"式Iの化合物、またはその塩とりわけその生理学的に許容される塩。式中、R1は、ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、C26アルキニル、-OC13アルキル後の3種の基は、フルオロ、-CN、=O、-OH、-OCH3、-OCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;R2、R3およびR4は、独立に、水素、ハロ、-CN、C13アルキル、-OC13アルキル後の2種のアルキル基は、フルオロ、-CN、=O、-OH、-OCH3、-OCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;RaおよびRbは、独立に、水素、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、を表すか、あるいは、双方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C37シクロアルキル環または4~6員ヘテロシクロアルキル環これらの2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを形成し;Wは、-CO-、-SO-、-SO2-、-COO-、-CONRd-これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して-NH-部分の窒素に結合されているを表し;Rdは、水素、C13アルキルを表し;Mは、C18アルキル、C28アルキニル、C38シクロアルキル-C04アルキル-、4~10員ヘテロシクロアルキル-C04アルキル-{これら4種の基は、フルオロ、-OH、=O、-CN、-NH2、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、-OC13アルキル[後の7種のアルキル基は、フルオロ、-OH、-CN、OC12アルキルこのアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、アリール、ヘテロアリール[この2種の基は、ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、-OC13アルキルこの2種のアルキル基は1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていていてもよい]から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい}、あるいはアリール、ヘテロアリール{この2種の基は、ハロ、-OH、-CN、-NH2、アリール、ヘテロアリール[後の2種の基は、ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、-OC13アルキル後の2種のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、C17アルキル、C27アルキニル、C37シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、-NH2、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC13アルキル、-O-C02アルキル-アリール、-SC13アルキルこれらのアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、フルオロ、-CN、=O、-NH2、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OH、-OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい}を表し;R6は、水素、C15アルキル、C36アルキニル、4~7員ヘテロシクロアルキル-C02アルキルまたはC37シクロアルキル-C02アルキル[後の4種の基は、フルオロ、-CN、=O、C13アルキル、-OH、-NH2、-OC13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;R7、R8およびR9は、独立に、水素、ハロ、-CN、C15アルキル、C35シクロアルキル-C02アルキル-、C15アルキル-O-、C35シクロアルキル-C02アルキル-O-[後の4種の基で、アルキルおよびシクロアルキル部分は、フルオロ、-CN、-OH、-OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基によって、あるいは1つまたは複数のC13アルキル基1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいによって置換されていてもよい]を表し;Aは、-NHR10、-NR10R11、または4~10員ヘテロシクロアルキル基この基は、窒素原子を介してベンゾイミダゾールに結合されており、かつ1つまたは複数の置換基R12で置換されていてもよいを表し;R10およびR11は、独立に、C17アルキル、C37シクロアルキル-C04アルキル-またはC47ヘテロシクロアルキル-C04アルキル-[これら3種の基は、フルオロ、-OH、NH2、-CN、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC15アルキル、-OC36シクロアルキル、-OC46ヘテロシクロアルキル後の6種の基は、フルオロ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、あるいはアリール-C04アルキル-、ヘテロアリール-C04アルキル-[これら2種の基は、ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、C35シクロアルキル、C13アルキル-O-、C35シクロアルキル-O-後の4種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;各R12は、独立に、ハロ、-OH、-NH2、=O、-CN、C14アルキル、C35シクロアルキル-C02アルキル-、C45ヘテロシクロアルキル-C02アルキル-、C14アルキル-O-、C13アルキル-C=O-、-C=O-NHC13アルキル、-C=O-NC13アルキル2[後の6種の基は、フルオロ、-OH、オキソ、-NH2、-CN、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC13アルキル、-OC35シクロアルキル後の5種の基は、フルオロ、-CF3、-CHF2、-CH2Fから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、あるいはアリール-C04アルキル-、ヘテロアリール-C04アルキル-[これら2種の基は、ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、C35シクロアルキル、C13アルキル-O-、C35シクロアルキル-O-後の4種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表すR1が、ハロ、C13アルキル、-OC13アルキル後の2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表す、請求項1に記載の化合物。R3およびR4が、独立に、水素、ハロを表す、請求項1または2に記載の化合物。Mが、C16アルキル、C26アルキニル、C38シクロアルキル-C01アルキル-、オキセタニル-、テトラヒドロフラニル-、アゼチジニル-、ピロリジニル-、ピペリジニル-、または次の複素環式基の1つ{これらの基のすべては、フルオロ、-OH、-CN、-NH2、C13アルキル、-NHC12アルキル、-NC12アルキル2、-OC12アルキル後の4種のアルキル基は、フルオロから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル[これら2種の基は、ハロ、C12アルキル、-O-C12アルキルこの2種のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい}、あるいはフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、キノリニル[これら12種の基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール後の2種の基は、ハロ、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、C12アルキル、-OC12アルキルこれら2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、C23アルキニル、-O-C02アルキル-フェニル後の基で、フェニルは、ハロ、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表す、請求項1から3までのいずれか1項に記載の化合物。R7およびR9が、独立に、水素、ハロ、-CN、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表す、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物。Aが、-NHR10、-NR10R11、あるいはアゼチジニル-、ピロリジニル-、ピペリジニル-、モルホリニル-、ピペラジニル-、または[これらの複素環式基のすべては、1つまたは複数の置換基R12で置換されていてもよく、かつフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、前記の基は窒素原子を介してベンゾイミダゾール核に結合されている]を表し;R10およびR11が、独立に、C15アルキル、C36シクロアルキル-C01アルキル-これら2種の基は、フルオロ、-OH、C13アルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、あるいはアリール-C01アルキル-[ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、C13アルキル-O-後の2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;各R12が、独立に、ハロ、-OH、-CN、C14アルキル、C12アルキル-O-、C12アルキル-C=O-、-C=O-NHC12アルキル、-C=O-NC12アルキル2[後の5種の基は、フルオロ、-OH、C13アルキル、-NHC12アルキル、-NC12アルキル2、-OC12アルキル後の4種の基は、フルオロ、-CF3、-CHF2、または-CH2Fから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、あるいはフェニル[ハロまたはC13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表す、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物。式Iaの化合物である請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。式中、R1は、ハロ、C13アルキル、-OC13アルキル後の2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表し;R2は、水素、ハロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表し;R3およびR4は、独立に、水素、ハロを表し;Wは、-CO-、-SO2-、-COO-これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して-NH-部分の窒素に結合されているを表し;Mは、C16アルキル、C26アルキニル、C38シクロアルキル-C01アルキル-、オキセタニル-、テトラヒドロフラニル-、アゼチジニル-、ピロリジニル-、ピペリジニル-、または次の複素環式基の1つ[これらの基のすべては、フルオロ、-OH、-CN、-NH2、C13アルキル、-NHC12アルキル、-NC12アルキル2、-OC12アルキル後の4種のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル-[後の2種の基は、ハロ、C12アルキル、OC12アルキル後の2種のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、あるいはフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、キノリニル[これら12種の基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール後の2種の基は、ハロ、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、C12アルキル、-OC12アルキルこれら2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、C23アルキニル、-O-C02アルキル-フェニルこの基で、フェニルは、ハロ、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;R6は、水素、C15アルキル、またはC37シクロアルキル-C02アルキル後の2種の基は、フルオロ、C13アルキル、-OC13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;R8は、水素、ハロ、-CN、C15アルキル、C35シクロアルキル-C02アルキル-[後の2種の基で、アルキルおよびシクロアルキル部分は、1つまたは複数のフッ素原子で、または1つもしくは複数のC13アルキル基1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいで置換されていてもよい]を表し;R9は、水素、ハロ、-CN、C13アルキルフッ素原子から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;Aは、-NHR10、-NR10R11、あるいはアゼチジニル-、ピロリジニル-、ピペリジニル-、モルホリニル-、ピペラジニル-、または[これらの複素環式基のすべては、1つまたは複数の置換基R12で置換されていてもよく、かつフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、前記の基は窒素原子を介してベンゾイミダゾール核に結合されている]を表し;R10およびR11は、独立に、C15アルキル、またはC36シクロアルキル-C01アルキル-[これら2種の基は、フルオロ、-OH、C13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、あるいはアリール-C01アルキル-[ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、C13アルキル-O-後の2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいを表し;各R12は、独立に、ハロ、-OH、-CN、C14アルキル、C12アルキル-O-、C12アルキル-C=O-、-C=O-NHC12アルキル、-C=O-NC12アルキル2[後の5種の基は、フルオロ、-OH、C13アルキル、-NHC12アルキル、-NC12アルキル2、-OC12アルキル後の4種の基は、フルオロ、CF3、CHF2またはCH2Fから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、あるいはフェニル[ハロまたはC13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表すR8が、水素、フルオロ、クロロ、CF3、-CNを表す、請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物。Aが、から選択される基を表す、請求項1から8までのいずれか1項に記載の化合物。Mが、から選択される基を表す、請求項1から9までのいずれか1項に記載の化合物。式Iaの化合物である請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物。式中、R1は、フルオロ、クロロ、CH3、CHF2、CH2F、CF3または-OCF3を表し;R2は、水素、フルオロまたはクロロを表し;R3およびR4は、独立に、水素、フルオロを表し;R6は、水素、-CH3、-CH2CF3、シクロプロピルメチル-、-CH2CH2-O-CH3、-CH2CH2-NCH32を表し;R8は、水素、フルオロ、クロロ、CF3、-CNを表し;R9は、水素、フルオロを表し;Aは、から選択される基を表し;Wは、-CO-、-SO2-これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して-NH-部分の窒素に結合されているを表し;Mは、から選択される基を表すを含む群から選択される、請求項1から11までのいずれか1項に記載の化合物。薬剤として使用するための、請求項1から12までのいずれか1項に記載の化合物。請求項1から12までのいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される補助薬、希釈剤および/または担体との混合物の状態で含む医薬組成物。炎症性疾患、および/または随伴状態とりわけ疼痛の治療および/または予防において使用するための、請求項1から12までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。本発明は、式Iの化合物、またはその塩、とりわけその生理学的に許容される塩を提供する:ここで、R1は、ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、C26アルキニル、OC13アルキル後の3種の基は、フルオロ、-CN、=O、-OH、-OCH3、-OCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;R2、R3およびR4は、独立に、水素、ハロ、-CN、C13アルキル、OC13アルキル後の2種のアルキル基は、フルオロ、-CN、=O、-OH、-OCH3、-OCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;RaおよびRbは、独立に、水素、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、を表すか、あるいは、双方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C37シクロアルキル環または4~6員ヘテロシクロアルキル環これらの2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを形成し;Wは、-CO-、-SO-、-SO2-、-COO-、-CONRd-これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して-NH-部分の窒素に結合されているを表し;Rdは、水素、C13アルキルを表し;Mは、C18アルキル、C28アルキニル、C38シクロアルキル-C04アルキル-、4~10員ヘテロシクロアルキル-C04アルキル-{これら4種の基は、フルオロ、-OH、=O、-CN、-NH2、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、-OC13アルキル[後の7種のアルキル基は、フルオロ、-OH、-CN、-OC12アルキルこのアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、アリール、ヘテロアリール[この2種の基は、ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、-OC13アルキルこの2種のアルキル基は1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていていてもよい]から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい}、あるいはアリール、ヘテロアリール{この2種の基は、ハロ、-OH、-CN、-NH2、アリール、ヘテロアリール[後の2種の基は、ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、-OC13アルキル後の2種のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、C17アルキル、C27アルキニル、C37シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、-NH2、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC13アルキル、-O-C02アルキル-アリール、-SC13アルキルこれらのアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、フルオロ、-CN、=O、-NH2、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OH、-OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい}を表し;R6は、水素、C15アルキル、C36アルキニル、4~7員ヘテロシクロアルキル-C02アルキルまたはC37シクロアルキル-C02アルキル[後の4種の基は、フルオロ、-CN、=O、C13アルキル、-OH、-NH2、-OC13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;R7、R8およびR9は、独立に、水素、ハロ、-CN、C15アルキル、C35シクロアルキル-C02アルキル-、C15アルキル-O-、C35シクロアルキル-C02アルキル-O-[後の4種の基で、アルキルおよびシクロアルキル部分は、フルオロ、-CN、-OH、-OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基によって、あるいは1つまたは複数のC13アルキル基1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいによって置換されていてもよい]を表し;Aは、-NHR10、-NR10R11、または4~10員ヘテロシクロアルキル基この基は、窒素原子を介してベンゾイミダゾールに結合されており、かつ1つまたは複数の置換基R12で置換されていてもよいを表し;R10およびR11は、独立に、C17アルキル、C37シクロアルキル-C04アルキル-またはC47ヘテロシクロアルキル-C04アルキル-[これら3種の基は、フルオロ、-OH、NH2、-CN、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC15アルキル、-OC36シクロアルキル、-OC46ヘテロシクロアルキル後の6種の基は、フルオロ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、あるいはアリール-C04アルキル-、ヘテロアリール-C04アルキル-[これら2種の基は、ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、C35シクロアルキル、C13アルキル-O-、C35シクロアルキル-O-後の4種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;各R12は、独立に、ハロ、-OH、-NH2、=O、-CN、C14アルキル、C35シクロアルキル-C02アルキル-、C45ヘテロシクロアルキル-C02アルキル-、C14アルキル-O-、C13アルキル-C=O-、-C=O-NHC13アルキル、-C=O-NC13アルキル2[後の6種の基は、フルオロ、-OH、オキソ、-NH2、-CN、C13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2、-OC13アルキル、-OC35シクロアルキル後の5種の基は、フルオロ、-CF3、-CHF2、-CH2Fから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、あるいはアリール-C04アルキル-、ヘテロアリール-C04アルキル-[これら2種の基は、ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、C35シクロアルキル、C13アルキル-O-、C35シクロアルキル-O-後の4種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表す。第2実施形態において、一般式Iの中で、A、M、W、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつR1は、ハロ、C13アルキル、-OC13アルキル後の2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、M、W、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつR2は、水素、ハロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、M、W、R1、R2、R6、R7、R8、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつR3およびR4は、独立に、水素、ハロを表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、M、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9は、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつRa、Rbは、独立に、水素を表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、M、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつWは、-CO-、-SO2-、-COO-これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して-NH-部分の窒素に結合されているを表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、W、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつMは、C16アルキル、C26アルキニル、C38シクロアルキル-C01アルキル-、オキセタニル-、テトラヒドロフラニル-、アゼチジニル-、ピロリジニル-、ピペリジニル-、または次の複素環式基の1つ{これらの基のすべては、フルオロ、-OH、-CN、-NH2、C13アルキル、-NHC12アルキル、-NC12アルキル2、-OC12アルキル後の4種のアルキル基は、フルオロから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル[これら2種の基は、ハロ、C12アルキル、OC12アルキルこの2種のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい}、あるいはフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、キノリニル[これら12種の基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール後の2種の基は、ハロ、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、C12アルキル、-OC12アルキルこれら2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、C23アルキニル、-O-C02アルキル-フェニル後の基で、フェニルは、ハロ、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、M、W、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつR6は、水素、C15アルキルまたはC37シクロアルキル-C02アルキル[後の2種の基は、フルオロ、C13アルキル、-OC13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、M、W、R1、R2、R3、R4、R6、R8、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつR7およびR9は、独立に、水素、ハロ、-CN、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、A、M、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつR8は、水素、ハロ、-CN、C15アルキル、C35シクロアルキル-C02アルキル-[後の2種の基において、アルキルおよびシクロアルキル部分は、1つまたは複数のフッ素原子で、あるいは1つまたは複数のC13アルキル基1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいで置換されていてもよい]を表す。別の実施形態において、一般式Iの中で、M、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつAは、-NHR10、-NR10R11、あるいはアゼチジニル-、ピロリジニル-、ピペリジニル-、モルホリニル-、ピペラジニル-、または[これらの複素環式基のすべては、1つまたは複数の置換基R12で置換されていてもよく、かつフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、前記の基は窒素原子を介してベンゾイミダゾール核に結合されている]を表し;R10およびR11が、独立に、C15アルキル、C36シクロアルキル-C01アルキル-これら2種の基は、フルオロ、-OH、C13アルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、あるいはアリール-C01アルキル-[ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、C13アルキル-O-後の2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;各R12が、独立に、ハロ、-OH、-CN、C14アルキル、C12アルキル-O-、C12アルキル-C=O-、-C=O-NHC12アルキル、-C=O-NC12アルキル2[後の5種の基は、フルオロ、-OH、C13アルキル、-NHC12アルキル、-NC12アルキル2、-OC12アルキル後の4種の基は、フルオロ、CF3、CHF2、またはCH2Fから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、あるいはフェニル[ハロまたはC13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表す。本発明のさらなる実施形態は、式Iaの化合物を含み:ここで、R1は、ハロ、C13アルキル、-OC13アルキル後の2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表し;R2は、水素、ハロ、C13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを表し;R3およびR4は、独立に、水素、ハロを表し;Wは、-CO-、-SO2-、-COO-これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して-NH-部分の窒素に結合されているを表し;Mは、C16アルキル、C26アルキニル、C38シクロアルキル-C01アルキル-、オキセタニル-、テトラヒドロフラニル-、アゼチジニル-、ピロリジニル-、ピペリジニル-、または次の複素環式基の1つ[これらの基のすべては、フルオロ、-OH、-CN、-NH2、C13アルキル、-NHC12アルキル、-NC12アルキル2、-OC12アルキル後の4種のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、フェニル、イミダゾリル-[後の2種の基は、ハロ、C12アルキル、-O-C12アルキル後の2種のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、あるいはフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、キノリニル[これら12種の基は、ハロ、アリール、ヘテロアリール後の2種の基は、ハロ、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、C12アルキル、-OC12アルキルこれら2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、C23アルキニル、-O-C02アルキル-フェニルこの基で、フェニルは、ハロ、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表し;R6は、水素、C15アルキル、またはC37シクロアルキル-C02アルキル後の2種の基は、フルオロ、C13アルキル、-OC13アルキル、-NHC13アルキル、-NC13アルキル2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;R8は、水素、ハロ、-CN、C15アルキル、C35シクロアルキル-C02アルキル-[後の2種の基で、アルキルおよびシクロアルキル部分は、1つまたは複数のフッ素原子で、または1つもしくは複数のC13アルキル基1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいで置換されていてもよい]を表し;R9は、水素、ハロ、-CN、C13アルキルフッ素原子から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し;Aは、-NHR10、-NR10R11、あるいはアゼチジニル-、ピロリジニル-、ピペリジニル-、モルホリニル-、ピペラジニル-、または[これらの複素環式基のすべては、1つまたは複数の置換基R12で置換されていてもよく、かつフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、前記の基は窒素原子を介してベンゾイミダゾール核に結合されている]を表し;R10およびR11は、独立に、C15アルキル、またはC36シクロアルキル-C01アルキル-[これら2種の基は、フルオロ、-OH、C13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]、あるいはアリール-C01アルキル-[ハロ、-OH、-CN、C13アルキル、C13アルキル-O-後の2種の基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいを表し;各R12は、独立に、ハロ、-OH、-CN、C14アルキル、C12アルキル-O-、C12アルキル-C=O-、-C=O-NHC12アルキル、-C=O-NC12アルキル2[後の5種の基は、フルオロ、-OH、C13アルキル、-NHC12アルキル、-NC12アルキル2、-OC12アルキル後の4種の基は、フルオロ、CF3、CHF2またはCH2Fから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい]、あるいはフェニル[ハロまたはC13アルキル1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい]を表す。別の実施形態において、一般式IまたはIaの中で、A、M、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつR8は、水素、フルオロ、クロロ、CF3、-CNを表す。別の実施形態において、一般式IまたはIaの中で、M、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつAは、から選択される基を表す。別の実施形態において、一般式IまたはIaの中で、A、W、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、Ra、Rbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつMは、から選択される基を表す。本発明のさらなる実施形態は、式Iaの化合物を含み:ここでR1は、フルオロ、クロロ、CH3、CHF2、CH2F、CF3または-OCF3を表し;R2は、水素、フルオロまたはクロロを表し;R3およびR4は、独立に、水素、フルオロを表し;R6は、水素、-CH3、-CH2CF3、シクロプロピルメチル-、-CH2CH2-O-CH3、-CH2CH2-NCH32を表し;R8は、水素、フルオロ、クロロ、CF3、-CNを表し;R9は、水素、フルオロを表し;Aは、から選択される基を表し;Wは、-CO-、-SO2-これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して-NH-部分の窒素に結合されているを表し;Mは、から選択される基を表す。使用される用語および定義一般的定義:本明細書中で明確に定義されない用語は、その開示および文脈に照らして当業者がそれらの用語に付与するであろう意味を有するものとする。しかし、本明細書中で使用する場合、そうでないことを特記しない限り、以下の用語は、指示した意味を有し、かつ以下の約束ごとを守る。以下で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、しばしば基の前に記され、例えば、C16アルキルは、1~6個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、2つ以上の下位基を含む基の場合、最後に示された下位基が、そのラジカルの結合箇所であり、例えば、置換基アリール-C13アルキル-は、アリール基がC13アルキル基に結合されており、そのアルキル基が、核に、または該置換基が結合される基に結合されていることを意味する。本発明の化合物が、化学名の形式で、および式として示される場合、なんらかの矛盾があれば、式が優先するものとする。定義されるような核分子に連結されている結合を指摘するために、下位式中で星印を使用することができ、例えば、シクロプロピルメチル-基は、次の図で表される:互変異性体/立体化学/溶媒和物/水和物:特記しない限り、明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通して、付与された化学式または名称は、互変異性体例えば、1H-ベンゾイミダゾールは、3H-ベンゾイミダゾールを含有する対応する化合物と同一であると考えることができる、すべての立体、光学および幾何異性体例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体など、ならびにそのラセミ化合物、さらには個々のエナンチオマーの様々な比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体およびエナンチオマーが存在する前記形態のいずれかの混合物、さらにはその薬学的に許容される塩をはじめとする塩、および例えば遊離化合物の溶媒和物をはじめとする水和物などのその溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を包含するものとする。塩:本明細書中で、句薬学的に許容されるは、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症なしに、人類および動物の組織と接触させて使用するのに適し、かつ妥当な利益/リスク比と釣り合った、それらの化合物、材料、組成物、および/または剤形について言及するために採用される。本明細書中で使用する場合、薬学的に許容される塩は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を調製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。例えば、このような塩としては、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン2,2-イミノビスエタノール、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノ-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、4-2-ヒドロキシエチル-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-2-ヒドロキシエチル-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン2,2,2-ニトリロトリスエタノール、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2,2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、-カンファー酸、-カンファー-10-スルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンジアミノ四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラカリン酸galacaricacid、ゲンチジン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタンチン酸glutanticacid、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、--L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸エンボン酸、リン酸、プロピオン酸、--L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸からの塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属からのカチオンを用いて形成することができるまた、PharmaceuticalsaltsBergeSMetalJPharmSci66119を参照されたい。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を十分な量の適切な塩基または酸と、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはこれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。上記以外の、例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用であるその他の酸の塩例えば、トリフルオロ酢酸塩も本発明の一部を構成する。ハロゲン:用語ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。アルキル:用語C1nアルキルここで、nは2~nの整数であるは、単独で、または別のラジカルと組み合わされて、1~n個のC原子を有する非環式で飽和の分枝状または直鎖状炭化水素ラジカルを意味する。例えば、用語C15アルキルは、ラジカルH3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CHCH3-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CHCH3-、H3C-CHCH3-CH2-、H3C-CCH32-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CHCH3-、H3C-CH2-CHCH3-CH2-、H3C-CHCH3-CH2-CH2-、H3C-CH2-CCH32-、H3C-CCH32-CH2-、H3C-CHCH3-CHCH3-、およびH3C-CH2-CHCH2CH3-を包含する。アルキニル:用語C2nアルキニルここで、nは3~nの整数であるは、少なくとも2個の炭素原子を有する、C1nアルキルについての定義中で規定されたような基この基の少なくとも2つの炭素原子は三重結合によって互いに結合されているに対して使用される。シクロアルキル:用語C3nシクロアルキルここで、nは3を超える整数であるは、単独で、または別のラジカルと組み合わされて、3~n個のC原子を有する単環、二環、三環または四環式の飽和炭化水素ラジカルを意味する。例えば、用語C37シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。用語シクロアルキルは、縮合、架橋およびスピロ環系を包含する。シクロアルキルラジカルは、さらに、フェニル環に、または5~6員ヘテロアリール環、例えば、チエニル-、ピロリル-、チアゾリル-、オキサゾリル-、イソオキサゾリル-、イミダゾリル-、ピラゾリル-、トリアゾリル-、テトラゾリル-、ピリジニル-、ピリミジニル-、ピラジニル-もしくはピラジニル環に縮合されていてもよい。さらに、用語シクロアルキルは、次の例示構造を包含し、該例示構造は、アリールまたはヘテロアリール部分の任意の原子への共有結合ではなく、シクロアルキル環部分の任意の原子への共有結合を介して結合され得るので、ラジカルとして描かれてはいない:ヘテロシクロアルキル:用語4-n員ヘテロシクロアルキルここで、nは4を超える整数であるは、N、OまたはSOrここで、r=0、1または2であるから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有し、4~n個の環原子からなる、飽和または部分不飽和の単環式または多環式の環系を意味する。ヘテロシクロアルキル環系は、さらに、フェニル、または5~6員ヘテロアリール環チエニル-、ピロリル-、チアゾリル-、オキサゾリル-、イソオキサゾリル-、イミダゾリル-、ピラゾリル-、トリアゾリル-、テトラゾリル-、ピリジニル-、ピリミジニル-、ピラジニル-またはピリダジニル環などに縮合されていてもよい。用語ヘテロシクロアルキルは、すべての可能な異性形態を包含すると解釈される。用語ヘテロシクロアルキルは、次の例示構造を包含し、該例示構造は、アリールまたはヘテロアリール部分の原子への共有結合ではなく、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環部分の任意の原子への共有結合を介して結合され得るので、ラジカルとして描かれてはいない:アリール:用語アリールは、本明細書中で使用する場合、単独で、または別のラジカルと組み合わされて、6個の炭素原子を含有する炭素環式の芳香族単環式基を意味し、その基は、さらに、第2の5または6員の芳香族、飽和または不飽和の炭素環式基に縮合されていてもよい。用語アリールには、芳香族部分の任意の原子への共有結合を介して結合され得る、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。ヘテロアリール:用語ヘテロアリールは、N、OまたはSOrここで、r=0、1または2であるから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環または多環式の環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも1つは芳香環の部分であり、該芳香環は、さらに、第2の5または7員の芳香族、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に縮合されていてもよい。用語ヘテロアリールは、すべての可能な異性形態を包含すると解釈される。用語ヘテロアリールは、次の例示構造を包含し、該例示構造は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分の原子への共有結合ではなく、単環または二環ヘテロアリール環の任意の原子への共有結合を介して結合され得るので、ラジカルとして描かれてはいない:調製方法本発明の化合物は、当業者に周知である技術により、例えば、以後および実験の部に記載のように、または国際公開第2010/034796号および同2010/100249号中に記載の方法と同様に調製することができる。本発明のさらなる態様によれば、式Iの化合物の調製方法が提供され、該方法は、例えば、次のスキームA~Bにより実施することができる。スキームA可変基は、すべて、請求項1で定義される通りであるフェニレンジアミンXとチオイソシアネートXIとの間の反応ステップaは、当業者に公知の標準的条件下で、例えば、国際公開第2010/034796号および同2010/100249号に記載の方法と同様に、ジエチルエーテルEt2O、ジメチルホルムアミドDMF、ジクロロメタンDCM、アセトニトリルMeCNおよび/またはテトラヒドロフランTHFなどの適切な溶媒の存在下で実施することができる。反応は、例えばCH3-I、またはN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDCI、またはその塩、例えば塩酸塩もしくはN,N-ジイソプロピルカルボジイミドDICなどのカルボジイミドをベースにした化合物のような環化ステップを促進する適切な試薬の存在下で、あるいはアミン塩基、例えばトリエチルアミンTEAまたはジイソプロピルエチルアミンDIPEAの存在下で、好ましくは実施することができる。反応は、0~200°Cの間、好ましくは室温~100°Cの間の任意の適切な温度で進行することができる。ステップaは、チオ尿素中間体XIIaおよび/またはXIIbの単離を含む段階的反応で、またはワンポット法で実施することができる。別法として、式Iの化合物は、スキームBにより合成することができる。スキームB可変基は、すべて、請求項1で定義される通りであり、PGaminoは、ベンジル性アミノ基の保護基である:XV中の保護基PGaminoは、例えばProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdeditionTWGreenePGMWutzWileyInterscience中に記載のような当業者に周知で文献既知の、アミノ基の保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル-、ベンジルオキシカルボニル-、エトキシカルボニル-、メトキシカルボニル-、アリルオキシカルボニル-、またはトリフルオロメチルカルボニル基である。ステップaは、スキーム1に記載のように実施することができる。ステップdにおいて、XVI中のPGaminoは、当業者に周知であり、後に例示される技術により除去することができる。例えば、XVIを、例えば、トリフルオロ酢酸、HClまたはH2SO4溶液、KOH、BaOH2、Pd炭素Pd/C、トリメチルシリルヨージドなどの適切な薬剤保護基によって決まる、またはProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdeditionTWGreenePGMWutzWileyInterscience中に記載のようなその他の条件を使用して脱保護することができる。このステップのための適切な補助溶媒は、0~100°Cの間の任意の適切な温度の、例えば、DCM、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP、またはこれらの溶媒の混合物である。ステップeでのアミド形成は、酸HO-W-M、および1-プロピルホスホン酸環状無水物PPA、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレートTBTU、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、DCC、EDCI、カルボニルジイミダゾールCDI、カルボニルジトリアゾールCDT、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミン、塩化オキサリルのようなさらなるインサイチュでの活性化剤、または最新のその他の活性化剤を用いて実施することができる。別法として、アミドの形成は、対応する酸クロリドCl-W-Mを用い、さらなるインサイチュでの活性化剤を用いないで類似の条件下で実施することができる。カップリング反応は、NaOH、KOH、NaHCO3、TEA、DIPEA、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジンDMAPなどの塩基、あるいは最新の、例えばHoubenWeylMethodsinOrganicSynthesisVolE22ap425ff中に記載のその他の適切な塩基の存在下で好ましくは実施される。カップリング反応は、適切な溶媒、例えば、DCM、ジオキサン、THF、MeCN、DMF、ジメチルアセトアミドDMA、N-メチルピロリドンNMPまたはこれらの溶媒の混合物中、0~100°Cの間の任意の適切な温度で実施される。構成ブロックXの合成は、スキームCここで、XIIIおよびXIV中の可変基は、すべて、請求項1で定義される通りであり、LGは、芳香環上の脱離基例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオロメチルスルホニル基であるに記載の方法で、実験の部で詳細に例示される当業者に公知の標準的反応条件を使用して実施することができる。スキームC可変基は、すべて請求項1で定義される通りであり、LGは、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはCF3SO3のような脱離基であるステップbは、構成ブロックXIIIとアミンA-Hまたはその適切な塩との、文献既知の反応条件を使用する芳香族置換反応によって実施することができる。例えば、反応は、構成ブロックXIIIここで、LGは、好ましくはフルオロまたはクロロ置換基であるを採用し、適切な溶媒、例えば、DMF、DMSO、DMA、NMPまたはこれらの溶媒の混合物中、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、TEA、DIPEAのような適切な塩基の存在下に、0~180°Cの間の任意の適切な温度で実施することができる。別法として、反応は、Pd触媒の存在下で実施することもでき、この場合、好ましいLG基は、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニルである。例えば、PdPPh34を、適切な溶媒、例えばTHF、MeCN、DMFまたはこれらの溶媒の混合物中、適切な塩基、例えばK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、TEA、DIPEAの存在下に、好ましくは0~120°Cの間の温度で使用することができる。ステップcにおいて、前駆体XIV中のニトロ基は、文献既知の還元条件下での、例えば、MeOH、EtOH、THFまたはこれらの混合物中、Pt/C、Pd/C、またはラネーニッケルRa/Niの存在下での、場合によってはHClの存在する酸性条件下での水素化好ましくは1~5バールにより、あるいはSnCl2/HCl、Na2S2O4、Zn/HCl、Fe/HCl、Fe粉/NH4Cl水溶液を使用することにより、あるいは文献、例えば、RLarockComprehensiveOrganicTransformationVCHVerlagsgemeinschaftWeinheim中に記載の方法により、アミノ基に還元することができる。このステップに適切な溶媒は、0~100°Cの間の任意の適切な温度の、例えば、DCM、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP、EtOH、MeOH、またはこれらの溶媒の混合物である。構成ブロックXIおよびXVここで、可変基は、すべて、請求項1で定義される通りであり、PGaminoは、ベンジル性アミノ基の保護基の合成は、当業者に公知であり、実験の部に詳細にまたは国際公開第2010/100249号中に例示されているスキームDによる標準的反応条件を採用している。スキームD可変基は、すべて、請求項1で定義される通りであり、PGaminoは、ベンジル性アミノ基の保護基であるステップfは、標準的文献法により、例えば1,1-チオカルボニルジ-2-ピリドン、O,O-ジ-2-ピリジルチオカーボネート、1,1-チオカルボニルジイミダゾールなどの試薬を用いて、またはチオホスゲンを用いて、例えばDCM、ジオキサンもしくはDMFのような溶媒中で、DMAPまたはTEAのような塩基を任意選択で添加して0~150°Cの間の温度で実施することができる。構成ブロックXVIIおよびXVIIIは、スキームEにより調製することができる。スキームE可変基は、すべて、請求項1で定義される通りであり、PGaminoは、ベンジル性アミノ基の保護基である:ステップgにおけるアミド形成は、化合物XVIIを合成するにはステップcもしくはステップeと同様にして、または化合物XVIIIを合成するにはアミノ基を保護するための一般的な試薬、例えば、二炭酸ジ-tert-ブチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルもしくはクロロギ酸アリルをProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdeditionTWGreenePGMWutzWileyInterscience中に記載のような標準的な反応条件下で使用して実施することができる。前駆体XVIIaまたはXVIIIa中のニトロ基は、ステップhで、文献既知の還元条件下で、例えば、MeOH、EtOHもしくはTHF中、Pd/C、Pt/CもしくはRaNiの存在下で、場合によってはHClの存在する酸性条件下での水素化好ましくは1~5バールにより、またはSnCl2/HCl、Na2S2O4、Zn/HCl、Fe/HCl、Fe粉末/NH4Cl水溶液を使用することによって、または文献、例えば、RLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHVerlagsgemeinschaftWeinheim中に記載の手順により還元することができる。このステップのための適切な溶媒は、例えば、0~100°Cの間の任意の適切な温度の、DCM、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP、EtOH、MeOH、またはこれらの溶媒の混合物である。構成ブロックXIXおよびXXは、スキームF~Hにより調製することができる。スキームFRaおよびRbは水素原子であり、その他の可変基は、すべて請求項1で定義される通りである:ステップiは、MeOHまたはEtOHのような適切な溶媒中でPd/C、PtO2もしくはRaNiのような触媒を用い、場合によっては添加物としてHClもしくはNH3を使用する0~60°Cの間の温度での水素化1~5バールにより、またはTHF、MeOHもしくはEtOHのような適切な溶媒中、LiAlH4もしくはBH3含有試薬を文献既知の条件下で用いる還元により実施することができる。ステップjは、ステップeについて記載のアミドカップリング条件下で、カップリングの相手としてNH3を使用して実施することができ、例えば、THF中の1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミンを活性化剤として使用することができる。ステップkは、例えばRCLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCH1989p432433中に編集されるように、LiAlH4またはBH3含有試薬を文献既知の条件下で使用して、好ましくはLiAlH4をTHF中で0~80°Cで用いて実施することができる。別法として、化合物XIXおよびXXは、国際公開第2010/100249号に記載のように、またはスキームGにより調製することができる。スキームG可変基は、すべて、請求項1で定義される通りである:ステップkは、XXIVを試薬XXVと、濃H2SO4またはF3CSO3H中、0~150°Cの間、好ましくは20~80°Cの間の温度で混合することによって実施することができる。ステップlは、対応する窒素保護基のための文献既知の脱保護法、例えば、フタルイミドのヒドラジンでの処理、あるいはMeOHもしくはEtOH中のNaOHのような塩基を20~80°Cの間の温度で使用する、またはHCl水溶液もしくはジオキサン中HClを20~80°Cの間の温度で使用する酸性条件下でのアミド結合の開裂を利用して実施することができる。別法として、化合物XIXおよびXXは、スキームHにより調製することができる。スキームHRb=H、可変基は、すべて、請求項1で定義される通りである:ステップmは、XXXをHO-NH2と、適切な溶媒、例えばMeCN、DCM、THF中で、場合によっては添加物としてHClを使用し、0~60°Cの間の温度で混合して実施することができる。ステップnは、文献既知の還元条件を適用して、例えば、MeOH、EtOHもしくはTHF中、Pd/CもしくはRa-Niの存在下で、場合によっては触媒としてHClもしくはHOAcを使用する、好ましくは1~5バールのH2圧での水素化により、またはSnCl2/HCl、Zn/HCl、Fe/HCl、Fe粉末/NH4Cl水溶液を使用することによって、または文献、例えば、RLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHVerlagsgemeinschaftWeinheim中に記載の手順により実施することができる。ステップoは、文献既知の還元条件を適用して、例えば、アンモニアもしくはアンモニウム塩例えば、酢酸アンモニウムおよびボラン試薬、例えばNaBH3CN、BH3-THF-錯体もしくはBH3-SMe2-錯体を水、MeOH、EtOH、THFもしくはこれらの混合物中、緩衝化された条件、好ましくは5~9の間のpHで使用して、または、MeOH、EtOH,もしくはTHF中で、触媒としてPd/CもしくはRa-Niを使用し、場合によっては共触媒としてHClもしくはHOAcを使用する水素化を採用して、または、文献、例えば国際公開第2010/100249号もしくはRLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHVerlagsgemeinschaftWeinheim中に記載の手順により実施することができる。生物学的アッセイこのアッセイの目的は、mPGES-1酵素に対する試験化合物の親和性を測定することである。mPGES-1の阻害を測定するための類似のアッセイは、文献[1、2]中に既に記載されている。参考文献:1.RiendeauDRAspiotisDEthierYGareauEGrimmJGuaySGuiralHJuteauJManciniNMethotJRubinandRFriesenInhibitorsoftheinduciblemicrosomalprostaglandinE2synthasederivedfromMK886BioorgMedChemLett200515p33523355。2.CoteBLBouletCBrideauDClaveauDEthierRFrenetteMGagnonAGirouxJGuaySGuiralJManciniEMartinsFMasseNMethotDReindeauJRubinDXuHYuYDucharmeandRFriesenSubstitutedphenanthreneimidazolesaspotentselectiveandorallyactivemPGES1inhibitorsBioorgMedChemLett200717p68166820。アッセイA:mPGES-1酵素アッセイ使用試薬一覧:グルタチオンSigma、G-4251Rosetta大腸菌発現株の凍結培養物培養物中最終濃度が50μg/mLのアンピシリンAmpを含むLB増殖培地34mg/mLのクロラムフェニコールchloro原液、培養物中最終濃度は34μg/mL500mL~1Lでの培養のための増殖用滅菌フラスコ0.1MKPi緩衝液pH7.49.25HClPGH20.25mMFeIICl2四水和物、99Sigma、220229384ウェルプレート調合用96ウェルプレート、ポリプロピレン製Thermo-fast96、スカートあり、VWR384ウェルプレート、ポリプロピレン製、PCR用プレートGreiner785201Greiner384ウェルプレート、PP製インビトロ、カタログNo.78128096ウェルプレート用接着密封フィルムSigma-AldrichアルミホイルLaboraからのPCRホイル、310-0030-127-471PBSGIBCO14040プロスタグランジンE2アッセイCisbio、カタログNo.62P2APECBiomekFXロボットBeckmanCoulterBiomekNXロボットBeckmanCoulterマルチドロップ;ミクロまたはコンビThermoLabsystemsプレートリーダー:Safire2Tecan組換えヒトmPGES-1を発現するRosetta大腸菌からのミクロソームは、下記のようにして得ることができる:アンピシリンAmpおよびクロラムフェニコールChloroを含む5mLのLB培地に凍結培養物からの細菌を接種する。200rpm、37°Cで一夜インキュベートする。その後、AmpおよびChloroを含む500~800mLのLB培地に5mLの培養物を接種し、0.6~0.8のOD640まで増殖させる。誘導前に、培養物を4°Cまで冷却する。培養物を400μMの最終濃度のIPTGで誘導する。タンパク質を、200rpmで振盪しながら18~23°Cの室温で一夜発現させる。翌日に次のステップを実施することができる:1.細胞を、250mLの遠心フラスコ中、7000rpmで15分間スピンダウンする2.250mL培養物からのペレットを12.5mLのホモジナイズ用緩衝液に溶解する3.細胞を、35強度で4×10秒間の超音波処理で崩壊させる4.2.5mLのMgCl2100mMおよびDNアーゼ12.5μL0.8mg/mLを添加し、氷上で30分間インキュベートする5.細菌破片を7000rpmで15分間スピンダウンし、上清液を貯蔵する。6.上清液中のタンパク質含有膜を、45000×gで1時間の超遠心によって単離する7.上清液を廃棄し、ペレットを20mMKPi緩衝液に溶解し、酵素を等分し、アリコートを-80°Cで貯蔵する。各実験を実施する前に、酵素のアリコートを解凍し、次いで、それを、2.5mMGSHを含む0.1MKPi緩衝液pH7.4に溶解することができる。この酵素溶液50μLを、続いて、室温の384ウェルプレートに分注する。その後、DMSOに溶解した阻害薬0.5μLを各ウェルに添加し、室温で25分間インキュベートする。続いて、適切な溶媒に溶解したPGH2の2μLを各ウェルに添加し、室温で1分間保持した後に、FeCl2を含む酸性化された停止用溶液を添加する。4μLの分量を別のプレートに移し、PGE2を定量する前に、2つの異なる2つのステップで750倍に希釈する。形成されたPGE2の量を定量するため、PGE2の均一時間分解蛍光HTRF検出を、Cisbioからの市販キットを使用し、本質的には製造業者のプロトコールに従って実施することができる。簡潔には、希釈されたサンプル10μLを白色の384ウェルプレートに移し、次のステップを、室温での逐次的方式で、または示したように実施することができる。陰性対照NCウェルに、製造業者によって供給されるような5μLの再構成用緩衝液を添加するプレートを接着密封フィルムで覆うこれで、プレートを1200rpmで1分間遠心することができるNCサンプルを密封フィルムで覆う250μLのd2標識化PGE2d2-PGE2を、製造業者によって供給されるような4750μLの再構成用緩衝液で希釈することができる250μLのEu3-クリプテートを、製造業者によって供給されるような4750μLの再構成用緩衝液で希釈することができるこれで、5μLのd2-PGE2を、マルチドロップを使用して列1~24に添加することができる。その後、NC細胞から密封フィルムを除去するこれで、5μLのEu3-クリプテート標識化抗PGE2を、マルチドロップを使用して列1~24に添加することができるこれで、プレートを密封フィルムで覆うことができるこれで、プレートを、1200rpmで1分間遠心し、4°Cで一夜放置することができる。一夜インキュベートした後、適切なマイクロプレートリーダーを使用して蛍光を測定する。Eu3-クリプテートおよびd2-PGE2の蛍光を、それぞれ次の励起および発光波長、すなわちユーロピウムクリプテートではλmaxex=307nm、λmaxem=620nm、およびd2ではλmaxex=620nm、λmaxem=665nmでの蛍光を測定する。特異的HTRFの度合は、620nmでの発光強度に対する665nmでの発光強度の比率として測定される。合成PGE2を使用する標準曲線を使用して、未知サンプル中のPGE2の量を定量する。阻害の度合は、未知サンプル中で形成されたPGE2の量を対照サンプル中で形成されたPGE2の量で除算することによりパーセント阻害として計算される。アッセイB:mPGES-1酵素アッセイ改変法mPGESタンパク質の産生組換えヒトmPGES-1を発現するRosetta大腸菌からのミクロソームは、下記のようにして得ることができる:アンピシリン50μg/mLおよびクロラムフェニコール34μg/mLを含む5mLのLB培地に凍結培養物からの細菌を接種する。200rpm、37°Cで8時間インキュベートする。その後、アンピシリンおよびクロラムフェニコールを含有する500~1000mLのLB培地に5mLの培養物を接種し、0.8~1.0のOD640まで増殖させる。誘導前に、培養物を4°Cまで冷やす。培養物を400μMの最終濃度のIPTGで誘導する。タンパク質を、200rpmで振盪しながら18~23°Cの室温で一夜発現させる。翌日に次のステップを実施することができる:1.細胞を、250mLの遠心フラスコ中、7000rpmで15分間スピンダウンするBeckmannCoulteAvantiJ-E遠心機2.250mLの培養物からのペレットを12.5mLのホモジナイズ用緩衝液に溶解する3.15mMTris-HClpH8、1mMEDTApH8、0.25mMスクロース、2.5mMGSH、50mLの緩衝液につき1錠のプロテアーゼ阻害剤4.細胞を、750Wの超音波発生機の48振幅で5×10秒間の超音波処理で崩壊させる5.2.5mLのMgCl2100mMおよびDNアーゼ12.5μL0.8mg/mLを添加し、氷上で30分間インキュベートする6.細菌破片を7000rpmで15分間スピンダウンし、上清液を貯蔵する7.上清液中のタンパク質含有膜を、4°C、120000×gで2時間の超遠心によって単離するSorvallT880ローター。8.上清液を廃棄し、ペレットを20mMリン酸カリウム緩衝液pH7.4、KH2PO4およびK2HPO4緩衝液中に超音波処理5×10秒、50W超音波発生機を30でによって溶解し、酵素を等分し、アリコートを-80°Cで貯蔵する。各実験を実施する前に、酵素のアリコートを解凍し、次いで、それを、2.5mMGSHを含有する0.1Mリン酸カリウム緩衝液pH7.4、KH2PO4およびK2HPO4緩衝液中に溶解することができる。mPGES-1酵素アッセイこのアッセイの目的は、試験化合物のmPGES-1酵素に対する親和性を測定することである。GSH0.1モル/Lのリン酸塩Phosphat緩衝液pH7.4中に溶解された2.5ミリモル/Lの還元型L-グルタチオンを含有する緩衝液中の組換えヒトmPGES-1含有ミクロソーム懸濁液の47μLおよそ0.5μgタンパク質/ウェルを、384ウェルプレート中に分注した後、1μLの試験化合物を添加し、室温で25分間インキュベートする。酵素反応は、無水ジグライムに溶解された2μLのPGH2最終濃度2μMを添加することによって開始される。60秒後に、反応を、FeCl2を含有する停止用溶液10μLの0.074モル/LFeCl2を添加することによって終結させる。サンプルを、PBSリン酸緩衝化生理食塩水で1:25に希釈する。10μLの希釈サンプルを384ウェルの小容量プレートに移送する。形成されたPGE2の量を定量するために、PGE2の均一時間分解蛍光HTRF検出を、Cisbioからの市販キットを使用し、製造業者の推奨に従って実施した。このHTRFをベースにしたアッセイは、詳細に説明されているGoedkenetalJBiomolScreen200813619625参照。簡潔には、希釈サンプルを5μLのPGE2-d2複合体および5μLの抗PGE2クリプテート複合体と混合する。プレートの一夜にわたるインキュベーション期間の後、適切なマイクロプレートレーダーを使用して蛍光を測定する。ユーロピウムクリプテート最大励起波長=307nm、最大発光波長=620nmおよびd2-PEG2最大励起波長=620nm、最大発光波長=655nmの蛍光を測定する。特異的HTRFの度合は、320nmの励起パルスでの620nmでの発光強度に対する665nmでの発光強度の比率として測定される。定量用プレートは、また、HTRFの比率値からPGE2濃度を計算するための較正曲線として、様々な濃度のPGE2を有するウェルも含有する。すべてのmPGES酵素アッセイから、バックグラウンドを控除し、従来のソフトウェアを用いる非線形回帰でIC50を計算する。治療方法本発明は、プロスタグランジンEシンターゼの阻害、とりわけミクロソームプロスタグランジンE2シンターゼ-1mPGES-1の阻害が治療上の利益を有する疾患および/または状態の予防および/または治療、例えば、限定はされないが炎症性疾患および/または随伴状態の治療および/または予防において有用である式Iの化合物に関する。用語炎症は、任意の炎症性の疾患、障害、もしくは状態それ自体、それに付随する炎症性要素を有する任意の状態、ならびに/または、とりわけ急性、慢性、潰瘍性、特異的アレルギー性、および壊死性炎症、ならびに当業者にとって公知の炎症のその他の形態を含む、症状としての炎症によって特徴づけられる任意の状態を包含すると理解される。したがって、該用語は、また、本発明の目的に関して、炎症性疼痛、一般的疼痛、および/または発熱を包含する。状態が、それに付随した炎症性要素、または症状としての炎症によって特徴づけられる状態を有する場合、当業者は、本発明の化合物が、炎症性症状および/または状態に付随する炎症の治療において有用であり得ることを認識するであろう。本発明の化合物は、また、対象での骨損失の低減におけるような、炎症機構に関連しない効果を有する可能性がある。このような状態には、骨粗鬆症、骨関節症、パジェット病、および/または歯周病が含まれる。本発明のさらなる態様は、薬剤としての式Iの化合物に関する。本発明の別の態様は、mPGES-1の阻害が治療上の利益を有する疾患および/または状態の治療および/または予防のための式Iの化合物の使用である。本発明のさらなる態様は、炎症性疾患および/または随伴状態の治療および/または予防のための式Iの化合物の使用である。本発明は、また、次の疾患および状態の治療および/または予防のための式Iの化合物の使用に関する。1.リウマチ性疾患または自己免疫疾患または筋骨格疾患:例えば、軟組織リウマチ、リウマチ様関節炎、リウマチ性多発筋痛、反応性関節炎、腱鞘炎、痛風または代謝性関節炎、滑液包炎、腱炎、若年性関節炎、脊椎関節症例えば、脊椎炎、剛直性脊椎炎のような、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、線維筋痛、筋炎、多発性筋炎、骨関節炎、外傷性関節炎、任意起源の膠原病例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、皮膚筋炎、スティル病、シェーグレン症候群、フェルティ症候群、リウマチ熱およびリウマチ性心疾患、血管疾患血管炎のような、結節性多発性関節炎、ベーチェット症候群、巨細胞関節炎、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、乾癬性関節炎、真菌性関節炎をはじめとするすべての形態のリウマチ性疾患とりわけ前記状態のいずれかに付随する疼痛を含む;2.前兆を伴うおよび伴わない片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、および様々な起源の頭痛などの頭痛;3.複合性局部痛症候群IおよびII型のような交感神経維持型疼痛;4.神経障害性疼痛、例えば、腰部痛、臀部痛、脚部痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷誘発性疼痛、後天性免疫不全症候群AIDS関連神経障害性疼痛、頭部外傷、毒素および化学療法に起因する神経損傷、幻肢痛、多発性硬化症、神経根引抜き損傷、有痛性外傷性単神経症、有痛性多発性神経障害、視床痛症候群、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、術後疼痛、毛根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸後症候群、断端痛、反復運動痛、痛覚過敏および異痛症に付随する神経障害性疼痛、アルコール中毒およびその他の薬物誘導性疼痛;5.骨腫瘍、リンパ性白血病、ホジキン病、悪性リンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍、広範性転移などの腫瘍よって誘導されるまたはそれに付随する癌性疼痛;6.慢性骨盤痛などの内臓障害、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、膀胱炎、腎疝痛、狭心症、月経困難症、月経、婦人科の疼痛、過敏性腸疾患IBS、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、腎炎、前立腺炎、外陰部痛、非潰瘍性消化障害、非心原性胸痛、心筋虚血;7.感冒、アレルギー性鼻炎季節性および通年性、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎、喉頭炎、副鼻腔炎などのインフルエンザおよびウイルス/細菌感染症のような耳、鼻、口およびのどの炎症に付随する疾患、血管運動性鼻炎、発熱、枯草熱、甲状腺炎、耳炎、歯痛などの歯の状態、手術時および手術後の状態、三叉神経痛、ブドウ膜炎、虹彩炎、アレルギー性角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、脈絡膜炎、緑内障および交感神経性眼筋麻痺、ならびにこれらの疼痛;8.HIVおよび統合失調症、妄想障害、自閉症、情緒障害およびチック障害を含む、脳性浮腫および血管性浮腫などの神経学的疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病などの脳性認知症、老人性認知症、多発性硬化症、癲癇、薬物抵抗性癲癇、脳卒中、重症筋無力症、脳脊髄炎、髄膜炎のような脳および髄膜の感染症;9.アルミ沈着症、炭粉沈着症、アスベスト沈着症、石粉沈着症、ダチョウ肺塵症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿繊維沈着症を含む塵肺のような労働関連疾患;10.アレルギー性喘息アトピー性または非アトピー性および運動誘発性気管支狭窄を含む喘息、職業性喘息、喘息のウイルス性または細菌性憎悪、その他の非アレルギー性喘息および喘鳴性乳児症候群、肺気腫、成人性呼吸窮迫症候群を含む慢性閉塞性肺疾患COPD、気管支炎、肺炎、成人呼吸窮迫症候群ARDS、ハト飼育者病、農夫肺などの肺疾患;11.乾癬および湿疹、皮膚炎、日焼け、熱傷などの皮膚疾患、ならびに捻挫、挫傷、および組織外傷;12.心臓移植後アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症のような炎症に関連づけられる血管および心臓の疾患、結節性汎動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞関節炎、再灌流傷害および結節性紅斑、血栓症例えば、深部動脈血栓症、腎、肝、門脈静脈の血栓症、冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、静脈血栓症をはじめとする血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠動脈プラーク炎症、クラミジア誘発性炎症を含む細菌誘発性炎症、ウイルス誘発性炎症、ならびに冠動脈バイパス手術を含む血管移植、血管形成術、ステント留置、動脈内膜切除または動脈、静脈および毛細血管を含むその他の侵襲性手技をはじめとする血管再建手技などの手術手技に付随する炎症、動脈再狭窄;13.糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症などの糖尿病随伴症状、毛細血管前後抵抗または膵島炎に付随する糖尿病性症状例えば、高血糖症、多尿、タンパク尿ならびに亜硝酸塩およびカリクレイン尿排泄の増加;14.結腸直腸がん、脳がん、骨がんなどのがん、基底細胞癌などの上皮細胞由来新生物上皮癌、腺癌、口唇がん、口腔がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がんなどの消化器がん、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がんovarycancer、子宮頸部がん、肺がん、乳がん、扁平上皮および基底細胞がんなどの皮膚がん、前立腺がん、腎細胞癌をはじめとする良性および悪性腫瘍および新生物、ならびに身体の至るところの上皮細胞に影響を及ぼすその他の既知のがん;消化器がんのような新生物、バレット食道、肝がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がんovariancancer、前立腺がん、子宮頸部がん、肺がん、乳がん、および皮膚がん;家族性線腫性ポリープ症FAPを含む線腫性ポリープ、ならびにポリープをFAPの危機にある患者における形成から予防すること;15.癲癇、例えば、抗血液量減少および/または抗低血圧剤のような敗血症性ショック、敗血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症および過活動膀胱、腎炎、掻痒症、白斑、呼吸器、尿生殖器、消化器または血管領域での内臓運動の攪乱、創傷、アレルギー性皮膚反応、混合血管および非血管症候群、細菌感染症または外傷に付随する敗血症性ショック、中枢神経系損傷、組織傷害および術後発熱、かゆみに付随する症候群。本発明によって好ましいのは、疼痛、とりわけ上に列挙した疾患または状態のいずれか1つに付随する疼痛を治療および/または予防するための、式Iの化合物の使用である。本発明の別の態様は、前述の疾患および状態を治療および/または予防するための方法であり、該方法は、ヒトに有効量の式Iの化合物を投与することを含む。投与量1日に適用できる式Iの化合物の用量範囲は、通常、0.01~5000mg、好ましくは1~2000mg、より好ましくは5~500mg、最も好ましくは10~250mgである。各投与単位は、好都合には、2~500mg、好ましくは5~250mを含有することができる。実際の薬学的有効量または治療投与量は、もちろん、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度など、当業者に公知の因子に依存する。いずれの場合も、組合せは、患者特有の状態に基づいて送達されるべき薬学的有効量を見込んだ投与量および方式で投与される。医薬製剤式の化合物を投与するのに適した製剤は、当業者にとって明らかであり、例えば、錠剤、丸薬剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エレキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および粉剤などが挙げられる。薬学的に有効な化合物の含有量は、全体として、組成物の1~99重量、好ましくは10~90重量、より好ましくは20~70重量の範囲であるべきである。適切な錠剤は、例えば、式Iによる1種または複数の化合物を、既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、補助薬、界面活性剤、結合剤および/または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。本発明のさらなる態様は、式Iの化合物を、薬学的に許容される補助薬、希釈剤または担体との混合物の状態で含む医薬製剤である。併用療法本発明による化合物は、いずれかの兆候の治療、本発明の中心にある治療に関連して、当技術分野において使用すべきであることが知られている他の治療選択肢と併用することができる。本発明による治療との組合せに適していると考えられるこのような治療選択肢の中には、COX-2阻害薬をはじめとする非ステロイド性抗炎症薬NSAID;アヘン受容体作動薬;カンナビノイド作動薬または内在性カンナビノイド経路の阻害薬;ナトリウムチャネル遮断薬;N型カルシウムチャネル遮断薬;セロトニンおよびノルアドレナリン作動性モジュレーター;コルチコステロイド;ヒスタミンH1受容体拮抗薬;ヒスタミンH2受容体拮抗薬;プロトンポンプ阻害薬;ロイコトリエン拮抗薬および5-リポキシゲナーゼ阻害薬;局所麻酔薬;VR1作動薬および拮抗薬;ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬;P2X3受容体拮抗薬;NGF作動薬および拮抗薬、または抗NGF抗体;NK1およびNK2拮抗薬;ブラジキニンB1拮抗薬;CCR2拮抗薬;iNOSまたはnNOSまたはeNOS阻害薬;NMDA拮抗薬;カリウムチャネルモジュレーター;GABAモジュレーター;セロトニンおよびノルアドレナリン作動性モジュレーター;抗片頭痛薬;プレガバリンまたはデュロキセチンなどの神経障害性疼痛薬がある。前記リストは、限定的な性質を有するとは考えられない。次に、このような治療選択肢の代表例を示すものとする:COX-2阻害薬をはじめとする非ステロイド性抗炎症薬NSAID:プロピオン酸誘導体アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブヘンfenhufen、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン、酢酸誘導体インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オクスピナック、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク、フェナム酸誘導体メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびトルフェナム酸、ビフェニル-カルボン酸誘導体、オキシカムイソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカムtenoxican、サリチレートアセチルサリチル酸、スルファサラジン、ピラゾロンアパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、およびコキシブセレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブなど;アシクロビル、テノビル、プレコナリル、ペラミビル、ポコサノールなどのような抗ウイルス薬;ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジジムceftazichine、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールなどのような抗生物質アヘン受容体作動薬:モルフィン、プロポキシフェンDarvon、トラマドール、ブプレノルフィンなど、ベサメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンおよびデフラザコルトなどのグルココルチコステロイド;限定はされないが、ヒドロキシクロロキンhydroxychlorquine、D-ペニシラミン、スルファサラジンsulfasalizine、オーラノフィン、金メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、酢酸グラチラマー、ノバントロン、フィンゴリモドFTY720、ミノサイクリンおよびサリドマイドなどをはじめとする免疫抑制、免疫調節または細胞分裂阻害薬、;限定はされないが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブD2E7、CDP571、およびRo45-2081レネルセプトなどの抗TNF抗体もしくはTNF受容体拮抗薬、または限定はされないが、CD-4、CTLA-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、C5、およびナタリズマブなどの標的に向けられる生物学的薬剤;限定はされないが、キネレットKineretなどのIL-1受容体拮抗薬;ナトリウムチャネル遮断薬:カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリジン、テクチン、ラコサミドなど;N型カルシウムチャネル遮断薬:ジコノチドなど;セロトニンおよびノルアドレナリン作動性モジュレーター:パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム;ヒスタミンH1受容体拮抗薬:ブロモフェニラミンbromophtniramint、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジンmethdiJazine、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンおよびレボセチリジンなど;ヒスタミンH2受容体拮抗薬:シメチジン、ファモチジンおよびラニチジンなど;プロトンポンプ阻害薬:オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾールなど;ロイコトリエン拮抗薬および5-リポキシゲナーゼ阻害薬:ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカストおよびジロートンなど;アンブロキソール、リドカインなどの局所麻酔薬;カリウムチャネルモジュレーター:レチガビンのような;GABAモジュレーター:ラコサミド、プレガバリン、ガバペンチンなど;抗片頭痛薬:スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルカゲパントtelcegepantなど;RI-724などのNGF抗体。併用療法は、また、疼痛治療のための新たな成分、例えば、P2X3拮抗薬、VR1拮抗薬、NK1およびNK2拮抗薬、NMDA拮抗薬、mGluR拮抗薬などを用いて実行できる。化合物の併用は、好ましくは相乗的併用である。相乗効果は、例えば、ChouandTalalayAdvEnzymeRegul222755で説明されているように、併用で投与された場合に、化合物の効果が、単剤として単独で投与された場合の化合物の相加効果に比べてより大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の最適に満たない濃度で最も明瞭に立証される。相乗効果は、個々の成分と比較して、併用のより低い細胞毒性、薬理学的効果の増加、または若干のその他の有益な効果によって存在できる。実験の部一般式Iの例示化合物の調製特記しない限り、以下に記載の例示化合物の1種または複数の互変異性形を、インサイチュで調製し、かつ/または単離することができる。以下に記載の例示化合物のすべての互変異性形が、開示されていると考えられたい。本発明を、以下の例により説明するが、そこでは、以下の省略形を採用することもある。省略形:AcOH酢酸ALOXB酸化アルミニウムaq水性Boctert-ブトキシカルボニルCEクロマトグラフィー装置conc濃縮されたDCMジクロロメタンDICN,N-ジイソプロピルカルボジイミドDIPEAN-エチルジイソプロピルアミンDMAPN,N-ジメチルアミノピリジンDMSOジメチルスルホキシドDMFN,N-ジメチルホルムアミドEDC1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩eq.当量EtOAc酢酸エチルEt2OジエチルエーテルEtOHエタノールFAギ酸HBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHPLC高速液体クロマトグラフィーi-PrOHイソプロパノールMeCNアセトニトリルMeOHメタノールMS質量分光法MTBEメチルtert-ブチルエーテルNMPN-メチルピロリジノンNMR核磁気共鳴PE石油エーテルPPA1-プロピルホスホン酸環状無水物Pd/C10パラジウム/炭素Pt/C白金/炭素Ra-NiラネーニッケルRP逆相rt室温Rf保持係数Rt保持時間sat飽和されたTBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTCDIチオカルボニルジイミダゾールTEAトリエチルアミンTHFテトラヒドロフランTFAトリフルオロ酢酸TLC薄層クロマトグラフィー分析方法示されるHPLC/MSデータは、次の条件下で得られた:クロマト装置CE:クロマト装置1:クォータナリーポンプを備えたAgilent1100、GilsonG215オートサンプラー、HPダイオードアレイ検出器ダイオードアレイ検出は、210~550nmの波長範囲で行われる質量分光検出の範囲:m/z120~m/z1000クロマト装置2:WatersZQ2000MS、Alliance2695、PDA2996、210~500nm、Waters2700AS質量分光検出の範囲:m/z120~m/z820。クロマト装置3:WatersZQ2000MS、AgilentHP100、バイナリーポンプ、Waters2700ASダイオードアレイ検出は、210~550nmの波長範囲で行われる質量分光検出の範囲:m/z120~m/z820クロマト装置4:バイナリーポンプを備えたAgilent1200、AgilentMS6140、HiPALS1367Cダイオードアレイ検出は、190~400nmの波長範囲で行われる質量分光検出の範囲:m/z100~m/z1000クロマト装置5:WatersZQ2000MS、AgilentHP100、バイナリーポンプ、Gilson215ASダイオードアレイ検出は、210~500nmの波長範囲で行われる質量分光検出の範囲:m/z120~m/z820クロマト装置6:WatersSQDMS、AcquityUPLCダイオードアレイ検出は、210~500nmの波長範囲で行われる質量分光検出の範囲:m/z120~m/z820クロマト装置7:WatersAlliance2695分離モジュールWaters2487二波長λ吸光度検出器254nmおよび280nmで検出Waters3100質量検出器、質量分光検出の範囲:m/z150~m/z1200クロマト装置8:WatersAcquityUPLC装置、WatersAcquityTUV検出器210nmで検出、WatersAcquityBinarySolventManagerおよびMicromasQuattroマイクロAPI質量分光計。次の方法を使用した:方法A:クロマト装置4を使用した。移動相:E1:0.15のギ酸を含む水;E2:アセトニトリル溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.09551.62.2510901.62.5010901.62.7590101.6クロマトカラム:カラム温度:25°Cで一定:XBridgeC18、2.5μm、3.0×30mm方法B:クロマト装置4を使用した。移動相および溶離グラジエント:方法Aに記載の通り。クロマトカラムカラム温度:25°Cで一定:SunfireC18、2.5μm、3.0×30mm方法C:クロマト装置2を使用した。移動相:E1:0.1のTFAを含む水;E2:0.08のTFAを含むアセトニトリル溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.09551.52.0001001.53.0001001.53.409551.5クロマトカラム:カラム温度:40°Cで一定:WatersSunfireC18、3.5μm、4.6×50mm方法D:クロマト装置3を使用した。移動相:E1:0.032のNH3を含む水、E2:MeOH溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.09551.52.0001001.5クロマトカラム:カラム温度:40°Cで一定:WatersXBridgeC18、3.5μm、4.6×50mm方法E:クロマト装置4を使用した。移動相:E1:0.15のギ酸を含む水;E2:アセトニトリル溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.009551.62.0050501.62.2510901.62.5010901.62.759551.6クロマトカラム:カラム温度:25°Cで一定:SunfireC18、2.5μm、3.0×30mm方法F:クロマト装置4を使用した。移動相:E1:0.15のギ酸を含む水;E2:アセトニトリル溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.009551.61.0010901.62.5010901.62.759551.6クロマトカラム:カラム温度:25°Cで一定:SunfireC18、2.5μm、3.0×30mm方法G:クロマト装置4を使用した。移動相および溶離グラジエント:方法Eに記載の通り。クロマトカラム:カラム温度:25°Cで一定:ZorbaxStableBondC18、1.8μm、3.0×30mm方法H:クロマト装置4を使用した。移動相および溶離グラジエント:方法Aに記載の通り。クロマトカラム:カラム温度:25°Cで一定:ZorbaxStableBondC18、1.8μm、3.0×30mm方法I:クロマト装置4を使用した。移動相:E1:0.15のギ酸を含む水;E2:アセトニトリル溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.09551.62.0010901.65.0010901.65.5090101.6クロマトカラム:カラム温度:25°Cで一定:ZorbaxStableBondC18、3.5μm、4.6×75mm方法J:クロマト装置3を使用した。移動相:E1:0.1のTFAを含む水;E2:0.08のTFAを含むアセトニトリル溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.09551.52.0001001.52.5001001.52.609551.5クロマトカラム:カラム温度:40°Cで一定:WatersSunfireC18、3.5μm、4.6×50mm方法K:クロマト装置3を使用した。移動相:E1:0.15のHCOOHを含む水;E2:MeOH溶離グラジエントおよびカラムは方法Dと同じ方法L:クロマト装置5を使用した。移動相:E1:0.1のTFAを含む水;E2:0.1のTFAを含むアセトニトリル溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.09551.52.0001001.52.4901001.52.509551.5クロマトカラム:カラム温度:40°Cで一定:WatersSunfireC18、3.5μm、4.6×50mm方法M:クロマト装置5を使用した。移動相:E1:0.032のNH3を含む水、E2:アセトニトリル溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.09551.32.0001001.32.5001001.32.609551.3クロマトカラム:カラム温度:60°Cで一定:WatersXBridgeC18、1.7μm、2.1×50mm方法N:クロマト装置7を使用した。移動相:E1:0.01のTFAを含む水;E2:0.01のTFAを含むアセトニトリル溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.0090100.215.005950.225.005950.225.1090100.2クロマトカラム:カラム温度:30°Cで一定:AtlantisdC18、5μm、2.1×50mm方法O:クロマト装置7を使用した。E1:0.01のTFAを含む水;E2:0.01のTFAを含むアセトニトリル溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.0090100.215.005950.220.005950.220.1090100.225.0090100.2クロマトカラム:カラム温度:30°Cで一定:XBridgeC18、3.5μm、2.1×50mm方法P:クロマト装置8を使用した。移動相:E1:0.1のHCOOHを含む水;E2:0.1のHCOOHを含むアセトニトリル溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.009550.210.002980.215.002980.215.509550.220.009550.2クロマトカラム:カラム温度:30°Cで一定:AcquityUPLCBEHC18、1.7μm、2.1×50mm方法Q:クロマト装置5を使用した。移動相:E1:0.1のTFAを含む水;E2:MeOH溶離グラジエント:時間分E1E2流速mL/分0.080202.01.7001002.02.5001002.02.6080202.0クロマトカラム:カラム温度:60°Cで一定:WatersSunfireC18、3.5μm、4.6×50mmクロマトカラム:カラム温度:60°Cで一定:WatersSunfireC18、3.5μm、4.6×50mm質量スペクトルでは一般に、主な同位体のm/zピークのみを引用する。質量スペクトルデータが示されるすべての化合物に関して、同位体パターンは所与の化合物に存在する自然発生の元素と同様である。例12-アミノ-N-{4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-3-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパンアミドa4-クロロ-3-ニトロベンジルカルバミン酸tert-ブチルDCM30mL中の4-クロロ-3-ニトロフェニルメタンアミン塩酸塩5.00g、22.4ミリモルに、TEA3.12mL、22.4ミリモル続いてDMAP0.14g、1.1ミリモルを添加した。混合物を0°Cまで冷却し、BOC無水物5.87g、26.9ミリモルのDCM15mL溶液を添加した。0°Cで30分間、さらに室温で18時間撹拌した後、反応混合物をアンモニア10中に注ぎ入れた。混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮して、副標題化合物を得た。収量:5.66g88。RfTLC:0.75シリカゲル、DCM:EtOH=98:2。b3-アミノ-4-クロロベンジルカルバミン酸tert-ブチル4-クロロ-3-ニトロベンジルカルバミン酸tert-ブチル5.66g、19.7ミリモルとEtOH50mLとの混合物に、NH4Cl飽和水溶液50mL続いて鉄粉5.51g、98.7ミリモルを室温で添加した。80°Cで4時間、90°Cで4時間、そして室温で一夜撹拌した後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮して、副標題化合物を得た。収量:5.02g99。RfTLC:0.33シリカゲル、DCM:EtOH=98:2。MSm/z:257[MH]。c4-クロロ-3-イソチオシアナトベンジルカルバミン酸tert-ブチル1,1-チオカルボニルジ-2-ピリドン2.55g、11.0ミリモルとDCM90mLとの混合物に3-アミノ-4-クロロベンジルカルバミン酸tert-ブチル2.57g、10.0ミリモルを添加し、これを室温で4時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、シリカゲルを通して濾過した。有機層を濃縮して副標題化合物を得た。収量:2.73g91。RfTLC:0.88シリカゲル、石油エーテル:EtOAc=1:1。MSm/z:297[M-H]。d4,5-ジクロロ-N-メチル-2-ニトロアニリンメチルアミン10トルエン溶液、80.0g、258ミリモルに1,2-ジクロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゼン5.00g、23.8ミリモルのDMF5.0mL溶液を添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を、ALOXBの詰め物を通して濾過し、DMF/MeOHで洗浄し、濃縮して、副標題化合物を得た。収量:5.22g99。HPLC-方法C:Rt=2.70分。MSm/z:221[M]。e4-クロロ-N-メチル-2-ニトロ-5-3-トリフルオロメチルピペリジン-1-イルアニリンDMF15mL中の4,5-ジクロロ-N-メチル-2-ニトロアニリン1.00g、4.5ミリモルに、3-トリフルオロメチルピペリジン0.69g、4.5ミリモル続いて炭酸カリウム1.25g、9.1ミリモルを添加した。反応混合物を80°Cで5時間、そして70°Cで一夜撹拌した。さらに1.5当量の炭酸カリウムを追加した後、混合物を室温で2時間、そして100°Cで2日間撹拌した。反応混合物を、ALOXBの詰め物を通して濾過し、濃縮した。粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。収量:1.01g66。RfTLC:0.36シリカゲル、シクロヘキサン:EtOAc=5:1。HPLC-方法C:Rf=2.94分。MSm/z:336[M-H]。f5-クロロ-2-メチルアミノ-4-3-トリフルオロメチルピペリジン-1-イルアニリン4-クロロ-N-メチル-2-ニトロ-5-3-トリフルオロメチルピペリジン-1-イルアニリン250mg、0.7ミリモル、THF6mL、MeOH6mLおよびPt/C50mgの混合物を、水素雰囲気3.2バール下に35°Cで4時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、混合物を濃縮して、副標題化合物を得た。収量:205mg90。HPLC-方法C:Rt=2.05分。MSm/z:308[MH]。gN-{4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-3-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ]ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチルMeCN20mL中の5-クロロ-2-メチルアミノ-4-3-トリフルオロメチルピペリジン-1-イルアニリン920mg、3.0ミリモルに4-クロロ-3-イソチオシアナトベンジルカルバミン酸tert-ブチル938mg、3.1ミリモルを添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、次いでEDC582μL,3.3ミリモルを添加し、これを一夜撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィーで精製して副標題化合物を得た。収量:700mg41。HPLC-方法C:Rt=2.34分。MSm/z:572[M]。h4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-3-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ]ベンジルアミンジオキサン20mL中のN-{4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-3-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ]ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチル700mg、1.2ミリモルに、4MHCl/ジオキサン20mLを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、水およびK2CO3水溶液で希釈し、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮、濾過し、フィルターケーキを、水で洗浄し、乾燥して、副標題化合物を得た。収量:570mg99。HPLC-方法C:Rt=1.83分。MSm/z:472[MH]。i2-アミノ-N-{4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-3-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ]ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパンアミドDMF2mL中の2-アミノ-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパン酸57mg、0.4ミリモルに、TBTU106mg、0.3ミリモル続いてTEA126μL、0.9ミリモルを添加した。室温で5分間保持した後、反応混合物に、4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-3-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ]ベンジルアミン142mg、0.3ミリモルとDMF2mLとの混合物を添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。収量:104mg57。HPLC-方法D:Rt=2.77分。MSm/z:611[MH]。例2N-{4-クロロ-3-[6-クロロ-5-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ]ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドaN-4-クロロ-3-ニトロベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドTHF100mL中の4-クロロ-3-ニトロベンジルアミン塩酸塩5.00g、22.4ミリモルに、TEA8.00mL、57.5ミリモル、続いてピバロイルクロリド2.80mL、22.8ミリモルのTHF25mL溶液を添加した。反応混合物をTHFで希釈し、室温で1.5時間撹拌した。混合物を濾過、洗浄した。濾液を濃縮して副標題化合物を得た。収量:5.92g98。HPLC-方法A:Rt=1.911分。MSm/z:271[MH]。bN-3-アミノ-4-クロロベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドN-4-クロロ-3-ニトロベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド5.92g、21.9ミリモル、THF150mLおよびRa-Ni1.50gの混合物を、水素雰囲気3.0バール下に室温で2日間撹拌した。触媒を濾過して除去し、混合物を濃縮した。粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。収量:4.31g82。RfTLC:0.68シリカゲル、DCM:EtOH=9:1。MSm/z:241[MH]。cN-4-クロロ-3-イソチオシアナトベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドN-3-アミノ-4-クロロベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド2.00g、8.3ミリモルとDCM60mLとの混合物に、1,1-チオカルボニルジ-2-ピリドン2.12g、9.1ミリモルを添加し、室温で1.5時間撹拌した。混合物を、シリカゲルを通して濾過した。有機層を濃縮して副標題化合物を得た。収量:1.48g63。RfTLC:0.73シリカゲル、DCM:EtOH=9:1。d4-クロロ-5-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-2-ニトロアニリンDMF60mL中の4,5-ジクロロ-2-ニトロアニリン3.00g、14.5ミリモルに、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩3.12g、21.7ミリモル、続いて炭酸カリウム4.00g、29.0ミリモルを添加した。反応混合物を130°Cで週末にわたって撹拌した。冷却した後、反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥、濃縮し、粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。収量:1.73g31。RfTLC:0.33シリカゲル、石油エーテル:EtOAc=7:3。MSm/z:278[MH]。e4-クロロ-5-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルベンゼン-1,2-ジアミン二塩酸塩4-クロロ-5-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-2-ニトロアニリン300mg、1.1ミリモル、THF10mLおよびPd/C20mgの混合物を、水素雰囲気3.0バール下に室温で1.5日間撹拌した。触媒を濾過して除去した。濾液に4MHCl/ジオキサン10mLを添加した。混合物を濃縮し、さらなる精製なしに次のステップで使用した。収量:340mg98。MSm/z:248[MH]。HPLC-方法A:Rt=1.40分。fN-{4-クロロ-3-[2-アミノ-5-クロロ-4-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルフェニルチオウレイド]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドMeCN10mL中のN-4-クロロ-3-イソチオシアナトベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド300mg、1.1ミリモルに4-クロロ-5-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルベンゼン-1,2-ジアミン二塩酸塩340mg、1.1ミリモルを添加し、室温で一夜撹拌した。DIPEA0.41μL、2.3ミリモルを添加した後、反応混合物を室温で4.5時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。収量:140mg25。RfTLC:0.47シリカゲル、DCM:EtOH=9:1。gN-{4-クロロ-3-[6-クロロ-5-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ]ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドN-{4-クロロ-3-[2-アミノ-5-クロロ-4-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルフェニルチオウレイド]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド140mg、0.3ミリモルとMeCN4mLとの混合物にDIC50μL、0.3ミリモルを添加した。60°Cで1.5時間保持した後、反応混合物を放冷し、濃縮した。粗品をクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。収量:22mg17。RfTLC:0.33シリカゲル、DCM:EtOH=9:1。MSm/z:496[MH]。例3N-{4-クロロ-3-[5-クロロ-6-3-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドa4-クロロ-5-3-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-2-ニトロアニリンDMSO5mL中の3-ジメチルアミノメチル-ピロリジン450mg、3.5ミリモルと4,5-ジクロロ-2-ニトロアニリン500mg、2.4ミリモルとの混合物に、炭酸カリウム500mg、3.6ミリモルを添加した。反応混合物を、120°Cで一夜撹拌し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、Na2SO4上で脱水し、濃縮した。収量:630mg87。RfTLC:0.15シリカゲル、DCM:EtOH=95:5。HPLC-方法B:Rt=1.28分。MSm/z:299[MH]。b4-クロロ-5-3-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-ベンゼン-1,2-ジアミン4-クロロ-5-3-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-2-ニトロアニリン630mg、2.1ミリモル、EtOAc20mLおよびRa-Ni150mgの混合物を、水素雰囲気3.0バール下に室温で2日間撹拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮した。粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。収量:480mg85。RfTLC:0.50シリカゲル、DCM:EtOH:NH4OH=80:20:2。HPLC-方法E:Rt=0.11分。MSm/z:269[MH]。cN-{4-クロロ-3-[5-クロロ-6-3-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルDMF3mL中の4-クロロ-5-3-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-ベンゼン-1,2-ジアミン100mg、0.4ミリモルに4-クロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル111mg、0.4ミリモルを添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、DIC62.4μL、0.4ミリモルを添加し、撹拌を80°Cで3時間継続した。混合物を濃縮し、粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。収量:150mg76。RfTLC:0.30シリカゲル、DCM:EtOH:NH4OH=90:10:1。HPLC-方法F:Rt=1.01分。MSm/z:533[MH]。d4-クロロ-3-[5-クロロ-6-3-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジルアミンTHF2mL中のN-{4-クロロ-3-[5-クロロ-6-3-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル130mg、0.2ミリモルに6MHCl水溶液1.0mLを添加し、50°Cで1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、副標題化合物を得た。収量:160mg。RfTLC:0.35シリカゲル、DCM:EtOH:NH4OH=80:20:2。HPLC-方法E:Rt=0.20分。MSm/z:433[MH]。eN-{4-クロロ-3-[5-クロロ-6-3-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドTHF5mL中の4-クロロ-3-[5-クロロ-6-3-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジルアミン60mgとTEA150μL、1.1ミリモルとの混合物にピバロイルクロリド10μL、0.1ミリモルを添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。粗品をクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。収量:30mg56。RfTLC:0.85シリカゲル、DCM:EtOH:NH4OH=80:20:2。HPLC-方法E:Rt=0.45分。MSm/z:517[MH]。例4N-{3-[6-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-5-イル-5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-4-クロロ-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドa5-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-5-イル-4-クロロ-2-ニトロ-フェニルアミン副標題化合物は、DMSO5mL中の4,5-ジクロロ-2-ニトロアニリン470mg、2.3ミリモル、5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタン320mg、3.3ミリモルおよび炭酸カリウム470mg、3.4ミリモルから例3のステップaと同様にして調製された。収量:550mg91。RfTLC:0.85シリカゲル、DCM:EtOH=99:1。HPLC-方法F:Rt=1.01分。MSm/z:533[MH]。b4-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-5-イル-5-クロロ-ベンゼン-1,2-ジアミン5-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-5-イル-4-クロロ-2-ニトロ-フェニルアミン550mg、2.1ミリモル、EtOAc20mLおよびRa-Ni150mgの混合物を、水素雰囲気3バール下に室温で21時間撹拌した。触媒を追加した後に、水素化を室温で7時間継続した、触媒を濾過して除去した。濾液を1.25MHCl/EtOH6mLで酸性とし、濃縮して、副標題化合物を得た。収量:620mg。RfTLC:0.05シリカゲル、DCM:EtOH=99:1。HPLC-方法F:Rt=0.77分。MSm/z:238[MH]。c{3-[6-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-5-イル-5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-4-クロロ-ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルDMF3mL中の4-クロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル例1のステップc、69mg、0.2ミリモルに、TEA130μL、0.9ミリモル、続いて4-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-5-イル-5-クロロ-ベンゼン-1,2-ジアミン80mgを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。収量:60mg52。RfTLC:0.40シリカゲル、DCM:EtOH=95:5。HPLC-方法F:Rt=1.25分。MSm/z:502[MH]。d3-[6-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-5-イル-5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-4-クロロ-ベンジルアミン副標題化合物は、THF2mL中の{3-[6-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-5-イル-5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-4-クロロ-ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル50mg、0.1ミリモルおよび6MHCL水0.40mLから、例3のステップdと同様にして調製された。収量:60mg。RfTLC:0.25シリカゲル、DCM:EtOH:NH4OH=90:10:1。eN-{3-[6-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-5-イル-5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-4-クロロ-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド副標題化合物は、THF5mL中の3-[6-5-アザ-スピロ[2.4]ヘプタ-5-イル-5-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-4-クロロ-ベンジルアミン60mg、0.1、ピバロイルクロリド20μL、0.1ミリモルおよびTEA160μL、1.1ミリモルから、例3のステップeと同様にして調製された。収量:40mg。RfTLC:0.80シリカゲル、DCM:EtOH:NH4OH=90:10:1。HPLC-方法G:Rt=1.36分。MSm/z:486[MH]。例5N-{2,4-ジクロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドa3-アセチルアミノ-2,4-ジクロロ-安息香酸ピリジン30mL中のN-2,6-ジクロロ-3-メチル-フェニル-アセトアミド13g、59ミリモルに水110mLを添加した。混合物を70°Cまで加熱し、KMnO447g、298ミリモルを注意して分割添加した。6時間還流した後、反応混合物を、セライトの詰め物を通して濾過し、熱水で洗浄した。濾液を室温まで冷却し、濃縮し、6MHCl水溶液で徐々に酸性とした。混合物を、氷浴中で冷却し、濾過し、フィルターケーキを、冷水で洗浄し、乾燥して、副標題化合物を得た。収量:11.6g78。Rf=0.1シリカゲル、DCM:EtOH=9:1。MSm/z:248[MH]。b3-アミノ-2,4-ジクロロ-安息香酸3-アセチルアミノ-2,4-ジクロロ-安息香酸21.0g、84.6ミリモルを、6MHCl水溶液120mLおよび酢酸250mL中で、還流下に24時間撹拌した。反応混合物を、冷却し、濃縮し、水で希釈し、再び濃縮した。残留物を、水で希釈し、冷却しながら撹拌し、濾過した。フィルターケーキを、洗浄し、乾燥して、副標題化合物を得た。収量:16.8g96。MSm/z:204[M-H]。HPLC-方法C:Rt=1.46分。c3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンズアミドTHF320mL中の3-アミノ-2,4-ジクロロ-安息香酸20.0g、97.1ミリモルに1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチル-アミン16.1mL、116ミリモルを添加した。室温で4時間保持した後、混合物を濃NH3320mLに滴加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を、濃縮し、冷却し、濾過した。フィルターケーキを乾燥して、副標題化合物を得た。収量:17.4g87。MSm/z:205[MH]。HPLC-方法C:Rt=1.19分。d3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミンTHF45mL中のLiAlH41MTHF溶液、24.4mLに、3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンズアミド2.00g、9.8ミリモルのTHF45mL溶液を滴加した。反応混合物を、室温で1時間、そして還流下に10時間撹拌した。過剰のLiAlH4を、LFFieserMFieserVol1p584Wiley1967に記載のように、冷却下に注意して失活させた。30分後に、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、副標題化合物を得た。収量:1.85g99。Rf=0.12シリカゲル、DCM:EtOH=95:5。MSm/z:191[MH]。eN-3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドTHF90mL中の2,2-ジメチル-プロピオン酸クロリド1.47mL、11.9ミリモルとTEA4.14mL、29.8ミリモルとの混合物に、3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミン2.28g、11.9ミリモルを添加し、これを3時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、EtOAcで希釈し、5NaHCO3水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して、副標題化合物を得た。収量:3.1g94。Rf=0.61シリカゲル、DCM:EtOH=95:5。fN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドN-3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド5.50g、20ミリモルとジオキサン200mLとの混合物に1,1-チオカルボニルジ-2-ピリドン4.87g、21ミリモルを添加し、室温で2時間、そして還流下に8時間撹拌した。混合物を、濃縮し、DCMで希釈し、シリカゲルを通して濾過した。濾液を濃縮して、副標題化合物を得た。収量:6.00g95。HPLC-方法B:Rt=1.58分。MSm/z:318[MH]。g4-クロロ-N-メチル-2-ニトロ-5-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン副標題化合物は、DMSO10mL中の4,5-ジクロロ-2-ニトロ-N-メチル-アニリン820mg、3.7ミリモル、4-トリフルオロメチル-ピペリジン680mg、4.5ミリモルおよび炭酸カリウム770mg、5.6ミリモルから、例3のステップaと同様にして調製された。収量:1.07g85。RfTLC:0.15シリカゲル、石油エーテル:EtOAc=9:1。MSm/z:338[MH]。HPLC-方法G:Rt=1.70分。h5-クロロ-2-メチルアミノ-4-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン4-クロロ-N-メチル-2-ニトロ-5-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン1.07g、3.2ミリモル、THF20mL、MeOH30mLおよびPt/C100mgの混合物を、水素雰囲気3バール下に室温で6時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、混合物を濃縮して、副標題化合物を得た。収量:1.00g。RfTLC:0.25シリカゲル、DCM。HPLC-方法G:Rt=1.30分。MSm/z:308[MH]。iN-{2,4-ジクロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドDMF2mL中の4-クロロ-2-メチルアミノ-5-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン110mg、0.4ミリモルに、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド120mg、0.4ミリモルを添加した。室温で3時間保持した後、反応混合物にDIC74μL、0.5ミリモルを添加し、これを80°Cで5.5時間撹拌した。さらなるDIC40μL、0.3ミリモルを追加し、撹拌を100°Cで一夜継続した。反応混合物を濃縮し、粗品をクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。収量:140mg65。RfTLC:0.35シリカゲル、DCM:EtOAc=95:5。MSm/z:590[MH]。HPLC-方法G:Rt=1.44分。例6N-{4-クロロ-3-[5-クロロ-6-2-ジメチルカルバモイル-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドa4-クロロ-5-2-ジメチルカルバモイル-ピロリジン-1-イル-2-ニトロアニリンDMSO6mL中のピロリジン-2-カルボン酸ジエチルアミド1.00g、70ミリモルと4,5-ジクロロ-2-ニトロアニリン1.00g、4.8ミリモルとの混合物に炭酸カリウム1.00g、7,3ミリモルを添加した。反応混合物を120°Cで2.5時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で脱水し、濃縮し、粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。収量:1.18g78。RfTLC:0.15シリカゲル、DCM:EtOH=98:2。MSm/z:313[MH]。b1-4,5-ジアミノ-2-クロロ-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸ジメチルアミドEtOAc5mL中の4-クロロ-5-2-ジメチルカルバモイル-ピロリジン-1-イル-2-ニトロアニリン200mg、0.6ミリモルに、二塩化錫二水和物710mg、3.1ミリモルを添加した。反応混合物を、還流下に3時間加熱し、冷却し、NaHCO3飽和水溶液中に注ぎ入れた。混合物をセライトの詰め物を通して濾過した。有機層を、Na2SO4上で脱水し、濃縮して、副標題化合物を得た。収量:75mg42。RfTLC:0.40シリカゲル、DCM:EtOH:NH4OH=90:10:1。MSm/z:283[MH]。HPLC-方法F:Rt=0.84分。cN-{4-クロロ-3-[5-クロロ-6-2-ジメチルカルバモイル-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドDMF2mL中の1-4,5-ジアミノ-2-クロロ-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸ジメチルアミド75mg、0.3ミリモルに、例2のステップcに記載と同様にして調製されたN-4-クロロ-3-イソチオシアナトベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド75mg、0.3ミリモルを添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物にDIC45μL、0.3ミリモルを添加し、撹拌を80°Cで5時間継続した。混合物を濃縮し、粗品をクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。収量:60mg43。RfTLC:0.20シリカゲル、DCM:EtOH=95:5。MSm/z:531[MH]。HPLC-方法F:Rt=1.09分。例7N-{4-クロロ-3-[5-クロロ-6-2-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドa4-クロロ-5-2-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-2-ニトロアニリン副標題化合物は、DIMSO3mL中の2-ジメチルアミノメチル-ピロリジン270mg、2.1ミリモル、4,5-ジクロロ-2-ニトロアニリン300mg、1.5ミリモルおよび炭酸カリウム300mg、2.2ミリモルから、例3のステップaに記載の方法と同様にして調製された。収量:220mg51。RfTLC:0.05シリカゲル、DCM:EtOH=99:1。b4-クロロ-5-2-ジエチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-ベンゼン-1,2-ジアミン4-クロロ-5-2-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-2-ニトロアニリン150mg、0.5ミリモル、EtOAc10mLおよびRa-Ni50mgの混合物を、水素雰囲気3.0バール下に室温で19時間撹拌した。さらに、触媒を追加し、水素化を40°Cで6時間継続した。触媒を濾過して除去し、濾液を、1.25MHCl/EtOHで酸性とし、濃縮して、副標題化合物を得た。収量:180mg。RfTLC:0.15シリカゲル、DCM:EtOH:NH4OH=90:10:1。MSm/z:269[MH]。c{4-クロロ-3-[5-クロロ-6-2-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルDMF3mL中の4-クロロ-5-2-ジエチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-ベンゼン-1,2-ジアミン95mgに4-クロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル68mg、0.2ミリモル、続いてTEA160μL、1.2ミリモルを添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、クロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。収量:20mg16。RfTLC:0.30シリカゲル、DCM:EtOH:NH4OH=90:10:1。HPLC-方法F:Rt=1.01分。MSm/z:533[MH]。d4-クロロ-3-[5-クロロ-6-2-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジルアミン副標題化合物は、THF2mL中の{4-クロロ-3-[5-クロロ-6-2-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル20mg、0.04ミリモルおよび6MHCl水溶液1.0mLから、例3のステップdと同様にして調製された。収量:30mg。RfTLC:0.40シリカゲル、DCM:EtOH:NH4OH=80:20:2。eN-{4-クロロ-3-[5-クロロ-6-2-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド標題化合物は、THF2mL中の4-クロロ-3-[5-クロロ-6-2-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジルアミン30mg、ピバロイルクロリド10μL、0.06ミリモルおよびTEA70μL、0.54ミリモルから、例3のステップeと同様にして調製された。収量:20mg75。RfTLC:0.90シリカゲル、DCM:EtOH:NH4OH=80:20:2。HPLC-方法E:Rt=1.42分。MSm/z:517[MH]。例8N-{4-クロロ-3-[5-クロロ-6-3-シアノ-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドa1-5-アミノ-2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-ピロリジン-3-カルボニトリルDMF8mL中のピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩1.41g、10.6ミリモルと4,5-ジクロロ-2-ニトロアニリン2.00g、9.7ミリモルとの混合物に、炭酸カリウム2.93g、21.3ミリモルを添加した。反応混合物を、120°Cで一夜撹拌し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、Na2SO4上で脱水し、濃縮し、粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。収量:1.18g78。RfTLC:0.25シリカゲル、DCM。MSm/z:267[MH]。HPLC-方法G:Rt=1.33分。b1-4,5-ジアミノ-2-クロロ-フェニル-ピロリジン-3-カルボニトリルEtOAc5mL中の1-5-アミノ-2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-ピロリジン-3-カルボニトリル100mg、0.4ミリモルに、二塩化錫二水和物410mg、1.8ミリモルを添加した。反応混合物を還流下に1.5時間撹拌し、冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、濃アンモニアで塩基性とした。混合物をセライトの詰め物を通して濾過した。有機層を、Na2SO4上で脱水し、濃縮して、副標題化合物を得た。収量:75mg42。RfTLC:0.40シリカゲル、DCM:EtOH:NH4OH=90:10:1。MSm/z:283[MH]。HPLC-方法F:Rt=0.84分。cN-{4-クロロ-3-[5-クロロ-6-3-シアノ-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド標題化合物は、DMF2mL中のN-4-クロロ-3-イソチオシアナトベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド66mg、0.2ミリモル、1-4,5-ジアミノ-2-クロロ-フェニル-ピロリジン-3-カルボニトリル55mg、0.2ミリモルおよびDIC39μL、0.2ミリモルから、例6のステップcと同様にして調製された。収量:50mg44。RfTLC:0.35シリカゲル、DCM:EtOH=95:5。MSm/z:485[MH]。HPLC-方法G:Rt=1.22分。例9R-N-{4-クロロ-3-[5-クロロ-6-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミドaN-4-クロロ-3-ニトロ-ベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミドTHF5mL中の1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸0.19g、1.2ミリモルに、TBTU0.44g、1.4ミリモルおよびTEA0.43mL、3.1ミリモルを添加した。室温で10分間保持した後、反応混合物に4-クロロ-3-ニトロ-ベンジルアミン0.23g、1.2ミリモルを添加し、撹拌を一夜継続した。混合物を、濃縮し、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を、Na2SO4上で脱水し、濃縮して、副標題化合物を得た。収量:340mg86。MSm/z:321[MH]。HPLC-方法I:Rt=2.76分。bN-4-クロロ-3-アミノ-ベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミドN-4-クロロ-3-ニトロ-ベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド340mg、1.1ミリモル、EtOAc10mLおよびRa-Ni30mgの混合物を、水素雰囲気3バール下に室温で撹拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮して、副標題化合物を得た。収量:250mg81。RfTLC:0.50シリカゲル、DCM:EtOH=95:5。HPLC-方法G:Rt=1.30分。MSm/z:293[MH]。cN-4-クロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミドN-4-クロロ-3-アミノ-ベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド100mg、0.3ミリモル、N,N-ジイソプロピルカルボジイミド87mg、0.4ミリモルおよびDCM5mLの混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルの詰め物を通して濾過し、濾液を濃縮して、副標題化合物を得た。収量:95mg83。RfTLC:0.75シリカゲル、シクロヘキサン:EtOAc=1:1。MSm/z:335[MH]。dR-1-5-アミノ-2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン4,5-ジクロロ-2-ニトロ-フェニルアミン414mg、2.0ミリモルとDMF10mLとの混合物に、R-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン202mg、2.0ミリモル続いて炭酸カルシウム304mg、2.2ミリモルを添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、TFA:H2O1:1で酸性とし、濾過した。フィルターケーキを、DMF:H2O1:1で洗浄し、乾燥して、副標題化合物を得た。収量:220mg41。HPLC-方法J:Rt=1.91分。MSm/z:272[MH]。eR-1-4,5-ジアミノ-2-クロロ-フェニル-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン副標題化合物は、MeOH6mLおよびTHF6mL中のR-1-5-アミノ-2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン220mg、0.8ミリモルおよびPt/C50mgから、例1のステップfと同様にして調製された。収量:186mg95。HPLC-方法C:Rt=1.22分。MSm/z:242[MH]。fR-N-{4-クロロ-3-[5-クロロ-6-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド標題化合物は、MeCN5mL中のN-4-クロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド85mg、0.3ミリモル、R-1-4,5-ジアミノ-2-クロロ-フェニル-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン62mg、0.3ミリモルおよびEDC45μL、0.3ミリモルから、例1のステップeに記載の方法と同様にして調製された。収量:3mg2。HPLC-方法J:Rt=1.56分。MSm/z:542[MH]。例10N-{4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミドa4-クロロ-5-モルホリン-4-イル-2-ニトロ-N-メチル-アニリン4,5-ジクロロ-N-メチル-2-ニトロアニリン442mg、2.0ミリモルとDMF10mLとの混合物に、モルホリン174mg、2.0ミリモル、続いて炭酸カリウム304mg、2.2ミリモルを添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を、TFA:H2O1:1で酸性とし、クロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。収量:260mg48。HPLC-方法J:Rt=2.18分。MSm/z:272[MH]。b5-クロロ-2-メチルアミノ-4-モルホリン-4-イル-アニリン標題化合物は、4-クロロ-5-モルホリン-4-イル-2-ニトロ-N-メチル-アニリン260mg、1.0ミリモル、THF6mL、MeOH6mLおよびPt/C50mgから、例1のステップfと同様にして調製された。収量:219mg95。HPLC-方法C:Rt=1.57分。MSm/z:242[MH]。cN-{4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-モルホリン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド標題化合物は、MeCN5mL中のN-4-クロロ-3-イソシアナト-ベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド111mg、0.3ミリモル、5-クロロ-2-メチルアミノ-4-モルホリン-4-イル-アニリン80mg、0.3ミリモルおよびEDC59μL、0.3ミリモルから、例1のステップgに記載の方法と同様にして調製された。収量:53mg30。HPLC-方法J:Rt=1.68分。MSm/z:542[MH]。例11N-{4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミドa4-クロロ-5-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-ニトロ-N-メチル-アニリン副標題化合物は、DMF10mL中のN-メチルピペラジン200mg、2.0ミリモル、45-ジクロロ-N-メチル-2-ニトロアニリン442mg、2.0ミリモルおよび炭酸カリウム304mg、2.2ミリモルから、例9のステップdと同様にして調製された。収量:500mg88。HPLC-方法J:Rt=1.37分。MSm/z:285[MH]。b5-クロロ-2-メチルアミノ-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-アニリン副標題化合物は、4-クロロ-5-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-ニトロ-N-メチル-アニリン500mg、1.8ミリモル、THF6mL、MeOH6mLおよびPt/C50mgから、例1のステップfと同様にして調製された。収量:403mg90。HPLC-方法C:Rt=1.22分。MSm/z:255[MH]。cN-{4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド標題化合物は、MeCN5mL中のN-4-クロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド176mg、0.5ミリモル、5-クロロ-2-メチルアミノ-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-アニリン134mg、0.5ミリモルおよびEDC93μL、0.5ミリモルから、例1のステップgと同様にして調製された。収量:84mg。HPLC-方法J:Rt=1.40分。MSm/z:555[MH]。例12N-{4-クロロ-3-[3-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドaN-メチル-2-ニトロ-4-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-アニリントルエン7mL中の4-ブロモ-2-ニトロ-N-メチル-アニリン440mg、1.9ミリモルと4-トリフルオロメチルピペリジン660mg、2.9ミリモルとの混合物に、アルゴン下で、ナトリウムtert-ブトキシド366mg、3.8ミリモル続いて酢酸パラジウムII22mg、0.1ミリモルおよび10トリ-tert-ブチルホスフィン/トルエン溶液450μL、0.2ミリモルを添加した。反応混合物を、100°Cで一夜撹拌し、次いで放冷し、濃縮した。粗品をクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。収量:220mg38。RfTLC:0.56シリカゲル、DCM:EtOH=98:2。MSm/z:304[MH]。b2-メチルアミノ-5-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリンN-メチル-2-ニトロ-4-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-アニリン220mg、0.7ミリモル、MeOH7mLおよびPd/C30mgの混合物を、水素雰囲気3.0バール下に室温で18時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮し、次のステップでそのまま使用した。cN-4-クロロ-3-{3-[2-メチルアミノ-5-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-フェニル]-チオウレイド}-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドTHF10mL中の2-メチルアミノ-5-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン90mg、0.3ミリモルとN-4-クロロ-3-イソチオシアナトベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド93mg、0.3ミリモルとの混合物を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次のステップでそのまま使用した。収量:180mg98。HPLC-方法A:Rt=2.23分。MSm/z:556[MH]。dN-{4-クロロ-3-[3-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドMeCN中のN-4-クロロ-3-{3-[2-メチルアミノ-5-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-フェニル]-チオウレイド}-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド180mg、0.3ミリモルに、DIC130μL、0.8ミリモルを添加した。反応混合物を60~80°Cで1週間加熱した2.5mLのDICを追加して。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をMeCNで処理し、濾過し、洗浄した。フィルターケーキを、ジオキサンおよびHCOOHで希釈し、凍結乾燥して、標題化合物を得た。収量:33mg20。RfTLC:0.65シリカゲル、DCM:EtOH=9:1。MSm/z:522[MH]。例23N-{2,4-ジクロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロブタンアミドa3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミン1.16g、6.07ミリモル、DCM6.7mLおよび1NNaOH溶液12.1mLの混合物に、Boc2O1.48g、6.68ミリモルのDCM3.3mL溶液を0°Cで添加した。混合物を2日間激しく撹拌し、5NH3水溶液で希釈した。有機相を分離し、水相をDCMで2回洗浄した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮して、副標題化合物を得た。収量:1.71g97。Rf=0.65シリカゲル、DCM:EtOH=95:5。MSm/z:291[MH]。b2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジルカルバミン酸tert-ブチルエステル3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.50g、1.7ミリモルおよびジオキサン25mLの混合物に1,1-チオカルボニルジ-2-ピリドン0.42g、1.8ミリモルを添加し、室温で2時間、そして還流下に2日間撹拌した。混合物を濃縮し、DCMで希釈し、シリカゲルを通して濾過した。濾液を濃縮して、副標題化合物を得た。収量:0.49g86。Rf=0.83シリカゲル、DCM:EtOH=95:5。cN-{2,4-ジクロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-3-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル標題化合物は、MeCN中の2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル5.47g、16.4ミリモル、5-クロロ-2-メチルアミノ-4-3-トリフルオロメチルピペリジン-1-イルアニリン5.05g、16.4ミリモルおよびDCI4.48mL、29ミリモルから、例6のステップcと同様にして調製された。HPLC-方法A:Rt=2.37分。MSm/z:606[MH]。d2,4-ジクロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-3-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]ベンジルアミンジオキサン300mL中のN-{2,4-ジクロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-3-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル5.4g、8.9ミリモルに4MHCl/ジオキサン38mLを添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、生じた残留物をNaHCO3水溶液で希釈した。水相をEtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。収量:3.65g81。HPLC-方法A:Rt=1.33分。MSm/z:506[MH]。eN-{2,4-ジクロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロブタンカルボキサミド標題化合物は、DMF3mL中のTBTU35mg、0.11ミリモル、TEA50μL、0.36ミリモル、1-トリフルオロメチル-シクロブタンカルボン酸57mg、0.4ミリモルおよび2,4-ジクロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-3-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]ベンジルアミン45.3mg、0.1ミリモルから、例1のステップiと同様にして調製された。収量:36mg55。HPLC-方法Q:Rt=1.73分。MSm/z:656[MH]。例30N-{4-クロロ-3-[5-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}シクロプロピルスルホンアミド4-クロロ-3-[5-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジルアミン溶液0.12M/MeCN、0.1mL、例4dと同様にして調製に、TEA溶液0.35M/DMF、0.1mL、続いてシクロプロピルスルホニルクロリド溶液0.12M/MeCN、0.1mLを添加した。混合物を一夜撹拌し、塩基性アルミナを通して濾過した。固形物を、DMF/MeOH9:1で洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を得た。MSm/z:446[MH]。HPLC-方法L:Rt=1.46分。例33N-{2-フルオロ-4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドaN-6-クロロ-2-フルオロ-3-メチル-フェニル-アセトアミド6-クロロ-2-フルオロ-3-メチル-アニリン5.00g、31.3ミリモルとトルエン200mLとの混合物に塩化アセチル2.56mL、36.0ミリモルを添加し、トルエン50mLを追加し、混合物を還流下に3時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却し、形成された沈殿物を濾取し、冷トルエンで洗浄し、乾燥した。収量:4.75g75。HPLC-方法B:Rt=1.12分。MSm/z:202[MH]。b3-アセチルアミノ-4-クロロ-2-フルオロ-安息香酸副標題化合物は、N-6-クロロ-2-フルオロ-3-メチル-フェニル-アセトアミドおよびKMnO4/ピリジンから、ステップ5aと同様にして調製された。収率:49。Rf=0.2シリカゲル、DCM/EtOH=4:1。HPLCRt=0.93分方法B。MSm/z:232[MH]。c3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-安息香酸副標題化合物は、3-アセチルアミノ-4-クロロ-2-フルオロ-安息香酸および6MHCl溶液から、ステップ5bと同様にして調製された。収率:96。HPLCRt=1.10分方法B。MSm/z:190[MH]。d3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンズアミド副標題化合物は、3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-安息香酸、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチル-アミンおよび濃NH3から、ステップ5cと同様にして調製された。収率:69。Rf=0.3シリカゲル、石油エーテル:EtOAc=4:6。HPLC-方法B:Rt=0.97分。MSm/z:189[MH]。e3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミン副標題化合物の粗品は、3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンズアミドおよびLiAlH4から、ステップ5dと同様にして調製された。HPLC-方法B:Rt=0.37分。MSm/z:175[MH]。fN-3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド副標題化合物は、粗品の3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミン、2,2-ジメチル-プロピオン酸クロリドおよびTEAから、例5eと同様にして調製された。収率:36副生物29:N-3-アミノ-4-クロロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド。Rf=0.6シリカゲル、石油エーテル:EtOAc=6:4。HPLC-方法B:Rt=1.27分。MSm/z:259[MH]。gN-4-クロロ-2-フルオロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド標題化合物は、N-3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド、1,1-チオカルボニルジ-2-ピリドンから、ステップ5fと同様にして調製された。hN-{2-フルオロ-4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-フルオロ-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド標題化合物は、N-4-クロロ-2-フルオロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド、5-クロロ-2-メチルアミノ-4-4-フルオロピペリジン-1-イル-アニリンおよびDICから、例5iと同様にして調製された。収率:49。Rf=0.5シリカゲル、石油エーテル:EtOAc=1:1。HPLC-方法G:Rt=1.40分。MSm/z:524[MH]。例40N-{2,4-ジクロロ-3-[5-クロロ-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドa4-クロロ-2-ニトロ-5-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン副標題化合物は、DMSO10mL中の4.5-ジクロロ-2-ニトロ-アニリン500mg、2.4ミリモル、4-トリフルオロメチル-ピペリジン塩酸塩550mg、2.9ミリモルおよびK2CO3830mg、6.0ミリモルから、例3のステップaと同様にして調製された。MSm/z:324[MH]。HPLC-方法G:Rt=1.59分。b4-クロロ-2-アミノ-5-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン4-クロロ-2-ニトロ-5-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン0.63g、1.9ミリモル、THF10mL、MeOH20mLおよび50Pt/炭素60mgの混合物を、水素雰囲気3バール下に室温で22時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、混合物を濃縮して、副標題化合物を得た。HPLC-方法G:Rt=1.22分。MSm/z:294[MH]。cN-{2,4-ジクロロ-3-[5-クロロ-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド標題化合物は、DMF2mL中のN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド108mg、0.34ミリモル、4-クロロ-2-アミノ-5-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン100mg、0.34ミリモル、DIC56μLから、例5のステップiと同様にして調製された。RfTLC:0.35シリカゲル、DCM:EtOH=95:5。MSm/z:576[MH]。HPLC-方法G:Rt=1.48分。例61N-{2,4-ジクロロ-3-[5-トリフルオロメチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドa4-トリフルオロメチル-2-ニトロ-5-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン副標題化合物は、NMP2mL中の4-トリフルオロメチル-5-クロロ-2-ニトロ-アニリン100mg、0.42ミリモル、4-トリフルオロメチル-ピペリジン塩酸塩394mg、2.1ミリモルおよびK2CO3600mg、4.4ミリモルから、例3のステップaと同様にして調製された。MSm/z:356[MH]。RfTLC:0.8シリカゲル、DCM。HPLC-方法G:Rt=1.62分。b4-トリフルオロメチル-2-アミノ-5-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン4-トリフルオロメチル-2-ニトロ-5-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン0.14g、0.39ミリモル、THF10mLおよびPd/C15mgの混合物を、水素雰囲気3バール下に室温で2日間撹拌した。触媒を濾取し、混合物を濃縮した。MSm/z:328[MH]。RfTLC:0.2シリカゲル、DCM。HPLC-方法G:Rt=1.42分。cN-{2,4-ジクロロ-3-[5-トリフルオロメチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド化合物は、DMF2mL中のN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド87mg、0.28ミリモル、4-トリフルオロメチル-2-アミノ-5-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン90mg、0.28ミリモル、DIC43μLから、例5のステップiと同様にして調製された。収率:24。RfTLC:0.30シリカゲル、DCM:EtOH=95:5。MSm/z:610[MH]。HPLC-方法G:Rt=1.52分。例70N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドa3-アミノ-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミン3-ニトロ-2,4-ジフルオロ-ベンゾニトリル0.50g、2.7ミリモル、MeOH25mL、37HCl1.5mLおよびPd/C200mgの混合物を、水素雰囲気3バール下に室温で13時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮した。収量:0.58g。MSm/z:159[MH]。bN-3-アミノ-2,4-ジフルオロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド3-アミノ-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミン0.58g、2.5ミリモルとTHF40mLとの混合物にTEA1.92mL、13.8ミリモル、続いてピバロイルクロリド0.31mL、2.5ミリモルを添加し、これを一夜撹拌した。混合物を、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和溶液およびブラインで順次洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥し、濾過、濃縮した。収量:0.57g。HPLC-方法G:Rt=1.20分。MSm/z:243[MH]。cN-2,4-ジフルオロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドN-3-アミノ-2,4-ジフルオロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド570mg、2.35ミリモルとジオキサン20mLとの混合物に、1,1-チオカルボニルジ-2-ピリドン546mg、2.35ミリモルを添加し、還流下に一夜撹拌した。混合物を、濃縮し、DCMで希釈し、シリカゲルを通して濾過した。濾液を濃縮して、副標題化合物を得た。収量:440mg。RfTLC:0.8シリカゲル、DCM:EtOH=95:5。dN-{2,4-ジフルオロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミド化合物は、DMF中のN-2,4-ジフルオロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド68mg、0.24ミリモル、5-クロロ-2-メチルアミノ-4-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン100mg、0.24ミリモル、DIC40μL、0.25ミリモルから、例5iと同様にして調製された。収量:50mg。RfTLC:0.4シリカゲル、DCM:EtOH=95:5。MSm/z:558[MH]。HPLC-方法G:Rt=1.47分。例71N-{4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミドDMF3mL中のN-4-クロロ-3-イソチオシアナトベンジル-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミド0.15g、0.45ミリモルと5-クロロ-2-メチルアミノ-4-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン0,14g、0.45ミリモルとの混合物を室温で一夜撹拌した。EDC0.086g、0.45ミリモルを添加し、混合物を90°Cに1時間加熱した。混合物を水中に注ぎ入れ、DCMで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。収量:0.079g29。HPLC-方法N:Rt=13.92分。MSm/z:608[MH]。例76N-{4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-フェニル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミドDMF4mL中のN-4-クロロ-3-イソチオシアナトベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド200mg、0.60ミリモルと5-クロロ-2-メチルアミノ-4-4-フェニル-ピペリジン-1-イルアニリン190mg、0.60ミリモルとの混合物を室温で一夜撹拌した。DIC76mg、0.60ミリモルを添加し、混合物を90°Cで1.5時間加熱した。混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4上で脱水し、濾過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。収量:69mg19。HPLC-方法O:Rt=11.40分。MSm/z:616[MH]。例82N-{4-クロロ-3-[5-シアノ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミドa2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゾニトリル2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル5.0g、32ミリモルの濃H2SO45mL溶液に発煙HNO32.9mL、64ミリモルを0°Cで添加した。混合物を0°Cで15分間、そして室温で30分間撹拌した後、これを氷中に注ぎ入れた。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。収量:6.08g95。b2-クロロ-4-メチルアミノ-5-ニトロベンゾニトリル2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゾニトリル3.0g、15ミリモルのTHF100mL溶液に、MeNH2のTHF溶液14.9mL、2M、29.8ミリモルを-20°Cで滴加した。混合物を-20°Cで1時間撹拌した後、濃縮し、ブラインで洗浄し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。生じた残留物を石油エーテルで洗浄して、副標題化合物を得た。収量:3.07g97。c4-メチルアミノ-5-ニトロ-2-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルベンゾニトリル2-クロロ-4-メチルアミノ-5-ニトロベンゾニトリル3.07g、14.5ミリモル、4-トリフルオロメチルピペリジン3.33g、21.7ミリモル、K2CO35.01g,36.2ミリモルおよびDMF16mLの混合物を、アルゴン雰囲気下に60°Cで6時間加熱した。混合物を、NH4OH水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を、Na2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。EtOAc/石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物を得た。収量:3.65g77。d5-アミノ-4-メチルアミノ-2-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-ベンゾニトリル4-メチルアミノ-5-ニトロ-2-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルベンゾニトリル204mg、0.62ミリモル、Pd/C66mg、0.062ミリモル、EtOAc10mLおよびEtOH10mLの混合物に、H21気圧を室温で1時間通した。混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。Et2O/石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物を得た。収量:182mg98。eN-{4-クロロ-3-[5-シアノ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミド標題化合物は、5-アミノ-4-メチルアミノ-2-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-ベンゾニトリル179mg、0.60ミリモル、N-4-クロロ-3-イソチオシアナトベンジル-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミド200mg、0.60ミリモル、DIC76mg、0.60ミリモルおよびDMF4mLを使用し、例76と同様にして調製された。収量:142mg40。HPLC-方法O:Rt=11.23分。MSm/z:599[MH]。例83N-{4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-4-トリフルオロメチルフェニル-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミドa5-クロロ-2-メチルアミノ-4-4-4-トリフルオロメチルフェニルピペラジン-1-イルアニリン4-クロロ-N-メチル-2-ニトロ-5-4-4-トリフルオロメチルフェニル-ピペラジン-1-イルアニリン200mg、0.48ミリモル、Ra-Ni20mg、0.34ミリモルおよびTHF8mLの混合物を、H2雰囲気1気圧下に室温で4時間振盪した。混合物を、セライトを通して濾過し、生じた溶液を次のステップでそのまま使用した。bN-{4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-4-トリフルオロメチルフェニルピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミド上記ステップaからのTHF溶液に、N-4-クロロ-3-イソチオシアナトベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド161mg、0.48ミリモルを添加し、混合物を濃縮した。残留物にDMF2mLを添加し、混合物を室温で1時間撹拌し、DIC67mg、0.53ミリモルを添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、DIC17mg、0.13ミリモルを追加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。収量:91mg28。HPLC-方法:Rt=12.37分。MSm/z:685[MH]。例84N-{4-クロロ-3-[5,7-ジフルオロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミドa2,3,4-トリフルオロ-N-メチル-6-ニトロアニリン1,2,3,4-テトラフルオロ-5-ニトロベンゼン9.88g、50.7ミリモルのTHF200mL溶液に、MeNH2のTHF溶液50.7mL、2M、101ミリモルを-20°Cで添加した。混合物を-20°Cで1.5時間撹拌し、濃縮し、ブラインで洗浄し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。EtOAc/石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物を得た。収量:8.5g81。b2,4-ジフルオロ-N-メチル-6-ニトロ-3-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン2,3,4-トリフルオロ-N-メチル-6-ニトロアニリン1.5g、7.3ミリモル、4-トリフルオロメチル-ピペリジン塩酸塩2.76g、14.6ミリモル、K2CO32.01g,14.6ミリモルおよびDMF10mLの混合物を、Ar雰囲気下に室温で一夜撹拌した。混合物をアンモニア水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を、Na2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。EtOAc/石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物を得た。収量:2.3g93。c3,5-ジフルオロ-2-メチルアミノ-4-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン2,4-ジフルオロ-N-メチル-6-ニトロ-3-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン210mg、0.62ミリモル、Ra-Ni4mg、0.062ミリモルおよびTHF30mLの混合物を、H2雰囲気1気圧下に室温で1時間振盪した。混合物を、セライトを通して濾過し、セライトのパッドをTHFでさらに洗浄した。生じた溶液を濃縮して、副標題化合物が得られた。収量:190mg99。dN-{4-クロロ-3-[5,7-ジフルオロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミド標題化合物は、3,5-ジフルオロ-2-メチルアミノ-4-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン186mg、0.60ミリモル、N-4-クロロ-3-イソチオシアナトベンジル-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミド200mg、0.60ミリモル、DIC76mg、0.60ミリモルおよびDMF3mLを使用し、例76と同様にして調製された。収量:119mg33。HPLC-方法O:Rt=12.25分。MSm/s:610[MH]。例86N-{4-クロロ-3-[5-フルオロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミドa4,5-ジフルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン1.0g、5.7ミリモルのTHF10mL溶液に、MeNH2のTHF溶液5.7mL、2M、11ミリモルを-20°Cで添加した。混合物を-20°Cで1時間撹拌し、濃縮し、ブラインで洗浄し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。EtOAc/石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物を得た。収量:1.0g81。b4-フルオロ-N-メチル-2-ニトロ-5-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン4,5-ジフルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン1.0g、5.3ミリモル、4-トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩2.02g、10.6ミリモル、K2CO31.47g,10.6ミリモルおよびDMF7mLの混合物を、Ar雰囲気下に40°Cで一夜撹拌した。混合物をアンモニア水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物をEt2O/石油エーテルで洗浄して、副標題化合物を得た。収量:1.6g95。c5-フルオロ-2-メチルアミノ-4-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン4-フルオロ-N-メチル-2-ニトロ-5-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン200mg、0.62ミリモル、Ra-Ni4mg、0.062ミリモルおよびTHF30mLの混合物を、H2雰囲気1気圧下に室温で1時間振盪した。混合物を、セライトを通して濾過し、セライトの詰め物をTHFでさらに洗浄した。濃縮し、Et2O/石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物が得られた。収量:176mg97。dN-{4-クロロ-3-[5-フルオロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミド標題化合物は、5-フルオロ-2-メチルアミノ-4-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン175mg、0.60ミリモル、N-4-クロロ-3-イソチオシアナトベンジル-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミド200mg、0.60ミリモル、DIC76mg、0.60ミリモルおよびDMF3mLを使用し、例76と同様にして調製された。収量:155mg44。HPLC-方法O:Rt=10.62分。MSm/z:592[MH]。例93N-{4-クロロ-3-[4-シアノ-5-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミドa2-アミノ-6-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリル2,6-ジフルオロ-3-ニトロベンゾニトリル10g、54ミリモルのTHF50mL溶液に、NH3のEtOH溶液19mL、8.6M、160ミリモルを、Ar下に0°Cで滴加し、生じた混合物を0°Cで1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をブラインで洗浄し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。収量:9.59g98。b2-アミノ-3-ニトロ-6-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルベンゾニトリル2-アミノ-6-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリル3.1g、17ミリモル、3-トリフルオロメチルピペリジン2.5g、19ミリモル、TEA3.4g、34ミリモルおよびTHF110mLの混合物を、Ar下に室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、H2O中に注ぎ入れた後、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。EtOAcから結晶化させて、副標題化合物を得た。収量:2.9g54。c2,3-ジアミノ-6-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルベンゾニトリル2-アミノ-3-ニトロ-6-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルベンゾニトリル200mg、0.64ミリモル、Fe178mg、3.18ミリモル、NH4Cl水溶液5mLおよびEtOH5mLを、アルゴン下に90°Cで2時間加熱した。その後、混合物を約9~10のpHまで塩基性とし、セライトを通して濾過し、セライトの詰め物をEtOHおよびEtOAcで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物をEt2Oで洗浄して、副標題化合物を得た。収量:153mg84。dN-{4-クロロ-3-[4-シアノ-5-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミド標題化合物は、2,3-ジアミノ-6-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルベンゾニトリル115mg、0.40ミリモル、N-4-クロロ-3-イソチオシアナトベンジル-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミド135mg、0.40ミリモル、EDC77mg、0.40ミリモルおよびDMF3mLを使用し、例71と同様にして調製された。収量:69mg29。HPLC-方法N:Rt=15.50分。MSm/z:585[MH]。例94N-{4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジフルオロ-プロピオンアミドaN-{4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[dイミダゾール-2-イルアミノ]ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチル副標題化合物は、5-クロロ-2-メチルアミノ-4-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン508mg、1.65ミリモル、4-クロロ-3-イソチオシアナトベンジルカルバミン酸tert-ブチル493mg、1.65ミリモル、DIC208mg、1.65ミリモルおよびDMF8mLを使用し、例76と同様にして調製された。収量:701mg74。b4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[dイミダゾール-2-イルアミノ]ベンジルアミンN-{4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[dイミダゾール-2-イルアミノ]ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチル790mg、1.38ミリモル、TFA1.54mL、20.7ミリモルおよびDCM30mLの混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を0°Cまで冷却し、pH約10まで塩基性とし、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮し、残留物をEt2O/石油エーテルで洗浄した。cN-{4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-2,2-ジフルオロ-プロピオンアミドDMF1.5mL中の2,2-ジフルオロプロパン酸37mg、0.34ミリモル、HBTU129mg、0.34ミリモルおよびTEA69mg、0.68ミリモルの混合物を、室温で30分間撹拌し、4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[dイミダゾール-2-イルアミノ]ベンジルアミン161mg、0.34ミリモルのDMF1.5mL溶液に添加した。生じた混合物を室温で一夜撹拌し、ブライン中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。収量:87mg45。HPLC-方法O:Rt=10.60分。MSm/z:564[MH]。例99N-4-クロロ-3-5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノベンジル-2-メチルプロパン-2-スルホンアミドaN-4-クロロ-3-5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノベンジル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド4-クロロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ]ベンジルアミン265mg、0.56ミリモル、TEA113mg、1.12ミリモルおよびDCM3mLからなる溶液に、2-メチルプロパン-2-スルフィン酸クロリド83mg、0.59ミリモルのDCM2mL溶液を、Ar下に0°Cで滴加した。混合物を室温で一夜撹拌し、H2O中に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。DCM/石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物を得た。収量:298mg92。bN-4-クロロ-3-5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノベンジル]-2-メチルプロパン-2-スルホンアミドN-4-クロロ-3-5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノベンジル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド298mg、0.52ミリモル、m-クロロ過安息香酸127mg、0.74ミリモルおよびDCM20mLの混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を、約8~9のpHまで塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。DCM/Et2Oから結晶化させて、標題化合物を得た。収量:39mg13。HPLC-方法O:Rt=10.84分。MSm/z:592[MH]。例101N-{4-トリフルオロメチル-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミドa3-アミノ-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル10.0g、52.9ミリモルおよび液体NH360mLを仕込んだ密閉加圧管を90°Cで6日間加熱した。管を-60°Cまで冷却し、開放した。混合物を、室温で1時間撹拌したままにし、ブラインで洗浄し、EtOAcで抽出し、Na2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。収量:10.2g定量的、わずかに不純物あり。b5-シアノ-2-トリフルオロメチル-フェニルカルバミン酸tert-ブチル3-アミノ-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル10.0g、53.7ミリモル、DCM100mLおよびTEA8.2mL、59ミリモルの混合物を、Boc2O12.9g、59.1ミリモルのDCM50mL溶液を0°Cで滴加して処理し、一夜撹拌した。Boc2OのDCM溶液を追加し、DMAP656mg、5.37ミリモルを添加し、混合物を室温でさらに12時間撹拌した。混合物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。収量:8.50g55。c5-アミノメチル-2-トリフルオロメチル-フェニルカルバミン酸tert-ブチル5-シアノ-2-トリフルオロメチル-フェニルカルバミン酸tert-ブチル8.5g、29.7ミリモル、Ra-Ni174mg、2.97ミリモルおよびTHF60mLの混合物を、H2雰囲気5気圧下に室温で一夜撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、セライトの詰め物をTHFおよびEtOAcで洗浄した。濃縮すると、副標題化合物が得られ、これを、さらなる精製なしで次のステップで使用した。収量:8g93。dN-3-アミノ-4-トリフルオロメチル-ベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド化合物は、5-アミノメチル-2-トリフルオロメチル-フェニルカルバミン酸tert-ブチル2.09g、7.20ミリモル、1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸1.11g、7.20ミリモル、HBTU2.73g、7.20ミリモル、TEA2.19g、21.6ミリモル、DMF25mL、TFA10mLおよびDCM50mLを使用し、例94のステップcおよび例94のステップbの方法と同様にして調製された。収量:1.8g77。eN-4-トリフルオロメチル-3-イソチオシアナトベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミドN-3-アミノ-4-トリフルオロメチル-ベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド1.60g、4.90ミリモル、チオノ炭酸ジ-2-ピリジル1.71g、7.36ミリモルおよびTHF40mLの混合物を、耐圧管中、60°Cで2日間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。収量:1.29g72。fN-{4-トリフルオロメチル-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミド標題化合物は、5-クロロ-2-メチルアミノ-4-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン185mg、0.60ミリモル、N-4-トリフルオロメチル-3-イソチオシアナトベンジル-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミド221mg、0.60ミリモル、DIC76mg、0.60ミリモルおよびDMF4mLを使用し、例76と同様にして調製された。収量:185mg48。HPLC-方法O:Rt=11.17分。MSm/z:642[MH]。例105N-{4-トリフルオロメチル-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロパンアミドa3-イソチオシアナト-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル3-アミノ-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル1.0g、5.4ミリモル、チオノ炭酸ジ-2-ピリジル1.87g、8.06ミリモルおよびTHF50mLの混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。収量:760mg62。b3-5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル副標題化合物は、5-クロロ-2-メチルアミノ-4-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン998mg、3.24ミリモル、3-イソチオシアナト-4-トリフルオロメチルベンゾニトリル740mg、3.24ミリモル、DIC409mg、3.24ミリモルおよびDMF7mLを使用し、例76と同様にして調製された。収量:1.21g74。c4-トリフルオロメチル-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジルアミン3-5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ-4-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル1.20g、2.39ミリモル、Ra-Ni14mg、0.24ミリモルおよびTHF50mLの混合物を、H2雰囲気5気圧下に室温で一夜振盪した。混合物を、セライトを通して濾過し、セライトの詰め物をTHFおよびEtOAcで洗浄した。濃縮し、Et2O/石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物を得た。収量:1.2g99。dN-{4-トリフルオロメチル-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロパンアミド標題化合物は、4-トリフルオロメチル-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジルアミン110mg、0.22ミリモル、3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパン酸31mg、0.22ミリモル、HBTU83mg、0.22ミリモル、TEA45mg、0.44ミリモル、DMF2mLを使用し、例94のステップcの方法と同様にして調製された。収量:39mg28。HPLC-方法O:Rt=11.80分。MSm/z:630[MH]。例109N-4-トリフルオロメチル-3-5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノベンジル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド標題化合物は、2-メチルプロパン-2-スルフィン酸クロリド117mg、0.83ミリモル、4-トリフルオロメチル-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジルアミン400mg、0.79ミリモル、TEA160mg、1.58ミリモルおよびDCM5mLを使用し、例99のステップaの方法と同様にして調製された。収量:210mg44。HPLC-方法O:Rt=11.25分。MSm/z:610[MH]。例110N-4-トリフルオロメチル-3-5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノベンジル-2-メチルプロパン-2-スルホンアミドN-4-トリフルオロメチル-3-5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノベンジル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド140mg、0.23ミリモル、m-クロロ過安息香酸198mg、1.15ミリモルおよびCHCl37mLの混合物を室温で15分間撹拌した。混合物を、ブライン中に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物を、PBr3144mg、0.50ミリモルおよびDCM5mLと混合し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をH2O中に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。収量:33mg16。HPLC-方法O:Rt=11.44分。MSm/z:626[MH]。例111N-{4-フルオロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミドa4-フルオロ-3-ニトロ-ベンジルアミン塩酸塩4-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾニトリル10g、60ミリモルのTHF50mL溶液にBH3/THF120mL、120ミリモルを0°Cで30分間にわたって添加し、生じた混合物を0°Cで1時間、そして室温で3時間撹拌した。混合物を約1のpHまで酸性とし、室温で1時間撹拌し、pHを約7~8まで塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物をEt2Oに溶解し、HCl/1,4-ジオキサンの溶液で処理して、副標題化合物を得た。収量:8.7g70。bN-4-フルオロ-3-ニトロ-ベンジル-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミド副標題化合物は、4-フルオロ-3-ニトロ-ベンジルアミン塩酸塩3.0g、14.5ミリモル、1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸2.5g、16.0ミリモル、HBTU6.07g、16.0ミリモル、TEA5.88g、58.1ミリモルおよびDMF50mLを使用し、例94のステップcの方法と同様にして調製された。収量:3.8g85。cN-3-アミノ-4-フルオロベンジル-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミド副標題化合物は、N-4-フルオロ-3-ニトロベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド3.77g、12.3ミリモル、Fe3.45g、61.6ミリモル、NH4Cl飽和水溶液、30mLおよびEtOH30mLを使用し、例93のステップcの方法と同様にして調製された。収量:3.2g76。dN-4-フルオロ-3-イソチオシアナトベンジル-1トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミドDCM50mL中のN-3-アミノ-4-フルオロベンジル-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミド3.17g、11.5ミリモルとTCDI3.07g、17.2ミリモルとの混合物を50°Cで一夜加熱した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。収量:3g82。eN-{4-フルオロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミド標題化合物は、N-4-フルオロ-3-イソチオシアナトベンジル-1トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミド191mg、0.60ミリモル、5-クロロ-2-メチルアミノ-4-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン185mg、0.60ミリモル、DIC76mg、0.60ミリモルおよびDMF3mLを使用し、例76の方法と同様にして調製された。収量:111mg31。HPLC-方法O:Rt=11.07分。MSm/z:592[MH]。例114N-{4-クロロ-2-フルオロ-5-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミドa4-クロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゾニトリル4-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル4.62g、29.7ミリモルと濃H2SO442mLとの混合物に濃HNO33.9mLを、1~2°Cで滴加した。1~2°Cで2時間撹拌した後、混合物を氷中に注ぎ入れ、濾過した。収量:5.18g87。b4-クロロ-2-フルオロ-5-イソチオシアナトベンゾニトリルTHF50mL中の4-クロロ-2-フルオロ-5-ニトロベンゾニトリル1.0g、5.0ミリモルとRa-Ni29mg、0.50ミリモルとの混合物に、H2を6時間通した。混合物を、セライトを通して濾過した。CSCl22.29g、19.9ミリモルおよびK2CO33.45g、25.0ミリモルを添加し、これを室温で一夜撹拌した。残留物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。収量:840mg79。c4-クロロ-5-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ]-2-フルオロベンゾニトリル副標題化合物は、4-クロロ-2-フルオロ-5-イソチオシアナトベンゾニトリル300mg、1.41ミリモル、5-クロロ-2-メチルアミノ-4-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン434mg、1.41ミリモル、DIC178mg、1.41ミリモルおよびDMF12mLを使用し、例76の方法と同様にして調製された。収量:264mg39。d4-クロロ-2-フルオロ-5-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジルアミン副標題化合物は、4-クロロ-5-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ]-2-フルオロベンゾニトリル264mg、0.54ミリモル、Ra-Ni3mg、H25気圧およびTHF30mLを使用し、例101のステップcと同様にして調製された。eN-{4-クロロ-2-フルオロ-5-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミド標題化合物は、4-クロロ-2-フルオロ-5-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジルアミン270mg、0.55ミリモル、1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸85mg、0.55ミリモル、HBTU209mg、0.55ミリモル、TEA111mg、1.10ミリモルおよびDMF5mLを使用し、例94のステップcの方法と同様にして調製された。収量:79mg23。HPLC-方法O:Rt=11.47分。MSm/z:626[MH]。例116N-{4-クロロ-5-フルオロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミドa3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-ニトロ-ベンゾニトリル3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル4.0g、29ミリモルの濃H2SO410mL溶液に発煙HNO31.8mL,44ミリモルを-10°Cで滴加した。混合物を-10°Cで1時間撹拌した後、氷中に徐々に注ぎ入れた。沈殿物を濾取し、濾液をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物を沈殿物と合わせ、EtOAc/石油エーテルから結晶化させて、副標題化合物を得た。収量:3.9g73。b4-クロロ-3-フルオロ-5-ニトロ-ベンゾニトリル3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-ニトロ-ベンゾニトリル3.9g、21ミリモルのDMF40mL溶液にオキサリルクロリド5.44g、42.8ミリモルを-25°Cで滴加した。混合物を-25°Cで15分間、次いで80°Cで2.5時間撹拌した。混合物を氷中に徐々に注ぎ入れ、沈殿物を濾取し、濾液をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物を沈殿物と合わせ、シリカゲルの詰め物を通して濾過して、副標題化合物を得た。収量:2.44g56。c4-クロロ-3-フルオロ-5-ニトロ-ベンジルアミン4-クロロ-3-フルオロ-5-ニトロベンゾニトリル750mg、3.74ミリモルのTHF5mL溶液に、BH3/THFの溶液7.5mL、7.5ミリモルを0°Cで滴加した。混合物を0°Cで3時間撹拌し、これを約pH1まで酸性とし、室温で1時間撹拌し、次いで約pH8まで塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物をEt2Oに溶解し、石油エーテルで沈殿させて、副標題化合物を得た。収量:761mg99。dN-4-クロロ-3-フルオロ-5-ニトロ-ベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド副標題化合物は、4-クロロ-3-フルオロ-5-ニトロ-ベンジルアミン761mg、3.72ミリモル、1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸573mg、3.72ミリモル、HBTU1.41g、3.72ミリモル、TEA753mg、7.44ミリモルおよびDMF10mLを使用し、例94のステップcの方法と同様にして調製された。収量:980mg77。eN-3-アミノ-4-クロロ-5-フルオロ-ベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミドN-4-クロロ-3-フルオロ-5-ニトロベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド980mg、2.88ミリモル、Ra-Ni17mg,0.29ミリモルおよびTHF50mLの混合物に、振盪しながら、H2を室温で1.5時間通した。混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。収量:800mg89。fN-4-クロロ-5-フルオロ-3-イソチオシアナトベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド副標題化合物は、N-3-アミノ-4-クロロ-5-フルオロベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド800mg、2.57ミリモル、チオノ炭酸ジ-2-ピリジル897mg、3.86ミリモルおよびTHF20mLを使用し、例105のステップaと同様にして調製された。収量:211mg23。gN-{4-クロロ-5-フルオロ-3-[5-クロロ-1-メチル-6-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ]-ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンアミド標題化合物は、N-4-クロロ-5-フルオロ-3-イソチオシアナトベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド211mg、0.60ミリモル、5-クロロ-2-メチルアミノ-4-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルアニリン184mg、0.60ミリモル、DIC78mg、0.60ミリモルおよびDMF4mLを使用し、例76の方法と同様にして調製された。収量:75mg20。HPLC-方法O:Rt=11.80分。MSm/z:626[MH]。例117N-{3-5-シアノ-6-[3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ]-4-トリフルオロメトキシ-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドaN-4-トリフルオロメトキシ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド4-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミン2.6mL、17ミリモルとTEA4.0mL、29ミリモルとのMeCN20mL溶液に、ピバロイルクロリド2.1mL、17ミリモルのMeCN10mL溶液を0°Cで10分間にわたって滴加した。混合物を30分間撹拌し、濾過、濃縮した。残留物を水で処理し、濾過して、副標題化合物を得た。収量:4.12g88。bN-3-ニトロ-4-トリフルオロメトキシ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドMeNO235mL中のN-4-トリフルオロメトキシ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド4.1g、15ミリモルに、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム3.97g、29.9ミリモルを5分間にわたって分割添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を氷で処理し、Et2Oを添加した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物を石油エーテルで処理し、副標題化合物を濾取した。収量:3.40g71。cN-3-アミノ-4-トリフルオロメトキシ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドN-3-ニトロ-4-トリフルオロメトキシ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド3.4g、11ミリモル、Fe3.7g、66ミリモル、NH4Cl飽和水溶液35mLおよびEtOH170mLの混合物を30分間還流させた。混合物を濃縮し、水で処理し、pHを約8に調整した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物を石油エーテルで処理し、副標題化合物を濾取した。収量:2.7g88。dN-3-イソチオシアナト-4-トリフルオロメトキシ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドN-3-アミノ-4-トリフルオロメトキシ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド200mg、0.69ミリモル、TCDI133mg、0.746ミリモルおよびMeCN3mLの混合物を1時間還流した。濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、副標題化合物を得た。収量:135mg59。eN-{3-[5-シアノ-6-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ]-4-トリフルオロメトキシ-ベンジル}-2,2-ジメチル-プロピオンアミドN-3-イソチオシアナト-4-トリフルオロメトキシ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド135mg、0.406ミリモル、4,5-ジアミノ-2-3-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルベンゾニトリル115mg、0.406ミリモルおよびDMF2mLの混合物を室温で4時間撹拌した。EDC101mg、0.527ミリモルを添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を水で処理し、Et2Oで抽出した。濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、オイルを得た。該オイルをCHCl3で処理し、沈殿物を濾過して集めた。収量:52mg22。HPLC-方法N:Rt=14.60分。MSm/z:583[MH]。例133S-N-{4-クロロ-3-[5-クロロ-6-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノ]ベンジル}-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミドaS-5-クロロ-2-イソチオシアナト-4-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル-ニトロベンゼンS-4-クロロ-5-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル-2-ニトロアニリン200mg、0.70ミリモル、NaHCO3588mg,7.00ミリモル、CH2Cl27mLおよびSCCl2402mg、3.50ミリモルの混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。収量:170mg74。bS-N-4-クロロ-3-3-4-クロロ-5-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル-2-ニトロフェニルチオウレイドベンジル-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミドN-3-アミノ-4-クロロベンジル-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミド150mg、0.51ミリモル、S-5-クロロ-2-イソチオシアナト-4-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル-ニトロベンゼン169mg、0.51ミリモルおよびDMF3mLの混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をブライン中に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物をEt2Oで洗浄して、副標題化合物を得た。収量:145mg46。cS-N-3-3-2-アミノ-4-クロロ-5-2-メトキシメチルピロリジン-1-イルフェニルチオウレイド-4-クロロベンジル-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミドS-N-4-クロロ-3-3-4-クロロ-5-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル-2-ニトロフェニルチオウレイドベンジル-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミド145mg、0.23ミリモル、Fe65mg、1.2ミリモル、NH4Cl飽和水溶液3mLおよびEtOH3mLの混合物を90°Cで2時間撹拌した。混合物のpHを約9~10まで塩基性とし、セライトを通して濾過した。セライトの詰め物をEtOHおよびEtOAcで洗浄した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮した。残留物をEt2Oで洗浄して、副標題化合物を得た。収量:110mg81。dS-N-4-クロロ-3-5-クロロ-6-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルアミノベンジル-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミドS-N-3-3-2-アミノ-4-クロロ-5-2-メトキシメチルピロリジン-1-イルフェニルチオウレイド-4-クロロベンジル-1-トリフルオロメチルシクロプロパンカルボキサミド110mg、0.19ミリモル、EDC36mg、0.19ミリモルおよびDMF4mLの混合物を90°Cで一夜撹拌した。混合物をブライン中に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濾過、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。収量:29mg27。HPLC-方法N:Rt=12.10分。MSm/z:556[MH]。以下の例示化合物は、適切な構成ブロックを使用し、前で示した方法と同様にして調製された。"