"式I[式中、R1およびR2は水素、ハロ、シアノ、C1~3アルキル、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキルならびにC3~6シクロアルキルよりなる群から独立して選択され;R3は水素、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキル、ホモアリールならびにヘテロアリールよりなる群から選択され;X1、X2、X3、X4は独立してCR4もしくはNであり、ただし、その2個以下はNを表し;各R4は水素、ハロ、C1~3アルキル、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキル、シアノ、C1~3アルキルオキシ、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキルオキシよりなる群から選択され;Lは結合もしくは-NR5CO-であり、ここで、R5は水素もしくはC1~3アルキルであり;Arはホモアリールもしくはヘテロアリールであり;ここで、ホモアリールはフェニルもしくはハロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アルキルオキシ、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキルよりなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり;ヘテロアリールは、各々場合によりハロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アルキルオキシ、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキルよりなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択される]の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性体;またはその付加塩もしくは溶媒和物。R1およびR2が水素、モノ-、ジ-およびトリフルオロメチル、クロロ、ブロモならびにシアノよりなる群から独立して選択され;R3がC1~3アルキルもしくはモノ-、ジ-およびトリフルオロメチルであり;X1およびX3が独立してCHもしくはCFであり;X2およびX4がCHであり;Lが-NR5CO-であり、ここで、R5が水素であり;Arがホモアリールもしくはヘテロアリールであり;ここで、ホモアリールがハロ、シアノ、C1~3アルキルおよびC1~3アルキルオキシよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであり;ヘテロアリールが、各々場合によりハロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アルキルオキシ、モノ-、ジ-およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびイソチアゾリルよりなる群から選択される請求項1の化合物;またはその付加塩もしくは溶媒和物。R1が水素、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはシアノであり;R2が水素、クロロ、シアノ、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメチルであり;R3がメチル、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメチルであり;X1がCFであり;X2、X3、X4がCHであり;Lが-NR5CO-であり、ここで、R5が水素であり;Arがヘテロアリールであり;ここで、ヘテロアリールが、各々クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、モノ-、ジ-およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換された、ピリジル、ピラジルおよびピラゾリルよりなる群から選択される請求項1の化合物;またはその付加塩もしくは溶媒和物。R3で置換された炭素原子がR-立体配置を有する請求項1の化合物。請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。製薬学的に許容しうる担体を請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量とよく混合することを特徴とする、請求項5に記載の製薬学的組成物を製造する方法。アルツハイマー病、軽度認識障害、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、脳卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症もしくはベータ-アミロイドと関連する認知症の処置もしくは予防における使用のための請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物もしくは請求項5に記載の製薬学的組成物の治療的に有効な量を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、アルツハイマー病、軽度認識障害、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、脳卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ-アミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾患を処置する方法。[発明の詳細な記述]本発明は、上記に定義した通りの式Iの化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。式Iの化合物はベータ-セクレターゼ酵素ベータ部位切断酵素、BACE、BACE1、Asp2もしくはメマプシン2としても知られているの阻害剤であり、そしてアルツハイマー病、軽度認識障害、老衰、認知症、脳卒中と関連する認知症、レヴィー小体認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ-アミロイドと関連する認知症、好ましくはアルツハイマー病、軽度認識障害もしくは認知症、より好ましくはアルツハイマー病の処置において有用である。本発明の1つの態様において、R1およびR2は水素、ハロ、シアノ、C1~3アルキル、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキル、ならびにC3~6シクロアルキルよりなる群から独立して選択され;R3は水素、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキル、ホモアリールならびにヘテロアリールよりなる群から選択され;X1、X2、X3、X4は独立してCR4もしくはNであり、ただし、その2個以下はNを表し;各R4は水素、ハロ、C1~3アルキル、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキル、シアノ、C1~3アルキルオキシ、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキルオキシよりなる群から選択され;Lは結合もしくは-NR5CO-であり、ここで、R5は水素もしくはC1~3アルキルであり;Arはホモアリールもしくはヘテロアリールであり;ここで、ホモアリールはフェニルもしくはハロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アルキルオキシ、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキルよりなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり;ヘテロアリールは、各々場合によりハロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アルキルオキシ、モノ-およびポリハロ-C1~3アルキルよりなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択される;またはその付加塩もしくは溶媒和物。本発明の1つの態様において、R1およびR2は水素およびC1~3アルキルから独立して選択され;R3はC1~3アルキルであり;X1、X2、X3、X4は独立してCR4であり、ここで、各R4は水素およびハロから選択され;Lは結合もしくは-NR5CO-であり、ここで、R5は水素であり;Arはホモアリールもしくはヘテロアリールであり;ここで、ホモアリールはフェニルもしくはハロ、シアノ、C1~3アルキルおよびC1~3アルキルオキシよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであり;ヘテロアリールは、各々場合によりハロ、シアノ、C1~3アルキルおよびC1~3アルキルオキシよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピリダジルおよびピラジルよりなる群から選択される;またはその付加塩もしくは溶媒和物。本発明の別の態様において、R1およびR2は水素であり;R3はメチルであり;X1、X2、X3、X4はCHもしくはCFであり;Lは結合もしくは-NR5CO-であり、ここで、R5は水素であり;Arはホモアリールもしくはヘテロアリールであり;ここで、ホモアリールはクロロで置換されたフェニルであり;ヘテロアリールは、各々場合によりクロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピラジル、ピリダジルおよびピリミジルよりなる群から選択される;またはその付加塩もしくは溶媒和物。別の態様において、R1およびR2は水素、モノ-、ジ-およびトリフルオロメチル、クロロ、ブロモならびにシアノよりなる群から独立して選択され;R3はC1~3アルキルもしくはモノ-、ジ-およびトリフルオロメチルであり;X1およびX3は独立してCHもしくはCFであり;X2およびX4はCHであり;Lは-NR5CO-であり、ここで、R5は水素であり;Arはホモアリールもしくはヘテロアリールであり;ここで、ホモアリールはハロ、シアノ、C1~3アルキルおよびC1~3アルキルオキシよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであり;ヘテロアリールは、各々場合によりハロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アルキルオキシ、モノ-、ジ-およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびイソチアゾリルよりなる群から選択される;またはその付加塩もしくは溶媒和物。別の態様において、R1は水素、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはシアノであり;R2は水素、クロロ、シアノ、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメチルであり;R3はメチル、モノ-、ジ-もしくはトリフルオロメチルであり;X1はCFであり;X2、X3、X4はCHであり;Lは-NR5CO-であり、ただし、R5は水素であり;Arはヘテロアリールであり;ここで、ヘテロアリールは、各々クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、モノ-、ジ-およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される1もしくは2個の置換基で置換された、ピリジル、ピラジルおよびピラゾリルよりなる群から選択される;またはその付加塩もしくは溶媒和物。別の態様において、R1およびR2は水素、モノ-、ジ-およびトリフルオロメチル、クロロ、ブロモならびにシアノよりなる群から独立して選択され;R3はC1~3アルキルもしくはモノ-、ジ-およびトリフルオロメチルであり;X1およびX3は独立してCHもしくはCFであり;X2およびX4はCHであり;Lは-NR5CO-であり、ここで、R5は水素であり;Arはヘテロアリールであり;ここで、ヘテロアリールは5-クロロ-2-ピリジル、5-フルオロ-2-ピリジル、5-シアノ-2-ピリジル、3,5-ジクロロ-2-ピリジル、3-フルオロ-5-クロロ-2-ピリジル、3-フルオロ-5-シアノ-2-ピリジル、3-クロロ-5-シアノ-2-ピリジル、5-メトキシ-2-ピラジル、5-エトキシ-2-ピラジル、1-ジフルオロメチル-3-ピラゾリル、2-メチル-4-オキサゾリル、2,5-ジメチル-4-オキサゾリル、2-メチル-5-トリフルオロメチル-4-オキサゾリル、3-イソチアゾリルよりなる群から選択される;またはその付加塩もしくは溶媒和物。別の態様において、R3で置換された炭素原子はR-立体配置を有する。[定義]ハロはフルオロ、クロロおよびブロモを意味するものとし;C1~3アルキルは、1、2もしくは3個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和アルキル基、例えばメチル、エチル、1-プロピルおよび2-プロピルを意味するものとし;C1~3アルキルオキシは、C1~3アルキルが上記に定義した通りであるエーテル基を意味するものとし;モノ-およびポリハロC1~3アルキルは、1、2、3個もしくは可能な場合にはそれより多くの上記に定義した通りのハロ原子で置換された、上記に定義した通りのC1~3アルキルを意味するものとし;モノ-およびポリハロC1~3アルキルオキシは、モノ-およびポリハロC1~3アルキルが上記に定義した通りであるエーテル基を意味するものとし;C3~6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを意味するものとし;C3~6シクロアルカンジイルは、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイルおよびシクロヘキサンジイルのような2価の基を意味するものとする。患者という用語は、本明細書において用いる場合、処置、観察もしくは実験の対象になるかもしくはなっている動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをさす。治療的に有効な量は、本明細書において用いる場合、処置している疾病もしくは疾患の症状の軽減を包含する、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医により求められている組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは薬剤反応を引き出す活性化合物もしくは医薬品の量を意味する。本明細書において用いる場合、組成物という用語は、特定量の特定成分を含んでなる生成物ならびに特定量の特定成分の組み合わせに直接的にもしくは間接的に由来する任意の生成物を包含するものとする。式Iの化合物ならびにその付加塩、水和物および溶媒和物のあるものは1個もしくはそれ以上のキラリティー中心を含有しそして立体異性体として存在し得ることが理解される。上記および下記で、式Iの化合物という用語にはその付加塩、溶媒和物および立体異性体が包含されるものとする。上記もしくは下記で立体異性体もしくは立体化学的異性体という用語は、同じ意味で用いられる。本発明には、純粋な立体異性体としてまたは2つもしくはそれ以上の立体異性体の混合物としてのいずれかの式Iの化合物の全ての立体異性体が包含される。鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像である立体異性体である。1対の鏡像異性体の1:1混合物はラセミ化合物もしくはラセミ混合物である。ジアステレオマーもしくはジアステレオ異性体は鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像として関連していない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はEもしくはZ立体配置においてであり得る。化合物が2基置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシスもしくはトランス立体配置においてであり得る。従って、本発明には鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、E異性体、Z異性体、シス異性体、トランス異性体およびその混合物が包含される。絶対立体配置は、カーン-インゴールド-プレローグシステムに従って特定される。不斉原子での立体配置は、RもしくはSのいずれかにより特定される。その絶対立体配置が既知ではない分割化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向によりもしくは-で指定することができる。特定の立体異性体が同定される場合、これは該立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、すなわち、その50未満、好ましくは20未満、より好ましくは10未満、さらにより好ましくは5未満、特に2未満そして最も好ましくは1未満と関連することを意味する。従って、式Iの化合物が例えばRと特定される場合、これは該化合物がS異性体を実質的に含まないことを意味し;式Iの化合物が例えばEと特定される場合、これは該化合物がZ異性体を実質的に含まないことを意味し;式Iの化合物が例えばシスと特定される場合、これは該化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。式Iの化合物は、式I-aの互変異性体と動的平衡において共存する。さらに、本発明の化合物の結晶形態のあるものは多形体として存在することができ、そしてそのようなものとして本発明に包含されるものとする。さらに、本発明の化合物のあるものは水すなわち、水和物もしくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されるものとする。薬剤用には、本発明の化合物の塩は無毒の製薬学的に許容しうる塩をさす。しかしながら、他の塩は、本発明の化合物のもしくはそれらの製薬学的に許容しうる塩の製造において有用であり得る。化合物の適当な製薬学的に許容しうる塩には、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸もしくはリン酸のような製薬学的に許容しうる酸の溶液と化合物の溶液を混合することにより形成することができる酸付加塩が包含される。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その適当な製薬学的に許容しうる塩にはアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩;および適当な有機リガンドと形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含することができる。製薬学的に許容しうる塩の製造において使用することができる代表的な酸には以下のもの:酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、-ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸D-glucoronicacid、L-グルタミン酸、ベータ-オキソ-グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、-L-乳酸、±-DL-乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、--L-リンゴ酸、マロン酸、±-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸およびウンデシレン酸が包含されるがこれらに限定されるものではない。製薬学的に許容しうる塩の製造において使用することができる代表的な塩基には、以下のもの:アンモニア、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノ-エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リシン、水酸化マグネシウム、4-2-ヒドロキシエチル-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-2-ヒドロキシエチル-ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛が包含されるがこれらに限定されるものではない。本発明の化合物の名称は、AdvancedChemicalDevelopment,Inc.,ソフトウェアACD/Nameproductバージョン10.01;ビルド15494,1Dec2006を用いてChemicalAbstractsServiceCASにより取り決められた命名規則に従ってもしくはAdvancedChemicalDevelopment,Inc.,ソフトウェアACD/Nameproductバージョン10.01.0.14105,October2006を用いてInternationalUnionofPureandAppliedChemistryIUPACにより取り決められた命名規則に従って得られた。互変異性体の場合、構造の示される互変異性体の名称がつけられた。他の示されない互変異性体もまた、本発明の範囲内に包含される。A.最終化合物の製造実験方法1式Iの最終化合物は、例えば、60~90°Cで反応混合物を例えば6~100時間加熱することのような温熱条件下で、例えば水もしくはメタノールのような適当な反応不活性溶媒中で行われる反応、反応スキーム1に従って、式IIの中間化合物を例えば塩化アンモニウムもしくはアンモニア水のような適切なアンモニア源と反応させることにより製造することができる。反応スキーム1において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りである。実験方法2Lが-NR5CO-である式I-aの最終化合物は、例えば、N,N-ジメチルホルムアミドのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばK3PO4のような適当な塩基、例えばCuIのような銅触媒および例えば1R,2R---1,2-ジアミノシクロヘキサンのようなジアミンの存在下で、例えば、180°Cで反応混合物を例えばマイクロ波照射下で135分間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム2に従って式III-aの中間化合物を式IVの中間体と反応させることにより製造することができる。反応スキーム2において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りであり、そしてWはハロである。実験方法3さらに、式I-aの最終化合物は、例えばジクロロメタンもしくはメタノールのような適当な反応不活性溶媒中で、場合により例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、そして例えば2-1H-7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート[HATU、CAS148893-10-1]もしくは4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド[DMTMM、CAS3945-69-5]のような縮合剤の存在下で、例えば、25°Cで反応混合物を例えば2~18時間攪拌することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム3に従って式III-bの中間化合物を式Vの中間体と反応させることにより製造することができる。反応スキーム3において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りである。実験方法4さらに、式I-aの最終化合物は、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばピリジンのような適当な塩基の存在下で、例えば、25°Cで反応混合物を例えば2時間攪拌することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム4に従って式III-bの中間化合物を式VIの中間体と反応させることにより製造することができる。反応スキーム4において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りであり、そしてYはハロである。実験方法5Lが結合である式I-bの最終化合物は、例えば1,4-ジオキサン/エタノールのような例えば不活性溶媒の混合物のような適当な反応不活性溶媒中で、例えばK2CO3のような適当な塩基、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0[CAS14221-01-3]のようなPd錯体触媒の存在下で、例えば、80°Cで反応混合物を例えば20時間加熱することもしくは例えば、150°Cで反応混合物をマイクロ波照射下で10分~30分間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム5に従って式III-aの中間化合物を式VIIの中間体と反応させることにより製造することができる。反応スキーム5において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りであり、そしてWはハロである。R6およびR7は水素もしくはアルキルであることができ、または一緒になって例えば式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-もしくは-CCH32CCH32-の2価の基を形成することができる。前述の製造における多数の中間体および出発物質は、該もしくは同様の化合物を製造する当該技術分野で既知の方法論に従って製造することができる既知の化合物であり、そしていくつかの中間体は新規である。多数のそのような製造方法は、以下にさらに詳細に記述される。実験方法6さらに、本明細書により式I-dの化合物と呼ばれる、R1がCNである式I-aの最終化合物は、例えばジメチルホルムアミドとトルエンの混合物のような適当な反応不活性溶媒中で、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0のような適当なカップリング試薬の存在下で、例えば、110°Cで反応混合物を例えば16~21時間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム6に従って、YがBrもしくはIである式I-cの化合物をシアン化亜鉛およびシアン化ナトリウムと反応させることにより製造することができる。反応スキーム6において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りであり、そしてZ1は例えばtert-ブトキシカルボニル基のようなアミンの保護基である。実験方法7さらに、式I-aの最終化合物は、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えば、25°Cで例えば30分間反応混合物を攪拌することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム7に従って、例えばトリフルオロ酢酸のような適切な酸での式I-eの中間化合物の脱保護により製造することができる。反応スキーム7において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りであり、そしてZ1は例えばtert-ブトキシカルボニル基のようなアミンの保護基である。B.中間化合物の製造実験方法8式IIの中間体は、例えばテトラヒドロフランもしくはトルエンのような反応不活性溶媒中で、場合により例えばピリジンのような適当な塩基の存在下で、例えば、90°Cで反応混合物を例えば18時間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム8に従って式VIIIの中間化合物を例えば五硫化リンもしくは2,4-ビス-4-メトキシフェニル-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド[ローソン試薬、CAS19172-47-5]と反応させることにより製造することができる。反応スキーム8において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りである。実験方法9本明細書により式VIII-aの中間体と呼ばれる、Lが結合である式VIIIの中間体は、例えば1,4-ジオキサン/水のような不活性溶媒の適当な混合物中で、例えば水性Na2CO3のような適当な塩基、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0[CAS14221-01-3]のようなPd錯体触媒の存在下で、例えば、80°Cで反応混合物を例えば20時間加熱することもしくは例えば、150°Cで反応混合物を例えばマイクロ波照射下で15~30分間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム9に従って式IX-aの中間化合物を式VIIの中間体と反応させることにより製造することができる。反応スキーム7において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りであり、そしてWはハロである。R6およびR7は水素もしくはアルキルであることができ、または一緒になって例えば式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-もしくは-CCH32CCH32-の2価の基を形成することができる。実験方法10式III-bの中間体は、反応スキーム10に従って当該技術分野で既知のブッフバルトハートウィッグ型カップリング方法によって式III-aの対応する中間化合物から製造することができる。該カップリングは、例えばエタノールのような適当な反応不活性溶媒もしくは例えば1,2-ジメトキシエタン/水/エタノールのような不活性溶媒の混合物中で、例えば水性K3PO4もしくはCs2CO3のような適当な塩基、例えば[1,1’-ビスジフェニルホスフィンフェロセン]-ジクロロパラジウムII[CAS72287-26-4]もしくはトランス-ビスジシクロヘキシルアミンパラジウムジアセテート[DAPCy、CAS628339-96-8]のようなPd錯体触媒の存在下で、例えば、80°Cで反応混合物を例えば20時間加熱することもしくは例えば、130°Cで反応混合物を例えばマイクロ波照射下で10分間加熱することのような温熱条件下で式X-aの中間体での式III-aの中間化合物の処理により行うことができる。反応スキーム8において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りであり、そしてWはハロである。R5は水素もしくはC1~3アルキルである。実験方法11さらに、R5が水素である式III-bの中間体は、反応スキーム11に従って当該技術分野で既知のニトロからアミノへの還元方法によって式III-cの対応する中間体から製造することができる。該還元は、当該技術分野で既知の接触水素化方法に従って都合良く行うことができる。例えば、該還元は、水素雰囲気下でそして例えばパラジウム炭、白金炭、ラネーニッケルおよび同様の触媒のような適切な触媒の存在下で反応物質を攪拌することにより実施することができる。適当な溶媒は、例えば、水、アルカノール、例えばメタノール、エタノールなど、エステル、例えば酢酸エチルなどである。該還元反応の速度を高めるために、反応混合物の温度および/もしくは圧力を高めることは有益であり得る。反応物質および反応生成物中のある種の官能基の好ましくないさらなる水素化は、反応混合物に例えばチオフェンなどのような触媒毒を加えることにより防ぐことができる。反応スキーム11において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りである。実験方法12式III-bの中間体は、反応スキーム12に従って、式III-dの中間体を生成せしめるための式III-aおよびX-bの中間体間の当該技術分野で既知のブッフバルトハートウィッグ型カップリング方法、続いてIII-bを生成せしめるためのIII-dの加水分解によって式III-aの対応する中間体から製造することができる。該ブッフバルトハートウィッグカップリングは、例えばトルエンのような適当な反応不活性溶媒中で、例えばナトリウムtert-ブトキシドのような適当な塩基、例えばトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0[Pd2dba3、CAS51364-51-3]のようなPd錯体触媒、例えばラセミ化合物-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル[rac-BINAP、CAS98327-87-8]のようなホスフィン-リガンドの存在下で、例えば、90°Cで反応混合物を例えば18時間加熱することのような温熱条件下で式X-bの中間体での式III-aの中間化合物の処理により行うことができる。III-bへのIII-dの加水分解は、酸性条件下で、例えば室温で1~4時間2-プロパノール中のHClでの処理により実施することができる。反応スキーム12において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りであり、そしてWはハロである。R5はジフェニルメチリデンである。実験方法13式III-bの中間体は、例えばジメチルスルホキシドのような適当な反応不活性溶媒中で、アジ化ナトリウム[CAS26628-22-8]、例えばヨウ化銅I[CAS7681-65-4]のような適当な銅塩、例えばNa2CO3のような適当な塩基および例えばN,N’-ジメチルエチレンジアミン[CAS110-70-3]のような適当なジアミンリガンドの存在下で、例えば、110°Cで反応混合物を例えば3~6時間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム13に従って式III-aの対応する中間化合物から製造することができる。反応スキーム13において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りであり、そしてWはハロである。実験方法14式III-aおよびIII-cの中間化合物は、以下の反応スキーム14および15に示される反応工程に従って一般に製造することができる。上記の反応スキーム14中のアミジン誘導体は、当該技術分野で既知のチオアミドからアミジンへの転化方法に従って対応するチオアミド誘導体から都合良く製造することができる反応工程A。該転化は、例えば水もしくはメタノールなどのような適当な反応不活性溶媒中で、例えば、60~90°Cで反応混合物を例えば6~100時間加熱することのような温熱条件下で、例えば塩化アンモニウムもしくはアンモニア水のようなアンモニア源での該チオアミドの処理により都合良く行うことができる。あるいはまた、上記の反応スキーム14中のアミジン誘導体は、当該技術分野で既知の環化方法に従って式XIII-dの対応する中間化合物から製造することができる反応工程H。該環化は、例えば、25°C~70°Cの間で反応混合物を例えば2~5時間加熱することのような温熱条件下でジオキサン中4Mの塩酸もしくはTFAのような適当な酸での式XIII-dの中間化合物の処理により都合良く行うことができる。上記の反応スキーム14中のチオアミド誘導体は、当該技術分野で既知のチオ化方法に従ってアミド誘導体から製造することができる反応工程B。該転化は、例えば50~100°Cで反応混合物を例えば24時間加熱することのような温熱条件下でピリジンのような適当な塩基の存在下で、例えばテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサンなどのような反応不活性溶媒中で、例えば五硫化リンもしくは2,4-ビス-4-メトキシフェニル-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド[ローソン試薬、CAS19172-47-5]のようなチオ化剤での該アミドの処理により都合良く行うことができる。上記の反応スキーム14中の式IX-aおよびIX-cのアミド誘導体は、当該技術分野で既知の環化方法に従って式XII-aおよびXII-cの対応する中間化合物から製造することができる反応工程C。該環化は、例えばメタノールなどのような適当な反応溶媒中で、-80°C~100°C、好ましくは-15°C~60°Cで30分~100時間、好ましくは1時間~24時間、ナトリウムメトキシドもしくは炭酸カリウムのような適当な塩基での式XII-aおよびXII-cの中間化合物の処理により都合良く行うことができる。あるいはまた、例えば、反応物を120°Cで30分間、マイクロ波照射下で加熱することのような温熱条件下で例えばテトラヒドロフランのような適当な不活性溶媒中で例えばトリメチルアルミニウムのようなルイス酸での式XII-aおよびXII-cの中間化合物の処理により、エステルからのアミド形成の標準条件を用いることができる。上記の反応スキーム14中の式XII-aおよびXII-cの中間化合物は、当該技術分野において既知である方法に従って実施される保護基Z1の除去により式XIII-aおよびXIII-cの対応する中間化合物から製造することができる。上記の反応スキーム14および15中の式XIII-a、XIII-cおよびXIII-dの中間体は、当該技術分野で既知のアルキル化方法に従って、Z1が例えばtert-ブトキシカルボニル基のようなアミンの保護基である式XV-aおよびXV-cの対応する中間化合物から製造することができる反応工程E。該アルキル化は、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリルもしくはテトラヒドロフランのような適当な不活性溶媒中で、例えば0°Cのような低温で30分間そして次に例えば60°C~100°Cのような温度で24時間~100時間もしくは例えば、130°Cで反応混合物を例えば30分~45分間マイクロ波照射下で加熱することで、例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムもしくは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデク-7-エンのような適当な塩基での式XV-aおよびXV-cの対応する中間化合物でのXIVもしくはXVIIIの処理により都合良く行うことができる。上記の反応スキーム15中の式XV-aおよびXV-cの中間体は、当該技術分野で既知の酸化方法に従って式XVI-aおよびXVI-cの中間化合物を反応させることにより製造することができる反応工程F。該酸化は、塩化ルテニウムIII[CAS:10049-08-8]の存在下で例えば25°Cのような温度で例えば2時間、例えばアセトニトリル/水のような適当な反応不活性溶媒中で例えば過ヨウ素酸ナトリウムのような酸化剤での式XVI-aおよびXVI-cの対応する中間化合物の処理により都合良く行うことができる。上記の反応スキーム15中の式XVI-aおよびXVI-cの中間体は、当該技術分野で既知のスルファミデート形成方法に従って式XVII-aおよびXVII-cの中間化合物を反応させることにより製造することができる反応工程G。該転化は、例えばピリジンのような塩基の存在下で、例えばアセトニトリルのような適当な反応不活性溶媒中で、例えば-40°Cのような低温で例えば30分間そして次に例えば25°Cのような温度で例えば24~72時間、塩化チオニルでの式XVII-aおよびXVII-cの対応する中間化合物の処理により都合良く行うことができる。Z1が例えばtert-ブトキシカルボニル基のようなアミンの保護基である式XVII-aおよびXVII-cの中間化合物は、文献に記述される当該技術分野で既知のストレッカー型方法に従って一般に製造することができる。実験方法16式XVIIIの中間化合物は、以下の反応スキーム16に示される反応工程に従って一般に製造することができる。上記の反応スキーム16中の式XVIIIのシアノ誘導体は、当該技術分野で既知の方法に従って式XIX式中、Z2は例えば2-トリメチルシリルエトキシメチルのようなイミダゾールの保護基であるの中間化合物の脱保護により都合良く製造することができる。該脱保護は、例えば、65°Cで例えば4時間反応混合物を加熱することのような温熱条件下で、フッ化テトラブチルアンモニウムでの処理により都合良く行うことができる。上記の反応スキーム16中の式XIXの中間体は、例えば、140°Cで例えば6時間反応混合物を加熱することのような温熱条件下で、例えば無水酢酸のような適当な酸と式XXの中間化合物を反応させることにより製造することができる。上記の反応スキーム16中の式XXの中間体は、例えば、70°Cで反応混合物を例えば1時間加熱することのような温熱条件下で、例えば蒸留水のような適当な反応不活性溶媒の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と式XXIの中間化合物を反応させることにより製造することができる。上記の反応スキーム16中の式XXIの中間体は、当該技術分野で既知のカルボニル化方法に従って式XXIIの中間化合物を反応させることにより製造することができる。該カルボニル化は、ブチルリチウムもしくはリチウムジイソプロピルアミドのような塩基の存在下で、例えばテトラヒドロフランのような適当な反応不活性溶媒中で、例えば、反応混合物を-78°Cで例えば1~2時間冷却することのような温熱条件下で、ジメチルホルムアミドでの式XXIIの対応する中間体の処理により都合良く行うことができる。上記の反応スキーム16中の式XXIIの中間体は、式XXIIIの中間化合物の保護により製造することができる。該保護は、例えば、25°Cで反応混合物を例えば30分間攪拌することのような温熱条件下で、例えばテトラヒドロフランのような適当な反応不活性溶媒中で2-トリメチルシリルエトキシメチルクロリドでの式XXIIIの対応する中間体の処理により都合良く行うことができる。上記の反応スキーム16中の式XIIIの中間体は、商業的に入手することができる。実験方法17以下の反応スキーム17に示される反応工程に従って一般に製造することができる、本明細書により式III-eの中間体と呼ばれる、R1AがHもしくはClでありそしてR2がCNである式III-bの中間化合物。上記の反応スキーム17中の式III-eの中間体は、当該技術分野で既知の方法に従って式XXIV式中、Z1は例えばtert-ブトキシカルボニルのようなアミンの保護基であるの中間化合物の脱保護により都合良く製造することができる。該脱保護は、例えば、25°Cで反応混合物を例えば30分間攪拌することのような温熱条件下で、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒の存在下で、トリフルオロ酢酸での処理により都合良く行うことができる。式XXIVの中間化合物は、例えばトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0のような適当なカップリング試薬の存在下で、例えば1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンのような適当なリガンドの存在下で、例えばジメチルアセトアミドのような適当な反応不活性溶媒中で、例えば、150°Cで反応混合物を例えばマイクロ波照射下で30分間加熱することのような温熱条件下で行われる反応、反応スキーム17に従って式XXVの中間化合物をシアン化亜鉛および亜鉛と反応させることにより製造することができる。上記の反応スキーム17中の式XXVの中間体は、当該技術分野で既知の方法に従って式III-fの中間化合物のヨウ素化により都合良く製造することができる。該ハロゲン化は、例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で例えばN-ブチルリチウムのような適当な塩基の存在下で、例えば、-78°Cで反応混合物を例えば10分間冷却することのような温熱条件下で、ヨウ素での処理により都合良く行うことができる。上記の反応スキーム17中の式III-fの中間体は、式XXVIの中間化合物の保護により製造することができる。該保護は、例えば、25°Cで反応混合物を例えば24時間攪拌することのような温熱条件下で、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下でジ-tert-ブチルジカーボネートでの式XXVIの対応する中間体の処理により都合良く行うことができる。反応スキーム17において、R1AはH、Clであり、そして全ての他の変記号は式Iにおいて定義した通りである。実験方法18本明細書により式III-gの中間体と呼ばれる、R1がHであり、R2がCF2である式III-bの中間化合物は、以下の反応スキーム18に示される反応工程に従って一般に製造することができる。上記の反応スキーム18中の式III-gの中間体は、当該技術分野で既知の方法に従って式XXVII式中、Z1は例えばtert-ブトキシカルボニルのようなアミンの保護基であるの中間化合物の脱保護により都合良く製造することができる。該脱保護は、例えば、25°Cで反応混合物を例えば30分間攪拌することのような温熱条件下で、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒の存在下で、トリフルオロ酢酸での処理により都合良く行うことができる。式XXVIIの中間化合物は、例えば、25°Cで反応混合物を例えば16時間攪拌することのような温熱条件下で、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で、反応スキーム18に従って式XXVIIIの中間化合物を三フッ化ジエチルアミノ硫黄と反応させることにより製造することができる。上記の反応スキーム18中の式XXVIIIの中間体は、当該技術分野で既知の方法に従って式XXIXの中間化合物の酸化により都合良く製造することができる。該酸化は、例えば、25°Cで反応混合物を例えば2時間加熱することのような温熱条件下で、例えばジクロロメタンのような反応不活性溶媒中で、二酸化マンガンでの処理により都合良く行うことができる。上記の反応スキーム18中の式XXIXの中間体は、当該技術分野で既知の方法に従って式XXXの中間化合物のヒドロキシメチル化により都合良く製造することができる。該ヒドロキシメチル化は、例えば、-78°Cで反応混合物を例えば10分間冷却することのような温熱条件下で、例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で例えばN-ブチルリチウムのような適当な塩基の存在下で、パラホルムアルデヒドでの処理により都合良く行うことができる。上記の反応スキーム18中の式XXXの中間体は、式III-hの中間化合物の保護により製造することができる。該保護は、例えば、25°Cで反応混合物を例えば24時間攪拌することのような温熱条件下で、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下でジ-tert-ブチルジカーボネートでの式III-hの対応する中間体の処理により都合良く行うことができる。反応スキーム18において、Z1は例えばtert-ブトキシカルボニルのようなアミンの保護基であり、そして全ての他の変記号は式Iにおいて定義した通りである。実験方法19式I-eの中間化合物は、以下の反応スキーム19に示される反応工程に従って一般に製造することができる。上記の反応スキーム19中の式XXXIの中間体は、式III-bの中間化合物の保護により製造することができる。該保護は、例えば、25°Cで反応混合物を例えば24時間攪拌することのような温熱条件下で、例えばジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中でジ-tert-ブチルジカーボネートでの式III-bの対応する中間体の処理により都合良く行うことができる。上記の反応スキーム19中の式I-eの中間体は、例えば、25°Cで反応混合物を例えば2~18時間攪拌することのような温熱条件下で、例えば2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート[HATU、CAS148893-10-1]もしくは4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド[DMTMM、CAS3945-69-5]のような縮合剤の存在下で、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、例えばジクロロメタンもしくはメタノールのような適当な反応不活性溶媒中で行われる反応、反応スキーム19に従って式Vの中間体と式XXXIの中間化合物を反応させることにより製造することができる。反応スキーム19において、Z1は適当なN-保護基であり、そして全ての他の変記号は式Iにおいて定義した通りである。実験方法20本明細書により式III-jの中間体と呼ばれる、R1がClであり、R2がClである式III-bの中間化合物は、以下の反応スキーム20に示される反応工程に従って一般に製造することができる。上記の反応スキーム20中の式III-jの中間体は、式III-iの中間化合物の塩素化により製造することができる。該塩素化は、例えば、80°Cで反応混合物を例えば16時間加熱することのような温熱条件下で、例えば酢酸のような適当な反応不活性溶媒中でN-クロロスクシンイミドでの式III-iの対応する中間体の処理により都合良く行うことができる。反応スキーム20において、全ての変記号は式Iにおいて定義した通りである。[薬理学]本発明の化合物およびその製薬学的に許容しうる組成物はBACEを阻害し、従って、アルツハイマー病AD、軽度認識障害MCI、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ-アミロイドと関連する認知症の処置もしくは予防において有用であり得る。本発明は、薬剤としての使用のための一般式Iの化合物、その立体異性体またはその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩または溶媒和物に関する。本発明はまた、AD、MCI、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ-アミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾病もしくは症状の処置もしくは予防における使用のための一般式Iの化合物、その立体異性体またはその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩または溶媒和物にも関する。本発明はまた、上記の疾病症状の任意の1つの処置もしくは予防用の薬剤の製造のための一般式Iの化合物、その立体異性体またはその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩または溶媒和物の使用にも関する。式Iの化合物の有用性を考慮して、上記の疾病の任意の1つを患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法もしくはヒトを包含する温血動物が患うのを防ぐ方法が提供される。該方法は、ヒトを包含する温血動物への式Iの化合物、その立体異性体、その製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物の有効量の投与、すなわち全身もしくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。処置の方法はまた、一日あたり1~4回の間の服用の処方計画で有効成分を投与することを包含することもできる。これらの処置の方法において、本発明の化合物は好ましくは投与の前に調合される。本明細書において以下に記載の通り、適当な製薬学的製剤は周知のそして容易に利用可能な成分を用いて既知の方法により製造される。アルツハイマー病もしくはその症状を処置するかもしくは防ぐために適当であることができる本発明の化合物は、単独でまたは1つもしくはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。併用療法には、式Iの化合物および1つもしくはそれ以上の追加の治療薬を含有する単一の製薬学的投与製剤の投与、ならびにそれ自体の別個の製薬学的投与製剤における式Iの化合物および各々の追加の治療薬の投与が包含される。例えば、式Iの化合物および治療薬は、錠剤もしくはカプセル剤のような単一の経口投与組成物において一緒に患者に投与することができ、または各薬剤は別個の経口投与製剤において投与することができる。[製薬学的組成物]本発明はまた、アルツハイマー病AD、軽度認識障害、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、ダウン症、脳卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ-アミロイドと関連する認知症のような、ベータ-セクレターゼの阻害が有益である疾病を防ぐかもしくは処置するための組成物も提供する。該組成物は、式Iの化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる。有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを製薬学的組成物として与えることが好ましい。従って、本発明はさらに、製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において許容可能でなければならない。本発明の製薬学的組成物は、薬学の技術分野において周知である任意の方法により製造することができる。有効成分として、塩基形態もしくは付加塩形態における特定の化合物の治療的に有効な量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、それは投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。望ましくは、これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、皮下もしくは非経口投与のような全身投与;または吸入、鼻用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に適当な単位投与形態物においてである。例えば、経口投与形態物における組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを;または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば、溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、担体は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、懸濁化剤などを用いることができる。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および/もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして/もしくは所望の組成物を製造するために役立ち得る。これらの組成物は様々な方法において、例えば経皮パッチとして、スポットオンとしてもしくは軟膏として投与することができる。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投与単位形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。投与単位形態物は、本明細書および本明細書の請求項において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような投与単位形態物の例は、錠剤分割錠もしくはコート錠を包含する、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ1杯分、大さじ1杯分などおよびその分離した倍量である。正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式Iの特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、疾患の程度および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、該有効毎日量は処置した患者の反応によりそして/もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やすことができることは明らかである。投与の形態により、製薬学的組成物は0.05~99重量、好ましくは0.1~70重量、より好ましくは0.1~50重量の有効成分、および1~99.95重量、好ましくは30~99.9重量、より好ましくは50~99.9重量の製薬学的に許容しうる担体を含んでなり、全てのパーセンテージは組成物の総重量に基づく。本発明の化合物は、経口、皮下もしくは非経口投与のような全身投与;または吸入、鼻用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に用いることができる。化合物は、好ましくは経口投与される。正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式Iの特定の化合物、処置する特定の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、疾患の程度および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、該有効毎日量は処置した患者の反応によりそして/もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やすことができることは明らかである。単一投与形態物を製造するために担体材料と合わせることができる式Iの化合物の量は、処置する疾病、哺乳類種および特定の投与方法により異なる。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物の適当な単位用量は、例えば、好ましくは0.1mg~約1000mgの間の活性化合物を含有することができる。好ましい単位用量は1mg~約500mgの間である。より好ましい単位用量は1mg~約300mgの間である。さらにより好ましい単位用量は1mg~約100mgの間である。そのような単位用量は、70kgの成人の総投薬量が投与当たり患者のkg体重につき0.001~約15mgの範囲であるように、1日に1回より多く、例えば1日に2、3、4、5もしくは6回、しかし好ましくは1日に1もしくは2回投与することができる。好ましい投薬量は投与当たり患者のkg体重につき0.01~約1.5mgであり、そしてそのような治療は何週間もしくは何ヶ月、そしてある場合には何年にもわたって延長することができる。しかしながら、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、当業者により良く理解されるように、用いる特定の化合物の活性;処置する個体の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事;投与の期間および経路;排出の速度;これまでに投与されている他の薬剤;ならびに治療を受けている特定の疾病の重症度を包含する様々な因子により決まる。当業者に明らかであるようにある場合にはこれらの範囲外の投薬量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床医もしくは処置する医師は、個々の患者の反応と併せて治療をどのようにしてそしていつ開始するか、中断するか、調整するかもしくは終わらせるかを理解するということに留意する。以下の実施例は本発明を説明するものであるが、その範囲を限定するものではない。[実験部分]以下、m.p.という用語は融点を意味し、THFはテトラヒドロフランを意味し、DIPEはジイソプロピルエーテルであり、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを意味し、DCMはジクロロメタンを意味し;EtOAcは酢酸エチルを意味し、AcOHは酢酸を意味し、MeOHはメタノールを意味し、EtOHはエタノールを意味し、racはラセミ型racemicを意味する。SFCは超臨界流体クロマトグラフィーであり、PFAはペルフルオロアルコキシを意味し、DIPEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンを意味し、DIPEはジイソプロピルエーテルを意味し、DMAはジメチルアセトアミドを意味し、DASTは三フッ化ジエチルアミノ硫黄を意味する。薄層クロマトグラフィーTLCは、試薬等級溶媒を用いてシリカゲル60F254プレートMerck上で実施した。自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ArmenInstrumentからのSPOTもしくはFLASHシステム上で不定形シリカゲル、粒径15~40μm順相使い捨てフラッシュカラム上で、Merckからの連結式ready-to-connectカートリッジを用いて行った。マイクロ波支援反応は、単一モード反応器:EmrysTMオプチマイザーマイクロ波反応器PersonalChemistryA.B.、現在はBiotageにおいて行った。水素化反応は、ThalesNanoNanotechnologyIncからの連続流水素化装置hydrogenatorH-CUBE登録商標において行った。フロー反応は、冷却反応器モジュールを有する市販されているVapourtecR2R4モジュール装置において行った。ウェブサイト:http://www.vapourtec.co.uk.重要な中間体ならびにいくつかの最終化合物について、キラル中心の絶対立体配置Rおよび/もしくはSとして示されるを既知の立体配置のサンプルとの比較、またはVCD振動円二色性もしくはX線結晶学のような絶対立体配置の決定に適当な分析技術の使用によって定めた。キラル中心での絶対立体配置が未知である場合、それはRもしくはSと任意に指定される。A.中間体の製造実施例A1rac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオニトリルの製造NH3/MeOH400mL中の3-ブロモ-アセトフェノン20g、100mmolおよびNH4Cl11g、200mmolの攪拌溶液にトリメチルシリルシアニド20g、200mmolを加えた。混合物を室温で4日間攪拌した。次に、溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をEtOAc100mLに溶解した。固体を濾過して分離し、そして濾液を真空中で蒸発させてrac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオニトリル20g、86の収率を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の工程において使用した。実施例A2rac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオン酸メチルエステルの製造rac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオニトリル20g、88.9mmolをHCl/MeOH500mLに溶解し、そして混合物を4日間還流させた。室温まで冷却した後に、EtOAc100mLおよび水100mLを加え、そして混合物をEtOAc2x100mLで抽出した。合わせた水層をpH8までアンモニア水溶液で塩基性化し、そしてEtOAc5x100mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオン酸メチルエステル10.6g、46の収率を油として生成せしめた。実施例A3rac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロパン-1-オールの製造-15°CでTHF200mL中のrac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオン酸メチルエステル7.5g、29.1mmolの攪拌溶液に水素化アルミニウムリチウムTHF中1M;22mL、22mmolを滴下して加えた。混合物を1時間にわたって0°Cまで温めておいた。追加のTHF150mLを加え、そして水素を生じなくなるまで飽和Na2SO4を滴下して加えた。無水Na2SO4を加え、そして室温で一晩攪拌した。混合物を珪藻土上で濾過し、THFですすぎ、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~3/97。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロパン-1-オール5.70g、85の収率を油として生成せしめた。実施例A4R-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロパン-1-オールの製造rac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロパン-1-オール15.4gのサンプルをChiralpak登録商標DaicelADx250mm、移動相CO2、0.2iPrNH2を有するMeOH上で分取SFCにより対応する鏡像異性体に分離してR-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロパン-1-オール7.21g、40の収率を生成せしめた。αD:-14.9°589nm、c=0.2946w/v、MeOH、20°C実施例A5rac-[1-3-ブロモ-フェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造0°Cで飽和NaHCO315mLおよびTHF15mLの混合物中のrac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロパン-1-オール1.7g、7.39mmolの攪拌溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート4.84g、22.16mmolを少しずつ加えた。混合物を0°Cで10分間そして室温で15時間攪拌した。混合物を氷/水浴中で冷却し、そしてKHSO4でpH1~2に酸性化した。有機層を分離し、そして水層をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;EtOAc/DCM0/100~20/80。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-[1-3-ブロモ-フェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.36g、93の収率を無色の油として生成せしめた。以下の中間体は、実施例A1~A5に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A6Rtertブチル[1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバメートの製造1-5-ブロモ-2-フルオロフェニルエタノンから。実施例A74-トリフルオロメチル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾールの製造0°CでTHF19mL中の4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール1.15g、8.45mmolの攪拌溶液に水素化ナトリウム鉱油中60;0.4g、10mmolを少しずつ加えた。0°Cで30分間攪拌した後、2-トリメチルシリルエトキシメチルクロリド1.69g、10mmolを加え、そして反応混合物を室温で30分間攪拌した。水を加え、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて4-トリフルオロメチル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール2.2g、98の収率を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の工程において使用した。以下の中間体は、実施例A7に記載のものと同様の合成方法に従って製造した:実施例A84-ヨード-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾールおよび5-ヨード-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾールの混合物の製造4-ヨードイミダゾールから。実施例A94-トリフルオロメチル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドの製造窒素雰囲気下で-78°CでTHF76.5mL中の4-トリフルオロメチル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール2.75g、10.33mmolの攪拌溶液にn-ブチルリチウムヘキサン中1.6M;7.74mL、12.4mmolを滴下して加えた。混合物を-78°Cで10分間攪拌し、そして次にDMF5.74mL、74.1mmolを加えた。反応混合物を-78°Cで30分間そして0°Cで1時間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;DCM/ヘプタン0/100~60/40。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して4-トリフルオロメチル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドを生成せしめた1.6g、53の収率。実施例A104-トリフルオロメチル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドオキシムの製造蒸留水10.2mL中の4-トリフルオロメチル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド1.5g、5.1mmolおよびヒドロキシルアミン塩酸塩0.71g、10.2mmolの攪拌溶液にNa2CO30.54g、5.1mmolを加えた。混合物を70°Cで1時間攪拌し、そして冷却した後に沈殿物を生じ、濾過し、そして追加の水で洗浄して4-トリフルオロメチル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドオキシムを生成せしめた1.5g、95の収率。以下の中間体は、実施例A10に記載のものと同様の合成方法に従って製造した:実施例A114-ヨード-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドオキシムの製造4-ヨード-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドから。実施例A124-トリフルオロメチル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルボニトリルの製造無水酢酸16.7mL、176.23mmol中の4-トリフルオロメチル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドオキシム1.4g、4.53mmolの溶液を140°Cで6時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、そして残留物をEtOAcに溶解し、そしてNa2CO3飽和で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて4-トリフルオロメチル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルボニトリルを生成せしめた1.15g、87の収率。生成物は、さらに精製せずに次の反応において使用した。実施例A134-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-カルボニトリルの製造密封管中のフッ化テトラブチルアンモニウムTHF中1M;25.6mL、25.6mmol中の4-トリフルオロメチル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルボニトリル1.15g、3.95mmolの溶液を65°Cで4時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、そしてK2HPO4/KH2PO4のバッファー溶液で処理した。有機層を分離し、そして水相を追加のEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~2/98そして次にMeOH/DCM0/100~1/99。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-カルボニトリルを生成せしめた0.26g、41の収率。以下の中間体は、実施例A7~A13に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A144-クロロ-1H-イミダゾール-2-カルボニトリルの製造4-クロロ-1H-イミダゾールから。実施例A154-ブロモ-1H-イミダゾール-2-カルボニトリルの製造4-ブロモ-1H-イミダゾールから。実施例A164-ヨード-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドおよび5-ヨード-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドの混合物の製造窒素雰囲気下で-78°CでTHF640mL中の4-ヨード-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾールおよび5-ヨード-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾールの混合物28g、86.4mmolの攪拌溶液にリチウムジイソプロピルアミド1.8M;57.6mL、103.6mmolを滴下して加えた。混合物を-78°Cで20分間攪拌し、そして次にDMF48mL、620mmolを加えた。反応混合物を-78°Cで30分間そして0°Cで2時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて4-ヨード-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドおよび5-ヨード-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドの混合物を生成せしめた45g、定量的収率。実施例A174-ヨード-1H-イミダゾール-2-カルボニトリルの製造フッ化テトラブチルアンモニウムTHF中1M;200.5mL、2.12mol中の4-ヨード-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドオキシム20g、54.5mmolの溶液を還流で6時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、そして残留物をEtOAcに溶解し、飽和Na2CO3で洗浄した。有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を無水酢酸に溶解し、そして65°Cで4時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、そしてK2HPO4/KH2PO4のバッファー溶液で処理した。有機層を分離し、そして水相を追加のEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH/DCM0/100~5/95。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して4-ヨード-1H-イミダゾール-2-カルボニトリルを生成せしめた3g、25の収率。実施例A181H-イミダゾール-2-カルボニトリルの製造-5°Cでピリジン27.85mL中の2-イミダゾールカルボキシアルデヒド10g、100mmolの攪拌懸濁液にヒドロキシルアミン塩酸塩7.96g、110mmolを少しずつ加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。次に混合物を80°Cで加熱し、そして温度を110°C未満に保つように無水酢酸18.7mL、200mmolを40分にわたって滴下して加えた。添加後に、反応混合物を80°Cで45分間攪拌し、そして次に5°Cまで冷却し、そしてNaOH25でpH8に塩基性化した。混合物をEtOAcで希釈し、有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をDCMで希釈し、そして18時間攪拌した。固体を濾過し、そして真空下で乾燥させて1H-イミダゾール-2-カルボニトリル7.5g、77の収率を生成せしめ。それをさらに精製せずに次の反応において使用した。実施例A194-ホルミル-N,N-ジメチル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミドの製造0°Cでアセトニトリル300mL中の1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド15g、156.11mmolの攪拌懸濁液に1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン21g、187.33mmolおよび塩化ジメチルスルファモイル18.4mL、171.72mmolを加えた。混合物を室温まで温めておき、そして18時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;EtOAc/DCM0/100~60/40。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して4-ホルミル-N,N-ジメチル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド27.2g、86の収率を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。実施例204-ジフルオロメチル-N,N-ジメチル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミドの製造VapourtecR2R4ユニットのマニホールドシステムポンプ、弁、PFA管類および反応器コイルをイソプロピルアルコール2mL/分、15分および無水THF0.5mL/分、20分で乾燥させた。DCM中の4-ホルミル-N,N-ジメチル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド0.5g、2.46mmolの溶液をVapourtecR2R4上のサンプルループ10mLに入れた。DCM中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄0.65mL、4.92mmolの溶液を第二のサンプルループ10mLに入れた。2つのサンプルループを各々0.110mL/分で流れるDCMの流れ中にインラインで切り替え、そして80°Cで反応器中で混合した。混合物を次に10mLコイルを用いて反応器中で熟成させた。次にコイルのアウトプットをCaCO3上で直接集めた。溶液を珪藻土を通して濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;DCM。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して4-ジフルオロメチル-N,N-ジメチル-1H-イミダゾール-1-スルホンアミド0.41g、73の収率を淡褐色の固体として生成せしめた。実施例A214-ジフルオロメチル-1-ジメチルスルファモイル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルの製造窒素雰囲気下で-78°CでTHF30mL中の4-ジフルオロメチル-N,N-ジメチル-1H-イミダゾール1-スルホンアミド1.5g、6.66mmolの攪拌溶液にカリウムビストリメチルシリルアミドTHF中1M;7.66mL、7.66mmolを滴下して加えた。混合物を-78°Cで1時間攪拌し、そしてTHF7ml中のシアノギ酸エチル0.76g、7.66mmolを加えた。混合物を-78°Cで1時間そして次に室温で2時間攪拌した。混合物を飽和NH4Clで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;EtOAc/ヘプタン0/100~60/40。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して4-ジフルオロメチル-1-ジメチルスルファモイル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチル1.3g、66の収率を淡黄色の油として生成せしめた。実施例A224-ジフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルの製造4-ジフルオロメチル-1-ジメチルスルファモイル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチル5.55g、18.67mmolに塩酸ジオキサン中4M;35mL、140mmolを加えた。混合物を50°Cで2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をNaHCO3飽和で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;EtOAc/DCM0/100~10/90。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して4-ジフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチル2.98g、84の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例A231-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2,2-ジフルオロエタノンの製造窒素雰囲気下で-70°CでTHF125.4mL中のジイソプロピルアミン7.02mL、50.07mmolの攪拌溶液にn-ブチルリチウムヘキサン中2.5M;20.03mL、50.07mmolを加えた。混合物を-70°Cで30分間攪拌し、そして次に4-ブロモフルオロベンゼン5mL、45.51mmolを滴下して加えた。反応混合物を-70°Cで30分間攪拌し、その後でジフルオロ酢酸エチル5.74mL、54.62mmolを加えた。混合物を-70°Cで1時間攪拌し、次にNH4Cl飽和で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;DCM/ヘプタン0/100~100/0。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2,2-ジフルオロエタノン9.3g、81の収率を淡黄色の油として生成せしめ、それは静置すると凝固した。実施例A24[1Z-1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2,2-ジフルオロエチリデン]カルバミン酸tert-ブチルの製造トルエン93mL中の1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2,2-ジフルオロエタノン9.3g、36.76mmolの攪拌溶液にN-boc-イミノ-トリフェニルホスホラン15.26g、40.43mmolを加えた。混合物を90°Cで18時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をヘプタンに溶解した。固体を濾過して分離し、そして濾液を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;EtOAc/ヘプタン0/100~5/95。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して[1Z-1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2,2-ジフルオロエチリデン]カルバミン酸tert-ブチル8.7g、67の収率を淡黄色の油として生成せしめた。実施例A25rac-tert-ブチル[1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-1-ジフルオロメチルプロプ-2-エン-1-イル]カルバメートの製造窒素雰囲気下で-78°CでTHF8.9mL中の[1Z-1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2,2-ジフルオロエチリデン]カルバミン酸tert-ブチル0.94g、2.67mmolの攪拌溶液に臭化ビニルマグネシウムTHF中1M;4mL、4mmolを加えた。混合物を-78°Cで30分間そして室温で18時間攪拌した。混合物を飽和NH4Clで希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;EtOAc/DCM0/100~100/0。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-tert-ブチル[1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-1-ジフルオロメチルプロプ-2-エン-1-イル]カルバメート1g、99の収率を無色の油として生成せしめた。実施例A26rac-tert-ブチル[1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチルエチル]カルバメートの製造-78°CでDCM50mLとMeOH112mLの混合物中のrac-tert-ブチル[1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-1-ジフルオロメチルプロプ-2-エン-1-イル]カルバメート3.0g、7.9mmolの溶液に、青色が持続する間にオゾンを導入した30分。酸素ガスに通して10分間泡立てることにより過剰のオゾンを除いた。次に、水素化ホウ素ナトリウム0.89g、23.7mmolを加え、そして混合物を0°Cに到達させた。30分攪拌した後に、混合物をHCl1N上に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-tert-ブチル[1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチルエチル]カルバメート2.99g、98の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例A27R-tert-ブチル[1-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバメート6.8g、19.5mmol、アジ化ナトリウム3.17g、48.8mmol、ヨウ化銅I4.65g、24.4mmolおよびNa2CO34.14g、39.1mmolの混合物にジメチルスルホキシド279.5mLを加えた。混合物を窒素で数分間脱気し、そして次にN,N’-ジメチルエチレンジアミン3.68mL、34.2mmolを加え、そして混合物を90°Cで16時間攪拌した。室温まで冷却した後に、珪藻土を通して混合物を濾過し、そして水で洗浄した。濾液をEtOAおよび水で希釈し、そして1MHClで注意深く酸性化した。有機層を分離し、そして水相を追加のEtOAcで抽出した。水相を水中のNH3で塩基性化し、そして次にEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~5/95。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してR-tert-ブチル[1-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバメート2.7g、49の収率を生成せしめた。実施例A28R-エチル3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル}-4-フルオロフェニルカルバメートの製造飽和NaHCO360mLおよびTHF50mL中のR-tert-ブチル[1-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバメート2.7g、9.5mmolの混合物にクロロギ酸エチル1mL、10.5mmolを加えた。混合物を室温で4時間攪拌した。次に、混合物をEtOAcで希釈し、有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてR-エチル3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル}-4-フルオロフェニルカルバメート3.1g、92の収率を生成せしめた。生成物をさらに精製せずに次の反応において使用した。実施例A29rac-[3-tert-ブチルオキシカルボニル-4-3-ブロモ-フェニル-4-メチル-[1,1,3]オキサチアゾリジン-2-オキシドの製造乾式アセトニトリル40mL中のrac-[1-3-ブロモ-フェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル7.2g、21.8mmolの溶液を窒素雰囲気下で-40°Cに冷却した乾式アセトニトリル114mL中の塩化チオニル3.98mL、54.51mmolの攪拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を-40°Cで30分間攪拌し、その後でピリジン8.78mL、109.02mmolを加えた。反応物を室温まで温めておき、そして64時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。EtOAcを残留物に加えた。固体を濾過して分離し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで処理した。固体を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮してrac-[3-tert-ブチルオキシカルボニル-4-3-ブロモ-フェニル-4-メチル-[1,1,3]オキサチアゾリジン-2-オキシド7.09g、86の収率を油として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の反応において使用した。実施例A30rac-[3-tert-ブチルオキシカルボニル-4-3-ブロモ-フェニル-4-メチル-[1,1,3]オキサチアゾリジン-2,2-ジオキシドの製造0°Cでアセトニトリル/水1:1200mL中のrac-[3-tert-ブチルオキシカルボニル-4-3-ブロモ-フェニル-4-メチル-[1,1,3]オキサチアゾリジン-2-オキシド7g、18.6mmolの溶液に塩化ルテニウムIII39mg、0.19mmolを加え、続いて過ヨウ素酸ナトリウム5.97g、27.91mmolを加えた。反応物を室温まで温めておき、そして2時間攪拌した。珪藻土を通して混合物を濾過し、そしてEtOAc50mLで洗浄した。水50mLおよびEtOAc100mLを濾液に加えた。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカゲル;DCM。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-[3-tert-ブトキシカルボニル-4-3-ブロモ-フェニル-4-メチル-[1,1,3]オキサチアゾリジン-2,2-ジオキシド6.66g、91の収率を白色の固体として生成せしめた。以下の中間体は、実施例A29~A30に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A31R-tert-ブチル-4-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシドの製造R-tert-ブチル[1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバメートから。実施例A32rac-tert-ブチル4-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-ジフルオロメチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシドの製造rac-tert-ブチル[1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチルエチル]カルバメートから。実施例A33R-tert-ブチル-4-{5-[エトキシカルボニルアミノ]-2-フルオロフェニル}-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシドの製造R-エチル-3-{1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル}-4-フルオロフェニルカルバメートから。実施例A34rac-1-[1-3-ブロモ-フェニル1-tert.ブトキシカルボニルアミノ-エチル]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステルの製造室温でDMF33mL中のイミダゾール-2-カルボン酸エチル697mg、4.97mmolの溶液に水素化ナトリウム鉱油中60199mg、4.97mmolを加え、そして反応混合物を室温で30分間攪拌した。rac-[3-tert-ブチルオキシカルボニル-4-3-ブロモ-フェニル-4-メチル-[1,1,3]オキサチアゾリジン-2,2-ジオキシド1.95g、4.97mmolを加え、そして反応混合物を100°Cで64時間加熱した。水を加え、そして生成物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ:MeOH/DCM0/100~5/95。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-1-[1-3-ブロモ-フェニル1-tert.ブトキシカルボニルアミノ-エチル]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル1.19g、53の収率を無色の油として生成せしめた。以下の中間体は、実施例A34に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A35R-tertブチル{1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-[2-シアノ-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]-1-メチルエチル}カルバメートの製造R-tert-ブチル-4-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシドおよび4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-カルボニトリルから。実施例A36R-tert-ブチル[1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-2-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル-1-メチルエチル]カルバメートの製造アセトニトリル80mL中のR-tert-ブチル-4-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド10g、24.4mmolおよび1H-イミダゾール-2-カルボニトリル2.61g、28.03mmolの攪拌溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン7.28mL、48.75mmolを加えた。混合物を90°Cで18時間攪拌し、そして次にHCl1Mで希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;EtOAc/DCM0/100~10/90。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してR-tert-ブチル[1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-2-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル-1-メチルエチル]カルバメート10g、97の収率を粘着性のある固体として生成せしめた。実施例A37R-エチル1-{2-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-4-ジフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-カルボキシレートの製造室温でDMF10.5mL中のR-4-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチル2,2-ジオキシド1.03g、2.5mmolおよびK2CO30.36g、2.63mmolの攪拌溶液に4-ジフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチル0.5g、2.63mmolを加えた。混合物を100°Cで2時間攪拌し、そして次に真空中で濃縮した。残留物をクエン酸飽和およびEtOAcで希釈した。混合物を室温で16時間攪拌した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;DCM。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮して1-{R-2-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-4-ジフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチル0.66g、51の収率を無色の油として生成せしめた。以下の中間体は、実施例A37に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A38R-エチル{3-[1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-4-クロロ-2-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル-1-メチルエチル]-4-フルオロフェニル}カルバメートの製造R-tert-ブチル-4-{5-[エトキシカルボニルアミノ]-2-フルオロフェニル}-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシドおよび4-クロロ-1H-イミダゾール-2-カルボニトリルから。実施例A39R-エチル{3-[1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-4-ブロモ-2-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル-1-メチルエチル]-4-フルオロフェニル}カルバメートの製造R-tert-ブチル-4-{5-[エトキシカルボニルアミノ]-2-フルオロフェニル}-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシドおよび4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-カルボニトリルから。実施例A40R-エチル{3-[1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-2-シアノ-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル-1-メチルエチル]-4-フルオロフェニル}カルバメートの製造R-tert-ブチル4-{5-[エトキシカルボニルアミノ]-2-フルオロフェニル}-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシドおよび4-ヨード-1H-イミダゾール-2-カルボニトリルから。実施例A41rac-1-[2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピル]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステルの製造DCM59mL中のrac-1-[1-3-ブロモ-フェニル-tert.ブトキシカルボニルアミノ-エチル]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル1.18g、2.61mmolの溶液にトリフルオロ酢酸5.9mLを加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を真空中で濃縮してrac-1-[2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピル]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル1.49g、92の収率を油として生成せしめた。生成物をさらに精製せずに次の工程において使用した。実施例A421-[R-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロフェニルプロピル]-4-ジフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルの製造1-{R-2-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-4-ジフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチル0.62g、1.19mmolに塩酸ジオキサン中4M;3.4mL、13.5mmolを加えた。混合物を室温で90分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を飽和NaHCO3で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて1-[R-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロフェニルプロピル]-4-ジフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチル0.5g、100の収率を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の工程において使用した。実施例A43rac-エチル1-[2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-3,3-ジフルオロプロピル]-1H-イミダゾール-2-カルボキシレートの製造トルエン50mL中のrac-tert-ブチル4-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-ジフルオロメチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド5g、11.2mmolおよびイミダゾール-2-カルボン酸エチル2.36g、16.8mmolの攪拌溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン3.35mL、22.4mmolを加えた。混合物を60°Cで18時間攪拌し、そして次に溶媒を真空中で濃縮した。残留物をTHF50mLに溶解し、HCl1Nで処理し、そして室温で18時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて残留物を生成せしめ、それをジオキサン中4MのHCl28mLに溶解し、そして室温で1時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残留物をDCMに懸濁し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-エチル1-[2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-3,3-ジフルオロプロピル]-1H-イミダゾール-2-カルボキシレート3.95g、87の収率を白色の固体として生成せしめた。生成物をさらに精製せずに次の反応において使用した。実施例A44R-tert-ブチル[1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-4-クロロ-2-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル-1-メチルエチル]カルバメートの製造アセトニトリル203mL中のR-tert-ブチル4-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシド28.24g、34.41mmolおよび4-クロロ-1H-イミダゾール-2-カルボニトリル7.9g、61.94mmolの攪拌溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン10.3mL、68.8mmolを加えた。混合物を100°Cで2時間攪拌し、次にDCMで希釈し、そしてHCl1Nで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;EtOAc/DCM0/100~10/90。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させてR-tert-ブチル[1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-4-クロロ-2-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル-1-メチルエチル]カルバメート15.5g、98の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例A45R-1-[2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピル]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステルの製造乾式アセトニトリル36mL中のイミダゾール-2-カルボン酸エチル1.39g、9.94mmolおよびR-[3-tert-ブチルオキシカルボニル-4-3-ブロモ-フェニル-4-メチル-[1,1,3]オキサチアゾリジン-2,2-ジオキシド3g、7.65mmolの混合物に炭酸セシウム4.98g、15.3mmolを加えた。混合物をマイクロ波照射下で130°Cで45分間攪拌した。次にNH4Cl飽和を加え、そして生成物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。次にHClジオキサン中4Mを加え、そして混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物をDCMに懸濁し、そしてNaHCO3の飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ:EtOAc。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してR-1-[2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピル]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル1.46g、54の収率を白色の固体として生成せしめた。以下の中間体は、実施例A45に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A46R-エチル1-[2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロフェニルプロピル]-1H-イミダゾール-2-カルボキシレートの製造R-tert-ブチル-4-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート2,2-ジオキシドから。実施例A47rac-6-3-ブロモ-フェニル-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-オンの製造エタノール10mL中のrac-1-[2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピル]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル1.4g、3mmolの溶液を90°Cで24時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和NaHCO3で処理し、そして生成物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-6-3-ブロモ-フェニル-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-オン0.6g、65の収率を白色の固体として生成せしめた。以下の中間体は、実施例A47に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A48R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-メチル-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]-ピラジン-85H-オンの製造R-エチル1-[2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロフェニルプロピル]-1H-イミダゾール-2-カルボキシレートから。実施例A49rac-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-ジフルオロメチル-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]-ピラジン-85H-オンの製造0°CでTHF39mL中のrac-エチル1-[2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-3,3-ジフルオロプロピル]-1H-イミダゾール-2-カルボキシレート3.9g、9.6mmolの攪拌溶液にトルエン中2Mのトリメチルアルミニウム10.6mL、21.1mmolを加えた。混合物をマイクロ波照射下で120°Cで30分間攪拌した。混合物を0°CでNa2CO3飽和で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;EtOAc。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-ジフルオロメチル-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]-ピラジン-85H-オン3g、87の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例A50R-6-3-ブロモ-フェニル-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]-ピラジン-8-オンの製造MeOH5mL中のR-1-[2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピル]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル1.46g、4.15mmolの溶液にナトリウムメトキシドMeOH中251.9mL、8.29mmolを加え、そして反応混合物を55°Cで18h加熱した。反応物を真空中で濃縮し、飽和NH4Clで処理し、そして生成物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてR-6-3-ブロモ-フェニル-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]-ピラジン-8-オン1.2g、95の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例A51R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-ジフルオロメチル-6-メチル-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]-ピラジン-85H-オンの製造EtOH51.1mL中の1-[R-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロフェニルプロピル]-4-ジフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチル3.6g、7.45mmolの攪拌溶液にK2CO31.32g、13.42mmolを加え、そして反応混合物を80°Cで4時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、NH4Cl飽和で処理し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてR-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-ジフルオロメチル-6-メチル-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-85H-オン2.89g、100の収率を白色のフォームfoamとして生成せしめた。生成物をさらに精製せずに次の反応において使用した。実施例A52rac-6-3-ブロモ-フェニル-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-チオンの製造ピリジン7mL中のrac-6-3-ブロモ-フェニル-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-オン0.6g、1.96mmolの溶液に五硫化リン0.65g、2.94mmolを加え、そして混合物を95°Cで18時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカゲル;EtOAc/DCM0/100~100/0。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-6-3-ブロモ-フェニル-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-チオン0.49g、78の収率を黄色の固体として生成せしめた。以下の中間体は、実施例A52に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A53R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-メチル-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-85H-チオンの製造R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-メチル-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-85H-オンから。実施例A54rac-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-ジフルオロメチル-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-85H-チオンの製造rac-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-ジフルオロメチル-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-85H-オンから。実施例A55R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-ジフルオロメチル-6-メチル-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-85H-チオンの製造R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-ジフルオロメチル-6-メチル-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-85H-オンから。実施例A56rac-6-3-ブロモ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミンの製造密封管中のMeOH中のアンモニアの7N溶液3.3mL、22.8mmol中のrac-6-3-ブロモ-フェニル-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-チオン0.49g、1.52mmolの攪拌混合物に32アンモニア水溶液3.2mL、54.7mmolを加えた。混合物を60°Cで96時間攪拌した。室温まで冷却した後に混合物を水およびNa2CO3水性飽和で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカゲル;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~2/98~3/97~10/90。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-6-3-ブロモ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.44g、95の収率を黄色の固体として生成せしめた。以下の中間体は、実施例A56に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A57R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンの製造R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-メチル-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-85H-チオンから。実施例A58rac-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-ジフルオロメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンの製造密封管中のMeOH中のアンモニアの7N溶液32mL、63.8mmol中のrac-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-ジフルオロメチル-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-85H-チオン1.6g、4.25mmolの攪拌溶液に塩化アンモニウム0.91g、17mmolを加えた。混合物を80°Cで18時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をDCMに懸濁し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~2/98。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-ジフルオロメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミン1.5g、98の収率を白色の固体として生成せしめた。以下の中間体は、実施例A58に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A59R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8アミンの製造R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-ジフルオロメチル-6-メチル-6,7-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-85H-チオンから。実施例A60R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-メチル-2-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンの製造ジオキサン中4MのHCl50mL中のR-tert-ブチル{1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-[2-シアノ-4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-1-イル]-1-メチルエチル}カルバメート2.95g、6mmolの溶液を70°Cで2時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をDCMに懸濁し、そしてNa2CO3飽和で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~1/99。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させてR-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-メチル-2-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミン1.5g、64の収率を生成せしめた。以下の中間体は、実施例A60に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A61R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンの製造R-tert-ブチル[1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-2-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル-1-メチルエチル]カルバメートから。実施例A62R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンの製造R-tert-ブチル[1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-4-クロロ-2-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル-1-メチルエチル]カルバメートから。実施例A63R-エチル{3-[8-アミノ-2-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメートの製造R-エチル{3-[1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-4-クロロ-2-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル-1-メチルエチル]-4-フルオロフェニル}カルバメートから。実施例A64R-エチル{3-[8-アミノ-2-ブロモ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメートの製造R-エチル3-{2-4-ブロモ-2-シアノ-1H-イミダゾール-1-イル-1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-1-メチルエチル}-4-フルオロフェニルカルバメートから。実施例A65R-エチル{3-[8-アミノ-2-ヨード-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメートの製造R-エチル{3-[1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-2-シアノ-4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル-1-メチルエチル]-4-フルオロフェニル}カルバメートから。実施例A66R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-3-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンの製造酢酸6.23mL中のR-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミン0.27g、0.84mmolの攪拌溶液にN-クロロスクシンイミド0.123g、0.92mmolを加えた。混合物を80°Cで16時間攪拌し、次に水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~3/97。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させてR-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-3-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミン0.18g、61の収率を白色の固体として生成せしめた。以下の中間体は、実施例A66に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A67R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンの製造R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンから。実施例A68R-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンの製造R-エチル{3-[8-アミノ-2-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメート0.2g、0.55mmol、硫酸2mL、37.5mmol、水2mLおよび酢酸0.8mL、13.9mmolの混合物を110°Cで2時間攪拌した。混合物をEtOAcに溶解し、そして飽和Na2CO3で塩基性化した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてR-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミン0.17g、79の収率を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の工程において使用した。実施例A69R-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-ブロモ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンの製造EtOH10.25mL中のR-エチル{3-[8-アミノ-2-ブロモ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメート0.72g、1.76mmolの攪拌溶液に水酸化カリウム0.98g、17.6mmolを加えた。混合物を85°Cで24時間攪拌した。混合物をDCMおよびEtOAcで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてR-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-ブロモ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミン0.6g、100の収率を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の工程において使用した。以下の中間体は、実施例A69に記載のものと同様の合成方法に従って製造した:実施例A70R-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-ヨード-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンの製造R-エチル{3-[8-アミノ-2-ヨード-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメートから。実施例A71rac-6-3-アミノ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミンの製造エタノール28mL中のrac-6-3-ニトロ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン310mg、1.14mmolの溶液をH-Cube反応器において水素化した1mL/分、30mm、Pd/C5カートリッジ、フル水素モード、室温、2サイクル。反応物を真空中で濃縮してrac-6-3-アミノ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン250mg、91を白色の固体として生成せしめた。実施例A72R-6-[5-ベンズヒドリリデン-アミノ-2-フルオロ-フェニル]-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミンの製造密封管中のそして室温で窒素下のR-6-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.60g、1.86mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.17g、0.19mmol、rac-2,2’-ビスジフェニル-ホスフィノ-1,1’-ビナフチル0.35g、0.56mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド0.32g、3.3mmolの混合物にトルエン10mLを加えた。混合物を窒素で数分間フラッシュし、そして次にベンゾフェノンイミン0.62mL、3.71mmolを加え、そして混合物を100°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却した後に、混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~2.5/96.5。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してR-6-[5-ベンズヒドリリデン-アミノ-2-フルオロ-フェニル]-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.55g、70の収率を黄色の固体として生成せしめた。実施例A73R-6-5-アミノ-2-フルオロ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミンの製造イソプロパノール8mL中のR-6-[5-ベンズヒドリリデン-アミノ-2-フルオロ-フェニル]-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.31g、0.73mmolの溶液にH2O中37の塩酸0.11mLを加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物にジエチルエーテルを加え、そして混合物を室温で15分間攪拌した。沈殿物を濾過して分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させた。残留物をDCMに懸濁し、そしてNaHCO3飽和で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてR-6-5-アミノ-2-フルオロ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.11g、58の収率を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の工程において使用した。以下の中間体は、実施例A72~A73に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A74rac-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-6-ジフルオロメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンの製造rac-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-ジフルオロメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンから。実施例A75R-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-6-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンの製造R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンから。実施例A76R-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-6-メチル-2-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンの製造R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-6-メチル-2-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミン1.9g、4.86mmol、アジ化ナトリウム0.79g、12.1mmol、ヨウ化銅I1.16g、6.1mmolおよびNa2CO31.03g、9.7mmolの混合物にジメチルスルホキシド69.5mLを加えた。混合物を窒素で数分間脱気し、次にN,N’-ジメチルエチレンジアミン0.91mL、8.5mmolを加え、そして混合物を110°Cで3時間攪拌した。室温まで冷却した後に、混合物をDCMで希釈し、そしてNH4OH32で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~3/97。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してR-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-6-メチル-2-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミン0.72g、45の収率を生成せしめた。以下の中間体は、実施例A76に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A77R-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンの製造R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンから。実施例A78R-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-3-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンの製造R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-3-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンから。実施例A79R-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2,3-ジクロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンの製造R-6-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2,3-ジクロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンから。実施例A80R-tert-ブチル[2-ブロモ-6-2-フルオロ-5-{[5-フルオロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造0°Cで飽和NaHCO31mLおよびTHF2mL中のR-N-{3-[8-アミノ-2-ブロモ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミド0.07g、0.15mmolの攪拌溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート0.060g、0.27mmolを加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。有機層を分離し、EtOAcでさらに抽出し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させてR-tert-ブチル[2-ブロモ-6-2-フルオロ-5-{[5-フルオロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメート0.085g、100の収率を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の反応工程において使用した。実施例A81R-tert-ブチル3-{8-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-4-フルオロフェニルカルバメートの製造DCM77.5mL中のR-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミン1.3g、4.43mmolおよびDIPEA1.91mL、11.06mLの攪拌溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート2.89g、13.28mmolを加えた。混合物を室温で24時間攪拌した。有機層をDCMで希釈し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;EtOAc/DCM0/100~30/70。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させてR-tert-ブチル3-{8-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-4-フルオロフェニルカルバメート1.5g、69の収率を生成せしめた。以下の中間体は、実施例A81に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A82R-tert-ブチル[6-{5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フルオロフェニル}-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンから。実施例A83R-tert-ブチル3-{8-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-クロロ-3-ヨード-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-4-フルオロフェニルカルバメートの製造窒素雰囲気下で-78°CでTHF12mL中のR-tert-ブチル3-{8-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-4-フルオロフェニルカルバメート1.2g、2.43mmolの攪拌溶液にN-ブチルリチウムヘプタン中2.7M;11.92mL、32.2mmolを滴下して加えた。混合物を-78°Cで15分間攪拌した。次に、THF20mL中のヨウ素11.1g、43.73mmolの溶液を-78°Cで加えた。混合物を-78°Cで10分間攪拌した。次に、混合物を室温に到達させ、EtOAcで希釈し、そして水およびNa2S2O3で連続して洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~5/95。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させてR-tert-ブチル3-{8-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-クロロ-3-ヨード-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-4-フルオロフェニルカルバメート1.46g、97の収率を生成せしめた。以下の中間体は、実施例A83に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A84R-tert-ブチル[6-{5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フルオロフェニル}-3-ヨード-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-{5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フルオロフェニル}-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートから。実施例A85R-tert-ブチル[6-{5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フルオロフェニル}-3-ヒドロキシメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造窒素雰囲気下で-78°CでTHF110mL中のR-tert-ブチル[6-{5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フルオロフェニル}-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメート3.1g、6.75mmolの攪拌溶液にN-ブチルリチウムヘプタン中2.7M;25mL、67.5mmolを滴下して加えた。混合物を-78°Cで10分間攪拌した。次に、パラホルムアルデヒド6gを-78°Cで加えた。次に混合物を室温に到達させ、EtOAcで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~5/95。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させてR-tert-ブチル[6-{5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フルオロフェニル}-3-ヒドロキシメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメート1.83g、55の収率を生成せしめた。実施例A86R-tert-ブチル[6-{5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フルオロフェニル}-3-ホルミル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造DCM12mL中のR-tert-ブチル[6-{5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フルオロフェニル}-3-ヒドロキシメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメート1.63g、3.33mmolの攪拌溶液に二酸化マンガン3.75g、43.1mmolを加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を珪藻土上で濾過し、そして濾液を真空中で蒸発させてR-tert-ブチル[6-{5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フルオロフェニル}-3-ホルミル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメート1.42g、87の収率を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の工程において使用した。実施例A87R-tert-ブチル{3-[8-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメートの製造0°CでDCM15mL中のR-tert-ブチル[6-{5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-ジフルオロフェニル}-3-ホルミル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメート1.42g、2.91mmolの攪拌溶液にDAST0.78mL、6.41mmolを滴下して加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、そして飽和NaHCO3で塩基性化した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~1/99。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させてR-tert-ブチル{3-[8-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメート0.44g、29の収率を生成せしめた。実施例A88R-tert-ブチル[6-{5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フルオロフェニル}-2-ヨード-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造DCM50mL中のR-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-ヨード-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミン2g、5.19mmolの攪拌溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート2.27g、10.38mmolを加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~2/98。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させてR-tert-ブチル[6-{5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フルオロフェニル}-2-ヨード-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメート1g、33の収率を生成せしめた。実施例A89R-tert-ブチル{3-[8-アミノ-2-クロロ-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメートの製造DMA12mL中のR-tert-ブチル3-{8-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-クロロ-3-ヨード-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-4-フルオロフェニルカルバメート1.3g、2.1mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン46.5mg、0.084mmol、亜鉛16.5mg、0.25mmolおよびシアン化亜鉛0.492g、4.19mmolの攪拌懸濁液にトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム038.4mg、0.042mmolを加えた。混合物をマイクロ波照射下で150°Cで30分間攪拌した。混合物を珪藻土上で濾過し、残留物をDCMで希釈し、そしてNH4OHで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH/DCM0/100~3/97。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してR-tert-ブチル{3-[8-アミノ-2-クロロ-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメート0.56g、64の収率を生成せしめた。以下の中間体は、実施例A89に記載のものと同様の合成方法に従って製造した実施例A90R-tert-ブチル{3-[8-アミノ-2-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-{5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フルオロフェニル}-2-ヨード-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートから。実施例A91R-tert-ブチル{3-[8-アミノ-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメートの製造DMF6mL中のR-tert-ブチル3-{8-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-ヨード-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-4-フルオロフェニルカルバメート1.2g、2.05mmolおよびシアン化亜鉛1.93g、16.4mmolの攪拌溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.24g、0.2mmolを加えた。混合物をマイクロ波照射下で160°Cで10分間攪拌した。混合物を珪藻土上で濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~3/97。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してR-tert-ブチル{3-[8-アミノ-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメート0.4g、51の収率を生成せしめた。実施例A92R-8-アミノ-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-カルボニトリルの製造DCM20mL中のR-tert-ブチル{3-[8-アミノ-2-クロロ-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメート0.56g、1.34mmolの攪拌溶液にトリフルオロ酢酸5mL、65.34mmolを加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH/DCM0/100~3/97。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してR-8-アミノ-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-カルボニトリル0.21g、49の収率を生成せしめた。以下の中間体は、実施例A92に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A93R-8-アミノ-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-カルボニトリルの製造R-tert-ブチル{3-[8-アミノ-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメートから。実施例A94R-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-3-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンの製造R-tert-ブチル{3-[8-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメートから。実施例A95R-8-アミノ-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニトリルの製造R-tert-ブチル{3-[8-アミノ-2-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}カルバメートから。実施例A96R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-クロロ-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造DCM11.5mL中のR-8-アミノ-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-カルボニトリル0.21g、0.66mmolの攪拌溶液にジ-tert-ブチル-ジカーボネート0.14g、0.65mmolを加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH/DCM0/100~3/97。所望の画分を集め、そして真空中で蒸発させてR-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-クロロ-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメート0.25g、91の収率を生成せしめた。以下の中間体は、実施例A96に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A97R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-8-アミノ-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-カルボニトリルから。実施例A98R-tert-ブチル3-{8-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}-4-フルオロフェニルカルバメートの製造R-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2,3-ジクロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンから。実施例A99R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-3-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-3-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-アミンから。実施例A100R-tert-ブチル[2-クロロ-3-シアノ-6-2-フルオロ-5-{[5-フルオロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造MeOH0.95mL中の4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド31.7mg、0.11mmolの溶液に5-フルオロ-2-ピリジンカルボン酸15mg、0.11mmolを加えた。混合物を室温で5分間攪拌した。混合物を0°Cまで冷却し、そしてMeOH0.95mL中のR-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-クロロ-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメート40mg、0.095mmolの溶液を加えた。混合物を室温まで温め、そして24時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中の7NNH3/DCM0/100~3/97。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させてR-tert-ブチル[2-クロロ-3-シアノ-6-2-フルオロ-5-{[5-フルオロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメート40mg、77の収率を生成せしめた。以下の中間体は、実施例A100に記載のものと同様の合成方法に従って製造した。実施例A101R-tert-ブチル[2-クロロ-3-シアノ-6-2-フルオロ-5-{[5-メトキシピラジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-クロロ-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび5-メトキシピラジン-2-カルボン酸から。実施例A102R-tert-ブチル[2-クロロ-6-5-{[5-クロロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-クロロ-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび5-クロロピリジン-2-カルボン酸から。実施例A103R-tert-ブチル[2-クロロ-3-シアノ-6-5-{[5-シアノピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-クロロ-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび5-シアノピリジン-2-カルボン酸から。実施例A104R-tert-ブチル{2-クロロ-3-シアノ-6-[5-{[1-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イルカルボニル]アミノ}-2-フルオロフェニル]-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2-クロロ-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび1-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸から。実施例A105R-tert-ブチル[3-シアノ-6-2-フルオロ-5-{[5-メトキシピラジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび5-メトキシピラジン-2-カルボン酸から。実施例A106R-tert-ブチル{3-シアノ-6-[5-{[1-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ-2-フルオロフェニル]-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび1-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸から。実施例A107R-tert-ブチル[3-シアノ-6-2-フルオロ-5-{[5-フルオロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび5-フルオロ-2-ピリジンカルボン酸から。実施例A108R-tert-ブチル[3-シアノ-6-5-{[5-シアノピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび5-シアノピリジン-2-カルボン酸から。実施例A109R-tert-ブチル[6-5-{[5-クロロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび5-クロロピリジン-2-カルボン酸から。実施例A110R-tert-ブチル[2,3-ジクロロ-6-5-{[5-シアノピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2,3-ジクロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび5-シアノピリジン-2-カルボン酸から。実施例A111R-tert-ブチル{2,3-ジクロロ-6-[5-{[1-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ-2-フルオロフェニル]-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル}カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2,3-ジクロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび1-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸から。実施例A112R-tert-ブチル[2,3-ジクロロ-6-5-{[5-クロロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2,3-ジクロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび5-クロロピリジン-2-カルボン酸から。実施例A113R-tert-ブチル[2,3-ジクロロ-6-2-フルオロ-5-{[5-フルオロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2,3-ジクロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび5-フルオロ-2-ピリジンカルボン酸から。実施例A114R-tert-ブチル[2,3-ジクロロ-6-2-フルオロ-5-{[5-メトキシピラジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-2,3-ジクロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび5-メトキシピラジン-2-カルボン酸から。実施例A115R-tert-ブチル[6-5-{[5-クロロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-3-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-3-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび5-クロロピリジン-2-カルボン酸から。実施例A116R-tert-ブチル[6-5-{[5-シアノピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-2-フルオロフェニル-3-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-3-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび5-シアノピリジン-2-カルボン酸から。実施例A117R-tert-ブチル[3-ジフルオロメチル-6-2-フルオロ-5-{[5-メトキシピラジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-3ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび5-メトキシピラジン-2-カルボン酸から。実施例A118R-tert-ブチル[3-ジフルオロメチル-6-2-フルオロ-5-{[5-フルオロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-3-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび5-フルオロ-2-ピリジンカルボン酸から。実施例A119R-tert-ブチル[3-ジフルオロメチル-6-[5-{[1-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル]カルボニル}アミノ-2-フルオロフェニル]-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートの製造R-tert-ブチル[6-5-アミノ-2-フルオロフェニル-3-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメートおよび1-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸から。B.最終化合物の製造実施例B1rac-6-メチル-6-3-ピリミジン-5-イル-フェニル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]-ピラジン-8-イルアミンの製造窒素下で室温で1,4-ジオキサン4mLおよびエタノール0.4mL中のrac-6-3-ブロモ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.14g、0.46mmol、ピリミジン-5-ボロン酸0.17g、1.38mmolおよび炭酸カリウム0.19g、1.38mmolの攪拌懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.027g、0.023mmolを加えた。混合物をマイクロ波照射下で150°Cで30分間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカゲル;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~3/97。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-6-メチル-6-3-ピリミジン-5-イル-フェニル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]-ピラジン-8-イルアミン0.078g、56の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例B2rac-6-[3-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミンの製造窒素下で室温で1,4-ジオキサン4mLおよびエタノール0.4mL中のrac-6-3-ブロモ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.14g、046mmol、5-メトキシ-3-ピリジニルボロン酸0.21g、1.38mmolおよび炭酸カリウム0.19g、1.38mmolの攪拌懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.027g、0.023mmolを加えた。混合物をマイクロ波照射下で150°Cで30分間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカゲル;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~3/97。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-6-[3-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.080g、52の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例B3rac-6-3’,5’-ジクロロ-ビフェニル-3-イル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミンの製造窒素下で室温で1,4-ジオキサン4mLおよびエタノール0.4mL中のrac-6-3-ブロモ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.15g、05mmol、3,5-ジクロロフェニルボロン酸0.11g、0.6mmolおよび炭酸カリウム0.21g、1.5mmolの攪拌懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.029g、0.025mmolを加えた。混合物を60°Cで18h攪拌した。次に混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカゲル;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~3/97そして次にEtOAc/MeOH0/100~10/90。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してrac-6-3’,5’-ジクロロ-ビフェニル-3-イル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.114g、61の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例B4R-6-メチル-6-3-ピリミジン-5-イル-フェニル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミンの製造窒素下で室温で1,4-ジオキサン4mLおよびエタノール0.4mL中のR-6-3-ブロモ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.20g、0.66mmol、ピリミジン5-ボロン酸0.24g、1.97mmolおよび炭酸カリウム0.27g、1.97mmolの攪拌懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.038g、0.033mmolを加えた。混合物をマイクロ波照射下で150°Cで30分間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカゲル;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~3/97。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してR-6-メチル-6-3-ピリミジン-5-イル-フェニル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.112g、56の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例B5R-6-3’,5’-ジクロロ-ビフェニル-3-イル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミンの製造窒素下で室温で1,4-ジオキサン4mLおよびエタノール0.4mL中のR-6-3-ブロモ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.15g、0.5mmol、3,5-ジクロロフェニルボロン酸0.11g、0.6mmolおよび炭酸カリウム0.20g、1.5mmolの攪拌懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.028g、0.025mmolを加えた。混合物を60°Cで18h攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカゲル;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~3/97そして次にEtOAc/MeOH0/100~10/90。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してR-6-3’,5’-ジクロロ-ビフェニル-3-イル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.92g、50の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例B6rac-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-8-アミノ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル-フェニル]-アミドの製造MeOH3mL中の4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド206mg、0.75mmolの溶液に5-クロロ-2-ピリジンカルボン酸108mg、0.68mmolを加えた。混合物を室温で5分間攪拌した。混合物を0°Cに冷却し、そしてMeOH3mL中のrac-6-3-アミノ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン150mg、0.62mmolの溶液を加えた。混合物を室温まで温め、そして3時間攪拌した。混合物を飽和Na2CO3および水で処理し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカゲル;MeOH中の7NNH3/DCM0/100~2/98。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させてrac-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-8-アミノ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル-フェニル]-アミド0.145g、61の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例B7R-6-2-フルオロ-5-ピリミジン-5-イル-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミンの製造窒素下で室温で1,4-ジオキサン2mLおよびエタノール0.2mL中のR-6-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.05g、0.15mmol、ピリミジン-5-ボロン酸0.06g、0.46mmolおよび炭酸カリウム0.06g、0.46mmolの攪拌懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.009g、0.0077mmolを加えた。混合物をマイクロ波照射下で150°Cで30分間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカゲル;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~3/97。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで研和し、濾過し、そして真空中で乾燥させてR-6-2-フルオロ-5-ピリミジン-5-イル-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.015g、30の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例B8R-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-8-アミノ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル-4-フルオロ-フェニル]-アミドの製造MeOH3mL中の4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド134mg、0.49mmolの溶液に5-クロロ-2-ピリジンカルボン酸0.07mg、0.45mmolを加えた。混合物を室温で5分間攪拌した。混合物を0°Cに冷却し、そしてMeOH3mL中のR-6-5-アミノ-2-フルオロ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン105mg、0.4mmolの溶液を加えた。混合物を室温まで温め、そして3時間攪拌した。混合物を飽和Na2CO3および水で処理し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中の7NNH3/DCM0/100~2/98。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで研和し、濾過し、そして真空中で乾燥させてR-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-8-アミノ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル-4-フルオロ-フェニル]-アミド0.068g、42の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例B9R-5-メトキシ--ピラジン-2-カルボン酸[3-8-アミノ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル-4-フルオロ-フェニル]-アミドの製造MeOH3mL中の4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド205mg、0.74mmolの溶液に5-メトキシ-ピラジン-2-カルボン酸0.105mg、0.68mmolを加えた。混合物を室温で5分間攪拌した。混合物を0°Cに冷却し、そしてMeOH3mL中のR-6-5-アミノ-2-フルオロ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン105mg、0.4mmolの溶液を加えた。混合物を室温まで温め、そして18時間攪拌した。混合物を飽和Na2CO3および水で処理し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中の7NNH3/DCM0/100~3/97。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をDIPEで研和し、濾過し、そして真空中で乾燥させてR-5-メトキシ-ピラジン-2-カルボン酸[3-8-アミノ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル-4-フルオロ-フェニル]-アミド0.100g、41の収率を黄色の固体として生成せしめた。実施例B10R-5-フルオロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-8-アミノ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル-4-フルオロ-フェニル]-アミドの製造MeOH3mL中の4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド205mg、0.74mmolの溶液に5-フルオロ-2-ピリジンカルボン酸0.10mg、0.68mmolを加えた。混合物を室温で5分間攪拌した。混合物を0°Cに冷却し、そしてMeOH3mL中のR-6-5-アミノ-2-フルオロ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン160mg、0.62mmolの溶液を加えた。混合物を室温まで温め、そして18時間攪拌した。混合物を飽和Na2CO3および水で処理し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中の7NNH3/DCM0/100~3/97。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで研和し、濾過し、そして真空中で乾燥させてR-5-フルオロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-8-アミノ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル-4-フルオロ-フェニル]-アミド0.088g、37の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例B11R-6-2,4-ジフルオロ-5-ピリミジン-5-イル-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミンの製造窒素下で室温で1,4-ジオキサン4mLおよびエタノール0.4mL中のR-6-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.30g、0.88mmol、ピリミジン-5-ボロン酸0.33g、2.64mmolおよび炭酸カリウム0.365g、2.64mmolの攪拌懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.051g、0.044mmolを加えた。混合物をマイクロ波照射下で150°Cで30分間攪拌した。混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカゲル;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~3/97そして次にMeOH/EtOAc20/80。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮した。生成物をジエチルエーテルで研和し、濾過し、そして真空中で乾燥させてR-6-2,4-ジフルオロ-5-ピリミジン-5-イル-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.110g、37の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例B12R-6-[5-5-クロロ-ピリジン-3-イル-2,4-ジフルオロ-フェニル]-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミンの製造窒素下で室温で1,4-ジオキサン6mLおよびエタノール0.6mL中のR-6-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.20g、0.59mmol、5-クロロピリジン-3-ボロン酸0.138g、0.88mmolおよび炭酸カリウム0.243g、1.76mmolの攪拌懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.034g、0.029mmolを加えた。混合物を80°Cで24h攪拌した。次に混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカゲル;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~3/97。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮した。生成物をDIPEで研和し、濾過し、そして真空中で乾燥させてR-6-[5-5-クロロ-ピリジン-3-イル-2,4-ジフルオロ-フェニル]-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン0.125g、57の収率を白色の固体として生成せしめた。実施例B13R-N-{3-[8-アミノ-2-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミドの製造DMF1.52mL中のR-tert-ブチル[2-ブロモ-6-2-フルオロ-5-{[5-フルオロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメート0.085g、0.15mmolおよびシアン化亜鉛0.020g、0.17mmolの攪拌懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム017mg、0.015mmolを加えた。混合物を110°Cで16時間攪拌した。混合物をETOAcに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をトルエン2mL中のシアン化ナトリウム0.015g、0.3mmol、ヨウ化カリウム0.025g、0.15mmol、ヨウ化銅0.036g、0.19mmolおよびN,N’-ジメチルエチレンジアミン0.029mL、0.26mmolで処理した。反応混合物を110°Cで5時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中のアンモニアの7M溶液/DCM0/100~10/90。所望の画分を集め、そして真空中で濃縮してR-N-{3-[8-アミノ-2-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミド7mg、11の収率を油として生成せしめた。実施例B14R-N-{3-[8-アミノ-2-クロロ-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミド化合物59の製造DCM5mL中のR-tert-ブチル[2-クロロ3-シアノ-6-2-フルオロ-5-{[5-フルオロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメート0.040g、0.074mmolの攪拌溶液にトリフルオロ酢酸2.5mL、32.67mmolを加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をヘプタン/DIPEの1/1混合物で研和してR-N-{3-[8-アミノ-2-クロロ-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミド26mg、80の収率を生成せしめた。実施例B15R-N-{3-[8-アミノ-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミド化合物66の製造DCM2mL中のR-tert-ブチル[3-シアノ-6-2-フルオロ-5-{[5-フルオロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメート0.056g、0.11mmolの攪拌溶液にトリフルオロ酢酸1mL、13.06mmolを加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をヘプタン/DIPEの1/1混合物で研和してR-N-{3-[8-アミノ-3-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミド35mg、78の収率を生成せしめた。実施例B16R-N-{3-[8-アミノ-2-クロロ-3-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミド化合物72の製造DCM0.77mL中のR-tert-ブチル[2-クロロ3-クロロ-6-2-フルオロ-5-{[5-フルオロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメート0.044g、0.080mmolの攪拌溶液にトリフルオロ酢酸0.34mL、5.01mmolを加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をヘプタン/DIPEの1/1混合物で研和してR-N-{3-[8-アミノ-2-クロロ-3-クロロ-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミド14mg、39の収率を生成せしめた。実施例B17R-N-{3-[8-アミノ-3-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミド化合物77の製造DCM0.96mL中のR-tert-ブチル[3-ジフルオロメチル-6-2-フルオロ-5-{[5-フルオロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメート0.053g、0.09mmolの攪拌溶液にトリフルオロ酢酸0.48mL、6.25mmolを加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をDCMに溶解し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をヘプタン/DIPEの1/1混合物で研和してR-N-{3-[8-アミノ-3-ジフルオロメチル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル]-4-フルオロフェニル}-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミド36mg、84の収率を生成せしめた。実施例B18R-[2-シアノ-6-2-フルオロ-5-{[5-メトキシ-ピラジン-カルボニル]アミノ}-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメート化合物79の製造MeOH3mL中の4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド86mg、0.31mmolの溶液に5-メトキシ-ピラジン-2-カルボン酸0.044mg、0.28mmolを加えた。混合物を室温で5分間攪拌した。混合物を0°Cに冷却し、そしてMeOH3mL中のR-6-5-アミノ-2-フルオロ-フェニル-2-シアノ-6-メチル-5,6-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルアミン80mg、0.28mmolの溶液を加えた。混合物を室温まで温め、そして18時間攪拌した。混合物を飽和Na2CO3および水で処理し、そしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製したシリカ;MeOH中の7NNH3/DCM0/100~3/97。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をDIPEで研和し、濾過し、そして真空中で乾燥させてR-[2-シアノ-6-2-フルオロ-5-{[5-メトキシ-ピラジン-カルボニル]アミノ}-フェニル-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル]カルバメート0.013g、11の収率を黄色の固体として生成せしめた。表1~2中の化合物1~80は、上記実施例と同様にして製造した化合物を記載する。塩形態が示されない場合、該化合物は遊離塩基として得られた。Ex.No.は、それに従って化合物を合成した実施例番号をさす。Co.No.は化合物番号を意味する。C.分析部分LCMS本発明の化合物のLCMS-特性化には、以下の方法を使用した。一般的方法AUPLC超高速液体クロマトグラフィー測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置を有するバイナリポンプ、4つのカラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器DADおよびそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるAcquityUPLCWatersシステムを用いて行った。カラムからのフローはMS分光計にもたらされた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源で設定した。質量スペクトルは、0.08秒のチャンネル間遅延を用いて0.1秒で100~1000をスキャンすることによりシングル四重極SQD検出器上で得られた。キャピラリーニードル電圧は3.0kVであった。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは25V、そしてネガティブイオン化モードでは30Vであった。窒素をネブライザーガスとして用いた。供給源温度を140°Cで維持した。データ収集は、MassLynx-Openlynxソフトウェアで行った。方法1一般的方法に加えて:逆相UPLCをMS検出器への分割なしに50°Cで1.0ml/分の流速でWatersからのBEH-C18カラム1.7μm、2.1x50mm上で実施した。使用した勾配条件は:3.8分で95AH2O中6.5mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリル95/5、5Bアセトニトリルから40A、60Bまで、4.6分で5A、95Bまでであり、5.0分まで維持した。注入容量2μl。方法2一般的方法に加えて:逆相UPLCをMS検出器への分割なしに50°Cで1.0ml/分の流速でAgilentからのRRHDEclipsePlus-C18カラム1.8μm、2.1x50mm上で実施した。使用した勾配条件は:7.0分で95AH2O中6.5mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリル95/5、5Bアセトニトリルから40A、60Bまで、8.6分で5A、95Bまでであり、9.0分まで維持した。注入容量2.0μl。方法3BEHカラムの代わりに、AgilentからのRRHDEclipsePlus-C181.8μm、2.1x50mmカラムを用いて方法1におけるものと同じRP勾配を使用した。一般的方法BHPLC測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器DADおよび以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるHP1100AgilentTechnologiesシステムを用いて行った。カラムからのフローはMS分光計に分けられた。MS検出器SQDもしくはTOFのいずれかは、エレクトロスプレーイオン化源で設定した。供給源温度を140°Cで維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ収集は、MassLynx-Openlynxソフトウェアで行った。B1:質量スペクトルは、0.08秒のチャンネル間遅延を用いて0.1秒で100~1000をスキャンすることによりシングル四重極SQD検出器上で得られた。キャピラリーニードル電圧は3.0kVであった。B2:質量スペクトルは、0.3秒の滞留時間を用いて0.5秒で100~750をスキャンすることによ飛行時間型TOF検出器上で得られた。キャピラリーニードル電圧はポジティブイオン化モードでは2.5kV、そしてネガティブイオン化モードでは2.9kVであった。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードの両方で20Vであった。ロイシン-エンケファリンは、ロックマスキャリブレーションに使用した標準物質であった。方法4一般的方法B1に加えて:逆相HPLCをMS検出器への分割なしに60°Cで1.0ml/分の流速でAgilentからのEclipsePlus-C18カラム3.5μm、2.1x30mm上で実施した。使用した勾配条件は:5.0分で95AH2O中6.5mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリル95/5、5Bアセトニトリル/メタノールの混合物、1/1から100Bまでであり、5.15分まで維持し、そして5.30分で7.0分まで初期条件に平衡化する。注入容量2μl。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードでは20V、そしてネガティブイオン化モードでは30Vであった。方法5一般的方法B1に加えて:逆相HPLCをMS検出器への分割なしに60°Cで1.0ml/分の流速でAgilentからのEclipsePlus-C18カラム3.5μm、2.1x30mm上で実施した。使用した勾配条件は:0.2分維持した、95AH2O中6.5mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリル95/5、5Bアセトニトリル/メタノール1/1から3.0分で100Bまでであり、3.15分まで維持し、そして3.30分で5.0分まで初期条件に平衡化する。注入容量2μl。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードでは20Vおよび50V、そしてネガティブイオン化モードでは30Vであった。一般的方法CLC測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター55°Cで設定した、ダイオードアレイ検出器DADおよび以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるAcquityUPLCWatersシステムを用いて行った。カラムからのフローはMS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源で設定した。質量スペクトルは、0.02秒の滞留時間を用いて0.18秒で100~1000をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は3.5kVであり、そして供給源温度を140°Cで維持した。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters-MicromassMassLynx-Openlynxデータシステムで行った。方法6一般的方法Cに加えて:逆相UPLC超高速液体クロマトグラフィーを0.8ml/分の流速で架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドBEHC18カラム1.7μm、2.1x50mm;WatersAcquity上で実施した。2つの移動相H2O中10mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリル95/5;移動相B:アセトニトリルを使用して1.3分で95Aおよび5Bから5Aおよび95Bまでの勾配条件を行い、そして0.7分間保持した。0.75mlの注入容量を使用した。一般的方法DLC測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器DADおよび以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるUPLC超高速液体クロマトグラフィーAcquityWatersシステムを用いて行い、カラムを40°Cの温度で保持する。カラムからのフローはMS分光計にもたらされた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源で設定した。質量スペクトルは、0.1秒のスキャン間遅延を用いて0.2秒で100~1000をスキャンすることによりQuattro検出器Watersからのトリプル四重極質量分析計上で得られた。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、そして供給源温度を130°Cで維持した。コーン電圧はポジティブおよびネガティブイオン化モードで20Vであった。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、MassLynx-OpenlynxソフトウェアWatersで行った。方法7一般的方法Dに加えて:逆相UPLCを0.343ml/分の流速でWatersAcquityBEH架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドフェニル-ヘキシルカラム1.7μm、2.1x100mm上で実施した。2つの移動相移動相A:957mM酢酸アンモニウム/5アセトニトリル;移動相B:100アセトニトリルを用いて2.18分で84.2Aおよび15.8B0.49分間保持するから10.5Aおよび89.5Bまでの勾配条件を行い、1.94分間保持し、そして0.73分で初期条件に戻し、0.73分間保持した。2mlの注入容量を使用した。融点値はピーク値もしくは融解範囲のいずれかであり、そしてこの分析方法と一般に関連する実験不確実性で得られる。MettlerFP81HT/FP90装置表3においてFP90により示される多数の化合物について、融点をMettlerFP62もしくはMettlerFP81HT/FP90装置のいずれか上でオープンキャピラリーチューブにおいて決定した。融点は、1、3、5もしくは10°C/分の温度勾配で測定した。最大温度は300°Cであった。融点はデジタル表示から読み取った。DSC823e表3においてDSCにより示される多数の化合物について、融点をDSC823eMettler-Toledoで決定した。融点は30°C/分の温度勾配で測定した。最大温度は400°Cであった。SFC/MS方法:SFC-MSの一般的方法A:SFC測定は、二酸化炭素CO2およびモディファイアを送達するためのFCM-1200デュアルポンプ流体制御モジュール、CTCAnalytics自動液体サンプラー、室温から80°Cまでのカラム加熱のためのTCM-20000熱制御モジュールを含んでなるBergerinstrumentからの分析システムを用いて行った。400バールまで耐える高圧フローセルを備えたAgilent1100UV光ダイオードアレイ検出器を用いた。カラムからのフローはMS分光計に分けられた。MS検出器は、大気圧イオン化源で設定した。WatersZQ質量分析計の以下のイオン化パラメーターは:コロナ:9μa、供給源温度:140°C、コーン:30V、プローブ温度450°C、エキストラクタ3V、脱溶媒和desolvatationガス400L/hr、コーンガス70L/hrである。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters-MicromassMassLynx-Openlynxデータシステムで行った。方法1一般的方法Aに加えて:SFCにおけるキラル分離を3.0ml/分の流速で35°CでCHIRALCELOJDAICELカラム5μm、4.6x250mm上で実施した。移動相は、イソクラチックモードにおけるCO2、30iPrOH0.3iPrNH2を含有するである。方法2一般的方法Aに加えて:SFCにおけるキラル分離を3.0ml/分の流速でCHIRALPAKICDAICELカラム5μm、4.6x250mm上で実施した。移動相は、イソクラチックモードにおけるCO2、50iPrOH0.3iPrNH2を含有するである。SFC-MSの一般的方法B:二酸化炭素CO2およびモディファイアの送達のためのデュアルポンプ制御モジュールFCM-1200、1~150°Cの範囲の温度制御を有するカラム加熱のための熱制御モジュールTCM2100および6つの異なるカラム用のカラム選択弁Valco,VICI,Houston,TX,USAを含んでなるBergerinstrumentsNewark,DE,USAからの分析SFCシステム。光ダイオードアレイ検出器Agilent1100,Waldbronn,Germanyに高圧フローセル400バールまでを装備し、そしてCTCLCMiniPALオートサンプラーLeapTechnologies,Carrboro,NC,USAで設定する。直交するZ-エレクトロスプレーインターフェースを有するZQ質量分析計Waters,Milford,MA,USAをSFCシステムと連結する。測定器制御、データ収集および処理は、SCFProNToソフトウェアおよびMasslynxソフトウェアからなる統合プラットフォームで行った。方法3一般的方法Bに加えて:SFCにおけるキラル分離を3.0ml/分の流速で30°CでCHIRALCELOD-Hカラム4.6x250mm上で実施した。移動相は1.6/分の速度で10~40MeOH0.2iPrNH2を含有する/CO2、次に5の速度で40~50MeOH/CO2であり、そして50で3.60分保持する。方法4方法3と同じ勾配であるが、CHIRALPAKAS-Hカラム4.6x250mmを代わりに使用する。方法5一般的方法Bに加えて:SFCにおけるキラル分離を3.0ml/分の流速で30°CでCHIRALCELOJ-Hカラム4.6x250mm上で実施した。移動相は15EtOH0.2iPrNH2を含有する/CO2であり、そして15分保持する。方法6一般的方法Bに加えて:SFCにおけるキラル分離を3.0ml/分の流速で30°CでCHIRALPAKAS-Hカラム4.6x250mm上で実施した。移動相は16.16分保持する5MeOH0.2iPrNH2を含有する/CO2、次に10の速度で5~40MeOH/CO2であり、そして50で3.34分保持する旋光度:旋光度はナトリウムランプを用いてPerkin-Elmer341旋光計上で測定し、そして下記の通り報告した:[α]°λ、cg/100ml、溶媒、T°C。[α]λT=100α/lxc:ここで、lはdm単位の経路長であり、そしてcは温度T°Cおよび波長λnm単位でのサンプルのg/100ml単位の濃度である。使用する光の波長が589nmナトリウムD線である場合、記号Dを代わりに使用する可能性がある。回転の符号もしくは-は常に示されるべきである。この式を使用する場合、濃度および溶媒は回転の後に括弧に入れて常に提供される。回転は度を用いて報告され、そして濃度の単位は示されないそれはg/100mlであると仮定される。NMR多数の化合物について、1HNMRスペクトルは、溶媒としてクロロホルム-d重水素化クロロホルム、CDCl3もしくはDMSO-d6重水素化DMSO、ジメチル-d6-スルホキシドを用いて、それぞれ360MHz、400MHzおよび600MHzで作動する、標準的なパルスシーケンスを有するBrukerDPX-360上で、BruckerDPX-400上でもしくはBruckerAV-500分光計上で記録した。化学シフトδは、内部標準として使用したテトラメチルシランTMSに対して100万分の1ppm単位で報告される。薬理学的実施例本発明において提供される化合物は、β部位APP切断酵素1BACE1の阻害剤である。BACE1、アスパラギン酸プロテアーゼの阻害は、アルツハイマー病ADの処置に適切であると考えられる。β-アミロイド前駆体タンパク質APPからのβ-アミロイドペプチドAβの生成および蓄積は、ADの発症および進行において重要な役割を果たすと考えられる。Aβは、それぞれ、β-セクレターゼおよびγ-セクレターゼによるAβドメインのNおよびC末端での逐次切断によりアミロイド前駆体タンパク質APPから生成される。式Iの化合物は、酵素活性を阻害するそれらの能力のためにBACE1で実質的にそれらの効果を有すると期待される。以下に記載のそしてそのような化合物、そしてさらに特に式Iの化合物の同定に適当である生化学的蛍光共鳴エネルギー移動FRETに基づくアッセイおよびSKNBE2細胞における細胞αlisaアッセイを用いて試験したそのような阻害剤の性状を表7に示す。生化学的FRETに基づくアッセイ本アッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイFRETに基づくアッセイである。このアッセイの基質は、アミロイド前駆体タンパク質APPβ-セクレターゼ切断部位のスウェーデンLys-Met/Asn-Leu突然変異を含有するAPP由来の13アミノ酸ペプチドである。この基質はまた2つのフルオロフォアも含有し:7-メトキシクマリン-4-イル酢酸Mcaは320nmでの励起波長および405nmでの発光を有する蛍光ドナーであり、そして2,4-ジニトロフェニルDnpは専用proprietaryクエンチャーアクセプターである。これら2つの基の間の距離は、光励起の際に、共鳴エネルギー移動によって、ドナー蛍光エネルギーがアクセプターにより有意にクエンチされるように選択されている。BACE1による切断の際に、フルオロフォアMcaはクエンチング基Dnpから分離され、ドナーの全蛍光収率を回復する。蛍光の増加は、タンパク質分解の割合に直線的に相関するKoikeHetal.JBiochem.1999,126,235-42。簡潔に言えば、384ウェルフォーマットにおいて1μg/mlの最終濃度の組換えBACE1タンパク質を化合物の不在下もしくは存在下でインキュベーションバッファー40mMクエン酸バッファーpH5.0、0.04PEG、4DMSO中10μmの基質と室温で120分間インキュベーションする。次に、タンパク質分解の量をT=0およびT=120での蛍光測定により直接測定する320nmでの励起および405nmでの発光。結果は、T120~T0間の差として、RFU単位で表される。最良適合曲線を化合物濃度に対するControlminのプロットに最小二乗和法により適合させる。これからIC50値活性の50阻害をもたらす阻害濃度を得ることができる。LC=低コントロール値のメジアン=低コントロール:酵素なしの反応HC=高コントロール値のメジアン=高コントロール:酵素を有する反応効果=100-[サンプル-LC/HC-LC100]コントロール=サンプル/HC100Controlmin=サンプル-LC/HC-LC100以下に例示する化合物は本質的に上記の通り試験し、そして以下の活性を示した:SKNBE2細胞における細胞αlisaアッセイ2つのαlisaアッセイにおいて、ヒト神経芽細胞腫SKNBE2細胞の産生されそして培地中に分泌されるAβtotalおよびAβ42のレベルを定量する。アッセイは、野生型アミロイド前駆体タンパク質hAPP695を発現するヒト神経芽細胞腫SKNBE2に基づく。化合物を希釈し、そしてこれらの細胞に加え、18時間インキュベーションし、そして次にAβ42およびAβtotalを測定する。AβtotalおよびAβ42は、サンドイッチαlisaにより測定する。αlisaは、ストレプトアビジン被覆ビーズに結合したビオチニル化抗体AbN/25ならびにそれぞれAβtotalおよびAβ42の検出用の抗体Ab4G8もしくはcAb42/26結合アクセプタービーズを用いるサンドイッチアッセイである。AβtotalもしくはAβ42の存在下で、これらのビーズは近接するようになる。ドナービーズの励起は一重項酸素分子の放出を引き起こし、それはアクセプタービーズにおける一連のエネルギー移動を引き起こし、発光をもたらす。発光は1時間のインキュベーション後に測定する650nmでの励起および615nmでの発光。最良適合曲線を化合物濃度に対するControlminのプロットに最小二乗和法により適合させる。これからIC50値活性の50阻害をもたらす阻害濃度を得ることができる。LC=低コントロール値のメジアン=低コントロール:αlisaにおけるビオチニル化Abなしに、化合物なしにプレインキュベーションした細胞HC=高コントロール値のメジアン=高コントロール:化合物なしにプレインキュベーションした細胞効果=100-[サンプル-LC/HC-LC100]コントロール=サンプル/HC100Controlmin=サンプル-LC/HC-LC100以下に例示する化合物は本質的に上記の通り試験し、そして以下の活性を示した:インビボ効能の証明本発明のAβペプチド降下薬は、ヒトのような哺乳類におけるADを処置するために用いることができ、あるいはまたマウス、ラットもしくはモルモットのようなしかしこれらに限定されるものではない動物モデルにおいて効能を示す。該哺乳類はADと診断されない可能性があり、もしくはADの遺伝性素因を有さない可能性があるが、それはADに苦しむヒトにおいて見られるものと同様にAβを過剰生産しそして最終的に沈着するようにトランスジェニックであることができる。Aβペプチド降下薬は、任意の標準的な方法を用いて任意の標準的な形態において投与することができる。例えば、Aβペプチド降下薬は経口的にもしくは注射によって服用される液体、錠剤もしくはカプセル剤の形態においてであることができるが、これらに限定されるものではない。Aβペプチド降下薬は、血液、血漿、血清、脳脊髄液CSFもしくは脳におけるAβペプチドのレベルを有意に下げるために十分である任意の用量で投与することができる。Aβ42ペプチド降下薬の急性投与がインビボにおいてAβペプチドレベルを下げるかどうかを決定するために、非トランスジェニック齧歯類、例えばマウスもしくはラットを用いた。Aβペプチド降下薬で処置した動物を調べ、未処置のもしくは賦形剤で処置したものと比較し、そして可溶性Aβ42および総Aβの脳レベルを標準的な技術により、例えばELISAを用いて定量した。処置期間は数時間hから数日まで異なり、そしていったん効果の発現の時間経過を定めることができるとAβ42降下の結果に基づいて調整した。インビボにおいてAβ42降下を測定するための典型的なプロトコルが示されるが、それは検出可能なAβのレベルを最適化するために用いることができる多数のバリエーションの1つに過ぎない。例えば、Aβペプチド降下化合物は20ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンにおいて調合した。Aβペプチド降下薬は、一晩絶食した動物に単一の経口用量p.o.もしくは単一の皮下用量s.c.として投与した。ある期間、通常は2もしくは4h後に表19に示した通り、動物を殺し、そしてAβ42レベルを分析した。血液は、EDTA処理したコレクションチューブ中に断頭および瀉血により集めた。血液を4°Cで1900gで10分min間遠心分離し、血漿を回収し、そして後の分析用に急速冷凍した。脳を頭蓋および後脳から除いた。小脳を除き、そして左および右半球を分離した。左半球を試験化合物レベルの定量分析用に-18°Cで保存した。右半球をリン酸緩衝食塩水PBSバッファーですすぎ、そしてすぐにドライアイス上で凍結させ、そして生化学アッセイのための均質化まで-80°Cで保存した。非トランスジェニック動物からのマウス脳を組織のグラム当たりプロテアーゼ阻害剤Roche-11873580001もしくは04693159001を含有する8容量の0.4DEAジエチルアミン/50mMNaClに再懸濁し、例えば、0.158gの脳には、1.264mlの0.4DEAを加える。全てのサンプルを6m/sで20秒間溶解マトリックスDMPBio6913-100を用いてFastPrep-24システムMPBiomedicalsにおいて均質化した。ホモジネートを221.300xgで50分間遠心分離した。得られる高速上清を次に新しいエッペンドルフチューブに移した。9の割合の上清を1の割合の0.5MTris-HClpH6.8で中和し、そしてAβtotalおよびAβ42を定量するために使用した。脳ホモジネートの可溶性画分中のAβtotalおよびAβ42の量を定量するために、酵素免疫吸着測定法を用いた。簡潔に言えば、基準合成Aβ1-40およびAβ1-42の希釈物、Bachemを10000~0.3pg/mlの間の最終濃度で、Ultracultureにおいて1.5mlエッペンドルフチューブ中に調製した。サンプルおよび基準をAβ42検出にはHRPO標識したN末端抗体とそしてaβtotal検出にはビオチニル化中間ドメイン抗体4G8と共インキュベーションした。次に、50μlのコンジュゲート/サンプルもしくはコンジュゲート/基準混合物を抗体被覆プレートに加えた捕捉抗体は、Aβ42検出にはAβ42のC末端側終端を抗体JRF/cAβ42/26、そしてAβtotal検出にはAβのN末端をJRF/rAβ/2を選択的に認識する。抗体-アミロイド複合体を形成させるためにプレートを4°Cで一晩インキュベーションさせた。このインキューベーションおよびその後の洗浄工程の後に、製造業者PierceCorp.,Rockford,IIの説明書に従ってQuantaBlu蛍光発生ペルオキシダーゼ基質を加えることによりAβ42定量用のELISAを終了した。読み取りを10~15分後に行った励起320nm/発光420nm。Aβtotal検出には、ストレプトアビジン-ペルオキシダーゼ-コンジュゲートを加え、60分後に追加の洗浄工程を続け、そして製造業者PierceCorp.,Rockford,IIの説明書に従ってQuantaBlu蛍光発生ペルオキシダーゼ基質を加えた。読み取りを10~15分後に行った励起320nm/発光420nm。このモデルにおいて、未処置の動物と比較して少なくとも20のAβ42降下は有益である。以下の例示化合物は本質的に上記の通り試験し、そして以下の活性を示した:"