"下記式I式中、R1はハロゲン、フリル基またはトリアゾリル基を示し、R2およびR3は、それぞれ水素または炭素数1~8のアルキル基、あるいはR2とR3が連結したシクロアルキル基を示し、Xは水素または水酸基を示す。で表される2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。R1がブロモまたはクロロである、請求項1記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。R1が2-フリル基または2-トリアゾリル基である、請求項1記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。R2が水素でR3が炭素数1~8のアルキル基である、請求項1記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。R2とR3が連結したシクロアルキル基である、請求項1記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。8-ブロモ-2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたは8-クロロ-2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンである、請求項1記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。8-2-フリル-2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたは8-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2-1-アルキニル-N9-プロパギルアデニンである、請求項1記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。8-ブロモ-2-1-ヒドロキシシクロアルキルエチニル-N9-プロパギルアデニンまたは8-クロロ-2-1-ヒドロキシシクロアルキルエチニル-N9-プロパギルアデニンである、請求項1記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。8-2-フリル-2-1-ヒドロキシシクロアルキルエチニル-N9-プロパギルアデニンまたは8-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2-1-ヒドロキシシクロアルキルエチニル-N9-プロパギルアデニンである、請求項1記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。請求項1~9のいずれか1項に記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。アデノシンA2aレセプターアンタゴニストとして用いるための、請求項10記載の医薬組成物。パーキンソン症候群治療に用いるための、請求項10または11記載の医薬組成物。他のアデノシンA2aレセプターアンタゴニストまたは他のパーキンソン症候群治療薬と併用して用いるための、請求項10~12のいずれか1項に記載の医薬組成物。L-DOPA、ドーパミン、ドーパミン作動性アゴニスト、モノアミンオキシダーゼのインヒビターB型MAO-B、DOPAデカルボキシラーゼインヒビターDCI、またはカテコール-O-メチルトランスフェラーゼCOMTインヒビターから成る群より選ばれる1以上のパーキンソン症候群治療薬と併用して用いるための、請求項10~13のいずれか1項に記載の医薬組成物。請求項1~9のいずれか1項に記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と、他のアデノシンA2aレセプターアンタゴニストまたは他のパーキンソン症候群治療薬とを含む、キット。請求項1~9のいずれか1項に記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と、L-DOPA、ドーパミン、ドーパミン作動性アゴニスト、モノアミンオキシダーゼのインヒビターB型MAO-B、DOPAデカルボキシラーゼインヒビターDCI、またはカテコール-O-メチルトランスフェラーゼCOMTインヒビターから成る群より選ばれる1以上のパーキンソン症候群治療薬とを含む、パーキンソン症候群治療用キット。請求項1~9のいずれか1項に記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、パーキンソン症候群の治療方法。請求項1~9のいずれか1項に記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と、他のアデノシンA2aレセプターアンタゴニストまたは他のパーキンソン症候群治療薬とを、同時に、または別々に、必要とする対象に投与することを含む、パーキンソン症候群の治療方法。請求項1~9のいずれか1項に記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と、L-DOPA、ドーパミン、ドーパミン作動性アゴニスト、モノアミンオキシダーゼのインヒビターB型MAO-B、DOPAデカルボキシラーゼインヒビターDCI、またはカテコール-O-メチルトランスフェラーゼCOMTインヒビターから成る群より選ばれる1以上のパーキンソン症候群治療薬とを、同時に、または別々に、必要とする対象に投与することを含む、パーキンソン症候群の治療方法。しかしながら、従来パーキンソン症候群の治療薬として有望視されていた特許文献1記載のアデノシンA2aアンタゴニスト、8-[E-2-3,4-ジメトキシフェニルビニル]-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン以下KW-6002というが知られているものの、本発明化合物のような骨格の基本構造が異なるアデニン誘導体との十分な比較がなされてきたとは言えない。特許文献2~4には、アデニンを基本骨格とするアデノシンA2aレセプターアンタゴニスト化合物が開示されているが、具体的な化合物として本発明化合物はその製法も含め開示されていない。より詳細に記載すれば、特許文献2および3にはアデニンを基本骨格とするアデノシンA2aレセプターアンタゴニストが開示されている。しかしながら、特許文献2には、本発明化合物は、その製造法も含めて一切開示されていない。また、後述の試験例に示すように、特許文献2記載の2-[2-1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-エチン-1-イル]-N9-プロパギルアデニンおよび特許文献3[表A]の化合物番号9に代表的な化合物として挙げられている下記式で表わされる化合物は、強いアデノシンA2aレセプターアンタゴニストとしての強い活性を有しておらず、必ずしも有望な化合物とは言えない。特許文献4にもアデニンを基本骨格とするアデノシンA2aレセプターアンタゴニストが開示されているが、具体的な化合物として本発明化合物はその製法も含め開示されていない。さらに、本発明化合物の用途と関連性のない糖尿病および糖尿病性合併症の予防治療剤としての用途が開示されているだけである。したがって、パーキンソン症候群治療薬としての効果がより強固かつ持続的である新規な選択的アデノシンA2aレセプターアンタゴニストの開発が望まれていた。従来、アデニンを基本骨格とするアデノシンA2aレセプターアンタゴニストは多数が知られており、特許文献2~4にも様々な置換基や構造を有する多くの化合物が記載されている。しかしながら上記化合物において、膨大な数の置換基等の構造の中から、どのような要素を持つ化合物がより強いアデノシンA2aレセプターアンタゴニスト活性を有し、またはパーキンソン症候群の改善に対して強い効果を呈するかを明らかにすることは、従来十分になされてこなかった。さらには、本発明化合物のような置換基および構造を有する化合物については、その化学構造、アンタゴニスト活性およびパーキンソン症候群の改善作用の強さについて、全く知られてこなかった。しかるに本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、下記式Iで表される2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンが、予想外にも、従来化合物よりも強いアデノシンA2aレセプターアンタゴニスト活性を有しており、パーキンソン症候群に伴う運動障害の諸症状を従来化合物に比較して著しく改善すること、また式I化合物を単独で、あるいは式I化合物と他の薬剤とを併用してパーキンソン症候群患者に投与することによって、より少ない用量で、長期間にわたってパーキンソン症候群の症状を改善できることが期待でき、アデノシンA2aレセプターアンタゴニストとしての従来のパーキンソン症候群治療薬における問題点を解決できることを新たに見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下の1から19に関するものである。1下記式I式中、R1はハロゲン、フリル基またはトリアゾリル基を示し、R2およびR3は、それぞれ水素または炭素数1~8のアルキル基、あるいはR2とR3が連結したシクロアルキル基を示し、Xは水素または水酸基を示す。で表される2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。2R1がブロモまたはクロロである、1記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。3R1が2-フリル基または2-トリアゾリル基である、1記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。4R2が水素でR3が炭素数1~8のアルキル基である、1記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。5R2とR3が連結したシクロアルキル基である、1記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。68-ブロモ-2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたは8-クロロ-2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンである、1記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。78-2-フリル-2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたは8-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2-1-アルキニル-N9-プロパギルアデニンである、1記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。88-ブロモ-2-1-ヒドロキシシクロアルキルエチニル-N9-プロパギルアデニンまたは8-クロロ-2-1-ヒドロキシシクロアルキルエチニル-N9-プロパギルアデニンである、1記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。98-2-フリル-2-1-ヒドロキシシクロアルキルエチニル-N9-プロパギルアデニンまたは8-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2-1-ヒドロキシシクロアルキルエチニル-N9-プロパギルアデニンである、1記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩。101~9のいずれかに記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。11アデノシンA2aレセプターアンタゴニストとして用いるための、10記載の医薬組成物。12パーキンソン症候群治療に用いるための、10または11記載の医薬組成物。13他のアデノシンA2aレセプターアンタゴニストまたは他のパーキンソン症候群治療薬と併用して用いるための、10~12のいずれかに記載の医薬組成物。14L-DOPA、ドーパミン、ドーパミン作動性アゴニスト、モノアミンオキシダーゼのインヒビターB型MAO-B、DOPAデカルボキシラーゼインヒビターDCI、またはカテコール-O-メチルトランスフェラーゼCOMTインヒビターから成る群より選ばれる1以上のパーキンソン症候群治療薬と併用して用いるための、10~13のいずれかに記載の医薬組成物。151~9のいずれかに記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と、他のアデノシンA2aレセプターアンタゴニストまたは他のパーキンソン症候群治療薬とを含む、キット。161~9のいずれかに記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と、L-DOPA、ドーパミン、ドーパミン作動性アゴニスト、モノアミンオキシダーゼのインヒビターB型MAO-B、DOPAデカルボキシラーゼインヒビターDCI、またはカテコール-O-メチルトランスフェラーゼCOMTインヒビターから成る群より選ばれる1以上のパーキンソン症候群治療薬とを含む、パーキンソン症候群治療用キット。171~9のいずれかに記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、パーキンソン症候群の治療方法。181~9のいずれかに記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と、他のアデノシンA2aレセプターアンタゴニストまたは他のパーキンソン症候群治療薬とを、同時に、または別々に、必要とする対象に投与することを含む、パーキンソン症候群の治療方法。191~9のいずれかに記載の2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩と、L-DOPA、ドーパミン、ドーパミン作動性アゴニスト、モノアミンオキシダーゼのインヒビターB型MAO-B、DOPAデカルボキシラーゼインヒビターDCI、またはカテコール-O-メチルトランスフェラーゼCOMTインヒビターから成る群より選ばれる1以上のパーキンソン症候群治療薬とを、同時に、または別々に、必要とする対象に投与することを含む、パーキンソン症候群の治療方法。本発明の化合物は、化学的安定性、特に光安定性が高く、従来報告されているアデノシンA2aレセプターアンタゴニストとしてのパーキンソン症候群治療薬と比較して、少ない用量で、しかも長時間にわたって効果を発揮するものであり、パーキンソン症候群治療薬として極めて有用なものである。さらに、従来、長期間の投与によって効力が低下してしまうことが知られていたL-DOPAと、本発明の化合物とを併用することにより、より強い症状の改善効果が期待されるばかりか、L-DOPAの長期使用による効力の低下を抑えることができる。1本発明化合物本発明の化合物は、下記式I式中、R1はハロゲン、フリル基またはトリアゾリル基を示し、R2およびR3は、それぞれ水素または炭素数1~8のアルキル基、あるいはR2とR3が連結したシクロアルキル基を示し、Xは水素または水酸基を示す。で表される2-アルキニル-N9-プロパギルアデニンまたはその薬学的に許容される塩である。式中、R1はハロゲン、フリル基またはトリアゾリル基を示す。ハロゲンとしては、クロロ、ブロモ、ヨードなどを例示することができ、フリル基としては2-フリルまたは3-フリルを例示できる。トリアゾリル基としては1-トリアゾリルまたは2-トリアゾリルを例示できる。R2およびR3は、それぞれ水素または炭素数1~8のアルキル基、あるいはR2とR3が連結したシクロアルキル基を示す。炭素数1~8のアルキル基としては、直鎖または分岐鎖を有する炭素数1~8のアルキルであり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを例示することができる。R2とR3が連結したシクロアルキル基としては、炭素数3~10の環状のアルキル基であり、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどを例示することができる。本発明化合物の中で、好ましい化合物としては、以下の条件を1つ以上満足する化合物である。aR1がブロモまたはクロロであるbR1が2-フリルまたはトリアゾリルであるcR2が水素でR3が炭素数1~8のアルキル基であるdR2とR3が連結したシクロアルキル基であるより好ましい化合物を例示すれば、上記のaとcを満足する化合物、aとdを満足する化合物、bとcを満足する化合物またはbとdを満足する化合物を挙げることができる。具体的には、上記のaとcを満足し、Xは水素である8-ブロモ-2-1-オクチン-1-イル-N9-プロパギルアデニンなどの8-ブロモ-2-アルキニル-N9-プロパギルアデニン;同じく上記のaとcを満足し、Xは水素である8-クロロ-2-1-オクチン-1-イル-N9-プロパギルアデニンなどの8-クロロ-2-アルキニル-N9-プロパギルアデニン;上記のaとdを満足し、Xは水酸基である8-ブロモ-2-[2-1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-エチン-1-イル]-N9-プロパギルアデニンなどの8-ブロモ-2-[2-1-ヒドロキシシクロアルキル-1-エチン-1-イル]-N9-プロパギルアデニン;同じく上記のaとdを満足し、Xは水酸基である8-クロロ-2-[2-1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-エチン-1-イル]-N9-プロパギルアデニンなどの8-クロロ-2-[2-1-ヒドロキシシクロアルキル-1-エチン-1-イル]-N9-プロパギルアデニン;上記のbとcを満足し、Xは水素であるもしくは8-2-フリル-2-1-オクチン-1-イル-N9-プロパギル-アデニンなどの8-2-フリル-2-アルキニル-N9-プロパギルアデニン;同じく上記のbとcを満足し、Xは水素であるもしくは8-2-トリアゾリル-2-1-オクチン-1-イル-N9-プロパギル-アデニンなどの8-2-トリアゾリル-2-アルキニル-N9-プロパギルアデニン;上記のbとdを満足し、Xは水酸基である8-2-フリル-2-[2-1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-エチン-1-イル]-N9-プロパギルアデニンなどの8-2-フリル-2-1-ヒドロキシシクロアルキルエチニル-N9-プロパギルアデニン;などを例示することができる。本発明化合物は、薬学的に許容される塩、あるいは水和物または溶媒和物の形態であってもよい。そのような塩としては、塩酸塩や硫酸塩、またはリン酸塩やクエン酸等の有機酸塩など、薬学的に許容される任意の塩が例示される。水和物または溶媒和物としては、本発明の化合物またはその塩1分子に対し、0.1~3.0分子の水または溶媒が付着したものを例示することができる。さらに、互変異性体などの各種異性体も本発明の化合物に包含されうる。2本発明化合物の製造法本発明の化合物は、たとえば以下のような2つの工程を経ることによって合成することが可能である。式中、R1~R3,Xは前記と同じものを意味する工程1:工程1は、原料化合物として使用する2-アルキニルアデノシン誘導体式a化合物を加水分解反応に脱リボシル化して2-アルキニルアデニン誘導体式b化合物を得る工程である。原料化合物の式a化合物は、公知の文献J.Med.Chem.,1992,35,2253などの方法に基づいて調製できる。加水分解反応は、水、ジオキサンなどの水性溶媒中、塩酸、硫酸等の酸を用いて酸性条件下、50~120°Cで1~10時間程度インキュベートすることで実施することができる。工程2:工程2は、上記2-アルキニルアデニン誘導体式b化合物を、プロパギルブロマイドのようなプロパギルハライドと処理することで、N9位にプロパギル基を有する2-アルキニル-N9-プロパギルアデニン誘導体式c化合物を合成後、8位をハロゲン化して本発明化合物を得る工程である。式b化合物とプロパギルハライドとの反応は、ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドなどの単独又は混合溶媒中、炭酸カリウムや炭酸ナトリウムのような塩基存在下、式b化合物1モルに対し、プロパギルハライド1~3モル使用し、10~50°Cで1~10時間程度反応させることで実施できる。式c化合物8位のハロゲン化反応は、塩素、臭素、ヨウ素、N-ブロモスクシンイミドなどのN-ハロゲノスクシンイミド類のようなハロゲン化剤を用い、ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドなどの単独又は混合溶媒中、酢酸カリウムのような塩基存在下、式c化合物1モルに対し、ハロゲン化剤1~3モル程度使用し、10~50°Cで1~10時間程度反応させることで実施できる。式c化合物8位のフリル化反応は、上記8位のハロゲン化後の化合物1モルに対し、2-フリルボロン酸などのフリルボロン酸誘導体をフリル化剤1~3モル用い、パラジウム触媒および炭酸カリウムなどの塩基の存在下、80°Cで1~10時間程度反応させることによって実施できる。このようにして得られた本発明化合物は、核酸塩基の単離精製に常用されている方法たとえば、吸着またはイオン交換などの各種クロマトグラフィー、再結晶法などを適宜組み合わせて単離精製することができる。3本発明化合物の医薬用途本発明化合物は、後述実施例に示すように、従来報告されているパーキンソン症候群治療薬としてのアデノシンA2aレセプターアンタゴニストと比較して、少ない用量で、しかも長時間にわたって効果を発揮するものであり、アデノシンA2aレセプターアンタゴニストとして、特にパーキンソン症候群治療薬として極めて有望なものである。また、従来、長期間の投与によって効力が低下してしまうことが知られていたL-DOPAと、本発明の化合物とを併用することにより、より強い症状の改善効果が期待されるばかりか、L-DOPAの長期使用による効力の低下を抑えることが期待できる。本発明の化合物は、単独で投与しても、他のパーキンソン症候群の処置に用いる1種類以上の薬剤と併用して投与してもよい。他のパーキンソン症候群の処置に用いる薬剤とは、通常用いられるものの中から選択すればよく、たとえばL-DOPA、ドーパミン、ドーパミン作動性アゴニスト、モノアミンオキシダーゼのインヒビターB型MAO-B、DOPAデカルボキシラーゼインヒビターDCI、またはカテコール-O-メチルトランスフェラーゼCOMTインヒビターなどを挙げることができる。本発明の化合物は、医薬品、サプリメント、経腸栄養剤、健康飲食品等として投与することができる。また、投与する場合には、本発明化合物を有効成分とし、これに製剤補助剤賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などを併用し、定法に従って、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、坐剤、クリーム、エアロゾル等の各種組成物とすることが可能である。また、本発明の化合物は、他のアデノシンA2aレセプターアンタゴニスト、特に他のパーキンソン症候群の処置に用いる1種類以上の薬剤とともにキットとしてもよい。投与あるいは摂取方法は、特に制限されるものではないが、経口投与が好ましい。投与または摂取量は、対象者の年令、体重、症状の程度、投与又は摂取方法等に応じて変動するものの、約1~2000mg/日、好ましくは約10~1000mg/日とすればよい。また、L-DOPAなど他のパーキンソン症候群の処置に用いる薬剤と併用して投与する場合、両者の投与量は、本発明の化合物を約1~2000mg/日、L-DOPAを10~1000mg/日程度とすればよい。なお、本発明の化合物は、生物分解性の徐放性担体と混合し、インプラント剤の形態で投与することもできる。また、有効成分の持続放出を目的として、有効成分を経皮パッチとして製剤することもできる。インプラント剤および経皮パッチの製造方法は、周知のものを用いればよい。以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明がこれに限定されないことは明らかである。実施例1本発明化合物の合成A式4化合物および式5化合物の合成下記式で表される合成経路にしたがって、本発明化合物として8-ブロモ-2-1-オクチン-1-イル-N9-プロパギルアデニン式I:R1=Br,R2=H,R3=C6H13,X=H式4化合物、および8-2-フリル-2-1-オクチン-1-イル-N9-プロパギル-アデニンR1=H,R2=2-フリル,R3=C6H13,X=H式5化合物を合成した。工程1:式2化合物:2-1-オクチン-1-イルアデニンの合成原料化合物である式1化合物:2-1-オクチン-1-イルアデノシンを、参考文献J.Med.Chem.,1992,35,2253の方法に従って合成した。次に、2-1-オクチン-1-イルアデノシン3.0g8.0mmolをジオキサン30mLに加え、さらに0.6MHCl30mLを加え、100°Cで6時間撹拌した。0.6MNaOHで中和後、析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄して、式2化合物:2-1-オクチン-1-イルアデニン1.79g92を得た。1H-NMRDMSO-d6:δ12.851H,brs,8.111H,s,7.202H,s,2.392H,t,J=7.0Hz,1.56-1.278H,m,0.883H,t,J=6.8Hz工程2-1:式4化合物:8-ブロモ-2-1-オクチン-1-イル-N9-プロパギルアデニンの合成合成した式2化合物:2-1-オクチン-1-イルアデニン0.2g0.82mmol、炭酸カリウム0.23g1.64mmolのDMF5mL溶液に臭化プロパルギル0.12mL1.64mmolを加え、室温で6.5時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=1/7で精製し、目的化合物である式3化合物177mg77を得た。1H-NMRCDCl3:δ8.041H,s,5.832H,brs,4.982H,d,J=2.6Hz,2.531H,t,J=2.5Hz,2.452H,t,J=7.4Hz,1.69-1.632H,m,1.48-1.352H,m,1.34-1.244H,m,0.893H,t,J=6.8Hz得られた式3化合物:2-1-オクチン-1-イル-N9-プロパギルアデニン0.5g1.78mmolおよび酢酸カリウム39mg0.4mmolのDMF5mL溶液に、N-ブロモスクシンイミド0.47g2.66mmolを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=1/1で精製し、目的物である式4化合物を334mg52得た。1H-NMRDMSO-d6:δ7.562H,brs,4.932H,d,J=2.3Hz,3.471H,t,J=2.4Hz,2.412H,t,J=9.4Hz,1.57-1.512H,m,1.43-1.332H,m,1.32-1.274H,m,0.883H,t,J=6.8Hz工程2-2:式5化合物:8-2-フリル-2-1-オクチン-1-イル-N9-プロパギル-アデニンの合成上記式4化合物:8-ブロモ-2-1-オクチン-1-イル-N9-プロパギルアデニン50mg0.14mmol、および2-フリルボロン酸31mg0.28mmol、炭酸カリウム38mg0.27mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム32mg0.028mmolの水2mL-ジオキサン3mLの溶液をアルゴン雰囲気下、80°Cで30分撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム16mg0.014mmolを追加し、さらに1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=3/2で精製し、目的物である式5化合物を20mg41得た。1H-NMRDMSO-d6:δ8.021H,s,7.522H,brs,7.251H,d,J=3.4Hz,6.791H,dd,J=1.12.8Hz,5.182H,d,J=1.8Hz,3.401H,s,2.422H,t,J=7.0Hz,1.58-1.522H,m,1.43-1.392H,m,1.31-1.304H,m,0.883H,t,J=6.5HzB式10化合物の合成さらに、式6化合物から式9化合物を経て、本発明の式10化合物について、下記式に示す合成経路にしたがって8-ブロモ-2-[2-1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-エチン-1-イル]-N9-プロパギルアデニン式I:R1=Br,R2=R3=C6H11,X=OH式10化合物を合成した。工程1:原料化合物である式6化合物:6-クロロ-2-[2-1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-エチン-1-イル]-9-2,3,5-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシルプリンは参考文献J.Med.Chem.,1992,35,2253の方法に従い合成し、これを1.38g2.58mmolのジオキサン16mL溶液に28アンモニア水8mLを加え、封管中70°Cで22時間撹拌した。反応液を濃縮後、エタノールを加え共沸させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=6/1で粗精製し、式7化合物:2-[2-1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-エチン-1-イル]アデノシンを得た。これにジオキサン10mL、0.6M塩酸10mLを加え、100°Cで5.5時間撹拌した。冷後、反応液を0.4M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、これを濃縮後、析出した結晶をろ取し、水とメタノールで洗浄し、式8化合物:2-[2-1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-エチン-1-イル]アデニン263mg39を得た。1H-NMRDMSO-d6:δ13.19-12.391H,br,8.131H,brs,7.232H,brs,5.491H,s,1.91-1.2410H,m工程2:次に、合成した式8化合物:2-[2-1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-エチン-1-イル]アデニン261mg1.01mmol、炭酸カリウム280mg2.02mmolのDMF30mL溶液に臭化プロパルギル0.15mL2.02mmolを加え、3時間撹拌した。反応液を濃縮し、結晶をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=9/1で精製し、目的物である式9化合物を208mg69得た。1H-NMRDMSO-d6:δ8.231H,s,7.432H,brs,5.541H,s,5.022H,d,J=2.4Hz,3.481H,t,J=2.1Hz,1.85-1.2910H,m得られた式9化合物:2-[2-1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-エチン-1-イル]-N9-プロパギルアデニン0.16g0.54mmolのDMF5mL溶液に、N-ブロモスクシンイミド0.1g0.56mmolを加え1.5時間撹拌し、溶液に酢酸カリウム1mg0.01mmol加えて2.5時間撹拌した後、さらに酢酸カリウム3mg0.03mmolを加え2時間撹拌した。続いて、反応液にN-ブロモスクシンイミド100mg0.56mmol加え2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチルのみで精製し、目的物である式10化合物を60mg30得た。1H-NMRDMSO-d6:δ7.632H,brs,5.591H,s,4.952H,d,J=2.1Hz,3.491H,t,J=2.3Hz,1.85-1.2610H,mC式11化合物、式12化合物、式13化合物および式14化合物の合成また、式11~15の化合物についても下記のように合成を行った。式11化合物:8-2-フリル-2-[2-1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-エチン-1-イル]-N9-プロパギルアデニンの合成前記方法で合成した式10化合物:8-ブロモ-2-[2-1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-エチン-1-イル]-N9-プロパギルアデニン1.0g,2.7mmol、および2-フリルボロン酸598mg,5.3mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム309mg,0.27mmol、炭酸カリウム738mg,5.3mmolをジオキサン30mL、水20mLに溶解し、100°Cで25分間撹拌した。クロロホルムと水を加え分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー0~3メタノール-クロロホルムで精製した。得られた化合物をクロロホルムに懸濁させ、固体を濾取することで、式11化合物155mg,0.43mmol,16を得た。1H-NMRDMSO-d6:δ8.031H,d,J=1.7Hz,7.602H,brs,7.271H,d,J=3.4Hz,6.801H,dd,J=1.7Hz,3.4Hz,5.581H,s,5.212H,d,J=2.4Hz,3.421H,t,J=2.4Hz,1.86-1.2310H,mESI-MS:362MH式12化合物:8-クロロ-2-1-オクチニル-N9-プロパギルアデニンの合成式2化合物:2-1-オクチニル-N9-プロパギルアデニン281mg,1.00mmolをジメチルホルムアミド10mLに溶解し、N-クロロスクシンイミド267mg,2.0mmol、酢酸カリウム29mg,0.30mmolを加え30時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル3:1にて精製した。式12化合物173mg,55を得た。1H-NMRCDCl3:5.582H,brs,4.982H,d,J=2.5Hz,2.462H,t,J=7.3Hz,2.361H,t,J=2.5Hz,1.69-1.258H,m0.893H,t,J=6.5HzESI-MS:316MH式13化合物:8-クロロ-2-[2-1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-エチン-1-イル]-N9-プロパギルアデニンの合成式9化合物:2-[2-1-ヒドロキシシクロヘキシル-1-エチン-1-イル]-N9-プロパギルアデニン200mg,0.67mmolをジメチルホルムアミド7mLに溶解し、N-クロロスクシンイミド180mg,1.3mmol、酢酸カリウム20mg,0.20mmolを加え28.5時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え反応停止後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムに懸濁させ固体をろ取することで、目的物49mg,0.15mmol,22を得た。1H-NMRDMSO-d6:7.602H,brs,5.551H,s,4.982H,d,J=2.3Hz,3.481H,t,J=2.3Hz,1.85-1.2510H,mESI-MS:352MNa式14化合物:8-1,2,3-トリアゾール-2-イル-2-1-オクチニル-N9-プロパギルアデニンの合成式4化合物:8-ブロモ-2-オクチニル-N9-プロパギルアデニン500mg,1.4mmol、1,2,3-トリアゾール96mg,1.4mmol、炭酸カリウム192mg,1.4mmolをDMF5mLに溶解し、100°Cで1時間撹拌した。クロロホルムと水を加え分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル3:1→1:1で精製した。得られた粗精製物をODSカラムクロマトグラフィーアセトニトリル-水20→50で再精製し、式14化合物:1,2,3-トリアゾール-2-イル体20mg,4を得た。1H-NMRCDCl3:8.032H,s,6.332H,brs,5.472H,d,J=2.4Hz,2.482H,t,J=7.4Hz,2.161H,t,J=2.5Hz,1.69-1.308H,m0.903H,t,J=3.4HzESI-MS:349MH実施例2マグヌス法による本発明化合物のアデノシンA2aレセプターアンタゴニスト活性の評価評価方法:本発明化合物のアデノシンA2aレセプターアンタゴニスト活性を明らかにするため、マグヌス法による評価を行った。マグヌス法とは、筋肉の収縮/弛緩を指標に薬物の作用を評価する方法であり、当該アンタゴニスト活性を測る方法として一般的に用いられているものである。評価においては、まず、ウィスター系雄性ラットより大腿静脈を摘出した。オルガンバス中に、O2ガスを通気したKrebs-Henseleitsolutionを満たして37°Cに保温し、摘出した大体静脈に0.5gのrestingtensionをかけて懸垂した。ピックアップトランスデューサーを介して収縮弛緩反応を測定した。化合物の反応性を見るため、まず、被検化合物をオルガンバス中に滴下した。滴下10分後、セロトニンを、濃度10-5Mとなるようオルガンバス中に滴下し、大腿静脈を収縮させた。収縮反応が安定した状態で、アデノシンA2aレセプターアゴニスト、2-オクチニルアデノシンを10-7Mを投与して弛緩反応を誘発し、本発明化合物と陽性対照の弛緩反応への阻害効果を評価した。なお、結果を表すに当たっては、本発明化合物および陽性対照を全く滴下しなかった場合の弛緩の程度を全体の対照とし、全体の対照における弛緩の程度を100としたときの、各物質添加時の収縮の程度を算出した。本発明化合物としては、合成例中に記載した式3化合物、式4化合物、式5化合物、式9化合物、式10化合物を用いた。なお、式9化合物は特許文献2にすでに記載されている公知化合物である。また、陽性対照としては、従来パーキンソン症候群の治療に効果があるとされてきたアデノシンA2aレセプターアンタゴニストであるところの特許文献1記載の8-[E-2-3,4-ジメトキシフェニルビニル]-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンKW-6002および特許文献3[表A]において化合物番号9で示されている、下記式の化合物以下AT-compoundと呼ぶを用いた。評価結果:図1に示すように、本発明化合物は、陽性対照として用いたKW-6002やAT-compoundと比べて、A2aレセプターアゴニストYT-146誘発の弛緩作用を濃度依存的に、しかも著しく強く阻害すること、すなわち従来化合物と比較してきわめて強いアデノシンA2aレセプターアンタゴニストとしての活性を有することが示された。中でも式4化合物、式5化合物、式10化合物は、式3化合物、式9化合物と比較しても強い活性を示していることから、8位においてブロモまたはフリルを有することにより、アデノシンA2aレセプターアンタゴニスト活性が著しく増強され、非常に強いアンタゴニスト活性を有することが示唆された。実施例3バインディングアッセイによる本発明化合物のヒトアデノシンA2aレセプターに対する結合親和性の評価評価方法:本発明化合物のヒトアデノシンA2aレセプターに対する結合親和性を明らかにするため、当該ヒトレセプターと本発明化合物に対するバインディングアッセイを行った。被検物質として、上記実施例2においてアデノシンA2aレセプターアンタゴニスト活性を有することが示された化合物の1つである式4化合物を用い、陽性対照として、公知のアデノシンA2aレセプターアゴニストである、2-P-2-カルボキシエチルフェネチルアミノ-5’-N-エチルカルボキシアミドアデノシンハイドロクロライド以下CGS21680hydrochlorideと呼ぶを用いた。また、その他のアッセイの条件として、緩衝液には10mM塩化マグネシウム、1mMEDTAおよび2unit/mLのアデノシンデアミナーゼを含む50mMTris-HClpH7.4を、置換物質としてCGS21680hydrochlorideを、トレーサーとしてCGS21680hydrochloride,[ジプロピル-2,3-3HN]を用いた。プロコトルは公知の方法TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeuticsVol323No2708719等に従い、反応時間は25°C、90分間とした。測定は3回行い、反応の結果をもとに、本発明化合物のKi値を算出した。評価結果:上記表1に示すように、本発明化合物はヒトアデノシンA2aレセプターに対して強い結合親和性を示すことが明らかになった。また、非特許文献2では、特許文献1記載の公知化合物、8-[E-2-3,4-ジメトキシフェニルビニル]-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンKW-6002のアデノシンA2aレセプターに対するKi値を9.12×10-9と示しており、上記の表1の結果と比較すると、本発明化合物はKW-6002よりも高い結合親和性を有する可能性が示唆された。実施例4ハロペリドール誘発性カタレプシーに対する本発明化合物の治療効果の評価評価方法:ハロペリドールはドーパミン受容体を遮断することが知られる。本方法は、ハロペリドールの投与によって生じるカタレプシー外部から一定の姿勢や四肢の位置をとらされたとき、自らそれを変えようとせず、そのままの姿勢を維持し続けることの誘発効果を利用し、パーキンソン症候群治療薬の治療効果を評価する方法として、一般的に用いられているものである。5週齢の雄性ddYマウス1群7匹を用いて実験を行った。0.5CMCにハロペリドールを懸濁した後、1mg/kgをマウス腹腔内に投与した。試験では、被検化合物として上記合成例における式4、式5、式10、式11、式12、式13または式14で表される各化合物、陽性対照としてKW-6002被検化合物、KW-6002は0.03、0.1、0.3、1,3,10mg/kgまたはL-DOPA100mg/kgBenserazide25mg/kgを用いた。上記4種の化合物をそれぞれ0.5CMCに懸濁し、ハロペリドール投与1時間後のマウスに経口投与した。さらに、CMCのみを投与した場合を全体の対照とした。被検化合物投与から1,3,5,7時間経過後、高さ4.5cm、幅1.0cmのアクリル製台にマウスの両前肢のみ、または両後肢のみを順次懸け、カタレプシーを測定し、その状態を下記表1のようにスコア化した。評価結果:図2に示すように、本発明における式4化合物および式10化合物は、陽性対照として用いたKW-6002よりも少ない投与量で、しかも長時間にわたってカタレプシーによるスコアを低く抑えており、すなわちハロペリドール誘発カタレプシーにおける運動機能の低下を改善する効果を有していた。したがって、本発明化合物は、パーキンソン症候群の治療薬として、KW-6002より有望な化合物と考えられる。また、図3に示すように、式5化合物を投与した場合もまた、L-DOPAや式4化合物に比べてカタレプシーのスコアが低く抑えられており、同様にパーキンソン症候群の治療薬として有望であることが示唆された。さらに図4に示すように、式11、12、13、14化合物についても、陽性対照であるKW-6002よりも少ない投与量で長時間の効果を示していることから、やはりパーキンソン病治療薬として有望であることが示唆された。実施例56-OHDA誘発片側黒質破壊ラットにおける本発明化合物の作用解析6-ハイドロキシドーパミン6-OHDAはドーパミンの再取り込み輸送体によってニューロンに取り込まれ神経毒として作用し、ドーパミン作動性ニューロンを選択的に変性除去するために用いられる。この6-OHDAを線条体に局所投与し、ドーパミン作動神経の細胞死を誘発し、ドーパミンを減少させてパーキンソン症候群の症状を誘発させる。試験においては、SD系雄性ラット8週齢の右腹側被蓋野に6-OHDAを注入し、4週間後にアポモルフィン5mg/kg,s.c.を投与して、一定の左回転運動数を示した動物を選抜した。当該モデルラットを用いて、被検化合物のパーキンソン症候群治療薬としての評価を開始した。1片側黒質破壊ラット作製方法SD系雄性ラット8週齢をペントバルビタール50mg/kgで麻酔し、後頭部から頸背部を広く除毛してからイヤーバーを取り付け、脳定位保定装置に保定した。頭部の皮膚を3~4cmメスで切開し、骨膜をはがし頭骨を露出して縫合線を確認した。座標測定後頭骨に電気ドリルで穴を開けて、マイクロインジェクションカニューレを脳表面より5.0mm侵入させた。0.02アスコルビン酸添加生理食塩液に6-OHDAを3.5mg/mlとなるように溶解させ、当該溶液を脳内の4箇所のポイントに対し2μl/2分で投与した。投与後1分間放置し、4ポイントについて同様の操作を行った。投与終了後、抗生物質を塗布し切開部を縫合した。6-OHDA投与4週間後にアポモルフィン5mg/kg,s.c.を投与し、投与5分後から5分間の左回転数をカウントした。1分間に7回転以上回転した個体を片側黒質破壊ラットとして選抜し、以降の評価に用いた。2行動観察方法被検化合物としては合成例における式4化合物、式10化合物、陽性対照としてKW-6002を用いた。これらの被検化合物を単独で、またはL-DOPAと組み合わせて片側黒質破壊ラットに経口投与した。投与直後、ラットを観察箱70cm×70cm×30cm中央部に静置し、ビデオトラッキングシステム室町機械を用いて、15分を1セッションとして計5時間20セッション行動観察を行い、対側回転運動数を計測した。なお、被検化合物にパーキンソン症候群治療薬としての効果がある場合、対側回転運動数は増加する。3結果図5~7に示したように、陽性対照として用いたKW-6002を単独で投与した場合と比較して、本発明の式4化合物および式10化合物は、より強く、かつ持続的に対側回転運動数を増加させる効果を示し、パーキンソン症候群の治療薬として強い効果を有することが明らかとなった。さらに、本発明化合物とL-DOPAを併用して投与することによって、体側回転運動数はさらに増加しており、併用することによってもパーキンソン症候群への治療効果を呈することが判明した。以上のような結果から、本発明の化合物は、従来パーキンソン症候群の治療薬として期待されてきたKW-6002やAT-compoundと比較して、パーキンソン症候群の改善に対し、より少量で著しい効果を示すものであり、しかも、その効果を長時間維持させることが可能であることが明らかになった。実施例6本発明化合物の光安定性試験本発明化合物のうち、式4化合物、式10化合物および式11化合物について固体での光安定性の評価を行った。試験は新原薬及び新製剤の光安定性試験ガイドラインに準拠して行った。すなわち、各化合物の固体を蛍光灯の下に3週間静置し、静置前と静置後のHPLC分析結果から残存率を算出した。その結果、式4化合物、式10化合物および式11化合物の残存率はそれぞれ99.0、98.8、100.2となり、いずれの化合物も十分な光安定性を有するものであった。"