"CD3結合ドメインの投与によって引き起こされる神経学的有害事象の改善、治療、又は予防における使用のためのグルココルチコイドGC。前記GCが、デキサメタゾンである、請求項1に記載の使用。前記GCが、CD結合ドメインの前に、これに続いて、又は、これと組み合わせて投与される、請求項1又は2に記載の使用。第1の用量のCD結合ドメインが第1の期間に投与され、これに引き続いて第2の用量のCD結合ドメインが第2の期間に投与され、該第2の用量が第1の用量を上回る、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用。第1及び第2の期間における第1及び第2の用量のCD結合ドメインの投与後に、第3の用量のCD結合ドメインを投与し、該第3の用量が第1及び第2の用量を上回る、請求項4に記載の使用。前記GCが、第1の用量のCD結合ドメインの投与の前、並びに、第2及び/又は第3のCD結合ドメインの投与の前に投与される、請求項4又は5に記載の使用。前記神経学的有害事象が、感覚障害、けいれん、脳障害、脳浮腫、錯乱、運動失調、失行症、発話障害、幻覚、不全麻痺、振戦、頭痛又は見当識障害の1種又はそれ以上である、請求項1~6のいずれか1項に記載の使用。前記GCが、神経学的有害事象の発現に続いて投与される、請求項1~7のいずれか1項に記載の使用。前記CD3結合ドメインが、二重特異性単鎖抗体である、請求項1~8のいずれか1項に記載の使用。前記二重特異性単鎖抗体が、CD19×CD3二重特異性単鎖抗体である、請求項9に記載の使用。前記CD19×CD3二重特異性単鎖抗体が、MT103である、請求項10に記載の使用。患者がヒトである、請求項1~11のいずれか1項に記載の使用。患者が1:5未満のB/T細胞比で特徴付けられる、請求項1~12のいずれか1項に記載の使用。GC及びCD3結合ドメイン、並びに、該GCが該CD3結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害事象の治療、改善、及び/又は予防のために用いられるべきことを示す使用説明書及び/又は印を含む、キット。したがって、本発明の根底にある技術的課題は、上記問題を解決する手段及び方法を提供することである。本発明は、この要求に取り組むものであり、そしてCD19×CD3二重特異性抗体のようなCD3結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害作用の改善、治療、又は予防における使用のための手段及び方法に関して実施例を提供するものである。これらの実施例は、本明細書において特徴付けられ及び記載されて、特許請求の範囲に反映される。本明細書で用いられているような単数形の1つのa、1つのan、及びそのtheは、その文脈が明確に示していない限りは、複数形についても言及していることに留意しなければならない。それゆえ、例えば、1つの薬剤について言及することは、1又はそれ以上のそのような薬剤を含み、その方法について言及することは、修正され得る又は本明細書に記載されている方法と置換され得る当業者に公知の均等な手順及び方法を含む。本開示内で引用されたすべての刊行物及び特許公報は、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。参照することによって組み込まれたものが本明細書と矛盾する又は不整合である範囲内においては、本明細書がそのようないかなるものに対しても優先する。別段の指示がない限り、一連の要素に先行する少なくともという用語は、その一連のすべての要素を指すと理解されるべきである。当業者であれば、本明細書に記載されている発明の具体的な態様の均等物を多数理解できる又はありふれた実験手段だけ用いればそれらを確認することができるだろう。そのような均等物は、本発明に包含されることが意図されている。本明細書及び続く本特許請求の範囲の全体にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、含むcompriseという単語、及び、含むcomprisesや含んでいるcomprisingのような変化形は、既定の整数若しくは手順又は一群の整数若しくは手順を包含するが、他のいかなる整数若しくは手順又は一群の整数若しくは手順も排除するものではないことを意味していると理解されるだろう。本明細書の各場合において、含んでいるcomprising、から本質的に成っているconsistingessentiallyof及びから成っているconsistingofのどの用語も、他の2つの用語のうちどちらかと置き換えられてよい。本明細書の本文全体を通して、数点の文書が引用されている。本明細書で引用されている上記又は下記のそれぞれの文書特許、特許出願、科学的刊行物、製造者の仕様書、使用説明書などのすべてを含むは、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。先行発明があるという理由で、本発明がそのような開示に先行する資格がないことを承認するものと解釈されるべきではない。上のセクションで記載されている有害事象、特にCD3特異的結合ドメインで観察される神経学的反応を含む有害なCNS作用を考慮すると、CD3特異的結合ドメインの投与に伴って又は先行してグルココルチコイドを投与する場合には、これらの有害作用が軽減又は予防さえされ得るという発見は、間違いなく優れたものである。具体的には、本発明者らは、CD19×CD3二重特異性抗体が投与された患者が神経学的副作用に遭遇すること、そしてさらに、これらの神経学的副作用はグルココルチコイドの前及び/又は共治療によって予防又は軽減され得ることを観察した。その結果、本発明は、デキサメタゾンのようなグルココルチコイドが、CD3特異的結合ドメインによる治療の過程で起こり得る神経学的/精神医学的有害作用を軽減又は予防することを、初めて証明するものである実施例のセクションも参照。グルココルチコイドGCは、依然として最も広く用いられている炎症性疾患や自己免疫疾患の治療のための免疫抑制剤である。グルココルチコイドGCは、ヒトを含むほとんどすべての脊椎動物細胞に存在しているグルココルチコイド受容体GRに結合するステロイドホルモンに分類されるものである。これらの化合物は、炎症の原因を問わない強力な抗炎症剤である。グルココルチコイドは、サイトカインであるIL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、及びIFN-γをコードする遺伝子を阻害することにより、とりわけ細胞性免疫を抑制する。GCの集団に属するコルチゾンは、アジソン病からリウマチ性関節炎までにわたる多数の病気と闘うために用いられる重要な治療薬である。特効薬としての称賛をもたらした抗リウマチ特性の発見以来、特定の病気とよく闘えるように増強された特性を有するコルチゾンの多数の誘導体が生み出されてきた。コルチゾンは、コルチコステロイドとして知られているステロイドの集団に属する。これらのステロイドは、腎臓の近くにある副腎の外側部分である副腎皮質で産生される。コルチコステロイドは、脂肪、タンパク質、カルシウム及び糖質の代謝を制御するグルココルチコイドGC、並びに、ナトリウム及びカリウムのレベルを制御するミネラルコルチコイドの2種類の主要な集団に分類される。コルチゾンは、前者の集団、すなわちGCに属する。コルチゾン及びその多数の誘導体は、種々の疾患のために用いられる。コルチゾンはまた、移植された臓器中の外来タンパク質に対する生体の防御反応及びそれに伴う移植された臓器の機能傷害を最小化する能力のおかげで、臓器移植を実現するのに役立った。しかしながら、50年以上の間臨床的に用いられているにもかかわらず、免疫系の異なる細胞画分におけるGCの特異的な抗炎症作用は、未だ明らかでない。GCはほとんどすべての免疫系細胞に影響を及ぼし、細胞腫特異的な機序に関する証拠が増加している。最初の態様では、本発明は、CD3結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害作用の改善、治療、又は予防における使用のためのグルココルチコイドGCに関連する。上述のように、これらの好ましくない有害作用は、CD3結合ドメインによる治療に頻繁に伴う。本発明は、これらの不利益を改善し、CD3結合ドメインによる治療を受けている患者における神経学的有害作用の改善、治療、又は予防における使用のためのグルココルチコイド単一又は複数を提供する。その結果、本発明は、CD3結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害作用の改善、治療、又は予防の方法における使用のためのグルココルチコイドGCに関連する。それゆえに、本発明は、ヒト患者においてCD3結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害作用の改善、治療、又は予防における使用のためのGCに関連しており、該GCは、該結合ドメインの投与の前に、これと同時に、及び/又は、これに続いて投与される。そして、本発明は、CD3結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害作用の改善、治療、又は予防の方法にも関連しており、該方法は、グルココルチコイドGCを必要とする患者にそれを投与することを含む。該GCは、好ましくは、該CD3結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害作用を改善、治療、又は予防するのに十分な量で投与される。前記神経学的副作用は、患者へのCD3結合ドメインの投与によって引き起こされる。によって引き起こされるという用語は、前記CD3結合ドメインが神経学的副作用の原因となっているということを意味している。当業者であれば、該CD3結合ドメインの投与が神経学的作用の原因となっているか否かを、容易に評価することができる。この目的を達成するためには、投与の経過中に患者を注意深く監視し、それによって該CD3結合ドメインの投与が神経学的副作用の原因となっていることを検出することだけが求められる。同様に、該CD3結合ドメインの投与を中止し、それによって神経学的副作用が改善又は消失さえするかどうかを評価することも想定されており、これは、神経学的副作用が該CD3結合ドメインによって引き起こされていることを示すものである。グルココルチコイドという用語は、好ましくはグルココルチコイド受容体に結合する化合物を意味している。該用語は、コルチゾン、コルチゾールヒドロコルチゾン、クロプレドノール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デフラザコート、フルオコルトロン、トリアムシノロントリアムシノロンアセトニドを含む、デキサメタゾン、ベタメタゾン、コルチバゾール、パラメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、及び/又はフルチカゾンプロピオン酸フルチカゾンを含むから成る群から選択され、その薬学的に許容可能な誘導体を含む化合物単一又は複数を含んでいる。本発明の態様に照らすと、前述の化合物は、単独で又は組み合わせて用いられてもよい。デキサメタゾンが望ましいものである。しかしながら、本発明は、上述の特定のGCに限定されるものではない。すでに又は将来グルココルチコイドとして分類されるすべての物質も、本発明との関連で採用され得ることが想定されている。そのような未来のグルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体に特異的に結合し活性化させる化合物を含む。GC受容体に特異的に結合するという用語は、本発明に従って、GC又はGCのように振る舞うと想定される化合物が、タンパク質/受容体との一般的な関係すなわち、非特異的結合と比較して統計学的に有意な程度に、GC受容体NR3C1としても公知と関連例えば、相互作用することを意味している。GC受容体がグルココルチコイドと結合するときは、それの主要な作用機序は遺伝子転写の制御である。GCの非存在下では、グルココルチコイド受容体GRは、熱ショックタンパク質90hsp90、熱ショックタンパク質70hsp70、及びタンパク質FKBP52FK506結合タンパク質52を含む種々のタンパク質と複合体を形成して、細胞質内に存在している。GCのグルココルチコイド受容体GRへの結合は、熱ショックタンパク質の放出をもたらす。それゆえ、未来のGC又はGCの薬学的に許容可能な誘導体若しくは塩が、好ましくはGC受容体に結合できて上述の熱ショックタンパク質を放出することができることが想定されている。活性化されたGR複合体は、核内において抗炎症性タンパク質の発現を亢進するか、又は、細胞質において他の転写因子が細胞質から核内へ移動するのを妨げることで炎症性タンパク質の発現を抑制する。好ましい態様では、前記GCは、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、又はそれらの組み合わせのような、最も臨床的に用いられていて関連のあるGCから選択される。さらに好ましい態様では、前記GCは、デキサメタゾンである。デキサメタゾンのグルココルチコイド効力は、通常用いられているステロイドの中で最も高く、その半減期も最も長い以下の表を参照。しかし、当業者であれば、そのいくつかは本明細書に記載されているが、他の公知のグルココルチコイドの1種を選択することができ、CD19×CD3二重特異性単鎖抗体のようなCD3結合ドメインを含む二重特異性抗体分子で治療されたDLBCL患者のような、その必要がある患者の治療の結果生じ得る神経学的有害事象を改善又は予防するのに適切な有効量を選択することができる。デキサメタゾンはまた、おそらくCNSへの特異的な浸透に起因して、悪性の中枢神経系CNS疾患例えば、CNSリンパ腫又は脳転移に対する有利な作用を有している。それはまた、脳浮腫を治療するために他のステロイドと比較して優先的に用いられる。コルチコステロイドは、それ自身腫瘍の毛細血管透過性を減少させるが、デキサメタゾンはそれと異なって振る舞い、腫瘍から大きな流れbulkflowを離す作用によって浮腫を減少させることが、動物モデルにおいて見出されているMolnar、Lapin、及びGoothuis、1995、Neurooncol.1995、251、19-28。DLBCLによって引き起こされるリンパ節組織の腫瘍塊及び/又は節外性リンパ腫の治療へのCD19×CD3二重特異性単鎖抗体の応用に関しての臨床試験のためには、本発明者らは、患者の多くに有効で良好な耐容性を示すだろう治療計画を開発しなければならなかった。この目的を達成するために、本発明者らは、5/15/60μg/m2/24時という用量が患者に投与される、CD19×CD3二重特異性単鎖抗体の段階適用を利用した。それによって、有害作用、特に神経学的/精神医学的事象を数で減少、改善、及び予防さえできた。また、CD19×CD3二重特異性単鎖抗体の段階投与においては、患者の治療期間中に5/15μg/m2/24時、5/60μg/m2/24時、又は15/60μg/m2/24時というような2つの用量を利用した治療計画も検討される。適切な用量は、患者において有害作用が最小であるときの有効性、耐容性及び安全性に基づき、臨床医によって選択され得る。しかし、本発明者らはまた、後で高用量まで上昇させない均一の用量による継続的投与を採用できるように、DLBCLによって引き起こされるリンパ節組織の腫瘍塊及び/又は節外性リンパ腫の治療を検討した。例えば、本治療計画は、耐容性が良好で有害作用がないときは8週56日までの治療過程の終了まで、そして安全かつ有効であると確定された場合にはさらに長期に、5μg/m2/24時、15μg/m2/24時、又は60μg/m2/24時でCD19×CD3二重特異性単鎖抗体を投与することを含む。一般的には、本明細書で開示されている各用量は、それぞれの用量に係数1.9を乗じて、量μg/m2/日からμg/日に変換できることが好ましい。その結果、本明細書で開示されている各用量は、それに係数1.9を乗じて、前記方法及び使用に適用することができる。例えば、5μg/m2/日の用量は9.5μg/日に変換され、15g/m2の用量は28.5μg/m2/に変換され、60μg/m2/の用量は、114μg/m2に変換される。乗算の結果の10進数は、切り上げるか切り下げるかのどちらかによって、それぞれ整数にすることが好ましい。例えば、9.5μg/日の用量は9μg/日に切り下げることができ、28.5μg/m2の用量は28μg/日に切り下げることができる。同様に、9.5μg/日の用量は10μg/日に切り上げることができ、28.5μg/m2の用量は29μg/日に切り上げることができる。薬学的に許容可能な誘導体という用語は、塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物、又はそれらのプロドラッグを含む。そのような誘導体は、そのような誘導体化のための公知の方法を利用して、当業者によって容易に調製され得る。本発明の態様に従って用いられるべきGCの用量は限定されるものではなく、すなわち、それは個々の患者の状況に依存するだろう。GCは静脈内又は経口的に投与することができる。しかしながら、GCの好ましい用量は、40mg/日デキサメタゾン当量までの用量の下限では、1~6mgデキサメタゾン当量の間を含む。前記用量は、すべて一度に又はより少ない用量に分けて投与することができる添付の実施例を参照。4~24mg/日の用量が特に好ましい。4、8、12、16、20、又は24mg/日の一日投与量がさらに好ましい。1×4mg/日、2×4mg/日、1×8mg/日の投与量、1×4mgプラス1×8mg/日、2×8mg/日、2×10mg/日、又は、5×4mg/日及び3×8mg/日のデキサメタゾンが特に好ましい。日は1日を意味する。さらなる投与計画は、添付の実施例から導き出すことができる。この段落に既定のすべての投与量は、デキサメタゾン当量についてのものである。有害作用は副作用又は臨床研究における有害事象を意味することもあるが、これは患者のCD3結合ドメインによる治療における投薬の結果生じる有害で望まれない作用である。神経学的症状又はCNS有害作用を意味することもある神経学的/精神医学的有害作用は、頭痛や背痛を含むすべての種類の痛み、筋力低下若しくは協調不能、皮膚の知覚異常、及び、感覚障害、けいれん、脳障害、脳浮腫、錯乱、運動失調、発話障害、幻覚、失行症、不全麻痺、振戦、頭痛、又は見当識障害のようなヒト患者の状態を含む。本明細書で用いられているような神経学的作用は、好ましくは精神医学的有害作用を含む。しかしながら、神経学的有害作用及び精神医学的有害作用という用語は、互いに置き換え可能なものとして用いられることもある。具体的には、CD3結合ドメインによる治療中に観察される神経学的/精神医学的反応は、例えば、錯乱及び見当識障害を含む。本明細書で用いられているような錯乱は、時間、場所、及び個人の身元により世の中において自分を正しく位置付ける能力である見当識の喪失、並びに、過去の出来事を正しく思い出す又は新しい事柄を学ぶ能力である記憶の喪失にもしばしば関係している。通常患者は集中するのが困難であり、思考は不鮮明ではっきりしないだけでなく著しく低速になる。神経学的/精神医学的反応を有する患者はまた、記憶の喪失に悩まされる。頻繁に、錯乱は人々及び/若しくは場所を認識、又は、時間及び日にちを理解する能力の喪失を引き起こす。見当識障害の感覚は錯乱では一般的であり、意思決定能力が損なわれている。神経学的反応は、さらに不鮮明な発話及び/又は単語発見障害を含む。この障害は、言語の表現や理解と読み書きのどちらも損なっているかもしれない。ある患者では、尿失禁に加えて、回転性めまいvertigo及び浮動性めまいdizzinessもまた、神経学的反応に伴って起こり得る。本明細書で言及されている患者は、CD3結合ドメインによって治療される予定の又はすでに治療されている哺乳類、好ましくはヒトである。該患者は、1:5未満のB/T細胞比で特徴付けられるPCT/EP2010/066207号を参照ことも想定されている。好ましい態様では、前記患者は、悪性CD19陽性リンパ球特にB細胞を含むと疑われている/推定されているか、すでに含んでいる。後者の場合には、該患者は、そのような細胞を含むとすでに診断されている。これらの悪性CD19陽性リンパ球特にB細胞は、白血病及び/又はリンパ腫を発症しつつある及び/又は患っている患者において存在している。CD3結合ドメインは、本発明に関連して、フレームワーク領域及びCD3抗原と特異的に相互作用することができる抗原結合部位又は抗原相互作用部位を含む結合ドメインと特徴付けられる。該結合/相互作用はまた、特異的認識を定義すると理解される。特異的に相互作用する相互作用しているという用語は、本発明に従って、前記結合ドメインが、CD3抗原、好ましくはCD3イプシロン抗原、及びより好ましくはヒトCD3イプシロン抗原中の、少なくとも2つ、好ましくは少なくとも3つ、さらに好ましくは少なくとも4つのアミノ酸に結合する能力を有していることを意味している。そのようなCD3結合ドメインも特異的なCD3イプシロンエピトープも、当業者には周知であり、例えば、参照することによりどちらも本明細書に包含される国際公開第2008/119567号又は国際公開第2008/119566号に、極めて詳細に例示されている。本明細書で用いられているような、CD3は、T細胞受容体の一部として発現されている分子を意味しており、当技術分野においては、典型的にはそれに起因する意味を有している。ヒトでは、それは個別的に又は独立して複合化された形態のすべての既知のCD3サブユニット、例えば、CD3イプシロン、CD3デルタ、CD3ガンマ、CD3ゼータ、CD3アルファ、及びCD3ベータを包含する。ヒトCD3イプシロンは、GenBankアクセッション番号NM_000733に示されている。ヒトCD3イプシロンに結合するCD3結合分子が好ましい。国際公開第2008/119567号又は国際公開第2008/119566号に極めて詳細に開示されているCD3イプシロンエピトープがより好ましい。フレームワークという用語は、抗原結合部位のための足場を含む。例えば、そのような足場は、プロテインA、特にそのZドメインアフィボディaffibodies、lmmE7免疫タンパク質、BPTI/APPIクニッツドメイン、Ras結合タンパク質AF-6PDZドメイン、カリブドトキシンサソリ毒、CTLA-4、Min-23ノッチン、リポカリンアンチカリンanticalins、ネオカルチノスタチン、フィブロネクチンドメイン、アンキリンコンセンサス繰り返しドメイン、又はチオレドキシンによって提供され得るSkerra、Curr.Opin.Biotechnol.18、295-3042005、Hosseら、ProteinSci.15、14-272006、Nicaiseら、ProteinSci.13、1882-18912004、Nygren及びUhlen、Curr.Opin.Struc.Biol.7、463-4691997。本発明との関連で好ましいフレームワークは、抗体の可変領域内でより相違しているすなわち、超可変の相補性決定領域CDRの間に存在する、抗体可変領域の当技術分野で認識されている部分である。そのようなフレームワーク領域は、典型的にはフレームワーク1~4FR1、FR2、FR3、及びFR4と呼ばれており、抗原結合表面を形成するように、三次元空間で6つのCDR3つは重鎖由来で3つは軽鎖由来を提示するための足場を提供する。本発明に従ったCD3結合ドメインの好ましい例は、抗体である。該結合ドメインは、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、又は、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体に由来するものであってもよい。抗体という用語は、まだ結合特異性を残しているそれらの誘導体又は機能的断片を含む。抗体の製造技術は当技術分野で周知であり、例えば、Harlow及びLaneAntibodies,ALaboratoryManual、ColdSpringHarborLaboratoryPress、1988、並びに、Harlow及びLaneUsingAntibodies:ALaboratoryManual、ColdSpringHarborLaboratoryPress、1999に記載されている。抗体という用語はまた、免疫グロブリンIgの種々のクラスすなわち、IgA、IgG、IgM、IgD、及びIgE及びサブクラス例えば、lgG1、lgG2などを含む。抗体という用語の定義はまた、キメラ、単鎖、脱免疫化de-immunized、及びヒト化抗体のような態様も、とりわけFab断片のような抗体断片の態様も含む。さらに、抗体断片又は誘導体は、Fab’2、Fv、scFv断片、又は、単一ドメイン抗体、単一可変ドメイン抗体、若しくは、他のV領域若しくはドメインから独立して抗原若しくはエピトープに特異的に結合する、VH又はVLであり得るようなただ1つの可変ドメインを含む免疫グロブリン単一可変ドメインを含む。例えば、上で引用されたHarlow及びLaneの1988及び1999を参照。そのような免疫グロブリン単一可変ドメインは、単離された抗体単一可変ドメインポリペプチドだけでなく、抗体単一可変ドメインポリペプチド配列の単量体の1種又はそれ以上を含む大きなポリペプチドも含む。二重特異性抗体形式が好ましいが、他の多重特異性抗体形式三重特異性、四重特異性などは排除されない。さらに好ましい態様では、本発明は、ヒトCD3イプシロン鎖のエピトープに結合できる第1の結合ドメイン及びヒトCD19に結合できる第2の結合ドメインを含むCD19×CD3二重特異性抗体を用いた治療/投与計画の方法に関連する。本発明の方法に従った二重特異性分子の例は、国際公開第99/54440号、国際公開第2004/106381号、及び国際公開第2008/119565号に極めて詳細に記載されている。変異体、断片、均等物などを含む、これらに開示されているすべての特定のCD19×CD3二重特異性抗体は、特に好ましい本発明のCD19×CD3二重特異性抗体である。本明細書で用いられているようなCD19×CD3二重特異性抗体CD19×CD3二重特異性単鎖抗体を含むは、2つの結合ドメインを含む一本鎖ポリペプチドを意味している。そのような単鎖抗体は、本発明の方法/投与計画との関連で好ましい。各結合ドメインは、少なくとも1種の抗体重鎖由来可変領域VH又はH領域を含んでおり、第1の結合ドメインのVH領域はCD3イプシロン分子に特異的に結合し、第2の結合ドメインのVH領域はCD19に特異的に結合する。2つの結合ドメインは、任意に短いポリペプチドスペーサーで互いに連結される。ポリペプチドスペーサーの非限定的な例は、Gly-Gly-Gly-Gly-SerG-G-G-G-S及びその繰り返しである。各結合ドメインは、追加で1種の軽鎖由来可変領域VL又はL領域を含んでもよく、第1及び第2の結合ドメインそれぞれのVH領域とVL領域は、ポリペプチドリンカー、例えば、EP623679B1に開示されクレームされているタイプであるが、第1の結合ドメインのVH領域及びVL領域並びに第2の結合ドメインのVH領域及びVL領域が、一緒になってそれぞれの第1及び第2の結合ドメインに結合できるように互いに組み合わせることができる十分な長さである限りのものを介して互いに連結される。そのようなCD19CD3二重特異性単鎖抗体は、国際公開第99/54440号及び国際公開第2004/106381号に極めて詳細に記載されている。ヒトCD19タンパク質は、GenBankアクセッション番号AAA69966に示されている。好ましくは、本発明の方法/投与計画に適用される二重特異性抗体は、VLCD19-VHCD19-VHCD3-VLCD3というドメイン配置を有する。しかしながら、本発明の方法は、VHCD19-VLCD19-VHCD3-VLCD3、VLCD19-VHCD19-VLCD3-VHCD3、VHCD19-VLCD19-VLCD3-VHCD3、VLCD3-VHCD3-VHCD19-VLCD19、VHCD3-VLCD3-VHCD19-VLCD19、VLCD3-VHCD3-VLCD19-VHCD19、又は、VHCD3-VLCD3-VLCD19-VHCD19のような他のドメイン配置のCD19×CD3二重特異性単鎖抗体でも実施できることが想定されている。本発明の方法に適用される好ましいCD19×CD3二重特異性抗体は、a配列番号11RYTMHのCD3CDR-H1、より好ましくは配列番号11GYTFTRYTMH、配列番号12YINPSRGYTNYNQKFKDのCD3CDR-H2、及び、配列番号13YYDDHYCLDYのCD3CDR-H3として示されている重鎖の抗CD3CDR、並びに/又は、b配列番号14RASSSVSYMNのCD3CDR-L1、配列番号15DTSKVASのCD3CDR-L2、及び、配列番号16QQWSSNPLTのCD3CDR-L3として示されている軽鎖の抗CD3CDR、並びに/又は、c配列番号17SYWMNのCD19CDR-H1、より好ましくは配列番号17GYAFSSYWMN、配列番号18QIWPGDGDTNYNGKFKGのCD19CDR-H2、及び、配列番号19RETTTVGRYYYAMDYのCD19CDR-H3として示されるような重鎖の抗CD19CDR、並びに/又は、d配列番号20KASQSVDYDGDSYLNのCD19CDR-L1、配列番号21DASNLVSのCD19CDR-L2、及び、配列番号22QQSTEDPWTのCD19CDR-L3として示されるような軽鎖の抗CD19CDRを含む。本発明の方法に適用されるCD19×CD3二重特異性抗体は、重鎖及び軽鎖のCD3CDRを含むことが好ましい。より好ましくは、本発明の方法に適用されるCD19×CD3二重特異性抗体は、重鎖及び軽鎖のCD3CDRも重鎖及び軽鎖のCD19CDRも含む。本明細書でいうCDRは、Kabat番号方式に従う。Kabat番号付けスキームは、抗体中の残基を一貫した方法で番号付けするために広く採用されている基準であるKabatら、SequencesofProteinsofImmunologicalInterest、1991。あるいは、本発明の方法に適用されるCD19×CD3二重特異性抗体は、a配列番号3配列番号4で示される核酸配列で示されるCD19可変重鎖、及び/又は、b配列番号5配列番号6で示される核酸配列で示されるCD19可変軽鎖、及び/又は、c配列番号7配列番号8で示される核酸配列で示されるCD3可変重鎖、及び/又は、d配列番号9配列番号10で示される核酸配列で示されるCD3可変軽鎖を含むことが好ましい。より好ましくは、本発明の方法に適用されるCD19×CD3二重特異性抗体は、CD19可変重鎖及び軽鎖並びに/又はCD3可変重鎖及び軽鎖を含む。さらに好ましくは、本発明の方法に適用されるCD19×CD3二重特異性抗体は、CD19可変重鎖及び軽鎖もCD3可変重鎖及び軽鎖も含む。他の選択肢としては、前記二重特異性単鎖抗体が、a配列番号1で表現されるようなアミノ酸配列、b配列番号2で示される核酸配列によってコードされたアミノ酸配列、cbの核酸配列に少なくとも70、80、90、95、又は99相同な核酸配列によってコードされたアミノ酸配列であって、特異的にCD3及びCD19に結合することができる該アミノ酸配列、並びに、d遺伝子コードの結果としてbのヌクレオチド配列と縮重した核酸配列によってコードされたアミノ酸配列であって、特異的にCD3及びCD19に結合することができる該アミノ酸配列から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むことも好ましい。配列同一性は、全アミノ酸配列にわたって決定されると理解されるべきである。配列アライメントのためには、例えば、GCGソフトウェアパッケージGeneticsComputerGroup、575ScienceDrive、Madison、Wisconsin、USA537111991に含まれるGap又はBestFitというプログラムNeedleman及びWunschJ.Mol.Biol.481970、443-453、Smith及びWaterman、Adv.Appl.Math21981、482-489が利用できる。本明細書に記載されているCD19×CD3二重特異性抗体好ましくはMT103のアミノ酸配列に対して、例えば70、80、90、95、96、97、98、又は99の配列同一性を有するアミノ酸配列を決定及び同定することは、当業者にとって通常の方法である。例えば、Crickのゆらぎ仮説によれば、アンチコドンの5’塩基は、他の2塩基ほど空間的に限定されておらず、それゆえ非標準的な塩基対合となることもある。換言すれば、コドントリプレットの3番目の場所は、この3番目の場所において異なる2つのトリプレットが同じアミノ酸残基をコードできるように変化してもよい。前記仮説は、当業者に周知である例えば、http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_HypothesisやCrick、JMolBiol191966:548-55を参照。本明細書に記載されているCD19×CD3二重特異性単鎖抗体の核酸又はアミノ酸配列に対して、例えば70、80、90、95、96、97、98、又は99の配列同一性を有するようなアミノ酸配列の細胞障害活性を決定することは、当業者にとって通常の手段である。CD19×CD3二重特異性単鎖抗体、又は、CD19×CD3二重特異性単鎖抗体のアミノ酸配列に対して、例えば70、80、90、95、96、97、98、又は99の配列同一性を有する抗体構築物の細胞障害活性は、国際公開第99/54440号に説明されているような方法で決定することができる。特に好ましくは、前記CD19×CD3二重特異性単鎖抗体は、配列番号1で示されるアミノ酸配列を有する。国際公開第99/54440号に記載されているCD19×CD3二重特異性抗体であるMT103も、国際公開第2004/106381号及び国際公開第2008/119565号に記載されているCD19×CD3二重特異性抗体も、特に好ましい。本発明はまた、ヒト患者の悪性CD19陽性リンパ球の治療における使用のためのCD19×CD3二重特異性抗体にも関連しており、該抗体は、GCの投与の前に、これと同時に、又は、これに続いて投与されるべきである。本発明はさらに、iCD19×CD3二重特異性抗体のようなCD3結合ドメインをヒト患者に投与するための、又は、iiCD3結合ドメインを投与することで、ヒト患者の悪性CD19陽性リンパ球を治療するための方法に関連しているおり、該抗体は、GCの前に、これに続いて、及び/又は、これと同時に投与されるべきである。CD3結合ドメイン又は該CD3結合ドメインを含む医薬組成物の投与は、好ましくは静脈内投与である。GC又は該GCを含む医薬組成物の投与は、好ましくは静脈内又は経口投与p.o.である。それらは、ボーラス注射により又は継続的に連続的に投与されてもよく、継続的投与が好ましい。継続的投与とは、本質的には中断がない投与のことである。本質的には中断がないは、通常は途切れのない流れ又は空間的拡張のない継続的投与を含む。例として、国際公開第2007/068354号は治療計画を開示しており、これは特に参照することによって本明細書に組み込まれる。本発明との関連で想定されている他の治療計画は、PCT/EP2010/066207号に開示されている。好ましい態様では、第1の用量のCD3結合ドメインは第1の期間に投与され、任意で引き続いて、第2の用量のCD3結合ドメインが第2の期間に投与され、該第2の用量は第1の用量を上回る。上回るという用語は、第2の期間が第1の期間よりも少なくとも1日長いことを意味する。本出願の他の好ましい態様では、第3の用量のCD3結合ドメインは、第1及び第2の期間の第1及び第2の用量の投与後の第3の期間に投与される。その結果、本発明は、本明細書に記載の使用及び方法に適用される3段階3ステップ投与スキーム投与計画を提供する。さらに好ましい態様では、本発明は、後で高用量まで上昇させない均一の用量によるCD3結合ドメインの継続的投与を含む。例えば、本投与は、8週56日までの治療過程の終了まで、そして安全で有効であると確定された場合にはさらに長期に、60μg/m2/24時、15μg/m2/24時、又は5μg/m2/24時でCD3結合ドメイン、特にCD19×CD3二重特異性単鎖抗体を投与することを含む。より具体的には、3段階投与スキームにおいては、デキサメタゾンは、第1の用量のCD3結合ドメインの投与の6~48時間前、より好ましくは該第1の用量の投与の6~12時間前、さらに好ましくは12時間前に投与される。そして、第1の用量の結合ドメインが投与される約1時間前30分、45分、60分、75分、90分を含む15分~2時間の範囲に、ある用量のデキサメタゾンが再び患者に投与される。そして、デキサメタゾンは、第1の用量の抗体の1日後又はそれ以後、好ましくは2~3日後、好ましくは第1の結合ドメイン投与の2日後に投与され、各用量の増加の1日後又はそれ以後、好ましくは2日後又はそれ以後、好ましくは増加用量の結合ドメインの投与の2日後に投与される。各デキサメタゾンの用量は、好ましくは6~40mgの間で、好ましくは一回分約20又は24mgである。6~48時間の時間範囲は、デキサメタゾンの用量の投与を含み、結合ドメインの第1の投与前の時間が、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、及び48時間であることを意味する。同様に、6~12時間の好ましい時間範囲は、結合ドメインの第1の投与前のデキサメタゾンの用量の投与を含み、6、7、8、9、10、11、及び12時間を含む。さらなる態様においては、デキサメタゾンは、結合ドメインの用量が増加されている2、3、4、又は5日の期間投与される。例えば、デキサメタゾンは、第1の時間点では、6~40mg又は6~48mg、好ましくは20、24、28、32、36、40、44、又は48mgの用量で投与され、20又は24mgが好ましく、第2の時間点では、好ましくは8、12、16、20、又は24mgの用量で投与され、16mgが好ましく、及び/又は、第3の時間点では、好ましくは2、4、6、8、10、又は12mgの用量で投与され、8mgが好ましい。また、第4の時間点又は第4及び第5の時間点では、好ましくは2、4、6、8、10、又は12mgの用量で投与され、8mgが好ましい。また、本発明のヒト患者は、1:5未満のB/T細胞比で特徴付けられるPCT/EP2010/066207号を参照ことも想定されている。PCT/EP2010/066207号に極めて詳細に開示されているように、神経学的副作用は、1:5未満のB/T細胞比で特徴付けられる患者におけるCD19×CD3二重特異性抗体の投与に頻繁に伴って起こる。しかしながら、本発明、すなわち、本明細書で開示されるGC療法の方法によるCD3結合ドメインによって引き起こされる神経学的副作用の改善又は治療は、1:5より大きいB/T細胞比で特徴付けられる患者PCT/EP2010/066207号参照にも適用できる。本発明はまた、GC及び/又はCD3結合ドメイン、並びに、該GCが該CD3結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害事象の治療、改善、及び/又は予防のために用いられるべきことを示す使用説明書及び/又は印を含む医薬用キット又はパッケージに関連する。該GC及びCD3結合ドメインは、好ましくは、1つの密封されたパッケージ又はキット内に一緒にまとめられる。また、本発明のパッケージ又はキットは、該GC及び/又はCD3結合ドメインを患者に投与するための手段、並びに/又は、治療用薬物の注入のために通常用いられる緩衝液、バイアル、テフロン登録商標バッグ若しくは輸液バッグをさらに含むことも想定されている。その手段は、シリンジ、皮下注射針、カニューレ、カテーテル、静脈内投与用の輸液バッグ、静脈注射の担体、バイアル、緩衝液、安定剤、当業者が本発明の投与物及び注入物を調製するのを助ける書面での指示などからなる群より選択される、1種又はそれ以上の物品を含む。完全奏効とは、以前に異常だった放射線学的検査のような画像診断の正常化によって、臨床的に検出できる疾患が欠如することを意図している。そのような奏効は、本発明の治療に従って、好ましくは少なくとも4~8週、あるときは6~8週、又は、8、10、12、14、16、18、20週以上若しくはそれより長い間持続する。あるいは、疾患の改善は、部分奏効として分類されてもよい。好ましくは、ALLの完全寛解は、骨髄中5以下の芽球数及び骨髄機能の回復と定義されている。NHL患者における詳しい寛解及び奏効の定義は、Chesonら、1999、JClinOncol.4月、174:1244に従って用いられる。部分奏効とは、すべての測定可能な腫瘍組織量すなわち、患者中に存在する悪性細胞の数、又は、測定された腫瘍塊の体積が、新たな病変もなく、4~8週、又は、8、10、12、14、16、18、20週以上若しくはそれより長い間持続して、少なくとも約50減少することを意図している。しかしながら、患者は再発するかもしれないので、完全奏効は、必ずしも疾患が治癒されたことを示すものではない。しかし、そうであった場合には、該患者は、本明細書に記載されるCD19×CD3二重特異性抗体を含む組成物により、再び治療することができる。以下の実施例は、本発明を説明するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものと理解されるべきではない。該実施例は、説明の目的のために含まれており、本発明は特許請求の範囲によってのみ限定される。患者は、ブリナツモマブ、並びに、神経学的及び/又は精神医学的有害事象の改善、治療、又は予防として作用するデキサメタゾンの同時投与により治療されていた。治療のためのデキサメタゾンの投与は、ブリナツモマブによる治療を中断せずに神経学的及び/又は精神医学的症状が消失するという点で有益だった。濾胞性リンパ腫の患者109-015は、治療の最初から60μg/m2/日の用量ですなわち、用量増大ステップなしに4週間ブリナツモマブを受け、加えて該患者は、頭痛を治療するために、第4-5日に3×8mgp.o.及び第6-7日に1×8mgp.o.のデキサメタゾンを受けた。この治療周期は、神経学的/精神医学的有害事象によって中断される必要はなかった。濾胞性リンパ腫の患者109-017は、治療の最初から60μg/m2/日の用量ですなわち、用量増大ステップなしに5週間ブリナツモマブを受けた。振戦を治療するために、第7日に8mg-4mg-4mg、第89日に8mg-4mg-0mg、第10-11日に4mg-4mg-0mg、第12-15日に4mg-0mg-0mgで、デキサメタゾンがp.o.投与された。この治療周期は、神経学的/精神医学的有害事象によって中断される必要はなかった。MCLの患者109-026は、5μg/m2/日の用量で1週間、続いて60μg/m2/日の用量で残りの6週間ブリナツモマブを受けた。失行症を治療するために、第11日に3×8mg、及び、第12日に2×8mgで、該患者はp.o.のデキサメタゾンを受けた。この治療周期は、神経学的/精神医学的有害事象によって中断される必要はなかった。DLBCLの患者135-001は、ブリナツモマブを1週間は5μg/m2/日で、第2週は15μg/m2/日で、そして4日以上は60μg/m2/日で受けた。振戦を治療するために、第3日に5μg/m2/日3×8mgで、該患者はデキサメタゾンを受け、1週間未満の間、減量しながら続けられた。15ugに増量後に神経学的事象はなく、これはデキサメタゾンの予防効果によるものと説明された。しかしながら、60ug/m2/日へのステップの4日後に、該患者は、デキサメタゾンが治療介入できないほど速く発生した神経学的/精神医学的有害事象のために、中断しなければならなかった。濾胞性リンパ腫の患者109-036は、第1週は5μg/m2/日、続く残りの6週は60μg/m2/日のブリナツモマブによって治療された。該患者は、第11日、すなわち、60μg/m2/日へのステップの4日後に始まった神経学的有害事象振戦及び失行症を経験した。デキサメタゾンがi.v.により投与され3×8mg、神経学的有害事象は、ブリナツモマブの持続的治療下で解決された。DLBCLの患者109-038は、1週間は5μg/m2/日で、第2週は15μg/m2/日で、そして残りの6週の治療は60μg/m2/日で、ブリナツモマブを受けた。第15日に、該患者は企図振戦を発症したが、それはデキサメタゾンi.v.で3×8mgが投与された後に解決したブリナツモマブ治療は継続。MCLの患者109-039は、1週間は5μg/m2/日で、第2週は15μg/m2/日で、そして残りの12日の治療は60μg/m2/日で、ブリナツモマブを受けた。第17日に、該患者は振戦及び軽い言語障害を発症したが、それはデキサメタゾン、すなわち3×8mgのデキサメタゾンのi.v.投与後に解決したブリナツモマブ治療は継続。MCLの患者153-002は、1週間は5μg/m2/日で、第2週は15μg/m2/日で、そして1週間の間60μg/m2/日で、ブリナツモマブを受けた。該患者は第4日に軽い言語障害を発症したが、それはデキサメタゾンが投与p.o.で3×8mgされた後に完全に解決し、数日間にわたって減量しながら続けられた。第22日に、該患者は、治療介入なしに消失したけれども不全麻痺によって治療を中断しなければならなかった。神経学的有害事象を和らげるためのデキサメタゾンの治療的使用に加えて、デキサメタゾンはまた、神経学的有害事象を予防するための予防方法としても使用される。DLBCLの患者135-002は、1週間は5μg/m2/日で、第2週は15μg/m2/日で、そして残りの2週間は60μg/m2/日で、ブリナツモマブを受けて、加えて、予防用デキサメタゾン用量は、ブリナツモマブ治療の開始日及び用量増量ステップの日に3×8mを受けた。該患者は、神経学的有害事象によって、ブリナツモマブによる治療が中断される必要はなかった。試験103-206における再発ALLの患者155-001は、15μg/m2/日の用量で16日間、ブリナツモマブの持続注入により治療された。該患者は、本出願の教示に従って、ブリナツモマブの投与前にデキサメタゾンを投与された。具体的には、予防用デキサメタゾンが投与された治療開始前に8mg。該患者は、有害事象によって治療を中断する必要はなかった。該患者は、完全寛解を達成した。試験103-104における以下の5人の患者すべてDLBCLは、第1週は5μg/m2/日、第2週は15μg/m2/日、そして追加の2~6週となり得る残りの治療期間は60μg/m2/日で、それぞれブリナツモマブの持続注入により治療された。また、以下の各患者は、ブリナツモマブ治療の開始の12時間及び1時間前、並びに、各用量が5から15μg及び15から60μgに上昇する前にも、20mgのデキサメタゾンで予防的に治療された。患者135-003は、神経学的/精神医学的有害事象によって中断する必要はなかった。患者108-007は、神経学的/精神医学的有害事象によって中断する必要はなかった。この患者は、リンパ腫の完全寛解を達成した。患者108-008は、神経学的/精神医学的有害事象によって中断する必要はなかった。患者108-009は、神経学的/精神医学的有害事象によって中断する必要はなかった。この患者は、リンパ腫の客観的奏効を達成した。患者108-010は、注入開始の1時間前に、追加で100mgのプレドニゾロンを受けた。該患者は、神経学的/精神医学的有害事象によって中断する必要はなかった。デキサメタゾンは、第1サイクルにおける例外的使用ベースの4週投与で指定された患者における15μg/m2/日のブリナツモマブにより治療された14歳女性ALL患者の、神経学的有害事象の予防のために用いられた。該患者は、第1日にp.o.で3×6mg、第2日にp.o.で2×6mg、そして第3日に1×6mgのデキサメタゾンを受けた。該患者は、有害事象によって中断する必要はなかった。該患者は、完全寛解を達成した。第I相臨床試験は、DLBCL患者におけるCD19×CD3二重特異性抗体構築物の評価のために、DLBCLを含む種々のB-NHL患者において行われた。患者は、次の段階的投与計画、すなわち第1週は5μg/m2/日、第2週は15μg/m2/日、そして残りの治療期間は60μg/m2/日で抗体を持続的にi.v.投与することにより、4~8週間治療された。それぞれ6人のDLBCL患者からなる2群が登録された。該2群は、有害事象の緩和のために抗体注入の開始時に投与されたグルココルチコイド療法の用量及びスケジュールという点でだけ異なっていた。12人の患者のうち、5人が男性で7人が女性だった。年齢の中央値は57歳24~78歳の範囲だった。患者は、中央値42~6の範囲の先の投薬計画を受けた。すべての患者はリツキシマブにさらされた。12人中8人の患者はASCTを経験した。スクリーニング時の国際予後指標IPIは、中央値2で1~3の範囲に及んでいた。第1群においては、開始1時間前に100mgのプレドニゾロンが投与され、第2群においては、患者は第1、2、及び3日にデキサメタゾン3×8mgを受けた。第2群の治療開始前には、CD19×CD3二重特異性抗体構築物の投与より12時間前及び1時間前に、20mgのデキサメタゾンが投与された。プレドニゾロンDLBCL群において1例だけDLT可逆的CNS事象グレード3が生じたけれども、該群は安全であると認められ、予防用デキサメタゾン注入開始時又は用量増大時に3×8mg、そして続く2日はそれぞれ3×6mg又は3×4mgに減少を投与するさらなるDLBCL群が、CNS事象の管理を最適化するために開始された。可逆的CNS有害事象によるDLTを有する最初の2患者のうちの1人のことを考慮して、より早期かつ集中的なデキサメタゾン投与によってCNS有害事象が改善できるか試験するために、修正された早期デキサメタゾンスケジュール-12~-6時間及び-1時間、注入開始時、又は用量増加時に20mg、そして続く2日間は3×8mgが導入された。このデキサメタゾンのスケジュールの調整後は、これ以上のDLTは観察されなかった。それゆえ、デキサメタゾン群も早期デキサメタゾン投与も安全であると認められた。早期デキサメタゾンスケジュールで治療された合計5人のDLBCL患者の中では、DLTは観察されなかった。したがって、早期デキサメタゾンの追加投与は、DLBCL患者にブリナツモマブを投与する安全な方法であると結論付けられた。また、早期デキサメタゾンの患者においては、客観的奏効が観察された。"