"式Iを有する化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒化合物、結晶形態および個々の異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩:式中:AはC610アリール、複素環、C38シクロアルキルまたはC38シクロアルケニルであり;BはC610アリール、複素環、C38シクロアルキルまたはC38シクロアルケニルであり;R1はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R2はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R3はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R4はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R5はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R6はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R7はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、C610アリール、複素環、C38シクロアルキル、C38シクロアルケニル、NR12R13またはヒドロキシルであり;R8は同じかまたは独立してハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;L1はO、S、NHまたはCH2であり;R9はHまたはC16アルキルであり;L2はCHR14またはOであり;R10はH、OPO3H2、カルボン酸、ヒドロキシル、PO3H2、-SO2H、-POMeOHまたは-POHOHであり;R11はHまたはC18アルキルであり;aは0、1、2または3であり;bは0または1であり;R12はHまたはC18アルキルであり;R13はHまたはC18アルキルであり;R14はH、ヒドロキシルまたはC18アルキルであり;R15はHまたはC18アルキルであり;R16はO、S、COまたはCH2であり;かつcは0または1であり;ただし、式Iの化合物は下記構造ではない。は二重結合-CR14=CR15-を表す、請求項1に記載の化合物。は三重結合-C≡C-を表す、請求項1に記載の化合物。L1はCH2である、請求項1に記載の化合物。L1はO、SまたはNHである、請求項1に記載の化合物。であり;かつはである、請求項1に記載の化合物。はであり;はであり;R1はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R2はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R3はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R4はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R5はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R6はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R7はH、ハロゲン、-OC16アルキル、C16アルキル、C6アリール、複素環、C38シクロアルキルまたはC38シクロアルケニルであり;R8はハロゲン、-OC16アルキル、C16アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;L1はCH2であり;R9はHまたはC16アルキルであり;L2はCHR14であり;R10はカルボン酸またはPO3H2であり;R11はHまたはC16アルキルであり;aは0または1であり;bは1であり;R12はHまたはC16アルキルであり;R13はHまたはC16アルキルであり;R14はHまたはC16アルキルであり;R15はHまたはC16アルキルであり;R16はCH2であり;かつcは0または1である、請求項1に記載の化合物。はであり;はであり;R1はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R2はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R3はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R4はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R5はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R6はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R7はH、ハロゲン、-OC16アルキル、C16アルキル、C6アリール、複素環、C38シクロアルキル、C38シクロアルケニル、NR12R13またはヒドロキシルであり;R8はハロゲン、-OC16アルキル、C16アルキル、CN、NR12R13またはヒドロキシルであり;L1はCH2であり;R9はHであり;L2はCHR14またはOであり;R10はカルボン酸、ヒドロキシルまたはPO3H2であり;aは0または1であり;bは0または1であり;R12はHまたはC16アルキルであり;R13はHまたはC16アルキルであり;R14はHまたはヒドロキシルであり;R16はOまたはCH2であり;かつcは0または1である、請求項1に記載の化合物。下記から選択される、請求項1に記載の化合物:[3-{4-[1E-4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-エン-1-イル]ベンジル}アミノプロピル]ホスホン酸;3-{4-[1E-4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-エン-1-イル]ベンジル}アミノプロパン酸3-{2-クロロ-4-[3-3-クロロフェニル-4-3,4-ジメチルフェニルブト-1-イン-1-イル]フェノキシ}プロパン-1,2-ジオール;3-{2-クロロ-4-[4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-メチルフェニルブト-1-イン-1-イル]フェノキシ}プロパン-1,2-ジオール;3-{2-クロロ-4-[4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-イン-1-イル]フェノキシ}プロパン-1,2-ジオール;3-{4-[3-3-クロロ-フェニル-4-3,4-ジメチル-フェニル-ブト-1-イニル]-3-メチル-ベンジルアミノ}-プロピオン酸;3-{4-[3-3-クロロ-フェニル-4-3,4-ジメチル-フェニル-ブト-1-イニル]-ベンジルアミノ}-プロピル-ホスホン酸;3-{4-[4-3,4-ジメチル-フェニル-3-3-メトキシ-フェニル-ブト-1-イニル]-ベンジルアミノ}-プロピル-ホスホン酸;3-{4-[4-3,4-ジメチル-フェニル-3-m-トリル-ブト-1-イニル]-ベンジルアミノ}-プロピル-ホスホン酸;3-{4-[3-3-クロロ-フェニル-4-3,4-ジメチル-フェニル-ブト-1-イニル]-3-メチル-ベンジルアミノ}-プロピル-ホスホン酸;3-{4-[4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-メトキシフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンジル}アミノプロパン酸;3-{4-[4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-メチルフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンジル}アミノプロパン酸;3-{4-[3-4-クロロフェニル-4-3,4-ジメチルフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンジル}アミノプロパン酸;3-{4-[3-3-クロロフェニル-4-3,4-ジメチルフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンジル}アミノプロパン酸;3-{[4-3,4-ジフェニルブト-1-イン-1-イルベンジル]アミノ}プロパン酸。活性成分として治療的有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物。前記化合物は下記から選択される、請求項10に記載の医薬組成物:[3-{4-[1E-4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-エン-1-イル]ベンジル}アミノプロピル]ホスホン酸;3-{4-[1E-4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-エン-1-イル]ベンジル}アミノプロパン酸3-{2-クロロ-4-[3-3-クロロフェニル-4-3,4-ジメチルフェニルブト-1-イン-1-イル]フェノキシ}プロパン-1,2-ジオール;3-{2-クロロ-4-[4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-メチルフェニルブト-1-イン-1-イル]フェノキシ}プロパン-1,2-ジオール;3-{2-クロロ-4-[4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-イン-1-イル]フェノキシ}プロパン-1,2-ジオール;3-{4-[3-3-クロロ-フェニル-4-3,4-ジメチル-フェニル-ブト-1-イニル]-3-メチル-ベンジルアミノ}-プロピオン酸;3-{4-[3-3-クロロ-フェニル-4-3,4-ジメチル-フェニル-ブト-1-イニル]-ベンジルアミノ}-プロピル-ホスホン酸;3-{4-[4-3,4-ジメチル-フェニル-3-3-メトキシ-フェニル-ブト-1-イニル]-ベンジルアミノ}-プロピル-ホスホン酸;3-{4-[4-3,4-ジメチル-フェニル-3-m-トリル-ブト-1-イニル]-ベンジルアミノ}-プロピル-ホスホン酸;3-{4-[3-3-クロロ-フェニル-4-3,4-ジメチル-フェニル-ブト-1-イニル]-3-メチル-ベンジルアミノ}-プロピル-ホスホン酸;3-{4-[4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-メトキシフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンジル}アミノプロパン酸;3-{4-[4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-メチルフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンジル}アミノプロパン酸;3-{4-[3-4-クロロフェニル-4-3,4-ジメチルフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンジル}アミノプロパン酸;3-{4-[3-3-クロロフェニル-4-3,4-ジメチルフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンジル}アミノプロパン酸;3-{[4-3,4-ジフェニルブト-1-イン-1-イルベンジル]アミノ}プロパン酸。スフィンゴシン-1-リン酸受容体調節と関連する障害を治療する方法であって、治療の必要な哺乳類に治療的有効量の、式Iの少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法:式中:AはC610アリール、複素環、C38シクロアルキルまたはC38シクロアルケニルであり;BはC610アリール、複素環、C38シクロアルキルまたはC38シクロアルケニルであり;R1はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R2はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R3はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R4はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R5はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R6はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R7はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、C610アリール、複素環、C38シクロアルキル、C38シクロアルケニル、NR12R13またはヒドロキシルであり;R8は同じかまたは独立してハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;L1はO、S、NHまたはCH2であり;R9はHまたはC16アルキルであり;L2はCHR14またはOであり;R10はH、OPO3H2、カルボン酸、ヒドロキシル、PO3H2、-SO2H、-POMeOHまたは-POHOHであり;R11はHまたはC18アルキルであり;aは0、1、2または3であり;bは0または1であり;R12はHまたはC18アルキルであり;R13はHまたはC18アルキルであり;R14はH、ヒドロキシルまたはC18アルキルであり;R15はHまたはC18アルキルであり;R16はO、S、COまたはCH2であり;かつcは0または1であり;ただし、式Iの化合物は下記構造ではない。前記医薬組成物は、哺乳類に、下記を治療するために投与される、請求項12に記載の方法:眼疾患、ウェット型およびドライ型加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底における炎症によって誘起された線維症の防止、様々な眼炎症疾患、例えばブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎;または全身性血管障壁関連疾患、様々な炎症疾患、例えば急性肺損傷、その防止、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および換気によって誘起された肺損傷;または自己免疫疾患および免疫抑制、関節リウマチ、Crohn病、Graves病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎虚血/灌流損傷、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植;またはアレルギーおよび他の炎症疾患、蕁麻疹、気管支喘息、および他の気道炎症、例えば肺気腫および慢性閉塞性肺疾患;または心臓保護、虚血再灌流傷害およびアテローム性動脈硬化;または創傷治癒、美容皮膚手術、眼科手術、GI手術、一般外科手術、口腔内損傷、様々な器質的、熱および熱傷傷害に由来する創傷の瘢痕のない治癒、光老化および皮膚老化の防止および治療、および放射線によって誘起された傷害の防止;または骨形成、骨粗鬆症および股関節および足首を含む様々な骨折の治療;または抗侵害受容作用、内臓痛、糖尿病性神経障害と関連する疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、神経障害性疼痛。前記哺乳類はヒトである、請求項13に記載の方法。前記概要および下記詳細な説明はどちらも例示であり、説明的なものにすぎず、特許請求される本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。本明細書では、単数形の使用は、別記されない限り複数を含む。本発明の化合物のいくつかは1つ以上の不斉中心を含むことができ、よって化合物は、鏡像異性体ならびにジアステレオマーの形態で存在し得ることは当業者には容易に理解できるであろう。別記されない限り、本発明の範囲はすべての鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を含む。本発明の化合物のいくつかは薬学的に許容される酸または塩基と塩を形成することができ、本明細書で記載される化合物のそのような薬学的に許容される塩もまた本発明の範囲内にある。本発明は全ての薬学的に許容される同位体が濃縮された化合物を含む。本発明の任意の化合物は、濃縮された、または天然比とは異なる1つ以上の同位体原子を含むことができ、例えばプロチウム1HまたはHの代わりに重水素2HまたはDあるいは12Cの代わりに13C濃縮材料の使用、などである。同様の置換が、N、OおよびSに対して使用され得る。同位体の使用は本発明の分析ならびに治療的態様を支援し得る。例えば、重水素の使用は、本発明の化合物の代謝速度を変化させることによりインビボ半減期を増加させ得る。これらの化合物は同位体が濃縮された試薬の使用により、記載される調製物に合わせて調製することができる。下記実施例は例示目的のものにすぎず、いかなる意味においても本発明を限定することを意図せず、限定するものと解釈されるべきではない。当業者であれば、下記実施例の変更および改変が、本発明の精神または範囲から逸脱せずに可能であることを認識するであろう。当業者には明らかなように、個々の異性体は、従来通りにその混合物の分離により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体の場合、クロマトグラフ分離が使用され得る。化合物名は、ACDバージョン8を用いて生成させ、実施例で使用される中間体および試薬の名称は、ソフトウェア、例えばChemBioDrawUltraバージョン12.0またはAutoNom2000を用いてMDLISISDraw2.5SP1から生成させた。一般に、化合物のキャラクタリゼーションは、NMRスペクトルを用いて実施し、これらは、300および/または600MHzVarian上で記録され、室温で獲得された。化学シフトは、内部TMSまたは溶媒シグナルのいずれかを参照し、ppmで提供される。合成が記載されていない全ての試薬、溶媒、触媒は化学薬品販売会社、例えばSigmaAldrich、Fluka、Bio-Blocks、Combi-blocks、TCI、VWR、Lancaster、Oakwood、TransWorldChemical、Alfa、Fisher、Maybridge、Frontier、Matrix、Ukrorgsynth、Toronto、RyanScientific、SiliCycle、Anaspec、SynChem、Chem-Impex、MIC-scientific、Ltdから購入した;が、いくつかの公知の中間体は、公開された手順に従い調製した。通常、本発明の化合物は、別記されない限り、カラムクロマトグラフィーオートカラムによりTeledyne-ISCOCombiFlash上で、シリカカラムを用いて精製させた。本発明はまた、式Iの化合物を調製するためのプロセスに関する。本発明による式Iの化合物は合成有機化学の当業者により理解される従来の方法と同様に調製することができる。実施例1中間体13-3,4-ジメチルフェニル-2-3-メトキシフェニルプロパナール3,4-ジメチルベンズアルデヒドCAS68844-97-34.0g、29.6mmolおよび3-メトキシベニルアセトニトリルCAS19924-43-74.35g、29.6mmolを含む無水EtOH、30mLの溶液に、NaOMe0.1当量を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物を0°Cまで冷却し、濾過した。沈殿物を冷EtOHで洗浄し、2E-3-3,4-ジメチルフェニル-2-3-メトキシフェニルアクリロニトリルを白色固体6.20g、78として得た。NaBH41.8g、47mmolを、2E-3-3,4-ジメチルフェニル-2-3-メトキシフェニルアクリロニトリル6.17g、23.5mmolを含むEtOH100mLの溶液にアルゴン下で徐々に添加した。混合物を70°Cで16時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水で反応停止させた。反応混合物を100mLの水で希釈し、6MHCl水溶液で酸性化させた。エーテル3x100mLで抽出後、有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、3-3,4-ジメチルフェニル-2-3-メトキシフェニルプロパンニトリルを白色固体6g、96として得た。DIBAL-H1.0Mのトルエン溶液、14mL、14mmolを、3-3,4-ジメチルフェニル-2-3-メトキシフェニルプロパンニトリル2.93g、11.72mmolを含むトルエン40mLの溶液に-78°Cでアルゴン下にて1滴ずつ添加した。混合物を-78°C~-20°Cで3時間撹拌し、その後、飽和NH4Cl溶液2mL、続いてセライト2gを-20°Cで徐々に添加することにより反応停止させた。混合物をEt2O50mLで希釈し、徐々に室温まで温め、全てのアルミニウムが沈殿するまで撹拌した。固体を濾過し、エーテル3x50mLで洗浄し、有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体12.34g、74を得た。1HNMRδ972721734698674692670369389340292220。中間体2は、中間体1に対し実施例1において記載される手順と同様に調製した。開始材料および結果を下記表1においてまとめて示す。実施例2中間体34-[2-3-メトキシフェニルブト-3-イン-1-イル]-1,2-ジメチルベンゼン中間体12.34g、8.7mmolを含むMeOH40mlの溶液に1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホン酸ジメチルCAS90965-06-32.01g10.4mmolを0°Cで、続いてK2CO32.4g、17.4mmolを添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、CH2Cl23x50mLで抽出し、有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムMPLC上でヘキサン:酢酸エチルを用いて精製し、中間体31gを得た。1HNMRδ718729703687696679373388297223。実施例3中間体44-[4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-メトキシフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンズアルデヒド中間体3573mg、2.17mmolを含む無水DMF10mLの溶液に、4-ヨードベンズアルデヒド553mg、2.38mmol、続いてEt3N0.9mL、6.51mmolおよびCuI83mg、0.434mmolを添加した。反応混合物を、アルゴンで通気させ、続いてPdCl2PPh32114mg、0.163mmolをアルゴン下で添加した。反応溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、EtOAc3x50mLで抽出し、有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムMPLC上でヘキサン:酢酸エチルを使用して精製し中間体4535mgを得た。1NMRδ997779751718732688708681404380305224。中間体5は、中間体4に対し実施例3において記載される手順と同様に調製した。開始材料および結果を、各場合に対し、下記表2においてまとめて示す。実施例4中間体6{4-[1E-4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-エン-1-イル]フェニル}メタノールメチル4-[ジメトキシホスホリルメチル]ベンゾエートCAS78022-19-22.61g、9.14mmolを含むTHF10mLの溶液を、NaH366mgを含むTHF20mLの懸濁液に0°Cで添加し、混合物を0°Cで20分間撹拌した。20分後、中間体21.8g、7.03mmolを含むTHF10mLの溶液を、反応混合物に0°Cで添加し、0°Cでさらに2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clで反応停止させ、エーテル3x100mLで抽出し、有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、メチル4-[1E-4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-エン-1-イル]ベンゾエート2.7gを得た。DIBAL-H1.5Mのトルエン溶液、14mL、20.85mmolを、4-[1E-4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-エン-1-イル]ベンゾエート2.7g、6.95mmolを含むTHF60mLの溶液に-78°Cでアルゴン下にて1滴ずつ添加した。混合物を-78°C~室温で3時間撹拌した。混合物を-20°Cまで冷却し、その後、飽和NH4Cl溶液4mL、続いてセライト4gを-20°Cで徐々に添加することにより反応停止させた。混合物をEt2O50mLで希釈し、徐々に室温まで温め、全てのアルミニウムが沈殿するまで撹拌した。固体を濾過し、エーテル3x50mLで洗浄し、有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体61.3gを得た。1HNMRδ719733675701623642465371302219。実施例5中間体74-[1E-4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-エン-1-イル]ベンズアルデヒド中間体61.3g、3.6mmolを含む無水CH2Cl220mLおよびCH3CN2mLの溶液に、モレキュラーシーブ500mg、NMO845mg、7.2mmolおよびTPAP50mgを室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの小パッドを通過させ、50EtOAcを含むヘキサン中で溶離させ、中間体71.07gを得た。1HNMRδ995779743676703624659363379305219。実施例6中間体83-ブロモ-4-4-3,4-ジメチルフェニル-3-m-トリルブト-1-イン-1-イルフェニルメタノール3-ブロモ-4-ヨードフェニルメタノールCAS249647-26-51.95g、6.23mmole、0.9eqおよび1,2-ジメチル4-2-m-トリルブト-3-イン-1-イルベンゼン実施例3の手順に従い、3,4-ジメチルベンズアルデヒドCAS68844-97-3から獲得4.0g、29.6mmolおよび3-メチルベンジルアセトニトリルCAS620-22-41.72g、6.9mmole、1.0eqを含むTHFの溶液を、0°Cまで冷却した。トリエチルアミン1.93mL、2.0eqおよびCuI263mg、0.2eqを添加し、アルゴンを得られた混合物中に5分間通気させた。ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII486mg、0.1eqを添加し、アルゴンを得られた混合物中に5分間通気させた。反応物を0°Cで6時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。MPLCによる精製により、1.7gの中間体8を得た。実施例7中間体94-4-3,4-ジメチルフェニル-3-m-トリルブト-1-イン-1-イル-3-チオフェン-2-イルフェニルメタノールマイクロウェーブバイアル中の中間体8840mg、1.0eqおよびトリブチルチオフェン-2-イルスタンナン1.4g、2.0eqを含むDMFの溶液にジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII204mg、0.15eqを添加した。アルゴンを反応混合物中に5分間通気させた。バイアルに蓋をし、160°Cで20分間マイクロ波処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MPLCにより精製し、480mgの中間体9を得た。実施例8中間体104-4-3,4-ジメチルフェニル-3-m-トリルブト-1-イン-1-イル-3-チオフェン-2-イルベンズアルデヒド480mgの中間体9を含むCH2Cl220mLおよびCH3CN2mLの溶液に、150mgのモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、その後、260mgのN-メチルモルホリンオキシド2.0eq、続いて25mgのTPAPを添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その後、SiO2の層を通して濾過した。濾液を濃縮し、MPLCにより精製し、255mgの中間体10を得た。実施例9中間体114-4-3,4-ジメチルフェニル-3-m-トリルブト-1-イン-1-イル-3-フラン-2-イルフェニルメタノールマイクロウェーブバイアル中の中間体8860mg、1.0eqおよびトリブチルフラン-2-イルスタンナン1.4g、2.0eqを含むDMFの溶液に、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII208mg、0.15eqを添加した。アルゴンを反応混合物中に5分間通気させた。バイアルに蓋をし、160°Cで20分間マイクロ波処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MPLCにより精製し、530mgの中間体11を得た。実施例10中間体124-4-3,4-ジメチルフェニル-3-m-トリルブト-1-イン-1-イル-3-フラン-2-イルベンズアルデヒド530mgの中間体11を含むCH2Cl220mLおよびCH3CN2mLの溶液に、200mgのモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、その後、295mgのN-メチルモルホリンオキシド2.0eq、続いて30mgのTPAPを添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その後、SiO2の層を通して濾過した。濾液を濃縮し、MPLCにより精製し、中間体12を得た。実施例11中間体133-4-ブロモ-2クロロフェノキシプロパン-1,2-ジオール4-ブロモ-2-クロロフェノール5.0g、24.1mmol、CAS3964-56-5を含むエタノール14mlの溶液に、NaOH1.20g、30.1mmolを添加し、溶液を10分間還流させた。反応物を冷却し、3-クロロプロパン-1,2-ジオール3.2g、28.9mmol、CAS96-24-2を含むエタノール10mLを添加し、反応物を5時間還流させた。反応物を室温まで冷却し、エタノールを減圧下で除去した。残渣をエーテルで希釈し、水で洗浄し、エーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、粗生成物をカラムMPLC上でCH2Cl2:MeOHを使用して精製し、中間体134.6gを得た。1HNMRδ781742691462470342398。実施例12化合物13-{4-[4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-メトキシフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンジル}アミノプロパン酸3-アミノプロパン酸CAS107-95-932mg、0.35mmolを、中間体486mg、0.233mmolを含むMeOH5mLの溶液に、続いて、AcOH2滴を室温で添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、その後NaCNBH315mg、0.233mmolを、反応混合物を含む2mLのMeOHに添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をその後、水1mLで反応停止させ、セライトを添加し、濃縮して乾燥させ、逆相MPLCによりCH3CN:H2Oを使用して精製し、化合物162mgを得た。1HNMRδ736745718727692702683687676683418402409375315295304249。化合物2は、化合物1に対し実施例12において記載される手順と同様に調製した。開始材料および結果を、下記表3においてまとめて示す。実施例13化合物33-{4-[3-3-クロロフェニル-4-3,4-ジメチルフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンジル}アミノプロパン酸3-アミノプロパン酸150mg、0.825mmolを、中間体5210mg、0.55mmolを含むMeOH10mLの溶液に、続いてEt3N0.107mL、0.77mmolを室温で添加した。反応混合物を50°Cで30分間撹拌し、その後混合物を0°Cまで冷却し、NaBH421mg、0.55mmolを、反応混合物を含む2mLのMeOHに添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をその後、水0.5mLで反応停止させ、シリカゲルを添加し、濃縮して乾燥させ、その後、MPLCによりMeOH:CH2Cl2を使用して精製し188mgのtert-ブチル3-4-[3-3-クロロフェニル-4-3,4-ジメチルフェニルブト-1-イン-1-イルベンジルアミノプロパノエートを得た。1HNMRδ737733720729684708399378301283244223144。tert-ブチル3-4-[3-3-クロロフェニル-4-3,4-ジメチルフェニルブト-1-イン-1-イルベンジルアミノプロパノエートを含むCH2Cl210mLの溶液に、TFA1mLを室温で添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl2:MeOHで希釈し、混合物をNH3:MeOHで中和し、シリカゲルを添加し、濃縮して乾燥させ、その後MPLCによりMeOH:CH2Cl2を用いて精製し、化合物3129mgを得た。1HNMRδ744734724731683703420406417318293308253221。化合物4~6は、化合物3に対して実施例13において記載される方法と同様に調製した。開始材料および結果を、各場合に対し、下記表4においてまとめて示す。実施例14化合物73-{4-[4-3,4-ジメチル-フェニル-3-3-メトキシ-フェニル-ブト-1-イニル]-ベンジルアミノ}-プロピル-ホスホン酸中間体496mg、0.26mmolを、メタノール8mLに50°Cで溶解した。3-アミノプロピルホスホン酸CAS13138-33-536mg、0.26mmolを、続いてtert-ブチルアンモニウムヒドロキシド0.26ml、1.0MのMeOH溶液を添加した。反応混合物を、透明溶液となるまで30分撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム10mg、0.26mmolを添加し、反応物を50°Cで3時間撹拌し、反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルを添加し、濃縮して乾燥させ、その後、カラムMPLC上でCH2Cl2:MeOHを使用して精製し、化合物752mgを得た。1HNMRδ732749720691702687672682402373289305182202153171。化合物8~18は、化合物7に対し実施例14において記載される方法と同様に調製した。開始材料および結果を、各場合に対し、下記表5においてまとめて示す。実施例15化合物193-{2-クロロ-4-[3-3-クロロフェニル-4-3,4-ジメチルフェニルブト-1-イン-1-イル]フェノキシ}プロパン-1,2-ジオール実施例2における中間体3に対する手順に従い3,4-ジメチルベンズアルデヒドCAS68844-97-3およびベンゼンアセトニトリル、3-クロロ-CAS1529-41-5から調製した、4-2-3-クロロフェニルブト-3-イン-1-イル-1,2-ジメチルベンゼン396mg、1.47mmolを含む無水DMF15mLの溶液に、中間体13、続いてEt3N0.41mL、2.94mmolおよびCuI56mg、0.294mmolを添加した。反応混合物をアルゴンで通気させ、続いてPdCl2PPh32104mg、0.147mmolをアルゴン下で添加した。反応溶液を80°Cで16時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、DMFを減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2で希釈し、反応混合物を水で反応停止させ、CH2Cl23x50mLで抽出し、有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムMPLC上でヘキサン:酢酸エチルを使用して精製し、化合物19145mgを得た。1HNMRδ730735722729697707693683688392413362378289307221。化合物20および21は、化合物19に対し実施例15において記載される方法と同様に調製した。開始材料および結果を、各場合に対し、下記表6においてまとめて示す。実施例16化合物223-{4-[1E-4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-エン-1-イル]ベンジル}アミノプロパン酸のため3-アミノプロパン酸62mg、0.70mmolを、中間体7167mg、0.466mmolを含むMeOH10mLの溶液に添加し、続いてAcOH2滴を室温で添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、その後NaCNBH330mg、0.47mmolを、反応混合物を含む2mLのMeOHに添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をその後、水1mLで反応停止させ、セライトを添加し、濃縮して乾燥させ、その後、逆相MPLCによりCH3CN:H2Oを使用して精製し、化合物2284mgを得た。1HNMRδ735720730683705674683639653624632411371311289304248213。実施例17化合物23[3-{4-[1E-4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-エン-1-イル]ベンジル}アミノプロピル]ホスホン酸中間体7195mg、0.55mmolをメタノール6mLに50°Cで溶解した。3アミノプロピルホスホン酸77mg、0.55mmolを、続いてtert-ブチルアンモニウムヒドロキシド0.55ml、1.0MのMeOH溶液を添加した。反応混合物を30分間、透明溶液となるまで撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム35mg、0.55mmolを添加し、反応物を50°Cで3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルを添加し、濃縮して乾燥させ、その後、カラムMPLC上でCH2Cl2:MeOHを使用して精製し、化合物2354mgを得た。1HNMRδ731744725681706675681640653619634404372290310214195156176。生物学的データ化合物を合成し、S1P1活性に対し、GTPγ35S結合アッセイを用いて試験した。これらの化合物は、S1P1受容体を安定に発現する細胞におけるヒトS1P1受容体を活性化する、またはその活性化を阻止する能力に対し評価され得る。GTPγ35S結合を、mMHEPES25、pH7.4、MgCl210、NaCl100、ジチオスレイトール0.5、ジギトニン0.003、0.2nMGTPγ35S、および5μg膜タンパク質を150μlの体積に含む媒質中で測定した。別記しない限り、試験化合物を0.08~5,000nMの濃度範囲で含有させた。膜を100μMの5’-アデニリルイミド二リン酸と30分間インキュベートし、その後10μMGDPと10分間氷上でインキュベートした。薬物溶液と膜を混合し、その後、GTPγ35Sを添加することにより反応を開始させ、30分間25°Cで続けさせた。反応混合物をWhatmanGF/Bフィルタ上で真空下にて濾過し、3回3mLの氷冷緩衝剤HEPES25、pH7.4、MgCl210およびNaCl100で洗浄した。フィルタを乾燥させ、シンチラントと混合し、35S活性について、β-カウンタを用いてカウントした。アゴニストによって誘起されたGTPγ35S結合を、アゴニストが存在しない場合のそれを減算することにより得た。結合データを、非線形回帰法を用いて分析した。アンタゴニストアッセイの場合、反応混合物は0.08~5000nMの範囲の濃度で試験アンタゴニストが存在する場合、10nMのS1Pを含んだ。表7は活性効力:GTPγ35SからのS1P1受容体:nM、EC50を示す。活性効力:GTPγ35SからのS1P1受容体:nM、EC50"