式I式中、R1は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、R2は置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルを表すで表される化合物またはその塩、及び式II式中、R3は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、R4は置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキルを表すで表される化合物またはその塩を、酸の存在下、反応させることを特徴とする、式III式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ前記と同義であるで表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R1が低級アルキルである請求項1記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R1がエチルである請求項1記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R2が低級アルコキシカルボニルである請求項1~3のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R2がメトキシカルボニルである請求項1~3のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R3が低級アルキルである請求項1~5のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R3がメチルである請求項1~5のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R4が、脂肪族複素環アルキルである請求項1~7のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R4が、2位が脂肪族複素環基で置換されたエチルである請求項1~7のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R4が2モルホリノエチルである請求項1~7のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。酸がルイス酸である請求項1~10のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。酸が三フッ化ホウ素またはその錯体である請求項1~10のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。式I式中、R1及びR2はそれぞれ前記と同義であるで表される化合物またはその塩、及び式II式中、R3及びR4はそれぞれ前記と同義であるで表される化合物またはその塩を、酸の存在下、反応させ、式III式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ前記と同義であるで表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を得る工程を含むことを特徴とする、式IV式中、R1、R3及びR4はそれぞれ前記と同義であり、R5は置換基を有していてもよいN低級アルキルアミノカルボニルまたは置換基を有していてもよいNNジ低級アルキルアミノカルボニルを表すで表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R1が低級アルキルである請求項13記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R1がエチルである請求項13記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R2が低級アルコキシカルボニルである請求項13~15のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R2がメトキシカルボニルである請求項13~15のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R3が低級アルキルである請求項13~17のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R3がメチルである請求項13~17のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R4が、脂肪族複素環アルキルである請求項13~19のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R4が、2位が脂肪族複素環基で置換されたエチルである請求項13~19のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R4が2モルホリノエチルである請求項13~19のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。R5がNNビスアミノカルボニルである請求項13~22のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。式IVで表される化合物がで表される22エチル35ジヒドロキシ63メトキシ4ベンゾイルフェニルNNビスアセトアミドである、請求項13記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。本発明の目的は、抗腫瘍活性等を有するベンゾフェノン誘導体の合成中間体の製造法等を提供することにある。本発明は、以下の1~24に関する。1式I式中、R1は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、R2は置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルを表すで表される化合物またはその塩、及び式II式中、R3は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、R4は置換基を有していてもよい脂肪族複素環アルキルを表すで表される化合物またはその塩を、酸の存在下、反応させることを特徴とする、式III式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ前記と同義であるで表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。2R1が低級アルキルである前記1記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。3R1がエチルである前記1記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。4R2が低級アルコキシカルボニルである前記1~3のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。5R2がメトキシカルボニルである前記1~3のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。6R3が低級アルキルである前記1~5のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。7R3がメチルである前記1~5のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。8R4が、脂肪族複素環アルキルである前記1~7のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。9R4が、2位が脂肪族複素環基で置換されたエチルである前記1~7のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。10R4が2モルホリノエチルである前記1~7のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。11酸がルイス酸である前記1~10のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。12酸が三フッ化ホウ素またはその錯体である前記1~10のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。13式I式中、R1及びR2はそれぞれ前記と同義であるで表される化合物またはその塩、及び式II式中、R3及びR4はそれぞれ前記と同義であるで表される化合物またはその塩を、酸の存在下、反応させ、式III式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ前記と同義であるで表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩を得る工程を含むことを特徴とする、式IV式中、R1、R3及びR4はそれぞれ前記と同義であり、R5は置換基を有していてもよいN低級アルキルアミノカルボニルまたは置換基を有していてもよいNNジ低級アルキルアミノカルボニルを表すで表されるベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。14R1が低級アルキルである前記13記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。15R1がエチルである前記13記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。16R2が低級アルコキシカルボニルである前記13~15のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。17R2がメトキシカルボニルである前記13~15のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。18R3が低級アルキルである前記13~17のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。19R3がメチルである前記13~17のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。20R4が、脂肪族複素環アルキルである前記13~19のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。21R4が、2位が脂肪族複素環基で置換されたエチルである前記13~19のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。22R4が2モルホリノエチルである前記13~19のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。23R5がNNビスアミノカルボニルである前記13~22のいずれかに記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。24式IVで表される化合物がで表される22エチル35ジヒドロキシ63メトキシ4ベンゾイルフェニルNNビスアセトアミドである、前記13記載のベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造法。本発明により、抗腫瘍活性等を有するベンゾフェノン誘導体の合成中間体の製造法等が提供される。以下、式I、II、III及びIVで表される化合物を、それぞれ化合物I、II、III及びIVという。他の式番号の化合物についても同様である。化合物I、II、III及びIVの各基の定義において、低級アルキル、ならびに低級アルコキシカルボニル、N低級アルキルアミノカルボニル及びNNジ低級アルキルアミノカルボニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1~10のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tertペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。NNジ低級アルキルアミノカルボニルの2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。脂肪族複素環アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルから水素原子を1つ除いたものと同義である。脂肪族複素環基及び脂肪族複素環アルキルの脂肪族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む3~8員の単環性脂肪族複素環基、3~8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、アゼパニル、1256テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ2Hピラニル、56ジヒドロ2Hピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、2Hオキサゾリル、2Hチオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ2Hクロマニル、ジヒドロ1Hクロマニル、ジヒドロ2Hチオクロマニル、ジヒドロ1Hチオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、ジヒドロジベンゾアゼピニル等があげられる。置換低級アルキル、置換低級アルコキシカルボニル、N置換低級アルキルアミノカルボニル、N低級アルキルN置換低級アルキルアミノカルボニル及びNNジ置換低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1~3のヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、低級アルコキシ等があげられる。置換基の置換位置は特に限定されない。ここで、低級アルコキシの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を表す。置換脂肪族複素環アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1~3のヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、脂肪族複素環基等があげられる。置換基の置換位置は特に限定されない。ここで、低級アルキル及び脂肪族複素環基はそれぞれ前記と同義である。低級アルコキシの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義である。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を表す。化合物I、II、III及びIVの塩としては、例えば酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。化合物I、II、III及びIVの酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげられ、金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、アンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、有機アミン付加塩としては、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等があげられ、アミノ酸付加塩としては、グリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等が挙げられる。次に、本発明の製造法について説明する。なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び除去方法[例えば、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス第4版ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisfourthedition、グリーンTWGreene著、JohnWileySonsInc2006年等に記載の方法]等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。製造法式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ前記と同義である化合物IIIは、化合物I及び化合物IIを酸存在下、溶媒中もしくは無溶媒で反応させることにより、得ることができる。酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸、下記のルイス酸等が挙げられ、化合物Iに対して、好ましくは1~50当量用いられる。ルイス酸としては、例えば塩化アルミニウム、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム等のトリアルキルアルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素-ジメチルスルフィド錯体、三塩化ホウ素、塩化亜鉛、塩化鉄、アルミニウムトリフレート、銅トリフレート等があげられる。酸としてルイス酸を用いる場合、化合物Iに対して、好ましくは1~50当量用いられる。三フッ化ホウ素の錯体としては、例えば三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素-ジメチルスルフィド錯体等があげられる。添加剤として、1~10当量の無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、クロロギ酸イソブチル、11’ジカルボニルイミダゾール等を添加することにより、反応を促進することもできる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、12ジクロロエタン、クロロホルム等の不活性溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tertブチルメチルエーテル等のエーテル溶媒、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、Nメチルピロリドン等のアミド溶媒、アセトニトリル、プロピルオニトリル等のニトリル溶媒が挙げられ、これらは単独または混合して用いられる。また、トリフルオロ酢酸を溶媒として用いることもでき、エーテル溶媒、アミド溶媒、ニトリル溶媒を用いる場合、必要に応じて過剰量の酸を用いて反応を行ってもよい。反応は、通常50°Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間~24時間行われる。化合物Iは、公知の方法[例えば、コンプリヘンシブオーガニックトランスフォーメーションズ第二版ComprehensiveOrganicTransformationssecondedition、ラロックRCLarock著、ジョンワイリーアンドサンズインコーポレイテッドJohnWileySonsInc1999年等]またはそれらに準じた方法により得ることができる。化合物IIは、市販品として、または公知の方法[例えば、コンプリヘンシブオーガニックトランスフォーメーションズ第二版ComprehensiveOrganicTransformationssecondedition、ラロックRCLarock著、ジョンワイリーアンドサンズインコーポレイテッドJohnWileySonsInc1999年;バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズBioorganicMedicinalChemistryLetters2009年等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。化合物IVは、本発明の製造法で得られる化合物IIIから、エステル加水分解、アミド化等の工程を経て合成することができる。それらの変換は、公知の方法[例えば、コンプリヘンシブオーガニックトランスフォーメーションズ第2版ComprehensiveOrganicTransformations2ndedition、RCラロックLarock著、VchVerlagsgesellscaftMbh1999年、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス第4版ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis4thedition、グリーンTWGreene著、JohnWileySonsInc2006年等に記載の方法]に従って行なうことが可能である。上記各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、化合物IIIは特に精製することなく次の反応に供することも可能である。化合物III及びIVの中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含する。また、化合物III及びIVは、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。本発明によって得られる化合物IIIとしては、例えば以下の化合物等があげられる。以下に、本発明の態様を実施例及び参考例で説明する。しかし、本発明はこれらに限定されるものではない。フリーデル-クラフツ反応による2エチル35ジヒドロキシ63メトキシ4ベンゾイルフェニル酢酸メチル化合物1の製造化合物A599g189molをトリフルオロ酢酸270Lに懸濁させ、25°Cで無水トリフルオロ酢酸284mL205molを滴下し、30分間攪拌した。化合物B360g171molを25°Cで加え、10分間攪拌した。25°Cで三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル錯体360Lを滴下し、5分間攪拌後、80°Cで1時間攪拌した。直ちに50°Cに冷却し、減圧濃縮した。酢酸エチル360L、水180L、6molL水酸化ナトリウム水溶液285Lを加え、分液した。水層を酢酸エチル180Lで抽出後、有機層を合わせて減圧濃縮し、化合物1を得た。化合物1はそのまま次工程に用いた。1HNMR107261265286344353370384422634697735745化合物1を用いる22エチル35ジヒドロキシ63メトキシ4ベンゾイルフェニルNNビスアセトアミド1塩酸塩化合物4の製造工程1:2エチル35ジヒドロキシ63メトキシ4ベンゾイルフェニル酢酸化合物2の製造実施例1で得られた化合物1の全量を、10°C以下に冷却した4molL水酸化ナトリウム水溶液270Lに溶解させ、30°Cで3時間攪拌した。反応混合物に水108L及び10°C以下に冷却した4molL塩酸216Lを25°Cで加え、pH60に調整した。25°Cで2時間、5°Cで1時間攪拌した後、析出した結晶を濾過して、粗体を得た。得られた粗体を50アセトニトリル水溶液540Lに懸濁させ、50°Cで1時間、25°Cで1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、50アセトニトリル水溶液108Lで洗浄し、50°Cで8時間減圧乾燥して、化合物2593g含量:934121mol化合物Bからの収率:708を得た。1HNMR101243251270335357376413636700720734916947工程2:2エチル35ジヒドロキシ63メトキシ4ベンゾイルフェニルNNビスアセトアミド化合物3の製造化合物2582g118molをTHF583Lに懸濁させ、25°Cでビスアミン374mL253mol、1ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物233g152mol、13エチルカルボジイミド塩酸塩292g152molを加え、30°Cで3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル582L、20食塩水582Lを加え、分液した。有機層を20食塩水291Lで洗浄後、硫酸ナトリウム175kgで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル466Lを加え、50°Cで30分間攪拌後、25°Cで2時間、5°Cで1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、50°Cで8時間減圧乾燥して、粗体1570g、含量:928、920mmol収率780を得た。粗体1165kg257molをアセトン165Lに懸濁させ、50°Cで1時間、25°Cで1時間、5°Cで1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、10°C以下に冷却したアセトン330Lで洗浄し、50°Cで8時間減圧乾燥して、粗体2145kg、含量:100、252mol収率:981を得た。粗体2144kg251molをアセトン719L、エタノール719Lに懸濁させ、50°Cで溶解させた後、30°Cで1時間、5°Cで3時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、10°C以下に冷却したアセトンエタノール=1:1288Lで洗浄し、50°Cで8時間減圧乾燥して、化合物3128kg、含量:100、223mol収率:888を得た。1HNMR103246259285325329336343347360372386419614684740746工程3:化合物4の製造化合物3127kg221molをエタノール938Lに懸濁させ、60°Cで水102mLを滴下し、溶解させた。エタノール363gに懸濁させた活性炭126gを加え、60°Cにて15分間攪拌した。活性炭を濾過し、60°Cに加温したエタノール253Lで洗浄した。濾液に60°Cにて12molL塩酸275mLを加え、15分間攪拌した。種晶を添加し、55°Cで1時間、50°Cで1時間、45°Cで1時間、40°Cで1時間、35°Cで1時間、30°Cで2時間、5°Cで2時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、10°C以下に冷却した97エタノール水溶液380Lで洗浄し、50°Cで減圧乾燥して、化合物4128kg、含量:987、207mol収率937を得た。1HNMR099237245250270304307319322331338351357376413634699724735905934参考例1:3メトキシ4安息香酸1塩酸塩化合物Aの製造工程1バニリン酸エチル200g102molをアセトニトリル20Lに溶解し、炭酸カリウム317g229mol及び4モルホリン塩酸塩199g107molを加え、60°Cで6時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で1000mLまで濃縮し、3メトキシ4安息香酸エチル化合物Cを含むアセトニトリル溶液を得た。そのまま次工程に用いた。1HNMR131248271357382414428707745756工程2工程1で得られた化合物Cのアセトニトリル溶液にエタノール500mL及び3molL水酸化ナトリウム水溶液850mL255molを加え、45°Cで3時間攪拌した。反応混合物を5°Cに冷却し、濃塩酸で中和し、酢酸エチル500mL及び2メチル1プロパノール150Lを加え、分液した。水層に酢酸エチル250mL及び2メチル1プロパノール750mLを加え、抽出した後、有機層をあわせて、減圧下で1000mLまで濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、15°Cで1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、粗体318g83を得た。粗体50g13mmolにメタノール50mLを加え、還流下2時間攪拌した。反応混合物を15°Cまで冷却し、15°Cで2時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、化合物A33g74を得た。1HNMR320337338370357382385400391455712748756参考例2:2エチル35ジヒドロキシフェニル酢酸メチル化合物Bの製造工程1窒素雰囲気下、35ジヒドロキシフェニル酢酸メチル277kg152molを三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル錯体551kg388molに懸濁し、10°Cまで冷却した。無水酢酸155kg152molを10°C以下で加え、30°Cまで昇温し、12時間攪拌した。反応混合物を5°Cまで冷却し、10°C以下に冷却した水277Lに加え、10°C以下で1時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、水83Lで洗浄した。得られた結晶に10°Cに冷却した水139Lを加え、10°C以下で30分攪拌した。析出した結晶を濾過し、水42Lで洗浄した後、50°Cで減圧乾燥し、2アセチル35ジヒドロキシフェニル酢酸メチル化合物D277kg803を得た。1HNMR2393566146289801008工程2窒素雰囲気下、化合物D532kg238mol、10パラジウム炭素PdC556含水品241kgを2プロパノール588kg及び水38Lに懸濁した。水素雰囲気下へと置換し、30°Cで12時間激しく攪拌した。窒素雰囲気下に置換した後、PdCを濾別し2プロパノール65kg及びアセトン65kgで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル97kgを加え、50°Cに加熱し溶解させた。冷却しながらnヘプタン259kgを3時間かけて加え、20°Cで15時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、酢酸エチル/nヘプタン81kgで洗浄した後、50°Cで減圧乾燥し、粗体214kgを取得した。得られた粗体210kgに酢酸エチル662kgを加え、55°Cに加熱し溶解させた。反応混合物にnヘプタン151kgを45°C以上で滴下し、10分攪拌した後、20°Cで3時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、nヘプタン29kgで洗浄した後、50°Cで減圧乾燥し、化合物B182kg36を取得した。1HNMR094240350358606619894907比較例1:アリルオキシを有するベンゼン誘導体を用いたフリーデル-クラフツ反応を含む22エチル35ジヒドロキシ63メトキシ4ベンゾイルフェニルNNビスアセトアミド化合物3の製造工程1:アリルオキシを有するベンゼン誘導体を用いたフリーデル-クラフツ反応化合物A47g16mmolと2酢酸メチル化合物E43g15mmolにトリフルオロ酢酸43mLと無水トリフルオロ酢酸75mL53mmolを加え、15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル100mLと水100mLを加え、6molL水酸化ナトリウム水溶液でpHを90に調整後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチルメタノール1000~101で精製し、35ジアリルオキシ2エチル63メトキシ4ベンゾイルフェニル酢酸メチル化合物F70g86を得た。1HNMR:109257270283345358369382421442463496509529554563578604618663696729743工程2化合物F60g11mmolにメタノール54mLと2molL水酸化ナトリウム水溶液42mLを加え、60°Cで2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、4molL塩酸でpHを68に調整後、析出した結晶を濾過して、35ジアリルオキシ2エチル63メトキシ4ベンゾイルフェニル酢酸化合物G:112253269276358358381418447468500504528548571614672696730744工程3化合物G100mg019mmolにTHF1mL、11’ジカルボニルジイミダゾール0036mL024mmol、1ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物31mg020mmol、NNエチルカルボジイミド塩酸塩391mg020mmolを加え、20°Cで8時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル15mLと水15mLを加えて、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール1000~973で精製し、235ジアリルオキシ2エチル63メトキシ4ベンゾイルフェニルNNビスアセトアミド化合物H111mg92を得た。1HNMR109253266285315319329334335348372377388418436455507497528544569607640680739753工程4化合物H26g40mmolに14ジオキサン44mL、ギ酸アンモニウム10g16mmol、ビスパラジウムジクロリド015g021mmolを加え、2時間加熱還流した。反応混合物を25°Cまで冷却した後、酢酸エチル25mL、メタノール25mL、活性炭015gを加え、25°Cで2時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチルメタノール1000~8020で精製した後、酢酸エチルで結晶化して22エチル35ジヒドロキシ63メトキシ4ベンゾイルフェニルNNビスアセトアミド化合物321g94を得た。1HNMR099237245250270304307319322331338351357376413634699724735905934上記の比較例1はヒドロキシをアリルで保護したベンゼン誘導体を用いたフリーデル-クラフツ反応を鍵工程とする22エチル35ジヒドロキシ63メトキシ4ベンゾイルフェニルNNビスアセトアミド化合物3の製造法を示したものである。一方、実施例1はヒドロキシが無保護のベンゼン誘導体を用いたフリーデル-クラフツ反応であり、実施例2は実施例1で得られたベンゾフェノン誘導体からの化合物4の製造法を示したものである。なお、ここでは実施例1及び2の製造法を発明法、比較例1の製造法を従来法と呼ぶことする。従来法では、化合物3を製造するためにフリーデル-クラフツ反応から4工程を要し、さらに、フリーデル-クラフツ反応に要する原料2酢酸メチル化合物Eは、国際公開第2005000778号の実施例5記載のように、ヒドロキシをアリルで保護する工程が必要である。一方、発明法はヒドロキシの保護、脱保護が不要なため、3工程で化合物3を製造することができる。工業的な製造を志向した場合、工程数がより少ない製造法が望まれており、従来法に比べて発明法は工業化により適していると考えられる。また、従来法ではヒドロキシを保護するために、アリルブロミドを使用するが、これは変異原性を有することが知られている。さらに、従来法ではヒドロキシ上のアリルを脱保護するためにビスパラジウムジクロリドが用いられているが、化合物4が医薬の有効成分ということを考慮すると、化合物4への残留パラジウムの量が厳しく制限される。従って、ヒドロキシの保護、脱保護に用いられる試薬を考慮すると、保護及び脱保護を含まない発明法は工業化により適した製造法と言える。