"一般式I式中、R1はアルキル、アルケニル、水素、ベンジルおよびフェネチルから選択され、R2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルから選択され、R3は水素、アシル、メシルから選択される。WはCHまたはN、X-YはCO-NHまたはNH-COを表す。で示されるベンズアニリド誘導体またはその塩。R1が低級アルキル、R2が低級アルコキシまたはトリフルオロメチル、R3が水素、メシル、アセチルから選択される、請求項1記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。R3が水素である、請求項1または2に記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。NHR3の位置が5位である、請求項1~3のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。X-YがCO-NHである、請求項1~4のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。請求項1~5のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩からなるCOX-1選択的阻害剤。請求項1~5のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。鎮痛剤、血小板凝集阻害剤、解熱剤、血管新生抑制剤から選択される薬剤である請求項7に記載の医薬組成物。鎮痛剤である請求項8に記載の医薬組成物。本発明は、着色尿のない新規な塩基性もしくは中性のCOX-1選択的阻害剤を提供することを目的とする。本発明はまた、胃腸障害が低減されており、かつ高い鎮痛作用を有する化合物を提供することを目的としている。本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、一連のベンズアニリド誘導体がシクロオキシゲナーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。本発明は以下の発明を包含する。1.一般式I式中、R1はアルキル、アルケニル、水素、ベンジルおよびフェネチルから選択され、R2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルから選択され、R3は水素、アシル、メシルMsから選択される。WはCHまたはN、X-YはCO-NHまたはNH-COを表す。で示されるベンズアニリド誘導体またはその塩。2.R1が低級アルキル、R2が低級アルコキシまたはトリフルオロメチル、R3が水素、メシル、アセチルから選択される、前項1記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。3.R3が水素である、前項1または2に記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。4.NHR3の位置が5位である、前項1~3のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。5.X-YがCO-NHである、前項1~4のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩。6.前項1~5のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩からなるCOX-1選択的阻害剤。7.前項1~5のいずれかに記載のベンズアニリド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。8.鎮痛剤、血小板凝集阻害剤、解熱剤、血管新生抑制剤から選択される薬剤である前項7に記載の医薬組成物。9.鎮痛剤である前項8に記載の医薬組成物。本発明の化合物は、化学的に安定な新規骨格からなるシクロオキシゲナーゼ1COX-1選択的阻害剤である。単純構造であるが故、工程数少なく、高収率で大量合成ができる。また本発明の化合物は、マウスを用いた試験により、高い鎮痛効果を有することが明らかになった。しかも、本発明の化合物には胃腸障害作用および毒性も認められなかった。さらに本発明の化合物は、構造上、着色尿の問題も解決されている。本発明の化合物であるベンズアニリド誘導体は、既知のシクロオキシゲナーゼ1選択的阻害剤であるモフェゾラックと異なり、塩基性の化合物であることから、鎮痛剤の選択の幅を広げ、鎮痛治療の発展に寄与するものである。さらに、本発明の化合物は、研究用試薬としても有用である。本明細書において用いる各語句の定義は、以下の通りである。本発明においてアルキルとは、C1~C20の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ぺンチル、i-ぺンチル、ネオぺンチル、t-ぺンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル等が挙げられる。本発明におけるアルキルは、C1~C6の直鎖状または分枝状の低級アルキルが好ましい。本発明においてアルケニルとは、上記アルキルに1個またはそれ以上の二重結合を有する直鎖または分枝状のC2~C20アルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,2-ブタジエニル、1-ペンテニル、1,2-ペンタジエニル、2-ヘキセニル、1,2-ヘキサジエニル、3-ヘプテニル、1,5-ヘプタジエニル等が挙げられる。本発明におけるアルケニルはC2~C6の直鎖状または分枝状の低級アルケニルが好ましい。本発明においてアルコキシとは、酸素原子にアルキルが結合した、直鎖または分枝状のC1~C20のアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、n―プロポキシ、i―プロポキシ、n―ブトキシ等が挙げられる。本発明におけるアルコキシは、C1~C6の直鎖または分枝状の低級アルコキシが好ましい。本発明においてアシルとは、脂肪族カルボン酸由来のC1~C9のアシルを意味し、例えば、ホルミル、アセチルAc、プロピオニル、ブチリル、バレリル等が挙げられる。本発明におけるアシルは、アセチルが好ましい。本発明においてハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を意味する。本発明におけるハロゲンは、フッ素または塩素が好ましい。上記一般式Iにおいて、R1としては低級アルキルが好ましく、エチルが特に好ましい。また、R2としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルから選択されることが好ましく、トリフルオロメチルが特に好ましい。さらに、R3としては、水素が好ましい。Wは、好ましくはCHである。X-Yは、好ましくはCO-NHである。本発明の化合物または塩のなかでもCOX-1阻害剤としては、上記の一般式Iにおいて、R1が低級アルキルより好ましくはエチルであり、R2がハロゲン、低級アルコキシ、トリフルオロメチルから選択されより好ましくはトリフルオロメチルであり、R3が水素であり、X-YがCO-NHであり、WがCHである化合物が好ましい。また各置換基の位置としては、R2が2位または3位または4位、好ましくは2位または3位であり、NHR3が4位または5位、好ましくは5位である。なお各置換基の位置は、いずれも各ベンゼン環におけるX-Yの結合する炭素の位置アミド結合の位置を1位として、次の一般式Iにおいて示すように表す。X-Yの結合する位置に対して、4位の位置はパラ位に相当し、2位と6位の位置はオルト位、3位と5位の位置は、メタ位に相当する。また図1および5において、置換基の前に数字を付している場合、その数字は置換基の位置を示すものである。例えば、図1の化合物1aに関してR2=4CF3との記載は4位にトリフルオロメチルがあることを意味する。最も好ましい化合物は、上記の一般式I中、R3がH水素であり、NHR3が5位に位置し、R1がエチル、X-YがCO-NH、WがCH、R2がX-Yの結合する位置アミド結合の位置からオルト位好ましくは2位またはメタ位好ましくは3位に位置し、かつアルコキシ基例えば、後述の表1における化合物1rもしくはトリフルオロメチル基後述の表1における化合物1fである化合物、もしくはその塩である。本発明の一般式Iで表される化合物に包含される全ての化合物がCOX-1選択的阻害作用を有することは本願明細書に開示された実験結果および技術常識に基づき合理的に説明できる。その根拠は以下の通りである。本発明の化合物に含まれる芳香環ベンゼン環、ピリジン環等は立体構造的に類似しており、互換性があることが知られている。アミノ基NHR3を、X-Yアミド結合に対し、メタ位、パラ位のいずれかの位置に有する化合物についてCOX-1選択的阻害作用が確認されており、より好ましくはアミノ基がX-Yに対してメタ位に位置する化合物がCOX-1選択的阻害作用を示す。なおinvitroアッセイにおいて、各々の化合物におけるCOX-1阻害作用が確認されたことから、上記一般式で表される化合物はCOX-1に対する分子生物学研究用試薬としても有用と考えられる。本発明の化合物は薬理学的に許容される塩の形態で使用することもできる。薬学的に許容される塩としてはいかなるものであってもよいが、酸付加塩が例示される。酸付加塩としては、たとえば塩酸塩、硫酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩などの無機酸塩や、酢酸塩、クエン酸塩など有機酸塩が挙げられる。本発明に係る化合物またはその塩は、水との水和物や、低級アルコール等との溶媒和物の形態であってよい。本発明に係る化合物またはその塩の範囲内には、それらの水和物または溶媒和物の形態も包含される。さらに、一般式Iで示される本発明化合物は、その全ての立体異性体又はラセミ体を含む。本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼの阻害作用を有し、特にCOX-1を選択的に阻害する作用を有する。COX-1を選択的に阻害する作用を有するとは、例えば、COX-2に対する阻害作用がCOX-1に対する阻害作用と比較して低い場合が例示される。本発明の化合物は、COX-1選択的阻害剤として用いることができる。また本発明の化合物を、医薬組成物の有効成分として製剤化して用いることもできる。さらに本発明のCOX-1選択的阻害剤は、生物学研究用試薬、好ましくは分子生物学研究用試薬としても利用できる。本発明の化合物を対象、例えばヒト、マウス、ラット、ウシなどの哺乳動物、特にヒトに投与することにより、これらの哺乳動物においてCOX-1を選択的に阻害することができる。従って本発明の化合物を対象に有効量投与することにより、COX-1選択的阻害により治療、予防又は改善され得る疾患又は症状を治療、予防又は改善することができる。COX-1選択的阻害により治療、予防又は改善され得る疾患又は症状としては、がん、疼痛、炎症、血栓発生に起因する心疾患、脳血栓などが挙げられるがこれらには限定されない。あるいは、本発明の化合物は、疾患または症状に限定されることなく、鎮痛剤、血小板凝集阻害剤、解熱剤、および/または血管新生抑制剤といった用途に用いることができる。本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体又は添加物を共に含むものであり、医薬組成物は哺乳動物に投与され得る。このような担体及び添加物の例としては、水、薬学的に許容される有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、薬学的に許容される界面活性剤などの他、リポゾームなどの人工細胞構造物などが挙げられる。使用される添加物は、医薬組成物の剤形に応じて上記の中から適宜又は組み合わせて選択される。本発明の化合物は、経口経路又は非経口経路のいずれでも投与することができる。本発明の化合物を経口的に投与する場合、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤などの固形製剤、あるいは液剤、シロップ剤などの液体製剤等として製剤化して使用することができる。特に顆粒剤及び散剤は、カプセル剤として単位投与剤形とすることができる。液体製剤の場合は、使用する際に再溶解させる乾燥生成物の形態であってもよい。固形製剤は製剤上一般に使用される結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などの添加剤を含有することができる。また液体製剤は製剤上一般に使用される安定剤、緩衝剤、矯味剤、保存剤、芳香剤、着色剤などの添加剤を含有することができる。また非経口的に投与する場合は、注射剤、坐剤、皮膚外用剤などの剤形とすることができる。例えば注射剤は、本発明の化合物を溶液、懸濁液、乳液などに溶解又は懸濁して調製されるものであり、通常単位投与量アンプル又は多投与量容器の形態で提供される。また注射剤は、使用する際に適当な担体、例えば発熱物質不含の滅菌水に再溶解させる粉剤であってもよい。注射手法としては、例えば点滴静脈内注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、皮内注射が挙げられる。これらの非経口投与剤形は、通常それらの組成物中に薬学上一般的に使用される乳化剤、懸濁剤などの添加剤を含有する。医薬組成物中における本発明の化合物の量、並びに患者に対する本発明の化合物の投与量は、対象とする疾患又は症状を治療、予防又は改善することができる量であれば特に限定されず、用途、剤形、投与経路などに応じて適宜決定することできる。投与量の一例を挙げれば、例えば、1日につき患者体重1kg当たり1~50mgである。本明細書の実施例において、本発明の一般式Iに示される好ましい化合物の製造方法を具体的に説明する。これらの製造方法において用いられた出発原料及び試薬、並びに反応条件などを適宜修飾ないし改変することにより、本発明の範囲に包含される化合物はいずれも製造可能である。本発明の化合物の製造方法は、実施例に具体的に説明されたものに限定されるものではない。以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例の範囲に限定されるものではない。実施例1化合物1a~1t、2a、2bの合成化合物1a~1t、2a、2bの合成スキームを図1に示した。中間体1の合成メタノール50mLに5-ニトロサリチル酸3.66g、20mmol、濃硫酸1mLを溶解後、100°Cで21時間加熱還流した。TLCプレート酢酸エチル:nヘキサン=1:1で反応の終了を確認した後、水100mLにあけ酢酸エチル100mL×3で抽出後、有機層を水100mL、飽和食塩水100mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物3.40gを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:nヘキサン=1:3を行い、白色結晶の中間体12.87g、73を得た。1HNMRδ854833718391中間体2aの合成無水N,Nジメチルホルムアミド5mLに中間体1394mg、2mmol、炭酸カリウム552mg、4mmol、ヨードメタン374μL、6mmolを溶解後、アルゴン雰囲気下、60°Cで2時間加熱撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:nヘキサン=1:4で反応の終了を確認した後、水40mLにあけ酢酸エチル40mL×3で抽出した。有機層を水40mL、飽和食塩水40mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の中間体2a383mg、91を得た。1HNMRδ849843740398384中間体3aの合成中間体2a383mg、1.81mmolにメタノール20mL、2規定の水酸化ナトリウム20mLに溶解後、60°Cで20分間加熱撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:nヘキサン=1:1で反応の終了を確認した後、減圧下にて溶媒留去した。2規定の塩酸で酸性にした後、酢酸エチル40mL×3で抽出した。有機層を水40mL、飽和食塩水40mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の中間体3a350mg、98を得た。1HNMRδ1331846840737397中間体4aの合成無水N,Nジメチルホルムアミド5mLに中間体3a221mg、1.12mmol、4-アミノベンゾトリフルオリド139μL、1.12mmol、1―ヒドロキシベンゾトリアゾール166mg、1.23mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩258mg、1.34mmolを加え、アルゴン雰囲気下、室温で24時間撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1で反応の終了を確認した後、2規定の塩酸30mLにあけ、酢酸エチル30mL×3で抽出した。有機層を水30mL、飽和食塩水30mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物200mgを得た。酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、白色結晶の中間体4a161mg、61を得た。1HNMRδ1068844840794774742402化合物1aの合成中間体4a89mg、0.25mmolを酢酸エチル5mLに溶解後、10パラジウム活性化炭素触媒量を加え、4時間水素雰囲気下で室温攪拌した。TLCプレート酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:1で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、白色結晶72mg、89を得た。酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状結晶の目的の化合物1aを得た。1HNMRδ1042825785758743699691672491405Mp14601480°C中間体2bの合成中間体2aと同様にスキームG-1に従い、合成した。1HNMRδ848840738427384137中間体3bの合成中間体3aと同様にスキームG-2に従い、合成した。1HNMRδ1011906844717445164中間体4bの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ1062843840793774740431140化合物1bの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ1042825785758743699691672491405Mp18301850°C中間体2cの合成中間体2aと同様にスキームG-1に従い、合成した。1HNMRδ871834704412191110中間体3cの合成中間体3aと同様にスキームG-2に従い、合成した。1HNMRδ904843717432201114中間体4cの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ1065842840838792774741420179095化合物1cの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ1043791771699691672491396175095Mp14501470°C中間体2dの合成中間体2aと同様にスキームG-1に従い、合成した。1HNMRδ868832704476144中間体3dの合成中間体3aと同様にスキームG-2に従い、合成した。1HNMRδ1055843836822786761748745743494137中間体4dの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ1055843836822786761748745743494137化合物1dの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ1046826782758743699692672496446127Mp15301550°C中間体4eの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ1065844821793761748743402化合物1eの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ1037824792757742694692673494379Mp12601280°C中間体4fの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ1060844839822790762748741431140化合物1fの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ1042825785758743699691672491405Mp18301850°C中間体4gの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ1061842838821788761747741421179096化合物1gの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ1040824785758742696691672491395174094Mp15401560°C中間体4hの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ1055843836822786761748745743494137化合物1hの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ1046826782758743699692672496446127Mp15301550°C中間体4iの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ983918837761735713443172化合物1iの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ1030762761731687679420360158Mp13411351°C中間体4jの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ9839188377787487307141HddddJ81201110Hz713443172化合物1jの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ1030796753736713702691674522406135Mp18781894oC中間体4kの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ10129218618387417357161HdJ92Hz711446165化合物1kの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ1050844754740736715701680512424140中間体4lの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ1025844837771739737712431143化合物1lの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ1020770734708707691671491407138Mp14701490°C中間体4mの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ1018843837760739717431229142化合物1mの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ1012758714707690670491406227137Mp16121627°C中間体4nの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ1018843837762739720431333142118化合物1nの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ1013759717707690670490407333138117Mp10521074°C中間体4oの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ1019843837762739724431287142120化合物1oの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ1012759721707690670490407284137119Mp14601475°C中間体4pの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ1092846843839784742431139化合物1pの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ998923747712691673541407138Mp16971708°C中間体4qの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ1013844837763739694431375142化合物1qの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ1006761706692689669490406374137Mp13101325°C中間体4rの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ938921836807728724715712445236163化合物1rの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ984812767727723707688682423235150Mp15211539°C中間体4sの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ1032843838776771740724719431141化合物1sの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ1020775769721715703689670490406136Mp15351550°C中間体4tの合成中間体4aと同様にスキームG-3に従い、合成した。1HNMRδ1036918844839819714444172化合物1tの合成化合物1aと同様にスキームG-4に従い、合成した。1HNMRδ1081843817760748742688683421360159Mp15621584°C化合物2aの合成無水ピリジン3mLに、中間体としての化合物1s50mg、0.18mmol、メシルクロライド28μL、0.36mmolを溶解後、2時間室温撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:nヘキサン=2:1により反応の終了を確認後、2規定の塩酸で酸性にし、酢酸エチル30mL×3で抽出した。有機層を水30mL、飽和食塩水30mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物61mg、95を得た。酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状結晶の目的の化合物2aを得た。化合物2bの合成テトラヒドロフラン1mLに、中間体としての化合物1s50mg、0.18mmol、無水酢酸19μL、0.20mmolを溶解後、30分間室温撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:nヘキサン=1:1により反応の終了を確認後、水にあけ、酢酸エチル30mL×3で抽出した。有機層を水30mL、飽和食塩水30mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物55mg、96を得た。酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、桃色針状結晶の目的の化合物2bを得た。実施例2化合物3の合成化合物3の合成スキームを図2に示した。中間体5の合成無水N,Nジメチルホルムアミド6mLに中間体3b211mg、1.0mmol、3-アミノフェノール109mg、1.0mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール149mg、1.1mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩211mg、1.1mmolを加え、アルゴン雰囲気下、室温で24時間撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1で反応の終了を確認した後、2規定の塩酸30mLにあけ、酢酸エチル30mL×3で抽出した。有機層を水30mL、飽和食塩水30mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、淡黄色結晶の粗生成物643mgを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチルを行い、白色結晶の中間体5205mg、68を得た。1HNMRδ1013946842836738731712705652650430142中間体6の合成無水N,Nジメチルホルムアミド10mLに中間体5205mg、0.68mmol、炭酸カリウム141mg、1.02mmol、ヨードメタン63μL、1.02mmolを溶解後、アルゴン雰囲気下、60°Cで24時間加熱撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:nヘキサン=1:1で反応の終了を確認した後、水40mLにあけ酢酸エチル40mL×3で抽出した。有機層を水40mL、飽和食塩水40mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黄色結晶の粗生成物113mgを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:nヘキサン=1:2を行い、白色結晶の中間体654mg、25を得た。1HNMRδ981919835751726712705672441385171化合物3の合成中間体654mg、0.17mmolを酢酸エチル10mL、メタノール10mLに溶解後、10パラジウム活性化炭素触媒量を加え、2時間水素雰囲気下で室温攪拌した。TLCプレート酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:1で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、白色結晶の粗生成物39mgを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:nヘキサン=1:1を行い、白色結晶26mg、53を得た。結晶酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、淡黄色針状晶の目的の化合物3を得た。1HNMRδ1027762753723685680667419384158Mp14551468°C実施例3化合物4の合成化合物4の合成スキームを図3に示した。中間体7の合成中間体3b422mg、2.0mmolにトルエン3mLを加え、塩化チオニル160μL、2.2mmol、無水N,Nジメチルホルムアミド一滴を加え、アルゴン置換後、100°Cで10分加熱攪拌した。反応液をメタノールに入れ、TLCプレートメタノール:ジクロロメタン=1:10により反応の終了を確認後、トルエンと共沸した。濃アンモニア水2mLを入れ、6時間室温撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:nヘキサン=1:1により反応の終了を確認後、酢酸エチル30mL3で抽出した。有機層を水30mL、飽和食塩水30mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物283mgを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:nヘキサン=4:1を行い、白色結晶の中間体7299mg、71を得た。1HNMR912835766709611435160中間体8の合成2-アミノベンゾトリフルオリド248μL、2.0mmolを濃塩酸4.0mLに攪拌しながら混合し、0~5°Cまで温度を下げ、そこへ亜硝酸ナトリウム172mg、2.5mmolを水4.0mLに溶かした水溶液を5°C以上に昇温しないようにしながら滴下し、15分攪拌した。ヨウ化カリウム664mg、4.0mmolを水4mLに溶かし、0~5°Cで滴下した。TLCプレート酢酸エチル:nヘキサン=1:4により反応の終了を確認後、酢酸エチル30mL×3で抽出した。有機層を水30mL、飽和食塩水30mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、茶色オイル状の残渣901mgを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーnヘキサンを行い、紫色オイル状の中間体8442mg、81を得た。1HNMR803766744720中間体9の合成中間体7210mg、1.0mmol、中間体8323mg、1.19mmolを無水ジオキサン10mLに溶解後、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン23mg、0.04mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム09mg、0.01mmol、炭酸セシウム358mg、1.1mmolを加え20時間加熱還流した。TLCプレート酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:2で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下にて溶媒留去し、水30mLにあけ、酢酸エチル30mL×3で抽出した。有機層を水30mL、飽和食塩水30mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黄色結晶の粗生成物373mgを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:3を行い、白色結晶の中間体9193mg、54を得た。1HNMRδ997921838836767763729716450156化合物4の合成中間体9120mg、0.34mmolを酢酸エチル10mLに溶解後、10パラジウム活性化炭素触媒量を加え、90分間水素雰囲気下で室温攪拌した。TLCプレート酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:1で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、白色結晶88mg、80を得た。結晶酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状晶の目的の化合物4を得た。1HNMRδ1030834769763757722692688427143Mp14981505°C実施例4化合物5の合成化合物5の合成スキームを図4に示した。中間体10の合成水素化ナトリウムをn-ヘキサンで処理後、N,Nジメチルホルムアミド1mLに懸濁し、N,Nジメチルホルムアミド4mLに溶かした2-ヒドロキシ-4-ニトロサリチル酸366mg、2.0mmol、硫酸ジメチル474μL、5.0mmol、炭酸カリウムを加え、60°Cで20分間加熱撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:nヘキサン=1:3で反応の終了を確認した後、水30mLにあけ酢酸エチル30mL×3で抽出後、有機層を水30mL、飽和食塩水30mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黄色結晶の中間体10513g、q.y.を得た。1HNMRδ792782401394中間体11の合成中間体10422mg、2.14mmolにメタノール20mL、2規定の水酸化ナトリウム20mLに溶解後、60°Cで15分間加熱撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:nヘキサン=1:3で反応の終了を確認した後、減圧下にて溶媒留去した。2規定の塩酸で酸性にした後、酢酸エチル40mL×3で抽出した。有機層を水40mL、飽和食塩水40mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の中間体11347mg、88を得た。1HNMRδ1334786784783395中間体12の合成無水N,Nジメチルホルムアミド3mLに中間体11347mg、1.8mmol、4-アミノベンゾトリフルオリド223μL、1.8mmol、1―ヒドロキシベンゾトリアゾール338mg、2.5mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩479mg、2.5mmolを加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1で反応の終了を確認した後、2規定の塩酸30mLにあけ、酢酸エチル30mL×3で抽出した。有機層を水30mL、飽和食塩水30mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物700mgを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:3を行い、白色結晶の中間体12390mg、63を得た。1HNMRδ1075795791780773399化合物5の合成中間体5170mg、0.50mmolを酢酸エチル10mLに溶解後、10パラジウム活性化炭素触媒量を加え、60分間水素雰囲気下で室温攪拌した。TLCプレート酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:1で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、白色結晶140mg、90を得た。結晶酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、淡黄色針状晶の目的の化合物5を得た。1HNMRδ1003794766763630625594392Mp17241730°C実施例5化合物6a、6bの合成化合物6a、6bの合成スキームを図5に示した。中間体13aの合成無水ジクロロメタン5mLに2-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸183mg、1.0mmol、4-アミノベンゾトリフルオリド161mg、1.0mmol、1―ヒドロキシベンゾトリアゾール135mg、1.0mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩191mg、1.0mmolを加え、アルゴン雰囲気下、室温で24時間撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3で反応の終了を確認した後、2規定の塩酸30mLにあけ、酢酸エチル30mL×3で抽出した。有機層を水30mL、飽和食塩水30mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:3を行い、白色結晶の中間体13a81mg、27を得た。1HNMRδ11771081797791778772化合物6aの合成中間体13a170mg、0.23mmolを酢酸エチル10mLに溶解後、10パラジウム活性化炭素触媒量を加え、12時間水素雰囲気下で室温攪拌した。TLCプレート酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:1で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、白色結晶の粗生成物70mgを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:nヘキサン=1:1を行い、白色結晶45mg、66を得た。結晶酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状晶の目的化合物6aを得た。1HNMRδ12111023790774769615603596Mp23002320°C中間体13bの合成中間体13aと同様にスキームG-5に従い、合成した。1HNMRδ1075795791780773399化合物6bの合成化合物6aと同様にスキームG-6に従い、合成した。1HNMRδ1067792771742677672475Mp25922599°C実験例1Invitro試験Cayman社製シクロオキシゲナーゼ阻害剤スクリーニングアッセイキット760111を用いて、シクロオキシゲナーゼ1COX-1およびシクロオキシゲナーゼ2COX-2に対する阻害活性値IC50を算出した。化合物群のCOX―2に対するIC50は>100μMCOX-2であった。なおインドメタシンの各COXに対するIC50は、0.10μMCOX-1、11μMCOX-2であった下記表1。実験例2Invivo試験酢酸ライジング法鎮痛試験には、一般的な試験法であるマウスを用いた酢酸ライジング試験を用いた。マウス一群8-9匹に対し、経口投与により化合物を10mg/kg投与し、その55分後に痛み刺激を与える物質として0.7酢酸溶液を腹腔内投与した0.1mL/10g。酢酸溶液を投与後、5分後から15分間に渡りマウス特有のライジング行動の回数をカウントした。なおこれは、マウスに酢酸溶液のような刺激物質を投与すると、独特な苦悶症状であるライジング行動が発現することを利用した試験である。その結果、ライジング回数は、化合物を非投与の場合、平均22.6回であったのに対し、化合物1fを投与の場合に平均3.0回、化合物1rを投与の場合に平均12.6回であった下記表2。すなわち、化合物1f、化合物1rの投与によりライジング回数は有意に抑制されたことから、これら化合物の鎮痛効果が示された。実験例3Invivo試験胃腸障害ラットを用いた胃腸障害の試験を行った。ラットに対し、絶食下化合物1fを100mg/kg、イントメタシンを10mg/kg経口投与し、5h後にジエチルエーテル処死したラットを解剖し、胃および十二指腸を摘出した。生理食塩水で洗浄後、胃潰瘍十二指腸潰瘍を確認した。その結果、インドメタシン投与した場合、顕著な胃潰瘍十二指腸潰瘍が確認された。それに対し、化合物1f投与した場合に胃潰瘍十二指腸潰瘍は認められなかった。これにより、化合物1fが胃腸障害を起こさないことが示された図6参照。実施例6化合物7の合成化合物7の合成スキームを図7に示した。テトラヒドロフラン2mLに5amino2ethoxyNbenzamide150mg、0.46mmol、無水酢酸57μL、0.60mmolを加え、室温で90分撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:n-ヘキサン=2:1で反応の終了を確認した後、反応液を水10mLにあけ、酢酸エチル20mL×3で抽出した。有機層を水20mL、飽和食塩水20mLで洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物146mgを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:nヘキサン=2:1を行い、白色結晶の目的化合物121mg、72を得た。酢酸エチル/n-ヘキサンで再結晶を行い、白色針状晶の目的の化合物708RF4-4を得た。1HNMRδ1035820801796780753748740703430216168実施例7化合物8および9の合成化合物8および9の合成スキームを図8に示した。中間体14の合成無水N,Nジメチルホルムアミド5mLに5-ニトロサリチル酸916mg、5.0mmol、ベンジルブロミド1.78mL、15.0mmol、炭酸カリウム2.07g、15.0mmol、ヨウ化カリウム8.3mg、0.05mmolを加え、120°Cで1時間加熱撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:n-ヘキサン=1:4で反応の終了を確認した後、2規定の塩酸10mLにあけ、酢酸エチル30mL×3で抽出した。有機層を水30mL、飽和食塩水30mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、淡黄色結晶の粗生成物2.53gを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:nヘキサン=1:8→1:1を行い、白色結晶の中間体141.70g、94を得た。1HNMRδ873831744732709536527中間体15の合成中間体141.70g、4.68mmolにメタノール40mL、2規定の水酸化ナトリウム20mL、テトラヒドロフラン20mLに溶解後、60°Cで1時間加熱撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:nヘキサン=1:2で反応の終了を確認した後、減圧下にて溶媒留去した。2規定の塩酸で酸性にした後、酢酸エチル30mL×3で抽出した。有機層を水30mL、飽和食塩水30mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の中間体151.45g、q.y.を得た。1HNMRδ1332848839753731539中間体16の合成無水N,Nジメチルホルムアミド10mLに中間体151.05g、3.84mmol、3-アミノベンゾトリフルオリド476μL、3.84mmol、1―ヒドロキシベンゾトリアゾール570mg、4.22mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩808mg、4.22mmolを加え、アルゴン雰囲気下、室温で22時間撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:n-ヘキサン=1:4で反応の終了を確認した後、2規定の塩酸20mLにあけ、酢酸エチル30mL×3で抽出した。有機層を水30mL、飽和食塩水30mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黄色結晶の粗生成物1.60gを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:nヘキサン=1:2→1:1→3:1を行い、白色結晶の中間体161.14g、71を得た。1HNMRδ988925845772773753741723715536中間体17の合成無水ジクロロメタン7mLに中間体161.14g、2.74mmol、ジメチルスルフィド801μL、10.96mmol、塩化アルミニウム1.10mg、8.22mmolを加え、アルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1で反応の終了を確認した後、水50mLにあけ、酢酸エチル50mL×3で抽出した。有機層を水50mL、飽和食塩水50mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黄色結晶の粗生成物1.44gを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:nヘキサン=1:1を行い、淡黄色結晶の中間体17841mg、94を得た。1HNMRδ1281868843837802785759754717化合物8の合成中間体17150mg、0.46mmnolを酢酸エチル4mLに溶解後、10パラジウム活性化炭素触媒量を加え、5時間水素雰囲気下で室温攪拌した。TLCプレート酢酸エチル:n‐ヘキサン=1:1で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去し、茶結晶の粗生成物140mgを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:nヘキサン=1:2→1:1を行い、茶色結晶118mg、87を得た。酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状結晶の目的の化合物808RF4-51を得た。1HNMRδ1065825791761747714678673486中間体18の合成メタノール4mLに化合物895mg、0.32mmnol、炭酸カリウム56mg、0.40mmol、無水酢酸79μL、0.80mmolを加え、室温で2時間攪拌した。TLCプレート酢酸エチル:n‐ヘキサン=2:1で反応の終了を確認した後、減圧下にて溶媒留去した。水20mLにあけ、酢酸エチル20mL×3で抽出した。有機層を水20mL、飽和食塩水20mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、油状の茶色粗生成物109gを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:nヘキサン=1:1を行い、透明な油状化合物の中間体18109mg、90を得た。1HNMRδ10731023817793789778761747722218208化合物9の合成中間体1855mg、0.14mmolにメタノール2mL、2規定の水酸化ナトリウム2mLに溶解後、室温で5分撹拌した。TLCプレート酢酸エチル:nヘキサン=5:1で反応の終了を確認した後、2規定の塩酸で酸性にし、酢酸エチル20mL×3で抽出した。有機層を水20mL、飽和食塩水20mLで洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の粗生成物80mgを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:nヘキサン=1:1を行い、白色結晶29mg、61を得た。酢酸エチル/n‐ヘキサンで再結晶を行い、白色針状結晶の目的の化合物908RF4-55を得た。1HNMRδ11091066991825801793763762748696202"