"式I式中、Rは、同じまたは異なっていてもよく、OH、OCH3、OCH2CH3、F、Cl、CH3またはCF3であり、nは、0、1、2、3、または4であるの化合物の調製のためのワンポット方法であって、式II式中、Rおよびnは、式Iに関して定義される通りであり、Pは、活性化基であるの化合物を、i.塩基、ii.プロトン性溶媒、またはプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合物、およびiii.遷移金属成分の存在下での環化を含み、Heck反応条件下で行われる、方法。式IIIの化合物の調製を目的とし、式IVの化合物の環化を含む、請求項1に記載の方法。遷移金属成分が、Pd0、PdIIを含有する化合物、Pd0を含有する化合物、PdIIを含有する化合物とPd0を含有する化合物の混合物、ならびにPd0とPdIIを含有する化合物および/またはPd0を含有する化合物との混合物から選択される、請求項1または2に記載の方法。遷移金属成分が、Ni0またはNiIIである、請求項1または2に記載の方法。遷移金属成分が、Herrmann-Beller触媒である、請求項3に記載の方法。遷移金属成分が、Pd-118である、請求項3に記載の方法。活性化基Pが、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネートおよび4-ニトロベンゼンスルホネートからなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。塩基が、無機塩基である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。塩基が、K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、NaOH、Cs2CO3、KOH、NaOH、Na3PO4、Na2HPO4、K3PO4、K2HPO4、およびNH4OHからなる群から選択される、請求項8に記載の方法。塩基が、アミン塩基である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。有機アミン塩基が、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンから選択される、請求項10に記載の方法。Pd0を含有する化合物が、Pddppf.DCM、テトラキストリフェニルホスフィンPd0、Pd2dba3、ジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウム0、酢酸パラジウムII、酢酸パラジウムIIトリフェニルホスフィン、塩化パラジウムII、塩化パラジウムIIトリフェニルホスフィンおよびパラジウムブラックからなる群から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。プロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびtert-ブタノールからなる群から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。溶媒が、0.001~50vol-の水を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。溶媒が、2~20vol-の水を含む、請求項14に記載の方法。溶媒が、0.001~20vol-の水を含む、請求項14に記載の方法。溶媒が、5vol-の水を含む、請求項15に記載の方法。式IIの化合物の環化中の加熱をさらに含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。前記環化が、室温から150°Cの温度で行われる、請求項18に記載の方法。前記環化が、40°Cから120°Cの温度で行われる、請求項19に記載の方法。前記環化が、30°Cから100°Cの温度で行われる、請求項19に記載の方法。前記環化が、40°Cから90°Cの温度で行われる、請求項21に記載の方法。前記環化が、50°Cから80°Cの温度で行われる、請求項22に記載の方法。前記環化が、60°Cから80°Cの温度で行われる、請求項23に記載の方法。前記環化が、70°Cから80°Cの温度で行われる、請求項24に記載の方法。請求項1から25のいずれか一項に記載の方法を含む、ピクロポドフィリンまたはその誘導体を作製する方法。本発明の目的は、先行技術に関連した欠点を克服する、または少なくともそのいくつかを軽減することである。本発明は、Heck反応条件を使用したワンポット反応において、式Vの化合物をエピマー化および環化することができるという予想外の発見に基づく。得られる生成物は、2つのベータ炭素-炭素結合を有することによりラクトン環にシス型立体配置を有する、すなわち8-9および8’-9’結合が炭素環の面より上に位置する式IIIの化合物である。式IIIの化合物は、例えば、ピクロポドフィリンおよびその類似体の合成において使用され得る。本明細書において、Heck反応条件という表現は、塩基の存在下における、同じまたは異なっていてもよい、パラジウムまたはニッケル化合物等の1種または複数種の遷移金属化合物の化学量論的な量または触媒量を意味するように理解される。パラジウムまたはニッケル化合物等の遷移金属化合物は、反応混合物に添加されてもよく、または反応混合物中でその場で生成されてもよい。典型的には、遷移金属は、パラジウムである。さらに、パラジウム化合物は、Pd0、すなわち酸化状態がゼロであるパラジウム、1つもしくは複数の配位子に結合したPd0、または活性Heck触媒を生成することができる他の酸化状態のパラジウムであってもよい。Heck反応は、テキストAdvancedOrganicChemistry、第5版;Smith,M.B.、March,J.;セクション14~19、931~32頁に記載されている。ニッケル遷移金属化合物は、Ni0またはNiIIであってもよい。ニッケル触媒を使用したHeck反応の例に関しては、例えば、Li;Pei,W.;Chen,S.J.Chem.Res.2006、388~389頁およびInamoto,K.;Kuroda,J.;Danjo,T.;Sakamoto,T.Synlett2005、1624~1626頁を参照されたく、またレビューに関しては、Ackermann,L;Born,R.Mizoroki-HeckReactionswithMetalsOtherthanPalladium.InTheMizoroki-HeckReaction;Oestreich,M.,Ed.;JohnWileySonsLtd.:Chichester、U.K.、2009;383~403頁を参照されたい。DOI:10.1002/9780470716076.ch10ワンポット反応は、反応シーケンスの初期段階において所望のシス型立体配置へのラクトン環の立体化学を決定付ける利点を提供し、それにより、ピクロポドフィリンへの合成ルートが短縮化されるとともに、細胞毒性ポドフィロトキシンの取扱いが回避される。本発明の一態様は、式I式中、Rは、同じまたは異なっていてもよく、OH、OCH3、OCH2CH3、F、Cl、CH3またはCF3であり、nは、0、1、2、3、または4であるの化合物の調製のためのワンポット方法であって、式II式中、Rおよびnは、式Iに関して定義される通りであり、Pは、活性化基であるの化合物を、i.塩基、ii.プロトン性溶媒、またはプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合物、およびiii.遷移金属成分の存在下での環化を含み、Heck反応条件下で行われる前記方法を提供する。本発明の一態様において、遷移金属成分は、Pd0、PdIIを含有する化合物、Pd0を含有する化合物、PdIIを含有する化合物とPd0を含有する化合物の混合物、ならびにPd0とPdIIを含有する化合物および/またはPd0を含有する化合物との混合物から選択される。本発明のさらなる態様において、遷移金属成分は、Ni0またはNiII、例えばCAS番号6018-89-9を有する酢酸ニッケル四水和物-NiIIOAc2.4H2O、またはCAS番号3264-82-2を有するニッケルIIアセチルアセトネート-NiIIacac2である。本発明のさらなる態様において、遷移金属成分は、化学名trans-ジμ-アセテートビス[o-ジ-o-トリル-ホスフィノベンジル]ジパラジウムIIおよびCAS番号172418-32-5を有するHermann-Beller触媒である。本発明のさらなる態様において、遷移金属成分は、化学名1,1’-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIおよびCAS番号95408-45-0を有するPd-118PdCl2dtbpfである。本発明の一態様において、遷移金属錯体は、化学名[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]-ジクロロパラジウムIIを有するPddppfCl2CH2Cl2Pddppf.DCMである。いかなる具体的な理論にも束縛されることを望まないが、活性化基Pは、Heck環化のパラジウム触媒酸化的付加ステップを活性化することで作用すると考えられる。本発明の一態様において、式IおよびII中のRがOCH3である方法が提供される。本発明のさらなる態様において、式IIIの化合物の調製のための、本明細書に記載の方法であって、式IV式中、Pは、活性化基であるの化合物の環化を含む方法が提供される。本発明の一態様において、活性化基Pが、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネートおよび4-ニトロベンゼンスルホネートからなる群から選択される、本明細書に記載の方法が提供される。本発明のさらなる態様において、塩基が、無機塩基、例えばK2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、NaOH、Cs2CO3、KOH、NaOH、Na3PO4、Na2HPO4、K3PO4、K2HPO4、およびNH4OHからなる群から選択される無機塩基である、本明細書に記載の方法が提供される。本発明のさらなる態様において、塩基は、アミン塩基、例えばアンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンであってもよい。本発明のさらなる態様において、Pd0を含有する化合物が、Pddppf.DCM、テトラキストリフェニルホスフィンPd0、Pd2dba3、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム0、酢酸パラジウムII、酢酸パラジウムIIトリフェニルホスフィン、塩化パラジウムII、塩化パラジウムIIトリフェニルホスフィンおよびパラジウムブラックからなる群から選択される、本明細書に記載の方法が提供される。本発明の一態様において、溶媒がプロトン性溶媒である、本明細書に記載の方法が提供される。本発明の一態様において、プロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびtert-ブタノールからなる群から選択される、本明細書に記載の方法が提供される。本発明の一態様において、溶媒が、0.001~50vol-の水を含む、本明細書に記載の方法が提供される。本発明のさらなる態様において、溶媒が、2~20vol-の水を含む、本明細書に記載の方法が提供される。本発明の態様において、溶媒が、0.001~20vol-の水を含む、本明細書に記載の方法が提供される。本発明のさらなる態様において、溶媒は、5vol-の水を含む。本発明の一態様において、式IIの化合物の環化中の加熱をさらに含む、本明細書に記載の方法が提供される。本発明の一態様において、任意の上記態様による、および本明細書に記載の方法を含む、ピクロポドフィリンまたはその誘導体を作製する方法が提供される。本発明のさらなる態様において、任意の上記態様による、および本明細書に記載の方法を含む、4’-デメトキシ-ピクロポドフィリンを作製する方法が提供される。本発明の態様において、式IIの化合物の環化中の加熱は、室温から150°Cの温度で行うことができる。本発明のさらなる態様において、式IIの化合物の環化中の加熱は、40°Cから120°Cの温度で行うことができる。本発明のさらなる態様において、式IIの化合物の環化中の加熱は、30°Cから100°Cの温度で行うことができる。本発明の一態様において、式IIの化合物の環化中の加熱は、40°Cから90°Cの温度で行うことができる。本発明の一態様において、式IIの化合物の環化中の加熱は、60°Cから80°Cの温度で行うことができる。本発明の一態様において、式IIの化合物の環化中の加熱は、50°Cから80°Cの温度で行うことができる。本発明のさらなる態様において、式IIの化合物の環化中の加熱は、70°Cから80°Cの温度で行うことができる。本発明のさらなる態様において、式IIの化合物の環化は、溶媒の混合物中で行うことができる。そのような溶媒は、プロトン性または非プロトン性であってもよいことを理解されたい。環化において使用され得るプロトン性溶媒の例は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびtert-ブタノールである。環化において使用され得る非プロトン性溶媒の例は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンおよびジオキサンである。本発明の一態様において、以下のスキームIIに示されるように、式Vの化合物は、式IIIの化合物に環化される。本発明の環化反応は、以下のスキームIIIに示されるように、ピクロポドフィリンの合成において首尾よく使用された。本発明のさらなる態様において、以下のスキームIVに示されるように、式Vの化合物は、式IIIの化合物に環化される。本発明のさらなる態様において、以下のスキームVに示されるように、本発明の環化反応は、ピクロポドフィリンの合成において首尾よく使用された。スキームIIおよびIIIにおいて、出発物質として使用されたトリフルオロメタンスルホネート誘導体Vは、スキームIにおいて示される化合物6cと同様に合成された。ポドフィロトキシンこれは次いでピクロポドフィリンへの異性体化ステップを必要とするをもたらすスキームIと比較すると、本発明の方法が、ピクロポドフィリンへの反応シーケンスを1ステップ分短縮し、また初期段階におけるピクロポドフィリンへのエピマー化を有するという利点を提供することが示される。全ての市販の出発物質は、Sigma-Aldrich社、Fluka社、TCI社およびMerck社から購入し、さらなる精製を行わずに、供給されたものをそのまま使用した。上記態様および実施形態は、上述または後述の本発明の任意の他の実施形態、態様または請求項と組み合わされてもよい。本発明は、以下の実施例により例示されるが、これにより限定されない。実施例一般的な例示的実験手順使用した全ての溶媒は、HPLCグレード以上のものであり、無水条件が必要とされる場合は、使用の少なくとも24h前に過剰の3Åモレキュラーシーブを溶媒の一部に添加して、確実に乾燥させた。1H核磁気共鳴NMRは、BrukerAdvanceDPX400分光器で、400.1MHzで記録した。低分解能エレクトロスプレーイオン化質量スペクトルは、Agilent質量分析計を使用して、ポジティブまたはネガティブイオン化モードで得た。フラッシュクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60230~400メッシュで行った。分析LCMSデータは、Agilent質量分析計;Agilent1100システム;ACE3C8カラム、50×3.0mm、5μΜ;勾配:水/0.1TFA中10~97のアセトニトリル、3min流量:1.0mL/minで;またはAgilent質量分析形;Agilent1100システム;XterraC18カラム50×3.0mm、5μΜ;勾配:水/10mMNH4HCO3中10~97のアセトニトリル、pH10、3min;流量:1.0mL/minで得た。化学構造の名称は、MarvinSketch5.2.6、ChemAxonを使用して決定した。11S,15S-16-メチリデン-10-3,4,5-トリメトキシフェニル-4,6,13-トリオキサテトラシクロ[7.7.0.0^{3,7}.0^{11,15}]ヘキサデカ-1,37,8-トリエン-12-オンの合成6-{[4R-4-エテニル-2-オキソオキソラン-3-イル]3,4,5-トリメトキシフェニルメチル}-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルトリフルオロメタンスルホネート2.20g、3.93mmolStadler,D.;Bach,T.Angew.Chem.,Int.Ed.、2008、47、7557~7559に従い得られたを、95エタノールに溶解した。Pddppf.DCM0.96g、1.18mmolおよびK2CO31.63g、11.8mmolを添加し、短期間の撹拌後、反応物を80°Cで60min加熱した。反応混合物を、セライトを載置したシリカパッドを通して濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、再びセライトを載置したシリカパッドを通して濾過した。真空下での蒸発により得られた粗生成物0.83g、51を、橙黄色固体として単離した。ペンタン:EtOAc1:1→1:2で溶出するシリカクロマトグラフィー。LCMS:ACE3C8、50×3.0mm、水中0.1のTFA中10~97のメタノール、1mL/min;80、MS:428100、411、429。1HNMRδppm3673823853903984049551159259462365065568511R,15S-16-3,4,5-トリメトキシフェニル-4,6,13-トリオキサテトラシクロ[7.7.0.0^{3,7}.0^{11,15}]ヘキサデカ-1,37,8-トリエン-10,14-ジオンの合成実施例1において得られた11S,15S-16-メチリデン-10-3,4,5-トリメトキシフェニル-4,6,13-トリオキサテトラシクロ[7.7.0.0^{3,7}.0^{11,15}]ヘキサデカ-1,37,8-トリエン-12-オン0.730g、1.22mmolおよびN-メチルモルホリンオキシド50wt-水溶液、1.25mL、5.34mmolを、ジクロロメタン60mLに懸濁させた。四酸化オスミウム4wt-水溶液、0.37mL、0.060mmolを懸濁液に添加した。混合物をrtで激しく撹拌した。出発物質のほとんどが消費された後週末にかけて、NaIO40.52g、2.44mmolを添加し、反応物をさらに30min撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液50mLの添加により反応物をクエンチし、相を分離した。水相をジクロロメタン2×50mLで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して蒸発させると、630mg収率85の生成物が75の純度で得られた。別のバッチのケトンを、セライトを載置したシリカパッドを通して、ヘプタン:EtOAc1:1で溶出しながら濾過することにより精製した。LCMS:ACE3C8、50×3.0mm、水中0.1のTFA中10から97のアセトニトリル、1mL/min;Rt=2.091。ピクロポドフィリン、すなわち11S,15R-16-ヒドロキシ-10-3,4,5-トリメトキシフェニル-4,6,13-トリオキサテトラシクロ[7.7.0.0^{3,7}.0^{11,15}]ヘキサデカ-1,37,8-トリエン-12-オンの合成実施例2において得られた11R,15S-16-3,4,5-トリメトキシフェニル-4,6,13-トリオキサテトラシクロ[7.7.0.0^{3,7}.0^{11,15}]ヘキサデカ-1,37,8-トリエン-10,14-ジオン848mg、2.06mmolを、メタノール50mLに懸濁させ、0°Cに冷却した。水素化ホウ素ナトリウム117mg、3.08mmolを添加し、懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物を0°Cで3h撹拌し、0.1M塩酸の添加によりクエンチした。生成物は、白色固体として沈殿した。粗生成物をメタノール-水で洗浄し、ペンタン:EtOAc1:3→1:5でシリカクロマトグラフィーにより221mgの表題生成物26まで精製した。ACE3C8、50×3.0mm、水中0.1のTFA中10~97のアセトニトリル、1mL/minを使用したLCMS分析は、97のクロマトグラフィー純度;MS[M-OH-]397および[M1]415を示した。1HNMRdppm25025834237037639239843644145154260365070811S,15S-16-メチリデン-10-3,4,5-トリメトキシフェニル-4,6,13-トリオキサテトラシクロ[7.7.0.0^{3,7}.0^{11,15}]ヘキサデカ-1,37,8-トリエン-12-オンの合成6-{[4R-4-エテニル-2-オキソオキソラン-3-イル]3,4,5-トリメトキシフェニルメチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルトリフルオロメタンスルホネートStadler,D.;Bach,T.Angew.Chem.,Int.Ed.、2008、47、7557~7559に従い得られた6.70g、11.95mmolを、95エタノール250mLに溶解した。無水炭酸ナトリウム3.80g、35.85mmolおよびHerrmann-Beller触媒CAS番号172418-32-50.45g、0.60mmolを添加し、得られた混合物を還流下で15h加熱した。冷却後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、エタノール100mLで溶出した。濾液を濃縮すると、固体3.08gが得られた。収率:63。得られた物質をそのまま次のステップで使用した。ペンタン:酢酸エチル1:1→1:2で溶出するシリカクロマトグラフィーにより、分析試料が得られた。LCMS:ACE3C8、50×3.0mm、水中0.1のTFA中10~97のメタノール、1mL/min;80、MS:428100、411、4291HNMRδppm3673823853903984049551159259462365065568511R,15S-16-3,4,5-トリメトキシフェニル-4,6,13-トリオキサテトラシクロ[7.7.0.0^{3,7}.0^{11,15}]ヘキサデカ-1,37,8-トリエン-10,14-ジオンの合成実施例4において得られた11S,15S-16-メチリデン-10-3,4,5-トリメトキシフェニル-4,6,13-トリオキサテトラシクロ[7.7.0.0^{3.7}.0^{11,15}]ヘキサデカ-1,37,8-トリエン-12-オン6.00g、14.63mmolおよびN-メチル-モルホリン-オキシド50wt-水溶液、9.01mL、43.90mmolを、ジクロロメタン100mLに懸濁させた。四酸化オスミウム4wt-水溶液、4.54mL、0.73mmolを添加した。混合物をr.t.で4h撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム6.26g、29.26mmolを添加し、混合物をr.t.で1h撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液100mLにより反応物をクエンチし、相を分離した。水相をジクロロメタン3×100mLで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して蒸発させた。この物質を、ヘキサン中50の酢酸エチルで溶出したシリカゲルのパッドでの濾過により精製した。濾液を濃縮すると、固体5.43gが得られた。収率:90。得られた物質をそのまま次のステップで使用した。LCMS:ACE3C8、50×3.0mm、水中0.1のTFA中10~97のメタノール、1mL/min;80、MS:413100ピクロポドフィリン、すなわち11S,15R-16-ヒドロキシ-10-3,4,5-トリメトキシフェニル-4,6,13-トリオキサテトラシクロ[7.7.0.0^{3,7}.0^{11,15}]ヘキサデカ-1,37,8-トリエン-12-オンの合成実施例5と同様に得られた11R,15S-16-3,4,5-トリメトキシフェニル-4,6,13-トリオキサテトラシクロ[7.7.0.0^{3,7}.0^{11,15}]ヘキサデカ-1,37,8-トリエン-10,14-ジオン40g、97.09mmolを、メタノール700mLに懸濁させ、得られた混合物を0°Cに冷却した。水素化ホウ素ナトリウム7.39g、194.18mmolを2hにわたり少しずつ添加し、得られた混合物をr.t.で一晩撹拌した。酢酸アンモニウム水溶液1M、200mLを添加し、形成された沈殿物を濾過により回収した。フィルタ-ケーキを水中50vol-のメタノール4×50mLで洗浄し、真空下で一晩、一定重量となるまで乾燥させると、固体が得られた。母液をジクロロメタン3×500mLで抽出し、有機溶液をブラインで洗浄して無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過および濃縮後、残渣を乾燥固体と合わせ、ジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶化させると、白色固体32.3gが得られた。収率:80.4。LCMSACE3C8、50×3.0mm、水中0.1のTFA中10~97のアセトニトリル、1mL/minは、97クロマトグラフィー純度、MS[MNH4]432100、[M-OH]397を示した。1HNMRδppm250258342370376392398436441451542603650708比旋光度α28D130°"