"下記一般式:[式中、X及びYは、それぞれ独立して、OR1、NHR2式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-22アルキル基を示す。、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、XとYが一緒になって-O-を形成してもよく;Zは、水素原子またはC1-22アルキル基を示し;Wは、C1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基またはC1-22アルキルアミノ基を示す。]で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する化粧料。システイン誘導体が、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸、およびN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル、並びにそれらの塩から選択される1種または2種以上である、請求項1記載の化粧料。システイン誘導体が、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸のトランス体、およびN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルのトランス体、並びにそれらの塩から選択される1種または2種以上である、請求項1記載の化粧料。下記一般式:[式中、X’は、OR1、NHR2式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-22アルキル基を示す。、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示し;Dは、1水酸基、および水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または2水酸基で置換されていてもよいC1-22アルキル基を示し;Z’は、水素原子またはC1-22アルキル基を示し;W’は、C1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基またはC1-22アルキルアミノ基を示す。]で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する化粧料。下記一般式:[式中、X及びYは、それぞれ独立して、OR1、NHR2式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-22アルキル基を示す。、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、XとYが一緒になって-O-を形成してもよく;Zは、水素原子またはC1-22アルキル基を示し;Wは、C1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基またはC1-22アルキルアミノ基を示す。]で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する美白剤。下記一般式:[式中、X及びYは、それぞれ独立して、OR1、NHR2式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-22アルキル基を示す。、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、XとYが一緒になって-O-を形成してもよく;Zは、水素原子またはC1-22アルキル基を示し;Wは、C1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基またはC1-22アルキルアミノ基を示す。]で表されるシステイン誘導体ただし、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸およびN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸無水物を除く。またはその塩。下記一般式:[式中、X’は、OR1、NHR2式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-22アルキル基を示す。、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示し;Dは、1水酸基、および水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または2水酸基で置換されていてもよいC1-22アルキル基を示し;Z’は、水素原子またはC1-22アルキル基を示し;W’は、C1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基またはC1-22アルキルアミノ基を示す。]で表されるシステイン誘導体またはその塩。N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸のトランス体、またはその塩。N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルのトランス体、またはその塩。結晶の形態である、請求項9記載のトランス体。融点が138°C~141°Cである、請求項10記載のトランス体。一般式IV:[式中、X及びYは、それぞれ独立して、OR1、NHR2式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-22アルキル基を示す。、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、XとYが一緒になって-O-を形成してもよく;Zは水素原子またはC1-22アルキル基を示す。]で表される化合物を一般式V:[式中、Aはハロゲン原子を示し;WはC1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基またはC1-22アルキルアミノ基を示す。]で表される化合物、または一般式V’:[式中、Wは上記と同意義を示す。]で表される化合物と反応させて、一般式I:[式中、各記号は上記と同意義を示す。]で表されるシステイン誘導体ただし、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸およびN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸無水物を除く。を製造する方法。一般式IV’:[式中、Y’’はC1-22アルコキシ基を示し;Z’’はC1-22アルキル基を示す。]で表される化合物を、有機塩基の存在下に一般式V:[式中、Aはハロゲン原子を示し;WはC1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基またはC1-22アルキルアミノ基を示す。]で表される化合物と反応させるか、または塩基の非存在下に一般式V’:[式中、各記号は上記と同意義を示す。]で表される化合物と反応させて、一般式I’:[式中、各記号は上記と同意義を示す。]で表されるシステイン誘導体またはその塩のトランス体を選択的に製造する方法。本発明の課題は、黒色メラニン産生抑制効果を有し、より安定性に優れ、かつ臭気の少ないシステイン誘導体、および該システイン誘導体を含有する長期保存安定性に優れた化粧料を提供することである。発明者らは、鋭意検討した結果、特定のシステイン誘導体が特に安定性に優れ、臭気が少なく、かつ、細胞試験において十分な黒色メラニン産生抑制効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の通りである。[1]下記一般式:[式中、X及びYは、それぞれ独立して、OR1、NHR2式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-22アルキル基を示す。、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、XとYが一緒になって-O-を形成してもよく;Zは、水素原子またはC1-22アルキル基を示し;Wは、C1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基またはC1-22アルキルアミノ基を示す。]で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する化粧料。[2]システイン誘導体が、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸、およびN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル、並びにそれらの塩から選択される1種または2種以上である、上記[1]記載の化粧料。[3]システイン誘導体が、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸のトランス体、およびN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルのトランス体、並びにそれらの塩から選択される1種または2種以上である、上記[1]記載の化粧料。[4]下記一般式:[式中、X’は、OR1、NHR2式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-22アルキル基を示す。、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示し;Dは、1水酸基、および水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または2水酸基で置換されていてもよいC1-22アルキル基を示し;Z’は、水素原子またはC1-22アルキル基を示し;W’は、C1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基またはC1-22アルキルアミノ基を示す。]で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する化粧料。[5]下記一般式:[式中、X及びYは、それぞれ独立して、OR1、NHR2式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-22アルキル基を示す。、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、XとYが一緒になって-O-を形成してもよく;Zは、水素原子またはC1-22アルキル基を示し;Wは、C1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基またはC1-22アルキルアミノ基を示す。]で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する美白剤。[5a]システイン誘導体が、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸、およびN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル、並びにそれらの塩から選択される1種または2種以上である、上記[5]記載の美白剤。[5b]システイン誘導体が、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸のトランス体、およびN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルのトランス体、並びにそれらの塩から選択される1種または2種以上である、上記[5]記載の美白剤。[5c]下記一般式:[式中、X’は、OR1、NHR2式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-22アルキル基を示す。、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示し;Dは、1水酸基、および水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または2水酸基で置換されていてもよいC1-22アルキル基を示し;Z’は、水素原子またはC1-22アルキル基を示し;W’は、C1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基またはC1-22アルキルアミノ基を示す。]で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する美白剤。[6]下記一般式:[式中、X及びYは、それぞれ独立して、OR1、NHR2式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-22アルキル基を示す。、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、XとYが一緒になって-O-を形成してもよく;Zは、水素原子またはC1-22アルキル基を示し;Wは、C1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基またはC1-22アルキルアミノ基を示す。]で表されるシステイン誘導体ただし、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸およびN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸無水物を除く。またはその塩。[6a]トランス体である、上記[6]記載のシステイン誘導体またはその塩。[7]下記一般式:[式中、X’は、OR1、NHR2式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-22アルキル基を示す。、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示し;Dは、1水酸基、および水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または2水酸基で置換されていてもよいC1-22アルキル基を示し;Z’は、水素原子またはC1-22アルキル基を示し;W’は、C1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基またはC1-22アルキルアミノ基を示す。]で表されるシステイン誘導体またはその塩。[7a]トランス体である、上記[7]記載のシステイン誘導体またはその塩。[8]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸のトランス体、またはその塩。[9]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルのトランス体、またはその塩。[10]結晶の形態である、上記[9]記載のトランス体。[11]融点が138°C~141°Cである、上記[10]記載のトランス体。[12]一般式IV:[式中、X及びYは、それぞれ独立して、OR1、NHR2式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-22アルキル基を示す。、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、XとYが一緒になって-O-を形成してもよく;Zは水素原子またはC1-22アルキル基を示す。]で表される化合物を一般式V:[式中、Aはハロゲン原子を示し;WはC1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基またはC1-22アルキルアミノ基を示す。]で表される化合物、または一般式V’:[式中、Wは上記と同意義を示す。]で表される化合物と反応させて、一般式I:[式中、各記号は上記と同意義を示す。]で表されるシステイン誘導体ただし、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸およびN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸無水物を除く。を製造する方法。[13]一般式IV’:[式中、Y’’はC1-22アルコキシ基を示し;Z’’はC1-22アルキル基を示す。]で表される化合物を、有機塩基の存在下に一般式V:[式中、Aはハロゲン原子を示し;WはC1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基またはC1-22アルキルアミノ基を示す。]で表される化合物と反応させるか、または塩基の非存在下に一般式V’:[式中、各記号は上記と同意義を示す。]で表される化合物と反応させて、一般式I’:[式中、各記号は上記と同意義を示す。]で表されるシステイン誘導体またはその塩のトランス体を選択的に製造する方法。本発明により、安定性に優れ、臭気が少なく、かつ黒色メラニン産生抑制効果を有するシステイン誘導体を提供することができ、これにより、これらを有効成分とする長期保存安定性に優れた美白剤、化粧料または皮膚外用剤を提供することができる。本明細書において使用する用語を以下に定義する。C1-22アルキル基とは、炭素数1~22個の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、sec-ペンチル基、tert-ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、2-エチルヘキシル基、tert-オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、イソヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、イソオクタデシル基、オレイル基、ベヘニル基等が挙げられる。C1-16アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、sec-ペンチル基、tert-ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、2-エチルヘキシル基、tert-オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、イソヘキサデシル基等が挙げられる。C1-6アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、sec-ペンチル基、tert-ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。C1-22アルコキシ基とは、上記C1-22アルキル基で置換された水酸基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基、トリデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、ペンタデシルオキシ基、ヘキサデシルオキシ基、ヘプタデシルオキシ基、オクタデシルオキシ基、ノナデシルオキシ基、エイコシルオキシ基、ヘンエイコシルオキシ基、ドコシルオキシ基等が挙げられる。C1-6アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。C1-22アルキルアミノ基とは、上記C1-22アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、オクチルアミノ基、ノニルアミノ基、デシルアミノ基、ウンデシルアミノ基、ドデシルアミノ基、トリデシルアミノ基、テトラデシルアミノ基、ペンタデシルアミノ基、ヘキサデシルアミノ基、ヘプタデシルアミノ基、オクタデシルアミノ基、ノナデシルアミノ基、エイコシルアミノ基、ヘンエイコシルアミノ基、ドコシルアミノ基等が挙げられる。C1-6アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子およびヨウ素原子が挙げられる。上記一般式Iにおける各置換基について、以下に説明する。X及びYは、それぞれ独立して、OR1、NHR2式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-22アルキル基を示す。、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示すか、あるいは、XとYは、一緒になって-O-を形成してもよい。R1またはR2で示されるC1-22アルキル基としては、好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基であり、さらに好ましくはエチル基である。XまたはYで示される修飾されていてもよいアミノ酸残基とは、修飾されていてもよいアミノ酸のアミノ基から水素原子を1個除いた基をいう。ここで、修飾されていてもよいアミノ酸のアミノ酸としては、α-アミノ酸、β-アミノ酸、γ-アミノ酸等が挙げられ、好ましくはα-アミノ酸である。該アミノ酸にはプロリン等の環状アミノ酸も包含される。また、該アミノ酸にL体およびD体が存在する場合には、いずれの異性体及びその混合物も上記アミノ酸に包含される。該アミノ酸としては、グリシン、アラニン、バリン等が好ましく、グリシン、アラニンがより好ましく、グリシンがさらに好ましい。上記アミノ酸は、任意の可能な位置が修飾されていてもよい。該修飾されたアミノ酸残基としては、そのカルボキシル基が修飾されたアミノ酸残基が好ましく、そのカルボキシル基がC1-22アルコキシ基好ましくは、メトキシ基、エトキシ基でエステル化またはC1-22アルキルアミノ基でアミド化されたアミノ酸残基がより好ましい。該修飾されていてもよいアミノ酸残基としては、グリシンエチルエステル、グリシンメチルエステルまたはアラニンメチルエステルから誘導される基が好ましい。Xは、好ましくはOR1式中、R1は前記と同意義を示す。または修飾されていてもよいアミノ酸残基であり;より好ましくはOR1式中、R1は前記と同意義を示す。、またはカルボキシル基がC1-22アルコキシ基でエステル化もしくはC1-22アルキルアミノ基でアミド化されたα-アミノ酸残基であり;さらに好ましくはOR1式中、R1は前記と同意義を示す。、またはカルボキシル基がC1-22アルコキシ基好ましくは、メトキシ基、エトキシ基でエステル化されたα-アミノ酸残基であり;さらにいっそう好ましくはOR1’式中、R1’は水素原子またはC1-6アルキル基好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基を示す。、またはカルボキシル基がC1-6アルコキシ基好ましくは、メトキシ基、エトキシ基でエステル化されたα-アミノ酸残基好ましくは、グリシン、アラニンであり;特に好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはグリシンメチルエステル、グリシンエチルエステルもしくはアラニンメチルエステルから誘導される基であり、さらにより好ましくは水酸基またはメトキシ基である。Yは、好ましくはOR1式中、R1は前記と同意義を示す。であり、より好ましくはOR1’式中、R1’は前記と同意義を示す。であり、さらに好ましくは水酸基、メトキシ基、エトキシ基であり、さらにより好ましくは水酸基またはメトキシ基である。また、XとYが一緒になって-O-を形成することも好ましい。Zは、水素原子またはC1-22アルキル基を示す。Zで示されるC1-22アルキル基としては、好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。Zは、好ましくは水素原子またはC1-6アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはメチル基である。Wは、C1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基またはC1-22アルキルアミノ基を示す。Wで示されるC1-22アルキル基としては、好ましくはC1-16アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、ノニル基、ペンタデシル基であり、さらに好ましくはメチル基である。Wで示されるC1-22アルコキシ基としては、好ましくはC1-6アルコキシ基であり、より好ましくはtert-ブトキシ基である。Wで示されるC1-22アルキルアミノ基としては、好ましくはC1-6アルキルアミノ基である。Wは、好ましくはC1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基であり、より好ましくは、C1-16アルキル基、C1-6アルコキシ基であり、さらに好ましくはメチル基、ノニル基、ペンタデシル基、tert-ブトキシ基であり、特に好ましくはメチル基、tert-ブトキシ基である。一般式Iで表されるシステイン誘導体としては、好ましくは、XがOR1式中、R1は前記と同意義を示す。または修飾されていてもよいアミノ酸残基であり、YがOR1式中、R1は前記と同意義を示す。であるか、あるいは、XとYが一緒になって-O-を形成してもよく、Zが水素原子またはC1-22アルキル基であり、WがC1-22アルキル基またはC1-22アルコキシ基であり、より好ましくは、XがOR1式中、R1は前記と同意義を示す。、またはカルボキシル基がC1-22アルコキシ基でエステル化もしくはC1-22アルキルアミノ基でアミド化されたα-アミノ酸残基であり、YがOR1式中、R1は前記と同意義を示す。であるか、あるいは、XとYが一緒になって-O-を形成してもよく、Zが水素原子またはC1-22アルキル基であり、WがC1-22アルキル基またはC1-22アルコキシ基であり、さらに好ましくはXがOR1式中、R1は前記と同意義を示す。、またはカルボキシル基がC1-22アルコキシ基でエステル化されたα-アミノ酸残基であり、YがOR1式中、R1は前記と同意義を示す。であるか、あるいは、XとYが一緒になって-O-を形成してもよく、Zが水素原子またはC1-22アルキル基であり、WがC1-22アルキル基またはC1-22アルコキシ基であり、さらにいっそう好ましくは、XがOR1’式中、R1’は水素原子またはC1-6アルキル基を示す。、またはカルボキシル基がC1-6アルコキシ基好ましくは、メトキシ基、エトキシ基でエステル化されたα-アミノ酸残基好ましくは、グリシン、アラニンであり、YがOR1’式中、R1’は水素原子またはC1-6アルキル基を示す。であるか、あるいは、XとYが一緒になって-O-を形成してもよく、Zが水素原子またはC1-6アルキル基であり、Wが、C1-16アルキル基またはC1-6アルコキシ基であり、特に好ましくは、Xが水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、またはグリシンメチルエステル、グリシンエチルエステルもしくはアラニンメチルエステルから誘導される基であり、Yが水酸基、メトキシ基またはエトキシ基であるか、あるいは、XとYが一緒になって-O-を形成してもよく、Zが水素原子またはメチル基であり、Wがメチル基、ノニル基、ペンタデシル基またはtert-ブトキシ基であるシステイン誘導体である。具体的には、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸、およびN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルが好ましく、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルがより好ましい。N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸およびN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸無水物を除く、上記一般式Iで表されるシステイン誘導体は新規化合物である。上記一般式IXにおける各置換基について、以下に説明する。X’は、OR1、NHR2式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子またはC1-22アルキル基を示す。、または修飾されていてもよいアミノ酸残基を示す。X’で示されるOR1、NHR2および修飾されていてもよいアミノ酸残基は、上述のXまたはYで示されるOR1、NHR2および修飾されていてもよいアミノ酸残基と同様である。X’は、好ましくはOR1式中、R1は前記と同意義を示す。であり、より好ましくはOR1’式中、R1’は水素原子またはC1-6アルキル基好ましくは、メチル基を示す。であり、さらに好ましくは水酸基またはメトキシ基である。Dは、1水酸基、および水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または2水酸基で置換されていてもよいC1-22アルキル基を示す。Dで示される水酸基、および水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基の芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子該硫黄原子は、酸化されていてもよいおよび窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1~4個含有する4~7員好ましくは5または6員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら4~7員の単環式芳香族複素環基と、1または2個の窒素原子を含む5または6員の芳香族複素環例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族複素環例、チオフェン、あるいはベンゼン環等とが1または2個縮合した基等が挙げられる。芳香族複素環基の好適な例としては、フリル例、2-フリル、3-フリル、チエニル例、2-チエニル、3-チエニル、ピリジル例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピリミジニル例、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル例、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、ピラジニル例、2-ピラジニル、ピロリル例、2-ピロリル、3-ピロリル、イミダゾリル例、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラゾリル例、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、チアゾリル例、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、イソチアゾリル例、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、オキサゾリル例、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、イソオキサゾリル例、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、オキサジアゾリル例、1,2,5-オキサジアゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、チアジアゾリル例、1,2,3-チアジアゾール-4-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、トリアゾリル例、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、テトラゾリル例、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-5-イル、トリアジニル例、1,2,4-トリアジン-3-イル、1,2,4-トリアジン-5-イル、1,2,4-トリアジン-6-イル等の単環式芳香族複素環基;キノリル例、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、6-キノリル、イソキノリル例、3-イソキノリル、キナゾリル例、2-キナゾリル、4-キナゾリル、キノキサリル例、2-キノキサリル、6-キノキサリル、ベンゾフラニル例、2-ベンゾフラニル、3-ベンゾフラニル、4-ベンゾフラニル、5-ベンゾフラニル、6-ベンゾフラニル、7-ベンゾフラニル、ベンゾチエニル例、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル例、2-ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル例、7-ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル例、2-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル例、ベンズイミダゾール-1-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンズイミダゾール-5-イル、ベンゾトリアゾリル例、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル、インドリル例、インドール-1-イル、インドール-2-イル、インドール-3-イル、インドール-5-イル、インダゾリル例、2H-インダゾール-3-イル、ピロロピラジニル例、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル、イミダゾピリジニル例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル、2H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、イミダゾピラジニル例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル、ピラゾロピリジニル例、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル、チエノピラゾリル例、1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-イル、ピラゾロトリアジニル例、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン-3-イル、トリアゾロピリミジニル例、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル、フタラジニル等の縮合芳香族複素環基;等が挙げられる。好ましくは、単環式芳香族複素環基であり、より好ましくは、ピリジル好ましくは、4-ピリジルである。該芳香族複素環基は、置換可能な任意の位置に、水酸基、および水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基好ましくは、メチル基から選択される置換基を有していてもよい。該置換基の数は、特に制限されないが、好ましくは1~6個、より好ましく1~4個、さらに好ましくは1~3個である。該置換基が2個以上である場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。Dで示される水酸基、および水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選択される置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基は、好ましくは、水酸基、および水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選択される1~6個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基であり、より好ましくは、水酸基、および水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基[好ましくは、ピリジル好ましくは、4-ピリジル]であり、さらに好ましくは、水酸基、メチル基およびヒドロキシメチル基から選択される1~4個好ましくは、1~3個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基[好ましくは、ピリジル好ましくは、4-ピリジル]であり、特に好ましくは、3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチルピリジン-4-イルである。Dで示される水酸基で置換されていてもよいC1-22アルキル基のC1-22アルキル基は、好ましくは、C1-16アルキル基であり、より好ましくは、C1-6アルキル基であり、特に好ましくは、ペンチル基である。該C1-22アルキル基は、置換可能な任意の位置に、水酸基を有していてもよい。該水酸基の数は、特に制限されないが、好ましくは1~16個、より好ましく1~10個、さらに好ましくは1~6個、特に好ましくは1~5個である。Dで示される水酸基で置換されていてもよいC1-22アルキル基は、好ましくは、1~16個の水酸基で置換されていてもよいC1-22アルキル基であり、より好ましくは、1~10個の水酸基で置換されていてもよいC1-16アルキル基であり、さらに好ましくは、1~6個好ましくは、1~5個の水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基好ましくは、ペンチル基であり、特に好ましくは、1,2,3,4,5-ペンタヒドロキシペンチルである。Dは、好ましくは、1水酸基、および水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選択される1~6個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または21~16個の水酸基で置換されていてもよいC1-22アルキル基であり、より好ましくは、1水酸基、および水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基[好ましくは、ピリジル好ましくは、4-ピリジル]、または21~10個の水酸基で置換されていてもよいC1-16アルキル基であり、さらに好ましくは、1水酸基、メチル基およびヒドロキシメチル基から選択される1~4個好ましくは、1~3個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基[好ましくは、ピリジル好ましくは、4-ピリジル]、または21~6個好ましくは、1~5個の水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基好ましくは、ペンチル基であり、特に好ましくは、13-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチルピリジン-4-イル、または21,2,3,4,5-ペンタヒドロキシペンチルである。Z’は、水素原子またはC1-22アルキル基を示す。Z’は、好ましくは水素原子である。W’は、C1-22アルキル基、C1-22アルコキシ基またはC1-22アルキルアミノ基を示す。W’は、好ましくはC1-22アルキル基であり、より好ましくはC1-16アルキル基であり、さらに好ましくはC1-6アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。一般式IXで表されるシステイン誘導体としては、好ましくは、X’が、OR1式中、R1は前記と同意義を示す。であり、Dが、1水酸基、および水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選択される1~6個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、または21~16個の水酸基で置換されていてもよいC1-22アルキル基であり、Z’が、水素原子であり、W’が、好ましくはC1-22アルキル基であり、より好ましくは、X’が、OR1’式中、R1’は水素原子またはC1-6アルキル基好ましくは、メチル基を示す。であり、Dが、1水酸基、および水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基から選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基[好ましくは、ピリジル好ましくは、4-ピリジル]、または21~10個の水酸基で置換されていてもよいC1-16アルキル基であり、Z’が、水素原子であり、W’が、C1-16アルキル基であり、さらに好ましくは、X’が、OR1’式中、R1’は水素原子またはC1-6アルキル基好ましくは、メチル基を示す。であり、Dが、1水酸基、メチル基およびヒドロキシメチル基から選択される1~4個好ましくは、1~3個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基[好ましくは、ピリジル好ましくは、4-ピリジル]、または21~6個好ましくは、1~5個の水酸基で置換されていてもよいC1-6アルキル基好ましくは、ペンチル基であり、Z’が、水素原子であり、W’が、C1-6アルキル基好ましくは、メチル基であり、特に好ましくは、X’が、水酸基またはメトキシ基であり、Dが、13-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチルピリジン-4-イル、または21,2,3,4,5-ペンタヒドロキシペンチルであり、Z’が、水素原子であり、W’が、メチル基である。具体的には、N-アセチル-2-[3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチルピリジン-4-イル]チアゾリジン-4-カルボン酸、N-アセチル-2-1,2,3,4,5-ペンタヒドロキシペンチルチアゾリジン-4-カルボン酸メチルエステル、およびN-アセチル-2-1,2,3,4,5-ペンタヒドロキシペンチルチアゾリジン-4-カルボン酸が好ましい。一般式Iで表されるシステイン誘導体またはその塩、および一般式IXで示されるシステイン誘導体またはその塩を総じて、本発明のシステイン誘導体と称する。本発明のシステイン誘導体には、チアゾリジン環の2位と4位の不斉炭素原子に基づいて、2R,4R体、2S,4S体、2R,4S体および2S,4R体が存在するが、これらすべての異性体及びその混合物のいずれもが本発明のシステイン誘導体に包含されるものとするただし、DとZ’が同一である場合を除く。本明細書中、2R,4R体、2S,4S体またはその混合物をシスcis体と称し、2R,4S体、2S,4R体、またはその混合物をトランスtrans体と称する場合がある。本発明のシステイン誘導体としては、安定性の観点から、トランス体が好ましい。特に、本発明のシステイン誘導体のトランス体は、酸性条件例、pH5以下好ましくは、pH4以下下での保存安定性に優れているため、かかるpHを呈する美白剤等の化粧料に配合する場合に、大変有用である。本発明のシステイン誘導体としては、特に、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸のトランス体またはその塩すなわち、2S,4R-N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸、2R,4S-N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸、もしくはその混合物、またはそれらの塩;N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルのトランス体またはその塩すなわち、2S,4R-N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル、2R,4S-N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル、もしくはその混合物、またはそれらの塩が好ましく、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルのトランス体またはその塩がより好ましい。本発明のシステイン誘導体の塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリスヒドロキシメチルメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジンとの塩が挙げられる。自体公知の方法に従って、本発明のシステイン誘導体と、無機塩基、有機塩基またはアミノ酸とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。本発明のシステイン誘導体は、システインプロドラッグとして使用することができる。本願明細書中、システインプロドラッグとは、システインに何らかの修飾を施し、安定性等を向上させた化合物で、生体内にて酵素的もしくは非酵素的に分解され、システインあるいはスルファニル基を持つ化合物へと変換され、生理活性を示す化合物のことである。すなわち、本発明のシステイン誘導体は、系中で有効にシステインあるいはスルファニル基をもつ化合物になる限りにおいて、システインの代替品として使用することができる。本発明の一つの態様として、本発明のシステイン誘導体は黒色メラニン産生抑制剤、美白剤、または、しみの予防剤もしくは治療剤として使用することができる。これらの用途は、本発明のシステイン誘導体が、安定な剤形を呈する一方で、皮膚吸収を経て、作用部位においてアシラーゼなどの酵素によって、比較的速やかにシステインへと分解される性質を利用したものである。本発明の他の態様として、本発明のシステイン誘導体を各種化粧料または皮膚外用剤に配合することができる。本発明の化粧料または皮膚外用剤としては、形態には特に制限はなく、液状、ペースト状、ゲル状、固体状、粉末状等の任意の形態をとることができる。具体的には、化粧水、ローション、クリーム、乳液、美容液、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、エナメル、ファンデーション、アイライナー、アイブロウペンシル、マスカラ、リップスティック、おしろい、パウダー、パック、香水、オーデコロン、クレンジングフォーム、クレンジングオイル、クレンジングジェル、歯磨、石鹸、エアゾル、浴用剤、養毛剤、日焼け防止剤が挙げられる。本発明のシステイン誘導体を化粧料または皮膚外用剤に配合する場合の下限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、0.0001重量を下限値とするのが好ましい。有効な効果を発揮し得るという観点で、0.001重量がより好ましく、0.01重量が更に好ましく、0.1重量が更に一層好ましく、0.5重量が殊更好ましく、1重量が特に好ましい。本発明のシステイン誘導体を化粧料または皮膚外用剤に配合する場合の上限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、20重量を上限値とするのが好ましい。18重量がより好ましく、16重量が更に好ましく、14重量が更に一層好ましく、12重量が殊更好ましく、10重量が特に好ましい。化粧料または皮膚外用剤とする場合、本発明のシステイン誘導体に加え、通常化粧料、皮膚外用剤、医薬部外品に使用し得る各種成分を、本発明の効果を阻害しない範囲で配合しても良い。例えば、油性成分、界面活性剤、アミノ酸類、アミノ酸誘導体類、低級アルコール、多価アルコール、糖アルコールおよびそのアルキレンオキシド付加物、水溶性高分子、殺菌剤および抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗真菌剤、角質軟化剥離剤、皮膚着色剤、ホルモン剤、紫外線吸収剤、育毛剤、美白用薬剤、発汗防止剤および収斂活性成分、汗防臭剤、ビタミン剤、血管拡張剤、生薬、pH調整剤、粘度調整剤、パール化剤、天然香料、合成香料、色素、酸化防止剤、防腐剤、乳化剤、脂肪及びワックス、シリコーン化合物、香油等が挙げられる。本発明のさらなる態様として、本発明のシステイン誘導体をシステイン代替品として、栄養剤、サプリメント、健康食品、乳児用調整粉乳等の食品や飲料、および輸液、色素沈着改善薬等の医薬品に使用しても良い。そのほか、例えばフレーバー原料、酸化防止剤として使用することもできる。その配合量は化粧料における使用量と同様に適宜設定して使用することができる。上記一般式Iで表されるシステイン誘導体以下、システイン誘導体Iと略記する場合がある。の製造方法は、特に限定されるものではなく、既知の方法を組み合わせることにより製造することができる。具体的には、下記方法により合成することができるが、これらに限定されるものではない。システイン誘導体Iの前駆体となる化合物IVを以下の製法1または2により合成し、その後製法3によりシステイン誘導体Iを合成することができる。化合物IVは必要に応じて精製しても良いし、しなくても良い。製法1システイン、または、あらかじめシステインをエステル化もしくはアミド化して得た一般式IIで表される化合物以下、化合物IIと略記し、他の式で表される化合物についても同様である。を、化合物IIIと反応させて環構築し、化合物IVを得る方法式中、各記号は前記と同意義を示す。化合物IVは、水またはメタノール、エタノールなどのアルコール中で化合物IIと化合物IIIとを5~24時間反応させることによって得られる。化合物IIの内、システインエチルエステルは例えば、システインをエチルアルコール中で、塩酸または塩化チオニル存在下、室温で5~24時間程度反応させることにより得ることができる。化合物IIの内、システインアミドは保護システインとアミンをEDCIHCl1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩のような脱水縮合剤の存在下、塩化メチレン、N,N-ジメチルホルムアミドDMFのような溶媒中で、室温で5~24時間反応して得られた化合物を、脱保護することによって得られる。製法2システインVIIを化合物VIIIと反応させてチアゾリジン誘導体である化合物IV’’を合成した後に、必要により2つのカルボキシル基をエステル化もしくはアミド化して化合物IVを合成する方法式中、各記号は前記と同意義を示す。システインVIIと化合物VIIIを水、またはメタノール、エタノールなどのアルコール中で5~24時間反応することにより化合物IV’’を得、必要により、化合物IV’’のカルボキシル基を製法1のシステインのエステル化またはアミド化と同様の条件で反応させることにより、化合物IVを得ることができる。製法3式中、Aはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。化合物IVを溶媒の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に化合物Vまたは化合物V’と反応させて、システイン誘導体Iを合成することができる。溶媒としては、THFテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、水、あるいはそれらの混合物等が挙げられ、好ましくはTHF、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、水、あるいはそれらの混合物である。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン等の有機塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。化合物Vまたは化合物V’の使用量は、化合物IV1モルに対し、1.0~5.0モルであり、好ましくは1.2~3.0モルである。塩基を使用する場合には、塩基の使用量は、化合物IV1モルに対し、1.0~5.0モルであり、好ましくは1.2~4.0モルである。反応温度は、-10~100°Cであり、好ましくは0~90°Cである。反応時間は、1時間~48時間であり、好ましくは3時間~20時間である。更にこれをエステル化、アミド化、加水分解または酸無水物化などによって他のシステイン誘導体Iに変換しても良い。例えば、Xまたは/およびYがOHの場合、塩基の存在下、必要に応じてEDCIHCl等の脱水縮合剤を用い、有機溶媒中で、アミノ酸、アミノ酸エステルもしくはその塩好ましくは、塩酸塩、またはアミノ酸アミドを反応させることにより、かかるカルボキシル基が修飾されていてもよいアミノ酸残基でアミド化されたシステイン誘導体Iを得ることができる。本反応には、反応促進のため、HOBtH2O1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート等を添加してもよい。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、THF、DMF、酢酸エチル等が挙げられる。必要に応じて、かかる修飾されたアミノ酸残基のエステル基、アミド基などを脱保護してもよい。かかる脱水縮合などの反応条件は通常のペプチド合成に用いられる条件を用いることが出来る。また、化合物IVからシステイン誘導体Iを製造する際の反応条件を適宜選択することにより、システイン誘導体Iのトランス体またはシス体を選択的に製造することができる。例えば、a化合物IVのうち、Xが水酸基であり、かつYがC1-22アルコキシ基である化合物[すなわち、化合物IV’]を、有機塩基の存在下に化合物Vと反応させるか、あるいは塩基の非存在下に化合物V’と反応させることにより、システイン誘導体Iのうち、Xが水酸基であり、かつYがC1-22アルコキシ基である化合物[すなわち、システイン誘導体I’]のトランス体を選択的に製造することができ、b化合物IVのうち、XおよびYが水酸基である化合物を、塩基の非存在下に化合物V’と反応させることにより、システイン誘導体Iのうち、XおよびYが水酸基である化合物のシス体を選択的に製造することができる。なお、化合物IVを、無機塩基の存在下に化合物Vまたは化合物V’と反応させると、システイン誘導体Iのシス体-トランス体混合物、あるいはシス体が得られる。これらの反応の生成物のシス体:トランス体の比率は、化合物IVにおけるシス体:トランス体の比率によって変動する。上記aの製造方法において、有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミンである。本反応は、溶媒の存在下または非存在下に行うことができる。溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、アセトン等が挙げられ、好ましくは酢酸エチルである。化合物Vまたは化合物V’の使用量は、化合物IV1モルに対し、1.0~5.0モルであり、好ましくは1.2~3.0モルである。塩基を使用する場合には、塩基の使用量は、化合物IV1モルに対し、1.0~5.0モルであり、好ましくは1.2~4.0モルである。反応温度は、-10~100°Cであり、好ましくは0~90°Cである。反応時間は、1~48時間であり、好ましくは3~20時間である。ここで、トランス体またはシス体を選択的に製造するとは、得られたシステイン誘導体I全体におけるトランス体またはシス体の比率が、通常70以上、好ましくは85以上、より好ましくは90以上であることを意味する。システイン誘導体Iは、上述したように、安定性の観点からトランス体が好ましいため、aの製造方法で合成することが好ましい。aの製造方法で合成したトランス体のシステイン誘導体Iは加水分解などによって、他の、システイン誘導体Iのトランス体例えば、X、Y=OHに変換することが出来る。製法4式中、各記号は前記と同意義を示す。N-アシル化、N-アルコキシカルボニル化またはN-アルキルカルバモイル化されたシステイン誘導体である化合物VIと化合物IIIとを反応させてシステイン誘導体Iを合成することができる。更にこれをエステル化、アミド化、加水分解などによって他のシステイン誘導体Iに変換しても良い。システイン誘導体IXは、上記システイン誘導体Iの製造方法に準じて製造することができる。以下、本発明を参考例、合成例および試験例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、生成物として複数の異性体が含まれる場合、主生成物となる異性体についてNMR測定を行った。測定は、Bruker社製BrukerAVANCE400を使用して行った。シス体、トランス体はそれぞれの結晶のX線結晶構造解析を行って決定した。[参考例1]2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸システイニルピルビン酸;本明細書中、CPと略記する場合がある。アルゴン雰囲気下、L-システイン15gを無水エタノール35mlに溶解し、室温にてピルビン酸18.6mlを加え、3時間攪拌した。生じた固体を減圧濾過し、氷冷エタノールにて洗浄し、2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸ジアステレオマー混合物を得た23g、収率97。1H-NMRDMSO-d6δ;1.593H,s,1.723H,s,2.761H,dd,2.971H,dd,3.261H,dd,3.401H,dd,3.981H,dd,4.191H,dd.;MSスペクトルm/z;190M-.[参考例2]2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル本明細書中、CP2Etと略記する場合がある。アルゴン雰囲気下、L-システイン10gを純水150mlに溶解し、室温にて、エタノール10mlに溶解したピルビン酸エチルエステル19.7mlを徐々に添加し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた固体を純水に溶解させ、クロロホルムによる抽出を行った後に、硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮し、油状物質を得た。本油状物質をクロロホルム/ヘキサンから再結晶し、2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルジアステレオマー混合物を得た12.7g、収率70。1H-NMRDMSO-d6δ;1.193H,t,1.233.9H,t,1.623H,s,1.753H,s,1.753H,s,2.811.3H,t,2.971H,dd,3.291H,dd,3.421.3H,dd,4.031.3H,dd,4.092H,m,4.161H,dd,4.202.6H,q.;MSスペクトルm/z;220M.[合成例1]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル本明細書中、N-Ac-CP2Etと略記する場合がある。参考例2と同様の方法で得られた2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル10.0g、45.6mmolをTHF100mlに溶解し、溶液を0°Cに保った。溶液にトリエチルアミン12.7ml、91.2mmolを加えた後に、アセチルクロリド6.5ml、91.2mmolを10分間かけて滴下した。反応温度を徐々に昇温し、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル層を5クエン酸水、5炭酸水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製酢酸エチル-5酢酸で溶出してN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルトランス体を薄茶色油状物質として得た7.7g、64.6。1H-NMRCDCl3:δ;1.273H,t,J=7.12Hz,1.943H,s,2.183H,s,3.401H,d,J=11.6Hz,3.561H,dd,J=5.5,11.0Hz,4.202H,t,J=7.08Hz,5.001H,d,J=5.9Hz,9.101H,brs.[合成例2]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルの結晶合成例1と同様の方法で得られたN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルの粗製物10.28g、油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製溶離液:酢酸エチル:酢酸=95:5、体積比し、溶出液を減圧濃縮した。トルエンを加え減圧濃縮してアモルファス状の薄黄色物質を得た。酢酸エチルおよびn-ヘキサンで再結晶し、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルトランス体の薄黄色結晶を得た7.0g、約59。1H-NMRDMSO-d6:δ;1.153H,t,J=7.08Hz,1.773H,s,2.033H,s,5.331H,d,J=4.64Hz.[合成例3]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル参考例2と同様の方法で得られた2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル2.00g、9.14mmolを酢酸エチル20mlに溶解し、溶液を0°Cに保った。溶液にピリジン1.48ml、18.3mmolを加えた後に、アセチルクロリド0.97ml、13.7mmolを滴下した。反応温度を徐々に昇温し、室温で4時間攪拌した。反応液に5クエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮して、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルNMRで確認したところ、トランス体の比率が約75であったを薄茶色油状物質として得た2.02g。[合成例4]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルピリジンの代わりにN-メチルモルホリン2.01ml、18.3mmolを使用した以外は、合成例3と同様の操作により、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルNMRで確認したところ、トランス体の比率が約80であったを薄茶色油状物質として得た1.93g。[合成例5]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルピリジンの代わりにジイソプロピルエチルアミンを使用した以外は、合成例3と同様の操作により、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルNMRで確認したところ、トランス体の比率が約90であったを橙黄色油状物質として得た。[合成例6]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルピリジンの代わりに炭酸カリウム2.54g、18.4mmolを使用し、4時間の撹拌を16時間とした以外は、合成例3と同様の操作により、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルNMRで確認したところ、シス体:トランス体の比率が約47:53であったを無色油状物質として得た0.895g。[合成例7]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル5クエン酸水の代わりに2NHClを使用した以外は、合成例6と同様の操作により、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルを薄黄色油状物質として得た。本油状物質にn-ヘキサンを加えて減圧濃縮し、更にn-ヘキサンを加えると固化した。固体を濾取し減圧乾燥して結晶のN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルNMRで確認したところ、シス体:トランス体の比率が約50:50であったを得た22.33g。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ:trans:1.293H,t,J=7.11Hz,1.963H,s,2.193H,s,3.421H,d,J=11.7Hz,3.601H,dd,J=6.28,11.8Hz,4.16-4.292H,m,5.031H,d,J=5.97Hz.cis:1.383H,t,J=7.13Hz,1.953H,s,2.163H,s,3.471H,dd,J=1.66,12.2Hz,3.721H,dd,J=6.79,12.2Hz,4.33-4.482H,m,4.981H,dd,J=1.68,6.78Hz.[合成例8]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル参考例2と同様の方法でD-システインから合成した2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルを使用した以外は、合成例7と同様の方法により、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルNMRで確認したところ、シス体:トランス体の比率が約43:57であったを得た。[合成例9]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル参考例2と同様の方法で得られた2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル1.00g、4.59mmolを酢酸エチル10mlに溶解し、溶液を0°Cに保った。溶液に無水酢酸1.29ml、13.7mmolを滴下した。反応液を3時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを加え減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮した。水を加え撹拌した後にデカンテーションで水を除き、減圧濃縮した。酢酸エチル及びn-ヘキサンを加えて固化した。濾取した固体を減圧乾燥してN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルトランス体を得た0.56g。[合成例10]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルL-システイン塩酸塩一水和物100g、569mmolを水200mlに溶解後、6N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを5.07に調整した。反応混合物を40°Cに加熱し、ピルビン酸エチルエステル76ml、684mmolを徐々に添加し、40°Cにて3.5時間撹拌し、2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルを得た反応液中の生成物のHPLCチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体:シス体の比率が約55:45であった。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液にアルゴン下にてトリエチルアミン159ml、1141mmolを加え、塩化アセチル61ml、858mmolをゆっくりと滴下後、反応混合物を4時間加熱還流し、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルを得た反応液中の生成物のHPLCチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体:シス体の比率が約95:5であった。反応終了後、水100mlを加え、さらにHClでpHを2.5に調整した。水層を分離後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液を900g濃縮し、ヘプタンを加えて再結晶し、ヘプタン/酢酸エチル=2/1で洗浄し、減圧下50°Cにて乾燥し、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルのトランス体HPLCチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体の比率が約99であったの結晶を得た84g、収率57。得られた結晶の融点をElectrothermal社デジタル式融点測定装置IA9100にて測定したところ、138°C~141°Cであった。[合成例11]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルD-システイン塩酸塩一水和物10g、57mmolを水20mlに溶解後、6N水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを5.13に調整した。反応混合物を40°Cに加熱し、ピルビン酸エチルエステル7.6ml、68mmolを徐々に添加し、40°Cにて4.5時間撹拌し、2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルを得た反応液中の生成物をNMRで確認したところ、トランス体:シス体の比率が約55:45であった。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水を加え洗浄後、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。得られた酢酸エチル溶液にアルゴン下にてトリエチルアミン16ml、115mmolを加え、塩化アセチル6.1ml、86mmolをゆっくりと滴下後、反応混合物を3時間加熱還流し、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルを得た反応液中の生成物をNMRで確認したところ、トランス体:シス体の比率が約97:3であった。反応終了後、水30mlを加え、さらに5.7MHClを加え、pHを0.9に調整した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた酢酸エチル溶液を157g濃縮し、ヘプタンを加えて再結晶し、ヘプタン/酢酸エチル=1.5/1で洗浄し、減圧下50°Cにて乾燥し、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルのトランス体HPLCチャートにおける面積比を確認したところ、トランス体の比率が約99であったの結晶を得た10.7g、収率71。合成例10、11および下記合成例41におけるHPLC分析条件検出器;紫外吸光光度計測定波長;210nmカラム;YMC-PackODS-A粒子径5μm、細孔径12mm、内径6.0mm、長さ150mm溶離液;50mMNaH2PO485H3PO4でpH2に調整:MeOH=60:40流速;1.0mL/分カラム温度;40°C注入量;10μL保持時間分;CP2Etシス体:9.0、CP2Etトランス体:8.6、N-Ac-CP2Etシス体:7.5、トランス体:9.2[合成例12]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルNa塩合成例1と同様の方法で得られたN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルの粗製物2.01g、油状物質をエタノール15mlに溶解し、4NNaOH1.54ml、約6.2mmolを加えた。室温で2.5時間攪拌した後に減圧濃縮し、アモルファス状物質を得た。これを更に減圧乾燥してN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルのNa塩トランス体を薄黄色粉末として得た1.95g、約89。1H-NMRD2O:δ;1.173H,t,1.783H,s,2.053H,s,3.321H,d,J=11.8Hz,4.122H,t,4.931H,d,J=5.68Hz.[合成例13]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸N-アセチル-システイニルピルビン酸;以下、N-Ac-CPと略記する場合がある。合成例1と同様の操作により得られたN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルをメタノール120mlと水120mlの混合溶媒に溶解し、2NNaOH182.4mlを加えた。アルゴン雰囲気下に、反応液を100°Cで4時間、80°Cで一夜攪拌しながら加熱した。反応液を放冷して室温にした後に、AMBERLITEIR120BHAG約250gを加えて溶液のpHを1~2になるように調整した。AMBERLITEを濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル200mlを加え、1時間攪拌した後に白色結晶を濾取して、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸トランス体を得た15.99g、75。1H-NMRDMSO-d6:δ;1.733H,s,2.013H,s,3.362H,d,J=3.6Hz,5.261H,t,J=3.6Hz.;MSスペクトルm/z;[MH]=234.0、[M-H]-=232.0.[合成例14]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸2Na塩合成例13と同様の方法で得られたN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルの粗製物10.19gをエタノール20mlに溶解し、4NNaOHを加え、アルゴン雰囲気下に攪拌し、エタノールを加え、薄黄色固体を得た。得られた固体を濾取して、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸2Na塩トランス体を結晶として得た9.09g、約72。1H-NMRD2O:δ;1.733H,s,2.013H,s,3.151H,d,J=11.4Hz,3.391H,dd,J=6.6,11.7Hz,4.801H,d,J=6.5Hz.[合成例15]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸DL-システインから参考例2と同様の方法で合成した2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルを用いて合成例13と同様の操作によりN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸トランス体を70の収率で白色固体として得た。[合成例16]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸参考例1と同様の方法で得られた2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸20g、104.6mmol及び無水酢酸40ml、418.3mmolを100°Cで2時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、5クエン酸水200mlを加え、室温で一夜攪拌した後に、濃塩酸2mlを加えて、70°Cで1時間攪拌した。反応液を濾過してタール状の物質を除去した後に、濾液を減圧濃縮によって約100mlにした。この反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸16.3gをアモルファス状物質として得た。このアモルファス状物質に水を加えて再結晶させ、減圧乾燥してN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸シス体を白色固体として得た5.3g、23。1H-NMRDMSO-d6:δ;1.803H,s,2.023H,s,3.491H,dd,J=1.04,12.00Hz,3.61,5.221H,dd,J=6.24,1.04.;MSスペクトルm/z;[MH]=234.0、[M-H]-=232.0.[合成例17]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸DL-システインから参考例1と同様の方法で合成した2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸を用いて合成例16と同様の操作によりN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸シス体を44の収率でアモルファス状物質として得た。[合成例18]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸無水物参考例1と同様の方法で得られた2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸2.0g、10.5mmol及び無水酢酸4.0ml、42.0mmolを100°Cで2時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸無水物2.12gをアモルファス状物質として得た。このアモルファス状物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製n-ヘキサン-酢酸エチルで溶出し、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸無水物シス体を白色固体として得た1.2g、53。1H-NMRDMSO-d6:δ;1.783H,s,1.893H,s,3.631H,dd,J=0.84,12.64Hz,3.86,4.911H,dd,J=0.92,5.72.[合成例19]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2,4-ジエチルエステル合成例1と同様の方法で得られたN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル1.5g、5.74mmolをジクロロメタン30mlに溶解し、反応液を0°Cに保った。この溶液に、エタノール0.40ml、6.89mmol、EDCIHCl1.32g、6.89mmolおよびDMAP4-ジメチルアミノピリジン、0.14g、1.15mmolを加え、0°Cから徐々に昇温し、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル相を5クエン酸水、5炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2,4-ジエチルエステルトランス体を薄茶色油状物質として得た0.69g、41.3。1H-NMRCDCl3:δ;1.273H,t,J=7.12Hz,1.333H,t,J=7.16Hz,1.933H,s,2.123H,s,3.361H,dd,J=0.52,11.68Hz,3.541H,dd,J=6.16,11.64Hz,4.12-4.252H,m,4.25-4.332H,m,4.951H,d,J=5.84Hz.[合成例20]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチル-4-イソプロピルエステル合成例1と同様の方法で得られたN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル1.5g、5.74mmolをジクロロメタン30mlに溶解し、反応液を0°Cに保った。この溶液に、イソプロパノール0.53ml、6.89mmol、EDCIHCl1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩、1.32g、6.89mmolおよびDMAP0.14g、1.15mmolを加え、0°Cから徐々に昇温し、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル層を5クエン酸水、5炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチル-4-イソプロピルエステルトランス体を薄茶色油状物質として得た0.68g、39.0。1H-NMRCDCl3:δ;1.12-1.179H,m,1.933H,s,1.963H,s,3.351H,d,J=11.4Hz,3.531H,dd,J=6.3,11.4Hz,4.14-4.292H,m,4.901H,d,J=6.0Hz,5.141H,q,J=6.0Hz.[合成例21]N-tert-ブトキシカルボニル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル参考例2と同様の方法で得られた2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル1.1g、5.02mmolをTHF10mlに溶解し、反応液を0°Cに保った。この溶液に、Boc2Oジ-t-ブチルジカーボネート、1.3g、6.02mmolおよびトリエチルアミン0.77ml、5.52mmolを加え、0°Cから徐々に昇温し、室温で一夜攪拌した。反応液にDMAP0.30g、2.50mmolを加え、更に6時間、室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル層を5クエン酸水、5炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してN-tert-ブトキシカルボニル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルNMRで確認したところ、シス体:トランス体の比率が約50:50であったを薄黄色油状物質として得た1.00g、62.4。1H-NMRCDCl3:δ;1.24-1.329H,m,1.971.5H,d,J=6.84Hz,2.051.5H,s,3.26-3.522H,m,4.15-4.302H,m,4.78-4.901H,m.[合成例22]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル-4-グリシンエチルエステルアミド合成例1と同様の方法で得られたN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル0.200g、0.77mmolをジクロロメタン2mlに溶解し、反応液を0°Cに保った。この溶液に、グリシンエチルエステル塩酸塩0.107g、0.77mmol、トリエチルアミン0.120ml、0.87mmol、HOBtH2O1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート、0.113g、0.84mmolおよびEDCIHCl0.161g、0.84mmolを加え、0°Cから徐々に昇温し、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。酢酸エチル層を5クエン酸水、5炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル-4-グリシンエチルエステルアミドトランス体を白色固体として得た0.211g、80.0。1H-NMRCDCl3:δ;1.22-1.326H,m,2.053H,s,2.193H,s,3.351H,d,J=11.84Hz,3.601H,dd,J=6.96,11.88Hz,4.122H,t,J=5.08Hz,4.15-4.264H,m,4.881H,d,J=6.8Hz,6.851H,brs.[合成例23]N-デカノイル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル参考例2と同様の方法で得られた2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルをトリエチルアミン存在下にデカノイルクロリドでアシル化し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N-デカノイル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルトランス体を白色結晶として得た91.9。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ;0.893H,t,J=6.86Hz,1.283H,t,J=7.10Hz,1.19-1.3312H,m,1.61-1.682H,m,1.953H,s,2.30-2.342H,m,3.411H,d,J=11.7Hz,3.58,4.18-4.242H,m,5.061H,d,J=5.98Hz.[合成例24]N-デカノイル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸合成例23と同様の方法で得られたN-デカノイル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルを水酸化ナトリウム水-エタノール溶媒で加水分解して、N-デカノイル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸トランス体を白色結晶として得た55.0。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ;0.903H,t,J=6.87Hz,1.24-1.4012H,m,1.62-1.732H,m,1.963H,s,2.27-2.402H,m,3.441H,d,J=11.4Hz,3.62,5.061H,d,J=6.57Hz.[合成例25]N-デカノイル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2,4-ジエチルエステル合成例23と同様の方法で得られたN-デカノイル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルをエタノール、EDCIHClおよびDMAPジクロロメタン溶媒でエチルエステル化し、N-デカノイル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2,4-ジエチルエステルトランス体を黄色油状物質として得た75.3。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ;0.893H,t,J=6.89Hz,1.273H,t,J=7.12Hz,1.343H,t,J=7.13Hz,1.26-1.3612H,m,1.61-1.662H,m,1.943H,s,2.22-2.312H,m,3.36,3.51,4.17-4.242H,m,4.27-4.332H,m,4.99.[合成例26]N-ヘキサデカノイル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル参考例2と同様の方法で得られた2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルをトリエチルアミン存在下にヘキサデカノイルクロリドでアシル化し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、N-ヘキサデカノイル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルトランス体を白色結晶として得た63.2。1H-NMRCDCl3,400MH:δ;0.903H,t,J=6.86Hz,1.283H,t,J=7.10Hz,1.27-1.3627Hz,m,1.62-1.672H,m,1.963H,s,2.27-2.332H,m,3.401H,d,J=11.6Hz,3.59,4.18-4.282H,m,5.601H,d,J=5.98Hz.[合成例27]N-ヘキサデカノイル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸合成例26と同様の方法で得られたN-ヘキサデカノイル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルを水酸化ナトリウム水-エタノール溶媒で加水分解し、N-ヘキサデカノイル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸トランス体を白色固体として得た86.8。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ;0.883H,t,J6.86Hz,1.23-1.2924H,m,1.62-1.672H,m,1.943H,s,2.25-2.362H,m,3.421H,d,J11.2Hz,3.591H,bdd,J6.12,11.9Hz,5.041H,d,J=6.66Hz.[合成例28]N-ヘキサデカノイル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2,4-ジエチルエステル合成例26と同様の方法で得られたN-ヘキサデカノイル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルをエタノール、EDCIHClおよびDMAPジクロロメタン溶媒でエチルエステル化し、N-ヘキサデカノイル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2,4-ジエチルエステルトランス体を無色油状物質として得た100。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ;0.883H,t,J6.86Hz,1.263H,t,J7.07Hz,1.323H,t,J7.13Hz,1.21-1.3424H,m,1.59-1.652H,m,1.933H,s,2.22-2.302H,m,3.351H,dd,J0.45,11.6Hz,3.531H,dd,J6.19,11.6Hz,4.16-4.222H,m,4.26-4.322H,m,4.971H,d,J5.82Hz.[合成例29]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-メチルエステル参考例2と同様にしてL-システインおよびピルビン酸メチルエステルからL-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-メチルエステルを合成し、炭酸カリウム存在下にアセチルクロリドでアセチル化して、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-メチルエステルNMRで確認したところ、シス体:トランス体の比率が約44:56であったを白色固体として得た80.2。1H-NMRDMSO-d6,400MHz:δ;trans:1.753H,s,2033H,s,3.351H,dd,J=5.85,11.7Hz,3.411H,dd,J=1.04,116Hz,3.613H,s,5.351H,dd,J=0.956,5.74Hz.1H-NMRCDCl3,400MHzδ:trans:1.953H,s,2.193H,s,3.491H,d,J=11.6Hz,3.581H,dd,J=6.74,12.2Hz,3763H,s,5.011H,d,J=5.80Hz.cis:2.013H,s,2.173H,s,3.491H,dd,J1.68,12.3Hz,3.721H,dd,J=6.74,12.2Hz,3.953H,s,5.001H,dd,J=1.68,6.64Hz.[合成例30]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチル-4-メチルエステル合成例7と同様の方法で得られたN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルをメタノール、EDCIHClおよびDMAPでメチルエステル化し、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチル-4-メチルエステルNMRで確認したところ、シス体:トランス体の比率が約40:60であったを無色油状物質として得た88.6。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ;trans:1.283H,t,J=7.12Hz,1.943H,s,2.133H,s,3.371H,dd,J=0.558,11.7Hz,3.571H,dd,J=6.19,11.7Hz,4.17-4.262H,m,4.971H,d,J=5.93Hz.cis:1.283H,t,J=7.12Hz,1.963H,s,2.173H,s,3.501H,dd,J=6.03,11.8Hz,3621H,dd,J=1.78,11.8Hz,3.853H,s,4.17-4.262H,m,4.881H,dd,J=1.77,6.00Hz.[合成例31]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル-4-グリシンメチルエステルアミド合成例7と同様の方法で得られたN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルおよびグリシンメチルエステル塩酸塩を、EDCIHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミンを用いて縮合し、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル-4-グリシンメチルエステルアミドNMRで確認したところ、シス体:トランス体の比率が約52:48であったを薄黄色油状物質として得た93.7。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ;trans:1363H,t,J=7.14Hz,1.993H,s,2.233H,s,3.441H,dd,J=1.09,12.3Hz,3.701H,dd,J=703,12.3Hz,3.763H,s,4.14-4.354H,m,4.841H,dd,J=1.02,7.00Hz,9.091H,bs.cis:1303H,t,J=7.12Hz,2.073H,s,2213H,s,3.361H,d,J=11.9Hz,3.621H,dd,J=6.97,11.9Hz,3.813H,s,4.14-4.354H,m,4.901H,d,J=6.76Hz,6.891H,bs.[合成例32]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル-4-アラニンメチルエステルアミド合成例7と同様の方法で得られたN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルおよびL-アラニンメチルエステル塩酸塩を、EDCIHCl、HOBtH2Oおよびトリエチルアミンを用いて縮合し、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル-4-グリシンメチルエステルアミドNMRで確認したところ、シス体:トランス体の比率が約49:51であったを薄黄色油状物質として得た100。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ;trans:1.353H,t,J=7.13Hz,1.483H,d,J=7.20Hz,1.993H,s,2.243H,s,3.411H,dd,J=0.88,12.2Hz,3.671H,dd,J=6.95,12.2Hz,3.743H,s,4.19-4.242H,m,4.52-4.601H,m,4.801H,dd,J=0.81,6.89Hz,9.001H,bs.cis:1.293H,t,J=7.12Hz,1.483H,d,J=7.36,2.023H,s,2.213H,s,3.351H,d,J=11.9Hz,3.601H,dd,J=6.93,11.9Hz,3.783H,s,4.30-4.362H,m,4.62-4.681H,m,4.851H,d,J=6.64Hz,6.831H,bs.[合成例33]N-アセチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルL-システイン60.4g、0.50mmolおよびエチルグリオキシレートポリマー状、47トルエン溶液、50.9g、0.234molを水150mlに加え、室温で50時間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮し、析出した固体を濾過して集めた。得られた白色固体約40gを水100mlに懸濁させ、スラリー状態で16時間撹拌した。白色結晶を濾過して集め、減圧乾燥してチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルを白色固体として得た30.08g。チアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル1.0g、4.89mmolをトリエチルアミン1.02ml、7.33mmol存在下にアセチルクロリド0.52ml、7.31mmolでアシル化し、N-アセチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルNMRで確認したところ、2種の立体異性体の比率が約37:63であったをアモルファス状の固体として得た1.19g。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ;異性体A:1.293H,t,J=7.10Hz,1.333H,t,J=6.88Hz,2.183H,s,3.441H,d,J=11.7Hz,3.681H,dd,J=6.51,12.0Hz,4.19-4.252H,m,4.941H,d,J=6.09Hz,5.361H,s.異性体B:2.103H,s,3.331H,dd,J=0.412,12.2Hz,3.571H,dd,J=7.18,12.3Hz,4.19-4.322H,m,5.181H,d,J=6.80Hz,5.271H,s.[合成例34]N-デカノイルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル合成例33と同様の方法で得られたN-アセチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルをトリエチルアミン存在下、デカノイルクロリドでアシル化して、N-デカノイルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルNMRで確認したところ、2種の立体異性体の比率が約46:54であったを白色結晶として得た61.2。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ;異性体A:0.883H,t,7.14Hz,1.26-1.34,1.293H,t,J=7.18Hz,1.66-1.612H,m,2.28-2.362H,m,3.421H,d,J=12.0Hz,3.681H,dd,J=6.52,12.0Hz,4.212H,q,J=7.11Hz,4.961H,d,J=6.23Hz,5.361H,s.異性体B:0.883H,t,7.14Hz,1.26-1.3412H,m,1.323H,t,J=7.19Hz,1.61-1.662H,m,2.09-2.171H,m,2.28-2.361H,m,3.361H,d,J=12.2Hz,3.541H,dd,J=7.13,12.2Hz,4.25-4.312H,m,5.181H,d,J=6.84Hz,5.251H,s.[合成例35]N-デカノイルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸合成例34と同様の方法で得られたN-デカノイルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルを水酸化ナトリウム水-エタノール溶媒で加水分解し、N-デカノイルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸NMRで確認したところ、2種の立体異性体の比率が約24:76であったを白色固体として得た79.1。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ;異性体A:0.863H,t,6.84Hz,1.20-1.3212H,m,1.45-1.552H,m,1.95-2.001H,m,2.11-2.191H,m,3.221H,d,J=11.8Hz,3.471H,dd,J=5.91,11.8Hz,4.841H,d,J=6.96Hz,5.551H,s.異性体B:0.863H,t,6.84Hz,1.20-1.3212H,m,1.45-1.552H,m,5.231H,dd,J=0.920,5.82Hz,2.11-2.191H,m,2.35-2.441H,m,3.39-3.452H,m,5.061H,s.[合成例36]N-デカノイルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2,4-ジエチルエステル合成例34と同様の方法で得られたN-デカノイルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルをエタノール、EDCIHClおよびDMAPでエチルエステル化し、N-デカノイルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2,4-ジエチルエステル2種の立体異性体の比率が約21:79であったを黄色ワックス状物質として得た82.7。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ;異性体A:0.873H,t,6.88Hz,1.25-1.3318H,m,1.63-1.672H,m,2.24-2.302H,m,3.371H,dd,J=0.640,11.8Hz,3.661H,dd,J=6.44,11.8Hz,4.18-4.244H,m,4.901H,d,J=5.96Hz,5.351H,s.異性体B:0.873H,t,6.88Hz,1.25-1.3318H,m,1.63-1.672H,m,2.05-2.151H,m,2.26-2.301H,m,3.161H,dd,J=0.780,12.2Hz,3.581H,dd,J=7.22,12.2Hz,4.25-4.294H,m,5.151H,d,J=6.60Hz,5.281H,s.[合成例37]N-アセチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2,4-ジメチルエステルL-システインおよびグリオキシル酸水溶液から合成したチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸1.00g、5.67mmolをチオニルクロリド22.6mmolのメタノール溶液15mlに加え、室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮した後にエーテルを加えて結晶をろ取し、結晶を更にエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、チアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2,4-ジメチルエステル塩酸塩を結晶として得た1.29g、94.0。チアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2,4-ジメチルエステル塩酸塩0.50g、2.07mmolをトリエチルアミン0.58ml、4.17mmol存在下に、アセチルクロリド0.22ml、3.09mmolでアシル化し、N-アセチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2,4-ジメチルエステルNMRで確認したところ、2種の立体異性体の比率が約49:51であったを薄黄色の油状物質として得た0.42g、83.0。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ;異性体A:2.173H,s,3.431H,dd,J=7.02,11.5Hz,3.691H,dd,J=4.62,11.5Hz,3.753H,s,3.853H,s,4.851H,dd,J=4.64,7.00Hz,5.771H,s.異性体B:5.361H,s,2.213H,s,3.341H,dd,J=7.18,11.5Hz,3.521H,dd,J=7.92,11.5Hz,3.783H,s,3.823H,s,5.051H,t,J=7.56Hz.[合成例38]N-アセチル-2-[3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチルピリジン-4-イル]チアゾリジン-4-カルボン酸L-システイン塩酸塩8.00g、45.6mmol、ピリドキサール塩酸塩8.80g、43.25mmol及び炭酸水素ナトリウム7.60g、90.5mmolを水60mlとエタノール120mlの混合溶媒に加え、-20°Cで2日間保存した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥して2-[3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチルピリジン-4-イル]チアゾリジン-4-カルボン酸を薄黄色固体として得た10.73g。水1.06mlに2-[3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチルピリジン-4-イル]チアゾリジン-4-カルボン酸500mg、1.85mmolおよび無水酢酸1.06ml、11.1mmolを加え、80°Cで1時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエン5ml×3を加えて減圧濃縮して、N-アセチル-2-[3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチルピリジン-4-イル]チアゾリジン-4-カルボン酸をアモルファス状の固体として得た0.64g。上記固体75mgにエーテルを加えてしばらく撹拌し、沈殿物を濾取、減圧乾燥して、粉末のN-アセチル-2-[3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチルピリジン-4-イル]チアゾリジン-4-カルボン酸NMRで確認したところ、2種の立体異性体の比率が約19:81であった53mgを得た。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ;異性体A:2.293H,s,3.241H,dd,J=2.49,10.6Hz,3.391H,dd,J=4.52,10.7Hz,4.432H,dd,J=12.74,15.4Hz,4.491H,dd,J=2.20,6.51Hz,6.051H,s,7.781H,s.異性体B:2.323H,s,3.151H,dd,J=8.38,10.4Hz,3.361H,dd,J=6.82,10.4Hz,4.021H,t,J=5.57Hz,4.462H,dd,J=6.80,13.1Hz,5.881H,s,7.811H,s.[合成例39]N-アセチル-2-1,2,3,4,5-ペンタヒドロキシペンチルチアゾリジン-4-カルボン酸メチルエステルアルゴン雰囲気下で、L-システイン2.42g、20.0mmol、D-ガラクトース3.60g、20.0mmol及びピリジン0.40ml、5.0mmolを水340mlに加え、溶液を65°Cで1時間加熱した。室温で2時間静置した後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥して2-1,2,3,4,5-ペンタヒドロキシペンチルチアゾリジン-4-カルボン酸4.70gを白色結晶として得た。アルゴン雰囲気下で、ピリジン28ml、346mmolを0°Cに保ち、無水酢酸20ml、212mmolおよび2-1,2,3,4,5-ペンタヒドロキシペンチルチアゾリジン-4-カルボン酸2.0g、7.06mmolを加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、エタノール20mlを加えて撹拌すると固体が析出した。固体を濾取し、減圧乾燥して、8-アセチル-4-[1,2,3,4-テトラキスアセトキシブチル]-3-オキサ-6-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オンを白色結晶として得た2.49g。得られた白色結晶1.0g、2.10mmolをメタノールに溶解し、トリエチルアミン2.1ml、15.12mmolを加えた。反応液を室温で16時間撹拌した後、減圧濃縮した。メタノールおよび水を加え、撹拌し、沈殿物を濾取して減圧乾燥し、N-アセチル-2-1,2,3,4,5-ペンタヒドロキシペンチルチアゾリジン-4-カルボン酸メチルエステルを白色結晶として得た627mg。1H-NMRD2O,400MHzδ;2.233H,s,3.241H,dd,J=9.16,11.72Hz,3.431H,dd,J=8.36,12.36Hz,3.61-3.653H,m,3.723H,s,3.84-3.953H,m,4.911H,t,J=8.68Hz,5.281H,d,J=10.2Hz.ESI-MS[MH]=340.1,[MNa=362.0.[合成例40]N-アセチル-2-1,2,3,4,5-ペンタヒドロキシペンチルチアゾリジン-4-カルボン酸合成例39の中間体として得られた8-アセチル-4-[1,2,3,4-テトラキスアセトキシブチル]-3-オキサ-6-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-オン202mg、0.42mmolをメタノール1.5mlと水1mlの混合溶媒に溶解し、2NNaOH0.84mlを加えた。反応液を16時間撹拌した後、アンバーライトIR120BHAGを加え、反応液をpH3に調整した。アンバーライトIR120BHAGを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。少量のメタノールを加え、エーテルを加えて結晶を析出させた。結晶を濾取し、減圧乾燥して、N-アセチル-2-1,2,3,4,5-ペンタヒドロキシペンチルチアゾリジン-4-カルボン酸を白色結晶として得た70mg。1H-NMRD2O,400MHzδ;2.223H,s,3.251H,t,J=4.72Hz,3.39-3.511H,m,3.57-3.643H,m,3.80-3.913H,m,4.841H,t,J=8.80Hz,5.281H,d,J=10.1Hz.ESI-MS[MNa]=348.0,[M-H]-=323.9.[合成例41]N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル参考例2と同様の方法で得られたL-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステル2.00g、9.13mmolをジクロロメタン19mlに溶解し、溶液を0°Cに保った。反応液に炭酸カリウム2.54g、18.4mmolを加えた後に、アセチルクロリド0.97ml、13.7mmolを滴下した。反応温度を徐々に昇温し、室温で16時間攪拌した。反応液に5クエン酸水30mlを加え、ジクロロメタン20ml×2で抽出した。ジクロロメタン層を水10ml×2及び飽和食塩水10ml×2で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して、無色油状物質を得た。油状物に少量のn-ヘキサンを加えたところ全体が固化したので、結晶をろ取してn-ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥してN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸-2-エチルエステルHPLCで確認したところ、シス体:トランス体の比率が96:4であった。を無色結晶として得た0.847g。得られた結晶の融点をElectrothermal社デジタル式融点測定装置IA9100にて測定したところ、101°C~105°Cであった。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ:cis:1.393H,t,J=7.13Hz,1.953H,s,2.163H,s,3.471H,dd,J=1.66,12.2Hz,3.721H,dd,J=6.79,12.2Hz,4.33-4.482H,m,4.981H,dd,J=1.68,6.78Hz.[比較合成例1]非特許文献1に記載の方法に準じた、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸の合成無水酢酸4.5ml、47.1mmolを0°Cに保ち、参考例1と同様の方法で得られた2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸3.0g、15.7mmolおよびピリジン3.8ml、47.1mmolを加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に2NHCl25mlを加えた後に酢酸エチル100mlで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水20mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残渣の1H-NMRを測定したところ、N-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸のシス体、トランス体及びN-アセチル-2-メチルチアゾリジン-2,4-ジカルボン酸無水物の混合物であることが判明した。[試験例1]70°Cにおける経時的安定性試験合成例1で得られたN-Ac-CP2Et、合成例13で得られたN-Ac-CPを用いて、pH4、5、6および7、かつ70°Cにおいて25mMリン酸緩衝液中の経時的安定性試験を行った。試験は4日間行った。その結果を図1~4に示す。比較対象として参考例1で得られたCP、および参考例2で得られたCP2Etを用いた。また、本経時的安定性試験には、HPLC;ポンプHITACHIL-7100、オートサンプラーHITACHIL-2200、検出器HITACHIL-4000を用いた。70°Cにおける経時的安定性試験の指標としては、安定性試験開始0日後の対象物質のHPLCチャートにおける面積値に対する、経時変化後の対象物質の面積値をで算出し残存率とした。HPLC分析条件条件-1検出器;紫外吸光光度計測定波長;210nmカラム;InertsilODS-3GLSciences粒径3μm、内径4.6mm、長さ250mm溶離液;4mL/Lリン酸水溶液:メタノール=3:1v/v流速;0.8mL/分カラム温度;50°Cサンプル濃度;100mg/dL注入量;20μL保持時間分;CP:4.6,4.8ジアステレオマー混合物、N-Ac-CP:8.0条件-2検出器;紫外吸光光度計測定波長;210nmカラム;InertsilODS-3HighPressureタイプ、GLSciences粒径3μm、内径4.6mm、長さ250mm溶離液;A:0.05MKH2PO485H3PO4でpH2に調整、B:MeOHグラジエント条件;0~5分:A=100,~25分:A:B=50:50,~35分:A:B=50:50、~40分:A=100、~45分:A=100流速;0.8mL/分カラム温度;30°Cサンプル濃度;25~50mg/dL注入量;20μL保持時間分;N-Ac-CP:21.7、CP2Et:29.6,29.8ジアステレオマー混合物、N-Ac-CP2Et:31.2図1~4から、本発明のシステイン誘導体N-Ac-CP2Et、N-Ac-CPは、CPおよびCP2Etよりも良好な保存安定性を示すことが分かり、化粧品用途等での実用化のレベルに達する非常に有用な化合物であることが分かった。[試験例2]70°Cにおける経時的安定性試験合成例7で得られたN-Ac-CP2Etのシス体-トランス体の約1:1混合物20mg/20mlを用いて、pH4,5,6および7、かつ70°Cにおいて25mMリン酸緩衝液中の経時的安定性試験を、試験例1と同様の方法で行った。試験は5日間行った。70°Cにおける経時的安定性試験の指標としては、安定性試験開始0日後の対象物質のHPLCチャートにおける面積値に対する、5日後の対象物質の面積値をで算出し残存率とした。結果を表1に示す。検出器;紫外吸光光度計測定波長;210nmカラム;InertsilODS-3HighPressureタイプ、GLSciences粒径3μm、内径4.6mm、長さ250mm溶離液;A:0.05MKH2PO485H3PO4でpH2に調整、B:MeOHグラジエント条件;0~5分:A=100,~25分:A:B=50:50,~35分:A:B=50:50、~40分:A=100、~45分:A=100流速;0.8mL/分カラム温度;30°Cサンプル濃度;25~50mg/dL注入量;20μL保持時間分;N-Ac-CP2Etシス体31.9、N-Ac-CP2Etトランス体33.9表1から、本発明のシステイン誘導体であるN-Ac-CP2Etは、シス体およびトランス体のいずれも良好な保存安定性を示すことが分かった。また、シス体とトランス体を比較すると、トランス体のほうが、特に酸性条件特に、pH5以下下において、より安定性に優れていることがわかった。[試験例3]臭気試験合成例10、33および37のシステイン誘導体、参考例1で得られたCP、および参考例2で得られたCP2Etの1重量水溶液pH4または7を作成し、密閉して、70°C恒温槽にて4日間または6日間保存した。恒温槽から出した直後の各サンプルについて、6名のパネラーが臭いを嗅ぎ、以下の基準で評価した。3点:硫黄臭が全く感じられない2点:硫黄臭がかすかに感じられる1点:硫黄臭が感じられる0点:硫黄臭が強くする6名の結果を合計し、合計点が、15点以上を◎、10点以上15点未満を○、5点以上10点未満を△、0点以上5点未満を×として評価した。結果を表2に示す。本発明のシステイン誘導体は、CPおよびCP2Etよりも臭気が少なく、かつ分解による硫黄臭が少ないことから良好な保存安定性を示すことが分かり、化粧品用途等での実用化のレベルに達する非常に有用な化合物であることが分かった。[試験例4]黒色メラニン産生抑制試験B16メラノーマをDMEMDulbecco’sModifiedEagleMedium高グルコース、血清10含有にて培養した。コンフルエントになった細胞を、トリプシンにて剥がし、96ウェルプレートに播種した。翌日、細胞がプレートに接着後、各評価サンプルコントロールサンプル添加なし、各合成例のシステイン誘導体を所定評価濃度10mMからサンプルに応じて希釈を添加したDMEMと培地交換し、3日間培養した。プレートシェーカーにて96ウェルプレートを5分間震とうし、450nmにおける吸光度をマイクロプレートリーダーにて測定した。コントロールサンプル添加なしの測定値吸光度を100と規定した場合の、各サンプル所定濃度添加3日後の吸光度を相対にすることにより、コントロール中の黒色メラニン量を100とした場合の、各サンプルの黒色メラニン産生を50抑制するために必要な濃度を、50メラニン産生抑制濃度として算出した。結果を表3に示す。尚、本黒色メラニン産生抑制試験にて使用したマイクロプレートリーダーは、Benchmarkマイクロプレートリーダー、BIORAD社製である。本発明のシステイン誘導体は、細胞から放出される黒色メラニン量を抑制する効果を有することが分かった。本発明のシステイン誘導体は、安定性に優れ、臭気が少なく、かつ十分な黒色メラニン産生抑制効果を有することが判明した。これによりこれまでのL-システイン誘導体よりもさらに安定性の良く、かつ臭気が少ない美白剤、しみの改善剤または治療剤、およびしわの改善剤または治療剤を提供することが可能となり、ならびに、これらを含有する長期保存安定性に優れた化粧料または皮膚外用剤を提供することが可能となった。本出願は日本で出願された特願2010-123169を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。"