"式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩:[式中、nは0、1、2、または3であり;Xは、CH2、O、S、NH、またはNC1-C6アルキルであり;Yは、H、C1-C6アルキル、またはC3-C6シクロアルキルであり;Zは、H、C1-C6アルキル、C1-C6-ハロアルキル、-CH2-フェニル、-CH2-ヘテロアリール、-CH22C=O-OCH3、-CH2-ヘテロシクロアルキル、-CH2COOH、-CH2C=O-ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシル、C1-C3ハロアルキル、CN、ハロ、および-OHからなる群から独立して選択される1または複数の置換基で置換されていてよく;Raは、水素またはC1-C3アルキルであり;Arは、CN、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、およびC1-C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1または複数の置換基でいずれも置換されていてよい、フェニルまたはヘテロアリールであり;Ar’は、CN、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、-O-C1-C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1または複数の置換基でいずれも置換されていてよい、フェニルまたはヘテロアリールであり;XがSでありかつZがC1-C6-アルキルである場合、Ar’は非置換フェニルではない]。nが、1または2であり;Xが、CH2、O、S、NH、またはNCH3であり;Yが、HまたはC1-C3アルキルであり;Zが、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、-CH2-フェニル、-CH2-ヘテロアリール、CH22C=O-OCH3、-CH2-ヘテロシクロアルキル、-CH2COOH、-CH2C=O-ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシル、C1-C3ハロアルキル、CN、ハロ、および-OHからなる群から独立して選択される1または複数の置換基で置換されていてよく;Raが、水素またはCH3であり;Arが、CN、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、およびCF3からなる群から独立して選択される1または複数の置換基で置換されていてよいフェニルであり;Ar’が、CN、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、および-O-C1-C6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1または複数の置換基でいずれも置換されていてよい、フェニルまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。nが2である、請求項1または2に記載の化合物。XがOである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。YがHまたはCH3である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。Zが、CH3またはOCH3から選択される1個の置換基で選択された-CH2-ピリミジニルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。Raが水素である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。Arが非置換フェニルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。Ar’が、ClおよびCF3で置換されたフェニルである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。前記化合物が、式IA:式中、Zは、ピリミジニルが1個のOCH3で置換されていてよい-CH2-ピリミジニルであり;Xは、Oであり;Yは、Hであり;RcおよびRbは、独立して、ハロまたはCF3であるの構造またはその薬学的に許容される塩の構造を有する、請求項1に記載の化合物。前記化合物が、の構造またはその薬学的に許容される塩の構造を有する、請求項1に記載の化合物。前記化合物が、の構造またはその薬学的に許容される塩の構造を有する、請求項1に記載の化合物。請求項1~12のいずれか一項に記載の式Iの化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。安全かつ有効な量の請求項1~12のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる、対象においてアルツハイマー病を処置する方法。安全かつ有効な量の請求項1~12のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる、対象においてアテローム性動脈硬化症を処置する方法。以下の合成プロセスおよび実施例は、本発明をより具体的に説明するために提供するものである。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の化合物、組成物、および方法の製造および使用の指針を当業者に提供することが意図される。本発明の特定の実施形態を説明するが、当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱せずに種々の変更および改変を施すことができることが理解されよう。中間体D1:メチル2E-3-5-ピリミジニル-2-プロペノアート5-ブロモピリミジン22.82g、144mmolと、2-プロペン酸メチル14.83g、172mmolと、酢酸パラジウムII0.322g、1.435mmolと、トリ-o-トリルホスフィン0.874g、2.87mmolと、TEA32.0g、316mmolとのDMF100mL溶液をN2下で130°Cにて7時間加熱した。冷却後、反応混合物を水200mLおよびDCM200mLの間で分配させた。有機相を回収し、水200mL×4、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、粗表題化合物を淡黄色固体として得た18.4g、95mmol、66.4。LCMSrt101minMH165D2:メチル3-5-ピリミジニルプロパノアートメチル2E-3-5-ピリミジニル-2-プロペノアート19.2g、117mmolとPd/C2g、1.879mmolとのメタノール100mL溶液をH2下で50°Cにて一晩撹拌した。混合物をセライトパッドでろ過し、濃縮して、粗表題化合物を黄色油状物として得た18g、収率55.6。LCMSrt111minMH167D3:メチル2-ホルミル-3-5-ピリミジニルプロパノアート窒素下で撹拌氷冷したKOtBu43.0g、384mmolの無水THF300ml溶液にギ酸メチル18.43g、307mmolおよびメチル3-ピリミジン-5-イルプロパノアート25.5g、153mmolの無水THF10mL溶液を1時間かけて滴下した。混合物を3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水150mLに溶解した。水相をエーテル200mL×3で洗浄した後、水溶液にAcOHを加えてpH=5に調整した。固体を回収し、乾燥して、標的化合物を得た。ろ液をDCM200mL×2で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。2つの回収物を合わせて、表題生成物を黄色固体として得た18g、収率57.4。LCMSrt096minMH195D4:メチル2E-3-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]-2-プロペノアート5-ブロモ-2-メチルオキシピリミジン25.0g、132mmolと、2-プロペン酸メチル13.7g、159mmolと、酢酸パラジウムII0.297g、1.32mmolと、トリ-o-トリルホスフィン0.805g、2.65mmolと、トリエチルアミン29.4g、291mmolとのDMF75mL混合物をN2下で130°Cにて3時間加熱した後、水200mLおよびDCM200mLで希釈した。有機層を回収し、水200mL×4および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物を淡黄色固体として得24g、81、これを更なる精製を行わずに用いた。D5:メチル3-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]プロパノアートメチル2E-3-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]-2-プロペノアート24.0g、124mmolとPd/C300mgとのメタノール250mL混合物をH2下で50°Cにて2日間撹拌し、セライトパッドでろ過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得20g、68、これをそれ以上精製せずに用いた。LCMSrt117minMH196D6:2Eメチル-3-ヒドロキシ-2-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-プロペノアートNaH14.7g、367mmolのDME216mL懸濁液に、N2下0°Cでメチル3-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]プロパノアート18g、92mmolとギ酸メチル33.1g、550mmolとのDME216mL混合物を滴下した。反応混合物を25°Cで一晩撹拌した後、セライトパッドでろ過した。ろ液をエーテル500mLで希釈し、約2時間置き、再度ろ過した。ろ過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物を得14g、51.7、これを更なる精製を行わずに次の工程に用いた。D7:1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド1-メチル-1H-ピラゾール20g、244mmolの乾燥DMF50ml溶液を90°Cに加熱した後、POCl323.84ml、256mmolを1時間かけて滴下し、その間、内部温度を95~100°Cに維持した。更に2時間加熱した後、混合物を冷却し、氷500g上に注いだ。これをDCMで抽出し300ml×2、回収した有機部分を飽和食塩水50mlで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た18g。LCMSrt090minMH111D8:E-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアクリル酸1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド13g、118mmolと、マロン酸12.29g、118mmolと、ピリジン65mlと、ピペリジン0.234ml、2.361mmolとの混合物をアルゴン下で110°Cにて4時間加熱した。冷却後、水100mlを加え、次いでアンモニア水溶液12mlを加えて、透明な溶液を得、これを塩酸でpH約1に酸性化した。沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た7.5g、収率40.5。LCMSrt092minMH153D9:E-メチル3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアクリラート2E-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-プロペン酸7.5g、49.3mmolをH2SO41.760ml、33.0mmolのメタノール40ml溶液に加え、得られた混合物を4時間還流した。これを室温に冷却した後、氷に注いだ。酸を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、DCMで抽出した80ml×2。有機相を回収して合わせ、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄し、濃縮して、表題化合物を得た7g、収率71.8。LCMSrt113minMH167D10:メチル3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパノアートメチルE-メチル3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアクリラート18g、108mmolのエタノール300ml溶液にPd/C4g、37.6mmolを室温で加えた。反応混合物を水素下で40°Cにて12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、固体をろ過により除去した。ろ液を減圧濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た17.8g、収率80。LCMSrt127minMH169D11:メチル2-ホルミル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパノアートメチル3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパノアート18.7g、111mmolとギ酸メチル14.02g、233mmolとの乾燥THF20ml溶液を、撹拌氷冷したt-BuOK31.2g、278mmolの乾燥THF160ml懸濁液にアルゴン下で2時間かけて滴下した。次いで、混合物を室温に温め、16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水50mlに溶解した。溶液を酢酸エチル30ml×2で抽出し、水相を1MHClでpH約5に中和した。固体を回収した。ろ液を酢酸エチル40ml×2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。固体を合わせて、表題化合物を白色固体として得た9.1g、収率39.8。LCMSrt105minMH197D12:2-トリフェニルホスファニリデンアセトニトリルブロモアセトニトリル26.2g、218mmolとトリフェニルホスフィン52.0g、198mmolとの酢酸エチル240mL溶液を85°Cで一晩撹拌し、ろ過し、石油エーテルで洗浄した。ろ過ケーキを風乾して、表題化合物を白色固体75gとして得、これを更なる精製を行わずに用いた。LCMSrt095minMH302D13:E-3-3-ブロモ-4-フルオロフェニルアクリロニトリルシアノメチルトリフェニルホスホニウムブロミド70.6g、185mmolと水酸化ナトリウム7.39g、185mmolとを含むDCM100mLおよび水300.00mLの0°Cの混合物に3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド25.0g、123mmolを加えた。これを室温に温め、2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをジエチルエーテルで洗浄した。残渣を精製して、表題化合物を白色固体を得た35g、収率88。LCMSrt150minMH226D14:3-3-ブロモ-4-フルオロフェニルプロパンニトリルE-3-3-ブロモ-4-フルオロフェニルアクリロニトリル35.0g、108mmolのエタノール20mL溶液に、0°Cで、テトラヒドロホウ酸ナトリウム16.40g、434mmolを加えた。反応混合物を70°Cに温め、4時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、有機層を分離した。水層をDCMで2回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油状物として得た20g、収率64.7。LCMSrt145minMH228D15:3-3-ブロモ-4-フルオロフェニルプロパンイミドアミド塩酸塩3-3-ブロモ-4-フルオロフェニルプロパンニトリル5.0g、21.05mmolを含むトルエン20mLおよびメタノール6.32mL、156mmolの溶液に0°Cで塩化アセチル7.51mL、105mmolを5分間かけて滴下した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。混合物を氷浴で0°Cに冷却し、これにアンモニア30.1mL、210mmolを滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。トルエン/メタノール1:1から再結晶して、表題化合物を白色固体として得た5.2g、収率93。LCMSrt118minMH245D16:2-3-ブロモ-4-フルオロフェネチル-5-ピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン3-3-ブロモ-4-フルオロフェニルプロパンイミドアミド塩酸塩5.0g、19.38mmolと、炭酸カリウム9.37g、67.8mmolと、エチル2-ホルミル-3-5-ピリミジニルプロパノアート4.03g、20.35mmolとのトルエン100mL混合物を115°Cで2.5時間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、次いで、DCM50mL×2で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗表題化合物を薄黄色固体として得た6.0g、収率77。このクルードを更なる精製を行わずに用いた。LCMSrt120minMH389D17:2-フルオロ-5-2-4-オキソ-5-ピリミジン-5-イルメチル-1,4-ジヒドロピリミジン-2-イルエチルベンゾニトリル2-3-ブロモ-4-フルオロフェネチル-5-ピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン1.5g、3.7mmolと、シアン化銅I399mg、4.4mmolとを含むNMP5mL混合物をマイクロ波反応装置で200°Cに1.5時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をろ過した。ろ液を酢酸エチル20mLと水30mLとの間で分配した。有機相を回収し、水30mL×2、飽和食塩水20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を灰色固体として得1.0g、収率55、これを更なる精製なしに用いた。LCMSrt131minMH336D18:2-3-ブロモ-4-フルオロフェネチル-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン3-3-ブロモ-4-フルオロフェニルプロパンイミドアミド3.28g、13.38mmolと、メチル2Z-3-ヒドロキシ-2-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-プロペノアート1.5g、6.69mmolと、K2CO32.77g、20.07mmolとを含むNMP20mL混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて2時間加熱した。混合物を逆相Biotageで精製して、表題化合物を得た1.2g、収率40.6。LCMSrt252minMH419D19:2-フルオロ-5-2-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリミジン-2-イルエチルベンゾニトリル2-[2-3-ブロモ-4-フルオロフェニルエチル]-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン300mg、0.716mmolとシアン化銅I77mg、0.859mmolとのNMP2mL混合物をマイクロ波反応装置で200°Cにて2時間加熱した。次いでBiotageで精製して、表題化合物を得た80mg、収率30.6。LCMSrt221minMH366D20:4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒド4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノール3.2g、16.28mmolと、4-フルオロベンズアルデヒド2.425g、19.54mmolと、K2CO33.38g、24.42mmolとのDMF25mL混合物をマイクロ波反応装置で120°Cにて20分間加熱した。次いでISCOシステムで精製して、表題化合物を黄色固体として得た4.9g、収率100。LCMSrt378minMH3009D21:1-クロロ-2-トリフルオロメチル-4-4-ビニルフェノキシベンゼンaNaH16.76g、419mmolを、4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒド20g、66.5mmolとエチルトリフェニルホスホニウムヨージド25.7g、71.9mmolとのTHF140mL溶液に0°Cで加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。飽和食塩水80mLをゆっくりと加えて反応をクエンチした。有機相を回収し、飽和食塩水80mL×2で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。次いで、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た15.75g、収率78。bD21の化合物を製造するための代替的合成を示す。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド64.7g、181mmolの無水テトラヒドロフランTHF20mL懸濁液に、n-ブチルリチウム113mL、181mmolを-78°Cで30分にわたって滴下した。反応混合物を1時間撹拌した後、4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒド36.3g、121mmolの無水テトラヒドロフラン15ml溶液を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗サンプルを、溶出剤としてヘキサン/酢酸エチル20:1を用いてシリカゲルカラム220gで精製して、表題化合物を得た28g、94mmol、収率78。LCMSrt429minD22:2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルエタノール9-BBN158mL、79mmolを、1-クロロ-2-トリフルオロメチル-4-4-ビニルフェノキシベンゼン15.75g、52.7mmolのTHF160mL溶液に0°Cで加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に、水16mL、3MNaOH溶液80mL、および30過酸化水素80mLを加えた。これを50°Cで2時間撹拌し、減圧濃縮し、酢酸エチル200mLで希釈した。有機相を回収し、水100mL×2および飽和食塩水100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。次いでカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た12.13g、収率71.7。LCMSrt208minMH299D23:2E-3-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニル-2-プロペンニトリルトリフェニルホスファニリデンアセトニトリル19.8g、51.9mmolとNaOH2.59g、64.9mmolとを含むDCM30mLおよび水60mLの混合物に、4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒド13.0g、43.2mmolを0°Cで加えた。これを室温で4時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た12g。D24:3-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルプロパンニトリル2E-3-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニル-2-プロペンニトリル18.0g、55.6mmolとPd/C2.00g、1.88mmolとのTHF150mL混合物をH2下25°Cで一晩撹拌し、セライトパッドでろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た15g。D25:3-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルプロパンイミドアミド塩酸塩3-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルプロパンニトリル20.0g、61.4mmolを含むトルエン30mLおよびメタノール30mLの溶液にN2下0°Cで5分間かけて塩化アセチル18.8g、239mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで8時間撹拌した後、濃縮した。これをトルエン5mLで溶解し、氷浴中で0°Cに冷却し、アンモニア30.0mL、210mmolとゆっくり混合し、25°Cで一晩撹拌し、ろ過し、トルエン/メタノール1/1で洗浄し、濃縮した。次いで、ジエチルエーテル50mLを用いた再結晶による精製により、表題化合物を白色固体として得た5.4g、25.7。D26:[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]メチルアミン4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒド3g、9.98mmolをメチルアミン1.549g、49.9mmolアルコール溶液と混合した。反応混合物を23°Cで一晩撹拌した。NaBH41.132g、29.9mmolを添加し、更に2時間撹拌した。次いでISCOシステムで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。LCMSrt253minMH3161D27:E-1-クロロ-4-4-2-ニトロビニルフェノキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシベンズアルデヒド600mg、1.996mmolと、酢酸アンモニウム77mg、0.998mmolとのAcOH5mL混合物にニトロメタン0.323mL、5.99mmolを加えた。これを120°Cで3時間加熱した後、減圧濃縮した。残渣をDCM30mlに溶解し、飽和NaHCO3水溶液20ml×2および飽和食塩水で洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を褐色固体として得680mg、収率66.4、これを更に精製することなく用いた。LCMSrt417minMH3441D28:クロロ-4-4-2-ニトロエチルフェノキシ-2-トリフルオロメチルベンゼンE-1-クロロ-4-4-2-ニトロビニルフェノキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン640mg、1.862mmolを含む2-ペンタノール5mLおよびクロロホルム15.00mLの溶液にシリカゲル2g、次いでNaBH4282mg、7.45mmolを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をフラッシュカラムで精製して、表題化合物を得た330mg、収率49.2。LCMSrt462minMHNAD29:2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルエタンアミン1-クロロ-4-4-2-ニトロエチルフェノキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン17g、49.2mmolと塩化ニッケルII六水和物46.6g、197mmolとのメタノール300mL混合物に、0°Cで、NaBH43.72g、98mmolを少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得た8.86g、収率51.4。LCMSrt251minMH3161D30:N-ニトログアニジン予め冷やしたH2SO420mL、375mmolに硝酸グアニジン20g、164mmolを少量ずつ加えた。添加中、内部温度が20°Cを超えないようにした。全て加え終わった後、乳状のmilky混合物を、時々撹拌しながら、均質になりかつ結晶がなくなるまで一晩、室温で置いた。次いでこれを、砕いた氷と水500ml中に撹拌しながら注いだ。沈殿したニトログアニジンをろ過した。次いで、400mLの沸騰水から再結晶することにより、表題化合物を針状結晶として得た17g、収率100。D31:5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-ニトロアミノ-41H-ピリミジノンN-ニトログアニジン912mg、8.76mmolのエタノール50.0mL溶液にメチル2-ホルミル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパノアート858mg、4.38mmolを加えた。これを70°Cで一晩撹拌した。溶媒除去後、10mLの水を加えた。次いで、HCl濃を加えてpH約3に調整し、溶液を0°Cで1時間撹拌した。ろ過後に固体を回収した。50°Cで一晩乾燥して、表題化合物をオフホワイト固体として得た674mg、収率61.5。LCMSrt117minMH2511D32:5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-ニトロアミノ-41H-ピリミジノンメチル2-ホルミル-3-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]プロパノアート2g、8.92mmolとカリウムtert-ブトキシド3.00g、26.8mmolとのエタノール15mL溶液に未希釈neatN-ニトログアニジン1.857g、17.84mmolを加えた。反応混合物を120°Cで1時間撹拌した。溶媒除去後、5mLの水を加えて固体を溶解し、HCl濃でpH約3に調整した。沈殿を回収して、表題化合物を得た1.8g、収率72.5。LCMSrt096minMH2791D33:1-メチル-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-ニトロアミノ-41H-ピリミジノン5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-ニトロアミノ-41H-ピリミジノン200mg、0.719mmolのクロロホルム5mL溶液をヨウ化メチル0.054mL、0.863mmolと混合した。反応混合物を23°Cで一晩撹拌した。次いで逆相Biotageで精製して、表題化合物を得た35mg、収率16.66。LCMSrt162minMH2931D34:1-メチル-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-ニトロアミノ-41H-ピリミジノン5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-ニトロアミノ-41H-ピリミジノン500mg、1.998mmolとDIPEA1.745mL、9.99mmolとのクロロホルム5mL溶液をヨウ化メチル0.150mL、2.398mmolと混合した。反応混合物を23°Cで一晩撹拌した。次いでHPLCで精製して、表題化合物103mg、収率19.51を得た。LCMSrt146minMH2651D35:N-[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]-N-メチルグアニジン2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニル-N-メチルエタンアミン300mg、0.910mmolとDIPEA0.477mL、2.73mmolとのDMF5mL溶液に1H-ピラゾール-1-カルボキシミドアミド150mg、1.365mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで逆相Biotageで精製して、表題化合物315mg、収率93を白色粉末として得た。LCMSrt288minMH3719D36:エチル2E-3-4-シアノフェニル-2-プロペノアート4-ブロモベンゾニトリル2.6g、14.28mmolと、PdOAc20.064g、0.286mmolと、トリ-o-トリルホスフィン0.261g、0.857mmolとの乾燥DMF20mL混合物に2-プロペン酸エチル2.282mL、21.43mmolおよびTEA3.98mL、28.6mmolを加えた。これを110°Cで1時間加熱した。次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た2.7g、収率92。LCMSrt303MinMH2020D37:エチル3-4-シアノフェニルプロパノアートPd/C0.6g、10、50水wetをエチル2E-3-4-シアノフェニル-2-プロペノアート2.7g、13.42mmolの酢酸エチル40mL溶液にアルゴン雰囲気下で加えた。これをTEA3.74mL、26.8mmolおよびギ酸2.57mL、67.1mmolと混合した。反応混合物をアルゴン下90°Cで1時間還流した。これをセライトパッドでろ過した。次いで、ろ液を水、5NaHCO3溶液、および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物として得た2.65g、収率97。LCMSrt294minMH2040D38:エチル2E-3-2,4,6-トリフルオロフェニル-2-プロペノアートエチル[ビスメチルオキシホスホリル]アセタート1.980mL、11.99mmolのTHF-DMF60mL、v/v=5:1溶液に0°Cでt-BuOK1.458g、12.99mmolを少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した後、2,4,6-トリフルオロベンズアルデヒド1.6g、9.99mmolのTHF10mL溶液と0°Cで混合した。これを室温に温め、混合物を45分間撹拌した。これを塩化アンモニウム水溶液と混合し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た2.0g、収率87。LCMSrt352minMH2311D39:エチル3-2,4,6-トリフルオロフェニルプロパノアートPd/C0.5g、10、50水wetをエチル2E-3-2,4,6-トリフルオロフェニル-2-プロペノアート2.0g、8.69mmolの酢酸エチル40mL溶液にアルゴン雰囲気下で加え、次いでTEA2.409mL、17.38mmolおよびギ酸1.666mL、43.4mmolを加えた。反応混合物をアルゴン下90°Cで1時間還流した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、次いで、ろ液を水、5NaHCO3溶液、および飽和食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒を留去して表題化合物を淡黄色油状物として得た1.8g、収率89。LCMS341minMH2329D40:エチル3-4-シアノフェニル-2-ホルミルプロパノアートNaH1.102g、27.6mmolのDME15mL懸濁液にエチル3-4-シアノフェニルプロパノアート1.4g、6.89mmolとギ酸エチル2.77mL、34.4mmolとのDME15mL溶液を滴下した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。これを酢酸1.7mLで中和した後、EtOAcで抽出した。有機相を回収し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、PE:EA=2:1で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た1.3g、収率82。LCMSrt247and313minケトンおよびエノール異性体の混合物、MH2322D41:エチル2-ホルミル-3-フェニルプロパノアートNaH2.338g、58.5mmolのDME20mL懸濁液に、3-フェニルプロパン酸エチル3.2g、19.49mmolおよびギ酸エチル6.28mL、78mmolのDME20mL溶液を室温で滴下した。次いで、反応混合物を一晩撹拌した。これを酢酸4mLで中和した後、EtOAcで抽出した。有機相を回収し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗表題化合物を得た4.02g、収率100。LCMSrt282and351minケトンおよびエノール異性体の混合物、MH2071D42:エチル2-ホルミル-3-2,4,6-トリフルオロフェニルプロパノアートNaH1.240g、31.0mmolのDME15mL懸濁液にエチル3-2,4,6-トリフルオロフェニルプロパノアート1.8g、7.75mmolとギ酸エチル3.12mL、38.8mmolとのDME15mL溶液を室温で滴下した。次いで、反応混合物を一晩撹拌した。これを酢酸1.8mLで中和した後、EAで抽出した。有機層を回収し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た2.017g、収率100。LCMSrt298and367minMH2610、ケトンRT=2.98minおよびエノールRT=3.67min異性体の混合物として。D43:2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマートトリフラート2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエタノール2.63g、8.30mmolとシアナミド0.419g、9.97mmolとの乾燥THF25mL溶液にアルゴン下でトリフルオロメタンスルホン酸0.885mL、9.97mmolを加えた。混合物を55で3時間加熱した。次いで、TFAを用いて逆相biotageで精製して、表題化合物を得た2.65g、収率62.8。LCMSrt2906minMH359D44:4-3-トリフルオロメチルフェノキシベンズアルデヒドK2CO323.45g、170mmolを、3-トリフルオロメチルフェノール25g、154mmolと4-フルオロベンズアルデヒド19.14g、154mmolとのDMF300mL溶液に加え、反応混合物を140°Cで4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水2500mlに注ぎ、酢酸エチル500ml×2で抽出し、飽和食塩水200mL×2で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た35g、収率66.9LCMSrt162minMH267D45:1-トリフルオロメチル-3-4-ビニルフェノキシベンゼンNaH23.66g、592mmolを、4-3-トリフルオロメチルフェノキシ-ベンズアルデヒド25g、94mmolとメチルトリフェニルホスホニウムヨージド36.2g、101mmolとのTHF180mL溶液に0°Cで加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た24.4g、収率98。D46:2-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルエタノール9-BBN277mL、139mmolを、1-トリフルオロメチル-3-4-ビニルフェノキシベンゼン24.4g、92mmolのTHF200mL溶液に0°Cで加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に3MNaOH溶液140mLおよび30過酸化水素123mLをゆっくりと0°Cで加え、反応混合物を50°Cで2時間撹拌した。次いでカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た17g、収率63.8。LCMSrt179minMOH265D47:2-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマートトリフラート2-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルエタノール1.395g、4.94mmolとシアナミド0.249g、5.93mmolとのTHF15mL溶液にアルゴン下でトリフリン酸0.527mL、5.93mmolを加え、混合物を55°Cで3時間加熱した。混合物を、TFAを用いた逆相biotageで精製して、表題化合物を得た1.4g、収率59.8。LCMSrt123minMH325D48:E-エチル2-ヒドロキシメチレンブタノアートカリウムtert-ブトキシド3.86g、34.4mmolのTHF20mL懸濁液に、窒素下、室温で、ブタン酸エチル2.275mL、17.22mmolのジエチルエーテル20.0mL溶液を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をクエンチし、濃縮して、表題化合物を得た。LCMSrt234minMH143D49:4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3,5-ジフルオロベンズアルデヒド4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノール3.4g、17.30mmolと、3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド2.7g、16.87mmolと、K2CO32.80g、20.24mmolとのDMF混合物をマイクロ波反応装置で60°Cにて1時間加熱した。次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た4.5g、収率79。LCMSrt388minMH337D50:4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-4-エテニル-2,6-ジフルオロフェニルエーテルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド5.73g、16.04mmolの無水THF20mL懸濁液に-78°Cで30分かけてn-ブチルリチウム10.03mL、16.04mmolを滴下した。これを1時間撹拌した後、4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3,5-ジフルオロベンズアルデヒド4.5g、13.37mmolを加えた。これをゆっくりと室温に温め、室温で一晩撹拌した。次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た3.2g、収率71.5。LCMSrt573minMH334D51:2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3,5-ジフルオロフェニルエタノール4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル4-エテニル-2,6-ジフルオロフェニルエーテル3.2g、9.56mmolのTHF10mL溶液に9-BBN38.2mL、19.12mmolを0°Cで滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。これをNaOH19.12mL、57.4mmolおよびH2O25.86mL、57.4mmolと混合し、混合物を55°Cで4時間撹拌した。これをNa2SO3でクエンチし、EA100ml×3で抽出した。有機相を回収し、合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た3.10g、収率92。LCMSrt472minMH352D52:2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3,5-ジフルオロフェニルエチルイミドカルバマートトリフラート2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3,5-ジフルオロフェニルエタノール3.1g、8.79mmolとシアナミド0.443g、10.55mmolとの無水THF20mL溶液にトリフルオロメタンスルホン酸1.873mL、21.10mmolを0°Cで加えた。反応混合物を60°Cで4時間撹拌した。次いで逆相Biotageで精製して、表題化合物を白色固体として得た1.5g、収率31.3。LCMSrt364minMH395D53:4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3-フルオロベンズアルデヒド4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノール7.61g、38.7mmolと、3,4-ジフルオロベンズアルデヒド5.0g、35.2mmolと、CS2CO311.46g、35.2mmolとの混合物をマイクロ波反応装置で80°Cにて1時間加熱した。次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た9.0g、収率80。LCMSrt380minMH319D54:4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル4-エテニル-2-フルオロフェニルエーテルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド6.73g、18.83mmolの無水THF20mL懸濁液にn-ブチルリチウム11.77mL、18.83mmolを-78°Cで30分かけて滴下した。これを1時間撹拌した後、4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3-フルオロベンズアルデヒド5.0g、15.69mmolを加えた。これをゆっくりと室温に温め、室温で一晩撹拌した。次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た4.0g、収率80。LCMSrt57minMH316D55:2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3-フルオロフェニルエタノール4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル4-エテニル-2-フルオロフェニルエーテル4.0g、12.63mmolのTHF13mL溶液に9-BBN50.5mL、25.3mmolを0°Cで滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、NaOH25.3mL、76mmolおよびH2O27.74mL、76mmolと混合した。混合物を55°Cで4時間撹拌し、Na2SO3でクエンチし、EA100mL×3で抽出した。有機相を回収し、合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た4.02g、収率95。LCMSrt46minMH334D56:2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3-フルオロフェニルエチルイミドカルバマートトリフラート2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3-フルオロフェニルエタノール4.0g、11.95mmolとシアナミド0.603g、14.34mmolとの無水THF25mL溶液にトリフルオロメタンスルホン酸2.55mL、28.7mmolを0°Cで加えた。反応混合物を60°Cで4時間撹拌した。次いで逆相Biotageで精製して、表題化合物を白色固体として得た1.5g、収率23.82。LCMSrt368minMH377D57:4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノール2g、10.18mmolと、K2CO32.109g、15.26mmolと、4-フルオロベンゾニトリル1.232g、10.18mmolとのDMF20ml混合物を120°Cで一晩加熱した。これを水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を回収し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た。LCMSrt381minMH298D58:[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]アミントリフルオロアセタートLiAlH4280mg、7.38mmolの乾燥THF15ml懸濁液にN2下0°Cで4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル1.5g、5.04mmolのTHF10ml溶液を滴下した。溶液を室温で2.5時間撹拌した。次いで逆相Biotageで精製して、表題化合物を褐色油状物として得た。LCMSrt255minMH285D59:N-[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]グアニジントリフルオロアセタート[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]アミン800mg、1.929mmolとDIPEA0.337ml、1.929mmolとの乾燥DMF8ml溶液に1H-ピラゾール-1-カルボキシミドアミド285mg、1.929mmolを加えた。反応混合物を密封し、室温で一晩撹拌した。次いで逆相Biotageで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。LCMSrt278minMH344D60:1-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシベンジル-1-メチルグアニジントリフルオロアセタート[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]メチルアミン374mg、1.185mmolとDIPEA0.207ml、1.185mmolとのDMF3.5ml溶液に1H-ピラゾール-1-カルボキシミドアミド175mg、1.185mmolを加えた。反応フラスコを密封し、室温で一晩撹拌した。次いで逆相Biotageで精製して、表題化合物を白色固体として得た。LCMSrt288minMH358D61:4-4-フルオロフェノキシベンズアルデヒド4-フルオロフェノール10g、89mmolと4-フルオロベンズアルデヒド11.07g、89mmolとのDMF200mL溶液にK2CO313.33g、96mmolを加えた。混合物を140°Cで4時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水300mLに注ぎ、一晩置いた。固体をろ過により回収し、水洗し、EA200mLに再度溶解し、飽和食塩水100mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物17g、75mmol、収率84を黄色固体として得た。LCMSrt152minMH217D62:3-4-4-フルオロフェノキシフェニルアクリロニトリルシアノメチルトリフェニルホスホニウムブロミド10.61g、27.8mmolとNaOH1.387g、34.7mmolとを含む水30mLおよびDCM15mLの溶液に4-4-フルオロフェノキシベンズアルデヒド5g、23.13mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。DCM50mLおよび水50mLを混合物に加え、有機相を水50mL、飽和食塩水50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物5.1g、21.09mmol、収率91を白色固体として得た。LCMSrt160minMH240D63:3-4-4-フルオロフェノキシフェニルプロパンニトリル3-4-4-フルオロフェノキシフェニルアクリロニトリル5g、20.90mmolのエタノール80mL溶液にNaBH45.44g、144mmolを加えた。混合物を70°Cで一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水50mLでクエンチし、エタノールを減圧下で除去した。残渣をEA100mLと水50mLとの間で分配した。有機相を飽和NaHCO3溶液80mL、飽和食塩水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物4.7g、16.48mmol、収率79を白色固体として得た。LCMSrt155minMH242D64:3-4-4-フルオロフェノキシフェニルプロパンイミドアミド3-4-4-フルオロフェノキシフェニルプロパンニトリル4.4g、18.24mmolを含むトルエン25mLおよびメタノール5.94mLの溶液にAcCl6.48mL、91mmolを0°Cで5分間かけて滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷浴で0°Cに冷却し、アンモニア26.1mL、182mmolのメタノール溶液を5分間かけて滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過して固体を除去し、固体をトルエン40mLおよびメタノール40mLで洗浄した。合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、得られた白色固体をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物5.4g、16.12mmol、収率88を白色固体として得た。LCMSrt103minMH259D65:3-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルプロパンイミドアミド3-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルプロパンニトリル1g、3.07mmolを含むトルエン4mLおよびメタノール1mLの溶液にAcCl1.091mL、15.35mmolを0°Cで5分間かけて滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷浴で0°Cに冷却し、アンモニア4.39mL、30.7mmolのメタノール溶液を5分間かけて滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過して固体を除去し、固体をトルエン20mLおよびメタノール20mLで洗浄した。合わせたろ液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、得られた白色固体をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物0.85g、2.242mmol、収率73.0を白色固体として得た。LCMSrt117minMH343D66:3-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルアクリロニトリルシアノメチルトリフェニルホスホニウムブロミド8.61g、22.54mmolとNaOH1.127g、28.2mmolとを含む水24mLおよびDCM12mLの溶液に4-3-トリフルオロメチルフェノキシベンズアルデヒド5g、18.78mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。DCM50mLおよび水50mLを混合物に加え、有機相を水50mL、飽和食塩水50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物5.07g、17.26mmol、収率92を淡黄色油状物として得たゆっくりと白色固体へと固化した。LCMSrt167minMH290D67:3-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルプロパンニトリル3-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルアクリロニトリル5g、17.29mmolのエタノール80mL溶液にNaBH44.5g、119mmolを加えた。反応混合物を70°Cで一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水50mLでクエンチし、エタノールを減圧下で除去した。残渣をEA100mLと水50mLとの間で分配した。有機相を飽和NaHCO3溶液80mL、飽和食塩水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物4.3g、13.89mmol、収率80を無色油状物として得た。LCMS:rt=1.64min、MSシグナルなし。D68:3-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルプロパンイミドアミド3-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルプロパンニトリル4g、13.73mmolを含むトルエン18mLおよびメタノール4.47mLの溶液にAcCl4.88mL、68.7mmolを0°Cで5分間かけて滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷浴中で0°Cに冷却し、アンモニア19.62mL、137mmolのメタノール溶液を5分間かけて滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過して固体を除去し、固体をトルエン40mLおよびメタノール40mLで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、微量の白色固体0.3gだけが得られた。ろ液を減圧濃縮して、表題化合物3.13g、8.03mmol、収率58.5を淡黄色固体として得た。LCMSrt107minMH309D69:4-4-フルオロフェノキシフェニルメタノール4-4-フルオロフェノキシベンズアルデヒド10g、46.3mmolのメタノール50mL溶液にNaBH41.750g、46.3mmolを少量ずつ加え、添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をDCM50mLで希釈し、懸濁液をセライトパッドでろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物7g、30.5mmol、収率65.9を灰色固体として得た。LCMSrt149minMH219D70:1-クロロメチル-4-4-フルオロフェノキシベンゼン4-4-フルオロフェノキシフェニルメタノール7g、32.1mmolとピリジン5.19mL、64.2mmolとのジクロロメタンDCM100mL溶液にスルフィニルジクロリド7.63g、64.2mmolを0°Cで滴下した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液40mL×2および飽和食塩水40mLで洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル、PE:EtOAc=6:1で溶出で精製して、純粋な1-クロロメチル-4-4-フルオロフェノキシベンゼン2.2g、8.83mmol、収率27.5を薄黄色油状物として得た。LCMSrt156minMH237D71:4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルメタノール4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒド21g、69.8mmolのメタノール200mL溶液にゆっくりとNaBH42.64g、69.8mmolを少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をDCMで希釈した。得られた懸濁液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物17.6g、55.2mmol、収率79を黄色固体として得た。LCMSrt171minMH303305D72:4-4-ブロモメチルフェノキシ-1-クロロ-2-トリフルオロメチルベンゼン4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルメタノール4.5g、14.87mmolのジエチルエーテル100mL溶液にPBr31.402mL、14.87mmolを0°Cで滴下した。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、飽和NaHCO3溶液でpH約7に中和した後、Et2Oで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、表題化合物3.2g、7.88mmol、収率53.0を薄黄色固体として得た。LCMSrt201minMH365367D73:1-クロロ-4-{[4-クロロメチルフェニル]オキシ}-2-トリフルオロメチルベンゼン4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメタノール3g、9.91mmolのDCM90mL溶液に塩化チオニル7.5mL、103mmolを滴下した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をDCMに溶解し、次いで水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧濃縮して、表題化合物2.8g、収率88を薄茶色油状物として得た。LCMSrt414minD74:5-5-ピリミジニルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノンエチル2Z-3-ヒドロキシ-2-5-ピリミジニルメチル-2-プロペノアート3g、7.20mmolのイソプロパノール30ml溶液にチオ尿素1.1g、14.45mmolおよびカリウムtert-ブトキシド1g、8.91mmolを加えた。混合物を80°Cで4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、エーテルで2回抽出して不純物を除去した。水相をAcOHでPH4に酸性化し、白色沈殿が形成された。混合物をろ過して、表題化合物を白色固体として得た。D75:5-エチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノンカリウムtert-ブトキシド12.08g、108mmolのTHF40mL懸濁液に酪酸エチル5.69mL、43.0mmolおよびギ酸エチル6.93mL、86mmolのジエチルエーテル40.0mL溶液を窒素下で滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去した後、油状残渣をイソプロパノール350mLに溶解し、チオ尿素6.55g、86mmolを加えた。混合物を一晩還流しながら撹拌した後、減圧濃縮して、固体を得た。固体を水に溶解し、AcOHでpH4に調整し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物5.5g、収率82をピンク色固体として得た。D76:メチル3-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジニルプロパノアートカリウムtert-ブトキシド7.29g、64.9mmolのt-ブチルメチルエーテル100mL懸濁液にジメチルペンタンジオアート5.2g、32.5mmolとギ酸メチル1.950g、32.5mmolとのt-ブチルメチルエーテル50mL溶液を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮して乾燥させ、黄色油状物を得た。油状物をメタノール80mLに溶解し、これにチオ尿素2.72g、35.7mmolを加えた。混合物を一晩加熱還流した。得られた混合物を濃縮し、水に溶解し、AcOHでpH3に調整した。溶液をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物2.1g、9.80mmol、収率30.2を得た。D77:エチル2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジンカルボキシラートエチル4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジンカルボキシラート1.016g、5.07mmolと、1-クロロ-4-{[4-クロロメチルフェニル]オキシ}-2-トリフルオロメチルベンゼン1.793g、5.58mmolと、K2CO30.771g、5.58mmolとのDMF15mL混合物をマイクロ波反応装置で80°Cにて0.5時間加熱した。混合物を100mLの水に注ぎ、EAで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た2.461g、5.07mmol、収率100。LCMSrt364minMH485D78:2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-ヒドロキシメチル-41H-ピリミジノンエチル2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジンカルボキシラート2.36g、4.87mmolの乾燥THF20mL溶液にボラン-硫化メチル錯体トルエン中2.0M7.30mL、14.60mmolをアルゴン下0°Cで滴下した。混合物を0°Cで0.5時間撹拌し、室温で1時間温めた後、アセトンでクエンチした。次いで、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た921mg、2.080mmol、収率42.7。LCMSrt328minMH443D79:1-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエタノン4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノール2g、10.18mmolと、1-4-フルオロフェニルエタノン1.406gと、K2CO32.3g、16.64mmolとのDMF18mL混合物をマイクロ波条件で145°Cにて4時間加熱した。溶液をEAで希釈し、水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物3.12g、収率97を褐色油状物として得た。LCMSrt383minMH315D80:1-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエタノール1-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエタノン3.12g、9.91mmolのエタノール60ml溶液にNaBH40.450g、11.90mmolを加えた。溶液を窒素下、室温で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をDCMに溶解し、次いで水で2回洗浄した。溶媒をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物2.3g、収率73.2を薄黄色油状物として得た。LCMSrt363minMH299D81:1-クロロ-4-{[4-1-クロロエチルフェニル]オキシ}-2-トリフルオロメチルベンゼン1-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエタノール50mg、0.158mmolのDCM1.5mL溶液に塩化チオニル0.1mL、1.378mmolを滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をDCMに溶解し、次いで水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物を得た50mg、収率95。LCMSrt363minMH299D82:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-ホルミルベンゾニトリル4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノール1g、5.09mmolと、2-フルオロ-5-ホルミルベンゾニトリル0.759g、5.09mmolと、K2CO30.844g、6.11mmolとのDMF10mL混合物をマイクロ波条件で130°Cにて4時間加熱した。溶液をEAで希釈し、水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物1.59g、収率96を黄色固体として得た。LCMSrt354minMH326D83:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-ヒドロキシメチルベンゾニトリル2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-ホルミルベンゾニトリル1.59g、4.88mmolのエタノール45ml溶液にNaBH40.203g、5.37mmolを加えた。溶液を窒素下、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をDCMに溶解し、次いで水で2回洗浄した。溶媒をNa2SO4で乾燥し、濃縮して表題化合物1.43g、収率89を白色固体として得た。LCMSrt331minMH328D84:2-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-クロロメチルベンゾニトリル2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-ヒドロキシメチルベンゾニトリル500mg、1.526mmolのDCM30mL溶液に塩化チオニル1.671mL、22.89mmolを滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をDCMに溶解し、次いで水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物479mg、収率89を白色固体として得た。LCMSrt345minD85:2-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-ホルミルベンゾニトリル4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノール1g、5.55mmolと、2-フルオロ-5-ホルミルベンゾニトリル0.828g、5.55mmolと、K2CO30.921g、6.66mmolとのDMF10mL混合物をマイクロ波条件で130°Cにて2時間加熱した。溶液をEAで希釈し、水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物1.74g、収率101を褐色油状物として得た。CMSrt338minMH310D86:2-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-ヒドロキシメチルベンゾニトリル2-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-ホルミルベンゾニトリル1.74g、5.63mmolのエタノール40ml溶液にNaBH40.255g、6.75mmolを加えた。溶液を窒素下、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をDCMに溶解し、次いで水で2回洗浄した。溶媒をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物1.23g、収率70を緑色固体として得た。LCMSrt306minD87:5-クロロメチル-2-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル2-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-ヒドロキシメチルベンゾニトリル700mg、2.249mmolのDCM40mL溶液に塩化チオニル2.462mL、33.7mmolを滴下した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をDCMに溶解し、次いで水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物665mg、収率90を薄黄色固体として得た。LCMSrt371minD88:5-ホルミル-2-3-トリフルオロメチルフェノキシベンゾニトリル2-フルオロ-5-ホルミルベンゾニトリル1.0g、6.71mmolと、3-トリフルオロメチルフェノール1.087g、6.71mmolと、K2CO32.78g、20.12mmolとのDMSO20mL混合物を100°Cで一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をEA100mLと水100mLとの間で分配し、水層をEA50mLで2回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た820mg、2.79mmol、収率41.6。LCMSrt333minMH292D89:5-ヒドロキシメチル-2-3-トリフルオロメチルフェノキシベンゾニトリル5-ホルミル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル1g、3.43mmolとNaBH40.156g、4.12mmolとのエタノール20mL混合物を室温で3時間撹拌した。反応液をNH4Cl飽和溶液でクエンチし、EAで抽出した。有機層を分離し、濃縮して、表題化合物0.9g、収率89を白色固体として得た。LCMSrt371minD90:5-クロロメチル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル5-ヒドロキシメチル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル250mg、0.853mmolのDCM4mL懸濁液に塩化チオニル0.124mL、1.705mmolを窒素下で滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水でクエンチし、pH約7に調整し、DCMで抽出した。有機層を分離し、濃縮して表題化合物を得た250mg、0.802mmol、収率94。D91:3-メトキシ-4-3-トリフルオロメチルフェノキシベンズアルデヒド4-フルオロ-3-メチルオキシベンズアルデヒド1.07g、6.94mmolと3-トリフルオロメチルフェノール1.238g、7.64mmolとのDMF25mL溶液にK2CO32.88g、20.83mmolをアルゴン下で加えた。混合物を90°Cで0.5時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た1.735g、5.86mmol、収率84。LCMSrt353minMH297D92:3-メトキシ-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルメタノール3-メチルオキシ-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒド720mg、2.430mmolのエタノール20mL溶液にNaBH4110mg、2.92mmolを0°Cでゆっくりと加えた。次いで、混合物を室温に温め、撹拌を2時間続けた。反応をNH4Cl飽和溶液でクエンチし、EAで抽出した。有機層を分離し、濃縮して、表題化合物を得た715mg、2.397mmol、収率99。LCMSrt312minMHH2O281D93:3-トリフルオロメチル-4-3-トリフルオロメチルフェノキシベンズアルデヒド4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド0.355mL、2.60mmolと、3-トリフルオロメチルフェノール0.289mL、2.60mmolと、K2CO31079mg、7.81mmolとのDMSO10mL混合物を100°Cで一晩加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た989mg、2.368mmol、収率91.0。LCMSrt384minMH335D94:3-トリフルオロメチル-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルメタノール3-トリフルオロメチル-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒド400mg、1.197mmolのメタノール10mL溶液に水素化ホウ素ナトリウム47.5mg、1.257mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。得られた混合物をアセトンでクエンチし、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た350mg、0.989mmol、収率83。D95:4-クロロメチル-2-トリフルオロメチル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゼン3-トリフルオロメチル-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメタノール300mg、0.892mmolのDCM4mL懸濁液に塩化チオニル0.130mL、1.784mmolを窒素下で滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水でクエンチし、pH約7に調整し、DCMで抽出した。有機層を分離し、濃縮して、粗表題化合物430mg、0.970mmol、収率109を得、これは次の工程に直接用いることができた。D96:メチル3-シアノ-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシベンゾアート5-ヨード-2-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-ベンゾニトリル110g、0.29molを含むMeOH1500mLおよびDMF400mLの溶液にPddppfCl220gを加えた。混合物をオートクレーブ10L中CO1MPa下100°Cで72時間撹拌した。MeOHおよびDMFを減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーPE:EA=20:1~10:1で精製して、3-シアノ-4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-安息香酸メチルエステルを黄色油状物として得た45g、48.2。1HNMRδ839829801740727394D97:4-{[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]オキシ}フェニルメタノール3-シアノ-4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-安息香酸メチルエステル23g、0.070molの無水THF200mL溶液にLiAlH44.07g、0.11mmolを-78°Cで少量ずつ加えた。反応混合物を-55°Cにゆっくりと温め、20分間撹拌し、水で希釈し3mL、0.16mmol、ゆっくりと添加、ろ過し、濃縮した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=10/1~5/1で精製して、表題生成物12.5gを無色油状物として得た。LCMSrt281minMH295D98:2-{[4-クロロメチルフェニル]オキシ}-5-トリフルオロメチルピリジン4-{[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]オキシ}フェニルメタノール269mg、0.999mmolのDCM20mL溶液に塩化チオニル0.7mL、9.59mmolを滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をDCMに溶解し、次いで水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物275mg、収率96を薄緑色固体として得た。LCMSrt354minMH313D99:5-ホルミル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル3-トリフルオロメチルフェノール1.435g、8.85mmolと2-フルオロ-5-ホルミルベンゾニトリル1.2g、8.05mmolとのDMF25mL溶液にK2CO33.34g、24.14mmolをアルゴン下で加えた。混合物を90°Cで0.5時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、EA中で再結晶して、表題化合物を得た2.5g、8.58mmol、収率107。LCMSrt334minMH292D100:5-エテニル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド11.78g、33.0mmolの乾燥THF100mL溶液にNaH4.79g、110mmolのTHF100mL溶液を窒素下で0.5時間滴下した。次いで、5-ホルミル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル8g、27.5mmolのTHF1mL溶液を反応混合物にゆっくりと加えた。次いで、混合物を室温に温め、撹拌を2時間続けた。次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た4g、13.83mmol、収率50.3。D101:5-2-ヒドロキシエチル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル撹拌した9-BBN10.37mL、5.19mmolの乾燥THF30mL溶液に5-エテニル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル1g、3.46mmolのTHF30mL溶液を窒素下0°Cで0.5時間かけて滴下した。次いで、混合物を室温に温め、撹拌を2時間続けた。Na2SO3を反応液に加えてクエンチした。次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た546mg、1.777mmol、収率51.4。D102:5-2-ヨードエチル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル0°Cで撹拌した5-2-ヒドロキシエチル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル1.3g、4.23mmolのDCM2mL溶液にトリフェニルホスフィン2.219g、8.46mmol、ヨウ素2.148g、8.46mmol、およびイミダゾール0.576g、8.46mmolを加えた。混合物を0°Cで1.5時間撹拌した後、Na2SO3でクエンチした。混合物をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た1.3g、3.12mmol、収率73.7。D103:1-クロロ-2-トリフルオロメチル-4-4-ビニルフェノキシベンゼンメチルトリフェニルホスホニウムブロミド5.99g、16.76mmolとNaH1.397g、34.9mmolとのTHF50mL溶液に4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒド4.2g、13.97mmolのTHF50mL溶液を窒素下0°Cで加えた。反応混合物を0°Cで0.5時間、次いで室温で一晩撹拌した。次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た3.6g、12.05mmol、収率86。D104:2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエタノール1-クロロ-2-トリフルオロメチル-4-4-ビニルフェノキシベンゼン3g、10.04mmolのTHF50mL溶液に9-BBN24.11mL、12.05mmolを窒素下で加えた。反応混合物を0°Cで0.5時間撹拌し、次いで温度を室温まで昇温させた。NaOH13.39mL、40.2mmolおよびH2O214.36mL、141mmolを加えた。次いで、混合物を60°Cで2時間加熱した。冷却後にNa2SO3を加えて反応をクエンチした。次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た2.2g、6.95mmol、収率69.2。LCMSrt355minMHH2O299D105:1-クロロ-4-{[4-2-ヨードエチルフェニル]オキシ}-2-トリフルオロメチルベンゼン2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエタノール80mg、0.253mmolのDCM2.5ml溶液に、Ph3P133mg、0.505mmol、イミダゾール34.4mg、0.505mmol、およびヨウ化物128mg、0.505mmolを0°Cで加え、混合物を0°Cで10分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応液を飽和Na2SO3溶液でクエンチした。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物50mg、収率46.4を無色油状物として得た。LCMSrt447minD106:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-エテニルベンゾニトリルNaH0.798g、19.96mmolの乾燥THF15mL溶液にメチルトリフェニルホスホニウムブロミド7.13g、19.96mmolを加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで、2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-ホルミルベンゾニトリル5.0g、15.35mmolを加えた。撹拌を1.5時間続け、混合物を氷水でクエンチした。THFを蒸発により除去し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た1.8g、5.56mmol、収率36.2。D107:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-2-ヒドロキシエチルベンゾニトリル2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-エテニルベンゾニトリル2.0g、6.18mmolの乾燥THF14mL溶液に9-BBN18mL、9.00mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水1.113mL、61.8mmol、aq.NaOH12.36mL、37.1mmol、および30H2O23.16mL、30.9mmolを加えた。反応混合物を55°Cで4時間加熱した。次いで、THFを減圧下で除去し、残渣をEAで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た1.0g、2.93mmol、収率47.4。D108:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-2-ヨードエチルベンゾニトリル室温で10分間撹拌したPh3P1036mg、3.95mmolとヨウ素1003mg、3.95mmolとのDCM5mL溶液にイミダゾール448mg、6.58mmolを加えた。更に10分間撹拌した後、2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-2-ヒドロキシエチルベンゾニトリル900mg、2.63mmolを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、水でクエンチし、DCMで抽出した。次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た1.0g、2.214mmol、収率84。D109:4-4-フルオロフェノキシフェネチルカルバミミダート2-{4-[4-フルオロフェニルオキシ]フェニル}エタノール750mg、3.23mmolとシアナミド149mg、3.55mmolとのTHF15mL溶液にトリフルオロメタンスルホン酸0.344mL、3.88mmolを0°Cで加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た290mg、1.057mmol、収率32.7。D110:4-{[4-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒド4-トリフルオロメチルフェノール3g、18.51mmolと4-フルオロベンズアルデヒド2.3g、18.53mmolとのDMF20mL溶液にCs2CO37.24g、22.21mmolを加えた。混合物をマイクロ波条件で120°Cにて4時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、EAで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物4.68g、収率95を褐色油状物として得た。LCMSrt358minMH267D111:1-エテニル-4-{[4-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゼン撹拌した4-{[4-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒド4.68g、17.58mmolとメチルトリフェニルホスホニウムブロミド6.28g、17.58mmolとの乾燥THF50mL懸濁液にNaH3g、75mmolを窒素下0°Cで加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物890mg、収率19を薄緑色油状物として得た。LCMSrt419minMH265D112:2-4-{[4-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエタノール1-エテニル-4-{[4-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゼン890mg、3.37mmolの乾燥THF10mL溶液に9-BBN10mL、5.00mmolを0°Cで加え、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物に水3mL、次いでaq.NaOH3M、4.5mL、および30H2O25mLを加えてクエンチした。反応混合物を50°Cで3時間加熱した。次いで、THFおよび幾分の水を減圧下で除去し、残渣をEAで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た914mg、収率96。LCMSrt338minMH265D113:2-4-{[4-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート2-4-{[4-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエタノール500mg、1.771mmolとシアンミド89mg、2.126mmolとの乾燥THF5mL溶液に窒素下でトリフリン酸0.189mL、2.126mmolを加えた。混合物を55°Cで2時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た240mg、収率31.0。LCMSrt263minMH265D114:メチル2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジニルアセタート2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート437mg、0.861mmolとジメチル2-ホルミルブタンジオアート450mg、2.58mmolとのNMP5mL溶液にK2CO3357mg、2.58mmolを加えた。混合物を130°Cで1.5時間加熱した。次いで、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をエチルエステルと共に得た102mg、0.211mmol、収率24.55。D115:N’-アセチル-2-2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジニルアセトヒドラジド2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジニル酢酸91mg、0.194mmolのTHF2mL溶液にEDC149mg、0.776mmolおよびHOBT89mg、0.582mmolを加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、アセトヒドラジド21.57mg、0.291mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た28mg、0.053mmol、収率27.5。LCMSrt304minMH525D116:4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシベンズアルデヒド2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン1.5g、8.26mmolと4-ヒドロキシベンズアルデヒド1.009g、8.26mmolとのDMF18mL溶液にK2CO31.713g、12.39mmolを加えた。混合物を130°Cで5時間加熱した後、密封チューブに移し、マイクロ波条件で135°Cにて3時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、EAで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物2.10gを褐色油状物として得た。LCMSrt325minMH268D117:2-トリフルオロメチル-6-4-ビニルフェノキシピリジン撹拌した4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシベンズアルデヒド4g、14.97mmolとメチルトリフェニルホスホニウムブロミド5.35g、14.97mmolとの乾燥THF40mL懸濁液にNaH2.096g、52.4mmolを窒素下0°Cで加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物2.4g、9.05mmol、収率60.4を薄緑色油状物として得た。LCMSrt380minMH266D118:2-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルエタノール2-トリフルオロメチル-6-4-ビニルフェノキシピリジン2.4g、9.05mmolの乾燥THF25mL溶液に9-BBN30ml、15.00mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水2mL、次いでaq.NaOH12mL、36.0mmol、および30H2O212mLでクエンチした。反応混合物を50°Cで1時間加熱した。次いで、THFを減圧下で除去し、残渣をEAで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物3.68g、8.44mmol、収率93を白色油状物として得た。LCMSrt300minMH284D119:4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロアセタート2-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルエタノール1.6g、3.67mmolとシアナミド0.35g、8.33mmolとの乾燥THF15mL溶液に窒素下でトリフリン酸0.710mL、8.00mmolを加えた。混合物を55°Cで2時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物830mg、1.894mmol、収率51.6を白色固体として得た。LCMSrt255minMH326D120:2-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルエタノール2-ブロモ-5-トリフルオロメチルピリジン500mg、2.212mmolと4-2-ヒドロキシエチルフェノール306mg、2.212mmolとのDMF10mL溶液にK2CO3459mg、3.32mmolを加えた。混合物を110°Cで1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EAで2回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて表題化合物を得た720mg、2.54mmol、収率115。LCMSrt293minMH284D121:4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロアセタート2-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルエタノール720mg、2.54mmolとシアナミド427mg、10.17mmolとの乾燥THF10mL溶液に窒素下でトリフリン酸0.903mL、10.17mmolを加えた。混合物を55°Cで一晩加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た800mg、1.825mmol、収率71.8。LCMSrt251minMH326D122:4-{[6-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]オキシ}ベンズアルデヒド6-トリフルオロメチル-3-ピリジノール2g、12.26mmolと4-フルオロベンズアルデヒド1.315ml、12.26mmolとのDMF50mL溶液にK2CO32.54g、18.39mmolを加えた。混合物を130°Cで一晩加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、EAで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物3.28g、12.26mmol、収率100を褐色油状物として得た。LCMSrt316minMH268D123:5-[4-エテニルフェニルオキシ]-2-トリフルオロメチルピリジン撹拌した4-{[6-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]オキシ}ベンズアルデヒド3.28g、12.28mmolとメチルトリフェニルホスホニウムブロミド4.39g、12.28mmolとの乾燥THF60mL懸濁液にNaH1.718g、43.0mmolを窒素下0°Cで加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物1.83g、6.90mmol、収率56.2を薄緑色油状物として得た。LCMSrt377minMH266D124:2-4-{[6-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]オキシ}フェニルエタノール5-[4-エテニルフェニルオキシ]-2-トリフルオロメチルピリジン1.83g、6.90mmolの乾燥THF20mL溶液に9-BBN20.70mL、10.35mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水2mL、次いでaq.NaOH3M、9mL、および30H2O28mLでクエンチした。反応混合物を50°Cで3時間加熱した。次いで、THFを減圧下で除去し、残渣をEAで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物2.67g、9.43mmol、収率137を無色油状物として得た。LCMSrt297minMH284D125:2-4-{[6-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート2-4-{[6-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]オキシ}フェニルエタノール1.95g、6.88mmolとシアナミド0.5g、11.89mmolとの乾燥THF20mL溶液に窒素下でトリフリン酸1mL、11.26mmolを加えた。混合物を55°Cで4時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物1.72g、3.92mmol、収率57.0を白色固体として得た。LCMSrt242minMH326D126:2-トリフルオロメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ピリミジノールトリフルオロ酢酸エチル5.80g、40.8mmolのp-キシレン30mL溶液に1,3-ジアミノ-2-プロパノール3.60g、40mmolを加えた。混合物を160°Cで4時間撹拌した。次いで減圧濃縮して、表題化合物を得た6.55g、39.0mmol、収率97。D127:2-トリフルオロメチル-5-ピリミジノール2-トリフルオロメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ピリミジノール6.50g、38.7mmolとニトロベンゼン30mLとの混合物を90°Cに加熱して均質な溶液を形成させた。この温度で、ナトリウムメトキシド8.5g、157mmolのメタノール30mL溶液を少量ずつ加え、次の添加の前にメタノールを留去した全プロセスに約3時間かかった。次いで、反応混合物を120°Cで1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルと水との間で分配させた。有機相を分離した。水相を6MHCl水溶液でpH4.0に調整し、次いでEAで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。次いで減圧濃縮して、表題化合物を得た533mg、3.25mmol、収率8.4。LCMSrt178minMH165D128:4-{[2-トリフルオロメチル-5-ピリミジニル]オキシ}ベンズアルデヒド4-フルオロベンズアルデヒド0.196mL、1.828mmolと、2-トリフルオロメチル-5-ピリミジノール300mg、1.828mmolと、K2CO3505mg、3.66mmolとのDMF2mL混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて1時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た351mg、1.309mmol、収率71.6。LCMSrt297minMH269D129:5-[4-エテニルフェニルオキシ]-2-トリフルオロメチルピリミジン0°Cで1時間撹拌したNaH373mg、9.32mmolとメチルトリフェニルホスホニウムブロミド799mg、2.237mmolとのTHF5mL懸濁液に4-{[2-トリフルオロメチル-5-ピリミジニル]オキシ}ベンズアルデヒド500mg、1.864mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、NH4Cl飽和溶液でクエンチした。有機層を分離し、水相をDCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た300mg、1.127mmol、収率60.4。D130:2-4-{[2-トリフルオロメチル-5-ピリミジニル]オキシ}フェニルエタノール一晩撹拌した5-[4-エテニルフェニルオキシ]-2-トリフルオロメチルピリミジン100mg、0.376mmolと9-BBN1.503mL、0.751mmolとのTHF5mL溶液に窒素下でNaOH0.501mL、1.503mmolおよびH2O20.460mL、4.51mmolを加えた。混合物を60°Cで1時間加熱した後、NH4Cl飽和溶液でクエンチし、その後冷却した。有機層を分離し、Na2SO3溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した。次いで濃縮して、表題化合物を得た80mg、0.281mmol、収率74.9。LCMSrt282minMH285D131:2-4-{[2-トリフルオロメチル-5-ピリミジニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート2-4-{[2-トリフルオロメチル-5-ピリミジニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート143mg、0.503mmolとシアナミド25.4mg、0.604mmolとのTHF1mL溶液にトリフルオロメタンスルホン酸0.134mL、1.509mmolを0°Cで加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た60mg、0.184mmol、収率36.6。LCMSrt233minMH327D132:5-エチル-2-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェネトキシピリミジン-41H-オン,トリフルオロ酢酸塩2-4-{[2-トリフルオロメチル-5-ピリミジニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート100mg、0.306mmolと、2-ホルミルブタン酸メチル47.9mg、0.368mmolと、K2CO3169mg、1.226mmolとのNMP1mL混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た24mg、0.059mmol、収率19.27。LCMSrt316minMH407D133:2-4-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルオキシフェニルエタノールクルード4-2-ヒドロキシエチルフェノール0.795g、5.75mmolのDMF15mL溶液に2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン1g、5.48mmolおよびK2CO30.909g、6.57mmolを加えた。混合物を110°Cで3時間加熱した。混合物を100mLの水に注ぎ、EAで3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た1.557g、5.48mmol、収率100。LCMSrt266minMH285D134:4-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルオキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロメタンスルホナート2-4-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルオキシフェニルエタノールクルード1.56g、5.49mmolとシアナミド0.277g、6.59mmolとのTHF10mL溶液にTfOH1.218mL、13.72mmolを加えた。混合物を40°Cで2時間加熱した。次いで、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た777mg、1.635mmol、収率29.8。LCMSrt217minMH327D135:2-4-5-クロロピリミジン-2-イルオキシフェニルエタノール4-2-ヒドロキシエチルフェノール555mg、4.02mmolのDMF15mL溶液に2,5-ジクロロピリミジン570mg、3.83mmolおよびK2CO3635mg、4.59mmolを加えた。混合物を110°Cで一晩加熱した。次いで、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た861mg、3.43mmol、収率90。LCMSrt238minMH251D136:4-5-クロロピリミジン-2-イルオキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロメタンスルホナート2-4-5-クロロピリミジン-2-イルオキシフェニルエタノール861mg、3.43mmolとシアナミド173mg、4.12mmolとのTHF10mL溶液に0°CでTfOH0.458mL、5.15mmolを加えた。混合物を40°Cで2時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た700mg、1.584mmol、収率46.1。LCMSrt198minMH293D137:2-4-ピリミジン-2-イルオキシフェニルエタノール4-2-ヒドロキシエチルフェノール950mg、6.88mmolのDMF15mL溶液に2-クロロピリミジン750mg、6.55mmolおよびK2CO31086mg、7.86mmolを加えた。混合物を110°Cで一晩加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た1.3g、6.01mmol、収率92。LCMSrt185minMH218D138:4-ピリミジン-2-イルオキシフェネチルカルバミミダート、トリフルオロメタンスルホナート2-4-ピリミジン-2-イルオキシフェニルエタノール1.2g、5.55mmolとシアナミド0.350g、8.32mmolとのTHF15mL溶液にTfOH1.478mL、16.65mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た1.5g、3.68mmol、収率66.4。LCMSrt155minMH259D139:2-4-6-クロロピリダジン-3-イルオキシフェニルエタノール4-2-ヒドロキシエチルフェノール1.533g、11.09mmolのDMF15mL溶液に3、6-ジクロロピリダジン1.574g、10.57mmolおよびK2CO31.752g、12.68mmolを加えた。混合物を110°Cで一晩加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た1.5g、5.98mmol、収率56.6。LCMSrt223minMH251D140:4-6-クロロピリダジン-3-イルオキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロメタンスルホナート2-4-6-クロロピリダジン-3-イルオキシフェニルエタノール1.14g、4.55mmolとシアナミド0.229g、5.46mmolとのTHF20mL溶液にTfOH1.212mL、13.64mmolを加えた。混合物を40°Cで15分間撹拌し、NH4OHでクエンチした。溶媒を除去した後、残渣を水で希釈し、EAで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た1g、2.264mmol、収率49.8。LCMSrt190minMH293D141:4-[3-クロロ-4-メチルフェニルオキシ]ベンズアルデヒド3-クロロ-4-メチルフェノール2.5g、17.53mmolと4-フルオロベンズアルデヒド2.2g、17.73mmolとのDMF40ml溶液にK2CO32.91g、21.04mmolを加えた。溶液を120°Cで一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、EAで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た5.5g、15.61mmol、収率89。LCMSrt380minMH247D142:2-クロロ-4-[4-エテニルフェニルオキシ]-1-メチルベンゼン撹拌した4-[3-クロロ-4-メチルフェニルオキシ]ベンズアルデヒド5.5g、22.30mmolとメチルトリフェニルホスホニウムブロミド7.96g、22.30mmolとのTHF50mL懸濁液にNaH3.12g、78mmolを窒素下0°Cで加えた。混合物を室温で3時間撹拌した後、有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た2.8g、収率51.3。LCMSrt437minMH323D143:2-{4-[3-クロロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エタノール2-クロロ-4-[4-エテニルフェニルオキシ]-1-メチルベンゼン2.8g、11.44mmolの乾燥THF20mL溶液に9-BBN30mL、15.00mmolを0°Cで加え、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物に水3mL、次いでaq.NaOH3M、15mL、および30H2O215mLを加えてクエンチした。反応混合物を50°Cで4時間加熱した。次いで、THFおよび幾分の水を減圧下で除去し、残渣をEA30mLで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た2g、収率66.5。LCMSrt351minMH245D144:2-{4-[3-クロロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルイミドカルバマート2-{4-[3-クロロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エタノール1.7g、6.47mmolとシアンミド0.326g、7.76mmolとの乾燥THF20mL溶液に窒素下でトリフリン酸0.690mL、7.76mmolを加えた。混合物を55°Cで2時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た680mg、1.628mmol、収率25.2。LCMSrt276minMH245D145:4-[4-クロロ-3-メチルフェニルオキシ]ベンズアルデヒド4-クロロ-3-メチルフェノール2.5g、17.53mmolと4-フルオロベンズアルデヒド2.2g、17.73mmolとのDMF20ml溶液にK2CO32.91g、21.04mmolを加えた。混合物をマイクロ波条件で130°Cにて4時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、EAで抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た4.2g、収率97。LCMSrt379minMH247D146:1-クロロ-4-[4-エテニルフェニルオキシ]-2-メチルベンゼン撹拌した4-[4-クロロ-3-メチルフェニルオキシ]ベンズアルデヒド4.2g、17.03mmolとメチルトリフェニルホスホニウムブロミド6g、16.80mmolとの乾燥THF50mL懸濁液にNaH3.4g、85mmolを窒素下0°Cで加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物2.46g、収率59を薄緑色油状物として得た。LCMSrt434minMH280D147:2-{4-[4-クロロ-3-メチルフェニルオキシ]フェニル}エタノール1-クロロ-4-[4-エテニルフェニルオキシ]-2-メチルベンゼン2.46g、10.05mmolの乾燥THF30mL溶液に9-BBN30.2mL、15.08mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水3mL、次いでaq.NaOH13.00mL、39.0mmol、および30H2O213.00mL、126mmolでクエンチした。反応混合物を50°Cで3時間加熱した。次いで、THFを減圧下で除去し、残渣をEAで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物1.13g、収率42.8を無色油状物として得た。LCMSrt349minMH245D148:2-{4-[4-クロロ-3-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルイミドカルバマート2-{4-[4-クロロ-3-メチルフェニルオキシ]フェニル}エタノール500mg、1.903mmolとシアンミド96mg、2.284mmolとの乾燥THF6mL溶液に窒素下でトリフリン酸0.203mL、2.285mmolを加えた。混合物を55°Cで2時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物270mg、0.646mmol、収率34.0を白色固体として得た。LCMSrt276minMH245D149:4-[3-フルオロ-4-メチルフェニルオキシ]ベンズアルデヒド3-フルオロ-p-クレゾール2.5g、19.82mmolと4-フルオロベンズアルデヒド2.460g、19.82mmolとのDMF15mL溶液にK2CO34.11g、29.7mmolを加えた。混合物をマイクロ波条件で130°Cにて1時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、EAで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物2.741g、11.91mmol、収率60.1を黄色油状物として得た。LCMSrt357minMH231D150:4-[4-エテニルフェニルオキシ]-2-フルオロ-1-メチルベンゼン4-エテニルフェニル3-フルオロ-4-メチルフェニルエーテルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド3.72g、10.42mmolとNaH1.737g、43.4mmolとの乾燥THF50mL溶液に4-[3-フルオロ-4-メチルフェニルオキシ]ベンズアルデヒド2g、8.69mmolのTHF溶液を窒素下0°Cで加えた。混合物を0°Cで0.5時間、次いで室温で2時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物982mg、4.30mmol、収率49.5を薄緑色油状物として得た。LCMSrt417minMH229D151:2-{4-[3-フルオロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エタノール4-エテニルフェニル3-フルオロ-4-メチルフェニルエーテル900mg、3.94mmolの乾燥THF30mL溶液に9-BBN9.46mL、4.73mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水1.2mL、次いでaq.NaOH5.26mL、15.77mmol、および30H2O24.03mL、39.4mmolでクエンチした。反応混合物を50°Cで2時間加熱した。次いで、THFを減圧下で除去し、残渣をDCMで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物1.02g、4.14mmol、収率105を黄色油状物として得た。LCMSrt329minMH229D152:2-{4-[3-フルオロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルイミドカルバマート2-{4-[3-フルオロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エタノール1g、4.06mmolとシアナミド0.205g、4.87mmolとの乾燥THF15mL溶液に窒素下でトリフリン酸0.433mL、4.87mmolを加えた。混合物を55°Cで2時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物420mg、1.047mmol、収率25.8を白色固体として得た。LCMSrt261minMH229D153:4-[6-メチル-2-ピリジニルオキシ]ベンズアルデヒド6-メチル-21H-ピリジノン2g、18.33mmolと4-フルオロベンズアルデヒド2ml、18.64mmolとのDMF60mL溶液にK2CO33.80g、27.5mmolを加えた。混合物を130°Cで一晩加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、EAで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物3.24g、15.19mmol、収率83を褐色油状物として得た。LCMSrt277minMH214D154:2-[4-エテニルフェニルオキシ]-6-メチルピリジン撹拌した4-[6-メチル-2-ピリジニルオキシ]ベンズアルデヒド2.43g、11.40mmolとメチルトリフェニルホスホニウムブロミド4.07g、11.40mmolとの乾燥THF30mL懸濁液にNaH1.595g、39.9mmolを窒素下0°Cで加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物1.23g、5.82mmol、収率51.1を薄緑色油状物を得た。LCMSrt327minMH212D155:2-{4-[6-メチル-2-ピリジニルオキシ]フェニル}エタノール2-[4-エテニルフェニルオキシ]-6-メチルピリジン1.23g、5.82mmolの乾燥THF20mL溶液に9-BBN17mL、8.50mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水2mL、次いでaq.NaOH3M、7mL、および30H2O27.2mLでクエンチした。反応混合物を50°Cで3時間加熱した。次いで、THFを減圧下で除去し、残渣をDCMで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物1.71g、7.46mmol、収率128を無色油状物として得た。LCMSrt207minMH230D156:2-{4-[6-メチル-2-ピリジニルオキシ]フェニル}エチルイミドカルバマート2-{4-[6-メチル-2-ピリジニルオキシ]フェニル}エタノール1.7g、7.41mmolとシアナミド0.405g、9.64mmolとの乾燥THF20mL溶液に窒素下でトリフリン酸0.856mL、9.64mmolを加えた。混合物を55°Cで4時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物1.4g、3.64mmol、収率49.1を無色油状物として得た。LCMSrt187minMH272D157:2-4-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルエタノール6-ブロモ-3-クロロ-2-トリフルオロメチルピリジン2g、7.68mmolと4-2-ヒドロキシエチルフェノール1.061g、7.68mmolとのDMF30mL溶液にK2CO31.592g、11.52mmolを加えた。混合物を110°Cで2時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物200mg、収率8.2を褐色固体として得た。LCMSrt314minMH318D158:4-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロアセタート2-4-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルエタノール0.2g、0.630mmolとシアナミド0.053g、1.259mmolとの乾燥THF3mL溶液に窒素下でトリフリン酸0.112mL、1.259mmolを加えた。混合物を55°Cで1時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物250mg、0.529mmol、収率84を白色固体として得た。LCMSrt277minMH360D159:4-{[3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒド3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェノール2g、10.18mmolと4-フルオロベンズアルデヒド1.201ml、11.19mmolとのDMF30mL溶液にK2CO32.109g、15.26mmolを加えた。混合物を130°Cで一晩加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、EAで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物3.3g、10.98mmol、収率108を褐色油状物として得た。LCMSrt389minMH301D160:1-クロロ-3-[4-エテニルフェニルオキシ]-5-トリフルオロメチルベンゼン撹拌した4-{[3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒド3.3g、10.98mmolとメチルトリフェニルホスホニウムブロミド3.92g、10.98mmolとの乾燥THF30mL懸濁液にNaH1.536g、38.4mmolを窒素下0°Cで加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物2.63g、8.81mmol、収率80を薄緑色油状物として得た。LCMSrt445minMH324D161:2-4-{[3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエタノール1-クロロ-3-[4-エテニルフェニルオキシ]-5-トリフルオロメチルベンゼン2.63g、8.81mmolの乾燥THF25mL溶液に、9-BBN30mL、15.00mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水2mL、次いでaq.NaOH11mL、33.0mmol、および30H2O210mLでクエンチした。反応混合物を50°Cで3時間加熱した。次いで、THFを減圧下で除去し、残渣をEAで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物2.8g、8.84mmol、収率100を無色油状物として得た。LCMSrt370minMH299D162:2-4-{[3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート2-4-{[3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエタノール2g、6.32mmolとシアナミド0.4g、9.51mmolとの乾燥THF20mL溶液に窒素下でトリフリン酸0.8mL、9.01mmolを加えた。混合物を55°Cで4時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物2.1g、4.45mmol、収率70.5を褐色油状物として得た。LCMSrt295minMH359D163:3-フルオロ-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシベンズアルデヒド6-トリフルオロメチルピリジン-2-オール1.205g、7.39mmolのDMF7mL溶液に3,4-ジフルオロベンズアルデヒド0.776mL、7.04mmolおよびK2CO31.167g、8.44mmolを加えた。混合物をマイクロ波条件で150°Cにて1時間加熱した。冷却後、混合物をEAで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物890mg、収率44.3を白色固体として得た。LCMSrt262minMH286D164:2-2-フルオロ-4-ビニルフェノキシ-6-トリフルオロメチルピリジンメチルトリフェニルホスホニウムブロミド1226mg、3.43mmolのTHF15mL溶液にn-BuLi2.145mL、3.43mmolを加え、10分間撹拌した後、3-フルオロ-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシベンズアルデヒド0.691mL、3.12mmolを加えた。混合物を0°Cで1時間、次いで室温で更に2時間撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、水、飽和食塩水50mLで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物449mg、収率49.8を無色油状物として得た。LCMSrt313minD165:2-3-フルオロ-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルエタノール2-2-フルオロ-4-ビニルフェノキシ-6-トリフルオロメチルピリジン0.342mL、1.554mmolのTHF10mL溶液に9-BBN4.66mL、2.330mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水2mL、次いでaq.NaOH3M、4mL、および30H2O25mLでクエンチした。反応混合物を50°Cで2時間撹拌した。次いで、THFおよびいくらかの水を減圧下で除去し、残渣をEAで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物183mg、収率39.1を無色油状物として得た。LCMSrt245minD166:2-3-フルオロ-4-{[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート2-3-フルオロ-4-{[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]オキシ}フェニルエタノール70mg、0.232mmolとシアナミド11.72mg、0.279mmolとのTHF5mL溶液にトリフリン酸0.025mL、0.279mmolをアルゴン下で加えた。混合物を55°Cで3時間加熱した。次いで、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た50mg、0.102mmol、収率43.7。LCMSrt253minMH344D167:3-フルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシベンズアルデヒド2-トリフルオロメチルピリミジン-5-オール1.5g、9.14mmolと3,4-ジフルオロベンズアルデヒド1.299g、9.14mmolとのDMF18mL溶液にK2CO31.642g、11.88mmolを加えた。混合物をマイクロ波条件で130°Cにて1時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、EAで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物2.18g、7.62mmol、収率83を褐色油状物として得た。LCMSrt308minMH287D168:5-2-フルオロ-4-ビニルフェノキシ-2-トリフルオロメチルピリミジン撹拌した3-フルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシベンズアルデヒド2g、6.99mmolとメチルトリフェニルホスホニウムブロミド2.496g、6.99mmolとの乾燥THF40mL懸濁液にNaH0.978g、24.46mmolを窒素下0°Cで加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。有機層を飽和食塩水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た540mg、1.900mmol、収率27.2。LCMSrt365minMH285D169:2-3-フルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェニルエタノール5-2-フルオロ-4-ビニルフェノキシ-2-トリフルオロメチルピリミジン540mg、1.900mmolの乾燥THF8mL溶液に9-BBN5.70mL、2.85mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水1mL、次いでaq.NaOH2.5mL、7.50mmol、および30H2O22.585g、22.80mmolでクエンチした。反応混合物を50°Cで3時間加熱した。次いで、THFを減圧下で除去し、残渣をEAで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物756mg、2.501mmol、収率132を白色油状物として得た。LCMSrt363minMH285D170:3-フルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロアセタート2-3-フルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェニルエタノール756mg、1.251mmolとシアナミド105mg、2.501mmolとの乾燥THF6mL溶液に窒素下でトリフリン酸0.222mL、2.501mmolを加えた。混合物を55°Cで3時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た1g、2.104mmol、収率24.95。LCMSrt241minMH345D171:3,5-ジフルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシベンズアルデヒド2-トリフルオロメチルピリミジン-5-オール1.5g、9.14mmolと3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド1.464g、9.14mmolとのDMF18mL溶液にK2CO31.642g、11.88mmolを加えた。混合物をマイクロ波条件で130°Cにて1時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、EAで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物2.73g、8.98mmol、収率98を褐色油状物として得た。LCMSrt316minMH305D172:5-2,6-ジフルオロ-4-ビニルフェノキシ-2-トリフルオロメチルピリミジン撹拌したメチルトリフェニルホスホニウムブロミド3.85g、10.77mmolとKOt-Bu1.309g、11.67mmolとの乾燥THF50mL懸濁液を室温で1時間窒素下で撹拌し、3,5-ジフルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシベンズアルデヒド2.73g、8.98mmolを加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clで中和した。水相をEAで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物1.47g、4.86mmol、収率54.2を黄色油状物として得た。LCMSrt372minMH303D173:2-3,5-ジフルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェニルエタノール5-2,6-ジフルオロ-4-ビニルフェノキシ-2-トリフルオロメチルピリミジン1.67g、5.53mmolの乾燥THF25mL溶液に9-BBN20ml、10.00mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水2mL、次いでaq.NaOH7mL、21.0mmol、および30H2O27mL、5.53mmolでクエンチした。反応混合物を50°Cで3時間加熱した。次いで、THFを減圧下で除去し、残渣をEAで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物2.7g、8.43mmol、収率153を白色油状物として得た。LCMSrt297minMH321D174:3,5-ジフルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロアセタート2-3,5-ジフルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェニルエタノール2.7g、8.43mmolとシアナミド0.709g、16.86mmolとの乾燥THF20mL溶液に窒素下でトリフリン酸1.4mL、15.77mmolを加えた。混合物を55°Cで一晩加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た1g、2.104mmol、収率24.95。LCMSrt247minMH363D175:4-4-クロロ-3-トリフルオロメトキシフェノキシベンズアルデヒド4-クロロ-3-トリフルオロメトキシフェノール1.5g、7.06mmolと4-フルオロベンズアルデヒド0.76mL、7.08mmolとのDMF3mL溶液にK2CO31.2g、8.68mmolを加えた。混合物をマイクロ波条件で100°Cにて1時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、EAで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物2.10g、収率94を黄色油状物として得た。LCMSrt390minMH317D176:1-クロロ-2-トリフルオロメトキシ-4-4-ビニルフェノキシベンゼンメチルトリフェニルホスホニウムブロミド3.9g、10.92mmolの乾燥THF20mL懸濁液にn-ブチルリチウム6.8mL、10.88mmolを-78°Cで0.5時間かけて滴下し、混合物を1時間撹拌した後、4-4-クロロ-3-トリフルオロメトキシフェノキシベンズアルデヒド2.8g、8.84mmolのTHF5mL溶液を加えた。反応液をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌し、水でクエンチした。水層をDCMで抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た1.2g、3.81mmol、収率43.1。LCMSrt442minMH315D177:2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメトキシフェノキシフェニルエタノール1-クロロ-2-トリフルオロメトキシ-4-4-ビニルフェノキシベンゼン1.2g、3.81mmolの乾燥THF10mL溶液に9-BBN15.25mL、7.63mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。aq.NaOH6.5mL、19.50mmolおよび30H2O22.0mL、19.58mmolを加えた。反応混合物を55°Cで4時間加熱した。次いで、THFを減圧下で除去し、残渣をEAで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物450mg、1.353mmol、収率35.5を白色油状物として得た。D178:4-4-クロロ-3-トリフルオロメトキシフェノキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロ酢酸塩2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメトキシフェノキシフェニルエタノール450mg、1.353mmolとシアナミド140mg、3.33mmolとの乾燥THF10mL溶液に窒素下でトリフリン酸0.3mL、3.38mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た380mg、0.777mmol、収率57.5。LCMSrt300minMH381D179:4-4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシベンズアルデヒド4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノール5.0g、30.4mmolと4-フルオロベンズアルデヒド3.1mL、28.9mmolとのDMF30mL溶液にK2CO35.0g、36.2mmolを加えた。混合物を100°Cで一晩加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、EAで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物5.4g、20.10mmol、収率66.1を無色油状物として得た。LCMSrt352minMH269D180:5-クロロ-1,3-ジフルオロ-2-4-ビニルフェノキシベンゼン窒素下、室温で1時間撹拌したメチルトリフェニルホスホニウムブロミド8.7g、24.35mmolとKOt-Bu3.4g、30.3mmolとの乾燥THF20mL懸濁液に、4-4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシベンズアルデヒド5.4g、20.10mmolのTHF8mL溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチした。水相をDCMで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た2.6g、9.75mmol、収率48.5。LCMSrt406minMH267D181:2-4-4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシフェニルエタノール5-クロロ-1,3-ジフルオロ-2-4-ビニルフェノキシベンゼン2.6g、9.75mmolの乾燥THF10mL溶液に9-BBN39.0mL、19.50mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、aq.NaOH7.0mL、21.00mmolおよび30H2O22.0mL、19.58mmolを加えた。反応混合物を50°Cで4時間加熱した。次いで、THFを減圧下で除去し、残渣をEAで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物1.6g、5.62mmol、収率57.6を白色油状物として得た。D182:4-4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシフェネチルカルバミミダート2-4-4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシフェニルエタノール1.6g、5.62mmolとシアナミド0.600g、14.27mmolとの乾燥THF10mL溶液に窒素下でトリフリン酸1.3mL、14.64mmolを0°Cで加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た1.74g、3.65mmol、収率64.9。LCMSrt266minMH327D183:z-メチル3-アミノ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルアクリラート撹拌したKOtBu31.2g、278mmolの乾燥THF160mL氷冷懸濁液にメチル3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパノアート18.7g、111mmolとギ酸メチル14.02g、233mmolとの乾燥THF20mL溶液をアルゴン下で2時間かけて滴下した。次いで、混合物を室温に温め、16時間撹拌を続けた。溶媒を減圧留去し、残渣を水50mLに溶解し、EAで2回洗浄した後、水相を1MHClで中和してpHを5に調整し、沈殿を回収した。ろ液を更にEAで2回抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、別のバッチの生成物を固体として得、固体を合わせて表題化合物9.1g、44.3mmol、収率39.8を白色固体として得た。LCMSrt105minMH197D184:5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン撹拌したカリウムtert-ブトキシド8.41g、74.9mmolの乾燥THF150mL氷冷溶液にアルゴン下でメチル3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパノアート4.2g、24.97mmolとギ酸メチル4.50g、74.9mmolとのTHF150mL溶液を滴下した。次いで、混合物を室温に温め、撹拌を一晩続けた。溶媒を除去した後、チオ尿素1.901g、24.97mmolおよびメタノール100mLを加えた。混合物を50°Cで一晩加熱した。溶媒を除去した後、水10mLを加え、HClでpH3に酸性化した。混合物を氷浴中で1時間撹拌した。ろ過し、次いで50°Cで一晩減圧乾燥した後、表題化合物が得られた2.8g、12.60mmol、収率50.4。LCMSrt099minMH223D185:4-[4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジニルメチル]ベンゾニトリルエチル3-4-シアノフェニル-2-ホルミルプロパノアート1.3g、5.62mmolのエタノール60mL溶液にチオ尿素1.712g、22.49mmolをアルゴン下で加えた。混合物を90°Cで3時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水80mLに溶解し、エーテルで2回洗浄した。水溶液を酢酸でpH4~5に酸性化し、生じた沈殿をろ過により回収し、洗浄水が中性になるまで水で洗浄して、表題化合物を得た0.95g、3.90mmol、収率69.5。LCMSrt186minMH224D186:z-メチル4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシメチレンブタノアートNaH0.512g、12.81mmolのDME15mL懸濁液にメチル4,4,4-トリフルオロブタノアート1g、6.41mmolとギ酸メチル0.594mL、9.61mmolとのDME10mL溶液を0°Cで滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水50mLで希釈し、エーテルで1回抽出し、AcOHでpH<7に中和した。水層を分離し、EAで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た0.875g、4.75mmol、収率74.2。LCMSrt223minMH185D187:z-メチル2-ヒドロキシメチレンブタノアートNaH7.99g、200mmolのDME100mL懸濁液に酪酸メチル5.1g、49.9mmolとギ酸メチル17.99g、300mmolとのDME100mL混合物を窒素下0°Cで滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した後、セライトパッドでろ過した。ろ液にエーテル200mLを加え、懸濁液を4時間置いた。固体をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物を得た3g、23.05mmol。LCMSrt1108minMH130D188:1-インドール-3-プロピオン酸メチルエステルインドール-3-プロピオン酸6.0g、31.7mmolと、炭酸カリウム1.5g、10.85mmolと、炭酸ジメチル8.0mL、95mmolとのDMF60mL混合物を130°Cで5時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た5.77g、25.6mmol、収率81。LCMSrt280minMH204D189:1-メチルインドール-3-プロピオン酸メチルエステル1-インドール-3-プロピオン酸メチルエステル500mg、2.460mmolの乾燥DMF10mL溶液にNaH200mg、5.00mmolを0°Cで加えた。15分間後、ヨードメタン0.30mL、4.80mmolを滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。水50mLでクエンチした後、混合物をEA50mL×3で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た480mg、1.988mmol、収率81。LCMSrt329minMH218D190:メチル2Z-3-ヒドロキシ-2-[1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル]-2-プロペノアート1-メチルインドール-3-プロピオン酸メチルエステル700mg、3.22mmolとギ酸メチル0.397mL、6.44mmolとのTHF20mL溶液にカリウムtert-ブトキシド723mg、6.44mmolを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで減圧濃縮して、表題化合物を得た。LCMSrt281minMH246D191:5-[1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノンメチル2Z-3-ヒドロキシ-2-[1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル]-2-プロペノアート0.790g、3.22mmolのメタノール10mL溶液にチオ尿素0.25g、3.28mmolを加えた。混合物を50°Cで6時間加熱した。室温に冷却した後、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た200mg、0.590mmol、収率18.31。LCMSrt236minMH272D192:メチル3-1H-インドール-1-イルプロパノアートインドール1.20g、10.24mmolとアクリル酸メチル1.384mL、15.37mmolとのMeCN20mL溶液にDBU0.772mL、5.12mmolを加えた。混合物を50°Cで一晩加熱した。次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た1.0g、4.43mmol、90純度、収率43.2。LCMSrt304minMH204D193:メチル2Z-3-ヒドロキシ-2-1H-インドール-1-イルメチル-2-プロペノアートカリウムtert-ブトキシド1.0g、8.91mmolの乾燥THF10mL懸濁液にギ酸メチル1.0ml、16.22mmolとメチル3-1H-インドール-1-イルプロパノアート1.0g、4.92mmolとの乾燥THF溶液を30分間かけて滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで減圧濃縮して、粗表題化合物を得た1.3g。LCMSrt259minMH232D194:5-1H-インドール-1-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノンメチル2Z-3-ヒドロキシ-2-1H-インドール-1-イルメチル-2-プロペノアート1.138g、4.92mmolのMeOH20mL溶液にチオ尿素1.0g、13.14mmolを一度に添加した。混合物を50°Cで一晩加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た0.93g、3.47mmol、収率70.5。LCMSrt228minMH258D195:1-1,1-ジメチルエチル6-メチル2-2-ニトロフェニル-3-オキソヘキサンジオアートNaH2.3g、57.5mmolのDMF50mL懸濁液に2-フルオロ-1-ニトロベンゼン4.04g、28.7mmolおよび1-1,1-ジメチルエチル6-メチル3-オキソヘキサンジオアート6.6g、28.7mmolを加えた。混合物を60°Cで12時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た6.0g、収率45.3。LCMSrt415minMH350D196:メチル5-2-ニトロフェニル-4-オキソペンタノアート1-1,1-ジメチルエチル6-メチル2-2-ニトロフェニル-3-オキソヘキサンジオアート6.0g、17.08mmolのDCM60mL溶液にトリフルオロ酢酸22ml、286mmolおよびトリエチルシラン8ml、50.1mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで減圧濃縮して、表題化合物を得た8.7g、17.08mmol、収率99。LCMSrt255minMH252D197:メチル3-1H-インドール-2-イルプロパノアートメチル5-2-ニトロフェニル-4-オキソペンタノアート4.29g、17.08mmolと鉄粉末6.0g、107mmolとのAcOH75mL混合物を3時間加熱還流した。粗混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液をNaOH溶液、飽和食塩水、硫酸ナトリウムで洗浄し、ろ過し、濃縮した。次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た3.1g、14.49mmol、収率85。LCMSrt286minMH204D198:メチル3-1-メチル-1H-インドール-2-イルプロパノアートメチル3-1H-インドール-2-イルプロパノアート800mg、3.94mmolの乾燥DMF10mL溶液にNaH300mg、7.50mmolを0°Cで加えた。15分後、MeI0.40mL、6.40mmolを滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水50mLでクエンチし、EA50mL×3で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いでフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た332mg、1.299mmol、85純度、収率33。LCMSrt317minMH218D199:メチル3-ヒドロキシ-2-[1-メチル-1H-インドール-2-イルメチル]-2-プロペノアートカリウムtert-ブトキシド300mg、2.67mmolの乾燥THF5mL懸濁液にメチル3-1-メチル-1H-インドール-2-イルプロパノアート322mg、1.482mmolとギ酸メチル0.30mL、4.87mmolとの乾燥THF5mL溶液を15分間かけて滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで減圧濃縮して、表題化合物を得た400mg、0.522mmol、収率35.2。LCMSrt282minMH246D200:5-[1-メチル-1H-インドール-2-イルメチル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノンメチル3-ヒドロキシ-2-[1-メチル-1H-インドール-2-イルメチル]-2-プロペノアート0.363g、1.482mmolのMeOH5mL溶液にチオ尿素0.30g、3.94mmolを加えた。混合物を50°Cで6時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た240mg、0.840mmol、収率56.7。LCMSrt240minMH272D201:2-4-ヒドロキシフェネトキシ-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン4-ヒドロキシフェネチルカルバミミダートトリフルオロ酢酸塩255mg、0.867mmolとz-メチル3-ヒドロキシ-2-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルアクリラート214mg、0.953mmolとの1,4-ジオキサン5mL溶液にK2CO3264mg、1.907mmolを加えた。混合物をマイクロ波条件で100°Cにて1.5時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た233mg、0.658mmol、収率76。D202:5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-41H-オンz-メチル3-ヒドロキシ-2-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルアクリラート10g、42.0mmolとチオ尿素6.39g、84mmolとのイソプロパノール200mL混合物を83°Cで一晩加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、AcOHでpH=4.5に酸性化した。生じた固体をろ過し、減圧濃縮して、表題化合物4.4g、16.70mmol、収率39.8を黄色固体として得た。LCMSrt131minMH251D203:メチル2E-3-[2-トリフルオロメチル-5-ピリミジニル]-2-プロペノアート5-ブロモ-2-トリフルオロメチルピリミジン900mg、3.97mmolと、メチル2-プロペノアート0.533mL、5.95mmolと、PdOAc244.5mg、0.198mmolと、トリ-o-トリルホスフィン241mg、0.793mmolと、TEA1.105mL、7.93mmolとのDMF6mL混合物をアルゴン下130°Cで1時間加熱した。室温に冷却した後、水40mLを反応混合物に加え、次いで、EA3×50mLで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧留去して、表題化合物900mg、3.88mmol、収率98を黄色固体として得た。LCMSrt267minMH233D204:メチル3-[2-トリフルオロメチル-5-ピリミジニル]プロパノアートメチル2E-3-[2-トリフルオロメチル-5-ピリミジニル]-2-プロペノアート870mg、3.75mmolとPd/C39.9mg、0.375mmolとのメタノール4mL混合物を室温、水素下で1時間撹拌した。冷却後、混合物をシリカゲルでろ過した。ろ液を濃縮して、表題化合物を得た577mg、2.47mmol、収率65.8。LCMSrt247minMH235D205:メチル2Z-3-ヒドロキシ-2-{[2-トリフルオロメチル-5-ピリミジニル]メチル}-2-プロペノアートNaH360mg、9.00mmolのDME20mL溶液にギ酸メチル0.254mL、4.10mmolとメチル3-[2-トリフルオロメチル-5-ピリミジニル]プロパノアート800mg、3.42mmolとのDME20mL溶液を0°Cで加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、MeOHでクエンチした。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物730mg、2.78mmol、収率82を黄色固体として得た。LCMSrt203minMH263D206:2-メチルスルファニル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン撹拌したナトリウムエトキシド157.7mg、2.32mmol、2eqのEtOH5.2ml溶液に5-ピリミジン-5-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン270mg、1.22mmol、1eqを室温で加えた。30分後、反応混合物をヨウ化メチル190.7μl、3.05mmol、2.5eqで処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、水1mlを加えた。1NHClでpHを約4に調整し、沈殿を形成させて、2-メチルスルファニル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た196mg、収率=62.4、純度=91MH235281HNMRδppm245362350789869900D207:{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル4Åのモレキュラーシーブを、撹拌した3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸2.4g、12.643mmol、2eqと[2-4-ヒドロキシ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.5g、6.321mmol、1eqとの乾燥DCM68.7ml溶液に、周囲温度で、乾燥した空気をフラッシュした褐色フラスコdarkflask中で加えた。乾燥チューブを付けて反応混合物を10分間撹拌した。酢酸銅II1.16g、6.385mmol、1.01eq、TEA4.4ml、31.609mmol、5eq、およびピリジン2.55ml、31.609mmol、5eqを加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を50mlのEt2Oで希釈し、セライトでろ過し、0.5MHClで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をBiotageSP-1SnapSi50g40mil/min;EtOAcのCy溶液のグラジエント:3で1.5CV、3~25で12CV;25~40で8CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た710mg、収率=22.4、純度=76。MH382401HNMRδppm143277337458692697706722728733734745D208:2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル354mg、0.928mmol、1eqを乾燥DCM3mlにアルゴン雰囲気で溶解し、TFA355μl、5eqを加えた。反応混合物を5時間撹拌した。反応混合物に更にDCM15mlを加え、飽和NaHCO33×15mlおよび飽和食塩水で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、生成物2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミンを得た206mg、収率=64.7、純度=65。MH282281HNMRδppm276280293304692698702735737745D209:メチル-{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル333mg、0.873mmol、1eqを乾燥THF4.5mlに溶解し、NaH、60101mg、2.53mmol、2.9eqを加えた。30分後、反応混合物をヨウ化メチル545μl、8.73mmol、10eqで処理し、一晩撹拌した。一晩後、余分なNaHを、水をゆっくりと加えることによりクエンチし、飽和食塩水30mlで希釈し、Et2O3×20mlで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、生成物メチル-{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た306mg、収率=78、純度=88。MH396431HNMRδppm143274293344692699709724729735737745D210:メチル-{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-アミンメチル-{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル300mg、0.759mmol、1eqを乾燥DCM3mLにアルゴン雰囲気下で溶解し、TFA290.6μl、5eqを加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物に更なるDCM15mLを加え、飽和NaHCO33×15mlおよび飽和食塩水で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、生成物メチル-{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-アミンを得た211.5mg、収率=82.1、純度=87。MH296311HNMRδppm244274289690698709722727733735745D211:{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルシリンジセプタム技術syringeseptatechniqueを用いて反応全体を乾燥空気下で行った。撹拌したパラ-4-フルオルベンゼンボロン酸0.025mmol、1eqと[2-4-ヒドロキシ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tertブチルエステル0.051mol、2eqとの乾燥DCM275ml溶液に、周囲温度で、乾燥空気をフラッシュした火炎乾燥フラスコflamedriedflask中で、4Åのモレキュラーシーブを加えた。反応液を15分間撹拌した。その後、酢酸銅II0.033mol、1.3eq、トリエチルアミン0.126mol、5eq、およびピリジン0.126mol、5eqを順次加え、反応液を50時間撹拌した。反応混合物を0.5MHCl4×250ml、水3×150ml、および飽和食塩水1×150mlで順次洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4/MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗精製物をBiotageSP1SnapSi10040ml/min、EtOAcのシクロヘキサン溶液のグラジエント:0~30で25CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-スチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た0.014mol、収率=54、純度=89。MH276261HNMRδppm142269280327340437464684704709715722726D212:2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]エチルアミンシリンジセプタム技術を用いて反応全体をアルゴン雰囲気下で行った。{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル3.018mmol、1eqをジクロロメタン10mlに溶解し、0°Cで5分間撹拌した。TFA15.088mmol、5eqを加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を50mlのNaHCO3飽和で希釈した後、DCM3×20mlで抽出した。有機層を合わせ、減圧留去して2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]エチルアミンを得た3.027mmol、収率=94、純度=94。MH265251HNMRδppm286309701724737D213:1-メチル-2-メチルスルファニル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン2-メチルスルファニル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン50mg、0.213mmol、1eqを乾燥THF0.7mlに溶解し、NaH60、24.7mg、0.618mmol、2.9eqを加えた。30分後、反応混合物をヨウ化メチル133μl、2.13mmol、10eqで処理し、一晩撹拌した。一晩後、過剰のNaHを、水をゆっくりと加えることによりクエンチし、飽和食塩水30mlで希釈し、Et2O3×20mlで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗残渣を得た。粗残渣をBiotageSP-1SnapSi10g15ml/min、MeoHのDCM溶液のグラジエント:1で1CV、次いで1~5で20CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して所望の生成物1-メチル-2-メチルスルファニル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た25.5mg、収率=47.4、純度=98。MH249311HNMRδppm249353358780872903D214:{2-[4-4-クロロ-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル4-クロロベンゼンボロン酸2.05eq、2.05g、N-bocチラミン1eq、6.55mmol、1.60g、酢酸銅II1.01eq、1.20g、およびピリジン5eq、2.64mlを70mlの乾燥DCMに溶解した。溶液に4Åのモレキュラーシーブ3gを加え、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドでろ過し、これを150mlのジエチルエーテルで希釈し、150mlの0.5NHCl水溶液、150mlの水、および150mlの飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、50g順相シリカSNAPカラムおよびシクロヘキサン/EtOAc溶媒系EtOAcの5~30グラジエントを20カラム体積を用いたBIOTAGESP1精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、{2-[4-4-クロロ-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た1.7g、収率=68.14、純度=94。MSMH346131HNMRδppm142275335687695714722728D215:2-[4-4-クロロ-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン{2-[4-4-クロロ-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル600mg、1.72mmol、1eqおよびTFA658μlを50mlの乾燥DCMにアルゴン雰囲気下で溶解した。混合物を室温で60時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られたクルードを10mlのMeOHに溶解し、20gSCXカラムで精製した。1NNH3/エタノール溶液を用いてカラムから遊離塩基をすすいだ。溶媒を蒸発させて、2-[4-4-クロロ-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン404mg、収率=90.8、純度=96を黄色がかった油状物の形態で得た。MH248211HNMRδppm122271295685696716725D216:{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルシリンジセプタム技術を用いて反応全体を乾燥空気下で行った。撹拌した4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸5.00g、0.022mmolと[2-4-ヒドロキシ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tertブチルエステル2.64g、0.051mol、2eqとの乾燥DCM120ml溶液に、周囲温度で、乾燥空気をフラッシュした火炎乾燥フラスコ中で、4Åのモレキュラーシーブを加えた。反応液を15分間撹拌した。その後、酢酸銅II5.33g、0.010mol、1.3eq、トリエチルアミン7.34ml、0.052mol、5eq、およびピリジン4.25ml、0.052mol、5eqを順次添加し、反応液を50時間撹拌した。反応混合物を0.5MHCl4×250ml、水3×150ml、および飽和食塩水1×150mlで順次洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4/MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗精製物をBiotageSP1SnapSi10040ml/min、EtOAcのシクロヘキサン溶液のグラジエント:0~30で25CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た2.21g、収率=24、純度=82。MH41684MH56360271HNMRδppm150285338348463701711725736747D217:{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.1g、2.64mmol、1eqを乾燥THF18mlに溶解し、NaH、60316mg、7.92mmol、3eqを加えた。30分後、反応混合物をヨウ化メチル1.65ml、2.64mmol、10eqで処理し、3.5時間撹拌した。余分なNaHを、水をゆっくりと加えることによりクエンチし、飽和食塩水40mlで希釈し、Et2O3×40mlで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、更なる精製なしに生成物{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た1.08g、収率=56.1、純度=59。MH430871HNMRδppm138148274290338350693708715731741D218:{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-メチル-アミン{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.08g、2.51mmol、1eqを乾燥DCM10mlにアルゴン雰囲気下で溶解し、TFA961μl、5eqを加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物に更なるDCM15mlを加え、飽和NaHCO33×15mlおよび飽和食塩水で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗精製物をBiotageSP-1SnapSi25g25ml/min;UVWavelengthCollection:254nm;Monitor:290nm、MeOHのDCM溶液のグラジエント:2で1.5CV、2~10で20CVで精製した。適切な画分を合わせて、生成物2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミンを得た501mg、収率=58.1、純度96。MH330751HNMRδppm247278292691710719733741D219:5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン撹拌したナトリウムエトキシド1.358mmol、2eqのEtOH3ml溶液に5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン0.679mmol、1eqを室温で加えた。30分後、反応混合物をヨウ化メチル1.358mmol、2eqで処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をBiotageSP1SnapSi1015ml/min、EtOAcのシクロヘキサン溶液のグラジエント:0~10で30CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.568mmol、収率=83、純度=46。MH265251HNMRδppm239382387775847D220:4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-ベンズアルデヒド4-ヒドロキシベンズアルデヒド4.094mmol、1eq、2-ブロモ-5-トリフルオロメチルピリジン4.094mmol、1eq、および炭酸カリウム6.142mmol、1.5eqをN,N-ジメチルホルムアミド15mlに懸濁した。BiotageInitiatorを用いて反応混合物にマイクロ波を130°Cで30分間照射した。反応混合物をEtOAc15mlで希釈し、次いで水3×15mlで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-ベンズアルデヒドを得た3.443mmol、収率=84、純度=94。MH268251HNMRδppm733738743799826833857862D221:2-[4-2-ニトロ-ビニル-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-ピリジンシリンジセプタム技術を用いて反応全体をアルゴン下で行った。4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-ベンズアルデヒド2.170mmol、1eqおよび酢酸アンモニウム1.736mmol、0.8eqをニトロメタン3mlに溶解し、反応混合物を95°Cで一晩撹拌した。揮発物質を減圧下で除去し、残渣をDCMと水との間で分配した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、2-[4-2-ニトロ-ビニル-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-ピリジンを得た1.225mmol、収率=56、純度=95。MH311231HNMRδppm727736791798824830855862D222:2-[4-[5-トリフルオロメチル-ピリジン-2イルオキシフェニル]-エチルアミンシリンジセプタム技術を用いて反応全体をアルゴン雰囲気下で行った。撹拌したLiAlH43.062mmol、2.5eqの乾燥テトラヒドロフラン20ml懸濁液に、2-[4-2-ニトロ-ビニル-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-ピリジン1.225mmol、1eqを溶解した乾燥テトラヒドロフラン10mlを滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0.5mlの水でクエンチした。セライトおよびNaOH3ml、5Nを加え、混合物をセライトでろ過し、エーテルおよびDCMでろ過ケーキを十分にすすいだ。乾燥するまで溶媒を蒸発させた。粗精製物をBiotageSP1SnapSi2525ml/min、MeOHのDCM溶液のグラジエント:0~5で3CV、次いで5~40で30CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物2-[4-[5-トリフルオロメチル-ピリジン-2イルオキシフェニル]-エチルアミンを黄色油状物として得た0.443mmol、収率=36、純度=91。MH283301HNMRδppm268279706713719723729817820820823851857D223:{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルシリンジセプタム技術を用いて反応全体をアルゴン雰囲気下で行った。乾燥空気をフラッシュした火炎乾燥フラスコ中の撹拌したパラ-4-フルオルベンゼンボロン酸0.025mmol、1eqと[2-4-ヒドロキシ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tertブチルエステル0.051mol、2eqとの乾燥DCM275ml溶液に周囲温度で4Åのモレキュラーシーブを加えた。反応液を15分間撹拌した。その後、酢酸銅II0.033mol、1.3eq、トリエチルアミン0.126mol、5eq、およびピリジン0.126mol、5eqを順次加え、反応液を50時間撹拌した。反応混合物を0.5MHCl4×250ml、水3×150ml、および飽和食塩水1×150mlで順次洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4/MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗精製物をBiotageSP1SnapSi10040ml/min、EtOAcのシクロヘキサン溶液のグラジエント:0~30で25CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-スチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た0.014mol、収率=54、純度=89。MH276261HNMRδppm142269280327340437464684704709715722726D224:2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]エチルアミンシリンジセプタム技術を用いて反応全体をアルゴン雰囲気下で行った。{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル3.018mmol、1eqをジクロロメタン10mlに溶解し、0°Cで5分間撹拌した。TFA15.088mmol、5eqを加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を50mlのNaHCO3飽和で希釈し、次いでDCM3×20mlで抽出した。有機層を合わせて、減圧留去して2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]エチルアミンを得た3.027mmol、収率=94、純度=94。MH265251HNMRδppm286309701724737D225:{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル3.018mmol、1eqを乾燥THF30mlに溶解し、NaH3.621mmol、1.2eqを加えた。30分後、反応混合物をヨウ化メチル30.176mmol、10eqで処理し、一晩撹拌した。一晩後、余分なNaHを、水をゆっくりと加えることによりクエンチし、飽和食塩水30mlで希釈し、Et2O3×20mlで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、それ以上精製せずに生成物{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た1.592mmol、収率=53、純度=97。MH272281HNMRδppm155724339683703706717724D226:{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]エチル}-メチル-アミンシリンジセプタム技術を用いて反応全体をアルゴン雰囲気下で行った。{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.578mmol、1eqをジクロロメタン6mlに溶解し、0°Cで5分間撹拌した。TFA15.778mmol、10eqを加え、撹拌を50時間続けた。反応混合物を50mlのNaHCO3飽和で希釈し、次いでDCM3×20mlで抽出した。有機層を合わせ、蒸発させた。粗精製物を、予めコンディショニングしたSCXカラム5gにかけた。カラムをMeOH2×10mlで、次いで2MNH3/MeOHで洗浄して、生成物{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]エチル}-メチル-アミンを得た1.468mmol、収率=93、純度=94。MH246221HNMRδppm243272286684703710717724D227:2-[3-ブロモ-4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル[2-3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.212mmol、1eq、2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン2.212mmol、1eq、および炭酸カリウム5.531mmol、1.5eqをジメチルスルホキシド25mlに懸濁した。反応混合物を60°Cで一晩撹拌した。反応混合物を水150mlで希釈し、次いでEtOAc7×15mlで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、{2-[3-ブロモ-4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た1.734mmol、収率=78、純度=93。MH461291HNMRδppm143274284329345451465702715716723745750786795835841D228:{2-[3-シアノ-4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル{2-[3-ブロモ-4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.734mmol、1eq、シアン化亜鉛1.734mmol、1eq、ビストリ-tブチルホスフィンパラジウム01.561mmol、0.9eq、および亜鉛0.173mmol、0.1eqをN,N-ジメチルホルムアミド48mlに溶解し、BiotageInitiatorを用いてマイクロ波で120°Cにて3分間加熱した。反応混合物を水200mlで希釈し、EtOAc7×15mlで抽出した。粗精製物をBiotageSP1SnapSi2525ml/min、MeOHのDCM溶液のグラジエント:0~30で30CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物{2-[3-シアノ-4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た0.442mmol、収率=25、純度=91。MH408351HNMRδppm138284331346453470722743754791800834841D229:5-2-アミノ-エチル-2-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシベンゾニトリルシリンジセプタム技術を用いて反応全体をアルゴン雰囲気下で行った。{2-[3-シアノ-4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.425mmol、1eqをジクロロメタン1.5mlに溶解し、0°Cで5分間撹拌した。TFA2.213mmol、5eqを加え、撹拌を2時間続けた。反応混合物を10mlのNaHCO3飽和で希釈し、次いでDCM3×20mlで抽出した。有機層を合わせ、減圧留去して、5-2-アミノ-エチル-2-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシベンゾニトリルを得た0.391mmol、収率=92、純度=80。MH308291HNMRδppm279294307721749754790805838D230:{2-[4-3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルシリンジセプタム技術を用いて反応全体を乾燥空気下で行った。撹拌した3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸0.021mol、2eqと[2-4-ヒドロキシ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tertブチルエステル0.011mol、1eqとの乾燥DCM105ml溶液に、周囲温度で、乾燥空気をフラッシュした火炎乾燥フラスコ中で、4Åのモレキュラーシーブを加えた。反応液を15分間撹拌した。その後、酢酸銅II0.011mol、1.01eq、トリエチルアミン0.053mol、5eq、およびピリジン0.053mol、5eqを順次加え、反応液を50時間撹拌した。反応混合物を0.5MHCl4×250ml、水3×150ml、および飽和食塩水1×150mlで順次洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4/MgSO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗精製物をBiotageSP1SnapSi10040ml/min、EtOAcのシクロヘキサン溶液のグラジエント:0~30で25CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して所望の生成物{2-[4-3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た3.703mmol、収率=34、純度=89。MH360221HNMRδppm142275284331343455684690694701702706718723755761D231:2-[4-3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミンシリンジセプタム技術を用いて反応全体をアルゴン雰囲気下で行った。{2-[4-3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル3.703mmol、1eqをジクロロメタン20mlに溶解し、0°Cで5分間撹拌した。TFA18.517mmol、5eqを加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を10mlのNaHCO3飽和で希釈し、次いでDCM3×20mlで抽出した。有機層を合わせ、減圧留去して、2-[4-3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミンを得た2.661mmol、収率=72、純度=99。MH316211HNMRδppm268282291305681691693707716723752763D232:5-ブロモ-2-メチル-ピリミジン10mlの乾燥1,4-ジオキサンに溶解した1gの5-ブロモ-2-ヨード-ピリミジン8g、28.08mmol、284.88gmol-1、1eqと、41mgのPd0テトラキス0.01eq、325mgおよび2.64mlのトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液2N、1.5eq、21.06mlとを含む8チャージを、アルゴン雰囲気下、マイクロ波合成用の10~20mlバイアル中でマイクロ波合成装置を用いて115°Cで1時間加熱した。次いで、チャージを400mlの水に注いだ。混合物に50mlの2NNaOH水溶液を加えた。有機物質をEtOAcで抽出した3回、合計600mlのEtOAcを用いた。集めたEtOAc層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られたクルードを、100g順相シリカSNAPカラムおよびシクロヘキサン/EtOAc溶媒系グラジエント、3~15のEtOAcを20カラム体積を用いたBIOTAGESP1精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、5-ブロモ-2-メチル-ピリミジンを得た2.6g、収率=53.5、純度=95。MSMH173011HNMRδppm267866D233:3-2-メチル-ピリミジン-5-イル-アクリル酸メチルエステル密封した5-ブロモ-2-メチル-ピリミジン2.6g、15.03mmol、1eqと、アクリル酸メチル1.40eq、1.89mlと、酢酸パラジウムII0.013eq、44mgと、トリフェニルホスフィン0.024eq、95mgと、トリエチルアミン1.21eq、2.54mlとの混合物を150°C加熱装置のディスプレイ上の温度で16時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、200mlの水に注いだ。有機物質をEtOAcで抽出した2回、合計200ml使用。集めたEtOAc層をセライトパッドでろ過し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られたクルードを、50g順相シリカSNAPカラムおよびEtOAc/シクロヘキサン溶媒系EtOAcの30~80グラジエントを20カラム体積を用いたBIOTAGESP1精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、3-2-メチル-ピリミジン-5-イル-アクリル酸メチルエステルを得た450mg、収率=16.80、純度=95。MH179131HNMRδppm274381652758875D234:3-2-メチル-ピリミジン-5-イル-プロピオン酸メチルエステル3-2-メチル-ピリミジン-5-イル-アクリル酸メチルエステル450mg、2.53mmol、1eqおよびPd/C、100.05eq、135mgを、DCM4ml/エタノール4ml混合物中、水素雰囲気下、室温で20分間撹拌した。Pd/Cをセライトパッドでろ別し、溶媒を蒸発させて、3-2-メチル-ピリミジン-5-イル-プロピオン酸メチルエステルを得た450mg、収率=90、純度=88。MSMH181141HNMRδppm260266287363847D235:5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オンNaH60、1.3eq、130mgを含む600μlの乾燥1,2-ジメトキシエタン懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、シリンジを用いて注意深く、3-2-メチル-ピリミジン-5-イル-プロピオン酸メチルエステル450mg、2.5mmol、1eqとギ酸メチル4eq、616μlとを含む3mlの乾燥1,2-ジメトキシエタン溶液を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩16時間撹拌した。次いで、反応混合物に3mlの乾燥ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿を回収し、これを3mlのジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。これを4mlの無水エタノールに溶解し、チオ尿素1.5eq、285mgを加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で還流しながら8時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残りを3mlの水に溶解し、溶液のpH値を3NHCl水溶液で4.5~5に調整した。得られた沈殿を回収し、これを水洗し、乾燥して、5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン210mg、収率=35.9、純度=95を白色粉末の形態で得た。MSMH235171HNMRδppm2543507488551238D236:5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オンMS109702-079K15-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン210mg、234.28gmol-1、0.90mmol、1eqおよびNaOEt2eq、128mgを5mlの無水エタノール中で室温にて30分間撹拌した。次いで、懸濁液にヨウ化メチル2.5eq、140μlを加え、混合物を35時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させた。混合物に3mlの水を加え、3NHCl水溶液でpHを5~6に調整した。生じた沈殿を回収し、乾燥して、5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン85mg、収率=36.6、純度=96を白色粉末の形態で得た。MSMH249221HNMRδppm2452543577878561279D237:{2-[4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル2-ブロモ-5-トリフルオロメチルピリジン3000mg、13.274mmol、[2-4-ヒドロキシ-フェニルエチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル3150mg、13.274mmol、および炭酸カリウム無水物2752mg、19.911mmolをDMF150mlに溶解し、反応液を60°Cで一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水3×で洗浄した。有機層を合わせ、フェーズセパレーターフィルターチューブで乾燥して粗生成物を得、これを、50gSiSNAPカラムを用いるBiotageSP-1システムで精製した。サンプルを含むカラムをEtOAc/CyHexグラジエント0~30のEtOAc/30CVで溶出した。所望の生成物の画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物{2-[4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た2200mg、収率=42.9、純度99。MH38339D238:2-[4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-エチルアミン{2-[4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル2200mg、1.135mmol、1eqをジクロロメタン4mlに溶解し、0°Cで5分間撹拌した。TFA3084ml、40.273mmol、7eqを加え、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物をNaHCO3飽和で希釈し、DCM3×で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて、2-[4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-エチルアミンを白色固体として得た1.6g、収率=99、純度99。MH283261HNMR283291303313713719720724730736786819825853D239:2-メチルスルファニル-5-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンシリンジセプタム技術を用いて反応全体をアルゴン雰囲気下で行った。5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン0.984mmol、1eqを乾燥容器に加えた。三臭化ホウ素2.066mmol、2.1eqを加え、反応混合物を0°Cで撹拌した。30分後、反応混合物を室温に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を水2mlで希釈した。得られた沈殿、2-メチルスルファニル-5-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン0.260mmol、収率=26を得た。1HNMRδppm24577578879783311291309D240:2-[6-クロロ-ピリジン-3-イル-ヒドロキシメチル]アクリル酸メチルエステル1,4-ジオキサン50ml/水50ml溶媒混合物に溶解した6-クロロ-ピリジン-3-カルバルデヒド7.064mmol、1eqと、DABCO7.064mmol、1eqと、アクリル酸メチル35.320mmol、5eqとの混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を200mlの飽和食塩水に注ぎ、次いでDCM3×150mlで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4/MgSO4で乾燥し、蒸発させて、粗2-[6-クロロ-ピリジン-3-イル-ヒドロキシメチル]アクリル酸メチルエステルを得た。粗精製物をBiotageSP1SnapSi2525ml/min、EtOAcのシクロヘキサン溶液のグラジエント:10~45で15CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物2-[6-クロロ-ピリジン-3-イル-ヒドロキシメチル]アクリル酸メチルエステルを得た4.788mmol、収率=68、純度=99。MH228141HNMRδppm366545557580592626636717727756768820833D241:2-アセトキシ-6-クロロ-ピリジン-3-イル-メチル]-アクリル酸メチルエステル2-[6-クロロ-ピリジン-3-イル-ヒドロキシメチル]アクリル酸メチルエステル4.788mmol、1eqのジクロロメタン10ml溶液に、モレキュラーシーブ4Åおよび4-DMAP1.915mmol、0.4eqを加えた。反応混合物を0°Cに冷却し、無水酢酸7.182mmol、1.5eqを加えた。混合物を室温に戻し、2時間撹拌した。反応混合物を50mlのNaHCO3飽和に注ぎ、次いでDCM3×100mlで抽出した。有機層を合わせ、蒸発させて、粗生成物を得、これをBiotageSP1SnapSi2525ml/min、EtOAcのシクロヘキサン溶液のグラジエント:10~45で15CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物2-アセトキシ-6-クロロ-ピリジン-3-イル-メチル]-アクリル酸メチルエステルを得た2.099mmol、収率=44、純度=100。MH270191HNMRδppm210369597644662719733758770835844D242:5-6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン2-アセトキシ-6-クロロ-ピリジン-3-イル-メチル]-アクリル酸メチルエステル2.076mmol、1eqを、カルバミミドチオン酸-メチルエステル-一ヨウ化水素酸塩3.115mmol、1.1eqとトリエチルアミン4.568mmol、2.2eqとのエタノール2ml懸濁液に80°Cで少量ずつ加えた。反応混合物をその温度で6時間加熱した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをBiotageSP1SnapSi2525ml/min、EtOAcのシクロヘキサン溶液のグラジエント:40~80で20CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して所望の生成物5-6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.344mmol、収率=16、純度=85。MH268151HNMRδppm155368716721753763772831D243:3-ピリダジン-4-イル-アクリル酸メチルエステルピリダジン-4-カルボキサルデヒド3.646mmol、1eqの乾燥ジクロロメタン25ml溶液に、メトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン5,550mmol、1.2eqを少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水200mlに注ぎ、次いでDCM3×100mlで抽出した。有機層を合わせ、フェーズセパレーターカートリッジで乾燥して、粗生成物を得、これをBiotageSP1SnapSi10040ml/min、MeOHのDCM溶液のグラジエント:0~10で30CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物3-ピリダジン-4-イル-アクリル酸メチルエステルを得た4.142mmol、収率=89、純度=96。MH165111HNMRδppm382664668672922927D244:3-ピリダジン-4-イルプロピオン酸メチルエステル3-ピリダジン-4-イル-アクリル酸メチルエステル3.959mmol、1eqを溶解したジクロロメタン9mlおよびエタノール9mlの溶液にPd/C0.198mmol、0.05eqを加えた。得られた黒色懸濁液を、パール社製装置を用いて、H2雰囲気0.5バール、室温で45分間振盪した。懸濁液をセライトでろ過し、蒸発させて、粗生成物を得、これをBiotageSP1SnapSi2515ml/min、MeOHのDCM溶液のグラジエント:0~4で15CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物3-ピリダジン-4-イルプロピオン酸メチルエステルを得た1.715mmol、収率=43、純度=98。MH167091HNMRδppm268290301366727736902912D245:2-メチルスルファニル-5ピリダジン-4-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン3-ピリダジン-4-イル-プロピオン酸メチルエステル1.685mmol、1eqとギ酸メチル5.055mmol、3eqとを溶解した乾燥1,2-ジメトキシエタン4ml混合物を、NaH3.370mmol、2eqの乾燥1,2-ジメトキシエタン2ml懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、得られたクルードを、カルバミミドチオン酸-メチルエステル-一ヨウ化水素酸塩1.685mmol、1eqおよびトリエチルアミン1.685mmol、1eqのエタノール懸濁液に80°Cで少量ずつ加えた。反応混合物をその温度で6時間加熱した。反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをBiotageSP1SnapNH1015ml/min、MeOHのDCM溶液のグラジエント:5~30で15CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物2-メチルスルファニル-5ピリダジン-4-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.341mmol、収率=20、純度=98。MH235171HNMRδppm24936974675779080190491291612691303D246:2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-1H-ピリミジン-4-オン2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン70mg、0.492mmol、1.41eqおよび2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン110mg、0.348mmol、1eqを密封バイアル中の乾燥ピリジン400μl中で150°Cにて16時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、10g順相シリカSNAPカラムおよびDCM/30MEOHを含むDCM溶媒系30MeOHのDCM溶液の2~20グラジエントで20カラム体積を用いたBIOTAGESP1精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、得られたクルードをジイソプロピルエーテルおよびシクロヘキサンでトリチュレートして、2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-1H-ピリミジン-4-オン111mg、収率=73.8、純度=95を白色粉末として得た。MSMH410331HNMRδppm2923613725596186957037247307417771177D247:5-メチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン5-メチル-2-チオウラシル2g、98、13.78mmol、1eqおよびKOH85、1.05eq、995mgを25mlの無水エタノールに懸濁し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、懸濁液にMeI1.05eq、905μlを滴下し、懸濁液を65°C加熱装置のディスプレイ上の温度で2時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させた。残りに100mlの水を加え、超音波を用いて懸濁した。得られた沈殿をろ過により回収し、これを乾燥し、5-メチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン1.7g、収率=71.9、純度=93を白色粉末の形態で得た。MH157081HNMRδppm190250778D248:2-[3-ブロモ-4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-エチルアミン{2-[3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.3g、2.818mmolをジクロロメタン10mlに溶解し、0°Cで5分間撹拌した。TFA1.08ml、14.091mmol、5eqを加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を10mlのNaHCO3飽和で希釈し、次いでDCM3×20mlで抽出した。有機層を合わせ、減圧留去して、2-[3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-エチルアミンを得た1.01g、2.796mmol、収率=99、純度=100。MH36117D249:5-2-アミノ-エチル-2-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-ベンゾニトリル2-[3-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-エチルアミン950mg、2.059mmolとシアン化銅I239.78mg、2.677mmol、1.3eqとの混合物をN-メチルピロリドン2.1mlに懸濁し、BiotageInitiatorを用いて200°Cで20分間マイクロ波を照射した。冷却後、水20mlを加え、次いでEtOAc3×15mlで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4/MgSO4で乾燥し、ろ別し、減圧留去して、粗5-2-アミノ-エチル-2-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-ベンゾニトリルを得た。粗精製物を、予めコンディショニングしたSCXカラム5gにかけた。カラムをMeOH2×10mlで、次いで2NNH3/MeOH2×10mlで洗浄して、生成物5-2-アミノ-エチル-2-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-ベンゾニトリルを得た245mg、0.797mmol、収率=38、純度=91。MH308231HNMRδppm279294307721749754790805838D250:2-[ヒドロキシ-2-メチル-ピリミジン-5-イル-メチル]-アクリル酸メチルエステル1,4-ジオキサン40ml/H2O40ml混合物に溶解した2-メチルピリミジン-5-カルバルデヒド1g、8.18mmol、1eqと、DABCO1eq、935mgと、アクリル酸メチル5eq、368mlとの混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を300mlの飽和食塩水に注ぎ、有機物質をDCMで抽出した3回、合計300ml使用。集めたDCM層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、得られた粗油状物をジエチルエーテルでトリチュレートして、2-[ヒドロキシ-2-メチル-ピリミジン-5-イル-メチル]-アクリル酸メチルエステル1.58g、収率=83.40、純度=90を白色粉末の形態で得た。MSMH209181HNMRδppm272361375558597643864D251:2-[アセトキシ-2-メチル-ピリミジン-5-イル-メチル]-アクリル酸メチルエステル2-[ヒドロキシ-2-メチル-ピリミジン-5-イル-メチル]-アクリル酸メチルエステル1.58g、7.58mmol、1eqおよび4-DMAP0.4eq、370mgを30mlの乾燥DCMにアルゴン雰囲気下で溶解した。0°Cに冷却した混合物に、無水酢酸1.5eq、1.07mlを2分間滴下した。混合物を室温に温め、一晩16時間撹拌した。次いで、混合物を150mlのNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、有機物質をDCMで抽出した3回、合計150mlのDCMを使用。集めたDCM層を乾燥し、溶媒を蒸発させて、2-[アセトキシ-2-メチル-ピリミジン-5-イル-メチル]-アクリル酸メチルエステル1.16g、収率=61.1、純度=90を橙色の透明油状物の形態で得た。MSMH251251HNMRδppm273372605649661865D252:5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン90°C加熱装置のディスプレイ上の温度に加熱し、セプタムで密封された、カルバミミドチオン酸,メチルエステル一ヨウ化水素酸塩1.1eq、878mgと乾燥トリエチルアミン2.2eq、1.22mlとを含む5mlの乾燥エタノール溶液に、2-[アセトキシ-2-メチル-ピリミジン-5-イル-メチル]-アクリル酸メチルエステル1.0g、3.99mmol、1eqを含む2mlの乾燥エタノール溶液を加えた。混合物を90°Cで3時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を15mlの水に溶解し、溶液のpH値を4.5~5.5に調整した。有機物質をDCMで抽出した5回、合計100mlのDCMを使用。集めたDCM層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、25g順相シリカSNAPカラムおよびDCM/20MeOHを含むDCM溶媒系20MeOHのDCM溶液の5~35グラジエントで20カラム体積を用いたBiotageSP1精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オンを得た400mg、収率=40.3、純度=95。MSMH249221HNMRδppm2542673647768581185D253:5-2-アミノ-エチル-2-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-ベンゾニトリル2-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-5-2-ヒドロキシ-エチル-ベンゾニトリル592mg、1.732mmolをDCM2mlに溶解し、TEA0.6mlを加えた。メタンスルホニルクロリド175μl、2.252mmol、1.3eqを氷冷条件下で滴下し、反応液を室温で2時間撹拌した。混合物を氷水3mlに注いだ。有機層を分離し、NaHCO3飽和、1HCl水溶液、および飽和食塩水溶液で洗浄した。有機層をフェーズセパレーターチューブで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル25mlに溶解し、これをNH4OH水溶液5mlに加えた。反応混合物を室温で週末の間撹拌した。NH4OH水溶液10mlを加え、反応液を更に48時間撹拌した。次いで、NH4OH水溶液5mlを加え、反応液を更に48時間撹拌した。アセトニトリルを蒸発させて、生成物5-2-アミノ-エチル-2-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-ベンゾニトリルを得た。未精製生成物をSCXカートリッジ5gで精製した。カートリッジを最初にMeOHで平衡化した。未精製生成物をMeOHに溶解した。所望の生成物を2MNH3を含むMeOHでカラムから溶出した。MeOH画分を減圧下で濃縮して、粗生成物および幾分の不純物を得た。これを、10gSiSNAPカラムを用いたBiotageSP-1システムで精製した。サンプルを含むカラムをDCM/MeOHグラジエント0~10のMeOH/20CVで溶出した。所望の生成物の画分を集め、溶媒を蒸発させた。生成物5-2-アミノ-エチル-2-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-ベンゾニトリルを黄色油状物として得た250mg、収率=40.24、純度=95。MSMH341741HNMR726745752761780799999D254:2-[ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-3-イル-メチル]-アクリル酸メチルエステル6-メチルピリジン-3-カルボキサルデヒド97、500mg、4.0mmol、1eqと、DABCO458mg、1eqと、アクリル酸メチル1.80ml、5eqとを含む1,4-ジオキサン20ml/水20ml溶媒混合物の混合物を室温で4日間撹拌した。得られた混合物を150mlの飽和食塩水に注ぎ、有機物をDCM3×300mlで抽出した。集めたDCM層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、25g順相シリカSNAPカラムおよびDCM/MeOH溶媒系MeOHの1~6グラジエントで20CVを用いたBiotageSP1精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、得られたクルードをシクロヘキサンでトリチュレートして、2-[ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-3-イル-メチル]-アクリル酸メチルエステルを白色粉末の形態で得た375mg、収率=43.8、純度=95。MSMH208171HNMRδppm255311374558587638715761848D255:2-[アセトキシ-6-メチル-ピリジン-3-イル-メチル]-アクリル酸メチルエステルアルゴン雰囲気下0°Cに冷却した2-[ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-3-イル-メチル]-アクリル酸メチルエステル375mg、1.80mmol、1eqと4-DMAP88mg、0.72mmol、0.4eqとの乾燥DCM10ml溶液に無水酢酸0.255ml、1.5eqを2分間滴下した。混合物を室温に温め、16時間撹拌した。反応混合物を50mlのNaHCO3飽和溶液に注いだ。有機物質をDCM2×100mlで抽出した。集めたDCM層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、10g順相シリカSNAPカラムおよびシクロヘキサン/EtOAc溶媒系EtOAcの50~80グラジエントで20CVを用いてBiotageSP1精製デバイスで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、2-[アセトキシ-6-メチル-ピリジン-3-イル-メチル]-アクリル酸メチルエステルを透明な橙色油状物として得た280mg、収率=62.21、純度=95。MSMH250241HNMRδppm211255371595644665714760852D256:5-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン90°C加熱装置のディスプレイ上の温度に加熱し、セプタムで密封した、カルバミミドチオン酸,メチルエステル一ヨウ化水素酸塩1.1eq、270mgと乾燥トリエチルアミン2.2eq、0.342mlとを含む2mlの乾燥エタノール溶液に、2-[アセトキシ-6-メチル-ピリジン-3-イル-メチル]-アクリル酸メチルエステル280mg、1.12mmol、1eqを含む1mlの乾燥エタノール溶液を加えた。混合物を90°Cで4時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残りを10mlの水に溶解した。溶液のpH値を6.5~7に調整し、有機物質をDCMで抽出した5回、合計50mlのDCMを使用。集めたDCM層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、10g順相シリカSNAPカラムおよびDCM/30MeOHを含むDCM溶媒系30MeOHを含むDCMの3~32グラジエントで20CVを用いたBiotageSP1精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、残りをジエチルエーテルおよびヘキサンでトリチュレートして、5-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オンを得た76mg、収率=27.36、純度=95。MSMH248201HNMRδppm252255370708753768844D257:6-メトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒドN-ブチルリチウムヘキサン中1.6M溶液、1.05eq、7.0mlを5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン2g、10.63mmolの乾燥THFアクロス社Acros製、25ml溶液にアルゴン雰囲気下-78°Cで滴下した。添加終了後、混合物を-78°Cで更に90分撹拌し、この時点でDMFアクロス社製、乾燥、2eq、1.65mlを滴下した。次いで、混合物を-78°Cで更に90分撹拌した。次いで、混合物を室温に昇温し、150mlのNaHCO3飽和水溶液に注いだ。有機物を3×70mlのジエチルエーテルで抽出した。集めたエーテル層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、25g順相シリカSNAPカラムおよびシクロヘキサン/EtOAc溶媒系EtOAcの1~10グラジエントを20カラム体積を用いてBIOTAGESP1精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、6-メトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒド1.04g、収率=71.2、純度=95を白色結晶の形態で得た。MSMH138091HNMRδppm404685807864996D258:3-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-アクリル酸メチルエステル6-メトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒド1g、7.29mmol、1eqを含む50mlの乾燥DCM溶液にメトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン1.05eq、2.56gを少量ずつ加えた。混合物を室温で16時間一晩撹拌した。次いで、混合物を200mlの水に注ぎ、有機物質をDCMで抽出した2回、合計150mlのDCMを使用。集めたDCM層を乾燥し、得られたクルードを、100g順相シリカSNAPカラムおよびシクロヘキサン/EtOAc溶媒系EtOAcの3~22グラジエントで20カラム体積を用いたBIOTAGESP1精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、3-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-アクリル酸メチルエステルを得た1.04g、収率=73.8、純度=95。MSMH194171HNMRδppm381397634677765777827D259:3-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-プロピオン酸メチルエステル3-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-アクリル酸メチルエステル1.2g、6.21mmol、1eqとPd/C10、330mg、0.05eq、10との懸濁液をDCM15ml/無水EtOH15ml溶媒混合物中、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。パラジウムをセライトパッドでろ別し、溶媒を蒸発させて、3-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-プロピオン酸メチルエステル1.18g、収率=93、純度=95を黄色がかった油状物の形態で得た。MSMH196151HNMRδppm259288367391668742800D260:5-6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オンNaHミネラルオイルに60分散、1.3eq、110mg、60を含む700μlの乾燥1,2-ジメトキシエタン懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、3-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-プロピオン酸メチルエステル590mg、3.02mmol、1eqとギ酸メチル2eq、380μlとを含む4mlの乾燥1,2-ジメトキシエタン溶液を加えた。密封した混合物を室温で16時間一晩撹拌した。次いで、混合物から溶媒を蒸発させた。残りに、15mlのジエチルエーテルを加え、超音波バスを用いて沈殿を形成させた。液体を除去し、残りをジエチルエーテルでもう一度トリチュレートした。沈殿を乾燥し、5mlの無水エタノールに溶解し、チオ尿素1.5eq、345mgを加え、得られた混合物を90°C加熱装置のディスプレイ上の温度で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残りを5mlの水に溶解した。溶液のpHを6~7に調整し、形成された沈殿をろ過により回収し、乾燥して、5-6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オンを得た395mg、収率=49.8、純度=95。MSMH250181HNMRδppm34538067074275580512101260D261:5-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン5-6-メトキシ-ピリジン-3-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン395mg、1.58mmol、1eqを、氷酢酸5ml/濃HCl5ml混合物中で16時間環流した加熱装置のディスプレイ上で150°C。混合物の溶媒を可能な限り蒸発させた。混合物に10mlの水を加えた。混合物のpHを4~5に調整した。得られた沈殿を回収し、乾燥して、5-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン285mg、収率=61.3、純度=90を灰色粉末形態で得た。MSMH236201HNMRδppm324625728736113912231246D262:2-メチルスルファニル-5-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン5-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン130mg、0.55mmol、1eqとKOH85、1.2eq、44mgとを含む5mlの無水エタノール懸濁液を超音波バスを用いて室温で1時間撹拌した。次いで、懸濁液にMeI1.2eq、42μlを滴下し、混合物を密封バイアル中で70°C加熱装置のディスプレイ上の温度で20時間一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させた。クルードに10mlの水を加え、溶液のpHを7~7.5に調整した。得られた懸濁液をろ紙でろ過した。ろ液をクロロホルムで洗浄した3回、合計30ml使用。水層のpHを5~5.5に調整し、超音波バスを用いて沈殿を形成させた。沈殿を回収し、乾燥して、2-メチルスルファニル-5-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン22mg、収率=15.9、純度=95を白色粉末の形態で得た。MSMH250181HNMRδppm246331625719735777D263:3-2-メトキシ-ピリジン-4-イル-アクリル酸メチルエステル2-メトキシ-ピリジン-4-カルバルデヒド1g、7.29mmol、1eqを含む50mlの乾燥DCM溶液にメトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン1.05eq、2.56gを少量ずつ加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を200mlの水に注ぎ、有機物質をDCMで抽出した2回、合計150mlのDCMを使用。集めたDCM層を乾燥し、得られたクルードを、50g順相シリカSNAPカラムおよびシクロヘキサン/EtOAc溶媒系EtOAcの2~20グラジエントで20カラム体積を用いたBIOTAGESP1精製装置によるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸させて、3-2-メトキシ-ピリジン-4-イル-アクリル酸メチルエステルを得た1.3g、収率=87.6、純度=95。MSMH194141HNMRδppm382395654680697755818D264:3-2-メトキシ-ピリジン-4-イル-プロピオン酸メチルエステル3-2-メトキシ-ピリジン-4-イル-アクリル酸メチルエステル1.3g、6.72mmol、1eqとPd/C10、357mg、0.05eq、10との懸濁液をDCM15ml/無水EtOH15ml溶媒混合物中、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。パラジウムをセライトパッドでろ別し、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、25g順相シリカSNAPカラムおよびシクロヘキサン/EtOAc溶媒系EtOAcの3~30グラジエントを20カラム体積を用いたBIOTAGESP1精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、3-2-メトキシ-ピリジン-4-イル-プロピオン酸メチルエステル1.22g、収率=88.2、純度=95を透明無色油状物の形態で得た。MSMH196141HNMRδppm263290368392657672806D265:5-2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オンNaHミネラルオイル中60分散、1.3eq、320mg、60を含む1.5mlの乾燥1,2-ジメトキシエタン懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、3-2-メトキシ-ピリジン-4-イル-プロピオン酸メチルエステル1.2g、6.14mmol、1eqとギ酸メチル2eq、760μlとを含む8mlの乾燥1,2-ジメトキシエタン溶液を加えた。密封した混合物を室温で16時間一晩撹拌した。次いで、混合物から溶媒を蒸発させた。残りに15mlのジエチルエーテルを加え、超音波バスを用いて沈殿を形成させた。母液を除去し、残りをジエチルエーテルでもう一度トリチュレートした。沈殿を乾燥し、10mlの無水エタノールに溶解し、チオ尿素1.5eq、700mgおよびトリエチルアミン1.1eq、936μlを加え、得られた混合物を90°C加熱装置のディスプレイ上の温度で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残りを10mlの水に溶解した。溶液のpHを6~7に調整し、形成された沈殿をろ過により回収し、乾燥して、5-2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オンを得た900mg、収率=58.7、純度=95。MSMH250151HNMRδppm35138166568574280312021276D266:5-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン5-2-メトキシ-ピリジン-4-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン900mg、3.61mmol、1eqを氷酢酸12ml/濃HCl12ml混合物中で7時間環流した加熱装置のディスプレイ上で150°C。混合物から溶媒をできるだけ蒸発させた。混合物に20mlの水を加えた。混合物のpHを4~5に調整した。得られた沈殿を回収し、乾燥して、5-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン645mg、収率=72.1、純度=95を白色粉末の形態で得た。MSMH236151HNMRδppm336606611724743113612301252D267:2-メチルスルファニル-5-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン5-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン640mg、2.72mmol、1eqとKOH85、1.05eq、190mgとを含む15mlの無水エタノール懸濁液を80°Cで1時間撹拌した。次いで、懸濁液にMeI1.1eq、187μlを滴下し、混合物を更に2時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させた。クルードに10mlの水を加え、溶液のpHを5.5~6.5に調整した。沈殿を回収し、乾燥して、2-メチルスルファニル-5-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン394mg、収率=48.2、純度=83を白色粉末の形態で得た。MSMH250151HNMRδppm246331605610725784D268:2-アセトキシ-チアゾール-2-イル-メチル-アクリル酸メチルエステルチアゾール-2-カルバルデヒド1g、9mmol、1eqを45mlの水および45mlのジオキサンに溶解した。アクリル酸メチル2.32g、27mmol、3eqおよびDABCO1g、9mmol、1eqを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、これをNaClの飽和溶液800mlで希釈し、DCM7×200mlで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、1.66gの油状残渣を得た。油状残渣を乾燥DCM10mlに溶解した。モレキュラーシーブおよびDMAP0.44g、3.6mmol、0.4eqを加えた。反応混合物を0°Cで冷却し、無水酢酸1.38g、13.6mmol、1.5eqを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、これをNaHCO3の飽和溶液で洗浄した。有機層を蒸発させ、BiotageSP1Snap25g25ml/min;EtOAc/シクロヘキサン系中10~100EtOAcで50CVで精製して、1.3gの所望の生成物2-アセトキシ-チアゾール-2-イル-メチル-アクリル酸メチルエステルを得、更なる分析は行わなかった。D269:2-メチルスルファニル-5-チアゾール-2-イルメチル-3H-ピリミジン-4-オンメチルチオ尿素0.492g、2.28mmol、1.1eqをEtOHモレキュラーシーブで乾燥2mlに溶解し、トリエチルアミン0.633ml、2.2eqを加えた。反応混合物を70°Cに加熱し、EtOHモレキュラーシーブで乾燥2mlに溶解した2-アセトキシ-チアゾール-2-イル-メチル-アクリル酸メチルエステル0.5g、2.07mmol、1eqを加えた。これを70°Cで8時間加熱した後、冷却し、ろ過した。ろ液を蒸発乾固し、BiotageSP1Snap25g25ml/min;MeOH/DCM系中1~30MeOHで30CVで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、250mgの褐色粉末を得た。E1:2-[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン3-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルプロパンイミドアミド150mg、0.316mmolと、K2CO3131mg、0.949mmolと、メチル2-ホルミル-3-5-ピリミジニルプロパノアート188mg、0.633mmolとのNMP1.5mL混合物をマイクロ波反応装置で120°Cにて2時間加熱した。次いで、逆相Biotageで精製して、表題化合物を白色固体として得た。LCMSrt313minMH487E2:2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネチル-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン3-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルプロパンイミドアミド塩酸塩5.9g、15.56mmolと、メチル3-ヒドロキシ-2-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルアクリラート3.49g、15.56mmolと、酢酸カリウム4.58g、46.7mmolとのトルエン100mL懸濁液を一晩加熱還流した。ディーンスターク装置を用いて、反応中に形成された水を除去した。残渣を酢酸エチル中で再結晶し、エーテルで洗浄して、表題化合物を得た3.4g、42。LCMSrt171minMH517E3:2-[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]-1-メチル-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネチル-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン308mg、0.596mmolのジクロロエタン8mL溶液にDIPEA0.208mL、1.192mmolおよびMeI0.045mL、0.715mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、濃縮し、MDAPで精製して、表題化合物を得た50mg、収率15.81。LCMSrt309minMH531E4:2-[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]-1-メチル-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン2-[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン200mg、0.411mmolのジクロロエタン5ml溶液にDIPEA0.143ml、0.822mmolを加えた。これを室温で30分間撹拌し、MeI0.031ml、0.493mmolを滴下しながら混合した後、室温で一晩撹拌した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た16mg、7.8。LCMSrt304minMH501E5:2-[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン3-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルプロパンイミドアミド699mg、1.427mmolと、K2CO3300mg、2.171mmolと、3-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルプロパンイミドアミド699mg、1.427mmolとのNMP3mL混合物をマイクロ波反応装置で120°Cにて2時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を白色固体として得た215mg、収率24.99LCMSrt313minMH489E6:2-[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]-1-メチル-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノントリフルオロアセタート2-[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン200mg、0.409mmolとDIPEA0.214mL、1.227mmolとを含むCH3CN2mLおよびNMP0.5mLの溶液にMeI0.028mL、0.450mmolを加えた。これを60°Cで4時間撹拌した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を白色固体として得た20mg、収率7.92。LCMSrt307minMH503E7:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-[2-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルエチル]ベンゾニトリル2-フルオロ-5-[2-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルエチル]ベンゾニトリル80mg、0.219mmolと4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノール64.6mg、0.328mmolとのNMP2mL溶液にK2CO360.5mg、0.438mmolを加えた。反応容器を密封し、室温で10分間撹拌し、マイクロ波で150°Cにて2時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を白色固体として得た30mg、収率25.3。LCMSrt319minMH542E8:2-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-2-4-オキソ-5-ピリミジン-5-イルメチル-1,4-ジヒドロピリミジン-2-イルエチルベンゾニトリル2-フルオロ-5-2-4-オキソ-5-ピリミジン-5-イルメチル-1,4-ジヒドロピリミジン-2-イルエチルベンゾニトリル1.0g、2.68mmolと、4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノール0.633g、3.22mmolと、K2CO30.556g、4.03mmolとのNMP5mL混合物をマイクロ波反応装置で150°Cにて1.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を白色固体として得た210mg、収率15。LCMSrt165minMH512E9:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]アミノ}-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-ニトロアミノ-41H-ピリミジノン100mg、0.359mmolのエタノール5mL溶液に未希釈neat2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル]オキシ}フェニルエタンアミン189mg、0.599mmolを加えた。これをマイクロ波反応装置で100°Cにて一晩加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た92mg、収率35.6。LCMSrt304minMH5322E10:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]アミノ}-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-ニトロアミノ-41H-ピリミジノン100mg、0.400mmolのエタノール5mL溶液に未希釈[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル]オキシ}フェニルエチル]アミン2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-フェニルエタンアミン189mg、0.599mmolを加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置で100°Cにて一晩加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を白色固体として得た87mg、収率35.2。LCMSrt295minMH5042E11:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]アミノ}-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]アミン2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエタンアミン191mg、0.604mmolのエタノール1mL溶液に未希釈2-ニトロアミノ-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン100mg、0.403mmolを加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置で120°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を白色固体として得た31mg、収率12.4。LCMSrt296minMH5021E12:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]アミノ}-1-メチル-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン1-メチル-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-ニトロアミノ-41H-ピリミジノン18.4mg、0.063mmolのエタノール1mL溶液に未希釈[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]アミン2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-フェニルエタンアミン29.8mg、0.094mmolを加えた。反応混合物をマイクロ波で100°Cにて一晩加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を白色固体として得た10.2mg、収率24.5。LCMSrt303minMH5460E13:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]アミノ}-1-メチル-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]アミン2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエタンアミン179mg、0.568mmolのエタノール3mL溶液に未希釈1-メチル-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-ニトロアミノ-41H-ピリミジノン100mg、0.378mmolを加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置で120°Cにて一晩加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を白色固体として得た23mg、収率9.6。LCMSrt326minMH5182E14:2-[[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]メチルアミノ]-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノンメチル2-ホルミル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパノアート68.6mg、0.350mmolとK2CO3112mg、0.807mmolとのNMP5mL混合物に未希釈N-[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]-N-メチルグアニジン100mg、0.269mmolを加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置で200°Cにて2時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を白色固体として得た35mg、0.055mmol、収率20.5。LCMSrt300minMH5180E15:2-[[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]メチルアミノ]-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノンN-[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]-N-メチルグアニジン100mg、0.269mmolと、メチル2-ホルミル-3-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]プロパノアート78mg、0.350mmolとのNMP5mL溶液に未希釈N-[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]-N-メチルグアニジン100mg、0.269mmolを加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置で200°Cにて2時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を白色固体として得た33mg、0.050mmol、収率18.5。LCMSrt314minMH5459E16:2-[[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]メチルアミノ]-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノンメチル2-ホルミル-3-5-ピリミジニルプロパノアート67.9mg、0.350mmolとK2CO3149mg、1.076mmolとのNMP2mL混合物に未希釈N-[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]-N-メチルグアニジン100mg、0.269mmolを加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置で200°Cにて3時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を白色固体として得た38mg、収率22.4。LCMSrt302minMH5160E17:4-[2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジニルメチル]ベンゾニトリル2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマートトリフラート120mg、0.236mmolと、エチル3-4-シアノフェニル-2-ホルミルプロパノアート137mg、0.591mmolと、K2CO398mg、0.709mmolとのDMA5mL混合物をマイクロ波反応装置で160°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た38mg、収率29.0。LCMSrt390minMH5262E18:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-フェニルメチル-41H-ピリミジノン2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマートトリフラート120mg、0.236mmolと、エチル2-ホルミル-3-フェニルプロパノアート122mg、0.591mmolと、K2CO398mg、0.709mmolとのDMA5mL混合物をマイクロ波反応装置で160°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た47mg、収率39.7。LCMSrt408minMH5012E19:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-[2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニルメチル]-41H-ピリミジノン2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマートトリフラート120mg、0.236mmolと、エチル2-ホルミル-3-2,4,6-トリフルオロフェニルプロパノアート154mg、0.591mmolと、K2CO398mg、0.709mmolとのDMA5mL混合物をマイクロ波反応装置で160°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た44mg、収率32.0。LCMSrt414minMH5532E20:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノンaメチル2E-3-ヒドロキシ-2-5-ピリミジニルメチル-2-プロペノアート302mg、1.557mmolと2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマートトリフラート527mg、1.038mmolとのNMP12mL懸濁液にK2CO3430mg、3.11mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で160°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た130mg、収率24.91。LCMSrt343minMH503b実施例20の化合物を製造するための代替的合成を示す。2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマートトリフラート17.29g、34.0mmolと、メチル2Z-3-ヒドロキシ-2-5-ピリミジニルメチル-2-プロペノアート5.5g、28.3mmolと、酢酸カリウム5.56g、56.6mmolとのトルエン200mL懸濁液を室温で2分間撹拌した後、3時間加熱還流した。混合物をろ別し、濃縮乾固し、次いでこれをDMFに溶解し、TFAを用いてMDAPで精製した。精製画分を合わせ、アンモニアで中和した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層をEAで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、白色固体を得た。固体をMeCN中で再結晶して、表題化合物を得た3.0g、収率21.06。LCMSrt343minMH503E21:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-1-メチル-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン45mg、0.089mmolのジクロロメタンDCM2mL溶液にDIPEA0.031mL、0.179mmolおよびMeI8.39μL、0.134mmolを加えた。混合物を逆相biotageで精製して、2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-1-メチル-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノンを得た20mg、0.039mmol、収率43.2。LCMSrt337minMH517E22:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノントリフルオロアセタートメチル2Z-3-ヒドロキシ-2-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-プロペノアート125mg、0.636mmolと2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-フェニルエチルイミドカルバマート190mg、0.530mmolとのトルエン4mL懸濁液にK2CO3220mg、1.589mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た55mg、収率16.78。LCMSrt345minMH505E23:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-1-メチル-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン71mg、0.109mmolのDCM1.5mL溶液にDIPEA0.038mL、0.217mmolおよびMeI10.18μL、0.163mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た34mg、収率60.3。LCMSrt335minMH519E24:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノンメチル2E-3-ヒドロキシ-2-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-プロペノアート177mg、0.789mmolと2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-フェニルエチルイミドカルバマートトリフラート267mg、0.526mmolとのNMP10mL溶液にK2CO3218mg、1.577mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で160°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た60mg、収率21.41。LCMSrt358minMH5329E25:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-1-メチル-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノンクルード410mg、0.769mmolのDCM1.5mL溶液にDIPEA0.269mL、1.539mmolおよびMeI0.072mL、1.154mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た120mg、収率28.5。LCMSrt348minMH547E26:5-[4-メチリデン-2-{[2-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジニルメチル]ピリミジンメチル2E-3-ヒドロキシ-2-5-ピリミジニルメチル-2-プロペノアート105mg、0.542mmolと2-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート171mg、0.361mmolとのNMP4mL懸濁液にK2CO3150mg、1.084mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で160°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た48mg、収率28.4。LCMSrt3258minMH469E27:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-エチル-41H-ピリミジノンエチル2Z-2-エチル-3-ヒドロキシ-2-プロペノアート281mg、1.951mmolとK2CO3270mg、1.951mmolとのNMP10mL懸濁液に2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート350mg、0.976mmolを加えた。反応混合物をマイクロ波反応装置で160°Cにて1.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た165mg、収率38.5。LCMSrt389minMH439E28:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-エチル-1-メチル-41H-ピリミジノン2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-エチル-41H-ピリミジノン123mg、0.280mmolとDIPEA0.490mL、2.80mmolとのDCM3.0mL溶液にMeI0.175mL、2.80mmolを滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た40mg、収率29.9。LCMSrt360minMH453E29:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3,5-ジフルオロフェニルエチル]オキシ}-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3,5-ジフルオロフェニルエチルイミドカルバマート450mg、0.826mmolと、メチル2Z-3-ヒドロキシ-2-5-ピリミジニルメチル-2-プロペノアート321mg、1.652mmolと、K2CO3228mg、1.652mmolとのNMP5mL混合物をマイクロ波反応装置で160°Cにて1.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た120mg、収率22.25。LCMSrt346minMH539E30:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3,5-ジフルオロフェニルエチル]オキシ}-1-メチル-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3,5-ジフルオロフェニルエチル]オキシ}-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン80mg、0.148mmolとDIPEA0.078mL、0.445mmolとのDCM3.0mL溶液にMeI0.019mL、0.297mmolを滴下した。反応混合物を部屋の25°Cで3時間撹拌した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た5mg、9.04μmol、収率6.0。LCMSrt346minMH553E31:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3-フルオロフェニルエチル]オキシ}-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノントリフルオロアセタート2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3-フルオロフェニルエチルイミドカルバマート200mg、0.380mmolと、メチル2Z-3-ヒドロキシ-2-5-ピリミジニルメチル-2-プロペノアート147mg、0.759mmolと、K2CO3105mg、0.759mmolとのNMP5mL混合物をマイクロ波反応装置で160°Cにて1.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た100mg、収率41.5。LCMSrt342minMH521E32:2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]アミノ}-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノントリフルオロアセタートN-[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]グアニジン50mg、0.109mmolと、メチル2Z-3-ヒドロキシ-2-5-ピリミジニルメチル-2-プロペノアート33mg、0.170mmolと、Cs2CO3143mg、0.438mmolとのNMP1mL混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た5mg、収率7.60。LCMSrt293minMH488E33:2-[[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]メチルアミノ]-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノントリフルオロアセタートN-[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]-N-メチルグアニジン50mg、0.140mmolとCs2CO3182mg、0.559mmolとのNMP1mL混合物に、メチル2Z-3-ヒドロキシ-2-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-プロペノアート40mg、0.204mmolを加えた。これをマイクロ波反応装置で130°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を白色固体として得た13mg、収率15.1。LCMSrt303minMH504E34:2-[[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]メチルアミノ]-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノントリフルオロアセタートN-[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]-N-メチルグアニジン50mg、0.106mmolとCs2CO3138mg、0.425mmolとのNMP1mL混合物にメチル2Z-3-ヒドロキシ-2-5-ピリミジニルメチル-2-プロペノアート25mg、0.129mmolを加えた。これをマイクロ波反応装置で130°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を白色固体として得た5mg、収率7.6。LCMSrt312minMH502E35:2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]アミノ}-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノントリフルオロアセタートN-[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]グアニジン150mg、0.328mmolとCs2CO3428mg、1.314mmolとのNMP1.5mL混合物にメチル2Z-3-ヒドロキシ-2-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-プロペノアート77mg、0.394mmolを加えた。これをマイクロ波反応装置で130°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を白色固体として得た54mg、収率27.3。LCMSrt288minMH490E36:2-[[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]メチルアミノ]-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノンN-[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]-N-メチルグアニジン100mg、0.212mmolとメチル2Z-3-ヒドロキシ-2-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-プロペノアート57.2mg、0.255mmolとのNMP1ml溶液にK2CO3117mg、0.850mmolを加えた。これをマイクロ波反応装置で130°Cにて1.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を白色固体として得た10mg、収率8.8。LCMSrt314minMH532E37:5-エチル-2-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネチルピリミジン-41H-オン3-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルプロパンイミドアミド200mg、0.580mmolのTHF4mL溶液にメチル2-ヒドロキシメチレンブタノアート151mg、0.580mmolおよび酢酸カリウム171mg、1.740mmolを加えた。混合物をマイクロ波条件で窒素下にて100°Cにて1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をMDAPで精製して、表題化合物36.7mg、収率16.29を白色固体として得た。LCMSrt167minMH389E38:5-ピリミジン-5-イルメチル-2-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネチルピリミジン-41H-オン3-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルプロパンイミドアミド200mg、0.580mmolのトルエン10mL溶液にメチル3-ヒドロキシ-2-ピリミジン-5-イルメチルアクリラート113mg、0.580mmolおよび酢酸カリウム171mg、1.740mmolを加えた。混合物を120°Cで一晩加熱した。混合物を高温でろ過し、固体をトルエンで洗浄した。ろ液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た144mg、収率53.9。LCMSrt851minMH453E39:2-4-4-フルオロフェノキシフェネチル-5-ピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オンE38と同じ手法で、z-メチル3-ヒドロキシ-2-ピリミジン-5-イルメチルアクリラート194mg、1mmolと、3-4-4-フルオロフェノキシフェニルプロパンイミドアミド258mg、1mmolと、酢酸カリウム294mg、3mmolとのトルエン10mL溶液から、表題化合物250mg、収率62.1を黄色固体として得た。LCMSrt1528minMH403E40:1-メチル-5-ピリミジン-5-イルメチル-2-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネチルピリミジン-41H-オン5-ピリミジン-5-イルメチル-2-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネチルピリミジン-41H-オン200mg、0.442mmolのDCM10mL溶液にMeI4.42mL、4.42mmolDCM中1.0MおよびDIPEA0.772mL、4.42mmolを25°Cで加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧除去した。次いでMDAPで精製して、表題化合物87.6mg、収率40.8を白色固体として得た。LCMSrt159minMH467E41:2-4-4-フルオロフェノキシフェネチル-1-メチル-5-ピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オンE40と同じ手法で、2-4-4-フルオロフェノキシフェネチル-5-ピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン130mg、0.323mmolと、MeI459mg、3.23mmolと、DIPEA418mg、3.23mmolとのDCM20ml溶液から表題化合物30mgを黄色固体として得た。LCMSrt1496minMH417E42:2-4-4-フルオロフェノキシフェネチル-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オンE38と同じ手法で、z-メチル3-ヒドロキシ-2-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルアクリラート224mg、1mmolと、3-4-4-フルオロフェノキシフェニルプロパンイミドアミド258mg、1mmolと、酢酸カリウム294mg、3mmolとのトルエン10mL溶液から表題化合物250mg、収率57.8を黄色固体として得た。LCMSrt1584minMH433E43:2-4-4-フルオロフェノキシフェネチル-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-1-メチルピリミジン-41H-オンE40と同じ手法で、2-4-4-フルオロフェノキシフェネチル-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン141mg、0.326mmolと、MeI463mg、3.26mmolと、DIPEA421mg、3.26mmolとのDCM20ml溶液から表題化合物30mgを黄色固体として得た。LCMSrt1540minMH447E44:2-4-4-フルオロフェノキシフェネチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-41H-オンE38と同じ手法で、z-メチル3-ヒドロキシ-2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルアクリラート196mg、1mmolと、3-4-4-フルオロフェノキシフェニルプロパンイミドアミド258mg、1mmolと、酢酸カリウム294mg、3mmolとのトルエン10mL溶液から表題化合物32mg、収率7.91を黄色固体として得た。LCMSrt1580minMH405E45:2-4-4-フルオロフェノキシフェネチル-1-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-41H-オンE40と同じ手法で、2-4-4-フルオロフェノキシフェネチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-41H-オン380mg、0.94mmolと、MeI1334mg、9.4mmolと、DIPEA1214mg、9.4mmolとのDCM20ml溶液から表題化合物12mgを黄色固体として得た。LCMSrt1491minMH419E46:5-エチル-2-4-4-フルオロフェノキシフェネチルピリミジン-41H-オンE38と同じ手法で、z-メチル2-ヒドロキシメチレンブタノアート195mg、1.5mmolと、3-4-4-フルオロフェノキシフェニルプロパンイミドアミド387mg、1.5mmolと、酢酸カリウム442mg、4.5mmolとのトルエン10mL溶液から表題化合物100mg、収率19.7を黄色固体として得た。LCMSrt1570minMH339E47:2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネチル-5-エチルピリミジン-41H-オンE38と同じ手法で、z-メチル2-ヒドロキシメチレンブタノアート130mg、1mmolと、3-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルプロパンイミドアミド343mg、1mmolと、酢酸カリウム294mg、3mmolとのトルエン20mL溶液から表題化合物40mg、収率9.46を黄色固体として得た。LCMSrt1728minsMH423425E48:5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-2-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネチルピリミジン-41H-オンE38と同じ手法で、3-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルプロパンイミドアミド200mg、0.580mmolと、メチル3-ヒドロキシ-2-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルアクリラート130mg、0.580mmolと、酢酸カリウム171mg、1.740mmolとのトルエン10mL混合物から表題化合物180mg、収率61.1を黄色固体として得た。LCMSrt888minMH483E49:5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-1-メチル-2-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネチルピリミジン-41H-オンE40と同じ手法で、5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-2-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネチルピリミジン-41H-オン120mg、0.249mmolと、MeI6.22mL、1.244mmolDCM中0.2Mと、DIPEA0.043mL、0.249mmolとのDCM5mL溶液から表題化合物13.2mg、収率10.41を無色油状物として得た。LCMSrt163minMH497E50:5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-2-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネチルピリミジン-41H-オンE38と同じ手法で、3-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルプロパンイミドアミド200mg、0.580mmolと、メチル2Z-3-ヒドロキシ-2-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-プロペノアート126mg、0.638mmolと、KOAc171mg、1.740mmolとのトルエン8mL溶液から表題化合物18.3mg、収率6.66を白色固体として得た。LCMSrt165minMH455E51:1-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-2-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネチルピリミジン-41H-オンE40と同じ手法で、5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-2-4-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネチルピリミジン-41H-オン200mg、0.440mmolと、MeI7.04mL、3.52mmolDCM中0.5Mと、DIPEA0.615mL、3.52mmolとのDCM8mL溶液から、表題化合物13.8mg、収率6.46を無色油状物として得た。LCMSrt157minMH469E52:2-4-4-フルオロフェノキシベンジルチオ-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-41H-オン2.75g、10.99mmolと、1-クロロメチル-4-4-フルオロフェノキシベンゼン2.6g、10.99mmolと、ジイソプロピルアミン3.34g、33.0mmolとのDCM50mL混合物を60°Cで一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和食塩水で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをEA20mLに10分間懸濁し、ろ過し、EAで洗浄し、減圧濃縮して、表題化合物2.75g、収率51.4を白色固体として得た。LCMSrt147minMH4510E53:2-[{4-[4-フルオロフェニルオキシ]フェニル}メチルチオ]-1-メチル-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン2-4-4-フルオロフェノキシベンジルチオ-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン100mg、0.222mmolとヒューニッヒ塩基0.058mL、0.333mmolとのDCM4mL溶液にMeI0.021mL、0.333mmolを加えた。混合物を50°Cで2時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た30mg、収率29.1。LCMSrt305minMH465E54:1-エチル-2-[{4-[4-フルオロフェニルオキシ]フェニル}メチルチオ]-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン2-4-4-フルオロフェノキシベンジルチオ-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン167mg、0.371mmolのDCE5mL溶液にヒューニッヒ塩基0.194mL、1.112mmolおよびEtI0.045mL、0.556mmolを加えた。混合物を55°Cで2日間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た10mg、収率5.64。LCMSrt324minMH479E55:2-[{4-[4-フルオロフェニルオキシ]フェニル}メチルチオ]-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-1-プロピル-41H-ピリミジノン時間を3日間に延ばしたこと以外はE54と同じ手法で、2-4-4-フルオロフェノキシベンジルチオ-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン146.6mg、0.325mmolと、ヒューニッヒ塩基0.171mL、0.976mmolと、1-ブロモプロパン80mg、0.651mmolとのDCE5mL溶液から表題化合物を得た50mg、0.102mmol、収率31.2。LCMSrt341minMH493E56:2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン5-5-ピリミジニルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン75mg、0.343mmolとDIPEA0.163ml、0.934mmolとのDCM2mL懸濁液に1-クロロ-4-{[4-クロロメチルフェニル]オキシ}-2-トリフルオロメチルベンゼン100mg、0.311mmolを加えた。溶液を60°Cで一晩加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た42mg、収率26.7。LCMSrt349minMH505E57:2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-1-メチル-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン5-5-ピリミジニルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン70mg、0.318mmolとDIPEA0.083ml、0.477mmolとのDCM2ml溶液に1-クロロ-4-{[4-クロロメチルフェニル]オキシ}-2-トリフルオロメチルベンゼン110mg、0.343mmolを加えた。反応混合物を60°Cで一晩加熱した。窒素で溶媒を除去した後、残渣をMeCN4mlおよびNMP1.5mlに溶解し、ZnBr2107mg、0.477mmolおよびDIPEA0.083ml、0.477mmolを加えた。次いで混合物を60°Cで10分間撹拌し、MeI0.020ml、0.318mmolを滴下した後、60°Cで1.5時間撹拌した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た12mg、収率5.97。LCMSrt338minMH519E58:2-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリミジン-2-イルチオメチルベンゾニトリル,トリフルオロ酢酸塩5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン104mg、0.468mmolと2-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-クロロメチルベンゾニトリル180mg、0.520mmolとのクロロホルム2mL溶液にDIPEA0.454mL、2.60mmolを加えた。混合物を60°Cで一晩加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た89mg、収率26.5。LCMSrt333minMH532E59:2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシベンジルチオ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-41H-オン,トリフルオロ酢酸塩E58と同じ手法で、5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン104mg、0.468mmolと1-クロロ-4-{[4-クロロメチルフェニル]オキシ}-2-トリフルオロメチルベンゼン167mg、0.520mmolと、DIPEA0.454mL、2.60mmolとのクロロホルム2mL溶液から表題化合物を得た92mg、0.148mmol、収率28.5。LCMSrt354minMH507E60:2-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-1-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリミジン-2-イルチオメチルベンゾニトリル,トリフルオロ酢酸塩2-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-[{5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニル}チオメチル]ベンゾニトリル123mg、0.239mmolとDIPEA0.125mL、0.716mmolとを含むMeCN2mLおよびNMP0.5mLの溶液にMeI0.018mL、0.286mmolを加えた。混合物を60°Cで2時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た18mg、0.028mmol、収率11.72。LCMSrt306minMH530E61:2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-1-メチル-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン,トリフルオロ酢酸塩E60と同じ手法で、2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン89mg、0.176mmolと、DIPEA0.092mL、0.527mmolと、MeI0.013mL、0.211mmolとのMeCN2mL溶液から表題化合物を得た24mg、0.038mmol、収率21.53。LCMSrt337minMH521E62:4-[2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジニルメチル]ベンゾニトリル室温で5分間撹拌した4-[4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジニルメチル]ベンゾニトリル70mg、0.288mmolとK2CO341.3mg、0.299mmolとのアセトン6mL懸濁液に1-クロロ-4-{[4-クロロメチルフェニル]オキシ}-2-トリフルオロメチルベンゼン60mg、0.187mmolをアルゴン下で加えた。混合物を60°Cで3時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た31mg、0.059mmol、収率31.4。LCMSrt398minMH528E63:2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-エチル-41H-ピリミジノン1-クロロ-4-{[4-クロロメチルフェニル]オキシ}-2-トリフルオロメチルベンゼン65mg、0.202mmolと、5-エチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン47.4mg、0.304mmolと、DIPEA0.163mL、0.933mmolとのDCE3.0mL混合物を容器中に密封し、室温で5分間撹拌した後、マイクロ波条件で80°Cにて30分間加熱した。冷却後、反応液を水でクエンチし、EAで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、MDAPで精製して、表題化合物を得た41mg、収率45.9。LCMSrt394minMH441E64:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[5-エチル-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]メチル}ベンゾニトリル2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[5-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]メチル}ベンゾニトリル120mg、0.258mmolとDIPEA0.090ml、0.515mmolとのDCM2mL懸濁液にMeI0.02416ml、0.386mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応液を水でクエンチし、EAで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た40mg、収率32.4。LCMSrt344minMH480E65:2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-エチル-1-メチル-41H-ピリミジノンE64と同じ手法で、2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-エチル-41H-ピリミジノン60mg、0.136mmolと、DIPEA0.048mL、0.272mmolと、MeI0.013mL、0.204mmolとのDCM2mL溶液から表題化合物を得た35mg、収率56.5。LCMSrt362minMH455E66:2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-1H-インドール-1-イルメチル-41H-ピリミジノン1-クロロ-4-4-クロロメチルフェノキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン200mg、0.623mmolと、5-1H-インドール-1-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン160mg、0.623mmolと、K2CO3200mg、1.447mmolとのDMF5mL混合物を80°Cで3時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た30mg、収率8.44。LCMSrt419minMH542E67:2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシベンジルチオ-5-1-メチル-1H-インドール-2-イルメチルピリミジン-41H-オンE66と同じ手法で、5-[1-メチル-1H-インドール-2-イルメチル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン84mg、0.311mmolと、1-クロロ-4-4-クロロメチルフェノキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン100mg、0.311mmolと、K2CO3150mg、1.085mmolとのDMF3mL溶液から表題化合物を得た23mg、収率12.89。LCMSrt427minMH556E68:2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-[1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル]-41H-ピリミジノン5-[1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン95mg、0.349mmolと、1-クロロ-4-4-クロロメチルフェノキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン112mg、0.349mmolと、K2CO390mg、0.651mmolとのDMF2mL混合物を80°Cで3時間加熱した。反応混合物をEA10mLで希釈し、シリカパッドでろ過して固体懸濁液を除去した。透明なろ液を減圧下で濃縮し、次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た50mg、収率24.75。LCMSrt479minMH556E69:2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-1-ピペリジニルメチル-41H-ピリミジノン2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-ヒドロキシメチル-41H-ピリミジノン51mg、0.115mmolの乾燥DMF3mL溶液にDIAD0.034mL、0.173mmol、トリフェニルホスフィン45.3mg、0.173mmol、およびピペリジン19.61mg、0.230mmolをアルゴン下で加えた。混合物をマイクロ波反応装置で45°Cにて0.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た28mg、収率47.7。LCMSrt302minMH510E70:2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-[4-メチル-1-ピペラジニルメチル]-41H-ピリミジノントリフルオロアセタート,トリフルオロ酢酸塩E69と同じ手法で、2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-ヒドロキシメチル-41H-ピリミジノン56mg、0.126mmolと、トリフェニルホスフィン49.8mg、0.190mmolと、N-メチルピペラジン25.3mg、0.253mmolと、DIAD0.037mL、0.190mmolとの乾燥DMF3mL溶液から表題化合物を得た26mg、収率27.3。LCMSrt271minMH525E71:2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-1-ピロリジニルメチル-41H-ピリミジノン温度を50°Cに上げたこと以外はE69と同じ手法で、2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-ヒドロキシメチル-41H-ピリミジノン53mg、0.120mmolと、DIAD0.035mL、0.180mmolと、トリフェニルホスフィン47.1mg、0.180mmolと、ピロリジン25.5mg、0.359mmolとのDMF2mL溶液から表題化合物を得た8mg、収率13.48。LCMSrt306minMH496E72:2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-{[3S-3-フルオロ-1-ピロリジニル]メチル}-41H-ピリミジノンE69と同じ手法で、2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-ヒドロキシメチル-41H-ピリミジノン109mg、0.246mmolと、DIAD0.072mL、0.369mmolと、トリフェニルホスフィン97mg、0.369mmolと、ヒューニッヒ塩基0.129mL、0.738mmolと、3S-3-フルオロピロリジン塩酸塩93mg、0.738mmolとの乾燥DMF3mL溶液から表題化合物を得た20mg、収率15.81。LCMSrt307minMH514E73:5-{[4-オキソ-5-5-ピリミジニルメチル-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニル]チオ}メチル-2-{[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]オキシ}ベンゾニトリル5-5-ピリミジニルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン40mg、0.182mmolとDIPEA0.08mL、0.458mmolとのDCM1mL懸濁液に5-クロロメチル-2-{[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]オキシ}ベンゾニトリル50mg、0.160mmolを加えた。溶液を60°Cで一晩加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た33mg、収率41.6。LCMSrt292minMH497E74:2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノンE73と同じ手法で、5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-41H-オン2g、7.99mmolと、4-4-ブロモメチルフェノキシ-1-クロロ-2-トリフルオロメチルベンゼン2.92g、7.99mmolと、ジイソプロピルアミン2.426g、23.97mmolとのDCM50mL溶液から表題化合物2.6g、収率58.5を白色固体として得た。LCMSrt1624minMH535537E75:2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-1-メチル-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン300mg、0.561mmolとDIPEA0.294mL、1.682mmolとのDCM15mL溶液にMeI0.053ml、0.841mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た100mg、収率32.5。LCMSrt349minMH549E76:5-[2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジニルメチル]-21H-ピリミジノン2-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノンとB-ブロモカテコールボラン357mg、1.795mmolとのDCM10mL混合物を室温で24時間撹拌した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た24mg、収率25.3。LCMSrt301minMH521E77:2-{[1-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]チオ}-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン1-クロロ-4-{[4-1-クロロエチルフェニル]オキシ}-2-トリフルオロメチルベンゼン150mg、0.448mmolとK2CO3124mg、0.895mmolとのDMF3mL懸濁液に5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン99mg、0.448mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて15分間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーおよびMDAPで精製して、表題化合物を得た13mg、収率5.58。LCMSrt365minMH521E78:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[4-オキソ-5-5-ピリミジニルメチル-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニル]チオ}メチルベンゾニトリル5-5-ピリミジニルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン35.0mg、0.159mmolとDIPEA0.08mL、0.458mmolとのDCM1mL懸濁液に2-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-クロロメチルベンゾニトリル50mg、0.144mmolを加えた。溶液を60°Cで一晩加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た33mg、収率43.1。LCMSrt328minMH531E79:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[1-メチル-4-オキソ-5-5-ピリミジニルメチル-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニル]チオ}メチルベンゾニトリル5-5-ピリミジニルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン70mg、0.318mmolとDIPEA0.083ml、0.477mmolとのDCM2ml溶液に、5-クロロメチル-2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル110mg、0.318mmolを加えた。混合物を60°Cで一晩撹拌した。窒素で溶媒を除去した後、残渣をMeCN4mlおよびNMP1.5mlに溶解し、ZnBr2107mg、0.477mmolおよびDIPEA0.083ml、0.477mmolを加えた。次いで、混合物を60°Cで10分間加熱し、MeI0.020ml、0.318mmolを滴下した後、60°Cで1.5時間撹拌した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た24mg、収率11.49。LCMSrt320minMH544E80:5-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリミジン-2-イルチオメチル-2-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシベンゾニトリル5-クロロメチル-2-{[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]オキシ}ベンゾニトリル97mg、0.310mmolと5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン76mg、0.341mmolとのクロロホルム2mL溶液にDIPEA0.163mL、0.931mmolを0°Cで滴下した。混合物を60°Cで2時間加熱した。次いで、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た65mg、収率42.0。LCMSrt298minMH499E81:2-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-5-1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリミジン-2-イルチオメチルベンゾニトリルE80と同じ手法で、5-[1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン50mg、0.184mmolと、2-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-クロロメチルベンゾニトリル77mg、0.221mmolと、DIPEA0.097mL、0.553mmolとのクロロホルム2mL溶液から表題化合物を得た76mg、収率71.0。LCMSrt399minMH581E82:2-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-1-メチル-5-1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリミジン-2-イルチオメチルベンゾニトリル2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-[{5-[1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニル}チオメチル]ベンゾニトリル60mg、0.103mmolと、DIPEA0.054mL、0.310mmolと、臭化亜鉛23.26mg、0.103mmolとのクロロホルム2mL溶液にMeI0.013mL、0.207mmolを加えた。混合物を60°Cで1時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た8.3mg、収率13.51。LCMSrt378minMH595E83:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[5-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]メチル}ベンゾニトリルE63と同じ手法で、2-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-クロロメチルベンゾニトリル450mg、1.300mmolと、5-エチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン305mg、1.950mmolと、DIPEA0.303mL、1.735mmolとのDCE3mL溶液から表題化合物を得た140mg、0.301mmol、収率23.11。LCMSrt368minMH466E84:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]メチル}ベンゾニトリル反応時間を1.5時間に延ばしたこと以外はE63と同じ手法で、2-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-クロロメチルベンゾニトリル200mg、0.578mmolと、5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン174mg、0.693mmolと、DIPEA0.303mL、1.733mmolとのDCE3.0mL溶液から表題化合物を得た70mg、収率21.64。LCMSrt344minMH560E85:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[1-メチル-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]メチル}ベンゾニトリル2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]メチル}ベンゾニトリル100mg、0.179mmolとヒューニッヒ塩基0.062mL、0.357mmolとのDCM3mL溶液にMeI0.013mL、0.214mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、氷水でクエンチした。MDAPで精製して表題化合物を得た8mg、収率7.80。LCMSrt329minMH575E86:2-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリミジン-2-イルチオメチルベンゾニトリル,トリフルオロ酢酸塩E58と同じ手法で、5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン234mg、1.054mmolと、5-クロロメチル-2-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル386mg、1.171mmolと、DIPEA1.022mL、5.85mmolとのクロロホルム2mL溶液から表題化合物を得た152mg、0.241mmol、収率20.62。LCMSrt319minMH516E87:2-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[4-オキソ-5-5-ピリミジニルメチル-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニル]チオ}メチルベンゾニトリル5-5-ピリミジニルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン38mg、0.173mmolとDIPEA0.079mL、0.455mmolとのDCM1mL懸濁液に5-クロロメチル-2-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル50mg、0.152mmolを加えた。溶液を60°Cで一晩加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た30mg、収率38.5。LCMSrt314minMH514E88:2-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[1-メチル-4-オキソ-5-5-ピリミジニルメチル-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニル]チオ}メチルベンゾニトリル5-5-ピリミジニルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン70mg、0.318mmolとDIPEA0.083ml、0.477mmolとのDCM2mL溶液に5-クロロメチル-2-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル105mg、0.318mmolを加えた。反応混合物を60°Cで一晩加熱した。窒素で溶媒を除去した後、残渣をMeCN4mlおよびNMP1.5mLに溶解し、ZnBr2107mg、0.477mmolおよびDIPEA0.083mL、0.477mmolを加えた。次いで、混合物を60°Cで10分間撹拌し、MeI0.020mL、0.318mmolを滴下した後、60°Cで1.5時間撹拌した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た25mg、収率12.28。LCMSrt307minMH528E89:2-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]メチル}ベンゾニトリル反応時間を1.5時間に延ばしたこと以外はE63と同じ手法で、5-クロロメチル-2-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル198mg、0.599mmolと、5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン150mg、0.599mmolと、K2CO3166mg、1.199mmolとのDMF3mL溶液から表題化合物を得た108mg、収率33.2。LCMSrt332minMH544E90:2-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[1-メチル-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]メチル}ベンゾニトリルE85と同じ手法で、2-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]メチル}ベンゾニトリル100mg、0.184mmolと、ヒューニッヒ塩基0.064mL、0.368mmolと、MeI0.014mL、0.221mmolとのDCM4mL溶液から表題化合物を得た8mg、収率7.80。LCMSrt329minMH575E91:2-[{4-[4-クロロ-2-ピリジニルオキシ]フェニル}メチルチオ]-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン4-[4-クロロ-2-ピリジニルオキシ]ベンズアルデヒド120mg、0.514mmol国際公開第199847869号に記載の手法に従って製造することができるのメタノール2.0mL溶液にNaBH423.32mg、0.616mmolを加えた。懸濁した溶液が透明になった後、これを水でクエンチした。混合物をEAで抽出し、濃縮した。溶媒を除去した後、塩化チオニル0.187mL、2.57mmolおよびDCM2mLを加え、撹拌を一晩続けた。次いで、5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン114mg、0.514mmolを加えた。反応混合物を60°Cで0.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た132mg、収率58.4。LCMSrt284minMH440E92:5-[2-{1-メチル-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニル}チオエチル]-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル,トリフルオロ酢酸塩5-[2-{5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニル}チオエチル]-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル81mg、0.158mmolとDIPEA0.083mL、0.475mmolとのDCM2mL溶液にMeI0.012mL、0.190mmolを加えた。反応混合物を60°Cで0.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た12.8mg、収率12.64。LCMSrt309minMH526E93:2-[{4-[4-クロロ-2-ピリジニルオキシ]フェニル}メチルチオ]-1-メチル-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノンE92と同じ手法で、2-[{4-[4-クロロ-2-ピリジニルオキシ]フェニル}メチルチオ]-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン100mg、0.227mmolと、DIPEA0.199mL、1.137mmolと、MeI0.017mL、0.273mmolとのDCM2mL溶液から表題化合物を得た17.1mg、0.038mmol、収率16.57。LCMSrt266minMH454E94:5-1-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリミジン-2-イルチオメチル-2-3-トリフルオロメチルフェノキシベンゾニトリル,トリフルオロ酢酸塩,トリフルオロ酢酸塩E58と同じ手法で、5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン128mg、0.578mmolと、5-クロロメチル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル200mg、0.642mmolと、DIPEA0.336mL、1.925mmolとのクロロホルム2mL溶液から表題化合物を得た104mg、収率26.5。LCMSrt317minMH498E95:5-1-メチル-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリミジン-2-イルチオメチル-2-3-トリフルオロメチルフェノキシベンゾニトリル,トリフルオロ酢酸塩5-[{5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニル}チオメチル]-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル85mg、0.171mmolとDIPEA0.090mL、0.513mmolとのDCE2mL溶液にMeI0.021mL、0.342mmolを加えた。混合物を60°Cで1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た35mg、収率32.7。LCMSrt303minMH512E96:5-{[4-オキソ-5-5-ピリミジニルメチル-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニル]チオ}メチル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル5-5-ピリミジニルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン38.9mg、0.176mmolとDIPEA0.08mL、0.458mmolとのDCM1mL懸濁液に5-クロロメチル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル50mg、0.160mmolを加えた。溶液を60°Cで一晩加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た36mg、収率45.3。LCMSrt311minMH496E97:5-{[1-メチル-4-オキソ-5-5-ピリミジニルメチル-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニル]チオ}メチル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル5-5-ピリミジニルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン70.7mg、0.321mmolとDIPEA0.084ml、0.481mmolとのDCM2ml溶液に5-クロロメチル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル100mg、0.321mmolを加えた。反応混合物を60°Cで一晩加熱した。窒素で溶媒を除去した後、残渣をMeCN4mlおよびNMP1.5mlに溶解し、ZnBr2107mg、0.477mmolおよびDIPEA0.083ml、0.477mmolを加えた。次いで、混合物を60°Cで10分間撹拌し、MeI0.022mL、0.353mmolを滴下した後、60°Cで1.5時間撹拌した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た16mg、収率8.01。LCMSrt296minMH510E98:5-{[5-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]メチル}-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリルE63と同じ手法で、5-クロロメチル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル200mg、0.642mmolと、5-エチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン150mg、0.962mmolと、DIPEA0.280mL、1.603mmolとのDCE3.0mL溶液から表題化合物を得た140mg、0.325mmol、収率50.6。LCMSrt351minMH432E99:5-{[5-エチル-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]メチル}-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリルE64と同じ手法で、5-{[5-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]メチル}-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル250mg、0.579mmolと、DIPEA0.202mL、1.159mmolと、MeI0.054mL、0.869mmolとのDCM2mL溶液から表題化合物を得た100mg、収率38.7。LCMSrt325minMH446E100:5-{[5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]メチル}-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル反応時間を1.5時間に延ばしたこと以外はE63と同じ手法で、5-クロロメチル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル224mg、0.719mmolと、5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン150mg、0.599mmolと、DIPEA0.209mL、1.199mmolとのDCE3.0mL溶液から表題化合物を得た35mg、収率11.11。LCMSrt330minMH526E101:メチル3-2-{[3-シアノ-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジニルプロパノアート5-クロロメチル-2-3-トリフルオロメチルフェノキシベンゾニトリル286mg、0.919mmolと、メチル3-4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジニルプロパノアート164mg、0.765mmolと、DIPEA0.267mL、1.531mmolとのDCE2mL混合物をマイクロ波反応装置で80°Cにて0.5時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た35mg、収率9.34。LCMSrt338minMH490E102:2-3-メトキシ-4-3-トリフルオロメチルフェノキシベンジルチオ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-41H-オン3-メチルオキシ-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメタノール200mg、0.671mmolと塩化チオニル0.657mL、9.00mmolとのクロロホルム2mL混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒、余分な塩化チオニルを除去した後、5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン100mg、0.450mmolとDIPEA0.393mL、2.250mmolとのクロロホルム2mL溶液を混合物に加えた。混合物を60°Cで1時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た103mg、収率45.6。LCMSrt329minMH503E103:2-3-メトキシ-4-3-トリフルオロメチルフェノキシベンジルチオ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-41H-オン,トリフルオロ酢酸塩2-{[3-メチルオキシ-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン72mg、0.143mmolと、DIPEA0.075mL、0.430mmolと、ZnBr232.3mg、0.143mmolとのクロロホルム2mL溶液にMeI0.018mL、0.287mmolを加えた。混合物を60°Cで1時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た26mg、0.041mmol、収率28.8。LCMSrt316minMH517E104:5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-{[3-トリフルオロメチル-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]チオ}-41H-ピリミジノン反応時間を1.5時間に延ばしたこと以外はE63と同じ手法で、4-クロロメチル-2-トリフルオロメチル-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゼン425mg、1.199mmolと、5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン200mg、0.799mmolと、DIPEA0.279mL、1.598mmolとのDCE3.0mL溶液から表題化合物を得た20mg、収率4.40。LCMSrt366minMH569E105:5-{[1-メチル-4-オキソ-5-5-ピリミジニルメチル-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニル]チオ}メチル-2-{[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]オキシ}ベンゾニトリル5-5-ピリミジニルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン40mg、0.182mmolとDIPEA0.095mL、0.545mmolとのDCM2mL溶液に5-クロロメチル-2-{[5-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]オキシ}ベンゾニトリル60mg、0.192mmolを加えた。溶液を60°Cで一晩加熱した。溶液にMeI0.017ml、0.272mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た7mg、収率6.18。LCMSrt280minMH511E106:5-[2-{5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニル}チオエチル]-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン128mg、0.575mmolと5-2-ヨードエチル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル200mg、0.479mmolとのDCM2mL溶液にDIPEA0.251mL、1.438mmolを加えた。反応混合物を60°Cで0.5時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た105mg、収率42.8。LCMSrt324minMH512E107:5-2-{[4-オキソ-5-5-ピリミジニルメチル-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニル]チオ}エチル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル5-2-ヨードエチル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル200mg、0.479mmolと、5-5-ピリミジニルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン116mg、0.527mmolと、K2CO3133mg、0.959mmolとのDMF3mL混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて10分間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た134mg、収率54.9。LCMSrt319minMH510E108:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]チオ}-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン1-クロロ-4-{[4-2-ヨードエチルフェニル]オキシ}-2-トリフルオロメチルベンゼン400mg、0.938mmolと、5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン258mg、1.031mmolと、K2CO3259mg、1.875mmolとのDMF3mL混合物をマイクロ波反応装置で50°Cにて15分間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た44mg、0.080mmol、収率8.55。LCMSrt376minMH549E109:5-{2-[5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]エチル}-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリルE108と同じ手法で、5-2-ヨードエチル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル200mg、0.479mmolと、5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン144mg、0.575mmolと、K2CO3133mg、0.959mmolとのDMF3mL溶液から表題化合物を得た120mg、収率46.4。LCMSrt335minMH540E110:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]チオ}-1-メチル-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]チオ}-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン135mg、0.246mmolとヒューニッヒ塩基0.086ml、0.492mmolとのDCM3mL懸濁液にMeI0.020ml、0.320mmolを加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、水でクエンチした。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た20mg、収率12.01。LCMSrt360minMH563E111:5-{2-[1-メチル-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]エチル}-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリルE110と同じ手法で、5-{2-[5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]エチル}-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル130mg、0.241mmolと、ヒューニッヒ塩基0.084ml、0.482mmolと、MeI0.01959ml、0.313mmolとのDCM3mL溶液から表題化合物を得た18mg、収率11.19。LCMSrt322minMH554E112:2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネチルチオ-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-41H-オン5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン98mg、0.442mmolと、4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル4-2-ヨードエチルフェニルエーテル157mg、0.368mmolと、DIPEA0.193mL、1.104mmolとのクロロホルム2mL混合物をマイクロ波反応装置で120°Cにて0.5時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た42mg、収率21.91。LCMSrt363minMH521E113:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]チオ}-1-メチル-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]チオ}-1-メチル-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン102mg、0.157mmolのメタノール2mL溶液にNaOH0.262mL、0.786mmolを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た30.5mg、0.057mmol、収率36.3。LCMSrt349minMH535E114:4-[2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]チオ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジニルメチル]ベンゾニトリル室温で5分間撹拌した4-[4-オキソ-2-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジニルメチル]ベンゾニトリル40mg、0.164mmolとK2CO325mg、0.181mmolとのアセトン5mL懸濁液に1-クロロ-4-{[4-2-ヨードエチルフェニル]オキシ}-2-トリフルオロメチルベンゼン42mg、0.098mmolをアルゴン下で加えた。混合物をマイクロ波反応装置で80°Cにて45分間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た321mg、収率37.4。LCMSrt407minMH542E115:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]チオ}-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン1-クロロ-4-{[4-2-ヨードエチルフェニル]オキシ}-2-トリフルオロメチルベンゼン50mg、0.117mmolと、K2CO332.4mg、0.234mmolと、5-5-ピリミジニルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン26mg、0.118mmolとのDMF1mL混合物をマイクロ波反応装置で60°Cにて0.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た15mg、収率24.66。LCMSrt362minMH519E116:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]チオ}-1-メチル-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]チオ}-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン75mg、0.145mmolとDIPEA0.08mL、0.458mmolとのDCM2ml溶液にMeI0.014mL、0.217mmolを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た13mg、収率16.88。LCMSrt345minMH533E117:2-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-2-5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリミジン-2-イルチオエチルベンゾニトリルE112と同じ手法で、5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン80mg、0.360mmolと、2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-2-ヨードエチルベンゾニトリル163mg、0.360mmolと、DIPEA0.063mL、0.360mmolとのクロロホルム2mL溶液から表題化合物を得た63mg、収率32.1。LCMSrt338minMH546E118:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-2-{[4-オキソ-5-5-ピリミジニルメチル-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニル]チオ}エチルベンゾニトリル2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-2-ヨードエチルベンゾニトリル200mg、0.443mmolと、K2CO3122mg、0.886mmolと、5-5-ピリミジニルメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン107mg、0.487mmolとのDMF4mL混合物をマイクロ波反応装置で60°Cにて15分間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た148mg、収率61.4。LCMSrt334minMH544E119:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{2-[5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]エチル}ベンゾニトリルE108と同じ手法で、2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-2-ヨードエチルベンゾニトリル62mg、0.137mmolと、5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-41H-ピリミジノン37.8mg、0.151mmolと、K2CO337.9mg、0.275mmolとのDMF3mL溶液から表題化合物を得た32mg、収率40.6。LCMSrt350minMH574E120:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{2-[1-メチル-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]エチル}ベンゾニトリルE110と同じ手法で、2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{2-[5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2-ピリミジニルチオ]エチル}ベンゾニトリル130mg、0.226mmolと、ヒューニッヒ塩基0.079ml、0.453mmolと、MeI0.01841ml、0.294mmolとのDCM3mL溶液から表題化合物を得た32mg、収率20.13。LCMSrt338minMH588E121:2-4-4-フルオロフェノキシフェネトキシ-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン4-4-フルオロフェノキシフェネチルカルバミミダート50mg、0.182mmolと、メチル2-ホルミル-3-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]プロパノアート49.0mg、0.219mmolと、K2CO3101mg、0.729mmolとのNMP2mL混合物をマイクロ波反応装置で135°Cにて2時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た15mg、収率18.35。LCMSrt314minMH449E122:2-[2-{4-[4-フルオロフェニルオキシ]フェニル}エチルオキシ]-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン,トリフルオロ酢酸塩E121と同じ手法で、4-4-フルオロフェノキシフェネチルカルバミミダート100mg、0.365mmolと、メチル2-ホルミル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパノアート71.5mg、0.365mmolと、K2CO3202mg、1.458mmolとのNMP2mL溶液から表題化合物を得た17mg、収率8.72。LCMSrt302minMH421E123:5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-{[2-4-{[4-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-41H-ピリミジノン2-4-{[4-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート100mg、0.229mmolとメチル2-ホルミル-3-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]プロパノアート61.5mg、0.274mmolとのNMP1.5mL溶液にK2CO3126mg、0.915mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で115°Cにて4時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た10mg、収率8.77。LCMSrt344minMH499E124:5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-{[2-4-{[4-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-41H-ピリミジノン2-4-{[4-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート50mg、0.114mmolとメチル2-ホルミル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパノアート27mg、0.138mmolとのNMP1mL溶液にK2CO360mg、0.434mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で110°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た6.8mg、収率10.19。LCMSrt330minMH471E125:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3,5-ジフルオロフェニルエチル]オキシ}-5-エチル-41H-ピリミジノン2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3,5-ジフルオロフェニルエチルイミドカルバマート250mg、0.459mmolと、エチル2Z-2-エチル-3-ヒドロキシ-2-プロペノアート132mg、0.918mmolと、K2CO3127mg、0.918mmolとのDMF3mL混合物をマイクロ波条件で110°Cにて1.5時間加熱した。MDAPで精製して表題化合物を得た60mg、収率27.5。LCMSrt383minMH475E126:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-{[2-トリフルオロメチル-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン反応温度が150°Cであること以外はE125と同じ手法で、2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート460mg、1.282mmolと、メチル2Z-3-ヒドロキシ-2-{[2-トリフルオロメチル-5-ピリミジニル]メチル}-2-プロペノアート280mg、1.068mmolと、K2CO3295mg、2.136mmolとのDMF3mL溶液から表題化合物20mg、0.035mmol、収率3.28を白色固体として得た。LCMSrt389minMH571E127:2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネトキシ-5-2,2,2-トリフルオロエチルピリミジン-41H-オンE-メチル4,4,4-トリフルオロ-2-ヒドロキシメチレンブタノアート400mg、2.173mmolと4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロメタンスルホナート552mg、1.086mmolとのトルエン25mL懸濁液にKOAc213mg、2.173mmolを加えた。混合物を4時間加熱還流した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た95mg、収率17.75。LCMSrt387minMH493E128:2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネトキシ-1-メチル-5-2,2,2-トリフルオロエチルピリミジン-41H-オン2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネトキシ-5-2,2,2-トリフルオロエチルピリミジン-41H-オン66mg、0.134mmolのDCM10mL溶液にDIPEA0.070mL、0.402mmolおよびMeI0.013mL、0.201mmolを加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た28mg、収率41.3。LCMSrt373minMH507E129:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-[2,4,6-トリフルオロフェニルメチル]-41H-ピリミジノン2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート130mg、0.275mmolと、エチル2-ホルミル-3-2,4,6-トリフルオロフェニルプロパノアート130mg、0.500mmolと、Cs2CO32.00g、6.14mmolとのトルエン60mL混合物をディーンスターク装置で12時間加熱還流した。冷却後、混合物をセライトパッドでろ過し、EAで洗浄した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た9.5mg、収率6.23。LCMSrt413minMH555E130:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-1,5-ジエチル-41H-ピリミジノン2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-エチル-41H-ピリミジノン60mg、0.137mmolとDIPEA0.036mL、0.205mmolとのDCE2mL溶液にEtI0.013mL、0.164mmolを加えた。混合物を40°Cで1時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た25mg、0.054mmol、収率39.2。LCMSrt380minMH467E131:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジニル酢酸メチル2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジニルアセタート102mg、0.211mmolを含むエタノール8mLおよび水3mLの溶液にNaOH水中3M2mL、6.00mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をHClで中和して、溶媒を除去した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た66mg、収率66.6。LCMSrt329minMH469E132:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-{2-[3S-3-フルオロ-1-ピロリジニル]-2-オキソエチル}-41H-ピリミジノン,トリフルオロ酢酸塩2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジニル酢酸44mg、0.094mmolのDCM5mL溶液にDIPEA0.049mL、0.282mmolおよびHATU42.8mg、0.113mmolを加えた。混合物を室温で10分間撹拌した後、3S-3-フルオロピロリジン塩酸塩17.68mg、0.141mmolを加えた。撹拌を1時間続けた。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た20mg、収率32.6。LCMSrt339minMH540E133:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-[3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル]-41H-ピリミジノン2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジニル酢酸81mg、0.173mmolのTHF5mL溶液にEDC99mg、0.518mmolおよびHOBT52.9mg、0.346mmolを加えた。混合物を室温で10分間撹拌した後、アセトアミドオキシム19.20mg、0.259mmolを加えた。撹拌を更に20分間続けた後、TBAF181mg、0.691mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で120°Cにて0.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た16mg、収率18.27。LCMSrt359minMH507E134:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-[5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルメチル]-41H-ピリミジノンN’-アセチル-2-2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5-ピリミジニルアセトヒドラジド26mg、0.050mmolのTHF5mL溶液にバージェス試薬17.71mg、0.074mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて0.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た10mg、収率9.8。LCMSrt338minMH507E135:5-ピリミジン-5-イルメチル-2-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-41H-オン,トリフルオロアセタート4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロアセタート200mg、0.456mmolとメチル2-ホルミル-3-ピリミジン-5-イルプロパノアート177mg、0.913mmolとのNMP2mL溶液にK2CO3252mg、1.825mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて2時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た14.6mg、収率5.49。LCMSrt293minMH470E136:5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-2-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-41H-オン4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロアセタート200mg、0.456mmolとメチル2-ホルミル-3-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]プロパノアート205mg、0.913mmolとのNMP3mL溶液にK2CO3252mg、1.825mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た14mg、収率6.14。LCMSrt311minMH500E137:5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-2-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-41H-オン4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロアセタート600mg、1.369mmolとメチル2-ホルミル-3-2-メトキシピリミジン-5-イルプロパノアート246mg、1.095mmolとの1,4-ジオキサン6mL溶液にK2CO3757mg、5.48mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で80°Cにて0.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た2mg、収率0.293。LCMSrt309minMH500E138:5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-{[2-4-{[6-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-41H-ピリミジノン2-4-{[6-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート200mg、0.456mmolとメチル2-ホルミル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパノアート107mg、0.548mmolとのNMP3mL溶液にK2CO3252mg、1.825mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて0.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た53mg、0.112mmol、収率24.64。LCMSrt292minMH472E139:5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-{[2-4-{[6-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-41H-ピリミジノン2-4-{[6-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート400mg、0.913mmolとメチル2-ホルミル-3-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]プロパノアート246mg、1.095mmolとのNMP3mL溶液にK2CO3505mg、3.65mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た44mg、収率9.65。LCMSrt310minMH500E140:5-エチル-2-{[2-4-{[6-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-41H-ピリミジノン反応温度を160°Cにしたこと以外はE125と同じ手法で、2-4-{[6-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート300mg、0.922mmolと、エチル2Z-2-エチル-3-ヒドロキシ-2-プロペノアート199mg、1.383mmolと、K2CO3319mg、2.306mmolとのDMF3.0mL溶液から表題化合物100mg、0.247mmol、収率26.7を白色固体として得た。LCMSrt328minMH406E141:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3-フルオロフェニルエチル]オキシ}-1-メチル-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3-フルオロフェニルエチル]オキシ}-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン80mg、0.154mmolとヒューニッヒ塩基0.040mL、0.230mmolとのDCM3.0mL溶液にMeI0.019mL、0.307mmolを滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た15mg、収率18.26。LCMSrt332minMH535E142:5-エチル-1-メチル-2-{[2-4-{[6-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-41H-ピリミジノン反応時間が3時間であること以外はE141と同じ手法で、5-エチル-2-{[2-4-{[6-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-41H-ピリミジノン90mg、0.222mmolと、DIPEA0.097mL、0.555mmolと、MeI0.028mL、0.444mmolとのDCM2mL溶液から表題化合物50mg、収率53.7を白色固体として得た。LCMSrt309minMH420E143:5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-{[2-4-{[2-トリフルオロメチル-5-ピリミジニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-41H-ピリミジノン温度を130°C、反応時間を1時間にしたこと以外はE121と同じ手法で、2-4-{[2-トリフルオロメチル-5-ピリミジニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート60mg、0.184mmolと、メチル2-ホルミル-3-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]プロパノアート49.5mg、0.221mmolと、K2CO3102mg、0.736mmolとのNMP1mL溶液から表題化合物を得た2.8mg、5.60μmol、収率3.04。LCMSrt129minMH501E144:5-エチル-1-メチル-2-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェネトキシピリミジン-41H-オン,トリフルオロ酢酸塩5-エチル-2-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェネトキシピリミジン-41H-オン30mg、0.074mmolとDIPEA0.052mL、0.295mmolとのDCM2mL溶液にMeI6.00μL、0.096mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た3.2mg、5.99μmol、収率8.11。LCMSrt300minMH421E145:2-4-5-クロロピリミジン-2-イルオキシフェネトキシ-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン,トリフルオロ酢酸塩4-5-クロロピリミジン-2-イルオキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロメタンスルホナート136mg、0.308mmolのDMF5mL溶液にz-メチル3-ヒドロキシ-2-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルアクリラート138mg、0.616mmolおよびCs2CO3301mg、0.924mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た20mg、0.034mmol、収率11.18。LCMSrt266minMH467E146:5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-2-4-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-41H-オンE145と同じ手法で、4-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルオキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロメタンスルホナート275mg、0.579mmolと、z-メチル3-ヒドロキシ-2-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルアクリラート259mg、1.157mmolと、Cs2CO3565mg、1.736mmolとの1,4-ジオキサン10mL溶液から、表題化合物を得た20mg、収率6.91。LCMSrt285minMH501E147:5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-2-4-ピリミジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-41H-オンE145と同じ手法で、4-ピリミジン-2-イルオキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロメタンスルホナート307mg、0.754mmolと、z-メチル3-ヒドロキシ-2-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルアクリラート338mg、1.507mmolと、Cs2CO3737mg、2.261mmolとのDMF5mL溶液から表題化合物を得た15mg、収率4.60。LCMSrt228minMH433E148:2-4-6-クロロピリダジン-3-イルオキシフェネトキシ-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オンE145と同じ手法で、4-6-クロロピリダジン-3-イルオキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロメタンスルホナート87.8mg、0.199mmolと、z-メチル3-ヒドロキシ-2-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルアクリラート89mg、0.397mmolと、K2CO382mg、0.596mmolとのDMF5mL溶液から表題化合物を得た15mg、収率16.17。LCMSrt255minMH467E149:2-[2-{4-[3-クロロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルオキシ]-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン2-{4-[3-クロロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルイミドカルバマート150mg、0.359mmolとメチル2-ホルミル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパノアート85mg、0.431mmolとのNMP2mL溶液にK2CO3198mg、1.436mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た24mg、収率14.82。LCMSrt335minMH451E150:2-[2-{4-[3-クロロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルオキシ]-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノンE149に記載したのと同様な方法で、2-{4-[3-クロロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルイミドカルバマート150mg、0.359mmolとメチル2-ホルミル-3-5-ピリミジニルプロパノアート84mg、0.431mmolと、K2CO3198mg、1.436mmolとのNMP2ml溶液を用いて製造して、表題化合物を得た11mg、収率6.83。LCMSrt333minMH449E151:2-[2-{4-[3-クロロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルオキシ]-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン2-{4-[3-クロロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルイミドカルバマート150mg、0.359mmolとメチル2-ホルミル-3-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]プロパノアート89mg、0.395mmolとのNMP2mL溶液にK2CO3198mg、1.436mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た4mg、収率2.33。LCMSrt354minMH479E152:2-[2-{4-[4-クロロ-3-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルオキシ]-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン2-{4-[4-クロロ-3-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルイミドカルバマート50mg、0.120mmolとメチル2-ホルミル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパノアート30mg、0.153mmolとのNMP2mL溶液にK2CO350mg、0.362mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た3mg、収率5.56。LCMSrt339minMH451E153:2-[2-{4-[4-クロロ-3-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルオキシ]-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン,トリフルオロ酢酸塩2-{4-[4-クロロ-3-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルイミドカルバマート50mg、0.120mmolとメチル2-ホルミル-3-5-ピリミジニルプロパノアート27mg、0.139mmolとのNMP1mL溶液にK2CO360mg、0.434mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た3.7mg、収率5.50。LCMSrt335minMH449E154:2-[2-{4-[4-クロロ-3-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルオキシ]-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン2-{4-[4-クロロ-3-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルイミドカルバマート100mg、0.239mmolとメチル2-ホルミル-3-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]プロパノアート64.4mg、0.287mmolとのNMP1mL溶液にK2CO3132mg、0.957mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た9mg、収率7.85。LCMSrt354minMH479E155:2-[2-{4-[3-フルオロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルオキシ]-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン2-{4-[3-フルオロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルイミドカルバマート150mg、0.374mmolとメチル2-ホルミル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパノアート88mg、0.449mmolとのNMP2.5mL溶液にK2CO3207mg、1.495mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で115°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た13mg、収率8.01。LCMSrt324minMH435E156:2-[2-{4-[3-フルオロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルオキシ]-5-5-ピリミジニルメチル-41H-ピリミジノン2-{4-[3-フルオロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルイミドカルバマート100mg、0.249mmolとメチル2-ホルミル-3-5-ピリミジニルプロパノアート58mg、0.299mmolとのNMP2mL溶液にK2CO3138mg、0.997mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で115°Cにて2時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た4mg、収率3.71。LCMSrt319minMH433E157:2-[2-{4-[3-フルオロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルオキシ]-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン2-{4-[3-フルオロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルイミドカルバマート100mg、0.347mmolとメチル2-ホルミル-3-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]プロパノアート93mg、0.416mmolとのNMP1.5mL溶液にK2CO3192mg、1.387mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で115°Cにて2時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た10mg、収率6.23。LCMSrt330minMH463E158:5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-[2-{4-[6-メチル-2-ピリジニルオキシ]フェニル}エチルオキシ]-41H-ピリミジノン2-{4-[6-メチル-2-ピリジニルオキシ]フェニル}エチルイミドカルバマート200mg、0.737mmolとメチル2-ホルミル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパノアート174mg、0.885mmolとのNMP3mL溶液にK2CO3408mg、2.95mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて0.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た22mg、収率7.15。LCMSrt238minMH418E159:5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-[2-{4-[6-メチル-2-ピリジニルオキシ]フェニル}エチルオキシ]-41H-ピリミジノン2-{4-[6-メチル-2-ピリジニルオキシ]フェニル}エチルイミドカルバマート200mg、0.737mmolとメチル2-ホルミル-3-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]プロパノアート182mg、0.811mmolとのNMP3mL溶液にK2CO3408mg、2.95mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た15mg、収率4.57。LCMSrt254minMH447E160:5-エチル-2-[2-{4-[6-メチル-2-ピリジニルオキシ]フェニル}エチルオキシ]-41H-ピリミジノンE125と同じ手法で、2-{4-[6-メチル-2-ピリジニルオキシ]フェニル}エチルイミドカルバマート120mg、0.442mmolと、エチル2Z-2-エチル-3-ヒドロキシ-2-プロペノアート63.8mg、0.442mmolと、K2CO3122mg、0.885mmolとのDMF3mL溶液から表題化合物26mg、収率12.63を白色固体として得た。CMSrt266minMH466E161:2-4-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシ-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン4-5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロアセタート250mg、0.264mmolとメチル2-ホルミル-3-2-メトキシピリミジン-5-イルプロパノアート71.1mg、0.317mmolとの1,4-ジオキサン2mL溶液にK2CO3110mg、0.793mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で80°Cにて0.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た3.6mg、6.74μmol、収率2.55。LCMSrt331minMH534E162:2-{[2-4-{[3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-41H-ピリミジノン2-4-{[3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート200mg、0.424mmolとメチル2-ホルミル-3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルプロパノアート100mg、0.509mmolとのNMP3mL溶液にK2CO3234mg、1.696mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて0.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た54mg、収率25.2。LCMSrt357minMH505E163:2-{[2-4-{[3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-エチル-41H-ピリミジノン反応温度を130°Cにしたこと以外はE125と同じ手法で、2-4-{[3-クロロ-5-1-フルオロ-1-メチルエチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート300mg、0.836mmolと、エチル2Z-2-エチル-3-ヒドロキシ-2-プロペノアート181mg、1.254mmolと、K2CO3289mg、2.091mmolとのDMF3.0mL溶液から表題化合物110mg、0.251mmol、収率30.0を白色固体として得た。LCMSrt393minMH439E164:2-{[2-4-{[3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-エチル-1-メチル-41H-ピリミジノン反応時間を3時間にしたこと以外はE141と同じ手法で、2-{[2-4-{[3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-エチル-41H-ピリミジノン100mg、0.228mmolと、DIPEA0.099mL、0.570mmolと、MeI0.028mL、0.456mmolとのDCM2mL溶液から表題化合物を得た18mg、0.032mmol、収率13.93。LCMSrt368minMH453E165:2-{[2-4-{[3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン2-4-{[3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート230mg、0.488mmolとメチル2-ホルミル-3-[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]プロパノアート131mg、0.585mmolとのNMP3mL溶液にK2CO3270mg、1.950mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で130°Cにて1時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た38mg、0.071mmol、収率14.63。LCMSrt368minMH533E166:2-{[2-3-フルオロ-4-{[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン2-3-フルオロ-4-{[6-トリフルオロメチル-2-ピリジニル]オキシ}フェニルエチルイミドカルバマート44mg、0.089mmolと、メチル2E-3-ヒドロキシ-2-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-プロペノアート30.1mg、0.134mmolと、K2CO337.1mg、0.268mmolとのNMP15mL混合物をマイクロ波反応装置で160°Cにて1時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た10mg、収率21.63。LCMSrt313minMH518E167:2-3-フルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェネトキシ-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン3-フルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロアセタート50mg、0.109mmolとメチル2-ホルミル-3-2-メトキシピリミジン-5-イルプロパノアート30mg、0.134mmolとの1,4-ジオキサン1mL溶液にK2CO360mg、0.434mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で100°Cにて0.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た13.5mg、収率23.82。LCMSrt297minMH519E168:2-3,5-ジフルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェネトキシ-5-ピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン3,5-ジフルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェネチルカルバミミダートトリフルオロアセタート100mg、0.210mmolとメチル2-ホルミル-3-ピリミジン-5-イルプロパノアート60mg、0.309mmolとの1,4-ジオキサン1mL溶液にK2CO3116mg、0.842mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で80°Cにて0.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た36mg、0.071mmol、収率33.8。LCMSrt282minMH507E169:2-3,5-ジフルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェネトキシ-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン3,5-ジフルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェネチルカルバミミダートトリフルオロアセタート200mg、0.421mmolとメチル2-ホルミル-3-2-メトキシピリミジン-5-イルプロパノアート113mg、0.505mmolとの1,4-ジオキサン2mL溶液にK2CO3233mg、1.683mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で80°Cにて0.5時間加熱した。次いでMDAPで精製して、表題化合物を得た65mg、収率28.8。LCMSrt305minMH537E170:2-3,5-ジフルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェネトキシ-5-エチルピリミジン-41H-オン3,5-ジフルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェネチルカルバミミダートトリフルオロアセタート50mg、0.105mmolとメチル2-ホルミルブタノアート17mg、0.131mmolとの1,4-ジオキサン0.5mL溶液にK2CO358.2mg、0.421mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応装置で80°Cにて1時間加熱した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た14.6mg、収率31.4。LCMSrt315minMH443E171:2-3,5-ジフルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェネトキシ-5-エチル-1-メチルピリミジン-41H-オン2-3,5-ジフルオロ-4-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルオキシフェネトキシ-5-エチルピリミジン-41H-オン30mg、0.068mmolとDIPEA0.03ml、0.172mmolとのDCM1.5ml溶液にMeI0.025ml、0.407mmolを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た12mg、0.026mmol、収率38.8。LCMSrt310minMH457E172:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3-フルオロフェニルエチル]オキシ}-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3-フルオロフェニルエチルイミドカルバマート200mg、0.380mmolと、メチル2Z-3-ヒドロキシ-2-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-プロペノアート170mg、0.759mmolと、K2CO3115mg、0.835mmolとのNMP5mL混合物をマイクロ波条件で160°Cにて1.5時間加熱した。逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た32mg、0.055mmol、収率14.54。LCMSrt353minMH551E173:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3-フルオロフェニルエチル]オキシ}-5-エチル-41H-ピリミジノンE125と同じ手法で、2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3-フルオロフェニルエチルイミドカルバマート250mg、0.664mmolと、エチル2Z-2-エチル-3-ヒドロキシ-2-プロペノアート191mg、1.327mmolと、K2CO3183mg、1.327mmolとのDMF3mL溶液から表題化合物60mg、0.131mmol、収率19.79を白色固体として得た。LCMSrt380minMH457E174:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3-フルオロフェニルエチル]オキシ}-5-エチル-1-メチル-41H-ピリミジノン反応時間を3時間にしたこと以外はE141と同じ手法で、2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3-フルオロフェニルエチル]オキシ}-5-エチル-41H-ピリミジノン60mg、0.131mmolと、DIPEA0.046mL、0.263mmolと、MeI0.012mL、0.197mmolとのDCM2mL溶液から表題化合物を得た13mg、0.022mmol、収率16.92。LCMSrt359minMH471E175:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3,5-ジフルオロフェニルエチル]オキシ}-5-エチル-1-メチル-41H-ピリミジノン反応時間を3時間にしたこと以外はE141と同じ手法で、2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3,5-ジフルオロフェニルエチル]オキシ}-5-エチル-41H-ピリミジノン60mg、0.126mmolと、DIPEA0.044mL、0.253mmolと、MeI0.012mL、0.190mmolとのDCM2mL溶液から表題化合物を得た11mg、0.018mmol、収率14.44。LCMSrt362minMH489E176:2-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3,5-ジフルオロフェニルエチル]オキシ}-5-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-41H-ピリミジノン反応温度を130°Cにしたこと以外はE125と同じ手法で、2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-3,5-ジフルオロフェニルエチルイミドカルバマート143mg、0.362mmolと、エチル2Z-3-ヒドロキシ-2-{[2-メチルオキシ-5-ピリミジニル]メチル}-2-プロペノアート129mg、0.543mmolと、K2CO3125mg、0.906mmolとのDMF3mL溶液から表題化合物31mg、0.054mmol、収率15.04を白色固体として得た。LCMSrt361minMH569E177:2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメトキシフェノキシフェネトキシ-5-ピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン4-4-クロロ-3-トリフルオロメトキシフェノキシフェネチルカルバミミダート80mg、0.213mmolと、z-メチル3-ヒドロキシ-2-ピリミジン-5-イルメチルアクリラート124mg、0.640mmolと、Cs2CO3174mg、0.534mmolとの1,4-ジオキサン2mL混合物をマイクロ波条件で110°Cにて2時間加熱した。冷却後、混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た48mg、0.093mmol、収率43.3。LCMSrt348minMH519E178:2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメトキシフェノキシフェネトキシ-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン反応温度を120°C、時間を4時間にしたこと以外はE177と同じ手法で、4-4-クロロ-3-トリフルオロメトキシフェノキシフェネチルカルバミミダート100mg、0.267mmolと、z-メチル3-ヒドロキシ-2-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルアクリラート180mg、0.803mmolと、Cs2CO3260mg、0.798mmolとの1,4-ジオキサン2mL溶液から表題化合物を得た28mg、0.042mmol、収率15.83。LCMSrt363minMH549E179:2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメトキシフェノキシフェネトキシ-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オン反応温度を100°C、時間を1.5時間にしたこと以外はE177と同じ手法で、4-4-クロロ-3-トリフルオロメトキシフェノキシフェネチルカルバミミダート35mg、0.093mmolと、z-メチル2-ヒドロキシメチレンブタノアート24.31mg、0.187mmolと、Cs2CO360.9mg、0.187mmolとの1,4-ジオキサン2mL溶液から表題化合物を得た22mg、0.039mmol、収率41.4。LCMSrt385minMH455E180:2-4-4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシフェネトキシ-5-エチルピリミジン-41H-オン反応温度を100°Cにしたこと以外はE177と同じ手法で、4-4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロメタンスルホン酸塩200mg、0.419mmolと、z-メチル2-ヒドロキシメチレンブタノアート110mg、0.845mmolと、Cs2CO3280mg、0.859mmolとの1,4-ジオキサン2mL溶液から表題化合物を得た56mg、0.138mmol、収率32.8。LCMSrt361minMH407E181:2-4-4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシフェネトキシ-5-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オンE177と同じ手法で、4-4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロメタンスルホン酸塩100mg、0.210mmolと、z-メチル3-ヒドロキシ-2-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルアクリラート100mg、0.446mmolと、Cs2CO3140mg、0.430mmolとの1,4-ジオキサン2mL溶液から表題化合物を得た60mg、0.120mmol、収率57.1。LCMSrt339minMH501E182:2-4-4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシフェネトキシ-5-ピリミジン-5-イルメチルピリミジン-41H-オンE177と同じ手法で、4-4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシフェネチルカルバミミダート,トリフルオロメタンスルホン酸塩100mg、0.210mmolと、z-メチル3-ヒドロキシ-2-ピリミジン-5-イルメチルアクリラート85mg、0.438mmolと、Cs2CO3140mg、0.430mmolとの1,4-ジオキサン2mL溶液から表題化合物を得た48mg、0.102mmol、収率48.6。LCMSrt320minMH471E183:2-[2-{4-[4-クロロ-3-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルオキシ]-5-エチル-41H-ピリミジノン2-{4-[4-クロロ-3-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルイミドカルバマート130mg、0.427mmolと、エチル2Z-2-エチル-3-ヒドロキシ-2-プロペノアート123mg、0.853mmolと、K2CO3118mg、0.853mmolとのDMF3mL混合物をマイクロ波条件で110°Cにて1.5時間加熱した。冷却後、混合物をろ過し、MDAPで精製して、表題化合物50mg、収率30.5を白色固体として得た。LCMSrt380minMH385E184:2-[2-{4-[4-クロロ-3-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルオキシ]-5-エチル-1-メチル-41H-ピリミジノン2-[2-{4-[4-クロロ-3-メチルフェニルオキシ]フェニル}エチルオキシ]-5-エチル-41H-ピリミジノン30mg、0.078mmolとDIPEA0.027mL、0.156mmolとのDCM2mL混合溶液にMeI9.75μL、0.156mmolを加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、水でクエンチした。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、MDAPで精製して、表題化合物8mg、収率25.7を油状物として得た。LCMSrt356minMH399E185:5-ピリミジン-5-イルメチル-2-{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-1H-ピリミジン-4-オン2-メチルスルファニル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン40mg、0.171mmol、1eqおよび2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン53mg、0.188mmol、1.1eqを乾燥エタノール300μlに溶解し、120°Cで6時間撹拌した。反応中にエタノールを蒸発させ、混合物にピリジン300μlを加え、反応液を3時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、0.5mlのEtOHを加えた。沈殿が形成され、これは出発材料であった。母液を蒸発させ、BiotageSP-1SnapSi10gMeOHを含むDCMのグラジエント:1で1CV、1~5で18CV;5~10で20CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物を得、これは十分な純度でなかったので、HPLC/MS精製を行った。HPLC/MS精製後、合わせた所望生成物画分を回収し、凍結乾燥して、5-ピリミジン-5-イルメチル-2-{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.0087mmol;収率5.1、HPLCMSUVMH46845rt1090min;純度94.9。1HNMRδppm278341347350699722724731744756760866894E186:5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-2-{2-[4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシフェニル]-エチルアミノ}-1H-ピリミジン-4-オン2-[4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]エチルアミン0.246mmol、1.3eqおよび5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン0.189mmol、1eqを乾燥エタノール300μLに溶解し、125°Cで16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をWatersMassDirectAutopurificationシステムで精製して、5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-2-{2-[4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシフェニル]-エチルアミノ}-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.090mmol;収率36、HPLCMSUVMH49934rt1040min;純度94。1HNMRδppm293351358374395531698713722732761767789838E187:2-メチル-{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-アミノ-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン2-メチルスルファニル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン30mg、0.128mmol、1eqおよびメチル-{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-アミン56.7mg、0.192mmol、1.5eqを乾燥エタノール300μlに溶解し、125°Cで一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗残渣をHPLC/MS精製にかけた。HPLC/MS精製後、合わせた所望生成物画分を回収し、凍結乾燥して、2-メチル-{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-アミノ-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.069mmol;収率54、HPLCMSUVMH48248rt1127min;純度96。1HNMRδppm280294352369700719724730744758766866895E188:2-{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン2-メチルスルファニル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン30mg、0.128mmol、1eqおよび2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン44.4mg、0.192mmol、1.5eqを乾燥エタノール300μlに溶解し、125°Cで一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗残渣をHPLC/MS精製に供した。HPLC/MS精製後、合わせた所望生成物画分を回収し、凍結乾燥して、2-{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.068mmol;収率53.1、HPLCMSUVMH41845rt978min;純度98。1HNMRδppm2753393493516466906977057157257668668971092E189:2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-1-メチル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン2-メチルスルファニル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン18.6mg、0.079mmol、1eqおよび2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン39.3mg、0.119mmol、1.5eqを乾燥エタノール300μlに溶解し、125°Cで48時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗残渣をBiotageSP-1SnapSi10g15ml/min、MeOHを含むDCMのグラジエント:1で1CV、次いで1~5で20CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物を得、これは十分な純度でなかったので、HPLC/MS精製に供した。HPLC/MS精製後、合わせた所望生成物画分を回収し、凍結乾燥して、2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-1-メチル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.0095mmol;収率10、HPLCMSUVMH51693rt1149min;純度96。1HNMRδppm282340352692705722728738744767867897E190:2-{2-[4-4-フルオロ-フェノキシフェニル]-エチルアミノ}-5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]エチルアミン0.216mmol、1eqおよび5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン0.108mmol、0.5eqを乾燥エタノール300μlに溶解し、125°Cで16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をWatersMassDirectAutopurificationシステムで精製して、2-{2-[4-4-フルオロ-フェノキシフェニル]-エチルアミノ}-5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.090mmol;収率18、HPLCMSUVMH44834rt1025min;純度94。1HNMRδppm288351355367395511687705714721723730765839E191:2-{2-[4-4-フルオロ-フェノキシフェニル]-エチル}-メチル-アミノ-5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]エチルアミン0.204mmol、1eqおよび5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン0.082mmol、0.4eqを乾燥エタノール200μLに溶解し、125°Cで16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をWatersMassDirectAutopurificationシステムで精製して、2-{2-[4-4-フルオロ-フェノキシフェニル]-エチル}-メチル-アミノ-5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.039mmol、収率19、HPLCMSUVMH46224rt1059min;純度99。1HNMRδppm2852983513733956857057117177237287658371009E192:2-{2-[4-4-フルオロ-フェノキシフェニル]-エチル-メチル-アミノ}-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-エチル-メチルアミン0.204mmol、1eqおよび2-メチルスルファニル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン0.082mmol、0.4eqを乾燥エタノール200μLに溶解し、125°Cで16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をBiotageSP1SnapSi2525ml/min、MeOHを含むDCMのグラジエント:0~10で30CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物2-{2-[4-4-フルオロ-フェノキシフェニル]-エチル-メチル-アミノ}-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.042mmol、収率20、HPLCMSUVMH43214rt1014mins;純度97。1HNMRδppm289359369377686705710718723730769861902905995E193:5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-2-{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシフェニル]-エチルアミノ}-1H-ピリミジン-4-オン2-[4-3-フルオロメチル-フェノキシ-フェニル]エチルアミン0.178mmo、1eqおよび5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン0.089mmol、0.5eqを乾燥エタノール300μlに溶解し、125°Cで16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をWatersMassDirectAutopurificationシステムで精製して、5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-2-{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシフェニル]-エチルアミノ}-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.030mmol、収率17、HPLCMSUVMH49813rt1119min;純度94。1HNMRδppm2913513583673945286937017087147177247297457668391207E194:2-{2-[4-4-クロロ-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン2-メチルスルファニル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン30mg、0.128mmol、1eqおよび2-[4-4-クロロ-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン47.5mg、0.192mmol、1.5eqを乾燥エタノール300μlに溶解し、130°Cで一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗残渣をBiotageSP-1SnapSi10g15ml/min;UVWavelengthCollection:254nm;Monitor:290nm、MeOHを含むDCMのグラジエント:0で1CV、0~8で15CVで精製した。適切な画分を合わせ、生成物をシクロヘキサンでトリチュレートして、2-{2-[4-4-クロロ-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.077mmol;収率60.2、HPLCMSUVMH43490rt1052min;純度95。1HNMRδppm2773403503526346907037257407688668971085E195:2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン30mg、248.31gmol-1、0.12mmol、1eqおよび2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン57mg、315.73gmol-1、0.18mmol、1.5eqを300μlの無水エタノール中125°Cで50時間撹拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られたクルードを分取HPLC-MSで精製した。集めた適切な組成物の画分を凍結乾燥して、得られた油状生成物をDCMおよびジエチルエーテルでトリチュレートして、2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た43mg、収率=65.5、純度=95MSMH516381HNMRδppm2642893523573665206947027177307397678491218E196:2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-メチル-アミノ-1-メチル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン1-メチル-2-メチルスルファニル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン50mg、0.201mmol、1eqおよび{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-メチル-アミン99.4mg、0.302mmol、1.5eqを乾燥エタノール300μlに溶解し、130°Cで48時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗残渣をBiotageSP-1SnapSi10g15ml/min;UVWavelengthCollection:254nm;Monitor:290nm、MeOHを含むDCMのグラジエント:0で1CV、0~8で25CVで精製した。適切な画分を合わせ、生成物が十分な純度でなかったので、HPLC/MS精製に供した。HPLC/MS精製後、合わせた所望生成物画分を回収し、凍結乾燥して、2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチル}-メチル-アミノ-1-メチル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.058mmol;収率28.9、HPLCMSUVMH53095rt1213min;純度:99。1HNMRδppm138281287338350702718731737750767867897E197:2-{2-[4-4-クロロ-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン30mg、0.114mmol、1eqおよび2-[4-4-クロロ-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン42.6mg、0.171mmol、1.5eqを乾燥エタノール300μlに溶解し、130°Cで一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗残渣72mgをHPLC/MS精製に供した。HPLC/MS精製後、合わせた所望生成物画分を回収し、凍結乾燥して、2-{2-[4-4-クロロ-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.020mmol;収率17.5、HPLCMSUVMH46493rt1093min;純度95。1HNMRδppm2773393523846496887037247407618441092E198:2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-メチル-1H-ピリミジン-4-オン5-メチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン25mg、0.16mmol、1eqおよび2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン60mg、0.192mmol、1.2eqを300μl無水エタノール中で50時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、11g順相シリカKP-NHカラムおよびDCM/MeOH溶媒系MeOHの0~7グラジエントで20カラム体積を用いたBIOTAGESP1精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物画分の溶媒を蒸発させ、クルードをシクロヘキサンでトリチュレートして、2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-メチル-1H-ピリミジン-4-オン24mg、収率=33.9、純度=96を白色粉末の形態で得た。MSMH424311HNMRδppm1792903523563676236927007217287387631162E199:2-{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]エチルアミノ}-5-チアゾール-2-イルメチル-1Hピリミジン-4-オン2-メチルスルファニル-5-チアゾール-2-イルメチル-3H-ピリミジン-4-オン30mg、0.125mmolおよび2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン44mg、0.188mmolの混合物を密封バイアル中、エタノール0.3mL中125°Cで一晩加熱した。反応混合物をUPLC-MSでチェックし、所望生成物が示されたMH42336。混合物を15mLのDCMおよび15mLの水に注ぎ、抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターでろ過し、溶媒を減圧留去した。次いで、粗精製物をSolidPrep精製システム5gシリカゲルカラム、溶媒系DCM:MeOH=10:1均一濃度で精製した。溶媒を蒸発させた後、12mgの生成物が単離された。MH42315収率=23、純度=93。1HNMRδppm2783483876406927017207237487637671091E200:2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニル]-エチルアミノ}-5-チアゾール-2-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン2-メチルスルファニル-5-チアゾール-2-イルメチル-3H-ピリミジン-4-オン30mg、0.125mmolと2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン59mg、0.188mmolとの混合物を密封バイアル中、エタノール0.3mL中で125°Cで一晩加熱した。反応混合物をUPLC-MSでチェックし、所望の生成物が示されたMH50732。混合物を15mLのDCMおよび15mLの水に注ぎ、抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターでろ過し、溶媒を減圧留去した。次いで、粗精製物を5gシリカゲルカラム溶媒系DCM:MeOH=10:1均一濃度で精製した。溶媒を蒸発させた後、13.5mgの生成物が単離された。MH50704収率=20、純度=93。1HNMRδppm2833493876437067227307407487637677691093E201:5-チアゾール-2-イルメチル-2-{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-1H-ピリミジン-4-オン2-メチルスルファニル-5-チアゾール-2-イルメチル-3H-ピリミジン-4-オン30mg、0.125mmolと2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン53mg、0.188mmolとの混合物を、振盪機中で、エタノール0.3mL中125°Cで一晩加熱した。混合物を15mLのDCMおよび15mLの水に注ぎ、抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターでろ過し、溶媒を減圧留去した。次いで、粗精製物をSolidPrep精製システム5gシリカゲルカラム、溶媒系DCM:MeOH=10:1均一濃度で精製した。溶媒を蒸発させた後、12mgの生成物が単離された。MH47335収率=20、純度=93。1HNMRδppm2833503876437037237267307457487597637671093E202:5-{2-[5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-アミノ}-エチル-2-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルオキシベンゾニトリル5-2-アミノ-エチル-2-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシベンゾニトリル0.163mmol、1eqおよび5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン0.065mmol、0.4eqを乾燥エタノール200μLに溶解し、125°Cで16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をWatersMassDirectAutopurificationシステムで精製して、5-{2-[5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-4-オキソ-1.4-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル]-アミノ}-エチル-2-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルオキシベンゾニトリルを得た9.551μmol、収率5、HPLCMSUVMH52409rt1036min;純度:97。1HNMRδppm2983543613733955417147317507717898328461207E203:5-{2-[5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-2-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-ベンゾニトリル5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン50mg、0.20mmol、1eqおよび5-2-アミノ-エチル-2-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-ベンゾニトリル80mg、0.26mmol、1.3eqを500μlの無水エタノール中130°C密封ボトルで24時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、11g順相シリカKP-NHカラムおよびDCM/10MEOHを含むDCM溶媒系10MeOHを含むDCMの10~80グラジエントで20カラム体積を用いたBIOTAGESP1精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させ、得られた油状物をヘキサンでトリチュレートして、5-{2-[5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-2-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-ベンゾニトリル36mg、収率=32.4、純度=92を錫箔色taincoloured粉末の形態で得た。MSMH508401HNMRδppm264294353357366714723751755764796834850E204:5-[2-4-オキソ-5-ピリミジン-5-イルメチル-1.4-ジヒドロ-ピリミジン-2-イルアミノ-エチル]-2-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシベンゾニトリル2-[4-4-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン50.00mg、0.142mmolおよび2-メチルスルファニル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン13.33mg、0.057mmol、0.4eqを乾燥エタノール200μLに溶解し、125°Cで50時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をBiotageSP1SnapSi1015ml/min、MeOHを含むDCMのグラジエント:0~10で30CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物5-ピリミジン-5-イルメチル-2-{[2-[4-4-トリフルオロメチル-フェノキシフェニル]-エチルアミノ}-1H-ピリミニン-4-オン0.041mmol、収率28、UPLCMSUVMH46837rt105mins;純度:98。1HNMRδppm2913533705146957077177317507597718629041201E205:5-[2-4-オキソ-5-ピリミジン-5-イルメチル-1.4-ジヒドロ-ピリミジン-2-イルアミノ-エチル]-2-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシベンゾニトリル5-2-アミノ-エチル-2-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシベンゾニトリル0.163mmol、1eqおよび2-メチルスルファニル-5-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン0.065mmol、0.4eqを乾燥エタノール200μLに溶解し、125°Cで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をBiotageSP1SnapSi1015ml/min、MeOHを含むDCMのグラジエント:0~15で20CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物5-[2-4-オキソ-5-ピリミジン-5-イルメチル-1.4-ジヒドロ-ピリミジン-2-イルアミノ-エチル]-2-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシベンゾニトリルを得た0.028mmol、収率17、HPLCMSUVMH49417rt991mins;純度:91。1HNMRδppm2983523755317127307487567577627717988575699041180E206:2-{2-[4-3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]エチルアミノ}-5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン2-[4-3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン0.317mmol、1eqおよび5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン0.322mmol、0.95eqを乾燥エタノール300μlに溶解し、125°Cで50時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をBiotageSP1SnapSi2525ml/min、MeOHを含むDCMのグラジエント:0~10で25CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物2-{2-[4-3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]エチルアミノ}-5-2-メトキシ-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.064mmol、収率20、UPLCMSUVMH51797rt1153mins;純度:90。1HNMRδppm292351359370394533686696703723731758767839E207:2-{2-[4-3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]エチルアミノ}-5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン2-[4-3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン0.317mmol、1.01eqおよび5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン0.322mmol、1eqを乾燥エタノール300μlに溶解し、125°Cで50時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をBiotageSP1SnapSi1015ml/min、MeOHを含むDCMのグラジエント:0~10で25CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物2-{2-[4-3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]エチルアミノ}-5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.145mmol、収率44、HPLCMSUVMH51797rt1153mins;純度90。1HNMRδppm2652923533573695397017087277317667898368428511121E208:5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-2-{2-[4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシフェノキシ-フェニル]エチルアミノ}-1H-ピリミジン-4-オン2-[4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-エチルアミン0.354mmol、1eqおよび5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン0.322mmol、0.9eqを乾燥エタノール300μlに溶解し、125°Cで50時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をBiotageSP1SnapSi1015mL/min、MeOHを含むDCMのグラジエント:0~10で25CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-2-{2-[4-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシフェノキシ-フェニル]エチルアミノ}-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.064mmol、収率18、HPLCMSUVMH48337rt089mins;純度93。1HNMRδppm2662933543603705397017087277317667898368428511121E209:2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]エチルアミノ}-5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン0.380mmol、1.00eqおよび2-メチルスルファニル-5-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン0.240mmol、0.63eqを乾燥ピリジン300μLに溶解し、150°Cで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をBiotageSP1SnapSi1015ml/min、MeOHを含むDCMのグラジエント:0~10で25CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]エチルアミノ}-5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.041mmol、収率11、HPLCMSUVMH518047rt1097mins;純度85。1HNMRδppm2803193223413525396336646997107227267327387437587728111093E210:2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン5-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン50mg、0.202mmol、1eqおよび2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン100mg、0.317mmol、1.57eqを密封バイアル中で、300μlの無水エタノール中にて130°Cで20時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、10g順相シリカSNAPカラムおよびDCM/20MEOHを含むDCM溶媒系20MeOHを含むDCMの5~40グラジエントで25カラム体積を用いたBIOTAGESP1精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させ、得られたクルードを同じ条件下でもう一度精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させ、得られた油状物をシクロヘキサンおよびジエチルエーテルでトリチュレートして、2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た51mg、収率=46.54、純度=95。MSMH515341HNMRδppm248287357352362555693698706721728736743760839E211:2-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-5-{2-[5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-ベンゾニトリル5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン50mg、0.201mmol、1eqおよび5-2-アミノ-エチル-2-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-ベンゾニトリル110mg、1.6eqを密封バイアル中130°Cで20時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、10g順相シリカSNAPカラムおよびDCM/20MEOHを含むDCM溶媒系20MeOHを含むDCMの5~50グラジエントで25カラム体積を用いたBIOTAGESP1精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させ、得られた油状物をシクロヘキサンおよびジエチルエーテルでトリチュレートして、2-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-5-{2-[5-2-メチル-ピリミジン-5-イルメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリミジン-2-イルアミノ]-エチル}-ベンゾニトリル36mg、収率=29.7、純度=90を錫箔色粉末の形態で得た。MSMH541341HNMRδppm265294357359368549689715738744751760771853E212:2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン2-メチルスルファニル-5-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン20mg、0.08mmol、1eqおよび2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン40mg、0.127mmol、1.58eqを300μlの乾燥ピリジン中150°Cで16時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、10g順相シリカSNAPカラムおよびDCM/30MEOHを含むDCM溶媒系30MeOHを含むDCMの5~100グラジエントで25カラム体積を用いたBIOTAGESP1精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た5.4mg、収率=11.7、純度=90。MSMH517341HNMRδppm281323343353624636703714720737741754770E213:5-6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル-2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-1H-ピリミジン-4-オン2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン0.317mmol、1.0eqおよび5-6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル-2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン0.190mmol、0.6eqを乾燥エタノール300μlに溶解し、130°Cで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をBiotageSP1SnapSi1015ml/min、MeOHを含むDCMのグラジエント:0~7で15CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物5-6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル-2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.084mmol、収率26、HPLCMSUVMH53633rt124mins;純度95。1HNMRδppm2893573593665236957037177237277307397477658281201E214:2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]エチルアミノ}-5-ピリダジン-4-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン0.317mmol、1.00eqおよび2-メチルスルファニル-5-ピリダジン-4-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン0.341mmol、1.01eqを乾燥エタノール300μlに溶解し、150°Cで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をBiotageSP1SnapSi1015ml/min、MeOHを含むDCMのグラジエント:0~7で15CVで精製した。適切な画分を合わせ、減圧留去して、所望の生成物2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]エチルアミノ}-5-ピリダジン-4-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.135mmol、収率43、UPLCMSUVMH50230rt107mins;純度:95。1HNMRδppm142289355360362699701716728735742762770894909912E215:2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-1H-ピリミジン-4-オン0.122mmol、1eq、パラホルムアルデヒド3.66mg、0.112mmol、1eq、およびピロリジン10μl、0.112mmol、1eqを90分間還流した。溶媒を減圧留去して、2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-ピロリジン-1-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た0.089mmol、収率73、UPLCMSUVMH49339rt098min;純度85。1HNMRδppm188191268276290360361368689696702721723730740774。E216:2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン2-メチルスルファニル-5-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オン100mg、0.40mmol、1eqおよび2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミン200mg、0.63mmol、1.58eqを密封バイアル中で、500μlの乾燥ピリジン中150°Cで16時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたクルードを、10g順相シリカSNAPカラムおよびDCM/30MEOHを含むDCM溶媒系30MeOHを含むDCMの5~100グラジエントで20カラム体積を用いたBIOTAGESP1精製デバイスによるクロマトグラフィーで精製した。集めた適切な組成物の画分から溶媒を蒸発させて、2-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-エチルアミノ}-5-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルメチル-1H-ピリミジン-4-オンを得た92mg、収率=42.15、純度=95。MSMH517321HNMRδppm28333134535560260863774171972673274275977010391127D.生物学的アッセイおよびデータ本発明の化合物はLp-PLA2阻害剤であり、Lp-PLA2か仲介する疾患の処置に有用である。本発明の化合物の生物学的活性は、Lp-PLA2阻害剤としての化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイならびに組織モデルおよびインビボモデルを用いて決定することができる。各化合物の生物学的活性データは、少なくとも1回の実験としてまたは複数回の実験の平均として示した。本明細書に記載のデータは、実験実施者が用いた具体的な条件および手法による妥当なばらつきを有し得ると理解される。リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2Lp-PLA2生化学アッセイ1組換えヒトLp-PLA2アッセイrhLp-PLA2PED6アッセイともいうN-6-2,4-ジニトロフェニルアミノ-ヘキサノイル-2-4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン-3-ペンタノイル-1-ヘキサデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスフォエタノールアミン、トリエチルアンモニウム塩PED6は、市販の蛍光標識リン脂質であり、モレキュラープローブ社から市販されている。sn3位にクエンチングのパラ-ニトロフェニルPNP基があり、sn2位にBodipyフルオレセインFL基がある。Lp-PLA2で切断されると、BodipyFl基が遊離して、その結果、蛍光が増加し得る。したがって、Lp-PLA2の阻害剤はこの切断を妨げるので、蛍光の増加が観察されない。PED6アッセイは、クエンチしない10μLアッセイとして行った。384ウェルマイクロプレート上で化合物を純粋なDMSOに1:3体積で段階希釈することにより、化合物源プレートを用意した。次いで、化合物源プレートの化合物0.01μLを、ECHO液体ディスペンサーで384ウェルのグライナー社製784076黒色プレートに移した。化合物を含むプレートの各ウェルに、5μLの組換えヒトLp-PLA2酵素2nMrhLp-PLA2を含む、50mMHEPES、pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPSのアッセイバッファーを加えた。プレートを500rpmで10秒間遠心した。30分プレインキュベートした後、5μLの基質4μMPED6[5mMDMSOストックから]を含む、50mMHEPES、pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPSのアッセイバッファーを、384ウェルのグライナー社製784076黒色プレートに加えた。プレートを500rpmで10秒間遠心した。プレートにカバーをして光から保護し、室温で20分間インキュベートした。ViewLuxマイクロプレートイメージャーを用いてex:480/em:540でプレートの蛍光強度を読み取った。ExcelのXLfitモジュールを用いて、PIC50データ、曲線、およびQC分析を行った。例示した全ての本発明の化合物を、上記アッセイおよび上記と同様なアッセイで試験し、Lp-PLA2に対する阻害活性を示すことが見出された。以下に示す化合物を上記PED6アッセイに全般的に従って試験した。各化合物のpIC50値は少なくとも1回の実験または複数回の実験の平均として示した。上記PED6アッセイで得られるpIC50の上限は9.3であることに留意されたい。精密なアッセイを用いた場合、上記PED6アッセイで9.3に等しいpIC50を示す化合物は9.3より高いpIC50を示し得る。実施例37、46、147、180を除く全化合物のPED6アッセイにおけるpIC50値が少なくとも5.0であった。実施例2~18、20~32、34~36、52、53、56~61、64、73~80、83~97、100、105~113、115~120、123~126、129~130、133、134、137、141、143、149~157、161、162、164~169、172~178、181、188、195、196、202、204~206、210、212、214、および216のPED6アッセイにおけるpIC50値は少なくとも8.0であった。実施例11、20~22、24、25、29、30、31、58、60、74、75、77~79、84、85、87、89、90、93、95、96、97、100、107~113、116、118、119、141、150、151、および172のPED6アッセイにおけるpIC50値は少なくとも9.0であった。例示化合物の一部のpIC50を以下の表1に示す。2PLA2VIIBアッセイPLA2VIIB新規セリン依存性リパーゼNSDLとしても知られるは、ヒトLp-PLA2に40のアミノ酸同一性を有するセリン加水分解酵素である。配列比較は、PLAVIIB活性部位の触媒三残基位がLp-PLA2のものと類似していることを示している。これは、Lp-PLA2同様、酸化的に修飾されたリン脂質を加水分解することができ、公知のLp-PLA2基質を用いてアッセイされ得る。これはホホリパーゼにより切断されると蛍光Bodipy基を遊離する。組換えヒトPLA2VIIBをこのアッセイのホスホリパーゼ源として用い、このアッセイで化合物を阻害の程度について調べてスクリーニングする。アッセイを用いて、PLA2VIIBとLp-PLA2の間で被験化合物の選択性の程度を決定する。PLA2VIIBアッセイを非クエンチ10μLアッセイとして適用した。384ウェルマイクロプレート上で化合物を純粋なDMSOに1:3体積で段階希釈することにより、化合物源プレートを用意した。化合物源プレートの化合物0.01μLを、ECHO液体ディスペンサーで384ウェルのグライナー社製784076黒色プレートに移した。化合物の各ウェルに、5μLの新規セリン依存性リパーゼNSDL酵素5nMNSDLを含む、50mMHEPES、pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPSのアッセイバッファーを加えた。プレートを500rpmで10秒間遠心した。30分プレインキュベートした後、5μLの基質5μMPED6[5mMDMSOストックから]を含む50mMHEPES、pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPSのアッセイバッファーを、BRAVOリキッドハンドリングステーションで384ウェルのグライナー社製784076黒色低容量プレートに加えた。PED6添加後すぐに、ViewLuxマイクロプレートリーダーを用いてex:480/em:540で読み取りを開始して、プレートの動態を読み取った。ExcelのXLfitモジュールを用いてpIC50データ、曲線、およびQC分析を行った。本発明の全ての例示化合物をPLA2VIIBアッセイまたは上記と同様なアッセイで試験した。実施例37、39、41、42、43、44、45、46、47、50、67、69、71、102、103、131、140、144、147、158、160、171、180、189、190、192、194、201、および208以外の全ての被験化合物が、ヒト組換えLp-PLA2とPLA2VIIBとの間で100倍を超える選択性を有した。3リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2Lp-PLA2ヒト血漿アッセイチオ-PAFアッセイともいうヒト血漿アッセイは、加水分解により遊離チオール基を含むリン脂質を形成するPAFホスファチジルコリンのチオエステルアナログを用いる。チオールのマイケル付加後の蛍光を増大させるマレイミドであるCPM7-ジエチルアミノ-3-4’-マレイミジルフェニル-4-メチルクマリンと反応させることによりチオールの量が連続的に定量される。このアッセイは、Lp-PLA2阻害剤による特異的阻害によって決定されるように、血漿Lp-PLA2活性を検出することができる。チオ-PAFアッセイを、クエンチする15μLアッセイとして行った。384ウェルマイクロプレート上で化合物を純粋なDMSOに1:3体積で段階希釈することにより、化合物源プレートを用意した。化合物源プレートの化合物0.01μLを、ECHO液体ディスペンサーで384ウェルのグライナー社製784076黒色低容量プレートに移した。予め分注および凍結した8μLのプールされたヒト血漿を加えた。プレートを500rpmで10秒間遠心した。30分間プレインキュベートした後、2μLの基質2.5mMチオ-PAF、3.2mMNEMN-エチルマレイミド[DMSO中に毎日新鮮なものを作製]、および32μMCPM[DMSOストックから]を含む、50mMHEPES、pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPSのアッセイバッファーを、BRAVOリキッドハンドリングステーションにより、384ウェルのグライナー社製784076黒色低容量プレートに加えた。プレートを500rpmで10秒間遠心した。プレートにカバーをして光から保護し、室温で2分間インキュベートした。5μLのトリフルオロ酢酸TFA水溶液で反応をクエンチした。プレートにカバーをして光から保護し、室温で40分間インキュベートした。Envisionマイクロプレートリーダーを用いてex:380/em:485でプレートを読み取った。ExcelのXLFitモジュールを用いてPIC50データ、曲線、およびQC分析を行った。本発明の全例示化合物をチオ-PAFアッセイまたは上記と同様なアッセイで試験した。実施例19、27、37、39、41~48、50、52、62、63、66~72、81、83、89、98、101~104、114、125、127~129、131、140、142、144、145、147、158、160、163、170、171、173、179、180、183、184、192、198、215以外の全化合物で、チオ-PAFアッセイのpIC50値は少なくとも5.0であった。実施例3、4、6~17、20~26、28~32、34~36、56~61、73~75、78~80、84、85、87、88、90、92、93、95、97、105~113、115~120、123~124、126、130、133、134、137~139、141、143、149~154、157、161、162、165、167~169、172、174~178、185~188、193~195、196、202~212、214、および216で、チオ-PAFアッセイにおけるpIC50値は少なくとも6.0であった。実施例9、11~16、20~26、29~31、60~61、73、75、79、85、88、90、92、93、95、97、105、107~111、113、115~116、118~120、134、141、150、151、162、165、167、168、169、172、174~178、188、195、202~204、210、212、および214で、チオ-PAFアッセイにおけるpIC50値は少なくとも7.0であった。E.使用方法本発明の化合物はLp-PLA2の阻害剤である。したがって、これらの化合物は、治療、例えばLp-PLA2の活性に関連する障害の処置に用いられ得る。したがって、本発明の別の面は、Lp-PLA2の活性に関連する状態を処置する方法に関する。当業者に理解されるように、特定の状態またはその処置には、本明細書中に記載の機構の1または複数を含むLp-PLA2活性に関連する1または複数の基礎となる機構が関係し得る。いくつかの実施形態では、本発明に係るLp-PLA2阻害剤は、以下の公開された特許出願に開示されている障害のいずれかの処置に用いられ得る:国際公開第96/13484号、同第96/19451号、同第97/02242号、同第97/12963号、同第97/21675号、同第97/21676号、同第97/41098号、同第97/41099号、同第99/24420号、同第00/10980号、同第00/66566号、同第00/66567号、同第00/68208号、同第01/60805号、同第02/30904号、同第02/30911号、同第03/015786号、同第03/016287号、同第03/041712号、同第03/042179号、同第03/042206号、同第03/042218号、同第03/086400号、同第03/87088号、同第08/048867号、米国特許出願公開第2008/0103156号、同第2008/0090851号、同第2008/0090852号、国際公開第08/048866号、同第05/003118号、カナダ特許出願公開第2530816A1号、国際公開第06/063811号、同第06/063813号、同第2008/141176号、特開200188847号、米国特許出願公開第2008/0279846A1号、同第2010/0239565A1号、および同第2008/0280829A1号。一実施形態では、本発明化合物は、内皮障害に関係する任意の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、例えば末梢血管性アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧、狭心症、ならびに虚血および再灌流の後を処置するために用いられ得る。一実施形態では、本発明の化合物は、酵素活性に関連する脂質酸化に関係する任意の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および糖尿病等の状態に加えて、他の状態、例えば関節リウマチ、脳卒中;アルツハイマー病等の脳の炎症性状態;統合失調症等の種々の精神神経障害;心筋梗塞、虚血、再灌流障害、敗血症、ならびに急性および慢性の炎症を処置するために用いられ得る。一実施形態では、本発明の化合物は、それらの細胞型が全てLp-PLA2を発現する、活性化された単球、マクロファージ、またはリンパ球が関係する疾患、例えば、酸化ストレスを生み出すM1マクロファージ、樹技状マクロファージ、および/または他のマクロファージ等の活性化マクロファージが関係する疾患の処置に用いられ得る。例示的な障害としては、限定されるものではないが、乾癬、関節リウマチ、創傷治癒慢性閉塞性肺疾患COPD肝硬変、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、および自己免疫疾患、例えば狼瘡が含まれる。一実施形態では、本発明は、Lp-PLA2の活性に関連する疾患を処置する方法であって、治療有効量のLp-PLA2阻害剤でそれを必要とする対象を処置することを含んでなる、方法を提供する。疾患は、単球、マクロファージ、またはリンパ球の関与増大;リゾホスファチジルコリンおよび酸化型遊離脂肪酸の形成;Lp-PLA2活性に関連した脂質酸化;または内皮障害に関連し得る。別の実施形態では、本発明の化合物は、例えばアテローム性動脈硬化症により生じる急性冠動脈イベントの一次および二次予防;再狭窄の防止における補助的療法;または糖尿病性もしくは高血圧性の腎不全の進行を遅らせるために使用され得る。防止は、そのような状態を有するリスクがある対象を処置することを含む。特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗高脂血症薬、抗アテローム硬化薬、抗糖尿病薬、抗狭心症薬、抗炎症薬、もしくは抗高血圧薬またはリポタンパク質aLpaを低減する薬剤と組み合わせて、本明細書中に記載の疾患を処置するために用いられ得る。上記の例としては、限定されるものではないが、スタチン等のコレステロール合成阻害剤、プロブコール等の抗酸化薬、インスリン感受性改善薬insulinsensitizer、カルシウムチャネル拮抗薬、および非ステロイド性抗炎症薬NSAID等の抗炎症薬が挙げられる。Lpaを低減する薬剤の例としては、国際公開第97/02037号、同第98/28310号、同第98/28311号、および同第98/28312号に記載されているアミノホスホナートが含まれる。一実施形態では、本発明の化合物はスタチンと使用され得る。スタチンは、周知のクラスのコレステロール低下薬であり、アトルバスタチン、シンバルスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、およびロスバスタチンが挙げられる。2つの薬剤は、医師の裁量で、実質的に同時に投与してもよく、異なる時点で投与してもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病薬またはインスリン感受性改善薬と使用され得る。一実施形態では、本発明の化合物は、PPARガンマアクチベーター、例えばGI262570グラクソスミスクライン社製およびグリタゾンクラスの化合物、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾンと使用され得る。一実施形態では、本発明の化合物は、対象における神経変性疾患を処置するために用いられ得る。方法は、Lp-PLA2の活性を阻害する薬剤を含んでなる医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる。例示的な神経変性疾患としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、およびハンチントン舞踏病が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載の神経変性疾患は異常な血液脳関門に関連する。一実施形態では、Lp-PLA2の活性を阻害する薬剤を投与される対象はヒトである。一実施形態では、本発明は、血管性認知症に罹患しているまたは血管性認知症のリスクがある対象を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、血管性認知症はアルツハイマー病に関連する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において異常な血液脳関門BBB機能、炎症、および/またはミクログリア活性化に関連する神経障害を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、異常な血液脳関門は透過性の血液脳関門である。一実施形態では、疾患は神経変性疾患である。そのような神経変性疾患としては、例えば、限定されるものではないが、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン舞踏病が挙げられる。特定の実施形態では、本発明は、血液脳関門BBBの漏出がある対象に関連する疾患を処置する方法を提供する。例示的な疾患としては、限定されるものではないが、脳出血、脳アミロイドアンギオパチーが挙げられる。一実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。特定の実施形態では、神経変性疾患は血管性認知症である。一実施形態では、神経変性疾患は多発性硬化症MSである。一実施形態では、本発明は、対象の脳においてAβと呼ばれるベータアミロイドの蓄積を低減する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を含んでなる医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、ベータアミロイドはAベータ-42である。特定の実施形態では、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与する場合、方法は、処置される対象の処置対象である神経変性疾患または共存症であり得る神経変性疾患の処置に有用であり得る別の治療剤を対象に投与することを更に含んでなってよい。例えば、神経変性疾患がアルツハイマー病に類似している場合、対象は、ARICEPT商標またはドネペジル、COGNEX商標またはタクリン、EXELON商標またはリバスチグミン、REMINYL商標またはガランタミン、抗アミロイドワクチン、Aベータ-低下療法薬、頭の体操または刺激等のアルツハイマー病を標的とするその他の薬剤と一緒に処置されてよい。一実施形態では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物をそれを必要とする対象に投与することにより代謝性骨疾患を処置する方法に関する。例示的な代謝性骨疾患としては、骨質量および密度の減少に関連する疾患、例えば、限定されるものではないが、骨粗しょう症および骨減少関連疾患が挙げられる。例示的な骨粗しょう症および骨減少関連疾患としては、限定されるものではないが、骨髄異常、脂質異常症、パジェット病、II型疾患、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、副甲状腺機能亢進症、および関連疾患が挙げられる。特定の実施形態では、それを必要とする対象はヒトである。本明細書に記載の骨粗しょう症および/または骨減少性疾患を防止する方法は、Lp-PLA2発現の阻害および/またはLp-PLA2のタンパク質活性の阻害の影響を受け得ると考えられる。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、酵素活性をブロックすることによりLp-PLA2を阻害する方法を提供する。一実施形態では、Lp-PLA2RNAの発現を低減および/またはダウンレギュレートすることによりLp-PLA2を阻害する方法が提供される。特定の実施形態では、骨質量減少および/または骨密度低下を防止および/または低減することにより、骨粗しょう症および/または骨減少性疾患等の代謝性骨疾患に関連する症状が防止または低減される。一実施形態では、方法は更に、代謝性骨疾患の処置に使用される追加的治療剤をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる。例えば、代謝性骨疾患が骨粗しょう症である場合、ビスホスホナート例えば、アレンドロナート、イバンドロマート、リセドロナート、カルシトニン、ラロキシフェン、選択的エストロゲン調節薬SERM、エストロゲン療法、ホルモン置換療法ET/HRT、およびテリパラチド等の追加的治療剤が用いられ得る。本発明の一側面は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を投与することにより眼疾患を処置する方法を提供する。本発明が適用可能な眼疾患は、内側血液網膜関門iBRBの破綻に関連し得る。例示的な眼疾患は糖尿病性眼疾患に関し、障害には黄斑浮腫、糖尿病性網膜症等が挙げられる。更に、一実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与してLp-PLA2を阻害することにより眼疾患を処置する方法に関する。例示的な眼疾患としては、限定されるものではないが、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、アーヴァイン-ガス症候群白内障後および手術後、色素性網膜炎、毛様体扁平部炎、バードショット脈絡網膜炎birdshotretinochoroidopathy、網膜上膜、脈絡膜腫瘍、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症parafovealtelengiectasis、牽引性黄斑症、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、視神経網膜炎、特発性黄斑浮腫等が挙げられる。更に、本発明のいくつかの実施形態は、対象において糖尿病性黄斑浮腫を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含んでなる。一実施形態では、本発明は、黄斑浮腫に罹患しているまたは黄斑浮腫のリスクを有する対象を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、黄斑浮腫は糖尿病性眼疾患に関連し、例えば糖尿病性網膜症に関連する。一実施形態では、黄斑浮腫は後部ブドウ膜炎に関連する。一実施形態では、本発明は緑内障または黄斑変性を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において内側血液網膜関門の破綻に関連する疾患を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。一実施形態では、全身性炎症疾患、例えば若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発性動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性エリテマトーデス、フォークト小柳原田症候群、ライム病、ベーチェット病、強直性脊椎炎、慢性肉芽腫性疾患、付着部炎が、網膜に影響する後部ブドウ膜炎の原因であり得、これにより黄斑浮腫が生じ得る。本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を投与することによりこれらの全身性炎症疾患のいずれかまたは後部ブドウ膜炎を処置する方法に関する。Lp-PLA2阻害剤は、M1/M2マクロファージの極性化に関連する適応に有益な効果を有し得ると考えられる。この考えは以下の研究に基づく。GSKにより、M1/M2マクロファージの極性化と種々の疾患の関係を調査する研究が行われた。MartinezFOetalに記載されているM1およびM2の表現型を識別する94個のヒトマーカーを、GSKが購読しているGeneLogicデータベースに対して用いたMartinezFOetalJImmunol17773037311参照。LambJetalに記載されているConnectivityMap法を用いて、M1優先的またはM2優先的なマクロファージ集団に一致する発現特徴を有する各疾患状態におけるサンプル部分を同定したLambJetalScience31319291935参照。この研究により、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤でM1/M1の不均衡があること示された。M1/M2不均衡の調節に対するLp-PLA2阻害剤の影響を調べるために更なる研究が行われた。この研究では、ミエリン塩基性タンパク質MBP抗原を用いた免疫化によりラットに実験的な自己免疫性脳脊髄炎EAEの発症を誘導し、既知のLp-PLA2阻害剤:5-9-メトキシ-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-2-イルオキシ-2-3-トリフルオロメチルフェノキシベンゾニトリルで処置した国際特許出願第PCT/CN2011/001597号参照。防止的処置では化合物投与を0日目に開始し、治療処置では化合物投与を7日目に開始した。その後、ラットをEAEの症状についてモニタリングした。ラットをMBPで免疫化してEAEを発症させ、症状を毎日モニタリングした。EAE経過中の種々の時点で血漿Lp-PLA2活性およびリゾPC濃度を測定した。対称および化合物処置EAEマウスにおける炎症促進性M1および抗炎症性M2マーカーの生体外Exvivo分析。MBP免疫化後13日目に脾臓マクロファージを回収し、リアルタイムPCRにより種々のマーカーの発現についてアッセイした。CNS浸潤細胞を回収し、リアルタイムPCRでM1およびM2マーカーの発現についてマクロファージを分析した。化合物処置では、M1マーカーが減少し、M2マーカーが増加し、このことは抗炎症および組織修復の可能性を潜在的に示している。したがって、一実施形態では、本発明は、マクロファージ極性化に関連する疾患、特にM1/M2極性化に関連する疾患を処置する方法を提供する。例示的なマクロファージ極性化に関連する疾患としては、限定されるものではないが、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、およびマクロファージ極性化に関連するその他の自己免疫疾患が挙げられる。本発明の一態様は、本明細書に記載の方法を行うための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。本発明の別の態様は、本明細書に記載の処置方法の実施において使用するための本発明の化合物を提供する。F.組成物本発明の化合物は、対象に投与される前に医薬組成物へと処方され得る。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物と1または複数の薬学的に許容される補形剤excipientとを含んでなる医薬組成物に関する。本発明の別の態様によれば、式Iもしくは式IAの化合物またはその塩、その溶媒和物等を1または複数の薬学的に許容される補形剤と混合することを含む医薬組成物の製造プロセス。医薬組成物は、単位投与量当たり所定の量の活性成分を含む単位投与量形態unitdoseformで提示され得る。そのような単位は、処置されている状態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および状態に応じて、例えば0.5mg~1g、好ましくは1~700mg、より好ましくは5~100mgの式Iもしくは式IAの化合物、その塩、またはその溶媒和物等を含み得、あるいは、医薬組成物は、単位投与量当たり所定の量の活性成分を含む単位投与量形態で提示され得る。一実施形態では、単位用量組成物は、上に挙げた一日量もしくは亜用量sub-doseまたはその適切な分割量の活性成分を含むものである。更に、そのような医薬組成物は、薬学分野で周知の方法のいずれかによって製造され得る。医薬組成物は、任意の好適な経路による投与、例えば経口頬側および舌下を含む、直腸、経鼻、局所頬側、舌下、または経皮を含む、腟、または非経口皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む経路による投与に適応させることができる。そのような組成物は、薬学分野で公知の任意の方法、例えば式Iの化合物を担体または補形剤と接触させることによって、製造され得る。経口投与に適応させた医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤;散剤もしくは顆粒剤;水系もしくは非水系液体中の液剤もしくは懸濁剤;食べられる発泡体ediblefoamもしくはホイップ;または水中油滴型液体エマルションもしくは油中水滴型液体エマルション等の別々の単位で提示され得る。本発明の化合物の治療有効量は、複数の因子、例えば意図されるレシピエントの年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質、および投与経路によって変わり、究極的には医薬を処方する主治医の裁量による。しかし、貧血処置のための式Iもしくは式IAの化合物、その塩、またはその溶媒和物等の有効量は通常、レシピエントの体重1kg当たり1日0.1~100mg、より一般的には体重1kg当たり1日1~10mgである。したがって、70kgの大人の哺乳動物では、1日当たりの実際の量は通常、70~700mgであり、この量は1日1回投与で与えられてもよく、1日当たり2、3、4、5、または6回投与量のように1日当たり複数回投与量で与えられてもよい。あるいは投薬は、2日に1回、週1回、または月1回のように断続的になされてもよい。塩または溶媒和物等の有効量は、式Iの化合物自体の有効量の比率として求めることができる。同様な用量が、前述したその他の状態の処置にも適切であると予想される。本発明の医薬組成物は1つの本発明の化合物を含み得る。一実施形態では、医薬組成物は2つ以上の本発明の化合物を含み得る。例えば、特定の実施形態では、医薬組成物は2つの本発明の化合物を含み得る。更に、医薬組成物は、1または複数の追加的な医薬活性化合物を更に含んでなってよい。本発明において、薬学的に許容される補形剤とは、医薬組成物への形態または粘稠性consistencyの付与に関わる薬学的に許容される材料、組成物、または賦形剤を意味する。各補形剤は、対象に投与された時に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容されない医薬組成物にする相互作用が回避されるように、混合された際に医薬組成物の他の成分と共存可能compatibleであり得る。本発明の化合物および薬学的に許容される補形剤は、所望の投与経路での対象への投与に適応した剤形に製剤化される。例えば、剤形には、以下の投与に適応したものが含まれる:1経口投与頬側または舌下を含む、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳濁剤、サシェ、およびカシェー剤;2非経口投与皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む、例えば無菌液剤、懸濁剤、および再構成用の散剤;3経皮投与、例えば経皮パッチ;4直腸投与、例えば坐剤;5経鼻吸入、例えば乾燥散剤、エアゾール剤、懸濁剤、および液剤;および6局所投与頬側、舌下、または経皮を含む、例えばクリーム剤、軟膏、ローション剤、液剤、ペースト剤、噴霧剤、発泡薬foam、およびゲル剤。そのような組成物は、薬学分野で公知の任意の方法で、例えば式Iの化合物を担体または補形剤と接触させることにより、製造され得る。経口投与に適合させた医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤;散剤もしくは顆粒剤;水系もしくは非水系液体中の液剤もしくは懸濁剤;食べられる発泡体もしくはホイップ;または水中油滴型液体エマルションもしくは油中水滴型液体エマルション等の別々の単位として提示され得る。好適な薬学的に許容される補形剤は、選択される特定の剤形に応じて変わり得る。更に、好適な薬学的に許容される補形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能によって選択され得る。例えば、特定の薬学的に許容される補形剤は、均一な製剤の生産を容易にする能力のために選択され得る。特定の薬学的に許容される補形剤は、安定な製剤の生産を容易にする能力で選択され得る。特定の薬学的に許容される補形剤は、対象に投与された後に本発明の化合物が臓器または体の一部から別の臓器または体の一部に運搬または輸送されるのを容易にする能力で選択され得る。特定の薬学的に許容される補形剤は、患者の服薬遵守を高める能力によって選択され得る。好適な薬学的に許容される補形剤としては以下の種類の補形剤が含まれる:希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、固結防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者には、特定の薬学的に許容される補形剤が、2つ以上の機能を果たし得、製剤中に補形剤がどれだけ存在するかおよび製剤中に他にどの成分が存在するかによって別の機能を果たし得ることが理解される。当業者は、本発明の使用に適した量の好適な薬学的に許容される補形剤を選択できる、当該技術分野の知識および技術を有する。更に、薬学的に許容される補形剤を記載しており、好適な薬学的に許容される補形剤の選択に有用であり得る、複数の情報源が当業者に利用可能である。例としては、RemingtonsPharmaceuticalSciences、TheHandbookofPharmaceuticalAdditives、およびTheHandbookofPharmaceuticalExcipientsが含まれる。本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当該技術分野で一般的に用いられる方法のいくつかがRemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPublishingCompanyに記載されている。一態様では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または充填剤とを含んでなる錠剤またはカプセル剤等の固形経口製剤に関する。好適な希釈剤および充填剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン、セルロースおよびその誘導体例えば微結晶性セルロース、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固形製剤は、結合剤を更に含んでなってよい。好適な結合剤としては、デンプン例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体例えば微結晶性セルロースが含まれる。経口固形製剤は更に崩壊剤を含んでなってよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースが含まれる。経口固形製剤は更に滑沢剤を含んでなってよい。好適な滑沢剤としてはステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。"