"以下:a式IIIの化合物を、式Vの2-ブロモアクリル酸またはそのエステル式中、Rは水素またはC1-C6アルキル基であると反応させて、式VIの化合物を得る工程;b式VIの化合物を式Iのルフィナミドに変換する工程;およびc工程cで得られたルフィナミドを任意で精製する工程を含む、式Iのルフィナミドの調製プロセス。Rは、水素、メチル、またはエチルである、請求項1に記載の調製プロセス。式Vの化合物は、2-ブロモアクリル酸、2-ブロモアクリル酸メチル、および2-ブロモアクリル酸エチルから選択される、請求項1に記載の調製プロセス。工程bで調製される式VIの化合物は、1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸メチルである、請求項1に記載の調製プロセス。以下:式中、Rは水素またはC1-C6アルキル基から選択されるa式IIIの化合物を、式Vの2-ブロモアクリル酸またはそのエステル式中、Rは水素またはC1-C6アルキル基から選択されると反応させる工程を含む、式VIの化合物の調製プロセス。式Vの化合物は、2-ブロモアクリル酸、2-ブロモアクリル酸メチル、および2-ブロモアクリル酸エチルから選択される、請求項5に記載の調製プロセス。調製される化合物は、1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸メチルである、請求項5に記載の調製プロセス。以下:式中、Rは水素またはC1-C6アルキル基から選択される式IVの化合物を、臭素化試薬で処理し、続いて塩基で処理する工程を含む、式Vの化合物の調製プロセス。Rは、水素、メチル、またはエチルである、請求項8に記載の調製プロセス。Rは、メチルである、請求項9に記載の調製プロセス。臭素化試薬は、三臭化リン、三臭化アルミニウム、および臭素からなる群より選択される、請求項8に記載の調製プロセス。臭素化試薬は臭素である、請求項11に記載の調製プロセス。塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、カリウムt-ブトキシド、およびトリエチルアミンからなる群より選択される、請求項8に記載の調製プロセス。炭酸ナトリウムおよびトリエチルアミンを塩基として用いる、請求項13に記載の調製プロセス。調製される化合物は、2-ブロモアクリル酸メチルである、請求項8に記載の調製プロセス。ルフィナミドおよびその中間体を調製する新規プロセスが開発された。2-アジドメチル-1,3-ジフルオロベンジルと2-ブロモアクリル酸アルキルを反応させることにより、ルフィナミド合成において重要な中間体である式VIの1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸エステルが得られる。本発明は、式Vの2-ブロモアクリル酸エステルを調製するプロセスも提供し、このプロセスは、臭素化試薬の存在下で式IVのアクリル酸またはそのエステルを臭素化し、続いて塩基で処理することを含む。本発明は、ルフィナミドを調製する新規プロセスを提供することを目的とする。本発明は、ルフィナミド調製において重要な中間体である式VIの1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸エステルを調製するプロセスを提供することを別の目的とする。本発明は、式IVのアクリル酸アルキルを臭素化して、本発明のルフィナミド合成法に用いられる式Vの2-ブロモアクリル酸アルキルを得るプロセスを提供することをさらに別の目的とする。本発明によって、2-アジドメチル-1,3-ジフルオロベンジルと2-ブロモアクリル酸アルキルを反応させることにより、ルフィナミド合成において重要な中間体である式VIの1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸メチルエステルが得られる。本発明のプロセスを以下のスキームIVに示す。上記スキームでは、式IIの2-ハロメチル-1,3-ジフルオロベンゼン式中、XはCI、Br、またはIであるをアルカリ金属アジド試薬と反応させることで、式IIIの2-アジドメチル-1,3-ジフルオロベンジルを得る。アルカリ金属アジドは、アジ化ナトリウムおよびアジ化カリウムから選択することができ、好ましくはアジ化ナトリウムである。この反応は、DMSO、DMF、t-ブタノールからなる群より選択される極性溶媒中で、好ましくはt-ブタノール中で行われて、式IIIの化合物が得られる。1つの実施形態では、2-ブロモメチル-1,3-ジフルオロベンゼンを、t-ブタノール中、アジ化ナトリウムで処理して、式IIIの2-アジドメチル-1,3-ジフルオロベンジルとする。式IIIの化合物を式Vの2-ブロモアクリル酸またはそのエステルと縮合させて、式VIの化合物とする。R=水素またはC1-C6アルキル本発明は、2-ブロモアクリル酸、2-ブロモアクリル酸メチル、または2-ブロモアクリル酸エチルなど目的物に応じた式Vの2-ブロモアクリル酸またはそのエステルを式IIIのアジド化合物で処理することによる式VIの化合物式中、Rは水素、メチル、またはエチルであるの調製に特に関する。本発明は、式VIの1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸メチルの調製に主に関する。式IIIのアジド化合物と式Vの化合物の縮合は、酢酸、メタノール、ギ酸、イソプロパノール、水など、およびそれらの混合物からなる群より選択される適切な極性プロトン性溶媒中で行われる。この反応は、好ましくは水またはtert-ブタノールあるいはそれらの混合物中で行われて式VIの化合物が得られる。好適な実施形態では、t-ブタノールと水の混合物中で2-アジドメチル-1,3-ジフルオロベンゼンを2-ブロモアクリル酸メチルで処理することにより、1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸メチルが生成される。式VIの1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸エステル式中、RはC1-C6アルキルであるは、アンモニア処理または当該分野で既知の他の方法により直接ルフィナミドに変換することができる。ルフィナミドへの変換は、1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸中間体経由でも行うことができ、そしてこの中間体は1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸エステルをアルカリ金属水酸化物で加水分解することで生成される。好適な実施形態では、NaOH水溶液またはNaOHフレークの存在下で1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを加水分解し、続いてHCIで酸性にすることにより、式VIIの1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸化合物とする。式VIIの1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸化合物と塩素化試薬、好ましくはチオニルクロリドとの反応により、対応する塩化カルボニル化合物とする。この化合物を続いてアンモニアで処理することにより式Iのルフィナミドを得る。このアミド化反応は、適切な溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、トルエンなど、およびそれらの混合物、好ましくはトルエン中、液体または気体のアンモニアの存在下で行われることで、式Iのルフィナミドを与える。生成物は、ギ酸およびメタノールを用いて随意に精製される。本発明は、式Vの2-ブロモアクリル酸またはそのエステルの調製プロセスも提供し、このプロセスは、臭素化試薬の存在下で式IVのアクリル酸またはそのエステルを臭素化し、続いて塩基で処理することを含む。R=水素またはC1-C6アルキル本発明は、臭素化試薬の存在下で式IVのアクリル酸、アクリル酸メチル、またはアクリル酸エチルを臭素化する、式中Rが水素、メチル、またはエチルである式Vの化合物の調製に特に関する。本発明は、アクリル酸メチルを臭素化することによる、式中Rがメチルである式Vの化合物の調製に主に関する。臭素化反応は、THF、アセトン、アセトニトリル、およびMDCなどからなる群より選択される適切な非プロトン性溶媒中、三臭化リン、三臭化アルミニウム、および臭素などからなる群より選択される試薬の存在下で行うことができる。式Vの化合物を得るために臭素化反応に用いる塩基は、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミンからなる群、好ましくは炭酸ナトリウムおよびトリエチルアミンからなる群より選択される。好適な実施形態では、塩化メチレン溶媒中、臭素および炭酸ナトリウムの存在下でアクリル酸メチルを臭素化して2-ブロモアクリル酸メチルを得る。以下の実施例により本発明をさらに説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。モノブロモアクリル酸メチルの調製アクリル酸メチル100gと二塩化メチレン300mlを混合して0~5°Cに冷却した。0~5°Cで、この混合物に1時間かけて臭素60mlを加えた。内容物を、4~5時間25~30°Cに維持した。この混合物に10NaHC3100ml溶液を加え、30分間撹拌した。層を分離して、二塩化メチレン層に炭酸ナトリウム250gmおよびトリエチルアミン160mlを加え、25~30°Cで1時間撹拌した。混合物を2時間25~30°Cに維持し、濾過した。ろ液に20HCl溶液100mlを加え、30分間撹拌した。層を分離して、有機層を20HCl溶液100mlで洗った。有機層を、30°Cより低い温度で、乾固するまで減圧濃縮した。収率:140gm。2-アジドメチル-1,3-ジフルオロベンゼンの調製2,6-ジフルオロベンジルブロミド100gm、テトラブチルアンモニウムブロミド10gm、t-ブタノール200ml、およびアジ化ナトリウム62.8gmを混合し、室温で22-24時間撹拌した。操作完了後、反応物を濾過し、t-ブタノール2.5mlで洗って2-アジドメチル-1,3-ジフルオロベンゼンを得た。1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸メチルの調製実施例2のとおりに調製した2-アジドメチル-1,3-ジフルオロベンゼンのt-ブタノール溶液、2-ブロモアクリル酸メチル120gm、および水200mlを混合し、75~80°Cに加熱した。内容物を75~80°Cで24時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した。生じた固体を濾過し、次いでこの粗生成物をシクロヘキサン240mlに加えて室温で2時間撹拌した。固体を濾過し、シクロヘキサン50mlで洗った。生成物を2時間乾燥させて、1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸メチルを得た。収率:120gm1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸の調製1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸メチル50gmと水酸化ナトリウム溶液水100ml中11.76gmを混合し、混合物が透明になるまで室温で撹拌した。塩酸30mlをDM水70mlに加えたものを、この反応物に加えた。pHが2~3になるまで25~30°Cでこの塩酸溶液を加えてpHを調整した。操作完了後、反応物を濾過し、固体を65°C-70°Cで15時間乾燥させた。収率:40gmルフィナミドの調製1-2,6-ジフルオロベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸25gmとチオニルクロリド63.5gmを混合し、80°Cを維持しながら3時間撹拌した。反応物を50°Cに冷却し、過剰なチオニルクロリドを留去した。この反応物に、トルエン25mlを2回加え、減圧蒸留した。次いでトルエン175mlを加えると透明な溶液になった。反応物に室温でアンモニア水100mlを加え、2時間室温に維持した。反応物を濾過し、固体に10炭酸ナトリウム溶液を加え、30分間撹拌した。固体を濾過し、水およびシクロヘキサン50mlで洗った。粗生成物を真空オーブン中70~80°Cで10時間乾燥させた。収率:23.00gm。ルフィナミドの精製粗ルフィナミド7.5gmとギ酸36mlを50~55°Cに加熱して透明な溶液とした。この溶液を、20~25°Cで2時間かけてメタノールに加えた。20~25°Cで混合物にメタノール37.5mlを加えた。その後、混合物を20~25°Cで2時間撹拌した。固体を濾過しメタノール75mlで洗った。固体を60°Cで真空乾燥させた。収率:6.3gm。"