"連続発酵により化学品を製造する方法であって、a発酵槽内の培養液中で細胞を培養することにより、原料を発酵させて化学品を生成すること、b分離膜モジュールを用いて前記培養液をろ過すること、cろ過における非透過液を前記発酵槽内に保持しつつ、前記化学品を含んだ透過液を培養液から分離すること、およびd前記分離膜モジュールに液体を供給しながら、前記分離膜モジュールの中の気体線速度が0.15cm/s以上70cm/s以下になるように、前記分離膜モジュールの下部および前記発酵槽と前記分離膜モジュールとを連通する配管の少なくとも一方から気体を供給することを備える化学品の製造方法。前記dにおいて、前記気体が酸素を含有する、請求項1に記載の化学品の製造方法。前記工程dとは別に、前記発酵槽に気体を供給する工程eをさらに備え、前記工程dによる気体の供給を間欠的に行い、前記工程dによる気体の供給を行っていないときには、前記工程dによる気体の供給を行っているときよりも、前記eによる気体の供給速度を増大させる、請求項2に記載の化学品の製造方法。前記bのろ過を間欠的に行う、請求項1から3のいずれかに記載の化学品の製造方法。前記細胞が細菌である請求項1から4のいずれかに記載の化学品の製造方法。前記細菌が、エシェリシア属GenusEscherichia、プロビデンシア属GenusProvidencia、コリネバクテリウム属GenusCorynebacterium、ブレビバクテリウム属GenusBrevibacteriumまたはセラチア属GenusSerratiaのいずれかに属する細菌である請求項5に記載の化学品の製造方法。前記細菌が、エシェリシアコリEscherichiacoli、プロビデンシアレトゲリProvidenciarettgeri、コリネバクテリウムグルタミカムCorynebacteriumglutamicum、ブレビバクテリウムフラバムBrevibacteriumflavum、ブレビバクテリウムラクトファーメンタムBrevibacteriumlactofermentumまたはセラチアマルセセンスSerratiamarcescensのいずれかである請求項6に記載の化学品の製造方法。前記細胞が酵母であることを特徴とする請求項1から4のいずれかに記載の化学品の製造方法。化学品が、アミノ酸である請求項1から8のいずれかに記載の化学品の製造方法。アミノ酸が、L-スレオニン、L-リジン、L-グルタミン酸、L-トリプトファン、L-イソロイシン、L-グルタミン、L-アルギニン、L-アラニン、L-ヒスチジン、L-プロリン、L-フェニルアラニン、L-アスパラギン酸、L-チロシン、L-メチオニン、L-セリン、L-バリンまたはL-ロイシンである請求項9に記載の化学品の製造方法。化学品が有機酸である、請求項1から8のいずれかに記載の化学品の製造方法。化学品が乳酸である、請求項11に記載の化学品の製造方法。化学品がカダベリンである、請求項1から8のいずれかに記載の化学品の製造方法。特許文献7および8における分離膜の洗浄方法は、発酵終了後の培養液から発酵生産物をろ過回収する場合の多孔性分離膜洗浄方法である。このような洗浄方法を、濾過処理後に微生物または培養細胞を培養液に保持する連続発酵方法に適用した場合、培養液が希釈されるので発酵の生産性を高く維持することが困難である。また、特許文献9の技術は、対象原水の濁度が0.1~5度の河川表流水を処理する方法であり、培養液のろ過とは目詰まりの原因物質が異なることから、連続発酵における目詰まりの抑制およびろ過性能の低下の抑制には、充分な効果を発揮することができない。特許文献10では、膜面洗浄効果だけを追求した条件で気体の供給を行っており、過剰に供給された気体による発酵成績への影響および生産物のろ過分離への影響については考慮されていない。すなわち、特許文献10の技術をそのまま化学品の製造に適用することはできない。このように従来の技術では、膜分離技術を用いた連続発酵運転に対する適切なスクラビング洗浄方法について検討されておらず、膜面洗浄を行って分離膜のろ過性を維持しながら、かつ、発酵による化学品の生産性を高めるための方法が求められていた。本発明の目的は、簡便な操作方法で、長時間にわたり安定して高生産性を維持する連続発酵法による化学品の製造方法を提供することである。本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を行った結果、膜モジュールの下部、または発酵槽と膜モジュールとを連通する配管から、気体を0.15cm/s以上、70cm/sの範囲の線速度で供給することで、膜の閉塞を低減して長期間安定した膜運転を行うとともに、発酵性能を向上させられることを見出した。これにより、長期間安定した化学品の生産が可能となった。本発明は上記知見に基づいて成されたものであり、以下の方法を提供する。1連続発酵により化学品を製造する方法であって、a発酵槽内の培養液中で細胞を培養することにより、原料を発酵させて化学品を生成すること、b分離膜モジュールを用いて前記培養液をろ過すること、cろ過における非透過液を前記発酵槽内に保持しつつ、前記化学品を含んだ透過液を培養液から分離すること、およびd前記分離膜モジュールに液体を供給しながら、前記分離膜モジュールの中の気体線速度が0.15cm/s以上70cm/s以下になるように、前記分離膜モジュールの下部および前記発酵槽と前記分離膜モジュールとを連通する配管の少なくとも一方から気体を供給することを備える化学品の製造方法。2前記dにおいて、前記気体が酸素を含有する、1に記載の化学品の製造方法。3前記工程dとは別に、前記発酵槽に気体を供給する工程eをさらに備え、前記工程dによる気体の供給を間欠的に行い、前記工程dによる気体の供給を行っていないときには、前記工程dによる気体の供給を行っているときよりも、前記eによる気体の供給速度を増大させる、2に記載の化学品の製造方法。4前記bのろ過を間欠的に行う、1から3のいずれかに記載の化学品の製造方法。5前記細胞が細菌である1から4のいずれかに記載の化学品の製造方法。6前記細菌が、エシェリシア属GenusEscherichia、プロビデンシア属GenusProvidencia、コリネバクテリウム属GenusCorynebacterium、ブレビバクテリウム属GenusBrevibacteriumまたはセラチア属GenusSerratiaのいずれかに属する細菌である5に記載の化学品の製造方法。7前記細菌が、エシェリシアコリEscherichiacoli、プロビデンシアレトゲリProvidenciarettgeri、コリネバクテリウムグルタミカムCorynebacteriumglutamicum、ブレビバクテリウムフラバムBrevibacteriumflavum、ブレビバクテリウムラクトファーメンタムBrevibacteriumlactofermentumまたはセラチアマルセセンスSerratiamarcescensのいずれかである6に記載の化学品の製造方法。8前記細胞が酵母であることを特徴とする1から4のいずれかに記載の化学品の製造方法。9化学品が、アミノ酸である1から8のいずれかに記載の化学品の製造方法。10アミノ酸が、L-スレオニン、L-リジン、L-グルタミン酸、L-トリプトファン、L-イソロイシン、L-グルタミン、L-アルギニン、L-アラニン、L-ヒスチジン、L-プロリン、L-フェニルアラニン、L-アスパラギン酸、L-チロシン、L-メチオニン、L-セリン、L-バリンまたはL-ロイシンである9に記載の化学品の製造方法。11化学品が有機酸である、1から8のいずれかに記載の化学品の製造方法。12化学品が乳酸である、11に記載の化学品の製造方法。13化学品がカダベリンである、1から8のいずれかに記載の化学品の製造方法。本発明によって、分離膜のろ過性を長時間にわたり安定させることが可能となり、かつ、発酵成績を高めることが可能となり、更には発酵系の外部から発酵系の内部へ、培養に必要とした微生物以外の雑菌による汚染が起きる可能性を低下させることが可能となり、広く発酵工業において、発酵生産物である化学品を低コストで安定に生産することが可能となる。1.連続発酵装置連続発酵装置の一例について、図1を参照して説明する。図1は、本実施形態の連続発酵装置の概略側面図である。図1に示すように、連続発酵装置100は、発酵槽1、分離膜モジュール2、および発酵槽1と分離膜モジュール2とを接続する配管を備えている。発酵槽1と分離膜モジュール2とは、接続されることで循環系を形成している。発酵槽1は、その内部に培養液が入れられるように構成されている。具体的には、発酵槽1は、耐圧性、耐熱性および耐汚れ性に優れる材質で作られる。発酵槽1には、円筒型、多角筒型など様々な形状が適用可能である。発酵槽1は、発酵原料、細胞、その他発酵に必要な固体、液体または気体を注入して撹拌することができ、必要に応じて滅菌でき、さらに密閉することが可能な形状を備えればよい。培養液の撹拌効率の観点からは、発酵槽1は円筒型であることが好ましい。発酵槽1内は、発酵槽1の外部から発酵槽内部に雑菌が入り増殖することを防ぐため、加圧状態に維持されることが好ましい。発酵槽1内の気圧を管理するために、後述の発酵槽圧力計23等の機構が設けられる。分離膜モジュール2は、多数の中空糸膜または平膜等の分離膜を備える。分離膜モジュールの詳細については、後述する。連続発酵装置100は、制御装置28を備える。制御装置28は、各種の演算を行うことができる。また制御装置28は、各種センサの検知結果、使用者の入力、および各種設定に基づいて、連続発酵装置100内の各部の動作を制御する。連続発酵装置100はさらに、発酵槽気体供給装置21、発酵槽圧力調整バルブ22、発酵槽圧力計23、温度制御部3、撹拌装置4、pH制御部5、レベル制御部6を発酵工程に主に関与する機構として備える。発酵槽気体供給装置21は、発酵槽1内に気体を供給する。供給された気体は、回収され、再び発酵槽気体供給装置21により発酵槽1内に供給されてもよい。発酵槽圧力調整バルブ22は、制御装置28の制御に基づいて、発酵槽圧力計23が検出した発酵槽1内の気圧が上限に達すると発酵槽1内の空気を外部に放出する。こうして、発酵槽1内の圧力が適切に保たれる。なお、雑菌混入を抑制するために、発酵槽1内の圧力は、外気圧よりも高く保たれることが好ましい。温度制御部3は、温度センサおよび温度調整部を備える。温度センサは発酵槽1内の培養液の温度を検知する。温度センサによる検知結果が一定の範囲を示すように、制御装置28による制御を受けて、温度調整部が動作する。こうして、発酵槽1内の温度が一定に維持されることで、発酵または細胞の増殖に適した温度環境が維持される。温度調整部は、加熱および冷却の一方又は両方の機能を有することができる。撹拌装置4は、発酵槽1内の培養液を撹拌することで、適切な発酵環境を維持する。pH制御部5は、pHセンサ51および中和剤供給ポンプ10を備える。pHセンサ51は発酵槽1内の培養液のpHを検知する。中和剤供給ポンプ10は中和剤槽と発酵槽1とを接続する配管上に設置されており、中和剤を発酵槽1内に添加する。中和剤供給ポンプ10は、制御装置28の制御に基づいて、pHセンサ51の検知結果が所定の範囲を示すように動作する。なお、中和剤としては酸およびアルカリが用いられる。レベル制御部6は、レベルセンサ61および培地供給ポンプ9を備える。培地供給ポンプ9は、培地槽と発酵槽1とを接続する配管上に配置される。制御装置28の制御に基づいて、発酵槽1内の培養液の液面が所定の下限を下回ったことをレベルセンサ61の検知結果が示すと、発酵槽1へ培地を供給するように培地供給ポンプ9が稼働し、液面が上限に達したことを示すと、培地供給ポンプ9の動作を停止させる。こうして、発酵槽1内の培養液量が適切に保たれる。連続発酵装置100は、発酵槽1と分離膜モジュール2との間で培養液を循環させる循環系を備える。具体的には、連続発酵装置100は、発酵槽1と分離膜モジュール2の一次側とを連通する管81、および分離膜モジュール2の分離膜を透過しなかった濃縮液を発酵槽1に戻す管82を備える。なお、本実施形態では、管81は分離膜モジュール2の下部に接続されているので、分離膜モジュール2には下部から培養液が供給される。発酵槽1から分離膜モジュール2に培養液を供給する管81上には、循環ポンプ8が配置される。循環ポンプ8は、発酵槽1から分離膜モジュール2に向かって培養液を送るように稼働する。また、連続発酵装置100は、分離膜モジュール2に接続され、ろ液つまり透過液を装置外に排出する管83を備える。この管83上には、ろ過ポンプ11が設けられると共に、ろ過ポンプと分離膜モジュール2との間にはろ過バルブ12が設けられる。連続発酵装置100は、分離膜モジュール2を逆圧洗浄する構成を備える。逆圧洗浄とは、分離膜の二次側から一次側に洗浄用液体以下、洗浄液と称することがある。を通すことによって、分離膜を洗浄することである。連続発酵装置100は、洗浄液を収容する洗浄液槽、洗浄液槽と分離膜モジュール2との二次側とを接続する管84、管84上に設けられた洗浄ポンプ13、洗浄ポンプ13と分離膜モジュール2との間に設けられた洗浄バルブ14を備える。洗浄ポンプ13により、洗浄液が分離膜モジュール2に向けて送られる。管84には、圧力計、流量計、滅菌用装置、滅菌用フィルタなどを設置されていてもよい。差圧制御部7は、分離膜モジュール2の膜間差圧TPDTransmembranePressureDifferenceを検知することができる。つまり、分離膜モジュール2の一次側培養液が供給される側と二次側透過液すなわちろ液が排出される側との間での差圧を検知する。さらに、連続発酵装置100は、スクラビングscrubbingに関与する構成を備える。スクラビングとは、分離膜モジュールの1次側に気体を供給することで、その気体が分離膜モジュール内を通過する際に発生する液体及び気体の揺れによって、分離膜の表面に付着している物質を分離膜の表面から除去する洗浄方法である。連続発酵装置100では、特に、分離膜モジュール2に対して、分離膜モジュール2の下部、および発酵槽1と分離膜モジュール2とを連通する配管81の少なくとも一方から気体が供給される。特に、スクラビングに関与する構成として、気体供給源、気体供給口、および気体供給源からの気体の供給速度を調整することのできる機構が設けられる。具体的には、連続発酵装置100は、モジュール気体供給制御バルブ15、モジュールスクラビング気体供給装置16、配管気体供給制御バルブ17、配管スクラビング気体供給装置18、ポンプ前配管気体供給制御バルブ19、ポンプ前配管スクラビング気体供給装置20を備える。ただし、モジュールスクラビング気体供給装置16、配管スクラビング気体供給装置18、およびポンプ前配管スクラビング気体供給装置20のうち、少なくともいずれか1つの気体供給源が設けられていればよい。つまり、これらの装置のうち1つのみ、2つのみ、または3つ全部が設けられた構成が、本発明の実施の形態に含まれる。モジュール気体供給制御バルブ15、配管気体供給制御バルブ17、ポンプ前配管気体供給制御バルブ19は、それぞれ、モジュールスクラビング気体供給装置16、配管スクラビング気体供給装置18、ポンプ前配管スクラビング気体供給装置20と対を形成する部材である。モジュールスクラビング気体供給装置16は、分離膜モジュール2に対して、分離膜の一次側に、つまり培養液が供給される側に、管86を介して接続される。管86は、分離膜モジュール2に培養液を供給する管81とは異なる管である。つまり、モジュールスクラビング気体供給装置16は、培養液の供給路とは別の流路により、分離膜モジュール2に直接接続される。また、管86は分離膜モジュール2の下部に接続されている。本書において下部とは、分離膜モジュールの底部であってもよいし、底面から分離膜モジュールの高さの1/3までの範囲を指すしてもよい。管86を介して、モジュールスクラビング気体供給装置16は、気体を分離膜モジュール2の下部から送り込むことができる。モジュール気体供給制御バルブ15は、管86上に配置され、開閉することで気体の供給量を調整することができる。配管スクラビング気体供給装置18は、循環ポンプ8の下流で、管87によって、管81に接続される。配管気体供給制御バルブ17は、管87上に設けられ、開閉することで気体の供給量を調整することができる。配管スクラビング気体供給装置18は、発酵槽1と分離膜モジュール2とを連通する管81から気体を供給する。なお、管81が分離膜モジュール2の上部に接続されていれば、配管スクラビング気体供給装置18は、分離膜モジュール2の上部から気体を供給することができる。ポンプ前配管スクラビング気体供給装置20は、循環ポンプ8の上流で、管88によって、管81に接続される。ポンプ前配管気体供給制御バルブ19は、管88上に設けられ、開閉することで気体の供給量を調整することができる。ポンプ前配管スクラビング気体供給装置20は、分離膜モジュール2の下部から気体を供給すると共に、発酵槽1と分離膜モジュール2とを連通する管81から気体を供給する。なお、管81が分離膜モジュール2の上部に接続されていれば、ポンプ前配管スクラビング気体供給装置20は、分離膜モジュール2の上部から気体を供給することができる。管86~88には、発酵槽1内に雑菌が入らないように、滅菌用装置や滅菌用フィルタなどが設置されてもよい。気体供給口とは、気体を培養液または液体内に放出する部分である。気体供給口は、膜表面を洗浄できるような気泡を発生させるように形成されていることが好ましい。発生される気泡は微細気泡でもよいし粗大気泡でもよい。気泡の大きさは、分離膜の種類および散気量等の条件によって、気体供給口の形状を変えることで変更される。気体供給口は、塩化ビニル製またはステンレス製の配管に、空気吐出孔を設けることで形成されていてもよいし、多孔性のゴム、セラミック、メンブレンを用いた散気管なども使用することができる。気体供給口の大きさは、規定した量の気体が供給可能で、かつ、発酵液による詰まりが発生しない大きさであればよい。発酵系の中に雑菌が入らないように、気体供給口に滅菌用フィルタなどを設置することもできる。図1では、管86~88の2つの端部のうち、分離膜モジュール2に近い側の端部に、気体供給口が設けられている。言い換えると、管86~88は、気体供給源から気体供給口までを繋ぐ管である。このように、図1では、気体供給口は、分離膜モジュールの下部に設けられてもよいし、ポンプを用いて発酵槽から分離膜モジュールへ培養液を供給する構成では、発酵槽とポンプの間、またはポンプと分離膜モジュールの間のいずれに設けられてもよい。また、スクラビングにより供給される気体の線速度を測定する機構の例として、図1には、流量計91、92および93が示される。流量計91は、管86に設けられ、管86内を通過する気体の流量を測定することができる。流量計91は、モジュールスクラビング気体供給装置16により供給される気体の線速度の測定に利用される。また、流量計92は、管87に設けられ、管87内を通過する気体の流量を測定することができる。流量計92は、配管スクラビング気体供給装置18により供給される気体の線速度の測定に利用される。また、流量計93は、管88に設けられ、管88内を通過する気体の流量を測定することができる。流量計93は、ポンプ前配管スクラビング気体供給装置20により供給される気体の線速度の測定に利用される。2.分離膜モジュール分離膜モジュールは、分離膜と、分離膜を収容するケースとを備える。分離膜モジュールに用いられる分離膜は、有機膜、無機膜のいずれであってもよい。分離膜は、培養液のろ過に使用でき、気体による洗浄に対して耐久性を持つ膜であればよい。例えば、分離膜として、ポリフッ化ビニリデン製、ポリスルホン製、ポリエーテルスルホン製、ポリテトラフルオロエチレン製、ポリエチレン製、ポリプロピレン製、セラミックス製の膜が挙げられる。特に、発酵液による汚れが発生しにくく、かつ洗浄がしやすく、さらに気体による洗浄に対する耐久性に優れているポリフッ化ビニリデン製の分離膜が好ましい。分離膜は、発酵液の中の細胞を効果的に分離するため、平均細孔径が0001μm以上10μm未満の細孔を有する多孔性膜であることが好ましい。また、分離膜の形状は、平膜、中空糸膜などいずれの形状のものも採用することができるが、モジュール体積に比べ膜面積が広い中空糸膜が好ましい。膜の平均孔径は、ASTM:F316-86記載の方法別称:ハーフドライ法にしたがって決定される。なお、このハーフドライ法によって決定されるのは、膜の最小孔径層の平均孔径である。なお、ハーフドライ法による平均孔径の測定の標準測定条件は、以下のとおりである。使用液体:エタノール測定温度:25°C、昇圧速度:1kPa/秒平均孔径[μm]は、下記式より求まる。平均孔径[μm]=2860×表面張力mN/m/ハーフドライ空気圧力Paエタノールの25°Cにおける表面張力は21.97mN/mである日本化学会編、化学便覧基礎編改訂3版、II82頁、丸善株、1984年ので、本発明における標準測定条件の場合は、平均孔径[μm]=62834.2/ハーフドライ空気圧力Paにて求めることができる。外圧式中空糸膜の外径は、0.5mm以上3mm以下であることが望ましい。外径が0.5mm以上であることで、中空糸膜中に流れるろ過液の抵抗を比較的小さく抑えられる。また、外径が3mm以下であることで、発酵液または気体による外圧により中空糸膜がつぶれることを抑制できる。内圧式中空糸膜の内径は、0.5mm以上3mm以下が望ましい。内径が0.5mm以上であることで、中空糸膜中に流れる発酵液の抵抗を比較的小さく抑えることができる。また、内径が3mm以下であることで、膜表面積を確保することができるので、使用モジュール本数の増大を抑制することができる。分離膜モジュールのケースは、耐圧性に優れる材質で作られており、円筒型、多角筒型など、発酵液をモジュールの1次側へ供給することができる形状であれば良い。発酵液の流れやハンドリング製を考慮すると、ケースは円筒型であることが好ましい。3.化学品の製造方法本実施形態の製造方法は、連続発酵により化学品を製造する方法であって、以下の工程a~dを備える:a発酵槽内の培養液中で細胞を培養することにより、原料を発酵させて化学品を生成すること、b分離膜モジュールを用いて前記培養液をろ過すること、cろ過における非透過液を前記発酵槽内に保持しつつ、前記化学品を含んだ透過液を培養液から分離すること、d前記分離膜モジュールに液体を供給しながら、前記分離膜モジュールの中の気体線速度が0.15cm/s以上70cm/s以下になるように、前記分離膜モジュールの下部および前記発酵槽と前記分離膜モジュールとを連通する配管の少なくとも一方から気体を供給すること。各工程について、以下に説明する。なお、工程a~cは細胞の連続培養工程または連続発酵工程と言い換えられてもよい。3-1.化学品の生成工程a[細胞]本書において、細胞とは、微生物および培養細胞、ならびに真核細胞および原核細胞を包含する概念である。微生物としては、発酵工業においてよく使用されるパン酵母などの酵母;大腸菌、乳酸菌、コリネ型細菌などの細菌;糸状菌;放線菌等が用いられる。培養細胞は、多細胞生物由来の細胞であり、例えば動物細胞および昆虫細胞などが挙げられる。化学品の製造に用いられる細胞は、自然環境から単離されたものでもよく、また、突然変異や遺伝子組換えによって一部性質が改変されたものであってもよい。真核細胞は、細胞内に細胞核核と呼ばれる構造を持ち、細胞核以下、単に核と称するを有さない原核生物とは明確に区別される。化学品の製造には、真核細胞のうちで酵母を好ましく用いることができる。化学品の製造に好適な酵母としては、例えば、サッカロミセス属GenusSaccharomycesに属する酵母と、サッカロミセスセレビセSaccharomycescerevisiaeに属する酵母が挙げられる。原核細胞は、細胞内に細胞核核と呼ばれる構造をもち、細胞核核を有する真核生物とは明確に区別される。化学品の製造には、例えば、原核細胞のうちで乳酸菌を好ましく用いることができる。細胞は、目的とする化学品、原料、培養条件等に応じて選択される。L-アミノ酸を生産する細胞として、例えば、発酵工業においてよく使用される大腸菌やコリネ型細菌などの細菌が挙げられる。具体的には、L-スレオニン生産菌としては、エシェリシア属GenusEscherichia、プロビデンシア属GenusProvidencia、コリネバクテリウム属GenusCorynebacterium、ブレビバクテリウム属GenusBrevibacteriumまたはセラチア属GenusSerratiaに属する細菌等が挙げられる。この中でも特に好ましい種は、エシェリシアコリEscherichiacoli、プロビデンシアレトゲリProvidenciarettgeri、コリネバクテリウムグルタミカムCorynebacteriumglutamicum、ブレビバクテリウムフラバムBrevibacteriumflavum、ブレビバクテリウムラクトファーメンタムBrevibacteriumlactofermentumおよびセラチアマルセセンスSerratiamarcescensである。また、L-リジン生産菌としては、エシェリシア属、コリネバクテリウム属またはブレビバクテリウム属に属する細菌等が挙げられる。この中でも特に好ましい細菌は、エシェリシアコリ、コリネバクテリウムグルタミカム、ブレビバクテリウムフラバムおよびブレビバクテリウムラクトファーメンタムである。L-グルタミン酸生産菌としては、コリネバクテリウムグルタミカム、ブレビバクテリウムフラバムおよびブレビバクテリウムラクトファーメンタムが好ましい。L-トリプトファン生産菌としては、コリネバクテリウムグルタミカム、ブレビバクテリウムフラバム、ブレビバクテリウムラクトファーメンタム、バチルスサブチリスBacillussubtilis、バチルスアミロリケファシエンスBacillusamyloliquefaciensおよびエシェリシアコリ等が挙げられる。L-イソロイシン生産菌としては、コリネバクテリウムグルタミカム、ブレビバクテリウムフラバム、ブレビバクテリウムラクトファーメンタムおよびセラチアマルセセンス等が挙げられる。L-グルタミン生産菌としては、コリネバクテリウムグルタミカム、ブレビバクテリウムフラバム、ブレビバクテリウムラクトファーメンタムおよびフラボバクテリウムリゲンスFlavobacteriumrigense等が挙げられる。L-アルギニン生産菌としては、コリネバクテリウムグルタミカム、ブレビバクテリウムフラバム、セラチアマルセセンス、エシェリシアコリおよびバチルスサブチリス等が挙げられる。L-アラニン生産菌としては、ブレビバクテリウムフラバムおよびアルスロバクターオキシダンスArthrobacteroxydans等が挙げられる。L-ヒスチジン生産菌としては、コリネバクテリウムグルタミカム、ブレビバクテリウムフラバム、ブレビバクテリウムアモニアジェネスBrevibacteriumammoniagenes、セラチアマルセセンス、エシェリシアコリ、バチルスサブチリスおよびストレプトマイセスコエリコラーStreptomycescoelicolor等が挙げられる。L-プロリン生産菌としては、コリネバクテリウムグルタミカム、カルチアカテナフォルマKurthiacatenaforma、セラチアマルセセンスおよびエシェリシアコリ等が挙げられる。L-フェニルアラニン生産菌としては、コリネバクテリウムグルタミカム、ブレビバクテリウムフラバム、ブレビバクテリウムラクトファーメンタムまたはエシェリシアコリ等が挙げられる。L-アスパラギン酸生産菌としては、ブレビバクテリウムフラバム、バチルスメガテリウムBacillusmegatherium、エシェリシアコリおよびシュードモナスフルオレッセンスPseudomonasfluorescens等が挙げられる。L-チロシン生産菌としては、コリネバクテリウムグルタミカム、ブレビバクテリウムフラバム、ブレビバクテリウムラクトファーメンタムおよびエシェリシアコリ等が挙げられる。L-メチオニン生産菌としては、コリネバクテリウムグルタミカムが好ましい。セリン生産菌としては、コリネバクテリウムグルタミカム、ブレビバクテリウムフラバム、ブレビバクテリウムラクトファーメンタムおよびアルスロバクターオキシダンス等が挙げられる。L-セリン生産菌としては、コリネバクテリウムアセトアシドフィラムCorynebacteriumacetoacidophilumおよびブレビバクテリウムラクトファーメンタム等が挙げられる。L-バリン生産菌としては、ブレビバクテリウムラクトファーメンタム、セラチアマルセセンスおよびクレブシェラニューモニアKlebsiellapneumoniae等が挙げられる。L-ロイシン生産菌としては、コリネバクテリウムグルタミカム、ブレビバクテリウムラクトファーメンタムおよびセラチアマルセセンス等が挙げられる。L-アミノ酸の生産能力を持つ微生物は、自然環境から単離されたものでもよく、また、突然変異や遺伝子組換えによって一部性質が改変されたものであってもよい。一例として、特開平2-219582号公報に記載されているL-スレオニン生産性の向上したプロビデンシアレトゲリ、および特表平3-500486号公報に記載されているL-アラニン生産性の向上したコリネバクテリウムグルタミカム等が挙げられる。培養液中に含まれるL-アミノ酸の分離および精製は、従来知られているろ過、濃縮、蒸留および晶析などの方法を組み合わせて行うことができる。乳酸を製造する場合、真核細胞であれば酵母、原核細胞であれば乳酸菌を用いることが好ましい。このうち酵母は、乳酸脱水素酵素をコードする遺伝子を細胞に導入した酵母が好ましい。特に、50以上の対糖収率を示す乳酸菌が好ましく、さらには80以上の対糖収率を示す乳酸菌が好ましい。対糖収率とは、消費したグルコース量に対する乳酸の生産量の比率重量比である。乳酸菌としては、例えば、野生型株では、乳酸を合成する能力を有するラクトバチラス属GenusLactobacillus、バチラス属GenusBacillus、ペディオコッカス属GenusPediococcus、テトラゲノコッカス属GenusTetragenococcus、カルノバクテリウム属GenusCarnobacterium、バゴコッカス属GenusVagococcus、ロイコノストック属GenusLeuconostoc、オエノコッカス属GenusOenococcus、アトポビウム属GenusAtopobium、ストレプトコッカス属GenusStreptococcus、エンテロコッカス属GenusEnterococcus、ラクトコッカス属GenusLactococcusおよびスポロラクトバチルス属GenusSporolactobacillusに属する細菌が挙げられる。また、乳酸の対糖収率が高い乳酸菌、または得られる乳酸の光学純度が高い乳酸菌を選択して用いることができる。例えば、D-乳酸を選択して生産する能力を有する乳酸菌としてはスポロラクトバチルス属に属するD-乳酸生産菌が挙げられ、好ましい具体例として、スポロラクトバチルスラエボラクティカスSporolactobacilluslaevolacticusまたはスポロラクトバチルスイヌリナスSporolactobacillusinulinusが使用できる。さらに好ましくは、スポロラクトバチルスラエボラクティカスATCC23492、ATCC23493、ATCC23494、ATCC23495、ATCC23496、ATCC223549、IAM12326、IAM12327、IAM12328、IAM12329、IAM12330、IAM12331、IAM12379、DSM2315、DSM6477、DSM6510、DSM6511、DSM6763、DSM6764、DSM6771などとスポロラクトバチルスイヌリナスJCM6014などが挙げられる。また、L-乳酸の対糖収率が高い乳酸菌としては、例えば、ラクトバシラスヤマナシエンシスLactobacillusyamanashiensis、ラクトバシラスアニマリスLactobacillusanimalis、ラクトバシラスアジリスLactobacillusagilis、ラクトバシラスアビアリエスLactobacillusaviaries、ラクトバシラスカゼイLactobacilluscasei、ラクトバシラスデルブレッキLactobacillusdelbruekii、ラクトバシラスパラカゼイLactobacillusparacasei、ラクトバシラスラムノサスLactobacillusrhamnosus、ラクトバシラスルミニスLactobacillusruminis、ラクトバシラスサリバリスLactobacillussalivarius、ラクトバシラスシャーピイLactobacillussharpeae、ラクトバシラスデクストリニクスPediococcusdextrinicus、およびラクトコッカスラクティスLactococcuslactisなどが挙げられ、これらを選択して、L-乳酸の生産に用いることが可能である。また、D-乳酸を製造する場合、D-乳酸デヒドロゲナーゼ以下、DLDHともいうことがあるの酵素活性が増強された野生型株の細胞を用いることも好ましい。酵素活性を増強させる方法としては、従来知られている薬剤変異による方法も用いることができる。また、細胞に、D-乳酸デヒドロゲナーゼをコードする遺伝子を組み込むことによりD-乳酸デヒドロゲナーゼの酵素活性を増強することもできる。つまり、化学品の生成には、組換え細胞も好適に用いられる。組換え細胞を用いてD-乳酸を製造する場合、宿主細胞としては、原核細胞である大腸菌、乳酸菌、および真核細胞である酵母などが好ましく、酵母が特に好ましい。D-乳酸デヒドロゲナーゼをコードする遺伝子としては、ラクトバチルスプランタラムLactobacillusplantarum、およびペディオコッカスアシディラクティシPediococcusacidilactici、およびバシラスラエボラクティカスBacilluslaevolacticus由来の遺伝子が好ましく、バシラスラエボラクティカスBacilluslaevolacticus由来の遺伝子がさらに好ましい。また、L-乳酸を製造する場合、乳酸生産能力を人為的に付与された、あるいは乳酸生産能力を人為的に増強された細胞を用いることができる。例えば、細胞に、L-乳酸脱水素酵素遺伝子以下、L-LDHと称することがあるが導入することで、L-乳酸生産能力を付与、あるいは増強することができる。L-乳酸生産能力を付与、あるいは増強する方法としては、従来知られている薬剤変異による方法を用いることができる。細胞にL-LDHを組み込むことによりL-乳酸生産能力を増強することもできる。つまり、組換え細胞も好適に用いられる。組換え細胞を用いてL-乳酸を製造する場合、宿主細胞としては、原核細胞である大腸菌および乳酸菌;および真核細胞である酵母などが好ましい。酵母は特に好ましく用いられる。また、酵母のうちサッカロマイセス属GenusSaccharomycesに属する酵母が好ましく、サッカロマイセスセレビセSaccharomycescerevisiaeがさらに好ましい。L-LDHは、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNADHおよびピルビン酸を、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNADおよびL-乳酸に変換する活性を持つタンパク質をコードしていればよく、特定の配列には限定されない。例えば、L-LDHとして、対糖収率の高い乳酸菌由来、ほ乳類由来、またはカエル由来の遺伝子を用いることができる。ほ乳類由来の遺伝子としては、ホモサピエンスHomosapiens由来のL-LDHを好適に用いることができる。また、カエル由来の遺伝子としては、特にコモリガエル科Pipidaeに属するカエル由来のL-LDHを用いることが好ましく、コモリガエル科に属するカエルの中でも、アフリカツメガエルXenopuslaevis由来のL-LDHを好ましく用いることができる。ヒトまたはカエル由来のL-LDHには、遺伝的多型性の遺伝子、および変異誘発などによる変異型の遺伝子も含まれる。遺伝的多型性とは、遺伝子上の自然突然変異により遺伝子の塩基配列が一部変化しているものである。また、変異誘発とは、人工的に遺伝子に変異を導入することをいう。変異誘発は、例えば、部位特異的変異導入用キットMutan―Kタカラバイオ社製を用いる方法、およびランダム変異導入用キットBDDiversifyPCRRandomMutagenesisCLONTECH社製を用いる方法などにより実行される。また、ヒトまたはカエル由来のL-LDHは、NADHとピルビン酸をNADとL-乳酸に変換する活性を持つタンパク質をコードしているならば、塩基配列の一部に欠失または挿入が存在していても構わない。ピルビン酸を製造する場合について述べる。ピルビン酸を生産する細胞としては、例えば、シュードモナス属GenusPseudomonas、コリネバクテリウム属GenusCorynebacterium、エシェリシア属GenusEscherichia、アシネトバクター属GenusAcinetobacterに属する細菌が挙げられる。また、シュードモナスフルオレエセンスPseudomonasfuluorescens、シュードモナスアエロギノーサPseudomonasaeruginosa、エシェリシアコリEscherichiacoliなどの細菌がより好ましい。さらに、突然変異または遺伝子組換えによって、性質の一部が改変された細菌が用いられてもよい。例えば、酸化的リン酸化によるATP生産に直接関与するATPase遺伝子を変異、または欠失させた細菌も好ましく用いられる。またカビおよび酵母なども好ましく用いられる。例えば、サッカロミセス属GenusSaccharomyces、トルロプシス属GenusToluropusis、カンジダ属GenusCandida、またはシゾフィリウム属GenusSchizophyllumに属するカビおよび酵母を用いることができる。さらに好ましくは、サッカロミセスセレビセSaccharomycescerevisiae、サッカロミセスコプシスSaccharomycescopsis、カンジダグラブラータCandidaglabrata、カンジダリポリチカCandidalipolytica、トルロプシスグラブラータToluropusisglabrata、またはシゾフィリウムコムネSchizophyllumcommuneなどに属するカビおよび酵母を用いてピルビン酸を製造することが出来る。培養液に含まれるピルビン酸の分離および精製は、ろ過および陰イオン交換カラムを用いた方法により行うことができる。例えば、特開平6-345683に示される弱塩性イオン交換体を用いた精製法を好適に用いることができる。コハク酸を製造する場合について述べる。コハク酸を生産する細胞としては、例えば、アナエロビオスピリラムGenusAnaerobiospirillum属やアクチノバシラスGenusActinobacillus属に属する細菌を好適に利用することができる。具体的には、米国特許第5143833号明細書に記載のアナエロビオスピリラムサクシニシプロデュセンスAnaerobiospirillumsucciniciproducens、およびJamesBMckinlayジェームズBマッキンリーらが開示しているアクチノバシラスサクシノジェネスActinobacillussuccinogenesを挙げることができるApplMicrobiolBiotechnolアプライドマイクロバイアルアンドマイクロバイオロジー716651-66562005。また、コリネバクテリウム属GenusCorynebacteriumやブレビバクテリウム属GenusBrevibacteriumなどのコリネ型細菌Coryneformbacterium;およびエシェリシアコリEscherichiaColiなども利用可能である。コリネ型細菌では、コリネバクテリウムグルタミカムCorynebacteriumglutamicum、ブレビバクテリウムフラバムBrevibacteriumflavum、およびブレビバクテリウムラクトファーメンタムBrevibacteriumlactofermentumなどが好適である。また、遺伝子組換えによってコハク酸の生産能力が改善された微生物を用いることで、コハク酸の生産性を向上させることも可能である。このような微生物としては、例えば、特開2005-27533号公報に記載の乳酸脱水素酵素lactatedehydrogenaseを欠損したブレビバクテリウムフラバムMJ233AB-41FERMBP-1498、非特許文献1に記載のコリネバクテリウムグルタミカムCorynebacteriumglutamicum、米国特許第5770435号明細書に記載のピルビン酸-ギ酸開裂酵素pyruvateformatelyaseと乳酸脱水素酵素lactatedehydrogenaseの欠損株である大腸菌AFP111株などを使用することができる。イタコン酸を製造する場合について述べる。イタコン酸を生産する細胞としては、例えばカビあるいは酵母を好ましく用いることができる。更に好ましくは、アスペルギルス属GenusAspergillus、あるいはウスティラゴ属GenusUstilagoに属するカビ、およびカンジダ属GenusCandida、ロドトルラ属GenusRhodotorulaに属する酵母が挙げられる。中でも、アスペルギルステレウスAspergillusterreus、アスペルギルスイタコニクスAspergillusitaconicus、ウスティラゴメイディスUstilagomaydis、ウスティラゴシノドンティスUstilagocynodontis、およびウスティラゴラベンホルスティナUstilagorabenhorstinaのカビ、あるいはカンジダアンタルクティカCandiaantarcticaを、イタコン酸の生産に好ましく用いることができる。カダベリンを製造する場合について述べる。カダベリンを生産することが可能な細胞でとしては、リジン脱炭酸酵素および/またはリジンカダベリンアンチポーターの酵素活性が増強された微生物が好ましい。更に好ましくは、リジン脱炭酸酵素および/またはリジンカダベリンアンチポーターをコードする遺伝子を組み込んだ組換え微生物が挙げられる。更に好ましくは、リジン脱炭酸酵素をコードする遺伝子が1または2種類以上組み込まれている組換え微生物が挙げられる。カダベリンを製造する場合、組換え微生物としては大腸菌およびコリネ型細菌が好ましく、リジン脱炭酸酵素活性を有し、かつホモセリン栄養要求性またはS-2-アミノエチル-L-システイン耐性の少なくともいずれか1つの特徴を有しているコリネ型細菌がさらに好ましいる。更には、微生物は、ホモセリンデヒドロゲナーゼ活性を欠損していることが好ましく、遺伝子挿入変異生成によりホモセリンデヒドロゲナーゼ活性を欠損していることが更に好ましい。また、コリネ型細菌の属が、コリネバクテリウム属およびブレビバクテリウム属からなる群より選ばれる少なくとも1つの属であることが好ましい。更に好ましくは、コリネバクテリアグルタミカムCorynebacuteriumgulutamicumである。[培地]発酵原料以下、単に原料と称する。とは、発酵によって目的の化学品を生じる物質である。原料は、細胞、培養条件、および目的とする化学品等に応じて、変更可能である。培養に用いられる培地は、原料を含むと共に、細胞の生育を促し、目的とする発酵生産物である化学品を良好に生産させ得る成分を含む。本書では、特に限定しない限り、培地とは液体培地を指す。培地は、例えば、炭素源、窒素源、無機塩類、および必要に応じてアミノ酸、およびビタミンなどの有機微量栄養素を含有する。上記の炭素源としては、例えば、グルコース、シュークロース、フラクトース、ガラクトースおよびラクトース等の糖類;これら糖類を含有する澱粉、澱粉加水分解物、甘藷糖蜜、甜菜糖蜜、ケーンジュース;甜菜糖蜜またはケーンジュースからの抽出物もしくは濃縮液;甜菜糖蜜またはケーンジュースのろ過液;シラップハイテストモラセス;甜菜糖蜜またはケーンジュースからの精製もしくは結晶化された原料糖;菜糖蜜またはケーンジュースからの精製もしくは結晶化された精製糖;酢酸やフマル酸等の有機酸;エタノールなどのアルコール類;並びにグリセリンなどが使用される。ここで糖類とは、多価アルコールの最初の酸化生成物であり、アルデヒド基またはケトン基をひとつ持ち、アルデヒド基を持つ糖をアルドース、ケトン基を持つ糖をケトースと分類される炭水化物のことを指す。また、上記の窒素源としては、例えば、アンモニアガス、アンモニア水、アンモニウム塩類、尿素、硝酸塩類、その他補助的に使用される有機窒素源が使用され、例えば、油粕類、大豆加水分解液、カゼイン分解物、その他のアミノ酸、ビタミン類、コーンスティープリカー、酵母または酵母エキス、肉エキス、ペプトン等のペプチド類、各種発酵菌体およびその加水分解物などが使用される。また、上記の無機塩類としては、例えば、リン酸塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、鉄塩およびマンガン塩等を適宜使用することができる。[培養液]培養液とは、培地およびその中で培養されている細胞を含み、培養の結果として生成された化学品を含み得る。分離膜モジュールにより得られるろ液には、実質的に細胞は含まれないが、説明の便宜上、ろ液も培養液と称することがある。[培養]連続発酵装置100では、発酵槽1内へ原料を導入しつつ、発酵槽1内から培養液を引き抜くことで、連続培養が行われる。培養初期にBatch培養またはFed-Batch培養を行って、細胞濃度を高くした後に、連続培養を開始しても良い。この際、必要に応じて、細胞の引き抜きを行うこともできる。化学品の製造では、細胞濃度を高くした後に、高濃度の細胞を接種し、培養開始とともに連続培養を行っても良い。原料の導入について説明する。図1では、培養実行中に培地供給ポンプ9が稼働することで、発酵槽1内に培地が導入され、その結果として原料が導入される。培養実行中、原料の導入は停止されずに常に行われていてもよいし、状況に応じて原料の導入と停止とが切り替えられてもよい。例えば、上述したように、培地の導入の開始および停止が、レベルセンサ61の検出結果に基づいて行われてもよいし、図示しないタイマの計測結果に基づいて一定の時間毎に行われてもよい。なお、原料の導入が自動で行われる形態だけでなく、手動で行われる形態も、本発明の技術的範囲に含まれる。次に、培養液の引き抜きについて説明する。培養液中の細胞の濃度は、培養液の環境が微生物または培養細胞の増殖にとって不適切となって死滅する比率が高くならない範囲で、高い状態で維持することが、効率よい生産性を得るのに好ましい。連続発酵装置100は、循環系によって培養液を引き抜くことで、化学品の回収を行いつつ、細胞濃度が高く維持しながら、連続培養を行うことができる。循環系を用いた培養液の引き抜きの詳細については、後述する。発酵槽1には、分離膜モジュール2につながる管81の他に、引き抜き用の流路が接続されていてもよく、培養液の引き抜きが、この引き抜き用の流路を通じて行われてもよい。このとき、培養液の液体部分だけでなく、細胞も引き抜かれてもよい。培養中に、発酵槽1に新たな細胞が導入されてもよい。細胞の導入は、手動で行われてもよいし、自動的に行われてもよい。発酵槽においては、原料の供給と培養液の引き抜きの開始時期は必ずしも同じである必要はない。また、原料の供給および培養液の引き抜きは連続的であってもよいし、間欠的であってもよい。連続培養操作は、管理上、通常、単一の発酵槽で行うことが好ましい。しかしながら、細胞を増殖させつつ生産物を生成する連続発酵培養法であれば、発酵槽の数は問わない。発酵槽の容量が小さい等の理由から、複数の発酵槽を用いることもあり得る。その場合、複数の発酵槽を配管で並列または直列に接続して連続培養を行っても、高い生産性が得られる。図1の連続発酵装置100においては、発酵装置1内の培養液は、撹拌装置4によって撹拌され、さらに、温度制御部3、pH制御部5、レベル制御部6、発酵槽気体供給装置21等によって、発酵に適した条件が維持される。細胞の培養は、通常、pHが3以上10以下で、温度が15°C以上65°C以下の範囲で行うことができる。培養液のpHは、無機の酸あるいは有機の酸、アルカリ性物質、さらには尿素、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムおよびアンモニアガスなどによって、上記範囲内のあらかじめ定められた範囲内に調整される。連続発酵装置100においては、制御装置28の制御の下、pH制御部5によってpHが自動制御され、温度制御部3によって温度が自動制御される。3-2.培養液のろ過工程bろ過工程により、培養液から連続的に化学品を回収することができ、かつ培養を継続することができる。具体的には、図1においては、循環ポンプ8によって、培養液が発酵槽1から引き抜かれ、管81を通って分離膜モジュール2に供給される。培養液は、分離膜モジュール2によって、濃縮液と透過液とに分離される。図1のポンプ8はクロスフロー循環ポンプに該当し、分離膜モジュール2ではクロスフローろ過が行われる。ただし、本発明はこれに限定されるものではなく、膜ろ過方法として全量ろ過が採用されてもよい。ただし、連続発酵運転では膜に付着する微生物等の汚れの量が多いので、この汚れを効果的に除去するためには、クロスフローろ過を行うことが好ましい。クロスフローろ過によって、培養液の剪断力で汚れを除去することができるからである。クロスフローにさらにスクラビングを組み合わせることによって、より高い洗浄効率を実現することができる。ろ過の駆動力は、発酵槽と分離膜モジュールとの液位差水頭差にを利用するサイホンによって得られてもよいし、クロスフロー循環ポンプにより発生する膜間差圧によって得られてもよい。また、ろ過の駆動力として、分離膜モジュールのろ液側に吸引ポンプが設置されてもよい。図1の形態では、ろ過ポンプ11が吸引ポンプに該当する。クロスフロー循環ポンプを使用する場合には、吸引ポンプの圧力により膜間差圧を制御することができる。さらに、分離膜モジュールの一次側に導入する気体または液体の圧力によっても膜間差圧を制御することができる。分離膜モジュールの一次側の圧力とろ液側の圧力との差を膜間差圧として検出し、この膜間差圧に基づいて、ポンプの制御等を行うことができる。図1の構成では、循環ポンプ8によって、発酵槽1から分離膜モジュール2へ培養液が供給される。また、差圧制御部7によって検知された膜間差圧に応じて、循環ポンプ8およびろ過ポンプ11の動作が制御されることで、分離膜モジュール2に供給される培養液の量が適切に調整される。ろ過は連続的に行うこともできるし、間欠的に行うこともできる。間欠的にろ過を行う場合、例えばろ過を5~120分間継続して実行する毎に、所定の時間例えば0.1~10分間ろ過を停止することができる。より好ましくは、ろ過を5~10分間継続するごとに、0.25~3分間ろ過を停止する。後述するように、スクラビングは、ろ過停止中に行っても良いし、ろ過中に行っても良い。3-3.分離および循環工程c培養液中の細胞は分離膜を透過しないので、分離膜モジュール2を通過した濃縮液透過しなかった液体では、細胞濃度が高められている。濃縮液が管82を通って発酵槽1に戻されることで、発酵槽1内に細胞が保持される。分離膜モジュール2の分離膜を透過したろ液は、管83を通って装置外に排出される。こうして、発酵槽1内の細胞濃度は高く保たれ、かつ化学品が連続的に培養系から分離される。3-4.第1の気体供給工程d第1の気体供給工程dは、図1の構成においてはスクラビング洗浄として実行される。上述したように、図1に示す構成では、モジュールスクラビング気体供給装置16、配管スクラビング気体供給装置18、およびポンプ前配管スクラビング気体供給装置20のうち、いずれか1つまたは2つ以上の装置によって、スクラビング用の気体が供給される。気体の供給によって、分離膜モジュール2内の分離膜から、汚れが除去される。スクラビング開始時には、モジュール気体供給制御バルブ15、配管気体供給制御バルブ17、およびポンプ前配管気体供給制御バルブ19の少なくとも1つが、制御装置28の制御により、または手動により開かれる。スクラビング停止時には、同様に、制御装置28の制御または手動により、これらのバルブが閉じられる。スクラビング時には、分離膜モジュールへの液体の供給が行われる。スクラビングによる洗浄効果と、分離膜モジュールにおける液体の流れによる洗浄効果とが合わさることで、高い洗浄効果が得られる。特に図1の構成では、スクラビング時に、分離膜モジュール2に発酵槽1から培養液が供給される。具体的には、スクラビング用の気体が供給されているときに、循環ポンプ8が稼働する。このとき、ろ過ポンプ11が停止され、かつろ過バルブ12が閉じられていてもよい。ろ過は停止されていてもよい。また、ろ過ポンプ11が稼働し、かつろ過バルブ12が開かれていてもよい。こうして、培養液の流れによる剪断力とスクラビングによる洗浄効果とにより、高い洗浄効果が得られる。なお、気体供給時に分離膜モジュールに供給される液体は、培養液に限定されるものではない。培養液以外には、例えば細胞の入っていない培地等、発酵を阻害しないような液体を用いることができる。スクラビングに用いられる気体としては、ガスボンベ、ブロアー、コンプレッサー、あるいは配管によって供給される圧縮ガスなどを使用することができる。つまり、モジュールスクラビング気体供給装置16、配管スクラビング気体供給装置18、およびポンプ前配管スクラビング気体供給装置20としては、気体を圧縮し、その一方で、一定の圧力でその気体を供給することが可能な装置、または、圧縮された気体を収容しており、一定の圧力でその気体を供給することが可能なタンクが用いられる。発酵槽1内で好気性発酵が行われる場合は、スクラビングによって供給される気体は、酸素を含有する気体であることが好ましく、純酸素であってもよい。また、酸素の濃度は、発酵に悪影響のない気体、例えば、空気、窒素、二酸化炭素、メタン、または前記気体らの混合気体などを混合することで、調整可能である。酸素の供給速度を上げるときは、空気に酸素を加えて酸素濃度を21以上に保つ、培養液を加圧する、撹拌速度を上げる、あるいは通気速度を上げるなどの手段を用いることができる。一方で、発酵槽1内で嫌気性発酵が行われる場合は、酸素の供給速度を下げる必要があれば、二酸化炭素、窒素、メタンおよびアルゴンなど、酸素を含まないガスを空気に混合して供給することも可能である。分離膜モジュールに供給される気体の線速度は、膜モジュールの断面積あたりの気体の供給量であって、下記の式1から求められる。気体線速度ms=気体供給量m3s×100÷分離膜モジュール内部断面積m2×100-膜充填率1例えば、分離膜モジュールが内周半径Rの筒状の容器と、その容器内に収容された外周半径rのa本の中空糸膜とを備える場合は、分離膜モジュール内部断面積はπR2であり、膜充填率はa×r2÷R2×100で表される。平膜モジュールの場合も、容器の横断面積つまりモジュール内部断面積、平膜の横断面積、および平膜の数に基づいて、膜充填率が算出される。図1の構成では、制御装置28は、流量計91、92および93で計測された気体供給量を、上記式1に当てはめることで、分離膜モジュール2に供給される気体の線速度を求めることができる。また、制御装置28は、気体の線速度が上記範囲になるようにバルブ15、17および19の開閉を調整することができる。モジュールスクラビング気体供給装置16のみによってスクラビング用の気体が供給される場合、気体の供給速度は、流量計91の検知結果に基づいて、バルブ15が開閉されることで調整される。また、配管スクラビング気体供給装置18により気体が供給される場合、気体の供給速度は、流量計92の検知結果に基づいてバルブ17が開閉されることで調整される。また、ポンプ前配管スクラビング気体供給装置20により気体が供給される場合、気体の供給速度は、流量計93の検知結果に基づいてバルブ18が開閉されることで調整される。なお、気体線速度の調整は、制御装置28および自動バルブによって自動制御されてもよいし、手動バルブを用いて手動制御されてもよい。気体の線速度が0.15cm/s以上であることで、スクラビングの効果、ならびに気体供給のによる培養液の撹拌および酸素供給等の効果が得られる。連続発酵装置100は、上述したように、発酵槽1の中から外に空気を逃がすためのバルブ22および排気口を備えるが、気体線速度が大きすぎると、培養液の発泡量が多くなるので、泡が排気口から溢れてコンタミcontaminationが発生したり、泡によってレベルセンサが発酵槽1内の液面の位置を誤検知したりといった問題が起きやすいので、気体の線速度は70cm/s以下が好ましい。スクラビング洗浄の効果とは、分離膜の表面に付着した細胞等の汚れを除去することである。さらに、スクラビング洗浄により、発酵効率を向上させることも可能である。スクラビングにより供給された気体は、培養液と接触し、配管の中で発酵液と接触しながら流れ、分離膜モジュールの中で、分離膜に接触して膜を揺らし、分離膜モジュールから発酵槽まで、配管の中で発酵液と接触しながら流れて発酵槽に入り、発酵槽中で撹拌された後、発酵液面の上部にある空間に上昇し、発酵液との接触が終わる。一方、発酵槽に直接気体が供給された場合は、発酵槽中で撹拌された後、すぐに発酵液面の上部にある空間に上昇し、発酵液との接触が終わる。スクラビングの実行条件、すなわちスクラビング実行のタイミング、頻度、1回のスクラビング当たりの時間等は、具体的に限定されるものではない。スクラビングの実行条件は、膜間差圧、膜間差圧の変化、発酵槽内の圧力、供給する気体の種類、培養される細胞の種類、製造される化学品の種類、および原料の種類等の様々な条件に応じて変更可能である。例えば、スクラビングは、連続して行っても良いし、前回のスクラビング終了から所定時間が経過する毎に行われてもよいし、分離膜モジュール2への培養液の供給量、つまりろ過量または膜間差圧が所定の値に達する毎に行われてもよい。スクラビング開始時および終了時を決定するために、連続発酵装置100は、図示しないタイマ等の計測器が設けられていてもよい。例えば、スクラビング洗浄頻度は、0.1回/時間以上360回/時間以下が好ましく、より好ましくは12回/時間以上120回/時間以下である。スクラビング洗浄頻度が360回/時間以下であることで、培養液の発泡による不具合、ろ過膜への損傷、および運転コストの上昇などの問題が発生しにくい。また、スクラビングの洗浄頻度が0.1回/時間以上であることで、洗浄効果を充分に得ることができ、発酵槽内の圧力を充分に高く維持できるので雑菌混入を抑制することができる。1回のスクラビング洗浄時間は、スクラビング洗浄頻度、膜間差圧、膜間差圧の変化、発酵槽内の圧力、化学品の生産速度により決定される。スクラビング洗浄を間欠的に行う場合の洗浄時間は、5秒以上1時間以下/回の範囲であり、より好ましくは10秒以上600秒以下/回である。スクラビング洗浄時間が1時間以内であることで、ろ過膜の損傷および乾燥、並びに運転コストの上昇などの問題の発生が抑制される。また、スクラビング洗浄時間が5秒以上であることで、洗浄効果を充分に得ることができると共に、発酵槽内の圧力低下を抑制することができるので、雑菌の混入を抑制することができる。なお、スクラビング洗浄時間に応じて、気体の線速度を調整することが可能である。3-5.第2の気体供給工程化学品の製造方法は、工程dとは別に、発酵槽に気体を供給する工程をさらに備えてもよい。図1の構成では、発酵槽1へ気体を供給する工程は、発酵槽気体供給装置21および撹拌装置4によって実行可能である。特に、スクラビング洗浄が間欠的に行われる場合、スクラビングのための気体の供給を停止している間に、発酵槽へ気体を供給することで、微生物の生育に必要な気体の供給量を維持することができる。つまり、連続発酵装置100においてスクラビングが間欠的に実行される場合、スクラビング停止時には、制御装置28により、発酵槽気体供給装置21および撹拌装置4等の他の機構による発酵槽1への気体の供給速度が、スクラビング実行時におけるこれら他の機構による発酵槽1への気体の供給速度よりも大きくなるように、制御される。供給速度をどの程度大きくするかは、発酵の条件等に応じて変更可能である。3-6.逆圧洗浄化学品の製造方法は、分離膜モジュールの分離膜を逆圧洗浄する工程をさらに備えてもよい。図1の構成では、分離膜モジュール2の2次側に洗浄用配管84が接続されているので、洗浄ポンプ13を用いて分離膜モジュール2に洗浄液を投入することができる。逆圧洗浄実行時には、ろ液を溜めるろ液槽に洗浄液が流入しないように、ろ過が停止される。すなわち、ろ過バルブ12が閉じ、かつろ過ポンプ11が停止する。この状態で、洗浄バルブ14が開き、洗浄ポンプ13が稼働することで、逆圧洗浄が行われる。逆圧洗浄を停止するときには、洗浄バルブ14が閉じ、洗浄ポンプ13が停止する。この状態でろ過バルブ12が開き、ろ過ポンプ11が稼働することで、ろ過が実行される。これらの制御は、制御装置28により実行可能である。逆圧洗浄の開始時および終了時を決定するために、連続発酵装置100は、図示しないタイマ等の計測器を備えてもよい。逆圧洗浄に使用される洗浄液としては、発酵に悪影響がなく、かつ、分離膜の洗浄ができる液体、例えば、水、ろ過液、発酵培地または発酵培地に添加する成分の一部、または、塩酸、硫酸、硝酸、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、次亜塩素酸ナトリウムの水溶液またはそれらの混合液体などが挙げられる。4.化学品本書に述べる製造方法によって得られる化学品は、細胞が培養液中に生産する物質である。化学品としては、例えば、アルコール、有機酸、ジアミン、アミノ酸および核酸など発酵工業において大量生産されている物質を挙げることができる。また、上記製造方法は、酵素、抗生物質および組換えタンパク質のような物質の生産に適用することも可能である。例えば、アルコールとしては、エタノール、1,3-ブタンジオール、14-ブタンジオールおよびグリセロール等が挙げられる。また、有機酸としては、酢酸、乳酸、ピルビン酸、コハク酸、リンゴ酸、イタコン酸、アミノ酸およびクエン酸等を挙げることができる。また、ジアミンとしてはカダベリン、核酸であればイノシン、グアノシンおよびシチジン等を挙げることができる。アミノ酸としては、L-スレオニン、L-リジン、L-グルタミン酸、L-トリプトファン、L-イソロイシン、L-グルタミン、L-アルギニン、L-アラニン、L-ヒスチジン、L-プロリン、L-フェニルアラニン、L-アスパラギン酸、L-チロシン、L-メチオニン、L-セリン、L-バリンおよびL-ロイシン等が挙げられ、特に、L-スレオニン、L-リジンおよびL-グルタミン酸が好適である。以下、実施例を示して本発明についてより具体的に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例に限定されない。以下の実施例で用いた連続発酵装置の概略構成は、スクラビング洗浄に関する構成以外は、図1に示すとおりである。また、以下の例では、化学品として、L-スレオニンおよびL-リジンを連続発酵により製造した。[A.L-スレオニン濃度の測定方法]培養液中に含まれるL-スレオニン濃度の測定は、次の方法で行った。測定するL-スレオニンを含む培養液を25μL取り、そこに150μlのNaHCO375mMおよび内標として25μlのL-メチオニン2g/Lを加える。上記の溶液に、さらに900μlのエタノールおよび150μlの0.2MジニトロフルオロベンゼンDNFBを加え混合する。上記の溶液を37°Cの温度で1時間静置後、下記条件でHPLC分析を行った。カラム:CAPCELLPAKC18TYPESG120資生堂移動相:0.1w/vH3PO4:アセトニトリル=7:3流速1.2mL/min検出方法:UV360nm温度:23°C検量線は、濃度既知のL-スレオニンを標品として分析を行い、横軸にL-スレオニン濃度、縦軸にL-スレオニン面積/L-メチオニン内標面積の面積比をプロットして作成した。[B.L-リジン濃度の測定方法]培養液中に含まれるL-リジン濃度の測定は、次の方法で行った。測定するL-リジンを含む培養液を25μL取り、そこに400μLのNaHCO375mMおよび内標として25μLの1,4-ブタンジオール2g/Lを加えた。上記の溶液に、150μlの0.2MDNFBを添加後、37°Cで1時間反応させた。その溶液50μlをアセトニトリル1mLに溶解し、10,000rpmで5分間遠心した上清10μlを以下の条件でHPLCにより分析した。カラム:CAPCELLPAKC18TYPESG120資生堂移動相:0.1w/wリン酸水溶液:アセトニトリル=45:55流速1mL/min検出方法:UV360nm温度:23°C検量線は、濃度既知のL-リジンを標品として分析を行い、横軸にL-リジン濃度、縦軸にL-リジン面積/1,4-ブタンジオール内標面積の面積比をプロットして作成した。[C.L-乳酸濃度のの測定方法]培養液中に含まれるL-乳酸濃度の測定は、次の方法で行った。L-乳酸を含む培養液を100uL取り、下記に示す条件でHPLC法により乳酸量を測定することで確認した。カラム:Shim-PackSPR-H島津社製移動相:5mMp-トルエンスルホン酸流速0.8mL/min反応液:5mMp-トルエンスルホン酸、20mMビストリス、0.1mMEDTA2Na流速0.8mL/min検出方法:電気伝導度温度:45°C。検量線は、濃度既知のL-乳酸を標品として分析を行い、横軸にL-乳酸濃度、縦軸に検出ピーク面積をプロットして作成した。[D.グルコース濃度の測定方法]また、グルコース濃度の測定には、グルコーステストワコーC登録商標和光純薬社製を用いた。菌体濃度については、適当な希釈を行った発酵液のOD600nmの吸収を測定することで行った。[E.中空糸モジュールの製作]東レ株製加圧式ポリフッ化ビニリデン中空糸膜モジュールHFS1020を解体して、接着固定されていない部分のみを切り出した。こうして切り出されたポリフッ化ビニリデン中空糸膜をケース内に収容することで、分離膜モジュールとしての中空糸膜モジュールを作製した。ケースとしては、ポリカーボネート樹脂の成型品を用いた。作製されたた中空糸膜モジュールの容量は002Lであり、有効ろ過面積は200平方cmであった。全ての実施例および比較例で、同型のモジュールが用いられた。[F.連続発酵によるL-リジンの製造に用いられる遺伝子組換え株の作製]L-リジン生産能力をもつ微生物として、コリネバクテリウムグルタミカムATCC13032以下、ATCC13032株と略す。のホモセリンデヒドロゲナーゼHOM遺伝子破壊株の作製を行った。具体的には、特開2008-212138に記載の方法により、遺伝子改変を行った。得られた菌株を、コリネバクテリウムグルタミカムdelta-HOM株以下、delta-HOM株と略す。と称する。delta-HOM株を用いて、後述するようにL-リジンの連続発酵を行った。[G.連続発酵によるL-乳酸の製造に用いられる遺伝子組換え株の作製]PDC1遺伝子、SED1遺伝子、およびTDH3遺伝子座にアフリカツメガエル由来のldh遺伝子が導入された酵母を作製した。導入された酵母を作製した。ldh遺伝子は、配列番号1に記載の塩基配列を有する。アフリカツメガエル由来のldh遺伝子のクローニングはPCR法により行った。PCRでは、アフリカツメガエルの腎臓由来cDNAライブラリーSTRATAGENE社製を用いて付属のプロトコールに従い調製したファージミドDNAを鋳型として用いた。PCRには、KOD-Pluspolymerase東洋紡社製を用いた。また、反応バッファーおよびdNTPmix等としては付属のものを使用した。PCR反応液は、1サンプル当たり50μlであり、付属のプロトコールに従い調整したファージミドDNA:50ng/サンプル、プライマー:50pmol/サンプル、及びKOD-Pluspolymerase:1ユニット/サンプルを含むように調整した。反応溶液をPCR増幅装置iCyclerBIO-RAD社製により94°Cの温度で5分熱変成させた後、94°C熱変成:30秒、55°Cプライマーのアニール:30秒、68°C相補鎖の伸張:1分が1サイクルである処理を30サイクル行った。その後、反応液を4°Cの温度に冷却した。なお、遺伝子増幅用プライマー配列番号2,3には、5末端側にはSalI認識配列をふかし、3末端側にはNotI認識配列をそれぞれ付加した。PCR増幅断片を精製し、末端をT4polynucleotideKinaseタカラバイオ社製によりリン酸化した後、pUC118ベクター制限酵素HincIIで切断し、切断面を脱リン酸化処理したものにライゲーションした。ライゲーションは、DNALigationKitVer.2タカラバイオ社製を用いて行った。ライゲーション溶液を大腸菌DH5αのコンピテント細胞タカラバイオ社製に形質転換し、50μg/mLの抗生物質アンピシリンを含むLBプレートに蒔いて一晩培養した。生育したコロニーについて、ミニプレップでプラスミドDNAを回収し、制限酵素SalI及びNotIで切断し、アフリカツメガエル由来のldh遺伝子が挿入されているプラスミドを選抜した。これら一連の操作は、全て付属のプロトコールに従い行った。上記アフリカツメガエル由来のldh遺伝子が挿入されたpUC118ベクターを、制限酵素SalI及びNotIで切断し、DNA断片を1アガロースゲル電気泳動により分離した。その後、定法に従いアフリカツメガエル由来のldh遺伝子を含む断片を精製した。得られたldh遺伝子を含む断片を、図14に示す発現ベクターpTRS11のXhoI/NotI切断部位にライゲーションした。上記と同様な方法でプラスミドDNAを回収し、制限酵素XhoI及びNotIで切断することにより、アフリカツメガエル由来のldh遺伝子が挿入された発現ベクターを選抜した。以後、このようにして作製したアフリカツメガエル由来のldh遺伝子を組み込んだ発現ベクターをpTRS102と称する。このpTRS102を増幅鋳型として用い、オリゴヌクレオチド配列番号4,5をプライマーセットとして用いたPCRにより、アフリカツメガエル由来のldh遺伝子及びTDH3ターミネーター配列を含む1.3kbのPCR断片を増幅した。なお、配列番号4を、PDC1遺伝子の開始コドンから上流60bpに相当する配列が付加されるようデザインした。次に、プラスミドpRS424を増幅鋳型として用い、オリゴヌクレオチド配列番号6,7をプライマーセットとして用いたPCRにより、酵母選択マーカーであるTRP1遺伝子を含む1.2kbのPCR断片を増幅した。ここで、配列番号7は、PDC1遺伝子の終始コドンから下流60bpに相当する配列が付加されるようデザインした。それぞれのDNA断片を1アガロースゲル電気泳動により分離、常法に従い精製した。ここで得られた各1.3kb断片、1.2kb断片を混合したものを増幅鋳型とし、オリゴヌクレオチド配列番号4,7をプライマーセットとしたPCRを行った。その結果、約2.5kbのPCR断片を増幅した。この断片では、5末端および3末端にそれぞれPDC1遺伝子の上流および下流の60bpに相当する配列が付加されており、アフリカツメガエル由来のldh遺伝子、TDH3ターミネーター及びTRP1遺伝子が連結されている。上記のPCR断片を1アガロースゲル電気泳動により分離し、常法に従い精製した。その後、酵母サッカロミセスセレビセNBRC10505株に形質転換し、トリプトファン非添加培地で培養した。こうして、アフリカツメガエル由来のldh遺伝子が染色体上のPDC1遺伝子プロモーターの下流に導入されている形質転換株を選択した。上記のようにして得られた形質転換株が、アフリカツメガエル由来のldh遺伝子が染色体上のPDC1遺伝子プロモーターの下流に導入されている酵母であることを、以下のようにして確認した。まず、形質転換株のゲノムDNAをゲノムDNA抽出キットGenとるくん商標,タカラバイオ社製により調製した。これを増幅鋳型とし、オリゴヌクレオチド配列番号7,8をプライマーセットとしたPCRを行うと、約2.8kbの増幅DNA断片が得られた。これにより、得られた形質転換株が、上記酵母であることが確認された。なお、非形質転換株では、上記PCRによって約2.1kbの増幅DNA断片が得られる。以下、上記アフリカツメガエル由来のldh遺伝子が染色体上のPDC1遺伝子プロモーターの下流に導入された形質転換株を、B2株と称する。なお、PDC1遺伝子の上流及び下流配列は、SaccharomycesGenomeDatabaseURLhttp//www.yeastgenome.org/より取得することができる。続いてこのB2株のSED1遺伝子座に、配列番号1に記載のldh遺伝子を導入した。まず、参考例1で作製したpTRS102を増幅鋳型とし、オリゴヌクレオチド配列番号5,9をプライマーセットとしたPCRを行った。これにより、アフリカツメガエル由来のldh遺伝子及びTDH3ターミネーター配列を含む1.3kbのPCR断片が増幅された。ここで配列番号9を、SED1遺伝子の開始コドンから上流60bpに相当する配列が付加されるようデザインした。次に、プラスミドpRS423を増幅鋳型とし、オリゴヌクレオチド配列番号6,10をプライマーセットとしたPCRにより、酵母選択マーカーであるHIS3遺伝子を含む約1.3kbのPCR断片を増幅した。ここで、配列番号10を、SED1遺伝子の終始コドンから下流60bpに相当する配列が付加されるようデザインした。それぞれのDNA断片を1アガロースゲル電気泳動により分離し、常法に従い精製した。ここで得られた2種類の約1.3kb断片を混合したものを増幅鋳型とし、オリゴヌクレオチド配列番号9,10をプライマーセットとしたPCR法によって、5末端および3末端にそれぞれSED1遺伝子の上流および下流の60bpに相当する配列が付加された、アフリカツメガエル由来のldh遺伝子、TDH3ターミネーター及びHIS3遺伝子が連結された約2.6kbのPCR断片を増幅した。上記のPCR断片を1アガロースゲル電気泳動により分離、常法に従い精製した。その後、この断片をB2株に形質転換し、ヒスチジン非添加培地で培養することにより、アフリカツメガエル由来のldh遺伝子が染色体上のSED1遺伝子プロモーターの下流に導入されている形質転換株を選択した。上記のようにして得られた形質転換株が、アフリカツメガエル由来のldh遺伝子が染色体上のSED1遺伝子プロモーターの下流に導入されている酵母であることの確認は下記のように行った。まず、形質転換株のゲノムDNAをゲノムDNA抽出キットGenとるくんタカラバイオ社製により調製した。これを増幅鋳型とし、オリゴヌクレオチド配列番号11,12をプライマーセットとしたPCRにより、約2.9kbの増幅DNA断片が得られたことで、得られた形質転換株が、上記遺伝子が導入された酵母であることを確認した。なお、非形質転換株では、上記PCRによって約1.4kbの増幅DNA断片が得られる。以下、上記アフリカツメガエル由来のldh遺伝子が染色体上のSED1遺伝子プロモーターの下流に導入された形質転換株を、SU014-I株とする。続いてSU014-Iに配列番号1に記載のldh遺伝子をTDH3遺伝子座に導入した。TDH3遺伝子座への導入は、pTRS102のTDH3ターミネーターをADH1ターミネーターに変更したプラスミドを作製することにより行った。まず、NBRC10505株からゲノムDNA抽出キットGenとるくんタカラバイオ社製によりゲノムDNAを抽出した。抽出したゲノムDNAを鋳型として用い、オリゴヌクレオチド配列番号13,14をプライマーセットとしたPCRを行った。これにより、ADH1プロモーターを含むPCR断片を増幅した。ここで、配列番号13の5末端側にはNotI認識配列が付加され、配列番号14の3末端側にはHindIII認識配列をそれぞれ付加した。PCR増幅断片を精製し、末端をT4polynucleotideKinaseタカラバイオ社製によりリン酸化後、pUC118ベクター制限酵素HincIIで切断し、切断面を脱リン酸化処理したものにライゲーションした。ライゲーション溶液を大腸菌DH5αのコンピテント細胞タカラバイオ社製に形質転換し、抗生物質アンピシリンを50μg/mLを含むLBプレートに蒔いて一晩培養した。生育したコロニーについて、ミニプレップでプラスミドDNAを回収し、制限酵素NotI及びHindIIIで切断しすることで、ADH1ターミネーターが挿入されているプラスミドを選抜した。作製したプラスミドをpUC118-ADH1tと称する。次にpUC118-ADH1tを制限酵素NotI及びHindIIIで切断し、DNA断片を1アガロースゲル電気泳動により分離、常定法に従いADH1ターミネーターを含む断片を精製した。得られたADH1ターミネーターを含む断片を、pTRS102のNotI/HindIII切断部位にライゲーションし、上記と同様な方法でプラスミドDNAを回収し、制限酵素NotI及びHindIIIで切断することにより、TDH3ターミネーターがADH1ターミネーターに変更されたプラスミドを選抜した。以後、このようにして作製したプラスミドをpTRS150と称する。このpTRS150を鋳型とし、オリゴヌクレオチド配列番号15,16をプライマーセットとしたPCRを行った。このPCRによって、カエル由来のL-ldh遺伝子及びADH1ターミネーター配列を含む1.3kbのPCR断片を増幅した。ここで配列番号16のプライマーを、TDH3遺伝子の開始コドンから上流60bpに相当する配列が付加されるようデザインした。次に、プラスミドpRS426を増幅鋳型とし、オリゴヌクレオチド配列番号17,18をプライマーセットとしたPCRを行った。このPCRによって、酵母選択マーカーであるURA3遺伝子を含む1.2kbのPCR断片を増幅した。ここで、配列番号18のプライマーを、TDH3遺伝子の終始コドンから下流60bpに相当する配列が付加されるようデザインした。それぞれのPCR断片を1アガロースゲル電気泳動により分離し、常法に従い精製した。ここで得られた各1.3kb断片および1.2kb断片を混合したものを増幅鋳型として用い、オリゴヌクレオチド配列番号16,18をプライマーセットとして用いたPCRを行った。こうして、カエル由来のL-ldh遺伝子、ADH1ターミネーター及びURA3遺伝子が連結された約2.5kbのPCR断片を増幅した。上記のPCR断片を1アガロースゲル電気泳動により分離し、常法に従い精製した。その後、得られた断片をSU014-I株に形質転換し、ウラシル非添加培地で培養した。こうして、カエル由来のL-ldh遺伝子がTDH3遺伝子プロモーターの下流に導入されている染色体を有する形質転換株を選択した。上記のようにして得られた形質転換株が、カエル由来のL-ldh遺伝子が染色体上のTDH3遺伝子プロモーターの下流に導入されている酵母であることを、下記のとおり確認した。まず、形質転換株のゲノムDNAを、ゲノムDNA抽出キットGenとるくんタカラバイオ社製により調製した。こうして調整されたゲノムDNAを増幅鋳型として用い、オリゴヌクレオチド配列番号19,20をプライマーセットとして用いたPCRを行った。このPCRにより約2.8kbの増幅DNA断片が得られると、形質転換株は上記酵母である。なお、非形質転換株では、上記PCRによって約2.1kbの増幅DNA断片が得られる。以下、上記カエル由来のL-ldh遺伝子が染色体上のTDH3遺伝子プロモーターの下流に導入された形質転換株をSU014-II株と称する。次に、pdc5遺伝子に温度感受性変異を有する酵母SW015株と上記得られたSU014-II株とを接合させ2倍体細胞を得た。SW015株については、国際公開WO2007/097260号公報に記載されている。この2倍体細胞を子嚢形成培地で子嚢形成させた。マイクロマニピュレーターで子嚢を解剖し、それぞれの一倍体細胞を取得した。得られた一倍体細胞の栄養要求性をそれぞれ調べた。取得した一倍体細胞の中から、pdc1遺伝子、sed1遺伝子、tdh3遺伝子座にアフリカツメガエル由来のldh遺伝子が挿入され、かつ、pdc5遺伝子に温度感受性変異を有する34°Cで生育不能株の中で、接合型がMATaであるもの、およびMATαであるものをそれぞれ選択した。得られた酵母株のうちMATaの接合型を有する株をSU014―8A株、MATαの接合型を有する株をSU014―3B株と称する。得られたSU014-8A株とSU014-3B株とを接合させ、栄養要求性のある2倍体栄養要求性株を得た。得られた株をSU014とする。[H.連続発酵によるL-スレオニンの製造]比較例1図1に示す連続発酵装置を稼働させたL-スレオニンの連続発酵を実施した。分離膜には、参考例2で作製した中空糸膜を利用した。L-スレオニン連続発酵における運転条件として、以下の実施例および比較例に共通の条件は下記のとおりである。共通条件微生物:プロビデンシアレトゲリSGR588-77株FERMP-10528培地:L-スレオニン発酵培地表1発酵液容量:3.0L中空糸膜MD容量:0.02L温度:37°C発酵槽撹拌速度:350rpm滅菌:中空糸膜モジュールを含む発酵槽、および使用培地は総て121°C、20minのオートクレーブにより高圧2気圧蒸気滅菌。pH調整:28アンモニア水溶液によりpH7に調整循環ポンプ流量:3L/minろ過速度:170ml/h一定また、この比較例に特有の条件変更条件は以下のとおりである。変更条件モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:なし配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:なしポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:なし気体線速度:0cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:75ml/min以下の培地等の条件は実施例および比較例で共通である。なお、目的とする化学物質にかかわらず、発酵における原料のうち炭素源にはグルコースを用いた。窒素源および無機塩類としては、それぞれ後述の物質を用いた。まず、100mlのグルコースブイヨン培地1グルコース、3ブイヨンニッスイ社製を投入した500ml容の三角フラスコに、寒天培地から掻き取ったプロビデンシアレトゲリSGR588-77株を植菌した。これを温度37°C、回転数140rpmで撹拌しながら培養したつまり前培養を行った。得られた前培養液を、3LのL-スレオニン発酵培地表1が投入された連続発酵装置に植菌し、24時間培養を行った。その後、発酵槽内の培養液量が一定となるように供給量を制御しながら、L-スレオニン発酵培地を連続供給することで、連続培養を行った。こうして、連続発酵によるL-スレオニンの製造を行った。ろ過液中に含まれるL-スレオニン濃度および残存グルコース濃度を、[A]および[D]に示す方法により測定した。本比較例での発酵液中の菌体濃度-の推移を図2に示し、L-スレオニン生産速度g/L/h、の推移を図3に示し、対糖収率の推移を図4に示す。また膜間差圧kPaの推移を図5に示す。比較例2以下の条件以外は比較例1と同様の条件下で、連続発酵を行った。モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:なし配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:2500ml/minポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:なし気体線速度:88.5cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:75ml/min気体線速度は、流量計93により測定した。本比較例では発酵槽内の発酵液が著しく発泡し、発酵槽上部にある排気口まで達して外気にふれ、コンタミが発生して連続発酵が不可能であった。実施例1下記条件以外は比較例1と同様の条件下で連続発酵を行った。モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:5ml/min配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:なしポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:なし気体線速度:0.18cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:75ml/min本比較例での発酵液中の菌体濃度-の推移を図2に示し、L-スレオニン生産速度g/L/h、の推移を図3に示し、対糖収率の推移を図4に示す。また膜間差圧kPaの推移を図5に示す。比較例1と比べるとL-スレオニン生産速度の立ち上がりが向上し、さらにはL-スレオニン生産速度および対糖収率が向上した。更には膜間差圧の上昇速度も比較例1より抑えられ低い値のまま推移しており、膜洗浄効果が現れていることが確認できた。このように簡便な方法により膜面洗浄を行い分離膜のろ過性を維持しながら、かつ、連続発酵による化学品の生産性を高めることが可能となった。実施例2下記条件以外は、比較例1と同様の条件下で連続発酵を行った。モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:なし配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:300ml/minポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:なし気体線速度:10.4cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:75ml/min本実施例での発酵液中の菌体濃度-の推移を図2に示し、L-スレオニン生産速度g/L/h、の推移を図3に示し、対糖収率の推移を図4に示す。また膜間差圧kPaの推移を図5に示す。比較例1、実施例1と比べるとL-スレオニン生産速度の立ち上がりが更に向上し、さらにはL-スレオニン生産速度および対糖収率が向上した。膜間差圧の上昇速度も比較例1より抑えられ低い値のまま推移しており、膜洗浄効果が現れていることが確認できた。実施例3下記条件以外は、比較例1と同様の条件下で連続発酵を行った。モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:なし配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:なしポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:500ml/min気体線速度:17.4cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:75ml/min本実施例での発酵液中の菌体濃度-の推移を図2に示し、L-スレオニン生産速度g/L/h、の推移を図3に示し、対糖収率の推移を図4に示す。また膜間差圧kPaの推移を図5に示す。比較例1、実施例1および実施例2と比べるとL-スレオニン生産速度の立ち上がりが更に向上し、さらにはL-スレオニン生産速度および対糖収率が向上した。膜間差圧の上昇速度も比較例1より抑えられ低い値のまま推移しており、膜洗浄効果が現れていることが確認できた。このようにスクラビングは、その供給位置にはかかわらず、その効果を発揮できていることが確認できた。実施例4下記条件以外は比較例1と同様の条件下で連続発酵を行った。モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:なし配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:2000ml/minポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:なし気体線速度:70cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:75ml/min本比較例での発酵液中の菌体濃度-の推移を図2に示し、L-スレオニン生産速度g/L/h、の推移を図3に示し、対糖収率の推移を図4に示す。また膜間差圧kPaの推移を図5に示す。比較例1と比べるとL-スレオニン生産速度の立ち上がりが向上し、さらにはL-スレオニン生産速度および対糖収率が向上した。更には膜間差圧の上昇速度も比較例1より抑えられ低い値のまま推移しており、膜洗浄効果が現れていることが確認できた。なお、比較例2と比べると、発泡が少なく、コンタミも発生せずに長期間運転が可能であることが確認できた。[I.連続発酵によるL-リジンの製造]比較例3図1に示す連続発酵装置を用いて、L-リジンの連続発酵を実施した。分離膜には、[F]で作製した中空糸膜を利用した。L-リジン連続発酵における運転条件として以下の実施例および比較例に共通の条件は下記のとおりである。共通条件微生物:コリネバクテリウムグルタミカムdelta-HOM株培地:L-リジン発酵培地表2発酵液容量:3.0L中空糸膜MD容量:0.02L温度:30°C発酵槽撹拌速度:350rpm滅菌:中空糸膜モジュールを含む発酵槽、および使用培地は総て121°C、20minのオートクレーブにより高圧2気圧蒸気滅菌した。pH調整:28アンモニア水溶液によりpH73に調整循環ポンプ流量:3L/minろ過速度:170ml/h一定変更条件モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:なし配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:なしポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:なし気体線速度:0cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:75ml/minまず、5mlのBY培地0.5イーストエキストラクトyeastextract、0.7ミートエキストラクトmeatextract、1ペプトン、0.3塩化ナトリウムを投入した試験管に、寒天培地から掻き取ったdelta-HOM株を植菌した。これを温度30°C、で24時間振とう培養した前々培養。得られた前々培養液を、表2に示した培地を50mL投入した500mLの三角フラスコに全量植菌し、30°Cで前培養を行った。得られた前培養液を、3LのL-リジン発酵培地が投入された連続発酵装置に植菌し、24時間培養を行った。その後、発酵槽内の培養液量が一定となるように供給量を制御しながら、L-リジン発酵培地を連続供給することで、連続培養を行った。こうして、連続発酵によるL-スレオニンの製造を行った。適宜、ろ過液中の生産されたL-リジン濃度および残存グルコース濃度は[B]および[D]に示す方法により測定した。本比較例での発酵液中の菌体濃度-の推移を図6に示し、L-リジン生産速度g/L/h、の推移を図7に示し、対糖収率の推移を図8に示す。また膜間差圧kPaの推移を図9に示す。比較例4以下の条件以外は比較例3と同様の条件下で、連続発酵を行った。モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:なし配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:なしポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:2300ml/min気体線速度:81.3cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:75ml/min本比較例では発酵槽内の発酵液が著しく発泡し、泡によって液面制御を行うためのレベルセンサが誤作動した。その結果、培地供給が行われなくなり、発酵液が枯渇したので、連続発酵が不可能であった。実施例5以下の条件以外は比較例3と同様の条件下で連続発酵を行った。モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:800ml/min配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:なしポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:なし気体線速度:27.8cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:75ml/min本比較例での発酵液中の菌体濃度-の推移を図6に示し、L-リジン生産速度g/L/h、の推移を図7に示し、対糖収率の推移を図8に示す。また膜間差圧kPaの推移を図9に示す。比較例3と比べるとL-リジン生産速度の立ち上がりが更に向上し、さらにはL-リジン生産速度および対糖収率が向上した。膜間差圧の上昇速度も比較例3より抑えられ低い値のまま推移しており、膜洗浄効果が現れていることが確認できた。このように簡便な方法により膜面洗浄を行い分離膜のろ過性を維持しながら、かつ、連続発酵による化学品の生産性を高めることが可能となった。実施例6以下の条件以外は比較例3と同様の条件下で、連続発酵を行った。モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:なし配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:1000ml/minポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:なし気体線速度:34.7cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:75ml/min本比較例での発酵液中の菌体濃度-の推移を図6に示し、L-リジン生産速度g/L/h、の推移を図7に示し、対糖収率の推移を図8に示す。また膜間差圧kPaの推移を図9に示す。比較例3および実施例5と比べるとL-リジン生産速度の立ち上がりが更に向上し、さらにはL-リジン生産速度および対糖収率が向上した。膜間差圧の上昇速度も比較例1より抑えられ低い値のまま推移しており、膜洗浄効果が現れていることが確認できた。実施例7以下の条件以外は比較例3と同様の条件下で、連続発酵を行った。モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:なし配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:なしポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:1200ml/min気体線速度:41.7cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:75ml/min本比較例での発酵液中の菌体濃度-の推移を図6に示し、L-リジン生産速度g/L/h、の推移を図7に示し、対糖収率の推移を図8に示す。また膜間差圧kPaの推移を図9に示す。比較例3、実施例5および実施例6と比べるとL-リジン生産速度の立ち上がりが更に向上し、さらにはL-リジン生産速度および対糖収率が向上した。膜間差圧の上昇速度も比較例1より抑えられ低い値のまま推移しており、膜洗浄効果が現れていることが確認できた。このようにスクラビングは、その供給位置にはかかわらず、その効果を発揮できていることが確認できた。実施例8以下の条件以外は比較例3と同様の条件下で、連続発酵を行った。モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:なし配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:なしポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:1500ml/min気体線速度:52.1cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:75ml/min本比較例での発酵液中の菌体濃度-の推移を図6に示し、L-リジン生産速度g/L/h、の推移を図7に示し、対糖収率の推移を図8に示す。また膜間差圧kPaの推移を図9に示す。比較例3と比べるとL-スレオニン生産速度の立ち上がりが向上し、さらには運転初期におけるL-スレオニン生産速度および対糖収率が向上した。更には膜間差圧の上昇速度も比較例3より抑えられ低い値のまま推移しており、膜洗浄効果が現れていることが確認できた。なお、比較例4と比べると、発泡も少なく、液面制御が正常に行われ、長期間運転が可能であることが確認できた。[J.連続発酵によるL-乳酸の製造]比較例5図1に示す連続発酵装置を用いて、L-乳酸の連続発酵を実施した。分離膜には、[F]で作製した中空糸膜を利用した。L-乳酸連続発酵における運転条件として共通の条件は下記のとおりである。共通条件微生物:サッカロマイセスセレビセSU014株培地:発酵培地表3発酵液容量:1.0L中空糸膜MD容量:0.007L温度:32°C発酵槽撹拌速度:400rpm滅菌:中空糸膜モジュールを含む発酵槽、および使用培地は総て121°C、20minのオートクレーブにより高圧2気圧蒸気滅菌した。pH調整:5N水酸化カルシウム水溶液によりpH4.5に調整循環ポンプ流量:1.7L/minろ過速度:225ml/h一定変更条件モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:なし配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:1mL/minポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:なし気体線速度:0.035cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:125ml/minまず、5mlのSC培地グルコース100g/L、YeastNitrogenbase6.7g/L、ロイシンを除く標準19種アミノ酸152mg/L、ロイシン760mg/L、イノシトール152mg/L、p-アミノ安息香酸16mg/L、アデニン40mg/L、ウラシル152mg/Lを投入した試験管に、寒天培地から掻き取ったSW-1株を植菌した。これを温度30°C、で24時間振とう培養した前々培養。得られた前々培養液を、表3に示した培地を50mL投入した500mLの三角フラスコに全量植菌し、30°Cで前培養を行った。得られた前培養液を、1.0LのL-乳酸発酵培地が投入された連続発酵装置に植菌し、24時間培養を行った。その後、発酵槽内の培養液量が一定となるように供給量を制御しながら、L-乳酸発酵培地を連続供給することで、連続培養を行った。こうして、連続発酵によるL-乳酸の製造を行った。適宜、ろ過液中の生産されたL-乳酸濃度および残存グルコース濃度は[C]および[D]に示す方法により測定した。本比較例での発酵液中の菌体濃度-の推移を図10に示し、L-乳酸生産速度g/L/h、の推移を図11に示し、対糖収率の推移を図12に示す。また膜間差圧kPaの推移を図13に示す。実施例9以下の条件以外は比較例5と同様の条件下で、連続発酵を行った。モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:なし配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:4ml/minポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:なし気体線速度:0.15cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:125ml/min本比較例での発酵液中の菌体濃度-の推移を図10に示し、L-乳酸生産速度g/L/h、の推移を図11に示し、対糖収率の推移を図12に示す。また膜間差圧kPaの推移を図13に示す。比較例5と比べると対糖収率がやや低下したものの、L-乳酸の生産速度が向上し、膜間差圧の上昇速度も比較例5より抑えられて低い値のまま推移していた。つまり、膜洗浄効果が現れていることが確認できた。なお、比較例6と比べると、発泡も少なく、液面制御が正常に行われ、長期間運転が可能であることが確認できた。実施例10以下の条件以外は比較例5と同様の条件下で、連続発酵を行った。モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:なし配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:5ml/minポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:なし気体線速度:0.18cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:150ml/min本比較例での発酵液中の菌体濃度-の推移を図10に示し、L-乳酸生産速度g/L/h、の推移を図11に示し、対糖収率の推移を図12に示す。また膜間差圧kPaの推移を図13に示す。比較例5と比べると対糖収率がやや低下したものの、L-乳酸の生産速度が向上し、膜間差圧の上昇速度も比較例5より抑えられて低い値のまま推移していた。つまり、膜洗浄効果が現れていることが確認できた。なお、比較例6と比べると、発泡も少なく、液面制御が正常に行われ、長期間運転が可能であることが確認できた。実施例11以下の条件以外は比較例5と同様の条件下で、連続発酵を行った。モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:なし配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:10ml/minポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:なし気体線速度:0.35cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:125ml/min本比較例での発酵液中の菌体濃度-の推移を図10に示し、L-乳酸生産速度g/L/h、の推移を図11に示し、対糖収率の推移を図12に示す。また膜間差圧kPaの推移を図13に示す。比較例5と比べると対糖収率がやや低下したものの、L-乳酸の生産速度が向上し、膜間差圧の上昇速度も比較例5より抑えられて低い値のまま推移していた。つまり、膜洗浄効果が現れていることが確認できた。なお、比較例6と比べると、発泡も少なく、液面制御が正常に行われ、長期間運転が可能であることが確認できた。実施例12以下の条件以外は比較例5と同様の条件下で、連続発酵を行った。モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:なし配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:なしポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:10ml/min気体線速度:0.35cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:125ml/min本比較例での発酵液中の菌体濃度-の推移を図10に示し、L-乳酸生産速度g/L/h、の推移を図11に示し、対糖収率の推移を図12に示す。また膜間差圧kPaの推移を図13に示す。比較例5と比べると対糖収率がやや低下したものの、L-乳酸の生産速度が向上し、膜間差圧の上昇速度も比較例5より抑えられて低い値のまま推移していた。つまり、膜洗浄効果が現れていることが確認できた。なお、比較例6と比べると、発泡も少なく、液面制御が正常に行われ、長期間運転が可能であることが確認できた。また、実施例11に比べて、同じ気体線速度でもよりモジュールから遠いポンプ前配管から気体を供給する方が、乳酸生産速度がやや向上した。実施例13以下の条件以外は比較例5と同様の条件下で、連続発酵を行った。モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:なし配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:20ml/minポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:なし気体線速度:0.71cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:0ml/min本比較例での発酵液中の菌体濃度-の推移を図10に示し、L-乳酸生産速度g/L/h、の推移を図11に示し、対糖収率の推移を図12に示す。また膜間差圧kPaの推移を図13に示す。発酵槽に125min/mLで通気した比較例5と比べ、同等のL-乳酸生産速度、対糖収率が得られ、更には膜間差圧の上昇速度も比較例5より抑えられて低い値のまま推移しておいた。つまり、膜洗浄効果が現れていることが確認できた。これより、MD下から通気することで著しく通気量を減らして運転コストを下げるとともに、膜の洗浄効果を得ることができ、長期間安定した連続発酵が可能であった。また、比較例6と比べると、発泡も少なく、液面制御が正常に行われ、長期間運転が可能であることが確認できた。比較例6以下の条件以外は比較例5と同様の条件下で、連続発酵を行った。モジュールスクラビング気体供給装置16による気体供給量:なし配管スクラビング気体供給装置18による気体供給量:なしポンプ前配管スクラビング気体供給装置20による気体供給量:2300ml/min気体線速度:81.3cm/s発酵槽気体供給装置21による気体供給量:0ml/min本比較例では発酵槽内の発酵液が著しく発泡し、発酵槽内の発酵液が著しく発泡し、発酵槽上部にある排気口まで達して外気にふれ、コンタミが発生して連続発酵が不可能であった。"