"以下の式:{式中、大環の窒素およびそれが結合する2の隣接する炭素原子は、独立して、2ないし20の炭素原子を有する置換型不飽和含窒複素環Wを形成し、それは、複素環および大環の両方の一部分である窒素に結合した水素ならびに複素環および大環の両方の一部分である炭素原子に結合したR基が存在しない場合には、芳香族複素環となり得;R、R1、R2、R2、R3、R3、R4、R4、R5、R5、R6、R6、R7、R7、R8、R8、R9およびR9は、独立して、水素、または置換型もしくは非置換型のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、複素環、アリールおよびアラルキル基を表し;所望により、R2もしくはR2とR3もしくはR3、R4もしくはR4とR5もしくはR5、R6もしくはR6とR7もしくはR7、またはR8もしくはR8とR9もしくはR9の1またはそれを超えるものは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、独立して、2ないし20の炭素原子を有する置換型または非置換型の含窒複素環を形成し得、それは、複素環および大環の両方の一部分である窒素に結合した水素ならびに複素環および大環の両方の一部分である炭素原子に結合したR基が存在しない場合には、芳香族複素環となり得;所望により、R2およびR2、R3およびR3、R4およびR4、R5およびR5、R6およびR6、R7およびR7、R8およびR8、ならびにR9およびR9の1またはそれを超えるものは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、独立して、3ないし20の炭素原子を有する飽和、部分飽和または不飽和の環式または複素環を形成し得;所望により、R、R1、R2、R2、R3、R3、R4、R4、R5、R5、R6、R6、R7、R7、R8、R8、R9およびR9の1は、大環配位子中の異なる炭素原子に結合したR、R1、R2、R2、R3、R3、R4、R4、R5、R5、R6、R6、R7、R7、R8、R8、R9およびR9の異なる1と一緒になって結合して、式:-CH2x-M-CH2w-L-CH2z-J-CH2y-ここに、w、x、yおよびzは、独立して、0ないし10の整数であって、M、LおよびJは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルカリル、アルクヘテロアリール、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバマート、尿素、チオカルボニル、ボラート、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザおよびそれらの組合せよりなる群から選択されるによって表されるストラップを形成し得;ならびに前記いずれかの組合せであり;Mはマンガンおよび鉄よりなる群から選択される遷移金属のカチオンであり;ならびにX、YおよびZは、いずれかの単座または多座配位子または配位子系由来の好適な配位子または荷電中和アニオンあるいはそれらの対応するアニオンを表す}を有するスーパーオキシドを不均化する触媒。さらに、式:式中、UおよびVは3ないし20の炭素原子を含む飽和環式構造であって、それらが結合する大環の炭素原子とシクロアルキル環を形成するによって記載される請求項1記載の触媒。UおよびVが4ないし10の炭素原子を含む飽和環式構造であって、それらが結合する大環の炭素原子とシクロアルキル環を形成する請求項2記載の触媒。UおよびVがtrans-シクロヘキサニル縮合環である請求項2記載の触媒。Wが置換型ピリジノ基である請求項2記載の触媒。UおよびVがtrans-シクロヘキサニル縮合環であって、Wが置換型ピリジノ基である請求項2記載の触媒。Wがシクロヘキシルおよびベンジルオキシよりなる群から選択される1ないし3の置換基を有する置換型ピリジノ基である請求項2記載の触媒。Wがアルキル2-チオ酢酸エステルおよびアリール2-チオ酢酸エステルよりなる群から選択される1ないし3の置換基を有する置換型ピリジノ基である請求項2記載の触媒。Wがヒドロキシルアルキルチオ、メトキシアリールチオ、およびアルコキシカルボニルアリールチオよりなる群から選択される1ないし3の置換基を有する置換型ピリジノ基である請求項2記載の触媒。化合物1、3、4、7、10、13、14、15、16、25、28、31および42よりなる群から選択される請求項1記載の触媒。以下の式:式中、大環の窒素およびそれが結合する2の隣接する炭素原子は、独立して、2ないし20の炭素原子を有する置換型不飽和含窒複素環Wを形成し、それは、複素環および大環の両方の一部分である窒素に結合する水素ならびに複素環および大環の両方の一部分である炭素原子に結合するR基が存在しない場合には、芳香族複素環となり得;R、R1、R2、R2、R3、R3、R4、R4、R5、R5、R6、R6、R7、R7、R8、R8、R9およびR9は、独立して、水素、または置換型もしくは非置換型のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、複素環、アリールおよびアラルキル基を表し;所望により、R2もしくはR2とR3もしくはR3、R4もしくはR4とR5もしくはR5、R6もしくはR6とR7もしくはR7、またはR8もしくはR8とR9もしくはR9の1またはそれを超えるものは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、独立して、2ないし20の炭素原子を有する置換型または非置換型の含窒複素環を形成し得、それは、複素環および大環の両方の一部分である窒素に結合した水素ならびに複素環および大環の両方の一部分である炭素原子に結合したR基が存在しない場合には、芳香族複素環となり得;所望により、R2およびR2、R3およびR3、R4およびR4、R5およびR5、R6およびR6、R7およびR7、R8およびR8、ならびにR9およびR9の1またはそれを超えるものは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、独立して、3ないし20の炭素原子を有する飽和、部分飽和または不飽和の環式または複素環を形成し;所望により、R、R1、R2、R2、R3、R3、R4、R4、R5、R5、R6、R6、R7、R7、R8、R8、R9およびR9の1は、大環配位子中の異なる炭素原子に結合したR、R1、R2、R2、R3、R3、R4、R4、R5、R5、R6、R6、R7、R7、R8、R8、R9およびR9の異なる1と一緒になって結合して、式:-CH2x-M-CH2w-L-CH2z-J-CH2y-ここに、w、x、yおよびzは、独立して、0ないし10の整数であって、M、LおよびJは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルカリル、アルクヘテロアリール、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバマート、尿素、チオカルボニル、ボラート、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザおよびそれらの組合せよりなる群から選択されるによって表されるストラップを形成し得;ならびに前記いずれかの組合せであるを有する大環有機配位子。さらに、式:式中、UおよびVは3ないし20の炭素原子を含む飽和環式構造であって、それらが結合する大環の炭素原子とシクロアルキル環を形成するによって記載される請求項11記載の配位子。UおよびVが4ないし10の炭素原子を含む飽和環式構造であって、それらが結合する大環の炭素原子とシクロアルキル環を形成する請求項12記載の配位子。UおよびVがtrans-シクロヘキサニル縮合環である請求項12記載の配位子。Wが置換型ピリジノ基である請求項12記載の配位子。UおよびVがtrans-シクロヘキサニル縮合環であって、Wが置換型ピリジノ基である請求項12記載の配位子。Wがシクロヘキシルおよびベンジルオキシよりなる群から選択される少なくとも1の置換基を有する置換型ピリジノ基である請求項12記載の配位子。Wがアルキル2-チオ酢酸エステルおよびアリール2-チオ酢酸エステルよりなる群から選択される少なくとも1の置換基を有する置換型ピリジノ基である請求項12記載の配位子。Wがヒドロキシルアルキルチオ、メトキシアリールチオ、およびアルコキシカルボニルアリールチオよりなる群から選択される少なくとも1の置換基を有する置換型ピリジノ基である請求項12記載の配位子。化合物1、3、4、7、10、13、14、15、16、25、28、31および42の前駆体配位子よりなる群から選択される請求項11記載の配位子。請求項1記載の触媒および医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物。局所適用用に処方化された請求項21記載の医薬組成物。非経口投与用に処方化された請求項21記載の医薬組成物。請求項2記載の触媒および医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物。局所適用用に処方化された請求項24記載の医薬組成物。非経口用に処方化された請求項24記載の医薬組成物。請求項1記載の化合物をスーパーオキシドアニオンを含む水性環境に添加することを含むスーパーオキシドアニオンを不均化する方法。スーパーオキシド濃度が該水性環境内で低下する請求項27記載の方法。当該予防または治療を必要とする対象に治療、予防、病理または回復有効量の請求項1記載の少なくとも1の化合物を投与することを含む、スーパーオキシドアニオンが関り合う疾患または障害を予防または治療する方法。該疾患または障害が、虚血心筋に対する再灌流傷害、一般的炎症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性関節リューマチ、骨関節症、高血圧症、乾癬、器官移植拒絶反応、器官保存、放射性誘導傷害、血小板凝集、卒中、自己免疫疾患、難治性低血圧症、成人呼吸窮迫症候群、発癌、抗-腫瘍、抗-転移、ブドウ膜炎、重篤な慢性疼痛、オピオイド耐性の反転、痛覚過敏症および腐敗症よりなる群から選択される請求項29記載の方法。当該予防または治療を必要とする対象に、治療、予防、病理または回復有効量の少なくとも1の請求項1記載の化合物を投与することを含む、スーパーオキシドアニオンが関り合う放射性または化学的傷害を予防または治療する方法。該傷害がUV光、アルファ粒子、ガンマ線、陽子放射および化学剤よりなる因子の群に対する曝露によって引き起こされる請求項31記載の方法。該疾患または障害が、虚血再灌流傷害、炎症、痛覚過敏症、腐敗症、難治性低血圧症、卒中、オピオイド耐性の反転、および高血圧症よりなる群から選択される請求項29記載の方法。a式:式中、Wは複素環中の6の原子および大環の一員である置換型の反対側の窒素よりなる芳香族含窒複素環であるで示される化合物とハロゲン化物を準備し;b求核試薬をaにおける化合物に添加し;ついでc反応が完了するまで反応混合物を攪拌することを含む、遷移金属イオンと配位子とのキレート化錯体を維持しつつ、式:式中、Wは複素環中の6の原子および求核原子を有する大環の一員である置換型の反対側の窒素よりなる芳香族含窒複素環であって、R、R1、R2、R2、R3、R3、R4、R4、R5、R5、R6、R6、R7、R7、R8、R8、R9およびR9は請求項1の定義に同じであるを有する請求項1記載の化合物を合成する方法。定義本明細書中で用いるSOD擬似物なる語句は、スーパーオキシドアニオンを過酸化水素および分子状酸素に変換するための低分子量触媒を意味する。この触媒は、ペンタアザシクロペンタデカン部分を有する有機配位子およびキレート化遷移金属イオン、好ましくはマンガンまたは鉄よりなる。この語句は、有機配位子として、15アミノ酸未満の短鎖ポリペプチドまたはアミノ酸由来の大環構造を含む触媒を含み得る。この語句は、いずれの天然起源から得られるスーパーオキシドジスムターゼ酵素も明確に排除する。前駆体配位子なる語句は、キレート化した遷移金属カチオンおよび荷電中和アニオンを含まないSOD擬似物の有機リガンドを意味する。置換型なる語句は、記載する基が少なくとも1の炭素またはヘテロ原子を含み、さらに0ないし22の炭素原子、より好ましくは1ないし15の炭素原子を含み、かつ、0ないし22、より好ましくは0ないし15のO、S、N、P、Si、B、F、Cl、BrまたはIよりなる群から選択されるヘテロ原子を含む1またはそれを超える置換基を有することを意味する。これらの原子は多くの配置で配列し得、不飽和、飽和または芳香族である置換基を創製し得る。かかる置換基の例には、分枝または非分枝のアルキル、アルケニル、またはアルキニル、環式、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアリール、ポリシクロヘテロアリール、イミン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、フェノール、アミンオキシド、チオアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルボン酸およびその誘導体、ケト、エーテル、アルデヒド、アミン、アミド、ニトリル、ハロ、チオール、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルフィド、ジスルフィド、ホスホン酸、ホスフィン酸、アクリル酸、スルホンアミド、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸、脂肪酸、脂質、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキサム酸、チオカルボニル、チオカルボニル、ボラート、ボラン、ボラザ、シリル、シラザ、シロキシおよびそれらの組合せが含まれる。アルキルなる語句は、単独または組み合わせて、1ないし約22の炭素原子、好ましくは約1ないし約18の炭素原子、および最も好ましくは約1ないし約12の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。かかる基の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソ-アミル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルおよびエイコシルが含まれる。アルケニルなる語句は、単独または組み合わせて、1またはそれを超える二重結合を有するアルキル基を意味する。かかるアルケニル基の例には、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、1-ブテニル、cis-2-ブテニル、trans-2-ブテニル、イソ-ブチレニル、cis-2-ペンテニル、trans-2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、23-ジメチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、1-ヘキセニル、1-オクテニル、デセニル、ドデセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、cis-およびtrans-9-オクタデセニル、13-ペンタジエニル、24-ペンタジエニル、23-ペンタジエニル、13-ヘキサジエニル、24-ヘキサジエニル、581114-エイコサテトラエニルおよび91215-オクタデカトリエニルが含まれる。アルキニルなる語句は、単独または組み合わせて、1またはそれを超える三重結合を有するアルキル基を意味する。かかるアルキニル基の例には、限定されるものではないが、エチニル、プロピニルプロパルギル、1-ブチニル、1-オクチニル、9-オクタデシニル、13-ペンタジイニル、24-ペンタジイニル、13-ヘキサジイニルおよび24-ヘキサジイニルが含まれる。シクロアルキルなる語句は、単独または組み合わせて、3ないし約10、好ましくは3ないし約8、および最も好ましくは3ないし約6の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。かかるシクロアルキル基の例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびペルヒドロナフチルが含まれる。シクロアルキルアルキルなる語句は、前記定義のシクロアルキル基によって置換された前記定義のアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキル基の例には、限定されるものではないが、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、4-イソプロピルシクロヘキシルメチル、4-t-ブチル-シクロヘキシルメチル、3-シクロヘキシルプロピル、2-シクロヘキシルメチルペンチル、3-シクロペンチルメチルヘキシル、1-4-ネオペンチルシクロヘキシルメチルヘキシル、および1-4-イソプロピルシクロヘキシルメチルヘプチルが含まれる。シクロアルキルシクロアルキルなる語句は、前記定義のもう1のシクロアルキル基によって置換された前記定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルシクロアルキル基の例には、限定されるものではないが、シクロヘキシルシクロペンチルおよびシクロヘキシルシクロヘキシルが含まれる。シクロアルケニルなる語句は、単独または組み合わせて、1またはそれを超える二重結合を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルケニル基の例には、限定されるものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロオクタジエニルが含まれる。シクロアルケニルアルキルなる語句は、前記定義のシクロアルケニル基によって置換された前記定義のアルキル基を意味する。シクロアルケニルアルキル基の例には、限定されるものではないが、2-シクロヘキセン-1-イルメチル、1-シクロペンテン-1-イルメチル、2-1-シクロヘキセン-1-イルエチル、3-1-シクロペンテン-1-イルプロピル、1-1-シクロヘキセン-1-イルメチルペンチル、1-1-シクロペンテン-1-イルヘキシル、6-1-シクロヘキセン-1-イルヘキシル、1-1-シクロペンテン-1-イルノニルおよび1-1-シクロヘキセン-1-イルノニルが含まれる。アルキルシクロアルキルおよびアルケニルシクロアルキルなる語句は、前記定義のアルキルまたはアルケニル基によって置換された前記定義のシクロアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキルおよびアルケニルシクロアルキル基の例には、限定されるものではないが、2-エチルシクロブチル、1-メチルシクロペンチル、1-ヘキシルシクロペンチル、1-メチルシクロヘキシル、1-9-オクタデセニルシクロペンチルおよび1-9-オクタデセニルシクロヘキシルが含まれる。アルキルシクロアルケニルおよびアルケニルシクロアルケニルなる語句は、前記定義のアルキルまたはアルケニル基によって置換された前記定義のシクロアルケニル基を意味する。アルキルシクロアルケニルおよびアルケニルシクロアルケニル基の例には、限定されるものではないが、1-メチル-2-シクロペンチル、1-ヘキシル-2-シクロペンテニル、1-エチル-2-シクロヘキセニル、1-ブチル-2-シクロヘキセニル、1-9-オクタデセニル-2-シクロヘキセニルおよび1-2-ペンテニル-2-シクロヘキセニルが含まれる。アリールなる語句は、単独または組み合わせて、フェニル、p-トリル、4-メトキシフェニル、4-tert-ブトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-ヒドロキシフェニル、1-ナフチル、2-ナフチルなどのごとき、所望によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環、アルコキシアリール、アルカリル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、フェノキシ、エーテル、トリフルオロメチルなどから選択される1またはそれを超える置換基を運んでいてもよいフェニルまたはナフチル基を意味する。アラルキルなる語句は、単独または組み合わせて、ベンジル、2-フェニルエチルなどのごとき、1の水素原子が前記定義のアリール基によって置き換わっている前記定義のアルキルまたはシクロアルキル基を意味する。複素環なる語句は、環中に炭素に加えて少なくとも1の他の種類の原子を含む環構造を意味する。最も一般的な他の種類の原子には、窒素、酸素および硫黄が含まれる。複素環の例には、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、フリル、チエニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が含まれる。飽和、部分飽和または不飽和の環状なる語句は、環の2の炭素も15員大環配位子の一部分でもある縮合環構造を意味する。環構造は、3ないし20の炭素原子、好ましくは5ないし10の炭素原子を含み得、炭素に加えて1またはそれを超える他の種類の原子も含み得る。最も一般的な他の種類の原子には、窒素、酸素および硫黄が含まれる。環構造は1を超える環を有することもできる。飽和、部分飽和または不飽和の環構造なる語句は、環の1の炭素が15員大環配位子の部分である環構造を意味する。環構造は、3ないし20、好ましくは5ないし10の炭素原子を含み得、窒素、酸素および/または硫黄原子も含み得る。含窒複素環なる語句は、環の2の炭素および窒素も15員大環配位子の一部分でもある環構造を意味する。環構造は、2ないし20、好ましくは4ないし10の炭素原子を含み得、置換型または非置換型の部分的または完全な不飽和または飽和となり得、15員大環配位子の一部分でもない環の一部分に窒素、酸素および/または硫黄原子も含み得る。スーパーオキシドアニオンが関り合っている疾患状態および障害なる語句は、スーパーオキシドアニオン、またはペルオキシ硝酸塩のごときスーパーオキシドアニオンが関与する反応の生成物が疾患状態または障害の進行における因子であることが知られているかまたは予想されるいずれの疾患状態または障害をも意味する。かかる疾患状態および障害の例は、炎症および虚血再灌流傷害である。有機酸アニオンなる語句は、約1ないし約18の炭素原子を有するカルボン酸アニオンをいう。ハロゲン化物なる語句は、クロリド、フルオリド、ヨージドまたはブロミドを意味する。本明細書中で用いるR基とは、大環の炭素原子に結合した全てのR基、すなわち、R、R、R1、R1、R2、R2、R3、R3、R4、R4、R5、R5、R6、R6、R7、R7、R8、R8、R9を意味する。本明細書中で引用する全ての参考文献は、出典明示して本明細書の一部とみなす。対応する参照記号は、図面全体を通して対応する部分を示す。発明の詳細な説明本発明は、含窒15員大環配位子、および式:{式中、大環の窒素およびそれが結合する2の隣接する炭素原子は、独立して、2ないし20の炭素原子、より好ましくは4ないし10の炭素原子を有する置換型不飽和含窒複素環Wを形成し、それは、複素環および大環の両方の一部分である窒素に結合した水素ならびに複素環および大環の両方の一部分である炭素原子に結合したR基が存在しない場合には、芳香族複素環となり得;R、R1、R2、R2、R3、R3、R4、R4、R5、R5、R6、R6、R7、R7、R8、R8、R9およびR9は、独立して、水素、または置換型もしくは非置換型のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルシクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、複素環、アリールおよびアラルキル基を表し;所望により、R2もしくはR2とR3もしくはR3、R4もしくはR4とR5もしくはR5、R6もしくはR6とR7もしくはR7、またはR8もしくはR8とR9もしくはR9の1またはそれを超えるものは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、独立して、2ないし20の炭素原子を有する置換型または非置換型の含窒複素環を形成し得、それは、複素環および大環の両方の一部分である窒素に結合した水素ならびに複素環および大環の両方の一部分である炭素原子に結合したR基が存在しない場合には、芳香族複素環となり得;所望により、R2およびR2、R3およびR3、R4およびR4、R5およびR5、R6およびR6、R7およびR7、R8およびR8、ならびにR9およびR9の1またはそれを超えるものは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、独立して、3ないし20の炭素原子を有する飽和、部分飽和または不飽和の環式または複素環を形成し;所望により、R、R1、R2、R2、R3、R3、R4、R4、R5、R5、R6、R6、R7、R7、R8、R8、R9およびR9の1は、大環配位子中の異なる炭素原子に結合したR、R1、R2、R2、R3、R3、R4、R4、R5、R5、R6、R6、R7、R7、R8、R8、R9およびR9の異なる1と一緒になって結合して、式:-CH2x-M-CH2w-L-CH2z-J-CH2y-ここに、w、x、yおよびzは、独立して、0ないし10の整数であって、M、LおよびJは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルカリル、アルクヘテロアリール、アザ、アミド、アンモニウム、オキサ、チア、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、ホスホリル、ホスフィニル、ホスフィノ、ホスホニウム、ケト、エステル、アルコール、カルバマート、尿素、チオカルボニル、ボラート、ボラン、ボラザ、シリル、シロキシ、シラザおよびそれらの組合せよりなる群から選択されるによって表されるストラップを形成し得;ならびに前記いずれかの組合せであり;Mは遷移金属のカチオン、好ましくはマンガンまたは鉄であり;ならびにX、YおよびZは、いずれかの単座または多座配位子または配位子系由来の好適な配位子または荷電中和アニオンあるいはそれらの対応するアニオン例えば、安息香酸またはベンゾアートアニオン、フェノールまたはフェノキシドアニオン、アルコールまたはアルコキシドアニオンを表し、あるいは、X、YおよびZは、独立して、ハロゲン化物、オキソ、アクオ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、一酸化窒素、シアン化物、シアナート、チオシアナート、イソシアナート、イソチオシアナート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、ニトラート、ニトライト、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸のごとき、アリールカルボン酸安息香酸、フタル酸のごとき、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、スルファート、スルファイト、ビスルファート、ビスルファイト、チオスルファート、チオスルファイト、ヒドロスルファイト、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、ホスファート、チオホスファート、ホスファイト、ピロホスファイト、トリホスファート、ハイドロジェンホスファート、ジハイドロジェンホスファート、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバマート、アリールカルバマート、アルキルアリールカルバマート、アルキルチオカルバマート、アリールチオカルバマート、アルキルアリールチオカルバマート、アルキルジチオカルバマート、アリールジチオカルバマート、アルキルアリールジチオカルバマート、ジカルボナート、カルボナート、ペルクロラート、クロラート、クロライト、ハイポクロライト、ペルブロマート、ブロマート、ブロマイト、ハイポブロマイト、テトラハロマンガナート、テトラフルオロボラート、ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロアンチモナート、ハイポホスファイト、ヨーダート、ペルイオダート、メタボラート、テトラアリールボラート、テトラアルキルボラート、タートラート、サリシラート、スクシナート、シトラート、ラクタート、グルコナート、アスコルバート、サッカリナート、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシラートおよびイオン交換樹脂のアニオンよりなる群から選択され得る}によって記載される、遷移金属とのそれらの錯体に指向される。それからX、YおよびZが選択される好ましい配位子には、ハロゲン化物、有機酸、ニトラートおよびビカルボナートアニオンが含まれる。したがって、本発明のSOD擬似物は、置換型または非置換型のR基、飽和、部分飽和または不飽和の環式、環構造、含窒複素環または前記定義のストラップのいずれかの組合せを有し得る。また、本発明の範囲内に存在するのは、以下の式:式中、R基およびWは前記定義に同じ;大環の炭素原子に結合したR基は大環に対してアキシアルまたはエクアトリアルの位置で存在し得;R基が水素以外である場合または2の隣接するR基、すなわち隣接する炭素原子上のものがそれらが結合する炭素原子と一緒になった場合、飽和、部分飽和または不飽和の環式または含窒複素環を形成する場合、あるいは、同じ炭素原子上の2のR基がそれらが結合する炭素原子と一緒になった場合、飽和、部分飽和または不飽和の環構造を形成する場合、改善された活性および安全性の理由のため、少なくとも幾つかのR基がエクアトリアル位置で存在することが好ましいによって記載される、前記の錯体の非キレート化前駆体配位子である。前記定義は、錯体が1を超える水素ではないR基を含む場合に特にそうである。本発明の好ましい化合物は、以下の式:式中、R基、W、M、X、YおよびZは前記定義に同じであって、UおよびVは3ないし20、好ましくは4ないし10の炭素原子を含み、それらが結合する炭素原子とシクロアルキル環を形成する飽和環式構造であるによって記載されるものである。本発明のより好ましい具体例において、UおよびVは2のtrans-シクロヘキサノ縮合環である。本発明のより好ましい具体例において、Wは置換型ピリジンであって、R、R1およびW内の大環の窒素上のHは存在しない。本発明の特に好ましい具体例において、Wは置換型ピリジンであって、UおよびVはtrans-シクロヘキサノ縮合環である。W上の好ましい置換基は、医薬適用用の触媒の効力を高めるものである。例えば、触媒の標的が患者の疎水性組織である場合には脂肪親和性置換基が好ましい。触媒活性またはlogPおよび同時の標的化/薬物速度論的効果を変化することに加えて、出願人らは、ある種の置換基が一般的に医薬組成物において使用するための触媒の効力を高めることを発見した。これらの好ましい置換基には、シクロヘキシル、ヒドロキシルアルキルチオ、アルキル2-チオ酢酸エステル、ベンジルオキシ、メトキシアリールチオ、アルコキシカルボニルアリールチオおよびアリール2-チオ酢酸エステルが含まれる。本発明の錯体の例には、限定されるものではないが、以下の式を有する化合物が含まれる:スーパーオキシドを不均化するこれらの触媒の活性は、実施例3および出典明示して本明細書の一部とみなすRileyDPRiversWJおよびWeissRHStoppedFlowKineticAnalysisforMonitoringSuperoxideDecayinAqueousSystemsAnalBiochem196344349に記載されているストップフロー動力学解析技術を用いて立証し得る。ストップフロー動力学解析は、水中のスーパーオキシドの崩壊速度を定量的にモニターする正確かつ直接的な方法である。前記表中の例示化合物について記載している触媒定数は、この方法を用いて決定した。表から認められ得るごとく、スーパーオキシド不均化活性を有する広範な種々の置換型不飽和複素環錯体を容易に合成し得る。マンガン-ベースSOD酵素の一般的に認められている作用機構には、2の酸化状態II、IIIの間のマンガン中心の環化が含まれる。JVBannisterWHBannisterおよびGRotilioCritRevBiochem22111180を参照されたい。1MnIIHO2→MnIIIHO2-2MnIIIO2-→MnIIO2pH=7におけるO2-/O2およびHO2/HO2-カップルについての正式な酸化還元電位は、各々-033vおよび087vである。AEGCassinMetalloproteinsPart1MetalProteinswithRedoxRolesedPHarrisonp121VerlagChemieを参照されたい。前記に開示した機構については、これらの電位は推定SOD触媒が-033vないし087vの範囲で酸化状態変化を迅速に受けることができることを必要とする。したがって、イオンの酸化還元電位が、スーパーオキシドアニオンが酸化型金属を還元し得かつプロトン付加スーパーオキシドが還元型金属を酸化し得る範囲に存在し、かつ、スーパーオキシドアニオンのアプローチの立体障害が最小である限り、触媒は約10-6ないし10-8のkcatで機能するであろう。本明細書中に記載するMnおよびインビトロinvitro適用においてこの触媒能力で用い得る。本発明のSOD擬似化合物は、器官移植用または外科的濯ぎ用のごとき器官および組織用のすすぎまたは保存液に添加することもできる。例えば、切除した器官は、受容者に移植する前に保存溶液中に入れられることもある。保存溶液中に少なくとも1種のSOD擬似物を封入する場合には、保存の間の虚血に起因する損傷および受容者における再移植後の再灌流傷害を低減するために、通常約001mMないし10mMの濃度が望ましい。当該技術分野に記載されている種々の溶液が本発明のこれらの化合物の封入に好適であり、限定されるものではないが、出典明示して本明細書の一部とみなす米国特許第5145771号;Beyersdorf1990ChemAbst11384849w;米国特許第4879283号;米国特許第4873230号;および米国特許第4798824号に記載されているものが含まれる。本発明の化合物は輸血用の管外遊出血液に添加して、保存の間の赤血球および血液成分に対するオキシラジカル損傷を阻害することもでき;同様に、これらの化合物はインビボinvivoで赤血球に対するオキシラジカル損傷を低減することもできる。典型的に、本発明のSOD擬似物は、約0001mMないし約10mMの濃度で、最も通常には1mMですすぎまたは保存溶液中に存在する。例えば、本発明を限定するものではないが、好適なすすぎ溶液はリンゲル液102mMのNaCl、4mMのKCl、3mMのCaCl2、28mMの乳酸ナトリウム、pH70または01mMのアデノシンを含むリンゲル液、および最終濃度1mMで化合物1を含む。さらに、すすぎ溶液は、さらなる抗酸化剤例えば、グルタチオン、アロプリノールを含み得る。本発明のSOD擬似物を含有する保存またはすすぎ溶液を用いて、器官例えば、腎臓、肝臓、膵臓、肺、胎児神経組織、心臓、脈管移植片、骨、靭帯、腱、皮膚の優れた保存または潅水を提供することができ、それは組織の生存力を高め、酸化的損傷例えば、虚血/再灌流の結果としてに対する耐性を高めると考えられる。別法として、反応性酸素種の分解を触媒する本発明の化合物の能力を有利に用いて、生物組織および細胞に対する損傷を阻害または鈍化し得る。例えば、UV光に対する曝露、タバコ喫煙および老化に伴う結合組織例えばコラーゲンに対するオキシラジカル誘導損傷は、UV光に対する曝露、タバコ喫煙または他のオキシラジカル発生プロセス例えば、細胞老化とほぼ同時に本発明のSOD擬似化合物を投与することによって低減し得る。本発明のSOD擬似物は、化粧品または日焼け予防クリームおよびローションにおける局所適用用の脂肪親和性基剤または、望む場合には水性担体に処方化することもできる。典型的な化粧品または日焼け防止クリームもしくはローションは、化粧品または日焼け防止クリームもしくはローション1g当り約1mgないし50mgのSOD擬似化合物を含むであろう。本発明の化合物は、局所適用および/または分子酸素およびオキシラジカルによる化粧料の酸化の低下用の化粧品基材に処方化し得る。液剤として処方化した本発明の医薬/化粧品組成物には、典型的に、医薬上または化粧品上許容し得る有機溶媒が含まれる。医薬上許容し得る有機溶媒および化粧品上許容し得る有機溶媒なる語句は、その中にサレン-金属化合物および所望により抗炎症剤をも分散または溶解させ得ることに加えて、許容し得る安全性例えば、刺激および感作特徴ならびに良好な審美的特性例えば、油っぽくないまたはねばねばしていないことをも有する有機溶媒をいう。かかる溶媒の最も典型的な例は、イソプロパノールである。他の好適な有機溶媒の例には:プロピレングリコール、ポリエチレングリコール200-600、ポリプロピレングリコール425-2025、グリセリン、124-ブタントリオール、ソルビトールエステル、126-ヘキサントリオール、エタノール、ブタンジオール、水およびそれらの混合物が含まれる。これらの溶液は、約0001ないし約20、好ましくは約01ないし約10の抗酸化サレン-金属錯体、約001ないし約5、好ましくは約05ないし約2の抗炎症剤、および約80ないし約99、好ましくは約90ないし約98の許容し得る有機溶媒を含む。本明細書中で用いる緩和薬とは、乾燥を予防または軽減しならびに皮膚を保護するために用いる材料をいう。広範な種々の好適な緩和薬が知られており、本発明において用い得る。出典明示して本明細書の一部とみなす、SagarinCosmeticsScienceandTechnology2ndEditionVol1pp3243は、好適な材料の多くの例を含んでいる。皮膚コンディショニングを供する特に有用な緩和薬は、グリセリン、ヘキサントリオール、ブタントリオール、乳酸およびその塩、尿素、ピロリドンカルボン酸およびその塩、アミノ酸、グアニジン、ジグリセロールおよびトリグリセロールである。好ましい皮膚コンディショニング剤はプロポキシル化グリセロール誘導体である。本発明は、所望により少なくとも1のさらなる食品保存剤例えば、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、硫酸塩、亜硝酸ナトリウム、硝酸ナトリウムと組合せてもよい、有効量の少なくとも本発明のSOD擬似化合物を食料品に適用することによって食品損傷および酸化を予防する方法も提供する。もう1の態様において、本発明はフリーラジカル-媒介重合機構、特にオキシラジカル-媒介重合および/またはオキシラジカル-媒介悪臭発生rancidificationもしくはガム形成、を介して生成した望ましくない炭化水素ポリマーの形成を阻害するのに用いる抗酸化組成物および方法に関する。本発明のSOD擬似化合物は、種々の炭化水素に適用して望ましくない酸化および/または重合を低下させることができ、あるいはポリマー形成の望ましい状態で例えば、望ましい平均鎖長で重合反応をクエンチすることができる。例えば、本発明を限定するものではないが、かかる飽和および不飽和炭化水素の例には:石油蒸留物および石油化学製品、テレペンチン、塗料、合成および天然ゴム、植物油およびワックス、動物脂、重合性樹脂、ポリオレフィンなどが含まれる。本発明の化合物を用いて、イオン化放射線および化学療法剤例えば、ブレオマイシンのごときフリーラジカル生成剤から細胞および組織を保護することもできる。好ましくは、少なくとも約0001mg/kg体重のSOD擬似物を含む保護的投与量を1またはそれを超える幾つかの経路例えば、経口、静脈内、腹膜内、胃内洗浄、浣腸、門脈注入、局所または噴霧の吸入によって投与して、例えば新生物の化学療法または放射線療法に関連するフリーラジカル毒性に対して、正常細胞を保護する。本発明の化合物は、好ましくは化学療法および/または放射線療法を開始する前に、通常、化学療法および/または放射線療法の開始の約24時間以内、および、好ましくは開始の約3-6時間以内に患者に前投与する。その化合物は、療法の工程の間に患者に連続的に投与し得る。本発明のSOD擬似物を個人に投与して、フリーラジカル発生剤による放射線傷害または化学傷害を予防することもできる。軍職員および核、核医学および/または化学産業で作業する個人に、本発明の化合物を予防的に投与し得る。これらは、化学保護剤として用いて、化学的発癌;特に反応性エポキシド中間体例えば、ベンゾピレン、ベンゾアントラセンを形成する発癌剤によるおよび直接的または間接的にフリーラジカルを形成する発癌剤またはプロモーション剤例えば、フェノバルビタール、TPA、ベンゾイルペルオキシソーム増殖薬:シプロフィブレート、クロフィブレートによる化学的発癌を予防することもできる。かかる化学発癌性物質に曝露された個人を本発明の化合物で前処理して、新生物の発生または発達の危険性を低減する。前記の化学反応は一般的に本発明の化合物の調製への最も広範な適用の見地から開示する。ときおり、その反応は、開示した範囲内に含まれる各化合物に記載どおりに適用しないこともある。これが起こる化合物は、当業者によって容易に認識されるであろう。すべてのかかる場合において、いずれの反応も当業者に知られている慣用的な修飾によって、例えば、妨害基の適当な保護によって、別の慣用試薬に変化させることによって、反応条件の日常的修飾によってなど、あるいは本明細書中に開示したかさもなくば慣用的な他の方法によって首尾よく行い得ることは、本発明の対応する化合物の調製に適用可能であろう。すべての調製法において、すべての出発材料は知られているかまたは知られている出発材料から容易に調製可能である。さらに説明しなくとも、当業者であれば先の記載を用いて本発明をその最大範囲で利用し得ると考えられる。したがって、以下の好ましい特異的な具体例は、単なる説明目的であって、いかなる場合においても開示の残部を限定するものではない。一般的実験Analtech015mmシリカゲル60-GFプレート上で分析薄層クロマトグラフィーTLCを行った。視覚化はUV光を用いるか、ヨードに曝露するかまたはホスホモリブデン酸を用いた酸化によって行った。抽出用の溶媒は、HPLCまたはACS等級とした。クロマトグラフィーは、示す溶媒系と共にMerckシリカゲル60230-400メッシュを用いるStillの方法によって行った。すべての反応は、アルゴンの正圧下で行った。NMRスペクトルはVarianUnity400、VXR-400、およびVXR-300分光計上で収集した。1HNMRスペクトルは、σスケールでテトラメチルシランからのppmで報告する。データは以下のごとく報告する:化学シフト、多重度s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、br=広がった、obs=不明瞭、カップリング定数Hzおよび相対積分。13CNMRスペクトルは、中央重水素化溶媒ピーク例えば、DSMO-d6については39.0ppmからのppmで報告する。データは以下の様に報告する:化学シフト、多重度。実施例1ジシクロヘキシルテトラアミン四塩酸塩の合成A.N-トリフェニルメチル-1R2R-ジアミノシクロヘキサンの合成0°Cの無水CH2Cl235L中の1R2R-ジアミノシクロヘキサン250g、219モルの溶液に、無水CH2Cl22L中の塩化トリチル254g、912モルの溶液を4時間にわたって滴下した。得られた混合物を放置して室温まで温め、一晩攪拌した。その反応混合物を水性洗浄液のpHが80未満になるまで水4×2000mlで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を濾過および濃縮して、3225g99収率のN-トリフェニルメチル-1R2R-ジアミノシクロヘキサンをガラスとして得た:1HNMRd75072671624117015406013CNMRdc147212841273699590544366325246243MSmz363MLiB.N-トリフェニルメチル-1R2R-ジアミノシクロヘキサンのグリオキサールビスイミンメタノール4L中のN-トリフェニルメチル-1R2R-ジアミノシクロヘキサン3225g、905ミリモルの溶液に、グリオキサール水中の40溶液、519ml、4523ミリモルを30分間にわたって滴下した。得られた混合物をその後16時間攪拌した。沈澱した生成物を濾過によって単離し、真空下にて乾燥させて3221g97収率のビスイミンを白色固形物として得た。1HNMRd787751716705295242198081;13CNMRdc161671472414722128901288112773127611261473667086708456743245317724022362;MSmz757MNaC.NN-ビス{1R2R-2-トリフェニルメチルアミノシクロヘキシル}-12-ジアミノエタンN-トリフェニルメチル-1R2R-ジアミノシクロヘキサン586g、798ミリモルのグリオキサールビスイミンをTHF6Lに溶解し、室温にてLiBH4869g、400モルで処理した。その混合物を室温にて12時間攪拌し、その後4時間40°Cまで加温した。その反応物を水1Lで注意深くクエンチし、減圧下にてTHFを除去した。残渣スラリーをCH2Cl23Lと水1のさらなるLとの間に分配させた。層を分離させ、その水性層をCH2Cl21Lで抽出した。合したCH2Cl2層を乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮して590g100収率のNN-ビス{1R2R-2-トリフェニルメチルアミノシクロヘキシル}-12-ジアミノエタンを白色泡状物として得た。MSmz739MHD.NN-ビス{1R2R-2-アミノシクロヘキシル}-12-ジアミノエタン四塩酸塩アセトン3L中のNN’-ビス{1R2R-2-トリフェニルメチルアミノシクロヘキシル}-12-ジアミノエタン590g、798ミリモルの溶液に、濃HCl15Lを添加した。その反応物を2時間攪拌し、濃縮した。残渣を水2LとCH2Cl21Lとの間に分配させた。層を分離させ、その水性層を濃縮し、真空下にて乾燥させて257g80収率の四塩酸塩を顆粒状の灰色がかった白色固形物として得た。1HNMRd382357242229202186179160158142;13CNMRdc591513408292260223222;MSmz255MH実施例2本発明の化合物の合成における触媒ギ酸アンモニウム還元の使用化合物Bの精製したビスイミン前駆体150g、296ミリモルを15Lの無水MeOHに溶解し、フラスコに窒素を数分間流し、ついで3のPd/C75g、50重量を添加した。懸濁液を加熱するに従って、固形ギ酸アンモニウム75g、1189ミリモル、4当量を注意深く添加した。還流後1時間が経過したら、第2の部のホルマート375g、595ミリモル、2当量を添加した。その黒色懸濁液を還流から25時間後にRTまで放冷しこの時点で、上清は実質的に無色であった、1/2-インチ床のアルミナAl2O3、Brockmann等級、中性、MeOHで洗浄済みを通して濾過した。触媒およびアルミナの床をMeOH2×100mLで洗浄し、合した溶媒を減圧下にて除去した。真空下、RTにて一晩乾燥させる際に、残渣明黄色泡状物をCH2Cl2500mLと共に15-20分間攪拌し、ついで10μフィルターを通して濾過した。溶媒を除去する際に、147gの明黄色泡状物を単離した。その泡状物を600mLの脱イオン水に溶解し、05NのNaOH水溶液で緑色溶液のpHを初期の49からほぼ75とした。ついで、90gのNaClを添加して、NaCl含量を15とした。溶液が得られたら、つづいてCH2Cl24×250mlで抽出した。合した有機抽出物を10gの無水Na2SO4上で15分間乾燥させ、ついで濾過し、溶媒を減圧下にて除去して明黄緑色泡状物145g、96収率を得た。この物質のHPLCは、38:1の比率のSS-対-SR異性体および>98の合計純度を示した。実施例3ストップフロー動力学解析によるスーパーオキシドジスムターゼ活性の評価ストップフロー動力学解析を利用して、化合物がスーパーオキシドの不均化を触媒し得るかを決定したRileyDPRiversWJおよびWeissRHStoppedFlowKineticAnalysisforMonitoringSuperoxideDecayinAqueousSystemsAnalBiochem1963443491991。一定かつ正確な測定を達成するために、すべての試薬は生物学的に清澄であって、金属を含んでいなかった。これを達成するために、すべての緩衝液Calbiochemは生物学的等級であって金属を含まない緩衝液とし、最初に01NのHCl、つづいて精製水で洗浄し、つづいてpH8の10-4MのEDTA浴中で濯ぎ、つづいて精製水で濯いで65°Cにて数時間乾燥させた器具で取扱った。カリウムスーパーオキシドAldrichの乾燥DMSO溶液は、乾燥したガラス製品を用いてVacuumAtmospeheres乾燥グローブボックス中、アルゴンの乾燥した不活性雰囲気下で調製した。DMSO溶液は、毎ストップフロー実験の直前に調製した。モーターおよび乳棒を用いて黄色固形カリウムスーパーオキシド約100mgをすり潰した。ついで、その粉体を数滴のDMSOと共にすり潰し、そのスラリーをさらに25mlのDMSOを含有するフラスコに移した。得られたスラリーを1/2時間攪拌し、ついで濾過した。この手法により、約2mM濃度のDMSO中のスーパーオキシドを再現性よく得た。これらの溶液を、窒素下にてシリンジを負荷する前に、シールしたバイアル中で窒素下のグローブバックに移した。DMSO/スーパーオキシド溶液が水、熱、空気および外来の金属に極めて感受性であることは注意しなければならない。新鮮な純粋な溶液は、非常にわずかに黄色がかった色を有している。緩衝液用の水は家庭用脱イオン水システムからBarnsteadNanopureUltrapureSeries550水システムにデリバリーし、ついで、最初にアルカリ性過マンガン酸カリウムおよびついで希釈EDTA溶液から二重蒸留した。例えば、10gの過マンガン酸カリウム、2Lの水およびpHを90とするのに必要なさらなる水酸化ナトリウムを含有する溶液を、溶液蒸留ヘッドを付けた2-リットルフラスコに添加した。この蒸留は水中のいずれかの痕跡量の有機化合物を酸化するであろう。この最終蒸留は、窒素下、最初の蒸留からの1500mlの水および10×10-6MのEDTAを含有する25Lフラスコ中で行った。この工程は、超純水から残りの微量金属を除去するであろう。還流アーム上から蒸留ヘッドにEDTAの霧が揮発するのを妨げるために、40cmの垂直アームにガラスビーズを充填し、絶縁体でラップした。このシステムは、20ナノオーム/cm2未満の導電率を有すると測定し得る脱酸素水をつくりだす。ストップフロー分光光度計システムはKineticInstrumentsIncAnnArborMichによって設計および製造し、MACIICXパーソナルコンピューターにインターフェースした。ストップフロー解析用のソフトウェアは、KineticsInstrumentsIncによって提供され、MacAdiosドライバーを用いてQuickBasicで書いた。典型的なインジェクター体積010mlの緩衝液および0006mlのDMSOは、DMSO溶液全体にわたる大過剰量の水が一緒に混合するように較正した。実際の比率は、水溶液中のスーパーオキシドの初期濃度が60-120μMの範囲内となるように、ほぼ19/1とした。245nmにおけるH2Oの公表されているスーパーオキシドの吸光率は約2250M-1cm-11であるため、2cmの路長のセルについてはほぼ03-05の初期吸収値が予想され、このことは実験的に認められた。スーパーオキシドのDMSO溶液と混合すべき水溶液は、80mM濃度のHepes緩衝液、pH81遊離酸Na形態を用いて調製した。1のリザーバーシリンジに5mlのDMSO溶液を満たし、一方別のシリンジには5mlの水性緩衝液を満たした。全体注射ブロック、ミキサーおよび分光光度計セルは、210°C±05°Cの温度のサーモスタット式循環水浴中に浸漬した。スーパーオキシド崩壊についてのデータ収集を開始する前に、数回分の緩衝液およびDMSO溶液を混合チャンバーに注射することによってベースライン平均を得た。これらの数回分を平均化してベースラインとして保存した。一連の実験の間に収集すべき第1の数回分は、触媒を含まない水溶液と共であった。このことは、各シリーズの試行が第1指令のスーパーオキシド崩壊プロフィールを発生することができる不純物を全く含まないことを保証する。緩衝液の数回分について認められた崩壊が第2の指令であった場合、マンガンII錯体の溶液を利用し得る。一般的に、潜在的SOD触媒を広範な濃度にわたってスクリーニングした。DMSOと水性緩衝液とを混合した際のスーパーオキシドの初期濃度は約12倍の10-4Mであったため、本発明者らは、基質スーパーオキシドよりも少なくとも20倍低いマンガンII錯体濃度を用いることを望んだ。その結果、本発明者らは一般的に5×10-7ないし8×10-6Mの範囲の濃度を用いてスーパーオキシド不均化活性について化合物をスクリーニングした。実験から獲得したデータは、標準動力学データ解析を行い得るように好適な数学プログラム例えば、CricketGraphにインポートした。マンガンII錯体によるスーパーオキシドを不均化する触媒速度定数は、観察された速度定数kobs-対-マンガンII錯体の濃度の線形プロットから決定した。kobs値は、245nmの吸収-対-マンガンII錯体によるスーパーオキシドの不均化についての時間の線形プロットから得た。実施例4化合物3の合成A.4-クロロ-26-ピリジンジカルボン酸ジメチルの合成CHCl3200L中のケリダミック酸chelidamicacid200g、110モルの攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、PCl5100kg、480モルを室温にて少量づつ2時間にわたって添加した。ついで、その混合物を3時間還流し、清澄な茶色溶液を一晩放置して室温まで冷却した。ついで、その溶液を0°Cまで冷却し、MeOH230L中のトリエチルアミン215mL、154モルの溶液を、温度を0ないし-10°Cに維持しつつ5-6時間にわたって滴下した。さらに15時間攪拌した後に、その混合物を一晩放置して室温まで温めた。真空下にて溶液を濃縮して白色固形物の結晶化を生じ、ついでこれを濾過および乾燥させて110g43収率の生成物を無色針状物として得た。融点141-2°C;1HNMRδ831405;13CNMRδ164091494414679128295348FAB質量スペクトルmz252MNa236MLi230MHB.4-シクロヘキシル-26-ピリジン-ジカルボン酸ジメチルの合成-78°Cの塩化シクロヘキシルマグネシウムエチルエーテル中の2M、785mL、157ミリモルの攪拌溶液に、-78°Cの無水THF150mL中のZnBr2355g、157ミリモルの溶液を添加した。その混合物を-78°Cにて1時間攪拌し、ついで放置して室温まで温めた。ついで、無水THF100mL中のテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム0の溶液を室温にて添加し、つづいて無水THF150mL中の4-クロロ-26-ピリジンジカルボン酸ジメチル300g、131ミリモルを添加した。ついで、その混合物を50°Cまで3時間加温し、室温にて一晩放置した。ついで、その反応を飽和NH4Cl250mLおよびH2O50mLでクエンチした。層を分離させ、その水性層を酢酸エチル3×80mLで抽出した。合した有機層を飽和NaCl2×50mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を濾過および真空下で除去して、41gの暗茶色固形物を得た。不純物はフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、60:40から50:50のヘキサン-CH2Cl2グラジエントにつづいて酢酸エチル-ヘキサンからの結晶化によって精製して、179g493収率の生成物を灰色がかった白色固形物として得た。融点113-5°C;1HNMRδ81640226427318819617718112215613CNMRCDCl375MHzδ1654415972148241267953134488332326352572;FAB質量スペクトルNBALimz5612HLi300MNa;28427MLi278MH218MHCO2CH3;元素分析C15H19NO4として計算値C6497H691N505;実測値C6498H684N505C.4-シクロヘキシル-26-ピリジンジメタノールの合成氷浴で温度を適度にしつつ、室温にて、無水THF225mL中の4-シクロヘキシル-26-ピリジンジカルボン酸ジメチル650g,225ミリモルの攪拌溶液に、LiBH4196g、902ミリモルを添加した。その橙色溶液をアルゴン雰囲気下で15時間攪拌し、ついでH2O100mLを徐々に添加することによってクエンチした。真空下にて溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル500mLおよびH2O250mLの混合物中に溶解した。層を分離させ、その酢酸エチル層を飽和NaHCO32×250mL、飽和NaCl250mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を濾過および真空下にて除去して白色結晶性固形物を得、これを酢酸エチル-ヘキサンから再結晶化させることによって精製して465g927収率の生成物を無色針状物として得た。融点106-8°C;1HNMRδ70447338525217418711914713CNMR100MHzCDCl3δ15889158321181364354406335026482589;FAB質量スペクトルNBALimz228MLiD.4-シクロヘキシル-26-ピリジン-ジカルボキシアルデヒドの合成-60°Cの無水CH2Cl250mL中の塩化オキサリル111g、872ミリモルの攪拌溶液に、無水CH2Cl225mL中の無水DMSO149g、190ミリモルの溶液を5分間にわたって滴下した。-60°Cにて10分間攪拌した後に、無水DMSO25mL中の4-シクロヘキシル-26-ピリジンジメタノール439g、198ミリモルの溶液を5分間にわたって滴下し、得られた混合物を-60°Cにて20分間攪拌した。ついで、トリエチルアミン111mL、796ミリモルを5分間にわたって滴下し、-60°Cにて5分間攪拌した後にその混合物を放置して室温まで温めた。2時間後に、H2O300mLを添加し、その混合物をCH2Cl23×250mLで抽出した。抽出物を合し、飽和NaCl250mLで洗浄してNa2SO4上で乾燥させた。濾過および溶媒を真空下にて除去して、538gの褐色固形物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル98:2のCH2Cl2:MeOHによって精製して、386g897収率の生成物を褐色結晶性固形物として得た。1HNMRδ1005772197J=9735Hz1H15015413313708310813CNMRδ192321593115355123314349330026382564FAB質量スペクトルmz224MLiHR質量スペクトルmz2181124MHE.マンガンIIジクロロ4R9R14R19R-310132026-ペンタアザ-24-シクロヘキシルテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-1222623-トリエンの合成無水エタノール70mL中の実施例1と同様にして調製したテトラアミン四塩酸塩280g、700ミリモルの攪拌懸濁液に、KOH179g-88、280ミリモルを添加し、その混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて攪拌した。30分後に、MnCl2881mg、700ミリモルを添加し、その懸濁液をさらに30分間攪拌した。ついで、4-シクロヘキシル-26-ピリジンジカルボキシアルデヒド152g、700ミリモルを暗緑色混合物に添加し、それを還流させた。65時間後に、反応は完了し;ビスイミンのみが認められた:質量スペクトルmz525MCl245M2Clついで、メタノール35mLを橙色混合物に添加し、0°Cまで冷却する際にNaBH4106g、28ミリモルを添加した。その混合物を0°Cにて1時間攪拌し、ついで放置して室温まで温めた。5時間後に、さらなるNaBH4106g、280ミリモルを添加し、その混合物を18時間攪拌した。その混合物を再度0°Cまで冷却し、さらなるNaBH4106g280ミリモルを添加し、その混合物をさらに3日間攪拌した。溶媒を真空下にて除去し、その残渣をH2O50mL、飽和NaCl250mLおよびCH2Cl2250mLの混合物に溶解した。層を分離させ、その水溶液をCH2Cl2250mLで抽出した。抽出物を合し、飽和NaCl250mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過および真空下にて溶媒を除去して、茶色固形物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、98:2のCH2Cl2:MeOHによって精製して、222g561収率の生成物を灰色がかった白色固形物として得た。ESI質量スペクトルmz529MCl247M2C1HR質量スペクトルmz53127385292748MCl;HPLCTr=152分実施例5化合物28の合成A.NN-ビス{1R2R-2-トリフェニルメチルアミノシクロヘキシル}-1R-メチル-12-ジイミノエタンの合成150LのMeOH中の実施例1と同様にして合成したN-トリフェニルメチル-1R2R-ジアミノシクロヘキサン224g、628ミリモルの攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温にてピルビンアルデヒド480mL-H2O中の40、314ミリモルの溶液を添加した。30分以内に形成した沈澱物を破砕し、6時間放置した。その固形物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空下にて乾燥させて170g723収率の生成物を褐色粉末として得た。質量スペクトルmz755MLi2433CHR質量スペクトルmz7494597MHB.NN-ビス{1R2R-2-トリフェニルメチルアミノシクロヘキシル}-メチル-12-ジアミノエタンの合成無水THF150LおよびMeOH150Lの混合物中のNN-ビス{1R2R-2-トリフェニルメチルアミノ-シクロヘキシル}-1R-メチル-12-ジイミノエタン170g、227ミリモルの攪拌溶液に、-10°CにてNaBH4858g、227モルを添加し、その混合物を放置して室温まで温めた。5日後に、溶媒を真空下にて除去し、残渣をH2O500mLおよびCH2Cl2100Lの混合物に溶解し、層を分離させた。そのCH2Cl2層をH2O500mL、飽和NaCl250mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過および真空下にて溶媒を除去して、予想された量的収率で178gの生成物を黄色固形物として得た。1HNMRδ76678069771738832824326321023816419013215509412105208513CNMRδ1482314799129431293512788127821263612626711971136131588857615090337233313243311425722492248424612030;質量スペクトルmz753MH2433CHR質量スペクトルmz7534900MHC.NN-ビス1R2R-2-アミノシクロヘキシル-1R-メチル-12-ジアミノエタン四塩酸塩の合成実施例2Bと同様にして調製したNN-ビス{1R2R-2-トリフェニルメチニルアミノシクロヘキシル}-1R-メチル-12-ジアミノエタンを含有するフラスコに、濃HCl溶液250mLを添加し、その懸濁液を1時間攪拌し、ついで室温にて16時間放置した。H2O250mLを添加した後に、固形物を濾過により除去し、溶媒を真空下にて除去した。残存するH2Oを無水エタノール2×250mLと共沸させることによって除去して、179g811収率の生成物を褐色固形物として得た。1HNMRδ102289488130737510621713CNMRδ5850549550735009br4837br47162911br2887286928582567br22652249223722091428HR質量スペクトル2692692MHD.マンガンIIジクロロ-4R9R11R14R19R-310132026-ペンタアザ-24-シクロヘキシル-11-メチルテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-125222623-トリエンの合成無水エタノール100mL中のビス-シクロヘキシルテトラアミン四塩酸塩429g、104ミリモルの攪拌溶液に、KOH264g-88、414ミリモルを添加し、その混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。ついで、MnCl2130g、104ミリモルを添加し、懸濁液をさらに30分間攪拌した後に、4-シクロヘキシル-26-ピリジンジカルボキシアルデヒド225g、104ミリモルを茶色混合物に添加し、ついでそれを還流させた。24時間後に、反応が完了し;ビスイミンのみが認められた。質量スペクトルmz539MCl252M2ClMeOH50mLを添加した後に、その混合物を0°Cまで冷却し、NaBH3157g、414ミリモルを添加し、その混合物を30分間攪拌した。ついで、0°CにてさらなるNaBH4157g、414ミリモルを添加し、その混合物をさらに60分間攪拌しつつ放置して室温まで温めた。溶媒を真空下にて除去し、その残渣油性物をCH2Cl2250mLおよびH2O250mLの混合物に溶解した。その混合物を濾過して少量の茶色固形物を除去し、飽和NaCl250mLを添加して層を分離させた。その水性層をCH2Cl2250mLで抽出し、抽出物を合した。合した抽出物を飽和NaCl250mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過および真空下にて溶媒を除去して、586gの茶色泡状物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、98:2のCH2Cl2-MeOHによって精製して、178g297収率の生成物を淡黄色固形物として得た。HR質量スペクトルmz54329025452892MCl元素分析C28H47N5MnCl2として計算値C5803H817N1208Cl1223実測値C5711H812N1185Cl1195HPLCTr=758min実施例6化合物1の合成A.4-クロロ-26-ジヒドロキシメチルピリジンの合成実施例4と同様にして調製した4-クロロ-26-ピリジンジカルボン酸ジメチル850g、370ミリモルをMeOH23Lに溶解した。その溶液を0°Cに冷却した。冷却した溶液にNaBH4630g、167ミリモルを少量づつ添加した。その反応混合物を0°Cにて1時間、ついで室温にて2-3時間攪拌した。約3時間後に、その混合物を一晩還流させておいた。その反応混合物にアセトン425mLを添加した。その溶液を1時間加熱還流させ、ついで真空下にて濃縮した。飽和Na2CO3溶液650mLを濃縮物に添加し、45分間還流させた。フラスコを放置して室温に達せさせて、室温にて16時間放置した。フラスコは白色沈澱物を含有し、これを濾過しクロロホルム30mLで洗浄した。白色固形物を熱THF300mLに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、ついで真空下にて濃縮して321gの4-クロロ-26-ジヒドロキシメチルピリジンを白色固形物として得た。その濾液を濃縮した。得られた白色固形物をTHF500mL中で加熱し、硫酸マグネシウム上で乾燥せて濾過した。このプロセスを繰返し、ついで固形物を200mLのCHCl3中で攪拌させて濾過して、236g87収率の純粋な4-クロロ-26-ジヒドロキシメチルピリジンを白色固形物として得た。1HNMRδ762502483;13CNMRδ1625714575118766374B.4-クロロピリジン-26-ジカルボキシアルデヒドの合成塩化オキサリル12693g、154ミリモルおよびCH2Cl280mLを1Lの三口丸底フラスコに入れた。その溶液を-60°Cに冷却した。冷却した溶液に、ジクロロメタン80mL中のDMSO24mLを滴下漏斗を介して5分間にわたって添加した。10分後に、DMSO40mL中の4-クロロ-26-ジヒドロキシメチルピリジン1213g、699ミリモルをこれも滴下漏斗を介して5分間にわたって添加した。20分後に、トリエチルアミン200mLを添加し、その反応物を-60°Cにてさらに5分間攪拌した。ついで、その反応混合物を放置して室温に達せさせた。水400mLをフラスコに添加した。その水性混合物を少量づつのCH2Cl2で抽出し、その有機画分を一緒に添加し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗製生成物を、CH2Cl2を用いるシリカゲルAldrich200400メッシュ、60Åを通して溶出させて、820g69収率の純粋な4-クロロピリジン-26-ジカルボキシアルデヒドを明黄色固形物として得た。1HNMRδ1012811;13CNMRδ19126154241475512553融点=163°CC.マンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-クロロ-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126,2223,24-トリエンの合成実施例1と同様にして調製したNN-ビス{1R2R-2-アミノシクロヘキシル}-12-ジアミノエタン四塩酸塩2998g、724ミリモルをEtOH750mLと共にフラスコに入れた。攪拌した懸濁液にKOH1890g、2897ミリモルを添加した。KOHは溶解し、微細なKClが沈澱した。30分後に、MnCl2918g、724ミリモルを添加した。MnCl2は徐々に溶解し、緑色懸濁液を得た。MnCl2が溶解した後に、実施例3Bと同様にして調製した4-クロロピリジンジカルボキシアルデヒド1228g、724ミリモルを添加した。その反応混合物を室温にて1時間攪拌し、ついで数日間加熱還流させた。その反応混合物を室温まで冷却し、MeOH350mLを添加した。そのフラスコを氷水浴中で0°Cまで冷却した。その反応混合物に、NaBH4557g、1448ミリモルを少量づつ添加した。そのフラスコを放置して室温に達せさせた。水を添加し、その反応混合物を濃縮した。粗製物質を等量各500mLのCH2CH2、H2Oおよびブラインで抽出した。その水性層を幾つかの少量のCH2Cl2で洗浄した。その有機画分を一緒に添加し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗製物質をCHCl3に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーAldrich200400メッシュ、60Åによって精製した。生成物は1のMeOH/CHCl3から2のMeOH/CHCl3まで上昇する溶出液でカラムを通して溶出した。精製により、3217g90収率のマンガンIIジクロロ4R9R14R19R24-クロロ-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126,222324-トリエンを得た。MSmz481445223元素分析C21H34N5MnCl3CH3OHとして計算値C4806H687N1274Cl1934実測値C4762H679N1297Cl1977合成を以下に図示する:実施例7キレート化後置換反応による化合物1から本発明の種々の触媒の合成A.化合物8マンガンIIジクロロ4R9R14R19R242アミノエチルチオ-310132026-ペンタアザテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエンの合成0°Cのエタノール中の12w/vの2メルカプトエチルアミンの溶液に、ナトリウムエトキシド11当量を添加してチオラートを生成した。175時間攪拌した後に、そのチオラート溶液を0°CのDMF中の13w/vの化合物11当量の溶液に滴下した。その反応混合物を一晩攪拌させておいた。溶媒を真空下にて除去し、生成物混合物を塩化メチレンで抽出し、真空下にて濃縮した。溶出液として塩化メチレン:メタノール9:1を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを精製に用い、それをHPLCを介してモニターした。B.化合物12マンガンIIジクロロ4R9R14R19R24-NN-ジエチル-2-アミノエチルチオ-310132026-ペンタアザテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエンの合成実施例6と同様にして調製したマンガンIIジクロロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン100g、194ミリモルをフラスコに入れ、DMF80mLに溶解した。別のフラスコにおいて、2-ジエチルアミノエタンチオールHCl364mg、214ミリモルをDMF20mLに溶解した。そのフラスコを氷水浴中で0°Cまで冷却した。そのフラスコに、NaH102mg、85ミリモルを添加した。30分間攪拌した後に、2-ジエチルアミノエタンチオラート溶液を、マンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-クロロ-310132026-ペンタアザテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126、222324-トリエン溶液にカニューレを介して添加した。その反応混合物をHPLCによって分析すべく攪拌2時間後にサンプリングした。HPLC分析により、出発物質しか存在しないことが確認された。フラスコに還流凝縮装置を備え、油浴中で80°Cに一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、HPLC分析用にサンプリングした。HPLC分析により、出発物質のみが存在することが確認された。そのフラスコを氷水浴中で0°Cに冷却した。別のフラスコに、2-ジエチルアミノエタンチオールHCl725mg、427ミリモルを添加した。2-ジエチルアミノエタンチオールHClをエタノール45mLに溶解した。そのフラスコを氷水浴中で0°Cまで冷却した。その溶液に、NaOEt3mL、21重量、854ミリモルを添加した。冷却したマンガンIIジクロロ-4R9R14R19R-24-ジエチルアミノメルカプト-310132026-ペンタアザテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126,222324-トリエン溶液に、2-ジエチルアミノエタンチオラート溶液をカニューレを介して添加した。そのフラスコを一晩攪拌しつつ80°Cに加熱した。反応混合物をHPLCによって分析すべくサンプリングした。HPLC分析により、生成物が存在し、出発物質が存在しないことが確認された。水50mLを反応フラスコに添加した。DMF、水およびEtOHを真空下にて除去した。その濃縮物を飽和NaCl溶液250mL、水250mLおよびCH2Cl2250mLで抽出した。その水層を幾つかの少量のCH2Cl2で洗浄した。それらの有機画分を合し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーAldrich200-400メッシュ、60Åによって精製した。生成物は、1のMeOH/CH2Cl2から6のMeOH/CH2Cl2まで徐々に上昇する溶出液を用いてカラムを通して溶出した。画分をHPLCによって分析し、合して504mg43収率の純粋なマンガンIIジクロロ-4R9R14R19R-24-NN-ジエチル-2-アミノエチルチオ-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエンを得た。MSmz578HRMSC24H48ClMnN6Sとして計算値5782730実測値5782764C.化合物29マンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-S-2-チオプロパン-310132026-ペンタアザテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエンの合成実施例6と同様にして調製したマンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-クロロ-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン101g、196ミリモルをフラスコに入れ、DMF60mLに溶解した別のフラスコにて、2-メルカプトプロパン165mg、215ミリモルをDMF60mLに溶解した。そのフラスコを氷水浴中で0°Cに冷却した。そのフラスコに、NaH51mg、213ミリモルを添加した。30分間攪拌した後に、2-チオプロパン溶液を、マンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-クロロ-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン溶液にカニューレを介して添加した。そのフラスコに還流凝縮装置を備え、油浴槽中で80°Cに2日間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、HPLC分析用にサンプリングした。HPLC分析により、出発物質のみが存在することが確認された。そのフラスコを氷水浴中で0°Cに冷却した。EtOH10mLを含有するフラスコに、2-メルカプトプロパン328mg、431ミリモルを添加した。そのフラスコを氷水浴中で0°Cに冷却した。その溶液にNaOEt3mL、21重量、862ミリモルを添加した。冷却したマンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-クロロ-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126,2223,24-トリエン溶液に、2-チオプロパン溶液をカニューレを介して添加した。そのフラスコを一晩攪拌しつつ80°Cに加熱した。その反応混合物をHPLCによって分析すべくサンプリングした。HPLC分析により、生成物が存在し、出発物質が存在しないことが確認された。水50mLを反応フラスコに添加した。DMF、水およびEtOHを真空下にて除去した。その濃縮物を飽和NaCl溶液250mLおよび水250mLで抽出し、ついでCH2Cl2250mLで抽出した。その水性層を幾つかの少量のCH2Cl2で洗浄した。有機画分を合し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーAldrich200-400メッシュ、60Åによって精製した。生成物を1のMeOH/CH2Cl2から2のMeOH/CH2Cl2まで徐々に上昇する溶出液でカラムを通して溶出させた。画分をHPLCによって分析し、合して504mg466収率の純粋なマンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-S-2-チオプロパン-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエンを得た。MSmz578;HRMSC24H4lN5SMnClとして計算値5212152実測値5212136D.化合物30マンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-S-2-チオブタン-310132026-ペンタアザテトラシクロ[2031049.01419]ヘキサコサ-126222324-トリエン]の合成実施例6と同様にして調製したマンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-クロロ-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン101g、196ミリモルをフラスコに入れ、DMF80mLに溶解した。別のフラスコにおいて、2-メルカプトブタン191mg、212ミリモルをDMF20mLに溶解した。そのフラスコを氷水浴中で0°Cに冷却した。そのフラスコにNaH51mg、213ミリモルを添加した。30分間攪拌した後に、2-チオブタン溶液をマンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-クロロ-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン溶液にカニューレを介して添加した。そのフラスコに還流凝縮装置を備え、油浴中で80°Cに一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、HPLC分析用にサンプリングした。HPLC分析により、少量の生成物しか存在しないことが確認された。そのフラスコを氷水浴中で0°Cに冷却した。EtOH20mLを含有するフラスコに、2-メルカプトブタン415mg、427ミリモルを添加した。そのフラスコを氷水浴中で0°Cに冷却した。その溶液に、NaOEt3mL、21重量、862ミリモルを添加した。冷却したマンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-クロロ-310132026-ペンタアザテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン溶液に、2-メルカプトブタン溶液をカニューレを介して添加した。そのフラスコを一晩攪拌しつつ80°Cに加熱した。その反応混合物をHPLCによって分析すべくサンプリングした。HPLC分析により、生成物が存在し、出発物質が存在しないことが確認された。水50mLを反応フラスコに添加した。DMF、水およびEtOHを真空下にて除去した。その濃縮物を飽和NaCl溶液250mL、水250mLおよびCH2Cl2250mLで抽出した。その水性層を幾つかの少量のCH2Cl2で洗浄した。その有機画分を合し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーAldrich200-400メッシュ、60Åによって精製した。生成物を1のMeOH/CH2Cl2から2のMeOH/CH2Cl2まで徐々に上昇させる溶出液を用いてカラムを通して溶出した。画分をHPLCによって分析し、合して680mg61収率の純粋なマンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-2-ブタンチオ-310132026-ペンタアザテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126,2223,24-トリエンを得た。MSmz535;HRMSC25H43ClMnN5Sとして計算値5352308実測値5352312E.化合物14マンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-S-シクロヘキシルチオ-310132026-ペンタアザテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエンの合成実施例6と同様にして調製したマンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-クロロ-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン100g、193ミリモルをフラスコに入れ、DMF80mLに溶解した。別のフラスコにおいて、シクロヘキシルメルカプタン247mg、212ミリモルをDMF20mLに溶解した。そのフラスコを氷水浴中で0°Cに冷却した。そのフラスコに、NaH51mg、213ミリモルを添加した。30分間攪拌した後に、シクロヘキシルチオラート溶液をマンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-クロロ-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン溶液にカニューレを介して添加した。そのフラスコを室温にて一晩攪拌させておいた。その反応混合物をHPLC分析用にサンプリングした。HPLC分析により、少量の生成物しか存在しないことが確認された。そのフラスコを氷水浴中で0°Cに冷却した。EtOH10mLを含有するフラスコに、シクロヘキシルメルカプタン475mg、425ミリモルを添加した。そのフラスコを氷水浴中で0°Cに冷却した。その溶液に、NaOEt3mL、21重量、862ミリモルを添加した。冷却したマンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-クロロ-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン溶液に、2-メルカプトブタン溶液をカニューレを介して添加した。そのフラスコを一晩攪拌させつつ放置して室温に達せさせた。その反応混合物をHPLCによって分析すべくサンプリングした。HPLC分析により、生成物が存在し、出発物質が存在しないことが確認された。水50mLを反応フラスコに添加した。DMF、水およびEtOHを真空下にて除去した。その濃縮物をCH2Cl2250mLで希釈し、ついで合した飽和NaCl溶液250mLおよび水250mLで洗浄した。その水性層を幾つかの少量のCH2Cl2で洗浄した。それらの有機画分を合し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーAldrich200-400メッシュ、60Åによって精製した。その生成物は1のMeOH/CH2Cl2から2のMeOH/CH2Cl2に徐々に上昇する溶出液を用いてカラムを通して溶出した。画分をHPLCによって分析し、合して675mg59収率の純粋なマンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-シクロヘキシルチオ-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエンを得た。MSmz561263222HRMSC27H45ClMnN5Sとして計算値5612465実測値5612477F.化合物31マンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-S--310132026-ペンタアザテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエンの合成実施例6と同様にして調製したマンガンIIジクロロ4R,9R,14R,19R-24-クロロ-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン2226g、4299ミリモルを、乾燥した5Lの磁気スターラーバーを備えた四口丸底フラスコにアルゴン雰囲気下にて入れた。無水DMF2Lをフラスコに添加し、固形物を溶解した。そのフラスコを氷水浴に入れた。水素化ナトリウム340g、142ミリモルを、磁気スターラーバーを備えた500mLフラスコに不活性雰囲気下にて計量した。無水DMF230mLを水素化ナトリウムに添加し、スラリーを生成した。そのフラスコを氷水浴中で冷却し、チオグリコール酸エチル1697mL、155ミリモルをスラリーに徐々に添加した。ガスの発生が止まった後に、氷浴を取り除き、120mLのチオラート溶液をマンガン錯体の溶液に添加した。冷却浴を取り除いた。46時間後に、さらに100mLのチオラート溶液を反応物に添加した。その反応混合物を一晩攪拌させておいた。HPLC分析は、反応が完了したことを示した。DMFを真空下にて除去して残渣を得、これを850mLの塩化メチレン、250mLの水、および250mLの飽和NaClに溶解した。層を混合し、分離させた。その水性層を250mLの塩化メチレンで3回抽出した。塩化メチレン層を合し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、40g重量の粗製油性混合物に濃縮した。その粗製物質を、CHCl3、ついでCHCl3中の1-2のEtOHを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、精製して、生成物を溶出させた。不純物画分を合し、固形物に濃縮し、これをCH2Cl2中のエーテルでトリチュレートして純粋な生成物を得、これをカラムからの純粋な画分と合し、濃縮して1561g60の純粋なマンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-S--310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエンを白色固形物として得た。x-線結晶構造を得、これは生成物の構造を確認した。MSESImz565265251222元素分析C25H41N5O2SMnCl205として計算値C5000H710N1121S513Cl1135実測値C5019H714N1117S529Cl1114G.化合物16マンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-S--310132026-ペンタアザテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエンの合成チオグリコール酸メチル190μL、212ミリモルを、10mLの無水DMF中のNaH509mg、212ミリモルのスラリーに添加し、これを氷水浴中で冷却した。その混合物を放置して室温まで温めた。実施例6と同様にして調製したマンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-クロロ-310132026-ペンタアザテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン100g、193ミリモルを10mLのDMF中のスラリーとしてチオラート溶液に添加した。その混合物を室温にて攪拌し、ついで80°Cの油浴中で2時間加熱した。さらなるDMF100mLを反応物に添加し、その反応物を室温にて4日間攪拌した。ブライン20mLを反応混合物に添加し、固形沈澱物を収集した。その濾液を濃縮し、エーテルで抽出して962mgの粗製生成物を得た。その粗製生成物をCHCl3中の1のMeOHで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量627mg55、HPLCによって97純粋MSESImz551258HRMSC24H39N5O2SMnClとして計算値5511894実測値5511886H.化合物25マンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-S-の合成水素化ナトリウム153mg、637ミリモルをDMF150mL中の3-メルカプト-1-プロパノール600μL、695ミリモルの冷却溶液に添加した。氷浴を取り外し、10分後に、実施例6と同様にして調製したマンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-クロロ-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン300g、579ミリモルを懸濁液に添加した。その懸濁液は黄-褐色に変化した。一晩攪拌した後に、その反応物は色において紫-茶色に見えた。HPLCおよびMSによれば、出発物質および生成物が存在した。さらに200μLの3-メルカプト-1-プロパノールおよび40mLのDMF中の51mgのNaHを反応混合物に添加し、つづいてさらに20mLのDMFを添加した。数時間後に、125μLの3-メルカプト-1-プロパノールおよびDMF中の34mgのNaHからなるチオラートのもう1の添加を行った。HPLCによって反応が完了したことが示された。その反応混合物を真空下にて濃縮し、塩化メチレンおよびブラインで仕上げ処理した。その水性層を塩化メチレンで数回抽出した。CH2Cl2層を合し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗製物質を、シリカゲルを用い、CH2Cl2、ついでCH2Cl2中の1-3のMeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合して、マンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-S--310132026-ペンタアザテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエンを灰色がかった白色粉状物として得た重量217g65。HPLCは99純度を示した。MSESImz537501251222X-線結晶構造により、生成物の構造が確認された。I.化合物19マンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-S--310132026-ペンタアザテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエンの合成マンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-S--310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン実施例7Hの調製法に従って、N-Meメルカプトアセトアミド196μL、2.22ミリモルおよび水素化ナトリウム51mg、2.12ミリモルを用いてチオラート溶液を形成した。実施例6と同様にして調製したマンガンIIジクロロ-4R,9R,14R,19R-24-クロロ-310132026-ペンタアザテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン100g、193ミリモルをチオラート溶液に添加した。その反応物を仕上げ処理し、精製して372mgのマンガンIIジクロロ-4R9R14R19R-24-S--310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-12224-トリエンを灰色がかった白色固形物として得た。MSESImz550258HRMSC24H40N6OSMnClとして計算値5502053実測値5502062J.化合物26マンガンIIクロロ4R9R14R19R-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126,2223,24-トリエン-24-S-の合成実施例7Fと同様にして調製したマンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-S--310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン116g、193ミリモルを、THF25mL、飽和NaHCO350mLおよび水50mLに溶解した。その混合物を、HPLCが完全なエステル加水分解を示すまで数日間攪拌した。THFを真空下にて除去し、ブライン50mLを添加し、その水性混合物を塩化メチレンで抽出した。その塩化メチレン層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。その粗製物質を、シリカゲルを用い、CHCl3中の2-3のMeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。820mgの灰色がかった白色固形物として、マンガンIIクロロ4R9R14R19R-24-S--310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエンを得た。元素分析C23H36N5SO2MnClH2Oとして計算値C4977H690N1262S578Cl639実測値C4963H691N1249S578Cl647K.化合物32マンガンIIジクロロ284g、550ミリモルの溶液に移した。得られた混合物を室温にて48時間攪拌した。4mLのDMF中の、メルカプトメチルホスホン酸ジエチルから前記と同様にして調製したさらなるチオラート043g、23ミリモルおよびNaH53mg、22ミリモルを反応混合物に添加し、スラリーを60°Cに18時間加熱し、その時点で、質量スペクトル分析により出発4-クロロピリジン錯体が完全に消費されたことが確認された。溶媒を蒸発させ、その残渣をCH2Cl2100mLとブライン50mLとの間に分配させた。その水性層を分離し、CH2Cl23×50mLで抽出した。有機層を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて茶色油性物とした。粗製生成物の精製は、100エタノール中に調製した100gのシリカゲル上のフラッシュ-カラムクロマトグラフィーによって行った。生成物は100のクロロホルムに溶出された。画分を逆相HPLCによって分析した。純粋な画分を合し、濃縮して黄色油性物を得た。その油性物を5mLのCH2Cl2に採り、ジエチルエーテル75mLを徐々に添加することによって結晶化させた。沈澱物を濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、室温にて18時間乾燥させて目的の生成物を灰色がかった白色固形物として得た055g15。融点>300°CdFABMSmz=664629M-Cl元素分析C26H46N5Cl2PS03Mn10H20として計算値C4568H708N1025S469Cl1037;実測値C4569H701N1010S468Cl1041L.化合物33マンガンIIジクロロ[[2-4R9R14R19R-3102026-ペンタアザテトラシクロ-203104901415]ヘキサコサ-125,2226,23-トリエン-24-イルチオフェニルメタン-1-オールの合成窒素下、0°Cにて15mLのDMF中の水素化ナトリウム027g、675ミリモルの攪拌した冷却懸濁液に、5mLのDMFに溶解した2-メルカプトベンジルアルコール104g、744ミリモルを徐々に添加した。得られた溶液を放置して室温まで温め、30分間攪拌した。ついで、それを、窒素下、室温にて、80mLのDMF中の実施例6と同様にして調製したマンガンIIジクロロ4R9R14R19R-24-クロロ-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-1262223,24-トリエンの攪拌溶液にカニューレを介して移した。添加の間に固形沈澱物が形成した。ついで、その反応物を58°Cにて3日間攪拌し、その時点で、質量スペクトル分析により出発4-クロロピリジン錯体が完全に消費されたことが確認された。溶媒を真空下にて除去し、得られた油性物を100mLのブラインで洗浄し、ジクロロメタン3×50mLで抽出した。それらの抽出物を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。粗製生成物の精製は、最初に100のジクロロメタンで溶出し、ついでジクロロメタン中の2のメタノールで溶出する100mLのシリカゲル上のフラッシュ-カラムクロマトグラフィーによって行った。画分は逆相HPLCによって分析した。同様な画分を合し、濃縮して橙色油性物を得た。この油性物を塩化メチレン/ジエチルエーテル60/40、v/vに採り、デカンテーションし、ついで、生成物が完全に沈澱するまでその溶液にジエチルエーテルを添加した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、真空下、室温にて一晩乾燥させて、330mg18の目的の生成物を非晶質の明黄色固形物として得たHPLCにより~87純粋。FABMSmz=620585M-ClESMSmz=585M-Cl275M‐2Cl2M.化合物34および35マンガンIIジクロロジエチル4R9R14R19R-310132026-ペンタアザテトラシクロ[20.3.1.049.01419]ヘキサコサ-125,2226,23-トリエン-24-ホスファート]およびマンガンIIジクロロ[4R9R14R19R-310132026-ペンタアザテトラシクロ-203104901419]ヘキサコサ-125,2226,23-トリエン-24-イルエトキシホスフィン酸]]の合成0°CにてDMF4mL中のNaH78mgの油中の60分散液、2.0ミリモルの溶液に、亜リン酸ジエチル027mlの98純度、21ミリモルを添加した。その反応混合物を放置して室温まで温め、ほぼ45分後にガス発生はもはや顕著でなかった。ついで、得られたアニオンをDMF30mL中の実施例6の錯体503mg、097ミリモルの混合物に添加した。その反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この時点で、質量スペクトル分析は4-置換型ジエチルホスフェートエステル、m/z=599MClならびにモノエチルエステル生成物としての目的の4-ホスホナート、m/z=555MClおよび幾分かの未反応マンガン錯体出発物質、m/z=481MClおよび223δ74159942534834213613CNMRdc16664144391003998436002549824991429MSmz374MHB.26-ビスジメトキシメチル-35-ピリジンジカルボン酸ジエチルトルエン200ml中の26-ビスジメトキシメチル-14-ジヒドロピリジン-35-ジカルボン酸ジエチル340g、910ミリモルの溶液に、活性化二酸化マンガン396g、455ミリモルを添加し、得られた混合物を2時間加熱還流した。この時点で、もう1の396g455ミリモルの活性化二酸化マンガンを添加し、還流をさらに2時間続けた。その反応物を放置して室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して310g92収率の26-ビスジメトキシメチル-35-ピリジンジカルボン酸ジエチルを無色油性物として得た。1HNMRδ829593440348141;13CNMRdc1656815625138521265910126615054081375;MSmz372MHC.35-ビスエトキシカルボニル-26-ピリジンジカルボキシアルデヒドTHF80ml中の26-ビスジメトキシメチル-35-ピリジンジカルボン酸エチル440g、119ミリモルの溶液に、2NHCl80mLおよび得られた混合物を50°Cにて30分間攪拌した。この時点で、反応混合物をTHF80mlおよび2NのHCl80mlで再度処理した。合計15時間後に、TLCにより反応が完了したことが示された10/1のCHCl3/MeOH。その混合物を冷却し、水1Lで希釈した。pHは094で、したがって、固形物NaHCO3で45に調製した。その混合物をEtOAc2×300mlで抽出し、合した抽出物を乾燥MgSO4させ、濾過し、濃縮して178gの粗製35-ビスエトキシカルボニル-26-ピリジンジカルボキシアルデヒドを黄色油性物として得た。1HNMRδ104284945715113CNMRdc189831646715217138751306463111390MSmz280MHD.マンガンIIジクロロエチル-310132026-ペンタアザ-25-エトキシカルボニルテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-1262202223、24-ペンタエン-23-カルボキシラート500mLのフラスコ中にて、NN-ビス{1R2R-2-アミノシクロヘキシル}-12-ジアミノ四塩酸塩860mg、215ミリモルをエタノール30mLに懸濁し、固形KOH502mgの89、800ミリモルで処理し、得られた混合物を52°C浴温度にて20分間攪拌した。その時点で、MnCl2264mg、210ミリモルを少量づつ添加した。5分後に、粗製35-ビスエトキシカルボニル-26-ピリジンジカルボキシアルデヒド65純粋であると概算される930mgの物質、ほぼ210ミリモルを添加し、得られた混合物をその後16時間還流させた。この時点以降、橙赤色テンプレート生成物、マンガンIIジクロロエチル-310132026-ペンタアザ-25-エトキシカルボニル-テトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126220222324-ペンタエン-23-カルボキシラートが暗示的な生成物のみとしてエタノール性反応混合物中に認められた。MSmz443M-ClHPLCTR=319分この混合物を次工程に直接採用した。E.マンガンIIジクロロエチル-310132926-ペンタアザ-25-エトキシカルボニルテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン-25-カルボキシラート前記工程Dからのエタノール性反応混合物を、アルゴン雰囲気下、Pd黒500mg、10のPdC350mgおよびギ酸アンモニウム16gで注意深く処理した。得られた混合物をアルゴン下にて2時間加熱還流した。この時点で、HPLCVydac218TP54proteinandpeptideC1801のTFA/30のアセトニトリルを含む70のH2O;流速=2ml/分;5ml注射体積は、生成物のみ示した。その反応混合物を冷却し、アルゴンブランケット下、セライトの1インチパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、210:1、CHCl3/メタノールにつづいて100:1のCHCl3/メタノールによって精製して、450mgのマンガンIIジクロロエチル310132026-ペンタアザ-25-エトキシカルボニルテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン-23-カルボキシラートを黄色泡状物として得た。MSmz5912386M-Cl;HPLCTR=505分実施例9化合物42の合成A.4-シクロヘキシル-26-ビスジメトキシメチル-14-ジヒドロピリジン-35-ジカルボン酸ジエチル酢酸アンモニウム水溶液310mL-10溶液、3083g、400ミリモルに、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド1122g、100ミリモルおよび44-ジメトキシ-3-オキソ-酪酸エチル3804g、200ミリモルを迅速に添加した。エタノール60mLを添加し、その反応物を油浴中、80°Cに16時間加熱した。その反応物を蒸発させてエタノールを除去し、水200mLを添加した。その混合物を塩化メチレン3×500mLで抽出した。その有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて411gの4-シクロヘキシル-26-ビスジメトキシメチル-14-ジヒドロピリジン-35-ジカルボン酸ジエチルを油性物として得た。1HNMRδ771593420-327160-08013CNMRδ167581436210343987560005470512144573920288826621432B.4-シクロヘキシル-26-ビスジメトキシメチルピリジン-35-ジカルボン酸ジエチル室温にて、アセトン450mL中の4-シクロヘキシル-26-ビスジメトキシメチル-14-ジヒドロピリジン-35-ジカルボン酸ジエチルの溶液に、水125mL中の硝酸アンモニウムセリウム7505g、13508ミリモルの溶液をかなり迅速に添加した。10分間攪拌した後に、得られた溶液を濃縮してアセトンを除去した。水300mLを添加し、その混合物をCH2Cl23×500mLで抽出した。その有機層をブライン600mLで洗浄し、乾燥MgSO4させ、蒸発させて2923gの4-シクロヘキシル-26-ビスジメトキシメチルピリジン-35-ジカルボン酸ジエチルを油性物として得た。その油性物をヘキサン/酢酸エチル混合物を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して単一スポット物質を得た:1HNMRδ53743233324-2610-1813CNMRδ167791532515144128681040161515441521844413110271925851404MSmz4602534MLi元素分析C23H35NO8として計算値C6091H778N309実測値C6034H760N304C.8-アザ-610-ジヒドロキシ-511-ジオキサトリシクロ730037ドデカ-19278-トリエン-412-ジオン1:4の濃HCl:酢酸15L中の4-シクロヘキシル-26-ビスジメトキシメチルピリジン-35-ジカルボン酸ジエチル48g、1058ミリモルの溶液を室温にて16時間攪拌した。その反応物を蒸発し、水500mLと共沸させて321gの8-アザ-610-ジヒドロキシ-511-ジオキサトリシクロ730037-ドデカ-19278-トリエン-412-ジオンを褐色固形物として得た。1HNMRδ88675416-42412-23713CNMRδ172701661416027120489675368428872880287426452541MSmz306100MSmz3040830M-H-D.マンガンIIジクロロTR=385分その反応物を室温まで冷却して、直接次工程に採用した。E.マンガンIIジクロロ3110132026-ペンタアザ-24-シクロヘキシルテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン-2325-ジアンモニウムカルボキシラート工程Dからの橙-赤色エタノール溶液を水200mLで希釈した。パラジウムブラック5gおよびギ酸アンモニウム10gを添加し、その反応物を3時間還流させた。その反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを水500mLおよびエタノール500mLで洗浄した。その濾液を蒸発させて、10gのマンガンIIジクロロ-310132026-ペンタアザ-24-シクロヘキシルテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン-2325-ジアンモニウムカルボキシラートを得たHPLCMSmz6954M2C1TFAF.マンガンIIジクロロ310132026-ペンタアザ-24-シクロヘキシル-25-エトキシカルボニルテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン-23-カルボン酸エチルDMF15mL中のマンガンIIジクロロ-310132026-ペンタアザ-24-シクロヘキシルテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン-2325-ジアンモニウムカルボキシラート065g、093ミリモルの懸濁液に、ヨウ化エチル149g、93ミリモルを添加し、その反応物を室温にて16時間した。その反応物を濃縮し、その残渣をブライン50mLと酢酸エチル50mLとの間に分配させた。その有機層を乾燥MgSO4させ、濾過し、蒸発させて07gの粗製物質を得、これを100:1のCHCl3/エタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、純粋なマンガンIIジクロロ310132026-ペンタアザ-24-シクロヘキシル-25-エトキシカルボニルテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン-23-カルボン酸エチルを得た。MSmz6733176M-Cl試料を水性THF/メチル=tブチル=エーテルから水和形として再結晶化した。元素分析C33H53N5O4MnCl2H2O15として計算値C5380H766N951Cl962;実測値C5390H768N930Cl940実施例10化合物15の合成マンガンIIジクロロ310132026ペンタアザ-24-シクロヘキシル-25-メトキシカルボニルテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン-23-カルボン酸メチルDMF132mL中の実施例9に記載したマンガンIIジクロロ-310132026-ペンタアザ-24-シクロヘキシルテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン-2325-ジアンモニウムカルボキシラートの懸濁液に、ヨウ化メチル1347g、949ミリモルを添加し、その反応物を室温にて16時間攪拌した。その反応物を濃縮し、残渣をブライン150mLと酢酸エチル150mLとの間に分配させた。その有機層を乾燥MgSO4させ、濾過し、蒸発させて11gの粗製物質を得、これを100:1のCHCl3:メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して純粋なマンガンIIジクロロ31013202026-ペンタアザ-24-シクロヘキシル-25-メトキシカルボニルテトラシクロ-203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン-23-カルボン酸メチルを得た。MSmz6452896M-C1実施例11化合物17の合成[マンガンIIジクロロ-4R9R14R19R-310132026-ペンタアザ-24-ピペリジルテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-125222623-トリエン]マンガンIIジクロロ-4R9R14R19R-310132026-ペンタアザ-24-ブロモテトラシクロ203104901419ヘキサコサ126222324-トリエン209356ミリモル化合物23を丸底フラスコ200mLに添加し、炭酸セシウム162g、0267ミリモル、酢酸パラジウム0060g、0267ミリモルおよびS-22-ビスジフェニルホスフィノ-11-ビナフチル0155g、0249ミリモルにつづいてジオキサン30mLを添加した。ピペリジン036g、426ミリモルを添加し、系を不活性化し、ついでその反応混合物を105°Cに加熱した。一晩攪拌した後に、さらなる酢酸パラジウム0028g、0124ミリモルおよびS-22-ビスジフェニルホスフィノ-11-ビナフチル0080g、0124ミリモルを添加した。出発ブロモ錯体が存在しないことによって判定される反応の終点に、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、溶媒を減圧下にて除去した。その残渣を水60mLとジクロロメタン150mLとの間に分配させた。層を分離させ、その水性層をジクロロメタン50mLで洗浄した。合したジクロロメタン層を飽和塩化ナトリウム溶液50mLと攪拌し、その有機層を分離し、もう1の体積の塩化ナトリウム溶液と再度攪拌した。乾燥硫酸マグネシウムおよび濾過した後に、溶媒を減圧下にて除去した。ジクロロメタン中の2から4のメタノールで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。画分77ないし100を合し、遊離配位子が存在することを証明するためにジオキサン中の3回の少量の二塩化マンガン0053g、0152gおよび053gで45°Cにて3日間にわたって処理した。最後の添加後に、反応混合物を一晩還流させた。室温に冷却し濾過した後に、溶媒を減圧下にて除去した。その残渣をジクロロメタン50mLに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液と共に攪拌した。層を分離させ、溶媒を減圧下にて除去し、その残渣を99/1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して0073g0129ミリモル、36収率を得た。HRMSC26H44035ClN6Mnとして計算値5302697実測値5302709C26H44037CIN6Mnとして計算値5322667実測値5322679実施例12化合物41の合成マンガンIIジクロロ-4R9R14R19R-310132026-ペンタアザ-23-ベンジルオキシ-25-クロロテトラシクロ203104901419ヘキサコサ-126222324-トリエン2Lの四口丸底フラスコ中で、NN-ビス{1R2R-2-アミノシクロヘキシル}-12-ジアミノエタン四塩酸塩1088g、2722ミリモルを無水エタノール500mLに懸濁し、粉末化した水酸化カリウム694g、12365ミリモルを添加しつつ室温にて攪拌した。1時間後に、塩化マンガン342g、272ミリモルを添加し、その反応混合物を室温にて05時間攪拌した。3-ベンジルオキシ-5-クロロ=ピリジン=ジカルボキシアルデヒド75g、272ミリモルをエタノール200mLと共に添加し、反応混合物を一晩攪拌した。室温に冷却した後に、メタノール175mLを添加した。その反応混合物を約-5°Cに冷却し、発泡を制御するようにホウ水素化ナトリウム330g、872ミリモルを少量づつ添加した。その反応混合物を一晩放置して室温に徐々に温めた。減圧下にて溶媒を除去した後に、粗製生成物を水100mLとジクロロメタン300mLとの間に分配させた。その有機層を飽和塩化ナトリウム2×80mLで洗浄した。水性層はジクロロメタン2×100mLで洗浄した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下にて除去した。徐々に01の増分で96のジクロロメタン/4のメタノールまで変化するジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、純粋な生成物695g、1113ミリモル、410収率を得た。HRMSC28H40MnN5035Cl2として計算値5871990実測値5872000C28H40MnN5O37Cl2として計算値5891961実測値5891983実施例13局所適用用の例示的処方水中油型エマルジョン重量としてSOD擬似物02550モルのエチレンオキシドでポリオキシエチレン化したポリエチレングリコール150モノステアリン酸ジグリセリル150流動パラフィン2400セチルアルコール250トリエタノールアミンpH70まで水100バランス油中水型エマルジョン重量としてSOD擬似物025セスキイソステアリン酸ポリグリセリル40白ミツロウ05ステアリン酸マグネシウム15ステアリン酸アルミニウム107モルのエチレンオキシドのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油30パルミチン酸イソプロピル100パーヒドロスクアレン150水100バランス実施例14ラット脚カラギーナンモデルにおける痛覚脱失剤としての本発明のSOD擬似物の使用InstitutionalAnimalCareandUseCommitteeのガイドラインおよび実験動物健康に対するNIHガイドラインに従って雄性スプラーグドーリーラット170200g、HarlanSpragueDawleyIndianapolisINUSAを飼育し、世話した。ラットに、右後脚にカラギーナン085の塩類溶液中の1懸濁液01mlを準脚裏注射した。脚体積は、カラギーナンを注射する直前にプレスチモメーターUgoBasileVareseItalyを用いて測定し、その後6時間まで1時間間隔で測定した。浮腫は、各動物についての注射前の値に比較したカラギーナン注射後の脚体積mlにおける増加として表した。薬剤は、カラギーナン注射の30分前または少なくとも3時間後に、25ml/kgの体積で静脈内iv投与した。熱に対する痛覚過敏応答は、Hargreavesの方法Hargreavesら1988によって同動物において決定した。ラットは、個別にプレキシガラスチャンバーに30分間拘束し、順化させた。高強度プロジェクターバルブからなるモービルユニットを設置して、チャンバーの下側から個々の後脚に熱刺激を直接デリバリーした。注射および反対側の脚の引っ込み潜伏期withdrawallatencyは、電子式クロック回路および熱電対を用いてほぼ01秒まで決定した。動物が20秒までに応答しなかった場合は試験を終了した。各点はカラギーナン注射の前に採った対照測定値と比較した引っ込み潜伏期における変化を表すであろう。ラットにおけるカラギーナンの脚底内注射は、脚体積における時間依存性の増大を引き起こし、痛覚過敏は36時間後に最大であった。図4-8に示すごとく、本発明の幾つかのSOD擬似物はカラギーナン阻止浮腫の注射の15分前に静脈内投与した。本発明のSOD擬似物を最大の痛覚過敏症の時点すなわちカラギーナン後3時間で治療的に投与すると、それは、下記表に示すごとく非常に迅速な作用の開始作用の5分開始で最高に痛覚過敏応答を阻害した。SE=観察された心血管副作用、ND=測定せず:実施例15マウスにおけるオピオイド耐性の予防における本発明のSOD擬似物の使用雄性CD-1マウスCharlesRiver28-35グラムを自由に食餌させた。マウスを、12時間明暗サイクルの温度制御された部屋で、ケージ当り5-7匹で飼育した。痛覚刺激閾値は、57°Cに維持したホットプレートModel35IITCIncWoodlandHillsCA上の後脚回避潜伏期を比較することによって測定した。マウスを高さ25cm、直径15cmの透明なガラスシリンダーによって囲まれた加熱表面上に置いた。潜伏期応答は、後脚を間欠的に上げるかなめる時間として報告した。20秒の遮断潜伏期を用いて、非応答性動物における組織損傷を予防した。抗有害刺激antinociceptionの決定は、7:00から10:00AMの間に評価した。グループは7-14匹のマウスからなり、各動物を1の実験条件に用いた。3mg/kg攻撃用量のモルヒネに対する抗有害刺激応答が5日目に低下することによって明らかなごとく、4日間のモルヒネ2×10mg/kg日の毎日2回の皮下注射によってマウスは耐性になった。天然マウスにおける30mg/kgのモルヒネに対する潜伏期は注射後50分で11-13秒の範囲であり、これを100の最高抗有害刺激スコアに指定した。モルヒネはMallinckrodtStLouisから得た。SOD擬似物を重炭酸ナトリウム26mM、pH83に溶解した以外は、薬物は塩類溶液に溶解した。注射体積は001mL/g体重とした。天然マウスの潜伏期54±07秒を0痛覚脱失と表示した。3mg/kg体重を投与して3時間後の天然マウスの潜伏期を100と表示した。後記表IV投与および皮下投与を参照されたい。耐性マウスは、5日目耐性が観察された時点に測定して3mg/kgのモルヒネ後68±07秒の潜伏期を示した。5日目に、モルヒネの5分前iv実験または40分前sc実験にSOD擬似物mg/kgを注射し、抗有害刺激を50分後に測定した。9-20匹のマウスを各用量で用いた。本明細書中で下に掲載する表に示されるごとく、SOD擬似物は用量依存様式でモルヒネ痛覚脱失に対する耐性の発展を減じた下記の表を参照されたい。SOD擬似物は天然マウスにおいては抗有害刺激を誘起せず、これは、用いた用量においてそれらマウスがオピオイド様痛覚脱失のように行動しないことを示している。実施例16内毒素血症ラットにおける難治性低血圧症の治療における本発明のSOD擬似物の使用InstitutionalAnimalCareandUseCommitteeのガイドラインおよび実験動物健康に対するNIHガイドラインに従って雄性スプラーグドーリーラット175200g、HarlanSpragueDawleyIndianapolisINUSAを飼育し、世話した。ラットをイナクチン100mg/kg腹膜内で麻酔した。気管をカニューレ挿入して呼吸を促進し、実験9時間の全時間パッドを加熱することによって体温を37°Cに維持した。薬剤を投与するために、左大腿深静脈にカニューレを挿入した。30分の安定期間の後に、イーコリEcoliからのリポ多糖LPS;4mg/kg、血清型0111:B4を03mlの体積でボーラス静脈内iv注射として投与し、平均動脈圧/心拍を9時間モニターした。対照動物には、同体積かつ同経路で等張塩類溶液を与えた。LPS投与から1、3または5時間後に、SOD擬似物またはビヒクル26mMの重炭酸ナトリウム緩衝液、pH83を6時間の期間注入した。LPS4mg/kg、血清型0111:B4は高い死亡率9時間において99±5死亡率、n=10に関連する血圧における大きな低下を誘導した。025mg/kgで化合物Aを投与すると、低血圧症の進展が予防され図1を参照されたい、死亡率が大きく低下した9時間において20死亡率、n=10。化合物250075mg/kg/hをLPS投与後3時間に実験プロトコールの時間iv注入として投与した。低血圧症のさらなる進展図2を参照されたいおよび死亡率は完全に予防された9時間において0死亡率、n=10。同様な結果は化合物31で得られた図3を参照されたし。したがって、本発明の化合物を用いた場合には、より少ないSOD擬似物で改善された結果が得られた。実施例17カラギーナン誘導胸膜炎モデルにおける抗炎症剤としての本発明のSOD擬似物の使用雄性スプラーグ-ドーリーラット300-350g;CharlesRiver;Milan;Italyを制御された環境下で飼育し、標準的なげっ歯類の餌および水を与えた。動物の世話は、実験および他の科学目的用に用いる動物の保護に対するイタリア規則DM116192ならびにEEC規則OJofECL358112181986に従った。ラットをイソフルランで麻酔し、左第6肋間空間のレベルで皮膚切除を行った。横たわる筋肉を切除し、塩類溶液0.2mlまたは1のλカラギーナンを含有する塩類溶液02mlを胸膜腔に注射した。皮膚切除を縫合術で閉じ、動物を回復させた。化合物16、化合物31および化合物25示すごとく520mg/kgまたは等体積03mlのビヒクル26mMの重炭酸ナトリウム緩衝液、pH8183をカラギーナンの15分間に腹膜内投与ip注射した。カラギーナンを注射して4時間後に、CO2の吸入によって動物を殺した。胸を注意深く開き、胸膜腔をヘパリン5U/mlおよびインドメタシン10μg/mlを含有する2mlの塩類溶液で濯いだ。滲出物および洗浄液を吸引によって除去し、合計体積を測定した。血液が混入したいずれの滲出物も破棄した。滲出物の量は、回収した合計体積から注射した体積2mlを差し引くことによって計算した。滲出物中の白血球をリン酸緩衝液セーラインPBS中に懸濁し、生トリパンブルー染色後にBurkerのチャンバー中で光学顕微鏡でカウントした。肺組織ミエロペルオキシダーゼ活性およびマロンジアルデヒドを測定した。ミエロペルオキシダーゼMPO活性、好中球のアズロフィル顆粒中に位置するヘムタンパク質は、組織への好中球浸潤の生化学的マーカーとして用いられているBradleyら1982。本実験においては、MPOを以前に記載されたものと同様な方法によって測光的に測定したLaightら1994。カラギーナンを胸膜内注射して4時間後に、肺組織を得て計量した。組織の各片を10mMのリン酸カリウム緩衝液に溶解した05の臭化ヘキサドデシル-トリメチルアンモニウムpH7中でホモジナイズし、4°C、20000×gにて30分間遠心した。ついで、上清のアリコットをテトラメチルベンジリジン16mMおよび01mMのH2O2の溶液と反応させた。吸収における変化の比率を650nmにて分光測定法で測定した。MPO活性は37°Cにて1マイクロモルの過酸化物を分解する酵素の量として定義し、湿組織100mg当りのミリユニットとして表した。肺組織中のマロンジアルデヒドMDAレベルを、脂質過酸化のインジケーターとして決定したOkhawaら1979。特定の時間に収集した肺組織を115のKCl溶液中でホモジナイズした。ホモジネートのアリコット100μlを、200μlの81のSDS、1500μlの20の酢酸pH35、1500μlの08のチオバルビツール酸および700μlの蒸留水を含有する反応混合物に添加した。ついで、試料を95°Cにて1時間煮沸し、3000×gにて10分間遠心した。上清の吸光度を650nmで分光測定法で測定した。ラットの胸膜腔におけるカラギーナンの注射は:多数の好中球PMNを含む胸膜腔における流体の蓄積、肺組織におけるミエロペルオキシダーゼMPOを測定する肺組織におけるPMNの浸潤および肺組織におけるマロンジアルデヒドMDAのレベルを測定する肺組織における膜の脂質過酸化、ならびに誘導形の一酸化窒素合成酵素の誘導、によって特徴付けられる急性炎症応答を誘起した。ラットを化合物16、化合物31および化合物25で処理すると示したごとく、カラギーナンの15分前、腹膜内注射、ipによって投与する5-20mg/kg、炎症のすべてのパラメータを緩和した。その結果を下記の表に掲載する。さらに、化合物Aを示す投与量で投与した場合に下記の表に掲載する結果が得られた。前記に掲載した化合物Aは、この胸膜炎モデルで試験したSOD擬似物の親非置換型化合物である。このデータは、本発明の3のSOD擬似物がすべて、親非置換型化合物Aよりも良好な抗炎症作用を示すことを実証している。実施例18生イーコリEcoli誘導ショックのラットモデルにおける腐敗性ショックに関連する低血圧症の予防における本発明のSDS擬似物の使用腐敗性ショックは、長期にわたり機器を備え付けたラットに生イーコリEcoli細菌1010を注射することによって誘導した。これは、24時間以内に動物の>90の死亡率に通じる平均動脈圧MAPにおける進行性で時間依存性の低下を引き起こすMAPは、細菌前の基底125mmHgから6時間までに75mmHgまで、24時間までに25mmHgまで低下する。化合物25、化合物3および化合物28を025mg/kg合計用量=15mg/kgで6時間注入した:注入は生イーコリ注射から3時間後に開始し、全ラットがショックの徴候を示した時点である。さらに、化合物Aを生イーコリ注射から3時間後に0075または025mg/kg/hのいずれかで合計6時間注入した。対照として、生イーコリ注射から3時間後に塩類溶液をラットに合計6時間投与した。ラットは、その時間の間にMAPを測定する24時間モニターした。さらに、心拍も化合物Aで治療したラットにおいてモニターした。全ての動物に、生イーコリを投与してから30分後および9時間後に抗生物質を与えた。化合物25、化合物3および化合物28は、実験の過程全体を通してMAPにおける低下を完全に予防した24時間におけるMAPは約125mmHgであり、これは基底値と同様である。さらに、図9aおよび9bは塩類溶液注入の流体回復が、実験の最初の9時間にわたる対照ラットのMAPにおける低下を予防するのに十分であったことを示している。しかしながら、この注入を停止した直後にこれらのラットのMAPは鋭利に低下し、24時間までに77の死亡率が生じた。逆に、25mg/Kg/hで化合物Aで処理したラット図9aはMAPにおけるこれらの低下に対して保護され、24時間までに顕著に低い死亡率を有していた。したがって、本発明のSOD擬似物でのラットの処理は、敗血性ショックと関連する低血圧を完全に予防した。本発明の好ましい具体例の前記の記載は、例示および説明の目的で示されている。それらは本発明を開示した正確な形態を消耗することを意図するものではなく、前記教示の見地から多くの改良および変形が可能である。当業者に明らかとなり得るかかる修飾および変形は、本発明の範囲内に存在することが意図される。また、本発明のSOD擬似物といずれかの痛覚脱失剤または抗炎症剤の組合せが望ましく、相乗効果を示しそうなことも当業者に明らかである。前記の観点から、本発明の幾つかの目的が達成され、他の有利な結果が獲得されることが示されるであろう。"