"エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMDを含んでなる、薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤であって、6質量/体積w/v以下の滅菌プロピレングリコールアルギナートPGAを含み、そしてここで、該滅菌PGAは、130kDaを超える質量平均分子量Mwを有する、上記製剤。滅菌PGAの質量平均分子量が、130~250kDaの間の範囲内にある、請求項1に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。130kDaを超える質量平均分子量を有し、3質量/体積w/v~6質量/体積w/vの範囲内の滅菌PGAを含んでなる、請求項1に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。滅菌PGAの質量平均分子量Mwが、135kDaを超えるか又はそれに等しい、請求項1~3のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。滅菌PGAの質量平均分子量Mwが、185kDaを超えるか又はそれに等しい、請求項1~3のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。滅菌プロピレングリコールアルギナートが、e-ビーム滅菌で滅菌した、請求項1~5のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。適用したe-ビーム滅菌線量が、25~30kGyの範囲内から選択される、請求項6に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質は、18~25kDaの間、20~24kDaの間、20~22kDaの間、及び20kDaから成るグループから選択される平均分子量を有する、少なくとも60~70アメロゲニンを含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。前記製剤が少なくとも24ヶ月の期間に亘って、3.5を超えるpHを有する、請求項1~8のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。前記製剤が少なくとも18ヶ月の期間に亘って、3.5を超えるpHを有する、請求項1~8のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。前記製剤が2~8°Cの温度範囲で、3.5を超えるpHを有する、請求項9又は請求項10に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質及び滅菌プロピレングリコールアルギナートPGAを含んでなる薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤であって、ここで、滅菌PGAが、少なくとも250kDaの初期質量平均分子量Mwoを有する非滅菌PGAのe-ビーム滅菌より得られる、上記製剤。滅菌PGAが、250~500kDaの範囲内の初期質量平均分子量Mwoを有する非滅菌PGAのe-ビーム滅菌より得られる、請求項12に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。適用されるe-ビーム滅菌線量が、25~30kGyの範囲の線量から選ばれる、請求項12又は13に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。製剤が、更に、一つ又はそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、薬学的に許容可能な一つ又は複数の担体又はそれらの組合せを含む、請求項1~14のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質の量が、その基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質及び滅菌PGAの全組合せ質量で、その他の賦形剤を含まない質量に基づいて、93~約98、94~約97、及び95~約96質量/体積の範囲内である、請求項1~15のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。更に、一つ又はそれ以上の非エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質活性剤を含んでなる、請求項1~16のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。少なくとも二つの表面安定剤を含んでなる、請求項1~17のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。表面安定剤が、アニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、両性イオン表面安定剤及びイオン性安定剤から成るグループから選択される、請求項1~18のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。医療において使用するための、請求項1~19のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。製剤が、経口、肺内、直腸、眼内、結腸、非経口、大そう内、膣内、腹腔内、局所、頬内、鼻腔内及び局所投与から成るグループから選択される投与用に製剤化される、請求項1~20のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。液体分散剤、経口懸濁剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、放出制御製剤ファーストメルト製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、及び混合型即時放出及び制御放出製剤より成るグループから選択した投薬形態に製剤化される、請求項1~21のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。硬組織の再生、組織鉱化、骨成長及び/又は骨再成長、象牙質の再生、セメント質形成を促進し及び/又は誘導するのに、及び/又は生鉱化組織の部分間を結合するのに使用するため;他の一部の生組織上の結合サイトに一部の生鉱化組織を結合させるため;硬組織間の結合を支持するため;及び/又は処置及び/又は外傷から続く鉱化した創腔及び/又は組織欠損を補うため;の、請求項1~22のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。軟組織の再生を促進し及び/又は誘導するのに使用するため、及び/又は炎症及び/又は感染症を処置し及び/又は予防するため、及び/又はSIRSを処置するため;の、請求項1~23のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤。硬組織の再生、組織鉱化、骨成長及び/又は骨再成長、象牙質の再生、セメント質形成を促進し及び/又は誘導するため、及び/又は生鉱化組織の部分間を結合するため;一部の生鉱化組織を他の一部の生組織上の結合サイトに結合させるため;硬組織間の結合を支持するため;及び/又は処置及び/又は外傷から続く鉱化した創腔及び/又は組織欠損を補うため;の薬学的組成物の製造のための、請求項1~24のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤の使用。軟組織の再生を促進し及び/又は誘導するため:及び/又は炎症及び/又は感染症の処置及び/又は予防のため;及び/又はSIRSの処置のため;の薬学的組成物の製造のための、請求項1~25のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤の使用。請求項1~26のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤を必要とする患者に投与することを含んでなる、硬組織の再生、組織鉱化、骨成長及び/又は骨再成長、象牙質の再生、セメント質形成を促進し及び/又は誘導するため、及び/又は生鉱化組織の部分間を結合するため;一部の生鉱化組織を他の一部の生組織上の結合サイトに結合させるため;硬組織間の結合を支持するため;及び/又は処置及び/又は外傷から続く鉱化した創腔及び/又は組織欠損を補うため;の方法。請求項1~27のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤を必要とする患者に投与することを含んでなる、軟組織の再生を促進し及び/又は誘導するため;及び/又は炎症及び/又は感染症を処置し及び/又は予防するため;及び/又はSIRSを処置するため;の方法。請求項1~28のいずれか1項に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤を製造する方法であって、次の:a発育期の哺乳類の歯から、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質を単離する工程;b250kDaを超える初期質量平均分子量Mwoを有する非滅菌PGAをe-ビーム滅菌する工程;及びcaから得られた生産物とbから得られた生産物とを混合する工程;を含んでなることを特徴とする、上記方法。エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質、及び130kDaを超える質量平均分子量を有する滅菌プロピレングリコールアルギナートPGAを含んでなる、薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤であって、ここで、該製剤が次の:a発育期の哺乳類の歯から、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質を単離する工程;b250~500kDaの範囲の初期質量平均分子量Mwoを有する非滅菌PGAをe-ビーム滅菌する工程;及びcaから得られた生産物とbから得られた生産物とを混合する工程;を含んでなる方法により製造される、上記製剤。エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質、及び滅菌プロピレングリコールアルギナートPGAを含んでなる薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤を製造するための、250~500kDaの範囲内の初期質量平均分子量Mwoを有するe-ビーム滅菌された非滅菌PGAの使用であって、ここで、e-ビーム滅菌PGAの質量平均分子量Mwが、130kDaを超え、そしてここで、上記製剤が、少なくとも18ヶ月、例えば少なくとも24ヶ月などの期間に亘って3.5を超えるpH値を有する、上記PGAの使用。前記製剤が、2~8°Cの温度範囲で、3.5を超えるpH値を有する、請求項31に記載の使用。PGAの所望の安定性を得るために、滅菌PGAの最大濃度を決定するための方法であって:a滅菌PGAの初期pHを測定する工程;b製剤の耐用期間を決定する工程;を含み、tpH35は耐用期間であって、そして[滅菌PGA]は、適用される滅菌PGAの濃度である次の式において、a及びbから得られた結果を用いることを特徴とする、上記方法。滅菌プロピレングリコールアルギナートが、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質を含む、薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤に使用できるかどうかを決定するための方法であって、請求項33に基づくことを特徴とする、上記方法。滅菌PGAがe-ビーム滅菌により滅菌されている、請求項33又は34に記載の方法。エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質を含む、薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤であって、ここで、6質量/体積w/v以下の滅菌プロピレングリコールアルギナートPGAを含み;ここで、滅菌PGAの上記濃度が、請求項31に記載に方法を用いて選択され;そしてここで、次の条件:製剤のpHが、少なくとも18ヶ月、例えば少なくとも24ヶ月など、の期間、3.5を超え;そして滅菌PGAの質量平均分子量Mwが、130kDaを超えること;が達成される、上記製剤。エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質から成る製剤であって、少なくとも60~70の蛋白質が、16~40kDaの間の分子量、及び3~6質量/体積w/vより多くはない、130kDaの質量平均分子量を有する滅菌プロピレングリコールアルギナートPGAを有する、上記製剤。滅菌PGAが、e-ビーム滅菌により滅菌されている、請求項36又は37に記載の製剤。エナメル基質誘導体EMD蛋白質及びエナメル基質蛋白質は、軟及び硬組織の再生を促進し、そして炎症及び感染症を低下させる能力により、臨床歯学分野で幅広く使用されている。Straumann登録商標Emdogainは、アルギナート担体、プロピレングリコールアルギナートPGA、及びブタのエナメル基質誘導体EMD蛋白質より成る市販の製品であり、歯周病の処置に使用され、硬質及び軟組織の再生を促進し、及び歯周外科手術につながる炎症を低下させる。Straumann登録商標Emdogainの製造において採用したPGAは、50~175mPas2水溶液、22°C、Brookfield粘度の粘度、即ち、低粘度を有する。製剤は、時間経過によるpHの急速な低下に起因して、安定性に欠ける。それ故、製剤の急激な酸性化を避けるために、製剤は低温で、即ち、2~8°Cの範囲の温度で貯蔵し、輸送する必要がある。本発明は、精製したエナメル基質誘導体EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質及び滅菌したプロピレングリコールアルギナートを含む薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤の驚くべき発見に関し、ここで、滅菌PGAは、250~500kDaの間の質量平均分子量MWoを有する非滅菌PGAからe-ビーム滅菌により入手可能であり、時間と共により安定であり、特に、製剤のpHが時間と共により安定となる。本発明は、精製したエナメル基質誘導体EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質及び滅菌したプロピレングリコールアルギナートPGAを含む薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤の驚くべき発見に関し、ここで、滅菌PGAは、250~500kDaの間の初期質量平均分子量Mwoを有する非滅菌のPGAから得られ、時間と共により安定であり、特に、pHが時間と共により安定となる。滅菌PGAの質量平均分子量は、130kDaより大きく、130~500kDaの間である。滅菌PGAはe-ビーム滅菌から得られてもよい。精製したエナメル基質誘導体EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質及び滅菌プロピレングリコールアルギナートPGAを含む事前に知られた製剤の製造に採用したPGAは、50~175mPas2水溶液、22°C、Brookfield粘度の粘度を有し、即ち、それは低粘度である。これらの製剤は、低温でも時間と共に急速なpHの低下に起因して、安定性の欠如に見舞われる。それ故、製品の急激な酸性化を避けるために、製品は低温で、即ち、2~8°Cの範囲の温度で貯蔵し、輸送しなければならない。更に、前記PGAは、210~245kDaの間の初期質量平均分子量を有し、それは約230kDaで、又は245kDa以下であることを意味している表1参照。高い質量平均分子量を有する滅菌したプロピレングリコールアルギナートPGAを含む製剤は、より安定であり、そして温度に感度の低いpHを有していることを驚くべきことに見出した。これは時間と共に貯蔵安定性の高い製剤に導く。高い質量平均分子量を有するプロピレングリコールアルギナートの例としては、商標名Kelcoloid登録商標OKelcoloid登録商標NF及びManucol登録商標EsterMで市販されているものがある。Kelcoloid登録商標Oのバッチ番号9B02535は、高い質量平均分子量を有するプロピレングリコールアルギナートの追加の例である。Kelcoloid登録商標Oに加えて、商品名:Kelcoloid登録商標HVF、Kelcoloid登録商標LVF及びKelcoloidSなどの利用可能な、Kelcoloid登録商標の異なったグレードも存在する。これら製品シートに基づくグレードは、主として、水溶液の粘度、エステル化度、及びpHにおいて、互いに識別する。前記PGAのエステル化度は、約70、約80など高い。本発明は、薬局方の全ての要求事項を果たし、同一粘度、同一初期pH及びほぼ同一のエステル化度を有するカルボキシル基を含み、Straumann登録商標Emdogain製剤、及びStraumann登録商標EmdogainPlus製剤に使用され、及び使用されるべき異なったPGAは、時間と共に異なった貯蔵安定性をもたらし得るという、驚くべき発見を基礎としている。この驚くべき発見は、最終生成物のpH安定性がPGAの質量平均分子量に関連する使用PGAの品質に依存することを有している。それ故、PGAの酸触媒による加水分解率と担体PGAの質量平均分子量の間の関係が驚くべきことに判明した。それ故、本発明は、より安定した、より寿命の長い製剤は、前記製剤で使用したPGAの加水分解の程度を注意深く選択することにより得ることができるという驚くべき知見を基礎としている。また、本発明は、精製したエナメル基質誘導体EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質、及び以前に使用したものを超える初期質量平均分子量を有するPGAを含む製剤は、より安定性があり、より耐久性が長くなるという知見を基礎としている。それ故、本発明の製剤及び特定品質のPGAの使用により避けることができる一つの問題は、前記製剤に対する貯蔵期間及び耐久性が保証できることである。経済的観点より、製剤に使用するPGAの分子量を特定し、測定することは都合がよく、それにより、製剤包装の長い有効期間を保持できる。高い質量平均分子量Mw、即ち、滅菌したときの質量平均分子量が130lDaより高く、質量平均分子量が130~500kDa、130~450kDa、130~420kDa、200~450Da又は130~250kDaの範囲を有するPGAの品質は、EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質を含む製剤において望ましいということが今判明した。前記質量平均分子量は、また、130~550kDaの範囲内であってもよい。質量平均分子量は、また、130より高く、135、140、150、18又は185kDaを超えるか又はそれに等しくてもよい。pH安定性は、EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質及びPGAを含む製剤の最も重要なパラメータであり、そして生成物の耐久性に影響を与え、そして、また、輸送、即ち、製剤が、温度と時間に関していかに輸送されるかに関する重要な影響を有する。pHは時間と共に低下し、そして低下速度が製剤の耐久性に影響を与え、pHがより速く低下すればするほど、製剤がより速く安定性を低下させる。更にその上、また、高い質量平均分子量を有するPGAを用いることが、EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質を含む製剤において、良好に濃縮したゲル化した挙動を有する前記製剤を提供することが驚くべきことに判明した。また、高い質量平均分子量を有するPGAを用いることは、PGA濃度が少なくてすむので、良好なpH安定性を有する前記製剤を提供するであろう。本発明によると、特許請求範囲の製剤における滅菌PGAの濃度は、6質量/体積w/v以下である。更に、滅菌PGAの濃度は、3~5w/v、3~4w/vなどの、3~6w/vの範囲内である。更に、滅菌PGAの濃度は、3、3.5、4、4.5、5,5.5又は6w/vなどである。従って、本発明は、貯蔵安定性のある、安定なエナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質を含む、薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤に関し、ここで、前記製剤は、3w/v~6w/v範囲など、6w/v以下の滅菌したプロピレングリコールアルギナートPGAを含み、そして、滅菌PGAは、135、140、150、180又は185kDaを超えるか又はそれに等しい、130~250kDaの範囲の質量平均分子量Mwを有する。特に、前記薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤は、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘誘導体蛋白質を、少なくとも、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、80又は90など、少なくとも60~90のアメロゲニンを含み、18~25kDa、20~24kDa、20~22kDaの間、及び20kDaから成るグループから選択される質量平均分子量を有する製剤である。本発明に記載の、薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤は、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質を含む、現在入手可能な同様の製剤より、時間と共により安定であり、即ち、それは、少なくとも24ヶ月、少なくとも、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29及び30ヶ月など、少なくとも18ヶ月の期間に亘って、好ましくは、2~8°C範囲の温度で、pH3.5を超えるpH値を有するが、しかし高い温度も同様に使用できる。本発明の実施態様によると、本発明の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤は安定であり、即ち、それは、少なくとも36ヶ月など、少なくとも34ヶ月の期間に亘ってpH3.5を超えるpH値を有する。本発明に記載の、薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤は、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質を含む、現在入手可能な同様の製剤より、時間と共により安定であり、即ち、それは、少なくとも24ヶ月など、少なくとも18ヶ月に亘ってpH3.5を超えるpH値を有する。本発明の製剤は、好ましくは、2~8°Cの温度範囲で保持される。しかし、本発明の製剤は、高い温度でも同様に保持できる。滅菌PGAは、非滅菌PGAのe-ビーム滅菌より得られる。それ故、一実施態様において、本発明は、特に、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質及び滅菌したプロピレングリコールアルギナートPGAを含む、薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤に関し、ここで、滅菌PGAは、250~500kDaの範囲の初期質量平均分子量Mwoを有する非滅菌PGAのe-ビーム滅菌など、少なくとも250kDaの初期質量平均分子量Mwoを有する非滅菌PGAのe-ビーム滅菌から得られる。適用したe-ビーム滅菌線量は、本文脈において、約25~30kGyの範囲の線量から選択され、前記線量は少なくとも25kDyである。更に、本発明は、初めて、薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤の製造方法を開示し、その結果、それに関し、前記方法は、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質を発育する哺乳類の歯から単離すること、250kDaを超える初期質量平均分子量MWoを有する非滅菌のPGAをe-ビーム滅菌すること、そして両成分を混合することで特徴付けられる。結果として、本発明は、また、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質、及び135、140、150、180又は185kDaを超えるか、又は等しいなど、130kDaを超える質量平均分子量を有する滅菌プロピレングリコールアルギナートPGAを含む、薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤に関し、ここで前記製剤は、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質を発育期の哺乳類の歯から単離すること、250~500kDaの範囲の初期質量平均分子量を有する非滅菌PGAをe-ビーム滅菌すること、及び両成分を混合することを含む方法により製造される一つの実施態様において、本発明は、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質及び滅菌したプロピレングリコールアルギナートPGAを含む、薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤を製造するために250~500kDaの範囲の初期質量平均分子量Mwoを有する非滅菌のPGAの使用に関し、ここで、滅菌PGAの質量平均分子量Mwは、135kDaを超える、又はそれに等しい、185kDaを超える、又はそれに等しいなど、130kDaを超える、そしてここで、前記製剤は、少なくとも24ヶ月、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29及び30ヶ月など、少なくとも18ヶ月の期間に亘って、3.5を超えるpH値を有する。製剤は、好ましくは、2~8°Cの温度範囲で保持される。しかし、高い温度もまた同様に使用できる。本発明は、また、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質及び滅菌したプロピレングリコールアルギナートPGAを含む薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤を製造するために、250~500kDaの範囲の初期質量平均分子量Mwoを有する非滅菌のPGAをe-ビーム滅菌して使用することに関し、ここに、滅菌PGAの質量平均分子量Mwは、少なくとも135ka、少なくとも185kDaなど、130kDaより高く、そしてここに、前記製剤は、少なくとも24ヶ月など、少なくとも18ヶ月の期間に亘って3.5を超えるpH値を有する。製剤は、好ましくは、2~8°Cの温度範囲に保持される。しかし、を超える温度も同様に使用できる。本発明に記載の、薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤は、基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質及び滅菌PGAの組合せ全質量を基礎とし、他の賦形剤を含めず、質量/体積比で、93~約98、94~約97。及び95~約96の範囲で、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質を含む。本発明は、また、EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質及びPGAを含む薬学的製剤に関し、ここで、滅菌前のPGAは、250~500kDaの範囲の質量平均分子量Mwo、又は、本明細書で定義した二つ又はそれ以上のEMD蛋白質の組合せを有す。そのような薬学的製剤は、場合により、また、薬学的に許容可能な担体、賦形剤及び/又は希釈剤を含む。一つの実施態様において、本発明に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤は、更に、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、両性イオン表面安定剤及びイオン性表面安定剤から成るグループから選択できる少なくとも二つの表面安定剤を含む。本発明に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤は、医薬品において使用できる。そのような意図した使用のために、前記製剤は、経口、肺内、直腸、眼内、結腸、非経口、大そう内、膣内、腹腔内、局所、頬内、鼻腔内、及び局所投与から成るグループから選択されるいかなる投与に対しても製剤化できる。その意図した投与ルートによると、製剤は、液体分散剤、経口懸濁剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、放出制御製剤、ファーストメルト製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、及び混合型即時放出及び制御放出製剤より成るグループから選択される投薬形態に製剤化される。更に、本発明に記載の薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤は、一つ又はそれ以上の薬学的に許容可能な賦形剤一つ又は複数の、薬学的に許容可能な担体一つ又は複数の、又はそれらの組合せ並びに一つ又はそれ以上の非エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質活性剤を含むことができる。薬学的製剤は、本文脈において、また、化粧品製剤並びに薬剤と化粧品の間のいわゆる灰色領域に属する組成物、即ち、薬用化粧品を包含する。薬学的製剤は、例えば、固体、半固体、又は流体製剤の形体であってもよく、例えば:-送達デバイス、インプラント;-粉末、顆粒、ペレット、カプセル、アガロース又はキトサンビーズ、微小粒子、ナノ粒子;-スプレイ、エアゾール、吸入デバイス;-ゲル、ヒドロゲル、ペースト、軟膏、クリーム、石鹸、歯磨きペースト;-溶液、分散液、懸濁液、乳化液、混合物、ローション、マウスウオッシュ、シャンプー、浣腸剤;-例えば、二つの分離した容器を含むキット;である。ここで、容器の初めの一つが、場合により他の活性薬物物質一つ又は複数の及び/又は薬学的に許容可能な賦形剤、担体及び/又は希釈剤と混合した本発明の製剤を含み、そして、第二の容器は、即製の製剤を得るために、使用前に第一の容器に添加する目的の好適な媒体を含む。本発明の製剤は、外科手術中の使用に対して、例えば、ゲル、フィルム又は乾燥ペレットの形体で、又はすすぎ液として、又はペースト若しくはクリームによる処置としての局部適用例えば、口腔内でに対して好適であり得る。製剤は、従来の薬学的実践に基づき製剤してもよく、例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences及びEncyclopediaofPharmaceuticalTechnologyeditedbySwarbrickJJCBoylanMarcelDekkerIncNewYork1988を参照されたい。本発明の製剤は、例えば、義歯、補綴、インプラント、及び口腔、鼻腔、膣腔などの体腔に適用してもよく、特に、歯科的/歯科学的領域内での適用が想定される。薬学的に又は化粧品的に許容可能な賦形剤、担体及び/又は希釈剤は、製剤が投与される個人に対して実質的に安全である物質である。そのような賦形剤、担体及び/又は希釈剤は、通常は国の衛生当局により指定した要求事項を達成する。例えば、英国薬局方、米国薬局方及びヨーロッパ薬局方などの公式の薬局方は、薬学的に許容される賦形剤に対して基準を設定する。薬学的に許容可能な賦形剤が薬学的製剤の使用に適しているか否かについては、一般的に、どのような種類の投与形体が選択されるかに依存する。以下に、本発明に記載の使用に対して、異なった種類の製剤での使用用の適切な薬学的に許容可能な賦形剤の例を示す。本発明に記載の使用用の組成において、薬学的に許容可能な賦形剤一つ又は複数の及びその最適濃度の選択は、一般的に予測できない、そして、最終組成の実験評価を基礎として決定しまければならない。しかし、薬学的製剤の当業者は、例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences18thEditionMackPublishingCompanyEaston1990に指針を見つけることができる。薬学的に許容可能な賦形剤は、溶媒、緩衝剤、防腐剤、保湿剤、キレート化剤、酸化防止剤、安定剤、乳化剤、懸濁剤、ゲル形成剤、軟膏基材、浸透促進剤、香料及び皮膚保護剤を含んでもよい。溶媒の例としては。例えば、水、アルコール、植物油又は魚油例えば、アーモンド油、ひまし油、カカオ脂、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、亜麻仁油、オリーブ油、パーム油、ピーナツ油、けし油、なたね油、ゴマ油、大豆油、ひまわり油、及び茶種油などの食用油、鉱物油、脂肪油、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、流動ポリアルキルシロキサン及びそれらの混合物がある。緩衝剤の例としては、例えば、クエン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、リン酸水素hydrogenphosphoricacid、ジエチルアミンなどがある。本発明に記載の製剤の使用に対して好適な防腐剤の例としては、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、プロピル、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、イソプロピルパラベンなどのパラベン;ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、安息香酸、安息香酸メチル、フェノキシエタノール、ブロノポール、ブロニドックス、MDMヒダントイン、イソプロピニルブチルカルバメート、EDTA,ベンザルコニウムクロリド及びベンジルアルコール、又は防腐剤の混合物がある。保湿剤の例としては、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、乳酸、尿素及びそれらに混合物がある。キレート化剤の例としては、ナトリウムEDTA及びクエン酸がある。酸化防止剤の例としては、ブチル化ヒドロキシアニソールBHA、アスコルビン酸及びその誘導体、トコフェロール及びその誘導体、システイン及びその混合物がある。乳化剤の例としては、天然ゴム、例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴム;天然リン脂質、例えば、大豆レシチン、ソルビタンモノオレアート誘導体;羊毛脂;羊毛アルコール;ソルビタンエステル;モノグリセリド;脂肪アルコール;脂肪酸エステル例えば、脂肪酸のトリグリセリド;及びそれらの混合物がある。懸濁剤の例としては、例えば、及びナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース例えば、Avicel登録商標RC591、メチルセルロースなどのセルロース及びセルロース誘導体;カラギーナン;アカシアゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム、又はトラガカントゴム、及び、その、例えば、アカシアゴムとの混合物などの天然ゴム;例えば、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩及びキトサンなどのセルロースがある。ゲル基剤、粘度上昇剤、又は傷口から浸出液を取り出すことができる成分としては、流動パラフィン、ポリエチレン、脂肪油、コロイド状シリカ又はアルミニウム、亜鉛石鹸、グリセロール、プロピレングリコール、トラガカント、カルボキシビニル高分子、マグネシウム-アルミニウムシリケート、Carbopol登録商標;例えば、澱粉又は例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び他のセルロース誘導体などのセルロース誘導体などの親水性高分子;水膨潤性の親水コロイド、カラギーナン、ヒアルロン酸塩例、場合により塩化ナトリウムを含むヒアルロン酸塩のゲル及びプロピレングリコールアルギナートを含むアルギナートがある。本発明に記載の製剤において使用するためのゲルの他の例としては、PEGポリエチレングリコール、デキストラン硫酸塩、できストロース、ヘパラン硫酸塩、ジェラチンなどのヒドロゲルを含む。軟膏基剤の例としては、例えば、蜜蝋、パラフィン、セタノール、パルミチン酸セチル、植物油、脂肪酸のソルビタンエステルSpan、ポリエチレングリコール及び脂肪酸のソルビタンエステルとエチレンオキシド間の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートTweenがある。疎水性又は水-乳化軟膏基剤の例としては、パラフィン、植物油、動物油脂、合成グリセリド、ワックス、ラノリン、及び液状ポリアルキルシロキサンがある。親水性の軟膏基剤の例としては、固体マクロゴールポリエチレングリコールがある。軟膏基材のその他の例としては、トリエタノールアミン石鹸、硫酸化脂肪アルコール及びポリソルベートがある。粉末成分の例としては、アルギナート、コラーゲン、ラクトース、傷口に適用したとき、ゲルを形成することができる粉末液体/傷口浸出液を吸収するがある。通常、大きい傷口に適用することを意図した粉末は、滅菌し、そして存在する粒子は微粉化しなければならない。他の賦形剤の例としては、カルメロース、ナトリウムカルメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ペクチン、キサンタンゴム、ローカストビーンゴム、アカシアゴム、ジェラチン、カルボマ、ビタミンEなどの乳化剤、グリセリルステアラート、セタニルグルコシド、コラーゲン、カラギーナン、ヒアルロン酸塩、アルギン酸塩、及びキトサンなどの高分子である。好適な分散又は湿潤剤は、例えば、天然リン脂質、例えば、レシチン又は大豆レシチン;エチレンオキシドと、例えば、脂肪酸、長鎖脂肪族アルコール又は脂肪酸とヘキシトール又はヘキシトール無水物から誘導した部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアラート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどがある。本発明に記載の薬学的製剤におけるEMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質の濃度は、当業者なら容易に理解する様に、製剤の目的用途に依存して変わる。一般的に、薬学的製剤におけるペプチドの濃度は、0.05~90mg/mlなど、0.05~80mg/mlなど、1~70mg/mlなど、5~65mg/mlなど、10~60mg/mlなど、15~55mg/mlなど、20~50mg/mlなど、25~45mg/mlなど、25~40mg/mlなど、26~39mg/mlなど、27~36mg/mlなど、27、28、29、30、31、32、33、34、35又は36mg/mlなどの、0.01~100mg/mlの範囲内である。被検体の生体内に適用する量は、一般的に、約1μg/cmなどの、約10ng/cm2~0.1mg/cm2である。精製したエナメル基質誘導体EMD蛋白質は、高速液体クロマトグラフィHPLCにより分離可能な3つの主要蛋白質画分を含む。これらの画分は、画分A、B及びCとそれぞれ命名される。分離した及び/又は精製した蛋白質の一般的な量比は、主蛋白質20、14、及び5kDaのピークにおいて、それぞれ約80/8/12である。上記の通り、画分Cは、一般的に、SDS-PAGE電気泳動により分析した通り、約5kDa、4kDa及び3,5kDaなどの、約3.5kDa~5kDaの間の分子量を有する。画分Aは、一般的に、SDS-PAGE電気泳動により分析した通り、約20kDaの分子量を有する。画分Bは、一般的に、SDS-PAGE電気泳動により分析した通り、約15kDa、12kDa、10kDa及び6kDaなど、約6kDa~15kDaの間の分子量を有する。EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質は、アメロゲニン、エナメリン、房状蛋白質、プロテアーゼ及びアルブミンなどの多数の蛋白質より成る。EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質の主要構成成分高々、約90であるアメロゲニンは、選択的スプライシング及び制御したポスト分泌腺処理による単一遺伝子から誘導可能な疎水性蛋白質のグループである。それらは脊椎動物の進化を通して高度に保存され、そして調査した全ての高等脊椎動物中、高レベルの配列相同性を示す80。事実、ブタ及びヒトのアメロゲニン遺伝子転写産物の配列は、基盤の4が異なるのみである。それ故、エナメル基質蛋白質又はEMD蛋白質は、ブタ起源ではあるが、ヒト体内に遭遇するとき、同一のものと見なされ、そして、アレルギ応答又は他の望ましくない反応を引き起こすことなく、ヒトにおいて歯科的再生を促進できる。本文脈において、精製したエナメル基質誘導体EMD蛋白質は、それ故、少なくとも、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69又は70などの、少なくとも、60~70で、20、21、22、23、24又は25kDa、又は20~22、20~24若しくは20~23kDaなど、20~25kDaの分子量を有するアメロゲニンを含むエナメル基質蛋白質と定義される。一般的に、精製した及び/又は分離したエナメル基質蛋白質の量比は、画分A,B及びCの主要蛋白質ピーク間で、75~85/5~12/5~15など、又は少なくとも80、少なくとも8及び少なくとも5などの、約80/8/12である。少なくとも、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、80、70~90、60~70、70~80又は80~90など、約60~90の精製した及び/又は単離したエナメル基質蛋白質は、アメロゲニン及び/又はアメロゲニン誘導体の断片である。本発明において、ローカルアルゴリズムプログラムは、蛋白質の同定を決定するのに最もよく適している。ローカルアルゴリズムプログラムSmithWatermanなどのは、一つの配列における部分配列を、第二の配列における部分配列と比較し、そして最大の総類似性スコアをもたらす部分配列とこれら部分配列の配列比較alignmentの組合せを見つけた。内部にギャップがあれば、それは不利になる。ローカルアルゴリズムは、単一領域又は共通の結合サイトを有する二つの多領域蛋白質を比較するのに十分機能する。同一性及び類似性を決定する方法は、公的に利用可能なプログラムが制定される。二つの配列間の同一性及び類似性を決定するための好ましいコンピュータプログラムの方法としは、GCGプログラムパッケージBLASTPBLASTNandFASTAが挙げられるが、それに限定されない。BLASTXプログラムは、NCBI及び他の出所から、公的に利用可能である。別の好ましい例は、ClustalWである。各々の配列分析のプログラムは、デフォルトスコアリングマトリックス及びデフォルトギャップペナルティを有する。一般的に、分子生物学者は、使用したソフトウエアプログラムにより確立した初期設定を使用することが期待される。EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質中のアミノ酸は、更に、蛋白質の配列が無傷である限り、化学、等長変換、又はその他いかなる方法によっても改質され得る。EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質中のアミノ酸の改質は、蛋白質の活性、安定性、生体適応性又は臨床実績を向上させ、又は毒性及び蛋白質に対する副作用を低下させ得る。化学的改質の例としては、グリコシル化及びメチル化を含むが、それに限定されない。アミノ酸は、また、アミノ酸のD若しくはL体又はS若しくはR異性体などの全ての異なった立体異性形体であってもよい。本発明のEMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質におけるアミノ酸は、また、その合成の類似体で代替してもよい。合成類似体の活用は、より安定で、そしてより分解し難いEMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質をもたらすかもしれない。非天然のアミノ酸の例としては、α、及びα-二置換アミノ酸、N-アルキルアミノ酸、乳酸;トリフルオロチロシン、p-Clフェニルアラニン、p-Brフェニルアラニン、p-Iフェニルアラニンなどの天然アミノ酸のハライド誘導体;L-アリルグリシン、β-アラニン、L-a-アミノ酪酸、L-g-アミノ酪酸、L-a-アミノイソ酪酸、L-e-アミノカプロン酸、7-アミノヘプタン酸、L-メチオニンスルホン、L-ノルロイシン、L-ノルバリン、p-ニトロ-L-フェニルアラニン、L-ヒドロキシプロリン、L-チオプロリン;4-メチル-Phe、ペンタメチル-Pheなどのフェニルアラニンのメチル誘導体;L-Phe4-amino、L-Tyrメチル、L-Phe4-イソプロピル、L-Tic1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、L-ジアミノプロピオン酸;及びL-Phe4-ベンジルが挙げられる。本明細書において、記号は、誘導体の疎水性の性質を表示するために活用され、一方、は、誘導体の親水性の性質を表示するために活用され、は、両親媒性の特性を表示する。EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質は、更に、アミノ酸His及び/又はMetを含むN-及び/又はC-末端標識を含む。Metは、以前に説明した通り、金属表面と結合することを容易にする硫黄を含む。Hisは、例えば、Ni及び他の金属に対して強力な親和性を有する。従って、この標識の使用は、チタン、ジルコニウム、アルミニウム、タンタル、金、外科的な鋼材及びニッケルなどの金属表面に、又は金属酸化物,水酸化物及び/又は水素化物表面などに、蛋白質を結合するための利点を有する。それらが例えば医療用人工器官の生体内鉱物形成及び/又は骨結合を改良するために使用するときなど、EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質が金属表面に取り付けられるとき、これは非常に重要である。C-及び/又はN-末端の標識は、また、当業者には公知の通り、生成した蛋白質の精製方法において有用である。C-及び/又はN-末端の標識の使用は、また、蛋白質を完全に曝露されることを可能し、即ち、標識は蛋白質を表面に結合するために使用され、そして蛋白質の残りは、例えば、原子、分子、細胞及び組織との相互作用に関係ない。EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質の各々の端部において一つの標識を使用することが、蛋白質の製造中に有用であるかもしれず、不完全な蛋白質生成物から関心ある蛋白質を精製中、ペプチドの一端をカラムに取り付けることを可能にし、一方、蛋白質の他端は、対象物の表面に結合するために使用してもよい。結果として、本発明の一つの好ましい実施態様は、EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質を、更に、N-末端及び/又はC-末端ヒスチジン標識を含んでなる製剤に関する。そのような標識は、以前に記載した通り、本発明に記載のEMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質に取り付けられたメチオニン及び/又はヒスチジン残基を含む。好ましい実施態様において、この標識は、3~5個又は5~10個の残基など、3個又はそれ以上の残基を含む。標識は、本発明に記載のEMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質を共に有し、EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質の二次構造に間違った方法negativemannerでは影響を与えない安定製剤のために、尚、提供するいかなる量の残基も含むことができる。好ましくは、このヒスチジン標識は、5個のヒスチジン残基より成る。別の好ましい実施態様において、EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質は、好ましくは、5個のメチオニン残基より成るN-末端及び/又はC-末端メチオニン標識を含む。別の好ましい実施態様において、製剤は、そのC-又はN-末端においてメチオニン標識を、そして他端においてヒスチジン標識を含むEMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質を含む。一つの実施態様において、EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質は、天然源から単離する代わりに、例えば、合成的製造又は生合成により製造される。EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質又はその断片は、化学合成による合成的製造などのペプチド製造のためのいかなる公知の方法によっても製造してもよい。合成的製造は、また、製造した蛋白質又はその断片の安定性を改良することを可能にする。当業者は、アミノ酸配列の合成のために利用可能な方法を知っている。好ましくは、生物学的製造は、EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質又はその断片を製造するための方法として使用してもよい。生物学的製造は、細胞培養又は、例えば、バクテリア細胞などの微生物細胞中での培養など生物学的システムにおけるアミノ酸配列の製造を意味する。生物学的製造のために、特定アミノ酸配列をエンコードする対応核酸配列を構成することは必要である。当業者は、合成すべき特定のアミノ酸配列が決定されると、そのような核酸配列をいかにして構築するか、そしてEMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質又はその断片をいかにして製造し、そしてそれを製造するために使用されるシステムから、いかにしてそれを精製するかを容易に知るであろう参照:例えば、SvenssonJAnderssonCReselandJELyngstadaasSPBulowL:HistidinetagfusionincreaseexpressionlevelsofactiverecombinantAmelogenininEscherichiacoli。本文脈における医療用人工器官は、脊椎動物、特に、哺乳類、特にヒトの体内に移植することを意図するいかなるデバイスにも関する。本文脈における医療用人工器官は、生体組織を代替するために及び/又は体内のいかなる機能も回復ために使用し得る。そのような器官の非限定の例としては、大腿骨股関節;大腿骨頭;寛骨臼カップ;幹部、楔状部、関節挿入部を含む肘;大腿骨及び脛骨成分、幹部、楔状部、関節挿入部又は膝蓋骨の英語膝蓋骨成分を含む膝;幹部及び頭部を含む肩部;手首;足首;手;指;足指;脊椎;椎間板;人工関節;歯科インプラント;耳小骨の英語耳小骨インプラント;きぬた骨、つち骨、あぶみ骨、きぬた骨-あぶみ骨、つち骨-きぬた骨、つち骨-きぬた骨-あぶみ骨を含む人工中耳;人工内耳;爪、ねじ、ステープル及びプレートなどの整形外科固定デバイス;心臓弁;ペースメーカ;カテーテル;脈管;空間充填インプラント;補聴器を支持するためのインプラント;外部固定用のインプラント;及び、また、子宮内器具IUDs;及び蝸牛内又は頭蓋内の電子デバイスなどのバイオ電子デバイスなどの体の骨格を代替し、体の機能を回復する医療用のデバイスである。本発明の製剤は、また、粒子を含んでもよく、粒子の例としては、直径で100~500μの範囲内の孔サイズを有する多孔性粒子である。投与:本発明に記載の、薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤は、硬組織の再生、組織鉱化、骨成長及び/又は骨再成長、象牙質の再生、セメント質形成を促進し及び/又は誘導するため、及び/又は生鉱化組織の部分間を結合、他の一部の生組織上の結合サイトに一部の生鉱化組織を結合させるため;硬組織間の結合を支持するため;及び/又は処置及び/又は外傷から続く鉱化した創腔及び/又は組織欠損を補うため、に使用できる。本発明に記載の、薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤は、炎症及び/又は感染症の処置及び/又は予防のため、及び/又は全身性炎症反応症候群SIRSの処置のため、軟組織の再生を促進し、及び/又は、誘導することにおいて、あるいは、及び/又は更に使用できる。結果として、本発明は、更に、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質を含む、薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤の使用に関し、ここで、前記製剤は、6質量wt以下の滅菌したプロピレングリコールアルギナートPGAを含み、そしてここで、前記滅菌PGAは、薬学的組成物を製造するために;硬組織の再生、組織鉱化、骨成長及び/又は骨再成長、象牙質の再生、セメント質形成を促進し、及び/又は誘導するため、及び/又は生鉱化組織の部分間を結合するために;一部の生鉱化組織を他の一部の生組織上の結合サイトに結合させるために;硬組織間の結合を支持するために;及び/又は処置及び/又は外傷から続く鉱化した創腔及び/又は組織欠損を補うために;並びに軟組織の再生を促進し、及び/又は、誘導するために;及び/又は炎症及び/又は感染症の処置及び/又は予防のために、及び/又はSIRSの処置のために、135、140、150、180又は185kDa以上又はそれと同等の、130kDaを超える質量平均分子量Mwを有する。また、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質を含むを含む薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤の投与を含む方法は、硬組織の再生、組織鉱化、骨成長及び/又は骨再成長、象牙質の再生、セメント質の形成、及び/又は生鉱化組織の部分間を結合する、他の一部の生組織上の結合サイトに生鉱化組織を結合させるために;硬組織間の結合を支持するために;及び/又は、処置及び/又は外傷から続く鉱化した創腔及び/又は組織欠損を補うために;並びに、軟組織の再生を促進し、及び/又は、誘導するために;及び/又は炎症及び/又は感染症の処置及び/又は予防のため、及び/又はSIRSの処置のために想定され、ここで前記製剤は、6質量/体積w/v以下の滅菌したプロピレングリコールアルギナートPGAを含み、そしてここで、前記滅菌PGAは、その必要な患者に対して、135、140、150、180又は185kDaより大きく又はそれと同等など、130kDaを超える質量平均分子量Mwを有する。エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質、及び滅菌したプロピレングリコールアルギナートPGAを含む薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤、ここで滅菌PGAの質量平均分子量Mwは、135、140、150、180又は185kDaを超える又はそれと等しいなど、130kDaを超える質量平均分子量Mwであり、それを必要とする被験者に、ペプチドが、投与されるべき組織に依存して、いかなる好適なルートにより、例えば、局所経皮、経口、舌下、鼻腔、耳内、直腸内又は膣内投与により、又は歯根、歯根カナル又は骨片などの体腔へ投与され得る。更にその上、本発明の製剤は、外科手術と連結して、例えば、体内における骨折と連結して、投与することに適用してもよい。本発明の製剤は、また、ゲルの適用により局部注射を経由して、又は医療用人工器官、例えば、移植組織、骨格、又はバイオガラス素材などを経由して投与され得る。本発明の製剤をシャンプー、歯科充填材料におけるアルギナート又はキトサン徐放出用ビーズ、歯磨きを経由して投与することも、また、可能である。上記で定義した高い質量平均分子量を有するEMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質及びPGAを含む本発明の薬学的製剤を、例えば、切れ目、歯周損壊部、抜歯小孔内へ、又はサイナスリフト手法で局部的に投与する場合、蛋白質は、骨の治療を改良し、及び/又は、加速し得る。製剤は、摂食により、鼻腔又は肺により、吸入により、又は血液内、脊髄液内、関節内又は腹腔内への注射により、徐放性製剤としてカプセル化され、そして経口的に送達される。別の態様において、本発明は、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質及び滅菌したプロピレングリコールアルギナートPGAを含む薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤を使用することに関し、ここで滅菌PGAの質量平均分子量Mwは、バイオ鉱物化の誘導のための薬剤の調製をするため、135、140、150、180又は185kDaより大きく又はそれと同等など、130kDaを超える質量平均分子量Mwである。特に、本発明は、また、骨の形成及び/又は再生のための薬剤の調製のために、EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質及び上記で定義した通りの高い質量平均分子量を有するPGAを含む薬学的製剤の使用に関する。特別の実施態様において、本発明は、また、軟骨、セメント質及び/又は歯の組織の形成及び/又は再生のための薬剤の調製のために、EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質及び上記で定義した通りの高い質量平均分子量を有するPGAを含む薬学的製剤の使用に関する。EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質及び上記で定義した通りの高い質量平均分子量を有するPGAを含む本発明の薬学的製剤は、骨粗鬆症、骨折、歯周炎、外傷、骨メタボリックシンドローム、歯髄炎、根尖病変などの処置のための薬剤の調製のために使用され得る。エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質及び滅菌したプロピレングリコールアルギナートPGAを含む薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤で、ここで滅菌PGAの質量平均分子量Mwは、135、140、150、180又は185kDaより大きく又はそれと同等など、130kDaを超える質量平均分子量Mwであるが、骨折の治療のための薬剤を調製のために使用され得る。本発明の一つの態様は、また、バイオ鉱物化の誘導のために使用するための、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質及び滅菌したプロピレングリコールアルギナートPGAを含む薬学的、歯科的及び/又は化粧品製剤に関し、ここで滅菌PGAの質量平均分子量Mwは、135、140、150、180又は185kDaより大きく又はそれと同等など、130kDaを超える質量平均分子量Mwである。例えば、EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質及び上記で定義した通り、高い質量平均分子量を有するPGAを含む本発明の薬学的製剤は、軟骨、セメント質及び/又は歯学組織の形成及び/又は再生のための薬剤の調製に使用し得る。別の態様において、本発明は、骨の形成及び/又は再生のために使用するための、EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質及び上記で定義した通り高い質量平均分子量を有するPGAを含む本発明の薬学的製剤に関する。尚、別の態様において、本発明は、骨折の治療のために使用するための、EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質及び上記で定義した通り高い質量平均分子量を有するPGAを含む本発明の薬学的製剤に関する。EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質は、また、鉱物沈殿及び/又はバイオ鉱物化及び/又はBMPsなどの骨生成を含む天然蛋白質の組合せで使用し得る。また、バイオ鉱物化を含む鉱物沈殿の誘導及び/又は刺激のために二つ又はそれ以上の組合せを使用することも可能である。EMD蛋白質及び/又はエナメル基質蛋白質及び上記で定義した通り高い質量平均分子量を有するPGAを含む本発明の薬学的製剤は、また、バイオ鉱物化構造の融合のために、又はバイオ鉱物化構造と別の材料との融合のために使用し得る。そのような材料の例としては、チタン及び鋼材、バイオガラス、リン酸カルシウム、アパタイトなどの移植可能なバイオ材料を含む。他の例としては、カラム材料、フィルタ材料などが挙げられる。本発明に記載の補足の製剤は、カルボキシメチルセルロース及びPGAなどのセルロース誘導体、アルギナートを、更に、含むことができる製剤である。本発明は、また、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質から成る製剤に関し、ここで、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69又は70の蛋白質など、少なくとも60~70の蛋白質は、20kDaより高くなど、16、17、18又は19kDaなど、16~40kDaの間の分子量、及び3、4、5又は6w/vなど、3~6質量/体積w/v程度の、135、140、150、180又は185kDaを超える又はそれに等しいなど、130kDaを超える質量平均分子量を有する滅菌したプロピレングリコールアルギナートPGAを有する。本発明は、また、本質的に、エナメル基質蛋白質及び/又はエナメル基質誘導体EMD蛋白質から成る製剤に関し、ここで、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69又は70など、少なくとも60~70の蛋白質は、20kDaなど、16、17、18、19又は20kDaなど、16~40kDa間の分子量を有し、そして、3、4、5又は6w/vなど、3~6質量/体積w/v程度で、135、140、150、180又は185kDaを超える又はそれに等しいなど、130kDaを超える質量平均分子量を有する滅菌したプロピレングリコールアルギナートPGAを有する。実験部分実施例1質量平均分子量Mw:質量平均分子量は、GPCを用いたAM-S01分析法に基づいて決定し、そしてパラメータは下記の通りであった:溶出液:リン酸塩緩衝液:pH7,0;プレカラム:PSSSuprema:10μm:100Å:8×50mm;PSSSuprema:10μm:100Å:8×300mm;PSSSuprema:10μm:1000Å:8×300mm;PSSSuprema:10μm:100Å:8×300mm;ポンプ:Agilent1100;流速:1.0ml/min;自動サンプラ:Agilent1100、5ομl:注入体積付き;サンプル濃度:2.0、3.0g/L;温度:23°C;検出器:Aglient1100R1;計算:PSSWinGPCUnity7.20版;計算はポルランのモル質量基準を用いた従来の検量線を基礎とした。2002~2009年における非滅菌のPGA及びKelcoloid登録商標Oの質量平均分子量を表1で開示した。この表は、以前に使用したPGAは、210~245kDa間の質量平均分子量を有することを示し、約230kDaで、又は245kDa以下であることを意味する。更にその上、この表は、MwとMz間の差異が以前に使用したPGAより、Kelcoloid登録商標O9B02535の方がはるかに高いことを示している。実施例2Emdogain製剤で使用した滅菌PGAは、ISO-1137-22006基準に基づき、非滅菌PGAのe-ビーム滅菌から得られた。滅菌法は、次のステップを含む:1.無菌性保証水準SAL106百万分の一が、PGAの一滅菌ユニットに適用される100gPGA/ポーチ;2.全バイオバーデンは、この滅菌ユニット100gPGA/ポーチに対して計算される:全バイオバーデン=100gCFU/g-→この滅菌ユニットが、例えば、50gPGAのみのパッキングを変更する場合、全バイオバーデンは減少する;3.従って、この全バイオバーデンVDmax25が適用され-→最小25kGy。PGAは、e-ビーム照射のコースでは架橋されない。e-ビーム照射により発生する主要な方法は、鎖の分断である。それ故、この場合、e-ビーム線量Rの変動による質量平均分子量Mwの変化は、Charlesby式式1により簡略化できる。PGAの初期質量平均分子量Mwo、適用したe-ビーム線量R、及び放射線分解収率Gsが、基本的に滅菌PGAの分子量Mwを決定する参照、例えば、図8。Gsは、化学的に同一のPGAに対しては一定である。ManucolGsMEsterB及びKelcoloid登録商標OGsKPGAの計算値は、偏差範囲内でほとんど同一であった:e-ビーム線量の検出誤差範囲は、2kGyであるので、送達した滅菌e-ビーム線量は、R=26.4~28.4kGyの狭い範囲内で検出され良好な安全マージンsecuritymarginを提供し、初期のMwoは、主として滅菌PGAのMwを決定する。Mwo=滅菌PGAのMw。これは、初期分子量が高い理由である。これは、良好な濃厚特性を有する推進力である。p455;439実施例3PGAの分解は、CJGrayAJGriffithsDLStevensonJFKennedyStudiesontheChemicalStabilityofPropyleneGlycolalginatesEsterCarbohydratePolymers199012419430により研究された。彼らは二つのタイプの分解を同定した:1カルボン酸とプロピレングリコールを提供するエステル結合の加水分解pHの変化;2粘度の低下を伴う多糖類骨格におけるグリコシド結合の分解。酸性条件下で、PGAのエステル基は、加水分解に対して安定であり、そして多糖類骨格の加水分解のみ起こることを彼らは見つけた。しかし、この声明statementは、中庸な酸性条件下では証明されていない。高分子骨格の加水分解は、エステルの加水分解並びにpH及び粘度低下が同時に起こる。エステルの全加水分解速度は、酸触媒による加水分解速度:kA[エステルH]、中性部分の分解速度:kH20[エステル]、及び塩基触媒による分解速度:kB[エステル][OH]の個々の分解速度の合計として書くことができる。ここで、kA;kH20;kBは、反応速度定数であり、[エステル]、[H]、[OH]は、それぞれ、エステル、プロトン水素イオン及びヒドロキシルイオン濃度である。酸性条件下で、中性及び塩基性触媒による加水分解は、酸触媒反応と比較して無視でき、従って、式1は:に簡略化できる。カルボン酸の生成とエステルの消費の間に、偶奇性が存在する図3。結果として、エステルの消費速度は、カルボン酸の生成と同等であり、そして、式2は:に転換される。酸生成の全速度は、d[H]/dtに比例すると考えられ、を与える。EmdogainにおけるPGAの加水分解は、エステルの加水分解と類似する。pH5とpH3の間の[H]濃度は、二桁変化する。初期pH~pH5からpHが3.0に低下するときまでの期間におけるエステル濃度の変化は、[H]の上昇より、はるかに小さい範囲に広がり、その後、[H]の変化は、エステル濃度の変化より全体の反応速度に大きい影響を表した。簡略化のために、[エステル]は、反応速度定数kAに関与し、kの擬一次反応速度定数を提供する。初期[H]が、[H0]であると想定して、式5の積分式は:を与え、ここで、pH=-log[H]及びln[H]=-2.3025pHであり、式7は:と書くことができる。ここで、k=2.3025kは、Emdogain中の滅菌PGA加水分解の擬一次反応速度定数であり、tはEmdogainの貯蔵時間であり、pHは、時間=tにおける実際のpHあり、そしてpH0は初期pHである。式8は、pHと貯蔵時間tの間に線形の相関関係が存在し、そして、勾配が擬一次反応速度定数kであることを示す。実際、pHが規定の下限値pH3.5に到達するかぎり、この線形性は想定できる図4。pH3.5を超えると、酸触媒による脱エステル化反応とエステル化反応の平衡挙動は考慮すべきである。平衡pH約pH2.7~2.8に近づくと、pH対時間曲線は平坦になる図5。製品の特定許容限界値は、pH3.5であるので、式8は、特定pH値内で、pH変化の全速度を説明するために使用できる。滅菌PGA濃度の反応速度定数に及ぼす影響モデルを擬一次反応速度式に簡略化するために式4から式5へ、エステル濃度[エステル]は、反応速度定数kAと合体させる。Emdogainの安定性の手順においてBioraSTP記録、エステル濃度には従わない。式4が式5に転換したときの同様の考察に従って、エステル濃度の変化は、桁が変わるほど広がっていかないので、それは滅菌PGA濃度[滅菌PGA]により代替できる。ここで、kA=2.3025KA酸性PGA加水分解速度定数であり、そして、Constは、滅菌なしのPGA濃度のエステル化速度定数である。後者は、対応するカルボン酸とアルコールのみが溶液に存在するときの酸触媒によるエステル化反応を意味する。kと[滅菌PGA]間の線形回帰は:であり、式9及び14から、pHが初期pH0から3.5に低下するまでの時間のおおまかな推測が行えるpHが、EmadogaintpH35の寿命又は耐久性を決定。式14から計算した24ヶ月間の耐久性のために適用される滅菌PGA濃度滅菌PGAは、高温に製品を曝露することなく、24ヶ月間の規定の要求性能内でpHを維持する臨界濃度を証明した。高温が加水分解プロセスを加速した。温度の反応速度定数に及ぼす影響:pH低下に及ぼす温度の影響は明らかである。Straumann登録商標Emdogainの昇温への曝露は、pH低下の全速度を著しく加速させる。反応速度定数は、Arrhenius式に基づき、温度Tにより変化し:対数形式で書くと、であり、ここで:R=8.314472J/Kmol-一般ガス定数;Aは頻度因子であり;Eaは反応の活性化エネルギJmolでありTはKelvin温度である。式10に基づき:の間で直線関係があり、直線回帰線から、logAとEa/R定数を決定することができる。温度依存性を表2にまとめた。温度及びPGA濃度の温度依存性及び酸性化を加速する曝露温度を含めて、6質量/体積w/vが、EMD-PGAシステムのpH安定性のための閾値として決定した。適用可能性のために、臨床テストは製剤粘度の要求値を、3.0~4.0Pas22°C、19:1/sと証明した。この目的のために、PGAの質量平均分子量の閾値は、GPCのポルラン検量基準により測定して、130kDaより高くあるべきである。実施例4EMD製剤の貯蔵安定性:サンプル調整:EMD溶液;濃度33mg/mlを有するEMD溶液は、正規のEMDバルク溶液製造に基づき正規の製造ラインで調製した。溶液は滅菌濾過の後、製造ラインから取り出した。EMD溶液は酢酸及び水を含み、そして溶液のpHは4.9~5の間であった。PGA:Kelcoloid登録商標Oは、FMCBiopolymer社から購入した。分子量は既に上記の通り分析した。得られたMw値は上記の表1に示した。PGAは、e-ビーム滅菌で滅菌した。使用装置:Sterigenics:SanDiego;送達したe-ビーム線量:25~30kGy。得られた滅菌PGAは、Mw=184kDa±12kDaを有していた。Emdoqainサンプルの調製:得られた滅菌PGA30.0gは、層流の空気層LAFで、常温約20°Cの条件下で、EMDバルク溶液500mLに徐々に加えた。溶液を撹拌し、撹拌は24時間継続し、その後、停止した。Emdoqain製剤サンプルは、LAFの条件下で滅菌サンプル管50mL内に移送した。一サンプルを引出し、pH及び粘度を測定した:粘度=3.0Pas22°C、18.9:1/sAntonPaarMRCPhysica-300レオメータ、構成:CP252シリアル番号:12513:pH=4.70Metrohm780:pHmeter:EntrichpHプローブ番号:6.00226.100装備付き。得られたサンプルは、調製後、速やかに冷蔵庫に置いた。冷蔵庫の温度は、4°Cに調節した。温度はサンプルの近辺で制御した。温度のずれは、±2.0°Cを超えなかった。サンプルのpHは、14ヶ月間測定した図9参照。対照サンプル:pHの安定性データは、Emdogain安定性プログラムから誘導した。データは、e-ビーム滅菌PGA:Mw=117kDaを用いて調製したEmdogainサンプルから選択した。対照サンプルの名称は、E7254であり:初期値:粘度:3.0Pas22°C、18.9:1/s及びpH4.5;粗製PGA:Mw=219kDa;滅菌PGA:Mw=17kDa;対照サンプルのpHは24ヶ月間測定した図9参照。参考文献:1GestreliusSLyngstadaasSPHammarstromLEmdogain-periodontalregenerationbasedonbiomimicryClinOralInvest4120125;2Hammarstrometal1997JournalofClinicalPeriodontology246586683Lyngstadaasetal2001JournalofClinicalPeriodontology281811884US4670325EPB03379676EPB02630867EPB10599348EPB11536109WO019783410WO005319711WO005319612WO0302447913WO0208099414US509889115DJMcHuahHYPERLINKhttpwwwfaoorgdocrepx5822ex5822e04htm16SvenssonJAnderssonCReselandJELyngstadaasSPBulowLHistidinetagfusionincreaseexpressionlevelsofactiverecombinantAmelogenininEscherichiacoliProteinExprPurif481344117CJGrayAJGriffithsDLStevensonJFKennedyStudiesontheChemicalStabilityofPropyleneGlycolalginatesEsterCarbohydratePolymers19907241943018TQNguyenHHKauschJAppPolymSci29p455464ASchiltzetalRevuePhysAppl1943919HammarstrometalPeriodontalregererationinabuccaldehiscenemodelinmonkeysafterapplicationofenamelmatrixproteinsJClinPeriodontol199766967720LyngstadaaselalEnamelmatrixproteinsoldmoleculesfornewapplicationsOrthodCraniofacRes2009August1224325321US20060147395A122EPA2112042823GestreliusetalFormulationofenamelmatrixderivativeforsurfacecoatingsJClinPeriodontol1997678684HeijletalJClinPeriodonol1997693696"