"その処置を必要としている対象への投与後、a対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよびb対象に約2.5μg/mLと1.0μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらすことを示す、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含む調節放出剤形。約40から約240mgのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有する、請求項1に記載の剤形。キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxが約0.70μg/Lである、請求項1に記載の剤形。キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxが約0.60μg/Lである、請求項1に記載の剤形。キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxが約0.50μg/Lである、請求項1に記載の剤形。前記キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤が、式:を含み、式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1-C10アルキル基、非置換もしくは置換C1-C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ-CN基であり、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素であるまたは以下:で示すA、B、CもしくはDであり、式中、Tは、A、B、CまたはDをR1、R2、R3またはR4で上述の芳香族環に連結しており、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1-C10アルキル基、非置換もしくは置換C1-C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、COO-グルコロニドまたはCOO-スルフェートであり、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1-C10アルキル基、非置換もしくは置換C1-C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、COO-グルコロニドまたはCOO-スルフェートであり、R9は、非置換ピリジル基または置換ピリジル基であり、R10は、水素または低級アルキル基、ピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、各々の場合において、R10は、上述の1,2,4-トリアゾール環中の窒素原子のうちの1個に結合している、請求項1に記載の剤形。化合物が2-[3-シアノ-4-2-メチルプロポキシフェニル]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項6に記載の剤形。化合物が2-[3-シアノ-4-3-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシフェニル]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項6に記載の剤形。化合物が2-[3-シアノ-4-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシフェニル]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項6に記載の剤形。化合物が2-3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項6に記載の剤形。化合物が2-[4-2-カルボキシプロポキシ-3-シアノフェニル]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項6に記載の剤形。化合物が1-3-シアノ-4-2,2-ジメチルプロポキシフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸または医薬として許容されるその塩である、請求項6に記載の剤形。化合物がピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン-4-1H-オン,8-[3-メトキシ-4-フェニルスルフィニルフェニル]-ナトリウム塩である、請求項6に記載の剤形。化合物が3-2-メチル-4-ピリジル-5-シアノ-4-イソブトキシフェニル-1,2,4-トリアゾールまたは医薬として許容されるその塩である、請求項6に記載の剤形。痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、QT間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている対象に治療有効量の請求項1の剤形を投与するステップを含む、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、QT間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている患者の処置方法。組成物総重量のおおよそ20からおおよそ40w/wの範囲の量の即時放出フェブキソスタットビーズ、および組成物総重量のおおよそ60からおおよそ80w/wの範囲の量の、6.8以上のpHレベルで溶解する、遅延放出フェブキソスタットビーズを含む、調節放出医薬組成物であって、前記即時放出ビーズは、a不活性コアを即時放出ビーズの重量の約50から約55w/wの範囲の量で含み、bフェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を即時放出ビーズの重量の約45から約50w/wの範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約1.5から約3の範囲であり、前記遅延放出ビーズは、a不活性コアを遅延放出ビーズの重量の約40.5から約43w/wの範囲の量で含み、bフェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を遅延放出ビーズの重量の約35から約40w/wの範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約1.5から約3の範囲であり、cメタクリル酸コポリマータイプAとメタクリル酸コポリマータイプBとの混合物をおおよそ0.1からおおよそ0.5の範囲の比で含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出腸溶ポリマー層を遅延放出ビーズの約17から約20w/wの範囲の量で含み、dトリエチルシトレートを含む可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約1から約3w/wの範囲の量で含む、前記調節放出医薬組成物。組成物に含有されるフェブキソスタットの総量が80mgである、請求項16に記載の調節放出医薬組成物。前記ビーズが、丸薬、錠剤、カプセル等を含む経口剤形に組み込まれている、請求項16に記載の調節医薬組成物。組成物総重量のおおよそ25からおおよそ35w/wの範囲の量の即時放出フェブキソスタットビーズ、組成物総重量のおおよそ25からおおよそ35w/wの範囲の量の、6.0以上のpHレベルで溶解する、遅延放出pH6.0フェブキソスタットビーズ、および組成物総重量のおおよそ35からおおよそ45w/wの範囲の量の、6.8以上のpHレベルで溶解する、遅延放出pH6.8フェブキソスタットビーズを含む、調節放出医薬組成物であって、前記即時放出ビーズは、a不活性コアを即時放出ビーズの重量の約50から約55w/wの範囲の量で含み、bフェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を即時放出ビーズの重量の約45から約50w/wの範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約1.5から約3の範囲であり、前記遅延放出pH6.0ビーズは、a不活性コアを遅延放出pH6.0ビーズの重量の約40.5から約43w/wの範囲の量で含み、bフェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を遅延放出pH6.0ビーズの重量の約35から約40w/wの範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約1.5から約3の範囲であり、cメタクリル酸コポリマータイプAを含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出pH6.0腸溶ポリマー層を遅延放出ビーズの約17から約19w/wの範囲の量で含み、dトリエチルシトレートを含む可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約1から約3w/wの範囲の量で含み、前記遅延放出pH6.8ビーズは、a不活性コアを遅延放出ビーズの重量の約40.5から約43w/wの範囲の量で含み、bフェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を遅延放出ビーズの重量の約35から約40w/wの範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約1.5から約3の範囲であり、cメタクリル酸コポリマータイプAとメタクリル酸コポリマータイプBとの混合物をおおよそ0.1からおおよそ0.5の範囲の比で含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出pH6.8腸溶ポリマー層を遅延放出pH6.8ビーズの約17から約20w/wの範囲の量で含み、dトリエチルシトレートを含む可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約1から約3w/wの範囲の量で含む、前記調節放出医薬組成物。組成物に含有されるフェブキソスタットの総量が80mgである、請求項19に記載の調節放出医薬組成物。前記ビーズが丸薬、錠剤、カプセル等を含む経口剤形に組み込まれている、請求項19に記載の調節医薬組成物。組成物総重量のおおよそ20からおおよそ40w/wの範囲の量の即時放出フェブキソスタットビーズ、および組成物総重量のおおよそ60からおおよそ80w/wの範囲の量の、6.8以上のpHレベルで溶解する、約4時間から約6時間にわたりフェブキソスタットの持続放出を提供する、遅延制御放出フェブキソスタットビーズを含む、調節放出医薬組成物であって、前記即時放出ビーズは、a不活性コアを即時放出ビーズの重量の約50から約55w/wの範囲の量で含み、bフェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を即時放出ビーズの重量の約45から約50w/wの範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約1.5から約3の範囲であり、前記遅延制御放出ビーズは、a不活性コアを遅延制御放出ビーズの重量の約34から約37w/wの範囲の量で含み、bフェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を遅延制御放出ビーズの重量の約31から約34w/wの範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は、約1.5から約2.5の範囲であり、cエチルセルロース水性ディスパーションとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む制御放出ポリマーを含む即時放出層を封入している制御放出層を遅延制御放出ビーズの重量の約10から約14w/wの範囲の量で含み、メチルセルロース水性ディスパーションのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約1.5から約3の範囲であり、dメタクリル酸コポリマータイプAとメタクリル酸コポリマータイプBとの混合物を含む遅延放出pH6.8ポリマーを含む制御放出層を封入している遅延放出pH6.8層を遅延制御放出ビーズの重量の約17.5から約20w/wの範囲の量で含み、コポリマータイプAのコポリマータイプBに対する比は、約0.1から約0.5の範囲であり、eトリエチルシトレートを含む可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約1から約3w/wの範囲の量で含む、前記調節放出医薬組成物。組成物に含有されるフェブキソスタットの総量が80mgである、請求項22に記載の調節放出医薬組成物。前記ビーズが丸薬、錠剤、カプセル等を含む経口剤形に組み込まれている、請求項22に記載の調節医薬組成物。組成物総重量のおおよそ10からおおよそ30w/wの範囲の量の即時放出フェブキソスタットビーズ、および組成物総重量のおおよそ70からおおよそ90w/wの範囲の量の、約10時間から約12時間にわたりフェブキソスタットの持続放出を提供する、制御放出フェブキソスタットビーズを含む、調節放出医薬組成物であって、前記即時放出ビーズは、a不活性コアを即時放出ビーズの重量の約50から約55w/wの範囲の量で含み、bフェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を即時放出ビーズの重量の約45から約50w/wの範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は約1.5から約3の範囲であり、前記制御放出ビーズは、a不活性コアを制御放出ビーズの重量の約47から約51w/wの範囲の量で含み、bフェブキソスタットとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を制御放出ビーズの重量の約42から約48w/wの範囲の量で含み、フェブキソスタットのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は、約1.5から約2.5の範囲であり、cエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む制御放出ポリマーを含む即時放出層を封入している制御放出層を制御放出ビーズの重量の約4から約8w/wの範囲の量で含み、エチルセルロースのヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する比は、約1から約2の範囲である、前記調節放出医薬組成物。組成物に含有されるフェブキソスタットの総量が80mgである、請求項25に記載の調節放出医薬組成物。前記ビーズが丸薬、錠剤、カプセル等を含む経口剤形に組み込まれている、請求項25に記載の調節医薬組成物。痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、QT間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている対象に治療有効量の請求項16、19、22または25の調節放出医薬組成物を投与するステップを含む、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、QT間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている患者の処置方法。したがって、当技術分野において、高尿酸血症に苦しんでいる対象において尿酸レベルを低減するだけではなく、高レベルすなわち、少なくとも80のキサンチンオキシドレダクターゼ活性の阻害を対象において維持して、これらの剤形を服用している対象をそれらの処置レジメン全体を通してすなわち、その投薬間隔は一般に24時間である。酸素遊離基の濃度の増大から保護することもできる新しい剤形が必要とされている。上で言及した通り、高尿酸血症のための別の処置は、化合物フェブキソスタットを用いるものである。広範な薬物動態学的および薬力学的データにより、血漿中のフェブキソスタットの濃度を長期間にわたって維持することによって高用量の薬物による処置と同様の効力が得られることが証明されている。一般に、これらの試験は、95以上のキサンチンオキシダーゼの阻害を実現するために100ng/mlのフェブキソスタット血漿中濃度を維持することが必要であることを示している。現在、市販されている唯一のフェブキソスタットの製剤は、即時放出製剤である。現在、フェブキソスタットの延長または遅延放出製剤は市販されていない。したがって、薬物濃度を100ng/mlの臨界濃度を超えて長期間にわたって維持するフェブキソスタットの製剤は、より高い効力の薬物となることが期待されており、高尿酸血症、痛風および多くの他の疾患状態の制御のための望ましい処置の選択肢となるであろう。発明の要旨一実施形態において、本開示は、調節放出剤形に関する。調節放出剤形は、少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または少なくとも1種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含むことができる。別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含み、前記剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、a対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよびb対象に約2.5μg/mLから約0.5μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらすことのうちの少なくとも一方を示す。あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、a対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよびb対象に約2.0μg/mLから約1.0μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらすことを示す。あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、a対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよびb対象に約2.5μg/mLから約0.5μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらすことの各々を示すことができる。一態様において、本開示の調節放出剤形は、約5から約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含有することができる。別の態様において、本開示の調節放出剤形は、約40から約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含有することができる。その処置を必要としている対象に経口投与すると、本開示の調節放出剤形は、対象に約2.5μg/mL、約2.4μg/mL、約2.3μg/mL、約2.2μg/mL、約2.1μg/mL、2.0μg/mL約1.9μg/mL、約1.8μg/mL、約1.7μg/mL、約1.6μg/mL、約1.5μg/mL、約1.4μg/mL、約1.3μg/mL、約1.2μg/mL、約1.1μg/mL、約1.0μg/mL、約0.9μg/mL、約0.8μg/mL、約0.7μg/mL、約0.6μg/mLまたは約0.5μg/mLの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。特に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約2.5μg/mLから約1.0μg/mLの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。さらにより具体的に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約2.0μg/mLから約1.5μg/mLの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含み、前記剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、a対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約16時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよびb対象に約2.5μg/mLから約0.050μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらすことのうちの少なくとも一方を示す。あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、a対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約16時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよびb対象に約2.0μg/mLから約0.075μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらすことを示す。あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、a対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約16時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよびb対象に約2.5μg/mLから約0.050μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらすことの各々を示すことができる。本開示の調節放出剤形は、約40から約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含有することができる。その処置を必要としている対象に経口投与すると、本開示の調節放出剤形は、対象に約2.5μg/mL、約2.4μg/mL、約2.3μg/mL、約2.2μg/mL、約2.1μg/mL、2.0μg/mL約1.9μg/mL、約1.8μg/mL、約1.7μg/mL、約1.6μg/mL、約1.5μg/mL、約1.4μg/mL、約1.3μg/mL、約1.2μg/mL、約1.1μg/mL、約1.0μg/mL、約0.9μg/mL、約0.8μg/mL、約0.7μg/mL、約0.6μg/mL、約0.5μg/mL、約0.4μg/mL、約0.3μg/mL、約0.2μg/mL、約0.1μg/mL、約0.099μg/mL、約0.098μg/mL、約0.097μg/mL、約0.096μg/mL、約0.095μg/mL、約0.094μg/mL、約0.093μg/mL、約0.092μg/mL、約0.091μg/mL、約0.090μg/mL、約0.089μg/mL、約0.088μg/mL、約0.087μg/mL、約0.086μg/mL、約0.085μg/mL、約0.084μg/mL、約0.083μg/mL、約0.082μg/mL、約0.081μg/mL、約0.080μg/mL、約0.079μg/mL、約0.078μg/mL、約0.077μg/mL、約0.076μg/mL、約0.075μg/mL、約0.074μg/mL、約0.073μg/mL、約0.072μg/mL、約0.071μg/mL、約0.070μg/mL、約0.069μg/mL、約0.068μg/mL、約0.067μg/mL、約0.066μg/mL、約0.065μg/mL、約0.064μg/mL、約0.063μg/mL、約0.062μg/mL、約0.061μg/mL、約0.060μg/mL、約0.059μg/mL、約0.058μg/mL、約0.057μg/mL、約0.056μg/mL、約0.055μg/mL、約0.054μg/mL、約0.053μg/mL、約0.052μg/mL、約0.051μg/mLまたは約0.050μg/mLの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。特に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約2.5μg/mLから約0.050μg/mLの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。さらにより具体的に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約2.0μg/mLから約0.075μg/mLの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含み、前記剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、a対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約14時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよびb対象に約2.5μg/mLから約0.090μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらすことのうちの少なくとも一方を示す。あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、a対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約14時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよびb対象に約2.0μg/mLから約0.095μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらすことを示す。あるいは、調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、a対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約14時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することおよびb対象に約2.5μg/mLから約0.090μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらすことの各々を示すことができる。本開示の調節放出剤形は、約40から約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩を含有することができる。その処置を必要としている対象に経口投与すると、本開示の調節放出剤形は、対象に約2.5μg/mL、約2.4μg/mL、約2.3μg/mL、約2.2μg/mL、約2.1μg/mL、2.0μg/mL約1.9μg/mL、約1.8μg/mL、約1.7μg/mL、約1.6μg/mL、約1.5μg/mL、約1.4μg/mL、約1.3μg/mL、約1.2μg/mL、約1.1μg/mL、約1.0μg/mL、約0.9μg/mL、約0.8μg/mL、約0.7μg/mL、約0.6μg/mL、約0.5μg/mL、約0.4μg/mL、約0.3μg/mL、約0.2μg/mL、約0.1μg/mL、約0.099μg/mL、約0.098μg/mL、約0.097μg/mL、約0.096μg/mL、約0.095μg/mL、約0.094μg/mL、約0.093μg/mL、約0.092μg/mLまたは約0.091μg/mLの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。特に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約2.5μg/mLから約0.090μg/mLの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。さらにより具体的に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に経口投与すると、その対象に約2.0μg/mLから約0.095μg/mLの範囲のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。本開示の調節放出剤形において使用することができるキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の一例は、式:を含むキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤であり、式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1-C10アルキル基、非置換もしくは置換C1-C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ-CN基であり、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素であるまたは以下:で示すA、B、CもしくはDであり、式中、Tは、A、B、CまたはDをR1、R2、R3またはR4で上述の芳香族環に連結しており、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1-C10アルキル基、非置換もしくは置換C1-C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、COO-グルコロニドまたはCOO-スルフェートであり、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1-C10アルキル基、非置換もしくは置換C1-C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、COO-グルコロニドまたはCOO-スルフェートであり、R9は、非置換ピリジル基または置換ピリジル基であり、R10は、水素または低級アルキル基、ピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、各々の場合において、R10は、上述の1,2,4-トリアゾール環中の窒素原子のうちの1個に結合している。上記式を有する化合物の例は、a2-[3-シアノ-4-2-メチルプロポキシフェニル]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸または医薬として許容されるその塩、b2-[3-シアノ-4-3-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシフェニル]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩、c2-[3-シアノ-4-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシフェニル]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩、d2-3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩、e2-[4-2-カルボキシプロポキシ-3-シアノフェニル]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸または医薬として許容されるその塩、f1-3-シアノ-4-2,2-ジメチルプロポキシフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸または医薬として許容されるその塩、gピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン-4-1H-オン,8-[3-メトキシ-4-フェニルスルフィニルフェニル]-ナトリウム塩およびh3-2-メチル-4-ピリジル-5-シアノ-4-イソブトキシフェニル-1,2,4-トリアゾールまたは医薬として許容されるその塩である。本開示の調節放出剤形において使用することができる少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の別の例は、式:を含むキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤であり、式中、R11およびR12は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換低級アルキル基、置換もしくは非置換フェニルであるまたはR11およびR12は、それらが付着している炭素原子と一緒になって4から8員炭素環を形成することができ、R13は、水素または置換もしくは非置換低級アルキル基であり、R14は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換または非置換低級アルキル、置換または非置換フェニル、--OR16および-SO2NR17R17’式中、R16は、水素、置換もしくは非置換低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはそのエステル、ヒドロキシエチルもしくはそのエーテルまたはアリルであり、R17およびR17’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換低級アルキルである。からなる群から選択される1種または2種のラジカルであり、R15は、水素または医薬として活性なエステル形成性基であり、Aは、1から5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素ラジカルであり、Bは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり、Yは、酸素、硫黄、窒素または置換窒素であり、Zは、酸素、窒素または置換窒素であり、点線は、単結合、二重結合または2個の単結合のいずれかを指している。別の実施形態において、本開示は、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、QT間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害または鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている患者の処置方法に関する。該方法は、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、QT間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害または鬱血性心不全に苦しんでおりその処置を必要としている対象に治療有効量の少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または少なくとも1種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む上記調節放出剤形を投与するステップを含む。さらなる実施形態において、本開示は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩または少なくとも1種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩および少なくとも1種の医薬として許容されるポリマーを含む医薬組成物に関し、該医薬組成物は、以下のもの:即時放出構成成分、遅延放出構成成分および/または制御放出構成成分のうちの少なくとも1種を含む。該医薬組成物に組み込むことができるキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の例としては、先に列挙した全てのものが挙げられる。キサンチンオキシダーゼ阻害剤の一例は、オキシプリノールまたはアロプリノールである。さらに、即時放出構成成分、遅延放出構成成分および制御放出構成成分は、様々な放出プロファイルを実現する1種または複数のビーズを含み得る。即時放出ビーズは、摂取の直後にキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を放出し、遅延放出ビーズは、特定のpHレベルを有する内部環境に曝露されるとキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を放出し、制御放出ビーズは、即時放出ビーズと比較して長期間にわたってキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を放出する。個々のビーズは、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤化合物でコーティングされた不活性コアおよび医薬として許容されるポリマーの1種または複数の層を含む。さらなる実施形態において、本開示は、即時放出ビーズおよび6.8以上のpHレベルで溶解する遅延放出ビーズの両方を組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ20からおおよそ40w/wの範囲の量で含み、6.8のpHで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ60からおおよそ80w/wの範囲の量で含む。例えば、一態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ20w/wの量で含み、6.8のpHで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ80w/wの量で含む。さらに別の態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ25w/wの量で含み、6.8のpHで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ75w/wの量で含む。さらに別の態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ30w/wの量で含み、6.8のpHで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ70w/wの量で含む。さらに別の態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ40w/wの量で含み、6.8のpHで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ60w/wの量で含む。本開示のさらに別の実施形態において、該医薬剤形は、即時放出ビーズ、6.0以上のpHレベルで溶解する遅延放出ビーズおよび6.8以上のpHレベルで溶解する遅延放出ビーズを組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ25からおおよそ35w/wの範囲の量で含み、pH6.0遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ25からおおよそ35w/wの範囲の量で含み、pH6.8遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ35からおおよそ45w/wの範囲の量で含む。本開示のさらなる実施形態において、該医薬組成物は、即時放出ビーズおよび遅延制御放出ビーズを組み込んでいる単一の医薬組成物を包含し、遅延放出ビーズは、少なくとも6.8のpHレベルで溶解し、制御放出速度は、おおよそ4から6時間である。この実施形態の医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ20からおおよそ40w/wの範囲の量で含み、遅延制御放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズ6.8以上のpHレベルで溶解しキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の約4時間から約6時間の期間にわたる持続放出を実現するを組成物総重量のおおよそ60からおおよそ80w/wの範囲の量で含む。本開示のさらに別の実施形態において、該医薬組成物は、即時放出ビーズおよびおおよそ10からおおよそ12時間にわたる活性放出が可能な制御放出ビーズを組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、一般には、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ10からおおよそ30w/wの範囲の量で含み、制御放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の約10時間から約12時間の期間にわたる持続放出を実現するを組成物総重量のおおよそ70からおおよそ90w/wの範囲の量で含む。先述の実施形態の開発は、長い薬物開発プロセスの結果生じたものである。最初に、経口投与によるフェブキソスタットの安全性および最大耐量を評価することを意図した、用量漸増、プラセボ対照、二重盲検試験が12人の健康な対象に対して実施された。この試験は、1日1回および1日2回投与の両方を含めた様々な用量および範囲にわたる複数の1日経口用量の薬物動態学的および薬力学的プロファイルを評価することも意図していた。この試験の結果により、フェブキソスタットのインビボでのバイオアベイラビリティーに関する貴重な薬物動態学的および薬力学的情報が確立された。この試験の結果は、DoseEscalationStudyinHealthySubjects、CLINICALPHARMACOKINETICS、2006:458:821-841の論文:RezaKhosravanら、Pharmcokinetics,PharmacodynamicsandSafetyofFebuxostat,Non-PurineSelectiveInhibitorofxanthineOxidaseで公開された。具体的に、この試験の薬物動態パラメーターは、この論文の829頁で論じられており、本明細書に含まれる実施例1の表1に示されている。フェブキソスタットを用いたフェーズ1、複数用量、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、単一施設、多拠点の用量漸増試験においては、健康な対象においてフェブキソスタットの薬物動態および薬力学の試験を行った。この試験において、フェブキソスタットの即時放出剤形キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の経口用量は、10mg1日1回から240mg1日1回以下QDと呼ぶの範囲であり、30mg1日2回以下BIDと呼ぶなどであった。この試験において、1日2回投与される30mgのフェブキソスタットの用量総用量は1日60mgが、120mg1日1回のフェブキソスタット用量と同様に尿酸レベルを低下させるのに効果的であることが分かった。以上のことから、薬物レベルを最小濃度より高く維持することが良好な尿酸低下にとって重要であることが分かった。さらなる調査および薬物動態データの収集を通して、インビボフェブキソスタット濃度を100ng/mL0.1μg/mL以上に維持することにより、80以上の尿酸レベルの阻害が生じることが分かった。この驚くべき判定を考慮して、本発明者らは、100ng/mL0.1μg/mLの最低限界フェブキソスタット濃度より高い状態の時間を最大化するのに効果的な延長放出フェブキソスタット製剤を開発した。その後、上で言及した臨床試験で得られた薬物動態データを使用して、延長放出マトリックス錠剤、2パルスフェブキソスタット製剤および3パルスフェブキソスタット製剤を含めた様々なフェブキソスタット製剤の推定血漿プロファイルを開発した。延長放出製剤の推定データは、1種または複数のポリマーを組み込んだマトリックス製剤に基づき、2パルスおよび3パルス製剤の推定データは、異なる放出プロファイルを有する2つ以上のタイプのビーズを組み込んだ製剤に基づいていた。この情報および方法論は、実施例2において論じる。さらに、延長放出フェブキソスタット製剤の開発プロセスの一部として、様々な吸収部位を調査して、延長放出フェブキソスタット製剤の最適な生理的薬物吸収部位を求めた。早期の前臨床試験において、胃腸管の様々な領域からのフェブキソスタットの吸収がラットにおいて試験された。ラットモデルにおけるこの試験は、結腸領域からのフェブキソスタットの吸収が非常に不十分であることを示していた。所望の血漿中濃度-時間プロファイルをもたらす剤形の開発を導くために、吸収部位試験は、ヒトにおいて実行した。このデータおよび情報収集の方法論は、実施例3に含まれる。この吸収部位データは、驚くべきことに、結腸におけるフェブキソスタットの吸収が、ラットデータから予想されるものより高い即時放出の近位腸および遠位腸製剤で示された吸収プロファイルと比較して、たったおおよそ40であったことを示していた。この驚くべき試験データを考慮して、本発明者らは、結腸におけるフェブキソスタット曝露を最小化し、胃、近位腸および遠位腸を含めた他の領域におけるフェブキソスタット曝露を最大化する延長放出フェブキソスタット製剤の開発を開始した。新規のフェブキソスタット製剤は、即時放出構成成分、pHレベルに基づいた遅延放出構成成分および長期間にわたる放出プロファイルに基づいた連続放出構成成分を有するフェブキソスタット製剤を製造することにより開発した。具体的な製剤は、実施例4-9に記載する。次いで、新規のフェブキソスタット製剤は、実施例10に記載の通り、イヌモデルにおいて試験した。イヌモデルにおける試験の結果は、イヌモデルにおける薬物動態試験の周知の限界を前提として予想した。イヌ胃腸管の長さに関して限界があるにもかかわらず、遅延放出すなわち、pH依存性製剤は、標準即時放出フェブキソスタット製剤と比較して改善された薬物動態パラメーターを示した。次いで、これらの製剤は、実施例11に記載の単回用量試験でヒトにおいて試験した。延長放出フェブキソスタット製剤の具体的なパラメーターおよび範囲は、発明を実施するための形態においてより詳細に説明する。I.定義このセクションおよび開示全体において使用するセクション見出しは、限定することを意図したものではない。本明細書において使用する場合、単数形a、anおよびtheは、文脈上明白な別段の指示がない限り複数の指示対象を含む。本明細書における数値の範囲の列挙について、その間にある同じ精度の数の各々を明示的に意図している。例えば、6-9という範囲について、6および9に加えて7および8という数を意図しており、6.0-7.0という範囲について、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9および7.0という数を明示的に意図している。本明細書において使用する場合、約という用語は、おおよそという用語と同義的に使用する。実例として、約という用語の使用は、列挙した値のわずかに外側、すなわち、プラスまたはマイナス10の値を示す。したがって、そのような投薬量は、約およびおおよそという用語を使用している請求項の範囲に包含される。本明細書において使用する場合、AUCという用語は、活性薬剤の血漿中濃度時間曲線下面積を指し、これは、台形法則を使用して算出する。AUCtという用語は、台形法則を使用して求めるngh/mLという単位の投与後時間0から120時間の血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。AUC∞という用語は、時間0から無限時間の血漿中濃度時間曲線下面積を意味する。AUC∞は、AUCtLMT/-βとして算出し、ここで、LMTは、測定可能な最終血漿中濃度であり、βは、終末相排出速度定数である。本明細書において別段の記載のない限り、AUCについて報告している値は、AUCの中心値である。AUCの中心値は、平均AUC標準偏差である。投与するadminister、投与することadrninistering、投与したadministeredまたは投与administrationという用語は、薬物キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩などの対象または患者への提供の任意の様式を指している。投与の経路は、当業者により知られている任意の手段を通して実現することができる。そのような手段としては、経口、頬側、静脈内、皮下、筋肉内、経皮投与、吸入によるもの等が挙げられるがこれらに限定されない。活性薬剤という用語は、本明細書において使用する場合、1キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩または2キサンチンオキシダーゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩を指している。活性薬剤および薬物という用語は、本明細書において互換的に使用する。本開示の剤形の調製において使用する活性薬剤が固体形態であるかどうかは重要なことではない。例えば、本開示の調節放出剤形の調製において使用する活性薬剤は、非晶質または結晶質とすることができる。最終剤形は、少なくとも検出可能な量の結晶活性薬剤を含有する。活性薬剤の結晶性の性質は、粉末X線回折分析を使用して、示差走査熱量測定または当技術分野において知られている任意の他の技術により検出することができる。Cmaxという用語は、本開示の剤形の摂取により生じたキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはその塩の観察された最大の血漿濃度を指している。本明細書において別段の記載のない限り、Cmaxについて報告している値は、Cmaxの中心値である。Cmaxの中心値は、平均Cmax標準偏差である。本明細書において使用する場合、遅延放出という用語は、薬物剤形が、薬物剤形の経口投与と前記剤形からの薬物の放出の間に遅延時間を示す調節放出の一種を指している。当業者によく知られているパルス放出系拍動性薬物放出としても知られている。および腸溶コーティングの使用は、遅延放出機構の例である。一般に、遅延放出剤形は、所定の時間または特定のpHレベルへの曝露などの所定の条件が満たされるまで活性化合物をほとんどまたは全く放出せず、その後、活性化合物の放出が直ちに発生する。本明細書において使用する場合、遅延制御放出という用語は、薬物剤形が、該剤形の摂取後の特定の時間の遅延の後まで放出を開始せず、設定された期間にわたる薬物の持続放出を示す調節放出の一種を指している。一般に、遅延制御放出剤形は、所定の時間または特定のpH範囲への曝露などの所定の条件が満たされるまで活性化合物をほとんどまたは全く放出せず、その後、活性化合物の放出がさらに長期間にわたって発生する。剤形という用語は、特定の所定の量すなわち、用量の特定の活性薬剤を含有することを意図した任意の固体物体、半固体または液体組成物を指している。適切な剤形は、経口投与、頬側投与、直腸投与、局所もしくは粘膜送達のためのものまたは皮下移植物または他の埋込み薬物送達系等を含めた医薬品送達系とすることができる。好ましくは、本開示の剤形は、固体であると見なされるが、しかし、それらは、液体または半固体構成成分を含有し得る。より好ましくは、該剤形は、活性薬剤を対象の胃腸管に送達するための経口投与系である。本開示の剤形は、活性薬剤の調節放出を示す。有効量または治療有効量の活性薬剤とは、非毒性であるが所望の効果を得るのに十分な量の活性薬剤を意味する。有効である活性薬剤の量は、個体の年齢および全身状態、具体的な活性薬剤1種または複数等に応じて対象毎に変動する。したがって、正確な有効量を特定することが必ずしも可能であるとは限らない。しかし、任意の個々の場合の適切な有効量は、当業者が慣例の実験を使用して求めることができる。本明細書において使用する場合、延長放出という用語は、漸進的な薬物の放出を長期間にわたってもたらす薬物製剤を指している。制御放出という用語は、漸進的な薬物の放出が特定の長期間にわたって制御または操作される延長放出製剤の一種を指している。即時放出という用語は、その従来の意味で使用し、薬物投与の直後に活性薬剤の放出をもたらす剤形を指している。本明細書において使用する場合、調節という用語は、薬物の放出が即時ではない薬物含有製剤を指す例えば、参照により本明細書に組み込むGuidanceforIndustrySUPAC-MR:ModifiedReleaseSolidOralDosageForms,Scale-UpandPostapprovalChanges:Chemistry,Manufacturing,andControls;InVitroDissolution,TestingandInVivoBioequivalenceDocumentation、U.S.DepartmentofHealthandHumanServices、FoodandDrugAdministration、CenterforDrugEvaluationandResearchCDER、1997年9月CMC8、34頁を参照されたい。。調節製剤、調節放出剤形または調節剤形において、前記製剤または剤形の投与は、薬物または活性薬剤の吸収プールへの即時放出につながらない。該用語は、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy、第19版Easton、Pa.:MackPublishingCompany、1995において定義されている非即時放出と互換的に使用する。本明細書において使用する場合、調節放出という用語は、延長または制御放出、遅延放出および遅延制御放出製剤を含む。医薬として許容される賦形剤または医薬として許容される添加剤における記述などの医薬として許容されるは、生物学的にまたは他の観点から望ましくないものではない材料、すなわち、任意の望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、患者に投与する医薬組成物に組み込むことができる材料を意味する。対象という用語は、動物を指し、好ましくはヒトまたはヒト以外の動物を含めた哺乳動物を指している。患者および対象という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。処置することtreatingおよび処置treatmentという用語は、症状の重症度および/または頻度の低減、症状および/または根底にある原因の排除、症状および/またはそれらの根底にある原因の発生の予防ならびに損傷の改善または治療を指している。したがって、例えば、患者を処置することtreatingは、障害もしくは疾患を阻害するまたは障害もしくは疾患の後退を引き起こすことによる、感受性の高い個体における特定の障害または有害な生理学的事象の予防ならびに臨床的症状を示している個体の処置を伴っている。本明細書において使用する場合、キサンチンオキシドレダクターゼという用語は、少なくとも1つの形態のキサンチンオキシドレダクターゼの酵素、すなわちキサンチンオキシダーゼおよび/またはキサンチンデヒドロゲナーゼを指している。本明細書において使用する場合、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤という熟語は、1キサンチンオキシダーゼが挙げられるがこれに限定されないキサンチンオキシドレダクターゼの阻害剤であり、2化学的に、その構造内にプリン環を含有していないすなわち、非プリン型である任意の化合物を指している。本明細書に定義のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤という熟語は、以下の式Iおよび式IIに記載の化合物の代謝産物、多形体、溶媒和物およびプロドラッグを含めた、そのような化合物の代謝産物、多形体、溶媒和物およびプロドラッグも含む。キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の例としては、2-[4-2-カルボキシプロポキシ-3-シアノフェニル]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸および以下の式Iまたは式IIを有する化合物が挙げられるがこれらに限定されない。式Iの化合物:式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1-C10アルキル基、非置換もしくは置換C1-C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、フェニルスルフィニル基またはシアノ-CN基であり、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素であるまたは以下:で示すA、B、CもしくはDであり、Tは、A、B、CまたはDをR1、R2、R3またはR4で上述の芳香族環に連結または結合させ、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1-C10アルキル基、非置換もしくは置換C1-C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、COO-グルコロニドまたはCOO-スルフェートであり、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、COOH基、非置換もしくは置換C1-C10アルキル基、非置換もしくは置換C1-C10アルコキシ、非置換もしくは置換ヒドロキシアルコキシ、COO-グルコロニドまたはCOO-スルフェートであり、R9は、非置換ピリジル基または置換ピリジル基であり、R10は、水素または低級アルキル基、ピバロイルオキシ基で置換された低級アルキル基であり、各々の場合において、R10は、式Iにおいて、上述の1,2,4-トリアゾール環中の窒素原子のうちの1個に結合している。式IIの化合物:式中、R11およびR12は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換低級アルキル基、置換または非置換フェニルこの式IIの置換フェニルは、ハロゲンまたは低級アルキル等で置換されたフェニルを指している。その例としては、p-トリルおよびp-クロロフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。であるまたはR11およびR12は、それらが付着している炭素原子と一緒になって4から8員炭素環を形成することができ、R13は、水素または置換もしくは非置換低級アルキル基であり、R14は、水素、ハロゲン、ニトロ基、置換または非置換低級アルキル基、置換または非置換フェニルこの式IIの置換フェニルは、ハロゲンまたは低級アルキル等で置換されたフェニルを指している。その例としては、p-トリルおよびp-クロロフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。、--OR16および-SO2NR17R17’式中、R16は、水素、置換もしくは非置換低級アルキル、フェニル置換低級アルキル、カルボキシメチルもしくはそのエステル、ヒドロキシエチルもしくはそのエーテルまたはアリルであり、R17およびR17’は、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換低級アルキル基である。からなる群から選択される1種または2種のラジカルであり、R15は、水素または医薬として活性なエステル形成性基であり、Aは、1から5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素ラジカルであり、Bは、ハロゲン、酸素またはエチレンジチオであり、Yは、酸素、硫黄、窒素または置換窒素であり、Zは、酸素、窒素または置換窒素であり、点線は、単結合、二重結合または2個の単結合のいずれかを指す例えば、Bがエチレンジチオである場合、環構造中の点線は、2個の単結合とすることができる。。本明細書において使用する場合、低級アルキル複数可基という用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプタル等が挙げられるがこれらに限定されないC1-C7アルキル基を指している。本明細書において使用する場合、低級アルコキシという用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ等が挙げられるがこれらに限定されない、低級アルキル基の酸素原子への結合により形成される基を指している。本明細書において使用する場合、低級アルキルチオ基という用語は、低級アルキルの硫黄原子への結合により形成される基を指している。本明細書において使用する場合、ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指している。本明細書において使用する場合、置換ピリジルという用語は、ハロゲン、シアノ基、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルキルチオ基で置換されていてもよいピリジル基を指している。本明細書において使用する場合、4から8員炭素環という用語は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を指している。本明細書において使用する場合、医薬として活性なエステル形成性基という熟語は、エステル結合を通してカルボキシル基に結合している基を指している。そのようなエステル形成性基は、医薬として活性な物質、特にプロドラッグの調製に一般に使用されるカルボキシ保護基から選択することができる。本開示の目的のために、前記基は、エステル結合を通して式IIを有する化合物式中、R15は水素である。に結合することができる基から選択すべきである。結果として生じるエステルは、式IIを有する前記化合物の対応する非エステル化形態の安定性、溶解度および胃腸管における吸収を増大させるのに有効であり、さらにはその有効血中濃度を持続させる。さらに、エステル結合は、体液のpHでまたはインビボでの酵素的作用により容易に開裂して、式IIを有する化合物の生物活性形態を生じることができる。好ましい医薬として活性なエステル形成性基としては、1-酸素置換-C2からC15アルキル基、例えば、直鎖、分枝鎖状、環状または部分的に環状のアルカノイルオキシアルキル基、例えば、アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセトキシエチル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロヘキシルメチルなど、C3からC15アルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシプロピル、t-ブトキシカルボニルオキシエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロピルなど、C2からC8アルコキシアルキル、例えば、メトキシメチル、メトキシエチルなど、C4からC82-オキサシクロアルキル、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど、置換C8からC12アラルキル、例えば、フェナシル、フタリジル等、C6からC12アリール、例えば、フェニルキシリル、インダニル等、C2からC12アルケニル、例えば、アリル、2-オキソ-1,3-ジオキソリルメチル等および[4,5-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]メチル等が挙げられるがこれらに限定されない。式IIのR16において、カルボキシメチルのエステルという熟語において使用するエステルは、低級アルキルエステル、例えば、メチルまたはエチルエステルなどを指し、ヒドロキシエチルのエーテルという熟語において使用するエーテルという用語は、脂肪族または芳香族アルキル基、例えばベンジルなどによるヒドロキシエチル基中のヒドロキシル基の水素原子の置換により形成されるエーテルを意味する。カルボキシ保護基は、様々な様式で置換することができる。置換基の例としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびカルボキシ基が挙げられる。本明細書において使用する場合、上記式IIのAの定義における直鎖または分枝鎖状の炭化水素ラジカルという用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、メチルメチレンまたはイソプロピレンを指している。本明細書において使用する場合、上記式IIのYおよびZの定義の置換窒素の置換基は、水素、低級アルキルまたはアシルである。本明細書において使用する場合、フェニル置換低級アルキルという用語は、フェニルで置換された低級アルキル基、例えば、ベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピルなどを指している。本明細書において使用する場合、プロドラッグという用語は、化学的または代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボで医薬として活性な化合物となる、上記の式Iおよび式IIにおいて示す化合物の誘導体を指している。カルボン酸のエステルは、本開示の剤形において使用することができるプロドラッグの一例である。メチルエステルプロドラッグは、メタノールなどの媒体における、上記の式を有する化合物と酸または塩基エステル化触媒例えば、NaOH、H2SO4との反応により調製することができる。エチルエステルプロドラッグは、同様の方式でメタノールの代わりにエタノールを使用して調製する。上記式Iを有する化合物の例は、2-[3-シアノ-4-2-メチルプロポキシフェニル]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸フェブキソスタットとしても知られている、2-[3-シアノ-4-3-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシフェニル]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸、2-[3-シアノ-4-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシフェニル]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸、2-3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸、2-[4-2-カルボキシプロポキシ-3-シアノフェニル]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸、1-3-シアノ-4-2,2-ジメチルプロポキシフェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、1-3-シアノ-4-2,2-ジメチルプロポキシフェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン-4-1H-オン,8-[3-メトキシ-4-フェニルスルフィニルフェニル]-ナトリウム塩または3-2-メチル-4-ピリジル-5-シアノ-4-イソブトキシフェニル-1,2,4-トリアゾールである。上記式Iを有する好ましい化合物は、2-[3-シアノ-4-2-メチルプロポキシフェニル]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸、2-[3-シアノ-4-3-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシフェニル]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸、2-[3-シアノ-4-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシフェニル]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸、2-3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸、2-[4-2-カルボキシプロポキシ-3-シアノフェニル]-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸である。これらの好ましい化合物は、プリンおよびピリミジン代謝に関与している以下の酵素:グアニンデアミナーゼ、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、プリンヌクレオチドホスホリラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼまたはオロチジン-5-一リン酸デカルボキシラーゼのいずれかの活性時に対象において治療有効量で効果を有していないことも分かっているすなわち、該化合物は、プリンおよびピリミジン代謝に関与しているこれらの酵素のいずれに対しても選択的ではないことを意味する。。上記の酵素の各々の活性を求めるためのアッセイは、YasuhiroTakanoら、LifeSciences、76:1835-18472005に記載されている。これらの好ましい化合物は、該文献において、キサチンオキシダーゼの非プリン型、選択的阻害剤NP/SIXOとしても言及されている。上記式IIを有する化合物の例は、米国特許第5,268,386号およびEP0415566A1に記載されており、本明細書にその全体を組み込む。ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン-4-1H-オン,8-[3-メトキシ-4-フェニルスルフィニルフェニル]-ナトリウム塩を除いて、本開示の方法において使用するための式IおよびIIのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害化合物の作製方法は、当技術分野において知られており、例えば、米国特許第5,268,386号、同第5,614,520号、同第6,225,474号、同第7,074,816号およびEP0415566A1ならびに刊行物Ishibuchi,Sら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、11:879-8822001に記載されており、各々、参照により本明細書に組み込む。他のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害化合物は、そのような候補化合物がキサンチンの尿酸への転換を阻害するかどうかを求めるためのアッセイにおいてキサンチンオキシドレダクターゼおよびキサンチンを使用して見出すことができる。そのようなアッセイは、当技術分野においてよく知られている。ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン-4-1H-オン,8-[3-メトキシ-4-フェニルスルフィニルフェニル]-ナトリウム塩は、大塚製薬株式会社東京から入手可能であり、以下の刊行物:UematsuT.ら、PharmacokineticandPharmacodynamicPropertiesofaNovelXanthineOxidaseInhibitor,BOF-4272,inHealthyVolunteers、J.PharmacologyandExperimentalTherapeutics、270:453-4591994年8月、Sato,S.、NovelXanthineDeydrogenaseInhibitorBOF-4272,InPurineandPyrimidineMetabolisminMan、Vol.VII、PartA、P.A.Harkness編、135-138頁、PlenumPress、NewYorkに記載されている。ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン-4-1H-オン,8-[3-メトキシ-4-フェニルスルフィニルフェニル]-ナトリウム塩は、当技術分野において知られている慣例の技術を使用して作製することができる。II.剤形本開示は、少なくとも1種の活性薬剤を含む調節放出固体剤形に関する。具体的に、本開示の調節放出固体剤形に含有される少なくとも1種の活性薬剤は、少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または少なくとも1種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤である。本開示の調節放出剤形は、多数の目的のいずれか1つを実現することができる。第1に、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象に投与すると、観察された最大の血漿中濃度すなわちCmaxで高いパーセンテージのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害またはキサンチンオキシダーゼ阻害をもたらし、この濃度は、現在利用可能な最高用量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤すなわち、現在利用可能な投薬量例えば、80mg米国または120mg欧州の2-[3-シアノ-4-2-メチルプロポキシフェニル]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸フェブキソスタットとしても知られている。と同程度もしくはそれらより低い少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤例えば、対象に1日1回投与される、40mg、80mg、120mgまたは240mgのフェブキソスタットを含有する即時放出剤形または少なくとも1種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤例えば、対象に1日1回投与される300mgのアロプリノールを含有する即時放出剤形を含有する即時放出剤形によりもたらされるものよりかなり低い。第2に、本開示の剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害またはキサンチンオキシダーゼ阻害を長時間の投薬期間にわたってもたらすので、これらの固体剤形は、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、QT間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全および他の障害が挙げられるがこれに限定されない様々な異なる状態または疾患を処置するのに使用することができる。第3に、本開示の調節放出剤形は、これらの剤形を服用している対象を、それらの処置レジメン全体を通して、酸素遊離基の濃度の増大から保護する。これらの利益を得るために、本開示の調節放出剤形は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤剤形と比較して特定の薬物動態プロファイルを実現しなければならない。一実施形態において、少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有する本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも2つを示す。a対象において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持するまたはb対象に約2.5μg/mLから約0.5μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらす。別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも2つを示す。a対象において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持するまたはb対象に約2.0μg/mLから約1.0μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらす。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの各々を示す。a対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約24時間の期間にわたって0.1μg/mL超に維持し、b対象に約2.5μg/mLから約0.5μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の約最大血漿中濃度Cmaxをもたらす。本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5から約24時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5.0時間、約6.0時間、約7.0時間、約8.0時間、約9.0時間、約10.0時間、約11.0時間、約12.0時間、約13.0時間、約14.0時間、約15.0時間、約16.0時間、約17.0時間、約18.0時間、約19.0時間、約20.0時間、約21.0時間、約22.0時間、約23.0時間または約24.0時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することができる。やはり本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、約2.5μg/mLから約0.5μg/mLの間ならびにその中間の任意の範囲の組合せ、例えば、約2.5μg/mLから約0.6μg/mL、約2.5μg/mLから約0.7μg/mL、約2.5μg/mLから約0.8μg/mL、約2.4μg/mLから約0.5μg/mL、約2.4μg/mLから約0.6μg/mL、約2.3μg/mLから約0.5μg/mL、約2.2μg/mLから約0.5μg/mL、約2.1μg/mLから約0.5μg/mL、約2.0μg/mLから約0.5μg/mL、約2.0μg/mLから約1.0μg/mL、約1.9μg/mLから約0.5μg/mL、約1.9μg/mLから約1.0μg/mL、約1.8μg/mLから約0.5μg/mL、約1.8μg/mLから約1.0μg/mL、約1.7μg/mLから約0.5μg/mL、約1.7μg/mLから約0.6μg/mL、約1.7μg/mLから約0.7μg/mL、約1.7μg/mLから約0.8μg/mL、約1.7μg/mLから約1.0μg/mL、約1.6μg/mLから約0.5μg/mL、約1.5μg/mLから約1.0μg/mLなどの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらすことができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、約2.5μg/mL、約2.4μg/mL、約2.3μg/mL、約2.2μg/mL、約2.1μg/mL、2.0μg/mL約1.9μg/mL、約1.8μg/mL、約1.7μg/mL、約1.6μg/mL、約1.5μg/mL、約1.4μg/mL、約1.3μg/mL、約1.2μg/mL、約1.1μg/mL、約1.0μg/mL、約0.9μg/mL、約0.8μg/mL、約0.7μg/mL、約0.6μg/mLまたは約0.5μg/mLの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。本開示の剤形は、約5mgから約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。より具体的に、該剤形は、約5mg、約6.25mg、約10mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mgまたは約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。別の実施形態において、少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有する本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも2つを示す。a対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約16時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持するまたはb対象に約2.5μg/mLから約0.05μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらす。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも2つを示す。a対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約16時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持するまたはb対象に約2.0μg/mLから約0.075μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらす。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの各々を示す。a対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約16時間の期間0.1μg/mL超に維持し、b対象に約2.5μg/mLから約0.05μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の約最大血漿中濃度Cmaxをもたらす。本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5から約16時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5.0時間、約6.0時間、約7.0時間、約8.0時間、約9.0時間、約10.0時間、約11.0時間、約12.0時間、約13.0時間、約14.0時間、約15.0時間または約16.0時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することができる。やはり本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、約2.5μg/mLから約0.05μg/mLの間の量ならびにその中間の任意の範囲の組合せ、例えば、約2.5μg/mLから約0.06μg/mL、約2.5μg/mLから約0.07μg/mL、約2.5μg/mLから約0.08μg/mL、約2.5μg/mLから約0.09μg/mL、約2.5μg/mLから約0.1μg/mL、約2.5μg/mLから約0.2μg/mL、約2.5μg/mLから約0.3μg/mL、約2.5μg/mLから約0.40μg/mL、約2.5μg/mLから約0.5μg/mL約2.5μg/mLから約0.6μg/mL、約2.5μg/mLから約0.7μg/mL、約2.5μg/mLから約0.8μg/mL、約2.5μg/mLから約0.9μg/mL、約2.5μg/mLから約1.0μg/mL、2.4μg/mLから約0.05μg/mL、2.4μg/mLから約0.06μg/mL、約2.4μg/mLから約0.07μg/mL、約2.4μg/mLから約0.08μg/mL、約2.4μg/mLから約0.09μg/mL、約2.4μg/mLから約0.1μg/mL、約2.4μg/mLから約0.2μg/mL、約2.4μg/mLから約0.3μg/mL、約2.4μg/mLから約0.40μg/mL、約2.4μg/mLから約0.5μg/mL約2.4μg/mLから約0.6μg/mL、約2.4μg/mLから約0.7μg/mL、約2.4μg/mLから約0.8μg/mL、約2.4μg/mLから約0.9μg/mL、2.4μg/mLから約1.0μg/mL、2.3μg/mLから約0.06μg/mL、約2.3μg/mLから約0.07μg/mL、約2.3μg/mLから約0.08μg/mL、約2.3μg/mLから約0.09μg/mL、約2.3μg/mLから約0.1μg/mL、約2.3μg/mLから約0.2μg/mL、約2.3μg/mLから約0.3μg/mL、約2.3μg/mLから約0.40μg/mL、約2.3μg/mLから約0.5μg/mL約2.3μg/mLから約0.6μg/mL、約2.3μg/mLから約0.7μg/mL、約2.3μg/mLから約0.8μg/mL、約2.3μg/mLから約0.9μg/mL、約2.3μg/mLから約1.0μg/mL、2.2μg/mLから約0.05μg/mL、2.2μg/mLから約0.06μg/mL、約2.2μg/mLから約0.07μg/mL、約2.2μg/mLから約0.08μg/mL、約2.2μg/mLから約0.09μg/mL、約2.2μg/mLから約0.1μg/mL、約2.2μg/mLから約0.2μg/mL、約2.2μg/mLから約0.3μg/mL、約2.2μg/mLから約0.40μg/mL、約2.2μg/mLから約0.5μg/mL約2.2μg/mLから約0.6μg/mL、約2.4μg/mLから約0.7μg/mL、約2.2μg/mLから約0.8μg/mL、約2.2μg/mLから約0.9μg/mL、約2.2μg/mLから約1.0μg/mL、2.1μg/mLから約0.05μg/mL、2.1μg/mLから約0.06μg/mL、約2.1μg/mLから約0.07μg/mL、約2.1μg/mLから約0.08μg/mL、約2.1μg/mLから約0.09μg/mL、約2.1μg/mLから約0.1μg/mL、約2.1μg/mLから約0.2μg/mL、約2.1μg/mLから約0.3μg/mL、約2.1μg/mLから約0.40μg/mL、約2.1μg/mLから約0.5μg/mL約2.1μg/mLから約0.6μg/mL、約2.1μg/mLから約0.7μg/mL、約2.1μg/mLから約0.8μg/mL、約2.1μg/mLから約0.9μg/mL、約2.1μg/mLから約1.0μg/mL、2.0μg/mLから約0.05μg/mL、2.0μg/mLから約0.06μg/mL、約2.0μg/mLから約0.07μg/mL、約2.0μg/mLから約0.08μg/mL、約2.0μg/mLから約0.09μg/mL、約2.0μg/mLから約0.1μg/mL、約2.0μg/mLから約0.2μg/mL、約2.0μg/mLから約0.3μg/mL、約2.0μg/mLから約0.40μg/mL、約2.0μg/mLから約0.5μg/mL約2.0μg/mLから約0.6μg/mL、約2.0μg/mLから約0.7μg/mL、約2.0μg/mLから約0.8μg/mL、約2.0μg/mLから約0.9μg/mL、約2.0μg/mLから約1.0μg/mL、1.9μg/mLから約0.05μg/mL、1.9μg/mLから約0.06μg/mL、約1.9μg/mLから約0.07μg/mL、約1.9μg/mLから約0.08μg/mL、約1.9μg/mLから約0.09μg/mL、約1.9μg/mLから約0.1μg/mL、約1.9μg/mLから約0.2μg/mL、約1.9μg/mLから約0.3μg/mL、約1.9μg/mLから約0.40μg/mL、約1.9μg/mLから約0.5μg/mL約1.9μg/mLから約0.6μg/mL、約1.9μg/mLから約0.7μg/mL、約1.9μg/mLから約0.8μg/mL、約1.9μg/mLから約0.9μg/mL、約1.9μg/mLから約1.0μg/mL、1.8μg/mLから約0.05μg/mL、1.8μg/mLから約0.06μg/mL、約1.8μg/mLから約0.07μg/mL、約1.8μg/mLから約0.08μg/mL、約1.8μg/mLから約0.09μg/mL、約1.8μg/mLから約0.1μg/mL、約1.8μg/mLから約0.2μg/mL、約1.8μg/mLから約0.3μg/mL、約1.8μg/mLから約0.40μg/mL、約1.8μg/mLから約0.5μg/mL約1.8μg/mLから約0.6μg/mL、約1.8μg/mLから約0.7μg/mL、約1.8μg/mLから約0.8μg/mL、約1.8μg/mLから約0.9μg/mL、約1.8μg/mLから約1.0μg/mL、1.7μg/mLから約0.05μg/mL、1.7μg/mLから約0.06μg/mL、約1.7μg/mLから約0.07μg/mL、約1.7μg/mLから約0.08μg/mL、約1.7μg/mLから約0.09μg/mL、約1.7μg/mLから約0.1μg/mL、約1.7μg/mLから約0.2μg/mL、約1.7μg/mLから約0.3μg/mL、約1.7μg/mLから約0.40μg/mL、約1.7μg/mLから約0.5μg/mL約1.7μg/mLから約0.6μg/mL、約1.7μg/mLから約0.7μg/mL、約1.7μg/mLから約0.8μg/mL、約1.7μg/mLから約0.9μg/mL、約1.7μg/mLから約1.0μg/mL、1.6μg/mLから約0.05μg/mL、1.6μg/mLから約0.06μg/mL、約1.6μg/mLから約0.07μg/mL、約1.6μg/mLから約0.08μg/mL、約1.6μg/mLから約0.09μg/mL、約1.6μg/mLから約0.1μg/mL、約1.6μg/mLから約0.2μg/mL、約1.6μg/mLから約0.3μg/mL、約1.6μg/mLから約0.40μg/mL、約1.6μg/mLから約0.5μg/mL約1.6μg/mLから約0.6μg/mL、約1.6μg/mLから約0.7μg/mL、約1.6μg/mLから約0.8μg/mL、約1.6μg/mLから約0.9μg/mL、約1.6μg/mLから約1.0μg/mL、1.5μg/mLから約0.05μg/mL、1.5μg/mLから約0.06μg/mL、約1.5μg/mLから約0.07μg/mL、約1.5μg/mLから約0.08μg/mL、約1.5μg/mLから約0.09μg/mL、約1.5μg/mLから約0.1μg/mL、約1.5μg/mLから約0.2μg/mL、約1.5μg/mLから約0.3μg/mL、約1.5μg/mLから約0.40μg/mL、約1.5μg/mLから約0.5μg/mL約1.5μg/mLから約0.6μg/mL、約1.5μg/mLから約0.7μg/mL、約1.5μg/mLから約0.8μg/mL、約1.5μg/mLから約0.9μg/mLまたは約1.5μg/mLから約1.0μg/mLなどのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらすことができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、2.5μg/mL、約2.4μg/mL、約2.3μg/mL、約2.2μg/mL、約2.1μg/mL、2.0μg/mL約1.9μg/mL、約1.8μg/mL、約1.7μg/mL、約1.6μg/mL、約1.5μg/mL、約1.4μg/mL、約1.3μg/mL、約1.2μg/mL、約1.1μg/mL、約1.0μg/mL、約0.9μg/mL、約0.8μg/mL、約0.7μg/mL、約0.6μg/mL、約0.5μg/mL、約0.4μg/mL、約0.3μg/mL、約0.2μg/mL、約0.1μg/mL、約0.099μg/mL、約0.098μg/mL、約0.097μg/mL、約0.096μg/mL、約0.095μg/mL、約0.094μg/mL、約0.093μg/mL、約0.092μg/mL、約0.091μg/mL、約0.090μg/mL、約0.089μg/mL、約0.088μg/mL、約0.087μg/mL、約0.086μg/mL、約0.085μg/mL、約0.084μg/mL、約0.083μg/mL、約0.082μg/mL、約0.081μg/mL、約0.080μg/mL、約0.079μg/mL、約0.078μg/mL、約0.077μg/mL、約0.076μg/mL、約0.075μg/mL、約0.074μg/mL、約0.073μg/mL、約0.072μg/mL、約0.071μg/mL、約0.070μg/mL、約0.069μg/mL、約0.068μg/mL、約0.067μg/mL、約0.066μg/mL、約0.065μg/mL、約0.064μg/mL、約0.063μg/mL、約0.062μg/mL、約0.061μg/mL、約0.060μg/mL、約0.059μg/mL、約0.058μg/mL、約0.057μg/mL、約0.056μg/mL、約0.055μg/mL、約0.054μg/mL、約0.053μg/mL、約0.052μg/mL、約0.051μg/mLまたは約0.050μg/mLの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。本開示の剤形は、約5mgから約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。より具体的に、該剤形は、約5mg、約6.25mg、約10mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mgまたは約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。さらに別の実施形態において、少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有する本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも2つを示す。a対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約14時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持するまたはb対象に約2.5μg/mLから約0.090μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらす。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの少なくとも2つを示す。a対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約14時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持するまたはb対象に約2.0μg/mLから約0.095μg/mLの間のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤もしくは医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらす。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、以下のうちの各々を示す。a対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5時間から約14時間の期間0.1μg/mL超に維持し、b対象に約2.5μg/mLから約0.090μg/mLの間の量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の約最大血漿中濃度Cmaxをもたらす。本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5から約14時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の血漿中濃度を約5.0時間、約6.0時間、約7.0時間、約8.0時間、約9.0時間、約10.0時間、約11.0時間、約12.0時間、約13.0時間または約14.0時間の期間にわたって約0.1μg/mL超に維持することができる。やはり本明細書において先に言及した通り、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、約2.5μg/mLから約0.090μg/mLの間ならびにその中間の任意の範囲の組合せ、例えば約2.5μg/mLから約0.1μg/mL、約2.5μg/mLから約0.2μg/mL、約2.5μg/mLから約0.3μg/mL、約2.5μg/mLから約0.40μg/mL、約2.5μg/mLから約0.5μg/mL約2.5μg/mLから約0.6μg/mL、約2.5μg/mLから約0.7μg/mL、約2.5μg/mLから約0.8μg/mL、約2.5μg/mLから約0.9μg/mL、約2.5μg/mLから約1.0μg/mL、約2.4μg/mLから約0.1μg/mL、約2.4μg/mLから約0.1μg/mL、約2.4μg/mLから約0.2μg/mL、約2.4μg/mLから約0.3μg/mL、約2.4μg/mLから約0.40μg/mL、約2.4μg/mLから約0.5μg/mL約2.4μg/mLから約0.6μg/mL、約2.4μg/mLから約0.7μg/mL、約2.4μg/mLから約0.8μg/mL、約2.4μg/mLから約0.9μg/mL、2.4μg/mLから約1.0μg/mL、約2.3μg/mLから約0.1μg/mL、約2.3μg/mLから約0.2μg/mL、約2.3μg/mLから約0.3μg/mL、約2.3μg/mLから約0.40μg/mL、約2.3μg/mLから約0.5μg/mL約2.3μg/mLから約0.6μg/mL、約2.3μg/mLから約0.7μg/mL、約2.3μg/mLから約0.8μg/mL、約2.3μg/mLから約0.9μg/mL、約2.3μg/mLから約1.0μg/mL、約2.2μg/mLから約0.1μg/mL、約2.2μg/mLから約0.2μg/mL、約2.2μg/mLから約0.3μg/mL、約2.2μg/mLから約0.40μg/mL、約2.2μg/mLから約0.5μg/mL約2.2μg/mLから約0.6μg/mL、約2.4μg/mLから約0.7μg/mL、約2.2μg/mLから約0.8μg/mL、約2.2μg/mLから約0.9μg/mL、約2.2μg/mLから約1.0μg/mL、約2.1μg/mLから約0.1μg/mL、約2.1μg/mLから約0.2μg/mL、約2.1μg/mLから約0.3μg/mL、約2.1μg/mLから約0.40μg/mL、約2.1μg/mLから約0.5μg/mL約2.1μg/mLから約0.6μg/mL、約2.1μg/mLから約0.7μg/mL、約2.1μg/mLから約0.8μg/mL、約2.1μg/mLから約0.9μg/mL、約2.1μg/mLから約1.0μg/mL、約2.0μg/mLから約0.1μg/mL、約2.0μg/mLから約0.2μg/mL、約2.0μg/mLから約0.3μg/mL、約2.0μg/mLから約0.40μg/mL、約2.0μg/mLから約0.5μg/mL約2.0μg/mLから約0.6μg/mL、約2.0μg/mLから約0.7μg/mL、約2.0μg/mLから約0.8μg/mL、約2.0μg/mLから約0.9μg/mL、約2.0μg/mLから約1.0μg/mL、約1.9μg/mLから約0.1μg/mL、約1.9μg/mLから約0.2μg/mL、約1.9μg/mLから約0.3μg/mL、約1.9μg/mLから約0.40μg/mL、約1.9μg/mLから約0.5μg/mL約1.9μg/mLから約0.6μg/mL、約1.9μg/mLから約0.7μg/mL、約1.9μg/mLから約0.8μg/mL、約1.9μg/mLから約0.9μg/mL、約1.9μg/mLから約1.0μg/mL、約1.8μg/mLから約0.1μg/mL、約1.8μg/mLから約0.2μg/mL、約1.8μg/mLから約0.3μg/mL、約1.8μg/mLから約0.40μg/mL、約1.8μg/mLから約0.5μg/mL約1.8μg/mLから約0.6μg/mL、約1.8μg/mLから約0.7μg/mL、約1.8μg/mLから約0.8μg/mL、約1.8μg/mLから約0.9μg/mL、約1.8μg/mLから約1.0μg/mL、1.7μg/mLから約0.05μg/mL、約1.7μg/mLから約0.1μg/mL、約1.7μg/mLから約0.2μg/mL、約1.7μg/mLから約0.3μg/mL、約1.7μg/mLから約0.40μg/mL、約1.7μg/mLから約0.5μg/mL約1.7μg/mLから約0.6μg/mL、約1.7μg/mLから約0.7μg/mL、約1.7μg/mLから約0.8μg/mL、約1.7μg/mLから約0.9μg/mL、約1.7μg/mLから約1.0μg/mL、1.6μg/mLから約0.1μg/mL、約1.6μg/mLから約0.2μg/mL、約1.6μg/mLから約0.3μg/mL、約1.6μg/mLから約0.40μg/mL、約1.6μg/mLから約0.5μg/mL約1.6μg/mLから約0.6μg/mL、約1.6μg/mLから約0.7μg/mL、約1.6μg/mLから約0.8μg/mL、約1.6μg/mLから約0.9μg/mL、約1.6μg/mLから約1.0μg/mL、約1.5μg/mLから約0.1μg/mL、約1.5μg/mLから約0.2μg/mL、約1.5μg/mLから約0.3μg/mL、約1.5μg/mLから約0.40μg/mL、約1.5μg/mLから約0.5μg/mL約1.5μg/mLから約0.6μg/mL、約1.5μg/mLから約0.7μg/mL、約1.5μg/mLから約0.8μg/mL、約1.5μg/mLから約0.9μg/mLまたは約1.5μg/mLから約1.0μg/mLなどの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩の最大血漿中濃度Cmaxをもたらすことができる。より具体的に、本開示の調節剤形は、その処置を必要としている対象への経口投与後、対象に、2.5μg/mL、約2.4μg/mL、約2.3μg/mL、約2.2μg/mL、約2.1μg/mL、2.0μg/mL約1.9μg/mL、約1.8μg/mL、約1.7μg/mL、約1.6μg/mL、約1.5μg/mL、約1.4μg/mL、約1.3μg/mL、約1.2μg/mL、約1.1μg/mL、約1.0μg/mL、約0.9μg/mL、約0.8μg/mL、約0.7μg/mL、約0.6μg/mL、約0.5μg/mL、約0.4μg/mL、約0.3μg/mL、約0.2μg/mL、約0.1μg/mL、約0.099μg/mL、約0.098μg/mL、約0.097μg/mL、約0.096μg/mL、約0.095μg/mL、約0.094μg/mL、約0.093μg/mL、約0.092μg/mL、約0.091μg/mLまたは約0.090μg/mLの量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤または医薬として許容されるその塩のCmaxをもたらすことができる。本開示の剤形は、約5mgから約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。より具体的に、該剤形は、約5mg、約6.25mg、約10mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mgまたは約240mgの少なくとも1種のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤を含有することができる。キサンチンオキシドレダクターゼの阻害剤のCmaxおよびキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤の血漿中濃度を求める方法は、当技術分野においてよく知られている。ある剤形が示すキサンチンオキシドレダクターゼの阻害のパーセンテージを求めるために、以下の反応式を使用することができる。キサンチンオキシドレダクターゼ活性の阻害パーセント阻害:式中、C=対象の血漿中のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤XORIの血漿中濃度であり、fu=血漿中のXORIの遊離画分であり、Ki=XORIのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害定数である。XORIの血漿中濃度は、当技術分野において知られている技術、例えば、蛍光検出による高速液体クロマトグラフィーまたは有効な高速液体クロマトグラフィータンデム型質量分析などを使用して求めることができるMayer、Mら、AmericanJournalofTherapeutics、12:22-342005を参照されたい。。fuは、当技術分野においてよく知られている平衡透析技術を使用しながら、名目上の濃度が1μg/mLの14CXORIのインビトロ結合を使用して求めることができる。例えば、フェブキソスタットなどのXORIのfuは、通常の患者において0.90.2であり、重度の腎機能障害を患った患者において1.20.2であると算出されたMayer、Mら、AmericanJournalofTherapeutics、12:22-342005を参照されたい。。より多数の対象による別の試験において、血漿中のフェブキソスタットの遊離画分パーセントは、対象の男性、女性、青年および中高年群において0.70.1であると算出されたKhosravanR.ら、Clinic.PharmacologyTherapeutics、P502005を参照されたい。。XORIのKiは、当技術分野において知られている慣例の技術を使用して求めることができる。例えば、フェブキソスタットなどのXORIのKiは、OsadaY.ら、EuropeanJ.Pharmacology、241:183-1881993に記載されているものなどのキサンチンオキシダーゼアッセイを使用して求められてきた。より具体的に、フェブキソスタットのKiは、それぞれ0.7nMおよび0.6nMであることが分かっているOsadaY.ら、EuropeanJ.Pharmacology、241:183-1881993およびTakano、Y.ら、LifeSciences、76:1835-18472005を参照されたい。。さらに別の実施形態において、本開示の調節放出剤形は、少なくとも1種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含有する。少なくとも1種のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含有するこれらの調節放出剤形は、対象への経口投与後、アロプリノールを含有する即時放出製剤と比較して長い期間、血漿中で臨界濃度を維持し、それにより標的酵素を長期間阻害することが期待されている。したがって、これらの調節放出剤形は、オキシプリノールおよびアロプリノールの半減期の変動が原因の患者間のばらつきを低減し、それにより治療転帰を改善するので、即時放出錠剤より有益となる。本開示の剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤に加えて、他の薬物を含有することができる。これらの他の薬物は、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗狭心症剤、抗関節炎剤、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗細菌剤、抗BPH剤、抗癌剤、抗コリン剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、止痢剤、抗てんかん剤、抗真菌剤、抗痛風剤、駆虫剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗炎症剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、制嘔吐剤、抗悪性腫瘍剤、抗肥満剤、抗骨粗鬆症剤、抗パーキンソン病剤、抗原虫剤、止痒剤、抗精神病剤、解熱剤、鎮痙剤、抗甲状腺剤、抗結核剤、抗潰瘍剤、抗尿失禁剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、食欲抑制剤、注意欠陥障害ADDおよび注意欠陥多動性障害ADHD薬物、カルシウムチャネル遮断薬、強心剤、ベータ遮断薬、中枢神経系刺激剤、認知改善薬、コルチコステロイド、COX-2阻害剤、鬱血除去剤、利尿剤、胃腸剤、遺伝物質、痛風の管理において使用する薬物コルチンなど;尿酸排泄剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズヨーダロンなど;キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、オキシプリノール、アロプリノールなどヒスタミン受容体拮抗薬、抗ホルモン剤、睡眠剤、血糖降下剤、免疫抑制剤、角質溶解剤、ロイコトリエン阻害剤、脂質調節剤、マクロライド、有糸分裂阻害剤、筋弛緩剤、麻酔拮抗薬、神経弛緩剤、ニコチン、栄養油、キサンチン誘導体カフェインおよびカフェインの誘導体が挙げられるがこれに限定されない。、副交感神経遮断剤、鎮静剤、性ホルモン、交感神経刺激剤、精神安定剤、血管拡張剤、ビタミンおよびそれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない様々なクラスの薬剤のいずれかから選択することができる。前述の薬物のいずれかは、本開示の剤形において使用するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与することもできる。本開示の利益は、薬物放出の特定の機構を有する単一のタイプの剤形に限定されるものではない。この増強された薬物動態プロファイルは、上記教示に従った拍動性放出剤形、延長放出剤形または遅延放出剤形が挙げられるがこれに限定されない当技術分野において知られている経口延長剤形のいずれかを用いて得ることができる。多くの異なるタイプの経口ポリマー調節放出剤形が当技術分野において知られており、本開示において使用することを意図したものである。3種の異なるタイプの経口ポリマー調節放出剤形の例、例えば、マトリックス系、浸透圧ポンプまたは膜制御技術貯蔵系とも呼ばれるなどは、以下でより詳細に説明する。これらの剤形の詳細な議論は、iHandbookofpharmaceuticalcontrolledreleasetechnology、D.L.Wise編、MarcelDekker,Inc.NewYork、N.Y.2000およびiiTreatiseoncontrolleddrugdelivery,fundamentals,optimization,andapplications、A.Kydonieus編、MarcelDekker,Inc.NewYork、N.Y.1992でも見られ、各々の内容は参照により本明細書に組み込む。これらの3種の経口ポリマー調節放出剤形についてより詳細に説明するが、当業者に知られている他の調節放出剤形も本開示の範囲内であることを意図するものである。マトリックス系マトリックス系は、当技術分野においてよく知られている。マトリックス系において、薬物は、従来の賦形剤と共にポリマー中に均一に分散している。この混合物は、一般に、圧力をかけて圧縮されて、錠剤となる。薬物は、この錠剤から拡散および侵食により放出される。マトリックス系は、前述のWiseおよびKydonieusにより詳細に記載されている。本開示のマトリックス剤形は、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤および医薬として許容されるポリマーを含むことができる。一態様において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤は、2-[3-シアノ-4-22-メチルプロポキシフェニル]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸である。別の態様において、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノールである。医薬として許容されるポリマーは、水溶性の親水性ポリマーまたはワックスを含めた水不溶性の疎水性ポリマーである。適切な水溶性ポリマーの例としては、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、酢酸ビニルコポリマー、多糖類アリグネート、キサンタンガムなど、ポリエチレンオキシド、メタクリル酸コポリマー、無水マレイン酸/メチルビニルエーテルコポリマーおよび誘導体ならびにそれらの混合物が挙げられる。適切な水不溶性ポリマーの例としては、アクリレート、セルロース誘導体、例えば、エチルセルロースまたはセルロースアセテートなど、ポリエチレン、メタクリレート、アクリル酸コポリマーおよび高分子量ポリビニルアルコールが挙げられる。適切なワックスの例としては、脂肪酸およびグリセリドが挙げられる。一態様において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースから選択される。別の態様において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。さらに別の態様において、ポリマーは、約4,000cpsから約100,000cpsの範囲の粘度を有する高粘度ヒドロキシプロピル-メチルセルロースである。最も好ましい高粘度ポリマーは、TheDowChemicalCompanyからMethocel登録商標という商品名で市販されている、約15,000cpsの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。該剤形中のポリマーの量は、一般に、該組成物の約10重量から約70重量まで変動する。本開示の剤形は、一般に、医薬として許容される賦形剤を含む。当業者によく知られている通り、医薬賦形剤は、通常、固体剤形に組み込まれている。これは、製造プロセスを容易にするためならびに該剤形の性能を改善するために行われる。一般的賦形剤としては、希釈剤または増量剤、潤滑剤、結合剤等が挙げられる。そのような賦形剤は、本開示の剤形において使用することができる。希釈剤または充填剤は、個々の用量の質量を錠剤圧縮に適したサイズまで増大させるために添加することができる。適切な希釈剤としては、粉糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、ソルビトール等が挙げられる。潤滑剤は、様々な理由で剤形に組み込むことができる。潤滑剤は、圧縮および取り出しの間の顆粒と型壁の間の摩擦を低減する。このことにより、例えば、顆粒の打錠機への固着が防止され、その打錠機からの取り出しが促進される。使用することができる適切な潤滑剤の例としては、タルク、ステアリン酸、植物油、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられるがこれらに限定されない。滑剤も剤形に組み込むことができる。滑剤は、顆粒の流動性を改善する。適切な滑剤の例としては、タルク、二酸化ケイ素およびコーンスターチが挙げられるがこれらに限定されない。結合剤を剤形に組み込むことができる。結合剤は、一般に、剤形の製造が顆粒ステップを含む場合に利用する。適切な結合剤の例としては、ポビドン、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、セルロースガム、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ゼラチン、デンプンおよびアルファ化デンプンが挙げられるがこれらに限定されない。剤形に組み込むことができる他の賦形剤としては、保存剤、酸化防止剤または一般に医薬産業において使用する任意の他の賦形剤等が挙げられるがこれらに限定されない。剤形において使用する賦形剤の量は、一般にマトリックス系において使用する量に相当する。賦形剤、充填剤および増量剤等の総量は、剤形の約10重量から約70重量まで変えることができる。マトリックス剤形は、一般に、当技術分野においてよく知られている標準的技術を使用して調製する。一般に、それらは、ポリマー、充填剤、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、例えば、2-[3-シアノ-4-22-メチルプロポキシフェニル]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸などまたはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノールおよびオキシプリノールなどならびに他の賦形剤を乾燥ブレンドし、その後、適当な顆粒が得られるまでアルコールを使用して混合物を造粒することにより調製する。顆粒化は、当技術分野において知られている方法により実施する。湿った顆粒は、流動層乾燥器で乾燥させ、篩にかけ、適切なサイズまで粉砕する。平滑剤を乾燥した顆粒と混合させて、最終剤形を得る。あるいは、マトリックス剤形は、粉末状の活性薬剤複数可を単独でまたは1種もしくは複数の担体、添加剤等と組み合わせて含有する結晶または顆粒状組成物の直接圧縮を使用して作製することができる。直接圧縮の方法は、当技術分野においてよく知られている。本開示の剤形は、錠剤、丸薬の形態で経口投与することができ、または顆粒は、カプセルに軽く充填することができる。錠剤は、当技術分野において知られている技術により調製することができ、治療有効量のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤およびそのような技術により錠剤を形成するのに必要な賦形剤を含有する。錠剤および丸薬は、さらに、酸保護、嚥下の容易化等の目的のための腸溶コーティングおよび他の放出制御コーティングを用いて調製することができる。該コーティングは、医薬として一般に認められた染料を用いて着色することができる。該コーティング液体中の染料および他の賦形剤の量は、変えることができ、調節放出錠剤の性能に影響を及ぼさない。該コーティング液体は、一般に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステルまたはエーテルセルロースアセテートまたはエチルセルロースなど、アクリルポリマーまたはポリマーの混合物が挙げられるがこれに限定されないフィルム形成ポリマーを含む。該コーティング溶液は、一般に、プロピレングリコール、ソルビタンモノレエート、ソルビン酸、充填剤、例えば二酸化チタンなどおよび医薬として許容される染料をさらに含む水溶液または有機溶媒である。浸透圧ポンプ浸透圧ポンプ系において、錠剤コアは、少なくとも1つのオリフィスを有する半透性膜により包まれている。半透性膜は、水に対して透過性であるが、薬物に対しては不透過性である。該系が体液に曝露されると、水が半透性膜を通って浸透性賦形剤および活性薬物を含有する錠剤コアに進入する。該剤形内で浸透圧が増大し、圧力を等しくしようとオリフィスを通して薬物が放出される。より複雑なポンプにおいて、錠剤コアは、2種の内部区画を含有する。第1の区画は、薬物を含有する。第2の区画は、流体と接触すると膨張するポリマーを含有する。摂取後、このポリマーは、膨張して薬物を含有する区画に所定の速度で入り、その速度で薬物を該剤形から押し出す。そのような剤形は、ゼロ次放出プロファイルが望ましい場合にしばしば使用される。浸透圧ポンプは、当技術分野においてよく知られており、文献に記載されてきた。その全てをここで参照により組み込む米国特許第4,088,864号、同第4,200,098号および同第5,573,776号は、浸透圧ポンプおよびそれらの製造方法について記載している。一般的ガイドラインとして、本開示の浸透圧ポンプは、浸透圧的に活性な薬物または浸透圧的に活性な薬剤もしくはオスマジェントと組み合わせた浸透圧的に不活性な薬物の錠剤を圧縮し、次いで、外部の水性ベースの流体に対して透過性であるが薬物および/またはオスマジェントの通過に対して不透過性である半透性膜で該錠剤をコーティングすることにより形成することができる。半透性膜壁に1つまたは複数の送達オリフィスを開けることができる。あるいは、該壁に開けられたオリフィス複数可は、該壁に浸出可能な細孔形成材料を組み込むことによりインサイツで形成することができる。作動中、外部の水性ベースの流体は、半透性膜壁を通して吸収され、薬物および/または塩と接触して、薬物の溶液または懸濁液を形成する。次いで、薬物溶液または懸濁液は、半透性膜を通して新たな流体が吸収されるとオリフィスを通して送り出される。一実施形態において、該錠剤は、2種の異なる区画を含有する。第1の区画は、上記の薬物を含有する。第2の区画は、膨張可能な親水性ポリマーの層からなる拡張可能な推進メンバーを含有しており、このメンバーは、薬物により占拠される体積を減少させるように作用し、それにより、長期間にわたって制御された速度でこのデバイスから薬物を送達する。半透性膜の一般的材料としては、当技術分野で浸透および逆浸透膜として知られている半透性ポリマー、例えば、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、寒天アセテート、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリスチレン、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートクロルアセテート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート、セルロースジペンタンレート、セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、メチルセルロース、セルロースアセテートp-トルエンスルホネート、セルロースアセテートブチレート、米国特許第3,173,876号、同第3,276,586号、同第3,541,005号、同第3,541,006号および同第3,546,142号で開示されているポリアニオンとポリカチオンの共沈により形成される架橋選択的半透性ポリマー、米国特許第3,133,132号でLoebおよびSourirajanにより開示されている半透性ポリマー、軽度に架橋したポリスチレン誘導体、架橋ポリナトリウムスチレンスルホネート、ポリビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、米国特許第4,160,020号で開示されている、最大で1の置換度および最大で50のアセチル含量を有するセルロースアセテート、1から2の置換度および21から35のアセチル含量を有するセルロースジアセテート、2から3の置換度および35から44.8アセチル含量を有するセルローストリアセテートなどが挙げられる。薬物自体が浸透圧的に活性ではない場合に使用することができる、該ポンプ中に存在する浸透剤は、該デバイスに入る流体に可溶性であり、半透性壁の全域で外部の流体に対する浸透圧勾配を示す浸透圧的に有効な化合物である。本目的に有用な浸透圧的に有効なオスマジェントとしては、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、d-マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、親水性ポリマー、例えば、セルロースポリマーなど、それらの混合物等が挙げられるがこれらに限定されない。オスマジェントは、通常、過剰な量で存在し、任意の物理的形態、例えば、粒子、粉末、顆粒などとすることができる。本開示に適したオスマジェントの雰囲気における浸透圧は、ゼロより大きく、一般に最大で約500atm以上である。拡張可能な推進メンバーは、一般に、水および水性の生物学的流体と相互作用し、平衡状態となるように膨張または拡張する膨張可能な親水性ポリマーである。該ポリマーは、水中で膨張し、該ポリマー構造内に吸収された水の大部分を保持する能力を示す。該ポリマーは、非常に高度に膨張または拡張し、通常2から50倍の体積の増大を示す。該ポリマーは、非架橋でも架橋していてもよい。膨張可能な親水性ポリマーは、軽度に架橋していてもよく、そのような架橋は、共有イオン結合または水素結合により形成されている。該ポリマーは、植物、動物または合成由来のものとすることができる。本開示における使用に適した親水性ポリマーとしては、30,000から5,000,000の分子量を有するポリヒドロキシアルキルメタクリレート;カッパカラギーナン、10,000から360,000の分子量を有するポリビニルピロリドン;アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル;高分子電解質複合体;アセテート残量が低く、グリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドで架橋されており、200から30,000の重合度を有するポリビニルアルコール;メチルセルロースの混合物;架橋寒天およびカルボキシメチルセルロース;無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはイソブチレンとの微粉化コポリマーコポリマー中の無水マレイン酸1モル当たり0.001から約0.5モルの飽和架橋剤で架橋されているのディスパーションを形成することにより製造される水不溶性、水膨張可能なコポリマー;N-ビニルラクタムの水膨張可能なポリマー等が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書において使用するオリフィスという表現は、該系から薬物を放出するのに適した手段および方法を含む。この表現は、機械的手順により半透性膜に開けられた1つまたは複数の開口またはオリフィスを含む。あるいは、オリフィスは、侵食可能な要素、例えば、ゼラチン栓などを半透性膜に組み込むことにより形成することができる。半透性膜が薬物の通過に対して十分に透過性である場合、該膜の細孔は、薬剤/薬物を治療有効量で放出するのに十分である可能性がある。そのような場合、流路という表現は、穴または他のオリフィスがそこに開けられていない場合でも、該膜壁内の細孔を指す。浸透流路ならびに流路の最大および最低寸法の詳細な記述は、それらの開示を参照により本明細書に組み込む米国特許第3,845,770号および同第3,916,899号に開示されている。本開示の浸透圧ポンプは、標準的技術により製造することができる。例えば、一実施形態において、流路に隣接した区画の1つの領域に収容することができる薬物および他の成分をプレスして固体該薬剤が占拠する区画の領域の内部寸法に対応する寸法を有するにし、または従来の方法、例えば、ボールミル粉砕、カレンダリング、撹拌もしくはロール練りなどにより該薬剤および他の成分および溶媒を混合して、固体または半固体の形態とし、次いで、プレスして予め選択した形状とする。次に、親水性ポリマーの層を同様の様式で薬剤の層と接触するように置き、2種の層を半透性の壁で包囲する。薬剤製剤および親水性ポリマーの積層化は、従来の2層プレス技術により行うことができる。該壁は、成形、噴霧または壁形成材料へのプレス成形物の液浸により設置することができる。該壁の設置に使用することができる別の技術は、エアサスペンション手順である。この手順は、該薬剤-親水性ポリマー複合材に壁が設置されるまで、プレスした薬剤および乾燥親水性ポリマーを空気および壁形成組成物の流れの中で懸濁および混転することからなる。エアサスペンション手順は、米国特許第2,799,241号、J.Am.Pharm.Assoc.、Vol.48、451-459頁、1979に記載されている。他の標準的製造手順は、ModernPlasticsEncyclopedia、Vol.46、62-70頁1969;およびMackPublishingCompany、Easton、Pa出版のRemingtonによるPharmaceuticalSciences、第14版、1626-1678頁1970、に記載されている。貯蔵ポリマー系貯蔵系は、当技術分野においてよく知られている。この技術は、一般に、マイクロカプセル化、ビーズ技術またはコーティング錠とも呼ばれる。薬物の小さい粒子は、医薬として許容されるポリマー複数可を用いて封入される。このポリマーおよびその相対量により、貯蔵部から胃腸管への薬物拡散に対する所定の耐性が付与される。したがって、薬物は、ビーズから胃腸管へ徐々に放出され、1キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、例えば、2-[3-シアノ-4-22-メチルプロポキシフェニル]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸などまたは2キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノールおよびオキシプリノールなどの所望の制御放出が実現する。これらの剤形は、当技術分野においてよく知られている。いずれもここで参照により組み込む米国特許第5,286,497号および同第5,737,320号は、そのような製剤およびそれらの製造方法について記載している。当業者は、本出願ならびに米国特許第5,737,320号および同第5,286,497号の教示を考慮して、上記の薬物動態プロファイルに適合しているビーズまたはペレットベースの剤形を製造することができる。しかし、一般的ガイドラインとして、ビーズは、不活性コア球およびキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤を用いて、場合によって従来の賦形剤と共に形成される。前記ビーズのコアは、一般に製剤学において使用され、活性薬物との相溶性およびビーズの物理化学的性質に基づいて選択されるべきである任意の材料を場合によって含むことができる。さらなる構成成分としては、結合剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤等が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、このコアは、次いで、多様な放出特性を付与すことができる1種または複数の医薬として許容されるポリマーでコーティングされる。中心コアは、当技術分野において知られている多数の技術により調製することができる。一般に、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、従来の結合剤を用いて不活性コアに結合される。一般に、不活性コアは、デンプン、糖または微結晶性セルロースを含む。当業者は、様々な糖をビーズコアに組み込むことができ、適切な糖を選択するときに相溶性の問題を考慮すべきであることを理解しよう。キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、不活性コアに結合させる前に、一般に、その取扱を容易にし、最終剤形の性質を改善するために従来の賦形剤とブレンドする。これらの賦形剤は、マトリックス系に関して上記したものと同一である。これらの賦形剤の量は、幅広く変えることができるが、一般に、従来の量で使用する。次いで、結合剤を利用して粉末状キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ブレンドを固体担体に付着させることにより不活性コアを製造する。これは、医薬ビーズの製造に関して当技術分野において知られている手段により実現することができる。適切な手段としては、従来のコーティングパン、流動層処理装置、押出球形化または回転造粒装置の利用が挙げられる。これらの中心コアの製造は、参照により本明細書に組み込むPharmaceuticalPelletizationTechnology、I.Ghebre-Sellassie編、MarcelDekker,Inc.NewYork、N.Y.1989により詳細に記載されている。ビーズの第2の主要な構成成分は、ポリマーコーティングである。上述の通り、ポリマーコーティングは、ビーズへのそれらの延長放出特性の付与に関与する。ポリマーコーティングは、当技術分野において知られている方法および技術を使用して中心コアに適用することができる。適切なコーティングデバイスの例としては、流動層コーター、パンコーター等が挙げられるがこれらに限定されない。適用技術は、その内容をここで参照により組み込む1Aqueouspolymericcoatingsforpharmaceuticaldosageforms、J.W.McGinity編、MarcelDekker,Inc.NewYork、N.Y.1997および2PharmaceuticalDosageForms:TabletsVol.3、H.A.Lieberman編、L.LachmanおよびJ.B.Schwartz、MarcelDekker,Inc.NewYork、N.Y.77-287頁、1990により詳細に記載されている。該ポリマーは、医薬活性成分に付着した層コアより遠位によりビーズに組み込むことができ、さらには、複数の層各層が異なるポリマーを組み込んでおり、各層で多様な放出特性が提供される。で提供することができる。そのようなポリマー層の一例としては、調節放出ポリマー層が挙げられる。医薬活性成分は、該ポリマーが周囲の環境に可溶性となるにつれて活性粒子が放出されるように、調節放出ポリマー層から放出することができる。即時放出ポリマー層に使用することができる即時放出ポリマーの好適な例としては、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート低、中または高分子量、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート、ポリイソデシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリフェニルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリイソプロピルアクリレート、ポリイソブチルアクリレート、ポリオクタデシルアクリレート、ポリエチレン、ポリエチレン低密度、ポリエチレン高密度、ポリプロピレン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニルイソブチルエーテル、ポリビニルアセテート、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、エチルセルロース水性ディスパーションAQUACOAT登録商標、SURELEASE登録商標、ポリブチルメタクリレート、2-ジメチルアミノエチルメタクリレート、メチルメタクリレート、ポリメタクリル酸、メチルメタクリレート、ポリメタクリル酸、エチルアクリレート、ポリメチルアクリレート、メチルメタクリレート、メタクリル酸、ポリエチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド、ポリエチルアクリレート、メチルメタクリレート、ポリメタクリル酸、エチルアクリレート、タイプAメタクリル酸コポリマー、タイプBメタクリル酸コポリマー、タイプCメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマーディスパーション、水性アクリルポリマーディスパーション、EUDRAGIT登録商標化合物、OPADRY登録商標等およびそれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。一態様において、即時放出ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。コアを封入しているポリマー層は、患者による摂取の直後に可溶性となり、活性薬物を放出し始める。特定の状況の下では、コア材料を密封しコアのコーティングを容易にする、ポリマーによるコアのコーティングが有益となる可能性がある。本開示のビーズは、従来のコーティング技術、例えば、ポリマーの水もしくは適切な有機溶媒中の溶液を使用したパンコーティングもしくは流動層コーティングなどによりまたは水性ポリマーディスパーションを使用することにより密封コーティングと共にまたは密封コーティングなしでコアに適用される腸溶コーティング層も含み得る。全ての市販されているpH感受性ポリマーは、本開示の範囲に含まれる。腸溶コーティング層を用いると、この値に限定されないがおおよそpH4.5未満の酸性の胃環境では、医薬活性成分は放出されない。医薬活性成分は、一般に、より高いpHでpH感受性層が溶解すると放出される。遅延放出腸溶ポリマーの好適な例としては、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合メタクリル酸/メタクリル酸メチルエステル、例えば、EUDRAGIT登録商標L12.5、L100、EUDRAGIT登録商標S12.5、S100という商品名で知られている材料などまたは腸溶コーティングを得るのに使用される同様の化合物が挙げられるがこれらに限定されない。共重合メタクリル酸/メタクリル酸メチルエステルは、一般に、化合物の3種のサブクラスを含む:メタクリル酸コポリマータイプA、メタクリル酸コポリマータイプBおよびメタクリル酸コポリマータイプC。コポリマーの様々なタイプは、メタクリル酸のメタクリル酸メチルエステルに対する比が様々な化合物を表している。したがって、メタクリル酸コポリマータイプAは、おおよそ1:1のメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとの比を有し、タイプBは、おおよそ1:2の比を有し、タイプCは、タイプAと同様の比を有するが、さらなる構成成分、例えば、界面活性剤などを組み込むことができる。水性コロイド状ポリマーディスパーションまたはリディスパーションも適用することができ、例えば、EUDRAGIT登録商標L30D-55、EUDRAGIT登録商標L100-55、EUDRAGIT登録商標S100、EUDRAGIT登録商標調製4110DRohmPharma;EUDAGRIT登録商標FS30D;AQUATERIC登録商標、AQUACOAT登録商標CPD30FMC;KOLLICOATMAE登録商標30Dおよび30DPBASF;およびEASTACRYL登録商標30DEastmanChemicalという商品名で販売されているポリマーが挙げられる。一態様において、遅延放出腸溶ポリマーは、メタクリル酸コポリマータイプAを含む。さらに別の態様において、遅延放出腸溶ポリマーは、メタクリル酸コポリマータイプAとメタクリル酸コポリマータイプBとの混合物を含む。当業者は、本開示の範囲から逸脱することなく遅延放出ポリマーにさらなる構成成分を添加できることを理解しよう。例えば、遅延放出ポリマー層の物理的特性を改善するために、遅延放出腸溶ポリマーに可塑剤を添加することができる。可塑剤の非限定的な例としては、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリヘキシルシトレート、アセチルトリヘキシルシトレート、トリオクチルシトレート、アセチルトリオクチルシトレート、ブチリルトリヘキシルシトレート、アセチルブチリルトリヘキシルシトレート、トリメチルシトレート、アセチル化モノグリセリドおよびアルキルスルホン酸フェニルエステルが挙げられる。さらに別の態様において、可塑剤は、トリエチルシトレートを含む。さらに、本開示において使用する腸溶ポリマーは、pH感受性が高くない他の知られているコーティング製品との混合により改変することができる。そのようなコーティング製品の例としては、現在EUDRAGIT登録商標およびEUDRAGIT登録商標RLという商品名で販売されている、少量のトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを有する中性メタクリル酸エステル、EUDRAGIT登録商標NE30DおよびEUDRAGIT登録商標NE30という商品名で販売されている、任意の官能基を有していない中性エステルディスパーションならびに他のpH非依存性コーティング製品が挙げられる。腸溶コーティング層の上にさらなる改変層を添加できることも本開示の範囲である。この改変層としては、腸溶コーティング層の透水度を低減し、したがって薬物放出の遅延時間を増大させるために腸溶コーティングの後に連続的にコーティングすることができる透水遮断層半透性ポリマーが挙げられる。制御放出コーティングは、一般に当業者に知られており、従来のコーティング技術、例えば、ポリマーの水もしくは適切な有機溶媒中の溶液を使用したパンコーティングもしくは流動層コーティングなどによりまたは水性ポリマーディスパーションを使用することによりこの目的のために使用することができる。例えば、以下の制御放出ポリマーの非限定的なリストを本開示において使用することができる。セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート低、中または高分子量、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート、ポリイソデシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリフェニルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリイソプロピルアクリレート、ポリイソブチルアクリレート、ポリオクタデシルアクリレート、ポリエチレン、ポリエチレン低密度、ポリエチレン高密度、ポリプロピレン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニルイソブチルエーテル、ポリビニルアセテート、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、エチルセルロース水性ディスパーション、例えば、AQUACOAT登録商標およびSURELEASE登録商標など、ポリブチルメタクリレート、2-ジメチルアミノエチルメタクリレート、メチルメタクリレート、ポリメタクリル酸、メチルメタクリレート、ポリメタクリル酸、エチルアクリレート、ポリメチルアクリレート、メチルメタクリレート、メタクリル酸、ポリエチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド、ポリエチルアクリレート、メチルメタクリレート、ポリメタクリル酸、エチルアクリレート、タイプAメタクリル酸コポリマー、タイプBメタクリル酸コポリマー、タイプCメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマーディスパーション、水性アクリルポリマーディスパーション、EUDRAGIT登録商標化合物、OPADRY登録商標、脂肪酸およびそれらのエステル、ワックス、ゼインならびに水性ポリマーディスパーション、例えば、EUDRAGIT登録商標RSおよびRL30D、EUDRAGIT登録商標NE30Dなど、セルロースアセテートラテックス。上記ポリマーと親水性ポリマー、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースKLUCEL登録商標、HerculesCorp.、ヒドロキシプロピルメチルセルロースMETHOCEL登録商標、DowChemicalCorp.およびポリビニルピロリドンなどとの組合せも組み込むことができる。一態様において、制御放出ポリマーは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの組合せを含む。さらに別の態様において、制御放出ポリマーは約0.1から約10、約0.2から約5、約0.5から約3および約1から約2の範囲の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するエチルセルロースの比で、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの組合せを含む。さらに別の態様において、制御放出ポリマーは、約0.1から約10、約0.1から約5、約0.5から約4および約1.5から約3の範囲の、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するエチルセルロース水性ディスパーションの比で、エチルセルロース水性ディスパーションとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの組合せを含む。本開示の医薬組成物は、一態様において、1つまたは複数のタイプのビーズを含み、複数の剤形、例えば、カプセル、丸薬および錠剤などに組み込むことができる。硬質のゼラチンカプセルを含めたカプセルは、当技術分野において知られている方法に従って製造することができる。一般に、該カプセルは、本明細書で論じたビーズを組み込むことができ、先述のさらなる賦形剤を場合によって組み込むことができる。該医薬組成物は、錠剤に組み込むこともできる。一般に、このプロセスは、先述の錠剤マトリックスへのビーズの組込みを伴う。当業者は、本開示の範囲から逸脱することなく、所望の物理的特性を付与するためにさらなる構成成分を該製剤に添加できることを理解しよう。ビーズのタイプ先述のポリマーに一致する様々なポリマーを組み込んだ多くのタイプのビーズ製剤が本開示の範囲内に包含される。当業者は、ビーズ製剤を改変して、特定の化学的特性を付与することができる。一態様において、本開示は、4種の主要なタイプのビーズについて記載している。すなわち、4種のタイプのビーズは、即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、制御放出ビーズおよび遅延制御放出ビーズと記載することができる。即時放出ビーズは、適切なポリマー結合剤により不活性コア、例えば、糖球または微結晶性セルロース球などの上に積層したキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤を含む。ポリマー結合剤は、不活性コア材料の周りに、不活性コアの脆砕性を改善するシールコートを作成する働きをする。ポリマー結合剤は、先述の即時放出ポリマーのいずれかを含み得る。一態様において、ポリマー結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。本明細書に記載の様々なビーズ組成物の目的のために、ポリマー結合剤構成成分は、即時放出ポリマーと同じ材料を含み、即時放出ポリマーの組成のパーセンテージには、不活性コアの周囲の即時放出層において使用する即時放出ポリマーならびに不活性コアのシールコートを提供するポリマー結合剤が含まれる。即時放出ビーズは、一般に、約5から約55w/wのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約20から約80w/wの不活性コアおよび約1から約40w/wの即時放出ポリマーを含む。一態様において、即時放出ビーズは、一般に、約25から約35w/wのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約40から約60w/wの不活性コアおよび約10から約20w/wの即時放出ポリマーを含む。別の態様においてキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、全組成物の約29から約34w/wを構成し、不活性コアは、全組成物の約50から約55w/wを構成し、即時放出ポリマーは、全組成物の約14から約18w/wのを構成する。本開示により意図するさらなるタイプのビーズは、遅延放出ビーズである。遅延放出ビーズは、水性ディスパーションまたは有機溶媒中の遅延放出腸溶ポリマーによる即時放出ビーズのコーティングにより得られるコーティングされたビーズである。これらのポリマーは、該ポリマー上の官能基に応じたpH依存性の溶解度を有する。適切な量の遅延放出腸溶ポリマーでコーティングされた遅延放出ビーズについて、薬物放出は、該ポリマーが溶解するpHを媒体pHが上回らない限り、媒体において発生しない。本開示の遅延放出腸溶ポリマーは、一般に、一般に胃の環境より酸性ではないpHレベルにビーズが曝露されると可溶性となる。具体的に、遅延放出ポリマーは、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9および10.0以上のpHレベルで可溶性となり得る。一態様において、遅延放出ポリマーは、5.5、6.0および6.8以上のpHレベルで可溶性となる。遅延放出ビーズの即時放出構成成分の組成は、先述したものと同じであり、一般に、先述の通り、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、不活性コアおよび即時放出ポリマーを含む。遅延放出ビーズは、先述の通り、pH感受性腸溶ポリマーをさらに含む。遅延放出ビーズの非限定的な例は、ビーズが6.0以上のpHレベルで溶解するものである。この遅延放出pH6.0ビーズは、一般に、遅延放出ビーズ全体の約5から約50w/wのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、全遅延放出ビーズの約20から約70w/wを構成する不活性コア、全遅延放出ビーズの約1から約35w/wを構成する即時放出ポリマーおよび全遅延放出ビーズの約1から約35w/wの範囲の量の遅延放出腸溶ポリマーを含む。一態様において、遅延放出ビーズは、約20から約30w/wのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約40から約50w/wの不活性コア、約10から約16w/wの即時放出ポリマーおよび約13から約20w/wの遅延放出ポリマーを含む。この例のさらなる反復において、遅延放出pH6.0ビーズは、おおよそ1からおおよそ3w/wの可塑剤をさらに含む。遅延放出ビーズの別の非限定的な例は、ビーズが6.8以上のpHレベルで溶解するものである。この遅延放出pH6.8ビーズは、一般に、遅延放出ビーズ全体の約5から約50w/wのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、全遅延放出ビーズの約20から約70w/wを構成する不活性コア、全遅延放出ビーズの約1から約35w/wを構成する即時放出ポリマーおよび全遅延放出ビーズの約1から約35w/wの範囲の量の遅延放出腸溶ポリマーを含む。一態様において、遅延放出pH6.8ビーズは、約20から約30w/wのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約40から約50w/wの不活性コア、約10から約16w/wの即時放出ポリマーおよび約13から約20w/wの遅延放出ポリマーを含む。一態様において、遅延放出pH6.8ビーズは、約23から約27w/wのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約40.5から約43w/wの不活性コア、約12から約14w/wの即時放出ポリマーおよび約17から約19w/wの1種または複数の遅延放出腸溶ポリマーを含む。この例のさらなる反復において、遅延放出pH6.8ビーズは、おおよそ1からおおよそ3w/wの可塑剤をさらに含む。本開示により意図するさらなるタイプのビーズは、制御放出ビーズである。制御放出ビーズは、現在当技術分野において知られている方法に従った制御放出ポリマーによる即時放出ビーズのコーティングにより得られるコーティングされたビーズである。一般に、制御放出ビーズは、薬物が長期間にわたって放出されるようにビーズからの薬物の放出速度を減少させる1種または複数のポリマーを組み込んでいる。制御放出ビーズは、溶出溶媒への曝露後に制御放出ビーズからの放出が長期間にわたって継続し、一方、遅延放出ビーズの場合は、そのpHを上回ると遅延放出腸溶ポリマーが可溶性となるpHにビーズが一旦曝露されると非常に急速に放出されるという点で、遅延放出ビーズとは異なる。一般に、制御放出ポリマー層の組成は、おおよそ1時間からおおよそ24時間の範囲の期間にわたって放出が可能であるように改変することができる。具体的に、制御放出製剤は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23および24時間の期間にわたって活性薬物を放出することができる。本開示の一実施形態において、制御放出ビーズは、おおよそ4時間からおおよそ6時間の範囲の期間にわたって活性化合物を放出することができる組成物を組み込んでいる。この実施形態の制御放出ビーズは、一般に、約5から約40w/wのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約20から約50w/wの不活性コア、約5から約25w/wの即時放出ポリマー、約10から約50w/wの制御放出ポリマーを含む。一態様において、制御放出ビーズは、約20から約24w/wのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約30から約40w/wの不活性コア、約9から約13w/wの即時放出ポリマー、約25から約35w/wの制御放出ポリマーを含む。一態様において、制御放出ビーズは、約25から約35w/wのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約40から約60w/wの不活性コア、約12から約18w/wの即時放出ポリマー、約3から約9w/wの制御放出ポリマーを含む。さらなる実施形態において、制御放出ビーズは、おおよそ10時間からおおよそ12時間の範囲の期間にわたって活性化合物を放出することができる組成物を組み込んでいる。この実施形態の制御放出ビーズは、一般に、約10から約50w/wのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約30から約70w/wの不活性コア、約5から約25w/wの即時放出ポリマーおよび約1から約15w/wの制御放出ポリマーを含む。一態様において、制御放出ビーズは、約25から約35w/wのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約40から約60w/wの不活性コア、約12から約18w/wの即時放出ポリマーおよび約3から約9w/wの制御放出ポリマーを含む。一態様において、制御放出ビーズは、約28から約31w/wのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約47から約51w/wの不活性コア、約14から約16w/wの即時放出ポリマーおよび約5から約7w/wの制御放出ポリマーを含む。本開示により意図するさらなるタイプのビーズは、遅延制御放出ビーズである。遅延制御放出ビーズは、上記の遅延放出ビーズおよび上記の制御放出ビーズの属性を兼ね備えており、ポリマーが溶解するpHより大きいpHにビーズが曝露されるまで薬物放出を遅延させ、その後、薬物放出を長期間にわたって持続させることを目標としている。例示のために、単独で投与される制御放出ビーズは、一般に、放出を摂取の直後に開始し、活性構成成分を長期間にわたって放出するであろう。単独で投与される遅延放出ビーズは、環境が最低pHレベルを満たすまで活性構成成分の放出を開始しない。例えば、腸におけるpHレベルは、胃におけるpHレベルより高く、したがって、遅延放出ビーズは、pHレベルが低い領域、例えば、胃などでは活性構成成分を全く放出せず、腸のpHレベルに達した時点で活性構成成分を放出するように設計することができる。しかし、一旦そのpHレベルに達すると、薬物は、一般に急速に放出される。この実施形態において、遅延放出ポリマー層は、制御放出ポリマー層を封入しており、その結果、制御放出ポリマーが可能にする活性構成成分の持続放出が、遅延制御放出ビーズが最低pHレベルに曝露されるまで開始されない。したがって、当業者は、先述の通り、ビーズが一般に約5から約10の範囲のpHレベルに曝露されるまで遅延放出ポリマーが可溶性とならないように遅延制御放出ビーズの特性を改変できることを理解しよう。さらに、遅延制御放出ビーズは、先述の通り、約1時間から約24時間の範囲の期間にわたって活性構成成分を放出するように設計することができる。本開示の一実施形態において、遅延制御放出ビーズは、6.8以上のpHレベルで溶解する遅延放出腸溶ポリマーおよび活性化合物の4から6時間にわたる長期の送達を可能にする制御放出ポリマーを組み込んでいる。この実施形態の遅延制御放出ビーズは、一般に、約5から約35w/wのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約20から約50w/wの不活性コア、約5から約20w/wの即時放出ポリマー、約5から約20w/wの制御放出ポリマーおよび約5から約35w/wの遅延放出腸溶ポリマーを含む。一態様において、遅延制御放出ビーズは、約15から約25w/wのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約30から約40w/wの不活性コア、約8から約14w/wの即時放出ポリマー、約8から約15w/wの制御放出ポリマーおよび約13から約22w/wの遅延放出腸溶ポリマーを含む。別の態様において、遅延制御放出ビーズは、約20から約23w/wのキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤、約34から約37w/wの不活性コア、約10から約12w/wの即時放出ポリマー、約11から約13w/wの制御放出ポリマーおよび約17から約20w/wの遅延放出腸溶ポリマーを含む。当業者は、本開示の様々な調節放出ビーズが、当技術分野において知られている任意の手段により製造できることを理解しよう。ビーズの製造方法の非限定的な例としては、流動層処理、遠心造粒、押出球形化、高剪断造粒、溶融押出および溶液または懸濁液の積層化が挙げられる。流動層プロセスにおいて、即時放出ポリマーは水に溶解され、微粉化された薬物は即時放出ポリマー溶液に懸濁される。次いで、この懸濁液は、不活性な球形支持材ビーズ、例えば、糖球または微結晶性セルロース球などに噴霧される。または、非微粉化された薬物は、即時放出ポリマー溶液に懸濁することができ、懸濁液をミルに通すことができる。遠心造粒プロセスにおいて、不活性ビーズは、造粒機の底部の回転円盤に置かれる。微粉化された薬物は造粒機に導入され、即時放出ポリマーの溶液が同時に噴霧される。押出および球形化は、即時放出ビーズの別の製造方法であり、薬物は、乾燥賦形剤と混合され、結合剤溶液の添加により湿式凝集され、スパゲッティ様のストランドを形成するように押し出される。次いで、押出物は、細断され、スフェロナイザーを使用して高密度の球形ビーズに転換される。ビーズの別の製造方法としては、高剪断造粒が挙げられる。高剪断造粒は、活性構成成分と他の構成成分とのドライミックスを伴う。次いで、混合物は、高剪断造粒機/混合機に結合剤溶液を添加することにより浸潤される。顆粒は、浸潤後、混合とミル粉砕との複合作用により練られる。得られた顆粒またはペレットは、その後、乾燥され、篩にかけられる。さらなる方法は、溶融押出または溶融造粒を含む。このプロセスは、一般に、通常固体の疎水性結合剤材料、例えばワックスまたは同様の物質の溶融およびそこへの粉末状薬物の組込みを伴う。制御または延長放出剤形を得るために、さらなる疎水性放出材料、例えばエチルセルロースまたは水不溶性アクリルポリマーを、溶融ワックスの疎水性結合剤材料に組み込むことができる。さらに、溶液または懸濁液積層化は、流動層処理装置または他の適切な装置において、結合剤を含んでいるまたは含んでいない活性構成成分の溶液またはディスパーションが特定の粒径を有する出発種子に噴霧されるプロセスを伴う。したがって、薬物は、出発種子の表面にコーティングされる。薬物負荷ペレットは、さらなる適用のために乾燥させる。医薬剤形本明細書に記載のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤のパルス状の薬物送達を実現するために、異なる活性放出プロファイルを有する本明細書に記載の様々なタイプのビーズを、単一または複数の医薬剤形において組み合わせることができることが当業者に理解されよう。即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、制御放出ビーズおよび遅延制御放出ビーズの様々な組合せを使用して、異なる放出プロファイルを付与することができる。本明細書に記載のキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の分布のための即時放出、遅延放出、制御放出および遅延制御放出ビーズの任意の潜在的な組合せが本開示の範囲内であることを理解されたい。一実施形態において、本開示は、即時放出ビーズおよび6.8以上のpHレベルで溶解する遅延放出ビーズの両方を組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ20からおおよそ40w/wの範囲の量で含み、pH6.8遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ60からおおよそ80w/wの範囲の量で含む。即時放出ビーズは、a.不活性コアを即時放出ビーズの重量の約50から約55w/wの範囲の量で含み、b.キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤と結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約1.5から約3の範囲である。を即時放出ビーズの重量の約45から約50w/wの範囲の量で含む。不溶性崩壊剤、例えば、低置換度ヒドロキシルプロピルセルロースL-HPCなどを添加して、活性薬剤の放出を促進することができる。pH6.8遅延放出ビーズは、a.不活性コアを遅延放出ビーズの重量の約40.5から約43w/wの範囲の量で含み、b.前述の不活性コアを封入している即時放出層ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約1.5から約3の範囲である。を遅延放出ビーズの重量の約35から約40w/wの範囲の量で含み、c.メタクリル酸コポリマータイプAとメタクリル酸コポリマータイプBとの混合物をおおよそ0.1からおおよそ0.5の範囲の比で含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出腸溶ポリマー層を遅延放出ビーズの約17から約20w/wの範囲の量で含み、d.可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約1から約3w/wの範囲の量で含む。該医薬組成物の一態様において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤はフェブキソスタットを含み、可塑剤はトリエチルシトレートを含む。別の態様において、該医薬組成物中のキサンチンオキシダーゼ阻害剤はアロプリノールを含み、可塑剤はトリエチルシトレートを含む。本開示のさらに別の実施形態において、該医薬剤形は、即時放出ビーズ、6.0以上のpHレベルで溶解する遅延放出ビーズおよび6.8以上のpHレベルで溶解する遅延放出ビーズを組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ25からおおよそ35w/wの範囲の量で含み、pH6.0遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ25からおおよそ35w/wの範囲の量で含み、pH6.8遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ35からおおよそ45w/wの範囲の量で含む。即時放出ビーズは、a.不活性コアを即時放出ビーズの重量の約50から約55w/wの範囲の量で含み、b.キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約1.5から約3の範囲である。を即時放出ビーズの重量の約45から約50w/wの範囲の量で含む。遅延放出pH6.0ビーズは、a.不活性コアを遅延放出pH6.0ビーズの重量の約40.5から約43w/wの範囲の量で含み、b.キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約1.5から約3の範囲である。を遅延放出pH6.0ビーズの重量の約35から約40w/wの範囲の量で含み、c.メタクリル酸コポリマータイプAを含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出pH6.0腸溶ポリマー層を遅延放出ビーズの約17から約19w/wの範囲の量で含み、d.可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約1から約3w/wの範囲の量で含む。2種のタイプのビーズ、すなわち、即時放出およびpH6.0遅延放出ビーズは、即時放出コートをpH6.0遅延放出コートの上に適用することにより、便宜上、一緒に組み合わせて単一のビーズとすることができる。得られた組成物は、a.不活性コアを複合即時放出-遅延放出pH6.0ビーズの重量の約25から約35w/wの範囲の量で含有し、b.キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層を複合ビーズの重量の約25から約31w/wの範囲の量で含有し、c.メタクリル酸コポリマータイプAを含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出pH6.0腸溶ポリマー層を遅延放出ビーズの約11から約15w/wの範囲の量で含有し、d.可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約1から約3w/wの範囲の量で含有し、e.キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む即時放出オーバーコート層を複合ビーズの重量の約23から約29w/wの範囲の量で含有する。遅延放出pH6.8ビーズは、a.不活性コアを遅延放出ビーズの重量の約40.5から約43w/wの範囲の量で含み、b.キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約1.5から約3の範囲である。を遅延放出ビーズの重量の約35から約40w/wの範囲の量で含み、c.メタクリル酸コポリマータイプAとメタクリル酸コポリマータイプBとの混合物をおおよそ0.1からおおよそ0.5の範囲の比で含む遅延放出腸溶ポリマーを含む即時放出層を封入している遅延放出pH6.8腸溶ポリマー層を遅延放出pH6.8ビーズの約17から約20w/wの範囲の量で含み、d.トリエチルシトレートを含む可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約1から約3w/wの範囲の量で含む。該医薬組成物の別の態様において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤はフェブキソスタットを含み、可塑剤はトリエチルシトレートを含む。この医薬組成物のさらに別の態様において、キサンチンオキシダーゼ阻害剤はアロプリノールを含み、可塑剤はトリエチルシトレートを含む。本開示のさらなる実施形態において、該医薬組成物は、即時放出ビーズおよび遅延制御放出ビーズ遅延放出ポリマーは少なくとも6.8のpHレベルで溶解し、制御放出速度はおおよそ4から6時間である。を組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ20からおおよそ40w/wの範囲の量で含み、遅延制御放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズ6.8以上のpHレベルで溶解しキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の約4時間から約6時間の期間にわたる持続放出を実現するを組成物総重量のおおよそ60からおおよそ80w/wの範囲の量で含む。例えば、一態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ20w/wの量で含み、6.8のpHで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ80w/wの量で含む。さらに別の態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ25w/wの量で含み、6.8のpHで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ75w/wの量で含む。さらに別の態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ30w/wの量で含み、6.8のpHで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ70w/wの量で含む。さらに別の態様において、該医薬組成物は、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ40w/wの量で含み、6.8のpHで放出する遅延放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ60w/wの量で含む。即時放出ビーズは、a.不活性コアを即時放出ビーズの重量の約50から約55w/wの範囲の量で含み、b.キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約1.5から約3の範囲である。を即時放出ビーズの重量の約45から約50w/wの範囲の量で含む。遅延制御放出ビーズは、a.不活性コアを遅延制御放出ビーズの重量の約34から約37w/wの範囲の量で含み、b.キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約1.5から約2.5の範囲である。を遅延制御放出ビーズの重量の約31から約34w/wの範囲の量で含み、c.エチルセルロース水性ディスパーションとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む制御放出ポリマーを含む即時放出層を封入している制御放出層ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するエチルセルロースディスパーションの比は約1.5から約3の範囲である。を遅延制御放出ビーズの重量の約10から約14w/wの範囲の量で含み、d.メタクリル酸コポリマータイプAとメタクリル酸コポリマータイプBとの混合物を含む遅延放出pH6.8ポリマーを含む制御放出層を封入している遅延放出pH6.8層コポリマータイプBに対するコポリマータイプAの比は、約0.1から約0.5の範囲である。を遅延制御放出ビーズの重量の約17.5から約20w/wの範囲の量で含み、e.トリエチルシトレートを含む可塑剤を遅延制御放出ビーズの重量の約1から約3w/wの範囲の量で含む。該医薬組成物の一態様において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤はフェブキソスタットを含み、可塑剤はトリエチルシトレートを含む。この医薬組成物のさらに別の態様において、キサンチンオキシダーゼ阻害剤はアロプリノールを含み、可塑剤はトリエチルシトレートを含む。本開示のさらに別の実施形態において、該医薬組成物は、即時放出ビーズおよびおおよそ10からおおよそ12時間にわたる活性放出が可能な制御放出ビーズを組み込んでいる単一の医薬組成物を包含する。この実施形態の医薬組成物は、一般に、即時放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズを組成物総重量のおおよそ10からおおよそ30w/wの範囲の量で含み、制御放出キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤ビーズキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の約10時間から約12時間の期間にわたる持続放出を実現するを組成物総重量のおおよそ70からおおよそ90w/wの範囲の量で含む。即時放出ビーズは、a.不活性コアを即時放出ビーズの重量の約50から約55w/wの範囲の量で含み、b.キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約1.5から約3の範囲である。を即時放出ビーズの重量の約45から約50w/wの範囲の量で含む。10から12時間制御放出ビーズは、a.不活性コアを制御放出ビーズの重量の約47から約51w/wの範囲の量で含み、b.キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む不活性コアを封入している即時放出層ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するキサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤またはキサンチンオキシダーゼ阻害剤の比は約1.5から約2.5の範囲である。を制御放出ビーズの重量の約42から約48w/wの範囲の量で含み、c.エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を含む制御放出ポリマーを含む即時放出層を封入している制御放出層ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するエチルセルロースの比は約1から約2の範囲である。を制御放出ビーズの重量の約4から約8w/wの範囲の量で含む。該医薬組成物のさらに別の態様において、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤は、フェブキソスタットを含む。この医薬組成物のさらに別の態様において、キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、アロプリノールを含む。当業者は、本明細書に記載の様々な実施形態および剤形は、当技術分野において知られている任意の剤形を組み込むことができることを理解しよう。一態様において、該剤形は、丸薬、錠剤およびカプセルを含む。さらに、該医薬組成物は、おおよそ5mgからおおよそ240mgの範囲の組成物総重量を有し得る。一態様において、全医薬組成物重量総重量は、おおよそ60mgからおおよそ100mgを構成する。別の態様において、合計医薬組成物重量は、おおよそ80mgである。処置の方法本開示の剤形は、様々な疾患状態の処置において使用することができる。本開示の剤形がフェブキソスタットを含有する場合、そのような剤形は、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、QT間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群症候群Xとも呼ばれ、腹部肥満、アテローム性脂質異常症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、血栓形成促進性状態または炎症誘発性状態のうちの少なくとも1つを含む、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全等が挙げられるがこれに限定されない状態の処置において使用することができる。上記疾患状態のうちの1つに苦しんでおりその処置を必要としている対象に、前記疾患状態を処置するための有効量または治療有効量の本開示の剤形を投与することができる。本開示の剤形がアロプリノールまたはオキシプリノールを含有する場合、そのような剤形は、痛風、高尿酸血症、前立腺炎、炎症性腸疾患、QT間隔延長、心筋梗塞、心肥大、高血圧症、腎結石症、腎機能障害、慢性腎疾患、代謝症候群症候群Xとも呼ばれ、腹部肥満、アテローム性脂質異常症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、血栓形成促進性状態または炎症誘発性状態のうちの少なくとも1つを含む、糖尿病、糖尿病性腎障害、鬱血性心不全等が挙げられるがこれに限定されない状態の処置において使用することができる。上記疾患状態のうちの1つに苦しんでおりその処置を必要としている対象に、前記疾患状態を処置するための有効量または治療有効量の本開示の剤形を投与することができる。限定ではなく一例として、本開示の例を次に示している。[実施例1]高レベルのキサンチンオキシダーゼ阻害を得る方法-比較例健康なヒト対象において、経口投与されたフェブキソスタットの大部分は、おおよそ1時間で吸収されるすなわち、Tmaxはおおよそ1時間である。。さらに、血漿からのフェブキソスタットの経口クリアランスは、おおよそ7.3-15.1L/hrであり、有効半減期は、おおよそ6時間である。実際、該薬物は、血中でアルブミンと強固に結合しており約99.3、おおよそ0.7L/kgという小から中程度の見掛けの分布容積を有するように見える。フェブキソスタットの有効半減期は相対的に短いにもかかわらず、臨床試験により、わずか10mgのフェブキソスタットしか含有していない即時放出製剤による1日1回の投薬は、健康な対象において、血清尿酸濃度の変動を最低限に抑えながら尿酸の濃度を低下させることが示されている。これは、フェブキソスタットの血漿中濃度PKマーカーと血清尿酸濃度PDマーカーの間の薬物動態学的PK-薬力学的PD関係の性質に起因している。わずか10mgのフェブキソスタットしか含有していない即時放出剤形による1日1回の投薬は、低い血清尿酸濃度すなわち、7mg/dLを有する痛風患者について、血清尿酸濃度を効果的に減少させ、治療標的すなわち、<6mg/dLで維持すると期待されている。しかし、これらの剤形は、複数回の投薬後でさえ、高度の阻害、すなわち少なくとも80のキサンチンオキシダーゼ酵素の阻害を投薬間隔の間すなわち、24時間維持することができない。以下の表1は、フェブキソスタットを用いたフェーズ1、複数用量、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、単一施設、多拠点の用量漸増試験からの結果を示している。この試験は、健康な対象におけるフェブキソスタットの薬物動態および薬力学を評価した。この試験において、フェブキソスタットの即時放出剤形の経口用量は、10mg1日1回から240mg1日1回以下、QDと呼ぶおよび30mg1日2回以下、BIDと呼ぶの範囲であった。フェブキソスタットおよび代謝産物、尿酸、キサンチンおよびヒポキサンチン濃度の決定のために血漿、血清および尿試料を回収した。各試料を高速液体クロマトグラフィーにより分析した。さらに、健康な対象における、70mgおよび120mgのフェブキソスタットを含有する即時放出剤形による複数回の投薬後12、16および24時間投与後でのキサンチンオキシダーゼの阻害パーセントを、以下の反応式1を使用して算出した。この算出の結果を以下で論じる反応式2に組み込み、反応式2の結果は、以下の表2に列挙している。反応式1-キサンチンオキシダーゼXODの阻害パーセント阻害式中、C=血漿中のフェブキソスタットの血漿中濃度であり、fu=血漿中のフェブキソスタットの遊離画分であり、Ki=フェブキソスタットのキサンチンオキシダーゼ阻害定数である。フェブキソスタットの血漿中濃度は、蛍光検出と共に有効な高速液体クロマトグラフィーを使用して求めることができる本明細書においてそれぞれ参照により組み込むBiopharmaceuticsCoordinatingCommitteeintheCenterforDrugEvaluationandResearchCDER.Guidanceforindustry:bioanalyticalmethodvalidation.2001年5月およびMayer、Mら、AmericanJournalofTherapeutics、12:22-342005を参照されたい。。0.5mLの血漿試料を用いた定量の下限は、フェブキソスタットについて0.01μg/mLであった。fuは、当技術分野においてよく知られている平衡透析技術を使用して、名目上の濃度が1μg/mLの14Cフェブキソスタットのインビトロ結合を使用して求めることができる。例えば、フェブキソスタットのfuパーセントは、通常の患者において0.90.2であり、重度の腎機能障害を有する患者において1.20.2であると算出された参照により本明細書に組み込むMayer、Mら、AmericanJournalofTherapeutics、12:22-342005を参照されたい。。より多数の対象を用いた別の試験において、血漿中のフェブキソスタットの遊離画分パーセントは、対象の男性、女性、青年および中高年群において0.70.1であると算出された参照により本明細書に組み込むKhosravanR.ら、Clinic.PharmacologyTherapeutics、P502005を参照されたい。。フェブキソスタットのKiは、キサンチンオキシダーゼアッセイ、例えば、参照により本明細書に組み込むOsadaY.ら、EuropeanJ.Pharmacology、241:183-1881993に記載されているものなどを使用して求められてきた。より具体的に、フェブキソスタットのKiは、それぞれ0.7nMおよび0.6nMであると求められてきたOsadaY.ら、EuropeanJ.Pharmacology、241:183-1881993およびTakano、Y.ら、LifeSciences、76:1835-18472005を参照されたい。。フェブキソスタットのKiは、0.6nMであると当技術分野において知られている参照により本明細書に組み込むTakano、Y.ら、LifeSciences、76:1835-18472005を参照されたい。。さらに、50、60、70、80、90、95および99のキサンチンオキシダーゼの阻害活性を示したフェブキソスタットの濃度は、以下で反応式2反応式1を使用して上で行った算出に基づいているを使用して算出した。全ての投薬量レジメンに関するこの算出の結果は、以下で表2に列挙している。式中、C=血漿中のフェブキソスタットの血漿中濃度であり、fu=血漿中のフェブキソスタットの遊離画分であり、Ki=フェブキソスタットのキサンチンオキシダーゼ阻害定数である。表2に示している通り、対象が高用量のフェブキソスタット120mgを服用した場合でさえ、少なくとも80のキサンチンオキシダーゼ酵素の阻害が16時間を超えて提供されることはなかった。さらに、フェブキソスタットの120mg即時放出剤形に関する他の試験により、そのような剤形が、約3.9および約4.2μg/mLのCmaxをもたらし、少なくとも80のキサンチンオキシダーゼの阻害を約14時間示したことが証明された。フェブキソスタットの240mg即時放出剤形に関するさらなる試験により、そのような剤形が、10.2μg/mLのCmaxをもたらし、少なくとも80のキサンチンオキシダーゼの阻害を約22時間示すことが証明された。それ故、これらの結果を考慮して、本発明者らは、本開示の調節放出剤形を思いついた。これらの剤形は、患者コンプライアンスを低下させることなく、高レベル少なくとも80のキサンチンオキシダーゼの阻害を16時間を上回る期間にわたって示す。本開示の剤形は、高用量フェブキソスタットすなわち、120mgおよび240mgQDと比較して同様または低い総血漿中曝露レベルで高レベルのキサンチンオキシダーゼ酵素の阻害を維持する。[実施例2]延長放出フェブキソスタット製剤の推定血漿プロファイル実施例1に含まれる即時放出フェブキソスタット製剤に関する薬物動態データを考慮して、本発明者らは、様々な延長放出製剤の推定血漿プロファイルを開発した。具体的に、本発明者らは、3種のタイプの製剤:延長放出製剤、2パルス製剤および3パルス製剤の推定血漿プロファイルを開発した。延長放出製剤の血漿プロファイル情報は、一定速度での経時的なフェブキソスタット放出をもたらし、マトリックス製剤などの技術を組み込むことができるポリマー構成成分を有する製剤に基づいている。2パルス製剤の推定データは、即時放出ビーズおよびおおよそ5時間後にフェブキソスタットを放出するビーズを有するフェブキソスタット製剤に基づいている。3パルス製剤の推定データは、即時放出ビーズ、おおよそ5時間後にフェブキソスタットを放出するビーズおよびおおよそ10時間後にフェブキソスタットを放出するビーズを有するフェブキソスタット製剤に基づいている。様々な製剤の推定血漿プロファイルは、表3に見られる。表3に見られる即時放出製剤に関する血漿プロファイル情報が、臨床試験において得られた実際のデータを表していることに留意されたい。[実施例3]胃腸管の様々な部位で放出されるフェブキソスタットのバイオアベイラビリティー本発明者らは、12人の健康な男性対象の近位小腸、遠位小腸および結腸で放出される80mgのフェブキソスタットの相対的なバイオアベイラビリティーを即時放出剤形のバイオアベイラビリティーと比較して試験した。対象は、表4に示している4種のレジメンシーケンスのうちの1つに等しい人数ずつ無作為に割り当てた。対象は、全て、無作為化スケジュールに従ってクロスオーバー方式でレジメンを受けた。対象の用量放出の問題によりレジメンを繰り返す必要が生じた場合、追加の期間対象1人当たり最大で2を追加した。ある期間の用量とその後の期間の次の用量の間に少なくとも7日間のウォッシュアウト期間を設けた。血液試料は、各期間の1日目の投薬0時間の前に、レジメンB、CおよびDについては治験薬がInteliSiteカプセルから放出される前に予備活性化0時間ならびに錠剤の投薬または選択した胃腸管のセグメントにおけるフェブキソスタットの放出後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、24、30および36時間で得た。フェブキソスタットの血漿中濃度は、PPDで陽イオンエレクトロスプレーイオン化を使用した質量分析検出と共に有効な液体クロマトグラフィーアッセイRichmond、VAを使用してEDTA処理した試料から求めた。該方法は、血漿の100μLアリコートのアセトニトリルによるタンパク質沈殿を利用し、検出の下限は10.0ng/mLである。フェブキソスタットの薬物動態パラメーターは、標準的非コンパートメント法を使用して推定した。算出は、WinNonlinProVersion5.2MountainView、CA、USAを使用して実施した。薬物動態パラメーター推定値の記述的統計を算定した。分散分析ANOVAは、フェブキソスタットTmaxならびにCmax、AUC0-tlqcおよびAUC0-infの自然対数に対して、シーケンス、シーケンスに含まれる対象、期間およびレジメンの因子を用いて実施した。フェブキソスタットのバイオアベイラビリティーに対する近位小腸、遠位小腸および結腸における放出の効果は、それぞれ、レジメンBからレジメンA、レジメンCからレジメンAおよびレジメンDからレジメンAのフェブキソスタットCmaxおよびAUCの中心値の比の点推定値および90信頼区間を介して評価した。カプセル放出が不適当であった対象には、それらの予定していたシーケンスが終了した後に最大で2つの追加の期間を繰り返させた。ANOVAの目的のために、カプセル放出が不適当であった期間からの欠測または不完全なデータは、そのレジメンに関して本来計画していた期間を使用して、対応する繰返し期間からのデータで置き換えた。各レジメンおよび吸収部位の平均血漿中フェブキソスタット濃度-時間プロファイル線形および対数線形フォーマットを図1に示している。4つの期間全てのフェブキソスタット80mgの単回用量後のフェブキソスタットの平均薬物動態パラメーター推定値の概要を表5に示している。各対象からの全てのフェブキソスタット血漿中濃度を薬物動態パラメーター推定に使用した。しかし、対象017-JDF無作為化番号112は、小腸の遠位部分レジメンCへの薬物製品の明白な遅延おおよそ3時間放出が原因で、その他の全ての対象と比較してかなり低い血漿中曝露CmaxおよびAUCを有していた。対象017-JDFの遠位腸放出は、その他の全ての遠位放出の5-13のフェブキソスタットCmax値および12-28のAUC値をもたらした。したがって、この対象の遠位腸放出からのデータは、統計分析に含めなかった。近位小腸レジメンBまたは遠位小腸レジメンCで放出されるフェブキソスタット80mgの投与後、平均Tmax値は、それぞれ、即時放出錠剤レジメンAの平均Tmax値と比較して65および49短かった対象017-JDFを除くと46。結腸レジメンDにおいて、平均Tmaxは、即時放出錠剤レジメンAの平均Tmaxの2倍を超えていた。フェブキソスタットが近位レジメンBまたは遠位レジメンC小腸対象017-JDFに関係なくで放出された場合、いずれの平均Cmax値も即時放出錠剤レジメンAから得られた平均Cmax値とおおよそ等しかった。一方、結腸放出レジメンDのフェブキソスタット平均Cmax値は、即時放出錠剤レジメンAからの平均Cmax値の14であった。平均フェブキソスタットAUC値は、一般に、近位レジメンB腸におけるフェブキソスタット放出および即時放出錠剤レジメンAからのフェブキソスタット放出後に同様であった。しかし、遠位レジメンC放出については、平均AUC値は、即時放出錠剤レジメンA平均AUC値と比較して75対象017-JDFを除くと81まで低減した。結腸レジメンDにおけるフェブキソスタット放出後、平均AUC値は、即時放出錠剤レジメンAからのAUC値のおおよそ35であった。投与したフェブキソスタットレジメン、B、CおよびDのフェブキソスタット即時放出レジメンAに対するバイオアベイラビリティーについての統計的評価は、Cmax、AUC0-tlqcおよびAUC0-infの中心値の比の点推定値および90信頼区間を介して評価し、表6でその概要を示している対象017-JDF遠位腸放出データは排除している。。12人の対象遠位腸放出-レジメンCは11人からのデータに基づいて、フェブキソスタット80mgを近位小腸、遠位小腸または結腸それぞれレジメンB、CまたはDにおいて投与した場合の中心値の即時放出錠剤レジメンAとしての投薬に対する比の90信頼区間は、フェブキソスタットCmax、AUC0-tlqcまたはAUC0-infの生物学的同等性の限界0.80から1.25の外側であった。近位Bおよび遠位レジメンC放出のフェブキソスタットCmax中心値は、それぞれ、即時放出錠剤レジメンA後のCmax中心値よりおおよそ7および6大きかった。近位放出レジメンBまたは遠位放出レジメンCのAUC中心値は、それぞれ、即時放出錠剤レジメンA後のものと比較して約3および16低減した。結腸放出レジメンDのフェブキソスタットCmax、AUC0-tlqcおよびAUC0-inf中心値は、それぞれ、即時放出錠剤レジメンA後の値の14、35および37であった。したがって、12人の健康な男性対象遠位腸放出については対象017-JDFを排除する。における、近位小腸、遠位小腸または結腸レジメンB、CまたはDにおいて放出されるフェブキソスタット80mgの単回用量の経口投与後、フェブキソスタットの全身性曝露は、フェブキソスタット80mgの即時放出錠剤Aの投与後に得られるものと生物学的に同等ではなかったことが観察された。さらに、本発明者らは、表3、4および5に含まれる推定データを使用して、図2-4を作製した。本発明者らは、胃腸管の様々な部分すなわち、胃、近位小腸、遠位小腸および結腸におけるフェブキソスタットの吸収の推定薬物動態値を算出し、これらのパラメーターを使用して、80mg3パルスフェブキソスタット製剤、80mg2パルスフェブキソスタット製剤および80mg延長放出ERフェブキソスタット製剤を含めた様々な剤形に関する経時的なフェブキソスタット血漿中濃度の対数線形図を作製した。[実施例4]調節放出マトリックス錠剤製剤キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、すなわちフェブキソスタットを連続的に放出する調節放出剤形は、図5に示している成分各成分は重量パーセンテージで示している。を含有するマトリックス錠剤として調製した。より具体的に、該錠剤は、BlackDeckerHandyChopperを使用して湿式造粒により作製した。各成分を添加する順番は重要ではなかった。V-ブレンダーBlendMasterLab、LC9292659を使用して、最終ブレンドを製造した。錠剤をカーバープレスで圧縮して、A-2308ツーリングまたは楕円形A-2253デバイスを利用することにより円形の形状とした。図5に示している各剤形について、薬物放出特性を求め、得られた溶解プロファイルは、図6に示している。より具体的に、薬物放出特性および溶解プロファイルに関して、本明細書に記載し、図5に示している成分を含有するフェブキソスタットの経口剤形は、パドル法USP装置2を50rpmで使用して、900mLの0.5Mホスフェート緩衝剤pH6.8、37°C±.0.5°Cで平衡化への溶解について評価した。試料アリコートは、様々な時間間隔で採取し、高速液体クロマトグラフィーにより分析した。図5に示している組成は、延長放出フェブキソスタット製剤を表している。[実施例5]3相性剤形以下の表7に列挙している成分重量パーセンテージで示しているを含有する、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、例えば、フェブキソスタットなどを放出する3相性剤形を調製することができる。これらの剤形は、3セットの顆粒を含む。顆粒Aは、胃で活性薬剤を放出することを意図したものである。顆粒Bは、空腸で活性薬剤を放出することを意図したものである。顆粒Cは、回腸および上行結腸の遠位部分で活性薬剤を放出することを意図したものである。より具体的に、複数の薬物顆粒を得るために、活性薬剤の水性懸濁液を多数の中性コアに噴霧することにより活性薬剤負荷層を付着させることができる。これらの薬物顆粒は、顆粒Aとする。顆粒Aの第1の部分を取り出し、次いで、活性薬剤を含有するメタクリル酸コポリマーディスパーションEudragit登録商標L30D-55またはEudragit登録商標L100-55などでコーティングする。メタクリル酸コポリマーディスパーションは、この水性ディスパーションを直接顆粒Aに噴霧することにより顆粒Aに適用することができる。このメタクリル酸コポリマーでコーティングされた顆粒Aは、顆粒Bと呼ぶ。顆粒Aの第2の部分を取り出し、メタクリル酸コポリマータイプAEudragit登録商標L100およびEudragit登録商標L12.5などとタイプBEudragit登録商標S100およびEudragit登録商標S12.5などと活性薬剤との混合物を含有する水性ディスパーションでコーティングする。メタクリル酸コポリマータイプAとタイプBとの混合物を含有するこの水性ディスパーションは、この混合物を直接顆粒Aに噴霧することにより顆粒Aに適用することができる。このコーティングされた顆粒Aは、顆粒Cと呼ぶ。次に、残りの顆粒Aは、顆粒BおよびCと共にブレンドし、硬質ゼラチンサイズ0カプセルに充填する。図2は、上で表7に示している3種のタイプの顆粒を有する3パルス剤形3種の顆粒全てを組み込んでいる。の推定血漿プロファイルを示している。特に、図2は、実施例1-3および他の試験および1次吸収を用いた2-コンパートメントモデルからのヒト薬物動態データを使用し、推定血漿プロファイルを80mg即時放出製剤と比較している、フェブキソスタット制御放出3-ビーズ、IR=24mg、CR=5.0時間で24mg放出、CR=10時間で32mg放出剤形を用いた複数回の投薬後の推定血漿中フェブキソスタット濃度-時間プロファイルを示している。[実施例6]30即時放出フェブキソスタットビーズおよび70遅延放出6.8フェブキソスタットビーズを有する組成2パルス薬物送達系として以下の組成を開発し、ここで、単一のカプセルは、2種のタイプのフェブキソスタットビーズを含む。第1のパルスは、24mgの即時放出フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、患者による摂取の直後に放出される。第2のパルスは、56mgの遅延放出6.8フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、ビーズが少なくとも6.8のpHレベルに曝露されると放出される。以下の表8および9は、即時放出および遅延放出6.8ビーズの構成成分を列挙している。[実施例7]30即時放出フェブキソスタットビーズ、30遅延放出6.0フェブキソスタットおよび40遅延放出フェブキソスタットビーズを有する組成3パルス薬物送達系として以下の組成を開発し、ここで、単一のカプセルは、3種のタイプのフェブキソスタットビーズを含む。第1のパルスは、24mgの即時放出フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、患者による摂取の直後に放出される。第2のパルスは、24mgの遅延放出6.0フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、ビーズが少なくとも6.0のpHレベルに曝露されると放出される。第3のパルスは、42mgの遅延放出6.8フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、ビーズが少なくとも6.8のpHレベルに曝露されると放出される。即時放出フェブキソスタットビーズおよび遅延放出6.8フェブキソスタットビーズの組成は、それぞれ、上記表8および9に列挙している。遅延放出6.0ビーズの組成は、以下の表10に列挙している。[実施例8]30即時放出フェブキソスタットビーズおよび70遅延制御放出フェブキソスタットビーズを有する組成1パルスおよび遅延制御放出薬物送達系として以下の組成を開発し、ここで、単一のカプセルは、2種のタイプのフェブキソスタットビーズを含む。1パルスは、24mgの即時放出フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、患者による摂取の直後に放出される。カプセルの残りは、56mgの遅延制御放出ビーズを含み、それにより、最も外側の遅延放出層は、6.8以上のpHレベルで可溶性となり、最も外側の層が溶解した後に、制御放出層は、フェブキソスタットを4から6時間の長期間にわたって放出する。即時放出フェブキソスタットビーズの組成は、上記表8に列挙している。遅延制御放出ビーズの組成は、以下の表11に列挙している。[実施例9]20即時放出フェブキソスタットビーズおよび80制御放出10-12時間ビーズを有する組成1パルスおよび制御放出薬物送達系として以下の組成を開発し、ここで、単一のカプセルは、2種のタイプのフェブキソスタットビーズを含む。1パルスは、16mgの即時放出フェブキソスタットビーズからなり、ここで、フェブキソスタットは、患者による摂取の直後に放出される。カプセルの残りは、64mgの制御放出フェブキソスタットビーズを含み、それにより、フェブキソスタットは、患者による摂取の直後から10から12時間の長期間にわたって放出される。即時放出フェブキソスタットビーズの組成は、上記表8に列挙している。制御放出10-12時間ビーズの組成は、以下の表12に列挙している。[実施例10]イヌにおけるフェブキソスタット調節放出薬物動態データ8種の異なるフェブキソスタット製剤を6匹のイヌにクロスオーバー様式で投与し、イヌの血漿中濃度ng/mlを投薬後0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、18および24時間で測定する試験を実施した。該試験を実施して、様々な製剤がイヌモデルにおいてどのように吸収されるのかを求め、経時的な血漿中濃度プロファイルを求めた。具体的に、この試験において、6匹の雄の純粋種のビーグルイヌを使用し、8種の試験製剤のそれぞれを同じセットの6匹のイヌに投与した。イヌは、任意の被検物質に関連した効果のモニタリングを可能にするため、個別に収容し、用量投与後少なくとも24時間混ぜ合わせなかった。試験製剤は、カプセルまたは錠剤を含む経口剤形として投与した。イヌは、投与後おおよそ4時間まで一晩絶食させた。個々の用量は、投薬日毎に計量した体重に基づいて算出した。試験製剤投与のおおよそ1時間前に6μg/kg0.048mL/kg筋肉内用量のペンタガストリンを各イヌに投与した。血液試料おおよそ2mL投与前、上で列挙した時間間隔で注射器および針を介して頸静脈からK2EDTA抗凝固剤を含有するチューブに回収した。により平均血漿中フェブキソスタット濃度を測定した。その後、血漿試料を分析のためにオフサイトに発送した。他の薬物の遅延放出ビーズのイヌにおける投薬およびイヌデータとヒトデータとの関係の過去の経験から、イヌモデルを選択した。先行試験において、遅延放出ビーズのTmaxの遅延は、イヌにおいて約2時間であると観察されたTmaxが、ヒトにおいて最大で8時間の遅延Tmaxとなった。8種全てのフェブキソスタット製剤は、総用量が80mgのフェブキソスタットを含んでおり、即時放出、遅延放出、制御放出および遅延制御放出ビーズの異なる組成を有していた。8種のフェブキソスタット製剤は、180mgの即時放出錠剤標準製剤フェーズ1と名付けた、280mgの少なくとも5.5のpHレベルで溶解する遅延放出5.5ビーズフェーズ2と名付けた、324mgの即時放出ビーズおよび56mgの遅延放出pH6.0ビーズフェーズ3と名付けた、424mgの即時放出ビーズおよび56mgの遅延放出pH6.8ビーズフェーズ4と名付けた、524mgの即時放出ビーズ、24mgの遅延放出pH6.0ビーズおよび32mgの遅延放出pH6.8ビーズフェーズ5と名付けた、624mgの即時放出ビーズおよび56mgの制御放出4-6時間ビーズフェーズ6と名付けた、724mgの即時放出ビーズおよび56mgの遅延制御放出ビーズ遅延放出層は少なくとも6.0のpHレベルで可溶性であり、制御放出層は4-6時間の期間にわたってフェブキソスタットを放出する。フェーズ7と名付けたおよび824mgの即時放出ビーズおよび56mgの制御放出10-12時間ビーズフェーズ8と名付けたを含んでいた。様々な剤形の血漿中濃度は、図7に示している。具体的に、図7は、各製剤の線グラフを例示しており、該剤形の摂取後6時間の期間にわたる各製剤の平均フェブキソスタット血漿中濃度を開示している。血漿試料は、最大で24時間まで回収したがほとんどの動物で、6-8時間を超えると非常に低い血漿中濃度が測定された。このことは、イヌにおける胃腸管の長さがヒトと比較して短いことを示唆している文献の報告と調和する。したがって、固体剤形は、ヒトと比較して急速にイヌ胃腸管を通って移行する。結果的に、特定のpHトリガーでフェブキソスタットを急速に放出することを意図した遅延放出製剤は、ある期間にわたって薬物を放出する制御放出製剤と比較してずっと良好に吸収された。さらに、この試験の各フェーズの投薬後4時間、5時間および6時間での平均フェブキソスタット血漿中濃度を試験し、8種全ての製剤の比較を実施した。その結果は、制御放出ビーズを含む製剤は即時放出ビーズのみを含む製剤ほど高いフェブキソスタット血漿中濃度に達しなかったので、全般に、予想されたものであった。繰り返し言うと、この結果は、イヌの胃腸管はヒトのものよりずっと短いので、予想されたものである。イヌモデルにおける薬物動態試験に関連するこの生理学的結果は、以下の論文により詳細に論じられている。StephenC.Sutton、Companionanimalphysiologyanddosageformperformance、ADVANCEDDRUGDELIVERYREVIEWS、2004、Vol.56、1383-1398頁およびJenniferB.Dressman、ComparisonofCanineandHumanGastrointestinalPhysiology、PHARMACEUTICALRESEARCH、1986、Vol.3、no.3、123-131頁。したがって、摂取後4-6時間または10-12時間まで活性構成成分を完全に放出しない制御放出製剤は、活性薬剤が放出され始めるまでにイヌの胃腸管の全体ではなくとも大部分を通過し、高い血漿中濃度に達することができない。これらの結果の概要は、以下の表13に含まれる。投薬後4時間で、80mgの即時放出ビーズを含むフェーズ1製剤は、289.8ng/mlの平均血漿中濃度を有していた。フェーズ2、フェーズ3、フェーズ4およびフェーズ5製剤は、それぞれ632.6ng/ml、785.2ng/ml、448.3ng/mlおよび827.9ng/mlの平均濃度を示したので、この値は、遅延放出ビーズを組み込んだ剤形の平均血漿中濃度よりかなり低かった。イヌ胃腸pHレベルは、ヒト胃腸pHレベルと同様であり、そのため、遅延放出ビーズは、制御放出ビーズで見られる通り、イヌ胃腸管の長さの影響を受けなかった。即時放出ビーズと制御放出ビーズとの組合せを組み込んだ剤形は、一般に、予想された通り、フェーズ1と同様の平均血漿中濃度を経験した。フェーズ6、フェーズ7およびフェーズ8製剤は、それぞれ319.0ng/ml、329.8ng/mlおよび86.2ng/mlの平均血漿中濃度を経験した。これらの場合、血漿中濃度は、少なくとも一部分において、フェーズ6、フェーズ7およびフェーズ8製剤中に存在する即時放出ビーズに依存していたため、制御放出ビーズ中の少量のフェブキソスタットのみが放出されたと考えられる。投薬後5時間で見られる平均濃度を見ると、フェーズ1製剤は、73.2ng/mlの平均血漿中濃度を有していた。比較すると、フェーズ2、フェーズ3、フェーズ4およびフェーズ5の遅延放出製剤は、それぞれより高い207.8ng/ml、283.7ng/ml、151.3ng/mlおよび249.1ng/mlの平均血漿中濃度を示していた。フェーズ6、フェーズ7およびフェーズ8の制御放出製剤は、それぞれ124.2ng/ml、95.5ng/mlおよび50.2ng/mlの平均血漿中濃度を示していた。さらに、投薬後6時間の平均血漿中濃度は、投薬後4時間および5時間のデータと同様の比較データを示していた。フェーズ1製剤は、53.8ng/mlの平均血漿中濃度を有していた。4および5時間のデータと同様に、フェーズ2、フェーズ3、フェーズ4およびフェーズ5の遅延放出製剤は、より高い79.1ng/ml、105.3ng/ml、69.3ng/mlおよび104.9ng/mlの平均血漿中濃度それぞれを示していた。フェーズ6、フェーズ7およびフェーズ8の制御放出製剤は、それぞれ64.2ng/ml、44.3ng/mlおよび25.6ng/mlの平均血漿中濃度を示していた。したがって、イヌモデルにおける血漿中濃度のコレクションは、ヒト胃腸管と比較したイヌ胃腸管の短さにより本質的に制限されているが、比較の結果は、即時放出製剤と比較して改善された調節放出製剤のフェブキソスタット血漿中濃度を支持している。フェーズ2、フェーズ3、フェーズ4およびフェーズ5の遅延放出製剤は、全ての製剤について、投薬後4、5および6時間で標準即時放出製剤と比較して高い平均血漿中濃度を示していた。フェーズ6およびフェーズ7いずれも4-6時間制御放出ビーズを組み込んでいる。の制御放出製剤は、遅延放出製剤で見られるものほどではなくても、4、5および6時間で改善された平均血漿中濃度を示していたフェーズ7の6時間での平均濃度は除く。。これらの結果は、フェーズ6および7の制御放出構成成分が、活性薬剤を4-6時間にわたって放出することを意図したものである該製剤が、胃腸管の全長を通過する前にフェブキソスタットの一部のみを放出することができたことを意味する。という事実に起因すると考えられる。フェーズ8の制御放出製剤10-12時間制御放出ビーズを組み込んでいるは、標準即時放出製剤より低い最低平均血漿中濃度を示していた。先に論じた通り、この結果は、制御放出10-12時間ビーズ該製剤の70を構成するがイヌの胃腸管を通過する前に少量のフェブキソスタットのみを放出したと考えられるため、予想外なものではない。[実施例11]4種のフェブキソスタットのヒトにおけるフェーズ1、単回用量試験の結果延長放出製剤および1種の即時放出フェブキソスタット製剤この実施例は、フェーズ1、単一施設、非盲検、無作為化、5方向クロスオーバー試験の結果について記載している。良好な健康状態の18歳以上55歳以下の35人の成人男性および女性の対象を選択して、この試験に参加させた。対象は、表14に示している5種の製剤シーケンス群のうちの1つに等しい人数ずつ無作為に割り当てた。この試験において、全ての対象は、無作為化スケジュールに従って、5種のフェブキソスタット製剤IR、2拍動性、3拍動性、拍動性および連続放出の組合せならびに連続放出をクロスオーバー方式で服用した。この試験デザインの概略図は、表15に示している。薬物動態試料の収集血漿中フェブキソスタット濃度の決定のための血液試料4mLは、フェブキソスタット80mgの投与後の48時間、期間1から5の指定した時点で回収した。フェブキソスタット血漿中濃度は、有効な液体クロマトグラフィー/タンデム型質量分析LC/MS/MSアッセイを使用して定量化した。薬物動態結果5種の異なる80mgのフェブキソスタット製剤の投与後のフェブキソスタットの推定平均薬物動態パラメーターの概要は、表16に示している。単一の80mg用量のフェブキソスタット即時放出錠剤および4種の延長放出80mgカプセル製剤の経口投与後のフェブキソスタットの平均血漿中濃度-時間プロファイル線形および対数線形フォーマットは、図8Aおよび8Bに示している。全ての対象において、経口投薬後、吸収遅延時間なしで直ちに血漿中でフェブキソスタットが検出された。血漿中フェブキソスタット濃度は、延長放出製剤製剤B-Eの投与後に、投与後おおよそ16時間で100ng/mLの標的濃度未満となった。[実施例12]フェブキソスタットの浸透性錠剤浸透性錠剤製剤は、膨張可能なコア技術を使用して調製した。該錠剤は、薬物層および膨張可能なポリマー層からなる。この二層錠剤は、セルロースアセテートおよびポリエチレングリコールを含む半透性膜でコーティングされている。レーザーにより該錠剤の上面に正孔を開けた。半透性膜は、水が該錠剤に吸収されることを可能にするが、任意の他の材料が該膜に拡散することは許さない。膨張可能なポリマー層は、水を吸収すると膨張し、レーザーで開けたオリフィスから薬物を押し出す。膨張可能なポリマー層の組成および半透性膜の厚さは、薬物の放出に影響を及ぼす。様々な錠剤製剤の錠剤組成は、以下の表17に示している。製剤1は、酵素原NaClの含有量が低いので、より長期間放出することを意図したものである。製剤2中の酵素原の量が多いので、該ポリマーの膨潤が早くなると予想される。製剤3は、セルロースアセテートCAおよびPEG3350からなる半透性コートでコーティングした。CA:PEGの比は変えることができる。例えば、CA:PEGの比は、5:5から9:1の範囲とすることができる。図9に見られるように、CA:PEG比6:4により、7:3比と比較して該錠剤からの放出は早くなる。所望により溶解プロファイルを調整するために、コーティングの量は、当技術分野において知られている慣例の技術を使用して変えることができる。浸透性錠剤は、図10に示している時間の遅延を克服するために、薬物フェブキソスタットの即時放出層でオーバーコートすることができる。この図10において、フェブキソスタットの60mg錠剤上記製剤2は、20mgのフェブキソスタット直ちに放出され、したがって吸収可能となると予想されるでオーバーコーティングしている。浸透性多粒子は、当技術分野において慣例の技術を使用して微結晶性セルロース球にフェブキソスタットを積層化することにより調製した。薬物積層化ビーズは、崩壊剤クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどの層でコーティングし、次いで、エチルセルロースの水性ディスパーションでオーバーコートする。図11に見られるように、エチルセルロースコーティングの量を変えることにより所望の放出特性の多粒子を得ることが可能である。破裂する多粒子は、本明細書に記載の他の2パルス系と同様の2パルス製剤系を得るために、コーティングされていないビーズと組み合わせることができる。当業者は、本開示が、目的を実施し、言及した結果および利点ならびにそれらに固有の結果および利点を得るのによく適合していることを容易に理解するであろう。本開示の範囲および精神から逸脱することなく本明細書に開示の様々な代替および変更をなし得ることは、当業者に容易に明白となろう。本明細書において言及した全ての特許および刊行物は、本開示が属する技術分野のレベルを示している。全ての特許および刊行物は、個々の刊行物を参照により組み込むと具体的および個々に示しているのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込むものである。本明細書に実例として記載した本開示は、本明細書に特に開示していない任意の要素1つまたは複数、制限1つまたは複数が存在していない状態で適切に実施することができる。したがって、例えば、本明細書のそれぞれの場合において、含むcomprising、から本質的になるconsistingessentiallyofおよびからなるconsistingofという用語のいずれかは、他の2つの用語のいずれかで代替することができる。採用した用語および表現は、制限ではなく説明のための用語として使用するものであり、そのような用語および表現の使用により、示し説明した特色またはそれらの一部の任意の等価物を排除することを意図したものではないが、特許請求している開示の範囲内の様々な変法が可能であると認識される。したがって、本開示は、本明細書に開示の好ましい実施形態および場合による特色、概念の変法および変更により具体的に開示してきたが、当業者が本開示を用いることができ、そのような変法および変更が、添付の特許請求の範囲により定義した本開示の範囲内であると見なされることを理解されたい。さらに、本開示の特色または態様をMarkush群の観点から説明している場合、それにより、Markush群の任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループの観点からも本開示を説明していることを当業者は認識しよう。例えば、Xを、臭素、塩素およびヨウ素からなる群から選択されると説明している場合、Xが臭素であるという特許請求ならびにXが臭素および塩素であるという特許請求が完全に説明されていることになる。"