"FacVIIa及び免疫グロブリンFc領域が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸、及びこれらの組み合わせよりなる群から選ばれる非ペプチド性重合体を介して連結された、FacVIIa結合体。非ペプチド性重合体の各末端がそれぞれ免疫グロブリンFc領域とFacVIIaのN末端に結合した、請求項1に記載のFacVIIa結合体。前記非ペプチド性重合体の各末端がそれぞれ免疫グロブリンFc領域とFacVIIaの軽鎖のN末端に結合した、請求項1に記載のFacVIIa結合体。免疫グロブリンFc領域が非グリコシル化されることを特徴とする、請求項1に記載のFacVIIa結合体。免疫グロブリンFc領域が、CH1、CH2、CH3及びCH4よりなる群から選ばれた1つ~4つのドメインからなる、請求項1に記載のFacVIIa結合体。免疫グロブリンFc領域がヒンジ領域をさらに含む、請求項5に記載のFacVIIa結合体。免疫グロブリンFc領域が、IgG、IgA、IgD、IgE又はIgMに由来するFc領域である、請求項1に記載のFacVIIa結合体。免疫グロブリンFc領域のそれぞれのドメインが、IgG、IgA、IgD、IgE、及びIgMよりなる群から選ばれる免疫グロブリンに由来する相異なる起源を有するドメインのハイブリッドである、請求項7に記載のFacVIIa結合体。免疫グロブリンFc領域が、同一起源のドメインからなる単鎖免疫グロブリンで構成された二量体または多量体である、請求項7に記載のFacVIIa結合体。免疫グロブリンFc領域がIgG4Fc領域である、請求項7に記載のFacVIIa結合体。免疫グロブリンFc領域がヒト非グリコシル化IgG4Fc領域である、請求項10に記載のFacVIIa結合体。非ペプチド性重合体の反応基が、アルデヒド基、プロピオンアルデヒド基、ブチルアルデヒド基、マレイミド基及びスクシニミド誘導体よりなる群から選ばれる、請求項1に記載のFacVIIa結合体。スクシニミド誘導体がスクシニミジルプロピオネート、スクシニミジルカルボキシメチル、ヒドロキシスクシニミジル又はスクシニミジルカルボネートである、請求項12に記載のFacVIIa結合体。非ペプチド性重合体が両末端又は3末端に反応アルデヒド基の反応基を有する、請求項12に記載のFacVIIa結合体。非ペプチド性重合体が各末端に反応アルデヒド基の反応基を有する、請求項12に記載のFacVIIa結合体。非ペプチド性重合体がポリエチレングリコールである、請求項15に記載のFacVIIa結合体。請求項1~16のいずれか1項のFacVIIa結合体を含む、血液凝固用薬学的組成物。1各末端にアルデヒド、マレイミド、又はスクシニミド誘導体反応基を有する非ペプチド性重合体を用いて免疫グロブリンFc領域のアミン基又はチオール基に共有結合によって連結する段階と、2前記1の反応混合物から、非ペプチド性重合体が共有結合した免疫グロブリンFc領域を含む連結体を分離する段階と、3分離された連結体の非ペプチド性重合体の他方の末端にFacVIIを共有結合によって連結し、非ペプチド性重合体の末端がそれぞれ免疫グロブリンFc領域及びFacVIIに結合したFacVII結合体を生成する段階と、4前記3で生成されたFacVII結合体を活性化させ、FacVIIa及び免疫グロブリンFc領域が非ペプチド性重合体を介して連結されるFacVIIa結合体を生成する段階とを含む、FacVIIa結合体の製造方法。1各末端にアルデヒド反応基を有する非ペプチド性重合体を用いて免疫グロブリンFcのN末端にpH5.0~pH7.0で共有結合によって連結する段階と、2前記1の反応混合物から、N末端に非ペプチド性重合体が共有結合した免疫グロブリンFc領域を含む連結体を分離する段階と、3分離された連結体の非ペプチド性重合体の他方の末端にFacVIIを共有結合によって連結し、非ペプチド性重合体の末端がそれぞれ免疫グロブリンFc領域及びFacVIIに結合したFacVII結合体を生成する段階と、4前記3で生成されたFacVII結合体を活性化させ、FacVIIa及び免疫グロブリンFc領域が非ペプチド性重合体を介して連結されるFacVIIa結合体を生成する段階とを含む、FacVIIa結合体の製造方法。前記1段階が、各末端にアルデヒド反応基を有する非ペプチド性重合体を用いてFacVIIの軽鎖のN末端に共有結合によって連結する段階である、請求項18に記載のFacVIIa結合体の製造方法。前記FacVIIはFacVIIのN末端が非ペプチド性重合体と結合する、請求項18~20のいずれか1項に記載のFacVIIa結合体の製造方法。前記活性化がオンカラムOn-column活性化又はインソリューションInsolution活性化によって行われる、請求項18~20のいずれか1項に記載のFacVIIa結合体の製造方法。前記FacVII及びFacVIIaが天然型FacVII及び天然型FacVIIaである、請求項18~20のいずれか1項に記載のFacVIIa結合体の製造方法。前記非ペプチド性重合体がポリエチレングリコールである、請求項18~20のいずれか1項に記載のFacVIIa結合体の製造方法。請求項1のFacVIIa結合体を、血液凝固が必要である或いは血液凝固の必要可能性がある個体に投与する段階を含む、血液凝固関連疾病の治療方法。請求項17の組成物を血液凝固が必要であるとか、或いは血液凝固の必要可能性がある個体に投与する段階を含む、血液凝固関連疾病の治療方法。前記血液凝固関連疾病が血友病、出血、急性脳内出血、外傷又はFacVII欠乏である、請求項25又は26に記載の方法。本発明者は、FacVIIaの血中半減期の増加及び生体内活性の維持を同時に極大化することが可能な方法として、免疫グロブリンFc領域、非ペプチド性重合体及びFacVIIaを共有結合によって位置特異的に相互連結させる製造方法を使用した。その結果、血液凝固機能結合体の血中半減期を60時間に画期的に増加させ、従来のペグ化方法又はインフレーム融合inframefusion方法より著しく改善された血中半減期増加効果を確認することにより、本発明を完成した。本発明の目的は、FacVIIaの生体内活性を相対的に高く維持しながら血中半減期を延長させて著しく優れた血液凝固機能を有するFacVIIa結合体、これを含む持続型製剤、及びその製造方法を提供することにある。これまで述べたように、本発明のFacVIIa結合体は、FacVIIaの生体内活性が比較的高く維持され、血中半減期が顕著に増加して、血液凝固機能を必要とする患者の服薬順応度を高めることが可能なFacVIIa持続型剤形の開発に有用に利用できる。本発明において使用される用語、FacVIIaは凝固因子VIIの活性型を意味する。好ましくは、本発明のFacVIIa結合体は、FacVII結合体を活性化させて生成される。FacVII、非ペプチド性重合体及び免疫グロブリンFc領域から持続型結合体が生成され、その後、FacVIIa、非ペプチド性重合体及び免疫グロブリンFc領域から構成されたFacVIIa結合体を形成する活性化過程を経るが、この際、結合体の体内活性は増加し、構造的に同質化homogeneousされる。本発明において、FacVII結合体をFacVIIa結合体に活性化させる方法は、オンカラムOn-column活性化方法及びインソリューションInsolution活性化方法を含むが、これに限定されるものではない。好ましくは、本発明のFacVII結合体はオンカラム活性化方法を用いて活性化される。固相Solid-phase活性化方法とも呼ばれるオンカラム活性化過程において、FacVII結合体は、陰イオン交換カラムに固定され、以後、別途の添加物なしでも自己活性化autoactivationされる。インソリューション活性化方法は、オンカラム活性化方法とは異なり、FacVIIの活性化に必要ないろいろの要素、例えばカルシウムイオンの濃度、pH、温度及びFacVIIの濃度などを全て考慮してFacVIIの活性化を誘導する方法である。本発明のFacVIIaは、補助血液凝固経路を介して血液凝固過程に作用するFacVIIの活性型ペプチドである。このようなペプチドは、天然型FacVIIの活性型、FacVIIaアゴニストagonist、前駆物質precursors、誘導体derivatives、断片fragment、変異体variantsなどを含む。本発明において使用される用語FacVIIaアゴニストは、FacVIIaの構造を問わず、FacVIIaと同一の生物学的活性を示す物質を意味する。本発明において使用される用語、FacVIIa誘導体は、体内で血液凝固を調節する機能を保有したペプチドを意味するもので、天然型FacVIIaと比較するときに少なくとも80のアミノ酸配列で相同性を示し、アミノ酸残基の一部グループが化学的に置換例えば、アルファ-メチル化alpha-methylation、アルファ-ヒドロキシル化alpha-hydroxylation、除去例えば、脱アミノ化deamination又は修飾例えば、N-メチル化N-methylationされた形態であってもよい。本発明において使用される用語、FacVIIa誘導体は、FacVIIa配列に対して一つ又はそれ以上のアミノ酸が追加又は削除された形態を意味し、体内で血液凝固を調節する機能を保有する。追加されたアミノ酸は天然には存在しないアミノ酸例えば、D型アミノ酸であってもよい。本発明において使用される用語、FacVIIa変異体は、FacVIIaとアミノ酸配列が一つ以上異なるペプチドであって、体内で血液凝固を調節する機能を保有したペプチドを意味する。それぞれのFacVIIaアゴニスト、誘導体、断片及び変異体においてそれぞれ使用された製造方法は、独立して或いは組み合わせて適用できる。例えば、アミノ酸配列が一つ以上異なり、N末端のアミノ酸残基に脱アミノ化された、体内での血液凝固調節機能を保有したペプチドも含まれる。好ましくは、本発明のFacVIIa結合体は、非ペプチド性重合体、免疫グロブリンFc領域及びFacVIIaから構成されているが、非ペプチド性重合体の一方の末端と免疫グロブリンFc領域間、及び非ペプチド性重合体の他方の末端とFacVIIaのN末端部位間が結合している。さらに好ましくは、本発明のFacVIIa結合体において、非ペプチド性重合体の一方の末端は免疫グロブリンFc領域に連結され、非ペプチド性重合体の他方の末端はFacVIIaの軽鎖のN末端に連結されている。FacVIIaに関連して使用される用語、N末端とは、FacVIIaのN末端を含む領域を含む意味である。よって、FacVIIa結合体において、非ペプチド性重合体は、FacVIIaのN末端アミノ酸残基に結合するか、或いはFacVIIa結合体の機能が維持される限り、多少遠くにあるアミノ酸残基とも結合できる。活性化前のFacVIIは、軽鎖と重鎖とが連結された単鎖構造であるから、軽鎖のN末端のみが露出している。FacVIIがFacVIIaの形態になると、FacVIIの152番目のアルギニンと153番目のイソロイシンとの間が切断されながら重鎖の活性部位が露出する。この際、露出する153番目のイソロイシンが重鎖のN末端になる。重鎖のN末端はFacVIIaの活性に重要な役割を果たす部分であるから、重合体は重鎖ではなく軽鎖のN末端に結合する場合に力価が高くなる。具体的な一実施例として、免疫グロブリンFc領域のN末端にPEGに結合させ、ここにFacVIIの軽鎖のN末端に選択的に結合してFacVII-PEG-免疫グロブリンFc結合体を製造した。その後、別途の活性化過程を経てFacVIIa-PEG-免疫グロブリンFc結合体を完成した。本発明で製造したFacVIIa-PEG-免疫グロブリンFc結合体は、従来の治療物質に比べて一層増加した約60時間の血中半減期を有するとともに、モデル動物で卓越した血液凝固効果を示して生体内活性を維持した。よって、新規な持続型FacVIIa剤形を製造することができた。免疫グロブリンFc領域は、生体内で代謝される生分解性のポリペプチドであるため、薬物のキャリアとして使用するには安全である。また、免疫グロブリンFc領域は、免疫グロブリンの全体分子に比べて相対的に分子のサイズが小さいため、結合体の製造、精製及び収率の面で有利である。それだけでなく、アミノ酸配列が抗体ごとに異なるため、高い不均質性を示すFab部分を除去することにより、物質の同質性が大きく増加し、血中抗原性の誘発可能性も低くなる効果も期待することができる。本発明において使用される用語、免疫グロブリンFc領域は、免疫グロブリンの重鎖と軽鎖の可変領域、重鎖不変領域1CH1と軽鎖不変領域CL1を除いた、重鎖不変領域2CH2及び重鎖不変領域3CH3部分を意味する。任意に重鎖不変領域にヒンジ部分を含むこともある。また、本発明の免疫グロブリンFc領域は、免疫グロブリンの軽鎖と重鎖の可変領域のみを除いた典型的なFc領域に比べて実質的に同等又はより向上した効果を有する限り、重鎖の不変領域2と3CH2とCH3だけでなく、重鎖の不変領域1CH1及び/又は軽鎖不変領域1CL1の一部又は全部を含む拡張されたFc領域であってもよい。また、CH2及び/又はCH3に該当する相当長い一部のアミノ酸配列が除去された領域であってもよい。すなわち、本発明の免疫グロブリンFc領域は、1CH1ドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン及びCH4メイン、2CH1ドメイン及びCH2ドメイン、3CH1ドメイン及びCH3ドメイン、4CH2ドメイン及びCH3ドメイン、51つ又は2つ以上のドメインと免疫グロブリンヒンジ領域又はヒンジ領域の一部との組み合わせ、6重鎖不変領域の各ドメインと軽鎖不変領域の二量体であってもよい。また、本発明の免疫グロブリンFc領域は、野生型Fcだけでなく、そのアミノ酸配列変異体mutantを含む。アミノ酸配列変異体とは、一つ以上のアミノ酸残基が欠失、挿入、非保全的又は保全的置換、又はこれらの組み合わせによって野生型とは異なる配列を有するものを意味する。例えば、IgGFcの場合、結合に重要であると知られている214~238、297~299、318~322、又は327~331番のアミノ酸残基が変形のために適当な部位として利用できる。また、二硫化結合を形成することが可能な部位が除去されるか、或いは天然型Fcから幾つかのN末端のアミノ酸が除去されるか、或いは天然型FcのN末端にメチオニン残基が付加されるなど、多様な種類の誘導体が可能である。また、天然型Fc領域からエフェクター機能を無くすために補体結合部位、例えばC1q結合部位が除去されることも、ADCC部位が除去されることも可能である。このような免疫グロブリンFc領域の配列変異体を製造する技術は、国際公開第97/34631号、国際公開第96/32478号などに開示されている。分子の活性を全体的に変更させないタンパク質又はペプチドにおけるアミノ酸置換は、当該分野における公知となっているH.Neurath,R.L.Hill,TheProteins,AcademicPress,NewYork,1979。最も一般に起こる置換は、アミノ酸残基Ala/Ser、Val/Ile、Asp/Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Thr/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、Asp/Asn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu、Asp/Gly間の置換である。場合に応じては、リン酸化phosphorylation、硫化sulfation、アクリル化acrylation、グリコシル化glycosylation、メチル化methylation、ファルネシル化farnesylation、アセチル化acetylation、アミル化amidationなどで修飾されることも可能である。前述したFc誘導体は、野生型のFc領域と同一の生物学的活性を示すが、熱やpHなどに対する構造的安定性を増大させた誘導体である。また、このようなFc領域は、ヒトや牛、ヤギ、豚、マウス、ウサギ、ハムスター、ラット、モルモットなどの動物の生体内から分離した天然型から得られてもよく、形質転換された動物細胞又は微生物から得られた組み換え型又はその誘導体であってもよい。天然型Fc領域は、ヒト又は動物の生体から分離された免疫グロブリン全体のプロテアーゼ分解によって得ることができる。免疫グロブリンは、パパインを処理する場合にはFab及びFcに切断され、ペプシンを処理する場合にはpF’c及びFab’2に切断された後、サイズ排除クロマトグラフィーsize-exclusionchromatographyなどを用いてFc又はpF’cを分離することができる。好ましくは、微生物から収得した組み換えヒトのFc領域である。また、本発明で有用な免疫グロブリンFc領域は、天然型糖鎖、天然型に比べて増加した糖鎖、天然型に比べて減少した糖鎖、又は糖鎖が除去された形態であってもよい。このような免疫グロブリンFc糖鎖の増減又は除去には、化学的方法、酵素学的方法、及び微生物を用いた遺伝工学的方法などの通常の方法が利用できる。ここで、Fcから糖鎖が除去された免疫グロブリンFc領域は、補体c1qの結合力が顕著に低下し、抗体依存性細胞毒性又は補体依存性細胞毒性が減少又は除去されるので、生体内で不要な免疫反応を誘発しない。このようなことからみて、薬物のキャリアとしての本来の目的により良く符合する形態は脱グリコシル化或いは非グリコシル化された免疫グロブリンFc領域であるといえる。本発明において、脱グリコシル化DeglycosylationはFc領域からの酵素による糖の除去を意味する。非グリコシル化Aglycosylationは原核動物、好ましくは大腸菌からの糖がないFc領域を意味する。一方、免疫グロブリンFc領域は、ヒトや牛、ヤギ、豚、マウス、ウサギ、ハムスター、ラット、モルモットなどの動物起源であり、好ましくはヒト起源である。また、免疫グロブリンFc領域は、IgG、IgA、IgD、IgE、IgM由来又はこれらの組み合わせcombination、又はこれらの混成hybridによるFc領域でありうる。好ましくはヒトの血液中に最も豊富なIgG又はIgM由来であり、最も好ましくはリガンド結合タンパク質の血中半減期を向上させるものと知られたIgG由来である。一方、本発明において、組み合わせcombinationとは、二量体又は多量体を形成するとき、同一起源の単鎖免疫グロブリンFc領域を暗号化するポリペプチドが、異なる起源の単鎖ポリペプチドと結合を形成することを意味する。すなわち、IgG1Fc、IgG2Fc、IgG3Fc及びIgG4Fc断片よりなる群から選ばれた2つ以上の断片から二量体又は多量体の製造が可能である。本発明において、ハイブリッドhybridとは、単鎖の免疫グロブリンFc領域内に2つ以上の異なる起源の免疫グロブリンFc断片に該当する配列が存在することを意味する用語である。本発明の場合、様々な形態のハイブリッドが可能である。すなわち、IgGFc、IgMFc、IgAFc、IgEFc及びIgDFcのCH1、CH2、CH3及びCH4よりなる群から選ばれた1つ~4つのドメインからなるドメインのハイブリッドが可能であり、ヒンジを含むことができる。一方、IgGはIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4のサブクラスに分けることができ、本発明ではこれらの組み合わせ又はこれらの混成化も可能である。好ましくはIgG2及びIgG4サブクラスであり、最も好ましくは補体依存的細胞毒性CDC、Complementdependentcytotoxicityなどのエフェクター機能effectorfunctionが殆どないIgG4のFc領域である。すなわち、最も好ましい本発明の薬物のキャリア用免疫グロブリンFc領域は、ヒトIgG4由来の非グリコシル化Fc領域である。ヒト由来のFc領域は、ヒト生体において抗原として作用し、これに対する新しい抗体を生成するなどの好ましくない免疫反応を引き起こすことが可能な非ヒト由来のFc領域に比べてさらに好ましい。本発明において使用される用語、非ペプチド性重合体は、繰り返し単位が2つ以上結合した生体適合性重合体を意味し、前記繰り返し単位は、ペプチド結合ではなく、任意の共有結合によって互いに連結される。このような非ペプチド性重合体は2つ又は3つの末端反応基を有する。本発明に使用可能な非ペプチド性重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、PLAポリ乳酸及びPLGAポリ乳酸グリコール酸などの生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸、及びこれらの組み合わせよりなる群から選択でき、最も好ましくはポリエチレングリコールである。当該分野における公知のこれらの誘導体及び当該分野の技術水準で容易に製造することが可能な誘導体も、本発明の範囲に含まれる。既存のインフレーム融合inframefusion方法によって製造された融合タンパク質で使用されたペプチド性重合体の欠点は、生体内でタンパク質分解酵素によって容易に切断され、キャリアによる活性薬物の血中半減期増加効果を期待するほど得ることができない。ところが、本発明では、タンパク質分解酵素に抵抗性のある重合体を用いてキャリアと同様にペプチドの血中半減期を維持することができる。よって、生体内でタンパク質分解酵素に対する抵抗性を有する限り、本発明ではいずれの非ペプチド重合体でも制限なく使用できる。非ペプチド性重合体は、分子量1~100kDaの範囲、好ましくは1~20kDaの範囲である。また、前記免疫グロブリンFc領域と結合する非ペプチド性重合体は、1種類の重合体でなく、異なる種類の重合体の組み合わせも使用できる。本発明に有用に使用される非ペプチド性重合体は、免疫グロブリンFc領域とタンパク質薬物が結合できる反応基を有する。前記非ペプチド性重合体の両末端又は3末端を有する。そして、反応基は、反応アルデヒド基、プロピオンアルデヒド基、ブチルアルデヒド基、マレイミド基、及びスクシニミドsuccinimide誘導体よりなる群から選ばれることが好ましい。ここで、前記スクシニミド誘導体としては、スクシニミジルプロピオネート、ヒドロキシスクシニミジル、スクシニミジルカルボキシメチル又はスクシニミジルカルボネートが利用できる。特に、前記非ペプチド性重合体が両末端に反応アルデヒド基の反応基を有する場合、非特異的反応を最小化し、非ペプチド性重合体の両末端で生理活性ポリペプチド及び免疫グロブリンとそれぞれ結合するのに効果的である。アルデヒド結合による還元性アルキル化で生成された最終産物は、アミド結合で連結されたものより一層安定的である。アルデヒド反応基は低いpHでアミノ末端に選択的に反応し、高いpH、例えばpH9.0条件ではリシン残基と共有結合を形成することができる。前記非ペプチド性重合体の両末端又は3末端の反応基は互いに同じでも異なってもよい。例えば、一方の末端にはマレイミド基、他方の末端にはアルデヒド基、プロピオンアルデヒド基、又はブチルアルデヒド基を有してもよい。両方の末端にヒドロキシ反応基を有するポリエチレングリコールを非ペプチド性重合体として用いる場合には、ヒドロキシ基を本発明で使用される前に前記反応基として活性化させることができる。そうでない場合には、変形した反応基を有する商業的に入手可能なポリエチレングリコールを用いて本発明のタンパク質結合体を製造することができる。また、本発明の他の様態として、本発明は、FacVIIa結合体を含む血液凝固用薬学的組成物を提供する。好ましくは、本発明は、血友病、出血、急性脳内出血、外傷及びFacVII欠乏を含む血液凝固関連疾病の治療用薬学的組成物を提供する。本発明において使用される用語、投与は、ある適切な方法で患者に所定の物質を導入することを意味する。前記結合体の投与経路は、薬物が目的組織に到達することができる限り、ある一般な経路を介して投与できる。多様な方法の投与、例えば腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻腔内投与、肺内投与、直腸内投与などが使用できるが、本発明はこれに制限されない。ところが、経口投与の際に、ペプチドは消化がなされるため、経口用組成物は活性薬剤をコートし、或いは胃における分解から保護されるように剤形化することが好ましい。好ましくは、注射剤として投与できる。また、本発明の薬学的組成物は、活性物質が標的細胞に移動することが可能な任意の装置によって投与できる。本発明の結合体を含む薬学的組成物は、薬学的に許容される担体を含むことができる。薬学的に許容される担体は、経口投与の場合には結合剤、滑沢剤、崩壊剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、色素、香料などを使用することができる。注射剤の場合には緩衝剤、保存剤、無痛化剤、可溶化剤、等張化剤、安定化剤などを混合して使用することができる。局所投与用の場合には基剤、賦形剤、潤滑剤、保存剤などを使用することができる。本発明の薬学的組成物の剤形は、上述したような薬学的に許容される担体と混合して様々に製造できる。例えば、経口投与の場合には錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、サスペンション、シロップ、ウエハーなどの形で製造することができる。注射剤の場合には単位投薬アンプル又は多数回投薬の形態で製造することができる。その他、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、徐放型製剤などに剤形化することができる。一方、製剤化に適した担体、賦形剤及び希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、澱粉、アカシア、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム又は鉱物油などが使用できる。また、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、防腐剤などをさらに含むことができる。本発明の薬学的組成物は、治療する疾患、投与経路、患者の年齢、性別、体重及び疾患の重症度などの様々な関連因子と共に、活性成分である薬物の種類によって決定される。本発明の薬学的組成物は、生体内持続性及び力価に優れるので、本発明の薬学的製剤の投与回数及び頻度を著しく減少させることができる。また、本発明の他の様態として、本発明は、前記FacVIIa結合体又は本発明の薬学的組成物を血液凝固が必要である或いは血液凝固の必要可能性がある個体に投与する段階を含む、血液凝固関連疾病の治療方法を提供する。好ましくは、前記疾病は、血液凝固が不十分であって発生したものであって、その例として血友病、出血、急性脳内出血、外傷又はFacVII欠乏を含み、これに限定されない。本発明において、個体はヒトを含むマウス、豚、牛、イヌ、羊などの哺乳動物を制限なく含むことができるが、好ましくはヒトである。FacVIIa結合体、組成物、投与などは前述したとおりである。本発明の他の様態として、本発明は、1末端にアルデヒド、マレイミド、又はスクシニミド誘導体反応基を有する非ペプチド性重合体を用いて免疫グロブリンFc領域のアミン基に共有結合によって連結する段階と、2前記1の反応混合物から、非ペプチド性重合体が共有結合した免疫グロブリンFc領域を含む連結体を分離する段階と、3分離された連結体の非ペプチド性重合体の他方の末端にFacVIIを共有結合によって連結し、非ペプチド性重合体の末端がそれぞれ免疫グロブリンFc領域及びFacVIIに結合したFacVII結合体を生成する段階と、4前記3で生成されたFacVII結合体を活性化させ、FacVIIa及び免疫グロブリンFc領域が非ペプチド性重合体を介して連結されるFacVIIa結合体を生成する段階とを含む、FacVIIa結合体の製造方法を提供する。本発明の別の様態として、本発明は、1各末端にアルデヒド反応基を有する非ペプチド性重合体を用いて免疫グロブリンFcのN末端にpH5.0~pH7.0で共有結合によって連結する段階と、2前記1の反応混合物から、N末端に非ペプチド性重合体が共有結合した免疫グロブリンFc領域を含む連結体を分離する段階と、3分離された連結体の非ペプチド性重合体の他方の末端にFacVIIを共有結合によって連結し、非ペプチド性重合体の末端がそれぞれ免疫グロブリンFc領域及びFacVIIに結合したFacVII結合体を生成する段階と、4前記3で生成されたFacVII結合体を活性化させ、FacVIIa及び免疫グロブリンFc領域が非ペプチド性重合体を介して連結されるFacVIIa結合体を生成する段階とを含む、FacVIIa結合体の製造方法を提供する。本発明の別の様態として、本発明は、1各末端にアルデヒド反応基を有する非ペプチド性重合体を用いてFacVIIに共有結合によって連結する段階と、2前記1の反応混合物から、非ペプチド性重合体が共有結合したFacVIIを含む連結体を分離する段階と、3分離された連結体の非ペプチド性重合体の他方の末端に免疫グロブリンFc領域を共有結合によって連結し、非ペプチド性重合体の両方の末端がそれぞれ免疫グロブリンFc領域及びFacVIIに結合したFacVII結合体を製造する段階と、4前記3で製造されたFacVII結合体を活性化させ、FacVIIa及び免疫グロブリンFc領域が非ペプチド性重合体を介して連結されるFacVIIa結合体を生成する段階とを含む、FacVIIa結合体の製造方法を提供する。好ましくは、本発明のFacVIIa結合体の製造方法において、FacVII結合体は、陰イオン交換カラムに付着し、オンカラム活性化方法autoactivationによってFacVIIa結合体に活性化される。好ましくは、本発明のFacVIIa結合体の製造方法のFacVIIは、FacVIIのN末端が非ペプチド性重合体と結合する。さらに好ましくは、本発明のFacVII結合体の製造方法のFacVIIは、FacVIIの軽鎖のN末端が非ペプチド性重合体と結合する。好ましくは、本発明のFacVIIa結合体の製造方法のFacVIIは、天然型FacVII、FacVIIアゴニストagonist、前駆物質precursors、誘導体derivatives、断片fragment、又は変異体variantsであり、最も好ましくは天然型FacVIIである。好ましくは、本発明のFacVIIa結合体の製造方法のFacVIIaは、天然型FacVIIa、FacVIIaアゴニストAgonist、前駆物質precursors、誘導体derivatives、断片fragment、又は変異体variantsであり、最も好ましくは天然型FacVIIaである。好ましくは、本発明のFacVIIa結合体の製造方法の非ペプチド性重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、PLAポリ乳酸及びPLGAポリ乳酸-グリコール酸などの生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸及びこれらの組み合わせよりなる群から選択でき、最も好ましくはポリエチレングリコールである。好ましくは、本発明のFacVIIa結合体の製造方法の非ペプチド性重合体は、末端にアルデヒド誘導体反応基を持っており、さらに好ましくは3末端のアルデヒド反応基を有する非ペプチド性重合体である。以下、下記実施例によって本発明をより詳細に説明する。但し、これらの実施例は、本発明を例示するためのもので、本発明の範囲を限定するものではない。実施例1:免疫グロブリンFc-PEG-FacVIIa結合体の製造免疫グロブリンFcは、5KPropionALD3PEG末端プロピオンアルデヒド基を3つ持っているPEG、NOF、日本によってN末端でペグ化された。このために、免疫グロブリンFcとPEGのモル比を1:2、免疫グロブリンFc濃度を6mg/mLにして4°Cで4.5時間反応した。この際、反応はpH6.0の100mM濃度のリン酸カリウム緩衝液内で行われた。還元剤として20mMSCBNaCNBH3を添加して反応させた。反応液はSOURCEQLRC2585mL、PallCorporationを用いてモノペグ化免疫グロブリンFcを精製した。その後、FVIIと免疫グロブリンFc-5KPEGのモル比を1:10FVII:免疫グロブリンFc-5KPEG、全体タンパク質濃度20mg/mLにして4°Cで18時間反応した。カップリング反応は100mMリン酸カリウムの下で行なわれ、pH6.0を有し、還元剤として20mMSCBを添加した。カップリング反応液は2つの精製カラムを経て精製される。まず、カップリング反応に参加していない免疫グロブリンFc-5KPEGを除去するために、SOURCEQLRC2585mL、PallCorporationを用いた。20mMTrispH7.5で1MNaClを用いて塩勾配を与えると、相対的に結合力が弱い免疫グロブリンFc-5Kが先に溶出し、その後で免疫グロブリンFc-3armPEG-FVIIが溶出する。その後、FVII及びFVII多量体不純物から免疫グロブリンFc-3armPEG-FVIIを分離するために、SOURCEISOGEHealthcareカラムで二次精製を行った。FVII、免疫グロブリンFc-3armPEG-FVII、FVII多量体の不純物が順次溶出した。免疫グロブリンFc-3armPEG-FVIIの活性化のために、精製された免疫グロブリンFc-3armPEG-FVIIをSOURCEQに再結合させた後、1.75mMのカルシウムイオンが含有された移動相を6時間流した。35mMのカルシウムイオンとして溶出させて免疫グロブリンFc-3armPEG-FVIIaを得た。カラム:SourceQLRC2585mL、PallCorporation流速:4mL/分勾配:A0→71分B、7→4080分BA:20mMTrispH7.5、B:A1MNaClカラム:SOURCEISO23mL、16/10HRカラム、GEHealthcare流速:2mL/分勾配:B100→4060分AA:20mMTrispH7.5、B:A1.6MNH42SO4カラム:SourceQ15mL、16/10HRカラム、GEHealthcare流速:1mL/分移動相:20mMTrispH7.51.75mMCaCl21.25mMNaCl実施例2:20kPEG-FacVIIaN結合体の製造FVIIFacVIIは、20kmPEGブチルアルデヒドNektar、米国によってN末端でペグ化された。このために、FVIIと20kPEGのモル比を1:5、FVIIの濃度を5mg/mLにして4°Cで10時間反応した。この際、反応はpH5.0の100mM濃度の酢酸ナトリウム緩衝液内で行われた。還元剤として20mMSCBNaCNBH3が添加された。モノペグ化FVIIは、RESOURCEQ1mL、prepacked、GEHealthcareを介して精製された。20mMTrispH7.5で1MNaClを用いて塩勾配を与えると、マルチペグ化FVII、モノペグ化FVII、FVIIの順に溶出する。その後、FVII及びFVII多量体不純物からモノペグ化FVIIを分離するために、Superdex_200Hiroad16/60、GEHealthcareカラムで二次精製を行った。精製されたモノペグ化FVIIの活性化のために、該当物質をSOURCEQに結合させた後、1.75mMカルシウムイオンが含有された移動相を1時間流した。35mMのカルシウムイオンとして溶出させてモノペグ化FVIIaを得た。カラム:RESOURCEQ1mL、prepacked、GEHealthcare流速:0.5mL/分勾配:A0→5050分BA:20mMTrispH7.5、B:A1MNaClカラム:Superdex_200Hiroad16/60HRカラム、GEHealthcare流速:1mL/分移動相:PBSカラム:RESOURCEQ1mL、prepacked、GEHealthcare流速:0.5mL/分移動相:20mMTrispH7.51.75mMCaCl21.25mMNaCl実施例3:20kPEG-FacVIIaLys結合体の製造FVIIは、20kmPEGSPANektar、米国によってリシンlysine残基でペグ化された。このために、FVIIと20kPEGのモル比を1:5、FVIIの濃度を3mg/mLにして常温で3時間反応した。この際、反応はpH8.0の100mM濃度のリン酸ナトリウム緩衝液内で行われた。モノペグ化FVIIは、RESOURCEQ1mL、prepacked、GEHealthcareを介して精製された。20mMTrispH7.5で1MNaClを用いて塩勾配を与えると、マルチペグ化FVII、モノペグ化FVII、FVIIの順に溶出する。その後、FVII及びFVII多量体不純物からモノペグ化FVIIを分離するために、Superdex_200Hiroad16/60、GEHealthcareカラムで二次精製を行った。精製されたモノペグ化FVIIの活性化のために、該当物質をSOURCEQに結合させた後、1.75mMのカルシウムが含有された移動相を1時間流した。35mMのカルシウムイオンとして溶出させてモノペグ化FVIIaを得た。カラム:SOURCEQ23mL、HRカラム、GEHealthcare流速:2mL/分勾配:A0→5050分BA:20mMTrispH7.5、B:A1MNaClカラム:Superdex_200Hiroad16/60HRカラム、GEHealthcare流速:1mL/分移動相:PBSカラム:RESOURCEQ1mL、prepacked、GEHealthcare流速:0.5mL/分移動相:20mMTrispH7.51.75mMCaCl21.25mMNaCl実施例4:FVIIaと免疫グロブリンFc-PEG-FVIIaの血中半減期の測定正常SDラットに100μg/kgのFVIIaと免疫グロブリンFc-PEG-FVIIaを静脈投与した後、ELISA法を用いて血中濃度を求め、2試験物質の薬物動力学係数を比較した。FVIIaを投与したラットは薬物投与0.25、0.5、1、2、5、10、24、48時間後、免疫グロブリンFc-PEG-FVIIaを投与したラットは投与0.25、0.5、1、2、5、10、24、48、72、96、120時間後に頚静脈から0.5mLの血液を採血した。クエン酸ナトリウムを含有するチューブに血液試料を集めて凝固を防止し、エッペンドルフ社の高速マイクロ遠心分離機で5分間遠心分離して血漿を分離した。血漿内タンパク質の量はFVIIaに特異的な抗体を用いてELISA法IMUBIND、FactorVIIaELISAKit、americandiagnosticainc.で測定した。FVIIaと免疫グロブリンFc-PEG-FVIIaの血中濃度グラフ及び薬物動力学的分析結果をグラフ1と表1に示す。表において、Tmaxは最高薬物濃度に到達する時間、T1/2は薬物の血中半減期、MRTmeanresidencetimeは薬物分子の平均的な体内滞留時間をそれぞれ意味する。表1及び図1から分かるように、免疫グロブリンFc-PEG-FVIIaの血中半減期は、約60時間であって、優れた血中半減期を示すことを確認した。実施例5:FVIIaと免疫グロブリンFc-PEG-FVIIaのinvitro活性の測定天然型FVIIa、及び実施例1で製造した免疫グロブリンFc-PEG-FVIIaのinvitro活性を測定するために、商用kitChromogenix、COASETを用いてchromogenicassayを行った。商用対照品として使用されたNovosevenは、Novonordisk社から販売されている遺伝子組み換えFVIIaであって、血友病患者の出血と手術の際に止血作用を適応症としている医薬品である。活性測定試験は、ヨーロッパ薬局方2.7.10ASSAYOFHUMANCOAGULATIONFACTORVIIに記述された内容に基づいて行った。濃度別に希釈されたNovoseven、FVIIa及び免疫グロブリンFc-PEG-FVIIaがFXをFXaに活性化させ、活性化されたFXaによって、基質として使用されたS-2765が加水分解されてペプチドと発色団chromophoricgroupとしてのpNAに分解される。分解されたpNAは黄色を帯びるので、ELISAリーダーを用いて405nmで吸光度を測定した。測定された吸光度値と処理された薬物の濃度値を用いて用量反応曲線doseresponsecurveとEC50値を確認した。試験結果、免疫グロブリンFc-PEG-FacVIIaのEC50値は50.72ng/mLであって、Novosevenに比べて27倍高かった図2。実施例6:FVIIaと免疫グロブリンFc-PEG-FVIIaのinvivo効力の測定FVIIaと免疫グロブリンFc-PEG-FVIIaのinvivo活性を測定するために、ワルファリンwarfarin前に投与したSDラットから試験物質投与によるinvivoFVIIaの活性を測定した。商用対照品として使用されたNovosevenは、Novonordisk社から販売されている遺伝子組み換えFVIIaであって、血友病患者の出血と手術の際に止血作用を適応症としている医薬品である。FactorII、IX、X、VIIなどのビタミンK依存性凝固因子のγ-カルボキシル化を阻害する物質であるワルファリンを24時間前に投与したSDラットにNovoseven、FVIIa及び免疫グロブリンFc-PEG-FVIIa250μgを静脈投与した。投与25分、4、24、48時間後に頚静脈を流れる1mLの血液をクエン酸ナトリウム含有チューブを用いて採血した。遠心分離によって血清を分離し、分離された血清からFVIIの活性をACL9000Werfengroupを用いて測定した。試験結果、FVIIaのinvivo活性はNovosevenと類似した活性を持った。免疫グロブリンFc-PEG-FVIIaの活性は、投与25分後と4時間後にNovosevenに比べて低い活性を示したが、投与24時間後にはNovosevenに比べて6.5倍高い活性を維持した表3、図3。前述したように、本発明のFacVIIa結合体は、FacVIIaの生体内活性を保障し、FacVIIaの血中半減期を相当増加させることにより、血液凝固が起こらない患者の行動に対するFacVIIaの持続型剤形の開発に有用であった。たとえ本発明の実施例が例示するためのものであっても、当該分野における技術者であれば、添付した請求の範囲に開示された本発明の範囲及び意味の範疇内において、多様な変形、追加及び置換を加え得るであろう。"