"式IV式IVの化合物もしくはその医薬上許容可能な塩であり;式中:R1はC1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、もしくはアリールC1~C8アルキルであり;R2はハロゲンであり;各R3、R4、およびR5は、独立して、H、ハロゲン、ORa、NRa2、N3、CN、NO2、SOnRa、C1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、もしくはアリールC1~C8アルキルであり;または隣接炭素原子上のR3、R4もしくはR5の任意の2つが一緒になって-OCOO-であるか、またはそれらが結合している環炭素原子と一緒になって二重結合を形成しており;各nは独立して、0、1、もしくは2であり;各Raは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、もしくは-SO2NR11R12であり;R7はH、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、-SO2NR11R12、もしくはであり、YはO、S、NR、NOR、NOR、NOOR、もしくはN-NR2であり;W1およびW2は、一緒になったときに、-Y3CRy23Y3-であり;またはW1もしくはW2の1つはR3もしくはR4のいずれかと一緒になって-Y3-であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり、または各W1およびW2は、独立して、式IVa基式IVaであり、式中:各Y1は独立して、O、S、NR、NOR、NOR、NOOR、もしくはN-NR2であり;各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、NOR、NOR、NOOR、N-NR2、S、S-S、SO、もしくはSO2であり;各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;M2は、0、1もしくは2であり;各RXは、式IVb基式IVbであり、式中各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、-C=Y1R、-C=Y1R13、-C=Y1OR、-C=Y1NR2、-NR2、-NR3、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2R13、-SOOR、-SO2OR、-OC=Y1R、-OC=Y1OR、-OC=Y1NR2、-SC=Y1R、-SC=Y1OR、-SC=Y1NR2、-NRC=Y1R、-NRC=Y1OR、-NRC=Y1NR2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C3~C20カルボシクリル、C2~C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり;式中、各C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C3~C20カルボシクリル、C2~C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、1~3個のR20基に置換されていてもよく;または同一炭素原子上の2つのRyは一緒になったときに、3~7個の炭素原子の炭素環を形成し;各Rは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C3~C20カルボシクリル、C2~C20ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり;各R8は、ハロゲン、NR11R12、NR11OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、OR11もしくはSOnR11であり;各R9は独立して、H、ハロゲン、NR11R12、NR11OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH=NR11、-CH=NHNR11、-CH=NOR11、-CHOR112、-C=ONR11R12、-C=SNR11R12、-C=OOR11、R11、OR11もしくはSOnR11であり;各R11もしくはR12は独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキルもしくはアリールC1~C8アルキルであり;またはR11およびR12はそれらが共に結合している窒素と一緒になって3~7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは-O-、-S-もしくは-NRb-に置換されていることができ;各R13は独立して、1~3個のR20基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり;各R20は独立して、ハロゲン、CN、N3、NR2、OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SOOR、-SO2OR、-C=Y1R、-C=Y1OR、もしくはC=Y1NR2であり;式中、各R1、R3、R4、R5、R6、R11もしくはR12の各C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニルもしくはアリールC1~C8アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、NRb2もしくはORbに置換されていてもよく;ならびに、前記C1~C8アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、-O-、-S-もしくは-NRbに置換されていてよく;各Rbは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=OR21、-C=OOR21、-C=ONR21R22、-C=OSR21、-SOR21、-SO2R21、-SOOR21、-SO2OR21、もしくは-SO2NR21R22であり;ならびに各R21もしくはR22は独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキルもしくはアリールC1~C8アルキルである、化合物もしくはその医薬上許容可能な塩。前記各YおよびY1はOである、請求項1に記載の化合物。前記R8は、ハロゲン、NR11R12、NR11OR11、NR11NR11R12、OR11またはSOnR11である、請求項2に記載の化合物。前記R9がH、ハロゲン、SOnR11またはNR11R12である、請求項3に記載の化合物。前記R4がORaである、請求項4に記載の化合物。前記R1がCH3である、請求項5に記載の化合物。前記R2がFである、請求項6に記載の化合物。前記R7が、であり;式中、Yは-O-であり;W1は式Iaであり、W2はR4と一緒になって-O-である、請求項7に記載の化合物。式V式Vにより表され、式中、R1がメチルまたはエチニルであり、R4がORaである、請求項1に記載の化合物。前記R7がHまたはである、請求項9に記載の化合物下記構造の、請求項1に記載の化合物。式VI式VIの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩であり;式中:R4はORaであり;各nは独立して、0、1、もしくは2であり;各Raは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、もしくは-SO2NR11R12であり;R7はH、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、-SO2NR11R12、もしくはであり;Yは、Ο、S、NR、NOR、NOR、NOOR、もしくはN-NR2であり;W1およびW2は、一緒になったときに、-Y3CRy23Y3-であり;またはW1もしくはW2の1つはR4と一緒になって-Y3-であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり;または各W1およびW2は、独立して、式VIa基式VIaであり、式中:各Y1は独立して、O、S、NR、NOR、NOR、NOOR、もしくはN-NR2であり;各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、NOR、NOR、NOOR、N-NR2、S、S-S、SO、もしくはSO2であり;各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;M2は、0、1もしくは2であり;各RXは、式VIb基式VIbであり、式中各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、-C=Y1R、-C=Y1R13、-C=Y1OR、-C=Y1NR2、-NR2、-NR3、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2R13、-SOOR、-SO2OR、-OC=Y1R、-OC=Y1OR、-OC=Y1NR2、-SC=Y1R、-SC=Y1OR、-SC=Y1NR2、-NRC=Y1R、-NRC=Y1OR、-NRC=Y1NR2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C3~C20カルボシクリル、C2~C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり;式中、各C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C3~C20カルボシクリル、C2~C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、1~3個のR20基に置換されていてもよく;各Rは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C3~C20カルボシクリル、C2~C20ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり;各R11もしくはR12は独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキルもしくはアリールC1~C8アルキルであり;各R13は独立して、1~3個のR20基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり;各R20は独立して、ハロゲン、CN、N3、NR2、OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SOOR、-SO2OR、-C=Y1R、-C=Y1OR、もしくはC=Y1NR2であり;式中、各R4、R11もしくはR12の各C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニルもしくはアリールC1~C8アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、NRb2もしくはORbに置換されていてもよく;ならびに、前記C1~C8アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、-O-、-S-もしくは-NRbに置換されていてよく;各Rbは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=OR21、-C=OOR21、-C=ONR21R22、-C=OSR21、-SOR21、-SO2R21、-SOOR21、-SO2OR21、もしくは-SO2NR21R22であり;ならびに各R21もしくはR22は独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキルもしくはアリールC1~C8アルキルである、式VIの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。前記Raは、H、C1~C8アルキル、もしくは-C=OC1~C6アルキルであり;R7もしくはR4と一緒になったR7はまたはであり、式中、aは、R7結合点であり;bは、R4結合点であり;Arは、フェニルもしくはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチルは、1~3個のR20基に置換されていてもよく;各Ryは独立して、C1~C8アルキルもしくはC5~C6カルボシクリル、前記アルキルおよびカルボシクリルは、1~3個のR20基に置換されていてもよく;各Rは独立して、H、C1~C6アルキル、もしくはアリールアルキルであり;ならびに各R20は独立して、ハロゲン、CN、NR2、OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SOOR、-SO2OR、-C=OR、-C=OOR、もしくはC=ONR2である、請求項12に記載の化合物。構造またはを有する化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。治療有効量の請求項1に記載の化合物および医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α-グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン-アンギオテンシン系アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、他の抗線維剤、HCVNS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCVNS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCVNS5A阻害剤、TLR-7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCVIRES阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のHCV治療薬;またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加治療薬をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。治療有効量の請求項1の化合物を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、フラビウイルス感染治療方法。前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルス感染である、請求項17に記載の方法。前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルスのS282T突然変異体に起因する、請求項18に記載の方法。インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α-グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン-アンギオテンシン系アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、他の抗線維剤、HCVNS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCVNS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCVNS5A阻害剤、TLR-7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCVIRES阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のHCV治療薬;またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加治療薬を投与することをさらに含む、請求項17に記載の方法。フラビウイルス族ウイルスを阻害する化合物を提供する。本発明はまた、細胞核酸ポリメラーゼではなく、ウイルスの核酸ポリメラーゼ、特にHCVRNA依存性RNAポリメラーゼRdRpを阻害する式Iまたは式IV~VIの化合物を含む。式Iまたは式IV~VIの化合物は、HCVウイルスの野生型およびS282T突然変異株の両方に対して有効であることが見出された。したがって、式Iまたは式IV~VIの化合物は、ヒトおよび他の動物のフラビウイルス感染の治療に有用である。1つの実施形態では、式I:式Iの化合物もしくはその医薬上許容可能な塩を提供し;式中:R1はC1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、もしくはアリールC1~C8アルキルであり;R2はハロゲンであり;各R3、R4、もしくはR5は独立して、H、ORa、NRa2、N3、CN、NO2、SOnRa、ハロゲン、C1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、もしくはアリールC1~C8アルキルであり;または隣接炭素原子上のR3、R4もしくはR5の任意の2つが一緒になって-OCOO-であるか、またはそれらが結合している環炭素原子と一緒になって二重結合を形成しており;R6はH、ORa、NRa2、N3、CN、NO2、SOnRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、-SO2NR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、もしくはアリールC1~C8アルキルであり;各nは独立して、0、1、もしくは2であり;各Raは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、もしくは-SO2NR11R12であり;R7はH、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、-SO2NR11R12、もしくはであり;各YもしくはY1は独立して、O、S、NR、NOR、NOR、NOOR、もしくはN-NR2であり;W1およびW2は、一緒になったときに、-Y3CRy23Y3-であり;またはW1もしくはW2の1つはR3もしくはR4のいずれかと一緒になって-Y3-であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり;または各W1およびW2は、独立して、式Ia基式Iaであり、式中:各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、NOR、NOR、NOOR、N-NR2、S、S-S、SO、もしくはSO2であり;各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;M2は、0、1もしくは2であり;各RXは独立して、Ryもしくは式であり、式中各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C=Y1R、-C=Y1OR、-C=Y1NR2、-NR2、-NR3、-SR、-SOR、-SO2R、-SOOR、-SO2OR、-OC=Y1R、-OC=Y1OR、-OC=Y1NR2、-SC=Y1R、-SC=Y1OR、-SC=Y1NR2、-NRC=Y1R、-NRC=Y1OR、-NRC=Y1NR2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、もしくはW3であり;または同一炭素原子上の2つのRyは一緒になったときに、3~7個の炭素原子の炭素環を形成し;各Rは独立して、H、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、C6~C20アリール、C6~C20置換アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C2~C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキルであり;W3は、W4もしくはW5であり;W4はR、-CY1Ry、-CY1W5、-SO2Ry、もしくは-SO2W5であり;ならびにW5は独立して、0~3個のRy基に置換されている炭素環もしくは複素環であり;各X1もしくはX2は独立して、C-R10もしくはNであり;各R8は、ハロゲン、NR11R12、NR11OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH=NR11、-CH=NNHR11、-CH=NOR11、-CHOR112、-C=ONR11R12、-C=SNR11R12、-C=OOR11、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキル、アリールC1~C8アルキル、OR11もしくはSR11であり;各R9もしくはR10は独立して、H、ハロゲン、NR11R12、NR11OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH=NR11、-CH=NHNR11、-CH=NOR11、-CHOR112、-C=ONR11R12、-C=SNR11R12、-C=OOR11、R11、OR11もしくはSR11であり;各R11もしくはR12は独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキルもしくはアリールC1~C8アルキルであり;またはR11およびR12はそれらが共に結合している窒素と一緒になって3~7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは-O-、-S-もしくは-NRa-に置換されていることができ;式中、各R1、R3、R4、R5、R6、R11もしくはR12の各C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニルもしくはアリールC1~C8アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、NRa2もしくはORaに置換されていてもよく;ならびに、前記C1~C8アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、-O-、-S-もしくは-NRa-に置換されていてよい。別の実施形態では、式Iもしくは式IV~VIの化合物ならびにそれらの医薬上許容可能な塩およびそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、偽多型および非晶質型のすべてを提供する。別の実施形態では、感染フラビウイルス科ウイルスに対して活性を有する新規の式Iまたは式IV~VIの化合物を提供する。理論に束縛されることは望まないが、本発明の化合物は、ウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼを阻害し得るため、ウイルス複製を阻害する。それらは、ヒトウイルスC型肝炎などに感染したヒト患者の治療に有用である。別の実施形態では、有効量の式Iもしくは式IV~VIの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩を含む医薬組成物を、医薬上許容可能な希釈剤または担体と併用して提供する。別の実施形態では、本願は、a式Iもしくは式IV~VIの化合物;またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む第1医薬組成物;ならびにbインターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α-グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン-アンギオテンシン系アンタゴニスト、他の抗線維剤、エンドセリンアンタゴニスト、HCVNS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCVNS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCVNS5A阻害剤、TLR-7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCVIRES阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のHCV治療薬;またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加治療薬を含む第2医薬組成物を含む医薬品の組み合わせを提供する。別の実施形態では、本願は、有効量の式Iもしくは式IV~VIの化合物;またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステルをHCV感染細胞と接触させることを含む、HCVポリメラーゼ阻害方法を提供する。別の実施形態では、本願は、有効量の式Iもしくは式IV~VIの化合物;またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステル;ならびに少なくとも1つの追加治療薬をHCV感染細胞と接触させることを含む、HCVポリメラーゼ阻害方法を提供する。別の実施形態では、本願は、治療有効量の式Iもしくは式IV~VIの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩を、それを必要としている対象に投与することにより、ウイルス感染起因の疾患の治療および/または予防方法を提供し、前記ウイルス感染は、デングウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マーレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ジカウイルスおよびC型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスに起因する。別の実施形態では、本願は、患者におけるHCV治療方法を提供し、前記患者へ治療有効量の式Iもしくは式IV~VIの化合物;またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを投与することを含む。別の実施形態では、本願は、患者におけるHCV治療方法を提供し、前記患者へ治療有効量の式Iもしくは式IV~VIの化合物;またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステル;ならびに少なくとも1つの追加治療薬を投与することを含む。本発明の別の態様は、有効量の式Iの化合物もしくは式IV~VI、ならびに抗HCV特性を有する第2化合物を含む医薬的併用組成物もしくは製剤の前記動物への投与、すなわちそれらを用いた治療を含む、感染動物におけるHCV感染の症状もしくは作用の治療もしくは予防方法を提供する。別の態様では、本発明はまた、HCV感染哺乳類へ、前記哺乳類の感染細胞においてHCV複製阻害に有効な量の式Iまたは式IV~VIの化合物を投与することを含む、HCV阻害方法を提供する。別の態様では、フラビウイルス感染治療のための製薬における式Iまたは式IV~VIの化合物の使用を提供する。別の態様では、フラビウイルス感染治療における使用のための式Iまたは式IV~VIの化合物を提供する。1つの実施形態では、フラビウイルス感染は、急性または慢性HCV感染である。使用および化合物の各態様の1つの実施形態では、治療により、患者における1つまたは複数のウイルス負荷またはRNAクリアランスが低下する。別の態様では、本発明はまた、本発明の式Iまたは式IV~VIの化合物の調製に有用である本明細書に開示された過程および新規の中間体も提供する。他の態様では、本発明の化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特性化、および検査の新規方法を提供する。ここで本発明のある実施形態、添付の詳細に例証される実施例、構造および式を詳細に参照する。本発明は、列挙した実施形態と併記されるが、本発明がそれらの実施形態に限定されることを意図しないことが理解される。反対に、本発明は、すべての代替物、修飾、および等価物を網羅し、これらは本発明の範囲内に含まれ得るものとする。別の態様では、式Iの化合物は、式II式IIもしくはその医薬上許容可能な塩により表され;式中:R1はC1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、もしくはアリールC1~C8アルキルであり;各R3、R4、もしくはR5は独立して、H、ORa、NRa2、N3、CN、NO2、SOnRa、ハロゲン、C1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、もしくはアリールC1~C8アルキルであり;または隣接炭素原子上のR3、R4もしくはR5の任意の2つが一緒になって-OCOO-であるか、またはそれらが結合している環炭素原子と一緒になって二重結合を形成しており;R6はH、ORa、NRa2、N3、CN、NO2、SOnRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、-SO2NR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、もしくはアリールC1~C8アルキルであり;各nは独立して、0、1、もしくは2であり;各Raは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、もしくは-SO2NR11R12であり;R7はH、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、-SO2NR11R12、もしくはであり;各YもしくはY1は独立して、O、S、NR、NOR、NOR、NOOR、もしくはN-NR2であり;W1およびW2は、一緒になったときに、-Y3CRy23Y3-であり;またはW1もしくはW2の1つはR3もしくはR4のいずれかと一緒になって-Y3-であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり;または各W1およびW2は、独立して、式Ia基式Iaであり、式中:各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、NOR、NOR、NOOR、N-NR2、S、S-S、SO、もしくはSO2であり;各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;M2は、0、1もしくは2であり;各RXは独立して、Ryもしくは式であり、式中各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C=Y1R、-C=Y1OR、-C=Y1NR2、-NR2、-NR3、-SR、-SOR、-SO2R、-SOOR、-SO2OR、-OC=Y1R、-OC=Y1OR、-OC=Y1NR2、-SC=Y1R、-SC=Y1OR、-SC=Y1NR2、-NRC=Y1R、-NRC=Y1OR、-NRC=Y1NR2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、もしくはW3であり;または同一炭素原子上の2つのRyは一緒になったときに、3~7個の炭素原子の炭素環を形成し;各Rは独立して、H、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、C6~C20アリール、C6~C20置換アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C2~C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキルであり;W3は、W4もしくはW5であり;W4はR、-CY1Ry、-CY1W5、-SO2Ry、もしくは-SO2W5であり;ならびにW5は独立して、0~3個のRy基に置換されている炭素環もしくは複素環であり;各X1もしくはX2は独立して、C-R10もしくはNであり;各R8は、ハロゲン、NR11R12、NR11OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH=NR11、-CH=NNHR11、-CH=NOR11、-CHOR112、-C=ONR11R12、-C=SNR11R12、-C=OOR11、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキル、アリールC1~C8アルキル、OR11もしくはSR11であり;各R9もしくはR10は独立して、H、ハロゲン、NR11R12、NR11OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH=NR11、-CH=NHNR11、-CH=NOR11、-CHOR112、-C=ONR11R12、-C=SNR11R12、-C=OOR11、R11、OR11もしくはSR11であり;各R11もしくはR12は独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキルもしくはアリールC1~C8アルキルであり;またはR11およびR12はそれらが共に結合している窒素と一緒になって3~7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは-O-、-S-もしくは-NRa-に置換されていることができ;式中、各R1、R3、R4、R5、R6、R11もしくはR12の各C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニルもしくはアリールC1~C8アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、NRa2もしくはORaに置換されていてもよく;ならびに、前記C1~C8アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、-O-、-S-もしくは-NRa-に置換されていてよい。式IIの本発明の1つの実施形態では、R1はC1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R1はC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様では、R1はメチル、CH2F、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R1はC1~C8アルキルであり、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。式IIの1つの実施形態では、R3はH、ORa、NRa2、N3、CN、SRa、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の1つの態様では、R3はHである。この実施形態の別の態様では、R3はHであり、R1はC1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R3はHであり、R1は、C1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様では、R3はHであり、R1はメチル、CH2F、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R3はHであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R3はHであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R3はHであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R3はHであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R3はHであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R3はHであり、R1はメチルであり、R6はHである。式IIの1つの実施形態では、R4はH、ORa、NRa2、N3、CN、SRa、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R4はHまたはORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はHである。式IIの1つの実施形態では、R5はH、ORa、NRa2、N3、CN、SRa、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R4はHまたはORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6は、CN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R5はN3である。式IIの別の実施形態では、R5はHである。この実施形態の別の態様では、R4はHまたはORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はHである。式IIの別の実施形態では、R6はH、CN、ORaまたはCH3である。この実施形態の別の態様では、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R6はCNである。この実施形態の別の態様では、R6はORaである。この実施形態の別の態様では、R6はOHである。この実施形態の別の態様では、R6はCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はHまたはORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1は、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はHである。式IIの別の実施形態では、R6は、CN、ORaまたはCH3である。この実施形態の別の態様では、R6はCNである。この実施形態の別の態様では、R6はORaである。この実施形態の別の態様では、R6はOHである。この実施形態の別の態様では、R6はCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はHまたはORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1は、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。式IIの1つの実施形態では、R7はH、-C=OR11、-C=OOR11、-C=OSR11またはである。この実施形態の1つの態様では、R7はHである。この実施形態の別の態様では、R7は、-C=OR11である。この実施形態の別の態様では、R7は、-C=OR11であり、式中、R11は、C1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様では、R7はである。この実施形態の別の態様では、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R6はCNである。この実施形態の別の態様では、R6はORaである。この実施形態の別の態様では、R6はOHである。この実施形態の別の態様では、R6はCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はHまたはORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はHである。式IIの1つの実施形態では、X1はNまたはC-R10である。この実施形態の別の態様では、X1はNである。この実施形態の別の態様では、X1はC-R10である。この実施形態の別の態様では、X2はC-Hである。この実施形態の別の態様では、X1はNであり、X2はC-Hである。この実施形態の別の態様では、X1は、C-R10であり、X2はCHである。この実施形態の別の態様では、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R6はCNである。この実施形態の別の態様では、R6はORaである。この実施形態の別の態様では、R6はOHである。この実施形態の別の態様では、R6はCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はHまたはORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はHである。式IIの別の実施形態では、各R8は独立して、ハロゲン、NR11R12、NR11OR11、NR11NR11R12、OR11またはSR11である。この実施形態の別の態様では、R1は、メチル、CH2Fまたはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R9はH、ハロゲン、またはNR11R12である。この実施形態の別の態様では、R9は、H、ハロゲン、またはNR11R12であり、R1は、メチル、CH2F、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R9はH、ハロゲン、またはNR11R12であり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R8はNH2であり、R9はHまたはハロゲンである。この実施形態の別の態様では、R8はNH2であり、R9はHまたはハロゲンであり、R1はメチル、CH2F、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R8はNH2であり、R9はHまたはハロゲンであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R8およびR9はそれぞれNH2である。この実施形態の別の態様では、R8およびR9はそれぞれNH2であり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R8およびR9はそれぞれNH2であり、R1はメチル、CH2F、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R8はOHであり、R9はNH2である。この実施形態の別の態様では、R8はOHであり、R9はNH2であり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R8はOHであり、R9はNH2であり、R1はメチル、CH2F、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R6はCNである。この実施形態の別の態様では、R6はORaである。この実施形態の別の態様では、R6はOHである。この実施形態の別の態様では、R6はCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はHまたはORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6は、CN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はHである。式IIの別の実施形態では、各R10は独立して、H、ハロゲン、CNまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R1はメチル、CH2F、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R9はH、ハロゲン、またはNR11R12である。この実施形態の別の態様では、R9はH、ハロゲン、またはNR11R12であり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R9はH、ハロゲン、またはNR11R12であり、R1はメチル、CH2F、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R8はNH2であり、R9はHまたはハロゲンである。この実施形態の別の態様では、R8はNH2であり、R9はHまたはハロゲンであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R8はNH2であり、R9はHまたはハロゲンであり、R1はメチル、CH2F、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R8およびR9はそれぞれNH2である。この実施形態の別の態様では、R8およびR9はそれぞれNH2であり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R8およびR9はそれぞれNH2であり、R1はメチル、CH2F、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R8はOHであり、R9はNH2である。この実施形態の別の態様では、R8はOHであり、R9はNH2であり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R8はOHであり、R9はNH2であり、R1はメチル、CH2F、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R6はCNである。この実施形態の別の態様では、R6はORaである。この実施形態の別の態様では、R6はOHである。この実施形態の別の態様では、R6はCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はHまたはORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はC1~C8アルキルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はHである。別の実施形態では、式Iまたは式IIの化合物は、式III式IIIにより表され、またはその医薬上許容可能な塩であり;式中:R1は、CH3、CH2F、またはエチニルであり、残っている変数はすべて式Iで定義したとおりである。式IIIの1つの実施形態では、R4はH、ORa、NRa2、N3、CN、SRa、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R4はHまたはORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1は、CH3、CH2F、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はHである。式IIIの別の実施形態では、R6はH、CN、ORaまたはCH3である。この実施形態の別の態様では、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R6はCNである。この実施形態の別の態様では、R6はORaである。この実施形態の別の態様では、R6はOHである。この実施形態の別の態様では、R6はCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はHまたはORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はHである。式IIIの別の実施形態では、R6は、CN、ORaまたはCH3である。この実施形態の別の態様では、R6はCNである。この実施形態の別の態様では、R6はORaである。この実施形態の別の態様では、R6はOHである。この実施形態の別の態様では、R6はCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はHまたはORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。式IIIの1つの実施形態では、R7はH、-C=OR11、-C=OOR11、-C=OSR11またはである。この実施形態の1つの態様では、R7はHである。この実施形態の別の態様では、R7は、-C=OR11である。この実施形態の別の態様では、R7は、-C=OR11であり、式中、R11はC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様では、R7はである。この実施形態の別の態様では、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R6はCNである。この実施形態の別の態様では、R6はORaである。この実施形態の別の態様では、R6はOHである。この実施形態の別の態様では、R6はCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はHまたはORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6は、CN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はHである。式IIIの1つの実施形態では、X1はNまたはC-R10である。この実施形態の別の態様では、X1はNである。この実施形態の別の態様では、X1はC-R10である。この実施形態の別の態様では、X2はC-Hである。この実施形態の別の態様では、X1はNであり、X2はC-Hである。この実施形態の別の態様では、X1はC-R10であり、X2はCHである。この実施形態の別の態様では、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R6はCNである。この実施形態の別の態様では、R6はORaである。この実施形態の別の態様では、R6はOHである。この実施形態の別の態様では、R6はCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はHまたはORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はHである。式IIIの別の実施形態では、各R8は独立して、ハロゲン、NR11R12、NR11OR11、NR11NR11R12、OR11またはSR11である。この実施形態の別の態様では、R1はメチル、CH2F、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R9はH、ハロゲン、またはNR11R12である。この実施形態の別の態様では、R9はH、ハロゲン、またはNR11R12であり、R1はメチル、CH2F、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R9はH、ハロゲン、またはNR11R12であり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R8はNH2であり、R9はHまたはハロゲンである。この実施形態の別の態様では、R8はNH2であり、R9はHまたはハロゲンであり、R1は、メチル、CH2F、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R8はNH2であり、R9はHまたはハロゲンであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R8およびR9はそれぞれNH2である。この実施形態の別の態様では、R8およびR9はそれぞれNH2であり、R1はメチル、CH2F、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R8およびR9はそれぞれNH2であり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R8はOHであり、R9はNH2である。この実施形態の別の態様では、R8はOHであり、R9はNH2であり、R1はメチル、CH2F、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R8はOHであり、R9はNH2であり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R6はCNである。この実施形態の別の態様では、R6はORaである。この実施形態の別の態様では、R6はOHである。この実施形態の別の態様では、R6はCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はHまたはORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はHである。式IIIの別の実施形態では、各R10は独立して、H、ハロゲン、CNまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R9はH、ハロゲン、またはNR11R12である。この実施形態の別の態様では、R9はH、ハロゲン、またはNR11R12であり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R8はNH2であり、R9は、Hまたはハロゲンである。この実施形態の別の態様では、R8はNH2であり、R9は、Hまたはハロゲンであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R8およびR9はそれぞれNH2である。この実施形態の別の態様では、R8およびR9はそれぞれNH2であり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R8はOHであり、R9はNH2である。この実施形態の別の態様では、R8はOHであり、R9はNH2であり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R6はCNである。この実施形態の別の態様では、R6はORaである。この実施形態の別の態様では、R6はOHである。この実施形態の別の態様では、R6はCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はHまたはORaである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はORaであり、R1はメチルであり、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、X1またはX2の少なくとも1つはNである。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はCN、OH、またはCH3である。この実施形態の別の態様では、R4はOHであり、R1はメチルであり、R6はHである。別の実施形態では、式IV:式IVの化合物もしくはその医薬上許容可能な塩を提供し;式中:R1はC1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、もしくはアリールC1~C8アルキルであり;R2はハロゲンであり;各R3、R4、およびR5は、独立して、H、ハロゲン、ORa、NRa2、N3、CN、NO2、SOnRa、C1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、もしくはアリールC1~C8アルキルであり;または隣接炭素原子上のR3、R4もしくはR5の任意の2つが一緒になって-OCOO-であるか、またはそれらが結合している環炭素原子と一緒になって二重結合を形成しており;各nは独立して、0、1、もしくは2であり;各Raは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、もしくは-SO2NR11R12であり;R7はH、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、-SO2NR11R12、もしくはであり;Yは、Ο、S、NR、NOR、NOR、NOOR、もしくはN-NR2であり;W1およびW2は、一緒になったときに、-Y3CRy23Y3-であり;またはW1もしくはW2の1つはR3もしくはR4のいずれかと一緒になって-Y3-であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり;または各W1およびW2は、独立して、式IVa基式IVaであり、式中:各Y1は独立して、O、S、NR、NOR、NOR、NOOR、もしくはN-NR2であり;各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、NOR、NOR、NOOR、N-NR2、S、S-S、SO、もしくはSO2であり;各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;M2は、0、1もしくは2であり;各RXは、式IVb基式IVbであり、式中各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、-C=Y1R、-C=Y1R13、-C=Y1OR、-C=Y1NR2、-NR2、-NR3、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2R13、-SOOR、-SO2OR、-OC=Y1R、-OC=Y1OR、-OC=Y1NR2、-SC=Y1R、-SC=Y1OR、-SC=Y1NR2、-NRC=Y1R、-NRC=Y1OR、-NRC=Y1NR2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C3~C20カルボシクリル、C2~C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり;式中、各C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C3~C20カルボシクリル、C2~C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、1~3個のR20基に置換されていてもよく;または同一炭素原子上の2つのRyは一緒になったときに、3~7個の炭素原子の炭素環を形成し;各Rは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C3~C20カルボシクリル、C2~C20ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり;各R8は、ハロゲン、NR11R12、NR11OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、OR11もしくはSOnR11であり;各R9は独立して、H、ハロゲン、NR11R12、NR11OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH=NR11、-CH=NHNR11、-CH=NOR11、-CHOR112、-C=ONR11R12、-C=SNR11R12、-C=OOR11、R11、OR11もしくはSOnR11であり;各R11もしくはR12は独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキルもしくはアリールC1~C8アルキルであり;またはR11およびR12はそれらが共に結合している窒素と一緒になって3~7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは-O-、-S-もしくは-NRb-に置換されていることができ;各R13は独立して、1~3個のR20基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり;各R20は独立して、ハロゲン、CN、N3、NR2、OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SOOR、-SO2OR、-C=Y1R、-C=Y1OR、もしくはC=Y1NR2であり;式中、各R1、R3、R4、R5、R6、R11もしくはR12の各C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニルもしくはアリールC1~C8アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、NRb2もしくはORbに置換されていてもよく;ならびに、前記C1~C8アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、-O-、-S-もしくは-NRbに置換されていてよく;各Rbは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=OR21、-C=OOR21、-C=ONR21R22、-C=OSR21、-SOR21、-SO2R21、-SOOR21、-SO2OR21、もしくは-SO2NR21R22であり;各R21もしくはR22は独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキルもしくはアリールC1~C8アルキルであり;ただし、化合物1、1d、1e、2、TP-1、A-1、8、および21は、除外されてもよい。この実施形態の別の態様では、YおよびY1はOである。この実施形態の別の態様では、R8は、ハロゲン、NR11R12、NR11OR11、NR11NR11R12、OR11またはSOnR11である。この実施形態の別の態様では、R9はH、ハロゲン、SOnR11またはNR11R12である。この実施形態の別の態様では、R4はORaである。この実施形態の別の態様では、R1はCH3である。この実施形態の別の態様では、R2はFである。この実施形態の別の態様では、R7はであり;式中、Yは、-O-であり;W1は、式Iaであり、W2はR4と一緒になって-O-である。別の実施形態では、式IVの化合物は、式Vにより表され、式中、R1は、メチルまたはエチニルであり、R4はORaである。この実施形態の別の態様では、R7はHまたはである。この実施形態の別の態様では、式Vの化合物は、以下の構造で表される。別の実施形態では、式VI:の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩を提供し;式中:R4はORaであり;各nは独立して、0、1、もしくは2であり;各Raは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、もしくは-SO2NR11R12であり;R7はH、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、-SO2NR11R12、もしくはであり;YはO、S、NR、NOR、NOR、NOOR、もしくはN-NR2であり;W1およびW2は、一緒になったときに、-Y3CRy23Y3-であり;またはW1もしくはW2の1つはR4と一緒になって-Y3-であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり;または各W1およびW2は、独立して、式VIa基であり、式中:各Y1は独立して、O、S、NR、NOR、NOR、NOOR、もしくはN-NR2であり;各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、NOR、NOR、NOOR、N-NR2、S、S-S、SO、もしくはSO2であり;各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;M2は、0、1もしくは2であり;各RXは、式VIb基式VIbであり、式中各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、-C=Y1R、-C=Y1R13、-C=Y1OR、-C=Y1NR2、-NR2、-NR3、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2R13、-SOOR、-SO2OR、-OC=Y1R、-OC=Y1OR、-OC=Y1NR2、-SC=Y1R、-SC=Y1OR、-SC=Y1NR2、-NRC=Y1R、-NRC=Y1OR、-NRC=Y1NR2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C3~C20カルボシクリル、C2~C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり;式中、各C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C3~C20カルボシクリル、C2~C20ヘテロシクリル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルは、1~3個のR20基に置換されていてもよく;各Rは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C3~C20カルボシクリル、C2~C20ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり;各R11もしくはR12は独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキルもしくはアリールC1~C8アルキルであり;各R13は独立して、1~3個のR20基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり;各R20は独立して、ハロゲン、CN、N3、NR2、OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SOOR、-SO2OR、-C=Y1R、-C=Y1OR、もしくはC=Y1NR2であり;式中、各R4、R11もしくはR12の各C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニルもしくはアリールC1~C8アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、NRb2もしくはORbに置換されていてもよく;ならびに、前記C1~C8アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、-O-、-S-もしくは-NRbに置換されていてよく;各Rbは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=OR21、-C=OOR21、-C=ONR21R22、-C=OSR21、-SOR21、-SO2R21、-SOOR21、-SO2OR21、もしくは-SO2NR21R22であり;各R21もしくはR22は独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキルもしくはアリールC1~C8アルキルであり;ただし、化合物1、1c、1d、1e、2、TP-1、A-1、8、および21は、除外されてもよい。この実施形態の別の態様では、Raは、H、C1~C8アルキル、または-C=OC1~C6アルキルであり;R7もしくはR4と一緒になったR7はもしくはであり、式中、aは、R7結合点であり;bは、R4結合点であり;Arは、フェニルもしくはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチルは、1~3個のR20基に置換されていてもよく;各Ryは独立して、C1~C8アルキルまたはC5~C6カルボシクリルであり、前記アルキルおよびカルボシクリルは、1~3個のR20基に置換されていてもよく;各Rは独立して、H、C1~C6アルキル、もしくはアリールアルキルであり;ならびに各R20は独立して、ハロゲン、CN、NR2、OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SOOR、-SO2OR、-C=OR、-C=OOR、もしくはC=ONR2である。別の実施形態では、式IV~VIの化合物は、構造もしくはを有する化合物により表され、またはそれらの医薬上許容可能な塩である。式I~IIIおよび式IV~VIの1つの実施形態では、R11またはR12は独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキルまたはアリールC1~C8アルキルである。別の実施形態では、R11およびR12はそれらが共に結合している窒素と一緒になって3~7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは-O-、-S-または-NRa-に置換されていることができる。したがって、非限定的な例として、-NR11R12部分はなどの複素環で表すことができる。式I~IIIおよび式IV~VIの別の実施形態では、各R3、R4、R5、R6、R11またはR12は独立して、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニルまたはアリールC1~C8アルキルであり、前記C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニルまたはアリールC1~C8アルキルは独立して、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、NRa2またはORaに置換されていてもよい。したがって、非限定的な例として、R3、R4、R5、R6、R11またはR12は-CHNH2CH3、-CHOHCH2CH3、-CHNH2CHCH32、-CH2CF3、-CH22CHN3CH3、-CH26NH2などの部分を表すことができる。式I~IIIおよび式IV~VIの別の実施形態では、R3、R4、R5、R6、R11またはR12はC1~C8アルキルであり、前記C1~C8アルキルのそれぞれの1つまたは複数の非末端炭素原子は、-O-、-S-または-NRa-に置換されていてよい。したがって、非限定的な例として、R3、R4、R5、R6、R11またはR12は、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCHCH32、-CH2SCH3、-CH26OCH3、-CH26NCH32などの部分を表すことができる。別の実施形態では、式I~IIIは、およびからなる群から選択される化合物;またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルである。別の実施形態では、およびからなる群から選択される式Iの化合物;またはそれらの塩もしくはエステル合成に有用な化合物を提供する。定義記載のない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有するものとする。本明細書に商標名が使用される場合、出願人らは、商標名の製品と商標名の製品の活性医薬成分1つまたは複数を独立して含むことを意図する。本明細書で使用される本発明の化合物または式Iの化合物とは、式Iの化合物またはその医薬上許容可能な塩を意味する。同様に、分離可能な中間体に関して、式番号の化合物という語句は、式の化合物およびその医薬上許容可能な塩を意味する。アルキルとは、直鎖、第二級、第三級または環式炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキル基は、1~20個の炭素原子すなわち、C1~C20アルキル、1~8個の炭素原子すなわち、C1~C8アルキル、または1~6個の炭素原子すなわち、C1~C6アルキルを有することができる。適切なアルキル基の例としては、メチルMe、-CH3、エチルEt、-CH2CH3、1-プロピルn-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3、2-プロピルi-Pr、i-プロピル、-CHCH32、1-ブチルn-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3、2-メチル-1-プロピルi-Bu、i-ブチル、-CH2CHCH32、2-ブチルs-Bu、s-ブチル、-CHCH3CH2CH3、2-メチル-2-プロピルt-Bu、t-ブチル、-CCH33、1-ペンチルn-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3、2-ペンチル-CHCH3CH2CH2CH3、3-ペンチル-CHCH2CH32、2-メチル-2-ブチル-CCH32CH2CH3、3-メチル-2-ブチル-CHCH3CHCH32、3-メチル-1-ブチル-CH2CH2CHCH32、2-メチル-1-ブチル-CH2CHCH3CH2CH3、1-ヘキシル-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、2-ヘキシル-CHCH3CH2CH2CH2CH3、3-ヘキシル-CHCH2CH3CH2CH2CH3、2-メチル-2-ペンチル-CCH32CH2CH2CH3、3-メチル-2-ペンチル-CHCH3CHCH3CH2CH3、4-メチル-2-ペンチル-CHCH3CH2CHCH32、3-メチル-3-ペンチル-CCH3CH2CH32、2-メチル-3-ペンチル-CHCH2CH3CHCH32、2,3-ジメチル-2-ブチル-CCH32CHCH32、3,3-ジメチル-2-ブチル-CHCH3CCH33、およびオクチル-CH27CH3が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシとは、式-O-アルキルを有する基を意味し、上で定義されたアルキル基が酸素原子を介して親分子に結合されている。アルコキシ基のアルキル部分は、1~20個の炭素原子すなわち、C1~C20アルコキシ、1~12個の炭素原子すなわち、C1~C12アルコキシ、または1~6個の炭素原子すなわち、C1~C6アルコキシを有することができる。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ-O-CH3または-OMe、エトキシ-OCH2CH3または-OEt、t-ブトキシ-O-CCH33または-OtBuなどが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルとは、上に定義されたアルキル基の1つまたは複数の水素原子がハロゲン原子に置換されているアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、1~20個の炭素原子すなわち、C1~C20ハロアルキル、1~12個の炭素原子すなわち、C1~C12ハロアルキル、または1~6個の炭素原子すなわち、C1~C6アルキルを有することができる。適切なハロアルキル基の例としては、-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3、などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニルとは、直鎖、第二級、第三級または環式炭素原子を含み、少なくとも1個の不飽和、すなわち炭素-炭素のsp2二重結合を有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は、2~20個の炭素原子すなわち、C2~C20アルケニル、2~8個の炭素原子すなわち、C2~C8アルケニル、または2~6個の炭素原子すなわち、C2~C6アルケニルを有することができる。適切なアルケニル基の例としては、エチレンまたはビニル-CH=CH2、アリル-CH2CH=CH2、シクロペンテニル-C5H7、および5-ヘキセニル-CH2CH2CH2CH2CH=CH2が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニルとは、直鎖、第二級、第三級または環式炭素原子を含み、少なくとも1個の不飽和、すなわち炭素-炭素のsp三重結合を有する炭化水素である。例えば、アルキニル基は、2~20個の炭素原子すなわち、C2~C20アルキニル、2~8個の炭素原子すなわち、C2~C8アルキン、、または2~6個の炭素原子すなわち、C2~C6アルキニルを有することができる。適切なアルキニル基の例としては、アセチレン-C≡CH、プロパギル-CH2C≡CH、などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレンとは、親アルカンの同一炭素原子または2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去により得られる2個の一価ラジカル中心を有する飽和、分岐または直鎖または環式炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキレン基は、1~20個の炭素原子、1~10個の炭素原子、または1~6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレンラジカルとしては、メチレン-CH2-、1,1-エチル-CHCH3-、1,2-エチル-CH2CH2-、1,1-プロピル-CHCH2CH3-、1,2-プロピル-CH2CHCH3-、1,3-プロピル-CH2CH2CH2-、1,4-ブチル-CH2CH2CH2CH2-、などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニレンとは、親アルケンの同一炭素原子または2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去により得られる2個の一価ラジカル中心を有する不飽和、分岐または直鎖または環式炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルケニレン基は、1~20個の炭素原子、1~10個の炭素原子、または1~6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレンラジカルとしては、1,2-エチレン-CH=CH-が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニレンとは、親アルキンの同一炭素原子または2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去により得られる2個の一価ラジカル中心を有する不飽和、分岐または直鎖または環式炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキニレン基は、1~20個の炭素原子、1~10個の炭素原子、または1~6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレンラジカルとしては、アセチレン-C≡C-、プロパギル-CH2C≡C-、および4-ペンチニル-CH2CH2CH2C≡C-が挙げられるが、これらに限定されない。アミノとは、一般に、式-NX2式中、各Xは独立して、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルなどであるを有するアンモニア誘導体とみなすことができる窒素ラジカルを指す。窒素の混成は、ほぼsp3である。非限定的なアミノの例としては、-NH2、-Nアルキル2、-NHアルキル、-Nカルボシクリル2、-NHカルボシクリル、-Nヘテロシクリル2、-NHヘテロシクリル、-Nアリール2、-NHアリール、-Nアルキルアリール、-Nアルキルヘテロシクリル、-Nカルボシクリルヘテロシクリル、-Nアリールヘテロアリール、-Nアルキルヘテロアリールなどが挙げられる。アルキルアミノという用語は、少なくとも1つのアルキル基に置換されているアミノ基を指す。アミノ基の非限定的な例としては、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-NHCH2CH3、-NCH2CH32、-NHフェニル、-Nフェニル2、-NHベンジル、-Nベンジル2などが挙げられる。置換アルキルアミノは、一般に、本明細書に定義される少なくとも1つの置換アルキルがアミノ窒素原子に結合する上に定義されたアルキルアミノ基を指す。置換アルキルアミノの非限定的な例としては、-NHアルキレン-CO-OH、-NHアルキレン-CO-O-アルキル、-Nアルキレン-CO-OH2、-Nアルキレン-CO-O-アルキル2などが挙げられる。アリールとは、親芳香環系の炭素原子1個から水素原子1個を除去することによって誘導される芳香炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は6~20個の炭素原子、6~14個の炭素原子、または6~10個の炭素原子を有することができる。典型的なアリール基としては、ベンゼン例えば、フェニル、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキルとは、炭素原子典型的には、末端炭素原子またはsp3炭素原子に結合している水素原子の1個がアリールラジカルに置換されている非環式アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、7~20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、1~6個の炭素原子であり、アリール部分は、6~14個の炭素原子である。アリールアルケニルとは、炭素原子典型的には、末端炭素原子またはsp3炭素原子であるが、sp2炭素原子であることもあるに結合した水素原子の1個がアリールラジカルに置換されている非環式アルケニルラジカルを指す。アリールアルケニルのアリール部分は、例えば、本明細書に開示された任意のアリール基を含むことができ、アリールアルケニルのアルケニル部分は、例えば、本明細書に開示された任意のアルケニル基を含むことができる。アリールアルケニル基は、8~20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルケニル部分は、2~6個の炭素原子であり、アリール部分は、6~14個の炭素原子である。アリールアルキニルとは、炭素原子典型的には、末端炭素原子またはsp3炭素原子であるが、sp炭素原子であることもあるに結合した水素原子の1個が、アリールラジカルに置換されている非環式アルキニルラジカルを指す。アリールアルキニルのアリール部分は、例えば、本明細書に開示された任意のアリール基を含むことができ、アリールアルキニルのアルキニル部分は、例えば、本明細書に開示された任意のアルキニル基を含むことができる。アリールアルキニル基は、8~20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキニル部分は、2~6個の炭素原子であり、アリール部分は、6~14個の炭素原子である。アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなどについての言及における置換された、例えば、置換アルキル、置換アルキレン、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリル、および置換カルボシクリルという用語は、別段の定めのない限り、1つまたは複数の水素原子がそれぞれ独立して非水素置換基に置換されているアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意味する。典型的な置換基としては、-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-NRb3、=NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHC=ORb、-OC=ORb、-NHC=ONRb2、-S=O2-、-S=O2OH、-S=O2Rb、-OS=O2ORb、-S=O2NRb2、-S=ORb、-OP=OORb2、-P=OORb2、-P=OO-2、-P=OOH2、-POORbO-、-C=ORb、-C=OX、-CSRb、-COORb、-COO-、-CSORb、-COSRb、-CSSRb、-CONRb2、-CSNRb2、-C=NRbNRb2式中、各Xは独立して、ハロゲン:F、Cl、Br、もしくはIが挙げられるが、これらに限定されず;ならびに各Rbは独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基も同様に置換されていてよい。別段の定めのない限り、置換可能な部分を2つ以上有するアリールアルキルなどの基と併用して置換されたという用語が使用される場合、置換基は、アリール部分、アルキル部分、または両方に結合することができる。本明細書で使用されるプロドラッグという用語は、生体系に投与時に自発的化学反応1つまたは複数、酵素触媒化学反応1つまたは複数、光分解、および/または代謝化学反応1つまたは複数の結果として薬剤物質、すなわち、活性成分を生成する任意の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、治療的活性化合物の共有修飾類似体または潜在型である。式I~IIIおよび式IV~VIの化合物の置換基および他の部分は、許容可能に安定した医薬組成物へと製剤化できる、医薬上有用な化合物を提供する上で十分に安定した化合物を提供するために選択されるべきであることを当業者は認識するであろう。本化合物の各種属および亜属の定義および置換基は、本明細書に記載および例証される。上記の定義および置換基の組み合わせはいずれも実施不能な種または化合物に至るべきではないことが当業者によって理解されるべきである。実施不能な種または化合物とは、関連する科学的原理にそぐわない化合物構造例えば、4つを超える共有結合に結合した炭素原子などまたは単離および医薬上許容可能な投与形態への製剤化を可能とするには不安定すぎる化合物を意味する。ヘテロアルキルとは、1つまたは複数の炭素原子が、ヘテロ原子O、N、またはSなどに置換されているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子例えば、O、N、またはSに置換されている場合、結果として生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基例えば、-OCH3など、アミン例えば、-NHCH3、-NCH32など、またはチオアルキル基例えば、-SCH3である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子がヘテロ原子例えば、O、N、またはSに置換されている場合、結果として生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル例えば、-CH2CH2-O-CH3など、アルキルアミン例えば、-CH2NHCH3、-CH2NCH32など、またはチオアルキルエーテル例えば、-CH2-S-CH3である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子例えば、O、N、またはSに置換されている場合、結果として生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基例えば、-CH2CH2-OH、アミノアルキル基例えば、-CH2NH2、またはアルキルチオール基例えば、-CH2CH2-SHである。ヘテロアルキル基は、例えば、1~20個の炭素原子、1~10個の炭素原子、または1~6個の炭素原子を有することができる。C1~C6ヘテロアルキル基は、1~6個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。本明細書で使用される複素環またはヘテロシクリルとしては、非限定的な例として、Paquette,LeoA.;PrinciplesofModernHeterocyclicChemistryW.A.Benjamin,NewYork,1968の、特に1章、3章、4章、6章、7章、および9章;TheChemistryofHeterocyclicCompounds,ASeriesofMonographsJohnWileySons,NewYork,1950年から現在までの特に13巻、14巻、16巻、19巻、および28巻;ならびにJ.Am.Chem.Soc.196082:5566に記載の複素環が挙げられる。本発明の1つの具体的な実施形態では、複素環とは、1個または複数例えば1、2、3、または4個の炭素原子がヘテロ原子例えばO、N、またはSに置換されている、本明細書で定義されたカルボシクリルを含む。複素環またはヘテロシクリルという用語は、飽和環、部分的不飽和環、および芳香環すなわち、芳香族複素環を含む。置換ヘテロシクリルは、例えば、カルボニル基を含む、本明細書で開示される置換基のいずれかで置換された複素環を含む。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は:である。非限定的な複素環の例としては、、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジルピペリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス-テトラヒドロフラニル:が挙げられる。非限定的な例として、炭素結合複素環は、ピリジンの2位、3位、4位、5位、もしくは6位、ピリダジンの3位、4位、5位、もしくは6位、ピリミジンの2位、4位、5位、もしくは6位、ピラジンの2位、3位、5位、もしくは6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの2位、3位、4位、もしくは5位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの2位、4位、もしくは5位、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの3位、4位、もしくは5位、アジリジンの2位もしくは3位、アゼチジンの2位、3位、もしくは4位、キノリンの2位、3位、4位、5位、6位、7位、もしくは8位、またはイソキノリンの1位、3位、4位、5位、6位、7位、もしくは8位で結合されている。さらにより典型的には、炭素結合複素環としては、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-ピラジニル、6-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、もしくは5-チアゾリルが挙げられる。非限定的な例として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの1位、イソインドール、もしくはイソインドリンの2位、モルホリンの4位、およびカルバゾールまたはβ-カルボリンの9位で結合されている。さらにより典型的には、窒素結合複素環としては、1-アジリジル、1-アゼテジル、1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリル、および1-ピペリジニルが挙げられる。ヘテロシクリルアルキルとは、炭素原子典型的には、末端炭素原子またはsp3炭素原子に結合した水素原子の1個が、ヘテロシクリルラジカルすなわち、ヘテロシクリル-アルキレン部分に置換されている非環式アルキルラジカルを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ヘテロシクリル-CH2-、2-ヘテロシクリルエタン-1-イルなど式中ヘテロシクリル部分は、PrinciplesofModernHeterocyclicChemistryに記載のものを含む上記の任意のヘテロシクリル基を含むが挙げられるが、これらに限定されない。当業者はまた、生成基が化学的に安定している限り、ヘテロシクリル基が炭素-炭素結合または炭素-ヘテロ原子結合によりヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合することができることを理解するであろう。ヘテロシクリルアルキル基は、3~20個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、1~6個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は2~14個の炭素原子である。非限定的なヘテロシクリルアルキルの例としては、チアゾリルメチル、2-チアゾリルエタン-1-イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなどの複素環を含む5員硫黄、酸素、および/または窒素、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなどの複素環を含む6員硫黄、酸素、および/または窒素が挙げられる。ヘテロシクリルアルケニルとは、炭素原子典型的には、末端炭素原子またはsp3炭素原子であるが、sp2炭素原子であることもあるに結合した水素原子の1個が、ヘテロシクリルラジカルすなわち、ヘテロシクリル-アルケニレン部分に置換されている非環式アルケニルラジカルを指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分はPrinciplesofModernHeterocyclicChemistryに記載のものを含む本明細書に記載の任意のヘテロシクリル基を含み、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は、本明細書に開示された任意のアルケニル基を含む。当業者はまた、生成基が化学的に安定している限り、ヘテロシクリル基が炭素-炭素結合または炭素-ヘテロ原子結合によりヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分に結合することができることを理解するであろう。ヘテロシクリルアルケニル基は、4~20個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は、2~6個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は2~14個の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキニルとは、炭素原子典型的には、末端炭素原子すなわちsp3炭素原子であるが、sp炭素原子でもあるに結合した水素原子の1個が、ヘテロシクリルラジカルすなわち、ヘテロシクリル-アルキニレン部分に置換されている非環式アルキニルラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分はPrinciplesofModemHeterocyclicChemistryに記載のものを含む本明細書に記載の任意のヘテロシクリル基を含み、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、本明細書に開示された任意のアルキニル基を含む。当業者はまた、生成基が化学的に安定している限り、ヘテロシクリル基が炭素-炭素結合または炭素-ヘテロ原子結合によりヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分に結合することができることを理解するであろう。ヘテロシクリルアルキニル基は、4~20個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、2~6個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は2~14個の炭素原子である。ヘテロアリールとは、環中に少なくとも1つのヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリルを指す。芳香環中に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定的な例としては、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどを含む、ヘテロシクリルの定義に列挙した芳香環のすべてが挙げられる。炭素環またはカルボシクリルとは、単環として3~7個の炭素原子、二環として7~12個の炭素原子、および多環として最大約20個の炭素原子を有する飽和すなわち、シクロアルキル、部分的な不飽和例えば、シクロアケニル、シクロアルカジエニルなどまたは芳香環を指す。単環炭素環は3~7環原子、さらにより典型的には、5または6環原子を有する。二環炭素環は7~12環原子、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]もしくは[6,6]系として配列されるか、またはビシクロ[5,6]もしくは[6,6]系として配列される9もしくは10環原子、またはスピロ融合環を有する。単環炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、l-シクロヘキサ-3-エニル、およびフェニルが挙げられる。ビシクロ炭素環の非限定的な例としては、ナフチル、テトラヒドロナフタリン、およびデカリンが挙げられる。カルボシクリルアルキルとは、炭素原子に結合している水素原子の1個が、本明細書に記載のカルボシクリルラジカルに置換されている非環式アルキルラジカルを指す。典型的であるが限定されないカルボシクリルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。アリールヘテロアルキルとは、本明細書に定義されるように炭素原子またはヘテロ原子のいずれかと結合し得る水素原子がアリール基に置換されている、本明細書に定義されるヘテロアルキルを指す。アリール基は、結果として生じるアリールヘテロアルキル基が化学的に安定した部分を提供する限り、ヘテロアルキル基の炭素原子、またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合し得る。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式-アルキレン-O-アリール、-アルキレン-O-アルキレン-アリール、-アルキレン-NH-アリール、-アルキレン-NH-アルキレン-アリール、-アルキレン-S-アリール、-アルキレン-S-アルキレン-アリールなどを有することができる。さらに、上の一般式の任意のアルキレン部分は、本明細書に定義または例示された任意の置換基とさらに置換されていることができる。ヘテロアリールアルキルとは、本明細書に定義されるように水素原子がヘテロアリール基に置換されている、本明細書に定義されるアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例としては、-CH2-ピリジニル、-CH2-ピロリル、-CH2-オキサゾリル、-CH2-インドリル、-CH2-イソインドリル、-CH2-プリニル、-CH2-フラニル、-CH2-チエニル、-CH2-ベンゾフラニル、-CH2-ベンゾチオフェニル、-CH2-カルバゾリル、-CH2-イミダゾリル、-CH2-チアゾリル、-CH2-イソキサゾリル、-CH2-ピラゾリル、-CH2-イソチアゾリル、-CH2-キノリル、-CH2-イソキノリル、-CH2-ピリダジル、-CH2-ピリミジル、-CH2-ピラジル、-CHCH3-ピリジニル、-CHCH3-ピロリル、-CHCH3-オキサゾリル、-CHCH3-インドリル、-CHCH3-イソインドリル、-CHCH3-プリニル、-CHCH3-フラニル、-CHCH3-チエニル、-CHCH3-ベンゾフラニル、-CHCH3-ベンゾチオフェニル、-CHCH3-カルバゾリル、-CHCH3-イミダゾリル、-CHCH3-チアゾリル、-CHCH3-イソキサゾリル、-CHCH3-ピラゾリル、-CHCH3-イソチアゾリル、-CHCH3-キノリル、-CHCH3-イソキノリル、-CHCH3-ピリダジル、-CHCH3-ピリミジル、-CHCH3-ピラジルなどが挙げられる。式I~IIIおよび式IV~VIの化合物の特定部分例えば、置換されていてもよいアリール基について言及する置換されていてもよいという用語は、全置換基が水素であるか、または該部分の1つもしくは複数の水素が、置換された定義下に列挙されたものなどの、または別に示すような置換基により置換されていてよい部分を指す。式I~IIIおよび式IV~VIの化合物の特定部分例えば、前記C1~C8アルキルの炭素原子が-O-、-S-、または-NRa-により置換されていてよいについて言及する置換されていてもよいという用語は、C1~C8アルキルの1つまたは複数のメチレン基は、0、1、2、またはそれ以上の特定基例えば、-O-、-S-、または-NRa-により置換されていてよいことを意味する。アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン部分について言及する用語非末端炭素原子1つまたは複数とは、該部分の第1炭素原子と該部分内の最終炭素原子間を媒介する該部分内の炭素原子を指す。したがって、非限定的な例として、アルキル部分-CH2CH2CH2CH3またはアルキレン部分-CH2CH2CH2CH2内のC原子は非末端炭素原子とみなされる。あるYおよびY1代替物は、NORまたはNOORなどの窒素酸化物である。本明細書に示すように炭素原子に結合するこれらの窒素酸化物は、それぞれ、などの荷電を分離した基により表すこともでき、本発明を説明する目的において上記表示と同じものであるとする。リンカーまたはリンクとは、原子の共有結合または鎖を含む化学部分を意味する。リンカーとしては、反復単位のアルキルオキシ例えばポリエチレンオキシ、PEG、ポリメチレンオキシおよびアルキルアミノ例えばポリエチレンアミノ、Jeffamine商標;ならびに二価酸エステルおよびアミドコハク酸塩、コハク酸アミド、ジグリコール酸塩、マロン酸塩、およびカプロアミドなどが挙げられる。酸素結合、窒素結合、炭素結合、硫黄結合、またはリン結合などの用語は、部分内の複数タイプの原子を使用することにより2つの部分間の結合を形成できる場合、部分間で形成される結合は、特定原子を介することを意味する。例えば、窒素結合したアミノ酸は、アミノ酸の酸素または炭素原子を介してではなくアミノ酸の窒素原子を介して結合する。別段の定めのない限り、式I~IIIおよび式IV~VIの化合物の炭素原子は、4価を有するものとする。炭素原子が4価となるために十分な数の結合基を有さない一部の化学構造表示においては、4価となるのに必要な残りの炭素置換基は水素とみなされる。例えば、は、と同じ意味である。保護基とは、官能基の特性または化合物全体の特性を隠すかまたは改変する化合物部分を指す。保護基の化学構造は広範囲に変わる。保護基の1つの機能は、親薬物質の合成において中間体としての役割を果たす。化学的保護基および保護/脱保護の戦略は、当該技術分野において周知である。ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,TheodoraW.GreeneJohnWileySons,Inc.,NewYork,1991を参照されたい。保護基は、ある官能基の反応性を隠して所望の化学反応の有効性を補助するため、例えば化学結合を順番に、計画された様式で形成および破壊するために使用されることが多い。化合物の官能基の保護は、極性、親油性疎水性、および共通の分析方法により測定できる他の特性など、保護される官能基の反応性に加え他の物理的特性を改変する。化学的に保護された中間体は、単独で生物学的に活性であっても不活性であってもよい。保護された化合物はまた、インビトロおよびインビボで、改変されたか、場合によっては、最適化された特性細胞膜の通過ならびに酵素分解もしくは腐骨化耐性などを示し得る。この役割において、意図された治療効果を有する保護された化合物は、プロドラッグと称される場合もある。保護基の別の機能は、親薬をプロドラッグに転換し、これによって、プロドラッグのインビボ変換時に親薬を放出することである。活性プロドラッグは、親薬より効果的に吸収され得るため、プロドラッグは、インビボで親薬より高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の例においてはインビトロで、またはプロドラッグの場合においてはインビボでの、いずれかで除去される。化学中間体の場合、脱保護後に生成した生成物、例えばアルコールが生理的許容可能であることは特に重要ではないが、一般的には、生成物が薬理学的に無害であれば、より望ましい。プロドラッグ部分とは、代謝中にか、全身でか、細胞内でか、加水分解によってか、酵素切断によってか、または他の何らかのプロセスによって、活性阻害化合物から分離される不安定な官能基を意味するBundgaard,Hans,DesignandApplicationofProdrugsinTextbookofDrugDesignandDevelopment1991,P.Krogsgaard-LarsenandH.Bundgaard,Eds.HarwoodAcademicPublishers,pp.113-191。本発明のホスホン酸塩プロドラッグ化合物との酵素により活性化される機序が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬剤送達、生物学的利用能および有効性を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を増強するように働くことができる。プロドラッグ部分は、活性代謝産物または薬剤自体を含み得る。例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル-CH2OC=OR30およびアシルオキシメチルカーボネート-CH2OC=OOR30式中、R30はC1~C6アルキル、C1~C6置換アルキル、C6~C20アリールまたはC6~C20置換アリールであるが挙げられる。アシルオキシアルキルエステルは、最初、カルボン酸のプロドラッグ戦略として使用され、次いで、リン酸塩およびホスホン酸塩に応用されたFarquharetal1983J.Pharm.Sci.72:324;さらに米国特許第4816570号、同第4968788号、同第5663159号および同第5792756号により。本発明のある化合物では、プロドラッグ部分は、リン酸基の一部である。アシルオキシアルキルエステルは、リン酸を細胞膜を横切って送達し、経口生物学的利用能を増強するために使用し得る。アシルオキシアルキルエステルに近い改変物であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル炭酸塩もまた、本発明の化合物の組み合わせにおけるプロドラッグ部分として経口生物学的利用能を増強し得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシPOM-CH2OC=OCCH33である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネートPOC-CH2OC=OOCCH33である。リン酸基は、リン酸プロドラッグ部分であり得る。プロドラッグ部分は、加水分解に感受性であり得るピバロイルオキシメチルカーボネートPOCまたはPOM基が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、プロドラッグ部分は、酵素増強切断乳酸塩エステルまたはホスホナミデートエステル基などに感受性であり得る。リン基のアリールエステル、特にフェニルエステルは、経口生物学的利用能を増強することが報告されているDeLambertetal1994J.Med.Chem.37:498。ホスフェートに対するオルト位にカルボン酸エステルを含むフェニルエステルについても記載されているKhamneiandTorrence,1996J.Med.Chem.39:4109-4115。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成することが報告されている。いくつかの場合において、オルト位またはパラ位の置換基は、加水分解を加速し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似体は、酵素例えばエステラーゼ、オキシダーゼなどの作用によって、フェノール化合物を生成し得、これは続いてベンジルのC-O結合で切断されてリン酸およびキノンメチド中間体を生成する。このクラスのプロドラッグの例は、Mitchelletal1992J.Chem.Soc.PerkinTrans.I2345;BrooketalWO91/19721号により記載されている。さらに、ベンジルのメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含む他のベンジルプロドラッグについて記載されているGlazieretalWO91/19721号。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルはエチルチオ基を含み、このエチルチオ基において、チオール基はアシル基でエステル化されているかまたは別のチオール基と結合しているかのいずれかでジスルフィドを形成している。このジスルフィドの脱エステル化または還元は遊離チオ中間体を生成し、このチオ中間体は続いて、リン酸とエピスルフィドに分解されるPuechetal1993AntiviralRes.,22:155-174;Benzariaetal1996J.Med.Chem.39:4958。環式ホスホン酸塩エステルはまた、リン含有化合物のプロドラッグとしても記載されているErionetal、米国特許第6312662号。式I、式II、式III、式IV、式V、または式VIの範囲内の化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、多形体、偽多型およびそれらの医薬上許容可能な塩は、本発明に含まれることに留意されたい。かかるエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物はすべて、本発明の範囲内である。式I~IIIおよび式IV~VIの化合物ならびにそれらの医薬上許容可能な塩は、異なる多形体または偽多型として存在し得る。本明細書で使用される結晶多型とは、異なる結晶構造で存在する結晶化合物の能力を意味する。結晶多型は、異なる結晶パッキングパッキング多型に起因してもよいし、同じ分子で異なる配座異性体間の異なるパッキング配座多型に起因してもよい。本明細書で使用される結晶偽多型とは、異なる結晶構造で存在する化合物の水和物または溶媒和物の能力を意味する。本発明の偽多型は、異なる結晶パッキングパッキング偽多型に起因して存在してもよいし、同じ分子で異なる配座異性体間の異なるパッキング配座偽多型に起因して存在してもよい。本発明は、式I~IIIおよび式IV~VIの化合物のすべての多形体および偽多型ならびにそれらの医薬上許容可能な塩を含む。式I~IIIおよび式IV~VIの化合物ならびにそれらの医薬上許容可能な塩はまた、非晶質固体としても存在し得る。本明細書で使用される非晶質固体は、固体中の原子位置順が長距離となっていない固体である。この定義は、結晶サイズが2ナノメートル以下である場合にも同様に適用される。添加物溶媒などは、本発明の非晶質型作製に使用し得る。本発明は、式I~IIIおよび式IV~VIの化合物の全非晶質型ならびにそれらの医薬上許容可能な塩を含む。式I~IIIおよび式IV~VIの化合物を構成する選択された置換基を含むが再帰的な程度まで存在する。本文脈において、再帰的置換基とは、ある置換基がそれ自体の別の例として列挙され得ることを意味する。かかる置換基の再帰的性質のため、理論的には、任意の所定の実施形態において、大量の化合物が存在し得る。例えば、Rxは、Ry置換基を含む。Ryは、Rであることができる。Rは、W3であることができる。W3は、W4であることができ、W4は、RであるかまたはRyを含む置換基を含むことができる。かかる置換基の総数は、意図する化合物の所望の特性により合理的に制限されることが医薬品化学の当業者により理解される。かかる特性の非限定的な例としては、物理的特性分子量、溶解度またはログPなど、適応特性意図する標的に対する活性など、および実用特性合成の容易性などが挙げられる。非限定的な例として、ある実施形態では、W3およびRyは、再帰的置換基である。典型的には、所定の実施形態において、各再帰的置換は独立して、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、または0回起こることができる。より典型的には、所定の実施形態において、各再帰的置換は独立して、12回以下起こることができる。さらにより典型的には、所定の実施形態において、各再帰的置換は独立して、3回以下起こることができる。例えば、所定の実施形態において、W3は0~8回起こり、Ryは0~6回起こる。さらにより典型的には、所定の実施形態において、W3は0~6回起こり、Ryは0~4回起こる。再帰的置換基は、本発明の意図された態様である。医薬品化学の当業者は、かかる置換基の汎用性を理解する。本発明の実施形態において再帰的置換基が存在する程度まで、総数は上に説明するように決定する。量に関して使用される約という修飾語句は所定値を含み、文脈に示された意味を有する例えば、特定量の測定に伴う誤差程度を含む。式I~IIIおよび式IV~VIの化合物は、R7としてリン酸基を含み得、これは、プロドラッグ部分であり得、式中、各YもしくはY1は独立して、O、S、NR、NOR、NOR、NOOR、もしくはN-NR2であり;W1およびW2は、一緒になったときに、-Y3CRy23Y3-であり;またはW1もしくはW2の1つはR3もしくはR4のいずれかと一緒になって-Y3-であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり;または各W1およびW2は、独立して、式Ia基であり、式中:各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、NOR、NOR、NOOR、N-NR2、S、S-S、SO、もしくはSO2であり;各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;M2は、0、1もしくは2であり;各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C=Y1R、-C=Y1OR、-C=Y1NR2、-NR2、-NR3、-SR、-SOR、-SO2R、-SOOR、-SO2OR、-OC=Y1R、-OC=Y1OR、-OC=Y1NR2、-SC=Y1R、-SC=Y1OR、-SC=Y1NR2、-NRC=Y1R、-NRC=Y1OR、もしくは-NRC=Y1NR2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、保護基もしくはW3であり;または同一炭素原子上の2つのRyは一緒になったときに、3~7個の炭素原子の炭素環を形成し;各RXは独立して、Ry、保護基、もしくは式であり、式中:M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;各RはH、ハロゲン、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、C6~C20アリール、C6~C20置換アリール、C2~C20複素環、C2~C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキルもしくは保護基であり;W3は、W4もしくはW5であり;W4はR、-CY1Ry、-CY1W5、-SO2Ry、もしくは-SO2W5であり;ならびにW5は独立して、0~3個のRy基に置換されている炭素環もしくは複素環である。W5炭素環およびW5複素環は独立して、0~3個のRy基に置換されていてよい。W5は、単環または二環の炭素環または複素環を含む飽和、不飽和または芳香環であり得る。W5は、3~10環原子、例えば、3~7環原子を有し得る。W5環は、3環原子を含む場合に飽和、4環原子を含む場合に飽和またはモノ不飽和、5環原子を含む場合に飽和、または単環もしくは二環の不飽和、ならびに6環原子を含む場合に飽和、単環もしくは二環の不飽和もしくは芳香環である。W5複素環は、3~7環員2~6個の炭素原子ならびにN、O、P、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する単環または7~10環員4~9個の炭素原子ならびにN、O、P、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する二環であり得る。W5複素単環は、3~6環原子2~5個の炭素原子ならびにN、O、およびSから選択される1~2個のヘテロ原子;または5もしくは6環原子3~5個の炭素原子ならびにNおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を有し得る。W5複素二環は、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]もしくは[6,6]系として配列される7~10環原子6~9個の炭素原子ならびにN、O、およびSから選択される1~2個のヘテロ原子;またはビシクロ[5,6]もしくは[6,6]系として配列される9~10環原子8~9個の炭素原子ならびにNおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する。W5複素環は、安定した共有結合により炭素、窒素、硫黄または他の原子を介してY2に結合し得る。W5複素環としては、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、s-トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニル、およびピロリルが挙げられる。W5の例としてはまた、およびなども挙げられるが、これらに限定されない。W5炭素環および複素環は、上に定義されるように、独立して、0~3個のR基に置換されていてよい。例えば、置換されたW5炭素環としては、が挙げられる。置換フェニル炭素環の例としては、が挙げられる。R7もしくはR4と一緒のR7の実施形態としては、構造もしくはが挙げられ、式中、aは、R7結合点であり;bは、R4結合点であり;Arは、フェニルもしくはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチルは、1~3個のR20基に置換されていてもよく;各Ryは独立して、C1~C8アルキルもしくはC5~C6カルボシクリル、前記アルキルおよびカルボシクリルは、1~3個のR20基に置換されていてもよく;各Rは独立して、H、C1~C6アルキル、もしくはアリールアルキルであり;ならびに各R20は独立して、ハロゲン、CN、NR2、OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SOOR、-SO2OR、-C=OR、-C=OOR、もしくはC=ONR2である。式I~IIIおよび式IV~VIの化合物のの実施形態は、などの部分構造を含み、式中、各Y2bは独立して、OまたはNRである。この実施形態の別の態様では、各Y2bはOであり、各RXは独立して、であり、式中、M12cは、1、2または3であり、各Y2は独立して、単結合、O、CR2、またはSである。この実施形態の別の態様では、Y2b-RXの片方はNHRであり、Y2b-RXの他方はO-RXであり、式中RXは、であり、式中、M12cは2である。この実施形態の別の態様では、各Y2bはOであり、各RXは独立して、であり、式中、M12cは2である。この実施形態の別の態様では、各Y2bはOであり、各RXは独立して、であり、式中、M12cは1であり、Y2は、単結合、O、またはCR2である。式I~IIIおよび式IV~VIの化合物のの他の実施形態は、などの部分構造を含み、式中、各Y3は独立して、OまたはNRである。この実施形態の別の態様では、各Y3はOである。この実施形態の別の態様では、部分構造はであり、式中、Ryは、本明細書に定義されるW5である。式I~IIIおよび式IV~VIのの別の実施形態は、部分構造を含み、式中、各Y2cは独立して、O、NRyまたはSである。式I~IIIおよび式IV~VIの化合物のの別の実施形態は、式中、W1またはW2の片方はR3またはR4のいずれかと一緒になって-Y3-であり、W1またはW2の他方は式Iaである部分構造を含む。かかる実施形態は、または式Ibから選択される式Ibの化合物により表される。式Ibの実施形態の別の態様では、各YおよびY3はOである。式Ibの実施形態の別の態様では、W1またはW2はY2b-RXであり;各Y、Y3およびY2bはOであり、RXは、であり、式中、M12cは、1、2または3であり、各Y2は独立して、単結合、O、CR2、またはSである。式Ibの実施形態の別の態様では、W1またはW2はY2b-RXであり;各Y、Y3およびY2bはOであり、RXは、であり、式中、M12cは2である。式Ibの実施形態の別の態様では、W1またはW2はY2b-RXであり:各Y、Y3およびY2bはOであり、RXは、であり、式中、M12cは1であり、Y2は、単結合、O、またはCR2である。式I~IIIおよび式IV~VIの化合物のの別の実施形態は、部分構造を含み、式中、W5は炭素環フェニルまたは置換フェニルなどである。この実施形態の別の態様では、部分構造はであり、式中、Y2bはOまたはNRであり、フェニル炭素環は、0~3個のR基に置換されている。この部分構造の実施形態の別の態様では、RXは、であり、式中、M12cは、1、2または3であり、各Y2は独立して、単結合、O、CR2、またはSである。式I~IIIおよび式IV~VIのの別の実施形態は、部分構造またはを含む。アミノ酸および乳酸塩部分のキラル炭素は、R配置またはS配置のいずれかであってもラセミ混合物であってもよい。式I~IIIおよび式IV~VIのの別の実施形態は、部分構造であり、式中、各Y2は独立して、-O-または-NH-である。この実施形態の別の態様では、Ryは、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニルまたはC2~C8置換アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ryは、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニルもしくはC2~C8置換アルキニルであり;ならびにRはCH3である。この実施形態の別の態様では、Ryは、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニルまたはC2~C8置換アルキニルであり;Rは、CH3であり;ならびに各Y2は、-NH-である。この実施形態の1つの態様では、W1およびW2は独立して、窒素結合、天然アミノ酸または天然アミノ酸エステルである。この実施形態の別の態様では、W1およびW2は独立して、天然2-ヒドロキシカルボン酸または天然2-ヒドロキシカルボン酸エステルであり、前記酸またはエステルは、2-ヒドロキシ基を介してPに結合されている。式I、式II、式III、式IV、式V、または式VIのの別の実施形態は、部分構造である。この実施形態の1つの態様では、各RXは独立して、C1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様では、各RXは独立して、C6~C20アリールまたはC6~C20置換アリールである。1つの好ましい実施形態では、は、またはから選択される。式I~IIIおよび式IV~VIのの別の実施形態は、部分構造であり、式中、W1およびW2は独立して、下表20.1~20.37および下表30.1の式の1つから選択される。表20.1~20.37に使用される基例えば、W23、R21などは、別段の定めのない限り、表20.1~20.37のみに付随する。表20.1~20.37に使用される基は、以下の定義を有する:各R21は独立して、HもしくはC1~C8アルキルであり;各R22は独立して、H、R21、R23もしくはR24であり、式中、各R24は独立して、0~3個のR23に置換されており;各R23は独立して、R23a、R23b、R23cもしくはR23dであり、R23がヘテロ原子へ結合する場合、R23は、R23cもしくはR23dであり;各R23aは独立して、F、Cl、Br、I、-CN、N3もしくは-NO2であり;各R23bは独立して、Y21であり;各R23cは独立して、-R2x、-NR2xR2x、-SR2x、-SOR2x、-SO2R2x、-SOOR2x、-SO2OR2x、-OC=Y21R2x、-OC=Y21OR2x、-OC=Y21NR2xR2x、-SC=Y21R2x、-SC=Y21OR2x、-SC=Y21NR2xR2x、-NR2xC=Y21R2x、-NR2xC=Y21OR2x、もしくは-NR2XC=Y21NR2xR2Xであり;各R23dは独立して、-C=Y21R2x、-C=Y21OR2xもしくは-C=Y21NR2xR2xであり;各R2xは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリール、ヘテロアリールであり;または2つのR2xはそれらが共に結合している窒素と一緒になって3~7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは-O-、-S-もしくは-NR21-に置換されていることができ;ならびに、前記C1~C8アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、-O-、-S-または-NR21-に置換されていてよく;各R24は独立して、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、もしくはC2~C8アルキニルであり;各R25は独立してR24であり、各R24は、0~3個のR23基に置換されており;各R25aは独立して、C1~C8アルキレン、C2~C8アルケニレン、もしくはC2~C8アルキニレンであり、前記C1~C8アルキレン、C2~C8アルケニレン、もしくはC2~C8アルキニレンの任意の1つは、0~3個のR23基に置換されており;各W23は独立して、W24もしくはW25であり;各W24は独立して、R25、-C=Y21R25、-C=Y21W25、-SO2R25、もしくは-SO2W25であり;各W5は独立して、0~3個のR22基に独立して置換されている炭素環もしくは複素環であり;ならびに各Y21は独立して、OもしくはSである。表20.1表20.2表20.3表20.4表20.5表20.6表20.7表20.8表20.9表20.10表20.11表20.12表20.13表20.14表20.15表20.16表20.17表20.18表20.19表20.20表20.21表20.22表20.23表20.24表20.25表20.26表20.27表20.28表20.29表20.30表20.31表20.32表20.33表20.34表20.35表20.36表20.37表30.1RXの実施形態としては、エステル、カルバメート、炭酸塩、チオエステル、アミド、チオアミドおよび尿素基:およびが挙げられる。本明細書に記載の本発明の化合物への言及はいずれも、それらの生理的許容可能な塩への言及も含む。本発明の化合物の生理的許容可能な塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類など適切な塩基に由来する塩例えば、Na、Li、K、Ca2およびMg2、アンモニウムおよびNR4式中、Rは、本明細書に定義されるが挙げられる。窒素原子またはアミノ基の生理的許容可能な塩としては、a無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などで形成された酸付加塩;b有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、2-ヒドロキシ-3-ナフテート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシンなどで形成された塩;ならびにc元素アニオン、例えば、塩素、臭素、およびヨウ素で形成された塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理的許容可能な塩としては、前記化合物のアニオンと適切なカチオンNaおよびNR4などとの組み合わせが挙げられる。治療使用において、本発明の化合物の活性成分の塩は生理的許容可能である、すなわち、生理的許容可能な酸または塩基に由来する塩である。しかしながら、生理的許容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理的許容可能な化合物の調製または精製における用途を見出し得る。生理的許容可能な酸または塩基の由来の有無を問わず、すべての塩が本発明の範囲内である。最終的に、本明細書の組成物は、非イオン化、ならびに両性イオン形態、および水和物としての化学量論量の水との組み合わせにおける本発明の化合物を含むことが理解されるべきである。式I~IIIおよび式IV~VIに例示される本発明の化合物は、不斉中心、例えばキラル炭素またはリン原子を有し得る。したがって、本発明の化合物は、すべての立体異性体のラセミ混合物エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体などを含む。さらに、本発明の化合物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子で富化または分割された光学異性体を含む。すなわち、描写から明らかな不斉中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供する。ラセミおよびジアステレオマーの両混合物、ならびに単離もしくは合成され、実質的にそれらのエナンチオマーもしくはジアステレオマーパートナーを含まない個々の光学異性体は、すべて本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、例えば、光学活性添加物例えば、酸または塩基で形成されたジアステレオマー塩の分離などの周知の技術を介して、個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離してから、光学活性物質へ変換し戻す。ほとんどの例において、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体で開始する立体特異反応法により合成される。キラルという用語は、鏡像パートナーの重ねることができない特性を有する分子を指し、一方アキラルという用語は、それらの鏡像パートナー上に重ねることができる分子を意味する。立体異性体という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。ジアステレオマーとは、2つ以上の不斉中心を有し、これらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順によって分離し得る。エナンチオマーとは、互いに重ねることができない鏡像である化合物の2つの立体異性体を指す。本明細書において使用される立体化学の定義および規定は、一般に、S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms1984McGraw-HillBookCompany,NewYork;およびEliel,E.およびWilen,S.,StereochemistryofOrganicCompounds1994JohnWileySons,Inc.,NewYorkに従う。多くの有機化合物は、面偏光面の回転能を有する光学活性形態で存在する。光学活性化合物の説明において、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、その不斉中心1つまたは複数に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞dおよびl、DおよびL、またはおよび-は、化合物による平面偏光の回転徴候を示すために使用され、S、-、またはlは化合物が左旋性であることを意味し、対してR、またはdの接頭辞がついた化合物は右旋性である。所定の化学構造において、これらの立体異性体は、互いに鏡像である点を除いて同じである。特定の立体異性体はエナンチオマーと称される場合もあり、かかる異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの50:50混合物はラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、化学反応または化学過程中に立体選択または立体特異性がない場合に起こり得る。ラセミ混合物およびラセミ体という用語は、光学活性を欠く2種のエナンチオマー種の等モル混合物を指す。本明細書に記載の化合物が、複数の同一指定基、例えば、RまたはR1に置換されている場合、基は同じでも異なってもよく、すなわち、各基は独立して、選択されることが理解される。波線は、隣接部分構造、基、部分、または原子への共有結合部位を示す。ある場合では、本発明の化合物は、互変異性異性体としても存在することができる。非局在化共鳴構造の1つのみを示し得るが、かかる形態はすべて本発明の範囲内であることが企図される。例えば、エナミン互変異性体はプリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系において存在でき、それらの可能な互変異性型はすべて本発明の範囲内である。ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン、イミダゾ[1,5-f][1,2,4]トリアジン、イミダゾ[1,2-f][1,2,4]トリアジン、および[1,2,4]トリアゾロ[4,3-f][1,2,4]トリアジンヌクレオシドは互変異性型で存在できることを当業者は認識するであろう。例えば、限定されないが、構造aおよびbは、に示すとおり、等価の互変異性型を有することができる。本明細書で開示するすべての実施形態における複素環の可能な互変異性型はすべて本発明の範囲内である。HCVポリメラーゼの阻害方法本発明の別の態様は、本発明の組成物を用いた、HCV含有の疑いがある試料の処理工程を含む、HCVポリメラーゼ活性阻害方法に関する。本発明の組成物は、かかる阻害剤の中間体としてHCVポリメラーゼ阻害剤として作用し得、または下記の他の用途を有する。阻害剤は、HCVポリメラーゼに独特な幾何学的形状を有するHCVポリメラーゼの表面上または空洞内の位置に結合する。HCVポリメラーゼに結合する組成物は、様々な可逆度で結合し得る。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法での使用における理想的な候補である。標識後、実質的に不可逆的に結合する組成物は、HCVポリメラーゼ検出プローブとして有用である。したがって、本発明は、以下の工程:標識結合した本発明の化合物を含む組成物を用いた、HCVポリメラーゼ含有の疑いがある試料の処理;ならびに標識活性に対する試料効果の観察を含む、HCVポリメラーゼ含有の疑いがある試料中のHCVポリメラーゼ検出方法に関する。適切な標識は、診断分野において周知であり、安定した遊離ラジカル、蛍光体、放射同位体、酵素、化学発光基および色原体を含む。本明細書の化合物は、官能基ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒドリルまたはアミノなどを使用した従来形式で標識される。本発明の文脈内で、HCVポリメラーゼ含有の疑いがある試料としては、天然または人工物質生体;組織または細胞培養など;生体物質試料などの生体試料血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、喀痰、唾液、組織試料、など;実験室試料;食物、水、または大気試料;バイオ生成物試料細胞抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞など;などが挙げられる。典型的には、試料は、病原体HCVなどであることが多い、HCVポリメラーゼを生成する生体含有の疑いがある。試料は、水および有機溶媒水混合物を含む任意の培地に含まれることができる。試料としては、生体ヒトなど、および人工物質細胞培養などが挙げられる。本発明の処理工程は、試料への本発明の組成物添加を含むかまたは、試料への組成物前駆体添加を含む。添加工程は、上記の任意の投与方法を含む。所望の場合、組成物適用後のHCVポリメラーゼ活性は、直接的および間接的HCVポリメラーゼ活性検出方法を含む任意の方法により観察できる。HCVポリメラーゼ活性を決定する定量、定性、および半定量方法はすべて企図される。典型的には、上記のスクリーニング方法の1つを適用するが、任意の他の方法生体の生理的特性の観察なども適用可能である。HCVポリメラーゼを含む有機体としては、HCVウイルスが挙げられる。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるHCV感染の治療または予防に有用である。しかしながら、ヒト免疫不全ウイルスの阻害可能な化合物スクリーニングにおいて、酵素アッセイ結果は細胞培養アッセイと相関しない場合があることを留意すべきである。したがって、細胞ベースのアッセイが主要スクリーニング方法であるべきである。HCVポリメラーゼ阻害剤スクリーニング酵素活性評価のための任意の従来技術により、本発明の組成物のHCVポリメラーゼ阻害活性についてスクリーニングする。本発明の文脈内で、典型的には、組成物は、HCVポリメラーゼのインビトロ阻害を初めにスクリーニングしてから、阻害活性を示す組成物のインビボ活性についてスクリーニングする。インビトロKi阻害定数約5×10-6M未満、典型的には、約1×10-7M未満、好ましくは約5×10-8M未満の組成物が、インビボ使用に好ましい。有用なインビトロスクリーニングについて詳述されているが、本明細書では詳述しない。しかしながら、実施例には適切なインビトロアッセイについて記載する。医薬品製剤本発明の化合物は、従来の担体および賦形剤を用いて製剤化され、これは、通常の慣例を踏まえて選択される。錠剤としては、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などが挙げられる。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外の送達が意図される場合、一般には等張である。すべての製剤は、賦形剤HandbookofPharmaceuticalExcipients1986に説明するものなどを含んでもよい。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート化剤、例えばEDTA、炭水化物、例えばデキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のpH範囲は約3~約11であるが、通常約7~10である。活性成分は単独投与が可能であるが、医薬品として存在することが好ましい場合がある。動物とヒト使用の両方のための本発明の製剤は、上に定義する少なくとも1つの活性成分を1つまたは複数の許容可能な担体と共に含み、したがって他の治療成分も含んでもよい。担体1つまたは複数は、他の製剤成分と適合し、そのレシピエントに対して生理的に無害であるという意味で許容可能でなければならない。製剤としては、前述の投与経路に適したものが挙げられる。製剤は、好都合に単位投与形態で存在し得、製薬分野において周知である任意の方法により調製し得る。技術および製剤化は、一般には、Remington’sPharmaceuticalSciencesMackPublishingCo.,Easton,PAに見出される。かかる方法は、1つまたは複数の副成分を構成する担体と活性成分を会合させる工程を含む。一般的に、製剤は均一に調製され、液体担体もしくは細分固体担体または両方と活性成分を密接に会合させてから、必要な場合、生成物を成形する。経口投与に適した本発明の製剤は、所定量の活性成分をそれぞれ含むカプセルcapsuleおよびcachetもしくは錠剤などの不連続単位として;散剤もしくは顆粒剤として;水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液として;または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として存在し得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与し得る。錠剤は、1つまたは複数の副成分を用いてもよく、圧縮または型打ちにより作製される。圧縮錠は、フリーフロー形態散剤または顆粒剤などの活性成分を適切な機械内で圧縮することにより調製し得、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性または分散剤と混合してもよい。成型錠は、不活性希釈液を用いて湿らせた散剤活性成分の混合物を適切な機械内で型打ちして作製し得る。錠剤は、コーティングまたは印をつけることができ、活性成分の遅いまたは制御放出が得られるように製剤化されてもよい。眼部または他の外部組織、例えば口内および皮膚の感染のため、製剤は、好ましくは、活性成分1つまたは複数を、例えば、0.075~20w/w活性成分1つまたは複数を、0.1w/wずつ増える、0.1~20の範囲、例えば0.6w/w、0.7w/wなどで含む、好ましくは0.2~15w/w、最も好ましくは0.5~10w/wの量で含む局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏として製剤化する時、活性成分はパラフィンまたは水と混和する軟膏ベースのいずれかと適用し得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム系を用いてクリームに製剤化し得る。所望の場合、クリーム系の水相は、例えば、少なくとも30w/w多価アルコール、すなわち2つ以上のヒドロキシル基プロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールPEG400などおよびそれらの混合物を有するアルコールを含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部からの活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。かかる真皮浸透エンハンサーの例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。本発明の乳濁液の油相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。油相は乳化剤あるいはエマルジェントとして知られているのみを含み得るが、望ましくは、脂質もしくは油、または脂質と油の両方と少なくとも1つの乳化剤との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂質の両方を含むことも好ましい。総合して、安定剤1つまたは複数の有無を問わず、乳化剤1つまたは複数はいわゆる乳化ワックスを作製し、該ワックスは油および脂質と共にいわゆる乳化軟膏ベースを生成し、これはクリーム製剤の油型分散相を形成する。本発明の製剤における使用に適した乳剤Emulgentおよびemulsion安定剤としては、Tween登録商標60、Span登録商標80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。製剤に適した油または脂質の選択は、所望の外観特性を得ることに基づく。クリームは、好ましくは試験管または他の容器からの漏出を回避する適切な粘稠度を有して、ベタつかない、非染色および洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖または分鎖、一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えばアジピン酸ジイソ、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、2-エチルヘキシルパルミテートまたはCrodamolCAPとして知られている分鎖エステル混合物を使用し得、最後の3つが好ましいエステルである。これらは単独で使用してもよいし、または必要な特性に応じて組み合わせて使用してもよい。あるいは、高融点脂質白色軟パラフィンおよび/または液体パラフィンまたは他の鉱油などを使用する。本発明による医薬品は、1つまたは複数の医薬上許容可能な担体もしくは賦形剤、ならびに必要に応じて他の治療薬との本発明に従った併用を含む。活性成分を含む医薬品は、意図された投与方法に適した任意の形態であり得る。経口使用に使用する場合、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンデー、水性または油性懸濁液、分散剤または顆粒剤、乳濁液、硬または軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤を調製し得る。経口使用用に意図された組成物は、医薬組成物製造分野において知られている任意の方法に従って調製し得、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤を含む1つまたは複数の薬剤を含み得る。錠剤の製造に適している非毒性医薬上許容可能な賦形剤との混合における活性成分を含む錠剤も許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなど;造粒剤および崩壊剤トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸など;結合剤デンプン、ゼラチンもしくはアカシアなど;ならびに平滑剤ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどであり得る。錠剤はコーティングを施していなくてもよいし、既知の技術消化管内での崩壊および吸着を遅らせて、より長期間にわたって持続した活性を提供するためのマイクロカプセル封入などによりコーティングしていてもよい。例えば、時間遅延化物質グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどを単独またはワックスと併用して適用し得る。経口使用用の製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして存在してもよく、または活性成分が水もしくは油培地ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油などと混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合において活性物質を含む。かかる賦形剤としては、懸濁剤ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジオン、ガムトラガカントおよびガムアカシアなど、ならびに分散剤もしくは湿潤剤天然リン脂質例えば、レシチンなど、脂肪酸とアルキレンオキシドの凝縮生成物例えば、ポリオキシエチレンステアレート、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの凝縮生成物例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分的エステルとエチレンオキシドの凝縮生成物例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。水性懸濁液はまた、1つもしくは複数の防腐剤エチルまたはn-プロピルp-ヒドロキシ-ベンゾエートなど、1つもしくは複数の着色剤、1つもしくは複数の香味剤ならびに1つもしくは複数の甘味剤スクロースまたはサッカリンなどを含み得る。油懸濁液は、植物性油落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油など、または鉱油液体パラフィンなど中で活性成分の懸濁化により製剤化し得る。経口懸濁液は、増粘剤蜜ろう、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどを含み得る。口当たりの良い経口調製物を提供するために、甘味剤上に説明するものなどおよび香味剤を添加し得る。これらの組成物は、抗酸化剤アスコルビン酸などを添加することにより保存され得る。水性懸濁液の調製に適した本発明の分散剤および顆粒剤は、水を添加することにより、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、ならびに1つもしくは複数の防腐剤との混合において活性成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤ならびに懸濁剤は、上の開示により例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味料および着色剤も存在し得る。本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であり得る。油相は、植物性油オリーブ油または落花生油など、鉱油液体パラフィンなど、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然ガムガムアカシアおよびガムトラガカントなど、天然リン脂質大豆レシチン、エステルまたは脂肪酸由来の部分的エステルなどおよびヘキシトール無水物ソルビタンモノオレエートなど、およびエチレンオキシドとこれら部分的エステルの凝縮生成物ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤も含み得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどを用いて製剤化し得る。かかる製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味料または着色剤も含み得る。本発明の医薬組成物は、滅菌注入調製物滅菌注入水性または油性懸濁液などの形態であり得る。この懸濁液は、上述した適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の分野に従って製剤化し得る。滅菌注入調製物はまた、非毒性非経口で許容可能な希釈剤または溶媒1,3-ブタン-ジオール溶液など中の滅菌注射液または懸濁液であってもよく、凍結乾燥散剤として調製してもよい。適用し得る許容可能なビヒクルおよび溶媒はとりわけ、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁培地として従来的に使用し得る。この目的において、合成モノもしくはジグリセリドを含む任意の無菌性不揮発性油を適用し得る。さらに、脂肪酸オレイン酸などを同様に注入液の調製に使用し得る。単回投与形態を得る担体物質と併用し得る活性成分量は、治療する宿主、特定の投与方法によって変わる。例えば、ヒトへの経口投与用に意図された時間放出剤は、総組成物の約5~約95重量:重量の範囲で変わり得る適切かつ好都合な量の担体物質と共に約1~1000mgの活性物質化合物を含み得る。医薬組成物は調製して容易に測定可能な投与量を提供することができる。例えば、静注用に意図される水溶液は、速度約30mL/時間で適切な容量を注入できるように、溶液1ミリリットル当たり約3~500μgの活性成分を含み得る。眼内局所投与に適した製剤としては、適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に活性成分が溶解または懸濁した点眼液も挙げられる。活性成分は、好ましくはかかる製剤に、濃度0.5~20、有利には0.5~10、および特に約1.5w/wで存在する。口内局所投与に適した製剤としては、香味料ベース通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントの活性成分を含む薬用キャンデー;不活性ベースゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど中に活性成分を含むトローチ;ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄液が挙げられる。直腸投与用の製剤は、例えば、カカオ脂もしくはサリチル酸塩を含む適切な基剤と共に坐剤として存在し得る。肺内または経鼻投与に適した製剤の粒径は、例えば、0.1~500ミクロンの範囲0.5、1、30、35などであり、肺胞嚢に達するように経鼻的な急速吸入により、または経口吸入により投与される。適切な製剤としては、活性成分の水溶液または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥散剤投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製し得、他の治療薬下記、HCV感染の治療または予防に従来使用されている化合物などと送達し得る。膣投与に適した製剤は、活性成分の他に、適切であることが当該技術分野において知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として存在し得る。非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射液;ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量または複数回用量容器例えば、密封アンプルおよびバイアル内に存在し、使用直前に滅菌液体担体例えば、注射水の添加のみを必要とする凍結乾燥freeze-dried凍結乾燥lyophilized状態で保存し得る。簡易注射液および懸濁液は、先に記載した種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、本明細書の上に列挙する活性成分の1日用量もしくは単位1日副用量、またはその適切な分割量を含む。上に特記した成分の他に、本発明の製剤は、対象の製剤タイプに関して当該技術分野において従来、用いられてきた他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含み得ることが理解されるべきである。本発明はさらに、動物用担体と共に上に定義した少なくとも1つの活性成分を含む動物用組成物を提供する。動物用担体は、組成物を投与する目的において有用な物質であり、そうでなければ獣医分野において不活性または許容可能な固体、液体または気体物質であり得、活性成分と適合する。これらの動物用組成物は、経口、非経口または任意の他の所望の経路により投与し得る。本発明の化合物は、活性成分として1つまたは複数の本発明の化合物を含む制御放出医薬品制御放出剤を提供するように使用され、活性成分放出は、投薬回数が少ないように、または所定の活性成分の薬力学もしくは毒性プロファイルが改善されるように制御および調節される。活性成分の有効量は、治療する状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるか低用量もしくは活性ウイルス感染に対して使用されるか、送達方法、ならびに医薬品の剤形に少なくとも依存し、従来の漸量試験を使用して臨床医により決定される。約0.0001~約100mg/kg体重/日;典型的には、約0.01~約10mg/kg体重/日;より典型的には、約.01~約5mg/kg体重/日;最も典型的には、約.05~約0.5mg/kg体重/日であることが予想できる。例えば、約70kg体重の成人ヒトの1日候補用量は1mg~1000mg、好ましくは5mg~500mgの範囲であり、単回用量形態でも複数回用量形態でもよい。投与経路1つまたは複数の本発明の化合物本明細書において活性成分と称すは、治療する状態に適した任意の経路により投与される。適切な経路としては、経口、経腸、経鼻、局所口腔内および舌下など、膣および非経口皮下、筋肉内、静注、皮内、髄腔内および硬膜外など、などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態により変わり得ることが理解されるであろう。本発明の化合物の利点は、経口で生物的に利用できる点および経口投与できる点である。併用療法式I~IIIおよび式IV~VIの化合物の組み合わせは、典型的には、治療する状態、成分の交差反応および組み合わせの薬理学的特性に基づき選択される。例えば、感染例えば、HCV治療時、本発明の組成物は、他の活性治療薬本明細書に記載のものなどと併用される。本発明の組成物はまた、1つまたは複数の他の活性成分とも併用使用される。好ましくは、他の活性治療成分もしくは薬剤は、インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α-グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン-アンギオテンシン系アンタゴニスト、他の抗線維剤、エンドセリンアンタゴニスト、HCVNS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCVNS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCVNS5A阻害剤、TLR-7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCVIRES阻害剤、薬物動態エンハンサーもしくは他のHCV治療薬;またはそれらの混合物である。より具体的には、1つもしくは複数の本発明の化合物は、以下からなる群から選択される1つもしくは複数の化合物と併用し得る、1インターフェロン、例えば、PEG化rIFN-α2bPEG-Intron、PEG化rIFN-α2aPegasys、rIFN-α2bIntronA、rIFN-α2aRoferon-A、インターフェロンαMOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン、インターフェロンアルファコン-1Infergen、インターフェロンα-nlWellferon、インターフェロンα-n3Alferon、インターフェロン-βアボネックス、DL-8234、インターフェロン-オメガomegaDUROS、Biomed510、アルビンテルフェロンα-2bAlbuferon、IFNαXL、BLX-883Locteron、DA-3021、グリコシル化インターフェロンα-2bAVI-005、PEG-Infergen、PEG化インターフェロンλPEG化IL-29、ベレロフォン、2リバビリンおよびその類似体、例えば、リバビリンRebetol、Copegus、およびテリバビリンViramidine、3HCVNS3プロテアーゼ阻害剤、例えば、ボセプレビルSCH-503034、SCH-7、テラプレビルVX-950、VX-813、TMC-435TMC435350、ABT-450、BI-201335、BI-1230、MK-7009、SCH-900518、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、およびITMN-191R-7227、4α-グルコシダーゼ1阻害剤、例えば、セルゴシビルMX-3253、Miglitol、UT-231B、5肝保護剤、例えば、エメリカサンIDN-6556、ME-3738、GS-9450LB-84451、シリビリン、およびMitoQ、6HCVNS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、例えば、R1626、R7128R4048、IDX184、IDX-102、PSI-7851、BCX-4678、バロピシタビンNM-283、およびMK-0608、7HCVNS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、フィリブビルPF-868554、ABT-333、ABT-072、BI-207127、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796ネスブビル、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、およびGS-9190、8HCVNS5A阻害剤、例えば、AZD-2836A-831、AZD-7295A-689、およびBMS-790052、9TLR-7アゴニスト、例えば、イミキモド、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848DSP-3025、PF-04878691、およびSM-360320、10シクロフィリン阻害剤、例えば、DEBIO-025、SCY-635、およびNIM811、11HCVIRES阻害剤、例えば、MCI-067、12薬物動態エンハンサー、例えば、BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585、およびロキシスロマイシン、13他のHCV治療薬、例えば、サイモシンα1Zadaxin、ニタゾキサニドAlinea,NTZ、BIVN-401ビロスタット、PYN-17アルティレクス、KPE02003002、アクチロンCPG-10101、GS-9525、KRN-7000、シバシル、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA971、NOV-205、タルバシン、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、BMS-650032、BMS-791325、Bavituximab、MDX-1106ONO-4538、Oglufanide、FK-788、およびVX-497メリメポジブ、14メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、例えば、スタチン、HMGCoAシンターゼ阻害剤例えば、ヒメグルシン、スクアレン合成阻害剤例えば、ザラゴジン酸;15アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン;16アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル;17他の抗線維剤、例えば、アミロリドならびに18エンドセリンアンタゴニスト、例えばボセンタンおよびアンブリセンタン。さらに別の実施形態では、本願は、少なくとも1つの追加治療薬、ならびに医薬上許容可能な担体もしくは賦形剤と併用して、本発明の化合物、またはその医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを含む医薬組成物を開示する。本発明に従い、本発明の化合物または組成物と併用使用される治療薬は、本発明の化合物と併用使用時に治療効果を有する任意の薬剤であることができる。例えば、本発明の化合物もしくは組成物と併用使用される治療薬は、インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α-グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン-アンギオテンシン系アンタゴニスト、他の抗線維剤、エンドセリンアンタゴニスト、HCVNS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCVNS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCVNS5A阻害剤、TLR-7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCVIRES阻害剤、薬物動態エンハンサーもしくは他のHCV治療薬;またはそれらの混合物であることができる。より具体的には、1つもしくは複数の本発明の化合物の組成物は、以下からなる群から選択される1つもしくは複数の化合物と併用し得る、1インターフェロン、例えば、PEG化rIFN-α2bPEG-Intron、PEG化rIFN-α2aPegasys、rIFN-α2bIntronA、rIFN-α2aRoferon-A、インターフェロンαMOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、スバリン、インターフェロンアルファコン-1Infergen、インターフェロンα-nlWellferon、インターフェロンα-n3Alferon、インターフェロン-βアボネックス、DL-8234、インターフェロン-オメガomegaDUROS、Biomed510、アルビンテルフェロンα-2bAlbuferon、IFNαXL、BLX-883Locteron、DA-3021、グリコシル化インターフェロンα-2bAVI-005、PEG-Infergen、PEG化インターフェロンλPEG化IL-29、ベレロフォン、2リバビリンおよびその類似体、例えば、リバビリンRebetol、Copegus、およびテリバビリンViramidine、3HCVNS3プロテアーゼ阻害剤、例えば、ボセプレビルSCH-503034、SCH-7、テラプレビルVX-950、VX-813、TMC-435TMC435350、ABT-450、BI-201335、BI-1230、MK-7009、SCH-900518、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、およびITMN-191R-7227、4α-グルコシダーゼ1阻害剤、例えば、セルゴシビルMX-3253、Miglitol、UT-231B、5肝保護剤、例えば、エメリカサンIDN-6556、ME-3738、GS-9450LB-84451、シリビリン、およびMitoQ、6HCVNS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、例えば、R1626、R7128R4048、IDX184、IDX-102、PSI-7851、BCX-4678、バロピシタビンNM-283、およびMK-0608、7HCVNS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、フィリブビルPF-868554、ABT-333、ABT-072、BI-207127、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796ネスブビル、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、およびGS-9190、8HCVNS5A阻害剤、例えば、AZD-2836A-831、AZD-7295A-689、およびBMS-790052、9TLR-7アゴニスト、例えば、イミキモド、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848DSP-3025、PF-04878691、およびSM-360320、10シクロフィリン阻害剤、例えば、DEBIO-025、SCY-635、およびNIM811、11HCVIRES阻害剤、例えば、MCI-067、12薬物動態エンハンサー、例えば、BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585、およびロキシスロマイシン、13他のHCV治療薬、例えば、サイモシンα1Zadaxin、ニタゾキサニドAlinea,NTZ、BIVN-401ビロスタット、PYN-17アルティレクス、KPE02003002、アクチロンCPG-10101、GS-9525、KRN-7000、シバシル、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA971、NOV-205、タルバシン、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、BMS-650032、BMS-791325、Bavituximab、MDX-1106ONO-4538、Oglufanide、FK-788、およびVX-497メリメポジブ、14メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、例えば、スタチン、HMGCoAシンターゼ阻害剤例えば、ヒメグルシン、スクアレン合成阻害剤例えば、ザラゴジン酸;15アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン;16アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル;17他の抗線維剤、例えば、アミロリドならびに18エンドセリンアンタゴニスト、例えばボセンタンおよびアンブリセンタン。さらに別の実施形態では、本願は、a本発明の化合物、またはその医薬上許容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む第1医薬組成物;ならびにbHIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、インターフェロン、リバビリン類似体、NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α-グルコシダーゼ1阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝保護剤、HCVの非ヌクレオシド阻害剤、および他のHCV治療薬、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの追加治療薬を含む第2医薬組成物を含む医薬品の組み合わせを提供する。式I~IIIおよび式IV~VIの化合物と追加の活性治療薬の組み合わせは、HCV感染および他の状態HIV感染などの患者の治療に選択し得る。したがって、式I~IIIおよび式IV~VIの化合物は、HIV治療に有用な1つまたは複数の化合物、例えば、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、インターフェロン、リバビリン類似体、NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α-グルコシダーゼ1阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝保護剤、HCVの非ヌクレオシド阻害剤、および他のHCV治療薬と併用し得る。より具体的には、1つもしくは複数の本発明の化合物は、1HIVプロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビルリトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC-126、TMC-114、モゼナビルDMP-450、JE-2147AG1776、AG1859、DG35、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、およびGW640385X、DG17、PPL-100、2逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、カラノリドA、エトラビリン、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、およびTMC-120、TMC-278リルピビリン、エファビレンツ、BILR355BS、VRX840773、UK-453,061、RDEA806、3逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキシビル、エルブシタビン、アロブジン、MIV-210、ラシビル±-FTC、D-d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、フォサルブジンチドキシル、アプリシチビンAVX754、アムドキシビル、KP-1461、アバカビルラミブジン、アバカビルラミブジンジドブジン、ジドブジンラミブジン、4逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、例えば、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシルエムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシルエムトリシタビンエファビレンツ、およびアデホビル、5HIVインテグラーゼ阻害剤、例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコル酸、チコル酸の誘導体、3,5-ジカフェオイルキニン酸、3,5-ジカフェオイルキニン酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、S-1360、ジンテビルAR-177、L-870812、およびL-870810、MK-0518ラルテグラビル、BMS-707035、MK-2048、BA-011、BMS-538158、GSK364735C、6gp41阻害剤、例えば、エンフビルチド、シフビルチド、FB006M、TRI-1144、SPC3、DES6、Locusgp41、CovX、およびREP9、7CXCR4阻害剤、例えば、AMD-070、8侵入阻害剤、例えば、SP01A、TNX-355、9gp120阻害剤、例えば、BMS-488043およびBlockAide/CR、10G6PDオキシダーゼ阻害剤およびNADHオキシダーゼ阻害剤、例えば、イムニチン、10CCR5阻害剤、例えば、アプラビロク、ビクリビロク、INCB9471、PRO-140、INCB15050、PF-232798、CCR5mAb004、およびマラビロク、11インターフェロン、例えば、PEG化rIFN-α2b、PEG化rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2bXL、rIFN-α2a、コンセンサスIFNα、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、AVI-005、PEG-インフェルゲン、PEG化IFN-β、経口インターフェロンα、フェロン、レアフェロン、インターマックスα、r-IFN-β、インフェルゲンアクチムン、IFN-ωとDUROS、およびアルブフェロン、12リバビリン類似体、例えば、レベトール、コペガス、VX-497、およびビラミジンタリバビリン、13NS5a阻害剤、例えば、A-831、A-689、およびBMS-790052、14NS5bポリメラーゼ阻害剤、例えば、NM-283、バロピシタビン、R1626、PSI-6130R1656、IDX184、PSI-7851、HCV-796、BILB1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433、およびXTL-2125、15NS3プロテアーゼ阻害剤、例えば、SCH-503034SCH-7、VX-950Telaprevir、ITMN-191、およびBILN-2065、16α-グルコシダーゼ1阻害剤、例えば、MX-3253セルゴシビルおよびUT-231B、17肝保護剤、例えば、IDN-6556、ME3738、MitoQ、およびLB-84451、18HCVの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ-1,2,4-チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、19他のHCV治療薬、例えば、ザダキシン、ニタゾキサニドアリネア、BIVN-401ビロスタット、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、バビツキシマブ、オグルファニド、PYN-17、KPE02003002、アクチロンCPG-10101、KRN-7000、シバシル、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA971、NOV-205、タルバシン、EHC-18、およびNIM811、19薬物動態エンハンサー、例えば、BAS-100およびSPI452、20RNAseH阻害剤、例えば、ODN-93およびODN-112、21他の抗HIV薬、例えば、VGV-1、PA-457ベビリマト、アンプリゲン、HRG214、サイトリン、ポリムン、VGX-410、KD247、AMZ0026、CYT99007、A-221HIV、BAY50-4798、MDX010イプリムマブ、PBS119、ALG889、およびPA-1050040からなる群から選択される1つもしくは複数の化合物と併用し得る。患者への同時または連続投与用の単回投与形態の本発明の任意の化合物と1つまたは複数の他の活性治療薬の組みあわせも可能である。併用療法は、同時投与計画として投与しても連続投与計画として投与してもよい。連続投与の場合、2回以上で併用投与し得る。本発明の化合物と1つまたは複数の他の活性治療薬の併用投与とは、一般に、患者の体内で治療有効量の本発明の化合物と1つまたは複数の他の活性治療薬が共に存在する形の、本発明の化合物と1つまたは複数の他の活性治療薬の同時または連続投与を指す。併用投与は、1つまたは複数の他の活性治療薬の単位投与量の投与前または後の本発明の化合物の単位投与量投与、例えば、1つまたは複数の他の活性治療薬投与の数秒、数分、または数時間内に本発明の化合物を投与することを含む。例えば、単位用量の本発明の化合物を初めに投与し、数秒または数分内に単位用量の1つまたは複数の他の活性治療薬を投与できる。あるいは、単位用量の1つまたは複数の他の治療薬を初めに投与し、続いて数秒または数分内に単位用量の本発明の化合物を投与できる。場合によって、単位用量の本発明の化合物を初めに投与し、続いて、一定時間例えば、1~12時間後、単位用量の1つまたは複数の他の活性治療薬を投与することが所望され得る。他の場合では、単位用量の1つまたは複数の他の活性治療薬を初めに投与し、続いて、一定時間例えば、1~12時間後、単位用量の本発明の化合物を投与することが所望され得る。併用療法は、相乗作用および相乗作用性を提供し得る、すなわち、活性成分を併用使用時に得られる効果は、化合物を別々に使用した場合に得られる効果の総合より高い。相乗効果は、活性成分が、1共製剤化され、配合剤中で同時に投与もしくは送達される;2別々の製剤として交互にもしくは平行して送達される;または3一部の他の投与計画による場合に達し得る。交互療法における送達時、相乗効果は、化合物を、例えば別々の錠剤、丸剤またはカプセルとして、または別々のシリンジでの異なる注射により連続して投与もしくは送達時に達し得る。一般的に、交互療法では、有効量の各活性成分を連続的に、すなわち続けて投与するのに対し、併用療法においては、有効量の2つ以上の活性成分を共に投与する。相乗抗ウイルス効果は、併用した個々の化合物の予測された単純な相加効果より高い抗ウイルス効果を示す。さらに別の実施形態では、本願は、有効量の式I~IIIおよび式IV~VIの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステルをHCV感染細胞と接触させ、それによってHCVポリメラーゼを阻害することを含む、細胞内HCVポリメラーゼ阻害方法を提供する。さらに別の実施形態では、本願は、有効量の式I~IIIおよび式IV~VIの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステル、ならびに少なくとも1つの追加の活性治療薬をHCV感染細胞と接触させ、それによってHCVポリメラーゼを阻害することを含む、細胞内HCVポリメラーゼ阻害方法を提供する。さらに別の実施形態では、本願は、有効量の式I~IIIおよび式IV~VIの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステル、ならびに少なくとも1つの追加の活性治療薬1つもしくは複数のインターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α-グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン-アンギオテンシン系アンタゴニスト、他の抗線維剤、エンドセリンアンタゴニスト、HCVNS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCVNS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCVNS5A阻害剤、TLR-7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCVIRES阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のHCV治療薬;またはそれらの混合物からなる群から選択されるをHCV感染細胞と接触させることを含む、細胞内HCVポリメラーゼ阻害方法を提供する。さらに別の実施形態では、本願は、患者におけるHCV治療方法を提供し、治療有効量の式I~IIIおよび式IV~VIの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを該患者へ投与することを含む。さらに別の実施形態では、本願は、患者におけるHCV治療方法を提供し、治療有効量の式I~IIIおよび式IV~VIの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステル、ならびに少なくとも1つの追加の活性治療薬を該患者に投与し、それによってHCVポリメラーゼを阻害することを含む。さらに別の実施形態では、本願は、患者におけるHCV治療方法を提供し、治療有効量の式I~IIIおよび式IV~VIの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステル、ならびに少なくとも1つの追加の活性治療薬1つもしくは複数のインターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤、NS5a阻害剤、α-グルコシダーゼ1阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト、レニン-アンギオテンシン系アンタゴニスト、他の抗線維剤、エンドセリンアンタゴニスト、HCVNS5Bポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HCVNS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCVNS5A阻害剤、TLR-7アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、HCVIRES阻害剤、薬物動態エンハンサーおよび他のHCV治療薬;またはそれらの混合物からなる群から選択されるを該患者へ投与することを含む。さらに別の実施形態では、本願は、患者におけるHCV感染治療の薬品調製のための本発明の化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステルの使用を提供する。本発明の化合物の代謝物本明細書に記載の化合物のインビボ代謝生成物も、かかる生成物が新規であり、先行技術から自明ではない範囲で本発明の範囲内である。かかる生成物は、主に酵素過程に起因する、投与した化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、本発明は、哺乳類と本発明の化合物を、その代謝生成物を得る上で十分な時間接触させることを含むプロセスにより産生された新規かつ非自明の化合物を含む。かかる生成物は、典型的には、放射性標識化した例えば14Cまたは3H本発明の化合物の調製、代謝作用が起こる上で十分な時間典型的には、約30秒~30時間における動物ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなどへの検出可能量例えば約0.5mg/kg超の非経口投与、ならびにその変換生成物の尿、血液もしくは他の生体試料からの単離により同定される。これらの生成物は標識されているため、容易に単離される他は、代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体を使用して単離される。代謝産物構造は、例えばMSまたはNMR分析により、従来の形式において決定する。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬剤代謝試験と同じ方法で行われる。変換生成物は、インビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイにおいて、それら自体がHCVポリメラーゼ阻害活性を有さない場合でも有用である。代用胃腸分泌物中における化合物の安定性を決定する手法および方法が知られている。37°Cで1時間インキュベーション時に代用腸または胃液中で保護基の約50モル未満が脱保護される場合、化合物は消化管内で安定していると本明細書において定義する。化合物が消化管において安定しているというだけでは、インビボ加水分解できないことを意味しない。本発明のプロドラッグは典型的には消化系で安定しているが、消化内腔、肝臓もしくは他の代謝臓器、または一般的な細胞内で親薬に対して実質的に加水分解し得る。実施例実験詳細の説明において一定の略語および頭文字を使用する。これらのほとんどは当業者によって理解されるであろうが、表1にこれら略語および頭文字の多くのリストを挙げる。表1化合物の調製化合物17-ブロモ-2,4-ビス-メチルスルファニル-イミダゾ[2,1-f][1,2,4]トリアジンWO2008116064号に従って調製、500mg、1.72mmolの無水THF懸濁液5mLにBuLi1.6Mヘキサン溶液、1.61mL、2.41mmolを-78°Cで滴下した。5分後に懸濁液は赤褐色溶液になり、次いで1aWO200631725号に従って調製、675mg、1.81mmolおよび三フッ化ホウ素エーテラート2.40mL、1.89mmolのTHF溶液5mLの混合物を前記混合物に滴下した。-78°Cで2時間撹拌後、飽和NH4Clを添加して反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈した;有機層をブラインで洗浄して、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しEtOAc/ヘキサン、1bを濃黄色発泡体650mg、67として得た。1HNMR400MHz、CDCl3:δ8.13d、2H、8.03d、2H、7.81d、1H、7.59t、1H、7.45m、3H、7.36t、2H、6.40brs、1H、6.01dd、1H、4.78m、2H、4.60dd、1H、2.68s、3H、2.45s、3H、1.62d、3H。19FNMR376MHz、CDCl3:δ-167.5.MS=585.1MH。1b820mg、1.40mmolのジクロロメタン溶液20mLに三フッ化ホウ素エーテラート2mLおよびトリエチルシラン2mLを添加し、室温で16時間撹拌した。さらなる三フッ化ホウ素エーテラート1mLおよびトリエチルシラン1mLを添加して、7日間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を水、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで連続洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しEtOAc/ヘキサン、1c605mg、76を得た。1HNMR400MHz、CDCl3:δ8.10d、J=7.2Hz、2H、8.00d、J=7.2Hz、2H、7.66s、1H、7.61t、J=7.2Hz、1H、7.53t、J=7.2Hz、1H、7.46t、J=7.2Hz、2H、7.38t、J=7.2Hz、2H、5.78m、2H、4.80dd、1H、4.68m、1H、4.60dd、1H、2.68s、3H、2.65s、3H、1.32d、3H。19FNMR376MHz、CDCl3:δ-149.9.MS=569.1MH。化合物1c635mg、1.12mmolを鋼製オートクレーブに入れた。液体アンモニア~30mLを帯電し、オートクレーブを堅く密封した。混合物を50°Cで16時間撹拌した。室温に冷却後、アンモニアを蒸発させ、固体残渣をTHF10mLおよびMeOH10mLに溶解させた。ナトリウムエトキシド25重量、0.63mLを添加して、60°Cで40分間撹拌した。混合物をAcOHにて中性化して、濃縮した。残渣をRPHPLCにより精製し、生成物1d175mg、48を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ8.21brs、2H、7.60s、1H、5.45brs、1H、5.43d、1H、4.91t、1H、3.92m、1H、3.76m、2H、3.57m、1H、2.44s、3H、1.09d、3H。19FNMR376MHz、DMSO-d6:δ-153.5.MS=330.1MH。1d175mg、0.53mmolのジクロロメタン溶液11mLにMCPBA370mg、~1.5mmolを添加して、室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮して粗1eを得、これを精製せずに次の反応に使用した.MS=362.0MH。先行反応から得た化合物1eを鋼製オートクレーブに入れた。液体アンモニア~30mLを帯電し、オートクレーブを堅く密封した。混合物を115°Cで3日間撹拌した。室温に冷却後、アンモニアを蒸発させた。固体残渣をRPHPLCにより精製し、化合物1105mg、2工程中66を得た。1HNMR400MHz、D2O:δ7.31s、1H、5.43d、J=25.2Hz、1H、4.07dd、J=9.6、23.2、1H、3.89m、1H、3.83dd、J=2.4、12.8Hz、1H、3.67dd、J=4.8、12.8Hz、1H、1.05d、J=22.8Hz、3H。19FNMR376MHz、D2O:δ-153.5.MS=299.2MH。化合物2化合物182mg、0.28mmolの水溶液340mLにアデノシンデアミナーゼSigma-Aldrich製A5168ウシ脾臓IX型、0.125単位/mL水を添加して、37°Cで4時間撹拌した。混合物を濃縮して、RPHPLCにより精製し、化合物256mg、68を得た。1HNMR400MHz、D2O:δ7.35s、1H、5.46d、J=25.2Hz、1H、4.08dd、J=9.6、22.6、1H、3.93m、1H、3.87dd、J=2.4、12.8Hz、1H、3.71dd、J=4.8、12.8Hz、1H、1.12d、J=23.2Hz、3H。19FNMR376MHz、D2O:δ-153.4.MS=300.2MH。化合物37-ブロモ-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミンWO2007056170号に従って調製、2.13g、10mmolのTHF懸濁液20mLにTMSCl2.66mL、21mmolを添加して、アルゴン下で室温で16時間撹拌した。-78°Cに冷却後、BuLi1.6M、21mL、33mmolのヘキサン溶液を滴下した。混合物を同温で1時間撹拌した。次いで1aWO200631725号に従って調製、4.46g、12mmolのTHF溶液10mLを添加した。-78°Cで2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウムを添加して反応物をクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し酢酸エチル/ヘキサン、3bを黄色固体1.6g、32として得た。MS=507.1MH。クロロトリメチルシランの代わりに1,2-ビス-[クロロジメチルシラニル]エタンを使用した化合物3bの代替方法7-ブロモ-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミン500mg、2.35mmolのTHF懸濁液6.5mLにBuLi1.6Mのヘキサン溶液、1.6mLを-78°Cで添加した。30分後、l,2-ビス-[クロロジメチルシラニル]エタン538mg、2.4mmolのTHF溶液1.2mLを添加した。45分後、BuLi1.6mLを添加した。さらに30分間後、BuLi1.5mLを添加した。次いで30分後、1a610mg、1.64mmolのTHF溶液2mLを滴下した。反応混合物をアルゴン下で-78°Cで2時間撹拌した。酢酸0.7mLを滴下して反応物をクエンチし、続いて飽和塩化アンモニウムを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し酢酸エチル/ヘキサン、3b320mg、40を得た。出発1aもクロマトグラフィーから回収した350mg。化合物3b50mg、0.1mmolおよびTMSCN67μl、0.5mmolのアセトニトリル溶液2.0mLに0°CでTMSOTf91μl、0.5mmolを添加した。反応混合物を室温で1時間、次いで65°Cで3日間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3で室温でクエンチし、CH3CO2Etで希釈した。有機相を分離して、ブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をRP-HPLCにより精製しアセトニトリル/水、所望の化合物3c28mg、54を得た。MS=516.1MH。3c56mg、0.11mmolのメタノール溶液1.2mLに水酸化アンモニウム28水溶液、0.8mLを添加して、室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をRPHPLCにより精製し水/アセトニトリル、化合物320mg、60を得た。1HNMR500MHz、D2O:δ7.88s、1H、7.07d、1H、6.92d、1H、4.17m、2H、4.04dd、1H、3.87dd、1H、1.15d、3H.MS=308.1MH。化合物4化合物3b60mg、0.12mmolのメタノール溶液0.5mLに水酸化アンモニウム28水溶液、0.5mLを添加して、室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をRPHPLCにより精製し水/アセトニトリル、化合物425mg、70を得た。MS=299.1MH。化合物51bの1cへの変換に類似した方法により化合物3bを化合物5aへ変換した。次いで、3cの3への変換に類似した方法により化合物5aを化合物5へ変換した。1HNMR300MHz、D2O:δ7.68s、1H、6.75d、J=4.5Hz、1H、6.65d、J=4.5Hz、1H、5.65d、J=25.2Hz、1H、3.95m、3H、3.74dd、1H、0.98d、J=22.8Hz、3H。19FNMR282MHz、D2O:δ-154.2.MS=283.2MH。三リン酸ヌクレオシドの一般的な調製法:梨型フラスコ5~15mLにヌクレオシド~20mgを入れる。トリメチルホスフェート0.5~1.0mLを添加する。溶液を氷水浴で冷却する。POCl340~45mgを添加して、反応が完了するまで0°Cで撹拌する1~4時間;反応進行は、イオン交換HPLCによりモニタリングする;分析試料は、~3μL反応混合物を回収して1.0MEt3NH2CO330~50μLを用いて希釈することにより調製する。次いでピロリン酸塩-Bu3N250mgおよびBu3N90~105mgのアセトニトリルまたはDMF溶液1~1.5mLを添加する。混合物を0°Cで0.3~2時間半撹拌してから、反応物を1.0MEt3NH2CO3~5mLでクエンチする。反応混合物は、室温まで加温しながらさらに半時間~1時間撹拌する。混合物を濃縮して乾燥させて、水4mLに再溶解させ、イオン交換HPLCにより精製する。所望の生成物を含む画分を濃縮して乾燥させて、水~5mLに溶解させ、濃縮して乾燥させて、再び水~5mLに溶解させる。NaHCO330~50mgを添加して、濃縮して乾燥させる。残渣を水に溶解させ、再び濃縮して乾燥させる。このプロセスを2~5回反復する。次いで残渣をC-18HPLC精製に供して、所望の生成物をナトリウムまたは塩として得る。あるいは、粗反応混合物は、初めにC-18HPLCに、次いでイオン交換HPLC精製に供して、所望の生成物をトリエチルアンモニウム塩として得る。化合物TP-1化合物2を出発物質として使用して一般的方法により化合物TP-1を調製した。1HNMR300MHz、D2O:δ7.44s、1H、5.45d、J=25.5Hz、1H、4.0-4.4m、4H、3.05m、NCH2CH3、1.10m、NCH2CH3および2’-C-CH3。31PNMR121.4MHz、D2O:δ-9.5d、J=22.1Hz、-11.0d、J=19.9Hz、-23.2t、J=23.0Hz。19FNMR282MHz、D2O:δ-153.9。化合物TP-2化合物3を出発物質として使用して一般的方法により化合物TP-2を調製した。1HNMR300MHz、D2O:δ7.82s、1H、7.03d、1H、6.90d、1H、4.1-4.4m、4H、3.05m、NCH2CH3、1.10m、NCH2CH3および2’-C-CH3。31PNMR121.4MHz、D2O:δ-10.7d、J=19.5Hz、-11.3d、J=19.8Hz、-23.1t、J=19.8Hz。化合物TP-3化合物5を出発物質として使用して一般的方法により化合物TP-3を調製した。1HNMR300MHz、D2O:δ7.73s、1H、6.87d、1H、6.82d、1H、5.71d、J=24.6Hz、1H、4.0-4.4m、4H、3.05m、NCH2CH3、1.14m、NCH2CH3、1.00d、J=22.8Hz、3H、2’-C-CH3。31PNMR121.4MHz、D2O:δ-8.1d、J=22.1Hz、-11.1d、J=19.9Hz、-22.7t、J=23.0Hz。19FNMR282MHz、D2O:δ-155.6.MS=520.9M-H。化合物TP-8a化合物8を出発物質として使用して一般的方法により化合物TP-8aを調製した。1HNMR300MHz、D2O:δ7.95s、1H、7.68s、1H、5.63d、J=25.5Hz、1H、4.0-4.4m、4H、3.05m、NCH2CH3、1.10m、NCH2CH3および2’-C-CH3。31PNMR121.4MHz、D2O:δ-9.20d、J=22.1Hz、-11.07d、J=19.9Hz、-23.82t、J=23.0Hz。19FNMR282MHz、D2O:δ-155.9.MS=521.6M-H。ヌクレオシドプロドラッグの一般的な調製法A方法:ヌクレオシド0.1mmolのトリメチル亜リン酸溶液1.0mLに1H-テトラゾール42mg、0.6mmolを添加してから、2,2-ジメチル-チオプロピオン酸S-2-{ジイソプロピルアミノ-[2-2,2-ジメチル-プロピオニルスルファニル-エトキシ]-ホスファニルオキシ}-エチルエステルJ.Med.Chem.,1985,38,3941に従って調製、90mg、0.2mmolを0°Cで添加した。2時間撹拌後、30過酸化水素水溶液140μLを混合物に添加した。次いで混合物を室温まで加温した。30分撹拌後、1MNa2S2O3水溶液5mLを添加して反応物をクエンチした。有機層を飽和Na2CO3水溶液10mL×2、ブラインで洗浄して、真空濃縮した。残渣をRP-HPLCにより精製しMeCN~H2O勾配、プロドラッグAを得た。化合物A-1化合物1を出発物質として使用してA方法により化合物A-1を調製した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.42s、1H、5.47d、J=26.4Hz、1H、4.95brs、2H、4.59m、2H、4.35m、1H、4’-H、4.18m、2H、5’-H、4.10m、4H、3.13m、4H、1.24d、3H、1.22s、9H、1.19d、9H。31PNMR161.9MHz、CDCl3:δ-1.26.MS=667.1MH。ヌクレオシドプロドラッグの一般的な調製法B方法:本発明を含むモノホスホロアミド酸プロドラッグの非限定的な例は、一般的スキーム1に従って調製し得る。スキーム1一般的方法は、約2~10等量の適切な塩基の存在下で、アミノ酸エステル塩19b、例えば、HCl塩とアリールジクロロホスフェート19aを反応させて、ホスホロアミド酸19cを得ることを含む。適切な塩基としては、イミダゾール、ピリジンルチジンおよびDMAPなど、三級アミントリエチルアミンおよびDABCOなど、および置換アミジンDBNおよびDBUなどが挙げられるが、これらに限定されない。三級アミンが特に好ましい。好ましくは、各工程の生成物を再結晶またはクロマトグラフィーなしで後続工程に直接使用する。19a、19b、および19cの非限定的な具体例は、WO2006/121820号に見ることができ、これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。ヌクレオシド塩基19dは適切な塩基の存在下でホスホロアミド酸19cと反応する。適切な塩基としては、イミダゾール、ピリジンルチジンおよびDMAPなど、三級アミントリエチルアミンおよびDABCOなど、および置換アミジンDBNおよびDBUなどが挙げられるが、これらに限定されない。生成物Bは、再結晶および/またはクロマトグラフィーにより単離し得る。化合物B-1フェニルエトキシアラニニル塩化リン124mg、0.42mmol;McGuiganetal,J.Med.Chem.1993,36,1048-1052に従って調製を、化合物320mg、0.065mmolおよびN-メチルイミダゾール42μL、0.52mmolの無水トリメチルホスフェート溶液0.8mLの混合物に添加した。反応混合物は、3時間室温で撹拌してから、メタノールを添加して反応物をクエンチした。メタノール溶媒は減圧除去する。残渣を逆相HPLC、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー100酢酸エチルにより精製し、化合物B-110mg、27を得た。31PNMR121.4MHz、CDCl3:δ-3.42、3.77.MS=563.0MH、561.0M-H。化合物B-2約3.1mmolの4-クロロフェニル2-プロピロキシアラニニル塩化リンMcGuiganetal,J.Med.Chem.1993,36,1048-1052に従って調製を約0.5mmolの化合物3および約3.8mmolのN-メチルイミダゾールの約3mL無水トリメチルホスフェート溶液の混合物に添加した。反応混合物を室温で約1時間~24時間撹拌し、メタノールを添加して反応物をクエンチした。メタノール溶媒は減圧除去する。残渣を逆相HPLCにより精製し、化合物B-2を得る。化合物B-3化合物B-1に使用されるものと類似の方法により化合物B-3を得た。31PNMR121.4MHz、CDCl3:δ-3.50、3.76.MS=577.2MH。化合物B-4化合物B-1に使用されるものと類似の方法により化合物B-4を得た。31PNMR162MHz、CD3OD:δ2.2.MS=633.4MH。化合物B-5化合物B-1に使用されるものと類似の方法により化合物B-5を得た。31PNMR162MHz、CDCl3:δ4.15、4.27.MS=549.3MH。化合物B-6化合物B-1に使用されるものと類似の方法により化合物B-6を得た。31PNMR162MHz、CDCl3:δ3.50、4.07.MS=613.1MH。化合物B-7化合物5を親ヌクレオシドとして使用して、化合物B-1に使用されるものと類似の方法により化合物B-7を得た。31PNMR162MHz、CDCl3:δ3.37、3.97.MS=538.1MH。化合物B-8化合物5を親ヌクレオシドとして使用して、化合物B-1に使用されるものと類似の方法により化合物B-8を得た。31PNMR162MHz、CDCl3:δ3.69、4.39.MS=588.1MH。ヌクレオシドプロドラッグ調製の代替方法C方法:エチルL-バリン塩酸塩2.5g、13.8mmol、1等量を含むフラスコ内にCH2Cl246mL、0.3Mおよびフェニルジクロロホスフェート2.1mL、13.8mmol、1等量を添加後に-10°Cに冷却した。10分後、TEA3.8mL、13.8mmol、1当量を反応混合物に5分間かけてゆっくりと添加した。反応を1時間進行させた後、p-ニトロフェノール1.9g、13.8mmol、1等量を反応混合物に添加してから、さらなるTEA3.8mL、13.8mmol、1等量を5分間かけて添加した。反応物を加温して、さらに2時間進行させた。反応物を真空濃縮して、ジエチルエーテル200mL中で取り上げた。不溶性塩を濾過して、ろ液を真空濃縮した。4/1Hex/EtOAcを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、透明な油をC-1aとして得た。1HNMR400MHz、CDCl3:d8.21s、2H、7.41-7.20m、7H、4.22-4.05m、3H、2.46s、2H、1.99dd、J=23.0、20.1Hz、2H、1.68s、1H、1.20-1.05m、8H。31PNMR162MHz、CDCl3:d-2.79dd、J=28.0、4.2Hz。LCMSm/z422.99[MH]。化合物C-1化合物370mg、0.23mmol、1等量を含むフラスコ内にTHF1mL、0.2MおよびNMP1mL、0.2Mを添加後に0°Cに冷却した。t-BuMgCl560μL、2.5等量、1MTHFをゆっくりと添加して、5分間撹拌後、上記フェノラートC-1a207mg、0.46mmol、2等量。500μLのTHFに溶解を添加した。反応混合物を50°Cに加温した。反応物をLCMSによりモニタリングした。反応完了後、混合物を真空濃縮して、残渣をHPLCにより精製し、化合物C-1を得た。1HNMR400MHz、CDCl3d7.87s、1H、7.24-7.10m、4H、7.03t、J=7.2Hz、1H、6.81d、J=4.6Hz、1H、6.52d、J=4.7Hz、1H、5.61s、2H、4.46dd、J=24.0、11.4Hz、2H、4.33-4.14m、2H、4.06dt、J=7.2、4.2Hz、2H、3.82-3.70m、1H、3.63t、J=10.6Hz、2H、1.98s、1H、1.17dd、J=14.8、7.6Hz、3H、0.82dd、J=22.8、6.8Hz、6H。31PNMR162MHz、CDCl3:d5.11。19FNMR376MHz、CDCl3:d-152.28。LCMSm/z591.21[MH]。化合物C-1aに例示したものに類似した方法だが、メチオニンエステルを使用して化合物C-2aを得た。1HNMR400MHz、CDCl3d8.19s、2H、7.44-7.03m、7H、4.11s、2H、3.81d、J=44.5Hz、1H、2.04s、3H、1.61s、2H、1.21d、J=6.1Hz、2H、1.01-0.65m、4H。31PNMR162MHz、CDCl3d-2.00d、J=12.9Hz。LCMSm/z455.03[MH]。化合物C-2化合物C-1に例示したものに類似した方法により、化合物3およびC-2aを使用して化合物C-2を得た。1HNMR400MHz、CDCl3d7.96d、J=15.8Hz、1H、7.40-7.06m、13H、6.93d、J=6.7Hz、1H、6.70s、1H、5.98s、1H、4.54dd、J=21.6、11.7Hz、2H、4.32d、J=12.0Hz、2H、4.14dt、J=13.0、6.4Hz、4H、2.44d、J=7.5Hz、2H、2.00d、J=16.2Hz、5H、1.89s、2H、1.35-1.13m、7H。31PNMR162MHz、CDCl3d4.12、3.58。19FNMR376MHz、CDCl3d-152.28s。LCMSm/z623.27[MH]。化合物C-1aに例示したものに類似した方法だが、トリプトファンエステルを使用して化合物C-3aを得た。1HNMR400MHz、CDCl3d8.18-8.03m、3H、7.29-7.08m、8H、7.36-6.98m、3H、4.41-4.11m、1H、4.15-3.95m2H、3.68-3.80m、1H、3.33-3.04m、2H、1.06-1.17m、3H。31PNMR162MHz、CDCl3d-2.87、-2.99。LCMSm/z510.03[MH]。化合物C-3化合物C-1に例示したものに類似した方法により、化合物3およびC-3aを使用して化合物C-3を得た。1HNMR400MHz、CDCl3d8.27s、1H、7.84s、1H、7.47s、1H、7.36-6.77m、11H、6.57s、1H、4.40-3.96m、6H、3.20s、4H、2.60s、1H、1.30-1.04m、6H。31PNMR162MHz、CDCl3d4.02、3.7519FNMR376MHz、CDCl3d-152.13。LCMSm/z678.32[MH]。化合物C-1aに例示したものに類似した方法により、フェニルアラニンエステルを置換することにより化合物C-4aを得た。1HNMR400MHz、CDCl3d8.15t、J=8.7Hz、2H、7.43-7.11m、10H、7.04ddd、J=11.4、6.7、2.9Hz、2H、4.32ddd、J=15.3、11.3、6.1Hz、4H、4.15-3.99m、7H、3.74td、J=11.0、5.0Hz、8H、3.01d、J=5.7Hz、2H、1.17td、J=7.1、5.2Hz、2H。31PNMR162MHz、CDCl3d-2.97、-2.99。LCMSm/z471.03[MH]。化合物C-4化合物C-1に例示したものに類似した方法により、化合物3およびC-4aを使用して化合物C-4を得た。1HNMR400MHz、CDCl3d7.92d、J=13.2Hz、1H、7.46-6.97m、17H、6.91s、1H、6.75s、1H、4.10dd、J=29.6、19.2Hz、8H、2.97s、3H、1.32-1.05m、7H。31PNMR162MHz、CDCl3d5.11。19FNMR376MHz、CDCl3d-152.34s。LCMSm/z639.24[MH]。化合物C-1aに例示したものに類似した方法だが、プロリンエステルを使用して化合物C-5aを得た。1HNMR400MHz、CDCl3d8.20d、J=7.8Hz、2H、7.45-7.08m、7H、4.37td、J=8.0、3.8Hz、2H、4.17-3.98m、2H、3.61-3.34m、2H、2.21-1.77m、3H、1.19td、J=7.1、3.8Hz、3H。31PNMR162MHz、CDCl3d-3.92、-3.96。LCMSm/z420.98[MH]。化合物C-5化合物C-1に例示したものに類似した方法により、化合物3およびC-5aを使用して化合物C-5を得た。1HNMR400MHz、CDCl3d7.95d、J=4.5Hz、1H、7.39-7.10m、4H、6.92dd、J=16.0、4.6Hz、1H、6.69s、1H、6.03bs、2H、4.46-4.36m、1H、4.36-3.96m、4H、3.37d、J=58.9Hz、2H、2.26-1.66m、4H、1.39-1.12m、8H。31PNMR162MHz、CDCl3d3.47、2.75。19FNMR376MHz、CDCl3d-152.36。LCMSm/z589.14[MH]。化合物C-1に例示したものに類似した方法により、化合物3およびC-1aのスルホン類似体を使用して化合物C-6を得た。1HNMR400MHz、CDCl3d7.93s、1H、7.89s、1H、7.35-7.01m、5H、6.93d、J=2.8Hz、1H、6.58d、J=2.8Hz、1H、5.79bs、2H、4.30s、6H、4.11d、J=7.0Hz、6H、3.10-2.84m、3H、2.75s、3H、2.54s、6H、1.31-1.15m、6H。31PNMR162MHz、CDCl3d3.39、3.33。19FNMR376MHz、CDCl3d-152.40LCMSm/z655.24[MH]。化合物PD-A-8b化合物8200mg、0.71mmolのTHF溶液1mLおよびNMP1mLにtert-ブチルマグネシウムクロライド1.0MのTHF溶液、1.06mL、1.06mmolをアルゴン雰囲気下で0°Cで添加した。15分後、化合物30d-1280mg、0.71mmolをTHF溶液として添加した。5分後、反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却して、MeOHでクエンチして、濃縮した。反応物をシリカゲルクロマトグラフィー、次いでRPHPLCにより精製し、PD-A-8b225mg、59を得た。1HNMR400MHz、CDCl3:d8.092s、1H、7.542s、1H、7.31-7.12m、5H、5.66dd、1H、4.52-4.45m、2H、4.19-4.03m、4H、3.87-3.69m、1H、1.35-1.15m、9H。31PNMR161MHz、CDCl3:d4.14s、3.55s。LC/MS=539MH。保持時間:1.94分間LC:ThermoElectronSurveyorHPLCMS:FinniganLCQAdvantageMAX質量分析計カラム:Phenomenex社製PolarRP30mm×4.6mm溶媒:0.1ギ酸-アセトニトリル溶液、0.1ギ酸-水勾配:0分間~0.1分間5ACN、0.1分間~1.95分間5~100ACN、1.95分間~3.5分間100ACN、3.5分間~3.55分間100~5ACN、3.55分間~4分間5ACN。30d-1の調製30d-2に類似した形でアラニンエチルエステル塩酸塩をアラニンイソプロピルエステル塩酸塩に代えて、化合物30d-1を30aから調製した。化合物S-PD-A-8cPD-A-8bに類似した形でS-30d-2を30d-1に代えて化合物S-PD-A-8cを調製した。1HNMR400MHz、CDCl3:d8.14s、1H、7.60s、1H、7.1-7.3m、5H、5.66dd、1H、5.02m、1H、4.50m、1H、4.40m、1H、4.1-4.3m、2H、3.98m、1H、3.78m、1H、3.18brs、1H、1.15-1.4m、12H。31PNMR161MHz、CDCl3:d3.70s。LC/MS=553MH。S-30d-2の調製アラニンイソプロピルエステル塩酸塩7.95g、47.4mmolをジクロロメタン100mLに懸濁した。化合物31a10g、47.4mmolを添加した。次いでトリエチルアミン13.2mL、95mmolを15分間滴下した内部反応温度;-10°C~-3°C。反応がリンNMRによりほぼ完了時、p-ニトロフェノール6.29g、45.0mmolを固体部分として添加した。生成スラリーにトリエチルアミン6.28mL、45mmolを15分間添加した。次いで混合物を室温まで加温した。反応完了時、MTBE100mLを添加した。白色沈殿物を濾過により除去した。濾過ケーキをMTBE3×50mLで洗浄した。ろ液および洗浄物を併合して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し0~50酢酸エチル/ヘキサン、ジアステレオマー混合物1:1比として化合物30d-214.1g、77を得た。1HNMR300MHz、CDCl3:δ8.222d、2H、7.2-7.4m、7H、5.0m、1H、4.09m、1H、3.96m、1H、1.392d、3H、1.22m、6H.MS=409.0MH、407.2M-H。化合物30d-2の2つのジアステレオマーの分離2つのジアステレオマーを以下の条件下でキラルカラムクロマトグラフィーにより分離した;カラム:キラルパックIC、2×25cm溶媒系:70ヘプタンおよび30イソプロパノールIPA流速:6mL/分。流速負荷容量:1.0mL負荷試料の濃度:70ヘプタンおよび30IPA中150mg/mLS-化合物30d-2:保持時間43分間。31PNMR162.1MHz、CDCl3:δ-2.99s。R-化合物30d-2:保持時間62分間。31PNMR162.1MHz、CDCl3:δ-3.02s。あるいは、2つのジアステレオマーを以下の方法に従った結晶化により分離した;化合物30d-2をジエチルエーテル~10mL/グラムに溶解させた。次いで、撹拌しながら、溶液が混濁するまでヘキサンを添加した。種結晶~10mg/グラム化合物30d-2を添加して結晶化を促進した。生成した懸濁液を穏やかに16時間撹拌して、~0°Cに冷却して、さらに2時間撹拌して、濾過し、結晶物質を回収した結晶物質35~35収率。結晶物質には、~95のS-化合物30d-2および~5のR-化合物30d-2が含まれる。再結晶化により、ジアステレオマー的に純粋なS異性体99を得た。例として、以下のPD-A化合物を一般的方法により作製する。、およびヌクレオシドプロドラッグの一般的な調製法D方法:本発明を含む3’-O-非環式モノホスホロアミド酸プロドラッグの非限定的な例は、一般的スキーム2に従って調製し得る。スキーム2一般的方法は、PD-AR4=OHとカルボン酸または活性化したカルボキシレートアシルクロライドまたは無水酸などとの反応を含み、これは一般に当業者に知られているJournalofMedicinalChemistry,2006,49,6614andOrganicLetters,2003,6,807。R8=NH2の場合、アミノ基の保護が必要となり得る。簡単に述べると、化合物PD-Aのアセトニトリル溶液2mLにN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタル~1.1当量を添加して、室温で1時間撹拌する。6-アミノ基の保護完了後、混合物を濃縮して乾燥させる。残渣にDCC~4当量などの脱水剤、アセトニトリルおよびカルボン酸~2当量を添加する。混合物を室温で24~48時間撹拌する。水0.2mLおよびトリフルオロ酢酸0.1mLを0°Cで添加して、室温で64時間撹拌する。重炭酸ナトリウムを0°Cで添加する。混合物を室温で半時間撹拌して、濾過する。ろ液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物PD-Bを得る。アシルクロライドまたは無水酸を使用する場合、適切な塩基トリエチルアミンなどを脱水剤の代わりに添加する。化合物PD-B-8iPD-A-8b100mg、0.19mmolのDCM溶液1.0mLにN,N-ジメチルホルムアミド-ジメチルアセタル25μL、0.19mmolをアルゴン雰囲気下で室温で添加した。30分後、反応混合物を濃縮した。反応物をDCM中で取り上げ、濃縮した。このプロセスを2回反復した。生成した残渣をTHF1.0mL中で取り上げ、アルゴン雰囲気下で0°Cに冷却した。溶液にトリエチルアミン79μL、0.57mmolおよびDMAP5mg、0.04mmolを添加した。5分後、塩化イソブチリル60μL、0.57mmolを添加した。10分後、反応物を室温に加温し、3時間撹拌した。混合物を0°Cに冷却して、5TFA水溶液でクエンチしてから、室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した3回。併合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣をRPHPLCにより精製しアセトニトリル/水、PD-B-8i71mg、61を得た。1HNMR400MHz、CDCl3:d8.172s、1H、7.662s、1H、7.34-7.14m、5H、5.69dd、1H、5.56-5.43m、1H、4.55-4.01m、5H、3.79-3.69m、1H、2.70-2.64m、1H、1.37-1.17m、15H。31PNMR161MHz、CDCl3:d2.99s、2.88s。LC/MS=609MH。保持時間:2.21分間LC:ThermoElectronSurveyorHPLCMS:FinniganLCQAdvantageMAX質量分析計カラム:Phenomenex社製PolarRP30mm×4.6mm溶媒:0.1ギ酸-アセトニトリル溶液、0.1ギ酸-水勾配:0分間~0.1分間5ACN、0.1分間~1.95分間5~100ACN、1.95分間~3.5分間100ACN、3.5分間~3.55分間100~5ACN、3.55分間~4分間5ACN。例として、以下のPD-B化合物を一般的方法により作製する。、およびヌクレオシドプロドラッグの一般的な調製法E方法:本発明を含む3’,5’-環式モノホスホロアミド酸プロドラッグの非限定的な例は、一般的スキーム3に従って調製し得る。スキーム3スキーム3は、化合物PD-Cの調製に有用であり得る化学プロセスを例証する。したがって、Arが電子求引基p-ニトロまたはp-クロロ基などに置換されている場合に、塩基の存在下でPD-A1をPD-Cに変換するEuropeanJournalofMedicinalChemistry,2009,44,3769。あるいは、BioorganicandMedicinalChemistryLetters,2007,17,2452に従って化合物40を化合物41へ変換し、これを、次いでアミノ酸エステル塩と結合させて、PD-Cを形成する。化合物PD-C-8qPD-A-8pのDMSO溶液を室温でカリウムt-ブトキシド~1当量を用いて処理し、反応混合物を約10分間~約2時間撹拌する。次いで混合物を0°Cに冷却して、1NHClを用いて、~pH6に中性化する。混合物をHPLCにより精製し、化合物PD-C-8qを得る。追加的に、例として、以下のPD-C化合物を一般的方法により作製する。化合物PD-C-8r化合物PD-C-8s化合物PD-C-8t化合物PD-D-8u化合物8をPOOMe30.1~0.5M溶液に溶解させて、アルゴン下で0°Cに冷却する。この撹拌溶液にPOCl31.0~5.0当量を滴下して、反応混合物を室温に約2~16時間加温する。生成した溶液をアセトニトリルおよび0.05~0.5MKOHの急速に撹拌した水溶液に滴下する。添加完了時、溶媒を減圧除去する。生成した残渣を水に溶解させ、HPLCにより精製し、化合物41-1を得る。化合物41-1のDCMおよびPOOMe3溶液を調製して、0°Cに冷却する。この溶液に塩化オキサリル1.0~5.0当量、次いで触媒量のDMFを添加する。混合物を約10分間~約l時間撹拌する。活性化が完了時、大量の2-プロパノールを反応混合物に添加して、撹拌し、室温に加温する。溶媒を減圧除去して、生成した粗物質を前段階HPLCにより精製し、化合物PD-D-8uを得る。化合物PD-E-8v化合物PD-D-8uに類似した形で2-アミノプロパンを2-プロパノールに代えて化合物PD-E-8vを化合物41-1から調製する。化合物PD-F-8w化合物20に類似した形で化合物8を化合物18に代えて化合物PD-F-8wを調製する。化合物PD-G-8x約90mM化合物8のTHF溶液を約-78°Cに冷却して、約2.2~約5等量のt-ブチルマグネシウムクロライド約1MのTHF溶液を添加する。混合物を約0°Cに約30分間加温し、再び約-78°Cに冷却する。2S-2-{[クロロl-フェノキシホスホリル]アミノ}エチルイソ酪酸塩WO2008085508号1MのTHF溶液、約2等量の溶液を滴下する。冷却をやめ、反応物を約1~約24時間撹拌する。反応物を水でクエンチして、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥および蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物PD-G-8xを得る。化合物6化合物4約0.04mmolおよび無水MeOH約5mLを酢酸約5mLで処理して、反応物を室温で一晩撹拌する。飽和NaHCO3を添加して、反応混合物を中性化し、HPLC系アセトニトリル-H2Oを使用して粗物質を精製し、6を得る。化合物7乾燥したアルゴンで置換した丸底フラスコ50mLに化合物3b約0.39mmolおよび無水ジクロロメタン約10mLを添加する。フラスコを乾燥氷/アセトン浴~-78°Cに入れ、溶液を約10分間撹拌する。BF3-Et2O約0.10mLを滴下して、反応物を約10分間撹拌する。次いで、AlMe3約1.16mmol、2.0Mのトルエン溶液を添加する。数分後、乾燥氷/アセトン浴を除去して、反応混合物を室温~約45°Cで約4時間~約4日間撹拌する。ピリジン約2mLのMeOH溶液約10mLを添加して、溶媒を減圧除去する。粗物質をクロマトグラフィーにより精製し、水酸化アンモニウムのメタノール溶液でほぼ室温で約16時間処理する。混合物を濃縮して、残渣をHPLCにより精製し、7を得る。化合物87-ブロモイミダゾ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミンACSMedicinalChemistryLetters,2010,1,286に従って得た;375mg、1.75mmolのTHF懸濁液4.0mLに1,2-ビス-[クロロジメチルシラニル]エタン452mg、2.10mmolをアルゴン雰囲気下で添加した。60分後、反応物を-78°Cに冷却して、BuLi1.6MのTHF溶液、3.8mL、6.10mmolを添加した。10分後、-78°Cで、1aWO200631725号に従って得た、782mg、2.10mmolのTHF溶液1.0mLを滴下した。反応混合物を-78°Cで1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して、0°Cに加温した。全固体が溶解性となるまで水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し酢酸エチル/ヘキサン、8b606mg、59を黄色固体として得た。LC/MS=508MH保持時間:2.17~2.26分間LC:ThermoElectronSurveyorHPLCMS:FinniganLCQAdvantageMAX質量分析計カラム:Phenomenex社製PolarRP30mm×4.6mm溶媒:0.1ギ酸-アセトニトリル溶液、0.1ギ酸-水勾配:0分間~0.1分間5ACN、0.1分間~1.95分間5~100ACN、1.95分間~3.5分間100ACN、3.5分間~3.55分間100~5ACN、3.55分間~4分間5ACN。化合物8b510mg、1.39mmolのジクロロエタン溶液10.0mLに0°Cでアルゴン雰囲気下、トリエチルシラン1.77mL、11.09mmol、次いでBF3Et2O1.41mL、11.09mmolを添加した。反応混合物を55°Cで16時間撹拌した。反応物を0°Cに冷却して、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。反応物をDCM、次いでEtOAcで抽出した。併合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し酢酸エチル/ヘキサン、8c453mg、64を得た。1HNMR400MHz、CDCl3:d8.10-7.94m、5H、7.6-7.33m、7H、5.91dd、1H、5.78d、J=24.6Hz、1H、4.87dd、1H、4.70m、1H、4.58dd、1H、1.31d、J=22.4Hz、3H。LC/MS=491M。保持時間:2.36分間LC:ThermoElectronSurveyorHPLCMS:FinniganLCQAdvantageMAX質量分析計カラム:Phenomenex社製PolarRP30mm×4.6mm溶媒:0.1ギ酸-アセトニトリル溶液、0.1ギ酸-水勾配:0分間~0.1分間5ACN、0.1分間~1.95分間5~100ACN、1.95分間~3.5分間100ACN、3.5分間~3.55分間100~5ACN、3.55分間~4分間5ACN。8c500mg、01.02mmolのTHF溶液5.0mLに水酸化リチウム122mg、5.09mmolを水溶液5.0mLとして添加し、室温でl時間撹拌した。反応物を0°Cに冷却して、1NHCl水溶液5.1mLで中性化した。混合物を濃縮して、残渣をRPHPLCにより精製し水/アセトニトリル、化合物8185mg、64を得た。1HNMR400MHz、CD3OD:d7.97s、1H、7.63s、1H、5.54d、J=24.8Hz、1H、4.03dd、1H、3.88m、1H、3.71dd、1H、1.80d、J=22.1Hz、3H。LC/MS=284MH。保持時間:1.06分間LC:ThermoElectronSurveyorHPLCMS:FinniganLCQAdvantageMAX質量分析計カラム:Phenomenex社製PolarRP30mm×4.6mm溶媒:0.1ギ酸-アセトニトリル溶液、0.1ギ酸-水勾配:0分間~0.1分間5ACN、0.1分間~1.95分間5~100ACN、1.95分間~3.5分間100ACN、3.5分間~3.55分間100~5ACN、3.55分間~4分間5ACN。化合物8の代替方法化合物1e先行反応工程から得た粗生物をEtOHに溶解させた。反応がほぼ完了するまで過剰水素化ホウ素ナトリウムを部分的に添加した。混合物を酢酸にて中性化した。混合物を濃縮して、固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し0~10MeOH/ジクロロメタン、化合物27210mg、2工程中50を得た。化合物8のさらなる代替方法ラネーニッケル約500mgをH2Oで洗浄することにより中性化し、1d約100mgのエタノール溶液約10mLに添加した。次いで、反応が完了するまで混合物を80°Cに加熱した。触媒を濾過により除去し、溶液を真空濃縮した。混合物を濃縮して、残渣をHPLCにより精製し、8を得た。化合物9化合物3120mg、0.39mmol、1等量を含むフラスコ内にPOOMe31.5mL、0.25Mを添加して、0°Cに冷却後にPOCl3125μL、1.37mmol、3.5等量を添加した。反応混合物を5時間撹拌後に反応物を水でクエンチした。これをHPLCにより直接精製し、一リン酸化合物9を得た。LCMSm/z387.95[MH]。化合物10化合物930mg、0.078mmol、1等量を含むフラスコ内にNMP0.8mL、0.1Mを添加してから、TEA43μL、0.31mmol、4等量、テトラブチルアンモニウムブロミド25mg、0.078mmol、1等量を添加し、続いて炭酸クロロメチルイソプロピル60μL、0.38mmol、5等量を添加した。反応混合物を50°Cに加熱して、一晩撹拌した。HPLCにより直接精製し、化合物10を得た。1HNMR400MHz、CDCl3d7.98s、1H、7.01d、J=4.7Hz、1H、6.72d、J=4.7Hz、1H、6.04bs、2H、5.74-5.61m、4H、4.91ddt、J=12.6、9.4、6.3Hz、2H、4.64-4.28m、4H、1.37-1.19m、15H。31PNMR162MHz、CDCl3d-4.06。19FNMR376MHz、CDCl3d-76.58、-151.95TFA塩。LCMSm/z620.03[MH]。化合物11化合物B-2のDMSO溶液を約3モル等量のカリウムt-ブトキシドで約15分間~24時間処理する。反応物を1NHClでクエンチして、逆相HPLCにより化合物11を単離する。化合物12化合物1b約1mmolを鋼製オートクレーブに入れる。反応器に液体アンモニア約30mLを入れ、混合物を約0°C~50°Cで約16時間撹拌する。アンモニアを蒸発させて、残渣を精製し、12aを得る。12a約100mgのエタノール溶液約10mLをラネーニッケル約500mgで処理し、H2Oで洗浄することにより中性化する。次いで、反応が完了するまで混合物を約35~約80°Cに加熱する。触媒を濾過により除去し、溶液を真空濃縮する。混合物を濃縮して、残渣をHPLCにより精製し、12bを得る。化合物12b約50mgおよびTMSCN約0.5mmolのアセトニトリル溶液約2.0mLに約0°CでTMSOTf約0.5mmolを添加する。反応混合物を室温で約1時間、次いで65°Cで約3日間撹拌する。反応物を飽和NaHCO3で室温でクエンチし、CH3CO2Etで希釈する。有機相を分離して、ブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮する。残渣をRP-HPLCにより精製してから、メタノール約1mLに溶解させる。水酸化アンモニウム28水溶液、約0.8mLを添加して、混合物をほぼ室温で16時間撹拌する。混合物を濃縮して、残渣をRPHPLCにより精製し、12を得る。化合物13化合物12を出発物質として使用して化合物9と同じ方法により化合物13を調製する。化合物14約1~約5等量のDCCのピリジン溶液を用いた化合物13処理により化合物14を調製し、反応物を約1~約24時間加熱還流する。従来のイオン交換および逆相HPLCにより化合物14を単離する。化合物15約0.4mmol化合物14のDMF溶液約10mLを約0.8mmolのDIPEAおよび約0.8mmolの炭酸クロロメチルイソプロピルで処理するWO2007/027248号。反応物を約25~約80°Cに約15分間~約24時間加熱する。溶媒を真空除去し、残渣をHPLCにより精製し、化合物15を得る。化合物16化合物3約0.22mmolを無水ピリジン約2mLに溶解させて、クロロトリメチルシラン約0.17mLを添加する。混合物を約0°C~約25°Cで約1~約24時間撹拌する。さらなるクロロトリメチルシラン約0.1mLを添加して、反応物を約1~約24時間撹拌する。4,4’-ジメトキシトリチルクロライド約0.66mmolおよびDMAP約0.11~約0.22mmolを連続添加する。混合物を約1~約24時間撹拌する。TBAF1.0M、約0.22mLのTHF溶液を添加して、反応物を約1~約24時間撹拌する。混合物を酢酸エチルと水の間で分配する。酢酸エチル層を乾燥させて、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物16を得る。化合物17約1.25mmolの化合物16および約1.9mmolのトリエチルアンモニウム2-2,2-ジメチル-3-トリチルオキシプロパノイルチオエチルホスフィネートWO2008082601号の混合物を無水ピリジン約19mLに溶解させる。ピバロイルクロライド約2.5mmolを約-30~約0°Cで滴下し、溶液を約30分間~約24時間撹拌する。反応物を塩化メチレンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液約0.5Mにて中性化する。塩化メチレン相を蒸発させ、残渣を乾燥させ、クロマトグラフィーにより精製し、化合物17を得る。化合物18約0.49mmol化合物17の無水炭素四塩化物溶液約5mLにベンジルアミン約2.45mmolを滴下する。反応混合物を約1~約24時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物18を得る。化合物20約2mmol化合物18の塩化メチレン溶液約10mLをトリフルオロ酢酸水溶液90、約10mLで処理する。反応混合物を約25~約60°Cで約1~約24時間撹拌する。反応混合物をエタノールで希釈して、揮発性物質を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物20を得る。化合物21約90mM化合物2のTHF溶液を約-78°Cに冷却して、約2.2~約5等量のt-ブチルマグネシウムクロライド約1MのTHF溶液を添加する。混合物を約0°Cに約30分間加温し、再び約-78°Cに冷却する。2S-2-{[クロロ1-フェノキシホスホリル]アミノ}プロピルピバロエート溶液WO2008085508号1MのTHF溶液、約2等量を滴下する。冷却をやめ、反応物を約1~約24時間撹拌する。反応物を水でクエンチして、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、化合物21を得る。化合物22C-1a調製に類似した方法により化合物22aを得た。1HNMR400MHz、CDCl3d8.11d、J=9.0Hz、2H、8.02s、1H、7.48t、J=7.5Hz、2H、7.42-7.25m、4H、7.21dt、J=14.9、5.5Hz、2H、7.08t、J=7.3Hz、2H、5.17-5.03m、2H、4.99dd、J=16.5、9.7Hz、2H、3.44s、1H、3.35-3.21m、2H、3.19d、J=9.2Hz、1H、3.00-2.80m、2H。31PNMR162MHz、CDCl3d4.27。LCMSm/z452.09[MH]。化合物3および22aを使用してC-1調製に類似した方法により化合物22bを得た。1HNMR400MHz、CD3ODd7.76d、J=6.3Hz、1H、7.38t、J=8.2Hz、1H、7.27-7.12m、4H、7.06-6.81m、3H、6.74dd、J=4.6、3.5Hz、1H、4.95-4.79m、1H、4.35-3.90m、4H、3.23dt、J=3.2、1.6Hz、3H、3.18-3.05m、2H、2.82dt、J=14.7、7.3Hz、2H、1.15d、J=22.4Hz、3H。31PNMR162MHz、CD3ODd10.76、10.71。LCMSm/z620.05[MH]。化合物2222b50mg、0.08mmol、1等量を含むフラスコ内にエタノール4mL、続いてPdOH256mg、0.08mmol、1等量およびギ酸アンモニウム42mg、0.64mmol、8等量を添加した。反応物を80°Cに約1時間加熱した。固体を濾過して、物質をHPLCにより精製した。1HNMR400MHz、DMSO-d6d10.72s、1H、7.91s、1H、7.95-7.89bs、2H、7.41d、J=7.7Hz、1H、7.26d、J=8.1Hz、1H、7.19-6.66m、3H、4.20-3.75m、3H、2.99dd、J=16.5、9.6Hz、2H、2.89-2.70m、2H、2.48-2.58m、8H、1.10d、J=22.3Hz、3H。31PNMR162MHz、DMSO-d6d7.49。19FNMR376MHz、DMSO-d6d-154.89。LCMSm/z530.21[MH]。化合物23化合物3250mg、0.82mmolをPOOMe35mL、0.16Mに溶解させて、アルゴン下で0°Cに冷却した。この撹拌溶液にPOCl30.32mL、4.1mmolをゆっくりと滴下して、反応混合物を室温に16時間加温した。生成した溶液をアセトニトリル400mLおよび0.08MKOH水溶液300mLの急速に撹拌した溶液に滴下した。添加完了時、反応進行をLCMSにより確認した。反応完了時、溶媒を減圧除去した。生成固体残渣を水に溶解させ、HPLCにより精製し、140mgの化合物23を得た収率;47。1H-NMR400MHz;CD3OD:d8.15s、1H、7.40d、1H;J=4.8Hz、7.09d、1H;J=4.8Hz、4.64dd、1H;J=24Hz、7.2Hz、4.50-4.36m、3H、1.32d、3H;J=22Hz。19F-NMR376MHz;CD3OD:d-153.11。31P-NMR162MHz;CD3OD:d-2.20。MS[MH]=370.2。化合物24化合物237mg、0.02mmolのDCM溶液2mLおよびPOOMe31mLを調製して、0°Cに冷却した。この溶液に塩化オキサリル10μL、続いてDMF2μLを添加した。混合物を1分間撹拌後に一部を取り出し、MeOH中でクエンチしてから、活性化をLCMSにより確認した。後続量の塩化オキサリル10μLおよびDMF2μLを活性化が完了するまで添加した。この時点で、大量の2-プロパノール5mLを反応混合物に添加して、撹拌し、室温に加温した。反応完了後、溶媒を減圧除去し、生成した粗物質を前段階HPLCにより精製し、5.5mgの化合物24を得た収率70。1H-NMR400MHz;DMSO-d6:d8.26br、1H、8.15br、1H、7.97s、1H、7.00d、1H;J=4.4Hz、6.88d、1H;J=4.4Hz、4.59-4.51m、2H、4.37-4.25m、2H、1.23d、3H;J=22.8Hz。19F-NMR376MHz;CD3OD:d-151.72。31P-NMR162MHz;CD3OD:d-5.69。MS[MH]=412.0。化合物25化合物24に類似した形でアラニンのヘプチルエステルを2-プロパノールに代えて化合物25を化合物23から調製した収率5.3。1H-NMR400MHz;CD3OD:d7.91s、1H、6.98d、1H;J=4.8Hz、6.92d、1H;J=4.8Hz、5.29dd、1H;J=24.4Hz、8.8Hz、4.66-4.60m、2H、4.48-4.40m、1H、4.15-4.11m、3H、3.92dd、1H;J=9.6Hz、7.2Hz、1.67-1.64m、3H、1.40-1.27m、15H、0.91-0.87m、6H。19F-NMR376MHz;CD3OD:d-151.46。31P-NMR162MHz;CD3OD:d7.36。MS[MH]=539.4。化合物26化合物10の調製に類似した形で化合物26を化合物22から調製する。抗ウイルス活性本発明の別の態様は、本発明の組成物を用いてかかる阻害を必要とする疑いがある試料または対象の処理工程を含むウイルス感染阻害方法に関する。本発明の文脈内で、ウイルス含有の疑いがある試料としては、天然または人工物質生体;組織または細胞培養など;生体物質試料などの生体試料血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、喀痰、唾液、組織試料、など;実験室試料;食物、水、または大気試料;バイオ生成物試料細胞抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞など;などが挙げられる。典型的には、試料は、病原体腫瘍ウイルスなどであることが多い、ウイルス感染を誘発する生体含有の疑いがある。試料は、水および有機溶媒水混合物を含む任意の培地に含まれることができる。試料としては、生体ヒトなど、および人工物質細胞培養などが挙げられる。所望の場合、組成物適用後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、かかる活性の直接的および間接的検出方法を含む任意の方法により観察できる。かかる活性を決定する定量、定性、および半定量方法はすべて企図される。典型的には、上記のスクリーニング方法の1つを適用するが、任意の他の方法生体の生理的特性の観察なども適用可能である。本発明の化合物の抗ウイルス活性は、既知の標準的なスクリーニングプロトコルを使用して測定できる。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的プロトコルを使用して測定できる。細胞ベースのフラビウイルス免疫検出アッセイBHK21またはA549細胞をトリプシン化してカウントし、2ウシ胎仔血清FBSおよび1ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したHamsF-12培地A549細胞またはRPMI-1640培地BHK21細胞にて2×105細胞/mLに希釈する。2×l04細胞を透明な96ウェル組織培養プレートのウェル内に分配し、37°C、5CO2で一晩置く。翌日、各種濃度の試験化合物の存在下で、37°Cで1時間および5CO2でさらに48時間、細胞を感染の重複感染度MOI0.3でウイルスに感染させる。細胞をPBSで1回洗浄して、冷メタノールで10分間固定化する。PBSで2回洗浄後、固定化細胞を1FBSおよび0.05Tween-20を含むPBSで室温で1時間遮断する。次いで一次抗体溶液4G2を濃度1:20~1:100で、1FBSおよび0.05Tween-20を含むPBS中3時間添加する。次いで細胞をPBSで3回洗浄してから、セイヨウワサビペルオキシダーゼHRP結合抗マウスIgGSigma、1:2000希釈を用いて1時間インキュベーションする。PBSで3回洗浄後、50マイクロリットルの3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジンTMB基質溶液Sigmaを各ウェルに2分間添加する。0.5M硫酸を添加することにより反応を停止させる。ウイルス負荷定量化のためにプレートを450nm吸光度で読み込む。測定後、細胞をPBSで3回洗浄してから、ヨウ化プロピジウムを用いて5分間インキュベーションする。細胞数定量化のためにTecanSafire商標リーダー勃起537nm、放出617nm内でプレートを読み込む。用量反応曲線を試験化合物濃度の対数に対する平均吸光度からプロットする。EC50を非線形回帰分析により算出する。陽性対照N-ノニル-デオキシノジリマイシンなどを使用し得る。細胞ベースのフラビウイルス細胞変性効果アッセイ西ナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルス検査のため、BHK21細胞をトリプシン化し、2FBSおよび1ペニシリン/ストレプトマイシン添加RPMI-1640培地にて濃度4×105細胞/mLに希釈する。デングウイルス検査のため、Huh7細胞をトリプシン化し、5FBSおよび1ペニシリン/ストレプトマイシン添加DMEM培地にて濃度4×105細胞/mLに希釈する。50マイクロリットル細胞懸濁液2×104細胞を96ウェル光学底PITポリマーベースプレートNunc中の各ウェルに分配する。細胞を培養培地で37°C、5CO2で一晩増殖させてから、各種濃度の試験化合物の存在下、西ナイルウイルス例えばB956株または日本脳炎ウイルス例えば中山株にMOI=0.3で、またはデングウイルス例えばDEN-2NGC株にMOI=1で感染させる。ウイルスおよび化合物を含むプレートをさらに37°C、5CO2で72時間インキュベーションする。インキュベーション終了時、100マイクロリットルCellTiter-Glo商標試薬を各ウェルに添加する。内容物をオービタルシェーカー上で2分間混合して、細胞溶解を誘発する。プレートを室温で10分間インキュベーションして発光シグナルを安定化させる。プレートリーダーを使用して発光リーディングを記録する。陽性対照N-ノニル-デオキシノジリマイシンなどを使用し得る。デング感染マウスモデルにおける抗ウイルス活性。デングウイルス感染マウスモデルにおいて化合物をインビボ試験するSchuletal.J.InfectiousDis.2007;195:665-74。6~10週齢AG129マウスBKUniversalLtd,Hll,UKを換気したケージ内に個別に収容する。マウスに0.4mLTSV01デングウイルス2懸濁液を腹腔内注射する。血液試料をイソフルラン麻酔下で後眼窩内穿刺により採取する。クエン酸ナトリウムを含む試験管内に血液試料を最終濃度0.4で回収し、直ちに6000gで3分間遠心して血漿を得た。血漿20マイクロリットルを780マイクロリットルRPMI-1640培地で希釈し、プラークアッセイ分析用に液体窒素中で簡易凍結する。残っている血漿をサイトカインおよびNS1タンパク質レベル決定用に保存する。マウスはデングウイルス血症を発現し、これは数日間にわたって上昇し、感染後3日目にピークとなる。抗ウイルス活性検査のため、本発明の化合物をビヒクル流体、例えば10エタノール、30PEG300および60D5W5デキストロースの水溶液;または6NHCl1.5当量:lNNaOHpHを3.5に調節:100mMクエン酸塩緩衝液、pH3.50.9v/v:2.5v/v:96.6v/vに溶解させる。36匹の6~10週齢AG129マウスを6群各6匹に分類する。すべてのマウスを上記デングウイルスに感染させる0日目。1群では、本発明の化合物0.2mg/kgを200mL/マウスにて0日目に開始しデング感染直前の初回投与、連続3日間、1日2回早朝1回および夕刻頃1回経口強制投与する。2、3および4群には、同じ方法でそれぞれ1mg/kg、5mg/kgおよび25mg/kg化合物を投与する。前記の群と同じ方法で200マイクロリットル/マウス経口強制投与する2R,3R,4R,5R-2-2-アミノ-6-ヒドロキシ-プリン-9-イル-5-ヒドロキシメチルl-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールなどの陽性対照を使用し得る。さらなる群をビヒクル流体のみで処理する。感染後3日目、約100マイクロリットルのクエン酸ナトリウムにて抗凝固する血液試料をイソフルラン麻酔下の後眼窩内穿刺によりマウスから採取する。伝染病アッセイ分析用の液体窒素中の遠心分離および簡易凍結により、各血液試料から血漿を得る。回収した血漿試料をSchuletalに記載の伝染病アッセイにより分析する。サイトカインもSchulにより記載されているように分析する。NS1タンパク質レベルを、Platelia商標キットBioRadLaboratoriesを使用して分析する。抗ウイルス効果は、サイトカインレベルおよび/またはNS1タンパク質レベル低下により示される。典型的には、本発明の化合物の5~50mg/kg1日2回投与により、ウイルス血症は約5~100倍、より典型的には、10~60倍、最も典型的には、20~30倍低下する。HCVIC50決定アッセイプロトコル:野生型またはS282TMigliaccio,etal,J.Biol.Chem.2003,49164-49170;Klumpp,etal,J.Biol.Chem.2006,3793-3799突然変異体のいずれかのポリメラーゼ酵素をこのアッセイに使用した。28μLポリメラーゼ混合物最終濃度:50mMTris-HClpH7.5、10mMKCL、5mMMgCl2、1mMDTT、10mMEDTA、4ng/μLのRNAテンプレート、および75nMHCVΔ21NS5bポリメラーゼをアッセイプレートに添加してから、4μLの希釈化合物を加えることにより、NS5bポリメラーゼアッセイ40μLとした。ポリメラーゼおよび化合物を35°Cで10分間プレインキュベーション後にヌクレオチド基質の混合物KMの33P-α標識競合ヌクレオチド、および0.5mMの残りの3つのヌクレオチド8μLを添加した。アッセイプレートを覆い、35°Cで90分間インキュベーションした。次いで、反応物を96ウェルDEAE-81フィルタープレートで真空濾過した。次いで、複数容量の0.125MNaHP04、水、およびエタノールでフィルタープレートを真空洗浄して、組み込まれない標識を除去した。次いで、バックグラウンド対照に対する生成物合成レベルを評価するためTopCount上でプレートをカウントした。IC50値をプリズム適合プログラムを使用して決定する。好ましくは、本明細書に記載の化合物は、IC501000μΜ未満、より好ましくは100μΜ未満、最も好ましくは10μΜ未満でNS5bポリメラーゼを阻害した。例えば、HCVポリメラーゼの野生型およびS282T突然変異体酵素の両方に対する化合物TP-1のIC50は0.15μΜである。下表2に、2’-メチルグアニジンの三リン酸塩および2R,3R,4R,5R-2-4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロフラン-2-カルボニトリルの三リン酸塩を用いて得られた活性と比較した野生型とS282T突然変異体酵素の両方に対するTP-1およびTP-2活性を示す。これは、ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イルヌクレオシドの2’OHを2’Fに置換すると、予想外に、ウイルスの耐性S282THCV突然変異株に対する活性が付与されることを示す。HCVEC50決定レプリコン細胞を、Geneticinを除いた100μL培養培地中8×103細胞/ウェル密度で96ウェルプレートに播種した。化合物を100DMSOで連続希釈してから、1:200希釈で細胞に添加し、最終濃度0.5DMSOおよび総容量200μLにした。プレートを37°Cで3日間インキュベーション後、培養培地を除去して、細胞をPromegaのルシフェラーゼアッセイ系により提供された溶解緩衝液中で溶解させた。製造業者の説明書に従い、100μLのルシフェラーゼ基質を溶解細胞に添加して、ルシフェラーゼ活性をTopCount照度計で測定した。好ましくは、本明細書に記載の化合物のEC50は1000μΜ未満、より好ましくは100μΜ未満、最も好ましくは10μΜ未満である。式Iの化合物の代表的な活性を下表3に示す。本発明の化合物の細胞障害性は、以下の一般的プロトコルを使用して決定できる。代謝作用試験:出願人らは、X1位が窒素であるヌクレオシド類似体の一リン酸プロドラッグは、X1位が炭素であるカウンターパートより高い活性を有する可能性があることを観察した。この活性相違は、細胞内化合物の活性三リン酸塩類似体量に相関する。これは、三リン酸塩類似体の細胞内濃度を定量化する代謝試験により定量化できる。三リン酸塩代謝産物のより高い細胞内濃度は、活性の増強されたプロドラッグに相関する。例えば、プロドラッグ化合物B-7とプロドラッグ化合物PD-A-8bとの比較により、X1位が窒素である場合に活性が増大したことが示される。これは、表3にて、化合物のHCVEC50はX1位が窒素である場合化合物PD-A-8bに化合物B-7の63~73μΜと比較して0.68μΜであることから観察できる。プロドラッグ類似体PD-A-8bの活性化その三リン酸塩類似体TP-8aに対しは、表4に見られるように、X1位が炭素であるそのプロドラッグのカウンターパートB-7その三リン酸塩類似体TP-3に対しに観察されるより効率が2桁超高いことが見出された。実験:10熱不活性化ウシ胎仔血清、ペニシリン-ストレプトマイシン、およびG418二硫酸塩溶液を添加したglutamaxを含むダルベッコの改変イーグル培地にて、HCV遺伝子型1b副ゲノムレプリコンを含むHuh-luc/neoレプリコン細胞を維持した。トリプシン処理により細胞を12ウェル組織培養プレートに移し、密集度0.88×106細胞/ウェルに増殖させた。10μΜヌクレオシド、または10μΜプロドラッグを用いて細胞を24時間処理した。24時間後、細胞を2.0mL氷冷0.9塩化ナトリウム食塩水で2回洗浄した。次いで細胞を0.5mL70メタノールMeOHにスクレープし、一晩凍結してヌクレオチド代謝物抽出を促進した。抽出した細胞物質の70MeOH溶液を試験管内に移して、乾燥させた。乾燥後、内部標準100nMClATPを含む1mMアンモニウムリン酸pH8.5で試料を再懸濁した。三リン酸ヌクレオシドの細胞内レベルを、タンデム質量分析と連結した液体クロマトグラフィーにより正式な標準曲線に基づき定量化した。結果細胞障害性細胞培養アッセイCC50決定:アッセイは、代謝基質を使用した試験化合物の細胞障害作用評価に基づく。CC50決定アッセイプロトコル:1.5ウシ胎仔血清および抗生剤を添加したRPMI-1640培地内でMT-2細胞を維持する。2.細胞を96ウェルプレート中に分配し、100μL培地/ウェル中20,000細胞各種濃度の試験化合物を3回添加する100μL/ウェル。未処理対照を含む。3.細胞を37°Cで5日間インキュベーションする。4.暗所でリン酸緩衝食塩水pH7.4にて濃度2mg/mLのXTT溶液6mL/アッセイプレートを調製する。55°Cの水浴で溶液を5分間加熱する。6mLXTT溶液ごとに50μLのN-メチルフェナゾニウムメトサルフェート5μg/mLを添加する。5.アッセイプレート上の各ウェルから100μL培地を除去し、各ウェル100μLのXTT基質溶液を添加する。CO2インキュベーター内で37°Cで45~60分間インキュベーションする。6.各ウェルに20μLの2トリトンX-100を添加して、XTTの代謝変換を阻止する。7.650nmにおけるバックグラウンドを差し引き、450nmにおける吸光度を読み込む。8.未処理対照に対して吸光度割合をプロットし、細胞増殖を50阻害する薬剤濃度としてCC50値を推定する。細胞増殖と直接比例する吸光度を検討する。上の本明細書に引用したすべての刊行物、特許、および特許文書は、あたかも個別に参照して組み込まれたかのように、参照することにより本明細書に組み込まれる。本発明は、様々な具体的および好ましい実施形態および技術に関して記載されている。しかしながら、多くの変更および修正を行い得、かつ本発明の真意および範囲内であり続けることを当業者は理解するであろう。"