"式Iのビスアリールチオモルホリン誘導体[式中、R1は、それぞれ、ハロゲン、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい1-6Cアルキル、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい1-4Cアルコキシ、アミノ、ジ1-4Cアルキルアミノ、-SO2-1-4Cアルキル、-CO-1-4Cアルキル、-CO-O-1-4Cアルキルおよび-NH-CO-1-4Cアルキルから独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていてもよい、またはそれぞれ1-4Cアルキルで場合によっては置換されていてもよいフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル若しくはモルホリニルで置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ビフェニルおよびナフチルから選択されるアリール置換基、ならびに1個若しくはそれ以上のフルオロ原子またはオキソで場合によっては置換されていてもよい1-4Cアルキルでそれぞれ場合によっては置換されていてもよい8-10C二環基、二環複素環であり;Aは-CO-、-NH-、-O-、-S-、-SO-若しくは-SO2-から選択され;環構造Bは1個の窒素原子を場合によっては含有し;R2は、H、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい1-4Cアルキル、1個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい1-4Cアルコキシ、またはハロゲンであり;ならびにR3は1-4Cアルキレン-R6であり、ここで該アルキレン基はシクロプロピル部分を形成するようにCH22で、または1個若しくはそれ以上のハロゲン原子で置換されていることができるか、あるいは、R3は3-6Cシクロアルキレン-R5若しくは-CO-CH2-R6であり、ここでR6は-OH、-PO3H2、-OPO3H2、-COOH、-COO1-4Cアルキル若しくはテトラゾル-5-イルであり;R4はH若しくは1-4Cアルキルであり;R5は、H、1-4Cアルキル若しくはオキソから独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基であり;Wは-O-、-S-、-SO-若しくは-SO2-である];またはその製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物であるが、但し、式Iの誘導体は2-[4-4-クロロフェノキシ-2-クロロ-フェニル]-4-モルホリンエタノールでない、誘導体。構造IIを有する、請求項1に記載の化合物。R3が、-CH22-OH、-CH2-COOH、-CH22-COOH、-CH23-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-CCH32-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CF2-COOH、-CO-CH2-COOH、-CH22-PO3H2、-CH23-PO3H2、-CH22-OPO3H2、-CH23-OPO3H2、-CH2-テトラゾル-5-イル、-CH22-テトラゾル-5-イルおよび-CH23-テトラゾル-5-イルから選択され;ならびにR4がHである、請求項1若しくは2に記載の化合物。R3が-CH22-COOHである、請求項2に記載の化合物。Wが-O-若しくは-S-でありかつR2がH若しくはハロゲンである、請求項1-4のいずれか1つに記載の化合物。環構造Bがフェニレンである、請求項1-5のいずれか1つに記載の化合物。R5がHである、請求項1-6のいずれか1つに記載の化合物。R1が、ピリジル、ピリミジニル、ビフェニル、ナフチル、オキソで場合によっては置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、ベンズジオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、ならびに、ハロゲン、1-6Cアルキル、ジ1-4Cアルキルアミノ、-SO2-1-4Cアルキル、-CO-1-4Cアルキル、-CO-O-1-4Cアルキル、-NH-CO-1-4Cアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていてもよいかまたはフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル若しくはモルホリニルで置換されているフェニルから選択される、請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物。Aが-CO-、-NH-および-O-から選択される、請求項1-8のいずれか1つに記載の化合物。3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェニルアミノ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,6-ジメチル-フェニルアミノ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,6-ジメチル-ベンゾイル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-3-トリフルオロメチル-ベンゾイル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2-メチル-ベンゾイル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,6-ジクロロ-ベンゾイル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-[2-4-o-トリルオキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸、3-{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,6-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[3-クロロ-4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-2-フルオロ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-2-トリフルオロメチル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-5,5-ジメチル-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{6-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-2,2-ジメチル-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-[2-4-ベンゼンスルホニル-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸、3-{2-[4-トルエン-2-スルホニル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2-クロロ-ベンゼンスルホニル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,6-ジクロロ-ベンゼンスルホニル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[3-2,6-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸3-[2-4-フェノキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸3-{2-[4-3-トリフルオロメトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-4-モルホリン-4-イル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-3-クロロ-4-メチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,4,6-トリフルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-キノリン-3-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,3-ジフルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-4-クロロ-3-メチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-3-ジフルオロメトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-3-ジメチルアミノ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-1-オキソ-インダン-5-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-イソキノリン-5-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-4-クロロ-2-メチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-4-ブチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-ピリミジン-2-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩、3-{2-[4-ナフタレン-1-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-4-ジフルオロメトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-イソキノリン-4-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{4-[4-2-カルボキシ-エチル-モルホリン-2-イル]-フェノキシ}-安息香酸メチルエステル、3-{2-[4-2-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-[2-4-m-トリルオキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸、3-{2-[4-3,5-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-ピリジン-3-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,4-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2-メトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-3,5-ジフルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-4-メトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-3,4-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-4-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,5-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-3-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-3-メトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-3-フルオロ-4-メチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-4-メタンスルホニル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-4-アセチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-ビフェニル-4-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-4-ベンジルオキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2-アセチルアミノ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,5-ジフルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,3-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-[2-4-p-トリルオキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸、3-{2-[4-3,4-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-3,5-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-ナフタレン-2-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-2-メチル-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-2-メチル-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2-クロロ-フェノキシ-フェニル]-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2-クロロ-6-メチル-フェノキシ-フェニル]-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2-クロロ-フェノキシ-フェニル]-1-オキソ-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-1-オキソ-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,6-ジメチル-フェニルスルファニル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,3-ジクロロ-フェニルスルファニル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-[2-4-o-トリルスルファニル-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸、3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-酪酸、3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-2-メチル-プロピオン酸、4-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-酪酸、3-{2-[4-2-クロロ-フェノキシ-フェニル]-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2-クロロ-6-メチル-フェノキシ-フェニル]-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸、3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-1,1-ジオキソ-1□6-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸および3-{2-[4-2,6-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-5-オキソ-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸、またはそれらの製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物から選択される、請求項1に記載の化合物。治療での使用のための請求項1ないし10のいずれか1つに記載の化合物。いずれかのS1P受容体が関与している、若しくはいずれかのS1P受容体を介する内因性S1Pシグナル伝達系の調節が関与している疾患および状態の処置、軽減若しくは予防での使用のための、請求項1ないし10のいずれか1つに記載の化合物。疾患が、具体的には認知障害、アルツハイマー病、血管性認知症、ニーマンピック病、ならびに、統合失調症、強迫性行動、大うつ病、自閉症、多発性硬化症および疼痛における失認、ならびにとりわけ加齢性認知低下のような認知障害から選択される神経変性障害のようなCNS障害である、請求項12に記載の化合物。請求項1ないし10のいずれか1つに記載の化合物および最低1種の製薬学的に許容できる補助物質を含んでなる製薬学的組成物。いずれかのS1P受容体が関与している、若しくはいずれかのS1P受容体を介する内因性S1Pシグナル伝達系の調節が関与している疾患および状態の処置、軽減若しくは予防のための医薬品の製造のための、請求項1ないし10のいずれか1つに記載の化合物の使用。§1.物質および方法核磁気共鳴スペクトル1HNMRは、別の方法で示されない限り、Z勾配およびATMを伴うBBI逆広帯域プローブヘッドをinversiebroadbandprobehead装備された9.4T磁石を伴うBrukerAvance-I4001H:400MHz、13C:100MHz、若しくは、Z勾配およびATMを伴うTXI逆三重共鳴低温プローブヘッドを装備された14.1T磁石を伴うBrukerAvance-DRX600を使用して、指定された溶媒中で300Kで測定した。スペクトルは、99.8原子のDを含む重水素クロロホルムCDCl3;若しくは0.03v/vテトラメチルシランを含有するジメチルスルホキシド-d6DMSO-d6中で測定し;双方ともAldrichから得た。化学シフトδはテトラメチルシランから低磁場側のppmで示す。カップリング定数JはHzで示す。NMRスペクトルのピーク形状は、記号q四重項、dq二重四重項、t三重項、dt二重三重項、d二重項、dd二重二重項、s一重項、bsブロード一重項およびm多重項で示す。NHおよびOHのシグナルはサンプルを一滴のD2Oと混合した後に同定した。融点はBuechiB-545融点装置で記録した。水分に感受性の化合物若しくは条件を伴う全部の反応は無水窒素雰囲気下で実施した。反応は、示される溶離液を用いるシリカ被覆プラスチックシートMerckプレコートシリカゲル60F254上での薄層クロマトグラフィーTLCを使用することにより監視した。スポットはUV光254nm若しくはI2により可視化した。液体クロマトグラフィー-質量分析LC-MSカラム:WatersSunfireC18、2.5□m粒子を含む30×4.6mm。カラムはカラムオーブン中23°Cで恒温にする。検出:254nmに設定された波長を伴うUV/VIS計、加えて摂氏70°および1.7barのN2圧で作動する蒸発光散乱検出器。段階総時間分流量ul/minAB00180095511.81800010022.51800010032.71800955A=0.2HCOOHを含む99.8水B=0.2HCOOHを含む99.8CH3CN報告される保持時間Rtは、計算された正確なMWの0.5amuの正確度内の[MH]の質量を示しかつ蒸発光散乱ELSクロマトグラム中で85超の相対面積純度をもつ関連ピークを有した、全イオン電流TICクロマトグラム中のピークについてである。§2.合成の全般的局面2-アリール-モルホリン部分を含有する特許請求される化合物および中間体の適する合成は、下述されるところの経路に従う;スキーム1を参照されたい。Q1はR1-Aに等しい基若しくはR1-Aに転化され得る基である。Q2はR3に等しい基若しくはR3に転化され得る基である。詳細については下に示される完全な詳細を参照されたい。該合成は適して置換されているアセトフェノンIIで開始する。適して置換されているアセトフェノンは商業的に入手可能であるか、若しくは他の商業的に入手可能なアセトフェノンから得ることができる。例えば未置換4-ヒドロキシアセトフェノンのO-アルキル化による。このO-アルキル化は、ジメチルスルホキシドDMSO、アセトン若しくはアセトニトリルのような溶媒中、水酸化カリウム若しくは炭酸カリウムのような塩基の存在下、0°Cと60°Cの間の温度で、1-ブロモオクタン若しくは臭化ベンジルのような適するアルキル化剤を用いて行うことができる。適して置換されているアセトフェノンIIを臭素化して2’-ブロモアセトフェノンIIIを提供する。臭素化は、還流下の加熱を伴い酢酸エチルのような適する溶媒中で臭化銅IIを用いて;DIPEAおよびTMSOTfを用いて0°Cで製造された対応するシリルエノールエーテルのNBSとのジクロロメタンのような溶媒中室温での反応を介して;若しくはメタノールのような溶媒中室温で三臭化テトラ-N-ブチルアンモニウムを用いて、行うことができる。エタノールおよびクロロホルムのような溶媒中、0°Cと室温の間の温度での2’-ブロモアセトフェノンのベンジルアミンとの反応はアミノケトンR4=Hを提供し、これをエタノールおよびクロロホルムのような溶媒中0°Cと室温の間の温度でホウ水素化ナトリウムのような還元剤で直接還元してアミノアルコールIV、R4=Hを提供した。あるいは、2’-ブロモアセトフェノンIIIを1,4-ジオキサンのような溶媒中室温でNaBH4のような適する還元剤で還元し、次いで水およびEt2Oのような適する溶媒の混合物中でKOHのような塩基で処理して2-アリールオキシランを提供し得、これが80°Cの温度でのベンジルアミンでの処理に際してアミノアルコールIV、R4=Hを提供する。アミノアルコールIV、R4=Meの別の合成方法は、未希釈theneat中室温でのヨウ化亜鉛のようなルイス酸の存在下でのシアン化トリメチルシリルとの適して置換されているアセトフェノンの反応による。次いで、テトラヒドロフランのような溶媒中、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤での中間体シアノヒドリンの還元、およびトルエンのような溶媒中、p-トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下でベンズアルデヒドを用いるその後のイミン形成、ならびに最後にメタノールのような溶媒中-15°Cと室温の間の温度でホウ水素化ナトリウムを用いる中間体イミンの還元。アミノアルコールIVは、トリエチルアミンのような塩基を含むジクロロメタンのような溶媒中で活性化クロロ酢酸若しくはブロモ酢酸と反応させることができ、そしてその後2-プロパノール若しくは2-メチル-2-ブタノールのような溶媒中で水酸化カリウム若しくはカリウムtert-ブトキシドのような塩基で環化してモルホリン-3-オンを提供し得る。それらのモルホリン-3-オンをその後、テトラヒドロフランのような溶媒中、0°Cと室温の間の温度でボラン若しくは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で還元してN-ベンジルモルホリンVを提供し得る。N-ベンジルモルホリンVのいくつかは他のN-ベンジルモルホリンVに転化し得る。スキーム2を参照されたい。例えば、V-Brは、トルエンのような溶媒中約100°Cの温度でNaOtBuのような塩基の存在下にパラジウムの触媒作用下で適するアニリンとカップリングさせてジアリールアミンV-NHArを提供し得る。化合物V-Brはまた、トルエンのような溶媒中、約110°Cの温度で炭酸セシウム若しくは水素化ナトリウムのような塩基の存在下の銅I触媒作用下に適するフェノールとカップリングしてジアリールエーテルV-OArを提供し得る。さらに、化合物V-BrはTHFのような溶媒中でn-ブチルリチウムと反応させて、臭素-リチウム交換後に対応するリチウム化合物を提供し得る。それらのリチウム化合物をその後、適するベンズアルデヒド、適するフッ化ベンゼンスルホニル若しくは適するアシル化試薬のような適する求電子試薬と反応させて、ジアリールメタノールV-CHOHAr、ジアリールスルホンV-SO2Ar若しくはジアリールケトンV-COArを提供し得る。ジアリールケトンは、CH2Cl2のような溶媒中-78°Cの温度で塩化オキザリル、DMSOおよびEt3Nでのジアリールメタノールの酸化スワーン酸化によってもまた得ることができるスキーム2。N-ベンジルモルホリンV中のN-ベンジル基の除去は、1,2-ジクロロエタンのような溶媒中でのACE-Clとの反応、次いでメタノールとの中間体カルバメートの反応により、若しくは、あるいは、エタノールのような溶媒および水酸化パラジウムのような触媒中での水素化により行うことができ、化合物VIを提供する。化合物Vがベンジルオキシ基を含有する場合Q1=BnO、該ベンジル基を同様に後者の水素化の間に除去して化合物VI-OHを提供するスキーム1。モルホリンVIは、アセトニトリル、メタノール、若しくはN,N-ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温と85°Cの間の温度でのいわゆるミカエル付加でメタアクリル酸エステルと反応させることができ、そして、最終的には、トリエチルアミン若しくは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エンのような何らかの塩基の付加を伴い、モルホリン-4-イルプロピオン酸エステルVIIa、Q2=CH2CH2COOR’を提供するスキーム3。モルホリン-4-イルプロピオン酸エステルVIIa、Q2=CH2CH2COOR’がフェノール基を含有する場合VIIa-OH、それらの化合物を、封止バイアル中約140°Cの温度でトルエンのような溶媒中に炭酸セシウム若しくは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で銅I触媒作用下に適するアリール臭化物とカップリングして、ジアリールエーテルVIIa-OArを提供し得る。Ar=2,6-ジクロロフェニルの化合物VIIa-OArは、DMFのような溶媒中約100°Cの温度で2,6-ジクロロフルオロベンゼンおよびK2CO3との反応によりVIIa-OHから得ることができる。型VIIの化合物は、基Eの性質に依存してエステルの塩基若しくは酸加水分解により最終化合物Iに転化し得る。一例として、tert-ブチルエステルE=CCH33をCH2Cl2若しくは1,4-ジオキサンのような溶媒中室温でトリフルオロ酢酸若しくは塩化水素のような酸で処理し得る。Wが-S-、-SO-若しくは-SO2-である化合物は、下述されかつスキーム4に示されるとおり製造しうる。Q1はR1-Aに等しい基若しくはR1-Aに転化され得る基である。Q2はR3に等しい基若しくはR3に転化され得る基である。詳細については下に示される完全な詳細を参照されたい。該合成は適して置換されているブロモフェニル酢酸エステルで開始する。適して置換されているブロモフェニル酢酸エステルは、商業的に入手可能であるか、若しくは文献で既知の方法に従って得ることができる。ブロモフェニル酢酸エステルを、エタノールのような溶媒中室温で炭酸カリウムのような塩基の存在下に2-アミノエタンチオールと反応させて2-アリール-チオモルホリン-3-オンVIIIを得る。それらのチオモルホリン-3-オンをその後、0°Cと室温の間の温度でテトラヒドロフランのような溶媒中ボランのような還元剤で還元して2-アリール-チオモルホリンIXを提供し得る。チオモルホリンIXは、アセトニトリル、メタノール、若しくはN,N-ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温と85°Cの間の温度でのいわゆるミカエル付加でメタアクリル酸エステルと反応させることができ、そして、最終的には、トリエチルアミン若しくは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エンのような何らかの塩基の付加を伴い、モルホリン-4-イルプロピオン酸エステルX、Q2=CH2CH2COOR’を提供する。それらのモルホリン-4-イルプロピオン酸エステルX、Q2=CH2CH2COOR’が臭素で置換されている場合X、Q1=Br、臭素を、閉鎖容器中約130°Cの温度で1,4-ジオキサンのような溶媒中N,N-ジメチルエチレンジアミンの存在下にヨウ化銅Iにより触媒されるヨウ化ナトリウムとの反応においてヨウ素により置換し得るX、Q1=I。その後、ヨウ素X、Q1=Iを、第三リン酸カリウムのような塩基の存在下に適するフェノールにより置換し得、かつ、ジメチルスルホキシドのような溶媒中約90°Cの温度でヨウ化銅Iおよびピコリン酸により触媒させて、Q1がR1-Aに等しくかつQ2=CH2CH2COOR’の化合物を得ることができる。R’がtert-ブチルである場合、該エステルを1,4-ジオキサンのような溶媒中室温と80°Cの間の温度で塩酸のような酸で加水分解して化合物I、W=Sを提供し得る。チオモルホリンX、W=S、Q1=R1-A、Q2=CH2CH2COOR’は、メタノール/水のような溶媒中0°Cと室温の間の温度でペルオキシ一硫酸カリウムOxoneRのような酸化試薬で酸化して、チオモルホリン1-オキシドX、W=SO、Q1=R1-A、Q2=CH2CH2COOR’を提供し得る。R’がtert-ブチルである場合、チオモルホリンについて記述されたところの酸加水分解が化合物I、W=SOを提供する。チオモルホリンIXは、アセトニトリルのような溶媒中室温での二炭酸ジ-tert-ブチルとの反応により、窒素でtert-ブチルオキシカルボニルBOCのような適する保護基で保護し得るP.G.M.Wuts,T.W.GreeneProtectivegroupsinorganicsynthesis、第4版、JohnWileySons、2006。その後、チオモルホリンを、ジクロロメタンのような溶媒中、0°Cと室温の間の温度で3-クロロペルオキシ安息香酸のような酸化試薬で酸化してチオモルホリン1,1-ジオキシドXIを得ることができる。その後、tert-ブチルオキシカルボニルBOC基をエタノールのような溶媒中、室温と60°Cの間の温度での塩化水素のような酸での処理により除去して修飾チオモルホリン1,1-ジオキシドXIIを提供し得る。チオモルホリン1,1-ジオキシドをその後、チオモルホリンについて上述されたところのいわゆるミカエル付加で反応させて化合物XIIIQ2=CH2CH2COOR’を得ることができる。化合物XIIIがヨウ素で置換されている場合Q1=I、それらは第三リン酸カリウムのような塩基の存在下に適するフェノールにより置換し得、そして、ジメチルスルホキシドのような溶媒中約90°Cの温度でヨウ化銅Iのような銅塩およびピコリン酸のような適するリガンドにより触媒されて、化合物XIIIW=SO2、Q1=R1-A、Q2=CH2CH2COOR’を得ることができる。R’がtert-ブチルである場合、チオモルホリンについて記述されたところの酸加水分解が化合物I、W=SO2を提供する。略語ACE-Clクロロギ酸1-クロロエチルBINAP2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフタレンBH3THFボラン-テトラヒドロフラン錯体n-BuLin-ブチルリチウムn-Bu4NBr臭化テトラブチルアンモニウムCD3ODメタノール-d4CHCl3クロロホルムCDCl3クロロホルム-dCH2Cl2ジクロロメタンCH3CNアセトニトリルCs2CO3炭酸セシウムCuBr臭化銅ICuIヨウ化銅IDIPEAN,N-ジイソプロピルエチルアミンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEt3NトリエチルアミンEt2OジエチルエーテルEtOHエタノールEtOAc酢酸エチルHCl塩化水素K2CO3炭酸カリウムKFフッ化カリウムKOH水酸化カリウムKOtBuカリウムtert-ブトキシドK3PO4第三リン酸カリウムLiAlH4水素化アルミニウムリチウムLiHMDSリチウムビストリメチルシリルアミドMeIヨウ化メチルMeMgBr臭化メチルマグネシウムMeOHメタノールmin.分MgSO4硫酸マグネシウムNaBH4ホウ水素化ナトリウムNaH水素化ナトリウムNaHCO3重炭酸ナトリウムNaIヨウ化ナトリウムNaN3アジ化ナトリウムNaOH水酸化ナトリウムNaOtBuナトリウムtert-ブトキシドNa2SO4硫酸ナトリウムNBSN-ブロモスクシンイミドNH4Cl塩化アンモニウムNH4OH水酸化アンモニウムPd2dba3トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0iPr2OジイソプロピルエーテルRT室温SiO2シリカゲルTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTMSOTfトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルキサントホス4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンZrCl4四塩化ジルコニウム§3.中間体の合成メタンスルホン酸4-アセチル-3-トリフルオロメチル-フェニルエステル:CH2Cl2300mLおよびTHF120mL中の1-4-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-フェニル-エタノン29.74g;145.7mmolの溶液に0°CでEt3N24.4mL;174.8mmolを添加した。生じる混合物に0°CでCH2Cl260mL中の塩化メタンスルホニル12.5mL;160.3mmolの溶液を一滴ずつ添加した。その後、該混合物をRTで一夜攪拌しそして氷水中に注いだ。層を分離しかつ有機層を1M水性HClおよび水で洗浄し;乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮してメタンスルホン酸4-アセチル-3-トリフルオロメチル-フェニルエステル40.47gを提供し、それをそれ自体使用した。以下の化合物を類似の様式で製造した。すなわちメタンスルホン酸4-アセチル-2-クロロ-フェニルエステルメタンスルホン酸4-アセチル-3-フルオロ-フェニルエステル1-4-ベンジルオキシ-フェニル-2-ブロモ-エタノン:CH2Cl2750mL中の1-4-ベンジルオキシ-フェニル-エタノン49.12g;217.1mmolの溶液に、双方とも0°CでDIPEA45.37mL;260.5mmolおよびTMSOTf45.18mL;249.6mmolを一滴ずつ添加した。生じる溶液を0°Cで1h維持し、そしてその後NBS42.50g;238.8mmolを4部分で添加した。生じる混合物をRTに温まらせかつ1時間攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をEtOAcで処理しかつ水で2回および塩水で洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製しかつiPr2Oから結晶化して1-4-ベンジルオキシ-フェニル-2-ブロモ-エタノンを提供した。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわちメタンスルホン酸4-2-ブロモ-アセチル-3-トリフルオロメチル-フェニルエステルメタンスルホン酸4-2-ブロモ-アセチル-2-クロロ-フェニルエステルメタンスルホン酸4-2-ブロモ-アセチル-3-フルオロ-フェニルエステル1-3-ベンジルオキシ-フェニル-2-ブロモ-エタノン2-アジド-1-4-ベンジルオキシ-フェニル-エタノン:CH2Cl2300mLおよび水30mL中の1-4-ベンジルオキシ-フェニル-2-ブロモ-エタノン28.55g;93.6mmolの混合物にnBu4NBr1.51g;4.7mmolおよびNaN36.69g;102.9mmolを一部分で添加した。RTで4h後に層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して2-アジド-1-4-ベンジルオキシ-フェニル-エタノン23.64gを提供した。メタンスルホン酸4-オキシラニル-3-トリフルオロメチル-フェニルエステル:1,4-ジオキサン150mL中のメタンスルホン酸4-2-ブロモ-アセチル-3-トリフルオロメチル-フェニルエステル33.95g;89.3mmolの溶液に水47mL中のNaBH42.37g;62.5mmolの溶液を一滴ずつ添加した。生じる混合物をRTで2.5時間攪拌し、その後0.5M水性HCl125mLでクエンチしそしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をEt2O500mLに溶解しかつ水100mL中のKOH4.19g;74.7mmolの溶液で処理した。生じる混合物を還流下に4時間加熱した。RTに冷却した後に揮発物を真空中で除去し、そして残渣をEtOAcと水の間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーCH2Cl2により精製して、メタンスルホン酸4-オキシラニル-3-トリフルオロメチル-フェニルエステル23.54gを提供した。以下の化合物を類似の様式で製造した。すなわちメタンスルホン酸4-オキシラニル-3-フルオロ-フェニルエステルメタンスルホン酸4-オキシラニル-2-クロロ-フェニルエステル2-ベンジルアミノ-1-4-ブロモ-フェニル-エタノール:EtOH500mLおよびCHCl3100mL中の2-ブロモ-1-4-ブロモフェニルエタノン40.24g;0.14mmolの冷却した0°C懸濁液にベンジルアミン63mL;0.58mmolを添加した。30分後に氷浴を除去し、そして該混合物をRTで別の2時間攪拌した。その後該反応混合物を再度0°Cに冷却しそしてNaBH46.26g;165.5mmolを小部分で添加した。生じる混合物を0°Cで1時間およびその後RTで別の4時間攪拌した。該反応混合物を0°Cで1M水性HCl750mLでクエンチしそしてRTで1時間攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮しそして残渣をEtOAcと1M水性NaOHの間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をtert-ブチルメチルエーテル/ヘプタンから結晶化して2-ベンジルアミノ-1-4-ブロモ-フェニル-エタノール18.8gを提供した。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち2-ベンジルアミノ-1-4-ベンジルオキシ-フェニル-エタノール2-ベンジルアミノ-1-3-ベンジルオキシ-フェニル-エタノールメタンスルホン酸4-2-ベンジルアミノ-1-ヒドロキシ-エチル-3-トリフルオロメチル-フェニルエステル:メタンスルホン酸4-オキシラニル-3-トリフルオロメチル-フェニルエステル23.54g;79.2mmolをベンジルアミン26mLに溶解した。生じる混合物を80°Cで4h攪拌した。RTに冷却した後にEt2Oを添加しそして該混合物を0°Cに冷却した。形成された沈殿物を濾過により収集し、Et2Oで洗浄しそして真空下40°Cで乾燥して、メタンスルホン酸4-2-ベンジルアミノ-1-ヒドロキシ-エチル-3-トリフルオロメチル-フェニルエステルを白色固形物26.87gとして提供し、これをそれ自体使用した。以下の化合物を類似の様式で製造した。すなわちメタンスルホン酸4-2-ベンジルアミノ-1-ヒドロキシ-エチル-3-フルオロ-フェニルエステルメタンスルホン酸4-2-ベンジルアミノ-1-ヒドロキシ-エチル-2-クロロ-フェニルエステル2-アミノ-1-4-ベンジルオキシ-フェニル-エタノール:THF100mL中のLiAlH48.18g;215.6mmolの懸濁液に0°CでTHF200mL中の2-アジド-1-4-ベンジルオキシ-フェニル-エタノン23.05g;86.2mmolの溶液を一滴ずつ添加した。該混合物を0°Cで20min.およびその後RTで2時間攪拌した。その後、水50mLおよび2M水性NaOH溶液150mLを順次添加した。形成された沈殿物をキーゼルグールでの濾過により除去しかつMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして残存する水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して2-アミノ-1-4-ベンジルオキシ-フェニル-エタノール20.10gを提供した。1-アミノ-2-4-ベンジルオキシ-フェニル-プロパン-2-オール:1-4-ベンジルオキシ-フェニル-エタノン18.50g;81.8mmol、ヨウ化亜鉛0.52g;1.6mmolおよびシアン化トリメチルシリル33.8mL;269.8mmolの混合物をRTで一夜攪拌した。その後過剰のシアン化トリメチルシリルを真空中で除去し、そして残渣をTHF100mLに溶解した。生じる溶液をTHF200mL中のLiAlH412.7g;335.2mmolの混合物に一滴ずつ添加した。生じる混合物を還流下に2h加熱した。次に該混合物を0°Cに冷却し、そして水13mL、2M水性NaOH26mLおよび水13mLで順次処理した。その後該混合物を還流下に15分間加熱し、RTに再度冷却し、キーゼルグールで濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、MeOHにより精製して1-アミノ-2-4-ベンジルオキシ-フェニル-プロパン-2-オール18.15gを提供した。1-ベンジルアミノ-2-4-ベンジルオキシ-フェニル-プロパン-2-オール:トルエン30mL中の1-アミノ-2-4-ベンジルオキシ-フェニル-プロパン-2-オール1.26g;4.9mmol、ベンズアルデヒド0.55mL;5.4mmolおよびp-トルエンスルホン酸0.04g;0.24mmolの混合物をディーン-シュターク装置中還流下で一夜加熱した。その後該混合物をRTに冷却しかつ溶媒を真空中で除去した。残渣をMeOH30mLに懸濁し、-15°Cに冷却しかつNaBH40.74g;19.6mmolで一部分ずつ処理した。添加が完了した後に該混合物をRTに加温しかつ1時間攪拌した。その後MeOHを真空中で除去した。残渣をEt2Oと5水性NaHCO3の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O:ヘキサン2:1により精製して1-ベンジルアミノ-2-4-ベンジルオキシ-フェニル-プロパン-2-オール1.07gを生じた。4-ベンジル-6-4-ブロモ-フェニル-モルホリン-3-オン:CH2Cl2500mL中の2-ベンジルアミノ-1-4-ブロモ-フェニル-エタノール18.95g;62mmolおよびEt3N9.6mL;68mmolの溶液に0°CでCH2Cl220mL中の塩化クロロアセチル5.4mL;68mmolの溶液を一滴ずつ添加した。0°Cで1時間後に該反応混合物を1M水性HCl200mLでクエンチした。層を分離しかつ有機層を5水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥しNa2SO4かつ真空中で濃縮した。残渣を2-プロパノール200mLに溶解しかつKOH4.2g;75mmolを添加した。生じる混合物をRTで3時間攪拌しかつその後真空中で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2と1M水性HClの間で分配した。層を分離しかつ有機層を飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥しNa2SO4かつ真空中で蒸発させて4-ベンジル-6-4-ブロモ-フェニル-モルホリン-3-オン22.30gを提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち4-ベンジル-6-4-ベンジルオキシ-フェニル-モルホリン-3-オン4-ベンジル-6-3-ベンジルオキシ-フェニル-モルホリン-3-オン4-ベンジル-6-4-ベンジルオキシ-フェニル-6-メチル-モルホリン-3-オン以下の化合物は、1.25等量の代わりに2.5等量のKOHを使用して、メタンスルホン酸フェニルエステルから類似の様式に従って得た。すなわち4-ベンジル-6-4-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-フェニル-モルホリン-3-オン4-ベンジル-6-2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル-モルホリン-3-オン4-ベンジル-6-3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル-モルホリン-3-オンN-[2-4-ベンジルオキシ-フェニル-2-ヒドロキシ-エチル]-2-クロロ-アセトアミド:2-アミノ-1-4-ベンジルオキシ-フェニル-エタノール20.10g;82.6mmol、Et3N13.82mL;99.1mmol、CH2Cl2200mLおよびMeOH20mLの混合物に-10°Cで塩化クロロアセチル7.24mL;90.9mmolを一滴ずつ添加した。生じる混合物をRTに温まらせかつ一夜攪拌し、そしてその後真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、EtOAcにより精製して、N-[2-4-ベンジルオキシ-フェニル-2-ヒドロキシ-エチル]-2-クロロ-アセトアミド17.45gを提供した。6-4-ベンジルオキシ-フェニル-モルホリン-3-オン:2-メチル-2-ブタノール100mL中のKOtBu6.68g;59.5mmolの溶液にTHF100mL中のN-[2-4-ベンジルオキシ-フェニル-2-ヒドロキシ-エチル]-2-クロロ-アセトアミド17.30g;54.1mmolの溶液を一滴ずつ添加した。生じる混合物をRTで1時間攪拌しそしてその後真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解しかつ0°CでHClの1M水性溶液で処理した。層を分離しかつ水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して6-4-ベンジルオキシ-フェニル-モルホリン-3-オン14.10gを提供した。4-ベンジル-6-4-ベンジルオキシ-フェニル-2,2-ジメチル-モルホリン-3-オンおよび4-ベンジル-6-4-ベンジルオキシ-フェニル-2-メチル-モルホリン-3-オン:THF100mL中の4-ベンジル-6-4-ベンジルオキシ-フェニル-モルホリン-3-オン6.90g;18.5mmolの溶液に-78°CでTHF中のLiHMDSの溶液18.5mL;1.00mol/l;18.5mmolを一滴ずつ添加した。生じる混合物を-78°Cで15分間攪拌し、その後MeI1.15mL;18.5mmolを添加し、そして生じる混合物を-78°Cで1時間攪拌した。LiHMDSおよびMeIの添加の連続を3回反復した。MeIの最後の添加後に混合物をRTに温まらせかつ一夜攪拌した。その後5水性NaHCO3溶液を添加しかつ該混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O/ヘキサン1:1により精製して2種の化合物を提供した。最も小さく極性の化合物が4-ベンジル-6-4-ベンジルオキシ-フェニル-2,2-ジメチル-モルホリン-3-オン1.90gであり、そして最も極性の化合物は4-ベンジル-6-4-ベンジルオキシ-フェニル-2-メチル-モルホリン-3-オン3.81gであった。2-4-ブロモ-フェニル-チオモルホリン-3-オン:EtOH400mL中の2-アミノエタンチオール塩酸塩6.93g;61mmolの溶液にRTでK2CO316.86g;122mmol、次いで15分後にブロモ-4-ブロモ-フェニル酢酸エチルエステル12mL;61mmolを添加した。生じる混合物をRTで2日間攪拌し、その後水を添加しそして生じる混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をEtOHから再結晶して2-4-ブロモ-フェニル-チオモルホリン-3-オン12.8gを提供した。4-ベンジル-6-4-ブロモ-フェニル-モルホリン:THF350mL中の4-ベンジル-6-4-ブロモ-フェニル-モルホリン-3-オン21.3g;62mmolの溶液に0°CでTHF中BH3THF1M、155mL;155mmolを一滴ずつ添加した。1時間後に該混合物をRTに温まらせそして別の2時間攪拌した。該反応混合物に0°CでMeOH300mLを添加し、生じる混合物をRTで3日間攪拌しそしてその後真空中で濃縮した。残渣をEtOAcと1M水性NaOH溶液の間で分配した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して4-ベンジル-2-4-ブロモ-フェニル-モルホリン20.1gを提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち、4-ベンジル-2-4-ベンジルオキシ-フェニル-モルホリン4-ベンジル-2-3-ベンジルオキシ-フェニル-モルホリン4-ベンジル-2-4-ベンジルオキシ-フェニル-2-メチル-モルホリン4-ベンジル-6-4-ベンジルオキシ-フェニル-2,2-ジメチル-モルホリン4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-3-トリフルオロメチル-フェノール:THF600mL中の4-ベンジル-6-4-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-フェニル-モルホリン-3-オン26.18g;67.3mmolの溶液に0°CでTHF中BH3THF235.4mL;1.00mol/l;235.4mmolを一滴ずつ添加した。生じる混合物を0°Cで1時間およびその後RTで18時間攪拌した。その後1M水性HCl550mLを添加しかつ該混合物をRTで一夜攪拌した。生じる混合物をEtOAcと2M水性NaOH350mLの間で分配し、有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2/MeOH98:2により精製して、4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-3-トリフルオロメチル-フェノールを提供した。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-3-フルオロ-フェノール2-4-ブロモ-フェニル-チオモルホリン4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-2-クロロ-フェノール:THF600mL中の4-ベンジル-6-3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル-モルホリン-3-オン13.05g;39.0mmolの溶液に0°CでLiAlH44.44g;117.04mmolを一部分ずつ添加した。生じる混合物をRTに温まらせかつ一夜攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、そして水4.5mL、2M水性NaOH溶液9.0mLおよび水9.0mLを順次添加した。その後該混合物を1h攪拌した。形成された沈殿物をキーゼルグールでの濾過により除去しそしてEtOAcで洗浄した。有機溶液を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2/MeOH98:2により精製して、4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-2-クロロ-フェノール9.10gを提供した。4-ベンジル-2-4-ベンジルオキシ-フェニル-5,5-ジメチル-モルホリン:THF100mL中の4-ベンジル-6-4-ベンジルオキシ-フェニル-モルホリン-3-オン7.14g;19.1mmolの溶液に-10°CでZrCl44.46g;19.1mmolを添加した。生じる混合物を-10°Cで30min.攪拌し、その後、Et2O中のMeMgBrの溶液38.2mL;3.00mol/l;114.6mmolを、温度を10°Cより下に保ちつつ一滴ずつ添加した。完全な添加後に、生じる混合物をRTで1時間攪拌した。該混合物を0°Cに冷却した後に2M水性NaOH溶液を一滴ずつ添加した。生じる懸濁液を濾過しかつ濾液をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O/ヘキサン1:3により精製して4-ベンジル-2-4-ベンジルオキシ-フェニル-5,5-ジメチル-モルホリン3.6gを提供した。[4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-フェニル]-2,6-ジクロロ-フェニル-アミン:脱気されたトルエン20mL中のBINAP112.45mg;0.18mmolの溶液に、4-ベンジル-2-4-ブロモ-フェニル-モルホリン1.00g;3.01mmol、2.6-ジクロロアニリン0.49g;3.01mmol、Pd2dba355.12mg;0.06mmolおよびNaOtBu0.29g;3.01mmolを添加した。生じる混合物を100°Cで18h加熱した。RTに冷却した後に、生じる混合物をキーゼルグールで濾過し、CH2Cl2ですすぎかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーEt2O:ヘキサン1:3により精製して、[4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-フェニル]-2,6-ジクロロ-フェニル-アミン0.73gを提供した。以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち[4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-フェニル]-2,6-ジメチル-フェニル-アミン。4-ベンジル-2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン:トルエン20mL中の4-ベンジル-2-4-ブロモ-フェニル-モルホリン1.5g、4.6mmol、3-トリフルオロメチルフェノール0.83mL、6.8mmol、ヨウ化銅I438mg、2.3mmol、2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン0.48mL、2.3mmolおよび炭酸セシウム2.96g、9.1mmolの混合物を還流下で3日間加熱した。室温に冷却した後に該混合物をEtOAcと水の間で分配した。層を分離した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーEtOAc:ヘプタン5:95により精製して、4-ベンジル-2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン0.9gを提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち4-ベンジル-2-[4-2-メチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン4-ベンジル-2-[4-2,6-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン:2,6-ジメチルフェノールをトルエン15mL中のNaH272mg、油中60、6.8mmolの懸濁液に一部分ずつ添加した。完全な添加後に該混合物を還流下に15min.加熱しそしてその後室温に冷却した。生じる混合物にトルエン10mL中の4-ベンジル-2-4-ブロモ-フェニル-モルホリン1.5g、4.5mmolの溶液、次いでヨウ化銅I438mg、2.3mmol、2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン0.48mL、2.3mmolおよび炭酸セシウム2.96g、9.1mmolを添加した。得られた混合物を還流下で3日間加熱した。室温に冷却した後に該混合物をEtOAcと水の間で分配した。層を分離した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーEtOAc:ヘプタン5:95により精製して、4-ベンジル-2-[4-2,6-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン1.2gを提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。4-ベンジル-2-[3-クロロ-4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン:DMF10mL中の4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-2-クロロ-フェノール0.50g;1.56mmol、2,6-ジクロロフルオロベンゼン0.26g;1.56mmolおよびK2CO30.32g;2.35mmolの溶液を100°Cで3日間加熱した。RTに冷却した後に該混合物をEtOAcで希釈しかつ水3回で洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2/MeOH99.5:0.5により精製して4-ベンジル-2-[3-クロロ-4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン0.35gを提供した。[4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-フェニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル-メタノン:-78°CのTHF30mL中の4-ベンジル-2-4-ブロモ-フェニル-モルホリン1.89g、5.7mmolの溶液にn-ブチルリチウム2.85mL;ヘキサン中2.5mol/l;7.1mmolを一滴ずつ添加した。該混合物を-78°Cで20min.攪拌し、そしてその後N-メトキシ-N-メチル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド2.66g、11.4mmolを添加した。該混合物をRTに温まらせかつ一夜攪拌した。生じる混合物を水性飽和NH4Cl溶液とEtOAcの間で分配した。層を分離した。有機層を飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーEtOAc:ヘプタン1:3により精製して、[4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-フェニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル-メタノン0.84gを提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち[4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-フェニル]-o-トリル-メタノン[4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-フェニル]-2,6-ジメチル-フェニル-メタノール:-78°CのTHF30mL中の4-ベンジル-2-4-ブロモ-フェニル-モルホリン2.1g、6.3mmolの溶液にt-ブチルリチウム7.9mL;ヘプタン中1.6mol/l;12.6mmolを一滴ずつ添加した。該混合物を-78°Cで20min.攪拌し、そしてその後2,6-ジメチルベンズアルデヒド1g、7.6mmolを添加した。該混合物をRTに温まらせかつ一夜攪拌した。生じる混合物を水とEtOAcの間で分配した。層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーEtOAc:ヘプタン1:1により精製して、[4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-フェニル]-2,6-ジメチル-フェニル-メタノール1.6gを提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち[4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-フェニル]-2,6-ジクロロ-フェニル-メタノール[4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-フェニル]-2,6-ジメチル-フェニル-メタノン:CH2Cl220mL中の塩化オキザリル0.46mL、5.4mmolの溶液に-78°CでDMSO0.94mL、13.2mmolを一滴ずつ添加した。その後CH2Cl230mL中の[4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-フェニル]-2,6-ジメチル-フェニル-メタノール1.6g、4.1mmolの溶液を-78°Cで一滴ずつ添加した。添加が完了した後に該混合物を-78°Cで30min.攪拌し、そしてその後Et3N2.9mL、20.8mmolを添加した。完全な添加後に該混合物を一夜室温に温まらせた。次に2M水性NH4OH溶液30mLを添加しそして該混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して[4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-フェニル]-2,6-ジメチル-フェニル-メタノン1.5gを提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち[4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-フェニル]-2,6-ジクロロ-フェニル-メタノン4-ベンジル-2-[4-2,6-ジメチル-フェニルスルファニル-フェニル]-モルホリン:DMF15mL中の4-ベンジル-2-4-ブロモ-フェニル-モルホリン2.00g;6.02mmolおよび2,6-ジメチルチオフェノール0.88mL;6.62mmolの溶液にCuBr0.43g;3.01mmol、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-オール0.45g;3.01mmolおよびCs2CO32.45g;7.52mmol;1.25等量を添加した。生じる混合物を閉鎖容器中130°Cで2日間加熱した。RTに冷却した後に水を添加しかつ該混合物をEt2Oで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーEt2O/ヘキサン1:1により精製して4-ベンジル-2-[4-2,6-ジメチル-フェニルスルファニル-フェニル]-モルホリン1.60gを提供した。以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち4-ベンジル-2-[4-2,3-ジクロロ-フェニルスルファニル-フェニル]-モルホリン4-ベンジル-2-4-o-トリルスルファニル-フェニル-モルホリン2-4-ベンゼンスルホニル-フェニル-4-ベンジル-モルホリン:トルエン10mL中の4-ベンジル-6-4-ブロモ-フェニル-モルホリン0.45g;1.35mmol、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム0.27g;1.63mmol、Cs2CO30.66g;2.03mmolおよび塩化テトラブチルアンモニウム0.45g;1.63mmolの脱気された混合物にPd2dba331.01mg;0.03mmolおよびキサントホス39.19mg;0.07mmolを添加した。生じる混合物を還流下に2日間加熱した。RTに冷却した後にEtOAcおよび5水性NaHCO3溶液を添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製して2-4-ベンゼンスルホニル-フェニル-4-ベンジル-モルホリン0.28gを提供した。4-ベンジル-2-[4-トルエン-2-スルホニル-フェニル]-モルホリン:THF25mL中の4-ベンジル-6-4-ブロモ-フェニル-モルホリン0.55g;1.66mmolの溶液に-78°Cでヘキサン中n-BuLiの溶液1.32ml;2.50mol/l;3.31mmolを一滴ずつ添加した。生じる混合物を-78°Cで30min.攪拌し、そしてその後フッ化2-メチル-ベンゼンスルホニル0.63g;3.64mmolを添加した。完全な添加後に該混合物を室温に達せさせ、そしてEtOAcおよび5水性NaHCO3溶液で処理した。層を分離しかつ有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製して4-ベンジル-2-[4-トルエン-2-スルホニル-フェニル]-モルホリン0.50gを提供した。必要とされるフッ化2-メチル-ベンゼンスルホニルは後に続くとおり製造した。すなわち、CH3CN15mL中の塩化o-トルエンスルホニル0.70mL;4.85mmolの溶液に噴霧乾燥されたKF1.13g;19.4mmolを添加した。生じる混合物をRTで18時間攪拌し、水で処理しかつCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮してフッ化2-メチル-ベンゼンスルホニル0.68gを提供した。以下の化合物を類似の方法に従って作成した。すなわち4-ベンジル-2-[4-2-クロロ-ベンゼンスルホニル-フェニル]-モルホリン4-ベンジル-2-[4-2,6-ジクロロ-ベンゼンスルホニル-フェニル]-モルホリン2-4-ブロモ-フェニル-チオモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル:CH2Cl250mL中の2-4-ブロモ-フェニル-チオモルホリン2.80g;10.85mmolの溶液に0°Cで二炭酸ジ-tert-ブチル2.60g;11.93mmolを添加した。完全な添加後に該混合物をRTに温まらせかつ一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2により精製して、2-4-ブロモ-フェニル-チオモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル3.61gを提供した。2-4-ヨード-フェニル-チオモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル:1,4-ジオキサン10mL中の2-4-ブロモ-フェニル-チオモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル0.75g;2.09mmolおよびN,N’-ジメチルエチレンジアミン0.11mL;1.05mmolの脱気された溶液にCuI39.9mg;0.21mmolおよびNaI0.78g;5.23mmolを添加した。生じる混合物を閉鎖容器中130°Cで3日間加熱した。室温に冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2/ヘキサン1:1により精製して、2-4-ヨード-フェニル-チオモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル0.35gを提供した。2-4-ブロモ-フェニル-1,1-ジオキソ-□□6-チオモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル:CH2Cl2100mL中の2-4-ブロモ-フェニル-チオモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル3.60g;10.05mmolの溶液に0°Cで3-クロロペルオキシ安息香酸5.20g;30.14mmolを添加した。生じる混合物をRTで一夜攪拌し、そしてその後飽和水性チオ硫酸ナトリウム溶液を添加しかつ該混合物を別の30min.攪拌した。層を分離しかつ水層をEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc層を水性Na2CO3溶液で2回洗浄した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮して2-4-ブロモ-フェニル-1,1-ジオキソ-□□6-チオモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル4.06gを提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち2-4-ヨード-フェニル-1,1-ジオキソ-□□6-チオモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル2,6-ジクロロ-フェニル-4-モルホリン-2-イル-フェニル-アミン:1,2-ジクロロエタン5mL中の[4-4-ベンジル-モルホリン-2-イル-フェニル]-2,6-ジクロロ-フェニル-アミン0.72g;1.74mmolの溶液に0°CでACE-Cl0.40mL;3.66mmolを一滴ずつ添加した。生じる混合物を室温で一夜攪拌しそしてその後真空中で濃縮した。該残渣にトルエンを添加しかつ該混合物を真空中で濃縮した。この最後の段階を2回反復した。最終残渣にMeOH5mLを添加し、そしてこの混合物をRTで一夜攪拌した。もう一度該混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAcと2M水性NaOHの間で分配した。層を分離し、そして有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して、2,6-ジクロロ-フェニル-4-モルホリン-2-イル-フェニル-アミン0.34gを提供し;これをそれ自体使用した。以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち2,6-ジメチル-フェニル-4-モルホリン-2-イル-フェニル-アミン[4-4-モルホリン-2-イル-フェニル]-3-トリフルオロメチル-フェニル-メタノン2,6-ジメチル-フェニル-4-モルホリン-2-イル-フェニル-メタノン2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン2-4-o-トリルオキシ-フェニル-モルホリン2-[4-2,6-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン4-モルホリン-2-イル-フェニル-o-トリル-メタノン2,6-ジクロロ-フェニル-4-モルホリン-2-イル-フェニル-メタノン2-[3-クロロ-4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン2-[4-2,6-ジメチル-フェニルスルファニル-フェニル]-モルホリン2-[4-2,3-ジクロロ-フェニルスルファニル-フェニル]-モルホリン2-4-o-トリルスルファニル-フェニル-モルホリン3-[2-4-ベンジルオキシ-フェニル-5-オキソ-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル:THF250mL中の6-4-ベンジルオキシ-フェニル-モルホリン-3-オン13.40g;47.3mmolおよび粉末化されたNaOH3.78g;94.6mmolの混合物にアクリル酸tert-ブチル13.7mL;94.6mmolを添加した。生じる混合物をRTで2時間攪拌しそしてその後真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製して3-[2-4-ベンジルオキシ-フェニル-5-オキソ-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル14.20gを提供した。4-モルホリン-2-イル-フェノール:MeOH100mL中の4-ベンジル-2-4-ベンジルオキシ-フェニル-モルホリン8.35g;23.2mmolの溶液に触媒量の水酸化パラジウム0.65g;炭上約20wt、湿を添加した。生じる混合物をRTで一夜水素1atm.で処理した。その後該混合物をキーゼルグールで濾過し、MeOHですすぎかつ真空中で濃縮して4-モルホリン-2-イル-フェノール4.00gを提供し、これをそれ自体使用した。以下の化合物を類似の方法に従って作成した。すなわち2-4-ベンゼンスルホニル-フェニル-モルホリン2-[4-トルエン-2-スルホニル-フェニル]-モルホリン2-[4-2-クロロ-ベンゼンスルホニル-フェニル]-モルホリン2-[4-2,6-ジクロロ-ベンゼンスルホニル-フェニル]-モルホリン4-モルホリン-2-イル-3-トリフルオロメチル-フェノール3-フルオロ-4-モルホリン-2-イル-フェノール4-2-メチル-モルホリン-2-イル-フェノール3-モルホリン-2-イル-フェノール4-5,5-ジメチル-モルホリン-2-イル-フェノール4-6,6-ジメチル-モルホリン-2-イル-フェノール3-[2-4-ヒドロキシ-フェニル-5-オキソ-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル2-4-ヒドロキシ-フェニル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル:CH3CN50mL中の4-モルホリン-2-イル-フェノール0.99g;5.41mmolおよび二炭酸ジtert-ブチル1.18g;5.41mmolの混合物をRTで3日間攪拌した。その後、生じる混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2:CH3OH97:3により精製して2-4-ヒドロキシ-フェニル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル1.15gを提供した。2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル:DMSO50mL中の2-4-ヒドロキシ-フェニル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル10.23g;36.6mmolおよび1-ヨード-2,3-ジメチル-ベンゼン10.62g;45.8mmolの脱気された溶液にピコリン酸0.90g;7.3mmol、CuI0.70g;3.7mmolおよびK3PO415.55g;73.3mmolを添加した。生じる混合物を90°Cで一夜加熱した。RTに冷却した後に塩水を添加しそして該混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2により精製して2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを提供した。2-4-ヨード-フェニル-チオモルホリン1,1-ジオキシド:塩化アセチル2.8mL、39.4mmolをエタノール35mLに添加した。生じる溶液をRTで2-4-ヨード-フェニル-1,1-ジオキソ-□□6-チオモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル2.16g;4.94mmolに添加した。生じる混合物を55°Cで2時間およびその後RTで一夜攪拌した。生じる懸濁液を真空中で濃縮しかつiPr2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で乾燥して2-4-ヨード-フェニル-チオモルホリン1,1-ジオキシド塩酸塩1.78gを提供した。以下の化合物を類似の方法に従って作成した。すなわち2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン3-[2-4-ヒドロキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル:CH3CN100mL中の4-モルホリン-2-イル-フェノール3.95g;22.0mmolおよびアクリル酸tert-ブチル9.60mL;66.1mmolの混合物を還流下に一夜加熱した。RTに冷却した後に該混合物を濃縮しかつカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2Oにより精製して3-[2-4-ヒドロキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル5.22gを提供した。以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェニルアミノ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,6-ジメチル-フェニルアミノ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,6-ジメチル-ベンゾイル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,6-ジクロロ-ベンゾイル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-3-トリフルオロメチル-ベンゾイル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-[2-4-o-トリルオキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,6-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2-メチル-ベンゾイル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-[2-4-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル。3-[2-2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル。3-[2-3-ヒドロキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-[2-4-ヒドロキシ-フェニル-5,5-ジメチル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-2,2-ジメチル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[3-クロロ-4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-[2-4-ベンゼンスルホニル-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル。3-{2-[4-トルエン-2-スルホニル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル。3-{2-[4-2-クロロ-ベンゼンスルホニル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,6-ジクロロ-ベンゼンスルホニル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-[2-4-ヒドロキシ-フェニル-2-メチル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-[2-4-ブロモ-フェニル-チオモルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-[2-4-ヨード-フェニル-1,1-ジオキソ-1□6-チオモルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,6-ジメチル-フェニルスルファニル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,3-ジクロロ-フェニルスルファニル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-[2-4-o-トリルスルファニル-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-[2-4-ヨード-フェニル-チオモルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル:1,4-ジオキサン250mL中の3-[2-4-ブロモ-フェニル-チオモルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル22.15g;57.33mmolおよびN,N’-ジメチルエチレンジアミン3.05mL;28.7mmolの脱気された溶液にCuI1.09g;5.73mmolおよびNaI21.48g;143.33mmolを添加した。生じる混合物を封止されたフラスコ中130°Cで4日間加熱した。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O/ヘキサン2:3により精製して、3-[2-4-ヨード-フェニル-チオモルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル19.30gを提供した。3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-酪酸tert-ブチルエステル:1,2-ジクロロエタン20mL中の2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン1.00g;3.13mmol、アセト酢酸tert-ブチル2.07mL;12.5mmol、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム1.86g;8.75mmolおよび1滴の酢酸の混合物をRTで一夜攪拌した。生じる混合物を5水性NaHCO3で処理しかつCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、真空中で濃縮しそしてカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O/ヘキサン1:3により精製して、3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-酪酸tert-ブチルエステル1.17gを提供した。3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル:2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン0.60g;1.9mmol、メタクリル酸tert-ブチル0.61ml;3.8mmol、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン0.84ml;5.6mmolおよびDMF10mLの混合物を閉鎖容器中140°Cで一夜加熱した。室温に冷却した後に該混合物を5水性NaHCO3とEtOAcの間で分配した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O/ヘキサン1:9により精製して、3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-2-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル0.27gを提供した。4-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-酪酸tert-ブチルエステル:2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン0.40g;1.2mmol、K2CO30.49g;3.6mmol、KI0.22g;1.31mmol、4-ブロモ酪酸tert-ブチルエステル0.32g;1.43mmolおよびCH3CN30mLの混合物を還流下に一夜加熱した。RTに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O/ヘキサン1:1により精製して、4-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-酪酸tert-ブチルエステル0.38gを提供した。3-[2-4-フェノキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル:Cs2CO370mg;0.21mmol、3-[2-4-ヒドロキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル33.8mg、0.11mmolおよびブロモベンゼン12.6μL、0.12mmolの混合物に2-5mLBiotageRマイクロ波バイアル中の0.5mLの新たに調製された触媒ストック溶液下を参照されたいを添加した。バイアルをN2で短く洗い流し、そして半不活性雰囲気を維持するため封止した。生じる混合物を140°Cで22h加熱した。室温に冷却した後に水5mLを添加し、そして該混合物をEtOAc1×7.5mL、2×5mLで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、そして残渣を調製的TLCSiO2、CH2Cl2/MeOH99:1により精製して、3-[2-4-フェノキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル49mgを提供した。触媒ストック溶液は後に続くとおり調製した。すなわち、無水トルエン9mL中のヨウ化銅I73mg、0.16mmolの懸濁液に1-ブチルイミダゾール127μL;120mg;0.41mmolを添加した。該溶液をN2で15min.パージし、そして全部のCuIが完全に溶解するまで活発に攪拌した。以下の化合物を類似の方法に従って製造した。すなわち3-{2-[4-3-トリフルオロメトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-4-モルホリン-4-イル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-3-クロロ-4-メチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,4,6-トリフルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-キノリン-3-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,3-ジフルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-4-クロロ-3-メチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-3-ジフルオロメトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-3-ジメチルアミノ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-1-オキソ-インダン-5-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-イソキノリン-5-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-4-クロロ-2-メチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-4-ブチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-ピリミジン-2-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-ナフタレン-1-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-4-ジフルオロメトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-イソキノリン-4-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{4-[4-2-tert-ブトキシカルボニル-エチル-モルホリン-2-イル]-フェノキシ}-安息香酸メチルエステル3-{2-[4-2-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-[2-4-m-トリルオキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-3,5-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-ピリジン-3-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,4-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2-メトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-3,5-ジフルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-4-メトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-3,4-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-4-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,5-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-3-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-3-メトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-3-フルオロ-4-メチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-4-メタンスルホニル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-4-アセチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-ビフェニル-4-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-4-ベンジルオキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2-アセチルアミノ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,5-ジフルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,3-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-[2-4-p-トリルオキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-3,4-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-3,5-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-ナフタレン-2-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,6-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-5-オキソ-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-2-メチル-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル:DMSO20mL中の3-[2-4-ヒドロキシ-フェニル-2-メチル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル1.07g;3.33mmolおよび3-ヨード-o-キシレン0.97g;4.16mmolの脱気された溶液にピコリン酸82mg;0.67mmol、CuI63.4mg;0.33mmolを添加し、そして粉末にした1.41g;6.66mmol。生じる混合物を90°Cで24h加熱した。室温に冷却した後に塩水を添加しそして該混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O/ヘキサン1:1により精製して3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-2-メチル-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル1.32gを提供した。3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル:DMF10mL中の3-[2-4-ヒドロキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル200mg;0.65mmol、2,6-ジクロロフルオロベンゼン107.35mg;0.65mmolおよびK2CO3134.9mg;0.98mmolの混合物を100°Cで2日間加熱した。RTに冷却した後に該混合物をEt2Oで希釈しかつ水で洗浄した3回。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーEt2Oにより精製して3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル:150.00mgを提供した。以下の化合物を類似の方法に従って製造した。すなわち3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-5,5-ジメチル-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{6-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-2,2-ジメチル-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-2-フルオロ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-2-トリフルオロメチル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-2-メチル-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2-クロロ-フェノキシ-フェニル]-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル:DMSO中の3-[2-4-ヨード-フェニル-チオモルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル0.40g;0.92mmolおよび2-クロロフェノール0.28g;2.22mmolの脱気された溶液にピコリン酸22.7mg;0.18mmol、CuI17.6mg;0.09mmolおよびK3PO40.78g;3.69mmolを添加した。生じる混合物を90°Cで一夜加熱した。RTに冷却した後に水を添加し、そして該混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、Et2O/ヘキサン1:2により精製して3-{2-[4-2-クロロ-フェノキシ-フェニル]-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル0.15gを提供した。以下の化合物を類似の方法に従って製造した。すなわち3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2-クロロ-6-メチル-フェノキシ-フェニル]-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル以下の化合物は、類似の方法に従って、3-[2-4-ヨード-フェニル-1,1-ジオキソ-1□6-チオモルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステルから製造した。すなわち3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-1,1-ジオキソ-1□6-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル3-{2-[4-2-クロロ-フェノキシ-フェニル]-1-オキソ-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル:MeOH10mL中の3-{2-[4-2-クロロ-フェノキシ-フェニル]-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル0.28g;0.65mmolの溶液に0°Cで水10mL中のOXONER0.20g;0.32mmolの溶液を一滴ずつ添加した。該混合物を0°Cで2時間攪拌し、そしてその後一夜室温に温まらせた。その後、水、塩水および25水性NH4OHを添加しそして該混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、CH2Cl2/MeOH98:2により精製して、3-{2-[4-2-クロロ-フェノキシ-フェニル]-1-オキソ-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル0.19gを提供した。以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-1-オキソ-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル§4.特定の化合物の合成表1を参照されたい方法A:化合物1:3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェニルアミノ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩:3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェニルアミノ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル0.36g;0.80mmolを1,4-ジオキサン中HCl3.99mL;4.00mol/L;15.95mmolで処理しかつ室温で一夜攪拌した。溶媒を真空中で除去しそして残渣をiPr2Oで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で一夜乾燥して、3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェニルアミノ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩0.30gを提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.83-2.981H、m2.98-3.201H、m3.21-3.361H、m3.38-3.481H、m3.49-3.551H、m3.971H、t、J=12.6Hz4.04-4.181H、m4.721H、d6.531H、d7.141H、d7.291H、t、J=8.1Hz7.571H、d8.031H、s。以下の化合物を類似の様式で作成した。すなわち化合物2:3-{2-[4-2,6-ジメチル-フェニルアミノ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.12s、6H2.85-2.94m、2H3.02-3.14m、2H3.27-3.35m、2H3.40-3.54m、2H3.92-4.12m、2H4.70d、J=11.3Hz、1H6.40d、J=8.8Hz、2H7.05-7.15m、5H7.50bs、1H11.8bs、1H12.8bs、1H。化合物3:3-{2-[4-2,6-ジメチル-ベンゾイル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩:1HNMR300MHz、CD3ODδppm2.09s、6H、2.91t、J=7Hz、2H3.13t、J=12Hz、1H3.51t、J=7Hz、2H3.62d、J=12Hz、1H3.76d、J=12Hz、1H4.0-4.1m、1H4.32dd、J=13HzJ=3Hz、1H4.93bd、J=12Hz、1H7.15d、J=8Hz、2H、7.30dd、J=8Hz、1H7.61d、J=8Hz、2H、7.82d、J=8Hz、2H。化合物4:3-{2-[4-3-トリフルオロメチル-ベンゾイル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm2.95t、J=7Hz、2H3.19t、J=12Hz、1H3.54t、J=7Hz、2H3.6-3.8m、1H3.82d、J=13Hz、1H4.09t、J=12Hz、1H4.3-4.4m、1H4.9-5.0m、1H7.66d、J=8Hz、2H、7.78t、J=8Hz、1H7.86d、J=8Hz、2H7.9-8.1m、3H。化合物5:3-{2-[4-2-メチル-ベンゾイル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm2.30s、3H2.93t、J=7Hz、2H3.16dd、J=12HzJ=12Hz、1H3.53t、J=7Hz、2H3.64d、J=12Hz、1H3.78d、J=12Hz、1H4.07dt、J=13HzJ=2Hz、1H4.33dd、J=13HzJ=3Hz、1H4.95dd、J=12HzJ=2Hz、1H7.3-7.5m、3H、7.61d、J=8Hz、2H、7.82d、J=8Hz、2H。化合物6:3-{2-[4-2,6-ジクロロ-ベンゾイル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm2.92t、J=7Hz、2H3.14t、J=12Hz、1H3.60-3.68m、2H3.76-3.80m、1H4.06t、J=13Hz、1H4.33dd、J=13HzJ=3Hz、1H4.95d、J=11Hz、1H7.53-7.55m、3H、7.64d、J=8Hz、2H、7.85d、J=8Hz、2H。化合物7:3-[2-4-o-トリルオキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm2.17s、3H2.90t、J=7Hz、2H3.14t、J=12Hz、1H3.2-3.3m、1H3.49t、J=7Hz、2H3.5-3.7m、2H4.01t、J=12Hz、1H4.2-4.3m、1H4.7-4.8m、1H6.8-6.9m、3H7.0-7.4m、5H。化合物8:3-{2-[4-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm2.90t、J=7Hz、2H3.15t、J=12Hz、1H3.50t、J=7Hz、2H3.59d、J=12Hz、1H3.69d、J=13Hz、1H4.02t、J=13Hz、1H4.28dd、J=13HzJ=3Hz、1H4.7-4.9m、1H7.09d、J=8Hz、2H、7.2-7.3m、2H7.4-7.6m、4H。化合物9:3-{2-[4-2,6-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩1HNMR300MHz、CD3ODδppm2.07s、6H、2.88t、J=7Hz、2H3.13t、J=12Hz、1H3.2-3.3m、1H3.48t、J=7Hz、2H3.58d、J=13Hz、1H3.99t、J=12Hz、1H4.24dd、J=13HzJ=3Hz、1H4.7-4.8m、1H6.75d、J=9Hz、2H7.0-7.2m、3H、7.34d、J=9Hz、2H。化合物10:3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.872H、ddd、J=11.8、3.7、3.5Hz3.02-3.182H、m3.322H、t、J=8.5Hz3.472H、dd、J=13.3、1.1Hz3.58-3.671H、m3.971H、t、J=12.5Hz4.10-4.191H、m4.801H、d、J=11.6Hz6.83-6.892H、m7.34-7.433H、m7.672H、d、J=8.3Hz。化合物69:3-{2-[3-クロロ-4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Mp=224-227°C。化合物70:3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-2-フルオロ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Mp=207-209°C。化合物71:3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-2-トリフルオロメチル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Mp=135-136°C。化合物72:3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-5,5-ジメチル-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.41s、6H2.90-3.02m、3H3.12-3.23m、1H3.53-3.63m、2H3.77-3.83m、1H3.94-4.00m、1H4.96dd、J=11.3、2.6Hz、1H6.85d、J=8.8Hz、2H7.36-7.44m、3H7.67d、J=8.1Hz、2H11.2bs、1H12.7bs、1H。化合物73:3-{6-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-2,2-ジメチル-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.26s、3H1.49s、3H2.83-2.93m、2H3.25-3.34m、2H3.35-3.55m、4H4.92d、J=11.0Hz、1H6.85d、J=8.8Hz、2H7.33-7.42m、3H7.67d、J=8.1Hz、2H10.5bs、1H12.9bs、1H。化合物74:3-[2-4-ベンゼンスルホニル-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸塩酸塩1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.85-2.92m、2H2.95-3.05m、1H3.06-3.19m、1H3.21-3.38m、2H3.45-3.52m、1H3.65-3.72m、1H3.98-4.08m、1H4.18d、J=11.0Hz、1H4.97d、J=11.0Hz、1H7.61-7.73m、5H7.93-8.05m、4H11.5bs、1H12.8bs、1H化合物75:3-{2-[4-トルエン-2-スルホニル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.37s、3H2.87-2.93m、2H2.97-3.07m、1H3.08-3.19m、1H3.24-3.36m、2H3.49d、J=11.0Hz、1H3.71d、J=11.0Hz、1H4.00-4.10m、1H4.14-4.22m、1H5.01d、J=10.7Hz、1H7.39d、J=7.7Hz、1H7.50-7.58m、1H7.59-7.67m、3H7.92d、J=8.5Hz、2H8.13dd、J=7.7、1.5Hz、1H11.8bs、1H12.6bs、1H。化合物76:3-{2-[4-2-クロロ-ベンゼンスルホニル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.85-2.91m、2H2.98-3.09m、1H3.09-3.19m、1H3.22-3.38m、2H3.49d、J=11.8Hz、1H3.73d、J=11.8Hz、1H3.98-4.10m、1H4.15-4.23m、1H5.01d、J=11.4Hz、1H7.63-7.78m、5H7.97d、J=8.5Hz、2H8.31dd、J=7.8、1.8Hz、1H11.6bs、1H12.7bs、1H。化合物77:3-{2-[4-2,6-ジクロロ-ベンゼンスルホニル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.82-2.91m.、2H2.96-3.09m、1H3.09-3.19m、1H3.39-3.55m、3H3.73d、J=11.8Hz、1H3.96-4.08m、1H4.15-4.24m、1H4.99d、J=11.9Hz、1H7.62-7.73m、5H8.03d、J=8.3Hz、2H11.2bs、1H12.6bs、1H化合物78:3-{2-[4-2,6-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-5-オキソ-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.05s、6H2.47-2.55m、2H3.39-3.62m、4H4.20s、2H4.77-4.83m、1H6.73d、J=8.7Hz、2H7.08-7.20m、3H7.33d、J=8.7Hz、2H12.5bs、1H。化合物79:3-{2-[4-2,6-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-2-メチル-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.82-3.74m、11H3.95-4.15m、2H6.85br.s.、2H7.36-7.43m、1H7.47d、J=8.5Hz、2H7.67d、J=8.5Hz、2H10.88-11.13br.s.、1H12.58-13.03br.s.、1H。化合物80:3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-2-メチル-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.07s、3H2.28s、3H2.82-3.74m、11H3.95-4.15m、2H6.73-6.90m.、3H7.03d、J=8.5Hz、1H7.12t、J=8.5Hz、1H7.45d、J=8.5Hz、2H10.88-11.13br.s.、1H12.58-13.03br.s.、1H。化合物81:3-{2-[4-2,6-ジメチル-フェニルスルファニル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.35s、6H2.85-2.96m、2H2.99-3.17m、2H3.31br.s.、2H3.46d、J=12.3Hz、1H3.53-3.63m、1H3.94-4.17m、2H4.82d、J=10.5Hz、1H6.92d、J=8.3Hz、2H7.23-7.36m、5H11.0-12.9m、2H。化合物82:3-{2-[4-2,3-ジクロロ-フェニルスルファニル-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.82-2.96m、2H3.03-3.21m、2H3.34br.s.、2H3.50d、J=11.7Hz、1H3.70d、J=11.7Hz、1H3.98-4.10m、1H4.18d、J=11.7Hz、1H4.94d、J=10.5Hz、1H6.86d、J=8.0Hz、1H7.29t、J=8.0Hz、1H7.46-7.58m、5H11.0-12.9m、2H。化合物83:3-[2-4-o-トリルスルファニル-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸塩酸塩1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.32s、3H2.85-2.92m、2H2.99-3.17m、2H3.31br.s.、2H3.44d、J=12.4Hz、1H3.58-3.68m、1H3.94-4.04m、1H4.12-4.20m、1H4.82d、J=10.5Hz、1H7.18-7.40m、8H11.0-12.9m、2H。化合物84:3-{2-[3-2,6-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Mp=219-223°C。化合物85:3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-酪酸塩酸塩:Mp=165-170°C。化合物86:3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-2-メチル-プロピオン酸塩酸塩:Mp=177-180°C。化合物87:4-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-酪酸塩酸塩:Mp=225-227°C。化合物88:3-{2-[4-2-クロロ-フェノキシ-フェニル]-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Mp=155-160°C。化合物89:3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Mp=178-183°C。化合物90:3-{2-[4-2-クロロ-6-メチル-フェノキシ-フェニル]-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Mp=192.5-195°C。化合物93:3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-1,1-ジオキソ-1□6-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.07s、3H、2.29s、3H、2.41t、J=7Hz、2H、2.78-2.91m、3H、3.05-3.30m、5H、4.42dd、J=12および4Hz、1H、6.80d、J=8Hz、1H、6.84d、J=8Hz、2H、7.06d、J=8Hz、1H、7.13t、J=8Hz、1H、7.36d、J=8Hz、2H、12.00-12.70bs、1H。方法B:化合物11:3-[2-4-フェノキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸塩酸塩:3-[2-4-フェノキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル49mgを1,4-ジオキサン中のHCl0.5mL;4.0mol/L、2mmolで処理しそして室温で一夜振とうした。真空中での溶媒の除去が3-[2-4-フェノキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸塩酸塩を無定形の砕けた白色粉末48mgとして生じた。Rt=1.60min。以下の化合物を類似の方法に従って製造した。すなわち化合物12:3-{2-[4-3-トリフルオロメトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.89min。化合物13:3-{2-[4-3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.76min。化合物14:3-{2-[4-4-モルホリン-4-イル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.52min。化合物15:3-{2-[4-3-クロロ-4-メチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.78min。化合物16:3-{2-[4-2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.80min。化合物17:3-{2-[4-2,4,6-トリフルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.66min。化合物18:3-{2-[4-キノリン-3-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.56min。化合物19:3-{2-[4-2,3-ジフルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.65min。化合物20:3-{2-[4-4-クロロ-3-メチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.76min。化合物21:3-{2-[4-3-ジフルオロメトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.69min。化合物22:3-{2-[4-3-ジメチルアミノ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.56min。化合物23:3-{2-[4-1-オキソ-インダン-5-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.49min。化合物24:3-{2-[4-イソキノリン-5-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.32min。化合物25:3-{2-[4-4-クロロ-2-メチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.76min。化合物26:3-{2-[4-4-ブチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.92min。化合物27:3-{2-[4-4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.81min。化合物28:3-{2-[4-ピリミジン-2-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.31min。化合物29:3-{2-[4-ナフタレン-1-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.73min。化合物30:3-{2-[4-2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.70min。化合物31:3-{2-[4-4-ジフルオロメトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.68min。化合物32:3-{2-[4-ピリジン-2-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.41min。化合物33:3-{2-[4-イソキノリン-4-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.42min。化合物34:3-{4-[4-2-カルボキシ-エチル-モルホリン-2-イル]-フェノキシ}-安息香酸メチルエステル塩酸塩Rt=1.63min。化合物35:3-{2-[4-2-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.71min。化合物36:3-[2-4-m-トリルオキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.66min。化合物37:3-{2-[4-3,5-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.73min。化合物38:3-{2-[4-ピリジン-3-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.31min。化合物39:3-{2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.61min。化合物40:3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.74min。化合物41:3-{2-[4-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.64min。化合物42:3-{2-[4-2,4-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.74min。化合物43:3-{2-[4-2-メトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.57min。化合物44:3-{2-[4-3,5-ジフルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.66min。化合物45:3-{2-[4-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフルラン-5-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.47min。化合物46:3-{2-[4-4-メトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.59min。化合物47:3-{2-[4-3,4-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.74min。化合物48:3-{2-[4-4-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.77min。化合物49:3-{2-[4-2,5-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.73min。化合物50:3-{2-[4-3-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.63min。化合物51:3-{2-[4-3-メトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.60min。化合物52:3-{2-[4-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.62min。化合物53:3-{2-[4-3-フルオロ-4-メチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.91min。化合物54:3-{2-[4-4-メタンスルホニル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.46min。化合物55:3-{2-[4-4-アセチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.54min。化合物56:3-{2-[4-ビフェニル-4-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.00min。化合物57:3-{2-[4-4-ベンジルオキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.00min。化合物58:3-{2-[4-4-トリフルオロメトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.78min。化合物59:3-{2-[4-2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.73min。化合物60:3-{2-[4-2-アセチルアミノ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.45min。化合物61:3-{2-[4-2-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.63min。化合物62:3-{2-[4-2,5-ジフルオロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.63min。化合物63:3-{2-[4-2,3-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.79min。化合物64:3-[2-4-p-トリルオキシ-フェニル-モルホリン-4-イル]-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.66min。化合物65:3-{2-[4-3,4-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.77min。化合物66:3-{2-[4-3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.96min。化合物67:3-{2-[4-3,5-ジクロロ-フェノキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.82min。化合物68:3-{2-[4-ナフタレン-2-イルオキシ-フェニル]-モルホリン-4-イル}-プロピオン酸塩酸塩Rt=1.75min。方法C:化合物91:3-{2-[4-2-クロロ-フェノキシ-フェニル]-1-オキソ-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩:CH2Cl210mL中の3-{2-[4-2-クロロ-フェノキシ-フェニル]-1-オキソ-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸tert-ブチルエステル0.19g;0.42mmolの溶液にTFA2mLを添加した。生じる混合物をRTで一夜攪拌し、トルエンで処理しそして真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解しかつ真空中で濃縮して、3-{2-[4-2-クロロ-フェノキシ-フェニル]-1-オキソ-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩を油状物0.17gとして提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.83t、J=8Hz、2H、2.92-3.13m、1H、3.21-3.34m、2H、3.34-3.44m、2H、3.44-3.61m、2H、3.86t、J=12Hz、1H、4.44d、J=12Hz、1H、7.04m、2H、7.23d、J=8Hz、1H、7.33m、1H、7.40dd、J=8および2Hz、1H、7.47m、2H、7.69dd、J=8および2Hz、1H、11.00-13.00bs、1H。以下の化合物を類似の方法に従って製造した。すなわち化合物92:3-{2-[4-2,3-ジメチル-フェノキシ-フェニル]-1-オキソ-チオモルホリン-4-イル}-プロピオン酸トリフルオ酢酸塩:1H-NMR400Mhz、DMSO-d6δppm1.97s、3H、2.20s、3H、2.75t、J=8Hz、2H、3.10-3.28m、2H、3.28-3.43m、2H、3.43-3.63m、2H、3.83t、J=12Hz、1H、4.33d、J=12Hz、1H、6.72d、J=8Hz、1H、6.80d、J=8Hz、2H、6.98d、J=8Hz、2H、7.06t、J=8Hz、1H、7.20d、J=8Hz、2H、10.00-12.50bs、1H。§5.薬理学的試験およびデータヒトS1P5受容体に対するinvitro機能活性アゴニズムCHO-ヒトS1P5エクオリンアッセイをEuroscreen、ブリュッセルEuroscreen、技術文書、ヒトリソホスホリドlysophospholidS1P5Edg8受容体、DNAクローンおよびCHOAequoScreenTM組換え細胞株、カタログ番号:ES-593-A、2006年9月から買った。ヒトS1P5エクオリン細胞はミトコンドリアを標的とするアポエクオリンを発現する。細胞は活性のエクオリンを再構成するためにセランテラジンcoelanterazineを負荷されなければならない。ヒトS1P5受容体へのアゴニストの結合後に細胞内カルシウム濃度が増加し、そしてアポエクオリン/セレンテラジン複合体へのカルシウムの結合がセレンテラジンの酸化反応につながり、アポエクオリン、セレンテラミド、CO2および光□max469nmの産生をもたらす。この発光応答はアゴニスト濃度に依存する。発光をMicroBetaJetPerkinElmerを使用して測定する。化合物のアゴニスト効果をpEC50として表す。化合物を10点の半対数濃度範囲で試験し、そして3回の独立の実験を単一点の測定で実施した。ヒトS1P3受容体に対するinvitro機能活性アゴニズムCHO-ヒトS1P3エクオリンアッセイCHO/Gα16/AEQ/h-S1P3はSolvayPharmaceuticalsにより確立された。S1P3受容体をコードするプラスミドDNAGenBankにおける受託番号NM_005226をUMRcDNAリソースセンターミズーリ州ローラから購入した。ミトコンドリアに標的を定められたアポエクオリンおよびGα16タンパク質を運搬するpcDNA3.1/hS1P3構築物をCHOK1細胞株にトランスフェクトした。ヒトS1P3エクオリン細胞はミトコンドリアを標的とするアポエクオリンを発現する。細胞は、活性のエクオリンを再構成するためにセランテラジンcoelanterazineを負荷されなければならない。ヒトS1P3受容体へのアゴニストの結合後に細胞内カルシウム濃度が増加し、そしてアポエクオリン/セレンテラジン複合体へのカルシウムの結合がセレンテラジンの酸化反応につながり、アポエクオリン、セレンテラミド、CO2および光□max469nmの産生をもたらす。この発光応答はアゴニスト濃度に依存する。発光をMicroBetaJetPerkinElmerを使用して測定する。化合物のアゴニスト効果をpEC50として表す。化合物を10点の半対数濃度範囲で試験し、そして3回の独立の実験を単一点の測定で実施した。ヒトS1P1受容体に対するinvitro機能活性アゴニズムCHO-K1-ヒトS1P1-c-AMPアッセイをEuroscreenfast、ブリュッセルEuroscreen、ヒトS1P1共役型Gi/0Edg1受容体、カタログ番号:FAST-0197C、2009年12月で実施した。抗生物質を含まない培地中で対数中期まで増殖され、剥離され、遠心分離かつ再懸濁されたヒトS1P1を発現する組換えCHO-K1細胞。アゴニスト試験のため、細胞を化合物およびフォルスコリンと混合しかつ室温でインキュベートした。細胞を溶解し、そしてCIS-BIOInternationalカタログ番号62AM2PEBからのHTRFキットを用いて、製造元の仕様書に従ってcAMP濃度を推定した。化合物のアゴニスト効果はそのEC100濃度での参照化合物の活性のパーセンテージとして表し、EC50を計算し、そして結果をpEC50として報告する。化合物は、1回の実験で複製される10点の半対数濃度範囲で試験した。加齢性記憶欠損はヒトおよびげっ歯類で発生する。自発的交替は、一連の連続作業runにわたるT迷路中の自由選択を交替するげっ歯類の生得的傾向である。この連続手順は作業記憶に頼り、また、記憶過程に影響を及ぼす多様な薬理学的操作に感受性であるAgingandthephysiologyofspatialmemory.BarnesC.A.Neurobiol.Aging1988:563-8;DemberWN,FowlerH.Spontaneousalternationbehavior.Psychol.Bull.1958,556:412427;GerlaiR.AnewcontinuousalternationtaskinT-mazedetectshippocampaldysfunctioninmice.Astraincomparisonandlesionstudy.BehavBrainRes1998951:91-101。この研究のため、2月齢若しくは12月例の雄性C57BL/6JマウスをT迷路での自発的交替課題で使用しうる。簡潔には、マウスに、1回の強制選択試行、次いで14回の自由選択試行からなる15試行を含有する1セッションを受けさせる。該動物は、全4肢がこのアーム内に置かれる場合に迷路のアームの1つに進入するとみなす。1セッションを終了し、そして動物は14回の自由選択試行を実施するか若しくは15minが経過するかいずれかの最初に起こる事象からすぐに迷路から取り出す。14回の自由選択試行にわたる交替のパーセンテージを各マウスにつき決定し、そして作業記憶成績の指標として使用する。本発明の化合物を、T迷路アッセイ前21日間およびT迷路の日のt=-30minにp.o.投与しうる。0.01~15mg/kg/日からの範囲にわたる用量の本発明の化合物は、12月齢のC57BL6Jマウスにおける加齢性認知低下を100までで復帰しうる。従って、処置された12月齢マウスはそれらの成績において2月齢のベヒクル処置されたマウスと同一になりうる。"