"被験体において炎症性疾患または障害を治療する方法であって、前記被験体にPKCの阻害因子を投与する工程を含み、それにより前記被験体における前記炎症性疾患または障害を治療する方法。前記阻害因子は、ポリペプチドである、請求項1に記載の方法。前記ポリペプチドは、N-末端修飾、C-末端修飾またはそれらの組み合わせを含む、請求項2に記載の方法。前記ポリペプチドは、N-アセチル化されている、請求項2に記載の方法。前記ポリペプチドは、N-ミリストイル化またはN-パルミトイル化されている、請求項2に記載の方法。前記ポリペプチドは、非経口投与される、請求項2に記載の方法。前記ポリペプチドは、皮下または静脈内投与される、請求項2に記載の方法。前記ポリペプチドは、局所、経口、粘膜、直腸、肺、鼻腔、または耳投与される、請求項2に記載の方法。前記ポリペプチドは、約0.1~約10,000μg/kgの用量で投与される、請求項2に記載の方法。前記ポリペプチドは、約0.1~約1,000μg/kgの用量で投与される、請求項2に記載の方法。前記ポリペプチドは、約1.0~約50μg/kgの用量で投与される、請求項2に記載の方法。前記ポリペプチドは、毎日、毎週、隔週または毎月投与される、請求項2に記載の方法。前記炎症性疾患または障害は、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型もしくはII型糖尿病、喘息、炎症性肺障害、炎症性肝障害、炎症性糸球体障害、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、シェーグレンSjoegren症候群、角結膜炎、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローンCrohn病、潰瘍性大腸炎、関節、皮膚、もしくは筋肉の炎症性疾患、急性もしくは慢性特発性炎症性関節炎、筋炎、脱髄疾患、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、間質性腎炎および慢性活動性肝炎からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。被験体における炎症性疾患または障害を治療するためのキットであって:aPKCの阻害因子、およびb前記被験体に前記PKC阻害因子を投与するための取扱説明書を含むキット。前記阻害因子は、ポリペプチドである、請求項18に記載のキット。前記ポリペプチドは、N-末端修飾、C-末端修飾またはそれらの組み合わせを含む、請求項15に記載のキット。前記ポリペプチドは、N-アセチル化されている、請求項15に記載のキット。前記ポリペプチドは、N-ミリストイル化またはN-パルミトイル化されている、請求項15に記載のキット。前記ポリペプチドは、非経口、皮下、静脈内、局所、経口、粘膜、直腸、肺、鼻腔、または耳投与される、請求項15に記載のキット。前記取扱説明書は、前記ポリペプチドが約0.1~約10,000μg/kgの用量で投与されることを規定する、請求項15に記載のキット。前記取扱説明書は、前記ポリペプチドが毎日、毎週、隔週または毎月投与されることを規定する、請求項15に記載のキット。炎症性疾患または障害を治療するための医薬品の製造におけるPKC阻害因子の使用。前記阻害因子は、ポリペプチドである、請求項22に記載の使用。前記ポリペプチドは、N-末端修飾、C-末端修飾、またはそれらの組み合わせを含む、請求項22に記載の使用。前記ポリペプチドは、N-アセチル化されている、請求項23に記載の使用。前記ポリペプチドは、N-ミリストイル化またはN-パルミトイル化されている、請求項23に記載の使用。前記ポリペプチドは、非経口投与される、請求項23に記載の使用。前記ポリペプチドは、皮下または静脈内投与される、請求項27に記載の使用。前記ポリペプチドは、局所、経口、粘膜、直腸、肺、鼻腔、または耳投与される、請求項23に記載の使用。前記ポリペプチドは、約0.1~約10,000μg/kgの用量で投与される、請求項23に記載の使用。前記ポリペプチドは、約0.1~約1,000μg/kgの用量で投与される、請求項23に記載の使用。前記ポリペプチドは、約1.0~約50μg/kgの用量で投与される、請求項23に記載の使用。前記ポリペプチドは、毎日、毎週、隔週または毎月投与される、請求項23に記載の使用。炎症性疾患と闘うための既存の治療法は、概して病因の複数の成分を標的とする多成分アプローチを提供することはできていない。例えば、自己免疫疾患のための多数の治療法は、炎症を阻止するために、細胞増殖を阻止すること、または免疫反応を抑制することのいずれかによる疾患の単一成分を標的とする工程を包含する。結果として、PCKアイソフォーム活性を標的として調節することによる、炎症性疾患の病因の複数の成分を標的とする効果的治療薬を提供するという強い必要性が存在する。特異的PKCアイソフォームを選択的に阻害または活性化することのできる特異的に標的化された治療薬が不可欠であり、そのような治療薬は、例えば局所投与された場合、副作用を低レベルに維持しながら、炎症性疾患の病因の複数の成分を標的とする治療アプローチを提供することになる。そこで、前炎症性サイトカインの分泌を減少させる、および/またはPKCアイソフォームの調節によって免疫制御因子を調節する治療薬の開発は、局所性および全身性炎症、ならびに本明細書で考察する炎症性および/または自己免疫疾患の宿主の改善に有益となる。本発明は、炎症性疾患および障害の治療であって、被験体にPKCの制御因子、例えばPKCεもしくはPKCηの阻害因子またはPKCδの活性化剤を投与する工程による治療に関する。したがって1つの態様では、本開示は、被験体において炎症性疾患または障害を治療する方法を提供する。本方法は、被験体にPKCの阻害因子を投与する工程を包含し、それにより該被験体における炎症性疾患または障害を治療する。典型的な実施形態では、阻害因子は、PKCα、PKCεまたはPKCηを選択的に阻害するポリペプチド、例えば配列番号1~29のポリペプチドである。また別の態様では、本開示は、被験体において炎症性疾患または障害を治療する方法を提供する。本方法は、被験体にPKCδの活性化因子を投与する工程を包含し、それにより該被験体における炎症性疾患または障害を治療する。様々な実施形態では、活性化因子は、PKCδを選択的に活性化するポリペプチド、例えば配列番号30~37のポリペプチドである。また別の態様では、本開示は、被験体において掻痒症を治療する方法を提供する。本方法は、被験体にPKCの阻害因子を投与する工程を包含し、それにより該被験体における掻痒症を治療する。様々な実施形態において、阻害因子は、PKCα、PKCεまたはPKCηの阻害因子である。典型的な実施形態では、阻害因子は、PKCα、PKCεまたはPKCηを選択的に阻害するポリペプチド、例えば配列番号1~29のポリペプチドである。また別の態様では、本開示は、被験体において掻痒症を治療する方法を提供する。本方法は、被験体にPKCδの活性化因子を投与する工程を包含し、それにより該被験体における掻痒症を治療する。様々な実施形態では、活性化因子は、PKCδを選択的に活性化するポリペプチド、例えば配列番号30~37のポリペプチドである。また別の態様では、本開示は、被験体において多発性硬化症を治療する方法を提供する。本方法は、被験体にPKCα、PKCη、PKCε、またはPKCεの阻害因子を投与する工程を包含し、それにより該被験体における多発性硬化症を治療する。典型的な実施形態では、阻害因子は、PKCαまたはPKCηを選択的に阻害するポリペプチド、例えば配列番号1~13および26~29のポリペプチドである。様々な態様において、本開示は、本開示の方法を実施するためのキットを提供する。一実施形態では、本キットは、PKCの阻害因子、例えばPKCα、PKCεもしくはPKCηの阻害因子、またはPKCδの活性化因子、ならびに該阻害因子または活性化因子を投与するための取扱説明書を包含する。また別の態様では、本開示は、配列番号3の単離ポリペプチド、または、その生理学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供し、ここで該ポリペプチドは、N-ミリストイル化されている。典型的な実施形態では、該ポリペプチドは、配列番号12である。本開示は、配列番号3のポリペプチド、または、その生理学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供し、ここで該ポリペプチドは、N-ミリストイル化され、そして薬学的に許容される溶媒vehicleを包含する医薬組成物をさらに提供する。また別の態様では、本開示は、配列番号4のアミノ酸配列を包含する単離ポリペプチド、または、その生理学的に許容される塩を提供する。典型的な実施形態では、該単離ポリペプチドは、配列番号10または配列番号13のポリペプチドである。本開示は、配列番号4のアミノ酸配列を包含する単離ポリペプチド、または、その生理学的に許容される塩を包含する医薬組成物をさらに提供する。また別の態様では、本開示は、配列番号30~33から選択される単離ポリペプチド、または、その生理学的に許容される塩を提供する。典型的な実施形態では、該単離ポリペプチドは、配列番号34~37のポリペプチドである。本開示は、配列番号30~33のアミノ酸配列を包含する単離ポリペプチド、または、その生理学的に許容される塩を包含する医薬組成物をさらに提供する。本開示は、PKCアイソフォームの修飾因子を炎症性疾患および障害のための効果的治療薬として投与できるという独創性に富む発見に基づいている。皮膚細胞の主要細胞プロセス、ならびに免疫系の多数の成分におけるPKCアイソフォームの関与は、PKCアイソフォームが炎症性病理状態を治療するための潜在的標的であることを特徴付けている。本明細書に提示したデータは、PKCファミリーのアイソフォームが炎症および炎症性疾患と関連する皮膚細胞および免疫細胞内での活性化プロセスを調節することを証明している。本開示は、本明細書に記載した特定の組成物、方法、および実験条件には限定されず、そのような方法および条件は変動する可能性があることを理解すべきである。さらにまた、本明細書で使用する専門用語は特定の実施形態を説明することだけを目的としており、限定することは意図しておらず、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲の記載においてのみ限定されることもまた理解すべきである。本開示による方法の原理および操作は、図面および添付の説明を参照することでより明確に理解することができる。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する単数形1つのおよびそのは、状況が明白に他のことを指示しない限り、複数の言及を包含する。そこで、例えば、該方法との言及は、本開示を読むなどすると当業者には明白になる、1つ以上の方法および/または本明細書に記載したタイプの工程を包含する。他に規定されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。本明細書に記載した方法と類似する、または同等の任意の方法および材料は本開示の実践または試験において使用できるが、以下では一部の好ましい方法および材料を記載する。本明細書で使用する用語被験体は、哺乳動物被験体を意味する。そこで、他の哺乳動物における任意の動物の治療が想定されている。そのような動物には、ウマ、ネコ、イヌ、ウサギ、マウス、ヤギ、ヒツジ、非ヒト霊長類およびヒトが包含されるがそれらに限定されない。そこで、本開示の方法は、獣医学的用途における使用ならびにヒト使用のために企図されている。本明細書の被験体の処置は、治療的処置および予防的もしくは防止的手段を意味する。処置を必要とする被験体には、すでに炎症性疾患または障害を備える被験体ならびにそれが防止されなければならない被験体が包含される。そこで、該被験体は、炎症性疾患または障害を有すると診断されている、または炎症性疾患もしくは障害に罹りやすい、または感受性である可能性がある。本明細書で使用する炎症性疾患または障害は、PKCファミリーのアイソフォーム調節と関連する病因を有する任意の疾患および障害を包含することが意図されている。そのような疾患には、掻痒症、皮膚炎症、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型もしくはII型糖尿病、喘息、炎症性肺障害、炎症性肝障害、炎症性糸球体障害、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、シェーグレンSjoegren症候群、角結膜炎、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローンCrohn病、潰瘍性大腸炎、関節、皮膚、もしくは筋肉の炎症性疾患、急性もしくは慢性特発性炎症性関節炎、筋炎、脱髄疾患、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、間質性腎炎および慢性活動性肝炎が包含されるがそれらに限定されない。炎症性疾患または障害の症状は、該被験体が経験した、または炎症性疾患もしくは障害の指標となる任意の病的徴候または構造、機能、もしくは感覚における正常からの逸脱である。文言有効量は、PKCアイソフォームの阻害因子もしくは活性化因子、例えば配列番号1~37のポリペプチドの炎症性疾患または障害を予防する、緩和する、または治療するために有効である量を意味する。そのような有効量は、一般には炎症性疾患または障害の徴候、症状および/またはその他の指標における改善を生じさせる。例えば、皮膚炎症では、有効量は腫脹および/または炎症の減少および/または発赤の除去を生じさせる。掻痒症に対しては、有効量は発赤および/または掻痒の除去を生じさせることができる。MSに対しては、有効量は、再発率の低下、身体障害の防止、脳MRI病変の数および/または容積の減少、25フィート歩行時間の改善、無進行期間の延長などを生じさせることができる。本明細書で使用する用語PKCアイソフォームは、全てのPKCアイソフォームを含み、PKCα、PKCβ、PKCδ、PKCε、PKCη、PKCζ、PKCγ、PKCθ、およびPKCλを包含する。文言PKCアイソフォームの発現および/または活性を調節するは、PKCアイソフォームの増加または減少した発現および/または活性に関する。発現の増加は、PKCアイソフォームの産生増加をもたらす。用語活性化因子は、本明細書ではPKCアイソフォームの発現および/または活性を増強する分子を記載するために使用される。用語阻害因子は、本明細書ではPKCアイソフォームの発現および/または活性を阻害する分子を記載するために使用される。特に、リン酸基転移領域、偽基質ドメイン、ホルボールエステル結合配列、およびリン酸化部位は、アイソエンザイム特異的PKC活性の調節のための標的となることがある。PKCアイソフォームの偽基質領域もしくは自己阻害ドメインは、本明細書では、本質的にリン酸化可能な残基を備えていないキナーゼのための基質のコンセンサス配列であると規定されている。偽基質ドメインは調節領域に基づいており、認識部位を阻害してリン酸化を防止する基質認識モチーフに酷似している。そこで、PKCアイソフォームの阻害性ペプチド、例えば本開示のポリペプチドは、セリンSまたはチロシンTのリン酸化可能な残基をアラニンAで置換することによって得られる。PKCδは、PKCδの保存ドメイン2であるC2ドメイン上でのこのアイソフォームの活性化を可能にする追加の結合部位を有することが公知である唯一のPKCアイソフォームである。PKCは、ケラチン生成細胞の増殖、遊走および分化を媒介する主要シグナル伝達経路である。多数のPKCアイソフォームは、皮膚組織中で発現することが公知であり、それらの発現/活性は、細胞増殖および/または細胞遊走および/または細胞分化において役割を果たすと思われる。しかし、炎症性疾患の治療を達成するためのそれらの発現および活性の特異的調節は以前は未知であったが、本開示において証明されている。総体的に、本明細書に提示した結果は、様々なPKCアイソフォームの発現および/または活性を調節することが炎症および炎症性疾患の治療において効果的であることを実証している。そこで、1つの態様では、本開示は、被験体において炎症性疾患または障害を治療する方法を提供する。本方法は、被験体にPKCの阻害因子を投与する工程を包含し、それにより該被験体における炎症性疾患または障害を治療する。典型的な実施形態では、阻害因子は、PKCα、PKCεまたはPKCηを選択的に阻害するポリペプチド、例えば配列番号1~29のポリペプチドである。実施例において開示するように、PKCアイソフォーム阻害因子の投与は、多種多様性のある皮膚細胞タイプ皮膚細胞だけではない。つまり、マクロファージは、他の組織において見いだされ、活性であるにおける前炎症性サイトカイン、ケモカインおよびTh1サイトカインの分泌を減少させることが証明されている。さらに、PKCアイソフォームの投与は、活性化因子、例えばケラチン生成細胞および内皮細胞上のICAM-1およびマクロファージ上のmac-2の発現を減少させる。さらに、PKCα阻害因子は、皮膚炎症の治療において、および乾癬の炎症性皮膚モデルにおける炎症症状を軽減するために有効であることが見いだされている。実施例でさらに考察するように、PCKアイソフォームの阻害因子の作用機序は、炎症性疾患または障害のための効果的療法としてのそれらの使用に関係することが解明されてきた。例えば、PCKアイソフォームのペプチド阻害因子は、例えば、図30に要約したように、炎症性プロセスの様々な工程において様々な細胞タイプの動員および活性化へ特異的に影響を及ぼすことによって:1最終分化を減少させることにより表皮分化マーカーの発現を正常化する、2異常過剰増殖を軽減する、3皮膚構造を調節し、皮膚強度を増強する、および/または4炎症をダウンレギュレートすることが証明されてきた。さらに実施例において開示するように、PKCδの活性化因子は、多種多様性のある皮膚細胞タイプにおいて前炎症性サイトカインの分泌を減少させることもまた証明されている。そこで、また別の態様では、本開示は、被験体において炎症性疾患または障害を治療する方法であって、該被験体にPKCδの活性化因子を投与し、それにより該被験体において該炎症性疾患または障害を治療する方法を提供する。様々な実施形態では、活性化因子は、PKCδを選択的に活性化するポリペプチド、例えば配列番号30~37のポリペプチドである。さらに、実施例において開示するように、PKCα阻害因子およびPKCη阻害因子の投与は、MSの症状を軽減することが見いだされてきた。したがって、また別の態様では、本開示は、被験体において多発性硬化症を治療する方法を提供する。本方法は、被験体にPKCαまたはPKCηの阻害因子を投与する工程を包含し、それにより該被験体における多発性硬化症を治療する。さらに、PKCアイソフォーム阻害因子の投与は、掻痒症の治療において有効であることが見いだされている。したがって、また別の態様では、本開示は、被験体において掻痒症を治療する方法を提供する。本方法は、被験体にPKCの阻害因子を投与する工程を包含し、それにより該被験体における掻痒症を治療する。実施例および図面は、PKCδの活性化因子が、主要な前炎症性サイトカイン、例えばIL-1、IL-6およびTNFαの分泌を阻害する能力を示すデータを提示している。類似のデータは、PKCα、PKCεおよびPKCηを包含する様々なPKCアイソフォーム阻害因子について示されている。実施例において示したように、本開示のPKC阻害因子および活性化因子を包含する製剤は、主要前炎症性サイトカインの分泌を阻害することが証明されてきた。乾癬に関しては、特定の理論に連関しなくても、前炎症性物質のレベルを減少させると、隣接血管内の内皮細胞の活性化、したがって好中球、マクロファージおよびT細胞の乾癬斑への動員を防止すると考えられている。さらに、TH1およびTH17細胞は、炎症を強化する、またはケラチン生成細胞過剰増殖を各々駆動すると思われる特異的サイトカインの分泌によって、乾癬の病因に関与することが証明された。上述した前炎症性サイトカインは、これらのTH17細胞の発生Manganetal.2006Nature441:231-234;Bettellietal.2006Nature441:235-238およびTH1細胞活性に不可欠であると思われる。PKC阻害因子および活性化因子によるそれらの分泌の減少は、炎症性障害および掻痒症の効果的治療におけるそれらの使用を関係付けている。様々な実施形態では、PKCアイソフォームの阻害因子は、PKCの偽基質領域の阻害因子であり、ポリペプチドであるが、PKCアイソフォームの活性化因子もまたポリペプチドである。用語ポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質は、本明細書では、隣接残基のαアミノ基とカルボキシ基とのペプチド結合によって1つを他の残基に結合させた直鎖系列のアミノ酸残基を指定するために互換的に使用される。様々な実施形態では、使用可能なペプチドPKC活性化因子および阻害因子の例には、制限なく、表1に記載の配列番号1~5、14~19、26、27および30~33のペプチドまたはそれらの生理学的に許容される塩、ならびに特定の修飾もしくは末端保護基を有すると示されている表1の配列番号6~13、20~25、28、29、34~37のペプチドが包含される。様々な実施形態では、ペプチドPKC阻害因子または活性化因子は、典型的には6~12アミノ酸を含有するが、長さがもっと長くても短くてもよい。様々な実施形態では、ペプチドPKC阻害因子または活性化因子は長さが6~45、6~40、6~35、6~30、6~25、6~20、6~15、または6~10個のアミノ酸の範囲に及んでよい。一実施形態では、該ペプチドは、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15個のアミノ酸を包含する。様々な実施形態では、ペプチドPKC阻害因子または活性化因子は、好ましくはC12-C20脂肪酸、例えばC14アシルミリストイルまたはC16アシルパルミトイルに由来するアシル基によってN-アセチル化されてよい。一般に、ペプチドPKCα阻害因子には、共通モチーフ配列Phe-Ala-Arg-Lys-Gly-Ala配列番号1が包含される。または、また別の実施形態では、PKCα阻害因子には、共通モチーフ配列Thr-Leu-Asn-Pro-Gln-Trp-Glu-Ser配列番号5が包含される。ペプチドPKC阻害因子および活性化因子は正確な配列またはモチーフ配列によって規定できるが、当業者であれば、類似の配列を有するペプチドは類似機能を有する可能性があることを理解できる。このため、実質的に同一の配列を有する、または実質的に表1に記載のPKC阻害因子または活性化因子と全く同一もしくは類似する配列を有するペプチドは、含まれることが意図されている。本明細書で使用する用語実質的に同一の配列には、配列番号1~37によって規定された配列と少なくとも6060以上を意味する、好ましくは70、より好ましくは80、および最も好ましくは90、95、または98配列同一性を有する配列を包含する、およびPKCアイソフォーム活性を阻害または活性化するペプチドが包含される。2つのポリペプチドが実質的に同一であるというまた別の指摘は、1つのポリペプチドが第2のポリペプチドと免疫学的に交差反応性であることである。そこで、ポリペプチドは、例えば2つのペプチドが保存的置換によってのみ相違する場合、典型的には第2ポリペプチドと実質的に同一である。用語保存的置換は、タンパク質またはペプチドに関連して分子の活性例えば、抗菌活性を実質的には変化させないアミノ酸置換を示すために使用される。典型的な保存的アミノ酸置換は、1つのアミノ酸と類似の化学特性例えば、電荷または疎水性を備える別のアミノ酸との置換を包含する。以下の6つの群は、各々相互に対して典型的な保存的置換であるアミノ酸を含有する、1アラニンA、セリンS、トレオニンT、2アスパラギン酸D、グルタミン酸E、3アスパラギンN、グルタミンQ、4アルギニンR、リシンK、5イソロイシンI、ロイシンL、メチオニンM、バリンV、ならびに6フェニルアラニンF、チロシンY、およびトリプトファンW。用語アミノ酸は、極めて広い意味では、天然型アミノ酸ならびにアミノ酸アナログを包含する非天然型アミノ酸を包含するために使用される。この広い定義を考慮すると、当業者であれば、本明細書でのアミノ酸に関する言及には、例えば、天然型のタンパク生成L-アミノ酸、D-アミノ酸、化学修飾アミノ酸、例えばアミノ酸アナログ、天然型の非タンパク生成アミノ酸、例えばノルロイシン、および当分野においてアミノ酸に特徴的である公知の特性を有する化学合成化合物が包含されることが公知である。本明細書で使用する用語タンパク生成proteogenicは、アミノ酸を代謝経路を通して細胞内のタンパク質内に組み込めることを示している。2つのポリペプチド配列の状況における用語同一または同一性率は、配列比較アルゴリズムを使用して、もしくは視覚的検定によって測定した場合、比較して最大対応についてアラインメントされると同一である、または規定パーセンテージの同一であるアミノ酸残基を有する2つ以上の配列または部分配列に関する。2つのポリペプチド配列の状況における文言実質的に同一は、配列比較アルゴリズムを使用して、もしくは視覚的検査によって測定した場合、最大一致で、比較及びアラインメントされると、少なくとも60、好ましくは80、最も好ましくは90~95のアミノ酸残基同一性を有する2つ以上の配列または部分配列に関する。当分野において一般に公知であるように、比較のための最適な配列アラインメントは、例えばSmithWaterman1981AdvApplMath2:482の局所ホモロジーアルゴリズムによって、NeedlemanWunsch1970JMolBiol48:443のホモロジーアラインメントアルゴリズムによって、PearsonLipman1988ProcNatlAcadSciUSA85:2444の類似性検索方法によって、視覚的検定によるこれらのアルゴリズムのコンピュータ化実行、またはその他の効果的方法によって実施することができる。ペプチドPKC阻害因子または活性化因子は、修飾アミノ酸配列または非天然型末端修飾を有する可能性がある。ペプチド配列への修飾には、例えば、そのような修飾によって生成されたペプチドがPKCα阻害因子活性を保持することを前提に、アミノ酸の付加、欠失または置換を包含することができる。さらに、ペプチドは、遊離末端もしくはアミノ保護例えば、N-保護および/またはカルボキシ保護例えば、C-保護末端を備える形態で存在してよい。保護基には、aベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、イソニコチニルオキシカルボニルおよび4-メトキシベンジルオキシカルボニルを包含する芳香族ウレタン型保護基、bt-ブトキシカルボニル、t-アミルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、2-4-ビフェニル-2-プロピルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルおよびメチルスルホニルエトキシカルボニルを包含する脂肪族ウレタン型保護基、cアダマンチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルおよびイソボルニルオキシカルボニルを包含するシクロアルキルウレタン型保護基、dアシル保護基またはスルホニル保護基が包含される。追加の保護基には、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、アセチル、2-プロピルペンタノイル、4-メチルペンタノイル、t-ブチルアセチル、3-シクロヘキシルプロピオニル、n-ブタンスルホニル、ベンジルスルホニル、4-メチルベンゼンスルホニル、2-ナフタレンスルホニル、3-ナフタレンスルホニルおよび1-カンファースルホニルが包含される。様々な実施形態では、ペプチドPKCアイソフォーム阻害因子および活性化因子は、被験体を治療するために局所、非経口、皮下、腹腔内、肺内、鼻腔内、静脈内、および/または病巣内投与を包含する任意の適切な手段によって投与することができる。しかし、典型的な実施形態では、ペプチドは局所投与のため、例えば液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、泡スプレーなどの形態で調製される。本開示によって使用されるPKCアイソフォーム阻害因子または活性化因子の治療用製剤は、例えば、所望の純度を有するPKCアイソフォーム阻害因子または活性化因子を任意の薬学的に許容される担体、賦形剤および/または安定剤とともに混合する工程によって調製される例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences,16thedition,Osol,A.Ed.1980を参照されたい。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、使用される用量および濃度で受容者に非毒性であり、緩衝剤、例えばリン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸類、アスコルビン酸およびメチオニンを包含する抗酸化物質、保存料例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール、アルキルパラベン類、例えばメチルもしくはプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3-ペンタノール、およびm-クレゾール、低分子量約10残基未満ポリペプチド、タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、もしくはイムノグロビン類、親水性ポリマー類、例えばポリビニルピロリドン、アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシン、単糖類、二糖類、およびその他のグルコース、マンノース、もしくはデキストリン類を包含する炭水化物、キレート剤、例えばEDTA、糖類、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール、塩形成対イオン、例えばナトリウム、金属錯体例えば、Zn-タンパク質錯体、および/または非イオン性界面活性化因子、例えばTWEEN商標、PLURONICS商標またはポリエチレングリコールPEGを包含することができる。典型的な実施形態では、PKCアイソフォーム阻害因子または活性化因子は、クリーム剤に調製される。PKCアイソフォームの阻害因子および活性化因子は、皮膚炎症および他の炎症性障害の局所治療のために理想的であるが、それはPKC酵素の活性を特異的に標的とすることができるからである。特異的PKC酵素の阻害または活性化は、他のPKCアイソフォームに影響を及ぼさずに低濃度でPKCアイソフォームを選択的に調節する能力によって達成される。局所投与の代表的な製剤は、ペプチドMPDY-1配列番号6が局所投与のためのクリーム剤として調製される実施例4に開示されている。しかし、当業者であれば、本製剤は、クリーム剤の本質的特性、例えば粘度、安定性、非毒性などを保持しながら変更を加えられることを理解するであろう。さらに、当業者であれば、本製剤を本開示のペプチドPKC阻害因子または活性化因子のいずれかのための溶媒として使用可能なことを認識するであろう。また別の実施形態では、1つの製造品、例えば本開示の治療方法を実施するために有用な材料を含有するキットが提供される。様々な実施形態では、本キットは、PKCアイソフォーム活性化因子または阻害因子、つまり本明細書に開示したペプチドPKCアイソフォーム阻害因子または活性化因子、および該被験体に該活性化因子または阻害因子を投与するための取扱説明書を包含する。用語取扱説明書または添付文書は、適応、用法、用量、投与、禁忌、包装された製品と結合すべき他の治療用製品および/またはそのような治療用製品の使用に関する警告についての情報を含有する、治療用製品の商業包装内に慣習的に包含される取扱説明書を意味するために使用される。本明細書で開示するPKCαの阻害因子は、特定投与経路のために調製することができる。したがって、本キットは、適切な容器、例えばチューブ、ボトル、バイアル、シリンジなどの中に含有されるPKCαの阻害因子を包含する製剤を包含することができる。容器は、様々な材料、例えばガラスまたはプラスチックから形成されてよい。容器は、炎症性疾患を治療するために有効である組成物を保持または含有し、無菌アクセスポートを有することができる例えば、容器は、静脈注射溶液バッグまたは皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有するバイアルであってよい。製剤中の少なくとも1つの成分は、PKCアイソフォームの阻害因子または活性化因子である。ラベルまたは添付文書は、PKCアイソフォームの阻害因子または活性化因子を包含する製剤を提供するために投与量および投与間隔に関する特別の手引きを用いて、本組成物が炎症性疾患を患う患者において治療するために使用されることを示している。本製造品は、商業的観点および利用者の観点から望ましい、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、ニードル、およびシリンジを包含する他の材料をさらに包含することができる。当然ながら、治療を必要とする任意の特定被験体のための特定用量レベルおよび投与頻度は変動してよく、使用されるPKCアイソフォームの阻害因子または活性化因子の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与様式および時刻、特定状態の重症度、および療法を受ける宿主に依存することになる。しかし一般に、用量は、特異的PKCアイソフォーム阻害因子または活性化因子の公知の投与方法に典型的な用量に近似する。当業者であれば、最適用量、投与方法および反復頻度を容易に決定することができる。正確な処方および用量は、患者の状態に照らして個々の医師が選択することができるFingletal.ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,Ch.1p.11975。そこで、治療対象の状態の重症度および反応性に依存して、投与は単回、または治癒するまで、または障害の減少が達成されるまで治療過程が数日間から数週間持続する反復投与であってよい。PKCアイソフォーム阻害因子または活性化因子がペプチドである様々な実施形態では、該ペプチドは組成物中で0.001~100μg/mlの濃度で提供される。例えば、濃度は、0.001~100、0.01~50、0.01~10、0.01~1、および0.01~0.5μg/mlであってよい。1つの投与プロトコールでは、本方法は、ペプチドPKCアイソフォーム阻害因子または活性化因子を該被験体へ局所的に、例えばクリーム剤として投与する工程を含んでいる。ペプチドは、約1μg/ml~約1,000μg/ml、1μg/ml~約500μg/ml、1μg/ml~約100μg/ml、1μg/ml~約10μg/ml、または10μg/ml~約100μg/mlの濃度で局所投与される。ペプチドは、その状態が治療されるまで少なくとも1日1回投与される。また別の投与プロトコールでは、本方法は、ペプチドPKCアイソフォーム阻害因子または活性化因子を該被験体へ非経口、皮下または静脈内投与する工程を含んでいる。ペプチドは、約1μg/ml~約1,000μg/ml、1μg/ml~約500μg/ml、1μg/ml~約100μg/ml、1μg/ml~約10μg/ml、または10μg/ml~約100μg/mlの濃度で投与される。ペプチドは、その状態が治療されるまで少なくとも1日1回、週1回、2週に1回、または月1回投与される。以下の実施例は、本発明の実施形態をさらに具体的に示すために提供するが、範囲を限定することは意図されていない。これらの実施例は使用可能な実施例の典型ではあるが、あるいはまた当業者には公知の他の手順、方法、または技術を使用することができる。PKCαの阻害は炎症性皮膚障害である乾癬に特徴的なケラチン生成細胞構造統合性structureintegrityを調節するPKCαの阻害は、乾癬に特徴的なケラチン生成細胞構造統合性を調節することが証明された。皮膚組織をパラフィン包埋し、HEヘマトキシリンおよびエオシン一般組織学的染色のため、または基底層に対するケラチン14K14、有棘層に対するケラチン1K1、ケラチン生成細胞遊走に対するケラチン6K6およびケラチン生成細胞増殖に対するPCNAを包含する様々な皮膚層に対する別のマーカーについて染色した。結果は、PKCα阻害後の皮膚特性の正常化を証明している図2。乾癬モデルによる炎症のinvivoおよびexvivo治療を評価するためのモデルこれまで極めて多数の動物モデルが乾癬を試験するために使用されてきたが、これらのモデルはいずれも、過剰な皮膚産生、新規血管の形成、および重度免疫機能障害を特徴とするヒト疾患病理を適正に模倣するために十分ではなかった。一般に、乾癬の有用なモデルであると見なすには、モデルは、乾癬との一部の組織病理学的特徴を共有し、類似の病因および/または疾患機序を示し、そしてこの疾患を治療するための治療薬に同様に応答しなければならない。既存モデルは、表皮肥厚、表皮分化の変化、脈管新生の増加、および白血球/T細胞浸潤を包含する幾つかの特徴を示す。しかし、特に既存のマウスモデルの中では、既存薬物および療法に応答するマウスは多くない。したがって、既存モデルを使用して、以下の実施例において利用された乾癬治療を評価するための新規のinvitro、exvivoおよびinvivoモデルが開発されてきた。invitroモデル開発されたモデルは、細胞系および皮膚由来細胞ならびに免疫細胞の一次培養物を使用し、STAT3およびPKCα媒介性シグナル伝達経路を過剰発現させて不活性化するための構築体およびツールを利用する細胞培養試験を包含していた。皮膚細胞の増殖、遊走、分化、炎症およびシグナル伝達を試験するための膨大な一連の技術が利用され、乾癬の発生機序を試験し、乾癬におけるPKCαの阻害の治療作用を試験するのに有用であることが証明された。invivoモデルPKCα過剰発現およびノックアウトマウスモデルを使用した。K5-PKCαトランスジェニックマウスを使用したケラチン生成細胞内でのPKCαの過剰発現は、例えば膿疱性乾癬などの状態を模倣する重度の表皮内好中球浸潤および表皮の破壊を示すことが証明された。トランスジェニックマウスのPKCαおよびDN形態の両方が確立され、これは、皮下投与によってinvivoで試験された。さらに、皮膚構造および機能にPKCα不活性化が及ぼす作用を試験するために、PKCαノックアウトマウスを使用した。STAT3を過剰発現するマウスモデルを使用した。中でも、乾癬、ヒト乾癬に対する類似性に関するリードマウスモデルは、Stat3が表皮ケラチン生成細胞内で過剰発現するトランスジェニックマウスである。これらのマウスは、乾癬状の表皮での棘細胞増殖を発生し、真皮内では主としてCD4であり、表皮内ではCD8である皮膚リンパ球浸潤を有するが、これらは全てヒトにおける乾癬に類似する特徴である。皮膚炎症および過形成のためのモデルとしての創傷。創傷状況における皮膚病変内の炎症を検出して定量的に評価するために、様々な皮膚区画における皮膚炎症応答を追跡し、この応答に影響を及ぼす薬剤の同定を可能にするスクリーニング方法が開発された。exvivoモデルニワトリ絨毛尿膜CAM上での乾癬性皮膚の移植。ニワトリ絨毛尿膜CAM上での乾癬性皮膚移植の技術は、exvivo治療用途を試験する目的で開発された。この技術は皮膚腫瘍試験および血管新生実験において一般に使用されるが、これを乾癬試験のために採用して使用した。この最初のアプローチは、ヒト乾癬性皮膚への新規薬物の直接的な投与を可能にするため、そこで感染を治療するための新規薬物のより臨床的に意義のある試験を作り出す。移植後、乾癬性ヒト皮膚を利用して様々な製剤における様々な治療の有効性およびタイミングを確定し、形態学的、組織学的および生化学的分析を使用して分析する。PKCαノックアウトマウスにおける瘢痕形成の軽減PKCαノックアウトマウスモデルを開発し、皮膚構造および機能にPKCα不活性化の作用が及ぼす作用を試験するために利用した。図3および4に示したように、落屑の軽減がPCKαノックアウトマウスにおいて観察された。図3は、平均落屑重症度が、コントロールと比較してPCKαノックアウトマウスにおいて50超減少したことを示しているヒストグラムであり、PKCαの阻害が乾癬治療の重要な要件であることを証明している。これは、相違するマウスにおける落屑を比較している一連の図である図4においても証明されている。局所的PKCα阻害因子製剤局所的PKCα阻害因子製剤を開発し、乾癬の治療における有効性について評価した。ペプチドPKCα阻害因子MPDY-1配列番号6をクリーム剤に調製し本明細書では、HO/02/10と称する、その成分は表2に示した。PKCα阻害因子がinvitro表皮分化に及ぼす作用実施例4の製剤HO/02/10をinvitroで表皮分化を制御するために決定した。基底ケラチン生成細胞は、分化してK1/K10ケラチンを特徴とする有棘層、ロリクリン/フィラグリンを特徴とする顆粒層および角層を形成する。ロリクリンおよびフィラグリン線維の発現および取込みの欠損には、乾癬を包含する様々な免疫学的皮膚疾患が関連している。そこで、HO/02/10が皮膚分化および増殖に及ぼす作用を評価した。図5および6に示したように、HO/02/10は、皮膚増殖PCNA図6を正常化し、ロリクリンおよびフィラグリンの発現を減少させることによって皮膚分化を調節したが、その間、有棘層は影響を受けないままであった図5。乾癬性皮膚ケラチン生成細胞は急速に分化して顆粒細胞および主として大量の角膜細胞鱗屑を生成するが、有棘層は薄化するので、HO/02/10は、皮膚特性を正常表現型に向けて修正することによって乾癬性皮膚を正常化するように機能した。図5は、HO/02/10がinvitroでの表皮顆粒分化を制御することを図示している。C57BL/6Jマウスに由来するケラチン生成細胞は、ケラチン生成細胞分化を誘導するためにCa2を含有する培地中でインキュベートした。次に細胞をHO/02/101μg/mlの存在下でインキュベートした。細胞を採取し、SDSPAGEゲル上でランし、抗フィラグリンFil、抗ロリクリンLorおよび抗ケラチン1K1抗体を使用してイムノブロッティングした。図6は、HO/02/10がinvitroおよびinvivoでのケラチン生成細胞増殖を減少させたことを図示している。2日齢Balb/cマウス由来の一次マウスケラチン生成細胞は、0.05mMCa2MEM培地中で完全コンフルエンスに達するまで5日間増殖させた。HO/02/10処置10-6Mおよび10-5Mは、分化誘導の6時間前に適用した。細胞を採取し、SDSPAGEゲル上でランし、抗PCNA抗体を使用して免疫ブロッティングした。結果は、図6の上図に示した。8~10週齢のC57Blackマウスは、表皮リモデリングおよび分化を誘導するために、上背領域内での全層創傷形成を受けさせた。創傷形成後、マウスは1日1回7日間HO/02/10範囲:40~4,000mg/kg/日で処置した。終了時点に、マウスを安楽死させ、上背皮膚サンプルを4パラホルムアルデヒド溶液中で固定し、パラフィン包埋し、スライド標本作製した。皮膚サンプルを次にPCNA抗体を利用して免疫組織学的染色にかけたn=18。結果は、図6の下図に示した。図7および8は、MPDY-1配列番号6を利用したケラチン生成細胞内の追加の発現データならびにPKCα阻害因子AIP-1配列番号9、AIP-2配列番号8、AWOT-1配列番号7およびPPDY-1配列番号10についてのデータを示している。図7は、様々なペプチドPKCα阻害因子を用いて処置されたケラチン生成細胞内での抗PCNA、抗フィラグリンFil、抗ロリクリンLor、抗ケラチン1K1および抗ケラチン14K14抗体を利用した免疫組織学的染色を示している。図8は、様々なペプチドPKCα阻害因子に対するケラチン生成細胞内での発現データの概要を示している。皮膚の強度および弾性を試験するために、破裂チャンバを使用して、皮膚サンプルを破裂皮膚弾性および耐久性の測定可能な指標させるために必要とする圧力を測定した。図9における結果は、HO/02/10処置皮膚が皮膚強度を増強したことを証明した。そこで、PKCαの阻害は、皮膚の統合性を増強して乾癬病変の破裂を防止することが証明されたため、乾癬性皮膚にとって有益な可能性がある。図9は、HO/02/10が皮膚強度を劇的に強化したことを証明している。マウス皮膚を14日間HO/02/10を用いて処置し、続いて破裂圧分析にかけた。破裂チャンバデバイスは、一端は閉鎖して、制御弁および圧力計によって高圧CO2容器に接続した固定容積の金属製シリンダーから構成された。チャンバの他方の端部では、試験対象の皮膚組織を載荷して適所に保持するために、調節可能なフレームを据え付けた。ガスを徐々にチャンバ内に流入させ、内部の圧力は、試験対象組織の破裂が発生するまで持続的に監視した。PKCアイソフォーム阻害因子および活性化因子が皮膚炎症に及ぼす作用創傷状況における皮膚病変内の炎症を検出して定量的に評価するために、様々な皮膚区画における皮膚炎症応答を追跡し、この応答に影響を及ぼす薬剤を予備スクリーニングとして同定することを可能にする方法が開発された。炎症応答は、以下の3つの状態の内2つが明白であった場合に重度と見なした。1膿瘍形成、2過度の白血球増加症固定視野×200内で>100細胞、3血管内の>20のWBC含量が固定視野×200内で示されている、血管内での高WBC/RBC比。免疫学的応答の作用的特性は、特異的免疫学的細胞の浸潤および活性化を同定するためのマーカーを利用して試験する。そのようなマーカーについての例は、ICAM-1マーカー活性化基底細胞および内皮細胞として、MAC-2活性化マクロファージのためのマーカーとしておよびCD3T細胞マーカーである。この定量的方法を使用すると、数種の動物モデルにおける異なる細胞タイプおよびプロセスにおける無傷皮膚および皮膚病変内でのHO/02/10およびその他のペプチドPCKα阻害因子が及ぼす強力な抗炎症性作用を証明することが可能であった。下記の代表的な結果は、創傷の4および9日後にB57BL/6Jマウスにおける皮膚創傷にHO/02/10が及ぼす抗炎症作用を証明している図10。図10は、C57BL/6Jマウスにおける炎症にHO/02/10が及ぼす用量反応を示している。C57BL/6Jマウスの皮膚は、1日1回、HO/02/104μg/kg/日または40μg/kg/日の投与によって処置した6マウス/群。処置は局所的に投与した。生検標本は、創傷の4および9日後に採取した。組織は、組織学および免疫組織化学によって炎症を評価するために安楽死させた動物から切除した。HO/02/10は、LPS活性化脾細胞からの前炎症性サイトカイン分泌を減少させることもまた証明された。invitroでの一般的抗炎症作用を評価するために、マウス由来一次脾細胞を免疫学的モデルとして利用した。脾細胞は、C57BL/6Jマウスに由来し、赤血球を溶解し、細胞は96ウエルプレート内で500,000/ウエルでインキュベートした。LPSを加えIL-1およびTNFα試験のために1μg/ml、およびIL-6試験のために0.2ng/ml、そして細胞をMPDY-11μg/mlまたはPBSで処置した。陰性コントロールサンプルにはLPSを加えなかった。培地を2日後に収集し、分泌されたサイトカインの量はELISAを使用して定量した。図11、ならびに図17~27、43および50は、HO/02/10が、主要な全炎症性サイトカイン、例えばTNFα、IL-1およびIL-6の活性化ケラチン生成細胞からの分泌を劇的に減少させる能力を証明している。詳細には、IL-6が乾癬の病因に関与するTH17細胞の発達に必須であることが証明され、IL-1およびTNFαについては増強作用が証明された。TNFαおよびIL-6は、乾癬療法にとって公知の標的である。図11は、1μg/mlのHO/02/10の作用を証明している。HO/02/10は、invivoで基底ケラチン生成細胞および内皮細胞の免疫学的活性化を阻害することもまた証明された。ICAMは、炎症性病変内への白血球浸潤を許容する接着分子である。詳細には、皮内で、基底ケラチン生成細胞が免疫学的活性化されるとICAM-1を発現し、これは乾癬の特徴の1つである好中球およびCD8-T細胞の表皮内への浸潤を増強する可能性がある。そこで、HO/02/10が皮膚内でのICAM発現に及ぼす作用をinvivoでの創傷炎症性状況において免疫組織化学によって試験した。皮膚炎症において活性化されたケラチン生成細胞および内皮細胞のダウンレギュレーションICAM-1染色が観察された。2cmの縦切開をC57BL/6Jマウスの上背部で実施した。創傷後、このマウスの皮膚に無菌パッドを縫合した。動物は、毎日、HO/02/10を用いて処置したn=12。創傷の5日後、炎症期がそのピークに達した時点で、マウスを犠牲にし、皮膚組織をパラフィン包埋し、抗ICAM-1抗体を利用して免疫組織化学的染色を実施した。図12に示したように、HO/02/10は、皮膚の血管内の基底ケラチン生成細胞および内皮細胞上でのICAM発現を劇的に減少させる。この作用は、用量依存性であることが証明され、最大作用は10μg/mlで証明された。図13は、皮膚炎症における活性化されたケラチン生成細胞および内皮細胞のダウンレギュレーションICAM-1染色を示す追加の染色を示している。上述したように、2cmの縦切開をC57BL/6Jマウスの上背部で実施した。創傷後、このマウスの皮膚に無菌パッドを縫合した。動物は、毎日回MPDY-1を用いて処置したn=6。創傷の5日後、炎症期がそのピークに達した時点で、マウスを犠牲にし、皮膚組織をパラフィン包埋し、抗ICAM-1抗体を利用して免疫組織化学的染色を実施した。図14は、両創縁部で陽性ICAM-1染色を示すマウスのパーセントを比較しているヒストグラムである。MPDY-1がマクロファージ浸潤に及ぼす作用もまたIba-1染色によって証明された。Iba-1は、マクロファージのための一般的マーカーである。図15は、Iba-1陽性染色細胞の1視野当たりの細胞数を比較しているヒストグラムである。上述したように、2cmの縦切開をC57BL/6Jマウスの上背部で実施した。創傷後、このマウスの皮膚に無菌パッドを縫合した。動物は、毎日MPDY-1を用いて処置したn=6。創傷の5日後、炎症期がそのピークに達した時点で、マウスを犠牲にし、皮膚組織をパラフィン包埋し、抗Iba-1抗体を利用して免疫組織化学的染色を実施した。MPDY-1がマクロファージ浸潤に及ぼす用量依存性作用が観察された。MPDY-1がマクロファージ活性化に及ぼす作用もまたMAC-2染色によって証明された。MAC-2は、活性化されたマクロファージのための特異的マーカーである。図16は、一連のMAC-2染色および陽性MAC-2染色を示している1視野当たりの細胞数を比較しているヒストグラムである。上述したように2cmの縦切開を実施した。動物は、毎日、DPBS-/-コントロールまたは規定濃度のMPDY-1を用いて処置したn=6。5日後に、免疫組織化学的染色は、抗MAC-2抗体を利用して実施した。バー1μm。pコントロール対MPDY-110μg=0.0028。マクロファージの活性化は、MPDY-1処置後、有意に阻害された。MPDY-1はさらに、図32に示したように、用量依存様式によりケラチン生成細胞内でTNFα誘導性IKK活性化を有意に減少させることも証明された。マウス一次ケラチン生成細胞は、低Ca2MEM中で完全コンフルエンスまで4日間増殖させた。細胞は、TNFα誘導に先行して、図に記載したように1時間にわたり指定濃度のMPDY-1を用いて前処置した。MPDY-1前処置後、細胞は15分間TNFα35ng/mlとともにインキュベートした。反応は、氷温dPBS-/-を添加することにより停止させ、ケラチン生成細胞は、RIPA緩衝液中でホモジナイズした。サンプルは、リン-IKKa/bSer176/180抗体を利用して、SDSPAGEウエスタンブロットWesternBlot分析にかけた。MPDY-1を用いた前処置はケラチン生成細胞内のTNFα誘導性IKK活性化を用量依存様式で有意に減少させたが、この時、最低MPDY-1濃度0.1mg/mlは最強の阻害を示し、したがってNFkB活性化を抑制した。上記で考察したように、HO/02/10はさらに活性化されたケラチン生成細胞およびマクロファージからのサイトカイン分泌を減少させることも証明された。近年、免疫成分および皮膚成分の両方が乾癬の病因の基礎にある周期へ同等に寄与することが見いだされた。常在皮膚細胞および免疫学的細胞常在細胞および浸潤細胞の両方は、細胞-細胞相互作用およびサイトカイン分泌によって炎症性乾癬プロセスにおいて相互作用する。そこで、HO/02/10がケラチン生成細胞および免疫細胞、例えばマクロファージおよび樹状細胞両方からの前炎症性、化学走化性および免疫学的経路関連サイトカインの分泌へ及ぼす直接作用を試験した。図17および18に示した結果は、HO/02/10がケラチン生成細胞およびマクロファージからの免疫関連サイトカイン類、例えばIL-6、IL-1α、GM-CSF、MIP-2およびKCの分泌をダウンレギュレートすることを証明している。図17の結果は、ケラチン生成細胞内のサイトカイン分泌にHO/02/10が及ぼす作用を示している。ケラチン生成細胞は、新生仔C57BL/6Jマウスに由来した。細胞は、24ウエルプレート内で5日間インキュベートした。細胞は、次にDPBS-/-、LPS100ng/ml、またはHO/02/101μg/mlLPS100ng/mlを用いて処置した。分泌されたサイトカインを含有する培地を48時間後に収集し、Luminexシステムを使用して分析した。図18の結果は、マクロファージ内のサイトカイン分泌をHO/02/10がダウンレギュレートすることを示している。骨髄細胞は、B6マウスに由来した。細胞は、GM-CSF20ng/mlの存在下で6日間インキュベートし、次にDPBS-/-、LPS100ng/mlまたはHO/02/10LPS各々、1μg/mlおよび100ng/mlを用いて処置した。その他のペプチドPKCα阻害因子は、さらに活性化されたケラチン生成細胞およびマクロファージからのサイトカイン分泌を減少させることも証明された。図19~23は、ペプチド阻害因子MPDY-1配列番号6、MPDY-1sh配列番号12およびPDY-1配列番号13は、LPSおよびTNFα活性化ケラチン生成細胞からのサイトカイン分泌を減少させることを示している。図24~27は、ペプチド阻害因子MPDY-1配列番号6、MPDY-1sh配列番号12およびPDY-1配列番号13は、IL-17A活性化ケラチン生成細胞からのサイトカイン分泌を減少させることを示している。表3は、HO/02/10についてのサイトカインの役割および起源に関する結果を要約している。様々なその他のPKCα阻害因子は、さらに活性化されたケラチン生成細胞におけるサイトカイン分泌を減少させることも証明された。それらの作用を決定するために、ケラチン生成細胞を、新生仔BALB/Cマウス皮膚に由来した。細胞は、24ウエルプレート内で5日間インキュベートした。細胞は次に、コントロールとしてのPBS-/-とともにインキュベートした、またはLPS、TNFα、もしくはIL-17によって刺激した。PKCα阻害因子は指示どおりに加えた。分泌されたサイトカインを含有する培地を48時間後に収集し、ELISAを使用して分析した。図50は、サイトカイン分泌の表にまとめた概要である。PKCα阻害因子MPDY-1配列番号6、AIP-2配列番号8、AIP-1配列番号9、AWOT配列番号7およびPPDY-1配列番号10は、全てケラチン生成細胞内でのサイトカイン分泌の減少に効果的であることが証明された。HO/02/10もまた、皮膚へのT細胞浸潤を軽減することが証明された。HO/02/10がT細胞浸潤に及ぼす作用は、抗CD3特異的染色を使用してinvivoで試験した。図28から明らかなように、HO/02/10は、炎症期中に真皮および表皮へのT細胞浸潤をダウンレギュレートした。詳細には、HO/02/10は、同様に乾癬斑に特徴的な更なる抗炎症特性を示す表皮内へのT細胞浸潤を阻害した。上述したように2cmの縦切開を実施した。動物は、毎日HO/02/10を用いて処置したn=12。9日後、免疫組織化学的染色は、抗CD3抗体を利用して実施した。図28Bは、CD3に対して陽性染色された1視野当たりの細胞数を比較しているヒストグラムである。この作用は、1μg/mlおよび10μg/mlの濃度で統計的有意であったが、1μg/mlの処置は10μg/mlより強度の作用を証明している。HO/02/10もまた、皮膚への好中球浸潤を軽減することが証明された図31。HO/02/10が好中球浸潤に及ぼす作用は、好中球特異的染色を使用してinvivoで試験した。上述したように2cmの縦切開を実施した。動物は、毎日、DPBS-/-コントロールまたは規定濃度のPKCαを用いて処置したn=6。5日後、マウスを犠牲にし、皮膚組織をパラフィン中に包埋し、好中球に対する免疫組織化学的染色を実施した。用量依存性傾向が観察されたが、結果は統計的有意ではなかった。PKCδ活性化因子もまたケラチン生成細胞および脾細胞に及ぼす抗炎症作用を有することが証明された。ケラチン生成細胞は、新生仔BALB/Cマウス皮膚に由来した。細胞は、24ウエルプレート内で5日間インキュベートした。細胞は次に、コントロールとしてのPBS-/-とともにインキュベートした、またはLPSもしくはTNFαによって刺激した。PKCδ阻害因子DAP-1配列番号34を加えた。分泌されたサイトカインを含有する培地を48時間後に収集し、ELISAを使用して分析した。図43は、LPSを用いて刺激したケラチン生成細胞内でのサイトカイン分泌を示している表による概要である。図44は、TNFαを用いて刺激した脾細胞内でのサイトカイン分泌を示している表による概要である。DAP-1は、ケラチン生成細胞および脾細胞の両方で炎症性サイトカインの分泌を有意に減少させることが証明された。PKCε阻害因子もまた、ケラチン生成細胞に抗炎症作用を有することが証明された。ケラチン生成細胞は、新生仔BALB/Cマウス皮膚に由来した。細胞は、24ウエルプレート内で5日間インキュベートした。細胞は次に、コントロールとしてのPBS-/-とともにインキュベートした、またはLPSもしくはTNFαによって刺激した。PKCε阻害因子EPIP-1配列番号20、EPIP-2配列番号21、またはEPIP-4配列番号23を加えた。分泌されたサイトカインを含有する培地を48時間後に収集し、ELISAを使用して分析した。図45~48は特異的サイトカインの分泌についての結果を示しており、図49は様々なPKCε阻害因子についてのサイトカイン分泌の表による概要である。PKCε阻害因子の幾つかは、ケラチン生成細胞における炎症性サイトカインの分泌を有意に減少させることが証明された。要約すると、炎症および炎症性疾患のための効果的療法としてのそれらの使用に関係しているPKCアイソフォーム阻害因子および活性化因子の作用機序を決定した。そのようなペプチドは、炎症性プロセスの様々な工程において様々な細胞タイプ動員および活性化に示差的に影響を及ぼすことによって、1末端分化を減少させることにより表皮分化マーカーの発現を正常化する、2異常過剰増殖を軽減する、3皮膚構造を調節し、皮膚強度を増強する、および/または4炎症をダウンレギュレートすることが証明された。図30は、本開示のPKCアイソフォーム阻害因子および活性化因子が皮膚炎症および乾癬関連経路に及ぼす全体的作用を示すスキームを図示している。このスキームは、阻害因子および活性化因子が皮膚内の様々な細胞タイプおよび炎症段階に及ぼす阻害作用を要約している。PKCアイソフォーム阻害因子および活性化因子は、常在皮膚免疫細胞による前炎症性サイトカイン例えば、IL-1、IL-6およびTNFαの分泌を阻害する。したがって、内皮細胞およびケラチン生成細胞活性化における減少が達成され、結果、ICAM-1発現の有意な減少、ケモカイン分泌および好中球、マクロファージ、およびT細胞を包含する炎症部位への白血球浸潤の減少が生じる。どちらも乾癬における主要経路であるTh1およびTh17経路の発達および進行に関与するサイトカインもまた、ダウンレギュレートされた。PKCαおよびPKCη阻害因子を用いた多発性硬化症の治療多発性硬化症の動物モデル:CNS組織は容易にはサンプリングされないため、疾患機序に関する情報を獲得するために、多数のモデルが開発され、文献において一般に使用されている。これらのモデルには、報告によれば、MSの臨床状態および病理を模倣するミエリン突然変異体、化学的に誘導された病変、ウイルスおよび自己免疫モデルが包含されるBakeretal.2007ACNR66:10-12。モデルの中でも、実験的アレルギー性脳脊髄炎EAEは、報告によればMSのために最も一般的に使用されるモデルであるBakeretal.2007ACNR66:10-12。多発性硬化症の自己免疫モデル:実験的アレルギー性脳脊髄炎EAEは、明らかにMS疾患および進行のモデルとして最も注目を受けており、MSのための治療戦略を試験する際にルーチン的に使用されているBakeretal.2007ACNR66:10-12。この疾患モデルはMSの多数の臨床的および組織学的特徴を示し、報告によればCNSにおいて自然に、または人工的のいずれかで発現する抗原への自己免疫の誘導によって誘発されるLavietal.2005ISBN0-387-25517-6;およびOwensetal.2006AdvNeurol98:77-89。ミエリン抗原への感作後、動物は、四肢麻痺を典型とする疾患を発生すると思われる。これには、血液脳関門機能障害、結果として神経伝達障害を生じさせるCNSおよび伝導ブロック内への単核球浸潤が関連している。EAEは、感受性および臨床経過が免疫抗原および調査対象の動物の血統/種に依存して変動すると思われる多遺伝子性である。小さなミエリンタンパク質であるMOGは、C57BL/6マウスにおいて慢性麻痺性EAEを誘導すると思われる。EAEは、単一モデルではなく、MSと類似する程度の様々な病理を提示する多数のモデルであるLavietal.2005ISBN0-387-25517-6。数種のPKC阻害因子がEAEマウスの発達および臨床状態に及ぼす作用を試験するために、以下の実験プロトコールを利用する様々な試験を実施した。詳細には、ペプチドPKCα阻害因子MPDY-1配列番号6およびペプチドPKCη阻害因子MPE-1配列番号28を評価した。試験には、雌性8~10週齢C57BL/6Jマウスを使用した。群の総数は7であったn=7/群。動物の総数は49匹であった。麻酔後、マウスをMOG35-55/CFAにより免疫した。マウスは、300μgの結核菌tuberculosisMtH37RADifcoを補給した200μgのMOG35-55/CFAを用いて側腹部への皮下s.c.注射により免疫した。百日咳毒素PertussisToxin:PTXは、免疫時および48時間後に静脈内i.v.注射した。追加免疫の必要性は、合成MOG35-55ペプチドを用いた予備キャリブレーション実験マウス20匹に基づいて決定した処置実験に先行してキャリブレーション手順として実施した。処置は、以下の通りに投与した。免疫当日に開始し、マウスは週3回、腹腔内i.p.注射200μl/注射によって処置した。臨床観察およびスコア判定は、49日間の観察期間、6日間/週で実施した。体重は、免疫前およびその後は週2回測定した。有効EAEは、以下の表4に示したようにマウスの定量可能な臨床所見に依存して0~6のスケール上でスコア付けした。マウス群は、表5に示したように処置した。結果は、図33~37に提示し、要約した。図33から明らかなように、MPDY-10.1mg/kgを用いて処置されたマウスは、コントロール群より2日後、実験の第13日目に疾病の徴候を示し始めた。MPDY-10.1mg/kg群のマウスは、ほとんどの実験期間中にコントロール群のマウスと比較して低いスコアを示した。さらにMPDY-10.1mg/kg群およびMPE-10.1mg/kg群のマウスは実験期間中に1匹も死ななかったがスコア6、他の全群では時間の経過に伴ってマウスが死んだコントロール群-最初のマウスは実験第34日目に死亡し、もう1匹は第35日目に死んだ。全マウスの死亡の要約は、以下の表6に提示した。特定時点での図33~37から引き出されたスコアの概要は、表7に示した。処置の第4群および第6群は、実験の第49日目までの無死亡数を包含する、疾患の臨床症状の発生への耐性を示している。0.1μg/ml第4群の濃度でのMPDY-1およびMPE処置はEAEの重症度を低下させ、コントロール動物における疾患の後期に観察された致死性EAEからマウスを保護したので、そこで実験終了時第42日目での平均群スコア1.93のMPDY-1、2.00のMPE-1の平均コントロール群スコア2.86より下方への低下を生じさせた。0.1μg/mlの濃度でのMPDY-1処置は、コントロール群と比較してEAE比較の発生の臨床状態の2日間の遅延を誘導した。このため、MPDY-1およびMPEは、MSの治療のための効果的薬剤であると証明されたと思われた。掻痒症治療のinvivo評価図38に示したように、掻痒症を評価するためにヒスタミンを利用する皮刺試験モデルを開発した。個々の被験体の前腕に、ヒスタミン溶液およびプラセボを注射した。実施例4の製剤は、様々な濃度でMPDY-1とともに局所的に適用し、図39~42に示したように掻痒症を時間の経過に伴って評価した。この試験は、可能性のあるアレルゲンを含有する溶液の液滴を皮膚上に配置し、一連の引っ掻き傷または針穿刺により溶液の皮内進入を可能にする。抽出液は、細針例えば、26Gディスポーザブル針を使用して皮膚の外層表皮内に進入させる。この試験は非有痛性であり、一般には針は皮膚の表面を引っ掻くだけであるので、出血を伴うことがない。皮膚が赤く盛り上がった痒い領域膨疹と呼ばれるを発生した場合、これはそのアレルゲンに対するアレルギー反応の結果である。これは陽性反応と呼ばれている。抽出物の液滴は細針例えば、No.26のディスポーザブル針を通して導入する。この試験は不快感を引き起こさず、生じさせる外傷は極めて小さいので、コントロールおよび陰性試験は、たとえ示しても穿刺部位しか示さない。26G針を利用してヒスタミンストック液Histatrol陽性コントロールヒスタミン、1mg/ml、コード番号HIST14999V、Trupharm社を導入した。本試験は、二重盲験無作為化試験において健常志願者を対象に実施した。製剤は、前腕に適用された。3カ所の処置領域を選択し、マーキングした肘から手首までの前腕の表面を近位、中部および遠位3分の1に横に分割した、これらの領域を下記の処置前に穿刺した。1つの領域は、二重盲験法により活性製剤で10分間処置し、Aとマーキングした。1つの領域は、二重盲験法によりプラセボで10分間処置し、Cとマーキングした。カラー写真は、0T0、10、20、30分後の時点に撮影した。掻痒症のアンケートには、処置の5および15分後に被験体に回答してもらった。1つの試験では、3人の被験体を表8および9に示した処置で試験した。被験体に掻痒感覚記入様式を提供し、様々な時間間隔で感じた掻痒レベルを0反応なし~4制御不能な掻痒症で示すように求めた。結果は、下記の表10に示した。さらに、図39~42で明白なように、MPDY-1の投与は、コントロールと経時的に比較して、発赤、炎症および掻痒を有意に軽減した。本開示の課題を上記の実施例を参照して記載してきたが、変更態様および変形態様が本開示の真意および範囲内に含まれることを理解されたい。したがって、本開示は以下の特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。インスリンおよびPKCα阻害因子を組み合わせると、インスリン単独処置によって誘発される有害な副作用を回避する。創傷は、8~10週齢のC57BLマウスの背部に切開によって作製し、7日間にわたり1日1回ビヒクルPBSコントロールまたは1μMインスリンHumulin、EliLilly社、米国もしくは1μMインスリンと1μMの配列番号6のPKCα阻害因子との混合物のいずれかで処置した。創傷の7日後、全マウスを犠牲にし、処置した創傷を表皮の増殖能力増殖性細胞核抗原-PCNA、血管新生、炎症、表皮細胞および創傷間隙でのリモデリングプロセスについて組織学的に分析した。表11に示したように、インスリン単独処置は、PBSコントロールと比較して、創傷領域内の異常な血管新生の発生率の実質的増加を誘発した各々、60および25。創傷治癒プロセスは急速に増殖する表皮細胞を包含するので、そのような増加した血管新生は正常顆粒組織の形成を遅延させることによる創閉鎖欠陥のリスクを増加させる可能性もある。他方、インスリンが配列番号6のPKCα阻害因子と結合された場合、処置された創傷領域内で異常な血管新生は観察されなかった。さらにインスリン単独処置は、増加した炎症、表皮細胞の過形成、表皮細胞の有棘層の遅延性分化および瘢痕形成の増加を生じさせた。インスリン単独処置の結果として生じた有害な副作用は、PKCα阻害因子がインスリンと組み合わされた場合、全く観察されなかった。PKCα阻害因子は創傷炎症を減少させる。創傷における後期および重度の炎症反応は治癒プロセスを抑制する可能性があるため、そこでそのような炎症の発生の予防は創傷治癒プロセスを促進できる。そこで、PKCα阻害因子HO/02およびインスリンが創傷炎症に及す作用を下記の実験において試験した。創傷はC57BLマウスの背部上で切開によって作製し、7日間にわたり毎日、iPBS、コントロール、ii1μMの配列番号6のPKCα阻害因子、iii1μMのインスリンHumulin、EliLilly社、米国、またはiv1μMPKCα阻害因子と1μMインスリンとの混合物を用いて処置した。創傷の7日後、全マウスを犠牲にし、処置した創傷を顕微鏡下で炎症について観察した。創傷領域で観察された、結果として生じた重度炎症の発生率は、表12に要約した。図12に示したように、創傷へのPKCα阻害因子の投与は、コントロールと比較して、重度創傷炎症発生率の実質的な33.3の減少を引き起こした。インスリン単独は、実験条件下で抗炎症作用を有していなかった。これらの結果は、PKCα阻害因子を療法に使用すると、創傷の重度炎症を制御できることを示している。配列番号6のPKCα阻害因子が炎症を減少させる実証済みの能力は、表皮閉鎖、皮膚閉鎖および表皮細胞の空間分化を促進する能力と結合すると、創傷治癒のために潜在的に最も効果的な治療薬となる。STZ-誘導性糖尿病マウスの創傷治癒におけるPKCa阻害因子HO/02と組み合わせたインスリンの有効性全層皮膚切開20mmは、麻酔をかけて、ストレプトゾシンSTZ注射175mg/kg体重糖尿病性、クエン酸緩衝液緩衝液注射6マウス/群非糖尿病性、および未注射6マウス/群C57BL/6Jマウスの上背部上で実施した。定期的血糖モニタリングは、STZ注射後の尾静脈からの血糖値を測定することによって実施した。450mg/dL超の血糖レベルを示すマウスだけを試験に取り入れた。切開後、STZ誘導性糖尿病性創傷は、毎日PBS7/6マウス/群、インスリン0.1単位/ml6マウス/群、配列番号6のPKCa阻害因子1μg/ml7/5マウス/群またはインスリン配列番号6のN-ミリストイル化PKCα阻害因子を含有する製剤本明細書ではHO/03/03と命名した7/6マウス/群の外科的包帯材への直接的適用によって処置した。生検標本は、創傷の9日後に採取した。創傷は、組織学および免疫組織化学検査によって創傷-治癒パラメータを評価するために安楽死させた動物から切除した。創傷は、ケラチン14染色によって表皮閉鎖について評価した。創傷は、完全表皮染色が創傷間隙を越えて観察された場合に閉鎖したと見なした。HE染色を利用して固定視野×100の倍率で両方の皮膚の縁を視認できた場合に皮膚収縮と見なした。上皮分化は、ケラチン1染色によって評価した。全創傷間隙を越えて陽性染色を示した創傷は、分化しているK1陽性であると見なした。表13に示したように、STZ誘導性糖尿病性動物は、創傷治癒欠陥であった。糖尿病性処置、未処置および非糖尿病性マウスにおける重要な創傷治癒パラメータの比較は、製剤HO/03/03処置群が相乗的治癒作用を示すことを解明した。相乗作用は、表皮閉鎖71対17糖尿病性コントロール、p<0.05、表皮分化28対0および皮膚収縮33対0を包含する全ての臨床的治癒段階において明白であった。皮下組織の組織化を、両方の創縁部の皮下組織の存在または非存在によって評価した。顆粒組織形成は、創傷床における線維芽細胞およびコラーゲン線維の存在によって評価した。創傷は、顆粒組織の連続相が創傷間隙内に存在した場合に顆粒組織形成に対して陽性であると見なした。さらに、本発明者らは、糖尿病性創傷の重度炎症を特徴付ける3種の特異的組織学的パラメータを規定した。i創傷領域での膿瘍形成、ii過度の白血球増加症固定視野内で>100細胞×200、およびiii固定視野内で示された血管内での高い白血球WBC/赤血球RBC比×200。創傷間隙にこれらのパラメータ中少なくとも2つが存在する場合、創傷は重度に炎症していると見なされる。結果は、各群における創傷のパーセントとして提示した。結果は、各群における創傷のパーセントとして提示した。表14に示したように、糖尿病性動物は、他の創傷治癒パラメータにおける障害、例えば創縁部での皮下組織の組織化、炎症および顆粒組織形成を示した。糖尿病関連の治癒パラメータ障害は、創傷間隙縁での皮下組織の組織化43対25および顆粒組織形成86対42によって証明されるように、製剤HO/03/03を用いた処置によって補正された。HO/03/03を用いた処置は、創傷間隙における炎症反応28対67を減少させた。製剤単独インスリンまたは配列番号6のペプチドの治癒有効性は、部分的治癒作用しか示さなかった。上記に要約した結果は、製剤HO/03/03が多数の治癒パラメータにおける糖尿病関連治癒障害の克服に相乗作用を示すことを証明している。ブタ皮膚モデルにおけるinvivoでの創傷治癒におけるPKCα阻害因子HO/02と組み合わせたインスリンの有効性数件の創傷治癒試験は、創傷治癒プロセスならびに製剤HO/03/03の治癒作用についてさらに理解するためにブタモデル系で実施した。全層fullticknessの35~40mmの皮膚切開は、麻酔した雌性ブタ5カ月齢、60~70kgの背部上で実施した。10カ所の対称的切開を背骨から等間隔で背部領域の両側で実施した計20創傷。創傷は毎日、1日2回、1mlのPBS10例/群またはインスリン0.1単位および配列番号6のN-ミリストイル化PKCα阻害因子1μg/ml10例/群を含有する製剤本明細書ではHO/03/03と称したの創傷領域への直接投与によって処置した。創傷は犠牲にした動物から創傷7および22日後に切除し、形態学的、組織学的および免疫組織化学的評価を実施した。表15に示したように、製剤HO/03/03を用いた処置は、治癒の早期に表皮の移動および顆粒組織の形成に影響を及ぼすことによって創傷治癒を促進する。さらに、これらの創傷は大きく、環境病原菌からの感染動物は無菌状態には維持されないに曝される可能性があるが、HO/03/03は創傷間隙での炎症反応の軽減を促進し、したがって、創傷治癒を促進する。として提示した。進行した治癒段階を試験すると、HO/03/03処置創傷は、加速された治癒をさらに示す。表16に示したように、表皮閉鎖では差は認められなかったが、皮膚収縮および表皮分化は処置した創傷において有意に高かった。これらの創傷が同一動物上で実施され、このため処置が顕著な治癒作用に寄与したことを強調することは重要である。上記に要約した結果から、製剤HO/03/03が、創傷治癒段階の早期ならびに後期における治癒パラメータに影響を及ぼして、ブタ皮膚モデルにおける加速された治癒を促進することは容易に理解される。"