式IAの化合物またはその塩式中、R1はH、置換されていてもよいC1~6アルキル、CC1~6アルキル、CO2C1~6アルキルまたはR50であり各R50はC2AR10であり、ここでAはOまたはSであり各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC6~10アリールまたは置換されていてもよいC7~16アリールアルキルでありあるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3~8シクロアルキル基または置換されていてもよい3~8員ヘテロアリシクリルを形成しR10はRa、P2、PN2またはP22であり各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基でありあるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4~8員環状リン酸基を形成し各R12は出現ごとに独立してRcまたはC1~3アルキルN2でありあるいは、2個のR12は、それぞれP22の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4~8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成しあるいは、PN2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4~8員環状ホスホンアミデート基を形成しR2a~2eはそれぞれ出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよびもしくはRbの1個もしくは複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよびもしくはRbの1個もしくは複数で置換されているORe、同一のもしくは異なるRaおよびもしくはRbの1個もしくは複数で置換されているSRe、同一のもしくは異なるRaおよびもしくはRbの1個もしくは複数で置換されているCRe、Reが同一のもしくは異なるRaおよびもしくはRbの1個もしくは複数で置換されているNRe、同一のもしくは異なるRaおよびもしくはRbの1個もしくは複数で置換されているS2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよびもしくはRbの1個もしくは複数で置換されているNS2Re、B2、B22、2mRb、O2mRb、S2mRb、O2mRa、N2mRb、OmCHmRbRb、CN2mRb、O2mCN2mRb、N2mRb2、S2mCN2mRb、NCN2mRb、NC2mC2またはN2mCN2mRbであり各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、C4~11シクロアルキルアルキル、C6~10アリール、C7~16アリールアルキル、2~6員ヘテロアルキル、3~10員ヘテロアリシクリル、4~11員ヘテロアリシクリルアルキル、5~15員ヘテロアリールまたは6~16員ヘテロアリールアルキルであり各Rbは出現ごとに独立してO、ORa、O2mORa、ハロC1~3アルキルオキシ、S、SRa、NRa、NORa、N2、ハロ、CF3、CN、NC、OCN、SCN、NO、NO2、N2、N3、SRa、S2Ra、SO3Ra、SN2、S2N2、OSRa、OS2Ra、OSO3Ra、OS2N2、CRa、CO2Ra、CN2、CN2、CRa、CN2、OCRa、OCORa、OCN2、OCN2、OCN2、NS2H、NCnRa、NCnORa、NCnN2またはNCnN2であり各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~10員ヘテロアリシクリルまたは5~10員ヘテロアリールであって、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよくかつ同一のまたは異なるRaおよびまたはRd基の1個または複数で置換されていてもよいヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールを形成し各RdはO、ORa、ハロC1~3アルキルオキシ、C1~6アルキル、S、SRa、NRa、NORa、N2、ハロ、CF3、CN、NC、OCN、SCN、NO、NO2、N2、N3、SRa、SRa、SO3Ra、SN2、S2N2、OSRa、OS2Ra、OSO3Ra、OS2N2、CRa、CO2Ra、CN2、CN2、CRa、CN2、OCO2Ra、OCN2、OCN2、NCnRa、2nORa、NS2Ra、CC1~6ハロアルキル、S2C1~6ハロアルキル、OCRa、O2mORa、S2mORa、NC1~6ハロアルキル、P2、N2mORa、NCnORa、NCnN2、NCnN2またはNCC1~6ハロアルキルであり2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、3~10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaで置換されていてもよく各Reは出現ごとに独立してC1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、C4~11シクロアルキルアルキル、C6~10アリール、C7~16アリールアルキル、2~6員ヘテロアルキル、3~10員ヘテロアリシクリル、4~11員ヘテロアリシクリルアルキル、5~15員ヘテロアリールまたは6~16員ヘテロアリールアルキルであり各mは1、2または3であり各nは0、1、2または3でありR2a~2d基の2つは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4~10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaおよびまたはRbで置換されていてもよくR4はHまたは置換されていてもよいC1~6アルキルでありかつR5はH、ハロ、CN、置換されていてもよいC1~6アルキル、ニトロ、N2、CN2、CO2RaまたはCRaである。R2aがHでありR2bがC1~3アルキルでありR2cがOC1~3アルキルでありかつR2dがFである、請求項1記載の化合物。R2aがHでありR2bがCH3でありR2cがOCH3でありかつR2dがFである、請求項2記載の化合物。R2aがHでありR2bがOC1~3アルキルでありR2cがOC1~3アルキルでありかつR2dがHまたはFである、請求項1記載の化合物。R2aがHでありR2bがOC1~3アルキルでありR2cがOC1~3アルキルでありかつR2dがFである、請求項4記載の化合物。R2aがHでありR2bがOCH3でありR2cがOCH3でありかつR2dがFである、請求項5記載の化合物。R2a、R2bおよびR2cがそれぞれ独立してCH3、OCH3またはFでありかつR2dがHまたはFである、請求項1記載の化合物。R2a、R2bおよびR2cの2つがCH3でありR2a、R2bおよびR2cの残りの1つがFでありかつR2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。R2a、R2bおよびR2cの2つがCH3でありR2a、R2bおよびR2cの残りの1つがOCH3でありかつR2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。R2a、R2bおよびR2cの2つがOCH3でありR2a、R2bおよびR2cの残りの1つがFでありかつR2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。R2a、R2bおよびR2cの2つがOCH3でありR2a、R2bおよびR2cの残りの1つがCH3でありかつR2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。R2a、R2bおよびR2cの1つがCH3でありR2a、R2bおよびR2cの1つがOCH3でありR2a、R2bおよびR2cの1つがFでありかつR2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。構造式ICの、請求項1記載の化合物式中、R1はHまたはR50でありR5はH、ハロ、CN、C1~6アルキル、ニトロ、N2、CN2、CO2RaまたはCRaでありR20はHまたはC1~6アルキルであり各R15は独立してHまたはC1~6アルキルであり、あるいは2個のR15は同一炭素上で一緒になってオキソとなりかつGはOまたはNHである。R5がH、ハロまたはC1~6アルキルである、請求項13記載の化合物。以下の化合物I15ピリミジン2イルアミノ2メチルベンゾニトリルギ酸塩I24ピリミジン2イルアミノベンズアミドトリフルオロ酢酸塩I33ピリミジン2イルアミノベンズアミドトリフルオロ酢酸塩I45ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I55ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I65ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I75ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I85ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I95フェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI105ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I114ピリミジン2イルアミノベンズアミドトリフルオロ酢酸塩I125フェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI135ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I145ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I155フェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I165ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I17525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI1855エチニル2ピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I19525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI205ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I215ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I225ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I235ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI24525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I25525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI2655メチル2ピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI27525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI28525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI29525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I3045メチル4ピリミジン2イルアミノフェニルアセトアルデヒドI31525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI325ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I3354メチルフェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI34525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI3555メチル2ピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I365フェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I375フェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I385フェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I3942フェニルアミノピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩I4042ピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩I415ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I425ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I4355ニトロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I4455ニトロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I4554メチルフェニルアミノ5ニトロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I465フェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI475フェニルアミノ5ニトロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I4824ピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩I4942ピリミジン5カルボン酸トリフルオロ酢酸塩I50525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI515ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I525ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI53522フルオロ34メチルフェニルアミノ5メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI5424ピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩I5524ピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩I5624ピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩I5724ピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩I5824ピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩I5924ピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩I604ピリミジン2イルアミノベンズアミドトリフルオロ酢酸塩I6154メチルフェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I6254メチルフェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI6355ヒドロキシメチル2ピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI6426ジメチル45メチル4ピリミジン2イルアミノベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩I6555メチル2ピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I6654メチルフェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I675ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI68525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I694ピリミジン2イルアミノ26ジメチルベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩I704ピリミジン2イルアミノ26ジメチルベンゾニトリルI715ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I722フルオロ3ピリミジン2イルアミノベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩I733ピリミジン2イルアミノ2フルオロベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩I7424ピリミジン5カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩I7555メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I765ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I775フェニルアミノ5メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I785フェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I7955ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I8055ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I8152ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I82545ジメチルフェニルアミノ5メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I83545ジメチルフェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I84545ジメチルフェニルアミノ5メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I85545ジメチルフェニルアミノ5メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I86545ジメチルフェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I87545ジメチルフェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I8855メチルピリミジン4イルアミノ7ベンゾdオキサゾール2オンI8955メチルピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩I907メチル55メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩I9155メチルピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オンI9255メチルピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オンI9355メチルピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オンI9445メチルピリミジン4イルアミノ23ジヒドロ2オキソベンゾdオキサゾール7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルI9555メチルピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩I9655メチルピリミジン4イルアミノ73クロロプロパ1エニルベンゾdオキサゾール2オンI975メチル2ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩I9855メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI9955メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI10055メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI10155メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI10255メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI10355メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩I1045ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩I10555メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI10655メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンメタンスルホン酸塩I10755メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンベンゼンスルホン酸塩I10855メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンベンゼンスルホン酸塩I10955メチルピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロトリフルオロ酢酸塩I1105ピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I11155メチルピリミジン4イルアミノ7フルオロベンゾdオキサゾール2オントリフルオロトリフルオロ酢酸塩I1127フルオロ5ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I11355メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI11455メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オン硫酸塩I115リン酸5メチルピリミジン4イルアミノ2オキソベンゾdオキサゾール3イルメチル二ナトリウムI11655メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I11755メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I118リン酸二水素5メチルピリミジン4イルアミノ2オキソベンゾdオキサゾール3イルメチルカルシウム塩I1195ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI12055メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I1215ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I12255メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I1235ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I12455メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I12555メチルピリミジン4イルアミノ3メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I12655メチルピリミジン4イルアミノ3メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I12755メチルピリミジン4イルアミノ3メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I12845メチルピリミジン2イルアミノ2メトキシ6メチル安息香酸エチルI12945メチルピリミジン2イルアミノ2メトキシ6メチルベンジルアルコールトリフルオロ酢酸塩I1305メチルN43メチル2オキソ23ジヒドロ13ベンゾオキサゾール5イルN2フェニル24ピリミジンジアミンアルギニン塩I1315メチルN4N2フェニル24ピリミジンジアミンベンゼンスルホン酸塩I1325メチルN43メチル2オキソ23ジヒドロ13ベンゾオキサゾール5イルN2フェニル24ピリミジンジアミントリス塩I133N432エトキシホスフィニルオキシメチル2オキソ23ジヒドロ13ベンゾオキサゾール5イル5メチルN2フェニル24ピリミジンジアミンI134N43ビス2エトキシホスフィニルオキシメチル2オキソ23ジヒドロ13ベンゾオキサゾール5イル5メチルN2フェニル24ピリミジンジアミンI1355メチルN4N2フェニル24ピリミジンジアミンパモ酸塩I1365メチルN43メチル2オキソ23ジヒドロ13ベンゾオキサゾール5イルN2フェニル24ピリミジンジアミン二カリウム塩I1375メチルN4N2フェニル24ピリミジンジアミンメタンスルホン酸塩I138N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI139N2エチルN2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI140N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI141N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI142N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI143N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI144N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI145N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI146N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンベンゼンスルホン酸塩I147N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI148N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI149N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI150N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI151N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミン硫酸塩I152N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI153N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI154N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI155N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI1565メチルN4N2フェニル24ピリミジンジアミン塩酸塩I15755フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I1585エチルフェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I159Nシクロブチル4ピリミジン2イルアミノベンズアミドギ酸塩I1604ピリミジン2イルアミノNプロピルベンズアミドギ酸塩I161Nシクロプロピル4ピリミジン2イルアミノベンズアミドギ酸塩I162Nエチル4ピリミジン2イルアミノベンズアミドギ酸塩I1634ピリミジン2イルアミノNイソプロピルベンズアミドギ酸塩I164Nシクロブチル4ピリミジン2イルアミノ2メトキシベンズアミドギ酸塩I165Nシクロプロピル4ピリミジン2イルアミノ2ベンズアミドギ酸塩I1664ピリミジン2イルアミノNフェニル2ベンズアミドギ酸塩I1675フェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I1685フェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩詳細な説明概略本発明は、JAK経路の調節またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置における、式Iの化合物、ならびにこれらの化合物を使用する組成物および方法を含む。製剤、スクリーニング剤としての使用、および他の有用性も記載される。用語本明細書で使用する以下の用語および語句は、以下に記載の意味を有するように意図されているが、これは、それらが使用される文脈が他を示すかまたはそれらが異なる何かを意味するように明確に定義されている場合を除いてである。記号:は単結合を意味し、は二重結合を意味し、は三重結合を意味する。記号:は、記号が結合している二重結合の末端上のいずれかの位置を占める、二重結合上の基を意味し、すなわち、二重結合の幾何学的配置EまたはZは曖昧であり、いずれの異性体も含まれるように意図される。ある基がその親化学式から除去されると図示される場合、その基をその親構造式から分離するために理論上開裂された結合の末端において、という記号を使用する。化学構造を図示または記述する場合、明示的に別途言明しない限り、すべての炭素は4の原子価を満たす水素置換を有すると想定される。例えば、以下の模式図の左手側の構造には9個の水素が暗示されている。左手側の構造には9個の水素が図示されている。構造中の特別な原子は、置換としての1個または複数の水素を有するものとして、例えばCH2CH2として文中の式に記載される場合がある。簡潔さおよび単純さをそうでなければ複雑な構造の記述に対して与えるために、上述の記載技術が化学分野において一般的であることを、当業者は理解するであろう。本出願では、いくつかの環構造を一般的に図示し、文中に記載する。例えば以下の模式図において、フェニルを記述するためにA環を使用する場合、A環上には多くとも4個の水素が存在する。例えば以下の基のようにR基が環系上に浮遊しているものとして図示される場合、別途定義しない限り、R置換基は、安定した構造が形成される限りにおいて、縮合二環式環系の任意の原子であって、という記号を伴う結合を保有する原子を除く原子上に存在し得る。図示される例では、R基は、インドリル環系の5員環または6員環のいずれかにおける原子上に存在し得る。例えば下記式のように2個以上のそのような図示される浮遊している基が存在する場合、別途定義しない限り、浮遊している基は環系上の任意の原子上に存在し得るものであり、やはり各々が環系上の図示、暗示または明確に定義される水素を代替すると想定され、化学的に安定な化合物はそのような配置により形成される式中、2個の基、すなわちR、および親構造に対する結合を示す結合が存在する。例えば下記式のようにR基が飽和炭素を含有する環系上に存在するものとして図示される場合、別途定義しない限り、2個のRは同一炭素上に存在し得る式中、この例ではyは2以上であり得るものであり、各々が環上の現在図示され、暗示されまたは明確に定義される水素を代替すると想定される。単純な例はRがメチル基である場合であり、図示される環の炭素上にジェミナルジメチルが存在し得る。別の例では、同一炭素上の2個のRであって、その同一炭素を含むRが、環を形成することでスピロ環構造を作り出すことができる。上記の例を使用すれば、例えば下記式のように、2個のRは、シクロヘキサンとスピロ環式配置をなす例えばピペリジン環を形成する。アルキルは、その最も広範な意味で、直鎖状、分岐状または環状の炭化水素構造およびその組み合わせを含むように意図されている。アルキル基は、完全飽和していてもよく、1個もしくは複数の不飽和単位を有していてもよいが、芳香族ではない。一般にアルキル基は、固定の整数またはある範囲の整数のいずれかである添字により定義される。例えば、C8アルキルはnオクチル、イソオクチル、3オクチニル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキシルエチルなどを含み、ここで8という添字は、この用語で定義されるすべての基が8という固定の炭素数を有することを意味する。別の例では、C1~6アルキルという用語は、1~6個の炭素原子と任意の不飽和、分岐およびまたは環に応じて必要数の水素とを有するアルキル基を意味する。C1~6アルキル基の例としてはメチル、エチル、ビニル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sブチル、tブチル、イソブチル、イソブテニル、ペンチル、ペンチニル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘキセニルなどが挙げられる。特定数の炭素を有するアルキル残基を一般的に命名する場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含されるように意図される。例えば、プロピルまたはC3アルキルは各々nプロピル、cプロピル、プロペニル、プロピニルおよびイソプロピルを含む。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、3~13個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としてはcプロピル、cブチル、cペンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、cヘキセニル、アダマンチルなどが挙げられる。上述のように、アルキルはアルカニル、アルケニルおよびアルキニル残基を意味し、それは例えばシクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどを含むように意図されている。特別な数の炭素を有するアルキルは、より具体的だが依然として一般的な幾何学的配置上の制約を使用して命名することができ、例えば、3~6個の炭素を有するシクロアルキルのみを意味するC3~6シクロアルキルは、その特別な定義に含まれるように意図されている。別途指定されない限り、アルキル基は、単独であれ別の基、例えばCアルキルの一部であれ、1~20個の炭素を有し、すなわちC1~20アルキルである。炭素数の限定が定義されていなかったCアルキルという例では、アルキルが一般的に命名されていることから、Cアルキル基のカルボニルは炭素数には含まれない。しかし、例えば任意的な置換がオキソを含む置換されていてもよいC1~20アルキルという用語において具体的な炭素の限定が与えられる場合、そのようなオキソ置換が形成する任意のカルボニルの炭素は、それらが当初の炭素数の限定の一部であったことから、炭素数に含まれる。しかし、置換されていてもよいC1~20アルキルに再度言及すると、任意的な置換が炭素含有基、例えばCH2CO2Hを含む場合、この基の2個の炭素はC1~20アルキルの炭素の限定に含まれない。それ自体2つの用語を含む用語の語頭に炭素数の限定が与えられる場合、炭素数の限定は両方の用語を包括するものと理解される。例えば、C7~14アリールアルキルという用語では、その用語のアリール部分とアルキル部分との両方が炭素数、この例では最大14に含まれるが、その上のさらなる置換基は、上記のオキソの例と同様にそれらがその基の指定された炭素数による炭素を包含しない限り、炭素数に含まれない。同様に、原子数の限定が与えられる場合、例えば6~14員ヘテロアリールアルキルでは、ヘテロアリール部分とアルキル部分との両方が原子数の限定に含まれるが、その上のさらなる置換基は、それらがその基の指定された炭素数による炭素を包含しない限り、原子数に含まれない。別の例では、C4~10シクロアルキルアルキルは、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンを経由して親構造に結合しているシクロアルキルを意味し、この例では、基はアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンサブユニットを含む10個の炭素に限定される。別の例としては、例えばC7~14アリールアルキルのアルキル部分は、例えばC7~14アリールアルキレンまたはC6~10アリールCH2CH2という用語と同様に、別途言明しない限り、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンを含むように意図されている。アルキレンとは、直鎖状、分岐状および環状の二価の基であって、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、1~10個の炭素原子を有する基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、nブチレンなどを意味する。アルキレンはアルキルのようなものであり、アルキルと同一の残基であるが2個の結合点を有しかつ具体的には完全飽和している残基を意味する。アルキレンの例としてはエチレン、プロピレン、ジメチルプロピレン2CH2、シクロヘキサン14ジイルなどが挙げられる。アルキリデンとは、直鎖状、分岐状および環状の二価の不飽和基であって、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、2~10個の炭素原子を有する基、例えばエチリデン、プロピリデン、nブチリデンなどを意味する。アルキリデンはアルキルのようなものであり、アルキルと同一の残基であるが2個の結合点を有しかつ具体的には少なくとも1個の二重結合不飽和単位を有する残基を意味する。アルキリデンの例としてはビニリデン、シクロヘキシルビニリデン、シクロヘキセン14ジイルなどが挙げられる。アルキリジンとは、直鎖状、分岐状および環状の二価の不飽和基であって、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、2~10個の炭素原子を有する基、例えばプロピリジ2イニル、nブチリジ1イニルなどを意味する。アルキリジンはアルキルのようなものであり、アルキルと同一の残基であるが2個の結合点を有しかつ具体的には少なくとも1個の三重結合不飽和単位を有する残基を意味する。上記アルキレン、アルキリデンおよびアルキリジン基のいずれかは、置換されていても良い場合、それ自体が不飽和を含有し得るアルキル置換を含有していてもよい。例えば、2ナフタレンは、基の2位にビニル置換基を有するnブチリジ3イニル基を含有する。アルキルとその上の炭素含有置換との組み合わせは30個の炭素原子に限定される。アルコキシとは、アルキルが本明細書に定義の通りであるOアルキル基を意味する。アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、nプロポキシ、イソプロポキシ、nブトキシ、tブトキシ、secブトキシ、nペントキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが例として挙げられる。ハロアルキルオキシとは、アルキルが本明細書に定義の通りであり、さらにアルキルは1個または複数のハロゲンで置換されている、Oアルキル基を意味する。例えば、ハロC1~3アルキルオキシ基としてはOCF3、OCF2H、OCHF2、OCH2CH2Br、OCH2CH2CH2I、OC2Br、OCH2Clなどが挙げられる。アシルとは、CH、Cアルキル、Cアリール、Cヘテロシクリル、Cアリールアルキル、またはCヘテロシクリルアルキル基を意味する。αアミノ酸とは、天然および市販のαアミノ酸ならびにその光学異性体を意味する。典型的な天然および市販のαアミノ酸としてはグリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オルニチン、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルトチロシン、メタチロシン、パラチロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリンおよびヒドロキシプロリンがある。αアミノ酸の側鎖とは、上記定義のαアミノ酸のα炭素上に見られる基、例えば水素、メチル、ベンジルなどを意味する。アミノとはNH2基を意味する。アミドとはCNH2またはNアシル基を意味する。アリールとは、別途指定されない限り6~15個の炭素原子の一価の芳香族炭素環基であって、単一の環を有する基または複数の縮合環を有する基を意味し、縮合環は芳香族であってもそうでなくてもよくオン7イル、910ジヒドロフェナントレニル、インダニル、テトラリニルおよびフルオレニルなど、但し結合点はアリール基の芳香族部分の原子を経由し、結合点での芳香族部分は芳香環内に炭素のみを含有する。任意の芳香環部分がヘテロ原子を含有する場合、基はヘテロアリールであり、アリールではない。アリール基は単環式、二環式、三環式または四環式である。アリーレンとは、少なくとも2個の基がそれに結合しているアリールを意味する。より具体的な例では、フェニレンとは二価のフェニル環基を意味する。したがってフェニレンは、3個以上の結合した基を有し得るが、それに結合している最低2個の非水素基により定義される。アリールアルキル、時としてアラルキルとは、アリール部分がアルキレン基、アルキリデン基またはアルキリジン基の1つを経由して親構造に結合している残基を意味する。例としてはベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる。置換されていてもよいと指定されている場合、アリールアルキル基のアリール部分と対応するアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジン部分との両方が置換されていてもよい。例えば、C7~11アリールアルキルとは合計11個の炭素に限定されるアリールアルキルを意味し、例えば、フェニルエチル、フェニルビニル、フェニルペンチルおよびナフチルメチルはいずれもC7~11アリールアルキル基の例である。アリールオキシとは、アリールが本明細書に定義の通りであるOアリール基を意味し、フェノキシ、ナフトキシなどが例として挙げられる。カルボキシル、カルボキシまたはカルボン酸塩とは、CO2Hまたはその塩を意味する。カルボキシルエステルまたはカルボキシエステルまたはエステルとは、CO2アルキル、CO2アリール、CO2ヘテロシクリル、CO2アリールアルキル、またはCO2ヘテロシクリルアルキル基を意味する。カーボネートとは、OCO2アルキル、OCO2アリール、OCO2ヘテロシクリル、OCO2アリールアルキル、またはOCO2ヘテロシクリルアルキル基を意味する。カルバメートとは、OCNH2、NカルボキシルまたはNカルボキシルエステル基を意味する。シアノまたはニトリルとはCN基を意味する。ホルミルとは特定のアシル基CHを意味する。ハロまたはハロゲンとは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。一般にハロアルキルおよびハロアリールとは、1個または複数のハロゲンで置換されているアルキル基およびアリール基をそれぞれ意味する。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、複数のハロゲンで置換されているが必ずしも複数の同一のハロゲンでは置換されていないアリールおよびアルキルを意味し、したがって4クロロ3フルオロフェニルはジハロアリール基である。ヘテロアルキルとは、1個または複数の、但しすべてではない炭素がヘテロ原子で代替されているアルキルを意味する。ヘテロアルキル基は直鎖状または分岐状のいずれかの幾何学的配置を有する。例えば、2~6員ヘテロアルキルとは、最大6個の原子の少なくとも1個がヘテロ原子でなければならないことから5個以下の炭素原子を含有し得る基のことであり、基は直鎖状または分岐状である。また本発明においては、ヘテロアルキル基は常に炭素原子で出発し、すなわち、ヘテロアルキルは1個または複数のヘテロ原子を含有し得るが、親分子に対する結合点はヘテロ原子ではない。2~6員ヘテロアルキル基としては、Xが例えばO、NH、NC1~6アルキルおよびS0~2であるCH2XCH3、CH2CH2XCH3、CH2CH2XCH2CH3、C2XCH2CH3などが例えば挙げられる。修飾物質としてのパーハロは、そのように修飾された基においてすべてのその利用可能な水素がハロゲンで代替されたことを意味する。一例はパーハロアルキルである。パーハロアルキルとしてはCF3、CF2CF3、パークロロエチルなどが挙げられる。ヒドロキシまたはヒドロキシルとはOH基を意味する。ヘテロ原子とはO、S、NまたはPを意味する。最も広範な意味でのヘテロシクリルは、芳香族および非芳香族の環系を含み、より具体的には、炭素原子および1~5個のヘテロ原子からなる安定な3~15員環基を意味する。本発明においては、ヘテロシクリル基は、縮合または架橋環系およびスピロ環系を含み得る単環式、二環式または三環式環系であり得るものであり、ヘテロシクリル基中の窒素原子、リン原子、炭素原子または硫黄原子は様々な酸化状態に酸化されていてもよい。具体例では、S0~2基はS、SおよびSO2結合を意味する。便宜上、特に環形成芳香族窒素として定義される窒素であるがそれらのみではない窒素は、それらの対応するNオキシド形態を含むように意図されているが、特別な例においてそのように明示的に定義されているわけではない。したがって、ピリジル環を例えば有する化合物では、対応するピリジルNオキシドは本明細書に開示される化合物に含まれるように意図されている。さらに、環形成窒素原子は四級化されていてもよい。複素環はヘテロアリールおよびヘテロアリシクリルを含み、すなわち、複素環は部分飽和もしくは完全飽和または芳香族であり得る。したがって、ヘテロシクリルアルキルなどの用語はヘテロアリシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルを含む。ヘテロシクリル基の例としてはアゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2オキソピペラジニル、2オキソピペリジニル、2オキソピロリジニル、2オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、ジアザビシクロヘプタン、ジアザパン、ジアゼピン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニルおよびオキサジアゾリルが挙げられるがそれに限定されない。ヘテロアリールとは、1~10個の環形成炭素原子および1~4個の環形成ヘテロ原子を有する芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は少なくとも1個の芳香環成分を有するが、ヘテロアリールは完全不飽和または部分不飽和であり得る。基の任意の芳香環がヘテロ原子を有する場合、例えば基の他の芳香環がヘテロ原子を有さない場合でも、基はヘテロアリールである。例えば、2Hピリド32b14オキサジン3オン7イル、インドリルおよびベンゾイミダゾリルはヘテロアリールである。ヘテロアリール基は単一の環を有するかまたは複数の縮合環を有することができ、ここで縮合環は芳香族であってもそうでなくてもよくかつまたはヘテロ原子を含有してもそうでなくてもよく、但し親分子に対する結合点はヘテロアリール基の芳香族部分の原子を経由する。一態様では、ヘテロアリール基の窒素環原子およびまたは硫黄環原子を酸化することでNオキシド部分、スルフィニル部分またはスルホニル部分を与えてもよい。複素環中にであれそうでない場合であれリンを含有する本明細書に記載の化合物は、リンの酸化形態を含む。ヘテロアリール基は単環式、二環式、三環式または四環式である。ヘテロアリールオキシとはOヘテロアリールを意味する。一般にヘテロアリーレンとは、少なくとも2個の基がそれに結合している任意のヘテロアリールを意味する。より具体的な例では、ピリジレンとは二価のピリジル環基を意味する。したがってピリジレンは、3個以上の結合した基を有し得るが、それに結合している最低2個の非水素基により定義される。ヘテロ脂環式とは、非芳香族ヘテロシクリル基を具体的に意味する。ヘテロ脂環式は不飽和を含有し得るが、芳香族ではない。上述のように、アリールおよびヘテロアリールは芳香環を経由して親構造に結合している。したがって、例えば2H14ベンゾオキサジン3オン4イルはヘテロ脂環式であり、一方、2H14ベンゾオキサジン3オン7イルはアリールである。別の例では、2Hピリド32b14オキサジン3オン4イルはヘテロ脂環式であり、一方、2Hピリド32b14オキサジン3オン7イルはヘテロアリールである。ヘテロシクリルアルキルとは、例えばアルキレンリンカーを経由して親構造に連結しているヘテロシクリル基を意味する。事例としては、C514ヘテロシクリルアルキルという用語は、以下に示すような、メチル、メチル、および4モルホリン4イルブタン2イルなどの基を含む。ヘテロシクリルオキシとはOヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリルアルキルオキシとはOヘテロシクリルアルキル基を意味する。ニトロとはNO2基を意味する。オキソとは二重結合酸素基Oを意味する。オキシとはO基、すなわち単結合酸素基を意味する。例えば、Nオキシドはオキシ基を有する窒素である。ある基がその結合構造と共に、2つのパートナーに結合しているものとして、すなわち二価の基、例えばOCH2であるとして示される場合、明示的に別途言明しない限り、2つのパートナーのいずれかが一方の末端において特別な基に結合可能であり、他方のパートナーが二価の基の他方の端部に必ず結合しているものと理解される。言い換えれば、二価の基は、図示される配向に限定されると解釈すべきではなく、例えばOCH2は、描写されるOCH2だけでなくCH2Oも意味するように意図されている。任意的なまたは任意的にとは、続いて記述される事象または状況が生じることもそうでないこともあり、その記述が事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含むということを意味する。1個または複数の任意的な置換基を含有するものとして記述される任意の分子に関して、合成的に実行可能な化合物のみが含まれるように意図されるということを、当業者は理解するであろう。置換されていてもよいとは、ある用語におけるあらゆる後続の修飾物質を意味し、例えば、置換されていてもよいアリールC1~8アルキルという用語において、任意的な置換はアリールC1~8アルキル基のC1~8アルキル部分とアリール部分との両方の上で生じ得る。また例えば、置換されていてもよいアルキルは置換されていてもよいシクロアルキル基を含む。特定の基またはラジカルの修飾に使用する場合の置換されたという用語は、特定の基またはラジカルの1個または複数の水素原子が各々互いに独立して下記定義の同一のまたは異なる置換基で代替されていることを意味する。したがって、ある基が置換されていてもよいと定義される場合、その定義は、基が下記定義の基の1個または複数で置換されている場合、およびそれがそのように置換されていない場合を包含するように意図されている。特定の基またはラジカル中の飽和炭素原子上の1個または複数の水素を置換するための置換基は、別途指定されない限り、R60、ハロ、O、OR70、SR70、N2、パーハロアルキル、CN、OCN、SCN、NO、NO2、N2、N3、SO2R70、SO3M、SO3R70、OSO2R70、OSO3M、OSO3R70、P22、P2M2、POM、P2、CR70、CR70、CR70、CO2M、CO2R70、COR70、CN2、C2、OCR70、OCR70、OCO2M、OCO2R70、OCOR70、NR70CR70、NR70CR70、NR70CO2M、NR70CO2R70、NR70COR70、NR70CN2、NR70CR70およびNR70CN2であり、ここでR60はC1~6アルキル、3~10員ヘテロシクリル、3~10員ヘテロシクリルC1~6アルキル、C6~10アリールまたはC6~10アリールC1~6アルキルであり各R70は出現ごとに独立して水素またはR60であり各R80は出現ごとに独立してR70であり、あるいは、2個のR80は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3~7員ヘテロアリシクリルを形成し、ヘテロアリシクリルはO、NおよびSより選択される同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1~4個を含んでいてもよく、このNはHまたはC1~C3アルキル置換を有していてもよく各Mは正味の単一の正電荷を有する対イオンである。各Mは出現ごとに独立して、例えばK、Na、LiなどのアルカリイオンN4などのアンモニウムイオンまたはCa205、Mg205もしくはBa205などのアルカリ土類イオンである。具体例として、N2はNH2、NHアルキル、NHピロリジン3イル、Nピロリジニル、Nピペラジニル、4Nメチルピペラジン1イル、Nモルホリニルなどを含むように意図されている。不飽和炭素を含有する基における不飽和炭素原子上の水素を代替するための置換基は、別途指定されない限り、R60、ハロ、OM、OR70、SR70、SM、N2、パーハロアルキル、CN、OCN、SCN、NO、NO2、N3、SO2R70、SO3M、SO3R70、OSO2R70、OSO3M、OSO3R70、PO322、PO32M2、POM、P2、CR70、CR70、CR70、CO2M、CO2R70、COR70、CNR80R80、CN2、OCR70、OCR70、OCO2M、OCO2R70、OCOR70、NR70CR70、NR70CR70、NR70CO2M、NR70CO2R70、NR70COR70、NR70CN2、NR70CR70およびNR70CN2であり、ここでR60、R70、R80およびMは既に定義の通りであり、但し置換アルケンまたはアルキンの場合、置換基はOM、OR70、SR70またはSMではない。窒素原子を含有する基におけるそのような窒素原子上の水素を代替するための置換基は、別途指定されない限り、R60、OM、OR70、SR70、SM、N2、パーハロアルキル、CN、NO、NO2、S2R70、SO3M、SO3R70、OS2R70、OSO3M、OSO3R70、PO322、PO32M2、POM、P、CR70、CR70、CR70、CO2R70、COR70、CNR80R80、CNR80R80、OCR70、OCR70、OCO2R70、OCOR70、NR70CR70、NR70CR70、NR70CO2R70、NR70COR70、NR70CN2、NR70CR70およびNR70CN2であり、ここでR60、R70、R80およびMは既に定義の通りである。一態様では、置換された基は1個、2個、3個もしくは4個の置換基、1個、2個もしくは3個の置換基、1個もしくは2個の置換基、または1個の置換基を有する。すべての置換された基において、それら自体に対するさらなる置換基を有する置換基を定義することで得られるポリマーが本明細書に含まれるように意図されていないということが理解される。言語がそのような複数の置換を許容する場合、置換のそのような反復の最大数は3である。スルホンアミドとは、SO2NH2、NSO2H、NSO2アルキル、NSO2アリールまたはNSO2ヘテロシクリル基を意味する。スルホニルとはSO2H、SO2アルキル、SO2アリール、SO2ヘテロシクリル、SO2アリールアルキル、またはSO2ヘテロシクリルアルキル基を意味する。スルファニルとは、SH、Sアルキル、Sアリール、Sヘテロシクリル、Sアリールアルキル、またはSヘテロシクリルアルキル基を意味する。スルフィニルとは、SH、Sアルキル、Sアリール、Sヘテロシクリル、Sアリールアルキル、またはSヘテロシクリルアルキル基を意味する。好適な脱離基は、その用語が当業者に理解される通りに定義され、すなわち、反応の時点で新たな結合が形成されることになっており、新たな結合の形成の時点で炭素が基を失う、炭素上の基のことである。好適な脱離基を使用する典型例は、例えばsp3混成炭素上での求核置換反応であり、例えば、脱離基が臭化物、塩化物、フッ化物、またはヨウ化物などのハロゲン化物である場合、反応物は対応するハロゲン化ベンジルである可能性がある。そのような反応の別の典型例は求核芳香族置換反応である。別の例は、脱離基を有する芳香族反応パートナーの間の結合への挿入反応と、それに続く還元カップリングである。好適な脱離基はそのような機械的制限に限定されない。好適な脱離基の例としては、ハロゲン、置換されていてもよいアリールもしくはアルキルスルホネート、ホスホネート、アジド、およびRが例えば置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであるS0~2Rが挙げられる。有機合成分野の当業者であれば、異なる反応下で所望の反応を行うために好適な脱離基を容易に同定するであろう。立体異性体および立体異性体とは、同一の原子結合性を有するが異なる原子の空間配置を有する化合物を意味する。立体異性体としてはシストランス異性体、E異性体およびZ異性体、鏡像異性体ならびにジアステレオマーが挙げられる。本明細書に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、1個または複数の不斉中心を含有し得るものであり、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関してもしくは、またはアミノ酸でのもしくはとして定義可能な他の立体異性形態を生じさせることができる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むように意図されている。光学的に活性なおよび、および、またはおよび異性体は、キラルシントン、キラル試薬を使用して調製することができ、あるいは、慣習的な技術、例えば、結晶化により例えば分離可能なジアステレオ異性体塩または錯体の形成による技術結晶化、一方の鏡像異性体と鏡像異性体に特定的な試薬との選択的反応、例えば酵素による酸化または還元とそれに続く修飾および未修飾鏡像異性体の分離により例えば分離可能なジアステレオ異性体誘導体の形成を経由する技術または、キラル環境内での、例えば結合したキラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上でのもしくはキラル溶媒の存在下での気液もしくは液体クロマトグラフィーを使用して分割することができる。先に記載の分離手順の1つにより所望の鏡像異性体を別の化学的実体に変換する場合に、所望の鏡像異性形態を遊離させるためにさらなる工程が必要なことがあるということが理解される。あるいは、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換で一方の鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換することにより、特定の鏡像異性体を合成することができる。特別な鏡像異性体が富化された鏡像異性体の混合物では、再結晶により主成分鏡像異性体をさらに富化することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含有する場合、別途指定されない限り、化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むように意図されている。互変異性体とは、原子の電子結合およびまたはプロトンの位置においてのみ異なる分子の代替形態、例えば、エノールケト互変異性体およびイミンエナミン互変異性体、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールなどのNCNH環原子配置を含有するヘテロアリール基の互変異性形態を意味する。当業者であれば、他の互変異性環原子配置が可能でありかつ本明細書において想定されることを認識するであろう。本発明においてメタとは、フェニル環または6員ヘテロアリール環上の置換基の、該環上の別の置換基に対する位置を意味し、相対位置は13置換である。すなわち、6員環の第1の原子に結合している1個の置換基から出発しかつ第1の原子を含む原子をカウントして、別の置換基が6員環の原子3上にある場合、6員環に関する置換基の相対配向はメタである。例えば、以下に図示する化合物JはピリミジンジアミンのN2に対してメタのメチル基を有し、化合物K1およびK2もピリミジンジアミンのN2に対してメタのメチル基を有する。したがって、いくつかの場合では、具体的な環原子の番号付けを使用するよりもむしろメタという用語を使用する。そのような場合、両方のメタ異性体が含まれるように意図される。本発明においてパラとは、フェニル環または6員ヘテロアリール環上の置換基の、この環上の別の置換基に対する位置を意味し、相対位置は14置換である。すなわち、6員環の第1の原子に結合している1個の置換基から出発しかつ第1の原子を含む原子をカウントして、別の置換基が6員環の原子4上にある場合、6員環に関する置換基の相対配向はパラである。例えば、以下に図示する化合物LはピリミジンジアミンのN2に対してパラのメチル基を有し、化合物MもピリミジンジアミンのN2に対してパラのメチル基を有する。したがって、いくつかの場合では、特定の環原子の番号付けをしようするよりもむしろパラという用語を使用する。患者または対象とは、哺乳動物および他の動物、特にヒトを意味する。したがって本方法はヒト治療用途と獣医学用途との両方に適用可能である。一態様では、患者または対象は哺乳動物である。別の態様では、患者または対象はヒトである。薬学的に許容される塩とは化合物の薬学的に許容される塩を意味し、この塩は、当技術分野で周知である種々の有機および無機の対イオンから誘導され、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどおよび分子が塩基性官能基を含有する場合には塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸または無機酸の塩が単に例として挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持する塩であって、生物学的にまたは他の理由で望ましくないということがない酸パートナー、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、キシナホ酸1ヒドロキシ2ナフトエ酸、パモ酸エンボン酸、または44メチレンビス3ヒドロキシ2ナフトエ酸とも称されるなどの有機酸により形成される塩のことである。薬学的に許容される塩基付加塩としてはナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基から誘導される塩が挙げられる。例示的な塩としてはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩がある。薬学的に許容される無毒の有機塩基から誘導される本開示の化合物の塩としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2ジメチルアミノエタノール、2ジエチルアミノエタノール、2アミノ2ヒドロキシメチルプロパン13ジオールトリス塩、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Nエチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの、一級アミン、二級アミンおよび三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩を挙げることができるがそれに限定されない。薬学的有効量および治療有効量とは、特定の障害もしくは疾患またはその症状の1つもしくは複数を処置しかつあるいはその疾患もしくは障害の発症を予防するために十分な化合物の量を意味する。治療有効量を構成する化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重症度、処置すべき患者の年齢などに応じて変動する。治療有効量は当業者が日常的に決定することができる。プロドラッグとは、例えば腸内での加水分解または血中での酵素変換によりインビボで変換されることで親化合物を生じさせる化合物を意味する。一般例としてはカルボン酸部分を有する活性形態を有する化合物のエステル形態およびアミド形態が挙げられるがそれに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例としては、アルキル基が直鎖または分岐鎖であるアルキルエステルが挙げられるがそれに限定されない。許容されるエステルとしては、ベンジルなどであるがそれに限定されないシクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステルも挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例としては、一級アミドならびに二級および三級アルキルアミドが挙げられるがそれに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは慣習的な方法に従って調製することができる。プロドラッグに関する徹底的な考察はTHiguchiandVStellaProdrugsasNovelDeliverySystemsVol14oftheACSSymposiumSeriesおよびBioreversibleCarriersinDrugDesignedEdwardBRocheAmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress1987に示されており、いずれも参照によりあらゆる目的で本明細書に組み入れられる。代謝産物とは、動物またはヒトの体内での代謝または生体内変換、例えば、酸化、還元もしくは加水分解などによる、より極性の高い分子への生体内変換、または抱合体への生体内変換により産生される、化合物またはその塩の分解産物または最終産物を意味する1990を参照。本明細書に記載の化合物またはその塩の代謝産物は、体内でそれ自体が生物活性化合物となり得る。本明細書に記載のプロドラッグは、この判定基準を満たす、すなわち記載の生物活性親化合物をインビボで形成するが、代謝産物は、プロ基を失ったと想定される化合物ではなく、むしろ、本明細書に記載の生物活性を保持する、本明細書に記載の化合物の投与時にインビボで形成されるすべての他の化合物を包含するように意図されている。したがって、開示される24ピリミジンジアミン化合物の本明細書において具体的に想定される一局面は、本明細書に記載の化合物の代謝産物である。例えば、生物活性代謝産物は偶然に発見され、すなわちプロドラッグの設計それ自体は試みられなかった。言い換えれば、本明細書に記載の方法を実施した結果として本質的に形成される生物活性化合物が本明細書において想定および開示される。溶媒和物とは、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を意味する。溶媒は有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例としてはメタノール、NNジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられるがそれに限定されない。本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、および、水、エタノールなどの薬学的に許容されるかまたはそうではない溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本明細書に開示される化合物の溶媒和形態は、少なくとも総称として、本明細書において想定されかつ本発明に包含される。本明細書で使用する処置または処置とは、対象となる疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける、対象となる疾患または状態の処置を包含するものであり、以下を含む哺乳動物において疾患もしくは状態が生じることを、特にそのような哺乳動物が疾患もしくは状態に罹りやすいがそれを有するとはまだ診断されていない場合に防ぐこと疾患もしくは状態を阻害すること、例えばその進行を停止または減速させること疾患もしくは状態を軽減すること、例えば疾患もしくは状態またはその症状の退行を引き起こすことあるいは疾患もしくは状態を安定化すること。本明細書で使用する疾患および状態という用語は、互換的に使用することができるか、あるいは、特別な疾病または状態が公知の原因となる物質を有さないことがあり、したがってそれが未だ疾患としては認識されておらず、症状の多少なりとも具体的なセットを臨床医が同定した望ましくない状態または症候群としてのみ認識されているという点で異なり得るものである。同様に、先の定義が許容されない置換パターンを含むように意図されていないということが理解される。そのような許容されない置換パターンを当業者は容易に認識する。化合物および組成物JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害を含む調節が治療上有用である状態の処置における、新規24ピリミジンジアミン化合物、本化合物のプロドラッグ、本化合物を作製する方法、およびこれらの化合物を使用する方法が本明細書に開示される。これらの状態としては白血病、リンパ腫、移植拒絶反応、骨髄移植用途、自己免疫疾患および炎症が挙げられるがそれに限定されない。これらの疾患および状態の重症度および有病率を考慮すれば、新たな治療薬が必要である。化合物一般に、本明細書に記載の化合物およびその塩はピリミジン24ジアミンであり、これらは5位において様々な基で置換され2アミンにおいて様々な置換されていてもよい芳香族基で置換され4アミンにおいてベンゾdオキサゾール2オン、1Hベンゾdイミダゾール2オン、ベンゾdチアゾール2オン、ベンゾd13ジチオール2オン、ベンゾd13オキサチオール2オン、ベンゾd13ジオキソール2オン、13オキサチオロ45bピリジン2オン、チアゾロ54bピリジン2オン、オキサゾロ54bピリジン2オン、13オキサチオロ54bピリジン2オン、チアゾロ45bピリジン2オン、オキサゾロ45bピリジン2オン、13ジオキソロ45bピリジン2オン、13ジチオロ45bピリジン2オン、1Hイミダゾ45bピリジン2オン、13オキサチオロ45bピラジン2オン、チアゾロ54bピラジン2オン、オキサゾロ54bピラジン2オン、13ジオキソロ45bピラジン2オン、13ジチオロ45bピラジン2オンおよび1Hイミダゾ45bピラジン2オンの1つで置換されており各々、本明細書に記載のプロドラッグ部分を含む1個または複数の基で置換されていてもよい。ピリミジンジアミン系のN2およびN4アミンは、先に記載の基以外には、置換されていてもよいアルキル基およびまたはプロドラッグ基を有していてもよい。より具体的には、化合物は式Iに関して記述される式中、XおよびYは各々独立してO、S、S、SO2またはNR1であり各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1~6アルキル、CC1~6アルキル、CO2C1~6アルキルまたはR50であり各R50はC2AR10であり、ここでAはOまたはSであり各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC6~10アリールまたは置換されていてもよいC7~16アリールアルキルでありあるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3~8シクロアルキル基または置換されていてもよい3~8員ヘテロアリシクリルを形成しR10はRa、P2、PN2またはP22であり各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基でありあるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4~8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり各R12は出現ごとに独立してRcまたはC1~3アルキルN2でありあるいは、2個のR12は、それぞれP22の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4~8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成しあるいは、PN2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4~8員環状ホスホンアミデート基を形成しA環はC6~10アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよびまたはRbの1個または複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよびまたはRbの1個または複数で置換されているORe、同一のもしくは異なるRaおよびまたはRbの1個または複数で置換されているSRe、同一のもしくは異なるRaおよびまたはRbの1個もまたは複数で置換されているCRe、Reが同一のもしくは異なるRaおよびもしくはRbの1個もしくは複数で置換されているNRe、同一のもしくは異なるRaおよびまたはRbの1個または複数で置換されているS2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよびまたはRbの1個または複数で置換されているNS2Re、B2、B22、2mRb、O2mRb、S2mRb、O2mRa、N2mRb、OmCHmRbRb、CN2mRb、O2mCN2mRb、N2mRb2、S2mCN2mRb、NCN2mRb、NC2mC2またはN2mCN2mRbであり各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、C4~11シクロアルキルアルキル、C6~10アリール、C7~16アリールアルキル、2~6員ヘテロアルキル、3~10員ヘテロアリシクリル、4~11員ヘテロアリシクリルアルキル、5~15員ヘテロアリールまたは6~16員ヘテロアリールアルキルであり各Rbは出現ごとに独立してO、ORa、O2mORa、ハロC1~3アルキルオキシ、S、SRa、NRa、NORa、N2、ハロ、CF3、CN、NC、OCN、SCN、NO、NO2、N2、N3、SRa、S2Ra、SO3Ra、SN2、S2N2、OSRa、OS2Ra、OSO3Ra、OS2N2、CRa、CO2Ra、CN2、CN2、CRa、CN2、OCRa、OCORa、OCN2、OCN2、OCN2、NS2H、NCnRa、NCnORa、NCnN2またはNCnN2であり各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~10員ヘテロアリシクリルまたは5~10員ヘテロアリールを形成し、このヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールは、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよく、かつ同一のもしくは異なるRaおよびまたはRd基の1個または複数で置換されていてもよく各RdはO、ORa、ハロC1~3アルキルオキシ、C1~6アルキル、S、SRa、NRa、NORa、N2、ハロ、CF3、CN、NC、OCN、SCN、NO、NO2、N2、N3、SRa、SRa、SO3Ra、SN2、S2N2、OSRa、OS2Ra、OSO3Ra、OS2N2、CRa、CO2Ra、CN2、CN2、CRa、CN2、OCO2Ra、OCN2、OCN2、NCnRa、2nORa、NS2Ra、CC1~6ハロアルキル、S2C1~6ハロアルキル、OCRa、O2mORa、S2mORa、NC1~6ハロアルキル、P2、N2mORa、NCnORa、NCnN2、NCnN2またはNCC1~6ハロアルキルであり2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって組み合わせて、3~10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaで置換されていてもよく各Reは出現ごとに独立してC1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、C4~11シクロアルキルアルキル、C6~10アリール、C7~16アリールアルキル、2~6員ヘテロアルキル、3~10員ヘテロアリシクリル、4~11員ヘテロアリシクリルアルキル、5~15員ヘテロアリールまたは6~16員ヘテロアリールアルキルでありpは0、1、2、3または4であり各mは1、2または3であり各nは0、1、2または3であり2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4~10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよびまたはRbで置換されていてもよくZ1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNでありR3はH、置換されていてもよいC1~6アルキルまたはR50でありR4はH、置換されていてもよいC1~6アルキルまたはR50でありおよびR5はH、ハロ、CN、置換されていてもよいC1~6アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1~6アルコキシ、ニトロ、N2、CN2、CO2RaまたはCRaである。一態様では、構造式Iは、A環が1個または複数の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである化合物を含む。一態様では、A環は、ピリミジンジアミンのN2に対してパラの少なくとも1個の基を有するフェニルである。別の態様では、A環は、ピリミジンジアミンのN2に対してパラの少なくとも1個の基を有するピリジルである。より具体的な態様では、A環は、ピリミジンジアミンのN2に対してパラの少なくとも1個の基を有するピリジン3イルである。より具体的な別の態様では、A環は、ピリミジンジアミンのN2に対してパラの少なくとも1個の基を有するピリジン2イルである。他の態様では、1個または2個のメタ基は、先に記載の態様のパラ基を代替または強化することができる。上記態様のすべてにおいて、パラおよびまたはメタ位にある基は窒素、例えば置換されていてもよいアミンを含み得るものであり、窒素はA環に直接結合しているかまたはいくつかの態様ではA環にアルキレンを経由して係留している。そのような置換されていてもよいアミンとしては、式Iに関してN2として定義されるものが挙げられる。具体的な態様では、置換されていてもよいアミンはC1~6アルキレンを経由してA環に係留している。さらに具体的な態様では、置換されていてもよいアミンはC1~3アルキレンを経由してA基に係留し、式Iに関するアミンN2はそれ自体N2基で置換されている。上述のように、ある種の本明細書に開示される化合物は、A環が1個または複数のR2基で置換されているフェニルである構造式Iを有する。したがって一態様では、開示される化合物は式IAを有する式中、変動要素は式Iに関して記載の通りであり、さらに、R1はH、置換されていてもよいC1~6アルキルまたはR50でありR2a、R2b、R2c、R2d、およびR2eの各々は出現ごとに独立してR2について定義の通りでありR5はハロ、CN、置換されていてもよいC1~6アルキル、ニトロ、N2、CN2、CO2RaまたはCRaである。一態様では、R2eはハロまたは置換されていてもよいC1~6アルキルである。別の態様では、R2eはハロまたはメチルである。別の態様では、R2eはFまたはメチルである。一態様では、R2eおよびR4はいずれもHである。そのような一態様は式IBの化合物である式中、R1はHまたはR50でありR2a、R2b、R2cおよびR2dはそれぞれ出現ごとに独立して式I中のR2について定義の通りでありR5はH、ハロ、CN、C1~6アルキル、ニトロ、N2、CN2、CO2RaまたはCRaである。一態様では、R5はH、ハロ、CN、C1~6アルキル、ニトロ、CN2、CO2RaまたはCRaである。別の態様では、R5はH、ハロまたはC1~6アルキルである。別の態様では、R5はH、ハロまたはメチルである。別の態様では、R5はH、ハロまたはメチルである。さらに別の態様では、R5はFまたはCH3である。さらに別の態様では、R5はCH3である。上記の式IBの化合物の一態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してH、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OCF3、NC1~6アルキル、N2、ハロ、OCF2H、OCH2F、CF3、CN、CRa、CO2Ra、CN2、O2mRbまたは2mRbでありR2dはHまたはFでありここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。別の態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してH、C1~4アルキル、OC1~4アルキル、OCF3、NC1~4アルキル、N2、ハロ、OCF2H、OCH2F、CF3、CN、CH、CC1~4アルキル、CO2Ra、CN2、O2ORaまたは1~2RbでありR2dはHまたはFでありここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。別の態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してH、C1~2アルキル、OC1~2アルキル、OCF3、NC1~2アルキル、N2、ハロ、OCF2H、OCH2F、CF3、CN、CO2Ra、CN2、O2OC1~2アルキルまたは1~2OHでありR2dはHまたはFでありここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。さらに別の態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してC1~2アルキル、OC1~2アルキル、OCF3、NC1~2アルキル、N2、ハロ、OCF2H、OCH2F、CF3、CN、CO2Ra、CN2、O2OC1~2アルキルまたは1~2OHでありR2dはHまたはFでありここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。別の態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してCH3、OCH3、OCF3、NC1~2アルキル、N2、ハロまたはCF3でありR2dはHまたはFでありここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。別の態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してCH3、OCH3、OCF3、NC1~2アルキル、N2、ハロまたはCF3でありR2dはHまたはFでありここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。式IBの化合物の上記の各態様について、1R2aがHであり、R2bおよびR2cがそれぞれ独立して上記の非H基の1つである態様、2R2bがHであり、R2aおよびR2cがそれぞれ独立して上記の非H基の1つである態様、3R2cがHであり、R2aおよびR2bがそれぞれ独立して上記の非H基の1つである態様、4R2aおよびR2bがHであり、R2cが上記の非H基の1つである態様、54R2aおよびR2cがHであり、R2bが上記の非H基の1つである態様、64R2bおよびR2cがHであり、R2aが上記の非H基の1つである態様、7R2a、R2bおよびR2cがそれぞれ独立して上記の非H基の1つである態様が存在する。上記態様1によれば、一態様は、R2aがHでありR2bがC1~3アルキル、FまたはOC1~3アルキルでありR2cがOC1~3アルキルでありR2dがHまたはFである化合物である。上記態様1によれば、一態様は、R2aがHでありR2bがC1~3アルキルでありR2cがOC1~3アルキルでありR2dがHまたはFである化合物である。上記態様1によれば、一態様は、R2aがHでありR2bがC1~3アルキルでありR2cがOC1~3アルキルでありR2dがFである化合物である。上記態様1によれば、一態様は、R2aがHでありR2bがCH3でありR2cがOCH3でありR2dがFである化合物である。上記態様1によれば、一態様は、R2aがHでありR2bがOC1~3アルキルでありR2cがOC1~3アルキルでありR2dがHまたはFである化合物である。上記態様1によれば、一態様は、R2aがHでありR2bがOC1~3アルキルでありR2cがOC1~3アルキルでありR2dがFである化合物である。上記態様1によれば、一態様は、R2aがHでありR2bがOCH3でありR2cがOCH3でありR2dがFである化合物である。上記態様7によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cがそれぞれ独立してCH3、OCH3またはFでありR2dがHまたはFである化合物である。上記態様7によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがCH3でありR2a、R2bおよびR2cの残りの1つがFでありR2dがHまたはFである化合物である。上記態様7によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがCH3でありR2a、R2bおよびR2cの残りの1つがOCH3でありR2dがHまたはFである化合物である。上記態様7によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがOCH3でありR2a、R2bおよびR2cの残りの1つがFでありR2dがHまたはFである化合物である。上記態様7によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがOCH3でありR2a、R2bおよびR2cの残りの1つがCH3でありR2dがHまたはFである化合物である。上記態様7によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cの1つがCH3でありR2a、R2bおよびR2cの1つがOCH3でありR2a、R2bおよびR2cの1つがFでありR2dがHまたはFである化合物である。別の態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがそれぞれ独立してH、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OCF3、ハロ、OCF2H、OCH2F、CF3、CN、O2mRbまたは2mRbでありR2a、R2bおよびR2cの1つが下記式であり;同一のまたは異なるRaおよびまたはRb基の1個または複数で置換されていてもよくR2dがHまたはFである、式IBの化合物である。別の態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがそれぞれ独立してH、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OCF3、ハロ、OCF2H、OCH2F、CF3、CN、O2mRbまたは2mRbでありR2a、R2bおよびR2cの1つが下記式であり;同一のまたは異なるRaおよびまたはRb基の1個または複数で置換されていてもよく、R2dがHまたはFである、式IBの化合物である。別の態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがそれぞれ独立してH、C1~6アルキル、OC1~6アルキル、OCF3、ハロ、OCF2H、OCH2F、CF3、CN、O2mRbまたは2mRbでありR2a、R2bおよびR2cの1つが水可溶化基でありR2dがHまたはFである、式IBの化合物である。水可溶化基は、それが含まれる化合物の水溶性を、その基を含まない類似体化合物に比べて向上または増加させるために十分な親水性を有する基である。親水性は、例えば、使用条件下でイオン化して荷電部分を形成する官能基永久電荷を含む基ならびにまたはヘテロ原子もしくはヘテロ原子基の包含により実現することができる。例えばO2mRb、S2mRb、O2mRa、N2mRb、OmCHmRbRb、CN2mRbおよびN2mRb2。より具体的な例としてはOC1~6アルキレンRb、SC1~6アルキレンRb、RaがヘテロシクリルであるOC1~6アルキレンRa、NC1~6アルキレンRb、OC1~6アルキレンCH1~2RbRb、CNC1~6アルキレンRbおよびN21~3Rb2が挙げられる。さらに具体的な例としてはOC1~4アルキレンRb、SC1~4アルキレンRb、RaがヘテロシクリルであるOC1~4アルキレンRa、NC1~4アルキレンRb、OC1~4アルキレンCH1~2RbRb、CNC1~4アルキレンRbおよびN1~3Rb2が挙げられる。別の具体例では、水可溶化基について先に示す式に従えば、水可溶化基は、アミノ酸の窒素に対する結合を経由して分子から係留されているアミノ酸である。より具体的な例では、水可溶化基は、αアミノ酸の窒素を経由して親となる環、例えば環AにかつまたはZ1もしくはZ2において結合しているαアミノ酸またはその誘導体、例えば、RbがCO2RaまたはCN2であるNC2Rbである。別の具体的な態様では、水可溶化基はモルホリノ、ピペリジニル、NC1~6アルキルピペリジニル、ピペラジニル、NC1~6アルキルピペラジニル、ピロリジニル、NC1~6アルキルピロリジニル、ジアゼピニル、NC1~6アルキルアゼピニル、ホモピペラジニル、NC1~6アルキルホモピペラジニル、イミダゾイルなどである。別の例では、水可溶化基は、アルキレン、アルキリデン、アルキリジンリンカーを経由して親分子に係留している上述の環の1つである。より具体的な態様では、水可溶化基は、C1~6アルキレンを経由して親分子に係留している上述の環の1つであり、ここでアルキレン炭素の1個または2個は独立してO、SまたはNHの1つで代替されているが、上述のヘテロ原子の任意の2個はリンカー内で近接していない。他の水可溶化基は周知であり、アミン、アルコール、カルボン酸、亜リン酸、スルホキシド、炭水化物、糖アルコール、アミノ酸、チオール、多価アルコール、エーテル、チオエーテルおよび四級アミン塩の1つまたは複数で置換されているアルキル基またはヘテロアリシクリル基などの親水性基が例として挙げられる。別の態様は、式Iに係る構造式ICの化合物である式中、R1はHまたはR50でありR5はH、ハロ、CN、C1~6アルキル、ニトロ、N2、CN2、CO2RaまたはCRaでありR20はHまたはC1~6アルキルであり各R15は独立してHまたはC1~6アルキルであり、あるいは2個のR15は同一炭素上で一緒になってオキソとなりGはOまたはNHである。別の態様では、R5はH、ハロ、CN、C1~6アルキルまたはニトロである。別の態様では、R5はH、ハロまたはC1~6アルキルである。別の態様では、R5はH、ハロまたはメチルである。別の態様では、R5はハロまたはメチルである。さらに別の態様では、R5はFまたはCH3である。さらに別の態様では、R5はCH3である。構造式I、IA、IB、およびICの化合物の上記態様の各々について、R1がHまたはR50でありR50がCH2OP2であり各R11が出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基でありあるいは、2個のR11が、それらが結合している原子と一緒になって4~8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11が一緒になって二価のカチオン性基となる、1つの態様が存在する。また、これらの態様の各々について、各R11が出現ごとに独立してH、tブチル、またはHOCH2CH2N3、Na、LiもしくはKなどの薬学的に許容されるカチオンである、より具体的な態様が存在する。上述の通り、当技術分野で周知のように、24ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグならびにそれらの塩は、水和物、溶媒和物およびNオキシドの形態であってもよい。一態様は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩形態である。本発明の薬学的に許容される塩は、慣習的な手段によって、例えば、本生成物の遊離塩基形態と1当量以上の適切な酸とを、塩が不溶性である溶媒もしくは媒体または真空中で除去される水などの溶媒中で反応させるか、凍結乾燥させるか、あるいは既存の塩のアニオンを好適なイオン交換樹脂上で別のアニオンに交換することによって形成することができる。本発明は、24ピリミジンジアミン化合物ならびにその塩および水和物、例えば水和したギ酸塩の溶媒和物をその範囲内に含む。一態様は、表IおよびIIより選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。本明細書に記載の多くの化合物は、親、少なくとも1つの塩形態、または親と1つもしくは複数の塩との両方として作製された。表I~IIよりそれらを指定することで参照される、作製したいくつかの具体的な塩としては、以下が挙げられる。アルギニン塩化合物I130カルシウム塩化合物I118トリス塩化合物I132二カリウム塩化合物I136ギ酸塩化合物I1、I8、I16、I67、I84~I87、I157~I166、I196、I197、I207~I209、II4、II5およびII23~II25二ギ酸塩化合物II2およびII3モノトリフルオロ酢酸塩化合物I2~I7、I10、I11I13~I15、I18、I20~I22、I24、I29、I32、I35~I45、I47~I49、I51、I54~I61、I64~I66、I68、I69、I71~I83、I109~I112、I116、I117、I120~I127、I129、I167、I168、I171~I185、I187~I195、I198~I202、II1、II6、II7およびII26~II28ジトリフルオロ酢酸塩化合物I89、I90、I95、I97、I103、I104、I169、I170、I186およびII29~II31ベンゼンスルホン酸塩化合物I107、I108、I131およびI146硫酸塩化合物I114およびI151塩酸塩化合物I156二ナトリウム塩化合物I115メシル酸塩化合物I106およびI137パモ酸塩化合物I135ならびにリジン塩化合物I216。表IおよびIIを引き続き参照して、親化合物として示されるある種の化合物を、先の段落、および本明細書に示される特徴付けの詳細に示すように、1つまたは複数の塩形態として調製した。当業者が認識するように、本化学式は、他の塩形態を、本明細書に具体的に記載のものに加えて含む。同様に、当業者であれば、本明細書に開示される式が水和物などの溶媒和物を包含することを理解するであろう。表I表IIプロドラッグプロドラッグを作り出すためにプロ基で遮蔽可能な官能基を本明細書に記載の24ピリミジンジアミン化合物が含み得ることを当業者は理解するであろう。そのようなプロドラッグはその活性薬の形態に変換されるまで通常は薬理学的に不活性であるが、そうである必要はない。実際、本発明において記載の24ピリミジンジアミン化合物の多くは、使用条件下で加水分解可能であるかそうでなければ開裂可能であるプロ部分を含む。例えば、エステル基は、胃の酸性条件に曝露する場合には親カルボン酸を与える酸触媒加水分解を、または腸もしくは血液の塩基性条件に曝露する場合には塩基触媒加水分解を一般的に経る。したがって、対象に経口投与する場合には、エステル部分を含む24ピリミジンジアミン化合物を、エステル型が薬理学的に活性であるかどうかにかかわらず、その対応するカルボン酸のプロドラッグであると考えることができる。プロ基がそれによって代謝する機構は重要ではなく、先に記載の胃の酸性条件下での、ならびにあるいは消化管およびまたは身体の組織もしくは臓器に存在する酵素による加水分解によって例えば引き起こされ得る。実際、体内の特別な部位で代謝するようにプロ基を選択することができる。例えば、多くのエステルは胃に見られる酸性条件下で開裂する。胃の中で化学的に開裂して活性24ピリミジンジアミンになるように設計されるプロドラッグは、そのようなエステルを含むプロ基を使用することができる。あるいは、エステラーゼ、アミダーゼ、リポラーゼならびにATPアーゼおよびキナーゼを含むホスファターゼなどの酵素の存在下で代謝するようにプロ基を設計することもできる。インビボで代謝可能な結合を含むプロ基は周知であり、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、カーボネート、チオカーボネート、カルバメート、チオカルバメート、尿素、チオ尿素およびカルボキサミドが例として挙げられるがそれに限定されない。いくつかの場合では、例えば肝臓のチトクロムP450などの酸化酵素によって酸化されて代謝可能な基になる前駆体基を選択することができる。プロドラッグでは、任意の利用可能な官能性部分をプロ基で遮蔽することでプロドラッグを得ることができる。プロ部分に含まれるプロ基で遮蔽可能な24ピリミジンジアミン化合物内の官能基としては、アミン、ヒドロキシル、スルファニルならびにカルボキシルが挙げられるがそれに限定されない。活性24ピリミジンジアミン化合物中の官能基を遮蔽してプロドラッグを得るために好適である、多種多様なプロ基および得られるプロ部分は、当技術分野で周知である。例えば、ヒドロキシル官能基をスルホネート、エステルまたはカーボネートのプロ部分として遮蔽することができ、このプロ部分をインビボで加水分解してヒドロキシル基を得ることができる。アミノ官能基をアミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルのプロ部分として遮蔽することができ、このプロ部分をインビボで加水分解してアミノ基を得ることができる。カルボキシル基をエステル、アミドまたはヒドラジドのプロ部分として遮蔽することができ、このプロ部分をインビボで加水分解してカルボキシル基を得ることができる。好適なプロ基およびそれらの各々のプロ部分の他の具体例は当業者には明らかであろう。単独または組み合わせでのこれらのプロドラッグはいずれもプロドラッグに含まれ得る。24ピリミジンジアミン化合物および本化合物を使用する方法のいくつかの態様では、24ピリミジンジアミンのN2窒素原子、24ピリミジンジアミンのN4窒素原子およびまたは24ピリミジンジアミン上の置換基内に含まれる一級窒素原子もしくは二級窒素原子を例えば含む任意の利用可能な一級アミンまたは二級アミンにプロ基を結合させることができる。上述のように、プロ基の独自性は重要ではないが、但しこれは所望の使用条件下、例えば胃に見られる酸性条件下でかつまたはインビボで見られる酵素によってそれを代謝することで生物活性基、例えば本明細書に記載の24ピリミジンジアミンを得ることができることが条件である。したがって、プロ基が実質的にあらゆる公知のまたは後に発見されるヒドロキシル保護基、アミン保護基またはチオール保護基を含み得ることを、当業者は理解するであろう。好適な保護基の非限定的な例はProtectiveGroupsinOrganicSynthesisGreeneWuts2ndEdJohnWileySonsNewYork1991、277~308頁および309~405頁、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書ではGreenWutsと呼ぶに例えば見ることができる。例示的な開示される化合物で使用される特に有用なプロ基は、CH2OP2ならびにそのエステル、混合酸エステルおよび塩である。いくつかの態様では、CH2OP2プロ基は、親分子の環形成性のまたはそうではない窒素原子を経由して結合している。2個以上のそのようなプロ基が存在し得る。したがって、一態様は式Iの化合物またはその溶媒和物である式中、A、X、Y、Z1、Z2、R2、R3、R4、R5およびpは先に記載の通りであり、R1、R3およびR4の少なくとも1つはR50でありここでR50はCH2OP2であり各R11は出現ごとに独立してH、C1~6アルキルまたは一価のカチオン性基であり、あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4~8員環状リン酸基を形成し式中、各R55は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよい3~8員ヘテロアリシクリル、置換されていてもよいC6~14アリール、置換されていてもよいC7~20アリールアルキル、置換されていてもよい5~14員ヘテロアリールまたは置換されていてもよい6~15員ヘテロアリールアルキルでありzは0、1、2または3でありあるいは、2個のR11は一緒になって二価の有機または無機のカチオン性基となり、ここで例示的な二価の無機カチオン性基としてはBa2、Bi2、Ca2、Cu2、Mg2、Ni2、Sr2およびZn2より選択されるものが挙げられる。別の態様は、式IIの化合物またはその溶媒和物である式中、A、Z1、Z2、R2、R3、R4、R5およびpは先に記載の通りであり、R1、R3およびR4の少なくとも1つはR50でありここでR50はCH2OP2であり各R11は出現ごとに独立してH、C1~6アルキルまたは一価のカチオン性基であり、あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって5員または6員環状リン酸基を形成し、ここでCH2OP2はでありあるいは、2個のR11は一緒になって薬学的に許容される二価のカチオン性基となり、例としてはCa2、Mg2およびZn2より選択されるものが挙げられる。別の態様は、式IIIの化合物またはその溶媒和物である式中、A、Z1、Z2、R2、R5およびpは本明細書において先に記載の通りであり、R50はCH2OP2であり各R11は出現ごとに独立してH、C1~6アルキル、Li、K、HOCH2CH2N3、NaまたはNH4でありあるいは、2個のR11は一緒になって、Ca2、Mg2およびZn2より選択される二価のカチオン性基となる。別の態様は、式IVの化合物またはその溶媒和物である式中、A、Z1、Z2、R2、R5およびpは本明細書において先に記載の通りであり、各R11は出現ごとに独立してH、tブチル、Li、HOCH2CH2N3、K、NaまたはNH4でありあるいは、2個のR11は一緒になって、Ca2、Mg2およびZn2より選択される二価のカチオン性基となる。式I、II、IIIおよびIVに関する先の4つの段落に記載の各プロドラッグ態様について、上記式1、IA、IBおよびICに関する各態様が当てはまる。言い換えれば、上記式I、IA、IBおよびICに関して記載の各態様について、先の4つの段落に記載の具体的なプロドラッグ態様が当てはまる別の態様が存在する。任意の特別な運用理論に拘束されることは意図しないが、例えば式IVのプロ基CH2OP2が、以下に図示する対応するヒドロキシメチルアミン中間体を経由して代謝して、活性化合物になると考えられる。そのようなヒドロキシメチルアミン化合物は、典型的には制御条件下で単離可能であるが、それらがインビボで加水分解されてホルムアルデヒドおよび活性薬物を生じさせる生理学的条件および様々なpH下では不安定であることが知られている。この観察に基づけば、本明細書に記載の化合物はヒドロキシメチルプロ基を含み、プロ基は、胃の酸性条件、ならびにあるいは消化管または身体の他の臓器およびもしくは組織または体液に存在する酵素によって例えばインビボで代謝されて、活性薬物24ピリミジンジアミンを生じさせることができる。さらに、これらのヒドロキシメチルアミンのアミノ類似体およびチオ類似体も同様に生理学的条件下で不安定であり、やはりインビボで加水分解されて活性24ピリミジンジアミン薬になると予想される。したがって、本明細書に記載の化合物は、これらの対応する一級アミノ化合物およびチオール化合物を含む。本発明はまた、一級アミン基、チオール基およびヒドロキシ基が保護基で遮蔽されている化合物であって、保護基が生理学的使用条件下で除去されることで対応するヒドロキシメチル、チオールメチルおよびアミノメチル化合物が生じる化合物を含み、すなわち、これらの保護基を用いて、これらの化合物は同様に好適なプロドラッグを作る。所望の投与方式に対して任意の特別なプロ基が好適であることを生化学アッセイで確認することができる。例えば、プロドラッグを特別な組織または臓器に対する注射によって投与しなければならず、その組織または臓器において発現する各種酵素の独自性が公知である場合、特別なプロドラッグを代謝に関して、単離された酵素による生化学アッセイで試験することができる。あるいは、特別なプロドラッグを、組織抽出物およびまたは臓器抽出物による活性24ピリミジンジアミン化合物への代謝に関して試験することもできる。標的の組織もしくは臓器において発現される酵素の独自性が不明である場合、または単離された酵素が好都合に利用可能というわけではない場合、組織抽出物およびまたは臓器抽出物の使用は特に好都合であり得る。当業者であれば、そのようなインビトロ試験を使用して、特別な用途に好適な代謝的性質を有するプロ基を容易に選択できるであろう。特定のプロドラッグをインビトロの動物モデルにおける好適な代謝に関して試験する可能性もある。CH2OP2プロ基を有する本明細書に記載の化合物は、例えば式IVの化合物について以下に図示するように合成することができる。典型的には、オキサゾリジノン環のNH上のプロトンを適切なホスホネート試薬で選択的にアルキル化することができ、ここでLGは、この場合では式IVの本明細書に記載の化合物を形成するために好適な脱離基である。本明細書に記載の式CH2OP2のプロ基をどのようにして作製するかのさらなる説明は、PyrimidinediamineProdrugsandtheirUsesと題する米国特許第7449458号に具体的に教示されており、その開示は参照により全体として本明細書に組み入れられる。当業者であれば、本明細書に記載の化合物が互変異性、配座異性、幾何異性およびまたは光学異性の現象を示し得ることを理解するであろう。例えば、本明細書に記載の化合物およびプロドラッグは1つまたは複数のキラル中心およびまたは二重結合を含み得るものであり、その結果、二重結合異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーなどの立体異性体、およびラセミ混合物などのその混合物として存在し得る。別の例として、本明細書に記載の化合物は、エノール型、ケト型およびその混合物を含むいくつかの互変異性形態で存在し得る。本明細書および特許請求の範囲内の各種の化合物名、式および化合物図は可能な互変異性形態、配座異性形態、光学異性形態または幾何異性形態のうち1つしか表せないため、本明細書に記載の化合物の任意の互変異性形態、配座異性形態、光学異性形態およびまたは幾何異性形態、ならびにこれらの各種の異なる異性形態の混合物を本発明が包含するということが理解される。例えば24ピリミジンジアミンコア構造の周囲での回転が限定される場合、アトロプ異性体も可能であり、やはり本明細書に記載の化合物に具体的に含まれる。本明細書に包含される化合物が異性形態を例外として化学的に安定でありかつ単離可能であるということが意図される。当業者が理解するように、ある種の原子が2つ以上の同位体形態で生じる。例えば、水素はプロチウム、重水素およびトリチウムとして生じ、炭素は天然で3つの異なる同位体12C、13Cおよび14Cとして生じる。したがって、本明細書に開示される式は、水素および炭素を含むある種の要素の1つまたは複数の異なる同位体形態を有する化合物を含む。当業者は、開示される化合物の任意の位置における任意の原子を、現在公知のもしくは将来発見される任意の同位体によって、同位体濃縮するか、少なくとも1つの同位体で標識するか、またはその組み合わせで処理することができると認識するであろう。同位体の特別な例としては炭素、水素、窒素、酸素、リン、ハロゲンの同位体、ならびにその組み合わせが挙げられる。一態様では、本明細書に開示される化合物は同位体濃縮された形態で与えられる。特別な例では、式Iの化合物は、プロチウムに対して重水素が濃縮されている。一態様では、A環に付加されている1個または複数の基は、Hよりもむしろ重水素を有する。別の態様では、R5のアルキル基はHよりもむしろ重水素を有する。重水素は、約0015の天然存在比を有する。したがって、天然で生じる約6500個の水素原子ごとに1個の重水素原子が存在する。1つまたは複数の位置において重水素が濃縮された化合物が本明細書に開示される。したがって、本開示の重水素含有化合物は、1つまたは複数の位置において、0015を超える存在比で重水素を有する。一態様では、式の化合物は、重水素を有すると指定された位置において、少なくとも2000または少なくとも3000の最小同位体濃縮係数を有する。他の態様では、式の化合物は、重水素と指定された各原子について少なくとも3500、少なくとも4000、少なくとも4500、少なくとも5000、少なくとも5500、少なくとも6000、少なくとも63333、少なくとも64667、少なくとも6600または少なくとも66333の同位体濃縮係数を有する。薬学的組成物別の態様は、本明細書の態様のいずれかに記載の化合物を含む薬学的組成物である。本明細書に記載の薬学的組成物は、慣習的な混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。本組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤に加工することを促進する、1つまたは複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または助剤を使用して慣習的に調剤することができる。24ピリミジンジアミン化合物は、そのままで、または本明細書に記載の水和物、溶媒和物、Nオキシドもしくは薬学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物として調剤することができる。典型的には、そのような塩は対応する遊離酸および遊離塩基よりも水溶液中での溶解性が高いが、対応する遊離酸および遊離塩基よりも低い溶解性を有する塩も形成可能である。一態様は、本明細書に記載の式Iの化合物、またはそのプロドラッグと、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、防腐剤、安定剤またはその混合物とを含む、薬学的製剤である。本化合物は種々の製剤および剤形として提供することができる。本化合物は薬学的に許容される形態で提供することができ、これは本化合物をそのままで、または本明細書に記載の水和物、溶媒和物、Nオキシドもしくは薬学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物として調剤可能な場合を含む。典型的には、そのような塩は対応する遊離酸および遊離塩基よりも水溶液中での溶解性が高いが、対応する遊離酸および遊離塩基よりも低い溶解性を有する塩も形成可能である。製剤の考察における本化合物、24ピリミジンジアミン化合物または活性に対する言及が、当業者に公知のように適宜、24ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグの調剤を含むようにも意図されているということを理解すべきである。一態様では、本化合物は既に述べたように無毒の薬学的に許容される塩として提供される。本明細書に記載の化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、塩酸、フマル酸、pトルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸と共に形成されるものなどの酸付加塩が挙げられる。アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分または置換アルキル部分などの好適な有機基を保有する四級アンモニウム塩も含み得る。さらに、本明細書に開示される化合物が酸性部分を保有する場合、その好適な薬学的に許容される塩としてはアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩などの金属塩を挙げることができる。24ピリミジンジアミン化合物の投与用の薬学的組成物は、投与単位形態として好都合に提示することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかで調製することができる。薬学的組成物は、有効成分を液体担体、微粉固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次に必要であれば生成物を所望の製剤に成形することによって例えば調製することができる。薬学的組成物中には、活性な目的化合物は所望の治療効果を生成するために十分な量で含まれる。24ピリミジンジアミン化合物は、経口、非経口、吸入スプレー、経鼻、経腟、直腸、舌下、尿道、あるいは局所の投与経路で投与することができ、単独でまたは一緒に、各投与経路に適した慣習的な無毒の薬学的に許容される担体、補助剤、賦形剤および媒体を含有する好適な投与単位製剤として調剤することができる。本明細書に記載の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコおよびサルなどの温血動物の処置に加えてヒトにおいて有効であり得る。本明細書に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の投与は、純粋形態としてであれ適切な薬学的組成物としてであれ、同様の有用性を提供するために許容される投与方式または剤のいずれかを経由して行うことができる。したがって、投与は例えば経口、経鼻、非経口、局所、経皮、膣内、膀胱内、大槽内または直腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体の剤形、例えば錠剤、坐薬、丸剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤またはエアロゾル剤などの形態で、好ましくは、正確な投与量の簡単な投与に好適な単位剤形で行うことができる。局所投与では、JAK選択的化合物またはプロドラッグを、当技術分野で周知のように溶液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤などとして調剤することができる。そのような製剤は、パッチ剤または他の経皮送達系もしくは製剤、例えば、皮膚を通じて体組織中に本化合物を輸送することに役立つように具体的に設計される成分を有する製剤に含まれ得る。全身用製剤としては、注射による投与用に設計されたもの、および経皮投与、経粘膜投与、経口投与または経肺投与用に設計されたものが挙げられる。有用な注射用製剤としては、水性または油性媒体中の活性化合物の滅菌懸濁液剤、滅菌溶液剤または滅菌乳剤が挙げられる。本組成物は、懸濁化剤、安定剤およびまたは分散剤などの調剤用薬剤を含有していてもよい。注射用製剤は単位剤形で、例えばアンプルまたはマルチドーズ容器で提示することができ、添加された保存剤を含んでいてもよい。あるいは、滅菌パイロジェンフリー水、滅菌緩衝液および滅菌ブドウ糖溶液を含むがそれに限定されない好適な媒体で使用前に再構成される粉末形態で注射用製剤を与えることもできる。この目的のため、活性化合物を凍結乾燥などの当技術分野で公知の任意の技術で乾燥させ、使用前に再構成することができる。経粘膜投与では、透過すべき障壁に適した浸透剤が製剤中で使用される。そのような浸透剤は当技術分野で公知である。経口投与では、薬学的組成物は例えば舐剤、錠剤またはカプセル剤の形態を取り得るものであり、これらの形態は結合剤充填剤潤滑剤崩壊剤または湿潤剤などの薬学的に許容される賦形剤を用いて慣習的な手段で調製される。錠剤は、糖、フィルムまたは腸溶コーティングを例えば用いて当技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。さらに、有効成分としての24置換ピリミジンジアミンまたはそのプロドラッグを含有する、経口的使用に好適な形態での薬学的組成物としては、例えばトローチ剤、舐剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤を挙げることもできる。経口的使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造用の当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上品かつ美味な製剤を与えるために、甘味剤、調味料、着色剤および保存剤を含む1つまたは複数の薬剤を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合で含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤造粒剤および崩壊剤結合剤ならびに潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていないままでもよく、あるいは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それによってさらに長期間にわたって持続的作用を与えるための公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用できる。制御放出用の浸透圧性治療用錠剤を形成するための米国特許第4256108号第4166452号および第4265874号に記載の技術によってそれらをコーティングしてもよい。本明細書に記載の薬学的組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。経口投与用の液体製剤は、例えばエリキシル剤、溶液剤、シロップ剤もしくは懸濁液剤の形態を取り得るものであり、または水もしくは他の好適な媒体で使用前に構成される乾燥製品として提示することもできる。そのような液体製剤は、懸濁化剤乳化剤非水性媒体または精留植物油および保存剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて慣習的な手段で調製することができる。この製剤は緩衝塩、保存剤、調味料、着色剤および甘味剤を適宜含有してもよい。周知のように、経口投与用製剤は活性化合物の制御放出を与えるように好適に調剤することができる。頬側投与では、本組成物は慣習的に調剤される錠剤または舐剤の形態を取り得る。経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与では、乾燥粉末吸入具からの乾燥粉末の形態単独で、混合物として、例えば乳糖との乾燥ブレンドで、もしくは混合された構成要素の粒子として、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質との混合で、のいすれかで、または好適な噴霧剤を使用する加圧パックもしくは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態として活性化合物またはプロドラッグを好都合に送達することができる。加圧エアロゾルの場合、定量を送達するためのバルブを設けることで投与単位を決定できる。本化合物と乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入器または吹送器中で使用されるカプセルおよびカートリッジを調剤することができる。典型的には、乾燥散剤または懸濁液剤中での使用前に、薬物を吸入による送達に好適なサイズに微粉化する。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、超臨界流体加工、噴霧乾燥などの適切な方法によって、当業者に公知のように実現することができる。薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、先に言及した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌注射用の溶液剤または懸濁液剤でもあり得る。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。24ピリミジンジアミン化合物は、薬物の直腸投与または尿道投与用の坐薬の形態で投与することもできる。直腸および経膣の投与経路では、活性化合物をカカオバターまたは他のグリセリドなどの慣習的な坐薬基剤を含有する溶液剤、坐薬または軟膏剤として調剤することができる。特別な態様では、特にオスにおける繁殖性状態の処置において例えば使用される尿道坐薬として本化合物を調剤することができる。局所投与に好適な医薬を含む組成物または医薬を製造するために、本明細書で開示される24ピリミジンジアミン化合物を使用することができる。したがって、局所投与に好適な形態での、24ピリミジンジアミン化合物を含む組成物を製造するための方法が、具体的に想定される。局所的使用では、24ピリミジンジアミン化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、ゲル剤、溶液剤、懸濁液剤などを使用できる。ある種の態様では、24ピリミジンジアミン化合物をポリエチレングリコールと共に局所投与用に調剤することができる。これらの製剤は、希釈剤、安定剤およびまたは補助剤などのさらなる薬学的に許容される成分を含んでもよい。特別な態様では、本明細書に記載の特に乾癬、接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を含むアレルギー状態およびまたは皮膚状態の処置用に局所用製剤が調剤される。当業者が認識するように、24ピリミジンジアミン化合物の調剤、送達される製剤の量、および単一用量の投与の持続時間は、使用する吸入デバイスの種類および他の要因に依存する。噴霧器などのいくつかのエアロゾル送達システムでは、投与頻度、およびシステムが起動する時間の長さは、エアロゾル中の24ピリミジンジアミン化合物の濃度に主に依存する。例えば、噴霧器溶液中の24ピリミジンジアミン化合物のより高い濃度において、より短い投与期間を使用することができる。定量噴霧式吸入器などのデバイスは、より高いエアロゾル濃度を生成することができ、いくつかの態様において所望量の24ピリミジンジアミン化合物を送達する上でより短期間での操作が可能である。乾燥粉末吸入器などのデバイスは、活性薬剤の送達を、所与の充填量の薬剤がデバイスから排出されるまで行う。この種類の吸入器では、所与の量の粉末中の24ピリミジンジアミン化合物の量が、単回投与で送達される用量を決定する。24ピリミジンジアミンの調剤は、選ばれた吸入装置中で所望の粒径を得るように選択される。特別な例の24ピリミジンジアミン化合物を投与するために使用可能なデバイスとしては、定量噴霧式吸入器、液体噴霧器、乾燥粉末吸入器、散布器、熱気化器などの当技術分野で周知のものが挙げられる。特別な24ピリミジンジアミン化合物の投与用の他の好適な技術としては電気流体力学的エアロゾル化器が挙げられる。さらに、吸入デバイスは使用が容易である、簡便に持ち運べるほど小さい、複数用量を与えることが可能である、および耐久性があるという意味で実用的であることが好ましい。市販の吸入デバイスのいくつかの具体例は、Turbohaler、Rotahaler、Diskus、Ultravent噴霧器、AcornII噴霧器、Ventolin定量噴霧式吸入器などである。一態様では、乾燥粉末吸入器または散布器によって24ピリミジンジアミン化合物を送達できる。乾燥粉末吸入器からの投与用の24ピリミジンジアミン化合物の製剤としては、24ピリミジンジアミン化合物を含有する微粉乾燥粉末を典型的に挙げることができるが、この粉末は増量剤、緩衝剤、担体、賦形剤、別の添加剤などを含んでいてもよい。一局面では、本24ピリミジンジアミンの1ヒドロキシまたは3ヒドロキシ2ナフタレンカルボン酸塩などのヒドロキシナフトエ酸塩は、対応する遊離塩基形態に比べて低い吸湿性を有し、優れた賦形剤との適合性、安定性、微粉化されやすさ、および他の薬学的特性を有する。1ヒドロキシ2ナフタレンカルボン酸塩をキシナホ酸塩と呼ぶことができる。本明細書に記載の24ピリミジンジアミン化合物のキシナホ酸塩が本明細書に開示される。本明細書に記載の24ピリミジンジアミンのキシナホ酸塩は、単独で投与することができるだけでなく、1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤などと結合させて製剤として投与することもできる。本明細書に記載の24ピリミジンジアミン化合物のキシナホ酸塩形態の乾燥散剤が一態様である。担体または他の添加剤を有するまたは有さないそのような乾燥散剤が、吸入を経由する投与に好適である。24ピリミジンジアミン化合物の乾燥粉末製剤が添加剤を含むことで、例えば、特別な粉末吸入器からの送達用を促進するために粉末を希釈し、製剤の加工を促進し、有利な粉末の性質を製剤に与え、吸入デバイスからの粉末の分散を促進し、製剤を安定化し、製剤に味を付与するなどといったことができる。典型的な添加剤としては、単糖、二糖および多糖糖アルコールおよび他の多価アルコール、例えば、乳糖、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、ショ糖、マンニトール、デンプンまたはその組み合わせソルビトール、ジホスファチジルコリンまたはレシチンなどの界面活性剤などが挙げられる。例えば、先に言及されかつ参照により明確に本明細書に組み入れられる刊行物のいずれか、および例えばその開示全体が参照により明確に本明細書に組み入れられるBakerらの米国特許第5700904号に例えば記載の慣習的な技術を使用して、いくつかの方法で乾燥粉末製剤を製造することができる。下気道での最大限の沈着に適した粒径範囲の粒子を微粉砕、粉砕などによって作製することができる。緩衝剤または他の賦形剤を含む適切なpHの水などの好適な溶媒中に本明細書の24ピリミジンジアミン化合物の1つまたは複数を溶解させることで液体製剤を製造することができる。眼内投与では、24ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグを、眼に対する投与に好適な溶液剤、乳剤、懸濁液剤などとして調剤することができる。眼に対する投与は、製剤に対する眼の局所的曝露を一般に経由するが、必要であれば眼に対する注入も含む。眼に対する化合物の投与に好適な種々の媒体は当技術分野で公知である。非限定的な具体例は米国特許第6261547号米国特許第6197934号米国特許第6056950号米国特許第5800807号米国特許第5776445号米国特許第5698219号米国特許第5521222号米国特許第5403841号米国特許第5077033号米国特許第4882150号および米国特許第4738851号に記載されている。眼内投与用の典型的な製剤は、薬学的有効量、例えば約00001重量~約10重量の本明細書に開示される24ピリミジンジアミン化合物を含有する。ある種の態様では、本化合物の薬学的有効量は00003~約01、例えば約0003~約05、または約001~約003である。ある種の例では、眼内投与用の本明細書に開示される24ピリミジンジアミン化合物を含有する眼科用組成物は、等張化剤、緩衝剤またはその両方を含む。眼科用組成物のある種の例では、等張化剤は単純糖質または糖アルコールである。当業者に公知のように、等張化剤を本組成物中で使用することで、本組成物の浸透圧を好ましくは正常な涙液のそれに調整することができる。好適な等張化剤の例としては塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ブドウ糖、果糖、ガラクトースなどの炭水化物、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトールを例として含む糖アルコールなどの多価アルコール、およびその組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。いくつかの例では、緩衝剤を含有する組成物は、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤またはその両方を含有する。一局面では、本明細書に開示される24ピリミジンジアミン化合物の眼内投与用組成物は、界面活性剤、安定化ポリマーまたはその両方を含有してもよい。界面活性剤は、より高濃度の投与される24ピリミジンジアミン化合物の送達を促進するためにある種の組成物中で使用される。そのような界面活性剤は本化合物を安定化させるために作用し得る。例示的な界面活性剤としてはポリソルベート、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシルヒマシ油、チロキサポール、トリトンおよびソルビタンモノラウレートが挙げられる。ある種の態様では、界面活性剤はTritonX114、チロキサポールおよびその混合物より選択される。眼内投与用組成物のさらに別の態様では、安定化ポリマーはカルボマー974pである。長期送達では、24ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグを、植え込みまたは筋肉内注射による投与用の徐放性製剤として調剤することができる。有効成分は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料と共にまたはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体として調剤することができる。あるいは、経皮吸収用に活性化合物を緩徐放出する粘着ディスクまたは粘着パッチとして製造される経皮送達系を使用することもできる。この目的のため、透過促進剤を使用することで活性化合物の経皮浸透を促進することができる。好適な経皮パッチは例えば米国特許第5407713号米国特許第5352456号米国特許第5332213号米国特許第5336168号米国特許第5290561号米国特許第5254346号米国特許第5164189号米国特許第5163899号米国特許第5088977号米国特許第5087240号米国特許第5008110号および米国特許第4921475号に記載されている。あるいは、他の薬学的送達系も使用できる。リポソームおよび乳濁液は、活性化合物またはプロドラッグの送達に使用可能な送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒も使用できるが、通常はより大きい毒性という犠牲を伴う。所望であれば、薬学的組成物をパックまたは分配デバイスとして提示することができ、パックまたは分配デバイスは活性化合物を含む1つまたは複数の単位剤形を含み得る。例えば、パックはブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含み得る。パックまたは分配デバイスには投与説明書を添付してもよい。別の態様は、上記態様のいずれかに記載の化合物、プロドラッグまたは薬学的組成物を含むキットである。キットの態様を以下でさらに詳細に説明する。使用の方法本発明は、本明細書に記載の状態の治療に使用される、本明細書に記載の24ピリミジンジアミン化合物、そのプロドラッグおよび薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。これらはリンパ球、マクロファージまたはマスト細胞の機能が関与する状態を含む。JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態としては、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応、骨髄移植用途、自己免疫疾患、炎症および本明細書でさらに詳細に説明する他の状態が挙げられる。別の態様では、本明細書に記載の状態の処置に向けての治療アプローチとして本方法を実施することができる。したがって、具体的な態様では、24ピリミジンジアミン化合物を含む本明細書に記載の様々な形態を使用することで、ヒトを含む動物対象において本明細書に記載の状態を処置することができる。本方法は一般に、この状態を処置するのに有効な量の本明細書に記載の化合物またはその塩、プロドラッグ、水和物もしくはNオキシドを対象に投与する段階を含む。一態様では、対象は、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類または霊長類を含むがそれに限定されない非ヒト動物である。別の態様では、対象はヒトである。既に述べたように、本明細書に記載の24置換ピリミジンジアミン化合物、そのプロドラッグ、および処置方法を使用して数多くの状態を処置することができる。本明細書で使用する、患者における疾患の処置または処置とは、疾患に罹患しやすいかもしくは疾患の症状をまだ示していない患者における疾患の発症の予防疾患の阻害もしくはその進行の停止または疾患の寛解もしくは退行を意味する。当技術分野で十分に理解されているように、処置とは有益なまたは所望の臨床的結果を含む結果を得るためのアプローチのことである。本発明において、有益なまたは所望の結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、1つまたは複数の症状の軽減または寛解、疾患を含む状態の程度の減少、疾患を含む状態の安定化した状況、疾患の拡散の予防、疾患を含む状態の進行の遅延または減速、疾患を含む状態の状況の寛解または緩和、および緩解のうち1つまたは複数を挙げることができるがそれに限定されない。クラス全体に比べて比較的強力であり、かつ低用量にて好ましくは局部的だが必ずしもそうではない形で投与することで全身有害作用を最小限にすることが可能な、化合物が好ましい。本明細書に記載の化合物は、JAKキナーゼの強力かつ選択的な阻害剤であり、JAK3を含むサイトカインシグナル伝達経路に特に選択的である。この活性の結果として、JAKキナーゼ活性と、JAKキナーゼが役割を果たすシグナル伝達カスケードと、そのようなシグナル伝達カスケードが行う生物学的応答とを制御または阻害する種々のインビトロ、インビボおよびエクスビボの文脈で、本化合物を使用することができる。例えば一態様では、JAKキナーゼを発現する実質的にあらゆる細胞の種類、例えば、JAK3が例えば主に発現される造血細胞において、インビトロまたはインビボのいずれかでJAKキナーゼを阻害するために、本化合物を使用することができる。JAKキナーゼ、特にJAK3が役割を果たすシグナル伝達カスケードを制御するためにそれらを使用することもできる。そのようなJAK依存性シグナル伝達カスケードとしては、共通のγ鎖を包含するサイトカイン受容体のシグナル伝達カスケード、例えばIL4、IL7、IL5、IL9、IL15およびIL21、またはIL2、IL4、IL7、IL9、IL15およびIL21受容体シグナル伝達カスケードが挙げられるがそれに限定されない。そのようなJAK依存性シグナル伝達カスケードにより影響される細胞応答または生物学的応答を制御、特に阻害するためにインビトロまたはインビボで本化合物を使用することもできる。そのような細胞応答または生物学的応答としてはIL4ramosCD23上方制御およびIL2媒介性T細胞増殖が挙げられるがそれに限定されない。重要なことには、JAKキナーゼ活性が全体的または部分的に媒介する疾患の処置または予防に向けての治療アプローチとしてJAKキナーゼをインビボで阻害するために本化合物を使用することができる。本明細書に開示される化合物を用いて処置または予防可能なJAKキナーゼ媒介性疾患の非限定的な例としては以下が挙げられるがそれに限定されないアレルギー喘息全身性自己免疫障害、移植拒絶反応および移植片対宿主反応、関節リウマチならびに筋萎縮性側索硬化症を含む自己免疫疾患多発性硬化症、乾癬およびシェーグレン症候群などのT細胞媒介性自己免疫疾患血管炎症などのII型炎症性疾患脳卒中などの中枢神経系疾患閉塞性気管支炎および原発性肺高血圧などの肺疾患固形遅延型IV型過敏症反応ならびに白血病およびリンパ腫などの血液悪性腫瘍。上記で列挙した障害に加えて、開示される化合物は、あらゆる種類、病因または病原の閉塞性、拘束性または炎症性気道疾患、特に、上記で言及したように喘息、特にアトピー性喘息、アレルギー性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、非アレルギー性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、感情誘発性喘息、環境因子により引き起こされる外因性喘息、細菌、真菌、原虫およびまたはウイルス感染症に関連する感染性喘息、細気管支炎、咳喘息、薬物誘発性喘息などを含む閉塞性、拘束性または炎症性気道疾患の処置に特に有用である。本明細書に開示される化合物は、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、篩骨洞炎、前頭洞炎、上顎洞炎または蝶形骨洞炎を含む副鼻腔炎を含むがそれに限定されない異なる病因の鼻炎または副鼻腔炎を処置する上でも特に有用である。開示される化合物は、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気道疾患、または慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症、閉塞性細気管支炎を含むがそれに限定されない小気道閉塞を処置する上でも有用である。さらに、開示される化合物を使用して、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、慢性気管支炎、乾性気管支炎、湿性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎、および水疱性気管支炎を特に含む気管支炎を処置することができる。一態様は、式Iの化合物、より具体的な態様では式IA、IB、IC、II、III、またはIVの化合物、さらに具体的な態様では本明細書に記載の種と共に使用される、本明細書に記載の方法である。簡潔さのために、記載の方法は式Iの化合物を参照するが、化合物および組成物の様々な亜属および種の対応する方法も含まれるように意図されている。一態様は、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、JAKキナーゼと、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の式Iの化合物とを接触させる段階を含む方法である式中、XおよびYは各々独立してO、S、S、SO2またはNR1であり各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1~6アルキル、CC1~6アルキル、CO2C1~6アルキルまたはR50であり各R50はC2AR10であり、ここでAはOまたはSであり各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC6~10アリールまたは置換されていてもよいC7~16アリールアルキルでありあるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3~8シクロアルキル基または置換されていてもよい3~8員ヘテロアリシクリルを形成しR10はRa、P2、PN2またはP22であり各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基でありあるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4~8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり各R12は出現ごとに独立してRcまたはC1~3アルキルN2でありあるいは、2個のR12は、それぞれP22の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4~8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成しあるいは、PN2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4~8員環状ホスホンアミデート基を形成しA環はC6~10アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよびまたはRbの1個または複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよびまたはRbの1個または複数で置換されているORe、同一のもしくは異なるRaおよびまたはRbの1個または複数で置換されているSRe、同一のもしくは異なるRaおよびまたはRbの1個または複数で置換されているCRe、Reが同一のもしくは異なるRaおよびまたはRbの1個または複数で置換されているNRe、同一のもしくは異なるRaおよびまたはRbの1個または複数で置換されているS2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよびまたはRbの1個または複数で置換されているNS2Re、B2、B22、2mRb、O2mRb、S2mRb、O2mRa、N2mRb、OmCHmRbRb、CN2mRb、O2mCN2mRb、N2mRb2、S2mCN2mRb、NCN2mRb、NC2mC2またはN2mCN2mRbであり各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、C4~11シクロアルキルアルキル、C6~10アリール、C7~16アリールアルキル、2~6員ヘテロアルキル、3~10員ヘテロアリシクリル、4~11員ヘテロアリシクリルアルキル、5~15員ヘテロアリールまたは6~16員ヘテロアリールアルキルであり各Rbは出現ごとに独立してO、ORa、O2mORa、ハロC1~3アルキルオキシ、S、SRa、NRa、NORa、N2、ハロ、CF3、CN、NC、OCN、SCN、NO、NO2、N2、N3、SRa、S2Ra、SO3Ra、SN2、S2N2、OSRa、OS2Ra、OSO3Ra、OS2N2、CRa、CO2Ra、CN2、CN2、CRa、CN2、OCRa、OCORa、OCN2、OCN2、OCN2、NS2H、NCnRa、NCnORa、NCnN2またはNCnN2であり各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~10員ヘテロアリシクリルまたは5~10員ヘテロアリールを形成し、このヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールは、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよく、かつ同一のもしくは異なるRaおよびまたはRd基の1個または複数で置換されていてもよく各RdはO、ORa、ハロC1~3アルキルオキシ、C1~6アルキル、S、SRa、NRa、NORa、N2、ハロ、CF3、CN、NC、OCN、SCN、NO、NO2、N2、N3、SRa、SRa、SO3Ra、SN2、S2N2、OSRa、OS2Ra、OSO3Ra、OS2N2、CRa、CO2Ra、CN2、CN2、CRa、CN2、OCO2Ra、OCN2、OCN2、NCnRa、2nORa、NS2Ra、CC1~6ハロアルキル、S2C1~6ハロアルキル、OCRa、O2mORa、S2mORa、NC1~6ハロアルキル、P2、N2mORa、NCnORa、NCnN2、NCnN2またはNCC1~6ハロアルキルであり2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって組み合わせて、3~10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaで置換されていてもよく各Reは出現ごとに独立してC1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、C4~11シクロアルキルアルキル、C6~10アリール、C7~16アリールアルキル、2~6員ヘテロアルキル、3~10員ヘテロアリシクリル、4~11員ヘテロアリシクリルアルキル、5~15員ヘテロアリールまたは6~16員ヘテロアリールアルキルでありpは0、1、2、3または4であり各mは1、2または3であり各nは0、1、2または3であり2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4~10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよびまたはRbで置換されていてもよくZ1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNでありR3はH、置換されていてもよいC1~6アルキルまたはR50でありR4はH、置換されていてもよいC1~6アルキルまたはR50でありかつR5はH、ハロ、CN、置換されていてもよいC1~6アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1~6アルコキシ、ニトロ、N2、CN2、CO2RaまたはCRaである。別の態様はJAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、JAKキナーゼと、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物とを接触させる段階を含む方法を提供する。本明細書に記載の方法のある種の態様では、本方法はインビボで行われる。別の態様では、本発明は、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、JAK3キナーゼと、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物とをインビトロで接触させる段階を含む方法を提供する。具体的な態様では、臓器およびまたは組織移植レシピエントにおいて拒絶反応を処置およびまたは予防するために、本化合物を使用することができる。同種移植は、ドナーの細胞の膜上に存在する移植抗原に対するレシピエントの細胞媒介性または体液性のいずれかの免疫反応を通じて拒絶されることがある。最も強い抗原は、ヒト白血球A群抗原と呼ばれる遺伝子座の複合体によって支配される。ABO血液型抗原と共に、それらはヒトにおいて検出可能である主要な移植抗原である。移植後の拒絶反応は一般に3つのカテゴリーに分割することができる超急性、移植後数時間~数日で生じる急性、移植後数日~数ヶ月で生じるおよび慢性、移植後数ヶ月間~数年で生じる。超急性拒絶反応は、移植片組織を攻撃する宿主抗体の産生により主に引き起こされる。超急性拒絶反応では、移植後まもなく移植血管中に抗体が観察される。その後すぐに血管凝固が生じて、虚血、最終的な壊死および死が導かれる。移植片梗塞は公知の免疫抑制治療薬に応答しない。HLA抗原はインビトロで同定可能であるため、超急性拒絶反応を著しく減少させるために移植前スクリーニングを使用する。このスクリーニングの結果として、超急性拒絶反応は今日比較的珍しくなっている。急性拒絶反応は、移植片組織中の抗原特異性細胞の蓄積により媒介されると考えられる。これらの抗原に対するT細胞媒介性免疫反応は、急性拒絶反応の主要な機序である。これらの細胞の蓄積は移植片組織の損傷を導く。CD4ヘルパーT細胞とCD8細胞毒性T細胞との両方がこのプロセスに関与し、ドナーおよび宿主の樹状細胞がこの抗原を提示すると考えられる。CD4ヘルパーT細胞は、マクロファージおよび好酸球などの他のエフェクター細胞を移植片に補充することに役立つ。T細胞活性化シグナル伝達カスケードにアクセスすることも包含される。細胞媒介性の急性拒絶反応は、免疫療法を強化することで多くの場合逆転させることができる。逆転の成功後は、移植片の激しく損傷した要素は線維増多により治癒し、移植片の残りは正常なようである。急性拒絶反応の解消後、免疫抑制薬の投与量を非常に低いレベルに減少させることができる。慢性拒絶反応は、腎臓移植に特殊の問題であり、免疫抑制療法の増強にもかかわらずしばしば潜行性に進行する。それは大部分が細胞媒介性IV型過敏症が理由であると考えられる。病態プロファイルは急性拒絶反応のそれとは異なる。血管内腔を徐々に閉塞させることで虚血、線維症、内膜肥厚およびアテローム硬化性変化を導くことがある広範な増殖には、動脈内皮が主に関与している。慢性拒絶反応は、主に移植片脈管構造の進行性の閉塞が理由であり、緩徐な血管炎性プロセスに相似している。IV型過敏症では、CD8細胞毒性T細胞およびCD4ヘルパーT細胞は、細胞内または細胞外のいずれかで合成される抗原を、それがクラスIまたはクラスIIのいずれかのMHC分子とそれぞれ複合体を形成する際に認識する。マクロファージは、抗原提示細胞として機能しかつIL1を放出し、IL1はヘルパーT細胞の増殖を推進する。ヘルパーT細胞はインターフェロンγおよびIL2を放出し、これらは一緒になって、マクロファージ活性化が媒介する遅延機能亢進反応およびT細胞が媒介する免疫を制御する。臓器移植の場合、細胞毒性T細胞は接触時に移植片細胞を破壊する。JAKキナーゼはT細胞の活性化に重要な役割を果たすため、本明細書に記載の24ピリミジンジアミン化合物は、移植拒絶反応の多くの局面の処置およびまたは予防に使用可能であり、T細胞が少なくとも部分的に媒介するHVGRまたはGVHRなどの拒絶反応の処置およびまたは予防に特に有用である。24ピリミジンジアミン化合物は、移植レシピエント、特に腎移植レシピエントにおける慢性拒絶反応の処置およびまたは予防にも使用可能である。移植レシピエントに組織または臓器を移植する前に、本化合物を組織または臓器に投与することもできる。別の態様では、本発明は、T細胞媒介性自己免疫疾患を処置する方法であって、自己免疫疾患を処置するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、そのような自己免疫疾患に罹患した患者に投与する段階を含む方法を提供する。本方法のある種の態様では、自己免疫疾患は多発性硬化症、乾癬またはシェーグレン症候群である。本明細書に記載の24ピリミジンジアミン化合物を使用する治療は、単独で適用することができ、あるいは例えば以下などの他の一般的な免疫抑制治療薬との組み合わせでまたはその補助的に適用することができるメルカプトプリンプレドニゾンなどの副腎皮質ステロイドメチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンシクロホスファミドなどのアルキル化剤シクロスポリン、シロリムスおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチルおよびアザチオプリンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤ならびに、各種抗体、抗胸腺細胞グロブリン、モノクローナル抗T細胞抗体および照射を含む、レシピエントの体液性免疫応答を損なわずに細胞免疫を抑制するように設計された薬剤。これらの各種薬剤は、市販形態の薬物に添付の処方情報において指定されるそれらの標準的または一般的な投与量に従って使用可能であり、処方情報の開示は参照により本明細書に組み入れられる。アザチオプリンはSalixPharmaceuticalsIncよりAZASANの商品名で現在入手可能でありメルカプトプリンはGatePharmaceuticalsIncよりPURINETHOLの商品名で現在入手可能でありプレドニゾンおよびプレドニゾロンはRoxaneLaboratoriesIncより現在入手可能でありメチルプレドニゾロンはPfizerより現在入手可能でありシロリムスはWyethAyerstよりRAPAMUNEの商品名で現在入手可能でありタクロリムスはFujisawaよりPROGRAFの商品名で現在入手可能でありシクロスポリンはNovartisよりSANDIMMUNEの商品名で、AbbottよりGENGRAFの商品名で現在入手可能でありミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸などのIMPDH阻害剤はRocheよりCELLCEPTの商品名で、NovartisよりMYFORTICの商品名で現在入手可能でありアザチオプリンはGlaxoSmithKlineよりIMURANの商品名で現在入手可能であり抗体はOrthoBiotechよりORTHOCLONEの商品名で、NovartisよりSIMULECTの商品名で、RocheよりZENAPAXの商品名で現在入手可能である。別の態様では、24ピリミジンジアミン化合物は、Sykキナーゼの阻害剤との組み合わせでまたはその補助的に投与される可能性がある。Sykキナーゼは、Fcγ受容体シグナル伝達、ならびに、他のシグナル伝達カスケード、例えばB細胞受容体シグナル伝達を包含するものImmunologyToday21148154ならびに好中球中のインテグリンβ、βおよびβImmunity16547558において重要な役割を果たすことが知られているチロシンキナーゼである。例えば、アレルギー攻撃の引き金を引く複数のケミカルメディエーターの活性化および引き続く放出を導く、マスト細胞中での高親和性IgE受容体シグナル伝達において、Sykキナーゼは中心的な役割を果たす。しかし、遅延型または細胞媒介性IV型過敏症反応に関与する経路を制御するために役立つJAKキナーゼとは異なり、Sykキナーゼは、即時型IgE媒介性I型過敏症反応に関与する経路を制御するために役立つ。Syk経路に影響を与えるある種の化合物は、JAK経路にも影響を与えることもそうでないこともある。好適なSyk阻害化合物は、例えば2003年1月31日出願の米国特許出願第10355543号国際公開公報第03063794号2003年7月29日出願の米国特許出願第10631029号国際公開公報第2004014382号2004年7月30日出願の米国特許出願第10903263号2004年7月30日出願のPCTUS200424716号2004年7月30日出願の米国特許出願第10903870号2004年7月30日出願のPCTUS200424920号2004年11月24日出願の米国特許出願第60630808号2005年1月19日出願の米国特許出願第60645424号および2005年2月18日出願の米国特許出願第60654620号に記載されており、これらの開示は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書に記載の24ピリミジンジアミン、およびSyk阻害化合物は、単独でまたは本明細書に記載の1つまたは複数の慣習的な移植拒絶反応処置薬との組み合わせで使用される可能性がある。具体的な態様では、Syk阻害化合物、または特別な疾患用の他の現行の処置薬の1つを用いる処置に対して最初から非応答性であるかまたは非応答性になる患者においてこれらの疾患を処置または予防するために、24ピリミジンジアミン化合物を使用することができる。24ピリミジンジアミン化合物は、Syk化合物に抵抗性または非応答性の患者においてSyk阻害性化合物との組み合わせで使用される可能性もある。24ピリミジンジアミン化合物が共に投与可能である好適なSyk阻害化合物は前掲文献に示す。別の態様では、本発明は、T細胞媒介性自己免疫疾患を処置する方法であって、自己免疫疾患を処置するのに有効な量の式Iの化合物を、そのような自己免疫疾患に罹患した患者に、少なくとも10μMのIC50でSykキナーゼを阻害する化合物との組み合わせでまたはその補助的に投与する段階を含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、移植レシピエントにおいて急性または慢性のいずれかの同種移植拒絶反応を処置する方法であって、拒絶反応を処置または予防するのに有効な量の式Iの化合物を、この移植レシピエントに投与する段階を含む方法を提供する。さらなる態様では、本化合物を、移植レシピエントに組織または臓器を移植する前にまたはそれと同時に、組織または臓器に投与する。別の態様では、本化合物を組織または臓器、および患者に投与する。具体的な態様では、同種移植拒絶反応はHVGRまたはGVHRにより媒介される。別の態様では、同種移植臓器は腎臓、心臓、肝臓または肺である。同種移植臓器が腎臓、心臓、肝臓または肺である別の態様では、本化合物を、別の免疫抑制剤との組み合わせでまたはその補助的に投与する。より具体的な態様では、免疫抑制剤はシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、IMPDH阻害剤、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、抗T細胞抗体またはOKT3である。本明細書に記載の24ピリミジンジアミン化合物は、IL4シグナル伝達のサイトカインモデレーターである。結果として、24ピリミジンジアミン化合物はI型過敏症反応の応答を減速させる可能性がある。したがって、具体的な態様では、そのような反応を処置し、したがってそのような過敏症反応に関連しているか、それが媒介するかまたはそれが引き起こす疾患を予防的に処置するために、24ピリミジンジアミン化合物を使用する可能性がある。例えば、アレルギー罹患者は、アレルギー応答の発症もしくは進行を遅延させるかまたは完全に除去するためのアレルゲンに対する予定の曝露の前に、本明細書に記載のJAK選択的化合物の1つまたは複数を服用する可能性がある。そのような疾患の処置または予防に使用する場合、24ピリミジンジアミン化合物を単独で、1つまたは複数の24ピリミジンジアミン化合物の混合物として、あるいはそのような疾患およびまたはそのような疾患に関連する症状を処置するために有用な他の薬剤との混合物または組み合わせで投与することができる。24ピリミジンジアミン化合物は、他の障害または疾病を処置するために有用な薬剤、例えばいくつかを挙げればステロイド、膜安定剤、5リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、IgEアイソタイプスイッチまたはIgE合成、IgGアイソタイプスイッチまたはIgG合成の阻害剤、βアゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、メトトレキサート、抗TNF薬、リツキシマブ、PD4阻害剤、p38阻害剤、PDE4阻害剤ならびに抗ヒスタミン剤との混合物または組み合わせで投与することもできる。24ピリミジンジアミン化合物は、そのままで、プロドラッグの形態で、または活性化合物を含む薬学的組成物として投与することができる。別の態様では、本発明は、IV型過敏症反応を処置する方法であって、過敏症反応を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法を提供する。一態様では、本方法は予防的に実施される。いくつかの態様では、本化合物をアレルゲンに対する曝露の前に投与する。別の態様では、本発明は、JAK3キナーゼが役割を果たすシグナル伝達カスケードを阻害する方法であって、そのようなシグナル伝達カスケードに関与する受容体を発現する細胞と、本明細書に記載の式Iの化合物とを接触させる段階を含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、HVGRまたはGVHRであるJAKキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法を提供する。別の態様では、有効量の本明細書に記載の式Iの化合物を使用して眼障害を処置する。眼障害を処置するための開示される方法の一局面では、本明細書に開示される24ピリミジンジアミン化合物の1つまたは複数の投与が、未処置の涙液産生量に比べて涙液産生量を増加させ、それによりドライアイ症候群の症状を寛解させるのに有効である。一局面では、涙液産生量は5日以内に、例えば4日未満以内、いくつかの例では2日未満以内に増加する。一態様では、涙液産生量は、本明細書に開示される24ピリミジンジアミン化合物を用いる初期処置の2日以内に、初期涙液産生量に対して少なくとも約25増加する。他の態様では、涙液産生量は、2日未満以内に初期涙液産生量に対して少なくとも約30、例えば少なくとも約50増加する。本化合物の投与時点での涙液産生量の増加は、いくつかの場合では、正常涙液産生量と同等の涙液産生量をもたらす。典型的には、眼障害を局所処置するために使用する場合、開示される化合物を少なくとも1日1回、典型的には多くとも1日2回投与する。上述のように、別の態様は、眼の疾患およびまたは障害を処置する方法であって、眼の疾患およびまたは障害を処置するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法を提供する。眼の疾患および障害としてはドライアイ症候群、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障および酒さが挙げられるがそれに限定されない。ドライアイ症候は、乾性角結膜炎、乾性角膜炎、乾燥症候群または眼球乾燥症としても知られており、ヒトおよび一部動物に一般的に見られる涙液産生量の減少または涙膜蒸発の増加が引き起こす眼疾患である。ぶどう膜炎または虹彩毛様体炎とは、眼の中層の炎症を意味し、一般的な用法では、眼の内側を包含する任意の炎症プロセスを意味することがある。アレルギー性結膜炎とは、アレルギーが理由の結膜の炎症のことである。緑内障とは、視神経に影響を与えかつ特徴的なパターンでの網膜神経節細胞の損失を包含する疾患の群、すなわち一種の視神経症を意味する。眼圧上昇は緑内障発症の重大な危険因子であり、炎症プロセス、例えばぶどう膜炎が眼圧のこの上昇を引き起こすことがある。酒さとは、顔面の紅斑を特徴とする慢性炎症状態のことであるが、それは眼に影響を与えることがある。上述のように、本明細書に記載の化合物を使用して炎症応答を処置することができる。理論に拘束されることは望ましくないが、本明細書に記載の化合物はそれらのJAK阻害活性を部分的に理由としてこれらの眼障害の有効な処置薬となると考えられる。一態様では、眼の疾患およびまたは障害の処置のために、本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩形態を、抗ヒスタミン薬、抗生物質、抗炎症薬、抗ウイルス薬および緑内障薬の少なくとも1つとの組み合わせでまたはそれと併用して投与する。眼に使用される一般的な抗生物質の例としてはスルファセタミド、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサシンおよびオフロキサシンがある。副腎皮質ステロイドは、副腎が産生する天然物質と同様であり、多種多様な眼の問題に非常に有効な抗炎症薬である。副腎皮質ステロイドは、眼において安全に使用することができ、プレドニゾンのような経口ステロイドに関連する危険性の大部分を保有しない。眼を処置するために使用される副腎皮質ステロイドとしてはプレドニゾロン、フルオロメトロンおよびデキサメタゾンが挙げられるがそれに限定されない。眼用非ステロイド抗炎症薬としてはイブプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラクおよびフルルビプロフェンが挙げられるがそれに限定されない。一般的な抗ヒスタミン薬としてはリボスチン、パタノール、クロモリン、アロマイドが挙げられる。それほど強力ではないが比較的軽度の症例には非常に役立ち得る、フェニラミンなどの眼用非処方抗ヒスタミン薬も存在する。一般的な眼用抗ウイルス薬としてはトリフルオロチミジン、アデニン、アラビノシドおよびイドクスウリジンが挙げられるがそれに限定されない。緑内障薬はいずれも、視力喪失を生じさせる視神経の損傷を予防するために、眼の眼圧、すなわち眼内の液圧を減少させるよう試みる。これらの薬物は、眼内で産生される液体の量を減少させること、眼の自然なドレーンを通じて出る液体の量を増加させること、または眼から出る液体用のさらなる経路を設けることで、圧力を低下させることができる。多くの場合、2つ以上の緑内障薬を同時に使用する。というのも、これらの効果を結合させて、1つの医薬単独で可能な場合よりもいっそう圧力を低下させることができるためである。一般的な緑内障薬としては、チモロール、メチプラノロール、カルテオロール、ベタキソロールおよびレボブノロールなどのβ遮断薬ラタノプロストなどのプロスタグランジン類似体ピロカルピンおよびカルバコールなどのコリン作動薬ブリモニジンおよびアイオピジンなどのα作動薬ドルゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤ならびにエピネフリンおよびジピベフリンなどのアドレナリン作動薬が挙げられるがそれに限定されない。典型的には、本明細書に記載の活性化合物はJAKStat経路を阻害する。JAKキナーゼの阻害剤としての特定化合物の活性をインビトロまたはインビボで評価することができる。いくつかの態様では、特定化合物の活性を細胞アッセイで試験することができる。好適なアッセイとしては、JAKキナーゼのリン酸化活性またはATPアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。したがって、ある化合物は、約20μM以下のIC50でJAKキナーゼのリン酸化またはATPアーゼ活性を阻害する場合、JAKキナーゼの活性を阻害するといえる。細胞増殖性障害とは、細胞の異常な増殖を特徴とする障害を意味する。増殖性障害は、細胞成長速度に関する限定を暗示せず、成長および細胞分裂に影響を与える正常な制御の損失を単に示す。したがって、いくつかの態様では、増殖性障害の細胞は、正常細胞と同一の細胞分裂速度を有することがあるが、そのような成長を限定するシグナルには応答しない。組織の異常な成長である新生物または腫瘍は細胞増殖性障害の範囲内である。がんとは、周囲組織に浸潤しかつまたは新たなコロニー形成部位に転移する能力を有する細胞の増殖を特徴とする各種悪性新生物のいずれかを意味する。造血器新生物とは、造血系列の細胞より生じる細胞増殖性障害を意味する。一般に、造血とは、末梢血に見られる様々な細胞に未分化細胞または幹細胞を発達させる生理学的プロセスのことである。初期の発達段階では、骨髄に典型的に見られる造血幹細胞は、一連の細胞分裂を経ることで、リンパ系統および骨髄系統という2つの主な発達経路に拘束される多能性前駆細胞を形成する。骨髄系統の拘束性前駆細胞は、赤血球、巨核球および顆粒球単球の発達経路を含む3つの主要なサブ分岐に分化する。さらなる経路は、抗原提示に関与する樹状細胞の形成を導く。赤血球系統は赤血球を生じさせ、一方、巨核球系統は血小板を生じさせる。顆粒球単球系統の拘束性細胞は顆粒球または単球の発達経路に分かれ、前者の経路は好中球、好酸球および好塩基球の形成を導き、後者の経路は血中単球およびマクロファージを生じさせる。リンパ系統の拘束性前駆細胞はB細胞経路、T細胞経路または非TB細胞経路に発達する。さらなるリンパ経路は、骨髄系統と同様に、抗原提示に関与する樹状細胞を生じさせるようである。B細胞前駆細胞は前駆体B細胞に発達し、これは免疫グロブリンの産生を担うB細胞に分化する。T細胞系統の前駆細胞は前駆体T細胞に分化し、これらはある種のサイトカインの影響に基づいて、細胞媒介性免疫に関与する細胞毒性またはヘルパーサプレッサーT細胞に発達する。非TB細胞経路はナチュラルキラー細胞の発生を導く。造血細胞の新生物は、造血幹細胞、複能性前駆細胞、少能性拘束性前駆細胞、前駆体細胞および成熟分化細胞を含む任意の造血段階の細胞を包含し得る。造血器新生物のカテゴリーは、当業者が使用する記述および診断基準に一般に従うことができるWorldHealthOrganizationを参照。造血器新生物は、細胞表面マーカーおよび遺伝子発現プロファイル、異常細胞が示す細胞表現型、ならびにまたは慢性骨髄性白血病に見られるフィラデルフィア染色体などのある種の造血器新生物に特徴的な染色体異常などの分子的特徴に基づいて特徴づけることもできる。他の分類としてはNationalCancerInstituteWorkingFormulationおよびRevisedEuropeanAmericanLymphomaClassificationが挙げられる。リンパ系新生物とは、リンパ造血系統の細胞を包含する増殖性障害を意味する。リンパ系新生物は、造血幹細胞、ならびにリンパ系拘束性前駆細胞、前駆体細胞および末端分化細胞より生じ得る。これらの新生物は、異常細胞の表現型属性、または異常な細胞がそこから生じる分化状態に基づいて細区分することができる。細区分としてはB細胞新生物、T細胞新生物、NK細胞新生物およびホジキンリンパ腫が特に挙げられる。骨髄新生物とは、骨髄造血系統の細胞の増殖性障害を意味する。新生物は、造血幹細胞、骨髄拘束性前駆細胞、前駆体細胞および末端分化細胞より生じ得る。骨髄新生物は、異常細胞の表現型属性、または異常な細胞がそこから生じる分化状態に基づいて細区分することができる。細区分としては骨髄増殖性疾患、骨髄異形成骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病および急性混合性白血病が特に挙げられる。一般に、本明細書に開示される化合物で処置可能な細胞増殖性障害は、異常細胞増殖を特徴とする任意の障害に関する。これらは良性または悪性の、転移性または非転移性の、各種の腫瘍およびがんを含む。本明細書に記載の方法を使用して、組織侵襲性または転移などのがんの具体的な性質を標的化することができる。細胞増殖性障害としては、乳がん、卵巣がん、腎がん、胃腸がん、腎がん、膀胱がん、膵がん、肺扁平上皮癌および腺癌を特に含む種々のがんが挙げられる。より具体的には、身体の特別な組織、臓器または区域に関する。心臓肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫肺気管支原性肺癌、肺胞癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫胃腸食道、胃、膵臓、小腸、大腸泌尿生殖器腎臓、膀胱および尿道、前立腺、精巣肝臓肝細胞腫、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫骨骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍神経系頭蓋、髄膜、脳、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫婦人科子宮、子宮頸部、卵巣、外陰部、膣血液学血液、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫悪性リンパ腫皮膚悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬ならびに副腎神経芽細胞腫。本明細書に示すがん性細胞という用語は、上記で同定した状態のいずれか1つに罹っている細胞を含む。いくつかの態様では、処置される細胞増殖性障害は、造血系の細胞の異常成長である造血器新生物である。造血器悪性腫瘍は、造血に関与する多能性幹細胞、複能性前駆細胞、少能性拘束性前駆細胞、前駆体細胞および末端分化細胞にその起源を有し得る。いくつかの血液悪性腫瘍は、自己再生の能力を有する造血幹細胞より生じると考えられる。例えば、移植の時点で急性骨髄性白血病の特定のサブタイプを発症可能な細胞は、造血幹細胞の細胞表面マーカーを示し、これにより造血幹細胞は白血病細胞の源として関係づけられる。造血幹細胞に特徴的な細胞マーカーを有さない芽細胞は、移植の時点で腫瘍を確立できないようである。ある種の血液悪性腫瘍の幹細胞起源は、特別な種類の白血病に関連する特定の染色体異常を造血系統の正常細胞および白血病芽細胞に見ることができるという観察にも裏付けられている。例えば、慢性骨髄性白血病の約95に関連する相互転座tは、骨髄、赤血球およびリンパ系統の細胞に存在するようであり、このことは染色体異常が造血幹細胞において生じることを示唆している。ある種のCMLにおける細胞のサブグループは、造血幹細胞の細胞マーカー表現型を示す。造血器新生物はしばしば幹細胞より生じるが、発達系列の拘束性前駆細胞またはより末端で分化した細胞もいくつかの白血病の源となり得る。例えば、一般的な骨髄系前駆細胞または顆粒球マクロファージ前駆細胞における融合タンパク質BcrAblの強制発現により白血病様状態が生成される。さらに、白血病のサブタイプに関連するいくつかの染色体異常は、造血幹細胞のマーカー表現型を有する細胞集団には見られないが、造血経路のより分化した状態のマーカーを示す細胞集団に見られる。したがって、拘束性前駆細胞および他の分化細胞は限定的な細胞分裂の潜在能力しか有さないことがあるが、白血病細胞は、未制御で成長する能力を獲得して、いくつかの場合では造血幹細胞の自己再生特性を模倣することがある。いくつかの態様では、処置される造血器新生物はリンパ系新生物であり、ここで異常細胞はリンパ系統の細胞の特徴的な表現型に由来しかつまたはそれを示す。リンパ系新生物はB細胞新生物、T細胞およびNK細胞新生物ならびにホジキンリンパ腫に細区分することができる。B細胞新生物は、前駆体B細胞新生物および成熟末梢B細胞新生物にさらに細区分することができる。例示的なB細胞新生物としては前駆体Bリンパ芽球性白血病リンパ腫があり、一方、例示的な成熟末梢B細胞新生物としてはB細胞慢性リンパ球性白血病小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯B細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞性骨髄腫形質細胞腫、MALT型節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫およびバーキットリンパ腫バーキット細胞白血病がある。本明細書に開示される化合物は、前駆体T細胞新生物および成熟T細胞新生物にさらに細区分されるT細胞およびNK細胞新生物の処置に特に有用である。例示的な前駆体T細胞新生物としては前駆体Tリンパ芽球性リンパ腫白血病があり、一方、例示的な成熟T細胞新生物としてはT細胞前リンパ球性白血病、T細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性NK細胞白血病、成人T細胞リンパ腫白血病、鼻型節外性NKT細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、肝脾γδT細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、菌状息肉腫セザリー症候群、Tヌル細胞原発性皮膚型未分化大細胞リンパ腫、それ以外には特徴づけられない末梢T細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性T細胞リンパ腫、Tヌル細胞原発性全身型未分化大細胞リンパ腫がある。リンパ系新生物の第3のメンバーは、ホジキン病とも呼ばれるホジキンリンパ腫である。本化合物で処置可能なこのクラスの例示的な診断としては、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、およびホジキン病の各種古典的形態が特に挙げられ、これらの形態の例示的なメンバーとしては結節硬化型ホジキンリンパ腫、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫ならびにリンパ球減少ホジキンリンパ腫がある。各種態様では、異常JAK活性に関連するリンパ系新生物のいずれかをJAK阻害化合物で処置することができる。いくつかの態様では、処置される造血器新生物は骨髄新生物である。この群は、骨髄系列の細胞の特徴的表現型を包含するかまたは示す細胞増殖性障害の大きいクラスを含む。骨髄新生物は、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病に細区分することができる。例示的な骨髄増殖性疾患としては、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性多血症および本態性血小板血症がある。例示的な骨髄異形成骨髄増殖性疾患としては、慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病および若年性骨髄単球性白血病がある。例示的な骨髄異形成症候群としては、環状鉄芽球を伴うおよび環状鉄芽球を伴わない不応性貧血、多系統異形成を伴う難治性血球減少症、過剰な芽細胞を伴う難治性貧血、5q症候群ならびに骨髄異形成症候群がある。各種態様では、異常JAK活性に関連する骨髄新生物のいずれかをJAK阻害化合物で処置することができる。いくつかの態様では、急性骨髄性白血病を処置するためにJAK阻害化合物を使用することができ、AMLは骨髄新生物の大きいクラスであって、それ自体の障害の細区分を有するクラスを表す。これらの細区分としては、再発性細胞遺伝学的転座を伴うAML、多系統異形成を伴うAML、および他には分類されない他のAMLが特に挙げられる。再発性細胞遺伝学的転座を伴う例示的なAMLとしては、tを伴うAML、AML1ETO、急性前骨髄球性白血病および変異体を伴うAML、PMLRARα、異常な骨髄好酸球を伴うAMLまたはt、CBFbMYH11X、ならびに11q23異常を伴うAMLが特に挙げられる。多系統異形成を伴う例示的なAMLとしては、先行する骨髄異形成症候群に関与するかまたは関与しないものがある。任意の定義可能な群内に分類されない他の急性骨髄性白血病としては、最小限分化型AML、成熟を伴わないAML、成熟を伴うAML、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、および骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症が挙げられる。そのような阻害をアッセイする1つの手段は、下流遺伝子産物の上方制御に対する24ピリミジンジアミン化合物の効果の検出である。RamosIL4アッセイでは、B細胞をサイトカインのインターロイキン4で刺激することで、JAKファミリーキナーゼJAK1およびJAK3のリン酸化を通じたJAKStat経路の活性化を導き、JAK1およびJAK3は転写制御因子Stat6をリン酸化および活性化する。活性化Stat6が上方制御する遺伝子の1つは、低親和性IgE受容体CD23である。JAK1およびJAK3キナーゼに対する阻害剤の効果を試験するために、ヒトRamosB細胞をヒトIL4で刺激する。刺激の20~24時間後、細胞をCD23の上方制御用に染色し、FACSを使用して分析する。対照条件に比べてのCD23の存在量の減少は、試験化合物がJAKキナーゼ経路を活発に阻害していることを示す。この種類の例示的アッセイを実施例2でさらに詳細に説明する。初代ヒトT細胞の増殖応答に対する本明細書に記載の24ピリミジンジアミン化合物の効果をアッセイすることで、本明細書に記載の化合物の活性をさらに特徴づけることができる。このアッセイでは、末梢血に由来しかつT細胞受容体およびCD28の刺激を通じて予め活性化される初代ヒトT細胞は、サイトカインのインターロイキン2に応答して培養中に増殖する。この増殖応答は、転写制御因子Stat5をリン酸化および活性化するJAK1およびJAK3チロシンキナーゼの活性化に依存する。初代ヒトT細胞を24ピリミジンジアミン化合物と共にIL2の存在下で72時間インキュベートし、アッセイエンドポイントで細胞内ATP濃度を測定して細胞生存率を評価する。対照条件に比べての細胞増殖の減少は、JAKキナーゼ経路の阻害を示す。A549肺上皮細胞およびU937細胞に対する本明細書に記載の24ピリミジンジアミン化合物の効果をアッセイすることで、本明細書に記載の化合物の活性をさらに特徴づけることができる。A549肺上皮細胞およびU937細胞は、種々の異なる刺激に応答してICAM1の表面での発現を上方制御する。したがって、ICAM1発現を読み出し情報として使用して、異なるシグナル伝達経路に対する試験化合物の効果を同一の細胞の種類において評価することができる。IL1β受容体を通じたIL1βを用いる刺激は、TRAF6NFκB経路を活性化することで、ICAM1の上方制御を生じさせる。IFNγは、JAK1JAK2経路の活性化を通じてICAM1の上方制御を誘導する。ICAM1の上方制御を化合物用量曲線にわたるフローサイトメトリーで定量化することができ、EC50値を計算する。一般に、本明細書に記載の活性化合物は、本明細書に記載のアッセイにおいて測定される約1mM以下の範囲のIC50でJAKキナーゼ経路を阻害する。無論、より低いIC50を示す化合物が治療用途で特に有用であり得ることを、当業者は理解するであろう。特別な細胞の種類に特異的な活性が望ましい場合、本化合物を、所望の細胞の種類での活性についてアッセイし、他の細胞の種類に対する活性の欠如についてカウンタースクリーニングすることができる。そのようなカウンタースクリーンにおける不活性の所望の程度、または活性対不活性の所望の比は、異なる状況に応じて異なり得るものであり、ユーザーが選択することができる。また、24ピリミジンジアミン活性化合物は、B細胞中のCD23のIL4刺激による発現を、約20μM以下の範囲、典型的には約10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nMまたはさらに低い範囲のIC50で典型的に阻害する。使用可能である好適なアッセイは、実施例2に記載のアッセイIL4で刺激されたRamosB細胞系のアッセイである。ある種の態様では、活性24ピリミジンジアミン化合物は、実施例2に記載のアッセイにおいて5μM以下、5μM超20μM未満、20μM超、または20μM超50μM未満のIC50を有する。さらに、24ピリミジンジアミン活性化合物は、ヒト初代T細胞の活性を、約20μM以下の範囲、典型的には約10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nMまたはさらに低い範囲のIC50で典型的に阻害する。ヒト初代T細胞に対するIC50は、単離ヒト初代T細胞を用いる標準的インビトロアッセイにおいて決定することができる。使用可能である好適なアッセイは、先に記載のアッセイIL2で刺激された初代ヒトT細胞の増殖アッセイである。いくつかの態様では、活性24ピリミジンジアミン化合物は、先に記載のアッセイにおいて5μM以下、5μM超20μM未満、20μM超、または20μM超50μM未満のIC50を有する。また、24ピリミジンジアミン活性化合物は、U937またはA549細胞中でIFNγ曝露により誘導されるICAM1の発現を、約20μM以下の範囲、典型的には約10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nMまたはさらに低い範囲のIC50で典型的に阻害する。IFNγ刺激細胞中でのICAMの発現に対するIC50は、単離A549またはU937細胞系を用いる機能的細胞アッセイにおいて決定することができる。活性24ピリミジンジアミン化合物は、アッセイにおいて20μM以下、20μM超、または20μM超50μM未満のIC50を典型的に有する。研究ツールとしての本化合物の有用性ある種の結晶化タンパク質リガンド複合体、特にJAKリガンド複合体、およびそれらの対応するX線構造座標を使用することで、本明細書に記載のキナーゼの生物活性を理解するために有用な新規の構造情報を明らかにできることを、当業者は理解するであろう。同様に、上述のタンパク質の重要な構造的特徴、特にリガンド結合部位の形状は、キナーゼの選択的モジュレーターを設計または同定するための方法において、また同様の特徴を有する他のタンパク質の構造を解析する上で、有用である。本明細書に記載の化合物をそれらのリガンド成分として有するそのようなタンパク質リガンド複合体は、本発明の一局面である。同様に、そのような好適な品質のX線用結晶を、キナーゼに結合しかつその活性を調節することが可能な候補薬剤を同定する方法の一部として使用できることを、当業者は理解するであろう。そのような方法は以下の局面により特徴づけることができるa高次構造内でキナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報を、リガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを作成する好適なコンピュータプログラムに導入する局面、b候補薬剤の三次元構造のモデルをコンピュータプログラムに導入する局面、cリガンド結合ドメインのモデルに候補薬剤のモデルを重ねる局面、およびd候補薬剤モデルがリガンド結合ドメインに空間的に適合するかどうかを評価する局面。局面a~dは必ずしも上述の順序で行われない。そのような方法は以下の局面をさらに伴うことがある三次元構造のモデルを用いて合理的薬物設計を行う局面、およびコンピュータモデリングと共同して潜在的候補薬剤を選択する局面。さらに、そのような方法が以下の局面をさらに伴うことがあることを、当業者は理解するであろうリガンド結合ドメインに空間的に適合すると決定される候補薬剤をキナーゼ調節の生物活性アッセイにおいて使用する局面、および候補薬剤がアッセイにおいてキナーゼ活性を調節するかどうかを決定する局面。そのような方法は、キナーゼ活性を調節すると決定される候補薬剤を、先に記載の状態などのキナーゼ調節により処置可能な状態に罹患した哺乳動物に投与する局面も含み得る。また、キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子または分子複合体に会合する試験薬剤の能力を評価する方法において、本明細書に記載の化合物を使用できることを、当業者は理解するであろう。そのような方法は以下の局面により特徴づけることができるaキナーゼの好適なX線質結晶より得られる構造座標を使用してキナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを作成する局面、b計算アルゴリズムを使用して試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルとの間の適合操作を行う局面、およびc適合操作の結果を分析して試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルとの間の関連を定量化する局面。スクリーニング剤としての本化合物の有用性例えばJAKタンパク質に結合する候補薬剤をスクリーニングする方法において本明細書に記載の化合物を使用するために、タンパク質を支持体に結合させ、本明細書に記載の化合物をアッセイに結合させる。あるいは、例えば生物活性に禁制的に影響を与えないリンカーを経由して本明細書に記載の化合物を支持体に結合させ、タンパク質を加える。新規結合剤をその中で探索可能な候補薬剤のクラスとしては、特定の抗体、化学ライブラリーのスクリーン内で同定される非天然結合剤、ペプチド類似体などが挙げられる。ヒト細胞に対する低毒性を有する候補薬剤のスクリーニングアッセイが特に対象となる。標識インビトロタンパク質タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合のイムノアッセイ、機能的アッセイなどを含む多種多様なアッセイをこの目的で使用することができる。例えばJAKタンパク質に対する候補薬剤の結合の決定はいくつかの方法で行うことができる。一例では、候補薬剤を例えば蛍光性または放射性部分で標識し、結合を直接決定する。例えば、JAKタンパク質の全部または一部を固体支持体に結合させ、標識された薬剤を加え、過剰な試薬を洗い流し、標識の量が固体支持体上に存在するそれであるかどうかを決定することで、これを行うことができる。当技術分野で公知のように、各種の遮断および洗浄段階を利用することができる。標識されたとは、検出可能なシグナルを与える何か、例えば放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子などの粒子、化学発光タグまたは特異的結合分子などで本化合物が直接的または間接的に標識されていることを意味する。特異的結合分子としてはビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなどの対が挙げられる。特異的結合メンバーでは通常、上記で概略した公知の手順に従って、検出をもたらす分子で相補的メンバーを標識する。標識は、検出可能なシグナルを直接的または間接的に与えることができる。いくつかの態様では、成分のうち1つのみを標識する。例えば、JAKタンパク質をチロシンの位置で125Iを使用してまたはフルオロフォアを用いて標識することができる。あるいは、2つ以上の成分を異なる標識で、例えばタンパク質について125Iを、候補薬剤についてフルオロフォアを使用して標識することができる。本明細書に記載の化合物は、さらなる薬物候補をスクリーニングするための競合物質としても使用することができる。本明細書で使用する候補生理活性薬剤もしくは薬物候補または文法的等価物は、生理活性について試験すべき任意の分子、例えばタンパク質、オリゴペプチド、有機低分子、多糖、ポリヌクレオチドなどを記述する。それらは細胞増殖表現型、または核酸配列とタンパク質配列との両方を含む細胞増殖配列の発現を直接的または間接的に改変可能であり得る。他の場合では、細胞増殖タンパク質結合およびまたは活性の改変をスクリーニングする。タンパク質結合または活性をスクリーニングする場合、いくつかの態様は、その特別なタンパク質に結合することが既に知られている分子を除外する。本明細書に記載のアッセイの例示的態様としては、本明細書では外来性薬剤と呼ぶ、その内在的天然状態では標的タンパク質に結合しない候補薬剤が挙げられる。一例では、外来性薬剤は、JAKタンパク質に対する抗体をさらに除外する。候補薬剤は数多くの化学クラスを包含し得るが、典型的にはそれらは約100ダルトン超で約2500ダルトン未満の分子量を有する有機分子である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用、特に水素結合および親油性結合に必要な官能基を含み、少なくとも1個のアミン基、カルボニル基、ヒドロキシル基、エーテル基またはカルボキシル基、例えばこの官能化学基の少なくとも2個を典型的に含む。候補薬剤は、上記官能基の1個または複数で置換されている環状炭素もしくはヘテロシクリル構造およびまたは芳香族もしくはポリ芳香族構造をしばしば含む。候補薬剤は、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体またはその組み合わせを含む生体分子のなかにも見られる。候補薬剤は、合成または天然化合物のライブラリーを含む多種多様な供給源より得られる。例えば、ランダム化オリゴヌクレオチドの発現を含む多種多様な有機化合物および生体分子のランダムおよび指向性合成に、数多くの手段が利用可能である。あるいは、細菌抽出物、真菌抽出物、植物抽出物および動物抽出物の形態での天然化合物のライブラリーが利用可能であるかまたは容易に生成される。さらに、天然のまたは合成的に生成されるライブラリーおよび化合物は、慣習的な化学的、物理的および生化学的手段を通じて容易に修飾される。構造類似体を生成するためのアシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などの指向性またはランダム化学修飾に、公知の薬理学的薬剤を供することができる。一例では、候補薬剤の結合は、競合的結合アッセイの使用を通じて決定する。この例では、競合物質は、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなどの、JAKタンパク質に結合することが知られている結合性部分である。ある種の状況下では、候補薬剤と結合性部分との間で競合的結合が存在することがあり、結合性部分は候補薬剤を置き換える。いくつかの態様では、候補薬剤が標識されている。最初に候補薬剤もしくは競合物質またはその両方を、例えばJAKタンパク質に、存在する場合に結合を可能にするために十分な時間加える。インキュベーションを、最適な活性を促進する任意の温度、典型的には4°C~40°Cで行うことができる。インキュベーション期間は最適な活性に応じて選択されるが、速やかなハイスループットスクリーニングを促進するように最適化することもできる。一般に、過剰な試薬は除去するかまたは洗い流す。次に第2の成分を加え、標識された成分の存在または非存在を追跡することで結合を示す。一例では、最初に競合物質を、続いて候補薬剤を加える。競合物質の置き換えは、候補薬剤がJAKタンパク質に結合しており、したがってJAKタンパク質に結合することおよびその活性を潜在的に調節することが可能であるという指標である。この態様では、いずれかの成分が標識され得る。したがって例えば、競合物質が標識されている場合、洗浄液中の標識の存在は薬剤による置き換えを示す。あるいは、候補薬剤が標識されている場合、支持体上の標識の存在が置き換えを示す。代替的な態様では、最初に候補薬剤をインキュベーションおよび洗浄と共に加え、続いて競合物質を加える。競合物質による結合の非存在は、候補薬剤がより高い親和性でJAKタンパク質に結合していることを示し得る。したがって、候補薬剤が標識されている場合、支持体上の標識の存在は、競合物質の結合の欠如と相まって、候補薬剤がJAKタンパク質に結合可能であることを示し得る。JAKタンパク質の結合部位を同定することが有益であり得る。これは様々な方法で行うことができる。一態様では、JAKタンパク質が候補薬剤に結合していると同定した時点で、JAKタンパク質を断片化または修飾し、アッセイを繰り返すことで結合に必要な成分を同定する。上記のように候補薬剤とJAKタンパク質とを組み合わせる段階、およびJAKタンパク質の生物活性の改変を決定する段階を含む、JAKタンパク質の活性を調節可能な候補薬剤のスクリーニングによって、調節を試験する。したがってこの態様では、候補薬剤は、JAKタンパク質に結合しかつ本明細書で定義されるその生物活性または生化学活性を改変するはずである。本方法は、細胞生存率、形態などの改変に関する細胞のインビトロスクリーニング方法とインビボスクリーニングとの両方を含む。あるいは、ディファレンシャルスクリーニングを使用することで、天然JAKタンパク質に結合するが修飾JAKタンパク質に結合できない薬物候補を同定することができる。種々の他の試薬がスクリーニングアッセイに含まれ得る。これらは、最適なタンパク質タンパク質結合を促進しかつまたは非特異的もしくはバックグラウンド相互作用を減少させるために使用可能な塩、中性タンパク質、例えばアルブミン、界面活性剤などのような試薬を含む。プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌剤などの、アッセイの効率を他のやり方で改善する試薬も使用することができる。成分の混合物を、必要な結合をもたらす任意の順序で加えることができる。投与方法一般に、本明細書に記載の24ピリミジンジアミン化合物もしくはプロドラッグ、またはその組成物は、意図する結果を実現するのに有効な量、例えば、処置される特別な状態を処置または予防するのに有効な量で使用される。本化合物を治療的に投与することで治療上の利点を実現し、または予防的に投与することで予防上の利点を実現することができる。治療上の利点とは、処置される基礎疾患の根絶または寛解、およびあるいは、基礎疾患に関連する症状のうち1つまたは複数の根絶または寛解であって、患者が依然として基礎疾患に罹っている可能性があるにもかかわらず患者が感覚または状態の改善を報告する根絶または寛解を意味する。例えば、アレルギーに罹患している患者に対する化合物の投与は、基礎アレルギー応答が根絶または寛解される場合だけでなく、アレルゲンに対する曝露後にアレルギーに関連する症状の重症度または持続時間の減少を患者が報告する場合においても、治療上の利点を与える。別の例として、喘息の文脈での治療上の利点としては、喘息発作の発症後の呼吸の改善、または喘息エピソードの頻度もしくは重症度の減少が挙げられる。別の具体例として、移植拒絶反応の文脈での治療上の利点としては、例えばHVGRもしくはGVHRなどの急性拒絶エピソードを軽減する能力、または急性拒絶エピソードの発症およびもしくは慢性拒絶反応の発症の間の期間を延長する能力が挙げられる。治療上の利点としては、改善が達成されるかどうかにかかわらず疾患の進行を停止または遅延させることも挙げられる。化合物の投与量は、処置される特別な状態、投与方式、処置される状態の重症度、患者の年齢および体重、特別な活性化合物のバイオアベイラビリティーを例えば含む種々の要因に依存する。有効投与量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。当業者に公知のように、24ピリミジンジアミン化合物の好ましい投与量は、処置される個人の年齢、体重、全般的な健康、および状態の重症度にも依存する。個人の性別、およびまたは吸入により投与する場合には個人の肺気量に投与量を合わせる必要があることもある。2つ以上の状態に罹患している個人、または、肺気量および正常に呼吸する能力に影響を与えるさらなる状態、例えば肺気腫、気管支炎、肺炎および呼吸器感染症を有する個人に投与量を合わせることもある。本化合物またはそのプロドラッグの投与量および投与頻度は、本化合物が状態の急性エピソードの処置用に調剤されているか、または状態の予防処置用に調剤されているかにも依存する。例えば、アレルギー関連喘息、移植拒絶反応などを含むアレルギー状態の急性エピソードである。熟練した開業医であれば特別な個人に最適な用量を決定できるであろう。予防的投与では、既に記載の状態のうち1つを発症する危険性のある患者に本化合物を投与することができる。例えば、特別な薬物に対して患者がアレルギー性であるかどうかがわからない場合、その薬物の投与前に本化合物を投与して薬物に対するアレルギー応答を回避するかまたは寛解させることができる。あるいは、基礎疾患と診断された患者において症状の発症を回避するために予防的投与を適用することもできる。例えば、アレルゲンに対する予定の曝露の前にアレルギー患者に化合物を投与することができる。上記疾病のうち1つを誘発することが知られている作用物質に繰り返し曝露されている健康な個人に対して、障害の発症を予防するために化合物を予防的に投与することもできる。例えば、ラテックスなどのアレルギーを誘導することが知られているアレルゲンに繰り返し曝露されている健康な個人に対して、その個人がアレルギーを発症することを予防するために化合物を投与することができる。あるいは、喘息に罹患している患者に対して、喘息発作の引き金を引く活動に参加する前に、喘息エピソードの重症度を低減するかまたはそれを完全に回避するために化合物を投与することもできる。移植拒絶反応の文脈では、患者が急性拒絶反応を有していない間に拒絶の発症を回避するために、かつまたは慢性拒絶反応の臨床的徴候が現れる前に、本化合物を投与することができる。本化合物は、患者に全身投与することができ、患者に組織または臓器を移植する前に組織または臓器に投与することもできる。化合物の投与量は、処置される特別な徴候、投与方式、処置される徴候の重症度ならびに患者の年齢および体重、ならびに特別な活性化合物のバイオアベイラビリティーを例えば含む種々の要因に依存する。有効投与量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。有効投与量は、インビトロアッセイにより最初に推定することができる。例えば、インビトロアッセイで測定される特別な化合物のIC50以上である活性化合物の循環血中濃度または血清中濃度を実現するように、動物中で使用される初回投与量を調剤することができる。特別な化合物のバイオアベイラビリティーを考慮に入れてそのような循環血中濃度または血清中濃度を実現するように投与量を計算することは十分に当業者の能力の範囲内である。指針として、読者はFinglWoodburyGeneralPrinciplesInGoodmanandGilmansThePharmaceuticalBasisofTherapeuticsChapter1pp146latesteditionPergamagonPressおよび当該論文に引用されている参考文献を参照されたい。動物モデルなどのインビボデータから初回投与量を推定することもできる。先に記載の各種疾患を処置または予防する上での化合物の有効性を試験するために有用な動物モデルは当技術分野で周知である。過敏症またはアレルギー反応の好適な動物モデルはFosterAllergy5069discussion3438およびTumasetalJAllergyClinImmunol10710251033に記載されている。アレルギー性鼻炎の好適な動物モデルはSzelenyietalArzneimittelforschung50103742KawaguchietalClinExpAllergy24238244、およびSugimotoetalImmunopharmacology4817に記載されている。アレルギー性結膜炎の好適な動物モデルはCarrerasetalBrJOphthalmol77509514SaigaetalOphthalmicRes244550およびKunertetalInvestOphthalmolVisSci4224832489に記載されている。全身性肥満細胞症の好適な動物モデルはOKeefeetalJVetInternMed17580およびBeanKnudsenetalVetPathol269092に記載されている。高IgE症候群の好適な動物モデルはClamanetalClinImmunolImmunopathol564653に記載されている。B細胞リンパ腫の好適な動物モデルはHoughetalProcNatlAcadSciUSA951385313858およびHakimetalJImmunol15755035511に記載されている。アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹およびアトピー性喘息などのアトピー性障害の好適な動物モデルはChanetalJInvestDermatol117977983およびSutoetalIntArchAllergyImmunol1207075に記載されている。HVGRモデルなどの移植片拒絶の好適な動物モデルはOSheaetalNatureReviewsDrugDiscovery3555564CetkovicCurljeTibblesCurrentPharmaceuticalDesign1017671784およびChengelianetalScience302875878に記載されている。当業者であればヒト投与に好適な投与量の決定にそのような情報を日常的に適応させることができる。投与量は、典型的には約00001または0001または001mgkg日~約100mgkg日の範囲であるが、特に本化合物の活性、そのバイオアベイラビリティー、投与方式、および先に論じた各種の要因といった要因によってはそれより多いかまたは少ないことがある。治療上または予防上の効果を維持する上で十分な本化合物の血漿中レベルを与えるために、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。例えば、特に投与方式、処置される具体的な徴候、および処方する医師の判断に応じて、本化合物を週1回、週数回、毎日1回または毎日複数回投与することができる。局部局所投与などの局部投与または選択的取り込みの場合では、活性化合物の有効局部濃度は血漿中濃度に関連しないことがある。当業者であれば、過度の実験なしに有効局部投与量を最適化できるであろう。好ましくは、本化合物は、かなりの毒性を引き起こすことなく治療上または予防上の利点を与える。本化合物の毒性は標準的な薬学的手順を使用して決定することができる。毒性効果と治療上の効果との用量比を治療指数とする。高い治療指数を示す化合物が好ましい。24置換ピリミジンジアミン化合物の投与量要件に関係する上述の開示は、プロドラッグに必要な投与量に関係しており、当業者に明らかな認識では、プロドラッグの投与量も特別なプロドラッグのバイオアベイラビリティー、ならびに選択される投与経路下での活性薬物化合物への変換の速度および効率を例えば含む種々の要因に依存する。特別な使用および投与方式におけるプロドラッグの有効投与量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。有効投与量は、インビトロ活性および代謝アッセイにより最初に推定することができる。例えば、2003年1月31日出願の米国特許出願第10355543号、2003年1月31日出願の国際特許出願第PCTUS0303022号、2003年7月29日出願の米国特許出願第10631029号、国際特許出願第PCTUS0324087号、2004年7月30日出願の米国特許出願第10903263号および国際特許出願第PCTUS200424716号に記載のインビトロCHMCまたはBMMCアッセイおよび他のインビトロアッセイなどのインビトロアッセイで測定される特別な化合物のIC50以上である代謝産物活性化合物の循環血中濃度または血清中濃度を実現するように、動物中で使用されるプロドラッグの初回投与量を調剤することができる。所望の投与経路を経由する特別なプロドラッグのバイオアベイラビリティーを考慮に入れてそのような循環血中濃度または血清中濃度を実現する投与量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内である。指針として、読者はFinglWoodburyGeneralPrinciplesInGoodmanandGilmansThePharmaceuticalBasisofTherapeuticsChapter1pp146latesteditionPagamononPressおよび当該論文に引用されている参考文献を参照されたい。投与量の本明細書に開示される少なくとも1つの24ピリミジンジアミンまたは少なくとも1つの24ピリミジンジアミンを含む組成物を含み得る、24ピリミジンジアミン、そのプロドラッグ、または本化合物を含む薬学的製剤の投与用のキットも提供される。キットは、本化合物を使用するための好適な包装およびまたは使用説明書をさらに含み得る。キットは、吸入器、スプレー分配器、注射用シリンジ、もしくはカプセル剤、錠剤、坐薬用の加圧パック、または本明細書に記載の他のデバイスなどの、少なくとも1つの24ピリミジンジアミンまたは少なくとも1つの24ピリミジンジアミンを含む組成物の送達用の手段を含んでいてもよい。キットは、投与用組成物を調製するための本化合物および試薬を与えることもできる。本組成物は、乾燥形態もしくは凍結乾燥形態または溶液、特に滅菌溶液であり得る。本組成物が乾燥形態である場合、試薬は液体製剤の調製用の薬学的に許容される希釈剤を含み得る。キットは、シリンジ、ピペット、経皮パッチまたは吸入剤を含むがそれに限定されない、本組成物の投与または分配用のデバイスを含有し得る。キットは、本明細書に記載の化合物との組み合わせで使用される他の治療用化合物を含み得る。一態様では、治療薬は免疫抑制薬または抗アレルゲン化合物である。これらの化合物は、別の形態で与えるかまたは本発明の化合物と混合することができる。キットは、本組成物の調製および投与、本組成物の副作用ならびに任意の他の関連する情報に関する適切な説明書を含む。説明書は、印刷物、ビデオテープ、コンピュータ可読ディスクまたは光ディスクを含むがそれに限定されない任意の好適なフォーマットであり得る。一態様は、式Iの化合物またはそのプロドラッグと、包装と、使用説明書とを含むキットである。別の態様では、本発明は、式Iの化合物またはそのプロドラッグと少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、防腐剤、安定剤またはその混合物とを含む薬学的製剤と、包装と、使用説明書とを含む、キットを提供する。別の態様は、本明細書に記載の状態に罹患しているかまたは罹りやすい個人を処置するためのキットであって、投与量の本明細書に開示される24ピリミジンジアミンまたは組成物と使用説明書とを含む容器を含むキットである。容器は、当技術分野で公知でありかつ経口製剤、静脈内製剤、局所製剤、直腸製剤、尿道製剤または吸入用製剤の貯蔵および送達に適切な容器のいずれかであり得る。1週間、2週間、3週間、4週間、6週間または8週間以上などの長期間、個人に対する有効な処置を与えるために十分な投与量の24ピリミジンジアミンまたは組成物を含有するキットを提供することもできる。先にまとめて示した態様を任意の好適な組み合わせで一緒に使用することで先に明確に記載されていないさらなる態様を作成できること、およびそのような態様が本発明の一部であると考えられることを、当業者は理解するであろう。生成の方法本明細書に記載の24ピリミジンジアミン化合物は、種々の異なる合成経路を経由して、市販の出発原料およびまたは慣習的な合成方法で調製される出発原料を使用して合成することができる。本明細書に記載の24ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグの合成に日常的に適応可能である好適な例示的方法は、その開示が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5958935号に見られる。数多くの24ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグならびにその中間体の合成を説明する具体例は、その内容が参照により本明細書に組み入れられる2003年1月31日出願の米国特許出願第10355543号に記載されている。活性24置換ピリミジンジアミン化合物の合成に日常的に使用およびまたは適応可能である好適な例示的方法は、その開示が参照により本明細書に組み入れられる2003年1月31日出願の国際特許出願第PCTUS0303022号、2003年7月29日出願の米国特許出願第10631029号、国際特許出願第PCTUS0324087号、2004年7月30日出願の米国特許出願第10903263号および国際特許出願第PCTUS200424716号に見ることもできる。本明細書に記載の化合物はいずれもこれらの方法の日常的適応によって調製可能である。本明細書に記載の24ピリミジンジアミン化合物の合成に使用可能な例示的合成経路を以下のスキーム~に図示する。本明細書に記載の24置換ピリミジンジアミン化合物の合成にこれらの方法を日常的に適応させることができる。各反応工程の後で、生成物を精製することができ、あるいは化学反応によっては精製せずに次の工程で使用することもできる。本明細書に記載の24置換ピリミジンジアミンの具体的な例示的生成方法もまた、以下の実施例に含まれる。また、当業者であれば、本明細書に記載のさらなる24置換ピリミジンジアミンの合成にこれらの例を容易に適応させることができるであろう。本明細書に記載の化合物を、例えば、以下のスキームに図示するように置換または非置換ウラシルから合成することができる。スキームでは、A環、R5、p、X、Y、Z1およびZ2は本明細書に定義の通りである。スキームによれば、標準条件下でPOCl3などの標準的ハロゲン化剤を使用してウラシルA1を2位および4位でジハロゲン化することで24ジクロロピリミジンA2を得る。R5置換基によっては、ピリミジンジアミンA2において、C4位にある塩化物はC2位にある塩化物に比べて求核剤に対する反応性が高くなりうる。例えばR5がFである場合、24ジクロロピリミジンA2と1当量のアミンA3とを最初に反応させて4N置換2クロロ4ピリミジンアミンA4を得た後でこれとアミンA5とを反応させて式A6の24ピリミジンジアミンを得ることによって、この差次的な反応性を24ピリミジンジアミンIの合成に活用することができる。R3およびR4のいずれかまたは両方がHではない式Iの化合物を、例えばピリミジン24ジアミンのC2またはC4におけるNH基のアルキル化を経由して作製することができる。典型的には、求核剤に対する反応性はC4ハロゲン化物の方がより高い。しかし、当業者が認識するように、R5置換基の独自性はこの反応性を変動させ得る。例えば、R5がトリフルオロメチルである場合、4N置換4ピリミジンアミンA4と対応する2N置換2ピリミジンアミン示さないとの5050混合物が得られる。当技術分野で周知のように、溶媒および他の合成条件を調整することで、反応の位置選択性を制御することもできる。例えば分子A6を生成する際に、他の合成方法は反応の完全な位置選択性を可能にする。そのような1つの方法を、以下のスキームに関して記載する。A4およびA6および以下のスキームにおけるA6を生成するためのスキームに示す反応は、超音波を経由して反応混合物を加熱する場合に、より速やかに進行し得る。このように加熱する場合は以下の条件を使用可能である封管内のSmith反応器中で、エタノール中175°Cに5~20分間加熱。ウラシルA1出発原料は、商業的供給源より購入するか、または有機化学の標準的技術を使用して調製することができる。スキームにおいて出発原料として使用可能な市販のウラシルとしては、ウラシル5ブロモウラシル5フルオロウラシル5ヨードウラシル5ニトロウラシル5ウラシルが例としてあげられるがそれに限定されない。さらなる5置換ウラシルはカナダエドモントンのGeneralIntermediatesofCanadaIncおよびもしくはフランスCedexのInterchimより入手可能であるかまたは標準的技術を使用して調製可能である。好適な合成方法を教示する多種多様な教科書的参考文献を下記に示す。アミンA3およびA5は、商業的供給源から購入可能であるか、または標準的技術を利用して合成可能である。例えば、好適なアミンをニトロ前駆体より標準的化学反応を使用して合成することができる。アニリンを生成するために用いる具体的な例示的反応を実施例のセクションに示す。Vogel1989PracticalOrganicChemistryAddisonWesleyLongmanLtdandJohnWileySonsIncも参照。いくつかの場合において、アミンA3およびA5ならびにまたはウラシルA1上の置換基Xが、合成中に保護を必要とする官能基を含み得ることを、当業者は認識するであろう。使用する任意の保護基の正確な独自性は、保護される官能基の独自性に依存するものであり、当業者には明らかであろう。適切な保護基とそれらの結合および除去のための合成戦略とを選択するための指針は、例えばGreenWutsに見ることができる。したがって、保護基とは、分子中の反応性官能基に結合する際に官能基の反応性の隠蔽、減少または妨害を行う原子の基を意味する。典型的には、合成中に所望に応じて保護基を選択的に除去することができる。保護基の例はHarrisonetalCompendiumofSyntheticOrganicMethodsVols1819711996JohnWileySonsNYにも見ることができる。代表的なアミノ保護基としてはホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、tertブトキシカルボニル、トリメチルシリル、2トリメチルシリルエタンスルホニル、トリチル基および置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニルなどが挙げられるがそれに限定されない。代表的ヒドロキシル保護基としては、ヒドロキシル基がアシル化されて酢酸エステルおよび安息香酸エステルを形成するもの、またはアルキル化されてベンジルエーテルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルを形成するものが挙げられるがそれに限定されない。ピリミジンを一般的に合成するために有用な方法および複数のスキームに記載の出発原料を合成するために有用な方法を教示する多種多様な参考文献は当技術分野で公知である。具体的な指針としては、読者は以下を参照されたい。5フルオロウラシルを出発原料として利用するスキームの具体的な態様を以下のスキームに示す。スキームでは、A環、p、X、Y、Z1およびZ2はスキームおよび式Iについて既に定義の通りである。2N4N二置換5フルオロ24ピリミジンジアミンである化合物A10は、24ジクロロ5フルオロピリミジンA8と最適には1当量のアミンA3とを反応させて2クロロN4置換5フルオロ4ピリミジンアミンA9を得た後、これと1当量以上のアミンA5、典型的には約11当量のA5~約2当量のA5とを反応させることで、得ることができる。A9とA5との反応は、例えば伝統的な加熱、マイクロ波照射、および金属触媒を使用するBuchwald型カップリング、例えばパラジウムカップリングによって行うことができる。後者の金属触媒カップリング反応は、求核パートナーA5の求核性が低い場合に典型的に使用され、したがって、結合挿入および還元的カップリングが十分に機能する反応が、変換を実行するために使用される。先に論じた合成スキームの多くでは保護基の使用を図示していないが、当業者は、いくつかの場合では例えばR2およびまたは他の基などのある種の置換基が、保護を必要とする官能基を含み得るということを認識するであろう。使用する保護基の正確な独自性は、保護される官能基の独自性、および特別な合成スキームで使用する反応条件に特に依存するものであり、当業者には明らかであろう。特別な用途に好適な保護基とそれらの結合および除去とを選択するための指針は、例えばGreenWutsに見ることができる。上記のスキームIおよびIaは、ピリミジン二求電子剤、例えば24ジハロピリミジンに2個のアミン求核剤を加えることによる、本明細書に記載の24ピリミジンジアミンの合成を記述する。式IA、IB、IC、II、IIIおよびIVの化合物を含む本明細書に記載の式Iの化合物を含む本明細書に開示される化合物を、スキームIおよびIaに従って合成することができる。同様に、そのような化合物を以下のスキームIIに従って合成することもでき、スキームIIは、A環アニリンから出発し、グアニル類似体を経由してアニリン上にピリミジン系を構築し、次に4Nヘテロアリール環系を設置する、本明細書に記載の化合物の新規合成を記述する。最初に、アミンA5を対応するグアニジン誘導体A11に変換する。例えば、アミンA5と適切に保護されたグアニル求電子パートナー、例えばNNビスBoc1グアニルピラゾールとを例えば塩基、例えば三級アミン塩基の存在下で反応させる。反応液を典型的には約40°C~約60°Cに約24時間~約48時間加熱するが、必ずしもそうするわけではない。この工程の後、あらゆる保護基を除去する。例えば、NNビスBoc1グアニルピラゾールを使用する場合、酸を混合物に加えることでBoc保護基を除去し、A11を得る。グアニジンA11と適切な13二求電子剤、例えばβアルデヒドエステルA12とを、例えばグアニジンをアルコール溶媒中、塩基の存在下で加熱することで反応させる。一例では、エタノール中ナトリウムエトキシドを使用する。反応液を約40°C~約80°Cに約24時間~約48時間加熱して対応する4ヒドロキシピリミジンジアミン2アミンA13を得る。当業者は、他の13二求電子剤を使用してピリミジン中間体A13、例えば2置換シアノアセトアルデヒド、およびαβ不飽和エステル、例えばアルキル2アクリレートなどを作製することができると認識するであろう。中間体A13をいくつかの場合において精製するか、または次の反応にそのまま使用することができ、その反応では中間体を対応する4脱離基ピリミジンジアミン2アミンA14に変換する。例えば、中間体A13と例えばPOCl3とを反応させることで、対応する4クロロピリミジン2アミン、すなわち、LGが塩素であるアミンA14を得ることができる。当業者は、他の脱離基が機能すること、例えば、中間体A13のヒドロキシ基をメシレートに変換した後、例えば4ハロ中間体の代わりに次の工程に使用することができることを認識するであろう。例えば中間体A2およびまたはA8との反応に関してそれぞれスキームIおよびIaにおいて先に記載のように、中間体A14とアミンA3との反応によって化合物A6を形成する。例えば当業者が認識するように化合物A6を適切なアルキル化試薬でアルキル化することで、R3およびまたはR4が非Hである式Iの化合物を作製する。あるいは、A11と同様であるがNHを有するA環がむしろNR4であるグアニジンを使用して、R4がH以外である式Iの化合物を作製することができる。したがって、一態様は、変動要素が式Iに関して定義の通りである式A6の化合物を作製する方法であって、以下の工程を含む方法である式A11のグアニジンと13二求電子剤とを反応させることで式A13の4ヒドロキシピリミジン2イルアミンを作製する工程A13を式A14の4脱離基ピリミジン2イルアミンに変換する工程および4脱離基ピリミジン2イルアミンA14とアリールまたはヘテロアリールアミンA3とを反応させる工程。一態様では、13二求電子剤はβアルデヒドエステルA12である。一態様では、A14の脱離基はハロ、より具体的な態様ではクロロ基である。一態様では、ヘテロアリールアミンA3は、式Iに係る基で置換されている5アミノベンゾdオキサゾール2オンである。別の態様では、ヘテロアリールアミンA3は、式Iに係る基で置換されている6アミノベンゾdオキサゾール2オンである。別の態様では、ヘテロアリールアミンA3は、式Iに係る基で置換されている5アミノ1Hベンゾdイミダゾール2オンである。以下の実施例を参照して本発明をさらに理解するが、これらは限定的であるようには意図されていない。機能的に同等な任意の合成方法は本発明の範囲内である。本明細書に記載の態様の各種修正は、前述の説明および添付の図面より当業者には明らかであろう。そのような修正は添付の特許請求の範囲の範囲内である。一態様は、以下の実施例に記載の式Iの化合物である。以下の実施例において、および本出願を通じて、以下の略語は以下の意味を有する。定義されていない場合、用語はその一般に受け入れられている意味を有する。実施例1アニリンの合成本明細書に記載の化合物を作製するために使用されるアニリンは、商業的に購入することができ、かつまたは、本明細書において教示される方法および当業者に公知である方法によって合成することができる。以下のスキーム~は、どのようにしていくつかのアニリンを合成したかを記述する。スキームは、式A16のアニリンへの一般的合成経路を示し、ここでOR基はR2の略語として使用され、ここでR2は、式Iに関して定義の通りである1個または複数の同一のまたは異なるRaおよびまたはRbで置換されているOReである。最初に、3フルオロカテコールを適切なアルキル化剤、例えばハロゲン化アルキルによって塩基、例えばK2CO3の存在下でアルキル化する。一例では、混合物をアセトン中で終夜加熱還流させる。溶媒の半分を減圧除去し、塩を濾去する。残りの溶媒を減圧除去し、粗生成物を、ヘキサン酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して中間体A16を得る。生成物A16を乾燥THFに溶解させ、フラスコをラバーセプタムで封止する。NNNNNペンタメチルジエチレントリアミンをシリンジ経由で加え、アセトンドライアイス浴を使用してフラスコを75°Cに冷却する。nブチルリチウムをシリンジ経由で加え、反応混合物を90分間攪拌する。続いて反応混合物を、破砕されたドライアイスを含むビーカーに注ぎ、室温に昇温させる。2MNaOH溶液を粗生成物に加え、混合物をEt2OおよびEtOAcで洗浄する。HClを使用して水相を中和する。析出生成物A17を濾取し、減圧乾燥させる。カルボン酸A17をジフェニルホスホリルアジド、トリエチルアミンと一緒にし、トルエンに溶解させる。得られた透明溶液を6時間還流させた後、減圧濃縮してクルチウス転位生成物を得る。粗生成物A18を、ジクロロメタンMeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製する。尿素A18をNH4OH溶液およびNaBH4と共に加圧フラスコに配置する。容器を封止し、140°Cで2日間加熱する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、CHCl3MeOH2MNH3を伴うで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製してアニリンA19を得る。この手順を使用して化合物I50、I77、I101およびI102のアニリンを作製した。スキームは、式A25のアニリンへの一般的合成経路を示し、ここでR基はR2の略語として使用され、ここでR2は、式Iに関して定義の通りである1個または複数の同一のまたは異なるRaおよびまたはRbで置換されているReである。スキームに関して先に記載のものと類似した様式で、オルトフルオロフェノールをアルキル化して中間体A20を得た。オルトリチウム化および二酸化炭素クエンチによって酸A21を得た。クルチウス転位によって対応するアニリンA22を得て、これを先に記載のアミノリシスを使用して尿素カルボニルから遊離させてアニリンA23を得た。アニリンA23を使用して例えば化合物I19~I23を作製した。また、Nブロモスクシンイミドを使用するアニリンA23の臭素化を、MeCNに溶解させ、NBSを加え、反応混合物を室温で2時間攪拌することで行った。臭素化は、NH2基に対してパラ位で位置選択的に生じる。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、ヘキサン酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製してアニリンA24を得る。アニリンA24を使用して例えば化合物I27を作製した。また、アニリンA24を、THFに溶解させ、溶液を加圧容器に加えることで、熊田カップリングに供した。所望のハロゲン化アルキルマグネシウムをシリンジ経由で滴下する。最初の2当量のアルキルMgXがアニリンプロトンを除去して以降、ガス発生および加熱が観察される。グリニャール試薬の添加後、Pd触媒フェロセンジクロロパラジウム、5molを小分けにして加える。フラスコを封止し、80°Cで終夜加熱する。反応液を反応停止させるために、水を非常に慎重に加える。続いて混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした有機層をMgSO4プラグに通して残留水を除去する。溶媒の蒸発後、粗生成物を、CHCl3MeOH2MNH3で溶離するフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製してアニリンA25を得る。アニリンA25を使用して化合物I29、I53およびI68を作製した。スキームは、熊田カップリング反応を使用してアニリン環上にアルキル基を設置するさらなる例を示す。すなわち、スキームは345トリメチルアニリンの合成を示す。最初に、35ジメチルアニリンをMeCNに溶解させた。NBSを加え、反応混合物を室温で2日間攪拌した。TLCおよびHPLCによる分析は、所望の生成物に加えて、いくつかの副生成物が形成されたことを示した。シリカゲルを反応混合物に加え、溶媒を減圧蒸発させた。得られた乾燥粗生成物をクロマトグラフィーカラムに載せ、ヘキサン酢酸エチルで溶離して精製した。生成物4ブロモ35ジメチルアニリンを収率50で得た。MS200202。臭化物を乾燥THFに溶解させ、加圧容器に配置した。メチルd3マグネシウムクロリドをシリンジ経由で滴下した。最初の2当量を加えている間、アニリンプロトンがグリニャール試薬と反応した際に、強力な反応、ガス発生および加熱が観察された。添加の完了後、Pd触媒フェロセンジクロロパラジウム、0911g、5molを小分けにして加えた。フラスコを封止し、80°Cで終夜加熱した。反応液を水で慎重に反応停止させた。続いて混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした有機層をMgSO4プラグに通して残留水を除去した。溶媒の蒸発後、粗生成物を、DCMMeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。4全重水素化345トリメチルアニリンを収率43で得た。このアニリンを使用して化合物I35を作製した。スキームは、4アミノ26ジメチルベンゾニトリルの合成を示す。最初に、35ジメチル4ヨードアニリン、CuCNおよびDMFを加圧容器に配置した。封止したフラスコを油浴中にて185°Cで加熱した。10分後、フラスコを油浴から取り外し、室温に冷却した。LCMSによる反応混合物の分析はピークピーク反応を示した。DMFの大部分をロータリーエバポレーターを使用して高真空除去した。残りの粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラム上に載せ、CHCl3MeOH2MNH3で溶離して精製した。この生成物を62パーセントの集率で得た。このアニリンを使用して化合物I64を作製した。スキームは、4フルオロ3メトキシ5メチルアニリンの合成を示す。最初に、0°Cで2フルオロ3メチルフェノールおよびHOAcのCH2Cl2溶液に臭素のCH2Cl2溶液を45分かけて滴下した。15分後、反応はLCMSでモニタリングされる完了に達し、H2Oの添加によって反応液を反応停止させた。2つの層を十分に混合した後、分離し、水層をCH2Cl2で抽出し、有機層を一緒にし、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。46ジブロモ2フルオロ3メチルフェノールを固体284gとして得た。46ジブロモ2フルオロ3メチルフェノールの均一CH3CN溶液に室温でK2CO3、続いてMeIを加えた。混濁溶液を30°Cで終夜攪拌した。反応は、LCおよびTLCでモニタリングされる完了に達した。混合物を室温に冷却し、H2Oおよび飽和NH4Cl水溶液の添加によって反応停止させ、2つの層を十分に混合した後、分離し、水層をEtOAcで抽出し、有機層を一緒にし、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物である油状物をCH2Cl2に溶解させ、溶液をシリカゲルパッドに通し、CH2Cl2で洗浄した。濾液を収集し、溶媒を減圧除去した。15ジブロモ3フルオロ2メトキシ4メチルベンゼンを固体3162gとして得た。スキームVIIを参照して、0°Cで2フルオロ3メチルフェノールおよびHOAcのCH2Cl2溶液に臭素のCH2Cl2溶液を2時間かけて滴下した。反応はLCMSによれば>99完了し、H2Oの添加によって反応液を反応停止させた。2つの層を十分に混合した後、分離し、水層をCH2Cl2で抽出し、有機層を一緒にし、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。46ジブロモ2フルオロ3メチルフェノールを帯黄白色固体24796gとして得た。46ジブロモ2フルオロ3メチルフェノールの均一CH3CN溶液から、室温でK2CO3、続いてMeIを加えることで15ジブロモ3フルオロ2メトキシ4メチルベンゼンを調製した。混濁溶液を30°Cで攪拌し、LCでモニタリングされる反応は21時間の時点で完了に達した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾去し、CH2Cl2で洗浄した。濾液を収集し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をCH2Cl2に懸濁させ、溶液をシリカゲルパッドに通し、CH2Cl2で洗浄した。濾液を収集し、溶媒を減圧除去した。15ジブロモ3フルオロ2メトキシ4メチルベンゼンを帯黄白色固体24946gとして得た。15ジブロモ3フルオロ2メトキシ4メチルベンゼンのH2SO4懸濁液にHNO3を時々氷浴で冷却しながら10分かけて加えた。攪拌を30°Cでさらに30分間続けた。反応は、LCでモニタリングされる完了に達した。濃厚ペースト状混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。析出物を濾取し、水で洗浄し、さらに減圧乾燥させた。粗13ジブロモ5フルオロ4メトキシ6メチル2ニトロベンゼンを黄色固体として得て、EtOH90mL中、50°Cで終夜攪拌した。次に混濁溶液を室温に冷却し、固体を濾取し、氷冷EtOHで洗浄した。13ジブロモ5フルオロ4メトキシ6メチル2ニトロベンゼンの第1の産物を淡黄色固体226gとして得て、第2の産物を母液から黄色固体390gとして得た。13ジブロモ5フルオロ4メトキシ6メチル2ニトロベンゼンおよび炭酸ナトリウムを有するParrフラスコにN2雰囲気下でMeOH、続いてPdCを加えた。水素30~45psi下でParrフラスコをParr振盪機上に配置した。21時間後、反応は、LCMSでモニタリングされる完了に達した。固体をセライトパッドを通じて濾去し、MeOHで洗浄した。濾液を収集し、溶媒を減圧除去した。淡いベージュ色の固体を得て、EtOAcおよびH2Oで処理し、2つの層を十分に混合した後、分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、濃HCl水溶液25mLを有するフラスコに攪拌しながら加えた。析出固体を濾取し、EtOAcで洗浄し、さらに高真空乾燥させた。白色の綿毛状固体をHCl塩としての第1の産物2999gとして得た。より白色の析出物を濾液からHCl塩としての第2の産物1712gとして収集した。溶媒の除去後に第3の産物を濾液から得て、固体をEtOAcに再懸濁させてHCl塩としての帯黄白色固体890gを得た。4フルオロ3メトキシ5メチルベンゼンアミンをHCl塩5601gとして一緒にした。このアニリンを使用して化合物I58、I80、I105~I107、I114、I118、I127、I181、I190およびI191を作製した。23ジメチルフェノールで出発して、スキームに関して記載のものと類似の様式で3メトキシ45ジメチルアニリンを調製した。臭素化反応において、46ジブロモ23ジメチルフェノールを固体14074gとして得た。アルキル化反応において、15ジブロモ2メトキシ34ジメチルベンゼンを室温で淡褐色油状物として得て、これはドライアイスで冷却した後に黄色固体14497gになった。ニトロ化において、13ジブロモ4メトキシ56ジメチル2ニトロベンゼンを帯黄白色固体583gとして得た。還元反応において、3メトキシ45ジメチルベンゼンアミンを白色固体として3つの結晶化産物による合計収量24gで得た。このアニリンを使用して化合物I52、I59、I81、I108~I113、I115、I125およびI195を作製した。スキームは、JournalofMedicinalChemistry44186618822001に報告されている合成と類似の4クロロ3メトキシ5メチルアニリンの合成を示す。4ブロモ2メトキシ6メチルアニリンの28HCl懸濁液を氷浴中で冷却した。これに亜硝酸ナトリウムの水中冷却溶液を激しく攪拌しながら滴下した。別のフラスコ中で塩化第一銅の濃HCl溶液を調製し、やはり氷浴中で冷却した。アニリン混合物をこの反応フラスコに速やかに注いだ。フラスコを室温に終夜昇温させた。28HClをさらに1mL加え、反応液を60°Cで3時間加熱し、LCMSでモニタリングした。室温に冷却した時点で、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗5ブロモ2クロロ1メトキシ3メチルベンゼンをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体3を09g得た。1002829補遺情報を含むQShenandJFHartwiginJAmChemSoc2006128に従って触媒PdCl2を調製した。バイアルにおいて、12ジメトキシエタン中で5ブロモ2クロロ1メトキシ3メチルベンゼン、リチウムアミドおよびPdCl2を一緒にし、アルゴン下で掃流した。反応液を80°Cに24時間加熱した。室温に冷却した時点で、反応液を氷水の上に注ぎ、1MHClを加え、5分間攪拌した。次にこれを飽和NaHCO3溶液で中和し、ジクロロメタン3x10mLで中和した。有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより4クロロ3メトキシ5メチルアニリン30mgを得た。このアニリンを使用して化合物I124を作製した。スキームは、3フルオロ5メトキシ4メチルアニリンの合成を示す。丸底フラスコ中で、無水THFに溶解した1クロロ4フルオロ2メトキシベンゼンの溶液を調製した。78°Cに冷却した時点で、NNNNNペンタメチルジエチレントリアミンを加えた。20分後、nブチルリチウムを滴下し、内温を78°Cに維持した。3時間後、ヨードメタンを加え、冷却浴を取り外し、反応液を室温に終夜昇温させた。11酢酸エチルヘキサン中でのTLCは出発原料を示さなかった。溶媒の体積を回転蒸発経由で減少させた後、反応液を水および酢酸エチルで希釈した。有機相を1NHClで2回、飽和NaHCO3溶液で1回、ブラインで1回洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。これにより1クロロ4フルオロ2メトキシ3メチルベンゼン474mgを無色油状物として得た。1クロロ4フルオロ2メトキシ3メチルベンゼンのTHF中78°C冷却溶液にナトリウムアミドを加えた。30分後、溶液を20~30°Cに昇温させ、次にベンジルアミンを1分かけて滴下した。反応液を終夜攪拌し、LCMSは出発原料を示さなかった。反応液を氷浴中での冷却によって反応停止させた後、飽和NH4Clおよび水を滴下した。1時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出し、一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、回転蒸発経由で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製してNベンジル3フルオロ5メトキシ4メチルアニリン223mgを橙色油状物として得た。Parr振盪機フラスコ中で調製されたNベンジル3フルオロ5メトキシ4メチルアニリンのメタノール溶液に水酸化パラジウムを加えた。LCMSが変換完了を示すまで、これを水素ガス45psiに終夜供した。触媒を濾過し、溶液を減圧濃縮して3フルオロ5メトキシ4メチルアニリン117mgを油状物として得た。実施例22ハロピリミジン4アミンの合成5ベンゾdオキサゾール2オンの合成5アミノベンゾdオキサゾール2オンおよび24ジクロロ5メチルピリミジンを有するバイアルに、MeOHおよびH2Oを加えた。混濁混合物を室温で64時間攪拌した。反応混合物からの析出物を濾取し、EtOAcで洗浄し、さらに減圧乾燥させた。5ベンゾdオキサゾール2オンを帯黄白色固体として得た394mg。51Hベンゾdイミダゾール2オンの合成5アミノ1Hベンゾdイミダゾール2オンおよび24ジクロロ5フルオロピリミジンを有するバイアルに、MeOHおよびH2Oを加えた。混濁溶液を室温で3日間攪拌した。反応混合物からの析出物を濾取し、EtOAcで洗浄し、さらに減圧乾燥させた。51Hベンゾdイミダゾール2オンを帯黄白色固体として得た3903mg。6ベンゾdオキサゾール2オンの合成6アミノベンゾdオキサゾール2オンおよび24ジクロロ5メチルピリミジンを有するバイアルに、溶媒MeOHおよびH2Oを加えた。混濁混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物からの析出物を濾取し、H2OおよびEtOAcで洗浄し、さらに減圧乾燥させた。6ベンゾdオキサゾール2オンを淡褐色固体として得た159g。実施例32ハロピリミジン4アミンを使用する24ピリミジンジアミンの合成5フルオロN2フェニルN424ピリミジンジアミン2クロロ5フルオロN44ピリミジンアミンおよび345トリメチルアニリンをイソプロパノールおよびTFAに懸濁させた。溶液を封管中で100°Cに終夜加熱した後、室温に冷却した。LCMSは生成物への完全な変換を示した。反応液をメタノール中20MNH3で希釈した。溶液を超音波処理した。析出物を濾去し、メタノールで洗浄し、乾燥させて所望の生成物を得た。N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミン2クロロ5メチルN44ピリミジンアミンおよび345トリメチルアニリンをイソプロパノールおよびTFAに懸濁させた。溶液を封管中にてマイクロ波によって160°Cで30分間加熱した後、室温に冷却した。LCMSは生成物への完全な変換を示した。反応液をメタノール中20MNH3で希釈した。溶液を超音波処理した。析出物を濾去し、メタノールで洗浄し、乾燥させて所望の生成物を得た。N25メチルN424ピリミジンジアミンクロロ5メチルN44ピリミジンアミン、2メトキシ4アミノピリジン、酢酸パラジウム、BINAPおよび炭酸セシウムをジオキサンおよびNMPに懸濁させた。反応混合物を封管中にてマイクロ波によって180°Cで30分間加熱した後、室温に冷却した。反応液をメタノールで希釈し、超音波処理した。それをセライトを通じて濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、HPLCで精製して所望の生成物を得た。55メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オン三つ口丸底フラスコに5ベンゾdオキサゾール2オンおよび4フルオロ3メトキシ5メチルベンゼンアミン塩酸塩を加え、続いてiPrOHおよびTFAを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で緩やかに還流させながら攪拌した。22時間後、LCMSによれば、反応は>95完了した。反応混合物を室温に冷却し、析出物を濾取し、iPrOHで洗浄した。化合物55メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩を淡黄褐色固体として得て、NaHCO3水溶液がH2O1Lに溶解に加えた。水性懸濁液を室温で終夜攪拌した。固体を濾取し、H2Oで洗浄し、さらに高真空乾燥させた。遊離塩基化合物55メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンを帯黄白色固体4451gとして得た。上述の生成物のベンゼンスルホン酸塩を以下のように得た。55メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンのMeOH懸濁液に攪拌しながらベンゼンスルホン酸を加えた。混濁溶液を50°Cで90分間攪拌し、室温に冷却し、固体を濾取し、EtOAcで洗浄し、さらに高真空乾燥させた。化合物55メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンベシル酸塩を非常に淡い黄褐色の固体5209gとして得た。実施例4ピリミジンコアがA環グアニル類似体経由で設置される24ピリミジンジアミンの合成スキームは、35ジメチル4フルオロアニリンから出発するN2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンの合成を示す。最初に、35ジメチル4フルオロアニリン、NNビスBoc1グアニルピラゾールおよびトリエチルアミンを無水THFに溶解させた。反応液を50°Cで2日間加熱した後、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンに溶解させた後、トリフルオロ酢酸を溶液に加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。LCMSはグアニジンの形成を確認した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させてベージュ色固体を35ジメチル4フルオロフェニルグアニジンTFA塩として得た。35ジメチル4フルオロフェニルグアニジンTFA塩および2ホルミルプロピオン酸エチルエステルを無水エタノールに溶解させた。この溶液にナトリウムエトキシドを加えた。反応液を70°Cで2日間加熱した。LCMSはグアニジン出発原料が10残留していることを示した。溶液を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製してN2フェニル4ヒドロキシ5メチル2ピリミジンアミンを得た。N2フェニル4ヒドロキシ5メチル2ピリミジンアミンを無水THFに懸濁させた。次にPOCl3を混合物に加えた。溶液を60°Cで1時間加熱した。LCMSは4ヒドロキシ出発原料から対応する4クロロ生成物への変換完了を示した。反応液を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して4クロロN2フェニル5メチル2ピリミジンアミンを得た。4クロロN2フェニル5メチル2ピリミジンアミンおよび5アミノ2ベンゾオキサゾロンをイソプロパノールおよびトリフルオロ酢酸に溶解させた。溶液を75°Cで終夜加熱した後、メタノール中20Mアンモニアで希釈した。反応混合物を超音波処理し、析出物を濾去し、メタノールで洗浄し、乾燥させてN2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンを得た。遊離塩基化合物をベシル酸塩である化合物I146、および硫酸塩である化合物I151に変換した。実施例5例示的プロドラッグ化合物の合成本明細書に開示される例示的プロドラッグ化合物をスキームに示すように合成した。スキームを参照して、55メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩およびCs2CO3のDMF懸濁液を窒素雰囲気下、室温で攪拌し、25時間後、リン酸ジtertブチルクロロメチルを加え、攪拌を室温で続けた。49時間後、LCMSによれば、反応は>90完了した。攪拌しながら反応混合物をH2O12Lに注いだところ、析出物が形成され、わずかにダマになっており、H2Oをさらに500mL加えて非粘着性固体の形成を確実にした。析出物を濾取し、水で洗浄し、さらに高真空乾燥させた。化合物リン酸ジtertブチル5メチルピリミジン4イルアミノ2オキソベンゾdオキサゾール3イルメチルを淡褐色固体として得て、次の反応に直接使用した。粗リン酸ジtertブチル5メチルピリミジン4イルアミノ2オキソベンゾdオキサゾール3イルメチルにHOAcおよびH2Oを加え、得られた淡褐色均一溶液を65°Cで攪拌した。反応をLCMSでモニタリングした。1時間後、混合物を室温に冷却し、析出物を濾取し、H2Oで洗浄した。生成物リン酸二水素5メチルピリミジン4イルアミノ2オキソベンゾdオキサゾール3イルメチルを淡い桃色がかったベージュ色の固体として得て、塩形成に直接使用した。氷浴冷却下で、攪拌しながら粗リン酸二水素5メチルピリミジン4イルアミノ2オキソベンゾdオキサゾール3イルメチルのH2O懸濁液に1NNaOHを15分かけて滴下した。氷浴を除去し、最終体積が約1Lに達するまでさらにH2Oを加えた。固体を濾紙を通じて濾去し、H2Oで洗浄した。固体がプロドラッグと親化合物との11混合物として出現した。濾液を収集し、大部分のH2Oを凍結乾燥によって除去した。攪拌しながらiPrOHを固体に加え、固体が溶液中に均一に分散するまで攪拌を1時間続けた。固体を濾取し、iPrOHで洗浄し、さらに高真空乾燥させた。化合物リン酸5メチルピリミジン4イルアミノ2オキソベンゾdオキサゾール3イルメチル二ナトリウムを淡いベージュ色の固体3887gとして得た。実施例5例示的な合成された化合物上記実施例と同様にして、または本明細書に記載のもしくは当業者に公知の方法によって、以下の化合物を作製した。以下では、分析データ、およびまたは選択された化合物を作製するための例示的実験手順が、それらの名称に続く。I15ピリミジン2イルアミノ2メチルベンゾニトリルギ酸塩I24ピリミジン2イルアミノベンズアミドトリフルオロ酢酸塩I33ピリミジン2イルアミノベンズアミドトリフルオロ酢酸塩I45ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I55ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I65ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I75ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I85ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I95フェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI105ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I114ピリミジン2イルアミノベンズアミドトリフルオロ酢酸塩I125フェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI135ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I145ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I155フェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I165ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I17525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI1855エチニル2ピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩MS386。I19525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI205ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I215ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I225ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I235ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI24525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I25525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI2655メチル2ピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI27525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI28525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI29525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I3045メチル4ピリミジン2イルアミノフェニルアセトアルデヒドI31525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI325ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I3354メチルフェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI34525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI3555メチル2ピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I365フェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I375フェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I385フェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I3942フェニルアミノピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩I4042ピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩I415ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I425ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I4355ニトロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I4455ニトロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I4554メチルフェニルアミノ5ニトロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I465フェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI475フェニルアミノ5ニトロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I4824ピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩MS444。I4942ピリミジン5カルボン酸トリフルオロ酢酸塩I50525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI515ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I525ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI53522フルオロ34メチルフェニルアミノ5メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI5424ピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩I5524ピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩I5624ピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩MS422。I5724ピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩I5824ピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩I5924ピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩I604ピリミジン2イルアミノベンズアミドトリフルオロ酢酸塩I6154メチルフェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I6254メチルフェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI6355ヒドロキシメチル2ピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オンI6426ジメチル45メチル4ピリミジン2イルアミノベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩I6555メチル2ピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I6654メチルフェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I675ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI68525メチルピリミジン4イルアミノ3Hベンゾオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I694ピリミジン2イルアミノ26ジメチルベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩I704ピリミジン2イルアミノ26ジメチルベンゾニトリルI715ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I722フルオロ3ピリミジン2イルアミノベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩I733ピリミジン2イルアミノ2フルオロベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩I7424ピリミジン5カルボン酸メチルトリフルオロ酢酸塩I7555メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I765ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I775フェニルアミノ5メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I785フェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I7955ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I8055ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I8152ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I82545ジメチルフェニルアミノ5メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I83545ジメチルフェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I84545ジメチルフェニルアミノ5メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I85545ジメチルフェニルアミノ5メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I86545ジメチルフェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I87545ジメチルフェニルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I8855メチルピリミジン4イルアミノ7ベンゾdオキサゾール2オンC28H25N5O4。MSmz49627。I8955メチルピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩C24H28N6O2。MSmz43319。I907メチル55メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩C26H32N6O2。MSmz46124。I9155メチルピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オンC26H30N6O2。MSmz45923。I9255メチルピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オンC27H32N6O2。MSmz47322。I9355メチルピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オンC27H33N7O2。MSmz48825。I9445メチルピリミジン4イルアミノ23ジヒドロ2オキソベンゾdオキサゾール7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルC31H39N7O4。MSmz57436。I9555メチルピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩C26H31N7O2。MSmz47445。I9655メチルピリミジン4イルアミノ73クロロプロパ1エニルベンゾdオキサゾール2オンC24H24ClN5O2。MSmz45017。I975メチル2ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩C25H30N6O2。MSmz44741。I9855メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンC25H28N6O2。MSmz44542。I9955メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンC26H30N6O2。MSmz45944。I10055メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンC26H31N7O2。MSmz47448。I10155メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンC22H22FN5O4。MSmz44023。I10255メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI10355メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩I1045ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩I10555メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI10655メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンメタンスルホン酸塩I10755メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンベンゼンスルホン酸塩I10855メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンベンゼンスルホン酸塩I10955メチルピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロトリフルオロ酢酸塩I1105ピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I11155メチルピリミジン4イルアミノ7フルオロベンゾdオキサゾール2オントリフルオロトリフルオロ酢酸塩I1127フルオロ5ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I11355メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI11455メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オン硫酸塩I115リン酸5メチルピリミジン4イルアミノ2オキソベンゾdオキサゾール3イルメチル二ナトリウムI11655メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I11755メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I118リン酸二水素5メチルピリミジン4イルアミノ2オキソベンゾdオキサゾール3イルメチルカルシウム塩I1195ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI12055メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I1215ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I12255メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I1235ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I12455メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I12555メチルピリミジン4イルアミノ3メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I12655メチルピリミジン4イルアミノ3メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I12755メチルピリミジン4イルアミノ3メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I12845メチルピリミジン2イルアミノ2メトキシ6メチル安息香酸エチルI12945メチルピリミジン2イルアミノ2メトキシ6メチルベンジルアルコールトリフルオロ酢酸塩I1305メチルN43メチル2オキソ23ジヒドロ13ベンゾオキサゾール5イルN2フェニル24ピリミジンジアミンアルギニン塩I1315メチルN4N2フェニル24ピリミジンジアミンベンゼンスルホン酸塩I1325メチルN43メチル2オキソ23ジヒドロ13ベンゾオキサゾール5イルN2フェニル24ピリミジンジアミントリス塩I133N432エトキシホスフィニルオキシメチル2オキソ23ジヒドロ13ベンゾオキサゾール5イル5メチルN2フェニル24ピリミジンジアミンI134N43ビス2エトキシホスフィニルオキシメチル2オキソ23ジヒドロ13ベンゾオキサゾール5イル5メチルN2フェニル24ピリミジンジアミンI1355メチルN4N2フェニル24ピリミジンジアミンパモ酸塩I1365メチルN43メチル2オキソ23ジヒドロ13ベンゾオキサゾール5イルN2フェニル24ピリミジンジアミン二カリウム塩I1375メチルN4N2フェニル24ピリミジンジアミンメタンスルホン酸塩I138N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI139N2エチルN2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI140N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンN2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンをメタノールに懸濁させた。ジオキサン中40MHClを加えた。溶液を40°Cで2時間、50°Cで6時間加熱した。溶液を蒸発させ、水で希釈した。NaHCO3を溶液に加えてpH3にした。析出物を濾去し、水で洗浄し、乾燥させて所望の酸を得た。I141N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI142N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンN2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンにBH3を加えた。混合物を0°C~室温で終夜攪拌した後、メタノールで反応停止させ、ジオキサン中40MHClを加えてpH7にした。反応液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して所望のベンジルアルコールを得た。I143N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンN2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンをメタノールに溶解させ、ジオキサン中10MHClで処理した。溶液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製してベンジルメチルエーテルを得た。I144N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミン23ジメチル安息香酸およびK2CO3をDMFに懸濁させた。反応混合物にヨードメタンを加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、水で希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出し、蒸発させてメチルエステルを得た。23ジメチル安息香酸メチルを濃スルホン酸に溶解させた。KNO3を溶液に0°Cで加えた後、ゆっくりと室温に終夜昇温させた。反応液を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させて硝酸エステルと酸との混合物を得た。混合物をDMFに再溶解させた。K2CO3およびヨードメタンを溶液に加えた。反応液を室温で3日間攪拌した後、水で希釈した。それを酢酸エチルで抽出し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望のニトロ安息香酸エステルを得た。23ジメチル5ニトロ安息香酸メチルをメタノールに溶解させ、10PdCを加えた。混合物を40psiの水素下で1時間反応させた。触媒をセライト上で濾去し、メタノールで洗浄し、蒸発させてアニリンを得た。2クロロ5メチルN44ピリミジンアミンおよび5アミノ23ジメチル安息香酸メチルをイソプロパノールおよびTFAに懸濁させた。溶液を封管中で100°Cに終夜加熱した後、室温に冷却した。LCMSは生成物への完全な変換を示した。反応液をメタノール中20MNH3で希釈した。溶液を超音波処理した。析出物を濾去し、濾液が無色になるまでメタノールで洗浄し、乾燥させて所望の生成物を得た。I145N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンN2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンをTHFに懸濁させた。反応混合物に10MKOH水溶液を加えた。反応液を60°Cで2時間加熱した後、メタノールで希釈し、1NHCl水溶液でpH約6に中和した。反応混合物を蒸発させた後、水で希釈した。析出物を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて所望の酸を得た。I146N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンベンゼンスルホン酸塩I147N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンN2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンを無水THFに懸濁させた後、BH3を反応液に加えた。混合物を室温で3日間攪拌した後、メタノールおよびジオキサン中HClで反応停止させた。反応液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して所望のベンジルアルコールを得た。I148N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI149N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI150N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミン35ジメチルアニリンをジクロロメタンに溶解させた。氷浴中で反応液に無水トリフルオロ酢酸を加えた。反応液を室温で15分間攪拌した後、臭素を水浴中でゆっくりと加えた。反応液を室温で3時間攪拌した後、10Na2S2O3で反応停止させた。溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させた。次にそれを活性炭で処理し、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびヘキサンから結晶化してN1222トリフルオロアセトアミドを得た。N1222トリフルオロアセトアミドをTHFに溶解させた。78°Cでエーテル中MeLiを溶液に加え、5分間攪拌した。次にシクロヘキサン中sBuLiを加え、5分間攪拌した。次にBoc無水物を78°Cで加えた。反応液を室温に昇温させ、35時間攪拌した。反応液を水で反応停止させた。溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して所望のtertブチルエステルを得た。N14カルボニル35ジメチルフェニル222トリフルオロアセトアミドをメタノールおよびNaOH水溶液に溶解させた。溶液を60°Cで1時間、室温で終夜加熱した。それを酢酸エチルで抽出し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して所望のアニリンを得た。2クロロ5メチルN44ピリミジンアミンおよび4アミノ26ジメチル安息香酸tertブチルをイソプロパノールおよびTFAに懸濁させた。溶液を封管中で100°Cに終夜加熱した後、室温に冷却した。LCMSは生成物への完全な変換を示した。反応液をメタノール中20MNH3で希釈した。溶液を超音波処理した。析出物を濾去し、濾液が無色になるまでメタノールで洗浄し、乾燥させて所望の生成物を得た。I151N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミン硫酸塩I152N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI153N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI154N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI155N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI1565メチルN4N2フェニル24ピリミジンジアミン塩酸塩I15755フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I1585エチルフェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I159Nシクロブチル4ピリミジン2イルアミノベンズアミドギ酸塩I1604ピリミジン2イルアミノNプロピルベンズアミドギ酸塩I161Nシクロプロピル4ピリミジン2イルアミノベンズアミドギ酸塩I162Nエチル4ピリミジン2イルアミノベンズアミドギ酸塩I1634ピリミジン2イルアミノNイソプロピルベンズアミドギ酸塩I164Nシクロブチル4ピリミジン2イルアミノ2メトキシベンズアミドギ酸塩I165Nシクロプロピル4ピリミジン2イルアミノ2ベンズアミドギ酸塩I1664ピリミジン2イルアミノNフェニル2ベンズアミドギ酸塩I1675フェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I1685フェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I16955フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩I1705フェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩I1713ピリミジン2イルアミノベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩I1725フェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I1735フェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I1743ピリミジン2イルアミノベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩I1755ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I17655メトキシフェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I17755フルオロピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I17855フルオロピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I17955フルオロピリミジン4イルアミノ7フルオロベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I18055フルオロピリミジン4イルアミノ7フルオロベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I18155フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I18255フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I18355フルオロピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I18455フルオロピリミジン4イルアミノ7フルオロベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I18555フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I186535ジメチルフェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩I18755フルオロピリミジン4イルアミノ7フルオロベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I18855フルオロピリミジン4イルアミノ7フルオロベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I18955フルオロピリミジン4イルアミノ7フルオロベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I19055フルオロピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I19155フルオロピリミジン4イルアミノ7フルオロベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I19255フルオロピリミジン4イルアミノ7メチルベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I19355フルオロピリミジン4イルアミノ7フルオロベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I19455フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I19555フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I19655フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I19754メトキシフェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I19855メトキシフェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I19955メトキシフェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I20055フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I20155フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I20255フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩I2035フェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI2045フェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI2055フェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI2065フェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI2075フェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I2085フェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I2095フェニルアミノ5フルオロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩I2105フルオロN23フェニルN424ピリミジンジアミンI2115フルオロN2フェニルN424ピリミジンジアミンI2125フルオロN2フェニルN424ピリミジンジアミンI213N234メトキシフェニル5フルオロN424ピリミジンジアミンI2145フルオロN2フェニルN424ピリミジンジアミンI215N2フェニル5フルオロN424ピリミジンジアミンI2165メチルN43メチル2オキソ23ジヒドロ13ベンゾオキサゾール5イルN2フェニル24ピリミジンジアミンリジン塩I217N2フェニル5メチルN424ピリミジンジアミンI2205フェニルアミノ5メチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンMS363361。重水素化化合物を一般に上述のように、さらに以下のように調製した。d4チミンを加圧容器に配置し、POCl3を加えた。白色懸濁液を130°Cで3時間加熱した。約1時間後、懸濁液は透明黄色溶液になった。次に、砕氷を含むビーカーに反応混合物をゆっくりと注ぐことで反応液を反応停止させた。次に水相をDCMで抽出し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の蒸発後、反応生成物を白色固体として得た。LHSカルバメートアニリンとの第1のSNAr反応、およびRHSアニリンまたはd3アニリンとの第2のSNAr反応という標準的順序によってJAK阻害剤を調製した。I22156D5トリジュウテロメチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンMS400398。I22256D5トリジュウテロメチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI22356D5トリジュウテロメチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンMS396394。I22456D5トリジュウテロメチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI22553メトキシ5メチルフェニルアミノ6D5トリジュウテロメチルピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンI226リン酸56D5トリジュウテロメチルピリミジン4イルアミノ2オキソベンゾdオキサゾール3イルメチルジtertブチルI227リン酸水素56D5トリジュウテロメチルピリミジン4イルアミノ2オキソベンゾdオキサゾール3イルメチルtertブチルMS569567。I228リン酸二水素56D5トリジュウテロメチルピリミジン4イルアミノ2オキソベンゾdオキサゾール3イルメチルMS513511。I229リン酸6D5トリジュウテロメチルピリミジン4イルアミノ2オキソベンゾdオキサゾール3イルメチル二ナトリウムI23045メチルピリミジン2イルアミノ2メトキシ6メチルベンジルアルコールI23145メチルピリミジン2イルアミノ2メトキシ6メチル安息香酸II15ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩II256789テトラヒドロ5Hベンゾ7アヌレン2イルアミノピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オン二ギ酸塩II35ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オン二ギ酸塩II45ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩II55ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩II655ニトロピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オントリフルオロ酢酸塩II724ピリミジン5カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩II85メチルN4N224ピリミジンジアミンII9N25メチルN424ピリミジンジアミンII105メチルN4N224ピリミジンジアミンII115メチルN4N224ピリミジンジアミンII125メチルN4N224ピリミジンジアミンII135メチルN4N224ピリミジンジアミンII14N25メチルN424ピリミジンジアミンII15N25メチルN424ピリミジンジアミンII16N25メチルN424ピリミジンジアミンII17N25メチルN424ピリミジンジアミンII185メチルN2N424ピリミジンジアミンII19N25メチルN424ピリミジンジアミンII20N25メチルN424ピリミジンジアミンII21N25メチルN424ピリミジンジアミンII22N25メチルN424ピリミジンジアミンII235ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩II245ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンギ酸塩II2575フルオロピリミジン2イルアミノ2Hベンゾb14オキサジン3オンギ酸塩II2665フルオロピリミジン2イルアミノ34ジヒドロキノリン2オントリフルオロ酢酸塩II2775フルオロピリミジン2イルアミノ45ジヒドロ1Hベンゾbアゼピン2オントリフルオロ酢酸塩II2875フルオロピリミジン2イルアミノ45ジヒドロ1メチル1Hベンゾbアゼピン2オントリフルオロ酢酸塩II295ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩II305ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩II315ピリミジン4イルアミノベンゾdオキサゾール2オンジトリフルオロ酢酸塩実施例6キシナホ酸塩調製例以下の例は、本明細書に記載の24ピリミジンジアミンのキシナホ酸塩の調製を示す。本明細書に記載の24ピリミジンジアミンのケトン溶媒懸濁液を約50°C~約60°Cに加熱する。水を加えて溶液を得る。必要であれば浄化のために溶液をフィルターに通してもよい。溶液を約50°C~約60°Cに約30分~約15時間保持する。1ヒドロキシ2ナフトエ酸のケトン溶媒中均一溶液を加えて、約5分~15分後に固体の析出を生じさせる。反応液を周囲温度に冷却し、約15時間~約20時間攪拌した後、約0°C~約10°Cに約1時間~約2時間冷却させる。次に析出したキシナホ酸塩を濾過し、収集する。濾過された固体を例えばケトン溶媒で2回洗浄し、約40°C~約60°Cで約10時間~約20時間減圧乾燥させる。キシナホ酸塩を相応に加工し、例えば本明細書に記載のように微粉化および調剤して、例えば吸入による投与用の製剤にする。特別な態様では、この実施例で使用される24ピリミジンジアミンは化合物I217である。実施例7IL4で刺激されたRamosB細胞上でのCD23発現のアッセイサイトカインのインターロイキン4で刺激されたB細胞は、JAKファミリーキナーゼJAK1およびJAK3のリン酸化を通じてJAKStat経路を活性化し、JAK1およびJAK3は転写制御因子Stat6をリン酸化および活性化する。活性化Stat6が上方制御する遺伝子の1つは、低親和性IgE受容体CD23である。JAKファミリーキナーゼに対する阻害剤の効果を試験するために、ヒトRamosB細胞をヒトIL4で刺激し、CD23の表面での発現を測定した。RamosB細胞系をATCCより取得した。ATCCの増殖プロトコールに従って、熱不活性化10FBSを有するRPMI1640中で細胞を培養した。細胞を35x105個の密度に維持した。実験前日、RamosB細胞を35x105細胞mLに希釈して、それらが確実に対数増殖期にあるようにした。細胞を遠心沈殿させ、5血清を有するRPMI中に懸濁させた。96ウェル組織培養プレート中で1地点当たり5x104個の細胞を使用した。細胞を化合物またはDMSO媒体対照で37°Cインキュベーター中にて1時間プレインキュベートした。次にIL4を用いて最終濃度50単位mLで細胞を20~24時間刺激した。次に細胞を遠心沈殿させ、抗CD23PEで染色し、FACSで分析した。カリフォルニア州サンノゼのBectonDickinsonBiosciencesより購入したBDLSRIシステムフローサイトメーターを使用して検出を行った。このアッセイの結果に基づいて計算したIC50を表IXに示す。実施例8IL2で刺激されたヒト初代T細胞増殖のアッセイ末梢血に由来しかつT細胞受容体およびCD28の刺激を通じて予め活性化される初代ヒトT細胞は、サイトカインのインターロイキン2に応答してインビトロで増殖する。この増殖応答は、転写制御因子Stat5をリン酸化および活性化するJAK1およびJAK3チロシンキナーゼの活性化に依存する。ヒト初代T細胞を以下のように調製した。全血を健康なボランティアより得て、PBSと11混合し、フィコールハイパック上に21の血液PBSフィコール比で層形成し、4°C、1750rpmで30分間遠心分離した。血清フィコール界面でのリンパ球を回収し、5体積分のPBSで2回洗浄した。細胞を、40UmLの組換えIL2を含有するYssel培地に再懸濁させ、1μgmLの抗CD3および5μgmLの抗CD28でプレコーティングしたフラスコ中に播種した。初代T細胞を3~4日間刺激した後、新鮮なフラスコに移し、10FBSおよび40UmLIL2を有するRPMI中で維持した。アッセイセットアップの前日に、初代T細胞を遠心分離し、10FBSを有するがIL2を有さない新鮮なRPMIに再懸濁させ、終夜飢餓状態にした。アッセイでは、初代T細胞を遠心分離し、Yssel培地に2x106細胞mLで再懸濁させた。80UmLIL2を含有する細胞懸濁液50μLを平底96ウェル黒色プレートの各ウェルに加えた。非刺激対照として、プレート上の最後の列よりIL2を省いた。化合物をジメチルスルホキシド中で5mMから3倍希釈で段階希釈した後、Yssel培地中で1250希釈した。ウェル当たり50μLの2倍濃度の化合物を二つ組で加え、細胞を37°Cで72時間増殖させた。代謝的に活性な細胞の指標として存在するATPの定量に基づいて培養中の生細胞の数を決定するCellTiterGlo発光細胞生存率アッセイを使用して、増殖を測定した。基質を解凍し、周囲温度にした。CellTiterGlo試薬と希釈剤とを一緒に混合した後、100μLを各ウェルに加えた。プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合して溶解を誘導し、周囲温度でさらに10分間インキュベートしてシグナルを平衡化した。コネチカット州シェルトンのPerkinElmerより購入したWallacVictor21420マルチラベルカウンターを使用して検出を行った。実施例9IFNγで刺激されたA549上皮細胞上でのICAM1発現のアッセイ肺上皮細胞A549は、種々の異なる刺激に応答してICAM1の表面での発現を上方制御する。したがって、ICAM1発現を読み出し情報として使用して、異なるシグナル伝達経路に対する化合物の効果を同一の細胞の種類において評価することができる。IFNγは、JAKStat経路の活性化を通じてICAM1を上方制御する。この実施例ではIFNγによるICAM1の上方制御を評価した。A549肺上皮癌細胞系はAmericanTypeCultureCollectionに由来した。10ウシ胎仔血清、100IUペニシリンおよび100ngmLストレプトマイシンを有するF12K培地を用いて通常の培養を行った。細胞を5CO2、37°Cの加湿雰囲気中でインキュベートした。このアッセイでの使用前、A549細胞をPBSで洗浄し、トリプシン処理して細胞を浮遊させた。トリプシン細胞懸濁液を完全F12K培地で中和し、遠心分離して細胞をペレット化した。細胞ペレットを完全F12K培地中に濃度20x105mLで再懸濁させた。細胞を平底組織培養プレート中でウェル当たり20000個、全量100μLで播種し、終夜付着させた。2日目に、A549細胞を試験化合物またはDMSOで1時間プレインキュベートした。次に細胞をIFNγで刺激し、24時間インキュベートした。最終試験化合物の用量範囲は、5FBS、03DMSOを含有するF12K培地200μL中で30μM~14nMとした。3日目に、細胞培地を除去し、細胞をPBS200μLで洗浄した。各ウェルをトリプシン処理して細胞を解離した後、完全F12K培地200μLを加えて中和した。細胞をペレット化し、APC結合マウス抗ヒトICAM1抗体を用いて4°Cで20分間染色した。細胞を氷冷FACS緩衝液で洗浄し、表面でのICAM1発現をフローサイトメトリーで分析した。カリフォルニア州サンノゼのBDBiosciencesより購入したBDLSRIシステムフローサイトメーターを使用して検出を行った。測定中の散乱について、イベントをゲート処理し、幾何平均を計算した。幾何平均を化合物濃度に対してプロットして用量反応曲線を作成した。実施例10IFNγで刺激されたU937骨髄細胞上でのICAM1発現のアッセイヒトU937単球細胞は、種々の異なる刺激に応答してICAM1の表面での発現を上方制御する。したがって、ICAM1発現を読み出し情報として使用して、異なるシグナル伝達経路に対する化合物の効果を同一の細胞の種類において評価することができる。IFNγは、JAKStat経路の活性化を通じてICAM1を上方制御する。この実施例ではIFNγによるICAM1の上方制御を評価した。U937ヒト単球細胞系をメリーランド州ロックビルのATCC、カタログ番号CRL15932より得て、10FCSを含有するRPM11640培地中で培養した。U937細胞を10RPMI中で成長させた。次に細胞を96ウェル平底プレート中に160μL当たり細胞100000個の濃度でプレーティングした。次に試験化合物を以下のように希釈した。10mM試験化合物をDMSO中で15希釈し、続いて試験化合物をDMSO中で13段階希釈した。次に試験化合物4μLを10RPMI76μLに移して10倍濃度の溶液を得た。対照ウェルでは、DMSO4μLを10RPMI76μL中に希釈した。8地点およびDMSOのみの4ウェルについて、刺激条件下でかつDMSOのみの4ウェルは非刺激条件下で、アッセイを二つ組で行った。multimekを使用して希釈化合物プレートを2回混合した後、細胞160μLを含有する96ウェルプレートに希釈化合物20μLを移し、次に低速度で再度2回混合した。次に細胞および化合物を37°Cおよび5CO2で30分間プレインキュベートした。10RPMI中のヒトIFNγの100ngmL溶液を調製することで10倍濃度の刺激ミックスを作製した。次に細胞および化合物をIFNγ刺激ミックス20μLで刺激して10ngmLIFNγ、10μM試験化合物および05DMSOの最終濃度を得た。細胞を刺激用条件下に37°Cおよび5CO2で18~24時間維持した。細胞を染色用に96ウェル丸底プレートに移した後、染色手順の持続時間中氷上に維持した。細胞を1000rpmにて4°Cで5分間遠心沈殿させた後、上澄み液を除去した。上澄み液の除去後、FACS緩衝液100μL当たりAPC結合マウス抗ヒトICAM1抗体1μLを加えた。次に細胞を暗中にて氷上で30分間インキュベートした。インキュベーション後、FACS緩衝液150μLを加え、細胞を1000rpmにて4°Cで5分間遠心分離した後、上澄み液を除去した。上澄み液の除去後、FACS緩衝液200μLを加え、細胞を再懸濁させた。懸濁後、細胞を1000rpmにて4°Cで5分間遠心分離した。次に上澄み液を除去した後、細胞をFACS緩衝液150μL中に再懸濁させた。カリフォルニア州サンノゼのBDBiosciencesより購入したBDLSRIシステムフローサイトメーターを使用して検出を行った。測定中の散乱について生細胞をゲート処理し、ICAMAPCの幾何平均を測定した。生細胞とICAM1発現との両方を分析した。試験化合物のアッセイを公知の活性の対照化合物と並行して行った。対照化合物のEC50は典型的には40~100nMである。実施例11JAK1、JAK2およびJAK3蛍光偏光キナーゼアッセイこのアッセイを利用することで、ある種のJAKキナーゼに対する本明細書に記載の化合物の効力、およびある種のJAKキナーゼ活性をインビトロで阻害する上での本明細書に記載の化合物の選択性を決定することができる。試薬および緩衝液チロシンキナーゼキットGreenアセチル化ウシγグロブリン活性JAK1活性JAK2活性JAK3TK2ペプチド方法試験化合物をDMSO中で所望の最終濃度の500倍から出発して段階希釈した後、キナーゼ緩衝液中で1DMSOに希釈した。1DMSO中試験化合物とATPおよび基質とをキナーゼ緩衝液中にて周囲温度で15混合した。キナーゼ反応は、ペプチド基質およびATPを含有する最終体積20μL中で行い、キナーゼ緩衝液中でのキナーゼの添加により開始した。反応は周囲温度で進行させた。異なるキナーゼアッセイでの最終基質、ATPおよび酵素濃度ならびに反応時間を表IIIに列挙する。表III最終基質、ATP、酵素濃度および反応時間FP希釈緩衝液中に希釈したEDTA抗ホスホチロシン抗体蛍光リンペプチドトレーサーを含有するPTK反応停止ミックス20μLを製造者の説明書に従って加えることで反応を停止させた。プレートを暗中にて周囲温度で30分間インキュベートした後、Polarion蛍光偏光プレートリーダー上で読み取った。チロシンキナーゼアッセイキットGreen中で与えられるリンペプチド競合物質との競合により作成される較正曲線を使用して、データをリンペプチドの存在量に変換した。IC50の決定においては、化合物を11の濃度にて二つ組で試験し、Matlabバージョン65を使用する非線形回帰分析でカーブフィッティングを行った。実施例12構成的活性型JAK2依存性細胞増殖アッセイJAK2のJH2疑似キナーゼドメインの変異は、慢性骨髄増殖性疾患、および急性骨髄性白血病細胞系のサブセットにおいて記述されている。負の制御JH2ドメインの変異は、キナーゼを調節不全にすることで、それをEPO受容体と構成的に会合させかつ活性化させる。AML患者に由来するUKE1細胞は、それらの増殖を推進するJAK2V617Fを発現させる。IL3依存性BaF3骨髄細胞系を操作することでJAK2V617Fを発現させて、それをIL3非依存的に増殖させた。これらの細胞系の増殖に対するJAK阻害剤の効果を使用して、JAK2に対する化合物の細胞活性を評価することができる。試薬および緩衝液ジメチルスルホキシドIscoveのDMEM、ATCCカタログ番号3020051MHEPES、Cellgroカタログ番号25060CI100mMピルビン酸ナトリウム、Cellgroカタログ番号25000CIペニシリンストレプトマイシン、各10000UmL、Cellgroカタログ番号30002CIRPMI1640ウシ胎仔血清ドナーウマ血清、Hycloneカタログ番号SH300740250μMヒドロコルチゾン溶液、Sigmaカタログ番号H690910ml培養条件10FBSを有するRPMI中にBaF3V617F細胞を維持およびプレーティングした。これらの細胞のプレーティング密度は1X105細胞mLとした。10FBS、10ウマ血清、1ペニシリンストレプトマイシンおよび1uMヒドロコルチゾンを含有するIscoveのDMEM中にUKE1を維持およびプレーティングした。これらの細胞のプレーティング密度は04X106細胞mLとした。方法細胞を対応する培地中に所要の細胞密度で再懸濁させた。平底96ウェル白色プレートの各ウェルに細胞懸濁液100μを加えた。化合物をDMSO中で5mMから3倍希釈で段階希釈後、5FBSおよびpenstrepを含有するRPMI1640培地中で1250希釈した。得られた2倍濃度の化合物溶液をウェル当たり100μL、二つ組で加え、細胞を37°Cで72時間増殖させた。CellTiterGloを用いて増殖を測定した。基質を解凍し、室温にした。各ウェルより培地の上部100μLを除去後、予め混合したCellTiterGlo試薬100μLを各ウェルに加えた。プレートをオービタルシェーカー上で3分間混合して溶解を誘導し、周囲温度でさらに5分間インキュベートしてシグナルを平衡化した。発光をWallacプレートリーダー上で読み取った。上記実施例3に記載の条件下で試験した場合の、JAK3活性を阻害する本明細書に記載の化合物の能力の結果を以下の表IVに示す。表IVにおける化合物の指定は上記の表I~IIのそれと一致している。表IVでは活性を以下の範囲で示す。Aは05μM未満のIC50を有する化合物を表しBは05μM以上5μM未満のIC50を有する化合物を表しCは5μM以上10μM未満のIC50を有する化合物を表しDは10μM以上の活性を有する化合物を表す。表IVにおける空欄は、実施例3のアッセイで化合物を試験していないことを示す。表IV理解を促進するために前述の発明をある程度詳細に説明してきたが、記載の態様は例示的であり限定的ではないと考えるべきである。ある種の変更および修正を添付の特許請求の範囲の範囲内で実施可能であることは、当業者には明らかであろう。