式式中、R1はC37カルボシクリル、C18アルキル、C26アルケニルおよびC26アルキニルから選択される基であり;ここで、該基は所望により、フルオロ、ニトリル、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;ここで、フェニルおよびヘテロアリールは所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C16アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;Xは-CH2-、結合、酸素、硫黄、スルホキシド、またはスルホンであり;R2は、所望により、フルオロ、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいC37カルボシクリルであるか;またはR2は所望によりO、S、-NR8から選択される1個、2個または3個の原子を含んでいてよい3-8員環であり、ここで、該環は所望により、C13アルキル、フルオロ、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいか;またはR2はフェニルまたはヘテロアリールであり、この各々は所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C16アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいか;またはR2はC18アルキル、C26アルケニルまたはC26アルキニルから選択される基であり、ここで、該基はヒドロキシ、アミノ、C16アルコキシ、C16アルキルアミノ、ジアミノ、N--N-アミノ、N-C16アルキルカルバモイル、NN-ジカルバモイル、N--N-カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9および-CONR5R6から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;R3はトリフルオロメチルまたは基-NR5R6であるか、またはR3はフェニル、ナフチル、単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく、そして1個以上の環炭素原子はカルボニル基を形成してよく、そして、各フェニルまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、フェニル、ヘテロアリール、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COR20、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、トリフルオロメチルまたはC16アルキル所望により、さらにハロ、シアノ、ニトロ、-OR20、-COOR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、-NR18COR19、-SO2R20、-SO2NR18R19、NR18SO2R19、フェニルまたは単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく;そして、各フェニルまたはヘテロアリール基は所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR20、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、ヘテロアリール、C16アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいか;またはR3はC37カルボシクリル、C18アルキル、C26アルケニルおよびC26アルキニルから選択される基であり、ここで、該基は所望により、ハロ、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、フェニルまたは単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく;そして、各フェニルまたは単環式または二環式ヘテロアリール基は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C16アルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;R4は水素またはC16アルキルおよびフェニルから選択される基であり、ここで、該基は所望により、ハロ、フェニル、-OR11および-NR12R13で置換されていてよくから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;R5およびR6は独立して水素またはC16アルキルおよびフェニルおよび単環式または二環式ヘテロアリールから選択される基であり、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく;ここで、該基は所望により、ハロ、フェニル、-OR14、-NR15R16、-COOR14、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SO2NR15R16およびNR15SO2R16から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいか;またはR5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により、酸素、-SO-および窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい4~7員飽和ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環は所望により、フェニル、ヘテロアリール、-OR14、-COR20、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SO2NR15R16、NR15SO2R16またはC1-6アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;R10は水素またはC16アルキルまたはフェニルから選択される基であり、ここで、該基は所望により、ハロ、フェニル、-OR17および-NR15R16から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;そしてR7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17の各々は、独立して水素、C16アルキルまたはフェニルであり;R18、R19、およびR20は水素またはC16アルキルまたはヘテロアリールまたはフェニルから選択される基であり、ここで、該基は所望により、ハロ、ニトロ、-CN、-OR4、-NR8R9、-CONR8R9、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、C16アルキルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい。の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル;ただし、当該化合物はN-2-メチルチオ-6-{-23-ジヒドロキシ-1-メチルプロピルオキシ}-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩ではない。R1が所望により、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいフェニルで置換されているC18アルキルである、請求項1記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。Xが-CH2-、結合、酸素および硫黄から選択される、請求項1記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。R2が所望により、C16アルコキシ、ヒドロキシおよびフルオロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいC18アルキルであるか;またはR2が、所望によりO、S、-NR8から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含んでよい5-6員環であり、ここで、該環は所望により-OR4で置換されていてよい、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。R3がC37カルボシクリル、C18アルキル、-NR5R6、フェニル、単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく、そして1個以上の環炭素原子はカルボニル基を形成してよく、そして、各フェニルまたはヘテロアリール基は所望により、シアノ、ヘテロアリール、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COR20、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6、C16アルキル所望により、さらに-OR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、フェニルまたは単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく;そして、各フェニルまたはヘテロアリール基は所望により、ニトロ、-OR20、-NR5R6、-NR8COR9、ヘテロアリール、C16アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい、請求項1記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。N-2-メチルチオ-6-2-ヒドロキシ-1-エトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドRSN-2-メチルチオ-6-34-ジヒドロキシブチルピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミド;およびN-2-メチルチオ-6-3-ヒドロキシ-2-プロピルピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドN-チオ-6-{-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミド:およびN-チオ-6-{-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドN-2-メチルチオ-6--23-ジヒドロキシプロピルオキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6-2-ヒドロキシ-1--1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-2-チアゾールスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-4-ピリジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-1-ピペラジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-16-ジヒドロ-1-メチル-6-オキソ-3-ピリジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-メタンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-4-モルホリンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-1-ピロリジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-シクロプロパンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミドN-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドN-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イルピペラジン-1-スルホンアミドN-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミドN-2-メチルチオ-6-{-23-ジヒドロキシ-1-メチルプロピルオキシ}-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--23-ジヒドロキシ-1-メチルプロピルオキシ-4-ピリミジニル-メタンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6-{-23-ジヒドロキシ-1-メチルプロピルオキシ}-4-ピリミジニル-1-ピペラジンスルホンアミド5--N-{2-チオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシピリミジン-4-イル}フラン-2-スルホンアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。医薬として使用するための、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、炎症性腸疾患、骨関節症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬の処置用薬剤として使用するための、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。癌の処置用薬剤として使用するための、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。ケモカイン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用。喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬の処置用医薬の製造における、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用。癌の処置用医薬の製造における、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル;および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの製造法であって:式:式中、R1、R2、R3およびXは、式で定義の通りであり、そしてLは脱離基である。の化合物を、式R3SO2NH2で定義の通りであるのスルホンアミドと反応させる工程を含み;そしてその後所望により、1個以上の工程、、、、または:i任意の保護基を除去し;ii式の化合物を別の式の化合物に変換しiii塩を形成させivプロドラッグを形成させvインビボで加水分解可能なエステルを形成させる工程を任意の順番で行うか;または式:式中、R1およびR3は、式1で定義の通りであり、Lは脱離基であり、PGは保護基または水素である。の化合物と、Xが酸素または硫黄であるとき、それぞれアルコールHOR2またはチオールHSR2で定義の通りであると、適当な塩基および溶媒の存在下で反応させる工程を含み、そしてその後所望により、1個以上の工程、、、、または:i任意の保護基を除去し;ii式の化合物を別の式の化合物に変換しiii塩を形成させivプロドラッグを形成させvインビボで加水分解可能なエステルを形成させる工程を任意の順番で行う工程を含む、方法。式式中、R1、R2およびXは、式で定義の通りであり、そしてLは脱離基である。ただし、R1がベンジルであり、Xが酸素であり、R2がメチルであるならば、Lは塩素ではなく、またはR1がベンジルであり、Xが結合であり、R2がプロピルであるならば、Lは塩素ではない。の化合物。式の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル、または式の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、他の治療および/または他の薬剤と同時にまたは連続して投与することを含む、組合せ治療。喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬の処置のための、請求項16記載の組合せ治療。癌の処置のための、請求項16記載の組合せ治療。式の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを他の薬剤と共に含む、医薬組成物。喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬の処置のための、請求項19記載の医薬組成物。癌の処置のための、請求項19記載の医薬組成物。実施例1N-2-メチルチオ-6-2-ヒドロキシ-1-エトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6-オキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドの生成物のメタノール/水懸濁液を、ピリジニウムp-トルエンスルホネートを添加し、混合物を環境温度で15時間、次いで還流温度で20時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで塩化メチレンおよびメタノール98:2混合物を溶離剤として使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:120mgMS:APCI463、MH1HNMRδ2133573894444785136157177367451111。この化合物の中間体は下記の通り製造した:i2-チオピリミジン-46-ジオール2-メルカプトピリミジン-46-ジオールの水中のスラリーに、酢酸ナトリウムを、20分にわたり完全な溶液を形成させるために撹拌しながら添加した。23-ジフルオロ臭化ベンジルのアセトニトリル溶液を、次いで15分にわたり滴下し、得られた混合物を40°Cで撹拌しながら18時間加熱した。環境温度に冷却後、得られた沈殿を次いで濾過し、H2Oで洗浄し、その後真空で100°Cで乾燥させて、副題化合物をクリーム色固体として得た。収量:1015g。1HNMRδ774739732721715448。ii46-ジクロロ-2-チオピリミジン、工程の副題生成物と塩化ベンジルトリエチル塩化アンモニウムの12-ジメトキシエタン中の混合物に、オキシ塩化リンを添加し、混合物を85°Cで5時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒および過剰のオキシ塩化リンを真空で除去し、その後酢酸エチルと氷水に分配した。層を分離し、分離し、乾燥させた有機物を真空で濃縮し、薄褐色油状物として粗生成物を得て、それは放置により固化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量:90g。1HNMRδ774739732721715448。iii4-クロロ-2-メチルチオ-6-オキシ-ピリミジン2-フェニル-13-ジオキサン-5-オールの無水テトラヒドロフラン溶液に、0°Cで60水素化ナトリウムを添加し、混合物を還流温度に25分加熱した。環境温度に冷却後、46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物を添加し、反応物を還流温度でさらに90分加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでイソヘキサンおよび酢酸エチルの95:5から90:10混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量:350mgMS:APCI451MHivN-2-メチルチオ-6-オキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドアゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-オキシ-ピリミジンの無水ジオキサン中の混合物を、100°C、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、10分冷却した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、arbocelを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでイソヘキサンおよび酢酸エチルの80:20から70:30混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量:220mg。MS:APCI551MH実施例2N-2-メチルチオ-6-34-ジヒドロキシブチルピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドN-2-メチルチオ-6-2--エチル-ピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドの生成物およびピリジニウムパラ-トルエンスルホネートの、メタノールおよび1滴の水中の溶液を60°Cで15時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させた。残った黄色固体を、酢酸エチルで溶出する分取薄層クロマトグラフィーで精製した。単離生成物をジクロロメタンに溶解し、溶媒を室温で減圧下蒸発させ、表題生成物を白色固体として得た。収量20mg。MS:APCI459M-11HNMRδ1118744733714666457451445393341326271265212182153。この中間体は下記の通り製造した:i4-クロロ-2-メチルチオ-6-2--ビニル-ピリミジン46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物、トリスジパラジウム、22-ジメチル-4-ビニル-13-ジオキソラン、トリ-n-ブチルアミンおよび塩化テトラ-n-ブチルアンモニウムの無水NN-ジメチルホルムアミド中の混合物を90°Cで3時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を10ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を、黄色粘性油状物として得た。収量:98mg。MS:APCI399M1ii4-クロロ-2-メチルチオ-6-2-エチル-ピリミジン、工程の生成物のエタノール溶液を、3気圧で酸化白金上で2日間にわたり水素化した。さらに酸化白金を添加し、混合物をさらに3日間5気圧で水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧下蒸発させた。残渣を10ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を粘性油状物として得た。収量:33mg。MS:APCI401M1iiiN-2-メチルチオ-6-2--エチル-ピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミド工程の生成物、トリスジパラジウム、アゼチジン-1-スルホンアミド、2-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニルおよび炭酸セシウムの無水ジオキサン溶液を100°Cで45分加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸を添加し、分離した有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を40酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を、黄色粘性油状物として得た。収量:46mg。MS:APCI501M1実施例3N-2-メチルチオ-6-3-ヒドロキシ-2-プロピルピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドN-2-メチルチオ-6-メチル-4-ピリミジニルアゼチジン-1-スルホンアミドの生成物およびピリジニウムパラ-トルエンスルホネートのメタノールおよび1滴の水中の溶液を60°Cで15分加熱した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、2N塩酸および水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させ、粘性黄色油状物を得た。水性洗液を合わせ、pHを水性重炭酸ナトリウムで5に合わせ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させた。残った粘性油状物をジクロロメタンに溶解し、溶媒を室温で減圧下蒸発させ、表題生成物を白色固体として得た。収量62mg。MS:APCI459M-11HNMRδ1117744733714665445392338257212198。この中間体は下記の通り製造した:i4-クロロ-2-メチルチオ-6-メチルピリミジン05M9-ボラビシクロ331ノナンのテトラヒドロフランおよび22-ジメチル-5-メチレン-13-ジオキサン2957035706中の溶液を、45°Cで18時間加熱した。溶液を冷却し、酢酸パラジウム、リン酸カリウム、ジシクロヘキシル-ホスフィンおよび46-ジクロロ-2-チオピリミジンの混合物に窒素下撹拌しながら添加した。混合物をマイクロ波中、70°C、250Wで合計15時間、次いで70°Cのホットプレート上2日間加熱した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで20酢酸エチルのイソヘキサン溶液で精製して、黄色油状物を得た。油状物をさらにフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでジクロロメタンで溶出して精製し、副題生成物を粘性油状物として得た。収量:110mg。MS:APCI399M-1iiN-2-メチルチオ-6-メチル-4-ピリミジニルアゼチジン-1-スルホンアミド工程の生成物、トリスジパラジウム、アゼチジン-1-スルホンアミド、2-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-246-トリ-イソプロピル11-ビフェニルおよび炭酸セシウムの無水ジオキサン溶液を、100°Cで45分加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸を添加し、分離した有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を40酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を、黄色粘性油状物として得た。収量:78mg。MS:APCI499M-1実施例4N-チオ-6-{-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミド表題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、アゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび-3-チオピリミジン-4-イル}オキシブタン-2-オールの無水ジオキサン中の混合物を使用して製造した。を、アセトニトリル/水性01酢酸アンモニウム混合物で溶出する逆相HPLCにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:79mgMS:APCI461M11HNMRδ726722710699633507500437402389382225126121この中間体は下記の通り製造した:i-3-チオピリミジン-4-イル}オキシブタン-2-オール-ブタン-23-ジオールおよび46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物の無水テトラヒドロフラン溶液に、環境温度で60水素化ナトリウムを添加した。15分撹拌後、反応混合物を水性塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機物を回収し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、副題化合物を無色ゴムとして得た。収量:525mg。MS:APCI361MH実施例5N-チオ-6-{-2-ヒドロキシ-1-メチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミド表題化合物を、実施例4に概説の方法に従い、アゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび-3-チオピリミジン-4-イル}オキシブタン-2-オールの無水ジオキサン中の混合物を使用して製造した。精製を、アセトニトリル/水性01酢酸アンモニウム混合物で溶出する逆相HPLCにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:60mgMS:APCI461M11HNMRδ725721710699632507500437402388381226126121。この中間体は下記の通り製造した:i-3-チオピリミジン-4-イル}オキシブタン-2-オール副題化合物を、実施例4、工程に概説の方法に従い、-ブタン-23-ジオールおよび46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物の無水テトラヒドロフラン溶液および60水素化ナトリウムを使用して製造し、副題化合物を無色ゴムとして得た。収量:440mg。MS:APCI361MH実施例6N-2-メチルチオ-6--23-ジヒドロキシプロピルオキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--14-ジオキサスピロ45デク-2-イルメトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドの生成物のメタノール/H2O溶液に、ピリジニウムp-トルエンスルホネートを添加し、混合物を還流温度で2時間、次いで環境温度で20時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、H2Oに懸濁させ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでDCM/MeOHを溶離剤として使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:015gMS:APCI463MH1HNMRδ2133423773824164354464674976167177357441113。この中間体は下記の通り製造した:i4-クロロ-2-メチルチオ-6--14-ジオキサスピロ45デク-2-イルメトキシ-ピリミジン副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、-14-ジオキサスピロ45デカン-2-メタノールおよび46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物のTHF溶液および60水素化ナトリウムを使用して製造し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:070g。MS:APCI403/405MHiiN-2-メチルチオ-6--14-ジオキサスピロ45デク-2-イルメトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミド副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、アゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6--14-ジオキサスピロ45デク-2-イルメトキシ-ピリミジンのジオキサン中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAC/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:034gMS:APCI543MH実施例7N-2-メチルチオ-6--23-ジヒドロキシプロピルオキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルメトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドの生成物のメタノール/H2O溶液に、ピリジニウムp-トルエンスルホネートを添加し、混合物を還流温度で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、H2Oに懸濁し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をDCMでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量:030gMS:APCI463MH1HNMRδ2153423773904174354464674986167167347441113。この中間体は下記の通り製造した:i4-クロロ-2-メチルチオ-6--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルメトキシ-ピリミジン副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、22-ジメチル--13-ジオキソラン-4-メタノールおよび46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物のTHF溶液および60水素化ナトリウムを使用して製造し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:047g。MS:APCI403/405MHiiN-2-メチルチオ-6--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルメトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミド副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、アゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルメトキシ-ピリミジンのジオキサン中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を黄色固体として得た。収量:049gMS:APCI503MH実施例8N-2-メチルチオ-6--23-ジヒドロキシ-11-ジメチルプロピルオキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イル-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドの生成物034gのDCM中の懸濁液に、塩化鉄6水和物を添加し、混合物を環境温度で35分撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、DCMで希釈した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでMeOH/DCMを溶離剤として使用して精製し、表題化合物を白色泡状物として得た。収量:020gMS:APCI489MH1HNMRδ1411442163323563873914464986067187377421106この中間体は下記の通り製造した:iαα-22-テトラメチル--13-ジオキソラン-4-メタノール無水塩化セリウムに、THF、次いでメチルリチウムを添加し、反応混合物を環境温度で10分撹拌した。22-ジメチル--13-ジオキソラン-4-カルボン酸メチルエステルのTHF溶液を添加し、混合物を環境温度で15時間撹拌した。反応混合物をH2Oのゆっくりの添加によりクエンチし、次いでEt2Oで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:040g。1HNMRδ116124137146383396ii4-クロロ-2-メチルチオ-6-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イル-1-メチルエトキシ-ピリミジン副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、αα-22-テトラメチル--13-ジオキソラン-4-メタノールおよび46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物のTHF溶液および60水素化ナトリウムを使用して製造し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:043g。1HNMRδ116124155157387402435441638704726iiiN-2-メチルチオ-6-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イル-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミド副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、アゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イル-1-メチルエトキシ-ピリミジンのジオキサン中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を薄黄色泡状物として得た。収量:043gMS:APCI529MH実施例9N-2-メチルチオ-6--23-ジヒドロキシ-11-ジメチルプロピルオキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イル-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドの生成物のDCM中の懸濁液に、塩化鉄6水和物を添加し、混合物を環境温度で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでMeOH/DCMを溶離剤として使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:016gMS:APCI489MH1HNMRδ1421442153333563873904444986067177367411106この中間体は下記の通り製造した:iαα-22-テトラメチル--13-ジオキソラン-4-メタノール無水塩化セリウムにTHF、次いでメチルリチウムを添加し、反応混合物を環境温度で10分撹拌した。22-ジメチル--13-ジオキソラン-4-カルボン酸メチルエステルのTHF溶液を添加し、混合物を環境温度で15時間撹拌した。反応混合物をH2Oのゆっくりした添加によりクエンチし、次いでEt2Oで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:075g。1HNMRδ115124138143384397ii4-クロロ-2-メチルチオ-6-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イル-1-メチルエトキシ-ピリミジン副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、αα-22-テトラメチル--13-ジオキソラン-4-メタノールおよび46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物のTHF溶液および60水素化ナトリウムを使用して製造し、副題化合物を無色油状物として得た。収量:037g。1HNMRδ115124155157388402435441638703726iiiN-2-メチルチオ-6-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イル-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミド副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、アゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イル-1-メチルエトキシ-ピリミジンのジオキサン中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:037gMS:APCI529MH実施例10N-2-メチルチオ-6-2-ヒドロキシ-1--1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6-オキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドの生成物のDCM中の懸濁液に、塩化鉄6水和物を添加し、混合物を環境温度で30分撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加し、次いでDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでMeOH/DCMを溶離剤として使用して精製し、表題化合物を白色泡状物として得た。収量:100mgMS:APCI475MH1HNMRδ1432153633733924444786097177367431106この中間体は下記の通り製造した:i4-クロロ-2-メチルチオ-6-オキシ-ピリミジン副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、225-トリメチル-13-ジオキサン-5-オールおよび46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物のTHF溶液および60水素化ナトリウムを使用して製造し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:044g。1HNMRδ116124153385414438648704726iiN-2-メチルチオ-6-オキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミド副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、アゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-オキシ-ピリミジンのジオキサン中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:046gMS:APCI517MH実施例11N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-2-チアゾールスルホンアミド2-2-メチルチオ-6-アミノ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルの生成物のTHF溶液に、リチウムボロハイドライドを添加し、混合物を環境温度で20時間撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、05MHCl溶液でクエンチし、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでMeOH/DCMを溶離剤として使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:15mgMS:APCI475MH1HNMRδ144372434525529643703717766798この中間体は下記の通り製造した:i2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステル副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、2-ヒドロキシ--プロパン酸エチルエステルおよび46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物のTHF溶液および60水素化ナトリウムを使用して製造し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:285g。MS:APCI389/391MHii2-2-メチルチオ-6-アミノ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステル副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、2-チアゾールスルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルのジオキサン中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:011gMS:APCI517MH実施例12N-6--2-メチルチオ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミド表題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、アゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム、4-クロロ-6--2-メチルチオ-ピリミジンの生成物および無水ジオキサンの混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、関連フラクションを蒸発させた。得られた油状物をジエチルエーテル/イソヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量:70mgMS:APCI439MH1HNMRδ2133934506307197127457307791153この中間体は下記の通り製造した:i6--2-メチルチオ-4-ピリミジノール2-メチルチオ-46-ピリミジンジオールのDMF溶液に、炭酸セシウムおよびクロロジフルオロ-酢酸ナトリウム塩を添加した。得られた混合物を100°Cで2時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を白色固体として得た。収量:04gMS:APCI421MH1HNMRδ453713722730742775ii4-クロロ-6--2-メチルチオ-ピリミジン6--2-メチルチオ-4-ピリミジノールの生成物の12-ジメトキシエタン溶液に、塩化ベンジルトリエチル塩化アンモニウムおよびオキシ塩化リンを添加した。得られた混合物を還流温度で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:035g1HNMRδ454712722725730742781実施例13N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-4-ピリジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--1-メチル-2-エトキシ-4-ピリミジニル-4-ピリジンスルホンアミドの生成物のMeOH溶液に、p-トルエンスルホン酸およびアニソールを添加した。反応物を、次いで室温で18時間撹拌した。反応物をEtOAcとH2Oに分配した。水層を次いでさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相HPLCで、TFA/MeCNを使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:50mg。MS:APCI496MH1HNMRδ11343050651260707738784886この中間体は下記の通り製造した:i4-ピリジンスルホンアミド4-ピリジンチオンの濃HClおよびH2O溶液を、塩素ガスで室温で3時間バブリングした。反応混合物を次いで氷に注ぎ、スラリーを次いで氷冷088アンモニアに移した。この混合物を次いで室温で一晩撹拌し、その後真空で固体が沈殿し始めるまで濃縮した。この時点で、反応混合物を一晩冷蔵庫で冷却し、固体を、濾過により黄色固体として回収した。収量:151g。1HNMRδ773775884ii-1--2-プロパノール-12-プロパンジオールのトルエン中の懸濁液に、トリエチルアミンおよび4-ジメチルアミノピリジンを添加した。混合物を氷冷し、111-トリス-ベンゼンを添加し、混合物を環境温度で20時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、次いで塩化アンモニウム溶液、次いで塩水で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた油状物をイソヘキサンでトリチュレートし、副題化合物を白色固体として得た。収量:4g1HNMRδ109234297315397723728745iii4-クロロ-2-メチルチオ-6--1-メチル-2-エトキシ-ピリミジン副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、-1--2-プロパノールおよび46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物のTHF溶液および60水素化ナトリウムを使用して製造し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:18g。MS:APCI589MHivN-2-メチルチオ-6--1-メチル-2-エトキシ-4-ピリミジニル-4-ピリジンスルホンアミド4-ピリジンスルホンアミドの生成物、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6--1-メチル-2-エトキシ-ピリミジンの生成物のジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、3時間冷却した。反応混合物をDCMで希釈し、arbocelを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相HPLCで、TFA/MeCN系を使用して精製し、表題化合物を黄色固体として得た。収量:021g。MS:APCI711MH1HNMRδ885876783773726717603544535429308301122114実施例14N-2-メチルチオ-6-エトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミド表題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、アゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム4-クロロ-2-メチルチオ-6-エトキシ-ピリミジンの生成物のジオキサン中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:017gMS:APCI417MH1HNMRδ1272133904344476127157337421111この化合物の中間体は下記の通り製造した:i4-クロロ-2-メチルチオ-6-エトキシ-ピリミジン46-ジクロロ-2-チオピリミジンのエタノール溶液に、60水素化ナトリウムを添加し、反応混合物を環境温度で6時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:053gMS:APCI317/319MH実施例15N-2-メチルチオ-6-エトキシ-4-ピリミジニル-1-ピペラジンスルホンアミド4-2-メチルチオ-6-エトキシ-4-ピリミジニルアミノスルホニル-1-ピペラジンカルボン酸-11-ジメチルエチルエステルの生成物のDCM溶液に、トリフルオロ酢酸を添加し、反応混合物を環境温度で25時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をDCMと共沸し、次いで逆相HPLCで、アセトニトリル/水性02トリフルオロ酢酸混合物で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:018gMS:APCI446MH1HNMRδ1283183444364476057187378731133この化合物の中間体は下記の通り製造した:i4--11-ジメチルエチルエステル-1-ピペラジンカルボン酸11-ジメチルエチルエステル-1-ピペラジンカルボン酸のジオキサン溶液に、スルファミドを添加した。反応混合物を次いで還流温度で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、その後真空で濃縮した。残渣をEtOAcとH2Oに濃縮し、水層をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量:203g。1HNMRδ141289340681ii4-2-メチルチオ-6-エトキシ-4-ピリミジニルアミノスルホニル-1-ピペラジンカルボン酸-11-ジメチルエチルエステル副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、4--1-ピペラジンカルボン酸-11-ジメチルエチルエステルの生成物、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-エトキシ-ピリミジンの生成物のジオキサン中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:025gMS:APCI544MH実施例16N-2-メチルチオ-6--4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミド表題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、アゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム4-クロロ-2-メチルチオ-6--ピリミジンの生成物のジオキサン中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:011gMS:APCI471MH1HNMRδ213834515036227167367421133この化合物の中間体は下記の通り製造した:i4-クロロ-2-メチルチオ-6--ピリミジン副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、222-トリフルオロエタノールおよび46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物のTHF溶液および60水素化ナトリウムを使用して製造し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:06g。1HNMRδ454713719737実施例17N-2-メチルチオ-6--4-ピリミジニル-1-ピペラジンスルホンアミド4-2-メチルチオ-6--4-ピリミジニルアミノスルホニル-1-ピペラジンカルボン酸-11-ジメチルエチルエステルの生成物のDCM溶液に、トリフルオロ酢酸を添加し、反応混合物を環境温度で4時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をEt2Oと共沸し、次いで逆相HPLCで、アセトニトリル/水性02トリフルオロ酢酸混合物で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:014gMS:APCI500MH1HNMRδ317350451506617696742882この化合物の中間体は下記の通り製造した:i4-2-メチルチオ-6--4-ピリミジニルアミノスルホニル-1-ピペラジンカルボン酸-11-ジメチルエチルエステル副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、4--1-ピペラジンカルボン酸-11-ジメチルエチルエステルの生成物、040g、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6--ピリミジンの生成物のジオキサン中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を黄色固体として得た。収量:022gMS:APCI598MH実施例18N-2-メチルチオ-6--4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミド表題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、アゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6--ピリミジンの生成物のジオキサン中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:028gMS:APCI443MH1HNMRδ1482163924466037177357421105この化合物の中間体は下記の通り製造した:i4-クロロ-2-メチルチオ-6--ピリミジン46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物のTHF溶液に、カリウムtert-ブトキシドを添加し、反応混合物を環境温度で20時間撹拌した。さらにカリウムtert-ブトキシドを添加し、反応混合物を環境温度で4時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでMeOH/DCMを溶離剤として使用して精製し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:068g1HNMRδ150447670719737実施例19N-2-メチルチオ-6-2-ヒドロキシ-1-エチルチオ-ピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドN-2-メチルチオ-6-チオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドの生成物およびピリジニウムパラ-トルエンスルホネートのメタノールおよびH2O中の溶液を、60°Cで1時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、H2Oで洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンで溶出して精製し、副題生成物を黄色ゴムとして得た。ゴムをDCMおよびメタノールに溶解し、炭を通して濾過し、濾液を減圧下蒸発させた。残った固体を40°Cで高真空下で乾燥させ、表題生成物を白色固体として得た。収量:50mgMS:APCI477M-H1HNMRδ2133663924494996657177361118。この中間体は下記の通り製造した:i4-クロロ-2-メチルチオ-6-チオピリミジンナトリウムメトキシドを、エチルS-エタンチオエートp694707の方法に従い製造のTHF溶液に添加した。15分撹拌後、実施例1、工程の生成物を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでEt2O/イソヘキサンで溶出して精製し、副題生成物ベージュ色固体として得た。収量:018g。MS:APCI467/469MHiiN-2-メチルチオ-6-チオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミド副題化合物をアゼチジン-1-スルホンアミドおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-チオピリミジンの生成物から、実施例1、工程に概説の方法に従い製造した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンで溶出して精製し、副題化合物を無色油状物として得た。収量:011gMS:APCI567MH実施例20N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-1-ピペラジンスルホンアミド4-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニルアミノスルホニル、11-ジメチルエチルエステル1-ピペラジンカルボン酸の生成物のDCM溶液に、トリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を次いで室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相HPLCで、TFA/MeCN法を使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:77mgMS:APCI476MH1HNMRδ113301305313317434441479497505584710716727734739745この中間体は下記の通り製造した:4-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニルアミノスルホニル、11-ジメチルエチルエステル1-ピペラジンカルボン酸4--11-ジメチルエチルエステル-1-ピペラジンカルボン酸の生成物、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび-プロパン酸-2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ-、エチルエステルの生成物のジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、20分冷却した。反応物をarbocelを通して濾過し、次いでEtOAcとH2Oに分配し、水層を次いでさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量:093g。MS:APCI618MH、4-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニルアミノスルホニル-、11-ジメチルエチルエステル1-ピペラジンカルボン酸4-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニルアミノスルホニル、11-ジメチルエチルエステル-1-ピペラジンカルボン酸の生成物のTHF溶液に、2MLiBH4のTHF溶液を添加した。反応混合物を次いでを、50°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、10分冷却した。反応混合物を次いで2NHClでクエンチし、揮発物を蒸発させた。残渣を次いでEtOAcとH2Oに分配し、水層を次いでさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣を逆相HPLCで、TFA/MeCN法を使用して精製し、表題化合物を透明油状物として得た。収量:023g。MS:APCI576MH実施例21N-6--2-メチルチオ-4-ピリミジニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド表題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム、4-クロロ-6--2-メチルチオ-ピリミジンの生成物および無水ジオキサンの混合物を使用して製造した。精製は、メタノール/DCMでのトリチュレーションにより行った。得られた白色固体をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をH2Oで洗浄し次いで塩水および乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた油状物をメタノール/DCMでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量:15mgMS:APCI464MH1HNMRδ367445638710718730740770782808実施例22N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-16-ジヒドロ-1-メチル-6-オキソ-3-ピリジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--1-メチル-2-エトキシ-4-ピリミジニル-16-ジヒドロ-1-メチル-6-オキソ-3-ピリジンスルホンアミドの生成物のMeOH溶液に、p-トルエンスルホン酸およびアニソールを添加した。反応物を、次いで室温で18時間撹拌した。反応物をEtOAcとH2Oに分配した。水層を次いでさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相HPLCで、を使用して精製し、TFA/MeCN、白色固体として得た。収量:9mg。MS:APCI499MH1HNMRδ112347350353430433508519595645693711714721769774839この中間体は下記の通り製造した:iスルホニル-、11-ジメチルエチルエステルカルバミン酸クロロスルホニルイソシアネートを、2-メチル-2-プロパノールのDCM溶液に0°Cで滴下した。5分後、1-メチル-2-ピリジノンを滴下し、続いてNN-ジイソプロピルエチルアミンも滴下した。反応混合物を次いで18時間にわたり室温まで温めた。H2Oを反応混合物に添加し、有機層を分離した。水層を次いでさらにDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:7g1HNMRδ145362660664769774821824ii4-ピリジンスルホンアミド-N-2-メチルチオ-6--1-メチル-2-エトキシ-4-ピリミジニルスルホニル-、11-ジメチルエチルエステルカルバミン酸の生成物、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6--1-メチル-2-エトキシ-ピリミジンの生成物、040gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、3時間冷却した。反応混合物をDCMで希釈し、arbocelを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相HPLCで、TFA/MeCN系を使用して精製し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:012g。MS:APCI741MH1HNMRδ116123306335433441539547606647704711717734767771854856実施例232-6-アミノ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステル表題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、アゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム、2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルの生成物およびジオキサンの混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでMeOH/DCMを溶離剤として使用し、続いて逆相HPLCで行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:46mgMS:APCI489MH1HNMRδ1121492143924054164425266217127217317411124実施例24N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミド2-6-アミノ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステル、のTHF中の懸濁液に、THF中の2Mリチウムボロハイドライド溶液を滴下し、混合物を環境温度で20時間撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、1M水性塩酸でクエンチした。得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を1M水性塩酸、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製した。得られた油状物をDCMでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量:025gMS:APCI445M-H1HNMRδ115211354388436516612693712722731実施例25N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミド表題化合物を実施例24に概説の方法に従い、2-6-アミノ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステル、の生成物、THFおよび2MリチウムボロハイドライドのTHF溶液を使用して製造した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:015gMS:APCI445M-H1HNMRδ127223366400448528624705723733743この中間体は下記の通り製造した:i2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステル副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物、THF、2-ヒドロキシ--プロパン酸エチルエステルおよび60水素化ナトリウムを使用して製造し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:1gMS:APCI389/391MH1HNMRδ113151399417437450528538702713723728742ii2-6-アミノ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステル副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、アゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム、2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルの生成物およびジオキサンの混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:028gMS:APCI489MH実施例262-6-アミノ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパンアミド2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルのメタノール溶液に、アンモニアガスを0°Cでバブリングした。得られた混合物を密封試験管中で、環境温度で48時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、得られた固体をエーテルでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量:88mgMS:APCI460MH1HNMRδ1432133914455216237137207317437591117実施例272-6-アミノ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ-N-メチル--プロパンアミド2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルのエタノール溶液に、8Mメチルアミンのエタノール溶液を添加した。得られた混合物を密封試験管中で、環境温度で16時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。精製は、逆相HPLCにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:60mgMS:APCI474MH1HNMRδ1412142573924435266237127217307418008071118実施例282-6-アミノ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルのメタノール溶液に、1M水性水酸化ナトリウムを添加した。得られた混合物を環境温度で16時間撹拌した。反応混合物を2M水性HClを使用して酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた油状物をDCM/イソヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量:020gMS:APCI459M-H1HNMRδ149213391443523619712721730742実施例29N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-メタンスルホンアミド表題化合物を実施例24に概説の方法に従い、2-2-メチルチオ-6-アミノ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステル、の生成物、THFおよび2MリチウムボロハイドライドのTHF中の混合物を使用して製造した。精製は、逆相HPLCにより行った。得られた油状物をトルエン、DCM、次いでエーテル/イソヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量:018gMS:APCI440M-H1HNMRδ1173293473504475095185997137217297431114この化合物の中間体は下記の通り製造した:i2-2-メチルチオ-6-アミノ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステル副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、メタンスルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム、2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルの生成物およびジオキサンの混合物を使用して製造した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量:028gMS:APCI448MH実施例30N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-4-モルホリンスルホンアミド表題化合物を実施例24に概説の方法に従い、2-2-メチルチオ-6-アミノ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステル、の生成物、THFおよび2MリチウムボロハイドライドのTHF中の混合物を使用して製造した。精製は、逆相HPLCにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:025gMS:APCI475M-H1HNMRδ116311342353359443484510598712719729737739745この化合物の中間体は下記の通り製造した:i2-2-メチルチオ-6-アミノ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステル副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、4-モルホリンスルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム、2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルの生成物およびジオキサンの混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量:034gMS:APCI519MH実施例31N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-1-ピロリジンスルホンアミド表題化合物を実施例24に概説の方法に従い、2-2-メチルチオ-6-アミノ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステル、工程の生成物、THFおよび2MリチウムボロハイドライドのTHF溶液中の混合物を使用して製造した。精製は、逆相HPLCにより行った。得られた油状物をメタノール、トルエン、DCM、次いでエーテル/イソヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量:015gMS:APCI459M-H1HNMRδ1161751823273383443514455105185977137207297421091この化合物の中間体は下記の通り製造した:i2-2-メチルチオ-6-アミノ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステル副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、1-ピロリジンスルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム、2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルの生成物およびジオキサンの混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量:038gMS:APCI475MH実施例32N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-シクロプロパンスルホンアミド表題化合物を実施例24に概説の方法に従い、2-6-アミノ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステル、の生成物、THFおよび2MリチウムボロハイドライドのTHF溶液を使用して製造した。精製は、逆相HPLCにより行った。得られた油状物をメタノール、トルエン、DCM、次いでエーテル/イソヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量:020gMS:APCI430M-H1HNMRδ1001101172933043473504475085206067117217287451110この化合物の中間体は下記の通り製造した:i2-6-アミノ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステル副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、シクロプロパンスルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム、2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルの生成物およびジオキサンの混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量:030gMS:APCI503MH実施例33N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド表題化合物を実施例24に概説の方法に従い、2-2-メチルチオ-6-スルホニルアミノ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルの生成物、THFおよび2MリチウムボロハイドライドのTHF溶液を使用して製造した。精製は、逆相HPLCにより行った。得られた油状物をトルエン、メタノール、次いでエーテル/イソヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として得た。収量:012gMS:APCI470M-H1HNMRδ1143463674395015146177097197277427808011155この化合物の中間体は下記の通り製造した:i2-2-メチルチオ-6-スルホニルアミノ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステル副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム、2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルの生成物およびジオキサンの混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量:028gMS:APCI514MH実施例34N-2-メチルチオ-6--2-エトキシ-1-エトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--2-ジメチルシリルオキシ-1-エトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミド、の生成物のTHF溶液に、THF中テトラブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液添加し、環境温度で72時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をH2O、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた油状物を逆相HPLC、次いでDCM、続いてエーテル/イソヘキサンでのトリチュレーションにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:028gMS:APCI489M-H1HNMRδ1062133363463543593914464885256127127197307387407451114この中間体は下記の通り製造した:i-4--22-ジメチル-13-ジオキソラン22-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-メタノールのメチルホルミルアミド溶液に、60水素化ナトリウムを少しずつ0°Cで添加し、次いで環境温度に温めた。ヨードエタンを混合物に0°Cで添加し、次いで16時間、室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで濾液をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をH2O、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/Et2Oを溶離剤として使用して行い、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:1g1HNMRδ110127132332350354362393401411420ii-3-エトキシ-12-プロパンジオール-4--22-ジメチル-13-ジオキソランの生成物の80氷酢酸溶液を、環境温度で48時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール、エタノールおよびトルエンと共沸し、次いでDCMに再溶解し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:055g。1HNMRδ110322344354445458iii-1-ジメチルシリルオキシ-3-エトキシ-2-プロパノール-3-エトキシ-12-プロパンジオールの生成物のDCM溶液に、tert-ブチルジメチルシリルクロライド、トリエチルアミンおよび4-ピリジンを0°Cで添加した。溶液を、次いで環境温度に温め、16時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、蒸発させた。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量:069g1HNMRδ007090114328365470iv4-クロロ-2-メチルチオ-6--2-ジメチルシリルオキシ-1-エトキシ-ピリミジン副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物、-1-ジメチルシリルオキシ-3-エトキシ-2-プロパノールの生成物、THFおよび60水素化ナトリウムを使用して製造し、副題化合物を無色油状物として得た。収量:07gMS:APCI505/507MH1HNMRδ003080109339350360375381449535544690714723732743vN-2-メチルチオ-6--2-ジメチルシリルオキシ-1-エトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミド副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、アゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム、4-クロロ-2-メチルチオ-6--2-ジメチルシリルオキシ-1-エトキシ-ピリミジンの生成物およびジオキサンの混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン70:30を溶離剤として使用して行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:022gMS:APCI605MH1HNMRδ0020841041112082183533593723773863943994074495346147107207297451117実施例35N-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミド表題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、製造した。アゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソ-プロピル-11ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物のジオキサン中の混合物に酢酸を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製した。得られた固体をさらにイソヘキサンからのトリチュレーションにより精製し、40°Cで高真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。収量:029g。MS:APCI403MH1HNMRδ212394496157167391112。この化合物の中間体は下記の通り製造した:i4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン撹拌している46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物の乾燥メタノール溶液に、60水素化ナトリウムを一度に5分にわたり添加した。反応混合物を5時間撹拌し、H2Oを添加し、溶媒を部分的に蒸発させた。残渣をEtOAcで抽出し、それをH2Oで洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでEt2O/イソヘキサンで溶出して精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量:405g。MS:APCI303/305MH実施例36N-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イルピペラジン-1-スルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩11-ジメチルエチル4-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イルスルファモイルピペラジン-1-カルボキシレートの生成物およびトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をトルエンで共沸した。残った淡黄色固体をEtOAcでトリチュレートし、濾過し、40°Cで高真空下乾燥させ、表題化合物をクリーム色固体として得た。収量:024g。MS:APCI432MH1HNMRδ317340390449608718738。この中間体は下記の通り製造した:i11-ジメチルエチル4-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イルスルファモイルピペラジン-1-カルボキシレート。副題化合物を11-ジメチルエチル4-スルファモイルピペラジン-1-カルボキシレートの生成物、および4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物から、実施例1、工程に概説の方法に従い製造した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製した。収量:036gMS:APCI530M-H1HNMRδ145327348394440623704722。実施例374-アセチル-N-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イルピペラジン-1-スルホンアミド酢酸無水物を、N-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イルピペラジン-1-スルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩およびNN-ジイソプロピルエチルアミンのDCM中の混合物に添加した。反応混合物を室温で30分撹拌し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、それを水性クエン酸、H2Oで洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、EtOAcで溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:78mg。MS:APCI474MH1HNMRδ1983203873324486077177337421118。実施例38N-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イルモルホリン-4-スルホンアミド表題化合物をモルホリン-4-スルホンアミドおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物から実施例1、工程に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製した。収量:026g。MS:APCI433MH1HNMRδ3173593884486097177347431117。実施例39N-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イルメタン-スルホンアミド表題化合物をメタンスルホンアミドおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物から、実施例1、工程に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製した。収量:012g。MS:APCI362MH1HNMRδ3283874496037177371114。実施例40N-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド表題化合物を1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミドおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物から、実施例1、工程に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製した。収量:011g。MS:APCI428MH1HNMRδ3673834416207157367788001155実施例41N-2-メチルチオ-6--イソキサゾリジン-4-イルオキシピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミド11-ジメチルエチル-4-6--2-メチルチオピリミジン-4-イルオキシイソキサゾリジン-2-カルボキシレートの生成物およびトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を室温で30分撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をトルエンで共沸した。残渣を逆相HPLCで、アセトニトリル/01水性酢酸アンモニウム混合物で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:80mg。MS:APCI458MH1HNMRδ737718616565449391381301213。この中間体は下記の通り製造した:i11-ジメチルエチル-4-6-クロロ-2-メチルチオピリミジン-4-イルオキシ-イソキサゾリジン-2-カルボキシレート。撹拌している46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物および11-ジメチルエチル-4-ヒドロキシイソキサゾリジン-2-カルボキシレートの乾燥THF溶液に、60水素化ナトリウムを5分にわたり添加した。反応混合物を撹拌し、60°Cで7日間加熱し、H2Oを添加し、溶媒を部分的に蒸発させた。残渣をEtOAcで抽出し、それをH2Oで洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでEt2O/イソヘキサンで溶出して精製し、副題化合物をゴムとして得た。収量:015g。MS:APCI460/462MHii11-ジメチルエチル-4-6--2-メチルチオピリミジン-4-イルオキシイソキサゾリジン-2-カルボキシレート。副題化合物をアゼチジン-1-スルホンアミドおよび11-ジメチルエチル-4-6-クロロ-2-メチルチオピリミジン-4-イルオキシ-イソキサゾリジン-2-カルボキシレートの生成物から、実施例1、工程に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製した。収量:014gMS:APCI558M-H実施例42N-6--2-アミノ-1-メチルエトキシ-2-メチルチオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミド表題化合物を11-ジメチルエチル-2-6-アゼチジン-1-スルホニルアミノ-2-メチルチオピリミジン-4-イルオキシプロピル}カルバメートの生成物から、実施例41に概説の方法に従い、製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製した。収量:011gMS:APCI446MH1HNMRδ119197299358438515597712730743749。この中間体は下記の通り製造した:i11-ジメチルエチル-2-6-クロロ-2-メチルチオピリミジン-4-イルオキシプロピルカルバメート副題化合物を11-ジメチルエチル-2-ヒドロキシプロピルカルバメートおよび46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物から、実施例41、工程に概説の方法に従い、45°Cで18時間加熱して製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製した。収量:023g。MS:APCI444/446M-Hii11-ジメチルエチル-2-6-アゼチジン-1-スルホニルアミノ-2-メチルチオピリミジン-4-イルオキシpropyカルバメート副題化合物をアゼチジン-1-スルホンアミドおよび11-ジメチルエチル-2-6-クロロ-2-メチルチオピリミジン-4-イルオキシプロピルカルバメートの生成物から、実施例1、工程に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製した。収量:014gMS:APCI544M-H実施例43N--2-6-アゼチジン-1-スルホニルアミノ-2-メチルチオピリミジン-4-イルオキシプロピルアセトアミドN-6--2-アミノ-1-メチルエトキシ-2-メチルチオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドのジクロロメタン中の懸濁液に、ピリジン、続いて酢酸無水物を添加した。混合物を一晩、室温で撹拌した。ピリジンおよび酢酸無水物を添加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。ピリジンおよび酢酸無水物を添加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水性クエン酸、H2Oで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで40EtOAcのイソヘキサン溶液を溶離剤として使用して精製した。単離生成物をさらに逆相HPLCで、アセトニトリル/水性01酢酸アンモニウム混合物で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:55mg。MS:APCI486M-H1HNMRδ111180196320355434502588712729741799。実施例44N-2-メチルチオ-6--2-ジメチルアミノ-1-メチルエトキシピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミド表題化合物をアゼチジン-1-スルホンアミドおよび2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ-NN-ジメチル-1-プロパンアミンの生成物から、実施例1、工程に概説の方法に従い製造した。反応生成物を逆相HPLCで、アセトニトリル/水性01酢酸アンモニウム混合物で溶出して精製し、表題化合物を黄色固体として得た。収量:030gMS:APCI474MH1HNMRδ117207224244264379424527600715733742。この化合物の中間体は下記の通り製造した:i2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ-NN-ジメチル-1-プロパンアミン副題化合物を実施例41、工程に概説の方法に従い、1-ジメチルアミノ-2-プロパノール、46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物および60水素化ナトリウムのTHF溶液を室温で2日間使用して製造し、副題化合物を淡黄色ゴムとして得た。収量:029g。MS:APCI374MH実施例45N-2-メチルチオ-6-{-23-ジヒドロキシ-1-メチルプロピルオキシ}-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドの生成物のDCM溶液に塩化鉄6水和物を添加した。反応混合物を環境温度で15時間撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウムを添加した。層を分離し、水性物質をDCMおよび酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残った淡黄色固体をDCMからゆっくり沈殿させ、濾過し、得られた物質を最少量の冷却DCMで洗浄し、表題化合物を白色粉末として得た。収量:64mg。MS:APCI477MH1HNMRδ133227255361370374382402431441532634698724。この中間体は下記の通り製造した:i-3--2-ヒドロキシ酪酸-2-アミノ-3-ベンジルオキシ-酪酸の2M硫酸溶液に、亜硝酸ナトリウムの水溶液を、反応の内部温度を0°C未満に保ちながら、2時間にわたり滴下した。反応混合物を-5°Cで6時間撹拌し、次いで室温で一晩温めた。混合物を50水性水酸化ナトリウムでpH4に調節し、次いで酢酸エチルを添加した。混合物を激しく撹拌し、濃硫酸でpH2に酸性化した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色結晶性固体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量:084g。MS:APCI211、MH1HNMRδ131399405416451469722738。ii-3-ブタン-12-ジオール-3--2-ヒドロキシ酪酸の生成物およびトリメチルボレートの無水テトラヒドロフラン溶液に、0°Cで、ボラン-ジメチルスルフィド錯体を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでさらにボラン-ジメチルスルフィド錯体を0°Cで添加し、反応混合物を室温でさらに2日間撹拌した。混合物を0°Cに冷却し、メタノールをゆっくり添加した。発泡が止んだとき、揮発物を蒸発させ、さらにメタノールを添加し、混合物を再び濃縮し、副題化合物を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。収量:068g。MS:APCI197、MH1HNMRδ125217277352377443469727739。iii-4--1-エチル-22-ジメチル-13-ジオキソラン撹拌している-3-ブタン-12-ジオールの生成物、p-トルエンスルホン酸1水和物および22-ジメトキシプロパンのトルエン溶液を、還流温度に30分加熱し、次いで無水硫酸ナトリウムを添加し、還流を25時間続けた。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、層を分離した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、副題化合物を無色液体として得た。収量:046g。1HNMRδ113137142360371399415464467724738。iv-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエタノールアンモニアを、一晩オーブン乾燥させた三首フラスコに、-78°Cに凝縮させ、それに、-4--1-エチル-22-ジメチル-13-ジオキソランの生成物のテトラヒドロフラン溶液を添加した。ナトリウムを、反応混合物が暗青色になるまで小片で添加し、次いでそれを-40°Cに温め、その温度で15時間放置し、その間さらにナトリウムを、青色があせたとき添加した。反応混合物を過剰の固体塩化アンモニウムでクエンチし、室温に温めた。エーテル、続いて注意深く水を添加した。層を分離し、水層をさらにエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を淡黄色液体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量:024g。1HNMRδ116137144367377393400405。v4-クロロ-2-チオ-6-{-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ}ピリミジン-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエタノールの生成物の乾燥THF溶液に、0°Cで、水素化ナトリウムを少しずつ、続いて、46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物を少しずつ添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:042g。MS:APCI417/419MH1HNMRδ124136140374403421440528644698711726731。viN-2-メチルチオ-6--1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドアゼチジン-1-スルホンアミド、トリス-ジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2--メチルチオ-6-オキシ-ピリミジンの生成物のジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、25分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:014g。MS:APCI517MH1HNMRδ123138143225377398409424437530632698711720726。実施例46N-2-メチルチオ-6--23-ジヒドロキシ-1-メチルプロピルオキシ-4-ピリミジニル-メタンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ-4-ピリミジニル-メタンスルホンアミドの生成物のDCM溶液に、塩化鉄6水和物を添加した。反応混合物を環境温度で2時間撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウムを添加した。層を分離し、水性物質DCMおよび酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残った黄色固体を10DCMのEt2O溶液から沈殿させ、濾過し、得られた物質を最少量のEt2Oで洗浄して、表題化合物を白色粉末として得た。収量:24mg。MS:APCI436、MH1HNMRδ1193293363403463534434484544574885165245987127197297431110。この化合物の中間体は下記の通り製造した:iN-2-メチルチオ-6--1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ-4-ピリミジニル-メタンスルホンアミドメタンスルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2--メチルチオ-6-オキシ-ピリミジンの副題生成物のジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、15分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:012g。MS:APCI476MH1HNMRδ123137142322376404423438530623697711722728。実施例47N-2-メチルチオ-6-{-23-ジヒドロキシ-1-メチルプロピルオキシ}-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドの生成物のDCM溶液に、塩化鉄6水和物を添加した。反応混合物を環境温度で1時間撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウムを添加した。層を分離し、水性物質DCMおよびEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残った淡黄色固体をDCMからゆっくり沈殿させ、濾過し、得られた物質を最少量の冷DCMで洗浄して、表題化合物を白色粉末として得た。収量:45mg。MS:APCI477MH1HNMRδ136227234267359365367378402436523631700710719723。この中間体は下記の通り製造した:i4-クロロ-2-チオ-6-{-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ}ピリミジン副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエタノールおよび46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物のTHF溶液および60水素化ナトリウムを使用して製造した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:037g。MS:APCI417/419MHiiN-2-メチルチオ-6--1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドアゼチジン-1-スルホンアミド、トリス-ジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2--メチルチオ-6-オキシ-ピリミジンの生成物のジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、20分冷却した。飽和塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:013g。MS:APCI517MH実施例48N-2-メチルチオ-6-{-23-ジヒドロキシ-1-メチルプロピルオキシ}-4-ピリミジニル-1-ピペラジンスルホンアミドtert-ブチル4-{チオ-6-{-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ}ピリミジン-4-イルアミノスルホニル}ピペラジン-1-カルボキシレートの生成物の10トリフルオロ酢酸/DCM溶液を、室温で1時間撹拌した。混合物を真空で蒸発乾固した。得られた粗油状物を逆相HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:40mg。MS:APCI506MH1HNMRδ114299305311317325340354361434441454481503582709716726735743この化合物の中間体は下記の通り製造した:itert-ブチル4-{チオ-6-{-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ}ピリミジン-4-イルアミノスルホニル}ピペラジン-1-カルボキシレート副題化合物を11-ジメチルエチル4-スルファモイルピペラジン-1-カルボキシレートの生成物、026gおよび4-クロロ-2-チオ-6-{-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ}ピリミジンの生成物から、実施例1、工程に概説の方法に従い製造した。収量:028gMS:APCI644M-H実施例495--N-{2-チオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシピリミジン-4-イル}フラン-2-スルホンアミド5--N-{2-チオ-6--1-メチル-2-エトキシピリミジン-4-イル}フラン-2-スルホンアミドの生成物のメタノール溶液に、パラトルエンスルホン酸水和物およびアニソールを添加した。室温で2日間撹拌後、H2Oを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で蒸発乾固した。得られた粗固体を逆相HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:10mg。MS:APCI541MH1HNMRδ128239370376420433437451531641699708711717722721この中間体は下記の通り製造した:iメチル5-スルホニル-2-フロエートメチル5--2-フロエートのDCM溶液に、tert-ブチルアミンを添加した。室温で2日間撹拌後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を真空で蒸発乾固した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、副題化合物を泡状物として得た。収量:275g。MS:APCI260M-Hii5--N-フラン-2-スルホンアミドメチル5-スルホニル-2-フロエートの生成物のメタノール溶液に、アゼチジンを添加した。室温で5時間撹拌後、混合物を真空で蒸発乾固した。得られた残渣をEtOAcとH2Oに分配した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、真空で蒸発乾固した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:3g。MS:APCI287MHiii5-フラン-2-スルホンアミド5--N-フラン-2-スルホンアミドの生成物のトリフルオロ酢酸溶液を、室温で撹拌した。18時間後、混合物を真空で蒸発乾固した。得られた油状物をEt2Oでトリチュレートし、濾過し、副題化合物を白色固体として得た。収量:175g。MS:APCI231MHiv5--N-{2-チオ-6--1-メチル-2-エトキシピリミジン-4-イル}フラン-2-スルホンアミド副題化合物を5-フラン-2-スルホンアミドの生成物および4-クロロ-2-メチルチオ-6--1-メチル-2-エトキシ-ピリミジンの生成物から、実施例1、工程に概説の方法に従い製造した。収量:025gMS:APCI781M-H実施例50N--5-チオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニル-2-フルアミドエチル-2-カルボニル-2-フリル}スルホニルアミノ-2-チオピリミジン-4-イル}オキシプロパノエートの生成物のTHF溶液に、リチウムボロハイドライドを0°Cで滴下した。混合物を室温に温め、18時間撹拌した。0°Cに冷却後、1NHClをゆっくり添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空で蒸発乾固した。得られた粗油状物を逆相HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:90mg。MS:APCI555M-H1HNMRδ127144369375433438526533623632698708709717721723この中間体は下記の通り製造した:iN--5-シアノフラン-2-スルホンアミド5-ホルミルフラン-2-スルホン酸ナトリウム塩、およびヒドロキシルアミンヒドロクロライドのH2Oおよび酢酸中の溶液を、60°Cで4時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空で除去した。粗残渣をEt2Oでトリチュレートし、高真空下で乾燥させ、粗薄褐色固体を得た。この物質のオキシ塩化リン溶液を60°Cで18時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷水とEtOAcに分配した。水層を分離し、さらにEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で蒸発乾固し、粗褐色油状物を得た。この粗油状物のDCM溶液に、tert-ブチルアミンを添加した。室温で2日間撹拌後、混合物をセライトを通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を真空で蒸発乾固した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:10g。MS:APCI227M-Hii5--N--2-フルアミドN--5-シアノフラン-2-スルホンアミドの生成物のトリフルオロ酢酸溶液を室温で24時間撹拌した。混合物を真空で蒸発乾固し、粗黄色油状物を残して、それをEt2Oでトリチュレートし、濾過し、副題化合物を白色固体として得た。収量:025g。MS:APCI245M-Hiiiエチル-2-カルボニル-2-フリル}スルホニルアミノ-2-チオピリミジン-4-イル}オキシプロパノエート副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、5--N--2-フルアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルの生成物のジオキサン中の混合物を使用して製造した。精製はEt2Oでのトリチュレーションであり、副題化合物を白色固体として得た。収量:025gMS:APCI599MH実施例515-シアノ-N-{2-チオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシピリミジン-4-イル}フラン-2-スルホンアミド5-シアノ-N-{2-チオ-6--1-メチル-2-エトキシピリミジン-4-イル}フラン-2-スルホンアミドの生成物のメタノール溶液に、パラトルエンスルホン酸水和物およびアニソールを添加した。室温で5時間撹拌後、H2Oを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で蒸発乾固した。得られた粗固体を逆相HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:20mg。MS:APCI481MH1HNMRδ128371376434438529533631700711715718721724この中間体は下記の通り製造した:i5-シアノフラン-2-スルホンアミドN--5-シアノフラン-2-スルホンアミドの生成物のトリフルオロ酢酸溶液を、室温で24時間撹拌した。混合物を真空で蒸発乾固し、粗黄色油状物を残し、それをEt2Oでトリチュレートし、濾過した。濾液を真空で蒸発乾固し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:029g。MS:APCI171M-Hii5-シアノ-N-{2-チオ-6--1-メチル-2-エトキシピリミジン-4-イル}フラン-2-スルホンアミド副題化合物を5-シアノフラン-2-スルホンアミドの生成物および4-クロロ-2-メチルチオ-6--1-メチル-2-エトキシ-ピリミジンの生成物から、実施例1、工程に概説の方法に従い製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン副題化合物を黄色固体として得た。収量:025gMS:APCI723M-H実施例52N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-スルホンアミド表題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物のジオキサン中の混合物を使用して製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、表題化合物を薄黄色泡状物として得た。収量:019g。MS:APCI510MH1HNMRδ3263773864476086677137337408371116この化合物の中間体は下記の通り製造した:i4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-スルホンアミド副題化合物を実施例15、工程に概説の方法に従い、2-ピペラジン-1-イルピリミジンおよびスルファミドのジオキサン溶液を使用して製造し、副題化合物を白色固体として得た。収量:206g。1HNMRδ300383668681839実施例53N-{5-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニル-4-メチル-13-チアゾル-2-イル}アセトアミド表題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、N-5--4-メチル-13-チアゾル-2-イルアセトアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物のジオキサン中の混合物を使用して製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、表題化合物を黄色固体として得た。収量:85mg。MS:APCI502MH1HNMRδ226257390438632703719この中間体は下記の通り製造した:iN-{5-スルホニル-4-メチル-13-チアゾル-2-イル}アセトアミド2--4-メチル-13-チアゾール-5-スルホニルクロライドのDCM中の懸濁液に、tert-ブチルアミンを添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物をベージュ色泡状物として得た。収量11g。MS:APCI292MHiiN-5--4-メチル-13-チアゾル-2-イルアセトアミドN-{5-スルホニル-4-メチル-13-チアゾル-2-イル}アセトアミドのTFA溶液を、室温で3日間撹拌した。混合物を蒸発させ、TFAに再溶解し、さらに1日間撹拌した。蒸発により、得られた油状物をDCMと共沸し、Et2Oと共沸し、副題化合物をベージュ色固体として得た。収量07g。MS:APCI236MH実施例542-アミノ-N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-4-メチル-13-チアゾール-5-スルホンアミド表題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、2-アミノ-4-メチル-13-チアゾール-5-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物のジオキサン中の混合物を使用して製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、Et2Oと共沸し、表題化合物をベージュ色固体として得た。収量:015g。MS:APCI460MH1HNMRδ2423914566077187357551191この化合物の中間体は下記の通り製造した:i2-アミノ-4-メチル-13-チアゾール-5-スルホンアミドN-5--4-メチル-13-チアゾル-2-イルアセトアミドの生成物のヒドラジン水和物中の懸濁液を室温で4時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物をオフホワイト色固体として得た。収量023g。MS:APCI194MH実施例55N-チオ-6-{-23-ジヒドロキシ-1-メチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イルメタンスルホンアミドN-チオ-6-{-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ}ピリミジン-4-イルメタンスルホンアミドのMeOH溶液に、TFAを添加し、反応物を室温で20時間撹拌した。混合物を蒸発させ、飽和炭酸ナトリウム溶液に懸濁し、次いで氷酢酸で撹拌しながらpH5に再酸性化した。得られた固体を回収し、H2Oで洗浄し、乾燥させ、表題化合物をクリーム色固体として得た。収量017g。MS:APCI436MH1HNMRδ118326336362445460493517597717735740この化合物の中間体は下記の通り製造した:iN-チオ-6-{-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ}ピリミジン-4-イルメタンスルホンアミド副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、メタンスルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-チオ-6-{-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ}ピリミジンの生成物のジオキサン中の混合物を使用して製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:025g。MS:APCI476MH実施例56N-チオ-6-{-23-ジヒドロキシ-1-メチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イルモルホリン-4-スルホンアミドN-チオ-6-{-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ}ピリミジン-4-イルモルホリン-4-スルホンアミドのMeOH溶液にTFAを添加し、反応物を室温で20時間撹拌した。混合物を蒸発させ、飽和炭酸ナトリウム溶液に懸濁し、次いで氷酢酸で撹拌しながらpH5に再び酸性化した。得られた固体を回収し、H2Oで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た。収量015g。MS:APCI507MH1HNMRδ1183183333604444604895206037167381113この化合物の中間体は下記の通り製造した:iN-チオ-6-{-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ}ピリミジン-4-イルモルホリン-4-スルホンアミド副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、4-モルホリンスルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-チオ-6-{-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ}ピリミジンの生成物のジオキサン中の混合物を使用して製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、副題化合物をオフホワイト色泡状物として得た。収量:020g。MS:APCI547MH実施例57N-2-チオ-6-ピリミジン-4-イルメタンスルホンアミドメタンスルホンアミド、トリス-ジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-チオ-6-ピリミジンの生成物のジオキサン中の混合物を100°Cで18時間加熱した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相HPLCで、アセトニトリル/水性01TFA混合物で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:30mg。MS:APCI378MH1HNMRδ252321444673699710721724この化合物の中間体は下記の通り製造した:i4-クロロ-2-チオ-6-ピリミジン46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物のTHF溶液に、ナトリウムメタンチオラートを添加した。混合物を室温に温め、撹拌を2時間続けた。飽和塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色固体として得た。収量:151g。MS:APCI317/319M-H実施例58N-2-チオ-6-ピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドアゼチジン-1-スルホンアミド、トリス-ジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-チオ-6-ピリミジンの生成物のジオキサン中の混合物を100°Cで18時間加熱した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相HPLCで、アセトニトリル/水性01酢酸アンモニウム混合物で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:50mg。MS:APCI419MH1HNMRδ225251401443681698710721724実施例59N-2-チオ-6-ピリミジン-4-イルモルホリン-4-スルホンアミド4-モルホリンスルホンアミド、トリス-ジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-チオ-6-ピリミジンの生成物のジオキサン中の混合物を100°Cで18時間加熱した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相HPLCで、アセトニトリル/水性01酢酸アンモニウム混合物で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:30mg。MS:APCI449MH1HNMRδ251330372443673700710721724実施例60N-2-メチルチオ-6-{-23-ジヒドロキシ-1-メチルプロピルオキシ}-4-ピリミジニル-1-モルホリンスルホンアミドN-2-メチルチオ-6--1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ-4-ピリミジニル-1-モルホリンスルホンアミドの生成物のDCM溶液に、塩化鉄6水和物を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後さらに塩化鉄6水和物を添加した。さらに3時間後、飽和水性重炭酸ナトリウムを添加した。層を分離し、水性物質DCMおよびEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残った固体を逆相HPLCで精製して、表題化合物を白色粉末として得た。収量:23mgMS:APCI507MH1HNMRδ131329332360380436436531623699710720723。この化合物の中間体は下記の通り製造した:iN-2-メチルチオ-6--1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ-4-ピリミジニル-1-モルホリンスルホンアミドモルホリン-4-スルホンアミド、トリス-ジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-チオ-6-{-1--22-ジメチル-13-ジオキソラン-4-イルエトキシ}ピリミジンの生成物の無水ジオキサン中の混合物を、100°C、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、20分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでEtOAcおよびイソヘキサン1:19から2:3の混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色ゴムとして得た。収量:0165gMS:APCI547MH実施例61N-2-メチルチオ-6-{-23-ジヒドロキシ-1-メチルプロピルオキシ}-4-ピリミジニル-1-アゼチジンスルホンアミドN-チオ-6-{-1--14-ジオキサスピロ45デク-2-イルエトキシ}ピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドの生成物のDCM溶液に、塩化鉄6水和物を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後さらに塩化鉄6水和物を添加した。3日間、-18°Cの後、H2OおよびDCMを添加した。層を分離し、水性物質をさらにDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。TFAおよびDCMを残渣に添加し、反応混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムとDCMに分配し、次いで2M水性塩酸で中和し、層を分離し、水性物質をさらにDCMで抽出した。DCM抽出物をゆっくり蒸発させ、得られた固体を最少量の冷DCMで洗浄して、表題化合物を白色粉末として得た。収量:11mgMS:APCI477MH1HNMRδ136227359365368378402437523631699711719723。この中間体は下記の通り製造した:i4-クロロ-2-チオ-6-{-1--14-ジオキサスピロ45デク-2-イルエトキシ}ピリミジン-1--14-ジオキサスピロ45デク-2-イルエタノールの乾燥THF溶液を0°Cに冷却し、それに水素化ナトリウム、続いて少しずつ46-ジクロロ-2--ピリミジンの生成物、0252gを添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色油状物を残し、それをシリカカラムクロマトグラフィーでEtOAcのイソヘキサン溶液05から4混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量:010gMS:APCI457/459MHiiN-チオ-6-{-1--14-ジオキサスピロ45デク-2-イルエトキシ}ピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドアゼチジン-1-スルホンアミド、トリス-ジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-チオ-6-{-1--14-ジオキサスピロ45デク-2-イルエトキシ}ピリミジンの生成物の無水ジオキサン中の混合物を、100°C、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、15分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでEtOAcおよびイソヘキサン1:19から3:7混合物を溶離剤として使用して、次いで逆相HPLCで精製し、副題化合物を無色ゴムとして得た。収量:43mgMS:APCI557MH実施例62N-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イル-4-エタンスルホニルピペラジン-1-スルホンアミド表題化合物を4-エタンスルホニルピペラジン-1-スルホンアミドの生成物および4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物から、実施例1、工程に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製した。収量:037gMS:APCI524MH1HNMRδ1173063233283884486067177337421122。この化合物の中間体は下記の通り製造した:i4-エタンスルホニルピペラジン-1-スルホンアミド1-エタンスルホニルピペラジンのジオキサン溶液に、スルファミドを添加した。反応物を、次いで100°Cで24時間加熱した。反応物を冷却し、その後真空濃縮した。残渣をEt2O中で4時間撹拌し、混合物を濾過し、生成物を白色固体として得た。収量:13g。1HNMRδ121302309328689。実施例63N-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イル-3-オキソピペラジン-1-スルホンアミド表題化合物を3-オキソピペラジン-1-スルホンアミドの生成物および4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物から、実施例1、工程に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、白色固体として得た。この固体をEtOAcおよびEt2Oに溶解し、1N水酸化ナトリウムで抽出した。塩基性溶液をEt2Oで洗浄し、希塩酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機溶液をH2Oで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、生成物を黄色泡状物として得た。収量:40mgMS:APCI446MH1HNMRδ3193433803884486037177347418071129。この化合物の中間体は下記の通り製造した:i3-オキソピペラジン-1-スルホンアミド副題化合物を実施例62、工程に概説の方法に従い、2-オキソピペラジンおよびスルファミドを使用して製造し、ベージュ色固体を得た。収量:083g。1HNMRδ314325350702804。実施例64N-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イル-11-ジオキソチオモルホリン-4-スルホンアミド表題化合物を11-ジオキソチオモルホリン-4-スルホンアミド8766776および4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物から、実施例1、工程に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製した。収量:048gMS:APCI481MH1HNMRδ324371389449601717734740。実施例654-O-{6-アミノ-2-チオピリミジン-4-イル}-25-ジデオキシ-D-スレオ-ペンチトール4-O-{6-アミノ-2-チオピリミジン-4-イル}-25-ジデオキシ-13-O--D-スレオ-ペンチトールの生成物のMeOH溶液に、TFAを滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をEtOAcに再溶解し、その後真空で直接シリカ上に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで50EtOAc/50イソヘキサンで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:32mgMS:APCI489MH1HNMRδ125129173180225388396402432440512520632699710721725この中間体は下記の通り製造した:i-2-{tert-ブチルシリルオキシ}プロパン酸-2-ヒドロキシプロパン酸のDMF溶液に、TBDPSClおよびイミダゾールを添加した。反応物を、次いで一晩、RTで撹拌した。反応物をEtOAcとH2Oに分配した。有機層を回収し、10クエン酸、H2Oおよび最後に塩水で洗浄した。有機層を、次いで回収し、乾燥させ、その後真空で濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、氷浴で冷却し、炭酸カリウムのH2O溶液を添加した。室温で6時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、残渣をH2Oで希釈した。pHを、次いで10クエン酸でpH4に調節し、水性層を3回EtOAcで抽出した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥させ、その後真空で濃縮し、副題化合物を無色油状物として得た。収量:75gMS:APCI327、MHiiエチル-4-{tert-ブチルシリルオキシ}-3-オキソペンタノエート-2-{tert-ブチルシリルオキシ}プロパン酸の生成物、785gのTHF溶液にCDIを添加し、反応物を室温で約15分撹拌した。別のフラスコで、の1Mヘプタン溶液をマロン酸水素エチルのTHF溶液に0°Cで添加した。この溶液を、次いでRTに温めた。アシルイミダゾール溶液を、次いでマグネシウム塩を含むフラスコに移し、反応物をその後2日間モニターした。反応が終了したとき、それを250mlの飽和水性NH4Cl溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を、次いでEt2Oで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して透明油状物を得て、それをシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、4EtOAc/96イソヘキサンで精製した。これにより、副題化合物を無色油状物として得た。収量:20g1HNMRδ103111119331407423431737752757766iii4-O-tert-ブチルシリル-25-ジデオキシ-D-グリセロ-ペンチトールエチル-4-{tert-ブチルシリルオキシ}-3-オキソペンタノエートの生成物のTHF溶液に、2MLiBH4のTHF溶液を添加した。反応物を、次いで室温で18時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを反応混合物に添加して、残っている全てのLiBH4を消費させた。反応混合物を、次いでEtOAcを使用して抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、その後真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、30EtOAc/70イソヘキサンで精製し、副題化合物を透明油状物として得た。収量:540mg1HNMRδ100103107161168363384736747765770iv4-O-tert-ブチルシリル-25-ジデオキシ-13-O--D-グリセロ-ペンチトール4-O-tert-ブチルシリル-25-ジデオキシ-D-グリセロ-ペンチトールの生成物および1--4-メトキシベンゼンのDCM溶液に、トス酸を添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、その後さらに1--4-メトキシベンゼンを添加し、さらに2時間RTで撹拌した。反応物を直接シリカ上に濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで10EtOAc/90イソヘキサンで精製した。これにより、副題化合物を透明無色油状物として得た。収量:045gMS:APCI477、MHv-1-2--13-ジオキサン-4-イルエタノール4-O-tert-ブチルシリル-25-ジデオキシ-13-O--D-グリセロ-ペンチトールの生成物、040gのTHF溶液に、TBAFを添加した。反応物を、次いで室温で18時間撹拌した。反応混合物を、次いで直接シリカ上に濃縮し、シリカゲルカラムクトマトグラフィーで、25EtOAc/75イソヘキサンで精製した。これにより、副題化合物を透明無色油状物として得た。収量:019gMS:APCI239MHvi2-O-{6-クロロ-2-チオピリミジン-4-イル}-14-ジデオキシ-35-O--D-スレオ-ペンチトール4-O-{6-クロロ-2-チオピリミジン-4-イル}-25-ジデオキシ-13-O--D-エリスロ-ペンチトール-1-2--13-ジオキサン-4-イルエタノールおよび46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物、025gの無水THF溶液に、室温で60水素化ナトリウムを添加した。18時間撹拌後、反応混合物をH2O溶液とEtOAcに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。有機物を回収し、乾燥させ、溶媒を真空で除去し、副題化合物を無色油状物として得た。残渣を、次いでシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、10EtOAc/90イソヘキサンで精製し、2個のジアステレオ異性体を分離した。2-O-{6-クロロ-2-チオピリミジン-4-イル}-14-ジデオキシ-35-O--D-スレオ-ペンチトール1HNMRδ136152159183196380390398426430440528533547643688696710724729737。収量:015g。4-O-{6-クロロ-2-チオピリミジン-4-イル}-25-ジデオキシ-13-O--D-エリスロ-ペンチトール1HNMRδ132152159186198379391401426431440535541546643686696709725730734。収量:020g。vii2-O-{6-アミノ-2-チオピリミジン-4-イル}-14-ジデオキシ-35-O--D-スレオ-ペンチトールアゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび2-O-{6-クロロ-2-チオピリミジン-4-イル}-14-ジデオキシ-35-O--D-スレオ-ペンチトールの生成物、最初に溶出したジアステレオ異性体のジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を水性塩化アンモニウム溶液とEtOAcに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。有機物を回収し、乾燥させ、溶媒を真空で除去し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:045g。MS:APCI609MH実施例664-O-{6-アミノ-2-チオピリミジン-4-イル}-25-ジデオキシ-D-エリスロ-ペンチトール4-O-{6-アミノ-2-チオピリミジン-4-イル}-25-ジデオキシ-13-O--D-エリスロ-ペンチトールの生成物のMeOH溶液に、TFAを滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をEtOAcに再溶解し、その後直接シリカ上で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーで、50EtOAc/50イソヘキサンで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:12mgMS:APCI489MH1HNMRδ129172177226383394399407437518524632699710720724この化合物の中間体は下記の通り製造した:i4-O-{6-アミノ-2-チオピリミジン-4-イル}-25-ジデオキシ-13-O--D-エリスロ-ペンチトールアゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-O-{6-クロロ-2-チオピリミジン-4-イル}-25-ジデオキシ-13-O--D-エリスロ-ペンチトールの生成物、2番目に溶出したジアステレオ異性体のジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を水性塩化アンモニウム溶液とEtOAcに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。有機物を回収し、乾燥させ、溶媒を真空で除去し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:050g。MS:APCI6099MH実施例67N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル4-メチル-ピペラジン-1-スルホンアミドN-{2-チオ-6--1-メチル-2-エトキシピリミジン-4-イル}-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミドの生成物のDCM溶液に、TFAを滴下した。反応物を、次いで室温で、終了するまでその後3時間撹拌した。反応物を、次いで真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:45mgMS:APCI490MH1HNMRδ127231250336367377431441526532624700710719724この中間体は下記の通り製造した:i4-メチルピペラジン-1-スルホンアミド1-メチルピペラジンのジオキサン溶液に、スルファミドを添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中で18時間加熱した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAcとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量:640mg1HNMRδ218237294674iiN-{2-チオ-6--1-メチル-2-エトキシピリミジン-4-イル}-4-メチルピペラジン-1-スルホンアミド4-メチルピペラジン-1-スルホンアミドの生成物、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6--1-メチル-2-エトキシ-ピリミジンの生成物、050gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、1時間冷却した。反応混合物をDCMで希釈し、arbocelを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相HPLCで、TFA/MeCN系を使用して精製し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:022g。1HNMRδ127221233247324335429442542554626693708718731737741実施例68N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-14-ジアゼパン-1-スルホンアミドN-2-メチルチオ-6--1-メチル-2-エトキシ-4-ピリミジニル-スルファモイル-14-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの生成物、100mgのDCM溶液に、TFAを滴下した。反応物を、次いで室温で、終了までその後3時間撹拌した。反応物を、次いで真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:62mgMS:APCI490MH1HNMRδ113190197334355436442502508577711718729736737744この中間体は下記の通り製造した:i4-スルファモイル-14-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル14-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのジオキサン溶液に、スルファミドを添加し、反応混合物を、次いで還流温度で18時間加熱した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAcとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量:427g1HNMRδ140170177312323332344672iiN-{2-チオ-6--1-メチル-2-エトキシピリミジン-4-イル}-4-ピリミジニルスルファモイル-14-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-スルファモイル-14-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの生成物、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6--1-メチル-2-エトキシ-ピリミジンの生成物、050gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、3時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAcとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、副題化合物を透明無色油状物として得た。収量:011g1HNMRδ127143188309316324330334353428444547554603611693708718730735741実施例69N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-4-エチル-ピペラジン-1-スルホンアミドエチル-2-チオ-6-{スルホニルアミノ}ピリミジン-4-イルオキシプロパノエートの生成物のTHF溶液に、THF中2MLiBH4を添加した。反応物を、次いで18時間、RTで撹拌した。飽和NH4Clを、次いで反応混合物に添加し、それをDCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:45mgMS:APCI504MH1HNMRδ115124313250336367377431441532526624700710719724この化合物の中間体は下記の通り製造した:iエチル-2-チオ-6-{スルホニルアミノ}ピリミジン-4-イルオキシプロパノエート1-エチルピペラジンのジオキサン溶液に、スルファミドを添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中72時間加熱した。反応混合物をSCXに充填し、MeOH/NH3で溶出することにより精製した。溶離剤を、次いで真空で濃縮し、4-エチルピペラジン-1-スルホンアミドを白色固体として得た。4-エチルピペラジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルの生成物、050gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAcとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0720gMS:APCI546MH実施例70N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル-4-ピペラジン-1-スルホンアミドエチル-2-チオ-6-{スルホニルアミノ}ピリミジン-4-イルオキシプロパノエートの生成物のTHF溶液に、THF中2MLiBH4を添加した。反応物を、次いで18時間、RTで撹拌した。飽和NH4Clを、次いで反応混合物に添加し、それをDCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:10mgMS:APCI553MH1HNMRδ116337341346351375379440448511517601713721731739828この化合物の中間体は下記の通り製造した:iエチル-2-チオ-6-{スルホニルアミノ}ピリミジン-4-イルオキシプロパノエート1-ピリジン-4-イルピペラジンのジオキサン溶液に、スルファミドを添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中72時間加熱した。反応混合物をSCXに充填し、MeOH/NH3で溶出することにより精製した。溶離剤を、次いで真空で濃縮し、4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-スルホンアミドを白色固体として得た。4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルの生成物、0350gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAcとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0720gMS:APCI595MH実施例71N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル--3-エチルピペラジン-1-スルホンアミドエチル-2-チオ-6-{-3-エチルピペラジンスルホニルアミノ}ピリミジン-4-イルオキシプロパノエートの生成物のTHF溶液に、THF中2MLiBH4を添加した。反応物を、次いで18時間、RTで撹拌した。飽和NH4Clを、次いで反応混合物に添加し、それをDCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:70mgMS:APCI504MH1HNMRδ087128153163163173279288295308361380397405408416433444528536628699712719724この化合物の中間体は下記の通り製造した:iエチル-2-チオ-6-{-3-エチルピペラジン-1-スルホンアミドスルホニルアミノ}ピリミジン-4-イルオキシプロパノエート-3-エチルピペラジンのジオキサン溶液に、スルファミドを添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中3日間加熱した。反応混合物をSCXに充填し、MeOH/NH3で溶出することにより精製した。溶離剤を、次いで真空で濃縮し、-3-エチルピペラジン-1-スルホンアミドを白色固体として得た。-3-エチルピペラジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルの生成物、0350gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAcとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0705gMS:APCI546MH実施例72N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル--35-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミドエチル-2-チオ-6-{-35-ジメチルピペラジンスルホニルアミノ}ピリミジン-4-イルオキシプロパノエートの生成物、050gのTHF溶液に、THF中2MLiBH4を添加した。反応物を、次いで18時間、RTで撹拌した。飽和NH4Clを、次いで反応混合物に添加し、それをDCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:80mgMS:APCI504MH1HNMRδ113301321337357433443476481497505581709717726735739745この化合物の中間体は下記の通り製造した:iエチル-2-チオ-6-{-35-ジメチルピペラジンスルホニルアミノ}ピリミジン-4-イルオキシプロパノエート-26-ジメチルピペラジンのジオキサン溶液に、スルファミドを添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中72時間加熱した。反応混合物をEtOAcとH2Oに分配し、水性EtOAcで再抽出した。回収した有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、-35-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミドを白色固体として得たを得た。-35-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルの生成物、05gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAcとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0940gMS:APCI546MH実施例73N-{2-チオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシピリミジン-4-イル}-9-メチル-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-スルホンアミドエチル-2-チオ-6-{スルホニルアミノ}ピリミジン-4-イルオキシプロパノエートの生成物、035gのTHF溶液に、THF中2MLiBH4を添加した。反応物を、次いで18時間、室温で撹拌した。飽和NH4Clを、次いで反応混合物に添加し、それをDCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量20mgMS:APCI530MH1HNMRδ127132140165180254291305339348365375403411416424432446522528619698708720732この化合物の中間体は下記の通り製造した:iエチル-2-チオ-6-{スルホニルアミノ}ピリミジン-4-イルオキシプロパノエート9-メチル-39-ジアザビシクロ421ノナンの14-ジオキサン溶液にスルファミドを添加し、反応混合物を、次いで還流温度で14-ジオキサン中72時間加熱した。反応混合物をSCXに充填し、7NNH3/MeOHで溶出することにより精製した。溶離剤を、次いで真空で濃縮し、9-メチル-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-スルホンアミドを黄色固体として得た。9-メチル-39-ジアザビシクロ421ノナン-3-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルの生成物、025gの14-ジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAcとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量035gMS:APCI572MH実施例74N-2-メチルチオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ-4-ピリミジニル--3-メチルピペラジン-1-スルホンアミドエチル-2-チオ-6-{-3-メチルピペラジン-1-スルホンアミドスルホニルアミノ}ピリミジン-4-イルオキシプロパノエートの生成物のTHF溶液に、THF中2MLiBH4を添加した。反応物を、次いで18時間、RTで撹拌した。飽和NH4Clを、次いで反応混合物に添加し、それをDCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:35mgMS:APCI490MH1HNMRδ136161281303320339367384422444529537618702711713719この化合物の中間体は下記の通り製造した:iエチル-2-チオ-6-{-3-メチルピペラジンスルホニルアミノ}ピリミジン-4-イルオキシプロパノエート-2-メチルピペラジンのジオキサン溶液に、スルファミドを添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中3日間加熱した。反応混合物をEtOAcとH2Oに分配し、水性EtOAcで再抽出した。回収した有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、-3-メチルピペラジン-1-スルホンアミドを白色固体として得た。-3-メチルピペラジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルの生成物、050gのジオキサンの中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAcとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0940gMS:APCI532MH実施例75N-チオ-6-{-2-ヒドロキシ-メチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イル-14-ジアゼパン-1-スルホンアミドN-チオ-6-{-2-ヒドロキシ-メチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イル-tert-ブチル4--14-ジアゼパン-1-カルボキシレートをDCMに溶解し、溶けるまで撹拌した。この溶液に、TFAを添加した。反応物を、次いで室温で一晩撹拌した。反応物を、次いで真空で濃縮し、得られた黄色残渣をHPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:76mgMS:APCI504MH1HNMRδ104114196202316324341345366374441449499505509714723731740865872この化合物の中間体は下記の通り製造した:iN-チオ-6-{-2-ヒドロキシ-メチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イル-tert-ブチル4--14-ジアゼパン-1-カルボキシレート4-スルファモイル-14-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの生成物、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび-3-チオピリミジン-4-イル}オキシブタン-2-オールの生成物、0541gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、15分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:16gMS:APCI604MH実施例76N-チオ-6-{-2-ヒドロキシ-メチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イル--35-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミド-26-ジメチルピペラジンのジオキサン溶液に、スルファミドを添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中3日間加熱した。反応混合物をEtOAcとH2Oに分配し、水性EtOAcで再抽出した。回収した有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、-35-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミドを白色固体として得た。-35-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび-3-チオピリミジン-4-イル}オキシブタン-2-オールの生成物、0541gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、20分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:80mgMS:APCI518MH1HNMRδ116122133289296337348378385399404440450509516599707721730736実施例77N-チオ-6-{-2-ヒドロキシメチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イル-ピペラジン-1-スルホンアミドN-チオ-6-{-2-ヒドロキシメチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イルtert-ブチル4-ピペラジン-1-カルボキシレートをDCMに溶解し、均質になるまで室温で撹拌した。TFAを、次いでゆっくり添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、MeOHに溶解し、分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:25mgMS:APCI490MH1HNMRδ102109301305314318364371432442469473487494584710717727734740746この化合物の中間体は下記の通り製造した:iN-チオ-6-{-2-ヒドロキシメチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イルtert-ブチル4-ピペラジン-1-カルボキシレート4--11-ジメチルエチルエステル-1-ピペラジンカルボン酸、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび-3-チオピリミジン-4-イル}オキシブタン-2-オールの生成物、0541gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、15時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAcとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:145gMS:APCI590MH実施例78N-チオ-6-{-2-ヒドロキシメチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドN-チオ-6-{-2-ヒドロキシメチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イル2--1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの生成物、054gを、MeOH中7NNH3溶液に添加し、密封し、室温で1時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:180mgMS:APCI537MH1HNMRδ098104295330360367422425427478485563709715721723726739756761この中間体は下記の通り製造した:iN--2--1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド2--1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロライドのDCM溶液に、2-メチルプロパン-2-アミンを添加した。反応物を、次いで室温で18時間撹拌した。反応物をH2OとDCMに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を無色油状物として得た。収量:356g1HNMRδ110295302380386479486737749763772ii1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドN--2--1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの生成物、178gをTFAに溶解し、室温で96時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、50EtOAc/50イソヘキサンで精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量:065g1HNMRδ295302380386480485738743764777iiiN-チオ-6-{-2-ヒドロキシメチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イル2--1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの生成物、065g、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび-3-チオピリミジン-4-イル}オキシブタン-2-オールの生成物、0432gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、20分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、50EtOAc/50イソヘキサンで精製し、副題化合物を透明油状物として得た。収量:054gMS:APCI633MH実施例79N-{2-チオ-6--2-ヒドロキシ-1-エトキシピリミジン-4-イル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド表題化合物を実施例34に概説の方法に従い、N-{6--2-{tert-ブチルシリルオキシ}-1-エトキシ-2-チオピリミジン-4-イル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミドの生成物のTHF溶液およびTHF中テトラブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液を使用して製造し、表題化合物を白色固体として得た。収量:30mg。MS:APCI530MH1HNMRδ0981043473563674405146177077187287417798001157この中間体は下記の通り製造した:i-4--22-ジメチル-13-ジオキソラン22-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-メタノールのDMSO溶液に、粉末水酸化カリウムを0°Cで少しずつ添加し、次いで室温に温めた。2-ヨード-プロパンを混合物に0°Cで添加し、次いで72時間、室温で撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をH2O、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:2g1HNMRδ108126131330343351361394400408415ii-3-イソプロポキシプロパン-12-ジオールアセチルクロライドをMeOH溶液に0°Cで撹拌しながら5分滴下した。MeOH中の-4--22-ジメチル-13-ジオキソランの生成物を反応混合物に滴下した。溶液を、次いで室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量:08g1HNMRδ107321337347355iii-1-{tert-ブチルシリルオキシ}-3-イソプロポキシプロパン-2-オール副題化合物を実施例34、工程に概説の方法に従い、-3-イソプロポキシプロパン-12-ジオールの生成物のDCM溶液、tert-ブチルジメチルシリルクロライド、トリエチルアミンおよび4-ピリジンを0°Cで使用して製造し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:186g1HNMRδ007091111326335337345349361463iv4--2-{tert-ブチルシリルオキシ}-1-エトキシ-6-クロロ-2-チオピリミジン副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物、-1-{tert-ブチルシリルオキシ}-3-イソプロポキシプロパン-2-オールの生成物、THFおよび60水素化ナトリウムを使用して製造し、副題化合物を無色油状物として得た。収量:056gMS:APCI519/521MHvN-{6--2-{tert-ブチルシリルオキシ}-1-エトキシ-2-チオピリミジン-4-イル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、アゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム、4--2-{tert-ブチルシリルオキシ}-1-エトキシ-6-クロロ-2-チオピリミジンの生成物およびジオキサンの混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン50:70を溶離剤として使用して行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:90mgMS:APCI645MH実施例80N-{2-チオ-6--2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシピリミジン-4-イル}-12-ジメチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド表題化合物を実施例11に概説の方法に従い、エチル-2-チオ-6-{スルホニルアミノ}ピリミジン-4-イルオキシプロパノエートの生成物、リチウムボロハイドライドおよびTHFの混合物を使用して製造した。精製は、逆相HPLC、次いでトルエン、DCM、次いでEt2O/イソヘキサンでのトリチュレートにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:44mgMS:APCI486MH1HNMRδ1142273443493564415025146117087207257437921144この化合物の中間体は下記の通り製造した:iエチル-2-チオ-6-{スルホニルアミノ}ピリミジン-4-イルオキシプロパノエート副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、12-ジメチル-1H-イミダゾール-4-スルホン酸アミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム、2-6-クロロ-2-メチルチオ-4-ピリミジニルオキシ--プロパン酸エチルエステルの生成物およびジオキサンの混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでDCM/MeOHを溶離剤として使用して行い、表題化合物を黄色固体として得た。収量:025gMS:APCI528MH実施例812-{4-2--6-メトキシ-ピリミジン-4-イルスルファモイル-ピペラジン-1-イル}-NN-ジメチル-アセトアミドNN-ジメチル-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミドのジオキサン溶液に、スルファミドを添加した。反応混合物を、次いで還流温度で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、その後真空で濃縮し、中間体化合物をオフホワイト色固体として得た。収量:065g表題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、上記中間体化合物、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム、4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物およびジオキサンの混合物を使用して製造した。精製は、逆相HPLC、次いでMeOH、続いてDCMでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:024gMS:APCI517MH1HNMRδ300302341353364380397429454609708725733741実施例824-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-スルホン酸2--6-メトキシ-ピリミジン-4-イル-アミド表題化合物を実施例81に概説の方法に従い、1-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン、スルファミドおよびジオキサン。続いてトリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム、4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物およびジオキサンの混合物を使用して製造した。精製は、逆相HPLC、次いでMeOH、続いてDCMでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:023gMS:APCI523MH1HNMRδ277347396401451613707724734742799876実施例834--ピペラジン-1-スルホン酸2--6-メトキシ-ピリミジン-4-イル-アミド表題化合物を実施例81に概説の方法に従い、1--1-ピペラジン、スルファミドおよびジオキサン、続いてトリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム、4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物およびジオキサンの混合物を使用して製造した。精製は、逆相HPLC、次いでトルエン、MeOH、続いてDCMでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:015gMS:APCI516MH1HNMRδ153167192203210222313396399421434455608708725732740実施例844--ピペラジン-1-スルホン酸2--6-メトキシ-ピリミジン-4-イル-アミド表題化合物を実施例81に概説の方法に従い、N、N-ジメチル-3-ピペラジン-1-イルプロパン-1-アミン、スルファミドおよびジオキサンの混合物、続いてトリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム、4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物およびジオキサンを使用して製造した。精製は、逆相HPLC、次いでトルエン、MeOH、続いてDCMでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:014gMS:APCI517MH1HNMRδ185200248253278302311390449612713722730744実施例85ピペラジン-14-ジスルホン酸2--6-メトキシ-ピリミジン-4-イル-アミドジメチルアミド表題化合物をジメチルスルファモイルクロライドをN-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イルピペラジン-1-スルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩のDCM溶液に添加することにより製造した。精製は、逆相HPLC、次いでトルエン、DCM、続いてEt2Oでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:011gMS:APCI539MH1HNMRδ2733163303884486077117207297451128実施例86{4-2--6-メトキシ-ピリミジン-4-イルスルファモイル-ピペラジン-1-イル}-酢酸表題化合物を1MNaOHを{4-2--6-メトキシ-ピリミジン-4-イルスルファモイル-ピペラジン-1-イル}-酢酸エチルエステルの生成物のMeOH溶液への添加により製造した。精製は、逆相HPLC、次いでトルエン、DCM、続いてEt2Oでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:85mgMS:APCI490MH1HNMRδ299305339346353392447610705724735この化合物の中間体は下記の通り製造した:i{4-2--6-メトキシ-ピリミジン-4-イルスルファモイル-ピペラジン-1-イル}-酢酸エチルエステル副題化合物を60水素化ナトリウムを、N-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イルピペラジン-1-スルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩およびエチル2-ブロモアセテートのTHF溶液に、少しずつ添加することにより製造した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、蒸発させて、副題化合物を油状物として得た。MS:APCI518MH実施例874--ピペラジン-1-スルホン酸2--6-メトキシ-ピリミジン-4-イル-アミド表題化合物を実施例24に概説の方法に従い、{4-2--6-メトキシ-ピリミジン-4-イルスルファモイル-ピペラジン-1-イル}-酢酸エチルエステルの生成物、リチウムボロハイドライドのTHF中の混合物を使用して製造した。精製は逆相HPLC、次いでトルエン、MeOH、続いてDCMでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:13mgMS:APCI476MH1HNMRδ252261334365391447614704719735実施例88-107の合成実施例88-107を、下記方法を使用して合成した:-アルデヒドのNMP溶液に、N-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イルピペラジン-1-スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩をNMP溶液として添加し、続いて樹脂結合シアノボロハイドライドおよび酢酸を添加した。反応混合物を48時間撹拌し、次いで樹脂を除去するために濾過し、続いて遠心分離し、蒸発乾固した。生成物をLCMS指示精製により精製し、表題化合物を得た。実施例108N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-スルホンアミド表題化合物を実施例15に概説の方法に従い、tert-ブチル4-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニルピペラジン-1-カルボキシレートの生成物、トリフルオロ酢酸およびDCMを使用して製造した。精製は、逆相HPLC、次いでMeOH、続いてEt2Oでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:40mgMS:APCI448MH1HNMRδ315324336348392450610722749763874この中間体は下記の通り製造した:i4-クロロ-2-チオ-6-メトキシピリミジン副題化合物を実施例35、工程に概説の方法に従い、46-ジクロロ-2-チオピリミジン、メタノールおよび60水素化ナトリウムを使用して製造した。収量:057g。1HNMRδ393441443643699705725732740746iitert-ブチル4-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニルピペラジン-1-カルボキシレート副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、4-クロロ-2-チオ-6-メトキシピリミジンの生成物、4--11-ジメチルエチルエステル-1-ピペラジンカルボン酸の生成物、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウム、およびジオキサンを使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を白色固体として得た。収量:026gMS:APCI546M-H実施例109N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-3-ヒドロキシアゼチジン-1-スルホンアミド表題化合物を実施例34に概説の方法に従い、3-{tert-ブチルシリルオキシ}-N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アゼチジン-1-スルホンアミドの生成物およびTHF中テトラブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液を使用して製造した。精製は、逆相HPLC、次いでMeOH、Et2O、続いてイソヘキサンでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:40mgMS:APCI419MH1HNMRδ3703863974294394465796167107187327411123この中間体は下記の通り製造した:i3--アゼチジン-1-スルホンアミド副題化合物を実施例15、工程に概説の方法に従い、3--アゼチジン、ジオキサンおよびスルファミドを使用して製造した。単離は、過剰のスルファミドを除去するために濾過により行い、濾液を、次いで真空で濃縮し、副題化合物を褐色油状物として得た。収量:12gMS:APCI389M-Hii3-{tert-ブチルシリルオキシ}-N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アゼチジン-1-スルホンアミド副題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物、3--アゼチジン-1-スルホンアミドの生成物、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよびジオキサンの混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して行い、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:012gMS:APCI657MH実施例110N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-N-2-エチル-N-メチルスルファミド表題化合物を実施例1、工程に概説の方法に従い、4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物、N-2-エチル-N-メチルスルファミド27052708に概説の方法に従い製造、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよびジオキサンの混合物を使用して製造した。精製は、逆相HPLC、次いでMeOH、続いてEt2Oでのトリチュレーションにより行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:012gMS:APCI448MH1HNMRδ284286333357393453605716724732745実施例111N-チオ-6-{-2-ヒドロキシメチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イル--2-メチルピペラジン-1-スルホンアミドN-チオ-6-{-2-ヒドロキシメチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イルtert-ブチル4-ピペラジン-1-カルボキシレートの生成物、065gをDCMに溶解し、均質になるまで室温で撹拌した。TFAを、次いでゆっくり添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、MeOHに溶解し、分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量105mg1HNMRδ1041141272822912973063193273363443673774144214414504985055917147217317411128MS:APCI5041MHこの中間体は下記の通り製造した:itert-ブチル-4--3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート-2-メチルピペラジン-1-スルホンアミドのジオキサン溶液に、スルファミドを添加し、反応混合物を、次いでを、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、ジオキサン中4時間冷却した。反応混合物をDCMとH2Oに分配し、水性DCMで再抽出した。回収した有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を透明無色油状物として得た。1HNMRδ111140284313332364372378393680iiN-チオ-6-{-2-ヒドロキシメチルプロピルオキシ}ピリミジン-4-イル-tert-ブチル-4--3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートtert-ブチル-4--3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートの生成物、0373g、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび-3-チオピリミジン-4-イル}オキシブタン-2-オールの生成物、0361gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、15時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAcとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量065gMS:APCI6045MH実施例112N-2-チオ-6-ピリミジン-4-イルメタンスルホンアミドメタンスルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび2-チオピリミジン-4-イル}オキシエタノールの生成物、0400gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:102mg1HNMRδ3283633684294474876037137197317431112MS:APCI3919MHこの化合物の中間体は下記の通り製造した:i2-チオピリミジン-4-イル}オキシエタノール46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物、5gおよびエチレングリコールのTHF溶液にNaHをゆっくり添加し、反応物を、次いで一晩、RTで撹拌した。反応混合物を、次いでEtOAcとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、10EtOAc/90イソ-Hexで精製し、副題化合物を透明油状物として得た。収量:24gMS:APCI332/334MH1HNMRδ390395442445448648698710724730実施例113N-2-チオ-6-ピリミジン-4-イルピペラジン-1-スルホンアミドN-2-チオ-6-ピリミジン-4-イルtert-ブチル4-ピペラジン-1-カルボキシレートの生成物、070gのDCM溶液に、TFAを添加した。反応物を、次いで室温で18時間撹拌した。反応物を、次いで真空で濃縮し、残渣を7NNH3/MeOHに溶解し、室温で1時間撹拌した。反応物を、次いで真空で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:33mgMS:APCI462MH1HNMRδ301305313317360364416438479587709717726735741746この化合物の中間体は下記の通り製造した:iN-2-チオ-6-ピリミジン-4-イルtert-ブチル4-ピペラジン-1-カルボキシレート4--11-ジメチルエチルエステル-1-ピペラジンカルボン酸の生成物、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび2-チオピリミジン-4-イル}オキシエタノールの生成物、0400gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:070gMS:APCI560M-H1HNMRδ3283633684294474876037137197317431112実施例114N-2-チオ-6-ピリミジン-4-イルモルホリン-4-スルホンアミドモルホリン-4-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび2-チオピリミジン-4-イル}オキシエタノールの生成物、0400gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:015gMS:APCI463MH1HNMRδ318360366430447488610713720731738739744実施例115N-2-チオ-6-ピリミジン-4-イル-アゼチジン-1-スルホンアミドアゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび2-チオピリミジン-4-イル}オキシエタノールの生成物、0400gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:013gMS:APCI433MH1HNMRδ2133653683914304474916167137197307387407451113実施例116N-{2-チオ-6-イソプロポキシピリミジン-4-イル}アゼチジン-1-スルホンアミドアゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-チオ-6-イソプロポキシピリミジンの生成物、0400gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:018gMS:APCI432MH1HNMRδ131226402441533632698710718728この化合物の中間体は下記の通り製造した:i4-クロロ-2-チオ-6-イソプロポキシピリミジン46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物、3gのプロパン-2-オール溶液に、NaHをゆっくり添加し、反応物を、次いで一晩、RTで撹拌した。反応混合物を、次いでDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:18g1HNMRδ126445523532677714722731739実施例117-3-アミノ-N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}ピロリジン-1-スルホンアミドtert-ブチル{-1-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニルピロリジン-3-イル}カルバメートの生成物、075gのDCM溶液に、TFAをゆっくり添加した。反応物を、次いで室温で18時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:70mgMS:APCI432MH1HNMRδ189202207220330356374381382443589712720728743この中間体は下記の通り製造した:itert-ブチル-1-ピロリジン-3-イルカルバメートtert-ブチル-ピロリジン-3-イルカルバメートのジオキサン溶液にスルファミドを添加し、反応物を110°Cで18時間加熱した。反応混合物を、次いでDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:144g1HNMRδ139167177198207282287306313315322330335393400672iitert-ブチル{-1-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニルピロリジン-3-イル}カルバメートtert-ブチル-1-ピロリジン-3-イルカルバメートの生成物、0525g、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物、0400gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、40分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:075gMS:APCI530M-H実施例118-3-アミノ-N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}ピロリジン-1-スルホンアミドtert-ブチル{-1-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニルピロリジン-3-イル}カルバメートのDCM溶液に、TFAをゆっくり添加した。反応物を、次いで室温で18時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量:017g1HNMRδ189202207220330356374381382443589712720728743MS:APCI4319MHこの中間体は下記の通り製造した:itert-ブチル-1-ピロリジン-3-イルカルバメートtert-ブチル-ピロリジン-3-イルカルバメートのジオキサン溶液に、スルファミドを添加し、反応物を110°Cで18時間加熱した。反応混合物を、次いでDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:169g1HNMRδ139168176198207282287306313315322329335392400672ii-3-アミノ-N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}tert-ブチル-1-ピロリジン-3-イルカルバメートtert-ブチル-1-ピロリジン-3-イルカルバメート、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物、0400gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、40分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た。収量:077gMS:APCI539M-H実施例119-3-アミノ-N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}ピロリジン-1-スルホンアミドtert-ブチル-4-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニル-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートのDCM溶液に、TFAをゆっくり添加した。反応物を、次いで室温で18時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:027gMS:APCI446MH1HNMRδ143307315326333360386395430437442601699710719722この中間体は下記の通り製造した:itert-ブチル-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート-2-メチルピペラジンのTHF溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネートを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を、次いでDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を透明油状物として得た。収量:11g1HNMRδ092138257270276281287299366374iitert-ブチル-4--3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートtert-ブチル-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートの生成物、11gのジオキサン溶液に、スルファミドを添加し、反応物を110°Cで18時間加熱した。反応混合物を、次いでDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:144g1HNMRδ110139300311327331363371379387679iiitert-ブチル-4-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニル-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートtert-ブチル-4--3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートの生成物、0554g、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物、0400gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、60分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:075gMS:APCI543M-H実施例120-3-アミノ-N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}--2-メチルピペリジン-1-スルホンアミドtert-ブチル-4-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニル-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートのDCM溶液に、TFAをゆっくり添加した。反応物を、次いで室温で18時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:018gMS:APCI446MH1HNMRδ143307315326333360386395430437442601699710719722この中間体は下記の通り製造した:itert-ブチル-4--3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートtert-ブチル-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートのジオキサン溶液に、スルファミドを添加し、反応物を110°Cで18時間加熱した。反応混合物を、次いでDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:066g1HNMRδ110140300311326334363371379387679iitert-ブチル-4-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニル-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレートtert-ブチル-4--3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物、0373gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、60分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:065gMS:APCI544M-H実施例121N-6-メトキシ-2-チオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドN-メチル-N-6-メトキシ-2-チオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドの生成物、017gのDCM溶液およびTFAを室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をEtOAcおよびイソヘキサンから再結晶し、表題生成物を白色固体として得た。収量:50mg。MS:APCI381MH1HNMRδ2123003353916137237291104。この中間体は下記の通り製造した:iN-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イル-N-メチルアゼチジン-1-スルホンアミド60水素化ナトリウムを、N-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドの無水DMF溶液に添加し、0°Cで窒素下撹拌した。反応混合物を、4-メトキシベンジルクロライドを1分にわたり滴下し、続いてヨウ化カリウムを添加したときに、さらに15分撹拌した。室温で18時間撹拌後、反応混合物をEtOAcとH2Oに分配した。水層を分離し、さらにEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をH2Oで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製した。生成物をさらにシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでDCM/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、副題生成物を白色固体として得た。収量:24g。MS:APCI523MHiiN-2-メチルスルホニル-6-メトキシピリミジン-4-イル-N-メチルアゼチジン-1-スルホンアミド、工程の生成物およびmCPBAのDCM中の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水性チオ硫酸ナトリウム溶液、水性NaHCO3、H2Oで洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下蒸発させた、副題生成物を黄色泡状物として得た。収量:318g。MS:APCI555MHiiiN-メチル-N-6-メトキシ-2-チオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミド60水素化ナトリウムを、工程の生成物および2-フェニルエチルチオールの無水DMF溶液に、窒素下撹拌しながら添加した。反応混合物を18時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。分離した有機溶液を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEt2O/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、生成物を白色固体として得た。収量:017g。MS:APCI501MH実施例122N-{6-メトキシ-2-メチルチオピリミジン-4-イル}アゼチジン-1-スルホンアミド表題化合物をN-メチル-N-6-メトキシ-2-メチルチオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドの生成物から、実施例121に概説の方法に従い製造した。粗物質を分取プレートクロマトグラフィーで、EtOAcと05の7NNH3/MeOHを溶離剤として使用して精製し、表題生成物を白色固体として得た。収量:31mg。MS:APCI368MH1HNMRδ209384439611747848。この化合物の中間体は下記の通り製造した:iN-メチル-N-6-メトキシ-2-メチルチオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミド60NaHを、4-ピリジルエタンチオールヒドロクロライドの無水DMF溶液に、窒素下で撹拌しながら一度に添加した。30分後、実施例121、工程の副題生成物を添加した。反応混合物をさらに18時間撹拌した。KOtBuを添加し、30分後、さらにKOtBuを添加した。10分後、KOtBu、続いて4-ピリジルメチルブロマイドヒドロブロマイドを添加した。反応混合物を5分撹拌し、EtOAcで希釈し、H2Oおよび水性Na2CO3で洗浄した。分離した有機溶液を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、生成物を黄色ゴムとして得た。収量:46mg。MS:APCI488MH実施例123N-{2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アゼチジン-1-スルホンアミド表題化合物をN-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イル-N-メチル-アゼチジン-1-スルホンアミドの生成物から、実施例121に概説の方法により製造した。粗物質を分取プレートクロマトグラフィーで、EtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、表題生成物を黄色ゴムとして得た。収量:31mg。MS:APCI392MH1HNMRδ2123904596157477667841113。この化合物の中間体は下記の通り製造した:iN-{2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イル-N-メチル}アゼチジン-1-スルホンアミド副題化合物を実施例121、工程の生成物およびメチルブロマイドから、実施例122、工程に概説の方法により製造した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、生成物をゴムとして得た。収量:60mgMS:APCI512MH実施例124N-{6-メトキシ-2-チオピリミジン-4-イル}アゼチジン-1-スルホンアミド表題化合物をN-メチル-N-2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドの生成物から、実施例121に概説の方法により製造した。粗物質を分取プレートクロマトグラフィーで、EtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、表題生成物をゴムとして得た。収量:18mg。MS:APCI367MH1HNMRδ204374381436602723730748。この化合物の中間体は下記の通り製造した:iN-メチル-N-6-メトキシ-2-チオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドKOtBuを、実施例121、工程の生成物およびフェニルメチルチオールのDMF中の混合物に窒素下撹拌しながら添加した。25時間後、60NaHを添加した。反応混合物をさらに18時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。分離した有機溶液を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、生成物をゴムとして得た。収量:45mg。MS:APCI487MH実施例125N-{6-メトキシ-2-2エチルチオピリミジン-4-イル}アゼチジン-1-スルホンアミド表題化合物をN-メチル-N-6-メトキシ-2-2-エチルチオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドの生成物から、実施例121に概説の方法により製造した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、生成物を白色固体として得た。収量:15mg。MS:APCI383MH1HNMRδ212322343372380598849858863。この化合物の中間体は下記の通り製造した:iN-メチル-N-6-メトキシ-2-チオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミド副題化合物を実施例121、工程の生成物および2-エタンチオールから、実施例124、工程に概説の方法により製造した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、生成物をゴムとして得た。収量:44mg。MS:APCI503MH実施例126N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-14-ジアゼパン-1-スルホンアミドtert-ブチル4-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニル-14-ジアゼパン-1-カルボキシレートの生成物、022gの1:1TFA:メタノール溶液を、室温で3時間撹拌し、次いで揮発物を蒸発させ、メタノール中7Mアンモニアを残渣に添加した。溶液を30分撹拌し、次いで揮発物を蒸発させ、得られた固体をメタノール、DCM、ジメチルスルホキシドおよびH2Oで洗浄し、表題化合物を白色粉末として得た。収量:51mgMS:APCI446MH1HNMRδ4DMSO190198317336349377441578711719728737742746。この化合物の中間体は下記の通り製造した:itert-ブチル4-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニル-14-ジアゼパン-1-カルボキシレートtert-ブチル4--14-ジアゼパン-1-カルボキシレート、トリス-ジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物、015gの無水ジオキサン中の混合物を、100°C、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、15分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでEtOAcおよびイソヘキサン1:19から3:7混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0223gMS:APCI546MH実施例127-N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-35-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミド-35-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミド、トリス-ジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物、020gの無水ジオキサン中の混合物を、100°C、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、15分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムおよびEtOAc、続いてH2Oを添加した。層を分離し、有機層をH2Oで抽出した。有機層を廃棄し、合わせた水性抽出物をさらにEtOAcで徹底的に抽出した。これらの抽出物を合わせ、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体をH2Oで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た。収量:0111gMS:APCI460MH1HNMRδ115244251308323357378443584712719729738745750。実施例1283-アミノ-N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アゼチジン-1-スルホンアミドtert-ブチル{1-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニルアゼチジン-3-イル}カルバメートの生成物、048gおよびTFAのメタノール溶液を、室温で15時間撹拌し、次いで揮発物を蒸発させ、メタノール中7Mアンモニアを残渣に添加した。溶液を2時間撹拌し、次いで揮発物を蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでメタノール中DCMの2-8混合物を使用して精製し、次いでさらに逆相HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:73mgMS:APCI418MH1HNMRδ364375383379390443593712719728738743748。この中間体は下記の通り製造した:itert-ブチル1-アゼチジン-3-イルカルバメートtert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメートヒドロクロライド、ProtonSpongeおよびスルファミドのジオキサン溶液を、還流温度で48時間加熱した。残渣をH2OとEtOAcに分配し、水層を、次いでさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を素早く2M水性塩酸で、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム、H2Oおよび飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を薄褐色粉末として得た。収量:044g1HNMRδ138355382409418687753。iitert-ブチル{1-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニルアゼチジン-3-イル}カルバメートtert-ブチル1-アゼチジン-3-イルカルバメート、トリス-ジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物、0400gの無水ジオキサン中の混合物を、100°C、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、15分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでEtOAcおよびイソヘキサン1:19から3:7混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:048gMS:APCI518MH実施例129N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-スルホンアミド3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-スルホンアミド、トリス-ジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムの混合物を4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物のジオキサン溶液で処理し、全体を、次いで還流温度で30分加熱した。H2O、続いて1N塩酸溶液を添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/DCMを溶離剤として使用して精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量:05g。MS:APCI433MH、APCI431M-H1HNMRδ1283703803854305706107187357431120実施例1303-アミノ-N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-3-メチルアゼチジン-1-スルホンアミドN-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-スルホンアミドのTHF溶液を、ジイソプロピルエチルアミンおよびメタンスルホニルクロライドで窒素下処理した。全体を室温で4時間撹拌した。溶媒を、次いで真空で蒸発させて乾固し、残渣をメタノール中7Nアンモニアで処理し、次いで密封容器中、75°Cで48時間加熱した。揮発物を、次いで真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで10メタノールのDCM溶液で溶出して精製し、副題生成物を無色ゴムとして得た。これをEt2Oおよびイソヘキサン混合物でトリチュレートし、濾過し、表題生成物を白色固体として得た。収量:50mg。MS:APCI432MH、APCI430M-H1HNMRδ145290380394440630710720実施例131N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-3-メチル-3-アゼチジン-1-スルホンアミドN-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-スルホンアミドのTHF溶液を、ジイソプロピルエチルアミンおよびメタンスルホニルクロライドで、窒素下処理した。全体を、室温で16時間撹拌した。混合物を、次いで33メチルアミンのエタノール溶液で処理し、次いで密封容器中、70°Cで24時間加熱した。揮発物を、次いで真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、10メタノールのDCM溶液で溶出して精製し、副題生成物を無色ゴムとして得た。これをエタノールでトリチュレートし、濾過し、表題生成物を白色固体として得た。収量:57mg。MS:APCI446MH、APCI444M-H1HNMRδ133235360380385440592710730740実施例132N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-4-グリシルピペラジン-1-スルホンアミド、塩酸塩tert-ブチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチルカルバメートの生成物、019gの10TFA/DCM溶液を、室温で3時間撹拌した。溶液を蒸発させ、次いでジオキサン中4NHClおよびMeOHに再溶解した。蒸発により粗残渣を得て、それをEt2Oでトリチュレートし、濾過し、真空オーブンで40°Cで一晩乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た。収量:140mg。MS:APCI487M-H1HNMRδ3203273413463533583863884486097137217377448061126この中間体は下記の通り製造したiN-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イルピペラジン-1-スルホンアミド、塩酸塩N-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イルピペラジン-1-スルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩の4NHCl/ジオキサン溶液およびEt2Oを室温で20分撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、残渣を真空オーブンで40°Cで2時間乾燥させ、副題化合物を白色固体として得た。収量:055g。MS:APCI432MHiitert-ブチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチルカルバメートN-グリシンのDMF溶液に、13-ジシクロヘキシカルボジイミドおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を添加した。室温で1時間撹拌後、N-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イルピペラジン-1-スルホンアミド、塩酸塩の生成物、027gおよびN-メチルモルホリンのDMF溶液を滴下し、撹拌を室温で24時間続けた。混合物を濾過し、DCMで濯ぎ、濾液を蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、副題化合物を泡状物として得た。収量:024gMS:APCI587M-H実施例1334-β-アラニル-N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}ピペラジン-1-スルホンアミド、塩酸塩表題化合物をtert-ブチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニルピペラジン-1-イル}-3-オキソプロピルカルバメートの生成物、022gから、実施例132に概説の方法に従い製造し、白色固体として得た。収量:015g。MS:APCI503MH1HNMRδ2662983193263453493513543884486087147207317397407447721124この化合物の中間体は下記の通り製造した:itert-ブチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アミノスルホニルピペラジン-1-イル}-3-オキソプロピルカルバメート副題化合物をN-β-アラニンから、実施例132、工程に概説の方法に従い製造した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、副題化合物を泡状物として得た。収量:022gMS:APCI601M-H実施例134N-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドN-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル2--1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを、MeOH中7NNH3溶液に添加し、密封し、室温で2時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:70mgMS:APCI479MH1HNMRδ301308335342383433440438606709720731740744750778787900909この化合物の中間体は下記の通り製造した:iN-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル2--1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの生成物、061g、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物、04gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、3時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:081gMS:APCI575MH実施例135N-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル--25-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミド-25-ジメチルピペラジンのジオキサン溶液にスルファミドを添加し、反応混合物を、次いで還流温度で、ジオキサン中72時間加熱した。反応混合物をEtOAcとH2Oに分配し、水性EtOAcで再抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、真空で濃縮し、-25-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミドを白色固体として得た。-25-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物、04gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、4時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、黄色固体を得た。この残渣を、次いで分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:9mgMS:APCI460MH1HNMRδ105123258267272280301354377440583707721724747実施例136N-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル-4-ベンゼンスルホンアミド4-ベンゼンスルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物、のジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、3時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、黄色固体を得た。この固体を、次いで分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:19mgMS:APCI453MH1HNMRδ383409414437608709722731738766798816824実施例137N-{2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}アゼチジン-1-スルホンアミド表題化合物をN-{2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-N-メチルアゼチジン-1-スルホンアミドの生成物から、実施例121に概説の方法により製造した。粗物質を分取プレートクロマトグラフィーで、EtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、表題生成物をゴムとして得た。収量:22mg。MS:APCI385MH1HNMRδ2103874416127077331111。この中間体は下記の通り製造した:iN-メチル-N-6-メトキシ-2-メチルチオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミド副題化合物をN-6-メトキシ-2-メチルチオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドから、実施例121、工程に概説の方法により製造した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、生成物を油状物として得た。収量:42g。MS:APCI541MHiiN-メチル-N-6-メトキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミド副題化合物をN-メチル-N-6-メトキシ-2-メチルチオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドの副題生成物、42gから、実施例121、工程に概説の方法により製造した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、生成物を白色泡状物として得た。収量:33g。MS:APCI573MHiiiN-6-メトキシ-2-チオピリミジン-4-イル-N-メチルアゼチジン-1-スルホンアミドNaSHを、N-メチル-N-6-メトキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドの生成物、の溶液に添加し、水中、窒素下、95°Cで45分撹拌した。NaSH、続いてDMFを添加した。反応混合物をさらに15時間、95°Cで撹拌し、冷却し、希HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。分離した有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた、副題生成物を透明油状物として得た。収量:90mgMS:APCI397MHivN-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジン-4-イル-N-メチル-アゼチジン-1-スルホンアミド60NaHを、N-6-メトキシ-2-チオピリミジン-4-イル-N-メチルアゼチジン-1-スルホンアミドの副題生成物、の無水DMF溶液に添加した。窒素下で5分撹拌後、メチルブロマイドを添加した。反応混合物を室温でさらに18時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。分離した有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、生成物をゴムとして得た。収量:47mgMS:APCI505MH実施例138N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-スルホンアミド表題化合物を実施例129に概説の方法に従い、4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物、トリス-ジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-スルホンアミドの生成物、を使用して製造した。得られた粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーを使用し、5メタノールのDCMで溶出し、Et2Oと共沸して精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:027gMS:APCI500MH、APCI498M-H1HNMRδ160190210310370390450605720740この中間体は下記の通り製造した:i4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-スルホンアミド4-ピロリジン-1-イルピペリジンおよびスルファミドの混合物を115°Cで乾燥14-ジオキサン中、16時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcとH2Oに分配した。有機相を回収し、水層をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機相を回収し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をEt2Oでトリチュレートし、濾過し、副題生成物をベージュ色固体として得た。収量:043g1HNMRδ150170190205250260340670実施例139N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-3-モルホリン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドN-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-3-ヒドロキシアゼチジン-1-スルホンアミドのDCM溶液を、トリエチルアミンおよびメタンスルホニルクロライドで窒素下処理した。混合物を50°Cで16時間加熱後、反応混合物をDCMと水性NaHCO3に分配した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。得られた残渣のMeOH溶液に、モルホリンおよびK2CO3を添加し、80°Cで16時間加熱した。反応混合物を、次いでEtOAcとH2Oに分配し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を逆相HPLCで、次いでEt2Oでのトリチュレーションにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量:15mgMS:APCI488MH1HNMRδ223300308351376381387449610712719729738744実施例140-145実施例140-145を、下記方法を使用して合成した:-下記表の表題化合物を、適当な2-チオ置換N-メチル-N-6-メトキシ-2-チオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドの生成物から、実施例121に概説の方法により製造した。粗物質をマス指示精製により精製した。化合物140-145の中間体は、下記の通り製造した:iチオ置換N-メチル-N-6-メトキシ-2-チオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドナトリウムチオラートを、撹拌している無水DMSO中のN-メチル-N-6-メトキシ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドの生成物の溶液に、窒素下添加した。30分後、適当なブロマイドまたはクロライドを添加した。反応混合物をさらに30分撹拌し、水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。分離した有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン混合物を溶離剤として使用して精製し、下記表の生成物、実施例140i-145iを得た。実施例146N-6-メトキシ-2-メチルチオピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミド表題化合物を4-クロロ-6-メトキシ-2-メチルチオピリミジンの生成物から、実施例1、工程に概説の方法に従い製造した。粗物質をイソヘキサン/EtOAcからの再結晶により精製し、生成物を黄色固体として得た。収量:51g。MS:APCI421MH1HNMRδ2133883904466157327247537461113この中間体は下記の通り製造した:i2-メチルチオピリミジン-46-ジオール副題化合物を2-チオピリミジン-46-ジオールおよびメチルブロマイドから、実施例1、工程に概説の方法に従い、製造した。収量:150g。1HNMRδ441522730749。ii46-ジクロロ-2-メチルチオピリミジン副題化合物を工程の副題生成物から、実施例1、工程に概説の方法に従い、製造した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサンを溶離剤として使用して精製し、生成物を白色固体として得た。収量:70g。1HNMRδ437691706726。iii4-クロロ-6-メトキシ-2-メチルチオピリミジン副題化合物を副題工程の生成物から、実施例35、工程に概説の方法に従い、製造した。粗物質をイソヘキサンからの再結晶により精製し、生成物を白色結晶として得た。収量:164g。MS:APCI321/323MH実施例147N-2{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-N-メチル-N-スルファミド表題化合物をN-メチル-N-スルファミドの生成物および4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物から、実施例1、工程に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/MeOHを溶離剤として使用して精製した。収量:017gMS:APCI474MH1HNMRδ150166202220267284363382444590714733741。この化合物の中間体は下記の通り製造した:iN-メチル-N-スルファミド1-メチル-4-ピペリジンおよびスルファミドの14-ジオキサン溶液を110°Cで18時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を水に溶解した。水性溶液をEtOAcで抽出し、それを少量の飽和水性塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させ、副題生成物を黄色固体として得た。収量:15g1HNMRδ180204227279291374444。実施例148N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-4-モルホリン-4-イルピペリジン-1-スルホンアミドナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを、N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-4-オキソピペリジン-1-スルホンアミドの生成物、モルホリンおよび2M水性酢酸のDCM溶液に添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで2M水性水酸化ナトリウムを残渣に添加した。混合物を激しく撹拌し、次いでpH8に2M水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルおよびイソヘキサン3:7から1:0混合物を溶離剤として使用し精製し、次いでメタノールからゆっくち沈殿させ、濾過し、さらにメタノールで洗浄して、表題化合物を黄色固体として得た。収量:53mgMS:APCI516MH1HNMRδ126141176183228241244283352358368388449607714721731747。この中間体は下記の通り製造した:i14-ジオキサ-8-アザスピロ45デカン-8-スルホンアミド14-ジオキサ-8-アザ-スピロ45デカンおよびスルファミドの14-ジオキサン溶液を還流温度で48時間加熱し、次いで揮発物を蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た。収量:34g1HNMRδ171308391677。iiN-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-14-ジオキサ-8-アザスピロ45デカン-8-スルホンアミド14-ジオキサ-8-アザスピロ45デカン-8-スルホンアミドの生成物、、トリス-ジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物、020gの無水ジオキサン中の混合物を、100°C、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、15分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルおよびイソヘキサン1:19から2:3混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色泡状物として得た。収量:027gMS:APCI489MHiiiN-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-4-オキソピペリジン-1-スルホンアミドN-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-14-ジオキサ-8-アザスピロ45デカン-8-スルホンアミドの生成物を、50°Cで2M水性塩酸およびTHF混合物中加熱した。24時間後、反応物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルで希釈し、層を分離し、有機物質を飽和水性重炭酸ナトリウム、水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:083gMS:APCI445MH実施例149N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-4-ピペリジン-1-スルホンアミド1-メチル-ピペラジンのDCM溶液を、酢酸およびN-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-4-オキソピペリジン-1-スルホンアミドの生成物のDCM溶液に添加した。溶液を室温で1時間撹拌した、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでDCMを蒸発させ、3M水性水酸化ナトリウムを残渣に添加した。混合物を激しく撹拌し、次いでpH8に2M水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、飽和水性塩化ナトリウム、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相HPLCで精製し、表題化合物を白色粉末として得た。収量:22mgMS:APCI529MH1HNMRδ126142175178225277227363384446601713720731740743748。実施例150N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-スルホンアミドN-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-4-モルホリン-4-イルピペリジン-1-スルホンアミドを製造するための後処理後に得られた粗物質から、2番目の生成物をまた単離した。これをさらに逆相HPLCで精製し、表題化合物を白色粉末として得た。収量:33mgMS:APCI447MH1HNMRδ1331441701763003083413493573643894494756087147217327471107。実施例1514-アゼチジン-1-イル-N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}ピペリジン-1-スルホンアミドアゼチジンヒドロクロライドを、酢酸およびN-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-4-オキソピペリジン-1-スルホンアミドの生成物のDCM溶液に添加した。溶液を室温で1時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで3M水性水酸化ナトリウムを残渣に添加した。混合物を激しく撹拌し、次いでpH8に2M水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、次いでメタノールを添加し、得られた懸濁液を濾過した。固体を水、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄し表題化合物を白色粉末として得た。収量:47mgMS:APCI486MH1HNMRδ115126169178201209247351383445596713720730739743748。実施例152N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-4-ピペリジン-1-スルホンアミドエチルアミンを、酢酸およびN-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-4-オキソピペリジン-1-スルホンアミドの生成物のDCM溶液に添加した。溶液を室温で1時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで3M水性水酸化ナトリウムを残渣に添加した。混合物を激しく撹拌し、次いでpH8に2M水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、次いでメタノールを添加し、得られた懸濁液を濾過した。固体を水、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を非常に淡黄色の粉末として得た。収量:52mgMS:APCI474MH1HNMRδ117141152196201257261294300308355374440584711718728736744749。実施例1534--N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}ピペリジン-1-スルホンアミドシクロプロピルアミンのDCM溶液に、酢酸およびN-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}-4-オキソピペリジン-1-スルホンアミドの生成物のDCM溶液を添加した。溶液を室温で1時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで3M水性水酸化ナトリウムを残渣に添加した。混合物を激しく撹拌し、次いでpH8に2M水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、飽和水性塩化ナトリウム、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を逆相HPLCで精製し、表題化合物を白色粉末として得た。収量:21mgMS:APCI486MH1HNMRδ002017090104153158185192240248321348410563677684695703707712。実施例154N-2-チオ-6-ピリミジン-4-イルピペラジン-1-スルホンアミドtert-ブチル4-チオ-6-ピリミジン-4-イルアミノ}スルホニルピペラジン-1-カルボキシレートの生成物、083gのDCM溶液に、TFAをゆっくり添加した。反応物を、次いで室温で18時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量160mgMS:APCI476MH1HNMRδ252319344352438449459607699714724731745この化合物の中間体は下記の通り製造した:3-チオピリミジン-4-イル}オキシプロパン-1-オール46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物、3gおよびプロパン-13-ジオールのTHF溶液に、NaHをゆっくり添加し、反応物を、次いで室温で18時間撹拌した。反応混合物を、次いでDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量29gMS:APCI347/349MHiitert-ブチル4-チオ-6-ピリミジン-4-イルアミノ}スルホニルピペラジン-1-カルボキシレート4--1-ピペラジンカルボン酸-11-ジメチルエチルエステルの生成物、04g、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび3-チオピリミジン-4-イル}オキシプロパン-1-オールの生成物、04gの14-ジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、3時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量083gMS:APCI576MH実施例155N-{2-チオ-6-メトキシピリミジン-4-イル}ピペリジン-4-スルホンアミドピペリジン-4-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび4-クロロ-2-メチルチオ-6-メトキシピリミジンの生成物、04gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、2時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた黄色残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量13mgMS:APCI431MH1HNMRδ174186200210273285324360373440571709718725736742750この化合物の中間体は下記の通り製造した:iベンジル4-ピペリジン-1-カルボキシレート088NH3の溶液に、ベンジル4-ピペリジン-1-カルボキシレートを添加し、反応物を、72時間、RTで撹拌した。反応物を、次いでDCMで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を透明油状物として得た。収量33g1HNMRδ140152197203281292301309407412507677728740iiピペリジン-4-スルホンアミドベンジル4-ピペリジン-1-カルボキシレートの生成物、33gをMeOHに溶解した。この溶液に、酢酸および触媒量のPd/Cを添加した。反応混合物を5バールの圧力に、水素ガス下、18時間、RTで付した。反応物をセライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量17g1HNMRδ146157191198248257285293305310538671実施例156N-チオ-6-{-2-ヒドロキシシクロペンチルオキシ}ピリミジン-4-イルアゼチジン-1-スルホンアミドアゼチジン-1-スルホンアミド、トリスジパラジウム、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-246-トリ-イソプロピル-11-ビフェニル、炭酸セシウムおよび-2-{6-クロロ-2-チオピリミジン-4-イル}シクロペンタノールの生成物、050gのジオキサン中の混合物を、100°C、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、1時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量74mgMS:APCI473MH1HNMRδ161184202218226401411418438498503634698711717724この化合物の中間体は下記の通り製造した:-2-{6-クロロ-2-チオピリミジン-4-イル}シクロペンタノール46-ジクロロ-2-チオピリミジンの生成物、23gおよび-シクロペンタン-12-ジオールのTHF溶液に、NaHをゆっくり添加し、反応物を、次いで18時間、RTで撹拌した。反応混合物を、次いでDCMとH2Oに分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮し、得られた透明油状物をシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、EtOAc/イソヘキサンで精製し、副題化合物を透明無色油状物として得た。収量094gMS:APCI373/375MH