"i下記式3式中、Zはハロゲン原子又はOR3を示し、R3は置換されていてもよい炭素数6~12のアリールスルホニル基、炭素数1~10のアルキルスルホニル基、又は炭素数7~20のアラルキルスルホニル基を示す。で表される化合物をアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物の存在下でマロン酸エステル類と反応させることにより、下記式4式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造する工程であって、上記式3で表される化合物1当量に対してアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物を1.5当量以上使用し、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物1当量に対してマロン酸エステル類を1当量以上使用する工程;を含むことを特徴とする、上記式4で表される化合物の製造方法。工程iの前に、ii下記式1式中、X1は水素原子又はR1を示し、X2は水素原子又はR2を示し、R1及びR2はそれぞれ独立して置換されていてもよい炭素数2~11のアルキルカルボニル基、炭素数8~21のアラルキルカルボニル基、又は炭素数7~13のアリールカルボニル基を示す。但し、X1及びX2が同時に水素原子となる場合を除く。で表される化合物を酸又は塩基で加水分解し、下記式2で表される化合物を製造する工程;iii上記工程iiで得られた上記式2で表される化合物を、R3X式中、R3は置換されていてもよい炭素数6~12のアリールスルホニル基、炭素数1~10のアルキルスルホニル基、又は炭素数7~20のアラルキルスルホニル基を示し、Xはハロゲン原子を示す。で表される化合物と反応させ、下記式3b式中、R3は置換されていてもよい炭素数6~12のアリールスルホニル基、炭素数1~10のアルキルスルホニル基、又は炭素数7~20のアラルキルスルホニル基を示す。で表される化合物を製造する工程;及びiv上記工程iiiで得られた上記式3bで表される化合物を晶析することにより下記式3a式中、R3は置換されていてもよい炭素数6~12のアリールスルホニル基、炭素数1~10のアルキルスルホニル基、又は炭素数7~20のアラルキルスルホニル基を示す。で表される化合物を製造する工程;をさらに含む、請求項1に記載の方法。工程iの後に、式4で表される化合物を精製する工程を含む請求項1又は2に記載の方法。v請求項1から3のいずれか一項に記載の方法により下記式4式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造する工程;vi上記工程vで得られた上記式4で表される化合物を加水分解に供する、又は加水分解及び光学分割に供することにより、下記式5式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造する工程;を含むことを特徴とする、上記式5で表される化合物の製造方法。工程viが、工程vで得られた式4で表される化合物を、酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液と反応させることにより、光学活性な式5で表される化合物を製造する工程vi-1である、請求項4に記載の方法。工程viが、工程vで得られた式4で表される化合物を、加水分解に供して下記式5a式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造し、次いで、上記式5aで表される化合物を、酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液による光学分割、又は光学活性な塩基性化合物又はクロマトグラフィーによる光学分割に供することにより、光学活性な式5で表される化合物を製造する工程vi-2である、請求項4に記載の方法。工程viが、工程vで得られた式4で表される化合物を、酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液による光学分割、又はクロマトグラフィーによる光学分割に供することにより光学活性な下記式4a式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造し、次いで、上記式4aで表される化合物を加水分解に供することにより、光学活性な式5で表される化合物を製造する工程vi-3である、請求項4に記載の方法。式5で表される化合物の絶対立体化学が1S,2Sである、請求項4から7のいずれか一項に記載の方法。vi請求項4から7のいずれか一項に記載の方法により下記式5式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造する工程;vii上記工程viで得られた上記式5で表される化合物を、vii-1縮合剤又は酸ハロゲン化剤と反応させて反応中間体を得た後、それをアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させることにより、又はvii-2リン酸エステル-アジド類と反応させることにより、酸アジドを得た後、それをイソシアネートに変換し、さらにイソシアネートをアルコール類と反応させることにより、下記式6式中、R4及びR5はそれぞれ独立して置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造する工程;及びviii上記工程viiで得られた上記式6で表される化合物を、酸又は塩基と反応させる又は接触水素化反応させることにより、下記式7式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。又は下記式8式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。HYは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。で表される化合物を製造する工程;を含むことを特徴とする、上記式7又は8で表される化合物の製造方法。工程vii-1において、酸の存在下、反応中間体をアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させる、請求項9に記載の方法。式5で表される化合物の絶対立体化学が1S,2Sであり、式6、式7及び式8で表される化合物の絶対立体化学が1R,2Sである、請求項9又は10に記載の方法。vi請求項4から7のいずれか一項に記載の方法により下記式5式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造する工程;ix上記工程viで得られた上記式5で表される化合物を、ix-1縮合剤又は酸ハロゲン化剤と反応させて反応中間体を得た後、それをアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させることにより、又はix-2リン酸エステル-アジド類と反応させることにより、酸アジドを得た後、それをイソシアネートに変換し、さらに酸の存在下、イソシアネートを水と反応させることにより、下記式7式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。又は下記式8式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。HYは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。で表される化合物を製造する工程;を含むことを特徴とする、上記式7又は8で表される化合物の製造方法。工程ix-1において、酸の存在下、反応中間体をアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させる、請求項12に記載の方法。式5で表される化合物の絶対立体化学が1S,2Sであり、式7及び式8で表される化合物の絶対立体化学が1R,2Sである、請求項12又は請求項13に記載の方法。x請求項9から14のいずれか一項に記載の方法により下記式8式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。HYは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。で表される化合物を製造する工程;xi上記工程xで得られた上記式8で表される化合物を塩基と反応させる工程;を含むことを特徴とする、下記式7式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物の製造方法。xii請求項9から15のいずれか一項に記載の方法により下記式7式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造する工程;及びxiii上記工程xiiで得られた上記式7で表される化合物を、無機酸、スルホン酸又はカルボン酸と反応させる工程;を含むことを特徴とする、下記式8式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。HYは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。で表される化合物の製造方法。工程xiiiが、上記工程xiiで得られた上記式7で表される化合物を、有機溶媒の存在下、硫酸と反応させる工程である請求項16に記載の方法。式8で表される化合物の再結晶化工程を有する、請求項9から17のいずれか一項に記載の方法。本発明は、C型肝炎治療薬の合成中間体として有用である1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-アルコキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン及びその合成中間体の新規な製造方法を提供することを解決すべき課題とした。本発明は、1-アミノ-1-アルコキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン及びその合成中間体のアキラル体及びキラル体の製造方法であって工業的に実用化可能な製造方法を提供することを解決すべき課題とした。本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、1位と4位に脱離基を有するトランス-2-ブテン誘導体を塩基の存在下でマロン酸エステル類と反応させる際に、塩基としてアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物を特定量使用し、かつマロン酸エステル類を特定量使用することにより、ビニルシクロプロパン環ジエステルを高収率で合成することに成功し、本発明を完成するに至った。さらに、これを用いてキラル体又はアキラル体の1-アミノ-1-アルコキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン及びその塩を工業的に実用化可能な方法で合成することに成功し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明によれば、以下の発明が提供される。[1]i下記式3式中、Zはハロゲン原子又はOR3を示し、R3は置換されていてもよい炭素数6~12のアリールスルホニル基、炭素数1~10のアルキルスルホニル基、又は炭素数7~20のアラルキルスルホニル基を示す。で表される化合物をアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物の存在下でマロン酸エステル類と反応させることにより、下記式4式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造する工程であって、上記式3で表される化合物1当量に対してアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物を1.5当量以上使用し、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物1当量に対してマロン酸エステル類を1当量以上使用する工程;を含むことを特徴とする、上記式4で表される化合物の製造方法。[2]工程iの前に、ii下記式1式中、X1は水素原子又はR1を示し、X2は水素原子又はR2を示し、R1及びR2はそれぞれ独立して置換されていてもよい炭素数2~11のアルキルカルボニル基、炭素数8~21のアラルキルカルボニル基、又は炭素数7~13のアリールカルボニル基を示す。但し、X1及びX2が同時に水素原子となる場合を除く。で表される化合物を酸又は塩基で加水分解し、下記式2で表される化合物を製造する工程;iii上記工程iiで得られた上記式2で表される化合物を、R3X式中、R3は置換されていてもよい炭素数6~12のアリールスルホニル基、炭素数1~10のアルキルスルホニル基、又は炭素数7~20のアラルキルスルホニル基を示し、Xはハロゲン原子を示す。で表される化合物と反応させ、下記式3b式中、R3は置換されていてもよい炭素数6~12のアリールスルホニル基、炭素数1~10のアルキルスルホニル基、又は炭素数7~20のアラルキルスルホニル基を示す。で表される化合物を製造する工程;及びiv上記工程iiiで得られた上記式3bで表される化合物を晶析することにより下記式3a式中、R3は置換されていてもよい炭素数6~12のアリールスルホニル基、炭素数1~10のアルキルスルホニル基、又は炭素数7~20のアラルキルスルホニル基を示す。で表される化合物を製造する工程;をさらに含む、[1]に記載の方法。[3]工程iの後に、式4で表される化合物を精製する工程を含む[1]又は[2]に記載の方法。[4]v[1]から[3]のいずれか一つに記載の方法により下記式4式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造する工程;vi上記工程vで得られた上記式4で表される化合物を加水分解に供する、又は加水分解及び光学分割に供することにより、下記式5式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造する工程;を含むことを特徴とする、上記式5で表される化合物の製造方法。[5]工程viが、工程vで得られた式4で表される化合物を、酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液と反応させることにより、光学活性な式5で表される化合物を製造する工程vi-1である、[4]に記載の方法。[6]工程viが、工程vで得られた式4で表される化合物を、加水分解に供して下記式5a式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造し、次いで、上記式5aで表される化合物を、酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液による光学分割、又は光学活性な塩基性化合物又はクロマトグラフィーによる光学分割に供することにより、光学活性な式5で表される化合物を製造する工程vi-2である、[4]に記載の方法。[7]工程viが、工程vで得られた式4で表される化合物を、酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液による光学分割、又はクロマトグラフィーによる光学分割に供することにより光学活性な下記式4a式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造し、次いで、上記式4aで表される化合物を加水分解に供することにより、光学活性な式5で表される化合物を製造する工程vi-3であることを特徴とする、[4]に記載の方法。[8]式5で表される化合物の絶対立体化学が1S,2Sである、[4]から[7]のいずれか一つに記載の方法。[9]vi[4]から[7]のいずれか一つに記載の方法により下記式5式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造する工程;vii上記工程viで得られた式5で表される化合物を、vii-1縮合剤又は酸ハロゲン化剤と反応させて反応中間体を得た後、それをアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させることにより、又はvii-2リン酸エステル-アジド類と反応させることにより、酸アジドを得た後、それをイソシアネートに変換し、さらにイソシアネートをアルコール類と反応させることにより、下記式6式中、R4及びR5はそれぞれ独立して置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造する工程;及びviii上記工程viiで得られた式6で表される化合物を、酸又は塩基と反応させる又は接触水素化反応させることにより、下記式7式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。又は下記式8式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。HYは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。で表される化合物を製造する工程;を含むことを特徴とする、上記式7又は8で表される化合物の製造方法。[10]工程vii-1において、酸の存在下、反応中間体をアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させる、[9]に記載の方法。[11]式5で表される化合物の絶対立体化学が1S,2Sであり、式6、式7及び式8で表される化合物の絶対立体化学が1R,2Sである、[9]又は[10]に記載の方法。[12]vi[4]から[7]のいずれか一つ記載の方法により下記式5式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造する工程;ix上記工程viで得られた上記式5で表される化合物を、ix-1縮合剤又は酸ハロゲン化剤と反応させて反応中間体を得た後、それをアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させることにより、又はix-2リン酸エステル-アジド類と反応させることにより、酸アジドを得た後、それをイソシアネートに変換し、さらに酸の存在下、イソシアネートを水と反応させることにより、下記式7式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。又は下記式8式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。HYは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。で表される化合物を製造する工程;を含むことを特徴とする、上記式7又は8で表される化合物の製造方法。[13]工程ix-1において、酸の存在下、反応中間体をアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させる、[12]に記載の方法。[14]式5で表される化合物の絶対立体化学が1S,2Sであり、式7及び式8で表される化合物の絶対立体化学が1R,2Sである、[12]又は[13]に記載の方法。[15]x[9]から[14]のいずれか一つに記載の方法により下記式8式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。HYは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。で表される化合物を製造する工程;xi上記工程xで得られた上記式8で表される化合物を塩基と反応させる工程;を含むことを特徴とする、下記式7式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物の製造方法。[16]xii[9]から[15]のいずれか一つに記載の方法により下記式7式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造する工程;及びxiii上記工程xiiで得られた上記式7で表される化合物を、無機酸、スルホン酸又はカルボン酸と反応させる工程;を含むことを特徴とする、下記式8式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。HYは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。で表される化合物の製造方法。[17]工程xiiiが、上記工程xiiで得られた上記式7で表される化合物を、有機溶媒の存在下、硫酸と反応させる工程である[16]に記載の方法。[18]式8で表される化合物の再結晶化工程を有する、[9]から[17]のいずれか一つに記載の方法。本発明によれば、C型肝炎治療薬の合成中間体として有用である1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-アルコキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン及びその合成中間体を工業的に実用化可能な方法で製造することができる。本発明の製造方法は、C型肝炎の治療薬及びその中間体の製造に利用することができる。本発明の製造方法により製造される化合物はC型肝炎の治療薬の製造における出発物質として利用することができる。以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。A式4で表される化合物の製造本発明によれば、i下記式3式中、Zはハロゲン原子又はOR3を示し、R3は置換されていてもよい炭素数6~12のアリールスルホニル基、炭素数1~10のアルキルスルホニル基、又は炭素数7~20のアラルキルスルホニル基を示す。で表される化合物をアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物の存在下でマロン酸エステル類と反応させる工程であって、式3で表される化合物1当量に対してアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物を1.5当量以上使用し、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物1当量に対してマロン酸エステル類を1当量以上使用することにより、下記式4式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造する工程;を含む、上記式4で表される化合物を製造することができる。本発明の工程iの反応基質である式3で表されるZがハロゲン原子である化合物は、市販品を使用するか、公知の方法、例えば、GlennSSkinner他、JAmChemSoc19507016481649等に記載された方法に準じて容易に製造することができる。本発明の工程iの反応基質である式3のZがOR3である化合物の入手方法については、後述する。本発明の工程iの反応生成物である式4中のシクロプロパン環は、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物の存在下において、マロン酸エステル類による式3で表される化合物のZがハロゲン原子、又はOR3である化合物への求核的付加、及びZの脱離により形成される。シクロプロパン環を形成する反応において、シスの立体配置を持つ式3で表される化合物はトランスの立体配置を持つ式3で表される化合物に対し、副生成物である1,1-ジ-アルコキシカルボニル-3-シクロペンテンを生成する割合が高いため、式4で表される化合物をより効率よく得るためには、式3で表される化合物がトランスの立体配置を有することが望まれる。本発明の工程iにおけるシクロプロパン環を形成する反応においては、シクロプロパン環の第2位に第一の不斉点が生じる。生じた式4で表される化合物はラセミ体である。一般式3において、Zで表されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が挙げられ、反応選択性の観点から、好ましくは臭素原子である。一般式3において、R3で表される置換されていてもよい炭素数6~12のアリールスルホニル基、炭素数1~10のアルキルスルホニル基、及び炭素数7~20のアラルキルスルホニル基としては、例えば、ベンゼンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、1-ナフタレンスルホニル基、2-ナフタレンスルホニル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、及びベンジルスルホニル基等が挙げられる。R3は、好ましくは置換されていてもよい炭素数6~12のアリールスルホニル基、炭素数1~10のアルキルスルホニル基であり、より好ましくは、置換されていてもよい炭素数6~10のアリールスルホニル基又は炭素数1~8のアルキルスルホニル基であり、さらに好ましくは、炭素数6~8のアリールスルホニル基又は炭素数1~5のアルキルスルホニル基である。具体的には、好ましくはメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、及びp-トルエンスルホニル基であり、後述する式3bで表される化合物の結晶の性状が良く、晶析での取り出しが効率的であることから、特に好ましくはp-トルエンスルホニル基である。一般式4において、R4で表される置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基としては、炭素数1~10の置換又は無置換の直鎖状若しくは分岐状若しくは環状のアルキル基が挙げられ、より好ましくは炭素数1~6の置換又は無置換の直鎖状若しくは分岐状若しくは環状のアルキル基が挙げられる。これらのうち、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ノルマルペンチル基、イソペンチル基、tert-ペンチル基、ネオペンチル基、ノルマルヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が好適に挙げられ、特に炭素数1~4のアルキル基が好ましい。一般式4において、R4で表される置換されていてもよい炭素数7~20のアラルキル基としては、好ましくは炭素数7~12の置換又は無置換のアラルキル基である。これらのうち、ベンジル基、4-メチルベンジル基、4-メトキシベンジル基、4-クロロベンジル基、4-ブロモベンジル基、2-フェニルエチル基、1-フェニルエチル基、3-フェニルプロピル基等が好適に挙げられる。一般式4において、R4で表される置換されていてもよい炭素数6~12のアリール基としては、例えば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、o-メチルフェニル基、m-メチルフェニル基、p-メチルフェニル基、o-メトキシフェニル基、m-メトキシフェニル基、p-メトキシフェニル基、2,3-ジメチルフェニル基、2,4-ジメチルフェニル基、2,5-ジメチルフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、3,4-ジメチルフェニル基、3,5-ジメチルフェニル基、2,3,5-トリメチルフェニル基、2,3,6-トリメチルフェニル基、2,4,6-トリメチルフェニル基、o-ニトロフェニル基、m-ニトロフェニル基、p-ニトロフェニル基等が好適に挙げられる。R4は、好ましくはメチル基、エチル基、tert-ブチル基、及びベンジル基であり、さらに好ましくはエチル基である。工程iにおいては、式3で表される化合物をアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物の存在下でマロン酸エステル類と反応させる。アルカリ金属アルコキシドとしては、リチウムエトキシド、リチウムメトキシド、リチウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド等を使用でき、アルカリ金属水素化物としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を使用できるが、これらに限定されるものではない。工程iにおいては、式3で表される化合物1当量に対し、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物を1.5当量以上使用する。また、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物1当量に対して、マロン酸エステル類を1当量以上使用する。アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物、及びマロン酸エステル類をこのような量で使用することによって、原料の残存及び副生成物の生成を抑制することができる。式3で表される化合物に対するアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物の使用量は、通常1.5当量以上、好ましくは1.8当量以上、さらに好ましくは2.0当量以上であり、また、通常3.0当量以下、好ましくは2.5当量以下、さらに好ましくは2.2当量以下である。また、式3で表される化合物に対するマロン酸エステル類の使用量は、通常1.5当量以上、好ましくは1.8当量以上、さらに好ましくは2.0当量以上であり、また、通常3.0当量以下、好ましくは2.5当量以下、さらに好ましくは2.2当量以下である。アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物に対するマロン酸エステル類の使用量は、通常1.0当量以上であり、また、通常2.0当量以下、好ましくは1.5当量以下である。このような量比にすることにより、工程iの反応選択率は著しく向上する。反応溶媒は反応を阻害するものでなければ、いずれの溶媒を用いても良く、複数の溶媒を任意の割合で混合しても良い。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ノルマルブタノール等のアルコール系溶媒、アセトン、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、エチル-tert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、及びジメチルスルホキシドが挙げられ、好ましくはトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールが挙げられ、更に好ましくはトルエンとエタノール及びそれらの混合溶媒を挙げることができる。本発明による方法は、通常-20°C~100°Cの温度で実施できる。反応に有利な温度は、好ましくは0°C~80°C、さらに好ましくは20~50°Cである。反応時間は、通常1時間~40時間であり、好ましくは2時間~24時間、さらに好ましくは2時間~8時間である。本発明による方法では、式3で表される化合物をアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水素化物の存在下でマロン酸エステル類と反応させた後、マロン酸エステル類が残留する。反応液中の残留マロン酸エステルに対し、式3で表される化合物及び、アルカリ金属化合物又はアルカリ金属水素化物を前述した量比で加えることにより、さらに式4で表される化合物を製造することができる。これは繰り返し行なうことができる。また、上記工程iで得られた式4で表される化合物は、精製した後、次の工程に供することが好ましい。式4で表される化合物の精製は、残留したマロン酸エステル類と式4で表される化合物とを分離することにより行うことができる。残留したマロン酸エステル類と式4で表される化合物との分離は、蒸留、クロマトグラフィー、又はマロン酸エステル類の選択的な加水分解及び抽出操作で行うことができる。中でも、操作性に優れていることから、マロン酸エステル類の選択的な加水分解及び抽出操作が好ましい。具体的には、反応終了後の反応液に、塩基、水、及び非水溶性の有機溶媒を加え、マロン酸エステル類を加水分解した後に、分液操作によって水層を除去する。この方法により、蒸留やクロマトグラフィーよりも短時間で効率的な分離が可能となる。式4で表される化合物は、有機溶媒による抽出操作、濃縮による溶媒除去によって取得することができる。マロン酸エステル類を選択的に加水分解する操作は、反応後、式4で表される化合物とマロン酸エステル類の混合物を分離した後に行っても良く、また、反応液に塩基及び水を加えることにより、式4で表される化合物とマロン酸エステル類の混合物を一旦取り出すことなく連続して行ってもよい。通常、上記の加水分解に用いられる塩基としては、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等の無機塩基が用いられ、具体的には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが挙げられ、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、さらに好ましくは水酸化ナトリウムが挙げられる。塩基の使用量としては、残留したマロン酸エステル類に対して、通常0.5当量~20当量、好ましくは1当量~10当量、さらに好ましくは1当量~3当量である。反応時間は、通常5分~24時間であり、好ましくは10分~12時間、さらに好ましくは30分~4時間である。反応温度、は通常-20°C~100°Cであり、好ましくは-10°C~60°C、さらに好ましくは0°C~40°Cである。加える有機溶媒は水と分離するものであれば、いずれの溶媒を用いても良く、複数の溶媒を任意の割合で混合しても良い。反応溶媒は反応を阻害するものでなければ、いずれの溶媒を用いても良く、複数の溶媒を任意の割合で混合しても良い。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、エチル-tert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられ、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン等が好適に挙げられる。工程iの反応基質である式3のZがOR3である化合物は、工程ivの反応生成物である式3aで表される化合物と同一であり、その化合物は、公知の方法、例えばFredericDolle他、BioorgMedChem20061411151125等に記載された方法に準じて製造することができる。また、本発明の工程ii下記式1式中、X1は水素原子又はR1を示し、X2は水素原子又はR2を示し、R1及びR2はそれぞれ独立して置換されていてもよい炭素数2~11のアルキルカルボニル基、炭素数8~21のアラルキルカルボニル基、又は炭素数7~13のアリールカルボニル基を示す。但し、X1及びX2が同時に水素原子となる場合を除くで表される化合物を酸又は塩基で加水分解し、下記式2で表される化合物を得る工程;iii上記工程iiで得られた上記式2で表される化合物を、R3X式中、R3は置換されていてもよい炭素数6~12のアリールスルホニル基、炭素数1~10のアルキルスルホニル基、又は炭素数7~20のアラルキルスルホニル基を示し、Xはハロゲン原子を示す。で表される化合物と反応させ、下記式3b式中、R3は置換されていてもよい炭素数6~12のアリールスルホニル基、炭素数1~10のアルキルスルホニル基、又は炭素数7~20のアラルキルスルホニル基を示す。で表される化合物を得る工程;及びiv上記工程iiiで得られた上記式3bで表される化合物を晶析することにより下記式3a式中、R3は置換されていてもよい炭素数6~12のアリールスルホニル基、炭素数1~10のアルキルスルホニル基、又は炭素数7~20のアラルキルスルホニル基を示す。で表される化合物を得る工程;により得ることができる。一般式1において、R1及びR2は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭素数2~11のアルキルカルボニル基、炭素数8~21のアラルキルカルボニル基、又は炭素数7~13のアリールカルボニル基であり、これらは、本明細書中上記した炭素数6~12のアリール基、炭素数1~10のアルキル基、及び炭素数7~20のアラルキル基を有するカルボニル基と同様のものが挙げられる。好ましいR1及びR2としては、アセチル基、エチルカルボニル基、ノルマルプロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ノルマルブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、sec-ブチルカルボニル基、tert-ブチルカルボニル基、ノルマルペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、tert-ペンチルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、ノルマルヘキシルカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンジルカルボニル基、2-フェニルエチルカルボニル基、1-フェニルエチルカルボニル基、3-フェニルプロピルカルボニル基、4-メチルベンジルカルボニル基、4-メトキシベンジルカルボニル基、4-クロロベンジルカルボニル基、4-ブロモベンジルカルボニル基、ベンゾイル基、4-メチルフェニルカルボニル基、4-クロロフェニルカルボニル基、4-ブロモフェニルカルボニル基、4-メトキシフェニルカルボニル基、1-ナフチルカルボニル基、2-ナフチルカルボニル基等が挙げられる。中でも、R1及びR2は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭素数2~11のアルキルカルボニル基又は炭素数7~13のアリールカルボニル基が好ましく、より好ましくは、アセチル基、エチルカルボニル基、tert-ブチルカルボニル基、ベンゾイル基であり、さらに好ましくはアセチル基である。式3b及び3aにおけるR3は、式3におけるR3と同義である。工程iiの式1で表される化合物は、例えば、2-ブテン-1,4-ジオールと無水酢酸との反応、又はブタジエンと酢酸との反応により製造することができる。式1で表される化合物の加水分解に用いる酸又は塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムエトキシド、リチウムメトキシド、リチウムtert-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の塩基、塩酸又は硫酸等の酸が好適に挙げられる。工程iiiにおいて用いられるR3Xとしては塩化メタンスルホン酸、塩化エタンスルホン酸、塩化ノルマルプロパンスルホン酸、塩化イソプロパンスルホン酸、塩化ノルマルブタンスルホン酸、塩化トリフルオロメタンスルホン酸、塩化フェニルスルホン酸、塩化p-トルエンスルホン酸、塩化p-エチルフェニルスルホン酸、塩化p-ノルマルブチルフェニルスルホン酸、塩化p-tertブチルフェニルスルホン酸、塩化p-メトキシフェニルスルホン酸、塩化p-トリフルオロメチルフェニルスルホン酸、塩化p-クロロフェニルスルホン酸、塩化p-ブロモフェニルスルホン酸、塩化p-ヨードフェニルスルホン酸、塩化p-シアノフェニルスルホン酸、塩化p-ニトロフェニルスルホン酸、塩化ベンジルスルホン酸等が好適に挙げられる。上記した、式1で表される化合物の加水分解及び上記式2で表される化合物とR3Xで表される化合物との反応は、例えば、式1で表される化合物、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、塩基、及び相間移動触媒例えば、テトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド、テトラ-n-ブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド等を混合し、室温で所定の時間撹拌後、R3Xで表される化合物を添加して室温下で反応を行うことができる。溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ノルマルブタノール等のアルコール類、アセトン、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、エチル-tert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられ、好ましくは水、メタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトン、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類であり、さらに好ましくは水、エタノール、メチルイソブチルケトン、N,N-ジメチルホルムアミド及びこれらの混合溶媒である。塩基としては、上述した工程iiに用いる塩基と同様のものが使用できる。式3で表される化合物を晶析することによりトランス体の式3で表される化合物を取得することができる。晶析の方法は特に限定されないが、式3で表される化合物を、晶析に悪影響を及ぼさない溶媒と混合し加温することによって溶解した後、例えば氷冷下まで徐々に冷却することによって結晶を析出させ、析出した結晶を濾別すればよい。晶析に使用する溶媒としては芳香族炭化水素系、アルコール系、エーテル系、又は水とそれらの混合物であり、好ましくは芳香族炭化水素系溶媒としてはトルエンであり、アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ノルマルブタノールであり、エーテル系溶媒としては好ましくはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、エチル-tert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンである。B式5で表される化合物の製造本発明によれば、vi上記工程Aに記載した方法により製造された、式4で表される化合物を加水分解に供する、又は加水分解及び光学分割に供することにより、下記式5式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される光学活性な化合物を製造することができる。式4で表される化合物から式5で表される光学活性な化合物へ変換するための方法としては、エステル基を加水分解する能力を有する酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液を用いることにより単工程で光学活性な化合物を得る生化学的手法工程vi-1、又は加水分解及び光学分割を別々の工程で行うことにより得る方法が挙げられる。加水分解及び光学分割を別々の工程で行う場合は、式4で表される化合物の加水分解を行い、下記式5a式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を経由して光学分割を行う工程工程vi-2、又は式4で表される化合物の光学分割を行い、下記式4a式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される光学活性な化合物を経由して加水分解を行う工程工程vi-3のどちらを選択してもよい。上記工程vi-1~vi-3の式5、工程vi-2の式5a、及び工程vi-3の式4aにおけるR4は、先の式4で定義したR4と同義である。工程vi-1で行われる生化学手法による加水分解反応では、エステル基を加水分解する能力を有する酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液を用いることができる。このような酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液は、式4で表される化合物中のシクロプロパン環2位の立体を認識して一方の異性体に対し優先的に作用し、且つシクロプロパン環1位の二つのエステル基のうち片側一方のみを優先的に加水分解することにより、1R,2R体もしくは1S,2Sの立体配置をもつ式5で表される光学活性な化合物を優先的に生成する。あるいは、酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液は、シクロプロパン環2位の立体を認識するが、両方の異性体に対し作用し、一方の異性体については、シクロプロパン環1位の二つのエステル基のうち片側一方を優先的に加水分解することにより、1R,2R体もしくは1S,2Sの立体配置をもつ式5で表される光学活性な化合物を優先的に生成し、もう一方の異性体については、シクロプロパン環1位の二つのエステル基の両方を加水分解する。工程vi-2及び工程vi-3で行われる加水分解は、市販で入手が可能な水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基、塩酸又は硫酸等の酸、エステル基を加水分解する能力を有する酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液により行われる。化学的手法による加水分解反応では、シクロプロパン環1位の二つのエステル基のうち、片側一方のみが優先的に加水分解されることにより式5aで表される化合物へと変換され、第二の不斉点が生じる。この反応によりシクロプロパン環1位に生じた不斉点の立体は、対応する反応基質中において、シクロプロパン環2位の立体がSであればSが優先し、2位の立体がRであればRが優先する。工程vi-2及び工程vi-3で行われる光学分割は、酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液を用いた生化学的手法によるもの、光学活性な塩基性化合物を用いた化学的手法によるもの、又はクロマトグラフィー等の分離法によるものが挙げられる。工程vi-2で行われる生化学的手法による光学分割においては、エステル基を加水分解する能力、エステル交換する能力、水酸化する能力、炭素-炭素結合を切断する能力、又はカルボキシル基をエステル化、アミド化、還元、又は脱炭酸する能力のうち少なくとも一つの能力を有する酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液を用いることができる。また、工程vi-3で行われる生化学的手法による光学分割においては、エステル基の加水分解及び/又はエステル交換する能力を有する酵素、当該酵素を含む細胞、当該細胞の調製物、又は当該細胞を培養して得られた培養液を用いることができる。工程vi-1~工程vi-3で用いられる酵素としては、前記の能力を有する酵素を用いることができ、具体的には、例えば式4で表される化合物もしくは式5aで表される化合物の一方の異性体のエステル基を優先的に加水分解する能力を有する酵素を用いることができる。このような酵素としては、例えば、ブタ肝臓由来エステラーゼ、ブタ膵臓由来リパーゼ、カルボキシルエステラーゼNP、リパーゼE30000、リパーゼMY又はリゾムコールミエヘイ由来リパーゼ、バシラスサチリス由来パラニトロベンジルエステラーゼ等を用いることができる。特に、工程vi-1においては、カルボキシルエステラーゼNP、バシラスサチリス由来パラニトロベンジルエステラーゼを好適に用いることができる。これにより、高効率で加水分解反応及び光学分割を行なうことができる。また、工程vi-3においては、ブタ肝臓由来エステラーゼ、ブタ膵臓由来リパーゼ、カルボキシルエステラーゼNP、リパーゼE30000、リパーゼMY又はリゾムコールミエヘイ由来リパーゼを好適に用いることができる。これにより、高効率で光学分割を行なうことができる。光学分割に用いる酵素は単離精製された酵素に限られず、酵素を含む細胞、同細胞の調製物もしくは同細胞を培養して得られた培養液等でも構わない。本発明による方法は、通常、水系緩衝液中で実施されるが、少なくとも1種の有機溶剤の存在下に実施することも可能である。溶媒を使用する場合の溶剤としては、グリセロール、エチレングリコール、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、n-ヘキサン、n-ヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、エチル-tert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等が挙げられる。本発明による方法は、通常0°C~80°Cの温度で実施できる。反応に有利な温度は、酵素の熱安定性にもよるが、好ましくは20°C~50°Cである。酵素反応が停止するまでの反応時間については、特に制限はないが、通常1~120時間程度であり、好ましくは2~40時間程度である。化学的手法による光学分割では、式5aで表される化合物のラセミ体を光学活性な塩基性化合物との反応により2種類のジアステレオマー塩混合物に変換したのち、ジアステレオマー塩どうしの結晶性の差や、溶媒に対する溶解度の差を利用した再結晶法等の物理的手段で分割される。分割されたジアステレオマー塩は、酸で処理することによって、目的とする式5で表される化合物の光学活性体に変換することができる。ジアステレオマー塩に変換するために用いられる分割剤としては、具体的にはS-フェニルエチルアミン、R-フェニルエチルアミン、S-ナフチルエチルアミン、R-ナフチルエチルアミン等の光学活性アミン類、S-フェニルグリシンメチルエステル、R-フェニルグリシンメチルエステル、S-プロリンメチルエステル、R-プロリンメチルエステル等のアミノ酸エステル類、S-プロリンアミド、R-プロリンアミド等のアミノ酸アミド類、S-フェニルグリシノール、R-フェニルグリシノール等のアミノ酸誘導体、シンコニン、シンコニジン、ブルシン、ストリキニーネ等の天然アルカロイド類等が挙げられる。クロマトグラフィーによる分離法では、式4又は式5aで表されるラセミ体を光学異性体分離用カラムキラルカラムに掛けて分離する方法が挙げられる。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ダイセル化学工業社製Chiralcelシリーズ、Chiralpakシリーズ、又は東京化成工業社製TCIChiralシリーズ、等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の有機溶媒及び緩衝液例えば、n-ヘキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離することができる。ガスクロマトグラフィーの場合、シグマアルドリッチ社製SUPELCODEXシリーズ、AstecCHIRALDEXシリーズ等のシクロデキストリン系カラム等のキラルカラムに光学異性体の混合物を注入し、窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性ガスにより展開させることで光学異性体を分離することができる。具体的な液体クロマトグラフィー用キラルカラムとしては、ダイセル化学工業社製ChiralcelOD-RH4.6mm×250mm、粒子径5μm、ダイセル化学工業社製ChiralcelOD-H4.6mm×250mm、粒子径5μm、ダイセル化学工業社製ChiralcelOJ-H4.6mm×250mm、粒子径5μm、ダイセル化学工業社製ChiralpakAD-H4.6mm×250mm、粒子径5μm、ダイセル化学工業社製ChiralpakAD-RH4.6mm×250mm、粒子径5μm、ダイセル化学工業社製ChiralpakIA4.6mm×250mm、粒子径5μm、ダイセル化学工業社製ChiralpakIB4.6mm×250mm、粒子径5μm、ダイセル化学工業社製ChiralpakIC4.6mm×250mm、粒子径5μm、ダイセル化学工業社製ChiralcelOB-H4.6mm×250mm、粒子径5μm東京化成工業社製TCIChiralMB-S4.6mm×150mm、粒子径5μm、東京化成工業社製TCIChiralCH-S4.6mm×150mm、粒子径5μm、東京化成工業社製TCIChiralBP-S4.6mm×150mm、粒子径5μm、等が挙げられる。また、ガスクロマトグラフィー用キラルカラムとしては、シグマアルドリッチ社製CHIRALDEXG-TA30m×0.25mm、膜厚0.12μm等が挙げられる。なお、上記したものは光学分割の具体例を示したものにすぎず、光学分割の手段はこれらに限定されるものではない。本発明の工程vで得られたラセミ体の式4で表される化合物を用いて、工程vi-1~工程vi-3のいずれかの反応に供することにより、絶対立体化学が1S2S及び/又は1R,2Rで表される化合物5を得ることができる。本発明においては、工業的な観点及び経済的な観点から工程vi-1が好ましい。C式及び8で表される化合物の製造本発明によれば、vii上記工程Bに記載した方法により製造された式5で表される化合物を、vii-1縮合剤又は酸ハロゲン化剤と反応させて下記式9式中、Qは-C=OOC=OOR6又は-C=OAを示し、R6は上記R4と同義であり、Aはハロゲン原子を示す。で表される反応中間体を得た後、それをアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させることにより酸アジドを生成する、又はvii-2リン酸エステル-アジド類と反応させることにより酸アジドを生成する。上記工程vii-1又はvii-2で得られた酸アジドをイソシアネートに変換し、さらにイソシアネートをアルコール類と反応させることにより、下記式6式中、R4及びR5はそれぞれ独立して置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表される化合物を製造することができる。上記工程viiの式6におけるR4は、先の式4で定義したR4と同義である。一般式6において、R5で表される置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基としては、炭素数1~10の置換又は無置換の直鎖状若しくは分岐状若しくは環状のアルキル基が挙げられ、より好ましくは炭素数1~6の置換又は無置換の直鎖状若しくは分岐状若しくは環状のアルキル基が挙げられる。これらのうち、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ノルマルプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ノルマルヘキシル基、シクロヘキシル基等が好適に挙げられる。一般式6において、R5で表される置換されていてもよい炭素数7~20のアラルキル基としては、好ましくは炭素数7~12の置換又は無置換のアラルキル基である。これらのうち、ベンジル基、4-メチルベンジル基、4-メトキシベンジル基、4-クロロベンジル基、4-ブロモベンジル基等が好適に挙げられる。一般式6において、R5で表される置換されていてもよい炭素数6~12のアリール基としては、例えば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、o-メチルフェニル基、m-メチルフェニル基、p-メチルフェニル基、o-メトキシフェニル基、m-メトキシフェニル基、p-メトキシフェニル基、2,3-ジメチルフェニル基、2,4-ジメチルフェニル基、2,5-ジメチルフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、3,4-ジメチルフェニル基、3,5-ジメチルフェニル基、2,3,5-トリメチルフェニル基、2,3,6-トリメチルフェニル基、2,4,6-トリメチルフェニル基、o-ニトロフェニル基、m-ニトロフェニル基、p-ニトロフェニル基等が好適に挙げられる。R5は、好ましくはメチル基、エチル基、tert-ブチル基、及びベンジル基であり、さらに好ましくはtert-ブチル基である。工程viiの反応では、シクロプロパン環1位の立体がR又はSの立体を有する式5で表されるカルボン酸が縮合剤又は酸ハロゲン化剤により、式9で表される混合酸無水物又は酸ハロゲン化物へと変換され、これにアジ化金属化合物、アジ化トリアルキルシリルを作用させるvii-1、あるいは式5で表されるカルボン酸を直接リン酸エステル-アジド類を作用させるvii-2ことにより、酸アジドが生成する。酸アジドは加熱処理をすると転位反応が進行し、イソシアネートへと変換され、生じたイソシアネートにR5OHで表されるアルコールが付加して、目的とする式6で表されるアミノカルボン酸エステルが生成する。工程viiでは、反応はシクロプロパン環1位の立体化学が保持されたままで進行し、光学純度の低下を生じることなく目的とする式6の化合物が得られる。カーンインゴールドプレローグ順位則に従い、式5で表される化合物のシクロプロパン環1位の立体がRの化合物を用いた場合、工程viで得られた式6で表されるアミノカルボン酸エステル中のシクロプロパン環1位の立体化学はSと命名され、Sの化合物を用いた場合、アミノカルボン酸エステルの立体化学はRと命名される。工程vii-1に用いる縮合剤又は酸ハロゲン化剤としては、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸n-ブチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸tert-ブチル、塩化ピバロイル、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ三塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、オキシ三臭化リン、塩化オキサリル、臭化オキサリル、メタンスルホニルクロライド、4-トルエンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド等を用いることができ、中でもクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸n-ブチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸tert-ブチルを用いることが好ましい。工程vii-1において、縮合剤又は酸ハロゲン化剤は反応基質1当量に対して通常、0.7当量~10当量の範囲、好ましくは1当量~5当量で用いることができる。反応は、通常-30°C~100°Cの温度で実施できる。反応に有利な温度は、好ましくは-10°C~50°Cである。反応溶媒は反応を阻害するものでなければ、いずれの溶媒を用いてもよく、複数の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。溶媒としては、例えば、アセトン、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、エチル-tert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミン類等が挙げられ、好ましくはトルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トリエチルアミンが挙げられ、更に好ましくはトルエンを挙げることができる。反応時間は通常、5分~20時間程度であり、好ましくは15分~3時間程度である。工程viiのアジ化反応には、アジ化剤として、アジ化金属化合物、アジ化トリアルキルシリル、あるいはリン酸エステル-アジド類を用いることができる。アジ化金属化合物としては、例えばアジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化リチウム等を用いることができ、アジ化トリアルキルシリルとしては、例えばアジ化トリメチルシリル等を用いることができ、リン酸エステル-アジド類としては、例えばリン酸ジフェニルエステルアジド、リン酸ジエチルエステルアジド等を用いることができる。上記アジ化反応において、アジ化剤は反応基質1当量に対して、通常0.7当量~10当量、好ましくは1当量~2当量の範囲で用いることができる。反応は、通常-50°C~100°Cの温度で実施できる。反応に有利な温度は、好ましくは-10°C~30°Cである。反応溶媒は反応を阻害するものでなければ、いずれの溶媒を用いてもよく、複数の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。溶媒としては、例えば、水、アセトン、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、エチル-tert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミン類等が挙げられ、好ましくは水、アセトン、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トリエチルアミンが挙げられ、更に好ましくは水、アセトン、トルエン及びそれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は通常、0.5時間~100時間程度であり、好ましくは1時間~20時間程度である。工程viiにおいて、酸アジドを転位反応によってイソシアネートへと変換しさらにアルコール類と反応させる場合に用いるアルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert-ブチルアルコール、ベンジルアルコール等が挙げられる。工程viiの転位反応において、アルコール類は反応基質1当量に対して、通常0.9当量~20当量、好ましくは1当量~5当量の範囲で用いることができる。反応は、通常0°C~150°Cの温度で実施できる。反応に有利な温度は、好ましくは40°C~100°Cである。反応溶媒は反応を阻害するものでなければ、いずれの溶媒を用いてもよく、複数の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。例えば、アセトン、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、エチル-tert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミン類等が挙げられ、好ましくはアセトン、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トリエチルアミンを挙げられ、更に好ましくはアセトン、トルエンを挙げることができる。反応時間は通常、1時間~40時間程度であり、好ましくは2時間~20時間程度である。本発明では、viii上記工程viiで得られた式6で表される化合物を、酸又は塩基と反応させる、あるいは、接触水素化反応させる工程に供することによって、下記式7式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表されるアミノ酸エステル類、又は下記式8式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。HYは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。で表されるアミノ酸エステル塩類を製造することができる。上記工程viiiの式7、及び式8におけるR4は、先の式4で定義したR4と同義である。上記工程viiiの式8におけるHYは、具体的にはHF、HCl、HBr、HI、12H2SO4、H2SO4、13H3PO3、23H3PO3、H3PO3等の無機酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸類、グルタル酸、クエン酸、酢酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸等のカルボン酸が挙げられる。好ましくはHCl、12H2SO4、H2SO4、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸であり、脱保護反応の速度や選択性が高く、また、結晶性が良好であり、取り扱い性に優れることから、特にHCl、12H2SO4、H2SO4、p-トルエンスルホン酸が好ましい。工程viiiにおける、式6で表されるカルボン酸アミドから式7で表されるアミノ酸エステルへの変換は、アミノ基の保護基を除去する反応により式7で表されるアミノ酸エステルとするか、式8で示される塩とした後、塩基等で処理することにより式7で表されるアミノ酸エステルとすることができる。また、式6で表されるアミノカルボン酸エステルから式8で表されるアミノ酸エステル塩類へと変換する反応は、式7で表されるアミノ酸エステルとした後に対応する酸で処理し、式8で示される塩とするか、アミノ基の保護基を除去する反応と塩とすることを同時に行なうことができる。式7で表されるアミノ酸エステル、又は式8で表されるアミノ酸エステル塩類のどちらの化合物も、酸又は塩基との反応、あるいは接触水素化により得られる。式7で表されるアミノ酸エステルを得る場合は、塩基との反応、接触水素化、あるいは酸又はこれを含む溶液で処理後、塩基により処理することが好ましい。式8で表されるアミノ酸エステル塩類を得る場合は、酸との反応、塩基との反応、あるいは接触水素化後、HY又はこれを含む溶液で処理することが好ましい。工程viiiの反応で用いられる酸としては、例えば、フッ化水素、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは塩酸、硫酸である。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムt-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム等が挙げられ、より好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。接触水素化によるアミノ基への脱保護に用いる触媒としては、パラジウム、ルテニウム、白金及びそれらの活性炭混合物、錯体等が触媒として用いられ、好ましくはパラジウム炭素が用いられる。工程viiiの反応において、酸は、反応基質1当量に対して、通常0.7当量~100当量、好ましくは1当量~5当量の範囲で用いることができる。塩基は、反応基質1当量に対して、通常0.5当量~100当量、好ましくは0.5当量~5当量の範囲で用いることができる。反応は、通常-20°C~150°Cの温度で実施できる。反応に有利な温度は、好ましくは0°C~100°Cであり、さらに好ましくは10°C~80°Cである。反応溶媒は反応を阻害するものでなければ、いずれの溶媒を用いてもよく、複数の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ノルマルブタノール等のアルコール類、アセトン、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、エチル-tert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシドが挙げられ、好ましくはエタノール、酢酸エチル、ジオキサンを挙げることができる。反応時間は通常、5分~10時間程度であり、好ましくは0.5時間~2時間程度である。また、本発明では、上記Bに記載した方法により製造された式5で表される化合物を、ix-1縮合剤又は酸ハロゲン化剤と反応させて式9で表される反応中間体を得た後、それをアジ化金属化合物又はアジ化トリアルキルシリルと反応させることにより酸アジドを生成する、又はix-2リン酸エステル-アジド類と反応させることにより酸アジドを生成する。上記ix-1又はix-2で得られた酸アジドをイソシアネートに変換し、さらに酸例えば、塩酸、p-トルエンスルホン酸一水和物、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、リン酸、臭化水素、フッ化水素、ヨウ化水素等の存在下、イソシアネートを水と反応させることにより、式6で表される化合物を経由することなく、上記式7で表されるアミノ酸エステル類又は上記式8で表されるアミノ酸エステル塩類を単工程で製造することもできる工程ix。工程ixの反応において、酸は、反応基質1当量に対して、通常0.5当量~100当量、好ましくは1当量~5当量の範囲で用いることができる。水は、反応基質1当量に対して、通常0.7当量~300当量、好ましくは1当量~20当量の範囲で用いることができる。反応は、通常0°C~200°Cの温度で実施できる。反応に有利な温度は、好ましくは15°C~100°Cである。反応溶媒は反応を阻害するものでなければ、いずれの溶媒を用いてもよく、複数の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。溶媒としては、例えば、アセトン、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、エチル-tert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシドが挙げられ、好ましくはアセトン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びそれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は通常、0.5時間~40時間程度であり、好ましくは1時間~15時間程度である。工程ixの反応に用いられる酸としてはp-トルエンスルホン酸一水和物が特に好ましい。工程ixの反応においては、反応試剤としてくわえる水以外に、式5で表される化合物を溶解するための有機溶媒を用いるのが好ましいが、p-トルエンスルホン酸一水和物は、塩酸、硫酸等の無機酸に比べ、有機溶媒にも溶解しやすいため反応の進行が早い。また酸に対して1当量の水を含むため、酢酸やメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸のような有機溶媒に溶解する他の酸よりも水を有機溶媒に取り込みやすく、水分量のコントロールがしやすい。p-トルエンスルホン酸一水和物を溶解するような溶媒を用いることで、反応は均一系となり、式7又は式8で表される化合物をより選択的に得ることができる。また、工程vii又は工程において、式5で表される化合物を、縮合剤又は酸ハロゲン化剤と反応させた後アジ化金属化合物と反応させる工程において、酸を存在させることが好ましい。このような酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等を使用することができるが、特に塩酸を使用することが好ましい。塩酸を加えることで反応速度が向上し、副生成物である式5の生成を抑制することができる。用いる塩酸の濃度はとくに制限はなく、アジ化剤に対して0.1~2当量、好ましくは0.5~1当量である。本発明によれば、x上記工程viii又は工程により式8で表される化合物を製造し、xi得られた式8で表される化合物を塩基と反応させることにより、下記式7式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。で表されるアミノ酸エステル類を製造することができる。工程xiにおいて用いられる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられ、より好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが挙げられる。塩基は、反応基質1当量に対して、通常0.5当量~100当量、好ましくは0.5当量~5当量の範囲で用いることができる。反応温度は、通常-30°C~150°C、好ましくは-5°C~35°Cの範囲で実施できる。反応時間は、通常0分~10時間、好ましくは5分~30分である。反応溶媒は反応を阻害するものでなければ、いずれの溶媒を用いてもよく、複数の溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ノルマルブタノール等のアルコール類、アセトン、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル-t-ブチルエーテル、エチル-t-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジメチルスルホキシドが挙げられ、好ましくは水、トルエン、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル-t-ブチルエーテル、エチル-t-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルであり、さらに好ましくは水、メチル-t-ブチルエーテル、トルエン、酢酸エチル及びそれらの混合溶媒である。本発明によれば、xii上記工程viii又は工程により式7で表される化合物を製造し、xiii得られた式7で表される化合物を、HYと反応させることにより下記式8式中、R4は置換されていてもよい炭素数1~10のアルキル基、炭素数7~20のアラルキル基、又は炭素数6~12のアリール基を示す。HYは無機酸、スルホン酸又はカルボン酸を示す。で表されるアミノ酸エステル塩類を製造することができる。工程xiiiで用いられるHYとしては、具体的にはHF、HCl、HBr、HI、12H2SO4、H2SO4、13H3PO3、23H3PO3、H3PO3等の無機酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸類、グルタル酸、クエン酸、酢酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸等のカルボン酸が挙げられる。好ましくはHCl、12H2SO4、H2SO4、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸であり、脱保護反応の速度や選択性が高く、また、結晶性が良好であり、取り扱い性に優れることから、特にHCl、12H2SO4、H2SO4、p-トルエンスルホン酸が好ましい。酸は、反応基質に対して、通常0.3当量~100当量、好ましくは0.5当量~1当量の範囲で用いることができる。反応は、通常-50°C~150°C、好ましくは-5°C~50°Cの範囲で実施できる。反応時間は、通常0分~10時間、好ましくは0分~1時間である。反応溶媒は、反応を阻害するものでなければいずれの溶媒を用いても良く、複数の溶媒を任意の割合で混合しても良い。溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ノルマルブタノール、tert-ブタノール等のアルコール類、アセトン、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル-t-ブチルエーテル、エチル-t-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、ジメチルスルホキシドが挙げられ、好ましくはエタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチル-t-ブチルエーテル、トルエン、さらに好ましくはエタノール、酢酸エチル、トルエン及びそれらの混合溶媒を挙げることができる。特に、工程xiiiで用いられるHYとして、硫酸を用いる場合は、反応溶媒として有機溶媒を用いることが好ましい。HYが12H2SO4である式8で表される化合物は、有機溶媒に対する溶解度が低いため、HYが12H2SO4である式8で表される化合物を晶析により効率よく単離することが可能となるからである。このとき使用する有機溶媒としては、酢酸エチル、又はトルエンとアルコールの混合溶媒が好ましい。アルコールとしては、メタノール、エタノール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ノルマルブタノール、tert-ブタノールが挙げられるが、好ましくはメタノール、エタノールであり、さらに好ましくはエタノールである。この中でも最も好ましいのは酢酸エチルである。酢酸エチル、もしくはトルエンとアルコールの混合溶媒は硫酸を溶解しやすいため、HYが12H2SO4である式8で表される化合物の生成が早く進行する。またこれらの溶媒中で生成したHYが12H2SO4である式8で表される化合物は結晶の性状が良く、晶析での取り出しが効率的である。本発明において、上記の何れかの工程において、式8中のHYがp-トルエンスルホン酸である化合物の再結晶化工程を含むことにより、式7又は式8で表される化合物の光学純度を向上させることができる。再結晶化によって得られたHYがp-トルエンスルホン酸である式8で表される化合物を、工程xiに供することにより、式7で表される化合物を合成することができる。また、上記の何れかの工程で得られた式7で表される化合物を工程xiiiに供することにより、HYがp-トルエンスルホン酸以外の式8で表される化合物についても、光学純度を向上させることができる。再結晶化の方法は特に限定されないが、HYがp-トルエンスルホン酸である式8で表される化合物を、結晶化に悪影響を及ぼさない溶媒と混合し加熱溶解した後、徐々に冷却することによって結晶を析出させ、析出した結晶をろ別すればよい。再結晶化に使用する溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等が挙げられ、好ましくはトルエン及び酢酸エチルである。加熱溶解の温度としては、通常20°C~150°C、好ましくは40°C~70°Cである。冷却の温度としては通常-50°C~80°C、好ましくは-10°C~25°Cである。本発明の工程viで得られた絶対立体化学が1S2Sである式5で表される化合物を用いて、工程viii又は工程ixの反応に供することにより、絶対立体化学が1R2Sで表される化合物6、式7及び式8を得ることができる。これらはC型肝炎治療薬として開発中の各種HCVNS3プロテアーゼ阻害剤等の合成に有用な中間体として利用することができる。また、同様に、本発明の工程viで得られた絶対立体化学が1R,2Rである式5で表される化合物を用いて、工程viii又は工程ixの反応に供することにより、絶対立体化学が1S2Rで表される化合物6、式7及び式8を得ることができる。以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。[実施例1]1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテンの製造300mL4口フラスコに、1,4-ジアセトキシ-2-ブテンtrans/cis=85/1510.0g58.1mmol、トルエン100mL、50水酸化ナトリウム水溶液50mLを仕込み、相間移動触媒としてテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド0.936g2.90mmolを加えた。室温下、1時間撹拌後、4-トルエンスルホニルクロリド27.7g145mmolを加えた。室温下、2.5時間撹拌後、分液を容易にするため水100mL及びトルエン50mLを添加して撹拌後、有機層を分離した。有機層を水100mLで3回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を45°Cにて減圧濃縮し、淡黄色固体の粗生成物として1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテン24.8g収率108を得た。[実施例2]trans-1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテンの製造実施例1により得られた1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテンの粗生成物24.7g、トルエン49mLを200mLフラスコに仕込み、60°Cにて完溶後0°Cに徐々に冷却し、1時間撹拌した後、析出した結晶を濾別した。得られた結晶を冷トルエン10mLで洗浄し、室温にて乾燥して無色結晶としてtrans-1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテン13.6g歩留まり55、trans/cis=100/0を得た。該無色結晶がtrans-1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテンであることをNMR分析により確認した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ2.466H,s,4.472H,d,J=1.5Hz,4.482H,d,J=1.2Hz,5.742H,ddd,J=1.2,2.8,4.3Hz,7.354H,d,J=8.1Hz,7.774H,dd,J=1.8,8.4Hz.[実施例3]trans-1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテンの製造実施例1と同様にして得られた1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテンの粗生成物4.47g、エタノール22mLを50mLフラスコに仕込み、70°Cにて完溶後0°Cに徐々に冷却し、1時間撹拌した後、析出した結晶を濾別した。得られた結晶を冷エタノール4mLで洗浄し、室温にて乾燥して無色結晶としてtrans-1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテン1.88g歩留まり42、trans/cis=100/0を得た。該無色結晶がtrans-1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテンであることをNMR分析により確認した。[実施例4]1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテンの製造1L4口フラスコに、1,4-ジアセトキシ-2-ブテンtrans/cis=85/1530.0g174mmol、トルエン300mL、50水酸化ナトリウム水溶液150mLを仕込み、相間移動触媒としてテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド2.81g8.71mmolを加えた。室温下、1時間撹拌後、4-トルエンスルホニルクロリド66.4g348mmolを加えた。室温下、6時間撹拌後、分液を容易にするため水300mLを添加して撹拌後、有機層を分離した。水層をトルエン150mLで再抽出後、有機層を合わせて水150mLで3回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を45°Cにて減圧濃縮した。残渣にトルエン60mLを加え、60°Cにて完溶後0°Cに徐々に冷却し、1時間撹拌した後、析出した結晶を濾別した。得られた結晶を冷トルエン30mLで洗浄し、室温にて乾燥して無色結晶としてtrans-1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテン31.2g収率45、trans/cis=100/0を得た。該無色結晶がtrans-1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテンであることをNMR分析により確認した。[実施例5]1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテンの製造1L4口フラスコに、1,4-ジアセトキシ-2-ブテンtrans/cis=85/1530.0g174mmol、トルエン150mL、50水酸化ナトリウム水溶液300mLを仕込み、相間移動触媒としてテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド2.81g8.71mmolを加えた。室温下、1時間撹拌後、4-トルエンスルホニルクロリド79.7g418mmolを加えた。室温下、5時間撹拌後、分液を容易にするため水480mL、トルエン150mLを添加して撹拌後、有機層を分離した。水層をトルエン150mLで再抽出後、有機層を合わせて水120mLで3回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を45°Cにて減圧濃縮した。残渣にトルエン60mLを加え、60°Cにて完溶後0°Cに徐々に冷却し、1時間撹拌した後、析出した結晶を濾別した。得られた結晶を冷トルエン30mLで洗浄し、室温にて乾燥して無色結晶としてtrans-1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテン35.4g収率51、trans/cis=100/0を得た。該無色結晶がtrans-1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテンであることをNMR分析により確認した。[実施例6]1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの製造50mL3口フラスコに、マロン酸ジエチルエステル0.89g5.55mmol、トルエン10mLを仕込み、塩基として20ナトリウムエトキシドエタノール溶液2.08mL5.30mmolを加えた。室温下、0.5時間撹拌後、実施例4と同様にして得られたtrans-1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテン1.00g2.52mmolを加えた。室温下、5時間撹拌後、水10mLを添加して撹拌後、有機層を分離した。有機層を水10mLで2回、飽和食塩水10mLで1回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を45°Cにて減圧濃縮し、淡黄色油状物の粗生成物を得た。50mL3口フラスコに、この粗生成物及びトルエン20mL、25水酸化ナトリウム水溶液5mLを仕込み、相間移動触媒としてテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド40.7mg0.126mmolを加えた。室温下、3時間撹拌後、有機層を分離した。有機層を水5mLで2回、飽和食塩水5mLで1回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を45°Cにて減圧濃縮し、淡黄色油状物の粗生成物として1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン518mgを得た。この粗生成物の中に1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンは496mg収率93含まれていた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1,273H,t,J=7.2Hz,1.273H,t,J=7.2Hz,1.551H,dd,J=4.8,8.8Hz,1.691H,dd,J=4.8,7.6Hz,2.581H,ddd,J=7.6,8.3,8.8Hz,4.12-4.284H,m,5.141H,ddd,J=0.5,1.8,10.1Hz,5.301H,ddd,J=0.5,1.5,16.9Hz5.441H,ddd,J=8.3,10.1,16.9Hz.[実施例7]1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの製造1L3口フラスコに、マロン酸ジエチルエステル31.8g198mmol、トルエン358mLを仕込み、塩基として20ナトリウムエトキシドエタノール溶液74.3mL190mmolを加えた。室温下、0.5時間撹拌後、実施例4と同様にして得られたtrans-1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテン35.8g90.3mmolを加えた。室温下、23時間撹拌後、1M水酸化ナトリウム水溶液217mLを添加して1時間撹拌後、有機層を分離した。水層をトルエン180mLで再度抽出し、有機層を合わせて水180mLで3回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を45°Cにて減圧濃縮し、淡黄色油状物の粗生成物として1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン22.4gを得た。この粗生成物の中に1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンは19.1g収率99含まれていた。[実施例8]1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの製造1L3口フラスコに、マロン酸ジエチルエステル35.4g221mmol、トルエン402mLを仕込み、塩基として20ナトリウムエトキシドエタノール溶液82.7mL211mmolを加えた。室温下、0.5時間撹拌後、trans-1,4-ジブロモ-2―ブテン21.5g101mmol、シグマアルドリッチ社製試薬を加えた。室温下、22時間撹拌後、1M水酸化ナトリウム水溶液241mLを添加して1時間撹拌後、有機層を分離した。水層をトルエン240mLで再度抽出し、有機層を合わせて水240mLで3回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を45°Cにて減圧濃縮し、淡黄色油状物の粗生成物として1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン23.6gを得た。この粗生成物の中に1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンは21.2g収率99含まれていた。[実施例9]1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの製造1L3口フラスコに、マロン酸ジエチルエステル35.2g220mmol、トルエン400mLを仕込み、塩基として20ナトリウムエトキシドエタノール溶液82.3mL210mmolを加えた。室温下、0.5時間撹拌後、trans-1,4-ジクロロ-2―ブテン12.5g100mmol、東京化成工業社製試薬を加えた。室温下、5日間撹拌後、1M水酸化ナトリウム水溶液240mLを添加して1時間撹拌後、有機層を分離した。水層をトルエン200mLで再度抽出し、有機層を合わせて水200mLで3回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を45°Cにて減圧濃縮し、淡黄色油状物の粗生成物として1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン24.4gを得た。この粗生成物の中に1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンは19.5g収率92含まれていた。[実施例10]1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの製造2L4口フラスコに、マロン酸ジエチルエステル80.2g501mmol、トルエン850mLを仕込み、塩基として20ナトリウムエトキシドエタノール溶液191.7mL489mmolを加えた。室温下、1.5時間撹拌後、trans-1,4-ジブロモ-2―ブテン51.0g238mmol、アルドリッチ社製試薬を加えた。室温下、3時間撹拌後、1M水酸化ナトリウム水溶液537mLを添加して1時間撹拌後、有機層を分離した。水層をトルエン173mLで再度抽出し、有機層を合わせて水86mLで2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に濾過し、得られた濾液を45°Cにて減圧濃縮し、淡黄色油状物の粗生成物として1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン53.3gを得た。この粗生成物の中に1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンは49.7g収率98.5含まれていた。また、マロン酸ジエチルエステルは含まれていなかった。[実施例11]1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの製造2L4口フラスコに、マロン酸ジエチルエステル93.4g583mmol、トルエン1000mLを仕込み、塩基として20ナトリウムエトキシドエタノール溶液223mL569mmolを加えた。室温下、1.5時間撹拌後、trans-1,4-ジブロモ-2―ブテン59.4g278mmol、アルドリッチ社製試薬を加えた。室温下、2時間撹拌後、さらに20ナトリウムエトキシドエタノール溶液109mL278mmolを加えた。室温下、1時間撹拌後、trans-1,4-ジブロモ-2―ブテン29.1g136mmol、アルドリッチ社製試薬を加えた。室温下、4時間撹拌後、1M水酸化ナトリウム水溶液347mLを添加して14時間撹拌後、有機層を分離した。次いで有機層を水132mLで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に濾過し、得られた濾液を40°Cにて減圧濃縮し、淡黄色油状物の粗生成物として1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン99.3gを得た。この粗生成物の中に1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンは83.2g収率94.9含まれていた。また、マロン酸ジエチルエステルは含まれていなかった。[実施例12]2S-1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの製造1Mトリス塩酸緩衝液pH7.5100mLに、脱塩水250mL、リゾムコールミエヘイ由来リパーゼシグマアルドリッチ社より購入100mL及び実施例7と同様にして得られた1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンをジメチルスルホキシドに100g/Lとなるように溶かした溶液を50mL加え、1Lのジャーファーメンターエイブル社製、型式BMJを用いて、30°C、撹拌数350rpmで42時間反応させた。反応終了後の反応液500mLを酢酸エチル1Lで抽出し、反応液中に残存したジエステルの定量及び光学純度の測定を行った。定量は、酢酸エチル抽出溶液を、ガスクロマトグラフィーGCを用いて測定した。光学純度は酢酸エチル抽出溶液の一部を濃縮乾燥した後エタノールに溶解させた溶液を、液体クロマトグラフィーHPLCを用いて測定した。分析の結果、2S-1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの収量は682mgであり、光学純度は96.9eeであった。得られた酢酸エチル溶液を50mLまで濃縮し、飽和重曹水30mLで3回、飽和食塩水30mLで1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。HPLCの光学純度分析条件は以下の通りである。カラム:ダイセル化学工業社製ChiralpakIC4.6mm×250mm、粒子径5μm、移動層:n-ヘキサン100/エタノール2v/v、流速:0.5mL/分、カラム温度:35°C、UV:210nm[実施例13]2S-1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン及び2R-1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの製造実施例7と同様にして得られた1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンをダイセル化学工業社製ChiralpakIC4.6mm×250mm、粒子径5μmを用いて液体クロマトグラフィーにより分離した。溶媒としてn-ヘキサン100/エタノール2v/v、溶媒流速0.5mL/分、35°Cにてエナンチオマーの保持時間は2R体=10.9分、2S体=12.1分であった。[実施例14]2S-1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン及び2R-1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの製造実施例10と同様にして得られた1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンを東京化成工業社製TCIChiralMB-S4.6mm×250mm、粒子径5μm4本を用いて擬似移動床液体クロマトグラフィーにより連続分離した。溶媒としてn-ヘキサン90/エタノール10v/v、溶媒流速0.8mL/分、原料濃度2.5g/Lの条件にて、2R体、2S体ともに98純度、98回収率であった。[実施例15]1S,2S/1R,2R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸の製造200mLフラスコに、実施例7と同様にして得られた1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン4.22g19.9mmol、エタノール25mLを仕込み、氷冷下、水酸化ナトリウム950mg23.7mmolを水5.5mLに溶解したものを滴下した。室温まで昇温し、5時間撹拌した後、エタノールを濃縮した。得られた溶液に水20mLを加え、tert-ブチルメチルエーテル20mLで洗浄した後、水層に1N塩酸を加えてカルボン酸を遊離させた。この水溶液を酢酸エチル20mLで3回抽出し、得られた有機層を合わせて飽和食塩水40mLで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を35°Cにて減圧濃縮し、無色油状物として1S,2S/1R,2R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸を2.55g収率69で得た。該無色油状物が1S,2S/1R,2R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸であることをNMR分析により確認した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.333H,t,J=7.3Hz,2.021H,dd,J=4.5,8.6Hz,2.191H,dd,J=4.5,9.1Hz,2.771H,ddd,J=8.6,8.6,9.1Hz,4.24-4.372H,m,5.271H,d,J=10.1Hz,5.421H,d,J=16.9Hz,5.711H,ddd,J=8.6,10.1,16.9Hz[実施例16]1S,2S/1R,2R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸の製造500mLフラスコに、実施例7と同様にして得られた1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン19.0g89.5mmol、エタノール190mLを仕込み、氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液89.5mL89.5mmolを滴下した。室温まで昇温し、26時間撹拌した後、1M水酸化ナトリウム水溶液4.48mL4.48mmolを滴下した。更に7時間撹拌した後、エタノールを濃縮した。得られた溶液をトルエン95mLで2回洗浄した後、水層に1N塩酸179mLを加えてカルボン酸を遊離させた。この水溶液をトルエン95mLで3回抽出し、得られた有機層を合わせて水95mLで3回洗浄した後、トルエンで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を35°Cにて減圧濃縮し、無色油状物として1S,2S/1R,2R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸を13.7g収率83で得た。該無色油状物が1S,2S/1R,2R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸であることをNMR分析により確認した。[実施例17]1S,2S/1R,2R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸の製造50mLフラスコに、実施例7と同様にして得られた1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン1.03g4.87mmol、エタノール7.2mLを仕込み、氷冷下、1M水酸化カリウム水溶液4.87mL4.87mmolを滴下した。室温まで昇温し、5日間撹拌した後、エタノールを濃縮した。得られた溶液をトルエン5mLで洗浄した後、水層に1N塩酸を加えてカルボン酸を遊離させた。この水溶液をトルエン5mLで3回抽出し、得られた有機層を合わせて水5mLで3回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。トルエンで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を35°Cにて減圧濃縮し、無色油状物として1S,2S/1R,2R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸を671mg収率75で得た。該無色油状物が1S,2S/1R,2R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸であることをNMR分析により確認した。[実施例18]1S,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸の製造及び1R,2R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸の製造実施例16と同様にして得られた1S,2S/1R,2R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸を東京化成工業社製TCIChiralMB-S4.6mm×150mm、粒子径5μmを用いて分離した。溶媒としてn-ヘキサン100/エタノール2/トリフルオロ酢酸0.05v/v/v、溶媒流速0.5mL/分、30°Cにてエナンチオマーの保持時間は1S,2S体=8.6分、1R,2R体=11.9分であった。[実施例19]1R,2S/1S,2R-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの製造100mL3口フラスコに、実施例16と同様にして得られた1S,2S/1R,2R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸421.0mg229mmol、アセトン10mL、トリエチルアミン395μL2.93mmol、を仕込み、氷冷下、クロロギ酸イソブチル384μL2.92mmolを滴下した。氷冷下30分撹拌した後、アジ化ナトリウム189.3mg2.91mmolを加え、氷冷下で2時間撹拌した。この混合物にトルエン10mLを加え、飽和食塩水10mLで2回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。トルエンで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を35°Cにて減圧濃縮し、トルエンの一部を留去して10mLの溶液とした。このトルエン溶液を100mL3口フラスコに仕込み、無水酢酸1mLとtert-ブチルアルコール4mLを加えて1時間撹拌した後、80°Cで2時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーシリカゲル10g、ヘキサン-酢酸エチル20:1-10:1-3:1にて精製し、黄色油状物として1R,2S/1S,2R-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンを368.9mg収率63で得た。該黄色油状物が1R,2S/1S,2R-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンであることをNMR分析により確認した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6,回転異性体3:1の混合物δ1.13-1.193H,m,1.281H,dd,J=5.0,9.1Hz,1.352.3H,s,1.386.7H,s,1.561H,dd,J=5.0,7.8Hz,2.101H,ddd,J=7.8,9.1,9.6Hz,3.97-4.142H,m,5.061H,dd,J=2.0,10.3Hz,5.231H,d,J=17.2Hz,5.57-5.661H,ddd,J=9.6,10.3,17.2Hz,7.320.75H,brs,7.670.25H,brs.[実施例20]1R,2S/1S,2R-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンを原料とした1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの製造100mLナスフラスコに、実施例19と同様にして得られた1R,2S/1S,2R-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン929mg3.64mmol、酢酸エチル0.38mLを仕込み、10°Cに冷却し、硫酸0.42g4.28mmolを酢酸エチル0.78mLに溶解したものを滴下した。室温で30分、50°Cで1時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、水を10mL加えた後、水層に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアミンを遊離させ、この水溶液をtert-ブチルメチルエーテル10mLで2回抽出し、得られたtert-ブチルメチルエーテル層を合わせて飽和食塩水10mLで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。tert-ブチルメチルエーテルで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を35°Cにて減圧濃縮し、無色油状物として1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンを482mg収率79で得た。該黄色油状物が1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンであることをNMR分析により確認した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.283H,t,J=7.3Hz,1.331H,dd,J=4.8,9.4Hz,1.551H,dd,J=4.8,7.4Hz,1.992H,br.s,2.021H,ddd,J=8.7,9.4,9.4Hz,4.23-4.122H,m,5.081H,dd,J=1.76,10.4Hz,5.211H,dd,J=1.76,17.2Hz,5.711H,ddd,J=9.4,10.4,17.2Hz[実施例21]1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩の製造100mLナスフラスコに、実施例20で得られた1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン482mg3.11mmol、酢酸エチル1.0mLを仕込み、硫酸176mg1.79mmolを酢酸エチル1.0mLに溶解して滴下し、撹拌した。得られた粉末を酢酸エチルで残渣を洗浄しながら濾過し、白色粉末として1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩を357mg収率43で得た。該白色粉末が1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩であることをNMR分析により確認した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ1.213H,t,J=7.1Hz,1.441H,dd,J=5.3,9.6Hz,1.531H,dd,J=5.3,7.6Hz,2.021H,ddd,J=7.6,9.1,9.6Hz,4.20-4.092H,m,5.081H,dd,J=1.76,10.1Hz,5.091H,dd,J=1.76,17.2Hz,5.281H,ddd,J=9.1,10.1,17.2Hz[実施例22]1S,2S/1R,2R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸を原料とした1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの製造500mL三つ口フラスコに、実施例16と同様にして得られた1S,2S/1R,2R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸9.66g52.4mmol、トルエン150mL、トリエチルアミン8.48mL62.9mmol、を仕込み、氷冷下、クロロギ酸エチル5.99mL62.9mmolを滴下した。氷冷下1時間撹拌した後、アジ化ナトリウム4.48g68.9mmolを加え、氷冷下で2時間撹拌した。この混合物を飽和食塩水30mLで2回洗浄し、得られたトルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。トルエンで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液にモレキュラーシーブス4Aの粉末を4.5g加え、室温で12時間乾燥後に濾過し、モレキュラーシーブスを除去した。得られた濾液を500mL三つ口フラスコに仕込み、80°Cで3時間撹拌した。このトルエン溶液を室温まで放冷した後、硫酸7.70g78.5mmolと水4.7g、アセトン48mLの混合溶液が入った500mL三つ口フラスコに滴下した。室温で96時間撹拌した後、水を50mL加え、撹拌した後にトルエン層を除去した。水層に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアミンを遊離させ、この水溶液を酢酸エチル50mLで2回抽出し、得られた酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水50mLで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルで残渣を洗浄しながら濾過し、1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの酢酸エチル溶液を得た。該溶液に1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンが含まれていることをNMR分析により確認した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.283H,t,J=7.3Hz,1.331H,dd,J=4.8,9.4Hz,1.551H,dd,J=4.8,7.4Hz,1.992H,br.s,2.021H,ddd,J=8.7,9.4,9.4Hz,4.23-4.122H,m,5.081H,dd,J=1.76,10.4Hz,5.211H,dd,J=1.76,17.2Hz,5.711H,ddd,J=9.4,10.4,17.2Hz[実施例23]1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩の製造300mLナスフラスコに、実施例22で得られた1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの酢酸エチル溶液を仕込み、硫酸2.02g20.6mmolを滴下し、撹拌した。得られた粉末を酢酸エチルで残渣を洗浄しながら濾過し、白色粉末として1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンを6.31g収率59で得た。該白色粉末が1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩であることをNMR分析により確認した。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ1.213H,t,J=7.1Hz,1.441H,dd,J=5.3,9.6Hz,1.531H,dd,J=5.3,7.6Hz,2.021H,ddd,J=7.6,9.1,9.6Hz,4.20-4.092H,m,5.081H,dd,J=1.76,10.1Hz,5.091H,dd,J=1.76,17.2Hz,5.281H,ddd,J=9.1,10.1,17.2Hz[実施例24]1S,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸の製造300mLフラスコに、実施例12で得られた2S-1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン682mg3.21mmol、エタノール7mLを仕込み、氷冷下、25水酸化ナトリウム水溶液2.58g16.1mmolを滴下した。室温まで昇温し、9時間撹拌した後、エタノールを濃縮した。得られた溶液に水20mLを加え、tert-ブチルメチルエーテル30mLで2回洗浄した後、水層に1N塩酸を加えてカルボン酸を遊離させた。この水溶液をトルエン20mLで3回抽出し、得られた有機層を合わせて飽和食塩水30mLで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を35°Cにて減圧濃縮し、無色油状物として1S,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸を526mg収率89で得た。該無色油状物が1S,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸であることをNMR分析により確認した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.333H,t,J=7.3Hz,2.021H,dd,J=4.5,8.6Hz,2.191H,dd,J=4.5,9.1Hz,2.771H,ddd,J=8.6,8.6,9.1Hz,4.24-4.372H,m,5.271H,d,J=10.1Hz,5.421H,d,J=16.9Hz,5.711H,ddd,J=8.6,10.1,16.9Hz[実施例25]1R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの製造50mL三つ口フラスコに、実施例24で得られた1S,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸526mg2.86mmol、トルエン6mL、トリエチルアミン502μL3.72mmol、を仕込み、氷冷下、クロロギ酸エチル354μL3.72mmolを滴下した。氷冷下30分撹拌した後、アジ化ナトリウム240mg3.72mmolを加え、氷冷下で2時間撹拌した。この混合物を飽和食塩水10mLで2回洗浄し、得られたトルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。トルエンで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液にモレキュラーシーブス4Aの粉末を270mg加え、室温で24時間乾燥後に濾過し、モレキュラーシーブスを除去した。得られた濾液を50mL三つ口フラスコに仕込み、80°Cで3時間撹拌した。このトルエン溶液を室温まで放冷した後、硫酸7.70g78.5mmolと水250mg、アセトン2.6mLの混合溶液が入った50mLナスフラスコに滴下した。室温で24時間撹拌した後水10mLを加え、トルエン層を除去し、水層に50水酸化ナトリウム水溶液を加えてアミンを遊離させた。この水溶液をtert-ブチルメチルエーテル10mLで2回抽出し、得られたトルエン層を合わせて飽和食塩水10mLで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。tert-ブチルメチルエーテルで残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を35°Cにてtert-ブチルメチルエーテルの一部を減圧濃縮し、溶液中の1R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの定量及び光学純度の測定を行った。定量は、tert-ブチルメチルエーテル溶液から、NMRを用いて行った。光学純度はtert-ブチルメチルエーテル溶液をエタノールに溶解させ、液体クロマトグラフィーHPLCを用いて測定した。分析の結果、1R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの収量は625mgであり、光学純度は94.5eeであった。HPLCの測定条件は以下の通りである。カラム:ダイセル化学工業社製ChiralpakAD-RH4.6mm×150mm、粒子径5μm、移動層:水30/0.1ジエチルアミン含有メタノール70v/v、流速:0.5mL/分、カラム温度:40°C、UV:210nm1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.283H,t,J=7.3Hz,1.331H,dd,J=4.8,9.4Hz,1.551H,dd,J=4.8,7.4Hz,1.992H,br.s,2.021H,ddd,J=8.7,9.4,9.4Hz,4.23-4.122H,m,5.081H,dd,J=1.76,10.4Hz,5.211H,dd,J=1.76,17.2Hz,5.711H,ddd,J=9.4,10.4,17.2Hz[実施例26]1R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩の製造実施例25で得られた1R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンを実施例23と同様に実施することにより、1R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩を製造することができる。HPLCの光学純度分析条件は以下の通りである。カラム:ダイセル化学工業社製ChiralpakAD-RH4.6mm×150mm、粒子径5μm、移動層:水30/0.1ジエチルアミン含有メタノール70v/v、流速:0.5mL/分、カラム温度:40°C、UV:210nm1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ1.213H,t,J=7.1Hz,1.441H,dd,J=5.3,9.6Hz,1.531H,dd,J=5.3,7.6Hz,2.021H,ddd,J=7.6,9.1,9.6Hz,4.20-4.092H,m,5.081H,dd,J=1.76,10.1Hz,5.091H,dd,J=1.76,17.2Hz,5.281H,ddd,J=9.1,10.1,17.2Hz実施例271S,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸の製造バイオ工程1Lジャーファーメンターに、1Mリン酸カリウム緩衝液pH7.040mL、脱塩水331mL、実施例10で得られた1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン12.58g、及び参考例2で単離された大腸菌クローンNo26の湿菌体6gを混合し、30°C、pH7.0、撹拌数500rpmで22時間反応させた。反応終了後の液から、菌体及び菌体残渣を取り除いた後、トルエンを80mL添加し、室温で20分間攪拌した後、トルエン層を分離して残存の1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンを取り除いた。得られた水層に対し、6N硫酸を用いてpHを2.0に調製した。その後、トルエンを80mL添加し、室温で20分間攪拌した後、1S,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸を含むトルエン層を取得した。得られた水層に対し再度トルエンを80mL添加し、室温で20分間攪拌した後、1S,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸を含むトルエン層を取得した。得られたトルエン層のHPLC分析による純度分析及び光学純度分析の結果、1S,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸の純分は4.22g0.023mol、収率40.5で光学純度は98.4e.e.であった。HPLCでの純度分析条件は以下の通りである。カラム:ナカライテスクCOSMOSIL5C18‐MSII4.6mm×250mm、移動相:0.1ギ酸溶液とアセトニトリルの混合液アセトニトリル濃度を25から70まで20分間を要して直線的勾配で濃度を増加させた。、流速:1.0mL/分、カラム温度:40°C、UV:220nmまた、HPLCでの光学純度分析条件は以下の通りである。カラム:ダイセル化学工業社製CHIRALPAKAD-3、移動相:ヘキサン95/エタノール5/トリフルオロ酢酸0.1、流速:0.8mL/分、カラム温度:30°C、UV:220nm実施例281R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンp-トルエンスルホン酸塩の製造5Lの丸底フラスコに、実施例27で得られた1S,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸を381.34g2.0704mol、1R,2R-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸を261.71g1.4209mol含むトルエン溶液を3.7387kg入れ氷冷した。ここにトルエン166.89gを加え攪拌した後、トリエチルアミン370.94g3.6658molを45分かけて滴下した。一方、10Lのセパラブルフラスコにクロロギ酸エチル397.80g3.6658mol、トルエン868.08gを加えて攪拌し0°Cまで冷却した。ここに先に調製した1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンのトリエチルアミン塩のトルエン溶液を2時間かけて滴下した。その後、アジ化ナトリウム249.65g3.8404molと水1.2861kgを混合した水溶液を35分かけて滴下した。続いて35塩酸109.25g1.0474molと水192.92gを混合して調製した塩酸を1時間20分かけて滴下し、14時間攪拌した。反応終了後水層を除去し、さらにトルエン層を5重曹水1350gで2回、20食塩水772.4gで1回洗浄した。得られたトルエン層に無水硫酸マグネシウム160.86gを加え、0°Cで30分攪拌した後、濾過した。硫酸マグネシウムはトルエン222.27gで洗浄し、洗浄液は濾液と混合した。このトルエン溶液にモレキュラーシーブス4Aを64.36g加え、0°Cで8時間攪拌した後、濾過した。モレキュラーシーブスは222.50gのトルエンで洗浄し、洗浄液は濾液と混合して1R,2S/1R,2R-1--2-ビニルシクロプロパンカルボキシルアジドのトルエン溶液を得た。10Lのセパラブルフラスコにトルエン1.1124kgを加え、80°Cに加熱した。ここに、先に調製した1R,2S/1R,2R-1--2-ビニルシクロプロパンカルボキシルアジドのトルエン溶液を3時間かけて滴下した。滴下後さらに80°Cで2.5時間攪拌し、20°Cまで冷却した。得られた溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物373.16g1.9619mol、アセトン882.7gを順次加え、20°Cで9時間、30°Cで3時間、40°Cで2時間、50°Cで2時間、60°Cで3時間攪拌した。その後、反応液が2.3Lになるまで濃縮し、50°Cに加熱した。ここにジイソプロピルエーテル4.4357kgを40分かけて滴下し、2時間20分かけて20°Cまで冷却した。さらに20°Cで2時間熟成した後、生成した結晶を濾過によって取得した。結晶をジイソプロピルエーテル443.49gで洗浄した後、窒素気流下減圧乾燥したところ、黄褐色結晶として、粗1R,2S/1S,2R-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンp-トルエンスルホン酸塩が656.1g得られた。HPLCによる分析の結果、1R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンp-トルエンスルホン酸塩の純分は518.29g1.583mol、収率76.5で光学純度は99.2e.e.だった。HPLCでの化学純度分析条件は以下の通りである。カラム:化学物質評価機構製L-column4.6mm×150mm、粒子径5μm、移動層:30mMリン酸二水素ナトリウム水溶液40/アセトニトリル60流速:1.0mL/分、カラム温度:40°C、UV:210nmまた、HPLCの光学純度分析条件は以下の通りである。カラム:ダイセル化学工業社製ChiralpakAD-RH4.6mm×150mm、粒子径5μm、移動層:水30/0.1ジエチルアミン含有メタノール70v/v、流速:0.5mL/分、カラム温度:40°C、UV:210nm1H-NMR400MHz,CDCl3δ1.183H,t,J=7.3Hz,1.561H,dd,J=6.6,8.3Hz,1.921H,dd,J=6.6,10.1Hz,2.551H,ddd,J=8.3,10.1,10.1Hz,4.04-4.172H,m,5.091H,dd,J=1.24,10.1Hz,5.201H,dd,J=1.24,17.7Hz,5.601H,ddd,J=8.3,10.1,17.2Hz実施例291R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンp-トルエンスルホン酸塩の再結晶実施例28で得られた粗1R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンp-トルエンスルホン酸塩のうち517.37g1.580molを10Lセパラブルフラスコに入れ、トルエン2241.9gを加えた後、70°Cに加熱して溶解させた。5時間かけて5°Cまで冷却した後5°Cで3時間熟成させ、生成した結晶を濾過によって取得した。結晶をトルエン448.3gで洗浄した後、窒素気流下減圧乾燥したところ、黄褐色結晶として、精1R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンp-トルエンスルホン酸塩が499.7g得られた。HPLCによる分析の結果、1R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンp-トルエンスルホン酸塩の純分は485.8g1.484mol、収率93.9で光学純度は99.5e.e.であった。HPLCでの化学純度分析条件は以下の通りである。カラム:化学物質評価機構製L-column4.6mm×150mm、粒子径5μm、移動層:30mMリン酸二水素ナトリウム水溶液40/アセトニトリル60流速:1.0mL/分、カラム温度:40°C、UV:210nmまた、HPLCの光学純度分析条件は以下の通りである。カラム:ダイセル化学工業社製ChiralpakAD-RH4.6mm×150mm、粒子径5μm、移動層:水30/0.1ジエチルアミン含有メタノール70v/v、流速:0.5mL/分、カラム温度:40°C、UV:210nm実施例301R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの製造10Lセパラブルフラスコに、実施例29で得られた1R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンp-トルエンスルホン酸塩のうち498.4g純分484.49g、1.48mol、酢酸エチル2.1915kgを加え、6°Cまで冷却した。ここに重炭酸カリウム220.04g2.2259molと水971.7gからなる重炭酸カリウム水溶液を20分かけて滴下し、1R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンを遊離させた。6°Cのまま1時間攪拌し、酢酸エチル層を分離した。水層に塩化ナトリウム48.54gと酢酸エチル876.8gを加え、6°Cで1時間20分攪拌した後、酢酸エチル層を分離した。この後、得られた水層に、酢酸エチルを438.3g加えて26°Cで1時間攪拌した後、酢酸エチル層を分離する操作を3回繰り返した。全ての酢酸エチル層を10Lのセパラブルフラスコ中で合流し、6°Cに冷却し、硫酸ナトリウム121.47gを加えて30分攪拌した後、濾過によって硫酸ナトリウムを除去した。硫酸ナトリウムは酢酸エチル438.3gで洗浄し、洗液は濾液と混合し、1R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの酢酸エチル溶液を得た。HPLC分析の結果から1R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの純分は212.86g収率95.1だった。HPLCでの化学純度分析条件は以下の通りである。カラム:化学物質評価機構製L-column4.6mm×150mm、粒子径5μm、移動層:30mMリン酸二水素ナトリウム水溶液40/アセトニトリル60流速:1.0mL/分、カラム温度:40°C、UV:210nm実施例311R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩の製造実施例30で得られた1R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの酢酸エチル溶液を2°Cに冷却し、97硫酸69.34g1.372mmolを50分かけて滴下ロートを用いて滴下した。滴下ロート内に残留した硫酸は酢酸エチル87.64gを用いて洗い込んだ。その後、40°Cまで昇温し、液量が3.2Lになるまで減圧濃縮した。ここにトルエンを1.2606kg加え、2時間かけて0°Cまで冷却した。さらに0°Cで2時間冷却した後、生成した結晶を濾過によって取得した。得られた結晶はトルエン420.3gで洗浄し、窒素気流下室温で2時間乾燥した後、40°Cで10時間減圧乾燥し、1R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩を白色結晶として267.79g得た。HPLC分析の結果から、1R,2S-1-アミノ-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンヘミ硫酸塩の純分は267.79g収率95.6であり、光学純度は99.2e.e.であった。HPLCでの化学純度分析条件は以下の通りである。カラム:化学物質評価機構製L-column4.6mm×150mm、粒子径5μm、移動層:30mMリン酸二水素ナトリウム水溶液40/アセトニトリル60流速:1.0mL/分、カラム温度:40°C、UV:210nmまた、HPLCの光学純度分析条件は以下の通りである。カラム:ダイセル化学工業社製ChiralpakAD-RH4.6mm×150mm、粒子径5μm、移動層:水30/0.1ジエチルアミン含有メタノール70v/v、流速:0.5mL/分、カラム温度:40°C、UV:210nm[参考例1]パラニトロベンジルエステラーゼ遺伝子pnbA3027;配列番号2のクローニング1遺伝子のクローニングバシラスサチリスNBRC3027を菌株保存機関が指定する液体培地でそれぞれ一晩培養して得られた菌体より、DNeasyBloodTissueKitを用いて、染色体DNAをそれぞれ調製した。ゲノム配列公知株バシラスサチリスATCC23857由来パラニトロベンジルエステラーゼ以下PNBE23857、GenBankAccessionNoZP03593235、配列番号1をコードする遺伝子配列以下pnbA23857、配列番号2を元に、パラニトロベンジルエステラーゼ遺伝子の全長を増幅させるためのプライマーを設計、合成した。それぞれの塩基配列を、配列表の配列番号3pnbAF及び配列番号4pnbARに示す。調製した染色体DNAを鋳型とし、pnbAF、pnbARをプライマーとして、PCRにより約15kbpのDNA断片を増幅した。2発現ベクターの調製プラスミドpKV32をテンプレートとし、配列番号5に示すプライマーpKVXmaIFWと配列番号6に示すプライマーpKVXmaIRVを用いて、PCRにより約4kbpの断片を増幅した。増幅された断片をXmaIにより消化し、LigationConvenienceKitにより自己閉環させ、得られたプラスミドをpKW32と命名した。3発現用プラスミドの調製1で得られたDNA断片を常法に従い、2で調製したクローニングベクターpKW32に導入した。以下、得られたプラスミドppnbA3027とする。プラスミドに挿入されたDNA配列の解析を行い、1467bpのORFからなる遺伝子を含むことを確認した。得られた遺伝子はpnbA3027と命名し、配列は配列番号7で示される通りであった。本DNA配列がコードするアミノ酸配列はPNBE3027と命名し、そのアミノ酸配列は配列番号8で示される通りであった。PNBE3027のアミノ酸配列は既知のPNBE23857の配列に対して90sの配列一致度を示した。[参考例2]変異導入によるパラニトロベンジルエステラーゼ遺伝子の改変参考例1で得たプラスミドppnbA3027を鋳型として、配列表の配列番号9に示すプライマーL70FWと配列番号10に示すプライマーL70RVを用いて、QuikChangeMultiSiteDirectedMutagenesisKitストラタジーン社製によりアミノ酸番号70番のロイシンをコードする塩基にランダムな変異を導入した。同様に配列表の配列番号11に示すプライマーL313FWと配列番号12に示すプライマーL313RVを用いて、アミノ酸番号313番のロイシン残基をコードする塩基に対して、また、配列表の配列番号13に示すプライマーL270L273FWと配列番号14に示すプライマーL270L273RVを用いて、アミノ酸番号270番と273番のロイシン残基をコードする塩基に対してランダムな変異を導入し、得られた変異導入プラスミドを用いて大腸菌JM109タカラバイオ株式会社製を常法に従い形質転換した。得られた組換え大腸菌よりクローンNo26を単離し、本クローンが有するプラスミドに挿入されたDNA配列の解析を行ったところ、その配列pnbA302726と命名は配列番号15で示される通りであった。本DNA配列がコードするアミノ酸配列はPNBE302726と命名し、そのアミノ酸配列は配列番号16で示される通りであった。[参考例3]1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンの製造300mL3口フラスコに、マロン酸ジエチルエステル8.79g54.9mmol、トルエン99mLを仕込み、塩基として20ナトリウムエトキシドエタノール溶液20.5mL52.4mmolを加えた。室温下、0.5時間撹拌後、実施例1と同様にして製造した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して得られたcis-1,4-ジ-4-トルエンスルホニルオキシ-2―ブテン9.89g24.9mmolを加えた。室温下、3.5時間撹拌後、1M水酸化ナトリウム水溶液59.9mLを添加して1時間撹拌後、有機層を分離した。水層をトルエン50mLで再度抽出し、有機層を合わせて水50mLで3回洗浄後、トルエンにて残渣を洗浄しながら濾過し、得られた濾液を45°Cにて減圧濃縮し、淡黄色油状物の粗生成物として1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパン22.4gを得た。この粗生成物の中に1,1-ジ-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロパンは1.25g収率24、1,1-ジ-エトキシカルボニル-3-ビニルシクロペンテンは3.94g収率74含まれていた。"