"工程A一般式Iで示される4-オキソピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体を、光学活性触媒を用いて不斉水素化することにより一般式IIで示される光学活性なanti-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体を製造する方法。[式I中、PG1はアミノ基の保護基を示し、R1は水素、置換されてもよいC1~C6のアルキル基または置換されていてもよいC3~C8のシクロアルキル基を表す。][式II中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。]以下の工程Bおよび工程Aを含む一般式IIで示される光学活性なanti-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体の製造方法。工程B一般式IIIで示される化合物を、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる少なくとも1種の塩基で処理することにより、一般式Iで示される4-オキソピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体を得る工程工程A工程Bで得られた一般式Iで示される化合物を、不斉配位子を有する光学活性触媒を用いて不斉水素化することにより一般式IIで示される化合物またはその鏡像異性体を得る工程[式III中、PG1はアミノ基の保護基を示し、R1は、水素、置換されてもよいC1~C6のアルキル基または置換されていてもよいC3~C8のシクロアルキル基を表し、R2は、C1~C6のアルキル基を表す。][式I中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。][式II中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。]以下の工程D~Aを含む、一般式IIで示される光学活性なanti-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体の製造方法。工程D一般式IVで示される化合物を、酸で処理することにより、一般式Vで示される化合物を得る工程工程C工程Dで得られた一般式Vで示される化合物と、一般式VIで示されるアミンを縮合することにより一般式IIIで示される化合物を得る工程工程B工程Cで得られた一般式IIIで示される化合物を、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる少なくとも1種の塩基で処理することにより、一般式Iで示される4-オキソピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体を得る工程工程A工程Bで得られた一般式Iで示される化合物を、不斉配位子を有する光学活性触媒を用いて不斉水素化することにより一般式IIで示される化合物またはその鏡像異性体を得る工程[式IV中、PG1はアミノ基の保護基を示し、R2は、C1~C6のアルキル基を表す。][式V中、PG1およびR2は、前述したものと同意義を示す。][式VI中、R1は水素、置換されてもよいC1~C6のアルキル基または置換されていてもよいC3~C8のシクロアルキル基を表す。][式III中、PG1、R1およびR2は、前述したものと同意義を示す。][式I中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。][式II中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。]工程Aにおいて、光学活性触媒が不斉配位子を有する光学活性ルテニウム触媒である、請求項1~3のいずれか一項に記載の製造方法。工程Aにおいて、光学活性触媒における不斉配位子が、光学活性な2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルBINAP若しくはその類縁体、5,5’-ビスジフェニルホスフィノ-4,4’-ビ-1,3-ベンゾジオキソールSEGPHOS若しくはその類縁体、または2,2’-ビスジフェニルフォスフィノ-6,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニルMeO-BIPHEP若しくはその類縁体である、請求項1~4のいずれか一項に記載の製造方法。工程Aにおいて、光学活性触媒における不斉配位子が2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルBINAPまたは5,5’-ビスジフェニルホスフィノ-4,4’-ビ-1,3-ベンゾジオキソールSEGPHOSである、請求項1~5のいずれか一項に記載の製造方法。PG1で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基である請求項1~6のいずれか一項に記載の製造方法。PG1で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基である請求項1~7のいずれか一項に記載の製造方法。PG1で示されるアミノ基の保護基がベンジルオキシカルボニル基である請求項1~8のいずれか一項に記載の製造方法。R1がシクロプロピル基である、請求項1~9のいずれか一項に記載の製造方法。工程Aにおいて、水素圧が常圧~1MPa未満の条件下で反応を行うことを特徴とする請求項1~10のいずれか一項に記載の製造方法。工程Aにおいて、一般式Iに対し、光学活性触媒を0.01~2mol用いることを特徴とする、請求項1~11のいずれか一項に記載の製造方法。工程Aにおいて、一般式Iに対し、光学活性触媒を0.01~1mol用いることを特徴とする、請求項1~12のいずれか一項に記載の製造方法。工程Aで不斉水素化に使用する一般式Iの製造方法であり、工程B一般式IIIで示される化合物を、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる塩基で処理することにより、一般式Iで示される4-オキソピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体を製造する方法。[式III中、PG1はアミノ基の保護基を示し、R1は、水素、置換されてもよいC1~C6のアルキル基または置換されていてもよいC3~C8のシクロアルキル基を表し、R2は、C1~C6のアルキル基を表す。][式I中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。]工程Bにおいて、塩基がアルカリ金属アルコキシドであることを特徴とする請求項2~14のいずれか一項に記載の製造方法。工程Bにおいて、塩基がカリウムtert-ペントキシドであることを特徴とする請求項2~15のいずれか一項に記載の製造方法。工程Bにおいて、一般式IIIで示される化合物に対し、塩基を1~1.5当量用いることをと特徴とする請求項2~16のいずれか一項に記載の製造方法。PG1で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基であり、R1がシクロプロピル基である、請求項1~17のいずれか一項に記載の製造方法。工程D一般式IVで示される化合物を、酸で処理することにより、一般式Vで示される化合物を得る製造方法。[式IV中、PG1はアミノ基の保護基を示し、R2は、C1~C6のアルキル基を表す。][式V中、PG1およびR2は、前述したものと同意義を示す。]工程Dにおいて、酸がトリフルオロ酢酸またはギ酸であることを特徴とする請求項3~13および請求項19のいずれか一項に記載の製造方法。工程Dにおいて、酸がギ酸であることを特徴とする請求項3~13および請求項19~20のいずれか一項に記載の製造方法。PG1で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基であり、R2がC1~C4の低級アルキル基である、請求項2~21のいずれか一項に記載の製造方法。国際公開第2007/102567号特許文献4に記載の製法は、工程数が短く、精製が容易であるという点で、非常に有用であるが、不斉水素化反応を行う際に、高圧条件が必要である、使用する触媒量が多い、という課題があった。また、OrganicLetters,2010,123,512-515.非特許文献1において目的物として得られてくる主生成物は、syn-β-ヒドロキシアミド体であり、anti-体を主生成物として与えるものではなかった。したがって、本発明は、医薬品製造中間体として有用な高品質の3R,4S-3-アルキルアミノメチル-4-フルオロピロリジンの光学活性体またはその鏡像異性体を製造するための鍵中間体である、anti-3S,4R-3-アルキルカルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン誘導体の光学活性体またはその鏡像異性体の、安価で、工業的に有利な製造方法を提供する。本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った結果、4-オキソピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体のラセミ体を用いて、触媒的不斉水素化を行うことにより、anti-3S,4R-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体が高い光学純度で得られることを見出し、本発明を完成させたA工程。また、不斉水素化の反応原料となる、4-オキソピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体は、3-[アルコキシカルボニルメチルアミノ]プロピオン酸エステル誘導体を出発原料とし、一方のエステル基を選択的にカルボン酸に変換する工程D工程、得られたモノカルボン酸誘導体にアミド化を行う工程C工程、続いてDieckmann環化を行う工程B工程により、効率的に合成が可能であることを見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、以下の発明を含有する。[1]工程A一般式Iで示される4-オキソピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体を、光学活性触媒を用いて不斉水素化することにより一般式IIで示される光学活性なanti-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体を製造する方法。[式I中、PG1はアミノ基の保護基を示し、R1は水素、置換されてもよいC1~C6のアルキル基または置換されていてもよいC3~C8のシクロアルキル基を表す。][式II中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。][2]以下の工程Bおよび工程Aを含む一般式IIで示される光学活性なanti-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体の製造方法。工程B一般式IIIで示される化合物を、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる少なくとも1種の塩基で処理することにより、一般式Iで示される4-オキソピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体を得る工程工程A工程Bで得られた一般式Iで示される化合物を、光学活性触媒を用いて不斉水素化することにより一般式IIで示される化合物またはその鏡像異性体を得る工程[式III中、PG1はアミノ基の保護基を示し、R1は、水素、置換されてもよいC1~C6のアルキル基または置換されていてもよいC3~C8のシクロアルキル基を表し、R2は、C1~C6のアルキル基を表す。][式I中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。][式II中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。][3]以下の工程D~Aを含む、一般式IIで示される光学活性なanti-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体の製造方法。工程D一般式IVで示される化合物を、酸で処理することにより、一般式Vで示される化合物を得る工程工程C工程Dで得られた一般式Vで示される化合物と、一般式VIで示されるアミンを縮合することにより一般式IIIで示される化合物を得る工程工程B工程Cで得られた一般式IIIで示される化合物を、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる少なくとも1種の塩基で処理することにより、一般式Iで示される4-オキソピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体を得る工程工程A工程Bで得られた一般式Iで示される化合物を、光学活性触媒を用いて不斉水素化することにより一般式IIで示される化合物またはその鏡像異性体を得る工程[式IV中、PG1はアミノ基の保護基を示し、R2は、C1~C6のアルキル基を表す。][式V中、PG1およびR2は、前述したものと同意義を示す。][式VI中、R1は水素、置換されてもよいC1~C6のアルキル基または置換されていてもよいC3~C8のシクロアルキル基を表す。][式III中、PG1、R1およびR2は、前述したものと同意義を示す。][式I中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。][式II中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。][4]工程Aにおいて、光学活性触媒が不斉配位子を有する光学活性ルテニウム触媒である、[1]~[3]のいずれか1に記載の製造方法。[5]工程Aにおいて、光学活性触媒における不斉配位子が、光学活性な2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルBINAP若しくはその類縁体、5,5’-ビスジフェニルホスフィノ-4,4’-ビ-1,3-ベンゾジオキソールSEGPHOS若しくはその類縁体、または2,2’-ビスジフェニルフォスフィノ-6,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニルMeO-BIPHEP若しくはその類縁体である、[1]~[4]のいずれか1に記載の製造方法。[6]工程Aにおいて、光学活性触媒における不斉配位子が2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルBINAPまたは5,5’-ビスジフェニルホスフィノ-4,4’-ビ-1,3-ベンゾジオキソールSEGPHOSである、[1]~[5]のいずれか1に記載の製造方法。[7]PG1で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基である[1]~[6]のいずれか1に記載の製造方法。[8]PG1で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基である[1]~[7]のいずれか1に記載の製造方法。[9]PG1で示されるアミノ基の保護基がベンジルオキシカルボニル基である[1]~[8]のいずれか1に記載の製造方法。[10]R1がシクロプロピル基である、[1]~[9]のいずれか1に記載の製造方法。[11]工程Aにおいて、水素圧が常圧~1MPa未満の条件下で反応を行うことを特徴とする[1]~[10]のいずれか1に記載の製造方法。[12]工程Aにおいて、一般式Iに対し、光学活性触媒を0.01~2mol用いることを特徴とする、[1]~[11]のいずれか1に記載の製造方法。[13]工程Aにおいて、一般式Iに対し、光学活性触媒を0.01~1mol用いることを特徴とする、[1]~[12]のいずれか1に記載の製造方法。[14]光学活性触媒を用いて不斉水素化するための一般式Iで示される化合物の製造方法であり、工程B一般式IIIで示される化合物を、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる塩基で処理することにより、一般式Iで示される4-オキソピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体を製造する方法。[式III中、PG1はアミノ基の保護基を示し、R1は、水素、置換されてもよいC1~C6のアルキル基または置換されていてもよいC3~C8のシクロアルキル基を表し、R2は、C1~C6のアルキル基を表す。][式I中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。][15]工程Bにおいて、塩基がアルカリ金属アルコキシドであることを特徴とする[2]~[14]のいずれか1に記載の製造方法。[16]工程Bにおいて、塩基がカリウムtert-ペントキシドであることを特徴とする[2]~[15]のいずれか1に記載の製造方法。[17]工程Bにおいて、一般式IIIで示される化合物に対し、塩基を1~1.5当量用いることをと特徴とする[2]~[16]のいずれか1に記載の製造方法。[18]PG1で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基であり、R1がシクロプロピル基である、[1]~[17]のいずれか1に記載の製造方法。[19]工程D一般式IVで示される化合物を、酸で処理することにより、一般式Vで示される化合物を得る製造方法。[式IV中、PG1はアミノ基の保護基を示し、R2は、C1~C6のアルキル基を表す。][式V中、PG1およびR2は、前述したものと同意義を示す。][20]工程Dにおいて、酸がトリフルオロ酢酸またはギ酸であることを特徴とする[3]~[13]および[19]のいずれか1に記載の製造方法。[21]工程Dにおいて、酸がギ酸であることを特徴とする[3]~[13]および[19]~[20]のいずれか1に記載の製造方法。[22]PG1で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基であり、R2がC1~C4の低級アルキル基である、[2]~[21]のいずれか1に記載の製造方法。本発明によれば、一般式Iで表される4-オキソピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体のラセミ体を収率よく得ることができる。さらに、本発明によれば、4-オキソピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体のラセミ体を、光学活性触媒を用いて不斉水素化を行うことにより、anti-3S,4R-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体の光学活性体またはその鏡像異性体を高い光学純度で得ることができる。本発明の方法により得られるanti-3S,4R-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体の光学活性体またはその鏡像異性体は、公知の方法国際公開第2007/102567号により、医薬品製造中間体として有用な3R,4S-3-アルキルアミノメチル-4-フルオロピロリジンの光学活性体またはその鏡像異性体に変換できる。したがって、本発明により、3R,4S-3-アルキルアミノメチル-4-フルオロピロリジンの光学活性体またはその鏡像異性体の工業的な製造方法が提供されることになる。以下、本発明を詳細に説明する。本発明の製造方法をスキーム1に示す。式I~IV中、PG1は、アミノ基の保護基を示す。式I~III中、R1は、水素、置換されてもよいC1~C6のアルキル基または置換されていてもよいC3~C8のシクロアルキル基を表す。式I~III中、R2は、C1~C6のアルキル基を表し、C1~C4の低級アルキル基であることが好ましい。本明細書中に示されるアミノ基の保護基とは、アミノ基の保護基として通常知られている保護基であれば特に制限はなく、例えば、ベンジル基若しくはパラメトキシベンジル基などのアラルキル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基若しくはtert-ブチルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基若しくはp-ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアラルコキシカルボニル基、またはメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、1-エトキシエチル基、メトキシイソプロピル基などの1-アルコキシアルキル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基若しくはメチルベンゾイル基などのアシル基等が挙げられる。これらの中でも、アラルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基が好ましく、アラルコキシカルボニル基がより好ましく、ベンジルオキシカルボニル基が更に好ましい。本明細書中に示される置換されてもよいC1~C6のアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C1~C6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、C1~C6のアルキルカルボニル基、C1~C6のアルコキシカルボニル基、C1~C6のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のC1~C6のアルキルアミノ基、1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよいC4~C9の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、C1~C6のアルキルカルボニルアミノ基、C1~C6のアルコキシカルボニルアミノ基、C1~C6のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基からなる群から選ばれる1~5個の置換基を有していてもよいC1~C6のアルキル基を意味する。前記C1~C6のアルキル基とは、直鎖または分岐したアルキル基を意味する。C1~C6のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、1-メチルエチル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロパン-1-イル基、tert-ブチル基、1-エチルプロピル基、2-エチルプロピル基、ブチル基、またはヘキシル基などを挙げることができる。これらの中でも、エチル基またはtert-ブチル基が好ましい。本明細書中に示される置換されていてもよいC3~C8のシクロアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C1~C6のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、C1~C6のアルキルカルボニル基、C1~C6のアルコキシカルボニル基、C1~C6のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のC1~C6のアルキルアミノ基、1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよいC4~C9の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、C1~C6のアルキルカルボニルアミノ基、C1~C6のアルコキシカルボニルアミノ基、C1~C6のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基からなる群から選ばれる1~5個の置換基を有していてもよいC3~C8のシクロアルキル基を意味する。前記C3~C8のシクロアルキル基とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味する。C3~C8のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基などを挙げることができ、好ましくはシクロプロピル基である。前記C1~C6のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基またはヘキシロキシ基などを挙げることができる。前記置換されていてもよいアリールオキシ基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1~C6のアルキル基、C1~C6のアルコキシ基およびC1~C6のアルキルチオ基からなる群から選ばれる1~5個の置換基を有していてもよいアリールオキシ基を意味する。前記アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基またはナフチルオキシ基などを挙げることができる。前記C1~C6のアルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基またはヘキサノイル基などを挙げることができる。前記C1~C6のアルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはtert-ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。前記C1~C6のアルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基またはイソプロピルチオ基などを挙げることができる。前記モノまたはジ置換のC1~C6のアルキルアミノ基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、C1~C6アルコキシ基、C1~C6のアルキルチオ基、アミノ基、1~3個のヘテロ原子を含んでいてもよいC4~C9の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、C1~C6のアルキルカルボニルアミノ基、C1~C6のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などからなる群から選ばれる1~2個の置換基を有していてもよいC1~C6のアルキルアミノ基を意味する。前記C1~C6のアルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、n-ブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、n-ペンチルアミノ基またはn-ヘキシルアミノ基などが挙げられる。前記C4~C9の環状アミノ基とは、環内に一以上の窒素原子を含有し、また環内に酸素原子、硫黄原子が存在していてもよい環状アミノ基を意味する。C4~C9の環状アミノ基としては、例えば、アジリジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、オキサゾリル基、アザビシクロヘプチル基またはアザビシクロオクチル基などを挙げることができる。前記C1~C6のアルキルカルボニルアミノ基としては、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基またはブチリルアミノ基などが挙げられる。前記C1~C6のアルコキシカルボニルアミノ基としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、tert-ブトキシカルボニルアミノ基またはヘキシルオキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。前記C1~C6のアルキルスルホニルアミノ基としては、例えば、メチルスルホニルアミノ基またはエチルスルホニルアミノ基などが挙げられる。前記置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、C1~C6のアルキル基、C1~C6のアルコキシ基およびC1~C6のアルキルチオ基からなる群から選ばれる1~5個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基を意味する。前記アリールスルホニルアミノ基としては、例えば、フェニルスルホニルアミノ基、4ーメチルフェニルスルホニルアミノ基またはナフチルスルホニルアミノ基などが挙げられる。本明細書中に示されるC1~C4の低級アルキル基とは、直鎖または分岐したアルキル基を意味する。C1~C4の低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、1-メチルエチル基、1-メチルプロピル基、2-メチルプロパン-1-イル基、tert-ブチル基またはブチル基などが挙げられる。これらの中でも、メチル基またはエチル基が好ましく、より好ましくはエチル基である。本明細書中に示されるアルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどが挙げられる。工程D工程Dは一般式IVで示されるジエステル化合物の片方のエステル基tert-ブチルエステル基を、酸を加えることによりエステル開裂を行い、モノカルボン酸化合物Vを得る工程である。工程Dの反応で、用いられる酸とは、有機酸または無機酸を意味し、有機酸が好ましい。工程Dの反応で、用いられる有機酸とは、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、フェノールなどの酸性官能基を有する有機化合物を意味する。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸TFA、p-トルエンスルホン酸p-TsOH、メタンスルホン酸が挙げられる。これらの中でも、収率の観点からトリフルオロ酢酸またはギ酸が好ましく、より好ましくはギ酸である。ギ酸を使用した場合、発熱量のコントロール、または単離が容易であるという、利点がある。工程Dの反応で、用いられる無機酸とは、無機化合物の化学反応で得られる酸を意味する。無機酸としては、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、フッ化水素酸、ホウ酸または塩化水素等が挙げられる。これらの中でも、塩酸が好ましい。有機酸として、トリフルオロ酢酸またはギ酸を使用する場合、一般式IVで示される化合物に対するトリフルオロ酢酸またはギ酸の使用量は、通常10~100当量が好ましく、より好ましくは10~60当量である。また、有機酸としてp-トルエンスルホン酸を使用する場合、一般式IVで示される化合物に対するp-トルエンスルホン酸の使用量は、好ましくは0.1~2当量であり、より好ましくは0.1~0.5当量である。無機酸として、塩酸を使用する場合、一般式IVで示される化合物に対する塩酸の使用量は、通常1~100当量が好ましく、より好ましくは50~60当量である。また,無機酸として塩化水素/酢酸エチル溶液を使用する場合、一般式IVで示される化合物に対する塩化水素/酢酸エチル溶液の使用量は、通常1~5当量が好ましく、より好ましくは1.5~2.5当量である。工程Dの反応温度は通常0°C~溶媒の沸点の範囲であることが好ましく、より好ましくは25°C~溶媒の沸点であり、更に好ましくは40~50°Cである。工程Dの反応溶媒としては、無溶媒、または当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げない溶媒であれば特に制限されない。かかる溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン若しくはヘプタンなどの炭化水素類、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、1,2-ジメトキシエタンDME、テトラヒドロフランTHF、ジイソプロピルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジグライム若しくはシクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル若しくは酢酸ブチルなどのエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコール、2-メトキシエタノール,エチレングリコール若しくはジエチレングリコールなどのアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン若しくは1,1,1,3,3-ペンタフルオロブタンなどのハロゲン化炭化水素類、またはN,N-ジメチルホルムアミドDMFまたはN,N-ジメチルアセトアミド若しくはN-メチルピロリドンなどのアミド類が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一または混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。工程Dにおいて、酸としてギ酸を用いる場合は、無溶媒で反応を行うことが好ましい。一方、その他の有機酸を用いる場合は、溶媒はアセトニトリルまたはトルエンであることが好ましく、トルエンであることがより好ましい。工程C工程Cは一般式Vで示されるモノカルボン酸化合物に、一般式VIで示されるアミンを縮合し、一般式IIIで示されるアミド化合物を得る工程である。縮合反応は一般的に用いられる縮合条件を用いることができる。式VI中、R1は、前述したものと同意義を示す。一般式VIで示されるアミンの使用量としては、特に限定されないが、一般式Vで示される化合物に対し、通常1~3当量が好ましく、より好ましくは1.0~1.5当量である。工程Cの反応においては、縮合剤を使用することが好ましい。縮合剤は、カルボン酸とアミンからアミド結合を製造できるものなら特に限定されない。縮合剤としては、例えば、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDCI若しくはその塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、ジイソプロピルカルボジイミドDIPC、ジフェニルホスホリルアジドDPPA、シアノリン酸ジエチルDEPC、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートBOP、2-1-ヒドロベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU、2-1-ヒドロベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTBTU、2-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジンCDMT、4-5,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリン塩酸塩DMTMMまたは2-クロロ-1-メチルピリジウムヨージドCMPIなどが挙げられる。これらの中でも、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDCIまたはその塩酸塩が好ましく、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩EDCIHClがより好ましい。縮合剤の使用量としては、特に限定されないが、一般式Vで示される化合物に対し、通常1~5当量が好ましく、より好ましくは1.0~1.5当量である。工程Cの反応においては、縮合剤とともに添加剤を使用することにより、反応収率が向上するため、添加剤を使用することが好ましい。添加剤としては、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールHOAt、1-ヒドロキシスクシンイミドHOSuまたは3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-ベンゾトリアジンHOOBtが挙げられる。これらの中でも、1-ヒドロキシスクシンイミドHOSuまたは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtが好ましく、より好ましくは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtである。添加剤の使用量は、特に限定されないが、一般式Vで示される化合物に対し、0.01当量まで低減した場合でも、反応収率を維持できる。添加剤の使用量は、0.01~5当量であることが好ましく、より好ましくは、0.01~1.2当量である。工程Cにおいては、塩基を使用しなくても反応は進行するが、縮合剤とともに塩基を使用することにより、反応転換率が向上するため好ましい。塩基としては、反応を阻害しないものであればよく、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、または4-ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。これらの中でも、N-メチルモルホリン、N-メチルピロリジンまたはトリエチルアミンが好ましく、トリエチルアミンがより好ましい。工程Cの反応は、通常溶媒を用いることが好ましい。溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル若しくは酢酸イソプロピルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、ヘキサン、ヘプタン若しくはシクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフランTHF、2-メチルテトラヒドロフラン2-MeTHF、tert-ブチルメチルエーテルTBME、ジメトキシエタンDME若しくはジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素若しくは1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N,N-ジメチルアセトアミド若しくはN-メチルピロリドン等のアミド類、水、またはこれらの混合物が挙げられる。これらの中でも、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランとN,N-ジメチルホルムアミドとの混合溶媒、または2-メチルテトラヒドロフランとN,N-ジメチルホルムアミドとの混合溶媒が好ましく、より好ましくはテトラヒドロフランである。工程Cの反応温度は、通常-20°Cから使用する溶媒の沸点の範囲であることが好ましく、より好ましくは0°C~溶媒の沸点の範囲であり、更に好ましくは30~50°Cである。工程B工程Bは、一般式IIIで示されるアミド化合物を、塩基で処理することにより、一般式Iで示される4-オキソピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体を得る工程である。塩基としては、例えば、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属の水素化物が挙げられる。これらの中でも、アルカリ金属アルコキシドが好ましい。アルカリ金属の炭酸塩とは、アルカリ金属の炭酸塩を意味する。アルカリ金属の炭酸塩としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが挙げられ、炭酸カリウムが好ましい。アルカリ金属アミドとは、アミン類の水素原子を金属原子に置き換えた化合物である。アルカリ金属アミドとしては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジドLHMDS、ナトリウムヘキサメチルジシラジドNaHMDSまたはカリウムヘキサメチルジシラジドKHMDSが挙げられる。これらの中でも、カリウムヘキサメチルジシラジドが好ましい。アルカリ金属アルコキシドとは、アルコール類の水酸基をアルカリ金属で置換した化合物である。アルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシドNaOMe、ナトリウムエトキシドNaOEt、カリウムエトキシドKOEt、ナトリウムtert-ブトキシドtBuONa、カリウムtert-ブトキシドtBuOK、リチウムtert-ブトキシドtBuOLi、ナトリウムtert-ペントキシドC2H5CCH32ONaまたはカリウムtert-ペントキシドC2H5CCH32OKなどが挙げられる。これらの中でも、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ペントキシドまたはカリウムtert-ペントキシドが好ましく、より好ましくはカリウムtert-ペントキシドである。アルカリ金属の水素化物としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどが挙げられる。塩基の使用量としては、特に限定されないが、一般式IIIで示される化合物に対し、通常1~4当量であることが好ましく、一般式VIIで表される副生成物の生成を抑制するという観点から、より好ましくは1~1.5当量である。式VII中、PG1、R1は前述したものと同意義を示す。工程Bの反応温度は通常-20~100°Cの範囲であることが好ましく、一般式VIIの副生成物の生成を抑えるという点で、より好ましくは35~55°Cであり、更に好ましくは40~50°Cである。工程Bの反応は通常溶媒を用いることが好ましい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコール、2-メトキシエタノール、エチレングリコール若しくはジエチレングリコールなどのアルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族化合物類、ヘキサン、ヘプタン若しくはシクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくはジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素若しくは1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等の二トリル類、N,N-ジメチルホルムアミドDMFまたはN,N-ジメチルアセトアミド若しくはN-メチルピロリドン等のアミド類あるいはこれらの混合物が挙げられる。これらの中でも、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはトルエンが好ましく、より好ましくはトルエンである。工程A工程Aは、4-オキソピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体のラセミ体Iを、光学活性触媒を用いて不斉水素化することにより、anti-3S,4R-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体の光学活性体IIまたはその鏡像異性体を得る工程である。光学活性触媒とは、遷移金属化合物と光学活性な不斉配位子とを有機溶媒中で混合させて得られる光学活性遷移金属化合物である。遷移金属化合物としては、例えば、ルテニウム化合物、ロジウム化合物、イリジウム化合物、ニッケル化合物、パラジウム化合物または白金化合物等が挙げられ、ルテニウム化合物が好ましい。ルテニウム化合物としては、例えば、ジクロロp-シメンルテニウムIIダイマー、ジブロモp-シメンルテニウムIIダイマーまたはジヨードp-シメンルテニウムIIダイマー、ジクロロ1,5-シクロオクタジエンルテニウムIIポリマー、ジクロロベンゼンルテニウムIIダイマー、ジブロモベンゼンルテニウムIIダイマーまたはジヨードベンゼンルテニウムIIダイマー等が挙げられる。これらの中でもジクロロベンゼンルテニウムIIダイマーが好ましい。不斉配位子としては、通常使用されている不斉配位子を用いることができる。例えば、カタリティクアシメトリックシンセシス第2版、2000年、第2~6項CATALYTICASYMMETRICSYNTHESISSecondEdition,2000,WILEY-VCH,p2~6に記載されている配位子を挙げることができる。前記不斉配位子としては、例えば、S-BINAP、S-TolBINAP、S-XylBINAP、S-Cy-BINAP、S-H8-BINAP、S-MeO-BIPHEP、S-p-Tol-MeO-BIPHEP、di-t-Bu-MeO-BIPHEP、S-SEGPHOS、S-DM-SEGPHOS、S-DTBM-SEGPHOS、S-QUINAP、S,S-BDPP、S-BIPHEMP、S-Me-BPE、S,S-DIOP、S,S-DIOP-OH、S,S-DIPAMP、S-SYNPHOS、S,S-CHIRAPHOS若しくはS,S-Me-DuPHOS等のC2-キラルジホスフィン類またはこれらの鏡像異性体、あるいはR-S-BPPFA、R-S-BPPFOH、2S,4S-BPPM、R-S-JOSIPHOS、R-S-XYLIPHOS、R-PROPHOS若しくはR-MeO-MOP等の非C2-キラルジホスフィン類またはこれらの鏡像異性体が挙げられる。これらの中でも、S-BINAP、S-TolBINAP、S-MeO-BIPHEP、S-SEGPHOS若しくはS-DM-SEGPHOSまたはこれらの鏡像異性体が好ましく、S-BINAPまたはその鏡像異性体が好ましい。BINAPとは、2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルを意味する。SEGPHOSとは、5,5’-ビスジフェニルホスフィノ-4,4’-ビ-1,3-ベンゾジオキソールを意味する。DM-SEGPHOSとは、5,5’-ビスジ3,5-キシリルホスフィノ-4,4’-ビ-1,3-ベンゾジオキソールを意味する。TolBINAPとは、2,2’-ビスジ-p-トリルホスフィノ-1,1’-ビナフチルを意味する。MeO-BIPHEPとは、6,6’-ジメトキシビフェニル-2,2’-ジイルビスジフェニルホスフィンを意味する。BINAP類縁体とは、BINAPのリン原子上にある4個のベンゼン環に、それぞれアルキル基等の置換基を1ないし5個有する化合物、BINAPのナフチル環にアルキル基やアリール基等の置換基を有する化合物、またはナフチル環が部分的に水素化された化合物などを意味する。BINAP類縁体としては、例えば、S-TolBINAP、S-XylBINAP、S-Cy-BINAPまたはS-H8-BINAP等が挙げられる。SEGHOPS類縁体とは、SEGHOPSのリン原子上にある4個のベンゼン環に、それぞれアルキル基やアルコキシ基等の置換基を1ないし5個有する化合物を意味する。SEGHOPS類縁体としては、例えば、S-DM-SEGPHOSまたはS-DTBM-SEGPHOS等が挙げられる。MeO-BIPHEP類縁体とは、MeO-BIPHEPのリン原子上にある4個のベンゼン環に、それぞれアルキル基等の置換基を1ないし5個有する化合物を意味する。MeO-BIPHEP類縁体としては、例えば、S-p-Tol-MeO-BIPHEPまたはdi-tert-Bu-MeO-BIPHEP等が挙げられる。光学活性触媒は、遷移金属化合物と光学活性な不斉配位子とを有機溶媒中で混合させて得られる光学活性遷移金属化合物であればよい。光学活性触媒としては、例えば、ルテニウム化合物とS-BINAPとから調製されるルテニウム-S-BINAP触媒、ルテニウム化合物とS-SEGPHOSとから調製されるルテニウム-S-SEGPHOS触媒、ルテニウム化合物とS-MeO-BIPHEPとから調製されるルテニウム-S-MeO-BIPHEP触媒、またはルテニウム化合物とS-DM-SEGPHOSとから調製されるルテニウム-S-DM-SEGPHOS触媒が挙げられる。これらの中でも、ルテニウム-S-BINAP触媒が好ましい。光学活性触媒の使用量としては、特に限定されないが、通常一般式Iで示される化合物に対して、0.01~20molであることが好ましく、より好ましくは0.01~2molであり、更に好ましくは0.01~1molである。工程Aの反応においては、使用する光学活性触媒量を、0.1molにまで減量した場合でも、収率や、目的物の立体選択性に影響することなく反応は進行する。光学活性触媒の使用量が多い場合、目的物である一般式IIで示される化合物に遷移金属化合物等が残存し、精製が容易でない点、また、光学活性触媒が高価である点から、光学活性触媒の使用量は、少ない方が好ましい。水素源としては、例えば、水素若しくはギ酸/トリエチルアミン系、ギ酸/α-フェネチルアミン系、ギ酸/トリフェニルアミン系、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン類または2-プロパノール等が挙げられ、水素が好ましい。工程Aの反応は通常溶媒を用いることが好ましい。溶媒としては、例えば、水、ギ酸若しくは酢酸などの有機酸類、酢酸エチル若しくは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族化合物類、ヘキサン、ヘプタン若しくはシクロヘキサン等の炭化水素類、メタノール、エタノール、2,2,2-トリフルオロエタノールCF3CH2OH、2-プロパノール2-PrOH、tert-ブチルアルコール、エチレングリコール若しくはジエチレングリコールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくはジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素若しくは1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、またはN,N-ジメチルホルムアミドDMF、N,N-ジメチルアセトアミド若しくはN-メチルピロリドンのようなアミド類あるいはこれらの混合物が挙げられる。これらの中でも、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンが好ましく、ジクロロメタンまたはクロロベンゼンがより好ましい。反応温度は、通常-20°C~200°Cの範囲が好ましく、より好ましくは25°C~120°Cの範囲であり、更に好ましくは60°C~100°Cの範囲であり、特に好ましくは60~80°Cの範囲である。反応圧力は特に限定されないが、通常、常圧から10MPaの条件下で行うことができる。工程Aの反応においては、0.1~1MPaという低圧条件下で行った場合でも、収率または目的物の立体選択性に影響することなく反応は進行する。高圧条件の反応は、工業的に不向きであり、爆発の危険性も高くなることから、反応圧力は低い方が好ましい。本反応において、好ましい反応圧力は、0.1~1MPaである。工程Aの反応終了後、所望により通常の分離手段例えば、抽出、再結晶またはクロマトグラフィー等を用いることにより精製し、一般式IIの化合物を単離することができる。特に再結晶を行うことにより、工程Aの反応中、わずかに生成してくる目的物の鏡像異性体および、ジアステレオマーsyn体を除去することが可能であり、光学的に純粋なanti-4-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体を得ることができる。また、光学活性触媒の使用量が、0.1mol以下であった場合は、残留金属の除去に再結晶操作以外の精製操作は不要である。工程Aの反応は、α-置換-β-ケトエステル誘導体の不斉水素化反応を利用した従来法国際公開第2007/102567号に比べ、低圧条件での反応が可能である点、高価な光学活性触媒の使用量を低減できた点、光学活性触媒の使用量を抑えたことにより、精製が容易となった点において、優れた製法である。また、工程Aの反応は、α-置換-β-ケトアミド誘導体を基質とした触媒的不斉水素化の例であるが、目的物としてanti-β-ヒドロキシアミド誘導体が主生成物として得られてくる。OrganicLetters,2010,123,512-515.にも、α-置換-β-ケトアミドを用いた、触媒的不斉水素化の例があるが、主生成物として、syn-β-ヒドロキシアミド体を与えており、anti-β-ヒドロキシアミド体を主生成物として与える本反応とは全く異なる。次に、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。実施例、参考例および比較例において、倍量とは基質の質量gに対する溶媒の分量mLを意味する。参考例13-{N-ベンジルオキシカルボニル-N-エトキシカルボニルメチルアミノ}プロピオン酸tert-ブチルグリシンエチルエステル塩酸塩163g,1.17molに、2-プロパノールと水の3:1混合溶媒600mLを投入した後加温し、内温59°Cでトリエチルアミン174mL,1.25molを加えた。混合液にアクリル酸tert-ブチル50.0g,0.390molを内温60°C~62°Cで滴下し、内温60°C~62°Cで2時間撹拌した。さらに、混合液にアクリル酸tert-ブチル50.0g,0.390molを内温62°C~63°Cで滴下し、内温60°C~62°Cで5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、一晩静置した。反応液に酢酸エチル1Lを加えて希釈し、3炭酸水素ナトリウム1Lを加えて抽出した。有機層を分取し、3-エトキシカルボニルメチルアミノプロピオン酸tert-ブチルの酢酸エチル溶液を得た。一部濃縮して1HNMRを測定した。1HNMR400MHz,CDCl3δ:1.283H,t,J=7.2Hz,1.459H,s,2.442H,t,J=6.6Hz,2.872H,t,J=6.6Hz,3.412H,s,4.202H,q,J=7.1Hz.3-エトキシカルボニルメチルアミノプロピオン酸tert-ブチルの酢酸エチル溶液全量に炭酸水素ナトリウム溶液炭酸水素ナトリウム72.1g0.860molを水1.3Lに溶解したものを室温付近で加え、クロロギ酸ベンジル133g,0.780molを内温26°C~33°Cで滴下し、内温28°C~33°Cで2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して一晩静置した後、抽出した。有機層を分取し、有機層を0.5mol/L塩酸0.5L、5食塩水0.5Lで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮することにより、黄色油状物の表題化合物を265g得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ:1.233H,dt,J=29.3,7.3Hz,1.439H,s,2.562H,dt,J=22.5,6.4Hz,3.56-3.642H,m,4.05-4.214H,m,5.11-5.172H,m,7.29-7.385H,m.表1の実施例1~3において、反応転換率は、以下の測定条件Aを用いてHPLC測定を行い、得られた、基質および目的物の面積百分率を合計100として、以下のようにして計算した値である。反応転換率=目的物/基質目的物×100基質とは3-{N-ベンジルオキシカルボニル-N-エトキシカルボニルメチルアミノ}プロピオン酸tert-ブチルを、目的物とは3-{N-ベンジルオキシカルボニル-N-エトキシカルボニルメチルアミノ}プロピオン酸をそれぞれ指す。測定条件Aカラム;化学物質評価研究機構CERIL-column2ODS,4.6φ×150mm、3μm、プレカラム:化学物質評価研究機構CERIL-column2ODS,4.0φ×10mm、移動相:A液メタノール、B液リン酸塩緩衝液pH6.9、0~5分;A:B=53:47アイソクラティック、5~15分;A:B=53:47→75:25リニアグラジエント、15~40分;A:B=75:25アイソクラティック、測定波長:210nm、カラム温度:40°C、流量:0.80mL/min.保持時間:基質;32分付近、目的物;6分付近表1の実施例4~7において、反応転換率は、以下の測定条件Bを用いてHPLC測定を行い、得られた、基質および目的物の面積百分率を合計100として、以下のようにして計算した値である。反応転換率=目的物/基質目的物×100基質とは3-{N-ベンジルオキシカルボニル-N-エトキシカルボニルメチルアミノ}プロピオン酸tert-ブチルを、目的物とは3-{N-ベンジルオキシカルボニル-N-エトキシカルボニルメチルアミノ}プロピオン酸をそれぞれ指す。測定条件Bカラム;ジーエルサイエンスInertsilODS-34.6φ×150mm、プレカラム;ジーエルサイエンスInertsilODS-34.0φ×10mm、移動相;A液アセトニトリル、B液薄めたリン酸1→1000溶液、0~25分;A:B=60:40アイソクラティック、測定波長:210nm、カラム温度:40°C、流量:1.0mL/min.保持時間:基質;3分付近、目的物;14分付近実施例13-{N-ベンジルオキシカルボニル-N-エトキシカルボニルメチルアミノ}プロピオン酸3-{N-ベンジルオキシカルボニル-N-エトキシカルボニルメチルアミノ}プロピオン酸tert-ブチル500mg,1.37mmolにギ酸2.5mL,66.3mmolを加え、外温設定40°Cで3時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル10mLおよび水10mLを加え、有機層を分取した。水層に酢酸エチル10mLを加え有機層を分取後、有機層を合一し、飽和食塩水10mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧下、室温で乾燥することで無色油状物の表題化合物を421mg収率99得た。実施例2~73-{N-ベンジルオキシカルボニル-N-エトキシカルボニルメチルアミノ}プロピオン酸tert-ブチルを用いて、表1に記載の条件で反応を実施し、この反応液のHPLC測定を行った。その結果を表1に示す。表1に示す反応条件においていずれの場合も工程Dの反応が進行し、目的物が得られた実施例1~7。特に、酸としてギ酸およびトリフルオロ酢酸を用いた場合、工程Dの反応は円滑に進行し、高収率で目的物を得ることができた実施例1、2。表2~4において、反応転換率は、以下の測定条件Cを用いてHPLC測定を行い、得られた、基質および目的物の面積百分率を合計100として、以下のようにして計算した値である。反応転換率=目的物/基質目的物×100基質とは3-{N-ベンジルオキシカルボニル-N-エトキシカルボニルメチルアミノ}プロピオン酸を、目的物とはN-ベンジルオキシカルボニル-N-{2-シクロプロピルアミノカルボニルエチル}アミノ酢酸エチルをそれぞれ指す。測定条件Cカラム;ジーエルサイエンスInertsilODS-34.6φ×150mm、プレカラム;ジーエルサイエンスInertsilODS-34.0φ×10mm、移動相;A液アセトニトリル、B液薄めたリン酸1→1000溶液、0~25分;A:B=60:40アイソクラティック、測定波長:210nm、カラム温度:40°C、流量:1.0mL/min.保持時間:基質;22分付近、目的物;25分付近実施例8N-ベンジルオキシカルボニル-N-{2-シクロプロピルアミノカルボニルエチル}アミノ酢酸エチル3-{N-ベンジルオキシカルボニル-N-エトキシカルボニルメチルアミノ}プロピオン酸866mg,2.83mmol相当にTHF17mLを加えて溶解した。HOBtH2O521mg,3.40mmol、シクロプロピルアミン0.49mL,7.08mmolおよびEDCIHCl652mg,3.40mmolを順次加え、室温で1時間撹拌した。一晩室温で静置後、反応液に2mol/L塩酸10mL、酢酸エチル20mLを加え、有機層を分取した。水層に酢酸エチル20mLを加え、有機層を分取後、有機層を合一し、水20mL、飽和炭酸水素ナトリウム20mL、水20mLおよび飽和食塩水20mLで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し関東化学Si60球状、溶離液:酢酸エチル、減圧下、室温で乾燥することで、白色固体の表題化合物を712mg収率72得た。実施例9~実施例16実施例8と同様の方法で、表2に示す量のシクロプロピルアミン1.1~2.5当量、HOBtH2O0~1.2当量、反応溶媒はTHF/DMFまたは2-MeTHF/DMFの2:1混合溶媒20倍量を使用して反応を室温で行った。次いで、反応液のHPLC測定を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで目的物を精製し、単離した。その結果を表2に示す。表2に示すいずれの反応条件においても工程Cの反応は円滑に進行した実施例8~16。添加剤であるHOBtH2Oは、無添加でも工程Cの反応は進行するが実施例14、0.01~0.1当量添加した場合、良好な収率で目的物が得られた実施例11~13。また、アミンであるシクロプロピルアミンの当量は、1.1当量まで減量できることが明らかとなった実施例16。実施例17~実施例203-{N-ベンジルオキシカルボニル-N-エトキシカルボニルメチルアミノ}プロピオン酸100mg,0.311mmol相当にTHF0.5mLを加えて溶解した。HOBtH2O2.39mg,0.0156mmol、表3に示す塩基1.1当量、シクロプロピルアミン23.7μL,0.342mmolおよびEDCIHCl71.5mg,0.373mmolを順次加え、外温設定40°Cで1時間撹拌した。次いで、この反応液のHPLC測定を行った。その結果を表3に示す。表3に示すいずれの反応条件においても、工程Cの反応は進行した実施例17~20。塩基が無添加であっても工程Cの反応は進行するが実施例20、塩基を添加した場合、反応転換率が向上した実施例17~19。特に、塩基としてトリエチルアミンを用いた場合、最も反応転換率が高かった実施例17。実施例21~実施例293-{N-ベンジルオキシカルボニル-N-エトキシカルボニルメチルアミノ}プロピオン酸100mg,0.311mmol相当に表4に示す溶媒0.5mLを加えて溶解した。HOBtH2O2.39mg,0.0156mmol、トリエチルアミン47.4μL,0.342mmol、シクロプロピルアミン23.7μL,0.342mmolおよびEDCIHCl71.5mg,0.373mmolを順次加え、外温設定40°Cで1~4.5時間撹拌した。この反応液のHPLC測定を行った。その結果を表4に示す。表4に示すいずれの反応条件においても、工程Cの反応は進行した実施例17、21~29。特に、溶媒としてTHFを用いた場合、最も反応転換率が高かった実施例17。表5~6において、HPLCとは、以下の測定条件Dを用いてHPLC測定を行い、得られた、基質、目的物および加水分解体の面積百分率を合計100として、以下のようにして計算した値である。各成分の面積百分率=各成分の面積値/各成分の合計面積値×100基質とはN-ベンジルオキシカルボニル-N-{2-シクロプロピルアミノカルボニルエチル}アミノ酢酸エチル、目的物とは3-シクロプロピルカルバモイル-4-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジル、加水分解体とはN-ベンジルオキシカルボニル-N-{2-シクロプロピルアミノカルボニルエチル}アミノ酢酸をそれぞれ指す。測定条件Dカラム;ジーエルサイエンスInertsilODS-34.6φ×150mm、プレカラム;ジーエルサイエンスInertsilODS-34.0φ×10mm、移動相;A液アセトニトリル、B液薄めたリン酸1→1000溶液、0~25分;A:B=38:62アイソクラティック、測定波長:210nm、カラム温度:40°C、流量:1.0mL/min.保持時間:基質;21分付近、目的物;13分付近、加水分解体;6分付近実施例303-シクロプロピルカルバモイル-4-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジルN-ベンジルオキシカルボニル-N-{2-シクロプロピルアミノカルボニルエチル}アミノ酢酸エチル200mg,0.574mmolのトルエン2.0mL溶液に、外温設定40°Cで、塩基としてカリウムtert-ブトキシド136mg,1.21mmolを加え2時間撹拌した。次いで、この反応液のHPLC測定を行った。その結果を表5に示す。実施例31~実施例40実施例30と同様の方法で、表5に記載の塩基2.1当量、溶媒10倍量を使用して外温設定40°Cで0.5~7時間撹拌した。次いで、この反応液のHPLC測定を行った。その結果を表5に示す。表5に示したいずれの反応条件でも、工程Bの反応により目的物を得ることができた実施例30~40。特に、塩基としてカリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウムまたはナトリウムtert-ペントキシドを用いた場合、加水分解体が副生したが、反応を完結することができた実施例30、31、33~36、40。さらに、塩基としてカリウムtert-ペントキシドを用いた場合、加水分解体の副生を10未満に抑えることができ、なおかつ反応を完結することができた実施例39。実施例413-シクロプロピルカルバモイル-4-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジルN-ベンジルオキシカルボニル-N-{2-シクロプロピルアミノカルボニルエチル}アミノ酢酸エチル500mg,1.44mmolのトルエン5.0mL溶液に、外温設定40°Cでカリウムtert-ペントキシドの1.7mol/Lトルエン溶液2.6mL,4.46mmolを加え2時間撹拌した。反応液を氷冷し2mol/L塩酸10mL、酢酸エチル20mLを加え有機層を分取した。水層に酢酸エチル20mLを加え有機層を分取後、有機層を合一し、飽和食塩水20mLで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し関東化学Si60球状、溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=1/5、減圧下室温で乾燥することで、赤褐色固体の表題化合物を337mg収率77得た。実施例42~実施例45実施例41と同様の方法で,表6に記載のカリウムtert-ペントキシドの当量1.1~3.1当量、反応温度30°C~60°Cで0.5~1時間反応を行い、HPLCを用いて反応評価を行った。その結果を表6に示す。表6に示したいずれの反応条件においても、工程Bの反応により加水分解体の副生を10未満に抑制することができた実施例39、41~45。特に、カリウムtert-ペントキシドの当量を検討したところ、反応温度40°Cで2.1当量から1.1当量へ減量すると加水分解体の副生を3未満に抑えることができた実施例39、42、さらに、反応温度を検討したところ、40°C~50°Cが好適であることが判明した実施例42、44。表7~表10において、反応転換率およびジアステレオマー過剰率deは、測定条件Eを用いてHPLC測定を行い、得られた、基質、syn体およびanti体の面積百分率を合計100として、以下のようにして計算した値である。反応転換率=syn体anti体/基質syn体anti体×100de=anti体-syn体/syn体anti体×100基質とは3-シクロプロピルカルバモイル-4-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジル、syn体とは3R,4R-3-シクロプロピルカルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル、その鏡像異性体およびそれらの混合物、anti体とは3S,4R-3-シクロプロピルカルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル、その鏡像異性体およびそれらの混合物をそれぞれ指す。測定条件Eカラム;ジーエルサイエンスInertsilODS-34.6φ×150mm、3μm、プレカラム;ジーエルサイエンスInertsilODS-34.0φ×10mm、移動相;A液メタノール、B液5mmol1-オクタンスルホン酸ナトリウム含有薄めたリン酸1→1000溶液、0~30分;A:B=42:58アイソクラティック、測定波長:215nm、カラム温度:40°C、流量:0.80mL/min.保持時間:基質;22分付近、syn体;15分付近、anti体;16分付近.表7~表10において、鏡像体過剰率eeは、測定条件Fを用いてHPLC測定を行い、得られた3R,4S体、3S,4S体、3R,4R体および3S,4R体の面積百分率を合計100として、以下のようにして計算した値である。ee=[3S,4R体-3R,4S体]/[3S,4R体3R,4S体]×1003R,4S体とは3R,4S-3-シクロプロピルカルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル、3R,4R体とは3R,4R-3-シクロプロピルカルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル、3S,4S体とは3S,4S-3-シクロプロピルカルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル、3S,4R体とは3S,4R-3-シクロプロピルカルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルをそれぞれ指す。3R,4R体および3S,4R体のピークが完全分離でないピーク混合物として観測された場合には、上記のdeよりそれぞれの存在比を算出して用いる。測定条件Fカラム;ダイセル化学工業ChiralpakAD-RH4.6φ×150mmおよびダイセル化学工業ChiralpakAD-3R4.6φ×150mmを連結、プレカラム;ジーエルサイエンスInertsilODS-34.0φ×10mm、移動相;A液アセトニトリル、B液薄めたリン酸1→1000溶液、0~30分;A:B=25:75アイソクラティック、測定波長:215nm、カラム温度:40°C、流量:1.0mL/min.保持時間:3R,4S体;12分付近、3S,4S体;16分付近、3R,4R体;20分付近、3S,4R体;20分付近.実施例463-シクロプロピルカルバモイル-4-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジルに触媒ジクロロベンゼンルテニウムIIダイマー、0.5mol、不斉配位子[S---BINAP、1.0mol]および溶媒ジクロロメタン、7.5倍量を加えた。混合物を水素置換し、水素圧0.5-0.6MPaを加え、外温60°C付近で8時間撹拌した。この反応液のHPLC測定を行った。その結果を表7に示す。実施例47~実施例55、比較例1~2実施例46と同様の方法で、表7に記載の溶媒7.5倍量を使用して反応を6~10時間行った。その結果を表7に示す。溶媒として、ジクロロメタンを用いた場合実施例46には、良好な選択性で工程Aの反応は進行した。メタノール実施例47、2-プロパノール実施例48、2,2,2-トリフルオロエタノール実施例49、N,N-ジメチルホルムアミド実施例50、酢酸エチル実施例51またはテトラヒドロフラン実施例52を用いた場合は、ジクロロメタンに比べて選択性は劣るものの、良好に工程Aの反応は進行した。また、芳香族系溶媒であるトルエン実施例53、クロロベンゼン実施例54およびキシレン実施例55を用いた場合には、良好な選択性で工程Aの反応は進行した。一方で、アセトニトリル比較例1またはSolkane登録商標365mfc比較例2を用いた場合には、ほぼ工程Aの反応は進行しなかった。実施例56~62実施例46と同様の方法で、表8に記載の水素圧および触媒量で反応を6~10時間行った。その結果を表8に示す。表8に示す範囲で圧力を変更した場合実施例56~60は、いずれも良好な選択性で工程Aの反応は進行し、0.1-0.2MPa実施例60まで圧力を減らすことができた。また、触媒量を変更した場合実施例61、62も同様に、いずれも良好な選択性で工程Aの反応は進行し、0.1mol実施例62まで触媒量を減らすことができた。実施例63~66実施例46と同様の方法で、表9に記載の不斉配位子を用いて反応を6~10時間行った。その結果を表9に示す。表9に示す不斉配位子実施例63~66を用いても、良好な選択性を維持したまま工程Aの反応は進行した。特に、S-SEGPHOS実施例64やS-DM-SEGPHOS実施例65、S-MeO-BIPHEP実施例66を用いた場合には、いずれもS-BINAPの場合に比べて光学純度eeの向上が認められた。実施例673-シクロプロピルカルバモイル-4-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジルに触媒ジクロロベンゼンルテニウムIIダイマー、0.5mol、不斉配位子[S---BINAP、1.0mol]および溶媒トルエン、7.5倍量を加えた。混合物を水素置換し、水素圧0.5-0.6MPaを加え、外温55°C付近で8時間撹拌した。この反応液のHPLC測定を行った。その結果を表10に示す。実施例68~70実施例68と同様の方法で、表10に記載の温度で反応を6~10時間行った。その結果を表10に示す。溶媒としてトルエンを用い、表10に示す範囲で温度を変更した場合実施例67~70、いずれも良好な選択性で工程Aの反応は進行した。温度を変更した場合は、60°Cのときに比べ、温度を下げると反応転換率の低下が認められ実施例67、逆に温度を上げると若干選択性の低下が認められた実施例68~70。参考例23-{N-ベンジルオキシカルボニル-N-エトキシカルボニルメチルアミノ}プロピオン酸tert-ブチルグリシンエチルエステル塩酸塩817g,5.85molに水750mLおよび2-プロパノール2.3Lを加えた後加温し、内温55°C~57°Cでトリエチルアミン870mL,6.24molを加えた。混合液にアクリル酸tert-ブチル250g,1.95molを内温60°C~62°Cで滴下し、内温60°C~62°Cで2時間撹拌した。さらに、混合液にアクリル酸tert-ブチル250g,1.95molを内温63°C~64°Cで滴下し、内温63°C~64°Cで1時間撹拌した。混合液を内温30°Cまで冷却し、一晩静置した。混合液を再加温し、内温55°C~64°Cで2時間撹拌した。混合液を内温30°Cまで冷却後、3炭酸水素ナトリウム5Lを加え、酢酸エチル5Lで抽出し、有機層を分取した。この酢酸エチル溶液に炭酸水素ナトリウム溶液炭酸水素ナトリウム328g3.90molを水6.5Lに溶解したものを内温25°C~30°Cで加え、クロロギ酸ベンジル557mL,3.90molを内温29°C~36°Cで滴下し、内温30°C~33°Cで2時間撹拌した。反応液を内温24°Cに冷却し、有機層を分取した。有機層を0.5mol/L塩酸2.5L、5食塩水2.5Lで順次洗浄し、減圧濃縮して、赤褐色油状物の表題化合物を1329g得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ:1.233H,dt,J=29.3,7.3Hz,1.439H,s,2.562H,dt,J=22.0,6.4Hz,3.56-3.612H,m,4.05-4.214H,m,5.11-5.172H,m,7.30-7.385H,m.実施例713-{N-ベンジルオキシカルボニル-N-エトキシカルボニルメチルアミノ}プロピオン酸参考例2の方法により合成した3-{N-ベンジルオキシカルボニル-N-エトキシカルボニルメチルアミノ}プロピオン酸tert-ブチル1329g,3.90mol相当にギ酸4L,106molを内温35°C~40°Cで加え、その後内温40°C~50°Cで3.5時間撹拌した。反応液を冷却し、5食塩水10Lを投入した後、トルエン/DME4:1混液10Lを加えて抽出した。有機層に20炭酸水素カリウム5Lを加え、水層を分取した。水層に内温10°C~11°Cで6mol/L塩酸2Lを加えpH1付近に調整し、トルエン/DME4:1混液7Lで抽出した。有機層を分取し、水3.5Lで洗浄し、減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエン1.5Lを加え、減圧濃縮し、褐色油状物の表題化合物を796g得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ:1.223H,dt,J=31.4,7.0Hz,2.712H,dt,J=30.0,6.4Hz,3.60-3.642H,m,4.05-4.214H,m,5.12-5.172H,m,7.28-7.365H,m.実施例72N-ベンジルオキシカルボニル-N-{2-シクロプロピルアミノカルボニルエチル}アミノ酢酸エチル実施例71の方法により合成した3-{N-ベンジルオキシカルボニル-N-エトキシカルボニルメチルアミノ}プロピオン酸796g,2.57mol相当にTHF4.3Lを加えた。混合液にHOBtH2O21.5g,0.140mol、トリエチルアミン435mL,3.12mol、シクロプロピルアミン216mL,3.12molおよびEDCIHCl627g,4.10molを順次加え、内温35°C~49°Cで2時間撹拌した。反応液を内温17°Cまで冷却し、水8Lおよびトルエン8Lを加えて撹拌して抽出し、有機層を分取した。有機層を1mol/L塩酸4L、水2Lで順次洗浄し、減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエン1.5Lを加え、減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトン0.5Lおよびジイソプロピルエーテル14.5Lを加えて加温し、内温35°Cで晶析後、内温30°C~33°Cで0.5時間撹拌した。混合液を徐々に冷却した後、内温5°C~9°Cで0.5時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル2.5Lで洗浄した。湿潤晶を40°Cで一晩減圧乾燥し、微帯黄白色結晶の表題化合物を689g収率51,4工程得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ:0.42-0.482H,m,0.69-0.752H,m,1.233H,dt,J=26.2,7.0Hz,2.34-2.683H,m,3.62-3.682H,m,4.03-4.234H,m,5.10-5.192H,m,6.201H,brs,7.26-7.385H,m.実施例733-シクロプロピルカルバモイル-4-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジル実施例72の方法により合成したN-ベンジルオキシカルボニル-N-{2-シクロプロピルアミノカルボニルエチル}アミノ酢酸エチル600g,1.72molにトルエン6Lを加えた後、混合液に内温46°C~48°Cでカリウムtert-ペントキシドの1.7mol/Lトルエン溶液1.11L,1.89molを滴下し、内温48°C~49°Cで2時間撹拌した。反応液を冷却した後、1mol/L塩酸2.1Lを内温4°C~7°Cで滴下し、pH1.2pHメーターとした。混合物を酢酸エチル6Lで抽出し、水3Lで洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮残渣に2-プロパノール2.1Lを加え加熱溶解後、内温64°C~68°Cで水3.9Lを滴下し、内温55°Cまで冷却した。内温35°Cまで冷却して晶析させた後、混合液を内温45°Cまで加温した。内温45°C~46°Cでさらに水2.4Lを加えた後、内温45°C~46°Cで0.5時間撹拌した。内温25°Cまで冷却し、内温20°C~25°Cで0.5時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、2-プロパノール水1:3混液3Lで洗浄した。湿潤晶を50°Cで一晩減圧乾燥し、淡褐色結晶の表題化合物を448g収率86得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ:0.50-0.582H,m,0.75-0.852H,m,2.69-2.771H,m,3.411H,t,J=8.8Hz,3.86-4.072H,m,4.20-4.272H,m,5.15-5.232H,m,6.60-6.801H,m,7.30-7.445H,m.実施例743S,4R-3-シクロプロピルカルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル実施例73の方法により合成した3-シクロプロピルカルバモイル-4-オキソピロリジン-1-カルボン酸ベンジル26.0g,86.0mmolにジクロロベンゼンルテニウムIIダイマー21.5mg,43.0μmol、S-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1-ビナフチル[S---BINAP]53.6mg,86.0μmolおよびジクロロメタン196mLを加えた。混合物を水素置換し、初期水素圧を1.0MPaとした後、外温60°C付近で10時間撹拌した。水素を開放した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル364mLを加え、内温74°C付近まで加熱して溶解させた後、徐々に内温18°Cまで冷却した。析出固体をろ取し、酢酸エチル119mLで洗浄した。50°Cで2時間減圧乾燥し、白色綿状結晶の表題化合物を21.3g収率81得た。融点熱板法:134.4~135.0°C1HNMRCDCl3,400MHzδ:0.45-0.772H,m,0.69-0.772H,m,2.63-2.822H,m,3.19-3.291H,m,3.49-3.853H,m,3.91-4.151H,m,4.35-4.491H,m,5.102H,s,6.571H,d,J=15.9Hz,7.26-7.375H,m.化学純度:98.399.6de,保持時間:17.0分、カラム;ジーエルサイエンスInertsilODS-34.6φ×150mm、3μm、プレカラム;ジーエルサイエンスInertsilODS-34.0φ×10mm、移動相;A液メタノール、B液5mmol1-オクタンスルホン酸ナトリウム含有薄めたリン酸1→1000溶液、0~30分;A:B=42:58アイソクラティック、測定波長:215nm、カラム温度:40°C、流量:0.80mL/min.光学純度:100ee保持時間:16.4分、カラム;ダイセル化学工業ChiralpakAD-RH4.6φ×150mmダイセル化学工業ChiralpakAD-3R4.6φ×150mm、プレカラム;ジーエルサイエンスInertsilODS-34.0φ×10mm、移動相;A液アセトニトリル、B液薄めたリン酸1→1000溶液、0~30分;A:B=25:75アイソクラティック、測定波長:215nm、カラム温度:40°C、流量:1.0mL/min表11~12において、反応転換率は、以下の測定条件Gを用いてHPLC測定を行い、得られた、基質、syn体およびanti体の面積百分率を合計100として、以下のようにして計算した値である。反応転換率=syn体anti体/基質syn体anti体×100基質とは4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボン酸-1-ベンジル-3-エチルエステルを、目的物とはanti-3R,4S-4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボン酸-1-ベンジル-3-エチルエステルをそれぞれ指す。測定条件Gカラム;ジーエルサイエンスInertsilODS-34.6φ×150mm、プレカラム;ジーエルサイエンスInertsilODS-34.0φ×10mm、移動相;A液薄めたリン酸1→1000溶液、B液アセトニトリル、0~30分;A:B=50:50アイソクラティック、測定波長:210nm、カラム温度:30°C、流量:1.0mL/min.保持時間:目的物;4分付近、原料;7分付近表11~12においてdeは、測定条件Hを用いてHPLC測定を行い、得られた、基質、syn体およびanti体の面積百分率を合計100として、以下のようにして計算した値である。de=anti体-syn体/syn体anti体×100表11~12においてeeは、測定条件Hを用いてHPLC測定を行い、得られた3R,4S体、3S,4S体、3R,4R体および3S,4R体の面積百分率を合計100として、以下のようにして計算した値である。ee=[3R,4S体-3S,4R体]/[3R,4S体3S,4R体]×1003R,4S体とは3R,4S-4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボン酸-1-ベンジル-3-エチルエステル、3R,4R体とは3R,4R-4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボン酸-1-ベンジル-3-エチルエステル、3S,4S体とは3S,4S-4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボン酸-1-ベンジル-3-エチルエステル、3R,4S体とは3R,4S-4-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボン酸-1-ベンジル-3-エチルエステルをそれぞれ指す。測定条件Hカラム;ダイセル化学工業ChiralcelAD-RH4.6φ×150mm、プレカラム;ジーエルサイエンスInertsilODS-34.0φ×10mm、移動相;A液薄めたリン酸1→1000溶液、B液アセトニトリル、0~30分;A:B=80:20アイソクラティック、測定波長:210nm、カラム温度:50°C、流量:1.0mL/min.保持時間:目的物;23分付近、鏡像体;18分付近,ジアステレオマー;23分および28分付近.参考例3~7ジクロロベンゼンルテニウムIIダイマー172mg,0.34mmol、S---BINAP428mg,0.69mmolおよびジクロロメタン3.7mLを加え、外温60°C~65°Cで0.5時間撹拌し、その後室温付近の温度まで冷却した。混合物に、4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボン酸-1-ベンジル-3-エチルエステル5.0g,17.2mmolおよびジクロロメタン15mLをアルゴン雰囲気下で加え、水素加圧下、内温60°C~65°Cで8時間撹拌した。この反応液のHPLC測定を行った。その結果を表11に示す。参考例3~7は、国際公開第2007/102567号に記載の従来技術であり、4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボン酸-1-ベンジル-3-エチルエステルの不斉水素化反応である。水素圧を0.5~0.6MPaまで下げてしまうと、反応転換率が低下していることがわかる参考例3。一方、本件発明に関しては、実施例46~55および58~70に示したとおり、0.5~0.6MPaまたは、それより低圧でも、反応転換率が低下することなく、反応が進行している。高圧条件の反応は、工業的に不向きであり、爆発の危険性も高くなることから、本件発明は従来の技術よりも有用といえる。参考例8~10ジクロロベンゼンルテニウムIIダイマー、S---BINAPおよびジクロロメタン3.7mLを加え、外温60°C~65°Cで0.5時間撹拌し、その後室温付近の温度まで冷却した。混合物に、4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボン酸-1-ベンジル-3-エチルエステル5.0g,17.2mmolおよびジクロロメタン15mLをアルゴン雰囲気下で加え、2.0-2.5MPaの水素加圧下、内温60°C~65°Cで8時間撹拌した。この反応液のHPLC測定を行った。その結果を表12に示す。参考例8~参考例10は、国際公開第2007/102567号に記載の従来技術であり、4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジル3-エチルエステルの不斉水素化反応である。触媒量を1molまで下げてしまうと、反応転換率が低下していることがわかる参考例10。一方、本件発明に関しては、実施例46~55、61~66、68~70および74に示したとおり、触媒量が1mol以下または、それより少量でも、反応転換率が低下することなく、反応が進行している。光学活性触媒が高価であることから、少ない触媒量で反応が進行する本件発明は、工業的に優れているといえる。本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。本出願は、2010年10月25日出願の日本特許出願2010-238077に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。"