"式IIここで、R1、R2及びR3は、独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を含んでなる飽和アルキル基であるか、又はNR1R2は、一緒になって、炭素原子5、6又は7個及び窒素原子1個を有する飽和複素環基を表すで表されるロスバスタチンアンモニウム塩を製造する方法であって、該方法は、一般式IIIここで、R4及びR5は、相互に独立して、水素又は飽和の直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を含有するアルキル基であるか、又はNR4R5は、一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を表すで表されるロスバスタチンアミドを、水中又は水及び水混和性有機溶媒の混合物中、好ましくは炭素原子1~6個を有する脂肪族アルコール及び水の混合物中において、一般式Xここで、R1、R2及びR3は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成するで表される化合物と反応させることを含んでなるロスバスタチンカルシウム塩の製法。原料物質が、式IIIaで表されるロスバスタチンn-ブチルアミドである請求項1記載の方法。原料物質が、式IIIbで表されるロスバスタチンN,N-ジメチルアミドである請求項1記載の方法。原料物質が、式IIIcで表されるロスバスタチンピロリジニルアミドである請求項1記載の方法。一般式Xここで、R1が1-ブチル又は2,2-ジメチルエーテルであり、R2及びR3が、それぞれ、水素であるで表される化合物を使用する請求項1記載の方法。一般式IIIで表される化合物のモル当たり、一般式Xで表される化合物1~30モル当量、好ましくは20モル当量を使用する請求項1記載の方法。反応を温度80~140°C、好ましくは110~130°Cで行う請求項1記載の方法。式IVで表されるロスバスタチンカルシウム塩を製造する方法であって、該方法は、a一般式IIIここで、R4及びR5は、独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を含有する飽和アルキル基であるか、又はNR4R5は、一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成するで表されるロスバスタチンアミドを、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中、好ましくは水中又は炭素原子1~6個を有する脂肪族アルコール及び水の混合物中において、一般式Xここで、R1、R2及びR3は、独立して、水素又は炭素原子1~6個を含有する直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成するで表されるアミンと反応させること;b工程aにおいて得られた一般式IIここで、R1、R2及びR3は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を含んでなる飽和アルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成するで表されるロスバスタチンアンモニウム塩を、前記式IVで表されるロスバスタチンカルシウム塩に変換することを含んでなるロスバスタチンカルシウム塩の製法。一般式Xここで、R1が2,2-ジメチルエーテルであり、R2及びR3が水素であるで表される化合物を使用する請求項8記載の方法。一般式Xここで、R1が1-ブチルであり、R2及びR3が水素であるで表される化合物を使用する請求項8記載の方法。式Vで表されるロスバスタチン亜鉛2:1塩を製造する方法であって、該方法は、a一般式IIIここで、R4及びR5は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を有するアルキル基であるか、又はNR4R5は、一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成するで表されるロスバスタチンアミドを、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中、好ましくは、水及び炭素原子1~6個を有する脂肪族アルコールの混合物中において、一般式Xここで、R1、R2及びR3は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を有するアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成するで表されるアミンと反応させること;b工程aにおいて得られた一般式IIここで、R1、R2及びR3は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を含んでなるアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成するで表されるロスバスタチンアンモニウム塩を、前記式Vで表されるロスバスタチン亜鉛2:1塩に変換することを含んでなるロスバスタチン亜鉛2:1塩の製法。一般式Xで表される化合物として、前記一般式において、R1が2,2-ジメチルエーテルであり、R2及びR3が、それぞれ、水素である化合物を使用する請求項11記載の方法。一般式Xで表される化合物として、前記一般式において、R1が1-ブチルであり、R2及びR3が、それぞれ、水素である化合物を使用する請求項11記載の方法。放射線CuKαを使用して測定されたX線回折ライン±0.2°2θ:18.654°2θによって特徴づけられる結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチン3級-ブチルアンモニウム塩。放射線CuKαを使用して測定されたX線回折ライン±0.2°、2θ:18.654°及び15.803°2θによって特徴づけられる結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチン3級-ブチルアンモニウム塩。放射線CuKαを使用して測定されたX線回折ライン±0.2°、2θ:11.282°、15.803°及び19.832°2θによって特徴づけられる結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチン3級-ブチルアンモニウム塩。結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチン亜鉛TBA塩を製造する方法であって、該方法は、a一般式IIIここで、R4及びR5は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を有するアルキル基であるか、又はNR4R5は、一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成するで表されるロスバスタチンアミドを、水中又は水及び水混和性溶媒の均質混合物中、好ましくは、水及び炭素原子1~6個を有する脂肪族アルコールの混合物中において、一般式Xここで、R1、R2及びR3は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を有するアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成するで表されるアミンと反応させること;b工程aにおいて得られた粗製のロスバスタチンTBA塩を結晶化によって精製すること、cこのようにして得られた式IIaで表される精製したロスバスタチンTBA塩の水性懸濁液を3級-ブチルアミンと混合すること;及びd結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンTBA塩を分別的に結晶化することを含んでなる結晶型IIのロスバスタチンTBA塩の製法。式IIaで表されるロスバスタチンTBA塩を製造する方法であって、該方法は、一般式IIIここで、R4及びR5は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を有するアルキル基であるか、又はNR4R5は、一緒になって、窒素原子1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を表すで表されるロスバスタチンアミドを、水中又は水と水混和性の有機溶媒との混合物中、好ましくは水及び炭素原子1~6個を有する脂肪族アルコールの混合物中において、一般式Xここで、R1、R2及びR3は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を有するアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素原子と一緒になって、窒素1個を有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成するで表される化合物と反応させることを含んでなるロスバスタチンTBA塩の製法。発明者らの研究開発の目的は、第一又は第二アミドとで形成された一般式IIIで表されるロスバスタチンアミドの一般式IIで表されるロスバスタチンアンモニウム塩への直接変換に適する方法を提供することにある。さらに詳述すれば、発明者らの目標は、一般式IIで表されるロスバスタチンアンモニウム塩を製造する方法を提供することにあり、該方法は、式IVで表されるロスバスタチンカルシウム塩又は式Vで表されるロスバスタチン亜鉛塩の製造に適するものである。発明者らは、このような特に好適な塩としては、結晶形又は非晶質の、式IIaで表されるロスバスタチン3級-ブチルアンモニウムTBA塩及び式IIbで表されるロスバスタチンn-ブチルアンモニウムNBA塩が含まれるとの知見を得た。他の目的は、プロセスの間における反応条件を適切に選択することによって、不純物の形成、特にラクトンの形成を阻止することにあった。上記目的は本発明に従って達成された。エステルと同様に、酸性触媒又はアルカリ性触媒を使用して、アミドが加水分解されることは当分野において周知である。しかし、アミドの場合、エステルの場合よりも、反応はより過酷な反応条件を要求する。水のみの存在下では、アミドの加水分解は生じない。アミドの加水分解は、強力な無機塩基又は酸の存在及び長期間の加熱を必要とするMarch’sAdvancedOrganicChemistry,5版,MichaelB.Smith及びJerryMarch編;Wiley,2007,474-476頁。発明者らは、驚くべきことには、一般式IIIここで、R4及びR5は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を含有するアルキル基であるか、又はR4及びR5は、結合する窒素と一緒になって、1個の窒素を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成するで表されるロスバスタチンアミドの加水分解が、強力な無機塩基、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の不存在下で行われるとの知見を得た。このような原料物質は有機アミンと反応し、反応では、水性又は水性-有機溶液中で、対応する一般式IIで表されるロスバスタチンアンモニウム塩が得られることが観察された。反応混合物のワークアップを、単に、真空下で蒸発させることによって行い、このようにして、一般式IIで表されるロスバスタチンアンモニウム塩が良好な収率及び高純度で得られる。本発明の第1の態様によれば、式IVで表されるロスバスタチンカルシウム塩の製法が提供され、該方法は、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、一般式IIIここで、R4及びR5は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を有するアルキル基であるか、又はR4及びR5は、結合する窒素と一緒になって、1個の窒素を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成するで表されるロスバスタチンアミドを、一般式Xここで、R1、R2及びR3は、独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を含有するアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、1個の窒素を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成し、R3は水素であるで表される化合物と反応させ、及びこのようにして得られた一般式IIここで、R1、R2及びR3は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を有するアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、1個の窒素を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成し、R3は水素であるで表されるロスバスタチンアンモニウム塩を、公知の様式でロスバスタチンカルシウム塩に転化することを含んでなる。この方法の好適な具体例によれば、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、一般式IIIここで、R4及びR5の意義は上述のとおりであるで表されるロスバスタチンアミドを3級-ブチルアミンと反応させ、このようにして直接得られた式IIaで表されるロスバスタチン3級-ブチルアンモニウムTBA塩を、公知の様式でロスバスタチンカルシウム塩に変換することによって、式IVで表されるロスバスタチンカルシウム塩が調製される。この方法の他の好適な具体例によれば、式IVで表されるロスバスタチンカルシウム塩の製法が提供され、該方法は、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、一般式IIIここで、R4及びR5の意義は上述のとおりであるで表されるロスバスタチンアミドをn-ブチルアミンと反応させ、このようにして直接得られた式IIbで表されるロスバスタチンn-ブチルアンモニウム塩を、当分野において公知の方法に従って、式IVで表されるロスバスタチンカルシウム塩に変換することを含んでなる。本発明の第2の態様によれば、式Vで表されるロスバスタチン亜鉛塩の製法が提供され、該方法は、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、一般式IIIここで、R4及びR5は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を含有するアルキル基であるか、又はR4及びR5は、結合する窒素と一緒になって、1個の窒素を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成するで表されるロスバスタチンアミドを、一般式Xここで、R1、R2及びR3は、独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を含有するアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、1個の窒素を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成し、R3は水素であるで表される化合物と反応させ、及びこのようにして得られた一般式IIここで、R1、R2及びR3は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を含有するアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、1個の窒素を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成し、R3は水素であるで表されるロスバスタチンアンモニウム塩を、公知の様式で、ロスバスタチン亜鉛塩に転化することを含んでなる。この方法の好適な具体例によれば、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、一般式IIIここで、R4及びR5に意義は上述のとおりであるで表されるロスバスタチンアミドをn-ブチルアミンと反応させ、このようにして直接得られた式IIbで表されるロスバスタチンn-ブチルアンモニウム塩を、当分野において公知の方法に従って、式Vで表されるロスバスタチン亜鉛塩に変換する。式Vで表されるロスバスタチン亜鉛塩を製造する方法の他の好適な具体例は、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、一般式IIIここで、R4及びR5に意義は上述のとおりであるで表されるロスバスタチンアミドを3級-ブチルアミンと反応させ、このようにして直接得られた式IIaで表されるロスバスタチン3級-ブチルアンモニウム塩を、当分野において公知の方法に従って、式Vで表されるロスバスタチン亜鉛塩に変換することを含んでなる。本発明の他の目的は、一般式IIここで、R1、R2及びR3は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を含有するアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、1個の窒素を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成し、R3は水素であるに相当する、アミンとで形成されたロスバスタチン化合物の製法が提供され、該方法は、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、一般式IIIここで、R4及びR5は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を有するアルキル基であるか、又はR4及びR5は、結合する窒素と一緒になって、窒素原子1個を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成するで表されるロスバスタチンアミドを、一般式Xここで、R1、R2及びR3は、独立して、水素又は飽和の、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を有するアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、1個の窒素を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成し、R3は水素であるで表される化合物と反応させ、及びこのようにして得られた一般式IIで表される化合物を単離することを含んでなる。本発明のさらに他の態様によれば、一般式IIIここで、R4及びR5の意義は上述のとおりであるで表されるロスバスタチンアミドを原料とし、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、式IIIで表される化合物を3級-ブチルアミンと反応させることによって式IIaで表されるロスバスタチン3級-ブチルアンモニウムTBA塩を製造する1工程法が提供される。本発明のさらに他の態様によれば、一般式IIIここで、R4及びR5の意義は上述のとおりであるで表されるロスバスタチンアミドを原料とし、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中において、式IIIで表される化合物をn-ブチルアミンと反応させることによって式IIbで表されるロスバスタチンn-ブチルアンモニウムNBA塩を製造する1工程法が提供される。本明細書において、表現式IIで表されるロスバスタチン塩又は式IIで表されるロスバスタチンアンモニウム塩は、ロスバスタチンアニオン及びアンモニウムカチオンをモル比1:1で含んでなる化合物非晶質及び結晶形、その水和物及び溶媒和物を意味するここで、R1、R2及びR3は、独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を含有するアルキル基であるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と一緒になって、窒素原子1個を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成し、R3は水素である。本明細書において、表現一般式IIIで表されるロスバスタチンアミド又は式IIIで表されるロスバスタチンアミドは、一般式IIIここで、R4及びR5は、相互に独立して、水素又は直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子1~6個を含有するアルキル基であるか、又はR4及びR5は、結合する窒素原子と一緒になって、窒素原子1個を含有する飽和の5員、6員又は7員複素環基を形成するで表される化合物非晶質形及び結晶形、その水和物及び溶媒和物を含むを意味する。表現ロスバスタチンn-ブチルアミドは、式IIIaで表される化合物3R,5S,6E-N-ブチル-7-{4-4-フルオロフェニル-6-1-メチルエチル-2-[メチルメチルスルホニルアミノ]ピリミジン-5-イル}-3,5-ジヒドロキシ6-ヘプテン酸アミドを意味する。表現ロスバスタチンN,N-ジメチルアミドは、式IIIbで表される化合物3R,5S,6E-7-{4-4-フルオロフェニル-6-1-メチルエチル-2-[メチルメチルスルホニルアミノ]ピリミジン-5-イル}-3,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル6-ヘプテン酸アミドを意味する。表現ロスバスタチンピロリジニルアミドは、式IIIcで表される化合物N-{5-[1E,3S,5R-3,5-ジヒドロキシ-7-オキソ-7-ピロリジン-1-イル-ヘプト-1-エン-1-イル]-4-4-フルオロフェニル-6-1-メチルエチル-ピリミジン-2-イル}-N-メチルメタンスルホンアミドを意味する。本明細書において、表現式IVで表されるロスバスタチンカルシウム塩は、モル比2:1のロスバスタチンアニオン及びカルシウムIIカチオンからなる化合物非晶質形及び結晶形、その水和物及び溶媒和物を含むを意味する。本明細書において、表現式Vで表されるロスバスタチン亜鉛塩は、モル比2:1のロスバスタチンアニオン及び亜鉛IIカチオンからなる化合物非晶質形及び結晶形、その水和物及び溶媒和物を含むを意味する。本明細書において、表現水及び水混和性有機溶媒の均質混合物は、溶解した化合物が存在しない状態において1相を有する溶媒混合物を意味し、溶媒混合物は水及び水混和性溶媒からなる。本明細書において、表現炭素原子1~6個を有する脂肪族アルコールは、炭素原子1~6個を有する1価飽和脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール等を意味する。本発明による方法では、一般式IIIここで、R4及びR5の意義は上述のとおりであるで表されるロスバスタチンアミドが、1反応工程で、直接、一般式IIで表されるロスバスタチンアンモニウム塩、好ましくは式IIaで表されるロスバスタチンTBA塩又は式IIbで表されるロスバスタチンNBA塩に変換される。本発明による方法は、水中又は水及び水混和性有機溶媒の均質混合物中、好ましくは炭素原子1~6個を含有する水混和性のアルコールとの混合物中、最も好ましくは水中において、温度80~140°C、好ましくは110~130°Cで、一般式IIIここで、R4及びR5の意義は上述のとおりであるで表されるロスバスタチンアミドを、式Xここで、R1、R2及びR3の意義は上述のとおりであるで表される第一又は第二アミン、好ましくは3級-ブチルアミン又はn-ブチルアミン1~30モル当量、好ましくは20モル当量と16~30時間反応させることによって行われる。反応後、蒸発によって水を除去し、残渣を結晶化する。このようにして得られた式IIここで、R1、R2及びR3の意義は上述のとおりであるで表される粗製のロスバスタチン塩を、任意に摩砕、結晶化又はその組み合わせによって精製する。本発明による方法の利点は、加水分解が、水性媒体中において、任意に有機溶媒の不存在下で行われるため、環境暴露が低く、有機溶媒についてのコストがかからないことにある。反応混合物のワークアップにおいて、式IIaで表されるロスバスタチンTBA塩及び式IIbで表されるロスバスタチンNBA塩が、更なる工程を必要とすることなく直接単離される。ロスバスタチンTBA及びNBA塩が、それぞれ、高収率約90で得られることは驚くべきことである。意外にも、高い反応温度にもかかわらず、ロスバスタチンTBA及びNBA塩が、それぞれ、粗製生成物の状態であっても、良好な純度92以上で得られることが観察された。精製摩砕、再結晶後、生成物の純度は99.5以上であり、これはICHの要件を満足するものである。式IIaで表されるロスバスタチンTBA塩及び式IIbで表されるロスバスタチンNBA塩は、式IVで表されるロスバスタチンカルシウム塩及び式Vで表されるロスバスタチン亜鉛塩の製造における中間体として使用される。発明者らは、反応混合物のワークアップ及び生成物の単離の条件に応じて、式IIaで表されるロスバスタチンTBA塩が、当分野において既知の結晶型IのロスバスタチンTBA塩として又は結晶型IIのロスバスタチンTBA塩として生成されるとの知見を得た。実施例1の方法、方法Dによって生成され、特徴づけられる結晶型IIのロスバスタチンTBA塩は新規である。結晶型IIのロスバスタチン塩は、各種の溶媒における有利な溶解度を有し、高純度で生成される。また、それぞれ、式IV及びVで表されるロスバスタチン塩の製造においても使用される。結晶型IIのロスバスタチンTBA塩を粉末X線回折分析によって特徴づけている。結果を、実施例1の方法Dの項において示した。X線源銅Kαにて測定した結晶型IIのロスバスタチンTBA塩の粉末X線ディフラクトグラムにおいて、最も強い反射は18.654°2θにある。18.654°における基本反射の強度の60を越える反射は、15.803°及び18.654°2θ±0.2°2θにおいて生ずる。基本反射の30より高い相対強度を有する反射は、11.282°、15.803°及び18.654°2θ±0.2°2θにおいて測定された。このように、本発明の方法によれば、第一又は第二アミンにて形成されたロスバスタチンのアミドは、水性溶媒を使用し、環境的に有害な溶媒の不存在下において、工業的製造に容易に採用される簡単な方法で、直接、一般式IIで表される高純度のロスバスタチンアンモニウム塩に変換される。本発明の更なる詳細は下記の実施例によって示されるが、本発明はこれら実施例に限定されない。ロスバスタチンn-ブチルアミドを原料とするロスバスタチン3級-ブチルアンモニウム塩の調製方法A:800cm3のオートクレーブに、ロスバスタチンn-ブチルアミド16.1g0.03モル、水644cm3及び3級-ブチルアミン43.9g63.3cm3;0.60モルを充填した。反応混合物を120°Cにおいて24時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、2-プロパノールにて希釈し、真空蒸発させた。残渣を、3級-ブチルメチルエーテル及びヘプタンの混合物2:5、v/v中において撹拌し、結晶を濾取した。ロスバスタチンTBA塩16.2g99が得られた。粗製の塩を、アセトニトリル/2-プロパノール8.6:1、v/v混合物中において沸騰させ、続いて、さらに室温において撹拌し、濾過し、洗浄し及び乾燥させた。このようにして得られた生成物をアセトニトリル中で沸騰させ、沸騰している混合物に2-プロパノールを添加し、活性炭によって脱色し、濾過した。沈殿した結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。収量:99.5を越える純度高性能液体クロマトグラフィーHPLCによって測定を有するロスバスタチンTBA塩10.9g66。方法B:容積800cm3を有するオートクレーブに、ロスバスタチンn-ブチルアミド16.1g0.03モル、水/エタノール9:1、v/v溶媒混合物644cm3及び3級-ブチルアミン43.9g63.3cm3;0.60モルを充填した。反応混合物を120°Cにおいて24時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、2-プロパノールにて希釈し、真空蒸発させた。蒸発残渣を、3級-ブチルメチルエーテル及びヘプタンの混合物2:5、v/v中において撹拌し、結晶を濾取した。このようにして、ロスバスタチンTBA塩16.7g100が得られた。粗製の塩を、アセトニトリル及び2-プロパノール8.6:1、v/vの混合物中において沸騰させ、室温において撹拌し、濾過し、洗浄し、及び乾燥させた。このようにして得られた生成物をアセトニトリル中で沸騰させ、沸騰している混合物に2-プロパノールを添加し、活性炭によって脱色し、濾過した。沈殿した結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。このようにして、純度HPLCによって測定99.5より大を有するロスバスタチンTBA塩10.7g64を得た。方法C:容積800cm3を有するオートクレーブに、ロスバスタチンn-ブチルアミド16.1g0.03モル、水644cm3及び3級-ブチルアミン43.9g63.3cm3;0.60モルを充填した。反応混合物を110°Cにおいて28時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、2-プロパノールにて希釈し、真空蒸発させた。蒸発残渣を、アセトニトリル/2-プロパノール8.6:1、v/v中において撹拌し、さらに室温において撹拌し、濾過し、洗浄し、及び乾燥させた。このようにして得られた生成物をアセトニトリル中において沸騰させ、2-プロパノールを添加し、活性炭によって脱色し、及び濾過した。沈殿した結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。このようにして、99.5を越える純度HPLCによって測定を有するロスバスタチンTBA塩10.3g65を得た。方法D:容積800cm3を有するオートクレーブに、ロスバスタチンn-ブチルアミド16.1g0.03モル、水644cm3及び3級-ブチルアミン43.9g63.3cm3;0.60モルを充填した。反応混合物を120°Cにおいて24時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、2-プロパノールにて希釈し、真空蒸発させた。残渣を、3級-ブチルメチルエーテル/ヘプタンの混合物2:5、v/v中において撹拌し、結晶を濾取した。このようにして、ロスバスタチンTBA塩16.2g99が得られた。粗製の塩を、アセトニトリル及び2-プロパノール8.6:1、v/v混合物中において沸騰させ、室温において撹拌し、濾過し、洗浄し、及び乾燥させた。このようにして得られた生成物を水中に懸濁させ、3級-ブチルアミン13cm3を添加した。混合物を4日間静置し、濾過した。母液をさらに3日間静置し、沈殿した結晶を濾過し、洗浄し、及び乾燥させた。このようにして、図1の粉末X線ディフラクトグラムを有する結晶型IIのロスバスタチン3級-ブチルアンモニウム塩4.33g25を得た。粉末X線回折分析の装置及び測定条件装置:BRUKERD8ADVANCE粉末回折装置放射線:CuKα1λ=1.54060Å、CuKα2λ=1.54439Å電圧:40kVアノード電流:30mA付属品:ゲーベルミラー、ソーラスリット、試料採取器、透過位置検出器:LynxEye測定:連続θ/θスキャン:4~352θステップサイズ:0.02°サンプル:非処理粉砕なし、室温で測定結晶型IIの式IIaで表されるロスバスタチンTBA塩のX線回折シグナルを表1に示す。ロスバスタチンN,N-ジメチルアミドを原料とするロスバスタチン3級-ブチルアンモニウム塩の調製方法A:容積50cm3を有するオートクレーブに、ロスバスタチンN,N-ジメチルアミド0.89g1.75ミリモル、水35.6cm3及び3級-ブチルアミン2.56g3.7cm3;3.5ミリモルを充填した。反応混合物を120°Cにおいて16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、反応混合物を少量ずつのエタノールで希釈し、真空蒸発させた。蒸発残渣を、3級-ブチルメチルエーテル及びヘプタンの混合物2:5v/v、4cm3中において撹拌し、結晶を濾取した。このようにして、ロスバスタチンTBA塩0.87g90が得られた。粗製の塩を、アセトニトリル/2-プロパノールから再結晶させた。収量:99.5を越える純度HPLCによって測定を有するロスバスタチンTBA塩0.58g60。方法B:容積50cm3を有するオートクレーブに、ロスバスタチンN,N-ジメチルアミド0.89g1.75ミリモル、水/エタノール9:1、v/v溶媒混合物35.6cm3及び3級-ブチルアミン2.56g3.7cm3;3.5ミリモルを充填した。反応混合物を120°Cにおいて16時間撹拌し、室温に冷却し、エタノールを少量ずつ添加し、混合物を蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル及びヘキサンの混合物1:1、v/v中において撹拌し、結晶を濾取した。このようにして得られた生成物をアセトニトリル/2-プロパノール混合物2:1、v/vから再結晶させた。収量:99.5を越える純度HPLCによって測定を有するロスバスタチンTBA塩0.58g60。ロスバスタチンピロリジニルアミドを原料とするロスバスタチン3級-ブチルアンモニウム塩の調製容積50cm3を有するオートクレーブに、ロスバスタチンピロリジニルアミド0.88g1.65ミリモル、水35.2cm3及び3級-ブチルアミン2.41g3.5cm3;3.3ミリモルを充填した。混合物を120°Cにおいて16時間撹拌し、室温に冷却し、少量ずつのエタノールで希釈し、真空蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル-ヘキサン混合物1:1、v/v中において撹拌し、結晶を濾取した。このようにして得られた生成物をアセトニトリル/2-プロパノール2:1、v/vから再結晶させた。収量:99.5を越える純度HPLCによって測定を有するロスバスタチンTBA塩0.55g60。ロスバスタチンn-ブチルアミドを原料とするロスバスタチンn-ブチルアンモニウム塩の調製800cm3のオートクレーブに、ロスバスタチンn-ブチルアミド16.1g0.03モル、水644cm3及びn-ブチルアミン43.9g63.3cm3;0.60モルを充填した。反応混合物を120°Cにおいて24時間撹拌し、冷却し、室温において2-プロパノールにて希釈し、真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル中で沸騰させ、撹拌しながら、室温に冷却した。結晶を濾取した。このようにして、ロスバスタチンNBA塩14.8g89が得られた。粗製の塩を、室温において、酢酸エチル中で撹拌し、濾過し、洗浄し、及び乾燥させた。このようにして乾燥した生成物を酢酸エチル中で沸騰させ、その後、室温において、同じ溶媒中で撹拌し、濾過し、及び乾燥させた。収量:99.5を越える純度HPLCによって測定を有するロスバスタチンNBA塩9.32g56。ロスバスタチンn-ブチルアミドを原料とするロスバスタチン亜鉛塩の調製ロスバスタチン3級-ブチルアンモニウム塩中間体を経由する光から保護した装置に、温度20~25°Cにおいて、実施例1、方法Aに従って得られたロスバスタチンTBA塩6.15g0.011モル、水370cm3を充填し、塩を溶解させた。その後、アルゴン雰囲気とし、20~25°Cにおいて、蒸留水17.8cm3中に硫酸亜鉛一水和物2.15g0.012モルを含有する溶液を一滴ずつ添加した。懸濁液を5~10°Cに冷却し、濾過し、蒸留水にて洗浄した。湿潤した生成物を、蒸留水中において、アルゴン雰囲気下、5~10°Cで、41時間撹拌した。生成物を濾取し、蒸留水にて数回洗浄し、光から保護して真空乾燥させた。収量:4.60g81。ロスバスタチンn-ブチルアミドを原料とするロスバスタチンカルシウム塩の調製ロスバスタチン3級-ブチルアンモニウム塩を経由する光から保護した装置において、室温において撹拌しながら、実施例1、方法Aに従って調製したロスバスタチンTBA塩1.67g3.0ミリモルを、水10ml及び酢酸エチル15mlの混合物中に添加した。完全に溶解させた後、2層溶液に、15分間で5回、飽和塩化カルシウム溶液1.5ml5×7.5ミリモルを一滴ずつ添加した。添加後、反応混合をさらに1時間撹拌した。上の酢酸エチル層を分離し、2.0M塩化カルシウム溶液5mlにて洗浄し、水で2回洗浄した。有機層を共沸蒸留によって乾燥させた。酢酸エチル層を蒸発させ、白色の残渣を、水を含まない酢酸エチル中に溶解させた。溶液を42~45°Cにおいて5分間撹拌し、圧力50ミリバールにおいて蒸発乾固させた。乾燥残渣にシクロヘキサンを添加し、懸濁液を徹底して撹拌した。固体を濾取し、乾燥したシクロヘキサンにて洗浄し、温度50°Cにおいて真空乾燥させた。収量:1.30g87。[参考例1]ロスバスタチンエチルエステルからのロスバスタチンピロリジニルアミドの調製100cm3の丸底フラスコに、ロスバスタチンエチルエステル5.20g10.0ミリモル、エタノール15cm3、ピロリジン3.55g4.1cm3;50.0ミリモル及び少量のp-トルエンスルホン酸の結晶を充填した。反応混合物を、室温において8時間撹拌し、沈殿した結晶を濾取した。このようにして、題記の生成物4.73g89が得られた。融点:162~164°C分析HPLCによる:約99[参考例2]ロスバスタチンエチルエステルからのロスバスタチンN,N-ジメチルアミドの調製100cm3の丸底フラスコに、ロスバスタチンエチルエステル5.20g10.0ミリモル、エタノール15cm3、ジメチルアミンエタノール溶液27.4cm324.7g/100cm3;150ミリモル及び少量のp-トルエンスルホン酸の結晶を充填した。反応混合物を、室温において8時間撹拌し、真空蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから再結晶し、結晶を濾取し、洗浄し、及び乾燥させた。このようにして、題記の生成物4.58g93が得られた。融点:76~78°C分析HPLCによる:約97[参考例3]ロスバスタチンメチルエステルからのロスバスタチンn-ブチルアミドの調製250cm3の丸底フラスコに、ロスバスタチンメチルエステル9.91g20.0ミリモル、エタノール30cm3、n-ブチルアミン7.31g9.9cm3;100ミリモル及び少量のp-トルエンスルホン酸の結晶を充填した。反応混合物を、室温において8時間撹拌し、真空蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液にて洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル-ヘキサンから再結晶し、結晶を濾取した。このようにして、題記の化合物10.10g94が得られた。融点:106~109°C分析HPLCによる:99.5"