"抗体またはその抗原結合断片を含む抗体薬物コンジュゲートであって、該抗体または該抗原結合断片が、配列番号:2のアミノ酸配列を含む161P2F10Bタンパク質に特異的に結合し、該抗体が、配列番号:7の20位~142位のVH領域および配列番号:8の20位~127位のVL領域のアミノ酸配列を含み、且つ、該抗体が、モノメチルオーリスタチンFMMAFにコンジュゲートされている、抗体薬物コンジュゲート。前記抗原結合断片が、Fab、Fab2またはFv断片である、請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲート。前記抗体が完全ヒト抗体である、請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲート。組換えにより産生される、請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲート。ヒト単位用量形態の請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲートを含む、薬学的組成物。癌治療のための、請求項5に記載の薬学的組成物。前記癌が腎癌または肝癌である、請求項6に記載の薬学的組成物。対象における癌細胞の成長を阻害する方法であって、請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲートを該対象に投与するステップを含む、方法。細胞傷害剤または診断剤を細胞に送達する方法であって、以下のステップを含む方法:抗体またはその断片にコンジュゲートされているMMAFを供給して、抗体薬物コンジュゲートまたは抗体断片薬物コンジュゲートを形成するステップであって、該抗体または該断片が、配列番号:2のアミノ酸配列を含む161P2F10Bタンパク質に特異的に結合し、該抗体が、配列番号:7の20位~142位のVH領域および配列番号:8の20位~127位のVL領域のアミノ酸配列を含む、ステップ、並びに該細胞を該抗体薬物コンジュゲートまたは該抗体断片薬物コンジュゲートに曝露するステップ。哺乳動物における腫瘍を治療する方法であって、有効量の請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲートで該哺乳動物を治療するステップを含む、方法。哺乳動物における腫瘍成長を低下させる方法であって、請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲートと放射線との組み合わせの有効量で該哺乳動物を治療するステップを含む、方法。哺乳動物における腫瘍成長を低下させる方法であって、請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲートと化学療法剤との組み合わせの有効量で該哺乳動物を治療するステップを含む、方法。哺乳動物における腫瘍成長を低下させる方法であって、請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲートと薬物または生物学的に活性を有する治療法との組み合わせの有効量で該哺乳動物を治療するステップを含む、方法。哺乳動物における癌を治療する方法であって、請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲートと化学療法剤との組み合わせの有効量で該哺乳動物を治療するステップを含む、方法。本発明は、161P2F10Bタンパク質に結合する抗体薬物コンジュゲートADCを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、治療剤とコンジュゲートした完全ヒト抗体を含む。本発明はさらに、様々な免疫原性組成物または治療組成物、例えば抗体薬物コンジュゲート、および癌、例えば表1に列挙された組織の癌の治療戦略を提供する。本発明は以下に関する。[1]抗体またはその抗原結合断片を含む抗体薬物コンジュゲートであって、該抗体または該抗原結合断片が、配列番号:2のアミノ酸配列を含む161P2F10Bタンパク質に特異的に結合し、且つ、該抗体が、配列番号:7の20位~142位のVH領域および配列番号:8の20位~127位のVL領域のアミノ酸配列を含み、且つ該抗体がモノメチルオーリスタチンFMMAFにコンジュゲートされている、抗体薬物コンジュゲート。[2]前記抗原結合断片がFab、Fab2またはFv断片である、[1]の抗体薬物コンジュゲート。[3]前記抗体が完全ヒト抗体である、[1]の抗体薬物コンジュゲート。[4]組換えにより産生される、[1]の抗体薬物コンジュゲート。[5]ヒト単位用量形態の[1]の前記抗体薬物コンジュゲートを含む、薬学的組成物。[6]癌治療のための、[5]の薬学的組成物。[7]前記癌が腎癌または肝癌である、[6]の薬学的組成物。[8]対象における癌細胞の成長を阻害する方法であって、[1]の抗体薬物コンジュゲートを該対象に投与するステップを含む、方法。[9]細胞傷害剤または診断剤を細胞に送達する方法であって、以下のステップを含む方法:抗体またはその抗原結合断片にコンジュゲートされているMMAFを供給して、抗体薬物コンジュゲートを形成するステップであって、該抗体または該抗原結合断片が、配列番号:2のアミノ酸配列を含む161P2F10Bタンパク質に特異的に結合し、且つ、該抗体が、配列番号:7の20位~142位のVH領域および配列番号:8の20位~127位のVL領域のアミノ酸配列を含む、ステップ、並びに該細胞を該抗体薬物コンジュゲートまたは抗体断片薬物コンジュゲートに曝露するステップ。[10]哺乳動物における腫瘍を治療する方法であって、有効量の[1]の抗体薬物コンジュゲートで該哺乳動物を治療するステップを含む、方法。[11]哺乳動物における腫瘍成長を低下させる方法であって、[1]の抗体薬物コンジュゲートと放射線との組み合わせの有効量で該哺乳動物を治療するステップを含む、方法。[12]哺乳動物における腫瘍成長を低下させる方法であって、[1]の抗体薬物コンジュゲートと化学療法剤との組み合わせの有効量で該哺乳動物を治療するステップを含む、方法。[13]哺乳動物における腫瘍成長を低下させる方法であって、[1]の抗体薬物コンジュゲートと薬物または生物学的に活性を有する治療法との組み合わせの有効量で該哺乳動物を治療するステップを含む、方法。[14]哺乳動物における癌を治療する方法であって、[1]の抗体薬物コンジュゲートと化学療法剤との組み合わせの有効量で該哺乳動物を治療するステップを含む、方法。[15]式L-LU-Dpを有する、抗体薬物コンジュゲートADC:式中、aLは、抗体またはその抗原結合断片を含む抗体であり、該抗体または該抗原結合断片が、配列番号:2のアミノ酸配列を含む161P2F10Bタンパク質に特異的に結合し、且つ、該抗体が、配列番号:7の20位~142位のVH領域および配列番号8:の20位~127位のVL領域のアミノ酸配列を含み;bLUはリンカーであり;cDは薬物成分であり、薬物がモノメチルオーリスタチンFMMAFであり;dpは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。[16]以下の式を有する、抗体薬物コンジュゲートADC:式中、Ab-Sは、抗体またはその抗原結合断片を含む抗体であり、該抗体または該抗原結合断片が、配列番号:2のアミノ酸配列を含む161P2F10Bタンパク質に特異的に結合し、且つ、該抗体が、配列番号:7の20位~142位のVH領域および配列番号:8の20位~127位のVL領域のアミノ酸配列を含み;pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。[17]抗体を含む抗体薬物コンジュゲートであって、該抗体が、配列番号:2のアミノ酸配列を含む161P2F10Bタンパク質に特異的に結合し、且つ該抗体が、配列番号:7の20位~468位の重鎖および配列番号:8の20位~233位の軽鎖のアミノ酸配列を含み、且つ、該抗体がモノメチルオーリスタチンFMMAFにコンジュゲートされている、抗体薬物コンジュゲート。[18]式L-LU-Dpを有する、抗体薬物コンジュゲートADC:式中、aLは、抗体を含む抗体であり、該抗体が、配列番号:2のアミノ酸配列を含む161P2F10Bタンパク質に特異的に結合し、且つ、該抗体が、配列番号:7の20位~468位の重鎖および配列番号:8の20位~233位の軽鎖のアミノ酸配列を含み;bLUはリンカーであり;cDは薬物成分であり、薬物がモノメチルオーリスタチンFMMAFであり;dpは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。[19]以下の式を有する、抗体薬物コンジュゲートADC:式中、Ab-Sは、抗体を含む抗体であり、該抗体が、配列番号:2のアミノ酸配列を含む161P2F10Bタンパク質に特異的に結合し、且つ、該抗体が、配列番号:7の20位~468位の重鎖および配列番号:8の20位~233位の軽鎖のアミノ酸配列を含み;pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。発明の詳細な説明節の概要I.定義II.161P2F10B抗体III.抗体薬物コンジュゲートの概要IIIA.オーリスタチンおよびドロスタチンDolostatinIV.161P2F10Bを結合する抗体薬物コンジュゲートV.リンカー単位VI.ストレッチャーStretcher単位VII.アミノ酸単位VIII.スペーサー単位IX.薬物単位X.薬物負荷XI.ADCの細胞傷害効果の判定方法XII.癌の治療XIII.抗体ベースの治療法の標的としての161P2F10BXIV.161P2F10BADCカクテルXV.併用療法XVI.キット/製品I.定義:特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての当技術分野の用語、表記法および他の科学用語または専門用語は、本発明が関係する技術分野の当業者により一般に理解される意味を有することが意図される。ある場合には、一般に理解される意味を有する用語が、明確にするためおよび/または参照を容易にするため本明細書に定義され、且つ本明細書にかかる定義を含めても、必ずしもそれが当該技術分野で一般に理解されるものとの実質的な違いを表すものと解釈されるべきではない。本明細書において記載および参照される技術および手順の多くは、従来の方法、例えばSambrook,etal.,MolecularCloning:ALaboratoryManual2nd.edition1989ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Yに記載される広く利用されている分子クローニング法などを使用するもので、当業者により十分に理解され、一般的に用いられている。必要に応じて、市販のキットおよび試薬の使用を伴う手順が、特に注記されない限りは概して製造者が定義するプロトコールおよび/またはパラメータに従い実施される。本明細書で商標名を使用する場合、その商標名に対する参照は、文脈により特に指示されない限り、製品配合物、ジェネリック薬、および商標名製品の薬学的有効成分もまた参照する。用語進行癌、局所進行癌、進行性疾患および局所進行性疾患は、関連する組織皮膜を通って広がった癌を意味し、AmericanUrologicalAssociationAUA体系に基づく病期Cの疾患、Whitmore-Jewett体系に基づく病期C1~C2の疾患、およびTNM腫瘍、節、転移体系に基づく病期T3~T4およびNの疾患を含むことが意図される。一般に、局所進行性疾患患者には手術は推奨されず、こうした患者は、臨床的に局在化した臓器限局性の癌を有する患者と比べて転帰が実質的に不良である。略称AFPは、ジメチルバリン-バリン-ドライソロイインdolaisoleuine-ドラプロイン-フェニルアラニン-p-フェニレンジアミンを指す以下の式XVIを参照のこと。略称MMAEはモノメチルオーリスタチンEを指す以下の式XIを参照のこと。略称AEBは、オーリスタチンEをパラアセチル安息香酸と反応させることにより生成されるエステルを指す以下の式XXを参照のこと。略称AEVBは、オーリスタチンEをベンゾイル吉草酸と反応させることにより生成されるエステルを指す以下の式XXIを参照のこと。略称MMAFは、ドバリンdovaline-バリン-ドライソロイインdolaisoleuine-ドラプロイン-フェニルアラニンを指す以下の式XVIVを参照のこと。特に注記されない限り、用語アルキルは、約1~約20個の炭素原子並びにその炭素原子の範囲および特定の数のあらゆる組み合わせおよび部分的組み合わせを有し、約1~約8個の炭素原子が好ましい、飽和した直鎖状または分枝状の炭化水素を指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、および3,3-ジメチル-2-ブチルである。アルキル基は、単独であってもまたは別の基の一部としてであっても、1個以上の基、好ましくは1~3個の基およびハロゲンから選択される任意のさらなる置換基で任意で置換されていてもよく、そのような基としては、限定はされないが、-ハロゲン、-O-C1-C8アルキル、-O-C2-C8アルケニル、-O-C2-C8アルキニル、-アリール、-COR、-OCOR、-COOR、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHCOR、-SR、-SO3R、-SO2R、-SOR、-OH、=O、-N3、-NH2、-NHR、-NR2および-CNが挙げられ、ここで、各Rは、-H、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、または-アリールから独立して選択され、且つ、前記-O-C1-C8アルキル基、-O-C2-C8アルケニル基、-O-C2-C8アルキニル基、-アリール基、-C1-C8アルキル基、-C2-C8アルケニル基、および-C2-C8アルキニル基は、1個以上の基で任意でさらに置換されていてもよく、そのような基としては、限定はされないが、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-ハロゲン、-O-C1-C8アルキル、-O-C2-C8アルケニル、-O-C2-C8アルキニル、-アリール、-COR、-OCOR、-COOR、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHCOR、-SR、-SO3R、-SO2R、-SOR、-OH、-N3、-NH2、-NHR、-NR2および-CNが挙げられ、ここで、各Rは、-H、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、または-アリールから独立して選択される。特に注記されない限り、用語アルケニルおよびアルキニルは、約2~約20個の炭素原子並びにその炭素原子の範囲および特定の数のあらゆる組み合わせおよび部分的組み合わせを有し、約2~約8個の炭素原子が好ましい、直鎖状および分枝状の炭素鎖を指す。アルケニル鎖はその鎖に少なくとも1つの二重結合を有し、アルキニル鎖はその鎖に少なくとも1つの三重結合を有する。アルケニル基の例としては、限定はされないが、エチレンまたはビニル、アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-イソブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、および-2,3-ジメチル-2-ブテニルが挙げられる。アルキニル基の例としては、限定はされないが、アセチレン系acetylenic、プロパルギル、アセチレニル、プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、および-3-メチル-1ブチニルが挙げられる。アルケニル基およびアルキニル基は、単独であってもまたは別の基の一部としてであっても、1個以上の基、好ましくは1~3個の基およびハロゲンから選択される任意のさらなる置換基で任意で置換されていてもよく、そのような基としては、限定はされないが、-ハロゲン、-O-C1-C8アルキル、-O-C2-C8アルケニル、-O-C2-C8アルキニル、-アリール、-COR、-OCOR、-COOR、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHCOR、-SR、-SO3R、-SO2R、-SOR、-OH、=O、-N3、-NH2、-NHR、-NR2および-CNが挙げられ、ここで、各Rは、-H、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、または-アリールから独立して選択され、且つ、前記-O-C1-C8アルキル基、-O-C2-C8アルケニル基、-O-C2-C8アルキニル基、-アリール基、-C1-C8アルキル基、-C2-C8アルケニル基、および-C2-C8アルキニル基は、1個以上の置換基で任意でさらに置換されていてもよく、該1個以上の置換基としては、限定はされないが、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-ハロゲン、-O-C1-C8アルキル、-O-C2-C8アルケニル、-O-C2-C8アルキニル、-アリール、-COR、-OCOR、-COOR、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHCOR、-SR、-SO3R、-SO2R、-SOR、-OH、-N3、-NH2、-NHR、-NR2および-CNが挙げられ、ここで、各Rは、-H、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、または-アリールから独立して選択される。特に注記されない限り、用語アルキレンは、約1~約20個の炭素原子並びにその炭素原子の範囲および特定の数のあらゆる組み合わせおよび部分的組み合わせを有し、約1~約8個の炭素原子が好ましく、且つ親アルカンの同じまたは2つの異なる炭素原子から2つの水素原子を取り除くことにより誘導される2つの一価ラジカル中心を有する飽和した分枝状または直鎖状の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキレンとしては、限定はされないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オシチレンocytylene、ノニレン、デカレン、1,4-シクロへキシレンなどが挙げられる。アルキレン基は、単独であってもまたは別の基の一部としてであっても、1個以上の基、好ましくは1~3個の基およびハロゲンから選択される任意のさらなる置換基で任意で置換されていてもよく、そのような基としては、限定はされないが、-ハロゲン、-O-C1-C8アルキル、-O-C2-C8アルケニル、-O-C2-C8アルキニル、-アリール、-COR、-OCOR、-COOR、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHCOR、-SR、-SO3R、-SO2R、-SOR、-OH、=O、-N3、-NH2、-NHR、-NR2および-CNが挙げられ、ここで、各Rは、-H、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、または-アリールから独立して選択され、且つ、前記-O-C1-C8アルキル基、-O-C2-C8アルケニル基、-O-C2-C8アルキニル基、-アリール基、-C1-C8アルキル基、-C2-C8アルケニル基、および-C2-C8アルキニル基は、1個以上の置換基で任意でさらに置換されていてもよく、そのような置換基としては、限定はされないが、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-ハロゲン、-O-C1-C8アルキル、-O-C2-C8アルケニル、-O-C2-C8アルキニル、-アリール、-COR、-OCOR、-COOR、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHCOR、-SR、-SO3R、-SO2R、-SOR、-OH、-N3、-NH2、-NHR、-NR2および-CNが挙げられ、ここで、各Rは、-H、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、または-アリールから独立して選択される。特に注記されない限り、用語アルケニレンは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む置換されていてもよいアルキレン基を指す。例示的なアルケニレン基としては、例えばエテニレン-CH=CH-およびプロペニレン-CH=CHCH2-が挙げられる。特に注記されない限り、用語アルキニレンは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む置換されていてもよいアルキレン基を指す。例示的なアルキニレン基としては、例えば、アセチレン-C≡C-、プロパルギル-CH2C≡C-、および4-ペンチニル-CH2CH2CH2C≡CH-が挙げられる。特に注記されない限り、用語アリールは、親芳香環系の単一の炭素原子から1つの水素原子を取り除くことにより誘導される6~20個の炭素原子並びにその炭素原子の範囲および特定の数のあらゆる組み合わせおよび部分的組み合わせの一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。いくつかのアリール基は例示的構造においてArとして表される。典型的なアリール基としては、限定はされないが、ベンゼン、置換ベンゼン、フェニル、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されるラジカルが挙げられる。アリール基は、単独であってもまたは別の基の一部としてであっても、1個以上の、好ましくは1~5個の、またはさらには1~2個の基で任意で置換されていてもよく、そのような基としては、限定はされないが、-ハロゲン、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-O-C1-C8アルキル、-O-C2-C8アルケニル、-O-C2-C8アルキニル、-アリール、-COR、-OCOR、-COOR、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHCOR、-SR、-SO3R、-SO2R、-SOR、-OH、-NO2、-N3、-NH2、-NHR、-NR2および-CNが挙げられ、ここで、各Rは、-H、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、または-アリールから独立して選択され、且つ、前記-C1-C8アルキル基、-C2-C8アルケニル基、-C2-C8アルキニル基、O-C1-C8アルキル基、-O-C2-C8アルケニル基、-O-C2-C8アルキニル基、および-アリール基は、任意で1個以上の置換基で置換されていてもよく、そのような置換基としては、限定はされないが、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-ハロゲン、-O-C1-C8アルキル、-O-C2-C8アルケニル、-O-C2-C8アルキニル、-アリール、-COR、-OCOR、-COOR、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHCOR、-SR、-SO3R、-SO2R、-SOR、-OH、-N3、-NH2、-NHR、-NR2および-CNが挙げられ、ここで、各Rは、-H、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、または-アリールから独立して選択される。特に注記されない限り、用語アリーレンは、二価のすなわち、親芳香環系の同じまたは2つの異なる炭素原子から2つの水素原子を取り除くことにより誘導される置換されていてもよいアリール基を指し、フェニルを例示的アリール基とした以下の構造に示すとおりのオルト、メタ、またはパラ配置であり得る。典型的な-C1-C8アルキレンアリール基、-C2-C8アルケニレンアリール基、および-C2-C8アルキニレンアリール基としては、限定はされないが、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどが挙げられる。特に注記されない限り、用語複素環は、3~14個の環原子環員とも称されるを有する単環式、二環式、または多環式の環系を指し、ここで少なくとも1つの環における少なくとも1つの環原子は、N、O、P、またはSから選択されるヘテロ原子並びにその炭素原子およびヘテロ原子の範囲および特定の数のあらゆる組み合わせおよび部分的組み合わせである。複素環は、N、O、P、またはSから独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を有し得る。複素環の1つ以上のN、C、またはS原子は酸化されていてもよい。単環式複素環は、好ましくは3~7環員例えば、2~6個の炭素原子および1~3個の、N、O、P、またはSから独立して選択されるヘテロ原子を有し、且つ二環式複素環は、好ましくは5~10環員例えば、4~9個の炭素原子および1~3個の、N、O、P、またはSから独立して選択されるヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含む環は芳香族であっても、または非芳香族であってもよい。特に注記されない限り、複素環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合する。複素環については、Paquette,PrinciplesofModernHeterocyclicChemistryW.A.Benjamin,NewYork,1968、特に第1、3、4、6、7、および9章;TheChemistryofHeterocyclicCompounds,AseriesofMonographsJohnWileySons,NewYork,1950年から現在まで、特に第13、14、16、19、および28巻;およびJ.Am.Chem.Soc.82:55661960に記載されている。複素環基の例には、限定ではなく例示として、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジルピペリジル、チアゾリル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス-テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス-テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4H-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、およびイサチノイルisatinoylが含まれる。好ましい複素環基としては、限定はされないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、クマリニル、イソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。複素環基は、単独であってもまたは別の基の一部としてであっても、1個以上の基、好ましくは1~2個の基で任意で置換されていてもよく、そのような基としては、限定はされないが、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-ハロゲン、-O-C1-C8アルキル、-O-C2-C8アルケニル、-O-C2-C8アルキニル、-アリール、-COR、-OCOR、-COOR、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHCOR、-SR、-SO3R、-SO2R、-SOR、-OH、-N3、-NH2、-NHR、-NR2および-CNが挙げられ、ここで、各Rは、-H、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、または-アリールから独立して選択され、且つ、前記-O-C1-C8アルキル基、-O-C2-C8アルケニル基、-O-C2-C8アルキニル基、-C1-C8アルキル基、-C2-C8アルケニル基、-C2-C8アルキニル基、および-アリール基は、1個以上の置換基で任意でさらに置換されていてもよく、そのような置換基としては、限定はされないが、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-ハロゲン、-O-C1-C8アルキル、-O-C2-C8アルケニル、-O-C2-C8アルキニル、-アリール、-COR、-OCOR、-COOR、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHCOR、-SR、-SO3R、-SO2R、-SOR、-OH、-N3、-NH2、-NHR、-NR2および-CNが挙げられ、ここで、各Rは、-H、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、またはアリールから独立して選択される。限定ではなく例示として、炭素結合複素環は以下の位置に結合することができる:ピリジンの2位、3位、4位、5位、または6位;ピリダジンの3位、4位、5位、または6位;ピリミジンの2位、4位、5位、または6位;ピラジンの2位、3位、5位、または6位;フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの2位、3位、4位、または5位;オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの2位、4位、または5位;イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの3位、4位、または5位;アジリジンの2位または3位;アゼチジンの2位、3位、または4位;キノリンの2位、3位、4位、5位、6位、7位、または8位;またはイソキノリンの1位、3位、4位、5位、6位、7位、または8位。さらにより典型的には、炭素結合複素環としては、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-ピラジニル、6-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、または5-チアゾリルが挙げられる。限定ではなく例示として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、または1H-インダゾールの1位;イソインドール、またはイソインドリンの2位;モルホリンの4位;およびカルバゾール、またはβ-カルボリンの9位に結合することができる。さらにより典型的には、窒素結合複素環としては、1-アジリジル、1-アゼテジルazetedyl、1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリル、および1-ピペリジニルが挙げられる。特に注記されない限り、用語炭素環は、3~14個の環原子並びにその炭素原子の範囲および特定の数のあらゆる組み合わせおよび部分的組み合わせを有して、その環原子の全てが炭素原子である飽和または不飽和非芳香族の単環式、二環式、または多環式の環系を指す。単環式炭素環は好ましくは3~6個の環原子、さらにより好ましくは5個または6個の環原子を有する。二環式炭素環は好ましくは、例えばビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]若しくは[6,6]系として配列された7~12個の環原子、またはビシクロ[5,6]若しくは[6,6]系として配列された9個若しくは10個の環原子を有する。用語炭素環には、例えば、アリール環と縮合した単環式炭素環の環例えば、ベンゼン環と縮合した単環式炭素環の環が含まれる。炭素環は好ましくは3~8個の炭素環原子を有する。炭素環基は、単独であってもまたは別の基の一部としてであっても、例えば1個以上の基、好ましくは1個または2個の基およびハロゲンから選択される任意のさらなる置換基で任意で置換されていてもよく、そのような基としては、限定はされないが、-ハロゲン、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-O-C1-C8アルキル、-O-C2-C8アルケニル、-O-C2-C8アルキニル、-アリール、-COR、-OCOR、-COOR、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHCOR、-SR、-SO3R、-SO2R、-SOR、-OH、=O、-N3、-NH2、-NHR、-NR2および-CNが挙げられ、ここで、各Rは、-H、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、または-アリールから独立して選択され、且つ、前記-C1-C8アルキル基、-C2-C8アルケニル基、-C2-C8アルキニル基、-O-C1-C8アルキル基、-O-C2-C8アルケニル基、-O-C2-C8アルキニル基、および-アリール基は、1個以上の置換基で任意でさらに置換されていてもよく、そのような置換基としては、限定はされないが、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、-ハロゲン、-O-C1-C8アルキル、-O-C2-C8アルケニル、-O-C2-C8アルキニル、-アリール、-COR、-OCOR、-COOR、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-NHCOR、-SR、-SO3R、-SO2R、-SOR、-OH、-N3、-NH2、-NHR、-NR2および-CNが挙げられ、ここで、各Rは、-H、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、または-アリールから独立して選択される。単環式炭素環置換基の例としては、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-1-シクロペンタ-1-エニル、-1-シクロペンタ-2-エニル、-1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、-1-シクロヘキサ-1-エニル、-1-シクロヘキサ-2-エニル、-1-シクロヘキサ-3-エニル、-シクロヘプチル、-シクロオクチル、-1,3-シクロヘキサジエニル、-1,4-シクロヘキサジエニル、-1,3-シクロヘプタジエニル、-1,3,5-シクロヘプタトリエニル、および-シクロオクタジエニルが挙げられる。カルボシクロは、単独で使用されてもまたは別の基の一部として使用されても、二価のすなわち、親炭素環式環系の同じまたは2つの異なる炭素原子から2つの水素原子を取り除くことにより誘導される、上記に定義されるとおり置換されていてもよい炭素環基を指す。文脈によって特に指示されない限り、ハイフン-はペンダント分子との結合点を指す。従って、用語-C1-C8アルキレンアリールまたは-C1-C8アルキレンアリールは、本明細書に定義されるとおりのC1-C8アルキレンラジカルであって、アルキレンラジカルがアルキレンラジカルの炭素原子のいずれかでペンダント分子に結合し、且つアルキレンラジカルの炭素原子に結合した水素原子の1つが本明細書に定義されるとおりのアリールラジカルに置き換えられるC1-C8アルキレンラジカルを指す。特定の基が置換されている場合、当該基は、置換基のリストから独立して選択される1個以上の置換基、好ましくは1~5個の置換基、より好ましくは1~3個の置換基、最も好ましくは1~2個の置換基を有し得る。しかしながら基は、概してハロゲンから選択される任意の数の置換基を有することができる。置換されている基は、そのように指示される。分子内の特定の位置における任意の置換基または可変基の定義は、当該分子内の他の位置におけるその定義と独立していることが意図される。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定し、且つ当該分野で公知の技術並びに本明細書に示される方法により容易に合成することのできる、化合物が提供されるように、当業者によって選択され得ることが理解される。保護基は、本明細書で使用される場合、一時的に、或いは永久に、多官能性化合物の1つの反応部位を選択的に遮断する基を指す。本発明での使用に好適なヒドロキシ保護基は、薬学的に許容可能であり、且つ対象への投与後に化合物が活性となるのに親化合物から切断される必要があっても、または必要がなくてもよい。切断は、体内の通常の代謝過程を介する。ヒドロキシ保護基については当該技術分野において公知であり、全体としておよびあらゆる目的から参照により本明細書に援用されるProtectiveGroupsinOrganicSynthesisT.W.GreeneandP.G.M.Wuts著JohnWileysons,3rdEditionを参照されたく、例えば、エーテル例えば、アルキルエーテル類およびシリルエーテル類、例えば、ジアルキルシリルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、ジアルキルアルコキシシリルエーテルを含む、エステル、炭酸、カルバミン酸、スルホン酸、およびリン酸保護基が挙げられる。ヒドロキシ保護基の例としては、限定はされないが、メチルエーテル;メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、フェニルジメチルシリルメトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、p-メトキシベンジルオキシメチルエーテル、p-ニトロベンジルオキシメチルエーテル、o-ニトロベンジルオキシメチルエーテル、4-メトキシフェノキシメチルエーテル、グアヤコールメチルエーテル、t-ブトキシメチルエーテル、4-ペンテニルオキシメチルエーテル、シロキシメチルエーテル、2-メトキシエトキシメチルエーテル、2,2,2-トリクロロエトキシメチルエーテル、ビス2-クロロエトキシメチルエーテル、2-トリメチルシリルエトキシメチルエーテル、メントキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、1-メトキシシルコヘキシルmethoxycylcohexylエーテル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテルS,S-ジオキシド、1-[2-クオロchoro-4-メチルフェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イルエーテル、1-2-フルオロフネイルfluorophneyl-4-メトキシピペリジン-4-イルエーテル、1,4-ジオキサン-2-イルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、テトラヒドロチオフラニルエーテル;置換エチルエーテル類、例えば1-エトキシエチルエーテル、1-2-クロロエトキシエチルエーテル、1-[2-トリメチルシリルエトキシ]エチルエーテル、1-メチル-1-メトキシエチルエーテル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチルエーテル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチルエーテル、1-メチル-1フェノキシエチルエーテル、2-トリメチルシリルエーテル、t-ブチルエーテル、アリルエーテル、プロパルギルエーテル類、p-クロロフェニルエーテル、p-メトキシフェニルエーテル、ベンジルエーテル、p-メトキシベンジルエーテル3,4-ジメトキシベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリプロピルシリルエーテル、ジメチルイソプロピルシリルエーテル、ジエチルイソプロピルシリルエーテル、ジメチルヘキシルシリルエーテル、t-ブチルジメチルシリルエーテル、ジフェニルメチルシリルエーテル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフネイルメトキシ酢酸triphneylmethoxyacetateエステル、フェニル酢酸エステル、安息香酸エステル、アルキルメチルカーボネート、アルキル9-フルオレニルメチルカーボネート、アルキルエチルカーボネート、アルキル2,2,2,-トリクロロエチルカーボネート、1,1,-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカーボネート、アルキルスルホネート、メタンスルホネート、ベンジルスルホネート、トシレート、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、およびt-ブチルメチリデンケタールが挙げられる。好ましい保護基は、式-Ra、-SiRaRaRa、-CORa、-COORa、-CONHRa、-SO2Ra、-SO2OH、POOH2、および-POOHORaにより表され、式中、Raは、C1-C20アルキル、C2-C20アルケニル、C2-C20アルキニル、-C1-C20アルキレン炭素環、-C2-C20アルケニレン炭素環、-C2-C20アルキニレン炭素環、-C6-C10アリール、-C1-C20アルキレンアリール、-C2-C20アルケニレンアリール、-C2-C20アルキニレンアリール、-C1-C20アルキレン複素環、-C2-C20アルケニレン複素環、または-C2-C20アルキニレン複素環であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、および複素環ラジカルは、単独であってもまたは別の基の一部としてであっても、置換されていてもよい。天然のグリコシル化パターンを変化させることは、本明細書の目的上、天然配列161P2F10Bに見られる1つまたは複数の炭水化物成分を欠失させること基礎をなすグリコシル化部位を取り除くことによるか、或いは化学的および/または酵素的手段によってグリコシル化を消失させることにより、および/または天然配列161P2F10Bには存在しない1つまたは複数のグリコシル化部位を付加することを意味するように意図される。加えてこの語句は、存在する様々な炭水化物成分の性質および割合の変化を伴う天然タンパク質のグリコシル化の定性的な変化を含む。用語類似体は、別の分子例えば、161P2F10B関連タンパク質と構造的に同様であるか、または同様の若しくは対応する属性を共有する分子を指す。例えば、161P2F10Bタンパク質の類似体には、161P2F10Bに特異的に結合する抗体またはT細胞が特異的に結合し得る。用語抗体は、特に明確に指示しない限り最も広義に使用される。従って、抗体は天然に存在するものであっても、または従来のハイブリドーマ技術によって産生されたモノクローナル抗体などの人工のものであってもよい。161P2F10B抗体は、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体並びにそれらの抗体の抗原結合ドメインおよび/または1つまたは複数の相補性決定領域を含む断片を含む。本明細書で使用される場合、用語抗体は、161P2F10Bを特異的に結合し、且つ/または所望の生物学的な活性を呈する任意の形態の抗体またはその断片を指し、具体的にはモノクローナル抗体完全長モノクローナル抗体を含む、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体例えば二重特異性抗体、および抗体断片を、それらが161P2F10Bを特異的に結合し、且つ/または所望の生物学的な活性を呈する限りにおいて包含する。本明細書に提供される方法および組成物では任意の特異抗体を使用することができる。従って、一実施形態において用語抗体は、軽鎖免疫グロブリン分子由来の少なくとも1つの可変領域と重鎖分子由来の少なくとも1つの可変領域とを含む分子であって、それらが組み合わせで標的抗原に対する特異的結合部位を形成する分子を包含する。一実施形態において、抗体はIgG抗体である。例えば抗体は、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4抗体である。本方法および組成物において有用な抗体は、細胞培養物、ファージ、または限定はされないが、雌ウシ、ウサギ、ヤギ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル、チンパンジー、類人猿を含む様々な動物において生成することができる。従って、一実施形態において、本発明の抗体は哺乳動物抗体である。初期抗体の単離、または特異性若しくは結合力特性が変化した変異体の生成には、ファージ技術を用いることができる。かかる技術はルーチンであり、当該技術分野において周知されている。一実施形態において、抗体は当該技術分野において公知の組換え手段により産生される。例えば、組換え抗体は、抗体をコードするDNA配列を含むベクターを宿主細胞にトランスフェクトすることにより産生することができる。1つまたは複数のベクターを使用して、少なくとも1つのVL領域および1つのVH領域を発現するDNA配列を宿主細胞にトランスフェクトすることができる。抗体生成および産生の組換え手段についての例示的な説明としては、Delves,AntibodyProduction:EssentialTechniquesWiley,1997;Shephard,etal.,MonoclonalAntibodiesOxfordUniversityPress,2000;Goding,MonoclonalAntibodies:PrinciplesAndPracticeAcademicPress,1993;CurrentProtocolsInImmunologyJohnWileySons,最新版が挙げられる。本発明の抗体は、組換え手段で改変して、その抗体による所望の機能の媒介効率を高めることができる。従って、抗体が組換え手段を用いて置換により改変され得ることは、本発明の範囲内である。典型的には、置換は保存的置換であり得る。例えば、抗体の定常領域の少なくとも1つのアミノ酸を別の残基に置き換えることができる。例えば、米国特許第5,624,821号、米国特許第6,194,551号、出願番号国際公開公報第9958572号;およびAngal,etal.,Mol.Immunol.30:105-081993を参照のこと。アミノ酸の改変には、アミノ酸の欠失、付加、および置換が含まれる。ある場合には、かかる変更は、望ましくない活性、例えば補体依存性細胞傷害作用を低下させるために行われる。多くの場合に抗体は、検出可能なシグナルを提供する物質を、共有結合的に、或いは非共有結合的に結び付けることによって標識される。多種多様な標識およびコンジュゲーション技術が公知であり、科学文献および特許文献の双方に広範な報告がある。これらの抗体は、正常なまたは欠損した161P2F10Bに対する結合についてスクリーニングすることができる。例えば、AntibodyEngineering:APracticalApproachOxfordUniversityPress,1996を参照のこと。所望の生物学的な活性を有する好適な抗体は、以下のインビトロアッセイ法、すなわち限定はされないが、増殖、遊走、接着、軟寒天成長、血管形成、細胞間コミュニケーション、アポトーシス、輸送、シグナル伝達、内部移行、抗体媒介性の二次的な死滅、および以下のインビボアッセイ法、例えば腫瘍成長の阻害などで同定することができる。本明細書に提供される抗体はADCの中間体として有用であり得る。本明細書に提供される抗体はまた、診断用途においても有用であり得る。本抗体は、捕捉抗体または非中和抗体として、抗原の受容体結合活性または生物学的な活性を阻害することなく特定の抗原に結合する能力についてスクリーニングすることができる。本抗体は中和抗体として競合的結合アッセイ法で有用であり得る。本抗体はまた、161P2F10Bまたはその受容体の定量にも使用することができる。抗体の抗原結合部分または抗体断片または単に抗体部分という用語は、本明細書で使用される場合、161P2F10B抗体の1つまたは複数の断片において、抗原例えば161P2F10B;図1に特異的に結合する能力を保持する断片を指す。抗体の抗原結合機能は完全長抗体の断片によって果たされ得ることが示されている。抗体の抗原結合部分という用語の範囲内に包含される結合断片の例としては、iFab断片、VL、VH、CLおよびCH1ドメインからなる一価の断片;iiFab2断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価の断片;iiiVHおよびCH1ドメインからなるFd断片;iv抗体の単一のアームのVLおよびVHドメインからなるFv断片、vVHドメインからなるdAb断片Ward,etal.1989Nature341:544-546;およびvi単離された相補性決定領域CDRが挙げられる。さらに、Fv断片の2つのドメインVLおよびVHは別個の遺伝子によりコードされるが、組換え方法を用いてそれらを一本のタンパク質鎖にすることが可能な合成リンカーでつなぎ合わせることができ、このタンパク質鎖ではVL領域とVH領域とが対になって一価の分子を形成する単鎖FvscFvとして知られ;例えば、Bird,etal.1988Science242:423-426;およびHuston,etal.1988Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883を参照のこと。かかる一本鎖抗体もまた、抗体の抗原結合部分という用語の範囲内に包含されることが意図される。これらの抗体断片は当業者に公知の従来技術を用いて得られ、それらの断片は、インタクトな抗体と同じように有用性についてスクリーニングされる。本明細書で使用される場合、任意の形態の抗原を使用して161P2F10Bに特異的な抗体を生成することができる。従って誘発抗原は、単独での、または当該技術分野において公知の1つ以上の免疫原性促進剤と組み合わせた、単一のエピトープ、複数のエピトープ、またはタンパク質全体であり得る。誘発抗原は、単離された完全長タンパク質、細胞表面タンパク質例えば、抗原の少なくとも一部分をトランスフェクトした細胞で免疫化する、または可溶性タンパク質例えば、タンパク質の細胞外ドメイン部分のみで免疫化するであってもよい。抗原は、遺伝子改変された細胞で産生されてもよい。抗原をコードするDNAはゲノム性であっても、または非ゲノム性例えば、cDNAであってもよく、且つ細胞外ドメインの少なくとも一部分をコードする。本明細書で使用される場合、用語部分は、対象とする抗原の免疫原性エピトープを構成する最小数の、適宜アミノ酸または核酸を指す。対象とする細胞の形質転換に好適な任意の遺伝子ベクターを用いることができ、限定はされないが、アデノウイルスベクター、プラスミド、およびカチオン性脂質などの非ウイルス性ベクターが挙げられる。一実施形態において、本明細書における方法および組成物の抗体は、対象とする161P2F10Bの細胞外ドメインの少なくとも一部分を特異的に結合する。本明細書に提供される抗体またはその抗原結合断片は、生物活性剤にコンジュゲートされ得る。本明細書で使用される場合、用語生物活性剤は、抗原を結合し、且つ/または望ましい生物学的作用を増進若しくは媒介して細胞を死滅させる毒素を増進する任意の合成のまたは天然に存在する化合物を指す。一実施形態では、本発明において有用な結合断片は、生物学的に活性な断片である。本明細書で使用される場合、用語生物学的に活性は、所望の抗原エピトープと結合する能力および生物学的効果を直接的または間接的に及ぼす能力を有する抗体または抗体断片を指す。直接的な効果としては、限定はされないが、成長シグナルの調節、刺激、および/または阻害、抗アポトーシスシグナルの調節、刺激、および/または阻害、アポトーシスまたは壊死シグナルの調節、刺激、および/または阻害、ADCCカスケードの調節、刺激、および/または阻害、並びにCDCカスケードの調節、刺激、および/または阻害が挙げられる。本明細書におけるモノクローナル抗体には具体的にはキメラ抗体が含まれ、キメラ抗体では、重鎖および/または軽鎖の一部分が、特定の種に由来する抗体、または特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体、並びにかかる抗体の断片それらが標的抗原に特異的に結合し、且つ/または所望の生物学的な活性を呈する限りにおいての対応する配列と同一または相同である一方、残りの鎖が、別の種に由来する抗体、または別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体、並びにかかる抗体の断片の対応する配列と同一または相同である米国特許第4,816,567号;およびMorrison,etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:6851-68551984。用語化学療法剤は、腫瘍成長の阻害に有効なあらゆる化学的化合物を指す。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤;例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物およびスルホン酸アルキル;代謝拮抗薬、例えば、葉酸、プリンまたはピリミジン拮抗薬;有糸分裂阻害薬、例えば、ビンカアルカロイド、オーリスタチンおよびポドフィロトキシン誘導体などの抗チューブリン剤;細胞傷害性抗生物質;DNAの発現または複製を傷害または妨害する化合物、例えばDNA副溝結合剤;および成長因子受容体拮抗薬が挙げられる。加えて、化学療法剤としては、細胞傷害剤本明細書に定義されるとおり、抗体、生体分子および小分子が挙げられる。用語化合物は、化学的化合物それ自体、並びに、明示的に記載されるか否かに関わらず、且つそれらを除外することが文脈によって明らかにされない限りは以下に挙げるものを指し、且つ包含する。多形形態を含む、化合物の非晶質形態および結晶形態、ここでこれらの形態は混合物の一部であっても、または分離されていてもよい;化合物の遊離酸および遊離塩基形態、これらは典型的には、本明細書に提供される構造に示される形態である;化合物の異性体、これは光学異性体および互変異性体を指し、ここで光学異性体にはエナンチオマーおよびジアステレオマー、キラル異性体および非キラル異性体が含まれ、且つ光学異性体には、分離された光学異性体、並びにラセミおよび非ラセミ混合物を含む光学異性体の混合物が含まれ;ここで異性体は分離された形態であっても、または1つ以上の他の異性体との混合物であってもよい;化合物の同位体、これには重水素およびトリチウムを含有する化合物が含まれ、且つ放射性同位元素、例えば治療におよび診断に有効な放射性同位元素を含有する化合物が含まれる;化合物の多量体形態、これには二量体、三量体等の形態が含まれる;化合物の塩、好ましくは薬学的に許容可能な塩、これには酸付加塩および塩基付加塩が含まれ、有機対イオンおよび無機対イオンを有する塩が含まれ、且つ双性イオン形態が含まれ、ここで化合物が2個以上の対イオンと会合する場合、その2個以上の対イオンは同じであっても、または異なってもよい;および化合物の溶媒和物、これには半溶媒和物、一溶媒和物、二溶媒和物等が含まれ、有機溶媒和物および無機溶媒和物が含まれ、前記無機溶媒和物には水和物が含まれ;ここで化合物が2個以上の溶媒分子と会合する場合、その2個以上の溶媒分子は同じであっても、または異なってもよい。ある場合には、本明細書において本発明の化合物を参照する場合、それは上記の形態の1つまたは上記の形態の、例えば塩および/または溶媒和物の明示的な参照を含み得るが、しかしながらその参照は強調に過ぎず、上記に特定されるとおりの上記の形態以外を除外するものとして解釈されてはならない。用語細胞傷害剤は、細胞の発現活性、細胞の機能を阻害または妨害し、且つ/または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語には、その断片および/または変異体を含む、放射性同位体、化学療法剤、および毒素、例えば細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素的に活性な毒素が含まれることが意図される。細胞傷害剤の例としては、限定はされないが、オーリスタチン例えば、オーリスタチンe、オーリスタチンf、MMAEおよびMMAF、オーロマイシンauromycin、メイタンシノイド、リシン、リシンA鎖、コンブレタスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、タキソール、シスプラチン、cc1065、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシドtenoposide、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素PEA、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデシンA鎖、αサルシン、ゲロニン、ミトゲリンmitogellin、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、クリシンcuricin、クロチン、カリケアマイシン、サボンソウSaponariaofficinalis阻害薬、およびグルココルチコイドおよび他の化学療法剤、並びに放射性同位元素、例えばAt211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212または213、P32およびLu177を含むLuの放射性同位体が挙げられる。抗体はまた、プロドラッグをその活性型に変換する能力を有する抗癌プロドラッグ活性酵素にコンジュゲートされてもよい。用語枯渇させるは、161P2F10B結合剤の161P2F10B発現細胞に対する効果との関連では、161P2F10B発現細胞の数を減少させること、または161P2F10B発現細胞を取り除くことを指す。遺伝子産物は、本明細書では、ペプチド/タンパク質またはmRNAを指して用いられる。例えば、本発明の遺伝子産物は本明細書ではときに癌アミノ酸配列、癌タンパク質、表1に列挙された癌のタンパク質、癌mRNA、表1に列挙された癌のmRNA等と称される。一実施形態において、癌タンパク質は図1の核酸によりコードされる。癌タンパク質は断片であっても、またはそれに代えて図1の核酸によりコードされる完全長タンパク質であってもよい。一実施形態では、癌アミノ酸配列は配列の同一性または類似性を判定するために使用される。別の実施形態では配列は、図1の核酸によりコードされるタンパク質の天然に存在する対立遺伝子変異体である。別の実施形態では配列は、本明細書にさらに記載するとおりの配列変異体である。本方法および組成物では、ヘテロコンジュゲート抗体が有用である。本明細書で使用される場合、用語ヘテロコンジュゲート抗体は、共有結合的につなぎ合わされた2つの抗体を指す。かかる抗体は、架橋剤の使用を含む、合成タンパク質化学において公知の方法を用いて調製することができる。例えば、米国特許第4,676,980号を参照のこと。用語相同体は、例えば対応する位置に同じまたは同様の化学的残基配列を有することにより、別の分子との相同性を示す分子を指す。一実施形態において、本明細書に提供される抗体はヒト抗体である。本明細書で使用される場合、用語ヒト抗体は、本質的に軽鎖および重鎖配列の配列全体が、相補性決定領域CDRを含め、ヒト遺伝子由来である抗体を指す。一実施形態において、ヒトモノクローナル抗体は、トリオーマ法、ヒトB細胞法例えば、Kozbor,etal.,Immunol.Today4:721983を参照のこと、EBV形質転換法例えば、Cole,etal.MonoclonalAntibodiesAndCancerTherapy77-961985を参照のことにより、またはファージディスプレイ例えば、Marks,etal.,J.Mol.Biol.222:5811991を参照のことを使用して調製される。特定の実施形態において、ヒト抗体はトランスジェニックマウスで生成される。かかる部分的乃至完全なヒト抗体の作製技法は当該技術分野において公知であり、任意のかかる技法を用いることができる。一つの特に好ましい実施形態によれば、完全ヒト抗体配列は、ヒト重鎖および軽鎖抗体遺伝子を発現するように遺伝子操作されたトランスジェニックマウスで作製される。ヒト抗体を産生するトランスジェニックマウスの調製についての例示的な記載は、出願番号国際公開公報第02/43478号、並びに米国特許第6,657,103号Abgenixおよびその子出願に見られる。次に、所望の抗体を産生するトランスジェニックマウス由来のB細胞を融合して、抗体を連続的に産生するためのハイブリドーマ細胞系を作製することができる。例えば、米国特許第5,569,825号;同第5,625,126号;同第5,633,425号;同第5,661,016号;および同第5,545,806号;およびJakobovits,Adv.DrugDel.Rev.31:33-421998;Green,etal.,J.Exp.Med.188:483-951998を参照のこと。用語阻害するまたは~の阻害は、本明細書で使用される場合、計測可能な量だけ低減すること、または完全に妨げることを意味する。好適な標識としては、放射性核種、酵素、基質、補因子、阻害薬、蛍光成分、化学発光成分、磁性粒子などが挙げられる。かかる標識の使用について教示する特許としては、米国特許第3,817,837号;同第3,850,752号;同第3,939,350号;同第3,996,345号;同第4,277,437号;同第4,275,149号;および同第4,366,241号が挙げられる。加えて、本明細書に提供される抗体はフルオロボディfluorobodyの抗原結合構成要素として有用であり得る。例えば、Zeytun,etal.,Nat.Biotechnol.21:1473-792003を参照のこと。用語転移性癌および転移性疾患は、所属リンパ節または遠隔部位まで及んでいる癌を意味し、AUA体系に基づく病期DおよびTNM体系に基づく病期T×N×Mの疾患を含むことが意図される。用語修飾薬または試験化合物または薬物候補または文法的に等価な用語は、本明細書で使用される場合、癌表現型または癌配列、例えば核酸配列若しくはタンパク質配列の発現、または癌配列の作用例えば、シグナル伝達、遺伝子発現、タンパク質相互作用等を直接的または間接的に変化させる能力について試験される任意の分子、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、有機小分子、多糖、ポリヌクレオチド等を表す。一態様において、修飾薬は本発明の癌タンパク質の作用を中和し得る。中和するは、タンパク質の活性が、結果としてもたらされる細胞への作用を伴い、阻害または遮断されることを意味する。別の態様において、修飾薬は、前記タンパク質のレベルを標準化することにより本発明の遺伝子、およびその対応するタンパク質の作用を中和し得る。好ましい実施形態において、修飾薬は、発現プロファイル、または本明細書に提供される発現プロファイル核酸またはタンパク質、または下流のエフェクター経路を変化させる。一実施形態において、修飾薬は、例えば正常組織のフィンガープリントに向かって、癌表現型を抑制する。別の実施形態において、修飾薬は癌表現型を誘発した。一般に、様々な濃度に対する反応の違いを得るため、異なる薬剤濃度の複数のアッセイ混合物が並行して実行される。典型的には、これらの濃度のうちの一つは陰性対照としての役割を果たし、すなわちゼロ濃度または検出レベル未満である。修飾薬、薬物候補、または試験化合物は数多くの化学的クラスを包含するが、しかしながら典型的には、分子量が100ダルトンより大きく約2,500ダルトンより小さい有機分子、好ましくは有機小化合物である。好ましい小分子は2000D未満、または1500D未満または1000D未満または500D未満である。候補薬剤は、タンパク質との構造上の相互作用、特に水素結合に必要な官能基を含み、典型的には少なくともアミン基、カルボニル基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基、好ましくはこれらの官能化学基の少なくとも2つを含む。候補薬剤は多くの場合に、上記の官能基の1つまたは複数で置換された、環状炭素または複素環式構造および/または芳香族若しくは多環芳香族構造を含む。修飾薬はまた、ペプチド、サッカリド、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体またはそれらの組み合わせなどの生体分子も含む。ペプチドが特に好ましい。一つの修飾薬クラスは、例えば約5~約35アミノ酸のペプチドであり、約5~約20アミノ酸が好ましく、且つ約7~約15が特に好ましい。好ましくは、癌修飾性タンパク質は可溶性であり、非膜貫通領域を含み、且つ/またはN末端Cysを有して溶解を促進する。一実施形態において、断片のC末端は遊離酸のままとしてN末端を遊離アミンとすることにより、カップリング、すなわちシステインとのカップリングが促進される。一実施形態において、本発明の癌タンパク質は、本明細書において考察されるとおりの免疫原性薬剤にコンジュゲートされる。一実施形態において、癌タンパク質はBSAにコンジュゲートされる。本発明のペプチド、例えば好ましい長さのペプチドを互いに、または他のアミノ酸と連結して、より長いペプチド/タンパク質を作り出すことができる。修飾性ペプチドは、上記に概説されるとおりの天然に存在するタンパク質、ランダムペプチド、またはバイアスを有するランダムペプチドの消化物であり得る。好ましい実施形態において、ペプチド/タンパク質ベースの修飾薬は、本明細書に定義されるとおりの抗体、およびその断片である。用語モノクローナル抗体は、本明細書で使用される場合、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち少量のみ存在し得る天然に認められる起こり得る突然変異を除いては、その集団を構成する個々の抗体が同じである。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原エピトープを標的とする。対照的に、従来のポリクローナル抗体製剤は、典型的には種々のエピトープを標的とするまたはそれに特異的な多数の抗体を含む。一実施形態において、ポリクローナル抗体は、複数の抗原エピトープを含む単一の抗原内に種々のエピトープ特異性、アフィニティ、またはアビディティを有する複数のモノクローナル抗体を含む。修飾語モノクローナルは、実質的に同種の抗体集団から得られるものとしての抗体の性質を指し、任意の特定の方法による抗体の産生を要するものと解釈されるべきではない。例えば、本発明において使用されるモノクローナル抗体は、Kohler,etal.,Nature256:4951975により初めて記載されたハイブリドーマ法により作製されても、または組換えDNA法により作製されてもよい例えば、米国特許第4,816,567号を参照のこと。モノクローナル抗体はまた、例えばClackson,etal.,Nature352:624-6281991およびMarks,etal.,J.Mol.Biol.222:581-5971991に記載される技法を用いてファージ抗体ライブラリから単離されてもよい。これらのモノクローナル抗体は一般に、通常ELISAにより決定された、少なくとも約1μM、より一般的には少なくとも約300nM、典型的には少なくとも約30nM、好ましくは少なくとも約10nM、より好ましくは少なくとも約3nMまたはそれより良好なKdで結合し得る。薬学的賦形剤は、アジュバント、担体、pH調整剤および緩衝剤、等張化剤、湿潤剤、防腐剤などの材料を含む。薬学的に許容可能なは、非毒性の、不活性の、および/またはヒト若しくは他の哺乳動物に生理学的に適合する組成物を指す。用語ポリヌクレオチドは、少なくとも10塩基長または少なくとも10塩基対長の、リボヌクレオチド若しくはデオキシヌクレオチドのいずれかのヌクレオチドのポリマー形態、またはいずれかのタイプのヌクレオチドの改変された形態を意味し、一本鎖および二本鎖形態のDNAおよび/またはRNAを含むことが意図される。当該技術分野では、この用語は多くの場合にオリゴヌクレオチドと同義的に使用される。ポリヌクレオチドは本明細書に開示されるヌクレオチド配列を含むことができ、ここで例えば図1に示されるとおりのチミジンTはウラシルUでもあり得;この定義はDNAとRNAとの化学構造の違い、詳細にはRNAにおける主要な4塩基のうちの1つがチミジンTではなくウラシルUであるという知見に関係する。用語ポリペプチドは、少なくとも約4、5、6、7、または8アミノ酸のポリマーを意味する。本明細書全体を通じて、アミノ酸には標準的な3文字記号または1文字記号を使用する。当該技術分野では、この用語は多くの場合にペプチドまたはタンパク質と同義的に使用される。組換えDNAまたはRNA分子は、インビトロでの分子操作に供されたDNAまたはRNA分子である。本明細書で使用される場合、用語特異的な、~を特異的に結合するおよび特異的に~を結合するは、抗体の標的抗原エピトープとの選択的な結合を指す。抗体は、所与の一組の条件下で適切な抗原に対する結合を無関係の抗原または抗原混合物に対する結合と比較することにより、結合の特異性について試験することができる。抗体が、無関係な抗原または抗原混合物と比べて適切な抗原に対して少なくとも2倍、5倍、7倍、および好ましくは10倍多く結合する場合、それは特異的であると見なされる。一実施形態において、特異抗体は、161P2F10B関連抗原特に161P2F10Bには結合するが、無関係な抗原には結合しないものである。本明細書で使用される場合、治療することまたは治療的なおよび文法的に関連する用語は、生存の延長、病的状態の低下、および/または代替的な治療モダリティにより副次的に生じる副作用の軽減など、疾患の任意の転帰の任意の改善を指し;当該技術分野において容易に理解されるとおり、治療行為の必要条件ではないものの、疾患の完全な根絶が好ましい。161P2F10B関連タンパク質は、本明細書で具体的に特定されるもの図1を参照のこと、並びに本明細書に概説される方法または当該技術分野で容易に利用可能な方法に従い必要以上に実験を行うことなく単離/生成し、且つ特徴付けることができる対立遺伝子変異体、保存的置換変異体、類似体および相同体を含む。異なる161P2F10Bタンパク質またはその断片の一部を組み合わせる融合タンパク質、並びに161P2F10Bタンパク質と異種ポリペプチドとの融合タンパク質もまた含まれる。かかる161P2F10Bタンパク質はまとめて161P2F10B関連タンパク質、本発明のタンパク質、または161P2F10Bと称される。用語161P2F10B関連タンパク質は、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25個のアミノ酸、または25個より多いアミノ酸;または、少なくとも30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、330、335、339個のアミノ酸またはそれより多いアミノ酸のポリペプチド断片または161P2F10Bタンパク質配列を指す。II.161P2F10B抗体本発明のADC用の抗体は、生理学的条件下において161P2F10Bタンパク質に特異的に結合し、且つ161P2F10B関連タンパク質ではないペプチドまたはタンパク質には結合しないまたは弱く結合する。抗体、具体的にはモノクローナル抗体の様々な調製方法が当該技術分野において周知である。例えば抗体は、好適な哺乳動物宿主を、単離形態またはイムノコンジュゲート形態の161P2F10B関連タンパク質、ペプチド、またはその断片を使用して免疫化することにより調製することができるAntibodies:ALaboratoryManual,CSHPress,Eds.,Harlow,andLane1988;Harlow,Antibodies,ColdSpringHarborPress,NY1989。加えて、161P2F10BGST-融合タンパク質などの、161P2F10Bの融合タンパク質もまた使用することができる。詳細な実施形態では、図1のアミノ酸配列の全てまたはほとんどを含むGST融合タンパク質が産生され、次にそれを免疫原として使用して適切な抗体が生成される。別の実施形態では、161P2F10B関連タンパク質は合成され、免疫原として使用される。加えて、当該技術分野において公知のネイキッドDNA免疫化法を使用して精製161P2F10B関連タンパク質または161P2F10B発現細胞を用いてまたは用いずに、免疫応答を生じさせることによって免疫原がコードされるレビューについてはDonnelly,etal.,1997,Ann.Rev.Immunol.15:617-648を参照のこと。図1に示されるとおりの161P2F10Bタンパク質のアミノ酸配列を解析し、161P2F10Bタンパク質のなかで抗体を生成するための特定の領域を選択することができる。例えば、161P2F10Bアミノ酸配列の疎水性および親水性分析を用いて161P2F10B構造中の親水性領域が同定される。161P2F10Bタンパク質のなかで免疫原性構造を示す領域、並びに他の領域およびドメインを、チョウ-ファスマンChou-Fasman、ガルニエ-ロブソンGarnier-Robson、カイト-ドゥーリトルKyte-Doolittle、アイゼンベルクEisenberg、カープラス-シュルツKarplus-Schultzまたはジェイムソン-ウォルフJameson-Wolf分析などの、当該技術分野において公知の様々な他の方法を用いて容易に同定することができる。親水性プロファイルを、Hopp,T.P.andWoods,K.R.,1981,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78:3824-3828の方法を用いて生成することができる。ハイドロパシシティhydropathicityプロファイルを、Kyte,J.andDoolittle,R.F.,1982,J.Mol.Biol.157:105-132の方法を用いて作成することができる。露出残基プロファイルパーセントを、JaninJ.,1979,Nature277:491-492の方法を用いて生成することができる。平均可動性プロファイルを、BhaskaranR.,PonnuswamyP.K.,1988,Int.J.Pept.ProteinRes.32:242-255の方法を用いて生成することができる。βターンプロファイルを、Deleage,G.,RouxB.,1987,ProteinEngineering1:289-294の方法を用いて生成することができる。従って、これらのプログラムまたは方法のいずれによって同定される各領域も、本発明の範囲内にある。161P2F10B抗体の好ましい生成方法は、本明細書に提供される例によってさらに例示される。免疫原として使用されるタンパク質またはポリペプチドの調製方法は、当該技術分野において周知されている。またタンパク質の、担体、例えばBSA、KLHまたは他の担体タンパク質との免疫原性コンジュゲートの調製方法も、当該技術分野において周知されている。ある場合には、例えばカルボジイミド試薬を使用する直接的なコンジュゲーションが用いられ;他の場合には、連結試薬、例えばPierceChemicalCo.,Rockford,ILにより供給されるものなどが有効である。161P2F10B免疫原の投与は、当該技術分野において理解されるとおり、注射によって好適な期間にわたり、且つ好適なアジュバントの使用を伴い行われることが多い。免疫化スケジュールの間、抗体の力価をとることにより抗体形成の妥当性を判断することができる。好ましい実施形態において、本発明のADC用の161P2F10BMAbは、H16-7.8と命名される抗体の重鎖および軽鎖可変領域図3を参照のこと、またはH16-7.8の重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列と相同なアミノ酸配列を含む重可変領域および軽可変領域を含み、且つ抗体は、本発明の161P2F10BMAbの所望の機能特性特に161P2F10Bに対する結合活性を保持する。H16-7.8の重鎖可変領域は、配列番号:7の20番目のQ残基から142番目のS残基までの範囲のアミノ酸配列からなり、H16-7.8の軽鎖可変領域は、配列番号:8の20番目のE残基から127番目のR残基までの範囲のアミノ酸配列からなる。本発明の抗体の定常領域としては、任意のサブクラスの定常領域を選択することができる。好ましくは、重鎖定常領域としてヒトIgG2定常領域が、および軽鎖定常領域としてヒトIgκ定常領域が使用され得る。161P2F10BMAbの161P2F10Bタンパク質との反応性結合活性は、161P2F10Bタンパク質、161P2F10B発現細胞またはその抽出物を使用するウエスタンブロット、免疫沈降、ELISA、およびFACS分析を含め、多くの公知の手段により確立することができる。一実施形態では、CH1のヒンジ領域は、ヒンジ領域におけるシステイン残基の数が変化するように、例えば増加または減少するように改変される。この手法については、Bodmer,etal.による米国特許第5,677,425号にさらに記載されている。CH1のヒンジ領域におけるシステイン残基の数を変化させることで、例えば、軽鎖および重鎖の構築が容易になるか、または161P2F10BMAbの安定性が増加若しくは低下する。別の実施形態では、抗体のFcヒンジ領域を変異させることにより、161P2F10BMAbの生物学的半減期が短縮される。より具体的には、Fcヒンジ断片のCH2-CH3ドメイン接合領域に1つまたは複数のアミノ酸突然変異が導入され、それにより抗体のブドウ球菌プロテインASpA結合が天然FcヒンジドメインSpA結合と比べて減弱される。この手法については、Ward,etal.による米国特許第6,165,745号にさらに詳細に記載されている。別の実施形態では、161P2F10BMAbは、その生物学的半減期が増加するように改変される。様々な手法が可能である。例えば、Wardに対する米国特許第6,277,375号に記載されるとおり突然変異を導入することができる。或いは、Presta,etal.による米国特許第5,869,046号および同第6,121,022号に記載されるとおり、生物学的半減期を延長させるため、抗体をCH1領域またはCL領域内において、IgGのFc領域のCH2ドメインの2つのループから取られたサルベージ受容体結合エピトープを含むように変化させることができる。さらに他の実施形態では、少なくとも1つのアミノ酸残基を別のアミノ酸残基に置き換えることによりFc領域を変化させて、161P2F10BMAbのエフェクター機能を変化させる。例えば、エフェクターリガンドに対する抗体の親和性を変化させ、しかしながら親抗体の抗原結合能は維持するようにして、アミノ酸特異的残基から選択される1つまたは複数のアミノ酸を別のアミノ酸残基に置き換えることができる。変化させる親和性の対象となるエフェクターリガンドは、例えば、Fc受容体または補体のC1構成要素であってもよい。この手法は、双方ともWinter,etal.による米国特許第5,624,821号および同第5,648,260号にさらに詳細に記載されている。一実施形態において、本発明のADC用の抗体は、当該技術分野において公知の組換え手段により産生される。例えば、組換え抗体は、抗体をコードするDNA配列を含むベクターを宿主細胞にトランスフェクトすることにより産生することができる。1つまたは複数のベクターを使用して、少なくとも1つのVL領域および1つのVH領域を発現するDNA配列を宿主細胞にトランスフェクトすることができる。抗体生成および産生の組換え手段についての例示的な記載としては、Delves,ANTIBODYPRODUCTION:ESSENTIALTECHNIQUESWiley,1997;Shephard,etal.,MonoclonalAntibodiesOxfordUniversityPress,2000;Goding,MonoclonalAntibodies:PrinciplesAndPracticeAcademicPress,1993;CurrentProtocolsInImmunologyJohnWileySons,最新版が挙げられる。本発明のADC用の抗体は、本明細書に開示されるその重鎖可変領域および軽鎖可変領域の配列情報に基づき、当該技術分野において一般に公知の方法を使用して当業者により容易に調製され得る。具体的には、本発明のADC用の抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列番号:7の20位~142位をコードする塩基配列を有する重鎖可変領域遺伝子断片と、本発明のADC用の抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列番号:8の20位~127位をコードする塩基配列を有する軽鎖可変領域遺伝子断片とが調製される。次に、それらの可変領域遺伝子が適切なクラスのヒト抗体の定常領域遺伝子とつなぎ合わされ、抗体遺伝子が調製される。次に、その抗体遺伝子が適切な発現ベクターにつなぎ合わされ、培養細胞に導入される。最後に、その培養細胞が培養され、それにより培養上清から抗体を得ることができる。本発明の抗体の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列番号:7の20位~142位および配列番号:8の20位~127位をコードする上記の可変領域遺伝子断片の各々は、重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列配列番号:7の20位~142位および配列番号:8の20位~127位に基づき設計された塩基配列に基づくか、または配列番号:4の91位~459位および配列番号:6の100位~423位により示される本発明の抗体の重鎖および軽鎖可変領域の塩基配列に基づき、当該技術分野において一般に公知の遺伝子合成方法を使用して調製することができる。かかる遺伝子合成方法としては、国際公開公報第90/07861号に記載される抗体遺伝子合成方法などの当業者に自明の様々な方法を用いることができる。次に、上述の可変領域遺伝子断片とヒト抗体の定常領域遺伝子とがつなぎ合わされ、抗体遺伝子が調製される。使用するヒト抗体の定常領域として任意の定常領域サブクラスを選択することができるが、しかしながら好ましくは、重鎖定常領域としてヒトIg[γ]2が、および軽鎖定常領域としてヒトIg[κ]が用いられ得る。配列番号:7の20位~142位により示される重鎖可変領域遺伝子とヒトIg[γ]2重鎖定常領域遺伝子とをつなぎ合わせることにより得られる、本発明のADC用の抗体の好ましい抗体重鎖遺伝子としては、配列番号:7の20位~468位により示されるアミノ酸配列をコードする塩基配列を含む遺伝子、より好ましくは配列番号:4の91位~1437位により示される塩基配列を含む遺伝子を挙げることができる。配列番号:8の20位~127位により示される軽鎖可変領域遺伝子とヒトIg[κ]軽鎖定常領域遺伝子とをつなぎ合わせることにより得られる、本発明のADC用の抗体の好ましい抗体軽鎖遺伝子としては、配列番号:8の20位~233位により示されるアミノ酸配列をコードする塩基配列を含む遺伝子、より好ましくは配列番号:6の100位~741位により示される塩基配列を含む遺伝子を挙げることができる。配列番号:4の91位~1437位により示される塩基配列を含む重鎖遺伝子と、配列番号:6の100位~741位により示される塩基配列を含む軽鎖遺伝子とによりコードされる本発明のADC用の抗体としてはH16-7.8を挙げることができ、この抗体については下記の実施例に記載する。この抗体遺伝子の調製に続き、抗体遺伝子の発現ベクターへの導入、発現ベクターの培養細胞への導入、培養細胞の培養、抗体の精製などが、当該技術分野において一般に公知の様々な方法を用いて行われ得る。発現ベクターは、それが抗体遺伝子を発現可能である限り、限定を受けるものではない。AG-[γ]2またはAG-[κ]などのヒトIg定常領域遺伝子を予め有する発現ベクターを利用することが好ましく、なぜなら、単に抗体可変領域遺伝子をそこに挿入した時点で抗体遺伝子を有する発現ベクターになり得るためである。上述の発現ベクターは、例えばリン酸カルシウム法などによって培養細胞に導入される。発現ベクターを導入する培養細胞の例として、CHO細胞などの培養細胞を使用することができ、そうした培養細胞は従来の方法によって培養され得る。上述の培養後、培養上清に蓄積した抗体は、例えば、プロテインAカラムを使用する様々なクロマトグラフィーにより、精製することができる。このように得られた161P2F10B抗体の161P2F10Bタンパク質との反応性結合活性は、必要に応じて161P2F10Bタンパク質、161P2F10B発現細胞またはその抽出物を使用する、ウエスタンブロット、免疫沈降、ELISA、およびFACS分析を含め、多くの公知の手段により確立することができる。このように得られた抗体、または必要に応じてさらに精製した後にも抗体による活性を保持する抗体断片が、ADC用の抗体として調製され得る。161P2F10B抗体またはその断片を、検出可能マーカーで標識するか、または第2の分子にコンジュゲートさせることができる。好適な検出可能マーカーとしては、限定はされないが、放射性同位元素、蛍光化合物、生物発光化合物、化学発光化合物、金属キレート剤または酵素が挙げられる。さらに、2つ以上の161P2F10Bエピトープに対して特異的な二重特異性抗体が、当該技術分野において一般に公知の方法を用いて生成される。ホモ二量体抗体もまた、当該技術分野において公知の架橋法により生成することができる例えば、Wolff,etal.,CancerRes.53:2560-2565。さらに別の好ましい実施形態において、本発明のADC用の161P2F10BMAbは、H16-7.8と命名される抗体の重鎖および軽鎖を含む抗体である。H16-7.8の重鎖は、配列番号:7の20番目のQ残基から468番目のK残基までの範囲のアミノ酸配列からなり、H16-7.8の軽鎖は、配列番号:8の配列の20番目のE残基から233番目のC残基までの範囲のアミノ酸配列からなる。その配列は図2および図3に示す。好ましい実施形態において、H16-7.8は細胞傷害剤にコンジュゲートされる。III.抗体-薬物コンジュゲートの概要別の態様において、本発明は、MMAFなどの細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートADCを提供する。別の態様において、本発明はさらに、ADCの使用方法を提供する。一態様においてADCは、細胞傷害剤に共有結合した上記の161P2F10BMAbのいずれかを含む。細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤、すなわち癌の治療において腫瘍細胞を死滅させるかまたは阻害する薬物を局所送達するための抗体-薬物コンジュゲートの使用によりSyrigosandEpenetos1999AnticancerResearch19:605-614;Niculescu-DuvazandSpringer1997Adv.DrgDel.Rev.26:151-172;米国特許第4,975,278号、薬物成分を腫瘍に標的化して送達し、且つそこで細胞内蓄積させることが可能となり、ここで未コンジュゲートのそうした薬物の薬剤を全身投与すると、正常細胞への毒性のレベル並びに排除しようとする腫瘍細胞のレベルが許容し難いものとなり得るBaldwin,etal.,1986Lancetpp.Mar.15,1986:603-05;Thorpe,1985AntibodyCarriersOfCytotoxicAgentsInCancerTherapy:AReview,MonoclonalAntibodies84:BiologicalAndClinicalApplications,A.Pinchera,etal.ed.s,pp.475-506。従って、最小の毒性で最大の有効性が求められる。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の双方が、これらの戦略に有用であることが報告されているRowland,etal.1986CancerImmunol.Immunother.,21:183-87。これらの方法で使用される薬物としては、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、およびビンデシンが挙げられるRowland,etal.,1986上記。抗体-毒素コンジュゲートに使用される毒素としては、ジフテリア毒素などの細菌毒素、リシンなどの植物性毒素、ゲルダナマイシンなどの小分子毒素Mandler,etal.2000Jour.oftheNat.CancerInst.9219:1573-1581;Mandler,etal.2000BioorganicMed.Chem.Letters10:1025-1028;Mandler,etal.2002BioconjugateChem.13:786-791、メイタンシノイドEP1391213;Liu,etal.1996Proc.Natl.Acad.Sci.USA93:8618-8623、およびカリケアマイシンLode,etal.1998CancerRes.58:2928;Hinman,etal.1993CancerRes.53:3336-3342が挙げられる。毒素は、チューブリン結合、DNA結合、またはトポイソメラーゼ阻害を含めた機構によるその細胞傷害効果および細胞増殖抑制効果をもたらし得る。一部の細胞傷害性薬物は、より大型の抗体またはタンパク質受容体リガンドにコンジュゲートされる場合に、不活性であるか、または活性が低い傾向がある。抗体薬物コンジュゲートの例はZEVALIN登録商標イブリツモマブチウキセタン、Biogen/Idecであり、これは、正常および悪性Bリンパ球の表面に見られるCD20抗原に対するマウスIgG1κモノクローナル抗体と、チオ尿素リンカー-キレート剤により結合される111Inまたは90Y放射性同位元素とから構成される抗体-放射性同位元素コンジュゲートであるWiseman,etal.2000Eur.Jour.Nucl.Med.277:766-77;Wiseman,etal.2002Blood9912:4336-42;Witzig,etal.2002J.Clin.Oncol.2010:2453-63;Witzig,etal.2002J.Clin.Oncol.2015:3262-69。加えて、カリケアマイシンに連結されたhuCD33抗体から構成される抗体薬物コンジュゲートであるMYLOTARG登録商標ゲムツズマブオゾガマイシン、WyethPharmaceuticalsが、注射による急性骨髄性白血病の治療に対して2000年に承認されたDrugsoftheFuture2000257:686;米国特許第4970198号;同第5079233号;同第5585089号;同第5606040号;同第5693762号;同第5739116号;同第5767285号;および同第5773001号。加えて、ジスルフィドリンカーSPPによってメイタンシノイド薬物成分DM1に連結されたhuC242抗体から構成される抗体薬物コンジュゲートであるカンツズマブメルタンシンImmunogen,Inc.が、CanAgを発現する癌、例えば結腸癌、膵癌、胃癌などの治療について第II相試験に進んでいる。加えて、メイタンシノイド薬物成分DM1に連結された抗前立腺特異的膜抗原PSMAモノクローナル抗体から構成される抗体薬物コンジュゲートであるMLN-2704MillenniumPharm.、BZLBiologics、ImmunogenInc.が、前立腺腫瘍の治療可能性について開発段階にある。最後に、ドラスタチンの合成類似体であるオーリスタチンペプチド、オーリスタチンEAEおよびモノメチルオーリスタチンMMAEが、キメラモノクローナル抗体cBR96癌腫のルイスYに特異的およびcAC10血液系悪性腫瘍のCD30に特異的にコンジュゲートされておりDoronin,etal.2003NatureBiotechnology217:778-784、治療の開発段階にある。IIIA.オーリスタチンおよびドロスタチンDolostatinドラスタチンおよびオーリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解、並びに核分裂および細胞分裂を妨げWoyke,etal.2001Antimicrob.AgentsandChemother.4512:3580-3584、且つ抗癌活性米国特許第5663149号および抗真菌活性Pettit,etal.1998Antimicrob.AgentsChemother.42:2961-2965を有することが示されている。ドラスタチンまたはオーリスタチン薬物成分は、ペプチド薬物成分のNアミノ末端またはCカルボキシル末端を介して抗体に結合され得る国際公開公報第02/088172号。例示的なオーリスタチンの実施形態には、Senter,etal,ProceedingsoftheAmericanAssociationforCancerResearch,Volume45,AbstractNumber623に開示され、且つ2004年3月28日に発表されたその開示は全体として参照により明示的に援用される、N末端連結型のモノメチルオーリスタチン薬物成分DEおよびDFが含まれる。例示的なオーリスタチンの実施形態はMMAEである式中、波線は抗体薬物コンジュゲートのリンカーLとの共有結合を示す。別の例示的なオーリスタチンの実施形態はMMAFであり、式中、波線は抗体薬物コンジュゲートのリンカーLとの共有結合を示す米国特許第2005/0238649号。MMAEまたはMMAFおよび様々なリンカー構成要素本明細書にさらに記載されるを含むさらなる例示的実施形態は、以下の構造および略称を有する式中、Abは抗体を意味し、且つpは1~約12である。本発明のADCはMMAFを含む。好ましい実施形態で本発明のADCは、リンカーとしてマレイミドカプロイルmcを、および薬物としてMMAFを含む。IV.161P2F10Bを結合する抗体-薬物コンジュゲート化合物本発明は、とりわけ、薬物を標的化して送達するための抗体-薬物コンジュゲート化合物を提供する。本発明者らは、抗体-薬物コンジュゲート化合物が、161P2F10Bを発現する細胞に対して強力な細胞傷害活性および/または細胞増殖抑制活性を有することを発見した。抗体-薬物コンジュゲート化合物は、少なくとも1つの薬物単位に共有結合的に連結した抗体単位を含む。薬物単位は、直接、またはリンカー単位-LU-を介して、共有結合的に連結され得る。いくつかの実施形態において、抗体薬物コンジュゲート化合物は、以下の式:L-LU-DpI、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し;式中、Lは抗体単位、例えば本発明の161P2F10BMAbであり、且つLU-Dはリンカー単位-薬物単位成分であり、式中、LU-はリンカー単位であり、且つ-Dは、標的細胞に対して細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物単位であり;且つpは1~20の整数である。いくつかの実施形態において、pは、1~12、1~10、1~9、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、1~3、または1~2の範囲である。いくつかの実施形態において、pは、2~10、2~9、2~8、2~7、2~6、2~5、2~4または2~3の範囲である。他の実施形態において、pは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、pは2または4である。いくつかの実施形態において、抗体薬物コンジュゲート化合物は、以下の式:L-Aa-Ww-Yy-DpII、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、式中、Lは抗体単位、例えば161P2F10BMAbであり;且つ-Aa-Ww-Yy-はリンカー単位LUであり、式中、-A-はストレッチャー単位であり、aは0または1であり、各-W-は独立してアミノ酸単位であり、wは0~12の範囲の整数であり、-Y-は自己犠牲型self-immolativeスペーサー単位であり、yは0、1または2であり;-Dは、標的細胞に対して細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性を有する薬物単位であり;且つpは1~20の整数である。いくつかの実施形態において、aは0または1であり、wは0または1であり、且つyは0、1または2である。いくつかの実施形態において、aは0または1であり、wは0または1であり、且つyは0または1である。いくつかの実施形態において、pは、1~12、1~10、1~9、1~8、1~7、1~6、1~5、1~4、1~3、または1~2の範囲である。いくつかの実施形態において、pは、2~8、2~7、2~6、2~5、2~4または2~3の範囲である。他の実施形態において、pは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、pは2または4である。いくつかの実施形態において、wが0でない場合、yは1または2である。いくつかの実施形態において、wが1~12である場合、yは1または2である。いくつかの実施形態において、wは2~12であり、yは1または2である。いくつかの実施形態において、aは1であり、wおよびyは0である。複数の抗体を含む組成物について、薬物負荷は抗体当たりの平均薬物分子数pで表される。薬物負荷は抗体当たり1~12個の薬物Dの範囲であり得る。コンジュゲーション反応の調製における抗体当たりの平均薬物数は、質量分析、ELISAアッセイ法、およびHPLCなどの従来の手段によって特徴付けることができる。pに関する抗体-薬物コンジュゲートの量的分布もまた決定することができる。ある場合には、pが特定の値である同種の抗体-薬物コンジュゲートを、他の薬物負荷を有する抗体-薬物コンジュゲートから分離し、精製し、且つ特徴付けることが、逆相HPLCまたは電気泳動法などの手段によって実現され得る。例示的実施形態では、pは2~8である。抗体-薬物コンジュゲート化合物の生成は、当業者に公知の任意の技法により達成することができる。簡潔に言えば、抗体-薬物コンジュゲート化合物は、抗体単位としての161P2F10BMAbと、薬物と、任意で、薬物と結合体とをつなぎ合わせるリンカーとを含む。好ましい実施形態において、抗体は、上記に記載されるH16-7.8と命名される抗体の重鎖および軽鎖可変領域を含む161P2F10BMAbである。より好ましい実施形態では、抗体は、上記に記載されるH16-7.8と命名される抗体の重鎖および軽鎖を含む161P2F10BMAbである。薬物および/またはリンカーの結合剤との共有結合には、数多くの異なる反応を利用することが可能である。これは、リジンのアミン基、グルタミン酸およびアスパラギン酸の遊離カルボン酸基、システインのスルフヒドリル基および芳香族アミノ酸の様々な成分を含め、結合剤、例えば抗体分子のアミノ酸残基の反応により達成されることが多い。最も一般的に使用される非特異的共有結合方法の一つは、化合物のカルボキシ基またはアミノ基を抗体のアミノ基またはカルボキシ基と連結するカルボジイミド反応である。加えて、ジアルデヒドまたはイミドエステルなどの二官能性の薬剤を使用して化合物のアミノ基が抗体分子のアミノ基と連結されている。シッフ塩基反応もまた、薬物の結合剤との結合に利用可能である。この方法は、グリコール基またはヒドロキシ基を含む薬物の過ヨウ素酸酸化を伴い、従ってアルデヒドが形成され、次にそれを結合剤と反応させる。結合は、結合剤のアミノ基とシッフ塩基を形成することにより起こる。イソチオシアネートもまた、薬物を結合剤と共有結合させるためのカップリング剤として使用することができる。他の技法が当業者に公知であり、本発明の範囲内にある。特定の実施形態では、リンカーの前駆体である中間体を適切な条件下で薬物と反応させる。特定の実施形態では、薬物および/または中間体上で反応基が使用される。薬物と中間体との反応による生成物、すなわち誘導体化薬物を、続いて適切な条件下で161P2F10BMAbと反応させる。抗体-薬物コンジュゲート化合物の特定の単位の各々については、本明細書にさらに詳細に記載される。例示的リンカー単位、ストレッチャー単位、アミノ酸単位、自己犠牲型スペーサー単位、および薬物単位の合成および構造についてはまた、米国特許出願公開第2003-0083263号、同第2005-0238649号および同第2005-0009751号各々は、全体としておよびあらゆる目的から参照により本明細書に援用されるにも記載がある。V.リンカー単位典型的には、抗体-薬物コンジュゲート化合物は、薬物単位と抗体単位との間にリンカー領域を含む。いくつかの実施形態において、リンカーは細胞内条件下で切断可能であり、従って細胞内環境においてリンカーの切断により抗体から薬物単位が放出される。さらに他の実施形態において、リンカー単位は切断できないものであり、薬物は、例えば抗体分解により放出される。いくつかの実施形態において、リンカーは、細胞内環境例えば、リソソームまたはエンドソームまたはカベオレアcaveoleaの範囲内に存在する切断剤により切断可能である。リンカーは、例えば、限定はされないがリソソームまたはエンドソームプロテアーゼを含めた、細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素により切断されるペプチジルリンカーであってもよい。いくつかの実施形態において、ペプチジルリンカーは少なくとも2アミノ酸長または少なくとも3アミノ酸長である。切断剤としてはカテプシンBおよびD並びにプラスミンを挙げることができ、これらはいずれもジペプチド薬物誘導体を加水分解することが知られ、それにより標的細胞内部で活性薬物の放出が起こる例えば、DubowchikandWalker,1999,Pharm.Therapeutics83:67-123を参照のこと。最も典型的には、161P2F10B発現細胞に存在する酵素により切断可能なペプチジルリンカーである。例えば、癌性組織で高度に発現するチオール依存性プロテアーゼのカテプシンBにより切断可能なペプチジルリンカーを使用することができる例えば、Phe-LeuまたはGly-Phe-Leu-Glyリンカー配列番号:9。かかるリンカーの他の例が、例えば米国特許第6,214,345号全体としておよびあらゆる目的から参照により本明細書に援用されるに記載される。特定の実施形態では、細胞内プロテアーゼにより切断可能なペプチジルリンカーはVal-CitリンカーまたはPhe-Lysリンカーである例えば、米国特許第6,214,345号を参照のこと。これはドキソルビシンのval-citリンカーとの合成について記載する。細胞内タンパク質分解性の治療剤放出を用いる一つの利点は、薬剤がコンジュゲートされると典型的には減弱され、且つコンジュゲートの血清安定性が典型的には高いことである。他の実施形態において、切断可能リンカーはpH感受性であり、すなわちある特定のpH値で加水分解に感受性を有する。典型的には、pH感受性リンカーは酸性条件下で加水分解性である。例えば、リソソームにおいて加水分解性である酸不安定性リンカー例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シスアコニットアミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなどを使用することができる例えば、米国特許第5,122,368号;同第5,824,805号;同第5,622,929号;DubowchikandWalker,1999,Pharm.Therapeutics83:67-123;Neville,etal.,1989,Biol.Chem.264:14653-14661を参照のこと。かかるリンカーは、血液のように中性のpH条件下では比較的安定しているが、リソソームの近似pHであるpH5.5または5.0を下回ると不安定になる。特定の実施形態において、加水分解性リンカーはチオエーテルリンカー例えば、アシルヒドラゾン結合を介して治療剤に結合したチオエーテルなど例えば、米国特許第5,622,929号を参照のことである。さらに他の実施形態において、リンカーは還元条件下で切断可能である例えば、ジスルフィドリンカー。様々なジスルフィドリンカーが当該技術分野において公知であり、例えば、SATAN-スクシンイミジル-S-アセチルチオ酢酸、SPDPN-スクシンイミジル-3-2-ピリジルジチオプロピオネート、SPDBN-スクシンイミジル-3-2-ピリジルジチオブチレートおよびSMPTN-スクシンイミジル-オキシカルボニル-α-メチル-α-2-ピリジル-ジチオトルエン、SPDBおよびSMPTを使用して形成することができるものが挙げられる例えば、Thorpe,etal.,1987,CancerRes.47:5924-5931;Wawrzynczak,etal.,Immunoconjugates:AntibodyConjugatesinRadioimageryandTherapyofCancerC.W.Vogeled.,OxfordU.Press,1987を参照のこと。また米国特許第4,880,935号も参照のこと。さらに他の具体的な実施形態において、リンカーは、マロネートリンカーJohnson,etal.,1995,AnticancerRes.15:1387-93、マレイミドベンゾイルリンカーLau,etal.,1995,Bioorg-Med-Chem.310:1299-1304、または3-N-アミド類似体Lau,etal.,1995,Bioorg-Med-Chem.310:1305-12である。さらに他の実施形態において、リンカー単位は切断できないものであり、薬物は抗体分解によって放出される全体としておよびあらゆる目的から本明細書に参照により援用される米国特許出願公開第2005/0238649号を参照のこと。好ましい実施形態において、リンカー単位はマレイミドカプロイルmcである。典型的には、リンカーは細胞外環境に対して実質的に感受性を有しない。本明細書で使用される場合、細胞外環境に対して実質的に感受性を有しないは、リンカーとの関連では、抗体-薬物コンジュゲート化合物が細胞外環境中例えば、血漿中にある場合に抗体-薬物コンジュゲート化合物の試料中において切断されるリンカーが約20以下、典型的には約15以下、より典型的には約10以下、およびさらにより典型的には約5以下、約3以下、または約1以下であることを意味する。リンカーが細胞外環境に対して実質的に感受性を有しないかどうかは、例えば、血漿と共に抗体-薬物コンジュゲート化合物を所定の時間例えば、2、4、8、16、または24時間にわたりインキュベートし、次に血漿中に存在する遊離薬物の量を測ることにより判定することができる。その他の相互排他的でない実施形態において、リンカーは細胞内在化を促進する。特定の実施形態において、リンカーは、治療剤にコンジュゲートされるとすなわち、本明細書に記載されるとおりの抗体-薬物コンジュゲート化合物のリンカー-治療剤成分の環境において、細胞内在化を促進する。さらに他の実施形態において、リンカーは、オーリスタチン化合物および161P2F10BMAbの双方にコンジュゲートされると細胞内在化を促進する。本組成物および方法で使用することのできる様々な例示的リンカーは、国際公開公報第2004-010957号、米国特許出願公開第20060074008号、米国特許出願公開第20050238649号、および米国特許出願公開第20060024317号これらの各々は、全体としておよびあらゆる目的から本明細書に参照により援用されるに記載されている。リンカー単位LUは、抗体-薬物コンジュゲート化合物が形成されるように薬物単位と抗体単位とを連結するために使用することのできる二官能性化合物である。いくつかの実施形態において、リンカー単位は式:-Aa-Ww-Yy-を有し、式中、-A-はストレッチャー単位であり、aは0または1であり、各-W-は独立してアミノ酸単位であり、wは0~12の範囲の整数であり、-Y-は自己犠牲型スペーサー単位であり、且つyは0、1または2である。いくつかの実施形態において、aは0または1であり、wは0または1であり、且つyは0、1または2である。いくつかの実施形態において、aは0または1であり、wは0または1であり、且つyは0または1である。いくつかの実施形態において、wが1~12である場合、yは1または2である。いくつかの実施形態において、wが2~12である場合、yは1または2である。いくつかの実施形態において、aは1であり、wおよびyは0である。VI.ストレッチャー単位存在する場合にストレッチャー単位Aは、抗体単位を、存在する場合にアミノ酸単位-W-と、存在する場合にスペーサー単位-Y-と;または薬物単位-Dと連結する能力を有する。自然に或いは化学的操作によって161P2F10BMAb例えばH16-7.8上に存在し得る有用な官能基としては、限定はされないが、スルフヒドリル、アミノ、ヒドロキシル、炭水化物のアノマーヒドロキシル基、およびカルボキシルが挙げられる。好適な官能基はスルフヒドリルおよびアミノである。一例において、スルフヒドリル基は、161P2F10BMAbの分子内ジスルフィド結合を還元することにより生成することができる。別の実施形態では、スルフヒドリル基は、161P2F10BMAbのリジン成分のアミノ基を2-イミノチオラントラウト試薬または他のスルフヒドリル生成試薬と反応させることにより生成することができる。特定の実施形態において、161P2F10BMAbは組換え抗体であり、1つまたは複数のリジンを有するように遺伝子操作される。特定の他の実施形態において、組換え161P2F10BMAbは、さらなるスルフヒドリル基、例えばさらなるシステインを有するように遺伝子操作される。一実施形態において、ストレッチャー単位は抗体単位の硫黄原子と結合を形成する。硫黄原子は抗体のスルフヒドリル基に由来し得る。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は式IIIaおよび式IIIbの角括弧内に示され、式中、L-、-W-、-Y-、-D、wおよびyは上記に定義されるとおりであり、且つR17は、-C1-C10アルキレン-、-C1-C10アルケニレン-、-C1-C10アルキニレン-、カルボシクロ-、-O-C1-C8アルキレン-、O-C1-C8アルケニレン-、-O-C1-C8アルキニレン-、-アリーレン-、-C1-C10アルキレン-アリーレン-、-C2-C10アルケニレン-アリーレン、-C2-C10アルキニレン-アリーレン、-アリーレン-C1-C10アルキレン-、-アリーレン-C2-C10アルケニレン-、-アリーレン-C2-C10アルキニレン-、-C1-C10アルキレン-カルボシクロ-、-C2-C10アルケニレン-カルボシクロ-、-C2-C10アルキニレン-カルボシクロ-、-カルボシクロ-C1-C10アルキレン-、-カルボシクロ-C2-C10アルケニレン-、-カルボシクロ-C2-C10アルキニレン、-ヘテロシクロ-、-C1-C10アルキレン-ヘテロシクロ-、-C2-C10アルケニレン-ヘテロシクロ-、-C2-C10アルキニレン-ヘテロシクロ-、-ヘテロシクロ-C1-C10アルキレン-、-ヘテロシクロ-C2-C10アルケニレン-、-ヘテロシクロ-C1-C10アルキニレン-、-CH2CH2Or-、または-CH2CH2Or-CH2-から選択され、且つrは1~10の範囲の整数であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、カルボシクロ、ヘテロシクロ、およびアリーレンラジカルは、単独であってもまたは別の基の一部としてであっても、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、カルボシクロ、ヘテロシクロ、およびアリーレンラジカルは、単独であってもまたは別の基の一部としてであっても、置換されていない。いくつかの実施形態において、R17は、-C1-C10アルキレン-、-カルボシクロ-、-O-C1-C8アルキレン-、-アリーレン-、-C1-C10アルキレン-アリーレン-、-アリーレン-C1-C10アルキレン-、-C1-C10アルキレン-カルボシクロ-、-カルボシクロ-C1-C10アルキレン-、-C3-C8ヘテロシクロ-、-C1-C10アルキレン-ヘテロシクロ-、-ヘテロシクロ-C1-C10アルキレン-、-CH2CH2Or-、および-CH2CH2Or-CH2-から選択され;およびrは1~10の範囲の整数であり、ここで前記アルキレン基は置換されておらず、残りの基は置換されていてもよい。例示的実施形態の全てから、明示的に指示されない場合であっても1~12個の薬物成分が抗体に連結され得るp=1~12ことが理解されるべきである。例示的なストレッチャー単位は、R17が-CH25-である式IIIaのものである。別の例示的なストレッチャー単位は、R17が-CH2CH2Or-CH2-であり;且つrが2である式IIIaのものである。例示的なストレッチャー単位は、R17が-アリーレン-またはアリーレン-C1-C10アルキレン-である式IIIaのものである。いくつかの実施形態において、アリール基は非置換フェニル基である。さらに別の例示的なストレッチャー単位は、R17が-CH25-である式IIIbのものである。特定の実施形態において、ストレッチャー単位は、抗体単位の硫黄原子とストレッチャー単位の硫黄原子との間のジスルフィド結合を介して抗体単位に連結される。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は式IVの角括弧内に示され、式中、R17、L-、-W-、-Y-、-D、wおよびyは上記に定義されるとおりである。本願全体を通じて、文脈によって特に指示されない限り、以下の式中のS成分は抗体単位の硫黄原子を指すことに留意すべきである。さらに他の実施形態において、ストレッチャーは、抗体の第一級または第二級アミノ基と結合を形成することのできる反応部位を含む。そのような反応部位の例としては、限定はされないが、活性化エステル、例えば、スクシンイミドエステル、4ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル、無水物、酸塩化物、スルホニルクロリド、イソシアネートおよびイソチオシアネートが挙げられる。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は式Vaおよび式Vbの角括弧内に示され、式中、-R17-、L-、-W-、-Y-、-D、wおよびyは上記に定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、ストレッチャーは、抗体上に存在し得る改変された炭水化物の-CHO基との反応性を有する反応部位を含む。例えば、炭水化物は、過ヨウ素酸ナトリウムなどの試薬を使用して穏やかに酸化させることができ、得られる酸化炭水化物の-CHO単位は、Kaneko,etal.,1991,BioconjugateChem.2:133-41により記載されるものなどの、ヒドラジド、オキシム、第一級または第二級アミン、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびアリールヒドラジンなどの官能性を含むストレッチャーと縮合することができる。この実施形態の代表的なストレッチャー単位は式VIa、式VIb、および式VIcの角括弧内に示され、式中、-R17-、L-、-W-、-Y-、-D、wおよびyは上記のように定義されるとおりである。VII.アミノ酸単位存在する場合にアミノ酸単位-W-は、スペーサー単位が存在する場合にはストレッチャー単位をスペーサー単位と連結し、スペーサー単位が存在しない場合にはストレッチャー単位を薬物成分と連結し、且つストレッチャー単位およびスペーサー単位が存在しない場合には抗体単位を薬物単位と連結する。Ww-は、例えば、モノペプチド、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドまたはドデカペプチド単位であってもよい。各-W-単位は、独立して、以下で角括弧内に示す式を有し、且つwは0~12の範囲の整数である。式中、R19は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、-CH2OH、-CHOHCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-CH23NHC=NHNH2、-CH23NH2、-CH23NHCOCH3、-CH23NHCHO、-CH24NHC=NHNH2、-CH24NH2、-CH24NHCOCH3、-CH24NHCHO、-CH23NHCONH2、-CH24NHCONH2、-CH2CH2CHOHCH2NH2、2-ピリジルメチル-、3-ピリジルメチル-、4-ピリジルメチル-、フェニル、シクロヘキシル、である。いくつかの実施形態において、アミノ酸単位は、癌関連または腫瘍関連プロテアーゼを含む1つまたは複数の酵素により酵素的に切断されることによって薬物単位-Dを遊離させることができ、この薬物単位-Dは、一実施形態では放出されると生体内でプロトン化され、薬物Dを提供する。特定の実施形態において、アミノ酸単位は天然アミノ酸を含むことができる。他の実施形態において、アミノ酸単位は非天然アミノ酸を含むことができる。例示的なWw単位は式VII~式IXにより表される。式中、R20およびR21は以下のとおりである。式中、R20、R21およびR22は以下のとおりである。式中、R20、R21、R22およびR23は以下のとおりである。例示的アミノ酸単位としては、限定はされないが式VIIの単位が挙げられ、式中、R20がベンジルであり、且つR21が-CH24NH2であるか;R20がイソプロピルであり、且つR21が-CH24NH2であるか;またはR20がイソプロピルであり、且つR21が-CH23NHCONH2である。別の例示的アミノ酸単位は式VIIIの単位であり、式中、R20はベンジルであり、R21はベンジルであり、且つR22は-CH24NH2である。有用な-Ww-単位は、特定の酵素、例えば腫瘍関連プロテアーゼによる酵素的切断についてのその選択性において設計および最適化が行われ得る。一実施形態において、-Ww-単位は、その切断がカテプシンB、CおよびD、またはプラスミンプロテアーゼにより触媒されるものである。一実施形態において、-Ww-は、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはペンタペプチドである。R19、R20、R21、R22またはR23が水素以外である場合、R19、R20、R21、R22またはR23が結合する炭素原子は不斉である。R19、R20、R21、R22またはR23が結合する各炭素原子は、独立してS配置またはR配置である。アミノ酸単位の一態様において、アミノ酸単位はバリン-シトルリンvcまたはval-citである。別の態様において、アミノ酸単位はフェニルアラニン-リジンすなわちfkである。アミノ酸単位のさらに別の態様において、アミノ酸単位はN-メチルバリン-シトルリンである。さらに別の態様において、アミノ酸単位は5-アミノ吉草酸、ホモフェニルアラニンリジン、テトライソキノリンカルボキシレートリジン、シクロヘキシルアラニンリジン、イソネペコチン酸isonepecoticacidリジン、β-アラニンリジン、グリシンセリンバリングルタミンおよびイソネペコチン酸である。VIII.スペーサー単位存在する場合にスペーサー単位-Y-は、アミノ酸単位が存在する場合にアミノ酸単位を薬物単位と連結する。或いは、スペーサー単位は、アミノ酸単位が存在しない場合にストレッチャー単位を薬物単位と連結する。スペーサー単位はまた、アミノ酸単位およびストレッチャー単位の双方が存在しない場合に薬物単位を抗体単位と連結する。スペーサー単位には2つの一般的な型があり、非自己犠牲型または自己犠牲型である。非自己犠牲型スペーサー単位は、抗体-薬物コンジュゲートからアミノ酸単位が切断された後、特に酵素的に切断された後も、スペーサー単位の一部または全てが薬物成分と結合したまま残るものである。非自己犠牲型スペーサー単位の例としては、限定はされないが、グリシン-グリシンスペーサー単位およびグリシンスペーサー単位双方ともスキーム1に示される下記が挙げられる。グリシン-グリシンスペーサー単位またはグリシンスペーサー単位を含むコンジュゲートが酵素例えば、腫瘍細胞関連プロテアーゼ、癌細胞関連プロテアーゼまたはリンパ球関連プロテアーゼによって酵素的切断を受ける場合、グリシン-グリシン-薬物成分またはグリシン-薬物成分がL-Aa-Ww-から切断される。一実施形態では、標的細胞内で独立した加水分解反応が起こることによってグリシン-薬物成分結合が切断され、薬物が遊離する。いくつかの実施形態において、非自己犠牲型スペーサー単位-Y-は-Gly-である。いくつかの実施形態において、非自己犠牲型スペーサー単位-Y-は-Gly-Gly-である。一実施形態では、スペーサー単位が存在しないy=0薬物-リンカーコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が提供される。或いは、自己犠牲型スペーサー単位を含むコンジュゲートが-Dを放出できる。本明細書で使用される場合、用語自己犠牲型スペーサーは、2つの離間した化学的成分を共に共有結合的に連結して安定した3部構成の分子にすることが可能な二官能性の化学的成分を指す。自己犠牲型スペーサーは、第1の成分とのその結合が切断される場合に、第2の化学的成分から自発的に分離し得る。いくつかの実施形態において、-Yy-は、フェニレン部分がQmで置換されているp-アミノベンジルアルコールPAB単位スキーム2および3を参照であり、式中、Qは、-C1-C8アルキル、-C1-C8アルケニル、-C1-C8アルキニル、-O-C1-C8アルキル、-O-C1-C8アルケニル、-O-C1-C8アルキニル、-ハロゲン、-ニトロまたは-シアノであり;且つmは0~4の範囲の整数である。アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、単独であってもまたは別の基の一部としてであっても、任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、-Y-は、PAB基のアミノ窒素原子を介して-Ww-に連結し、且つカーボネート基、カルバメート基またはエーテル基を介して-Dに直接結合するPAB基である。特定の理論または機構により拘束されるものではないが、スキーム2は、Tokietal.,2002,J.Org.Chem.67:1866-1872により記載されるとおりの、カルバメート基またはカーボネート基を介して-Dに直接結合するPAB基の可能な薬物放出機構を示す。スキーム2において、Qは、-C1-C8アルキル、-C1-C8アルケニル、-C1-C8アルキニル、-O-C1-C8アルキル、-O-C1-C8アルケニル、-O-C1-C8アルキニル、-ハロゲン、-ニトロまたは-シアノであり;mは0~4の範囲の整数であり;且つpは1~約12の範囲である。アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、単独であってもまたは別の基の一部としてであっても、任意で置換されていてもよい。特定の理論または機構により拘束されるものではないが、スキーム3は、エーテル結合またはアミン結合を介して-Dに直接結合するPAB基の可能な薬物放出機構を示し、ここでDは、薬物単位の一部である酸素基または窒素基を含む。スキーム3において、Qは、-C1-C8アルキル、-C1-C8アルケニル、-C1-C8アルキニル、-O-C1-C8アルキル、-O-C1-C8アルケニル、-O-C1-C8アルキニル、-ハロゲン、-ニトロまたは-シアノであり;mは0~4の範囲の整数であり;且つpは1~約12の範囲である。アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、単独であってもまたは別の基の一部としてであっても、任意で置換されていてもよい。自己犠牲型スペーサーの他の例としては、限定はされないが、2-アミノイミダゾール-5-メタノール誘導体Hay,etal.,1999,Bioorg.Med.Chem.Lett.9:2237およびo-またはp-アミノベンジルアセタール類などの、電子的にPAB基と同様の芳香族化合物が挙げられる。置換および非置換4-アミノ酪酸アミド類Rodrigues,etal.,1995,ChemistryBiology2:223、適切に置換されたビシクロ[2.2.1]およびビシクロ[2.2.2]環系Storm,etal.,1972,J.Amer.Chem.Soc.94:5815および2-アミノフェニルプロピオン酸アミド類Amsberry,etal.,1990,J.Org.Chem.55:5867などの、アミド結合が加水分解されると環化を受けるスペーサーを使用することができる。グリシンのα位で置換されているアミン含有薬物の脱離Kingsburyetal.,1984,J.Med.Chem.27:1447もまた、自己犠牲型スペーサーの例である。一実施形態において、スペーサー単位は、スキーム4に示すとおりの分枝状ビスヒドロキシメチル-スチレンBHMS単位であり、これは複数の薬物の組込みおよび放出に使用することができる。スキーム4において、Qは、-C1-C8アルキル、-C1-C8アルケニル、-C1-C8アルキニル、-O-C1-C8アルキル、-O-C1-C8アルケニル、-O-C1-C8アルキニル、-ハロゲン、-ニトロまたは-シアノであり;mは0~4の範囲の整数であり;nは0または1であり;且つpは1~約12の範囲である。アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、単独であってもまたは別の基の一部としてであっても、任意で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、-D成分は同じである。さらに別の実施形態では、-D成分は異なる。一態様において、スペーサー単位-Yy-は式X~式XIIにより表される。式中、Qは、-C1-C8アルキル、-C1-C8アルケニル、-C1-C8アルキニル、-O-C1-C8アルキル、-O-C1-C8アルケニル、-O-C1-C8アルキニル、-ハロゲン、-ニトロまたは-シアノであり;且つmは0~4の範囲の整数である。アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、単独であってもまたは別の基の一部としてであっても、任意で置換されていてもよい。抗体-薬物コンジュゲート化合物を含む式Iおよび式IIの実施形態としては、以下を挙げることができる。式中、wおよびyは、各々、0、1または2である並びに、式中、wおよびyは、各々、0であるIX.薬物単位薬物成分Dは、任意の細胞傷害性、細胞増殖抑制性または免疫調節性例えば免疫抑制性または薬物であってよい。Dは、スペーサー単位、アミノ酸単位、ストレッチャー単位または抗体単位と結合を形成することのできる原子を有する薬物単位成分である。いくつかの実施形態において、薬物単位Dは、スペーサー単位と結合を形成することのできる窒素原子を有する。本明細書で使用される場合、用語薬物単位と用語薬物成分とは同義語であり、互いに代替的に使用される。有用な細胞傷害剤または免疫調節剤クラスとしては、例えば、抗チューブリン剤、DNA副溝結合剤、DNA複製阻害薬、およびアルキル化剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、薬物はオーリスタチン、例えばオーリスタチンE当該技術分野ではドラスタチン-10の誘導体としてもまた公知であるまたはその誘導体である。オーリスタチンは、例えば、オーリスタチンEとケト酸との間に形成されたエステルであり得る。例えば、オーリスタチンEは、パラアセチル安息香酸またはベンゾイル吉草酸と反応することにより、それぞれAEBおよびAEVBを生成することができる。他の典型的なオーリスタチンには、AFP、MMAF、およびMMAEが含まれる。例示的なオーリスタチンの合成および構造については、米国特許出願公開第2003-0083263号、同第2005-0238649号および同第2005-0009751号;国際特許公報国際公開公報第04/010957号、国際特許公報国際公開公報第02/088172号、および米国特許第6,323,315号;同第6,239,104号;同第6,034,065号;同第5,780,588号;同第5,665,860号;同第5,663,149号;同第5,635,483号;同第5,599,902号;同第5,554,725号;同第5,530,097号;同第5,521,284号;同第5,504,191号;同第5,410,024号;同第5,138,036号;同第5,076,973号;同第4,986,988号;同第4,978,744号;同第4,879,278号;同第4,816,444号;および同第4,486,414号に記載されており、各々が全体としておよびあらゆる目的から本明細書に参照により援用される。オーリスタチンは、微小管動態並びに核分裂および細胞分裂を妨げ、且つ抗癌活性を有することが示されている。MMAFはチューブリンを結合し、161P2F10B発現細胞に対して細胞傷害効果または細胞増殖抑制効果を及ぼし得る。オーリスタチンまたは得られた抗体-薬物コンジュゲートが所望の細胞系に対して細胞増殖抑制効果または細胞傷害効果を及ぼすかどうかを判定するために用いることのできるアッセイ法は、当該技術分野において公知の様々なものが数多くある。化合物がチューブリンを結合するかどうかを判定する方法は、当該技術分野において公知である。例えば、Muller,etal.,Anal.Chem2006,78,4390-4397;Hamel,etal.,MolecularPharmacology,199547:965-976;およびHamel,etal.,TheJournalofBiologicalChemistry,1990265:28,17141-17149を参照のこと。本発明の目的上、化合物のチューブリンに対する相対親和性が決定されてもよい。本発明のいくつかの好ましいオーリスタチンは、MMAEのチューブリンに対する結合親和性と比べて10倍低い親和性より弱い親和性から、MMAEのチューブリンに対する結合親和性と比べて10倍、20倍またはさらには100倍高い親和性より高い親和性に至る範囲の親和性でチューブリンを結合する。いくつかの実施形態において、-Dは、式DEまたは式DFのオーリスタチン、またはその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の形態である。式中、各位置で独立して:波線は結合を示し;R2は、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、または-C2-C20アルキニルであり;R3は、-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、-炭素環、-C1-C20アルキレン炭素環、-C2-C20アルケニレン炭素環、-C2-C20アルキニレン炭素環、-アリール、-C1-C20アルキレンアリール、-C2-C20アルケニレンアリール、-C2-C20アルキニレンアリール、複素環、-C1-C20アルキレン複素環、-C2-C20アルケニレン複素環、または-C2-C20アルキニレン複素環であり;R4は、-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、炭素環、-C1-C20アルキレン炭素環、-C2-C20アルケニレン炭素環、-C2-C20アルキニレン炭素環、アリール、-C1-C20アルキレンアリール、-C2-C20アルケニレンアリール、-C2-C20アルキニレンアリール、-複素環、-C1-C20アルキレン複素環、-C2-C20アルケニレン複素環、または-C2-C20アルキニレン複素環であり;R5は、-Hまたは-C1-C8アルキルであるか;またはR4およびR5は一緒になって炭素環式環を形成し、且つ式-CRaRbs-式中、RaおよびRbは、独立して、-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、または-炭素環であり、且つsは2、3、4、5または6であるを有し、R6は、-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、または-C2-C20アルキニルであり;R7は、-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、炭素環、-C1-C20アルキレン炭素環、-C2-C20アルケニレン炭素環、-C2-C20アルキニレン炭素環、-アリール、-C1-C20アルキレンアリール、-C2-C20アルケニレンアリール、-C2-C20アルキニレンアリール、複素環、-C1-C20アルキレン複素環、-C2-C20アルケニレン複素環、または-C2-C20アルキニレン複素環であり;各R8は、独立して、-H、-OH、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、-O-C1-C20アルキル、-O-C2-C20アルケニル、-O-C1-C20アルキニル、または-炭素環であり;R9は、-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、または-C2-C20アルキニルであり;R24は、-アリール、-複素環、または-炭素環であり;R25は、-H、C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、-炭素環、-O-C1-C20アルキル、-O-C2-C20アルケニル、-O-C2-C20アルキニル、またはOR18であり、式中、R18は、-H、ヒドロキシル保護基、またはOR18が=Oを表す場合に直接結合であり;R26は、-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、または-C2-C20アルキニル、-アリール、-複素環、または-炭素環であり;R10は、-アリールまたは-複素環であり;Zは、-O、-S、-NH、または-NR12であり、式中、R12は、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、または-C2-C20アルキニルであり;R11は、-H、-C1-C20アルキル、--C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、-アリール、-複素環、-R13Om-R14、または-R13Om-CHR152であり;mは1~1000の範囲の整数であり;R13は、-C2-C20アルキレン、-C2-C20アルケニレン、または-C2-C20アルキニレンであり;R14は、-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、または-C2-C20アルキニルであり;R15は存在ごとに独立して、-H、-COOH、-CH2n-NR162、-CH2n-SO3H、-CH2n-SO3-C1-C20アルキル、-CH2n-SO3-C2-C20アルケニル、または-CH2n-SO3-C2-C20アルキニルであり;R16は存在ごとに独立して、-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニルまたは-CH2n-COOHであり;且つnは0~6の範囲の整数であり;ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、および複素環ラジカルは、単独であってもまたは別の基の一部としてであっても、置換されていてもよい。式DEのオーリスタチンには、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、および複素環ラジカルが置換されていないものが含まれる。式DEのオーリスタチンには、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9の基が置換されておらず、R19、R20およびR21の基が本明細書に記載されるとおり置換されていてもよいが含まれる。式DEのオーリスタチンには、R2がC1-C8アルキルであり;R3、R4およびR7が、-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、単環式C3-C6炭素環、-C1-C20アルキレン単環式C3-C6炭素環、-C2-C20アルケニレン単環式C3-C6炭素環、-C2-C20アルキニレン単環式C3-C6炭素環、C6-C10アリール、-C1-C20アルキレンC6-C10アリール、-C2-C20アルケニレンC6-C10アリール、-C2-C20アルキニレンC6-C10アリール、複素環、-C1-C20アルキレン複素環、-C2-C20アルケニレン複素環、または-C2-C20アルキニレン複素環から独立して選択され;ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、炭素環、アリールおよび複素環ラジカルは置換されていてもよく;R5が-Hであり;R6が-C1-C8アルキルであり;各R8が、-OH、-O-C1-C20アルキル、-O-C2-C20アルケニル、または-O-C2-C20アルキニルから独立して選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルは置換されていてもよく;R9が-Hまたは-C1-C8アルキルであり;R24が置換されていてもよい-フェニルであり;R25が-OR18であり;式中、R18は、H、ヒドロキシル保護基、またはOR18が=Oを表す場合に直接結合であり;R26が、-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、または-炭素環から選択され;ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよび炭素環ラジカルは置換されていてもよいもの;またはその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の形態が含まれる。式DEのオーリスタチンには、R2がメチルであり;R3が、-H、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、またはC2-C8アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルは置換されていてもよく;R4が、-H、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、-C2-C8アルキニル、単環式C3-C6炭素環、-C6-C10アリール、-C1-C8アルキレンC6-C10アリール、-C2-C8アルケニレンC6-C10アリール、-C2-C8アルキニレンC6-C10アリール、-C1-C8アルキレン単環式C3-C6炭素環、-C2-C8アルケニレン単環式C3-C6炭素環、-C2-C8アルキニレン単環式C3-C6炭素環であり;ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリールおよび炭素環ラジカルは、単独であってもまたは別の基の一部としてであっても、置換されていてもよく;R5が-Hであり;R6がメチルであり;R7が、-C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニルまたは-C2-C8アルキニルであり;各R8がメトキシであり;R9が-Hまたは-C1-C8アルキルであり;R24が-フェニルであり;R25が-OR18であり;式中、R18は、H、ヒドロキシル保護基、またはOR18が=Oを表す場合に直接結合であり;R26がメチルであるもの;またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる。式DEのオーリスタチンには、R2がメチルであり;R3が-Hまたは-C1-C3アルキルであり;R4が-C1-C5アルキルであり;R5が-Hであり;R6がメチルであり;R7がイソプロピルまたはsec-ブチルであり;R8がメトキシであり;R9が-Hまたは-C1-C8アルキルであり;R24がフェニルであり;R25が-OR18であり;式中、R18は、-H、ヒドロキシル保護基、またはOR18が=Oを表す場合に直接結合であり;且つR26がメチルであるもの、またはその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の形態が含まれる。式DEのオーリスタチンには、R2がメチルまたはC1-C3アルキルであり;R3が-Hまたは-C1-C3アルキルであり;R4が-C1-C5アルキルであり;R5がHであり;R6がC1-C3アルキルであり;R7が-C1-C5アルキルであり;R8が-C1-C3アルコキシであり;R9が-Hまたは-C1-C8アルキルであり;R24がフェニルであり;R25が-OR18であり;式中、R18は、-H、ヒドロキシル保護基、またはOR18が=Oを表す場合に直接結合であり;且つR26が-C1-C3アルキルであるもの;またはその薬学的に許容可能な塩の形態が含まれる。式DFのオーリスタチンには、R2がメチルであり;R3、R4、およびR7が、-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、単環式C3-C6炭素環、-C1-C20アルキレン単環式C3-C6炭素環、-C2-C20アルケニレン単環式C3-C6炭素環、-C2-C20アルキニレン単環式C3-C6炭素環、-C6-C10アリール、-C1-C20アルキレンC6-C10アリール、-C2-C20アルケニレンC6-C10アリール、-C2-C20アルキニレンC6-C10アリール、複素環、-C1-C20アルキレン複素環、-C2-C20アルケニレン複素環、または-C2-C20アルキニレン複素環から独立して選択され;ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、炭素環、アリールおよび複素環ラジカルは、単独であってもまたは別の基の一部としてであっても、置換されていてもよく;R5が-Hであり;R6がメチルであり;各R8がメトキシであり;R9が、-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、または-C2-C20アルキニルであり;ここで前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルは置換されていてもよく;R10が、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環であり;Zが、-O-、-S-、-NH-、または-NR12であり、ここで、R12は、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、または-C2-C20アルキニルであり、その各々が置換されていてもよく;R11が、-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニル、-アリール、-複素環、-R13Om-R14、または-R13Om-CHR152であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび複素環ラジカルは置換されていてもよく;mが1~1000の範囲の整数であるか、またはm=0であり;R13が、-C2-C20アルキレン、-C2-C20アルケニレン、または-C2-C20アルキニレンであり、その各々が置換されていてもよく;R14が、-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、または-C2-C20アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルは置換されていてもよく;R15が存在ごとに独立して、-H、-COOH、-CH2n-NR162、-CH2n-SO3H、-CH2n-SO3-C1-C20アルキル、-CH2n-SO3-C2-C20アルケニル、または-CH2n-SO3-C2-C20アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルは置換されていてもよく;R16が存在ごとに独立して、-H、-C1-C20アルキル、-C2-C20アルケニル、-C2-C20アルキニルまたは-CH2n-COOHであり、ここで前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルは置換されていてもよく;nが0~6の範囲の整数であるもの;またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる。これらの実施形態のあるものでは、R10は、置換されていてもよいフェニルである。式DFのオーリスタチンには、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9の基が置換されておらず、且つR10およびR11の基が本明細書に記載されるとおりであるものが含まれる。式DFのオーリスタチンには、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、および複素環ラジカルが置換されていないものが含まれる。式DFのオーリスタチンには、R2が-C1-C3アルキルであり;R3が-Hまたは-C1-C3アルキルであり;R4が-C1-C5アルキルであり;R5が-Hであり;R6が-C1-C3アルキルであり;R7が-C1-C5アルキルであり;R8が-C1-C3アルコキシであり;R9が-Hまたは-C1-C8アルキルであり;R10が、置換されていてもよいフェニルであり;Zが、-O-、-S-、または-NH-であり;R11が本明細書に定義されるとおりであるもの;またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる。式DFのオーリスタチンには、R2がメチルであり;R3が-Hまたは-C1-C3アルキルであり;R4が-C1-C5アルキルであり;R5が-Hであり;R6がメチルであり;R7がイソプロピルまたはsec-ブチルであり;R8がメトキシであり;R9が-Hまたは-C1-C8アルキルであり;R10が、置換されていてもよいフェニルであり;Zが、-O-、-S-、または-NH-であり;且つR11が本明細書に定義されるとおりであるもの;またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる。式DFのオーリスタチンには、R2がメチルであり;R3が-Hまたは-C1-C3アルキルであり;R4が-C1-C5アルキルであり;R5が-Hであり;R6がメチルであり;R7がイソプロピルまたはsec-ブチルであり;R8がメトキシであり;R9が-HまたはC1-C8アルキルであり;R10がフェニルであり;且つZが-O-または-NH-であり且つR11が本明細書に定義されるとおりであり、好ましくは水素であるもの;またはその薬学的に許容可能な塩の形態が含まれる。式DFのオーリスタチンには、R2が-C1-C3アルキルであり;R3が-Hまたは-C1-C3アルキルであり;R4が-C1-C5アルキルであり;R5が-Hであり;R6が-C1-C3アルキルであり;R7が-C1-C5アルキルであり;R8が-C1-C3アルコキシであり;R9が-Hまたは-C1-C8アルキルであり;R10がフェニルであり;且つZが-O-または-NH-であり且つR11が本明細書に定義されるとおりであり、好ましくは水素であるもの;またはその薬学的に許容可能な塩の形態が含まれる。式DEまたはDFのオーリスタチンには、R3、R4およびR7が独立してイソプロピルまたはsec-ブチルであり、且つR5が-Hであるものが含まれる。例示的実施形態において、R3およびR4は各々イソプロピルであり、R5はHであり、且つR7はsec-ブチルである。残りの置換基は本明細書に定義されるとおりである。式DEまたはDFのオーリスタチンには、R2およびR6が各々メチルであり、且つR9がHであるものが含まれる。残りの置換基は本明細書に定義されるとおりである。式DEまたはDFのオーリスタチンには、R8が存在ごとに-OCH3であるものが含まれる。残りの置換基は本明細書に定義されるとおりである。式DEまたはDFのオーリスタチンには、R3およびR4が各々イソプロピルであり、R2およびR6が各々メチルであり、R5がHであり、R7がsec-ブチルであり、R8が存在ごとに-OCH3であり、且つR9がHであるものが含まれる。残りの置換基は本明細書に定義されるとおりである。式DFのオーリスタチンには、Zが-O-または-NH-であるものが含まれる。残りの置換基は本明細書に定義されるとおりである。式DFのオーリスタチンには、R10がアリールであるものが含まれる。残りの置換基は本明細書に定義されるとおりである。式DFのオーリスタチンには、R10が-フェニルであるものが含まれる。残りの置換基は本明細書に定義されるとおりである。式DFのオーリスタチンには、Zが-O-であり、且つR11が、H、メチルまたはt-ブチルであるものが含まれる。残りの置換基は本明細書に定義されるとおりである。式DFのオーリスタチンには、Zが-NH-である場合、R11が-R13Om-CHR152であり、式中、R15は-CH2n-NR162であり、且つR16は-C1-C8アルキルまたは-CH2n-COOHであるものが含まれる。残りの置換基は本明細書に定義されるとおりである。式DFのオーリスタチンには、Zが-NH-である場合、R11が-R13Om-CHR152であり、式中、R15は-CH2n-SO3Hであるものが含まれる。残りの置換基は本明細書に定義されるとおりである。好ましい実施形態において、Dが式DEのオーリスタチンである場合、wは、1~12、好ましくは2~12の範囲の整数であり、yは1または2であり、且つaは好ましくは1である。いくつかの実施形態において、Dが式DFのオーリスタチンである場合、aは1であり、且つwおよびyは0である。例示的な薬物単位-Dとしては、以下の構造を有する薬物単位、またはその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が挙げられる。一態様において、親水基、例えば、限定はされないがトリエチレングリコールエステルTEGなどを、R11で薬物単位に結合させることができる。理論によって拘束されるものではないが、親水基は薬物単位の内在化および抗凝集に役立つ。いくつかの実施形態において、薬物単位はTZT-1027ではない。いくつかの実施形態において、薬物単位は、オーリスタチンE、ドラスタチン10、またはオーリスタチンPEではない。好ましい実施形態において、抗体-薬物コンジュゲート化合物は、式中LまたはmAb-s-が、本明細書に示されるH16-7.8と命名される161P2F10BMAbを表す以下の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する。いくつかの実施形態において、薬物単位は、カリケアマイシン、カンプトテシン、メイタンシノイド、またはアントラサイクリンである。いくつかの実施形態において、薬物は、タキサン、トポイソメラーゼ阻害薬、ビンカアルカロイドなどである。いくつかの典型的な実施形態において、好適な細胞傷害剤としては、例えば、DNA副溝結合剤例えば、エンジインおよびレキシトロプシン、CBI化合物;また米国特許第6,130,237号も参照のこと、デュオカルマイシン、タキサン例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル、ピューロマイシン、およびビンカアルカロイドが挙げられる。他の細胞傷害剤としては、例えば、CC-1065、SN-38、トポテカン、モルホリノ-ドキソルビシン、リゾキシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、エキノマイシン、コンブレタスタチン、ネトロプシン、エポチロンAおよびB、エストラムスチン、クリプトフィシンcryptophysin、セマドチン、メイタンシノイド、ディスコデルモリド、エリュテロビン、およびミトキサントロンが挙げられる。いくつかの実施形態において、薬物は抗チューブリン剤である。抗チューブリン剤の例としては、オーリスタチン、タキサン例えば、Taxol登録商標パクリタキセル、Taxotere登録商標ドセタキセル、T67Tularikおよびビンカアルキロイドvincaalkyloid例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが挙げられる。他の抗チューブリン剤としては、例えば、バッカチン誘導体、タキサン類似体例えば、エポチロンAおよびB、ノコダゾール、コルヒチンおよびコルシミドcolcimid、エストラムスチン、クリプトフィシン、セマドチン、メイタンシノイド、コンブレタスタチン、ディスコデルモリド、およびエリュテロビンが挙げられる。特定の実施形態において、細胞傷害剤は、別の群の抗チューブリン剤であるメイタンシノイドである。例えば、具体的な実施形態において、メイタンシノイドはメイタンシンまたはDM-1であるImmunoGen,Inc.;Charietal.,1992,CancerRes.52:127-131も参照のこと。特定の実施形態において、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤はドラスタチンである。特定の実施形態において、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤はオーリスタチンクラスのものである。従って、具体的な実施形態において、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤はMMAE式XIである。別の具体的な実施形態において、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤はAFP式XVIである。特定の実施形態において、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤は、以下の式XII~式XXIの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。pは1~12である。より好ましい実施形態において、抗体-薬物コンジュゲート化合物は以下の構造を有し、式中、mAb-s-は、本明細書に示されるH16-7.8と命名される161P2F10BMAbを表し、且つpは4である。特定の実施形態において、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤はMMAF式XVIVである。X.薬物負荷薬物負荷はpにより表され、分子中における抗体当たりの平均薬物成分数である。薬物負荷は抗体当たり1~20個の薬物成分Dの範囲であり得る。本発明のADCは、1から20までの様々な範囲の薬物成分とコンジュゲートした抗体の集合を含む。コンジュゲーション反応からのADC調製物中における抗体当たりの平均薬物成分数は、質量分析、およびELISAアッセイ法などの従来の手段により特徴付けることができる。pに関するADCの量的分布もまた決定することができる。ある場合には、pが特定の値である同種のADCを、他の薬物負荷を有するADCから分離し、精製し、且つ特徴付けることが、電気泳動法などの手段によって実現され得る。いくつかの抗体-薬物コンジュゲートについて、pが抗体上の結合部位の数によって制限され得る。例えば、上記の例示的実施形態にあるとおり、結合がシステインチオールである場合、抗体はシステインチオール基を1個のみ若しくは数個有し得るか、またはそれを介してリンカーが結合し得る十分な反応性を有するチオール基を1個のみ若しくは数個有し得る。特定の実施形態では、より高い薬物負荷、例えばp>5は、特定の抗体-薬物コンジュゲートの凝集、不溶解、毒性、または細胞透過性の喪失を起こし得る。特定の実施形態において、本発明のADCの薬物負荷は、1~約12;1~約8;約2~約6;約3~約5;約3~約4;約3.1~約3.9;約3.2~約3.8;約3.2~約3.7;約3.2~約3.6;約3.3~約3.8;または約3.3~約3.7の範囲である。実際、特定のADCについて、抗体当たりの薬物成分の最適な比は8未満であってよく、および約2~約5であってよいことが示されている。米国特許第2005-0238649A1号本明細書に全体として参照により援用されるを参照のこと。特定の実施形態では、コンジュゲーション反応中、理論上の最大薬物成分より少ない数が抗体にコンジュゲートする。抗体は、以下で考察するとおり、例えば薬物-リンカー中間体またはリンカー試薬と反応しないリジン残基を含み得る。概して抗体は、薬物成分と連結し得る反応性の遊離システインチオール基を多くは含まない。実際には、抗体中のほとんどのシステインチオール残基がジスルフィド架橋として存在する。特定の実施形態では、抗体を部分的または完全な還元条件下でジチオスレイトールDTTまたはトリカルボニルエチルホスフィンTCEPなどの還元剤によって還元して、反応性システインチオール基を生成してもよい。特定の実施形態では、抗体を変性条件に供してリジンまたはシステインなどの反応性の求核基を露出させる。ADCの負荷薬物/抗体比は様々な方法で、例えば以下によって制御することができる:i抗体との反応性を有するモル過剰の薬物-リンカー中間体またはリンカー試薬を抑制すること、iiコンジュゲーション反応時間または温度を抑制すること、iiiシステインチオール改変のための還元条件を部分的または制限的なものとすること、ivリンカー-薬物結合の数および/または位置が制御されるようにシステイン残基の数および位置を改変するため、組換え技術により抗体のアミノ酸配列を遺伝子操作すること本明細書および国際公開公報第2006/034488号本明細書に全体として参照により援用されるに開示されるとおり調製されるチオMabまたはチオFabなど。2個以上の求核基が、薬物-リンカー中間体またはリンカー試薬と反応し、続いて薬物成分試薬と反応する場合、得られる生成物は、抗体に結合した1つまたは複数の薬物成分の分布を有するADC化合物の混合物であることが理解されるべきである。抗体当たりの平均薬物数は、抗体に特異的で且つ薬物に特異的な二重ELISA抗体アッセイ法により混合物から計算されてもよい。個々のADC分子は混合物において質量分析で同定し、HPLC、例えば疎水性相互作用クロマトグラフィーにより分離し得る例えば、Hamblett,K.J.,etal.Effectofdrugloadingonthepharmacology,pharmacokinetics,andtoxicityofananti-CD30antibody-drugconjugate,AbstractNo.624,AmericanAssociationforCancerResearch,2004AnnualMeeting,March27-31,2004,ProceedingsoftheAACR,Volume45,March2004;Alley,S.C.,etal.Controllingthelocationofdrugattachmentinantibody-drugconjugates,AbstractNo.627,AmericanAssociationforCancerResearch,2004AnnualMeeting,March27-31,2004,ProceedingsoftheAACR,Volume45,March2004を参照のこと。特定の実施形態では、単一の負荷値を有する同種ADCが、コンジュゲーション混合物から電気泳動法またはクロマトグラフィーにより分離され得る。XI.ADCの細胞傷害効果の判定方法薬物または抗体-薬物コンジュゲートが細胞に対して細胞増殖抑制効果および/または細胞傷害効果を及ぼすかどうかを判定する方法は公知である。概して、抗体薬物コンジュゲートの細胞傷害活性または細胞増殖抑制活性が、以下により計測され得る。細胞培養培地において抗体薬物コンジュゲートの標的タンパク質を発現する哺乳動物細胞を曝露し;細胞を約6時間~約5日間にわたり培養し;且つ細胞生存度を計測する。細胞ベースのインビトロアッセイ法を使用して抗体薬物コンジュゲートの生存度増殖、細胞傷害性、およびアポトーシス誘導カスパーゼ活性化を計測することができる。抗体薬物コンジュゲートが細胞増殖抑制効果を及ぼすかどうかの判定には、チミジン取込みアッセイ法を用いてもよい。例えば、標的抗原を発現する癌細胞を5,000細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播き、72時間の期間にわたり培養し、その72時間の期間のうちの最後の8時間の間に0.5μCiの3H-チミジンに曝露することができる。抗体薬物コンジュゲートの存在下および非存在下における培養物の細胞への3H-チミジンの取込みが計測される。細胞傷害性を判定するには、壊死またはアポトーシスプログラム細胞死を計測することができる。壊死は典型的には、細胞膜透過性の増加;細胞の膨潤、および細胞膜の断裂を伴う。アポトーシスは典型的には、膜の小疱形成、細胞質の凝集、および内因性エンドヌクレアーゼの活性化により特徴付けられる。癌細胞に対するこれらの作用のいずれかを測定することにより、抗体薬物コンジュゲートが癌治療に有用であることが示される。細胞生存度は、ニュートラルレッド、トリパンブルー、またはALAMAR商標ブルーなどの色素の細胞中における取込みを測定することにより計測することができる例えば、Page,etal.,1993,Intl.J.Oncology3:473-476を参照のこと。かかるアッセイ法では、色素を含む培地中で細胞をインキュベートし、細胞を洗浄し、色素の細胞取込みを反映する残留色素を分光光度法で計測する。細胞傷害性の計測のためには、タンパク質結合色素のスルホローダミンBSRBもまた使用することができるSkehan,etal.,1990,J.Natl.CancerInst.82:1107-12。或いは、死細胞ではなく生細胞を検出することによる、哺乳動物細胞の生存および増殖についての定量的比色アッセイ法において、MTTなどのテトラゾリウム塩が用いられる例えば、Mosmann,1983,J.Immunol.Methods65:55-63を参照のこと。アポトーシスは、例えばDNA断片化を計測することによって定量することができる。DNA断片化をインビトロで定量的に測定する市販の測光法が利用可能である。かかるアッセイ法の例としては、TUNEL断片化したDNAにおける標識ヌクレオチドの取込みを検出するおよびELISAベースのアッセイ法が挙げられ、Biochemica,1999,No.2,pp.34-37RocheMolecularBiochemicalsに記載されている。アポトーシスはまた、細胞における形態学的な変化の計測によっても判定することができる。例えば、壊死と同様に、特定の色素例えば、蛍光色素、例えばアクリジンオレンジまたは臭化エチジウムなどの取込みを計測することにより、細胞膜の完全性の喪失を判定することができる。アポトーシス細胞数の計測方法については、DukeandCohen,CurrentProtocolsinImmunologyColiganetal.eds.,1992,pp.3.17.1-3.17.16により記載されている。細胞はまた、DNA色素例えば、アクリジンオレンジ、臭化エチジウム、またはヨウ化プロピジウムで標識し、それらの細胞を、核の内膜に沿ったクロマチンの凝縮および辺縁趨向について観察することができる。アポトーシスを判定するために計測することができる他の形態学的な変化としては、例えば、細胞質凝集、膜の小疱形成の増加、および細胞収縮が挙げられる。アポトーシス細胞の存在は、培養物の付着した区画と浮遊した区画の双方で計測することができる。例えば、双方の区画とも上清を除去して回収し、付着した細胞をトリプシン処理し、遠心分離洗浄ステップ例えば、2000rpmで10分間の後に調製物を合わせて1つにし、アポトーシスを例えば、DNA断片化の計測により検出することができる。例えば、Piazza,etal.,1995,CancerResearch55:3110-16を参照のこと。インビボでは、161P2F10B治療組成物の効果は好適な動物モデルで評価することができる。例えば異種癌モデルを使用することができ、このモデルでは、癌の外植片または継代された異種移植組織がヌードマウスまたはSCIDマウスなどの免疫不全動物に導入されるKlein,etal.,1997,NatureMedicine3:402-408。例えば、PCT出願国際公開公報第98/16628号および米国特許第6,107,540号は、原発腫瘍の発生、微小転移、および後期疾患に特徴的な造骨性転移の形成を反復させることが可能なヒト前立腺癌の様々な異種移植モデルについて記載している。腫瘍形成の阻害、腫瘍退縮または転移などを計測するアッセイ法を用いて有効性を予測することができる。アポトーシスの促進を評価するインビボアッセイ法が、治療組成物の評価に有用である。一実施形態において、治療組成物で処置した腫瘍保有マウス由来の異種移植片をアポトーシス病巣の存在について調べ、未処置の対照異種移植片保有マウスと比較することができる。処置マウスの腫瘍に認められるアポトーシス病巣の程度から、組成物の治療効果の指標が提供される。前述の方法の実施において使用される治療組成物は、所望の送達方法に好適な担体を含む薬学的組成物に製剤化することができる。好適な担体は、治療組成物と組み合わせた場合に治療組成物の抗腫瘍機能を維持し、且つ概して患者の免疫系との反応性を有しない任意の材料を含む。例としては、限定はされないが、滅菌リン酸緩衝生理食塩水溶液、静菌水などの、数多くの標準的な薬学的担体のいずれかが挙げられる概して、RemingtonsPharmaceuticalSciences16thEdition,A.Osal.,Ed.,1980を参照のこと。治療製剤は、可溶化し、治療組成物を腫瘍部位に送達可能な任意の経路によって投与することができる。潜在的に有効な投与経路としては、限定はされないが、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、腫瘍内、皮内、臓器内、同所などが挙げられる。静脈内注射に好ましい製剤は、防腐処理済みの静菌水中の、防腐処理されていない滅菌水の溶液中の、および/または注射用0.9滅菌塩化ナトリウム、USPが入ったポリ塩化ビニル袋またはポリエチレン袋中で希釈された、治療組成物を含む。治療用タンパク質製剤は、滅菌粉末として、好ましくは真空下で凍結乾燥および保存し、その後、注射前に静菌水例えば、ベンジルアルコール防腐剤を含むまたは滅菌水で再構成することができる。前述の方法を用いて癌を治療するための投薬量および投与プロトコールは、方法および標的とする癌により様々であり、概して当該技術分野で認められている数多くの他の要因に依存し得る。XII.癌の治療161P2F10Bが、通常は限られた一群の組織において発現するが、表1に列挙されたものなどの癌においてもまた発現するタンパク質として同定されることで、かかる癌の治療に対して数多くの治療手法が利用可能となる。注記すべきこととして、標的化されたタンパク質が正常組織、さらには正常な必須臓器の組織で発現する場合であっても、標的化された抗腫瘍療法は有用となっている。必須臓器とは、心臓または結腸などの、生命の維持に必要な臓器である。非必須臓器とは、取り除くことのできる臓器であって、取り除いてもなお個体が生存可能なものである。非必須臓器の例は、卵巣、乳房、および前立腺である。正常組織において、さらには正常な必須組織において標的タンパク質が発現することは、該タンパク質も過剰発現する特定の腫瘍に対する治療薬としての該タンパク質についてのターゲティング剤の有用性を無効にするものではない。例えば、必須臓器における発現は、それ自体単独では有害となるものではない。加えて、前立腺および卵巣などの、無くても済むと見なされる臓器は、死亡率に影響を及ぼすことなく取り除くことができる。最後に、いくつかの必須臓器は、免疫特権により正常臓器の発現の影響を受けない。免疫特権を有する臓器は、血液臓器関門により血液から保護されているため免疫療法薬が到達できない臓器である。免疫特権を有する臓器の例は脳および精巣である。従って、161P2F10Bタンパク質の活性を阻害する治療手法は、161P2F10Bを発現する癌に罹患している患者に有用である。こうした治療手法は概して3つのクラスに分類される。第1のクラスは、161P2F10Bの機能が腫瘍細胞成長に関連する場合、その機能を調節して腫瘍細胞成長の阻害若しくは遅延をもたらすか、またはその死滅を生じさせる。第2のクラスは、161P2F10Bタンパク質のその結合パートナーとの、または他のタンパク質との結合または会合を阻害する様々な方法を含む。第3のクラスは、161P2F10B遺伝子の転写または161P2F10BmRNAの翻訳を阻害する様々な方法を含む。従って、癌患者は、好ましくは腫瘍組織の免疫組織化学的評価、定量的な161P2F10Bイメージング、または161P2F10B発現の存在および程度を確実に示す他の技法を用いて、161P2F10B発現の存在およびレベルについて評価され得る。この目的上、腫瘍生検または手術標本の免疫組織化学的分析が好ましい。腫瘍組織の免疫組織化学的分析方法は当該技術分野において公知である。XIII.抗体ベースの治療法のための標的としての161P2F10B161P2F10Bは、抗体ベースの治療戦略の魅力的な標的である。細胞外分子および細胞内分子の双方を標的化する数多くの抗体戦略が当該技術分野において公知である例えば、補体およびADCCにより媒介される死滅並びに細胞内抗体の使用を参照のこと。161P2F10Bは、対応する正常細胞と比べて様々な系統の癌細胞により発現されるため、免疫反応性組成物が標的外の臓器および組織と結合して引き起こされる非特異的なおよび/または標的外の毒性作用なしに優れた感受性を示す161P2F10B免疫反応性組成物の全身投与が準備される。161P2F10Bのドメインと特異的な反応性を有する抗体が、好ましくは抗体薬物コンジュゲートすなわちADCにおいて毒素または治療剤を有するコンジュゲートとして、癌好ましくは表1の癌、より好ましくは腎癌および/または肝癌の全身的な治療に有用である。当業者は、抗体を使用して、図1に示される161P2F10B配列の免疫原性領域などの免疫原性分子を特異的に標的化および結合できることを理解する。加えて、当業者は、抗体の細胞傷害剤とのコンジュゲーションはルーチンであることを理解する例えば、Slevers,etal.,Blood93:113678-3684June1,1999を参照のこと。細胞傷害剤および/または治療剤を細胞まで、当該の細胞が発現する分子例えば、161P2F10Bに特異的な抗体とコンジュゲートさせるなどして直接送達すると、細胞傷害剤によってその公知の生物学的効果すなわち、細胞傷害作用がそれらの細胞に及ぼされ得る。抗体-細胞傷害剤コンジュゲートを使用して細胞を死滅させる多種多様な組成物および方法が当該技術分野において公知である。癌との関連では、典型的な方法は、腫瘍を有する哺乳動物に対し、細胞表面上で発現する、そこに結合可能である、またはそこに局在化する抗原例えば、161P2F10Bに結合するターゲティング剤例えば、161P2F10BMAb、好ましくはH16-7.8と連結された特定の細胞傷害剤および/または治療剤を含む生物学的有効量のコンジュゲートを投与することを伴う。典型的な実施形態は、細胞傷害剤および/または治療剤を161P2F10B発現細胞に送達する方法であり、これは、161P2F10Bエピトープに免疫特異的に結合する抗体に細胞傷害剤をコンジュゲートさせるステップと、細胞を抗体薬物コンジュゲートADCに曝露するステップとを含む。別の例示的な実施形態は、転移癌に罹患している疑いがある個体を治療する方法であり、これは、細胞傷害剤および/または治療剤にコンジュゲートされた抗体の治療有効量を含む薬学的組成物を前記個体に非経口的に投与するステップを含む。161P2F10B抗体を使用する癌免疫療法は、限定はされないが、結腸癌Arlen,etal.,1998,Crit.Rev.Immunol.18:133-138、多発性骨髄腫Ozaki,etal.,1997,Blood90:3179-3186,Tsunenari,etal.,1997,Blood90:2437-2444、胃癌Kasprzyk,etal.,1992,CancerRes.52:2771-2776、B細胞リンパ腫Funakoshi,etal.,1996,J.Immunother.EmphasisTumorImmunol.19:93-101、白血病Zhong,etal.,1996,Leuk.Res.20:581-589、結腸直腸癌Moun,etal.,1994,CancerRes.54:6160-6166;Velders,etal.,1995,CancerRes.55:4398-4403、および乳癌Shepard,etal.,1991,J.Clin.Immunol.11:117-127を含む他の種類の癌の治療において成功裏に用いられている様々な手法に従い行うことができる。いくつかの治療手法は、ネイキッド抗体の毒素または放射性同位元素とのコンジュゲーション、例えばY91またはI131の抗CD20抗体とのコンジュゲーションなど例えば、それぞれZevalin商標,IDECPharmaceuticalsCorp.またはBexxar商標,CoulterPharmaceuticalsを伴い、他のものは、抗体と他の治療剤との、例えばパクリタキセルGenentech,Inc.併用でのHerceptin商標トラスツズマブとの同時投与を伴う。好ましい実施形態において、抗体は、上掲の細胞傷害剤、好ましくはMMAFSeattleGeneticsと命名されるオーリスタチン誘導体とコンジュゲートされ得る。本発明の治療法で使用される好ましいモノクローナル抗体は、いずれか完全ヒトのもの、および標的161P2F10B抗原に高親和性で特異的に結合するものである。XIV.161P2F10BADCカクテル本発明の治療法は、単一の161P2F10BADC、並びに異なるMAbすなわち、161P2F10BMAbまたは他のタンパク質を結合するMabの組み合わせ、すなわちカクテルの投与を企図する。かかるMAbカクテルは、それが異なるエピトープを標的とするMAbを含むため、異なるエフェクター機構を利用するため、または直接的な傷害性MAbを免疫エフェクター機能に依存するMAbと組み合わせるため、特定の利点を有し得る。かかる組み合わせでのMAbは相乗的な治療効果を呈し得る。加えて、161P2F10BMAbは、限定はされないが、様々な化学療法剤および生物製剤、アンドロゲン遮断薬、免疫調節薬例えば、IL-2、GM-CSF、外科的手術または放射線を含めた他の治療モダリティと併用して投与することができる。好ましい実施形態において、161P2F10BMAbはコンジュゲート形態で投与される。161P2F10BADC製剤は、抗体を腫瘍細胞に送達可能な任意の経路によって投与される。投与経路としては、限定はされないが、静脈内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内、皮内などが挙げられる。概して治療は、静脈内注射IVなどの許容可能な投与経路によって161P2F10BADC製剤を、典型的には、限定はされないが、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、または25mg/kg体重を含む範囲の用量で反復投与することを伴う。一般には1週当たり10~1000mgMAbの範囲の用量が有効であり、十分に耐容される。転移性乳癌の治療におけるHerceptin登録商標トラスツズマブでの臨床経験に基づけば、約4mg/kg患者体重のIV初回負荷用量と、それに続く週1回の約2mg/kgのIV用量のMAb製剤が、許容される投与レジメンとなる。好ましくは、初回負荷用量は90分以上の注入として投与される。定期的な維持量は30分以上の注入として投与され、但し初回用量が十分に耐容されることを条件とする。当業者が理解するとおり、具体的な症例における理想的な投与レジメンには様々な要因が影響し得る。かかる要因としては、例えば、使用されるMAbの結合親和性および半減期、患者体内での161P2F10Bの発現程度、循環中に流れ出た161P2F10B抗原の程度、所望の定常状態抗体濃度レベル、治療頻度、および本発明の治療方法と併用される化学療法剤または他の薬剤の影響、並びに特定の患者の健康状態が挙げられる。任意で、最も効果的な投与レジメンの判断の支援等のため、患者は所与の試料中の161P2F10Bレベル例えば、循環中の161P2F10B抗原および/または161P2F10B発現細胞のレベルについて評価されるべきである。かかる評価はまた、治療全体を通じたモニタリングの目的からも用いられ、且つ他のパラメータ例えば、尿細胞診および/または膀胱癌療法における免疫細胞レベル、または類推して、前立腺癌療法における血清中PSAレベルの評価と組み合わせて治療の奏効を判断するのにも有用である。本発明の目的は161P2F10BADCを提供することであり、このADCは、腫瘍細胞、好ましくは表1の腫瘍細胞の成長を阻害するかまたは遅延させる。本発明のさらなる目的は、かかる161P2F10BADCを使用して、特にかかる161P2F10BADCを他の薬物または免疫学的に活性な治療と併用して、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて血管形成および他の生物学的機能を阻害し、それにより腫瘍成長を低下させる方法を提供することである。XV.併用療法一実施形態において、ヒト腫瘍を含む腫瘍を、化学療法剤または放射線またはそれらの組み合わせと併せて161P2F10BADCで治療すると、相乗効果がある。換言すれば、161P2F10BADCによる腫瘍成長の阻害が、化学療法剤または放射線またはそれらの組み合わせと併用すると予想以上に高まる。相乗効果は、例えば、161P2F10BADCのみの治療、または161P2F10BADCと化学療法剤若しくは放射線とによる治療の相加効果から予想され得るものと比べて、併用治療を用いて腫瘍成長がより大きく阻害されることによって示され得る。好ましくは、相乗効果は癌の寛解により実証され、ここで161P2F10BADCからは、或いは161P2F10BADCと化学療法剤または放射線との相加的な組み合わせを使用する治療によっては、寛解は期待されない。161P2F10BADCおよび化学療法または放射線または双方の併用を用いて腫瘍細胞の成長を阻害する方法は、化学療法または放射線療法の開始前、開始中、および開始後に、並びにそれらの任意の組み合わせですなわち、化学療法および/または放射線療法の開始前および開始中、開始前および開始後、開始中および開始後、または開始前、開始中、および開始後に161P2F10BADCを投与することを含む。例えば、161P2F10BADCは、典型的には放射線療法および/または化学療法を開始する1~60日前、好ましくは3~40日前、より好ましくは5~12日前に投与される。しかしながら本方法は、治療プロトコールおよび特定の患者の必要性に応じて、最も効果的な治療が提供され、最終的には患者の寿命が延び得るように実施される。化学療法剤の投与は、非経口経路および腸内経路による全身投与を含め、様々な方法で達成することができる。一実施形態において、161P2F10BADCと化学療法剤とは、別個の分子として投与される。化学療法剤または化学療法の具体的な例としては、シスプラチン、ダカルバジンDTIC、ダクチノマイシン、メクロレタミンナイトロジェンマスタード、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチンBCNU、ロムスチンCCNU、ドキソルビシンアドリアマイシン、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセルタキソール、ドセタキセルタキソテール、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、ダカルバジン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、インターフェロンα、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル、タキソールおよびそれらの組み合わせが挙げられる。161P2F10BADCと併用される放射線源は、治療される患者の体外にあっても、或いは体内にあってもよい。線源が患者の体外にある場合、その療法は外部ビーム放射線療法EBRTとして知られる。放射線源が患者の体内にある場合、その療法は小線源照射療法BTと称される。上述の治療レジメンは、さらなる癌治療剤および/またはレジメン、例えば、さらなる化学療法、癌ワクチン、シグナル伝達阻害薬、異常な細胞成長または癌の治療において有用な薬剤、抗体例えば、国際公開公報第2005/092380号Pfizerに記載されるとおりの抗CTLA-4抗体またはIGF-1Rに結合することによって腫瘍成長を阻害する他のリガンド、およびサイトカインとさらに組み合わせることができる。哺乳動物がさらなる化学療法に供される場合、上記に記載される化学療法剤が用いられ得る。加えて、成長因子阻害薬、生物学的反応調節剤、抗ホルモン療法、選択的エストロゲン受容体修飾薬SERM、血管形成阻害薬、および抗アンドロゲンが用いられ得る。例えば、抗ホルモン、例えばNolvadexタモキシフェンなどの抗エストロゲン、またはCasodex4-シアノ-3-4-フルオロフェニルスルホニル-2-ヒドロキシ-2-メチル-3--トリフルオロメチルプロピオンアニリドなどの抗アンドロゲンが用いられ得る。上記の治療手法は、多種多様な外科的レジメン、化学療法レジメンまたは放射線療法レジメンのいずれ1つと併用することができる。本発明の治療手法により、低い投薬量の化学療法または他の療法および/または少ない投与頻度を用いることが可能となり、これはあらゆる患者にとって、および特に化学療法剤の毒性を十分に耐容しない患者にとって有利である。XVI.キット/製品本明細書に記載される実験室、予後判定、予防、診断および治療における適用で使用するため、キットが本発明の範囲内である。かかるキットは、バイアル、試験管などの1つまたは複数の容器であって、各々が本方法で使用される個別的な要素のうちの一つを含む容器を受け入れるように区画化された支持体、パッケージ、または容器を、本明細書に記載される使用などの使用についての説明を含むラベルまたは添付文書とともに含むことができる。例えば、容器が、検出可能であるように標識された、またはそのように標識することのできる抗体を含むことができる。キットは、薬物単位を含む容器を含むことができる。キットは、図2、または図3のアミノ酸配列またはその類似体、またはかかるアミノ酸配列をコードする核酸分子の全てまたは一部を含むことができる。本発明のキットは、典型的には上記に記載される容器と、それに関連した、緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、シリンジを含む商業上の観点および使用者の観点から望ましい材料を含む1つまたは複数の他の容器と、内容物および/または使用説明が記載された、支持体、パッケージ、容器、バイアルおよび/または試験管のラベルと、使用説明を含む添付文書とを含み得る。ラベルは容器上に、または容器と共に提供され、それによりその組成物が特定の治療法または治療以外の用途、例えば予後判定、予防、診断における適用若しくは実験用途のために使用されることを示すことができ、また本明細書に記載されるものなどの、インビボでの、或いはインビトロでの使用上の指示を示すこともできる。指示およびまたは他の情報はまた、キットと共に、またはキット上に含まれる添付文書またはラベル上に含まれてもよい。ラベルは容器上にあっても、または容器と関連付けられていてもよい。ラベルを形成する文字、数字または他の字が容器それ自体に成形またはエッチングされる場合、ラベルは容器上にあることになり得る。ラベルが、同時に容器も保持する入れ物または支持体の中に、例えば添付文書として存在する場合、ラベルは容器と関連付けられていることになり得る。ラベルは、組成物が表1に示す組織の癌などの病態の診断、治療、予防または予後判定に使用されることを指示し得る。用語キットおよび製品は同義語として用いられ得る。本発明の別の実施形態において、抗体薬物コンジュゲートADCなどの組成物、例えば、表1に示されるものなどの組織の癌の診断、予後、予防および/または治療に有用な材料を含む製品が提供される。この製品は、典型的には少なくとも1つの容器と少なくとも1つのラベルとを含む。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、および試験管が挙げられる。容器は、ガラス、金属またはプラスチックなどの様々な材料で形成され得る。容器は、アミノ酸配列、小分子、核酸配列、細胞集団および/または抗体を保持し得る。別の実施形態では、容器はまた、細胞および組織における161P2F10Bのタンパク質発現の評価において使用されるか、または関連する実験、予後判定、診断、予防および治療を目的として使用される抗体、その結合断片または特異的結合タンパク質も含み;かかる使用の説明および/または指示がかかる容器上にまたは容器と共に含まれてもよく、同様にこれらの目的に使用される試薬および他の組成物またはツールも含まれ得る。或いは容器は、病態の治療、診断、予後判定または予防に有効な組成物を保持してもよく、滅菌アクセスポートを有し得る例えば容器は、皮下注射針で穿通可能な栓を有する静脈内注射液バッグまたはバイアルであり得る。組成物中の活性薬剤は、161P2F10Bに特異的に結合する抗体薬物コンジュゲートであり得る。製品は、薬学的に許容可能な緩衝液、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液および/またはデキストロース溶液を含む第2の容器をさらに含むことができる。製品はさらに、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、スターラー、針、シリンジ、および/または添付文書を含め、商業上の観点および使用者の観点から望ましい他の材料を、使用の指示および/または説明と共に含むことができる。本発明の様々な態様が、以下のいくつかの例によりさらに説明および例示され、これらの例はいずれも、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。実施例1161P2F10B抗原当該技術分野において公知のサプレッションサブトラクティブハイブリダイゼーションSSH方法を用いて161P2F10B遺伝子配列が見出された。腎癌患者に由来するcDNAから標準方法を用いて182bpの161P2F10BSSH配列を同定した。腎癌患者標本から161P2F10Bの完全長cDNAクローンを単離した。cDNAは3858bp長であり、875アミノ酸ORFをコードする図1を参照のこと。161P2F10BはENPP3と相同性を示したBuhring,et.al.,Blood97:3303-33052001を参照のこと。当該技術分野において公知の標準方法を用いて161P2F10Bを染色体6q22にマッピングする。さらなる参照については、米国特許第7,279,556号Agensys,Inc.,SantaMonica,CA、米国特許第7,405,290号Agensys,Inc.,SantaMonica,CA、米国特許第7,067,130号Agensys,Inc.,SantaMonica,CA、および米国特許第7,226,594号Agensys,Inc.,SantaMonica,CAを参照のこと。実施例2161P2F10Bモノクローナル抗体MAbの生成一実施形態において、161P2F10Bに対する治療用モノクローナル抗体MAbは、161P2F10Bを結合するか、内在化するか、破壊するか、またはその生物学的機能を調節するタンパク質に特異的なエピトープと反応するもの、例えば、リガンド、基質、および結合パートナーとの相互作用を中断させ得るものを含む。かかるMAbを生成するための免疫原としては、細胞外ドメインまたは161P2F10Bタンパク質配列全体、およびアミノ酸配列のコンピュータ解析から抗原性があると予測される機能モチーフを含むことが予測される領域をコードするようにまたは含むように設計されたものが挙げられる。免疫原には、精製された哺乳動物細胞に由来するHisタグ標識タンパク質のtag5-161P2F10Bなどの、ペプチドおよび組換えタンパク質が含まれる。加えて、RAT1-161P2F10Bなどの161P2F10Bを高度に発現するようにレトロウイルス形質導入によって遺伝子操作された細胞を使用してマウスが免疫化される。XenoMouse登録商標技法AmgenFremontを用いて161P2F10Bに対するMAbを生成した。この技法では、マウス重鎖およびκ軽鎖遺伝子座が不活性化され、ヒト重鎖およびκ軽鎖免疫グロブリン遺伝子座の大部分が挿入されている。ヒトγ2産生XenoMiceを用いてTag5-161P2F10B細胞で免疫化して、H16-7.8と命名されるMAbを生成した。161P2F10BMAbH16-7.8は、組換え161P2F10B配列番号:2発現細胞および癌異種移植細胞で発現する内因性細胞表面161P2F10Bに特異的に結合する。それぞれのハイブリドーマ細胞からTRIzol登録商標試薬LifeTechnologies,GibcoBRLによってmRNAを単離した後、161P2F10BMAbH16-7.8のDNAコード配列を決定した。以下のプロトコールを用いてハイブリドーマ細胞から抗161P2F10BH16-7.8重鎖および軽鎖可変核酸配列を配列決定した。H16-7.8分泌ハイブリドーマ細胞をTRIzol登録商標試薬LifeTechnologies,GibcoBRLで溶解させた。全RNAを精製して定量した。全RNAからGibco登録商標-BRLSuperscriptPreamplificationシステムを用いてオリゴdT12-18プライミングで第1鎖cDNAを生成した。第1鎖cDNAを、ヒト免疫グロブリン可変重鎖プライマー、およびヒト免疫グロブリン可変軽鎖プライマーを使用して増幅した。PCR産物を配列決定し、可変重鎖および軽鎖領域を決定した。可変重鎖および軽鎖領域の核酸配列およびアミノ酸配列を図2および図3に記載する。H16-7.8の重鎖可変領域は、配列番号:7の20番目のQ残基から142番目のS残基までの範囲のアミノ酸配列からなり、H16-7.8の軽鎖可変領域は、配列番号:8の20番目のE残基から127番目のR残基までの範囲のアミノ酸配列からなる。H16-7.8の重鎖は、配列番号:7の20番目のQ残基から468番目のK残基までの範囲のアミノ酸配列からなり、H16-7.8の軽鎖は、配列番号:8の20番目のE残基から233番目のC残基までの範囲のアミノ酸配列からなる。ヒトVH4-31/D5-12/JH6生殖細胞系列およびヒトA26/JK1生殖細胞系列に対するH16-7.8のアラインメントを図4A~図4Bに示す。実施例3組換えDNA方法を用いたH16-7.8の発現H16-7.8をトランスフェクト細胞において組換えにより発現させるため、H16-7.8重鎖および軽鎖配列配列番号:7の20位~468位、および配列番号:8の20位~233位の軽鎖を発現ベクターにクローニングした。完全なH16-7.8ヒト重鎖および軽鎖カセットを、クローニングベクターのCMVプロモーター/エンハンサーの下流にクローニングした。MAbコード配列の下流にポリアデニル化部位が含まれた。組換えH16-7.8を発現するコンストラクトをCHO細胞にトランスフェクトし、CHO細胞から組換えH16-7.8を分泌させた。ELISAによりIgG力価を計測した。結果から、IgGおよび発現並びに重鎖および軽鎖の良好な共発現が確認された。細胞表面161P2F10Bとの結合について、組換えH16-7.8をフローサイトメトリーによって評価した図5。3T3-対照細胞および3T3-161P2F10B細胞を、ハイブリドーマ由来、或いはH16-7.8重鎖および軽鎖ベクターコンストラクトをトランスフェクトしたCHO細胞由来の組換えH16-7.8で染色した。結合をフローサイトメトリーによって検出した。結果は、CHO細胞において組換えにより発現させたH16-7.8が分泌され、且つ細胞表面161P2F10Bに特異的に結合することを示している図5。組換えH16-7.8をそのペプチド配列に関して特徴付けた。H16-7.8のペプチドマッピング分析から、H16-7.8の推定アミノ酸配列が、LC-MS/MSでのLys-C消化物、LC-MS/MSでのAsp-N消化物、およびエドマン分解によるN末端配列を使用して決定された配列に対して正しいことが確認された。実施例4H16-7.8の抗体薬物コンジュゲーションH16-7.8図2を、以下に示すマレイミドカプロイルmc切断不可能リンカーを使用して、MMAF式XVIV;モノメチルオーリスタチンFと命名されるドラバリン-バリン-ドライソロイシンdolaisoleucine-ドラプロイン-フェニルアラニンオーラスタチンaurastatin誘導体にコンジュゲートさせた。表6に示す合成方法を用いて、マレイミドカプロイルmc切断不可能リンカーのMMAFSeattleGenetics,Seattle,WAとの合成を完了しSAFC,Madison,WI、細胞傷害性mcMMAFを作成した。次に、H16-7.8mcMMAFと命名される本発明の抗体薬物コンジュゲートADCを、以下のプロトコールを使用して作製した。簡潔に言えば、10mMスクシネート、pH4.5中のH16-7.8の10mg/mL溶液について、ダイアフィルトレーションによる緩衝液交換を行った。緩衝液交換の目的は、H16-7.8製剤緩衝液構成要素を除去し、それを、続く還元ステップに最適化されたより適合性の高い緩衝液に置き換えることである。抗体を6ダイアボリュームdiavolumeDVのホウ酸ナトリウム緩衝液に対して透析ろ過し、10±1mg/mlに濃縮し、システムからフラッシュし、7.5mg/mlに希釈して0.2μmフィルタでろ過した。続いてEDTAを、反応混合物において5mMの最終濃度となるよう添加した。次にH16-7.8のジスルフィド結合をトリス-2-カルボキシエチル-ホスフィン塩酸塩TCEPで部分的に還元して遊離チオールSHを形成した。このプロセスは37°Cで実施される。この反応中、EDTAは5mM濃度で存在し、望ましくないSHの再酸化を引き起こし得る二価金属カチオンを全てキレート化した。還元ステップが終了したところで反応溶液の温度を20°Cに下げ、分析して遊離SHのモル比を決定し、MAb当たり≧3.9のSHが生成されていることを確認した。コンジュゲーションのため、薬物-リンカーmcMMAFをアイソレーターに計り取り、5.5mg/mlの濃度となるようDMSO中に溶解した。部分的に還元されたH16-7.8上のSH基を薬物-リンカーmcMMAFと反応させてコンジュゲートH16-7.8mcMMAFを形成した。DMSO中のmcMMAFを、抗体に対する規定の薬物モル当量で添加した。このステップは20°Cで実施した。1時間のインキュベーション時間後、反応物中の過剰な薬物-リンカーを全てN-アセチル-システインでクエンチし、それにより反応性の薬物-リンカーを全て除き、除去および分析的方法による検出がより容易な付加物にした。次に、mcMMAFに対して1モル当量のN-アセチル-システインを添加した後、混合物をさらに15分間撹拌する。次に、限外ろ過/ダイアフィルトレーションを実施することによりDMSOを除去し、不純物を処理し、且つ製剤緩衝液へのADCの緩衝液交換を行う。従ってクエンチされた過剰のmcMMAFが、8ダイアボリュームの20mMヒスチジン、pH5.2の製剤緩衝液による抗体薬物コンジュゲートADCの限外ろ過/ダイアフィルトレーションにより除去される。8番目のダイアボリュームが完了した後、溶液を再循環させ、タンパク質濃度についてアッセイする。コンジュゲートを、20mMヒスチジン、10トレハロース、pH5.2緩衝液で6±0.5mg/mlに調整する。次にポリソルベート20を添加し、均一になるまで混合し、0.2μmフィルタで無菌ろ過する。得られた抗体薬物コンジュゲートADCはH16-7.8mcMMAFと命名され、以下の式:を有し、式中、MAbはH16-7.8図2および図3であり、且つpは1~12である。実施例5H16-7.8およびH16-7.8mcMMAFの特性決定実施例2161P2F10Bモノクローナル抗体MAbの生成と題される実施例に記載の手順を用いてH16-7.8を生成した。加えて、H16-7.8の抗体薬物コンジュゲーションと題される実施例に記載の手順を用いて、161P2F10Bを結合する抗体薬物コンジュゲートを生成した。当該技術分野において公知のアッセイ法の組み合わせを用いて、H16-7.8およびH16-7.8mcMMAFADCをスクリーニングし、同定し、特徴付けた。A.FACSによる細胞結合および親和性の測定H16-7.8およびH16-7.8mcMMAFを、Ku812細胞上で内因的に発現する161P2F10Bに対する結合親和性について試験した。簡潔に言えば、H16-7.8またはH16-7.8mcMMAFの11個の希釈物をKu812細胞ウェル当たり50,000細胞と共に最終濃度160nM~0.0001nMとして4°Cで一晩インキュベートする。インキュベーションが終わると細胞を洗浄し、抗hIgG-PE検出抗体と共に4°Cで45分間インキュベートする。未結合の検出抗体を洗浄した後、細胞をFACSにより分析する。平均蛍光強度MeanFlorescenceIntensityMFIの値が得られる表4を参照のこと。MFI値をGraphpadPrisimソフトウェアに入力し、1部位結合双曲線方程式Y=BmaxX/KdXを用いて分析して、図6に示すH16-7.8またはH16-7.8mcMMAF飽和曲線を作成する。Bmaxは、H16-7.8またはH16-7.8mcMMAFの161P2F10Bとの最大結合時のMFI値であり;KdはH16-7.8またはH16-7.8mcMMAF結合親和性であり、これは最大結合の半分に達するのに必要なH16-7.8またはH16-7.8mcMMAFの濃度である。Ku812細胞の表面上で内因的に発現する161P2F10B関連タンパク質に対するH16-7.8およびH16-7.8mcMMAFの親和性Kd計算値は、それぞれ0.06nMおよび0.19nMである。腎癌細胞の表面上で発現する内因性161P2F10B関連タンパク質に対するH16-7.8およびH16-7.8mcMMAFの結合を判定するため、ヒトUGK-3細胞患者由来の腎明細胞癌およびRXF-393細胞腎明細胞癌を10μg/mlの天然H16-7.8、H16-7.8mcMMAF、またはアイソタイプ対照ヒトIgG2で染色し、FACSにより評価した。図7の結果左側のパネルは、2つの異なる腎腫瘍細胞がH16-7.8灰色の線では濃染されるが、対照MAb塗り潰したヒストグラムでは濃染されないことを実証する。右側のパネルは、同じ腎腫瘍細胞がH16-7.8mcMMAF灰色の線で同様に濃染されることを実証する図7;右側のパネル。これらの結果は、H16-7.8およびH16-7.8mcMMAFの双方とも、ヒト癌細胞の表面上で発現する天然161P2F10B抗原を結合することを示している。天然H16-7.8のコンジュゲートでH16-7.8mcMMAFを生成することによって、ヒト癌細胞上で発現する天然161P2F10B抗原に対するその細胞表面結合は変わらなかった。実施例6H16-7.8mcMMAFによって媒介される細胞傷害作用161P2F10B依存性の細胞傷害作用を媒介するH16-7.8mcMMAFの能力について、161P2F10Bを発現するように遺伝子操作したKU812細胞で評価した。このアッセイ法のため2000個の生存KU812細胞を0日目に3通り播き、一晩回復させた。翌日、H16-7.8mcMMAFの異なるロットまたはmcMMAFにコンジュゲートした対照MAbの1:4段階希釈物を添加して、図8に示す最終濃度を得た。細胞を6日間インキュベートしたところで、各ウェルに20μlのAlamarblueを添加した。プレートをさらに4時間インキュベートし、蛍光プレートリーダーで540nMの励起波長および620nMの発光波長を使用して蛍光強度を読み取った。図8の結果は、H16-7.8mcMMAFの双方のロットとも、KU812細胞の増殖を強力に阻害したことを示している。IC50はロット1およびロット2についてそれぞれ0.2nMおよび0.1nMであると決定された。KU812細胞を結合しない完全ヒト対照MAbをmcMMAFとコンジュゲートさせると3.9±0.2のDARが得られた。対照ADCはKU812細胞増殖を阻害しなかったことから、細胞傷害作用の特異性がさらに実証される。従って、これらの結果は、H16-7.8mcMMAFが細胞傷害性薬物を161P2F10B発現細胞に選択的に送達することができ、その死滅をもたらし得ることを示している。実施例7H16-7.8mcMMAFは生体内で腫瘍成長を阻害する161P2F10Bは腫瘍組織の細胞表面上で多量に発現するため、その発現が正常組織では限定的であることと併せると、161P2F10Bは抗体療法および同様にADCによる治療法に適した標的である。従って、ヒト腎癌異種移植マウスモデルにおけるH16-7.8mcMMAFの治療効果を評価する。腫瘍成長および転移形成に対する抗体薬物コンジュゲートの有効性について、マウス癌異種移植モデル例えば、皮下および同所で試験する。MatrigelCollaborativeResearchと1:1希釈で混合した5×104~106個の癌細胞を雄SCIDマウスの右側腹部に注射することにより、皮下s.c.腫瘍を生成する。腫瘍形成に対するADCの有効性を試験するため、すなわちADC注射は腫瘍細胞注射と同じ日に開始する。対照として、マウスに精製ヒトIgG若しくはPBS;またはヒト細胞で発現しない無関係な抗原を認識する精製MAbのいずれかを注射する。予備試験では、対照IgGまたはPBSの間で腫瘍成長に違いは認められない。腫瘍サイズはノギスで測定し、腫瘍容積は長さ×幅×高さとして計算する。直径が1.5cmより大きい皮下腫瘍を有するマウスを犠牲にする。150万個~200万個の細胞を注射により雄SCIDマウスに皮下移植して、マウスにおける腎腫瘍の増殖を行う。マウスは瀕死状態になるまで全般的な健康状態、身体活動、および外観をモニタする。犠牲時にマウスを調べて腫瘍量を測定し、他の臓器を摘出して遠隔部位への転移を評価し得る。或いは、死亡をエンドポイントとして使用することもできる。次にマウスを各群に分け、161P2F10BMAbまたは対照MAbのi.v.注射による投与で適宜処置を行う。異種移植癌モデルの利点は、新血管新生および血管形成の試験が可能なことである。腫瘍成長は、部分的には新血管の発達に依存する。毛細血管系および発達する血液網は宿主起源であるが、新血管系の惹起および構造は異種移植腫瘍によって制限されるDavidoff,etal.,ClinCancerRes.20017:2870;Solesvik,etal.,EurJCancerClinOncol.198420:1295。抗体および小分子の新血管新生に対する効果は、腫瘍組織およびその周囲の微小環境のIHC分析によるなど、当該技術分野において公知の手順に従い試験される。H16-7.8mcMMAFは腎癌異種移植片の形成を阻害する。これらの結果は、限局性および進行期の癌並びに好ましくは表1に示される癌の治療におけるH16-7.8mcMMAFの有用性を示している。161P2F10BADC:161P2F10Bモノクローナル抗体MAbの生成と題される実施例に記載のとおり、161P2F10Bに対するモノクローナル抗体を産生した。さらに、H16-7.8の抗体薬物コンジュゲーションと題される実施例に記載のとおりMAbを毒素とコンジュゲートさせて、H16-7.8mcMMAFを形成する。H16-7.8mcMMAFをFACSおよび他の当該技術分野において公知の方法により特徴付け、161P2F10Bに対するその結合能を判定する。細胞系および異種移植片:RFX-393細胞は、L-グルタミンと10FBSとを補充したRPMIに維持する。UG-K3およびSKRC-01異種移植片は、SCIDマウスにおける連続増殖により維持する。SCIDマウスにおいて皮下に定着させたヒト腎癌異種移植片UG-K3におけるH16-7.8mcMMAFの有効性この実験では、患者由来のヒト腎癌異種移植片UG-K3をSCIDマウスで連続継代して維持した。ストック腫瘍を無菌で採取して細片化した。LiberaseBlendzymeRocheAppliedScience,Indianapolis,INを使用して腫瘍片を酵素消化し、単細胞懸濁液とした。1.5×106細胞を個々のSCIDマウスの側腹部に注入し、腫瘍を、その近似容積が100mm3に達するまで未処置のまま成長させた。動物は以下のコホートに無作為に割り当てた:H16-7.8mcMMAF処置群、H16-7.8対照および5デキストロース対照。H16-7.8mcMMAFおよびH16-7.8は10mg/kgで0日目に1回、静脈内ボーラス注入により投与した。H16-7.8mcMMAFおよびH16-7.8の投与量は、投与直前に得た動物毎の個別の体重に基づいた。5デキストロース対照は動物当たり150μLで投与した。腫瘍成長を試験終了時まで3~4日毎にノギスを使用して観察した。腫瘍容積は幅2×長さ/2として計算し、ここで幅は最小寸法であり、長さは最大寸法である。腫瘍が約1000mm3に達すると、対照群の動物を人道的に安楽死させた。H16-7.8mcMMAF処置群の動物はさらに2週間観察してから犠牲にした。統計分析は、双方の対照群についてのデータが利用可能な最終時点で、α=0.05とするクラスカルワリス検定を使用して実施した。その結果から、UG-K3腎明細胞異種移植腫瘍をH16-7.8mcMMAFで処置することにより、調査した全ての用量およびスケジュールでSCIDマウスにおける腫瘍成長の大幅な阻害が生じたことが実証された図9。定着させた同所性UG-K3異種移植片のH16-7.8mcMMAFによる成長阻害この実験では、同所性に成長させ定着させた腎腫瘍の成長を阻害するH16-7.8mcMMAFの能力を、患者由来のUG-K3腫瘍異種移植片を使用して評価した。簡潔に言えば、UG-K3腫瘍のストックを酵素消化し、150万個の生細胞を0日目に雄SCIDマウスの腎臓に外科的に移植した。腫瘍を7日間成長させたところで、動物を4つの異なる処置群群当たりn=10に無作為化した。動物は、4日毎に投与した合計4用量の5mpkの対照ADCを受けたA群、3mg/kgのH16-7.8mcMMAFを受けたB群および5mg/kgのH16-7.8mcMMAFを受けたC群に無作為化した。D群は10mg/kgのH16-7.8mcMMAFを1回受けた。試験の終了時41日目に動物を犠牲にし、右腎および左腎を電子天秤で計量した。グラフにプロットする腫瘍重量は、腫瘍を有する右腎の重量から腫瘍のない対側腎の重量を減じることにより決定した。その結果から、UG-K3腎明細胞異種移植腫瘍をH16-7.8mcMMAFで処置すると、調査した全ての用量およびスケジュールで腫瘍成長の劇的な阻害が生じたことが実証された図10。全てのH16-7.8mcMMAF処置群B、C、およびDの腫瘍重量が、対照処置群の腫瘍重量の1未満であった。これらの差は高度に統計的に有意であったp<0.0001、ANOVA。SCIDマウスにおいて皮下に定着させたヒト腎癌異種移植片RXF-393におけるH16-7.8mcMMAFの有効性この実験では、ヒト腎癌細胞RXF-393マウス当たり0.5×106細胞を個々のマウスの側腹部に注入し、腫瘍を、その近似容積が100mm3に達するまで未処置のまま成長させた。次に動物を以下のコホートに無作為に割り当てた:H16-7.8mcMMAF処置群、H16-7.8処置群および5デキストロース対照。H16-7.8mcMMAFおよびH16-7.8は10mg/kgで週1回、合計2用量を静脈内ボーラス注入により投与した。H16-7.8mcMMAFおよびH16-7.8の投与量は、投与直前に得た動物毎の個別の体重に基づいた。5デキストロース対照は動物当たり150μLで投与した。腫瘍成長を試験終了時まで3~4日毎にノギスを使用して観察した。腫瘍容積は幅2×長さ/2として計算し、ここで幅は最小寸法であり、長さは最大寸法である。腫瘍が約1000mm3に達すると、対照群の動物を人道的に安楽死させた。H16-7.8mcMMAF処置群の動物はさらに2週間観察してから犠牲にした。その結果から、RFX-393ヒト腎癌異種移植腫瘍をH16-7.8mcMMAFで処置することにより、調査した全ての用量およびスケジュールで単回用量を含むSCIDマウスにおける腫瘍成長の大幅な阻害が生じたことが実証された。統計分析は、双方の対照群についてのデータが利用可能な最終時点で、α=0.05とするクラスカルワリス検定を使用して実施した図11。SCIDマウスにおいて皮下に定着させたヒト腎癌SKRC-01におけるH16-7.8のH16-7.8mcMMAFと比較した有効性試験別の実験において、ヒト腎癌細胞SKRC-01マウス当たり0.8×106細胞を個々のマウスの側腹部に注入した。腫瘍を、その近似容積が100mm3に達するまで未処置のまま成長させた。0日目に腫瘍が100mm3に達すると、動物を以下のコホートに無作為に割り当てた:H16-7.8mcMMAF処置群、H16-7.8処置群および5デキストロース対照。H16-7.8mcMMAFおよびH16-7.8は4mg/kgで4日毎に合計4用量を静脈内ボーラス注入により投与した。H16-7.8mcMMAFおよびH16-7.8の投与量は、投与直前に得た動物毎の個別の体重に基づいた。5デキストロース対照は動物当たり150μLで投与した。腫瘍成長を3~4日毎にノギスを使用して観察した。腫瘍容積は幅2×長さ/2として計算したが、ここで幅は最小寸法であり、長さは最大寸法である。その結果は、ADCH16-7.8mcMMAFが全ての用量単回用量を含むでSKRC-01腫瘍形成においての成長を大幅に阻害した一方、ネイキッドMAbH16-7.8は効果を有しなかったことを示している。従って、ADCH16-7.8mcMMAFはネイキッド抗体H16-7.8と比べて大幅に優れた効果を有した図12。SCIDマウスにおいて皮下に定着させたUG-K3におけるH16-7.8mcMMAFの他の161P2F10B抗体薬物コンジュゲートADCと比較した有効性試験別の実験において、ヒト腎癌細胞UG-K3マウス当たり1.5×106細胞を個々のマウスの側腹部に注入した。腫瘍を、その近似容積が100mm3に達するまで未処置のまま成長させた。0日目に腫瘍が100mm3に達すると、動物を以下のコホートに無作為に割り当てた:H16-7.8mcMMAF、H16-7.8vcMMAE、およびH16-1.11mcMMAF、およびH16-1.11vcMMAE、PBS対照、および対照MAb-vcMMAE処置群。全ての抗体薬物コンジュゲートADCは10mg/kgで0日目に1回投与した。各ADCの投与量は、投与直前に得た動物毎の個別の体重に基づいた。PBS対照は動物当たり150μ/Lで投与した。腫瘍成長を3~4日毎にノギスを使用して観察した。腫瘍容積は幅2×長さ/2として計算したが、ここで幅は最小寸法であり、長さは最大寸法である。その結果は、ADCH16-7.8vcMMAEおよびH16-1.11vcMMAEが腫瘍形成成長を阻害しなかったことを示している。加えて、H16-7.8mcMMAFおよびH16-1.11mcMMAFの双方が、最初の30日間にUG-K3腫瘍形成においての成長を大幅に阻害した。30日目以降、H16-7.8mcMMAFはH16-1.11mcMMAFと比較して大幅に優れた効果を有した図13。実施例8161P2F10BADCの使用によるヒト癌腫の治療および診断についてのヒト臨床試験本発明に従い161P2F10BADCが使用され、これは161P2F10Bに特異的に結合し、特定の腫瘍、好ましくは表1に列挙されたものの治療において使用される。これらの適応の各々に関連して、2つの臨床的手法が成功裏に探求されている。I.アジュバント療法:アジュバント療法では、患者は、161P2F10BADCを化学療法剤または抗腫瘍剤および/または放射線療法またはそれらの組み合わせと併用して治療される。原発性癌標的、例えば表1に列挙されたものは、標準的な第一次および第二次療法に161P2F10BADCを加えることにより、標準的なプロトコールに基づき治療される。プロトコール設計は、以下の例、すなわち限定はされないが、一次病巣または転移病巣の腫瘍量の低減、無進行生存、全生存の増加、患者の健康状態の改善、疾患の安定化、並びに標準的な化学療法薬および他の生物製剤の常用量を低減する能力によって評価されるとおりの有効性に取り組むものである。これらの投薬量の低減により化学療法剤または生物製剤の用量依存性の毒性が低減されることで治療法の追加および/または長期化が可能となる。161P2F10BADCは、いくつかの補助的な臨床試験において化学療法剤または抗腫瘍剤と併用して利用される。II.単剤療法:腫瘍の単剤療法における161P2F10BADCの使用に関連して、161P2F10BADCは化学療法剤または抗腫瘍剤なしに患者に投与される。一実施形態では、単剤療法は広範囲の転移性疾患を有する末期癌患者で臨床的に実施される。プロトコール設計は、以下の例、すなわち限定はされないが、一次病巣または転移病巣の腫瘍量の低減、無進行生存、全生存の増加、患者の健康状態の改善、疾患の安定化、並びに標準的な化学療法薬および他の生物製剤の常用量を低減する能力によって評価されるとおりの有効性に取り組むものである。投薬量投薬量レジメンは、最適な所望の応答をもたらすように調整され得る。例えば、単回ボーラスが投与されてもよく、数回に分割された用量が時間をかけて投与されてもよいか、または治療状況の緊急性により示されるところに従い用量を比例的に減少若しくは増加させてもよい。特に、投与の利便性および投薬量の均一性のため、単位剤形の非経口組成物を製剤化することが有利である。単位剤形は、本明細書で使用される場合、治療される哺乳動物対象に対する単位投薬量として適した物理的に個別の単位を指す。各単位は、必要な薬学的担体と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の単位剤形の仕様は、a抗体の固有の特性および実現すべき特定の治療または予防効果、およびb個体における感受性を治療するためのかかる活性化合物の配合技術に固有の限界によって決まり、且つそれに直接依存する。本発明により組み合わせで投与される161P2F10BADCの治療有効量についての例示的で非限定的な範囲は、約0.5~約10mg/kg、約1~約5mg/kg、少なくとも1mg/kg、少なくとも2mg/kg、少なくとも3mg/kg、または少なくとも4mg/kgである。他の例示的で非限定的な範囲は、例えば約0.5~約5mg/kg、または例えば約0.8~約5mg/kg、または例えば約1~約7.5mg/kgである。本発明の高用量の実施形態は、10mg/kgより多い投薬量に関する。投薬量の値は軽減すべき病態の種類および重症度によって様々であり得るとともに、単一用量または複数用量が含まれ得ることは注記されるべきである。さらに、任意の特定の対象について、具体的な投薬量レジメンは時間の経過に伴い、個別の必要性および組成物を投与するまたはその投与を管理する人の専門的な判断に従い調整すべきであること、および本明細書に示される投薬量範囲は例示に過ぎず、特許請求される組成物の範囲または実施を制限する意図はないことが理解されるべきである。臨床開発計画CDPアジュバント療法または単剤療法に関連した161P2F10BADCの治療にはCDPが続き、それを展開する。初めに、非ヒト対象例えば、マウス、サル等で当該技術分野において公知の標準的なプロトコールを用いて前臨床毒性試験が実施される。H16-7.8mcMMAFは、非ヒト毒性試験で十分な耐容性を示すことが実証された。ヒト臨床試験では、初めに安全性が実証され、その後、反復用量で有効性が確認される。試験では、標準的な化学療法を標準的な治療法161P2F10BADCと非盲検で比較する。理解されるとおり、患者の登録に関連して利用され得る一つの非限定的な基準は、生検により決定されるとおりのその腫瘍における161P2F10B発現レベルである。タンパク質または抗体の注入に基づく任意の治療法と同様に、安全性についての関心項目は、主として、iサイトカイン放出症候群、すなわち、低血圧症、発熱、振戦、悪寒;ii材料に対する免疫原性反応の発生すなわち、抗体療法薬に対する患者によるヒト抗体の産生、すなわちHAHA反応;および、iii161P2F10Bを発現する正常細胞に対する毒性に関する。標準的な試験および追跡調査を利用して、これらの安全性についての関心項目の各々がモニタされる。161P2F10BMAbはヒトへの投与時に安全であることが認められる。実施例9H16-7.8MAbの抗体薬物コンジュゲーションの特性決定I質量分析法によるペプチドマッピングペプチドマッピング分析を実施した。この方法はH16-7.8mcMMAFのアイデンティティを確認するために用いられ、天然抗体H16-7.8を区別する。得られたH16-7.8mcMMAFおよびH16-7.8をジチオスレイトールDTTで処理してジスルフィド結合を還元し、続いて得られた遊離システインをアルキル化した。このステップでは、タンパク質の完全な変性を確実にするためグアニジンを使用した。透析によりグアニジンを除去した後、試料を特異的エンドプロテアーゼLys-Cで消化した。Lys-Cはリジン残基のC末端側のペプチド結合を切断する。得られたペプチドを質量分析法と併せた逆相クロマトグラフィーにより分析した。逆相保持時間およびピークの質量対電荷比実測値をH16-7.8mcMMAFとH16-7.8との間で比較した。WATERSAcquityUPLCをWATERSQ-TOFp質量分析器と併せて使用して、LC-MS液体クロマトグラフィー-マススペクトロメトリー分析を行った。消化した試料をYMCC18カラムに加え、トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル勾配で溶出した。H16-7.8mcMMAFおよびH16-7.8の代表的なペプチドマップを図14に示す。図14の3つのクロマトグラムは、星印および矢印で示すピークを除き、全て同じであるように見える。この図で分かるとおり、星印で示すピーク強度が、コンジュゲート抗体では天然抗体と比較して低下した。矢印を付したピークは、コンジュゲート抗体ペプチドマップに現れた新しいピークを表す。具体的には、星印または矢印のいずれかを付したピークは、それぞれ、コンジュゲーションの対象となるペプチドおよび得られたコンジュゲートしたペプチドであると考えられる。図15は、星印を付したピークの質量スペクトルの一部分を示す。コンジュゲーション中に変化したシグナルの質量値は記号で示す。近似m/zが970.43荷電状態のこのペプチドは、重鎖のヒンジ領域に由来するC225-K250と同定されたとともに、予想コンジュゲーション部位を含む。図14においてコンジュゲートしたペプチドであると考えられる新しく現れたピークを同定するため、高エネルギーMSEデータ収集技術を使用してLC-MS分析を行った。図16は、619.4のm/zを使用したH16-7.8mcMMAFおよびH16-7.8のペプチドマップについての抽出イオンクロマトグラムXICを示す。このイオンは薬物成分のフラグメントイオンに対応する。619.4のXICで観測されたピークは、図14において矢印を付したピークとほぼ同じである。さらに、天然抗体のクロマトグラムにかかるピークは検出されなかった。これらの知見から、619.4のm/zでのXICにおいて検出されたピークがおそらく薬物とコンジュゲートしたペプチドであったとともに、そのインタクトな質量値により同定されることが示唆される。結果は表5に要約した。これらの結果から、このコンジュゲートの場合、主要なペプチドは重鎖のヒンジ領域で2つの薬物にコンジュゲートしたものであることが示唆される。これらのデータは、DAR分析などの他の直交分析により得られたデータと一致する。IILC-MSによるインタクト質量分析脱グリコシル化したH16-7.8mcMMAFの完全質量をエレクトロスプレーイオン化飛行時間ESI-TOF質量分析法により決定した。この技法は、薬物対抗体比DARの値に関する直接的な情報を提供する。試験試料を250mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.5で希釈し、次にグリコペプチダーゼFと共に37°Cで一晩インキュベートした。試料をPLRPTMカラムVarianTechnologyに注入し、90°Cで平衡化し、且つアセトニトリル/水勾配で溶出した。WATERSSynapt質量分析器Watersと連結したAcquityUPLCシステムにより試料ピークを分析し、MaxEnt1ソフトウェアで生データから質量を再構成した。脱グリコシル化したH16-7.8mcMMAFの例示的な質量スペクトルプロファイルを図17に示す。主要な薬物がコンジュゲートした抗体は4つの薬物を負荷する種であった。この知見は、H16-7.8mcMMAFにおける非コンジュゲート抗体の存在量を含め、RP-HPLCによるDAR、ペプチドマッピングおよびHICアッセイ法などの、他の直交方法により得られた結果と一致した。IIIRP-HPLCによる薬物対抗体比DAR分析軽鎖および重鎖の各々における相対薬物負荷量の定量的HPLC測定のため、薬物対抗体比DAR分析を実施した。DAR分析は、移動相Aが2.0ギ酸からなり、且つ移動相Bが2.0ギ酸90アセトニトリルからなるPLRP-S分析カラム、2.1mm×50mmを使用して実施した。試料を調製するため、薬物がコンジュゲートした抗体をDTTによって完全に還元し、次に薬物負荷量に基づき、L鎖、薬物がコンジュゲートしたL鎖、H鎖、および薬物がコンジュゲートしたH鎖に分離した。0.5ml/分の流量を用いて、280nmでの検出として50μgの試料を溶出させた。薬物対抗体比DARのモル比は以下の式により定義される。式中、DAR-薬物対抗体のモル比n-Ab鎖当たりのmcMMAF薬物の数AUCLight,n、AUCHeavy,n-n個の薬物を有するそれぞれ抗体軽鎖または重鎖の曲線下面積;AUCTotal,LightHeavy-軽鎖または重鎖のピーク曲線下面積。H16-7.8mcMMAF由来の材料を使用してこの方法の適格性が評価された。評価するパラメータには、特異性、精度、再現性、中間体の正確さが含まれた。H16-7.8mcMMAFの代表的なDARプロファイルを図18に示す。DAR値は4.0である。この試料を、同じこの方法のHPLC条件を用いたLC-MS分析に供し、観察されたピークを同定した。結果を表6に要約する。この方法の適格性評価において得られたDAR結果のピーク同定は、LC-MSにより直交的に確認された。IV結合親和性H16-7.8およびH16-7.8mcMMAFを、KU812細胞ヒト慢性骨髄性白血病細胞、ATCC上で発現する161P2F10Bに対するそれらの結合親和性について試験した。簡潔に言えば、H16-7.8またはH16-7.8mcMMAFの12個の希釈物をKU812細胞ウェル当たり50,000細胞と共に最終濃度160nM~0.004nMとして4°Cで一晩インキュベートした。インキュベーションが終わると細胞を洗浄し、抗hIgG-PE検出抗体と共に4°Cで45分間インキュベートした。未結合の検出抗体を洗浄した後、細胞をFACSにより分析する。MFI値をGraphpadPrisimソフトウェアに入力し、1部位結合双曲線の方程式Y=BmaxX/KdXを用いて分析して、H16-7.8およびH16-7.8mcMMAF飽和曲線を作成した。BmaxはH16-7.8またはH16-7.8mcMMAFのKU812との最大結合時のMFI値であり;KdはH16-7.8またはH16-7.8mcMMAF結合親和性であり、これは最大結合の半分に達するのに必要なH16-7.8またはH16-7.8mcMMAFの濃度である。H16-7.8およびH16-7.8mcMMAFの親和性Kd計算値は、KU812細胞の表面上で発現する161P2F10Bに対してそれぞれ0.08nMおよび0.25nMである。n=4。V細胞傷害性H16-7.8、H16-7.8mcMMAFおよび陰性対照ADCを別個に段階希釈し、細胞表面上で161P2F10Bを内因的に発現するKU812細胞が入った96ウェルプレートに添加した。6日間インキュベートした後、抗体-細胞混合物にAlamarBlue登録商標試薬を添加する。AlamarBlue登録商標は、レサズリンを蛍光分子のレゾルフィンに変換する生細胞の天然の還元力を用いる細胞生存度の指示薬である。レサズリンはレゾルフィンに還元され、レゾルフィンは極めて鮮明な赤色蛍光を生じるものである。生細胞は常にレサズリンをレゾルフィンに変換し、従って生存度-および細胞傷害作用の定量的尺度をもたらす。H16-7.8mcMMAFの細胞傷害率は、Synergy4HybridMulti-ModeMicroplateリーダー540/35、620/40nmを使用して分光光度的に得られた蛍光単位を用いて評価される。アッセイ法の線形範囲は約3.9~1000ng/mlである。これらは標準曲線では9ポイントである。H16-7.8mcMMAFの最高濃度は1000ng/ml、それに続き8つの段階的1対2希釈物およびブランク0である。以下の式を使用して生存を計算する。生存=X-ブランク/処置無し-ブランク×100H16-7.8mcMMAFのKU812細胞に対する特異的な細胞傷害活性:IC500.15nM。H16-7.8およびADC対照抗体非抗161P2F10B抗体-mcMMAFはKU812細胞に対する細胞傷害活性を有しなかった。本願全体を通して様々なウェブサイトデータのコンテンツ、刊行物、特許出願および特許が参照されるウェブサイトはワールドワイドウェブ上のアドレスであるそのユニフォームリソースロケータ、すなわちURLによって参照される。それらの参照の各々の開示は、本明細書によって全体として参照により本明細書に援用される。本発明は本明細書に開示される実施形態により範囲が限定されるものではなく、それらの実施形態は、本発明の個別的な態様の単一の例示として意図され、且つ機能的に等価なものはいずれも本発明の範囲内にある。前述の記載および教示から、本発明のモデルおよび方法の様々な変形例が、本明細書に記載されるものに加えて当業者に明らかとなるであろうとともに、同様に本発明の範囲内に含まれることが意図される。かかる変形例または他の実施形態は、本発明の真の範囲および趣旨から逸脱することなく実施することができる。表1悪性の場合に161P2F10Bを発現する組織腎臓結腸肺卵巣乳房リンパ腫骨子宮膵臓肝臓前立腺表2アミノ酸略記表3アミノ酸置換行列GCGソフトウェア9.0BLOSUM62アミノ酸置換行列ブロック置換行列をもとに作成。値が大きいほど、関連する天然タンパク質に置換が見出される可能性が高くなる。表4Ku812細胞におけるFACSMFI値表5薬物がコンジュゲートしたペプチドに関するピーク同定結果の要約可能性のあるコンジュゲーション部位システイン残基を太字および下線で示す。表6LC-MSによるDAR分析のピーク同定結果表7mcMMAFの合成スキーム"