細胞に及ぼすアミロイドベータタンパク質の細胞毒性の影響を防止する方法であって、その細胞を有効量のインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルに細胞を曝露させることを含む方法。細胞毒性の影響は細胞死である、請求項1に記載の方法。細胞毒性の影響は脂質過酸化の増加である、請求項1に記載の方法。細胞毒性の影響は細胞内Ca2の増加である、請求項1に記載の方法。細胞毒性の影響は酸素フリーラジカルの増加である、請求項1に記載の方法。細胞はニューロン細胞である、請求項1に記載の方法。細胞はヒトの被験者に存在し、そしてその曝露がインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルを全身投与することを含む、請求項1に記載の方法。細胞が線維素生成疾患を有するヒトの被験者に存在する、請求項1に記載の方法。ヒトの被験者の線維素生成疾患を処置する方法であって、ヒトの被験者の線維素生成を防止するかまたは後退させるのに有効な量のインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルを投与することを含む方法。全身投与を行なう、請求項9に記載の方法。線維素生成疾患はアルツハイマー病である、請求項9に記載の方法。線維素生成疾患はプリオン関連のエンセファロパシーである、請求項1に記載の方法。生物学的試料の酸化を減少させる方法であって、その生物学的試料を有効量のインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルと接触させることを含む方法。生物学的試料は細胞である、請求項13に記載の方法。酸化を減少させることで脂質過酸化を減少させる、請求項13に記載の方法。酸化を減少させることで酸素フリーラジカルを減少させる、請求項13に記載の方法。フリーラジカルおよび/または酸化ストレスが役割を果たしている疾患または他の病気を処置する方法であって、それらの処置を必要とする患者にそれらの疾患または病気を処置するのに有効な量のインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルを投与することを含む方法。全身投与を行なう、請求項17に記載の方法。疾患または他の病気はパーキンソン病、レビー小体型痴呆、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、発作、アテローム硬化症、気腫および癌からなる群から選ばれるものである、請求項17に記載の方法。アミロイドベータタンパク質の細胞毒性の影響が関与した疾患の処置における、インドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルの使用。線維素生成疾患の処置における、インドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルの使用。アルツハイマー病、プリオン関連のエンセファロパシーまたはそれらの組み合わせの処置における、インドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルの使用。フリーラジカルおよび/または酸化ストレスが役割を果たしている疾患または他の病気の処置における、インドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルの使用。パーキンソン病、レビー小体型痴呆、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、発作、アテローム硬化症、気腫、癌またはそれらの組み合わせの処置における、インドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルの使用。本発明は、アミロイドベータタンパク質の細胞毒性の影響を防止すること、線維素生成疾患を処置すること、生物学的試料の酸化を減少させること、およびフリーラジカルおよび/または酸化ストレスが役割を果たしている疾患または他の病気を処置することを目的とする。本発明は、インドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルを用いて、アミロイドベータタンパク質の細胞毒性の影響を防止すること、線維素生成疾患を処置すること、生物学的試料の酸化を減少させること、およびフリーラジカルおよび/または酸化ストレスが役割を果たしている疾患または他の病気を処置することを提供する。本発明のインドール-3-プロピオン酸IPAまたはそれらの塩もしくはエステルを使用することにより、アミロイドベータタンパク質の細胞毒性の影響を防止し、線維素生成疾患を処置し、生物学的試料の酸化を減少させ、およびフリーラジカルおよび/または酸化ストレスが役割を果たしている疾患または他の病気を処置することができる。発明の要約本発明は細胞に及ぼすアミロイドベータタンパク質の細胞毒性の影響を防止する方法に関する。その方法はその細胞を有効量のインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルと接触させることを含む。本発明は更に、ヒトの被験者の線維素生成疾患を処置する方法に関する。その方法はヒトの被験者に、線維素生成を抑制するかまたは後退させるのに有効な量のインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルを投与することを含む。本発明は生物学的試料における酸化を減少させる方法にも関する。その方法はその生物学的試料を有効量のインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルと接触させる方法を含む。本発明はより更に、フリーラジカルおよび/または酸化ストレスが役割を果たす疾患または他の病気を処置する方法に関する。その方法はヒトの被験者に、それらの疾患または病気を処置するのに有効な量のインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルを投与することを含む。詳細な説明本発明は、天然の化合物であるインドール-3-プロピオン酸IPAは細胞に及ぼすアミロイドβタンパク質の細胞毒性の影響を防止するのに特に有用であり、いずれかの線維素生成疾患を処置するのに特に有用であり、且つ細胞を酸化性損傷から保護するのに特に有用であると言う性質を合わせて有しているという発見に基づいている。従って、本発明の化合物はアルツハイマー疾患および他の線維素生成疾患例えば、プリオン-関連の疾患が挙げられるが、これに限定しないの強力な治療剤である。そのものは、フリーラジカルおよび/または酸化ストレスが役割を果たしている他の疾患の処置についての治療剤としても使用できる。これらの病気としてはパーキンソン病、レビー小体型痴呆、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻酔、他の種類のアミロイドーシス、発作、アテローム硬化症、気腫およびいくつかの種類の癌を含む。更に、データはIPAも抗線維素生成活性をも有することを示す。本発明は、細胞に及ぼすアミロイドベータタンパク質の細胞毒性の影響を防止する方法を提供する。その方法は、それらの細胞を有効量のインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルに曝露させることを含む。本明細書で使用するアミロイドベータタンパク質Aβとは、アルツハイマー病ADの主要な神経病理学的マーカーである大脳アミロイドを構成する40~42個のアミノ酸のペプチドを意味し、そして細胞に対して細胞毒性の影響を引き起こすことができるAβのフラグメントを意味する。例えば、それらAβフラグメントの1つはAβの25~35アミノ酸残基よりなるフラグメントであるグレナーGlennerおよびワングWongによる、Aβの完全アミノ酸配列fullaminoacidsequenceofAβ1984を参照、これは本明細書の一部を構成する。本明細書で使用するインドール-3-プロピオン酸とは、式[式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は水素、置換アルキル基、無置換アルキル基、置換アリール基、無置換アリール基、アルコキシ基、置換または無置換アミノ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基などからなる群から独立に選ばれる]を有する化合物を含むことを意味する。R5およびR6は水素が好ましい。適当なインドール-3-プロピオン酸の一例は、R1、R2、R3、R4、R5およびR6の各々が水素である上記の式を有するインドール-3-プロピオン酸である。好ましい置換基は、抗酸化性および抗線維素生成性質に有意に影響を及ぼさない基であり、これについては以下でより詳細に記載する。他の好ましい置換基は脳への浸透を増大させる基であり、例えば共有結合した親油性部分である。これらの置換基は利用可能な水素原子を有するインドール核のいずれかの原子上に存在してもよい。親油性部分の結合様式は重要ではなく、このものは炭素-炭素結合、炭素-酸素結合、炭素-窒素結合または炭素-硫黄結合によって与えられる。しかしながら、得られた化合物の親油性を最大限とするには、極性が最少限となるような結合が与えられることが好ましい。従って、親油性部分は炭素-炭素結合で結合することが好ましい。それら親油性部分とは炭化水素例えば5~20個の炭素原子を有するアルキル基であってもよい。これらのアルキル基は無置換であってもよく例えば、ヘキシルまたはドデシル、または置換アルキル基がベンジル基またはフェニルエチル基である場合のように、例えばアリール部分等で置換されていてもよい。或いは、親油性部分は置換または無置換のホモサイクリック環例えば、フェニル基またはトリル基、ホモサイクリック環系、ヘテロサイクリック環、ヘテロサイクリック環系、または多環性の親油性かご状部分例えば、アダマンタンであってもよい。特に、多環かご状化合物を用いることは特に有利であるツヅキTsuzukiにより1991。いくつかのインドール-3-プロピオン酸は商業的に入手可能である。他のものはインドール-3-プロピオン酸の製造についての従来法の改変によって製造可能であり、その従来法としては例えばジョンソンJohnsonおよびクロスビーCrosbyによる1969の文献、および米国特許第5300506号、米国特許第5077293号および特開平3127732号これらは本明細書の一部を構成するが挙げられる。上で示す通り、本発明は上記のインドール-3-プロピオン酸の塩を用いても行なうことができる。適当な塩としては、例えば医薬的に許容し得る塩例えば、ナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩を含む。インドール-3-プロピオン酸の塩は、その酸の水溶液または分散したものを適当な塩基例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムと混合することによって、対応するインドール-3-プロピオン酸から従来の方法によって製造可能である。加えて、上でも示した通り、本発明は上記のインドール-3-プロピオン酸のエステルを用いて行なうことができる。それらエステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ベンジルエステルなどを含む。例えば、上に記載の親油性エステル部分を持つインドール-3-プロピオン酸エステルは、インドール-3-プロピオン酸エステルの脳への浸透を増大させるのに有利に使用することもできる。インドール-3-プロピオン酸エステルは、当該分野の当業者にとって知られた様々な方法によって、それらに対応する酸または塩から製造することができ、例えば、まずそれらの酸を酸クロリドに変換し、次いでその酸クロリドを適当なアルコールと反応させることによって製造することができる。エステルを製造するための他の適当な方法については、ケンプKempおよびベラシオVellaccioにより1980に記載されている。インドール-3-プロピオン酸、それらの塩またはエステルは、抗酸化性および/または抗線維素発生性質を有し、および/またはAβの細胞毒性の影響を防止するものが好ましい。様々なインドール-3-プロピオン酸、その塩およびエステルは、Aβの細胞毒性の影響を防止する機能が保持されていることを確認するために、本明細書に開示の方法を用いて容易にアッセイすることができ、それらのアッセイとしては例えば、細胞の生存度、脂質過酸化、細胞内Ca2および酸素フリーラジカルについてのアッセイが挙げられる。細胞に及ぼすAβの他の細胞毒性の影響の防止としては、例えば膜の水ぶくれ、細胞収縮、染色質の異常な分布および核崩壊の防止を容易に顕微鏡観察することができる。様々なインドール-3-プロピオン酸による抗酸化性効果および抗線維素生成効果は従来の方法例えば、本出願の実施例に記載の方法によってアッセイすることができる。上で示したように、Aβの細胞毒性上の影響または細胞殺傷上の影響は、例えば細胞の生存度の減少すなわち、細胞死、脂質過酸化の増加酸素フリーラジカルの増加の指標、細胞内のCa2レベルの増加、分散した膜の水ぶくれ、細胞収縮、核膜に対する染色質の異常分布および核崩壊を含む。Aβの細胞毒性の影響は、ニューロン細胞中枢神経系および末梢神経系の細胞を含むで最も容易に見られ、そして線維素生成疾患例えば、アルツハイマー病を患っているヒトの被験者において最も容易に起こる。Aβの細胞毒性の影響を防止するためのインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルの有効量は、当該分野で知られる従来の方法例えば、以下に記載する用量-応答曲線の決定によって容易に決めることができる。本発明に従って投与されるべきインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルの実際の好ましい量は、インドール-3-プロピオン酸の具体的な形態すなわち、塩、エステルもしくは酸、製剤化された具体的な組成物および投与方法によって変わることは、認められるであろう。インドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルの作用を改変し得る多数の因子が当業者によって考慮され、それらの因子としては例えば、体重、性別、規定食、投与時間、投与経路、排泄の割合、被験者の体調、薬物の組み合わせ、および反応感度や激烈が挙げられる。投与は、最大許容用量の範囲内で連続してまたは周期的に行なうことができる。ある病気の組に対する最適な投与の割合は、従来の用量投与試験を用いて当業者によって確かめられることができる。本発明はヒトの被験者の線維素生成疾患を処置する方法を更に提供する。その方法は、線維素生成を抑制するかまたは後退させるすなわち、線維素原の生成を抑制するかまたは後退させるのに有効な量のインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルを投与することを含む。本明細書で使用する線維素生成疾患とは望ましくない線維素原フィブリルの沈積を伴ういずれかの疾患または病気を含むことを意味する。非限定的な例として、それらの病気または疾患はアミロイドまたはアミロイド様沈積物の異常な生成から生じる障害または病気を含み、例えばプリオン関連のエンセファロパシー、アルツハイマー痴呆またはアルツハイマー病ADおよび他のアミロイドーシス障害を含むが、これらに限定されない。プリオン関連のエンセファロパシーの例としては、ヒトのクロイツフェルト-ヤコブ病CJDおよびゲルストマン-ストロイスラー-シャインカー病GSS、羊やヤギのスクラピーおよび蓄牛の海綿上脳症を含む。本発明はフリーラジカルおよび/または酸化ストレスが役割を果たしている疾患または他の病気を処置する方法を更に提供する。その方法は、それらの疾患または病気を処置するのに有効な量のインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルを投与することを含む。フリーラジカルおよび/または酸化ストレスが役割を果たしている疾患または病気としては、パーキンソン病、レビー小体型痴呆、筋萎縮性側索痴呆、進行性核上麻痺、気腫および他の種類の癌を含むが、これらに限定されない。インドール-3-プロピオン酸並びにそれらの塩およびエステルは、アミロイドベータタンパク質が細胞に及ぼす細胞毒性の影響を防止するのと同様に、フリーラジカルおよび/または酸化ストレスが役割を果たしている疾患または他の病気を処置するのに有効であるので、これらの化合物はアミロイドベータタンパク質が関与する疾患例えば、ADを処置するのに特に有用であると期待される。インドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルに関する全ての指示として、適当な用量については上述の通りであり、そして適当な投与経路については全身投与特に、用いたインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルが血液脳関門を越える場合を含む。全身投与としては、以下で更に詳細に述べる通り、非経口投与および経口投与を含む。インドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルは、単独で投与するかまたは組成物として適合し得る担体と一緒に投与することができる。適合し得る担体としては、例えば適当な医薬的担体または希釈剤を含む。それらの希釈剤成分または担体成分は、本発明で使用するインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルの治療学的効果を低下させないように、選択すべきである。それらの組成物は望む用途例えば経口投与、非経口投与または局所投与に適したいずれかの適当な形態に調剤することができる。経口用途に適当な用量形態は、錠剤、分散させた粉末剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および皮膚パッチ剤を含む。錠剤のための不活性な希釈剤および担体は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトースおよびタルクを含む。錠剤は顆粒化剤および崩壊剤例えば、デンプンおよびアルギン酸、結合剤例えば、デンプン、ゼラチンおよびアカシアおよび滑沢剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクを含んでもよい。錠剤はコーティングしないか、または崩壊および吸収を遅延させるために公知の技術によってコーティングしてもよい。カプセル剤で使用し得る不活性な希釈剤および担体としては、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびカオリンを含む。懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤は従来の賦形剤例えば、セルロースメチル、トラガカント、アルギン酸ナトリウム;湿潤剤例えば、レシチンおよびポリオキシエチレンステアレート;および保存剤例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルを含んでもよい。非経口投与に適当な用量形態としては、溶液剤、懸濁剤、分散剤、乳化剤などを含む。それらは減菌した固体の組成物の形態で製造して、使用する直前に減菌した注射可能な媒質中に溶解するかまたは懸濁してもよい。それらは当該分野で公知の懸濁化剤または分散化剤を含有してもよい。非経口投与の例としては、心室内投与、大脳内投与、筋肉内投与、静脈内投与、腹膜内投与、直腸投与および皮下投与が挙げられる。本発明は生物学的試料の酸化を減少させる方法にも関する。この方法を用いて減少させることのできる酸化の種類としては例えば、酸素フリーラジカルプロセスによって媒介される脂質過酸化および酸化を含む。生物学的試料としては、例えば細胞または細胞の群例えば、組織であってもよい。それら生物学的試料を上で記載したようなインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルと接触させる。接触はいずれかの適当な方法を用いて行なうことができる。例えば、インドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルは、生物学的試料の周辺にある細胞外環境にまで運搬され得る。或いは、インドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルは、例えば微量注入によって細胞へ直接に導入することができる。インドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルの酸化プロセスを減少させるのに有効な量は従来法によって決めることができ、それらの方法としては例えば様々な量のインドール-3-プロピオン酸またはそれらの塩もしくはエステルを運搬し、そして酸化の生成物例えば、酸素フリーラジカルまたは脂質過酸化の生成物の濃度を追跡することが挙げられる。実施例本発明は、以下に示す非限定的な例により一層理解されるであろう。試験は、IPAがアルツハイマーアミロイドペプチドAβに対する神経保護活性を有するか否かを調べるために行なった。この40~43アミノ酸ペプチドの広範囲での大脳沈積は、アルツハイマー病におけるニューロンの広範囲な変性およびニューロンの死を引き起こす。Aβの細胞毒性の影響に対するIPAの細胞保護作用を示す目的で、ヒトの神経芽細胞系SK-N-SHの細胞を用いた。これらの細胞を、50μMのAβ25~35に、Aβの活性な毒性フラグメントヤンクナーYanknerらにより1990に、50μMのIPAと共に、またはIPAなしに曝露させた。コントロールとして、その実験をAβなしで繰り返した。正のコントロールとしては、IPAの代わりに公知の抗酸化剤、フェニル-N-t-ブチルニトロンPBNを用いた。その結果を図1に示すが、その図の棒グラフはパーセントで表わす生存度を示す。Aβのみでは細胞に対して著しい細胞毒性の影響を有するが、IPAおよびPBNは共に強力な保護的活性を有する。実施例1の実験を、PC12ラットクロム親和性細胞腫細胞を用いて繰り返した。その結果を図2に示すが、その結果は図1に示した結果と本質的に同一である。実施例1の実験を、SK-N-SHヒト神経芽細胞腫細胞系を用いたAβペプチドを用いて繰り返した。その結果を図3に示すが、その結果は実施例1について示した結果と一致する。IPAの細胞保護の性質は少なくとも部分的には抗酸化剤活性の結果であるという可能性を調べるために、Aβまたは酸化ストレスに曝露させたPC12細胞中におけるマロン酸ジアルデヒドMDAのレベル、脂質過酸化のマーカーを調べた。細胞をジエチルジチオカルボネートDDTC、スーパーオキシドジスムターゼ阻害剤およびある決まった酸化性損傷のモデルに曝露させることによって、酸化ストレスをかけた。PC12細胞を、アミロイドペプチドのみに曝露させるか、またはIPAと一緒にアミロイドペプチドに曝露させた。他の実験では、細胞をDDTCのみに曝露させるか、またはIPAと一緒にDDTCに曝露させた。その結果を図4に示す。IPAは処置した細胞中でのマロン酸ジアルデヒドの産生を有意に減少させることが見られ、このことはIPAが抗酸化剤活性を有することを示している。図4はIPAについての神経保護活性および抗酸化剤活性の両方を示す。実施例4で見られた観察を更に確認するために、我々はIPAが酸化ストレスDDTCに曝露させた細胞の死を防止するのに有効であるかどうかを調べた。PC12神経芽細胞腫の細胞を様々な量のDDTCで、様々な量のIPAと共にまたはIPAなしに処理した。その結果を図5に示す。IPAの抗酸化剤活性は、DDTCによるスーパーオキシドジスムターゼの阻害によって誘発される神経芽細胞腫細胞の細胞死を防止することによって示される。このことは、IPAがDDTCに曝露させた細胞の生存率を増加するという先に得られたデータと一致する。IPAがAβ線維素生成に影響を及ぼすかどうかを決定するために、150μMのAβ1~40を超純水すなわち、蒸留し、ろ過し且つ減菌した水にpH7で溶解させた300μMのIPAおよび塩化ナトリウムと一緒にインキュベートした。コントロールとして、その超純水を用いて等量の塩化ナトリウムを含有するIPAを溶解させ、このものを150μMのAβ1~40にpH7で加えた。1つの実験においては、その溶液すなわち、IPA含有溶液およびコントロール溶液を24時間インキュベートした。第2の実験では、よれらの各溶液を48時間インキュベートした。各インキュベーションの期間の最後に、2μMのチオフラビンTを含有する50mMのグリシン-NaOH緩衝液pH92を各試料5μLに加えて、最終的な量を2mLとした。βシート形成の直接的な尺度である蛍光を、日立F-2000蛍光分光計を用いて、励起波長435nmで、発光波長485nmで測定した。各条件につき3つの試料の平均の標準偏差を決定し、その結果を図6Aインキュベーションを24時間および図6Bインキュベーションを48時間に示す棒グラフとして。24時間および48時間インキュベーションした実験の両方において、蛍光量はコントロール標識したAβと比べて、IPA含有試料標識したAβIPAの場合には有意に低い。このことは、コントロールと比べてIPA含有試料の場合にはβシート形成が起こりにくいことを示し、言いかえればIPAが抗線維素生成であることを示す。好ましい実施態様を本明細書で詳細に示し且つ記載してきたが、様々な改良、追加、置換などを本発明の精神から逸脱せずに行なうことができ、従ってそれらは特許請求の範囲に記載する本発明の範囲内であるとみなされることは、当該分野の当業者にとって明らかであろう。