"電位依存性カルシウムチャネル遺伝子の遺伝子多型、または該遺伝子多型により構成されるハプロタイプと、個体の薬物感受性とを関連づけることを特徴とする、薬物感受性の評価方法。前記遺伝子多型または前記ハプロタイプの解析結果に基づいて、個体の薬物感受性の高低の傾向を評価することを特徴とする、請求項1に記載の方法。以下の工程:1健常者における連鎖不平衡解析およびハプロタイプ解析を行い、連鎖不平衡ブロック内の遺伝子多型を選択する工程、2被験者における該遺伝子多型の遺伝子型と薬物感受性との間の関連を解析する工程、および3被験者において薬物感受性と有意に関連した遺伝子多型を薬物感受性の評価に用いる工程を含む、請求項1または2に記載の方法。電位依存性カルシウムチャネル遺伝子の遺伝子多型、または該遺伝子多型により構成されるハプロタイプと、個体の疾患脆弱性とを関連づけることを特徴とする、疾患脆弱性の評価方法。前記遺伝子多型または前記ハプロタイプの解析結果に基づいて、個体の疾患脆弱性の高低の傾向を評価することを特徴とする、請求項4に記載の方法。以下の工程:1健常者における連鎖不平衡解析およびハプロタイプ解析を行い、連鎖不平衡ブロック内の遺伝子多型を選択する工程、2被験者における該遺伝子多型の遺伝子型と疼痛感受性との間の関連を解析する工程、および3被験者において疼痛感受性と有意に関連した遺伝子多型を疾患脆弱性の評価に用いる工程を含む、請求項4または5に記載の方法。疾患脆弱性が、薬物感受性、疼痛感受性または薬物依存への脆弱性である、請求項4~6のいずれか1項に記載の方法。遺伝子多型が、一塩基多型、挿入型多型、欠失型多型および塩基繰り返し多型からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。遺伝子多型が、CACNA1A遺伝子のrs2292035、rs2292036、rs2292037、rs1502017、rs1862260、rs4926293、rs1120559、rs1422258、rs5021328、rs5021327、rs1345649及びrs10419215、並びにCACNA1B遺伝子のrs7025557、rs6559243、rs12350732、rs10867084、rs4072563、rs7858255、rs4076712、rs2290582、rs12000233、rs2168525、rs3812541、rs1531166、rs7357733及びrs11137372、並びにCACNA1E遺伝子のrs12405860、rs558994、rs17494681、rs681271、rs4126690、rs517209、rs589082、rs10910948、rs625226、rs4146634、rs2225875、rs6681017、rs1933049、rs12024842、rs4652663、rs11580052、rs7524309、rs10797724、rs10797729、rs10797730、rs1999838、rs7511748、rs12135959、rs3856090、rs10494540、rs12138634、rs3856094、rs12139677、rs2280866、rs3767004、rs704332、rs704331、rs4652678、rs704329、rs4652679、rs697260、rs199923、rs199930、rs228086、rs473200、rs601059、rs704326、rs3845446、rs3753752、rs2280869、rs638132、rs12045458、rs7513685、rs610100、rs480752、rs12130868、rs1281194、rs12136390、rs585315、rs12071191、rs486003、rs695072、rs13375273、rs4465155、rs7533297、rs7535666、rs598714、rs677618及びrs9286844から選ばれる少なくとも1つである、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。ハプロタイプが以下の表1~16に示されるものから選ばれる少なくとも1つである、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。請求項1~10のいずれか1項に記載の方法により評価された結果を指標として、個体に投与する薬物の種類、量および/または投与回数を決定する方法。請求項1~11のいずれか1項に記載の方法により評価された結果を指標として、個体に投与する薬物の副作用を予測する方法。薬物が、オピオイド受容体機能修飾薬、ニコチン受容体機能修飾薬および/または電位依存性カルシウムチャネル機能修飾薬である、請求項1~3、7、11および12のいずれか1項に記載の方法。オピオイド受容体機能修飾薬が、メタンフェタミン、メチレンジオキシメタンフェタミン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ドパミン、モルヒネ、DAMGO、コデイン、メサドン、カルフェンタニル、フェンタニル、ヘロイン、コカイン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、レバロルファン、ペンタゾシン、ペチジン、ブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、トラマドール、ジクロフェナク、インドメタシン、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、プロパノール、ブタノール、フルピルチン、笑気、F31-クロロ-1,2,2トリフルオロサイクロブタン、ハロセン、エストラジオール、ジチオトレイトール、チオリダジン、ピモザイド、フルオキセチン、パロキセチン、デシプラミン、イミプラミン、クロミプラミン、テトラミド、イソフルレン、ギンセノシド、イフェンプロディール、ブピバカイン、テルチアピン、クロザピン、ハロペリドール、SCH23390およびコカインからなる群から選択される少なくとも1つであり、ニコチン受容体機能修飾薬が、カルバコール、ABT-594、バレニクリン、スキサメトニウム、ヘキサメトニウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ツボクラリン、トリメタファン、メカミラミン及びチャンピックスであり、電位依存性カルシウムチャネル機能修飾薬が、ωアガトキシンIVA、ωアガトキシンTK,アムロジピン、±-BayK8664、R-±-BayK8664、シナロング、ω-コノトクシン、GVIA、ω-コノトクシンMVIIC、ジルチアゼム、フェロジピン、フルナリジン、FPL64176、ガバペンチン、イスラジピン、ノルバスク、アダラート、アムロジン、コニール、ヘルベッサー、ペルジピン、カルスロット、ニバジール、レルカニジピン、ロペラミド、ミベフラジル、エトスクシミド、ネフィラセタム、ニグルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、NNC55-0396、ルテニウムレッド、SNX482、SR3380-5、クトキシン、アミロライド、低濃度Ni2、エトスクシミド、ゾニサミト、ジヒドロビリジン、ベンゾチアゼピン、アルキルアミン、ニフェジピン、ジコノチド、SNX-482、プレガバリン、ニカルジピン、シルニジピン、ベラパミル、バイミカード、エマベリン、ヒポカ、およびロメリジンフルナリジンからなる群から選択される少なくとも1つである、請求項13記載の方法。電位依存性カルシウムチャネルの遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号1~90のいずれか1つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列または該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチドを用いることを特徴とする、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。前記オリゴヌクレオチドの長さが10~150塩基長である、請求項15に記載の方法。前記オリゴヌクレオチドが配列番号1~90のいずれか1つに示される塩基配列または該塩基配列に相補的な塩基配列からなる群から選択されるオリゴヌクレオチドである、請求項15または16に記載の方法。電位依存性カルシウムチャネルの遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、配列番号1~90のいずれか1つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長の塩基配列または該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド。請求項18に記載のオリゴヌクレオチドを含む、薬物感受性評価用キット。請求項18に記載のオリゴヌクレオチドを含む、疾患脆弱性評価用キット。電位依存性カルシウムチャネルの遺伝子多型、または当該遺伝子多型により構成されるハプロタイプを含む、個体の薬物感受性の高低の傾向を評価するための遺伝子多型マーカー。電位依存性カルシウムチャネルの遺伝子多型、または当該遺伝子多型により構成されるハプロタイプを含む、個体の疾患脆弱性の高低の傾向を評価するための遺伝子多型マーカー。以下、本発明を詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施し得る。なお、本明細書は、本願優先権主張の基礎となる特願2010-270630号明細書2010年12月3日出願の全体を包含する。また、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。1.本発明の概要1電位依存性カルシウムチャネル電位依存性カルシウムチャネルCalciumchannel,voltage-dependent;VDCCとは、細胞内外の電位差により、細胞内にCa2を流入させるチャネルである。電位依存性カルシウムチャネルはα1、α2、β、γ、δの各サブユニットからなるヘテロオリゴマー構成されていて、神経系において、多様な生理機能の調節制御に重要な役割を果たしていることが知られている。α1サブユニットのうち、Cav2カルシウムチャネルファミリーいわゆるCav2.1、Cav2.2、Cav2.3は神経細胞のシナプス前膜に存在し、神経伝達物質遊離の制御にかかわる。Cav2.1、Cav2.2およびCav2.3チャネルはそれぞれCACNA1A、CACNA1BおよびCACNA1E遺伝子にコードされ、ヒトの第19、第9、第1染色体に位置する。さらに、Cav2カルシウムチャネルファミリーはGタンパク質を介して、オピオイド受容体活性化により抑制される。遺伝子欠損マウスを用いた研究により、これらのチャネルが痛み伝達およびオピオイド鎮痛において重要な役割を持つことが明らかになった。Cav2.3欠損マウスにおいて、同じ量のモルヒネ投与により、野生型マウスに比べ、より強い鎮痛作用が認められた。2004年の年末に、米国の食品医薬品局FDAは、モルヒネなどの他の治療法に不耐性または抵抗性を示すがん性疼痛の治療のために、Cav2.2チャネルの阻害薬Ziconotide髄腔内投与を承認した。α2-δサブユニットは、1ヶ所の膜貫通部位を持つδと、全体が細胞外にあり、糖鎖によって負に荷電しているα2とがS-S結合で結ばれた形で存在する。現在まで、少なくとも4種類の遺伝子にコードされているα2δ-1、α2δ-2、α2δ-3、α2δ-4が確認されている。米国FDAでは、糖尿病性神経因性疼痛や帯状疱疹を伴う神経障害性疼痛の治療薬として使われているpregabalinやgabapentinは、α2δ-1サブユニットに結合することにより、シナプスにおける神経伝達物質の放出を制御して効果を発揮していると考えられている。2遺伝子多型本発明者は、健常者について、電位依存性カルシウムチャネルのCav2カルシウムチャネルファミリーに関して遺伝子多型SNP等を同定し、連鎖不平衡解析を行い、連鎖不平衡の強いブロックハプロタイプブロックを同定した図2~図4参照。ここで、連鎖平衡とは2つの遺伝子多型間の染色体上の関係が独立な場合をいい、連鎖不平衡とは遺伝子多型と遺伝子多型が連鎖しているためにメンデルの独立の法則による平衡状態から逸脱している場合をいう。また、ハプロタイプとは、一組の対立遺伝子のうちの一方片方の親に由来する遺伝子において、相互に近隣する遺伝子や遺伝子多型などの遺伝的構成を意味する。ゲノム上近接する遺伝子多型等はハプロタイプブロックで遺伝する。言い換えれば、ハプロタイプは、このハプロタイプブロック内の、同一遺伝子の並び方の組み合わせであるとも言える。電位依存性カルシウムチャネル遺伝子において、いくつかの遺伝子多型が、ある表現型に関連して出現する場合は、個々の遺伝子多型を全てタイピングしなくても、ハプロタイプを構成するいくつかの遺伝子多型を解析することによって、患者の遺伝子型と表現型との関連を明らかにすることができる。本発明者は、CACNA1A遺伝子に関しては、フランキング領域を含めた全領域における116個のSNPsに関する合計121症例を対象とした連鎖不平衡解析により、17個の連鎖不平衡ブロックを同定し図2及び表17参照、それを代表するTagSNPsを45個選出し、それらのTagSNPsを対象として関連解析を行った。CACNA1B遺伝子に関しては、フランキング領域を含めた全領域における101個のSNPsに関する合計121症例を対象とした連鎖不平衡解析により、13個の連鎖不平衡ブロックを同定し図3及び表18参照、それを代表するTagSNPsを41個選出し、それらのTagSNPsを対象として関連解析を行った。CACNA1E遺伝子に関しては、フランキング領域を含めた全領域における137個のSNPsに関する合計121症例を対象とした連鎖不平衡解析により、12個の連鎖不平衡ブロックを同定し図4及び表19参照、それを代表するTagSNPsを42個選出し、それらのTagSNPsを対象として関連解析を行った。電位依存性カルシウムチャネル遺伝子の遺伝子多型またはハプロタイプを解析することによって、鎮痛薬投与必要回数、総鎮痛薬量、薬物依存脆弱性、および喫煙行動等の薬物感受性または疼痛感受性を含めた疾患脆弱性についての個人差を容易に評価することができる。薬物感受性または疾患脆弱性について評価した結果は、個体に投与する薬物の投与回数、投与量および種類などの決定、並びに副作用の予測において重要な情報となる。よって、本発明は、電位依存性カルシウムチャネル遺伝子多型、または当該遺伝子多型により構成されるハプロタイプの解析結果に基づいて、個体個人の薬物感受性または疾患脆弱性の高低または有無詳しくは、当該感受性または脆弱性の遺伝的要因の高低または有無の傾向を評価する方法を提供するものである。また本発明は、電位依存性カルシウムチャネル遺伝子多型、または当該遺伝子多型により構成されるハプロタイプを含む、個体個人の薬物感受性または疾患脆弱性の高低または有無詳しくは、当該感受性または脆弱性の遺伝的要因の高低または有無の傾向を評価するための、遺伝子多型マーカーを提供するものである。ここで、評価するとは、具体的には、予め知るまたは予測することを意味することがある。特に、モルヒネやニコチン依存薬物などは、使用方法によっては社会的に大きな問題を生じるため、各個人に適切な投薬量を投薬前に予め知ることは重要である。そのため、本発明は、テーラーメイド疼痛治療や薬物依存治療において極めて有用であると言える。2.電位依存性カルシウムチャネル遺伝子多型本発明のヒト電位依存性カルシウムチャネル遺伝子多型としては、主に一塩基多型singlenucleotidepolymorphism、以下SNPとも称するを含むが、限定はされず、挿入型多型、欠失型多型、および塩基繰り返し多型をも含みうる。一塩基多型[SNPSNPs]とは、遺伝子の特定の1塩基が他の塩基に置換することによる遺伝子多型を意味する。挿入/欠失型多型とは、1以上の塩基が欠失/挿入することによる遺伝子多型を意味する。また、塩基繰り返し多型とは塩基配列の繰り返し数の異なることにより生じる遺伝子多型を意味する。塩基繰り返し多型は繰り返す塩基数の違いにより、マイクロサテライト多型塩基数:2塩基~4塩基程度とVNTRvariablenumberoftandemrepeat多型繰り返し塩基:数塩基~数十塩基に分けられ、その繰り返し数が個々人によって異なる。本発明によって明らかにされた電位依存性カルシウムチャネル遺伝子多型及び連鎖不平衡ブロックの情報日本人健常者のゲノム上で見られたCACNA1Aサブタイプ遺伝子、CACNA1Bサブタイプ遺伝子およびCACNA1Eサブタイプ遺伝子におけるSNPを、下記表17~19に示す。表17~19において、CACNA1A、CACNA1B及びCACNA1E遺伝子が電位依存性カルシウムチャネル体遺伝子のサブタイプであるCACNA1A、CACNA1B及びCACNA1E遺伝子を表す。LD番号は、各遺伝子多型連鎖の不平衡LDブロックを表す。遺伝子多型名は、ゲノム上の位置におけるSNPの名称であり、dbSNPデータベースhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/からアクセス可能に登録されたものである本明細書において同様。基本的に、4桁以上の数字の前にrsのIDが付与され、どのSNPであるかが識別されている。メジャーアレルおよびマイナーアレルは、それぞれ日本人健常者のゲノム上での多数派および少数派となるアレルを表す。本発明において遺伝子多型情報を得る方法は、例えば、以下の通りである。1ヒトから採取した血液検体から、フェノール法等を用いてゲノムDNAを精製する。その際、GFXGenomicBloodDNAPurificationKitGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製等の市販のゲノムDNA抽出キットや装置を用いてもよい。2次に、得られたゲノムDNAを鋳型として、PCR法によりゲノムDNAをいくつかに分けて増幅し、シークエンス用の鋳型DNAとする。本発明は、遺伝子多型を対象とするため、PCR法に用いる酵素はなるべくFidelity忠実度の高いものを用いることが望ましい。3カルシウムチャネル遺伝子の各遺伝子多型周辺の領域を、GenBankに公開されている配列情報に基づいて設計したプライマーを用いて約500~1000bpずつPCRにより増幅を行う。4これらのPCR断片の全領域の塩基配列を、GenBankに公開されている配列情報に基づいて設計したプライマーを用いて約500~700bpずつシークエンス法により解読し、目的の遺伝子多型情報を得ることができる。本発明において遺伝子多型情報を得る別の方法は、以下の通りである。1ヒトから採取した血液検体から、フェノール法等を用いてゲノムDNAを精製する。その際、GFXGenomicBloodDNAPurificationKitGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製等の市販のゲノムDNA抽出キットや装置を用いてもよい。2次に、得られたゲノムDNAをTEbuffer10mMtris-HCl,1mMEDTA,pH8.0に溶解し、100ng/μlに調整する。3イルミナ社製、iScanシステムIllumina,SanDiego,CAを利用したInfiniumassayII法などにより、メーカー側のプロトコルに従い全ゲノムジェノタイピングを行う。4BeadStudioGenotypingmodulev3.3.7Illuminaなどを用いて全ゲノムジェノタイピングデータ解析を行い、各サンプルの遺伝子多型データの品質評価Qualitycontrolを行う。5これらの全ゲノムジェノタイピングデータより、目的の遺伝子名のアノテーション情報を手掛かりにしてその遺伝子領域およびフランキング領域に含まれる遺伝子多型を選定し、BeadStudioGenotypingmodulev3.3.7Illuminaなどの出力機能を用いてそれらの遺伝子多型情報を全て抽出する。本発明は、電位依存性カルシウムチャネル遺伝子の遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうる、CACNA1A遺伝子多型rs2292035、rs2292036、rs2292037、rs1502017、rs1862260、rs4926293、rs1120559、rs1422258、rs5021328、rs5021327、rs1345649及びrs10419215、並びにCACNA1B遺伝子多型rs7025557、rs6559243、rs12350732、rs10867084、rs4072563、rs7858255、rs4076712、rs2290582、rs12000233、rs2168525、rs3812541、rs1531166、rs7357733及びrs11137372、並びにCACNA1E遺伝子多型rs12405860、rs558994、rs17494681、rs681271、rs4126690、rs517209、rs589082、rs10910948、rs625226、rs4146634、rs2225875、rs6681017、rs1933049、rs12024842、rs4652663、rs11580052、rs7524309、rs10797724、rs10797729、rs10797730、rs1999838、rs7511748、rs12135959、rs3856090、rs10494540、rs12138634、rs3856094、rs12139677、rs2280866、rs3767004、rs704332、rs704331、rs4652678、rs704329、rs4652679、rs697260、rs199923、rs199930、rs228086、rs473200、rs601059、rs704326、rs3845446、rs3753752、rs2280869、rs638132、rs12045458、rs7513685、rs610100、rs480752、rs12130868、rs1281194、rs12136390、rs585315、rs12071191、rs486003、rs695072、rs13375273、rs4465155、rs7533297、rs7535666、rs598714、rs677618及びrs9286844のいずれか1つを含むオリゴヌクレオチドを提供する。当該遺伝子多型部位は、配列番号1~90のいずれか1つに示される塩基配列の第51番目の塩基である。本発明のオリゴヌクレオチドの塩基は、少なくとも10塩基、好ましくは10~150塩基、より好ましくは10~45塩基、さらに好ましくは14~25塩基を有することが好ましい。本発明のオリゴヌクレオチドとしては、例えば上記のカルシウムチャネル遺伝子の遺伝子多型を含有する、配列番号1~90のいずれか1つに示される塩基配列または該塩基配列に相補的な塩基配列から選択されるオリゴヌクレオチドが挙げられる表20A~表20C参照。表20A~表20C配列番号1~90には101塩基が表示されており、その51番目に遺伝子多型部位を表示してある。例えば、A/Gと表示したものはAとGの遺伝子多型であることを意味し、C/TはCとTの遺伝子多型であることを意味する。3.ハプロタイプ解析本発明においては、上記遺伝子多型のうちSNPを用いてハプロタイプを構築することができる。ハプロタイプ解析の対象となるSNPは、その遺伝子多型頻度が0.5以上のものであればよく、好ましくは1、より好ましくは5以上のものを選択することができる。また、ハプロタイプ解析の対象となるSNPは、全部であってもその一部であってもよい。ハプロタイプ解析は、種々のコンピュータープログラムで解析することが可能であり、例えば、Haploviewhttp://www.broadinstitute.org/haploview/haploviewのウェブサイトから入手可能以下同様;BarrettJC,FryB,MallerJ,DalyMJ.Haploview:analysisandvisualizationofLDandhaplotypemaps.Bioinformatics.2005Jan15[PubMedID:15297300]WhiteheadInstituteforBiomedicalResearchCambridge,MA02142,USA.を用いることができる。ハプロタイプ解析の例として、CACNA1A遺伝子多型である116箇所のSNPs、CACNA1B遺伝子多型である101箇所のSNPs、CACNA1E遺伝子多型である137箇所のSNPsに関して、Haploviewを用いてハプロタイプを推定した。推定したハプロタイプをそれぞれ表21~表36に示す。さらに、集団における各個人の電位依存性カルシウムチャネルVDCC遺伝子についての遺伝子型情報から、該集団におけるハプロタイプ頻度を算出し、当該ハプロタイプ頻度をもとにして連鎖不平衡解析を行うことができる。連鎖不平衡の尺度を示す値であるD ́値およびr2値は、以下の定義に基づき算出することができる。定義:SNPAとSNPBとがあり、それぞれのアレルをA、aとB、bとする。SNPAとSNPBとが作る4つのハプロタイプをAB、Ab、aB、abとし、それぞれのハプロタイプ頻度をPAB、PAb、PaB、Pabとすると、D=PAB×Pab-PAb×PaBD>0のときD ́=PAB×Pab-PAb×PaB/MinimumPABPaB×PaBPab,PABPAb×PAbPabD<0のときD ́=PAB×Pab-PAb×PaB/MinimumPABPaB×PABPAb,PaBPab×PAbPabr2=PAB×Pab-PAb×PaB2/[PABPAbPABPaBPaBPabPAbPab][但し、MinimumPABPaB×PaBPab,PABPAb×PAbPabは、PABPaB×PaBPabとPABPAb×PAbPabとの内、値の小さい方をとることを意味する。]さらに、連鎖不平衡解析を行った結果からハプロタイプブロックを推定することができる。ハプロタイプブロックは、ハプロタイプ解析の結果から、例えば、Haploviewを用いて連鎖ブロックを推定することができる。推定されたハプロタイプブロック中の特定のSNPを調べると、間接的に同一ブロック内で連鎖しているSNPの情報を知ることができる。つまり、カルシウムチャネル遺伝子の遺伝子多型を調べる際に、すべてのSNPを解析する必要はなく、特定のいくつかのSNPについてのみタイピングを行えばよい。4.電位依存性カルシウムチャネル遺伝子多型と薬物感受性または疾患脆弱性との相関電位依存性カルシウムチャネル遺伝子に遺伝子多型が生じると、電位依存性カルシウムチャネルの機能や発現量が変化する場合があると考えられる。従って、電位依存性カルシウムチャネルに関するさまざまな表現型とは相関関係にある場合がある。ここで、表現型とは、薬物の感受性に関する表現型薬物感受性と、疾患の発症に関する表現型疾患脆弱性とを挙げることができる。薬物感受性としては、薬物の有効性、薬物の副作用、薬物の有効持続期間等が挙げられる。また、疾患脆弱性としては、疼痛感受性、薬物依存への脆弱性等が挙げられる。前記薬物としては、限定はされないが、オピオイド受容体機能修飾薬、ニコチン受容体機能修飾薬および電位依存性カルシウムチャネル機能修飾薬等が好ましく挙げられ、例えば、オピオイド受容体、ニコチン受容体またはカルシウムチャネルに直接的または間接的に作用する各種薬物が挙げられる。オピオイド受容体に直接的または間接的に作用する各種薬物としては、具体的には、メタンフェタミン等の覚醒剤、ドパミン受容体作動薬、ドパミン受容体拮抗薬、μ、κ、δオピオイド受容体作動薬、μ、κ、δオピオイド受容体拮抗薬等を挙げることができる。ニコチン受容体直接的または間接的に作用する各種薬物としては、具体的には、ニコチン受容体の作動薬及び拮抗薬等を挙げることができる。カルシウムチャネルに直接的または間接的に作用する各種薬物としては、具体的には、カルシウムチャネル各サブユニットの作動薬及び拮抗薬等を挙げることができる。オピオイド受容体機能修飾薬としては、例えば、モルヒネ、DAMGO、コデイン、メサドン、カルフェンタニル、フェンタニル、ヘロイン、コカイン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、レバロルファン、ペンタゾシン、ペチジン、ブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、レボルファノール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、トラマドール、ジクロフェナク、インドメタシン、フルルビプロフェンアキセチル、マーカイン、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、プロパノール、ブタノール、フルピルチン、笑気、F31-クロロ-1,2,2トリフルオロサイクロブタン、ハロセン、エストラジオール、ジチオトレイトール、チオリダジン、ピモザイド、フルオキセチン、パロキセチン、デシプラミン、イミプラミン、クロミプラミン、テトラミド、イソフルレン、ギンセノシド、イフェンプロディール、ブピバカイン、テルチアピン、クロザピン、ハロペリドール、SCH23390およびコカイン等が挙げられ、特にモルヒネ、ペンタゾシン、ペチジン、ブプレノルフィン、ジクロフェナク、インドメタシン、フルルビプロフェンアキセチル、マーカインが好ましく、モルヒネ、フェンタニルおよびペンタゾシンがより好ましい。ニコチン受容体機能修飾薬としては、例えば、カルバコール、ABT-594、バレニクリン、スキサメトニウム、ヘキサメトニウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ツボクラリン、トリメタファン、メカミラミン及びチャンピックスがより好ましい。電位依存性カルシウムチャネル機能修飾薬としては、例えば、ωアガトキシンIVA、ωアガトキシンTK、アムロジピン、±-BayK8664、R-±-BayK8664、シナロング、ω-コノトクシン、GVIA、ω-コノトクシンMVIIC、ジルチアゼム、フェロジピン、フルナリジン、FPL64176、ガバペンチン、イスラジピン、ノルバスク、アダラート、アムロジン、コニール、ヘルベッサー、ペルジピン、カルスロット、ニバジール、レルカニジピン、ロペラミド、ミベフラジル、エトスクシミド、ネフィラセタム、ニグルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、NNC55-0396、ルテニウムレッド、SNX482、SR3380-5、クトキシン、アミロライド、低濃度Ni2、エトスクシミド、ゾニサミト、ジヒドロビリジン、ベンゾチアゼピン、アルキルアミン、ニフェジピン、ジコノチド、SNX-482、プレガバリン、ニカルジピン、シルニジピン、ベラパミル、バイミカード、エマベリン、ヒポカ、およびロメリジンフルナリジンがより好ましい。カルシウムシャネル遺伝子多型と表現型との相関は、例えば、以下の1~3のように調べることができる。1健常者における連鎖不平衡解析およびハプロタイプ解析の結果、推定された連鎖不平衡ブロック内の遺伝子多型を選択する。例えば、代表的な遺伝子多型であるTagSNPを表現型との相関解析用のカルシウムチャネル遺伝子多型として選択する。2次に、被験者患者における該遺伝子多型についての遺伝子多型頻度を解析する。遺伝子多型と疾患脆弱性との相関を調べる場合、被験者と健常者の遺伝子多型頻度との比較を行う。比較においてはχ2検定などの統計手法を用いることが有効である。ここで、さらに、表現型の違いにより被験者を分類し、分類毎に健常者と被験者の遺伝子多型頻度や遺伝子型を比較してもよい。ニコチン依存に関する表現型は、例えば、タバコをすい始めてからタバコをやめるまでの喫煙期間で分類できる。3被験者において薬物感受性と有意に関連した遺伝子多型があれば、該遺伝子多型を薬物感受性の遺伝的要因遺伝的素因の評価に用いることができる。また、健常者と被験者との間で遺伝子多型頻度に有意差のある遺伝子多型があれば、該遺伝子多型を疾患脆弱性の遺伝的要因遺伝的素因の評価に用いることができる。ただし、遺伝子多型の傾向は、人種や出身地等に影響されることが示唆されているため、関連する遺伝子多型例えばSNPを見出すのに用いた母集団と同様な遺伝子多型を示す集団おいて、当該遺伝子多型を用いる上記評価を行うことが望ましい。カルシウムチャネル遺伝子多型と表現型との相関の具体例を以下の1~3に示す。1術後24時間内フェンタニル投与量の測定結果との相関において、CACNA1E遺伝子多型のrs3845446、rs3753752、rs2280869、rs473200、rs704326、rs610100、rs585315、rs9286844多型とフェンタニル投与量との間に有意な関連を認め表37参照、rs3845446多型のGアレルの保有者は術後のフェンタニル感受性亢進の予測に有意に役立つことがわかった。同様に、rs3753752多型のTアレル保有者、rs2280869多型のCアレル保有者、rs473200多型のTアレル保有者、rs704326多型のCアレルの保有者、rs610100多型C/Cの患者、rs585315多型T/Tの患者、rs9286844多型G/Gの患者は術後のフェンタニル感受性亢進の予測に有意に役立つことがわかった。2術前の手指氷水浸漬による疼痛感知潜時の測定結果との相関において、CACNA1E遺伝子多型のrs12405860、rs4146634、rs3767004多型と疼痛感知潜時との間に有意な関連を認め表38参照、rs12405860多型G/Gの患者、rs4146634多型G/Gの患者、rs3767004多型のGアレル保有者は疼痛感受性亢進の予測に有意に役立つことがわかった。3術前のフェンタニル投与前後の手指氷水浸漬による疼痛感知潜時閾値差の測定結果との相関において、CACNA1E遺伝子多型のrs558994、rs681271、rs517209、rs10797729、rs3856094、rs12139677の遺伝子多型と疼痛感知潜時閾値差との間に有意な関連を認め表39参照、rs558994多型A/Aの患者、rs681271多型T/Tの患者、rs517209多型C/Cの患者、rs10797729多型A/Aの患者、rs3856094多型A/Aの患者、rs12139677多型T/Tの患者は疼痛感知潜時閾値差が大きく、従ってフェンタニルの鎮痛効果が亢進していた。CACNA1A遺伝子多型のrs1502017、rs1862260、rs4926293、rs1422258多型と疼痛感知潜時閾値差との間に有意な関連を認め表39参照、rs1502017多型G/Gの患者、rs1862260多型Tアレルの保有者、rs4926293多型C/Cの患者、rs1422258多型T/Tの患者は疼痛感知潜時閾値差が大きく、従ってフェンタニルの鎮痛効果が亢進していた。CACNA1B遺伝子多型の、rs10867084、rs2290582、rs3812541、rs7357733、rs7025557、rs6559243、rs7858255多型と疼痛感知潜時閾値差との間に有意な関連を認め表39参照、rs10867084多型Tアレルの保有者、rs2290582多型G/Gの患者、rs3812541多型A/Aの患者、rs7357733多型Gアレルの保有者、rs7025557多型T/Tの患者、rs6559243多型Tアレルの保有者、rs7858255多型Tアレルの保有者は疼痛感知潜時閾値差が大きく、従ってフェンタニルの鎮痛効果が亢進していた。5.解析結果の利用上記三つのように解析されたカルシウムチャネル遺伝子多型と表現型との相関は、オピオイド受容体およびカルシウムチャネルに関する様々な薬物および疼痛の感受性を予測する方法、オピオイド受容体およびカルシウムチャネルに関する疾患の治療または予防法を選択する方法、または治療用の薬物の適正投与量を決定する方法、副作用を予測する方法などの指標として利用することができる。また、本発明の遺伝子多型または方法を用いて、人種の違いによる薬物感受性または疾患脆弱性を評価することが可能である。対象者は特に限定されるものではなく、日本人、欧米人などが挙げられるが、本発明においては日本人または日本人と同様の遺伝子多型傾向を有する者であることが好ましい。6.遺伝子多型の検出被験対象者からのゲノム試料は、血液、唾液、皮膚等から抽出することができるが、ゲノム試料を採取できるものであれば、これに限定されるものではない。ゲノムDNAの抽出および精製法は周知である。例えば、ヒトから採取した血液、唾液、皮膚等の検体から、フェノール法等を用いてゲノムDNAを精製する。その際、GFXGenomicBloodDNAPurificationKitGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製等の市販のゲノムDNA抽出キットや装置を用いてもよい。検出するSNPがエクソン中にある場合は、ゲノムDNAの代わりにmRNAやtotalRNAを抽出してもよい。ゲノム試料中のカルシウムチャネル遺伝子多型の検出には、上記した本発明のオリゴヌクレオチドをプローブとして用いることができる。以下、遺伝子多型検出法の一例を示す。1PCR法による遺伝子多型の検出PCRにより被験サンプルを増幅するには、忠実度の高いDNAポリメラーゼ、例えば、KODDashポリメラーゼTOYOBO社製を用いることが好ましい。用いるプライマーは、被験サンプル中の対象SNPを増幅できるように適宜設計し合成することができる。上流および下流側のプライマーの間の任意の位置に遺伝子多型またはその相補鎖が含まれるのが好ましい。増幅反応終了後は、増幅産物の検出を行い、シークエンス法などにより遺伝子多型の有無を判定する。2塩基配列決定法による遺伝子多型の検出ジデオキシ法に基づく塩基配列決定法により本発明の遺伝子多型を検出することもできる。塩基配列決定に用いるシークエンサーには、市販のABIシリーズアプライドバイオシステムズライフテクノロジーズを用いることができる。3DNAマイクロアレイによる遺伝子多型の検出DNAマイクロアレイは、支持体上にオリゴヌクレオチドプローブが固定されたものであり、DNAチップ、Geneチップ、マイクロチップ、ビーズアレイなどを含む。まず、被験サンプルのポリヌクレオチドを単離し、PCRにより増幅し、蛍光レポーター基により標識する。続いて、標識化DNA/mRNA、totalRNAをアレイと共にインキュベートする。次に前記アレイをスキャナーに差し込み、ハイブリダイゼーションパターンを検出する。ハイブリダイゼーションのデータは、プローブアレイに結合したすなわち標的配列に取り込まれた蛍光レポーター基からの発光として採集する。標的配列と完全に一致したプローブは、標的配列と一致していない部分を有するものよりも強いシグナルを生じる。アレイ上の各プローブの配列および位置は分かっているため、相補性によって、プローブアレイと反応させた標的ポリヌクレオチドの配列を決定することができる。4TaqManPCR法による遺伝子多型の検出TaqManPCR法は、蛍光標識したアレル特異的オリゴヌクレオチドTaqManプローブとも言うとTaqDNAポリメラーゼによるPCRとを利用する方法である。アレル特異的オリゴヌクレオチドとは、遺伝子多型部位を含むオリゴヌクレオチドである。TaqManPCR法で用いるアレル特異的オリゴヌクレオチドは、前記遺伝子多型情報に基づいて設計することができる。5インベーダー法による遺伝子多型の検出インベーダー法は、アレル特異的オリゴヌクレオチドと鋳型とをハイブリダイゼーションすることにより遺伝子多型を検出する方法である。インベーダー法を行うためのキットは市販されており例えばNanoInvaderRArrayビーエムエル社製、この方法により容易に遺伝子多型を検出することが可能である。7.キット本発明は、薬物疼痛感受性または疾患脆弱性を評価するためのキットを提供する。本発明の遺伝子多型検出用キットは、本発明を実施するために必要な1種以上の成分を含む。例えば、本発明のキットは、酵素を保存若しくは供給するためのもの、および/または遺伝子多型検出を実施するために必要な反応成分を含むことが好ましい。当該成分としては、限定されるものではないが、例えば、本発明のオリゴヌクレオチド、酵素緩衝液、dNTP、コントロール用試薬例えば、組織サンプル、ポジティブおよびネガティブコントロール用標的オリゴヌクレオチドなど、標識用および/または検出用試薬、固相支持体、説明書などが挙げられる。また本発明のキットは、必要な成分のうちの一部のみを含む部分的キットであってもよく、その場合には、ユーザーが他の成分を用意することができる。本発明のキットは、上記オリゴヌクレオチドを支持体に固定したマイクロアレイとして提供することもできる。マイクロアレイは、支持体上に本発明のオリゴヌクレオチドが固定されたものであり、DNAチップ、Geneチップ、マイクロチップ、ビーズアレイなどを含む。本発明のキットは、本発明において見出されたオリゴヌクレオチド、すなわち、電位依存性カルシウムチャネル遺伝子多型を含み、当該遺伝子多型を含むDNA断片に特異的にハイブリダイズしうるオリゴヌクレオチド、好ましくは、配列番号1~90のいずれか1つに示される塩基配列のうち第51番目の塩基を含む少なくとも10塩基長例えば10~150塩基長の塩基配列または該塩基配列に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチド、より好ましくは配列番号1~90のいずれか1つに示される塩基配列または該塩基配列に相補的な塩基配列からなる群から選択されるオリゴヌクレオチドを含むことができる。当該オリゴヌクレオチドを用いた電位依存性カルシウムチャネルの遺伝子多型の検出は、例えばハイブリダイゼーションDNAマイクロアレイを利用した方法等により行うことができる。本発明のキットにより遺伝子多型を判定する場合、例えば、薬物を患者等に使用する前例えば手術前、癌性疼痛時等に採血してカルシウムチャネル遺伝子を含むDNAを単離し、該遺伝子をキット中のオリゴヌクレオチドと反応させて遺伝子型を判定する。判定した遺伝子型および遺伝子多型から薬物の種類または用量などの投与計画を作成することができる。その結果、個人に合った薬物効果を得ることができ、オーダーメイド医療に有用となる。例えばモルヒネを使用する場合は、個人に合った鎮痛効果を得、また副作用を最低限に抑えることができる。以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。<SNP解析およびハプロタイプ構築>SNP解析ヒト日本人健常者:121名の血液から常法によりゲノムDNAを抽出し、カルシウムチャネルの多数のサブタイプのうち脳で発現する3つのサブユニットCACNA1A、CACNA1B、CACNA1Eについて遺伝子多型を同定した。具体的には、当該遺伝子多型の同定は、配列番号1~90に示される塩基配列からなる各オリゴヌクレオチドをプローブとして用いた下記1~5の手順によるハイブリダイゼーションにより行った。1ヒトから採取した血液検体から、フェノール法等を用いてゲノムDNAを精製する。その際、GFXGenomicBloodDNAPurificationKitGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製等の市販のゲノムDNA抽出キットや装置を用いてもよい。2次に、得られたゲノムDNAをTEbuffer10mMtris-HCl,1mMEDTA,pH8.0に溶解し、100ng/μlに調整する。3イルミナ社製、iScanシステムIllumina,SanDiego,CAを利用したInfiniumassayII法により、メーカー側のプロトコルに従って全ゲノムジェノタイピングを行う。具体的には、配列番号1~90に示される塩基配列からなる各オリゴヌクレオチドを結合したビーズチップに、増幅したゲノムDNAをハイブリダイゼーションし、一塩基伸長法により遺伝子多型を検出する。4BeadStudioGenotypingmodulev3.3.7Illuminaなどを用いて全ゲノムジェノタイピングデータ解析を行い、各サンプルの遺伝子多型データの品質評価Qualitycontrolを行う。5これらの全ゲノムジェノタイピングデータより、目的の遺伝子名のアノテーション情報を手掛かりにしてその遺伝子領域およびフランキング領域に含まれる遺伝子多型を選定し、BeadStudioGenotypingmodulev3.3.7Illuminaなどの出力機能を用いてそれらの遺伝子多型情報を全て抽出する。CACNA1Aサブタイプ遺伝子に関しては、全エクソン領域、5 ́および3 ́フランキング領域およびイントロンの一部を解析範囲とした。CACNA1Aサブユニット遺伝子は、47個のエクソンより構成され、フランキング領域を含めた全領域における116個のSNPsを同定した。連鎖不平衡解析により、17個の連鎖不平衡ブロックを見出した図2および前記表17参照。これらの多型のうち、CACNA1A遺伝子のrs2292035、rs2292036、rs2292037、rs1502017、rs1862260、rs4926293、rs1120559、rs1422258、rs5021328、rs5021327、rs1345649及びrs10419215が薬物感受性と有意な関連があることが見出された。また、同様に、CACNA1Bサブタイプ遺伝子に関しても、全エクソン領域、5 ́および3 ́フランキング領域およびイントロンの一部を解析範囲とした。CACNA1Bサブユニット遺伝子は47個のエクソンより構成され、フランキング領域を含めた全領域における101個のSNPsを同定した。連鎖不平衡解析により、13個の連鎖不平衡ブロックを見出した図3および前記表18参照。そのうち、CACNA1B遺伝子のrs7025557、rs6559243、rs12350732、rs10867084、rs4072563、rs7858255、rs4076712、rs2290582、rs12000233、rs2168525、rs3812541、rs1531166、rs7357733及びrs11137372が薬物感受性と有意な関連があることが見出された。また、同様に、CACNA1Eサブタイプ遺伝子に関しても、全エクソン領域、5 ́および3 ́フランキング領域およびイントロンの一部を解析範囲とした。CACNA1Eサブユニット遺伝子は47個のエクソンより構成され、フランキング領域を含めた全領域における137個のSNPsを同定した。連鎖不平衡解析により、12個の連鎖不平衡ブロックを見出した図4および前記表19参照。そのうち、CACNA1E遺伝子のrs12405860、rs558994、rs17494681、rs681271、rs4126690、rs517209、rs589082、rs10910948、rs625226、rs4146634、rs2225875、rs6681017、rs1933049、rs12024842、rs4652663、rs11580052、rs7524309、rs10797724、rs10797729、rs10797730、rs1999838、rs7511748、rs12135959、rs3856090、rs10494540、rs12138634、rs3856094、rs12139677、rs2280866、rs3767004、rs704332、rs704331、rs4652678、rs704329、rs4652679、rs697260、rs199923、rs199930、rs228086、rs473200、rs601059、rs704326、rs3845446、rs3753752、rs2280869、rs638132、rs12045458、rs7513685、rs610100、rs480752、rs12130868、rs1281194、rs12136390、rs585315、rs12071191、rs486003、rs695072、rs13375273、rs4465155、rs7533297、rs7535666、rs598714、rs677618及びrs9286844が薬物感受性と有意な関連があることが見出された。ハプロタイプ構築ハプロタイプ解析の例として、日本人健常者のカルシウムチャネル遺伝子多型のうち、薬物感受性と有意な関連があるCACNA1A遺伝子の12箇所のSNP、CACNA1B遺伝子の14箇所のSNP、およびCACNA1E遺伝子の64箇所のSNPに関して、Haploviewを用いてハプロタイプを推定した。推定したハプロタイプを表40~表55に示す。表40~表42に示すように、CACNA1A遺伝子多型において、薬物感受性と有意な関連がある多型は、三つの連鎖不平衡ブロックを確認した。少なくとも10ハプロタイプが推定された。表43~表46に示すように、CACNA1B遺伝子多型において、薬物感受性と有意な関連がある多型は、四つの連鎖不平衡ブロックを確認した。少なくとも15ハプロタイプが推定された。表47~表55に示すように、CACNA1E遺伝子多型において、薬物感受性と有意な関連がある多型は、9個連鎖不平衡ブロックを確認した。少なくとも43ハプロタイプが推定された。表40~表55に示すハプロタイプ解析のハプロタイプ頻度の解析とともに、連鎖不平衡解析を行った。その結果を図5~図12に示す。図5および図6に、薬物感受性と有意な関連があるCACNA1A遺伝子多型間の連鎖不平衡を示す。また、図7および図8に、薬物感受性と有意な関連があるCACNA1B遺伝子多型間の連鎖不平衡を示す。さらに、図9~図12に、薬物感受性と有意な関連があるCACNA1E遺伝子多型間の連鎖不平衡を示す。連鎖不平衡解析を行った結果図5~図12からHaploviewを用いて連鎖不平衡ブロックを推定した。図5~図12において、SNPとSNPとの連鎖不平衡の指標であるD ́値を計算し、その値の小数点以下2桁の値を図の各SNPから左下または右下方向に連なる四角形の交わった四角形に記している。なお、値の無い四角形はD ́値が1であることを示す。図5~図12において、多くの遺伝子多型の組み合わせにおいて、完全連鎖不平衡D ́=1が確認された。推定された連鎖不平衡ブロック中の特定のSNPを調べると、間接的に同一ブロック内で連鎖しているSNPの情報を知ることができる。つまり、同じ連鎖不平衡ブロック中のすべてのSNPを解析する必要はなく、特定のいくつかのSNPについてのみタイピングを行えばよい。<カルシウムチャネル遺伝子多型と、術後24時間鎮痛薬投与必要量との相関>カルシウムチャネル遺伝子多型と、鎮痛薬投与必要量との相関を調べた。外科手術を受けた121名の患者の血液よりゲノムDNAを抽出し、カルシウムチャネル遺伝子の遺伝子多型を判定した。そして、これら遺伝子多型の判定結果と、術後の鎮痛薬投与必要量との相関を解析した。なお、鎮痛薬としては、主にPCAPatient-controlledanalgesiaポンプにより静脈内投与されるフェンタニルを用いた。その結果、下記表56に示すように、CACNA1E遺伝子多型については、rs3845446、rs3753752、rs2280869、rs473200、rs704326、rs610100、rs585315、rs9286844多型とフェンタニル投与量との間に有意な関連が認められ、rs3845446多型のGアレルの保有者は術後のフェンタニル感受性亢進の予測に有意に役立つことがわかった。同様に、rs3753752多型のTアレル保有者、rs2280869多型のCアレル保有者、rs473200多型のTアレル保有者、rs704326多型のCアレルの保有者、rs610100多型C/Cの患者、rs585315多型T/Tの患者、rs9286844多型G/Gの患者は術後のフェンタニル感受性亢進の予測に有意に役立つことがわかった。したがって、CACNA1E遺伝子のrs3845446、rs3753752、rs2280869、rs473200、rs704326、rs610100、rs585315、rs9286844多型を解析することにより、鎮痛薬への感受性を予測することができる。例として、rs3845446について臨床的な有用性を示す表56及び図13参考。手術後24時間のフェンタニル投与必要量の中央値2.26μgの値を基準としてそれより小さい値および大きい値の患者群をそれぞれ鎮痛薬高感受性群および鎮痛薬低感受性群と定義し、CACNA1E遺伝子のrs3845446多型により層別化したところ、この多型においてA/Aの患者群では、32.7および67.3の患者がそれぞれ鎮痛薬高感受性群および鎮痛薬低感受性群と判定されたのに対し、Gアレルの保有群では、60.6および40.4の患者がそれぞれ鎮痛薬高感受性群および鎮痛薬低感受性群と判定された。<カルシウムチャネル遺伝子多型と、疼痛感受性との相関>カルシウムチャネル遺伝子多型と、疼痛感受性との相関を調べた。外科手術を受けた121名の患者の血液よりゲノムDNAを抽出し、カルシウムチャネル遺伝子多型を判定した。そして、これら遺伝子多型の判定結果と、術前の手指氷水浸漬による疼痛感知潜時の測定との相関を解析した。その結果、下記表57に示すように、CACNA1E遺伝子多型のrs12405860、rs4146634、rs3767004多型と疼痛感知潜時との間に有意な関連が認められ、rs12405860多型G/Gの患者、rs4146634多型G/Gの患者、rs3767004多型のGアレル保有者は疼痛感受性亢進の予測に有意に役立つことがわかった。したがって、CACNA1E遺伝子多型のrs12405860、rs4146634、rs3767004を解析することにより、疼痛への感受性を予測することができる。例として、CACNA1E遺伝子多型rs4146634について臨床的な有用性を示す表57及び図14参考。術前の手指氷水浸漬による疼痛感知潜時の測定結果の中央値14秒の値を基準としてそれより小さい値および大きい値の患者群をそれぞれ疼痛高感受性群および疼痛低感受性群と定義し、CACNA1E遺伝子のrs4146634多型により層別化したところ、この多型においてAアレルの保有群では42.3および57.7の患者がそれぞれ疼痛高感受性群および疼痛低感受性群と判定されたのに対し、G/Gの患者群では、66.7および33.3の患者がそれぞれ疼痛高感受性群および疼痛低感受性群と判定された。<カルシウムチャネル遺伝子多型と、鎮痛薬感受性との相関>カルシウムチャネル遺伝子多型と、鎮痛薬感受性との相関を調べた。外科手術を受けた121名の患者の血液よりゲノムDNAを抽出し、カルシウムチャネル遺伝子多型を判定した。そして、これら遺伝子多型の判定結果と、術前のフェンタニル投与前後の手指氷水浸漬による疼痛感知潜時閾値差の測定との相関を解析した。その結果、下記表58示すように、術前のフェンタニル投与前後の手指氷水浸漬による疼痛感知潜時閾値差の測定結果との関連を解析した結果、CACNA1E遺伝子のrs558994、rs681271、rs517209、rs10797729、rs3856094、rs12139677の遺伝子多型と疼痛感知潜時閾値差との間に有意な関連が認められ、rs558994多型A/Aの患者、rs681271多型T/Tの患者、rs517209多型C/Cの患者、rs10797729多型A/Aの患者、rs3856094多型A/Aの患者、rs12139677多型T/Tの患者は疼痛感知潜時閾値差が大きく、フェンタニルの鎮痛効果が亢進していた。したがって、CACNA1E遺伝子のrs558994、rs681271、rs517209、rs10797729、rs3856094、rs12139677を解析することにより、鎮痛薬に対する感受性をより容易に予測することができる。同様に、CACNA1A遺伝子多型と術前のフェンタニル投与前後の手指氷水浸漬による疼痛感知潜時閾値差の測定結果との関連を解析した結果、rs1502017、rs1862260、rs4926293、rs1422258多型と疼痛感知潜時閾値差との間に有意な関連が認められ表58参照、rs1502017多型G/Gの患者、rs1862260多型Tアレルの保有者、rs4926293多型C/Cの患者、rs1422258多型T/Tの患者は疼痛感知潜時閾値差が大きく、フェンタニルの鎮痛効果が亢進していた。したがって、CACNA1A遺伝子rs1502017、rs1862260、rs4926293、rs1422258多型を解析することにより、鎮痛薬に対する感受性をより容易に予測することができる。CACNA1B遺伝子多型と術前のフェンタニル投与前後の手指氷水浸漬による疼痛感知潜時閾値差の測定結果との関連を解析した結果、rs10867084、rs2290582、rs3812541、rs7357733、rs7025557、rs6559243、rs7858255多型と疼痛感知潜時閾値差との間に有意な関連が認められ表58参照、rs10867084多型Tアレルの保有者、rs2290582多型G/Gの患者、rs3812541多型A/Aの患者、rs7357733多型Gアレルの保有者、rs7025557多型T/Tの患者、rs6559243多型Tアレルの保有者、rs7858255多型Tアレルの保有者は疼痛感知潜時閾値差が大きく、フェンタニルの鎮痛効果が亢進していた。したがって、CACNA1B遺伝子rs10867084、rs2290582、rs3812541、rs7357733、rs7025557、rs6559243、rs7858255多型を解析することにより、鎮痛薬に対する感受性をより容易に予測することができる。なお、例として、CACNA1E遺伝子多型rs558994について臨床的な有用性を示す表58及び図15参考。下顎形成外科手術前のフェンタニル投与前後の手指氷水浸漬による疼痛感知潜時域値差の測定結果の中央値13秒の値を基準としてそれより大きい値および小さい値の患者群をそれぞれ鎮痛薬高感受性群および鎮痛薬低感受性群と定義し、CACNA1E遺伝子のrs558994多型により層別化したところ、この多型においてGアレルの保有群では、47.7および52.3の患者がそれぞれ鎮痛薬高感受性群および鎮痛薬低感受性群と判定されたのに対し、A/Aの患者群では、85.7および14.3の患者がそれぞれ鎮痛薬高感受性群および鎮痛薬低感受性群と判定された。<カルシウムチャネルCACNA1E遺伝子多型rs3845446と、喫煙期間との相関>カルシウムチャネル遺伝子多型と、喫煙期間との相関を調べた。喫煙者390名の血液よりゲノムDNAを抽出し、カルシウムチャネルサブタイプCACNA1E遺伝子の1つの遺伝子多型rs3845446を判定した。そして、これら遺伝子多型の判定結果と、喫煙者の喫煙期間の測定との相関を解析した。その結果、図16に示すように、喫煙者の喫煙期間の測定結果との相関において、CACNA1E遺伝子多型rs3845446でマイナーアレルGを持たない喫煙者群は、当該アレルGを持つ喫煙者群と比較して、喫煙期間が統計学的に有意に長かった。したがって、CACNA1E遺伝子多型rs3845446を解析することにより、タバコに対する感受性をより容易に予測することができる。なお、喫煙者において、喫煙期間の測定結果に関して、CACNA1E遺伝子のrs3845446多型により層別化したところ、この多型においてG/Gの患者群では、結果の中央値39年の値を基準としてそれより大きい値および小さい値の患者群をそれぞれタバコ高感受性群およびタバコ低感受性群と定義し、CACNA1E遺伝子のrs558994多型により層別化したところ、この多型においてGアレルの保有群では、45.7および54.2の患者がそれぞれタバコ高感受性群およびタバコ低感受性群と判定されたのに対し、A/Aの患者群では、56および43.9の患者がそれぞれタバコ高感受性群およびタバコ低感受性群と判定された。"