"式:[式中、Xは-N=、-CH=、-C-R5=、-C-Br=、または-C-Cl=であり、R5は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、Wは-CH2-、-S-または-O-であり、Wが-CH2-のときは、Uは-CH2-、-S-もしくは-O-であり、またはWが-S-もしくは-O-のときは、Uは-CH2-であり、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環式基、もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であり、またはR1およびR2は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成していてもよく、Qは単結合、置換基を有していてもよい炭素環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり、環Aは窒素原子を1~3個有する6員の芳香族複素環式基であり、R3は水素原子、-OCH3または-NH-CH=Oであり、kは0~2の整数であり、mは0~2の整数であり、R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-C=O-R6、-C=O-OHまたは-OR6であり、R6は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、DおよびEについては、aDは単結合、-NR8-もしくは-R7-NR8-であり、R7は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、R8は水素または低級アルキルであり、およびEは以下の式1~40のいずれかから選ばれる、置換基を有していてもよい環式基であるか、または、bDは以下に示される基:式中、qは、0または1の整数を表すであり、およびEは以下の式10もしくは式41で示される基である。Eの環式基:式中、pは1~3の整数であり、nは1または2の整数であり、RXは置換基を有していてもよい低級アルキルであるで示される化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Dが単結合、-NH-、もしくは-R7-NH-であり、R7が低級アルキレンであり、およびEが式1~40のいずれかから選ばれる、請求項1記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Dが-NH-、-CH2-NH-または-CH2-CH2-NH-である、請求項2記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Eが式5、6、10、11、26、29~34、36または37のいずれかから選ばれる、請求項3記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Eが式26または31である、請求項3記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Dが単結合である、請求項2記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Eが式1~4、7、12~25、27または28のいずれかから選ばれる、請求項6記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Eが式1~3、7、または12のいずれかから選ばれる、請求項6記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Dが以下に示される基:式中、qは請求項1と同意義であるである、請求項1記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Uが-S-である、請求項1~9のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Wが-CH2-である、請求項1~10のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。R3が、水素原子または-OCH3である、請求項1~11のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Xが-N=、-CH=または-C-Cl=である、請求項1~12のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。式:が、である、請求項1~13のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。式:が、である、請求項1~13のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。Qが単結合または置換基を有していてもよいフェニレンである、請求項1~15のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。R1が置換基を有していてもよい低級アルキル、およびR2が水素原子である、請求項16記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。R1が水素原子、およびR2が置換基を有していてもよい低級アルキルである、請求項16記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。R1およびR2がそれぞれ独立して低級アルキルである、請求項16記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。mが0である、請求項17記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。請求項1~20のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。抗菌作用を有する、請求項21に記載の医薬組成物。請求項1~20のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、感染症の治療方法。感染症の治療のための、請求項1~20のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。感染症治療剤の製造のための請求項1~20のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物の使用。本発明は、グラム陰性菌および/またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示すセフェム化合物を提供する。好ましくは、β-ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。より好ましくは、多剤耐性菌、特にクラスB型のメタロ-β-ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。さらに好ましくは、基質特異性拡張型βラクタマーゼESBL産生菌に対しても効果的な抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。最も好ましくは、既存のセフェム薬やカルバペネム薬と交叉耐性を示さないセフェム化合物を提供する。本発明は、少なくとも以下の構造的特徴を有することにより上記課題を解決したセフェム化合物を提供する。1本発明化合物は、3位側鎖上に環式の4級アンモニウム基-E-を有し、かつその末端に擬似カテコール基環Aを有する。好ましくは、環Aの芳香族複素環上に1個の塩素原子を有する。2本発明化合物は、4級アンモニウム基-E-と擬似カテコール基環Aの間に、スペーサー部分-D-C=O-を有する。3スペーサー部分-D-C=O-のうち、Dは鎖状が特に好ましい。4本発明化合物は、7位側鎖上にアミノチアジアゾール型の環またはアミノチアゾール型の環を有し、かつオキシム部位の末端にカルボキシル基を有する。5本発明化合物の別の態様の特徴としては、3位側鎖上に非環式の4級アンモニウム基を有し、かつその末端に擬似カテコール基環Aを有する。この場合、スペーサー部分-D-C=O-におけるDは環式基である。本発明は、具体的には以下の発明を提供する。項目1式:[式中、Xは-N=、-CH=、-C-R5=、-C-Br=、または-C-Cl=であり、R5は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、Wは-CH2-、-S-または-O-であり、Wが-CH2-のときは、Uは-CH2-、-S-もしくは-O-であり、またはWが-S-もしくは-O-のときは、Uは-CH2-であり、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい炭素環式基、もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であり、またはR1およびR2は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成していてもよく、Qは単結合、置換基を有していてもよい炭素環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり、環Aは窒素原子を1~3個有する6員の芳香族複素環式基であり、R3は水素原子、-OCH3または-NH-CH=Oであり、kは0~2の整数であり、mは0~2の整数であり、R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、-CN、-C=O-R6、-C=O-OHまたは-OR6であり、R6は低級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、DおよびEについては、aDは単結合、-NR8-もしくは-R7-NR8-であり、R7は置換基を有していてもよい低級アルキレンであり、R8は水素または低級アルキルであり、およびEは以下の式1~40のいずれかから選ばれる、置換基を有していてもよい環式基であるか、または、bDは以下に示される基:式中、qは、0または1の整数を表すであり、およびEは以下の式10もしくは式41で示される基である。Eの環式基:式中、pは1~3の整数であり、nは1または2の整数であり、RXは置換基を有していてもよい低級アルキルであるで示される化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目2Dが単結合、-NH-、もしくは-R7-NH-であり、R7が低級アルキレンであり、およびEが式1~40のいずれかから選ばれる、項目1記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目3Dが-NH-、-CH2-NH-または-CH2-CH2-NH-である、項目2記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目4Eが式5、6、10、11、26、29~34、36または37のいずれかから選ばれる、項目3記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目5Eが式26または31である、項目3記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目6Dが単結合である、項目2記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目7Eが式1~4、7、12~25、27または28のいずれかから選ばれる、項目6記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目8Eが式1~3、7、または12のいずれかから選ばれる、項目6記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目9Dが以下に示される基:式中、qは項目1と同意義であるである、項目1記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目10Uが-S-である、項目1~9のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目11Wが-CH2-である、項目1~10のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目12R3が、水素原子または-OCH3である、項目1~11のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目13Xが-N=、-CH=または-C-Cl=である、項目1~12のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目14式:が、である、項目1~13のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目15式:が、である、項目1~13のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目16Qが単結合または置換基を有していてもよいフェニレンである、項目1~15のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目17R1が置換基を有していてもよい低級アルキル、およびR2が水素原子である、項目16記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目18R1が水素原子、およびR2が置換基を有していてもよい低級アルキルである、項目16記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目19R1およびR2がそれぞれ独立して低級アルキルである、項目16記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目20mが0である、項目17記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目21項目1~18のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。項目22抗菌作用を有する、項目20に記載の医薬組成物。項目23項目1~20のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、感染症の治療方法。項目24感染症の治療のための、項目1~20のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。項目25感染症治療剤の製造のための項目1~20のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物の使用。本発明は、別の態様として以下の発明も提供する。式Iにおいて、以下の化合物B-1、B-2およびB-3:を除いた項目1~18のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。本発明に係る化合物は、少なくとも以下のいずれかの特徴を有する点で医薬品として有用である。1グラム陰性菌および/またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示す。2β-ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。3多剤耐性菌、特にクラスB型のメタロ-β-ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。4基質特異性拡張型βラクタマーゼESBL産生菌に対し強い抗菌活性を示す。5既存のセフェム薬および/またはカルバペネム薬と交叉耐性を示さない。6生体内への投与後に、発熱などの副作用を示さない。本明細書における各用語は、単独または他の用語と組合わされて、以下の通り定義される。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。好ましくはフッ素、塩素、臭素であり、さらに好ましくは塩素である。低級アルキルとは、炭素数1~8、好ましくは1~6、さらに好ましくは1~4の直鎖状または分枝状のアルキルを包含し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、n-へプチル、イソヘプチル、n-オクチル等が挙げられる。低級アルキレンとは、炭素数1~8、好ましくは1~6、さらに好ましくは1~4、最も好ましくは1または2の直鎖状アルキレンを包含し、例えば、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、n-ペンチレン、n-ヘキシレン等が挙げられる。ハロ低級アルキルとは、上記低級アルキルの任意の位置で1以上の上記ハロゲンで置換されている基であり、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノブロモメチル、モノフルオロエチル、モノクロロエチル、クロロジフルオロメチル等が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル、トリクロロメチルである。置換基を有していてもよい低級アルキルの置換基としては、置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。複数の置換基群αで置換される場合、置換基群αは同一でも異なっていてもよい。置換基を有していてもよい低級アルキレンの置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルキル、ならびに置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。複数の置換基で置換される場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。置換基を有していてもよいフェニレンの置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルキル、ならびに置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。複数の置換基で置換される場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、低級アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基からなる群である。低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシイミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルスルファモイルにおける低級アルキル部分も、上記低級アルキルと同意義である。置換基を有していてもよい低級アルキルにおける置換基の好ましい態様としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。置換基を有していてもよい低級アルキルの好ましい態様としては、メチル、エチルイソプロピル、tert-ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、フェネチル、4-ヒドロキシベンジル、4-メトキシベンジル、4-カルボキシベンジル等が挙げられる。炭素環式基としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。これらはいずれも、前記1価の基のみならず2価の基例:シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレンも包含する。シクロアルキルとは炭素数3~10、好ましくは炭素数3~8、より好ましくは炭素数4~8の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。シクロアルケニルとは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に1以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。アリールとは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。非芳香族縮合炭素環式基とは、上記シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される2個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。複素環式基としては、O、SおよびNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の5~6員のヘテロアリール;インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン、テトラヒドロベンゾチエニル等の2環の縮合複素環式基;カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル等の3環の縮合複素環式基;ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジン、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル等の非芳香族複素環式基を包含する。好ましくは5~6員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。より好ましくは5~6員のヘテロアリールである。これらはいずれも、前記1価の複素環式基のみならず2価の複素環式基も包含する。置換基を有していてもよい炭素環式基、および置換基を有していてもよい複素環式基の置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルキル、および置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。置換基を有していてもよい炭素環式基、および置換基を有していてもよい複素環式基における置換基の好ましい態様としては、メチル、エチルイソプロピル、tertブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、テイキュウアルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。窒素原子を1~3個有する6員の芳香族複素環式基としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン、1,2,3-トリアジンなどが挙げられる。R1およびR2は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成の例としては、式中、各記号は項目1と同意義であるが、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは非芳香族複素環式基が挙げられ、例えば、環上に置換基群αから選択される基を有していてもよい以下の式:であるもの等が挙げられる。Eの式1~式40のいずれかから選ばれる置換基を有していてもよい環式基とは、各環式基の炭素原子上の水素原子が、置換基を有していてもよい低級アルキルもしくは置換基群αから選択される同一又は異なる1以上の基で置き換わったものを包含する。置換基の好ましい態様としては、メチル、エチルイソプロピル、tertブチル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、メチルチオ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、スルファモイル、メチルスルファモイル、低級アルキルスルファモイル、シアノ、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ピリジル、モルホリニル等が挙げられる。より好ましい態様は、無置換である。以下に式Iの各部位における例または態様を示すが、本発明の範囲は下記に記載されるものに限定されない。Xの例としては、-N=、-CH=、-C-CH3=、-C-CF3=、-C-Br=、-C-Cl=等が挙げられる。好ましくは、-N=、-CH=、および-C-Cl=である。Wの好ましい態様は-CH2-であり、Uは-CH2-、-S-もしくは-O-である。より好ましくは、Wが-CH2-、Uが-S-もしくは-O-であり、さらに好ましくは、Wが-CH2-、Uが-S-である。R1およびR2の例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-メトキシベンジル、4-カルボキシベンジル、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等が挙げられる。R1およびR2の好ましい組合せは、R1、R2が、水素原子、水素原子、メチル、水素原子、水素原子、メチル、メチル、メチル、エチル、水素原子、水素原子、エチル、エチル、エチル、フェニル、水素原子、水素原子、フェニル、カルボキシメチル、水素原子、水素原子、カルボキシメチル、カルボキシエチル、水素原子、水素原子、カルボキシエチル、ヒドロキシエチル、水素原子、水素原子、ヒドロキシルエチル、カルバモイルメチル、水素原子、水素原子、カルバモイルメチル、トリフルオロメチル、水素原子、カルボキシ、水素原子、カルバモイルエチル、水素原子、ベンジル、水素原子、4-ヒドロキシベンジル、水素原子等が挙げられる。R1およびR2は隣接原子と一緒になって置換基を有していてもよい炭素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環式基を形成している場合の好ましい態様としては、3~8員のシクロアルキル、3~8員のシクロアルケニルもしくは3~8員の非芳香族複素環式基が挙げられる。より好ましくは式:式中、各記号は項目1と同意義であるが、であるものが挙げられる。R3は水素原子、または-OCH3が好ましい。R4の例としては、水素原子、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル等が挙げられる。好ましくは、R4は水素原子、ヒドロキシ、または塩素原子である。-E-D-C=O-の例としては、以下の式1A~41A:式中、pは1~3の整数であり、nは1または2の整数であり、およびRXは置換基を有していてもよい低級アルキルであるが挙げられる。ここで、Rxの好ましい例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、ヒドロキシエチル等が挙げられる。-E-D-C=O-の好ましい態様は、以下の式1B~41B:である。-E-D-C=O-のさらに好ましい態様は、以下の式:である。式:式中、各記号は項目1と同意義であるの環Aにおける好ましい態様は、窒素原子を1~3個有する6員の芳香族複素環式基である。R4の好ましい態様は、水素原子、塩素原子またはヒドロキシである。kは、0または1が好ましい。式:式中、各記号は項目1と同意義であるのより好ましい態様は、である。式:式中、各記号は項目1と同意義であるのさらに好ましい態様は、である。Qの好ましい態様は、単結合またはフェニレンである。Qのより好ましい態様は、単結合である。式Iのセフェム骨格上の置換位置の命名は、以下のとおりとする。本明細書中における7位側鎖および3位側鎖とは、下記セフェム骨格の7位および3位に結合している基を示す。式Iのエステル体とは、好ましくは7位側鎖上および/または4位のカルボキシル基におけるエステル体を包含する。7位側鎖上のカルボキシル基におけるエステル体は、式:式中、各記号は項目1と同意義であり、Raは、カルボキシル保護基等のエステル残基を表わす。で示されるように、オキシム基の末端のカルボキシル基がエステル構造になっている化合物を意味する。該エステルは、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルを包含する。式Iの4位のカルボキシル基におけるエステル体とは、式:式中、各記号は項目1と同意義であり、Rbはカルボキシル保護基等のエステル残基を表わす。で示されるようにセフェム骨格の4位カルボキシル基がエステル構造になっている化合物を意味する。該エステルは、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルを包含する。上記のカルボキシル保護基としては、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreenJohnWileySons等に記載の方法で保護および/または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルキル例えば、メチル、エチル、t-ブチル、低級アルキルカルボニルオキシメチル例えば、ピバロイル、置換されていてもよいアラルキル例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、p-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル、シリル基t-ブチルジメチルシリル、ジフェニルt-ブチルシリル等が挙げられる。式Iの7位側鎖上のアミノ基における保護体とは、式:式中、各記号は項目1と同意義であり、Rcはアミノ保護基を表わす。で示される、環上のアミノ基が保護されている構造を意味する。該アミノ保護基は、体内で容易に代謝されてアミノになる基も包含する。上記のアミノ保護基としては、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreenJohnWileySons等に記載の方法で保護および/または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルコキシカルボニル例:t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルカノイル例:ベンゾイル、p-ニトロベンゾイル、アシル例:ホルミル、クロロアセチル等が挙げられる。式Iの塩とは、4位のカルボキシル基、7位のカルボキシル基および/またはピリドン誘導体のヒドロキシル基の水素原子が解離して、カウンターカチオンと塩を形成しているもの、7位側鎖アミノ基が無機酸や有機酸と塩を形成しているもの、ならびに3位側鎖4級アミン部位が、カウンターアニオンと塩を形成しているものを包含する。式Iの製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属Na、K等、アルカリ土類金属Mg等、有機塩基としては、プロカイン、2-フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、N-メチルグルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。本明細書中、溶媒和物とは、水または有機溶媒例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトンとの溶媒和物を意味するが、好ましくは水和物である。本発明化合物Iは、特定の異性体に限定するものではなく、以下に例示されるような全ての可能な異性体、ラセミ体および共鳴構造を包含する。例えば式Iにおける式:式中、各記号は項目1と同意義であるは、式中、各記号は項目1と同意義であるを包含する。例えば式Iにおける式:式中、各記号は項目1と同意義であるは、式中、R4は項目1と同意義であるなどの共鳴構造を包含する。本発明に係る式Iで示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。式中、X、U、Ra、Rb、Rcは、前記と同意義であり、P-は、4級アミンのカウンターアニオンであり、Kは、式:式中、各記号は前記と同意義であるを示し、式:は、3位側鎖の4級アンモニウム基部分を包含する式Iの以下の部分:式中、各記号は前記と同意義であるを示し、LGおよびYは脱離基例えば、ヒドロキシ、ハロゲンCl、Br、I、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、アシルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等を示し、Rdは水素またはカルボキシ保護基、ならびにReは水素またはアミノ保護基を示す。17位側鎖原料:化合物VIの合成第一工程:化合物IILGがヒドロキシと光延試薬の存在下、または化合物IILGがその他の脱離基と塩基水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等の存在下、N-ヒドロキシフタルイミドと反応させることにより、化合物IIIが得られる。N-ヒドロキシフタルイミドの使用量は、化合物IIに対して、通常約1~5モル、好ましくは1~2モルである。反応溶媒は、例えばエーテル類例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ハロゲン化炭化水素類例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、炭化水素類例:n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アミド類例:ホルムアミド、NN-ジメチルホルムアミド、NN-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンなど、またはそれらの混合溶媒が例示される。反応温度は通常、約-50~100°C、好ましくは約-40~50°C、より好ましくは約-30~0°Cである。第二工程:化合物IIIにN-メチルヒドラジンまたはヒドラジンを加え反応させることにより、化合物IVが得られる。N-メチルヒドラジンまたはヒドラジンの使用量は、化合物IIIに対して、約1~10モル、好ましくは1~5モル、さらに好ましくは1~2モルである。反応溶媒としては、例えばエーテル類例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エステル類例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ハロゲン化炭化水素類例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、炭化水素類例:n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アルコール類例:メタノール、エタノール、イソプロパノール、アミド類例:ホルムアミド、NN-ジメチルホルムアミド、NN-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ケトン類例:アセトン、メチルエチルケトン、ニトリル類例:MeCN、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。反応温度は通常、約0~100°C、好ましくは約0~50°C、より好ましくは約10~30°Cである。第三工程:市販または公知の方法によって得られる化合物Vに化合物IVを加え反応させることにより、化合物VIが得られる例えば、バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーBioorganicMedicinalChemistry、15巻、6716~6732頁2007年に記載。化合物IIIにN-メチルヒドラジンまたはヒドラジンを加え反応させることにより、化合物IVが得られる。反応溶媒としては、例えばエーテル類例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エステル類例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ハロゲン化炭化水素類例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、炭化水素類例:n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アルコール類例:メタノール、エタノール、イソプロパノール、アミド類例:ホルムアミド、NN-ジメチルホルムアミド、NN-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ケトン類例:アセトン、メチルエチルケトン、ニトリル類例:MeCN、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。反応温度は通常、約0~100°C、好ましくは約0~50°C、より好ましくは約10~30°Cである。27位アミド化および3位側鎖形成;化合物Xの合成第四工程7位アミド化反応:市販または文献例:特開昭60-231684、特開昭62-149682などに記載の方法に準じて合成される化合物VIIおよび化合物VIを反応させることにより、化合物IXが得られる。この場合、好ましくは、RaおよびRbはカルボキシ保護基、Rcはアミノ保護基、RdおよびReは水素である。化合物VIの使用量は、化合物VII1モルに対して通常、約1~5モル、好ましくは1~2モルである。反応溶媒としては、例えばエーテル類例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エステル類例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ハロゲン化炭化水素類例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、炭化水素類例:n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アミド類例:ホルムアミド、NN-ジメチルホルムアミド、NN-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ケトン類例:アセトン、メチルエチルケトン、ニトリル類例:MeCN、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。反応温度は通常、約-40~80°C、好ましくは約-20~50°C、より好ましくは約-10~30°Cである。上記アミド化反応は、カルボキシル部分を反応性誘導体例:無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステルに変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属、アルカリ土類金属などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、tert-ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル、p-ニトロフェニルエステル、24-ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステルなどが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、1-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩WSCDHCl、NN’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、NN’-カルボニルジイミダゾール、NN’-チオカルボニルジイミダゾール、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-12-ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン、2-クロロピリジニウムメチルアイオダイド、2-フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。第五工程3位側鎖形成反応:化合物IXと対応する3級アミンを反応させることにより化合物Xが得られる。この場合、好ましくは、RaおよびRbはカルボキシ保護基であり、Rcはアミノ保護基である。対応する3級アミンの使用量は、化合物IX1モルに対して通常1~5モル、好ましくは1~2モルである。反応溶媒としては、例えばエーテル類例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エステル類例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ハロゲン化炭化水素類例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、炭化水素類例:n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アミド類例:ホルムアミド、NN-ジメチルホルムアミド、NN-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ケトン類例:アセトン、メチルエチルケトン、ニトリル類例:MeCN、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。反応温度は、通常、-20~60°C、好ましくは-10~40°C、より好ましくは0~20°Cである。また、化合物XにおいてU=Sである化合物は、化合物XにおいてU=SOを還元することにより得ることができる。還元剤としては、ヨウ化カリウム-アセチルクロライド等が挙げられる。33位側鎖形成および7位アミド化;化合物Xの合成第六工程3位側鎖形成反応:化合物VIIと対応する3級アミンを反応させることにより化合物VIIIが得られる。この場合、好ましくは、Rbはカルボキシ保護基であり、Reはアミノ保護基である。対応する3級アミンの使用量は、化合物VIII1モルに対して通常1~5モル、好ましくは1~2モルである。反応溶媒としては、例えばエーテル類例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エステル類例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ハロゲン化炭化水素類例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、炭化水素類例:n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アミド類例:ホルムアミド、NN-ジメチルホルムアミド、NN-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ケトン類例:アセトン、メチルエチルケトン、ニトリル類例:MeCN、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。反応温度は、通常、-20~60°C、好ましくは-10~40°C、より好ましくは0~20°Cである。なお、第五工程および第六工程の3位側鎖形成反応において用いる3級アミン部分項目1の置換基Eに対応するは、いずれも市販の試薬、公知の方法および/または本明細書に記載の方法によって得ることができる。第七工程7位アミド化反応:化合物VIIIおよび化合物VIを反応させることにより、化合物Xが得られる。この場合、好ましくは、RaおよびRbはカルボキシ保護基、Rcはアミノ保護基、RdおよびReは水素である。化合物VIの使用量は、化合物VIII1モルに対して通常、約1~5モル、好ましくは1~2モルである。反応溶媒としては、例えばエーテル類例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エステル類例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ハロゲン化炭化水素類例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、炭化水素類例:n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アミド類例:ホルムアミド、NN-ジメチルホルムアミド、NN-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ケトン類例:アセトン、メチルエチルケトン、ニトリル類例:MeCN、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。反応温度は通常、約-40~80°C、好ましくは約-20~50°C、より好ましくは約-10~30°Cである。上記アミド化反応は、カルボキシル部分を反応性誘導体例:無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステルに変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属、アルカリ土類金属などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、tert-ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル、p-ニトロフェニルエステル、24-ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステルなどが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、1-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩WSCDHCl、NN’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、NN’-カルボニルジイミダゾール、NN’-チオカルボニルジイミダゾール、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-12-ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン、2-クロロピリジニウムメチルアイオダイド、2-フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。また、化合物VIIにおいてU=Oである化合物は、化合物XにおいてU=Oを用いることにより得ることができる。4脱保護反応第八工程:化合物Xを当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより化合物Iが得られる。反応溶媒としては、例えばエーテル類例:アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エステル類例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、ハロゲン化炭化水素類例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、炭化水素類例:n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、アミド類例:ホルムアミド、NN-ジメチルホルムアミド、NN-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ケトン類例:アセトン、メチルエチルケトン、ニトリル類例:MeCN、プロピオニトリル、ニトロ類例:ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、2種以上を混合して使用してもよい。反応温度は通常、約-30~100°C、好ましくは約0~50°C、より好ましくは約0~10°Cである。触媒としては、ルイス酸例:AlCl3、SnCl4、TiCl4、プロトン酸例:HCl、HBr、H2SO4、HCOOH等が使用できる。なお得られた化合物Iを更に化学修飾してエステル体、もしくはその7位のチアゾール環上のアミノにおける保護体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を合成することもできる。本発明化合物はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人を含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、日和見感染等の予防又は治療のために使用され得る。本発明化合物は、特にグラム陰性菌、好ましくは、腸内細菌科のグラム陰性菌大腸菌、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクター、シトロバクター、モルガネラ、プロビデンシア、プロテウス等、呼吸器に定着するグラム陰性菌ヘモフィルス、モラキセラ等およびブドウ糖非発酵のグラム陰性菌緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス、ステノトロフォモナス、バークホルデリア、アシネトバクター等に対して高い抗菌活性を示す。これらのグラム陰性菌が産生するクラスA、B、CおよびDに属するβ-ラクタマーゼに安定であり、ESBL産生菌などの各種β-ラクタム薬耐性グラム陰性菌に高い抗菌活性を有する。特にIMP型、VIM型,L-1型などを含むクラスBに属するメタロ-β-ラクタマーゼに対しても極めて安定であるので、セフェムやカルバペネムを含む各種β-ラクタム薬耐性グラム陰性菌に対しても有効である。また本発明化合物は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌MRSA、ペニシリン耐性肺炎ブドウ球菌PRSP等を含むグラム陽性菌に対しても抗菌活性を有している。さらに好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および/または組織移行性が顕著である等の特徴も有している。また好ましい化合物は副作用の点で安全である。また好ましい化合物は、水溶性が高く、特に注射薬として好適である。化合物Iは、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与できるが、好ましくは注射剤として投与される。投与量は、通常、患者または動物の体重1kg当たり、約0.1~100mg/日、好ましくは約0.5~50mg/日を、所望により1日2~4回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食塩水などであり、またpH調節のための塩基等を使用してもよい。カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の担体は、公知の賦形剤、結合剤、滑沢剤等である。以下に、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例中、各略語の意味は以下の通りである。ODS:オクタドデシルシリルMeCN:アセトニトリルWSCDHCl:N-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩Me:メチルEt:エチルPr:プロピルPh:フェニルPMB:パラメトキシベンジルt-Bu:tert-ブチルi-Pr:イソプロピルBoc:tert-ブトキシカルボニルBH:ベンズヒドリルMs:メタンスルホニルTrt:トリチルTBS:tert-ブチルジメチルシリルBn:ベンジル実施例1化合物I-1の合成工程1:化合物1a→化合物1b氷冷中のテトラヒドロフランにリチウムアルミニウムヒドリド、1aを順に加えた。45分間加熱還流し、反応液を氷浴中にて冷却した。硫酸ナトリウム10水和物を発泡が収まるまで加えた後、無水硫酸ナトリウムを加えて室温で1時間攪拌した。セライト濾過によって不溶物を濾去し、濾液を濃縮、乾燥して化合物1bを無色の液体として得た。1HNMRδ136243291工程2:化合物1c→化合物1d亜塩素酸ナトリウムを水に溶解させ氷冷下、アミド硫酸、化合物1cのメタノール溶液を加えた後、同温で3時間攪拌した。反応液を水で希釈し、不溶物を濾過し、イソプロパノール/ジエチルエーテルで洗浄した。濾取物を減圧下乾燥し化合物1dを得た。1HNMRδ376490692697750833工程3:化合物1d→化合物1e化合物1dのエタノール溶液に28アンモニア水を加えた。室温で12時間攪拌した後、終夜室温で静置した。溶媒を減圧留去し、水を加えた。pHを1規定塩酸によって25に調製し、析出した不溶物を濾取した。濾取物を減圧乾燥して化合物1eを得た。1HNMRδ375509694718737790工程4:化合物1e→化合物1f化合物1eのN,N-ジメチルホルムアミド溶液に氷冷攪拌下、N-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩と1ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えた。室温で1時間攪拌した後に、再度氷冷し、化合物1bのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を5分間かけて加えた。同温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を冷水に注加し、20炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHを10に調整した。析出物を濾取し、減圧乾燥することによって化合物1fを得た。1HNMRδ090234263333472652695698762789工程5:化合物1g→化合物I-1化合物1gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、化合物1f、臭化ナトリウムを氷冷下加えた。反応液を15°Cの水浴中で3時間攪拌し、N,N-ジメチルホルムアミドを加えた後、40°Cに冷却した。40°C下、三臭化リンを加えて同温で1時間攪拌した。反応液を5食塩水に注加し、15分間攪拌した後、析出物を濾取した。濾取物は減圧乾燥して淡茶色の固体を得た。この固体の塩化メチレン溶液を氷冷攪拌下のアニソールを含むトリフルオロ酢酸溶液に加えた。この反応液を室温で15時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。この際、水浴の温度は25°C以下とした。残渣を氷冷攪拌下のジイソプロピルエーテルに注加し、析出物を濾取した。この固体を乾燥した後、重曹水で溶解してODSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した目的物を含む分画を減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥することによって化合物I1を粉末として得た。1HNMRδ152153192336349384391459534588709770元素分析C30H33N9Na2O10S287H2O計算値:C3796H521N1313S780Na451実験値:C3707H537N1332S678Na486実施例2化合物I-2の合成工程1:化合物2a→化合物I-2化合物2aを用いて実施例1と同様な操作により、化合物I2を得た。1HNMRδ148150192336349385391457534586696709772元素分析C31H35N8NaO10S261H2O04NaHCO3計算値:C4138H533N1255S729Na368実験値:C4143H527N1231S705Na354実施例3化合物I-3の合成工程1:化合物3a→化合物3c化合物3aのエタノール溶液に化合物3bを加え、20時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をクロロホルムで希釈した後、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、得られた残渣に酢酸イソプロピルを加えて析出した固体を濾取、乾燥することにより化合物3cを得た。1HNMRδ122291344522641666698726739工程2:化合物3d→化合物I-3化合物3dのN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、化合物3cを氷冷下加えた。反応液を15°Cの水浴中で3時間攪拌し、N,N-ジメチルホルムアミドを加えた後、40°Cに冷却した。40°C下、三臭化リンを加えて同温で1時間攪拌した。反応液を5食塩水に注加し、15分間攪拌した後、析出物を濾取した。濾取物は減圧乾燥して淡茶色の固体を得た。この固体の塩化メチレン溶液にアニソールを加え、40°Cに冷却した。この溶液に同温下、塩化アルミニウムを加え、室温で3時間攪拌した。反応液を氷冷攪拌下の水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル混液に注加し、水層を分離した。有機層を水/アセトニトリル希塩酸混液で抽出し、合わせた水層にHP20SSを加えて20mLまで濃縮した。濃縮した懸濁液をHP20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した目的物を含む分画を減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥することによって化合物I3を粉末として得た。1HNMRδ148149190338349381410458534580670692730758元素分析C30H35N7O10S293H2O計算値:C4117H552N1154S821実験値:C4145H621N1128S738実施例4化合物I-4の合成工程3:化合物4a→化合物4b化合物4aのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を0度に冷却しN-2-アミノエチル-ピロリジン、N-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去したのち、HP20SSカラムクロマトグラフィーに付した。水-アセトニトリルで溶離した目的物を含む分画を減圧下濃縮することによって化合物4bを得た。1HNMRδ166170240260310380375515692700737739744811843850工程4:化合物4c化合物4b→化合物4d→化合物I-4化合物4cのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を0°Cに冷却した後、化合物4bを加え室温で1時間撹拌した。反応液をN,N-ジメチルホルムアミドで希釈した後、40°Cに冷却し、三臭化リンを加え、1時間撹拌した。反応液を冷却した5食塩水に注加し析出した固体を濾取し、水で洗浄後、風乾し化合物4dを得た。化合物4dを塩化メチレンとアニソールに溶解し、40°Cに冷却した。2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液34mLを加え0°Cで50分間攪拌した。反応液に2規定塩酸水、アセトニトリルおよびジエチルエーテルを加えた。分取した水層をジエチルエーテルで洗い、減圧濃縮した後、ODSカラムクロマトグラフィーに付した。アセトニトリル-水で溶離した所望の化合物を含む分画を減圧下濃縮した。濃縮液に7重曹水を加え、再度ODSカラムクロマトグラフィーに付した。アセトニトリル-水で溶離した所望の化合物を含む分画を減圧下濃縮した。濃縮液をさらにODSカラムクロマトグラフィーに付した。アセトニトリル-002規定塩酸水で溶離した所望の化合物を含む分画を減圧下濃縮した。濃縮液をさらにODSカラムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル-水で溶離した。所望の化合物を含む分画に、002規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH6にしてナトリウム塩にした。得られた溶液を減圧下濃縮後、凍結乾燥し、化合物I4を白色の粉末として得た。収量699mg1HNMRδ147148200215340418534585694701774元素分析C29H33N8O10S2Na78H2O計算値:C3936H542N1273S761Na288実験値:C3952H556N1272S728Na261実施例5化合物I-5の合成工程1:化合物5a→化合物5b化合物5aにアセトニトリルを加え、Nクロロスクシンイミドを加え、80°Cで90分間撹拌した。析出した固体をろ取して、アセトニトリル、水で洗浄後、風乾する事により化合物5bを得た。収量521g1HNMRδ315370454503722750工程2:化合物5b→化合物5c化合物5bをクロロホルムに溶解させ、二酸化マンガンを加えた後3時間還流した。一晩静置後、二酸化マンガンを追加し4時間還流した。セライトろ過した後、メタノールクロロホルムを加えた後二酸化マンガンを加え、更に3時間還流した。セライトろ過し、減圧下溶媒を留去することにより化合物5cを得た。収量40g工程3:化合物5c→化合物5d化合物5cを水に懸濁させアミド硫酸を加えた。0°Cに冷却下、メタノール、亜塩素酸ナトリウムの水35mL溶液を滴下した。室温にて1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をHP20SSクロマトグラフィーに付し、水アセトニトリルにて溶離させ、所望の化合物を含むフラクションを濃縮する事により、化合物5dを得た。収量234g1HNMRδ517730750760780工程4:化合物5d→化合物5e化合物5dおよびN-2-アミノエチル-ピロリジンのN,N-ジメチルホルムアミド溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファイトトリエチルアミンを加え終夜静置した。溶媒を減圧留去した後、HP20SSカラムクロマトグラフィーを行い、アセトニトリル-水により溶出させた。所望の化合物を含むフラクションを集め濃縮する事により、化合物5eを得た。収量530mg1HNMRδ180200300400524712750790879882工程5:化合物4c化合物5e→化合物5f→化合物I-5化合物4cのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を0°Cに冷却した後、化合物5eを加え室温で2時間撹拌した。反応液をN,N-ジメチルホルムアミドで希釈した後、40°Cに冷却し、3臭化リンを加え、1時間撹拌した。反応液を予め0°Cに冷却した5食塩水に加え析出した固体を濾取し、水で洗浄後、風乾し化合物5fを得た。化合物5fを塩化メチレンとアニソールに溶解させ、40°Cに冷却した。2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液5mLを加え0°Cで50分間攪拌した。反応液に2規定塩酸水、アセトニトリルおよびジエチルエーテルを加えた。分取した水層をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下濃縮した後、HP20SSカラムクロマトグラフィーに付した。アセトニトリル-水で溶離させ所望の化合物を含むフラクションに002規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH6に調整した。得られた溶液を減圧濃縮した後凍結乾燥し、化合物I5を白色の粉末として得た。収量26mg1HNMRδ148150200220320400520528584698775元素分析C29H32ClN8O10S2Na74H2O04計算値:C3730H486Cl390N1180S739Na375実験値:C3748H505Cl376N1189S681Na342実施例6化合物I-6の合成工程1:化合物4c化合物6a→化合物6b→化合物6c化合物4aのN,N-ジメチルアセトアミド溶液に15°Cにて化合物6aのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を滴下した。室温にて2時間撹拌した後、N,N-ジメチルホルムアミドを加え40°Cに冷却した。反応液に3臭化リンを加え1時間撹拌した。反応液を予め0°Cに冷却した5亜硫酸ナトリウム水溶液に加え、析出した固体を濾取し、ろ過残渣を水に懸濁させ凍結乾燥した。得られた化合物6bを実施例4の化合物4dと同様に処理し化合物6cを得た。化合物6bを塩化メチレンとアニソールに溶解させ、40°Cに冷却した。2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液150mL300mmolを加え0°Cで50分間攪拌した。反応液に2規定塩酸水、アセトニトリルおよびジエチルエーテルを加えた。分取した水層をジエチルエーテルで洗い、減圧濃縮した後、ODSカラムクロマトグラフィーに付した。アセトニトリル-水で溶離した所望の化合物を含む分画を減圧下濃縮後、凍結乾燥し、化合物6cを白色の粉末として得た。収量484g1HNMRδ150151210240340380390411537586698工程2:化合物6c化合物6d→化合物6e化合物6dのテトラヒドロフラン溶液にトリエチルアミンを加え15°Cに冷却した後、五塩化リンを加え1時間撹拌し酸クロライドを調整した。また別途、化合物6cの水及びテトラヒドロフラン溶液にトリエチルアミンを加え0°Cに冷却しておき、その溶液に先に調製した酸クロライドを一気に加えた後0°Cにて1時間撹拌した。希塩酸を加え酸性を確認した後、HP20SSカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル-水で溶離した。002規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH6に調整しナトリウム塩にした。溶液を減圧濃縮した後凍結乾燥し、化合物6eを白色の粉末として得た。収量226mg1HNMRδ139146190220300360375504511512570580673680750工程3:化合物6e→化合物I-6トリフルオロ酢酸にアニソール038mLを加え0°Cに冷却した後、化合物6eの塩化メチレン溶液を加えた。0°Cにて1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、反応液に2規定塩酸水、アセトニトリルおよびジエチルエーテルを加えた。分取した水層をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下濃縮した後、HP20SSカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル-水で溶離した。溶液に002規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH6に調整しナトリウム塩にした。溶液を減圧下濃縮後、凍結乾燥し、化合物I6を白色の粉末として得た。収量115mg1HNMRδ150151200215340420537589699738799元素分析C29H33N8O11S2Na6H2O計算値:C3820H508N1212S729Na517実験値:C3798H489N1181S676Na485実施例7化合物I-7の合成工程1:化合物7a→化合物7c化合物7a851mg20mmolのN,N-ジメチルアセトアミド8mL溶液に、トリエチルアミン665μl48mmolを加えた後、15°Cまで冷却し、塩化メタンスルホニル187μl24mmolを加えた。15°Cで1時間攪拌した後、化合物7b303mg24mmolを加え、15°Cで35時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に5重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を5重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物7cを褐色フォームとして得た。収量373mgMS53425工程2:化合物7d化合物7c→化合物7e→化合物I-7化合物7d648mg069mmolのN,N-ジメチルアセトアミド2mL溶液を15°Cまで冷却した後、7c370mg069mmolのN,N-ジメチルアセトアミド1mL溶液を10分かけて滴下し、15°Cで75時間攪拌した。反応液にN,N-ジメチルホルムアミド16mLを加えた後、40°Cに冷却し、3臭化リンを加え、40°Cで30分間攪拌した。反応混合物を予め氷冷した5食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、残渣を水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物7eを褐色固体として得た。得られた化合物7eは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物7e全量を塩化メチレンに溶解させ、40°Cまで冷却した後、アニソール及び2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を順に加え、0°Cで45分間攪拌した。反応液に2規定塩酸水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、デカンテーションにより不溶物と上澄みを分離させた。上澄みからは水層を分取した。一方、容器に付着した不溶物に水、アセトニトリル加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層は水で抽出し、すべての水層を合わせ、HP20SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧下濃縮した。得られた混合懸濁液をODSカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物を含む分画に02規定水酸化ナトリウムを加えpH60に調整した後、ドライアイスを1片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I7を黄色粉末として得た。収量111mg1HNMRδ:143145216340426529582671691771MS73133実施例8化合物I-8の合成工程1:化合物8a→化合物8c化合物8a851mg20mmolのN,N-ジメチルアセトアミド9mL溶液に、トリエチルアミン665μl48mmol、化合物8b252mg20mmolを加えた後、氷冷下、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファイト913mg24mmolを加えた。室温で45分間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、得られた濃縮残渣に5重曹水を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を5重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧下濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物8cを褐色フォームとして得た。収量565mgMS53425工程2:化合物8d化合物8c→化合物8e→化合物I-8化合物8d102g10mmolのN,N-ジメチルアセトアミド3mL溶液に臭化ナトリウム204mg20mmolを加え、室温で30分間攪拌した。反応液を15°Cまで冷却した後、化合物8c534mg10mmolのN,N-ジメチルアセトアミド15mL溶液を10分かけて滴下し、同温にて7時間攪拌した。反応液にN,N-ジメチルホルムアミド25mLを加えた後、40°Cに冷却し、3臭化リンを加え、40°Cで30分間攪拌した。反応混合物を予め氷冷した5食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物8eを褐色固体として得た。得られた化合物8eは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物8e全量を塩化メチレンに溶解させ、40°Cまで冷却した後、アニソールと2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を順に加え、40°Cで1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、デカンテーションにより不溶物と上澄みを分離させた。上澄みからは水層を分取した。一方、容器に付着した不溶物に水、アセトニトリル加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え水層を分取した。有機層は水で抽出し、すべての水層を合わせ、HP20SS樹脂を加えた後、濃縮した。得られた混合懸濁液をODSカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物を含む分画に02規定水酸化ナトリウムを加えpH52に調整した後、溶液を減圧濃縮した。濃縮液を凍結乾燥することにより化合物I8を黄色粉末として得た。収量122mg1HNMRδ:142144229336432529580670690769MS73122元素分析:C30H33N8O10S2Na01NaHCO366H2O計算値:C4108H530N1273S729Na287実験値:C4089H519N1278S808Na302実施例9化合物I-9の合成工程1:化合物9a化合物9b→化合物9c→化合物I-9化合物9a720mg075mmolのN,N-ジメチルアセトアミド2mL溶液によう化ナトリウム225mg15mmolを加え、室温で10分間攪拌した。15°Cまで冷却した後、化合物9b534mg10mmolのN,N-ジメチルアセトアミド1mL溶液を5分かけて滴下し、室温で6時間攪拌した。反応液にN,N-ジメチルホルムアミド2mLを加えた後、40°Cに冷却し、3臭化リンを加え、40°Cで30分間攪拌した。反応混合物を予め氷冷した5食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物9cを淡橙色固体として得た。得られた化合物9cは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物9c全量を塩化メチレンに溶解させ、40°Cまで冷却した後、アニソールと2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を順に加え、0°Cで1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した後、水層を分離した。有機層を水/アセトニトリル/希塩酸混液で抽出した後、すべての水層を合わせ、HP20SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧下濃縮した。得られた混合懸濁液をODSカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物を含む分画に02規定水酸化ナトリウムを加えpH60に調整した後、ドライアイスを1片加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I9を黄色粉末として得た。収量456mg1HNMRδ779703678591537438386372347214147元素分析:C29H31N8O10S2Na015NaHCO365H2O計算値:C4032H512N1290S738Na304実験値:C4053H490N1265S752Na304実施例10化合物I-10の合成工程1:化合物10a化合物10b→化合物10c化合物10aのN,N-ジメチルアセトアミド3mL溶液にヨウ化ナトリウムを加え室温で10分間撹拌した。反応溶液を0°Cに冷却した後、化合物10bを加え、炭酸水素ナトリウムを加え、15°Cで15時間撹拌した。反応完結後、DMFを加え、40°Cに冷却し、アセチルクロリドヨウ化カリウム830mg5mmol、三臭化リンを加え1時間撹拌した。反応溶液を冷却した5亜硫酸水素ナトリウム水溶液に加え、ろ過、水洗し、風乾して化合物10cを得た。化合物10cは、精製せずに次の工程に用いた。工程2:化合物10c→化合物I-10化合物10cの塩化メチレンにアニソールを加え40°Cに冷却した。2molL塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液5mLを加え0°Cで50分間攪拌し、さらに室温で1時間撹拌した。反応液に2molLHCl水、アセトニトリルおよびジエチルエーテルを加えた。有機層を減圧濃縮した後、残渣の混合物をHP20SSカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル-水で溶離した。目的物が含まれるフラクションに02molLNaOH溶液を加えpH6にしてナトリウム塩にした。これを減圧濃縮し、その濃縮液を凍結乾燥し、化合物I10を粉末として得た。収量196mg1HNMRδ097180260340440536588685695700779元素分析:C30H33N8O10S2Na5802計算値C4150H517N1282S734Na316実験値C4140H510N1281S749Na336実施例11化合物I-11の合成工程:化合物11a化合物10b→化合物I-11化合物I11は、化合物11aおよび化合物10bから化合物I10の合成と同様の方法で得た。収量283mg1HNMRδ190420533582679680701780元素分析:C30H30N8O12S2Na270計算値C3871H476N1204S689Na494実験値C3867H478N1193S688Na467実施例12化合物I-12の合成工程1:化合物12a→化合物12b化合物12aを酢酸エチルに溶解させ、4molL塩酸/酢酸エチル溶液375mmol15mmolを加えた。ジエチルエーテルを加え、デカンテーションにより溶媒を除去した。トルエンにて共沸させ、真空乾燥により残渣物として化合物12bを得た。収量550mg1HNMRδ298299420工程2:化合物12b化合物12c→化合物12d化合物12cのDMF溶液にWSCDHClにHOBt水和物110g720mmolを加えて室温で30分間撹拌した。0°Cに冷却した後、化合物12bのDMF溶液を加え、トリエチルアミンを加えた。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル、テトラヒドロフランを加え、有機層を水および食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、化合物12dを得た。収量244g1HNMRδ18028030420508625735工程3:化合物12e化合物12d→化合物I-12化合物I12は、化合物12eおよび化合物12dから、化合物I10の合成と同様の方法で得た。収量294mg1HNMRδ149151300420537539586589682698777元素分析C30H33N8O10S2Na67計算値C4125H535N1283S734Na263実験値C4122H526N1280S748Na274実施例13化合物I-13の合成工程:化合物13a化合物13b→化合物13c→化合物I-13化合物I13は、化合物13aおよび化合物13bから、化合物I10の合成と同様の方法で得た。収量480mg1HNMRδ775697672585538408388372349339325308298246217203180151150元素分析C30H35N8O10S2Na72NaOH計算値C4037H560N1256Na309S719実験値C4029H544N1266Na320S744実施例14化合物I-14の合成工程:化合物14a化合物14b→化合物14c→化合物I-14化合物I14は、化合物14aおよび化合物14bから、化合物I10の合成と同様の方法で得た。収量560mg1HNMRδ777775696690681592583538497460450360349325287265231159139元素分析:C29H33N8O10S2Na71計算値C4010H548N1290S738Na265実験値C4004H534N1289S742Na281実施例15化合物I-15の合成工程:化合物15a化合物15b→化合物15c→化合物I-15化合物I15は、化合物15aおよび化合物15bから化合物I10の合成と同様の方法で得た。収量27mg3質量分析計算値73815実験値M173939実施例16化合物I-16の合成工程1:化合物16a→化合物16b既知化合物16a61066122をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、炭酸カリウム299g2162mmol、p-メトキシベンジルクロライド299g2162mmol、次いで、ヨウ化ナトリウム324g2162mmolを加え室温で撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物16b444g1535mmolを得た。1HNMRδ798779734689664524381381工程2:化合物16b→化合物16c→化合物16d化合物16bをテトラヒドロフラン20mLとメタノール20mLに溶解させ、2molL水酸化ナトリウム水溶液23mLを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に2molL塩酸水溶液22mLを加え、有機溶媒を減圧留去した。得られた固体をろ取し、水で洗浄し減圧下乾燥し化合物16cを得た。398g1446mmol得られた化合物16cを塩化メチレンに溶解させ、2-ピロリジン-1-イルエタンアミン0685g6mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、次いで1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を加え室温で撹拌した。反応液に水を加え、水層を2molL水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過で除去し、溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィーに付し化合物16dを得た。1HNMRδ795762735689667664523381345265258250222184177工程3:化合物16e→化合物16f→化合物I-16化合物16e0842g111mmolをN,N-ジメチルアセトアミド33mLに溶解し、化合物16d659mg1mmol、ヨウ化ナトリウム03g2mmolを加え10°Cで撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過し、減圧留去し、化合物16fを得た。化合物16fをジクロロメタン15mLに溶解し40°Cに冷却した。三臭化リン0189mL2mmolを加え、40°Cで1時間撹拌した。次いで、アニソール109mL10mol、2molL塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液5mL10mmolを加え、0°Cで撹拌した。反応液に水、ジイソプロピルエーテルを加えた。反応液にアセトニトリル、2molL塩酸を加え、析出物を溶解させた後、水層を分離した。有機層を水/アセトニトリル/希塩酸混液で抽出し、合わせた水層にHP20SSを加えて濃縮した。濃縮した懸濁液をHP20SS/ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した目的物を含む分画に02molL水酸化ナトリウム水溶液を用いてNa塩とし、減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥することによって化合物I16を粉末として得た。収量178mg241HNMRδ862804707694584576540529479399347221155144元素分析:計算値C3993H550N1285S735Na264実験値C3991H522N1280S739Na292実施例17化合物I-17の合成工程1:化合物17a化合物17b→化合物17c化合物17a及び化合物17bを用い、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールと1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩とジイソプロピルエチルアミンを反応させた。化合物を含む溶液を、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物17cを得た。収量143g1HNMRδ837755729690685652641615510495375374370293211200169160156工程2:化合物17d化合物17c→化合物I-17化合物17d及び化合物17c602mg1100mmolを用い、上記と同様にして化合物I17を合成した。収量2212mg1HNMRδ778710698589538463425410394351310281270259236225219152150元素分析C31H35N8O10S2Na84計算値C4055H569N1220S699Na250実験値C4059H562N1205S680Na257実施例18化合物I-18の合成工程:化合物18a化合物17c→化合物I-18化合物18a及び化合物17cを用い、上記と同様にして化合物I18を合成した。収量2681mg1HNMRδ776708699584534498461424413389350310279271259232224218元素分析C31H321N8O12S2Na1992計算値C3790H518N1141S653Na445実験値C3814H520N1116S638Na446実施例19化合物I-19の合成工程1:化合物19a化合物19b→化合物19c化合物19cは、化合物19aから、上記の方法と同様にして得た。収量0122g681HNMRδ814752725710707699677671519377305162工程2:化合物19d化合物19c→化合物19e→化合物I-19化合物I19は、化合物19dおよび化合物19cから、上記の方法と同様にして得た。収量0021gHPLC純度971MS747181HNMRδ948778776731683677671589584524520483337218203145143実施例20化合物I-20の合成工程1:化合物20a→化合物20b化合物20aのN,N-ジメチルホルムアミド20mL溶液に、氷冷下イミダゾールとtert-ブチルジメチルシリルクロライドを加えて攪拌した。室温終夜で静置した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に水、酢酸エチルを加えた。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を濃縮しメタノールで再結晶をして化合物20bを得た。収量234g1HNMRδ018094712765121127工程2:化合物20c→化合物20d化合物20cのジクロロメタン溶液に、氷冷下、二炭酸ジ-tert-ブチルのジクロロメタン溶液を加えた。室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物20dを得た。収量183g1HNMRδ146181211255302405127工程3:化合物20e化合物20d→化合物20g→化合物I-20化合物20gは、化合物20eおよび化合物20dから、上記と同様の方法で得た。化合物20bのN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、氷冷下、N-メチルモルホリン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、WSCDHClを加えた。反応液を室温で30分間攪拌した後、化合物20gを氷冷下加えた。反応液を氷冷下2時間半攪拌した後、反応液をジエチルエーテルの中に注いだ。析出した固体を濾取し、アセトニトリル、希塩酸の混液に溶解させ、HP20SSを加えて20mLまで濃縮した。残渣をHP20SS逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥することによって化合物I20を得た。1HNMRδ153155201245340385380435536586707739実施例21化合物I-21の合成工程:化合物21a→化合物I-21化合物21a0627g0663mmolを上記の方法と同様に処理することで、化合物I21を得た。収量0086gMS777201HNMRδ768766701671664585582535531498494440435394349274270239222実施例22化合物I-22の合成工程1:化合物22a化合物22b→化合物22c化合物22aと化合物22bを用い、上記の方法と同様に処理することで、化合物22cを得た。収量0895g1HNMRδ813811744722712707699676675577575518439413410377318144工程2:化合物22d→化合物22f→化合物I-22化合物22d0637g0800mmolを上記の方法と同様に処理することで、化合物I22を得た。収量0075gMS747251HNMRδ766764698698666663590587538536421343237223151150実施例23化合物I-23の合成工程:化合物23a→化合物23c→化合物I-23化合物23a0757g0800mmolを上記の方法と同様に処理することで、化合物I23を得た。収量0035gMS777171HNMRδ766763702664585582537533496490423342274270239224実施例24化合物I-24の合成工程:化合物24a→化合物24c→化合物I-24化合物24a0946g100mmolを上記の方法と同様に処理することで、化合物I24を得た。収量0097g1HNMRδ954952864792747729727681571508484473382268178174元素分析:C31H34N8O12S259計算値C4226H524N1272S728実験値C4220H513N1285S737実施例25化合物I-25の合成工程:化合物25a→化合物25c→化合物I-25化合物25a0762g0800mmolを上記の方法と同様に処理することで、化合物I25を得た。収量0025g1HNMRδ948863796793748743729726675580575512510484471444384320185171095元素分析:C31H36N8O10S26602計算値C4253H567N1280S733Cl081実験値C4247H542N1227S753Cl074実施例26化合物I-26の合成工程:化合物26a→化合物26c→化合物I-26化合物26a0852g0900mmolを上記と同様に処理することで、化合物I26を得た。収量0093gMS749121HNMRδ777709700585581536533500495416395352278266223207実施例27化合物I-27の合成工程:化合物27a→化合物27c→化合物I-27化合物27a0762g0800mmolを上記の方法と同様に処理することで、化合物I27を得た。収量0192gMS719171HNMRδ777709699588537453412400348224220192182097実施例28化合物I-28の合成工程:化合物28a化合物28b→化合物28c→化合物I-28化合物28a952mg10mmolと化合物28b548mg10mmolから上記の方法と同様にして化合物I28を白色粉末として得た。収量125mg1HNMRδ098183192221244258271280310349393410424453462537589700709777MS74534元素分析:C31H35N8O10S2Na62H2O計算値:C4238H544N1276S730Na262実験値:C4232H522N1274S726Na278実施例29化合物I-29の合成工程1:化合物29a化合物29b→化合物29c化合物29b137g30mmolのN,N-ジメチルホルムアミド14mL溶液に1ヒドロキシベンゾトリアゾール486mg36mmol、WSCDHCl633mg33mmol、化合物29a141g66mmol、ジイソプロピルエチルアミン126mL72mmolを加え、70°Cで終夜攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で留去した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物29cを褐色粉末として得た。収量526mg1HNMRδ1692212303163834215126406917277447857861202MS58041工程2:化合物29d化合物29c→化合物I-29化合物29c290mg050mmolのN,N-ジメチルアセトアミド1mL溶液を15°Cまで冷却した後、化合物29d398mg050mmolを加え、減圧脱気した。ヨウ化ナトリウム150mg10mmolを加え、15°Cで2時間攪拌した後、冷蔵庫で終夜静置した。N,N-ジメチルホルムアミド30mLを加えた後、0°Cに冷却し、ヨウ化カリウム581mg35mmol、塩化アセチルを順に加え、0°Cで3時間攪拌した。反応混合物を氷冷した5食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物29eを黄色固体として得た。得られた化合物29eは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物29e全量をジクロロメタンに溶解させ、40°Cまで冷却した後、アニソールと2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を順に加え、0°Cで30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に付着した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画に02molL水酸化ナトリウム水溶液を加えpH60に調整した後、ドライアイス一片を加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I29を白色粉末として得た。収量61mg1HNMRδ150152221245258272280310350393410424463537589698709778元素分析:C31H35N8O11S2Na6202計算値:C4109H527N1237S708Cl078Na304実験値:C4104H529N1256S700Cl072Na324実施例30化合物I-30の合成工程:化合物30a化合物29c→化合物I-30化合物30a398mg050mmolと化合物29c290mg050mmolから上記の方法と同様にして化合物I30を淡黄色粉末として得た。収量130mg1HNMRδ208237260281311351390416434461497534584702742764MS79136元素分析:C31H32N8O13S2Na270NaHCO3計算値:C3697H456N1081S619Na643実験値:C3679H473N1138S632Na652実施例31化合物I-31の合成工程1:化合物31a化合物29b→化合物31b化合物29b915mg20mmolのN,N-ジメチルホルムアミド9mL溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール324mg24mmol、WSCDHCl422mg22mmol、化合物31a502mg44mmolを加え、70°Cで終夜攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で留去した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物31bを褐色粉末として得た。収量400mg1HNMRδ1751792552673553825116406917277447861143工程2:化合物30a化合物31b→化合物31c→化合物I-31化合物30a710mg075mmolと化合物31b415mg075mmolから上記の方法と同様にして化合物I31を橙色粉末として得た。収量70mg1HNMRδ221270273303308339364384401414497535585702741763MS76535元素分析:C29H30N8O13S2Na283計算値:C3635H490N1169S669実験値:C3629H465N1175S650実施例32化合物I―32の合成工程1:化合物32a化合物29b→化合物32b化合物29b183g40mmolのN,N-ジメチルホルムアミド18mL溶液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール649mg48mmol、WSCDHCl843mg44mmol、化合物32a123g88mmolを加え、70°Cで終夜攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で留去した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。無機物をろ過により除き、減圧濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物32bを褐色粉末として得た。収量218mg1HNMRδ1452893213835136416917277447857861153MS58041工程2:化合物29d化合物32b→化合物32c→化合物I-32化合物32b261mg045mmolのN,N-ジメチルアセトアミド1mL溶液を15°Cまで冷却した後、化合物29d358mg045mmolを加え、減圧脱気した。臭化ナトリウム93mg090mmolを加え、15°Cで2時間攪拌した後、冷蔵庫で終夜静置した。N,N-ジメチルホルムアミド30mLを加えた後、0°Cに冷却し、ヨウ化カリウム523mg315mmol、塩化アセチルを順に加え、0°Cで3時間攪拌した。反応混合物を氷冷した5食塩水にゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、水洗した後、水に懸濁させ、凍結乾燥することにより化合物32cを黄色固体として得た。得られた化合物32cは精製せずそのまま次の反応に用いた。得られた化合物32c全量をジクロロメタンに溶解させ、40°Cまで冷却した後、アニソールと2molL-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液を順に加え、0°Cで30分間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル、及び少量の水を加えて攪拌し沈殿を生成させ、デカンテーションにより上澄みを除いた。容器に付着した不溶物に希塩酸水、アセトニトリルを加えて攪拌し、完全に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加え、水層を分取した。有機層を再度水で抽出した後、すべての水層を合せHP20SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含む分画に02molL水酸化ナトリウム水溶液を加えpH60に調整した後、ドライアイス一片を加えた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I32を白色粉末として得た。収量134mg1HNMRδ150152193340353387392460536588698745775MS76133元素分析:C31H35N8O11S2Na5204計算値:C4144H507N1231S705Na354実験値:C4140H510N1255S700Na368実施例33の合成化合物I-33の合成工程:化合物30a化合物32b→化合物33a→化合物I-33化合物30a142mg015mmolと化合物32b87mg015mmolから上記の方法と同様にして化合物I33を白色粉末として得た。収量60mg1HNMRδ194271273338357384393459496532583701741768MS79128元素分析:C31H32N8O13S2Na27008計算値:C3715H459N1090S624Na626実験値:C3704H460N1126S654Na623本発明は、以下に示される式II-A、II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、II-G、II-H、II-I、II-J、II-K、II-L、II-M:において、X、K、および-E-D-が、それぞれ以下の表1~表9のX1~X3、K1~K29、ED1~ED92から選ばれる組合せの化合物も包含する。X,K,ED=、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、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