"式I:I式中、R5は、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、およびニトロから選択され;Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;R1は、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;R6aは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R6bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R8は、水素、C2~10アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7xは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;ここでR6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、水素ではなく;ここでR8がフルオロである場合、R7bは水素ではなく;ここでR7bがシクロプロピルである場合、R6a、R6b、R8、およびR7xの少なくとも1つは、水素ではなく、ここでR8がシクロプロピルである場合、R6a、R6b、R7b、およびR7xの少なくとも1つは、水素ではないで示される化合物、またはその塩もしくは立体異性体。式II:II式中、R5は、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、およびニトロから選択され;Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;R1は、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;R6aは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R6bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R8は、水素、C2~10アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7xは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;ここでR6aおよびR6bの少なくとも一方は、水素ではないで示される化合物、またはその塩もしくは立体異性体。式III:III式中、R5は、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、およびニトロから選択され;Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;R1は、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;R6aは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R6bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R8は、水素、C2~10アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7xは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;ここでR6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、ハロゲンであり;ここでR6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、シクロアルキル、アルキル、またはC2~10アルキルであるで示される化合物、またはその塩もしくは立体異性体。式IV:IV式中、R5は、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、およびニトロから選択され;Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;R1は、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;R6aは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R6bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R8は、水素、C2~10アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7xは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;ここでR6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、C2~10アルキルであるで示される化合物、またはその塩もしくは立体異性体。式V:V式中、R5は、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、およびニトロから選択され;Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;R1は、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;R6aは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R6bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R8は、水素、C2~10アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7xは、ハロアルキルであるで示される化合物、またはその塩もしくは立体異性体。R5が、シアノ、ハロゲン、アシル、またはアミノアシルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R5がフルオロである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。Y1が水素である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。Y2が水素である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R1が、水素である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R1がアルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。RaおよびRbが両者ともアルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。RcおよびRdが両者ともアルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つが、C2~10アルキル、ハロゲン、およびシクロアルキルから選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6aが、水素、アルキル、ハロゲン、またはシクロアルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6aが水素である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6aがアルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6aが、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、またはイソブチルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6aがイソプロピルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6aがハロゲンである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6aがフルオロである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6aがシクロアルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6aがシクロプロピルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6bが、水素、アルキル、ハロゲン、またはシクロアルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6bが水素である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6bがアルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6bが、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、またはイソブチルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6bがイソプロピルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6bがハロゲンである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6bがフルオロである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6bがシクロアルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6bがシクロプロピルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R7bが、水素、アルキル、ハロゲン、またはシクロアルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R7bが、水素である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R7bが、アルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R7bが、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、またはイソブチルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R7bがイソプロピルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R7bがハロゲンである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R7bがフルオロである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R7bがシクロアルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R7bがシクロプロピルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R8が、水素、C2~10アルキル、ハロゲン、またはシクロアルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R8が水素である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R8がC2~10アルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R8が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、またはイソブチルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R8がイソプロピルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R8が、ハロゲンである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R8がフルオロである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R8が、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R8が、シクロプロピルまたは置換シクロプロピルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R7xが、水素である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。R7xが、トリフルオロメチルまたはフルオロメチルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R7xがアルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R7xがシクロアルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R6aおよびR6bの少なくとも一方がハロゲンである、請求項1または2に記載の化合物。R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つがハロゲンであり、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つがシクロアルキルである、請求項1または3に記載の化合物。R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つがハロゲンであり、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つがC2~10アルキルである、請求項1または3に記載の化合物。R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つが、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、またはイソブチルである、請求項1または4に記載の化合物。R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つが、イソプロピルである、請求項1または4に記載の化合物。I-1N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-22-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボニトリルI-32-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸アミドI-42-4-シクロプロピル-3-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボニトリルI-5N2-4-シクロプロピル-3-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-62-3-シクロプロピル-4-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボニトリルI-7N2-3-シクロプロピル-4-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-82-2-フルオロ-4-イソプロピル-5-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボニトリルI-95-フルオロ-N2-4-イソプロピル-3-テトラゾル-1-イル-フェニル-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-102-4-イソプロピル-3-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸アミドI-112-4-イソプロピル-3-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボニトリルI-12N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-135-フルオロ-N2-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-145-フルオロ-N2-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-N4-12,2,6,6-ペンタメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンおよびI-15N2-4-シクロプロピル-3-5-トリフルオロメチル-テトラゾル-1-イル-フェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミン、I-16N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-イソプロピル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミンI-17N2-4-シクロプロピル-5-5-シクロプロピル-1H-テトラゾル-1-イル-2-フルオロフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミンI-18N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-メチル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミンI-19N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-トリフルオロメチル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミンI-20N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-フルオロメチル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミンおよびI-21trans-5-フルオロ-N2-2-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イル-4-2-トリフルオロメチルシクロプロピルフェニル-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミン、から選択される化合物、またはその溶媒和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容し得る塩。式:N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-12、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは立体異性体。薬学的に許容し得る塩がギ酸塩である、請求項61に記載の化合物。請求項1~62のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。生物学的試料を接触させること、または患者に請求項1~62のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、生物学的試料または患者におけるプロテインキナーゼCPKC活性を阻害する方法。PKCの阻害が、PKC活性により媒介または維持された疾患または障害を治療することとなる、請求項64に記載の方法。疾患または障害がT細胞の活性化に関連する、請求項65に記載の方法。疾患または障害が炎症性疾患である、請求項65に記載の方法。疾患または障害が自己免疫疾患である、請求項65に記載の方法。疾患または障害が、炎症および/または新生血管事象を伴う眼疾患または障害である、請求項65に記載の方法。疾患または障害が、アテローム性硬化症、血管傷害による血管閉塞、血管形成術、再狭窄、肥満、シンドロームX、耐糖能障害、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、CNS疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、双極性疾患、癌、感染性疾患、AIDS、敗血性ショック、成人呼吸促迫症候群、虚血/再灌流傷害、心筋梗塞、卒中、腸管虚血、腎不全、出血性ショック、外傷性ショック、および外傷性脳傷害から選択される、請求項65に記載の方法。疾患または障害が、T細胞を介した急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは障害または自己免疫疾患、関節リウマチ、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型またはII型糖尿病およびそれに関連する障害、移植片拒絶、移植片対宿主病、呼吸器疾患、喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝傷害、炎症性糸球体傷害、免疫を介した障害または疾病の皮膚症状、炎症性および高増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎および更なる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、炎症性眼疾患、ショーグレン症候群、角結膜炎、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、ギランバレー症候群、ならびにアレルギーから選択される、請求項65に記載の方法。PKCを含んでなるとして知られる生物学的試料を試験する方法であって、a生物学的試料を請求項1~62のいずれか一項に記載の化合物と接触させること;およびb前記生物学的試料に対する前記化合物により引き起こされるPKC活性の阻害効果を決定すること、を含んでなる方法。前記決定ステップが、PKC活性阻害のアッセイを利用して実施される、請求項72に記載の方法。本開示は、プロテインキナーゼCPKCの阻害剤として有用であり、よってPKCの活性により媒介または維持される様々な疾患および障害の治療に有用である化合物に関する。本開示はまた、これら化合物を含んでなる医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物を調製するプロセス、ならびにこれらのプロセスにおける有用な中間体にも関する。例示的な化学構造が、本開示全体をとおして提供される。例として、かかる化合物は、以下の式:I式中、R5は、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、およびニトロから選択され;Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;R1は、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;R6aは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R6bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R8は、水素、C2~10アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7xは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;ここでR6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは水素ではなく;ここでR8がフルオロである場合、R7bは水素ではなく;ここでR7bがシクロプロピルである場合、R6a、R6b、R8、およびR7xの少なくとも1つは水素ではなく、ここでR8がシクロプロピルである場合、R6a、R6b、R7b、およびR7xの少なくとも1つは水素ではないまたはその塩もしくは立体異性体により表わされる。本開示は、プロテインキナーゼCPKCの阻害剤として有用であり、よってPKCの活性により媒介または維持される様々な疾患および障害を治療するのに有用である化合物に関する。本開示はまた、これら化合物を含んでなる医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれら化合物の使用方法、これらの化合物を調製するプロセス、ならびにこれらのプロセスにおける有用な中間体にも関する。本発明を更に説明する前に、本発明が記載された特定の実施形態に限定されず、従って、もちろん変更され得ることを理解しなければならない。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書に記載の用語は特定の実施形態のみを記載することを目的としており、限定を意図するものでないことも理解しなければならない。本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる単数形a、anおよびtheは、文脈において明確に示されない限り、複数の参照を含むことに留意しなければならない。更に、特許請求の範囲が、任意の選択的要素を除外するよう記載され得ることにも留意されたい。従って、本記述は、特許請求の範囲の記載に関連して、、唯一のみのような排他的用語の使用または否定的限定の使用に関し、予め言及することを意図している。値の範囲が示されている場合、文脈において明確に示されない限り、その範囲の上限から下限までの間の、下限の単位の10分の1までの各介在値、および、前記の範囲の任意のその他の記載値または介在値は、具体的に考慮されるべきことを理解されたい。これら小範囲の上限および下限は、それぞれ独立して、前記小範囲内に含まれてもよく、また本発明内に包含され、記載された範囲において具体的に除外された限界のいかなるものにも従うものとする。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの片方または両方を除外する範囲もまた本発明に含まれるものとする。本明細書において議論される刊行は、本願の出願日よりも前にそれらの開示のためだけに提供されたものである。本明細書においては、先行発明という理由で、本発明がかかる刊行物に先行する権利がないことを認めるものと解釈してはならない。更に、提供される刊行物の日付が実際の発行日と異なる場合があり、独立してそれぞれ個別に確認する必要がある。他に定義されない限り、本明細書において用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料も、本発明の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法および材料をここに記載する。本明細書において言及される全ての刊行物は、刊行物が引用されたものと関連の方法および/または材料を開示および記載するために、参照により本明細書中に組み入れられている。特段の記述がない限り、本発明の実施形態の方法および技術は、一般に、当該技術分野において周知で、本明細書全体をとおして引用および議論される様々な一般的およびより具体的参照において記載される、従来の方法に従って実施される。例えば、LoudonOrganicChemistryFourthEditionNewYorkOxfordUniversityPress2002pp36036110841085SmithandMarchMarchsAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanismsandStructureFifthEditionWileyInterscience2001またはVogelATextbookofPracticalOrganicChemistryIncludingQualitativeOrganicAnalysisFourthEditionNewYorkLongman1978を参照されたい。表題化合物を命名するのに本明細書において用いられる命名法については、本明細書の実施例に示されている。この命名法は、一般に、市販のAutoNomソフトウエアを用いて誘導された。用語以下の用語は、特段の指示がない限り、以下の意味を有する。任意の未定義の用語は、その技術分野で認知されている意味を有する。アルキルは、炭素原子を1~10個、好ましくは1~6個有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、直鎖状および分枝状ヒドロカルビル基、例えばメチルCH3-、エチルCH3CH2-、n-プロピルCH3CH2CH2-、イソプロピルCH32CH-、n-ブチルCH3CH2CH2CH2-、イソブチルCH32CHCH2-、sec-ブチルCH3CH3CH2CH-、t-ブチルCH33C-、n-ペンチルCH3CH2CH2CH2CH2-、およびネオペンチルCH33CCH2-を含む。用語置換アルキルは、アルキル鎖内の1個またはそれ以上の炭素原子がヘテロ原子、例えば-O-、-N-、-S-、-SOn-式中、nは、0~2である、-NR-式中、Rは、水素またはアルキルであるで任意選択的に置換されており、かつアルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリール、および-NRaRb式中、R’およびRは、同一または異なっていてもよく、水素、任意選択的に置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式から選択されるからなる群より選択される置換基1~5個を有する、本明細書で定義されたアルキル基を指す。アルキレンは、好ましくは炭素原子を1~6個、より好ましくは1~3個有する、直鎖または分枝鎖のいずれかであり、-O-、-NR10-、-NR10CO-、-CONR10-などから選択される1個またはそれ以上の基で任意選択的に中断される、2価脂肪族ヒドロカルビル基を指す。本用語は、例として、メチレン-CH2-、エチレン-CH2CH2-、n-プロピレン-CH2CH2CH2-、イソプロピレン-CH2CHCH3-、-CCH32CH2CH2-、-CCH32CH2CO-、-CCH32CH2CONH-、-CHCH3CH2-などを含む。置換アルキレンは、以下の置換されているの定義における炭素に関して記載されているように、置換基で置き換えられた1~3個の水素を有するアルキレン基を指す。用語アルカンは、本明細書に定義されたアルキル基およびアルキレン基を指す。用語アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルケニルおよびアルキルアミノアルキニルは、R’NHR-基式中、R’は、本明細書で定義されたアルキル基であり、Rは、本明細書で定義されたアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であるを指す。用語アルカリールまたはアラルキルは、アルキレン-アリール基および-置換アルキレン-アリール基式中、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールは、本明細書に定義されたとおりであるを指す。アルコキシは、-O-アルキル基式中、アルキルは、本明細書に定義されたとおりであるを指す。アルコキシは、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどを含む。用語アルコキシもまた、アルケニル-O-、シクロアルキル-O-、シクロアルケニル-O-、およびアルキニル-O-式中、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアルキニルは、本明細書に定義されたとおりであるを指す。用語置換アルコキシは、置換アルキル-O-基、置換アルケニル-O-基、置換シクロアルキル-O-基、置換シクロアルケニル-O-基、および置換アルキニル-O-基置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書に定義されたとおりであるを指す。用語アルコキシアミノは、-NH-アルコキシ基式中、アルコキシは、本明細書に定義されたとおりであるを指す。用語ハロアルコキシは、アルキル基上の1個またはそれ以上の水素原子がハロ基で置換されているアルキル-O-基を指し、例えば、、トリフルオロメトキシなどの基が挙げられる。用語ハロアルキルは、アルキル基上の1個またはそれ以上の水素原子がハロ基で置換されている、上記の置換アルキル基を指す。かかる基の例としては、非限定的ではあるが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチルなどのフルオロアルキル基が挙げられる。用語アルキルアルコキシは、-アルキレン-O-アルキル基、アルキレン-O-置換アルキル基、置換アルキレン-O-アルキル基、および置換アルキレン-O-置換アルキル基式中、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは、本明細書に定義されたとおりであるを指す。用語アルキルチオアルコキシは、-アルキレン-S-アルキル基、アルキレン-S-置換アルキル基、置換アルキレン-S-アルキル基および置換アルキレン-S-置換アルキル基式中、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは、本明細書に定義されたとおりであるを指す。アルケニルは、炭素原子を2~6個、好ましくは炭素原子を2~4個有し、かつ二重結合不飽和を少なくとも1部位、好ましくは1~2部位有する直鎖状または分枝状ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例として、bi-ビニル、アリル、およびブタ-3-エン-1-イルを含む。この用語に含まれるのは、これらの異性体のcisおよびtrans異性体または混合物である。用語置換アルケニルは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、および-SO2-ヘテロアリールから選択される置換基を1~5個または1~3個有する、本明細書に定義されたアルケニル基を指す。アルキニルは、炭素原子を2~6個、好ましくは炭素原子を2~3個有し、3重結合不飽和を少なくとも1部位、好ましくは1~2部位有する、直鎖状または分枝状一価ヒドロカルビル基を指す。かかるアルキニル基の例としては、アセチレニル-C≡CH、およびプロパルギル-CH2C≡CHが挙げられる。用語置換アルキニルは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、および-SO2-ヘテロアリールから選択される置換基を1~5個または1~3個有する、本明細書に定義されたアルキニル基を指す。アルキニルオキシは、-O-アルキニル基式中、アルキニルは、本明細書に定義されたとおりであるを指す。アルキニルオキシは、例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシなどが挙げられる。アシルは、H-CO-基、アルキル-CO-基、置換アルキル-CO-基、アルケニル-CO-基、置換アルケニル-CO-基、アルキニル-CO-基、置換アルキニル-CO-基、シクロアルキル-CO-基、置換シクロアルキル-CO-基、シクロアルケニル-CO-基、置換シクロアルケニル-CO-基、アリール-CO-基、置換アリール-CO-基、ヘテロアリール-CO-基、置換ヘテロアリール-CO-基、複素環-CO-基、および置換複素環-CO-基式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりであるを指す。例えばアシルは、アセチル基CH3CO-を含む。アシルアミノは、-NR20COアルキル基、-NR20CO置換アルキル基、NR20COシクロアルキル基、-NR20CO置換シクロアルキル基、-NR20COシクロアルケニル基、-NR20CO置換シクロアルケニル基、-NR20COアルケニル基、-NR20CO置換アルケニル基、-NR20COアルキニル基、-NR20CO置換アルキニル基、-NR20COアリール基、-NR20CO置換アリール基、-NR20COヘテロアリール基、-NR20CO置換ヘテロアリール基、-NR20CO複素環基および-NR20CO置換複素環基式中、R20は、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりであるを指す。アミノカルボニルまたは用語アミノアシルは、-CONR21R22基式中、R21およびR22は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群より選択され、R21およびR22は、任意選択的に、それらに結合している窒素で連結し、複素環式基または置換複素環式基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりであるを指す。用語アルコキシカルボニルアミノは、-NRCOOR基式中、各Rは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環であり、ここでアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、本明細書に定義されたとおりであるを指す。用語アシルオキシは、アルキル-COO-基、置換アルキル-COO-基、シクロアルキル-COO-基、置換シクロアルキル-COO-基、アリール-COO-基、ヘテロアリール-COO-基、および複素環-COO-基式中、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、本明細書に定義されたとおりであるを指す。アミノスルホニルは、-SO2NR21R22基式中、R21およびR22は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群より選択され、R21およびR22は、任意選択的に、それらに結合している窒素で連結し、複素環式基または置換複素環式基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりであるを指す。スルホニルアミノは、-NR21SO2R22基式中、R21およびR22は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群より選択され、R21およびR22は、任意選択的に、それらに結合している窒素で連結し、複素環式基または置換複素環式基を形成しており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりであるを指す。アリールまたはArは、結合点が芳香族アリール基の原子を介していることを条件として、単環例えば、フェニル、または縮合環が芳香族であってもなくてもよい多環式縮合環例えば、ナフチルまたはアントリルを有する、炭素原子が6~14個の一価芳香族炭素環基を指す。この用語は、例として、フェニルおよびナフチルを含む。アリール置換基の定義により特段の制約がない限り、かかるアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、複素環オキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される1~5個の置換基、または1~3個の置換基で、任意選択的に置換され得る。アリールオキシは、-O-アリール基式中、アリールは、本明細書に定義されたとおりであるを指し、例として、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられ、任意選択的に、同じく本明細書に定義された置換アリール基が挙げられる。アミノは、-NH2基を指す。用語置換アミノは、-NRR基式中、少なくとも1つのRが水素でないことを条件に、各Rは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および置換複素環からなる群より選択されるを指す。用語アジドは、-N3基を指す。カルボキシル、カルボキシまたはカルボキシラートは、-CO2Hまたはその塩を指す。カルボキシルエステルまたはカルボキシエステルまたは用語カルボキシアルキルまたはカルボキシアルキルは、-COO-アルキル基、-COO-置換アルキル基、-COO-アルケニル基、-COO-置換アルケニル基、-COO-アルキニル基、-COO-置換アルキニル基、-COO-アリール基、-COO-置換アリール基、-COO-シクロアルキル基、-COO-置換シクロアルキル基、-COO-シクロアルケニル基、-COO-置換シクロアルケニル基、-COO-ヘテロアリール基、-COO-置換ヘテロアリール基、-COO-複素環式基、および-COO-置換複素環式基式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりであるを指す。カルボキシルエステルオキシまたはカルボナートは、-O-COO-アルキル基、-O-COO-置換アルキル基、-O-COO-アルケニル基、-O-COO-置換アルケニル基、-O-COO-アルキニル基、-O-COO-置換アルキニル基、-O-COO-アリール基、-O-COO-置換アリール基、-O-COO-シクロアルキル基、-O-COO-置換シクロアルキル基、-O-COO-シクロアルケニル基、-O-COO-置換シクロアルケニル基、-O-COO-ヘテロアリール基、-O-COO-置換ヘテロアリール基、-O-COO-複素環式基、および-O-COO-置換複素環式基式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりであるを指す。シアノまたはニトリルは、-CN基を指す。シクロアルキルは、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む単環または多環を有し、炭素原子が3~10個の環状アルキル基を指す。適切なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。かかるシクロアルキルは、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンチルなどの多環構造を含む。用語置換シクロアルキルは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、および-SO2-ヘテロアリールから選択される置換基を1~5個または1~3個有するシクロアルキル基を指す。シクロアルケニルは、単環または多環を有し、かつ少なくとも1つの二重結合、好ましくは1~2個の2重結合を有する、炭素原子が3~10個の非芳香族環状アルキル基を指す。用語置換シクロアルケニルは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、および-SO2-ヘテロアリールから選択される置換基を1~5個または1~3個有するシクロアルケニル基を指す。シクロアルキニルは、単環または多環を有し、かつ少なくとも1つの三重結合を有する炭素原子が5~10個の非芳香族シクロアルキル基を指す。シクロアルコキシは、-O-シクロアルキルを指す。シクロアルケニルオキシは、-O-シクロアルケニルを指す。ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。ヒドロキシまたはヒドロキシルは、-OH基を指す。ヘテロアリールは、環内において、炭素原子が1~10個、ならびに酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子が1~4個である芳香族基を指す。かかるヘテロアリール基は、結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介していることを条件として、単環例えば、ピリジニル、イミダゾリルまたはフリルまたは多環式縮合環例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチエニルを有することができ、前記縮合環は、芳香族であってもなくてもよく、および/またはヘテロ原子を含んでいてもいなくてもよい。特定の実施形態において、ヘテロアリール基の窒素および/または硫黄環原子は、任意選択的に酸化され、N-オキシドN→O、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。この用語は、例として、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルを含む。ヘテロアリール置換基の定義により特段の制約がない限り、かかるヘテロアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリール、およびトリハロメチルから選択される1~5個の置換基または1~3個の置換で、任意選択的に置換することができる。用語ヘテロアラルキルは、-アルキレン-ヘテロアリール基式中、アルキレンおよびヘテロアリールは、本明細書に定義されたとおりであるを指す。本用語は、例として、ピリジルメチル、ピリジルエチル、インドリルメチルなどを含む。ヘテロアリールオキシは、-O-ヘテロアリールを指す。複素環、複素環式の、ヘテロシクロアルキル、および複素環は、縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む単環または多環縮合環を有し、かつ1~4個のヘテロ原子を含む3~15個の環原子を有する飽和または不飽和基を指す。これらの環原子は、窒素、硫黄、または酸素からなる群より選択され、縮合環系において、結合点が非芳香族環を介していることを条件として、1つまたはそれ以上の環がシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。特定の実施形態において、複素環式基の窒素および/または硫黄原子単数または複数は、任意選択的に酸化されて、N-オキシド、-SO-、またはSO2-部分を提供する。複素環およびヘテロアリールの例として、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キアゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェナキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニルチアモルホリニルとも呼ばれる、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。複素環式置換基の定義により特段の制約がない限り、かかる複素環式基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリール、および縮合複素環から選択される1~5個の置換基または1~3個の置換基で、任意選択的に置換され得る。複素環オキシは、-O-複素環を指す。用語複素環チオは、複素環-S-基を指す。用語ヘテロシクレンは、本明細書に定義された複素環から形成されたジラジカル基を指す。用語ヒドロキシアミノは、-NHOH基を指す。ニトロは、-NO2基を指す。オキソは、原子=Oを指す。スルホニルは、SO2-アルキル基、SO2-置換アルキル、SO2-アルケニル、SO2-置換アルケニル、SO2-シクロアルキル、SO2-置換シクロアルキル、SO2-シクロアルケニル、SO2-置換シクロアルケニル、SO2-アリール、SO2-置換アリール、SO2-ヘテロアリール、SO2-置換ヘテロアリール、SO2-複素環式、およびSO2-置換複素環式式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりであるを指す。スルホニルは、例として、メチル-SO2-、フェニル-SO2-、および4-メチルフェニル-SO2-が挙げられる。スルホニルオキシは、-OSO2-アルキル基、OSO2-置換アルキル、OSO2-アルケニル、OSO2-置換アルケニル、OSO2-シクロアルキル、OSO2-置換シクロアルキル、OSO2-シクロアルケニル、OSO2-置換シクロアルケニル、OSO2-アリール、OSO2-置換アリール、OSO2-ヘテロアリール、OSO2-置換ヘテロアリール、OSO2-複素環式、およびOSO2-置換複素環式式中、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりであるを指す。用語アミノカルボニルオキシは、-OCONRR基式中、各Rは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であり、ここでアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式は、本明細書に定義されたとおりであるを指す。チオールは、-SH基を指す。チオキソまたは用語チオケトは、原子=Sを指す。アルキルチオまたは用語チオアルコキシは、-S-アルキル基式中、アルキルは、本明細書に定義されたとおりであるを指す。特定の実施形態において、硫黄を酸化して-SO-としてもよい。スルホキシドは、1つまたはそれ以上の立体異性体として存在してもよい。用語置換チオアルコキシは、-S-置換アルキル基を指す。用語チオアリールオキシは、アリール-S-基式中、アリール基は本明細書に定義されたとおりであり、同じく本明細書に定義されている置換アリール基を任意選択的に含むを指す。用語チオヘテロアリールオキシは、ヘテロアリール-S-基式中、ヘテロアリール基は本明細書に定義されたとおりであり、同じく本明細書に定義されている置換アリール基を任意選択的に含むを指す。用語チオヘテロシクロオキシは、複素環-S-基式中、複素環基は本明細書に定義されたとおりであり、同じく本明細書に定義されている置換複素環基を任意選択的に含むを指す。本明細書における開示に加えて、用語置換は、特定の基またはラジカルを修飾するために用いられる場合、特定の基またはラジカルの1個またはそれ以上の水素原子が、それぞれ互いに独立して、以下に定義される用に、同一または異なる置換基で置き換えられることを意味し得る。本明細書における個々の用語に関して開示された基に加えて、特定の基またはラジカル内の飽和炭素原子上で1個またはそれ以上の水素を置換するための置換基単一炭素上の任意の2個の水素原子が=O、=NR70、=N-OR70、=N2または=Sで置換され得るは、特定の指示がない限り、-R60、ハロ、=O、-OR70、-SR70、-NR80R80、トリハロメチル、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N2、-N3、-SO2R70、-SO2O-M、-SO2OR70、-OSO2R70、-OSO2O-M、-OSO2OR70、-POO-2M2、-POOR70O-M、-POOR702、-COR70、-CSR70、-CNR70R70、-COO-M、-COOR70、-CSOR70、-CONR80R80、-CNR70NR80R80、-OCOR70、-OCSR70、-OCOO-M、-OCOOR70、-OCSOR70、-NR70COR70、-NR70CSR70、-NR70CO2-M、-NR70CO2R70、-NR70CSOR70、-NR70CONR80R80、-NR70CNR70R70および-NR70CNR70NR80R80式中、R60は、任意選択的に置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、各R70は、それぞれ独立して水素もしくはR60であり;各R80は、それぞれ独立してR70であるか、または代替として、2つのR80’を、それらが結合している窒素原子でひとまとめにして5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルはO、NおよびSからなる群より選択される同一もしくは異なる追加のヘテロ原子を1~4個任意選択的に含んでもよく、前記Nは、-HもしくはC1~C3アルキル置換を有していてもよく;および、各Mは、実効単一正電荷を有する対イオンであるである。各Mは、それぞれ独立して、例えばK、Na、Liなどのアルカリ金属イオン、;NR604などのアンモニウムイオン、;または[Ca2]0.5、[Mg2]0.5、または[Ba2]0.5などのアルカリ土類金属イオン下付き文字の0.5は、例えばかかる二価アルカリ土類金属イオンの対イオンの一方が本発明の化合物のイオン化形態であり得ること、かつもう一方の典型的な対イオン、例えば塩素イオン、または本発明の2つのイオン化化合物が、かかる二価アルカリ土類金属イオンの対イオンとして作用し得ること、または本発明の二重イオン化化合物がかかる二価アルカリ土類金属イオンの対イオンとして作用し得ることを意味するであってもよい。具体的な例として、-NR80R80は、-NH2、-NH-アルキル、N-ピロリジニル、N-ピペラジニル、4N-メチルピペラジン-1-イルおよびN-モルホリニルを含むことを意味する。本明細書における開示に加えて、置換されているアルケン基、アルキン基、アリール基およびヘテロアリール基内の不飽和炭素原子上の水素のための置換基は、特に明記しない限り、-R60、ハロ、-O-M、-OR70、-SR70、-S-M、-NR80R80、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3-M、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3-M、-OSO3R70、-PO3-2M2、-POOR70O-M、-POOR702、-COR70、-CSR70、-CNR70R70、-CO2-M、-CO2R70、-CSOR70、-CONR80R80、-CNR70NR80R80、-OCOR70、-OCSR70、-OCO2M、-OCO2R70、-OCSOR70、-NR70COR70、-NR70CSR70、-NR70CO2-M、-NR70CO2R70、-NR70CSOR70、-NR70CONR80R80、-NR70CNR70R70および-NR70CNR70NR80R80式中、R60、R70、R80およびMは、先に定義されたとおりであるである。但し、置換アルケンまたはアルキンの場合、前記置換基は、-O-M、-OR70、-SR70、または-S-Mではない。本明細書における個々の用語に関して開示された基に加えて、置換ヘテロアルキル基およびシクロヘテロアルキル基内の窒素原子上の水素のための置換基は、特に明記しない限り、-R60、-O-M、-OR70、-SR70、-S-M、-NR80R80、トリハロメチル、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-SO2R70、-SO2O-M、-SO2OR70、-OSO2R70、-OSO2O-M、-OSO2OR70、-POO-2M2、-POOR70O-M、-POOR70OR70、-COR70、-CSR70、-CNR70R70、-COOR70、-CSOR70、-CONR80R80、-CNR70NR80R80、-OCOR70、-OCSR70、-OCOOR70、-OCSOR70、-NR70COR70、-NR70CSR70、-NR70COOR70、-NR70CSOR70、-NR70CONR80R80、-NR70CNR70R70および-NR70CNR70NR80R80式中、R60、R70、R80およびMは、先に定義されたとおりであるである。本明細書における開示に加えて、特定の実施形態において、置換されている基は、1、2、3、もしくは4個の置換基、1、2、もしくは3個の置換基、1もしくは2個の置換基、または1個の置換基を有する。先に定義された全ての置換基において、それ自体に更なる置換基を有する置換基を定義することにより達成されたポリマー例えば、それ自体が、置換アリール基で置換置換基として、置換アリール基を有する置換アリールが、置換アリール基により更に置換、などは、本明細書における含まれることを意図していない。そのような場合、かかる置換の最大数は3である。例えば、置換アリール基の連続置換は、置換アリール-置換アリール-置換アリールに限定される。特段の指示がない限り、本明細書に明示的に定義されていない置換基の命名は、官能基性の末端部分を命名し、続いて結合点に向かって隣接する官能基性を命名することにより達成される。例えば、置換基アリールアルキルオキシカルボニルは、アリール-アルキル-O-CO-基を指す。1個またはそれ以上の置換基を含む本明細書に開示された任意の基に関して、もちろんかかる基が、立体的に非実用的であり、および/または合成的に実現不可能である任意の置換または置換様式を含まないことを理解されたい。加えて、表題化合物は、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学的異性体を含む。用語薬学的に許容し得る塩は、ホ乳類など、患者への投与を許容し得る塩例えば、所定の投与レジメンに関してホ乳類動物の安全性確保が許容し得るものである塩を意味する。かかる塩は、薬学的に許容し得る無機または有機塩基および薬学的に許容し得る無機または有機酸から誘導することができる。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導される、化合物の薬学的に許容し得る塩を指し、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ、その分子が塩基性官能基性を含む場合には、有機または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられるが、これらは例に過ぎない。用語その塩は、酸の水素が金属陽イオンまたは有機陽イオンなどの陽イオンにより置換場合に形成される化合物を意味する。適用可能ならば、塩は、薬学的に許容し得る塩であるが、これは患者への投与を意図しない中間体化合物の塩には必要とならない。例として、本発明の化合物の塩としては、その化合物を無機または有機酸によりプロトン化すると、塩の陰イオン成分として無機または有機酸の共役塩基を有する陽イオンを形成するものが挙げられる。溶媒和物は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせにより形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、またはその両方の混合物であってもよい。溶媒の幾つかの実施例としては、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられるが、この限りではない。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は水和物である。立体異性体単数および立体異性体複数は、同一の原子連結性atomicconnectivityを有しながら、異なる空間内原子配列を有する化合物を指す。立体異性体複数としては、cis-trans異性体、EおよびZ異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーが挙げられる。互変異性体は、例えばエノール-ケトおよびイミン-エナミン互変異性体などの原子の電子結合および/またはプロトンの位置のみが異なる別の分子形態、、または例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの-N=CH-NH-環原子配列を含むヘテロアリール基の互変異性形態を指す。当業者であれば、他の互変異性環原子配列も可能であることを認識するであろう。用語またはその塩もしく溶媒和物もしくは立体異性体は、表題化合物の立体異性体の薬学的に許容し得る塩の溶媒和物など、塩、溶媒和物および立体異性体の全ての順列を含むよう意図されていることを理解されたい。薬学上有効量および治療上有効量は、特定の障害もしくは疾患もしくは1つまたは複数のその症状を治療するのに、および/または前記疾患もしくは障害の発生を予防するのに十分な化合物の量を指す。腫瘍原性増殖性障害に関しては、薬学上または治療上有効な量は、とりわけ、腫瘍を収縮させるのに、または腫瘍の増殖速度を低下させるのに十分な量を含んでなる。患者は、ヒトおよび非ヒト動物、特にホ乳類動物を指す。本明細書において用いられる用語治療することまたは治療は、:a疾患もしくは医療的状態の惹起を予防すること、即ち、患者の予防的治療;b疾患もしくは医療的状態を寛解すること、即ち、患者の疾患もしくは医療的状態を排除もしくは回復させること;c疾患もしくは医療的状態を抑制すること、即ち、患者の疾患もしくは医療的状態の発症を遅延もしくは停止させること、またはd患者における疾患もしくは医療的状態の症状を軽減することを含む、ホ乳類動物特にヒトなどの患者における疾患または医療的状態を治療すること、または治療を意味する。代表的実施形態以下の置換基および値は、様々な態様および実施形態の代表的例を提供することを意図する。これらの代表的値は、かかる態様を更に定義および例示することを意図したものであって、他の実施形態を除外したり、または本発明の範囲を限定したりするものではない。これに関連して、特定の値または置換基が好まれるとの表示は、特段の指示がないかぎり、他の値または置換基を本発明から除外するものではない。これらの化合物は、1つまたはそれ以上のキラル中心を含んでいてもよく、それゆえ実施形態は、特段の指示がないかぎり、ラセミ混合物、純粋な立体異性体即ち、鏡像異性体またはジアステレオマー:立体異性体を豊富に含む混合物などを対象とする。特定の立体異性体が本明細書において示されまたは命名されている場合、当業者であれば、特段の指示がない限り、微量の他の立体異性体が組成物中に存在してもよいことを理解するであろう。但し、組成物の所望の有用性は、全体として、かかる他の異性体の存在により排除されない。本開示の組成物は、以下に示された式I~Vの化合物を含む。本開示の医薬組成物および方法も、式I~Vの化合物を企図する。式I組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式I:I式中、R5は、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、およびニトロから選択され;Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;R1は、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;R6aは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R6bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R8は、水素、C2~10アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7xは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;ここでR6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは水素ではなく;ここでR8がフルオロである場合、R7bは水素ではなく;ここでR7bがシクロプロピルである場合、R6a、R6b、R8、およびR7xの少なくとも1つは水素ではなく;ここでR8がシクロプロピルである場合、R6a、R6b、R7b、およびR7xの少なくとも1つは水素ではないで示される化合物、またはその塩もしくは立体異性体を提供する。式II組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式II:II式中、R5は、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、およびニトロから選択され;Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;R1は、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;R6aは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R6bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R8は、水素、C2~10アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7xは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;ここでR6aおよびR6bの少なくとも一方は、水素ではないで示される化合物、またはその塩もしくは立体異性体を提供する。式III組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式III:III式中、R5は、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、およびニトロから選択され;Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;R1は、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;R6aは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R6bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R8は、水素、C2~10アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7xは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;ここでR6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、ハロゲンであり;ここでR6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、シクロアルキル、アルキル、またはC2~10アルキルであるで示される化合物、またはその塩もしくは立体異性体を提供する。式IV組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式IV:IV式中、R5は、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、およびニトロから選択され;Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;R1は、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;R6aは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R6bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R8は、水素、C2~10アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7xは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;ここでR6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、C2~10アルキルであるで示される化合物、またはその塩もしくは立体異性体を提供する。式V組成物の態様の1つにおいて、本発明の実施形態は、式V:V式中、R5は、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、およびニトロから選択され;Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択され;R1は、水素、アルキル、および置換アルキルから選択され;RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択され;R6aは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R6bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R8は、水素、C2~10アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択され;R7xは、ハロアルキルであるで示される化合物、またはその塩もしくは立体異性体を提供する。式I~Vにおいて、R5は、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、およびニトロから選択することができる。特定の例において、R5は、ハロアルキルである。特定の例において、R5は、アルコキシまたは置換アルコキシである。特定の例において、R5は、シアノである。特定の例において、R5は、ハロゲンである。特定の例において、R5は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の例において、R5は、フルオロである。特定の例において、R5は、アシルまたはアシルアミノである。特定の例において、R5は、-CONH2である。特定の例において、R5は、ニトロである。式I~Vにおいて、Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびアシルから選択することができる。特定の例において、Y1は、水素である、特定の例において、Y1は、アルキルである。特定の例において、Y1は、アシルである。特定の例において、Y2は、水素である。特定の例において、Y2は、アルキルである。特定の例において、Y2は、アシルである。式I~Vにおいて、R1は、水素、アルキル、および置換アルキルから選択することができる。特定の例において、R1は、水素またはアルキルである。特定の例において、R1は、水素である。特定の例において、R1は、アルキルである。特定の例において、R1は、メチルである。式I~Vにおいて、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択することができる。特定の例において、RaおよびRbは、両者ともアルキルである。特定の例において、RaおよびRbは、両者ともメチルである。特定の例において、RaおよびRbの少なくとも一方は、アルキルである。式I~Vにおいて、RcおよびRdは、それぞれ独立して、水素およびアルキルから選択することができる。特定の例において、RcおよびRdは、両者ともアルキルである。特定の例において、RcおよびRdは、両者ともメチルである。特定の例において、RcおよびRdの少なくとも一方は、アルキルである。式I~Vにおいて、特定の例において、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、C2~10アルキル、ハロゲン、およびシクロアルキルから選択される。式I~Vにおいて、R6aは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択することができる。特定の例において、R6aは、水素、アルキル、ハロゲン、またはシクロアルキルである。式I~Vにおいて、特定の例において、R6aは、水素である。特定の例において、R6aは、アルキルである。特定の例において、R6aは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、またはイソブチルである。特定の例において、R6aは、イソプロピルである。特定の例において、R6aは、ハロゲンである。特定の例において、R6aは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の例において、R6aは、フルオロである。特定の例において、R6aは、シクロアルキルである。特定の例において、R6aは、シクロプロピルである。式I~Vにおいて、特定の例において、R6aは、置換アルキルである。特定の例において、R6aは、置換シクロアルキルである。特定の例において、R6aは、シアノ、アシル、アミノアシル、またはニトロである。式I~Vにおいて、R6bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択することができる。特定の例において、R6bは、水素、アルキル、ハロゲン、またはシクロアルキルである。式I~Vにおいて、特定の例において、R6bは、水素である。特定の例において、R6bは、アルキルである。特定の例において、R6bは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、またはイソブチルである。特定の例において、R6bは、イソプロピルである。特定の例において、R6bは、ハロゲンである。特定の例において、R6bは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の例において、R6bは、フルオロである。特定の例において、R6bは、シクロアルキルである。特定の例において、R6bは、シクロプロピルである。式I~Vにおいて、特定の例において、R6bは、置換アルキルである。特定の例において、R6bは、置換シクロアルキルである。特定の例において、R6bは、シアノ、アシル、アミノアシル、またはニトロである。式I~Vにおいて、R7bは、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択することができる。特定の例において、R7bは、水素、アルキル、ハロゲン、またはシクロアルキルである。式I~Vにおいて、特定の例において、R7bは、水素である。特定の例において、R7bは、アルキルである。特定の例において、R7bは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、またはイソブチルである。特定の例において、R7bは、イソプロピルである。特定の例において、R7bは、ハロゲンである。特定の例において、R7bは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の例において、R7bは、フルオロである。特定の例において、R7bは、シクロアルキルである。特定の例において、R7bは、シクロプロピルである。式I~Vにおいて、特定の例において、R7bは、置換アルキルである。特定の例において、R7bは、置換シクロアルキルである。特定の例において、R7bは、シアノ、アシル、アミノアシル、またはニトロである。式I~Vにおいて、R8は、水素、C2~10アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アシル、アミノアシル、ニトロ、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択することができる。特定の例において、R8は、水素、C2~10アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。式I~Vにおいて、特定の例において、R8は、水素である。特定の例において、R8は、C2~10アルキルである。特定の例において、R8は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、またはイソブチルである。特定の例において、R8は、イソプロピルである。特定の例において、R8は、ハロゲンである。特定の例において、R8は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の例において、R8は、フルオロである。特定の例において、R8は、シクロアルキルである。特定の例において、R8は、シクロプロピルである。特定の例において、R8は、置換シクロアルキルである。特定の例において、R8は、置換シクロプロピルであり、その置換基は、ハロアルキルである。特定の例において、R8は、置換シクロプロピルである。特定の例において、R8は、置換シクロプロピルであり、その置換基は、ハロアルキルである。シクロアルキル環上のハロアルキル置換基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびフルオロメチルが挙げられる。式I~Vにおいて、特定の例において、R8は、置換アルキルである。特定の例において、R8は、シアノ、アシル、アミノアシル、またはニトロである。式I~Vにおいて、R7xは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択することができる。特定の例において、R7xは、水素である。特定の例において、R7xは、アルキルである。特定の例において、R7xは、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。特定の例において、R7xは、メチルである。特定の例において、R7xは、エチルである。特定の例において、R7xは、プロピルである。特定の例において、R7xは、イソプロピルである。特定の例において、R7xは、ハロアルキルである。特定の例において、R7xは、トリフルオロメチルまたはフルオロメチルである。特定の例において、R7xは、トリフルオロメチルである。特定の例において、R7xは、フルオロメチルである。特定の例において、R7xは、シクロアルキルである。特定の例において、R7xは、置換シクロアルキルである。特定の例において、R7xは、シクロプロピルである。式Iにおいて、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、水素ではなく;R8が、フルオロであれば、R7bは、水素ではなく;R7bが、シクロプロピルであれば、R6a、R6b、R8、およびR7xの少なくとも1つは、水素ではなく;R8が、シクロプロピルであれば、R6a、R6b、R7b、およびR7xの少なくとも1つは、水素ではない。式IIにおいて、R6aおよびR6bの少なくとも一方は、水素ではない。特定の例において、式IおよびIIにおいて、R6aおよびR6bの少なくとも一方は、ハロゲンである。特定の例において、R6aおよびR6bの少なくとも一方は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の例において、R6aおよびR6bの少なくとも一方は、フルオロである。式IおよびIIの特定の例において、R6aおよびR6bの一方は、フルオロであり、他方は、水素である。特定の例において、式IおよびIIにおいて、R6aおよびR6bの少なくとも一方は、C2~10アルキルである。特定の例において、R6aおよびR6bの少なくとも一方は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、またはイソブチルである。特定の例において、R6aおよびR6bの少なくとも一方は、イソプロピルである。特定の例において、R6aおよびR6bの少なくとも一方は、シクロアルキルである。特定の例において、R6aおよびR6bの少なくとも一方は、シクロプロピルである。特定の例において、R6aおよびR6bの少なくとも一方は、置換アルキルである。特定の例において、R6aおよびR6bの少なくとも一方は、置換シクロアルキルである。特定の例において、R6aおよびR6bの少なくとも一方は、シアノ、アシル、アミノアシル、またはニトロである。式IIIにおいて、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、ハロゲンであり、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、シクロアルキルまたはC2~10アルキルである。特定の例において、式IおよびIIIにおいて、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、ハロゲンであり、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、シクロアルキルである。特定の例において、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、ハロゲンであり、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、C2~10アルキルである。式IIIの特定の例において、R6aおよびR6bの少なくとも一方は、フルオロであり、他方は、水素である。特定の例において、式IおよびIIIにおいて、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、フルオロであり、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、シクロアルキルである。特定の例において、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、フルオロであり、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、シクロプロピルである。特定の例において、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、フルオロであり、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、C2~10アルキルである。特定の例において、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、フルオロであり、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、またはイソブチルである。特定の例において、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、フルオロであり、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、イソプロピルである。特定の例において、式IおよびIIIにおいて、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、ハロゲンであり、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、シクロプロピルである。特定の例において、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、ハロゲンであり、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、またはイソブチルである。特定の例において、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、ハロゲンであり、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、イソプロピルである。式IVにおいて、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、C2~10アルキルである。特定の例において、式IおよびIVにおいて、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、またはイソブチルである。特定の例において、R6a、R6b、R7b、およびR8の少なくとも1つは、イソプロピルである。該当する特定の化合物を、以下の表に例示する。該当する特定の化合物、およびその塩または溶媒和物または立体異性体を挙げる:I-1N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-22-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボニトリルI-32-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸アミドI-42-4-シクロプロピル-3-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボニトリルI-5N2-4-シクロプロピル-3-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-62-3-シクロプロピル-4-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボニトリルI-7N2-3-シクロプロピル-4-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-82-2-フルオロ-4-イソプロピル-5-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボニトリルI-95-フルオロ-N2-4-イソプロピル-3-テトラゾル-1-イル-フェニル-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-102-4-イソプロピル-3-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸アミドI-112-4-イソプロピル-3-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボニトリルI-12N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-135-フルオロ-N2-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-145-フルオロ-N2-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-N4-12,2,6,6-ペンタメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンおよびI-15N2-4-シクロプロピル-3-5-トリフルオロメチル-テトラゾル-1-イル-フェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミン、またはその溶媒和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容し得る塩。該当する特定の化合物、およびその塩または溶媒和物または立体異性体を挙げる:I-16N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-イソプロピル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミンI-17N2-4-シクロプロピル-5-5-シクロプロピル-1H-テトラゾル-1-イル-2-フルオロフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミンI-18N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-メチル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミンI-19N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-トリフルオロメチル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミンI-20N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-フルオロメチル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミンおよびI-21trans-5-フルオロ-N2-2-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イル-4-2-トリフルオロメチルシクロプロピルフェニル-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミン、またはその溶媒和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容し得る塩。該当する特定の化合物、およびその塩または溶媒和物または立体異性体を挙げる:I-1N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-22-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボニトリルI-32-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸アミドI-42-4-シクロプロピル-3-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボニトリルI-5N2-4-シクロプロピル-3-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-62-3-シクロプロピル-4-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボニトリルI-7N2-3-シクロプロピル-4-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-82-2-フルオロ-4-イソプロピル-5-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボニトリルI-95-フルオロ-N2-4-イソプロピル-3-テトラゾル-1-イル-フェニル-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-102-4-イソプロピル-3-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸アミドI-112-4-イソプロピル-3-テトラゾル-1-イル-フェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イルアミノ-ピリミジン-5-カルボニトリルI-12N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-135-フルオロ-N2-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-145-フルオロ-N2-2-フルオロ-5-テトラゾル-1-イル-フェニル-N4-12,2,6,6-ペンタメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-15N2-4-シクロプロピル-3-5-トリフルオロメチル-テトラゾル-1-イル-フェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-24-ジアミンI-16N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-イソプロピル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミンI-17N2-4-シクロプロピル-5-5-シクロプロピル-1H-テトラゾル-1-イル-2-フルオロフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミンおよびI-18N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-メチル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミンI-19N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-トリフルオロメチル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミンI-20N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-フルオロメチル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミンおよびI-21trans-5-フルオロ-N2-2-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イル-4-2-トリフルオロメチルシクロプロピルフェニル-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミン、またはその溶媒和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容し得る塩。記載された化合物はまた、1つまたはそれ以上の原子が従来より天然に見出される原子量とは異なる原子量を有する同位体標識化合物をも包含する。本明細書に開示された化合物に取り込まれ得る同位体の例としては、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17Oなどが挙げられるが、これらに限定されない。よって、開示された前記化合物は、かかる同位体の天然存在度に比例して、1つまたはそれ以上のこれら同位体を豊富に含み得る。例として重水素2Hは、約0.015の天然存在度を有する。したがって自然界で発生する水素原子およそ6,500個ごとに、1個の重水素原子が存在する。具体的に本明細書では、1つまたはそれ以上の位置に重水素が豊富に存在する化合物が企図される。よって、本開示の重水素含有化合物は、1つまたはそれ以上の位置に場合に応じて0.015を超える存在度で重水素を有する。化合物は、非溶媒和形態並びに、水和形態を含む溶媒和形態で存在してもよい。一般に、化合物は、水和または溶媒和されていてもよい。特定の化合物は、多結晶または非晶質形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本明細書において企図される使用と同等であり、本開示の範囲内にあることを意図するものとする。本開示はまた、薬学的に許容し得る担体と、式I~Vの化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の治療上有効な量とを含んでなる医薬組成物を提供する。開示された化合物は、単一活性医薬剤として単独投与するか、または1つもしくはそれ以上の式I~V化合物を追加して併用投与するかまたは他の薬剤と協同投与することができる。併用投与される場合、該治療薬は、同時にまたは異なる時間に投与される個別の組成物として処方することができ、または該治療薬は、2つまたはそれ以上の治療薬を組み合わせた単一組成物として一緒に投与することができる。よって、式I~Vの化合物を含有する本明細書に開示された医薬組成物は、任意選択的に他の治療薬を含有する。したがって特定の実施形態は、当業者に公知の、選択された薬剤の治療上有効量を更に含んでなるかかる医薬組成物を対象とする。表題化合物は、プロテインキナーゼC活性を阻害することができる。したがって、該化合物は、対象におけるPKC活性を介した疾患または障害を処置するのに有用である。同じく該化合物は、対象におけるT細胞の活性化に関連する疾患または障害を治療するのに有用である。本開示は、式I~Vの化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含む、対象の炎症性疾患の治療方法を提供する。本開示はまた、式I~Vの化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を投与することを含む、対象の自己免疫疾患の治療方法も提供する。本開示はまた、炎症および/または新生血管事象を伴う眼科疾患または障害を治療する方法も提供する。本開示はまた、対象の疾患または状態、例えば、アテローム性硬化症、血管傷害による血管閉塞、血管形成術、再狭窄、肥満、シンドロームX、耐糖能障害、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、CNS疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、双極性疾患、癌、感染性疾患、AIDS、敗血性ショック、成人呼吸促迫症候群、虚血/再灌流傷害、心筋梗塞、卒中、腸管虚血、腎不全、出血性ショック、外傷性ショック、および外傷性脳傷害などを含むがこれらに限定されない、疾患または状態を治療する方法も提供する。本開示はまた、対象の疾患または状態、例えば、T細胞を介した急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは障害、または自己免疫疾患、関節リウマチ、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型またはII型糖尿病およびそれに関連する障害、移植片拒絶、移植片対宿主病、呼吸器疾患、喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝傷害、炎症性糸球体傷害、免疫を介した障害または疾病の皮膚症状、炎症性および高増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎および更なる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、炎症性眼疾患、ショーグレン症候群、角結膜炎、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、ギランバレー症候群、ならびにアレルギーなどを含むがこれらに限定されない、疾患または状態を治療する方法も提供する。表題化合物は、細胞増殖性障害を治療するのに用いることができる。本開示はまた、対象の疾患または状態、例えば、造血系新生物、リンパ系新生物、T細胞新生物、Tリンパ芽球白血病、B細胞新生物、Bリンパ芽球白血病、バーキットリンパ腫、骨髄新生物、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病CML、骨髄異形成症、慢性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群、および急性骨髄性白血病などを含むがこれらに限定されない、疾患または状態を治療する方法も提供する。表題化合物は、PKC阻害特性を有するため、かかる化合物は、研究ツールとしても有用である。したがって本開示はまた、生物学的システムもしくは試料の研究のための、またはPKC阻害特性を有する新規な化学的化合物を発見するための研究ツールとして、式I~Vの化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を用いる方法も提供する。実施形態は、式I~Vの化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を調製するのに有用なプロセスおよび新規の中間体も対象とする。一実施形態において、上記プロセスは、式I~Vの化合物の塩を形成する工程を更に含む。実施形態は、本明細書に記載された他のプロセス、および本明細書に記載された任意のプロセスにより調製される生成物を対象とする。実施形態はまた、治療用または医薬品として、式I~Vの化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体も対象とする。加えて、実施形態は、医薬品の製造、特にプロテインキナーゼCPKC活性阻害薬の製造のための、式I~Vの化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の使用を対象とする。実施形態はまた、PKC活性により媒介または維持されり疾患または障害を治療する医薬品製造のための、式I~Vの化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の使用も対象とする。実施形態はまた、T細胞活性に関連する疾患または障害を治療する医薬品製造のための、式I~Vの化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の使用も対象とする。対象となる疾患または状態としては、炎症性疾患、免疫障害、自己免疫疾患、炎症および/または新生血管事象を伴う眼科疾患または障害、臓器および骨髄移植拒絶、急性または慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性腸疾患、ギランバレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病、およびエリテマトーデスが挙げられるが、これらに限定されない。実施形態はまた、細胞増殖障害を治療する医薬品製造のための、式I~Vの化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の使用も対象とする。対象となる疾患または状態としては、造血系新生物、リンパ系新生物、T細胞新生物、Tリンパ芽球白血病、B細胞新生物、Bリンパ芽球白血病、バーキットリンパ腫、骨髄新生物、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病CML、骨髄異形成症、慢性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。一般的合成手順開示された化合物を合成するのに有用な、一般に知られる化学的合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的参照を入手することは可能である例えば、SmithandMarchMarchsAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanismsandStructureFifthEditionWileyInterscience2001またはVogelATextbookofPracticalOrganicChemistryIncludingQualitativeOrganicAnalysisFourthEditionNewYorkLongman1978を参照のこと。本明細書に記載された化合物は、HPLC、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手法を含む、当該技術分野で公知の任意の手段により精製することができる。順相および逆相、ならびにイオン樹脂を含む、任意の適切な固定相を用いることができる。最も典型的には、開示された化合物は、シリカゲルおよび/またはアルミナクロマトグラフィーにより精製される。例えば、IntroductiontoModernLiquidChromatography2ndEditionedLRSnyderandJJKirklandJohnWileyandSons1979およびThinLayerChromatographyedEStahlSpringerVerlagNewYork1969を参照されたい。表題化合物を調製するための任意のプロセスの間に、関係する任意の分子の感受性基または反応性基を保護することが必要および/または望ましい場合がある。これは、標準的著作物、例えば、JFWMcOmieProtectiveGroupsinOrganicChemistryPlenumPressLondonandNewYork1973、TWGreeneandPGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisThirdeditionWileyNewYork1999、ThePeptidesVolume3AcademicPressLondonandNewYork1981、MethodenderorganischenChemieHoubenWeyl4theditionVol15lGeorgThiemeVerlagStuttgart1974、HDJakubkeandHJescheitAminosaurenPeptideProteineVerlagChemieWeinheimDeerfieldBeachandBasel1982、および/またはJochenLehmannChemiederKohlenhydrateMonosaccharideandDerivateGeorgThiemeVerlagStuttgart1974などに記載されている従来の保護基を用いて実現してもよい。保護基は、当該技術分野で公知の方法を利用して簡便な次の段階で除去してもよい。表題化合物は、市販の出発原料および/または従来の合成方法により調製された出発原料を用いて、様々な異なる合成経路を介して合成することができる。本発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグを合成するのに日常的に採用され得る適切な例示的方法は、その開示が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,958,935号に見出される。それゆえ、多数の2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグ、ならびに中間体の合成を記載する具体的例は、その内容が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2004/0029902A1号に記載されている。活性2,4-ピリミジンジアミン化合物を合成するのに日常的に利用および/または採用され得る適切な例示的方法はまた、その開示が参照により本明細書に組み入れられる、国際公開第03/063794号、2003年7月29日出願の米国特許出願第10/631,029号、国際公開第2004/014382号、米国特許出願公開第2005-0234049A1号、および国際公開第005/016893号において見出すこともできる。本明細書に記載された全ての化合物プロドラッグを含むは、通常採用されるこれらの方法により調製することができる。本明細書に記載の2,4-置換-ピリミジンジアミンの例示的合成方法は、以下に記載する。当業者であれば、本明細書に記載の特定の2,4-置換-ピリミジンジアミンを合成するこれらの方法を容易に採用することができるであろう。本発明の2,4-ピリミジンジアミン化合物を合成するのに用いられ得る様々な例示的合成経路については、以下のスキームに記載する。これらの方法は、本明細書に記載された2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグを合成するのに日常的に採用され得る。化合物の合成特定の実施形態において、該化合物は、以下のスキーム1に例示されるとおり置換または非置換のウラシルから合成することができる:スキーム1スキーム1において、R1、Ra、Rb、Rc、Rd、R5、R6a、R6b、R7b、R7x、R8は、本明細書の先に示されたとおりである。スキーム1に従い、ウラシルA-1を、標準の脱水-ハロゲン化剤、例えばPOCl3オキシ塩化リンまたは他の標準的ハロゲン化剤を用いて、標準条件下で2-および4-位でジハロゲン化させて、2,4-ジクロロピリミジンA-2を生成させる。ピリミジンジアミンA-2における置換基に応じて、C4位置の塩化物は、C2位置の塩化物よりも求核試薬に対してより反応的である。この識別的反応性は、最初に2,4-ジクロロピリミジンA-2を1当量のアミンA-3と反応させて4N-置換-2-クロロ-4-ピリミジンアミンA-4を生成させた後、アミンA-5により2,4-ピリミジンジアミン誘導体A-6を生成させることにより、活用することができる。典型的にはC4ハロゲン化物は、スキームに例示されたとおり求核試薬に対してより反応的である。しかし、置換基の同一性によりこの反応性を変化させる場合があるが、そのことは当業者であれば認識するであろう。例えば置換基がトリフルオロメチルである場合、4N-置換-4-ピリミジンアミンA-4と、対応する2N-置換-2-ピリミジンアミンとの50:50混合物が得られる。反応の位置選択性もまた、当該技術分野で周知のとおり、溶媒および他の合成条件温度などを調整することにより制御することもできる。特定の実施形態において、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物などの求電子性脱離基を有する化合物と、アミノ基を有する化合物とをカップリングするために、求核芳香族置換を用いることができる。例えば、化合物A-2上のハロゲン置換基と化合物A-3上のアミノ基は反応し得る。また、例えば、化合物A-4上のハロゲン置換基と化合物A-5上のアミノ基は反応し得る。求核芳香族置換の条件は、極性非プロトン性溶媒または極性プロトン性溶媒において反応する化合物を含む。適切な溶媒としては、アルコールイソプロピルアルコール、メタノール、エタノールなど、ギ酸、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。反応は、室温で実施することができ、または加熱することができる。特定の実施形態において、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物などの求電子性脱離基を有する化合物と、アミノ基を有するアリール化合物とをカップリングするために、バックワルドカップリング反応などのカップリング反応を用いることができる。バックワルドカップリング反応は、アリールアミンのパラジウム触媒による合成を含む。出発原料は、ハロゲン化または擬ハロゲン化アリール例えば、トリフラート、および第一級または第二級アミンである。かかる反応は、当該技術分野で周知の様々な方法を用いて実施することができ、具体的な例は、本明細書の以下に記載される実施例を参照することにより得ることができる。スキーム1に示された反応は、反応混合物をマイクロ波を介して加熱するとより急速に進行する場合がある。この方式で加熱する場合、以下の条件を用いることができる:SmithReactor中の密閉された試験管内で圧力20バール、エタノール中で、5~20分間175°Cに加熱する。5-フルオロウラシルを出発原料として用いるスキーム1の具体的実施形態を、以下のスキーム2に例示する。スキーム2スキーム2において、R1、Ra、Rb、Rc、Rd、R6a、R6b、R7b、R7x、R8は、本明細書の先に示されたとおりである。非対称の2N,4N-二置換-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミンA-10は、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジンA-8を1当量のアミンA-3と反応させ2-クロロ-N4-置換-5-フルオロ-4-ピリミジンアミンA-9を生成させ、続いて1当量またはそれ以上のアミンA-5と反応させることにより、得ることができる。シアノ誘導体を形成させるためのスキーム1の具体的実施形態を、以下のスキーム3に例示する。スキーム3スキーム3において、R1、Ra、Rb、Rc、Rd、R6a、R6b、R7b、R7x、R8は、本明細書の先に示されたとおりである。非対称の2N,4N-二置換-5-シアノ-2,4-ピリミジンジアミンA-15は、2,4-ジクロロ-5-カルバモイルピリミジンA-12を1当量のアミンA-3と反応させること2-クロロ-N4-置換-5-カルバモイル-4-ピリミジンアミンA-13を生成させることにより、得ることができる。化合物A-13のアミド基をシアノ基に変換して、化合物A-14を生成し、続いて1当量またはそれ以上のアミンA-5と反応させる。アミド基からシアノ基への変換は、例えばバージェス試薬または無水トリフルオロ酢酸を使用して、脱水により達成され得る。ウラシル出発原料および中間体ウラシルA-1、A-7、およびA-11出発原料は、市販業者から購入、または有機化学の標準技術を用いて調製することができる。本明細書に開示されたスキームにおける出発原料として用いられ得る市販のウラシルは、例えば、ウラシル5-ブロモウラシルAldrich番号85,247-3;CASRegistry51-20-7;5-フルオロウラシルAldrich番号85,847-1;CASRegistry51-21-8;5-ヨードウラシルAldrich番号85,785-8;CASRegistry696-07-1;5-ニトロフラシルAldrich番号85,276-7;CASRegistry611-08-5;5-トリフルオロメチル-ウラシルAldrich番号22,327-1;CASRegistry54-20-6が挙げられるが、これらに限定されない。追加の5-置換ウラシルは、GeneralIntermediatesofCanadaInc社カリフォルニア州エドモントンおよび/またはInterchim社フランス、セデックスから入手することができ、または標準技術を用いて調製することができる。多くの教科書が教示する適切な合成方法を以下に示す。アミノ出発原料および中間体A-3およびA-5などのアミンは、市販業者から購入することができ、あるいは標準技術を用いて合成することができる。例えば適切なアミンを、標準的化学作用を利用してニトロ前駆体から合成することができる。例えば、Vogel1989PracticalOrganicChemistryAddisonWesleyLongmanLtdandJohnWileySonsIncを参照されたい。テトラゾール中間体スキーム1~3におけるN-結合のテトラゾールを有する化合物A-5は、スキーム4に例示されたとおり調製したが、スキーム4に例示された手順に従って該化合物へ組み入れてもよい。スキーム4スキーム4において、R6a、R6b、R7b、R8およびR7xは、先に定義されたとおりである。化合物A-5を調製するために、化合物A-16を反応させて、アジ化ナトリウムおよびオルトギ酸トリメチルまたはオルトギ酸トリエチルで処理することにより、テトラゾール化合物A-17を形成させた。その反応は、任意の適切なアミノフェニル化合物に向かうのが一般的である。化合物A-17を反応させてニトロ基を還元し、化合物A-5を形成させた。化合物A-5はまた、SatohetalTetrahedronLett1995361749GuptaetalTetrahedronLett2004454113SuetalEurJOrgChem20062723およびPotewaretalTetrahedronLett200748172により示された手順に従って調製することもできる。置換基を用いた環の置換は、標準的化学作用により実施することができる。特定の実施形態において、置換基を用いた環の置換は、求核芳香族置換により実施することができる。例えばハロゲン置換基は、求核芳香族置換により他の置換基で置換することができる。特定の実施形態において、置換基を用いた環の置換は、金属触媒でのカップリング反応により実施することができる。例えばハロゲン置換基は、金属触媒の利用により別の置換基で置換することがでる。適切な置換基を配置させるための適切な金属触媒反応としては、鈴木カップリング、スティルカップリング、およびバックワルドカップリングが挙げられる。化合物A-17のニトロ基をアミノ基に変換して、化合物A-5を生成した。ニトロ基からアミノ基への変換は、様々な方法により遂行することができる。ニトロ基を還元する適切な方法は、水素および触媒、例えば、炭素上のパラジウム、酸化白金、ラネーニッケル、および二ヨウ化サマリウムであるがこれらに限定されない触媒を用いる触媒水素化である。化合物A-16は、市販業者から購入することができ、または有機化学の標準技術を用いて調製することができる。例えば化合物A-16は、有機化学の標準技術により対応するアミンから調製することができる。特定の実施形態において、化合物A-16は、ニトロ基の1つがアミノ基に還元されている、対応するジニトロ化合物から調製することができる。多数の教科書が教示する適切な合成方法を以下に示す。先に議論された合成スキームの多くは、保護基の使用を例示していないが、当業者であれば、幾つかの例において、特定の置換基が保護を必要とする官能基を含み得ると認識するであろう。用いられる保護機の厳密な同一性は、とりわけ、保護される官能基の同一性および特定の合成スキームにおいて用いられる反応条件に依存するが、当業者には明白であろう。特定の適用に適した保護基の選択、それらの付着および除去に関する手引きは、例えば、前出のGreeneWutsの文献に見出すことができる。本明細書に記載されたプロドラッグは、先に記載された方法の日常的改良により調製することができる。あるいはかかるプロドラッグは、適宜保護された2,4-ピリミジンジアミンを適切なプロ基と反応させることにより調製することができる。本明細書に記載されたかかる反応を実施する条件および生成物を脱保護してプロドラッグを生成させる条件は周知である。一般にピリミジンを合成するのに有用な方法、およびスキームI~VIIに記載された出発原料を教示する多くの参考資料については、当該技術分野で公知である。具体的な手引きに関しては、TheChemistryofHeterocyclicCompoundsVolume161962IntersciencePublishersNewYork内のBrownDJThePyrimidines;TheChemistryofHeterocyclicCompoundsVolume16SupplementI1970WileyInterscienceNewYork内のBrownDJThePyrimidines;TheChemistryofHeterocyclicCompoundsVolume16SupplementII1985AnIntersciencePublicationNewYork内のBrownDJThePyrimidines;TheChemistryofHeterocyclicCompoundsVolume521994JohnWileySonsIncNewYorkpp11509内のBrownDJThePyrimidines;HeterocyclicCompoundsVolume61957JohnWileyNewYorkChapter7内のKennerGWandToddA;PaquetteLAPrinciplesofModernHeterocyclicChemistry1968WABenjaminIncNewYorkpp1401JouleJAMillsKandSmithGFHeterocyclicChemistry3rdEdition1995ChapmanandHallLondonUKpp1516VorbruggenHandRuhPohlenzCHandbookofNucleosideSynthesisJohnWileySonsNewYork2001pp1631JouleJAMillsKandSmithGFHeterocyclicChemistry4thEdition2000BlackwellScienceLtdOxfordUKpp1589およびComprehensiveOrganicSynthesisVolumes191991PergamonPressOxfordUKを参照されたい。医薬組成物開示された化合物は、少なくともPKC活性の阻害およびPKC活性を媒介とした疾患または障害の治療に関して有用である。したがって少なくとも1種の開示された化合物を含む医薬組成物も、本明細書に記載される。表題化合物を含んでなる医薬組成物は、患者に単独投与してもよく、または他の補助的活性剤と組み合わせた併用投与でもよい。該医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠化、水簸、乳化、カプセル化、封入、および凍結乾燥をを含むがこれらに限定されない、任意の様々なプロセスを用いて製造してもよい。該医薬組成物は、滅菌溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル、または投与に適した任意の他の剤形を含むがこれらに限定されない、任意の様々な形態をとることができる。表題化合物は、疾患状態または症状の所望の低減をもたらすことが可能な任意の簡便な手段を用いて宿主に投与してもよい。よって、表題化合物は、治療的投与のための様々な製剤に組み入れることができる。より詳細には、表題化合物は、適切な薬学的に許容し得る担体または希釈剤と組み合わせることにより医薬組成物に処方され得、、固形、半固形、液体または気体形態の調製物、例えば錠剤、カプセル、粉末、細粒、軟膏、溶液、坐剤、注射薬、吸入剤およびエアロゾルに処方され得る。医薬組成物の製剤は、当該技術分野で周知である。例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciencesbyEWMartinMackPublishingCoEastonPa19thEdition1995には、開示された化合物の薬学的送達に適した例示的製剤およびその成分が記載されている。表題化合物の少なくとも1種を含んでなる医薬組成物は、ヒトまたは獣医学的医薬品における使用のために処方され得る。開示された医薬組成物の詳細な製剤は、例えば、投与様式および/または治療対象の感染位置に依存する。幾つかの実施形態において、製剤には、表題化合物などの少なくとも1つの有効成分に加えて、薬学的に許容し得る担体を含む。他の実施形態において、例えば治療される病気に対して類似の、関連する、または補足的な効果を有する他の医薬品または薬剤を医薬組成物中に有効成分として含ませることもできる。開示された方法および組成物に有用な薬学的に許容し得る担体は、当該技術分野で従来とおりである。医薬担体の性質は、利用される特定の投与様式に依存する。例えば非経口製剤は通常、水、生理学的生理食塩水、平衡塩溶液、水性デキストロース、グリセロールなどの薬学的および生理学的に許容し得る流体を媒体として含む注射可能な流体を含んでなる。固体組成物例えば、粉末、丸薬、錠剤、またはカプセル形態の場合、従来の非毒性固体担体は、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、またはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。生物学的に中性の担体に加えて、投与される医薬組成物は、微量の非毒性補助物質例えば、賦形剤、例えば湿潤剤または乳化剤、防腐剤、およびpH緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウムまたはモノラウリン酸ソルビタンなどを任意選択的に含有することができる。他の非限定的賦形剤としては、クレモホールなどの非イオン性可溶化剤、、またはヒト血清アルブミンまたは血漿調製物などのタンパク質が挙げられる。薬学的に許容し得る担体として作用し得る材料の幾つかの例としては、1糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース;2デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン;3セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース;4粉末トラガカント;5麦芽;6ゼラチン;7タルク;8賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックス;9油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油:10グリコール、例えばプロピレングリコール;11ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール;12エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;13寒天;14緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;15アルギン酸;16パイロジェンフリー水;17等張性生理食塩水;18リンガー液;19エチルアルコール;20pH緩衝溶液:21ポリエステル、ポリカルボナートおよび/またはポリ酸無水物;ならびに22医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。開示された医薬組成物は、開示された化合物の薬学的に許容し得る塩として処方されてもよい。薬学的に許容し得る塩は、遊離塩基の所望の薬理活性を有する化合物の遊離塩基形態の非毒性塩である。これらの塩は、無機酸または有機酸から誘導されてもよい。適切な無機酸の非限定的例は、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸、およびリン酸である。適切な有機酸の非限定的例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスパラギン酸asparagicacid、アスパラギン酸asparticacid、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などである。他の適切な薬学的に許容し得る塩の一覧は、RemingtonsPharmaceuticalSciences17thEditionMackPublishingCompanyEastonPa1985に見出される。薬学的に許容し得る塩は、組成物の浸透圧を調整するよう作用し得る表題化合物は、単独で、または適切な添加剤、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、またはジャガイモデンプンなどの従来の添加剤、結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどのバインダー、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および、所望なら、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、防腐剤および着香剤と組み合わせて用いて、錠剤、粉末、細粒またはカプセルを作製することができる。かかる調製物は、経口投与に用いることができる。表題化合物は、水性または非水性溶媒、例えば植物油もしくは他の類似の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステルまたはプロピレングリコール中で、ならびに、所望なら従来の添加剤、例えば可溶化剤、等調剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤と共に、溶解、懸濁または乳化させることにより、注射用調製物に処方することができる。調製物を乳化してもよく、または有効成分をリポソーム媒体に封入してもよい。注射に適した製剤は、硝子体内、眼内、筋肉内、皮下、舌下、または他の投与経路、例えば歯肉組織または他の口内組織への注射により投与することができる。かかる製剤はまた局所投与にも適している。幾つかの実施形態において、表題化合物は、連続送達システムにより送達させることができる。用語連続送達システムは、本明細書において制御送達システムと同じ意味で用いられ、カテーテル、注射デバイスなどと組み合わせた連続例えば、制御送達デバイス例えば、ポンプを包含し、その多様な種類は、当該技術分野で公知である。表題化合物は、吸入により投与されるエアロゾル製剤において用いることができる。表題化合物は、加圧された許容し得る噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などに処方され得る。更に表題化合物は、様々な塩基、例えば乳化塩基または水溶性塩基と混合することで、坐剤を作製することができる。表題化合物は、坐剤により経直腸投与することができる。坐剤は、体温で融解するが室温では固化されている媒体、例えばココアバター、カルボワックスおよびポリエチレングリコールを含むことができる。本明細書において用いられる用語単位投与剤形は、ヒトおよび動物対象の単位投与量として適した物理的に分離した単位を指し、それぞれの単位は薬学的に許容し得る希釈剤、担体または媒体と関連して所望の効果を生成するのに十分な量で計算された表題化合物の所定量を含有する。表題化合物の仕様は、用いられる特定の化合物および達成される効果、ならびに宿主における各化合物に関連する薬物動態に依存する。開示された医薬組成物の投与形態は、選択された投与様式により決定される。例えば注射可能な流体に加えて、局所または経口投与形態が用いられてもよい。局所調製物には、目薬、軟膏、スプレーなどが含まれ得る。経口製剤は、液体例えば、シロップ、溶液または懸濁液、または固体例えば、粉末、丸薬、錠剤、またはカプセルであってもよい。かかる投与形態の調製方法は、公知であるか、または当業者に明白であろう。表題化合物を含んでなる医薬組成物の特定の実施形態では、精密な投与量の個々の投与に適した単位投与剤形で処方されてもよい。投与される有効成分の量は、治療される対象、病気の重症度、および投与手法に依存し、当業者に公知である。これらの制約の範囲内で、投与される製剤には、本明細書に開示された抽出物または化合物が、治療される対象における所望の効果を実現するのに効果的となる量で含有されている。各治療化合物は、それぞれ独立して、任意の投与形態、例えば本明細書に記載されたものなどであってもよく、また、様々な方法で、例えば本明細書に記載されたように投与することもできる。例えば該化合物は、合剤として単独投与単位で即ち、カプセル、錠剤、粉末、または液体などの1つの形態で一緒に混和されて一緒に処方してもよい。あるいは単独投与単位として一緒に処方しない場合、個々の表題化合物を別の治療化合物と同時に、または任意の順序で連続して投与してもよい。投与方法表題化合物は、プロテインキナーゼC活性を阻害することが可能である。したがって表題化合物は、対象におけるPKC活性を媒介した疾患または障害を治療するのに有用である。したがって表題化合物は、対象におけるT細胞の活性化に関連する疾患または障害を治療するのに有用である。投与経路は、治療対象の状態、用いられる製剤および/またはデバイス、治療対象の患者などを含むがこれらに必ずしも限定されない様々な因子に従って選択される。開示された方法において有用な投与経路としては、経口および非経口経路、例えば静脈内iv、腹腔内ip、経直腸、局所、眼内、経鼻、および経皮などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの投与形態の製剤は、本明細書に記載されている。表題化合物の有効量は、少なくとも、特定の使用方法、治療対象、病気の重症度、および治療組成物の投与手法に依存する。組成物の治療上有効量は、治療対象宿主において所望の効果を実現するのに十分な具体的化合物の量である。例えばこれは、対象におけるPKC活性を媒介した疾患または障害を予防、阻害、低減または緩和するのに必要となる表題化合物の量であってもよい。理想的には、化合物の治療上有効量は、宿主細胞に対して実質的な細胞毒性作用を誘発せずに、対象におけるPKC活性を媒介した疾患または障害を予防、阻害、低減または緩和するのに十分な量である。表題化合物または医薬組成物の治療上有効用量または成長阻害量は、当業者であれば本明細書に開示された適用可能な化合物のIC50もの高い局所例えば、組織濃度の実現を目的にして、決定し得る。投与量範囲の例は、経口による単独または分割用量で約0.1~約200mg/kg体重である。特定の例において、投与量範囲は、経口による単独または分割用量で約1.0~約100mg/kg体重、例えば約1.0~約50mg/kg体重、約1.0~約25mg/kg体重、約1.0~約10mg/kg体重、である平均体重をおよそ70kgと仮定;平均前後の体重の人に合わせて調整された値。経口投与に関して、該組成物は、治療対象への投与量を症状により調整するため、例えば約50~約1000mgの有効成分、詳細には約75mg、約100mg、約200mg、約400mg、約500mg、約600mg、約750mg、または約1000mgの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。1つの例示的経口投与レジメンにおいて、約500mg~約1000mgの有効成分を含有する錠剤が1回投与され例えば、初回投与、続いて1/2投与量の錠剤例えば、約250~約500mgが、6~24時間毎に少なくとも3日間投与される。任意の特定対象に対する具体的用量レベルおよび投与回数は変動してもよく、表題化合物の活性、前記化合物の代謝安定性および作用期間、対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事、投与の様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受ける宿主の状態の重症度を含む様々な因子に依存する。本開示はまた、1つまたはそれ以上の開示された化合物と、疾患または障害の治療に有用となる1つまたはそれ以上の他の薬剤または治療との組み合わせも企図する。特定の場合において、疾患または障害は、対象におけるPKC活性に媒介される。特定の場合において、疾患または障害は、細胞増殖性障害である。例えば1つまたはそれ以上の開示された化合物は、他の薬品および薬剤の有効量との併用で、またはホルモンもしくは放射線治療などの他の非薬物療法との併用で投与されてもよい。用語併用投与は、活性剤の同時投与および連続投与の両方を指す。プロテインキナーゼCプロテインキナーゼCPKCは、セリン/トレオニンキナーゼとして機能する酵素のファミリーである。PKCのイソ酵素は、組織分布、酵素選択性、Ca2の必要性、および調節において異なる。PKCは、細胞間シグナル伝達、遺伝子発現ならびに細胞の分化および増殖の制御において重要な役割を担う。表題化合物は、PKC選択的阻害剤、例えば1つまたはそれ以上の他のプロテインキナーゼ、例えば1つまたはそれ以上のチロシンキナーゼ、例えば1つまたはそれ以上の非受容体または受容体チロシンキナーゼ、例えば、1つまたはそれ以上のPKA、PKB、AblMet、Src、Ins-R、Flt-3、JAK-2、KDRおよび/またはRetタンパク質に対し、PKCを選択的に阻害する阻害剤であり得る。選択的なPKC阻害剤は、任意選択的に、1つまたはそれ以上のセリン/トレオニンキナーゼ、例えばCDKファミリーに属さない1つまたはそれ以上のセリン/トレオニンキナーゼに対し選択的であり得る。表題化合物は、1つまたはそれ以上の他のプロテインキナーゼ、例えば1つまたはそれ以上のチロシンキナーゼ、例えば1つまたはそれ以上の他のプロテインキナーゼ、例えば1つまたはそれ以上のチロシンキナーゼ、例えばFlt-3、JAK-2、KDRおよび/もしくはRetタンパク質、またはCDKファミリーに属さない1つまたはそれい以上のセリン/トレオニンキナーゼに対し、少なくとも10倍、または20倍、または100倍のPKC選択性を示すことができる。他のプロテインキナーゼに対するPKC選択的阻害剤の選択性は、別のキナーゼで測定されたIC50に対する、本明細書記載のアッセイで測定されたPKCのIC50の比として計算してもよい。特定の場合において、同種混合リンパ球反応MLRアッセイにおいて測定されたIC50値と、BMアッセイにおいて測定されたIC50値の比が、5、10、20、または30を超えるPKC阻害剤が提供される。MLRおよびBMアッセイは、本明細書に開示されたとおり、公知の方法、例えばマウスまたはヒトのMLRおよびBMアッセイに従って実施することができる。本開示は、表題化合物が1つまたはそれ以上の他のPKCアイソフォームに対しPKCのアイソフォームθおよびαへの選択性を有する、アイソザイム選択的PKC阻害剤となり得るPKCの阻害剤を提供する。特定の場合において、前記表題化合物は、1つまたはそれ以上の他のPKCアイソフォームに対し、PKCのアイソフォームθへの選択性を有する。特定の場合において、前記表題化合物は、1つまたはそれ以上の他のPKCアイソフォームに対し、PKCのアイソフォームαへの選択性を有する。一実施形態において、開示された化合物は、少なくとも1つのPKCアイソフォームに対し、PKCθおよびPKCαへの選択性を示す。表題化合物は、1つまたはそれ以上の他のPKCアイソフォームのに対し、PKCのアイソフォームθまたはαに関して少なくとも10倍、または20倍、または100倍の選択性を示すことができる。1つまたはそれ以上の他のPKCアイソフォームのに対し、PKCアイソフォームθまたはαへの選択性は、PKCアイソフォームθまたはαに関する表題化合物のIC50を、他のPKCアイソフォームに関する表題化合物のIC50と比較することにより、測定することが可能である。特定の場合において、選択性は、PKCの他のアイソフォームに関する表題化合物のIC50と、PKCのアイソフォームθまたはαに関する表題化合物のIC50の比を計算することにより決定することができる。特定の例において、表題化合物の、他のPKCアイソフォームに対するPKCθ、αまたはその両方の選択性は、少なくとも約2倍、例えば約3倍~約300倍、約10倍~約100倍、または約5倍~50倍であることが示される。IC50値は、例えば本明細書に記載のPKCアッセイに従って得られる。前記表題化合物は、本明細書に開示のアッセイにおいて1μMまたはそれ未満、例えば約300nM未満の、例えば約1nM~約250nM、100nM未満、またはさらに10nM未満の、PKCのアイソフォームθまたはαに関するIC50値を示すことができる。表題化合物は、PKCの他のアイソフォームに対し、アイソフォームθまたはμへの選択性、および1つまたはそれ以上の他のプロテインキナーゼ、例えば1つまたはそれ以上のチロシンキナーゼ、またはCDKファミリーに属さない1つまたはそれ以上のセリン/トレオニンキナーゼ、例えば1つまたはそれ以上のPKA、PKB、Abl、Met、Src、Ins-it、Flt-3、JAK-2、KDRおよびRetタンパク質、例えば1つまたはそれ以上のFlt-3、JAK-2、KDRおよびRetタンパク質に対し、選択性を示すことができる。PKCの特定のアイソザイムは、以下のもの:癌PKCα、βI、βII、およびδ;心肥大および心不全PKCβIおよびPKCβII、侵害受容PKCγおよびε;心筋梗塞を含む虚血PKCεおよびδ;免疫反応、詳細にはT細胞を介したものPKCθおよびα;ならびに線維芽細胞増殖および記憶PKCδおよびζを含むが必ずしもこれらに限定されない、様々な疾患状態のメカニズムに関連づけられた。PKCεの役割は、疼痛受容にも関連づけられている。PKC阻害剤は、炎症および/または新生血管事象を伴う眼疾患または障害を治療するのにも用いられ得る。表題化合物は、同じ起源の非疾患組織と比較して、組織におけるPKCアイソザイムの異常な活性上昇を特徴とするホ乳類特にヒト疾患状態の治療に用いられ得る。PKCアイソザイム、ならびにPKCアイソザイムの活性阻害による治療を受け易い疾患状態および/または生物学的機能としては、PKCα高増殖性細胞疾患、例えば癌;PKCβIおよびPKCβII心肥大および心不全;PKCγ疼痛管理;PKCδ虚血、低酸素症例えば、心筋梗塞および卒中;UV照射により誘発されたアポトーシス;および異常な線維芽細胞増殖例えば、創傷治癒において生じる可能性があるもの;PKCε疼痛管理、心筋機能不全;PKCθ免疫系疾患、詳細にはT細胞媒介反応を伴うもの;ならびにPKCζ記憶および線維芽細胞増殖が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。PKCシータPKCθは、主に、リンパ組織および骨格筋において発現される。PKCθは、T細胞において選択的に発現され、成熟したT細胞の活性化の役割を担う。PKCθがT細胞受容体TCRを介したT細胞活性化に関与するが、TCRに依存した胸腺細胞の発生時には必須でないことが示されている。PKCθは、これがT細胞活性化の中核でTCRとともに局在化する、抗原特異性T細胞と抗原提示細胞APCとの間の細胞接触の部位に移動するが、他のPKCアイソフォームはそうではない。PKCθは、FasLプロモーター-レポーター遺伝子を選択的に活性化し、内在性FasLのmRNAまたは細胞表面発現をアップレギュレートすることができるが、α、εまたはζイソ酵素はそうではない。その一方で、PKCθおよびεは、Fas誘導アポトーシスから細胞を防御することにより、T細胞の生存を促進することができ、この防御効果は、BCL-2ファミリーメンバーであるBADのp90Rskに依存したリン酸化を促進することにより媒介された。こうしてPKCθは、T細胞のアポトーシスにおいて二重の調節的役割を担うようである。PKCθ阻害剤は、Tリンパ球を媒介した障害または疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬およびエリテマトーデスなどの自己免疫疾患ならびに喘息等および炎症性腸疾患などの炎症性疾患の治療または予防において用途を見出すことができる。PKCθは、移植および自己免疫疾患における免疫抑制のための薬物ターゲットであるIsakovetalAnnualReviewofImmunology20761794。国際公開第2004/043386号では、PKCθを移植拒絶および多発性硬化症の治療のためのターゲットとして同定している。PKCθはまた、炎症性腸疾患TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics313962982、喘息国際公開第2005062918号および狼瘡CurrentDrugTargetsInflammationAllergy4295298においても役割を担う。加えてPKCθは、胃腸間質性腫瘍において高度に発現されBlayPetalClinicalCancerResearch1012Pt1、PKCθが、胃腸癌の治療のための分子ターゲットであることが示唆されたWiedmannMetalCurrentCancerDrugTargets5171。PKCθノックアウトマウスにおいて導入された実験は、PKCθの不活性化が、骨格筋中のインスリンシグナル伝達およびグルコース輸送において脂肪誘導による欠陥を予防するという結論を導き出したKimJetal2004TheJofClinicalInvestigation114823。このデータは、PKCθが、2型糖尿病の治療のための治療ターゲットであること、つまりPKCθ阻害剤が、かかる疾患治療に有用となり得ることを示している。治療用途表題化合物は、治療が必要な対象において、PKC活性により媒介または悪化した疾患または障害を治療するのに有用である。また、該化合物は、対象において異常なまたはその他の望ましくないT細胞活性に関連する疾患または障害を治療するのに有用である。したがって本開示は、炎症を治療するために、表題化合物の塩または溶媒和物または立体異性体を含む、該表題化合物の有効量を投与することにより、対象における炎症性疾患を治療する方法を提供する。治療に企図される炎症性疾患は、PKC活性により媒介または悪化した急性および慢性炎症を含む。本開示はまた、自己免疫疾患を処置するために、表題化合物の塩または溶媒和物または立体異性体を含む、該表題化合物の有効量を対象に投与することにより、対象における自己免疫疾患を処置する方法も提供する。本開示はまた、表題化合物の塩または溶媒和物または立体異性体を含む、該表題化合物を有効量投与することにより、炎症および/または新生血管事象を伴う眼疾患または障害を処置する方法も提供する。本開示に従って治療する対象の疾患または状態としては、アテローム性硬化症、血管形成術などの血管傷害による血管閉塞、再狭窄、肥満、シンドロームX、耐糖能障害、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症などのCNS疾患、癌、AIDS、敗血性ショックまたは成人呼吸促迫症候群などの感染性疾患、虚血/再灌流傷害、例えば、心筋梗塞、卒中、腸管虚血、腎不全、出血性ショック、および外傷性ショック、例えば外傷性脳傷害が挙げられるが、これらの限定されない。本開示に従った治療の対象となる更なる疾患または状態としては、T細胞を介した急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは障害、または自己免疫疾患、関節リウマチ、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型またはII型糖尿病およびそれに関連する障害、移植片拒絶、移植片対宿主病、呼吸器疾患、喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝傷害、炎症性糸球体障害、免疫を介した障害または疾病の皮膚症状、炎症性および高増殖性皮膚疾患乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎および更なる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎など、炎症性眼疾患ショーグレン症候群、角結膜炎、ブドウ膜炎など、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、ギランバレー症候群、ならびにアレルギーが挙げられるが、これらに限定されない。表題化合物はまた、炎症および/または新血管形成を伴う眼科疾患および障害を予防または治療または遅延させるために用いることもできる。炎症および/または新血管形成事象を伴う眼科疾患および障害としては、黄斑変性AMD、糖尿病性眼科疾患もしくは障害、ぶどう膜炎、視神経炎、眼浮腫、眼性血管新生、虚血性網膜症、前部乏血性視神経症、視神経症および神経炎、黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫CME、網膜疾患もしくは障害、例えば網膜剥離、網膜色素変性RP、スターガート病、ベストの卵黄状網膜変性、レーバー先天性黒内障および他の遺伝性網膜変性、ソースビー眼底変性、病的近視、未熟網膜症ROP、レーバー遺伝性視神経症、角膜移植または屈折角膜手術、角結膜炎、またはドライアイが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、本明細書に開示された表題化合物で治療可能な細胞増殖性障害は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の障害に関係する。これらは、良性または悪性で転移性または非転移性の様々な腫瘍および癌を含む。組織侵襲性または転移など癌の特異的性質が、本明細書に記載された方法を用いて標的化され得る。細胞増殖性障害には、とりわけ、乳癌、卵巣癌、腎臓癌renalcancer、胃腸癌、腎臓癌kidneycancer、膀胱癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌および腺癌を含む様々な癌が含まれる。幾つかの実施形態において、治療された細胞増殖性障害は、造血系の細胞の異常増殖である、造血系新生物である。造血系悪性腫瘍は、造血に関与する多能性幹細胞、多能性前駆細胞、寡能性委任前駆細胞oligopotentcommittedprogenitorcells、前駆細胞、および末端分化細胞内にその起源を有し得る。幾つかの血液悪性腫瘍は、自己再生の能力を有する造血幹細胞に由来すると考えられる。例えば、移植の際に、急性骨髄性白血病AMLの特定のサブタイプを生み出すことが可能な細胞は、造血幹細胞の細胞表面マーカーを提示し、造血幹細胞が白血病細胞の供給源として関係づけられる。造血幹細胞の細胞マーカー特徴を有さない芽細胞は、移植の際に腫瘍を確立することができないようであるBlaireetal1997Blood8931043112。特定の血液悪性腫瘍の幹細胞起源も、特定の型の白血病に関連する特異的染色体異常が、造血系の正常細胞、および白血病芽細胞で見出され得るという観察において裏付けが見出される。例えば、およそ95の慢性骨髄性白血病に関連する相互転座t9q34;22q11は、骨髄、赤血球、およびリンパ系の細胞内に存在するようであり、染色体異常が造血幹細胞内を起源とすることが示唆される。CMLの特定の型における細胞の下位集団は、造血幹細胞の細胞マーカー表現型を提示する。造血系新生物は多くの場合、幹細胞を起源とするが、委任前駆細胞、または発生系列のより末端分化された細胞も、幾つかの白血病の原因となり得る。例えば、一般的な骨髄前駆細胞または顆粒球/マクロファージ前駆細胞における融合タンパク質Bcr/Abl慢性骨髄性白血病に関連するの強制発現は、白血病様の状態を生じる。その上、白血病のサブタイプに関連する幾つかの染色体異常は、造血幹細胞のマーカー表現型を伴う細胞集団では見出されないが、造血経路のより分化した状態のマーカーを提示する細胞集団で見出されるTurhanetal1995Blood8521542161。よって、委任前駆細胞および他の分化細胞の細胞分裂への可能性は限定的であるのに対し、白血病細胞は、未制御に成長する能力を獲得する可能性があり、場合によっては、造血幹細胞の自己再生特徴を模倣するPassegueetalProcNatlAcadSciUSA2003100118429。幾つかの実施形態において、治療された造血系新生物は、異常細胞がリンパ系の細胞の特徴的表現型に由来および/またはそれを提示する、リンパ系新生物である。リンパ系新生物は、B細胞新生物、TおよびNK細胞新生物、ならびにホジキンリンパ腫に分類され得る。B細胞新生物はさらに、前駆体B細胞新生物および成熟/末梢B細胞新生物に分類され得る。例示的なB細胞新生物は、前駆体Bリンパ芽球性白血病/リンパ腫前駆体B細胞急性リンパ芽球性白血病であり、例示的な成熟/末梢B細胞新生物は、B細胞慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯B細胞リンパ腫、毛様細胞白血病、形質細胞性骨髄腫/形質細胞腫、MALT型節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性濾胞辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、およびバーキットリンパ腫/バーキット細胞白血病である。T細胞およびNK細胞新生物は、前駆体T細胞新生物および成熟末梢T細胞新生物に更に分類され得る。例示的な前駆体T細胞新生物は、前駆体Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病前駆体T細胞急性リンパ芽球性白血病であり、例示的な成熟末梢T細胞新生物は、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞顆粒性リンパ球性白血病、侵攻性NK細胞白血病、成人T細胞リンパ腫/白血病HTLV-1、節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型、腸症型T細胞リンパ腫、肝脾ガンマデルタT細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、菌状息肉腫/セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫、T/ヌル細胞、皮膚原発型、末梢T細胞リンパ腫、他に特徴づけされていないもの、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、T/ヌル細胞、全身原発型である。リンパ系新生物の第三のメンバーは、ホジキン病とも呼ばれるホジキンリンパ腫である。該化合物で治療され得るこの分類の例示的な診断として、とりわけ、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、およびホジキン病の様々な古典的形態が挙げられ、その例示的なメンバーは、結節硬化型ホジキンリンパ腫グレード1および2、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、治療された造血系新生物は、骨髄新生物である。この群は、骨髄系の細胞の特徴的表現型を伴う、または提示する細胞増殖性障害の大分類を含んでなる。骨髄新生物は、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および急性骨髄性白血病に分類され得る。例示的な骨髄増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病例えば、フィラデルフィア染色体陽性t9;22qq34;q11、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病/好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性多血症、および本態性血小板血症である。例示的な骨髄異形成/骨髄増殖性疾患は、慢性骨髄単球性白血病、異型慢性骨髄性白血病、および若年性骨髄単球性白血病である。例示的な骨髄異形成症候群は、環状鉄芽球を伴うおよび伴わない不応性貧血、多系列異形成を伴う難治性血球減少骨髄異形成症候群、過剰芽球を伴う不応性貧血骨髄異形成症候群、5q-症候群およびt9;12q22;p12を伴う骨髄異形成症候群である。幾つかの実施形態において、該組成物は、障害の小分類を独自に有する骨髄新生物の大分類を表す急性骨髄性白血病AMLを治療するのに用いることができる。これら小分類には、とりわけ、再発性細胞遺伝学的転座を伴うAML、多系列異形成を伴うAML、および他に分類されていないその他のAMLが含まれる。再発性細胞遺伝学的転座を伴うAMLの例としては、とりわけ、t8;21q22;q22を伴うAML、AML1CBF-アルファ/ETO、急性前骨髄球性白血病t15;17q22;q11-12および変異体を伴うAML、PML/RAR-アルファ、異常骨髄好酸球を伴うAMLinv16p13q22またはt16;16p13;q11、CBFb/MYH11X、および11q23MLL異常を伴うAMLが挙げられる。例示的な多系列異形成を伴うAMLは、先行の骨髄異形成症候群と関連する、または関連しないものである。任意の定義可能な群にも分類されない他の急性骨髄性白血病としては、最未分化されたAML、成熟を伴わないAML、成熟を伴うAML、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、急性巨核球白血病、急性好塩基球性白血病、および骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症挙げられる。他の態様において、細胞増殖障害は、ウイルス媒介腫瘍を含む。これらは、正常細胞から腫瘍細胞への形質転換能を有する発癌遺伝子ウイルスによる細胞感染から発生し得る。ウイルス感染の割合は、細胞の形質転換の実際の発生数を大きく超えているため、ウイルスを介した形質転換は、一般に、他の細胞因子と一緒に作用して、形質転換された腫瘍細胞を生成する。よってウイルス媒介腫瘍は、細胞増殖性障害の唯一の原因物質となるのにウイルスを必要とせず、むしろウイルス感染またはウイルスの持続的存在が、腫瘍の発生に関連する。一般に原因物質がウイルスである腫瘍は、典型的にはウイルス感染の一部としてまたはウイルスの存続により発現されるウイルス遺伝子およびウイルス発癌遺伝子の限られた数の継続的発現を有し、正常な細胞内遺伝子発現およびシグナル伝達経路を破壊する。理論に束縛されるものではないが、細胞の形質転換に関与するウイルス発現遺伝子は、4つの主要な細胞内プロセス、すなわち、増殖因子および細胞外マトリクスと相互作用する細胞表面受容体、膜貫通型シグナル伝達ネットワーク、可溶性タンパク質およびセカンドメッセンジャーなどのサイトゾル要素、およびDNA結合タンパク質をを含む核タンパク質、ならびに遺伝子調節および複製において直接的および間接的に機能する因子を破壊するようである。機能的特性の特徴づけ以下は、該当する化合物の活性を特徴づけるのに有用となる例示的アッセイである。A.インビトロ1.プロテインキナーゼCアッセイPKC活性の阻害を、阻害剤の異なる濃度での蛍光偏光によりリン酸化ペプチドの生成をモニタリングすることにより測定した。反応は、20mMのHEPESpH7.4、5mMのMgCl2、0.2mMのCaCl2、1mMのDTT、0.02のBrij-35、0.1mg/mLのホスファチジルセリン、0.02mg/mLのジオレイル-sn-グリセロールおよびATPおよびペプチド基質をそれぞれ5μMずつを含有する総容量20μLを、96ウェルプレートフォーマットで実施した。化合物を最初、DMSOで系列希釈し、その後、上記濃度のHEPES、MgCl2、CaCl2、DTT、およびBrij-35を含有する溶液に移して、2DMSO中の5×化合物溶液を生成させ、その後、それを反応溶液に添加した。反応は、以下の表に記載される典型的濃度のPKCを添加することにより開始し、その後、室温で20分間インキュベートした。この時間の終了時に、クエンチEDTA試薬と検出ペプチドトレーサーおよび抗体試薬との混合物を、InvitrogenP2748を用いた蛍光偏光Ex=485nm、Em=535nmにより測定した。2.IL-2ELISA、ヒト初代T細胞、抗CD3CD28アッセイヒト初代T細胞の単離および培養:ヒト初代T細胞を以下のとおり調製した。AllCells社製の新しいPBMCを、10FBSを含むRPMIL-グルタミンを含むRPMI-1640、メディアテック社、バージニア州ハーダン、カタログ番号10-040-CMに懸濁させてフラスコに播種し、37°Cで2時間インキュベートして単球を接着させた。その後、非接着細胞を遠心分離して40U/mlのIL2を含有するRPMI培地に再懸濁させて、1μg/mlのαCD3および5μg/mlのαCD28抗ヒトCD3、BDPharmingen社のカタログ番号555336、抗ヒトCD28、ベックマンコールター社カタログ番号IM1376でプレコーティングされたフラスコに播種した。細胞を3~4日間刺激し、その後、新しいフラスコに移して、10FBSおよび40U/mLのIL-2を含むRPMIL-グルタミンを含むRPMI-1640、メディアテック社、バージニア州ハーダン、カタログ番号10-040-CMで保持した。初代T細胞刺激およびIL2ELISA:ヒト初代T細胞100,000個/ウェルを、L-グルタミンおよび10FBSを含むRPMI-1640中の被験化合物と共にまたは伴わずに37°Cで1時間プレインキュベートした。その後、細胞を、1μg/mlのαCD3および5μg/mlのαCD28でプレコーティングされた丸底96ウェルプレートに移すことにより刺激した。カウンターアッセイとして、代わりに、8×PMA保存液ならびにL-グルタミンおよび10FBSを含むRPMI-1640中のイオノマイシンを添加することにより、細胞を刺激した最終濃度0.5ng/mlのPMAおよび0.1μMのイオノマイシン、両者ともCalbiochem社製。細胞を37°Cで24時間インキュベートした後、RDSystems社製のヒトIL-2DuosetELISAキットカタログ番号DY202Eを用いたELISAによるIL-2定量のため、上清100μLを回収した。3.プロテインキナーゼCアッセイ表題化合物を、以下の方法に従って異なるPKCアイソフォームへの活性に関して検査することができる。アッセイは、非結合表面を有する白色で透明底の384ウェルマイクロタイタープレートで実施した。反応混合物25μlは、20mMトリスHCl緩衝液pH7.40.1BSA中に、AlaがSerに置換PKCαの偽基質配列を模倣している1.5μMトリデカペプチドアクセプター基質、10μM33のP-ATP、10mMのMgNO32、0.2mMのCaCl2、タンパク質濃度が25~400ng/ml用いられたアイソタイプによるで変動するPKG、最終脂質濃度0.5mMの脂質小胞30モルホスファチジルセリン、5モルDAGおよび65モルホスファチジルコリンを含有を含有する。インキュベーションを、室温で60分間実施する。反応は、停止混合物100mMのEDTA、200μMのATP、0.1TritonX-100、Caなしのリン酸緩衝生理食塩水、Mg中のストレプトアビジンコーティングされたSPAビーズ0.375mg/ウェルを添加することにより停止させる。室温での10分間のインキュベーションの後、懸濁液を300gで10分間遠沈させた。取り込まれた放射能を、Triluxカウンターで1分間測定する。IC50測定は、1~1000μMの範囲内の濃度の阻害剤の系列希釈をインキュベートすることにより、日常的方法で実施する。IC50値を、XLFit登録商標ソフトウエアに適合する曲線によりグラフから計算する。4.プロテインキナーゼCαアッセイヒト組換えPKCαをオックスフォードバイオメディカルリサーチから得て、上記A1項に記載されたアッセイ条件下で用いる。5.プロテインキナーゼCβ1アッセイヒト組換えPKCβ1をオックスフォードバイオメディカルリサーチから得て、上記A1項に記載されたアッセイ条件下で用いる。6.プロテインキナーゼCδアッセイヒト組換えPKCδをオックスフォードバイオメディカルリサーチから得て、上記A1項に記載されたアッセイ条件下で用いる。7.プロテインキナーゼCεアッセイヒト組換えPKCεをオックスフォードバイオメディカルリサーチから得て、上記A1項に記載されたアッセイ条件下で用いる。8.プロテインキナーゼCηアッセイヒト組換えPKCηをPanVera社から得て、上記A1項に記載されたアッセイ条件下で用いる。9.プロテインキナーゼCθアッセイヒト組換えPKCθを、先に記載されたアッセイ条件下で用いる。10.CD28共刺激アッセイアッセイは、BaumannGらによりTransplantProc199224438に記載された、ルシフェラーゼ遺伝子によりβ-ガラクトシダーゼレポーター遺伝子が置換されているdeWetJetalMolCellBiol19877725737、ヒトインターロイキン-2プロモーター/レポーター遺伝子構築物で置換されているトランスフェクトされたジャーカット細胞で実施する。細胞を、以下のとおり固相結合抗体または酢酸ミリスチン酸ホルボールPMAおよびCaイオノフォアイオノマイシンにより刺激する。抗体媒介刺激については、MicroliteTM1マイクロタイタープレートダイナテック社は、ウェルあたり55μlのリン酸緩衝生理食塩水PBS中の3μg/mlヤギ抗マウスIgG抗体ジャクソン社で、室温で3時間コーティングする。PBSウェルあたり300μl中の2ウシ血清アルブミンBSAと室温で2時間インキュベートして抗体を除去した後、プレートをブロックする。ウェルあたり300μlのPBSで3回洗浄した後、50μlの2BSA/PBS中の10ng/mlの抗T細胞受容体抗体WT31、ベクトンディッキンソン社および300ng/mlの抗CD28抗体15E8を刺激抗体として添加して、4°Cで一晩インキュベートする。最後に、プレートをウェルあたり300μlのPBSで3回洗浄する。アッセイ培地50μMの2-メルカプトエタノール、100単位/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを含有するRPMI1640/ウシ胎仔血清FCS中で、被験化合物の3倍連続希釈物7個を2通り別個のプレートに調製し、トランスフェクトされたジャーカット細胞クローンK22290_H23と混合し、5CO2中、37°Cで30分間インキュベートする。その後、細胞1×105個を含有するこの混合物100μlを、抗体被覆アッセイプレートに移す。同時に100μlを40ng/mlのPMAおよび2μMイオノマイシンと共にインキュベートする。5CO2中、37°Cでの5.5時間のインキュベーションの後、ルシフェラーゼのレベルを生物発光測定により決定する。プレートを500gで10分間遠心分離し、上清をフリッキングにより除去する。25mMトリスリン酸塩pH7.8、2mMのDTT、2mMの1.2-ジアミノシクロヘキサン-N,N,N’,N’-四酢酸、10v/vグリセロールおよび1v/vTritonX-100を含有する溶解バッファーを添加するウェルあたり20μl。プレートを、持続的に震盪しながら室温で10分間インキュベートする。20mMトリシン、1.07mMのMgCO34MgOH25H2O、2.67mMのMgSO4、0.1mMのEDTA、33.3mMのDTT、270μMのコエンザイムA、470μMルシフェリン、530μMのATPpH7.8を含むルシフェラーゼ反応緩衝液をウェルあたり50μl自動添加した後、ルシフェラーゼ活性を生物発光リーダー。簡潔に述べると、CBAおよびBALB/cマウス由来の脾臓細胞、50μMの2-メルカプトエタノールおよびBN。吸入イソフルランを用いて動物を麻酔する。腹部下大静脈を通じてドナーラットをヘパリン化し、同時に大動脈を介して全採血し、開胸し、心臓を迅速に冷却する。大動脈を結紮し、最初の分岐の遠位で切断し、腕頭動脈を最初の分岐で切断する。左肺動脈を結紮切断し、切り離し、右側は切り離すが開口のままにする。全ての他の血管を切開して遊離させ、結紮し、切断し、ドナー心臓を摘出して氷冷生理食塩水中へ移す。レシピエントを開腹し、腎臓下の下腹部大動脈および大静脈クロスクランプをかけて調整する。ドナーの腕頭動脈とレシピエント大動脈との間、およびドナーの右肺動脈からレシピエントの大静脈まで、1010モノフィラメント縫合糸を用いて、移植片を端々吻合で移植するする。クランプを除去し、移植片を腹部後方に繋留し、腹部内容物を温かい生理食塩水で洗浄し、動物を閉合し、術創を閉じて加熱灯下で回復させる。移植片生着率は、腹部壁を介してドナー心臓の拍動を毎日触診することによりモニタリングする。拒絶反応は、心拍が停止した時に完了すると考えられる。移植片の生着については、化合物で治療された動物をモニタリングして行われる。移植片対宿主モデルWistar/Fラット由来の脾臓細胞2×107を、Wistar/F×Fischer344F1ハイブリッドラットの右後足蹠に皮下注射する。左足蹠は、未処置のままとする。動物を4日間0日目~3日目連続して、被験化合物で治療する。膝窩リンパ節を7日目に取り出し、2つの対応するリンパ節の重量差を測定する。結果は、実験群のリンパ節重量差を、被験化合物で治療しなかった動物群の対応するリンパ節間の重量差と比較したリンパ節拡大の阻害として表す。特定の例において、被験化合物は、選択的PKC阻害剤である。例えば移植片対宿主病および関連の障害の治療に特に有用な開示化合物は、選択的PKCαおよびθ阻害剤である。ラットコラーゲン誘導性関節炎モデルCIA関節リウマチRAは、慢性の関節炎症を特徴とし、究極的には不可逆的な軟骨破壊をきたす。IgG含有ICは、RA患者の滑膜組織に豊富に存在する。これらの複合体が疾患の病因学および病理学において担う役割については依然として討論されているが、ICはFcγRを介して造血細胞と連通している。CIAは、パンヌス形成および関節変性を特徴とする慢性炎症性滑膜炎をきたす、広く認識されたRAの動物モデルである。このモデルでは、フロイント不完全アジュバントで乳化されたネーティブII型コラーゲンでの皮膚内免疫化により、10または11日以内に炎症性多発関節炎を、続いて3~4週間で関節破壊が発症する。試験プロトコル同系LOUラットを、0日目にネーティブII型コラーゲンで免疫化して、被験化合物の有効性を予防レジメンおよび治療レジメンにおいて評価する。予防プロトコルにおいて、媒体または様々な用量の被験化合物のいずれかを、免疫化の当日0日目に開始する強制経口投与により投与する。治療プロトコルにおいて、10日目の関節炎発症の臨床兆候の後、被験化合物での治療を開始し例えば、強制経口投与で、1日4回、300mg/kg投与する、28日目の殺処分まで継続する。両方のプロトコルにおいて、臨床スコアを毎日取得し、週2回体重を測定する。28日目に、放射線スコアを取得し、ELISAによりコラーゲンII抗体の血清レベルを測定する。結果の決定免疫化後10日目までに、ラットは臨床的CIAを発症し得、その診断は関節炎スコアの増加により下されるる。10日目以降に媒体単独で治療したラットの平均関節炎スコアは徐々に増加し、28日目までに平均臨床スコアは約6.75に達し得る。免疫化の当日0日目から被験化合物で治療した動物の平均臨床スコアは、媒体対照と比較して、10~28日目に有意に減少し得る。疾患発症時に被験化合物で治療したラットでは、16日目頃に関節炎スコアが有意に低下し、この差は28日目の試験終了時まで観察し得る。CIAの28日目に、盲検による放射線スコアスケール0~6を取得し、媒体群の動物と、予防群の動物と、治療群の動物とで比較することができる。被験化合物を投与された群は、予防的に免疫化の際、または疾患発症後に、、びらんの発症を防止して、軟組織浮腫を低減する可能性がある。同様に被験化合物を投与された群は、血清抗コラーゲンII抗体の減少をもたらし得る。マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎自己免疫疾患に対する被験化合物のインビボ有効性を、実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEのマウスモデルにおいて実証することができる。モデルの説明EAEは、CNS白質の免疫細胞浸潤により誘発されるCNSの自己免疫疾患である多発性硬化症MSの有用なモデルである。炎症およびそ後続ミエリン破壊は、進行性の麻痺を誘発する。ヒト疾患と同様にEAEは、ミエリンタンパク質、例えばミエリン塩基性タンパク質MBP、プロテオリピドタンパク脂質PLP、またはミエリンオリゴデンドロサイトタンパク質MOGに対して自己反応的であるT細胞の末梢活性化に関連する。活性化された神経抗原特異性T細胞は、血液脳関門を通過して、限局性単核細胞浸潤および脱髄を誘発する。EAEは、アジュバントと共にミエリン特異性タンパク質で免疫化することにより、感受性の高いマウス系統に導入され得る。これらの試験に用いられたSJLマウスモデルにおいて、後肢および尾の麻痺が免疫化後10日目に明らかとなり、疾患の重症度のピークは10日目~14日目までにに観察され得、部分的な自然軽快と続く再発の周期が、35日目まで観察され得る。結果は、疾患の重症度を抑制し、免疫細胞からのFcγR媒介サイトカイン放出の結果となり得る疾患症状の再発を予防する、被験化合物の潜在能力を実証することができる。試験プロトコルEAEのSJLネズミモデルにおいて、各マウスにPLP/CFAを感作させる。に、後側腹部の4部位に、0.05mlのホモジネート中200μgのCFAを含む150μgのPLP139-151を合計0.2mlのエマルジョンにして、EAEを導入。抑制プロトコルにおいて、媒体または様々な用量の被験化合物のいずれかを、免疫化の当日0日目に開始する強制経口投与により投与する。治療プロトコルでは、疾患発症時に、開始時の平均臨床スコアが類似である動物同士が同じ群となるよう動物を分け、強制経口投与により、媒体または様々な投与回数の被験化合物を投与する。両方のプロトコルにおいて、毎日臨床スコアをモニタリングし、週2回体重を測定する。結果の決定PLP免疫化後10日までに、SJLマウスは臨床的EAEを発症し得、その診断は平均臨床スコアの増加により下される。麻痺スコアは、免疫化の当日0日目から媒体のみで治療された動物では徐々に増加し、14日目までに平均スコアが約5.1のピークに達し得る。疾患のピーク例えば14日目では、1日1回または1日2回治療した動物における平均臨床スコアは、有意に減少し得る。16日目までに、動物はSJLモデルの特徴である平均臨床重症度の部分的軽快を示し得る。被験化合物で1日2回治療した動物の低い臨床スコアは、動物が30日目に殺処分されるまで実験全体を通じて、有意であり続け得る。治療期間全体を通じて、これらの低いスコアは、有意に低い累積疾患指数CDIおよび有意に増加する累積体重指数CWIに反映される。被験化合物を治療されたSJLマウスは、疾患発症時例えば、11日目に、CDIが有意に低下することを示し得る。更に媒体で治療された動物の再発回数と比較して、被験化合物で治療された動物の再発回数は減少し得る。研究適用被験化合物はPKC活性を阻害できるため、かかる化合物は研究ツールとしても有用である。本開示はまた、生物学的システムもしくは試料を研究するためのまたはPKC活性を阻害し得る新規な化学化合物を発見するための研究ツールとして、表題化合物の使用方法を提供する。本開示は、生物学的システムまたはPKCを含んでなるとして知られる試料を試験する方法を提供し、前記方法には、a生物学的試料を式I~Vの化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体と接触させること;およびb生物学的試料に対する該化合物により引き起こされる阻害的影響を決定することを含んでなる。する。PKCを有する任意の適切な生物学的試料は、インビトロまたはインビボのいずれかで実施され得るかかる試験において用いることができる。かかる試験に適した代表的な生物学的試料としては、細胞、細胞抽出物、形質膜、組織試料、単離された臓器、ホ乳類マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなどなどが挙げられ、ホ乳類が特に対象となるが、これらに限定されない。研究ツールとして用いられる場合、PKCを含む生物学的試料を、典型的には、表題化合物のPKC活性阻害量と接触させる。生物学的試料を該化合物に暴露した後、PKC活性阻害の影響を、本明細書に開示されたアッセイなどの従来の手順および器具を用いて測定する。暴露は、生物学的試料を該化合物と接触させること、または該化合物を対象に投与することを包含する。測定方法には、反応の測定定量分析または観察定性分析が含まれ得る。反応の測定には、例えば、放射性リガンド結合アッセイなどの従来の手順および器具を用いて、および機能的アッセイでリガンド媒介変化を測定することで、生物学的試料に対する該化合物の効果を測定することが含まれる。。アッセイの結果は、所望の結果を実現するのに必要となる活性レベルおよび化合物量、即ちPKC活性阻害量を決定するのに用いることができる。さらに、表題化合物は、他の化学的化合物を評価するための研究ツールとして用いることができ、よって、例えばPKC阻害活性を有する新規化合物を発見するスクリーンアッセイにおいても有用である。このように、表題化合物をアッセイにおける標準物質として用いて、被験化合物を用いて得られた結果と表題化合物を用いて得られた結果とを比較して、もしあるならば、ほぼ等しいかまたはそれを上回る活性を有するそれらの被験化合物を同定することができる。例えば、1つの被験化合物または1群の被験化合物のIC50データを、表題化合物のIC50データと比較して、所望の特性を有するそのような被験化合物、例えば、表題化合物とほぼ等しいかまたはそれを上回るIC50を有する被験化合物を、もしあれば、同定する。この態様は、別個の実施形態として、該当する被験化合物を同定するために、比較データの作成適切なアッセイを用いるおよび試験データの分析の両方を含む。よって、被験化合物は、a生物学的アッセイを被験化合物を用いて実施して第一のアッセイ値を提供するステップと;b生物学的アッセイを表題化合物を用いて実施して第二のアッセイ値を提供するステップと;cステップaから得られた第一のアッセイ値をステップbから得られた第二のアッセイ値とを比較するステップとを含み、ステップaがステップbの前、後または同時のいずれかで実施される方法による生物学的アッセイにおいて評価することができる。比較データの作成に用いられ得るアッセイ、例えばPKCアッセイなどは、本明細書に開示されている。以下の実施例は、当業者に実施形態の作成方法および使用方法に関する完全な開示および記述を提供するために記載されたものであり、本発明人が自らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図したものではなく、または、以下の実験が実施された全てまたは唯一の実験であると示すことを意図したものではない。用いられた数値例えば、量、温度などに関して正確さを確保するよう努めたが、いくばくかの実験誤差および偏差のあることは考慮されるべきである。特段の指示がない限り、、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧またはその近傍である。標準的略語が用いられる場合がある。実施例12-クロロ-5-フルオロ-N4-1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イル-4-ピリミジンアミン塩酸塩の合成4-アミノ-1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン1gおよび2,6-ジクロロ-5-フルオロピリミジン1.5gをメタノール10mLに溶解した。反応溶液を、室温で一晩撹拌した。反応溶液を蒸発させて酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて、2-クロロ-5-フルオロ-N4-1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イル-4-ピリミジンアミン塩酸塩1.65g、93を生じさせた。1HNMRDMSO-d6δ9.66br.s,1H,8.32d,J=6.9Hz,1H,8.10。実施例264-シクロプロピル-3-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミンの合成丸底フラスコに、1-2-シクロプロピル-3-フルオロ-5-ニトロフェニル-1H-テトラゾール288mg、1.16mmol、EtOH12mL、および10Pd/C水中に50、DegussatypeE101;246mg、出発ニトロ化合物85重量を充填して、懸濁液を作成した。フラスコをゴム栓で密閉して脱気し、H2を充填されたバルーンからH2×3を詰め戻した。反応物を、H2を充填されたバルーンを用いて1時間撹拌した。LCMS分析で、シクロプロピル部分がイソプロピルに4切断されたことが示された。反応混合物をCeliteのパッドでろ過して、CeliteのパッドをDCM/MeOHですすいだ1:9、100mL。ろ液を蒸発乾固したシリカゲルをこの段階で添加して、粗生成物をシリカゲル上に直接吸収させた。粗生成物をEtOAc/ヘキサンEtOAcを50~60の範囲で10ずつを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物4-シクロプロピル-3-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン234mg、92を淡褐色固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6300MHzδ9.81br.s,1H,6.49-6.54m,2H,5.78br.s,2H,1.51-1.60m,1H,0.50-0.55m,2H,0.00-0.04m,2HLCMSm/z220MH。実施例274-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルアミノ-2-4-シクロプロピル-3-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イルフェニルアミノピリミジン-5-カルボニトリルの合成IPA2.5mL中の4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルアミノ-2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル72mg、0.243mmol、1当量、4-シクロプロピル-3-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン64mg、0.292mmol、1.2当量、およびPTSA一水和物37mg、0.195mmol、0.8当量の混合物を、50°Cまで4時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、粗混合物を2MのNH3/MeOHでクエンチし、その後、濃縮乾固して、それを1回繰り返した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM:2MのNH3/MeOH2MのNH3/MeOHの1増分を利用して100:0から96:4へで溶出して所望の生成物を提供し、IPA/ヘキサンで再結晶化させて表題化合物61mg、53を固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6300MHzδ10.12br.s,1H,9.80-9.0m,1H,8.22-8.33m,1H,7.90-7.94m,1H,7.43-7.50m,2H,4.40br.s,1H,1.51-1.61m,3H,0.93-1.22m,15H,0.53-0.55m,2H,0.37-0.39m,2HLCMS477MH実施例28R941368N2-4-シクロプロピル-3-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-2,4-ジアミンの合成IPA2mL中の2-クロロ-5-フルオロ-N-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-4-アミン塩酸塩72mg、0.190mmol、1当量、4-シクロプロピル-3-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン50mg、0.228mmol、1.2当量およびPTSA一水和物30mg、0.152mmol、0.8当量の混合物を、70°Cまで3日間加熱した。LCMSで、切断されたテトラゾール生成物2~4が示された。周囲温度まで冷却した後、粗混合物を2MのNH3/MeOHでクエンチし、その後、濃縮乾固して、それを1回繰り返した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM:2MのNH3/MeOH2MのNH3/MeOHの1増分を利用して100:0から96:4へで溶出して所望の生成物を提供し、IPA/ヘキサンで再結晶化させて表題化合物58mg、65を固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHzδ9.86br.s,1H,9.48br.s,1H,7.91-7.95m,1H,7.82-7.86m,1H,7.48br.s,1H,7.26-7.30m,1H,4.26-4.32m,1H,1.54-1.62m,4H,0.94-1.13m,14H,0.51-0.41m,2H,0.11-0.12m,2HLCMSm/z470MH。実施例291-ブロモ-2-フルオロ-3,5-ジニトロベンゼンの合成室温の硫酸190mLに溶解された1-フルオロ-2,4-ジニトロベンゼン13.0g、69.85mmol、1当量に、臭素4.30mL、83.82mmol、1.2当量を滴下し、その後、硝酸70、d=1.500;3.25mL、76.84mmol、1.1当量を緩やかに滴加した。反応容器を還流冷却器に取り付けて、反応混合物を80°Cで10時間加熱した。LCMSで、反応体:生成物の比が1:1であることが示された。室温まで放冷した後、混合物を氷に注ぎ、DCMで希釈した。水層および有機層に分配し、水層をDCM300mL×2で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を飽和Na2S2O3200mL×2で洗浄し、乾燥させてNa2SO4ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を、シリカゲルのパッドを用いて精製して、EtOAc/ヘキサンEtOAcを25~35の範囲で5ずつで溶出して、生成物1-ブロモ-2-フルオロ-3,5-ジニトロベンゼン5.55g、30を淡黄色固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHzδ8.96-9.02m,1H,8.82-8.89m,1H;LCMSm/z266MH。実施例303-ブロモ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼンアミンの合成室温水浴を使用の酢酸200mL中の1-ブロモ-2-フルオロ-3,5-ジニトロベンゼン5.4g、20.38mmol、1当量の溶液に、粉末鉄5.70g、102mmol、5当量を少しずつ添加した。混合物を30°C未満の温度で保持しながら、得られた溶液を3時間撹拌した。LCMSで、3種の生成物:3-ブロモ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼンアミン-F386、3-ブロモ-4-フルオロ-5-ニトロベンゼンアミン-F25、および5-ブロモ-4-フルオロベンゼン-1,3-ジアミン-F19の形成が示された。[注:この実験が完了した後、位置異性体を同定するために、3-ブロモ-2-フルオロ5-ニトロベンゼンアミンをジアゾ化して脱アミノ化しESAdamsandKLRinehartTheJournalofAntibiotics19944714561465参照、3-ブロモ-4-フルオロニトロベンゼンを生じさせた。これを、市販業者業者から得られた信頼できる試料と比較した]。DCMを混合物に添加して、得られた混合物をCeliteのパッドでろ過して、CeliteのパッドをMeOHですすいだ。ろ液を蒸発乾固した。残渣を2MのNH3/MeOHでクエンチし、その後、濃縮乾固して、これを1回繰り返したシリカゲルをこの段階で添加して、粗生成物をシリカゲル上に直接吸収させた。粗生成物をDCMを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物3-ブロモ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼンアミンTCLではF1;1.87g、39を黄色固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHzδ7.55-7.60m,2H,6.19bs,2H;19FNMRDMSOd6,282MHzδ-120s,1FLCMSm/z236MH。DCMで更に溶出して、3-ブロモ-4-フルオロ-5-ニトロベンゼンアミンTLCではF2を提供した。1HNMRDMSOd6,300MHzδ7.13-7.22m,2H,5.84br.s,2H19FNMRDMSOd6,282MHzδ-132s,1FLCMSm/z236MH。DCMで更に溶出して、5-ブロモ-4-フルオロベンゼン-1,3-ジアミンTLCではF3を提供した。1HNMRDMSOd6,300MHzδ5.89-5.95m,2H,5.07br.s,2H,4.84br.s,2H;19FNMRDMSOd6,282MHzδ-146s,1FLCMSm/z206MH。実施例313-シクロプロピル-2-フルオロ-5-ニトロアニリンの合成トルエン/H2O5:1;450mL:90mLと、続くPdOAc20.420g、1.87mmol、0.20当量の中の3-ブロモ-2-フルオロ-5-ニトロアニリン2.20g、9.36mmol、1当量、シクロプロピルボロン酸MIDAエステルAldrich;11.07g、56.17mmol、6当量、Cy3P1.05g、3.74mmol、0.4当量、Cs2CO354.90g、168.50mmol、18当量の混合物を、真空下の音波処理により10分間脱気して、N2を詰め戻した。その後、混合物を100°Cで一晩加熱した。室温まで放冷した後、混合物を濃縮乾固した。残渣をDCM中に取り出し、この段階でシリカゲルを添加して、残渣をシリカゲルに直接吸収させた。溶媒を真空除去した後、粗生成物をDCMを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物3-シクロプロピル-2-フルオロ-5-ニトロアニリン1.27g、69を黄色固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHzδ7.38-7.42m,1H,6.90dd,J=2.7,5.7Hz,1H,5.80br.s,2H,2.00-2.09m,1H,0.95-1.01m,2H,0.71-0.76m,2HLCMSm/z:197MH。実施例321-3-シクロプロピル-2-フルオロ-5-ニトロフェニル-1H-テトラゾールの合成注:TMS-N3およびテトラゾール生成物は潜在的に爆発性である。この反応ではブラストシールドを用い、傷、ひびなどのないガラス製品を用いること。金属製スパチュラなどの金属との接触を避けること。カラムから得た残留溶媒により生成物のわずかな湿潤を保持すること。AcOH15mL中の3-シクロプロピル-2-フルオロ-5-ニトロアニリン1.27g、6.47mmol、1当量、アジ化トリメチルシリル4.26mL、32.37mmol、5当量、オルトギ酸トリメチル7.09mL、67.74mmol、10当量の混合物を、ブラストシールドの後ろで70°Cまで加熱して7時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物を氷水中で更に冷却して、1NNaOHで約pH12~14に塩基性化させて、EtOAcで希釈した。水層および有機層に分配し、水層をEtOAc200mL×2で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を1NNaOH200mL×1で洗浄し、乾燥させてNa2SO4ろ過し、溶媒を真空除去した。シリカゲルをこの段階で添加して、粗生成物をシリカゲル上に直接吸収させた。粗生成物を、EtOAc/ヘキサンEtOAcを30~50の範囲で10ずつを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物1-3-シクロプロピル-2-フルオロ-5-ニトロフェニル-1H-テトラゾール1.49g、92を淡黄色固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHzδ10.01s,1H,8.58dd,J=2.70Hz,5.70Hz,1H,8.02dd,J=3.0,6.3Hz,1H,2.19-2.28m,1H,1.09-1.17m,2H,0.97-1.03m,2HLCMSm/z250MH。実施例333-シクロプロピル-4-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミンの合成丸底フラスコに、1-3-シクロプロピル-2-フルオロ-5-ニトロフェニル-1H-テトラゾール1.41g、5.65mmol、EtOH50mL、および10Pd/C水中に50、DegussatypeE101;1.20g、出発ニトロ化合物85重量を充填して、懸濁液を作成した。フラスコをゴム栓で密閉して脱気し、H2を充填されたバルーンからH2×3を詰め戻した。反応物を、H2を充填されたバルーンを用いて2時間撹拌した。LCMS分析で、シクロプロピル部分がイソプロピルに4切断されたことが示された。反応混合物をCeliteのパッドでろ過して、CeliteのパッドをDCM/MeOHですすいだ1:9、300mL。ろ液を蒸発乾固したシリカゲルをこの段階で添加して、粗生成物をシリカゲル上に直接吸収させた。粗生成物をEtOAc/ヘキサンEtOAcを50~60の範囲で10ずつを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物3-シクロプロピル-4-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン1.0g、81を赤淡褐色固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHz:δ9.84br.s,1H,6.66-6.69m,1H,6.31-6.33m,1H,5.34br.s,2H,1.97-2.05m,1H,0.95-1.01m,2H,0.66-0.69m,2H;LCMSm/z220MH。実施例344-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルアミノ-2-3-シクロプロピル-4-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イルフェニルアミノピリミジン-5-カルボニトリルの合成IPA4mL中の4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルアミノ-2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル112mg、0.380mmol、1当量、3-シクロプロピル-4-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン100mg、0.456mmol、1.2当量、およびPTSA一水和物58mg、0.304mmol、0.8当量の混合物を、60°Cまで5日間加熱した。周囲温度まで冷却した後、粗混合物を濃縮乾固した。残渣を氷冷水およびEtOAc中に取り出し、その後1NNaOHで約pH12~14に調整した。水層および有機層に分配し、水層をEtOAc150mL×1で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させてNa2SO4ろ過し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、水およびアセトニトリルTFA中で不安定な化合物中の改質剤としての0.1ギ酸を用いた逆相HPLCによる精製のために、分析部門に提出した。ギ酸塩としての生成物を氷冷水およびEtOAc中に取り出し、その後1NNaOHで約pH12~14に調整した。水層および有機層に分配し、水層をEtOAc150mL×2で抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させてNa2SO4ろ過し、濃縮して、所望の化合物63mg、35を固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHzδ9.94s,1H,9.80br.s,1H,8.34s,1H,8.00-8.11m,1H,7.35d,1H,J=8.1Hz,7.22br.s,1H,4.29br.s,1H,2.01-2.11m,1H,1.48-1.52m,2H,0.75-1.19m,17HLCMSm/z477MH。実施例35N2-3-シクロプロピル-4-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-24-ジアミンの合成IPA8mL中の2-クロロ-5-フルオロ-N-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-4-アミン塩酸塩246mg、0.760mmol、1当量、3-シクロプロピル-4-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン200mg、0.912mmol、1.2当量、およびPTSA一水和物116mg、0.608mmol、0.8当量の混合物を、3日間70°Cまで加熱した。LCMSで、切断されたテトラゾール生成物2~4が示された。周囲温度まで冷却した後、粗混合物を2MのNH3/MeOHでクエンチし、その後、濃縮乾固して、それを2回繰り返した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2MのNH3/MeOHの1増分を利用したDCM:2MのNH3/MeOH=100:0→96:4で溶出して所望の生成物を提供し、IPA/ヘキサンで再結晶化させて表題化合物154mg、43を固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHzδ9.92br.s,1H,9.16br.s,1H,8.11-8.15m,1H,7.86-7.91m,1H,7.52d,1H,J=7.5Hz,7.16-7.21m,1H,4.26-4.32m,1H,1.94-2.06m,1H,1.73-1.81m,2H,1.47-1.58m,2H,0.99-1.30m,15H,0.69-0.70m,2HLCMSm/z470MH。実施例364-フルオロ-5-ニトロ-2-プロパ-1-エン-2-イルベンゼンアミンの合成トルエン100mLおよびH2O25mL中の2-ブロモ-4-フルオロ-5-ニトロアニリン2.85g、12.13mmol、1.0当量、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル5.09g、30.33mmol、2.5当量、PdOAc20.82g、3.64mmol、0.3当量、Cy3P1.70g、6.07mmol、0.5当量およびCs2CO339.51g、121.28mmol、10当量の混合物を、N2で15分間脱気した。その後、混合物を100°Cオイルバスの温度で加熱した。室温まで放冷した後、混合物をEtOAc100mLおよびH2O50mLで希釈して、混合物をCeliteでろ過した。ろ過ケークをEtOAc50mL×2で洗浄して、ろ液を分配した。有機層を乾燥させてNa2SO4ろ過し、溶媒を真空除去して、粗残渣を残留させた。該残渣を、EtOAc/ヘキサン1:5勾配を溶離液として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して残渣をシリカゲルにドライロード、生成物1.59g、64を暗褐色固体として生じさせた。1HNMRDMSO-d6300MHzδ7.35d,1H,7.10d,1H,5.32br.s,3H,5.09s,1H,1.99s,3Hm/z=197.0M。実施例372-フルオロ-4-イソプロピル-5-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミンの合成ステップ1:1-4-フルオロ-5-ニトロ-2-プロパ-1-エン-2-イルフェニル-1H-テトラゾール注意:TMS-N3およびテトラゾール生成物は潜在的に爆発性である。この反応ではブラストシールドを用い、傷、ひびなどのないガラス製品を用いること。金属製スパチュラなどの金属との接触を避けること。カラムから得た残留溶媒により生成物のわずかな湿潤を保持すること。AcOH10mL中の、2-イソプロペニル-4-フルオロ-5-ニトロアニリン1.32g、6.70mmol、1.0当量、アジ化トリメチルシリル3.90g、33.50mmol、5.0当量、オルトギ酸トリメチル7.11g、67mmol、10当量の混合物を、ブラストシールドの後ろで75°Cまで加熱して一晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、混合物をブラストシールドの後ろで真空濃縮した。粗反応混合物を、アイスバス中で3NNaOH30mLを用いて中和した。形成された茶褐色沈殿物をろ過し、真空乾燥させた。粗生成物を、これ以上精製せずに次のステップに取り入れた。m/z=250。ステップ2:2-フルオロ-4-イソプロピル-5-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミンParr容器に、1-2-イソプロペニル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル-1H-テトラゾール0.100mg、4.0mmol、EtOH25mL、AcOH1mL、および10Pd/C水中に50、DegussatypeE101;0.050g、出発ニトロ化合物50重量を充填して、懸濁液を作成した。容器を密閉して脱気し、H2×3を詰め戻した。その後、容器に60psiのH2を充填して、LCMS分析で完全な変換が示されるまで震盪させた。反応混合物をCeliteのパッドでろ過して、CeliteのパッドをDCM/MeOHですすいだ1:9、50mL。ろ液を蒸発乾固した。粗生成物をEtOAc/ヘキサンEtOAcを25~50の範囲で5ずつを用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物4-イソプロピル-2-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン0.075g、85を褐色固体として生じさせる。1HNMRCDCl3,300MHzδ8.70s,1H,7.06d,1H,J=12.1Hz,6.66d,1H,J=8.0Hz,3.95br.s,2H,2.39m,1H,1.11s,3H,1.08s,3Hm/z=222MH。実施例384-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルアミノ-2-2-フルオロ-4-イソプロピル-2-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イルフェニルアミノピリジン-5-カルボニトリルの合成IPA5mL中の2-クロロ-5-シアノ-N-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-4-アミン0.05g、0.17mmol、1当量、4-イソプロピル-2-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン0.045g、0.204mmol、1.2当量、およびp-トルエンスルホン酸一水和物0.025g、0.136mmol、0.8当量の混合物を、80°Cまで一晩加熱した。LCMSにより、所望の生成物に加えて、およそ10の5-フルオロ-2-イソプロポキシ-N-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-4-アミン副生成物が示された。周囲温度まで冷却した後、粗混合物を2MのNH3/MeOHでクエンチし、その後、濃縮乾固して、それを1回繰り返した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM:2MのNH3/MeOH2MのNH3/MeOHの1増分を利用して100:0から95:5へで溶出して所望の生成物を提供し、DCM/IPAで再結晶化させて表題化合物45mg、55を固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHzδ9.77s,1H,9.53br.s,1H,8.27s,1H,7.56d,J=6.9Hz,1H,7.45d,J=11.8Hz,1H,7.37d,J=8.0Hz,1H,4.30br.s,1H,2.34m,1H,1.45-1.48m,2H,1.11-1.17m,2H,1.09s,6H,1.06s,3H,0.95s,6H,0.90s,3Hm/z=479MH。実施例392-シクロプロピル-5-ニトロベンゼンアミンの合成250mL丸底フラスコにおいて、トルエン90mL中の2-ブロモ-5-ニトロアニリン2.30g、10.60mmolの溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン0.89g、3.18mmol、CsCO317.22g、52.99mmol、シクロプロピルボロン酸MIDAエステル2.92g、14.84mmolおよび脱イオン水10mlを添加して、溶液を窒素で30分間脱気した。前記溶液に、PdOAc20.36g、1.59mmolを、窒素下で添加して、反応混合物を12時間還流した。粗反応物のLCMS分析で、反応の完了が示された。粗反応混合物をCeliteパッドでろ過し、揮発物を減圧除去した。暗褐色油状物を酢酸エチル100mL×2および水10mLを用いてワークアップし、MgSO4で乾燥させて、酢酸エチルを減圧蒸発させた。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、2-シクロプロピル-5-ニトロベンゼンアミンを収率70で生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHzδ7.43d,J=2.5Hz,1H,7.26dd,J=1.9,8.3Hz,1H,6.95d,J=8.3Hz,1H,5.70s,2H,1.75m,1H,0.92-0.95m,2H,0.56-0.59m,2HLCMSm/z179MH実施例401-2-シクロプロピル-5-ニトロフェニル-5-トリフルオロメチル-1H-テトラゾールの合成ステップ1:Z-N-1-クロロ-2,2,2-トリフルオロエチリデン-2-シクロプロピル-5-ニトロベンゼンアミン25mLのCCl4中のCF3CO2H0.98mL、12.65mmol、0.9当量、PPh39.21g、35.13mmol、2.5当量およびEt3N1.96mL、14.05mmol、1.0当量の混合物を、0°Cで10分間撹拌した。2-シクロプロピル-5-ニトロベンゼンアミン2.50g、14.05mmol、1.0当量を、その後、反応混合物に添加して、混合物を12時間還流加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をn-ヘキサン:酢酸エチル10:1で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、半純粋形態のZ-N-1-クロロ-2,2,2-トリフルオロエチリデン-2-シクロプロピル-5-ニトロベンゼンアミン中間体を淡黄色固体として生じさせた。この化合物は、これ以上精製せずに次のステップに取り入れた。ステップ2:1-2-シクロプロピル-5-ニトロフェニル-5-トリフルオロメチル-1H-テトラゾール15mLの無水アセトニトリル中のNaN30.56g、8.57mmol、2.5当量およびZ-N-1-クロロ-2,2,2-トリフルオロエチリデン-2-シクロプロピル-5-ニトロベンゼンアミン中間体1.0g、3.43mmol、1.0当量の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷した水性Na2CO3溶液に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、真空濃縮した。得られた粗混合物をn-ヘキサン:酢酸エチルEtOAcを10~50の範囲で10ずつで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を全体的収率371.55gで生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHzδ8.45dd,1H,8.20d,1H,7.29d,1H,1.28m,1H,1.18m,2H,0.85m,2Hm/z=300MH。実施例414-シクロプロピル-3-5-トリフルオロメチル-1H-テトラゾール-1-イルベンゼンアミンの合成EtOH/H2O3:1中のニトロ化合物0.25g、0.836mmol、1.0当量、Fe0.140g、2.51mmol、3.0当量およびNH4Cl0.134g、2.51mmol、3.0当量の混合物を、1時間還流した。反応混合物をCeliteパッドでろ過して、溶媒を減圧除去した。粗反応混合物をn-ヘキサン:酢酸エチルEtOAcを10~70の範囲で10ずつで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、必要な生成物を収率780.18gで生じさせた。1HNMRCDCl3300MHzδ6.99d,1H,6.83d,1H,6.55br.s,1H,1.25m,1H,0.65m,2H,0.49m,2Hm/z=270MH。実施例42N2-4-シクロプロピル-3-5-トリフルオロメチル-1H-テトラゾール-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-2,4-ジアミンの合成IPA10mL中の2-クロロ-5-フルオロ-N-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-4-アミン塩酸塩0.210g、0.65mmol、1当量、4-シクロプロピル-5-1-トリフルオロメチル-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン0.245g、0.910mmol、1.4当量、およびp-トルエンスルホン酸一水和物0.099g、0.520mmol、0.8当量の混合物を、100°Cまで一晩加熱した。周囲温度まで冷却した後、粗混合物を2MのNH3/MeOHでクエンチし、その後、濃縮乾固して、それを1回繰り返した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM:2MのNH3/MeOH2MのNH3/MeOHの1増分を利用して100:0から95:5へで溶出して所望の生成物を提供し、DCM/IPAで再結晶化させて表題化合物0.18g、収率53を固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHzδ9.34s,1H,7.84-7.89m,3H,7.23d,J=8.0Hz,1H,7.05d,J=9.1Hz,1H,4.31br.m,1H,1.59-1.63m,2H,1.09-1.17m,4H,0.99s,12H,0.66-0.68m,2H,0.52-0.55m,2H;m/z=520MH。実施例43N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-1H-テトラゾール-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イルピリミジン-2,4-ジアミンの合成IPA15mL中の2-クロロ-5-フルオロ-N-1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イルピリミジン-4-アミン塩酸塩0.196g、0.58mmol、1当量、4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン0.140g、0.64mmol、1.1当量、およびp-トルエンスルホン酸一水和物0.090g、0.47mmol、0.8当量の混合物を、100°Cまで一晩加熱した。周囲温度まで冷却した後、粗混合物を2MのNH3/MeOHでクエンチし、その後、濃縮乾固して、それを1回繰り返した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM:2MのNH3/MeOH2MのNH3/MeOHの1増分を利用して100:0から95:5へで溶出して所望の生成物を提供し、DCM/ヘキサンで研和して表題化合物0.100g、収率36を固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHzδ9.84s,1H,8.60s,1H,7.89d,J=7.4Hz,1H,7.82d,J=3.9Hz,1H,7.21d,J=6.9Hz,1H,7.08d,J=11.8Hz,1H,4.11-4.15m,1H,2.10s,3H,1.50-1.57m,2H,1.30-1.44m,3H,1.01s,6H,0.76s,6H,0.71-0.73m,2H,0.55-0.57m,2Hm/z=484MH。実施例444-1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イルアミノ-2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-51H-テトラゾール-1-イルフェニルアミノピリミジン-5-カルボニトリルの合成IPA25mL中の2-クロロ-5-シアノ-N-1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン-4-イルピリミジン-4-アミン0.205g、0.66mmol、1当量、4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン0.160g、0.730mmol、1.1当量、およびp-トルエンスルホン酸一水和物0.100g、0.530mmol、0.8当量の混合物を、100°Cまで一晩加熱した。周囲温度まで冷却した後、粗混合物を2MのNH3/MeOHでクエンチし、その後、濃縮乾固して、それを1回繰り返した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM:2MのNH3/MeOH2MのNH3/MeOHの2増分を利用して100:0から95:5へで溶出して所望の生成物を提供し、DCM/ヘキサンで再結晶化させて表題化合物0.170g、収率52を固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHzδ9.81s,1H,9.51br.s,1H,8.29s,1H,7.64d,J=6.6Hz,1H,7.41d,J=7.7Hz,1H,7.11d,J=11.6Hz,1H,4.10-4.18m,1H,2.09s,3H,1.50-1.57m,2H,1.37-1.49m,5H,0.89-0.99m,6H,0.72-0.82m,8H,0.59-0.62m,2Hm/z=491MH。実施例452-イソプロピル-5-ニトロアニリンの合成70HNO35.1mL、84.76mmol、1.2当量を、0°Cの濃硫酸70mL中の2-イソプロピルアニリン10mL、9.55g、70.63mmol、1当量の混合物に滴下した。反応混合物をこの温度で30分間撹拌し、その後、氷に注いだ。水性混合物をEtOAc150mL×2で抽出した。有機層をひとまとめにして、飽和NaHCO3で洗浄した。蒸発後に、残渣をEtOAc/ヘキサン3/7を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物2g16を暗赤色油状物として生じさせた。1HNMRCDCl3,300MHzδ7.60dd,J=8.1,2.7Hz,1H,7.50d,J=2.7Hz,1H,7.23d,J=8.7Hz,1H,2.91sept,J=6.6Hz,1H,1.28d,J=6.9Hz,6Hm/z=181MH。実施例461-2-イソプロピル-5-ニトロフェニル-1H-テトラゾールの合成注意:TMS-N3およびテトラゾール生成物は潜在的に爆発性である。この反応ではブラストシールドを用い、傷、ひびなどのないガラス製品を用いること。金属製スパチュラなどの金属との接触を避けること。カラムから得た残留溶媒により生成物のわずかな湿潤を保持すること。酢酸15mL中の、2-イソプロピル-5-ニトロアニリン1.02g、5.67mmol、1当量の溶液にオルトギ酸トリメチル3.1mL、28.35mmol、5当量を添加して、反応混合物を室温で10分間撹拌した。アジ化ナトリウム921mg、14.2mmol、2.5当量を添加して、反応混合物をブラストシールドの後ろで120°Cまで1時間加熱した。0°Cまで放冷した後、15mLの6NHClを添加した。上記溶液に、水7.5mL中の亜硝酸ナトリウム587mg、8.51mmol、1.5当量を滴下した。得られた溶液を、ブラストシールドの後ろで0°Cで15分間撹拌した。約60mLの2NNaOHを前記の溶液に添加して約pH4~5、得られた沈殿物をろ過して乾燥させ、所望の生成物780mgを茶褐色固体として生じさせた。ろ液をEtOAcで抽出した。有機層を分離して、蒸発させた。残渣を、EtOAc/ヘキサン3/7を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を更に200mg合計76を生じさせた。1HNMRCDCl3,300MHzδ8.85s,1H,8.45dd,J=8.7,2.4Hz,1H,8.18d,J=2.1Hz,1H,7.76d,J=8.7Hz,1H,2.72sept,J=6.9Hz,1H,1.25d,J=6.9Hz,6Hm/z=234MH。実施例474-イソプロピル-3-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミンの合成EtOH20mLおよび水4mL中の1-2-イソプロピル-4-5-ニトロフェニル-1H-テトラゾール780mg、3.35mmol、1当量、粉末鉄564mg、10.03mmol、3当量および塩化アンモニウム541mg、10.10mmol、3当量の混合物を、2時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をCeliteのパッドでろ過し、CeliteのパッドをEtOAc50mLですすいだ。ろ液を水で洗浄した。有機層を分離して、蒸発乾固した。残渣を、EtOAc/ヘキサン1/1を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物500mg、74を茶褐色固体として生じさせた。m/z=204MH。実施例48N2-4-イソプロピル-3-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-2,4-ジアミンR952799の合成IPA3mL中の2-クロロ-5-フルオロ-N-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-4-アミン塩酸塩160mg、0.495mmol、1当量、4-イソプロピル-3-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン121mg、0.594mmol、1.2当量、およびp-トルエンスルホン酸一水和物75mg、0.396mmol、0.8当量の混合物を、100°Cまで3時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、粗混合物を2MのNH3/MeOHでクエンチし、その後、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM:2MのNH3/MeOH95:5で溶出して、所望の生成物120mg、54を白色固体として生じさせた。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ9.84s,1H,9.25br.s,1H,7.98-7.92m,1H,7.85d,J=2.1Hz,1H,7.64br.s,1H,7.38d,J=8.7Hz,1H,7.25-7.15m,1H,4.40-4.30m,1H,2.28-2.22m,1H,1.65-1.60m,2H,1.20-1.10m,2H,1.05d,J=6.6Hz,6H,1.05-1.00m,12H;m/z=454MH。実施例492-4-イソプロピル-3-1H-テトラゾル-1-イルフェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルアミノピリミジノ-5-カルボキシアミドの合成IPA3mL中の2-クロロ-4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルアミノピリミジノ-5-カルボキシアミド160mg、0.513mmol、1当量、4-イソプロピル-3-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン125mg、0.616mmol、1.2当量、およびp-トルエンスルホン酸一水和物78mg、0.410mmol、0.8当量の混合物を、100°Cまで3時間加熱した。固体をろ過し、IPAで洗浄して、1NNaOHで音波処理した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し乾燥させて、表題化合物200mg、81を微白色固体として生じさせた。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ9.85s,1H,9.69br.s,1H,9.15br.s,1H,8.51s,1H,8.06br.s,1H,7.78br.s,1H,7.62br.s,1H,7.42d,J=9.0Hz,1H,7.18br.s,1H,4.35-4.25m,1H,2.30-2.26m,1H,1.79-1.75m,2H,1.17-1.13m,2H,1.05d,J=6.9Hz,6H,1.04s,12Hm/z=479MH。実施例502-4-イソプロピル-3-1H-テトラゾル-1-イルフェニルアミノ-4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルアミノピリミジノ-5-カルボニトリルの合成IPA2mL中の4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルアミノ-2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル80mg、0.272mmol、1当量、4-イソプロピル-3-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン66mg、0.326mmol、1.2当量、およびp-トルエンスルホン酸一水和物41mg、0.218mmol、0.8当量の混合物を、80°Cまで3時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、粗混合物を2MのNH3/MeOHでクエンチし、その後、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM:2MのNH3/MeOH95:5で溶出して、所望の生成物87mg、70を白色固体として生じさせた。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ9.95br.s,1H,9.83s,1H,8.32s,1H,8.05br.s,1H,7.52br.s,1H,7.44d,J=8.1Hz,2H,4.50-4.40m,1H,2.32-2.25m,1H,1.59-1.55m,2H,1.25-1.17m,2H,1.05d,J=6.6Hz,6H,1.01s,6H,0.99s,6Hm/z=461MH。置換テトラゾリル置換基を有する化合物の合成実施例51N-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニルイソブチルアミドの合成室温のジクロロメタン50mL中の2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロベンゼンアミン国際公開第2011068898号に記載1.98g、10.09mmol、1当量の溶液に、NaHCO37.65g、90.84mmol、9当量を、続いて塩化2-メチルプロパノイル6.34mL、60.56mmol、6当量を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水に取り出し、層を分離させた。有機層を氷冷1NNaOHで2回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルに吸収させて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、EtOAcの10増分を利用したヘキサン:EtOAc=100:0→50~70で溶出して、N-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニルイソブチルアミド2.04g、84を淡褐色固体として得た。1HNMRDMSOd6,300MHzδ9.63br.s,1H,8.17-8.19d,J=7.5Hz,1H,7.05-7.10d,J=12.9Hz,1H,2.66-2.75m,1H,2.02-2.11m,1H,1.04-1.12m,8H,0.78-0.83m,2H19FNMR282MHzd6-DMSO-122.0tLCMSm/z:267MH。実施例52N-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニルシクロプロパンカルボキサミドの合成実施例51に記載された一般的手順に従った。N-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニルシクロプロパンカルボキサミド2.46g、92を、2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロベンゼンアミン国際公開第2011068898号に記載および塩化シクロプロパンカルボキシルから得た。1HNMRDMSOd6,300MHzδ9.94br.s,1H,8.27-8.30d,J=7.4Hz,1H,7.04-7.09d,J=12.7Hz,1H,2.11-2.20m,1H,1.90-1.98m,1H,1.07-1.14m,2H,0.81-0.86m,6H19FNMR282MHzd6-DMSOδ-123.0tLCMS265MH。実施例53N-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニルアセトアミドの合成実施例51に記載された一般的手順に従った。N-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニルアセトアミド2.04g、84を、2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロベンゼンアミン国際公開第2011068898号に記載および塩化アセチルから得た。1HNMRDMSOd6,300MHzδ9.71br.s,1H,8.23-8.26d,J=7.8Hz,1H,7.03-7.07d,J=12.9Hz,1H,2.08-2.16m,4H,1.05-1.12m,2H,0.80-0.85m,2H19FNMR282MHz;d6-DMSOδ-123.0tLCMSm/z239MH。実施例541-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル-5-イソプロピル-1H-テトラゾールの合成N-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニルイソブチルアミド1.90g、7.14mmol、1当量を、アルゴン下でアセトニトリル40mLに溶解して、-5°C外部温度に冷却した。温度を-5°Cで保持しながら、無水トリフルオロメタンスルホン酸2.40mL、4.03g、14.27mmol、2当量を緩やかに滴下して、1~2分間撹拌した。その後、温度を-5°Cで保持しながら、アジ化トリメチルシリル3.75mL、28.54mmol、4当量を緩やかに滴下した。TCL、LCMSで、反応が1分未満で完了することが示された。温度を-5°Cで保持しながら、反応物を氷冷飽和NaHCO3で緩やかにクエンチして、EtOAcで希釈した。層を分離して、有機層をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルに吸収させてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、EtOAcの5増分を利用してヘキサン:EtOAc=100:0→EtOAc25~30で溶出して、1-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル-5-イソプロピル-1H-テトラゾール1.69g、78を黄色固体として得た。1HNMRDMSOd6,300MHzδ8.59-8.63m,1H,7.35-7.40m,1H,2.96-3.08m,1H,0.96-1.24m,11H19FNMR282MHzd6-DMSOδ-114.0tLCMS292MH。実施例555-シクロプロピル-1-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル-1H-テトラゾールの合成実施例54に記載された一般的手順に従った。N-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニルシクロプロパンカルボキサミドを-20°Cで、1時間反応させ、5-シクロプロピル-1-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル-1H-テトラゾール2.14g、89を得た。1HNMRDMSOd6,300MHzδ8.56-8.59d,J=7.2Hz,1H,7.41-7.45d,J=12.6Hz,1H,1.81-1.90m,1H,1.23-1.32m,1H,0.93-1.15m,8H19FNMR282MHzd6-DMSOδ-114.0tLCMS290MH。実施例561-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル-5-メチル-1H-テトラゾールの合成実施例54に記載された一般的手順に従った。N-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニルアセトアミドを-78°C~室温で一晩中反応させ、1-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル-5-メチル-1H-テトラゾール1.95g、92を得た。1HNMRDMSOd6,300MHzδ8.52-8.54d,J=7.3Hz,1H,7.39-7.44d,J=12.7Hz,1H,2.43s,3H,1.21-1.30m,1H,0.92-1.04m,4H19FNMR282MHzd6-DMSOδ-114.0tLCMS264MH。実施例574-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-イソプロピル-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミンの合成Parr容器に1-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル-5-イソプロピル-1H-テトラゾール1.69g、5.80mmol、EtOH60mL、AcOH900μL、および10Pd/C水中に50、DegussatypeE101;340mg、出発ニトロ化合物20重量を充填して、懸濁液を作成した。容器を密閉して脱気し、H2×3を詰め戻した。その後、容器に30psiのH2を充填して、LCMS分析が変換を示すようになるまで震盪させた。この反応では、LCMS分析で2日目に変換が示された。反応混合物をCeliteのパッドでろ過して、CeliteのパッドをMeOHですすいだ。ろ液を蒸発乾固した。粗生成物をEtOAcとH2Oとで分配して、3NNaOHで約pH12~14に調整した。水層と有機層に分配して、有機層を3NNaOHで1回洗浄した。水層をEtOAcで3回抽出した。ひとまとめにした有機抽出物を乾燥させてNa2SO4ろ過し、溶媒を真空除去して、4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-イソプロピル-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン1.08g、71をオフホワイト色の固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHzδ674677681-6.86m,1H,5.42br.s,2H,2.92-3.01m,1H,1.21-1.24m,6H,0.94-1.04m,1H,0.63-0.67m,2H,0.44-0.57m,2H19FNMR282MHz;d6-DMSOδ-130.0t;LCMSm/z262MH。実施例584-シクロプロピル-5-5-シクロプロピル-1H-テトラゾル-1-イル-2-フルオロベンゼンアミンの合成実施例57に記載された一般的手順に従った。5-シクロプロピル-1-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル-1H-テトラゾールを2時間反応させ、4-シクロプロピル-5-5-シクロプロピル-1H-テトラゾル-1-イル-2-フルオロベンゼンアミン205mg、97を得た。1HNMRDMSOd6,300MHzδ6.87-6.91d,J=12.6Hz,1H,6.77-6.80d,J=8.70Hz,1H,5.45br.s,2H,1.72-1.81m,1H,1.03-1.21m,5H,0.61-0.67m,2H,0.48-0.54m,2H19FNMR282MHzd6-DMSOδ-130.0tLCMSm/z260MH。実施例594-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル-2-ベンゼンアミンの合成実施例57に記載された一般的手順に従った。1-2-シクロプロピル-4-フルオロ-5-ニトロフェニル-5-メチル-1H-テトラゾールを5時間反応させて、4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-メチル-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン1.68g、97を得た。1HNMRDMSOd6,300MHzδ6.84-6.89d,J=12.4Hz,1H,6.73-6.76d,J=8.80Hz,1H,5.42br.s,2H,2.38s,3H,1.05-1.14m,1H,0.60-0.66m,2H,0.47-0.52m,2H;19FNMR282MHzd6-DMSOδ-130.0tLCMSm/z:234MH。実施例60N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-イソプロピル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-2,4-ジアミンの合成イソプロピルアルコール10mL中の2-クロロ-5-フルオロ-N-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-4-アミン塩酸塩300mg、0.928mmol、1当量、4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-イソプロピル-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン291mg、1.11mmol、1.2当量およびPTSA一水和物191mg、0.742mmol、0.8当量の混合物を、70°Cまで7時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、粗反応混合物を濃縮乾固し、水、EtOAcおよび1NNaOH中に取り出した。層を分離させた。有機層を1NNaOHで2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2MのNH3/MeOHの1増分を利用したDCM:2MのNH3/MeOH=100:0→96:4で溶出して、化合物N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-イソプロピル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-2,4-ジアミン245mg、52を固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHzδ8.55s,1H,7.71-7.82m,2H,7.12-7.19m,1H,6.96-7.00d,J=11.1Hz,1H,4.01-4.39m,1H,2.91-2.99m,1H,1.52-1.59m,2H,0.98-1.24m,22H,0.78-0.81m,2H,0.60-0.69m,2H19FNMR282MHzd6-DMSOδ-117s,167s;LCMSm/z:512MH。実施例61N2-4-シクロプロピル-5-5-シクロプロピル-1H-テトラゾル-1-イル-2-フルオロフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-2,4-ジアミンの合成IPA8mL中の2-クロロ-5-フルオロ-N-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-4-アミン塩酸塩256mg、0.791mmol、1当量、4-シクロプロピル-5-5-イソプロピル-1H-テトラゾル-1-イル-2-フルオロベンゼンアミン205mg、0.791mmol、1当量およびPTSA一水和物120mg、0.633mmol、0.8当量の混合物を、70°Cまで8日間加熱した。周囲温度まで冷却した後、粗混合物を濃縮乾固し、水、EtOAcおよび1NNaOH中に取り出した。層を分離させた。有機層を1NNaOHで2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮乾固した。粗生成物をEtOAc:ヘキサンから研和により精製して、化合物N2-4-シクロプロピル-5-5-シクロプロピル-1H-テトラゾル-1-イル-2-フルオロフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-2,4-ジアミン276mg、68を固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHzδ8.52s,1H,7.81-7.88m,2H,7.16-7.20m,1H,7.02-7.06d,J=12.0Hz,1H,4.01-4.39m,1H,1.69-1.81m,1H,1.52-1.59m,2H,0.94-1.24m,20H,0.75-0.79m,2H,0.60-0.68m,2H;19FNMR282MHz;d6-DMSOδ-118s,166sLCMSm/z:510MH。実施例62N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-メチル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-2,4-ジアミンの合成IPA13mL中の2-クロロ-5-フルオロ-N-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-4-アミン塩酸塩416mg、1.29mmol、1当量、4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-メチル-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン300mg、1.29mmol、1当量およびPTSA一水和物196mg、1.03mmol、0.8当量の混合物を、70°Cまで6日間加熱した。周囲温度まで冷却した後、粗混合物を濃縮乾固し、水、EtOAcおよび1NNaOH中に取り出した。層を分離させた。有機層を1NNaOHで2回洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過して濃縮乾固した。粗生成物をEtOAc:ヘキサンから研和により精製して、化合物N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-メチル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-2,4-ジアミン361mg、58を固体として生じさせた。1HNMRDMSOd6,300MHzδ8.52s,1H,7.74-7.81m,2H,7.14-7.19m,1H,6.98-7.08d,J=12.0Hz,1H,4.01-4.35m,1H,2.39s,3H,1.52-1.59m,2H,0.95-1.14m,16H,0.74-0.78m,2H,0.61-0.67m,2H19FNMR282MHzd6-DMSOδ-118s,167sLCMSm/z:484MH。実施例63N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-トリフルオロメチル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-2,4-ジアミンの合成実施例40および41に記載された一般的手順に従った。表題化合物の特徴づけデータ:1HNMRDMSOδ:8.53s,1H,7.79-7.82m,2H,7.17d,1H,7.01d,1H,4.32br.m,1H,1.61d,2H,1.09-1.17m,4H,0.99s,12H,0.67d,2H,0.52m,2H19FNMRDMSOδ:-165.9,-119.1,-60.7;LCMSm/z:538MH。実施例64N2-4-シクロプロピル-2-フルオロ-5-5-トリフルオロメチル-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-2,4-ジアミンの合成実施例51に記載された一般的手順に従ったが、最後の還元ステップは実施例41の条件で実施した。1HNMR300MHz;d6-DMSOδ8.62s,1H,8.26s,1H,7.84br.s,1H,7.26d,1H,7.06d,1H,5.67d,J=47.4Hz,2H,4.30-4.20m,1H,2.31-2.25m,1H,1.68-1.64m,2H,1.24-1.20m,2H,1.11s,6H,1.05s,6H,0.74m,2H,0.62m,2Hm/z=502.4MHm/z=500.3M-H。trans-5-フルオロ-N2-2-フルオロ-4-2-トリフルオロメチルシクロプロピル-5-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-2,4-ジアミンの合成実施例65trans-2-トリフルオロメチルシクロプロピルボロン酸MIDAエステルの調製ステップ1:トリフルオロメチルジアゾメタンの調製水10mL中の亜硝酸ナトリウム4.6g、66mmolを、0°Cの水25mLおよびエーテル45mL中の2,2,2-トリフルオロエチルアミン塩酸塩8.1g、60mmolの撹拌溶液に一度に添加した。反応容器をテフロンストッパーで密閉し、混合物を0°C~室温で撹拌し、室温でおよそ3時間撹拌した。その後、混合物を分液ロートで分配して、生成物を含有するエーテル層をこれ以上精製せずに次のステップで直接使用した。トリフルオロメチルジアゾメタン生成物の収率は、本明細書の引用文献=3.32gに基づいておよそ50であると仮定した。手順に関する安全上の注意:ジアゾ化合物は潜在的に爆発性である。反応は、ブラストシードルの後ろで、ひびまたは目立った傷のないガラス製品において実施し、ガラス製品を使用前に点検すること。手順は、全体が参照により本明細書に組み入れられた、JAmChemSoc1943651458を参照されたい。ステップ2:trans-2-トリフルオロメチルシクロプロピルボロン酸MIDAエステルの調製Et2O45mL中のトリフルオロメチルジアゾメタン3.32g、30mmolの混合物を、室温のEt2O中のビニルボロン酸MIDAエステルSigma-Aldrich社、ミズーリ州セントルイス;1.65g、9.0mmolおよびPdOAc250mgの撹拌された懸濁液に滴下した。10分間添加した後トリフルオロメチルジアゾメタンの約1/4がこの段階で添加されている、更なるPdOAc250mgおよびEt2O100mLを添加して、トリフルオロメチルジアゾメタンを更に20分間滴下したこの時間の後、およそ3/4が添加された。EtOAc50mLおよびPdOAc250mgをこの時点で添加して、残りのトリフルオロメチルジアゾメタンを10分間かけて滴下した。トリフルオロメチルジアゾメタンの完全な添加の後、混合物をTLCにより分析して、完全に反応したことが示された。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルにドライロードして、EtOAcを溶離液として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物1.45g、61を固体として生じさせた。試料をEtOAcから再結晶化させ、その後、1,2-ジクロロエタンから再度少量を再結晶化させて、x線結晶学による分析に適した結晶を生じさせた。示されたx線試験から、該材料がtrans-異性体であることが確認された。注:生成物はtrans異性体であるがラセミ体である。手順は、全体が参照により本明細書に組み入れられた、TetrahedronLetters20105110091011を参照されたい。該手順および以下の手順については、全体が本明細書に組み入れられた、2010年12月1日出願の米国特許仮出願第61/418,654号AttorneyDocketNoRIGL071PRV、表題CyclopropylMIDABoronateを参照されたい。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ3.99-3.72m,4H,2.70s,3H,1.28m,1H,0.53m,1H,0.31m,1H,0.00m,1H19FNMRDMSO-d6,282MHz-65.4。実施例66trans-4-フルオロ-2-2-トリフルオロメチルシクロプロピル-5-ニトロベンゼンアミンの調製トルエン5mLおよびH2O1.5mL中の、2-ブロモ-4-フルオロ-5-ニトロアニリン353mg、1.5mmol、trans-2-トリフルオロメチルシクロプロピルボロン酸MIDAエステル477mg、1.8mmol、PdOAc251mg、0.23mmol、Cy3P126mg、0.45mmolおよびCs2CO32.93g、9.0mmolの混合物を、N2で15分間脱気し、その後、窒素雰囲気下に置いて3時間加熱還流した。混合物の温度を100°Cブロック温度まで低下させて、混合物を一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を冷却して、EtOAc100mLおよびH2O100mLを添加した。混合物をCeliteでろ過し、ろ過ケークをH2O50mLおよびEtOAc50mLで洗浄した。ろ液の水層と有機層とに分配して、水層をEtOAc50mL×1で抽出した。ひとまとめにした有機層をブライン50mL×1で洗浄し、乾燥させてMgSO4ろ過し、溶媒を真空除去して、粗残渣を残留させた。残渣をシリカゲルにドライロードし、EtOAc/ヘキサン2:8から3:7へを溶離液として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物214mg、54を生じさせた。注:生成物はtrans異性体であるがラセミ体である。1HNMR300MHzd6-DMSOδ7.32dd,J=6.8,2.3Hz,1H,7.03dd,J=12.6,2.0Hz,1H,5.60br.s,2H,2.49-2.41m,1H,2.36-2.29m,1H,1.42-1.35m,1H,1.16-1.11m,1H19FNMR282MHz,d6-DMSOδ-135.7dd,-64.8dm/z=265.87MHm/z=263.00M-H実施例67trans-4-フルオロ-2-2-トリフルオロメチルシクロプロピル-5-ニトロフェニル-1H-テトラゾールの調製trans-4-フルオロ-2-2-トリフルオロメチルシクロプロピル-5-ニトロベンゼンアミン200mg、0.76mmol、オルトギ酸トリメチル0.83mL、7.6mmol、アジ化トリメチルシリル200μL、1.52mmolおよびAcOH3mLの混合物を、70°Cまで加熱して一晩撹拌した。冷却した後、混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc75mLおよび1NNaOH30mLで分配した。有機層を乾燥させてMgSO4ろ過し、溶媒を真空除去して、粗残渣を残留させた。残渣を、EtOAc/ヘキサン3:7から4:6へを溶離液として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィー残渣をシリカゲルにドライロードしたにより精製して、生成物154mg、64を生じさせた。注:生成物はtrans異性体であるがラセミ体である。1HNMR300MHz,d6-DMSOδ9.85s,1H,8.57d,J=7.0Hz,1H,7.69d,J=12.1Hz,1H,2.52m,1H,2.19-2.20m,1H,1.55-1.49m,1H,1.38-1.30m,1H19FNMR282MHz,d6-DMSOδ-114.6,-65.8dm/z=359.10MMeCNHm/z=316.04M-H実施例68trans-2-フルオロ-4-2-トリフルオロメチルシクロプロピル-5-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミンの調製trans-4-フルオロ-2-2-トリフルオロメチルシクロプロピル-5-ニトロフェニル-1H-テトラゾール150mg、0.47mmol、パラジウムチャコール上で10重量、DegussatypeE10130mg、AcOH75μLおよびEtOH20mLの混合物を、25~30psiで1週間水素化したLC/MSで生成物への変換が95超となるのが示されるまで。注:ヒドロキシルアミン中間体のアニリン生成物への還元は緩やかなステップである。その後、混合物をCeliteでろ過し、ろ過ケークをEtOH20mL×3で洗浄した。ろ液を真空濃縮して粗残渣を残留させ、EtOAc/ヘキサン4:6を溶離液として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィー残渣をシリカゲルにドライロードしたにより精製して、生成物94mg、69固体として生じさせた。注:生成物はtrans異性体であるがラセミ体である。1HNMR300MHz,d6-DMSOδ9.79m,1H,7.07d,J=12.2Hz,1H,6.81d,J=8.3Hz,1H,5.65br.s,2H,2.07-1.95m,2H,1.17-1.11m,1H,1.08-1.01m,1H19FNMR282MHz,d6-DMSOδ-131.5dd,65.5dm/z=329.15MMeCNHm/z=286.08M-H。実施例69trans-5-フルオロ-N2-2-フルオロ-4-2-トリフルオロメチルシクロプロピル-5-1H-テトラゾル-1-イルフェニル-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イルピリミジン-2,4-ジアミンの調製イソプロピルアルコール2mL中のtrans-2-フルオロ-4-2-トリフルオロメチルシクロプロピル-5-1H-テトラゾル-1-イルベンゼンアミン90mg、0.31mmol、2-クロロ-5-フルオロ-N4-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル-4-ピリミジンアミン塩酸塩85mg、0.26mmolおよびp-トルエンスルホン酸一水和物40mg、0.21mmolの混合物を70°Cまで加熱して、週末の間撹拌した。更にイソプロピルアルコール10mLを添加して、混合物は、70°Cに達した後に均質になった。混合物を室温まで放冷すると、沈殿物が出現した。混合物をろ過し、ろ過ケークをイソプロピルアルコール2mLで洗浄した[注:ろ液中にはまだ生成物が多量に存在する]。その後、ろ過ケークをEtOAc50mLで懸濁させて、0.5NNaOH30mLを添加した。水層と有機層とに分配して、有機層をブライン20mL×1で洗浄し、乾燥させてMgSO4ろ過し、溶媒を真空除去して、生成物49mg、35を固体として残留させた。注:生成物はtrans異性体であるがラセミ体である。1HNMR300MHzd6-DMSOδ9.83d,J=1.5Hz,1H,8.65br.s,1H,8.00d,J=7.3Hz,1H,7.83d,J=3.8Hz,1H,7.28d,J=11.7Hz,1H,7.20br.d,J=7.7Hz,1H,4.29-4.15m,1H,2.19-2.10m,1H,2.09-2.01m,1H,1.61-1.52m,2H,1.25-1.02m,4H,0.97s,6H,0.92s,6H19FNMR282MHz,d6-DMSOδ-165.7,-119.6,-65.6m/z=538.48MHm/z=536.38M-H。実施例70:PKCアッセイPKC-アルファ、PKC-ベータ、PKC-デルタ、PKC-イプシロンおよびPKC-シータ活性の阻害を、ELISAにより次のとおり決定した:NUNCMAXISORP番号436110プレートまたはCostarHighBinding番号3922プレートを、1×PBS中0.01mg/mLのニュートラアビジンNeutravidinと共に37°Cで20~45分間インキュベートする。細胞を洗浄し、蛍光をF-2500分光光度計で、Flexstation3マイクロプレートリーダーIII細胞集団中のカルシウムを測定するためもしくはZeissAxiovert顕微鏡で、またはICCDビデオカメラおよびビデオ顕微鏡収集プログラム単一の神経細胞中のカルシウム流入を測定するためを使用して、340nmおよび380nmの励起ならびに510nmの発光で測定する。物質をチャンバーに直接注入する分光光度計では20mlを2mlへ;Flexstationでは200ml中に20ml、単一細胞用のチャンバーでは350ml中に50ml。実施例74:インビボ過形成機械的疼痛を、0.173mNのvonFreyヘアを5回適用し、それに応答した後肢の逃避回数として定量する。応答をパーセント値として表し例えば、5回のうち3回の逃避は60として記録される、機械的痛覚過敏は、基礎測定に比較した逃避のパーセント値の上昇と定義する。2機械的疼痛は、アップダウンパラダイムを使用して定量され、足底中央表面に5秒間、または逃避応答が生じるまで適用されたvonFreyフィラメントに対する50応答閾値を決定する。vonFreyフィラメントは、強度1.65、2.44、2.83、3.22、3.61、3.84、4.08の範囲である。熱痛覚過敏を、足底検査装置を使用してマウスにおいて評価し、輻射熱に対する肢の逃避潜時として定量する。熱痛覚過敏は、基礎測定に比較した逃避潜時の減少と定義する。基礎レベルを測定した後に、軽ハロセン麻酔5下でマウスに被験化合物を左肢または右肢に注射し5~10μl足底内注射、異なる時点で肢の逃避測定を繰り返す。PAR2TRPV1、TRPV4およびTRPA1媒介痛覚過敏およびTRPV媒介応答の潜在能力を評価するために、マウスをPAR2-APで15分間、続いてカプサイシン、4αPDDまたはHNEで治療する。プロテインキナーゼの役割を評価するために、アゴニストで攻撃する20~30分前に、アンタゴニストまたは対応する媒体を注射する。異なる治療により誘発される効果を同一のラットにおいて、右肢例えば、食塩水または媒体を受けたで記録された応答を左肢例えば、PAR2-APまたは4αPDDを受けたで得られた応答と比較して評価する。ホルマリン誘発痛覚過敏は、疼痛行動を誘発するため、5ホルマリン溶液を使用して皮内注射によりマウスまたはラット前肢の背側表面に投与することにより評価する。疼痛を、体位に関係する4つのレベルのスケール:0、正常体位のレベル;1、注射された肢は床についたままだが、動物を支えていないレベル;2、注射された肢が明らかに逃避しているレベル;および3、注射された肢を舐めているか、噛んでいるか、または振っているレベル、で評価する。動物を、注射の3分後侵害受容器の直接刺激から生じる初期相と定義、その後、注射の30~60分後炎症現象が生じる増感期間を含む第二相と定義に観察してスコアづけする。3分間隔毎の侵害受容行動のスコアを、各行動に掛かった秒数の加重平均として算出する。2.5ホルマリン溶液を足底内注射により投与し、熱的疼痛および機械的疼痛を、上記の通り30~60分後に測定する。プロテインキナーゼの役割を評価するために、アンタゴニストまたはその媒体対照を、ホルマリンの20~30分前に右肢に注射する。侵害受容行動を各ラットでスコアづけし、対照と比較する。本発明を、その具体的な実施形態を参照して記載したが、当業者には、本発明の真の主旨および範囲を逸脱することなく、様々な変更を施し得ることおよび均等物に置き換え得ることが理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、組成物、方法、方法ステップ複数可を本発明の目的、主旨および範囲に適合させるために、多くの改良を施すことができる。かかる改良の全てが、本明細書に添付された特許請求の範囲内にあるものとする。"