"脂質又は複数の脂質の混合物;難水溶性原薬又は複数の難水溶性原薬の組み合わせ;界面活性剤又は複数の界面活性剤の組み合わせ;及び可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせの均一な混合物を含む、フリーフローイング粉末製剤。少なくとも一つの脂質が、リン脂質である、請求項1に記載のフリーフローイング粉末製剤。少なくとも一つのリン脂質が、大豆ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、ジミリストイル-ホスホコリン、ジミリストイル-ホスホグリセロール、ジステアロイル-ホスファチジルコリン、ジステアロイル-ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル-ホスホコリン、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項2に記載のフリーフローイング粉末製剤。少なくとも一つの難水溶性原薬が、BCSII薬物、BCSIV薬物、又はBCSIIとBCSIV薬物の組み合わせである、請求項1に記載のフリーフローイング粉末製剤。少なくとも一つの界面活性剤が、ビタミンEd-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネートビタミンETPGS、ポリオキシルグリセリド、ポロキサマー、ポロキサミン、Span80登録商標、Myrj登録商標界面活性剤、Brij登録商標界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムSLS、セチルトリメチルアンモニウムブロミドCTAB、Tween登録商標20界面活性剤、Tween登録商標40界面活性剤、及びTween登録商標80界面活性剤、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載のフリーフローイング粉末製剤。少なくとも一つの可溶化助剤が、ラクトース、マンニトール、スクロース、グルコース、ポリデキストロース、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載のフリーフローイング粉末製剤。フリーフローイング粉末医薬製剤を作製するための方法であって、a水部分混和性溶媒若しくは水不混和性溶媒、又は複数の水部分混和性溶媒若しくは水不混和性溶媒の組み合わせに、脂質若しくは複数の脂質の組み合わせ、難水溶性原薬若しくは複数の難水溶性原薬の組み合わせ、及び界面活性剤若しくは複数の界面活性剤の組み合わせを溶解して、第一の溶液を形成し;b水に可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせを溶解して、第二の溶液を形成し;c第二の溶液に水混和性溶媒又は複数の水混和性溶媒の組み合わせを添加して、第三の溶液を形成し;d第一の溶液と第三の溶液を合わせて、均一な溶液を形成し;そしてe混合物のスプレー乾燥、沈殿、又は不活性物質の表面上への混合物のコーティングにより、脂質成分、難水溶性原薬成分、界面活性剤成分、及び可溶化助剤成分の均一な混合物を有するフリーフローイング粉末を生産する工程を含む、方法。少なくとも一つの脂質が、リン脂質である、請求項7に記載の方法。少なくとも一つのリン脂質が、大豆ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、ジミリストイル-ホスホコリン、ジミリストイル-ホスホグリセロール、ジステアロイル-ホスファチジルコリン、ジステアロイル-ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル-ホスホコリン、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項8に記載の方法。少なくとも一つの難水溶性活性薬剤が、米国食品医薬品局により、生物薬剤学分類システムBCSII、若しくはBCSIV薬物、又はこれらの組み合わせのいずれかとして分類される、請求項7に記載の方法。少なくとも一つの界面活性剤が、ビタミンEd-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネートビタミンETPGS、ポリオキシルグリセリド、ポロキサマー、ポロキサミン、Span80登録商標、Myrj登録商標界面活性剤、Brij登録商標界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムSLS、セチルトリメチルアンモニウムブロミドCTAB、Tween登録商標20界面活性剤、Tween登録商標40界面活性剤、及びTween登録商標80界面活性剤、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項7に記載の方法。少なくとも一つの水不混和性溶媒又は水部分混和性溶媒が、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エチルメチルケトン、ジエチルエーテル又はこれらの組み合わせから選択される、請求項7に記載の方法。少なくとも一つの水混和性溶媒が、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド又はこれらの組み合わせから選択される、請求項7に記載の方法。少なくとも一つの可溶化助剤が、ラクトース、マンニトール、スクロース、グルコース、ポリデキストロース、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項7に記載の方法。水性溶媒又は有機溶媒中で、請求項1又は7に記載のフリーフローイング粉末を粒子状に分散させることにより形成される、分散粒子。前記分散粒子中のフリーフローイング粉末の原薬のバルク分散が均一である、請求項15に記載の分散粒子。前記粒子の直径が、約150~850ミクロンの範囲である、請求項15に記載の分散粒子。発明の概要本発明は、難水溶性薬物の溶解性及び生物学的利用能を増加させる、難水溶性薬物のための製剤を製造するための新規で商業的に実施可能な方法を目的とする。より具体的には、本発明の方法本方法は、フリーフローイング粉末製剤を与え、ここで前記方法は、1水部分混和性溶媒若しくは水不混和性溶媒又は複数のかかる溶媒の組み合わせに、脂質又は複数の脂質の組み合わせ、難水溶性原薬又は複数の難水溶性原薬の組み合わせ、及び界面活性剤又は複数の界面活性剤の組み合わせを溶解して第一の溶液を形成し;2水に可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせを別々に溶解して水性溶液を形成し、その後前記水性溶液に水混和性溶媒又は複数の水混和性溶媒の組み合わせを添加して第二の溶液を形成し;3第一及び第二の溶液を混合し;そして4前記溶液の混合物をスプレー乾燥、又は基質の表面上にコートし、難水溶性製剤、リン脂質物質、及び界面活性剤成分の均一な分散を有する、フリーフローイングで粘着しない粉末を形成する。本発明はまた、脂質又は複数の脂質の混合物;難水溶性原薬又は複数の難水溶性原薬の組み合わせ;界面活性剤又は複数の界面活性剤の組み合わせ;及び可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせの均一な混合物を含む、フリーフローイング粉末製剤に関する。言い換えれば、本発明の一つの実施形態は、少なくとも一つの脂質;少なくとも一つの難水溶性原薬;少なくとも一つの界面活性剤、及び少なくとも一つの可溶化助剤の均一な混合物を含むフリーフローイング粉末製剤である。水、水性溶媒、又は有機溶媒と接触させた場合、フリーフローイング粉末は、難水溶性薬物、リン脂質物質、界面活性剤、及び可溶化助剤成分を含む粒子状に即時に分散する。特定の実施形態においてナノ粒子でもよい前記分散粒子は、一つには、薬物の露出表面積を増加させることにより、難水溶性薬物の溶解性を増加させる。前記粒子に含まれる難水溶性薬物はまた、体液におけるインビボ吸収に使用可能である場合、例えば前記製剤が摂取され、消化管の水性液体中で粒子状に分散する場合、水性液体中に放出してもよい。同様に、前記粒子は、純粋な形態で投与される同一の難水溶性薬物と比較して、インビボにおける難水溶性薬物の溶解及び吸収の増加を容易にする。詳細な説明本発明は、かかる薬物について現在用いられている製剤と比較して、難水溶性原薬の溶解性及び生物学的利用能を増加させる新規医薬製剤に関する。本明細書では、前述の製剤を作製するための前記組成物及び方法を開示する。より具体的には、本発明の方法本方法は、水部分混和性溶媒又は水不混和性溶媒に、脂質、難水溶性原薬、及び界面活性剤を溶解して第一の溶液を形成し;水に可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせを溶解して第二の溶液を形成し;前記第二の溶液に水混和性溶媒又は複数の水混和性溶媒の組み合わせを添加して第三の溶液を形成し;第一の溶液と及び第三の溶液を合わせて透明で均一な溶液を形成し;そして混合物のスプレー乾燥、又は不活性物質例えば、ノンパレルビーズの表面上へのコーティングなどの当該技術分野において知られている方法により、水部分混和性溶媒又は水不混和性溶媒、水、及び水混和性溶媒を除去することによりフリーフローイング粉末を生産する。従って、本方法は、脂質又は複数の脂質の組み合わせ;難水溶性原薬又は複数の難水溶性原薬の組み合わせ;界面活性剤又は複数の界面活性剤の組み合わせ;可溶化助剤又は複数の可溶化助剤の組み合わせを含むフリーフローイング粉末製剤を生産する。前記方法のそれぞれの工程は、下記に記載される。脂質本発明のフリーフローイング粉末製剤の脂質成分は、当該技術分野において知られている任意の医薬的に許容される脂質でもよい。本発明のフリーフローイング粉末製剤の調製において、中性脂質、正電荷を帯びた脂質、負電荷を帯びた脂質、両性脂質、例えばリン脂質、及びコレステロールなどの脂質成分は、有利に用いられる。本明細書で定義されるように、本発明のフリーフローイング粉末製剤の脂質成分は、単一種類の脂質例えば特定のリン脂質又は一種類のかかる脂質の組み合わせ、例えばリン脂質の組み合わせ例えば、ホスファチジルコリンに加えてホスファチジルエタノールアミン、若しくは様々な種類の組み合わせ例えば、リン脂質に加えて電荷を帯びた脂質又は中性脂質のいずれかである、かかる脂質の組み合わせを含むことを意図する。多数の様々な脂質の種類を含む組み合わせはまた、本発明のプロリポソーム組成物により有利に含まれるLehninger1975Biochemistry2dedChapters1124WorthPublishersNewYorkandSmall1986FromalkanestophospholipidsHandbookofLipidResearchPhysicalChemistryofLipidsVolume4Chapters4and12PlenumPressNewYorkを参照のこと、これは参照によりこれらの全体において組み込まれる。本明細書において、用語リン脂質とは、全ての天然及び合成リン脂質、並びにリン脂質の組み合わせを意味することは理解される。より具体的には、リン脂質は、有機分子のリン酸エステルからなる親水性頭部と、一又は複数の疎水性脂肪酸尾部の二つの主要な部分を有する分子である。特に、天然のリン脂質は、コリン、グリセロール、及びリン酸エステルからなる親水性部分と脂肪酸からなる二つの疎水性部分を有する。リン脂質が水性環境に置かれた場合、親水性頭部は、本質的には互いに平行に位置するこれらの疎水性尾部とともに線形構造となる。分子の第二のラインは、従って疎水性尾部が水性環境を避けるように尾部-尾部を第一のラインと一直線になる。水生環境との接触の最大限の回避を達成するために、即ち二層の端において同時に表面積に対する体積比を最小化する一方で、それにより最小のエネルギー配座を達成するために、リン脂質二重層、又はラメラとして知られているリン脂質の二つのラインは球に収束し、そうすることでいくらかの水性媒体を包括し、何であれこれに溶解又は懸濁することができ、球のコア中に、例えば本発明のフリーフローイング粉末製剤の難水溶性原薬、可溶化助剤、若しくは界面活性剤成分、又はこれらの組み合わせを含む。本発明のフリーフローイング粉末製剤の作製に用いることができる好適なリン脂質の例としては、限定することなく、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレイル-sn-グリセロ-3-リン酸モノナトリウム塩、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-[ホスホル-rac-1-グリセロール]ナトリウム塩、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-L-セリン]ナトリウム塩、1,2-ジオレイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-グルタリルナトリウム塩、及び1,1’,2,2’-テトラミリストイルカルディオリピンアンモニウム塩、又はこれらの組み合わせが挙げられる。加えて、好ましいリン脂質の例としては、限定することなく、大豆ホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、ジミリストイル-ホスホコリン、ジミリストイル-ホスホグリセロール、ジステアロイル-ホスファチジルコリン、ジステアロイル-ホスファチジルグリセロール、及びジパルミトイル-ホスホコリンが挙げられる。本方法はまた、低い又は高い相転移温度を有する脂質の使用を有利に許容する。しかしながら、本発明の実施形態によっては、前記方法は低い相転移温度を有するリン脂質により好適である。従って、特定の実施形態では、本発明の製剤は、これらの転移温度に従って選択される一又は複数のリン脂質を含む。例えば、患者の体温よりも高い相転移温度を有するリン脂質又は複数のリン脂質の組み合わせを含む製剤を投与することにより、活性成分の放出を遅くすることができる。他方で、迅速な放出は、製剤中に低い相転移温度を有するリン脂質を含むことにより得ることができる。難水溶性原薬本発明の製剤の難水溶性原薬成分は、一般的に37°Cにおいて、水に約10mg/ml超の溶解度を有しない化合物である。様々な実施形態では、前記化合物の溶解度は、約1mg/ml以下である。他の実施形態では、前記化合物の溶解度は、約0.1mg/ml以下である。難溶性の同義語は、低い水溶性である。多くの薬物についての水への溶解度は、標準的な医薬的参考図書、例えばTheMerckIndex13thed2001;theUnitedStatesPharmacopoeia24thed2000;TheExtraPharmacopoeia29thed1989;及びthePhysiciansDeskReference2005edを参照のこと、これは参照により本明細書に組み込まれるにより様々な剤形にさらに製剤化することができる。例えば、フリーフローイング粉末製剤は、少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、又はa充填剤、若しくは増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、b結合剤、例えば、セルロース誘導体、でんぷん、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアゴム、c保湿剤、例えば、グリセロール、d崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカでんぷん、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸塩錯体、及び炭酸ナトリウム、e溶解遅延剤、例えばパラフィン、f吸収促進剤、例えば、第4級アンモニウム化合物、g湿潤剤、例えば、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等、h吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイト、並びにi潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はこれらの組み合わせと混合されてもよい。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、投与形態はまた、緩衝剤を含むことができる。経口投与に好適な他の製剤は、カプセル、小袋剤sachets、又はトローチ剤lozengesとして分離された単位の形態;粉末若しくは顆粒の形態;水性溶液若しくは非水性溶液、例えばエタノール若しくはグリセロール中の溶液若しくは懸濁液の形態;又は水中油型エマルジョン、若しくは油中水型エマルジョンの形態でもよい。巨丸剤、舐剤electuary、又はペーストはまた、適切である。好適な油は、食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツココナッツ油、又はピーナッツ油でもよい。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁剤としては、合成ゴム又は天然ゴム、例えばトラガカント、アルギネート、アカシア、デキストラン、カルボキシ-メチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。医薬製剤の技術分野において知られている医薬的に許容されるアジュバントはまた、本発明の医薬組成物に用いてもよい。これらは、限定することなく、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、香味剤、芳香剤、乳化剤、及び分散剤を含む。微生物の作用の予防を、抗菌剤、及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含むことにより確実にしてもよい。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むことはまた、望ましい。必要であれば、本発明の医薬組成物はまた、少量の補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、pH緩衝剤、抗酸化剤等、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノール、ブチル化ヒドロキシトルエン等を含むことができる。固形投与形態、例えば上述のような丸薬又はカプセルは、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング、及び当該技術分野においてよく知られている他の物で調製されてもよい。これらは、鎮静剤を含んでもよく、これらが遅延した様式で腸管の特定の部分において、活性化合物又は化合物を放出するかかる組成物であってもよい。用いられる埋め込み型組成物の非限定的な例は、ポリマー物質及びワックスであってもよい。活性化合物はまた、必要であれば、一又は複数の上述の賦形剤を含むマイクロカプセルの形態でもよい。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、あるいはこれらの物質の混合物の組み合わせ等を含むことができる。液体投与形態は、水性でもよく、医薬的に許容される溶媒、及び限定することなく、緩衝剤、香味剤、甘味料、保存剤、及び安定剤を含む当該技術分野において知られている従来の液体投与形態賦形剤を含むことができる。分散粒子製剤一度水性液体又は有機溶媒と接触すると、本発明のフリーフローイング粉末は、難水溶性薬物、リン脂質物質、及び界面活性剤成分を含む粒子状に即時に分散する。例えば、本方法により生産されたフリーフローイング粉末製剤は、それが唾液、生理液、及び摂取した液体をなどの消化管において典型的に見られる水性環境に接触すると、即時に粒子状に分散する。前記粒子は球状でもよく、サイズが変更されてもよい。一般的に、前記粒子は、1ミリメーター未満の平均直径を有し;それ故、様々な実施形態において、前記粒子は、ナノ粒子である。ナノ粒子の平均直径が約100nm~約500nmである一方で、粒子の直径は、一般的に、約100nm~900nmである。一度分散すると、前記粒子は、純粋な形態における難水溶性薬物と比較して、これらに含まれる難水溶性薬物の増加したインビボ溶解及び吸収を容易にする。より具体的には、前記粒子は、難溶性の活性薬剤の表面積を増加させ、それ故前記活性薬剤の溶解度、及びインビボ吸収を可能にする剤形において放出される前記活性薬剤の量を増加させる。本発明の粒子は、所望の薬物放出特性を有することができる。様々な実施形態では、前記粒子は、水性環境、例えば体液中で、本発明の製剤から分散する粒子は、水性溶液と接触の10分内に、粒子に含まれる活性薬剤の60以上、又は80以上、又は100以上放出する。他の実施形態では、水性溶液において、発明の製剤から分散する粒子は、30分以内に、60以上、又は80以上、又は100以上の薬物を放出する。実施例実施例1.ホスファチジルコリン及びイトラコナゾールを含むフリーフローイング粉末製剤を調製する方法卵ホスファチジルコリン200mg、イトラコナゾール100mg、及びGelucire登録商標50mgをクロロホルム5mlに溶解し、溶媒溶液を形成した。ラクトース1000mgを水8mlに溶解し、第一の水性溶液を形成した。第二の水性溶液を形成するために、前記溶液が撹拌されるように、メタノール14mlを第一の水性溶液にゆっくりと添加した。前記溶媒溶液、及び第二の水性溶液を混合して、透明で均一な溶液を形成し、続いてこれをスプレー乾燥、又は糖ビーズ上にコートし、フリーフローイング粉末を得た。糖ビーズ上に均一な溶液をコートすることは、トップスプレー機構を有する流動化床塗工器上に300~500μm糖ビーズをローディングすることにより行った。均一な溶液を、0.1~0.5ml/分の速度でスプレーコートする一方で、連続的に流動化し、40~60°Cにおいてビーズを加熱した。5~30w/wのコーティングレベルを達成した。フリーフローイング粉末の製剤化後、前記粉末は、5mlの水に10mgの粉末を添加することにより、即時に粒子状に分散した。粒子の懸濁液を穏やかに手で振盪した。粒子の直径の動的光散乱解析を行ない、平均粒子直径は487nmであることが示された。手短にいうと、粒子径及び粒子径分布の測定に用いられる動的光散乱技術に、NICOMPmodel370SubmicronParticleSizerSantaBarbaraCAを用いて行った。強度-重量ガウス解析を、単峰型分布を計算するために用いた。分析の実行時間は、1のフィッティングエラー又は1未満のカイ二乗値が達成された場合、自動的に停止された。実施例2.ジミリストイル-ホスホコリン及びイトラコナゾールを含むフリーフローイング粉末製剤を調製する方法ジミリストイル-ホスホコリン200mg、イトラコナゾール100mg、及びTween登録商標80100mgを、ジクロロメタン5mlに溶解し、溶媒溶液を形成した。ポリデキストロース800mgを水9ml中に溶解し、第一の水性溶液を形成した。第二の水性溶液を形成するために、前記溶液が撹拌されるように、イソプロピルアルコール15mlを第一の水性溶液にゆっくりと添加した。前記溶媒溶液及び第二の水性溶液を混合して透明で均一な溶液を形成し、続いてこれをスプレー乾燥させ、フリーフローイング粉末を得た。前記フリーフローイング粉末は、5mlの水に10mgの乾燥粉末を添加することにより、即時に粒子状に分散した。粒子の懸濁液を穏やかに手で振盪した。粒子の直径の動的光散乱解析を行い、平均粒子直径は431nmであることが示された。動的光散乱解析を、実施例1の記載に従って行った。実施例3.ジミリストイル-ホスホグリセロール及びイトラコナゾールを含むフリーフローイング粉末製剤を調製する方法ジミリストイル-ホスホグリセロール150mg、イトラコナゾール100mg、及びGelucire登録商標界面活性剤50mgをジクロロメタン5mlに溶解し、溶媒溶液を形成した。ラクトース400mg及びヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン200mgを水10mlに溶解し、第一の水性溶液を形成した。第二の水性溶液を形成するために、前記溶液が撹拌されるように、エタノール13mlを第一の水性溶液にゆっくりと添加した。溶媒溶液と第二の水性溶液を混合し、透明で均一な溶液を形成し、続いてこれをスプレー乾燥させ、フリーフローイング粉末を得た。前記フリーフローイング粉末は、5mlの水に10mgの粉末を添加することにより、即時に粒子状に分散した。粒子の懸濁液を穏やかに手で振盪した。粒子の直径の動的光散乱解析を行い、平均粒子直径は410nmであることが示された。動的光散乱解析を、実施例1の記載に従って行った。実施例4.ジミリストイル-ホスホグリセロール及びイトラコナゾールを含むフリーフローイング粉末製剤からのイトラコナゾールのインビトロ放出純粋なイトラコナゾールの溶解プロファイルを、実施例3に記載される方法により作製されたフリーフローイング粉末製剤からのイトラコナゾールの溶解プロファイルと比較した。図1を参照のこと。溶解試験に用いられるフリーフローイング粉末製剤の量は、100mgのイトラコナゾールを含む製剤の量と等しかった。本試験において対照として用いられる純粋なイトラコナゾールの量はまた、100mgであった。前記フリーフローイング粉末及び純粋なイトラコナゾール調製物を、900mlの酵素を含まない疑似胃液pH1.2中で、それぞれ分析した。分析を100rpm及び37±0.5°Cのパドル速度及び温度に維持したUSPTypeII溶出装置を用いて行った。3mlの容量を10、20、30、45及び60分の間隔で採取した。続いて、各容量中のイトラコナゾールの量を、HPAgilent登録商標1100シリーズHPLCシステムAgilentTechnologiesIncSantaClaraCAを用いることにより決定した。HPLCシステムに用いられる移動相溶液は、65アセトニトリル及び3510mMリン酸二水素カリウムからなった。前記溶液を、1.3ml/分の流速においてPhenomenex登録商標Luna5μmC-18寸法:150mmx4.6mmカラムPhenomenexCorpTorranceCAにポンプで通した。イトラコナゾールを263nmの波長において検出した。動的光散乱解析を実施例1の記載に従って行った。実施例5.大豆ホスファチジルコリン及びイトラコナゾールを含むフリーフローイング粉末製剤を調製する方法大豆ホスファチジルコリン190mg、イトラコナゾール100mg、及びポロキサマー18855mgをジクロロメタン4mlに溶解し、溶媒溶液を形成した。Eudragit登録商標E300mgをエタノール7mlに添加した。その後Eudragit登録商標E-エタノール溶液を前記溶媒溶液に添加した。ラクトース400mgを水7mlに溶解して第一の水性溶液を形成した。第二の水性溶液を形成するために、前記溶液が撹拌されるように、エタノール8mlを第一の水性溶液にゆっくりと添加した。前記溶媒溶液と第二の水性溶液を混合し、透明で均一な溶液を形成し、続いてこれをスプレー乾燥、又は糖ビーズ上にコートし、フリーフローイング粉末を得た。糖ビーズ上への均一な溶液をコートする工程は、実施例1の記載に従って行った。フリーフローイング粉末は、5mlの水に10mgの粉末を添加することにより、即時に粒子状に分散した。粒子の懸濁液を穏やかに手で振盪した。粒子の直径の動的光散乱解析が行なわれ、平均粒子直径は、319nmであることが示された。動的光散乱解析を、実施例1の記載に従って行った。実施例6.大豆ホスファチジルコリン及びイトラコナゾールを含むフリーフローイング粉末製剤からのイトラコナゾールのインビトロ放出純粋なイトラコナゾールの溶解プロファイルを、市販のイトラコナゾール製剤イトラコナゾールカプセル、100mg、SandozPrincetonNJにより製造されるの溶解プロファイル;及び実施例5に記載の方法により作製されたフリーフローイング粉末製剤からのイトラコナゾールの溶解プロファイルと比較した。図2を参照のこと。溶解試験に用いられるフリーフローイング粉末製剤の量は、100mgのイトラコナゾールを含む製剤の量と等しかった。対照として用いられる純粋なイトラコナゾール及び市販のイトラコナゾール製剤の量はまた、100mg用量からなった。前記フリーフローイング粉末、純粋なイトラコナゾール、及びイトラコナゾール製剤を、900mlの酵素を含まない疑似胃液pH1.2中で、それぞれ分析した。分析を、100rpm及び37±0.5°Cのパドル速度及び温度のUSPTypeII溶出装置を用いて行った。3mlの容量を10、20、30、45及び60分の間隔で採取した。続いて、各容量中のイトラコナゾールの量を、HPAgilent登録商標1100シリーズHPLCシステムAgilentTechnologiesIncSantaClaraCAを用いることにより決定した。HPLCシステムに用いられる移動相溶液は、65アセトニトリル及び3510mMリン酸二水素カリウムからなった。前記溶液を、1.3ml/分の流速においてPhenomenex登録商標Luna5μmC-18寸法:150mmx4.6mmカラムPhenomenexCorpTorranceCAにポンプで通した。イトラコナゾールを263nmの波長において検出した。動的光散乱解析を実施例1の記載に従って行った。実施例7.大豆ホスファチジルコリンと、ラクトース、ポリデキストロース、又はヒドロキシβ-シクロデキストリンのいずれかを含むフリーフローイング粉末製剤からのイトラコナゾールのインビトロ放出の比較イトラコナゾール及び大豆ホスファチジルコリンを含むフリーフローイング粉末製剤からのイトラコナゾールの溶解プロファイルに関する様々な可溶化助剤の影響を、それぞれラクトース、ポリデキストロース、又はヒドロキシルβ-シクロデキストリンのいずれかを用いて作製された3つの別々の製剤調製物からの溶解プロファイルを評価することにより決定した。3つの製剤のそれぞれは、それぞれの製剤が、可溶化助剤成分としてラクトース、ポリデキストロース、又はヒドロキシルβ-シクロデキストリンのいずれかを含むことを除いて、実施例5に記載の方法に従って作製した。より具体的には、製剤の可溶化助剤成分は、7mlの水中400mgのラクトース、7mlの水中800mgのポリデキストロース、又は7mlの水中200mgのヒドロキシルβ-シクロデキストリンのいずれかであった。前記フリーフローイング粉末は、5mlの水にそれぞれ10mgのフリーフローイング粉末製剤を添加することにより、即時に粒子状に分散した。粒子の懸濁液を穏やかに手で振盪した。分散粒子の直径の動的光散乱解析を行った。動的光散乱解析を、実施例1の記載に従って行った。前記分散粒子は、光学顕微鏡下で観察されるように球状であり、平均粒子径は200~900nmの範囲であった。可溶化助剤としてラクトースを用いたフリーフローイング粉末から分散される粒子は、282nmの最も低い平均粒子径を有した。分散粒子の形成を、400倍における光学顕微鏡下でスプレー乾燥された製剤の水和のプロセスを観察することにより確認した。イトラコナゾールについてのインビトロ溶解放出プロファイルは、実施例4、6、及び7に用いられる方法に従って、それぞれラクトース、ポリデキストロース、又はヒドロキシルβ-シクロデキストリンのいずれかを含むフリーフローイング粉末製剤について得られた。純粋なイトラコナゾール100mgを対照として用いた。ラクトース、ポリデキストロース、又はヒドロキシルβ-シクロデキストリンのいずれが可溶化助剤として用いられるかに関わらず、薬物の溶解の有意な増加が観察された。純粋な薬物、及び様々なフリーフローイング粉末製剤の溶解プロファイルを図3に表す。各フリーフローイング粉末製剤は、10分で60超の薬物を放出した一方で、純粋な薬物については10分で1未満の薬物放出が生じた。実施例8.大豆ホスファチジルコリン及びフェノフィブラートを含むフリーフローイング粉末製剤を調製する方法大豆ホスファチジルコリン200mg、フェノフィブラート100mg、及びビタミンETPGS60mgをジクロロメタン5mlに溶解し、溶媒溶液を形成した。ラクトース500mgとヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン80mgを水9mlに溶解し、第一の水性溶液を形成した。第二の水性溶液を形成するために、前記溶液が撹拌されるように、エタノールを第一の水性溶液にゆっくりと添加した。前記溶媒溶液と第二の水性溶液を混合し、透明で均一な溶液を形成し、続いてこれをスプレー乾燥、又は糖ビーズ上にコーティングし、フリーフローイング粉末を得た。糖ビーズ上への均一な溶液をコートする工程は、実施例1の記載に従って行った。前記フリーフローイング粉末は、5mlの水に10mgの粉末を添加することにより、即時に粒子状に分散した。粒子の懸濁液を穏やかに手で振盪した。粒子の直径の動的光散乱解析を行い、平均粒子直径は、151nmであることが示された。動的光散乱解析を、実施例1の記載に従って行った。実施例9.大豆ホスファチジルコリン及びフェノフィブラートを用いたフリーフローイング粉末製剤から分散された粒子からのフェノフィブラートのインビトロ放出純粋なフェノフィブラートの溶解プロファイルを、市販のフェノフィブラート製剤Tricor登録商標145mg錠剤、AbbottLaboratoriesAbbottParkIllinoisUSAにより製造されるの溶解プロファイル;及び実施例8に記載の方法により作製されたフリーフローイング粉末製剤からのフェノフィブラートの溶解プロファイルと比較した。図4を参照のこと。溶解試験に用いられるフリーフローイング粉末製剤の量は、145mgのフェノフィブラートを含む製剤の量と等しかった。対照として用いられる純粋なフェノフィブラート及びTricor登録商標145の量はまた、145mg用量からなった。前記フリーフローイング粉末、純粋なフェノフィブラート、及びTricor登録商標145製剤を、900mlの酵素を含まない疑似胃液pH1.2中で、それぞれ分析した。分析を100rpm及び37±0.5°Cに維持されたパドル速度及び温度を有するUSPTypeII溶出装置を用いて行った。3mlの容量を10、20、30、45及び60分の間隔で採取した。続いて、各容量中のイトラコナゾールの量を、HPAgilent登録商標1100シリーズHPLCシステムAgilentTechnologiesIncSantaClaraCAを用いることにより決定した。HPLCシステムに用いられる移動相溶液は、65アセトニトリル及び3510mMリン酸二水素カリウムからなった。前記溶液を、1.3ml/分の流速においてPhenomenex登録商標Luna5μmC-18寸法:150mmx4.6mmカラムPhenomenexCorpTorranceCAにポンプで通した。動的光散乱解析を実施例1の記載に従って行った。実施例10.フェノフィブラート粉末製剤から分散された粒子のTEM実施例7の方法に従って作製されたフェノフィブラート粉末製剤から分散された粒子のモルホロジーをFEITecnaiG2Spirit透過型電子顕微鏡EindhovenNetherlandsにより観察した。前記粒子を、5mlの水に10mgの粉末を添加し、懸濁液を穏やかに手で振盪することにより形成した。前記フリーフローイング粉末は、これらの条件下で即時に粒子状に分散した。分散粒子の懸濁液の液滴を、炭素被覆した格子上で乾燥させ、ホスホタングステン酸の水溶液で染色した。乾燥後、標本を顕微鏡で観察し、100kVの加速電圧における透過型電子顕微鏡写真TEMにおいてフリーフローイング粉末フェノフィブラート製剤から分散された粒子の存在を確認した。分散粒子のTEM画像を図5に示す。実施例11.DSC分析示差走査熱量計DSCを実施例8に記載されるように調製されたフェノフィブラート及び大豆ホスファチジルコリンを含むフリーフローイング粉末製剤において、フェノフィブラートの物理的状態を理解するために行った。DSCを、純粋なフェノフィブラート、フェノフィブラートとリン脂質大豆ホスファチジルコリンの物理的な混合物、及びフェノフィブラートを含むフリーフローイング粉末製剤について行った。サンプルを10°C/分の加熱速度で窒素環境下においてShimadzuDSC60KyotoJapanを用いて分析した。純粋な薬物、薬物とリン脂質DMPCの物理的な混合物、及びフリーフローイング粉末混合物についてのDSCサーモグラムを図6に表す。前記結果から、物理的混合物において、ΔHが著しく減少し、ピークが低温にシフトすることは明らかである。物理的混合物において、リン脂質は、遷移に支配的であることができ、それ故、より広いピークは低いΔH値とともに観察された。実施例12.ジミリストイル-ホスホグリセロール、ジミリストイル-ホスホコリン、卵ホスファチジルコリン、又は大豆ホスファチジルコリンのいずれかを含むフリーフローイング粉末製剤からのフェノフィブラートのインビトロ放出の比較フェノフィブラートと、ジミリストイル-ホスホグリセロール、ジミリストイル-ホスホコリン、卵ホスファチジルコリン、又は大豆ホスファチジルコリンのいずれかを含むフリーフローイング粉末製剤からのフェノフィブラートの溶解プロファイルに関する様々なリン脂質の影響を観察した。図7を参照のこと。別々のの製剤を、実施例8に記載される方法に従って上述のリン脂質のそれぞれについて作製した。前記フリーフローイング粉末は、5mlの水に10mgのフリーフローイング粉末製剤を添加することにより、それぞれ即時に粒子状に分散した。粒子の懸濁液をそれぞれ穏やかに手で振盪した。分散粒子の直径の動的光散乱解析を行った。動的光散乱解析を、実施例1の記載に従って行った。分散粒子の形成を、400倍における光学顕微鏡下でスプレー乾燥された製剤の水和のプロセスを観察することにより確認した。様々な脂質成分を含む製剤についてのインビトロ溶解放出プロファイルを図7に示し、実施例9において用いられる方法に従って上述のフリーフローイング粉末製剤のそれぞれを得た。実施例13.フェノフィブラートのフリーフローイング粉末製剤の投与後のインビボ薬物動態解析難水溶性薬物であるフェノフィブラートの生物学的利用能を、実施例8に記載のフリーフローイング粉末製剤、市販のフェノフィブラート製剤であるTricor登録商標、及び純粋なフェノフィブラートの経口投与後、ラットにおいて試験した。図8を参照のこと。前記研究は、200~250gmn=4の重量の頸静脈にカニューレを挿入したラットにおいて行った。本発明の製剤、Tricor登録商標製剤、及び純粋なフェノフィブラートを、それぞれのラットに投与する前に、0.5カルボキシルメチルセルロースナトリウム水溶液にそれぞれ懸濁した。本発明の製剤及びTricor登録商標製剤は、懸濁液を形成し、ここでフェノフィブラートは化学的安定性を維持し、溶質は溶液から沈殿せず、保存においても容器の底に固形分を形成しなかった。純粋なフェノフィブラートは、安定な懸濁液を形成せず、粒子は溶液容器の底に沈殿した。各ラットに、1.5mlの容量中に臨床用量のフェノフィブラート145mg/70kgを、経口で投与した。血液サンプルを、投与後の48時間の期間にわたり、様々な時間間隔で回収した。サンプルを頸静脈カニューレを通してヘパリン化したチューブに回収し、5分間5000rpmで遠心分離した。各50μlの血漿サンプルを10μlの50メタノール、及び10μlの内部標準インドメタシンで処理し、その後30秒間ボルテックスにより混合した。この混合物に、200μlのアセトニトリルを添加し、その後1分間ボルテックスし、5分間14,000rpmで遠心分離した。フェノフィブラート活性代謝物であるフェノフィブリン酸の血漿濃度は、液体クロマトグラフィー-質量分析LCMSにより決定した。インドメタシンを、LCMS分析のために内部標準として用いた。標準的な非コンパートメント薬物動態パラメータを計算した。手短に言えば、非コンパートメント薬物動態分析は、合計薬物曝露の推定に依存する。合計薬物曝露は、ほとんどの場合、台形公式数値積分法を用いて曲線下面積AUCから推定される。台形公式における長さxへの依存に起因して、前記推定面積は、血液/血漿採取スケジュールに依存する。即ち、時点が近くなればなるほど、台形は、濃度-時間曲線の実際の傾きを反映する。図8は、実施例8に記載のフリーフローイング粉末製剤、Tricor登録商標製剤、及び純粋なフェノフィブラートのそれぞれの投与後の時間に亘る血液/血漿フェノフィブラート濃度を示す。本発明の製剤及びTricor登録商標は、48時間に亘り、それぞれ209mg.h/L及び205mg.h/Lの曲線下面積AUC値を示した。純粋なフェノフィブラートについてのAUC048値は、51mg.h/Lであった。本発明の製剤は、23.2mg/LのCmax値、及び2hのTmax値を示した。同様に、Tricor登録商標は、21.7mg/LのCmax値、及び2.5hのTmax値を示した。純粋なフェノフィブラートは、7.2mg/LのCmax値、及び2.5hのTmax値を示した。本発明の製剤、Tricor登録商標製剤、及び純粋なフェノフィブラートの平均滞留時間MRTは、それぞれ8.37h、8.63h、及び9.15hであった。本発明の製剤とTricor登録商標製品間のAUC048及びMRT値間の統計学的に有意な差異p<0.05は存在しなかった。前述のインビボ薬物動態データを、下記の表1において提供する。"