溶解し、40°Cでエスシタロプラム塩基の溶液に添加した。40°Cで10分間撹拌した後に結晶化が開始した。その後、混合物を室温に冷却し、約2時間撹拌した。結晶をろ過し、フィルター上で2プロパノールを用いて洗浄し、60°Cにおける減圧下で恒量まで乾燥した。エスシタロプラムシュウ酸塩の再結晶化:100gのエスシタロプラムシュウ酸塩を還流下で1250mLのエタノールに溶解した。混合物を室温に冷却した。結晶をろ過し、フィルター上でエタノールを用いて洗浄し、60°Cにおける減圧下で恒量まで乾燥した。遊離塩基の遊離:100gのエスシタロプラムヒドロブロミドまたはシュウ酸塩を水に溶解または懸濁し、酢酸エチルを添加した。27wwアンモニア水溶液の添加によりpHを9~95に調節し、混合物を05時間撹拌した。相を分離し、水性相を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして40°Cにおいて減圧下で蒸発させることにより、淡褐色の油状物を得た。それぞれの沈殿または結晶化の後に、サンプルを収集し、全体の純度、ならびにシタロプラムの5アミドアナログ、シタロプラムの5ブロモアナログおよびシタロプラムのデスメチルアナログの含有量に関して解析した。結果を表1にで示す。特に記載のない限り、生成物はすべて結晶質であった。<実施例5エスシタロプラム遊離塩基またはヒドロブロミドの沈殿によるエスシタロプラムの精製>上述のような、4種の不純物、エスシタロプラムの5アミドアナログ1113ジヒドロイソベンゾフラン5カルボン酸アミド073;エスシタロプラムのデスメチルアナログ1113ジヒドロイソベンゾフラン5カルボニトリル0753;エスシタロプラムの5クロロアナログ35クロロ113ジヒドロイソベンゾフラン1イルプロピルジメチルアミン0165;エスシタロプラムの5ブロモアナログ35ブロモ113ジヒドロイソベンゾフラン1イルプロピルジメチルアミン0291を含有する粗製エスシタロプラム塩基油状物、207gT0純度:LCMSで測定した場合に標準に対して9759を、種々の方法で精製した。エスシタロプラムのヘミシュウ酸塩をIPA2プロパノール、150mLおよびシュウ酸2H2O80グラムから沈殿させたTI、260g。ヘミシュウ酸塩TI260gをIPA250mLから再結晶化したTII、243g。TII20gからエスシタロプラム塩基を遊離させ、油状物154gとして単離した。この塩基の約半量78gを結晶質塩基としてnヘプタン/酢酸エチル955、85mLから沈殿させたTIII1、70g。他方の半分量76gをIPA60mLに溶解し、HBrIPAにおけるHBr:012gHBrmL;166mLを添加することにより、エスシタロプラムヒドロブロミドを沈殿させて、結晶質形態で単離したTIII2、853g。TIII1、691gをIPA70mLに溶解し、シュウ酸2H2O282gを添加した。エスシタロプラムのヘミシュウ酸塩が沈殿したTIV1、867g。同様に、エスシタロプラムのヘミシュウ酸塩TIV2、835gを、TIII2から塩基678gを遊離させ単離した後に、IPA70mLおよびシュウ酸2H2O277gから沈殿させた。<実施例6エスシタロプラムにおけるエスシタロプラムNオキシド含有量の減少>エスシタロプラムNオキシドHPLC面積による045を含むエスシタロプラム塩基513グラム、純度9860HPLC面積を、室温でジエチルエーテル250mLに溶解した。粗製エスシタロプラムを溶解させたほぼ直後に、沈殿物が形成し始めた。懸濁液を20°Cで3時間撹拌した。沈殿物077グラムをろ過し、LCMSを用いて、約21の比率にあるエスシタロプラム塩基およびエスシタロプラムNオキシドの混合物であることを同定した。ろ液にはエスシタロプラム塩基505グラム、純度990HPLC面積が含まれていた。ろ液におけるエスシタロプラムNオキシドの量を測定したところ、エスシタロプラム塩基に対して007HPLC面積であった。<製剤化実施例口腔内分散性錠剤><実施例7>高せん断ミキサーにおいて、Iエスシタロプラム塩基およびIIマンニトールPearlitolSD100の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50°Cに維持し、ミキサー速度は500rpmとした。得られた混合物をIIIマンニトール粒外の増量剤、IV微結晶性セルロースAvicelPH101粒外の増量剤およびVステアリン酸マグネシウム潤滑剤と混合した。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表3に示す。<実施例8>高せん断ミキサーにおいて、Iエスシタロプラム塩基およびIIマンニトールPearlitolSD100の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50°Cに維持し、ミキサー速度は500rpmとした。得られた混合物をIIIマンニトール粒外の増量剤、IV微結晶性セルロースAvicelPH101粒外の増量剤、VAcDiSol崩壊剤およびVIステアリン酸マグネシウム潤滑剤と混合した。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表5に示す。<実施例9>高せん断ミキサーにおいて、Iエスシタロプラム塩基およびIIマンニトールPearlitolSD100の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50°Cに維持し、ミキサー速度は500rpmとした。得られた混合物をIIIマンニトール粒外の増量剤、IV微結晶性セルロースAvicelPH101粒外の増量剤VクロスポビドンKollidonCL崩壊剤およびVIステアリン酸マグネシウム潤滑剤と混合した。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表7に示す。<実施例10>高せん断ミキサーにおいて、Iエスシタロプラム塩基およびIIマンニトールPearlitolSD100の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50°Cに維持し、ミキサー速度は500rpmとした。得られた混合物をIIIマンニトール粒外の増量剤、IV微結晶性セルロースAvicelPH101粒外の増量剤Vプリモジェル崩壊剤およびVIステアリン酸マグネシウム潤滑剤と混合した。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表9に示す。<実施例11>高せん断ミキサーにおいて、Iエスシタロプラム塩基およびIIマンニトールPearlitolSD100の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50°Cに維持し、ミキサー速度は500rpmとした。得られた混合物をIIIマンニトール粒外の増量剤、IV微結晶性セルロースAvicelPH101粒外の増量剤VAcDiSol崩壊剤およびVIステアリン酸マグネシウム潤滑剤と混合した。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表11に示す。<実施例12>高せん断ミキサーにおいて、Iエスシタロプラム塩基およびIIマンニトールPearlitolSD100の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50°Cに維持し、ミキサー速度は500rpmとした。得られた混合物をIIIマンニトール粒外の増量剤、IV微結晶性セルロースAvicelPH101粒外の増量剤VクロスポビドンKollidonCL崩壊剤およびVIステアリン酸マグネシウム潤滑剤と混合した。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表13に示す。<実施例13>高せん断ミキサーにおいて、Iエスシタロプラム塩基およびII結晶質マルチトールMaltisorbP90の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を80°Cに維持し、ミキサー速度は800rpmとした。得られた混合物をIIIマンニトール粒外の増量剤、IV微結晶性セルロースAvicelPH102粒外の増量剤VAcDiSol崩壊剤およびVIステアリン酸マグネシウム潤滑剤と混合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表15に示す。<実施例14>高せん断ミキサーにおいて、Iエスシタロプラム塩基およびII結晶質デキストロース一水和物SF粒度約50μmの溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を80°Cに維持し、ミキサー速度は800rpmとした。得られた混合物をIIIマンニトール粒外の増量剤、IV微結晶性セルロースAvicelPH102粒外の増量剤VAcDiSol崩壊剤およびVIステアリン酸マグネシウム潤滑剤と混合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表17に示す。<実施例15>高せん断ミキサーにおいて、Iエスシタロプラム塩基およびII結晶質ラクトースPharmatose125M。粒度約55μmの溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を80°Cに維持し、ミキサー速度は800rpmとした。得られた混合物をIIIマンニトール粒外の増量剤、IV微結晶性セルロースAvicelPH102粒外の増量剤VAcDiSol崩壊剤およびVIステアリン酸マグネシウム潤滑剤と混合した。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表19に示す。<実施例16>高せん断ミキサーにおいて、Iエスシタロプラム塩基およびII結晶質ラクトースPharmatose110M。粒度約105μmの溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を80°Cに維持し、ミキサー速度は800rpmとした。得られた混合物をIIIマンニトール粒外の増量剤、IV微結晶性セルロースAvicelPH102粒外の増量剤VAcDiSol崩壊剤およびVIステアリン酸マグネシウム潤滑剤と混合した。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表21に示す。<実施例17>高せん断ミキサーにおいて、Iエスシタロプラム塩基およびII結晶質ラクトースPharmatose90M。粒度約135μmの溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を80°Cに維持し、ミキサー速度は800rpmとした。得られた混合物をIIIマンニトール粒外の増量剤、IV微結晶性セルロースAvicelPH102粒外の増量剤VAcDiSol崩壊剤およびVIステアリン酸マグネシウム潤滑剤と混合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表23に示す。<実施例18>高せん断ミキサーにおいて、Iエスシタロプラム塩基およびII噴霧乾燥ラクトースPharmatoseDCL11。粒度約110μmの溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を80°Cに維持し、ミキサー速度は800rpmとした。得られた混合物をIIIマンニトール粒外の増量剤、IV微結晶性セルロースAvicelPH102粒外の増量剤VAcDiSol崩壊剤およびVIステアリン酸マグネシウム潤滑剤と混合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表25に示す。<実施例19>高せん断ミキサーにおいて、Iエスシタロプラム塩基およびII噴霧乾燥ラクトースPharmatoseDCL14。粒度約110μmの溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を80°Cに維持し、ミキサー速度は800rpmとした。得られた混合物をIIIマンニトール粒外の増量剤、IV微結晶性セルロースAvicelPH102粒外の増量剤VAcDiSol崩壊剤およびVIステアリン酸マグネシウム潤滑剤と混合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表27に示す。<実施例20>高せん断ミキサーにおいて、IフェノフィブラートおよびIIマンニトールPearlitolSD100の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を80°Cに維持した。得られた混合物をIIIマンニトール粒外の増量剤、IV微結晶性セルロースAvicelPH102粒外の増量剤VAcDiSol崩壊剤およびVIステアリン酸マグネシウム潤滑剤と混合した。混合物を2つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表29に示す。<実施例21>高せん断ミキサーにおいて、Iエスシタロプラム塩基およびIIマンニトールPearlitol160C。粒度約160μmの溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を65°Cに維持し、ミキサー速度は500rpmとした。得られた混合物をIIIマンニトールPearlitol160C粒外の増量剤、IV微結晶性セルロースAvicelPH101粒外の増量剤Vクロスポビドン崩壊剤およびVIステアリン酸マグネシウム潤滑剤と混合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表31に示す。<実施例22>高せん断ミキサーにおいて、Iエスシタロプラム塩基およびIIマンニトールPearlitol300DC。粒度約300μmの溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を65°Cに維持し、ミキサー速度は500rpmとした。得られた混合物をIIIマンニトールPearlitol300DC粒外の増量剤、IV微結晶性セルロースAvicelPH101粒外の増量剤Vクロスポビドン崩壊剤およびVIステアリン酸マグネシウム潤滑剤と混合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表33に示す。