"式M-L-M’の化合物で、MおよびM’はそれぞれ独立して式I、II、III、またはIV[式中、R1はC1~C4アルキル,重水素化メチルまたは水素、R2はC1~C4アルキルまたは水素、R3はC1~C4アルキルまたは水素、もしくはR1またはR2は、R1またはR2が結合している水素とともに、R3と一緒にアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、R4はiC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、それぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む3~7員のヘテロ環または、それぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~9員のヘテロアリール、またはiiR4a-C1~C6アルキレン,ここでR4aはC3~C6シクロアルキル、フェニル、それぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む3~7員のヘテロ環、またはそれぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~9員のヘテロアリールであり、該R4および該R4aはハロ、ヒドロキシル、-SH、-CO2H、C1~C4アルキル、ハロ置換C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4アルキル-S-、-SO2、-NH2または-NO2から選択される1~3の置換基で置換されていてよく、式中で該シクロアルキルおよび該ヘテロ環部分の環員の一つはオキソまたはチオンにより置き換えられていてよく、A、BおよびDはCR5でEがN、A、BおよびEはCR5でDがN、A、DおよびEはCR5でBがN、B、DおよびEはCR5でAがN、AとBは両方N、およびDとEが両方CR5、AとEは両方N、およびBとDが両方CR5、またはBとEは両方N、およびAとDが両方CR5であり、ここでR5はそれぞれ独立してH、F、-CH3または-CF3から選択される、R6a、R6b、R6cおよびR6dはそれぞれ独立してH、C1~C3アルキル、ClまたはCNで、R6a、R6b、R6cおよびR6dの少なくともひとつはHまたはC1~C3アルキルであり、Wは結合またはC1~C4アルキレンであり、MおよびM’が式IまたはIVで示される単量体部分である場合、Lは-NR8-X1-NR8-、MおよびM’が式IIまたはIIIで示される単量体部分である場合、Lは-CO-X1-CO-であり、ここでR8はそれぞれ独立してH、C1~C4アルキルまたはハロ置換C1~C4アルキルでありX1は、i結合であるか、iiC1~C10アルキレン、C2~C10アルケニレン、C2~C10アルキニレン、C1~C10アルキレン-OC1~C6アルキレンq-またはC1~C10アルキレン-NHC1~C6アルキレンであり、ここで、qは0、1または2であるか、iiiフェニレン、ナフチレン、フルオレニレン、9H-フルオレン-9-オニレン、9,10-ジヒドロアントラセニレン、アントラセン-9,10-ジオニレン、部分的もしくは完全に飽和したC3~C8シクロアルキレン、それぞれ独立してO、またはNから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~7員のヘテロシクレンまたはそれぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~10員のヘテロアリーレンであり、ここで、該フェニレンは、C5~C6シクロアルキルに融合していてよいか、ivフェニレン-G-フェニレンであり、ここで、Gは、結合、O、S、-NH-、-N=N-S=S-、-SO2-、C1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、C2~C10アルキニレン、C3~C6シクロアルキレン、それぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~6員のヘテロアリールまたはそれぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~6員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレンであり、該フェニレンはフェニルに融合していてよいか、vC1~C6アルキレンr-Z1-C1~C6アルキレンsまたはC1~C6アルケニレンr-Z1-C1~C6アルケニレンsであり、ここで、rおよびsは、それぞれ独立して0、1または2であり、Z1は、-O-、-N=N-、C3~C6シクロアルキレン、フェニレン、ビスフェニレン、それぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~6員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレン、またはそれぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~6員のヘテロアリーレンであり、ここで、該ヘテロアリーレンおよび該ヘテロシクレンは、フェニル、フェニレン、それぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~6員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレン、またはそれぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1~3のヘテロ原子を含む,5~6員のヘテロアリーレンと融合してよいか、または、viC1~C20アルキレンもしくは-NH-C1~C20アルキレン-NH-であり、ここで、該アルキレンは、アルキレン鎖内に散在する1~6の酸素原子を含み、そしてアルキレン鎖内に散在する1~2のフェニレン基を含んでいてよく、または、Lが-NR8-X1-NR8-の場合、X1は、R8基が結合している窒素と一緒になって、一つまたは両方のR8基とともに4~14員のヘテロシクレン、4~6員のヘテロシクリル-C1~C6アルキレン-4~6員のヘテロシクリルもしくはビス-4~6員のヘテロシクレンを形成してよく、ここで、該ヘテロシクレンおよび該ヘテロシクリル部分は、O、SまたはNから選択される1~3のさらなるヘテロ原子を含んでよく、X1およびR8は、オキソまたはそれぞれ独立してヒドロキシルもしくはC1~C4アルキルから選択される1~3の置換基で置換されてよく、X1の該iiの基は、それぞれ独立して1つ以上のフルオロ原子、またはそれぞれ独立してハロ、オキソ、アミノ、フェニル、ナフチル、C3~C6シクロアルキルまたはそれぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~6員のヘテロ環から選択される1~2の置換基で置換され、ここで、該フェニル、該シクロアルキルおよび該ヘテロ環はそれぞれ独立してハロ、C1~C4アルキルまたはトリフルオロメチルから選択される1~3の置換基で置換されてよく、X1の該iiiおよびivの基は、それぞれ独立してC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、ハロ、アミノ、-OH,ベンジルまたは融合5~6員シクロアルキルから選択される1~4の置換基で置換されてよく、ここで、該C1~C4アルキル,該C1~C4アルコキシ,および該融合シクロアルキルはハロまたはC1~C4アルキルから選択される1~3の置換基で置換されてよく、X1の該vの基は、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシまたはフェニルから選択される1~3の置換基により置換されてよい]で表される単量体部分、またはその薬学的に許容される塩。R1はC1~C4アルキルまたは重水素化メチルであり、R2は水素であり、R3はC1~C4アルキルであり、R4は、iC1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、またはそれぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む3~7員のヘテロ環、または、iiR4a-C1~C6アルキレン,式中のR4aはC3~C6シクロアルキルもしくはそれぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む3~7員のヘテロ環であり、ここで、該R4および該R4aはそれぞれ独立してハロまたはC1~C4アルコキシから選択される1~3の置換基により置換されてよく、R6a、R6b、R6cおよびR6dは、それぞれ独立してH、C1~C3アルキルまたはFであり、R6a、R6b、R6cおよびR6dの少なくとも一つはHまたはC1~C3アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。R1はメチルまたは重水素化メチルであり、R2はHであり、R3はメチルであり、R4はイソプロピルまたはシクロヘキシルであり、R6a、R6bおよびR6dはそれぞれHであり、R6cはFである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。A、BおよびDはCR5で、EがNであり、各R5は独立してHまたはFから選択される、請求項1~3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。A、BおよびEはCR5でDがNであり、各R5は独立してHまたはFから選択される、請求項1~4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。Wが結合または-CH2-である請求項1~5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。MおよびM’が式Iで示される単量体部分であり、Lが-NR8-X1-NR8-である、請求項1~6のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。X1がi結合であるか、iiC1~C10アルキレンまたはC1~C10アルキレン-OC1~C6アルキレンq-であり、ここで、qは0、1もしくは2であるか、iiiフェニレン、ナフチレンまたは完全飽和C3~C8シクロアルキレンであるか、ivフェニレン-G-フェニレンであり、ここで、Gは結合、O、-SO2-、C1~C6アルキレンもしくはC2~C10アルキニレンであるか、vC1~C6アルキレンr-Z1-C1~C6アルキレンsであり、ここで、rおよびsはそれぞれ独立して0、1または2、Z1は-O-であるか、または、viC1~C20アルキレン、該アルキレンはアルキレン鎖内に散在する1~6の酸素原子を含む、または、Lが-NR8-X1-NR8-の場合、X1はR8基が結合している窒素と一緒に、1つまたは両方のR8基とともに4~14員のヘテロシクレンを形成してよい;請求項1~7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。Lが-NH-NH-、-NH-CH23-O-CH2CH24-O-CH23-NH-、-NH-CH23-O-CH2CH22-O-CH23-NH-、-NH-CH23-O-CH2CH2-O-CH23-NH-、-NH-CH23-O-CH23-NH-、-NH-CH22-O-CH2CH2-O-CH22-NH-、-NH-CH22-O-CH2CH22-O-CH22-NH-、-NH-C1-C12アルキレン-NH-、-NH-CH2-フェニレン-CH2-NH-、-NH-CH2-フェニレン-フェニレン-CH2-NH-、-NH-シクロヘキシレン-NH-、または、である請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。MおよびM’は式IIで表される単量体部分であり、Lが-CO-X1-CO-である、請求項1、2、3、4または5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。X1がi結合であるか、iiC1~C10アルキレンまたはC1~C10アルキレン-OC1~C6アルキレンq-であり、ここで、qは0、1または2であるか、iiiフェニレン、ナフチレンもしくは完全飽和C3~C8シクロアルキレンであるか、ivフェニレン-G-フェニレン、ここでGは結合、O、-SO2-、C1~C6アルキレンもしくはC2~C10アルキニレンであるか、vC1~C6アルキレンr-Z1-C1~C6アルキレンsであり、ここで、rおよびsはそれぞれ独立して0、1または2であり、Z1は-O-であるか、または、viC1~C20アルキレン、該アルキレンはアルキレン鎖内に散在する1~6の酸素原子を含む、または、Lが-NR8-X1-NR8-である場合、X1はR8基が結合している窒素と一緒になって、1つまたは両方のR8基とともに4~14員のヘテロシクレンを形成してよい、請求項10に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。X’が-フェニレン-G-フェニレン-であり、Gが結合である請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-N-1-5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロフェニル-1-オキソ-6,9,12,15,18-ペンタオキサ-2-アザヘニコサン-21-イル-2-フルオロベンズアミド;S,S,S-N,N’-エタン-1,2-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド;S,S,S-N,N’-1,4-フェニレンビスメチレンビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド;S,S,S-N,N’-ビフェニル-4,4’-ジイルビスメチレンビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド;S,S,S-N,N’-デカン-1,10-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド;S,S,S-N,N’-ドデカン-1,12-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド;S,S,S-N,N’-ヘキサン-1,6-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド;S,S,S-N,N’-オクタン-1,8-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド;S,S,S-N,N’-2,2’-エタン-1,2-ジイルビスオキシビスエタン-2,1-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド;S,S,S-N,N’-ブタン-1,4-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド;S,S,S-N,N’-3,3’-2,2’-オキシビスエタン-2,1-ジイルビスオキシビスプロパン-3,1-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミド-アセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド;S,S,S-N,N’-1S,4S-シクロヘキサン-1,4-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド;S,S,S-N,N’-3,3’-エタン-1,2-ジイルビスオキシビスプロパン-3,1-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド;2S,2’S-N,N’-1S,1’S-2,2’-2S,2’S-2,2’-5,5’-3,3’-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2,6-ジイルビスオキソメチレンビス4-フルオロ-3,1-フェニレン-ビスピリジン-5,3-ジイルビスピロリジン-2,1-ジイルビス1-シクロヘキシル-2-オキソエタン-2,1-ジイルビス2-メチルアミノプロパンアミド;2S,2’S-N,N’-1S,1’S-2,2’-2S,2’S-2,2’-5,5’-3,3’-ヒドラジン-1,2-ジイルビスオキソメチレンビス4-フルオロ-3,1-フェニレン-ビスピリジン-5,3-ジイルビスピロリジン-2,1-ジイルビス1-シクロヘキシル-2-オキソエタン-2,1-ジイルビス2-メチルアミノプロパンアミドおよびN4,N4’-ビス2-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-5-フルオロベンジルビフェニル-4,4’-ジカルボキサミドからなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-N-1-5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロフェニル-1-オキソ-6,9,12,15,18-ペンタオキサ-2-アザヘニコサン-21-イル-2-フルオロベンズアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩。S,S,S-N,N’-エタン-1,2-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩。S,S,S-N,N’-2,2’-エタン-1,2-ジイルビスオキシビスエタン-2,1-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチル-ピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩。S,S,S-N,N’-ブタン-1,4-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩。S,S,S-N,N’-3,3’-2,2’-オキシビスエタン-2,1-ジイルビスオキシビスプロパン-3,1-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩。S,S,S-N,N’-3,3’-エタン-1,2-ジイルビスオキシ-ビスプロパン-3,1-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩。2S,2’S-N,N’-1S,1’S-2,2’-2S,2’S-2,2’-5,5’-3,3’-ヒドラジン-1,2-ジイルビスオキソメチレンビス4-フルオロ-3,1-フェニレン-ビスピリジン-5,3-ジイルビスピロリジン-2,1-ジイルビス1-シクロヘキシル-2-オキソエタン-2,1-ジイルビス2-メチルアミノプロパンアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩。請求項1~20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される単体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物。さらに少なくとも一つの付加的な薬剤を含む請求項21に記載の医薬組成物。かかる少なくとも一つの付加的な薬剤がパクリタキセル、PI3K阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Trail抗体、組み換えTrail、またはTrail受容体アゴニストである請求項22に記載の医薬組成物。かかる少なくとも一つの付加的な薬剤がパクリタキセルである請求項22に記載の医薬組成物。対象におけるIAPの過剰発現に伴う疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要としている対象に治療的有効量の請求項1~20に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。IAPを介する疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要としている対象に治療的有効量の請求項1~20に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。請求項1~20のいずれかで定義した化合物の、腫瘍もしくはがん細胞でのアポトーシスの誘導もしくは亢進のための使用。医薬として使用するための請求項1~20のいずれかに記載の化合物。IAPを介する疾患、障害または病状を処置するための医薬の製造における請求項1~20のいずれかに記載の化合物の使用。IAPの過剰発現に伴う疾患、障害または病状の処置のための請求項1~20のいずれかに記載の化合物の使用。IAPを介する疾患、障害または病状を処置するための方法であって、かかる処置を必要としている患者にi請求項1~20に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびii少なくとも一つの付加的な薬剤を投与する工程を含む方法。かかる付加的な薬剤がパクリタキセル、PI3K阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Trail抗体、組み換えTrailまたはTrail受容体アゴニストである請求項31に記載の方法。かかる付加的な薬剤がパクリタキセルである請求項31に記載の方法。かかる化合物またはその薬学的に許容される塩とかかる付加的な薬剤が同時に投与される請求項31、32または33に記載の方法。かかる化合物またはその薬学的に許容される塩とかかる付加的な薬剤が連続して投与される請求項31、32または33に記載の方法。IAPを介する疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要としている患者に請求項1~20に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与する工程を含む方法。該組成物がさらに少なくとも一つの付加的な薬剤を含む請求項36に記載の方法。かかる付加的な薬剤がパクリタキセル、PI3K阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Trail抗体、組み換えTrailまたはTrail受容体アゴニストである請求項37に記載の方法。かかる付加的な薬剤がパクリタキセルである請求項37に記載の方法。IAPを介する疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要としている患者にi請求項1~20に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的な担体を含む第一の組成物、およびii少なくとも一つの付加的な薬剤と薬学的な担体を含む第二の組成物を投与する工程を含む方法。かかる付加的な薬剤がパクリタキセル、PI3K阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Trail抗体、組み換えTrailまたはTrail受容体アゴニストである請求項40に記載の方法。かかる付加的な薬剤がパクリタキセルである請求項40に記載の方法。かかる第一の組成物およびかかる第二の組成物が同時に投与される請求項40、41または42に記載の方法。かかる第一の組成物およびかかる第二の組成物が連続して投与される請求項40、41または42に記載の方法。式I-1c[式中、R1はC1~C4アルキルもしくは重水素化メチルであり、R2は水素もしくはアミノ保護基であり、R3はC1~C4アルキルであり、R4は、iC1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニルまたはそれぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む3~7員のヘテロ環、またはiiR4a-C1~C6アルキレン、ここでR4aはC3~C6シクロアルキルまたはそれぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む3~7員のヘテロ環であり、該R4および該R4aはそれぞれ独立してハロまたはC1~C4アルコキシから選択される1~3の置換基で置換されてよく、A、BおよびDはCR5でEがN、またはA、BおよびEはCR5でDがNであり、ここで、各R5は独立してHまたはFから選択され、Wは結合であり、R6a、R6b、R6cおよびR6dはそれぞれ独立してH、C1~C3アルキルまたはFであり、ここで少なくともR6a、R6b、R6cおよびR6dの少なくとも一つはHまたはC1~C3アルキルである。]で表される化合物。R1はメチルまたは重水素化メチルであり、R2はアミノ保護基であり、R3はメチルであり、R4はイソプロピルまたはシクロヘキシルであり、R6a、R6bおよびR6dはそれぞれHであり、R6cはFである、請求項45に記載の化合物。A、BおよびDはCR5で、EがNであり、ここで各R5が独立してHまたはFから選択される請求項45または46に記載の化合物。A、BおよびEはCR5でDがNであり、ここで各R5が独立してHまたはFから選択される請求項45または46に記載の化合物。5-[5-S-1-{S-2-[S-2-tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチル}-ピロリジン-2-イル-ピリジン-3-イル]-2-フルオロ-安息香酸である化合物。式I-2a[式中、R1はC1~C4アルキルまたは重水素化メチルであり、R2はHまたはアミノ保護基であり、R3はC1~C4アルキルであり、R4は、iC1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニルまたはそれぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む3~7員のヘテロ環、またはiiR4a-C1~C6アルキレンであり、該R4aはC3~C6シクロアルキルまたはそれぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む3~7員のヘテロ環であり、該R4および該R4aはそれぞれ独立してハロまたはC1~C4アルコキシから選択される1~3の置換基で置換されてよく、A、BおよびDはCR5でEがN、またはA、BおよびEはCR5でDがNであり、ここで、各R5は独立してHまたはFから選択され、Wが結合であり、R6a、R6b、R6cおよびR6dはそれぞれ独立してH、C1~C3アルキルまたはFであり、R6a、R6b、R6cおよびR6dの少なくとも一つはHまたはC1~C3アルキルであり、R8はHである。]で示される化合物。R1がメチルもしくは重水素化メチルであり、R2がアミノ保護基であり、R3がメチルであり、R4がイソプロピルもしくはシクロヘキシルであり、R6a、R6bおよびR6dはそれぞれHであり、R6cがFである、請求項42に記載の化合物。A、BおよびDがCR5でEがNであり、各R5が独立してHまたはFから選択される、請求項50または51に記載の化合物。A、BおよびEがCR5でDがNであり、各R5が独立してHまたはFから選択される、請求項50または51に記載の化合物。[S-1-S-2-{S-2-[5-2-アミノメチル-4-フルオロ-フェニル-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル}-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチルカルバモイル-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルである化合物。腫瘍細胞はアポトーシスを回避するため多数の戦略を講じている。最近報告された一つの分子機構はIAPアポトーシス阻害蛋白質ファミリーのメンバーの過剰発現に関するものである。IAPはカスパーゼとの直接の相互作用および中和によりアポトーシスを妨げる。IAPの原型、XIAPおよびcIAPは3つの機能的なドメインを有し、これらはBIR1、2および3ドメインとよばれる。BIR3ドメインはカスパーゼ9と直接相互作用し、天然基質であるプロカスパーゼ3への結合能および切断能を阻害する。アポトーシス促進性のミトコンドリア蛋白質SmacDIABLOとしても公知、はBIR3の表面にあるペプチド結合ポケットSmac結合部位に結合し、それによりカスパーゼ9との相互作用を妨げることによりXIAPおよび/またはcIAPを中和することができる。Smac由来のペプチドが結合することによって自己触媒的なポリユビキチン化、およびそれに続くプロテオソーム介在性のcIAP1分解が引き起こされることも報告されている。本発明は急速に分裂する細胞内において、Smac結合ポケットに結合し、それによりアポトーシスを引き起こす治療分子に関する。かかる治療分子はがんを含む増殖性疾患の処置に有用である。要約本発明は急速に分裂している細胞においてアポトーシスを促進するのに効果的であることがわかっている式M-L-M’の化合物を提供する。有利なことに、本発明の化合物は異常な細胞、例えば正常細胞よりも急速に増殖している細胞、特にヒトの腫瘍細胞またはがん細胞により強い毒性を選択的に示す。したがって、本発明の化合物は細胞増殖を特徴とする疾患や病状の処置に有用である。以下の態様のそれぞれにおいて、MとM’は好ましくは両方同じである。本発明の一の態様において、式M-L-M’の化合物であり、式中でMおよびM’はそれぞれ独立に式I、II、IIIまたはIV[式中、R1はC1~C4アルキル、重水素化メチルまたは水素、R2はC1~C4アルキルまたは水素、R3はC1~C4アルキルまたは水素、もしくはR1またはR2はR1またはR2が結合している窒素と一緒になって、R3とともにアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、R4はiC1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、それぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む3~7員のヘテロ環、またはそれぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~9員のヘテロアリールまたは、iiR4a-C1~C6アルキレン、式中R4aはC3~C6シクロアルキル、フェニル、それぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む3~7員のヘテロ環または、それぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~9員のヘテロアリールであり、該R4および該R4aはハロ、ヒドロキシル、-SH、-CO2H、C1~C4アルキル、ハロ置換C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C4アルキル-S-、-SO2、-NH2または-NO2から選択される1~3の置換基で置換されていてよく、該シクロアルキルおよび該ヘテロ環部分の環員の1はオキソまたはチオンによって置き換えられていてよく、A、BおよびDはCR5でEがN、A、BおよびEはCR5でDがN、A、DおよびEはCR5でBがN、B、DおよびEはCR5でAがN、AとBはともにNでDとEがともにCR5、AとEはともにNでBとDがともにCR5、またはBとEはともにNでAとDがともにCR5であり、ここでR5はそれぞれ独立してH、F、-CH3または-CF3から選択される;R6a、R6b、R6cおよびR6dはそれぞれ独立してH、C1~C3アルキル、ClまたはCNであり、ここでR6a、R6b、R6cおよびR6dのうちすくなくとも一つはHまたはC1~C3アルキルであり、Wは結合またはC1~C4アルキレンであり、MおよびM’が式IまたはIVで示される単量体部分である場合、Lは-NR8-X1-NR8-であり、かつMおよびM’が式IIまたはIIIで示される単量体部分である場合、Lは-CO-X1-CO-であり、ここでR8はそれぞれ独立してH、C1~C4アルキルまたはハロ置換C1~C4アルキルであり、X1がi結合、iiC1~C10アルキレン、C2~C10アルケニレン、C2~C10アルキニレン、C1~C10アルキレン-OC1~C6アルキレンq-もしくはC1~C10アルキレン-NHC1~C6アルキレンであり、qは0、1もしくは2である、iiiフェニレン、ナフチレンnapthylene、フルオレニレン、9H-フルオレン-9-オニレン、9,10-ジヒドロアントラセニレン、アントラセン-9,10-ジオニレン、部分的もしくは完全に飽和であるC3~C8シクロアルキレン、それぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~7員のヘテロシクレンまたはそれぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~10員のヘテロアリーレンであり、該フェニレンはC5~C6シクロアルキルに融合してよい、ivフェニレン-G-フェニレン、ここでGは結合、O、S、-NH-、-N=N-、-S=S-、-SO2-、C1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、C2~C10アルキニレン、C3~C6シクロアルキレン、それぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~6員のヘテロアリールまたは、それぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1~3のヘテロ原子を含む部分的もしくは完全に飽和した5~6員のヘテロシクレンであり、ここで該フェニレンはフェニルに融合していてよい、vC1~C6アルキレンr-Z1-C1~C6アルキレンsまたはC1~C6アルケニレンr-Z1-C1~C6アルケニレンs、ここでrおよびsはそれぞれ独立して0、1または2であり、Z1は-O-、-N=N-、C3~C6シクロアルキレン、フェニレン、ビスフェニレン、それぞれ独立してO、SまたはNから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~6員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレンまたはそれぞれ独立してO、SまたはNから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~6員のヘテロアリーレンで、該ヘテロアリーレンおよび該ヘテロシクレンは、フェニル、フェニレン、それぞれ独立してO、SまたはNから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~6員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレン、またはそれぞれ独立してO、SもしくはNから選択される1~3のヘテロ原子を含む5~6員のヘテロアリーレンと融合してよいかまたはviC1~C20アルキレンまたは-NH-C1~C20アルキレン-NH-、ここで該アルキレンはアルキレン鎖内に散在した1~6の酸素原子を含み、そしてアルキレン鎖内に散在した1~2のフェニレン基を含んでいてよく、またはLが-NR8-X1-NR8-である場合、X1は1つもしくは両方のR8基とともに、R8基が結合している窒素と一緒に4~14員のヘテロシクレン、4~6員ヘテロシクリル-C1~C6アルキレン-4~6員ヘテロシクリル、またはビス-4~6員ヘテロシクレンを形成してよく、該ヘテロシクレンおよび該ヘテロシクリル部はO、SおよびNから選択される1~3のさらなるヘテロ原子を含んでよく、X1およびR8はオキソまたはそれぞれ独立してヒドロキシルもしくはC1~C4アルキルから選択される1~3の置換基で置換されてよい、ここで、X1の上記iiの基は1つ以上のフルオロ原子、またはそれぞれ独立してハロ、オキソ、アミノ、フェニル、ナフチル、C3~C6シクロアルキルまたはO、NもしくはSからそれぞれ独立して選択される1~3のヘテロ原子を含む5~6員のヘテロ環から選択される1~2の置換基でそれぞれ独立して置換され、ここで該フェニル、該シクロアルキルおよび該ヘテロ環は、それぞれ独立してハロ、C1~C4アルキルまたはトリフルオロメチルから選択される1~3の置換基で置換されてよく、X1の上記iiiおよびivの基はそれぞれ独立してC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、ハロ、アミノ、-OH、ベンジルまたは5~6員の融合シクロアルキルから選択される1~4の置換基で置換されてよく、該C1~C4アルキル、該C1~C4アルコキシおよび該融合シクロアルキルはハロまたはC1~C4アルキルから選択される1~3の置換基により置換されてよく、X1の上記vの基はそれぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシもしくはフェニルから選択される1~3の置換基で置換されてよい。]の単量体部分またはその薬学的に許容される塩である。特定の一態様において、R1はC1~C4アルキルまたは重水素化メチルであり、R2は水素であり、R3はC1~C4アルキルであり、R4はiC1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニルまたはそれぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む3~7員のヘテロ環またはiiR4a-C1~C6アルキレン、ここでR4aはC3~C6シクロアルキルまたはそれぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む3~7員のヘテロ環であり、ここで該R4および該R4aはそれぞれ独立してハロまたはC1~C4アルコキシから選択される1~3の置換基で置換されていてよい、またR6a、R6b、R6cおよびR6dはそれぞれ独立してH、C1~C3アルキルまたはFであり、ここでR6a、R6b、R6cおよびR6dのうち少なくとも一つはHもしくはC1~C3アルキルである、またはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、R1はメチルまたは重水素化メチル、R2はH、R3はメチル、R4はイソプロピルまたはシクロヘキシル、R6a、R6bおよびR6dはそれぞれH、およびR6cはFである。また別の特定の態様において、A、BおよびDはCR5であり、EはNで、各R5は独立してHもしくはFから選択される、またはその薬学的に許容される塩である。また別の特定の態様において、A、BおよびEはCR5でありDはNで、各R5はそれぞれ独立してHまたはFから選択される、またはその薬学的に許容される塩である。上記の態様のいずれにおいても、Wは好ましくは結合または-CH2-である。特定の一態様において、MおよびM’は式Iで表される単量体部分であり、Lは-NR8-X1-NR8-である、またはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、X1はi結合であるか、iiC1~C10アルキレンまたはC1~C10アルキレン-OC1~C6アルキレンq-であり、ここで、qは0、1または2であるか、iiiフェニレン、ナフチレンまたは完全飽和C3~C8シクロアルキレンivフェニレン-G-フェニレンであり、Gは結合、O、-SO2-、C1~C6アルキレンまたはC2~C10アルキニレンであるか、vC1~C6アルキレンr-Z1-C1~C6アルキレンsであり、ここで、rおよびsはそれぞれ独立して0、1または2、およびZ1は-O-であるか、もしくは、viC1~C20アルキレンであり、該アルキレンはアルキレン鎖内に散在する1~6の酸素原子を含む、または、Lが-NR8-X1-NR8-の場合には、X1はR8基が結合している窒素と一緒に一つまたは両方のR8基とともに4~14員のヘテロシクレンを形成してよい、またはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、Lは、-NH-NH-、-NH-CH23-O-CH2CH24-O-CH23-NH-、-NH-CH23-O-CH2CH22-O-CH23-NH-、-NH-CH23-O-CH2CH2-O-CH23-NH-、-NH-CH23-O-CH23-NH-、-NH-CH22-O-CH2CH2-O-CH22-NH-、-NH-CH22-O-CH2CH22-O-CH22-NH-、-NH-C1~C12アルキレン-NH-、-NH-CH2-フェニレン-CH2-NH-、-NH-CH2-フェニレン-フェニレン-CH2-NH-、-NH-シクロヘキシレン-NH-、またはその薬学的に許容される塩である。別の特定の態様においてMおよびMが式IIで表される単量体部分であり、Lが-CO-X1-CO-またはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、X1は、i結合であるか、iiC1~C10アルキレンまたはC1~C10アルキレン-OC1~C6アルキレンq-であり、ここで、qは0、1または2であるか、iiiフェニレン、ナフチレンnapthyleneまたは完全飽和C3~C8シクロアルキレンであるか、ivフェニレン-G-フェニレンであり、ここで、Gは結合、O、-SO2-、C1~C6アルキレンまたはC2~C10アルキニレンであるか、vC1~C6アルキレンr-Z1-C1~C6アルキレンsであり、ここで、rおよびsはそれぞれ独立して0、1、または2であり、Z1は-O-であるか、または、viC1~C20アルキレンで該アルキレンはアルキレン鎖内に散在する1~6の酸素原子を含む、または、Lが-NR8-X1-NR8-である場合は、X1はR8基が結合している窒素とともに一つもしくは両方のR8基とともに4~14員ヘテロシクレンを形成してよい、もしくはその薬学的に許容される塩である。好ましくは、X’は-フェニレン-G-フェニレン-で、ここでGは結合である、またはその薬学的に許容される塩である。代表的な化合物は以下を含む:5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-N-1-5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロフェニル-1-オキソ-6,9,12,15,18-ペンタオキサ-2-アザヘニコサン-21-イル-2-フルオロベンズアミド、S,S,S-N,N’-エタン-1,2-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド、S,S,S-N,N’-1,4-フェニレンビスメチレンビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド、S,S,S-N,N’-ビフェニル-4,4’-ジイルビスメチレンビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド、S,S,S-N,N’-デカン-1,10-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド、S,S,S-N,N’-ドデカン-1,12-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド、S,S,S-N,N’-ヘキサン-1,6-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド、S,S,S-N,N’-オクタン-1,8-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド、S,S,S-N,N’-2,2’-エタン-1,2-ジイルビスオキシビスエタン-2,1-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド、S,S,S-N,N’-ブタン-1,4-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド、S,S,S-N,N’-3,3’-2,2’-オキシビスエタン-2,1-ジイルビスオキシビスプロパン-3,1-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミド-アセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド、S,S,S-N,N’-1S,4S-シクロヘキサン-1,4-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド、S,S,S-N,N’-3,3’-エタン-1,2-ジイルビスオキシビスプロパン-3,1-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド、2S,2’S-N,N’-1S,1’S-2,2’-2S,2’S-2,2’-5,5’-3,3’-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2,6-ジイルビスオキソメチレンビス4-フルオロ-3,1-フェニレン-ビスピリジン-5,3-ジイルビスピロリジン-2,1-ジイルビス1-シクロヘキシル-2-オキソエタン-2,1-ジイルビス2-メチルアミノプロパンアミド、2S,2’S-N,N’-1S,1’S-2,2’-2S,2’S-2,2’-5,5’-3,3’-ヒドラジン-1,2-ジイルビスオキソメチレンビス4-フルオロ-3,1-フェニレン-ビスピリジン-5,3-ジイルビスピロリジン-2,1-ジイルビス1-シクロヘキシル-2-オキソエタン-2,1-ジイルビス2-メチルアミノプロパンアミド、およびN4,N4’-ビス2-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-5-フルオロベンジルビフェニル-4,4’-ジカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩。好ましい化合物は、5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-N-1-5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロフェニル-1-オキソ-6,9,12,15,18-ペンタオキサ-2-アザヘニコサン-21-イル-2-フルオロベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。他の好ましい化合物は、S,S,S-N,N’-エタン-1,2-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。さらに他の好ましい化合物は、S,S,S-N,N’-2,2’-エタン-1,2-ジイルビスオキシビスエタン-2,1-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチル-ピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩である。他の好ましい化合物は、S,S,S-N,N’-ブタン-1,4-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩である。さらに他の好ましい化合物は、S,S,S-N,N’-3,3’-2,2’-オキシビスエタン-2,1-ジイルビスオキシビスプロパン-3,1-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩である。他の好ましい化合物は、S,S,S-N,N’-3,3’-エタン-1,2-ジイルビスオキシ-ビスプロパン-3,1-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩である。さらに他の好ましい化合物は、2S,2’S-N,N’-1S,1’S-2,2’-2S,2’S-2,2’-5,5’-3,3’-ヒドラジン-1,2-ジイルビスオキソメチレンビス4-フルオロ-3,1-フェニレン-ビスピリジン-5,3-ジイルビスピロリジン-2,1-ジイルビス1-シクロヘキシル-2-オキソエタン-2,1-ジイルビス2-メチルアミノプロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩である。本発明の他の局面において、上記化合物のいずれか一つまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。その医薬組成物はさらに少なくとも一つの付加的な薬剤後述を含みうる。具体的に、かかる少なくとも一つの付加的な薬剤はパクリタキセル、PI3K阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Trail抗体、組み換えTrailまたはTrail受容体アゴニストである。より具体的には、少なくとも一つの付加的な薬剤はパクリタキセルである。本発明のさらに別の局面において、対象におけるIAPの過剰発現に伴う疾患、障害または病状の処置方法が提供されており、その方法はかかる処置を必要とする対象に治療的有効量の上記の化合物のいずれか一つまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。さらに別の局面において、IAPを介する疾患、障害または病状を処置する方法が提供されており、その方法はかかる処置を必要とする対象に治療的有効量の上記の化合物のいずれかひとつまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。さらに別の局面において上記の化合物のいずれか一つの使用は腫瘍またはがん細胞におけるアポトーシスを誘導または亢進するために提供される。上記化合物のいずれか一つは治療に用いられ得る。IAPを介する疾患、障害または病状を処置するための医薬の製造における上記化合物のいずれか一つの使用もまた記載されている。他の局面において、上記化合物のいずれか一つの使用は1つ以上のIAPの過剰発現に伴う疾患、障害または病状の処置のために提供される。さらに別の局面において、IAPを介する疾患、障害または病状を処置する方法が提供されており、その方法はかかる処置を必要としている患者に、i上記で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩、およびii少なくとも一つの付加的な薬剤後述する、を投与する工程複数も含むを含む。付加的な薬剤は特に、パクリタキセル、PI3K阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Trail抗体、組み換えTrailまたはTrail受容体アゴニストである。より具体的には、付加的な薬剤はパクリタキセルである。化合物またはその薬学的に許容される塩と付加的な薬剤は、同時にまたは連続して投与しうる。さらに別の局面において、IAPを介する疾患、障害または病状の処置方法が提供されており、その方法はかかる処置を必要としている患者に上記化合物のいずれか一つまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与する工程を含む。かかる方法の組成物はさらに少なくとも一つの付加的な薬剤後述を含みうる。具体的には、かかる付加的な薬剤はパクリタキセル、PI3K阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Trail抗体、組み換えTrailまたはTrail受容体アゴニストである。より具体的には、付加的な薬剤はパクリタキセルである。さらに別の局面において、IAPを介する疾患、障害または病状を処置する方法が提供されており、その方法はかかる処置を必要としている患者にi上記化合物のいずれか一つまたはその薬学的に許容される塩と薬学的な担体を含む第一の組成物、およびii少なくとも一つの付加的な薬剤および薬学的な担体を含む第二の組成物を投与する工程複数も含むを含む。具体的には付加的な薬剤はパクリタキセル、PI3K阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Trail抗体、組み換えTrailまたはTrail受容体アゴニストである。より具体的には、付加的な薬剤はパクリタキセルである。第一の組成物および第二の組成物は同時もしくは連続して投与しうる。本発明の別の局面において、式I-1c[式中、R1はC1~C4アルキルまたは重水素化メチルであり、R2は水素またはアミノ保護基であり、R3はC1~C4アルキルであり、R4は、iC1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニルまたはそれぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む3~7員のヘテロ環または、iiR4a-C1~C6アルキレンR4aはC3~C6シクロアルキルまたはそれぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む3~7員のヘテロ環であるであり、ここで、該R4および該R4aは、それぞれ独立してハロまたはC1~C4アルコキシから選択される1~3の置換基で置換されてよく、A、BおよびDはCR5でEがN、もしくはA、BおよびEがCR5でDがNであり、各R5は独立してHまたはFから選択され、Wは結合であり、R6a、R6b、R6cおよびR6dはそれぞれ独立してH、C1~C3アルキルまたはFであり、ここでR6a、R6b、R6cおよびR6dのうち少なくとも一つはHまたはC1~C3アルキルである。]で表される化合物のような中間体が提供される。好ましくは、R1はメチルまたは重水素化メチルであり、R2はアミノ保護基であり、R3はメチルであり、R4はイソプロピルまたはシクロヘキシルであり、R6a、R6bおよびR6dは、それぞれH、ならびにR6cはFである。特定の一態様において、A、BおよびDはCR5でEがNであり、ここで各R5は独立してHまたはFから選択される。他の特定の態様において、A、BおよびEはCR5でDがNであり、ここで各R5は独立してHまたはFから選択される。好ましい中間体は5-[5-S-1-{S-2-[S-2-tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチル}-ピロリジン-2-イル-ピリジン-3-イル]-2-フルオロ-安息香酸である化合物である。他の特定の態様において、式I-2a[式中、R1はC1~C4アルキルまたは重水素化メチルであり、R2はHまたはアミノ保護基であり、R3はC1~C4アルキルであり、R4は、iC1~C10アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル、またはそれぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む3~7員のヘテロ環または、iiR4a-C1~C6アルキレンで、R4aはC3~C6シクロアルキルまたはそれぞれ独立してO、NもしくはSから選択される1~3のヘテロ原子を含む3~7員のヘテロ環であり、ここで、該R4および該R4aはそれぞれ独立してハロまたはC1~C4アルコキシから選択される1~3の置換基により置換されてよく、A、BおよびDはCR5でEはN、またはA、BおよびEはCR5かつDがNであり、ここで、各R5は独立してHまたはFから選択され、Wは結合であり、R6a、R6b、R6cおよびR6dはそれぞれ独立してH、C1~C3アルキルまたはF、ここでR6a、R6b、R6cおよびR6dの少なくとも一つはHまたはC1~C3アルキルであり、R8はHである。]で表される化合物が提供される。好ましくは、R1はメチルまたは重水素化メチルであり、R2はアミノ保護基であり、R3はメチルであり、R4はイソプロピルまたはシクロヘキシルであり、R6a、R6bおよびR6dはそれぞれH、およびR6cはFである。特定の一態様において、A、BおよびDがCR5かつEがNであり、ここで各R5は独立してHまたはFから選択される。他の特定の態様において、A、BおよびEはCR5かつDがNであり、ここで各R5は独立してHまたはFから選択される。好ましい中間体は、[S-1-S-2-{S-2-[5-2-アミノメチル-4-フルオロ-フェニル-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル}-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチルカルバモイル-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルである化合物である。定義本明細書で使用する用語アルキルは、一般式CnH2n1の炭化水素部をさす。アルカン基は直鎖もしくは分岐でありうる。例えば、用語C1~C10アルキルは1~10個の炭素原子を含む一価の、直鎖もしくは分岐した脂肪族基例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ネオペンチル、3,3-ジメチルプロピル、ヘキシル、2-メチルペンチル、ヘプチルなどをさす。同様に、アルコキシのアルキルの部分すなわちアルキル部は上記と同じ定義を有する。置換されてよいと示される場合、アルカンの基またはアルキル部は1つ以上の置換基ペルクロロまたはペルフルオロアルキルのようなハロゲン置換基の場合を除き一般的に1~3の置換基により置換されないまたは置換されうる。ハロ置換アルキルは少なくとも一つのハロゲン置換を有するアルキル基をさす。用語アルケニルはアルキル基に少なくとも一つの不飽和を含むアルキル部をさす。アルケニル基は直鎖もしくは分岐でありうる。例えばビニル、プロプ-1-エニル、プロプ-2-エニル、アレニル、2-メチルプロプ-2-エニル、3-メチルブタ-2-エニル、ブタジエニルなどである。用語アルキニルは少なくとも一つの三重結合を含むアルキル部をさす。アルキニル基は直鎖または分岐でありうる。例えば、CH3-C≡C-、H-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-、H-C≡C-CHCH3-、H-C≡C-CH2CH2-、H-C≡C-CHCH3CH2-、H-C≡C-CH2-C≡C-CH2-などである。用語アルキレンまたはアルキレニルはそこに2つの結合部位を持つアルキル部をさす。アルキレン基は直鎖例えば-CH2-、-CH22-、-CH23-または分岐例えば-CHCH3-、-CCH32-、-CH2CHCH3-、-CHCH3-CH2-、-CCH32-CH2-などでありうる。適当なアルキレン部は、1つだけではなく2つの結合部位を有するということ以外はアルキルについて上述したものと同じである。用語アルケニレンまたはアルケニレニルは2つの結合部位を持つアルケニル部をさす。例えば-CH2-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-などである。適当なアルケニレン部は、1つだけではなく2つの結合部位を有するということ以外はアルケニルについて上述したものと同じである。用語アルキニレンまたはアルキニレニルは2つの結合部位を持つアルキニル部をさす。例えば、-CH2-C≡C-CH2-である。適当なアルキニレン部は1つだけではなく2つの結合部位を有するということ以外はアルキニルについて上述したものと同じである。用語アリールは、単一例えばフェニルまたは融合環系例えばナフタレン、アントラセン、フェナンスレンなどを有する芳香族部をさす。典型的なアリール基は6~14員の芳香族炭素環系複数も含むである。融合芳香環系はまた部分的もしくは完全に飽和したシクロアルキルに融合したフェニルを含みうる。例えば、2,3-ジヒドロインデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、1,2-ジヒドロナフタレニル、2,3-ジヒドロナフタレニル、9,10-ジヒドロアントラセニル、フルオレニルなどである。用語アリーレンは2つの結合部位を有する炭素環式芳香族部をさす。適当なアリーレンは1つではなく2つの結合部位を有するということを除きアリール部について上述した基を含む。例えば1,2-フェニレン、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、1,3-ナフチレン、1,4-ナフチレン、1,5-ナフチレン、1,6-ナフチレン、1,7-ナフチレン、2,3-ナフチレン、2,4-ナフチレンnapthylene、2,5-ナフチレン、2,6-ナフチレン、2,7-ナフチレン、3,4-ナフチレン、3,5-ナフチレン、3,6-ナフチレン、3,7-ナフチレンなどである。融合アリーレン系上の2つの結合部位は同じ環もしくは異なる環上にありうる。用語部分的もしくは完全に飽和したシクロアルキルは完全に水素化された炭素環例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどまたは部分的に水素化された炭素環例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンタ-1,3-ジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニル、シクロヘキサ-1,4-ジエニルなどをさす。炭素環は単一環上記の通り、二環例えばオクタヒドロペンタレニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキス-2-エニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[2.2.2]オクト-2-エニル、ビシクロ[2.2.2]オクタ-2,5-ジエニルなどまたはスパイラル環例えばスピロ[2.2]ペンタニルなどなどでありうる。用語部分的もしくは完全に飽和したシクロアルキレンは、炭素環内に不飽和がない完全に水素化されているまたは少なくとも一つの不飽和がある部分的に水素化されている芳香族でない炭素環をさし、2個の結合部位を持つ。適当な環系は1つではなく2つの結合部位を有することを除き、部分的もしくは完全に飽和したシクロアルキルについて上述したものを含む。例えば、1,2-シクロプロピル、1,2-シクロプロプ-1-エニル、1,2-シクロブチル、1,3-シクロブチル、1,2-シクロブタ-1-エニル、3,4-シクロブタ-1-エニル、3,5-シクロペント-1-エニル、1,4-シクロペンタ-1,3-ジエニル、1,5-シクロペンタ-1,3-ジエニル、1,2-シクロペンタ-1,3-ジエニル、1,3-シクロペンタ-1,3-ジエニルなどである。炭素環は単一環、二環、融合環例えばデカヒドロナフタレンまたはスパイラル環であってよく、ここで二環およびスパイラル環上の2つの結合部位は同じまたは異なる環上にありうる。例えば以下の図解を参照のこと。用語部分的もしくは完全に飽和したヘテロ環は部分的もしくは完全に水素化された非芳香環をさし、単一環、二環融合環を含むまたはスパイラル環として存在しうる。特にことわらない限り、ヘテロ環は一般的に硫黄、酸素、および/または窒素から独立して選択される1~3のヘテロ原子好ましくは1つまたは2つのヘテロ原子を含む3~14員の環である。部分的に飽和した、または完全に飽和したヘテロ環はエポキシ、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、1H-ジヒドロイミダゾリル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、2H-クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、1,4,7-トリアゾナン、ジアゼパニル、1,1-ジオキシド、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロリル、デカヒドロ-2,7-ナフチリジニルなどの基を含む。部分的に飽和したヘテロ環はまた、ヘテロ環がアリールまたはヘテロアリール環に融合した基例えば2,3-ジヒドロベンゾフラニル、インドリニルまたは2,3-ジヒドロインドリル、2,3-ジヒドロベンゾチオフェニル、2,3-ジヒドロベンゾチアゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジニルなどを含む。スパイラル環の例は2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナニル、3-アザスピロ[5.5]ウンデカニル、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニルなどを含む。用語部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレンは1つではなく2つの結合部を持つことを除き、部分的もしくは完全に飽和したヘテロ環上記の通りをさす。ヘテロシクレン環は単一環、二環またはスパイラル環であってよく、ここで二環融合環を含むおよびスパイラル環上の2つの結合部位は同じ環もしくは異なる環上にありうる。例えば、以下の図解を参照のこと。用語ヘテロアリールは5~10員の芳香環系内に少なくとも一つのヘテロ原子heteratom例えば酸素、硫黄、窒素またはそれらの組み合わせを含む芳香族基例えばピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリルなどをさす。ヘテロ芳香族基は単一もしくは融合環系からなりうる。典型的な単一ヘテロアリール環は独立して酸素、硫黄および窒素から選択される1~3のヘテロ原子を含む5~6員の環であり、典型的な融合ヘテロアリール環系は酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~4のヘテロ原子を含む9~10員の環系である。融合ヘテロアリール環系は共に融合した2個のヘテロアリール環またはアリール例えばフェニルに融合したヘテロアリールからなってよい。用語ヘテロアリーレンは1つではなく2つの結合部位を有するヘテロアリールをさす。適当なヘテロアリーレン基は1つではなく2つの結合部位を有する、ヘテロアリールについて上記されたものを含む。特にことわらない限り、用語本発明の化合物は式M-L-M’、I-AおよびI-Bの二量体化合物およびその塩、ならびにすべての立体異性体ジアステレオアイソマーおよびエナンチオマーを含む回転異性体、互変異性体および同位体標識化合物重水素置換を含む、ならびに固有に形成される部分例えば多形、溶媒和物および/または水和物をさす。この発明の目的のためには、溶媒和物および水和物は一般的に組成物と考えられる。詳細な記述本発明はアポトーシス阻害が疾患の病因に寄与する疾患、病状および/または障害の処置に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。本発明の化合物は、具体的には本明細書内での記載を踏まえ、化学分野で公知のものに類似した方法を含む合成経路により合成しうる。出発物質は一般的に商業的供給源、例えばAldrichChemicalsMilwaukee、Wis.から入手可能であるか、当業者に公知の方法を用いて容易に製造される例えば一般的にLouisF.FieserとMaryFieser、ReagentsforOrganicSynthesis、v.119、Wiley、NewYork19671999ed.またはBeilsteinsHandbuchderorganischenChemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag、Berlin補足を含むBeilsteinオンラインデータベースからも入手可能に記載されている方法により製造される。例証目的のため、以下に描かれている反応スキームは本発明の化合物ならびに重要な中間体を合成する可能な経路を提供する。個々の反応段階のより詳細な記述については、以下の実施例のセクションを参照のこと。当該分野の当業者には本発明の化合物の合成には他の合成経路も使われうることが理解されるであろう。特定の出発物質および試薬がスキームに表されかつ以下で議論されているが、様々な誘導体および/または反応条件を提供するために、他の出発物質および試薬に容易に置換され得る。さらに、以下に記載された方法で製造した化合物の多くは、当業者に公知の慣用化学を用い、本発明の詳細な記述を踏まえることで、さらに変更しうる。本発明の化合物の製造においては、中間体の遠隔官能性の保護例えば第一級または第二級アミノまたはカルボキシル基が必要になりうる。かかる保護が必要かどうかは遠隔官能性の性質および製造方法の条件によってかわりうる。適当なアミノ保護基NH-Pgはアセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニルBOC、ベンジルオキシカルボニルCBzおよび9-フルオレニルメチレンオキシカルボニルFmocを含む。適当なカルボキシル保護基COO-Pgはアルキルエステル例えばメチル、エチルまたはt-ブチル、ベンジルエステル、シリルエステルなどを含む。かかる保護が必要かどうかは当業者によって容易に決定しうる。保護基およびその使用の一般的な記述についてはT.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,NewYork,1991、を参照のこと。スキーム以下に示すは式M-L-Mの化合物を生成するための可能な経路を記載している。ここでMおよびM’はそれぞれ独立して式Iで示される単量体ユニットであり、Lは-NR8-X1-NR8-である。所望のピロリジン出発物質SM-1の窒素原子は最初に標準的なペプチドカップリング条件を用いて、所望のアミノ-保護されたアミノ酸誘導体HO-CO-CCR4-NH-Pg、例えばBoc-L-バリン、2-Boc-アミノ-2-シクロヘキシル酢酸、2-Boc-アミノ-2-モルホリノ酢酸、2-Boc-アミノ-2-tert-ブチル酢酸、2-Boc-アミノ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル酢酸、2-Boc-アミノ-2-フェニル酢酸、2-Boc-アミノ-2-4-ヒドロキシシクロヘキシル酢酸、2-Boc-アミノ-3-メチルペンタン酸、2-Boc-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸および2-Boc-アミノ-2-4,4-ジフルオロシクロヘキシル酢酸と結合しうる。カップリング反応の一般的な活性剤はカルボジイミド例えばジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミドEDCおよびジイソプロピルカルボジイミドDIC、トリアゾール例えば1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールHOBt、1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾールHOAt、2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUおよび-O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェートHBTU、トリアジン例えば4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウム塩化物DMTMMを含む。一度カップリングが完了すると、アミノ酸保護基を除去し、第二のアミノ酸例えばHO-CO-CR3-NR1R2であり、R2がHの場合は、Bocのようなアミノ保護基が用いられるを同一または異なる標準的なペプチドカップリング条件を用いて、付加しうるようになってよい。あるいは、2つのアミノ酸誘導体は出発物質SM-1のピロリジン窒素上に縮合されるのに先だってカップリングされていてよい。ひとたび所望のアミノ酸基がカップリングされて中間体I-1bが形成されると、所望の3-カルボキシフェニルボロン酸または3-カルボキシアルキルフェニルボロン酸誘導体SM-2をカップリング剤例えばビストリフェニルホスフィンパラジウム二塩化物の存在下で、不活性雰囲気および高温下で中間体I-1bに添加する。市販されている、または文献的な製法から製造しうる適当な3-カルボキシフェニルボロン酸または3-カルボキシアルキルフェニルボロン酸誘導体は、3-カルボキシ-4-フルオロフェニルボロン酸、5-ボロノ-2,3-ジフルオロ-安息香酸、3-ボロノ-5-メチル-安息香酸、3-ボロノ-2-フルオロ-安息香酸、3-ボロノ-5-フルオロ-4-メチル-安息香酸、3-カルボキシメチルフェニルボロン酸、[3-1-カルボキシエチルフェニル]ボロン酸、[3-1-カルボキシ-1-メチルエチルフェニル]ボロン酸、[3-2-メチルプロピオン酸フェニル]ボロン酸、[3-2-カルボキシエチルフェニル]ボロン酸、3-ボロノ-ベンンゼンブタン酸、3-ボロノ-ベンゼンペンタン酸、3-ボロノ-2,4,6-トリフルオロ-ベンゼンペンタン酸などを含む。さらなる有用な3-カルボキシフェニルボロン酸誘導体はCombiBlocks,IncorporatedSanDiego、California、USA、BoroChemSASCaen、FranceおよびBoronMolecularResearchTriangle、NorthCarolina、USAから購入できる。当業者にはさらなる誘導体をつくるのに文献的な製法および市販されている材料にどのように変更をすればよいかわかるであろう。2つの単量体ユニットI-1cはその後、二量体化合物I-Aを生成するのに、当業者にとって公知の標準のペプチド形成手法により、所望のジアミノリンカーSM-3を用いて連結させうる。保護基をR2部位で用いる場合、アミノ保護基を、その後でR2が一つまたは両方の単量体ユニットでHである二量体化合物I-Aをもたらすのに用いる特定のアミノ保護基に相応の条件により除去しうる。市販されている、または文献的な製法から容易に製造される適当なジアミノリンカー化合物H-NR8-X1-NR8-Hは2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン、4,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-1,19-ジアミン、3,3’-オキシジプロパン-1-アミン、2,2’-エタン-1,2-ジイルビスオキシジエタンアミン、3,3’-2,2’-オキシビスエタン-2,1-ジイルビスオキシジプロパン-1-アミン、2,2’-2,2’-オキシビスエタン-2,1-ジイルビスオキシジエタンアミン、3,3’-エタン-1,2-ジイルビスオキシジプロパン-1-アミン、プロパン-1,3-ジアミン、ブタン-1,4-ジアミン、4-[2-4-アミノフェニルエチニル]アニリン、1,4-ビス3-アミノフェニルブタジイン、1,4-ジアミノ-2-ブチン、ヘキス-3-イン-2,5-ジアミン、ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジアミン例えばJeon、J.H.;Sayre,L.M.,Biochem.Biophys.Res.Commun.2003,3044,788-794を参照のこと。、N1,N4-ジエチルブタ-2-イン-1,4-ジアミン、E-N1,N4-ジエチルブタ-2-エン-1,4-ジアミン、シス-オクタヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピリジン、1,1’-エチレンジピペラジン、1,5-ジエチル-3,7-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、1-エチル-5-メチル-3,7-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール、1-エチル-5-メチル-3,7-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、4,10-ジアザ-12-クラウン-4-エーテル、1,5,9-トリアザシクロドデカン、1,5-ジメチル-3,7-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール、4,4-ビピペリジン、1,5-ジメチル-3,7-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン、1,5-ジメチル-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、2,8-ジアザスピロ[5,5]ウンデカン、デカヒドロ-2,7-ナフチリジン、1,4,7-トリアザシクロノナン、6,6-ジメチル-1,4-ジアゼパン、S-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン、シス-オクタヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピリジン、1,5-ジアザシクロオクタン、6-メチル-[1,4]ジアゼパン、3,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン、ホモピペラジン、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、ピペラジン、3aS,7aR-オクタヒドロ-ピロロ[2,3-c]p、3aR,7aS-オクタヒドロ-ピロロ[2,3-c]p、1-フラン-2-イル-N-ピペリジン-4-イルメチルメタンアミン、2,2,2-トリフルオロ-N-ピロリジン-3-イルメチルエタンアミン、N-モルホリン-2-イルメチルエタンアミン、メチル-モルホリン-2-イルメチル-アミン、メチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミン、エチル-ピロリジン-3-イルメチル-アミン、メチル-ピロリジン-3-イルメチル-アミン、N-メチル-3-アゼチジンメタンアミン、および2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルメタンアミンを含む。当業者にはさらなる誘導体をつくるには文献的な製法または市販されている化合物をどのように変更すればよいかわかるであろう。式M-L-M’の二量体化合物であって、MおよびM’はそれぞれ独立して式IVで示される単量体ユニットであり、Lは-NR8-X1-NR8-である化合物は、SM-1を2-カルボキシフェニルボロン酸または2-カルボキシアルキルフェニルボロン酸誘導体で置換することにより、スキームIで上述した方法を用いて製造しうる。適当な2-カルボキシフェニルボロン酸および2-カルボキシアルキルフェニルボロン酸誘導体は市販されている、または文献的な製法から製造しうるものを含む。例えば、2-ボロノ-4-クロロ-安息香酸、2-ボロノ-5-クロロ-安息香酸、2-ボロノ-5-フルオロ-安息香酸、2-ボロノ-ベンゼン酢酸および2-ボロノ-4-フルオロ-安息香酸である。付加的で有用な2-カルボキシフェニルボロン酸誘導体はCombiBlocks,IncorporatedSanDiego、California、USA、BoroChemSASCaen、FranceおよびBoronMolecularResearchTriangle、NorthCarolina、USAから購入できる。当業者ならば、さらなる誘導体をつくるのに文献的な製法および市販されている材料にどのように変更をすればよいかわかるであろう。スキーム2以下に示すは、式M-L-M’の二量体化合物MおよびM’はそれぞれ独立して式IIで示される単量体部分であり、Lは-CO-X1-CO-であるを生成するための可能な経路を記載している。所望の2-アミノフェニルボロン酸または2-アミノアルキルフェニルボロン酸誘導体SM-4がカップリング剤例えばビストリフェニルホスフィンパラジウム二塩化物存在下で、不活性雰囲気および高温下で、中間体I-2aを生成するために、中間体I-1bR2がHの場合、R2アミノ保護基で置き換えるを添加する。市販されている例えばAmericanCustomChemicalCorporation、SanDiego、CAか、または公知の文献的な製法を用いて製造しうる適当な2-アミノフェニルボロン酸または2-アミノアルキルフェニルボロン酸誘導体は、2-アミノメチルフェニルボロン酸、2-アミノメチル-4-フルオロフェニルボロン酸、2-アミノメチル-5-フルオロフェニルボロン酸および2-アミノメチル-6-フルオロフェニルボロン酸を含む。当業者ならばさらなる誘導体をつくるのに文献的な製法にどのように変更をすればよいかわかるであろう。2つの単量体ユニットI-2a同じまたは異なっていてよいを、その後、二量体化合物I-Bを生成するのに、所望のジカルボン酸リンカーSM-5を用いて、当業者に公知の標準的なペプチド形成手法により連結させうる。保護基をR2部位で用いる場合、アミノ保護基は、その後、二量体化合物I-B一つまたは両方の単量体ユニットにおいてR2がHであるを提供するのに用いる特定のアミノ保護基に相応の条件を用いて除去しうる。市販されている適当なジカルボン酸リンカー化合物HO-CO-X1-CO-OHは、ビフェニル-4,4’-ジカルボン酸、2,2’-エタン-1,2-ジイルビスオキシ二酢酸、2,2’-2,2’-オキシビスエタン-2,1-ジイルビスオキシ二酢酸、4,7,9,12-テトラオキサペンタデカン-1,15-二酸、2,2’-2,2’-2,2’-オキシビスエタン-2,1-ジイルビスオキシビス2,1-フェニレンビスオキシ二酢酸および2,2’-2,2’-2,2’-エタン-1,2-ジイルビスオキシビスエタン-2,1-ジイルビスオキシビス2,1-フェニレンビスオキシ二酢酸を含む。もしくは、ジカルボン酸化合物を適切な試薬例えば塩化チオニル、三塩化リンまたは五塩化リンで処理することにより、その相当する酸塩化物に変換しうる。ジカルボン酸化合物はまた、カルボン酸部のヒドロキシル基を、単量体ユニットへの連結をつくるためにその後置換されうる脱離基にすることにより修飾されうる。市販されているジカルボン酸塩化化合物は、二塩化オキサリル、ピリジン-2,4-ジカルボニルジクロリド、2E,2’E-3,3’-1,4-フェニレンビス-2-プロピオニルクロリド、二塩化マロニル、ピラジン-2,3-ジカルボニルジクロリド、ドデカンジオイルジクロリド、フマル酸ジクロリド、1-メチル-1H-ピラゾール-3,4-ジカルボニルジクロリド、シクロヘキサン-1,4-ジイルビスメチレンジカルボノクロリダート、スクシニルジクロリド、チオフェン-2,5-ジカルボニルジクロリド、3R,6R-ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3,6-ジイルジカルボノクロリダート、ビスクロロカルボニルメチルアミン、E-オクロ-4-エンジオイルジクロリド、2,2’-エタン-1,2-ジイルビスオキシビスエタン-2,1-ジイルジカルボノクロリダート、2,2-ジメチルマロニルジクロリド、シクロヘキサン-1,4-ジカルボニルジクロリド、2,2,3,3,4,4-ヘキサフルオロペンタンジオイルジクロリド、グルタロイルジクロリド、オクタンジオイルジクロリド、ビフェニル-2,2’-ジカルボニルジクロリド、2,2’-オキシジアセチルクロリド、ブタン-1,4-ジイルジカルボノクロリダート、ビフェニル-4,4’-ジカルボニルジクロリド、シクロブタン-1,2-ジカルボニルジクロリド、2-ブロモテレフタル酸ジクロリド、アジピン酸ジクロリド、1R,2S,3S,4S-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2,3-ジカルボニルジクロリド、4-ブロモイソフタル酸ジクロリド、エタン-1,2-ジイルジカルボノクロリダート、1R,3S,4S-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2,3-ジカルボニルジクロリド、1-ベンジル-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニルジクロリド、1H-ピラゾール-3,5-ジカルボニルジクロリド、4-メチルチアゾール-2,5-ジカルボニルジクロリド、4,4’-オキシジベンゾイルクロリド、1H-ピラゾール-4,5-ジカルボニルジクロリド、ノナンジオイルジクロリド、2,3-ジフェニルフマル酸ジクロリド、1H-1,2,3-トリアゾール-4,5-ジカルボニルジクロリド、2,2,3,3-テトラフルオロスクシニルジクロリド、E-4,4’-ジアゼン-1,2-ジイルジベンゾイルクロリド、2,2-ジエチルマロン酸ジクロリド、2,2’-オキシビスエタン-2,1-ジイルジカルボノクロリダート、2,2,3,3,4,4,5,5-オクタフルオロヘキサンジオイルジクロリド、3-メチルヘキサンジオイルジクロリド、4-メトキシイソフタル酸ジクロリド、2,3,5,6-テトラクロロテレフタル酸ジクロリド、2,2-ジメチルペンタンジオイルジクロリド、E-2,2’-ジアゼン-1,2-ジイルジブタノイルクロリド、E-2,2’-ジアゼン-1,2-ジイルジベンゾイルクロリド、ヘプタンジオイルジクロリド、デカンジオイルジクロリド、4,4’-プロパン-2,2-ジイルビス4,1-フェニレンジカルボノクロリダート、イソフタル酸ジクロリド、1H-インドール-3,5-ジカルボニルジクロリド、4,5-ジブロモフタル酸ジクロリド、テレフタル酸ジクロリド、ヘキサン-1,6-ジイルジカルボノクロリダート、1,1’-ビナフチル-2,2’-ジカルボニルジクロリド、フタル酸ジクロリド、2-ベンジルスクシニルジクロリド、4,4’-シクロヘキサン-1,4-ジイルビス4,1-フェニレンジカルボノクロリダート、ピリジン-3,5-ジカルボニルジクロリド、ナフタレン-2,3-ジカルボニルジクロリド、5-アミノ-2,4,6-トリヨードイソフタル酸ジクロリド、ピリジン-2,6-ジカルボニルジクロリド、ナフタレン-2,6-ジカルボニルジクロリド、ピリジン-3,4-ジカルボニルジクロリドおよび5-アミノイソフタル酸ジクロリドを含む。式M-L-M’の二量体化合物であって、MおよびM’はそれぞれ独立して式IIIで示される単量体ユニットであり、かつLは-CO-X1-CO-である化合物は、SM-4を所望の3-アミノフェニルボロン酸または3-アミノアルキルフェニルボロン酸誘導体で置換することにより、スキームIIで上述した方法を用いて製造しうる。市販されている例えばAmericanCustomChemicalCorporation、SanDiego、CAか、または公知の文献的な製法を用いて製造しうる適当な3-アミノフェニルボロン酸または3-アミノアルキルフェニルボロン酸誘導体は3-アミノフェニル-ボロン酸、3-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル-ボロン酸、5-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル-ボロン酸、3-アミノ-4-フルオロフェニル-ボロン酸、5-アミノ-2-フルオロフェニル-ボロン酸、3-アミノ-4-クロロフェニル-ボロン酸、3-アミノ-4-メチルフェニル-ボロン酸、5-アミノ-2,4-ジメチルフェニル-ボロン酸、3-アミノ-4-メチルフェニル-ボロン酸、5-アミノメチル-2-フルオロフェニル-ボロン酸、3-アミノメチル-2-フルオロフェニル-ボロン酸および3-アミノメチルフェニル-ボロン酸を含む。当業者ならばさらなる誘導体をつくるのに文献的な製法をどのように変更すればよいかわかるであろう。二量体化合物は、化合物それ自体、またはその塩として単離および使用しうる。本明細書内で使用する用語塩複数も含むは本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩をさす。塩は具体的には薬学的に許容される塩を含む。用語薬学的に許容される塩は本発明の化合物の生物学的有効性および性質を維持し、かつ典型的に生物学的もしくは他の点で望ましくないものではない塩をさす。多くの場合、本発明の化合物はアミノおよび/またはカルボキシル基またはそれに類似する基の存在によって酸および/または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は無機酸および有機酸と形成されうる。例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物/塩酸塩、クロルテオフィロナート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸/リン酸水素/リン酸二水素、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシレートおよびトリフルオロ酢酸塩である。塩が由来しうる無機酸は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩が由来しうる有機酸は例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は無機および有機塩基と形成されうる。塩が由来しうる無機塩基は例えばアンモニウム塩および周期表の第I~第XII列の金属を含む。特定の態様において、塩はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来し、特に適当な塩はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。塩が由来しうる有機塩基は例えば、第一級、第二級および第三級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。特定の有機アミンはイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物の塩基性または酸性部から慣用的な化学方法により合成しうる。一般的にかかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態のものを化学量論的な量の適当な塩基例えばNa、Ca、MgまたはKの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などと反応させる、またはこれらの化合物の遊離塩基形態のものを化学量論的な量の適当な酸と反応させることにより製造しうる。かかる反応は、典型的に水中もしくは有機溶媒中、またはこれら2つの混合物の中で行われる。一般的に、実行可能な場合は非水系媒体、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルを使用するのが望ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えばRemington’sPharmaceuticalSciences、20thed.,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1985およびStahlとWermuthによるHandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUseWiley-VCH、Weinheim、Germany、2002に見られる。本明細書内で示される式はまた、いずれも化合物の同位体標識形態ならびに非標識形態を表すことを意図している。同位体標識された化合物は1つ以上の原子が選択された原子量または質量数を持つ原子で置換されていることを除いては、本明細書内で示される式に表される構造を有する。本発明の化合物に取り込まれうる同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125Iを含む。本発明は本明細書内で定義される、同位体標識された様々な化合物、例えば3H、13Cおよび14Cのような放射性同位体が中に存在する化合物を含む。かかる同位体標識された化合物は代謝試験14Cを用いる、反応力学の試験例えば2Hまたは3Hを用いる、検出もしくはイメージング技術、例えば薬剤または基質の組織内分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影PETもしくは単光子放射型コンピュータ断層撮影法SPECTまたは患者の放射線治療において有用である。具体的には、18Fまたは標識された化合物は特にPETまたはSPECT試験に望ましいものでありうる。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることで、該スキームまたは後述する実施例および製造で開示される手法を行うことにより製造しうる。さらに、重同位元素、具体的には重水素すなわち2HもしくはDでの置換は特定の治療学的な利点を提供しうる。これは代謝安定性がより大きくなっていること、例えば生体内の半減期が大きいこと、必要な用量が少ないこと、cyp阻害競合性または時間に依存するの減少または治療指数の改善によるものである。例えば、重水素での置換は重水素化されていない化合物の望ましくない副作用、例えば競合性のcyp阻害、時間依存的なcyp不活化などを変更しうる。この明細書の文脈内で、重水素は本発明の化合物二量体の単量体部分およびリンカー部分の両方を含むの置換基であるとみなされると理解される。かかる重同位元素、特に重水素の濃度は同位体濃縮係数により規定しうる。本明細書内で使用する用語同位体濃縮係数は特定の同位体の同位体存在量と自然存在量の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素をさすとき、かかる化合物は指定した重水素原子それぞれについて少なくとも3500各指定重水素原子について52.5の重水素の取り込み、少なくとも400060の重水素取り込み、少なくとも450067.5の重水素取り込み、少なくとも500075の重水素取り込み、少なくとも550082.5の重水素取り込み、少なくとも600090の重水素取り込み、少なくとも6333.395の重水素取り込み、少なくとも6466.797の重水素取り込み、少なくとも660099の重水素取り込みまたは少なくとも6633.399.5の重水素取り込みの存在量濃縮係数を有する。同位体標識された本発明の化合物は一般的に当業者に公知の慣用的な技術または適切な同位体標識試薬を、以前用いていた非標識試薬のかわりに用いる、本明細書の実施例および製造で記載したものに類似の方法により製造しうる。本発明にもとづく薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が、例えばD2O、d6-アセトン、d6-DMSOのように同位体置換されてよいものを含む。当業者には本発明の化合物はキラル中心を含んでいてよく、そのようなものとして様々な異性体形で存在しうることは認識されるであろう。本明細書内で使用する用語異性体は、同じ分子式を持つが、原子の配列および配置が異なる様々な化合物をさす。また本明細書内で使用する用語光学異性体または立体異性体は、特定の本発明の化合物について存在しうる様々な立体異性体配置のいずれかをさし、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合しうることは理解されている。したがって、本発明は化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。エナンチオマーは、お互いに重ね合わせることのできない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの1:1の混合物はラセミ混合物である。当用語は、適切な場合にラセミ混合物を指定するのに用いられる。ジアステレオ異性体は少なくとも2つの不斉原子をもつが、お互いに鏡像体ではない立体異性体である。絶対立体化学はカーンインゴールドプレローグR-S系により特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、RまたはSのどちらかにより特定されうる。その絶対配置が知られていない、分離された化合物は、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向右旋性または左旋性により、または-であると特定しうる。本明細書内で記載する化合物のうち特定のものは、1つ以上の不斉中心または不斉軸を含み、それゆえ絶対立体化学の観点からR-またはS-と特定しうるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性形態を生じさせる。とくにことわらない限り、本発明の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、かかるありうる異性体を全て含むことを意図している。光学活性のあるR-およびS-異性体は、キラル合成素子もしくはキラル試薬を用いて製造しうるか、または慣用技術を用いて分離しうる。化合物が二重結合を含む場合、置換基はEまたはZ配置でありうる。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はシス-またはトランス-配置をとりうる。すべての互変異性形態もまた包含されることを意図している。水素結合の供与体および/または受容体として作用しうる基を含む本発明の化合物は、適当な共結晶形成剤とともに共結晶を形成することができてよい。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手法により本発明の化合物から製造しうる。かかる手法は、本発明の化合物を溶媒内で結晶化条件のもと共結晶剤とともに粉砕、加熱、共昇華、共融解または接触させ、それにより形成された共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、WO2004/078163に記載されているものを含む。これゆえ、本発明はさらに本発明の化合物を含む共結晶を提供する。本発明の化合物は、アポトーシスを誘導または亢進させることがわかっており、それ故にがんの処置に有用である。したがって、本発明の化合物は対象またはほ乳類、好ましくはヒトにおけるIAPの過剰発現に伴う疾患、病状または障害を処置するための医薬の製造に用いられてよく、かかる医薬は腫瘍またはがん細胞でアポトーシスを誘導し、IAP蛋白質のカスパーゼ蛋白質への結合を阻害し、腫瘍またはがん細胞をアポトーシスシグナルに対して感作させるものである。その過程において、本発明の化合物はまた、細胞内で個々の、もしくは複数のIAP特にcIAP1、cIAP2および/またはXIAPの分解、および細胞によってはTNFαの発現を誘導しうる。本発明の化合物は、典型的に医薬組成物例えば本発明の化合物と少なくとも一つの薬学的に許容される担体として用いられる。本明細書内で使用する用語薬学的に許容される担体は、一般的に安全であると認識されているGRAS溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤例えば抗細菌剤、抗真菌剤、等張剤、塩、防腐剤、薬剤安定化剤、緩衝剤例えばマレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムなどなど、およびその組み合わせを含む。これは当業者には公知であろう通りである例えばRemingtonsPharmaceuticalSciences、18thEd.MackPrintingCompany、1990、pp.1289~1329を参照のこと。いずれの慣用的な担体も、有効成分と不適合でない限り、治療用組成物または医薬組成物における使用が期待される。本発明の目的のためには、溶媒和物および水和物は本発明の化合物と、溶媒すなわち溶媒和物もしくは水すなわち水和物とを含む医薬組成物とみなされる。製剤は慣用的な溶解方法および混合方法を用いて調製してよい。例えば、バルク薬剤物質すなわち本発明の化合物または化合物の安定化形態例えばシクロデキストリン誘導体または他の公知の複合体形成剤との複合体を1つ以上の上記の賦形剤の存在下で、適当な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、容易に調節できる薬剤の用量を提供し、洗練されてかつ容易に扱うことのできる製品を患者に与えることができるように、典型的に薬剤形に製剤する。投与する医薬組成物または製剤は、その薬剤の投与に用いられる方法により、様々な方法で包装してよい。一般的に、流通用の物品は、医薬製剤を適切な形でその中に入れた容器を含む。適当な容器は当業者には公知のものであり、ビンプラスチックおよびガラス、アンプル、プラスチック袋、金属の円筒などのような物質を含む。該容器はまた、包装の中身が不用心に接近されることを防ぐために、勝手に開封のできない組み立てを含んでいてよい。さらに、該容器はその容器の中身を記載するラベルをその上にもつ。そのラベルはまた、適切な警告を含んでいてよい。治療的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物は、一般的に非経口投与に用いるために製剤する。医薬組成物例えば静脈内iv製剤は滅菌操作のような慣用的な薬学的操作をうけてよく、および/または当業者に公知のものである、慣用的な不活性希釈剤または緩衝剤、ならびに防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液のようなアジュバントを含んでいてよい。特定の例において、本発明の化合物を、少なくとも一つの付加的な薬剤または治療剤例えば、典型的に化学療法で用いられる抗がん剤または補助治療と組み合わせて投与することは有利なことでありうる。本発明の化合物は、1つ以上の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後に投与してよい。もしくは、本発明の化合物は同じもしくは異なった投与経路で別々に、または他の剤複数も含むと同じ医薬組成物で一緒に投与してよい。適当な付加的な抗がん剤は以下の物を含む。iタキサン系抗悪性腫瘍剤、例えばカバジタキセル1-ヒドロキシ-7β,10β-ジメトキシ-9-オキソ-5β,20-エポキシタキサ-11-エン-2α,4,13α-トリイル-4-アセテート-2-ベンゾアート-13-[2R,3S-3-{[tert-ブトキシカルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノアート、ラロタキセル2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α-4,10-ビスアセチルオキシ-13-{2R,3S-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノイル}オキシ-1-ヒドロキシ-9-オキソ-5,20-エポキシ-7,19-シクロタキサ-11-エン-2-イルベンゾアートおよびパクリタキセル、ii血管内皮細胞増殖因子VEGF受容体阻害剤および抗体、例えばベバシズマブAvastin登録商標の商標名でGenentech/Rocheにより販売、アキシチニブN-メチル-2-[[3-[E-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール-6-イル]スルファニル]ベンズアミド、AGO13736としても公知、WO01/002369に記載、ブリバニブアラニナートS-R-1-4-4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-イルオキシプロパン-2-イル2-アミノプロパノアート、BMS-582664としても公知、モテサニブN-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-インドール-6-イル-2-[4-ピリジニルメチルアミノ]-3-ピリジンカルボキサミド、WO02/066470に記載、パシレオチドSOM230としても公知、WO02/010192に記載およびソラフェニブNexavar登録商標の商標名で販売、iiiチロシンキナーゼ阻害剤、例えば塩酸エルロチニブTarceva登録商標の商標名でGenentech/Rocheにより販売、リニファニブN-[4-3-アミノ-1H-インダゾール-4-イルフェニル]-N’-2-フルオロ-5-メチルフェニルウレア、ABT869としても公知、Genentechより入手可能、スニチニブマレアートSutent登録商標の商標名でPfizerにより販売、ボスチニブ4-[2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニルアミノ]-6-メトキシ-7-[3-4-メチルピペラジン-1-イルプロポキシ]キノリン-3-カルボニトリル、SKI-606としても公知、米国特許番号6,780,996に記載、ダサチニブSprycel登録商標の商標名でBristol-MyersSquibbにより販売、アルマラパゾパニブとしても公知、Votrient登録商標の商標名でGlaxoSmithKlineにより販売、イマチニブおよびメシル酸イマチニブGilvec登録商標およびGleevec登録商標の商標名でNovartisにより販売、ivBcr/Ablキナーゼ阻害剤、例えばニロチニブ塩酸塩Tasigna登録商標の商標名でNovartisにより販売、vDNA合成阻害剤、例えばカペシタビンXeloda登録商標の商標名でRocheにより販売、塩酸ゲムシタビン商標名Gemzar登録商標でEliLillyandCompanyにより販売およびネララビン2R,3S,4R,5R-2-2-アミノ-6-メトキシ-プリン-9-イル-5-ヒドロキシメチルオキソラン-3,4-ジオール商標名Arranon登録商標およびAtriance登録商標でGlaxoSmithKlineより販売、vi抗悪性腫瘍剤、例えばオキサリプラチン商標名Eloxatin登録商標でSanofi-Aventisにより販売、米国特許番号4,169,846に記載、vii上皮増殖因子受容体EGFR阻害剤、例えばゲフィチニブ商標名Iressa登録商標で販売、N-[4-[3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ]-7-[[3’’S’’-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ]-6-キナゾリニル]-4ジメチルアミノ-2-ブテンアミド商標名Tovok登録商標でBoehringerIngelheimにより販売、セツキシマブ商標名Erbitux登録商標でBristol-MyersSquibbにより販売およびパニツムマブ商標名Vectibix登録商標でAmgenにより販売、viiiアポトーシス促進受容体アゴニストPARA、例えばデュラネルミンAMG-951としても公知、Amgen/Genentechより入手可能、ixPI3K阻害剤、例えば4-[2-1H-インダゾール-4-イル-6-[[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]メチル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]モルホリンGDC0941としても公知、WO09/036082および09/055730に記載および2-メチル-2-[4-[3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]フェニル]プロピオニトリルBEZ235もしくはNVP-BEZ235としても公知、WO06/122806に記載、xBCL-2阻害剤、例えば4-[4-[[2-4-クロロフェニル-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-イル]メチル]-1-ピペラジニル]-N-[[4-[[1R-3-4-モルホリニル-1-[フェニルチオメチル]プロピル]アミノ]-3-[トリフルオロメチルスルホニル]フェニル]-スルホニル]ベンズアミドABT-263としても公知、WO09/155386に記載、xiトポイソメラーゼI阻害剤、例えばイリノテカン商標名Camptosar登録商標でPfizerにより販売、塩酸トポテカン商標名Hycamtin登録商標でGlaxoSmithKlineにより販売、xiiトポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシドVP-16およびリン酸エトポシドとしても公知、商標名Toposar登録商標、VePesid登録商標およびEtopophos登録商標で販売およびテニポシドVM-26としても公知、商標名Vumon登録商標で販売、xiiiCTLA-4阻害剤、例えばトレメリムマブPfizerより入手可能なIgG2モノクローナル抗体、以前はチシリムマブ、CP-675,206として公知およびイピリムマブCTLA-4抗体で、MDX-010としても公知、CAS登録番号477202-00-9、xivヒストン脱アセチル化酵素阻害剤HDI、例えばボリノスタットVoninostat商標名Zolinza登録商標でMerckにより販売およびパノビノスタットN-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-2-メチル-1H-インドール-3-イルエチル]アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミド、WO02/0022577または米国特許番号7,067,551に記載、xvアルキル化剤、例えばテモゾロミド商標名Temodar登録商標およびTemodal登録商標でSchering-Plough/Merckにより販売、ダクチノマイシンアクチノマイシン-Dとしても公知、商標名Cosmegen登録商標で販売、メルファランL-PAM、L-サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタードとしても公知、商標名Alkeran登録商標で販売、アルトレタミンヘキサメチルメラミンHMMとしても公知、商標名Hexalen登録商標で販売、カルムスチン商標名BiCNU登録商標で販売、ベンダムスチン商標名Treanda登録商標で販売、ブスルファン商標名Busulfex登録商標およびMyleran登録商標で販売、カルボプラチン商標名Paraplatin登録商標で販売、ロムスチンCCNUとしても公知、商標名CeeNU登録商標で販売、シスプラチンCDDPとしても公知、商標名Platinol登録商標およびPlatinol登録商標-AQで販売、クロラムブシル商標名Leukeran登録商標で販売、シクロホスファミド商標名Cytoxan登録商標およびNeosar登録商標で販売、ダカルバジンDTIC、DICおよびイミダゾールカルボキサミドとしても公知、商標名DTIC-Dome登録商標で販売、アルトレタミンヘキサメチルメラミンHMMとしても公知、商標名Hexalen登録商標で販売、イソファミド商標名Ifex登録商標で販売、プロカルバジン商標名Matulane登録商標で販売、メクロレタミンナイトロジェンマスタード、ムスチンおよび塩酸メクロレタミンmechloroetamineとしても公知、商標名Mustargen登録商標で販売、ストレプトゾシン商標名Zanosar登録商標で販売およびチオテパチオホスファミド、TESPAおよびTSPAとしても公知、商標名Thioplex登録商標で販売、xvi抗腫瘍抗生物質、例えばドキソルビシン商標名Adriamycin登録商標およびRubex登録商標で販売、ブレオマイシン商標名lenoxane登録商標で販売、ダウノルビシン塩酸ダウノルビシンdauorubicin、ダウノマイシンおよび塩酸ルビドマイシンとしても公知、商標名Cerubidine登録商標で販売、ダウノルビシンリポソームダウノルビシンクエン酸リポソーム、商標名DaunoXome登録商標で販売、ミトキサントロンDHADとしても公知、商標名Novantrone登録商標で販売、エピルビシン商標名EllenceTMで販売、イダルビシン商標名Idamycin登録商標、IdamycinPFS登録商標で販売およびマイトマイシンC商標名Mutamycin登録商標で販売、xvii抗有糸分裂剤、例えばドセタキセル商標名Taxotere登録商標でSanofi-Aventisにより販売、xviiiプロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ商標名Velcade登録商標で販売、xix植物アルカロイド、例えば蛋白質結合パクリタキセル商標名Abraxane登録商標で販売、ビンブラスチンビンブラスチン硫酸塩、ビンカロイコブラスチンおよびVLBとしても公知、商標名Alkaban-AQ登録商標およびVelban登録商標で販売、ビンクリスチン硫酸ビンクリスチン、LCRおよびVCRとしても公知、商標名Oncovin登録商標およびVincasarPfs登録商標で販売、ビノレルビン商標名Navelbine登録商標で販売およびパクリタキセル商標名TaxolおよびOnxalTMで販売、xx糖質コルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾンコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても公知、商標名Ala-Cort登録商標、HydrocotrisonePhospate、Solu-Cortef登録商標、HydrocortAcetate登録商標およびLanacort登録商標で販売されている、デキサメタゾンdexamethazone8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-17-2-ヒドロキシアセチル-10,13,16-トリメチル-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナンスレン-3-オン、プレドニゾロン商標名Delta-Cortel登録商標、Orapred登録商標、Pediapred登録商標およびPrelone登録商標で販売、プレドニゾン商標名Deltasone登録商標、LiquidRed登録商標、Meticorten登録商標およびOrasone登録商標で販売およびメチルプレドニゾロン6-メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとしても公知、商標名Duralone登録商標、Medralone登録商標、Medrol登録商標、M-Prednisol登録商標およびSolu-Medrol登録商標で販売、xxi腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンドTRAIL、Apo2リガンドともいわれる受容体アゴニスト、例えばTRAIL抗体例えばアデカツムマブ、ベリムマブ、シクスツムマブ、コナツムマブ、フィギツムマブ、イラツムマブ、レクサツムマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、ネシツムマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、プリツムマブ、プリツムマブ、ロバツムマブ、ボツムマブ、ザルツムマブおよびTRAIL抗DR-5といわれる抗体米国特許番号7,229,617およびWO2008/066854これらは引用により本明細書内に包含されるに記載および組み換えTRAIL例えばデュラネルミンAMG951rhApo2L/TRAILとしても公知、およびxxii腫瘍血管破壊剤、例えばバジメザン5,6-ジメチル-9-オキソ-9H-キサンテン-4-酢酸、米国特許番号5,281,620に記載。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好ましい抗がん剤はパクリタキセルである。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好ましい別の抗がん剤はPI3K阻害剤例えば2-メチル-2-[4-[3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]フェニル]プロピオニトリルである。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好ましい別の抗がん剤はTRAILまたは抗DR-5抗体または組み換えTRAILである。補助治療に適当な治療剤はステロイド、抗炎症剤、抗ヒスタミン薬、制吐薬および本明細書内で記載する疾患、病状または障害の処置を受けている患者の治療の質を改善するのに用いられることが当業者に公知である他の剤を含む。本発明の化合物またはヒトで用いるためのその医薬組成物は典型的に約100mg/kg、75mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、5.0mg/kg、3.0mg/kg、1.0mg/kg、0.5mg/kg、0.05mg/kgまたは0.01mg/kg以下の用量だが、好ましくは約0.0001mg/kg未満でない治療用量で、点滴を介して静脈内に投与される。用量は製剤が投与される点滴の速度に依存しうる。一般的に、化合物、医薬組成物またはその組み合わせ剤の治療的有効量は対象の種、体重、年齢および処置を受けている個々の病状、障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の技術をもった医師、薬剤師、臨床医または獣医師ならば障害または疾患の進行を予防、処置または阻害するのに必要なそれぞれの有効成分の有効量を容易に決定しうる。上記で言及した投与量の性質は、ほ乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、または単離した器官、組織およびその標本を有利に用いるinvivoおよびinvitro試験で実証可能である。本発明の化合物はinvitro試験では液剤の形態、例えば水溶液で、ならびにinvivo試験では経腸もしくは非経口、有利には静脈内、のいずれかで、例えば懸濁剤として、または水溶液内で投与しうる。invitro試験での用量は約10-3モル濃度~10-9モル濃度の濃度範囲で変わりうる。一般的に、治療的有効量の本発明の化合物は処置を必要としている患者に投与される。用語、本発明の化合物の治療的有効量は対象の生物学的または医学的な応答、例えば酵素または蛋白質活性の減少もしくは阻害、症状の改善、病状の軽減、疾患進行の減速もしくは遅延または疾患の予防などをひきおこす本発明の化合物の量をさす。限定しない一の態様において、用語治療的有効量は、対象に投与された場合に、1IAPを介する、またはかかるIAPの介在もしくは作用の活性が正常もしくは異常であることを特徴とする病状、障害または疾患を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防および/または改善させる、または2がんのプログラム細胞死アポトーシスを亢進させるのに効果的な本発明の化合物の量をさす。好ましくは、がん細胞もしくは組織、または非細胞性生物学的素材もしくは培地に投与される場合に、本発明の化合物は少なくとも部分的にアポトーシスを増加または亢進させるのに効果的である。特定の機構に何ら制限されるものではないが、本発明の化合物はIAP蛋白質のカスパーゼ蛋白質への結合を阻害しうる、ならびに/またはXIAP、cIAP1および/またはcIAP2の分解を直接的または間接的に開始しうる。一の態様において、IAP蛋白質のカスパーゼ蛋白質への結合を阻害する方法であって、IAP蛋白質を本発明の化合物に接触させることを含む方法が提供される。別の態様において、腫瘍またはがん細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、細胞内に本発明の化合物を導入することを含む方法が提供される。さらに別の態様において、腫瘍またはがん細胞をアポトーシスシグナルに感作させる方法であって、細胞内に本発明の化合物を導入することを含む方法が提供される。さらに別の態様において、ほ乳類におけるIAPの過剰発現に伴う疾患、障害または病状を処置する方法であって、該ほ乳類に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。さらに別の態様において、ほ乳類におけるがんを処置する方法であって、かかる処置を必要とするほ乳類に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。具体的に有用な方法は、乳がんの処置である。本明細書内で使用する用語対象は動物をさす。典型的に動物はほ乳類である。対象はまた、例えば霊長類例えばヒト、男性または女性、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などをさす。特定の態様において、対象は霊長類である。好ましくは、対象はヒトである。本明細書内で使用する用語阻害する、阻害または阻害することは特定の病状、症状または障害または疾患の軽減もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の有意な減少をさす。本明細書内で使用する用語、任意の疾患または障害を処置する、処置することまたは処置は、i疾患または障害を改善するすなわち疾患またはその臨床的な症状の少なくとも一つの発達を減速もしくは停止させる、または減少させること、ii患者に認識されなくてよいものを含む身体的パラメーターを少なくとも一つ軽減または改善すること、またはiii疾患または障害の発症または発達もしくは進行を予防または遅延させることをさす。一般的に、用語処置することまたは処置は疾患、病状または障害とたたかうための患者の管理および世話を表し、症状や合併症の発症を予防するために、症状や合併症を軽減し、または疾患、病状もしくは障害を取り除くために本発明の化合物を投与することを含む。対象が生物学的、医学的にまたは生活の質において処置から益を得るであろう場合、本明細書内で使用するように該対象はかかる処置を必要としている好ましくはヒトである。本発明の他の局面はアポトーシスを亢進させるために同時に、別々にまたは連続して治療に用いるための複合製剤として、本発明の化合物および少なくとも一つの他の治療剤または薬剤を含む製品である。本発明の複合治療においては、本発明の化合物および他の治療剤は同じまたは異なった製造者により製造および/または製剤されてよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤または薬剤はi複合製品が医師に公開されるのに先立って例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合、ii投与の直前に医師自身によってまたは医師の指示のもとで、iii患者自身によって、例えば本発明の化合物および他の治療剤の連続投与の間に、一緒に複合治療にもたらされうる。したがって、本発明は疾患または病状をIAPの阻害またはアポトーシスの亢進によって処置するために本発明の化合物を使用することを提供し、ここで医薬は他の治療剤とともに投与されるように調製される。本発明はまた他の治療剤の使用も提供し、ここで該医薬は本発明の化合物と他の治療剤との組み合わせとして投与される。本発明の態様は以下の実施例により例証される。しかし、当業者ならば本明細書のの開示を踏まえれば、他のバリエーションが理解できる、または明らかであろうように、本発明の態様は、これら実施例の特定の詳細に限定されるものではないことは理解されるべきである。特にことわらない限り、出発物質は一般的に商業的な供給元、例えばAldrichChemicalsCo.Milwaukee、Wis.、LancasterSynthesis,Inc.Windham、NH.、AcrosOrganicsFairlawn、N.J.、MaybridgeChemicalCompany,Ltd.Cornwall、England、TygerScientificPrinceton、N.J.およびAstraZenecaPharmaceuticalsLondon、Englandより入手可能である。本明細書内で使用する以下の略語に相当する意味は以下の通りである:S-1-{S-2-[S-2-5-ブロモ-ピリジン-3-イル-ピロリジン-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソエチルカルバモイル}-エチル-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを国際特許出願番号WO2008/045905A1の61頁に記載されている手法を用いて製造した。実施例15-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミド-アセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-N-1-5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロフェニル-1-オキソ-6,9,12,15,18-ペンタオキサ-2-アザヘニコサン-21-イル-2-フルオロベンズアミドの遊離塩基1A、トリフルオロ酢酸塩1A-1およびクエン酸塩1A-2としての製造:中間体5-[5-S-1-{S-2-[S-2-tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチル}-ピロリジン-2-イル-ピリジン-3-イル]-2-フルオロ-安息香酸I-1A-1aの製造;S-1-{S-2-[S-2-5-ブロモ-ピリジン-3-イル-ピロリジン-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソエチルカルバモイル}-エチル-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.177g、3.95mmolおよび3-カルボキシ-4-フルオロフェニルボロン酸0.871g、4.74mmolのトルエン23mLおよびエタノール7.7mL中の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液1M、11.8mL、11.8mmolを添加した。窒素を混合物に通して15分間泡立て、その後、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド0.277g、0.395mmolを添加し、混合物を80°Cで3時間加熱した。粗製反応混合物を水30mLおよびヘプタン30mLで希釈し、セライトで濾過した。濾液の有機層を飽和NaHCO310mLおよび水10mLで2回洗浄した。水洗液および元の濾液の水層を合わせ、1:1のヘプタンとEtOAcで2回抽出し、その後、pH=3になるまでHCl12N処理し、EtOAcで3回抽出した。EtOAC層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固体として表題化合物2.381g、99を得、精製せずに直接次の工程で用いた。1HNMR400MHz、CD3Cl3回転異性体混合物の主成分δppm8.72-8.86m、1H、8.58s、1H、8.25dd,J=6.76、2.46Hz、1H、7.82s,1H、7.72dt,J=6.79、4.25Hz、1H、7.15-7.26m,1H、6.83brs.,1H、5.23-5.31m,1H、4.61-4.78m,2H、4.04-4.18m,1H、3.90br.s.,1H、2.82s,3H、2.34-2.56m,1H、2.12br.s.,2H、1.90-2.01m,1H、1.54-1.82m,5H、1.46s,9H、1.35d,J=7.07Hz、3H、0.92-1.22m,5H;LCMSのC33H44FN4O6についての算出値は611.3で、実測値611.5ESIm/e[MH];tR1.54分InsertsilC8-3、3CMX3mmX3.0μMカラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水、2mL/分、2分間。化合物1Aの製造:無水DMF1.5mL中の5-[5-S-1-{S-2-[S-2-tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチル}-ピロリジン-2-イル-ピリジン-3-イル]-2-フルオロ-安息香酸I-1A-1a:300mg、0.49mmolに0°CでEDC塩酸塩102mg、0.532mmolを添加した。混合物を0°Cで5分間撹拌し、その後、3-[2-2-{2-[2-3-アミノ-プロポキシ-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ-エトキシ]-プロピルアミン63mg、0.21mmolを添加した。環境温度で3時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機層を連続して飽和炭酸ナトリウム水溶液、10クエン酸で2回、水およびブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた茶色残渣にCH2Cl21.5mLおよびTFA1.5mLを添加した。反応混合物を1.5時間撹拌して、減圧下で濃縮し、分取用HPLC精製Sunfire:30X100mmX5μMカラム、0.05TFAを含む25~50の水中アセトニトリル、10分グラジエント、および所望の画分の凍結乾燥の後、表題化合物をテトラTFA塩1A-1:72mg、二工程で20として得た。TFA塩1A-1を以下の手法によりクエン酸塩1A-2に変換した。上記TFA塩1A-143mgをCH2Cl210mLに溶解し、飽和NaHCO3水溶液0.3mLで処理し、無水Na2SO4上で乾燥させた。その結果得られた有機溶液を、水で2回各2mL洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、遊離塩基1Aとして泡沫状の残渣44mgを得た。メタノール0.7mLに溶解したこの物質に対し、クエン酸13mg、0.068mmolおよび水0.7mLを添加した。透明な溶液を5分間撹拌し、凍結乾燥させることでクエン酸塩1A-2:3.3当量を白色固体41mg、75が変換として得た。19FNMR400MHz、CD3ODδppm-115.25;1HNMR400MHz、CD3OD、δppm8.70s,2H、8.47-8.44m,2H、8.32-7.98m,2H、7.93s,2H、7.86-7.80m,2H、7.35t,J=9.1Hz、2H、5.49-5.12m,2H、4.60-4.26m,2H、4.15-4.09m,2H、3.99-3.78m,4H、3.61-3.54m,20H、3.50t,J=6.6Hz、2H、3.31m,2H、2.66s,5H、2.54s,1H、2.49-2.40m,2H、2.19-2.10m,2H、2.08-2.03m,2H、1.79-1.87m,6H、1.80-1.73m,4H、1.64-1.60m,8H、1.47d,J=6.5Hz、6H、1.34-1.28m,2H、1.19-1.13m,6H、1.07-1.02m,2H。クエン酸塩シグナル:2.70-2.87m,13.2H;LC-HRMSによるC70H99F2N10O11の算出値:1293.7463;実測値1293.7457ESIm/e[MH];tR3.11分InsertsilODS3、100X3mmC18カラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水、1mL/分7.75分間にわたる.純度:UV254/214nmにより>98。実施例2S,S,S-N,N’-エタン-1,2-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドの遊離塩基2A、トリフルオロ酢酸塩2A-1およびクエン酸塩2A-2としての製造:無水THF2mL中の5-[5-S-1-{S-2-[S-2-tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ-プロピオニルアミノ]-2-シクロヘキシル-アセチル}-ピロリジン-2-イル-ピリジン-3-イル]-2-フルオロ-安息香酸I-1A-1a:633mg、0.1.036mmolに窒素下でDIPEA0.757mL、4.33mmolを添加した。反応フラスコを数分間氷浴で維持した。エタン-1,2-ジアミン0.031mL、0.467mmol、続いてDMTMM466mg、1.685mmolを添加した。環境温度で4時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、連続して0.5Mクエン酸で2回、水およびブラインでそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色泡沫を得た。粗製化合物をAnalogixカラムによりヘプタン:EtOAc0~100の次にEtOAc:MeOH0~20を用いて精製し、boc保護された表題化合物190mg、33収量、純度:UV254/214nMにより98、を得た。この産物185mg、0.149mmolにCH2Cl24.0mLを添加し、反応フラスコを窒素下、氷浴で維持した。TFA0.286mL、3.71mmolを添加した。反応混合物を環境温度で2時間撹拌した。その後減圧下で濃縮し、30分間高真空下で乾燥させ、TFA塩2A-1を得た。この生成物を最小量のMeOHに溶解し、MeOHでプレウェットした2つのPL-HCO3MPSPEカラムを順番に通過させた6mLチューブに500mg。カラムはDCM:MeOH25:75で重力により溶出した。洗浄液を合わせて減圧下で濃縮し、真空乾燥により遊離塩基2A:144mg、93収量、純度:UV254/214nMにより99を得た。遊離塩基2A:190mg、0.182mmolを8mLMeOH:20mLEtOAc溶液に溶解した。溶液を30分間超音波破砕し、白濁を濾去した。その後、濾液に、新しく調製した、EtOAc溶液中のクエン酸0.07Mの2.15当量、5.58mL、0.391mmolを添加し、白色沈殿が形成された。混合物を1時間撹拌し、固体を濾去した。その後、固体残渣を3MeOH:EtOAcで洗浄し、白色粉末を得た。上記超音波破砕により生じた固体残渣116mg、0.110mmolをEtOH9mL:水4mLに溶解した。次にこの溶液に新しく調製した、EtOAc溶液中のクエン酸0.07Mの2.0当量、3.14mL、0.220mmolを添加した。混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、先に単離された白色粉末と合わせ、その後、水に溶解し、凍結乾燥させて、クエン酸塩2A-2:2.1当量を白色の綿状固体190mg、73収量として得た。19FNMR400MHz、CD3ODδppm-116.32;1HNMR400MHz、CD3ODδppm8.65-8.68m,2H、8.42-8.46m,2H、7.98-8.31m,2H、7.89-7.96m,2H、7.78-7.88m,2H、7.33-7.39m,2H、5.12dd,J=8.08、6.06Hz、2H、4.59d,J=7.58Hz、2H、4.05-4.28m,2H、3.90-3.98m,2H、3.75-3.83m,2H、3.63-3.71m,5H、2.62s,5H、2.41-2.51m,2H、2.10-2.18m,2H、2.01-2.09m,2H、1.91-2.00m,2H、1.71-1.81m,4H、1.57-1.67m,8H、1.44d,J=7.07Hz、5H、1.29d,J=7.07Hz、1H、1.00-1.26m,10H。クエン酸塩シグナル2.70-2.87m,8H;LC-HRMSのC58H75F2N10O6の算出値:1045.5893;実測値1045.5880ESIm/e[MH];tR3.16分InsertsilODS3、100X3mmC18カラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水、1mL/分7.75分間にわたる;純度:UV254/214nMにより>99。もしくは、遊離塩基を以下の手法を用い、相当するクエン酸塩に変換した。所望の二量体産物のTFA塩から得られた遊離塩基を、最初に透明な溶液を得るのにMeOHを、次いで0.054Mの最終溶液を得るのにEtOAcを添加することにより15MeOH:EtOAc混合物に溶解する。次に、この溶液に、新しく調製されたEtOAc溶液中のクエン酸0.07Mの2.0当量を添加し、白色沈殿を形成する。1時間撹拌した後、生じた白色沈殿を濾去し、その後、水に溶解し、凍結乾燥させることにより所望の二量体化合物のクエン酸塩2当量を白色の綿状固体として得る。以下に示す化合物は、上記実施例1A、1A-1、1A-2、2A、2A-1または2A-2の製造で記載したものに類似した手法により適切な出発物質を用いて製造した。S,S,S-N,N’-1,4-フェニレンビスメチレンビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドの遊離塩基2Bおよびトリフルオロ酢酸塩2B-1としての製造:TFA塩4当量を白色固体38mg、二工程で16として製造した。LC-HRMSのC64H79F2N10O6についての算出値は1121.6152;実測値は1121.6168ESIm/e[MH];tR3.19分InsertsilODS3、100X3mmC18カラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水、1mL/分7.75分間;純度UV254/214nmにより100。S,S,S-N,N’-ビフェニル-4,4’-ジイルビスメチレンビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドの遊離塩基2C、トリフルオロ酢酸塩2C-1およびクエン酸塩2C-2としての製造:クエン酸塩2.4当量を白色固体51mg、三工程で16として製造した。LC-HRMSのC70H83F2N10O6についての算出値:1197.6465;実測値は1197.6464ESIm/e[MH];tR3.49分InsertsilODS3、100X3mmC18カラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水、1mL/分、7.75分間;純度UV254/214nmにより100。S,S,S-N,N’-デカン-1,10-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドの遊離塩基2D、トリフルオロ酢酸塩2D-1およびクエン酸塩2D-2としての製造:クエン酸塩2.2当量を白色固体19mg、三工程で10として製造した。LC-HRMSのC66H91F2N10O6についての算出値は1157.7091;実測値は1157.7115ESIm/e[MH];tR3.63分InsertsilODS3、100X3mmC18カラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水、1mL/分、7.75分間;純度UV254/214nmにより97。S,S,S-N,N’-ドデカン-1,12-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドの遊離塩基2E、トリフルオロ酢酸塩2E-1およびクエン酸塩2E-2としての製造:クエン酸塩2.9当量を白色固体49mg、三工程で19として製造した。LC-HRMSのC68H95F2N10O6算出値は1185.7404;実測値は1185.7461ESIm/e[MH];tR3.82分InsertsilODS3、100X3mmC18カラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水、1mL/分、7.75分間;純度UV254/214nmにより96。S,S,S-N,N’-ヘキサン-1,6-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドの遊離塩基2Fおよびトリフルオロ酢酸塩2F-1としての製造:TFA塩4当量を白色固体72mg、二工程で27として製造した。LC-HRMSによるC62H83F2N10O6の算出値は1101.6465;実測値は1101.6511ESIm/e[MH];tR3.19分InsertsilODS3、100X3mmC18カラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水、1mL/分、7.75分間;純度UV254/214nmにより99。S,S,S-N,N’-オクタン-1,8-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドの遊離塩基2Gおよびトリフルオロ酢酸塩2G-1としての製造:TFA塩4当量を白色固体72mg、二工程で27として製造した。LC-HRMSによるC64H87F2N10O6の算出値は1129.6778;実測値は1129.6830ESIm/e[MH];tR3.19分InsertsilODS3、100X3mmC18カラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水、1mL/分、7.75分間;純度98、UV254/214nmによる。S,S,S-N,N’-2,2’-エタン-1,2-ジイルビスオキシビスエタン-2,1-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドの遊離塩基2Hおよびトリフルオロ酢酸塩2H-1としての製造:TFA塩2.5当量を白色固体5mg、二工程で2として製造した。19FNMR400MHz、CD3ODδppm-116.06;TFAシグナル:-78.50.1HNMR400MHz、CD3ODδppm8.68-8.81m,2H、8.45-8.61m,2H、7.98-8.37m,4H、7.78-7.90m,2H、7.27-7.41m,2H、5.10-5.55m,2H、4.59m,2H、3.52-4.30m,18H、2.65s,4.6H、2.54s,1.4H、1.52-2.52m,20H、1.47d,J=6.6Hz、4.6H、1.36d,J=6.6Hz、1.4H、1.06-1.32m,10H;LC-HRMSによるC62H83F2N10O8の算出値は1133.6363;実測値は1133.6339ESIm/e[MH];tR3.90分InsertsilODS3、100X3mmC18カラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水、1mL/分、7.75分間;純度UV254/214nmにより99。S,S,S-N,N’-ブタン-1,4-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドの遊離塩基2Iおよびトリフルオロ酢酸塩2I-1としての製造:TFA塩2当量を白色固体3mg、二工程で1として製造した。19FNMR400MHz、CD3ODδppm-116.50;TFAシグナル:-78.50.1HNMR400MHz、CD3ODδppm8.26-8.81m,5H、7.78-8.05m,5H、7.28-7.41m,2H、5.07-5.52m,2H、4.54-4.63m,2H、3.43-4.29m,10H、2.66s,4.6H、2.54s,1.4H、1.51-2.52m,24H、1.47d,J=7.1Hz、4.6H1.01-1.40m,11.4H;LC-HRMSによるC60H79F2N10O6の算出値は1073.6152;実測値は1073.6151ESIm/e[MH];tR2.96分InsertsilODS3、100X3mmC18カラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水、1mL/分、7.75分間;純度UV254/214nmにより99。S,S,S-N,N’-3,3’-2,2’-オキシビスエタン-2,1-ジイルビスオキシビスプロパン-3,1-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドの遊離塩基2J、トリフルオロ酢酸塩2J-1およびクエン酸塩2J-2としての製造:クエン酸塩3当量を白色固体13mg、三工程で5として製造した。LC-HRMSによるC66H91F2N10O9の算出値は1205.6939;実測値は1205.6893ESIm/e[MH];tR4.22分InsertsilODS3、100X3mmC18カラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水1mL/分、7.75分間;純度UV254/214nmにより100。S,S,S-N,N’-1S,4S-シクロヘキサン-1,4-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドの遊離塩基2Kおよびトリフルオロ酢酸塩2K-1としての製造:TFA塩1当量を白色固体9mg、二工程で4として製造した。LC-HRMSによるC62H81F2N10O6の算出値は1099.6309;実測値は1099.6356ESIm/e[MH];tR3.06分InsertsilODS3、100X3mmC18カラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水、1mL/分、7.75分間;純度UV254/214nmにより100。S,S,S-N,N’-3,3’-エタン-1,2-ジイルビスオキシビスプロパン-3,1-ジイルビス5-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノプロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミドの遊離塩基2L、トリフルオロ酢酸塩2L-1およびクエン酸塩2L-2としての製造:クエン酸塩2当量を白色固体29mg、三工程で8として製造した。LC-HRMSによるC64H87F2N10O8の算出値は1161.6676;実測値は1161.6671ESIm/e[MH];tR4.19分InsertsilODS3、100X3mmC18カラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水、1mL/分、7.75分間;純度UV254/214nmにより100。2S,2’S-N,N’-1S,1’S-2,2’-2S,2’S-2,2’-5,5’-3,3’-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2,6-ジイルビスオキソメチレンビス4-フルオロ-3,1-フェニレンビスピリジン-5,3-ジイルビスピロリジン-2,1-ジイルビス1-シクロヘキシル-2-オキソエタン-2,1-ジイルビス2-メチルアミノプロパンアミドの遊離塩基2M、トリフルオロ酢酸塩2M-1およびクエン酸塩2M-2としての製造:クエン酸塩2当量を白色固体44mg,三工程で26として製造した。LC-HRMSによるC61H77F2N10O6の算出値は1083.5996;実測値は1083.5948ESIm/e[MH];tR3.99分InsertsilODS3、100X3mmC18カラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水1mL/分、7.75分間;純度UV254/214nmにより100。2S,2’S-N,N’-1S,1’S-2,2’-2S,2’S-2,2’-5,5’-3,3’-ヒドラジン-1,2-ジイルビスオキソメチレンビス4-フルオロ-3,1-フェニレンビスピリジン-5,3-ジイルビスピロリジン-2,1-ジイルビス1-シクロヘキシル-2-オキソエタン-2,1-ジイルビス2-メチルアミノプロパンアミドの遊離塩基2N、トリフルオロ酢酸塩2N-1およびクエン酸塩2N-2としての製造:クエン酸塩5当量を白色固体13mg,三工程で3として製造した。LC-HRMSによるC56H71F2N10O6の算出値は1017.5526;実測値は1017.5494ESIm/e[MH];tR6.18分InsertsilODS3、100X3mmC18カラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水、1mL/分、7.75分間;純度UV254/214nmにより99。実施例3N4,N4’-ビス2-5-S-1-S-2-シクロヘキシル-2-S-2-メチルアミノ-プロパンアミドアセチルピロリジン-2-イルピリジン-3-イル-5-フルオロベンジルビフェニル-4,4’-ジカルボキサミド、トリフルオロアセテート3Aの製造:中間体[S-1-S-2-{S-2-[5-2-アミノメチル-4-フルオロ-フェニル-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル}-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチルカルバモイル-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルI-3A-3a:S-1-{S-2-[S-2-5-ブロモ-ピリジン-3-イル-ピロリジン-1-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソエチルカルバモイル}-エチル-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.400g、0.725mmolと2-アミノメチル-4-フルオロフェニルボロン酸0.148g、0.725mmolのトルエン10.9mLおよびエタノール3.6mL中の混合物に炭酸ナトリウム0.461、4.35mmolを添加した。窒素を15分間混合物に通して泡立て、その後ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド0.102g、0.145mmolを添加し、混合物を80°Cで6時間加熱した。混合物を環境温度に冷却後、さらに以下の試薬を添加した:2-アミノメチル-4-フルオロフェニルボロン酸0.074g、0.36mmolおよびビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド0.051g、0.073mmol。混合物を80°Cで6時間加熱した。粗製反応混合物を水10mLで希釈し、EtOAcで2回各10mL抽出した。有機層をHClで2回1N、15および5mL洗浄した。全ての水層を合わせ、次にNa2CO3飽和水溶液で塩基性になるまで処理し、EtOAcで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮し、黄色固体436mgを得た。黄色固体は精製せずに直接次の工程で用いた。この物質はLC-HRMSC26H41N4O4の算出値は473.3130、実測値はESIm/e473.3159MH;UV254/214nmによる平均22;tR4.17分により、主たる不純物としての出発物質の脱-Br類似体と、表題化合物LC-HRMSによるC33H47FN5O4の算出値:596.3612、実測値596.3611ESIm/e[MH];tR3.72分5InsertsilODS3、100X3mmC18カラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水、1mL/分、7.75分間、純度:UV254/214nMにより平均62を含む。表題化合物3Aの製造:無水DMF1mL中のビフェニル-4,4’-ジカルボン酸30mg、0.12mmolおよび[S-1-S-2-{S-2-[5-2-アミノメチル-4-フルオロ-フェニル-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル}-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチルカルバモイル-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルI-3A-3a:粗生成物192mg、0.322mmolに0°Cで、EDC塩酸塩52mg、0.27mmolを添加した。混合物を0°Cで15分間、その後環境温度で18時間撹拌した。DIEA64μL、0.38mmolを添加し、反応混合物をさらに環境温度で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、Na2CO3飽和水溶液で2回洗浄した。有機層を10クエン酸で2回、水およびブラインで続けて洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮し、茶色残渣を得た。この物質をCH2Cl21mLおよびTFA1mLで処理し、環境温度で2時間撹拌した。その後溶媒を真空除去した。得られた残渣を分取用HPLCSunfire:30X100mmX5μMカラム、0.05のTFAを含む水中25-50アセトニトリル、10分グラジエントで精製し、所望の画分を凍結乾燥させ、テトラTFA塩として白色粉末14mg、6.7を得た。19FNMR400MHz、CD3ODδppm-116.01;TFAシグナル:-78.50。1HNMR400MHz、CD3ODδppm8.89-9.01m,1H、8.59br.s,3H、7.72-8.11m,10H、7.09-7.45m,6H、5.08-5.49m,2H、4.29-4.67m,6H、3.65-4.15m,6H、2.66s,5H、2.55s,1H、1.51-2.49m,20H、1.47d,J=7.0Hz、5H、1.30d,J=7.0Hz、1H、0.96-1.25m,10H;LC-HRMSによるC70H83F2N10O6の算出値:1197.6465;実測値1197.6520ESIm/e[MH];tR3.51分InsertsilODS3、100X3mmC18カラム:移動相:0.1ギ酸を含む5~95アセトニトリル/水、1mL/分、7.75分間;純度UV254/214nmにより>99。薬理学的データ本明細書内で上記された化合物は細胞アッセイPanc3.27腫瘍細胞を用いたおよびXIAP-BIR3およびcIAP1-BIR3の結合溝における占有率について本発明の化合物とsmac7merペプチドの間の競合を決定する結合アッセイを用いてプロファイルされた。細胞アッセイ-Panc3.27腫瘍細胞の二量体IAPアンタゴニスト処理一日目、接地性Panc3.27細胞を二枚の96穴、透明、平底プレートに播種する。A列の全てのウェルは90μLの培地を含む。B~G列の全てのウェルはウェルごとに全量90μLでウェルごとに4000個のPanc3.27細胞株を含む。その後プレートをオーバーナイトで18時間37°C、5CO2でインキュベートする。二日目には、細胞を式M-L-M’の化合物で処理する。処理は3つ組で行う。化合物をまず連続的にDMSOで希釈し、次に、細胞への添加時に最終濃度が0.2DMSOになるように培地中に添加する。最終濃度が1000nM、200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM、0.06nM、0.013nM、0.0026nMおよび未処理の一ウェルになるように連続して希釈した式M-L-M’の化合物10μLで、細胞を処理する。二枚目のプレートはゼロ時点のプレートとして用いる。細胞の生存性を測定するために、50μLのCellTiterGloCTG溶液を培地のみの列A、培地と細胞を含む列Bに添加する。CTGはPromegaCorporationよりカタログ番号G7573で購入する。溶液を製造者の指示にしたがい調製する。CTGは生存細胞から放出されるATPの量を測定し、このATP量は各ウェル内の細胞数に比例する。CTGを加えて十分間インキュベートしたのち、プレートは発光測定器を用いて波長700nMで測定する。読み取り時間は96穴プレートの一ウェルあたり約一秒である。五日目に、50μLのCTGを一枚目のプレートの列A-Gに添加し、10分間室温でインキュベートし、発光測定器で測定する。ゼロ時点のプレートおよびバックグラウンドのノイズを考慮にいれるように、生データを調整する。三つ組の値を平均し、対照増殖を計算する。対照増殖を以下の論理試験を用いて計算する。良好に測定したデータポイントaがゼロ時点のデータポイントt=0より大きい場合、100[a-t=0]/[72時間総増殖-t=0]または100[a-t=0]/[t=0]。データは化合物の濃度をx軸、および対照増殖をy軸とした線グラフで表す。結果を以下の表1に表す。結合アッセイ本方法は、本発明の化合物とsmac7merペプチドのXIAP-BIR3およびcIAP1-BIR3の結合溝での占有率についての競合を調べるのに表面プラズモン共鳴SPRに基づくバイオセンサーBiacoreTM、GEHealthcare、Uppsala、Swedenを用いることを含む。BiacoreTMは結合相互作用を検出、および測定するのに表面プラズモン共鳴SPRの現象を用いている。典型的なBiacore実験では、相互作用している分子の一つが屈曲性のデキストランマトリクス上で固定化される一方で、相互作用のパートナーが誘導体化された表面上を流される。結合相互作用により、センサー表面上の質量が増加し、それに相当するようにセンサー表面の近くの媒体の屈折率が直接変化する。屈折率またはシグナルの変化はレゾナンスユニットR.U.で記録される。複合体の会合または解離によるシグナルの変化は非侵襲性の方法で持続的、かつリアルタイムでモニターされ、その結果は、センサーグラムの形で報告される。溶液阻害アッセイの形式:本明細書内で報告されている全ての実験を行うのに、BiacoreTMT100GEHealthcare、Uppsala、Swedenを用いた。センサー表面の準備および相互作用分析は25°Cで行った。緩衝液およびBiacore試薬はGEHealthcareから購入した。10mMHepespH7.4、150mM塩化ナトリウム、1.25mMジチオレイトール、2ジメチルスルホキシドおよび0.05ポリソルベート20を含むランニングバッファーを、全ての実験を通じて用いた。ビオチン標識したsmac7merペプチドをランニングバッファーで10nMに希釈し、ストレプトアビジンsensorchipSAでプレ誘導体化したセンサー表面に、ペプチド表面密度40~100R.Uの範囲で、キャプチャーさせた。ペプチドをキャプチャーさせた表面をPEO2-BiotinThermoScientific500μMによりブロックした。からのフローセルも同様にPEO2-biotinでブロックし、当競合アッセイの基準のフローセルとして用いた。相互作用分析はまず、機器の立ち上げ手順の間少なくとも一時間、それぞれの化合物の1μM~0.06nMの範囲で、化合物の7倍希釈系列の6点以内を、100nMのXIAP-BIR3または6nMのcIAP1-BIR3のいずれかと、平衡化することにより行った。その後、蛋白質と化合物の混合物を、基準およびsmac7merペプチド表面に、順番に流速60L/分で60秒間注入した。表面の再生は各分析サイクルの最後に、10mMグリシンpH2.5、1M塩化ナトリウム、0.05ポリソルベート20を30秒間注入することで行った。さらに、表面およびアッセイの性能をモニターするために、対照の化合物試料および対照のXIAP-BIR3またはcIAP1-BIR3試料を準備し、定期的な間隔でアッセイを行った。データ分析はアッセイの質を検証するために、BiacoreTMT100評価ソフトウェアv20を用いて行った。結合レベルがレポートされたポイントを、化合物濃度の対数値に対してプロットし、一部位競合モデルを用いて、非線形回帰を介してGraphpadprism5で分析した。EC50値を作成し、阻害剤の効力の基準として用いた。結果を以下の表1に表す。"