"一般式Iで示される、尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩。[式中、Aは、一般式IIa又はIIbで表される置換基であり、Rは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルコキシ基又は置換基を有していてもよい炭素数6~12のアリールオキシ基である。]Aは、一般式IIbで表される置換基である、請求項1記載の尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩。Rは、塩素原子又はメトキシ基である、請求項1又は2記載の尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩。請求項1~3のいずれか一項記載の尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。抗酸化剤応答配列の活性化作用を有する、請求項4記載の医薬。非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤又は予防剤である、請求項4又は5記載の医薬。しかしながら、NASHの発症機序は未だ明らかになっておらず、NASHが重篤な肝障害をもたらす疾患であるにもかかわらず、有効な治療薬が見出されていないのが現状である。現在、糖尿病治療薬であるメトホルミン塩酸塩や動脈硬化症治療薬であるイコサペント酸エチルをNASH治療薬として開発する試みがあるが、これらの薬物がどのような作用メカニズムでNASH対して薬効を示すのかについては明らかになっていない。そこで本発明は、NASHの治療に有効な新規な作用メカニズムを有する化合物及びその医薬用途を提供することを目的とする。本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、AREの活性化作用を有する尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩が、NASHに対して優れた治療効果を示すことを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、下記の一般式Iで示される尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。[式中、Aは、一般式IIa又はIIbで表される置換基であり、Rは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルコキシ基又は置換基を有していてもよい炭素数6~12のアリールオキシ基である。]上記の一般式Iで示される尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩において、Aは、一般式IIaで表される置換基であることが好ましく、一般式IIbで表される置換基である場合には、Rは塩素原子又はメトキシ基であることが好ましい。また本発明は、上記の一般式Iで表される尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬を提供する。この医薬は、AREの活性化作用を有することが好ましく、非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤又は予防剤であることがさらに好ましい。本発明の尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、AREの活性化作用を有しており、NASHに対して作用メカニズムに基づいた顕著な治療効果及び予防効果を発揮する。本発明の尿素誘導体は、下記の一般式Iで示されることを特徴としている。[式中、Aは、一般式IIa又はIIbで表される置換基であり、Rは、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルコキシ基又は置換基を有していてもよい炭素数6~12のアリールオキシ基である。]上記のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が好ましく利用されるが、塩素原子がより好ましい。炭素数1~4のアルコキシ基とは、単結合の末端のエーテル結合を介して結合された、炭素原子を1~4個有する直鎖状の炭化水素基又は炭素原子を3~4個有する分岐鎖状の炭化水素基を意味する。直鎖状の炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基が挙げられ、分岐鎖状の炭化水素基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基又はtert-ブチル基が挙げられる。置換基を有していてもよい炭素数6~12のアリールオキシ基とは、単結合の末端のエーテル結合を介して結合された、置換基を有していてもよい炭素数6~12の芳香族炭化水素基を意味する。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基が挙げられ、芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、2-ビフェニリル基又は3-ビフェニリル基が挙げられる。一般式IIbにおけるRは、水素原子、ハロゲン原子若しくは炭素数1~4のアルコキシ基又はメトキシ基で置換されたフェニルオキシ基が好ましく、水素原子、塩素原子又はメトキシ基がより好ましく、塩素原子又はメトキシ基がさらに好ましい。上記の尿素誘導体の好ましい化合物の具体例を表1に示す。なお、上記の尿素誘導体に不斉炭素が存在する場合は、全ての鏡像異性体及びそれらの混合物が含まれ、立体異性体が存在する場合は、全ての立体異性体及びそれらの混合物が含まれる。上記の尿素誘導体の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩などの無機酸塩又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩若しくはケイ皮酸塩などの有機酸塩が挙げられる。また、上記の尿素誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物又は結晶多形を形成してもよい。上記の尿素誘導体は、例えば、以下に記載する製造方法に従って製造することができる。その際、原料化合物はその塩を用いてもよい。得られた尿素誘導体は、公知の方法、例えば、溶媒抽出、再結晶及び/又はクロマトグラフィーによって単離精製でき、公知の方法又はそれに準じる方法によって目的とする塩に変換でき、尿素誘導体が塩の状態で得られた場合には、公知の方法又はそれに準ずる方法によって、尿素誘導体又はその目的とする他の塩に変換できる。製造方法1:尿素誘導体の製造方法[式中、Lは、脱離基であり、例えば、アルコキシ基又はアリールオキシ基が挙げられる。Aは、上記の定義と同義である。]一般式Iで示される尿素誘導体以下、尿素誘導体Iは、例えば、塩基の存在下又は非存在下、1,3,4-オキサジアゾリルアミン誘導体IIIとアミン誘導体IVとの縮合反応により製造できる。アミン誘導体IVの使用量は、1,3,4-オキサジアゾリルアミン誘導体III1モルに対して0.4~2モルが好ましく、0.8~1.5モルがより好ましい。塩基の使用量は、1,3,4-オキサジアゾリルアミン誘導体III1モルに対して1.0~3.0モルが好ましく、1.0~2.0モルがより好ましい。上記の縮合反応で用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどの金属炭酸塩類、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなどの無機塩基類、ピリジン若しくはルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン若しくはN-メチルモルホリンなどの第3級アミン類、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類又はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類が挙げられ、好ましく使用できる。上記の縮合反応は溶媒中で行われ、縮合反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ピリジンなどの芳香族アミン類、ジクロロメタン若しくは1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘプタン若しくはヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサンなどのエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド若しくはN-メチルピロリドンなどのアミド類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリルなどの脂肪族ニトリル類が挙げられるが、ピリジン、トルエン又はプロピオニトリルが好ましい。ピリジンなどの芳香族アミン類を溶媒として選択した場合は、塩基非存在下にて反応を行うことができる。上記の縮合反応の温度は、60~200°Cが好ましく、90~130°Cがより好ましく、縮合反応の時間は、3時間~72時間が好ましく、6時間~24時間がより好ましい。1,3,4-オキサジアゾリルアミン誘導体IIIは、公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造することができる。例えば、市販されている2-アミノ-5-2-フリル-1,3,4-オキサジアゾールより、Mishraらの方法JournalofAgriculturalandFoodChemistry、2000年、48巻、p.5465-5468又はこれに準ずる方法に従って製造できる。アミン誘導体IVは、市販品をそのまま用いることができ、Winterfeldらの方法ChemischeBerichte、1959年、92巻、p.240-244又はこれらに準じた方法に従って製造できる。Aが、2位の水素原子がR’で置換されたピリジン-3-イル基であるアミン誘導体VIIIは、例えば、以下に記載する製造方法に従って製造できる。製造方法2:アミン誘導体VIIIの製造方法[式中、R’は、炭素数1~4のアルコキシ基又は置換基を有していてもよい炭素数6~12のアリールオキシ基である。]工程1ニコチノニトリル誘導体VIIは、例えば、塩基の存在下又は非存在下、2-クロロニコチノニトリルVにアルコール誘導体VIを作用させるアルキル化反応により製造できる。アルコール誘導体VIの使用量は、2-クロロニコチノニトリルV1モルに対して0.8~5.0モルが好ましく、1.2~3.0モルがより好ましい。塩基の使用量は、2-クロロニコチノニトリルV1モルに対して0.8~5.0モルが好ましく、1.2~3.0モルがより好ましい。上記のアルキル化反応で用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどの金属炭酸塩類、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなどの無機塩基類、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類又はカリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド類が挙げられ、好ましく使用できる。上記のアルキル化反応は溶媒中で行われ、アルキル化反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサンなどのエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド若しくはN-メチルピロリドンなどのアミド類又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリルなどの脂肪族ニトリル類が挙げられるが、トルエン又はN,N-ジメチルホルムアミドが好ましい。上記のアルキル化反応の温度は、60~200°Cが好ましく、90~130°Cがより好ましく、アルキル化反応の時間は、15分~24時間が好ましく、30分~12時間がより好ましい。工程2アミン誘導体VIIIは、例えば、ニコチノニトリル誘導体VIIを公知の方法で還元する還元反応により製造できる。還元反応としては、例えば、還元剤としてジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムビス2-メトキシエトキシアルミニウムヒドリド若しくはボラン錯体などの金属水素化物を用いる方法又は水素雰囲気下で遷移金属触媒を用いる方法が挙げられる。該遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム-炭素、水酸化パラジウム又は4価酸化白金が挙げられる。上記の尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩がAREの活性化作用を有することは、ARE制御下にある遺伝子の発現促進作用又はAREの下流に配した遺伝子のタンパク質遺伝子産物の産生亢進作用若しくは活性促進作用を測定することで評価できる。例えば、公知の方法に従ってBiochemicalJournal、2003年、374巻、p.337-348、AREの下流にルシフェラーゼ遺伝子を組み込んで作製した発現ベクターを培養細胞に導入し、こうして得られた形質導入細胞を用いてルシフェラーゼの活性を指標にAREの活性化を測定するレポーターアッセイ法や、細胞や生体組織に存在すARE制御下の遺伝子の発現量を定量的RT-PCR法などの方法で定量してAREの活性化を測定する方法が挙げられる。上記の尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩がNASHの治療又は予防に有効であることは、病態モデル動物を用いて評価できる。NASH病態モデル動物としては、例えば、コリン欠乏L-アミノ酸置換Choline-deficient,L-AminoAcid-defined;以下、CDAA食飼育マウス又はラットCancerResearch、1992年、52巻、p.5042、高脂肪食の摂取と薬剤例えば、ストレプトゾトシン又はテトラサイクリン系抗生物質の投与を併用することで誘発される病態マウス又はラット特開第2009/178143号;国際公開第2006/030792号、低酸素環境で飼育することで誘発される病態マウス又はラット国際公開第2008/018191号、単一遺伝子が改変されたことにより病態を呈する肝細胞特異的Pten欠損マウスJournalofClinicalInvestigation、2004年、113巻、p.1774-1783又はレプチン受容体欠損マウスAmericanJournalofPhysiologyGastrointestinalandLiverPhysiology、2004年、287巻、p.G1035-G1043が挙げられる。上記の病態モデル動物を用いた上記の尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩のNASHの治療又は予防に対する有効性の薬効評価は、例えば、NASHの特徴的な病変である肝線維化の抑制作用を測定することにより行うことができる。肝線維化の評価は、例えば、肝線維化関連遺伝子であるI型コラーゲンα鎖alpha-1typeIcollagen;以下、COL1A1遺伝子やβ1型トランスフォーミング増殖因子transforminggrowthfactor-beta1;以下、TGF-β1遺伝子の発現量を測定したり、肝臓中の膠原線維領域を測定したりすることで実施できる。上記の尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、優れたAREの活性化作用及びNASHの動物モデルに対する有効性を有していることから、医薬として用いることができ、NASHの治療剤又は予防剤として特に好ましく用いることができる。ここでNASHNonalcoholicSteatohepatitisとは、アルコールを摂取しないにも関わらず、脂肪蓄積、炎症性壊死又は線維化などの肝組織所見を示し、肝硬変や肝癌へ進行する可能性のある病態を意味するGastroenterology、1998年、114巻、p.842-845。肝線維化の肝組織所見は、NASHの特徴的な病変であり、単純性脂肪肝と大きく異なる点であることから、Matteoniによる非アルコール性脂肪性肝疾患の分類において、NASHの診断項目とされているGastroenterology、1999年、116巻、p.1413-1419。NASHの発症に関与する重要な因子の一つには、酸化ストレスがある。この酸化ストレスは、酸化反応と抗酸化反応とのバランスが崩れて酸化反応側に傾くことによって起こり、生体内の抗酸化システムで処理しきれなくなって生じる活性酸素種やフリーラジカルが、生体の構造や機能を担う脂質やタンパク質酵素及び遺伝情報を担う遺伝子DNAを酸化し、これらに損傷を与えることで、NASHの発症に関与している。AREAntioxidantResponseElementとは、生体内における抗酸化因子の遺伝子上流に存在し、遺伝子発現を調節しているプロモーター転写調節領域群の総称である。各AREの塩基配列は、制御下にある遺伝子により異なるが、各ARE間で相同性が高いことが知られている。AREの活性化によって抗酸化因子の発現が上昇するため、AREの活性化は、酸化ストレスに対する重要な細胞の防御機構の一つとされている。ARE制御下にある抗酸化因子の遺伝子としては、例えば、ヘムオキシゲナーゼ-1、肝臓グルタチオンS-転移酵素Yaサブユニット、肝臓グルタチオンS-転移酵素Ycサブユニット、グルタチオンS-転移酵素Ybサブユニット、グルタチオンS-転移酵素Yc1サブユニット又はNADPH:キノン酸化還元酵素NADPH:quinoneoxidoreductase1;以下、NQO1の遺伝子が挙げられる。NQO1は、主に高反応分子であるキノン若しくはその誘導体以下、キノン類の1電子又は2電子還元を触媒する酸化還元酵素である。キノン類に基づくフリーラジカルは、酸化ストレスの原因因子の一つであり、NQO1による触媒作用は酸化ストレスを抑制する。NQO1遺伝子のAREは、転写因子Nrf2によって制御されており、Nrf2遺伝子欠損動物ではNASHの病態が悪化することが報告されているFreeRadicalBiologyandMedicine、2010年、48巻、p.357-371。上記の尿素誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、AREの活性化作用を有することから、NASHの発症の引き金となる酸化ストレスを抑制できる。さらに、上記の尿素誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、NASHの病態モデル動物であるCDAA食飼育ラットにおいて、ARE制御下にあるNQO1遺伝子の発現を促進する作用を有し、肝臓中の膠原線維領域比率を低下させる薬理作用を有していることから、NASHの治療又は予防に好ましく用いることができる。上記の尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、哺乳動物例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル又はヒト、特にヒトに対して投与した場合に、AREの活性化を抑制し、酸化ストレスに起因する病態の改善、特にNASHに対する治療効果又は予防効果を発揮できる。上記の尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩の投与形態としては、無添加の状態で又は医薬として許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与できる。上記の尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有する製剤を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含む、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤ソフトカプセル剤及びマイクロカプセル剤を含む、シロップ剤、乳剤又は懸濁剤が挙げられ、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤又は坐剤が挙げられる。また、上記の尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、適当な基剤例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物又はポリグリセロール脂肪酸エステルと組み合わせて、徐放性製剤とすることも可能であり、NASHの治療に有効である。上記の尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬の剤形は、製剤分野で一般的に用いられている方法に従って調製できる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて調製できる。錠剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤又は滑沢剤を含有させて行うことができ、丸剤及び顆粒剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤又は崩壊剤を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤の調製は、例えば、賦形剤を、シロップ剤の調製は、例えば、甘味剤を、乳剤及び懸濁剤の調製は、例えば、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を含有させて行うことができる。賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウムが挙げられる。結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液又はグリセリンが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、デンプン又は炭酸カルシウムが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム又は精製タルクが挙げられる。甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル又はステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース又はベントナイトが挙げられる。乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン又はポリソルベート80が挙げられる。さらに、上記の尿素誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有する製剤を上記の剤形に調製する場合は、製剤分野において一般的に用いられる、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を添加することができる。以下、実施例及び参考例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下の記載において、NMRデータ中の溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、400MHzNMRスペクトルは、JNM-AL400型核磁気共鳴装置日本電子製を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準としてδ単位:ppmで表し、シグナルはそれぞれs一重線、d二重線、t三重線、q四重線、quint五重線、sept七重線、m多重線、br幅広、dd二重二重線、dt二重三重線、ddd二重二重二重線、dq二重四重線、td三重二重線又はtt三重三重線で表した。IRスペクトルは、FT/IR-410日本分光製を用い、ESI-MSスペクトルは、MicromassZQ2KWaters製又は1200LC/MSDAgilentTechnology製を用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用い、フラッシュクロマトグラフィーはYFLCW-prep2XY山善製を用いた。一般式Iで表される尿素誘導体以下、尿素誘導体Iの原料及び中間体は、以下の参考例に記載する方法で合成した。なお、参考例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。参考例12-4-メトキシフェノキシニコチノニトリル4-メトキシフェノール269mg、2.16mmolと炭酸カリウム450mg、3.25mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液に、2-クロロニコチノニトリル150mg、1.08mmolを加えて130°Cに加熱し、1時間撹拌を継続しは後に室温へと放冷した。得られた反応溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、2-4-メトキシフェノキシニコチノニトリルを白色固体として得た244mg、1.08mmol、99。1H‐NMRδ379692‐694705709‐711797828ESI‐MSmz227参考例22-4-メトキシフェノキシピリジン-3-イルメタンアミン2-4-メトキシフェノキシニコチノニトリル244mg、1.08mmolのメタノール3mL溶液に、4価酸化白金30.0mgを加え、反応系を水素雰囲気下とし、8時間撹拌を継続した後に反応系をアルゴン雰囲気下とし、セライトによりろ過して反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、n-ヘキサン/酢酸エチルで精製し、2-4-メトキシフェノキシピリジン-3-イルメタンアミンを白色固体として得た208mg、0.903mmol、83。1H‐NMRδ313380440662688‐690701‐703745798ESI‐MSmz231実施例11-5-2-フリル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-2-ピリジニルメチルウレア2-アミノ-5-2-フリル-1,3,4-オキサジアゾール6.00g、39.7mmolのピリジン150mL溶液に、トリエチルアミン9.96mL、71.5mmol及びクロロギ酸エチル4.54mL、47.6mmolを室温で加え、115°Cで2.5時間撹拌した後に反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。そこに酢酸エチル250mL及び1N塩酸水溶液62.5mLを加えて撹拌し、分離した有機層を1N塩酸水溶液75mLにて3回洗浄した。水層については、全量を合わせ、再度、酢酸エチル150mLで抽出した。その後、有機層を全量合わせ、そこに10塩化ナトリウム水溶液75mLを加えて撹拌して洗浄し、再分離した有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて脱水し、濾過後の濾液を減圧濃縮した。こうして得られた残渣にプロピオニトリル170.5mLを加えて溶解し、4-ジメチルアミノピリジン4.16g、34.1mmol及び2-アミノメチルピリジン3.68g、34.1mmolを室温で加え、95°Cで16時間撹拌した後に反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して得た濃縮液をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、クロロホルム/メタノールで精製した。クロロホルム:メタノール=10:1の溶媒で溶出された画分を回収して減圧乾固し、クロロホルム250.0mLで溶解後に65°Cの条件でn-ヘキサン100mLを加えて室温まで冷却し、再度、65°Cの条件でn-ヘキサン150mLを加えて今度は0°Cまで冷やし、撹拌することで白色固体を析出させた。その後、析出した白色固体を濾取し、クロロホルム12.5mL及びn-ヘキサン12.5mLの混合溶液で洗浄し、室温で16時間乾燥させることにより、1-5-2-フリル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-2-ピリジニルメチルウレアを白色固体として得た4.83g、16.9mmol、43。1H‐NMRδ4536777187297377798018238541112IR32423180303817211681160315701527128712271048747Mp176°CHRMScalc3080760found3080760実施例21-5-2-フリル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-3-ピリジニルメチルウレア実施例1と同様の手順により、以下の実施例2の化合物を合成した。1H‐NMRδ4446767187377748018108478551101ESI‐MSmz286284実施例31-5-2-フリル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-2-クロロ-3-ピリジニルメチルウレア実施例1と同様の手順により、以下の実施例3の化合物を合成した。1H‐NMRδ4476777197457818008158331117ESI‐MSmz320318実施例41-5-2-フリル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-2-メトキシ-3-ピリジニルメチルウレア実施例1と同様の手順により、以下の実施例4の化合物を合成した。1H‐NMRδ3924346766997177608008048081117ESI‐MSmz316314実施例51-5-2-フリル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-2-4-メトキシフェノキシ-3-ピリジニルメチルウレア実施例1と同様の手順により、以下の実施例5の化合物を合成した。1H‐NMRδ381470659690‐695708712‐714763774806872942ESI‐MSmz408比較例11-5-2-フリル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-4-ピリジニルメチルウレア参考例1及び2並びに実施例1~5と同様の手順により、以下の比較例1の化合物を合成した。1H‐NMRδ4436767177308008118501111ESI‐MSmz286284比較例21-5-2-フリル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-6-メチル-2-ピリジニルメチルウレア参考例1及び2並びに実施例1~5と同様の手順により、以下の比較例2の化合物を合成した。1H‐NMRδ257469650707711713753757771804ESI‐MSmz300比較例31-5-2-フリル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-6-ブロモ-2-ピリジニルメチルウレア参考例1及び2並びに実施例1~5と同様の手順により、以下の比較例3の化合物を合成した。1H‐NMRδ470651715733741748753794807ESI‐MSmz364比較例41-5-2-フリル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-3-2-モルホリノピリジン-3-イルメチルウレア参考例1及び2並びに実施例1~5と同様の手順により、以下の比較例4の化合物を合成した。1H‐NMRδ318390468653700717730731739745746760762829ESI‐MSmz371369比較例51-2-シクロヘキシルアミノピリジン-3-イルメチル-3-5-フラン-2-イル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルウレア参考例1及び2並びに実施例1~5と同様の手順により、以下の比較例5の化合物を合成した。1H‐NMRδ114167395400411415448553648657707730760807833ESI‐MSmz383381比較例61-ベンジル-3-5-2-フリル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルウレア参考例1及び2並びに実施例1~5と同様の手順により、以下の比較例6の化合物を合成した。ESI‐MSmz320318実施例6AREの活性化作用の評価尿素誘導体Iが有するARE活性化作用をレポーター遺伝子アッセイ法により評価した。1.実験手法NQO1遺伝子の発現を制御するプロモーターであるAREの下流に、レポーター遺伝子であるルシフェラーゼ遺伝子を作動可能に連結し、こうして得られるDNA断片をpGL4.32プロメガ社製のKpnI/HindIII制限酵素部位に組み込み、発現プラスミドを作製した。NQO1は、キノン類の1電子又は2電子還元を触媒する酸化還元酵素であり、キノン類のフリーラジカルを消滅させる活性を有しているため、NQO1の発現は酸化ストレスに対して抑制的に働き、抗酸化ストレス活性の指標にすることができる。また、NQO1遺伝子のAREの塩基配列は、公知文献BiochemicalJournal、2003年、374巻、p.337-348に記載のものを用いた。作製した発現プラスミドは、リポフェクション法によりヒト肝癌由来細胞株Huh-7.5に遺伝子導入し、限界希釈法によるクローニングを行い、ARE活性化作用の評価に使用する安定発現細胞株Huh-7.5-ARE-Luc株を樹立した。Huh-7.5-ARE-Lucを96ウェル培養プレートに播種し2.0×104cells/100μL/ウェル、37°Cの条件下、5CO2インキュベーター内で約6時間培養し、引き続き培養培地で希釈して調製した被験化合物溶液を1ウェル当たり100μL添加して16時間培養した。その際、被験化合物溶液の代わりに被験化合物を含まない培養培地を1ウェル当たり100μL添加したウェルを設け、化合物非処置コントロールとした。その後、PBSを加えてウェル及び張り付いている細胞を洗浄し、Steady-GloLuciferaseAssayReagentプロメガ社製を添加し、室温で暗所にて10分間反応させ、細胞が放つ発光強度RLUをFusionαパーキンエルマー社製で測定した。各被験化合物溶液を添加したそれぞれウェルのRLUの平均値から細胞及び被験化合物溶液を入れずに同様の処理を行ったウェルのRLUの平均値を引いた値を各被験化合物のARE活性化の指標とし、化合物非処置コントロールのRLUの平均値から細胞及び被験化合物溶液を入れずに同様の処理を行ったウェルのRLUの平均値を引いた値に対する割合をARE活性化率として算出し評価した。その際、ARE活性化率を2倍200に上昇させる化合物濃度としてEC200とし、ARE活性化率200に最も近い化合物濃度及びそれを挟む2濃度の計3点で直線回帰することにより算出した。2.結果結果を表2に示す。実施例1~5の化合物は、いずれも0.547~5.71μmol/LのEC200値を示した。比較例1~5はいずれも最大30μmol/Lにおいて200以上のARE活性化率を示さなかった。また、メトホルミン塩酸塩は最大1000μmol/Lの濃度において200以上のARE活性化率を示さなかった。これらの結果から、尿素誘導体I又はその薬理学的に許容される塩が、優れたAREの活性化作用を有することが明らかとなった。実施例7正常ラットにおけるAREの活性化作用の評価実施例1の化合物を正常ラットに単回又は2回経口投与した場合における肝臓中のNQO1遺伝子の発現量の変化を調べ、invivoにおける実施例1の化合物のAREの活性化作用を評価した。1.実験手法雄のFischer344ラット日本チャールスリバー社を6週齢で入荷し、1週間馴化した。馴化後のラットをn=3~4となるように無作為に群分けし、実施例1の化合物の0.5カルボキシメチルセルロースCarboxymethylcellulose;以下、CMC懸濁液を60mg/kgの用量で1日1回経口投与及び1日2回経口投与した。1日1回経口投与した群のラットを単回投与群ラットとし、1回目の経口投与から10時間後に2度目の経口投与を行った群のラットを2回投与群ラットとした。一方で、馴化後のラットに、実施例1の化合物の0.5CMC懸濁液の代わりに0.5CMC溶液を経口投与した群を、単回投与群及び2回投与群に対する対照群とし、それらの群のラットを対照群ラットとした。単回投与群ラット及びその対照群ラットに関しては投与から8時間又は24時間後に、2回投与群ラット及びその対照群ラットに関しては初回投与から24時間後に、それぞれのラットをイソフルラン吸入麻酔下にて放血致死させて肝臓を摘出し、直ちに液体窒素で凍結して-80°Cで保存した。摘出した肝臓からは、RNeasyMiniKitキアゲン社製を用いて全RNAを抽出し、HighCapacitycDNAReverseTranscriptionKitアプライドバイオシステムズ社製を用いてcDNAを合成した。このcDNAを鋳型とし、SYBRPremixExTaqタカラバイオ社製及び7500FastReal-TimePCRSystemアプライドバイオシステムズ社製を用いて、SYBRGreenIを蛍光色素としたインターカレーター法PCRにより、NQO1遺伝子の発現量を定量した。なお、NQO1遺伝子の発現量は、ハウスキーピング遺伝子であるグリセルアルデヒド3リン酸脱水素酵素Glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase;以下、GAPDHの発現量で補正し、標準化した。上記のPCRにおいて、NQO1遺伝子の定量には、センスプライマーとして5’-AGCGCTTGACACTACGATCC-3’配列番号1を、アンチセンスプライマーとして5’-CAATCAGGGCTCTTCTCACC-3’配列番号2を用いた。なお、上記のプライマーは、NQO1遺伝子の塩基配列GenBankアクセッションNo.BC083542に基づき設計した。また、GAPDH遺伝子の定量には、センスプライマーとして5’-TTGTGATGGGTGTGAACCAC-3’配列番号3を、アンチセンスプライマーとして5’-TTCAGCTCTGGGATGACCTT-3’配列番号4を用いた。インターカレーター法PCRにより定量されGAPDHの発現量で補正された各群の肝臓におけるNQO1遺伝子の発現量を示す値は、同様に補正された対照群ラットのNQO1遺伝子の発現量を示す値で除して相対発現量とし、この相対発現量に基づいて実施例1の化合物のAREの活性化作用を評価した。なお、統計解析は、等分散性の確認F検定の結果に従って、等分散の場合はt検定を行い、不等分散の場合はWelch検定を行った。図中のは、単回投与群とその対照群との比較又は2回投与群とその対照群との比較で有意であるp<0.05ことを示す。2.結果結果を図1に示す。単回投与群ラットでは、投与8時間後の肝臓でNQO1遺伝子の発現が対照群と比較して統計学的に有意に上昇した。また、単回投与群ラットでは、投与24時間後にNQO1遺伝子の発現上昇作用が減弱したが、2回投与群ラットでは、初回投与24時間後においてもNQO1遺伝子の発現上昇作用は維持された。これらの結果から、尿素誘導体I又はその薬理学的に許容される塩が、正常ラットの肝臓においてAREの活性化作用を有することが明らかとなった。実施例8CDAA食飼育ラットNASH病態モデルラットにおける薬効評価実施例1の化合物をCDAA食飼育ラットに経口投与した場合における肝臓中のNQO1遺伝子の発現量の変化AREの活性化作用、COL1A1遺伝子及びTGF-β1遺伝子の発現量の変化並びに肝臓中の膠原線維領域比率変化肝線維化抑制作用を調べ、invivoにおける実施例1の化合物のNASHに対する薬効を評価した。1.実験手法雄のFischer344ラット日本チャールスリバー社を6週齢で入荷し、1週間馴化した。馴化後のラットにはCDAA食リサーチダイエット社製を計3週間給餌し、CDAA食誘発性肝炎を引き起こしたNASH病態モデルラットを作製した。給餌開始の1週間後、CDAA食飼育ラットは、血中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼAST、アラニンアミノトランスフェラーゼALT及びAST/ALT比に基づいてn=6となるように群分けし、実施例1の化合物の0.5CMC懸濁液を60mg/kgの用量で1日2回ずつ計14日間経口投与した群化合物投与群のラットを化合物投与群ラットとした。また、給餌開始の1週間後から0.5CMC溶液を1日2回ずつ計14日間経口投与した群対照群のラットを対照群ラットとした。一方、馴化後のラットに通常食CRF-1、日本チャールスリバー社製を3週間給餌し、かつ、給餌開始の1週間後から0.5CMC溶液を1日2回ずつ計14日間経口投与した群正常群を設け、この群のラットを正常群ラットとした。経口投与14日目に最後の投与を終えた翌日には、各群のラットをイソフルラン吸入麻酔下にて放血致死させて肝臓を摘出し、直ちに液体窒素で凍結して-80°Cで保存した。摘出した肝臓からは、RNeasyMiniKit1キアゲン社製を用いて全RNAを抽出し、HighCapacitycDNAReverseTranscriptionKitアプライドバイオシステムズ社製を用いてcDNAを合成した。このcDNAを鋳型とし、SYBRPremixExTaqタカラバイオ社製及び7500FastReal-TimePCRSystemアプライドバイオシステムズ社製を用いて、SYBRGreenIを蛍光色素としたインターカレーター法PCRにより、NQO1遺伝子、COL1A1遺伝子及びTGF-β1遺伝子の発現量を定量した。なお、各遺伝子の発現量は、ハウスキーピング遺伝子であるGAPDHの発現量で補正し、標準化した。上記のPCRにおいて、NQO1遺伝子及びGAPDH遺伝子の定量には、実施例7と同じものを用いた。また、COL1A1遺伝子の定量には、センスプライマーとして5’-TCCTGGCAAGAACGGAGAT-3’配列番号5を、アンチセンスプライマーとして5’-CAGGAGGTCCACGCTCAC-3’配列番号6を用い、TGF-β1遺伝子の定量には、センスプライマーとして5’-CCTGGAAAGGGCTCAACAC-3’配列番号7を、アンチセンスプライマーとして5’-CAGTTCTTCTCTGTGGAGCTGA-3’配列番号8を用いた。なお、上記のプライマーは、COL1A1遺伝子の塩基配列GenBankアクセッションNo.BC133728及びTGF-β1遺伝子の塩基配列GenBankアクセッションNo.BC076380に基づき設計した。インターカレーター法PCRにより定量されGAPDHの発現量で補正された各群の肝臓における各遺伝子の発現量を示す値は、同様に補正された正常群ラットの対応する遺伝子の発現量を示す値で除して相対発現量とした。NQO1遺伝子の相対発現量に基づいて実施例1の化合物のAREの活性化作用を、COL1A1遺伝子及びTGF-β1遺伝子の相対発現量に基づいて実施例1の化合物の肝線維化抑制作用をそれぞれ評価した。膠原線維領域定量に当たっては、肝臓を10緩衝ホルマリン液に浸透させて固定し、固定した肝臓を密閉式自動固定包埋装置サクラファインテック社製でパラフィン包埋した後、薄切片を作製して0.05シリウスレッドを含む飽和ピクリン酸中で染色を行った。染色像の膠原線維領域比率シリウスレッド染色領域/解析対象組織領域×100の定量には、DefiniensXDデフィニエンス社製を用い、各個体のランダムに選んだ3視野倍率5倍について定量を行った。なお、統計解析は、等分散性の確認F検定の結果に従って、等分散の場合はt検定を行い、不等分散の場合はWelch検定を行った。図中のは、化合物投与群と対照群との比較で有意であるp<0.05ことを示す。2.結果結果を図2、3及び4に示す。図2に示すように、実施例1の化合物の投与によって、肝臓中のNQO1遺伝子の発現は対照群と比較して統計学的に有意に上昇した。この結果から、尿素誘導体I又はその薬理学的に許容される塩が、CDAA食誘発性肝炎を引き起こしたNASH病態モデルラットにおいてもAREの活性化作用を有することが明らかとなった。また、図3及び4に示すように、対照群では、線維化に関与するタンパク質であるCOL1A1及びTGF-β1をコードする遺伝子の発現量及び肝臓中の膠原線維領域比率が正常群と比較して統計学的に有意に上昇した。この結果は、CDAA食の給餌によって対照群ラットの肝臓に線維化が引き起こされていることを意味している。一方、実施例1の化合物の投与によって、COL1A1遺伝子及びTGF-β1遺伝子の発現量及び膠原線維領域比率が対照群と比較して統計学的に有意に低下していた。これらの結果から、尿素誘導体I又はその薬理学的に許容される塩が、NASHの特徴的な進行型病変である肝線維化に対して薬効を示すことが明らかとなった。"