"神経変性疾患の患者の前頭皮質または嗅内皮質におけるネプリライシンの活性を増大させる方法であって、プログラニュリンポリペプチドを含む組成物を前記患者に投与するステップであって、前記患者の前記前頭皮質または前記嗅内皮質における前記ネプリライシンの前記活性が増大するステップを含む、方法。神経変性疾患の患者の前頭皮質または嗅内皮質におけるネプリライシンの発現を増大させる方法であって、プログラニュリンポリペプチドを含む組成物を前記患者に投与するステップであって、前記患者の前記前頭皮質または前記嗅内皮質における前記ネプリライシンの前記発現が増大するステップを含む、方法。神経変性疾患の患者の前頭皮質または嗅内皮質におけるネプリライシンの活性を増大させる方法であって、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物を前記患者に投与するステップであって、前記患者の前記前頭皮質または前記嗅内皮質における前記ネプリライシンの前記活性が増大するステップを含む、方法。神経変性疾患の患者の前頭皮質または嗅内皮質におけるネプリライシンの発現を増大させる方法であって、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物を前記患者に投与するステップであって、前記患者の前記前頭皮質または前記嗅内皮質における前記ネプリライシンの前記発現が増大するステップを含む、方法。神経変性疾患の患者の脳内のミクログリアを減少させる方法であって、プログラニュリンポリペプチドを含む組成物を前記患者に投与するステップであって、前記患者の脳内の前記ミクログリアが減少するステップを含む、方法。神経変性疾患の患者の脳内のミクログリアを減少させる方法であって、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物を前記患者に投与するステップであって、前記患者の脳内の前記ミクログリアが減少するステップを含む、方法。神経変性疾患を発症していない個人の脳におけるネプリライシンの活性または発現を増大させて前記神経変性疾患を予防する方法であって、プログラニュリンポリペプチドを含む組成物を前記個人に投与するステップであって、前記神経変性疾患が予防されるステップを含む、方法。神経変性疾患を発症していない個人の脳におけるネプリライシンの活性または発現を増大させて前記神経変性疾患を予防する方法であって、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物を前記個人に投与するステップであって、前記神経変性疾患が予防されるステップを含む、方法。前記患者に投与される前記プログラニュリンポリペプチドの量が、患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約1mgの範囲内である、請求項1、請求項2、請求項5、または請求項7のいずれかに記載の方法。前記患者に投与される前記プログラニュリンポリペプチドの量が、患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約500ngの範囲内である、請求項9に記載の方法。前記患者に投与される前記プログラニュリンポリペプチドの量が、患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約100ngの範囲内である、請求項9に記載の方法。前記プログラニュリンポリペプチドを含む前記組成物が、非経口投与用に調製されている、請求項1、請求項2、請求項5、請求項7、請求項9、請求項10、または請求項11のいずれかに記載の方法。非経口投与の経路が、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、脳室内投与、髄腔内投与、脳内投与、および声帯内投与からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。前記患者に投与される前記エフェクターの量が、患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約1mgの範囲内である、請求項3、請求項4、請求項6、または請求項8のいずれかに記載の方法。前記患者に投与される前記エフェクターの量が、患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約500ngの範囲内である、請求項14に記載の方法。前記患者に投与される前記エフェクターの量が、患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約100ngの範囲内である、請求項14に記載の方法。前記エフェクターを含む前記組成物が、非経口投与用に調製されている、請求項3、請求項4、請求項6、請求項8、請求項14、請求項15、または請求項16のいずれかに記載の方法。非経口投与の経路が、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、脳室内投与、髄腔内投与、脳内投与、および声帯内投与からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項1から請求項4のいずれかに記載の方法。前記神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項5または請求項6のいずれかに記載の方法。前記プログラニュリンポリペプチドが、配列番号2と少なくとも95の相同性を有する、請求項1、請求項2、請求項5、または請求項7のいずれかに記載の方法。前記エフェクターが、配列番号1と少なくとも95の相同性を有する核酸を含むベクターである、請求項3、請求項4、請求項6、または請求項8のいずれかに記載の方法。前記ネプリライシンが斑負荷plaqueburdenを減少させる、請求項1、請求項2、請求項3、請求項4、請求項7、または請求項8のいずれかに記載の方法。現在、ALS、アルツハイマー病AD、パーキンソン病には治療法が存在しない。現状の治療では、一般的に医師が症状の進行を遅らせて患者の快適性を高めるように努力している。数多くの薬剤が開発中であり、その一部は治療用としてFDAによって承認されているがALS治療用のリルゾールRiluzole、パーキンソン病治療用のL-ドーパL-dopa、AD治療用の向知性薬アリセプトAriceptなど、これらの治療は神経疾患の進行を隠すにすぎず、患者によっては寿命がわずかに延びるように作用する。したがって、神経変性疾患の治療を対象とする方法および組成物の大きなニーズが存在する。本発明のいくつかの実施形態は、以下に列挙する項によって説明される。1.神経変性疾患の患者の前頭皮質または嗅内皮質におけるネプリライシンの活性を増大させる方法であって、プログラニュリンポリペプチドを含む組成物を患者に投与するステップであって、患者の前頭皮質または嗅内皮質におけるネプリライシンの活性が増大するステップを含む、方法。2.神経変性疾患の患者の前頭皮質または嗅内皮質におけるネプリライシンの発現を増大させる方法であって、プログラニュリンポリペプチドを含む組成物を患者に投与するステップであって、患者の前頭皮質または嗅内皮質におけるネプリライシンの発現が増大するステップを含む、方法。3.神経変性疾患の患者の前頭皮質または嗅内皮質におけるネプリライシンの活性を増大させる方法であって、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物を患者に投与するステップであって、患者の前頭皮質または嗅内皮質におけるネプリライシンの活性が増大するステップ、を含む、方法。4.神経変性疾患の患者の前頭皮質または嗅内皮質におけるネプリライシンの発現を増大させる方法であって、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物を患者に投与するステップであって、患者の前頭皮質または嗅内皮質におけるネプリライシンの発現が増大するステップ、を含む、方法。5.神経変性疾患の患者の脳内のミクログリアを減少させる方法であって、プログラニュリンポリペプチドを含む組成物を患者に投与するステップであって、患者の脳内のミクログリアが減少するステップ、を含む、方法。6.神経変性疾患の患者の脳内のミクログリアを減少させる方法であって、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物を患者に投与するステップであって、患者の脳内のミクログリアが減少するステップを含む、方法。7.神経変性疾患を発症していない個人の脳におけるネプリライシンの活性または発現を増大させて神経変性疾患を予防する方法であって、プログラニュリンポリペプチドを含む組成物を個人に投与するステップであって、神経変性疾患が予防されるステップを含む、方法。8.神経変性疾患を発症していない個人の脳におけるネプリライシンの活性または発現を増大させて神経変性疾患を予防する方法であって、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物を個人に投与するステップであって、神経変性疾患が予防されるステップを含む方法。9.患者に投与されるプログラニュリンポリペプチドの量が、患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約1mgの範囲内である、項1、項2、項5、または項7のいずれかに記載の方法。10.患者に投与されるプログラニュリンポリペプチドの量が、患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約500ngの範囲内である、項9に記載の方法。11.患者に投与されるプログラニュリンポリペプチドの量が、患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約100ngの範囲内である、項9に記載の方法。12.プログラニュリンポリペプチドを含む組成物が、非経口投与用に調製されている、項1、項2、項5、項7、項9、項10、または項11のいずれかに記載の方法。13.非経口投与の経路が、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、脳室内投与、髄腔内投与、脳内投与、および声帯内投与からなる群から選択される、項12に記載の方法。14.患者に投与されるエフェクターの量が、患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約1mgの範囲内である、項3、項4、項6、または項8のいずれかに記載の方法。15.患者に投与されるエフェクターの量が、患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約500ngの範囲内である、項14に記載の方法。16.患者に投与されるエフェクターの量が、患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約100ngの範囲内である、項14に記載の方法。17.エフェクターを含む組成物が、非経口投与用に調製されている、項3、項4、項6、項8、項14、項15、または項16のいずれかに記載の方法。18.非経口投与の経路が、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、脳室内投与、髄腔内投与、脳内投与、および声帯内投与からなる群から選択される、項17に記載の方法。19.神経変性疾患がアルツハイマー病である、項1から項4のいずれかに記載の方法。20.神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、項5または項6のいずれかに記載の方法。21.プログラニュリンポリペプチドが、配列番号2と少なくとも95の相同性を有する、項1、項2、項5、または項7のいずれかに記載の方法。22.エフェクターが、配列番号1と少なくとも95の相同性を有する核酸を含むベクターである、項3、項4、項6、または項8のいずれかに記載の方法。23.ネプリライシンが斑負荷plaqueburdenを減少させる、項1、項2、項3、項4、項7、または項8のいずれかに記載の方法。本明細書に記載されているさまざまな実施形態のいずれにおいても、適用可能な場合、以下に説明する特徴を備えていることができ、これにより本発明の追加の実施形態が提供される。実施形態のすべてについて、適用可能な場合に実施形態を任意に組み合わせることも意図されている。上述した実施形態の任意の適用可能な組合せは、本発明によるものとみなされる。神経変性疾患の患者の嗅内皮質または前頭皮質におけるネプリライシンの活性または発現を増大させる方法および組成物を提供する。例示的な一実施形態において、患者の嗅内皮質または前頭皮質におけるネプリライシンの活性または発現は、プログラニュリンポリペプチドを含む組成物、またはプログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物を患者に投与することによって、増大させることができ、この場合、患者の嗅内皮質または前頭皮質におけるネプリライシンの活性が増大する。別の実施形態において、神経変性疾患を発症していない個人にプログラニュリンポリペプチドまたはエフェクターを投与して、神経変性疾患の発症を予防することができる。この実施形態において、プログラニュリンポリペプチドを含む組成物、またはプログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物を個人に投与することによって、個人の脳におけるネプリライシンの発現または活性を増大させることができる。例えば、個人の嗅内皮質または前頭皮質におけるネプリライシンの活性または発現を増大させることができる。別の実施形態において、プログラニュリンポリペプチドを含む組成物、またはプログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物を患者に投与することによって、神経変性疾患の患者の脳内のミクログリアの数を減少させることができ、この場合、個人の脳内のミクログリアが減少する。上述した例示的な実施形態において、神経変性疾患は、環境的刺激environmentalinsultによって介在されることがある。本明細書では、プログラニュリンまたはプログラニュリンポリペプチドは、配列番号2のポリペプチド、および配列番号2と約95、約96、約97、約98、約99の相同性を有するポリペプチド、配列番号12のポリペプチド、および配列番号12と約95、約96、約97、約98、約99の相同性を有するポリペプチド、配列番号3のポリペプチド、および配列番号3と約95、約96、約97、約98、約99の相同性を有するポリペプチド、配列番号4のポリペプチド、および配列番号4と約95、約96、約97、約98、約99の相同性を有するポリペプチド、配列番号5のポリペプチド、および配列番号5と約95、約96、約97、約98、約99の相同性を有するポリペプチド、配列番号6のポリペプチド、および配列番号6と約95、約96、約97、約98、約99の相同性を有するポリペプチド、配列番号7のポリペプチド、および配列番号7と約95、約96、約97、約98、約99の相同性を有するポリペプチド、配列番号8のポリペプチド、および配列番号8と約95、約96、約97、約98、約99の相同性を有するポリペプチド、配列番号9のポリペプチド、および配列番号9と約95、約96、約97、約98、約99の相同性を有するポリペプチド、から選択されるポリペプチド、を意味する。別の実施形態において、配列番号10のポリペプチド、配列番号10と約95、約96、約97、約98、または約99の相同性を有するポリペプチドを使用することができる。別の実施形態において、配列番号11のポリペプチド、配列番号11と約95、約96、約97、約98、または約99の相同性を有するポリペプチドを使用することができる。ヒトのプログラニュリン配列番号2MWTLVSWVALTAGLVAGTRCPDGQFCPVACCLDPGGASYSCCRPLLDKWPTTLSRHLGGPCQVDAHCSAGHSCIFTVSGTSSCCPFPEAVACGDGHHCCPRGFHCSADGRSCFQRSGNNSVGAIQCPDSQFECPDFSTCCVMVDGSWGCCPMPQASCCEDRVHCCPHGAFCDLVHTRCITPTGTHPLAKKLPAQRTNRAVALSSSVMCPDARSRCPDGSTCCELPSGKYGCCPMPNATCCSDHLHCCPQDTVCDLIQSKCLSKENATTDLLTKLPAHTVGDVKCDMEVSCPDGYTCCRLQSGAWGCCPFTQAVCCEDHIHCCPAGFTCDTQKGTCEQGPHQVPWMEKAPAHLSLPDPQALKRDVPCDNVSSCPSSDTCCQLTSGEWGCCPIPEAVCCSDHQHCCPQGYTCVAEGQCQRGSEIVAGLEKMPARRASLSHPRDIGCDQHTSCPVGQTCCPSLGGSWACCQLPHAVCCEDRQHCCPAGYTCNVKARSCEKEVVSAQPATFLARSPHVGVKDVECGEGHFCHDNQTCCRDNRQGWACCPYRQGVCCADRRHCCPAGFRCAARGTKCLRREAPRWDAPLRDPALRQLLヒトのプログラニュリンのDNA配列番号11ggcgagaggaagcagggaggagagtgatttgagtagaaaagaaacacagcattccaggct61ggccccacctctatattgataagtagccaatgggagcgggtagccctgatccctggccaa121tggaaactgaggtaggcgggtcatcgcgctggggtctgtagtctgagcgctacccggttg181ctgctgcccaaggaccgcggagtcggacgcaggcagaccatgtggaccctggtgagctgg241gtggccttaacagcagggctggtggctggaacgcggtgcccagatggtcagttctgccct301gtggcctgctgcctggaccccggaggagccagctacagctgctgccgtccccttctggac361aaatggcccacaacactgagcaggcatctgggtggcccctgccaggttgatgcccactgc421tctgccggccactcctgcatctttaccgtctcagggacttccagttgctgccccttccca481gaggccgtggcatgcggggatggccatcactgctgcccacggggcttccactgcagtgca541gacgggcgatcctgcttccaaagatcaggtaacaactccgtgggtgccatccagtgccct601gatagtcagttcgaatgcccggacttctccacgtgctgtgttatggtcgatggctcctgg661gggtgctgccccatgccccaggcttcctgctgtgaagacagggtgcactgctgtccgcac721ggtgccttctgcgacctggttcacacccgctgcatcacacccacgggcacccaccccctg781gcaaagaagctccctgcccagaggactaacagggcagtggccttgtccagctcggtcatg841tgtccggacgcacggtcccggtgccctgatggttctacctgctgtgagctgcccagtggg901aagtatggctgctgcccaatgcccaacgccacctgctgctccgatcacctgcactgctgc961ccccaagacactgtgtgtgacctgatccagagtaagtgcctctccaaggagaacgctacc1021acggacctcctcactaagctgcctgcgcacacagtgggggatgtgaaatgtgacatggag1081gtgagctgcccagatggctatacctgctgccgtctacagtcgggggcctggggctgctgc1141ccttttacccaggctgtgtgctgtgaggaccacatacactgctgtcccgcggggtttacg1201tgtgacacgcagaagggtacctgtgaacaggggccccaccaggtgccctggatggagaag1261gccccagctcacctcagcctgccagacccacaagccttgaagagagatgtcccctgtgat1321aatgtcagcagctgtccctcctccgatacctgctgccaactcacgtctggggagtggggc1381tgctgtccaatcccagaggctgtctgctgctcggaccaccagcactgctgcccccagggc1441tacacgtgtgtagctgaggggcagtgtcagcgaggaagcgagatcgtggctggactggag1501aagatgcctgcccgccgggcttccttatcccaccccagagacatcggctgtgaccagcac1561accagctgcccggtggggcagacctgctgcccgagcctgggtgggagctgggcctgctgc1621cagttgccccatgctgtgtgctgcgaggatcgccagcactgctgcccggctggctacacc1681tgcaacgtgaaggctcgatcctgcgagaaggaagtggtctctgcccagcctgccaccttc1741ctggcccgtagccctcacgtgggtgtgaaggacgtggagtgtggggaaggacacttctgc1801catgataaccagacctgctgccgagacaaccgacagggctgggcctgctgtccctaccgc1861cagggcgtctgttgtgctgatcggcgccactgctgtcctgctggcttccgctgcgcagcc1921aggggtaccaagtgtttgcgcagggaggccccgcgctgggacgcccctttgagggaccca1981gccttgagacagctgctgtgagggacagtactgaagactctgcagccctcgggaccccac2041tcggagggtgccctctgctcaggcctccctagcacctccccctaaccaaattctccctgg2101accccattctgagctccccatcaccatgggaggtggggcctcaatctaaggccttccctg2161tcagaagggggttgtggcaaaagccacattacaagctgccatcccctccccgtttcagtg2221gaccctgtggccaggtgcttttccctatccacaggggtgtttgtgtgtgtgcgcgtgtgc2281gtttcaataaagtttgtacactttcaaaaaaaaaaaaaaaaaaマウスのプログラニュリン配列番号12MWVLMSWLAFAAGLVAGTQCPDGQFCPVACCLDQGGANYSCCNPLLDTWPRITSHHLDGSCQTHGHCPAGYSCLLTVSGTSSCCPFSKGVSCGDGYHCCPQGFHCSADGKSCFQMSDNPLGAVQCPGSQFECPDSATCCIMVDGSWGCCPMPQASCCEDRVHCCPHGASCDLVHTRCVSPTGTHTLLKKFPAQKTNRAVSLPFSVVCPDAKTQCPDDSTCCELPTGKYGCCPMPNAICCSDHLHCCPQDTVCDLIQSKCLSKNYTTDLLTKLPGYPVKEVKCDMEVSCPEGYTCCRLNTGAWGCCPFAKAVCCEDHIHCCPAGFQCHTEKGTCEMGILQVPWMKKVIAPLRLPDPQILKSDTPCDDFTRCPTNNTCCKLNSGDWGCCPIPEAVCCSDNQHCCPQGFTCLAQGYCQKGDTMVAGLEKIPARQTTPLQIGDIGCDQHTSCPVGQTCCPSLKGSWACCQLPHAVCCEDRQHCCPAGYTCNVKARTCEKDVDFIQPPVLLTLGPKVGNVECGEGHFCHDNQTCCKDSAGVWACCPYLKGVCCRDGRHCCPGGFHCSARGTKCLRKKIPRWDMFLRDPVPRPLLマウスのプログラニュリンのDNA配列番号131gagatgcctcccagggagcccggaccccgacgcaggcagaccatgtgggtcctgatgagc61tggctggccttcgcggcagggctggtagccggaacacagtgtccagatgggcagttctgc121cctgttgcctgctgccttgaccagggaggagccaactacagctgctgtaaccctcttctg181gacacatggcctagaataacgagccatcatctagatggctcctgccagacccatggccac241tgtcctgctggctattcttgtcttctcactgtgtctgggacttccagctgctgcccgttc301tctaagggtgtgtcttgtggtgatggctaccactgctgcccccagggcttccactgtagt361gcagatgggaaatcctgcttccagatgtcagataaccccttgggtgctgtccagtgtcct421gggagccagtttgaatgtcctgactctgccacctgctgcattatggttgatggttcgtgg481ggatgttgtcccatgccccaggcctcttgctgtgaagacagagtgcattgctgtccccat541ggggcctcctgtgacctggttcacacacgatgcgtttcacccacgggcacccacacccta601ctaaagaagttccctgcacaaaagaccaacagggcagtgtctttgcctttttctgtcgtg661tgccctgatgctaagacccagtgtcccgatgattctacctgctgtgagctacccactggg721aagtatggctgctgtccaatgcccaatgccatctgctgttccgaccacctgcactgctgc781ccccaggacactgtatgtgacctgatccagagtaagtgcctatccaagaactacaccacg841gatctcctgaccaagctgcctggatacccagtgaaggaggtgaagtgcgacatggaggtg901agctgccctgaaggatatacctgctgccgcctcaacactggggcctggggctgctgtcca961tttgccaaggccgtgtgttgtgaggatcacattcattgctgcccggcagggtttcagtgt1021cacacagagaaaggaacctgcgaaatgggtatcctccaagtaccctggatgaagaaggtc1081atagcccccctccgcctgccagacccacagatcttgaagagtgatacaccttgtgatgac1141ttcactaggtgtcctacaaacaatacctgctgcaaactcaattctggggactggggctgc1201tgtcccatcccagaggctgtctgctgctcagacaaccagcattgctgccctcagggcttc1261acatgtctggctcaggggtactgtcagaagggagacacaatggtggctggcctggagaag1321atacctgcccgccagacaaccccgctccaaattggagatatcggttgtgaccagcatacc1381agctgcccagtagggcaaacctgctgcccaagcctcaagggaagttgggcctgctgccag1441ctgccccatgctgtgtgctgtgaggaccggcagcactgttgcccggccgggtacacctgc1501aatgtgaaggcgaggacctgtgagaaggatgtcgattttatccagcctcccgtgctcctg1561accctcggccctaaggttgggaatgtggagtgtggagaagggcatttctgccatgataac1621cagacctgttgtaaagacagtgcaggagtctgggcctgctgtccctacctaaagggtgtc1681tgctgtagagatggacgtcactgttgccccggtggcttccactgttcagccaggggaacc1741aagtgtttgcgaaagaagattcctcgctgggacatgtttttgagggatccggtcccaaga1801ccgctactgtaaggaagggctacagacttaaggaactccacagtcctgggaaccctgttc1861cgagggtacccactactcaggcctccctagcgcctcctcccctaacgtctccccggccta1921ctcatcctgagtcaccctatcaccatgggaggtggagcctcaaactaaaaccttctttta1981tggaaagaaggctgtggccaaaagccccgtatcaaactgccatttcttccggtttctgtg2041gaccttgtggccaggtgctcttcccgagccacaggtgttctgtgagcttgcttgtgtgtg2101tgtgcgcgtgtgcgtgtgttgctccaataaagtttgtacactttc配列番号3hGrnADVKCDMEVSCPDGYTCCRLQSGAWGCCPFTQAVCCEDHIHCCPAGFTCDTQKGTCEQ配列番号4hGrnBVMCPDARSRCPDGSTCCELPSGKYGCCPMPNATCCSDHLHCCPQDTVCDLIQSKCLS配列番号5hGrnCVPCDNVSSCPSSDTCCQLTSGEWGCCPIPEAVCCSDHQHCCPQGYTCVAEGQCQ配列番号6hGrnDDIGCDQHTSCPVGQTCCPSLGGSWACCQLPHAVCCEDRQHCCPAGYTCNVKARSCE配列番号7hGrnEDVECGEGHFCHDNQTCCRDNRQGWACCPYRQGVCCADRRHCCPAGFRCAARGTKCL配列番号8hGrnFAIQCPDSQFECPDFSTCCVMVDGSWGCCPMPQASCCEDRVHCCPHGAFCDLVHTRCI配列番号9hGrnGGGPCQVDAHCSAGHSCIFTVSGTSSCCPFPEAVACGDGHHCCPRGFHCSADGRSCF配列番号10grnDAMDIGCDQHTSCPVGQTCCPSLGGSWACCQLPHAVCCEDRQHCCPAGYTCNVKARSCEKLAAALEHHHHHH配列番号11grnFAMAIQCPDSQFECPDFSTCCVMVDGSWGCCPMPQASCCEDRVHCCPHGAFCDLVHTRCIKLAAALEHHHHHH当業者には周知であるように、タンパク質の非本質的なアミノ酸を保存的置換によって変更するとき、それによってタンパク質の活性が大幅に変化するべきではない。天然アミノ酸の置換に使用されるアミノ酸の側鎖は、置換されたアミノ酸の側鎖と同様の結合および接触を形成できるべきであるためである。非保存的置換が可能であるのは、それによってプログラニュリンポリペプチドの活性が過度に影響されない、もしくはプログラニュリンポリペプチドの有効性が減少しない、またはその両方の条件下である。当該技術分野において周知であるように、アミノ酸の保存的置換またはポリペプチドの保存的置換変異体とは、1ポリペプチドの骨格構造例:βシート構造またはαらせん構造、2アミノ酸の電荷または疎水性、3側鎖の嵩、またはこれらの特性の1つまたは複数が維持されるアミノ酸置換を意味する。より具体的には、周知の用語親水性残基は、セリンまたはトレオニンに関連する。疎水性残基は、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、バリン、またはアラニンに関連する。正電荷を持つ残基は、リジン、アルギニン、またはヒスチジンに関連する。負電荷を持つ残基は、アスパラギン酸またはグルタミン酸に関連する。嵩の大きい側鎖を有する残基は、フェニルアラニン、トリプトファン、またはチロシンに関連する。用語アミノ酸の保存的置換は、当該技術分野において周知であり、特定のアミノ酸を類似する特徴例:類似する電荷または疎水性、類似する嵩を有するアミノ酸によって置換することに関連する。例として、グルタミン酸の場合のアスパラギン酸、ロイシンの場合のイソロイシンが挙げられる。表1は、例示的なアミノ酸の保存的置換のリストを示している。保存的置換変異体は、1親配列に対する保存的アミノ酸置換のみを有し、2親配列を基準として少なくとも90の配列相同性、好ましくは少なくとも95の相同性、96の相同性、97の相同性、98の相同性、99の相同性、または99より高い相同性を有し、3プログラニュリンポリペプチドの活性を維持する。この点において、上に記載したポリペプチド配列の任意の保存的置換変異体は、本発明によるものとして意図されている。このような変異体は、プログラニュリンであるものとみなされる。例示的な一態様において、神経変性疾患としては、以下に限定されないが、パーキンソン病、および進行性核上性麻痺を含むパーキンソン症候群、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患例:筋萎縮性側索硬化症のほか、プログラニュリンの発現変化によって介在される任意の他の神経変性疾患が挙げられる。別の実施形態において、医薬組成物が提供される。本医薬組成物は、治療有効量のプログラニュリンと、薬学的に許容される担体とを含んでおり、治療有効量は、神経変性疾患の患者の嗅内皮質または前頭皮質、または神経変性疾患を発症していない個人の脳におけるネプリライシンの活性または発現を増大させる効果を有するプログラニュリンの量を含む。別の実施形態において、本医薬組成物は、治療有効量のプログラニュリンと薬学的に許容される担体とを含んでおり、治療有効量は、神経変性疾患の患者の脳内のミクログリアを減少させる効果を有する量を含む。プログラニュリンポリペプチドを含む組成物の1日用量は、患者の状態、治療する病気の状態、プログラニュリンの投与経路および組織分布、他の治療法を併用する可能性に応じて大きく変わりうる。患者に投与されるプログラニュリンの有効量は、体表面積、患者の体重、医師による患者の状態の評価などに基づく。例示的な一実施形態において、プログラニュリンの有効量は、患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約1mgの範囲、より好ましくは患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約500ngの範囲、最も好ましくは患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約100ngの範囲とすることができる。別の例示的な実施形態において、プログラニュリンポリペプチドの有効量は、患者の体重1kgあたり約1pgから患者の体重1kgあたり約1mgの範囲とすることができる。さまざまな例示的な実施形態において、有効量は、患者の体重1kgあたり約1pgから患者の体重1kgあたり約500ngの範囲、患者の体重1kgあたり約500pgから患者の体重1kgあたり約500ngの範囲、患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約500ngの範囲、患者の体重1kgあたり約100ngから患者の体重1kgあたり約500ngの範囲、または患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約100ngの範囲とすることができる。別の例示的な一実施形態において、プログラニュリンポリペプチドの有効量は、患者の体重1kgあたり約1μgから患者の体重1kgあたり約1mgの範囲とすることができる。さまざまな例示的な実施形態において、有効量は、患者の体重1kgあたり約1μgから患者の体重1kgあたり約500μgの範囲、患者の体重1kgあたり約500ngから患者の体重1kgあたり約500μgの範囲、患者の体重1kgあたり約1μgから患者の体重1kgあたり約500μgの範囲、患者の体重1kgあたり約0.1μgから患者の体重1kgあたり約5μgの範囲、患者の体重1kgあたり約0.1μgから患者の体重1kgあたり約10μgの範囲、または患者の体重1kgあたり約0.1μgから患者の体重1kgあたり約100μgの範囲とすることができる。プログラニュリンを含む組成物は、患者に非経口的に投与される、例えば、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、脳室内投与、髄腔内投与、脳内投与、または声帯内投与脊髄されることが好ましい。これに代えて、医学的に有用な他のプロセスによってプログラニュリン組成物を患者に投与することができ、任意の有効量と、適切な剤形例えば持続放出剤形または除放剤形を使用することができる。注射によって投与することができる。さらに、プログラニュリンを含む組成物を、徐放ポンプslowpumpを使用して注入することもできる。非経口剤形の例としては、薬剤を含有する、等張生理食塩水、5ブドウ糖またはその他の薬学的に許容される周知の液体担体例えば、液体アルコール、液体グリコール、液体エステル、液体アミドの水溶液が挙げられる。本発明による非経口剤形は、プログラニュリンを含む組成物の投与量を含んだ解凍可能な凍結乾燥物の形とすることができる。この実施形態の一態様において、当該技術分野において公知である多数の持続放出除放剤形例えば、特許文献1、特許文献2、および特許文献3に記載されている生物分解性炭水化物マトリックスなどのいずれも投与することができるこれらの文書の開示内容は参照によって本明細書に援用する。例示的な実施形態において、プログラニュリンを非経口投与する目的で一般的に使用される医薬製剤としては、a薬学的有効量のプログラニュリン、b約pH4.5~約pH9の範囲内のpHを提供するための薬学的に許容されるpH緩衝剤、c約0~約250ミリモルの濃度範囲内のイオン強度調整剤、およびd全製剤重量に対して約0.5~約7の濃度範囲内の水溶性の粘度調整剤を含むもの、または、a、b、c、およびdの任意の組合せを含むものが記載される。さまざまな例示的な実施形態において、本明細書に記載されている組成物および方法において使用するpH緩衝剤は、当業者に公知のpH緩衝剤であり、例えば、酢酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、さらには、塩酸、水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、リン酸1カリウム、重炭酸塩、アンモニア、炭酸、塩酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸、リン酸水素二ナトリウム、ホウ砂、ホウ酸、水酸化ナトリウム、ジエチルバルビツール酸、タンパク質、さらには、さまざまな生物学的緩衝剤、例えば、TAPS、Bicine、Tris、Tricine、HEPES、TES、MOPS、PIPES、カコジル酸塩、MESが挙げられる。別の例示的な実施形態において、イオン強度調整剤としては、当該技術分野において公知の調整剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、ブドウ糖、デキストロース、ソルビトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、およびその他の電解質が挙げられる。有用な粘度調整剤としては、以下に限定されないが、イオン性および非イオン性の水溶性高分子、アクリル酸架橋重合体例えばカルボマー系重合体、例:商標CarbopolRとして購入できるカルボキシポリアルキレン、親水性ポリマー例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体、ポリビニルアルコール、セルロース系重合体およびセルロース系重合体の誘導体例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エーテル化セルロース、ゴム例えば、トラガカントゴム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒアルロン酸およびヒアルロン酸塩、キトサン、ジェラン、またはこれらの任意の組合せ、が挙げられる。製剤の所望のpHの達成を容易にする目的で、非酸性の増粘剤例えば、天然または塩基性の増粘剤を採用することが好ましい。均一なゲルが望ましい場合、分散剤例えば、アルコール、ソルビトール、またはグリセリンを加えることができ、あるいは、ゲル化剤を、粉砕、機械的な混合、または攪拌によって分散させることができ、またはこれらを組み合わせることができる。一実施形態において、増粘剤は、上述した基剤を提供することもできる。好ましい一実施形態において、粘度調整剤は、エーテル化またはエステル化などによって修飾されたセルロースである。さまざまな例示的な実施形態において、提供されるプログラニュリン組成物は、プログラニュリンポリペプチドの全体または一部分を、単独で含む、または少なくとも1種類の別の薬剤例えば、賦形剤、安定化剤、可溶化剤のうちの少なくとも1種類と組み合わせて含むことができ、無菌の生体適合性医薬担体例えば、以下に限定されないが、生理食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、ブドウ糖、水において投与することができる。適切な賦形剤は、炭水化物またはタンパク質の充填剤、例えば、糖類ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトールなど、スターチトウモロコシ、小麦、米、ジャガイモなどからのスターチ、セルロース例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゴム例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、タンパク質例えば、ゼラチン、コラーゲンである。適切な崩壊剤または可溶化剤としては、寒天、アルギン酸、またはその塩例えばアルギン酸ナトリウムが挙げられる。例示的な実施形態において、プログラニュリンポリペプチドは、単独で、あるいは、別の剤、薬剤、またはホルモンと組み合わせて、あるいは、賦形剤または他の薬学的に許容される担体と混合された医薬組成物として、患者に投与することができる。一実施形態において、薬学的に許容される担体は、薬学的に不活性である。別の実施形態において、神経系疾患を患う患者に、または神経変性疾患を発症していない個人に、プログラニュリンを単独で投与することができる。プログラニュリンを含む組成物を投与するための任意の有効なレジメンを使用することができる。例えば、プログラニュリンを含む組成物を単回用量として投与することができ、または、プログラニュリンを含む組成物を分割して、1日あたり複数用量のレジメンとして投与することができる。さらには、毎日治療する代わりに、変則的なレジメン例えば1週間あたり1~3日を使用することができ、本発明の目的においては、そのような断続的または変則的なレジメンは、毎日の治療と同等であるものとみなされ、本発明の範囲内である。一実施形態において、患者、または神経変性疾患を発症していない個人を、プログラニュリンを含む組成物の複数回の注射によって治療する。別の実施形態において、プログラニュリンを含む組成物を、例えば12~72時間間隔または48~72時間間隔で、患者に複数回例:約2回~最大で約50回注射する。1回または複数回の最初の注射の後、何日か、または何ヶ月かの間隔で、プログラニュリンを含む組成物の追加の注射を患者に投与することができ、追加の注射によって疾患の再発が予防される。あるいは、プログラニュリンを含む組成物の1回または複数回の最初の注射によって、疾患の再発を予防することができる。別の例示的な実施形態において、プログラニュリンを含む組成物を、神経変性疾患を発症していない個人に投与して、神経変性疾患を予防することができる。別の例示的な実施形態において、プログラニュリンの発現を修飾する、エフェクター例:治療用分子をコードするDNA、例えばプログラニュリンまたはプログラニュリンの一部をコードするDNAまたは複数のエフェクターの組合せを含む組成物を、神経変性疾患の患者に投与することによって、患者を治療することができる。この場合、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物によって患者を治療することにより、神経変性疾患の患者の嗅内皮質または前頭皮質、または神経変性疾患を発症していない個人の脳の任意の部分において、ネプリライシンの活性または発現が増大する。別の実施形態において、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターまたはエフェクターの組合せを含む組成物を、神経変性疾患の患者に投与することによって、患者を治療することができ、この場合、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物によって患者を治療することにより、神経変性疾患の患者の脳内のミクログリアが減少する。別の実施形態において、エフェクターを含む組成物を、神経変性疾患を発症していない個人に投与して、神経変性疾患を予防することができる。プログラニュリンのエフェクターを投与するステップを含む、本明細書に記載されている実施形態のいずれにおいても、任意の製剤、治療レジメン、投与レジメンなどを使用することができる。さらに別の実施形態において、医薬組成物が提供される。本医薬組成物は、プログラニュリンの発現を修飾する、治療有効量のエフェクターと、薬学的に許容される担体とを含み、治療有効量は、神経変性疾患の患者の嗅内皮質または前頭皮質におけるネプリライシンの活性または発現を増大させることのできる量を含む。別の実施形態において、神経変性疾患の患者の嗅内皮質または前頭皮質におけるネプリライシンの活性または発現を増大させる方法が提供される。本方法は、プログラニュリンの発現を修飾する、治療有効量のエフェクターを、神経変性疾患の患者に投与するステップであって、エフェクターの量が、神経変性疾患の患者の嗅内皮質または前頭皮質におけるネプリライシンの活性または発現を増大させるうえで有効である、ステップ、を含む。別の実施形態において、神経変性疾患の患者の脳内のミクログリアを減少させる方法を提供される。本方法は、プログラニュリンの発現を修飾する、治療有効量のエフェクターを、神経変性疾患の患者に投与するステップであって、エフェクターの量が、神経変性疾患の患者の脳内のミクログリアを減少させるうえで有効である、ステップ、を含む。上述した実施形態において、エフェクターを含む組成物を、神経変性疾患を発症していない個人に投与して、神経変性疾患を予防することができる。本明細書では、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターとは、対象の細胞におけるプログラニュリンの発現を増大させる核酸例:DNA、cDNA、またはmRNAを意味する例:配列番号1。本明細書では、対象の細胞は、神経細胞を含む。プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物の1日用量は、患者の状態、治療する病気の状態、エフェクターの分子量、エフェクターの投与経路および組織分布、他の治療法を併用する可能性に応じて、大きく変わりうる。患者に投与される有効量は、体表面積、患者の体重、医師による患者の状態の評価に基づく。例示的な一実施形態において、エフェクターの有効量は、患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約1mgの範囲、より好ましくは患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約500ngの範囲、最も好ましくは患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約100ngの範囲とすることができる。別の例示的な実施形態において、エフェクターの有効量は、患者の体重1kgあたり約1pgから患者の体重1kgあたり約1mgの範囲とすることができる。さまざまな例示的な実施形態において、有効量は、患者の体重1kgあたり約1pgから患者の体重1kgあたり約500ngの範囲、患者の体重1kgあたり約500pgから患者の体重1kgあたり約500ngの範囲、患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約500ngの範囲、患者の体重1kgあたり約100ngから患者の体重1kgあたり約500ngの範囲、または患者の体重1kgあたり約1ngから患者の体重1kgあたり約100ngの範囲とすることができる。別の例示的な実施形態において、エフェクターの有効量は、70kgの患者あたり約100万個のエフェクター分子から70kgの患者あたり約10億個のエフェクター分子の範囲とすることができる。さまざまな例示的な実施形態において、有効量は、70kgの患者あたり約100万個のエフェクター分子から70kgの患者あたり約5億個のエフェクター分子の範囲、70kgの患者あたり約20万個のエフェクター分子から70kgの患者あたり約2億個のエフェクター分子の範囲、または70kgの患者あたり約100万個のエフェクター分子から70kgの患者あたり約2億個のエフェクター分子の範囲とすることができる。プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物は、患者に非経口投与されることが好ましく、例えば、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、脳室内投与、髄腔内投与、脳内投与、または声帯内投与脊髄されることが好ましい。これに代えて、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物を、医学的に有用な他のプロセスによって患者に投与することができ、任意の有効量と、適切な剤形例えば持続放出剤形を使用することができる。注射によって投与を達成することができる。プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物は、非経口的に注射されることが好ましく、このような注射は、皮内注射、腹腔内注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、脳室内注射、髄腔内注射、脳内注射、声帯内注射脊髄とすることができる。プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物を、徐放ポンプを使用して注入することもできる。さらには、適切な経路として、例えば経口投与または経粘膜投与も挙げられる。プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを細胞内に投与する治療法も、後述するように達成することができる。非経口剤形の例としては、薬剤を含む、等張生理食塩水、5ブドウ糖またはその他の薬学的に許容される周知の液体担体例えば、液体アルコール、液体グリコール、液体エステル、液体アミドの水溶液が挙げられる。本発明による非経口剤形は、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物の投与量を含んだ解凍可能な凍結乾燥物の形とすることができる。この実施形態の一態様において、当該技術分野において公知である多数の持続放出剤形例えば、特許文献1、特許文献2、および特許文献3に記載されている生物分解性炭水化物マトリックスなどのいずれも投与することができるこれらの文書の開示内容は参照によって本明細書に援用する。プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物を投与するための任意の有効なレジメンを使用することができる。例えば、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物を単回用量として投与することができ、または、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物を、複数回の用量として投与することができる。さらには、毎日治療する代わりに、変則的なレジメン例えば1週間あたり1~3日を使用することができ、本発明の目的においては、そのような断続的または変則的なレジメンは、毎日の治療と同等であるものとみなされ、本発明の範囲内である。一実施形態において、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物の1回または複数回の注射によって患者を治療する。別の実施形態において、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物を、例えば12~72時間間隔または48~72時間間隔で、患者に複数回例:約2回~最大で約50回注射する。1回または複数回の最初の注射の後、何日か、または何ヶ月かの間隔で、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物の追加の注射を患者に投与することができ、追加の注射によって疾患の再発が予防される。あるいは、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物の1回または複数回の最初の注射によって、疾患の再発を予防することができる。別の実施形態において、エフェクターを含む組成物を、神経変性疾患を発症していない個人に投与して、神経変性疾患を予防することができる。さまざまな例示的な実施形態において、本明細書に記載されている組成物は、プログラニュリンまたはその一部分をコードする、分離精製された核酸配列を含む。核酸を精製する方法は、当業者に周知である。一実施形態において、配列は、プログラニュリンの発現を指示する調節配列に操作可能に連結されている。さらなる実施形態において、配列は、異種プロモーターまたは同種プロモーターに操作可能に連結されている。さらなる実施形態において、配列はベクター内に含まれている。いくつかの実施形態において、ベクターは宿主細胞例:神経細胞の中に存在する。一実施形態において、ベクターはレンチウイルスベクター例:Invitrogen社、カリフォルニア州カールズバッドである。本明細書では、用語ベクターは、DNAまたはmRNAの断片を患者の細胞に運搬する核酸分子に関連して使用される。ベクターは、核酸配列と、操作可能に連結された配列コード核酸を患者内で発現させるのに必要な適切な核酸配列とを含んでいる。ベクターは、ベクター内に挿入された核酸分子を発現させて、ポリペプチドまたはタンパク質、またはその一部を作成することができる。発現に必要な核酸配列は、通常、プロモーターと、オペレーター任意と、リボソーム結合部位とを含み、しばしば、さらにそれ以外の配列例えばエンハンサー、終結シグナルおよびポリアデニル化シグナルも含む。核酸の運搬に細胞を使用する場合、トランスダクション、トランスフェクション、マイクロインジェクション、またはエレクトロポレーションによって核酸を細胞内に導入することができる。送達用細胞は、外因性核酸または異種核酸が細胞の中に導入されたとき、このような核酸によって、トランスフォーメーション、トランスダクション、またはトランスフェクトすることができる例:リン酸カルシウム-DNA共沈法、DEAE-デキストラン介在トランスフェクション、ポリブレン介在トランスフェクション、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、リポフェクション、プロトプラスト融合、レトロウイルス感染、バイオリスティクスなどによる。例えば、形質転換DNAは、送達用細胞のゲノムを構成する染色体DNAに組み込まれる共有結合される、または組み込まれない。例えば哺乳類の細胞において、形質転換DNAは、エピソーム要素例えばプラスミドにおいて維持することができる。真核細胞において、安定して形質転換された細胞は、染色体複製を通じて娘細胞によって継承されるように形質転換DNAが染色体に組み込まれた細胞である。本明細書では、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターは、プログラニュリンの核酸を含んでいることができ、プログラニュリンの核酸は、完全なプログラニュリンのコード配列、その一部分、または本明細書に記載されている相同配列を含む。別の例示的な実施形態において、当該技術分野において公知である任意の手順、例えば特許文献4、特許文献5、および特許文献6これらの文書は参照によって本明細書に援用するに記載されている手順によって、プログラニュリンの核酸をベクターに組み込んで患者に投与することができる。例示的な実施形態において、プログラニュリンの核酸は、患者の組織から抽出した細胞にインビトロで導入するこの場合、修飾された細胞を再び体内に導入する、または適切な組織の中にインビボで直接導入する、あるいは対象のベクターとプログラニュリンの核酸のコンストラクトを使用して導入することができる。さまざまな例示的な実施形態において、例えば、ウイルスベクターまたはレトロウイルスベクターを使用して、あるいは非ウイルス法、例えば、トランスフェクション、裸のDNAの注入、エレクトロポレーション、ソノポレーション、遺伝子銃例:DNAで覆われた金粒子を高圧ガスで細胞内に打ち込む、合成オリゴマー、リポプレックス、ポリプレックス、ビロソーム、またはデンドリマーを使用して、プログラニュリンの核酸を細胞または組織に導入することができる。細胞または組織を処理する一実施形態において、プログラニュリンの核酸は、ウイルスベクターを使用して細胞または組織に導入することができる。ウイルスベクターは、当該技術分野において公知の任意のウイルスベクターとすることができる。例えば、ウイルスベクターは、アデノウイルスベクター、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、修飾されたヘルペスウイルスベクターなどとすることができる。一実施形態において、ベクターはレンチウイルスベクター例:Invitrogen社、カリフォルニア州カールズバッドである。細胞にトランスフェクトする別の例示的な実施形態において、直接的なDNAトランスフェクションリポフェクション、リン酸カルシウム法、DEAE-デキストラン、エレクトロポレーションなどによって、プログラニュリンの核酸を細胞に導入することができる。さまざまな例示的な実施形態において、プログラニュリンの核酸は、例えば、DNA分子、RNA分子、cDNA分子、またはプログラニュリンの核酸を含む発現コンストラクトとすることができる。本明細書に記載されているプログラニュリンの核酸は、核酸を合成または単離する目的に一般に使用される任意の従来手段によって合成または単離することができ、配列番号1および配列番号13の核酸を含む。例えば、当該技術分野において公知である方法によって、市販の試薬および合成装置を使用して、DNA分子およびRNA分子を化学的に合成することができる。本明細書に記載されているプログラニュリンの核酸は、核酸を精製する目的で当該技術分野において一般に使用されている任意の従来手段によって、精製することができる。例えば、電気泳動法と、当該技術分野において公知の核酸精製キット例:Quiagenkitとを使用して、プログラニュリンの核酸を精製することができる。ウイルスベクターを使用して送達する場合、または直接的なDNAトランスフェクションによって細胞に導入する場合に適しているプログラニュリンの核酸は、当該技術分野において公知である組換え法のいずれかを使用して合成することもできる。本明細書に記載されている方法および組成物において、修飾ヌクレオシド間結合を有する核酸を使用することもできる。修飾ヌクレオシド間結合を含む核酸は、当該技術分野において公知である試薬および方法を使用して合成することができ、例えば、ホスホン酸塩、ホスホロチオエート、ジチオリン酸、ホスホロアミデートメトキシエチルホスホロアミデートphosphoramidatemethoxyethylphosphoramidate、ホルムアセタール、チオホルムアセタール、ジイソプロピルシリル、アセトアミデート、カルバメート、ジメチレン-スルフィド-CH2-S-CH2-、ジメチレン-スルホキシド-CH2-SO-CH2-、ジメチレン-スルホン-CH2-SO2-CH2-、2’-O-アルキル、または2’-デオキシ-2’-フルオロホスホロチオエートのヌクレオシド間結合を含む核酸を合成する方法を使用することができる。さらに、修飾されたプログラニュリンの配列すなわち天然のプログラニュリンをコードする配列とは異なる配列についても、そのような修飾された配列が、活性レベルの程度の差はあっても天然のプログラニュリンの生物活性を示すタンパク質を依然としてコードする限りは、本発明に含まれる。これらの修飾されたプログラニュリンの配列には、点突然変異に起因する修飾、遺伝暗号の縮重または自然に起こる対立遺伝子変異型による修飾、あるいは組換え型のプログラニュリンの核酸を合成するために遺伝子工学によって導入されるさらなる修飾が含まれる。プログラニュリンの核酸としては、配列番号1または13と95の相同性を有する核酸、または、極めてストリンジェントな条件下でプログラニュリンの配列番号1または13のDNAコード配列の相補体とハイブリダイズする核酸と95の相同性を有する核酸が挙げられる。本明細書では、用語ハイブリダイゼーションは、相補的な核酸の対形成に関連して使用している。ハイブリダイゼーションおよびハイブリダイゼーションの強さ例:核酸間の関連の強さは、核酸間の相補性の程度、関与する条件のストリンジェンシー、形成されるハイブリッドのTm融解温度、核酸内のG:C比などの要因によって影響を受ける。本明細書では、用語ストリンジェンシーは、核酸のハイブリダイゼーションが行われるときの条件温度、イオン強度、および他の化合物例えば有機溶媒の存在に関連して使用している。例示的な実施例において、極めてストリンジェントな条件とは、5×SSPEおよび50ホルムアミド中で65°Cにてハイブリダイズさせ、0.5×SSPEにおいて65°Cで洗浄することを意味する。別の例示的な実施例において、極めてストリンジェントな条件とは、50ホルムアミドvol/volと、10デキストラン硫酸と、1×デンハート溶液と、20mMリン酸ナトリウムpH6.5と、5×SSCと、ハイブリダイゼーション緩衝液1mlあたり200μgのサケ精子DNAとからなるハイブリダイゼーション緩衝液において、55°Cで18~24時間ハイブリダイズさせ、2倍のSSCおよび1SDSによって室温で4回洗浄しそれぞれ5分間ずつ、0.1×SSCによって50~55°Cで15分間洗浄することを意味する。別の例示的な実施例において、極めてストリンジェントなハイブリダイゼーションの条件は、非特許文献1に記載されているこの文書は参照によって本明細書に組み込まれている。いくつかの態様において、ハイブリダイゼーションは、核酸の全長に沿って起こる。本発明において、極めてストリンジェントなハイブリダイゼーションが検出されることは、例えば本明細書で提供される核酸と、強い構造的な類似性または相同性例:ヌクレオチド構造、塩基組成、配列、順序があることを示す。プログラニュリンの配列番号1または13のDNAコード配列と約80、約85、約90、約95、96、97、98、99の相同性を有する核酸分子も含まれる。本明細書では、2つの配列の間の相同性の割合は、配列間の同一性の割合と等価である。配列の間の相同性または同一性の割合の判定は、例えば、GAPプログラムGeneticsComputerGroup社のソフトウェアであり、現在はAccelrys社httpwwwaccelryscomを通じて入手可能であるを使用することによって行うことができ、アラインメントは、例えばClustalWアルゴリズムVNTIソフトウェア、InforMax社を使用して行うことができる。目的の核酸配列を使用して配列データベースを検索することができる。データベース検索用のアルゴリズムは、一般にはBLASTソフトウェアAltschulら、1990年に基づく。いくつかの実施形態において、相同性または同一性の割合は、核酸の全長に沿って求めることができる。本明細書では、用語相補的なは、プリンおよびピリミジンのヌクレオチド配列が、水素結合を通じて結び付いて二本鎖核酸分子を形成する能力を意味する。グアニンとシトシン、アデニンとチミン、アデニンとウラシルは相補的であり、水素結合を通じて結び付くことができ、2個の核酸分子が相補配列を有するときに二本鎖核酸分子が形成される。相補配列は、DNA配列またはRNA配列とすることができる。相補的なDNA配列または相補的なRNA配列は、相補体と称される。相補性は部分的であってもよく、その場合、核酸の塩基の一部のみが塩基対形成則に従って合致する。あるいは、核酸間に完全つまり全体的な相補性が存在していてもよい。例示的な実施形態において、神経変性疾患は、患者への環境的刺激によって介在される。本明細書では、患者への環境的刺激によって介在される神経変性疾患は、プログラニュリンの発現を修飾するプログラニュリンの遺伝子の永続的な突然変異に起因するのではなく環境的刺激に起因する疾患を意味する。遺伝的変異は、患者のDNAにおける永続的な突然変異であり、患者の子孫に伝えられうる。しかしながら、これらの例示的な実施形態は、例えば神経毒の代謝に関与する変更遺伝子の対立遺伝子変異型神経変性疾患を多かれ少なかれ発症しやすくするの影響を除外することを意図するものではない。本明細書では、これらの変更遺伝子は、疾患発症の過程を変化させ得る。患者への環境的刺激によって介在される神経変性疾患は、遺伝子の発現を修飾することによって直接的または間接的に神経細胞死を引き起こす環境要因に関連する散発性疾患でありうる。別のさまざまな例示的な実施形態において、環境的刺激は、患者の食事由来、体内合成、またはその両方である。例示的な一実施形態において、環境的刺激は、インビボで有害な影響を引き起こす化合物が合成される原因となる。神経細胞死は、さまざまな原因、例えば、以下に限定されないが、興奮毒性または酸化ストレスによって起こりうる。例えば、環境有害物質によって神経細胞死が起こるさまざまな原因は、特許文献7に記載されており、この文書は参照によって本明細書に組み込まれている。別の例示的な実施形態において、神経変性疾患状態は、興奮毒によって介在される。興奮毒は、受容体例えば、興奮性の神経伝達物質であるグルタミン酸の受容体の過剰な活性化によって神経細胞を損傷させて神経細胞死を引き起こす種類の物質である。興奮毒の例としては興奮性アミノ酸が挙げられ、興奮性アミノ酸は中枢神経系に損傷を発生させ得る。興奮毒のさらなる例としては、以下に限定されないが、ステロールグルコシド例えばβ-シトステロール-β-D-グルコシド、コレステロールグルコシド、メチオニンスルホキシミンのほか、患者に神経興奮毒性反応を引き起こす、当該技術分野において公知の他の物質が挙げられる。例示的な一実施形態において、興奮毒はステロールグリコシドである。さらなる例示的な実施形態において、ステロールグリコシドは、β-シトステロール-β-D-グルコシド、コレステロールグルコシド、その類似体または誘導体からなる群から選択される。例示的な一実施形態において、神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびALSからなる群から選択される。アルツハイマー病、パーキンソン病、ALSなどの神経系疾患では、一般的には、臨床的に観察することのできる行動欠陥が生じる。これらの疾患では、神経細胞集団が標的となり、神経病理学的症状および行動上の症状が発生する。アルツハイマー病では、大脳皮質および海馬のさまざまな領域の神経細胞が死に、結果として記憶や学習などの認識機能が失われる。パーキンソン病では、黒質-線条体系の一部分が変成する。初期段階では、黒質からドーパミン含有神経細胞の末端突起が消失する。次に黒質内の神経細胞体が死に、運動制御が影響を受け、震えおよび歩行障害が起こる。運動ニューロン疾患の例は、筋萎縮性側索硬化症ALSである。ALSでは、主として、脊髄および皮質の運動ニューロンが失われ、これにより麻痺が増大し、最終的には死に至る。ALSの初期症状としては、以下に限定されないが、患者の脚、足、または足首における下垂足または衰弱、手の衰弱または動かしづらさ、筋けいれん、腕、肩、および舌における単収縮が挙げられる。ALSでは、一般的に、咀嚼、嚥下、発声、および呼吸が影響を受け、最終的には、これらの機能を行うのに必要な筋肉が麻痺する。さまざまな神経系疾患の概要については非特許文献2に記載されており、この文書は参照によって本明細書に援用する。本発明の方法および組成物は、ヒトの臨床医学用途および獣医学用途の両方に使用することができる。本明細書に記載されている方法および組成物は、単独で使用する、または他の方法または組成物と組み合わせて使用することができる。別の例示的な実施形態において、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクター例:治療用分子をコードするDNAまたはエフェクターの組合せを含む組成物を、神経変性疾患の患者に投与することによって、患者を治療することができ、この場合、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを含む組成物によって患者を治療することにより、患者における神経変性疾患の症状が軽減する。この実施形態には、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを使用する上記の実施形態のいずれも適用することができる。さらに別の実施形態において、医薬組成物が提供される。本医薬生成物は、プログラニュリンの発現を修飾する、治療有効量のエフェクターと、薬学的に許容される担体とを含み、治療有効量は、神経変性疾患の患者において神経変性疾患の症状を軽減することのできる量、または神経変性疾患を発症していない個人において神経変性疾患の症状を予防することのできる量を含む。この実施形態には、プログラニュリンの発現を修飾するエフェクターを使用する上記の実施形態例:製剤の実施形態、投与レジメンの実施形態、治療レジメンの実施形態などのいずれも適用することができる。実施例1動物野生型C57BL/6マウスまたはアルツハイマー病のTg2576マウスモデルに対して、レンチウイルスの注入を行った。アルツハイマー病のTg2576マウスモデルは、ハムスターのプリオンタンパク質プロモーターの制御下で高いレベルにおけるAPPAPPK67ON,M671Lのスウェーデン変異を発現する。これらのマウスでは、高レベルの脳Aβが生成され、海馬、嗅内皮質、および前頭皮質においてアミロイド斑の形の、年齢に関係する進行性の沈着が形成されるヒトにおいて見られるものに類似する。これらの斑の形成に対するプログラニュリンの影響と、ネプリライシンの発現に対するプログラニュリンの効果とを評価する目的で、8ヶ月齢のマウスを、緑色蛍光タンパク質GFPまたはプログラニュリンPGRNのいずれかをコードする組換えレンチウイルスベクターを用いて、片側から海馬内に注入することによって処置した。次に、マウスを12ヶ月齢において潅流によって屠殺した。次に、プログラニュリンの発現、斑負荷、およびネプリライシンの発現について、組織を分析した。動物:研究には、20~25gの雌のTg2576マウスを使用した。マウスは、12時間ごとの昼夜サイクルの温度制御された環境において、標準的な食物および水にいつでもアクセスできる状態で飼育した。本研究において使用した手順は、IACUCMayoFoundationInstitutionalAnimalCareandUseCommitteeによって承認された。マウスを、0.9生理食塩水の経心腔的灌流によって屠殺し、脳を取り出して、組織化学的分析および免疫組織学的解析を行うことができるように4のパラホルムアルデヒド中で固定した。クリオスタット上で、対称的な厚さ20μmの冠状切片を切り取り、使用するまでMillonig溶液中で保存した。実施例2顕微鏡観察マウスの切片の顕微鏡観察およびすべての顕微鏡写真は、Motic社のカメラB5ProfessionalSeries3.0MoticInstrumentsInc.、カナダ、リッチモンドおよびZeiss社の顕微鏡AxiovertEpiflorescence2000を使用して実施および撮影した。データの解析は、Motic社のB5Professional、Motic社のImagesAdvanced3.0、およびZeiss社のAxiovertZoomAxiovision3.1AxioCamHRMを装着を使用して行った。実施例3レンチウイルスベクタープログラニュリンを発現させるレンチウイルスベクターInvitrogen社カリフォルニア州カールズバッドの力価は、ブラストサイジン耐性アッセイblasticidinresistanceassayによって、1×108TU/mLであるものと判定された。レンチウイルスをクライオバイアル中で-80°Cに凍結させ、注入の日まで保存した。実施例4プログラニュリンの免疫組織化学的検査浮遊切片freefloatingsectionを、1×TBS-Triton20mMTrispH7.4、0.9NaCl、0.3TritonX-100中で室温にて静かに撹拌しながら10分間ずつ3回洗浄した。次に、切片をTBS-t中の5ロバ血清中で室温にて静かに撹拌しながら30分間ブロックした。その後、切片をヒツジの抗プログラニュリン抗体RDSystems社、2ロバ血清で1:1000の希釈にさらし、この場合、最初の2時間は室温で、その後4°Cで静かに攪拌しながら一晩インキュベートした。翌日、一次抗体を取り除き、切片を、1×TBS-t中で室温にて静かに撹拌しながら10分間ずつ3回洗浄した。次に、切片を室温にて静かに撹拌しながら、二次抗体ロバ抗ヒツジ抗体の1ロバ血清/TBS-t溶液1:500、Invitrogen社、分子プローブ、カタログ番号A-21097に4時間さらした。1×TBS-t中で室温にて静かに攪拌しながら10分間ずつ3回洗浄することによって、二次抗体を取り除いた。次に、FluoromountGElectronMicroscopySciences社、カタログ番号17984-25を使用して、切片をスライドの上に載せ、24×60mmのNo.0カバースリップElectronMicroscopySciences社、カタログ番号63751-01を用いてカバーガラスを取り付けて撮影した。結果は図1を参照。実施例5プログラニュリンの免疫組織化学的検査実施例4に説明したものと同じ手順を使用して、図2に提示した結果を得た。実施例6ネプリライシンの免疫反応性ネプリライシンは、アミロイド-βの分解における律速酵素と考えられる。ネプリライシンタンパク質の発現図3およびネプリライシンの活性後述する図4および図5を参照の両方に対するプログラニュリンの効果を調べた。組織の操作すべては、プログラニュリンの免疫組織化学的検査について上述したとおりである。この場合、5ヤギ血清で切片をブロックし、使用した一次抗体は、ウサギ抗ネプリライシン抗体2ヤギ血清で1:500希釈Millipore社、カタログ番号AB5458であった。二次抗体は、ヤギ抗ウサギ抗体1:500の希釈Invitrogen社、分子プローブ、カタログ番号A-11037であった。実施例7ネプリライシンの活性このアッセイは、レンチウイルスを注入した野生型C57/BL6マウスに対して行った。コロニーで飼育された雌のC57/BL6マウス3ヶ月齢をCharlesRiver社ケベック州セントヒヤシンスから購入した。マウスに対するすべての手順は、プリンスエドワードアイランド大学におけるAtlanticVeterinaryCollegeのAnimalCareCommitteeによって承認され、Tg2576マウスにウイルスを注入する場合の前述した手順と同じである。マウスは、ウイルスを注入してから1ヶ月後に断頭によって屠殺し、背側海馬の全体または前頭部のいずれかが含まれるように脳をブロックしたn=6匹のマウス。結果は図4および図5に示してある。DAGNPGN-dansyl-Alpha-Gly-D-nitro-Phe-Gly、P’1位置に芳香族部分、P’2位置に短い残基を有する、エンケファリンを模したものは、ネプリライシンNEPの内部消光基質である。ネプリライシンはDAGNPGをDAGに分解しKm=45μM、V=0.65μmol/mgprotein/min、遊離したダンシル基は、342nmの波長で励起させることができ、562nmで発光する。ACEもDAGNPGを分解することができるため、ネプリライシンの活性を分離するためにはACE抑制物質が必要である少なくとも0.5μMのカプトプリルを使用して10分間プレインキュベートしなければならない。ネプリライシンは、50mMのTrisHCLpH7.4において最適な活性を有し、20nMのチオルファンKi=3nMによって抑制される。組織の溶解:秤量した組織を、氷冷した50mMTris-HClpH7.43mg/mlに入れた。次に、位置1にセットされたホモジナイザーVWR社、ModelVBI25を30ストロークして氷上で組織をホモジナイズした。氷上での15秒間の超音波処理FisherScientific社のSonicDismembratorModel100設定5によって、マイクロプローブを使用して、組織をさらに破壊した。ホモジネートを、無菌のマイクロ遠心チューブに移し、4°C、10000Gにおいて30分間、遠心分離した。次に、上清を、別の無菌のマイクロ遠心チューブに移し、同じ遠心分離手順を繰り返した。次に、この上清200μlを使用して、ネプリライシンの活性をアッセイした。酵素のアッセイ:最終体積200μlの試料に、カプトプリルSigma社、カタログ番号C40402、最終濃度0.5μMを、チオルファンSigma社、カタログ番号T6031、最終濃度20nMとともに、またはチオルファンなしで、加えた。反応混合物を37°Cで30分間インキュベートした後、1mMのDAGNPGN-dansyl-Alpha-Gly-D-nitro-Phe-Gly、Sigma社、カタログ番号D2155、最終濃度50μMを試料に加え、混合し、37°Cでさらに2時間インキュベートした。100°Cに5分間加熱することで酵素活性を変性させることにより、反応を停止させた。得られた混合物を、室温で5000Gにおいて5分間、遠心分離した。得られた上清の175μlを取り出し、400μlの50mMTris-HCLpH7.4に希釈して混合したボルテックス、10秒。次に、混合物の200μlを96ウェルプレートに分注し、SpectramaxM2MolecularDevices社プレートリーダー355nmで励起を使用して、550nmにおける発光を読み取った。実施例8ネプリライシンの活性および発現ネプリライシンの活性アッセイを、実施例7に説明したように行った図4および図5を参照。市販されているタンパク質アッセイキットThermoScientific社、カタログ番号232225を使用し、標準物質としてウシ血清アルブミンを用いて、ビシンコニン酸BCAをベースとするタンパク質アッセイをメーカーの指示に従って行った図5を参照。実施例9プログラニュリンのエフェクターの投与イソフルラン1を使用してマウスを麻酔し、Kopf社の定位固定フレームに置いた。海馬への形質導入のため、Harvard社のポンプによって駆動されるHamilton社の50μlシリンジにポリエチレンチューブ50PEによって接続された注入カニューレを介して、GFPまたはPGRNレンチウイルスベクターのいずれかを0.25μl/分の速度で左側海馬に片側から注入したA.P.-1.7,M.L.-151.5,D.V.-2.32μl/部位。注入後、機器回収前に4分間にわたり、カニューレからベクターを拡散させた図6。実施例10プログラニュリンのエフェクターによる斑負荷の減少アミロイドの沈着を検出するため、切片を脱イオン水において5分間リンスした後、用事調製した1チオフラビンSSigma社、カタログ番号T1892水溶液に、暗下で室温にて20分間さらした。70エタノール:水の溶液中で5分間染色を識別化した。その後、脱イオン水で5秒間ずつ2回リンスすることによってエタノールを除去した。次に、プログラニュリンの免疫組織化学的検査IHC手順において上述したように、切片を載せて撮影した。結果を図7に示す。実施例11プログラニュリンのエフェクターによる斑負荷の減少実施例10に説明したようにアッセイを行った。結果を図8に示す。実施例12プログラニュリンのエフェクターによるミクログリアの減少GriffoniaSimplificoliaからのイソレクチンB4は、ミクログリア細胞特に活性化したミクログリアに活発に結合する。Tg2576マウスにおいて進行している神経病理に対する神経炎症反応に対するプログラニュリン治療の効果を評価した図9を参照。浮遊切片を、1×TBS-t中で室温にて静かに撹拌しながら10分間ずつ3回洗浄した。次に、切片をTBS-t中の5ヤギ血清中で室温にて静かに撹拌しながら30分間ブロックした。その後、切片を、FITC共役ILB43ヤギ血清中の1:100希釈、Vectorlab社、カタログ番号FL1201に、4°Cで静かに攪拌しながら一晩さらした。翌日、1×TBS-t中で室温にて静かに撹拌しながら10分間ずつ3回洗浄することで、未結合ILB4-FITCを除去した。次に、FluoromountGElectronMicroscopySciences社、カタログ番号17984-25を使用して、切片をスライドの上に載せ、24×60mmのNo.0カバースリップElectronMicroscopySciences社、カタログ番号63751-01を用いてカバーガラスを取り付けて撮影した。定量解析:コンピュータ支援画像解析システムと、Zeiss社の画像解析ソフトウェアAxiovision4.7とを使用して、1匹のマウスあたり4枚の冠状切片に存在する海馬全体と、嗅内皮質および前頭皮質の領域を撮影することによって、プログラニュリンIHCの濃度定量を行ったn=12図1、図2。ネプリライシンIHCの評価にも、同じ解析を適用した図3。20倍の対物レンズを使用して得られた画像をAxiovisionソフトウェアを使用して解析することで、海馬、嗅内皮質、および前頭皮質における斑負荷図7および図8を、各領域におけるチオフラビンS陽性要素によって占有される総面積の割合を測定することによって求めた。ILB4陽性のミクログリアの数を求めるため図9、各マウスにおいてn=12、海馬を含む冠状切片を評価した。ネプリライシンの活性を求めるため、チオルファンの非存在時に得られた活性から、チオルファンの存在時に得られた活性を差し引いた。すべての解析において、実験者には処置条件を知らせなかった。統計解析:二元配置分散分析を使用してデータ解析を行った。有意なF値が得られた場合、Newman-Keulsposthoc検定を使用して、計画ペアワイズ比較plannedpairwisecomparisonsを行った。p<0.05のとき、差は統計的に有意であるとみなした。本明細書には、本発明のさまざまな実施形態が開示されているが、当業者の一般的な知識に従って、数多くの適合化および修正を、本発明の範囲内で行うことができる。このような修正としては、実質的に同じ方法で同じ結果が達成されるように、本発明の任意の態様を既知の同等の態様に置き換えることが挙げられる。数値の範囲には、範囲を定義している両端値が含まれる。本明細書において、語備えている/含んでいるは、非制限的な語として使用されており、~を含んでおり、ただしこれらに限定されないという表現と実質的に同等であり、語備える/含むも、同じ意味を有する。本明細書における参考文献の引用は、そのような参考文献が本発明の従来技術であることを認めるようには解釈されないものとする。本明細書において引用されているすべての刊行物、例えば特許および特許出願ただしこれらに限定されないは、これら個々の刊行物それぞれが、参照によって本明細書に援用されることを明示的かつ個別に示されている場合と同様に、または内容全体が本明細書に記載されている場合と同様に、参照によって本明細書に援用される。実施例および図面を参照しながら実質的に上に記載されているすべての実施形態および変形形態は、本発明に含まれる。"