"硫酸化ポリグリセリンと、前記硫酸化ポリグリセリンに共有結合している治療又は診断エフェクター分子とを含む、医薬組成物。式:Pnm[式中、Pは、n個のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されたポリオール高分子であり、Mは、アニオン性硫酸基に対するカチオン性無機又は有機対イオンであり、Eは、治療又は診断エフェクター分子であり、Lは、P及びE間のリンカー又はスペーサーであり、Gは、L及びE間の共有結合のための反応基であり、mは、1-100の数である。]で表される、請求項1に記載の医薬組成物。前記硫酸化ポリグリセリン及び治療又は診断エフェクター分子の活性化細胞又は増殖細胞への細胞内取り込みにより、並びに、前記細胞におけるNF-κB及び/又はAP-1の阻害及び/又はTGF-β合成の阻害により、疾患を治療するための、請求項1又は2に記載の医薬組成物。硫酸化ポリグリセリンと、前記硫酸化ポリグリセリンに共有結合している治療又は診断エフェクター分子とを含む、複合体。式:Pnm[式中、Pは、n個のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されたポリオール高分子であり、Mは、アニオン性硫酸基に対するカチオン性無機又は有機対イオンであり、Eは、治療又は診断エフェクター分子であり、Lは、P及びE間のリンカー又はスペーサーであり、Gは、L及びE間の共有結合のための反応基であり、mは、1-100の数である。]で表される、請求項4に記載の複合体。n個のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されており、nが10よりも大きい数である、式:Pnmで表される、請求項4又は5に記載の複合体。前記エフェクター分子の割合が前記複合体の50重量未満であり、前記複合体の水への溶解度が100mg/mLよりも大きい、請求項4~6のいずれか1項に記載の複合体。活性化細胞又は増殖細胞への細胞内取り込みにより、並びに、前記細胞におけるNF-κB及び/又はAP-1の阻害及び/又はTGF-β合成の阻害により、疾患を治療するための、硫酸化ポリグリセリンと、前記硫酸化ポリグリセリンに共有結合している治療又は診断エフェクター分子とを含む、請求項4~7のいずれか1項に記載の複合体。癌、炎症、自己免疫疾患及び線維症を含む群から選択される疾患を治療するための、硫酸化ポリグリセリンと、前記硫酸化ポリグリセリンに共有結合している治療又は診断エフェクター分子とを含む、請求項4~8のいずれか1項に記載の複合体。1投与あたりの投与量が1mg/kg~1000mg/kgである複数回処置が実施される、請求項3又は4に記載の、疾患を治療するための、硫酸化ポリグリセリンと、前記硫酸化ポリグリセリンに共有結合している治療又は診断エフェクター分子とを含む、請求項4~9のいずれか1項に記載の複合体。a1~1000個のOH基を有するポリヒドロキシ化合物である多機能性出発分子上に、式:2CH-ORで表されるグリセロールの繰り返し単位を有する高分子ポリグリセリンPであって、RがH又はさらに別のグリセロール単位であり、コアの分岐度が0~67であり、平均分子量が500~1,000,000g/molである前記高分子ポリグリセリンP、b前記グリセロール単位の複数のOH基の、-OSO3H又は-OSO3Mによる置換であって、-OSO3H又は-OSO3M基の好ましい数が10よりも大きく、得られる硫酸化度Xが30~100であり、Mがカチオン性無機又は有機対イオンである前記置換、c1,000~5,000,000g/molという、得られる硫酸化ポリグリセリンの平均分子量、d少なくとも1個から最大100-XまでのOH基に結合した官能基Gを有するリンカー単位Lであって、前記官能基が、さらに別の治療又は診断エフェクター分子と複合化することができ、Xが硫酸化度である前記リンカー単位L、e1から可能な最大数までの前記官能基に共有結合した診断及び/又は治療エフェクター分子であって、前記診断エフェクター分子が、蛍光色素及び放射性又は常磁性金属のキレート剤からなる群より選択され、前記治療エフェクター分子が、細胞増殖抑制剤、抗血管新生薬、光増感剤及びsiRNAからなる群より選択される前記診断及び/又は治療エフェクター分子、を含む、請求項4~10のいずれか1項に記載の複合体。Lが、1又は2以上の非連続メチレン基がO、S、NH、CNH、C、SO2、SO、アリール、エテン又はエチンから選択される基で置換されていてもよい分岐鎖状又は直鎖状のC120アルキル基であり、Gが、-OH、-OSO3H、-OSO3、-NH2、-N3、-COOH、-SH、-SO3及び-C≡Cを含む群より選択される、式:Pnmで表される請求項5~11のいずれか1項に記載の複合体。活性化細胞又は増殖細胞への細胞内取り込みにより、並びに、前記細胞におけるNF-κB及び/又はAP-1の阻害、及び/又はTGF-β合成の阻害により、疾患を治療するための、式:Pnm[式中、Pは、n個のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されたポリグリセリンであり、Mは、アニオン性硫酸基に対するカチオン性無機又は有機対イオンであり、mは、1-100の数であり、Lは、リンカーであり、Gは、エフェクター分子との共有結合のための反応基である。]で表される硫酸化ポリグリセリンであって、Lが、1又は2以上の非連続メチレン基がO、S、NH、CNH、C、SO2、SO、アリール、エテン又はエチンから選択される基で置換されていてもよい分岐鎖状又は直鎖状のC120アルキル基であり、Gが、-OH、-OSO3H、-OSO3、-NH2、-N3、-COOH、-SH、-SO3及び-C≡Cを含む群より選択される前記硫酸化ポリグリセリン。活性化細胞又は増殖細胞への細胞内取り込みにより、並びに、前記細胞におけるNF-κB及び/又はAP-1の阻害により及び/又はTGF-β合成の阻害により、癌、炎症、自己免疫疾患及び線維症を含む群より選択される疾患を治療するための、請求項13に記載の硫酸化ポリグリセリン。活性化細胞又は増殖細胞への細胞内取り込みにより、並びに、前記細胞におけるNF-κB及び/又はAP-1の阻害により及び/又はTGF-β合成の阻害により、癌、炎症、自己免疫疾患及び線維症を含む群より選択される疾患を治療するための、請求項13に記載の硫酸化ポリグリセリンであって、1投与あたりの投与量が1mg/kg~1000mg/kgである複数回処置が実施される前記硫酸化ポリグリセリン。治療又は診断エフェクター分子を対象の活性化又は増殖細胞へ送達するための、請求項4、5又は6に記載の硫酸化ポリグリセリンの使用。治療又は診断エフェクター分子を対象の活性化又は増殖細胞へ送達するための、請求項13又は14に記載の硫酸化ポリグリセリンの使用。前記治療又は診断エフェクター分子が、前記硫酸化ポリグリセリンに共有結合している、請求項16又は17に記載の硫酸化ポリグリセリンの使用。請求項4に記載の硫酸化ポリグリセリンの無水製剤。請求項13に記載の硫酸化ポリグリセリンの無水製剤。活性化細胞又は増殖細胞への細胞内取り込みにより、並びに、前記細胞におけるNF-κB及び/又はAP-1の阻害により及び/又はTGF-β合成の阻害により、疾患を治療するための、請求項19又は20に記載の無水製剤。癌、炎症、自己免疫疾患及び線維症を含む群より選択される疾患を治療するための、請求項19又は20に記載の無水製剤。1投与あたりの投与量が1mg/kg~1000mg/kgである複数回処置が実施される、請求項19又は20に記載の無水製剤。緩衝塩、並びに/又は、スクロース、マンノース及びトレハロースからなる群より選択される少なくとも1つの抗凍結剤を含有する凍結乾燥物を含む、請求項19又は20に記載の無水製剤。既知治療の制限から、活性化NF-κB及びAP-1並びにTGF-β合成の増加に関連する疾患を治療するための新規アプローチが求められている。新規治療アプローチの最終目標は、高い有効性及び良好な忍容性である。したがって、本発明の目的は、合成が容易であるとともに、NF-κB又はAP-1の活性化及びサイトカイン例えばTGF-β合成の増加に関連する疾患の治療に適する化合物及び化合物群を提供することにある。本発明によって、ポリアニオン性多価高分子が、エフェクター分子を増殖及び活性化細胞の細胞質及び核に選択的に送達する新しい種類の治療分子であることが、驚くべきことに見出された。本発明は、樹状分岐高分子担体上の複数の硫酸基の多価アセンブリを基礎とするポリアニオン性高分子の、診断又は治療エフェクター分子の細胞内送達のための使用を提案する。さらに詳細には、本発明は、診断又は治療エフェクター分子が、NF-κB及びAP-1の活性化並びにTGF-β合成の亢進に関連する疾患を治療する薬物として共有結合している超分岐構造を有する、硫酸化ポリオールの使用を包含する。本発明の主題は、以下の通りである:硫酸化ポリグリセリンと、該硫酸化ポリグリセリンに共有結合している治療又は診断エフェクター分子とを含む医薬組成物。好ましい態様では、式:Pnm[式中、Pは、n個のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されたポリオール高分子であり、Mは、アニオン性硫酸基に対するカチオン性無機又は有機対イオンであり、Eは、治療又は診断エフェクター分子であり、Lは、P及びE間のリンカー又はスペーサーであり、Gは、L及びE間の共有結合のための反応基であり、mは、1-100の数である。]の医薬組成物。さらに好ましい態様では、硫酸化ポリグリセリン及び治療又は診断エフェクター分子の活性化細胞又は増殖細胞への細胞内取り込みにより、並びに、細胞におけるNF-κB及び/又はAP-1の阻害及び/又はTGF-β合成の阻害により、疾患を治療するための医薬組成物。硫酸化ポリグリセリンと、該硫酸化ポリグリセリンに共有結合している治療又は診断エフェクター分子とを含む複合体。好ましい態様では、式:Pnm[式中、Pは、n個のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されたポリオール高分子であり、Mは、アニオン性硫酸基に対するカチオン性無機又は有機対イオンであり、Eは、治療又は診断エフェクター分子であり、Lは、P及びE間のリンカー又はスペーサーであり、Gは、L及びE間の共有結合のための反応基であり、mは、1-100の数である。]で表される複合体。さらに好ましい態様では、n個のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されており、nが10個よりも大きい数である、式:Pnmで表される複合体。さらに好ましい態様では、エフェクター分子の割合が複合体の50重量未満であり、複合体の水への溶解度が100mg/mLよりも大きい複合体。さらに好ましい態様では、活性化細胞又は増殖細胞への細胞内取り込みにより、並びに、前記細胞におけるNF-κB及び/又はAP-1の阻害及び/又はTGF-β合成の阻害により、疾患を治療するための、硫酸化ポリグリセリンと、該硫酸化ポリグリセリンに共有結合している治療又は診断エフェクター分子とを含む複合体。さらに好ましい態様では、癌、炎症、自己免疫疾患及び線維症を含む群から選択される疾患を治療するための、硫酸化ポリグリセリンと、該硫酸化ポリグリセリンに共有結合している治療又は診断エフェクター分子とを含む複合体。さらに好ましい態様では、1投与あたりの投与量が1mg/kg~1000mg/kgである複数回処置が実施される、硫酸化ポリグリセリン及び治療又は診断エフェクター分子の活性化細胞又は増殖細胞への細胞内取り込みにより、並びに、前記細胞におけるNF-κB及び/又はAP-1の阻害及び/又はTGF-β合成の阻害により、疾患を治療するための、硫酸化ポリグリセリンと、該硫酸化ポリグリセリンに共有結合した治療又は診断エフェクター分子とを含む複合体。さらに好ましい態様では、a1~1000個のOH基を有するポリヒドロキシ化合物である多機能性出発分子上に、式:2CH-ORで表されるグリセロールの繰り返し単位を有する高分子ポリグリセリンPであって、RがH又はさらに別のグリセロール単位であり、コアの分岐度が0~67であり、平均分子量が500~1,000,000g/molである前記高分子ポリグリセリンP、b前記グリセロール単位の複数のOH基の、-OSO3H又は-OSO3Mによる置換であって、-OSO3H又は-OSO3M基の好ましい数が10よりも大きく、得られる硫酸化度Xが30~100であり、Mがカチオン性無機又は有機対イオンである前記置換、c1,000~5,000,000g/molという、得られる硫酸化ポリグリセリンの平均分子量、d少なくとも1個から最大100-XまでのOH基に結合した官能基Gを有するリンカー単位Lであって、前記官能基が、さらに別の治療又は診断エフェクター分子と複合化することができ、Xが硫酸化度である前記リンカー単位L、e1から可能な最大数までの前記官能基に共有結合した診断及び/又は治療エフェクター分子であって、前記診断エフェクター分子が、蛍光色素及び放射性又は常磁性金属のキレート剤からなる群より選択され、前記治療エフェクター分子が、細胞増殖抑制剤、抗血管新生薬、光増感剤及びsiRNAからなる群より選択される前記診断及び/又は治療エフェクター分子、を含む複合体。さらに好ましい態様では、式:Pnm[式中、Lは、1又は2以上の非連続メチレン基がO、S、NH、CNH、C、SO2、SO、アリール、エテン及びエチンから選択される基で置換されていてもよい分岐鎖状又は直鎖状のC120アルキル基であり、Gは、-OH、-OSO3H、-OSO3、-NH2、-N3、-COOH、-SH、-SO3及び-C≡Cを含む群から選択される。]で表される複合体。活性化細胞又は増殖細胞への細胞内取り込みにより、並びに、前記細胞におけるNF-κB及び/又はAP1の阻害、及び/又はTGF-β合成の阻害により、疾患を治療するための、一般式:Pnm[式中、Pは、n個のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されたポリグリセリンであり、Mは、アニオン性硫酸基に対するカチオン性無機又は有機対イオンであり、mは、1-100の数であり、Lは、リンカーであり、Gは、エフェクター分子との共有結合のための反応基である。]で表される硫酸化ポリグリセリンであって、Lが、1又は2以上の非連続メチレン基がO、S、NH、CNH、C、SO2、SO、アリール、エテン及びエチンから選択される基で置換されていてもよい分岐鎖状又は直鎖状のC120アルキル基であり、Gが、-OH、-OSO3H、-OSO3、-NH2、-N3、-COOH、-SH、-SO3及び-C≡Cを含む群から選択される、前記硫酸化ポリグリセリン。さらに好ましい態様では、活性化細胞又は増殖細胞への細胞内取り込みにより、並びに、前記細胞におけるNF-κB及び/又はAP-1の阻害、及び/又はTGF-β合成の阻害により、癌、炎症、自己免疫疾患及び線維症を含む群から選択される疾患を治療するための、硫酸化ポリグリセリン。さらに好ましい態様では、活性化細胞又は増殖細胞への細胞内取り込みにより、並びに、前記細胞におけるNF-κB及び/又はAP-1の阻害、及び/又はTGF-β合成の阻害により、癌、炎症、自己免疫疾患及び線維症を含む群から選択される疾患を治療するための硫酸化ポリグリセリンであって、1投与あたりの投与量が1mg/kg~1000mg/kgである複数回処置が実施される前記硫酸化ポリグリセリン。以下の硫酸化ポリグリセリン:硫酸化ポリグリセリンと、該硫酸化ポリグリセリンに共有結合している治療又は診断エフェクター分子とを含む複合体、好ましい態様では、式:Pnm[式中、Pは、n個のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されたポリオール高分子であり、Mは、アニオン性硫酸基に対するカチオン性無機又は有機対イオンであり、Eは、治療又は診断エフェクター分子であり、Lは、P及びE間のリンカー又はスペーサーであり、Gは、L及びE間の共有結合のための反応基であり、mは、1-100の数である。]で表される複合体、さらに好ましい態様では、n個のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されており、nが10よりも大きい数である、式:Pnmで表される複合体の、対象の活性化又は増殖細胞へ治療又は診断エフェクター分子を送達するための使用。以下の硫酸化ポリグリセリン:活性化細胞又は増殖細胞への細胞内取り込みにより、並びに、前記細胞におけるNF-κB及び/又はAP-1の阻害、及び/又はTGF-β合成の阻害により、疾患を治療するための、一般式:Pnm[式中、Pは、n個のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されたポリグリセリンであり、Mは、アニオン性硫酸基に対するカチオン性無機又は有機対イオンであり、mは、1-100の数であり、Lは、リンカーであり、Gは、エフェクター分子との共有結合のための反応基である。]で表される硫酸化ポリグリセリンであって、Lは、1又は2以上の非連続メチレン基がO、S、NH、CNH、C、SO2、SO、アリール、エテン及びエチンから選択される基で置換されていてもよい分岐鎖状又は直鎖状のC120アルキル基であり、Gは、-OH、-OSO3H、-OSO3、-NH2、-N3、-COOH、-SH、-SO3及び-C≡Cを含む群から選択される前記硫酸化ポリグリセリン、さらに好ましい態様では、活性化細胞又は増殖細胞への細胞内取り込みにより、並びに、前記細胞におけるNF-κB及び/又はAP-1の阻害、及び/又はTGF-β合成の阻害により、癌、炎症、自己免疫疾患及び線維症を含む群から選択される疾患を治療するための、硫酸化ポリグリセリンの、対象の活性化又は増殖細胞へ治療又は診断エフェクター分子を送達するための使用。さらに好ましい態様では、治療又は診断エフェクター分子が、硫酸化ポリグリセリンに共有結合している硫酸化ポリグリセリンの使用。以下の硫酸化ポリグリセリン:硫酸化ポリグリセリンと、該硫酸化ポリグリセリンに共有結合している治療又は診断エフェクター分子とを含む複合体の無水製剤。以下の硫酸化ポリグリセリン:活性化細胞又は増殖細胞への細胞内取り込みにより、並びに、前記細胞におけるNF-κB及び/又はAP-1の阻害、及び/又はTGF-β合成の阻害により、疾患を治療するための、一般式:Pnm[式中、Pは、n個のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されたポリグリセリンであり、Mは、アニオン性硫酸基に対するカチオン性無機又は有機対イオンであり、mは、1-100の数であり、Lは、リンカーであり、Gは、エフェクター分子との共有結合のための反応基である。]で表される硫酸化ポリグリセリンであって、Lが、1又は2以上の非連続メチレン基がO、S、NH、CNH、C、SO2、SO、アリール、エテン及びエチンから選択される基で置換されていてもよい分岐鎖状又は直鎖状のC120アルキル基であり、Gが、-OH、-OSO3H、-OSO3、-NH2、-N3、-COOH、-SH、-SO3及び-C≡Cを含む群から選択される前記硫酸化ポリグリセリンの無水製剤。さらに好ましい態様では、活性化細胞又は増殖細胞への細胞内取り込みにより、並びに、前記細胞におけるNF-κB及び/又はAP-1の阻害、及び/又はTGF-β合成の阻害により、疾患を治療するための、無水製剤。さらに好ましい態様では、癌、炎症、自己免疫疾患及び線維症を含む群から選択される疾患を治療するための、無水製剤。さらに好ましい態様では、1投与あたりの投与量が1mg/kg~1000mg/kgである複数回処置が実施される、無水製剤。さらに好ましい態様では、緩衝塩、並びに/又は、スクロース、マンノース及びトレハロースからなる群より選択される少なくとも1つの抗凍結剤を含有する凍結乾燥物を含む、無水製剤。本発明の目的は、高い治療有効性及び良好な忍容性によって特徴付けられる、腫瘍疾患、炎症、自己免疫疾患及び線維症の治療のための薬物を提供することにある。本発明のポリアニオン性多価高分子は、腫瘍疾患、炎症、自己免疫疾患及び線維症を診断又は治療するための、増殖及び活性化細胞の細胞質及び核へのエフェクター分子の送達に適しており、これは特に、高い有効性及び高用量の適用後も良好な忍容性を示すという驚くべき知見に基づいている。体系的に研究された細胞経路は、分子量の増加に伴って生じる高分子のエンドサイトーシスである。エンドサイトーシスは、細胞が、その細胞膜によって分子例えば高分子を包み込むengulfことにより、該分子を細胞外から取り込むプロセスである。体細胞にとって重要な大部分の物質及び基質は疎水性原形質膜又は細胞膜を通過できない巨大極性分子であるため、それは全ての体細胞に適用される一般的なメカニズムである。エンドサイトーシスのプロセスは、正常細胞及び疾患過程と関連する細胞の両方に存在するLiu等PLOSBiology200971000204。エンドサイトーシスのメカニズムは、高分子構造の巨大分子又は粒子をベースとする分子entity有機又は無機ナノ粒子が細胞膜に到達したときに特に関係する。このため、ターゲッティング特性を改良した薬物デザインは、高分子担体分子の利用によって達成されてきた。特に、多様な高分子又はデンドリマーが合成されてきたori等AdvDrugDelivRev576092005Haag等AngewChemIntEd4511982006。高分子のターゲッティング特性に関する高分子の化学修飾は十分に確立されている。高分子に存在するカチオン性構造が、エンドサイトーシスによる高分子の細胞膜の通過を可能とする強力な証拠が存在する。これと関連して、カチオン性高分子は、診断及び治療エフェクターの細胞内送達に使用されているPaleos等CurrTopMedChem812042008。しかしながら、カチオン性高分子は、エンドサイトーシスのメカニズムを機能させる全ての細胞の一般的な能力によって、人体の全ての細胞に取り込まれる。このように、薬物送達には、カチオン性要素を含む成分及び構造が使用される例えばWO2009142893。これは、薬物処置による数多くの望ましくない効果及び毒性を引き起こすとともに、体内の望まない部位への薬物の沈着を引き起こす。カチオン性ペプチドであるペネトラチンは、NF-κBに対する細胞内阻害物質として同定されたLetoha等MolPharmacol6920272006。アニオン性構造の大部分は、無傷細胞の細胞膜の負電荷によって、細胞に取り込まれず、細胞膜透過の反発及び阻害が生じることが知られている。ポリアニオン性挙動を示す高分子は、様々な文献に記載されてきた。このような分子として、天然に存在する化合物、例えば、プロテオグリカン、脂質二重層表面、微小管及びポリヌクレオチド例えばDNA又はRNAがある。それらは、遺伝子転写及びタンパク質合成において中心的な役割を果たす。その他の化合物として、人工的な高分子又はデンドリマー例えば、ポリアミノ酸、ポリカルボキシレート及び合成オリゴヌクレオチドがある。無傷細胞の細胞膜の負電荷のために、ポリアニオン性高分子と細胞膜との静電相互作用によって細胞膜透過の反発及び阻害が生じる可能性があることが予想される。したがって、ポリアニオン性高分子を、増殖及び活性化細胞の細胞質及び核へのエフェクター分子の送達に使用できることは知られていなかった。実際、カチオン性又は特定の担体分子を利用してRNA又はsiRNAを細胞内部位に送達するために、多大な努力が払われてきた。これは、RNA又はsiRNAを薬物として単独で投与しても、エフェクターが細胞内に十分に局在できないためであるJeong等BioconjugChem2052009。原理的には、薬物送達の担体として利用されてきた数多くの公知の高分子化合物が存在する。これらの高分子は、高分子骨格又は樹状骨格の化学構造の種類、アニオン性頭部電荷の結合attachment、分子量及び完全な直鎖又は超分岐構造から広がる分岐度の点で相違する可能性がある。このような化学的性質の高分子骨格は、多分散分子量分布をもたらす重合から生じ得るし、所定の構造及び分子量のデンドリマーを理論的に生じるように合成され得る。十分に研究された具体例には、ポリアミドアミンPAMAM、ポリリシンPL、ポリエチレンイミンPEIがあり、これら全ては、直鎖又は分岐鎖構造の多分散ポリマーとして、又は所定の化学構造のデンドリマーとして合成される。高分子実体例えば、PAMAM、PEI、PL及びその他の細胞取り込みの一般的なメカニズムが、上記したようなエンドサイトーシス経路に基づくことは、当業者に公知である。高分子薬物送達に関するさらなる情報は、以下の文献に見出すことができる:Saovapakhiran等BioconjugChem206932009Seib等JContrRelease1172912007Nori等AdvDrugDelivRev576092005Haag等AngewChemIntEd4511982006驚くべきことに、硫酸化ポリオールの化合物群の樹状ポリアニオン性高分子が、特異的なメカニズムにより、細胞内に選択的に局在することが見出された。同一分子量であるが硫酸基を有しないポリオールは、ヒトA549肺癌細胞に局在しなかった。特に、硫酸基を有せず、したがってポリオール骨格の遊離のヒドロキシル基のみを有する、5kDa~208kDaの範囲の様々な分子量の超分岐樹状ポリグリセリンを、ヒトA549肺癌細胞への細胞内取り込みを比較測定するために、蛍光カルボシアニン色素ICCで標識した。本発明者は、驚くべきことに、複数の硫酸基を有しない場合、分子量120kDa以上の高分子のみがエンドサイトーシスによってヒトA549肺癌細胞に取り込まれることを見出した。さらに、分子量20kDa以下で硫酸基を有しない超分岐樹状ポリグリセリンは、エンドサイトーシスによって細胞膜を通過しない実施例7,図2一方、分子量20kDa以下の硫酸化ポリグリセリンは細胞内に局在する。これは、明らかに、硫酸化樹状ポリグリセリンが、細胞内に取り込まれるので、硫酸かされていないものと比較して有利であることを示す。さらに、高分子担体上にアセンブリされた複数の硫酸基の数がある値よりも小さいとき、オリゴマー硫酸エステルsulfateが細胞内局在を示さないこと、及びNF-κBに対する十分なreasonable結合親和性を有しないことが見出された。シアニン色素に結合した、グリセロールをベースとする分岐硫酸化デンドリマー4個の硫酸エステルを有する第1世代、8個の硫酸エステルを有する第2世代、16個の硫酸エステルを有する第3世代は、全てのケースにおいて、IC50>1000nMというNF-κBに対する結合親和性を示した本発明の実施例11。それによって、ポリマー又は樹状担体骨格上の複数の硫酸基の多価アセンブリが、細胞局在並びに転写因子NF-κB及びAP-1の結合という驚くべき新たな特性をもたらす重要な因子であること、並びに、最小数の硫酸基が必要であることを導き出すことができる。したがって、硫酸化ポリグリセリン及び硫酸化ポリグリセリン複合体が呈する硫酸基の個数は、好ましくは10個よりも多く、好ましくは15個よりも多く、さらに好ましくは20個よりも多く、そして最も好ましくは25個よりも多い。したがって、アニオン電荷が高分子に複数存在するようにアセンブリされると、アニオン電荷が、細胞内部への特異的な担体として作用することができるとともに、増殖及びタンパク質合成の細胞内ターゲッティングに関するエフェクター機能を発揮することができることは、新規かつ進歩性のある特性である。さらに詳細には、アニオン性硫酸基は、高分子担体分子上に共有結合しており、これによって、細胞局在、転写因子NF-κB及びAP-1の結合、並びにTGF-β合成の阻害という上記の驚くべき新たな特性がもたらされる。本発明において、エンドサイトーシスのプロセスを通じて細胞内に局在させることができる、高分子特性よりも小さな分子サイズを有する硫酸化ポリグリセリン硫酸基を有しないポリグリセリンでは、細胞内に局在するために、より大きい分子量が要求される;上記参照は、エンドサイトーシスが関与しない細胞への特異的なメカニズムによって、特異的に輸送されることが見出された。具体的には、分子量20kDa未満の硫酸化ポリグリセリンを使用した輸送メカニズムの研究により、これまで知られていなかった、有機アニオン性高分子の流入ポンプinfluxpumpに関する証拠が示された。流入ポンプは、増殖及び活性化細胞に特異的に存在する。生理的pH範囲でポリアニオン性の性質を示すポリマー又はデンドリマーが、スルホネート、スルフェート、ホスホネート、ホスフェート、カルボキシレートとなり得る。これらの基の高分子への人工的導入は汎用性があり、ポリオールのヒドロキシル基を硫酸塩に変換してポリ硫酸塩を生じるための合理的な方法である。反応条件によって、変換度が決定される詳細については下記参照。硫酸化ポリグリセリンは、最初は、新しいクラスのポリアニオン性高分子としてTurk等の文献に記載されたBioconjugateChemistry152004162167。WO2008/015015には、凝集を阻害することが見出された様々な物質が記載されている。この先行技術文献には、細胞内局在、並びにNF-κB及びAP-1に対する選択的結合、並びにTGF-β放出の阻害に関する示唆はない。ナフタレン二硫酸塩二硫酸化ナフタレンに結合したポリアミドアミンPAMAM又はポリリシン骨格をベースとするポリアニオン性デンドリマーは、HIV予防のための殺菌性薬物候補として知られているMcCarthy等MolecularPharmaceutics20052312318Witvrouw等MolecularPharmacol20005811001108。この化合物は、ウイルス粒子の細胞膜上の受容体をターゲッティングする。ヒト細胞株において細胞内ターゲットまで到達し得ることは、これらのデータから導き出せない。ED50濃度の2500倍以上の濃度において、細胞透過性が観察されたことは、細胞浸潤の非特異的メカニズムを示す。さらに、ポリアニオン性ポリオールが、診断及び治療エフェクター分子の標的細胞への送達に適しており、したがって、治療薬の担体として機能することが、驚くべきことに見出された。WO93018793には、内皮細胞への送達のためのポリアニオン性薬物複合体の調製が記載されている。WO93018793に概説された具体例は、内皮細胞の標的化送達に使用するためのヘパリン薬物複合体の調製に関する。ヘパリン薬物複合体が内皮細胞膜に結合する根拠が示されている。ヘパリン薬物複合体が、内皮細胞の細胞質への薬物送達に適することは何ら記載されていない。WO93018793に沿って、本発明者は、ヘパリンが通常のrelevant濃度では細胞膜を通過せず、診断エフェクターを細胞へ送達しないことを見出した。ヘパリンは、7kDa~30kDaの範囲の分子量を有するが、それはエンドサイトーシス細胞内取り込みに必要なサイズを下回る。さらに、本発明の実験結果により確認されたところによると、ヘパリンは、細胞内部に局在することができない本発明の実施例8。さらに詳細には、本発明に係る治療エフェクターは、阻害作用又は毒性作用を標的細胞に対して直接的又は間接的に誘導することができる分子である。増殖及び活性化に必要不可欠な細胞内標的に結合する治療エフェクターは、直接的エフェクターである。本発明者は、驚くべきことに、硫酸化ポリグリセリン類のうち、ポリアニオン性ポリオールが、NF-κB及びAP-1への強力な結合により、細胞内に強力かつ持続的に蓄積することを見出した実施例8。対照的に、硫酸基を有しないポリオールは、インキュベーション停止後、細胞の細胞質から速やかに排除される実施例7。つまり、本発明者は、驚くべきことに、ポリアニオン性ポリオールが細胞内標的分子に高アフィニティーで結合し、これにより迅速排除を抑制することを見出した。見出されたこの驚くべき特性は、ポリオール系担体骨格に結合した複数の硫酸基が直接的治療効果を発揮し、したがって硫酸基が本発明に係る直接的エフェクターであることを示す。本発明者は、NF-κBに対するこれらのエフェクターが、TGF-βの合成を極めて効果的に阻害することを明らかにした実施例10。TGF-βは自己免疫疾患,敗血症,SIRS,線維症,癌及び循環器疾患の主要なメディエーターであるので、究極の治療効果が観察され得る。明らかにされた上記特性に基づいて、硫酸化ポリオールは、追加的な診断及び治療エフェクター分子の細胞への送達に最適であることが見出された。本発明に係るこれらの間接的な治療エフェクターは、NF-κB及びAP-1の活性阻害とは無関係に、細胞に対して追加的な阻害作用又は毒性作用を誘導することができる分子である。したがって、ポリアニオン性ポリオールの特性は、治療及び診断エフェクターを細胞へ送達し、対応する治療及び診断分子単独の場合よりも持続する細胞への蓄積及び取り込みを示すことである。治療及び診断分子は、ポリグリセリン類のうち硫酸化ポリオールに共有結合し、したがって、硫酸化ポリグリセリンと治療及び診断エフェクターとの複合体を生じる。したがって、上記に概説した知見から、本発明は、活性化細胞の増殖及びタンパク質合成に関連する細胞内分子をターゲッティングするためのポリアニオン性高分子の使用を含む。特定の態様では、ポリオールに結合した多数の硫酸基が、増殖及び活性化細胞の細胞質及び核を特異的にターゲティングする。このターゲッティングは、エンドサイトーシスの公知の細胞取り込みメカニズムと根本的に異なるし、あらゆる細胞型で生じることが知られている高分子の取り込みとも根本的に異なることが見出された。本発明により、ポリアニオン性高分子が、エンドサイトーシス経路を下回る分子量で効果的であるとともに、活性化及び増殖細胞に対して選択的であることが示される実施例8及び実施例9。当業者は、活性化細胞を、代謝活性が増加している細胞と理解する。活性化細胞は、MTT-アッセイにより特徴付けることができる。さらに、細胞活性化は、様々な細胞型例えば、単離された末梢血単核細胞又は造血細胞株の上清中の様々な炎症性サイトカインの検出によって示すことができる。したがって、本発明において、活性化細胞は、免疫系細胞又は腫瘍細胞を含む。免疫系細胞は、例えば、単球、マクロファージ又はリンパ球であり得る。上記知見に基づいて、本発明は、一般式:Pnm[式中、Pは、複数のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されており、硫酸基の数が好ましくはn>10である高分子であり、Mは、アニオン性硫酸基に対するカチオン性無機又は有機対イオンであり、Eは、治療又は診断エフェクター分子であり、Lは、P及びE間のリンカー又はスペーサーであり、Gは、L及びE間の結合のための反応基であり、mは、0-100である。]で表される化合物の使用を包含する。好ましい態様において、本発明は、一般式:Pnm[式中、Pは、複数のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されており、ヒドロキシル基の数が好ましくはn>10であるポリオールであり、Mは、アニオン性硫酸基に対するカチオン性無機又は有機対イオンであり、Eは、治療又は診断エフェクター分子であり、Lは、P及びE間のリンカー又はスペーサーであり、Gは、L及びE間の結合のための反応基であり、mは、0-100である。]で表される化合物の使用を包含する。さらに好ましい態様において、本発明は、一般式:Pnm[式中、Pは、複数のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されており、硫酸基の数が好ましくはn>10であるポリグリセリンであり、Mは、アニオン性硫酸基に対するカチオン性無機又は有機対イオンであり、Eは、治療又は診断エフェクター分子であり、Lは、P及びE間のリンカー又はスペーサーであり、Gは、L及びE間の結合のための反応基であり、mは、0-100である。]で表される化合物の使用を包含する。治療又は診断エフェクター分子が共有結合したポリアニオン性ポリオールは、新規であり、これまで文献に記載されていない。したがって、本発明は、一般式:Pnm[式中、Pは、複数のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されており、硫酸基の数が好ましくはn>10であるポリオールであり、Mは、アニオン性硫酸基に対するカチオン性無機又は有機対イオンであり、Eは、治療又は診断エフェクター分子であり、Lは、P及びE間のリンカー又はスペーサーであり、Gは、L及びE間の結合のための反応基であり、mは、1-100である。]で表される化合物を包含する。治療又は診断エフェクター分子との共有結合のためのリンカーユニットが共有結合したポリアニオン性ポリオールは、新規であり、これまで文献に記載されていない。したがって、本発明は、一般式:Pnm[式中、Pは、複数のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されており、硫酸基の数が好ましくはn>10であるポリオールであり、Mは、アニオン性硫酸基に対するカチオン性無機又は有機対イオンであり、Eは、治療又は診断エフェクター分子であり、Lは、P及びE間のリンカー又はスペーサーであり、Gは、L及びE間の結合のための反応基であり、mは、1-100である。]で表される化合物を包含する。さらに好ましい態様において、本発明は、一般式:Pnm[式中、Pは、複数のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されており、硫酸基の数が好ましくはn>10であるポリグリセリンであり、Mは、アニオン性硫酸基に対するカチオン性無機又は有機対イオンであり、Eは、治療又は診断エフェクター分子であり、Lは、P及びE間のリンカー又はスペーサーであり、Gは、L及びE間の結合のための反応基であり、mは、1-10である。]で表される化合物を包含する。治療又は診断エフェクター分子との共有結合のためのリンカーユニットが共有結合した硫酸化ポリグリセリンは、新規であり、これまで文献に記載されていない。したがって、本発明は、一般式:Pnm[式中、Pは、複数のヒドロキシル基が硫酸基OSO3Mで置換されており、硫酸基の数が好ましくはn>10であるポリグリセリンであり、Mは、アニオン性硫酸基に対するカチオン性無機又は有機対イオンであり、Lは、P及びE間の共有結合のためのリンカー又はスペーサーであり、Gは、L及びE間の結合のための反応基であり、mは、1-100である。]で表される化合物を包含する。硫酸基の可能な数nは、高分子の分子量に依存する。特定の態様において、高分子は、グリセロール単位の繰り返し単位からなり、各単位が高分子中の1個のOH基をグリセロール単位のために利用可能であるポリグリセリンをベースとする。例えば、理論上の単分散分子として算出すると、10,000g/molのポリグリセリンコアは135個のOH基を利用可能であり、2,000g/molのポリグリセリンコアは27個のOH基を利用可能であるさらに下記説明を参照のこと。一実施形態をさらに詳細に記載すると、本発明の化合物は、a1~1000個のOH基、好ましくは1~4個のOH基を有するポリヒドロキシ化合物である多機能性出発分子上に、式:2CH-ORで表されるグリセロールの繰り返し単位を有する高分子ポリグリセリンコアであって、RがH又はさらに別のグリセロール単位であり、コアの分岐度が0~67、好ましくは20~67、さらに好ましくは60を上回り、平均分子量が500~1,000,000g/mol、好ましくは2,000~20,000g/mol、さらに好ましくは4,000~15,000g/mol、最も好ましくは7,000~10,000g/molである前記高分子ポリグリセリンコア、b前記グリセロール単位の複数のOH基の、-OSO3H又は-OSO3Mによる置換であって、-OSO3H又は-OSO3Mの数が16よりも大きく、得られる硫酸化度Xが30~100であり、Mがカチオン性無機又は有機対イオンである前記置換、c1,000~5,000,000g/mol、好ましくは4,000~50,000g/mol、さらに好ましくは6,000~30,000g/mol、最も好ましくは10,000~20,000g/molという、得られる硫酸化ポリグリセリンの平均分子量、を含む硫酸化ポリグリセリンである。本発明において、分岐度とは、重合プロセス間において、グリセロール単位の利用可能な両方のOH基と、2つの追加的なモノマー分子アニオン重合の場合にはグリシドールとの反応によって得られた分岐の程度を意味する。分岐度0は、グリセロール単位の両方のOH基に結合したグリセロール単位を有しない完全に直線状のポリグリセリンを意味する。分岐度672/3は、理論上達成可能な高度分岐ポリグリセリンの最大値であり、グリセロール単位の全てのOH基が2つの追加的なグリセロール単位と反応したことを意味する。本発明において、20~67の分岐度を有する高分子ポリグリセリンコアが使用される。好ましくは、高度分岐構造が使用され、それは、好ましくは30~67の分岐度を有し、さらに好ましくは50~67の分岐度を有し、特に好ましくは60を越える分岐度を有する。高分子ポリグリセリンコアは、グリシドールの開環重合間において、多官能性の出発分子startermolecule又は開始剤を使用することにより製造される。出発分子又は開始剤は、1~1,000個、好ましくは1~100個、さらに好ましくは1~10個、最も好ましくは1~4個のOH基を有するポリヒドロキシ化合物である。出発分子は、一般式R-x[式中、Rは、アニオン重合の条件下で安定である限り、いかなる分子であってもよく、xは1~1,000、好ましくは1~100、さらに好ましくは1~10、最も好ましくは1~4である。]で表される。好ましくは、使用される開始剤は、三官能性又は四官能性の開始剤であり、例えば、111-トリスヒドロキシメチルプロパンTMP又は111-トリスヒドロキシメチルエタンTMEが好ましい三官能性開始剤として挙げられ、ペンタエリスリトールPEが好ましい四官能性開始剤として挙げられる。出発分子又は開始剤は、追加的な官能基を有していてもよく、具体的には、例えば、SH基、NH2基が挙げられる。特定の態様において、出発分子は、OH基及び/又は追加的なヘテロ官能基例えば、適当な保護基で誘導体化されたSH,NH2を含有する。その他の出発分子としては、3個を超える、好ましくは10個を超える、さらに好ましくは20個を超えるOH基を有する小さなポリグリセリン重合体が挙げられる。さらなる好適な開始剤、ヘテロ官能基及び保護基は、当業者に公知である。本発明において、ポリグリセリンコアという用語は、重合プロセスによって多官能性出発分子上に生じる式:2CH-ORで表されるグリセロールの繰り返し単位からなる高分子を意味する。したがって、コアは、遊離ヒドロキシル基及び元素C,H,Oのみを含む。コア分子量は、例えば、質量分析MALDIによって測定することができる。コアは、さらなる誘導体化又は官能基化を受けて、本発明の化合物を生じる。このような官能基化には、当業者に公知の適当な試薬を用いた硫酸化が含まれ、また、リンカー分子の共有結合が含まれる。好ましくは、SO3及びピリジンの複合体が、硫酸化試薬として使用される。この試薬は、-OH基を-OSO3H又は-OSO3Na基に変換する。硫酸化試薬は、好ましくは、所望の硫酸化度に対応する濃度で使用される。使用される硫酸化試薬の濃度が、高分子ポリグリセリンコアの変換されるべきOH基に対して、等モル又はそれよりも大きなモル当量であることを意味する。したがって、生じる官能基化、すなわち硫酸化は、ポリグリセリンのOH基に対するSO3の比によって調節可能である。本発明において、硫酸化度は、高分子ポリグリセリンコアのグリセロール単位において、OH基の総数に対する、官能基化硫酸化されたOH基のパーセンテージを意味する。官能基化は、グリセロール単位の1又は2以上のOH基の、-OSO3H又は-OSO3M基による置換、あるいは、グリセロール単位の1又は2以上のOH基への、-OSO3H又は-OSO3M基を有するオリゴマースペーサーの結合によって生じる。カチオン性対イオンMは、無機アルカリ金属であるナトリウム,カリウム,リチウム,カルシウムから選択されるか、あるいは、有機カチオン性化合物であるメグルミン,リシン,グリシン,又はそれらの混合物から選択される。好ましくは、-SO3Na基を生じるナトリウムである。ポリオール、特にポリグリセリンに関して、本発明によって提供されるデータは、ポリマーの分子量及びヒドロキシル基の硫酸化度というパラメーターが、細胞内標的に対する結合アフィニティーの向上に重要であることを示す。驚くべきことに、硫酸化度の増加及び分子量の増加の両方が、NF-κBに対する結合アフィニティーを増加させることが見出された。この増加は予想外であり、当該分子の新規な特性を強く示唆する。したがって、好ましい硫酸化ポリグリセリンは、コアの分子量が3,000g/molより大きく,さらに好ましくは6,000g/molより大きく,さらに一層好ましくは10,000g/molより大きいポリグリセリンである。好ましい硫酸化度は、38より大きく、さらに好ましくは50より大きく、さらに一層好ましくは76より大きく、さらに一層好ましくは86より大きく、最も好ましくは90より大きい。好ましい値及び100という達成可能な最大度は、/-5での硫黄の元素分析による測定の一般的な標準誤差に基づくと理解される。開始剤及び重合条件の選択に応じて、高分子ポリグリセリンコアは、分岐度及び任意に調節可能な平均分子量これは、規定の分子量ではなく、分子量範囲に広がる分布であるに達する。このいわゆる多分散性は、多分散指数PDIによって表すことができる。PDIは、Mw/Mnとして定義され、ここで、Mwは重量平均分子量であり、Mnは数平均分子量である。高度硫酸化ポリグリセリンの多分散指数は、好ましくは2.3未満、さらに好ましくは1.8未満、最も好ましくは1.5未満である。ポリグリセリンコアの記述で用いられる平均分子量は、数平均分子量Mnである。硫酸化反応は、上記のように、当業者に公知である。硫酸化は、好ましくは、三酸化硫黄複合体ピリジニウム-SO3,トリメチルアミン-SO3,トリエチルアミン-SO3,ジメチルホルムアミド-SO3を用いて実施される。硫酸化は、単離されたポリグリセリンに対して実施されるか、あるいは、重合後に、硫酸化試薬を重合反応器に直接添加することにより、一段階で実施される。本発明の硫酸化ポリグリセリンを得るためのこの一段階法は、新規であり、従前の文献に記載されていない。硫酸化度は、硫酸化条件を変更することにより、最高水準よりも向上した。1.2倍過剰の硫酸化試薬を、80°C以上、好ましくは90°C以上の反応温度に、少なくとも18時間の反応時間維持することが、85以上の硫酸化度を得る上で好適である。驚くべきことに、分解及び副産物は検出されなかった。驚くべきことに、硫酸化ポリグリセリンに関して実証されたように、高分子に結合した付加的なリンカーユニットが、化合物の独創的な作用機序及び使用を妨げないことが見出された。実施例11に示されるように、リンカーによる修飾は、リンカーを有しない硫酸化ポリグリセリンと同一のIC50値で、NF-κBに対する結合アフィニティーを生じる。反応性官能基を有する誘導体を生じさせるために、リンカー修飾の後に硫酸化及び脱保護工程を行う合成法を用いることにより、診断及び/又は治療エフェクター分子の効率的な共有結合が可能となることが示された。WO2008/015015には、シグナリング分子を有するポリグリセリン硫酸エステルが記載されているが、適当なリンカー修飾を通じてそのような複合体を得るための合成に関する詳細な情報は記載されていないし、そのような複合体に関する実施例もない。WO2008/015015には、シグナリング分子に関する化学的な詳細は記載されていないし、適用法に関する技術的な解決手段も記載されていない。さらに、搭載したloaded又は結合したboundtoという用語が使用されているが、これらを実証する合成化学は記載されておらず、明らかになっていない。リンカーユニットLは、OH基のうちの少なくとも1個に結合した官能基を有するアルキル基であり、官能基Gは、付加的な治療又は診断エフェクター分子Eに結合する潜在力がある。本発明において、リンカーは少なくとも1個のOH基に結合し、それにより、エーテル,カルボキシルエステル,スルホニルエステル,カルバメート,チオカルバメート,尿素,チオ尿素,トリアゾール結合を形成する。本発明の付加的なリンカーを有するポリグリセリン硫酸エステルは新規であり、従前の文献に記載されていない。さらに詳細に一実施形態を説明すると、本発明の化合物は、a1~1000個、好ましくは1~4個のOH基を有するポリヒドロキシ化合物である多機能性出発分子上に、式:2CH-ORで表されるグリセロールの繰り返し単位を有する高分子ポリグリセリンPであって、RがH又はさらに別のグリセロール単位であり、コアの分岐度が0~67、好ましくは20~67、さらに好ましくは60よりも大きく、平均分子量が500~1,000,000g/mol、好ましくは2,000~20,000g/mol、さらに好ましくは4,000~15,000g/mol、最も好ましくは7,000~10,000g/molである前記高分子ポリグリセリンP、b前記グリセロール単位の複数のOH基の、-OSO3H又は-OSO3Mによる置換であって、-OSO3H又は-OSO3M基の好ましい数が10よりも大きく、得られる硫酸化度Xが30~100であり、Mがカチオン性無機又は有機対イオンである前記置換、c1,000~5,000,000g/mol、好ましくは4,000~50,000g/mol、さらに好ましくは6,000~30,000g/mol、最も好ましくは10,000~20,000g/molという、得られる硫酸化ポリグリセリンの平均分子量、d少なくとも1個から最大100-XまでのOH基に結合した官能基Gを有するリンカー単位Lであって、前記官能基が、さらに別の治療又は診断エフェクター分子と複合化することができ、Xが硫酸化度である前記リンカー単位Lを含むリンカーPnmを有する硫酸化ポリグリセリンである。好ましくは、式I,II又はIIIの硫酸化ポリグリセリンである。[式中、Lは、1又は2以上好ましくは1~3の非連続メチレン基がO、S、NH、CNH、C、SO2、SO、アリール、エテン及びエチンを含む群から選択される基で置換されていてもよい分岐鎖状又は直鎖状のC120-アルキル基であり、Gは、-OH、-OSO3H、-OSO3Na、-NH2、-N3、-COOH、-SH、-SO3及び-C≡Cを含む群から選択され、-OH、-NH2、-SH、-COOHは、当業者に公知の保護基で官能化されてもよい又は官能化されたままであってもよい。]上記式において、単純化のために、1個のリンカーユニットの化学構造を示し、一例であるグリセロールサブユニットに2個の硫酸基を有する硫酸化ポリグリセリンを略図球で示す。その他のグリセロールサブユニットは、それぞれの硫酸化度に由来し、硫酸基に加えて遊離ヒドロキシル基を有することができると理解される。本発明において、リンカーユニットは、OH基のうち、少なくとも1個から最大100-Xここで、Xは硫酸化度であるまでのOH基に結合することができる。リンカー修飾された硫酸化ポリグリセリンは、高分子に共有結合する診断及び/又は治療エフェクター分子に適用され、エフェクター分子を標的部位に輸送することができる。本発明において、これらのエフェクター分子が間接的エフェクターであるのに対して、複数の硫酸エステルは上記のように直接的エフェクターである。診断エフェクター分子との複合体は、標的特異的取り込みの証拠となる標的組織での蓄積を生じることが示された。実施例8及び9で示されるように、蛍光シアニン色素群の診断エフェクター分子を有する硫酸化ポリグリセリンは、1つのトリグリセロール単位ICC-トリグリセロールのみに対して複合化した低分子量色素と比較して、細胞における色素の輸送及び結合の向上を生じる。したがって、リンカー修飾された硫酸化ポリグリセリンは、驚くべきことに、独創的な化合物であり、診断及び/又は治療エフェクター分子がポリマーに共有結合する能力に基づいて、間接的治療効果を提供する。診断用複合体の合成は、実施例2~5にさらに記載されている。さらに、高分子治療化合物は、本発明の間接的治療効果を示す分子の標的特異的送達のために使用することができる。最新の文献には、高分子を基礎とする様々な複合体が記載されているNori等AdvDrugDelivRev576092005Haag等AngewChemIntEd4511982006。治療エフェクター分子とともに複数の硫酸基を有する高分子、特に、そのようなエフェクター分子を有する硫酸化ポリグリセリンは、上記文献に記載されていない。実施例6及び17には、細胞増殖抑制剤及びsiRNAから選ばれた治療エフェクター分子への共有結合が、細胞内取り込み、並びに、転写因子NF-κB及びAP-1に対する結合、及びTGF-β合成の阻害に関する独創的な作用機序を通じて、向上した治療効果を誘導することが示される。一実施形態をさらに詳細に記載すると、本発明の化合物は、式:Pnmで表される、診断又は治療エフェクター分子を有する硫酸化ポリグリセリン複合体であって、a1~1000個、好ましくは1~4個のOH基を有するポリヒドロキシ化合物である多機能性出発分子上に、式:2CH-ORで表されるグリセロールの繰り返し単位を有する高分子ポリグリセリンPであって、RがH又はさらに別のグリセロール単位であり、コアの分岐度が0~67、好ましくは20~67、さらに好ましくは60以上であり、平均分子量が500~1,000,000g/mol、好ましくは2,000~20,000g/mol、さらに好ましくは4,000~15,000g/mol、最も好ましくは7,000~10,000g/molである前記高分子ポリグリセリンP、b前記グリセロール単位の複数のOH基の、-OSO3H又は-OSO3Mによる置換であって、-OSO3H又は-OSO3M基の好ましい数が10以上であり、得られる硫酸化度Xが30~100であり、Mがカチオン性無機又は有機対イオンである前記置換、c1,000~5,000,000g/mol、好ましくは4,000~50,000g/mol、さらに好ましくは6,000~30,000g/mol、最も好ましくは10,000~20,000g/molという、得られる硫酸化ポリグリセリンの平均分子量、d少なくとも1個から最大100-XまでのOH基に結合した官能基Gを有するリンカー単位Lであって、前記官能基が、さらに別の治療又は診断エフェクター分子と複合化することができ、Xが硫酸化度である前記リンカー単位L、e1から可能な最大数までの前記官能基に共有結合した診断及び/又は治療エフェクター分子であって、前記診断エフェクター分子が、蛍光色素及び放射性又は常磁性金属のキレート剤からなる群より選択され、前記治療エフェクター分子が、細胞増殖抑制剤、抗血管新生薬、光増感剤及びsiRNAからなる群より選択される前記診断及び/又は治療エフェクター分子を含む硫酸化ポリグリセリン複合体である。好ましくは、ヘテロ原子官能基Gを利用して、診断及び/又は治療エフェクター分子Eと共有結合反応した、式IV、V又はVIで表される、リンカー単位Lを有する誘導体である。分岐度、硫酸化度及びリンカーユニットは、上記した通りであり、本発明において適宜使用される。球状の硫酸化ポリグリセリンの説明は、上記した通りである。本発明において、診断エフェクター分子は、蛍光色素又は放射性若しくは常磁性金属を有するキレート剤からなる群から選択され、治療エフェクター分子は、細胞増殖抑制剤、抗血管新生剤、光増感剤、siRNAからなる群より選択される。蛍光色素群から選択された診断機能を有するエフェクター分子Eに関し、当該分子は、UV/可視400-800nm又は近赤外Lipowska等HeterocyclicComm1427430Fabian等ChemRev921197WO9623525Strekowska等JOrgChem5745784580BioconjugateChem161275128LeeetalJOrgChem73723に記載されている。最も好ましくは、診断機能を有する光学的エフェクター分子は、図20に示すインドシアニングリーンICG及びその誘導体の構造要素を含む蛍光色素である。ここで、ICGの誘導体は、好ましくは、構造的に次のように記載される。aインドール窒素における、1又は2のスルホブチル鎖の、C16アルキル-R2による任意的な置換[ここで、R2は、-OH,-COOH,-OSO3H,-OSO3Na,-NH2,-N3,-COOH,-SH,又は-C≡Cである。]、及び/又はbポリメチン鎖の、中心炭素原子に残基R3を有する置換ポリメチン鎖による置換[ここで、隣接する2個の炭素原子は、ポリメチン鎖の3個の炭素原子と一緒になって5-又は6-員環を形成してもよく、R3は、-C16アルキル-R2,-S-C16アルキル-R2,-O-C16アルキル-R2,-フェニル-C16アルキル-R2,-フェニル-R2,-S-フェニル-C16アルキル-R2,-S-フェニル-R2,-O-フェニル-C16アルキル-R2,-O-フェニル-R2,-フェニル-NH-C16アルキル-R2,-フェニル-NHR2,-S-フェニル-NH-C16アルキル-R2,-S-フェニル-NHR2,-O-フェニル-NH-C16アルキル-R2,-O-フェニル-NHR2を含む群より選択され、R2は上記の通りであり、C16アルキルの1-2個の炭素原子は、カルボニル基で置換されていてもよい。]、及び/又はc外部ベンズインドール環の、-SO3Na,-COOH又は-OHから独立して選択される1又は2以上の基R4による置換。さらに好ましくは、ポリメチン鎖は、中央炭素原子に上記の残基R3を有し、R4は、H又は1若しくは2の-SO3Na基であり、R2は、-COOH又は-SO3Naであり、隣接する2個の炭素原子は、ポリメチン鎖の3個の炭素原子と一緒になって、5-又は6-員環を形成してもよい図20b。最も好ましいICG誘導体は、図20cによって規定され、残基R3は、-S-CH2-CH2-COOH,-フェニル-COOH,-フェニル-CH2-COOH,-フェニル-CH2CH2-COOH,-フェニル-CH2CH2CH2-COOH,-フェニル-NH2,-フェニル-NHCO-CH2CH2-COOH,-フェニル-NHCO-CH2CH2CH2-COOH[ここで、フェニルにおける置換はパラ位である。]である。さらに別の実施形態は、中間炭素に残基R3を有するペンタメチン鎖を有する誘導体である図17d。最も好ましいICGの誘導体は、6個のスルホン酸基を図20c-dに示す反応性リンカーとともに含む誘導体であり、スルホン酸基に基づく最も高い親水性を有する。IgG及びFab抗体の標識化は、抗体の機能性に影響を与えることなく、かつ複合体の沈降を生じることなく、標識率labelingratio>3で可能であることが示された。これらの結果とは対照的に、4個以下のスルホン酸基を含むICG誘導体との複合体は、溶液中での安定性が低下し、沈降及び複合体の機能低下を生じる。本発明に関するシアニン色素は、本発明に係る硫酸化ポリグリセリンに共有結合したエフェクターとして使用される実施例3,図5。さらに別の態様では、エフェクター分子Eの少なくとも1つが、放射性核種と、テトラアザシクロドデカンキレート及び大環状又は開鎖アミノカルボン酸から選択されたキレート構造とを含む放射性標識複合体である。好ましくは、放射性標識複合体は、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N’,N,N’’’-四酢酸DOTA、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N’,N’’-三酢酸DO3A、l-オキサ-4,7,10-トリアザシクロドデカン-N,N’,N’’-三酢酸OTTA、1,4,7-トリアザシクロノナン-N,N’,N’’-三酢酸NOTA、トランス1,2-シクロヘキサンジエチレントリアミン-五酢酸CDTPA、N,N,N’,N’’,N’’-ジエチレントリアミン-五酢酸DTPA、エチレンジアミン-四酢酸EDTA、N-2-ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸NTA、N,N-ジ2-ヒドロキシエチルグリシン及びそれらの誘導体を含む群から選択されたキレート剤と、90Y,99mTc,111In,47Sc,67Ga,51Cr,177mSn,67Cu,167Tm,97Ru,188Re,177Lu,199Au,203Pb,141Ce,86Y,94mTc,110mIn,68Ga,64Cuから選択された放射性核種とを含む。さらに好ましくは、放射性標識複合体は、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N’,N’’,N’’’-四酢酸DOTA、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N’,N’’-三酢酸DO3A、N,N,N’,N’’,N’’-ジエチレントリアミン-五酢酸DTPAを含む群から選択され、放射性核種は、90Y,99mTc,111In,68Ga,86Y,64Cuから選択される。さらに一層好ましくは、放射性標識複合体は、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N’,N’’,N’’’-四酢酸DOTAであって、1個の酢酸がGとの共有結合のための反応構造を用いて1個の酢酸がアミドに修飾されたもの式I-III、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N’,N’’-三酢酸DO3Aであって、ヒドロキシエチル基を有する1個の窒素がGとの共有結合のための反応構造で置換されたもの式I-IIIを含む群から選択され、放射性核種は、111In,68Ga,86Y,64Cuから選択される。治療的に活性な放射線を放出するradioemission放射性同位体例えば、β放射線を放出する放射性核種が選択されたとき、放射性同位体によって、診断機能及び治療機能が付与され得ると理解される。錯体形成化学は、基本的に同一であり、放射線放射radioemissionの種類に依存しない。本発明において、β放射線を放出する放射性同位体は、好ましくは90Yである。イメージング及び放射線治療のための放射性標識は、当業者に公知である。次の文献も参照のこと:Liu等AdvDrugDelivRev6013472008Zwanziger等CurrPharmDes1423852008MaeckeErnstScheringResFoundWorkshop49432005さらに別の態様において、少なくとも1つのエフェクター分子Eが、常磁性金属と、テトラアザシクロドデカンキレート及び大環状又は開鎖アミノカルボン酸から選択された錯体構造とを含む複合体であるKobayashi等CurrPharmBiotechnol55392004。本発明では、最大5個までのガドリニウム複合体をアジド修飾した硫酸化ポリグリセリンにカップリングする能力が示される実施例5。このような特徴的な複合体は、ガドリニウムを活性化細胞の細胞内に高度に送達できるので、磁気共鳴映像法MRIの造影剤として使用される。したがって、常磁性金属は、好ましくはガドリニウムであり、錯体構造は、1個の酢酸が、Gとの共有結合のための反応構造を用いてアミドに修飾された1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N’,N’’,N’’’-四酢酸DOTA式I-III,Gとの共有結合のための反応構造で置換されて、1個の窒素がヒドロキシエチル基を有する1,4,7,10テトラアザシクロドデカン-N,N’,N’’-三酢酸DO3A式I-IIIを含む群から選択される。さらに別の好ましい態様において、エフェクター分子Eは、UV/可視400-800nm又は近赤外700-1000nmスペクトル域実施例6aでの励起後に光線治療効果を有する光増感剤を含む、治療機能を有するエフェクター分子である。さらに好ましくは、光増感剤は、テトラピロール,ポルフィリン,サッフィリン,クロリン,テトラフェニルポルフィリン,テトラフェニルクロリン,バクテリオクロリン,テトラフェニルバクテリオクロリン,フェオホルビド,バクテリオフェオホルビド,ピロフェオホルビド,バクテリオピロフェオホルビド,プルプリンイミド,バクテリオプルプリンイミド,ベンゾポルフィリン,フタロシアニン,ナフタロシアニン及びそれらの誘導体を含む群から選択される。さらに一層好ましくは、光増感剤は、フェオホルビドa,ピロフェオホルビドa,3-アセチルフェオホルビドa,3-アセチルピロフェオホルビドa,プルプリン-18-N-アルキルイミド,プルプリン-18-N-ヒドロキシルイミド,3-アセチルプルプリン-18-N-アルキルイミド,3-アセチルプルプリン-18-N-ヒドロキシルイミド,クロリンe6,Sn-クロリンe6,m-テトラヒドロキシフェニルクロリンm-THLC及びベンゾポルフィリン誘導体,ベンゾポルフィリン誘導体一酸BPD-MA,ベルテポルフィンを含む群から選択される。さらに一層好ましくは、光増感剤は、フェオホルビドa,ピロフェオホルビドa,3-アセチルフェオホルビドa,3-アセチルピロフェオホルビドa,プルプリン-18-N-アルキルイミド,プルプリン-18-N-ヒドロキシルイミド,3-アセチルプルプリン-18-N-アルキルイミド,3-アセチルプルプリン-18-N-ヒドロキシルイミド及びクロリンe6,ベンゾポルフィリン誘導体,ベンゾポルフィリン誘導体一酸BPD-MA,ベルテポルフィンを含む群から選択される。最も好ましくは、光増感剤は、フェオホルビドa,ピロフェオホルビドa,プルプリン-18-N-アルキルイミド,プルプリン-18-N-ヒドロキシルイミド及びクロリンe6,ベルテポルフィンを含む群から選択される。本発明で使用可能な光増感剤の合成経路の具体例は、文献に記載されているWO2003/028628,US2005/0020559,ZhengG等JMedChem20014415401559;LiG等JMedChem20034653495359;LunardiCN等CurrOrgChem20059813821;ChenY等CurrOrgChem2004811051134。さらに別の好ましい態様において、必要に応じて、少なくとも1個のエフェクター分子Eは、抗腫瘍薬の部類の治療エフェクター分子、例えば、アルキル化及びアルキル化様抗腫瘍薬例えば、シスプラチン,カルボプラチン,オキサリプラチン,メクロレタミン,シクロホスファミド,イホスファミド,トロホスファミド,メルファラン,クロランブシル,スルホン酸アルキル,ブスルファン,トレオスルファン,カルムスチン,ロムスチン,ニムスチン,エストラムスチン,ストレプトゾトシン,プロカルバジン,ダカルバジン,テモゾロミド,チオテパ,あるいは、代謝拮抗薬の部類の治療エフェクター分子、例えば、プリン類似体例えば、6-チオグアニン,ペントスタチン,アザチオプリン,6-メルカプトプリン,フルダラビン,クラドリビン又はピリミジン類似体例えば、ゲムシタビン,5-フルオロウラシル又は葉酸拮抗薬メトトレキサート,植物アルカロイド及びテルペノイド例えば、ビンクリスチン,ビンブラスチン,ビノレルビン,ビンデシン等のビンカアルカロイド,ジソラゾール及び誘導体例えば、ジソラゾールA1,A2,E1,Z,ポドフィロトキシン例えば、エトポシド及びテニポシド,タキサン例えば、ドセタキセル,パクリタキセル,トポイソメラーゼ阻害剤例えば、カンプトテシン誘導体であるイリノテカン及びトポテカン,アムサクリン,エトポシド,リン酸エトポシド,及びテニポシド,抗腫瘍抗生物質例えば、ダクチノマイシン,ドキソルビシン,ダウノルビシン,エピルビシン,ブレオマイシン,マイトマイシンである。別の種類の治療エフェクター分子は、毒素、例えば、アブリン,アルファトキシン,ジフテリア毒素,外毒素,ゲロニン,ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質,リシン,サポニン及び緑膿菌外毒素である。その他の種類の治療エフェクター分子は、低分子干渉RNAsiRNA、例えば、VEGF又はEGFsiRNAである。siRNAは、好ましくは、開裂可能な結合例えば、ジスルフィド結合を介してポリグリセリン-リンカーに結合している実施例6e及び実施例20。好ましい治療エフェクター分子は、パクリタキセル及びクロランブシル,高分子との共有結合の形成に適した官能基を有するその誘導体である。本発明において、複合体の合成に、共有結合のための反応基を有するその前駆誘導体が使用される。好ましい基は、プロパギル,カルボン酸,カルボン酸-NHS-エステル,イソチオシアネート,マレイミド,ピリジニウム-ジスルフィドである。最も好ましくは、パクリタキセル-スクシネート-NHS-エステル表1中の式E28,Thierry等JAmChemSoc12716262005及びクロランブシル-NHS-エステル式E25,WO96/022303,パクリタキセル-スクシネート-プロパギルアミド式E27,クロランブシル-プロパギルアミド式E24である。本発明において、エフェクター分子Eは、硫酸ポリグリセリン誘導体の少なくとも1個のリンカーの官能基Gに結合しており、それにより、エーテル,チオエーテル,カルボン酸エステル,スルホニルエステル,アミド,アミン,カルバメート,チオカルバメート,尿素,チオ尿素,ヒドラゾン,イミン,ジスルフィド,トリアゾール,又はビニル結合を形成する。本発明の特定の実施形態は、式:Pnm[式中、Lは、-O-であり、mは>1の数であり、Gは、SO3Mであり、従って硫酸基を生じる。]で表される化合物である。上記の通り、硫酸基は、それらが多数アセンブリされて活性化及び増殖細胞への取り込み効果を生じると、直接的エフェクター機能を呈する。Mは、好ましくはナトリウムである。本発明において、高分子は、上記のように、それに共有結合しているエフェクター分子を活性化及び増殖細胞に輸送することができる。本発明の実施例では、硫酸化ポリグリセリンの生物学的有効性を阻害することなく、エフェクター分子の種類を選択することができることが示されている。本発明の一態様では、硫酸化ポリグリセリンが1-100個のエフェクター分子に結合している。しかしながら、エフェクター分子の全体の分子量は、硫酸化ポリグリセリンの平均分子量を超えないようにすべきである。したがって、好ましい態様では、1-10個のエフェクター分子、さらに好ましくは1-5個のエフェクター分子が結合している。硫酸化ポリグリセリンに結合する全エフェクター分子の全体の分子量に対する、硫酸化ポリグリセリンの平均分子量の比は、好ましくは3、さらに好ましくは5、さらに一層好ましくは10である。水溶液への硫酸化ポリグリセリンの溶解度は高く、>200mg/mLである。脂溶性エフェクター分子は、水性媒体に溶解しないが、硫酸化ポリグリセリンへの結合によって溶液中に組み入れることができる。驚くべきことに、パクリタキセルとの複合体実施例6bは、>100mg/mLの水溶解度を示す。したがって、エフェクター複合体の全体の水又は水性緩衝液pH範囲6.0~8.5に対する溶解度は、好ましくは>50mg/mLであり、さらに好ましくは>100mg/mLである。複数の硫酸基がアセンブリされた高分子は、硫酸化ポリグリセリンに関して示されるように、細胞内転写因子NF-κBに、IC50値10nM未満で結合し実施例11、TGFβ放出を阻害する実施例10。したがって、本発明の好ましい実施形態は、複合体としての硫酸化ポリグリセリン及びポリグリセリンであって、実施例11に記載の結合アッセイにおけるNF-κBに対する結合性は、IC5050nMよりも良好であり、さらに好ましくは20nMよりも良好であり、最も好ましくは10nMよりも良好である。反応性エフェクター分子に関する好ましい具体例は、高分子、特に基G式I-III、に対して共有結合可能な前駆体であり、表1に示される。硫酸化ポリグリセリンの合成は、上記のように、当業者に公知である。リンカー誘導体の合成は、1又は2以上の追加的な合成ステップを含む。一般的には、リンカーは、ポリグリセリンの1又は2以上のOH基との反応により、ポリグリセリンコアに共有結合している。OH基との反応は、適当な求電子リンカー前駆体を反応溶液にグリシドールモノマーの1~50molの量で加えることにより、重合反応間にinsituで達成される。また、OH基との反応は、単離ポリグリセリンを使用し、これを適当な塩基で脱プロトン化し、次いで、適当な求電子リンカー前駆体を反応溶液にグリシドールモノマーの1~50molの量で加えることにより実施される。適当な塩基の具体例としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラート、炭酸ナトリウム、カリウムt-ブチラートが挙げられる。硫酸化は、好ましくは、三酸化硫黄複合体ピリジニウム-SO3、トリメチルアミン-SO3、トリエチルアミン-SO3、ジメチルホルムアミド-SO3を用いて実施される。硫酸化は、分離されたポリグリセリン又はポリグリセリン-リンカー誘導体に対して実施されるか、あるいは、重合の後、硫酸化試薬を重合反応器に直接添加することにより1工程で実施される。好適な求電子性リンカー前駆体は、一般式VII~XIで表されるものである。[式中、Lは、1又は2以上好ましくは1~4の非連続メチレン基がO、S、NH、CNH、CNH、SO2、SO、アリール、エテン又はエチンを含む群より選択される基で置換されていてもよい分岐鎖状又は直鎖状のC120アルキル基であり、Gは、-OH、-OSO3H、-OSO3Na、-NH2、-N3、-COOH、-SH、-SO3及び-C≡Cを含む群より選択され、-OH、-NH2、-SH、-COOHは、必要に応じて、当業者に公知の保護基で官能化されていてもよく、Yは、求核置換反応の脱離基例えば、Cl、Br、I、トシレート、メシラート、トリフラート、ノシレートnosylateであり、Zは、Cl、N-ヒドロキシスクシンイミジル、イミダゾイル、p-ニトロフェニルオキシから選択される脱離基である。]好ましい求電子性リンカー前駆体は、式VIIで表されるものであり、1又は2以上好ましくは1~4の非連続メチレン基が-CH2CH2O-単位を生じる基O及び/又はCNH、CNH、Cで置換されていてもよい直鎖状のC120アルキル基であり、Gは、-NH2、-N3、-COOH、-SHを含む群より選択され、これらの基は、必要に応じて、当業者に公知の保護基で官能化されていてもよい。本発明における例示的な構造が、図4に示される。式VIIの化合物の共有結合は、1個のヒドロキシル基がサブユニットL-Gで置換された3-炭素グリセロール部分の付加を表すと理解されるべきである。この結果、ヒドロキシル基との反応の際、エポキシド反応性部分の開裂により、リンカーによって、追加的な遊離のヒドロキシル基が全体的なポリマー骨格に対して付加されたポリグリセリンが生じる。エポキシドの開裂により生じた遊離のヒドロキシル基は、適宜、硫酸化に供される図4の最初の部分を参照。好ましい反応性リンカー前駆体は、N-2,3-エポキシプロピルフタルイミド,N-Boc-2,3-エポキシプロピルアミン,N-Cbz-2,3-エポキシプロピルアミンである。特に好ましいリンカーは、アミノ基をイミノチオラントラウト試薬Trautsreagentと反応させることにより得られ、これにより、yieldingaリンカーユニット-NH-C-CH2CH2CH2SHが生じる。リンカー前駆体化合物の化学構造は、表2に示される。本発明の化合物は、例えば、医薬として使用される場合、1又は2以上の本発明の化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物の形態で提供することができる。好ましくは、これらの医薬組成物は、単位投与剤形例えば、錠剤,丸薬,カプセル,粉末,顆粒,滅菌非経口溶液又は懸濁液を有する。その他の剤形は、当業者に公知である。別の態様では、本発明の化合物と、薬学的に許容され得る公知の担体及び/又は賦形剤とを含む固形製剤である。薬学的に許容され得る担体及び/又は賦形剤は。所望の投与経路例えば、皮下,静脈内,腹腔内に応じて、様々な形態をとることができる。好適な担体及び賦形剤は、当業者に公知であり、当業者が適宜選択し得る。担体としては、例えば、不活性医薬品賦形剤例えば、結合剤、懸濁剤、潤滑剤、香味剤、甘味料、防腐剤、着色剤及びコーティング剤が挙げられる。特に好ましい態様は、凍結乾燥物の剤形である。驚くべきことに、水性媒体又は緩衝液に溶解した硫酸化ポリグリセリンの溶液は、凝集物を形成し、保存時間の増加とともにより凝集物が増大する傾向を示すことが見出された。薬学的に許容され得る添加剤を含有する凍結乾燥固形物から溶液への迅速な再構成は、凝集物又は凝集物の増大を生じないことが見出された。再構成は、投与前に行うことができる。好ましい添加剤は、凍結防止化合物抗凍結剤又は凍結保護剤lyoprotectant、例えば、スクロース,マンノース又はトレハロースであり、これらは、単独で使用してもよいし、混合物として使用してもよいし、その他の公知の結合剤,懸濁剤,緩衝剤,潤滑剤,香味剤,甘味料,防腐剤,着色剤及びコーティング剤と組み合わせて使用してもよい。スクロース,マンノース又はトレハロースは、本発明の硫酸化ポリグリセリン及びその複合体の量の好ましくは1-100倍,さらに好ましくは5-20倍の量で使用される。最も好ましくは、トレハロースの5-20倍量での使用例えば、10mgの薬物に対して100mgのトレハロースである。実施例21は、水溶液中のICG誘導体及び硫酸化ポリグリセリンの複合体複合体P17/E1の蛍光経時変化を示す。蛍光強度の減少は、凝集及びそれに伴って生じる蛍光消光の進行度を示す。驚くべきことに、上記添加剤を用いて凍結乾燥薬物から新たに調製された溶液は、試験された時間約1時間内で凝集を生じないことが見出された。したがって、本発明によって、独創的な硫酸化高分子、好ましくは硫酸化ポリグリセリン、リンカーを有する硫酸化ポリグリセリン、及びエフェクター分子を有するその複合体の凍結乾燥物が提供される。医薬又は医薬組成物は、治療有効量の1の薬物又は幾つかの薬物、治療有効量の1又は2以上の本発明の化合物を含む。当業者は、治療すべき疾患に基づいて、そして患者の状態を考慮して、治療有効量を決定することができる。医薬又は医薬組成物は、好適には、約5~1000mg、好ましくは約10~500mgの本発明の化合物を含有することができる。本発明の化合物の投与経路は、好ましくは、非経口、例えば、皮下,静脈内,腹腔内,眼内,筋肉内,腫瘍内である。さらに好ましい投与経路は、静脈内及び皮下である。驚くべきことに、様々な動物疾患モデル実施例13,14,15において、毎日の投与皮下を最大30日まで繰り返しても、処置の間を通じて、毒性は観察されず、有害事象も生じなかった。したがって、本発明は、化合物の複数回投与により癌,炎症,自己免疫疾患及び線維症を含む群から選択される疾患を治療するための、硫酸化ポリグリセリンの使用及び硫酸化ポリグリセリンとエフェクター分子との複合体の使用を包含する。複数回投与は、2回以上の投与による処置を意味し、例えば、毎日の処置、2日~7日ごとの処置、1日2回以上の処置、5日間隔等の時間間隔での処置が含まれる。さらに具体的には、本発明は、皮下投与量10mg/kg~1000mg/kg、好ましくは20mg/kg~500mg/kg、さらに好ましくは50mg/kg~200mg/kg体重での患者の複数回処置を包含する。さらに、本発明は、静脈内投与量1mg/kg~200mg/kg、好ましくは10mg/kg~100mg/kg、さらに好ましくは20mg/kg~50mg/kg体重での患者の複数回処置を包含する。実施例1:硫酸化ポリグリセリンの合成による、増殖及びタンパク質合成の細胞内ターゲッティングのためのポリアニオン性多価高分子の調製実施例1a:グリシドールのアニオン重合による、樹状ポリグリセリン中心部の調製BioconjugateChemistry152004162167AdvancedMaterials122000235239Macromolecules3219994240に従って、樹状ポリグリセリンを得、特性決定する。異なる平均分子量の様々な高分子材料を、異なる出発分子1,1,1-トリスヒドロキシメチルプロパンTMP、1,1,1-トリスヒドロキシメチルエタンTME及びペンタエリスリトールPEから得、硫酸化反応に供する。実施例1b:高度硫酸化ポリグリセリンの合成硫酸化ポリグリセリンを、BioconjugateChemistry152004162167の実験に関する記載に基づいて合成する。高度の硫酸化を達成するために、文献記載の方法を改良する。SO3/ピリジン複合体を、90°C下、1.2倍モル過剰で加え、90°C下での攪拌を18時間継続する。透析及び限外ろ過MWカットオフ2000によって精製を行う。硫酸化度を元素分析によって測定する。全ての化合物はナトリウム塩として得られる表3。所望の硫酸化度は、反応混合物中の硫酸化試薬を規定モル比で使用することによって調節することはできない。なぜなら、その反応性は、試薬の性質、純度及び製造元origin、並びに使用される出発物質に依存するからである。しかしながら、過剰の硫酸化試薬を使用することにより、90を上回る硫酸化度が保証される一方、それよりも少ない硫酸化試薬、好ましくは0.6~1モル当量を使用することにより、50~90の硫酸化度の産物が得られる。表3は、実施例1bで得られた硫酸化ポリグリセリンを示す。実施例1c:硫酸化ポリグリセリンの合成に関する一般的な一段階法反応は、攪拌装置を備えたリアクターで実施する。装置全体を減圧下で乾燥し、乾燥アルゴンをフラッシュする。乾燥工程は4回繰り返す。Acrosからのグリシドール純度>96をCaH2とともに一晩攪拌し、45°C及び1mbarで蒸留する。フラクション1グリシドール使用量は5は、ダイマー/トリマーからなる。フラクション2は、所望の純グリシドールである。蒸留されたグリシドールは、冷蔵庫に保管し、乾燥条件下でのみ開く。TMP2.68g,20mmolをリアクターに加え、減圧下、60°Cで融解する。アルゴン雰囲気下、KOtBu1MのTHF溶液,6mLを加え、沈殿物をNMPの添加により溶解する。混合物を120°Cに加熱し、2時間攪拌して、t-ブチルアルコールを除去する。グリシドール100g,1.35molを、ドーシングポンプdosingpumpで18時間かけて加えた225mLの無水THF比1:2.5に溶解する。混合物を90°Cに冷却し、200mLの無水DMFで希釈する。ピリジン-SO3複合体215g,1.35molを固体として加え、さらに50mLの無水DMFを加える。24時間の攪拌後、350mLの水を、別のフラスコ中の反応混合物に加え、混合物を2MNaOHで中和し、pHを約9-10とする。蒸発乾固の後、結晶性固体をジエチルエーテル中で攪拌し、NMPを除去する。限外ろ過水,標準的セルロース膜;MWCO1000によって精製を行う。高減圧下での蒸発乾固の後、生成物が淡黄色無定形固体として得られる。実施例2:エフェクター分子の共有結合のためのリンカーを有する硫酸化ポリグリセリンの合成による、増殖及びタンパク質合成の細胞内ターゲッティングのためのポリアニオン性高分子担体分子の調製実施例2a:追加の機能性リンカーユニットが重合反応の過程で結合した樹状ポリグリセリンコアの合成のための一般的方法:改良した重合合成を、文献記載の合成BioconjugateChemistry152004162167に基づいて実施する。モノマー反応パートナーであるグリシドールの添加が終了した後、脱プロトン化ヒドロキシル基に結合する反応性リンカー種を添加して、重合反応を60~100°Cの温度で継続する。リンカーは、グリシドールに対して1~50mol加え、反応は2~24時間継続する。メタノール/アセトンからの沈殿を繰り返し、高減圧下、50~80°Cで24時間、乾燥することにより、粗製ポリマーを得る。この物質が硫酸化反応で使用される。実施例2b:実施例化合物P14~P25を生じる、分離したポリグリセリン材料を用いた第2の合成段階を通じて、エーテル結合を介するリンカーの結合のための一般的方法実施例1aで得られた樹状ポリグリセリンを、透析水,MWCO3000により精製し、減圧濃縮し、高減圧下0.05mbar、60°Cで24時間、乾燥する。1gのポリグリセリンを、60°C下、無水DMF20mLに溶解し、水素化ナトリウムリンカーで誘導体化される1個のOHあたり2.5モル当量で処理した後、80°Cで18時間、攪拌する。次いで、ブロマイド又はトシレート脱離基あるいはエポキシド反応基表2を含む等モル量のリンカーのDMF溶液を80°Cで加え、溶液をさらに18時間攪拌する。メタノールの添加により生成物を急冷し、アセトンで沈殿させ、減圧下で乾燥し、メタノールで2日間透析MWCO1000した後、高減圧下、60°Cで乾燥する。実施例2c:実施例化合物P26及びP27を生じる、分離したポリグリセリン材料を用いた第2の合成段階を通じて、カルバメート結合を介するリンカーの結合のための一般的方法実施例1で得られた樹状ポリグリセリンを、透析水,MWCO3000により精製し、減圧濃縮し、高減圧下0.05mbar、60°Cで24時間、乾燥する。1gのポリグリセリンを無水DMF20mLに溶解する。この溶液に、カルボニルジイミダゾールCD1;リンカーで誘導体化される1個のOHのあたり5モル当量を加え、溶液を24時間攪拌する。次いで、アセトンを加えて活性化ポリグリセリンを沈殿させる。残渣を15mLのDMFに溶解し、LP121個のOHあたり1.5当量;全体では12当量;表2参照のDMF溶液を加え、混合物を室温でさらに18時間攪拌する。生成物をアセトンで沈殿させ、減圧下で乾燥し、メタノールで2日間透析MWCO2000した後、高減圧下、60°Cで乾燥する。実施例2d:実施例2a-cの化合物の硫酸化による、リンカーを有する硫酸化ポリグリセリンの合成BioconjugateChemistry152004162167及び実施例1bに従って、反応を実施する。透析及び限外ろ過により精製を行う。硫酸化度を元素分析により決定する。全ての化合物はナトリウム塩として得られる表4。表4は、実施例2a-d保護基の切除前で得られた、リンカーを有するポリグリセリン硫酸エステルP14~P27及び実施例2eで得られたP28を示す。保護基を除去するために、以下の方法を適用することができるが、これに限定されるわけではない。Boc-保護アミノ基,tブチルエステル,tブチル-保護化ヒドロキシル基,THP-保護化ヒドロキシル基:100mgのポリマーを5mLのトリフルオロ酢酸/水1:2に溶解し、室温で2時間、攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を繰り返しジクロロメタンで処理し、エバポレーションする。次いで、5mLの水を加える。1MNaOH溶液の添加により、溶液のpHを8に調節する。蒸留水を用いた限外ろ過により、最終産物の精製を行う。フタルイミド-保護化アミノ基:100mgのポリマーを5mLのメタノール/水1:1に溶解し、この溶液にヒドラジン一水和物1mLを加える。溶液を室温で4時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を繰り返しジクロロメタンで処理し、エバポレーションする。次いで、5mLの水を加える。1MNaOH溶液の添加により、溶液のpHを8に調節する。水を用いた限外ろ過により、最終産物の精製を行う。水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸を用いてフタルイミド基を脱保護する第2の方法が実施例2eに記載されている。カルボベンジルオキシ-保護化アミノ基,ベンジル及びジベンジル-保護化アミノ基,ベンジルエステル:100mgのポリマーを10mLのメタノール/水9:1に溶解し、この溶液に10mgの10Pd/C触媒を加える。溶液を、水素下、3mbarで24時間、攪拌する。混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去し、残渣を繰り返しジクロロメタンで処理し、エバポレーションする。次いで、5mLの水を加える。1MNaOH溶液の添加により、溶液のpHを8に調節する。蒸留水を用いた限外ろ過により、最終産物の精製を行う。アジド基のアミノ基への還元:100mgのポリマーを20mLのTHF/水1:1に溶解し、この溶液に、1個のアジド基あたり5mol当量のトリフェニルホスフィンを加える。溶液を、アルゴン下、室温で48時間、攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を水に再懸濁し、沈殿物をろ別し、廃棄する。次いで、水溶液を、蒸留水を用いた限外ろ過に供する。実施例2e:リンカー前駆体誘導体N-フタルイミドLP2を用いた、リンカーを有する硫酸化ポリグリセリンの合成のための一段階法反応を、攪拌装置を備えたリアクターで実施する。装置全体を減圧乾燥し、乾燥アルゴンをフラッシュする。乾燥工程を4回繰り返す。Acrosからのグリシドール純度>96をCaH2とともに一晩攪拌し、45°C及び1mbarで蒸留する。フラクション1グリシドールの使用量は5は、ダイマー/トリマーからなる。フラクション2は、所望の純グリシドールである。蒸留したグリシドールを冷蔵庫に保管し、乾燥条件下でのみ開く。TMP2.68g,20mmolをリアクターに加え、減圧下、60°Cで融解する。アルゴン雰囲気下、KOtBu1MのTHF溶液,6mLを加え、NMPを加えて沈殿物を溶解する。混合物を120°Cに加熱し、2時間攪拌して、t-ブチルアルコールを除去する。グリシドール100g,1.35molを、ドーシングポンプで18時間かけて加えた225mLの無水THF比1:2.5に溶解する。N-2,3-エポキシプロピルフタルイミド27.4g,135mmolを、加熱により、シリンジを用いて70分かけて加えた55mLの無水THFに溶解し、一晩攪拌する。混合物を90°Cに冷却し、200mLの無水DMFで希釈する。ピリジン-SO3複合体215g,1.35molを固体として加え、さらに50mLの無水DMFを加える。24時間の攪拌後、350mLの水を、別のフラスコ中の反応混合物に加え、混合物を2MNaOHで中和し、pHを約9~10にする。蒸発乾固の後、結晶性固体をジエチルエーテル中で攪拌し、NMPを除去する。限外ろ過水,標準的セルロース膜;MWCO1000により精製を行う。高減圧下での蒸発乾固の後、生成物が淡黄色無定形固体として得られる。化合物例P28について、ピリジン-SO3複合体の添加前に除去されたプローブprobeをGPC分析溶離液:水,標準物質:プルランすると、Mnは5,500g/molであり、多分散指数が1.4である。MALDI-TOFにより、平均で4~5個のフタルイミドリンカーのサンプルの測定を可能とする。硫酸化により、その度数は88となる。10g約13,000g/molの硫酸化中間体を、水素化ホウ素ナトリウムを改良して合成する。本発明では、IR-820を4-カルボキシエチルフェニルボロン酸と反応させ、対応する鈴木-カップリング生成物を得た。アミド形成の公知の工程により、プロパギルアミン及びHBTUを用いて、E1への変換を実施した。この工程において、芳香環がスルホン酸基で高度に置換された、IR-820の新規アナログが得られ、その後、鈴木カップリング及びプロパギルアミンを用いたアミド化が実施される表1中のE2-E4参照。この目的のために、1-4-スルホナトブチル-2,3,3-トリメチルベンズインドレニニウム-5,7-ジスルホネート,二ナトリウム塩及び1-4-スルホナトブチル-2,3,3-トリメチルベンズインドレニニウム-6-スルホネート,ナトリウム塩を文献記載の方法に従って調製し、その後、N-[3-アニリノメチレン-2-クロロ-1-シクロヘキセン-1-イルメチレン]アニリン一塩酸塩を用いて、IR-820アナログへ変換したSalon等JHeterocyclChem42959。実施例3f:シアニン色素Elと硫酸化グリセロールデンドロンとの複合体の合成合成により、16個の硫酸基を含む所定のデンドロンとの色素複合体が生じる。実施例3bに記載したように、Elを[G3.0]-アジドWyszogrodzka等Chemistry149292中の化合物14と反応させた。Wyszogrodzka等が記載するように、アセタールの脱保護を実施し、その後、実施例2dに従って硫酸化を実施する。HPLC分析により、複合体が収率25で得られる。実施例4:硫酸化ポリグリセリンと、放射性標識のためのキレート剤/錯化剤の種類から選ばれる診断エフェクター分子Eとの複合体の合成実施例4a:プロパギル-DOTAE13とアジド修飾硫酸化ポリグリセリンP17との反応による、ポリグリセリンキレート剤複合体の生成ポリマーP1730mg及びプロパギル-DOTAE133mgを0.4mLのリン酸緩衝生理食塩水PBS;pH7.4及び0.4mLのエタノールの混合物に溶解する。この混合物に、CuSO4五水和物PBS中に12mg/mL及び0.1mLのアスコルビン酸ナトリウムPBS中に3.8mg/mLを含む0.1mLの溶液を加える。この溶液を、激しく振盪しながら、遮光下、40°Cで5日間、インキュベーションする。水を用いた限外ろ過標準的セルロース,MWCO4000-6000により精製を実施し、これにより20mgの複合体が白色固体として得られる図6。実施例4b:プロパギル-DO3AE14とアジド修飾ポリグリセリン硫酸エステルP17との反応による、ポリグリセリンキレート剤複合体の生成実施例4aに記載したように、反応を実施する。さらに、例えば、P28及びE12を用いて実施例3dの手順に従い、アミノで修飾された硫酸化ポリグリセリンをDOTA-NHSエステルと反応させることにより、DOTAキレート剤複合体を得ることができる。実施例5:硫酸化ポリグリセリンと、磁気共鳴映像法MRIのためのGd3錯体の種類から選択される診断エフェクター分子Eとの複合体の合成実施例5a:プロパギル-Gd3DO3A誘導体E16とアジド修飾ポリグリセリン硫酸エステルP27との反応による、ガドリニウム錯体を有するポリグリセリン複合体の生成多数のアジド基15が、高いエフェクター/ポリマー比を得るために必要となる。ポリマーP2750mg及び複合体E1636mgを0.8mLのリン酸緩衝生理食塩水PBS;pH8.5及び0.4mLのメタノールの混合物に溶解する。この混合物に、CuSO4五水和物PBS中に12mg/mL及び0.2mLのアスコルビン酸ナトリウムPBS中に3.8mg/mLを含む0.2mLの溶液を加える。この溶液を、25°Cで3日間、激しい振盪下に維持する。水を用いた限外ろ過標準的セルロース,MWCO4000-6000により精製を実施し、これにより52mgの複合体が白色固体として得られる。ICP-MSによる金属分析により、ポリマー1モルあたりガドリニウム複合体5モルというガドリニウム含量が生じる図6実施例6:硫酸化ポリグリセリンと、光増感剤、細胞増殖抑制剤又はsiRNAから選ばれる種類の治療エフェクター分子Eとの複合体の合成実施例6a:マレイミド光増感剤E20とチオール修飾硫酸化ポリグリセリンとの反応による、光増感剤複合体の生成ポリマーP16を用いて、硫酸化ポリグリセリンのチオール-修飾を実施する。50mgのポリマーP16を、1mLの水/トリフルオロ酢酸中で2時間攪拌した後、エタノールで沈殿させ、次いで、高減圧下で乾燥する。これを0.5mLの10mMリン酸緩衝液pH7.0に溶解し、10モル当量の2-イミノチオランを用いて室温で1時間処理する。この混合物に、0.67mL10モル当量のマレイミド-ピロフェオホルビドE16のDMF溶液濃縮,20mg/mLを加える。反応混合物を、45°Cで24時間、激しく振盪する。混合物をエバポレーションし、残渣を数回、ジクロロメタンで洗浄/遠心することにより、生成物を分離する。分取HPLCRP18,水/メタノールにより最終的な精製を実施し、これにより20mgの複合体が得られる図7。実施例6b:クロランブシル-N-ヒドロキシスクシンイミジルエステルE25とアミノ修飾硫酸化ポリグリセリンとの反応による、クロランブシル複合体の生成200mgのP14を、実施例2eに従って、水素化ホウ素ナトリウム/酢酸で脱保護し、これにより透析後に160mgの物質が得られる。この160mgのポリマーP14を、DMF及び50mMリン酸緩衝液pH8.0の1mLの混合物9:1に溶解した。この混合物に、E2515当量を加えた後、40°Cで24時間、激しく攪拌する。混合物をエバポレーションし、残渣を数回、ジクロロメタンで洗浄/遠心することにより、生成物を分離する。1H-NMRの芳香族シグナルにより、ポリマー1個あたり平均で約1.8のクロランブシル分子の複合化が判明する図7。同様に、パクリタキセルスクシネートNHSエステルE28との反応により、ポリマー1個あたり平均で1.2個のパクリタキセル分子が得られる。実施例6c:マレイミドパクリタキセルE26とチオール修飾硫酸化ポリグリセリンとの反応による、パクリタキセル複合体の生成2-イミノチオランを用いたポリグリセリン硫酸エステルのチオール修飾を、実施例6aに記載したように実施する。チオール修飾された硫酸化ポリグリセリン50mg/mLの溶液に、10モル当量のマレイミドパクリタキセルE20;10mg/mLのDMF溶液を加える。反応混合物を、25°Cで24時間、激しく振盪する。混合物をエバポレーションし、残渣を数回、ジクロロメタンで洗浄/遠心することにより、生成物を分離する。1H-NMRの芳香族シグナルにより、ポリマー1個あたり平均で約2個のパクリタキセル分子の複合化が判明する図7。同様に、クロランブシルマレイミドE22又はE23との反応により、ポリマー1個あたり平均で2.2個のクロランブシル分子が得られる。さらに、P28及びE28を用いて実施例3dの手順に従い、アミノ-修飾された硫酸化ポリグリセリンをパクリタキセル-NHSエステルと反応させることにより、パクリタキセル複合体が得られ、これにより、ポリマー1個あたり平均で1個のパクリタキセル分子の複合化が生じる。実施例6d:マレイミドリンカー誘導体E31と、チオール修飾硫酸化ポリグリセリンとの反応による、ジアミン白金II錯体カルボプラチンアナログとの複合体の生成実施例6aに記載したように、2-イミノチオランを用いたポリグリセリン硫酸エステルのチオール-修飾を実施する。Warnecke等の方法BioconjugateChem20041513481359に従って、カルボプラチンマレイミドE31を合成する。チオール-修飾された硫酸化ポリグリセリン50mg/mLの溶液に、15モル当量のE3120mg/mLのエタノール溶液を加え、25°Cで24時間、反応混合物を激しく振盪する。混合物をエバポレーションし、残渣を数回、ジクロロメタン及びn-ブタノールで洗浄/遠心することにより、生成物を分離する。ICP-MSにより白金含量を測定する金属:ポリマー比は2:1。実施例6e:硫酸化ポリグリセリンとsiRNAとの複合体の合成VEGFsiRNAを、JContrRelease2006116123129に従って得た。センス鎖:5GGAGUACCCUGAUGAGAUCdTdT3アンチセンス鎖:5GAUCUCAUCAGGGUACUCCdTdT3hexylaminom2-ピリジルジスルフィド基を付与するSPDPを用いた活性化を実施しJContrRelease2006116123129、これにより、チオール-修飾された硫酸化ポリグリセリンとの反応のためのエフェクターE33が得られ、スルフヒドリル交換反応による共有結合が可能となる。実施例6aに従ってポリマーP16を用いて、アミノ-修飾された硫酸化ポリグリセリンのチオール-修飾を実施する。10mgのポリマーP16を、100μLの水/トリフルオロ酢酸中で2時間攪拌した後、エタノールで沈殿させ、次いで、高減圧下で乾燥した。この物質を、200μLの10mMHEPES緩衝液pH8.0に溶解し、室温で1時間、5モル当量の2-イミノチオランで処理する。この溶液にVEGFsiRNA1.2モル当量を加え、室温下、40°Cで2時間、混合物をインキュベーションする。この混合物を、HEPES緩衝液pH8.0を用いてNAP10カラムに通過させた後、細胞培養実験に直接使用する図7。実施例7:ヒト肺腫瘍A549細胞と、異なる分子量の蛍光性ポリグリセリンとのインキュベーション、及びinvitro蛍光イメージング上皮ヒト肺癌細胞株を、次の通り、常法に従って増殖させた:DEMEM培養液に、10ウシ胎児血清,2グルタミン及びペニシリン/ストレプトマイシン全てPANBiotech社製を加えた。細胞を、1×105細胞/mLで培養液に播種し、5CO2下、37°Cで培養し、1週間に2回、1:5に分割した。invitro蛍光イメージングのために、細胞を、2×105細胞/mLで24ウェル培養プレートSigma社製のカバーガラスに播種し、37°Cで24時間、培養した。その後、細胞を、インドカルボシアニンICCプロパギルエステル化合物E5と複合化した様々な分子量を有する106Mポリグリセリンを含有する培養液、又は対照として106MICC-トリグリセロール複合体AngewChemIntEdEngl4875402009を含有する培養液中、37°Cで1時間、培養した。次いで、細胞を、冷アセトンで固定した。4,6-ジアミジノ-2-フェニルインドールDAPI,Abeamを用いて核を対比染色した。イメージ獲得を、LeicaDMRB顕微鏡Leicaを用いて行った。イメージは、デジタルカメラSpot32,DiagnosticInstrumentsで得た。低分子量最大20kDaまでのポリグリセリン又はICC-トリグリセロール複合体の細胞取り込みは観察されなかった。高分子量120又は208kDaのポリグリセリンの細胞内局在が判明した。結果を図8に示す。実施例8:ヒト肺腫瘍A549細胞と蛍光性ポリアニオン性高分子とのインキュベーション、及びinvitro蛍光イメージングヒト上皮肺癌細胞株を、常法に従って増殖し、実施例7に記載したように、24ウェル培養プレート中で処理した。細胞を、106Mヘパリン-ICC複合体若しくは硫酸化ポリグリセリン-ICC複合体実施例3cを含有する培養液、又は対照として106MICC-トリグリセロール複合体AngewChemIntEdEngl4875402009を含有する培養液を用いて、37°Cで4時間、培養した。その後、細胞を冷アセトンで固定した。4,6-ジアミジノ-2-フェニルインドールDAPI,Abeamを用いて核を対比染色した。イメージ獲得を、LeicaDMRB顕微鏡Leicaを用いて実施した。イメージは、デジタルカメラSpot32,DiagnosticInstrumentsで得た。ヘパリン又はグリセロール-ICC複合体の細胞取り込みは観察されなかったが、硫酸化ポリグリセリン-ICCはA549細胞の細胞質に存在することが判明した。結果を図9に示す。実施例9:ICC-複合体化した硫酸化ポリグリセリンとインキュベーションした分離ヒト末梢血単核細胞のフローサイトメトリー分析Ficoll-Hypaqueでの分画遠心分離により、ヒト血液の単核球フラクション由来の細胞を分離し、次いで、10ウシ胎児血清を含有するRPMIPANBiotechで洗浄した。2×105細胞/mLの細胞を、24ウェルプレート中、RPMI培養液、又は106M硫酸化ポリグリセリン-ICC複合体実施例3cを含有する培養液、又は対照として106MICC-トリグリセロール複合体AngewChemIntEdEngl4875402009を含有する培養液で、4時間、培養した。その後、細胞をPBSで洗浄し、200μL/ウェルのアキュターゼPAAで剥がし、PBSで2回洗浄した。細胞を、4°Cで10分間、500μLの3パラホルムアルデヒドで固定し、2mLのPBSで停止させ、4°Cで10分間、遠心250gした。上清を除去し、細胞を200μLのPBS0.5ウシ血清アルブミンRoth含有に懸濁した。固定した細胞を、FACSCalibur分析装置Becton-Dickinsonで分析するまで、4°Cで保存した。細胞のサイズ及び粒度前方散乱/側方散乱の分析により、単球又はリンパ球を同定するとともに、硫酸化ポリグリセリン-ICC複合体の取り込みを定量した。単球において、リンパ球よりも約100倍hundertfold大きな量の硫酸化ポリグリセリンが検出された。結果を図10に示す。実施例10:TGFβ1放出の阻害CASKI細胞を、次の通り、培養した:10ウシ胎児血清FCS,2グルタミン及びペニシリン/ストレプトマイシン全てPANBiotech社製を加えたDEMEM培養液を使用した。細胞を、1×105細胞/mLで培養液に播種し、5CO2下、37°Cで培養し、1週間に2回、1:5に分割した。様々な硫酸化度30,70,86又は92の硫酸化又は様々な分子量のポリグリセリンコア2600又は7500Daを有する硫酸化ポリグリセリンをCASKI細胞に108Mの濃度で48時間適用した。培養液のみでの培養を対照として用いた。培養上清を採取し、遠心し、-20°Cで保管した。市販のELISAキットeBioscienceIncを用いて、培養上清中のTGFβ1含量を検出した。結果を図11に示す。実施例11:SPRテクノロジーを用いた、硫酸化ポリグリセリンのNF-κB結合BIACOREX装置BiacoreAB,Uppsala,Swedenを用いて、25°Cで実験を行った。リガンド固定には、10mMHEPESpH7.4,150mMNaCl,3mMEDTA及び0.005界面活性剤P20からなるHBS-EP緩衝液BiacoreABを使用した。アッセイには、HBS-EP緩衝液及びランニングバッファーを使用した。κBDNA配列モチーフ下線のビオチン化一本鎖5’-ビオチン-AGTTGAGGGGACTTTCCCAGGC-3’フォワード及び5’-ビオチン-GCCTGGGAAAGTCCCCTCAACT-3’リバースを、metabioninternationalAGMartinsried,Germanyから購入した。30μLの両一本鎖溶液各濃度は100μMを混合し、80°Cで5分間加熱し、完全なハイブリダイゼーションが可能となるように、ゆっくりと室温まで冷却した。次いで、60μLのHBS-EP緩衝液をサンプルに加え、ビオチン化プローブを、ストレプトアビジン官能化センサーチップSABiacoreABに固定した。参照用として、同じチップの2番目のレーンを空のままにした。性能を高めるために、1MNaClの50mMNaOH溶液を固定開始前に3回連続して1分間インジェクションすることにより、センサーチップを初期調整した。チップにκBDNA配列モチーフをローディングしたところ、ベースラインがシフトして1300レゾナンスユニットresonanceunitRUを示した。固定工程の後、ランニングバッファーで数回洗浄し、チップ表面を平衡化した。組換えNF-κBp50タンパク質は、ActiveMotifCarlsbad,CA,USAから購入したものである。NF-κBタンパク質の最終的な作用濃度workingconcentrationは、約28.6nMであったモル濃度は、NF-κBモノマーの分子量50,000Daに基づく。ローディングの前に、各サンプルを、室温で18分間、最終的な阻害濃度inhibitorconcentrationを0nM,0.1nM,1nM,10nM,100nM,1μM,10μM又は100μMをして、それぞれの硫酸化ポリグリセリン化合物とインキュベーションした表5参照。サンプルを、参照及びリガンドκBDNAオリゴヌクレオチドレーンに、流速20μL/分でインジェクションした。各測定サイクルは、105秒間のサンプルインジェクション会合段階,180秒間維持される解離段階及び1MNaClによるフローシステムの洗浄から構成した。データ評価のために、リガンドκBDNA配列レーンのデータから、参照レーンのデータを差し引いた。サンプルインジェクションの応答を、インジェクションの開始時0秒及びattheendofthe解離段階の終了時285秒にセットされたリポートポイント間で抽出した。最終応答値を、曲線作成に使用した。各データ点は、2つの測定値の平均値±SEMを表す。結合曲線を図12に示す。IC50値を表5に示す。結合アフィニティーは、IC50値の減少によって示される硫酸化度及び分子量の増加に伴って増加する。リンカー及びエフェクター分子は、結合アフィニティーを阻害しない。デンドロンにアセンブリされた硫酸エステルの数が16個だけである場合、十分な結合アフィニティーを示さないG3.0-デンドロン/E1。表5は、硫酸化ポリグリセリン、リンカーを有する硫酸化ポリグリセリン、及びエフェクター分子との複合体実施例1,2,3のIC50値を示す。実施例12:肺腫瘍細胞のinvitro増殖の阻害肺腫瘍細胞の細胞増殖に対する硫酸化ポリグリセリンの潜在的な効果を試験するために、ヒトA549細胞株を使用した。A549細胞株を、常法に従って、次の通り増殖させた。10ウシ胎児血清FCS,2グルタミン及びペニシリン/ストレプトマイシンすべてPANBiotech社製を添加したDEMEM培養液を使用した。細胞を、1×105細胞/mLで培養液に播種し、5CO2下、37°Cで培養し、1週間に2回、1:5に分割した。24ウェルプレートで培養した細胞を用いて、細胞増殖の分析を実施した。2×105細胞/mLの培養液1mLを、それに含有される試験物質の濃度を増加させながら、インキュベーションした。培養2日後、アポトーシスのプロセスのパラメーターである細胞数、生存率及び細胞直径を、細胞計数器及び分析システムCASYR,ScharfeSystemsで分析した。さらに、細胞代謝活性試験であるMTTアッセイ3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドの細胞還元により、薬物の影響をinvitroで評価した。すなわち、1ウェルあたり1×104個の細胞を、96ウェルプレートにプレーティングする。100μLの培養液を、そこに含有される試験物質の濃度を増加させながら、培養2日後、10μLのMTT5mg/mLのPBS溶液,Sigma社製を各ウェルに加え、プレートを4時間インキュベーションした。生じたホルマザン生成物を酸イソプロパノールで溶解し、波長570nmでの吸光度Ex570をマイクロプレート分光光度計Anthoshtll,Microsystemsで測定した。硫酸化ポリグリセリン化合物P3を、105M~109Mの濃度で、A549細胞に48時間適用した。培養液単独での培養を対照として使用した。結果を図13に示す。実施例13:腫瘍マウスモデルにおけるinvivo効果硫酸化ポリグリセリンが、invivoにおける腫瘍増殖の抑制に有効であるか否かを試験するために、よく知られている肺癌ヌードマウスモデルを使用した。ヒト非小細胞肺癌細胞A5490.7×107細胞/マウスを、無胸腺雄NMPJnu/nuマウスTaconicEuropeの脇腹に皮下注射した。1日あたり100μLのPBS又は30mg/kg体重の硫酸化ポリグリセリン化合物P3を含む100μLsc中の投与を、細胞移植後12-16,19-23及び26-30日目に実施した。腫瘍容積を細胞移植後12~44日の間の10の時点で測定した。腫瘍サイズをキャリパーで測定し、容積を次式に従って計算した:容積cm3_1/2Z_W2、L及びWは移植腫瘍の長さcm及び幅cmである。結果を図14に示す。さらに、薬物処理による毒性及び有害事象の兆候は、マウス処理の間を通じて、観察されなかった。実施例14:コラーゲン誘導化関節リウマチモデルにおける効果硫酸化ポリグリセリンが関節リウマチの抑制に有効であるか否かを試験するために、実験用コラーゲン誘導性関節リウマチCIAをラットに誘導した。CIAは、ウシII型コラーゲン及び不完全フロイントアジュバントDIFCOLaboratoriesのエマルションで雌Lewisラットを免疫することにより誘導した。肢の炎症を、2週間後に、肢の容積の増加により評価した。ラットを、疾患の臨床兆候について毎日モニタリングし、0~3の疾患スコアを決定した。invivo処置について、硫酸化ポリグリセリン化合物P330mg/kg体重のPBS溶液200μLを、免疫後14日目から16日目まで毎日、対照及びCIAラットに皮下注射により投与した。骨及び軟骨の病変及び炎症性浸潤を、膝関節のパラフィン切片の組織学的変化に基づいて評価した。肥満細胞をトルイジンブルーSigmaの0.5NHCLRoth溶液で一晩染色し、滑膜における数を計測した。結果を図15に示す。さらに、毒性及び有害事象の兆候は、マウス処理の間を通じて、観察されなかった。実施例15:実験的EAEモデルにおける効果硫酸化ポリグリセリンが実験用多発性硬化症の抑制に有効であるか否かを試験するために、実験用自己免疫性脳炎EAEをマウスに誘導した。EAEは、PLP100μgのPBS溶液100μL及びCFA100μLをマウスに皮下注射して免疫することにより、雌SJLマウス8~12週齢に誘導した。CFAは、不完全フロイントアジュバントDIFCOLaboratoriesを8mg/mLの結核菌H37RA乾燥物;DIFCOLaboratoriesと混合することにより調製した。免疫の時点及びその2日後に、マウスに、百日咳毒素ListBiologicalLaboratories200ngのPBS溶液100μLを静脈内注射した。疾患の臨床兆候についてマウスを毎日モニタリングし、次のようなEAE重症度に基づいて0~5の疾患スコアを決定した:0は疾患なし;1は尾を引きずる;2は後肢が弱化;3は後肢が麻痺;4は後肢及び前肢が麻痺;5は病的状態及び死亡。invivo処置において、硫酸化ポリグリセリン化合物P3を、2日目から20日目まで毎日、皮下注射によりPLP免疫化マウスに投与した。疾患の臨床兆候について、マウスを毎日モニタリングした。表6は、1日投与量30mg/kgで皮下注射された硫酸化ポリグリセリンの治療効果を示す。対照動物は、免疫後10日目及び20日目に、それぞれ3.1及び2.3という臨床スコアを示したのに対して、1日投与量30mg/kg体重の硫酸化ポリグリセリンでは、臨床スコアがそれぞれ1.7及び1.1まで減少した。さらに、薬物処置による毒性及び有害事象の兆候は、マウス処置の間を通じて観察されなかった。表6は、EAEマウスモデルの臨床スコアに対する、硫酸化ポリグリセリンP3の効果を示す。実施例16:実験的亜急性敗血症モデルにおける効果硫酸化ポリグリセリンを、雌NMRIマウスの亜急性敗血症モデルで試験した。敗血症は、単回投与量0.2mg/kgでのLPSの単回腹腔内注射により誘導した。陰性対照群には、生理食塩水を単回注射した。LPSSigmaAldrich投与の30分前に、硫酸化ポリグリセリン化合物P3を単回投与量15mg/kgでの皮下注射により投与した。非致死性敗血症の指標として、補体タンパク質C5aAlpcoDiagnosticsの血清レベルを測定した。測定は、LPS投与の2時間後又は6時間後に実施した。LPSは、血清C5aの亢進を誘導し、陰性対照群と比較して245となった。単回投与量15mg/kgの硫酸化ポリグリセリンは、LPS媒介性亢進の強力な阻害を誘導し、陰性対照群のレベルの105となった。この阻害は、LPS投与の6時間後も顕著であった。表7は、マウスに誘導されたLPS誘導敗血症に対する、硫酸化ポリグリセリンの効果を示す。実施例17:invivo蛍光イメージングによる、関節リウマチの実験的モデルにおける硫酸化ポリグリセリンの取り込みエフェクター複合体P26/E2実施例3bを0.9NaCl濃度:1mg/mLに溶解し、コラーゲン誘導性関節リウマチのラット実施例14に記載した動物モデル;投与量:2mg/kgの尾静脈に注射した。レーザーユニット励起波長760nm及びロングパスフィルター観察>780nmを有するCCDカメラを備える平面蛍光イメージングセットアップを、JBiomedOptics1041205に従って使用した。麻酔ラットの蛍光イメージングを、インジェクション後10分,30分,1時間,6時間及び24時間に実施した。結果を図16に示す。図16に示すように、関節炎の関節における迅速かつ高い取り込み及び蛍光コントラスト10分が最大24時間持続するデータは示さない一方、健常な関節は、蛍光の亢進を示さない。矢印は、疾患進行度疾患スコア1,2及び3が増加する関節炎の関節であり、蛍光コントラストはスコアとともに増加し、このことは、疾患活性をモニタリングする複合体の能力を示す。実施例18:invivoPETイメージングによる、皮膚炎マウスの実験的モデルにおける、DOTA複合体との硫酸化ポリグリセリン複合体の取り込み450μgのTNCBを腹部皮膚へ局所適用することにより、C57B1/6マウス雌,8週齢をTNCBに感作した。5日後、45μgのTNCBを右耳へ局所適用することにより、マウスをチャレンジした。文献記載の方法に従って、エフェクター複合体P17/E13実施例4aをCu-64で標識化した。CuCl2溶液の形態でのCu-64の生成:ApplRadiatIsot2007651115。標識化は、0.1mgの複合体を用いて、酢酸緩衝液pH5中、37°Cで1時間実施した100MBq。放射化学的純度をHPLC及びラジオTLCにより測定した。放射化学的収率は90であった。SEC精製の後、Cu-64標識化HSPGDOTA複合体をリン酸緩衝液pH7.4の溶液として得た。100μCiをマウスの尾静脈に注射した。臨床PETスキャナーを用いて、高解像10分PETイメージングを繰り返し得た。麻酔マウスのイメージは、Cu-64標識HSPGDOTA複合体のインジェクション後30分に得た。結果を図17に示す。図17は、炎症領域マウス耳における炎症組織における迅速で高い取り込みを矢印で示す。実施例19:硫酸化ポリグリセリンに複合体化した細胞増殖抑制性エフェクターによる、腫瘍細胞に対する細胞増殖抑制薬の細胞毒性の増加細胞増殖抑制薬の細胞毒性に対する硫酸化ポリグリセリン複合体の潜在的効果を試験するために、ヒトA549細胞株を使用した。A549細胞を、常法に従って、次のように増殖した。10ウシ胎児血清FCS,2グルタミン及びペニシリン/ストレプトマイシン全てPANBiotech社製を添加したDEMEM培養液を使用した。細胞を、1×105細胞/mLで培養液に播種し、5CO2下、37°Cで培養し、1週間に2回、1:5に分割した。細胞増殖の分析を、24ウェルプレートで培養した細胞を用いて実施した。2×105細胞/mLを、漸増する濃度の試験物質を含有する1mLの培養液中でインキュベーションした。培養の24時間後、試験物質を含有する培養液を除去し、標準的な培養液で置換した。培養のさらに24時間後、アポトーシスのプロセスのパラメーターである細胞数、生存率及び細胞直径を細胞計数器及び分析システムCASY,ScharfeSystemsで分析した。さらに、細胞代謝活性試験であるMTTアッセイ3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドの細胞還元により、薬物の影響をinvitroで評価した。すなわち、1ウェルあたり1×104個の細胞を、漸増する濃度の試験物質実施例6bのパクリタキセル複合体を含有する100μLの培養液中、96ウェルプレートにプレーティングする。培養2日後、10μLのMTT5mg/mLのPBS溶液,Sigma社製を各ウェルに加え、プレートを4時間インキュベーションした。生じたホルマザン生成物を酸イソプロパノールで溶解し、波長570nmでの吸光度Ex570をマイクロプレート分光光度計Anthoshtll,Microsystemsで測定した。パクリタキセルタキソールを、107Mの濃度でA549細胞に適用し、試験物質を濃度107~1010Mで適用した。培養液単独での培養を対照として使用した。結果を図18に示す。図18は、107Mに相当する濃度での優れた効果、及び1/100よりも低い濃度での細胞毒性を示す。実施例20:エフェクターVEGF-siRNAに複合体化した硫酸化ポリグリセリンによる、VEGF発現の阻害肺癌細胞株A549を、実施例11に記載したように増殖させた。VEGF検出用に上清を回収するために、細胞を、1×106細胞/mLで24ウェル培養プレートに播種し、24時間培養した。その後、硫酸化ポリグリセリン複合体P16/E33,実施例6eに結合したVEGF-siRNA又はVEGF-siRNAを用いて、その他のトランスフェクション試薬を添加することなく、細胞をインキュベーションした。トランスフェクションの4時間後、培養液を新しい培養液10FCS含有で置換した。さらに48時間後、培養上清をELISA用に回収した。上清中のVEGF含量を、市販のELISAキットQuantikine,RDSystemsを用いて検出した。結果を図19に示し、図19は、試験物質とインキュベーションした後のA549肺癌細胞株のVEGF産生を示す。VEGFタンパク質を、48時間調整した細胞培養液中、ELISAにより測定した。各バーは、3回の独立した試験で得られた3つの測定値の平均値±SEMである。実施例21:硫酸化ポリグリセリンの緩衝溶液の凝集試験シアニン色素と複合化した硫酸化ポリグリセリン化合物P17/E1の0.9NaCl生理食塩水溶液を濃度0.1μMで調製した。暗所中、室温で様々な時間0,1,2.5,3,4,24時間保管した溶液の蛍光強度を測定した励起760nm,検出>780nm。結果を図21に示し、図21は、溶液中の凝集による蛍光の定常減少を示す。蒸留水又はメタノールでは、そのような減少は観察されなかった。蒸留水を用いて透析し、トレハロース硫酸化ポリグリセリン1mgあたり10mgを添加し、凍結乾燥して、固形物質を得た。蒸留水中に再懸濁し、初期レベルの蛍光シグナルを得た。"