"一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物:ここで、R1はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基又はアミノスルホニル基で置換されてもよいC1-6アルキル基、C3-6アルケニル基又はC2-6アルキニル基、或いは1-5個の置換基Vで置換されてもよいアリール-C1-6アルキル基であり、前記置換基Vは独立的にシアノ基、C2-6アルキニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、カルバモイル基、シアノ-C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、アミノ-C1-6アルキル基、カルボキシル-C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ-C1-6アルコキシ基、アミノ-C1-6アルコキシ基、カルボキシル-C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシアミノ基又はジC1-6アルキルアミノ基から選ばれる基であり、R2、R3はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C3-6シクロアルキル基;ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基で置換されてもよいC1-6アルキル基又はC1-6アルコキシであり、或いはR2、R3が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基、少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の5-6員複素環基、又はC3-6シクロアルキル基を形成し、XはO、S、NR4又はCR5R6であり、R4は水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれる基であり、R5、R6は独立的に水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、アミノ-C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはR5、R6が連接して連接する炭素原子と共にC3-6シクロアルキル基を形成し、YはO、S又はNR7であり、R7は水素原子、カルバモイル基、C1-6アルキルカルボニル基、C3-6シクロアルキル基;又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基又はカルバモイル基で置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、アリール-C0-6アルキル基又はアリール-C0-6アルコキシ基であり、Qは1-5個の置換基Wで置換されてもよい少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の3-8員複素環基であり、前記置換基Wは独立的にアミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、アミノ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、カルボキシル-C1-6アルキル基、カルバモイル基、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、ホルムイミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノメチル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルバモイル基又はC1-6アルコキシホルミル基から選ばれる基である。R1はC3-6アルケニル基、C3-6アルキニル基、又は1-3個の置換基Vで置換されてもよいアリール-C1-6アルキル基であり、前記置換基Vは独立的にシアノ基、C2-6アルキニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、カルバモイル基、シアノ-C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、アミノ-C1-6アルキル基、カルボキシル-C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシアミノ基又はジC1-6アルキルアミノ基から選ばれる基であり、R2、R3はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基;ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基で置換されてもよいC1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基であり、或いはR2、R3が連接して連接する炭素原子と共に、フェニル基、少なくもと一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の5-6員複素環基、又はC5-6シクロアルキル基を形成し、XはO、S、NR4又はCR5R6であり、R4は水素原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基又はC3-6シクロアルキル基から選べる基であり、R5、R6は独立的に水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはR5、R6が連接して連接する炭素原子と共にC3-6シクロアルキル基を形成し、YはO、S又はNR7であり、R7は水素原子、C3-6シクロアルキル基;又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基又はカルバモイル基で置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、フェニル-C0-6アルキル基、フェニル-C0-6アルコキシ基であり、Qは1-3個の置換基Wで置換されてもよい少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の4-7員複素環基であり、前記置換基Wは独立的にハロゲン原子、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、アミノ-C1-6アルキル基、ヒドロキシ-C1-6アルキル基、カルボキシル-C1-6アルキル基、カルバモイル基、C1-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン化C1-6アルコキシ基、ホルムイミノ基、C1-6アルキルカルボニルアミノメチル基、C1-6アルキルカルボニルオキシ基、C1-6アルキルカルバモイル基又はC1-6アルコキシホルミル基から選ばれる基である、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。R1は1-3個の置換基Vで置換されてもよいアリール-C1-4アルキル基であり、前記置換基Vは独立的にシアノ基、シアノ-C1-4アルキル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、アミノ基、C1-4アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-4アルキル基、又はカルバモイル基から選ばれる基であり、R2、R3はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、C1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基;ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基で置換されてもよいC1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基であり、或いはR2、R3が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を形成し、XはO、S、NR4又はCR5R6であり、R4は水素原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれる基であり、R5、R6は独立的に水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基又はC3-5シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはR5、R6が連接して連接する炭素原子と共にC3-6シクロアルキル基を形成し、YはO、S又はNR7であり、R7は水素原子又はC1-4アルキル基であり、Qは、1-3個の置換基Wで置換されてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、4,5-ジヒドロイミダゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリル基、4,5-ジヒドロピラゾリル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基であり、前記置換基Wは独立的にハロゲン原子、アミノ基、C1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基、アミノ-C1-4アルキル基、ヒドロキシ-C1-4アルキル基、カルボキシル-C1-4アルキル基、カルバモイル基、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ホルムイミノ基、C1-4アルキルカルボニルアミノメチル基、C1-4アルキルカルボニルオキシ基、C1-4アルキルカルバモイル基、C1-4アルコキシホルミル基、アセトアミド基又は2-シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項2に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。R1は1-3個の置換基Vで置換されてもよいアリール-C1-4アルキル基であり、前記置換基Vは独立的にシアノ基、シアノメチル基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基から選ばれる基であり、R2、R3はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基であり、或いはR2、R3が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基又はピリジル基を形成し、XはO、S、NR4又はCR5R6であり、R4は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ビニル基又はシクロプロビル基から選ばれる基であり、R5、R6は独立的に水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基から選ばれる基であり、或いはR5、R6が連接して連接する炭素原子と共にシクロプロビル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を形成し、YはO、S又はNR7であり、R7は水素原子又はメチルであり、Qは、1-2個の置換基Wで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Wは独立的にフッ素原子、塩素原子、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基、メトキシホルミル基、ヒドロキシメチル基、アセトアミド基又は2-シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項3に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。R1は1-3個の置換基Vで置換されてもよいアリールメチル基であり、前記置換基Vは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる基であり、R2、R3はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メトキシ基であり、或いはR2、R3が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基又はピリジル基を形成し、XはO、NR4又はCR5R6であり、R4は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はトリフルオロメチル基から選ばれる基であり、R5、R6は独立的に水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基から選ばれる基であり、YはO又はSであり、Qは、1-2個の置換基Wで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Wは独立的にフッ素原子、塩素原子、アミノ基、メチルアミノ基、アミノメチル基、メチル基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基又は2-シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項4に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。R1は、1-3個の置換基Vで置換されてもよい、フェニルメチル基又はナフチルメチル基であり、前記置換基Vは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子又はメチル基から選ばれる基であり、R2、R3はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基であり、或いはR2、R3が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基を形成し、XはO、NR4又はCR5R6であり、R4は水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれる基であり、R5、R6は独立的に水素原子、メチル基又はエチル基から選ばれる基であり、YはO又はSであり、Qは、1-2個の置換基Wで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Wは独立的にフッ素原子、アミノ基、メチルアミノ基、メチル基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基又は2-シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項5に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。R1は、1-2個の置換基Vで置換されてもよい、フェニルメチル基又はナフチルメチル基であり、前記置換基Vは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子又は塩素原子から選ばれる基であり、R2、R3はそれぞれ独立的に水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基であり、或いはR2、R3が連接して連接する炭素原子と共にフェニルを形成し、XはO、NR4又はCR5R6であり、R4は水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれる基であり、R5、R6は独立的に水素原子又はメチル基から選ばれる基であり、YはO又はSであり、Qは、1個の置換基Wで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Wはアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセトアミド基又は2-シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項6に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-1-2-フルオロベンジル-7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-23H-オン、R-1-2,5-ジフルオロベンジル-7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-23H-オン、R-1-2-クロロベンジル-7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-23H-オン、R-2-[[3-メチル-7-[3-メチルアミノピペリジン-1-イル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-4-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロピロロ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-3-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロピロロ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]-5-クロロベンゾニトリル、R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-2-オキソ-オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-12H-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-2-[[7-3-アミノピロリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-チオ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、2-[[7-1,4-ホモピペラジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、2-[[7-3-アミノホモピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ナフトニトリル、R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-2-[[9-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]キノリン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、2-[[7-3-アミノアゼチジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-2-[[7-3-アミノピロリジン-1-イル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-5-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-5-ジメチルアミノ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、2-[[3-メチル-2-オキソ-7-ピペラジン-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-5-エチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-エチル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-N-1-1-2-シアノベンジル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イルアセトアミド、R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル、R-7-3-アミノピペリジン-1-イル-1-2-シアノベンジル-3-メチル-5-ホルミルオキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、及びR-7-[3-2-シアノベンジルアミノピペリジン-1-イル]-1-2-シアノベンジル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジンである、請求項7に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。その薬学的に許容される塩は安息香酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、アルギニン、メグルミン、グルコサミンの塩又はアンモニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、バリウムの塩である、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物、及び一種類又は複数種類の薬物キャリアーを含む薬物組成物。請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物の、インスリン非依存型糖尿病、高血糖、高脂質血症、インスリン抵抗性を治療及び/又は予防する薬物の製造における使用。請求項1に記載の式Iで表される化合物の製造方法であり、ここで、R1、R2、R3、X及びQは請求項1における定義の通りであり、YはOである。式Bで表される化合物を水素ガス通気中でPd-Cと反応させ、式Cで表される化合物を得ること、それをトリホスゲンと反応させ、式Dで表される化合物を得ること、それをR1-Brここで、R1は請求項1における定義の通りである。と反応させ、式I-1で表される化合物を得ること、を含む製造方法。請求項1に記載の式Iで表される化合物の製造方法であり、ここで、R1、R2、R3、X及びQは請求項1における定義の通りであり、YはSである。式Bで表される化合物を水素ガス通気中でPd-Cと反応させ、式Cで表される化合物を得ること、それをCS2及びNaOHと反応させ、式Eで表される化合物を得ること、それをR1-Brここで、R1は請求項1における定義の通りである。と反応させ、式I-2で表される化合物を得ること、を含む製造方法。以下は実施例形式の具体実施形態により、本願発明の上記内容をさらに詳細的に説明するが、本願発明の範囲が以下の実施例までに限定するものではない。本願発明の上記内容により実現される技術はいずれも本願発明の範囲に属する。実施例1R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物1のトリフルオロ酢酸塩の作製1R-1-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコにエタノール8mL、2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン579mg3.0mmol、R-t-ブチルピペリジン-3-イル-アミノギ酸エステル600mg3.0mmol、トリエチルアミン0.63mLを加え、室温で2時間撹拌し、反応液を減圧で乾燥し、黄色固体が析出し、生成物を1.1g得た。2R-1-[2-メチルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イル]-ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、R-1-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.1g3.0mmolを加え、10mLブタノールに溶解した。27のメチルアミンのエタノール溶液10mLを加え、110°Cで24時間撹拌し、反応液を減圧で乾燥し、黄色固体が析出し、生成物を1.0g得た。3R-1-[3-アミノ-2-メチルアミノピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコにR-1-[2-メチルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イル]-ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.0g3.0mmolを加え、15mLメタノールに溶解してから、室温で10Pd-Cを0.09g加え、水素ガスを導入し、3時間を撹拌した。反応液を濾過し、真空乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより純化させCH2Cl2:MeOH=25:1、赤色固体を600mg得た。収率が65.5であった。4R-1-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン489mg1.65mmol、6.0mmolのトリエチルアミン0.83mLを加え、50mLのデトラヒドロフランに溶解し、-10°CでR-1-[3-アミノ-2-メチルアミノピリジン-4-イル]-ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル0.5g1.5mmolを加え、10mLのデトラヒドロフランに溶解し、0.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸ナトリウム溶液及び濃塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーより純化し、白色粉末を500mg得た。収率が92.3であった。5R-1-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、R-1-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル500mg、1.44mmolを加え、2mLのDMFに溶解し、-10°Cで2-ブロモメチルベンゾニトリル282mg1.44mmol、炭酸カリウム397mg2.88mmolを滴下し、室温で1時間撹拌反応した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより純化石油エーテル:酢酸エチル=1:1した後、白色粉末を200mg得た。収率が30.0であった。6R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩乾燥の反応フラスコに、R-1-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル160mg0.35mmolを加え、12mLのCH2Cl2に溶解した。0°Cでトリフルオロ酢酸2.4mLを滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液を蒸発させ、残渣を少量のメタノールとエーテルで溶解し、白色固体が析出した。生成物を110.0mg得て、収率が87.8であった。分子式:C20H22N6O分子量:362.43質量スペクトルMH:363.21HNMRδ801767747734688679549353325270259205161143128実施例2R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物2のトリフルオロ酢酸塩の作製上記の反応ルートにより、標題の化合物を作製した。具体的な実験ステップ及び条件は実施例1を参照する。生成物が130mg得られ、収率が51.4であった。分子式:C22H26N6O分子量:390.48質量スペクトルMH:391.21HNMRδ803788762748695692544535474315293282265253195165151130実施例3R-1-2-フルオロベンジル-7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-23H-オン化合物3のトリフルオロ酢酸塩の作製1-4は化合物1の調製実施例中の1-4と同じである。5R-1-[1-2-フルオロベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル操作は実施例1における5を参照し、R-1-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル347mg1mmol、2-ブロモメチルベンゾニトリル144mg1mmol、炭酸カリウム276mg2mmolを投入し、生成物を230mg得た。収率が50.5であった。6R-1-2-フルオロベンジル-7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-23H-オンのトリフルオロ酢酸塩操作は実施例1における6を参照し、R-1-[1-2-フルオロベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル200mg0.44mmol、トリフルオロ酢酸2.4mLを投入し、生成物を100mg得た。収率が64.10であった。分子式:C19H22FN5O分子量:355.41質量スペクトルMH:356.21HNMRδ799731721708691687529522340320302284267253198167134実施例4R-1-2,5-ジフルオロベンジル-7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-23H-オン化合物4のトリフルオロ酢酸塩の作製1-4は化合物1の作製実施例における1-4と同じである。5R-1-[1-2,5-ジフルオロベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル操作は実施例1における5を参照し、R-1-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル347mg1.0mmol、2,5-ジフルオロベンジル臭化物0.14mL1.1mmol、炭酸カリウム276mg2.0mmolを投入し、生成物を273mg得た。収率が57.7であった。6R-1-2,5-ジフルオロベンジル-7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-23H-オンのトリフルオロ酢酸塩操作は実施例1における6を参照し、R-1-[1-2,5-ジフルオロベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル264mg0.558mmol、トリフルオロ酢酸3.83mLを投入し、生成物を161mg得た。収率が77.4であった。分子式:C19H21F2N5O分子量:373.4質量スペクトルMH:374.21HNMRδ800728716692679528520338320304284268258133167198実施例5R-1-2-クロロベンジル-7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-23H-オン化合物5のトリフルオロ酢酸塩の作製1-4は化合物1の作製実施例における1-4と同じである。5R-1-[1-2-クロロベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における5を参照し、R-1-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル347mg1.0mmol、2-クロロベンジル塩化物0.14mL1.1mmolを投入し、カラムクロマトグラフィー酢酸エチル:石油エーテル=1:2より純化させ、生成物を165mg得た。収率が35.0であった。6R-1-2-クロロベンジル-7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-23H-オンのトリフルオロ酢酸塩具体的な操作は実施例1における6を参照し、R-1-[1-2-クロロベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル161mg0.342mmol、2.4mLトリフルオロ酢酸を投入し、生成物を100mg得た。収率が60.2であった。分子式:C19H22ClN5O分子量:371.86質量スペクトルMH:372.21HNMRδ803752732724695673531517341311282274265251191155130113実施例6R-2-[[3-メチル-7-[3-メチルアミノピペリジン-1-イル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物6のトリフルオロ酢酸塩の作製1-4は化合物1の作製実施例における1-4と同じである。5R-1-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における5を参照し、R-1-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル694mg2mmol、2-ブロモメチルベンゾニトリル470mg2.4mmolを投入し、粗製品が830mg得られ、直接的に次のステップの反応に用いられた。6R-1-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-メチルアミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、R-1-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル831.6mg1.8mmolを8mLのDMFに溶解させ、温度0°Cで60の水素化ナトリウム86mg2.16mmolを加え、室温で30min撹拌した後、0.12mLCH3I1.89mmolを滴下し、室温で4時間撹拌した。過量のNaHにゆっくりと加水し、クエンチングした。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層をそれぞれ水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=2:1による純化により、生成物を0.25g得た。収率が29.0であった。7R-2-[[3-メチル-7-[3-メチルアミノピペリジン-1-イル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩具体的な操作は実施例1における6を参照し、R-1-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-メチルアミノギ酸t-ブチルエステル247.5mg0.52mmol、2mLトリフルオロ酢酸を投入し、生成物を80mg得た。収率が31.3であった。分子式:C21H24N6O分子量:376.45質量スペクトルMH:377.21HNMRδ804772751738694681552356316282281260250216172149実施例7R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物7のトリフルオロ酢酸塩の作製1R-t-ブチル1-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸エステル操作は実施例1における1を参照する。2R-t-ブチル1-3-アミノ-2-クロロピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸エステル乾燥の反応フラスコに、R-1-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル2.0g5.6mmol、亜鉛粉3.6g56mmol、塩化アンモニウム2.97g56mmolを加え、メタノールとデトラヒドロフラン溶液V:V=1:140mLに溶解させた後、室温で5時間撹拌し、吸引濾過してから、メタノールで洗浄した。濾過液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィー純化10-25の酢酸エチル/石油エーテルでの溶出により、白色固体を1.4g得た。収率が78.0であった。3R-1-2-クロロ-3-メチルアクリルアミドピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、2-メチルアクリル酸480mg5.6mmolを加え、10mLのN,N-ジメチルアセトアミドに溶解させた後、0°CでSOCl2658mg5.6mmolを滴下し、0.5時間を撹拌した。R-1-3-アミノ-2-クロロピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.4g4.37mmolを加え、一晩撹拌させ、水30mL、酢酸エチル30mL×3を添加し、抽出を行った。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー純化石油エーテル/酢酸エチルにより、固体を1.3g得た。収率が77.0であった。4R-1-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、R-1-2-クロロ-3-メチルアクリルアミドピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.3g3mmol、ジアセトキシパラジウム56mg0.3mmol、ブロモテトラブチルアンモニウム8.5mg2.5mmol、ギ酸ナトリウム173mg3mmolを加え、20mLのDMFに溶解した後、窒素ガスを導入し、80°Cで一晩反応した。水と酢酸エチルを加え、抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィー純化石油エーテル/酢酸エチルにより、固体を250mg得た。収率が23.1であった。5R-1-[1-2-シアノベンジル-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル操作は実施例1における5を参照し、R-1-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル250mg0.69mmol、2-ブロモメチルベンゾニトリル161mg0.83mmol、炭酸カリウム191mg1.4mmolを投入し、生成物を140mg得た。収率が42であった。6R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩操作は実施例1における6を参照し、R-1-[1-2-シアノベンジル-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル140mg0.29mmol、トリフルオロ酢酸2.4mLを投入し、生成物を95mg得た。収率が66.9であった。分子式:C22H25N5O分子量:375.47質量スペクトルMH:376.31HNMRδ820790762747716698537527306276252193163137124実施例8R-4-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロピロロ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物8のトリフルオロ酢酸塩の作製1-4は化合物1の作製実施例における1-4と同じである。5R-1-[1-4-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における5を参照し、R-1-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル347mg1mmol、4-ブロモメチルベンゾニトリル235mg1.2mmolを投入し、カラムクロマトグラフィーにより生成物を350mg得た。収率が75.6であった。6R-4-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロピロロ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩操作は実施例1における6を参照し、R-1-[1-4-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル348mg0.75mmol、トリフルオロ酢酸2.0mLを投入し、生成物を270mg得た。収率が99であった。分子式:C20H22N6O分子量:362.43質量スペクトルMH:363.21HNMRδ800777735691530522338316304287269256197165135実施例9R-3-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロピロロ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物9のトリフルオロ酢酸塩の作製1-4は化合物1の作製実施例における1-4と同じである。5R-1-[1-3-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における5を参照し、R-1-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル347mg1mmol、3-ブロモメチルベンゾニトリル235mg1.2mmolを投入し、カラムクロマトグラフィーにより生成物を292mg得た。収率が63.2であった。6R-3-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロピロロ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩操作は実施例1における6を参照し、R-1-[1-3-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル290mg0.63mmol、トリフルオロ酢酸1.0mLを投入し、生成物を150mg得た。収率が50であった。分子式:C20H22N6O分子量:362.43質量スペクトルMH:363.21HNMRδ801772768753748692525338322315285270260199166136実施例10R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]-5-クロロベンゾニトリル化合物10のトリフルオロ酢酸塩の作製2-ブロモメチル-5-クロロベンゾニトリル5-クロロ-2-メチルベンゾニトリル3.02g、20mmolを70mLの四塩化炭素に溶解させ、NBSN-ブロモコハク酸イミド3.916g、22mmolとBPO過酸化ベンゾイル0.194gを添加し、4時間還流した。熱溶液を濾過し、濾過液を回転乾燥した後に20mLのクロロホルムに溶解させた。飽和炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Na2SO4乾燥してから、溶剤を回転乾燥させた。石油エーテルによるカラムクロマトグラフィーにより白色固体を3.532g得た。収率が77.1であった。1-4は化合物1の作製実施例における1-4と同じである。5R-1-[1-4-クロロ-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における5を参照し、R-1-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル347mg1mmol、2-ブロモメチル-5-クロロベンゾニトリル251mg1.1mmolを投入し、カラムクロマトグラフィーにより生成物を300mg得た。収率が60.5であった。6R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]-5-クロロベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩操作は実施例1における6を参照し、R-1-[1-4-クロロ-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル300mg0.605mmol、トリフルオロ酢酸4.15mLを投入し、生成物を112mg得た。収率が36.2であった。分子式:C20H21ClN6O分子量:396.87質量スペクトルMH:397.21HNMRδ805804767707698543534338318301286270260197170135実施例11R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-2-オキソ-オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-12H-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物11のトリフルオロ酢酸塩の作製14-クロロ-3-ニトロ-2-ヒドロキシピリジン3-ニトロ-2,4-ジヒドロキシピリジン1.56g、10mmolを10mLのMeOHに溶解させ、イソプロピルアミン2.14mL、25mmolを添加した後、50°Cまでに加熱し2時間反応させた。溶剤を回転乾燥させ、POCl36mLに溶解した後、室温でさらに36時間撹拌した。冷水に流し込み、濾過して固体を得た。真空乾燥により浅黄色固体を1.2g得た。収率が69であった。2R-1-2-ヒドロキシ-3-ニトロピリジン-4-イル-ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル操作は実施例1における1を参照し、4-クロロ-3-ニトロ-2-ヒドロキシピリジン1.2g6.89mmol、R-t-ブチルピペリジン-3-イル-アミノギ酸エステル1.6g8.0mmolを投入し、生成物を1.7g得た。収率が72.9であった。3R-1-2-ヒドロキシ-3-アミノピリジン-4-イル-ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステルR-1-2-ヒドロキシ-3-ニトロピリジン-4-イル-ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル0.676g、2mmol、亜鉛粉1.3g、20mmol、NH4Cl1.06g、20mmolをMeOHとTHF20mL、V:V=1:1に混合し、室温で一晩撹拌させ、濾過してから、MeOHでろ過ケークを洗浄した。濾過液を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーCH2Cl2:MeOH=20:1により、固体を320mg得た。収率が52であった。4R-1-2-オキソ-1,2-ジヒドロオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-7-イル-ピペリジン-3-アミノギ酸t-ブチルエステル操作は実施例1における4を参照し、R-1-2-ヒドロキシ-3-アミノ-ピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル320mg1.04mmol、トリホスゲン0.339g1.14mmolを投入し、生成物を300mg得た。収率が86.4であった。5R-1-[1-2-シアノベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロオキサゾロ][5,4-b]ピリジン-7-イル-ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル操作は実施例1における5を参照し、R-1-2-オキソ-1,2-ジヒドロオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-7-イル-ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル300mg0.89mmol、o-シアノベンジル臭化物192mg0.98mmolを投入し、生成物を220mg得た。産率が54.9であった。6R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-2-オキソ-オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-12H-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩操作は実施例1における6を参照し、R-1-[1-2-シアノベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロオキサゾロ][5,4-b]ピリジン-7-イル-ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル220mg0.489mmol、トリフルオロ酢酸4mLを投入し、生成物を160mg得た。収率が70.6であった。分子式:C19H19N5O2分子量:349.39質量スペクトルMH:350.21HNMRδ801789769753740713541530325305293277265195166146126実施例12R-2-[[7-3-アミノピロリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物12のトリフルオロ酢酸塩の作製1R-1-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イルピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル操作は実施例1における1を参照し、2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン960mg5mmol、R-t-ブチルピロリジン-3-イル-アミノギ酸エステル931mg5mmolを投入し、生成物を1.55g得た。収率が91.2であった。2R-1-2-メチルアミン-3-ニトロピリジン-4-イルピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル操作は実施例1における2を参照し、R-1-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イルピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1550mg4.52mmol、メタノールアミン溶液15mLを投入し、生成物を1.30g得た。収率が85.0であった。3R-1-2-メチルアミン-3-アミノピリジン-4-イルピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル操作は実施例1における3を参照し、R-1-2-メチルアミン-3-ニトロピリジン-4-イルピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.30g3.86mmol、10Pd-C130mgを投入し、生成物を0.91g得た。収率が76.8であった。4R-1-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル操作は実施例1における4を参照し、R-1-2-メチルアミン-3-アミノピリジン-4-イルピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル0.91g2.96mmol、トリホスゲン879mg2.96mmolを投入し、生成物を0.89g得た。収率が90.3であった。5R-1-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル操作は実施例1における5を参照し、R-1-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル0.89g2.67mmol、o-シアノベンジル臭化物523mg2.67mmolを投入し、生成物を600mg得た。収率が50.2であった。6R-2-[[7-3-アミノピロリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩操作は実施例1における6を参照し、R-1-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル600mg1.34mmol、トリフルオロ酢酸5mLを投入し、生成物を360mg得た。収率が77.2であった。分子式:C19H20N6O分子量:348.40質量スペクトルMH:349.21HNMRδ786766746733709686542538384337332312303294226182実施例13R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-チオ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物13のトリフルオロ酢酸塩の作製1-3は化合物1の作製実施例における1-3と同じである。4R-1-3-メチル-2-チオ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステルCS2167mg、2.2mmolと1NNaOH0.22mL、2.2mmolをEtOH3mLに溶解し、R-1-[3-アミノ-2-メチルアミノピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル321mg、1.0mmolを加え、50°Cで2日を撹拌した。EAを添加し希釈させた後、順次、NH4Cl、H2O、食塩水で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥し、さらに溶剤を回転乾燥させることにより製品として320mgの白色固体を得た。収率が88であった。5R-1-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-チオ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における5を参照し、R-1-3-メチル-2-チオ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル160mg0.44mmol、o-シアノベンジル臭化物95mg0.48mmolを投入し、カラムクロマトグラフィーにより生成物として白色固体を150mg得た。収率が71.0であった。6R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-チオ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩操作は実施例1における6を参照し、R-1-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-チオ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル150mg0.31mmol、トリフルオロ酢酸1.8mLを投入し、生成物を102mg得た。収率が86.0であった。分子式:C20H22N6S分子量:378.49質量スペクトルMH:379.21HNMRδ779750743730671465438423373360350339209183166実施例142-[[7-1,4-ホモピペラジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物14のトリフルオロ酢酸塩の作製11-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル-1,4-ホモピペラジン具体的な操作は実施例1における1を参照し、2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン3.072g16.0mmol、ホモピペラジン1.75g17.5mmolを投入し、生成物を2.873g得た。収率が70.1であった。24-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル-1,4-ホモピペラジン-1-イル-ギ酸t-ブチルエステル1-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル-1,4-ホモピペラジン2.873g、11.223mmol、Boc2O2.93mL、13.441mmolとトリエチルアミン3.13mL、22.483mmolをアセトニトリル/水1:1110mLに溶解し、室温でさらに3時間撹拌した。CH2Cl2と水を添加し、有機層を分離した後、水層をCH2Cl2で抽出した。得られた有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥、濃縮により粗製品である黄色固体を4.484g得た。34-2-メチルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-1,4-ホモピペラジン-1-イル-ギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における2を参照し、4-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル-1,4-ホモピペラジン-1-イル-ギ酸t-ブチルエステル3.965g11.138mmol、27のメタノールアミン溶液6.279gを投入し、粗製品を4.07g得た。44-2-メチルアミノ-3-アミノピリジン-4-イル-1,4-ホモピペラジン-1-イル-ギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における3を参照し、4-2-メチルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イル-1,4-ホモピペラジン-1-イル-ギ酸t-ブチルエステル3.558g、10.138mmol、10Pd-C0.356gを投入し、粗製品を3.614g得た。54-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-1,4-ホモピペラジン-1-イル-ギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における4を参照し、4-2-メチルアミノ-3-アミノピリジン-4-イル-1,4-ホモピペラジン-1-イル-ギ酸t-ブチルエステル3.185g、9.922mmol、トリホスゲン3.238g、10.913mmol、トリエチルアミン5.52mL、39.651mmolを投入し、カラムクロマトグラフィーCH2Cl2:MeOH=30:1により生成物を0.505g得た。収率が14.7であった。64-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,4-ホモピペラジン-1-イル-ギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における5を参照し、4-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-1,4-ホモピペラジン-1-イル-ギ酸t-ブチルエステル0.505g、1.455mmol、2-ブロモメチルベンゾニトリル0.284g、1.456mmol、炭酸カリウム0.402g、2.913mmolを投入し、カラムクロマトグラフィーEA:CH2Cl2=1:1により生成物を0.287g得た。収率が42.7であった。72-[[7-1,4-ホモピペラジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩具体的な操作は実施例1における6を参照し、4-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-1,4-ホモピペラジン-1-イル-ギ酸t-ブチルエステル0.285g、0.618mmol、トリフルオロ酢酸4mLを投入し、生成物を0.238g得た。収率が80.9であった。分子式:C20H22N6O分子量:362.43質量スペクトルMH:363.21HNMRδ800788760747707701541337323321318315301294176実施例152-[[7-3-アミノホモピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物15のトリフルオロ酢酸塩の作製11-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル-3-アミノホモピペリジン具体的な操作は実施例1における1を参照し、2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン1.417g、7.38mmol、3-アミノホモピペリジン0.914g、8.018mmolを投入し、生成物を2.765g得た。粗製品の収率が100であった。21-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イルホモピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例14における2を参照し、1-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル-3-アミノホモピペリジン1.993g、7.38mmol、Boc2O1.93mL、8.858mmolを投入し、カラムクロマトグラフィーEA:PE=1:6により1.886gの黄色固体を得た。収率が69.1であった。31-2-メチルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イルホモピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における2を参照し、1-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イルホモピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.882g、5.086mmol、27のメタノールアミン溶液9.13gを投入し、生成物を1.59g得た。収率が85.7であった。41-2-メチルアミノ-3-アミノピリジン-4-イルホモピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における3を参照し、1-2-メチルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イルホモピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.59g、4.356mmol、10Pd-C0.159gを投入し、生成物を1.446g得た。収率が99.1であった。51-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-ホモピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における4を参照し、1-2-メチルアミノ-3-アミノピリジン-4-イルホモピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.441g、4.301mmol、トリホスゲン1.403g、4.729mmol、トリエチルアミン2.4mL、17.24mmolを投入し、カラムクロマトグラフィーEA:CH2Cl2=1:1により生成物を0.41g得た。収率が26.4であった。61-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ホモピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における5を参照し、1-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-ホモピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル0.41g、1.136mmol、2-ブロモメチルベンゾニトリル0.222g、1.138mmol、炭酸カリウム0.314g、2.275mmolを投入し、カラムクロマトグラフィーEA:PE=1:1により生成物を0.255g得た。収率が47.1であった。72-[[7-3-アミノホモピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩具体的な操作は実施例1における6を参照し、1-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]-ホモピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル0.255g、0.536mmol、トリフルオロ酢酸3.7mLを投入し、生成物を144mg得た。収率が71.5であった。分子式:C21H24N6O分子量:376.45質量スペクトルMH:377.21HNMRδ801790760747701698546338326314293291284283170166152147137122実施例16R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ナフトニトリル化合物16のトリフルオロ酢酸塩の作製1-4は化合物1の作製実施例における1-4と同じである。52-メチル-1-ナフトニトリル1-ブロモ-2-メチルナフタレン4.42g、20mmolを25mLのDMSOに溶解させ、シアン化第一銅1.8g、20mmolを添加し、120°Cで24時間反応させた。室温まで冷却させた後、約100mLの水を添加してから、濾過し、固体を除去した。カラムクロマトグラフィーEtOAc:PE=5:1により白色固体を2.335g得た。収率が69.6であった。62-ブロモメチル-1-ナフトニトリル2-メチル-1-ナフトニトリル1.17g、7.00mmolを20mLのCCl4に溶解させ、NBS1.31g、7.36mmol過酸化ベンゾイル55mgを加え、18時間還流した。熱いうちに濾過し、濾過液を回転乾燥させた後、20mLのCHCl3に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、カラムクロマトグラフィーEtOAc:PE=5:1により白色固体を1.05g得た。収率が61.0であった。7R-1-[1-1-シアノ-2-ナフチルメチレン-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における5を参照し、R-1-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル378mg、1.09mmol、2-ブロモメチル-1-ナフトニトリル294mg、1.19mmol、炭酸カリウム310mg、2.25mmolを投入し、生成物を283mg得た。収率が50.4であった。8R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ナフトニトリルのトリフルオロ酢酸塩具体的な操作は実施例1における6を参照し、R-1-[1-1-シアノ-2-ナフチルメチレン-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル280mg、0.546mmol、トリフルオロ酢酸3.08mLを投入し、生成物を220mg得た。収率が76.6であった。分子式:C24H24N6O分子量:412.49質量スペクトルMH:413.21HNMRδ791780759751706692554541335311289274252187148128実施例17R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物17のトリフルオロ酢酸塩の作製12,4-ジクロロ-6-メチル-3-ニトロピリジン6-メチル-3-ニトロ-2,4-ジヒドロキシピリジン1.7g、10mmolを10mLのPOCl3に溶解し、95°Cに加熱し、1.5時間撹拌してから、過量のPOCl3を回転乾燥させ、注意深く100mLの氷水を加え、酢酸エチルで抽出し80mL×3、有機層を合せて、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶剤を回転乾燥させることにより1.773gの黄色粉末を得た。収率が85.7であった。2R-1-2-クロロ-3-ニトロ-6-メチルピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における1を参照し、2,4-ジクロロ-6-メチル-3-ニトロピリジン0.96g4.64mmol、R-t-ブチルピペリジン-3-イル-アミノギ酸エステル0.933g4.66mmolを投入し、生成物を1.1g得た。収率が63.9であった。3R-1-2-メチルアミノ-3-ニトロ-6-メチルピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における2を参照し、R-1-2-クロロ-3-ニトロ-6-メチルピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.1g2.97mmol、27のメタノールアミン溶液5mLを投入し、生成物を1.0g得た。収率が92.1であった。4R-1-2-メチルアミノ-3-アミノ-6-メチルピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における3を参照し、R-1-2-メチルアミノ-3-ニトロ-6-メチルピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.0g2.74mmol、10Pd-C0.1gを投入し、生成物を0.873g得た。収率が95であった。5R-1-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における4を参照し、R-1-2-メチルアミノ-3-アミノ-6-メチルピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル873mg2.60mmol、トリホスゲン849mg2.86mmol、トリエチルアミン1.39mL10.4mmolを投入し、生成物を0.813g得た。収率が86.5であった。6R-1-[1-2-シアノベンジル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における5を参照し、R-1-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル813mg2.25mmol、2-ブロモメチルベンゾニトリル441mg2.25mmol、炭酸カリウム621mg4.50mmolを投入し、生成物を0.757g得た。収率が70.5であった。7R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩具体的な操作は実施例1における6を参照し、R-1-[1-2-シアノベンジル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル750mg1.57mmol、トリフルオロ酢酸8.5mLを投入し、生成物を0.680g得た。収率が88.3であった。分子式:C21H24N6O分子量:376.45質量スペクトルMH:377.21HNMRδ764742729693676539525327304290280260248232190154132実施例18R-2-[[9-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]キノリン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物18のトリフルオロ酢酸塩の作製13-ニトロ-2,4-ジヒドロキシキノリン50mLの丸底フラスコに順次、2,4-ジヒドロキシキノリン2g、12.4mmol、氷酢酸12.5mL、濃硝酸3.25mLを加え、室温で30分間撹拌した。その後、105°Cの油浴で10分撹拌した後に、室温まで冷却させ、25mLの水を添加し、沈殿が形成された。形成された沈殿を吸引濾過し、順次、水、エーテルで洗浄し、固体を真空で乾燥することにより生成物を2g得た。収率が78.2であった。22,4-ジクロロ-3-ニトロキノリン20mLの丸底フラスコに順次、3-ニトロ-2,4-ジヒドロキシキノリン1g、4.85mmol、オキシ塩化リン5mL、N,N-ジメチルアニリン0.19mLを加えた後、90°Cで2時間反応させた。室温まで冷却させ、反応物を氷水に注ぎ、30分間撹拌してから、沈殿が生成された。生成された沈殿を吸引濾過し、真空で一晩乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=5:1により白色固体を0.7g得た。収率が59.4であった。32-クロロ-3-ニトロ-4-ヒドロキシキノリン20mLの丸底フラスコに順次、2,4-ジクロロ-3-ニトロキノリン0.48g、1.97mmol、N,N-ジメチルホルムアミド5mL、酢酸セシウム1.15g、6mmolを加え、80°Cで14時間反応させた。室温まで冷却させ、1Nの塩酸でpH≒6に調整し、沈殿が生成された。生成された沈殿を吸引濾過し、固体を真空で乾燥することにより、生成物を0.43g得た。収率が97.2であった。42-メチルアミノ-3-ニトロ-4-ヒドロキシキノリン20mLの丸底フラスコに順次、2-クロロ-3-ニトロ-4-ヒドロキシキノリン0.47g、2.09mmol、エタノール20mL、27のメタノールアミン溶液0.8mLを加え、還流しながら14時間撹拌した。室温まで冷却させ、溶剤を回転乾燥機で回転乾燥させることにより、製品を0.4g得た。収率が87.3であった。54-クロロ-N-メチル-3-ニトロ-2-アミノキノリン20mLの丸底フラスコに順次、2-メチルアミノ-3-ニトロ-4-ヒドロキシキノリン0.35g、1.60mmol、オキシ塩化リン0.825mL、N,N-ジメチルアニリン0.03mLを加えた後、90°Cで2時間反応させた。その後、室温まで冷却させ、反応物を氷水に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム溶液でpH≒8に調整した後、酢酸エチルで抽出100mL×3した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:石油エーテル=3:1により純化させた後、白色固体を0.26g得た。収率が68.4であった。6R-1-[2-メチルアミノ-3-ニトロキノリン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル15mLの4-クロロ-N-メチル-3-ニトロ-2-アミノキノリン0.26g、1.09mmolのエタノール溶液にトリエチルアミン0.3mL、2.2mmolを加え、氷浴で撹拌し、定圧滴下漏斗で徐々に10mLのR-t-ブチルピペリジン-3-イル-アミノギ酸エステル0.22g、1.1mmolのエタノール溶液を滴下した。滴下完了後に室温で14時間撹拌し反応させた。濃縮することにより、得られる粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:石油エーテル=1:3で純化した後、生成物を0.27g得た。収率が61.7であった。7R-1-[3-アミノ-2-メチルアミノキノリン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、R-1-[2-メチルアミノ-3-ニトロキノリン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル282mg、0.702mmolを加え、10mLのメタノールに溶解させ、室温で10Pd-C0.03gを添加した後、水素ガスを導入し、3時間撹拌した。反応液を濾過し、濃縮し、真空乾燥して、赤色固体を224mg得た。収率が85.9であった。8R-1-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]キノリン-9-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン197mg、1.65mmol、トリエチルアミン0.37mL、2.65mmolを50mLのデトラヒドロフランに溶解させ、-10°Cで定圧滴下漏斗で徐々にR-1-[3-アミノ-2-メチルアミノキノリン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル224mg、0.603mmolの10mLデトラヒドロフラン溶液を滴下し、30分間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液でpH≒8に調整した後、酢酸エチルで抽出100mL×3し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、0.239gの固体を得た。収率が100であった。9R-1-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]キノリン-9-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、R-1-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]キノリン-9-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル239mg、0.601mmolを加え、2mLのDMFに溶解させ、-10°Cで2-ブロモメチルベンゾニトリル179mg0.91mmol、炭酸カリウム253mg1.82mmolを滴下し、室温で1時間撹拌し、反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー純化ジクロロメタン:酢酸エチル=10:1により、白色粉末を142mg得た。収率が46.1であった。10R-2-[[9-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]キノリン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩乾燥の反応フラスコに、R-1-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]キノリン-9-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル142mg、0.277mmolを5mLCH2Cl2に溶解し、0°Cでトリフルオロ酢酸3mLを滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液を蒸発させ、残渣を少量メタノールとエーテルで溶解し、白色固体が析出し、生成物を110.5mg得た。収率が75.8であった。分子式:C24H24N6O分子量:412.49質量スペクトルMH:413.21HNMRδ801784778753739702554532342332291267186158131106実施例19R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物19のトリフルオロ酢酸塩の作製1R-1-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル操作は実施例1における1を参照し、生成物を907mg得た。収率が85.0であった。2R-1-[2-ベンジルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、R-1-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.07g3.0mmolを加え、10mLのエタノールに溶解させ、ベンジルアミン0.49mL4.5mmolを添加してから、90°Cで48時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、生成物を1.2g得た。収率が93.6であった。3R-1-2,3-ジアミノピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、R-1-[2-ベンジルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル800mg1.87mmolを加え、13mLのエタノールに溶解させ、室温で10Pd-C0.2gを添加し、水素ガスを導入し、50°Cで一晩反応させた。反応液を濾過濃縮し、CH2Cl2で溶解してから、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより製品を455mg得た。収率が79.1であった。4R-1-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン489mg1.65mmol、トリエチルアミン0.83mL6.0mmolを加え、50mLのデトラヒドロフランに溶解させ、-10°CでR-1-2,3-ジアミノピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル0.455g1.48mmolを添加し、10mLのデトラヒドロフランに溶解させ、30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和の炭酸ナトリウム溶液及び濃塩水で洗浄してから、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、製品を314mg得た。収率が63.6であった。5R-1-[1-2-シアノベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、R-1-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル314mg、0.942mmolを加え、2mLのDMFに溶解させ、0°Cで2-ブロモメチルベンゾニトリル204mg1.04mmol、炭酸カリウム195mg1.41mmolを添加し、室温で1時間撹拌し反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー純化石油エーテル:酢酸エチル=1:2により、製品を120mg得た。収率が28.5であった。6R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩具体的な操作は実施例1における6を参照し、R-1-[1-2-シアノベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル120mg0.268mmol1.8mLトリフルオロ酢酸を投入し、生成物を82mg得た。収率が66.0であった。分子式:C19H20N6O分子量:348.40質量スペクトルMH:349.21HNMRδ789772750736705697544533323320303292280263197162138実施例202-[[7-3-アミノアゼチジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物20のトリフルオロ酢酸塩の作製11-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル-3-ヒドロキシアゼチジン乾燥の反応フラスコにエタノール10mL、2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン1g5.18mmol、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩1.38g12.75mmol、トリエチルアミン1.38mLを加え、室温で16時間撹拌した。反応液から黄色固体が析出し、吸引濾過により生成物を780mg得た。収率が65.6であった。21-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イルアゼチジン-3-イル-メタンスルホナート乾燥の反応フラスコに順次、ジクロロメタン30mL、1-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル-3-ヒドロキシアゼチジン0.459g2mmol、トリエチルアミン1mLを加え、氷浴で30分間撹拌した。定圧滴下漏斗で徐々に0.19mLのメタンスルホニルクロリドを滴下し、氷浴で2時間撹拌し反応させた後、水30mLを加え、ジクロロメタンで抽出100mL×3し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより粗製品を0.6g得た。収率が97.5であった。32-[1-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]ジヒドロイソインドール-1,3-ジオン30mLのトルエンに順次、1-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イルアゼチジン-3-イル-メタンスルホナート1.53g、5mmol、フタルイミドカリウム塩1.13g、6.05mmolと臭化セチルトリブチルホスホニウム0.313g、0.62mmolを加え、還流しながら6時間撹拌し反応させた。室温まで冷却させ、沈殿を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄してから、有機層を合せ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン:酢酸エチル=9:1により黄色固体を0.25g得た。収率が14であった。44-3-アミノアゼチジン-1-イル-N-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル-アミン乾燥の反応フラスコに、2-[1-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]ジヒドロイソインドール-1,3-ジオン0.25g0.7mmolを加え、10mLのエタノールに溶解させ、27のメチルアミンエタノール溶液を1mL添加し、110°Cで24時間撹拌した。反応液を減圧で乾燥し、黄色固体が析出し、粗製品を245mg得た。51-[2-メチルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル10mLの4-3-アミノアゼチジン-1-イル-N-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル-アミン粗製品0.245g、0.7mmolのジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン0.2mL、Boc2O0.183g、0.84mmolを加え、室温で撹拌しながら5時間反応させた。反応液を減圧で乾燥させ、粗製品からシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチルにより、黄色固体を0.22g得た。収率が97.1であった。61-[3-アミノ-2-メチルアミノピリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、1-[2-メチルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル220mg、0.68mmolを加え、10mLのメタノールに溶解させ、室温で10Pd-C0.02gを添加し、水素ガスを導入、3時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧で溶剤を蒸発させ、赤色固体を199mg得た。収率が100であった。71-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアゼチジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン185mg、0.93mol、0.83mLトリエチルアミン6.0mmolを加え、50mLのデトラヒドロフランに溶解させ、-10°Cで、1-[3-アミノ-2-メチルアミノピリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル250mg、0.85mmolの10mLのデトラヒドロフラン中、0.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和の炭酸ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー純化により、白色粉末を200mg得た。収率が73.6であった。81-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アゼチジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、1-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアゼチジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル200mg、0.626mmolを2mLのDMFに溶解させ、-10°Cで2-ブロモメチルベンゾニトリル123mg、0.626mmol、炭酸カリウム173mg1.254mmolを滴下し、室温で撹拌しながら1時間反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー純化石油エーテル:酢酸エチル=1:1により、白色粉末を78mg得た。収率が28.8であった。92-[[7-3-アミノアゼチジン-1-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチレン]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩操作は実施例1における6を参照し、1-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]アゼチジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル78mg、0.18mmol、トリフルオロ酢酸1.2mLを投入し、生成物を51mg得た。収率が63.3であった。分子式:C18H18N6O分子量:334.38質量スペクトルMH:335.11HNMRδ783773752737712650534414399384332実施例21R-2-[[7-3-アミノピロリジン-1-イル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物21のトリフルオロ酢酸塩の作製12,4-ジクロロ-6-メチル-3-ニトロピリジン6-メチル-3-ニトロ-2,4-ジヒドロキシピリジン1.7g、10mMを10mLのPOCl3に溶解し、95°Cまでに加熱し、1.5時間撹拌した。過量のPOCl3を回転乾燥させ、注意深く氷水を加えクエンチングした。酢酸エチルで抽出し、有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、回転乾燥することにより黄色粉末を1.34g得た。収率が64.7であった。2R-1-2-クロロ-3-ニトロ-6-メチルピリジン-4-イルピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル操作は実施例1における1を参照し、2,4-ジクロロ-6-メチル-3-ニトロピリジン1.34g6.47mmol、R-ピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.21g6.5mmol、トリエチルアミン1.81mLを投入し、生成物を1.7g得た。収率が73.6であった。3R-1-2-メチルアミノ-3-ニトロ-6-メチルピリジン-4-イルピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における2を参照し、R-1-2-クロロ-3-ニトロ-6-メチルピリジン-4-イルピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.7g4.76mmolを投入し、生成物を1.65g得た。収率が98.6であった。4R-1-2-メチルアミノ-3-アミノ-6-メチルピリジン-4-イルピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における3を参照し、R-1-2-メチルアミノ-3-ニトロ-6-メチルピリジン-4-イルピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.65g4.70mmolを投入し、製品を1.4g得た。収率が92.7であった。5R-1-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における4を参照し、R-1-2-メチルアミノ-3-アミノ-6-メチルピリジン-4-イルピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.4g4.36mmolを投入し、白色粉末を1.4g得た。収率が92.5であった。6R-1-[1-2-シアノベンジル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における5を参照し、R-1-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.4g、4.03mmolを投入し、白色粉末を1.05g得た。収率が56.3であった。7R-2-[[7-3-アミノピロリジン-1-イル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩具体的な操作は実施例1における6を参照し、R-1-[1-2-シアノベンジル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピロリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.05g2.27mmolを投入し、生成物を770mg得た。収率が71.2であった。分子式:C20H22N6O分子量:362.43質量スペクトルMH:363.21HNMRδ782759744706675536531376332335325320310300285240228208187173実施例22R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-5-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物22のトリフルオロ酢酸塩の作製12,6-ジクロロピリジン-N-オキサイドトリフルオロ酢酸485mL、6.3molと、2,6-ジクロロピリジン48g、324mmolと、35の過酸化水素水85.0mL、971mmolとの反応液を還流しながら6.5時間を撹拌した後、室温まで冷却させた。2.4Lの水を含むビーカーに反応液を注ぎ、0°Cで一晩冷却させた。吸引濾過により固体未反応の2,6-ジクロロピリジンを除去した。濾過液を濃縮し、500mLのクロロホルムを加え、ガスの発生がしなくなるまで、炭酸カリウムを添加した。濾過し、得られた濾過液を真空で濃縮することにより、浅黄色固体を46.6g得た。収率が87.6であった。22,6-ジクロロ-4-ニトロピリジン95の濃硝酸21mLと98の濃硫酸50mLとの溶液に2,6-ジクロロピリジン-N-オキサイド12.8g、78mmolを加え、148°Cで1時間撹拌した後にさらに156°Cまで昇温し、二酸化窒素の放出がされなくなるまでに反応させた。室温まで冷却させ、150gの氷水に注ぎ、アンモニア水でpH=6に調整し、固体が析出した。吸引濾過し、粗製品を石油エーテルで再結晶させ、黄色固体を10g得た。収率が66.4であった。32,6-ジクロロピリジン-4-イル-アミン2,6-ジクロロ-4-ニトロピリジン14.82g、76.79mmolの350mLエタノール溶液に順次、鉄粉19.91g、356.58mmol、水65.8mL、3.6mol及び濃塩酸14.1mL、464.1mmolを加えた。95°Cで16時間撹拌し反応させた後、室温まで冷却させ、pHを中性に調整した。吸引濾過を行い、濾過液を濃縮してから、酢酸エチルで抽出し、有機層を合せた。無水MgSO4で乾燥し、溶剤を回転乾燥させたことにより生成物を11.9g得た。収率が95.1であった。4N-2,6-ジクロロピリジン-4-イル-ニトロアミド氷浴で11mLの濃硫酸に2,6-ジクロロピリジン-4-イル-アミン2.18g、13.4mmolを添加し、0°Cまで冷却した後に4.4mLの90硝酸を滴下し、室温で1時間撹拌し反応させた。反応液を氷水に注ぎ、固体が析出した。吸引濾過を行い、水洗し、固体を乾燥することにより生成物を2.28g得た。収率が81.8であった。52,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン-4-イル-アミンN-2,6-ジクロロピリジン-4-イルニトロアミド2.27g、10.9mmolを18mLの濃硫酸に加え、100°Cで20分反応させた。室温まで冷却させ、反応液を氷水に注ぎ、濃アンモニア水でpH=8に調整し、白色固体が析出した。反応系を10°C以下で一晩放置した。吸引濾過を行い、水で洗浄し、乾燥により白色固体を2.27g得た。収率が100であった。62,4,6-トリクロロ-3-ニトロピリジン2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン-4-イル-アミン2.27g、10.9mmolを48mLの濃塩酸に加え、0-5°Cまでに冷却した。数回分けで溶液に亜硝酸ナトリウム2.26g、32.7mmolを添加した。添加完了後、0-5°Cで1時間撹拌し反応させた。次に、25°Cで2時間撹拌し、40の水酸化ナトリウム溶液でpH=7に調整した。エーテルで抽出し、有機層を乾燥Na2SO4した。濃縮後、石油エーテルのカラムクロマトグラフィーにより、白色固体を2g得た。収率が80.7であった。7R-1-2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル-10°Cで30mLの2,4,6-トリクロロ-3-ニトロピリジン1.14g、5.0mmolのエタノール溶液にトリエチルアミン1.4mL、10mmolを加え、氷浴で撹拌し、定圧滴下漏斗で徐々に15mLのR-ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1g、5.0mmolのエタノール溶液を滴下した。滴加完了後、-10°Cで1時間撹拌し反応させた。濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:石油エーテル=1:2により純化させた後、生成物を0.78g得た。産率が39.9であった。8R-1-[6-クロロ-2-メチルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル100mLの丸底フラスコに順次、R-1-2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル2.7g、6.9mmol、エタノール30mL、27のメタノールアミン溶液4mLを加え、室温で24時間撹拌した。濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:石油エーテル=1:2により純化させ、黄色固体を1.62g得た。収率が60.9であった。9R-1-3-アミノ-6-クロロ-2-メチルアミノピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、R-1-[6-クロロ-2-メチルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル217mg、0.563mmolを加え、10mLのデトラヒドロフランと10mLのメタノールに溶解させ、室温で亜鉛粉末0.366g、5.60mmol、塩化アンモニウム0.302g、5.70mmolを添加し、室温で16時間撹拌した。濾過し、反応液を濃縮することにより生成物を193mg得た。収率が96.1であった。10R-1-5-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における4を参照し、R-1-[3-アミノ-6-クロロ-2-メチルアミノピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル150mg、0.422mmolを投入し、生成物を152mg得た。収率が94.4であった。11R-1-[5-クロロ-1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における5を参照し、R-1-5-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル152mg、0.398mmolを投入し、白色粉末を110mg得た。産率が55.6であった。12R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-5-クロロ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩具体的な操作は実施例1における6を参照し、R-1-[5-クロロ-1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル110mg、0.22mmolを投入し、生成物を74mg得た。収率が65.8であった。分子式:C20H21ClN6O分子量:396.87質量スペクトルMH:397.21HNMRδ772750737703700547536333313300287273268247205190170153145126実施例23R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-5-ジメチルアミノ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物23のトリフルオロ酢酸塩の作製1-8は化合物22の作製実施例における1-8と同じである。9R-1-[6-ジメチルアミノ-2-メチルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル100mの丸底フラスコに順次、R-1-[6-クロロ-2-メチルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル0.3g、0.778mmol、エタノール10mL、33のジメチルアミン水溶液0.12mLを加え、室温で24時間撹拌した。濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:石油エーテル=1:3により純化させた後、黄色固体を0.196g得た。収率が63.9であった。10R-1-[3-アミノ-6-ジメチルアミノ-2-メチルアミノピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、R-1-[6-ジメチルアミノ-2-メチルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル124mg、0.314mmolを加え、10mLのデトラヒドロフランに溶解させた。室温で0.09gのラネーニッケルを添加し、水素ガスを導入し、1時間撹拌した。濾過し、反応液を直接的に次のステップに用いた。11R-1-[5-ジメチルアミノ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン100mg、0.34mmol、トリエチルアミン0.19mL、1.38mmolを20mLのデトラヒドロフランに溶解させ、-10°Cで定圧滴下漏斗により徐々に上記ステップの反応液即ち、R-1-[3-アミノ-6-ジメチルアミノ-2-メチルアミノピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステルのデトラヒドロフラン溶液を滴下し、30分間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液でpH≒8に調整した後、酢酸エチルで抽出し100mL×3、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、生成物を36mg得た二つのステップの収率が29.1であった。12R-1-[1-2-シアノベンジル-5-ジメチルアミノ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、順次、R-1-[5-ジメチルアミノ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル36mg、0.0922mmol、2mLDMFと炭酸カリウムK2CO325mg、0.184mmolを加え、-10°Cで2-ブロモメチルベンゾニトリル19.9mg、0.101mmolの2mLDMF溶液を滴下し、室温で3時間撹拌し反応させた。反応液を水に滴下し、固体が析出した。乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー純化石油エーテル:酢酸エチル=1:3により、黄色粉末を25mg得た。収率が54.1であった。13R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-5-ジメチルアミノ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩具体的な操作は実施例1における6を参照し、R-1-[1-2-シアノベンジル-5-ジメチルアミノ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル100mg、0.198mmolを投入し、生成物を60mg得た。収率が58.4であった。分子式:C22H27N7O分子量:405.23質量スペクトルMH:406.21HNMRδ769747733695606538527330309289282279272249194159134実施例242-[[3-メチル-2-オキソ-7-ピペラジン-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物24のトリフルオロ酢酸塩の作製14-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イルピペラジン-1-イル-メタン酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における1を参照し、2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン772mg、4.0mmol、ピペラジン-1-イル-メタン酸t-ブチルエステル744mg、4.0mmolを投入し、粗製品を1.299g得た。収率が94.7であった。直接的に次のステップに用いた。24-[2-メチルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル-メタン酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における2を参照し、4-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イルピペラジン-1-イル-メタン酸t-ブチルエステル1.299g3.79mmolを投入し、生成物を1.102g得た。収率が86.2であった。34-[3-アミノ-2-メチルアミノピリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル-メタン酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における3を参照し、4-[2-メチルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル-メタン酸t-ブチルエステル1.102g3.266mmolを投入し、生成物0.556gを得た。収率が55.4であった。44-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペラジン-1-イル-メタン酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における4を参照し、4-[3-アミノ-2-メチルアミノピリジン-4-イル]ピペラジン-1-イル-メタン酸t-ブチルエステル0.556g1.81mmolを投入し、製品を0.60g得た。収率が99.4であった。54-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]ピペラジン-1-イル-メタン酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における5を参照し、4-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イルピペラジン-1-イル-メタン酸t-ブチルエステル0.60g1.80mmolを投入し、生成物を0.514g得た。収率が63.7であった。62-[[3-メチル-2-オキソ-7-ピペラジン-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩具体的な操作は実施例1における6を参照し、4-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]ピペラジン-1-イル-メタン酸t-ブチルエステル0.51g1.14mmolを投入し、製品を0.30g得た。収率が75.5であった。分子式:C19H20N6O分子量:348.4質量スペクトルMH:349.21HNMRδ805788762749708703543339300実施例25R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-5-エチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物25のトリフルオロ酢酸塩の作製1R-1-2-クロロ-6-エチル-3-ニトロピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、3.74g16.92mmolの2,4-ジクロロ-6-エチル-3-ニトロピリジン、4.74mLのトリエチルアミンを順次、83mLのエタノールに加え、室温でR-t-ブチルピペリジン-3-イル-アミノギ酸エステル4.04g20.172mmolの55mLエタノール溶液を上記反応系に滴下し、室温で21時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィーEA:PE=1:10を通過することにより、黄色固体を3.598g得た。収率が55.3であった。2-5は化合物1の作製実施例における2-5と同じである。6R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-5-エチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩具体的な操作は実施例1における6を参照し、R-1-[1-2-シアノフェニル-5-エチル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル0.69g1.406mmolを投入し、生成物のトリフルオロ酢酸塩を0.458g得た。収率が64.5であった。分子式:C22H26N6O分子量:390.48質量スペクトルMH:391.21HNMRδ768747734700685543532336319317301289271268264255198163160141137114実施例26R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-エチル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物26のトリフルオロ酢酸塩の作製1-2は実施例17における1-2と同じである。3R-1-2-エチルアミノ-6-メチル-3-ニトロピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステルフラスコに10mLのエタノールを加え、R-1-2-クロロ-3-ニトロ-6-メチルピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.9g5.1mmolを加え、低温でさらに70濃度のエチルアミン水溶液0.66g10.2mmolを加えた。60°Cまでに昇温し5時間反応させた。反応系を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー純化により黄色生成物を1.2g得た。収率が62.0であった。4R-1-3-アミノ-2-エチルアミノ-6-メチル-ピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステルR-1-2-エチルアミノ-6-メチル-3-ニトロピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.2g3.16mmolを40mLのメタノールに溶解させ、10Pd-C0.2gを添加し、室温で水素ガスを導入し3時間反応させた。原料反応の完了をTLCでモニタリングし、反応系を吸引濾過し、濾過液を回転乾燥させた後、さらに水を10mL加え、ジクロロメタン3×10mLで抽出した。水洗し、乾燥を行い、回転乾燥により生成物を1.0g得た。収率が90.5であった。5R-1-3-エチル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル-10°Cで固体のトリホスゲン0.936g3.15mmolを30mLのTHFに加え、トリエチルアミン1.16g11.46mmolを添加し、R-1-3-アミノ-2-エチルアミノ-6-メチルピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.0g2.86mmolの20mLTHF溶液を滴下し、低温で2時間反応させた。その後、飽和のNaHCO3溶液を加え、さらにジクロロメタンで抽出し、乾燥した。溶剤を回転乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーにより生成物を0.3g得た。収率が27.9であった。6R-1-[1-2-シアノベンジル-3-エチル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル具体的な操作は実施例1における5を参照し、R-1-3-エチル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル0.3g0.80mmolを投入し、粗製品を200mg得た。再結晶した後、生成物を150mg得た。収率が38.2であった。7R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-エチル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩0°CでR-1-[1-2-シアノベンジル-3-エチル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル150mg0.306mmolを2.5mLのジクロロメタンに溶解させ、3.2mLのトリフルオロ酢酸を滴下し、0°Cで30分間反応した後、室温で30分間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ、ジクロロメタンを加え再び蒸発した。その後、2滴のエタノールで溶解し、20mLのエーテルに滴下し、エーテル層を取り、残りの未溶解油状物をジクロロメタンで溶解させ、回転乾燥により白色固体であるR-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-エチル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩を100mg得た。収率が64.8であった。分子式:C22H26N6O分子量:390.48質量スペクトルMH:391.21HNMRδ770750736705686544534392328320315302297282270257243205192168152150131119実施例27R-N-[1-[1-2-シアノベンジル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル]アセトアミド化合物27の作製0°CでR-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル430mg1.14mmolを5mLのジクロロメタンに溶解させ、0.35mL2.5mmolのトリエチルアミン、123mg1.2mmolの無水酢酸を滴下し、0°Cで1時間反応させた後、混濁を出るまでに酢酸エチルを加え、-5°Cで冷却させ、多くの固体が析出した。濾過し、白色粉末を270mg得た。収率が56.6であった。分子式:C23H26N6O2分子量:418.49質量スペクトルMH:419.21HNMRδ784773758743700674546534365352332308287258242250176172159140117実施例28R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物28の二塩酸塩の作製1R-1-[2-2,4-ジメトキシベンジルアミノ-6-メチル-3-ニトロピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステルR-1-2-クロロ-6-メチル-3-ニトロピリジン-4-イルピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.85g5mmolを10mLのN-メチルピロリドンに溶解させ、トリエチルアミンを1.4mL10mmol添加し、さらに2,4-ジメトキシベンジルアミン1.25g7.5mmoLを添加し、80°Cで24時間反応させた。反応液を酢酸エチルで三回抽出し、酢酸エチル層を合せ、水で三回洗浄してから、乾燥し、蒸発させた。粗製品をカラムクロマトグラフィー純化酢酸エチル:石油エーテル=1:8により、生成物を1.83g得た。収率が73.1であった。2R-1-[2-2,4-ジメトキシベンジルアミノ-6-メチル-3-アミノピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステルR-1-[[2-2,4-ジメトキシベンジルアミノ]-6-メチル-3-ニトロピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.83g3.65mmolを10mLのエタノールに溶解させ、0.14g8Pd/Cを添加し、H2通気中で室温で16時間反応させた。吸引濾過によりパラジウム炭素を回収し、濾過液を回転乾燥させることにより、粗製品を1.5g得た。収率が87.3であった。3R-1-[3-2,4-ジメトキシベンジル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステルトリホスゲン1.42g4.78mmolを10mLのジクロロメタンに溶解させ、-10°Cまでに冷却し、トリエチルアミンを1.77mL12.72mmol加え、-10°Cで、R-1-[2-2,4-ジメトキシベンジルアミノ-6-メチル-3-アミノピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.5g3.18mmolのジクロロメタン20mL溶液をゆっくりと滴下した。反応完了後、飽和炭酸ナトリウムを加え、溶液をアルカリ性に調整した。ジクロロメタンで二回抽出し、有機層を合せてから、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させた後、粗製品をジクロロメタンと酢酸エチルで再結晶し、生成物を1.03g得た。収率が65.2であった。4R-1-[1-2シアノベンジル-3-2,4-ジメトキシベンジル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステルR-1-[3-2,4-ジメトキシベンジル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.03g2.07mmolを5mLのDMFに溶解させ、炭酸カリウムを0.57g4.14mmol添加した後、さらに2-シアノベンジル臭化物0.45g2.28mmolを加え、室温で5時間撹拌した。得られたものを100mLの水にゆっくりと注ぎ、固体が析出した。濾過し、乾燥することにより粗製品を1.24g得た。収率が97.9であった。5R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルR-1-[1-2-シアノベンジル-3-2,4-ジメトキシベンジル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル1.24g2.02mmolを8mLのアニソールに溶解させ、トリフルオロ酢酸を1.5mL添加し、90°Cで24h反応させた。反応液を蒸発させ、残渣を少量の水で溶解し、酢酸エチルで洗浄してから、水層を飽和炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性に調整した。ジクロロメタンで五回抽出し、ジクロロメタン層を合せ、乾燥蒸発により生成物を0.4g得た。収率が54.5であった。6R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルの二塩酸塩R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-5-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルを0.4g1.1mmol取り、反応フラスコに入れた。2mLのエタノールを加え、60°Cまでに昇温した。完全溶解した後、0.18mLの濃塩酸をゆっくりと滴下し、滴加完了後、室温で1時間撹拌した。濾過し、最終生成物を0.18g得た。収率が41.0であった。分子式:C20H22N6O分子量:362.43質量スペクトルMH:363.21HNMRδ776756741736715691539337315307291273247202170146実施例29R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリル化合物29の二塩酸塩の作製12-カルボキシル-4,6-ジクロロ-5-ニトロピリジン乾燥の反応フラスコに、2,4-ジクロロ-3-ニトロ-6-メチルピリジン10.3g49.8mmolと50mLの濃硫酸を入れた、15g150mmolの三酸化クロムを数回分けで反応液に添加し、60°Cの油浴で2.5時間加熱しながら撹拌した。反応液を氷水に入れ、白色固体が析出した。濾過し、真空乾燥により10.94gが得られた。収率が92.7であった。2R-1-[2-カルボキシル-5-ニトロ-6-クロロピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、R-3-Boc-アミノピペリジン8.4g42.2mmolを30mLのエタノールに溶解させ、室温で50mLのエタノールと2-カルボキシル-4,6-ジクロロ-5-ニトロピリジン10g42.2mmolとの混合物に滴下し、室温で2日撹拌した。反応液を減圧で乾燥し、粗生成物である黄色固体を16g得た。直接的に次の反応に用いた。3R-1-[2-カルボキシル-5-ニトロ-6-メチルアミノピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、R-1-[2-カルボキシル-5-ニトロ-6-クロロピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル16g40mmolを加え、50mLのエタノールに溶解させ、40のメチルアミン水溶液を31g400mmol添加し、60°Cで2日撹拌した。反応液をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発して黄色固体である粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー純化酢酸エチル:石油エーテル=1:1により生成物を12g得た。収率が75.9であった。4R-1-[2-メトキシカルボニル-5-ニトロ-6-メチルアミノピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコにおいて、-20°Cで128mLの50の水酸化カリウム溶液を15.93gメチルニトロソ尿素と300mLエーテルとの混合物に滴下し、同じの温度下で得られた溶液をR-1-[2-カルボキシル-5-ニトロ-6-メチルアミノピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル11.85g30mmolとデトラヒドロフラン240mLとの混合物に滴下し、滴加完了後に反応を停止させた。氷酢酸を加えた後、水と酢酸エチルを添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄してから、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー純化EA:PE=1:8を行った。カラムを通過し得られた固体を酢酸エチルとn-ヘキサンで再結晶させ、母液を回転乾燥させることにより黄色固体を6.6g得た。収率が53.8であった。5R-1-[2-メトキシカルボニル-5-アミノ-6-メチルアミノピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル乾燥の反応フラスコに、R-1-[2-メトキシカルボニル-5-ニトロ-6-メチルアミノピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル6.54g16mmolを加え、200mLのエタノールに溶解させた。室温で10Pd-C0.65gを添加し、水素ガスを導入し、4時間撹拌した。反応液を濾過し、蒸発することにより淡黄色固体を5.6g得た。収率が92.3であった。6R-7-3-t-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イル-3-メチル-5-メトキシカルボニル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン8.32g28mmol、トリエチルアミン7.8mL56mmolを加え、240mLのデトラヒドロフランに溶解させた。-10°CでR-1-[2-メトキシカルボニル-5-アミノ-6-メチルアミノピリジン-4-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル5.31g14mmolのデトラヒドロフラン80mL溶液を滴下した。滴加完了後、飽和炭酸ナトリウム溶液で中性に調整し、反応液に水とジクロロメタンとを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタンを蒸発させた。得られたものを酢酸エチルで洗浄し、濾過し、乾燥により白色固体である製品を4.1g得た。収率が72.3であった。7R-7-3-t-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イル-1-2-シアノベンジル-3-メチル-5-メトキシカルボニル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン具体的な操作は実施例1における5を参照し、R-7-3-t-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イル-3-メチル-5-メトキシカルボニル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン4.1g10.1mmolを投入し、淡黄色固体を5.16g得た。収率が98.1であった。8R-1-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステルR-7-3-t-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イル-1-2-シアノベンジル-3-メチル-5-メトキシカルボニル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン1.04g2mmolを取り、20mLのエタノールに溶解させ、氷浴で水素化ホウ素カリウムを0.42g8mmol添加し、室温で一晩撹拌し反応させた。TLCで反応をモニタリングした。反応完了後、水を加え、クエンチングし、ジクロロメタンで三回抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により粗製品を0.84g得た。収率が85.4であった。9R-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルの二塩酸塩R-1-[1-2-シアノベンジル-3-メチル-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]ピペリジン-3-イル-アミノギ酸t-ブチルエステル0.84g1.7mmolを取り、反応フラスコに入れた。更に濃塩酸を1mL加え、室温で時間反応させた。溶剤を蒸発させ、調製液を純化して白色固体であるR-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3-メチル-5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルの二塩酸塩を0.42g得た。収率が53.1であった。分子式:C21H24N6O2分子量:392.45質量スペクトルMH:393.21HNMRδ773750737702550539460338313297285277260197161138実施例30R-7-3-アミノピペリジン-1-イル-1-2-シアノベンジル-3-メチル-5-カルボキシル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン化合物30の二塩酸塩の作製1R-7-3-t-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イル-1-2-シアノベンジル-3-メチル-5-カルボキシル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンR-7-3-t-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イル-1-2-シアノベンジル-3-メチル-5-メトキシカルボニル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン1.04g2.0mmolを取り、反応フラスコに入れた。5mLのジクロロメタンと5mLのメタノールとを添加し、完全溶解した後、0.32gの水酸化ナトリウムと1mLの水を入れ、TLCで反応をモニタリングした。反応完了後、水を加え、塩酸でpHを5程度に調整し、ジクロロメタンで五回抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させることにより生成物を0.78g得た。収率が77.1であった。2R-7-3-アミノピペリジン-1-イル-1-2-シアノベンジル-3-メチル-5-カルボキシル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの二塩酸塩R-7-3-t-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1-イル-1-2-シアノベンジル-3-メチル-5-カルボキシル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン0.78g1.54mmolを反応フラスコに入れ、濃塩酸を1mL添加し、室温で4時間撹拌した。反応液を蒸発させ、調製液を純化して白色固体であるR-7-3-アミノピペリジン-1-イル-1-2-シアノベンジル-3-メチル-5-カルボキシル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの二塩酸塩を0.23g得た。収率が31.2であった。分子式:C21H22N6O3分子量:406.44質量スペクトルMH:407.21HNMRδ781772758746699562549358320314290278265208172149実施例31R-7-[3-2-シアノベンジルアミノピペリジン-1-イル]-1-2-シアノベンジル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン化合物31の塩酸塩の作製1R-7-[3-2-シアノベンジルアミノピペリジン-1-イル]-1-2-シアノベンジル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジンR-2-[[7-3-アミノピペリジン-1-イル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル]メチル]ベンゾニトリルを15.1g40.1mmol取り、反応フラスコに入れた。30mLのDMFを加え、0°Cで2-シアノベンジル臭化物8.6g44mmol、炭酸カリウム11g80mmolを添加し、室温で3時間撹拌し反応させた。反応液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。更に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させることにより粗製品を19.68g得た。収率が99.8であった。2R-7-[3-2-シアノベンジルアミノピペリジン-1-イル]-1-2-シアノベンジル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジンの塩酸塩R-7-[3-2-シアノベンジルアミノピペリジン-1-イル]-1-2-シアノベンジル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジンを14.7g30mmol取り、反応フラスコに入れた。44mLのエタノールを加え、60°Cに昇温した。完全溶解後、3mLの濃塩酸をゆっくりと滴下した。滴下完了後、室温で1時間撹拌してから、冷蔵庫に移し、白色固体が析出した。濾過し、R-7-[3-2-シアノベンジルアミノピペリジン-1-イル]-1-2-シアノベンジル-3,5-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジンの塩酸塩を11.51g得た。収率が72.6であった。分子式:C29H29N7O分子量:491.59質量スペクトルMH:492.21HNMRδ780766755748726720690671545524459417379341340302292260204201190174164上記作製方法を参照した、以下の化合物も作製した。"