"股関節置換手術を受けている患者における抗血栓治療として使用するための2000から3000ダルトンの平均分子量、145から180U/mgの抗因子Xa活性及び5U/mg未満の抗因子IIa活性を有している超低分子量ヘパリンであって、前記使用は臨床的に意義のある出血の点で標準抗血栓治療と比較して改善された安全性を伴う前記超低分子量ヘパリン。超低分子量ヘパリンはセムロパリンまたは任意の医薬的に許容され得るその塩である、請求項1に記載の超低分子量ヘパリン。使用は臨床的に意義のある出血の発生の点でエノキサパリンでの治療と比較して約52のリスク減少を伴う、請求項1または2に記載の超低分子量ヘパリン。使用は大出血の点で改善された安全性を伴う、請求項1から3のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。使用は大出血の発生の点でエノキサパリンでの治療と比較して約72のリスク減少を伴う、請求項4に記載の超低分子量ヘパリン。改善された安全性はフェーズIII臨床試験により臨床的に証明される、請求項1から5のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。標準抗血栓治療はエノキサパリンでの治療である、請求項1から6のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。セムロパリンを7から10日間投与される、請求項1から7のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。正常な腎機能を有する患者または軽度もしくは中程度の腎機能障害を有する患者に対して20mg/日の用量で投与される、請求項1から8のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。重症の腎機能障害を有する患者に10mg/日の用量で投与される、請求項1から8のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。1日1回投与される、請求項1から10のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。抗血栓治療は静脈血栓塞栓症に対する予防治療である、請求項1から11のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。-包装材料;-2000から3000ダルトンの平均分子量、145から180U/mgの抗FXa活性及び5U/mg未満の抗FIIa活性を有しているULMWHから選択される化合物、特にセムロパリンまたはその医薬的に許容され得る塩;及び-前記包装材料内に収容されている前記化合物が股関節置換手術を受けている患者において抗血栓薬として使用するために臨床的に意義のある出血の点で安全であることを示すラベルまたは添付文書;を含む製品。本発明によれば、以下の用語は次の意味を有する:治療は、肺塞栓症に至る恐れがある血栓塞栓病理、特に深部静脈血栓症のような静脈血栓塞栓症VTEのリスクを有していると見なされる個人に対する治療薬の投与を指す。従って、本発明で使用されている用語治療は静脈血栓塞栓症の予防治療を指す。患者は、VTEのリスクがあり、静脈血栓塞栓事象の予防が適応される患者を指す。用語臨床的に意義のある出血は、大出血、または臨床的に意義ある非大出血と見なされる出血事象を意味する。大出血は、以下:致命的出血死に対する主因;コンパートメント症候群に至る重大域または臓器、例えば頭蓋内、髄腔内、眼内、後腹膜、関節内または心膜、或いは筋肉内における症候性出血;第1の術後ヘモグロビリン値または最も最近の出血前ヘモグロビリン値と比較して2g/dL1.24mmol/L以上のヘモグロビリンレベルの術後低下を引き起こす、或いは2単位以上の全血または赤血球の術後輸血に至る出血;侵襲性診断または治療介入例えば、再手術、手術部位での針吸引、胃内視鏡検査、大腸内視鏡検査、...に至る出血;循環代償不全<90mmHgの収縮期血圧[SBP]に至る顕在性出血に関連する、またはSBP≧90mmHgを維持するために普通以上の輸液または昇圧剤支持を必要とする;の少なくとも1つを伴う顕在性出血例えば超音波、洗浄または腹部コンピューター断層スキャンにより肉眼で観察されるを意味する。臨床的に意義のある非大出血は、創傷血腫を除く、外科的または内科的介入を必要とする皮膚血腫。介入例えば、針吸引を必要とする創傷血腫は上の定義に従って大出血侵襲性診断または治療介入、例えば再手術、手術部位での針吸引、胃内視鏡検査、大腸内視鏡検査...に至る出血と判定される。加えて、外科的または内科的介入を必要としない異常な創傷血腫は臨床的に意義のある非大出血と判定され得る;外科的または内科的治療すなわち、パッキングを必要とする鼻血;器具使用すなわち、難しいカテーテル挿入を主因としない肉眼的血尿;顕在性出血事象による医療専門家の予定外の接触/注意であるが、大出血の基準すなわち、静脈穿刺後の長い出血...を満たしていない;として定義される。本発明の実施形態では、標準抗血栓治療はINN国際一般名エノキサパリンで公知のLMWHから構成される。本発明によれば、上で規定したULMWHを正常な腎機能を有する患者または軽度もしくは中程度の腎機能障害を有する患者に対して20mg/日の用量で投与する。重症の腎機能障害を有する患者に対しては、ULMWHを10mg/日の用量で投与する。本発明によれば、患者の腎機能は、公知のコッククロフトゴールト式を用いて計算した推定クレアチニンクリアランスCLcr値に従って定義され、次の特徴に従って分類される:-正常な腎機能:CLcr>80mL/分;-軽度の腎機能障害:50≦CLcr≦80mL/分;-中程度の腎機能障害:30≦CLcr<50mL/分;-重症の腎機能障害:CLcr<30mL/分。上で規定したULMWHでの治療を有利には1日1回投与する。本明細書中で使用されている毎日は24時間±4時間毎の投与を意味する。前記治療を7~10日間投与することが有利である。本発明において、上で規定したULMWHの改善された安全性すなわち、臨床的に意義のある出血の発生率及び大出血の発生率の減少はフェーズIII臨床試験により臨床的に証明されている。フェーズIII臨床試験は、現在の標準治療と比較して薬物が有効であり、安全であるかを明確に評価する目的で大きな患者群が参加する多施設無作為二重盲検研究を指すと理解されたい。明細書中で使用されている表現...において使用するためのULMWHは、表現...のためのULMWHの使用または...において使用するための薬剤を製造するためのULMWHの使用と同等であると理解される。本発明は、股関節置換手術を受けている患者における抗血栓治療として有用な薬剤を製造するための上で規定したULMWHの使用にも関し、前記使用は標準抗血栓治療と比較して臨床的に意義のある出血の発生率の低下、よって改善された安全性を伴う。上記した実施形態は前記使用にも当てはまる。特に、前記使用はフェーズIII臨床試験により臨床的に証明されている。本発明は、-包装材料;-2000~3000ダルトンの平均分子量、145~180U/mgの抗FXa活性及び5U/mg未満の抗FIIa活性を有しているULMWHから選択される化合物、特にセムロパリンまたはその医薬的に許容され得る塩;及び-前記包装材料内に収容されている前記化合物が股関節置換手術を受けている患者において抗血栓薬として使用するために臨床的に意義のある出血の点で安全であることを示すラベルまたは添付文書;を含む製品にも関する。上記した本発明の実施形態はこの製品にも当てはまる。本発明を説明してきたが、本発明は本発明の下記実施例を参照することによりより明確に理解されるであろう。これらの実施例は例示の目的のみで本明細書に含まれており、本発明を限定すると意図されない。以下の略号を使用する:CIAC:中央独立判定委員会CLcr:クレアチニンクリアランスDVT:深部静脈血栓症IP:臨床試験用医薬品PE:肺塞栓症UFH:未分画ヘパリンLMWH:低分子量ヘパリンOR:オッズ比q.d.:quaquedie1日1回s.c.:皮下SRI:重症の腎機能障害VTE:静脈血栓塞栓症95mid-pCI:中央値の95信頼区間[実施例1]セムロパリンの製造ナトリウム塩の形態のセムロパリンは、そのベンジルエステル誘導体を介して活性化したヘパリンをホスファゼン塩基2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,2,3-ジアザホスホリンBEMPにより化学選択的に解重合することにより得られる。セムロパリンをナトリウム塩の形態で回収することができる半合成経路は、特許出願WO02/08295及びWO2004/033503、並びにJournalofThrombosisandHaemostasis,2009,vol.7,1143-1151に記載されている。この手順により、2000~3000ダルトンの平均分子量平均で約2400Da、145~180U/mg平均値~160U/mgの抗因子Xa活性及び5U/mg未満平均で~2U/mgの残留抗因子IIa活性を有しているセムロパリンが得られる。[実施例2]待機的股関節置換手術SAVE-HIP1研究待機的股関節全置換手術を受けている患者における静脈血栓塞栓症を予防するためのAVE5026とエノキサパリンの有効性及び安全性を比較する多国籍多施設無作為二重盲検研究1研究目的本研究の主目的は、待機的股関節全置換手術を受けている患者において静脈血栓塞栓性事象を予防するために術後7~10日の間に投与した20mgAVE5026SRI患者に対しては10mgの1日1回q.d.皮下s.c.注射と40mgエノキサパリンSRI患者に対しては20mgのq.d.s.c.注射の有効性を比較することである。本研究の第2の目的は、待機的股関節全置換手術を受けている患者におけるAVE5026の安全性を評価し、この集団におけるAVE5026暴露を立証することである。2研究デザイン患者の適格性をスクリーニング期間手術前2週間以内の間に調べ、無作為化前に手術前日または手術日再検討する。患者の地域、第1回IP注射のタイミング及びスクリーニング時の推定CLcr<または≧30mL/分を考慮して、適格な患者に対して無作為化した治療を割り付ける。最終の訪問治療は最後のIP注射日または10日目のいずれか早いほうに実施する。7日目と11日目の間に両側静脈造影法を実施する。追跡訪問は35~42日目に予定する。従って、研究参加の最長期間は、7~10日目までの治療期間及び35~42日目に訪問する追跡期間を含めて42日である。3患者本研究において全部で2326人の患者を無作為化する。以下の基準:-待機的股関節全置換手術、または研究参加の≧6ヶ月前に実施した以前に埋め込まれた人工全股関節の少なくとも1つのコンポーネントの再建手術:-インフォームドコンセントの書面にサインした;を満たす患者が本研究の登録に適している。以下の基準の1つを満たす患者は研究への登録から除外する:1.法定低年齢制限国独自;2.研究開始前3ヶ月に主要な整形外科手術;3.ポリエチレンライナー交換のみの待機的股関節手術;4.人工股関節置換後の感染のために2段階の関節置換術の第1段階;5.最近12ヶ月以内にDVTまたはPEの臨床的兆候または症状、或いは公知の静脈炎後症候群;6.ヨウ素または造影剤に対して公知の感受性、及び静脈造影法の実施に対して禁忌;7.無作為化前2週間以内または研究治療期間中に予定されている-非経口抗凝固剤UFH、LMWH[例:エノキサパリン、ダルテパリン、ナドロパリン]、フォンダパリヌクス、ビバリルジン、ヒルジン-経口抗凝固剤ビタミンKアンタゴニスト-GPIIb/IIIaアンタゴニスト:アブシキマブ、エプチフィバチド、チロフィバン-血栓溶解剤-デキストラン-脚の間欠的空気圧迫治療IPCのようなVTEの発生に影響を与える恐れがある治療または処置;8.公知の進行性悪性疾患;9.プロトコールに従いそうもない例えば、非協力的態度、追跡訪問のために戻ることができない、退院後医療専門家による毎日の注射を受けることができない、及び研究が完了しそうにない被験者;10.無作為化前の最近30日または5半減期いずれか長いほうに臨床試験用医薬品または臨床試験用デバイスで治療;11.以前AVE5026に暴露;12.活動性大出血;13.エノキサパリンナトリウムの存在下での抗血小板抗体についてのポジティブインビトロ試験に関連する血小板減少症;14.エノキサパリンナトリウムに対する公知の過敏症例えば、掻痒症、蕁麻疹、アナフロイラキシー様反応;15.ヘパリンまたはブタ製品に対して公知の過敏症;16.細菌性心内膜炎、先天性または後天性出血障害、活動性潰瘍性及び血管異形成性胃腸疾患、出血性卒中、或いは脳、脊髄または眼科手術直後のような出血のリスクが高い状態;17.末期腎疾患推定クレアチニンクリアランス<10mL/分または透析患者;18.妊娠または授乳中の女性;19.研究期間中インフォームドコンセントフォーム中に避妊のために規定されている受胎調節の非常に有効な避妊方法により保護されない可能性がある及び/または妊娠について検査したくないまたはできない妊娠可能な女性。4治療Sanofi-aventisは、本研究のための盲検治療薬を供給し、製造している。無作為割り付けに従って、患者はAVE5026またはエノキサパリンのいずれかを投与される。両治療薬を、外観は同じであり、同一容量の0.9塩化ナトリウム及び注射用水を含む滅菌等張性溶液を収容しているすぐに使える0.5mlプレフィルドシリンジとして提供する。予定されているならば術前IP注射及び手術終了から8±1時間後及び12±1時間後に投与される術後IP注射に関して、対応するプレフィルドシリンジは活性成分またはプラセボのいずれかを含んでいる。マッチングプラセボシリンジは厳密に同一の外観を有しており、活性成分を含まない以外は同一容量を収容している。AVE5026及びエノキサパリンを皮下投与する。プレフィルドシリンジの全容量を注射しなければならない。臨床試験用医薬品IPは術後7~10日の間1日1回盲検的に投与される。患者はエノキサパリンまたはAVE5026のいずれかを投与される。第1回術前注射薬比較群に割り付けられた患者に対してはエノキサパリン、AVE5026群に割り付けられた患者に対してはプラセボを外科処置-1日目の12±1時間前に投与する。術前注射は局所エノキサパリン標識化により省略してもよい。第1回術後注射薬AVE5026またはプラセボは、止血が確認されたならば切開閉鎖から8±1時間後に投与する。第2回術後注射薬エノキサパリンまたはプラセボは切開閉鎖から12±1時間後に投与する。その後、いずれの場合も、患者は翌日以降2日目から7~10日間の朝に1日1回IP注射薬エノキサパリンまたはAVE5026を投与される。術前注射なしの場合、第1回術後注射薬AVE5026またはプラセボは、止血が確認されたならば1日目の切開閉鎖から8±1時間後に投与する。第2回術後注射薬エノキサパリンまたはプラセボは切開閉鎖から12±1時間後に投与する。次いで、1日1回の注射薬AVE5026またはエノキサパリンを翌日以降に、2日目及び7~10日間の朝に投与する。5安全性の評価安全性パラメーターには、他のパラメーターの中で最後のIP注射から3暦日まで及び42日目までの出血が含まれる。出血は中央独立判定委員会CIACにより判定される。臨床的に意義のある出血及び大出血は先に定義した通りである。6結果有効性分析期間は、第1回IP注射活性または非活性から最後のIP注射3暦日までの期間いわゆる、治療期間と呼ぶと規定される。安全性集団には、投与される注射の数に関係なく研究治療薬に曝されるすべての無作為化患者が含まれる。出血はすべてCIACにより判定され得る。臨床的に意義のある出血及び大出血に関して、治療群あたりの事象率、及びオッズ比に対する正確な95CIをmid-p法を用いて計算する。表1は待機的股関節置換手術SAVE-HIP1研究の安全性集団中の臨床的に意義のある出血事象の発生率を示し、表2はこの集団中の大出血の発生率を示す。これらの結果は、VTE及び死亡を予防するために股関節置換手術を受けている患者に対して投与すると、セムロパリンが臨床的に意義のある出血の発生率の点でエノキサパリンよりも統計的に有意により高い安全性プロフィールを示すことを立証している。これらの結果は、VTE及び死亡を予防するために股関節置換手術を受けている患者に対して投与すると、セムロパリンが大出血の発生率の点でエノキサパリンよりも統計的に有意により高い安全性プロフィールを示すことを立証している。表1及び2から明らかなように、ULMWHはエノキサパリンでの治療と比較して臨床的に意義のある出血及び大出血の発生の点でそれぞれ約52及び約72のリスク減少を伴う。"