"P2Y10またはGPR174を使用して、リゾホスファチジルセリン受容体への被検化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を評価することを含む、自己免疫疾患の治療剤または予防剤のスクリーニング方法。アゴニスト活性を評価する、請求項1に記載の方法。インターロイキン2産生抑制剤をスクリーニングするための、請求項1または2に記載の方法。リンパ球接着抑制剤をスクリーニングするための、請求項1または2に記載の方法。P2Y10またはGPR174をコードする遺伝子を発現する細胞を使用する、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。アルカリフォスファターゼAPで標識化されたトランスフォーミング増殖因子αTGFαをコードする遺伝子をさらに発現する細胞を使用する、請求項5に記載の方法。対照化合物としてリゾホスファチジルセリンまたはその類縁体を使用する、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。自己免疫疾患が、悪性関節リウマチ、全身エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、バセドウ病、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、多発性筋炎、および自己免疫性肝炎から選択される疾患である、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。式Ia:[式中、A1は下式:で表される基であり;R11は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはベンジルであり;R12およびR13は、それぞれ独立に、水素原子、C1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはベンジルオキシカルボニルから選択され;R15は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルオキシC1-6アルキル、フェニル、ベンジル、フタリジル、ジオキソレノンイルメチル、またはフリルメチルであり;pは、2~6から選択される整数であり;Y1は、直接結合、または-C=O-であり;R16は、C3-30アルキルであり、ここでアルキルには1以上のフェニレンまたは5-6員ヘテロアリーレンが挿入されていてもよく、アルキルの1以上の-CH2-は-O-と置き換えられていてもよく、炭素原子間の1以上の単結合は、二重結合または三重結合に置き換えられていてもよく、アルキルの末端はフェニルまたは5-6員ヘテロアリールにより置換されていてもよく、該フェニルまたはヘテロアリールは、C1-10アルキル、C1-10アルコキシおよびハロゲン原子から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;上記のベンジル、ベンジルオキシ、フェニル、フタリジル、ジオキソレノンイルメチル、フリルメチル、フェニレン、およびヘテロアリーレンは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、フェニルおよびハロゲン原子から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい]で表される化合物、または医薬として許容なその塩。R16が、C10-24アルキルここでアルキルの1以上の-CH2-は-O-と置き換えられていてもよく、炭素原子間の1以上の単結合は、二重結合または三重結合に置き換えられていてもよい、または式:-CH2r-Q1から選択され;rは、2~20から選択される整数であり;Q1は、フェニルまたは5-6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、フェニルC1-10アルキル、フェニルC1-10アルコキシ、5-6員ヘテロアリールC1-10アルキル、または5-6員ヘテロアリールC1-10アルコキシにより置換されていてもよい、請求項9に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。R16が、C12-20アルキルここでアルキルの1~3の-CH2-は-O-と置き換えられていてもよく、炭素原子間の1つの単結合は、二重結合に置き換えられていてもよい、または式:-CH2r-Q1から選択され;rは、2~7から選択される整数であり;Q1は、フェニルまたは5-6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、フェニルC1-3アルキル、フェニルC1-3アルコキシ、5-6員ヘテロアリールC1-3アルキル、または5-6員ヘテロアリールC1-3アルコキシにより置換されていてもよい、請求項10に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。式Ib:[式中、A2は式IIe:で表される基であり;R21は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはベンジルであり;R22およびR23は、それぞれ独立に、水素原子、C1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはベンジルオキシカルボニルから選択され;R24は、水素原子またはC1-3アルキルであり;R25は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルオキシC1-6アルキル、フェニル、ベンジル、フタリジル、ジオキソレノンイルメチル、またはフリルメチルであり;X2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ホルミルオキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシ、またはベンジルオキシであり;sは、0~4から選択される整数であり;Y2は、-O-、-C=OO-、-OC=O-、-C=ONR27-、または-NR27C=O-であり;R26は、式:-CH2t-Q2であり;tは、2~20から選択される整数であり;Q2は、フェニルまたは5-6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、フェニルC1-10アルキル、フェニルC1-10アルコキシ、5-6員ヘテロアリールC1-10アルキル、または5-6員ヘテロアリールC1-10アルコキシにより置換されていてもよく;R27は、水素原子、またはC1-6アルキルであり;さらに上記のベンジル、ベンジルオキシ、フェニル、フタリジル、ジオキソレノンイルメチル、およびフリルメチルは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、フェニルおよびハロゲン原子から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい]で表される化合物、または医薬として許容なその塩。A2が下式:で表され、R21、R22およびR23は、請求項12に定義したとおりである、請求項14に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。R26が、C12-20アルキルここでアルキルの1~3の-CH2-は-O-と置き換えられていてもよく、炭素原子間の1つの単結合は、二重結合に置き換えられていてもよい、または式:-CH2s-Q2から選択され;sは、2~7から選択される整数であり;Q2は、フェニルまたは5-6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、フェニルC1-3アルキル、フェニルC1-3アルコキシ、5-6員ヘテロアリールC1-3アルキル、または5-6員ヘテロアリールC1-3アルコキシにより置換されていてもよい、請求項12または13に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。式I:[式中、Aは式II:で表される基であり;R1は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはベンジルであり;R2およびR3は、それぞれ独立に、水素原子、C1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはベンジルオキシカルボニルから選択され;R4は、水素原子またはC1-3アルキルであり;R5は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルオキシC1-6アルキル、フェニル、ベンジル、フタリジル、ジオキソレノンイルメチル、またはフリルメチルであり;Xは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ホルミルオキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシ、またはベンジルオキシであり;nは、0~4から選択される整数であり;Yは、-O-、-C=OO-、-OC=O-、-C=ONR7-、または-NR7C=O-であり;R6は、C3-30アルキルであり、ここでアルキルには1以上のフェニレンまたは5-6員ヘテロアリーレンが挿入されていてもよく、アルキルの1以上の-CH2-は-O-と置き換えられていてもよく、炭素原子間の1以上の単結合は、二重結合または三重結合に置き換えられていてもよく、アルキルの末端はフェニルまたは5-6員ヘテロアリールにより置換されていてもよく、該フェニルまたはヘテロアリールは、C1-10アルキル、C1-10アルコキシおよびハロゲン原子から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;R7は、水素原子、またはC1-6アルキルであり;上記のベンジル、ベンジルオキシ、フェニル、フタリジル、ジオキソレノンイルメチル、フリルメチル、フェニレン、およびヘテロアリーレンは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、フェニルおよびハロゲン原子から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい]で表される化合物、または医薬として許容なその塩を含有する、自己免疫疾患の治療剤または予防剤。Aが下式:で表され、R1、R2およびR3は、請求項15に定義したとおりである、請求項15に記載の治療剤または予防剤。R6が、C10-24アルキルここでアルキルの1以上の-CH2-は-O-と置き換えられていてもよく、炭素原子間の1以上の単結合は、二重結合または三重結合に置き換えられていてもよい、または式:-CH2m-Qから選択され;mは、2~20から選択される整数であり;Qは、フェニルまたは5-6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、フェニルC1-10アルキル、フェニルC1-10アルコキシ、5-6員ヘテロアリールC1-10アルキル、または5-6員ヘテロアリールC1-10アルコキシにより置換されていてもよい、請求項15または16に記載の治療剤または予防剤。R6が、C12-20アルキルここでアルキルの1~3の-CH2-は-O-と置き換えられていてもよく、炭素原子間の1つの単結合は、二重結合に置き換えられていてもよい、または式:-CH2m-Qから選択され;mは、2~7から選択される整数であり;Qは、フェニルまたは5-6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、フェニルC1-3アルキル、フェニルC1-3アルコキシ、5-6員ヘテロアリールC1-3アルキル、または5-6員ヘテロアリールC1-3アルコキシにより置換されていてもよい、請求項17に記載の治療剤または予防剤。2S-2-アミノ-3-[3-オレオイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-バセノイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-エライドイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-パルミトレオイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-パルミトイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-ミリストイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-ラウロイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-ヘキサデシルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2-オレイルオキシエトキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-オレイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[4-オレイルオキシブトキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[5-オレイルオキシペントキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-{8-4-ヘプチル-1,2,3-トリアゾル-1-イルオクタノイルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-{8-4-ヘキシル-1,2,3-トリアゾル-1-イルオクタノイルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[6-{4-ヘキシルオキシ-2Z-2-ブテン-1-イルオキシ}ヘキサノイルオキシ]プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2-オレイルオキシカルボニルエトキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-オレイルオキシカルボニルプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[4-オレイルオキシカルボニルブトキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S,3S-2-アミノ-3-[3-オレオイルオキシプロピル-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸;2S,3S-2-アミノ-3-[{3-9E-オクタデセノイルオキシプロピル}-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸;2S,3S-2-アミノ-3-[3-ステアロイルオキシプロピル-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸;2S,3S-2-アミノ-3-[3-パルミトレオイルオキシプロピル-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸;2S,3S-2-アミノ-3-[3-パルミトイルオキシプロピル-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸;2S,3S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-オレオイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸;2S,3S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-パルミトイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸;2S,3S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-ステアロイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸;2S-2-アミノ-3-[2S-2-ヒドロキシ-3-オレオイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2S-2-ヒドロキシ-3-ステアロイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2S-2-ヒドロキシ-3-パルミトイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-{3-2-ヘプチルオキシフェニルプロピオニルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-{3-3-ヘプチルオキシフェニルプロピオニルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-{3-4-ヘプチルオキシフェニルプロピオニルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-{3-4-ベンジルオキシフェニルプロピオニルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-オレオイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-ステアロイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;および2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-パルミトイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸から選択される化合物、または医薬として許容なその塩を含有する、請求項15~18のいずれか1項に記載の治療剤または予防剤。自己免疫疾患が、悪性関節リウマチ、全身エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、バセドウ病、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、多発性筋炎、および自己免疫性肝炎から選択される疾患である、請求項15~19のいずれか1項に記載の治療剤または予防剤。本発明は、新たな自己免疫疾患の処置方法を提供することを目的とする。さらに本発明は、自己免疫疾患の処置に有用な化合物のアッセイ方法を提供することである。本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、LPS2P2Y10およびLPS4GPR174のアゴニスト活性を有する化合物に自己免疫疾患に対する治療および予防効果を見いだし、本発明を完成させた。本発明の1つの側面によれば、以下のスクリーニング方法が提供される。1P2Y10またはGPR174を使用して、リゾホスファチジルセリン受容体への被検化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を評価することを含む、自己免疫疾患の治療剤または予防剤のスクリーニング方法。2アゴニスト活性を評価する、上記1に記載の方法。3インターロイキン2産生抑制剤をスクリーニングするための、上記1または2に記載の方法。4リンパ球接着抑制剤をスクリーニングするための、上記1または2に記載の方法。5P2Y10またはGPR174をコードする遺伝子を発現する細胞を使用する、上記1~4のいずれかに記載の方法。6細胞がさらに標識化されたヒト上皮増殖因子受容体EGFRリガンドをコードする遺伝子を発現する、上記5に記載の方法。7標識化されたEGFRリガンドが、EGFRリガンドとアルカリフォスファターゼAPの融合タンパク質である、上記6に記載の方法。8標識化されたEGFRリガンドが、標識化されたトランスフォーミング増殖因子αTGFαである、上記6または7に記載の方法。9対照化合物としてリゾホスファチジルセリンまたはその類縁体を使用する、上記1~8のいずれかに記載の方法。10自己免疫疾患が、悪性関節リウマチ、全身エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、バセドウ病、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、多発性筋炎、および自己免疫性肝炎から選択される疾患である、上記1~9のいずれかに記載の方法。本発明者らは、LPS2P2Y10およびLPS4GPR174のアゴニスト活性を有する化合物を見いだした。すなわち本発明の別の側面によれば、以下の化合物が提供される。11式Ia:[式中、A1は下式:で表される基であり;R11は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはベンジルであり;R12およびR13は、それぞれ独立に、水素原子、C1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはベンジルオキシカルボニルから選択され;R15は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルオキシC1-6アルキル、フェニル、ベンジル、フタリジル、ジオキソレノンイルメチル、またはフリルメチルであり;pは、2~6から選択される整数であり;Y1は、直接結合、または-C=O-であり;R16は、C3-30アルキルであり、ここでアルキルには1以上のフェニレンまたは5-6員ヘテロアリーレンが挿入されていてもよく、アルキルの1以上の-CH2-は-O-と置き換えられていてもよく、炭素原子間の1以上の単結合は、二重結合または三重結合に置き換えられていてもよく、アルキルの末端はフェニルまたは5-6員ヘテロアリールにより置換されていてもよく、該フェニルまたはヘテロアリールは、C1-10アルキル、C1-10アルコキシおよびハロゲン原子から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;上記のベンジル、ベンジルオキシ、フェニル、フタリジル、ジオキソレノンイルメチル、フリルメチル、フェニレン、およびヘテロアリーレンは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、フェニルおよびハロゲン原子から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい]で表される化合物、または医薬として許容なその塩。12R16が、C10-24アルキルここでアルキルの1以上の-CH2-は-O-と置き換えられていてもよく、炭素原子間の1以上の単結合は、二重結合または三重結合に置き換えられていてもよい、または式:-CH2r-Q1から選択され;rは、2~20から選択される整数であり;Q1は、フェニルまたは5-6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、フェニルC1-10アルキル、フェニルC1-10アルコキシ、5-6員ヘテロアリールC1-10アルキル、または5-6員ヘテロアリールC1-10アルコキシにより置換されていてもよい、上記11に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。13R16が、C12-20アルキルここでアルキルの1~3の-CH2-は-O-と置き換えられていてもよく、炭素原子間の1つの単結合は、二重結合に置き換えられていてもよい、または式:-CH2r-Q1から選択され;rは、2~7から選択される整数であり;Q1は、フェニルまたは5-6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、フェニルC1-3アルキル、フェニルC1-3アルコキシ、5-6員ヘテロアリールC1-3アルキル、または5-6員ヘテロアリールC1-3アルコキシにより置換されていてもよい、上記12に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。さらに本発明の別の側面によれば、以下の化合物が提供される。14式Ib:[式中、A2は式IIe:で表される基であり;R21は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはベンジルであり;R22およびR23は、それぞれ独立に、水素原子、C1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはベンジルオキシカルボニルから選択され;R24は、水素原子またはC1-3アルキルであり;R25は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルオキシC1-6アルキル、フェニル、ベンジル、フタリジル、ジオキソレノンイルメチル、またはフリルメチルであり;X2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ホルミルオキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシ、またはベンジルオキシであり;sは、0~4から選択される整数であり;Y2は、-O-、-C=OO-、-OC=O-、-C=ONR27-、または-NR27C=O-であり;R26は、式:-CH2t-Q2であり;tは、2~20から選択される整数であり;Q2は、フェニルまたは5-6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、フェニルC1-10アルキル、フェニルC1-10アルコキシ、5-6員ヘテロアリールC1-10アルキル、または5-6員ヘテロアリールC1-10アルコキシにより置換されていてもよく;R27は、水素原子、またはC1-6アルキルであり;さらに上記のベンジル、ベンジルオキシ、フェニル、フタリジル、ジオキソレノンイルメチル、およびフリルメチルは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、フェニルおよびハロゲン原子から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい]で表される化合物、または医薬として許容なその塩。15A2が下式:で表され、R21、R22およびR23は、上記14に定義したとおりである、上記14に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。16R26が、C12-20アルキルここでアルキルの1~3の-CH2-は-O-と置き換えられていてもよく、炭素原子間の1つの単結合は、二重結合に置き換えられていてもよい、または式:-CH2s-Q2から選択され;sは、2~7から選択される整数であり;Q2は、フェニルまたは5-6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、フェニルC1-3アルキル、フェニルC1-3アルコキシ、5-6員ヘテロアリールC1-3アルキル、または5-6員ヘテロアリールC1-3アルコキシにより置換されていてもよい、上記14または15に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。また本発明者らは、リゾホスファチジルセリン誘導体に自己免疫疾患に対する治療および予防効果を見いだし、本発明を完成させた。すなわち本発明のさらに別の側面によれば、以下の治療剤または予防剤が提供される。17式I:[式中、Aは式II:で表される基であり;R1は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはベンジルであり;R2およびR3は、それぞれ独立に、水素原子、C1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、またはベンジルオキシカルボニルから選択され;R4は、水素原子またはC1-3アルキルであり;R5は、水素原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルオキシC1-6アルキル、フェニル、ベンジル、フタリジル、ジオキソレノンイルメチル、またはフリルメチルであり;Xは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ホルミルオキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシ、またはベンジルオキシであり;nは、0~4から選択される整数であり;Yは、-O-、-C=OO-、-OC=O-、-C=ONR7-、または-NR7C=O-であり;R6は、C3-30アルキルであり、ここでアルキルには1以上のフェニレンまたは5-6員ヘテロアリーレンが挿入されていてもよく、アルキルの1以上の-CH2-は-O-と置き換えられていてもよく、炭素原子間の1以上の単結合は、二重結合または三重結合に置き換えられていてもよく、アルキルの末端はフェニルまたは5-6員ヘテロアリールにより置換されていてもよく、該フェニルまたはヘテロアリールは、C1-10アルキル、C1-10アルコキシおよびハロゲン原子から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;R7は、水素原子、またはC1-6アルキルであり;上記のベンジル、ベンジルオキシ、フェニル、フタリジル、ジオキソレノンイルメチル、フリルメチル、フェニレン、およびヘテロアリーレンは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、フェニルおよびハロゲン原子から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい]で表される化合物、または医薬として許容なその塩を含有する、自己免疫疾患の治療剤または予防剤。18Aが下式:で表され、R1、R2およびR3は、上記17に定義したとおりである、上記17に記載の治療剤または予防剤。19R6が、C10-24アルキルここでアルキルの1以上の-CH2-は-O-と置き換えられていてもよく、炭素原子間の1以上の単結合は、二重結合または三重結合に置き換えられていてもよい、または式:-CH2m-Qから選択され;mは、2~20から選択される整数であり;Qは、フェニルまたは5-6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、フェニルC1-10アルキル、フェニルC1-10アルコキシ、5-6員ヘテロアリールC1-10アルキル、または5-6員ヘテロアリールC1-10アルコキシにより置換されていてもよい、上記17または18に記載の治療剤または予防剤。20R6が、C12-20アルキルここでアルキルの1~3の-CH2-は-O-と置き換えられていてもよく、炭素原子間の1つの単結合は、二重結合に置き換えられていてもよい、または式:-CH2m-Qから選択され;mは、2~7から選択される整数であり;Qは、フェニルまたは5-6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、フェニルC1-3アルキル、フェニルC1-3アルコキシ、5-6員ヘテロアリールC1-3アルキル、または5-6員ヘテロアリールC1-3アルコキシにより置換されていてもよい、上記19に記載の治療剤または予防剤。152S-2-アミノ-3-[3-オレオイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-バセノイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-エライドイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-パルミトレオイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-パルミトイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-ミリストイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-ラウロイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-ヘキサデシルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2-オレイルオキシエトキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-オレイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[4-オレイルオキシブトキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[5-オレイルオキシペントキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-{8-4-ヘプチル-1,2,3-トリアゾル-1-イルオクタノイルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-{8-4-ヘキシル-1,2,3-トリアゾル-1-イルオクタノイルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[6-{4-ヘキシルオキシ-2Z-2-ブテン-1-イルオキシ}ヘキサノイルオキシ]プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2-オレイルオキシカルボニルエトキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[3-オレイルオキシカルボニルプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[4-オレイルオキシカルボニルブトキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S,3S-2-アミノ-3-[3-オレオイルオキシプロピル-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸;2S,3S-2-アミノ-3-[{3-9E-オクタデセノイルオキシプロピル}-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸;2S,3S-2-アミノ-3-[3-ステアロイルオキシプロピル-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸;2S,3S-2-アミノ-3-[3-パルミトレオイルオキシプロピル-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸;2S,3S-2-アミノ-3-[3-パルミトイルオキシプロピル-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸;2S,3S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-オレオイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸;2S,3S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-パルミトイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸;2S,3S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-ステアロイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸;2S-2-アミノ-3-[2S-2-ヒドロキシ-3-オレオイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2S-2-ヒドロキシ-3-ステアロイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2S-2-ヒドロキシ-3-パルミトイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-{3-2-ヘプチルオキシフェニルプロピオニルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-{3-3-ヘプチルオキシフェニルプロピオニルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-{3-4-ヘプチルオキシフェニルプロピオニルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-{3-4-ベンジルオキシフェニルプロピオニルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-オレオイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-ステアロイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸;および2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-パルミトイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸から選択される化合物、または医薬として許容なその塩を含有する、上記17~20のいずれかに記載の治療剤または予防剤。22自己免疫疾患が、悪性関節リウマチ、全身エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、バセドウ病、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、多発性筋炎、および自己免疫性肝炎から選択される疾患である、上記17~21のいずれかに記載の治療剤または予防剤。さらに本発明の別の側面によれば、上記11~16のいずれかに記載の化合物、もしくは上記17~21のいずれかにおいて定義される式Iの化合物、または医薬として許容なその塩を含有する、自己免疫疾患を治療または予防するための医薬組成物が提供される。さらに本発明の別の側面によれば、上記11~16のいずれかに記載の化合物、もしくは上記17~21のいずれかにおいて定義される式Iの化合物、または医薬として許容なその塩を含有する、インターロイキン2産生抑制剤が提供される。さらに本発明の別の側面によれば、上記11~16のいずれかに記載の化合物、もしくは上記17~21のいずれかにおいて定義される式Iの化合物、または医薬として許容なその塩を含有する、リンパ球接着抑制剤が提供される。本発明によれば、新たな自己免疫疾患の処置方法となる自己免疫疾患の治療剤または予防剤が提供される。さらに本発明は、自己免疫疾患の処置に有用な化合物の効率なスクリーニング方法が提供される。以下、本発明を更に具体的に説明する。本発明の1つの側面によれば、P2Y10またはGPR174を使用して、リゾホスファチジルセリン受容体への被検化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を評価することを含む、医薬化合物のスクリーニング方法が提供される。スクリーニング対象となる被検化合物としては特に限定されず、有機化合物および無機化合物特に、低分子化合物、タンパク質、ペプチドなどが例として挙げられる。スクリーニングはP2Y10またはGPR174を使用するものであれば特に限定されず、例えば、P2Y10またはGPR174をコードする遺伝子を発現する細胞、P2Y10またはGPR174をコードする遺伝子を過剰に発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物、ヒトP2Y10またはヒトGPR174をコードする遺伝子を発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物などを用いて行うことができる。ここで、スクリーニングに使用する細胞としては、特には限定されないが、通常使用されている公知の微生物、例えば大腸菌、または酵母、あるいは公知の培養細胞、例えば、HUVEC細胞などが挙げられる。また、非ヒト哺乳動物の例としては、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、サルなどが挙げられる。また、スクリーニングは動物の組織および細胞を使用してもよい。その場合、被検化合物の投与は、例えば、組織または細胞が保持される溶液または培地などに被検化合物を含ませることなどにより、対象に被検化合物を作用させることにより行うことができる。本発明のスクリーニング方法は、P2Y10またはGPR174への被検化合物のアゴニスト活性を有する化合物のスクリーニングに利用することができる。P2Y10またはGPR174の機能から、当該アゴニスト活性を有する化合物は、自己免疫疾患などの疾患の治療剤または予防剤として使用される医薬の候補化合物となる。自己免疫疾患としては、全身性疾患および臓器特異性疾患の何れであってもよく、例えば、悪性関節リウマチ、全身エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、バセドウ病、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、多発性筋炎、および自己免疫性肝炎などが挙げられる。本発明の1つの態様において、本発明のスクリーニング方法はP2Y10またはGPR174をコードする遺伝子を発現する培養細胞を使用して行うことができ、培養細胞の使用は、スクリーニングの効率の点で好ましい。また、P2Y10またはGPR174はGタンパク質共役型受容体であることから、カルシウム応答、cAMP産生、レポーター遺伝子などを指標としてアッセイを行うことができる。本発明の1つの態様として、前記培養細胞にさらに標識化されたヒト上皮増殖因子受容体EGFRリガンドをコードする遺伝子を発現させて、切断される標識化合物の量を定量することによりアッセイを行うことができる。ここで、標識されたEGFRリガンドの具体例としては、EGFRリガンドとアルカリフォスファターゼAPの融合タンパク質などが挙げられる。また、標識化されるEGFRリガンドとしては、トランスフォーミング増殖因子αTGFα、ヘパリン結合性EGF様増殖因子HBEGF、およびアンフィレグリンAmphiregなどが挙げられる。標識されたEGFRリガンドを用いるアッセイ方法は、例えば、TokumaruetalJCellBiol151209220;石黒ら、脂質生化学研究52221224を参照して行うことができる。本発明の1つの側面によれば、P2Y10またはGPR174を使用して、リゾホスファチジルセリン受容体への被検化合物のアゴニスト活性を評価することを含む、インターロイキン2産生抑制剤またはリンパ球接着抑制剤をスクリーニングするための方法が提供される。好ましくは、インターロイキン2産生抑制剤のスクリーニング方法において、GPR174が使用され、リンパ球接着抑制剤のスクリーニング方法においてP2Y10が使用される。本発明のスクリーニング方法において使用されるP2Y10は、P2Y10としてのリゾホスファチジルセリン受容体活性を有するポリペプチドであれば特に限定されす、例えば、ヒト、マウス、ラットなどの哺乳類由来のP2Y10が使用される。具体的な例としては、以下のポリペプチドが挙げられる。a配列番号19~21で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;b配列番号19~21で表されるアミノ酸配列を含み、かつリゾホスファチジルセリン受容体活性を有するポリペプチド;c配列番号19~21で表されるアミノ酸配列において1~10のアミノ酸が欠失、置換、付加、および/または挿入されたアミノ酸配列を含み、かつリゾホスファチジルセリン受容体活性を有するポリペプチド;d配列番号19~21で表されるアミノ酸配列との相同性が80以上、好ましくは90以上、より好ましくは95以上であるアミノ酸配列を含み、かつリゾホスファチジルセリン受容体活性を有するポリペプチド。本発明のスクリーニング方法において使用されるGPR174は、GPR174としてのリゾホスファチジルセリン受容体活性を有するポリペプチドであれば特に限定されす、例えば、ヒト、マウス、ラットなどの哺乳類由来のGPR174が使用される。具体的な例としては、以下のポリペプチドが挙げられる。a配列番号22~24で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;b配列番号22~24で表されるアミノ酸配列を含み、かつリゾホスファチジルセリン受容体活性を有するポリペプチド;c配列番号22~24で表されるアミノ酸配列において1~10のアミノ酸が欠失、置換、付加、および/または挿入されたアミノ酸配列を含み、かつリゾホスファチジルセリン受容体活性を有するポリペプチド;d配列番号22~24で表されるアミノ酸配列との相同性が80以上、好ましくは90以上、より好ましくは95以上であるアミノ酸配列を含み、かつリゾホスファチジルセリン受容体活性を有するポリペプチド。ここで相同性の数値は、当業者に公知の相同性検索プログラムを用いて算出される数値であってよく、例えば、AltschulらによるBLASTプログラムたとえば、AltschulSFGishWMillerWMyersEWLipmanDJJMolBiol215p403410AltschylSFMaddenTLSchafferAAZhangJMillerWLipmanDJNucleicAcidsRes25p33893402を利用し決定することができる。例えば、アミノ酸配列については、BLAST2NucleicAcidsRes、25、33891997;GenomeRes、7、649においてデフォルトパラメータを用いて算出される数値などがあげられる。本発明において特定のアミノ酸配列の変異体や相同体を使用する場合には、変異体や相同体のアミノ酸配列をコードするDNAを用いて、当該変異体または相同体を調製することができる。このような変異体や相同体をコードするDNAは、化学合成、遺伝子工学的手法、突然変異誘発などの当業者に既知の任意の方法で作製することもできる。具体的には、配列番号13~18に記載の配列をコードするDNAを利用し、これらDNAに変異を導入することにより所望のDNAを取得することができる。例えば、DNAに対し、変異原となる薬剤と接触作用させる方法、紫外線を照射する方法、遺伝子工学的手法等を用いて行うことができる。遺伝子工学的手法の一つである部位特異的変異誘発法は特定の位置に特定の変異を導入できる手法であることから有用であり、モレキュラークローニング第2版、カレントプロトコールズインモレキュラーバイオロジー、NucleicAcidsResearch1064871982、NucleicAcidsResearch1294411984、NucleicAcidsResearch1344311985、NucleicAcidsResearch1387491985、ProcNatlAcadSciUSA7964091982、ProcNatlAcadSciUSA824881985、Gene343151985、Gene102671991等に記載の方法に準じて行うことができる。本発明のスクリーニングにおいて、対照化合物としてリゾホスファチジルセリンまたはその類縁体を使用することができ、その例としては上記式I、IaおよびIbの化合物など、より具体的には後述の実施例に記載した化合物などが挙げられる。本明細書においてC1-3アルキルとは、炭素数1~3の直鎖状、分岐鎖状、環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピルが含まれる。本明細書においてC1-6アルキルとは、炭素数1~6の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、3-メチルブチル、2-メチルブチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3-エチルブチル、および2-エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、C1-4アルキルおよびC1-3アルキルなども含まれる。本明細書の化合物の定義においてC1-10アルキルとは、炭素数1~10の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、C1-6アルキルとして既に例示したアルキル基のほか、C7H15、C8H17、C9H19、およびC10H21で表される、直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状ののアルキル基が含まれる。本明細書においてC3-30アルキルとは、炭素数7~30の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、C1-6アルキルとして既に例示したC3-6アルキル基のほか、C7H15、C8H17、C9H19、C10H21、C11H23、C12H25、C13H27、C14H29、C15H31、C16H33、C17H35、C18H37、C19H39、C20H41、C21H43、C22H45、C23H47、C24H49、C25H51、C26H53、C27H55、C28H57、C29H59、およびC30H61で表される、直鎖状または分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基が含まれる。本明細書においてC1-6アルキルカルボニルとは、アルキル部分として既に定義したC1-6アルキル基を有するアルキルカルボニル基を意味し、例えばメチルカルボニルアセチル、エチルカルボニル、tertブチルカルボニルの他、C1-4アルキルカルボニルなどが含まれる。本明細書においてC1-6アルコキシとは、アルキル部分として既に定義した炭素数1~6のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、i-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、3-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、1-メチルブトキシ、1-エチルプロポキシ、n-ヘキシルオキシ、4-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、1-メチルペントキシ、3-エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、C1-4アルコキシおよびC1-3アルコキシなども含まれる。また、本明細書においてC1-4アルコキシには、例えばC1-3アルコキシなども含まれる。本明細書においてC1-6アルコキシカルボニルとは、アルコキシ部分として既に定義したC1-6アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tertブトキシカルボニルの他、C1-3アルコキシカルボニルなどが含まれる。本明細書におけるC1-6アルコキシC1-6アルキルには、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、2-メトキシエチル、1-メトキシエチルなどが含まれる。本明細書におけるベンジルは、式:C6H5CH2-で表される基を意味する。本明細書におけるベンジルオキシは、式:C6H5CH2O-で表される基を意味する。本明細書におけるベンジルオキシカルボニルは、式:C6H5CH2OC=O-で表される基を意味する。本明細書において5-6員へテロアリールとは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1以上のヘテロ原子を含む、環原子が5~6の単環の芳香族ヘテロ環基を意味する。具体例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれる。本明細書においてフェニレンとは、ベンゼンが2カ所で置換された2価の基を意味し、1,2-置換、1,3-置換、および1,4-置換の何れであってもよい。本明細書において5-6員へテロアリーレンとは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1以上のヘテロ原子を含む、環原子が5~6の単環の芳香族ヘテロ環が2カ所で置換された2価の基を意味する。当該基を構成するヘテロ環の具体例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジニン、フラン、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾールなどが挙げられる。本明細書において、アルキルに1以上のフェニレンまたは5-6員ヘテロアリーレンが挿入されている場合、フェニレンおよび5-6員ヘテロアリーレンの挿入場所、ならびにフェニレンおよび5-6員ヘテロアリーレンの置換位置は特に限定されない。挿入されるフェニレンおよび5-6員ヘテロアリーレンの数は、例えば1~5、好ましくは1~3である。本明細書において、アルキルの1以上の-CH2-が-O-と置き換えられている場合、置き換えられる-CH2-の位置は置き換え可能であれば特に限定されない。また置き換えられた-O-と-CH2-の間に、または-O-と-O-の間にフェニレンまたは5-6員ヘテロアリーレンが挿入されていてもよい。置き換えられる-O-の数は、例えば1~10、好ましくは1~5、より好ましくは1~3である。本明細書において、炭素原子間の1以上の単結合が、二重結合または三重結合に置き換えられている場合、置き換えられる単結合の位置は置き換え可能であれば特に限定されない。二重結合はシス配置であってもトランス配置であってもよい。置き換えられる二重結合および三重結合の数は、例えば1~10、好ましくは1~5、より好ましくは1~3である。上記式I、Ia、およびIbで表される化合物に関する本発明には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体などの各種の立体異性体、およびそれらの混合物が含まれる。本発明の化合物の医薬として許容な塩とは、医薬品として使用可能な塩であれば特に限定されない。本発明化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基との塩;メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩などが挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸;および、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸酸との酸付加塩が挙げられる。更に、本発明化合物には、水和物、各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。本発明の化合物に含まれる原子例えば、水素原子、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子およびリン原子などは、それぞれの天然に最も多く存在する同位体以外の同位体原子であってもよく、当該同位体原子は放射性導体原子であってもよい。すなわち、本発明の1つの側面によれば、同位体原子で標識化された本明細書で既に定義された式I、IaまたはIbの化合物、またはその塩が提供される。ここで、同位体原子による標識化は、例えば、放射性同位体による標識化3H、14C、32Pなどであってもよく、化合物の調製の容易さの側面からは、3Hによる標識化が好ましい。本発明の3H標識化化合物は、例えば、3H標識化された脂肪酸またはその誘導体を使用することにより合成することができる。本発明の1つの態様において、式I、IaおよびIbの化合物は、プロドラッグとして投与され、生体内において活性化合物に変換される。例えば式IのR5、IaのR15およびIbのR25はリン酸エステルを形成する基であってもよい。その具体例としては、例えばJournalofMedicinalChemistry2008512337に記載の基などが挙げられ、C1-6アルキル例えば、tertブチル、C1-6アルコキシC1-6アルキル例えば、メトキシメチル、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-6アルキル例えば、ピバロイルオキシメチル、C1-6アルコキシカルボニルオキシC1-6アルキル例えば、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、置換されていてもよいフェニル例えば、C1-3アルコキシフェニル、置換されていてもよいベンジル例えば、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、およびハロゲン原子から選択される1~3の基により置換されていてもよいベンジル、フタリジル例えば、C1-6アルコキシから選択される1~4の基により置換されていてもよいイソベンゾフラノン-3-イル、ジオキソレノンイルメチル例えば、ジオキソレノン環5位がC1-6アルコキシまたはフェニルから選択される基により置換されていてもよいジオキソレノン-4-イルメチル、またはフリルメチル例えば、フラン環5位がニトロにより置換されていてもよい2-フリルメチルなどが含まれる。式I、IaおよびIbの化合物は、例えば、以下のスキームに示す工程により合成することができる。[式中、A、n、X、Y、R5、およびR6は、本明細書において既に定義したとおりであり;R1aおよびR2aは、それぞれ独立にC1-6アルキルから選択される]式Iの化合物は、化合物1-1と化合物1-2を縮合した後に酸化することにより調製することができる。第1段階の縮合反応は例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N’-ジメチルホルムアミド、トルエン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサンなどの適当な溶媒中で、適当な反応促進剤例えば1H-テトラゾールなどの存在下で行うことができる。この工程は、特に限定はされないが、例えば0~70°C、好ましくは15~30°Cの反応温度、および例えば10分~2日、好ましくは1~2時間の反応時間で行うことができる。また、本工程においては化合物1-1と化合物1-2を適当な溶媒に溶解し、混合した後にトルエンやベンゼンなどの溶媒により共沸処理を施すことが望ましい。第2段階の酸化工程は、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N’-ジメチルホルムアミド、トルエン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサンなどの適当な溶媒中で、適当な酸化剤例えばt-ブチルヒドロペルオキシド、メタクロロ過安息香酸、ヨウ素-ピリジン-水等を使用して行うことができる。この工程は、特に限定はされないが、例えば0~70°C、好ましくは15~30°Cの反応温度、および例えば5分~1日、好ましくは30分~1時間の反応時間で行うことができる。第2段階の酸化反応は、第1段階の縮合反応を後処理して得られた生成物に対して行うこともできるが、第1段階の後処理を行うことなしにワンポット反応として行ってもよい。得られる化合物1-3が保護基を有する場合は、適切な脱保護条件に付すことにより、および/または、さらに置換基変換を行うことにより、目的の式I、IaおよびIbの化合物を得ることができる。[式中、A、n、X、R5、およびR6は、本明細書において既に定義したとおりであり、Yは-OC=O-である]式Iの化合物は、化合物2-1を化合物2-2の酸クロリドでアシル化することにより調製することができる。当該反応は例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、NN‘-ジメチルホルムアミド、トルエン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサンなどの適当な溶媒中で、適当な塩基例えば4-ジメチルアミノピリジンなどの存在下または塩基の非存在下で行うことができる。この工程は、特に限定はされないが、例えば0~70°C、好ましくは15~30°Cの反応温度、および例えば10分~2日の反応時間で行うことができる。アシル化は、化合物2-2に対応するカルボン酸と適当な縮合剤例えば、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩などを使用して行うこともできる。得られる化合物2-3が保護基を有する場合は、適切な脱保護条件に付すことにより、および/または、さらに置換基変換を行うことにより、目的の式I、IaおよびIbの化合物を得ることができる。本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤;経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション;口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤;ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。式I、IaおよびIbの化合物は、好ましくは非経口剤として投与される。当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、1種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。本発明の治療剤、予防剤、または医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および/または予防有効量の上記式I、Ia、またはIbの化合物を含むことができる。本発明において上記式I、式Iaまたは式Ibの化合物は、一般に1~10000mg/日/成人の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよく、例えば免疫抑制剤シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、、メトトレキサート、アザチオプリンなど、ステロイド系抗炎症薬ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾンなど、非ステロイド系抗炎症薬ロキソプロフェンナトリウム、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウムなど、または抗体医薬インフリキシマブ、アダリムマブ、トシリズマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプトなどなどの他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。本発明の治療剤または予防剤は、必要に応じ、従来公知の着色剤、保存剤、香料、風味剤、コーティング剤、抗酸化剤、ビタミン、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、およびミネラル分鉄、亜鉛、マグネシム、ヨードなどなどの成分を含有していてもよい。本発明の治療剤または予防剤は、医薬組成物、機能性食品、健康食品、飲料、サプリメントなどに適した形態、例えば顆粒剤ドライシロップを含む、カプセル剤軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠剤チュアブル剤などを含む、散剤粉末剤、丸剤などの各種の固形製剤、または内服用液剤液剤、懸濁剤、シロップ剤を含むなどの液状製剤などの形態で調製してもよい。また、本発明の治療剤または予防剤は、そのまま、医薬組成物、機能性食品、健康食品、サプリメントなどとして使用することもできる。製剤化のための添加物としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、分散剤、湿潤剤、防腐剤、粘稠剤、pH調整剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、溶解補助剤が挙げられる。また、液剤の形態にする場合は、ペクチン、キサンタンガム、グアガムなどの増粘剤を配合することができる。また、コーティング剤を用いてコーティング錠剤にしたり、ペースト状の膠剤とすることもできる。さらに、他の形態に調製する場合であっても、従来の方法に従えばよい。以下、実施例を示すことにより本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。試薬およびデータ測定試薬はsigma-AldrichChemicalCo.、東京化成工業、和光純薬、関東化学から購入したものをさらに精製することなく使用した。1H-および13C-NMRは、BRUKERAVANCE400スペクトロメーター400MHzを使用して測定し、ケミカルシフトは重クロロホルム7.26ppm1H-NMR、77.00ppm13C-NMRに対するppmで表示した。31P-NMRケミカルシフトは水中のリン酸85w/w、0.00ppmに対するppmで表示した。質量分析はBRUKERmicroTOF-05スペクトロメーターESITOFまたはaSHIMADZUAXIMATOFのポジティブおよびネガティブイオンモードまたはで測定した。カラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルは関東化学から購入した。元素分析はYanacoMT-6CHNCORDERスペクトロメーターを使用して行った。[実施例1]2S-2-アミノ-3-[3-オレオイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸工程1:2-tert-ブチル-1,3-ジイソプロピル-イソウレアの調製1,3-ジイソプロピルカルボジイミド6.325g、50.1mmolおよびCuCl50.8mg、0.513mmolを無水tBuOH4.556g、59.9mmolに溶解させ、アルゴン雰囲気下、室温で3日間攪拌した。反応混合物の一部を少量とり、1H-NMRにより反応の完了を確認した。無水CH2Cl225mlおよびポリビニルピロリドン1.004gを反応混合物に加え、15分間攪拌し、セライト登録商標で濾過した。濾液を濃縮し、表題の化合物を得た8.108g、40.47mmol、81、緑色油状物。得られた化合物は更に精製することなくエステル化試薬として使用した。1HNMRδ37603609323030941456136310701036。工程2:N-tertブトキシカルボニルセリンtertブチルエステルの調製1NNaOH水溶液1N、10ml、H2O10mlおよびジオキサン20mlの混合液にL-セリン1.025g、9.756mmolを溶解させ、0°Cで撹拌した。当該溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート3.192g、14.63mmolを0°Cで加え、そのまま10分攪拌し、その後室温で24時間攪拌した。5KHSO4水溶液を反応混合物に加え、pHを3にし、AcOEt150ml×3で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を留去して、N-Bocセリンを粗生成物として得た2.228g、無色油状物。N-Bocセリンの粗生成物2.228gを無水CH2Cl2150mlに溶解させ、2-tert-ブチル-1,3-ジイソプロピル-イソウレア7.112gを加え、反応溶液を室温で18時間攪拌した。反応混合物にヘキサン150mlを加え、10分攪拌した。該混合物をセライト登録商標で濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt=4:1により精製し、表題の化合物を得た1.677g、6.418mmol、66、白色固体。1HNMRδ540742553897233314831452。HRMS計算値C12H23NNaO52841468;実測値:2841469。融点769777°C。工程3:2S-3-[ジイソプロピルアミノ-tertブトキシホスフィノオキシ]-2-tertブトキシカルボニルアミノプロピオン酸tertブチルエステルの調製ビスジイソプロピルアミノ-tert-ブチルホスフィン643.1mg、2.112mmolをCH2Cl26mlおよびトルエン0.5mlの混合溶媒に溶解させ、N-tertブトキシカルボニルセリンtertブチルエステル430.1mg、1.646mmolを加えた。水分を除去するために、得られた溶液減圧下濃縮し、アルゴン雰囲気下でCH2Cl26mlを加え、THF6ml中の1H-テトラゾール137.2mg、1.959mmolを室温で加えた。数分後に白色固体が析出した。反応混合物を3時間室温で攪拌し、飽和NaHCO3水溶液20mlを加えて反応をクエンチし、CH2Cl210ml×3で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt:Et3N=35:4:1により精製し、表題の化合物704.1mg、1.516mmol、92、黄色油状物を得た。なお、カラムクロマトグラフィーは、溶離液に3v/vEt3Nを加えてシリカゲルを不活性化して行った。1HNMRδ550053324218413838953747365035691443141513261140。工程4:3-オレオイルオキシ-1-プロパノールの調製1,3-プロパンジオール623.3mg、8.192mmolおよびピリジン0.2mlをCH2Cl215mlに溶解させ、CH2Cl25ml中のオレオイルクロリド623.4mg,、2.072mmolを0°Cで滴下して加えた。反応混合物を24時間攪拌し、5KHSO4水溶液15mlにより反応をクエンチした。有機層を分離し、5KHSO4水溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/AcOEt=4:1により精製し、表題の化合物を得た503.6mg、1.479mmol、71、黄色油状物。1HNMRδ534542393691231120161869162112850878。13CNMRδ17435130031297461145925343131913180297729692953293329172913291027232717249822691413。HRMS計算値C21H40NaO33632870;実測値:3632846。工程5:2S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[3-オレオイルオキシプロポキシ-tert-ブトキシ-ホスホリルオキシ]プロピオン酸tertブチルエステルの調製2S-3-[ジイソプロピルアミノ-tertブトキシホスフィノオキシ]-2-tertブトキシカルボニルアミノプロピオン酸tertブチルエステル313.4mg、0.677mmolをCH2Cl25mlとトルエン0.5mlの混合溶媒に溶解させ、減圧下溶媒を留去した。残渣に3-オレオイルオキシ-1-プロパノール278.1mg、0.817mmolおよびCH2Cl25mlを加え、減圧下溶媒を留去した。アルゴン雰囲気下で残渣をCH2Cl25mlに溶解させ、THF5ml中の1H-テトラゾール147.7mg、2.11mmolの溶液を室温で加えた。数分後に白色の固体が析出した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、tertブチルヒドロペルオキシドTBHPデカン溶液5.0-6.0M、0.272ml、1.36mmolを室温で加え、さらに1.5時間室温で攪拌した。反応混合物を水20mlで希釈し、CH2Cl220ml×3で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt=6:1により精製し、表題の化合物を得た227.5mg、0.316mmol、47、黄色油状物。1HNMRδ5485533243484223416440612288199516021470143912780869。13CNMRδ173661683415523129981297183648268826579926737640764026031544654383417318729792977297429682958294929292916291229092829279427192715248922651408。31PNMRδ55845719。HRMS:計算値:C37H70NNaO10P7424630;実測値:7424658。工程6:2S-2-アミノ-3-[3-オレオイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸の調製2S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[3-オレオイルオキシプロポキシ-tert-ブトキシ-ホスホリルオキシ]プロピオン酸tertブチルエステル225.1mg、0.313mmolを0°Cでトリフルオロ酢酸3mlに溶解させ、溶液を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の目的物164.2mg、褐色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーCHCl3/MeOH/AcOH=9:1:0→8:1:1により精製し、表題の化合物を酢酸塩として得た93.0mg、0.183mmol、59、白色粉末。さらに得られた酢酸塩をトリフルオロ酢酸に溶解させ、溶媒を留去し、トリフルオロ酢酸塩を得た褐色の粉末。1HNMRδ5362468645504248410623982031161312650874。31PNMRδ1091。HRMS計算値C24H46NO8PNa5302853;実測値5302810。元素分析:計算値C24H46NO8PCF3COOHC5024H762N225;実測値C5052H778N244。融点1643°C1652°C。実施例1と同様の手法により、以下の化合物を調製した。[実施例2]2S-2-アミノ-3-[3-バセノイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ5338414339332275201619521634158812730879。31PNMRδ1253。HRMS:計算値:C24H46NO8PNa5302853;実測値5302809。元素分析:計算値C24H46NO8P095CF3COOHC5051H768N227;実測値C5048H761N266。融点1550°C1562°C。[実施例3]2S-2-アミノ-3-[3-エライドイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ54214738462742964211242720891987165513130879。31PNMRδ1026。HRMS:計算値:C24H46NNaO8P5302853;実測値:5302823元素分析:計算値C24H46NO8P11CF3COOHC4971H770N221;実測値:C4973H772N216。融点1123°C1138°C。[実施例4]2S-2-アミノ-3-[3-パルミトレオイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ5375511447284613428642062418208120291681163413130881。31PNMRδ1087。HRMS計算値C22H42NO8PNa5022540;実測値:5022578元素分析:計算値:C22H42NO8P13CF3COOHC4707H695N223;実測値:C4674H697N250。融点1515°C1530°C。[実施例5]2S-2-アミノ-3-[3-パルミトイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ472846164291420224212083163212760881。31PNMRδ1088。HRMS計算値C22H44NO8PNa5042697;実測値5042683。元素分析:計算値C22H44NO8PCF3COOHC4840H783N268;実測値C4877H783N268。融点1565°C1573°C。[実施例6]2S-2-アミノ-3-[3-ミリストイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ472846274290422324212092163112710878。31PNMRδ1056。融点15231531°C。元素分析:計算値:C20H40NO8P05CF3COOHC4941H800N274;実測値:C4958H793N282。[実施例7]2S-2-アミノ-3-[3-ラウロイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ4734460842862412208616211264087431PNMRδ1299。融点14811490°C。元素分析:計算値C18H36NO8P03CF3COOHC4860H796N305;実測値C4870H824N318。[実施例8]2S-2-アミノ-3-[3-ヘキサデシルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ469945844188377136352034162912640878。31PNMRδ1006。元素分析:計算値C22H46NNaO7P05CF3CO2HC5266H893N267;実測値:C5275H902N276。融点13511364°C。HRMS:計算値:C22H46NNaO7P4902904;実測値:4902893。[実施例9]2S-2-アミノ-3-[2-オレイルオキシエトキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ5360463045204203382536652023162112690875。31PNMRδ1508。融点:14461458°C。元素分析:計算値:C23H46NO7P075CF3COOHC5207H834N248;実測値:C5190H838N256。[実施例10]2S-2-アミノ-3-[3-オレイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ5360468545694172376236262027162412620875。31PNMRδ1116。HRMS計算値C24H48NNaO7P5163061Found5163033。元素分析:計算値:C24H48NO7P09CF3CO2HC5197H827N235;実測値:C5216H843N249。融点:15511561°C。[実施例11]2S-2-アミノ-3-[4-オレイルオキシブトキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ53704703458441243677363220331752162512710878。31PNMRδ1140。HRMS:計算値C25H50NNaO7P5303217Found5303180。元素分析:計算値C25H50NO7P15CF3CO2HC4955H765N206;実測値:C4943H795N232。融点:15891598°C。[実施例12]2S-2-アミノ-3-[5-オレイルオキシペントキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ5370468345624082362520251665142412990878。31PNMRδ1121。融点14821494°C。元素分析:計算値C26H52NO7P06CF3COOHC5536H898N237;実測値C5558H916N240。[実施例13]2S-2-アミノ-3-[3-{8-4-ヘプチル-1,2,3-トリアゾル-1-イルオクタノイルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ78784707462145384270418828742418203717201628136712760866。31PNMRδ1142。HRMS:計算値:C23H43N4NaO8P5572711;実測値:5572755。融点10781085°C。元素分析:計算値C23H43N4O8P09CF3COOHC4675H694N879;実測値C4693H720N839。[実施例14]2S-2-アミノ-3-[3-{8-4-ヘキシル-1,2,3-トリアゾル-1-イルオクタノイルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ790547434652455742954214289524402096202017371650138913020885。31PNMRδ1054。HRMS:計算値C22H41N4O8PNa5432554;実測値:5432545。融点11311142°C。元素分析:計算値C22H41N4O8P125CF3COOHC4414H645N840;実測値C4392H685N867。[実施例15]2S-2-アミノ-3-[6-{4-ヘキシルオキシ-2Z-2-ブテン-1-イルオキシ}ヘキサノイルオキシ]プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ58234714460242844240418636472430206716981605141412970878。31PNMRδ1144。HRMS:計算値C22H42NNaO10P5342439;実測値5342394。融点14421452°C。元素分析:計算値:C22H42NO10P07CF3COOHC4753H728N237;実測値:C4744H764N266。[実施例16]2S-2-アミノ-3-[2-オレイルオキシカルボニルエトキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ5377470946094360416528142033167712720878。31PNMRδ1483。融点:13791390°C。元素分析:計算値:C24H46NO8P08CF3COOHC5135H788N234;実測値:C5142H798N247。[実施例17]2S-2-アミノ-3-[3-オレイルオキシカルボニルプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ536846644553413725282031166012650877。31PNMRδ1401。融点16571668°C。元素分析:計算値C25H48NO8P07CF3COOHC5272H816N233;実測値C5260H842N243。[実施例18]2S-2-アミノ-3-[4-オレイルオキシカルボニルブトキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ5372471445944143246220291730166812680878。31PNMRδ1131。融点16341643°C。元素分析:計算値C26H50NO8P13CF3COOHC5023H756N205;実測値C5014H764N228。[実施例19]2S,3S-2-アミノ-3-[3-オレオイルオキシプロピル-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸1HNMRδ53845138450742904214242621051991164912780881。31PNMRδ1370。融点:15891602°C。元素分析:計算値:C25H48NO8P105CF3COOHC5075H771N218;実測値:C5056H806N245。HRMS:計算値:C25H48NNaO8P5443010;実測値:5443049。[実施例20]2S,3S-2-アミノ-3-[{3-9E-オクタデセノイルオキシプロピル}-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸1HNMRδ54155124449542854205242020871982164412810880。31PNMRδ1406。融点:17191734°C。元素分析:計算値:C25H48NO8P06CF3COOHC5333H830N237;実測値:C5351H812N224。HRMS:計算値:C25H48NNaO8P5443010;実測値:5443043。[実施例21]2S,3S-2-アミノ-3-[3-ステアロイルオキシプロピル-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸1HNMRδ513745064290421624262093165012790882。31PNMRδ1350。HRMS:計算値:C25H50NNaO8P5463166;実測値:5463134。元素分析:計算値:C25H50NO8P06CF3COOHC5315H872N237;実測値:C5311H872N245。融点:16131622°C。[実施例22]2S,3S-2-アミノ-3-[3-パルミトレオイルオキシプロピル-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸1HNMRδ53855133450142884212242220911986165713190883。31PNMRδ1372。融点:20372051°C。HRMS:計算値:C23H44NNaO8P5162697;実測値:5162737。[実施例23]2S,3S-2-アミノ-3-[3-パルミトイルオキシプロピル-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸1HNMRδ514645184297422524332099165412850883。31PNMRδ1363。融点:15341541°C。元素分析:計算値:C25H46NO8P065CF3COOHC5123H825N246;実測値:C5117H852N281。HRMS:計算値:C23H46NNaO8P5182853;実測値:5182817。なお、実施例9の製造において、以下の化合物を合成中間体として使用した。[製造例1]2-オレイルオキシ-1-エタノール工程1:オレイルアルコールの調製MeOH5mlをオレオイルクロリド303.1mg、1.007mmolに0°Cで加え、溶液を室温で20分間攪拌した。メタノールを留去し、オレイン酸メチルエステルを得た。LiAlH458.1mg、1.531mmolをTHF5mlに懸濁させ、THF5ml中のオレイン酸メチルエステル溶液を0°Cで加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物にNaSO410H2Oを加え、セライト登録商標で濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt=5:1により精製し、表題の化合物を得た260.7mg、0.971mmol、96、無色油状物。1HNMRδ53473640202015651303126812570881。工程2:オレイルブロミドの調製オレイルアルコール240.5mg、0.896mmolおよびCBr4345.1mg、1.041mmolをCH2Cl25mlに溶解させ、CH2Cl25ml中のPPh3345.3mg、1.316mmolの溶液を0°Cで加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt=10:1により精製し、目的の化合物を得た296.0mg、0.893mmol、定量的、無色の油状物。1HNMRδ5349340620151854142413030882。工程3:2-オレイルオキシ-1-エタノールの調製NaH549.2mg、13.73mmolをDMF5ml中に懸濁させ、0°Cで撹拌し、DMF5ml中のエチレングリコール1.1255mg、18.13mmolの溶液を滴下して加え、0°Cで30分間攪拌した。THF10ml中のオレイルブロミド1.5002g、4.530mmolの溶液を滴下して加え、反応混合物を14時間攪拌した。反応混合物をH2O10mlで希釈し、Et2O20ml×3で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/AcOEt=6:1により精製し、表題の化合物を得た954.4mg、3.054mmol、67、無色の油状物。1HNMRδ534537263529346719991585129912660879。13CNMRδ1299512981716671416188319029762974296829662951294829452934293129242720261122671410。HRMS:計算値C20H40NaO23352921;実測値3352910。同様の手法により、以下の製造例2~4の化合物を調製し、それぞれ実施例10~12の化合物の製造に使用した。[製造例2]3-オレイルオキシ-1-プロパノール1HNMRδ5345377836123424247220101830156412790880。13CNMRδ1299412984715070486251319431902977297529692952294629432931292527212720261422671410。HRMS:計算値:C21H42NaO23493077Found3493070。[製造例3]4-オレイルオキシ-1-ブタノール1HNMRδ534236393451342325242007166815701277087813CNMRδ129921298371207088627831893049297629742964296229512945294329342931292527192705261322671409HRMS:計算値:C22H44NaO23633234Found3633216。[製造例4]5-オレイルオキシ-1-ペンタノール1HNMRδ53423646340733882014157614241291087713CNMRδ129921298471057074628632523189297429512949294629442931292527192618226722451409。HRMS:計算値:C23H46NaO23773390;実測値3773366。実施例13の製造において、以下の化合物を合成中間体として使用した。[製造例5]3-{8-4-ヘプチル-1,2,3-トリアゾル-1-イルオクタノイルオキシ}-1-プロパノール工程1:8-アジドオクタン酸の調製N3-CH27COOHDMF80ml中の8-ブロモ-n-オクタン酸4.509g、20.21mmolの溶液にNaN35.76g、88.60mmolを加え、室温で21時間攪拌した。反応混合物にKHSO4水溶液1N、50mlを加え、ヘキサン100ml×3で抽出した。合わせた有機層をで乾燥させ、溶媒を留去し、表題の化合物を得た2.957g、15.96mmol、79、無色油状物。1HNMRδ32542348164015951352。工程2:8-4-ヘプチル-1,2,3-トリアゾル-1-イルオクタン酸の調製8-アジドオクタン酸1.007g、5.436mmolおよび1-ノニン678.2mg、5.460mmolをtert-ブチルアルコールおよび水の1:1混合液21.6ml中に懸濁させた。アスコルビン酸ナトリウム0.55mmol、新たに調製した1M水溶液で550μl、続いて水200μl中の硫酸銅II5水和物14.9mg、0.0597mmolの溶液を加え、混合物を23時間激しく攪拌した。反応混合物を水60mlで希釈し、氷冷し、発生した白色の析出物を回収した。冷水で析出物を洗浄した10ml×2。得られた固体を減圧下乾燥し、表題の化合物を得た1.316g、4.253mmol、78、白色固体。1HNMRδ726043042706240118851649133512710874。HRMS:計算値C17H30N3O23082344;実測値:3082344。融点632640°C。工程3:3-{8-4-ヘプチル-1,2,3-トリアゾル-1-イルオクタノイルオキシ}-1-プロパノール1,3-プロパンジオール300.2mg、3.945mmol、8-4-ヘプチル-1,2,3-トリアゾル-1-イルオクタン酸301.7g、0.975mmolおよびDMAP11.4mg、0.095mmolをCH2Cl210mlに溶解させ、0°CでEDCI194.8mg、1.016mmolを加え、室温で14時間攪拌した。5KHSO4水溶液10mlにより反応をクエンチし、有機層を5KHSO4水溶液10ml×3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/AcOEt=2:3により精製し、表題の化合物を得た266.2mg、0.724mmol、74、白色固体。1HNMRδ723442984231369326982311213818721621132712380873。13CNMRδ1741614850120506137590850123424318230262954292829102884285926262572248022701416。HRMS:計算値C20H37N3NaO33902727;実測値3902749。上記製造例と同様の手法により以下の化合物を調製し、実施例14の化合物の製造に使用した。[製造例6]3-{8-4-ヘキシル-1,2,3-トリアゾル-1-イルオクタノイルオキシ}-1-プロパノール1HNMRδ726043022705237118831641133912760878。HRMS:計算値C16H29N3NaO23182152;実測値3182183。融点:607616°C実施例15の製造において、以下の化合物を合成中間体として使用した。[製造例7]3-[6-{4-ヘキシル-2Z-2-ブテン-1-イルオキシ}ヘキサノイルオキシ]プロパノール工程1:4-ヘキシルオキシ-2Z-2-ブテン-1-オールの調製DMF10ml中にNaH968.7mg、24.22mmolを懸濁させ、0°Cに冷却した。懸濁液にDMF20ml中のcis-2-ブテン-1,4-ジオール4.261g、48.36mmolの溶液を滴下して加え、0°Cで1時間攪拌し、その後THF20ml中の1-ブロモヘキサン2.645g、16.02mmolの溶液を滴下して加え、室温で13時間攪拌した。反応混合物をAcOEt20mlおよびH2O30mlで希釈し、AcOEt20ml×3で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/AcOEt=6:1→4:1により精製し、表題の化合物を得た2.320g、13.47mmol、84、無色の油状物。1HNMRδ585457875744568242044042343620321582137512510883。HRMS:計算値C10H20NaO21951356;実測値:1951363。工程2:6-{4-ヘキシル-2Z-2-ブテン-1-イルオキシ}ヘキサン酸DMF10ml中にNaH475.8mg、11.90mmolおよびテトラブチルアンモニウムヨージド654.3mg、1.771mmolを懸濁させ、0°Cで撹拌した。懸濁液にDMF10ml中の4-ヘキシルオキシ-2Z-2-ブテン-1-オール1.004g、5.830mmolの溶液を滴下して加え、0°Cで1時間攪拌した。その後DMF20ml中の6-ブロモヘキサン酸メチルエステル1.823g、8.721mmolの溶液を滴下して加え、50°Cで44時間攪拌した。反応混合物をAcOEt30mlおよびH2O30mlで希釈し、AcOEt30ml×3で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/AcOEt=29:1→9:1により精製し、副生成物を含有する目的のエステルを得た486.0mg、無色の油状物。また出発物質のアルコールの一部313.3mgも回収した。得られた生成物および副生生物の混合物483.1mgをメタノール10mlに溶解させ、NaOH水溶液2N、10mlを加え、室温で3.5時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル30mlを加え、HCl水溶液1Nを加えて水層のpHを2にして、ジエチルエーテル30ml×3で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/AcOEt=9:1→2:1により精製し、表題の化合物を得た358.2mg、1.251mmol、21、無色の油状物。1HNMRδ5707403334363394236016891533142112930883。HRMS:計算値C16H29O42852071;実測値2852070工程3:3-[6-{4-ヘキシル-2Z-2-ブテン-1-イルオキシ}ヘキサノイルオキシ]プロパノール1,3-プロパンジオール324.4mg、4.263mmol、6-{4-ヘキシル-2Z-2-ブテン-1-イルオキシ}ヘキサン酸300.2mg、1.048mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン14.3mg、0.119mmolをCH2Cl210mlに溶解させ、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩212.5mg、1.109mmolを0°Cで加え、室温で19時間攪拌した。5KHSO4水溶液20mlで反応をクエンチし、有機層を5KHSO4水溶液15ml×3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/AcOEt=4:1により精製し、表題の化合物を得た315.1mg、0.915mmol、87、無色の油状物。1HNMRδ5701423240263682340723231959186216841528142212460880。13CNMRδ1742612968129457077702966656658613159303435318731832986295426002592249422761419。HRMS:計算値C19H36NaO53672455;実測値3672444。実施例16の製造において、以下の化合物を合成中間体として使用した。[製造例8]3-ヒドロキシプロピオン酸オレイルエステル工程1:3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-プロパノールTBSO-CH23-OHNaH790.9mg、19.77mmolをTHF3ml中に懸濁させ、0°Cで攪拌した。懸濁液にTHF3ml中の1,3-プロパンジオール1000.4mg、13.15mmolの溶液を滴下して加え、0°Cで30分間攪拌した。THF4ml中のtert-ブチルジメチルシリルクロリド2.3841g、5.82mmolの溶液を滴下して加え、室温で22.5時間攪拌した。反応混合物をH2O20mlで希釈し、AcOEt20ml×3で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/AcOEt=8:1により精製し、表題の化合物を得た1.9075g、10.02mmol、76、無色の油状物。1HNMRδ383738052567177909000077。工程2:3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-プロパナールTBSO-CH22-CHO3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-プロパノール1.7995g、9.453mmolを無水CH2Cl210ml、DMSO10mlおよびEt3N6.57ml、47.28mmolに溶解させ、室温で攪拌しながらSO3-ピリジン錯体7.5257g、47.28mmolを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物をEt2O30mlおよびH2O20mlで希釈し、Et2O20ml×3で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/AcOEt=20:1により精製し、表題の化合物を得た1.0523g、5.587mmol、59、無色の油状物。1HNMRδ98023986259608800064。工程3:3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-プロピオン酸TBSO-CH22-COOH3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-プロパナール1.0438g、5.542mmolおよび2-メチル-2-ブテン1.7191g、24.51mmolをtBuOH15mlに溶解させ、H2O5ml中のNaH2PO42H2O867.8mg、5.562mmolおよびNaClO22.0425g、22.58mmolの溶液を加え、室温で1時間攪拌した。tBuOHを留去し、残渣に5KHSO4水溶液を加え、AcOEt20ml×3で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/AcOEt=2:1により精製し、表題の化合物を得た946.5mg、4.632mmol、84、無色の油状物。1HNMRδ105483918258508950086。工程4:3-tert-ブチルジメチルシリルオキシプロピオン酸オレイルエステルオレイルアルコール208.1mg、0.775mmol、3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-プロピオン酸304.2mg、1.489mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン21.6mg、0.180mmolをCH2Cl25mlに溶解させ、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩341.1mg、1.779mmolを0°Cで加え、室温で19時間攪拌した。H2O10mlを加えて反応をクエンチし、CH2Cl220ml×3で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/AcOEt=8:1により精製し、表題の化合物を得た345.1mg、0.759mmol、98、無色の油状物。1HNMRδ534740703895251420121618126708780054。工程5:3-ヒドロキシプロピオン酸オレイルエステルTHF5ml中の3-tert-ブチルジメチルシリルオキシプロピオン酸オレイルエステル300.1mg、0.660mmolの溶液にHFピリジン錯体70、0.120mlを加え、室温で12時間攪拌した。H2O10mlを加え、AcOEt10ml×3で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、要馬を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt=4:1により精製し、表題の化合物を得た195.7mg、0.575mmol、87、黄色の油状物。1HNMRδ534541093865257124162011163512650878。13CNMRδ17303129991297664915832367031892975297129512938293129222919285527212717258722671410。HRMS:計算値C21H40NaO33632870;実測値:3632853。上記製造例と同様の手法により以下の化合物を調製し、実施例17および18の化合物の製造に使用した。[製造例9]4-ヒドロキシブタン酸オレイルエステル1HNMRδ5340406536842431201418811830161412940874。13CNMRδ1740412996129766474621231883109297429712950293829302920291828582771271927162588226622551408。HRMS:計算値C22H42NaO3:3773026;実測値:3773006。[製造例10]5-ヒドロキシペンタン酸オレイルエステル1HNMRδ5345406136452346201017231609149112660878。13CNMRδ1738112997129776457622733903208318929752972295129402931292129192862272027172590226721061410。HRMS:計算値:C23H44NaO33913183;実測値:3913173。実施例19~23の化合物は、以下の化合物を合成中間体として使用して製造した。[製造例11]2S,3S-3-[ジイソプロピルアミノ-tertブトキシホスフィノオキシ]-2-tertブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-プロピオン酸tertブチルエステル工程1:N-tertブトキシカルボニル-L-アロ-スレオニンtertブチルエステルの調製L-アロ-スレオニン997.3mg、8.372mmolをNaOH水溶液1N、10ml、H2O10mlおよびジオキサン20mlの混合液に溶解させ、0°Cで攪拌し、ジ-tert-ブチルジカルボネート2.763g、12.66mmolを10分かけて加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物に5KHSO4水溶液を加えてpHを3とし、AcOEt40ml×3で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去し、目的のN-Boc-L-アロ-スレオニンを得た2.016g、無色の油状物。N-Boc-L-アロ-スレオニン2.105gを無水ジクロロメタン150mlに溶解させ、2-tert-ブチル-1,3-ジイソプロピル-イソウレア5.872g、29.31mmolを加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物にヘキサンを加え、10分間攪拌し、セライト登録商標で濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt=4:1により精製して、表題の化合物を得た1.581g、5.741mmol、69、白色固体。1HNMRδ5226422441231960148614551234。HRMS:計算値:C13H25NNaO52981630;実測値:2981609。融点:621630°C。工程2:2S,3S-3-[ジイソプロピルアミノ-tertブトキシホスフィノオキシ]-2-tertブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-プロピオン酸tertブチルエステルビスジイソプロピルアミノ-tert-ブチルホスフィン303.1mg、1.101mmolをCH2Cl25mlおよびトルエン0.5mlに溶解させ、N-tertブトキシカルボニル-L-アロ-スレオニンtertブチルエステル508.2mg、1.669mmolを加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にCH2Cl25mlを加え、THF5ml中の1H-テトラゾール105.9mg、1.512mmolの溶液を室温で加えた。数分後に白色固体が析出した。飽和NaHCO3水溶液10mlを加えて反応をクエンチし、CH2Cl210ml×3で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt:Et3N=35:4:1により精製し、表題の化合物を得た445.0mg、0.930mmol、84、黄色油状物。なお、カラムクロマトグラフィーは、溶離液に3v/vEt3Nを加えてシリカゲルを不活性化して行った。1HNMRδ5825530040853959357614361431140513961360130812701143。HRMS:計算値:C23H47N2NaO6P5013064;実測値:5013053。[実施例24]2S,3S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-オレオイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸工程1:R-4-4-メトキシフェノキシメチル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソランの調製R---2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール3.0058g、22.74mmol、トリフェニルホスフィン7.7501g、29.55mmol、およびp-メトキシフェノール8.4931g、68.42mmolを無水トルエン30mlに溶解させ、ジエチルアゾジカルボキシレート2Mトルエン溶液、14.8ml、29.6mmolを加え、70°Cで5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーEt2O:ヘキサン=1:15により精製し、表題の化合物を得た5.1297g、21.53mmol、95、無色の油状物。1HNMRδ68414461415840183889376914621402。工程2:2S-3-4-メトキシフェノキシ-1,2-プロパンジオールの調製R-4-4-メトキシフェノキシメチル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン6.105g、25.62mmolをMeOH150mlに溶解させ、Amberlyst153.959gを加え、室温で2日間攪拌した。濾過によりAmberlyst15を除去し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt=1:1により精製し、表題の化合物を得た5.073g、25.59mmol、定量的、白色固体。1HNMRδ68484089401338303774375225721979。融点:732745°C。工程3:2R-1,2-ビスtert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-4-メトキシフェノキシプロパンの調製2S-3-4-メトキシフェノキシ-1,2-プロパンジオール504.8mg、2.55mmolおよびイミダゾール519.2mg、7.63mmolを無水DMF2.2mlに溶解させ、室温でtert-ブチルジメチルシリルクロリド1060.8mg、7.04mmolを加え、69時間攪拌した。反応混合物を水15mlおよびAcOEt20mlで希釈し、水層をAcOEt30ml×3で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt=4:1により精製し、表題の化合物を得た1.072g、2.51mmol、98、無色の油状物。1HNMRδ682840253806376736320893089101040060。HRMS:計算値:C22H42NaO4Si24492514;実測値4492517。工程4:2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-4-メトキシフェノキシ-1-プロパノールの調製HFピリジン錯体70、1.2mlをピリジン5.5mlに溶解させ、当該溶液をTHF20ml中の2R-1,2-ビスtert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-4-メトキシフェノキシプロパン2.9927g、7.013mmolの溶液に加え、室温で13時間攪拌した。反応混合物をAcOEt20mlで希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt=4:1により精製し、表題の化合物を得た1.2721g、4.071mmol、58、無色の油状物。出発物質94.3mg0.221mmol、3、ジオール520.7mg2.627mmol、37がそれぞれ回収された。1HNMRδ682640863911376737221970091301430124。HRMS:計算値:C16H28NaO4Si3351649;実測値:3351621。工程5:2S,3S-2-tert-ブチルカルボニルアミノ-3-[2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-4-メトキシフェノキシプロポキシ-tert-ブトキシホスホリルオキシ]酪酸tert-ブチルエステルの調製2S,3S-3-[ジイソプロピルアミノ-tertブトキシホスフィノオキシ]-2-tertブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-プロピオン酸tertブチルエステル298.2mg、0.623mmolをCH2Cl25mlおよびトルエン0.5mlに溶解させ、減圧下溶媒を留去した。残渣に2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-4-メトキシフェノキシ-1-プロパノール232.1mg、0.743mmol、CH2Cl25mlおよびトルエン0.5mlを加え、減圧下溶媒を留去した。アルゴン雰囲気下で残渣をCH2Cl25mlに溶解させ、THF5ml中の1H-テトラゾール136.9mg、1.954mmolの溶液を室温で加えたところ、数分後に白色の固体が析出した。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、tertブチルヒドロペルオキシドTBHPデカン溶液5.0-6.0M、0.251ml、1.255mmolを室温で加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を水10mlで希釈し、CH2Cl220ml×3で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt=5:1により精製し、表題の化合物を得た341.9mg、0.484mmol、78、無色の油状物。1HNMRδ68256816564046464281418041384006386437641500148714681431089301320108。31PNMRδ62205903。工程6:2S,3S-2-tert-ブチルカルボニルアミノ-3-[2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ヒドロキシプロポキシ-tert-ブトキシホスホリルオキシ]酪酸tert-ブチルエステルの調製2S,3S-2-tert-ブチルカルボニルアミノ-3-[2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-4-メトキシフェノキシプロポキシ-tert-ブトキシホスホリルオキシ]酪酸300.3mg、0.425mmolをCH3CN8mlおよびH2O2mlに溶解させ、0°Cで撹拌し、硝酸セリウムアンモニウム581.8mg、1.061mmolを加え、0°Cで1時間攪拌した。H2O10mlを加えて反応をクエンチし、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt=1:1により精製し、表題の化合物を得た177.4mg、0.296mmol、70、褐色の油状物。1HNMRδ56214683430540263973391136301488144509860146。工程7:2S,3S-2-tert-ブチルカルボニルアミノ-3-[2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ヒドロキシプロポキシ-tert-ブトキシホスホリルオキシ]酪酸tert-ブチルエステルの調製2S,3S-2-tert-ブチルカルボニルアミノ-3-[2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ヒドロキシプロポキシ-tert-ブトキシホスホリルオキシ]酪酸98.7mg、0.165mmolをCH2Cl22mlに溶解させ、4-ジメチルアミノピリジン60.3mg、0.502mmolを加え、0°Cに冷却した。当該混合物に、CH2Cl21ml中のオレオイルクロリド69.9mg、0.232mmolの溶液を0°Cで滴下して加え、13時間攪拌した。反応混合物にMeOH1mlを加え、2時間攪拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt=3:1により精製し、表題の化合物を得た122.2mg、0.141mmol、86、黄色油状物。1HNMRδ5642533646604277415540233908230419991608147614331272087301000089。13CNMRδ1734616788155371299812972825079797571691569066779677365036499586234143188298229782974297029502930291829132910289128312803272027162566248622661875185918021410474。31PNMRδ59616161。HRMS:計算値:C44H86NNaO11PSi8865606;実測値:8865592。工程8:2S,3S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-オレオイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸の調製2S,3S-2-tert-ブチルカルボニルアミノ-3-[2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ヒドロキシプロポキシ-tert-ブトキシホスホリルオキシ]酪酸tert-ブチルエステル87.4mg、0.101mmolを0°Cでトリフルオロ酢酸1.0mlに溶解させ、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーCHCl3/MeOH/AcOH=8:1:1→6:1:3により精製し、表題の化合物を酢酸塩として得た43.7mg、0.0813mmol、80、白色粉末。得られた酢酸塩をトリフルオロ酢酸に溶解させ、溶媒を除去して表題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。1HNMRδ536251354449417924452017162412840874。31PNMRδ1816。HRMSCalcdforC25H48NNaO9P5602959Found5602912。mp1970°C1985°C。元素分析:計算値:C25H48NO9P18CF3COOHC4624H676N189;実測値:C4642H685N188。上記実施例と同様の手法により、以下の化合物を調製した。[実施例25]2S,3S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-パルミトイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸1HNMRδ508644334376428241342430161912600875。31PNMRδ1649。HRMSCalcdforC23H46NNaO9P5343802Found5342806。融点:1932°C1945°C。元素分析:計算値:C23H46NO9P5CF3COOH4H2OC3435H515N121;実測値:C3414H528N149。以下の化合物はJMedChem20095258375863に記載の方法により調製した。[実施例26]2S,3S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-ステアロイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]酪酸1HNMRδ423405224152117079。HRMSCalcdforC25H49NO9P5383145Found5383137。融点:1790°C1795°C。出発原料としてS---2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールを用い、中間体として2S-3-[ジイソプロピルアミノ-tertブトキシホスフィノオキシ]-2-tertブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-プロピオン酸tertブチルエステルを用いて、実施例24と同様の手法で以下の化合物を調製した。[実施例27]2S-2-アミノ-3-[2S-2-ヒドロキシ-3-オレオイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ536746714546428124232018160912700872。31PNMRδ1147。HRMS:計算値:C24H46NNaO9P5462802;実測値:5462784。融点:13101319°C。以下の化合物はJMedChem20095258375863に記載の方法により調製した。[実施例28]2S-2-アミノ-3-[2S-2-ヒドロキシ-3-ステアロイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ459434417404390372223155108079。HRMSCalcdforC24H47NO9P5242988Found5242971。融点:1715°C1720°C。元素分析:計算値:C24H47NO9P08CF3COOHC5057H815N233;実測値:C5031H782N232。[実施例29]2S-2-アミノ-3-[2S-2-ヒドロキシ-3-パルミトイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ4684454442822426160912570874。31PNMRδ1272。HRMS:計算値:C22H44NNaO9P5202646;実測値:5202644。融点:12811292°C。[実施例30]2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-{3-2-ヘプチルオキシフェニルプロピオニルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸工程1:3-2-ヒドロキシフェニルプロピオン酸メチルエステル2-ヒドロキシフェニルプロピオン酸1.0030g、6.036mmolおよびKHCO3963.8mg、9.626mmolをDMF10mlに加え、さらにヨウ化メチル1.3672g、9.632mmolを加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物に水10mlを加え、AcOEt20ml×3で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/AcOEt=2:1により精製し、表題の化合物を得た1.0243g、5.684mmol、94、白色固体。1HNMRδ71437077699768796869369129092725。工程2:3-2-ヘプチルオキシフェニルプロピオン酸メチルエステルNaH84.5mg、2.113mmolをDMF2ml中に懸濁させ0°Cで撹拌し、DMF2ml中の3-2-ヒドロキシフェニルプロピオン酸メチルエステルの溶液256.0mg、1.421mmolを滴下して加え、30分間攪拌した。反応混合物にDMF2ml中の1-ブロモヘプタン372.8mg、2.082mmolの溶液を滴下して加え、室温で25時間攪拌した。反応混合物をH2O10mlで希釈し、AcOEt20ml×3で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/AcOEt=10:0→9:1により精製し、表題の化合物を得た232.8mg、0.836mmol、59、無色の油状物。1HNMRδ7192713668756814396036682946262517991453140013160900。工程3:3-2-ヘプチルオキシフェニルプロピオン酸3-2-ヘプチルオキシフェニルプロピオン酸メチルエステル206.0mg、0.740mmolをMeOH5mlおよびTHF5mlに溶解させ、NaOH水溶液2N、5mlを加え、室温で2時間攪拌した。HCl水溶液1Nを加えて水層のpHを2にしてAcOEt20mlで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/AcOEt=1:1により精製し、表題の化合物を得た187.8mg、0.710mmol、96、白色固体。1HNMRδ11361720671536883682239672957267918061496138813130902。13CNMRδ17928156961299412857127631201911098677533903177293129032611259822591407。HRMSCalcdforC16H23O32631653Found2631552。融点:30°C。工程4:2S-2-tert-ブチルカルボニルアミノ-3-[2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-4-メトキシフェノキシプロポキシ-tert-ブトキシホスホリルオキシ]プロピオン酸tert-ブチルエステルの調製2S-3-[ジイソプロピルアミノ-tertブトキシホスフィノオキシ]-2-tertブトキシカルボニルアミノプロピオン酸tertブチルエステル498.7mg、1.074mmolをCH2Cl25mlおよびトルエン0.5mlの混合液に溶解させ、減圧下溶媒を留去した。残渣に、2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-4-メトキシフェノキシ-1-プロパノール423.5mg、1.355mmol、CH2Cl25mlおよびトルエン0.5mlを加え、減圧下溶媒を留去した。アルゴン雰囲気下で残渣をCH2Cl27mlに溶解させ、THF7ml中の1H-テトラゾール226.0mg、3.226mmolの溶液を室温で加えたところ、数分後に白色の固体が析出した。反応混合物を室温で3.5時間攪拌し、tertブチルヒドロペルオキシドTBHPデカン溶液5.0-6.0M、0.431ml、2.155mmolを室温で加え、さらに1.5時間攪拌した。反応混合物を水15mlで希釈し、CH2Cl220ml×3で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt=5:1により精製し、表題の化合物を得た783.3mg、1.132mmol、84、無色の油状物。1HNMRδ682254824357425641484113392838543766148414651435089501290108。31PNMRδ55845823。HRMS:計算値:C32H58NNaO11PSi7143409;実測値:7143389。工程5:2S-2-tert-ブチルカルボニルアミノ-3-[2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ヒドロキシプロポキシ-tert-ブトキシホスホリルオキシ]プロピオン酸tert-ブチルエステルの調製2S-2-tert-ブチルカルボニルアミノ-3-[2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-4-メトキシフェノキシプロポキシ-tert-ブトキシホスホリルオキシ]プロピオン酸tert-ブチルエステル318.0mg、0.460mmolをCH3CN16mlおよびH2O4mlの混合液に溶解させ、0°Cで撹拌し、硝酸セリウムアンモニウム629.1mg、1.147mmolを加え、0°Cで1時間攪拌した。H2O20mlを加えて反応をクエンチし、AcOEt20mlで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt=2:1→1:1により精製し、表題の化合物を得た238.2mg、0.407mmol、88、褐色の油状物。1HNMRδ5501436342293987390036292460150114791450089701100106。31PNMRδ49775265。HRMS:計算値:C25H52NNaO10PSi6082990;実測値:6083013。工程6:2S-2-tert-ブチルカルボニルアミノ-3-[2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ヒドロキシプロポキシ-tert-ブトキシホスホリルオキシ]プロピオン酸tert-ブチルエステルの調製2S-2-tert-ブチルカルボニルアミノ-3-[2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ヒドロキシプロポキシ-tert-ブトキシホスホリルオキシ]プロピオン酸tert-ブチルエステル75.4mg、0.129mmolおよび3-2-ヘプチルオキシフェニルプロピオン酸43.1mg、0.163mmolをCH2Cl22mlに溶解させ、4-ジメチルアミノピリジン2.0mg、0.0166mmolを加え、室温で1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩33.0mg、0.172mmolを加え、室温で15時間攪拌した。その後、MeOH1mlおよび1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩30.1mg、0.157mmolを加え、さらに2時間攪拌した。H2O10mlを加えて反応をクエンチし、CH2Cl210ml×3で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン:AcOEt=4:1により精製し、表題の化合物を得た103.4mg、0.122mmol、95、淡黄色の油状物。1HNMRδ714568295492435042504121400439703874294026341793148814691440136013010893087600890076。13CNMRδ173031569515535129941287812755120181101882648263799169196910677567496516340131772982297829742931290328312795261126082566226018021408477483。31PNMRδ56325816。HRMS:計算値:C41H74NNaO12PSi8544610;実測値:8544610。工程7:2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-{3-2-ヘプチルオキシフェニルプロピオニルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸の調製2S-2-tert-ブチルカルボニルアミノ-3-[2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-ヒドロキシプロポキシ-tert-ブトキシホスホリルオキシ]プロピオン酸tert-ブチルエステル83.6mg、0.0988mmolを0°Cでトリフルオロ酢酸1.0mlに溶解させ、室温で1時間攪拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸で希釈し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーCHCl3/MeOH/AcOH=8:1:1→6:1:3により精製し、表題の化合物を酢酸塩として得た38.5mg、0.0762mmol、77、白色粉末。得られた酢酸塩をトリフルオロ酢酸に溶解させ、溶媒を留去し、表題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た白色粉末。1HNMRδ7186708769356881466745274297417340112967279317901438136712680880。31PNMRδ1374。融点:13421350°C。元素分析:計算値:C22H36NO10P06CF3COOHC4855H643N244;実測値:C4845H676N256。上記実施例と同様の手法により、以下の化合物を調製した。[実施例31]2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-{3-3-ヘプチルオキシフェニルプロピオニルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ7248686568224692429141153257294427891787142612780882。31PNMRδ1298。融点:15841595°C。[実施例32]2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-{3-4-ヘプチルオキシフェニルプロピオニルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ71036912466542964207408838353605290927481776141913160881。31PNMRδ1380。融点:16371646°C。元素分析:計算値:C22H36NO10P04CF3COOHC4969H666N254;実測値:C4942H695N278。[実施例33]2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-{3-4-ベンジルオキシフェニルプロピオニルオキシ}プロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸1HNMRδ7341729172377165710169525120465444924301419838333779290227441271。31PNMRδ1366。融点:13101321°C。元素分析:C22H28NO10P08CF3COOH12H2OC4645H515N230;実測値:C4655H536N263。以下の化合物は、AvantiPolarLipids858143Cより購入したものを使用した。[実施例34]2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-オレオイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸LPS181以下の化合物は、特開2007-284402に記載の方法により調製した。[実施例35]2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-ステアロイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸[実施例36]2S-2-アミノ-3-[2R-2-ヒドロキシ-3-パルミトイルオキシプロポキシ-ヒドロキシホスホリルオキシ]プロピオン酸本発明に使用される化合物、または本発明の化合物の合成方法を以下のスキームに示す。[試験例1]TGFα切断アッセイによるアゴニスト活性の評価工程1:P2Y10およびGPR174遺伝子のクローニングHUVEC細胞、マウス尾ゲノム、ラット尾ゲノムをテンプレートとして、PCR法により、ヒト、マウス及びラットのP2Y10とGPR174遺伝子の全長cDNAを取得した。ヒト、マウスおよびラットのP2Y10とGPR174遺伝子は配列番号1~6で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをフォワードプライマーとして、配列番号7~12で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをリバースプライマーとして用いた。なお、前記フォワードプライマーの各々の5末端には、制限酵素KpnI認識部位を含む塩基配列がそれぞれ付加されている。また、リバースプライマーのヒトP2Y10の3末端には、制限酵素SmaI認識部位を含む塩基配列が付加されており、ヒトGPR174、マウス及びラットのP2Y10とGPR174の3末端には、制限酵素EcoRV認識部位を含む塩基配列がそれぞれ付加されている。PCRは、PrimeSTARHSR010QTAKARAを用いて、98°C10秒間55°C15秒間72°C1分間からなるサイクルを40回繰り返した。その結果、約1kbpのDNA断片が増幅された。MightyMixタカラバイオ社、HiSpeedPlasmidMidiKitQIAGEN社の各キットを使用して、このDNA断片をKpnI、SmaI及びEcoRVで消化した後、プラスミドpCAGGSのマルチクローニングサイトに挿入することにより、それぞれのプラスミドを得た。ヒト、マウス及びラットのP2Y10とGPR174遺伝子の塩基配列は、株式会社BEXに委託し、ダイターミネーター法により決定した。P2Y10遺伝子の塩基配列は、配列番号13~15で表される塩基配列のとおりであり、GPR174遺伝子の塩基配列は配列番号16~18で表される塩基配列のとおりであった。配列番号13~15で表される塩基配列は、ヒト、マウス、およびラットでそれぞれ984塩基、987塩基、987塩基のオープンリーディングフレームORFを有しており、このORFから予測されるアミノ酸配列それぞれ328アミノ酸、329アミノ酸、329アミノ酸は、配列番号19~21で表されるアミノ酸配列のとおりであった。また、配列番号16~18で表される塩基配列は、ヒト、マウス、およびラットでそれぞれ1002塩基、1008塩基、1008塩基のORFを有しており、このORFから予測されるアミノ酸配列それぞれ334アミノ酸、336アミノ酸、336アミノ酸は、配列番号22~24で表されるアミノ酸配列のとおりであった。工程2:TGFα切断アッセイによるアゴニスト活性の評価HEK293細胞を20x105cellsmLとなるように10ウシ胎仔血清FCS含有のダルベッコ変法イーグル培地DMEMで懸濁し、60mmディッシュに4mLずつ播種した。5CO2存在下で24時間培養後、LipofectAMINE2000を用いて各種発現ベクターのトランスフェクションを行った。60mmディッシュあたり、AP標識TGFαのプラスミドベクターを1μg、マウスのP2Y10またはGPR174のプラスミドベクター1μgを用いた。なお、AP標識TGFαは膜結合型proTGFαのN末端側にhumanplacentalalkalinephosphataseが融合したタンパクであり、AP標識TGFαのプラスミドベクターは、TokumaruetalJCellBiol151209220の記載に基づいて作成することができる。トランスフェクション24時間後、トリプシンEDTAを用いて細胞を剥がし、20x104cellswellとなるように培養液に再懸濁し、96wellプレートに播種した。化合物で刺激する場合は再懸濁液にハンクス平衡塩溶液HBSS、5mMHEPES含有を用いた。30分間静置後、各種濃度の被検化合物を添加し、5CO2存在下でさらに1時間静置した。96wellプレートを遠心し、上清80μLを別の96wellプレートに移した。10mMp-ニトロフェニルホスフェートpNPPを含有した反応バッファー40mMTrisHClを上清及び細胞に80μL加えた。OD405をマイクロプレートリーダーで測定しバックグラウンド、37°Cで1時間加温した後にOD405を再度測定した。各wellについて、AP活性は2回目の吸光度からバックグラウンドを引いた値を以下の式に当てはめて算出した。さらに、無刺激群のAP活性を差し引いた値を縦軸に用いてグラフを作成した。実施例34LPS181、実施例1deoxyLPS181および実施例19LPalloT181についての試験結果のグラフを図1および2に示す。図1および2のグラフより、deoxyLPS181はP2Y10に、LPalloT181はGPR174にそれぞれ選択性を有するアゴニストであることが確認された。また各試験化合物について算出した最大反応値Emaxを実施例34LPS181のEmaxと比較して、各化合物のアゴニスト活性を次のように表示した:040:-、4060:、6080:、80100:、試験結果なし:ND。結果を以下の表1および2に示す。[試験例2]全身性エリテマトーデス自然発症マウスにおける評価MRLlprlprマウス以下、MRLlprマウスとも称する、8~9週齢♀は日本SLC株式会社より購入した。実施例34の化合物LPS181、AvantiPolarLipidsより購入、858143Cをマイクロシリンジでシリコンコーティング済みのガラス管旭テクノグラス98311207に取り、窒素で乾固した後、001wvBSAPBSを加えボルテックスを行いbathsonicatorで2分間ソニケーションを行い10mMLPSに調製した。小型浸透圧ポンプAlzet社model2006を生理食塩水大塚生食注に浸し、37°Cで60時間インキュベートを行った。その後、1mLシリンジTERUMOSS01Tと付属の27Gの針を用いて各浸透圧ポンプにLPS溶液及び001wvBSAPBSを200μLずつ充填した。Balbcマウスにネンブタール麻酔薬を100mgkgとなるように投与後、小型浸透圧ポンプをマウスの腹腔内に縦に埋め込み、腹膜、腹壁を縫合した。以上の手順により、MRLlprマウス♀、9週齢に実施例34の化合物LPS18110mMを充填した小型浸透圧ポンプ排出速度015μLhr42日間を腹腔に埋め込むことにより、LPS181を持続的に供給した。17週齢にて、採血および臓器の回収を行った。血漿を用いて全自動血球装置VetScanHM2による血球細胞数の測定を行い、血清を用いてELISAによる自己抗体量の測定を行い、さらにリンパ組織は水分除去後、電子天秤で各臓器の重量を測定した。自己抗体量の測定抗dsDNA抗体の検出は以下の手順により行った。96wellアッセイプレートにポリLリシン溶液50μLwellをまき、室温で8時間静置しwell底をコーティングした。アスピレーターで溶液をよく取り除いた後、1ngμLDNA溶液を100μlwell加え、37°Cで8時間インキュベートし、プレートに結合させた。DNA溶液を取り除いた後、Blockingbufferを180μLwell加え、室温で2時間blockingを行った。Blockingbufferをよく除きAssaybufferで希釈した血清サンプルを50μLwell加え、室温で2時間静置した。その後、SkanWasher400MolecularDevicesを用いてTTBSで3回washし、Assaybufferで2000倍に希釈したbiotinylatedantimouseIgGHLVectorBA2001を50μLwell加え2時間反応させた。さらに、TTBSで3回washし、Assaybufferで2000倍希釈したStreptavidinHRPInvitrogen434323を50μLwell加えて1時間反応させ、最後にTTBSで6回wash後、TMB発色を10~15分間行い、1MH3PO4で反応停止後、450nmでの吸光度をマイクロプレートリーダーVERSAmaxMolecularDevicesで測定した。また、腎臓のパラフィン切片を作製し、antimouseIgG抗体を用いて免疫複合体の染色を行った。パラフィン切片をXylen3回、1003回、90、70、50EtOHにそれぞれ3分間ずつ順次浸し脱パラフィンを行った後、流水で5分間洗浄した。その後、3H2O2にスライドを30分間浸し組織の内在性のペルオキシダーゼの不活化を行い、再度流水で5分間洗浄した。圧力鍋を用い、1mMEDTA中にスライドガラスを浸し抗原の賦活化を行った後、AvidinBiotinBlockingkitVECTORSP2001を用いて内在のビオチンのブロッキングを行なった。その後、スライドに1BSAPBSを添加し、湿箱内にて室温で2時間Blockingを行った。次いで、スライドガラスに1BSAPBSで2000倍に希釈したbiotinylatedantimouseIgGHLを添加して室箱内にて4°Cで一晩反応させた。反応終了後、PBSで5分間ずつ3回ずつ洗浄した。その後、ABC試薬を添加して室温で30分間反応させた後、PBSで5分間ずつ3回ずつ洗浄した。発色はtyramideworkingsolutionを30μLspecimen添加し室温で510分間反応させた。その後、PBSで洗浄を行いDAPIを添加し5分間核染色を行った後、余分な液をPBSで洗い落とし、封入剤AqueousMountingMediumPermaFluorThermoTA030FMを用いて封入した。上記の試験結果を図3~8に示す。試験結果より、LPS181は血中白血球数の減少図3、自己抗体産生の抑制図4、リンパ組織である脾臓および腸間膜リンパ節の腫脹の抑制図5および6、腎臓への免疫複合体の沈着抑制図7および8など、SLE様自己免疫疾患症状の発症抑制作用を有することが明らかとなった。[試験例3]ヒト自己免疫疾患肝炎モデルマウスにおける評価野生型Balbcマウス♂、9~10週齢に試験化合物15mMを充填した小型浸透圧ポンプ排出速度10μLhr7日間を腹腔に埋め込むことにより、LPS181、実施例1の化合物deoxyLPS181または実施例19LPalloT181を持続的に供給した。小型浸透圧ポンプAlzet社model2001は生理食塩水大塚生食注に浸し、37°Cで4時間インキュベートしてから用い、それ以外は試験例2と同様の手順で小型浸透圧ポンプをマウスの腹腔に埋め込んだ。4日後に12時間断食し、コンカナバリンAConAを20mgkgで尾静注した。一定時間後、採血を行い、血清を調製した。PBSにて灌流後、肝臓を摘出し、パラフィンブロック、切片の作製を行った。トランスアミナーゼCIIテストワコーを用いて血清中のアラニントランスアミナーゼALTを測定した。パラフィン切片はヘマトキシリンエオジン染色を行い、光学顕微鏡を用いて観察した。試験結果を図9~13に示す。試験結果より、LPS181、deoxyLPS181は血中アラニントランスアミナーゼALT値の上昇抑制図9、肝障害の抑制図10~14など、ConA誘発性肝炎の発症を抑制することが明らかとなった。[試験例4]活性化リンパ球におけるP2Y10受容体、GPR174受容体の発現量の変化マウス脾臓細胞をBalbcマウス雄、体重20~25gの脾臓から採取し、RPMI1640培地100mUmlペニシリン、100μgmlストレプトマイシン、2mMLグルタミン、10FBSを含むに懸濁させ、24wellplateに1x106個wellとなるように播種した。リンパ球のマイトジェンである1μgmlのコンカナバリンAConA存在下で刺激し、37°Cで細胞を培養した。一定時間後、ConAで活性化させた脾臓細胞を回収しGenEluteMammalianTotalRNAkitを用いてtotalRNAを抽出した。また、HighcapacitycDNARTkitを用いて、定法に従って逆転写させ、cDNAを得た。cDNAと、目的遺伝子を計測するためのプライマーおよびSYBRGreenPCRMasterMixを混合し、7300RealTimePCRSystemを用いてリアルタイムPCR法によりPCR産物を定量した。プライマーとして配列番号25~28に示すオリゴヌクレオチドを使用した。またコントロールジーンとして使用したGAPDHのプライマーを配列番号29および30に示す。P2Y10受容体、GPR174受容体の発現量について図15および16に示す。何れの受容体もコンカナバリンAによる刺激で発現量が増加することが確認された。[試験例5]マウス脾臓細胞のICAM1に対する接着能の評価マウス脾臓細胞をBalbcマウス雄、体重20~25gの脾臓から採取し、RPMI1640培地100mUmlペニシリン、100μgmlストレプトマイシン、2mMLグルタミン、10FBSを含むに懸濁させ、24wellplateに5x106個wellとなるように播種した。リンパ球のマイトジェンであるコンカナバリンAConA、1μgml存在下で刺激し、37°Cで48時間細胞を培養した。ConAで活性化させた脾臓細胞を回収し、PBSで2回洗浄し、1μMのCMFDAを含むPBSに懸濁させ、37°Cで1時間蛍光標識した。さらに、脾臓細胞をPBSで2回洗浄し、RPMI1640培地001のウシ血清アルブミンBSAを含むに懸濁させた。25μgmlのリコンビナントマウスICAMFcで96wellblackplateを4°Cで24時間処理し、05BSAを含むPBSで30分間ブロッキングを行った。96wellpalteをPBSで3回洗浄し、脾臓細胞を2x105個wellとなるように播種した。試験化合物の存在下、蛍光標識した脾臓細胞を37°Cで、リンパ球の接着を促進することが知られている10mMのMg2と1mMのEGTAで刺激した。30分後、96wellplateを逆さにして30分間静置させ、接着していない細胞を除去し、1NP40を含むPBSを50μlずつ加えて細胞を溶解させた。プレートに接着した細胞の数は蛍光プレートリーダーを用いて蛍光強度を測定することで決定された。接着した細胞の割合を全細胞数のパーセンテージとして計算した。測定値はn3で行った実験の平均値±標準誤差として示した。上記実施例で調製した化合物のうち、LPS181、deoxyLPS181、LPalloT181を使用した。試験結果を図17に示す。試験結果より、LPS181、deoxyLPS181は脾臓細胞のICAM1に対する接着を抑制するが、LPalloT181はこの接着を抑制しないことが確認された化合物終濃度:10μM。[試験例6]マウス脾臓細胞のIL2産生に対する抑制効果の評価マウス脾臓細胞をBalbcマウス雄、体重20~25gの脾臓から採取し、RPMI1640培地100mUmlペニシリン、100μgmlストレプトマイシン、2mMLグルタミン、10FBSを含むに懸濁させ、24wellplateに1x106個wellとなるように播種した。1μgmlのConA存在下で刺激し、37°Cで60時間細胞を培養した。ConAで活性化させた脾臓細胞を回収し、RPMI1640培地001のBSAを含むに懸濁させ、96wellplateに5x105個wellとなるように播種した。試験化合物の存在下、活性化させた脾臓細胞を37°Cで、IL2の産生を促進させるために1μmlのConAで刺激した。12時間後、96wellplateから培養上清を回収した。上清中のIL2の濃度は、MouseIL2MatchedAntibodyPairsforELISAeBioscienceBMS601MSTを用いて、サンドイッチELISAにより決定された。測定値は、異なるマウス個体から採取した脾臓細胞を用いて数回の反復実験を行い、平均値±標準誤差として示した。上記実施例で調製した化合物のうち、LPS181、deoxyLPS181、LPalloT181を使用した。試験結果を図18に示す。試験結果より、LPS181、LPalloT181は濃度依存的に脾臓細胞のIL2産生を抑制するが、deoxyLPS181はIL2の産生を抑制しないことが確認された。"