結晶形の2メチレン1926ジノル1α25ジヒドロキシビタミンD3。空間群P1ならびに単位格子定数a64Å、b126Å、c160Å、α1109°、β953°、及びγ906°で定義された分子パッキング配列を有する、2メチレン1926ジノル1α25ジヒドロキシビタミンD3の結晶形。請求項2記載の分子パッキング配列で定義された、2メチレン1926ジノル1α25ジヒドロキシビタミンD3の三次元構造。以下の工程を含む、2メチレン1926ジノル1α25ジヒドロキシビタミンD3を精製する方法:水及びメタノールを含む溶媒を調製する工程精製される2メチレン1926ジノル1α25ジヒドロキシビタミンD3を含む生成物を前記溶媒に溶解する工程前記溶媒及び溶解した生成物を、2メチレン1926ジノル1α25ジヒドロキシビタミンD3結晶の析出物を形成するために十分な時間、周囲温度未満に冷却する工程及び2メチレン1926ジノル1α25ジヒドロキシビタミンD3結晶を溶媒から分離する工程。周囲温度未満に冷却する前に、ある期間前記溶媒及び溶解した生成物を周囲温度に維持する工程をさらに含む、請求項4記載の方法。前記溶媒が、水20容積及びメタノール80容積で構成される、請求項4記載の方法。前記溶媒及び溶解された生成物が、約20°Cに冷却される、請求項4記載の方法。結晶を得るために、前記分離工程が、溶媒及び析出物を濾過することを含む、請求項4記載の方法。工程で回収された結晶を、工程の生成物として用い、工程から工程を繰り返すことを含むさらなる工程を含む、請求項4記載の方法。前記溶媒及び溶解された生成物が、20°Cで最長7週間維持される、請求項7記載の方法。以下の工程を含む、2メチレン1926ジノル1α25ジヒドロキシビタミンD3を精製する方法:メタノール80体積及び水20体積を含む溶媒を調製する工程精製される2メチレン1926ジノル1α25ジヒドロキシビタミンD3を含む生成物を前記溶媒に溶解する工程前記溶媒及び溶解した生成物を、2メチレン1926ジノル1α25ジヒドロキシビタミンD3結晶の析出物を形成するために十分な時間、周囲温度未満に冷却する工程及び空間群P1ならびに単位格子定数a64Å、b126Å、c160Å、α1109°、β953°、及びγ906°、または実質的に同じ結晶パッキング配列をもたらす他の任意の空間群で定義された分子パッキング配列を有する、2メチレン1926ジノル1α25ジヒドロキシビタミンD3結晶を回収する工程。周囲温度未満に冷却する前に、ある期間前記溶媒及び溶解した生成物が周囲温度に維持される、請求項11記載の方法。前記溶媒及び溶解された生成物が、約20°Cに冷却される、請求項11記載の方法。前記溶媒及び溶解された生成物が、約20°Cで最長7週間維持される、請求項13記載の方法。回収する工程が、濾過することを含む、請求項11記載の方法。工程で回収された結晶を、工程の生成物として用い、工程から工程を繰り返すことである工程をさらに含む、請求項11記載の方法。発明の詳細な説明本発明は、下記に示された式Iによって特徴づけられた、薬理学的に重要な化合物である、結晶形2メチレン1926ジノル1α25ジヒドロキシビタミンD3を提供する:。本発明はまた、NELの有用な精製方法を提供する。精製技術は、結晶化方法を用いることにより、NEL生成物を結晶形で得ることを含み、ここで、精製されるNEL材料は、水約10体積メタノール約90体積~水約30体積メタノール約70体積の量でメタノールと水から構成される混合物を溶媒として用いて溶解される。好ましくは、混合物は、メタノール80体積水20体積で構成される。溶媒及び、精製される2メチレン1926ジノル1α25ジヒドロキシビタミンD3を含む溶解された生成物は、その後約20°Cに冷却してもよく、第一段階で、周囲温度にある期間1時間~1週間維持したのち、第二段階で約20°Cに冷却してもよい。どちらの場合も、溶液は、その後約20°Cで最長7週間維持される。その後溶媒は、減圧下での、または減圧下ではない条件での濃縮によるかまたは公知の他の方法で除去されてもよく、あるいは、結果として得られた結晶を母液から濾取してもよい。この技術は、公知の合成で得られ、様々な濃度、すなわち、マイクログラムの量からキログラムの量までのNELを含む、広い範囲の最終生成物の精製に用い得る。当業者に公知のように、精製されるNELの量によって、用いられる溶媒の量は最小限であるか及び/または調整されるべきである。本発明の結晶化方法の有益な点及び長所を、以下の特定の実施例1及び2に示する。結晶化ののち、析出した材料を顕微鏡下で観察し、結晶形を確認した。さらに、その結晶をその後分析し、最初の純度を決定した889図2。それらの非常に改良された純度を、第一の順相HPLC後に確認し、同様に第二の逆相HPLC995図4後に確認した。結晶の収率は高く、得られた結晶は、154~155°Cの比較的鋭い状態の融点を示した。合成NEL生成物の上記結晶化工程は、有用な精製方法を代表し、合成経路から由来したほとんどの副生成物を除去することができる。そのような不純物は、出発原料の汚染の結果である。結晶化工程は、簡単にかつ効率的に行われ、析出した結晶は、濾過または他の方法により確実に回収できる程十分大きかった。実施例12メチレン1926ジノル1α25ジヒドロキシビタミンD3の結晶化NEL類似体の結晶を、水20メタノール80中の化合物の溶液から、以下のように得た:14mgの純粋なNEL化合物を、8mLの水/メタノール溶媒混合物水/メタノール28に溶解した。溶液は、7週間20°Cに保った。析出した結晶融点154~155°Cを、順相HPLCで分析し、純度995であると見いだした。実施例2実験寸法047×012×018mmの無色のプリズム形結晶を、構造分析のために選択した。強度データは、PROTEUMソフトウェアスイートBrukerAXSIncMadisonWIで制御されたBrukerAXSPlatinum135CCD検出器を用いて収集した。X線源は、Montelopticsを備え、50kV及び80mAで操作されるRigakuRU200X線発生装置からのCuKα放射線154178Åであった。X線データは、SAINTバージョン706Aで処理し、SADABSバージョン20051で内部スケーリングした。100°Kに冷却されたガラスファイバー上に、真空グリースを用いて試料をおいた。強度データは、フレームあたり10~15秒間で、それぞれ1°づつの一連のφ及びω振動フレームとして測定した。検出器は、10241024モードで操作し、試料から45cmに配置した。格子パラメータは、30θ648°の範囲にある9999個のピークの、非線形最小二乗適合から決定した。R00326で、6791の独立したデータのセットを形成するようにデータを併合した。三斜晶系空間群P1は、消滅則及び統計的検定によって決定され、続く精密化によって立証した。構造は直接法で解析し、F2の完全行列最小二乗法によって精密化したaGMSheldrickSHELXTLVersion5ReferenceManualBrukerAXSIncInternationalTablesforCrystallographyVolCKluwerBoston。不斉ユニットは、A及びBであらわされるNELの二つの分子からなる。水素原子の位置を異なるピークから決定し、最終的には、理想的な形状のライディングモデルによって精密化した。非水素原子は異方性変位パラメータを用いて精密化した。合計523個のパラメータが、三つの束縛と6781個のデータに対して精密化され、PF22Fc23の時、重さw1s22で、wR200943かつS1066であった。最終Rは、6781の観察データに対し00342であった。最大シフトsuは、最終精密化サイクルで0001であり、差の分布図は、最大及び最小がそれぞれ、0217eÅ3及び0177eÅ3であった。完全構造は、Flackパラメータの精密化によって決定したHDFlackActaCrystAVol39876881。本明細書において説明され計算された以下の物理学的データおよび原子配置パラメータによって定義されるNElの三次元構造は、図1A及び図1Bに示されている。表1NELの結晶データおよび構造精密化表2NELの原子座標及び等価等方性変位パラメータ。Uは、直交するUijテンソルのトレースの3分の1として定義される。表3NELの結合距離Å表4NELの結合角°表5NELの異方性変位パラメータÅ2×103。異方性変位因子指数は、2π2h2a2U112hkabU12の形をとる。表6NELの水素座標及び等方性変位パラメータÅ2×103表7NELの観測された構造因子と計算された構造因子実施例3NELの合成基本構造Iを有するNELの調製は、周知の一般的方法によって達成しうる。すなわち、二環式ウィンダウス‐グランドマンWindausGrundmannタイプケトンIIをアリルホスフィンオキサイドIIIと縮合させて得られた、対応する2メチレン19ノルビタミンD類似物IVについてC1、C3、及びC25の脱保護を行い、化合物I、すなわちNELを得る。ケトンIIにおいて、Y4は、好ましくは、シリル保護基のようなヒドロキシ保護基である。tブチルジメチルシリル基が特に有用なヒドロキシ保護基の例である。ホスフィンオキサイドIIIにおいて、Y1及びY2は、好ましくは、シリル保護基のようなヒドロキシ保護基である。tブチルジメチルシリル基は特に有用なヒドロキシ保護基の例である。上述のプロセスは、数々のビタミンD化合物の調製に効果的に適用されてきた、収束的合成概念の一つの適用を代表している。LythgoeChemSocRev94491983TohetalJOrgChem481414BaggiolinietalJOrgChem513098SardinaetalJOrgChem511264JOrgChem511269DeLucaetal米国特許第5086191DeLucaetal米国特許第5536713及びDelucaetal米国特許第5843928参照。これらのすべては、それら全体が、本明細書に完全に述べられたすべての目的のために、参照によって、本明細書に組み入れられる。ホスフィンオキサイドIIIは、多くの19ノルビタミンD化合物の調製に使用されうる便利な薬剤であり、SicinskietalJMedChem414662DeLucaetal米国特許第5843928PerlmanetalTetrahedronLett327663及びDeLucaetal米国特許第5086191に記載された方法に従って、調製される。これらのすべては、それら全体が、本明細書に完全に述べられたすべての目的のために、参照によって、本明細書に組み入れられる。化合物Iの合成の全工程は、米国特許第5843928、発明の名称2アルキリデン19ノルビタミンD化合物、及び米国特許第7528122、発明の名称ビタミンD類似体NEL、方法およびその使用、により完全に説明され記載されている。これらの明細書は、特に参照により本明細書に組み入れられる。