"以下の構造式:で表される化合物を調製する方法であって、以下の構造式:で表される化合物を、以下の構造式:式中、P1はアルコールの保護基であり;Rは-CH2nXであり;Xは、H、フェニル、-CN、-OR1またはCOOR1であり;R1は、アルキル、THP、TBDMSまたは非置換もしくは置換ベンジル基であり;nは、1、2または3であるで表される化合物と反応させるステップを含む方法。RがCH2nCOOR1式中、R1は、アルキルまたは非置換もしくは置換ベンジル基であるである、請求項1に記載の方法。R1がC1~C5アルキルである、請求項2に記載の方法。R1がベンジルである、請求項2に記載の方法。P1が、tert-ブチルジメチルシリルTBDMS、第三級ブチルジフェニルシリルTBDPS、トリエチルシリルTESまたはトリフェニルメチルトリチル基である、請求項1に記載の方法。P1がtert-ブチルジメチルシリルTBDMSである、請求項5に記載の方法。反応をキラル誘導剤の存在下で行う、請求項1に記載の方法。キラル誘導リガンドが-N-メチルエフェデリンである、請求項7に記載の方法。反応を塩基および亜鉛試薬の存在下で行う、請求項1に記載の方法。以下の構造式:で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、構造式I:で表される化合物を、構造式a:で表される化合物と反応させて、構造式A:式中、P1はアルコールの保護基であり;Rは-CH2mXであり;Xは、H、フェニル、-CN、-OR1またはCOOR1であり;R1は、アルキル基、THP、TBDMSまたは置換もしくは非置換ベンジル基であり;mは、1、2または3であるで表される化合物を形成するステップを含む方法。1構造式Aの化合物をアルコールの保護基と反応させて、構造式II:で表される化合物を形成するステップ、2構造式IIの化合物を、構造式III:で表される三環式化合物に変換するステップ、3構造式IIIの三環式化合物を水素化して、構造式IV:で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、4構造式IVの化合物を還元剤と反応させて、構造式V:で表される化合物を形成するステップ、5構造式Vの化合物を脱保護して、構造式VI:で表される化合物を形成するステップ、6構造式VIで表される化合物を、構造式VII:で表される化合物に変換するステップ、7構造式VIIで表される化合物を、X1CH2mCNと反応させて、構造式VIII:で表される化合物を形成するステップ、および8構造式VIIIの化合物を加水分解して、構造式IX式中、P2はアルコールの保護基であり;mは、1、2または3であり;X1は脱離基であるで表される化合物を形成するステップをさらに含む、請求項10に記載の方法。RがCH2mCO2R1式中、R1は、アルキルまたは置換もしくは非置換ベンジル基であるである、請求項10に記載の方法。a構造式Aの化合物を第2のアルコールの保護基と反応させて、構造式4:で表される化合物を形成するステップ、およびb構造式4の化合物を、構造式5:で表される三環式化合物に変換するステップをさらに含む、請求項12に記載の方法。P2が、tert-ブチルジメチルシリルTBDMS、第三級ブチルジフェニルシリルTBDPS、トリエチルシリルTESまたはトリフェニルメチルトリチル基である、請求項13に記載の方法。P2がtert-ブチルジメチルシリルTBDMSである、請求項14に記載の方法。P1が、テトラヒドロフラニルTHP、ベンジル、2,4-ジニトロベンジル、メトキシメチルMOM、第三級ブチルジメチルシリルTBDMS、第三級ブチルジフェニルシリルTBDPSまたはトリエチルシリルTESである、請求項13に記載の方法。P1がTHPである、請求項16に記載の方法。変換ステップbに関して、構造式4の化合物を、コバルト媒介環化反応を介して構造式5の化合物に変換する、請求項13に記載の方法。コバルト媒介環化反応をCo2CO8の存在下で行う、請求項18に記載の方法。R1がアルキル基であり、c構造式5の三環式化合物を水素化して、構造式6:で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、およびd構造式6で表される水素化三環式化合物を、構造式IX:で表される化合物に変換するステップをさらに含み、前記変換ステップdが、保護基P1の開裂およびRのエステル加水分解を単一ポットで達成する、請求項13に記載の方法。ステップcの水素化反応を塩基の存在下で行う、請求項20に記載の方法。塩基がK2CO3である、請求項21に記載の方法。R1が直鎖状または分岐状のC1~C5アルキルである、請求項20に記載の方法。R1がメチルである、請求項23に記載の方法。R1が置換または非置換ベンジル基であり、c’構造式5の三環式化合物を水素化して、構造式6’:で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、およびd’構造式6’で表される水素化三環式化合物を、構造式IX:で表される化合物に変換するステップをさらに含む、請求項13に記載の方法。ステップcの水素化反応を塩基の存在下で行う、請求項25に記載の方法。塩基がK2CO3である、請求項26に記載の方法。R1が非置換ベンジル基である、請求項25に記載の方法。式1:で表される化合物を反応させて、構造式で表される化合物を形成するステップをさらに含む、請求項13に記載の方法。m=1である、請求項13に記載の方法。したがって、当技術分野において、トレポスチニルtrepostinilおよびその合成中間体を調製するための、安価で効率がよく単純な方法が必要とされている。一実施形態は、以下の構造式:式中、P1はアルコールの保護基であり;Rは-CH2nXであり;Xは、H、フェニル、-CN、-OR1またはCOOR1であり;R1は、アルキル、THPまたはTBDMSであり;nは、1、2または3であるで表されるトレポスチニルの合成中間体を調製する方法に関する。本方法は、構造式I:で表される化合物を、構造式a:式中、RおよびP1は、構造式Aにおいて上記した通りであるで表される化合物と反応させるステップを含む。別の実施形態は、スキーム2による反応1を含み、任意に1つまたは複数の反応2~9を含む、トレプロスチニルを調製する方法に関する。さらに別の実施形態は、式1:式中、RはCH2mCO2R1であり、mは、1、2または3であり、R1は、アルキル基、THP、TBDMSまたは置換もしくは非置換ベンジル基であるの化合物である。またさらに別の実施形態は、構造式A:式中、P1はアルコールの保護基であり;ここでRはCH2mCO2R1であり、mは、1、2または3であり、R1は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基であるで表される化合物である。またさらに別の実施形態は、構造式4:式中、P1およびP2の各々はアルコールの保護基であり;ここでRはCH2mCO2R1であり、mは、1、2または3であり、R1は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基であるで表される化合物である。またさらに別の実施形態は、構造式5:式中、P1およびP2の各々はアルコールの保護基であり;ここでRはCH2mCO2R1であり、mは、1、2または3であり、R1は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基であるで表される化合物である。またさらに別の実施形態は、構造式6:式中、P1はアルコールの保護基であり;ここでmは、1、2または3であり、R1は、アルキル基または水素であるで表される化合物である。特に明記しない限り、1つのaまたは1つのanは、1つまたは複数を意味する。本出願は、トレプロスチニルおよびトレプロスチニルの合成に有用な合成中間体を調製する方法、ならびに合成中間体自体を対象とする。本出願は、本明細書に記載したアルキン付加反応を含む、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法も対象とする。好ましいトレプロスチニル塩として、ナトリウム塩およびジエタノールアミン塩を挙げることができるたとえば米国特許第7,417,070号を参照されたい。いくつかの実施形態において、本出願は、立体選択的アルキン付加反応によってトレプロスチニルの合成中間体Aを調製する方法を対象とする。一実施形態は、構造式Iのアルデヒドを、構造式a:式中、P1はアルコールの保護基であり;Rは-CH2nXであり;Xは、H、フェニル、-CN、-OR1またはCOOR1であり;R1は、アルキル、THP、TBDMSまたは置換もしくは非置換ベンジル基であり;nは、1、2または3であるのアルキンと反応させるステップを含む構造式Aの化合物を調製するための、新規の方法反応1を対象とする。本明細書で使用する場合、アルコールの保護基は、アルコール基が、分子の他の部分で生じる反応に関わるのを防ぐ官能基である。適切なアルコールの保護基は当業者によく知られており、その全ての教示が参照によって本明細書に組み込まれる、TWGreeneProtectingGroupsinOrganicSynthesisJohnWileySonsInc1981に見出されるものを含む。例示的なアルコールの保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、p-メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、ジメトキシトリチル、p-メトキシベンジルエーテル、トリチル、シリルエーテルたとえばトリメチルシリルTMS、tert-ブチルジメチルシリルTBMDS、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルTOMまたはトリイソプロピルシリルTIPSエーテル、テトラヒドロピラニルTHP、メチルエーテルおよびエトキシエチルエーテルEEが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、飽和した直鎖状または分岐状の脂肪族基であってよい。たとえば、アルキル基は、C1~C6アルキル、C1~C5アルキル、C1~C4アルキルまたはC1~C3アルキルであってよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、iso-アミルおよびヘキシルが挙げられる。アルキル基は、任意に、アルキル、シクロアルキルたとえばシクロペンチルまたはシクロヘキシル、アリールたとえばフェニル、またはヘテロアリール基で置換される。フェニル基は、任意に、-NO2、-CN、ハロゲンたとえば-F、-Cl、-Brまたは-I、C1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキル、C1~C3アルコキシおよびハロC1~C3アルコキシからなる群から独立して選択することができる1つまたは複数の置換基で置換されていてよい。置換ベンジル基は、任意に、1つまたは複数のメタ、オルト、またはパラ位が、-NO2、-CN、ハロゲンたとえば-F、-Cl、-Brまたは-I、C1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキル、C1~C3アルコキシおよびハロC1~C3アルコキシからなる群から独立して選択することができる1つまたは複数の置換基で置換されていてよい。一実施形態において、上記反応1で、P1はTHPであってよい。別の実施形態において、Rは、メチル、ベンジル、-CH2COOMe、-CH2COOCH2Ph、THPおよびTBDMSからなる群から選択することができる。あるいは、Rはメチルである。さらに別の実施形態において、Rはメチルであり、P1はTHPである。さらに別の実施形態において、Rは-CH2CO2R1式中、R1は、直鎖状もしくは分岐状のC1~C5アルキル基などのアルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基であるであり、P1は、テトラヒドロフラニルTHP、ベンジル、2,4-ジニトロベンジル、メトキシメチルMOM、tert-ブチルジメチルシリルTBDMS、第三級ブチルジフェニルシリルTBDPSまたはトリエチルシリルTESである。キラル誘導剤の存在下で反応1を行うとき、反応は、主にヒドロキシル基のS構造をベンジル炭素位に有する生成物をもたらすことができる。キラル誘導剤は、キラル中心に立体選択性を与えるのに使用される化合物である。たとえば、上記反応1において、-N-メチルエフィデリンmethylephiderineをキラル誘導剤として使用することができる。一実施形態において、反応1の生成物重量の少なくとも70、80、90、95、97、98、99、99.5、99.9または100は、構造式Aで表され、すなわち、反応1によって調製される化合物は、少なくとも40、60、80、90、94、96、98、99.0、99.8または100のキラル純度を有する。いくつかの実施形態において、反応1を、塩基および亜鉛試薬の存在下で行うことができる。例示的な亜鉛試薬としては、亜鉛トリフレートZnOTf2が挙げられる。使用できる適切な塩基には、たとえば、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アミンおよび水酸化アンモニウムが挙げられる。いくつかの実施形態において、Et3Nが塩基として好ましい場合がある。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれか1つに記載した反応1を、有機溶媒中で行うことができる。適切な有機溶媒には、たとえば、エーテル溶媒たとえばジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンおよびジメトキシエタン、芳香族溶媒たとえばベンゼンおよびトルエン、塩素系溶媒たとえば塩化メチレンおよび1,2-ジクロロエタン、アルコール溶媒たとえばメタノール、エタノール、2-プロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルが挙げられる。1つの特定の実施形態において、反応1をトルエン中で行うことができる。米国特許第6,700,025号、同第6,809,223号、同第6,528,668号および同第6,441,245号は、構造式Aの化合物のいくつかを調製するために使用することができる方法を記載している。しかしながら、スキーム1に図示するこの方法は、3つの反応ステップを含む。先行技術の方法と比較して、本発明の反応1は、1以上の以下の利点を有しうる:1反応1は、高いジアステレオ選択性を有するので、キラル純度95超の生成物を得ることができる。2先行技術の方法は、3ステップの合成を必要とするが、本発明の方法反応1は単一ステップのみであり、必要な化学ステップの数を減らし、余分な2ステップに伴う時間がかかるカラムクロマトグラフィー精製を省略できるので、労力および大量の溶媒を節約できる。3反応1は室温で行うことができるので、低温反応器が不要である。4先行技術の方法は、Corey不斉還元において必要とされる高価な試薬の使用を伴うので、反応1は先行技術の方法より安価である。5Corey不斉還元において、好ましくないボラン-ジメチルスルフィド錯体を使用する必要がないので、反応1は環境に優しい方法である。いくつかの実施形態において、構造式Aの化合物は、続いて、スキーム2の反応ステップ2~9によるトレプロスチニルなどのプロスタサイクリン誘導体に変換することができる。スキーム2において、RおよびP1は、構造式Aにおいて上記した通りであり;P2はアルコールの保護基であり;mは、1、2または3である。本出願は、反応1を含む構造式IXで表されるプロスタサイクリン誘導体、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法も対象とすることができる。いくつかの実施形態において、本方法は、プロスタグランジン誘導体IXを作製するために、反応1とともに、任意に、スキーム2に示す反応2、反応3、反応4、反応5、反応6、反応7、反応8および反応9からなる群から選択される1つまたは複数のステップも含むことができる。たとえば、本方法は、反応1および反応3のステップを含む。あるいは、本方法は、反応1、反応3、反応4、反応5および反応6のステップを含んでよい。別の代替形態において、本方法は、反応1、反応8および反応9のステップを含んでよい。さらに別の代替形態において、トレプロスチニルを調製するための方法は、反応1、反応2、反応3、反応4、反応5、反応6、反応7、反応8および反応9のステップを含む。本明細書で使用する場合、薬学的に許容される塩は、医薬組成物の調製において有用であり、一般に安全で毒性がなく、生物学的にも他の点でも有害でない医薬品用途である塩を指す。アミン基などの塩基性基を有する化合物は、薬学的に許容される酸複数可を有する薬学的に許容される塩を形成することができる。本発明の化合物の適切な薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの塩ならびに有機酸酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸および酒石酸などの塩が挙げられる。カルボン酸などの酸性基を有する化合物は、薬学的に許容される塩基複数可を有する薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な薬学的に許容される塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウム塩などならびにアルカリ土類金属塩マグネシウムおよびカルシウム塩などが挙げられる。第四級アンモニウム基を有する化合物は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、過塩素酸塩などの対アニオンも含有する。そのような塩の他の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩[たとえば-酒石酸塩、--酒石酸塩またはラセミ混合物を含むそれらの混合物]、コハク酸塩、安息香酸塩ならびにグルタミン酸などのアミノ酸を有する塩が挙げられる。特に好ましい塩は、トレプロスチニルのジエタノールアミン塩である。一実施形態において、本明細書に記載した方法に従って調製したプロスタサイクリン誘導体たとえばトレプロスチニルは、少なくとも40、60、80、90、94、96、98、99.0、99.8または100のキラル純度を有してよい。一実施形態において、プロスタサイクリン誘導体は、構造式IX-1で表されるトレプロスチニルであるすなわち、構造式IXに関してm=1。一実施形態において、構造式I~VIおよびAに関して、Rは、メチル、ベンジル、-CH2COOMe、-CH2COOCH2Ph、THPおよびTBDMSからなる群から選択することができる。より具体的には、Rはメチルである。別の実施形態において、構造式I~V、Aおよびaに関して、P1はTHPである。さらに別の実施形態において、構造式IIおよびIIIに関して、P2はTBDMSである。別の実施形態において、スキーム2に図示する反応に関して、Rはメチルであり、P1はTHPであり、P2はTBDMSであり、mは1である。一実施形態において、本明細書に記載したプロスタサイクリン誘導体を調製する方法に関して、反応1における特定の条件および試薬は上記の通りである。上のスキーム2に図示する反応2では、化合物Aをアルコール保護試薬と反応させて、構造式IIの化合物を形成する。アルコール保護試薬は、-OH基を-OP2に変換する試薬である。一実施形態において、アルコール保護試薬は、TBDMSClである。一実施形態において、反応2は、塩基の存在下で行う。使用できる適切な塩基には、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アミンおよび水酸化アンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、塩基はアミンである。さらにより具体的には、塩基はイミダゾールとジメチルアミノピリジンDMAPとの混合物である。反応2は、適切な溶媒または溶媒混合物中で行うことができる。一実施形態において、反応2は、エーテル溶媒たとえばジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンおよびジメトキシエタン、芳香族溶媒たとえばベンゼンおよびトルエン、塩素系溶媒たとえば塩化メチレンおよび1,2-ジクロロエタン、アルコール溶媒たとえばメタノール、エタノール、2-プロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルなどの有機溶媒中で行う。一実施形態において、溶媒は塩化メチレンCH2Cl2である。スキーム2に図示する反応3において、構造式IIの化合物を、コバルト媒介環化反応を介して構造式IIIの化合物に変換する。より具体的には、環化反応は、Co2CO8の存在下で行う。一実施形態において、反応3は、有機溶媒または有機溶媒の混合物中で行う。適切な有機溶媒には、エーテル溶媒たとえばジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンおよびジメトキシエタン、芳香族溶媒たとえばベンゼンおよびトルエン、塩素系溶媒たとえば塩化メチレンおよび1,2-ジクロロエタン、アルコール溶媒たとえばメタノール、エタノール、2-プロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルが挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、反応3は、最初にCH2Cl2中で行い、続いて蒸留によって溶媒を除去する。反応は、続いてアセトニトリル中で行う。スキーム2に図示する反応4において、構造式IIIの化合物をH2で水素化して、構造式IVの化合物を形成する。一実施形態において、水素化反応は、水素化触媒の存在下で行う。より具体的には、水素化反応は、Pd/Cの存在下で行う。別の実施形態において、水素化反応は、アルカリ炭酸塩たとえばK2CO3などの塩基の存在下で行う。反応4は、エーテル溶媒たとえばジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンおよびジメトキシエタン、芳香族溶媒たとえばベンゼンおよびトルエン、塩素系溶媒たとえば塩化メチレンおよび1,2-ジクロロエタン、アルコール溶媒たとえばメタノール、エタノール、2-プロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルなどの有機溶媒中で行うことができる。より具体的には、反応はEtOH中で行う。反応5において、構造式IVの化合物を還元剤と反応させて、構造式Vの化合物を形成する。還元剤とは、カルボニル官能基をアルコール官能基に変換できる試薬である。使用できる適切な還元剤には、NaBH4およびLiAlH4が挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、還元剤はNaBH4である。一実施形態において、反応5は、アルカリ水酸化物たとえばNaOHなどの塩基の存在下で行う。反応5は、上記したものなどの有機溶媒中で行うことができる。より具体的には、反応はEtOH中で行う。反応6において、構造式Vの化合物を、p-トルエンスルホン酸pTsOH、TFA、TfOHまたは塩酸などの強酸と反応させて、構造式VIの化合物を形成する。より具体的には、酸はpTsOHである。反応6は、上記したものなどの有機溶媒中で行うことができる。より具体的には、溶媒はMeOHである。反応7において、構造式VIの化合物を、塩基の存在下でPh2PHと反応させる。一実施形態において、塩基はアルキルリチウムである。より具体的には、塩基はnBuLiである。反応7は、有機溶媒中で行うことができる。例示的な有機溶媒は、上記である。一実施形態において、反応7はテトラヒドロフランTHF中で行う。反応8において、構造式VIIの化合物を、X1CH2mCNと反応させて、構造式VIII式中、X1は脱離基であり、mは、1、2または3であるの化合物を形成する。脱離基は、求核試薬によって容易に置き換えられうる部分である。たとえば、脱離基は、ハロゲン化物たとえば-Cl、-Br、-I、スルホン酸基たとえばMeSO2O-、CF3SO2O-、CH3C6H4SO2O-またはC6H5SO2O-である。より具体的には、X1は-Clであり、mは1である。一実施形態において、反応8は、アルカリ炭酸塩たとえばK2CO3などの塩基の存在下で行う。反応8は、上記したものなどの有機溶媒中で行うことができる。より具体的には、溶媒はアセトンである。反応9において、構造式VIIIの化合物を、アルカリ水酸化物たとえばNaOHなどの塩基と反応させる。反応は、上記したものなどの有機溶媒中で行うことができる。一実施形態において、反応はEtOH中で行う。本明細書に記載した方法によって調製される、構造式IXで表されるプロスタサイクリン誘導体たとえばトレプロスチニルも本発明に含まれる。いくつかの実施形態において、トレプロスチニルなどの、構造式IXで表されるプロスタサイクリン誘導体またはその薬学的に許容される塩は、スキーム3:における1つまたは複数の反応を使用して調製することができる。スキーム3において、R1は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基であり、P1は構造式Aにおいて上記した通りであり;P2はアルコールの保護基であり;mは、1、2または3であってよい。スキーム3中の化合物7は、先に開示した構造式IXで表されるプロスタサイクリン誘導体に対応し、スキーム3中の化合物2は、先に開示した構造式Aの化合物に対応し、ステップ2は、先に開示した反応1に対応する。いくつかの実施形態において、構造式IXで表されるプロスタサイクリン誘導体またはその薬学的に許容される塩を調製する方法は、スキーム3のステップ2を含んでよい。本方法は、任意に、プロスタグランジン誘導体IXを作製するために、ステップ2とともに、スキーム3に示すステップ1、ステップ3、ステップ4、ステップ5およびステップ6からなる群から選択される1つまたは複数のステップも含んでよい。たとえば、本方法は、ステップ2およびステップ3を含む。あるいは、本方法は、ステップ2、ステップ3およびステップ4を含んでよい。別の代替形態において、本方法は、ステップ2、ステップ5およびステップ6のステップを含んでよい。別の代替形態において、本方法は、ステップ1およびステップ2を含んでよい。さらに別の代替形態において、トレプロスチニルを調製するための方法は、ステップ1、ステップ2、ステップ3、ステップ4、ステップ5およびステップ6を含んでよい。スキーム3の反応は、Rが、-CH2mCO2R1式中、m=1、2または3であり、R1が、直鎖状もしくは分岐状のC1~C5アルキル基などのアルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基であるである場合に特に有用でありうる。米国特許第6,700,025号、同第6,809,223号、同第6,528,668号および同第6,441,245号に開示されたものなどの先行技術の方法と比較して、スキーム3の方法は、構造式IXで表されるプロスタサイクリン誘導体を調製するためのより少ないステップを含みうる。スキーム3のステップ1は、化合物1を、R2COOR1式中、R2は、たとえばCl、IまたはBrであるハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレートなどの脱離基であってよく、R1は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基であると反応させることによって行うことができる。いくつかの実施形態において、反応は、K2CO3などのアルカリ炭酸塩でありうる塩基の存在下で行ってよい。いくつかの実施形態において、塩基は、カリウムtert-ブトキシドt-BuOK、水素化ナトリウムNaH、水酸化ナトリウムNaOH、水酸化リチウムLiOH、水酸化カリウムKOHなどでよい。反応は、ブタノン、プロパノン、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、ジメトキシエタンDME、ジメチルスルホキシドDMSO、テトラヒドロフランTHF、トルエンおよびアセトンを含む多数の溶媒中で行ってよい。スキーム3のステップ2は、スキーム2の反応1において上記した通りに行うことができる。スキーム3のステップ3は、アルコール保護試薬を使用して化合物Aによって構造式4の化合物を形成することにより行うことができる。アルコール保護試薬は、-OH基を-OP2に変換する試薬である。いくつかの実施形態において、P2は、tert-ブチルジメチルシリルTBDMS、第三級ブチルジフェニルシリルTBDPS、トリエチルシリルTESまたはトリフェニルメチルトリチル基であってよい。それぞれのアルコール保護試薬は、TBDMSではTBDMSClまたはTBDMSOTf、TESではTESCl、TBDPSではTBDPSCl、およびトリチルではトリチルクロリドであってよい。いくつかの実施形態において、TBDMSがP2として好ましい場合があり、TBDMSClがアルコール保護試薬として好ましい場合がある。例示的な保護試薬の化学式を、下に示す。一実施形態において、スキーム3のステップ3は、塩基の存在下で行うことができる。使用できる適切な塩基には、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アミンおよび水酸化アンモニウムを挙げることができるが、これらに限定されない。1つの特定の実施形態において、塩基は、イミダゾール、4-ジメチルアミノピリジンDMAPなどのアミンまたはそれらの混合物であってよい。スキーム3のステップ3は、適切な溶媒または溶媒混合物中で行うことができる。一実施形態において、スキーム3のステップ3は、エーテル溶媒たとえばジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンおよびジメトキシエタン、芳香族溶媒たとえばベンゼンおよびトルエン、塩素系溶媒たとえば塩化メチレンおよび1,2-ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルなどの有機溶媒中で行うことができる。一実施形態において、溶媒は塩化メチレンCH2Cl2であってよい。スキーム3のステップ4は、構造式4の化合物を構造式5の化合物に変換することよって行うことができる。いくつかの実施形態において、そのような変換は、コバルト媒介環化反応によって行うことができる。そのような環化反応は、たとえば、Co2CO8の存在下で行うことができる。一実施形態において、スキーム3のステップ4は、有機溶媒または有機溶媒の混合物中で行うことができる。適切な有機溶媒には、エーテル溶媒たとえばジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンおよびジメトキシエタン、芳香族溶媒たとえばベンゼンおよびトルエン、塩素系溶媒たとえば塩化メチレンおよび1,2-ジクロロエタン、アルコール溶媒たとえばメタノール、エタノール、2-プロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、スキーム3のステップ4は、1,2-ジメトキシエタン中で行うことができ、続いて蒸留によって溶媒を除去する。いくつかの実施形態において、ステップ4は、約2~15モルもしくは3~12モルもしくは5~10モルまたは上述の範囲内の任意の部分範囲のCo2CO8を使用して行うことができる。いくつかの実施形態において、ステップ4は、一酸化炭素の雰囲気下で、約2~15モルもしくは3~12モルもしくは5~10モルまたは上述の範囲内の任意の部分範囲のCo2CO8を使用して行うことができる。そのような条件は、費用を節約し、かつ/または労力を要するカラムクロマトグラフィーを回避することができ、したがって、たとえば米国特許第6,765,117号において使用されるものなどの化学量論的ポーソン-カンド環化反応と比較して、時間を節約することができる。いくつかの実施形態において、ステップ4の反応は、大気圧下で行うことができる。さらにいくつかの実施形態において、ステップ4のステップの反応は、大気圧より高い気圧で行うことができる。高い気圧を使用することで、大気圧下での反応と比較して、ステップ4の反応速度をより速くすることができる。いくつかの実施形態において、ステップ4の反応は、10psi~250psiもしくは20psi~250psiもしくは20psi~200psiの範囲またはこれらの範囲内の任意の部分範囲の気圧で行うことができる。スキーム3のステップ5は、構造式5の化合物を水素化し、式6または6’の水素化化合物を形成することによって行うことができる。水素化反応は、構造式5の化合物とH2との反応を伴う場合がある。いくつかの実施形態において、水素化反応は、水素化触媒の存在下で行うことができる。そのような水素化触媒は、Pdなどの金属水素化触媒を含むことができる。いくつかの実施形態において、水素化触媒はPd/Cであってよい。いくつかの実施形態において、水素化反応は、K2CO3などのアルカリ炭酸塩でありうる塩基の存在下で行うことができる。スキーム3のステップ5は、エーテル溶媒たとえばジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンおよびジメトキシエタン、芳香族溶媒たとえばベンゼンおよびトルエン、塩素系溶媒たとえば塩化メチレンおよび1,2-ジクロロエタン、アルコール溶媒たとえばメタノール、エタノール、2-プロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルなどの有機溶媒中で行うことができる。R1がアルキル基の場合、ステップ5は、構造式6:の水素化化合物をもたらしうる。R1が置換または非置換ベンジル基の場合、ステップ5は、水素化の結果としてそのベンジル基が開裂されている、構造式6’:の水素化化合物をもたらしうる。スキーム3のステップ6は、構造式6または6’で表される水素化化合物を、構造式7またはIXで表される化合物に変換することによって行うことができる。いくつかの実施形態において、ステップ6の変換は、シクロペンチル環上のケトンをアルコールへ還元するのに使用できる還元剤の存在下で行うことができる。還元剤は、たとえば、NaBH4、NaCNBH3またはLiBH4であってよい。いくつかの実施形態において、還元剤は、エステル基を酸に加水分解するのに使用できる塩基とともに使用することができる。塩基は、たとえば、NaOH、KOH、LiOHまたはBaOH2であってよい。いくつかの実施形態において、ステップ6は、加水分解後にエステル基から遊離酸を得る、かつ/または側鎖から保護基P1を除去するために使用することができる酸の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態において、酸は、たとえば、HCl、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、希釈H2SO4、希釈HNO3またはAmberlyst-15もしくはDowex50WX-X8などのポリマー結合酸性樹脂であってよい。ステップ6の変換において使用することができる溶媒は、水および/またはアルコール、たとえばエタノールなどの有機溶媒を含むことができる。いくつかの実施形態において、ステップ6は、還元剤、塩基および酸の2つ以上の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態において、ステップ6は、還元剤、塩基および酸の3つ全ての存在下で行うことができる。ステップ6により、以下の1つまたは複数を単一ポットで行うことが可能になる:化合物6のケトンを、化合物7のアルコールへ還元すること、化合物6のエステル基を、化合物7の遊離酸へ加水分解すること、および化合物6のP1保護基を除去すること。たとえば、構造式6の化合物の変換では、R1がアルキル基の場合、変換反応は、保護基P1の開裂およびRの遊離酸へのエステル加水分解を単一ポットで達成することができる。この変換は、化合物6のケトンの、化合物7のアルコールへの還元も含むことができる。本発明は、スキーム3中の式2、3、4、5および6、6’の化合物などの、構造式IXで表されるプロスタサイクリン誘導体を合成するための中間体にも関する。本発明を、これに決して限定しないが以下の実施例によってさらに説明する。キラルベンジルアルコールA-1の調製機械撹拌機を備えた50mL二口丸底フラスコに、トルエン10mL中亜鉛トリフレート2.16g、0.0059モルおよび-N-メチルエフィデリン0.814g、0.0045モルを加えた。この混合物にトリエチルアミンを添加して0.459g、0.0045モル、このゼリー状混合物を周囲温度で30~60分間撹拌した。次いでこの混合物をトルエン1mL中アルキン1.08g、0.0045モル溶液で処理し、周囲温度で15分間撹拌して、続いてアルデヒド0.250g、0.0014モル溶液で処理した。TLCによって反応の進行をモニターした薄層シリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィーTLCによって、反応の完了をモニターした;溶離剤:ヘキサン中20酢酸エチル。混合物を3時間撹拌した後、TLCは反応の完了を示した。この段階で、飽和塩化アンモニウム10mLをゆっくりと添加することによって、反応混合物をクエンチした。これを5~10分間撹拌して、所望の化合物を含有する有機層を分離した。水層を酢酸エチル10mLで洗浄した。合わせた有機層をブライン15mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物2.0gを得た。250~400メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。ヘキサン中酢酸エチルの溶媒勾配5~20を使用して、生成物をカラムから溶出した。所望の生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮して、純粋なキラルベンジルアルコールA-10.360g、約87を得た。化合物を、1H、13CNMR、IR、LCMSおよびキラルHPLCデータによって特徴づけた。1HNMRδ087118186228234245340353354362363375381383392462466489505559561591604685682720726および73173613CNMRδ1413141814981556199621142271247725342557295131173123320732193269335133943513558660496212621862827536758980208053869787429731980611063114801191811927125861274412750137151407815768IR341122301638125911331023755cm1MSMNa43735トレプロスチニルIX-1の調製トレプロスチニルは、スキーム4に従って調製することができる。キラルベンジルアルコール化合物A-1を作製するための例示的な反応条件を、実施例1に記載する。スキーム3に図示する他の反応の例示的な条件は、米国特許第6,700,025号、同第6,809,223号、同第6,528,668号および同第6,441,245号に記載されている通りである。これらの全ての文献の全ての教示は、参照によって本明細書に組み込まれる。トレプロスチニルの調製本発明者らは、アルデヒド1および側鎖SCivから始まる、トレプロスチニル7合成のための立体選択的経路を開発した。この経路は、出発物質2-アリル-3-[カルボメトキシメトキシ]ベンズアルデヒド2へのアルキンの直接立体選択的添加を伴うことができ、原薬、トレプロスチニル7、UT-15合成のための触媒ポーソン-カンド環化反応PKCの合成的有用性を例示することができる。容易に入手可能な3-ヒドロキシ-2-アリルベンズアルデヒドステップ1→2をメチルブロモアセテートでO-アルキル化すると、この合成を達成するために必要な出発物質2が得られた。合成中のステップは、ベンジルOTBDMS基などの保護基P1の作用下で、アルキンの立体選択的添加およびベンゾエニンbenzoenyneのPKC中に行われる効率的な立体選択を伴うことができる。この保護基は、一時的な立体指向性基stereodirectinggroupとして働くことができ、エノンPKC生成物の触媒水素化に付随する水素化分解によって都合よく除去されうる。最終ステップにおいて、還元、P1開裂およびエステル加水分解は、ワンポットで達成することができ、トレプロスチニル7などの所望のプロスタグランジン類似体生成物が得られる。本化学構造の利点は、以下を含むことができるが、これらに限定されない:1アルデヒドへのアルキンの直接立体選択的添加;2この経路は、たとえばMoriartyら米国特許第6,765,117号に開示された、先行技術のプロスタサイクリン誘導体合成における4ステップの必要性も排除しうる。特に、本経路は、先行技術の合成米国特許第6,765,117号の以下のステップの1つまたは複数を排除しうる:1グリニャール添加ステップ米国特許第6,765,117号における化合物5~化合物6;2PCC酸化ステップ米国特許第6,765,117号における化合物6~化合物7;3Corey還元の別名でも知られるキラル還元ステップ米国特許第6,765,117号における化合物7~化合物8;4フェニルメチルエステルの脱メチル化米国特許第6,765,117号における化合物13~化合物14。本合成スキームは、トレプロスチニルを得るための化学ステップの数を減らすことができるだけでなく、米国特許第6,765,117号の中間体ステップにおけるもののような、先行技術の方法において必要とされる時間がかかるカラムクロマトグラフィー精製も排除しうる。このように、先行技術のクロマトグラフィー精製を排除すると、労力および大量の溶媒を大幅に節約することができる。たとえば、米国特許第6,765,117号の先行技術の経路は、15ステップを有し、一部化合物11~化合物12を除くそれら全てにクロマトグラフィー精製を必要とする。本合成は6ステップしかなく、クロマトグラフィー精製を最大でも3ステップステップ2、ステップ3およびステップ4に含みうる。本合成スキームは、米国特許第6,765,117号におけるものなどの、先行技術の方法で必要とされる低温反応器を必要とせずに室温での反応実行を可能にすることができる。たとえば、米国特許第6,765,117号の先行技術の経路は、キラル還元ステップ化合物7~化合物8およびフェニルメチルエステルの脱メチル化化合物13~化合物14において低温反応器を必要とする。本合成は、米国特許第6,765,117号におけるものなどの、先行技術の方法において必要とされる高価な試薬の使用を伴わない。たとえば、キラル還元ステップ化合物7~化合物8における米国特許第6,765,117号の先行技術の経路は、Corey試薬BCとして高価な試薬である出発化合物Bを使用した。Corey試薬BCそれ自体も高価な試薬である。この報告は、トレプロスチニル7合成についての実験の詳細を下に提供する。ステップ1:2-アリル-3-[カルボメトキシメトキシ]ベンズアルデヒド2手順:磁気撹拌機および撹拌子を備えた100mL丸底フラスコに、3-ヒドロキシ-2-アリルベンズアルデヒド150mLアセトン中2.5g溶液、メチルブロモアセテート2.5g、1.10当量および粉末炭酸カリウム6.3g、3.0当量を加えた。混合物を40°Cで4時間撹拌して、TLCによって反応の進行をモニターした注記1。反応の完了後、懸濁液をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて、粗製の半固体塊を得た。これを30mLのヘキサン中でスラリー化し、15分間撹拌した。ヘキサンで固体を粉砕し、ろ過によって回収して、化合物2をオフホワイト固体として得た;収量3.48g99、融点46~47°C。構造はスペクトルデータと一致した。IRcm130842761173516921HNMRδ37839147149860369673375213CNMR828325237660111575117051237312755131731354013658156231690919208MS23541注記1:反応の完了を、薄層シリカゲルプレートを使用するTLCによってモニターした;溶離剤:ヘキサン中20酢酸エチル。ステップ2:キラルベンジルアルキノール3の調製手順:磁気撹拌機および撹拌子を備えた50mL二口丸底フラスコに、トルエン5mL中亜鉛トリフレート3.17g、0.0087モルおよび-N-メチルエフェドリン1.22g、0.0068モルを加えた。この混合物にトリエチルアミンを添加して0.68g、0.0068モル、このゼリー状混合物を周囲温度で1~2時間撹拌した。次いでこの混合物に、トルエン4mL中アルキン1.57g、0.0065モル溶液を添加し、周囲温度で15~30分間撹拌して、続いてアルデヒド21~2mLトルエン中0.50g、0.0026モル溶液を添加した。TLCによって反応の進行をモニターした注記1。混合物を室温で16時間撹拌した後、TLCは反応の完了を示した。水10mLをゆっくりと添加することによって、反応混合物をクエンチした。これを5~10分間撹拌して、所望の化合物を含有する有機層を分離した。酢酸エチル10mLによって水層を抽出した。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。250~400メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。ヘキサン中酢酸エチルの溶媒勾配5~20を使用して、生成物をカラムから溶出した。所望の純粋な生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮して純粋なキラルベンジルアルキノール3,700mg、-70を得た。構造はスペクトルデータと一致した。1HNMRδ08412518222823424234235236137437838139546146849450156259760767671672773874313CNMR8475438349141214161484155218061838200420242270247625252556257225942967312231283205321132653341340135085222623662846309660475417644766880838122855786019731988511089114801197711982125561271112716136461365214266142731558316968MS4956注記1:薄層シリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィーTLCによって、反応の完了をモニターした;溶離剤:ヘキサン中20酢酸エチル。ステップ3:キラルベンジルアルキニルtert-ブチルジメチルシリルエーテル4の調製手順:磁気撹拌機および撹拌子を備えた50mL二口丸底フラスコに、アルゴン下でジクロロメタン30mL中キラルベンジルアルキノール30.680g、0.0014モル溶液を加えた。この溶液に、イミダゾール0.127g、0.0018モルおよび4-ジメチルアミノピリジン0.176g、10モルを室温で撹拌しながら添加した。撹拌は、透明な溶液が得られるまで続けた。この溶液に、t-ブチルジメチルシリルクロリド0.282g、0.0018モルを撹拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を、室温でおよそ3~4時間撹拌した注記1。飽和塩化アンモニウム溶液10mLを添加して、反応物をクエンチした。有機層を分離し、ブライン10mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて真空中で濃縮した。粗生成物を、250~400メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン中酢酸エチルの勾配溶媒2~12で溶出した。所望の化合物を含有する画分を真空中で蒸発させて、ベンジルアルキニルt-ブチルジメチルシリルエーテル4を、無色の粘稠液0.800g、94として得た。構造はスペクトルデータと一致した。1HNMRδ007013083089091124184218234339369378381391455456462496498557592601666717730注記1:薄層シリカゲルプレートを使用するTLCによって、反応の完了をモニターした;溶離剤:ヘキサン中20酢酸エチル。ステップ4:三環式エノン5の調製手順:磁気撹拌機および撹拌子を備えた50mL丸底フラスコに、1,2-DME10mL中ベンジルアルキニルtert-ブチルジメチルシリルエーテル40.10g溶液を加えて、アルゴンを溶液にバブリングすることによって2~3分間脱ガスした。この溶液にCO2CO80.003gを添加して、一酸化炭素CO、バルーンを使用雰囲気下で混合物を室温で撹拌した。30分後に、油浴を使用して反応混合物を60~65°Cまで6時間加熱した注記1。室温まで冷却した後、1,2-DME溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサン中5~20酢酸エチルを使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した粗製粘着性化合物を得た。所望の化合物を含有する画分を回収し、真空中で蒸発させて三環式エノン5102mg、83を得た。構造はスペクトルデータと一致した。IRcml2928172817021HNMRδ002013080081088118261271332360379380392456460547および5536631HJ8Hz69771913CNMR84204081417181520132269248425713127321433293393421952346286655076689724110191232812574127311375213795155181694420960注記1:薄層シリカゲルプレートを使用するTLCによって、反応の完了をモニターした;溶離剤:ヘキサン中20酢酸エチル。3時間後、TLCは出発物質の存在を示した。この段階で、過剰な5モルコバルト触媒を室温で添加して、反応物を完了するまで60~65°Cで再び加熱した合計反応時間6時間。ステップ5:三環式ケトン6の調製手順:磁気撹拌機および撹拌子を備えた200mL丸底フラスコに、メタノール10.0mL中三環式エノン50.10g溶液および水性K2CO31.0mL水中0.010gを加えた。この溶液に、Pd/C0.010g、50湿潤を室温で撹拌しながら添加した。反応容器を真空化し、バルーンを使用して水素ガスで加圧した。反応混合物を、周囲温度で終夜約16時間バルーン圧で水素化した。16時間後、反応を、TLC、赤外線IRおよびプロトンNMRによってモニターした注記1。この段階で、Celiteパッド約4gを通して反応混合物をろ過した。Celiteパッドをメタノール約50mLで洗浄した。合わせたろ液を真空中で蒸発させ、粗製三環式ケトン6を得て、250~400メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。ヘキサン中酢酸エチルの溶媒勾配5~35を使用して、生成物をカラムから溶出した。所望の生成物を含有する画分を真空中で蒸発させて、三環式ケトン60.035g、44を得た。IRcm12929173616791HNMRδ087121312342353355368379386395461469464653656674681706708注記1:IRカルボニル伸縮振動数[出発物質三環式エノン約1728cm-1、生成物三環式ケトン-1736cm-1およびプロトンNMRの変化をモニターすることによって、水素化の完了を確認した。反応混合物を真空化し、次いでアルゴンでパージした。少分量の反応混合物をサンプリングし、短いCeliteパッドを通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて、粘度が高い油状化合物を得た。油状化合物のIRの上記カルボニル伸縮振動数を確認した。薄層シリカゲルプレートを使用するTLCによって、反応の完了をモニターした;溶離剤:ヘキサン中40酢酸エチル。ステップ6:トレプロスチニル7の調製手順:磁気撹拌機および撹拌子を備えた200mL丸底フラスコに、メタノール5.0mL中三環式ケトン60.035g溶液を加えた。これを-5°Cまで冷却して、水酸化ナトリウム水溶液0.030g、15当量、1.0mL水中に溶解を撹拌しながら添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム1.0mL水中0.004gを添加して、-5°Cで2時間撹拌を続けた。これを室温までゆっくりと温めて、終夜約16時間撹拌した。10塩酸約4~5mLをpH2~3まで滴下添加して、反応混合物を注意深くクエンチした。次いで、混合物を真空中で濃縮し、この水10mLおよび酢酸エチル10mLを添加して5~10分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン10mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、UT-157をオフホワイト固体0.021gとして得た。スペクトルデータおよびHPLCによって、化合物を特徴づけた。試料の1HNMRおよびHPLCを参照UT-15と比較すると、同一であった;1HNMRδ090105178285285298203212221232245253261281352358369462669678704調製2-アリ-3-カルボメトキシベンジルオキシベンズアルデヒド反応スキーム:実験:2-アリル-3-ベンジルオキシベンズアルデヒド3の調製実験手順アセトン20mL中2-アリル-3-ヒドロキシベンズアルデヒド11.00g、0.006モル溶液に、粉末炭酸カリウム3.30gおよびブロモ酢酸ベンジル21.53g、0.006モルを添加した。反応混合物を40°C油浴温度で5時間撹拌した。反応混合物をtlcによって確認した注記1。反応が完了した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗製粘稠液を得た。酢酸エチルとヘキサンとの混合物4~10を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、無色の粘稠液1.73g、88.7を得た。1HNMR3894744955005225976066977297349m6H754注記1:薄層シリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィーTLCによって、反応の完了をモニターした;溶離剤:ヘキサン中10酢酸エチル。ステップ2:キラルベンジルアルキノール4の調製手順:磁気撹拌機および撹拌子を備えた50mL二口丸底フラスコに、トルエン5mL中亜鉛トリフレート1.20g、0.0030モルおよび-N-メチルエフェドリン0.460g、0.0025モルを添加した。この混合物に、トリエチルアミンを添加して0.810g、0.0025モル、このゼリー状混合物を周囲温度で1~2時間撹拌した。次いで、この混合物に、トルエン4mL中アルキン3.00g、0.0025モル溶液を添加し、周囲温度で15~30分間撹拌し、続いてアルデヒド1~2mLトルエン中0.250g、0.0008モル溶液を添加した。反応の進行を、TLCによってモニターした注記1。混合物を室温で2時間撹拌した後、TLCは反応の完了を示した。水10mLをゆっくりと添加することによって、反応混合物をクエンチした。これを5~10分間撹拌して、所望の化合物を含有する有機層を分離した。水層を酢酸エチル10mLで抽出した。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、250~400メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中酢酸エチルの溶媒勾配5~20を使用して、生成物をカラムから溶出した。所望の純粋な生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮して、純粋なキラルベンジルアルキノール370mg、84を得た。構造はスペクトルデータと一致した。1HNMRδ084124175224230343347365384386387463467495497521560595604670718736注記1:反応の完了を、薄層シリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィーTLCによってモニターした;溶離剤:ヘキサン中20酢酸エチル。追加の実施形態1.以下の構造式:で表される化合物を調製する方法であって、以下の構造式:で表される化合物を、以下の構造式:式中、P1はアルコールの保護基であり;Rは-CH2nXであり;Xは、H、フェニル、-CN、-OR1またはCOOR1であり;R1は、アルキル、THP、TBDMSまたは非置換もしくは置換ベンジル基であり;nは、1、2または3であるで表される化合物と反応させるステップを含む方法。2.Rがメチルである、実施形態1の方法。3.RがCH2CO2C2H5である、実施形態1の方法。4.RがCH2CO2CH3である、実施形態1の方法。5.RがCH2CO2Bnである、実施形態1の方法。6.P1がテトラヒドロフラニルTHPである、実施形態1の方法。7.P1が、tert-ブチルジメチルシリルTBDMS、第三級ブチルジフェニルシリルTBDPS、トリエチルシリルTESまたはトリフェニルメチルトリチル基である、実施形態1の方法。8.P1がtert-ブチルジメチルシリルTBDMSである、実施形態7の方法。9.反応をキラル誘導剤の存在下で行う、実施形態1の方法。10.キラル誘導リガンドが-N-メチルエフェデリンである、実施形態9の方法。11.反応を塩基および亜鉛試薬の存在下で行う、実施形態1の方法。12.塩基がトリエチルアミンである、実施形態11の方法。13.亜鉛試薬が亜鉛トリフレートである、実施形態12の方法。14.以下の構造式:で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、構造式I:で表される化合物を、構造式a:で表される化合物と反応させて、構造式A:式中、P1はアルコールの保護基であり;Rは-CH2nXであり;Xは、H、フェニル、-CN、-OR1またはCOOR1であり;R1は、アルキル基、THP、TBDMSまたは置換もしくは非置換ベンジル基であり;nは、1、2または3であるで表される化合物を形成するステップを含む方法。15.1構造式Aの化合物をアルコールの保護基と反応させて、構造式II:で表される化合物を形成するステップ、2構造式IIの化合物を、構造式III:で表される三環式化合物に変換するステップ、3構造式IIIの三環式化合物を水素化して、構造式IV:で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、4構造式IVの化合物を還元剤と反応させて、構造式V:で表される化合物を形成するステップ、5構造式Vの化合物を脱保護して、構造式VI:で表される化合物を形成するステップ、6構造式VIで表される化合物を、構造式VII:で表される化合物に変換するステップ、7構造式VIIで表される化合物を、X1CH2mCNと反応させて、構造式VIII:で表される化合物を形成するステップ、および8構造式VIIIの化合物を加水分解して、構造式IX式中、P2はアルコールの保護基であり;mは、1、2または3であり;X1は脱離基であるで表される化合物を形成するステップをさらに含む、実施形態14の方法。16.Rがメチルである、実施形態14の方法。17.RがCH2CO2C2H5である、実施形態14の方法。18.P1がテトラヒドロフラニルTHPである、実施形態14の方法。19.構造式IXの化合物が、以下の構造式:で表されるトレスプロスチニルtresprostinilである、実施形態14の方法。20.構造式Iの化合物と構造式aの化合物との反応を、キラル誘導剤の存在下で行う、実施形態14の方法。21.キラル誘導剤が-N-メチルエフェデリンである、実施形態20の方法。22.反応を塩基および亜鉛試薬の存在下で行う、実施形態20の方法。23.塩基がトリエチルアミンである、実施形態22の方法。24.亜鉛試薬が亜鉛トリフレートである、実施形態22の方法。25.P2がtert-ブチルジメチルシリルTBDMSである、実施形態15の方法。26.ステップ2に関して、構造式IIの化合物を、コバルト媒介環化反応を介して構造式IIIの化合物に変換する、実施形態15の方法。27.コバルト媒介環化反応をCo2CO8の存在下で行う、実施形態26の方法。28.ステップ3の水素化反応を塩基の存在下で行う、実施形態15の方法。29.塩基がK2CO3である、実施形態28の方法。30.ステップ4における還元剤がNaBH4である、実施形態15の方法。31.ステップ5において、構造式Vの化合物を酸の存在下で脱保護する、実施形態15の方法。32.酸がTsOHである、実施形態31の方法。33.ステップ6に関して、構造式VIの化合物をnBuLiおよびPh2PHと反応させる、実施形態15の方法。34.ステップ7に関して、X1が-Clである、実施形態15の方法。35.ステップ8に関して、構造式VIIIの化合物を塩基の存在下で加水分解する、実施形態15の方法。36.塩基がNaOHである、実施形態35の方法。37.前記方法によって製造される化合物が、トレプロスチニルのナトリウム塩またはジエタノールアミン塩である、実施形態15の方法。38.RがCH2mCO2R1式中、R1は、アルキルまたは置換もしくは非置換ベンジル基であるである、実施形態15の方法。39.a構造式Aの化合物を第2のアルコールの保護基と反応させて、構造式4:で表される化合物を形成するステップ、およびb構造式4の化合物を、構造式5:で表される三環式化合物に変換するステップをさらに含む、実施形態38の方法。40.P2が、tert-ブチルジメチルシリルTBDMS、第三級ブチルジフェニルシリルTBDPS、トリエチルシリルTESまたはトリフェニルメチルトリチル基である、実施形態39の方法。41.P2がtert-ブチルジメチルシリルTBDMSである、実施形態40の方法。42.P1が、テトラヒドロフラニルTHP、ベンジル、2,4-ジニトロベンジル、メトキシメチルMOM、第三級ブチルジメチルシリルTBDMS、第三級ブチルジフェニルシリルTBDPSまたはトリエチルシリルTESである、実施形態39の方法。43.P1がTHPである、実施形態42の方法。44.mが1である、実施形態39の方法。45.変換ステップbに関して、構造式4の化合物を、コバルト媒介環化反応を介して構造式5の化合物に変換する、実施形態39の方法。46.コバルト媒介環化反応をCo2CO8の存在下で行う、実施形態45の方法。47.R1がアルキル基であり、c構造式5の三環式化合物を水素化して、構造式6:で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、およびd構造式6で表される水素化三環式化合物を、構造式IX:で表される化合物に変換するステップをさらに含み、前記変換ステップdが、保護基P1の開裂およびRのエステル加水分解を単一ポットで達成する、実施形態39の方法。48.ステップcの水素化反応を塩基の存在下で行う、実施形態47の方法。49.塩基がK2CO3である、実施形態48の方法。50.R1が直鎖状または分岐状のC1~C5アルキルである、実施形態47の方法。51.R1がメチルである、実施形態50の方法。52.R1が置換または非置換ベンジル基であり、c’構造式5の三環式化合物を水素化して、構造式6’:で表される水素化三環式化合物を形成するステップ、およびd’構造式6’で表される水素化三環式化合物を、構造式IX:で表される化合物に変換するステップをさらに含む、実施形態39の方法。53.ステップcの水素化反応を塩基の存在下で行う、実施形態52の方法。54.塩基がK2CO3である、実施形態53の方法。55.R1が非置換ベンジル基である、実施形態52の方法。56.式1:で表される化合物を反応させて、構造式で表される化合物を形成するステップをさらに含む、実施形態14の方法。57.式1:の化合物式中、RはCH2mCO2R1であり、mは、1、2または3であり、R1は、アルキル基、THP、TBDMSまたは置換もしくは非置換ベンジル基である。58.mが1である、実施形態57の化合物。59.R1が直鎖状または分岐状のC1~C5アルキルである、実施形態57の化合物。60.R1がメチルである、実施形態59の化合物。61.R1が非置換ベンジルである、実施形態57の化合物。62.構造式A:で表される化合物式中、P1はアルコールの保護基であり;ここで、RはCH2mCO2R1であり、mは、1、2または3であり、R1は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である。63.mが1である、実施形態62の化合物。64.R1が直鎖状または分岐状のC1~C5アルキルである、実施形態62の化合物。65.R1がメチルである、実施形態64の化合物。66.R1が非置換ベンジルである、実施形態62の化合物。67.P1が、テトラヒドロフラニルTHP、ベンジル、2,4-ジニトロベンジル、メトキシメチルMOM、第三級ブチルジメチルシリルTBDMS、第三級ブチルジフェニルシリルTBDPSまたはトリエチルシリルTESである、実施形態62の化合物。68.P1がTHPである、実施形態76の化合物。69.構造式4:で表される化合物式中、P1およびP2の各々はアルコールの保護基であり;ここでRはCH2mCO2R1であり、mは、1、2または3であり、R1は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である。70.mが1である、実施形態69の化合物。71.R1が直鎖状または分岐状のC1~C5アルキルである、実施形態69の化合物。72.R1がメチルである、実施形態71の化合物。73.R1が非置換ベンジルである、実施形態62の化合物。74.P2が、tert-ブチルジメチルシリルTBDMS、第三級ブチルジフェニルシリルTBDPS、トリエチルシリルTESまたはトリフェニルメチルトリチル基である、実施形態62の化合物。75.P2がtert-ブチルジメチルシリルTBDMSである、実施形態67の化合物。76.P1が、テトラヒドロフラニルTHP、ベンジル、2,4-ジニトロベンジル、メトキシメチルMOM、第三級ブチルジメチルシリルTBDMS、第三級ブチルジフェニルシリルTBDPSまたはトリエチルシリルTESである、実施形態69の化合物。77.P1がTHPである、実施形態76の化合物。78.構造式5:で表される化合物式中、P1およびP2の各々はアルコールの保護基であり;ここでRはCH2mCO2R1であり、mは、1、2または3であり、R1は、アルキル基または置換もしくは非置換ベンジル基である。79.mが1である、実施形態78の化合物。80.R1が直鎖状または分岐状のC1~C5アルキルである、実施形態78の化合物。81.R1がメチルである、実施形態80の化合物。82.R1が非置換ベンジルである、実施形態78の化合物。83.P2が、tert-ブチルジメチルシリルTBDMS、第三級ブチルジフェニルシリルTBDPS、トリエチルシリルTESまたはトリフェニルメチルトリチル基である、実施形態78の化合物。84.P2がtert-ブチルジメチルシリルTBDMSである、実施形態83の化合物。85.P1が、テトラヒドロフラニルTHP、ベンジル、2,4-ジニトロベンジル、メトキシメチルMOM、第三級ブチルジメチルシリルTBDMS、第三級ブチルジフェニルシリルTBDPSまたはトリエチルシリルTESである、実施形態78の化合物。86.P1がTHPである、実施形態85の化合物。87.構造式6:で表される化合物式中、P1はアルコールの保護基であり;mは、1、2または3であり、R1は、アルキル基または水素である。88.mが1である、実施形態87の化合物。89.R1が直鎖状または分岐状のC1~C5アルキルである、実施形態87の化合物。90.R1がメチルである、実施形態89の化合物。91.R1が非置換ベンジルである、実施形態87の化合物。92.P1が、テトラヒドロフラニルTHP、ベンジル、2,4-ジニトロベンジル、メトキシメチルMOM、第三級ブチルジメチルシリルTBDMS、第三級ブチルジフェニルシリルTBDPSまたはトリエチルシリルTESである、実施形態87の化合物。93.P1がTHPである、実施形態92の化合物。前述は、特に好ましい実施形態に言及したが、本発明はそれに限定されないことが理解されよう。当業者は、開示の実施形態の様々な変更形態が可能であり、そのような変更形態が、本発明の範囲内にあることを意図することを思いつくであろう。本明細書に引用した刊行物、特許出願および特許の全ては、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。"