"式Iのエンテカビル又はその薬学的に許容可能な塩の調製方法において、式VIIIの化合物を二重エステル化と、Mn/2,4,6-コリジンHCl又はZn/2,4,6-コリジン/塩化トリメチルシリルの存在下で触媒として二塩化チタノセンを使用する触媒的ラジカル環化に供し、式Vの化合物を得、ここで、式VIIIの化合物を第一エステル化反応に供し、式VIIの化合物を生じせしめ、ついで、触媒的ラジカル環化に供して式VIaの化合物を得、ついで第二のエステル化反応によって式Vの化合物を得、あるいは、別に式VIIIの化合物を先ず触媒的ラジカル環化に供して式VIbの化合物を得、ついでエステル化反応に供して式Vの化合物を得ることを含み、ここで、R1及びR2はC1-C6-アルキルとフェニルとC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、及びニトロからなる群から選択される基によって置換されたフェニルとからなる群から独立して選択される基である、方法。エステル化反応はアセチル化反応である請求項1に記載の方法。式VIIIの化合物は、第一エステル化、触媒的ラジカル環化、及び第二エステル化を含む一連の反応によって式Vの化合物に転換される請求項1から2の何れかに記載の方法。塩化チタノセンの量が式VIIの化合物又は式VIIIの化合物について15-25w/wの間からなる請求項1から3の何れかに記載の方法。ラジカル環化の溶媒がテトラヒドロフラン又は2-メチルテトラヒドロフランである請求項1から4の何れかに記載の方法。式Xの化合物をエポキシ化反応と脱シリル化反応に供し、ここで、式Xの化合物は先ず脱シリル化反応に供せられて式IXaの化合物が生じせしめられ、ついで適切な溶媒の存在下でエポキシ化剤を使用するエポキシ化反応に供せられて式VIIIの化合物が生じせしめられ;あるいは、別に、式Xの化合物は先ず適切な溶媒の存在下でエポキシ化剤を使用するエポキシ化反応に供せられて式IXbの化合物が生じせしめられ、ついで脱シリル化反応に供せられて式VIIIの化合物が生じせしめられることを更に含む、請求項1から5の何れかに記載の方法。式XIの化合物が、イミダゾールと適切な溶媒の存在下で塩化tert-ブチルジメチルシリルと反応させられて式Xの化合物が得られる先の工程を更に含む請求項6に記載の方法。式XIIの化合物が、有機第三級アミンと適切な溶媒の存在下で-B-クロロジイソピノカンフェイルボラン-DIPClと、ついで式XIIIの化合物と反応させられ、ついでこのようにして得られた化合物を、還元剤を使用してシン立体選択的還元と、ついでホウ素部分を開劣させる処理に供して、式XIの化合物を生じせしめる先の工程を更に含む請求項7に記載の方法。式Vの化合物を脱シリル化反応に供して、適切な溶媒の存在下で脱シリル化剤でTBS基を除去して式IVの化合物を生じせしめ、ついで、式IVの化合物とっしきIIIの化合物との間で光延反応を実施して式IIの化合物を生じせしめ、続いて、式IIの化合物を加水分解飯能に供してエンテカビルを生じせしめ、所望ならば得られたエンテカビルを薬学的に許容可能な酸又は薬学的に許容可能な塩と反応させて薬学的に許容可能な塩を生じせしめることを更に含み、ここで、R1及びR2はC1-C6-アルキルとフェニルとC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、及びニトロからなる群から選択される基によって置換されたフェニルとからなる群から独立して選択される基である、請求項1から8の何れかに記載の方法。R1がC1-C6-アルキルとフェニルとC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、及びニトロからなる群から選択される基によって置換されたフェニルとからなる群から選択される基である式VIaの化合物。R1がC1-C6-アルキルとフェニルとC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、及びニトロからなる群から選択される基によって置換されたフェニルとからなる群から選択される基である式VIIの化合物。式VIIIの化合物。式IXaの化合物。式IXbの化合物。式Xの化合物。式XIの化合物。この出願中ここで使用される用語は、特段の記載がない限り、全て当該技術分野において知られているその通常の意味で理解されなければならない。本願において使用される所定の用語に対する他のより特定の定義は以下に記載の通りであり、別に明示的に記載されt定義がより広義の定義を与えていない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して一律に適用されるものである。本発明の化合物の式において、基の特定の構造を示す太線と点線の使用はIUPAC命名法に従っている。破線によって示される結合は、当該基が図示された分子の一般平面の下アルファ配置にあることを示しており、太線によって示される結合は、当該位置の基が図示された分子の一般平面の上ベータ配置にあることを示している。薬学的に許容可能な塩なる用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。エンテカビルは塩基性化合物であるので、塩は無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸から調製されうる。かかる酸は、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等を含む。ここで使用される場合、エンテカビルと言うと薬学的に許容可能な塩もまた含むものであることが理解される。本発明の文脈において、選択的反応なる用語は、他の物質又は同じ物質の異なった官能基と反応が生じうるが、興味ある物質又は興味ある官能基に対して所定の優先度を示す反応を意味する。本発明の文脈において、立体選択的なる用語は、立体異性体の集合から一つの立体異性体をより多く生じる所定の反応を意味する。上述のように、式VIIIの化合物の式Vの化合物への転換を包含する幾つかの工程を含むエンテカビルの調製方法が提供される。続いて、化合物Vはエンテカビルに転換されうる。また、式VIIIの化合物は、好ましくはTBS及びエステルでのオルソゴナル保護によって区別される、ヒドロキシル基を有するキラル炭素環コアの取得に寄与する一連の反応によって、市販の出発材料、化合物XII及び化合物XIIIから調製することができる。より好ましくは、エステルはアセチルAcエステルである。この一連の反応は、4種の可能な立体異性体のなかで遊離ジオールの所望の立体異性体の生成を可能にする高度に立体選択的なプロセスによる式XIの化合物の特定の立体異性体の調製を含む。プロパギル位のヒドロキシの選択的モノ保護monoprotectionが保護基TBSの特異的選択及び使用される反応条件によって達成される。それはまた任意の順序で実施されうる続く脱シリル化及びエポキシ化を含む。次のスキームIは市販の化合物から出発する、保護基がTBS及びアセチルである場合の全プロセスの特定の実施態様を例証している。以下、調製方法の各工程毎の説明を詳細に記載する。式XIの化合物は次のsyn異性体である:3S,5R-7-トリメチルシリルヘプタ-1-エン-6-イン-3,5-ジオール。これは、本発明のエンテカビルの調製方法において有用な新規中間体である。式XIの化合物の調製方法は新規であり、また本発明の一部をなす。該方法は高度に立体選択的である。これは、双方とも市販されている式XIIの化合物及びアクロレインXIIIから調製することができる。よって、式XIIの4-トリメチルシリル-3-ブチン-2-オンを最初に適切な溶媒中で-DIPCl及び第三級アミンと、ついで式XIIIのアクロレインと反応させ、ついでこのようにして得られた化合物を、水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を使用してsyn立体選択的還元に供せしめることができる。ついで、このようにして得られたホウ素化合物中間体を過酸化水素、メタノールアミン、エタノールアミン、又はトリエタノールアミンで処理してホウ素部分を開裂させ、式XIの化合物を得る。好ましくは、この一連の工程はワンポットで実施され、よって該プロセスはより効率的で不安定な中間体の分離を回避する。好ましくは、第三級アミンは、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、及びN,N,N’,N’-テトラメチルエタン1,2-ジアミンからなる群から選択される。より好ましくは、第三級アミンはトリエチルアミンである。好ましくは、化合物XIIと化合物XIIIの間の反応に使用される適切な溶媒は、C3-C6-エーテル、例えばテトラヒドロフラン、C1-C6塩素含有溶媒、例えばクロロホルム又はジクロロメタン、及びそのC5-C7アルカン、例えばペンタン、ヘキサン又はシクロヘキサンとの混合物から選択される。より好ましくは、エーテルはテトラヒドロフランである。反応は一般に低温、一般には-78°Cで実施される。ひとたび反応が完了したと考えられたら、例えば塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチされうる。好ましくは、ホウ素化合物中間体の最終処理はH2O2で実施される。好ましくは、溶媒は、C3-C6-エーテルと水の混合物、C1-C4-アルコール、及びC5-C7アルカン、例えばペンタン、ヘキサン又はシクロヘキサンとのその混合物から選択される。式XIの化合物は固体であり、これは、特に光学純度の改善が所望される場合には、その操作及び精製を実施しやすいので有利である。式XIの化合物は、イミダゾール及び適切な溶媒の存在下でそれをTBSClと反応させて式Xの化合物を得ることにより、プロパルギル位に高度の選択性をもってモノ保護できる。式XIの化合物の選択的モノ保護を実施するための特定の保護基TBSの選択は、プロセスのこの工程の重要な特徴である。tert-ブチルジフェニルシリルTBDPS又はベンゾイルBzのような他の保護基は低選択性であり、モノ保護/ジ保護の混合物を生じ、低収率となる。トリイソプロピルシリルTIPSはかなり良好な選択性を与えるが、この保護基を有する化合物では次のラジカル環化が起こらない。塩基としてのイミダゾールの存在がまた反応の選択性に寄与する。ピリジンのような他の弱塩基又はジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミンのような強塩基は、実施例に例証されているように、低選択性モノ対ジ保護とまたモノ保護化合物の混合物を生じる。モノ保護反応は、C3-C6-エーテル及びC1-C7-塩素含有溶媒からなる群から選択される適切な溶媒の存在下で実施される。好ましくは、溶媒はテトラヒドロフラン及びジクロロメタンから選択される。好ましい実施態様では、続く一連の反応は、式VIIの化合物を得るための脱シリル化、エポキシ化、及びエステルとしての第二級ヒドロキシルの保護を含む。好ましくは、ヒドロキシル保護基はアセチルである。この一連の工程は、異なった保護基TBSエーテル及びエステルでオルソゴナルに保護された二つのヒドロキシ基を有するオキシランペンチニルを生じる。本方法は実施が容易で、精製が容易である化合物を生じる。よって、この一連の反応工程を使用して良好な収率と純度が得られる。式Xの化合物の脱シリル化反応は、C1-C4-アルコール、アセトニトリル及びそれらの何れかと水との混合物から選択される溶媒の存在下で、無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、又はジアザ1,3ビシクロ[5.4.0]ウンデカンDBUを使用して実施することができる。好ましくは、アルカリ金属炭酸塩は炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである。より好ましくは、アルカリ金属炭酸塩は炭酸カリウムである。また好ましくは、アルコールはメタノールである。式IXaの化合物のエポキシ化反応は適切な溶媒中でエポキシ化剤を用いて実施することができる。好ましくは、エポキシ化剤はm-クロロ過安息香酸m-CPBA、t-ブチルヒドロペルオキシド及びクメニルヒドロペルオキシドからなる群から選択される。より好ましくは、エポキシ化剤はm-CPBAである。エポキシ化は触媒の存在下で実施されうる。触媒は、バナジウム、チタン又はモリブデンの金属化合物でありうる。好ましくは触媒はバナジルアセチルアセトネートである。適切な溶媒の例はC1-C6-塩素含有溶媒、例えばジクロロメタンである。一般には、この反応は室温で実施される。式Xの化合物の式VIIIの化合物への転換はまた上述のものと同じ条件で化合物Xを先ずエポキシ化反応に供し、ついで脱シリル化反応に供することで実施されうる。式VIIの化合物を生じるために過去に得られた式VIIIの化合物のヒドロキシル基のエステル化は、適切な溶媒と塩基の存在下でC4-C10-無水物又はC2-C6-アシルハロゲン化物を使用して実施することができる。適切な溶媒の例は、C1-C6-塩素含有溶媒、例えばジクロロメタン、C2-C6-エーテル、C6-C8-芳香族炭化水素、例えばトルエン、ピリジン、又はN,N-ジメチルホルムアミドを含む。好ましくは、塩基は第三級アミンである。より好ましくは、第三級アミンはトリエチルアミン、トリブチルアミン又はトリプロピルアミンである。更により好ましくは、塩基はトリエチルアミン又は系トリエチルアミン/4-ジメチルアミノピリジンであり、4-ジメチルアミノピリジンは触媒量である。ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、コリジン又はイミダゾールのような他の有機アミンをまた使用することもできる。好ましい実施態様では、エステル化はアセチル化である。アセチル化剤の例は無水酢酸又は塩化アセチルである。好ましくは、アセチル化剤は無水酢酸である。該方法の好ましい実施態様では、式VIIの化合物は触媒的ラジカル環化反応に供せられる。上述のように、式VIIのオルソゴナル保護化合物から適切で高度に立体選択的な触媒的ラジカル環化反応を実施できることがまた本方法の重要な特徴である。完全な選択性が達成され、高度の立体選択性を伴った式VIaの新規5員ペンタン化合物の調製が可能になる。発明者は、プロパルギル位のヒドロキシル基がTBSとして保護されなければならないことを見いだした。例えばTIPS保護基のような他の保護基では作用しないか、又は例えばベンゾイル保護基ではジアステレオ選択性なしに作用する。他のヒドロキシル基はエステルとして、好ましくはアセチルエステルとして保護される。保護基のこの特定の組合せはかなり良好な収率と立体選択性を伴って環化を実施することを可能にする。本発明のラジカル環化は、高希釈反応条件が回避されるので有利である触媒量の触媒で作用し、使用される触媒の量はかなり低減され、反応時間もまた低減され、精製が容易で、調製方法がより簡単で経済的である。その上、二次反応である還元的脱離が最小になる。触媒的ラジカル環化なる用語は、化学量論量よりも少ない触媒量で作用するラジカル環化であると理解される。一般に、Cp2TiCl2の量は式VIIの化合物に関して又は式VIIIの化合物に関して、10-30w/wからなる。好ましくは、触媒の量は20w/wである。好ましい実施態様では、Zn、2,4,6-コリジン及びTMSClの混合物が触媒の回収に使用される。好ましくは、式VIIの出発化合物に関してZnのモル比は出発化合物の3当量である。2,4,6-コリジンの当量は一般に出発化合物の当量当たり5-8当量からなり、TMSClの当量は一般に出発化合物の当量当たり2.5から4当量からなる。好ましくは、2,4,6-コリジンの当量は出発化合物の当量当たり5-6当量からなる。また好ましくは、TMSClの当量は出発化合物の当量当たり2.5-3当量からなる。特定の実施態様では、Mnと2,4,6-コリジン塩酸塩の混合物が式VIIの化合物の環化の実施に使用される。好ましくは、式VIIの出発化合物に関してMnのモル比は出発化合物の当量当たり3当量であり、2,4,6-コリジンHClの当量は一般に出発化合物の当量当たり2.5-4当量からなる。一般に、使用される溶媒は、C3-C6-エーテル、例えばテトラヒドロフラン又は2-メチルテトラヒドロフランである。本方法の他の実施態様では、式VIIIの化合物は、上述の条件での環化反応に直接供せられ、式VIbの化合物を生じる。ラジカル環化後に得られた化合物VIa又は化合物VIbは、遊離のOH基をエステル基として保護するために上述のものと同じ条件でのエステル化反応に供せられる。このようにして得られた化合物Vは二つの異なった保護基で保護された二つの第二級ヒドロキシル基を有している。よって、TBS保護基を有するヒドロキシル基の選択的脱シリル化が良好な収率と選択性で達成されうる。好ましくは、エステル化はアセチル化反応である。アセチル基としてのヒドロキシル基のアセチル化は、適切な溶媒と有機塩基の存在下でアセチル化剤を使用して実施することができる。好ましい塩基、溶媒、及びアセチル化剤は式VIIIの化合物のエステル化に対して上に記載したものである。好ましい実施態様では、触媒的ラジカル環化と続くアセチル化はワンポットで実施され、式VIa又はVIbの化合物の分離はなされない。式Vの化合物はエンテカビルの調製におけるキーとなる中間体である。エンテカビルは、国際公開第2004052310号の実施例14に記載されているように、この化合物から調製することができる。本方法の特定の実施態様では、エンテカビルは、適切な溶媒中で、例えばフッ化水素酸又はフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムを使用してTBS基を除去するために式Vの化合物を脱シリル化反応に先ず供して、式IVの化合物を得、ついで、式IVの化合物と式IIIの化合物の間で光延反応を実施して式IIの化合物を得、続いて式IIの化合物を加水分解反応に供してエンテカビルを得、所望ならば得られたエンテカビルを薬学的に許容可能な酸と反応させて薬学的に許容可能な塩を得ることを含む方法により、式Vの化合物から調製される。式IV及び式IIにおいて、R1とR2は、C1-C6-アルキル、フェニル、及びC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、及びニトロからなる群から選択される基によって置換されたフェニルからなる群から独立して選択される基である。TBS基を除去するための選択的脱シリル化はフッ化水素酸、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムTBAF、±β-カンファースルホン酸、又はp-トルエンスルホン酸TsOHで実施することができる。一般に、使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ピリジン、及びその混合物から選択される。一般に、反応は室温で実施される。光延カップリングを実施するには式IIIの化合物の使用が他のハロピリミジン類よりも好ましい。該反応は良好な収率と純度で進行する。加えて、クロロピリミジンは工業的規模で好ましい。光延反応はホスフィン及びアゾジカルボキシレート化合物の存在下で実施される。ホスフィンは、トリフェニルホスフィン又はC1-C4-トリアルキルホスフィン、例えばトリブチルホスフィンでありうる。アゾジカルボキシレートはジエチルアゾジカルボキシレートDEAD又はジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIADでありうる。一般に、使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はその混合物である。他の溶媒、例えばC6-C8芳香族炭化水素、例えばトルエン又はC1-C4-アルキル-C2-C6-アルカノエート、例えば酢酸エチルもまた使用することができる。一般に、室温22°Cと-40°Cの間からなる温度、好ましくは、-10°Cと-40°Cの間からなる温度で実施される。最後に、得られた化合物の加水分解は、例えば国際公開第2004/52310号に記載されているもののような既知の方法によって実施されうる。よって、加水分解は適切な溶媒中で無機塩基を使用して実施することができる。適切な無機塩基の例は金属アルカリ水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又はカリウムである。本方法を実施するために最も適切な条件は、当業者によって考慮されるパラメータ、例えば反応中又は生成物の分離において使用される濃度、温度、溶媒等々に応じて変動する。これらはこの明細書に記載した実施例の教示を参酌することで上記当業者により容易に決定されうる。エンテカビルは薬学的に許容可能な塩として分離することができる。エンテカビルの幾つかの塩は当該技術分野において知られている。ある塩は対応の酸での処理によってエンテカビル塩基から得ることができる。それはまた対応の塩基での処理によって得ることができる。あるいは、本発明の方法に従って得ることができるエンテカビルの塩は他の塩に転換される。その塩を含むエンテカビルは水和形態を含む溶媒和形態、並びに非溶媒和形態で存在しうる。よって、それらはその構造中に化学量論量の、溶媒和物の場合は溶媒を、又は水和物の場合には水を含みうる。本発明の方法は全てのそのような溶媒和並びに非溶媒和形態の調製を包含することが理解されなければならない。溶媒和物及び水和物の取得は使用される溶媒と当業者によって決定されうる結晶化条件に依存する。上述のように、この調製方法の幾つかの中間体化合物は新規であり本発明の一部をなす。よって、式XI、X、IXa、IXb、VIII、VII、及びVIaの化合物がまた本発明の一部である。好ましい実施態様では、式VIIの化合物は、R1がメチルであるものである。他の好ましい実施態様では、式VIaの化合物は、R1がメチルであるものである。明細書及び特許請求の範囲にわたって、含むなる語とその語の変形語は、他の技術的特徴、付加物、成分、又は工程を排除することを意図するものではない。本発明の更なる目的、効果及び特徴は明細書の精査時に当業者に明らかになるか、あるいは本発明の実施により知得されうる。次の実施例は例示のために提供するものであり、本発明を限定することを意図するものではない。更に、本発明はここに記載の特定かつ好ましい実施態様のあらゆる可能な組合せを包含する。実施例1:3S,5R-7-トリメチルシリルヘプタ-1-エン-6-イン-3,5-ジオールXIの調製0°C、N2雰囲気下、無水テトラヒドロフランTHF40mL中の-DIPCl90-10525g,77.94mmolの溶液に、攪拌下でトリエチルアミンNEt385.02mmol,11.6mLを加えた。ついで、4-トリメチルシリル-3-ブチン-2-オン9870.85mmol,9.78gを滴下して加え、反応混合物を-5°Cから0°Cで2時間攪拌した。ついで、溶液を-78°Cまで冷却した。無水THF20mL中のアクロレイン純度90102.6mmol,7.62mLの溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を-78°Cで1時間攪拌した。ヘキサン106.28mmol,53mL中の水素化ホウ素リチウムLiBH42Mの溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を-78°Cで1時間更に攪拌し、ついで0.5時間の間、NH4Cl40mLの飽和溶液で注意深くクエンチさせた。温度は-78°Cから室温に上昇した。混合物をH2O40mLとtert-ブチルメチルエーテルTBME90mLで分配した。水層をTBME25mLで抽出した。有機相を組み合わせ、乾燥させMgSO4、揮発物質を真空で除去した。残留物は淡黄色の油62gであった。残留物に、THF:H2O3:180mLをN2雰囲気下、室温で加えた。ついで、固形AcONa53.64mmol,4.40gを一回で添加し、混合物を0°Cに冷却した。ついで、H2O23030mL,5当量を10分の間滴下して加え、混合物を0°Cで10分、室温で30分、更に攪拌した。ついで、混合物を0°Cまで冷却し、Na2S2O330mLの飽和溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を0°Cで10分、室温で15分、更に攪拌した。ついで、H2O20mLとTBME35mLの混合物を加えた。有機層を注ぎ込んだ。水層をTBME10mLで抽出した。有機相を組み合わせ、乾燥させMgSO4、揮発物質を真空で除去した。ついで、得られた油性物質49.2gをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー90:10から60:40のヘキサン-酢酸エチルで分離して、9.13gのジオール類混合物をエナンチオマー比e.r80:20、Sin/Anti比90:10収率66で得た。ヘキサン中での再結晶化により表題化合物を白色結晶性固形物5.2g,全収率57,e.e.96として得た。Mp°C:80-82。Rfヘキサン:AcOEt80:20=0.3。[α]D=2.3c1.0,CHCl3。IRフィルムcm-1:3349,2956,2176。EMESI高解像度:m/z221.0969[MNa]。実施例2:3S,5R-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-7-トリメチルシリルヘプタ-1-エン-6-イン-3-オールXの調製N2雰囲気下0°Cで無水THF60mL中のジオールXI5.0g,25.2mmol及びイミダゾール2.1g,30.3mmolの溶液に無水THF20mL中のTBSCl4.23g,27.7mmolの溶液を滴下して加え、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を5時間攪拌した。ついで、NH4Cl25mLの22溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を10分攪拌した。混合物を分配し、有機相を乾燥させMgSO4、揮発物質を真空で除去した。ついで、得られた油性物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー90:10から80:20のヘキサン-酢酸エチルで分離して、4.84g61の表題化合物を得た。淡黄色の油。Rfヘキサン:AcOEt80:20=0.55。[α]D=39.9c1.0,CHCl3。IRフィルムcm-1:3424,3081,2958,2172。実施例3:3S,5R-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシヘプタ-1-エン-6-イン-3-オールIXaの調製N2雰囲気下、室温でK2CO30.101g,0.73mmolを一回で無水メタノールMeOH4.5mL中のX0.455g,1.46mmolの攪拌溶液に加えた。反応混合物を1時間攪拌した。反応の完了後、揮発物質を除去し、CH2Cl210mLを残留物に加えた。混合物を濾過し、乾燥させMgSO4、揮発物質を除去して、0.366g収率:100の表題化合物を得た。淡黄色の油。Rfヘキサン:AcOEt80:20=0.43。[α]D=32.7c1.0,CHCl3。IRフィルムcm-1:3417,3079,2956,2109。実施例4:1S,3R-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-オキシラン2-イルペンタ-4-イン-1-オールVIIIの調製N2雰囲気下、室温で無水CH2Cl230mL中のmCPBA7713.64g,60.83mmolの懸濁液を無水CH2Cl220mL中のIX5.85g,24.33mmolの攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で数時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、飽和Na2S2O3溶液35mL、飽和NaHCO32×15mLで洗浄した。組み合わせた有機相を乾燥させMgSO4、揮発物質を除去して、表題化合物5.53g,収率:89を黄色油として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ4.56tt,J=6.65,6.65,2.21,2.21Hz,1H,3.86td,J=8.17,3.98,3.98Hz,1H,3.72-3.65m,1H,2.95ddd,J=8.03,4.10,1.96Hz,1H,2.71td,J=5.09,3.45,3.45Hz,1H,2.69-2.63m,1H,2.38dd,J=7.67,2.10Hz,1H,1.98-1.81m,1H,0.81s,1H,0.08s,1H,0.08s,1H,0.06s,1H,0.05s,1H。13CNMR101MHz,CDCl3δ84.3,73.4,73.4,69.5,68.0,61.5,61.1,55.0,54.1,44.7,44.2,42.2,41.7,25.6,18.0,-4.4,-5.1。実施例5:1S,3R-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-オキシラン-2-イルペンタ-4-イニルアセテートVIIの調製N2雰囲気下、0°Cで無水CH2Cl250mL中のVIII5.5g,21.45mmol及び触媒量のDMAPの溶液にNEt33.8mL,27.89mmol滴下して加えた。ついで、0-5°CでAc2O2.4mL,25.74mmolをそれに滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、1時間攪拌した。ついで、飽和NH4Cl溶液35mLをゆっくりと添加し、反応混合物を10分攪拌した。混合物を分配し、水性相をCH2Cl220mLで抽出した。有機相を組み合わせ飽和NaHCO3溶液30mLで洗浄した。塩基性水性相をCH2Cl220mLで抽出した。有機相を組み合わせ、乾燥させMgSO4。揮発物質を真空で除去し、表題化合物を淡黄色の油6.39g,収率:99として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ5.07-4.99m,1H,4.54-4.48m,1H,3.16ddd,J=5.71,4.12,2.63Hz,1H,3.05ddd,J=4.87,3.88,2.70Hz,1H,2.82dd,J=4.81,4.18Hz,1H,2.77-2.70m,1H,2.67dd,J=4.84,2.63Hz,1H,2.44d,J=2.14Hz,1H,2.43d,J=2.14Hz,1H,2.08s,1H,2.06s,1H,2.16-1.97m,1H,0.90s,1H,0.15s,1H,0.14s,1H,0.12s,1H,0.12s,1H。13CNMR101MHz,CDCl3δ169.9,84.0,83.9,73.3,73.2,70.9,69.8,59.6,52.9,52.1,45.1,39.8,39.6,25.6,20.9,20.9,18.0,-4.5,-5.1。実施例6:1S,2R,4R-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-ヒドロキシメチル-3-メチレンシクロペンチルアセテートVIaの調製厳密に脱酸素化された無水THF15mLをN2雰囲気下でCp2TiCl20.166g,0.67mmolと活性化Zn粉末0.65g,10.05mmolの混合物に加え、その懸濁液をそれがライムグリーンに変わるまで室温で攪拌した。ついで、厳密に脱酸素化された無水THF18.5mL中のエポキシドVII1.0g,3.35mmolと無水2,4,6-コリジン2.6mL,20.01mmolの溶液を添加した。ついで、TMSCl1.3mL,10.05mmolをゆっくりと添加した。反応混合物を4時間攪拌し、セライト登録商標で濾過した。珪藻土をTBME20mLで洗浄した。有機相を組み合わせ、2MHCl2×10mL、H2O10mL飽和NaHCO3溶液5mLで洗浄し、乾燥させたMgSO4。揮発物質を除去し、得られた油性物質0.98gをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー90:10から60:40のヘキサン-酢酸エチルで分離して、0.40g41収率の表題化合物を得た。淡黄色の油。[α]D=-43.5c1.0,CHCl3。IRフィルムcm-1:3447,3085,2955,1734。シス:トランス比5:95。還元的脱離の副生成物は5w/w未満の量である。同様の結果が、溶媒として2Me-THFを使用して実施例6を再現することにより得られた。実施例7:1S,2R,4R-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-ヒドロキシメチル-3-メチレンシクロペンチルアセテートVIaの調製厳密に脱酸素化された無水THF33.5mLをエポキシドVII1g,3.35mmolと無水2,4,6-コリジンHCl1.58mL,10.05mmolの混合物に加えた。ついで、Cp2TiCl20.166g,0.67mmolとMn粉末0.368g,6.7mmolをN2雰囲気下で加え、懸濁液を室温で4時間攪拌し、セライト登録商標で濾過した。珪藻土をTBME20mLで洗浄した。有機相を組み合わせ、2MHCl2×10mL、H2O10mL飽和NaHCO3溶液10mLで洗浄し、乾燥させたMgSO4。ついで、得られた油性物質1.15gをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー90:10から60:40のヘキサン-酢酸エチルで分離して、0.42g42収率の表題化合物を得た。シス:トランス比5:95。還元的脱離の副生成物は5w/w未満の量である。実施例8:1R,3R,5S-5-アセトキシ-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-メチレンシクロペンチルメチルアセテートVの調製厳密に脱酸素化された無水THF43mLをN2雰囲気下でCp2TiCl20.69g,2.76mmolと活性化Zn粉末2.7g,41.1mmolの混合物に加え、その懸濁液をそれがライムグリーンに変わるまで室温で攪拌した。ついで、厳密に脱酸素化された無水THF95mL中のエポキシドVII4.12g,13.8mmolと無水2,4,6-コリジン14.6mL,110.4mmolの溶液を加えた。ついで、TMSCl7mL,55.2mmolをゆっくりと添加した。反応混合物を4時間濾過し、セライト登録商標で濾過した。珪藻土をTBME75mLで洗浄した。有機相を組み合わせ、2MHCl3×30mL、H2O30mL飽和NaHCO3溶液30mLで洗浄し、乾燥させたMgSO4。揮発物質を除去し残留物をヘキサン10mL、MeOH60mL及びH2O30mL中に注いだ。得られた有機層を分離し、MeOH:H2O系で十分に抽出した。水性相を組み合わせ、揮発物質を除去した。得られた水性相をTBME2×30mLで抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させMgSO4、揮発物質を除去した。ついで、得られた油性物質3.72gをN2雰囲気下、室温でCH2Cl220mLに溶解させた。触媒量のDMAPを溶液に加え、0°Cまで冷却した。ついで、NEt31.58mLとAc2O1mLをゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで温め、1時間攪拌した。ついで、飽和NH4Cl溶液20mLをゆっくりと添加し、反応混合物を10分攪拌した。混合物を分配し、水性相をCH2Cl220mLで抽出した。有機相を組み合わせ、飽和NaHCO3溶液30mLで洗浄した。塩基性水性相をCH2Cl220mLで抽出した。有機相を組み合わせ、乾燥させMgSO4、揮発物質を真空で除去した。ついで、得られた油性物質3.89gをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー90:10から80:20のヘキサン-酢酸エチルで分離して1.83g44収率,2工程の表題化合物を得た。淡黄色の油。[α]D=-23.3c1.0,CHCl3。IRフィルムcm-1:3095,2956,1744。実施例9:1R,3R,5S-5-アセトキシ-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-メチレンシクロペンチルメチルアセテートVの調製0°C、N2雰囲気下で無水CH2Cl215mL中のVIa2.26g,7.53mmolと触媒量のDMAPの溶液にNEt31.44mL,10.54mmolを滴下して加えた。ついで、Ac2O0.92mL,9.79mmolを0-5°Cで滴下してそれに加えた。反応混合物を室温まで温め、1時間攪拌した。ついで、飽和NH4Cl溶液15mLをゆっくりと添加し、反応混合物を10分攪拌した。混合物を分配し、水性相をCH2Cl220mLで抽出した。有機相を組み合わせ、飽和NaHCO3溶液15mLで洗浄した。塩基性水性相をCH2Cl210mLで抽出した。有機相を組み合わせ、乾燥させMgSO4、揮発物質を真空で除去し、表題化合物を淡黄色の油2.43g,94として得た。実施例10:1S,2R,4R-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-ヒドロキシメチル-3-メチレンシクロペンタノールVIbの調製N2雰囲気下、室温で厳密に脱酸素化された無水THF11mLをエポキシドVIII0.5g,1.95mmolと活性化Zn粉末0.38g,5.85mmolの混合物に加えた。ついで、無水2,4,6-コリジン2.07mL,15.6mmolを滴下して加えた。ついで、TMSCl0.99mL,7.8mmolをゆっくりと添加した。反応混合物を30分攪拌した。最後に、厳密に脱酸素化された無水THF7mL中のCp2TiCl297mg,0.39mmolの溶液を滴下して加え、反応混合物を1時間攪拌した。水5mLを添加し、混合物を10分攪拌し、セライト登録商標を濾過した。珪藻土をTBME10mLで洗浄した。有機相を組み合わせ、pH=2まで2MのHClで酸性化した。混合物を15分攪拌し、相を分離させた。有機相をH2O2×5mLで洗浄し、乾燥させたNa2SO4。揮発物質を除去し、得られた油性物質は0.49gであった。RMN-1Hによる推定収率は39であった。シス:トランス比5:95。還元的脱離の副生成物は5w/w未満の量である。実施例11:1R,3R,5S-5-アセトキシ-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-メチレンシクロペンチルメチルアセテートVの調製N2雰囲気下、0°Cで無水CH2Cl25mL中の1S,2R,4R-4-tert-ブチルジメチルシリルoxy-2-ヒドロキシメチル-3-メチレンシクロペンタノールVIb0.200g,0.78mmolと触媒量の溶液にNEt30.27mL,1.95mmolを滴下して加えた。ついで、Ac2O0.18mL,1.88mmolを0-5°Cで滴下してそれに加えた。反応混合物を室温まで温め、1時間攪拌した。ついで、飽和NH4Cl溶液5mLをゆっくりと添加し、反応混合物を10分攪拌した。混合物を分配し、水性相をCH2Cl210mLで抽出した。有機相を組み合わせ、飽和NaHCO3溶液5mLで洗浄した。塩基性水性相をCH2Cl210mLで抽出した。有機相を組み合わせ、乾燥させMgSO4、揮発物質を真空で除去し、化合物Vを淡黄色の油0.246g,92として得た。実施例12:1R,3R,5S-5-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-メチレンシクロ-ペンチルメチルアセテートIVの調製N2雰囲気下、0°Cで無水THF9mL中のV2.43g,7.09mmolの溶液に、ピリジン3mL,28.27mmol中のHFの70溶液を滴下して加え、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を2時間攪拌した。ついで、H2O3mLをゆっくりと添加し、反応混合物を10分攪拌した。得られた溶液をAcOEt3×20mLで抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させMgSO4、揮発物質を真空で除去した。ついで、得られた油性物質1.66gをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー60:40から40:60のヘキサン-酢酸エチルで分離して、1.37g85収率の表題化合物を得た。実施例13:1R,3S,5S-5-アセトキシ-3-2-アミノ-6-クロロ-9H-プリン-9-イル-2-メチレンシクロペンチルメチルアセテートIIの調製N2雰囲気下、0°Cで無水THF268mL中のIV1.36g,5.958mmolとトリフェニルホスフィン3.12g,11.92mmolの溶液に、無水DMF30mL中の2-アミノ-6-クロログアニンIII2.02g,11.92mmolの懸濁液を加えた。混合物を-40°Cに冷却し、DIAD2.34mL,11.92mmolを滴下して加えた。反応混合物を1時間攪拌し、ついで反応混合物を温め、TBME40mLに注ぎ、0.1MのNaOH40mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、揮発物質を真空で除去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー40:60から30:70のヘキサン-酢酸エチルによる精製により、1.15g51収率の表題化合物を得た。実施例14:エンテカビルの調製室温でII0.4g,1.05mmolにNaOH10mLの2.5M溶液を加えた。反応混合物を2時間で80°Cまで加熱した。反応混合物を0°Cに冷却し、HClでpH=7に中和させた。脱色炭0.5gを添加し、混合物を90°Cで1時間加熱した。熱い混合物をセライト登録商標で濾過した。濾液を攪拌下で冷却して結晶化させた。推定収率はおよそ60であった。比較例15:3S,5R-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-7-トリメチルシリルヘプタ-1-エン-6-イン-3-オールのモノ保護反応に使用される塩基の効果の比較0°C、N2雰囲気下で溶媒0.5M中の先のスキームの出発材料0.200g,1mmol、塩基及び触媒量のDMAPの攪拌溶液にTBSClの0.6M溶液を滴下して加えた。反応混合物を15°Cでthの間、攪拌した。ついで、NH4Cl2mLの22溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を10分攪拌した。混合物を分配し、有機相を乾燥させMgSO4、揮発物質を真空で除去した。得られた油性物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー90:10から80:20のヘキサン-酢酸エチルによって精製した。以下の表1は、式XIの化合物のプロパルギル位におけるモノ保護反応の選択性における塩基の効果を示す幾つかの実施例の条件と結果を示す。比較例16:ラジカル環化に使用される保護基の効果の比較一般プロセス:Cp2TiClの一般化:N2下、脱酸素化された新たに蒸留された20mL中の二塩化チタノセン0.400g,1.61mmolの溶液に活性化亜鉛ダスト0.320g,4.84mmolを加えた。得られた暗赤色の溶液を1時間攪拌したところ、その間に不均一系液が深いライムグリーンに変わった。攪拌を停止し、残留亜鉛を沈殿させた。Cp2TiClの得られたグリーン液は0.08Mであった。反応:N2雰囲気下、室温で、脱酸素化された新たに蒸留されたTHF23mLに溶解した対応の出発エポキシドRaとRbが表2の通りである反応スキームを参照の攪拌溶液に3時間かけてシリンジポンプを介してCp2TiCl17mL,1.36mmol上記参照の0.08M溶液を滴下して加えた。反応混合物を8時間攪拌した。処理A:10の水性H2SO410mLを加え、5分間攪拌した。ついで、その溶液をEtOAcで十分に抽出した。明るいオレンジ色の水性部分をEtOAcで更に抽出した。組み合わせた有機相を飽和水性NaHCO330mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー5EtOAc/ヘキサンによって精製した。処理B:NH4Cl10mLの飽和溶液を加え、得られた混合物を2時間攪拌した。ついで、その溶液をEtOAcで十分に抽出した。明るいオレンジ色の水性部分をEtOAcで更に抽出した。組み合わせた有機相を飽和水性NaHCO315-20mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた結果を表2にまとめる。化学量論量の触媒で実施されたプロセスに対して保護基間の比較をする。該結果は、プロパルギル位にTBS基があるという条件下で環化を、区別されるヒドロキシル基で実施することができることを示している。加えて、化学量論量の触媒を用いて実施された比較例16cで得られた収率は触媒量の触媒で実施された実施例6で得られた収率と同じオーダーである。しかし、実施例16a-16dでは、還元的脱離の生成物が10から20の量で得られることが見出された。これらは、保護基としてTBSエーテルとエステルを用いる触媒的ラジカル環化は、化学量論的ラジカル環化と同様の収率で進行し、工業化できるという利点を有していることを示している。本願で引用した文献-欧州特許出願公開第481754-A号-中国特許出願公開第1566118-A号-LiWeiGuo等AnewrouteforsynthesisofEntecavirChineseChemicalLetters2006vol17pp907910-中国特許出願公開第1861602-A号-国際公開第2004/52310-A号-国際公開第2010/74534-A号-FEZiegler等RadicalcyclizationstudiesdirectedtowardthesynthesisofBMS200475‘entecavirthecarbocycliccoreTetrahedron2003vol59pp90139018-JAFunel等EnyneversusdieneRCMinthesynthesisofcyclopentenederivativestowardtheAringofFR181877JOrgChem2004vol69pp45554558-PeterMohrStereoselectivesynthesisofsyn13diolsTetrahedronletters1991vol32pp22192229。"