"一般式I:を有する化合物又はその薬学的に許容される塩式中、Lは、O又はNRXであり;RXは、H又は1-3Cアルキルであり;X1は、N又はCR1であり、X2は、N又はCR2であり、ここで、X1及びX2の一方のみがNであることができ;R1、R2、R3及びR4は、H、ハロゲン、CF3、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択され;R5は、1-3Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br若しくはCF3であるか、又は1-3Cアルキルで場合により置換されているテトラゾリルであり;R7は、下記:及びから選択され;R8は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、トリクロロ1-6Cアルキル、Cyc1、Ar1、hetCyc1又はhetAr1であり;Cyc1は、CF3で場合により置換されている3-6Cシクロアルキルであり;Ar1は、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり;hetCyc1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている5員~6員複素環であり;hetAr1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている6員ヘテロアリールであり;nは、1、2又は3である。X1がCR1であり;X2がCR2であり;そしてR1、R2、R3及びR4が、H、1-6Cアルキル、CF3及びハロゲンから独立して選択される請求項1に記載の化合物。R1及びR2が、H、F及びClから独立して選択され;そしてR3及びR4が、H、Me、F、Cl及びCF3から独立して選択される請求項2に記載の化合物。R1及びR3がFであり;そしてR2及びR4がHである請求項3に記載の化合物。R1及びR4がHであり;そしてR2及びR3がFである請求項3に記載の化合物。R1、R2及びR4がHであり;そしてR3がFである請求項3に記載の化合物。X1がNであり;そしてX2がCR2である請求項1に記載の化合物。R2、R3及びR4が、H、ハロゲン及び1-6Cアルキルから独立して選択される、請求項7に記載の化合物。R2、R3及びR4がそれぞれHである、請求項8に記載の化合物。R2及びR4がHであり、R3がCl又はFである、請求項8に記載の化合物。X1がCR1であり;そしてX2がNである請求項1に記載の化合物。R1、R3及びR4が、H、ハロゲン及び1-6Cアルキルから独立して選択される、請求項11に記載の化合物。R1、R3及びR4のそれぞれがHである、請求項12に記載の化合物。R1及びR4がHであり、R3がCl又はFである、請求項12に記載の化合物。R5が、1-3Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル-、シクロプロピルメチルスルホニル及びフェニルスルホニルC6H5SO2-から選択される、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。R5が1-3Cアルキルスルホニルである、請求項15に記載の化合物。R5がメチルスルホニルである、請求項16に記載の化合物。R5が、CN、Br及びCF3から選択される、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。R5が、1-3Cアルキルで場合により置換されているテトラゾリルである、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。R7が、下記:である、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物。R8が、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル及びトリクロロ1-6Cアルキルから選択される、請求項20に記載の化合物。R8が、エチル、イソプロピル、プロピル、sec-プロピル、tert-ブチル、2-フルオロプロピル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、1,1-ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル及び1,1-ジメチル-2,2-ジフルオロエチルから選択される、請求項21に記載の化合物。R8が、2-フルオロプロピル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、1,1-ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル及び1,1-ジメチル-2,2-ジフルオロエチルから選択される、請求項22に記載の化合物。R8が、Cyc1、Ar1、hetCyc1及びhetAr1から選択される、請求項20に記載の化合物。R8が、シクロプロピル、1-トリフルオロメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピロリジン-1-イル及びピリド-2-イルから選択される、請求項24に記載の化合物。R7が、下記:である、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物。R8が、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル及びトリクロロ1-6Cアルキルから選択される、請求項26に記載の化合物。R8が、エチル、イソプロピル、プロピル、sec-プロピル、tert-ブチル、2-フルオロプロピル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、1,1-ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル及び1,1-ジメチル-2,2-ジフルオロエチルから選択される、請求項27に記載の化合物。R8が、2-フルオロプロピル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、1,1-ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル及び1,1-ジメチル-2,2-ジフルオロエチルから選択される、請求項28に記載の化合物。R8が、Cyc1、Ar1、hetCyc1及びhetAr1から選択される、請求項26に記載の化合物。R8が、シクロプロピル、1-トリフルオロメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピロリジン-1-イル及びピリド-2-イルから選択される、請求項30に記載の化合物。LがOである、請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物。LがNRxである、請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物。LがNHである、請求項33に記載の化合物。nが1である、請求項1~34のいずれか1項に記載の化合物。nが2である、請求項1~34のいずれか1項に記載の化合物。nが3である、請求項1~34のいずれか1項に記載の化合物。式I-a:の絶対配置を有する、請求項1~37のいずれか1項に記載の化合物。式I-b:の絶対配置を有する、請求項1~37のいずれか1項に記載の化合物。請求項1において定義された及び本明細書の実施例1~67のいずれか1つにおいて示された式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩。請求項1~40のいずれか1項に定義された式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される希釈剤、担体若しくは賦形剤を含む、医薬組成物。哺乳動物において2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患又は状態を治療する方法であって、請求項1~40のいずれか1項に定義された式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。前記疾患が2型糖尿病である、請求項42に記載の方法。療法に使用される、請求項1~40のいずれか1項に定義された化合物又はその薬学的に許容される塩。2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患又は状態の治療における、請求項1~40のいずれか1項に定義された化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。請求項1に記載の化合物の調製方法であって、aR7が、下記:であり、R8が式Iにおいて定義されたとおりである式Iの化合物では、式II:式中、X1、X2、L、R3、R4、R5及びnは式Iにおいて定義されたとおりであるを有する対応する化合物を、下記式:式中、R8は式Iにおいて定義されたとおりであるを有する試薬により、ルイス酸の存在下で環化すること;又はbR7が、下記:であり、R8が式Iにおいて定義されたとおりである式Iの化合物では、式III:式中、X1、X2、L、R3、R4、R5及びnは式Iにおいて定義されたとおりであるを有する対応する化合物を、式:R8C=OOHを有する試薬若しくはその反応性誘導体ここでR8は式Iにおいて定義されたとおりであるにより、場合により塩基の存在下で環化すること;又はcR7が、下記:であり、R8がhetCyc1である式Iの化合物では、式IV:式中、X1、X2、L、R3、R4、R5及びnは式Iにおいて定義されたとおりであり、L1は脱離基又は原子であるを有する対応する化合物を、下記構造ここで、環EはhetCyc1において定義されたとおりであるを有する試薬と、塩基の存在下で結合させること;並びに場合により任意の保護基を除去し、場合によりその塩を調製することを含む方法。特定の新規ピペリジニル置換ラクタムが、GPR119のモジュレーターであること、並びに2型糖尿病、糖尿病合併症、代謝症候群、肥満、脂肪異常症及び関連する状態の治療に有用であることが現在見出されている。したがって、本発明の一つの態様において、一般式I:を有する化合物及びその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、X1、X2、L、R3、R4、R5、R7及びnは、本明細書に記載されているとおりである。本発明の別の態様において、式Iの化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。本発明の別の態様では、哺乳動物において2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患又は状態を治療する方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。一つの実施態様において、方法は、式Iの化合物を1つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与することを含む。一つの実施態様において、追加の薬剤はビグアナイドである。一つの実施態様において、追加の薬剤はDPP4インヒビターである。本発明の別の態様において、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患又は状態の治療における式Iの化合物の使用が提供される。本発明の別の態様において、療法に使用される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の態様において、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症、糖尿病合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症から選択される疾患又は状態を治療する方法に使用される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の態様において、2型糖尿病、糖尿病の症状から選択される疾患又は状態の治療に使用される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。本発明の別の態様は、式Iの化合物を調製する中間体を提供する。一つの実施態様において、式Iの特定の化合物を、式Iの他の化合物の調製のための中間体として使用することができる。本発明の別の態様は、本明細書に記載されている化合物の調製方法、分離方法及び精製方法を含む。発明の詳細な説明本発明の一つの実施態様は、一般式I:の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Lは、O又はNRXであり;RXは、H又は1-3Cアルキルであり;X1は、N又はCR1であり、X2は、N又はCR2であり、ここで、X1及びX2の一方のみがNであることができ;R1、R2、R3及びR4は、H、ハロゲン、CF3、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択され;R5は、1-3Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br若しくはCF3であるか、又は1-3Cアルキルで場合により置換されているテトラゾリルであり;R7は、下記:及びから選択され;R8は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、トリクロロ1-6Cアルキル、Cyc1、Ar1、hetCyc1又はhetAr1であり;Cyc1は、CF3で場合により置換されている3-6Cシクロアルキルであり;Ar1は、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり;hetCyc1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている5員~6員複素環であり;hetAr1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている6員ヘテロアリールであり;nは、1、2又は3である。式Iの一つの実施態様において、nは1である。式Iの一つの実施態様において、nは2である。式Iの一つの実施態様において、nは3である。式Iの一つの実施態様において、LはOである。式Iの一つの実施態様において、LはNRxである。一つの実施態様において、LはNHである。一つの実施態様において、LはN1-3Cアルキルである。特定の例には、NCH3及びNCH2CH3が含まれる。一つの実施態様において、R1は、H、F、Cl又はCF3である。一つの実施態様において、R1は、H、F又はClである。一つの実施態様において、R1はHである。一つの実施態様において、R1はFである。一つの実施態様において、R1はClである。一つの実施態様において、R1はCF3である。一つの実施態様において、R2は、H、F又はMeである。一つの実施態様において、R2はHである。一つの実施態様において、R2はFである。一つの実施態様において、R2はMeである。一つの実施態様において、R3は、H、F、Cl又はCF3である。一つの実施態様において、R3はHである。一つの実施態様において、R3はFである。一つの実施態様において、R3はClである。一つの実施態様において、R3はCF3である。一つの実施態様において、R4は、H、Me、F又はClである。一つの実施態様において、R4はHである。一つの実施態様において、R4はMeである。一つの実施態様において、R4はFである。一つの実施態様において、R4はClである。一つの実施態様において、R1及びR2は、H、F及びClから独立して選択され、R3及びR4は、H、Me、F、Cl及びCF3から独立して選択される。一つの実施態様において、R1及びR3はFであり、R2及びR4はHである。一つの実施態様において、R1及びR4はHであり、R2及びR3はFである。一つの実施態様において、R1、R2及びR4はHであり、R3はFである。式Iの一つの実施態様において、波線が式Iの残基の結合点を表す式Iの残基:は、X1がCR1であり、X2がCR2である残基から選択され、それによって残基を、下記:のように表すことができ、ここでR1、R2、R3、R4及びR5は式Iにおいて定義されたとおりである。一つの実施態様において、R1、R2、R3及びR4は、H、F、Cl、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシから独立して選択される。式Iの一つの実施態様において、R1、R2、R3及びR4は、H、1-6Cアルキル、CF3及びハロゲンから独立して選択される。一つの実施態様において、R1及びR2は、H、F及びClから独立して選択され、R3及びR4は、H、Me、F、Cl及びCF3から独立して選択される。一つの実施態様において、R1は、H又はFであり、R2はH、F又はClであり、R3は、H、F又はCF3であり、R4は、H、Me、F又はClである。一つの実施態様において、R1、R2、R3及びR4は、H、Me及びハロゲンから独立して選択される。一つの実施態様において、R1、R2、R3及びR4は、H及びハロゲンから独立して選択される。一つの実施態様において、R1、R2、R3及びR4は、H及びFから独立して選択される。一つの実施態様において、R1、R2及びR4はHであり、R3はFである。一つの実施態様において、R1及びR3はFであり、R2及びR4はHである。一つの実施態様において、R1及びR4はHであり、R2及びR3はFである。一つの実施態様において、R1、R2及びR3はHであり、R4はFである。一つの実施態様において、R1及びR4はHであり、R2はClであり、R3はFである。一つの実施態様において、R1及びR4はHであり、R2はMeあり、R3はFである。一つの実施態様において、R1、R2及びR4はHであり、R3はCF3である。一つの実施態様において、R1、R2及びR3はHであり、R4はClである。一つの実施態様において、R1はFであり、R2及びR3はHであり、R4はMeである。式Iの一つの実施態様において、波線が式IのLへの残基の結合点を表す式Iの残基:は、X1がNであり、X2がCR2である残基から選択され、それによって残基を、下記:のように表すことができ、ここでR2、R3、R4及びR5は式Iにおいて定義されたとおりである。一つの実施態様において、R2、R3及びR4は、H、F、Cl、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシから独立して選択される。一つの実施態様において、R2、R3及びR4は、H、ハロゲン、CF3及び1-6Cアルキルから独立して選択される。一つの実施態様において、R2、R3及びR4は、H、ハロゲン及び1-6Cアルキルから独立して選択される。一つの実施態様において、R2、R3及びR4は、H、F、Cl及びMeから独立して選択される。一つの実施態様において、R2、R3及びR4は、H又はClから独立して選択される。一つの実施態様において、R2はHである。一つの実施態様において、R3はHである。一つの実施態様において、R3はClである。一つの実施態様において、R4はHである。一つの実施態様において、R2、R3及びR4はそれぞれHである。一つの実施態様において、R2及びR4はHであり、R3はClである。式Iの一つの実施態様において、波線が式IのLへの残基の結合点を表す式Iの残基:は、X1がCR1であり、X2がNである残基から選択され、それによって残基を、下記:のように表すことができ、ここでR1、R3、R4及びR5は式Iにおいて定義されたとおりである。一つの実施態様において、R1、R3及びR4は、H、F、Cl、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシから独立して選択される。一つの実施態様において、R1、R3及びR4は、H、ハロゲン、CF3及び1-6Cアルキルから独立して選択される。一つの実施態様において、R1、R3及びR4は、H、ハロゲン及び1-6Cアルキルから独立して選択される。一つの実施態様において、R1、R3及びR4は、H、F、Cl及びMeから独立して選択される。一つの実施態様において、R1、R3及びR4は、H又はClから独立して選択される。一つの実施態様において、R1はHである。一つの実施態様において、R3はHである。一つの実施態様において、R3はClである。一つの実施態様において、R4はHである。一つの実施態様において、R1、R3及びR4のそれぞれはHである。式Iの一つの実施態様において、X1は、N又はCR1であり、X2は、N又はCR2であり、ここで、X1及びX2の少なくとも一方はNであることができ;R1、R2、R3及びR4は、H、ハロゲン、CF3、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択され;R5は、1-3Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル-、フェニルスルホニル-、CN、Br若しくはCF3であるか、又は1-3Cアルキルで場合により置換されているテトラゾリルである。式Iの一つの実施態様において、R5は、1-3Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル及びフェニルスルホニルC6H5SO2-から選択される。一つの実施態様において、R5は1-3Cアルキルスルホニルである。例には、CH3SO2-及びCH3CH2SO2-、CH3CH2CH2SO2-及びCH32CHSO2-が含まれる。特定の例には、CH3SO2-及びCH3CH2SO2-が含まれる。一つの実施態様において、R5はCH3SO2-である。一つの実施態様において、R5はCH3CH2SO2-である。一つの実施態様において、R5は3-6Cシクロアルキルスルホニルである。例は、シクロプロピルSO2-である。一つの実施態様において、R5は、下記構造:により表すことができるシクロプロピルメチルスルホニルである。一つの実施態様において、R5はフェニルスルホニルC6H5SO2-である。一つの実施態様において、R5は、CN、Br及びCF3から選択される。一つの実施態様において、R5はCNである。一つの実施態様において、R5はBrである。一つの実施態様において、R5はCF3である。一つの実施態様において、R5は、1-3Cアルキルで場合により置換されているテトラゾリルである。一つの実施態様において、R5は、メチルで場合により置換されているテトラゾリルである。R5の特定の例には、下記の構造:を有する基が含まれる。下記の構造:を有する基の特定の例には、以下の構造:が含まれる。一つの実施態様において、下記の構造:を有する基は、下記の構造:から選択される。一つの実施態様において、R7は、下記の構造:を有し、ここでR8は、式Iにおいて定義されたとおりである。一つの実施態様において、R7は、下記の構造:を有し、ここでR8は、式Iにおいて定義されたとおりである。式Iの一つの実施態様において、R8は1-6Cアルキルである。一つの実施態様において、R8は、メチル、エチル、プロピル、sec-プロピル、ブチル、イソブチル又はtert-ブチルである。一つの実施態様において、R8は、エチル、イソプロピル、sec-ブチル又はtert-ブチルである。一つの実施態様において、R8はイソプロピルである。式Iの一つの実施態様において、R8はフルオロ1-6Cアルキルである。一つの実施態様において、R8は2-フルオロプロピルである。式Iの一つの実施態様において、R8はジフルオロ1-6Cアルキルである。一つの実施態様において、R8は、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル又は1,1-ジフルオロプロピルである。式Iの一つの実施態様において、R8はトリフルオロ1-6Cアルキルである。一つの実施態様において、R8は、トリフルオロメチル又は1,1-ジメチル-2,2-ジフルオロエチルである。式Iの一つの実施態様において、R8はトリクロロ1-6Cアルキルである。一つの実施態様において、R8はトリクロロメチルである。式Iの一つの実施態様において、R8はCyc1である。一つの実施態様において、R8は、CF3で場合により置換されているシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである。一つの実施態様において、R8は、シクロプロピル、1-トリフルオロメチルシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである。式Iの一つの実施態様において、R8はAr1である。一つの実施態様において、Ar1は、F、Cl、CF3、メチル、エチル及びメトキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているフェニルである。一つの実施態様において、R8はフェニルである。式Iの一つの実施態様において、R8はhetCyc1である。一つの実施態様において、hetCyc1はN結合複素環であり、すなわち、hetCyc1は、hetCyc1基の環窒素原子を介して式IのR7基と結合している。一つの実施態様において、R8は、F、Cl、CF3、メチル、エチル及びメトキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているピロリジニルである。一つの実施態様において、R8はピロリジン-1-イルである。式Iの一つの実施態様において、R8はhetAr1である。一つの実施態様において、R8は、F、Cl、CF3、メチル、エチル及びメトキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているピリジルである。一つの実施態様において、R8はピリジド-2-イルである。一つの実施態様において、R7は、下記の構造:を有し、ここでR8は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル及びトリクロロ1-6Cアルキルから選択される。一つの実施態様において、R8は、エチル、イソプロピル、プロピル、sec-プロピル、tert-ブチル、2-フルオロプロピル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、1,1-ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル及び1,1-ジメチル-2,2-ジフルオロエチルから選択される。一つの実施態様において、R8は、エチル、イソプロピル、プロピル、sec-プロピル及びtert-ブチルから選択される。一つの実施態様において、R8は、2-フルオロプロピル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、1,1-ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル及び1,1-ジメチル-2,2-ジフルオロエチルから選択される。一つの実施態様において、R7は、下記の構造:を有し、ここでR8は、Cyc1、Ar1、hetCyc1及びhetAr1から選択される。一つの実施態様において、R8は、シクロプロピル、1-トリフルオロメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピロリジン-1-イル及びピリド-2-イルから選択される。一つの実施態様において、R7は、下記の構造:を有し、ここでR8は、エチル、イソプロピル、プロピル、sec-プロピル、tert-ブチル、2-フルオロプロピル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、1,1-ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、1,1-ジメチル-2,2-ジフルオロエチル、シクロプロピル、1-トリフルオロメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピロリジン-1-イル又はピリド-2-イルから選択される。一つの実施態様において、R7は、下記の構造:から選択される。一つの実施態様において、R7は、下記の構造:を有し、ここでR8は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル及びトリクロロ1-6Cアルキルから選択される。一つの実施態様において、R8は、エチル、イソプロピル、プロピル、sec-プロピル、tert-ブチル、2-フルオロプロピル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、1,1-ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル及び1,1-ジメチル-2,2-ジフルオロエチルから選択される。一つの実施態様において、R8は、エチル、イソプロピル、プロピル、sec-プロピル及びtert-ブチルから選択される。一つの実施態様において、R8は、2-フルオロプロピル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、1,1-ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル及び1,1-ジメチル-2,2-ジフルオロエチルから選択される。一つの実施態様において、R7は、下記の構造:を有し、ここでR8は、Cyc1、Ar1、hetCyc1及びhetAr1から選択される。一つの実施態様において、R8は、シクロプロピル、1-トリフルオロメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピロリジン-1-イル及びピリド-2-イルから選択される。一つの実施態様において、R7は、下記の構造:を有し、ここでR8は、エチル、イソプロピル、プロピル、sec-プロピル、tert-ブチル、2-フルオロプロピル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、1,1-ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、1,1-ジメチル-2,2-ジフルオロエチル、シクロプロピル、1-トリフルオロメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピロリジン-1-イル又はピリド-2-イルから選択される。一つの実施態様において、R7は、下記の構造:から選択される。一つの実施態様において、R7は、下記の構造:から選択される。実施態様において、式Iの化合物は、式IAの化合物及びその薬学的に許容される塩を含み、ここで、Lは、O又はNRXであり;RXは、H又は1-3Cアルキルであり;X1はCR1であり、X2はCR2であり;R1、R2、R3及びR4は、H及びハロゲンから独立して選択され;R5は、1-3Cアルキルスルホニルであり;R7は、下記:及びから選択され;R8は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、トリクロロ1-6Cアルキル、Cyc1、Ar1、hetCyc1又はhetAr1であり;Cyc1は、CF3で場合により置換されている3-6Cシクロアルキルであり;Ar1は、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり;hetCyc1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている5員~6員複素環であり;hetAr1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている6員ヘテロアリールであり;nは、1、2又は3である。一つの実施態様において、式Iの化合物は、式IB:の化合物及びその薬学的に許容される塩を含み、式中、R1、R2、R3及びR4は、H、ハロゲン、CF3、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択され;R5は、1-3Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br若しくはCF3であるか、又は1-3Cアルキルで場合により置換されているテトラゾリルであり;R7は、下記:及びから選択され;R8は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、トリクロロ1-6Cアルキル、Cyc1、Ar1、hetCyc1又はhetAr1であり;Cyc1は、CF3で場合により置換されている3-6Cシクロアルキルであり;Ar1は、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり;hetCyc1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている5員~6員複素環であり;hetAr1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている6員ヘテロアリールであり;nは、1、2又は3である。式IBの一つの実施態様において、R7は下記:である。式IBの一つの実施態様において、R7は下記:である。実施態様において、式Iの化合物は、式IC:の化合物及びその薬学的に許容される塩を含み、式中、RXは、H又は1-3Cアルキルであり;R1、R2、R3及びR4は、H、ハロゲン、CF3、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択され;R5は、1-3Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br若しくはCF3であるか、又は1-3Cアルキルで場合により置換されているテトラゾリルであり;R7は、下記:及びから選択され;R8は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、トリクロロ1-6Cアルキル、Cyc1、Ar1、hetCyc1又はhetAr1であり;Cyc1は、CF3で場合により置換されている3-6Cシクロアルキルであり;Ar1は、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり;hetCyc1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている5員~6員複素環であり;hetAr1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている6員ヘテロアリールであり;nは、1、2又は3である。式ICの一つの実施態様において、R7は下記:である。式ICの一つの実施態様において、R7は下記:である。実施態様において、式Iの化合物は、式ID:の化合物及びその薬学的に許容される塩を含み、式中、R1、R3及びR4は、H、ハロゲン、CF3、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択され;R5は、1-3Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br若しくはCF3であるか、又は1-3Cアルキルで場合により置換されているテトラゾリルであり;R7は、下記:及びから選択され;R8は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、トリクロロ1-6Cアルキル、Cyc1、Ar1、hetCyc1又はhetAr1であり;Cyc1は、CF3で場合により置換されている3-6Cシクロアルキルであり;Ar1は、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり;hetCyc1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている5員~6員複素環であり;hetAr1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている6員ヘテロアリールであり;nは、1、2又は3である。式IDの一つの実施態様において、R7は下記:である。式IDの一つの実施態様において、R7は下記:である。実施態様において、式Iの化合物は、式IE:の化合物及びその薬学的に許容される塩を含み、式中、RXは、H又は1-3Cアルキルであり;R1、R3及びR4は、H、ハロゲン、CF3、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択され;R5は、1-3Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br若しくはCF3であるか、又は1-3Cアルキルで場合により置換されているテトラゾリルであり;R7は、下記:及びから選択され;R8は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、トリクロロ1-6Cアルキル、Cyc1、Ar1、hetCyc1又はhetAr1であり;Cyc1は、CF3で場合により置換されている3-6Cシクロアルキルであり;Ar1は、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり;hetCyc1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている5員~6員複素環であり;hetAr1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている6員ヘテロアリールであり;nは、1、2又は3である。式IEの一つの実施態様において、R7は下記:である。式IEの一つの実施態様において、R7は下記:である。実施態様において、式Iの化合物は、式IF:の化合物及びその薬学的に許容される塩を含み、式中、R2、R3及びR4は、H、ハロゲン、CF3、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択され;R5は、1-3Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br若しくはCF3であるか、又は1-3Cアルキルで場合により置換されているテトラゾリルであり;R7は、下記:及びから選択され;R8は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、トリクロロ1-6Cアルキル、Cyc1、Ar1、hetCyc1又はhetAr1であり;Cyc1は、CF3で場合により置換されている3-6Cシクロアルキルであり;Ar1は、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり;hetCyc1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている5員~6員複素環であり;hetAr1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている6員ヘテロアリールであり;nは、1、2又は3である。式IFの一つの実施態様において、R7は下記:である。式IFの一つの実施態様において、R7は下記:である。実施態様において、式Iの化合物は、式IG:の化合物及びその薬学的に許容される塩を含み、式中、RXは、H又は1-3Cアルキルであり;R2、R3及びR4は、H、ハロゲン、CF3、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択され;R5は、1-3Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br若しくはCF3であるか、又は1-3Cアルキルで場合により置換されているテトラゾリルであり;R7は、下記:及びから選択され;R8は、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、トリクロロ1-6Cアルキル、Cyc1、Ar1、hetCyc1又はhetAr1であり;Cyc1は、CF3で場合により置換されている3-6Cシクロアルキルであり;Ar1は、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されているフェニルであり;hetCyc1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている5員~6員複素環であり;hetAr1は、環窒素原子を有し、ハロゲン、CF3、1-4Cアルキル及び1-4Cアルコキシから独立して選択される1つ以上の基で場合により置換されている6員ヘテロアリールであり;nは、1、2又は3である。式IGの一つの実施態様において、R7は下記:である。式IGの一つの実施態様において、R7は下記:である。本発明の特定の化合物は、1つ以上の不斉中心を含有することができ、したがって、ラセミ若しくはジアステレオマー混合物のような異性体の混合物として又は鏡像異性的若しくはジアステレオ異性的に純粋な形態で調製及び単離できることが理解される。ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物が含まれるが、これらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性形態は、本発明の一部を形成することが意図される。反応生成物を互いに及び/又は出発材料から分離することが有利でありうる。それぞれの工程又は一連の工程における所望の生成物は、当該技術に慣用の技術によって望ましい程度の均質性に分離及び/又は精製される本明細書以降、分離される。典型的には、そのような分離は、多相押出、溶媒若しくは溶液混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相;サイズ除去;イオン交換;高、中及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置;小規模分析;擬似移動床SMB及び分取薄又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む任意の数の方法を伴うことができる。当業者は、所望の分離を達成するのに最も可能性のある技術を適用する。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を適切な光学的に活性な化合物例えば、キラルアルコール又はMosher酸塩化物のようなキラル助剤との反応によりジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること及び個別のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する例えば、加水分解することによって、分離することができる。鏡像異性体をキラルHPLCカラムの使用により分離することもできる。ジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶化のような当業者に周知の方法により、これらの物理化学的な差に基づいて個別のジアステレオマーに分離することができる。単一の立体異性体、例えばその立体異性体を実質的に含まない鏡像異性体は、1キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶化又は他の方法による分離、2キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離及び純粋な立体異性体への変換、並びに3キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性への直接的な分離のような、当該技術に既知の方法を使用してラセミ混合物を分割して得ることができる。WainerIrvingWedDrugStereochemistryAnalyticalMethodsandPharmacologyNewYorkMarcelDekkerInc1993を参照すること。方法1では、ジアステレオマー塩を、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミンアンフェタミンなどのような鏡像異性的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸のような酸性官能基を担持する不斉化合物との反応により形成することができる。ジアステレオマー塩を、分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーにより誘導して分離することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離では、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸のようなキラルカルボン酸又はスルホン酸の添加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。あるいは、方法2では、分割される基質をキラル化合物の1つの鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成することができるElielEandSWilenStereochemistryofOrganicCompoundsNewYorkJohnWileySonsInc1994p322。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメチル誘導体のような鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させて形成することができ、続いてジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な又は濃縮された鏡像異性体を生じる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のメンチルエステルのようなキラルエステル、例えば-メンチルクロロホルメートを塩基の存在下で又はMosherエステルのα-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルアセテートJacobIIIPeytonResolutionof5BromonornicotineSynthesisofandNornicotineofHighEnantiomericPurityJOrgChemVol47No21pp41654167を作製し、2つのアトロプ異性鏡像体又はジアステレオマーの存在について1HNMRスペクトルを分析することを伴う。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーを、アトロプ異性ナフチル-イソキノリンの分離方法WO96/15111に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーにより分離及び単離することができる。方法3では、2つの鏡像異性体のラセミ混合物を、キラル固定相を使用してクロマトグラフィーにより分離することができるLoughWJedChiralLiquidChromatographyNewYorkChapmanandHall1989OkamotoYoshioetalOpticalresolutionofdihydropyridineenantiomersbyhighperformanceliquidchromatographyusingphenylcarbamatesofpolysaccharidesasachiralstationaryphaseJofChromatogrVol513pp375378。キラル固定相の例は、CHIRALPAKADHカラムである。濃縮又は精製された鏡像異性体は、旋光度及び円偏光二色性のような不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。本発明の化合物の鏡像異性体は、適切なキラル出発材料により出発して調製できることが、更に理解される。本明細書に示されている構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されない場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として考慮され、含まれる。立体化学が、特定の配置を表す実線矢印又は破線により特定される場合、その立体異性体はそのように特定及び定義される。式Iの化合物は、下記に示されるように、星印で示されている位置の両方の鏡像異性体を含む:一つの実施態様において、式Iの化合物は、式I-aに示されている絶対配置を有する:一つの実施態様において、式Iの化合物は、式I-bに示されている絶対配置を有する:一つの実施態様において、式Iの化合物は、一方の鏡像異性体が他方よりも80までの鏡像異性体過剰率で濃縮されうる。一つの実施態様において、式Iの化合物は、一方の鏡像異性体が他方よりも85までの鏡像異性体過剰率で濃縮されうる。一つの実施態様において、式Iの化合物は、一方の鏡像異性体が他方よりも90までの鏡像異性体過剰率で濃縮されうる。一つの実施態様において、式Iの化合物は、一方の鏡像異性体が他方よりも95までの鏡像異性体過剰率で濃縮されうる。本明細書で使用されるとき、用語鏡像異性体過剰率は、それぞれの鏡像異性体のモル分率の絶対差を意味する。用語1-3Cアルキル、1-4Cアルキル及び1-6Cアルキルは、本明細書で使用されるとき、それぞれ1~3個、1~4個又は1~6個の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。例には、メチル、エチル、1-プロピル、イソプロピル、1-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、2-メチル-2-プロピル、ペンチル及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。用語フルオロ1-6Cアルキルは、本明細書で使用されるとき、1個の水素原子がフッ素に代えられている、1~6個の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖一価ラジカルを意味する。例には、フルオロメチル、フルオロメチル及び1-フルオロプロピル、2-フルオロプロピルが含まれる。用語ジフルオロ1-6Cアルキルは、本明細書で使用されるとき、2個の水素原子がフッ素に代えられている、1~6個の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖一価ラジカルを意味する。例には、ジフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル及び1,3-ジフルオロプロパ-2-イルが含まれる。用語トリフルオロ1-6Cアルキルは、本明細書で使用されるとき、3個の水素原子がフッ素に代えられている、1~6個の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖一価ラジカルを意味する。例には、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル及び3,3,3-トリフルオロプロピルが含まれる。用語トリクロロ1-6Cアルキルは、本明細書で使用されるとき、3個の水素原子がクロロに代えられている、1~6個の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖一価ラジカルを意味する。例にはトリクロロエチルが含まれる。用語1-4Cアルコキシ及び1-6Cアルコキシは、本明細書で使用されるとき、ラジカルが酸素原子にある、それぞれ1~4個又は1~6個の炭素原子の飽和直鎖又は分岐鎖一価アルコキシラジカルを意味する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシが含まれる。用語1-3Cアルキルスルホニルは、本明細書で使用されるとき、ラジカルが硫黄原子にあり、1-3Cアルキルの部分が上記において定義されたとおりである、1-3CアルキルSO2-基を意味する。例には、メチルスルホニルCH3SO2-及びエチルスルホニルCH3SO2-が含まれる。用語3-6Cシクロアルキルスルホニルは、本明細書で使用されるとき、ラジカルが硫黄原子にある、3-6CシクロアルキルSO2-基を意味する。例はシクロプロピルスルホニルである。用語ハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。式Iの特定の化合物を式Iの更なる化合物の調製にための中間体として使用できることも、理解される。式Iの化合物にはその塩が含まれる。特定の実施態様において、塩は、薬学的に許容される塩である。加えて、式Iの化合物には、必ずしも薬学的に許容される塩である必要はなく、式Iの化合物を調製及び/若しくは精製するため、並びに/又は式Iの化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用でありうるような化合物の他の塩が含まれる。特定の塩の例には、トリフルオロ酢酸塩及び塩酸塩が含まれる。用語薬学的に許容されるは、物質又は組成物が、製剤に含まれる他の成分及び/又それで治療される哺乳動物と化学的及び/又は毒性学的に適合性があることを示す。式Iの化合物及びこれらの塩を溶媒和物の形態で単離することができ、したがって、任意のそのような溶媒和物は本発明の範囲内に含まれることが更に理解される。本発明の化合物は、そのような化合物を構成する1個以上の原子において不自然な割合で原子同位体を含有することもできる。すなわち、原子は、特に式Iの化合物に関連して記述される場合、天然存在度又は同位体濃縮形態で、天然に生じた又は合成的に生成された、その原子の全ての同位体又は同位体混合物を含む。例えば、水素が記述される場合、1H、2H、3H又はその混合物を意味することが理解され、炭素が記述される場合、11C、12C、13C、14C又はその混合物を意味することが理解され、窒素が記述される場合、13N、14N、15N又はその混合物を意味することが理解され、酸素が記述される場合、14O、15O、16O、17O、18O又はその混合物を意味することが理解され、フッ素が記述される場合、18F、19F又はその混合物を意味することが理解される。したがって本発明の化合物は、1個以上の原子の1個以上の同位体を有する化合物及び放射性化合物を含むその混合物も含み、ここで1個以上の非放射性原子は、放射性濃縮同位体のうちの1個に代えられている。放射標識化合物は、治療剤として、例えば癌治療剤、研究試薬、例えばアッセイ試薬及び診断薬、例えばインビボ画像化剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明は、式Iの化合物又は本明細書に定義されているその塩の調製方法であって、aR7が、下記:であり、R8が式Iにおいて定義されたとおりである式Iの化合物では、式II:式中、X1、X2、L、R3、R4、R5及びnは式Iにおいて定義されたとおりであるを有する対応する化合物を、下記式:式中、R8は式Iにおいて定義されたとおりであるを有する試薬と、ルイス酸の存在下で反応させること;又はbR7が、下記:であり、R8が式Iにおいて定義されたとおりである式Iの化合物では、式III:式中、X1、X2、L、R3、R4、R5及びnは式Iにおいて定義されたとおりであるを有する対応する化合物を、式:R8C=OOHを有する試薬若しくはその反応性誘導体ここでR8は式Iにおいて定義されたとおりであると、場合により塩基の存在下で反応させること;又はcR7が、下記:であり、R8がhetCyc1である式Iの化合物では、式IV:式中、X1、X2、L、R3、R4、R5及びnは式Iにおいて定義されたとおりであり、L1は脱離基又は原子であるを有する対応する化合物を、下記構造ここで、環EはhetCyc1において定義されたとおりであるを有する試薬と、塩基の存在下で結合させること;並びに場合により任意の保護基を除去し、場合によりその塩を調製することを含む方法を更に提供する。方法aを参照すると、適切なルイス酸には、塩化亜鉛、塩化アルミニウム又は塩化スズIVのような金属ハロゲン化物が含まれる。適切な溶媒には、エーテル例えば、テトラヒドロフラン又はp-ジオキサンのような非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、高温で、例えば50~150°C、例えば100°Cで都合良く実施される。式IIの化合物は、式II-A:の化合物を、シアン酸ブロミドBr-C≡Nと、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩のような塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。方法bを参照すると、式IIIの化合物を、式:R8C=OOHを有するカルボン酸又はその酸ハロゲン化物誘導体を反応させる場合、反応は、ジイソプロピルエチルアミンDIEA及びトリエチルアミンのような第三級アミン塩基のような塩基の存在下で実施される。適切な溶媒には、エーテル例えば、テトラヒドロフラン又はp-ジオキサンのような非プロトン性溶媒が含まれる。式IIIの化合物を、式:R8C=OOHを有する化合物の酸無水物誘導体と反応させる場合、反応は、好ましくは高温、例えば60~120°C、例えば90°Cにより無希釈で実施される。式IIIの化合物は、式IIの化合物をヒドロキシルアミンと反応させることにより調製することができる。方法cを参照すると、反応は、下記構造により表される過剰量の複素環式アミンの存在下で好ましく実施され:ここで環Eは、hetCyc1において定義されたとおりである。適切な溶媒には、エタノールのようなアルコールが含まれる。LがNRxであり、nが1である式II-Aの化合物は、一般的スキーム1に示されているように調製することができる。スキーム1において、P1及びP2は、アミン保護基である。スキーム1によると、保護アミノピペリジン基は、DCCなどであるが、これに限定されない伝統的なアミド結合形成試薬を介してアミノ酸中間体1に結合されて、化合物2をもたらす。化合物2は、ヨウ化メチルなどであるが、これに限定されないメチル化試薬を介して活性化されて、化合物3をもたらす。化合物3の環化は、NaH又はLHMDSなどであるが、これらの限定されない塩基条件下で実施されて、化合物4を得る。標準的脱保護条件下での化合物4の窒素保護基P2の除去により、化合物5をもたらし、続く適切な官能化アリール又はヘテロアリール基とのSnAr反応により、標準的脱保護条件下での化合物6の窒素保護基P1の除去の後で、式II-Aの化合物をもたらす。一つの実施態様において、LがOであり、nが1、2又は3である式II-Aの化合物は、スキーム2に示されているように調製することができる。スキーム2において、P3はアミン保護基である。スキーム2によると、酸塩化物7でのアミノピペリジン8のアシル化により、化合物9を得る。化合物9の環化によりラクタム10を形成することは、NaHのようなアルカリ金属水素化物、リチウムジイソプロピルアミドのようなアルカリ金属アミン塩基又はケイ素含有アルカリ金属アミド例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムヘキサメチルジシラジドなどであるが、これらの限定されない塩基により促進される。化合物10を化合物10aここでL6は、脱離基又は原子であると、塩基性条件下、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのようなアルカリ金属水素化物又は炭酸塩の存在下で結合させることができる。R5が、R5SO2-ここでR5は、1-3Cアルキル、3-6Cシクロアルキル、シクロプロピルメチル-又はフェニルであるを有する基である場合、化合物11を、式:R5SO2Naを有する対応する化合物と、銅及び白金触媒などであるが、これらに限定されない金属触媒の存在下で結合して、化合物12をもたらすことができる。あるいは、R5がCNである場合、化合物11をCuCNと反応させて、化合物12をもたらすことができる。あるいは、化合物10を化合物10bと結合させて、化合物12をもたらすことができる。標準的脱保護条件下での化合物12の保護基P3の除去により、式II-Aの化合物を得る。一つの実施態様において、LがNRxであり、nが2又は3である式II-Aの化合物は、スキーム3に示されているように調製することができる。スキーム3において、P4及びP5は、アミン保護基である。スキーム3によると、アミノ酸13は、連続還元的アミノ化及びアミド結合形成を介してラクタム14に変換される。標準的脱保護条件下での化合物14の保護基P5の除去、続く脱保護化合物15と化合物15aとの標準SnAr条件下での結合によって、中間体16を得る。化合物15のNH2基を、保護基P4を除去する前に、当業者に既知の標準的アルキル化条件化で場合によりアルキル化することができる。化合物16の保護基P4の除去により、式II-Aの化合物を得る。上記のいずれかの方法に記載された化合物におけるアミン基を、例えばGreeneWutsedsProtectingGroupsinOrganicSynthesis2ndedNewYorkJohnWileySonsInc1991に記載されているように、任意の好都合なアミン保護基で保護することができる。アミン保護基の例には、t-ブトキシカルボニルBOC及び[2-トリメチルシリルエトキシ]メチルSEMのようなアシル及びアルコキシカルボニル基が含まれる。同様に、カルボキシル基を、例えばGreeneWutsedsProtectingGroupsinOrganicSynthesis2ndedNewYorkJohnWileySonsInc1991に記載されているように、任意の好都合なカルボキシル保護基で保護することができる。カルボキシル保護基の例には、メチル、エチル及びt-ブチルのような1-6Cアルキル基が含まれる。アルコール基を、例えばGreeneWutsedsProtectingGroupsinOrganicSynthesis2ndedNewYorkJohnWileySonsInc1991に記載されているように、任意の好都合なアルコール保護基で保護することができる。アルコールヒドロキシル保護基の例には、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが含まれる。式II、II-A、III及びIVの化合物も、新規であると考えられ、本発明の更なる態様として提供される。式Iの化合物は、GPR119のモジュレーターであり、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病の症状、代謝症候群、肥満、脂肪異常症及び関連する状態が含まれるが、これらに限定されない疾患の治療又は予防に有用である。GPR119のモジュレーターとして作用する本発明の能力は、実施例Aに記載されているアッセイにより実証することができる。用語調節は、機能又は状態を治療、予防、抑制、増強又は誘導することを意味する。例えば、化合物は、ヒトにおいてインスリンを増加することにより2型糖尿病を調節し、それによって高血糖症を抑制することができる。用語モジュレーターには、本明細書で使用されるとき、アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト及び部分アゴニストという用語が含まれる。用語アゴニストは、レセプターに結合して、細胞に反応を誘発する化合物を意味する。アゴニストは、内在性リガンド、例えばホルモンの効果を模倣し、内在性リガンドにより生成されるものと類似した生理学的反応を生成する。用語部分アゴニストは、レセプターに結合して、細胞に部分的な反応を誘発する化合物を意味する。部分アゴニストは、内在性リガンドの部分的な生理学的反応のみを生成する。用語アンタゴニストは、本明細書で使用されるとき、レセプターに結合したときにそれ自体は生物学的反応を刺激しないが、アゴニスト仲介反応を遮断又は鈍らせる種類のレセプターリガンド又は薬剤を意味する。用語インバースアゴニストは、本明細書で使用されるとき、レセプターにおいてアゴニストと同じレセプター結合部位に結合して、レセプターの構成的活性を逆転する作用物質を意味する。式Iの特定の化合物は、GPR119のアゴニストである。式Iの特定の化合物は、GPR119のインバースアゴニストである。式Iの特定の化合物は、GPR119のアンタゴニストである。特定の実施態様において、式Iの化合物は、2型糖尿病インスリン非依存性糖尿病又はT2DMとしても知られているの治療又は予防に有用である。真性糖尿病は、空腹時血漿グルコースレベル静脈血漿におけるグルコース濃度が126mg/dL以上である場合2度の試験及び75gの経口ブドウ糖負荷試験OGTTの2時間血漿グルコースレベルが、200mg/dL以上である場合の状態である。追加的な伝統的な症状には、多飲多渇症、多食症及び多尿症が含まれる。したがって、本発明の一つの態様は、哺乳動物において2型糖尿病を治療又は予防する方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。特定の実施態様において、式Iの化合物は、糖尿病合併症の治療又は予防に有用である。用語糖尿病合併症には、微小血管合併症及び大血管合併症が含まれるが、これらに限定されない。微小血管合併症は、一般に小血管損傷をもたらす合併症である。これらの合併症には、例えば、網膜症眼における血管損傷による視野の欠陥又は損失;神経障害神経系への血管損傷による神経損傷及び足の問題;及び腎症腎臓における血管損傷による腎疾患が含まれる。大小血管合併症は、一般に大血管損傷をもたらす合併症である。これらの合併症には、例えば、心血管疾患及び末梢血管疾患が含まれる。心血管疾患は、一般に、例えば高血圧症高血圧とも呼ばれる、冠動脈性疾患、卒中及びリウマチ性心疾患を含む幾つかの形態のうちの1つである。末梢血管疾患は、心臓の外側にある任意の血管の疾患を意味する。多くの場合、血液を脚及び腕の筋肉に運ぶ血管の狭小化である。したがって、本発明の一つの態様は、哺乳動物において糖尿病合併症を治療又は予防する方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一つの実施態様において、糖尿病合併症は網膜症糖尿病性網膜症としても知られているである。特定の実施態様において、式Iの化合物は、糖尿病の症状の治療又は予防に有用である。糖尿病の症状という用語には、本明細書で使用されるとき、多尿症、多飲多渇症及び多食症が含まれるが、これらに限定されず、それらの一般的な使用が組み込まれる。例えば、多尿症は、所定の期間の間の大量の尿の通過を意味し、多飲多渇症は、慢性的な過剰の渇きを意味し、多食症は、過剰な摂食を意味する。糖尿病の他の症状には、例えば、特定の感染に対する感受性の増加特に真菌及びブドウ球菌の感染、嘔気及びケトアシドーシス血中でのケトン体産生の増強が含まれる。したがって、本発明の一つの態様は、哺乳動物において糖尿病の症状を治療又は予防する方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。特定の実施態様において、式Iの化合物は、哺乳動物における代謝症候群の治療又は予防に有用である。用語代謝症候群は、腹部肥満、インスリン抵抗性、耐糖能低下、高血圧症及び脂肪異常症を含む一群の代謝異常を意味する。これらの異常は、2型糖尿病及び心血管疾患の危険性の増加に関連することが知られている。式Iの化合物は、代謝症候群に関連する有害な後遺症の危険性を低減すること、並びにアテローム動脈硬化症の進展の危険性を低減すること、アテローム動脈硬化症の発症を遅延すること及び/又はアテローム動脈硬化症の後遺症の危険性を低減することにも有用である。アテローム動脈硬化症の後遺症には、狭心症、跛行、心臓発作、卒中などが含まれる。したがって、本発明の一つの態様は、哺乳動物において代謝症候群を治療する方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一つの実施態様において、代謝症候群は高血糖症である。一つの実施態様において、代謝症候群は耐糖能障害である。一つの実施態様において、代謝症候群はインスリン抵抗性である。一つの実施態様において、代謝症候群はアテローム動脈硬化症である。特定の実施態様において、式Iの化合物は、哺乳動物における肥満の治療又は予防に有用である。用語肥満は、世界保険機構WHOによると、男性では27.8kg/m2を越え、女性では27.3kg/m2を越える肥満指数BMIを意味するBMIは体重kg/身長m2に等しい。肥満は、糖尿病及び高脂血症を含む多様な医学的状態と関連がある。肥満は、また、2型糖尿病の進展における既知の危険因子である。したがって、本発明の一つの態様は、哺乳動物において肥満を治療又は予防する方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。式Iの化合物は、脂肪異常症及び異リポタンパク血症などであるが、これらに限定されない疾患及び障害の治療又は予防にも有用でありうる。用語脂肪異常症は、低下及び/又は上昇したレベルのリポタンパク質例えば、上昇したレベルのLDL及び/又はVLDL、並びに低下したレベルのHDLの両方を含む血漿中のリポタンパク質の異常なレベルを意味する。用語異リポタンパク血症は、高脂血症、I型、II-a型高コレステロール血症、II-b型、III型、IV型高トリグリセリド血症及びV型高トリグリセリド血症を含む高リポタンパク血症血中の過剰リポタンパク質を含む、血中の異常なリポタンパク質を意味する。したがって、本発明の一つの態様は、哺乳動物において脂肪異常症を治療又は予防する方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、哺乳動物において異リポタンパク血症を治療又は予防する方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。活性GLP-1のレベルをインビボで上昇させることによって、化合物は、アルツハイマー病、多発性硬化症及び統合失調症のような神経障害の治療に有用である。したがって、本発明の一つの態様は、哺乳動物において神経障害を治療する方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一つの実施態様において、神経障害はアルツハイマー病である。式Iの化合物は、一般に、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患及び状態の治療又は予防に有用である。したがって、本発明の一つの態様は、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患及び状態を治療又は予防する方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような治療の必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一つの実施態様において、疾患は2型糖尿病から選択される。別の態様によると、本発明は、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む、肥満、脂肪異常症及び異リポタンパク血症から選択される疾患及び状態を治療又は予防する方法を提供する。式Iの化合物は、肥満の被験者における満腹感の増加、食欲の低減及び体重の低減にも有用であり、したがって、高血圧症、アテローム動脈硬化症、糖尿病及び脂肪異常症と関連する共存症の危険性の低減に有用でありうる。したがって、本発明は、哺乳動物において満腹感を誘導し、食欲を低減し、体重を低減する方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一つの態様において、本発明は、哺乳動物に満腹感を誘導する方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一つの態様おいて、本発明は、哺乳動物の食物摂取を減少する方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をそのような必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一つの態様おいて、本発明は、哺乳動物の体重増加を制御又は減少する方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。式Iの化合物を単一療法として単独で投与することができる又は同じ若しくは異なる作用機構で作動する1つ以上の他の物質及び/若しくは治療に加えて投与することができる。これらの作用物質を、同じ又は異なる投与経路を介し、当業者に既知の標準的薬務に従って同じ又は異なる投与スケジュールにより、同じ又は別々の投与形態の一部として、1つ以上の式Iの化合物と共に投与することができる。したがって、式Iの化合物を、インスリン調合剤、インスリン抵抗性を改善する作用物質阿例えば、PPARガンマアゴニスト、アルファ-グルコシダーゼインヒビター、ビグアナイド例えば、メトホルミン、インスリン分泌促進剤、ジペプチジルペプチダーゼIVDPP4インヒビター例えば、シタグリプチン、ベータ-3アゴニスト、アミリンアゴニスト、ホスホチロシンホスファターゼインヒビター、グルコネオゲネシスインヒビター、ナトリウム-グルコース共輸送体インヒビター、糖尿病合併症のための既知の治療剤、抗脂質異常症剤、血圧降下剤、抗肥満剤、エキセンディンのようなGLP-I、GIP-I、GLP-I類似体例えば、エクセナチドByetta、エクセナチド-LAR及びリラグルチド、並びにヒドロキシステロールデヒドロゲナーゼー1HSD-Iインヒビターのような1つ以上の追加の薬剤の治療有効量と組み合わせて使用することができる。一つの実施態様において、式Iの化合物はビグアナイドと組み合わせて使用される。一つの実施態様において、式Iの化合物はメトホルミンと組み合わせて使用される。一つの実施態様において、式Iの化合物は、2型糖尿病の治療のためにメトホルミンと組み合わせて使用される。一つの実施態様において、実施例1~67のいずれか1つに記載されている化合物は、2型糖尿病の治療のためにメトホルミンと組み合わせて使用される。一つの実施態様において、式Iの化合物はDPP4インヒビターと組み合わせて使用される。一つの実施態様において、式Iの化合物はシタグリプチンと組み合わせて使用される。一つの実施態様において、式Iの化合物は、2型糖尿病の治療のためにシタグリプチンと組み合わせて使用される。一つの実施態様において、実施例1~67のいずれか1つにおける化合物は、2型糖尿病の治療のためにシタグリプチンと組み合わせて使用される。したがって、哺乳動物において2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患又は状態を治療する方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、1つ以上の追加の薬剤の治療有効量と組み合わせて前記哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。一つの実施態様において、組み合わせは、2型糖尿病の治療のために投与される。一つの実施態様において、追加の薬剤はビグアナイドである。一つの実施態様において、追加の薬剤はメトホルミンである。一つの実施態様において、追加の薬剤はDPP4インヒビターである。一つの実施態様において、追加の薬剤はシタグリプチンである。本明細書で使用されるとき、用語治療する又は治療は、治療、予防、緩和又は防止措置を意味する。有益な又は望ましい臨床結果には、検知可能又は検知不能のいずれの場合であっても、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化したすなわち、悪化しない状態、疾患の進行の遅延又は緩慢化、疾患状態の改良又は緩和及び寛解部分的であるか又は完全であるかに関わりなくが含まれるが、これらに限定されない。治療は、また、治療を受けない場合の予測生存率と比較して延長された生存率を意味することができる。治療の必要なものには、状態若しくは障害を既に有しているもの、並びに状態若しくは障害を有する傾向のあるもの又は状態若しくは障害が予防されなければならないものが含まれる。一つの実施態様において、用語治療又は治療するは、本明細書で使用されるとき、本明細書に記載されている障害若しくは状態に関連する症状を部分的又は完全に軽減すること又はこれらの症状の更なる進行若しくは悪化を緩慢化若しくは阻止することを意味する。一つの実施態様において、用語予防するは、本明細書で使用されるとき、本明細書に記載されている疾患若しくは状態又はその症状の発症、再発又は蔓延の完全又は部分的な予防を意味する。用語有効量及び治療有効量は、そのような治療の必要な哺乳動物に投与されるとき、i特定の疾患、状態若しくは障害を治療若しくは予防するため、ii特定の疾患、状態若しくは障害の1つ以上の症状を減衰、改良若しくは排除するため又はiii本明細書に記載されている特定の疾患、状態若しくは障害の1つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延するために十分である化合物の量を意味する。そのような量に対応する式Iの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態及びその重篤度、治療の必要な哺乳動物の素性例えば、体重のような要因に応じて変わるが、それでも当業者により日常的に決定することができる。本明細書で使用されるとき、用語哺乳動物は、本明細書に記載されている疾患を進展している又は進展する危険性がある温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター及びヒトを含む霊長類が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物を従来の経路により、例えば胃腸管例えば、直腸内若しくは経口、鼻、肺、筋組織若しくは血管系に又は経皮的若しくは皮膚を介して投与することができる。化合物を、任意の従来の投与形態、例えば錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与することができる。そのような組成物は、医薬調合剤に慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味料、増量剤、賦形剤及び更なる活性剤を含有することができる。非経口投与が望ましい場合、組成物は、滅菌であり、注射又は注入に適した液剤又は懸濁剤の形態である。そのような組成物は、本発明の更なる態様を形成する。本発明は、本明細書上記に定義された式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を更に提供する。適切な経口投与形態の例は、約90~30mgの無水ラクトース、約5~40mgのクロスカルメロースナトリウム、約5~30mgのポリビニルピロリドンPVPK30及び約1~10mgのステアリン酸マグネシウムと配合した、約25mg、50mg、100mg、250mg又は500mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化した成分を最初に一緒に混合し、次にPVPの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤は、例えば5~400mgの本発明の化合物を適切な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、望ましい場合は、等張化剤、例えば塩化ナトリウムのような塩を加えることによって、調製することができる。溶液を、典型的には、例えば0.2ミクロンフィルターを使用して濾過して、不純物及び汚染物を除去する。本発明は、療法に使用される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。一つの実施態様において、本発明は、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患又は障害の治療に使用される、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、本発明は、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む、肥満、脂肪異常症又は異リポタンパク血症の治療に使用される、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、本発明は、2型糖尿病の治療に使用される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、本発明は、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む、肥満、脂肪異常症及び異リポタンパク血症から選択される疾患又は障害の治療に使用される、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物における2型糖尿病の治療に使用される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物における糖尿病合併症の治療に使用される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物における糖尿病の症状の治療に使用される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物における代謝症候群の治療に使用される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、代謝症候群は高血糖症である。一つの実施態様において、代謝症候群は耐糖能障害である。一つの実施態様において、代謝症候群はインスリン抵抗性である。一つの実施態様において、代謝症候群はアテローム動脈硬化症である。一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物における肥満の治療に使用される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物における脂肪異常症の治療に使用される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物における異リポタンパク血症の治療に使用される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物における神経障害の治療に使用される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、神経障害はアルツハイマー病である。一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物に満腹感を誘導するのに使用される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物において食物摂取を減少するのに使用される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一つの実施態様において、本発明は、哺乳動物において体重増加を制御又は減少するのに使用される式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。更なる態様によると、本発明は、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む、肥満、脂肪異常症、異リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧症、心血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症及び多発性硬化症から選択される疾患又は状態の治療における、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。更なる態様によると、本発明は、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害及びインスリン抵抗性を含む、肥満、脂肪異常症及び異リポタンパク血症から選択される疾患又は状態の治療における、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の2型糖尿病の治療における式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の糖尿病合併症の治療における式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の糖尿病の症状の治療における式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の代謝症候群の治療における式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の代謝症候群の治療における式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一つの実施態様において、代謝症候群は高血糖症である。一つの実施態様において、代謝症候群は耐糖能障害である。一つの実施態様において、代謝症候群はインスリン抵抗性である。一つの実施態様において、代謝症候群はアテローム動脈硬化症である。更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の肥満の治療における式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の脂肪異常症の治療における式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の異リポタンパク血症の治療における式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。更なる態様によると、本発明は、哺乳動物の神経障害の治療における式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一つの実施態様において、神経障害はアルツハイマー病である。更なる態様によると、本発明は、哺乳動物に満腹感を誘導するための式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。更なる態様によると、本発明は、哺乳動物において食物摂取を減少するための式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。更なる態様によると、本発明は、哺乳動物において体重増加を制御又は減少するための式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明の別の実施態様は、哺乳動物において2型糖尿病を治療又は予防する薬剤の製造における、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明の別の実施態様は、糖尿病合併症を治療又は予防する薬剤の製造における、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明の別の実施態様は、糖尿病の症状を治療又は予防する薬剤の製造における、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明の別の実施態様は、哺乳動物において代謝症候群を治療又は予防する薬剤の製造における、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明の別の実施態様は、哺乳動物において肥満を治療又は予防する薬剤の製造における、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明の別の実施態様は、脂肪異常症又は異リポタンパク血症を治療又は予防する薬剤の製造における、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明の別の実施態様は、哺乳動物において神経障害を治療する薬剤の製造における、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明の別の実施態様は、哺乳動物に満腹感を誘導する薬剤の製造における、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明の別の実施態様は、哺乳動物において食物摂取を減少する薬剤の製造における、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明の別の実施態様は、哺乳動物において体重増加を制御又は減少する薬剤の製造における、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一つの実施態様において、式Iの化合物は、実施例1~67の化合物のうちのいずれか1つ又はその薬学的に許容される塩から選択される。一つの実施態様において、薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸塩及び塩酸塩である。以下の実施例は本発明を説明する。下記に記載されている実施例において、特に指示のない限り、全ての温度は摂氏で記載されている。試薬は、AldrichChemicalCompany、Lancaster、Alfa、Aesar、TCI、Maybridge又は他の適切な供給者のような商業供給者から購入し、特に指示のない限り、更に精製することなく使用した。THF、DCM、トルエン、DMF及びジオキサンは、商業供給業者から購入し、受け取ったままで使用した。下記に記載される反応は、一般に、無水溶媒中、特に記述のない限り水素若しくはアルゴンの正圧下で又は乾燥管により実施され、反応フラスコは、シリンジを介する基質及び試薬の導入のため、典型的にはゴム隔膜を備えた。ガラス器具を、オーブン乾燥及び/若しくは熱乾燥した又は乾燥窒素流で乾燥した。カラムクロマトグラフィーは、特に特定のない限り、シリカゲル若しくはC-18逆相カラムを有するBiotage系製造会社:DyaxCorporationにより又はシリカSepPaカートリッジWatersにより、或いはシリカゲルを用いる従来のフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して実施した。本明細書で使用される略語は下記の意味を有する。生物学的アッセイ実施例AcAMP産生アッセイアッセイは、GPR119レセプターの修飾型ヒトレセプターと94同一性があるを、テトラサイクリン誘導性発現のtet-onエレメントを含有するCMVプロモーターの制御下で安定して発現するHEK-293細胞を利用した。GPR119アゴニスト誘導性環状AMPcAMP産生は、LANCEcAMPキットPerkinElmer,Waltham,MAを使用してこの細胞株で測定した。アッセイの作業貯蔵用の細胞を生成するため、細胞を、5CO2の存在下、1μg/mLのドキシサイクリンにより37°Cで一晩処理して、レセプター発現を誘導した。次に細胞を0.05のトリプシンで酵素的に解離することにより採取して、凍結培地それぞれ10のウシ胎児血清及びDMSOを有するDMEM増殖培地に再懸濁し、アリコートし、-80°Cで凍結した。アッセイの当日には、凍結細胞を解凍し、PBSで1回洗浄し、5mMのHEPES、0.1のBSA及びAlexaFluor647結合抗cAMP抗体を含有するハンクス緩衝塩類溶液HBSS1:100に希釈に再懸濁した。次に細胞懸濁液を、ProxiplatePlus白色384ウエルアッセイプレートPerkin-Elmerに2000細胞/ウエルで移した。0.2nM~10μMの範囲の最終濃度の試験化合物をアッセイプレートに加え、続いて周囲温度で1時間インキュベートした容量=10μL/ウエル。DMSO濃度を0.5で一定に保持した。試験化合物と共にインキュベートした後、ビオチン化cAMP/ユーロピウム結合ストレプトアビジン複合体ユーロピウム標識cAMPトレーサーを含有する10μLの洗剤緩衝液を、アッセイプレートのそれぞれのウエルに加え、続いて周囲温度で2時間インキュベートした。このインキュベーションの際に、溶解細胞から放出されたcAMPは、AlexaFluor647結合抗体への結合においてユーロピウム標識cAMPトレーサーと競合する。アゴニスト誘導性細胞cAMP産生は、ユーロピウム標識cAMPトレーサーとの競合が増加したという結果を生じ、Perkin-ElmerEnvisionプレート読み取り機により検出された時間分解蛍光共鳴エネルギー移転TR-FRETシグナルに比例した減少をもたらした。次に細胞cAMPレベルは、cAMP標準曲線を使用して、生のシグナルデータの補間法により決定した。化合物は、基礎レベルに対して1.5倍以上の増加をcAMPに刺激した場合に、アゴニスト活性を有すると決定した。実施例1~67の化合物の結果を表Aに示す。調製例A1,2,4-トリフルオロ-5-メチルスルホニルベンゼン工程A:水1000mL中の亜硫酸ナトルム153g、1214mmolの溶液に、ジオキサン300mL中の2,4,5-トリフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド40g、173mmolの溶液を滴加した。スルホニルクロリドの添加が完了した後、反応を1NNaOHの添加により約pH14に塩基性化し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、100mLの濃H2SO4を使用して約pH1に酸性化した。混合物をEtOAc及びCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2,4,5-トリフルオロベンゼンスルフィン酸34g、100を得た。工程B:DMF200mL中の2,4,5-トリフルオロベンゼンスルフィン酸34g、173mmolの溶液に、ヨードメタン21.6mL、347mmol及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン60.5mL、347mmolを加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応を濃縮し、水と酢酸エチルに分配し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中15~100のEtOAcにより精製して、1,2,4-トリフルオロ-5-メチルスルホニルベンゼン調製例A;25.8g、123mmol、収率70.8を黄色の固体として得た。以下の化合物も、調製例Aの方法に従って調製した。調製例BR-tert-ブチル4-3-メチルスルホニルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート工程A:R-2-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル酢酸25g、144mmolをCH2Cl2500mLに溶解し、氷浴で冷却した。エタンチオール21.2mL,287mmol及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン0.351g、2.87mmolを加え、続いてDCC35.5g、172mmolを加えた。この混合物を0°Cで1時間、次に周囲温度で2時間撹拌した。酢酸45mLを加え、混合物を10分間撹拌した。次に反応混合物を、激しく撹拌しているジエチルエーテル400mLに注ぎ、濾過した。濾液を10炭酸ナトリウム、水、0.5NHCl、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルヘキサン中1~5~10のEtOAcで精製して、R-S-エチル2-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルエタンチオエート22.5g、103mmol、収率71.8を油状物として得て、それは凝固して白色固体となった。工程B:R-S-エチル2-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルエタンチオエート22.5g、103mmolをCH2Cl2500mLに溶解し、窒素でパージし、10パラジウム担持炭2.190g、2.06mmolを加えた。トリエチルシラン24.7mL、155mmolをCH2Cl220mLに溶解し、添加漏斗で約30分間かけて滴加し、反応を窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。反応をセライトで濾過し、濃縮し、シリカゲルヘキサン中10~40のEtOAcで精製して、R-2-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルアセトアルデヒド16g、101mmol、収率98.1を油状物として得た。工程C:R-2-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルアセトアルデヒド16g、101mmolを、ClCH2CH2Cl500mLに溶解し、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート40.5g、202mmol及び酢酸6.94mL、121mmolを加え、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。NaBHOAc364.3g、304mmolを3つに分けて加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を、飽和NaHCO3水溶液で注意深く停止させた。反応をNaHCO3水溶液とCH2Cl2に分配し、CH2Cl23×200mLで抽出した。有機層を水、10クエン酸、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。固体をシリカゲルEtOAc中5~10のメタノールで精製して、R-tert-ブチル4-3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート20.5g、72.1mmol、収率71.3を白色の固体として得た。工程D:R-tert-ブチル4-3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート20.5g、72.1mmolをTHF500mLに溶解し、トリエチルアミン20.1mL、144mmol及びメタンスルホニルクロリド6.74mL、86.5mmolを反応に加え、周囲温度で1時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcに分配し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、R-tert-ブチル4-3-メチルスルホニルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート25.5g、70.4mmol、収率97.6を白色の固体として得た。1HNMRCDCl35.2ppmt,1H,4.3ppmm,2H,4.1ppmm,1H,3.4ppmm,1H,3.3ppmm,1H,3.3ppms,3H,2.8ppmm,2H,2.6ppmm,1H,2.3ppmm,1H,1.7ppmm,2H,1.6ppmm,2H,1.5ppms,9H。調製例CS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン工程A:DMF50mL中のHBTU8.1g、21mmol、S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルチオブタン酸5.3g、21mmol及びDIEA8.2mL、47mmolの溶液を周囲温度で30分間撹拌した。ベンジル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート5.0g、21mmolを加え、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を1NNaOH500mLに注ぎ、有機物をEtOAc500mLに抽出した。有機層を1NHCl500mL及びブライン500mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、S-ベンジル4-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルチオブタンアミドピペリジン-1-カルボキシレート10g、21mmol、100を生じた。工程B:無希釈MeI40.2mL、640mmol中のS-ベンジル4-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルチオブタンアミドピペリジン-1-カルボキシレート10g、215mmolの溶液を周囲温度で4時間撹拌した。反応を蒸発乾固して、S-4-1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イルアミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-オキソブチルジメチルスルホニウムヨージド10g、17mmol、79を生じた。工程C:S-4-1-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-4-イルアミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-オキソブチルジメチルスルホニウムヨージド10g、17mmolを無水THF100mLに溶解し、0°Cに冷却した。リチウムビストリメチルシリルアミド21mL、21mmolを加え、混合物を周囲温度に温め、2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム100mLに注ぎ、EtOAc3×100mLに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、S-ベンジル4-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート7g、17mmol、100を生じた。工程D:50TFA/CH2Cl250mL中のS-ベンジル4-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート7g、17mmolの溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をEtOAc200mLに溶解し、飽和炭酸ナトリウム200mL、次にブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、S-ベンジル4-3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート3.4g、11mmol、64を生じた。工程E:DMSO20mL中のS-ベンジル4-3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート2.0g、6.3mmol、1,2-ジフルオロ-4-メチルスルホニルベンゼン1.2g、6.3mmol及びNa2CO33.3g、32mmolの溶液を120°Cで48時間撹拌した。反応混合物を水200mLに注ぎ、EtOAc3×100mLで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次に真空下で濃縮した。物質をシリカゲル100EtOAcで精製して、S-ベンジル4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.3g、2.7mmol、42を生じた。工程F:エタノール20mL及び濃HCl300μl中のS-ベンジル4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.3g、27mmolの溶液を、10Degussa型Pd/C650mgにより40PSIで18時間水素化した。混合物をCelite登録商標で濾過し、固体をMeOH200mL及び水200mLで洗浄した。濾液中のメタノールを真空下で除去した。水層を1NNaOH溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン600mg、1.7mmol、64を生じた。質量スペクトルapcimz=356.1MH。以下の化合物も、調製例Cの方法に従って調製した。調製例DS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン塩酸塩工程A:R-tert-ブチル4-3-メチルスルホニルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製例B;1.7g、4.7mmolを無水DMSO30mLに溶解し、4-ブロモ-2-フルオロフェノール1.1g、5.6mmol及びK2CO30.78g、5.6mmolを加え、反応を窒素下、70°Cに加熱した。反応を3時間後に周囲温度に冷却し、水とEtOAcに分配し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルヘキサン中40EtOAcで精製して、S-tert-ブチル4-3-4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.8g、3.9mmol、収率84を白色の固体として得た。工程B:S-tert-ブチル4-3-4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.8g、3.9mmolをDMSO30mLに溶解し、窒素でパージした。メタンスルフィン酸ナトリウム0.60g、5.9mmol及びトランス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン0.19mL、1.6mmolを加え、続いてCuIトリフレートベンゼン錯体0.20g、0.39mmolを加えた。反応を窒素下で110°Cの油浴に投入し、一晩撹拌した。反応を周囲温度に冷却し、水とEtOAcに分配し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル100EtOAcで精製して、S-tert-ブチル4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.6g、3.5mmol、収率89を白色の固体として得た。工程C:S-tert-ブチル4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.6g、3.5mmolをCH2Cl220mLに溶解し、ジオキサン約15mL中の4NHClを加え、周囲温度で一晩撹拌した。反応を濃縮して、S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン塩酸塩1.5g、3.8mmol、収率100を白色の固体として得た。質量スペクトルapcimz=357.2MH。以下の化合物も、調製例Dの方法に従って調製した。調製例ES-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン塩酸塩工程A:S-5-アミノ-2-ベンジルオキシカルボニルアミノペンタン酸5.0g、19mmolをTHF100mL及び水20mLに溶解した。tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート3.7g、19mmolを加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応を0°Cに冷却し、次にTHF19mL、19mmol中の1.0MNaCNBH3を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去すると、粗S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルアミノペンタン酸8.4g、19mmol、収率100が残り、これを更に精製することなく次に進めた。工程B:粗S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルアミノペンタン酸8.4g、18.7mmolをDMF100mLに溶解し、0°Cに冷却した。EDCI3.58g、18.7mmol及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン3.25mL、18.7mmolを加え、反応を一晩かけて周囲温度に温めた。反応をEtOAcで希釈し、1NHClで洗浄し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルヘキサン中50~80のEtOAcで精製して、S-tert-ブチル3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート5.2g、12.1mmol、収率64.5を得た。工程C:S-tert-ブチル3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート5.2g、12mmolをメタノール100mLに溶解し、10Pd/C500mgを加え、水素のバルーン圧下で3時間撹拌した。反応をセライトで濾過し、濃縮して、S-tert-ブチル3-アミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート4.2g、14mmol、収率117を淡黄色の油状物として得た。粗物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。工程D:S-tert-ブチル3-アミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート1.0g、3.36mmolをDMSO20mLに溶解し、1,2-ジフルオロ-4-メチルスルホニルベンゼン0.775g、4.04mmol及びNa2CO30.535g、5.04mmolを加え、反応を窒素下、120°Cで一晩加熱した。反応を周囲温度に冷却し、水を加え、反応混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルヘキサン中80EtOAcで精製して、S-tert-ブチル3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート680mg、1.45mmol、収率43.1を白色の固体として得た。質量スペクトルapcimz=370.2MH-Boc。工程E:S-tert-ブチル3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート7.9g、17mmolをCH2Cl2100mLに溶解し、ジオキサン30mL中の4NHClを加え、周囲温度で一晩撹拌した。反応を濃縮して、S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン塩酸塩6.2g、17mmol、収率100を白色の固体として得た。質量スペクトルapcimz=370.2MH。以下の化合物も、調製例Eの方法に従って調製した。調製例FS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オンS-tert-ブチル3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート調製例E、工程A~D;570mg、1.2mmolをジクロロメタン10mLに溶解し、2,2,2-トリフルオロ酢酸2.8g、24.3mmolを加え、反応を周囲温度で30分間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンに分配した。有基層を分離し、水層を、ジクロロメタン中10MeOH3回で更に抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濃縮して、S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン260mg、58;質量スペクトルapcimz=370.0MHを得た。以下の化合物も、実施例Fに従って調製した。調製例GS-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルオキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン工程A:トルエン15mL中のR-3-ヒドロキシジヒドロフラン-23H-オン500mg、4.9mmolの懸濁液に、トリフェニルホスフィン1.54g、5.88mmol及び6-ブロモピリジン-3-オール1.02g、5.88mmolを加えた。溶液を0°Cに冷却し、窒素で10分間脱ガスした。ジ-tert-ブチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレートをトルエン5mLに溶解し、5分間かけて加えた。反応を室温に温めながら、12時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、得られた物質を、1:1のヘキサン/EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、S-3-6-ブロモピリジン-3-イルオキシジヒドロフラン-23H-オン1.0g、79をオフホワイトの固体として生じた。工程B:DCM15mL中のtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート0.93g、4.65mmolの溶液に、トルエン中の2Mトリメチルアルミニウム2.8mL、5.7mmolを滴加した。得られた混合物を15分間撹拌した。DCM10mL中のS-3-6-ブロモピリジン-3-イルオキシジヒドロフラン-23H-オン1.0g、3.87mmolを5分間かけゆっくりと加え、反応を周囲温度で2時間撹拌した。反応を、5酒石酸5mL、飽和NaHCO35mL及びDCM10mLの添加によりゆっくりと停止させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、S-tert-ブチル4-2-6-ブロモピリジン-3-イルオキシ-4-ヒドロキシブタンアミドピペリジン-1-カルボキシレートをもたらした。粗物質を更に精製することなく次の工程に進めた。工程C:トルエン15mL中のS-tert-ブチル4-2-6-ブロモピリジン-3-イルオキシ-4-ヒドロキシブタンアミドピペリジン-1-カルボキシレート1.30g、2.84mmol及びトリブチルホスフィン689mg、3.40mmolの溶液を窒素で10分間脱ガスし、次に0°Cに冷却した。ジ-tert-ブチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート784mg、3.4mmolをトルエン5mLに溶解し、溶液を反応混合物に5分間かけて加えた。反応を周囲温度に12時間かけて温めた。反応を真空下で濃縮し、1:1のヘキサン/EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、S-tert-ブチル-4-3-6-ブロモピリジン-3-イルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート934mg、75をオフホワイトの固体として生じた。工程D:脱ガスDMSO5mL中のS-tert-ブチル-4-3-6-ブロモピリジン-3-イルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート315mg、0.714mmolの溶液に、ナトリウムメタンスルフィネート117mg、1.15mmol、トランス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン33mg、0.286mmol及びCuIトリフレートベンゼン錯体54mg、0.107mmolを加えた。反応を110°Cで12時間加熱し、この時点で、反応を周囲温度に冷却し、水5mLとEtOAc10mLに分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc2×5mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた物質を、1:1のヘキサン/EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、S-tert-ブチル-4-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート315mg、94を白色の固体として生じた。工程E:トリフルオロ酢酸1mLを、CH2Cl22mL中のS-tert-ブチル4-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート0.092g、0.21mmolの溶液に加えた。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をMeOHで希釈し、濃縮し、次にCHCl320mL及び1MNaOH20mLで5分間撹拌した。層を分離し、水相をCHCl3それぞれ10mLで2回抽出した。合わせた有機物を乾燥しMgSO4、濃縮して、S-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルオキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン64mg、90の白色の泡状物を得た。調製例HS-1-1-3,5-ジクロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルアミノピロリジン-2-オン工程A:DMF50mL中のHBTU8.1g、21mmol、S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルチオブタン酸5.3g、21mmol及びDIEA8.2mL、47mmolの溶液を周囲温度で30分間撹拌した。ベンジル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート5.0g、21mmolを加え、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を1NNaOH500mLに注ぎ、EtOAc500mLに抽出した。合わせた有機層を1NHCl500mL及びブライン500mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、S-ベンジル4-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルチオブタンアミドピペリジン-1-カルボキシレート10g、21mmol、100を生じた。工程B:無希釈MeI40.2mL、640mmol中のS-ベンジル4-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルチオブタンアミドピペリジン-1-カルボキシレート10g、215mmolの溶液を周囲温度で4時間撹拌した。反応を蒸発乾固して、S-ベンジル4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートメチオジド塩10g、17mmol、79を生じた。工程C:S-ベンジル4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートメチオジド塩10g、17mmolを無水THF100mLに溶解し、0°Cに冷却した。リチウムビストリメチルシリルアミド21mL、21mmolを加え、混合物を周囲温度に温め、2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム100mLに注ぎ、EtOAc3×100mLに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、S-ベンジル4-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート7g、17mmol、100を生じた。工程D:50TFA/CH2Cl250mL中のS-ベンジル4-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート7g、17mmolの溶液を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc200mLに溶解し、飽和炭酸ナトリウム200mL及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、S-ベンジル4-3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート3.4g、11mmol、64を生じた。工程E:S-ベンジル4-3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製例E、工程D;0.26g、0.82mmol、5-ブロモ-2-メチルスルホニルピリジン0.26g、1.10mmol、Pd2dba30.038g、0.041mmol、Binapラセミ体0.051g、0.082mmol及び炭酸セシウム0.43g、1.30mmolをアルゴン充填密閉式フラスコに加えた。DMA7.5mLを加え、系を、泡立てたアルゴンで5分間パージした。系を密閉し、100°Cで一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、THF60mLで希釈し、30分間撹拌した。混合物をGF/F紙で濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーEtOAcにより精製して、S-ベンジル4-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート0.23g、0.49mmol、51を生じた。工程F:S-ベンジル4-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート0.23g、0.49mmolをMeOH5mLに溶解し、0°Cに冷却した。物質を、3回の真空ポンプ/N2バルーンのサイクルによりN2でパージした。パラジウム担持炭乾燥物に基づいて10重量、湿潤、Degussa型、0.053g、0.49mmolを加え、系を、3回の真空ポンプ/N2バルーンのサイクルにより1atmのH2でパージした。反応を、出発物質が消費されるまでH2下で撹拌し続けた。混合物をGF/F紙で濾過し、濃縮して、S-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.17g、0.51mmol、収率100を得た。生成物の光学純度は評価しなかった。実施例1S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン工程A:アセトニトリル40mL中のシアン酸ブロミド0.24g、2.3mmolの溶液に、炭酸カリウム0.37g、2.7mmol及びS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例F-4;0.50g、1.34mmolを加え、反応を周囲温度で1.5時間撹拌した。次に反応を1NNaOHで停止させた。物質をEtOAcで抽出し、分離した有機層を1NNaOH、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機層を真空下で濃縮して、S-4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル0.48g、1.2mmol、収率90を白色の固体として得た。工程B:ジオキサン10mL中のS-4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル0.48g、1.2mmolの溶液に、N-ヒドロキシイソブチルイミドアミド0.18g、1.8mmol及びZnCl20.25g、1.81mmolを加えた。反応を100°Cで一晩撹拌した。溶液を冷却し、1NNaOHを加え、溶液をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.11g、0.23mmol、収率19をもたらした。質量スペクトルapcimz=485.2MH。1HNMR400MHz,CDCl3δ1.30d,6H,1.70-1.90m,4H,2.3-2.40m,1H,2.552.63m,1H,2.90sept,1H,3.10-3.20m,2H,3.21s,3H,3.33-3.41m,1H,3.51-3.59m,1H,4.18-4.28m,1H,4.25-4.33m,2H,4.99t,1H,7.37dd,1H,7.67dd,1H。実施例2S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例1の方法に従い、工程AにおいてS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例F-3を使用して調製した。質量スペクトルapcimz=467.2MH。実施例3S-1-1-3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-4-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシピロリジン-2-オン実施例1の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例F-4を使用し、工程BにおいてN-ヒドロキシピバルイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトルapcimz=499.2MH。実施例4R-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン工程A:tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート10.0g、50.0mmolをジクロロメタンに懸濁した。トリエチルアミン7.6g、75mmolを加え、反応混合物を0°Cに冷却した。2,4-ジブロモブタノイルクロリド13.2g、50mmolを1分間かけて加えた。4時間後、反応を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、tert-ブチル4-2,4-ジブロモブタンアミドピペリジン-1-カルボキシレート22g、100を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。工程B:tert-ブチル4-2,4-ジブロモブタンアミドピペリジン-1-カルボキシレート22g、51.6mmolをDMF100mLに溶解し、0°Cに冷却した。水素化ナトリウム2.37g、鉱油中60分散体を加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を水とEtOAcに分配した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー1:1~2:3のヘキサン:EtOAで溶離により精製して、tert-ブチル4-3-ブロモ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート11.2g、63を得た。工程C:アセトン中の炭酸カリウム4.78g、34.6mmolの溶液に、4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノール4.87g、23.3mmolを加え、反応を10分間撹拌した。tert-ブチル4-3-ブロモ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート6.0g、17.3mmolを加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を濃縮し、残渣をEtOAcと1NNaOH溶液に分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー20EtOA/ジクロロメタンで溶離により精製して、tert-ブチル4-3-4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート5.7g、69を得た。工程D:DMSO30mL中のtert-ブチル4-3-4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート5.6g、11.8mmolを窒素ガスで30分間パージした。1R,2R-シクロヘキサン-1,2-ジアミン0.54g、4.71mmol、メタンスルフィン酸ナトリウム1.68g、16.5mmol及びCuIトリフレートベンゼン錯体0.59g、1.2mmolを加え、反応を100°Cで2日間撹拌した。反応を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー15EtOAc/ジクロロメタンから100EtOAcで溶離により精製して、tert-ブチル4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート2.35、42をもたらした。工程E:ジクロロメタン中のtert-ブチル4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート2.3g、4.8mmolの溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸11g、97mmolを加え、反応を周囲温度で2時間撹拌した。反応を濃縮し、物質をEtOAcと1NNaOH溶液に分配した。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン1.5g、83を得た。質量スペクトルapcimz=375.1MH。工程F:アセトニトリル中のシアン酸ブロミド0.096g、0.91mmolの溶液に、炭酸カリウム0.15g、1.1mmol及び3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.20g、0.53mmolを加え、反応を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応を水/EtOAc混合物に注ぎ、水層を1NNaOH溶液で塩基性にした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル0.19g、89を得た。質量スペクトルapcimz=400.1MH。工程G:EtOAc中の4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル0.19g、0.48mmolの溶液に、N-ヒドロキシイソブチルイミドアミド0.058g、0.57mmol及び臭化亜鉛II0.13g、0.57mmolを加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応をエーテルで希釈し、固体を濾過し、エーテルで洗浄した。固体をエタノール/濃HClの2:1混合物合計15mLに取り、90°Cで2時間撹拌した。次に反応を冷却し、1NNaOH溶液を投入し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーEtOAcで溶離により精製して、3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.031g、収率13を得た。この物質をキラルクトマトグラフィーOJ-Hカラム、4.6×150mm、1:1ヘキサン/EtOHで溶離により2つの鏡像異性体に分離して、R-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン7.6mgを白色の固体として得た。この鏡像異性体は、実施例1において示されたものと異なるキラル保持時間を有するが、同じ質量スペクトル及び1HNMRスペクトルを有することが見出された。質量スペクトルapcimz=485.2MH。1HNMR400MHz,CDCl3δ1.30d,6H,1.70-1.90m,4H,2.3-2.40m,1H,2.552.63m,1H,2.90sept,1H,3.10-3.20m,2H,3.21s,3H,3.33-3.41m,1H,3.51-3.59m,1H,4.18-4.28m,1H,4.25-4.33m,2H,4.99t,1H,7.37dd,1H,7.67dd,1H。実施例5S-1-1-3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシピロリジン-2-オン実施例1の方法に従い、工程AにおいてS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例F-3を使用し、工程BにおいてN-ヒドロキシピバルイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトルapcimz=481.2MH。実施例6S-1-1-3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシピロリジン-2-オン実施例1の方法に従い、工程AにおいてS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例F-3を使用し、工程BにおいてN-ヒドロキシプロピオンイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトルapcimz=453.2MH。実施例7S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン実施例1の方法に従い、工程AにおいてS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン塩酸塩調製例E及び2当量の塩基を使用して調製した。質量スペクトルapcimz=480.2MH。実施例8S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例1の方法に従い、工程AにおいてS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例Cを使用して調製した。質量スペクトルapcimz=466.2MH。実施例9S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-3-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン実施例1の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン塩酸塩調製例E-1を使用し、工程Bにおいて2,2,2-トリフルオロ-N-ヒドロキシアセトイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトルapcimz=522M-H。実施例10S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-3-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン実施例1の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン調製例F-2を使用し、工程Bにおいて2,2,2-トリフルオロ-N-ヒドロキシアセトイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトルapcimz=522M-H。実施例11S-1-1-3-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-4-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシピロリジン-2-オン実施例1の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例F-4を使用し、工程Bにおいて2,2,2-トリフルオロ-N-ヒドロキシアセトイミドアミドを使用して調製した。1HNMR400MHz,CDCl3δ1.72-1.93m,4H,2.30-2.40m,1H,2.58-2.68m,1H,3.19s,3H,3.20-3.30m,2H,3.35-3.42m,1H,3.50-3.59m,1H,4.20-4.29m,1H,4.32-4.39m,2H,4.99t,1H,7.35dd,1H,7.63dd,1H。実施例12S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン工程A:アセトニトリル100mL中のS-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン調製例F-2;0.94g、2.4mmolの溶液に、炭酸カリウム0.70g、5.1mmol及びシアン酸ブロミドアセトニトリル中5M、0.58mL、2.9mmolを加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。次に反応を1NNaOH溶液で塩基性にした。溶液をEtOAcで抽出し、有機層を1NNaOHで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して、S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボニトリル1.0g、100を白色の固体として得た。工程B:EtOH4mL中のS-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボニトリル0.18g、0.43mmolの溶液に、ヒドロキシルアミン0.057g、0.858mmol、水中50を加え、反応を密閉容器において60°Cで一晩撹拌した。溶液を冷却し、真空下で濃縮して、粗S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-N-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシイミドアミド0.19g、0.42mmol、収率98を白色の固体として得た。質量スペクトルapcimz=446.2MH。工程C:ジオキサン2mL中のS-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-N-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシイミドアミド0.11g、0.25mmol及びイソ酪酸無水物0.039g、0.25mmolの溶液。反応混合物を密閉管において130°Cで20分間加熱した。溶液を冷却し、真空下で濃縮した。逆相HPLCにより、S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン0.044g、0.088mmol、収率35を白色の固体として得た。質量スペクトルapcimz=498.1MH。実施例13S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-トリクロロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例Cを使用し、工程Cにおいて2,2,2-トリクロロ酢酸無水物を使用して調製した。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.75-1.98m,5H,2.70-2.80m,1H,3.05s,3H,2.10-3.18m,2H,3.38-3.48m,2H,4.12-4.32m,4H,5.06t,1H,6.78t,1H,7.54dd,1H,7.58d,1H。実施例14S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン塩酸塩調製例E及び2当量の塩基を使用して調製した。質量スペクトルapcimz=480.2MH。実施例15S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例Cを使用して調製した。質量スペクトルapcimz=466.2MH。実施例16S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例Cを使用し、工程Cにおいて2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.70-1.98m,5H,2.73-2.82m,1H,3.02s,3H,3.05-3.20m,2H,3.35-3.45m,2H,4.10-4.22m,3H,4.22-4.35m,1H,5.04bs,1H,6.80t,1H,7.58d,1H,7.61d,1H。実施例17S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例F-4を使用し、工程Cにおいて無水安息香酸を使用して調製した。質量スペクトルapcimz=519.1MH。実施例18S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例F-3を使用して調製した。質量スペクトルapcimz=467.1MH。実施例19S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例F-4を使用して調製した。質量スペクトルapcimz=485.2MH。実施例20S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン塩酸塩調製例D-2を使用して調製した。質量スペクトルapcimz=485.1MH。実施例21S-1-1-5-ジフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン工程A:アセトニトリル30mL中のシアン酸ブロミド0.14g、1.4mmolの溶液に、炭酸カリウム0.31g、2.3mmol及びS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例C、0.40g、1.1mmolを加え、反応を周囲温度で90分間撹拌した。反応を水で停止させ、1NNaOH溶液で塩基性にした。EtOAc100mLを加え、有機層を分離し、1NNaOH溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、S-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル0.32g、0.844mmol、75を白色の固体として得た。質量スペクトルapcimz=381.1MH。工程B:EtOH35mL中のS-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル0.92g、2.4mmolの溶液に、ヒドロキシルアミン0.32g、4.8mmol、水中50を加え、反応を60°Cで一晩撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、S-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル-N-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミド0.98g、2.4mmol、収率98を白色の固体として得た。質量スペクトルapcimz=414.2MH。工程C:S-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル-N-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミド0.10g、0.24mmol及び2,2-ジフルオロ酢酸無水物0.042g、0.24mmolを合わせ、ジオキサン2mLを投入した。溶液を密閉管において90°Cで4時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮し、残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出し、乾燥し、濃縮した。粗物質のフラッシュクロマトグラフィーにより、S-1-1-5-ジフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン0.032g、0.068mmol、収率28を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.72-1.98m,5H,2.73-2.82m,1H,3.01s,3H,3.05-3.15m,2H,3.38-3.48m,2H,4.10-4.23m,3H,4.23-4.32m,1H,5.08bs,1H,6.63t,1H,6.80t,1H,7.55d,1H,7.61d,1H。MSデータ実施例22S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例C-2を使用し、工程Cにおいて2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.70-1.88m,4H,1.88-2.0m,1H,2.70-2.79m,1H,3.02s,3H,3.02-3.18m,2H,3.30-3.42m,2H,4.12-4.30m,3H,4.42-4.50m,1H,4.72-4.82m,1H7.42d,2H。実施例23S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例C-1を使用し、工程Cにおいて2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.72-1.98m,5H,2.72-2.81m,1H,3.07-3.20m,2H,3.18s,3H,3.35-3.49m,2H,4.07-4.13m,1H,4.15-4.23m,2H,4.23-4.31m,1H,5.12bs,1H,6.50dd,1H,7.52dd,1H。実施例24S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例Cを使用し、工程Cにおいて2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.72-1.90m,4H,2.28-2.39m,1H,2.55-2.63m,1H,3.02s,3H,3.02-3.12m,2H,3.35-3.41m,1H,3.51-3.58m,1H,4.13-4.30m,3H,5.02t,1H,7.52t,1H,7.68t,2H。実施例25S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン調製例F-1を使用し、工程Cにおいて2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。質量スペクトルapcimz=524MH。実施例26S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン工程A:アセトニトリル100mL中のシアン酸ブロミド0.58mL、2.9mmolの溶液に、炭酸カリウム0.70g、5.1mmol及びS-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン調製例F-2;0.94g、2.4mmolを加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を水で停止させ、1NNaOH溶液で塩基性にした。EtOAc100mLを加え、有機層を分離し、1NNaOH溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボニトリル1.04g、2.5mmol、100を白色の固体として得た。工程B:EtOH10mL中のS-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボニトリル0.50g、1.2mmolの溶液に、ヒドロキシルアミン0.16g、2.4mmol、水中50を加え、反応を60°Cで一晩撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-N-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシイミドアミド0.56g、1.3mmol、100を白色の固体として得た。工程C:S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-N-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシイミドアミド0.25g、0.56mmol及び2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物0.12g、0.56mmolをジオキサン6mLと合わせた。溶液を密閉管において30°Cで4時間、次に60°Cで一晩加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。粗物質を逆相HPLCにより精製して、S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン0.039g、0.075mmol、13を白色の固体としてもたらした。1HNMR:400MHz,CDCl3:δ1.60-1.70m,1H,1.72-1.83m,4H,1.95-2.03m,2H,2.42-2.50m,1H,3.02s,3H,3.08-3.18m,2H,3.32t,2H,4.13-4.20m,2H,4.30-4.39m,1H,4.61-4.72m,1H,5.12-5.18m,1H,7.42d,2H。実施例27S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン工程A:アセトニトリル100mL中のS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例F-4;1.4g、3.6mmolの溶液に、炭酸カリウム1.05g、7.6mmol及びシアン酸ブロミド0.87mL、4.4mmol、アセトニトリル中5Mを加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を1NNaOH溶液で停止させ、酢酸エチル300mLで抽出した。合わせた有機層を1NNaOH溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、S-4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル1.4g、3.5mmol、97を白色の固体として得た。工程B:EtOH10mL中のS-4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル0.36g、0.90mmolの溶液に、ヒドロキシルアミン0.12g、1.8mmolを加え、反応を60°Cで一晩撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、S-4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イル-N-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミド0.37g、0.86mmol、収率95を白色の固体として得た。質量スペクトルapcimz=433.1MH。工程C:S-4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イル-N-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミド0.20g、0.46mmol及び2,2,2-トリジフルオロ酢酸無水物0.10g、0.49mmolをジオキサン6mLと合わせた。溶液を密閉管において30°Cで1時間、次に90°Cで3時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。逆相HPLCにより粗物質を精製することにより、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.055g、0.11mmol、収率23を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.72-1.90m,4H,2.30-2.40m,1H,2.57-2.65m,1H,3.08-3.15m,2H,3.20s,3H,3.35-3.42m,1H,3.51-3.58m,1H,4.13-4.27m,3H,4.98t,1H,7.35dd,1H,7.67dd,1H。実施例28S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン塩酸塩調製例D-2を使用し、工程Cにおいて2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.72-1.90m,4H,2.31-2.40m,1H,2.52-2.60m,1H,3.02-3.15m,2H,3.05s,3H,3.31-3.38m,1H,3.51-3.60m,1H,4.11-4.23m,3H,5.02t,1H,7.53d,2H。実施例29S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン塩酸塩調製例E及び2当量の塩基を使用し、工程Cにおいて2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.60-1.70m,1H,1.70-1.855H,1.95-2.03m,2H,2.48-2.53m,1H,3.02s,3H,3.07-3.15m,2H,3.33t,2H,3.97-4.03m,1H,4.12-4.20m,2H,5.50bs,1H,6.75t,1H,7.53d,1H,7.60d,1H。実施例30S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-ジフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例C-1を使用し、工程Cにおいて2,2-ジフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.72-1.88m,4H,1.88-1.98m,1H,2.70-2.80m,1H,3.02-3.18m,2H,3.08m,3H,3.33-3.49m,2H,4.07-4.12m,1H,4.15-4.22m,2H,4.22-4.30m,1H,5.15bs,1H,6.50dd,1H,6.65t,1H,7.52dd,1H。実施例31S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-ジフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン工程A:アセトニトリル160mL中のシアン酸ブロミド0.96mL、4.8mmolの溶液に、炭酸カリウム1.17g、8.4mmol及びS-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例C-2;1.5g、4.0mmolを加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を1NNaOH溶液で停止させ、酢酸エチル300mLで抽出した。合わせた有機層を1NNaOH溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、S-4-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル1.7g、4.1mmol、100を白色の固体として得た。工程B:EtOH35mL中のS-4-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル1.7g、4.1mmolの溶液に、ヒドロキシルアミン0.55g、8.3mmolを加え、反応を60°Cで一晩撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、S-4-3-2,6-ジルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル-N-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミド1.75g、4.1mmol、収率98を白色の固体として得た。質量スペクトルapcimz=432.1MH。工程C:ジオキサン4mL中のS-4-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル-N-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミドに、2,2-ジジフルオロ酢酸無水物0.097g、0.56mmolを投入した。混合物を60°Cで一晩撹拌した。溶液を濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー80~100EtOAc/ヘキサンにより精製して、S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-ジフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.16g、0.33mmol、収率70を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.72-1.88m,4H,1.90-2.00m,1H,2.70-2.79m,1H,3.02s,3H,3.02-3.15m,2H,3.30-3.46m,2H,4.12-4.29m,3H,4.12-4.30m,1H,4.75-4.83m,1H,6.64t,1H,7.43d,2H。実施例32S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-ジフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン調製例F-2を使用し、工程Cにおいて2,2-ジフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.59-1.69m,1H,1.70-1.82m,4H,1.91-2.00m,2H,2.43-2.51m,1H,3.02s,3H,3.00-3.10m,2H,3.29t,2H,4,12-4.20m,2H,4.30-4.38m,1H,4.61-4.71m,1H,5.12-5.20m,1H,6.62t,1H,7.42d,2H。実施例33S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-ジフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン調製例F-1を使用し、工程Cにおいて2,2-ジフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.58-1.70m,1H,1.71-1.83m,4H,1.95-2.03m,2H,2.41-2.51m,1H,3.02-3.12m,2H,3.17s,3H,3.32t,2H,3.90-3.97m,1H,4.12-4.20m,2H,4.63-4.71m,1H,5.09bs,1H,6.45dd,1H,6.63t,1H,7.50dd,1H。実施例34S-3-4-エチルスルホニル-2-フルオロフェニルアミノ-1-1-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-4-エチルスルホニル-2-フルオロフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例C-3を使用し、工程Cにおいて2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.28t,3H,1.72-1.98m,5H,2.72-2.80m,1H,3.10q,2H,3.02-3.18m,2H,3.33-3.51m,2H,4.10-4.22m,3H,4.22-4.32m,1H,5.07bs,1H,6.69t,1H,7.51dd,2H。実施例35S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-ジフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例F-4を使用し、工程Cにおいて2,2-ジフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.72-1.87m,4H,2.20-2.48m,1H,2.53-2.65m,1H,3.02-3.14m,2H,3.19s,3H,3.35-3.42m,1H,3.51-3.59m,1H,4.15-4.30m,3H,4.99t,1H,6.63t,1H,7.35dd,1H,7.65dd,1H。実施例36S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-2,2,2-トリフルオロエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン工程A:アセトニトリル60mL中のS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例C、0.95g、2.7mmolの溶液に、炭酸カリウム0.78g、5.6mmol及びシアン酸ブロミドアセトニトリル中5M、0.64mL、3.2mmolを加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。次に反応を1NNaOH溶液で塩基性にした。次に物質をEtOAcで抽出した。有機層を1NNaOHで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、S-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル0.92g、90を白色の固体として得た。工程B:EtOH35mL中のS-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル0.92g、2.4mmolの溶液に、ヒドロキシルアミン水中50、0.32g、4.8mmolを加え、反応を60°Cで一晩撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、S-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル-N-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミド0.98g、2.4mmol、収率98を白色の固体として得た;MSapcimz=414.2MH。工程C:DMF2mL中の3,3,3-トリフルオロプロパン酸0.031g、0.24mmolに、ジイソプロピルエチルアミン0.042mL、0.24mmol及びN-ジメチルアミノフルオロメチレン-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートV0.064g、0.24mmolを加えた。反応を周囲温度で30分間撹拌し、次にS-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル-N-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミド0.10g、0.24mmolを加えた。反応を110°Cで3時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。逆相HPLC精製により、S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-2,2,2-トリフルオエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.046g、0.091mmol、収率38を白色の固体として得た。質量スペクトルapcimz=506.1MH。以下の化合物も、実施例36の方法に従い、工程Cにおいて適切な酸を使用して調製した。実施例48S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-1,1-ジフルオロエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン工程A:アセトニトリル100mL中のS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン調製例F-1;1.1g、2.8mmolの溶液に、炭酸カリウム0.82g、5.9mmol及びシアン酸ブロミドアセトニトリル中5M、0.68mL、3.4mmolを加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。次に反応を1NNaOH溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を1NNaOHで洗浄し、乾燥し、濃縮して、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボニトリル0.98g、84を白色の固体として得た;MSapcim/z=413.2MH。工程B:EtOH60mL中のS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボニトリル2.26g、5.4mmolの溶液に、ヒドロキシルアミン水中50、0.72g、10.9mmolを加え、反応を60°Cで2時間撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、粗S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-N-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシイミドアミド2.5g、100をオフホワイトの固体として得た;MSapcim/z=446.2MH。工程C:ジオキサン6mL中の2,2-ジフルオロプロパン酸0.081g、0.74mmolの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.13mL、0.74mmolを加え、続いてイソブチルカルボノクロリデート0.10mL、0.74mmolを0°Cで加えた。1時間後、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-N-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシイミドアミド0.220g、0.4938mmolを加え、反応を60°Cで一晩撹拌した。溶液を冷却し、水で希釈した。溶液をEtOAcで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。逆相HPLCにより、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-1,1-ジフルオロエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン0.041g、16を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.60-1.70m,1H,1.71-1.83m,4H,1.95-2.05m,2H,2.07t,3H,2.43-2.51m,1H,3.03-3.12m,2H,3.17s,3H,3.33t,2H,3.89-3.96m,1H,4.15-4.20m,2H,4.62-4.71m,1H,5.6bs,1H,6.47dd,1H,7.50dd,1H。実施例49S-1-1-5-1,1-ジフルオロエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン工程A:アセトニトリル30mL中のシアン酸ブロミド0.14g、1.4mmolの溶液に、炭酸カリウム0.31g、2.25mmol及びS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例C、0.40g、1.1mmolを加え、反応を室温で90分間撹拌した。次に反応を1NNaOH溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を1NNaOH溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、S-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル0.32g、0.84mmol、収率75を白色の固体として得た。MSapcimz=381.1MH。工程B:EtOH35mL中のS-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル0.92g、2.4mmolの溶液に、ヒドロキシルアミン0.32g、4.8mmolを加え、反応を60°Cで一晩撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、S-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル-N-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミド0.98g、2.4mmol、収率98を白色の固体として得た。MSapcimz=414.2MH。工程C:ジオキサン20mL中の2,2-ジフルオロプロパン酸0.28g、2.5mmolを0°Cに冷却した。ジイソプロピルエチルアミン0.44mL、2.54mmolを加え、続いてイソブチルカルボノクロリデート0.33mL、2.54mmolを加えた。1時間後、S-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル-N-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミド0.70g、1.69mmolを加え、反応を60°Cで一晩撹拌した。溶液を冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製することによって、S-1-1-5-1,1-ジフルオロエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン0.075g、0.15mmol、収率9を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.72-1.98m,5H,2.07t,3H,2.72-2.81m,1H,3.02s,3H,3.02-3.15m,2H,3.35-3.50m,2H,4.12-4.22m,3H,4.22-4.30m,1H,5.05-5.09m,1H,6.80t,1H,7.55d,1H,7.60d,1H。実施例50S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-1,1-ジフルオロエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン実施例48の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン調製例F-2を使用して調製した。質量スペクトルapcimz=520.1MH。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.58-1.69m,1H,1.70-1.82m,4H,1.90-2.00m,2H,2.05t,3H,2.42-2.51m,1H,3.02s,3H,3.00-3.10m,2H,3.28t,2H,4.12-4.20m,2H,4.30-4.38m,1H,4.60-4.70m,1H,5.12-5.20m,1H,7.42d,2H。実施例51S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-ピロリジン-1-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-トリクロロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例13;0.050g、0.092mmol及びピロリジン0.13g、1.9mmolをEtOAc1mL中で一晩撹拌した。物質を真空下で濃縮し、逆相HPLCにより精製して、S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-ピロリジン-1-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.022g、0.045mmol、収率48を白色の固体として得た。質量スペクトルapcimz=493.2MH。実施例52S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-1,1-ジフルオロエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例48の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例F-4を使用して調製した。質量スペクトルapcimz=507.0MH。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.70-1.88m,4H,2.05t,3H,2.30-2.40m,1H,2.55-2.65m,1H,3.02-3.12m,2H,3.20s,3H,3.33-3.41m,1H,3.52-3.58m,1H,4.12-4.38m,3H,4.98t,1H,7.35dd,1H,7.67dd,1H。実施例53S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルアゼパン-2-オン工程A:S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルアゼパン-2-オンを、調製例Fに記載された方法に従い、工程AにおいてS-5-アミノ-2-ベンジルオキシカルボニルアミノペンタン酸をS-6-アミノ-2-ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸に代え、工程Dにおいて1,2-ジフルオロ-4-メチルスルホニルベンゼンを2,4-トリフルオロ-5-メチルスルホニルベンゼンに代えることにより合成した。工程B:アセトニトリル25mL中のS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルアゼパン-2-オン0.60g、1.5mmolの溶液に、炭酸カリウム0.43g、3.1mmol及びシアン酸ブロミドアセトニトリル中5M、0.36mL、1.8mmolを加えた。反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を1NNaOH溶液で塩基性にした。溶液をEtOAc3×50mLで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して、S-4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル0.67g、100を白色の固体として得た。工程C:EtOH50mL中のS-4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソアゼパン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル0.67g、1.6mmolの溶液に、ヒドロキシルアミン0.21g、3.1mmol、水中50を加え、反応を密閉容器において60°Cで一晩撹拌した。溶液を冷却し、真空下で濃縮して、粗S-4-3-2,5-ジルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソアゼパン-1-イル-N’-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミド0.60g、1.3mmol、収率83を白色の固体として得た。工程D:ジオキサン50mL中のS-4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソアゼパン-1-イル-N’-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミド0.60g、1.3mmolの0°Cの溶液に、トリフルオロ酢酸無水物0.27g、1.3mmolを加えた。30分後、混合物を60°Cに加熱し、その温度で24時間保持した。溶液を冷却し、真空下で濃縮した。粗物質を、75ヘキサン/酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルアゼパン-2-オン0.21g、0.36mmol、収率28を白色の固体としてもたらした。質量スペクトルapcimz=535.9M-H。実施例54S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1’-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オン工程A:無水エーテル50mL中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド1.19g、3.48mmolのアルゴン下、-10°Cで撹拌した溶液に、ジエチルエーテル中のフェニルリチウム1.93mL、3.48mmolの1.8M溶液を、シリンジを使用して1分間かけて加えた。混合物を0°Cで30分間撹拌し、次に-78°Cに冷却した。エーテル/THF1:150mL中のR-2-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルアセトアルデヒド調製例D、工程B;0.500g、3.16mmolの溶液を、添加漏斗を介して導入し、反応混合物を-78°Cで1時間撹拌し、次に周囲温度に温め、4時間撹拌した。粗物質を濾過し、残渣をシリカゲルヘキサン中5~50のEtOAcで精製して、R-5-3-メトキシアリル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-オン0.355g、1.90mmol、収率60を透明無色の油状物E異性体とZ異性体の混合物として得た。工程B:アセトン32.2mL、3.22mmol及びH2SO41滴中のR-5-3-メトキシアリル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-オン600mg、3.22mmolの周囲温度の溶液を70分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液4~5滴を加え、混合物を真空下、周囲温度で濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、真空下で濃縮して、R-3-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルプロパナール407mg、0.938mmol、収率58を黄色の油状物アルデヒドとジメチルアセタールの2:1混合物として得た。工程C:THF120mL中のR-3-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルプロパナール2.0g、8.71mmolの0°Cで撹拌した溶液に、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート1.92g、9,58mmolを加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.77g、13.1mmolを、内部温度が5°Cを越えないように滴加した。混合物を、周囲温度に温めながら一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をC18カラムの逆送クロマトグラフィー水中0~60のACNで溶離により精製して、R-tert-ブチル3-ヒドロキシ-2-オキソ-[1,4’-ビピペリジン]-1’-カルボキシレートを明白色の固体1.55g、4.94mmol、収率57として得た。質量スペクトルapcimz=199.1MH-Boc。工程D:THF10mL中のR-tert-ブチル3-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート151mg、0.506mmolの8°Cで撹拌した溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.176μL、1.01mmolを一度に加えた。メタンスルホニルクロリド47.3μL、0.607mmolを、内部温度が5°Cを越えない速度で加えた。45分後、追加のメタンスルホニルクロリド22μL、0.31mmolを加え、撹拌を15分間続けた。反応混合物に、25mLのEtOAcを加え、続いて飽和NaHCO3水溶液35mLを、内部温度が5°Cを越えない速度でシリンジにより加えた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルヘキサン中50~100のEtOAcで精製して、R-tert-ブチル3-メチルスルホニルオキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート105mg、0.273mmol、収率54を得た。1HNMRCDCl3δ4.90m,1H,4.45m,1H,4.13m,2H,3.18s,3H,3.11m,2H,2.69m,2H,2.15m,1H,1.99m,1H,1.75m,4H,1.36s,9H。工程E:THF75mL中のR-tert-ブチル3-メチルスルホニルオキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート1.10g、2.92mmol及び炭酸カリウム485mg、3.51mmol、300メッシュ、粉末化の撹拌した混合物に、4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノール733mg、3.51mmolを加え、反応混合物を窒素下で18時間加熱還流した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル1:1のヘキサン/EtOAcで精製して、S-tert-ブチル3-4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレートを白色の固体987mg、1.96mmol、収率67として得た。質量スペクトルapcimz=389MH-Boc。キラルHPLC分析は、この物質が約81eeであることを示した。順相キラル法の条件:カラム:CHIRALPAKADH4.6×150mm;5μm、部品番号19324;UV:222nm;試料調製:0.5mg/mLのメタノール;注入容量:10μL;概算保持時間:R鏡像体:9.2分間;S鏡像異性体:9.8分間。工程F:DMSO5.55mL中のS-tert-ブチル3-4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート700mg、1.39mmol及びメタンスルフィン酸ナトリウム219mg、2.08mmolの懸濁液を脱酸素化し、窒素でパージした。CuIトリフレートベンゼン錯体77.6mg、0.139mmol及び1S,2S-シクロヘキサン-1,2-ジアミン63.4mg、0.555mmolを導入し、不均質混合物を密閉し、油浴で110°Cに加熱し、18時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、EtOAc75mLで希釈し、水30mL及びブライン50mLで3回の洗浄で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルEtOAcで精製して、S-tert-ブチル3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート305mg、0.606mmol、収率44を明黄色の油状物として得て、それは凝固した。質量スペクトルapcimz=389.1MH-Boc。工程G:メタノール5mL中のS-tert-ブチル3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート370mg、0.757mmolの撹拌した溶液に、IPA1.51mL、7.57mmol中の5MHClを加え、混合物を周囲温度で6時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を1MNaOH20ml及びDCM25mLで撹拌した。有機層を合わせ、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮して、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンを明褐色の泡状物282mg、0.726mmol、収率96として得た。質量スペクトルapcimz=389.1MH。工程H:S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1,4’-ビピペリジン-2-オン0.99g、1.8mmolを無水CH3CH5mLに溶解し、炭酸カリウム0.52g、3.7mmolで処理した。シアン酸ブロミド0.39ml、1.9mmol、CH3CN中5Mを加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を1NNaOH10mLに素早く注ぎ、EtOAcにそれぞれ10mLで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濃縮して、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボニトリル0,81gをオフホワイトの泡状物として得た。工程I:ヒドロキシルアミン0.21mL、3.5mmol、水中50を、THF4mL中のS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボニトリル0.73g、1.7mmolの溶液に加えた。溶液を周囲温度で2時間撹拌し、次に濃縮して、S,E-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-N’-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシイミドアミド0.90gを得た。工程J:THF40mL中のS,E-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-N’-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシミドアミド0.75g、1.67mmolの溶液を氷浴に入れ、2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物0.35mL、2.5mmolを加えた。反応を、一晩撹拌しながら周囲温度に温めた。酢酸エチル40mLを加え、続いて飽和Na2CO3溶液10mLを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1’-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン0.68g、77を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.64m,1H,7.23m,1H,4.81m,1H,4.79m,1H,4.18m,2H,3.31m,2H,3.18s,3H,3.08m,2H,2.19m,3H,1.91m,5H。キラルHPLC:80ee。実施例55S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1’-5-1,1-ジフルオロエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンS,E-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-N’-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシイミドアミド実施例54、工程Iで調製0.090g、0.20mmolに、DCM3mL及びトリエチルアミン0.042mL、0.30mmolを窒素雰囲気下で投入した。2,2-ジフルオロアセチルクロリド0.28mL、0.22mmol、DCE中0.8M溶液を、約50μLずつ約5分間かけて加えた。混合物を60°Cで1日撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1’-5-1,1-ジフルオロエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オン0.015g、14をもたらした。質量スペクトルapcimz=495.1。実施例56S-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルオキシ-1-1-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルオキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例Gを使用し、工程Cにおいて2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。質量スペクトルapcimz=476.0。実施例57S-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルアミノ-1-1-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例Hを使用し、工程Cにおいて2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。質量スペクトルapcimz=475.0。実施例58S-1-1-5-ジフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イル-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルアミノピロリジン-2-オン実施例12の方法に従い、工程AにおいてS-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例Hを使用し、工程Cにおいて2,2-ジフルオロ酢酸無水物を使用して調製した。質量スペクトルapcimz=457.0。実施例59S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-3-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例1の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例C-1を使用し、工程Bにおいて2,2,2-トリフルオロ-N-ヒドロキシアセトイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトルapcimz=508.0M-H。実施例60S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-3-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例1の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例C-2を使用し、工程Bにおいて2,2,2-トリフルオロ-N-ヒドロキシアセトイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトルapcimz=507.9M-H。実施例61S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-3-1,1-ジフルオロエチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オン実施例1の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン調製例F-1を使用し、工程Bにおいて2,2-ジフルオロ-N-ヒドロキシプロパンイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトルapcimz=520.0MH。実施例62S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-3-1,1-ジフルオロエチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オン実施例1の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン調製例F-2を使用し、工程Bにおいて2,2-ジフルオロ-N-ヒドロキシプロパンイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトルapcimz=518.0M-H。実施例63S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-3-1,1-ジフルオロエチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例1の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例F-4を使用し、工程Bにおいて2,2-ジフルオロ-N-ヒドロキシプロパンイミドアミドを使用して調製した。質量スペクトルapcimz=507.0MH。実施例64S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-1,1-ジフルオロエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例48の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例C-1を使用して調製した。質量スペクトルapcimz=506.0MH。実施例65S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-1,1-ジフルオロエチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例48の方法に従い、工程AにおいてS-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製例C-2を使用して調製した。質量スペクトルapcimz=506.0MH。実施例66R-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン工程A:tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート10g、50.0mmolをDCMに懸濁した。トリエチルアミン7.6g、75mmolを加え、反応混合物を氷浴で冷却した。2,4-ジブロモブタノイルクロリド13.2g50mmolを1分間かけて加え、0°Cで撹拌した。4時間後、反応を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、tert-ブチル4-2,4-ジブロモブタンアミドピペリジン-1-カルボキシレート22gを得て、それを更に精製しないで使用した。工程B:NaH2.0g,49mmol、鉱油中60分散体を、DMF50mL中のtert-ブチル4-2,4-ジブロモブタンアミドピペリジン-1-カルボキシレート21g、49mmolの0°Cの溶液に加えた。反応を周囲温度に温め、4時間撹拌した。反応をブライン500mLに注ぎ、酢酸エチル3×200mLで抽出した。合わせた有機層をブライン3×200mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー50~100EtOAc/ヘキサンにより粗物質を精製することによって、tert-ブチル4-3-ブロモ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート9g、53を得た。工程C:アセトン中の炭酸カリウム4.78g、34.6mmolの溶液に、4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノール4.87g、23.3mmolを加え、反応を10分間撹拌した。tert-ブチル4-3-ブロモ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート6g、17.3mmolを加え、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を真空下で濃縮し、残渣をEtOAcと1NNaOHに分配した。合わせた有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。物質をフラッシュクロマトグラフィー20EtOA/DCMにより精製して、tert-ブチル4-3-4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート5.7g、69を得た。工程D:tert-ブチル4-3-4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート5.0g、10.5mmol、メタンスルフィン酸ナトリウム1.61g、15.8mmol及び1S,2S-シクロヘキサン-1,2-ジアミン0.48g、4.21mmolをDMSO100mLに溶解した。混合物の中に窒素を5分間泡立てた。CuOTf2Ph錯体0.59g、1.05mmolを加え、反応を窒素下、110°Cで一晩撹拌した。反応を周囲温度に冷却し、水1Lに注ぎ、EtOAc3×250mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー50~100EtOAc/ヘキサンにより精製して、tert-ブチル4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート2.4g、収率48を得た。工程E:酢酸エチル100mL中のtert-ブチル4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート2.4g、5.1mmolの0°Cの溶液に、イソプロパノール中のHCl10ml、51mmolを加えた。反応を周囲温度で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、1NNaOH溶液を使用して中和した。物質をDCM3×100mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン1.8g、95を得た。工程F:MeCN125mL中の臭化シアン1.2ml、5.8mmolの溶液に、炭酸カリウム1.4g、10mmol及び3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン1.8g、4.8mmolを加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応を1NNaOH100mLに注ぎ、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル1.9g、99を得た。工程G:EtOH50mL中の4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボニトリル1.9g、4.8mmolの溶液に、ヒドロキシルアミン0.63g、9.5mmolを加え、反応を60°Cで一晩撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、粗R,E-4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イル-N’-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミド2.1gを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。工程H:ジオキサン10mL中のR,E-4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イル-N’-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミド0.25g、0.58mmol及びトリフルオロ酢酸無水物0.24g、1.2mmolの溶液を、密閉管において60°Cで4時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー25~75EtOAc/ヘキサンにより精製して、ラセミ生成物を得た。この物質の一部を、流速21mL/分のヘキサン/エタノール/メタノールの60/20/20混合物で溶離する21×250mm、ChiralcelOJH、PN17345カラム237nm、ピーク2でラムダ最大を使用して分離して、R-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンを得た。質量スペクトルapcimz=506.0MH。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.72-1.90m,4H,2.30-2.40m,1H,2.57-2.65m,1H,3.08-3.15m,2H,3.20s,3H,3.35-3.42m,1H,3.51-3.58m,1H,4.13-4.27m,3H,4.98t,1H,7.35dd,1H,7.67dd,1H。実施例67R-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1’-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オン実施例54の方法に従って調製した。R鏡像異性体を、最適化分取SFC法のパラメーター:カラム:AS20mm×250mm、流速:60mL/分、MPA:85超臨界CO2、MPB:15メタノールを使用して、実施例54の濃縮S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-[1,4鋳-ビピペリジン]-2-オンの生成物混合物から単離した。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.64m,1H,7.23m,1H,4.81m,1H,4.79m,1H,4.18m,2H,3.31m,2H,3.18s,3H,3.08m,2H,2.19m,3H,1.91m,5H。エナンチオピュリティーを評価して93eeであった。"