哺乳動物において脳におけるアミロイド沈着と関連する軽度の認知障害と関連する1つまたは複数の症状を軽減する方法であって、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびニメタゼパムからなる群から選択される1つまたは複数の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそのアナログもしくはその薬学的に許容される塩を、前記MCIの症状を軽減するのに十分な量で哺乳動物に投与するステップを含む方法。脳におけるアミロイド沈着と関連する軽度の認知障害の症状を軽減する方法で用いるための、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびニメタゼパムからなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそのアナログもしくはその薬学的に許容される塩。前記化合物がトロピセトロンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の方法または請求項2に記載の化合物。前記化合物がジスルフィラムまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の方法または請求項2に記載の化合物。前記化合物がホオノキオールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の方法または請求項2に記載の化合物。前記化合物がニメタゼパムまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の方法または請求項2に記載の化合物。前記化合物が薬学的に許容されるHCl塩として提供される、請求項1から6に記載の方法または請求項2から6に記載の化合物。前記哺乳動物がヒトである、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。前記化合物の投与がMCIのアルツハイマー病への進行を遅らせるか予防する、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物がアルツハイマー病を発症する危険がある、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物がアルツハイマー病を有する家族性の危険を有する、請求項10に記載の方法。前記哺乳動物が家族性アルツハイマー病突然変異を有する、請求項10に記載の方法。前記哺乳動物がAPOEε4対立遺伝子を有する、請求項10に記載の方法。前記哺乳動物が、パーキンソン病または統合失調症の遺伝的危険因子を含まない、および有していない、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物が、パーキンソン病または統合失調症を有するかその危険があると診断されていない、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物がアルツハイマー病以外の神経系の疾患または障害を有していない、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物が、アルツハイマー病以外の神経系の疾患または障害を有するかその危険があると診断されていない、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。前記軽減が、全タウ、リン酸化タウ、APPneo、可溶性Aβ40、pTauAβ42比およびtTauAβ42比からなる群から選択される1つまたは複数の構成成分のレベルの、CSFにおける低減、ならびにまたはAβ42Aβ40比、Aβ42Aβ38比、sAPPα、sAPPαsAPPβ比、sAPPαAβ40比およびsAPPαAβ42比からなる群から選択される1つまたは複数の構成成分のレベルの、CSFにおける増加を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。前記軽減が哺乳動物の脳におけるプラーク負荷の低減を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。前記軽減が哺乳動物の脳におけるプラーク形成速度の低減を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。前記軽減が哺乳動物の認知能力の向上を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。前記軽減が、哺乳動物の臨床認知症評価の低下速度の向上、安定化または低減を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物がヒトであり、前記軽減がヒトによって認められる生活の質の向上を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。前記化合物が経口投与される、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。前記化合物が経皮投与される、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。前記投与が少なくとも3週間にわたる、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。前記投与が少なくとも6カ月にわたる、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。前記化合物またはそのアナログが、イソフォレティック送達、経皮送達、エアゾール投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与および直腸投与からなる群から選択される経路による投与のために製剤化される、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。前記化合物またはそのアナログが、イソフォレティック送達、経皮送達、エアゾール投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与および直腸投与からなる群から選択される経路によって投与される、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が前記化合物と併用投与されない、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、タクリン、イピダクリン、ガランタミン、ドネペジル、イコペジル、ザナペジル、リバスチグミン、フペルジンA、フェンセリン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム、エドロフォニウム、ラドスチギルおよびウンゲレミンからなる群から選択される、請求項30に記載の方法。哺乳動物の脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患の重症度を低下させるかその進行を遅らせる方法であって、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびニメタゼパムからなる群から選択される1つまたは複数の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそのアナログもしくはその薬学的に許容される塩の有効な量またはレジメを哺乳動物に投与し、それによって、疾患の危険を低減するか、重症度を低下させるか、その進行または開始を遅らせるステップを含む方法。哺乳動物の脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患の危険を低減するかその開始を遅らせる方法であって、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびニメタゼパムからなる群から選択される1つまたは複数の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそのアナログもしくはその薬学的に許容される塩の有効な量またはレジメを哺乳動物に投与し、それによって、疾患の危険を低減するか、重症度を低下させるか、その進行または開始を遅らせるステップを含む方法。哺乳動物の脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患の重症度を低減するかその進行を遅らせる方法で用いるための、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびニメタゼパムからなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそのアナログもしくはその薬学的に許容される塩。哺乳動物の脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患の危険を低減するかその開始を遅らせる方法で用いるための、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびニメタゼパムからなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそのアナログもしくはその薬学的に許容される塩。前記化合物がトロピセトロンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項32もしくは33に記載の方法または請求項34もしくは35に記載の化合物。前記化合物がジスルフィラムまたはその薬学的に許容される塩である、請求項32もしくは33に記載の方法または請求項34もしくは35に記載の化合物。前記化合物がホオノキオールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項32もしくは33に記載の方法または請求項34もしくは35に記載の化合物。前記化合物がニメタゼパムまたはその薬学的に許容される塩である、請求項32もしくは33に記載の方法または請求項34もしくは35に記載の化合物。前記哺乳動物がヒトである、請求項32から39のいずれか一項に記載の方法。前記疾患が軽度の認知障害である、請求項32から40のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物が、軽度の認知障害を有すると診断される、請求項41に記載の方法。前記化合物の投与がMCIのアルツハイマー病への進行を遅らせるか予防する、請求項32から42のいずれか一項に記載の方法。前記疾患がアルツハイマー病である、請求項32から40のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物が、アルツハイマー病を有すると診断される、請求項44に記載の方法。前記哺乳動物が、アルツハイマー病を発症する危険がある、請求項32から44のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物が、アルツハイマー病を有する家族性の危険を有する、請求項46に記載の方法。前記哺乳動物が家族性アルツハイマー病突然変異を有する、請求項46に記載の方法。前記哺乳動物がAPOEε4対立遺伝子を有する、請求項46に記載の方法。前記哺乳動物が、パーキンソン病または統合失調症の遺伝的危険因子を含まない、および有していない、請求項32から49のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物が、パーキンソン病または統合失調症を有するかその危険があると診断されていない、請求項32から49のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物がアルツハイマー病以外の神経系の疾患または障害を有していない、請求項32から49のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物が、アルツハイマー病以外の神経系の疾患または障害を有するかその危険があると診断されていない、請求項32から49のいずれか一項に記載の方法。疾患の危険の低減、重症度の低減またはその進行もしくは開始を遅らせることが、タウ、リン酸化タウ、APPneo、可溶性Aβ40および可溶性Aβ42からなる群から選択される1つまたは複数の構成成分のレベルの、CSFにおける低減を含む、請求項32から53のいずれか一項に記載の方法。疾患の危険の低減、重症度の低減、またはその進行もしくは開始を遅らせることが、哺乳動物の脳におけるプラーク負荷の低減を含む、請求項32から53のいずれか一項に記載の方法。疾患の危険の低減、重症度の低減、またはその進行もしくは開始を遅らせることが、哺乳動物の脳におけるプラーク形成速度の低減を含む、請求項32から53のいずれか一項に記載の方法。疾患の危険の低減、重症度の低減、またはその進行もしくは開始を遅らせることが、哺乳動物の認知能力の向上を含む、請求項32から53のいずれか一項に記載の方法。疾患の危険の低減、重症度の低減、またはその進行もしくは開始を遅らせることが、哺乳動物の臨床認知症評価の低下速度の向上、安定化または低減を含む、請求項32から53のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物がヒトであり、疾患の重症度の低減、またはその進行を遅らせることが、ヒトによって認知される生活の質の向上を含む、請求項32から53のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物がヒトであり、無症状の状態から徴候的な状態への進行が予防されるか遅延される、請求項32~53のいずれか一項に記載の方法。前記化合物が経口投与される、請求項32から60のいずれか一項に記載の方法。前記化合物が経皮投与される、請求項32から60のいずれか一項に記載の方法。前記投与が少なくとも3週間にわたる、請求項32から62のいずれか一項に記載の方法。前記投与が少なくとも6カ月にわたる、請求項32から62のいずれか一項に記載の方法。前記化合物またはそのアナログが、イソフォレティック送達、経皮送達、エアゾール投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与および直腸投与からなる群から選択される経路による投与のために製剤化される、請求項32から64のいずれか一項に記載の方法。前記化合物またはそのアナログが、イソフォレティック送達、経皮送達、エアゾール投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与および直腸投与からなる群から選択される経路によって投与される、請求項32から64のいずれか一項に記載の方法。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が前記化合物と併用投与されない、請求項32から66のいずれか一項に記載の方法。前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、タクリン、イピダクリン、ガランタミン、ドネペジル、イコペジル、ザナペジル、リバスチグミン、フペルジンA、フェンセリン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム、エドロフォニウム、ラドスチギルおよびウンゲレミンからなる群から選択される、請求項67に記載の方法。非アミロイド形成経路によりアミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを促進する方法であって、APPを発現する細胞を、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびニメタゼパムからなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそのアナログもしくはその薬学的に許容される塩と、非アミロイド形成経路によりAPPのプロセシングを増加するのに十分な量で接触させるステップを含む方法。前記細胞をinvivoで接触させる、請求項69に記載の方法。前記APPアイソフォームがAPP695である、請求項69または70に記載の方法。特定の実施形態では、哺乳動物で軽度の認知障害と関連する1つまたは複数の症状を軽減する方法が提供される。様々な実施形態では、本方法は、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびニメタゼパムからなる群から選択される1つまたは複数の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそのアナログもしくはその薬学的に許容される塩を、前記MCIの症状を軽減するのに十分な量で哺乳動物に投与すること、または哺乳動物への投与を引き起こすことを含む。これらの方法の特定の実施形態では、化合物は治療的に有効であるか予防的に有効な量またはレジメで投与される。関連する態様では、本発明は、脳におけるアミロイド沈着と関連する軽度の認知障害の症状を軽減する方法で用いるための、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびニメタゼパムからなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそのアナログもしくはその薬学的に許容される塩を提供する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトであり、他の実施形態では、哺乳動物は、ヒト以外の哺乳動物である。様々な実施形態では、哺乳動物は、アルツハイマー病を起こす危険がある。特定の実施形態では、哺乳動物は、アルツハイマー病を有する家族性の危険を有する。特定の実施形態では、哺乳動物は家族性のアルツハイマー病突然変異を有する。特定の実施形態では、哺乳動物はAPOEε4対立遺伝子を有する。特定の実施形態では、化合物の投与は、MCIのアルツハイマー病への進行を遅らせるか予防する。特定の実施形態では、哺乳動物はパーキンソン病もしくは統合失調症の遺伝的危険因子がない、および有さず、ならびにまたはパーキンソン病もしくは統合失調症を有するかその危険があると診断されていない。特定の実施形態では、哺乳動物はアルツハイマー病以外の神経系の疾患または障害を有していない。様々な実施形態では、前記軽減は、全タウ、リン酸化タウ、APPneo、可溶性Aβ40、pTauAβ42比およびtTauAβ42比からなる群から選択される1つまたは複数の構成成分のレベルの、CSFにおける低減、ならびにまたはAβ42Aβ40比、Aβ42Aβ38比、sAPPα、sAPPαsAPPβ比、sAPPαAβ40比およびsAPPαAβ42比からなる群から選択される1つまたは複数の構成成分のレベルの、CSFにおける増加を含み、ならびにまたは前記軽減は、哺乳動物の脳におけるプラーク負荷の低減を含み、ならびにまたは前記軽減は、哺乳動物の脳におけるプラーク形成速度の低減を含み、ならびにまたは前記軽減は、哺乳動物の認知能力の向上を含み、ならびにまたは前記軽減は、哺乳動物の臨床認知症評価の低下速度の向上、およびまたは安定化、およびまたは低減を含み、ならびにまたは哺乳動物はヒトであり、前記軽減はヒトによって認知される生活の質の向上を含む。様々な実施形態では、化合物は、化合物を脳に到達させる任意の様式で投与されてよい。特定の実施形態では、化合物は経口投与される。一部の実施形態では、投与は少なくとも3週間、例えば適宜少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12週間、またはそれ以上にわたる。一部の実施形態では、投与は適宜少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12カ月間、またはそれ以上にわたる。一部の実施形態では、投与は、対象の生涯の残りの期間である。特定の実施形態では、投与は、処置期間にわたって1日に1回、2回、3回または4回投与することを含む。特定の実施形態では、化合物またはそのアナログは、イソフォレティック送達、経皮送達、エアゾール投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与および直腸投与からなる群から選択される経路による投与のために調剤される。特定の実施形態では、化合物またはそのアナログは、イソフォレティック送達、経皮送達、エアゾール投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与および直腸投与からなる群から選択される経路によって投与される。特定の実施形態では、化合物アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、前記化合物と併用投与されない。特定の実施形態では、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびニメタゼパム、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそのアナログもしくはその薬学的に許容される塩が、神経生理学的影響を有する対象に投与される唯一の剤である。特定の実施形態では、これらの化合物は、MCIの症状の軽減のために、またはMCIのADへの進行を阻害するか停止させるために対象に処方される唯一の活性剤である。哺乳動物の脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患の重症度を低下させるかその進行を減速するための方法も提供される。これらの治療的方法は、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびニメタゼパムからなる群から選択される1つまたは複数の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそのアナログもしくはその薬学的に許容される塩の有効な量またはレジメを哺乳動物に投与するか、またはその投与を引き起こし、それによって、疾患の危険を低減するか、重症度を低下させるか、その進行または開始を遅らせることを含む。哺乳動物の脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患の危険を低減するか、その開始を遅らせるための方法も提供される。これらの予防的方法は、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびニメタゼパムからなる群から選択される1つまたは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのアナログもしくはその薬学的に許容される塩の有効な量またはレジメを哺乳動物に投与するか、またはその投与を引き起こし、それによって、疾患の危険を低減するか、重症度を低下させるか、その進行または開始を遅らせることを含む。同様に、特定の実施形態では、これらの化合物は、哺乳動物の脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患の重症度を低下させるかその進行を遅らせる方法で使用するために、ならびにまたは哺乳動物の脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患の危険を低減するかその開始を遅らせる方法で使用するために提供される。特定の実施形態では、化合物は、トロピセトロンおよびもしくはその薬学的に許容される塩、またはジスルフィラムもしくはその薬学的に許容される塩、およびまたはホオノキオールもしくはその薬学的に許容される塩、およびまたはニメタゼパムもしくはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトであるか、ヒト以外の哺乳動物である。特定の実施形態では、この疾患は軽度の認知障害であり、およびまたは哺乳動物は軽度の認知障害を有すると診断される。特定の実施形態では、化合物の投与は、MCIのアルツハイマー病への進行を遅らせるか予防する。特定の実施形態では、この疾患はアルツハイマー病である。特定の実施形態では、哺乳動物はアルツハイマー病を有すると診断される。特定の実施形態では、哺乳動物はアルツハイマー病を起こす危険がある。特定の実施形態では、哺乳動物はアルツハイマー病を有する家族性の危険を有する。特定の実施形態では、哺乳動物は家族性のアルツハイマー病突然変異を有する。特定の実施形態では、哺乳動物はAPOEε4対立遺伝子を有する。特定の実施形態では、化合物の投与は、初期ADから中期ADへの進行を遅らせるか予防し、中期ADから後期ADへの進行を遅らせるか予防する。特定の実施形態では、哺乳動物はパーキンソン病または統合失調症の遺伝的危険因子がなく、および有していない。特定の実施形態では、哺乳動物はパーキンソン病または統合失調症を有するかその危険があると診断されない。特定の実施形態では、哺乳動物はアルツハイマー病以外の神経系の疾患または障害を有さず、およびまたはそれを有するかその危険があると診断されない。特定の実施形態では、疾患の危険の低減、重症度の低下、またはその進行もしくは開始を遅らせることは、タウ、リン酸化タウ、APPneo、可溶性Aβ40および可溶性Aβ42からなる群から選択される1つまたは複数の構成成分のレベルの、CSFにおける低減を含み、ならびにまたは哺乳動物の脳におけるプラーク負荷の低減を含み、ならびにまたは哺乳動物の脳におけるプラーク形成速度の低減を含み、ならびにまたは哺乳動物の認知能力の向上、およびまたは哺乳動物の臨床認知症評価の低下速度の向上、およびもしくは安定化、およびもしくは低減を含み、ならびにまたはヒトによって認知される生活の質の向上を含む。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトであり、無症候性状態から徴候的な状態への進行が予防または延期される。様々な実施形態では、化合物は、化合物を脳に到達させる任意の様式で投与されてよい。特定の実施形態では、化合物は経口投与される。一部の実施形態では、投与は少なくとも3週間、例えば適宜少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12週間、またはそれ以上にわたる。一部の実施形態では、投与は適宜少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12カ月間、またはそれ以上にわたる。一部の実施形態では、投与は、対象の生涯の残りの期間である。特定の実施形態では、投与は、処置期間にわたって1日に1回、2回、3回または4回投与することを含む。特定の実施形態では、化合物またはそのアナログは、イソフォレティック送達、経皮送達、エアゾール投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与および直腸投与からなる群から選択される経路による投与のために調剤される。特定の実施形態では、化合物またはそのアナログは、イソフォレティック送達、経皮送達、エアゾール投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与および直腸投与からなる群から選択される経路によって投与される。特定の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、前記化合物と併用投与されない。特定の実施形態では、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびニメタゼパム、またはその薬学的に許容される塩、またはそのアナログもしくはその薬学的に許容される塩が、神経生理学的影響を有する対象に投与される唯一の剤である。特定の実施形態では、これらの化合物は、アミロイド形成性病理の治療または予防のために対象に処方される唯一の活性剤である。関連する態様では、本発明は、脳におけるアミロイド沈着と関連する軽度の認知障害の症状を軽減する方法で用いるための、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびニメタゼパムからなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそのアナログもしくはその薬学的に許容される塩を提供する。別の態様では、本発明は、それを必要とする個体でアミロイド沈着またはAβペプチド濃度の増加を特徴とする疾患を予防または処置する方法を提供する。そのような方法は、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその化合物のアナログもしくはその薬学的に許容される塩の有効な投薬量を個体に投与するか、その投与を引き起こすことを必要とする。そのような方法は、アミロイド沈着がAβを含むことができるアルツハイマー病を予防または処置するために特に有益である。その方法は、無症候性の対象および現在疾患の症状を示している者の両方に対して用いることができる。さらなる態様では、本発明は、非アミロイド形成経路によってアミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを促進する方法、およびアミロイド形成経路によってAPPのプロセシングを低減または阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、その方法は、APP発現細胞を化合物もしくはその化合物のアナログもしくはその薬学的に許容される塩と、非アミロイド形成経路によってAPPのプロセシングを増加させるのに十分な量で接触させることを含む。一部の実施形態では、細胞はinvivoで接触させる。一部の実施形態では、APPアイソフォームはAPP695であり、それは脳におけるAPPの支配的なアイソフォームである。一部の実施形態では、哺乳動物はヒトである。一部の実施形態では、疾患は軽度の認知障害である。一部の実施形態では、哺乳動物は、軽度の認知障害を有すると診断される。一部の実施形態では、トロピセトロンの投与は、MCIのアルツハイマー病への進行を遅らせるか予防する。一部の実施形態では、疾患はアルツハイマー病である。例えば、哺乳動物は、アルツハイマー病を有すると診断されていてもよく、または哺乳動物は、アルツハイマー病を起こす危険があってもよい。疾患を起こす危険は、環境、ライフスタイルまたは遺伝からの要因によるものであってよい。例示的な危険因子には、限定されずに、例えば陽性のピッツバーグ化合物BPETスキャン、1つまたは複数のAD関連遺伝子突然変異、海馬量の減少またはAD促進プロファイルの脳脊髄液が含まれる。哺乳動物はアルツハイマー病を有する家族性の危険を有していてもよく、例えばアルツハイマー病の親、祖父母または兄弟を有してもよい。一部の実施形態では、哺乳動物は家族性のアルツハイマー病突然変異を有する。一部の実施形態では、哺乳動物はAPOEε4対立遺伝子を有する。一部の実施形態では、哺乳動物はアルツハイマー病以外の神経系の疾患または障害を有さず、それを有すると診断されておらず、およびまたはその危険がない。例えば、一部の実施形態では、哺乳動物は、パーキンソン病または統合失調症がなく、およびまたはそれを有すると診断されておらず、およびまたはその危険がなく、およびまたはその遺伝的危険因子を有していない。一部の実施形態では、哺乳動物は症状がない。そのような場合、化合物の投与は、無症候性からMCI、またはMCIからAD、または無症候性からADへの進行を遅らせるか、予防することができる。一部の実施形態では、無症候性状態から徴候的な状態への進行が予防または延期される。一部の実施形態では、徴候的な状態からより徴候的な状態への進行が予防または延期される。一部の実施形態では、疾患の軽減、危険の低減、重症度の低下、またはその進行もしくは開始を遅らせることは、全タウ、リン酸化タウ、APPneo、可溶性Aβ40、pTauAβ42比およびtTauAβ42比からなる群から選択される1つまたは複数の構成成分のレベルの、CSFにおける低減、ならびにまたはAβ42Aβ40比、Aβ42Aβ38比、sAPPα、sAPPαsAPPβ比、sAPPαAβ40比およびsAPPαAβ42比からなる群から選択される1つまたは複数の構成成分のレベルの、CSFにおける増加を含む。一部の実施形態では、疾患の軽減、およびまたは危険の低減、およびまたは重症度の低下、およびまたはその進行およびもしくは開始を遅らせることは、哺乳動物の脳におけるプラーク負荷の低減を含む。一部の実施形態では、疾患の軽減、危険の低減、重症度の低下、またはその進行もしくは開始を遅らせることは、例えばCT、PET、PIBPETおよびまたはMRIによって判定される、哺乳動物の脳におけるプラーク形成速度の低減を含む。一部の実施形態では、疾患の軽減、危険の低減、重症度の低下、またはその進行もしくは開始を遅らせることは、哺乳動物の認知能力の向上を含む。一部の実施形態では、哺乳動物はヒトであり、疾患の重症度の低下、またはその進行を遅らせることは、ヒトによって認知される生活の質の向上を含む。一部の実施形態では、化合物またはそのアナログは、イソフォレティック送達、経皮送達、エアゾール投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与および直腸投与からなる群から選択される経路による投与のために調剤される。一部の実施形態では、化合物またはそのアナログは、イソフォレティック送達、経皮送達、エアゾール投与、吸入による投与、経口投与、静脈内投与および直腸投与からなる群から選択される経路によって投与される。一部の実施形態では、化合物は経口投与される。一部の実施形態では、化合物は、例えば経皮パッチを通して経皮投与される。一部の実施形態では、投与は少なくとも3週間、例えば適宜少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12週間、またはそれ以上にわたる。一部の実施形態では、投与は適宜少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12カ月間、またはそれ以上にわたる。一部の実施形態では、投与は、対象の生涯の残りの期間である。特定の実施形態では、投与は、処置期間にわたって1日に1回、2回、3回または4回投与することを含む。一部の実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、前記化合物と併用投与されない。一部の実施形態では、トロピセトロンはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と併用投与されない。定義本明細書で用いるように、投与することは、局所および全身の投与を指し、例えば、腸内、非経口、肺および局所経皮投与を含む。本明細書に記載される方法で使用することができる化合物の投与経路には、例えば、経口投与、経鼻もしくは吸入投与、坐薬としての投与、局所接触、経皮送達、髄腔内投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、または皮下投与、または対象への緩効性装置、例えばミニ浸透ポンプ、デポ製剤などの移植が含まれる。投与は、非経口および経粘膜を含む任意の経路によることができる。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、イオン泳動および脳内が含まれる。送達の他の様式には、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が含まれるが、これらに限定されない。用語全身投与および全身に投与されるは、化合物または組成物が循環系によって医薬作用の標的部位を含む体の部位に運ばれるように、化合物または組成物を哺乳動物に投与する方法を指す。全身投与には、経口、鼻腔内、直腸および非経口投与が含まれるが、これらに限定されない。例えば化合物およびまたはそのアナログならびに別の活性剤に関して用いるとき、用語同時投与または並行投与は、両方が生理作用を同時に達成することができるような、化合物およびまたはアナログならびに活性剤の投与を指す。しかし、2つの剤は、一緒に投与される必要はない。特定の実施形態では、1つの剤の投与は、他の投与に先行することができる。同時生理作用は、循環中に両方の剤が同時に存在することを必ずしも必要としない。しかし、特定の実施形態では、同時投与することは、任意の所与の用量のためのそれらの最大血清濃度のかなりの割合で両方の剤が体内に同時に存在することを一般的にもたらす。用語有効量または薬学的に有効な量は、所望の結果をもたらすのに必要な1つまたは複数の化合物の量およびまたは投薬量、およびまたは投薬レジメ、例えば、哺乳動物で軽度の認知障害と関連する1つまたは複数の症状を軽減するのに十分な量、または哺乳動物の脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患の重症度を低下させるかその進行を遅らせるのに十分な量、哺乳動物の脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患の危険を低減するかその開始を遅らせ、およびまたはその最終的な重症度を低減するのに十分な量を指す。語句投与を引き起こすは、対象への当の剤化合物の投与を管理し、およびまたは許可する、医療専門家または対象の医療を管理する者によってとられる動作を指す。投与を引き起こすことは、診断およびもしくは適当な治療的もしくは予防的レジメンの決定、ならびにまたは対象のために特定の剤化合物を処方することを含むことができる。そのような処方には、例えば、処方箋を作成すること、医療記録に注釈をつけることなどを含めることができる。本明細書に記載される活性剤と、本明細書に記載される1つまたは複数の他の薬剤との併用に関して用いられるときの語句と併用は、活性剤および他の薬剤が、生物体に対するそれらの生理活性に少なくとも多少の時間的重複があるように投与されることを意味する。それらが互いと併用投与されない場合、生物体に対する生理活性に時間的重複がない。特定の好ましい実施形態では、他の薬剤は、生物体に全く投与されない。本明細書で用いるように、用語処置することおよび処置は、その用語が適用される疾患または健康状態か、そのような疾患または健康状態の1つまたは複数の症状のいずれかの開始を遅らせること、その進行を遅らせるか元に戻すこと、その重症度を低減すること、またはそれを軽減もしくは予防することを指す。用語軽減することは、その病理もしくは疾患の1つまたは複数の症状の低減もしくは消去、およびまたはその病理もしくは疾患の1つまたは複数の症状の開始もしくは重症度の速度の低下もしくは延期、およびまたはその病理もしくは疾患の予防を指す。特定の実施形態では、病理または疾患の1つまたは複数の症状の低減または消去には、それらに限定されないが、その病理または疾患に特徴的な1つまたは複数のマーカー、リン酸化タウ、APPneo、可溶性Aβ40、pTauAβ42比およびtTauAβ42比、ならびにまたはAβ42Aβ40比、Aβ42Aβ38比、sAPPα、sAPPαsAPPβ比、sAPPαAβ40比、sAPPαAβ42比からなる群から選択される1つまたは複数の構成成分のレベルの、CSFにおける増加などの低減または消去、ならびにまたは1つまたは複数の診断基準の低下、安定化または逆転が含まれてよい。本明細書で用いるように、語句から本質的になるは、方法または組成物で挙げられている活性薬剤の属または種を指し、挙げられている指示または目的に対してそれ自体実質的な活性を有していない他の剤をさらに含むことができる。一部の実施形態では、語句から本質的になるは、挙げられている化合物以外の神経薬理活性を有する1つまたは複数の追加の剤の含有を明示的に排除する。一部の実施形態では、語句から本質的になるは、その化合物以外の1つまたは複数の追加の活性剤の含有を明示的に排除する。一部の実施形態では、語句から本質的になるは、1つまたは複数のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の含有を明示的に排除する。用語対象、個体および患者は、哺乳動物、好ましくはヒトまたはヒト以外の霊長類を互換的に指すが、家畜哺乳動物、実験用哺乳動物および農業用哺乳動物も指す。様々な実施形態では、対象は、外来患者として病院、精神医療施設で、または他の臨床場面での医師または他の医療従事者の管理下のヒトであってよい。特定の実施形態では、対象は、医師または他の医療従事者の管理または処方の下になくともよい。1序論本明細書に記載される方法は、特定の化合物が、非アミロイド形成性経路によってアミロイドベータ前駆体タンパク質のプロセシングを促進し、アミロイド形成性経路によってAPPのプロセシングを低減または阻害するという予想外の発見に一部基づく。これは、脳のアミロイドプラークに堆積することができるAβ、および神経毒性をもたらすことが知られている他のアミロイド形成促進断片の生成の低減をもたらすと考えられている。さらに、これらの化合物は、哺乳動物で軽度の認知障害、特に脳におけるアミロイド沈着と関連するMCIと関連する1つまたは複数の症状を軽減または改善するために用いることができると考えられている。したがって、様々な実施形態では、アミロイド形成過程を特徴とする疾患の処置およびまたは予防のための方法が提供される。その方法は、脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患、特にMCIまたはMCIの初期アルツハイマー病への進行の予防およびまたは処置のための、1つまたは複数の化合物およびまたはそのアナログの投与を含む。特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載されるアルツハイマー病の1つまたは複数の症状を改善するために用いることができる。2本方法が役立つことができる対象本明細書に記載される方法は主に軽度の認知障害およびアルツハイマー病との関連で詳述されるが、アミロイド症を特徴とする他の病理にそれらを等しく適用することができると考えられている。アミロイドプラーク形成を特徴とする健康状態の例示的であるが、非限定的な一覧をTable1に示す。本明細書に記載される方法を用いる処置に適合する対象患者には、疾患の危険があるが症状を示していない個体、ならびに現在症状を示している対象が含まれる。MCIおよび後のアルツハイマー病の危険は、一般的に経年的に増加することが知られている。したがって、他の既知の危険因子のない無症候性対象では、特定の実施形態において、特に軽度の認知障害の開始もしくは最終的な重症度を予防するか遅らせるために、およびまたはMCIから初期アルツハイマー病への進行を遅らせるか予防するために、50才超の対象、または55才超の対象、または60才超の対象、または65才超の対象、または70才超の対象、または75才超の対象、または80才超の対象のために予防的適用が企図される。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、彼らが無症状であるか疾患の症状を示しているかどうかにかかわらず、アルツハイマー病の既知の遺伝的危険度を有する個体に特に有益である。そのような個体には、MCIまたはADを経験した親類を有する者、および遺伝子マーカーまたは生化学マーカーの分析によって危険性が判定される者が含まれる。アルツハイマー病の危険性の遺伝子マーカーには、例えば、APP遺伝子での突然変異、特にそれぞれハーディ型およびスウェーデン型突然変異と呼ばれる717位ならびに670位および671位の突然変異が含まれるTrendsNeurosci、20154~159頁。危険性の他のマーカーには、プレセニリン遺伝子での突然変異、ADの家族歴、家族性アルツハイマー病突然変異、APOEε4対立遺伝子、高コレステロール血症またはアテローム硬化症を有することが含まれる。アルツハイマー病の発達のさらなる感受性遺伝子が、例えば、SleegersらTrendsGenet2684~93頁にレビューされている。一部の実施形態では、対象は無症状であるが、MCIまたはアルツハイマー病を起こす家族性およびまたは遺伝性の危険因子を有する。無症状の患者では、処置は任意の年齢から始めることができる。しかし、通常、患者が少なくとも約40、50、60または70才に到達するまで処置を開始する必要はない。一部の実施形態では、対象は、例えば軽度認知障害またはアルツハイマー病の症状を示している。現在アルツハイマー病を起こしている個体は、特徴のある認知症、ならびに上記の危険因子の存在から認識することができる。さらに、ADを有する個体を識別するためにいくつかの診断検査が利用できる。これらには、CSFタウ、リン酸化タウ、Aβ42レベルおよびC末端切断APP断片の測定が含まれる。増加した全タウ、リン酸化タウ、APPneo、可溶性Aβ40、pTauAβ42比およびtTauAβ42比、ならびに低下したAβ42レベル、Aβ42Aβ40比、Aβ42Aβ38比、sAPPαレベル、sAPPαsAPPβ比、sAPPαAβ40比およびsAPPαAβ42比は、ADの存在を意味する。一部の実施形態では、対象または患者は、MCIを有すると診断される。尿中の神経糸タンパク質レベルの増加、ならびにまたは血漿中のα2マクログロブリンおよびもしくは補体因子Hのレベルの増加も、MCIおよびまたはADのバイオマーカーである。Anoopら、IntJAlzheimersDis6月23日2010を参照。pii606802。一部の実施形態では、対象または患者は、アルツハイマー病を有すると診断される。特定の実施形態では、処置に適合する対象は、年齢関連の記憶障害または軽度の認知障害を有することができる。本明細書に記載される方法は、MCIの処置に特に好適である。そのような場合には、本方法は、MCIに特徴的な1つまたは複数の症状を低減することおよびまたはMCIから初期、中期または後期のアルツハイマー病への進行を遅らせるか予防すること、または疾患の最終的な重症度を低減することができる。軽度認知障害軽度認知障害は、彼らの年齢および教育から予想されるものを越えるが、彼らの日常活動を一般的にあまり妨害しない認知障害を有する個体に与えられる診断であるArchNeurol56303~308頁を参照。多くの例では、それは正常な加齢と認知症の間の境界または移行の段階であるとみなされる。MCIは様々な症状を提示することができるが、記憶喪失が主症状であるときには、それは健忘性MCIと呼ばれ、アルツハイマー病の危険因子としてしばしば見られるArchNeurol6159~66頁およびインターネット上のenwikipediaorgwikiMildcognitiveimpairmentcitenoteGrundman1を参照。個体が記憶以外のドメインでの障害を有するときには、それは非健忘性の単一ドメインまたは複数ドメインのMCIとしばしば分類され、これらの個体は他の認知症に転換する可能性がより高いと考えられている。健忘性MCI患者はアルツハイマー病の神経病理的基準を満たすことができないが、患者は発達中のアルツハイマー病の移行段階にいる可能性があることを示唆する証拠がある。この仮定の移行段階にある患者は、新皮質での散在性のアミロイド、および内側側頭葉での頻繁な神経原線維濃縮体を実証したArchNeurol63665~72頁。MCIの診断は、臨床観察、神経画像処理、血液検査および神経心理学的検査を含む包括的臨床評価を一般的に含む。アルツハイマー病の診断のために、同様の評価が通常与えられる。磁気共鳴画像化が、軽度の認知障害から完全に発達したアルツハイマー病への、脳の灰白質の進行性の喪失を含む悪化を観察することができるという証拠が明らかになっているNeurology70512~520頁を参照。そのような沈着物に選択的に結合するC11トレーサを用いて生体対象でベータアミロイド沈着の部位および形状を明らかに示すために、PiBPET画像化として知られる技術が用いられるBrain131665~680頁を参照。現在、1記憶障害の証拠、2一般的な認知能力および機能的能力の保存、および3診断された認知症の非存在がある場合にMCIが一般的に診断される。MCIおよびアルツハイマー病の段階は、臨床認知症評価スコアによって一部特定分類することができる。CDRは、アルツハイマー病および関連した認知症に適用できる認知能力および機能的能力の6つのドメイン、すなわち、記憶、見当識、判断と問題解決、地域問題、家庭と趣味およびパーソナルケアを特徴づけるために用いられる5点スケールである。各評価に必要な情報は、患者の半構造化インタビューおよび信頼できる情報提供者または副次的な情報源から得られる。CDR表は、インタビューデータおよび臨床判断に基づいて適当な評価をする際に臨床医の手引きとなる記述的アンカーを提供する。各ドメインの評価に加えて、アルゴリズムを用いることにより全体的なCDRスコアを計算することができる。このスコアは、患者の障害認知症のレベルを特徴づけして、追跡するために有益である0正常05非常に軽度の認知症1軽度の認知症2中度認知症および3重度の認知症。例示的なCDR表をTable2に示す。約05または約05から10のCDR評価は、臨床的に重要なMCIとしばしばみなされる。より高いCDR評価は、アルツハイマー病への進行の指標となることができる。様々な実施形態では、本明細書に記載される1つまたは複数の剤の投与は、タウ、リン酸化タウ、APPneo、可溶性Aβ40、可溶性Aβ42、およびまたはAβ42Aβ40比からなる群から選択される1つまたは複数の構成成分のレベルの、CSFにおける低減がある場合、ならびにまたは対象の脳におけるプラーク負荷の低減がある場合、ならびにまたは対象の脳におけるプラーク形成速度の低減がある場合、ならびにまたは対象の認知能力の向上がある場合、ならびにまたは対象によって認められる生活の質の向上がある場合、ならびにまたは臨床認知症評価に有意な低減がある場合、ならびにまたは臨床認知症評価の増加速度が減速されるか停止される場合、ならびにまたはMCIから初期ADへの進行が減速されるか停止される場合に、有効であるとみなされる。一部の実施形態では、MCIの診断は、いくつかの臨床検査の結果を考慮することによって決定することができる。例えば、Grundmanら、ArchNeurol6159~66頁は、記憶を越えるより広い認知減退を排除するために一般認知の測定手段、下でさらに詳しく議論されるである、客観的記憶欠損を確立するための簡易記憶試験、ならびに患者の記憶に関する愁訴および記憶喪失を検証し、患者が認知症でないことを確認するための患者および医療従事者との構造化臨床面接を用いて、MCIの診断を臨床上効率的に確立することができることを報告している。MCIを有する患者の成績は、群に含まれる非記憶認知尺度で正常より平均で1標準偏差未満小さい。学習、注意力、知覚速度、区分け流暢さおよび執行機能の試験はMCI患者で損なわれるかもしれないが、これらは記憶欠損よりはるかに目立たない。アルツハイマー病。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、アルツハイマー病の開始を予防するか減速すること、臨床AD診断へ対象が移行したときにADの重症度を低減すること、およびまたはアルツハイマー病の1つまたは複数の症状を軽減することにおいて有益である。特に、アルツハイマー病が初期の場合には、本方法は、ADに特徴的な1つまたは複数の症状を低減もしくは消去すること、およびまたはMCIから初期もしくはより後期のアルツハイマー病への進行を遅らせるか予防することができる。現在アルツハイマー病を起こしている個体は、特徴のある認知症、ならびに上記の危険因子の存在から認識することができる。さらに、ADを有する個体を識別するためにいくつかの診断検査が利用できる。現在アルツハイマー病を起こしている個体は、特徴のある認知症、ならびに上記の危険因子の存在から認識することができる。さらに、ADを有する個体を識別するためにいくつかの診断検査が利用できる。これらには、CSFタウ、リン酸化タウ、sAPPα、sAPPβ、Aβ40、Aβ42レベルおよびまたはC末端切断APP断片の測定が含まれる。タウ、pTau、sAPPβおよびもしくはAPPneoの増加、ならびにまたはsAPPα、可溶性Aβ40およびもしくは可溶性Aβ42レベルの低下は、特に差別的診断との関連で、ADの存在を示すことができる。特定の実施形態では、処置に適合する対象は、アルツハイマー病を有することができる。アルツハイマー病で苦しむ個体は、アルツハイマー病および関連障害の関係基準によって診断することもできる。NINCDSADRDAのアルツハイマー病基準は、NationalInstituteofNeurologicalandCommunicativeDisordersandStrokeandtheAlzheimersDiseaseandRelatedDisordersAssociationによって1984年に提案され、アルツハイマー病の診断で最も用いられるものの1つである。McKhannらNeurology34939~44頁。これらの基準により、認知障害および疑われる認知症症候群の存在は、可能性があるかかなり確かなADの臨床診断のために神経心理学的検査によって確認されるべきである。NINCDSADRDAのアルツハイマー病の基準は、ADで損なわれる可能性のある8つの認知ドメインを規定するすなわち、記憶、言語、知覚的な技術、注意力、構成能力、見当識、問題解決および機能的能力。これらの基準は、優れた信頼性および妥当性を示している。患者機能のベースライン評価は、古典的な精神測定手段、例えばミニ精神状態試験JPsychiatricResearch12189~198頁、およびアルツハイマー病の状態および機能を有する患者を評価するための包括的スケールであるアルツハイマー病評価スケールを用いて行うことができるAmJPsychiatr、1411356~1364頁を参照。これらの精神測定スケールは、アルツハイマー病の状態の進行の尺度を提供する。処置を監視するために、適する質的生活スケールを用いることもできる。疾患進行の程度は、ミニ精神状態試験を用いて判定することができる。25ポイント以上の任意のスコアは、実際上正常である。これより下では、スコアは重度、中度、または軽度のアルツハイマー病を示すことができる。アルツハイマー病は、Table3に示すように、以下を含む様々な段階に分類することができる1中度の認知減退、2中程度に重度の認知減退、3重度の認知減退および4非常に重度の認知減退。様々な実施形態では、本明細書に記載される1つまたは複数の剤の、アルツハイマー病と診断される対象への投与は、タウ、リン酸化タウ、APPneo、可溶性Aβ40、可溶性Aβ42、およびまたはAβ42Aβ40比からなる群から選択される1つまたは複数の構成成分のレベルの、CSFにおける低減がある場合、ならびにまたは対象の脳におけるプラーク負荷の低減がある場合、ならびにまたは対象の脳におけるプラーク形成速度の低減がある場合、ならびにまたは対象の認知能力の向上がある場合、ならびにまたは対象によって認められる生活の質の向上がある場合、ならびにまたは対象の臨床認知症評価に有意な低減がある場合、ならびにまたは臨床認知症評価の増加速度が減速されるか停止される場合、ならびにまたはADの進行が減速されるか停止される場合に記載される1つの段階から別への移行が減速されるか停止される場合有効であるとみなされる。特定の実施形態では、本方法に適合する対象は、アルツハイマー病以外の神経系の疾患または障害が一般にない。例えば、特定の実施形態では、対象は、パーキンソン病、およびまたは統合失調症、およびまたは精神病などの神経系の疾患または障害を有しておらず、それを起こす危険がない。3投与のための化合物本明細書に記載される方法は、1つまたは複数の化合物、およびまたはそのアナログ、およびもしくはその薬学的に許容される形の投与が、脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患、例えばアルツハイマー病の処置および予防で用いることができるという発見に一部基づく。トロピセトロンは、8メチル8アザビシクロ321オクタン3イル1メチルインドール3カルボキシレートとしても知られ、CAS番号89565684またはCAS番号105826924と参照を付けられている。トロピセトロン塩酸塩、および本明細書に記載される他の薬学的に許容される塩は、選択的な5HT3受容体アンタゴニストおよび部分的α7ニコチン受容体アゴニストの両方として作用する。Macorら、BioorganicMedicinalChemistryLetters11319~21頁およびCuiら、EuropeanJournalofPharmacology60974~7頁。トロピセトロンの化学構造を、下の式Iに表すトロピセトロンのアナログが当技術分野で公知であり、本方法で有用である。トロピセトロンの例示的な有用なアナログは、例えば、全ての目的のために、特にその中に記載される化合物のために、それらの全部がここに参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第4789673号および第5998429号に記載されている。好ましいアナログは、非アミロイド形成経路によりAPPのプロセシングを促進する。非アミロイド形成経路によってAPPのプロセシングを促進するトロピセトロンアナログの機能的能力を試験するためのアッセイは、当技術分野で公知であって本明細書に記載される。1111ジスルファンジイルビステトラエタンまたは1NNジエチルメタンチオアミドとしても知られ、CAS番号97778と参照を付けられているジスルフィラムは、ドーパミンの分解を予防し、抗原生動物活性を有する。それは、アルコールへの急性感受性を生成することによって慢性アルコール中毒の処置を助けるために用いられる。トロピセトロンの化学構造を、下の式IIに表すジスルフィラムのアナログが当技術分野で公知であり、本方法で有用である。ジスルフィラムの例示的な有用なアナログは、例えば、Kitson、BiochemJ155445~448頁およびFowlerら、BiochemJ289853~859頁に記載されている。有用な追加のジスルフィラムアナログには、メチレンチウラムジスルフィド81293~1297頁テトラメチルチウラムジスルフィド14381~391頁およびピロリジンジチオカーバメート7325~33頁が含まれる。24プロパ2エニルフェノールとしても知られ、CAS番号35354746と参照を付けられているホオノキオールは、不安除去、抗血栓、抗うつ、制吐、抗菌、抗腫瘍および神経栄養活性を有するビフェノール化合物である。ホオノキオールの化学構造を、下の式IIIに表すホオノキオールのアナログが当技術分野で公知であり、本方法で有用である。ホオノキオールの例示的な有用なアナログは、例えば、Kuribaraら、PharmacolBiochemBehav67597~601頁Luoら、BioorganicMedicinalChemistryLetters、194702~4705頁Esumiら、BioorganicMedicinalChemistryLetters142621~2625頁Ahnら、MolCancerRes4621頁Friedら、AntioxidRedoxSignal111139~1148頁および国際公開第2008137420号に記載されている。2メチル9ニトロ6フェニル25ジアザビシクロ540ウンデカ581012テトラエン3オンとしても知られ、CAS番号2011678と参照を付けられているニメタゼパムは、催眠、抗不安、鎮静、骨格筋弛緩および鎮痙特性を有するベンゾジアゼピン誘導体である。ニメタゼパムの化学構造を、下の式IVに表すニメタゼパムのアナログが当技術分野で公知であり、本方法で有用である。ニメタゼパムの例示的な有用なアナログには、他のベンゾジアゼピンが含まれる。14ベンゾジアゼピン構造の7位にニトロ基を有するジアゼピン、例えばニトラゼパム、クロナゼパムおよびフルニトラゼパムに特に興味がある。それらに限定されないがオキサゼパム、ジアゼパムおよびクロルジアゼポキシドを含む他のベンゾジアゼピンも有用である。4予防方法予防目的のためには、対象は無症状であってもよいが、本明細書に記載される1つまたは複数の環境、ライフスタイルまたは遺伝的危険因子を有することができ、およびまたは既定の閾値年齢であってもよい。対象は、無症状であってもよいが、遺伝子検査、画像化検査または他の検査、または当技術分野で公知である他の予測的検査に基づいてADの危険性が高いと判断されてもよい。あるいは、対象は、疾患の初期症状、例えば軽度の認知障害の症状を示していてもよく、またはMCIを有すると診断されてもよい。そのような場合、化合物、およびまたはそのアナログの投与は、疾患の開始または疾患の後期段階へのMCIの進行、例えばアルツハイマー病への進行を予防することもしくは遅らせることができ、およびまたは発症したならば疾患の重症度を低減することができる。予防レジメの効果を評価するための測定可能なパラメーターは、療法および監視について本明細書で論じられる通りである。5処置方法様々な処置方法において、対象は既に疾患の症状を示すか、疾患を有すると診断されていてもよい。例えば、対象はMCIの症状を示すか、MCIを有すると診断されていてもよい。一部の実施形態では、対象はアルツハイマー病の症状を示すか、アルツハイマー病を有すると診断されていてもよい。そのような場合、化合物、およびまたはそのアナログの投与は、疾患の症状の進行を反転させるか遅らせることができ、およびまたはその重症度を低減することができる。処置レジメの効果を評価するための測定可能なパラメーターは、療法および監視について本明細書で論じられる通りである。6製剤および投与a製剤化合物およびまたはそのアナログは、経口的、非経口的、、筋肉内、デポIM、皮下、およびデポSQ、舌下、鼻腔内、クモ膜下、経皮的、局所的、イオン泳動的または直腸に投与することができる。一般的に、剤形は、脳への送達を促進するように選択される。これに関連して、本明細書に記載される化合物は脳へ容易に運ばれることが記されている。当業者に公知である剤形は、化合物の送達のために適する。化合物の治療的有効量を含有する組成物が提供される。化合物は、好ましくは経口投与のための錠剤、カプセル剤もしくはエリキシルなどの適する医薬用製剤に、または非経口投与のための滅菌の溶液もしくは懸濁液に製剤化される。一般的に、上記の化合物は、当技術分野で周知である技術および手法を用いて医薬組成物に製剤化される。これらの活性剤は、天然の形で、またはその塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは誘導体が好適に薬理的に有効であるならば、例えば本方法で有効であるならば、所望により塩、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体などの形で投与することができる。活性剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグおよび他の誘導体は、有機合成化学の技術者に公知であり、例えば、MarchAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanismsandStructure、第4版NYWileyInterscienceに記載される標準手順を用いて調製することができる。そのような誘導体を製剤化する方法は、当業者に公知である。例えば、いくつかの送達剤のジスルフィド塩が、参照により本明細書に組み込まれるPCT刊行物国際公開第2000059863号に記載されている。同様に、治療的ペプチド、ペプトイドまたは他の模倣体の酸性塩は、適する酸との反応を一般的に含む従来の方法を用いて遊離塩基から調製することができる。一般に、薬剤の塩基の形はメタノールまたはエタノールなどの極性の有機溶媒で溶解され、酸がそれに加えられる。生じる塩は沈殿するか、またはより極性でない溶媒の添加によって溶液から取り出すことができる。酸付加塩の調製に適する酸には、それらに限定されないが、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、サリチル酸、オロチン酸など、ならびに無機の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。酸付加塩は、適する塩基で処理して遊離塩基へ復帰させることができる。本明細書の活性剤の特定の特に好ましい酸付加塩には、塩酸か臭化水素酸を用いて調製することができるようなハロゲン塩が含まれる。反対に、本発明の活性剤の塩基性塩の調製は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなどの薬学的に許容される塩基を用いて同様に調製される。特定の実施形態では、塩基性塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩および銅塩が含まれる。塩基性薬剤の塩の形の調製のために、対イオンのpKaは、薬剤のpKaより好ましくは少なくとも約2pH低い。同様に、酸性薬剤の塩の形の調製のために、対イオンのpKaは、薬剤のpKaより好ましくは少なくとも約2pH高い。これは、塩の溶解性が遊離の酸または塩基の溶解性に勝る塩プラトーに到達するために、対イオンが溶液のpHをpHmaxより低いレベルへ持ってくることを可能にする。活性医薬成分および酸または塩基でのイオン化基のpKa単位の差の一般化法則は、プロトン移動をエネルギー的に好都合にするものである。APIおよび対イオンのpKaが有意に異ならない場合、固体複合体が形成されるかもしれなが、水性環境では不均化を速やかに起こすことができる。好ましくは、対イオンは薬学的に許容される対イオンである。適する陰イオン塩の形には、それらに限定されないが、酢酸塩、安息香酸塩、ベンジル酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硫酸ジメチル、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモエート、リン酸塩および二リン酸塩、サリチル酸塩および二サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリエチオジド、吉草酸塩などが含まれ、適する陽イオン塩の形には、それらに限定されないがアルミニウム、ベンザチン、カルシウム、エチレンジアミン、リシン、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛などが含まれる。様々な実施形態では、エステルの調製は、活性剤の分子構造の中に存在するヒドロキシルおよびまたはカルボキシル基の官能基化を一般的に含む。特定の実施形態では、エステルは、一般的に遊離アルコール基のアシル置換された誘導体、例えば式RCOOHのカルボン酸に由来する部分であり、式中、Rはアルキル、好ましくは低級アルキルである。エステルは、所望により、従来の水素化分解または加水分解手法を用いて遊離酸へ復帰させることができる。当業者に公知であるか、関係する文献に記載される技術を用いて、アミドを調製することもできる。例えば、アミドは適するアミン反応物を使用してエステルから調製することができ、または、それらはアンモニアまたは低級アルキルアミンとの反応によって無水物もしくは酸塩化物から調製することができる。化合物または化合物の混合物、または生理的に許容される塩もしくはエステルの約1~1000mgは、生理的に許容されるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、着香剤などと一緒に、許容された製薬業務によって要求される単位用量剤形で混合される。それらの組成物または調製物中の活性物質の量は、示される範囲の適する投薬量が得られるようなものである。組成物は、好ましくは単位用量剤形で製剤化され、各投薬量は、約1~1000mg、2~800mg、5~500mg、10~400mg、50~200mg、例えば、約5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mgまたは1000mgの有効成分を含有する。用語単位投薬量は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単一投薬量として適する物理的に離散性の単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生むように計算された活性物質の所定量を適する医薬用賦形剤と一緒に含有する。組成物を調製するために、化合物は薬学的に許容される適する担体と混合される。化合物の混合または添加の結果、生じる混合物は、溶液、懸濁液、乳剤などであってよい。薬学的に許容される担体としてリポソーム懸濁液も適することができる。これらは、当業者に公知である方法に従って調製することができる。生じる混合物の形は、意図する投与様式、および選択される担体またはビヒクルでの化合物の溶解性を含むいくつかの因子によって決まる。有効濃度は、処置される疾患、障害または健康状態の少なくとも1つの症状を軽減または改善するのに十分であり、経験的に決定することができる。本明細書で提供される化合物の投与に適する医薬用の担体またはビヒクルには、特定の投与様式に適することが当業者に公知であるような任意の担体が含まれる。さらに、活性物質は、所望の作用を弱めない他の活性物質と、または所望の作用を補助するか別の作用を有する物質と混合されてもよい。化合物は、組成物中の唯一の薬学的に活性な成分として製剤化されてもよく、または他の有効成分と組み合わされてもよい。化合物が不十分な溶解性を示す場合には、可溶化するための方法を用いることができる。そのような方法は公知であり、それらに限定されないが例えばジメチルスルホキシドなどの助溶剤を用いること、Tweenなどの界面活性剤を用いること、および重炭酸ナトリウム水への溶解が含まれる。有効な医薬組成物の製剤では、塩またはプロドラッグなどの化合物誘導体を用いることもできる。化合物の濃度は、化合物が投与される障害の少なくとも1つの症状を軽減または改善し、およびまたは予防の点で有効である投与量の送達のために有効である。一般的に、組成物は単一の投薬量の投与のために製剤化される。化合物は、例えば徐放性製剤またはコーティングなどの、体からの急速な排除からそれらを保護する担体で調製することができる。そのような担体には、制御放出製剤、例えばマイクロカプセル送達系が含まれるがこれに限定されない。活性化合物は、薬学的に許容される担体の中に、処置される患者に対する望ましくない副作用を起こさずに治療的に有益な効果を発揮するのに十分な量で含まれる。治療的に有効な濃度は、処置する障害のための公知のinvitroおよびinvivoモデル系で化合物を試験することによって、実験に基づいて決定することができる。治療的または予防的に有効な用量は、最初に低用量を投与し、次に、望ましくない副作用をほとんどまたは全く起こさずに所望の効果を達成する用量に到達するまで、段々に増加させることによって決定することができる。様々な実施形態では、化合物およびまたはそのアナログは、複数または単一の用量の容器に封入することができる。封入された化合物および組成物は、例えば使用のために組み合わせることができる構成部品を含む、キットで提供することができる。例えば、凍結乾燥形の化合物阻害剤および適する希釈剤が、使用に先立ってに合わせるための別々の構成成分として提供されてもよい。キットは、同時投与のために化合物阻害剤および第2の治療薬を含むことができる。阻害剤および第2の治療薬は、別々の構成部品として提供することができる。キットは複数の容器を含むことができ、各容器は化合物の1つまたは複数の単位用量を保持する。容器は、好ましくは、それらに限定されないが、経口投与のための錠剤、ゲルカプセル剤、徐放性カプセル剤など非経口投与のためのデポ製品、前充填注射器、アンプル、バイアルなどおよび局所投与のためのパッチ、メディパッド、クリームなどを含む、所望の投与様式に適合する。薬剤組成物中の活性化合物の濃度およびまたは量は、活性化合物の吸収、不活性化および排泄率、投薬スケジュールならびに投与される量に加えて当業者に公知である他の要素によって決まる。有効成分は一度に投与することができるか、間隔をあけて投与されるようにいくつかのより小さな用量に分けることができる。処置の正確な投薬量および継続期間は処置される疾患の関数であって、公知の試験プロトコルを用いて実験に基づいて、またはinvivoもしくはinvitroの試験データからの外挿によって決定することができるものと理解される。濃度および投薬量の値が、軽減される健康状態の重症度によって異なることもできる点に注意されたい。任意の特定の対象のために、個体の必要性および組成物の投与を管理もしくは監督する者の専門的判断に従って特定の投薬レジメンが経時的に調整されるべきであること、ならびに本明細書で示される濃度範囲が単に例示的であって、請求される組成物の範囲または実施を限定するものでないことをさらに理解されたい。経口投与が望まれる場合には、化合物は、それを胃の酸性環境から保護する製剤で提供することができる。例えば、組成物は、胃でその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティングで製剤化することができる。組成物は、制酸剤または他のそのような成分と一緒に製剤化することもできる。経口用組成物は不活性の希釈剤または食用の担体を一般に含み、錠剤へ圧縮するか、ゼラチンカプセルに封入することができる。経口治療投与においては、1つまたは複数の活性化合物は、賦形剤と一緒に組み込んで、錠剤、カプセル剤またはトローチの形で用いることができる。薬学的に適合する結合剤およびアジュバント物質が組成物の一部として含まれてもよい。様々な実施形態では、錠剤、ピル、カプセル剤、トローチなどは、似通った性質の以下の成分または化合物のいずれかを含有することができる結合剤、例えば、それらに限定されないがトラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン賦形剤、例えば微結晶性セルロース、デンプンまたは乳糖崩壊剤、例えば、それらに限定されないがアルギン酸およびトウモロコシデンプン滑沢剤、例えばそれに限定されないがステアリン酸マグネシウム流動促進剤、例えばそれに限定されないがコロイド性二酸化ケイ素ショ糖またはサッカリンなどの甘味料ならびにハッカ、サリチル酸メチルまたは果実香味料などの着香剤。投薬単位剤形がカプセル剤である場合には、それは、上記の型の物質に加えて、脂肪油などの液状担体を含有することができる。さらに、投薬単位剤形は、投薬単位の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば糖および他の腸溶剤のコーティングを含有することができる。これらの化合物はエリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー、チューイングガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてショ糖を、ならびに特定の保存料、色素や着色剤、および着香剤を含有することができる。活性物質は、所望の作用を弱めない他の活性物質と、または所望の作用を補助する物質と混合されてもよい。非経口、皮内、皮下、または局所適用のために用いられる溶液または懸濁液は、以下の構成成分のいずれかを含むことができる滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、不揮発性油、天然に存在する植物油、例えばゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油など、または合成脂肪ビヒクル、例えばオレイン酸エチルなど、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒ベンジルアルコールおよびメチルパラベンなどの抗微生物剤アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩などの緩衝液ならびに塩化ナトリウムおよびブドウ糖などの張性調整剤。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラス、プラスチックもしくは他の適する材料で作られた多用量バイアルに封入することができる。緩衝液、保存料、抗酸化剤などは、必要に応じて組み込むことができる。静脈内投与される場合には、適する担体には、生理的食塩水、リン酸緩衝食塩水、ならびにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物などの増粘剤および可溶化剤を含有する溶液が含まれる。薬学的に許容される担体として、組織標的リポソームを含むリポソーム懸濁液が適することもある。これらは、例えば米国特許第4522811号に記載されるような公知の方法によって調製することができる。活性化合物は、例えば徐放性製剤またはコーティングなどの、体からの急速な排除からそれらの化合物を保護する担体で調製することができる。そのような担体には、制御放出製剤、例えば、それらに限定されないがインプラントおよびマイクロカプセル送達系、ならびに生分解性、生体適合性のポリマー、例えばコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などが含まれる。そのような製剤の調製方法は、当業者に公知である。b投与経路および投薬様々な実施形態では、化合物およびまたはそのアナログは、経口的、非経口的、舌下、鼻腔内、クモ膜下、経皮的、局所的または直腸に投与することができる。当業者に公知である剤形は、化合物およびまたはそのアナログの送達のために適する。様々な実施形態では、化合物およびまたはそのアナログは、経腸的または非経口的に投与することができる。経口投与される場合には、化合物は、当業者に周知のように経口投与のための通常の剤形で投与することができる。これらの剤形には、錠剤およびカプセル剤の通常の固形の単位用量剤形、ならびに液状剤形、例えば溶液、懸濁液およびエリキシルが含まれる。固形の剤形が用いられる場合には、化合物を1日に1~2回だけ投与する必要があるように、それらは持続性放出型であることが好ましい。経口用剤形は、1日に1、2、3または4回、患者に投与することができる。化合物は1日に3回以下、より好ましくは1~2回投与されることが好ましい。したがって、化合物は経口用剤形で投与されることが好ましい。どのような経口用剤形が用いられようと、それが化合物を胃の酸性環境から保護するように設計されることが好ましい。腸溶コーティング錠剤は、当業者に周知である。さらに、酸性胃から保護するために各々コーティングされている小球を充填したカプセル剤も、当業者に周知である。経口投与される場合には、アミロイド形成性のAPPプロセシングを阻害するか、非アミロイド形成性のAPPのプロセシングを促進するか、またはADを処置もしくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約01mg日から約200mg日、例えば約1mg日から約100mg日、例えば約5mg日から約50mg日である。一部の実施形態では、対象は、約005から約050mgkg、例えば約005mgkg、010mgkg、020mgkg、033mgkg、050mgkgの用量の化合物を投与される。患者は1用量から開始することができるが、患者の健康状態が変化するに従ってその用量を経時的に変更することができるものと理解される。転帰評価に従い、より高い用量を用いることができる。例えば、特定の実施形態では、1000mg日の高さまで、例えば、5mg日、10mg日、25mg日、50mg日、100mg日、200mg日、300mg日、400mg日、500mg日、600mg日、700mg日、800mg日、900mg日または1000mg日を投与することができる。化合物およびまたはそのアナログは、ナノ結晶分散製剤で有利に送達することもできる。そのような製剤の調製は、例えば米国特許第5145684号に記載されている。HIVプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散液およびそれらの使用方法は、米国特許第6045829号に記載されている。ナノ結晶製剤は、薬剤化合物のより大きな生物学的利用能を一般的にもたらす。様々な実施形態では、化合物およびまたはそのアナログは、非経口的に、例えばIV、IM、デポIM、SCまたはデポSCによって投与することができる。非経口的に投与する場合には、約05から約100mg日、好ましくは1日に約5から約50mgの治療的有効量が送達されるべきである。デポ製剤が月1回または2週間に1回の注射のために用いられる場合には、用量は、約05mg日から約50mg日、または約15mgから約1500mgの月用量であるべきである。一つにはアルツハイマー病患者の忘れっぽさのために、非経口剤形がデポ製剤であることが好ましい。様々な実施形態では、化合物およびまたはそのアナログは、舌下投与することができる。舌下投与される場合には、化合物およびまたはそのアナログは、IM投与のために上記の量で1日に1~4回与えることができる。様々な実施形態では、化合物およびまたはそのアナログは、鼻腔内に投与することができる。この経路によって与えられる場合には、当業者に公知であるように、適当な剤形は鼻腔内噴霧剤または乾燥粉末である。鼻腔内投与のための化合物およびまたはそのアナログの投薬量は、IM投与のための上記の量である。様々な実施形態では、化合物およびまたはそのアナログは、クモ膜下に投与することができる。この経路によって与えられる場合には、当業者に公知であるように、適当な剤形は非経口剤形であってよい。クモ膜下投与のための化合物およびまたはそのアナログの投薬量は、IM投与のための上記の量である。特定の実施形態では、化合物およびまたはそのアナログは、局所的に投与することができる。この経路によって与えられる場合は、適当な剤形はクリーム、軟膏またはパッチである。局所的に投与される場合は、投薬量は約10mg日から約200mg日である。パッチによって送達することができる量は限定されるので、2つ以上のパッチを用いてよい。パッチの数およびサイズは重要でなく、重要なことは、当業者に公知のように化合物の治療的有効量が送達されることである。当業者に公知であるように、化合物は坐薬によって直腸に投与することができる。坐薬によって投与される場合は、治療的有効量は約10mgから約500mgである。様々な実施形態では、当業者に公知であるように、化合物およびまたはそのアナログはインプラントによって投与することができる。インプラントで化合物を投与する場合は、治療的有効量はデポ投与のための上記の量である。この分野に熟練している投与医師に周知のように、投与の正確な投薬量および頻度は、処置される特定の健康状態、処置される健康状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、一般身体状態、および個体が服用している可能性のある他の薬物によって決まることは、当業技術者に明らかなはずである。7併用療法特定の実施形態では、化合物およびまたはそのアナログは、MCIおよびまたはADを含む、脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患を処置または予防するために用いられる他の治療薬または方法と一緒に用いることができる。そのような剤または方法には、以下のものが含まれるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤フェンセリン鏡像異性体、タクリン、イピダクリン、ガランタミン、ドネペジル、イコペジル、ザナペジル、リバスチグミン、フペルジンA、フェンセリン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム、エドロフォニウム、ラドスチギルおよびウンゲレミンを含むNMDA受容体アンタゴニストムスカリン受容体アゴニストを含むニコチン受容体アゴニストを含むベータセクレターゼ阻害剤ガンマセクレターゼ阻害剤およびNIC515を含むAβ凝集阻害剤、PBT2、トラミプロセート、Scylloイノシトール、Aβ断片による受動免疫療法、およびエピガロカテキン3没食子酸塩を含むシクロオキシゲナーゼII阻害剤などの抗炎症剤ビタミンEおよびギンコリドなどの抗酸化剤免疫学的方法、例えばAβペプチドによる免疫化または抗Aβペプチド抗体の投与スタチンならびに直接的または間接的な神経栄養剤、例えばCerebrolysin、AIT082、ネトリン、Netrin模倣体、NGF、NGF模倣体、BDNFおよび将来の他の神経栄養剤、神経形成を促進する剤、例えば幹細胞療法およびまたは遺伝子療法。MCIおよびまたはADを含む、脳におけるアミロイド沈着を特徴とする疾患を処置または予防するために、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびまたはニメタゼパムと併用することが有益であるさらなる薬理学的剤が、例えばMangialascheら、LancetNeurol9702~16頁に記載されている。様々な実施形態では、トロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびまたはニメタゼパムによる併用療法は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と一緒のトロピセトロン、ジスルフィラム、ホオノキオールおよびまたはニメタゼパムの投与を明示的に排除する。一部の実施形態では、トロピセトロンはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と併用投与されない。8APPプロセシングを評価するアッセイ系特定の理論に束縛されることなく、化合物およびまたはそのアナログは、非アミロイド形成経路によってAPPのプロセシングを促進し、およびまたはアミロイド形成経路によってAPPのプロセシングを低減もしくは阻害すると考えられている。非アミロイド形成経路では、APPはAβ配列の中でαセクレターゼによって先ず切断されて、APPsα外部ドメインを放出する。対照的に、βセクレターゼがAβのアミノ末端でAPPを切断し、それによってAPPsβ外部ドメインを放出するときに、アミロイド形成経路が開始される。非アミロイド形成およびアミロイド形成経路によるAPPプロセシングは当技術分野で公知であり、例えば、XuJAlzheimersDis16211~224頁およびDeStrooperら、NatRevNeurol699~107頁にレビューされている。化合物およびまたはそのアナログの有効性を評価する1つの方法は、アミロイド形成経路によるAPPプロセシングのレベルの低減または消去、例えば、対象の化合物の投与に応じてのβセクレターゼ切断によるAPPプロセシングのレベルの低減または消去を判定することである。βセクレターゼ切断部位でのAPP切断の程度を判定するためのアッセイは、当技術分野で周知である。例示的なアッセイは、例えば米国特許第5744346号および第5942400号に記載されている。生体試料中のsAPPαおよびsAPPβ、ならびにAPPneoおよびAβの存在およびレベルを判定するためのキットは、例えばPerkinElmerから市販されている。a無細胞アッセイ化合物およびまたはそのアナログの阻害活性を実証するために用いることができる例示的なアッセイは、例えば、国際公開第0017369号、国際公開第0003819号および米国特許第5942400号および第5744346号に記載されている。そのようなアッセイは、無細胞インキュベーションで、または、αセクレターゼおよびもしくはβセクレターゼを発現する細胞とαセクレターゼおよびβセクレターゼの切断部位を有するAPP基質を用いる細胞性インキュベーションで実施することができる。例示的な一実施例では、対象の化合物は、APPのαセクレターゼおよびβセクレターゼ切断部位を有するAPP基質、例えば、完全なAPPもしくは変異体、APP断片、またはアミノ酸配列KMDAまたはNLDAを有する組換え体もしくは合成のAPP基質と接触させられ、αセクレターゼおよびまたはβセクレターゼ酵素、その断片、またはαセクレターゼもしくはβセクレターゼ活性を有し、APPのαセクレターゼもしくはβセクレターゼ切断部位を切断するのに有効な合成もしくは組換え体のポリペプチド変異体の存在下において、酵素の切断活性に適するインキュベーション条件の下でインキュベートされる。所望の活性を有する化合物は、APP基質の切断を低減するか阻止する。適する基質は、基質ペプチドならびにペプチドまたはそのαセクレターゼおよびまたはβセクレターゼ切断生成物の精製または検出を促進するのに役立つ有益な改変を含む、融合タンパク質またはペプチドであってよい誘導体を任意選択で含む。有益な改変には、抗体結合のための公知の抗原エピトープの挿入標識または検出可能な部分の結合、結合基質の結合などが含まれる。無細胞invitroアッセイのために適するインキュベーション条件には、例えば以下のものが含まれるおよそpH4~7の水溶液中におよそ200ナノモルから10ミクロモルの基質、およそ10から200ピコモルの酵素、およびおよそ01ナノモルから10ミクロモルの化合物で、およそ37°Cでおよそ10分から3時間。これらのインキュベーション条件は単に例示であって、特定のアッセイ構成要素およびまたは所望の測定系のために、必要に応じて変更することができる。特定のアッセイ構成要素のためのインキュベーション条件の最適化では、用いられる特定のαセクレターゼおよびまたはβセクレターゼ酵素ならびにそのpH最適条件、アッセイで用いられるかもしれないあらゆる追加の酵素およびまたはマーカーなどを考慮するべきである。そのような最適化は慣例であり、不相応な実験を必要としない。別の例示的なアッセイは、APPSWのC末端の125アミノ酸に融合されるマルトース結合タンパク質を有する融合ペプチドを利用する。MBP部分は、抗MBP捕捉抗体によってアッセイ基質の上で捕捉される。αセクレターゼおよびまたはβセクレターゼの存在下での捕捉された融合タンパク質のインキュベーションは、それぞれαセクレターゼおよびまたはβセクレターゼの切断部位での基質の切断をもたらす。この系は、対象の化合物の阻害活性についてスクリーニングするために用いることができる。切断活性の分析は、例えば、切断生成物のイムノアッセイによることができる。そのようなイムノアッセイの1つは、例えば抗体SW192を用いて、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端に露出する特異なエピトープを検出する。このアッセイは、例えば米国特許第5942400号に記載されている。b細胞アッセイ相対的なαセクレターゼ活性とβセクレターゼの活性、およびまたはアミロイド形成性対非アミロイド形成性のAβオリゴマーを放出するAPPのプロセシングに対する対象の化合物の活性を評価するために、多くの細胞ベースのアッセイを用いることができる。化合物およびまたはそのアナログの存在下または非存在下でのAPP基質とαセクレターゼおよびまたはβセクレターゼ酵素との細胞内での接触は、化合物またはそのアナログのαセクレターゼ促進活性およびまたはβセクレターゼ阻害活性を実証するために用いることができる。好ましくは、化合物またはそのアナログの存在下でのアッセイは、阻害されない対照と比較して、βセクレターゼ酵素活性の少なくとも約30、最も好ましくは少なくとも約50の阻害を提供する。他の実施形態では、化合物またはそのアナログの存在下でのアッセイは、化合物の存在しない対照アッセイと比較して、αセクレターゼ酵素活性の少なくとも約30、最も好ましくは少なくとも約50の増加を提供する。一実施形態では、αセクレターゼおよびまたはβセクレターゼを天然に発現する細胞が用いられる。あるいは、上記のような、組換え体のαセクレターゼおよびまたはβセクレターゼまたは合成の変異体酵素を発現するように細胞は改変される。APP基質は培地に加えることができ、好ましくは細胞で発現される。APP、APPの変異形もしくは突然変異形を天然に発現する細胞、あるいはαセクレターゼおよびまたはβセクレターゼのAPP切断部位を含む、APP、突然変異体もしくは変異体APPのアイソフォーム、組み換え型であるか合成のAPP、APP断片、または合成のAPPペプチドもしくは融合タンパク質を発現するように形質転換された細胞を用いることができるが、それは、発現されたAPPが酵素と接触することが許され、酵素切断活性を分析することができる場合に限る。APPからのAβを通常プロセシングするヒト細胞系は、化合物の阻害活性を検定する有益な手段を提供する。培地へのAβおよびまたは他の切断生成物の生成および放出は、例えばイムノアッセイによって、例えばウェスタンブロットまたはELISAなどによる酵素結合イムノアッセイによって測定することができる。対照と比較してαセクレターゼおよびまたはβセクレターゼの相対酵素活性を実証するために、APP基質および活性なαセクレターゼおよびまたはβセクレターゼを発現する細胞を、化合物の存在下でインキュベートすることができる。αセクレターゼとβセクレターゼの相対活性は、APP基質の1つまたは複数の切断生成物の分析によって測定することができる。例えば、基質APPに対するβセクレターゼ活性の阻害は、Aβ、sAPPβおよびAPPneoなどの特定のβセクレターゼ誘導APP切断生成物の放出を減少させると予想される。基質APPに対するαセクレターゼ活性の促進または強化は、sAPPαおよびp3ペプチドなどの特定のαセクレターゼ誘導APP切断生成物の放出を増加させると予想される。神経細胞および非神経細胞の両方はAβをプロセシングして放出するが、内因性のβセクレターゼ活性のレベルは低く、EIAによって検出するのがしばしば困難である。したがって、強化されたβセクレターゼ活性、APPからAβへの強化されたプロセシング、およびまたは強化されたAβの生成を有することが知られている細胞型の使用が好ましい。例えば、APPのスウェーデンの突然変異形インディアナ突然変異形またはAPPSWINによる細胞のトランスフェクションは、強化されたβセクレターゼ活性を有し、容易に測定することができるAβの量を生成する細胞を提供する。そのようなアッセイでは、例えば、APP、αセクレターゼおよびまたはβセクレターゼを発現する細胞は、APP基質上のその切断部位でのαセクレターゼおよびまたはβセクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地でインキュベートされる。化合物への細胞の曝露によって、培地に放出されるAβの量およびまたは細胞溶解物中のAPPのCTF99断片の量は、対照と比較して低減される。APPの切断生成物は、例えば上記のように特異抗体との免疫反応によって分析することができる。αセクレターゼおよびまたはβセクレターゼ活性の分析のための好ましい細胞には、ヒト初代培養神経細胞、導入遺伝子がAPPであるトランスジェニック動物初代培養神経細胞、およびAPPを発現する安定した293細胞系のもの、例えばAPPSWなどの他の細胞が含まれる。cinvivoアッセイ動物モデルαセクレターゼ活性およびまたはβセクレターゼの相対的な活性、およびまたはAβを放出するAPPのプロセシングに対する対象の化合物の活性を分析するために、様々な動物モデルを用いることができる。例えば、APP基質、αセクレターゼおよびまたはβセクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物は、化合物の阻害活性を実証するために用いることができる。特定のトランスジェニック動物モデルが、例えば、米国特許第5877399号5612486号5387742号5720936号5850003号5877015号および5811633号、ならびにGanesら、1995、Nature373523頁に記載されている。ADの病態生理と関連する特徴を示す動物が好ましい。本明細書に記載されるトランスジェニックマウスへの化合物の投与は、化合物の阻害活性を実証するための代替方法を提供する。薬学的に有効な担体での、および適当な治療量で標的組織に到達する投与経路による化合物の投与も好ましい。βセクレターゼ切断部位でのAPPのβセクレターゼ媒介切断およびAβ放出の阻害は、これらの動物において脳脊髄液または脳組織などの動物の体液での切断断片の測定によって分析することができる。同様に、αセクレターゼ切断部位でのAPPのαセクレターゼ媒介切断およびsAPPαの放出の促進または強化は、これらの動物において脳脊髄液または脳組織などの動物の体液での切断断片の測定によって分析することができる。特定の実施形態では、Aβ沈着物またはプラークのための脳組織の分析が好ましい。化合物およびまたはそのアナログの存在下で、APPの酵素媒介切断およびまたは基質からのAβの放出を許すのに十分な条件の下でAPP基質をαセクレターゼおよびまたはβセクレターゼ酵素と接触させることにより、望ましい化合物およびまたはそのアナログは、βセクレターゼ切断部位でAPPのβセクレターゼ媒介切断を低減するのに有効であり、およびまたはAβの放出される量を低減するのに有効である。化合物およびまたはそのアナログは、好ましくはαセクレターゼ切断部位でAPPのαセクレターゼ媒介切断を強化し、sAPPαの放出される量を増加させるのに有効でもある。そのような接触させることが例えば前記のような動物モデルへの化合物およびまたはそのアナログの投与である場合には、化合物およびまたはそのアナログは、動物の脳組織でのAβ沈着を低減するのに、およびβアミロイドプラークの数およびまたはサイズを低減するのに有効である。そのような投与がヒト対象に対してである場合には、化合物およびまたはそのアナログは、Aβの増強された量を特徴とする疾患の進行を妨げるか減速するのに有効であり、その疾患の危険がある患者においてADの進行を減速するのに、およびまたはADの発症もしくは発達を予防するのに有効である。9臨床有効性の監視方法様々な実施形態では、処置の効果は、化合物およびまたはそのアナログの投与が開始される前の疾患のパラメーターのベースライン測定を、化合物またはアナログが投与された後の1時点または複数時点における同じパラメーターと比較することによって判定することができる。測定することができる1つの例示的なパラメーターは、APPプロセシングのバイオマーカーである。そのようなバイオマーカーには、それらに限定されないが、血液、血漿、血清、尿、粘液または脳脊髄液の中の、sAPPα、p3、sAPPβ、可溶性Aβ40、およびまたは可溶性Aβ42のレベルの増加である。sAPPαおよびまたはp3のレベルの増加ならびにsAPPβおよびまたはAPPneoのレベルの低下の検出は、処置が有効であることの指標である。逆に、sAPPαおよびまたはp3のレベルの低下、ならびにあるいはsAPPβ、APPneo、タウまたはリン酸化タウのレベルの増加の検出は、処置が有効でないことの指標である。処置の効果を判定する別のパラメーターは、脳におけるアミロイドプラーク沈着物のレベルである。アミロイドプラークは、当技術分野で公知である任意の方法を用いて判定することができ、例えばCT、PET、PIBPETおよびまたはMRIによって判定される。化合物の投与は、プラーク形成速度の低下をもたらすことができ、および脳におけるプラーク沈着の退縮または低減さえもたらすことができる。処置の効果は、対象の認知能力の安定化およびまたは向上を観察することで判定することもできる。認知能力は、例えば臨床認知症評価、ミニ精神状態試験またはFolstein検査、DSMIVもしくはDSMVに記載される評価基準などを含む、任意の当技術分野で容認された方法を用いて評価することができる。臨床有効性は、当技術分野で公知である任意の方法を用いて監視することができる。有効性を監視するための測定可能なバイオマーカーには、それらに限定されないが、血液、血漿、血清、尿、粘液または脳脊髄液の、sAPPα、sAPPβ、Aβ42、Aβ40、APPneoおよびp3のレベルを監視することが含まれる。sAPPαおよびまたはp3のレベルの増加、ならびにsAPPβおよびまたはAPPneoのレベルの低下の検出は、処置または予防レジメが有効であることの指標である。逆に、sAPPαおよびまたはp3のレベルの低下、ならびにsAPPβおよびまたはAPPneoのレベルの増加の検出は、処置または予防レジメが有効でないことの指標である。他のバイオマーカーには、タウおよびリン酸化タウが含まれる。タウおよびpTauのレベルの低下の検出は、処置または予防レジメが有効であることの指標である。脳におけるアミロイドプラーク負荷を測定することによって、有効性を判定することもできる。脳でアミロイドプラーク負荷が増加しないか、低減されるとき、処置または予防レジメは有効であるとみなされる。反対に、脳でアミロイドプラーク負荷が増加するとき、処置または予防レジメは効果がないとみなされる。アミロイドプラーク負荷は、例えばCT、PET、PIBPETおよびまたはMRIを含む、当技術分野で公知である任意の方法を用いて判定することができる。有効性は、対象の認知能力を測定することによって判定することもできる。認知能力は、当技術分野で公知である任意の方法を用いて測定することができる。例示的な試験には、臨床認知症評価スコアを割り当てること、またはミニ精神状態試験189~98頁を適用することが含まれる。例えばCDRまたはMMSEを適用したときに、同じスコアを維持するか、向上したスコアを達成する対象は、処置または予防レジメが有効であることを示す。反対に、例えばCDRまたはMMSEを適用したときに、低下した認知能力を示すスコアを受け取る対象は、処置または予防レジメが有効でなかったことを示す。特定の実施形態では、監視方法は、化合物の投薬量を投与する前に対象で測定可能なバイオマーカーまたはパラメーターのベースライン値を判定し、処置の後にこれを同じ測定可能なバイオマーカーまたはパラメーターの値と比較することを伴うことができる。他の方法では、測定可能なバイオマーカーまたはパラメーターの対照値が、対照集団について判定される。特定の実施形態では、対照集団の個体は過去の処置を受けておらず、AD、MCIを有さず、ADまたはMCIを起こす危険もない。そのような場合、測定可能なバイオマーカーまたは臨床パラメーターの値が対照値に接近している場合には、処置は有効であるとみなされる。他の実施形態では、対照集団の個体は、過去の処置を受けておらず、ADまたはMCIと診断されている。そのような場合、測定可能なバイオマーカーまたは臨床パラメーターの値が対照値に接近している場合には、処置は有効でないとみなされる。他の方法では、現在処置を受けていないが、以前の処置過程を経ている対象は、処置の再開が必要かどうか判定するためにバイオマーカーまたは臨床パラメーターの1つまたは複数について監視される。対象でのバイオマーカーまたは臨床パラメーターの1つまたは複数の測定値は、以前の処置過程の後に対象で以前に達成された値と比較することができる。あるいは、対象で測定される値は、処置の過程を経た後に対象の集団で判定される対照値と比較することができる。あるいは、対象の測定値は、疾患の症状がないままである予防的処置を受けた対象の集団、または疾患特徴の改善を示す治療的処置を受けた対象の集団での対照値と比較することができる。そのような場合、測定可能なバイオマーカーまたは臨床パラメーターの値が対照値に接近している場合には、処置は有効であるとみなされ、再開の必要はない。これらの場合の全てにおいて、対照のレベルと比較して有意な差は、対象で処置を再開するべきであることの指標である。分析のための組織試料は、一般的に対象からの血液、血漿、血清、尿、粘液または脳脊髄液である。以下の実施例は請求される発明を例示するために提供され、限定するためではない。7WAPPトランスフェクション細胞でのALPHALISAアッセイこの実施例は、測定値sAPPα、Aβ42およびAPPneoのための実験的方法を提供するinvitro化合物試験アッセイ7WCHO細胞を96ウェルプレートに50000細胞ウェルで播種し、24時間経過した。次に、それらの培地を、1μMの化合物を加えた新鮮な培地と交換した。24時間後、培地の20μlに1μMEDTAを有する完全なプロテアーゼ阻害剤の2μlを加え、分析まで4°Cに保った。その培地の2μlをPerkinElmerALPHALISAAβキットで処理して、細胞によって24時間で分泌されたAβ42の量をPEEnspireリーダーを用いて判定した。培地の他のアリコート2μlを50μlのPEALPHALISA緩衝液で希釈し、PEALPHALISAsAPPαキットで処理して、細胞によって24時間で分泌されたsAPPαの量を判定した。アッセイのために、最終混合液の2μlを受容体ビーズおよびドナー抗体で処理し、続いてドナービーズを添加し、ALPHALISAシグナルをPEEnspireリーダーを用いて測定した。APPneoの測定のために、APPneo断片の形成を誘導するために、50000個の細胞を、ウシ胎児血清なしの、化合物を加えたまたは加えない、新鮮な培地で接種後に処理した。24時間後に培地を除去し、ウェルの底の上の細胞をリン酸緩衝食塩水で3回洗浄し、次に50μlのPerkinElmerALPHALISA緩衝液およびEDTAを有する10の完全プロテアーゼ阻害剤で溶解した。その後細胞を20°Cで1時間冷凍した。解凍後、分析まで細胞を4°Cに保った。細胞溶解物のアリコート2μlを、APPneo抗体を用いて調製したPEALPHALISAAPPneoキットで処理して、細胞によって24時間で分泌されたAPPneoの量を判定した。結果を図1に示す。J20初代培養神経細胞この実施例は、初代培養神経細胞でのsAPPα、Aβ42およびAPPneoの測定のための実験的方法を提供するinvitro初代培養化合物試験アッセイ胚性18日齢マウスJ20の海馬から、ニューロン初代培養物を作製した。J20雄およびJ20雌の交配によって胚を生成したこれは50~75のトランスジェニック培養をもたらす。全ての胚からの細胞を混合し、ポリLリシンを事前にコーティングした48ウェル培養プレートの6個以上のウェルに2×105で平板培養した。細胞を一晩付着させ、培養物の作製から24時間後に化合物を加えた。3つのウェルを各化合物のために用い、ビヒクルのみの対照を常に併走させた。3日間毎日、化合物を細胞に加え、3日目に培地を収集し、プロテアーゼ阻害剤を加え、培地を保存した。PBS洗浄の後、RIPA緩衝液を細胞に加え、それらを1分間振盪し、その後冷凍した。4G8抗体を用いて細胞培地からAβ42を免疫沈降させ、APPneo抗体を用いて細胞からAPPneoを免疫沈降させ、sAPPαは培地から直接に判定した。一部の実験については、APPneoIP後の細胞上清からもAβ42を免疫沈降させた。結果を図2に示す。マウス脳取り込みおよびバイオマーカー試験この実施例は、PDAPPマウスモデルでの化合物の脳浸透ならびにsAPPα、Aβ4042およびAPPneoに対する影響のinvivo測定のための実験的方法を提供する。方法ALPHALISA分析脳ホモジネートからのsAPPα、sAPPβ、Aβ40、Aβ42およびタウを定量化するために、PerkinElmerのALPHALISAキットを用いた。試料は、AlphaPlate384に加えられる。受容体ビーズ抗体混合液の20マイクロリットルを、各5μlの脳脊髄液試料に加え、室温で1時間インキュベートさせた。次に、25μlのドナービーズを加え、室温で30分間、暗所でインキュベートさせた。次にEnsPire96ウェルプレートリーダーで、蛍光を測定した。ELISAアッセイ80°Cで保存されたCSF試料からの2連のAβ140およびAβ142を定量化するために、InvitrogenのELISAキットも用いた。アッセイのために、試料を氷の上で解凍し、BSL2予防措置を常にとった。ヒトAβ142超感度ELISAのために、試料を12に希釈した。ヒトAβ140ELISAのために、試料を115に希釈した。アッセイは、製造業者の指示に従って実施した。すなわち、HuAβのアミノ末端に特異的なモノクローナル捕捉抗体でプレコートしたプレートに、標準および試料を加えた。穏やかに振りながら室温で3時間から4°Cで一晩まで分析されたAβ種のカルボキシ末端に特異的なウサギ検出抗体と一緒に試料をインキュベートした。洗浄の後、結合したウサギAbを、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗ウサギ二次Abを用いて検出した。再洗浄の後、結合したHRP抗ウサギAbを、基質溶液の添加によって比色定量的に検出した。1mMの4ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩プロテアーゼ阻害剤を、標準および試料に加えた。脳取り込み試験一般に、CNS曝露試験は、10mgkgでの分子の皮下投与の後の、トロピセトロン、ニメタゼパム、ジスルフィラムおよびホオノキオールによる処置の後のヘパリン化された血漿および脳の収集からなった。血漿および脳の化合物レベルは、統合解析的解法で実行された定量的LCMSMS法で判定された。血漿試料は、内部標準を含有しているアセトニトリルメタノールカクテルで沈殿させた。脳試料は酢酸エチルで直接にホモジナイズしたか、液液法を用いて5Mのグアニジンホモジネートから抽出した。生じた上清は蒸発乾固させ、LCMSMS分析にかけた。各化合物について、3匹のマウスを分析のために用いた。さらなる試験のための最良の候補を同定するために、脳と血漿の比および脳のレベルを次に計算した。脳におけるAβ4042、sAPPαおよびAPPneoレベル一般に、アルツハイマー病トランスジェニックマウスでのCNS曝露試験の一部として、バイオマーカーに対するトロピセトロン、ニメタゼパム、ジスルフィラムおよびホオノキオールの影響も測定した。トロピセトロンの場合には試験は03mpkで行われ、他の化合物の場合には試験は10mpkで行われた。収集した脳から、海馬を切断した。sAPPα、およびAβ140、Aβ142およびAPPneoのレベルはALPHALISAアッセイで測定し、Aβ140、Aβ142はTgマウスの脳ホモジネートで測定した。全ての関与する方法が記載されている。各化合物について3匹のマウスを用い、この分析のために処置は皮下または腹腔内注射によって、10mpk日で4日間実行された。トロピセトロンの脳対血漿の比およびsAPPαAβ42比を次に判定した。X線散乱データ収集100μgの精製されたMBPeAPP230624に、20mMリン酸ナトリウムpH74、137mM塩化ナトリウム、005ジメチルスルホキシド中の50μMジスルフィラムまたは50μMスルフィラムと4°Cで1時間インキュベートした。対照試料は、緩衝液だけでインキュベートした。次に5000kDaNML濃縮器を用いて、試料をおよそ15mgmlに濃縮した。小角X線散乱データは、025~15mgmlの範囲のタンパク質濃度およびビームライン1231の111ÅのX線波長を用いて収集した。濾液の試料を、緩衝液の引き算のために用いた。ビームラインのためにカスタマイズされたソフトウェアでデータを統合し、プログラムPRIMUSJournalofAppliedCrystallography36、1277~1282頁で処理した。より高い濃度の試料のために、最大寸法および回転半径を計算するために、および0角度での散乱強度を推定するために、プログラムGNOMJApplCrystallogr25、495~503頁を用いた。各タンパク質の分子量は、既知の分子量のタンパク質の散乱と比較することによって計算した。各試料の寸法のデータを、Table4に要約する。各試料の希釈溶液をおよそ025mgmlの濃度まで分析したが、Table4に示す濃度範囲全域にわたって寸法データで有意差は観察されなかった。図3に示すように、ジスルフィラムとスルフィラムの両方とのインキュベーションはMBPeAPP230624の小角X線散乱で有意な変化を生成し、両分子がMBPeAPP230624に結合してタンパク質の立体構造を変更することを示している。分子量および最大寸法の見かけの低下は、スルフィラムおよびジスルフィラムの両方がMBPeAPP230624二量体を破壊することと一貫している。スルフィラムより大きなジスルフィラムの影響は、ジスルフィラムがより高い結合親和性を有することを示唆する。結果トロピセトロン塩酸塩マウスでの脳取り込み試験は、トロピセトロン塩酸塩が脳血管障壁をよく透過し、ピークの薬剤レベルで約3の脳血漿比であることを実証した。5日間にわたる皮下経路による1キログラムにつき03ミリグラムでのAPPトランスジェニックマウスでの試験は、マウスの海馬および嗅内皮質でのsAPPαレベルの有意な増加、ならびにAβ40およびAβ42の両方のレベルの有意な低下をもたらす。トロピセトロンのこの用量は、正常な成人の1日5ミリグラムのヒト用量にほぼ同等である。結果を図4~7に示す。ニメタゼパムニメタゼパムはベンゾジアゼピンであり、脳血管障壁をよく通過することが知られている。5日間にわたる皮下経路による10mpkでのトランスジェニックマウスでの試験は、マウスの海馬および嗅内皮質でのsAPPαレベルの有意な増加をもたらした。これらの実験では、Aβ40またはAβ42レベルのいずれにおいても有意な変化は見られなかった。図8を参照。ホオノキオールホオノキオールによる脳取り込み試験は、この化合物が脳をよく透過し、約1の脳血漿比であることを示す。5日間にわたる皮下経路による10mpkでのトランスジェニックマウスでの試験は、マウスの海馬および嗅内皮質でのsAPPαレベルの有意な増加を実証しなかった。これらの実験では、Aβ40またはAβ42レベルのいずれにおいても有意な変化は見られなかった。Tgマウスでの慢性試験は、完了しなかった。ジスルフィラムジスルフィラムによる脳取り込み試験は、それが低い脳血管障壁浸透を有し、01未満の脳血漿比であることを実証した。さらなる試験は、ジスルフィラムが脳組織で速やかに分解し、おそらくジスルフィド結合部で還元されることを示す。予想通りに、sAPPαまたはAβレベルの変化はなかった。APPで安定してトランスフェクトされた7W細胞のジスルフィラムによる処置は、sAPPαレベルの増加を示す。X散乱分析法を用いて、ジスルフィラムがAPPに結合してAPPの二量体化を破壊することができ、これは、APPのαセクレターゼ切断およびsAPPαレベルの増加をもたらすことを我々は示した。本明細書に記載される実施例および実施形態は例示目的のためだけであり、それに照らして様々な修正または変更が当分野の技術者に浮かび、それらは本出願の精神および範囲ならびに添付の請求項の範囲に含まれるものであることが理解される。本明細書で引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のためにここに参照により完全に組み込まれる。