"外側被膜層を含む表面を有する固体対象であって、当該外側被膜層が、ポリマーと、哺乳動物血液と相互作用して、凝血又は血栓形成を予防することができる抗凝血実体とを含み、当該抗凝血実体が、チオエーテルを含むリンカーを介して当該ポリマーに共有結合できる、前記固体対象。前記抗凝血実体が、ヘパリン部分である、請求項1に記載の固体対象。前記抗凝血実体が、末端結合されたヘパリン部分である、請求項1又は2に記載の固体対象。前記末端結合されたヘパリン部分が、その還元末端を介して接続されている、請求項3に記載の固体対象。前記抗凝血実体が、全長ヘパリンである、請求項1~4のいずれか一項に記載の固体対象。前記表面が、2又はそれより多くの被膜層を含み、外側被膜層のみが、抗凝血実体に結合されている、請求項1~5のいずれか一項に記載の固体対象。前記表面が、カチオン性ポリマーとアニオン性ポリマーとの1又は複数の被膜二重層を含み、最深部の層が、カチオン性ポリマーの層であり、そして最外層は、カチオン性ポリマーの層であり、それに対し抗凝血実体が、チオエーテルを含むリンカーを介して共有結合する、請求項1~6のいずれか一項に記載の固体対象。同じタイプの複数のリンカーを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の固体対象。同じタイプの複数の抗凝血実体を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の固体対象。1を超える抗凝血実体がリンカーに結合されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の固体対象。被膜が、カチオン性ポリマーとしてポリアミンを含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の固体対象。前記被膜が、高い平均分子量のポリアミンの層と、アニオン性ポリマーとしてアニオン性多糖の層を含む、請求項11に記載の固体対象。前記ポリアミンが架橋されている、請求項11又は12に記載の固体対象。前記固体対象が、金属又は合成若しくは天然の有機若しくは無機ポリマーを含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の固体対象。医療装置である、請求項1から14のいずれか一項に記載の固体対象。解剖学的部位へのインプラント又は他の配置のための滅菌医療装置である、請求項15に記載の固体対象。前記対象が、表面1平方センチメートルあたり、少なくとも1ピコモルpmolcm2のアンチトロンビンIIIのアンチトロンビンIII結合活性を有する、請求項1~16のいずれか一項に記載の固体対象。前記対象が、表面の1平方センチメートルあたり、少なくとも5ピコモル、例えば少なくとも10ピコモルpmolcm2のアンチトロンビンIII結合活性を有する、請求項17に記載の固体対象。外側被膜層を含む表面を有する固体対象の製造方法であって、当該外側被膜層が、ポリマーと、哺乳動物血液と相互作用して凝血又は血栓形成を予防することができる抗凝血実体とを含み、当該抗凝血実体が、チオエーテルを含むリンカーを介して当該ポリマーに共有結合しており;当該方法が、アルケン若しくはアルキン基を有する対応する抗凝血実体を、チオール基を有する対応の表面と反応させるか、或いはチオール基を有する対応する抗凝血実体を、アルケン又はアルキンを有する対応の表面と反応させることを含む、前記方法。a固体対象を処理して、官能化されてチオール基を有するカチオン性ポリマー外側被膜層を含む表面を提示させ;bチオール基を有するように官能化された当該カチオン性ポリマー外側被膜層を、アルケン又はアルキン基を有するように官能化された抗凝血実体と反応させ;それにより、抗凝血実体を、チオエーテルを含むリンカーを介してカチオン性ポリマーに結合させるを含む、請求項19に記載の方法。a固体対象を処理して、アルケン又はアルキン基を有するように官能化されたカチオン性ポリマー外側被膜層を提示させ;bアルキン基を有するように官能化された当該カチオン性ポリマー外側被膜層を、チオール基を有するように官能化された抗凝血実体と反応させるを含み、それにより抗凝血実体を、チオエーテルを含むリンカーを介してカチオン性ポリマーに結合させる、請求項19に記載の方法。a固体対象を処理して、カチオン性表面層を提示させ;b当該カチオン性ポリマー表面層と、チオエーテルを含むリンカーを介して結合されたヘパリンなどの負に荷電した複数の抗凝血実体を有する官能基化カチオン性ポリマーとを結合させ、当該カチオン性ポリマーは、複数の負に荷電した抗凝血実体を有し、そして当該官能化されたカチオン性ポリマーは全体として負荷電を有するを含む請求項19に記載の方法。a固体対象を処理して、アニオン性ポリマー表面層を提示させ;b当該アニオン性ポリマー表面層と、チオエーテルを含むリンカーを介して結合されたヘパリンなどの負に荷電した複数の抗凝血実体を有する官能化されたカチオン性ポリマーとを結合させ、当該官能化カチオン性ポリマーは、複数の負に荷電した抗凝血実体を有し、そして全体として正荷電を有するを含む請求項19に記載の方法。前記アニオン性ポリマーがデキストラン硫酸又はその誘導体である、請求項23に記載の方法。前記カチオン性ポリマーがポリアミンである、請求項20~24のいずれか一項に記載の方法。前記固体対象が、医療装置である、請求項19~25のいずれか一項に記載の方法。前記固体対象が、多糖とポリアミンの1又は複数の層を含む表面を有し、前記方法が、全体として負の荷電を有する多糖の外側層を有する対応の表面を、全体として正の荷電を有する、チオエーテルを含むリンカーを介して対応の抗凝血実体を有するポリアミンと反応させることを含む、請求項19に記載の方法。前記固体対象が、多糖とポリアミンの1又は複数の層を含む表面を有し、前記方法が、全体として負荷電を有する多糖の外側層を有する対応の表面を、全体として正荷電を有する、チオール又はアルケン若しくはアルキン基を有するポリアミンと反応させ、そして得られた生成物を、アルケン若しくはアルキン、又はチオール基をそれぞれ有する抗凝血実体と反応させることを含む、請求項19に記載の方法。前記固体対象が、多糖とポリアミンの1又は複数の層を含む表面を有し、当該方法が、全体として正荷電を有するポリアミンの外側層を有する対応の表面を、ポリアミンが全体として負の荷電を有するように、チオエーテルを含むリンカーを介して複数の対応の抗凝血実体を有するポリアミンと反応させることを含む、請求項19に記載の方法。請求項19~29のいずれか一項に記載の方法により取得可能な固体対象。チオール又はアルケン基を有するポリアミン表面を有する固体対象。前記チオール又はアルケン基が、リンカーを介してポリアミン表面のアミノ基に結合されている、請求項31に記載の固体対象。医療装置である、請求項31又は32に記載の固体対象。哺乳動物血液と相互作用して、凝血又は血栓形成を予防することができるヘパリン部分であって、当該抗凝血実体が、アルケン又はチオール基を有しており、当該アルケン又はチオール基が、リンカーに結合されており、ここでリンカーがヘパリン部分に末端で結合している、前記ヘパリン部分。全長ヘパリンである、請求項34に記載のヘパリン部分。1又は複数のチオール或いは1又は複数のアルケン基を有する官能化ポリアミン。哺乳動物血液と相互作用して、凝血又は血栓形成を予防することができる抗凝血実体を、チオエーテルを含むリンカーを介して有する官能化ポリアミン。一般的に、外側被膜層は、多重の抗凝血実体を含んでおり、その各々は、チオエーテルを含むリンカーを介してポリマーに共有結合されている。抗凝血実体は、当業者に周知であり、そしてその多くはオリゴ糖又は多糖である。当該実体の幾つかは、グルコサミン、ガラクトサミン及び/又はウロン酸を含有する化合物を含むグリコサミノグリカンである。最も適切なグリコサミノグリカンは、ヘパリン部分heparinmoietyであり、そして特に全長のヘパリン天然ヘパリンである。ヘパリン部分という用語は、ヘパリン分子、ヘパリン分子のフラグメント、又はヘパリンの誘導体若しくはアナログを指す。ヘパリン誘導体は、ヘパリンの任意の機能的又は構造的変異体であってもよい。代表的な変異体としては、ヘパリンのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えばヘパリンナトリウム例えばHepsal又はPularin、ヘパリンカリウム例えばClarin、ヘパリンリチウム、ヘパリンカルシウム例えば、Calciparine、ヘパリンマグネシウム例えば、Cutheparine、及び低分子量ヘパリン例えば酸化的脱重合や脱アミン的切断により生産される、例えばアルデパリンナトリウム又はダルテパリンが挙げられる。他の例としては、ヘパラン硫酸、ヘパリノイド、ヘパリンベースの化合物、及び疎水性の対イオンを有するヘパリンが挙げられる。他の所望される抗凝血実体としては、アンチトロンビンIII媒介性の第Xa因子の阻害に関与するフォンダパリヌクスfondaparinux組成物と呼ばれる合成ヘパリン組成物が挙げられる。さらなるヘパリンの誘導体としては、例えば過ヨウ素酸塩による酸化US6,653,457及び本技術分野に知られている他の改変反応により改変されるヘパリン及びヘパリン部分が挙げられる。ヘパリン部分には、以下に記載される様にリンカーやスペーサーに結合されたかかる部分も含まれる。脱硫酸化ヘパリンは、ヘパリンの他の形態に比較して抗血栓性が低いため、他の形態のヘパリンよりも適していない。適切に、抗凝血実体は、リンカーに対して一点で結合されており、特に末端で結合されている。抗凝血実体が、末端結合性のヘパリン部分である場合、当該部分は、還元末端還元末端のC1位と本明細書中で呼ぶこともあるを介してリンカーに適切に結合されている。末端結合、特に還元末端結合の利点は、抗凝血実体例えばヘパリン部分の至る所に生じた結合と比較して、アンチトロンビン相互作用部位の利用能が高いために、抗凝血実体例えばヘパリン部分の生物学的活性が、最大になるということである。多重の抗凝血実体、例えばヘパリン部分が存在する場合、その幾つか又は全てが異なるタイプであることがあるが、一般的にはそれらはすべて同じタイプであろう。チオエーテルという用語は、硫黄と二つの炭素原子とのあいだの結合をいう。この結合は、スルフィドと呼ばれることもある。硫黄は、二つの飽和炭素原子と結合されていてもよいしつまり、CSC、又は飽和炭素原子と不飽和炭素原子に結合されていてもよいつまり、CSC=。チオールという用語は、SH部分を指す。固体対象は、抗凝血実体を結合させることが望まれる任意の対象であってもよい。1の実施態様では、固体対象は医療装置であるが、他の固体対象、例えば分析装置や分離装置なども意図されている。こうして、他の実施態様では、固体対象は、分析装置か分離装置である。医療装置という用語は、移植可能な装置や非移植性の装置のことを指すが、より一般的には移植可能な医療装置を指す。移植可能な医療装置の例として、カテーテル、ステント、例えば分岐ステント、バルーン膨脹性ステント、自己膨脹性ステント、ステント移植片、例えば分岐ステント移植片、人工血管、血液内在モニター装置bloodindwellingmonitoringdevices、人工心臓弁、ペースメーカー電極、ガイドワイヤー、心肺バイパス回路、カニューレ、バルーン、組織パッチ装置tissuepatchdevices及び血液ポンプが挙げられる。さらなる例として、移植片、例えば血管移植片、及び分岐移植片、心臓リード線及びドラッグデリバリー装置が挙げられる。非移植可能医療装置の例は、体外装置、例えば体外血液処理装置、及び輸液装置である。医療装置は、なかでも、神経、末梢、心臓、整形外科、皮膚及び婦人科の適用を有していてもよい。分析装置は、例えば、分析的な行程、例えばクロマトグラフィーや免疫学的アッセイ、化学反応又は触媒反応を行うための固体支持体であってもよい。このような装置の例として、スライド、ビーズ、ウェルプレート、膜などが挙げられる。分離装置は、例えば、分離工程、例えばタンパク質精製、アフィニティークロマトグラフィー、又はイオン交換クロマトグラフィーなどを行うための固体支持体であってもよい。このような装置の例として、フィルターやカラムが挙げられる。医療装置は、多くの被膜層を持ってもよく、そして外側被膜層という用語は、装置が患者に移植された場合に患者の組織又は血液と接触する被膜層を指す。こうして、外側被膜層は、中空の装置やオープン構造の装置、例えばステント、の外側表面と内側表面にある被膜層であってもよい。医療装置のように、分析装置や分離装置も多くの被膜層を有してもよく、そして外側被膜層という用語は、分析されるか、分離されるか、又は扱われる物質と接触する被膜層を指す。最も単純な場合、リンカーは、チオエーテルのみからなる。しかしながら、より一般的に、リンカーは、スペーサーによりポリマー又はヘパリン部分のいずれか、或いはその両方から離れるように、チオエーテルに加えて、少なくとも1のスペーサーを含む。リンカーのMw分子量は、適切に102~106Daであり、そしてリンカーの長さは適切に10~103Åである。適切に、リンカー及び/又はスペーサーは、直鎖であるが、単一のリンカーに対して1より多くの、例えば2~100、好ましくは30~100の実体例えばヘパリン部分が結合して、そうして幾つかのヘパリン部分側鎖が存在する分岐リンカーを産生することもできる。幾つかの実施態様では、リンカーは1又は複数の芳香環を含む。別の実施態様では、リンカーは、芳香環を全く含まない。幾つかの実施態様では、リンカーは親水性であり、例えばリンカーはPEG鎖を含んでもよい。本発明の1の態様では、リンカーは、複数の部分、例えば2、3、4又は5の部分、より一般的には3、4、又は5の部分から形成されてもよく、ここで各部分は、チオエーテル又はスペーサーを含むか、又はこれらのものからなる。3の部分のリンカーの一例は、ポリマーとチオエーテルとのあいだのスペーサーA、チオエーテル自体、及びチオエーテルと抗凝血実体とのあいだのスペーサーBとを含む。スペーサーAとBの分子量は、例えば約101~103Daであってもよい。1の実施態様では、スペーサーAとBのいずれか、又は両方は、芳香環を含んでもよいし、そして他の実施態様では、スペーサーAとスペーサーBのいずれも芳香環を含まない。このタイプのリンカーでは、スペーサーA又はBのいずれか、又は両方が、親水性スペーサー、例えばPEG鎖であってもよい。本明細書において使用される場合、PEG鎖という用語は、エチレンオキシドの重合により取得されるポリマー鎖、典型的には102~106Daの分子量のポリマー鎖を指す。幾つかの場合、リンカーは、2以上のチオエーテルを含んでもよい。例えば、二機能性のリンカー部分例えば、各末端にSH基を有するは、それぞれ各末端で、アルキン/アルケン官能化抗凝血実体及びアルキン/アルケン官能化ポリマーに連結されて、2のチオエーテルを含むリンカーをもたらすことができる。或いは、ビスアルキン/アルケンリンカーの使用は、各末端でそれぞれチオール官能化抗凝血実体及びチオール官能化ポリマーに連結されて、2のチオエーテルを含むリンカーをもたらすことができる。2以上のチオエーテルを有するリンカーは、適切に、3、4又は5の部分を含み、ここで上で記載された場合、各部分は、チオエーテル又はスペーサーを含む。1の実施態様では、リンカーは5の部分、すなわちポリマーと第一チオエーテルとのあいだのスペーサーA、第一チオエーテル、第一チオエーテルと第二チオエーテルとのあいだのスペーサーC、第二チオエーテルと抗凝血実体とのあいだのスペーサーB、を有する。このような場合、スペーサーAとBの分子量は、例えば約101~103Daであってもよく、そしてスペーサーCの分子量は、約102~106Daであってもよい。適切に、スペーサーA及び/又はスペーサーB及び/又はスペーサーCの1又は幾つかは、親水性であり、例えばPEG鎖を含む。1の実施態様では、ヘパリン部分などの抗凝血実体と、外側被膜のポリマーとのあいだのリンカーは、非分岐リンカーである。別の実施態様では、ヘパリン部分などの抗凝血実体と、外側被膜のポリマーとのあいだのリンカーは、分岐リンカーであり、ここで当該分岐は、ヘパリン部分などの別の抗凝血実体を含む。リンカーは、生分解性であってもよいし、又は非生物分解性であってもよいが、被膜される固体対象、例えば医療装置、が長期間のあいだ非血栓形成性であるようにするため、非生物分解性であることがより適している。複数のリンカーが存在する場合、その幾つか又は全てが異なるタイプであることが可能であるが、適切には全てのリンカーが同じタイプである。1の実施態様では、1より多くの抗凝血実体が、リンカーに結合されている例えば、1より多くの抗凝血実体が、各リンカーに結合されている例えば、実施例1.1を参照のこと。1の実施態様では、1より多くのリンカーが、抗凝血実体に結合されている例えば、1より多くのリンカーが、各抗凝血実体に結合されている例えば、実施例1.3を参照のこと。表面は、固体対象、例えば医療装置、上に被膜層を含んでもよい。固体対象は、ボイド空隙又は孔を含む1又は複数の部分を有していてもよい。孔は、固体対象内に存在してもよいし、及び/又は固体対象の少なくとも1の表面に含まれてもよい。多孔性固体対象の例は、延伸ポリテトラフルオロエチレンePTFEである。固体対象は、望ましくは、非血栓形成性であることが望まれる表面の一部又は当該対象の表面の全体が被膜されるように、1又は複数の、例えば2又はそれより多くの、つまり3又は4又は5、例えば最大で20の被膜層を有してもよいMultilayerThinFilmsISBN9783527304400。層の最適な数は、対象が作られる材料のタイプ、並びに表面の意図される用途に依存するであろう。所望される場合、表面は、層ごとに形成されてもよい。表面の完全なカバーを提供するために必要とされる層の数及び性質は、当業者により簡単に決定することができる。被膜層は、高い平均分子量のカチオン性ポリマー、例えばポリアミン例えばBASFから利用できるポリアミンとして知られているポリアミン、EP0086187LarssonandGolanderを参照のことを、固体対象の表面に吸着させ、そして必要に応じて当該ポリアミンを、例えばアルデヒド架橋剤、例えばクロトンアルデヒド及び/又はグルタルアルデヒドで架橋し、続いてアニオン性ポリマー、例えばアニオン性多糖、例えばデキストラン硫酸の溶液を適用して、少なくとも1の、多糖の吸着層を得ることにより形成されてもよい。それゆえ、表面は、高い平均分子量のポリアミンの層、及びアニオン性多糖の層を含んでもよい。より一般的に、カチオン性ポリマー例えば、ポリアミンと、アニオン性ポリマー例えば、アニオン性多糖との1又は複数の被膜二重層を含んでもよく、最深部は、カチオン性ポリマーの層であり、そして外側の層は、チオエーテルを含むリンカーを介して抗凝血実体が共有結合するカチオン性ポリマーの層である。この被膜方法は、EPB0495820に実質的に記載される通りに行われる。こうして、外側被膜層のみが、抗凝血実体を含むようになる。典型的に、抗凝血実体が結合する外側被膜層は、架橋されていない。EPB0495820の方法は、しかしながら、外側層が、アニオン性の多糖であり、当該多糖が、次に抗凝血実体が結合するポリアミンか、又はチオエーテルを含むリンカーを形成できる官能基を有するポリアミンと反応するように改変されてもよい。第一被膜層を適用する前に、固体対象の表面をきれいにして、接着や表面被覆を改善してもよい。適切な洗浄剤としては、エタノールやイソプロパノールIPAなどの溶媒、高pHを有する溶液、例えばアルコールと水酸化物例えば、水酸化ナトリウムの水溶液との混合物を含む溶液、水酸化ナトリウム溶液など、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドTMAHを含む溶液、酸性溶液、例えばPiranha硫酸と過酸化水素の混合物、並びに硫酸と過マンガン酸カリウムの組合せや、異なるタイプのペルオキシ硫酸又はペルオキソ二硫酸溶液アンモニア、ナトリウム、及びカリウム塩などを含む他の酸化剤が挙げられる。こうして、本発明の態様は、固体対象、例えば医療装置であって、1又は複数のカチオン性ポリマーとアニオン性ポリマーの1又は複数の被膜二重層を含み、最深部の層が、カチオン性ポリマーの層であり、最外層が、抗凝血実体がチオエーテルを含むリンカーを介して共有結合するカチオン性ポリマーの外側被膜層である表面を有する固体対象、例えば医療装置である。外側被膜層のポリマーは、典型的に、ポリアミンであり、そして外側被膜層は、上に記載される様に、EPB0495820に記載される方法、又はこの方法の改変方法を用いて形成されてもよく、ここで当該改変方法では、アニオン性のポリマー、典型的には多糖が、ポリアミンであって、抗凝血実体、又はチオエーテルを含むリンカーを形成できる官能基が結合するところのポリアミンと反応する。本発明の別の態様は、官能基化されたカチオン性ポリマー外側被膜層を含む表面を有する非血栓形成性の固体対象、特に非血栓形成性の医療装置であり、そうすることで抗凝血実体が、チオエーテルを含むリンカーによって、当該カチオン性ポリマー外側被膜層に結合する。チオエーテルを形成する多数の方法が存在するが、最も適切な方法は、チオール基を含む第一化合物を、アルケン又はアルキン基を含む第二化合物と反応させる方法である。第一化合物と第二化合物は、各々適宜、外側被膜層を構成するポリマーと、抗凝血実体である。第二化合物が、アルケンで誘導体化される場合、1の実施態様では、活性型アルケンが用いられる。適切な活性型アルケンの例は、マレイミド誘導体である。以下に記載するように、場合により、酸化を介した2つのチオール基の所望されないカップリングが起きることを避けるか又は元に戻すために、還元剤、例えばトリス2カルボキシエチルホスフィンヒドロクロリド、あるいはジチオスレイトール又は水素化ホウ素ナトリウムなどの存在下で反応が行われてもよい。1の実施態様では、ラジカル開始剤を用いて反応が開始される。ラジカル開始剤の例は、4,4’-アゾビス4-シアノ吉相酸である。さらなる例は、過硫酸カリウム、2,2’-アゾビス[2-2-イミダゾリン-2-イルプロパン]ジヒドロクロリド及び4-トリメチルアンモニウムメチルベンゾフェノンクロリドである。別の実施態様では、反応は、ラジカル開始剤で開始されない。その代わりに、高いpH例えばpH8~11の条件が使用される。このタイプの反応は、活性型アルケン又はアルキンが、チオールと反応するために使用される場合に、より適している。一般的に、しかしながら、酸条件を使用することが好ましい。なぜなら、これらの条件は、ヘパリンや被膜物質と最も適合するようであるからである。チオール基を含む第一化合物と、アルキン基を含む第二化合物とのあいだの反応は、以下の反応により示されうる:{式中、Ra及びRbのうちの1つはポリマーであり、そしてRaとRbのうちのもう一方は、抗凝血実体である}この反応は、実施例1.1実施例1.1ではRaはヘパリンであり、Rbはポリアミンである及び実施例1.3実施例1.3では、Raはポリアミンであり、Rbはヘパリンであるに記載されている。この反応は、例えば、還元剤として、トリス2カルボキシエチルホスフィンヒドロクロリド、そしてラジカル開始剤として4,4’アゾビス4-シアノ吉相酸の存在下で、酸性条件下で行われうる。過剰量の化合物Ra-SHが存在する場合、アルケン二重結合にさらに追加されて、1のRb基に対して2つのRa基を含む含む化合物を生成することもある。これについても、実施例1.1実施例1.1では、幾つかのリンカーが、1を超える結合されたヘパリン基を有している及び実施例1.3実施例1.3では、幾つかのヘパリンが、幾つかのリンカーに結合されているに示されている。チオール基を含む第一化合物と、マレイミド基を含む第二化合物とのあいだの反応は、以下に示されうる:{式中、RaとRbのうちの1つがポリマーであり、そしてRaとRbのうちのもう一方が、抗凝血実体である}この反応は、実施例1.2に詳細に記載されており、実施例2では、Raはヘパリンであり、そしてRbはポリアミンである。この反応は、一般的に、還元剤として、トリス2カルボキシエチルホスフィンヒドロクロリド、及びラジカル開始剤として4,4’-アゾビス4シアノ吉相酸の存在下、そして酸性条件下で行われる。本発明の別の態様は、非血栓形成性の固体対象、例えば非血栓形成性医療装置の製造方法であり、当該方法は、以下の:a医療装置などの固体対象を処理して、チオール基を有するように官能化されたカチオン性ポリマー外側被膜層を含む表面を提示させ;bチオール基を有するように官能化されたカチオン性ポリマー外側被膜層を、アルケン又はアルキン基を有するように官能化された抗凝血実体と反応させるを含み、それにより上記抗凝血実体を、チオエーテルを含むリンカーを介してカチオン性ポリマーに結合する。本発明はまた、この方法により取得可能な固体対象、特に医療装置を提供する。本発明の別の態様は、非血栓形成性固体対象、例えば非血栓形成性医療装置の製造方法であり、当該方法は以下の:a医療装置などの固体対象を処理して、アルケン又はアルキン基を有するように官能化されたカチオン性ポリマー外側被膜層を提示させ;bアルキン基を有するように官能化されたカチオン性ポリマー外側被膜層を、チオール基を有するように官能化された抗凝血実体と反応させるを含み、それにより上記抗凝血実体を、チオエーテルを含むリンカーを介して上記カチオン性ポリマーに結合する。本発明はまた、この方法により取得可能な固体対象、特に医療装置を提供する。本発明の別の態様は、非血栓形成性固体対象、例えば非血栓形成性医療装置の製造方法であり、当該方法は、以下の:a医療装置などの固体対象を処理して、カチオン性ポリマー表面層を提示させ;b当該カチオン性ポリマー表面層と、チオエーテルを含むリンカーを介して結合される多重の負荷電抗凝血実体、例えばヘパリン部分を有する官能化カチオン性ポリマーとを結合させるを含み、ここで当該カチオン性ポリマーが、多重の負荷電抗凝血実体を有し、そして当該官能化カチオン性ポリマーが全体として負荷電を有する。本発明はまた、この用法により取得可能な固体対象、特に医療装置を提供する。上に記載されるように、カチオン性ポリマー表面は、固体対象を、高い平均分子量のカチオン性ポリマー、例えばポリアミンで処理し、そして必要に応じてそれを、例えばアルデヒド架橋剤で架橋することにより、調製されてもよい。さらなる層が、場合により、連続工程:iアニオン性ポリマー例えばアニオン性多糖の溶液を適用して、当該アニオンポリマーの吸着された層を取得し、そしてiiさらにそれを官能化カチオン性ポリマー、例えばポリアミンで処理して、官能化カチオン性ポリマーの吸着された外側被膜層を提供し、ここで上記外側被膜層は、チオール基又はアルケン若しくはアルキン基を有するように官能化されているにより組み立てられてもよい。典型的に、対象を高い平均分子量のカチオン性ポリマーで処理する第一工程の前に、当該対象の表面を適切な洗浄剤例えば上で言及されたもので洗浄する工程、又は第一層、例えばポリアミン層の接着及び被覆を改善するために本技術分野に知られている表面の他の前処理方法が先行する。本発明の他の態様は、非血栓形成性の固体対象、例えば非血栓形成性医療装置を製造する方法であり、当該方法が、以下の:a固体対象、例えば医療装置を処理して、アニオン性ポリマー表面層を提示させ;b当該アニオン性ポリマー表面層と、チオエーテルを含むリンカーを介して結合している多重の負に荷電した抗凝血実体、例えばヘパリンを有する官能化カチオン性ポリマーとを結合させるを含み、ここで当該官能化カチオン性ポリマーは、多重の負荷電の抗凝血実体を有し、そして全体として正荷電を有する。本発明はまた、この方法により取得可能な固体対象、特に医療装置を提供する。上に記載される様に、アニオン性ポリマー表面層を提示している固体対象は、典型的には、当該対象例えば医療装置を、高い平均分子量のカチオン性ポリマー、例えばポリアミンで、場合により架橋剤を伴って処理し、続いて当該ポリアミン表面を、アニオン性ポリマー例えばアニオン性多糖の溶液で処理して、アニオン性ポリマーの吸着された外側層を取得することにより調製される。さらなる層は、以下の連続工程:iカチオン性ポリマー場合により架橋剤を伴ってを適用して、カチオン性ポリマーの吸着された層を提供し、そしてii次にそれを、アニオン性ポリマー例えばアニオン性多糖の溶液で処理して、アニオン性ポリマーの吸着された層を取得するにより組み立てられてもよい。適切なアニオン性ポリマーは、デキストラン硫酸などの多糖、又はその誘導体である。本明細書において使用される場合、ポリアミンは、複数例えば10、100、1000又はそれより多くの遊離突出アミノ基を有し、好ましくは少なくとも幾つかの第一級アミノ基を含む分子である。ポリアミンは,典型的には、複数のアミノ基を有し、高い平均分子量、例えば103~106Daの平均分子量を有するポリマー分子である。代表的なポリアミンは、ポリエチレンイミン、例えば、BASFから取得可能なPolyminとして知られているポリエチレンイミンである。カチオン性のポリマーは、本技術分野において知られている技術を用いて官能化されてもよい。以下の実施例に示されるように、ポリアミン上の一級アミノ基は、アルケン、アルキン又はチオール基の結合点として使用されてもよい。しかしながら、当業者は、ポリアミン上の第二級アミノ基を、アルケン、アルキン、又はチオール基の結合点として用いるための化学反応を適用の仕方をしっているであろう。したがって、ポリアミンは、ポリアミン上の突出第一級アミノ基を、アルケン、アルキン又はチオール基を有する活性化カルボン酸例えば、カルボン酸のN-ヒドロキシスクシンイミド誘導体と反応させることにより、通常の手段によって、アルケン、アルキン又はチオール基を有するように官能化されてもよい。別の方法は、第二級アミンを、カルボン酸と、カルボジイミド化学反応で反応させるか、又はカルボン酸部分がアルケン、アルキン又はチオール基を有するカルボン酸クロリドで反応させることである。アルケン、アルキン、又はチオール基を有する抗凝血実体、例えばヘパリンは、それ自体が既知の慣用的な方法により製造されてもよい。例えば、アルキン/アルケン基を有する抗凝血実体、例えばヘパリンは、以下の式:{式中、R1は、アルキン/アルケン含有基である}で表されるアルコキシアミンを、抗凝血実体上のアルデヒド又はヘミアセタール基と、それ自体既知の慣用技術を用いて反応させることにより製造されてもよい。このタイプの反応は、以下の実施例3bに示されており;この反応は、オキシイミン官能基の形成を介して反応が進んで、以下の式:{式中、R1が上に定義される通りであり、かつR’が抗凝血実体の残基である}で表される化合物を与える。亜硝酸により分解されたヘパリン及び天然ヘパリンは、この方法において結合されうるその還元末端で反応性の基、それぞれアルデヒド基及びヘミアセタール官能基を有している。同様に、チオール基で誘導化された抗凝血実体は、抗凝血実体上のアルデヒド又はヘミアセタール基を、以下の式:{式中、Xは、炭化水素リンカー、例えばCH2nであり、ここでnは、1~8、例えば1~4であるか、又はXは、1又は複数例えば1又は2のメチレン基がOにより置換される上で記載された炭化水素リンカーであるか;或いはXは、1~100例えば、1~50、例えば1~10のエチレングリコールユニットを含むPEG鎖を含む}で表される化合物と反応させて、以下の式:{式中、Xは上に定義される通りであり、かつR’CH2-は、抗凝血実体の残基である}で表される生成物を与えることにより形成されてもよい。このような方法の例は、以下の実施例3aに与えられている。適切な官能基は、誘導化抗凝血実体と反応できるように、外側被膜層のポリマーに導入されなければならない。例えば、以下の:{式中、R’’は、ポリマー残基である}で表される多数の第一級アミン基を有するポリアミンポリマーは、以下の式:{式中、nは、1~8の整数、例えば1~4である}で表される化合物と反応させて、以下の式:{式中、R’’及びnは上で定義される通りである}で表されるマレイミド官能化ポリアミンを生成してもよい。この反応は、以下の実施例2aにより詳細に示されている。或いは、ポリアミンポリマーは、以下の式:{式中、nは1~8の整数、例えば1~4である}で表される活性化アルキン含有基と反応させて、以下の式:{式中、R’’及びnは上で定義される通りである}で表されるアルキン官能化ポリマーを与えてもよい。この反応は、以下の実施例2bにおいてより詳細に示されている。あるいは、ポリマーが、アルケン又はアルキン誘導体化抗凝血実体と反応されることを意図される場合、当該ポリマーは、チオール基で誘導体化されてもよい。この場合、以下の:{式中、R’’は上で定義される通りである}で表される多数の第一級アミン基を有するポリアミンポリマーは、活性化チオール含有化合物、例えば以下の式:{式中、nは1~8の整数、例えば1~4である}で表される化合物と反応されて、以下の式:{式中、R’’及びnは上で定義されたとおりである}で表される誘導体化ポリマーを与えうる。この反応は、下記の実施例2cにより詳細に示されている。被膜層が使用される場合、全ての及び任意の固体対象の表面は、哺乳動物血液と相互作用して凝血又は血栓形成を予防することができる抗凝血実体を取り付けることができる官能化された外側表面を提示するように変換される。それゆえ、本明細書に記載される方法の具体的な利点は、一般的にかなり均一の非血栓形成性の表面を作成するという点である図1を参照のこと。これは、固体対象が医療装置である場合、特に有用である。固体対象、例えば医療装置は、金属又は合成の若しくは天然の有機若しくは無機ポリマーを含んでもよい。こうして、例えば、これは、合成若しくは天然の有機若しくは無機のポリマー又は物質、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリレート、ポリカルボネート、ポリアミド、ポリウレタンPU、ポリビニルクロリドPVC、ポリエーテルケトンPEEK、セルロース、シリコーン又はゴムポリイソプレン、プラスチック物質、金属、ガラス、セラミックス、及び他の既知の医療物質、或いはこのような物質の組合せから形成されてもよい。他の適切な基質物質は、フルオロポリマー、例えば延伸ポリテトラフルオロエチレンePTFE、ポリテトラフルオロエチレンPTFE、フッ素化エチレンプロピレンFEP、過フッ化炭素コポリマー、例えばテトラフルオロエチレン過フルオロアルキルビニルエーテルTFE/PAVEコポリマー、テトラフルオロエチレンTFEと過フルオロメチルビニルエーテルPMVEとのコポリマー、そしてポリマー鎖とのあいだの架橋を伴うか及び伴わない上記のコポリマーの組合せが挙げられる。適切な金属としては、ニッケルチタン合金ニチノール、ステンレス鋼、チタン、コバルトクロム、金、及び白金が挙げられる。ニチノールとステンレス鋼が好ましい。チタンも好ましい。本発明の特に適切な実施態様は、被膜された医療装置に関する。医療装置は、移植可能であるか又は移植不可能であってもよい。移植可能又は移植不可能な医療装置の例としては、カテーテル、ステント、ステントグラフト、人工血管、血液留置モニター装置、人工心臓弁、ペースメーカー電極、ガイドワイヤー、心肺バイパス回路、カニューレ、バルーン、組織パッチ装置、血液ポンプ、及び体外装置、例えば体外血液処理装置、及び輸血装置が挙げられる。抗凝血実体例えば、ヘパリン又は他のヘパリン実体が結合された被膜表面が、殺菌、例えばエチレンオキシドEO殺菌後に、非血栓形成性を保持するものであることが好ましい。殺菌は、当業者に周知の手段により行われてもよい。好ましい殺菌方法は、エチレンオキシドガスの使用である。あるいは、他の方法、例えば照射、例えば電子線又はγ線照射は、対象又は被膜、或いはその両方を分解しない場合に使用されてもよい。本発明の好ましい実施態様は、解剖学的部位に、移植、例えば永久移植、又は他の配置用の被膜された医療装置に関している。他の好ましい実施態様としては、一時的に使用する装置、例えばカテーテル及び体外回路などが挙げられる。例として、解剖学的構造を補強するか、又はボイド間隙を維持するための、ボイド間隙や内腔を区切る解剖学的構造の内部に配置するための滅菌例えば殺菌済み医療装置が挙げられる。適切に、結合された抗凝血実体、例えばヘパリン又は他のヘパリン部分は、実質的な程度で溶出することはなく、そして装置にとどまる。例えば、試験前にNaCl0.15Mで15時間洗浄した後に、維持されたAT結合活性は、適切に残っており例えば1、2、4、5、又は10pmol/cm2超、そして血液ループ評価試験実施例1.4を参照のことにおいて、健常ドナーから得た鮮血で試験した場合、試験後の血小板カウントの低下は、実質的に本発明に記載の被膜表面に晒された血液について、被膜なしの対照におけるカウントの低下に比べて実質的に低い例えば、被膜表面に晒された血液について試験した後の血小板カウントの低下は、20未満、好ましくは15未満、そしてより好ましくは10未満である。適切に、本発明の生体適合性の組成物は、生物分解性又は生物吸収性ではない。生物分解性又は生物溶解性組成物の場合、非血栓形成性は、一般的に時間の点で限られると予測されうる。本発明の固体対象の非血栓形成性特徴は、多くの方法により試験されうる。例えば、非血栓形成性特徴は、特に未処理の表面を有する固体対象と比較した場合、高いトロンビン結合活性を有することに関与しうる。例えば、表面1平方cmあたり、少なくとも1、例えば少なくとも5pmolpmol/cm2のATとなるアンチトロンビンAT結合活性を有する表面、例えば医療装置の表面が好ましい。別の実施態様では、AT結合活性は、少なくとも6pmol/cm2、少なくとも7pmol/cm2、少なくとも8pmol/cm2、少なくとも9pmol/cm2又は少なくとも10pmol/cm2表面である。幾つかの実施態様では、AT結合活性は、少なくとも100pmol/cm2表面である。AT結合活性は、本技術分野に既知の方法、例えばPascheetalBindingofantithrombintoimmobilizedheparinundervaryingflowconditionsArtifOrgans15481491及びUS20070264308に記載の方法により計測することができる。比較として、SanchezetalJBiomedMaterRes373742図1を参照から、約2.7~4.8pmol/cm2又はそれ以上の実験設定に左右されるAT結合値が、血漿と接触した際の血栓形成性酵素活性を有意に上昇させないということが結論付け有られてもよい。代わりに又は追加的に、実施例1.4に記載される血液ループ評価試験において、凝血及び他の防御システムを抑制する高い能力のため、表面が非血栓形成性であることが好ましい。この試験によると、鮮血で試験する前に、0.15MのNaClで15時間洗浄されたPVCチューブに、調査される表面が与えられる。非血栓形成性は、試験後に形成された血液の血小板カウントの低下により示され、血小板カウントは、未処理の対照よりも、本明細書に記載される方法に従って調製された表面に晒された血液において実質的に低い例えば、被膜された表面に晒された血液について試験後の血小板カウントの低下は、20未満、好ましくは15未満、そしてより好ましくは10未満である。当業者は、血栓形成性/非血栓形成性を評価するために、血液ループモデルとは異なる他の同様の血液評価方法を行うことができる。特定の表面領域に結合された抗凝血実体の量は、例えば、組成物の合成において使用される試薬の量を調節することにより制御及び調節することができる。表面上への抗凝血実体の分布は、それ自体既知の慣用の染色技術により決定することができ、ヘパリンの分布は、トルイジンブルーを用いて行うことができる。本発明によると、本発明者らは、外側被膜層を含む表面を有する固体対象、特に医療装置を製造するための方法を提供し、ここで当該外側被膜層は、ポリマーと、哺乳動物血液と相互作用して凝血又は血栓形成を予防できる抗凝血実体とを含む生体適合性組成物であり、当該抗凝血実体は、チオエーテルを含むリンカーを介して当該ポリマーに共有結合されており、ここで当該方法は、アルケン又はアルキン基を有する抗凝血実体と、チオールを有する対応の表面との反応、又はチオール基を有する対応の抗凝血実体と、アルケン又はアルキン基を有する対応の表面との反応を含む。この方法は、それ自体既知の方法を用いて行われてもよい。チオール基又はアルケン若しくはアルキン基を有する表面は、それ自体既知の慣用方法により、例えば負に荷電した硫酸基を有する表面、例えばEP-B-0086186又はEP-B-0086187に記載される表面を、チオール又はアルケン若しくはアルキン基のいずれかを有する適切なポリアミンとそれぞれ反応させることにより、行われてもよい。本発明に従い、本発明者らは、チオエーテルを含むリンカーを介して抗凝血実体を有するポリアミンを提供する。本反応が用いられる1の実施態様では、表面はチオール基を有する。本反応が用いられる別の実施態様では、抗凝血実体が、チオール基を有する。本反応は、上に簡潔に記載されたように、そして下記の実施例においてより詳細に記載されたように行われてもよい。この新たな方法により、抗凝血実体、例えばヘパリンは、表面被膜の組み立てに関与しない表面基により、表面に有利に結合することができる。対照的に、EP-B-0086186、EP-B-0086817及びEP-B-0495820に記載される従来技術は、同じタイプの基第一級アミンを層内で、ヘパリンを被膜に結合させるために使用される層表面被膜方法により、使用する。この新たな方法は、有利である従来の方法よりもpHに対して感受性が低い傾向がある。反応はまた、所望される場合、フロー条件下で行われてもよい。本発明に従い、本発明者らは、アルケン若しくはアルキン、又はチオール基を有する抗凝血実体、例えばヘパリン又は他のヘパリン部分を提供する。本発明者らは、また、哺乳動物血液と相互作用して、凝血又は血栓形成の予防を可能にする抗凝血実体、例えばヘパリン部分を提供し、ここで抗凝血実体は、アルケン若しくはアルキン、又はチオール基を有し、当該アルケン若しくはアルキン、又はチオール基は、リンカーに結合されており、ここで当該リンカーは、抗凝血実体例えばヘパリン部分に末端結合されている。抗凝血実体がヘパリン部分である場合、例えば抗凝血実体は、全長のヘパリン部分天然ヘパリンであってもよい。本発明に従い、本発明者らは、官能化ポリアミン表面、例えばEP-B-0086186、EP-B-0086187、及びEP-B-0495820に記載されるように本質的に調製されるが、追加的にポリアミンの外側被膜層上に、1以上のチオール又は1以上のアルケン若しくはアルキン基を有する表面、を提供する。本発明に従い、本発明者らは、チオール、又はアルケン若しくはアルキン基、例えば、リンカー基を介してポリアミン表面のアミノ基に結合されたチオール、又はアルケン若しくはアルキン基、を有するポリアミン表面を有する、固体対象、例えば医療装置を提供する。本発明のさらなる特徴に従い、本発明者らは、外側被膜層を含む表面を有する固体対象、特に医療装置を製造する方法であって、当該外側被膜層が、ポリマーと、哺乳動物血液と相互作用して凝血又は血栓形成を妨げる抗凝血実体とを含み、当該抗凝血実体が、チオエーテルを含むリンカーを介して当該ポリマーに共有結合しており、ここで当該対象は、多糖及びポリアミンの1又は複数の層を含む表面を有しており、当該方法は、全体として負の荷電を有する多糖つまり、アニオン性多糖、例えば、負に荷電した硫酸基を有するの外側層を有する対応する表面を、全体として正の荷電を有する、チオエーテルを含むリンカーを介して対応する抗凝血実体を有するポリアミンと反応させること、或いは全体として負の荷電を有する多糖つまり、アニオン性多糖、例えば負に荷電した硫酸基を有するを、全体として正の荷電を有するチオール、又はアルケン若しくはアルキン基を有するポリアミンと反応させ、そして得られた産物を、アルケン若しくはアルキン基、又はチオール基を有する抗凝血実体と反応させることを含む、方法を提供する。抗凝血実体、又はチオール、アルケン若しくはアルキン基を有するポリアミンへの言及は、1又はそれ以上の、つまり複数のかかる基を有するポリアミンへの言及を含む。しかしながら、全体として正の荷電を有するチオエーテルを含むリンカーを介して対応する抗凝血実体を有するポリアミンは、全体としての荷電が全体として正のままであることを許容する限りの多くの負に荷電した抗凝血実体を有するであろう。本発明のさらなる特徴によると、本発明者らは、外側被膜層を含む表面を有する固体対象、例えば医療装置を製造する方法であって、当該外側被膜層が、ポリマーと、哺乳動物血液と相互作用して凝血又は血栓形成を予防することができる抗凝血実体とを含む生体適合性組成物であり、当該抗凝血実体が、チオエーテルを含むリンカーを介して、当該ポリマーに共有結合しており、ここで対象が、多糖つまり、アニオン性多糖、例えば負に荷電した硫酸基を有するとポリアミンの1又は複数の層を含む表面を有しており、当該方法が、全体として正の荷電を有するポリアミンの外側層を有する対応の表面と、チオエーテルを含むリンカーを介して対応する多重の抗凝血実体を有することにより、全体として負の荷電を有するようにされたポリアミンとを、反応させることを含む、方法を提供する。多糖とポリアミンの層を配置する方法は、それ自体既知の方法、例えばEPB0495820に記載される方法と同様の方法を用いて行われてもよい。表面上において全体として正の荷電が存在することについては、正荷電表面を赤色に染めるPonceauSで処理することにより決定されてもよい。表面上において全体として負の荷電が存在することについては、負に荷電した表面を青色に染めるトルイジンブルーで処理することにより決定されてもよい。本発明に従い、本発明者らは、官能化されたポリアミン、例えば、リンカーを介して、1又は複数のチオール、又は1若しくは複数のアルケン、又は1又は複数のアルキンを有するポリミンPolyminを提供する。本発明に従い、本発明者らは、チオエーテルを含むリンカーを介して結合された抗凝血実体を有する官能化ポリアミンを提供する。このポリアミンは、それ自体既知の方法、例えば本明細書の至る所に記載される方法に類似の方法により製造されてもよい。本発明の製品は、以下の有利な性質のうちの1つ又は複数を有していてもよい:表面上の抗凝血実体の置換の程度が制御できる;抗凝血実体、例えばヘパリンを、両方の末端1の点結合、及び複数の点での結合することが達成できるが、末端特に還元末端結合が好ましい;抗凝血実体と表面との間のリンカーの長さを制御できる;全長のヘパリンが使用でき、ヘパリン切断、及び従来技術におけるヘパリンの硝酸分解により生じる切断産物の一部の浪費を避けることができる;ヘパリンを切断する場合、幾つかのフラグメントにおいて、アンチトロンビン結合配列を破壊でき、その結果スペーサーを介して結合された全長ヘパリン又はヘパリンを使用することは、結合されたヘパリンの生態利用能を改善することができる;表面における抗凝血実体の均一な分布を得ることができる;製品の材料にかかわらず、装置に固有の性質、例えば低い血栓形成性をマスクする均一の被膜を得ることができる;比較的滑らかな被膜を得ることができる;被膜の生体適合性が向上することができる;本発明の被膜が、全身ヘパリン処理に対する必要性を低下し、そして接触活性化の可能性を低下することができる;抗凝血実体の生体適合性を、例えば異なるリンカー長さ、タイプを用いることにより制御することができる;ヘパリンを浸出させず、そうして長期間の寿命を有する非血栓形成性表面を得ることができる;生物分子に対する改善した結合能力を有する分析又は分離装置を得ることができる;そして延長されたヘパリン活性寿命を有する分析又は分離装置を得ることができる。本発明の他の態様は、哺乳動物血液と相互作用して、凝血又は血栓形成を妨げることができる抗凝血実体を含む、生体適合性組成物を含み、当該抗凝血実体は、チオエーテルを含むリンカーを介して表面に共有結合する。生体適合性組成物が、任意の固体対象、ここで固体対象中で医療装置は単に一例に過ぎない、に適用されうることを当業者は理解するであろう。本発明は、以下の実施例により例示されるが、いかようにも制限されるものではない。実施例1.1:PVC上への非血栓形成性表面の調製官能化されたアミノ化ポリマー外側層を有する、アミノ化ポリマーと、硫酸化多糖の層を含む表面は、官能化ヘパリンに結合されて、それによりチオエーテルを形成する。PVC表面を、EP-B-0086186及びEP495820のLarmらにより記載された方法レイヤーバイレイヤー;多価電解質荷電相互作用を用い、硫酸化された多糖の層で終わることにより調製した。PVCチューブI.D.3mmの内腔表面を、イソプロパノール及び酸化剤で洗浄した。正に荷電したポリアミンPolyminと負に荷電した硫酸化多糖デキストラン硫酸の交互の吸着により、下地primingを組み立てた。ポリアミンを二官能化アルデヒドクロトンアルデヒドで架橋する。ポリアミンと硫酸化多糖の全ての対は、1の二重層と呼ぶ。PVC表面を、4の二重層で下地を作り、硫酸化多糖で終えた。PolyminSNLupasolSN;Lupasolは、Polyminの代わりの商標名であるを、水で希釈して、ストック溶液を調製した5gのPolyminSNを、20mlの精製水に加えたPolyminは、BASFから利用できるポリエチレンイミンカチオン性テンシドtensideである。1.0mlの5アルキン官能化ポリアミン調整方法については実施例2bを参照のことを500mlの0.04M/0.04Mホウ酸/硫酸緩衝液pH8.0に加えた。アルキン官能化ポリアミンの硫酸表面への吸着を、室温で20分間行った。吸着後に、2分間水で洗浄を行い、過剰量のポリマーを洗い流した。還元末端のC1でチオール官能化された500mgの硝酸分解ヘパリン実施例3aと同様に調製されるを1000mlの脱イオン水中に溶解し、そして50mgのトリス2カルボキシエチルホスフィンヒドロクロリド、500mgの4,4’アゾビス4-シアノ吉相酸、及び2.9gのNaClを加えた。1MHclaqでpHを3.7に調製した。チオール官能化ヘパリンの溶液と、アルキン官能化表面とのあいだの反応を、70°Cで3時間行った。0.04M/0.04Mホウ酸/リン酸緩衝液pH80を用いて、共有結合されていないヘパリンを10分間洗い流すことにより精製を行った。脱イオン水で2分間最終洗浄を行って、緩衝塩の残りを洗い流した。全ての工程で用いられた流速は、100ml/分であった。サンプルを、トルイジンブルーTB200ml/L水の溶液に2分間浸漬し、続いて過剰量の水で洗い流すことによりトルイジンブルーで染色した。TBは、イオン性相互作用を介してヘパリンに結合する。サンプルは、強い均一なTB染色を示した。図1を参照のこと。結合されたヘパリンのアンチトロンビン結合活性:2.2pmolcm2結合されたヘパリンのアンチトロンビン結合活性を、PascheetalinBindingofantithrombintoimmobilizedheparinundervaryingflowconditionsArtifOrgans15481491に記載する様に原則的に計測した。非血栓形成性を、血液ループにより試験した。実施例1.4を参照のこと。実施例1.2:PVC上の非血栓形成性表面の調製PVCチューブ内径3mmの内腔表面を、イソプロパノール及び酸化剤で洗浄した。これを次に、正に荷電したポリアミンPolyminと負に荷電した硫酸化多糖デキストラン硫酸からなる4の二重層で下地を作り、そし硫酸化多糖で終えた。そして次の被膜工程は、10mlの1マレイミド官能化ポリアミン実施例2aで調製されるの溶液を溶解した1000mlの0.04M/0.04Mホウ酸/リン酸緩衝液pH8.0を用いた。マレイミド官能化ポリアミンの硫酸表面への吸着を、室温で20分間行った。吸着後に、2分の水洗浄を行って過剰量のポリマーを洗い流した。500mgの還元末端のC1でチオール官能化を行った500mgの硝酸分解ヘパリン実施例3aに記載されるように調製を、1000mlの脱イオン水中に溶解し、そして50mgのトリス2カルボキシエチルホスフィンヒドロクロリド、500mgの4,4’アゾビス4-シアノ吉相酸、及び29gのNaClを加えた。1MのHClaqでpHを3.7に調製した。チオール官能化ヘパリンとマレイミド官能化表面の間の反応を、70°Cで3時間行った。0.04M/0.04Mホウ酸/リン酸緩衝液pH8.0を用いて、共有結合されないヘパリンを洗い流すことにより精製を行った。2分間脱イオン水で最終洗浄を行って、緩衝塩の残りを洗い流した。全ての工程で用いられた流速は100ml/分であった。Tbを用いた染色実施例1.1に記載されるは、被膜後の強い均一な染色を示した。図1を参照のこと。結合されたヘパリンの安置トロンビン結合活性:8.0pmolcm2血液ループにより試験されるように非血栓形成性である。実施例1.4を参照のこと。実施例1.3:PVC上の非血栓形成性表面の調製PVCチューブ内径3mmの内腔表面を、イソプロパノール及び酸化剤で洗浄した。これを、正に荷電したポリアミンPolyminと負に荷電した硫酸化多糖デキストラン硫酸の4の二重層で下地を作り、硫酸化多糖で終えた。そして次の被膜工程は、5mlの1チオール官能化ポリアミン実施例2cに記載されるように調製及び125mgのトリス2-カルボキシエチルホスフィンヒドロクロリドを溶解した500mlの0.04M/0.04Mホウ酸/リン酸緩衝液pH8.0の溶液を用いた。チオール官能化ポリアミンを硫酸表面への吸着は、室温で20分間行った。吸着後に、2分間の水洗浄を行って、過剰量のポリマーを洗い流した。還元末端実施例3bに記載されるように調製のC1で、アルキン官能基を有する250mgの硝酸分解ヘパリンを、500mlの脱イオン水に溶解し、そして25mgのトリス2カルボキシエチルホスフィンヒドロクロリド、250mgの4,4’-アゾビス4シアノ吉相酸、及び1.4gのNaClを加えた。1MHClaqでpHを3.7に調節した。アルキン官能化ヘパリンの溶液とチオール官能化表面との間の反応を、70°Cで3時間行った。共有結合されていないヘパリンを、pH8.0で0.04M/0.04Mホウ酸/リン酸緩衝液を用いて10分間洗い流すことにより、精製を行った。2分間の脱イオン水での最終的な洗浄を行って、緩衝塩の残りを洗い流した。全ての工程の間に使用された流速は、100ml/分であった。Tbでの染色実施例1.1に記載される通りは、被膜後の強い均一な染色を示した。図1を参照のこと。結合されたヘパリンのアンチトロンビン結合活性:1.0pmolcm2血液ループにより試験された非トロンビン形成性:実施例1.4を参照のこと。実施例1.4:血液ループ評価試験実施例1.1~1.3から得た内腔が被膜されたPVCチューブについて血液ループ評価を行い、非血栓形成性表面の保存されたヘパリン生物活性を示した。第一に、被膜チューブの内腔側を、0.15MのNaClで15時間、1ml/分の流速で洗浄して、緩く結合したヘパリンを洗い流し、そして安定な表面が残ることを保証した。次に、洗浄されたチューブを、Andersonetal458466に本質的に従って行われた20rpmでのChandlerループモデル内でインキュベートした。鮮血からの血小板と、ループから回収された血からの血小板をセルカウンターで計数して、血栓形成を意味する血小板の消失を計測した。参照として、非血栓形成性の対照つまり、PVCに適用されたCermeda登録商標BioActiveSurface,これはEP-B-0495820に記載される通りに原則的に調製された、被膜無しPVCチューブ、及び血栓形成性対照つまり、アンチトロンビンを結合していない、硫酸化多糖の外側層を伴う、3の二重層被膜を含んだ。以下の表に見られるとおり、実施例1.1~1.3に記載されるように調製された被膜について実質的に血小板の低下はなかった血小板の低下は、血栓形成を指す。被膜されていないPVCチューブ及び硫酸化多糖の外側層を有する表面アンチトロンビンに結合されていないは、実験において有意に血小板を低下させた。この結果は、本発明に従って調製された表面の非血栓形成性を示す。実施例2a:PolyminSNのマレイミド官能化PolyminSNLupasolSN;Lupasolは、Polyminの代わりの商標名であるを水で希釈してストック溶液を調製した5gのPolyminSNを、20mlの精製水に加えた。Polyminは、BASFから取得できるポリエチレンイミンカチオン性テンシドである。4マレイミド酪酸0.50g、2.7mmol及びNヒドロキシスクシンイミドNHS0.32g、2.7mmolを3mlのジクロロメタンに溶解し、そして0°Cで撹拌した。N,N’ジシクロヘキシルカルボジイミド0.56g、2.7mmolをいれた3mlのジクロロメタンの溶液を、0°Cで反応混合液にゆっくり加えた。反応混合液を一晩撹拌し、そして複製生物を濾別し、そしてNHS活性化4-マレイミド酪酸を濃縮し、そして吸引下で乾燥した。乾燥したNHS活性化4マレイミド酪酸を30mlの純粋に溶解し、そして7.6mlのPolyminSNストック溶液と、0°Cで混合し、そして一晩室温で反応させて、マレイミド官能化Polyminの1溶液を得た。実施例2b:PolyminSNのアルキン官能化N-ヒドロキシスクシンイミド4-ペンチノエートRef:Samain,M.;Vessieres,A.;Butler,I.S.;Jaouen,G.BioconjugateChemistry1991,21,13-153.90g、19.0mmolを入れた20mlの精製水の溶液を、24mlのPolyminSNストック溶液実施例2aを参照のことと混合し、そして一晩70°Cで反応させた。反応混合液を、次に水及びイソプロパノールmin99、PhEurqualityMerckでポリマーが沈殿するまで希釈した。イソプロパノールをデカンタで取り除き、そして得られたスラリーの残存イソプロパノールを蒸発させて取り除いた。実施例2c:PolyminSNのチオール官能化3-メルカプトプロピオン酸1.00g、9.4mmol及びNヒドロキシスクシンイミドNHS1.09g、9.4mmolを、1mlのジクロロメタン中に溶解し、そして0°Cで、不活性雰囲気下Arで撹拌した。NNジシクロヘキシルカルボジイミド1.94g、9.4mmolをいれた10mlのジクロロメタンの溶液を、0°Cで反応混合液にゆっくり加えた。反応混合液を、室温にて不活性雰囲気下Arで一晩撹拌し、そして副産物を露別し、そしてNHS活性化3メルカプトプロピオン酸を濃縮し、そして吸引下で乾燥した。乾燥したNHS活性化3メルカプトプロピオン酸を115mlの精製水中に溶解し、そして28.6mlのPolyminSNストック溶液実施例2aを参照のことと、0°Cで混合し、そして不活性雰囲気下Arで室温にて一晩反応させて、チオール官能化Polyminの1溶液を得た。実施例3a:チオール官能化硝酸分解ヘパリンの調製アルデヒド基を有する硝酸分解ヘパリン本質的に、USP4613665の実施例2の通りに調製5.00g、1.0MMOL、システアミンヒドロクロリド0.57g、5.0mmol、及び塩化ナトリウム0.6gを精製水中に溶解した。1MのNaOHAq及び1MのHClaqで、pHを6.0に調節した。当該溶液に、3.1mlの5aqNaCNBH30.16g、2.5mmolを加え、そして反応液を一晩室温で撹拌した。1MNaOHaqでpHを11.0に調節し、そして反応産物を、SpectraPor透析膜mwco1kDフラット幅45mmを用いて精製水に対して3日間透析を行った。反応混合液を濃縮し、凍結乾燥して、2.6Gの白色綿毛状粉末を得た。実施例3b:アルキン官能化硝酸分解ヘパリンの調製試薬:iアルデヒド基を備える硝酸分解ヘパリンUS4,613,665の実施例2の通りに実質的に調製3.25g乾燥重量0.65mmoliiO-プロパ-2-イニル-ヒドロキシルアミンヒドロクロリドRef:XuRSimMKGoMLSynthesisandpharmacologicalcharacterizationofOalkynyloximesoftropioneandNmethylpiperadinoneasmuscarinicagonistsJMedChem19984132203231070gdryweightiii酢酸100Merck3mliv精製水50ml化合物を、混合溶媒に溶解し、そして4MのNaOHでpHを4.5に調節した。反応を室温で3日間続けた。得られた生成物を、SpectraPor透析膜mwco1kDフラット幅45mmで純水に対して透析した。官能化生成物をFTIRにより分析し、3100cm1にてアルキン由来の典型的なシグナルを示した。官能化ヘパリンの活性は、96IU/mgであり、これは官能化ヘパリンの活性が、官能化により実質的に影響を受けていないことを示す。実施例3c:アルキン官能化天然ヘパリンの調製天然ヘパリンSPL、ScientificProteinLaboratorieslotno1037を、実施例3bに記載される方法に従って官能化した。官能化ヘパリンの活性は、211IU/mgであり、これは官能化されたヘパリンの活性が、官能化により実質的に影響を受けていないことを示す。実施例3d:芳香族スペーサーを有するアルキン官能化天然ヘパリンの調製天然ヘパリンSPL、ScientificProteinLaboratorieslotno103720mgを250μl酢酸100Merckに溶解し、そして250μlの精製水中に溶解し、そしてストック溶液以下の実施例5を参照のことから6μlのN-4-2-アミノキシエチルフェニルペンタ-4-インアミドを加えた。反応を室温で16時間行った。反応生成物を濃縮し、そしてトルエンで共沸して3×2ml、黄みがかった固体を与えた~20mg。中間体の調製実施例5:二機能性リンカー5aN-4-2-ヒドロキシエチルフェニルペンタ-4-インアミドN-ヒドロキシスクシンイミド-4-ペンチノエートRef:MalkochMSchleicherKDrockenmullerEHawkerCJRussellTPWuPFokinVVStructurallyDiverseDendriticLibrariesAHighlyEfficientFunctionalizationApproachUsingClickChemistryMacromolecules20053836633678200mg、1.0mmol及びp-アミノフェニルエタノール125mg、0.9mmolを、トリエチルアミン140μl、1.0mmol及び5滴のジメチルホルムアミドを伴う2mlのジクロロメタン中に溶解した。反応混合液を室温で2時間攪拌した。組成反応生成物を濃縮し、10mlの酢酸エチル中に溶解し、そして5mlの水、続いて5mlの0.5MHClaq.、5mlの10NaHCO3aq及び最終的に5mlの水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させた。生成物をさらにシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで、トルエンTと酢酸エチルEの勾配4:1~1:2T:Eで溶出することによりさらに精製した。生成物N-4-2-ヒドロキシエチルフェニルペンタ-4-インアミドを、NMRとMALDI-TOFにより特徴決定した。5bN-4-2-メタンスルホナートエチルフェニルペンタ-4-インアミドN-4-2-ヒドロキシエチルフェニルペンタ-4-インアミド210mg、1.0mmolを、4mlのピリジンに溶解した。メタンスルホニルクロリドMsCl100μl、1.3mmolを0°Cで加えた。攪拌した反応物を、室温に戻し、そして室温で5分間反応させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣を10mlの酢酸エチルに再溶解させ、そして5mlの水、次に5mlの0.1MHClaq、最後に5mlの水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、生成物N-4-2-メタンスルホナートエチルフェニルペンタ-4-インアミドを生成した。5cN-4-2-N-オキシフタルイミドエチルフェニルペンタ-4-インアミドN-4-2-メタンスルホナートエチルフェニルペンタ-4-インアミドを、6mlのアセトニトリルに溶解し、そしてN-ヒドロキシフタルイミド200mg、0.9mmol及びトリエチルアミン250μl、1.8mmolをいれた2mlのアセトニトリルの溶液に加えた。反応混合液を、50°Cで2日間攪拌した。反応混合液をつぎに40mlの酢酸エチルで希釈し、そして20mlの0.5MHClaqで洗浄し、5×30mlの10NaHCO3aqで洗浄して赤色を取り除き、そして最終的に5mlの水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させた。粗製生成物を10mlのトルエンで再結晶して、N-4-2-N-オキシフタルイミドエチルフェニルペンタ-4-インアミドを取得し、これをNMR及びMALDI-TOFにより特徴決定した。5dN-4-2-アミノキシエチルフェニルペンタ-4-インアミドN-4-2-N-オキシフタルイミドエチルフェニルペンタ-4-インアミド20mg、5.5μmol及びエチレンジアミン200μl、3.0mmolを2mlのエタノールに溶解した。反応液を75°Cで2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗製生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで、トルエンTと酢酸エチルEの勾配2:1~1:3T:Eを用いて精製した。生成物N-4-2-アミノキシエチルフェニルペンタ-4-インアミドを、NMR及びMALDI-TOFにより特徴決定した。ストック溶液の調製:N-4-2-アミノキシエチルフェニルペンタ-4-インアミド2.5mgを計量フラスコに配置し、そしてアセトニトリル1000μlを加えてリンカーを溶解させた。明細書及び添付の特許請求の範囲をとおい、文脈上他の意味に介すべき場合を除き、含むcompriseという単語、及びその変化型、例えばcomprisiesやcomprisingは、言及された整数、工程、整数群、又は工程群が包含されることを意味するが、他の整数、工程、整数群、又は工程群が除外されることを意味するものではないことが理解されよう。本発明の明細書を通して言及された全ての特許及び特許出願は、その全てを本明細書に援用する。本発明は、好ましいかより好ましい群、及び適切、より適切な群、及び上記の実施態様の群の全ての組合せを包含する。"