"哺乳動物においてシュタルガルト病を処置するための組成物であって、有効量のN-4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたはN-4-メトキシフェニルレチナミドを含む、組成物。変異ABCA4遺伝子または変異ELOV4遺伝子を有する哺乳動物における疾患または状態を処置または予防するための組成物であって、有効量のN-4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたはN-4-メトキシフェニルレチナミドを含む、組成物。前記疾患または状態が、劣性色素性網膜症、錐体-杆体ジストロフィー、劣性錐体-杆体ジストロフィー、または非滲出性加齢性黄斑変性である、請求項2に記載の組成物。前記組成物が、aインスリン、GLP-1もしくはGLP-1アナログ、エキセンジン-4またはリラグルチド、bアセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、微粉化グリブリド、またはグリクラジド、cメトホルミン、dナテグリニドまたはレパグリニド、eピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、またはイサグリタゾン、fBMS-298585またはテサグリタザル、gアカルボースまたはミグリトール、hフェンテルミン、iオーリスタット、jコレスチラミン、コレスチポール、および塩酸コレセベラム、kロバスタチン、セリバスタチン、プレバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、またはフルバスタチン、lニコチン酸、mクロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ベザフィブレート、またはシプロフィブレート、oプロブコール、ネオマイシン、およびデキストロサイロキシンを含む薬剤、pエゼチミブ、qトルセトラピブまたはJTT-705、rインプリタピド、sAvasimibe、タモキシフェン、t合成HDL、およびu糖質コルチコイドからなる群より選択される化合物と組み合わせて、同時に、別個に、または連続して使用するために適切である、請求項1に記載の組成物。前記組成物は、経口投与、静脈内投与、イオン導入による投与、または注射による投与のために適切である、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。レチノイドに関連する生理学的な徴候を伴う障害は、引き続き、世界の至る所で問題である。それゆえ、これらの疾患を処置するための方法および組成物を提供する必要性がある。発明の要旨哺乳動物におけるレチノール結合タンパク質RBPまたはトランスサイレチンTTRのレベルまたは活性を調節する因子を同定および検出するための方法および組成物が本明細書中に記載される。また、化合物および治療因子を同定するためのアッセイ、ならびに、この化合物または治療因子を投与することによって、レチノール関連疾患を有する被験体または患者を処置するための方法および組成物も本明細書中に記載され、上記投与の結果、上記患者または被験体におけるRBPまたはTTRのレベルまたは活性の調節がもたらされる。また、このような化合物の投与によって、患者におけるRBPまたはTTRのレベルまたは活性を調節することにより、レチノール関連疾患を有する患者を処置するための方法および組成物も、本明細書中に記載される。1つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRのレベルまたは活性の調節を提供し、これは、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの転写を調節する因子の有効量を少なくとも一回、上記哺乳動物に対して投与する工程を包含し、RBPまたはTTRのレベルまたは活性の上記調節は、哺乳動物の眼におけるオール-trans-レチナールの形成を減少させる。1つの実施形態において、上記因子は、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、Zn-フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRのレベルまたは活性の調節を提供し、上記方法は、RBPまたはTTRの翻訳インヒビターの有効量を、少なくとも一回、上記哺乳動物に投与する工程を包含し、RBPまたはTTRのレベルまたは活性の上記調節は、哺乳動物の眼におけるオール-trans-レチナールの形成を減少させる。上記因子は、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。1つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRのレベルまたは活性の調節を提供し、上記方法は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を調節する因子の有効量を、少なくとも一回、上記哺乳動物に投与する工程を包含し、RBPまたはTTRのレベルまたは活性の上記調節は、哺乳動物の眼におけるオール-trans-レチナールの形成を減少させる。調節因子は、哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。調節因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチナールのRBPへの結合と拮抗し得る。調節因子は、レチニル誘導体、ポリハロゲン化芳香族炭化水素、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。1つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物のレチニル誘導体は、以下の構造:を有する化合物、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物であり、上記式において、X1は、NR2、O、S、CHR2からなる群より選択される;R1は、CHR2x-L1-R3であって、ここで、xは、0、1、2もしくは3である;L1は、単結合または-CO-である;R2は、H、C1~C4アルキル、F、C1~C4フルオロアルキル、C1~C4アルコキシ、-COOH、-CO-NH2、-C1~C4アルキルアミン、-CO-C1~C4アルキル、-CO-C1~C4フルオロアルキル、-CO-C1~C4アルキルアミンおよび-CO-C1~C4アルコキシからなる群より選択される部分である;そして、R3は、H、または、C2~C7アルケニル、C2~C7アルキニル、アリール、C3~C7シクロアルキル、C5~C7シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、1~3個の独立して選択された置換基によって必要に応じて置換された部分である。1つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物のレチニル誘導体は、以下の構造:を有する化合物、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物であり、上記式において、X1は、NR2、O、S、CHR2からなる群より選択される;R1は、CHR2x-L1-R3であって、ここで、xは、0、1、2または3である;L1は、単結合または-CO-である;R2は、H、C1~C4アルキル、F、C1~C4フルオロアルキル、C1~C4アルコキシ、-COOH、-CO-NH2、-C1~C4アルキルアミン、-CO-C1~C4アルキル、-CO-C1~C4フルオロアルキル、-CO-C1~C4アルキルアミンおよび-CO-C1~C4アルコキシからなる群より選択される部分である;そして、R3は、H、または、C2~C7アルケニル、C2~C7アルキニル、アリール、C3~C7シクロアルキル、C5~C7シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、1~3個の独立して選択された置換基によって必要に応じて置換された部分である。さらなる実施形態において、aX1はNR2であって、ここでR2は、HまたはC1~C4アルキルである;bxは0である;cxが1であり、かつL1が-CO-である;dR3は、必要に応じて置換されたアリールである;eR3は、必要に応じて置換されたヘテロアリールである;fX1がNHであり、かつ、R3は、必要に応じて置換されたアリールであるiアリール基が、1つの置換基を有するか、iiアリール基が、ハロゲン、OH、OC1~C4アルキル、NHC1~C4アルキル、OC1~C4フルオロアルキルおよびN[C1~C4アルキル]2からなる群より選択される1つの置換基を有するか、iiiアリール基が、OHである1つの置換基を有するか、vアリールがフェニルであるか、またはviアリールがナフチルである、なおさらなる実施形態を含む;g上記化合物は、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物である;h上記化合物は、4-ヒドロキシフェニルレチナミド、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物である;i上記化合物は、4-メトキシフェニルレチナミドであるか、または、j4-オキソフェンレチニドあるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物である。さらなる実施形態において、式IIの化合物の投与は、患者の身体における血清レチノールのレベルを低下させることによって、眼科状態を処置するために使用される。さらなる実施形態において、a上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して、全身投与されるか;b上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して経口投与されるか;c上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して静脈内投与されるか;d上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して眼科的に投与されるか;e上記化合物の有効量は、イオン導入により投与されるか;または、f上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して注射により投与される。さらなる実施形態において、哺乳動物はヒトであり、そして、aヒトが、シュタルガルト病についての変異ABCA4遺伝子のキャリアであるか、または、ヒトがシュタルガルト病についての変異ELOV4遺伝子を有するか、もしくは、加齢に関連する黄斑変性を伴う、補体H因子における遺伝的な変異を有するか、あるいはbヒトが、シュタルガルト病、劣性の色素性網膜炎、地図状萎縮症この暗点は、非限定的な例の1つである、光受容体変性、乾燥状態のAMD、劣性の錐体-杆体ジスフトロフィ、滲出性または、湿潤状態の加齢に関連する黄斑変性、錐体-杆体ジスフトロフィ、および色素性網膜炎からなる群より選択される眼科的状態または形質を有するような実施形態を含む。さらなる実施形態において、哺乳動物は、網膜変性についての動物モデルである。さらなる実施形態において、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を調節する因子の有効量の複数回の投与を包含する方法が提供され、この実施形態は、i複数の投与の間の期間が、少なくとも1週間であるか;ii複数の投与の間の期間が、少なくとも1日であり;そして、iii上記化合物が、哺乳動物に対して、毎日投与されるか;または、iv上記化合物が、哺乳動物に対して、12時間ごとに投与される、ようなさらなる実施形態を含む。さらなる、あるいは、代替の実施形態において、上記方法は、休薬期間を含み、この休薬期間には、化合物の投与は、一時的に中断されるか、または、投与される化合物の用量が、一時的に減少され;この休薬期間の終わりには、化合物の投薬が再開される。休薬期間の長さは、2日から1年まで変動し得る。さらなる実施形態において、一酸化窒素生成の誘導物質、抗炎症剤、生理学的に受容可能な抗酸化物質、生理学的に受容可能な無機塩類、負に帯電したリン脂質、カロテノイド、スタチン、抗血管形成薬、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター、13-cis-レチノイン酸13-cis-レチノイン酸の誘導体を含む、11-cis-レチノイン酸11-cis-レチノイン酸の誘導体を含む、9-cis-レチノイン酸9-cis-レチノイン酸の誘導体を含む、およびレチニルアミン誘導体からなる群より選択される、少なくとも1つのさらなる因子を投与する工程を包含する方法が提供される。さらなる実施形態において:a上記さらなる因子は、一酸化窒素生成の誘導物質である一酸化窒素生成の誘導物質が、シトルリン、オルニチン、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-ホモアルギニンおよびニトロシル化L-ホモアルギニンからなる群より選択される実施形態を含む;b上記さらなる因子は、抗炎症剤である抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症薬、リポキシゲナーゼインヒビター、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびシクロオキシゲナーゼインヒビターからなる群より選択される実施形態を含む;c上記さらなる因子は、少なくとも1種の生理学的に受容可能な抗酸化物質である生理学的に受容可能な抗酸化物質が、ビタミンC、ビタミンE、β-カロテン、補酵素Qおよび4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペラジン-N-オキシルからなる群より選択される実施形態、または、i少なくとも1つの生理学的に受容可能な抗酸化物質が、上記哺乳動物においてRBPのTTRへの結合を調節する因子と共に投与されるか、または、ii少なくとも2つの生理学的に受容可能な抗酸化物質が、上記哺乳動物においてRBPのTTRへの結合を調節する因子と共に投与される実施形態を含む;d上記さらなる因子は、少なくとも1つの生理学的に受容可能な無機塩類である生理学的に受容可能な無機塩類が、亜鉛II化合物、CuII化合物およびセレンII化合物からなる群より選択される実施形態、または、少なくとも1つの生理学的に受容可能な抗酸化物質を上記哺乳動物に対して投与する工程をさらに包含する実施形態を含む;e上記さらなる因子は、負に帯電したリン脂質である負に帯電したリン脂質がホスファチジルグリセロールである実施形態を含む;f上記さらなる因子は、カロテノイドであるカロテノイドが、ルテインおよびゼアキサンチンからなる群より選択される実施形態を含む;g上記さらなる因子は、スタチンであるスタチンが、ロスバスタチン、ピチバスタチンpitivastatin、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチンvelostatin、フルバスタチン、コンパクチン、ロバスタチン、ダルバスタチン、フルインドスタチンfluindostatin、アトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびジヒドロコンパクチンからなる群より選択される実施形態を含む;h上記さらなる因子は、抗血管形成薬である抗血管形成薬が、RhufabV2、トリプトファニル-tRΝAシンテターゼ、抗VEGFペグ化アプタマー、スクアラミン、酢酸アネコルタブ、コンブレタスタチンCombretastatinA4プロドラッグ、MacugenTM、ミフェプリストン、テノン嚢下subtenonトリアムシノロンアセトニド、静脈内結晶性トリアムシノロンアセトニド、AG3340、フルオシノロンアセトニドおよびVEGF-Trapである実施形態を含む;i上記さらなる因子は、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビターであるマトリクスメタロプロテイナーゼインヒビターが、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター、α2-マクログロブリン、テトラサイクリン、ヒドロキサマートhydroxamate、キレーター、合成MMPフラグメント、スクシニルメルカプトプリン、ホスホンアミデートphosphonamidate、およびヒドロキサン酸hydroxaminicacidである実施形態を含む;j上記さらなる因子は、補体インヒビターほんの一例として、米国特許第5,635,178号;同第5,843,884号;同第5,847,082号;同第5,853,722号;およびRollinsら;Transplantation,60:1284-12921995に開示されるもののような、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8およびC9に対する抗体これらの文献全ての内容は、本明細書中に参考として援用されるが挙げられるである;k上記さらなる因子は、魚油ほんの一例として、ω3脂肪酸が挙げられるである;l上記さらなる因子は、13-cis-レチノイン酸13-cis-レチノイン酸の誘導体を含む、11-cis-レチノイン酸11-cis-レチノイン酸の誘導体を含む、または9-cis-レチノイン酸9-cis-レチノイン酸の誘導体を含むである;m上記さらなる因子は、レチニルアミン誘導体オール-trans-レチニルアミン誘導体、13-cis-レチニルアミン誘導体、11-cis-レチニルアミン誘導体または9-cis-レチニルアミン誘導体を含むである;n上記さらなる因子は、i上記哺乳動物においてRBPのTTRへの結合を調節する因子の投与の前に、ii上記哺乳動物においてRBPのTTRへの結合を調節する因子の投与に引き続いて、iii上記哺乳動物においてRBPのTTRへの結合を調節する因子の投与と同時に、または、iv上記哺乳動物においてRBPのTTRへの結合を調節する因子の投与の前および後の両方に、投与される;あるいはo上記さらなる因子および上記哺乳動物においてRBPのTTRへの結合を調節する因子は、同じ薬学的組成物において投与される。さらなる実施形態において、哺乳動物に対して、体外循環を用いたレオフェレーシスextracorporealrheopheresisを施す工程を包含する方法が提供される。さらなる実施形態において、制限された網膜転座limitedretinaltranslocation、光力学治療photodynamictherapy、ドルーゼンレーザ処置、黄斑孔外科手術macularholesurgery、黄斑転座外科手術maculartranslocationsurgery、ファイモーションPhi-Motion、プロトンビーム療法ProtonBeamTherapy、網膜剥離および硝子体外科手術RetinalDetachmentandVitreousSurgery、強膜折込みScleralBuckle、黄斑下外科手術、瞳孔横断温熱療法TranspupillaryThermotherapy、光化学系I治療PhotosystemITherapy、微弱電流刺激、抗炎症剤、RNA干渉、ヨウ化ホスホリンphospholineiodideまたはエコチオフェートechothiophateまたは炭酸脱水酵素阻害薬のような眼用医薬品の投与、マイクロチップ移植、幹細胞療法、遺伝子置換治療、リボザイム遺伝子治療、光受容体/網膜細胞移植、および鍼からなる群より選択される治療を、哺乳動物に対して施す工程を包含する方法が提供される。さらなる実施形態において、哺乳動物の眼からドルーゼンを除去するために、レーザ光凝固術を用いる工程を包含する方法が提供される。さらなる実施形態において、哺乳動物においてRBPのTTRへの結合を調節する第二の因子の有効量を少なくとも一回上記哺乳動物に投与する工程を包含する方法が提供され、上記方法において、第一の化合物は、第二の化合物とは異なる。さらなる実施形態において、レチノール-RBP-TTR複合体の形成を検出および/または定量し得る装置が提供され、上記装置において、TTRの少なくとも一部分が蛍光標識されている。1つの実施形態において、レチニル誘導体は、N-4-ヒドロキシフェニルレチナミド本明細書中でHPRまたはフェンレチニドfenretinideまたは4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたはヒドロキシフェニルレチナミドとも呼ばれる、N-4-メトキシフェニルレチナミドMPR;HPRの最も優勢な代謝産物、またはエチルレチナミドである。別の実施形態において、ポリハロゲン化芳香族炭化水素は、ヒドロキシル化されたポリハロゲン化芳香族炭化水素代謝産物である。ヒドロキシル化されたポリハロゲン化芳香族炭化水素代謝産物は、ヒドロキシル化されたポリ塩化ビフェニル代謝産物であり得る。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物のジクロフェナクアナログは、2-[2,6-ジクロロフェニルアミノ]安息香酸;2-[3,5-ジクロロフェニルアミノ]安息香酸;3,5,-ジクロロ-4-[4-ニトロフェニルアミノ]安息香酸;2-[3,5-ジクロロフェニルアミノ]ベンゼン酢酸および2-[2,6-ジクロロ-4-カルボン酸-フェニルアミノ]ベンゼン酢酸から成る群より選択され得る。他の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物の非ステロイド性抗炎症剤は、フルフェナム酸、ジフルニサル、ジフルニサルアナログ、ジクロフェナム酸、インドメタシン、ニフルム酸またはスリンダクであり得る。1つの実施形態において、ジフルニサルアナログは、3’,5’-ジフルオロビフェニル-3-オール;2’,4’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸;2’,4’-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸;2’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸;2’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸;3’,5’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸;3’,5’-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸;2’,6’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸;2’6’-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸;ビフェニル-4-カルボン酸;4’フルオロ-4-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;2’-フルオロ-4-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;3’,5’-ジフルオロ-4-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;2’,4’-ジクロロ-4-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;4-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;3’5’-ジフルオロ-4’ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;3’,5’-ジフルオロ-4’ヒドロキシビフェニル-4-カルボン酸;3’,5’-ジクロロ-4’ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;3’,5’-ジクロロ-4’ヒドロキシビフェニル-4-カルボン酸;3’,5’-ジクロロ-3-ホルミルビフェニル;3’,5’-ジクロロ-2-ホルミルビフェニル;2’,4’-ジクロロビフェニル-3-カルボン酸;2’,4’-ジクロロビフェニル-4-カルボン酸;3’,5’-ジクロロビフェニル-3-イル-メタノール;3’,5’-ジクロロビフェニル-4-イル-メタノール;または3’,5’-ジクロロビフェニル-2-イル-メタノールであり得る。他の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物のフラボノイドは、3-メチル-4’,6-ジヒドロキシ-3’,5’-ジブロモフラボンまたは3’,5’-ジブロモ-2’,4,4’,6-テトラヒドロキシオーロンauroneであり得る。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物の強心剤は、ミルリノンである。別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物の低分子は、N-フェニルアントラニル酸、メチルレッド、モーダントオレンジImordantorangeI、ビスアリールアミン、N-ベンジル-p-アミノ安息香酸、フロサミド、アピゲニン、レスベラトロール、ビアリールアミンまたはジベンゾフランである。1つの実施形態において、甲状腺ホルモンアナログは、プロピオン酸チロキシン、酢酸チロキシン、またはSKF94901であり得る。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物におけるRBPまたはTTRのレベルまたは活性の調節を提供し、上記方法は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの浄化率を上昇させる因子の有効量を少なくとも一回上記哺乳動物に投与する工程を包含し、RBPまたはTTRのレベルまたは活性の上記調節は、哺乳動物の眼におけるオール-trans-レチナールの形成を減少させる。1つの実施形態において、上記因子は、レチニル誘導体、ポリハロゲン化芳香族炭化水素、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。1つの実施形態において、レチニル誘導体は、以下の構造:を有する化合物、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物であり、上記式において、X1は、NR2、O、S、CHR2からなる群より選択される;R1は、CHR2x-L1-R3であって、ここで、xは、0、1、2または3である;L1は、単結合または-CO-である;R2は、H、C1~C4アルキル、F、C1~C4フルオロアルキル、C1~C4アルコキシ、-COOH、-CO-NH2、-C1~C4アルキルアミン、-CO-C1~C4アルキル、-CO-C1~C4フルオロアルキル、-CO-C1~C4アルキルアミンおよび-CO-C1~C4アルコキシからなる群より選択される部分である;そして、R3は、H、または、C2~C7アルケニル、C2~C7アルキニル、アリール、C3~C7シクロアルキル、C5~C7シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、1~3個の独立して選択された置換基によって必要に応じて置換された部分である。1つの実施形態において、レチニル誘導体は、以下の構造:を有する化合物、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物であり、上記式において、X1は、NR2、O、S、CHR2からなる群より選択される;R1は、CHR2x-L1-R3であって、ここで、xは、0、1、2または3である;L1は、単結合または-CO-である;R2は、H、C1~C4アルキル、F、C1~C4フルオロアルキル、C1~C4アルコキシ、-COOH、-CO-NH2、-C1~C4アルキルアミン、-CO-C1~C4アルキル、-CO-C1~C4フルオロアルキル、-CO-C1~C4アルキルアミンおよび-CO-C1~C4アルコキシからなる群より選択される部分である;そして、R3は、H、または、C2~C7アルケニル、C2~C7アルキニル、アリール、C3~C7シクロアルキル、C5~C7シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、1~3個の独立して選択された置換基によって必要に応じて置換された部分である。さらなる実施形態において、aX1はNR2であって、ここでR2は、HまたはC1~C4アルキルである;bxは0である;cxが1であり、かつL1が-CO-である;dR3は、必要に応じて置換されたアリールである;eR3は、必要に応じて置換されたヘテロアリールである;fX1がNHであり、かつ、R3は、必要に応じて置換されたアリールであるiアリール基が、1つの置換基を有するか、iiアリール基が、ハロゲン、OH、OC1~C4アルキル、NHC1~C4アルキル、OC1~C4フルオロアルキルおよびN[C1~C4アルキル]2からなる群より選択される1つの置換基を有するか、iiiアリール基が、OHである1つの置換基を有するか、vアリールがフェニルであるか、またはviアリールがナフチルである、なおさらなる実施形態を含む;g上記化合物は、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物である;h上記化合物は、4-ヒドロキシフェニルレチナミド、あるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物である;i上記化合物は、4-メトキシフェニルレチナミドであるか、または、j4-オキソフェンレチニドあるいは、活性な代謝産物、または、その薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物である。さらなる実施形態において、式IIの化合物の投与は、患者の身体における血清レチノールのレベルを低下させることによって、眼科状態を処置するために使用される。さらなる実施形態において、a上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して、全身投与されるか;b上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して経口投与されるか;c上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して静脈内投与されるか;d上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して眼科的に投与されるか;e上記化合物の有効量は、イオン導入により投与されるか;または、f上記化合物の有効量は、哺乳動物に対して注射により投与される。さらなる実施形態において、哺乳動物はヒトであり、そして、aヒトが、シュタルガルト病についての変異ABCA4遺伝子のキャリアであるか、または、ヒトがシュタルガルト病についての変異ELOV4遺伝子を有するか、もしくは、加齢に関連する黄斑変性を伴う、補体H因子における遺伝的な変異を有するか、あるいはbヒトが、シュタルガルト病、劣性の色素性網膜炎、地図状萎縮症この暗点は、非限定的な例の1つである、光受容体変性、乾燥状態のAMD、劣性の錐体-杆体ジスフトロフィ、滲出性または、湿潤状態の加齢に関連する黄斑変性、錐体-杆体ジスフトロフィ、および色素性網膜炎からなる群より選択される眼科的状態または形質を有するような実施形態を含む。さらなる実施形態において、哺乳動物は、網膜変性についての動物モデルである。さらなる実施形態において、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの浄化率を上昇させる因子の有効量の複数回の投与を包含する方法が提供され、この実施形態は、i複数の投与の間の期間が、少なくとも1週間であるか;ii複数の投与の間の期間が、少なくとも1日であり;そして、iii上記化合物が、哺乳動物に対して、毎日投与されるか;または、iv上記化合物が、哺乳動物に対して、12時間ごとに投与される、のようなさらなる実施形態を含む。さらなる、あるいは、代替の実施形態において、上記方法は、休薬期間を含み、この休薬期間には、化合物の投与は、一時的に中断されるか、または、投与される化合物の用量が、一時的に減少され;この休薬期間の終わりには、化合物の投薬が再開される。休薬期間の長さは、2日から1年まで変動し得る。さらなる実施形態において、一酸化窒素生成の誘導物質、抗炎症剤、生理学的に受容可能な抗酸化物質、生理学的に受容可能な無機塩類、負に帯電したリン脂質、カロテノイド、スタチン、抗血管形成薬、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター、13-cis-レチノイン酸13-cis-レチノイン酸の誘導体を含む、11-cis-レチノイン酸11-cis-レチノイン酸の誘導体を含む、9-cis-レチノイン酸9-cis-レチノイン酸の誘導体を含む、およびレチニルアミン誘導体からなる群より選択される、少なくとも1つのさらなる因子を投与する工程を包含する方法が提供される。さらなる実施形態において:a上記さらなる因子は、一酸化窒素生成の誘導物質である一酸化窒素生成の誘導物質が、シトルリン、オルニチン、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-ホモアルギニンおよびニトロシル化L-ホモアルギニンからなる群より選択される実施形態を含む;b上記さらなる因子は、抗炎症剤である抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症薬、リポキシゲナーゼインヒビター、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびシクロオキシゲナーゼインヒビターからなる群より選択される実施形態を含む;c上記さらなる因子は、少なくとも1種の生理学的に受容可能な抗酸化物質である生理学的に受容可能な抗酸化物質が、ビタミンC、ビタミンE、β-カロテン、補酵素Qおよび4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペラジン-N-オキシルからなる群より選択される実施形態、または、i少なくとも1つの生理学的に受容可能な抗酸化物質が、上記哺乳動物においてRBPもしくはTTRの浄化率を上昇させる因子と共に投与されるか、または、ii少なくとも2つの生理学的に受容可能な抗酸化物質が、上記哺乳動物においてRBPもしくはTTRの浄化率を上昇させる因子と共に投与される実施形態を含む;d上記さらなる因子は、少なくとも1つの生理学的に受容可能な無機塩類である生理学的に受容可能な無機塩類が、亜鉛II化合物、CuII化合物およびセレンII化合物からなる群より選択される実施形態、または、少なくとも1つの生理学的に受容可能な抗酸化物質を上記哺乳動物に対して投与する工程をさらに包含する実施形態を含む;e上記さらなる因子は、負に帯電したリン脂質である負に帯電したリン脂質がホスファチジルグリセロールである実施形態を含む;f上記さらなる因子は、カロテノイドであるカロテノイドが、ルテインおよびゼアキサンチンからなる群より選択される実施形態を含む;g上記さらなる因子は、スタチンであるスタチンが、ロスバスタチン、ピチバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、コンパクチン、ロバスタチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、アトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびジヒドロコンパクチンからなる群より選択される実施形態を含む;h上記さらなる因子は、抗血管形成薬である抗血管形成薬が、RhufabV2、トリプトファニル-tRΝAシンテターゼ、抗VEGFペグ化アプタマー、スクアラミン、酢酸アネコルタブ、コンブレタスタチンA4プロドラッグ、MacugenTM、ミフェプリストン、テノン嚢下トリアムシノロンアセトニド、静脈内結晶性トリアムシノロンアセトニド、AG3340、フルオシノロンアセトニドおよびVEGF-Trapである実施形態を含む;i上記さらなる因子は、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビターであるマトリクスメタロプロテイナーゼインヒビターが、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター、α2-マクログロブリン、テトラサイクリン、ヒドロキサマート、キレーター、合成MMPフラグメント、スクシニルメルカプトプリン、ホスホンアミデート、およびヒドロキサン酸である実施形態を含む;j上記さらなる因子は、補体インヒビターほんの一例として、米国特許第5,635,178号;同第5,843,884号;同第5,847,082号;同第5,853,722号;およびRollinsら;Transplantation,60:1284-12921995に開示されるもののような、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8およびC9に対する抗体これらの文献全ての内容は、本明細書中に参考として援用されるが挙げられるである;k上記さらなる因子は、魚油ほんの一例として、ω3脂肪酸が挙げられるである;l上記さらなる因子は、13-cis-レチノイン酸13-cis-レチノイン酸の誘導体を含む、11-cis-レチノイン酸11-cis-レチノイン酸の誘導体を含む、または9-cis-レチノイン酸9-cis-レチノイン酸の誘導体を含むである;m上記さらなる因子は、レチニルアミン誘導体オール-trans-レチニルアミン誘導体、13-cis-レチニルアミン誘導体、11-cis-レチニルアミン誘導体または9-cis-レチニルアミン誘導体を含むである;n上記さらなる因子は、i上記哺乳動物においてRBPまたはTTRの浄化率を上昇させる因子の投与の前に、ii上記哺乳動物においてRBPまたはTTRの浄化率を上昇させる因子の投与に引き続いて、iii上記哺乳動物においてRBPまたはTTRの浄化率を上昇させる因子の投与と同時に、または、iv上記哺乳動物においてRBPまたはTTRの浄化率を上昇させる因子の投与の前および後の両方に、投与される;あるいはo上記さらなる因子および上記哺乳動物においてRBPまたはTTRの浄化率を上昇させる因子は、同じ薬学的組成物において投与される。さらなる実施形態において、哺乳動物に対して、体外循環を用いたレオフェレーシスを施す工程を包含する方法が提供される。さらなる実施形態において、制限された網膜転座、光力学治療、ドルーゼンレーザ処置、黄斑孔外科手術、黄斑転座外科手術、ファイモーション、プロトンビーム療法、網膜剥離および硝子体外科手術、強膜折込み、黄斑下外科手術、瞳孔横断温熱療法、光化学系I治療、微弱電流刺激、抗炎症剤、RNA干渉、ヨウ化ホスホリンまたはエコチオフェートまたは炭酸脱水酵素阻害薬のような眼用医薬品の投与、マイクロチップ移植、幹細胞療法、遺伝子置換治療、リボザイム遺伝子治療、光受容体/網膜細胞移植、および鍼からなる群より選択される治療を、哺乳動物に対して施す工程を包含する方法が提供される。さらなる実施形態において、哺乳動物の眼からドルーゼンを除去するために、レーザ光凝固術を用いる工程を包含する方法が提供される。さらなる実施形態において、哺乳動物におけるRBPまたはTTRの浄化率を上昇させる第二の因子の有効量を少なくとも一回上記哺乳動物に投与する工程を包含する方法が提供され、上記方法において、第一の化合物は、第二の化合物と異なる。さらなる実施形態において、レチノール-RBP-TTR複合体の形成を検出および/または定量し得る装置が提供され、その装置において、TTRの少なくとも一部分が蛍光標識されている。1つの実施形態において、レチニル誘導体は、N-4-ヒドロキシフェニルレチナミド本明細書中でHPRまたはフェンレチニドまたは4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたはヒドロキシフェニルレチナミドとも呼ばれる、N-4-メトキシフェニルレチナミドMPR;HPRの最も優勢な代謝産物、またはエチルレチナミドである。別の実施形態において、ポリハロゲン化芳香族炭化水素は、ヒドロキシル化されたポリハロゲン化芳香族炭化水素代謝産物である。ヒドロキシル化されたポリハロゲン化芳香族炭化水素代謝産物は、ヒドロキシル化されたポリ塩化ビフェニル代謝産物であり得る。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物におけるRBPまたはTTRのレベルまたは活性の調節を提供し、これは、RBPまたはTTR転写インヒビターの有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるN-レチニリデン-N-レチニルエタノールアミンの形成を減少させる。いくつかの実施形態において、上記因子は、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、Zn-フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、RBPまたはTTR翻訳インヒビターの有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるN-レチニリデン-N-レチニルエタノールアミンの形成を減少させる。いくつかの実施形態において、上記因子は、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。1つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、その哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を調節する因子の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるN-レチニリデン-N-レチニルエタノールアミンの形成を減少させる。上記調節因子は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。上記調節因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチノールのRBPへの結合を拮抗し得る。上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRの浄化率を上昇させる因子の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるN-レチニリデン-N-レチニルエタノールアミンの形成を減少させる。いくつかの実施形態において、上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。1つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、RBPまたはTTR転写インヒビターの有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるリポフスチンの形成を減少させる。上記因子は、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、Zn-フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、RBPまたはTTR翻訳インヒビターの有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるリポフスチンの形成を減少させる。いくつかの実施形態において、上記因子は、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。他の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、その哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を調節する因子の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるリポフスチンの形成を減少させる。上記調節因子は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。上記調節因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチノールのRBPへの結合を拮抗し得る。1つの実施形態において、上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRの浄化率を上昇させる因子の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるリポフスチンの形成を減少させる。上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。1つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、RBPまたはTTR転写インヒビターの有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるドルーゼンの形成を減少させる。いくつかの実施形態において、上記因子は、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、Zn-フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、RBPまたはTTR翻訳インヒビターの有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるドルーゼンの形成を減少させる。いくつかの実施形態において、上記因子は、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。1つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、その哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を調節する因子の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるドルーゼンの形成を減少させる。上記調節因子は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。上記調節因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチノールのRBPへの結合を拮抗し得る。上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRの浄化率を上昇させる因子の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼におけるドルーゼンの形成を減少させる。いくつかの実施形態において、上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。1つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、RBPまたはTTR転写インヒビターの有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼における加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを防止する。この実施形態において、上記因子は、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、Zn-フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、RBPまたはTTR翻訳インヒビターの有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼における加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを防止する。1つの実施形態において、上記因子は、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を調節する因子の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼における加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを防止する。上記調節因子は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。上記調節因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチノールのRBPへの結合を拮抗し得る。上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRの浄化率を上昇させる因子の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼における加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを防止する。この実施形態において、上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。1つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、RBPまたはTTR転写インヒビターの有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼を光から保護する。別の実施形態において、上記因子は、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、Zn-フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、RBPまたはTTR翻訳インヒビターの有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼を光から保護する。いくつかの実施形態において、上記因子は、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択され得る。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を調節する因子の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼を光から保護する。上記調節因子は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。上記調節因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチノールのRBPへの結合を拮抗し得る。この実施形態において、上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択され得る。別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRの浄化率を上昇させる因子の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、そのRBPまたはTTRレベルまたは活性の調節は、哺乳動物の眼を光から保護する。いくつかの実施形態において、上記因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される。1つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるレチノール結合タンパク質RBPまたはトランスサイレチンTTRレベルまたは活性の調節を提供し、これは、RBP転写インヒビター、TTR転写インヒビター、RBP翻訳インヒビター、TTR翻訳インヒビター、RBP浄化因子、TTR浄化因子、RBPアンタゴニスト、RBPアゴニスト、TTRアンタゴニスト、およびTTRアゴニストからなる群より選択される化合物のうちの少なくとも一種の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態において、上記RBP転写インヒビターは、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、Zn-フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。他の実施形態において、上記TTR転写インヒビターは、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、Zn-フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。なお他の実施形態において、上記RBP翻訳インヒビターは、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。他の実施形態において、上記TTR翻訳インヒビターは、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。別の実施形態において、上記RBP浄化因子は、レチニル誘導体、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される。なお別の実施形態において、上記TTR浄化因子が、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される。別の実施形態において、上記RBPのアゴニストまたはアンタゴニストは、レチニル誘導体である。なお別の実施形態において、上記TTRのアゴニストまたはアンタゴニストは、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィの処置を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRのレベルまたは活性を調節する。1つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの転写を阻害する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの翻訳を阻害する。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTR浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、RBPのTTRへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチノールのRBPへの結合を拮抗し得る。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物の眼におけるオールtrans-レチナールの形成の減少を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性を調節する。1つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの転写を阻害する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの翻訳を阻害する。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTR浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、RBPのTTRへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチノールのRBPへの結合を拮抗し得る。1つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物の眼におけるN-レチニリデン-N-レチニルエタノールアミンの形成の減少を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性を調節する。1つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの転写を阻害する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの翻訳を阻害する。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTR浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、RBPのTTRへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチノールのRBPへの結合を拮抗し得る。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物の眼におけるリポフスチンの形成の減少を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性を調節する。1つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの転写を阻害する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの翻訳を阻害する。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTR浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、RBPのTTRへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチノールのRBPへの結合を拮抗し得る。別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物の眼におけるドルーゼンの形成の減少を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも1回、哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性を調節する。1つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの転写を阻害する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの翻訳を阻害する。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTR浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、RBPのTTRへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチノールのRBPへの結合を拮抗し得る。1つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物の眼を光から保護することを提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性を調節する。1つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの転写を阻害する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの翻訳を阻害する。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTR浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、RBPのTTRへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチノールのRBPへの結合を拮抗し得る。別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、レチノール関連疾患の処置を提供し、これは、RBP転写インヒビター、TTR転写インヒビター、RBP翻訳インヒビター、TTR翻訳インヒビター、RBP浄化因子、TTR浄化因子、RBPアンタゴニスト、RBPアゴニスト、TTRアンタゴニスト、TTRアゴニストおよびレチノール結合レセプターアンタゴニストからなる群より選択される化合物のうちの少なくとも一種の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含む。1つの実施形態において、上記RBP転写インヒビターは、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、Zn-フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。別の実施形態において、上記TTR転写インヒビターは、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、アプタマー、Zn-フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。なお別の実施形態において、上記RBP翻訳インヒビターは、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。さらに別の実施形態において、上記TTR翻訳インヒビターは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される。1つの実施形態において、上記RBP浄化因子は、レチニル誘導体、ポリハロゲン化芳香族炭化水素、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される。あるいは、上記レチニル誘導体は、N-4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたHPRまたはフェンレチニドまたは4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたはヒドロキシフェニルレチナミドとも称される、N-4-メトキシフェニルレチナミドMPR;HPRの最も優勢な代謝産物、またはエチルレチナミドである。別の実施形態において、ポリハロゲン化芳香族炭化水素は、ヒドロキシル化されたポリハロゲン化芳香族炭化水素代謝産物であり得、詳しくは、ヒドロキシル化されたポリ塩化ビフェニル代謝産物であり得る。なお別の実施形態において、上記TTR浄化因子は、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、ポリハロゲン化芳香族炭化水素および抗体からなる群より選択される。なお別の実施形態において、上記RBPのアゴニストまたはアンタゴニストは、N-4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたHPRまたはフェンレチニドまたは4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたはヒドロキシフェニルレチナミドとも称される、N-4-メトキシフェニルレチナミドMPR;HPRの最も優勢な代謝産物、またはエチルレチナミドのようなレチニル誘導体である。なお別の実施形態において、TTRのアゴニストまたはアンタゴニストは、ポリハロゲン化芳香族炭化水素、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される。1つの実施形態において、上記低分子化合物は、レスベラトロールまたはビアリールアミンであり得る。さらに別の実施形態において、上記レチノール結合タンパク質レセプターアンタゴニストは、レチニルパルミテート加水分解酵素のインヒビターであり得、より具体的には、そのレチニルパルミテート加水分解酵素のインヒビターは、3,4,3’,4’-テトラクロロビフェニルであり得る。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物の投与を提供する。いくつかの実施形態において、上記レチノール関連疾患は、糖尿病、骨化過剰症、特発性脳内高血圧症、アミロイドーシス、アルツハイマー病およびアルストレーム-ハルグレンAlstroem-Hallgren症候群であり得る。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物におけるI型またはII型の糖尿病を処置することを提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRのレベルまたは活性を調節する。1つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの転写を調節し得る。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの翻訳を調節し得る。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTR浄化を調節し得る。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、RBPのTTRへの結合を調節し得る。そのような因子は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチノールのRBPへの結合を拮抗し得る。1つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、以下:aグルコース低下性のホルモンまたはホルモン模倣物例えば、インスリン、GLP-1もしくはGLP-1アナログ、エキセンジン-4またはリラグルチド、bグルコース低下性のスルホニル尿素例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、微粉化グリブリド、またはグリクラジド、cグルコース低下性のビグアナイドメトホルミン、dグルコース低下性のメグリチニド例えば、ナテグリニドまたはレパグリニド、eグルコース低下性のチアゾリジンジオンまたは他のPPAR-γアゴニスト例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、またはイサグリタゾン、fPPAR-γおよびPPAR-αの両方に対して親和性を有する、グルコース低下性の二重作用PPARアゴニスト例えば、BMS-298585およびテサグリタザル、gグルコース低下性のαグルコシダーゼインヒビター例えば、アカルボースまたはミグリトール、hグルコース-6-ホスファターゼの転位を標的としない、グルコース低下性のアンチセンス化合物、i抗肥満性の食欲抑制剤例えば、フェンテルミン、j抗肥満性の脂肪吸収インヒビター例えば、オーリスタット、k食欲を刺激する空腹シグナルhungersignalを阻害する、毛様体神経栄養因子の抗肥満性改変形態l脂質低下性の胆汁酸塩金属イオン封鎖樹脂例えば、コレスチラミン、コレスチポール、および塩酸コレセベラム、m脂質低下性のHMGCoA還元酵素インヒビターロバスタチン、セリバスタチン、プレバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、およびフルバスタチン、nニコチン酸、o脂質低下性のフィブリン酸誘導体クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ベザフィブレート、およびシプロフィブレート、pプロブコール、ネオマイシン、デキストロサイロキシンを含む薬剤、q植物-スタノールエステル、rコレステロール吸収インヒビター例えば、エゼチミブ、sCETPインヒビタートルセトラピブおよびJTT-705、tMTPインヒビター例えば、インプリタピド、u胆汁酸トランスポーターのインヒビター頂端部ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーター、v肝臓CYP7aの調節因子、wACATインヒビター例えば、Avasimibe、x脂質低下性のエストロゲン補充療法例えば、タモキシフェンtamoxigen、y合成HDL例えば、ETC-216、またはz脂質低下性の抗炎症剤例えば、糖質コルチコイドからなる群より選択される第二の化合物の投与を含む。上記第二の化合物が本明細書中に記載される上記因子すなわち、RBPまたはTTRレベルまたは活性を調節する因子とは異なる作用様式で異なる標的および/または作用を有する場合、2種の因子の組み合わせ投与例えば、同時投与、連続投与または別個の投与が、糖尿病を有する患者に相加的または相乗的な治療利益を提供すると予期される。同じ理由により、2種の因子の組み合わせ投与例えば、同時投与、連続投与または別個の投与は、その併用療法の非存在下におけるそのような因子の用量と比べて、各々またはいずれかの因子のより少ない用量を可能にする一方で、その上、所望の治療利益単なる一例として、血中グルコースの減少およびHbAlcの制御が挙げられるを依然として達成する。1つの実施形態において、上記第一の化合物は、II型糖尿病を有する哺乳動物に投与される。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTR浄化を増加させる。別の実施形態において、上記第一の化合物は、RBPのTTRへの結合を阻害する。いくつかの実施形態において、上記第一の化合物は、レチニル誘導体であり得、そのレチニル誘導体は、N-4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたHPRまたはフェンレチニドまたは4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたはヒドロキシフェニルレチナミドとも称される、N-4-メトキシフェニルレチナミドMPR;HPRの最も優勢な代謝産物、またはエチルレチナミドである。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物における特発性脳内高血圧症の処置を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性を調節する。1つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの転写を低下させる。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの翻訳を低下させる。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTR浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、RBPのTTRへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチノールのRBPへの結合を拮抗し得る。いくつかの実施形態において、上記第一の化合物は、レチニル誘導体であり得、そのレチニル誘導体は、N-4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたHPRまたはフェンレチニドまたは4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたはヒドロキシフェニルレチナミドとも称される、N-4-メトキシフェニルレチナミドMPR;HPRの最も優勢な代謝産物、またはエチルレチナミドである。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物の投与をさらに含み得る。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物における骨化過剰症の処置を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性を調節する。1つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの転写を阻害する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの翻訳を阻害する。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTR浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、RBPのTTRへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチノールのRBPへの結合を拮抗し得る。いくつかの実施形態において、上記第一の化合物は、レチニル誘導体であり得、そのレチニル誘導体は、N-4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたHPRまたはフェンレチニドまたは4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたはヒドロキシフェニルレチナミドとも称される、N-4-メトキシフェニルレチナミドMPR;HPRの最も優勢な代謝産物、またはエチルレチナミドである。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物の投与をさらに含み得る。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物におけるアミロイドーシスの処置を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性を調節する。1つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるTTRの転写または翻訳を阻害する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるTTR浄化を上昇させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、RBPのTTRへの結合を阻害する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチノールのRBPへの結合を拮抗し得る。いくつかの実施形態において、上記第一の化合物は、レチニル誘導体であり得、そのレチニル誘導体は、N-4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたHPRまたはフェンレチニドまたは4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたはヒドロキシフェニルレチナミドとも称される、N-4-メトキシフェニルレチナミドMPR;HPRの最も優勢な代謝産物、またはエチルレチナミドである。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物の投与をさらに含み得る。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物におけるアルツハイマー病の処置を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性を調節する。1つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの転写を上昇させる。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの翻訳を上昇させる。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTR浄化を低下させる。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、RBPのTTRへの結合を促進する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチノールのRBPへの結合を拮抗し得る。いくつかの実施形態において、上記第一の化合物は、レチニル誘導体であり得、そのレチニル誘導体は、N-4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたHPRまたはフェンレチニドまたは4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたはヒドロキシフェニルレチナミドとも称される、N-4-メトキシフェニルレチナミドMPR;HPRの最も優勢な代謝産物、またはエチルレチナミドである。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物の投与をさらに含み得る。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物におけるアルストレーム-ハルグレン症候群の処置を提供し、これは、第一の化合物の有効量を、少なくとも1回、その哺乳動物に投与することを含み、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRレベルまたは活性を調節する。1つの実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの転写を調節する。別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの翻訳を調節する。なお別の実施形態において、上記第一の化合物は、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTR浄化を調節する。さらに別の実施形態において、上記第一の化合物は、RBPのTTRへの結合を調節する。そのような因子は、上記哺乳動物におけるRBPのTTRへの結合を阻害するように、RBPまたはTTRに結合し得る。さらに、そのような因子はまた、RBPまたはRBP-因子複合体のTTRへの結合を阻害するように、レチノールのRBPへの結合を拮抗し得る。いくつかの実施形態において、上記第一の化合物は、レチニル誘導体であり得、そのレチニル誘導体は、N-4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたHPRまたはフェンレチニドまたは4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたはヒドロキシフェニルレチナミドとも称される、N-4-メトキシフェニルレチナミドMPR;HPRの最も優勢な代謝産物、またはエチルレチナミドである。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物の投与をさらに含み得る。なお他の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物の化合物の有効量は、上記哺乳動物に全身投与され得る。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記哺乳動物に経口投与され得る。他の実施形態において、上記化合物は、上記哺乳動物に静脈内投与され得る。なお他の実施形態において、上記化合物は、上記哺乳動物に眼科的にophthalmically投与され得る。別の実施形態において、上記化合物は、上記哺乳動物に注射によって投与され得る。上述の実施形態のいずれかにおいて、本明細書中に開示される方法および組成物の上記哺乳動物は、ヒトである。なお他の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、上記化合物の有効量の複数回投与を含み得る。いくつかの実施形態において、複数回投与間の時間は、少なくとも1週間である。他の実施形態において、複数回投与間の時間は、少なくとも1日である。なお別の実施形態において、上記化合物は、上記哺乳動物に毎日onadailybasis投与される。本明細書中に開示される方法および組成物はまた、一酸化窒素生成の誘導物質の上記哺乳動物への投与をさらに含み得る。なお他の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、抗炎症剤の上記哺乳動物への投与を含み得る。1つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、抗酸化物質の上記哺乳動物への投与を含み得る。本明細書中に開示される方法および組成物の上記抗酸化物質は、ビタミンC、ビタミンE、β-カロテン、補酵素Qおよび4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペラジン-N-オキシルからなる群より選択され得る。別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、本明細書中に開示される化合物を含む少なくとも1つの抗酸化物質の投与を含み得る。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、少なくとも1つの無機塩類の上記哺乳動物への投与を含み得る。この実施形態において、上記無機塩類は、亜鉛II化合物、CuII化合物およびセレンII化合物からなる群より選択され得る。別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物の無機塩類はさらに、少なくとも1つの抗酸化物質とともに投与され得る。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、カロテノイドの上記哺乳動物への投与を含み得る。この実施形態において、上記カロテノイドは、ルテインおよびゼアキサンチンからなる群より選択され得る。1つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、負に帯電したリン脂質の上記哺乳動物への投与を含み得る。この実施形態において、上記負に帯電したリン脂質は、ホスファチジルグリセロールである。別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、スタチンの上記哺乳動物への投与を含み得る。本明細書中に開示される方法および組成物におけるスタチンは、ロスバスタチン、ピチバスタチンpitivastatin、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチンvelostatin、フルバスタチン、コンパクチン、ロバスタチン、ダルバスタチン、フルインドスタチンfluindostatin、アトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウム、およびジヒドロコンパクチンからなる群より選択され得る。他の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物の化合物は、上記哺乳動物に12時間毎に投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物の化合物はさらに、上記哺乳動物にレオフェレーシスを施すことを含む。別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、上記哺乳動物の眼におけるドルーゼンの形成をモニタリングすることを含む。なお別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、上記哺乳動物の眼におけるリポフスチンのレベルを測定することを含む。さらに別の実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物は、上記哺乳動物の眼における視力を測定することをさらに含む。1つの実施形態において、本明細書中に開示される方法および組成物はさらに、A2EおよびA2Eの前駆物質の自家蛍光を測定することを含む。一部の実施形態において、上記黄斑変性は、シュタルガルト病である。他の実施形態において、上記黄斑変性は、乾燥形態の加齢性黄斑変性である。ある実施形態においては、上記ヒトは、シュタルガルト病についての遺伝子のキャリアである。開示されている方法および組成物はまた、上記哺乳動物が、シュタルガルト病についての遺伝子のキャリアであるか否かを決定する工程をさらに包含し得る。一部の実施形態において、黄斑変性の処置のための薬学的組成物は、本明細書において開示される方法および組成物の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含み得る。ある実施形態において、上記の薬学的に受容可能なキャリアは、眼への投与のために適切である。本明細書において記載される方法および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、この詳細な説明および具体例は、具体的な実施形態を示しているが、例示としてのみ提供されていることが、理解されるべきである。なぜなら、本発明の精神および範囲内にある種々の変化および改変が、この詳細な説明から当業者には明らかになるからである。本明細書において記載されているすべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願各々が具体的かつ個別に参考として援用された場合と同じ程度に、本明細書において参考として援用される。本明細書において開示される方法および組成物の新規な特徴は、特に添付される特許請求の範囲において示されている。上記の特徴および利点のさらに良好な理解は、例示的な実施形態を示している以下の詳細な説明および添付されている図面を参照することによって得られ、その例示的な実施形態においては、本明細書において開示される原理が利用されている。したがって、本発明は、以下の項目を提供する。項目1哺乳動物におけるレチノール関連疾患を処置するための方法であって、その方法は、RBP転写インヒビター、TTR転写インヒビター、RBP翻訳インヒビター、TTR翻訳インヒビター、RBP浄化因子、TTR浄化因子、RBPアンタゴニスト、RBPアゴニスト、TTRアンタゴニスト、TTRアゴニストおよびレチノール結合レセプターアンタゴニストからなる群より選択される化合物のうちの少なくとも一種の有効量を、少なくとも一回、その哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。項目2上記RBP転写インヒビターが、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、Zn-フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される、項目1に記載の方法。項目3上記TTR転写インヒビターが、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、アプタマー、Zn-フィンガー結合タンパク質、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される、項目1に記載の方法。項目4上記RBP翻訳インヒビターが、RXR/RARアゴニスト、RXR/RARアンタゴニスト、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、テストステロンアゴニスト、テストステロンアンタゴニスト、プロゲステロンアゴニスト、プロゲステロンアンタゴニスト、デキサメタゾンアゴニスト、デキサメタゾンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される、項目1に記載の方法。項目5上記TTR翻訳インヒビターが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、脂肪酸結合タンパク質アンタゴニスト、C/EBPアゴニスト、C/EBPアンタゴニスト、HNF-1アゴニスト、HNF-1アンタゴニスト、HNF-3アゴニスト、HNF-3アンタゴニスト、HNF-4アゴニスト、HNF-4アンタゴニスト、HNF-6アゴニスト、HNF-6アンタゴニスト、アプタマー、リボザイムおよびモノクローナル抗体からなる群より選択される、項目1に記載の方法。項目6上記RBP浄化因子が、レチニル誘導体、ポリハロゲン化芳香族炭化水素、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される、項目1に記載の方法。項目7上記レチニル誘導体が、N-4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたはN-4-メトキシフェニルレチナミドである、項目6に記載の方法。項目8上記TTR浄化因子が、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、ポリハロゲン化芳香族炭化水素および抗体からなる群より選択される、項目1に記載の方法。項目9上記RBPのアゴニストまたはアンタゴニストが、レチノールのRBPへの結合を阻害する、項目1に記載の方法。項目10上記RBPのアゴニストまたはアンタゴニストが、N-4-ヒドロキシフェニルレチナミドおよびN-4-メトキシフェニルレチナミドから選択される、項目9に記載の方法。項目11上記TTRのアゴニストまたはアンタゴニストが、ポリハロゲン化芳香族炭化水素、甲状腺ホルモンアゴニスト、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌性ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎症薬、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体からなる群より選択される、項目1に記載の方法。項目12上記レチノール結合タンパク質レセプターアンタゴニストが、レチニルパルミテート加水分解酵素のインヒビターである、項目1に記載の方法。項目13項目1に記載の方法であって、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物を投与する工程をさらに包含する、方法。項目14上記化合物の投与が、上記哺乳動物の眼において、加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを防止する、項目1に記載の方法。項目15上記レチノール関連疾患が、骨化過剰症、特発性脳内高血圧症、アミロイドーシス、アルツハイマー病およびアルストレーム-ハルグレン症候群である、項目1に記載の方法。項目16加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィを処置する方法であって、その方法は、第一の化合物の有効量を、少なくとも一回、哺乳動物に投与する工程を包含し、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRのレベルまたは活性を調節する、方法。項目17上記第一の化合物が、レチノールのRBPへの結合を阻害する、項目16に記載の方法。項目18上記第一の化合物が、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの転写を阻害する、項目16に記載の方法。項目19上記第一の化合物が、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの翻訳を阻害する、項目16に記載の方法。項目20上記第一の化合物が、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの浄化を増加させる、項目16に記載の方法。項目21上記第一の化合物が、RBPのTTRへの結合を阻害する、項目16に記載の方法。項目22項目16に記載の方法であって、一酸化窒素生成の誘導物質、抗酸化物質、抗炎症剤、無機塩類、抗酸化剤、カロテノイド、負に帯電したリン脂質、補体インヒビター、魚油およびスタチンからなる群より選択される第二の化合物を投与する工程をさらに包含する、方法。項目23上記化合物の有効量が、上記哺乳動物に全身投与される、項目16に記載の方法。項目24上記哺乳動物がヒトである、項目16に記載の方法。項目25上記黄斑変性が、乾燥状態の加齢に関連する黄斑変性である、項目16に記載の方法。項目26上記黄斑変性が、上記哺乳動物の少なくとも一方の眼において地図状萎縮症を含む、項目16に記載の方法。項目27上記第一の化合物が、式IIの構造を有する、項目16に記載の方法。項目28上記第一の化合物が、N-4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたはN-4-メトキシフェニルレチナミドである、項目27に記載の方法。項目29哺乳動物におけるI型またはII型の糖尿病を処置するための方法であって、その方法は、第一の化合物の有効量を、少なくとも一回、その哺乳動物に投与する工程を包含し、その第一の化合物は、その哺乳動物におけるRBPまたはTTRのレベルまたは活性を調節する、方法。項目30上記第一の化合物が、レチノールのRBPへの結合を阻害する、項目29に記載の方法。項目31上記第一の化合物が、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの転写を阻害する、項目29に記載の方法。項目32上記第一の化合物が、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの翻訳を阻害する、項目29に記載の方法。項目33上記第一の化合物が、上記哺乳動物におけるRBPまたはTTRの浄化を増加させる、項目29に記載の方法。項目34上記第一の化合物が、RBPのTTRへの結合を拮抗または阻害する、項目29に記載の方法。項目35上記第一の化合物が、式IIの構造を有する、項目29に記載の方法。項目36上記第一の化合物が、N-4-ヒドロキシフェニルレチナミドまたはN-4-メトキシフェニルレチナミドである、項目35に記載の方法。項目37項目29に記載の方法であって、以下:aグルコース低下性のホルモンまたはホルモン模倣物、bグルコース低下性のスルホニル尿素、cグルコース低下性のビグアナイド、dグルコース低下性のメグリチニド、eグルコース低下性のチアゾリジンジオンまたは他のPPAR-γアゴニスト、fPPAR-γおよびPPAR-αの両方に対して親和性を有する、グルコース低下性の二重作用PPARアゴニスト、gグルコース低下性のαグルコシダーゼインヒビター、hグルコース-6-ホスファターゼの転位を標的としない、グルコース低下性のアンチセンス化合物、i抗肥満性の食欲抑制剤、j抗肥満性の脂肪吸収インヒビター、k食欲を刺激する空腹シグナルhungersignalを阻害する、毛様体神経栄養因子の抗肥満性の改変形態、l脂質低下性の胆汁酸塩金属イオン封鎖樹脂、m脂質低下性のHMGCoA還元酵素インヒビター、nニコチン酸、o脂質低下性のフィブリン酸誘導体、pプロブコール、ネオマイシンおよびデキストロサイロキシンから選択される薬剤、q植物-スタノールエステル、rコレステロール吸収インヒビター、sCETPインヒビター、tMTPインヒビター、u胆汁酸トランスポーターのインヒビター、v肝臓CYP7aの調節因子、wACATインヒビター、x脂質低下性のエストロゲン補充療法replacementtherapeutic、y合成HDL、およびz脂質低下性の抗炎症剤からなる群より選択される第二の因子を投与する工程をさらに包含する、方法。項目38上記哺乳動物におけるRBPのレベルまたは活性の低下は、上記患者におけるインシュリンレベルを低下させる、項目29に記載の方法。発明の詳細な説明ここで、本明細書において開示される方法および組成物の実施形態に対して詳細に言及がなされる。その実施形態の例が、以下の実施例の節において示される。そうではないと定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及されるすべての特許および刊行物は、参考として援用される。本明細書において使用される場合、用語ABCA4遺伝子とは、rimタンパク質またはRmPをコードする、遺伝子を指す。このABCA4遺伝子はまた、ABCR遺伝子としても公知である。本明細書において使用される場合、用語抗酸化剤とは、化合物または生物学的物質の酸化を防止、遅延、さもなければ阻害し得る、合成物質もしくは天然物質を指す。本明細書において使用される場合、用語逆重畳deconvolutingとは、データ、情報、および/または画像を少なくとも部分的に構成成分へと変換するプロセスを指す。例えば、複合波形を特徴付ける蛍光スペクトルまたは吸収スペクトルは、その複合波形を含む別個の吸収ピークまたは蛍光ピークへと数学的に逆重畳され得る。適切な数学的手順およびアルゴリズムは、当該分野において周知であり、データ、情報、および/または画像を逆重畳するための適切なソフトウェアパッケージは、市販されている。本明細書において使用される場合、用語視覚サイクルの破壊などは、その視覚サイクルに関与する少なくとも1つの酵素の活性を直接的にかまたは間接的に調節するための、任意の手段を指す。本明細書において使用される場合、用語分散させるとは、物質を別の媒体中に懸濁することを指す。分散させることは、その懸濁工程を促進するために、物質をホモジナイズする工程、物質を分画する工程、物質を破壊する工程、物質を流体化する工程;または物質のサイズを減少させる工程を包含し得る。本明細書において使用される場合、レチニル誘導体とは、種々のcisレチナール異性体またはtransレチナール異性体のうちの1つを、別の化合物または一連の化合物と反応させることによって生成され得る、化合物を指す。本明細書において使用される場合、用語加齢性黄斑変性または加齢性黄斑ジストロフィまたはARMDとは、衰弱性疾患を指し、この疾患は、湿潤型のARMDおよび乾燥型のARMDを包含する。乾燥型のARMDは、すべての症例のうちの約90を占め、萎縮型黄斑変性、非滲出型黄斑変性、またはドルーゼンdrusenoid黄斑変性としても公知である。乾燥型のARMDに関して、ドルーゼンが、代表的には、ブルーフ膜の下/内部にある網膜色素上皮RPE組織中に蓄積する。その後、ドルーゼンが黄斑中の光受容体の機能を妨害した場合には、視力喪失が生じ得る。乾燥型のARMDは、多年にわたって徐々に視力喪失をもたらす。乾燥型のARMDは、湿潤型のARMDをもたらし得る。湿潤型のARMDは、急速に進行し得、中心視覚に対して重篤な損傷を引き起こし得る。黄斑ジストロフィーは、シュタルガルト病シュタルガルト黄斑ジストロフィーまたは黄色斑眼底としても公知であり、これは、最も頻繁に遭遇する若年発症型の黄斑ジストロフィーである。本明細書において使用される場合、用語哺乳動物とは、ヒトを包含するすべての哺乳動物を指す。哺乳動物としては、単なる例示に過ぎないが、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ラット、マウス、およびウサギが挙げられる。本明細書において使用される場合、用語生物学的サンプルとは、血漿、血液、尿、糞便、組織、粘液、涙液、または唾液が挙げられる。本明細書において使用される場合、用語有効量とは、有意義な被験体または患者の利益を示すために充分である、薬学的処方物または方法における治療剤の総量を指す。本明細書において使用される場合、用語調節modulationとは、核酸もしくはポリペプチドのレベルもしくは発現における増加または減少のうちのいずれか、あるいはその核酸もしくはポリペプチドの結合もしくは他の機能的特徴における増加または減少のうちのいずれかを意味する。本明細書において使用される場合、用語眼の疾患もしくは状態とは、眼または関連組織に関わる任意の疾患もしくは状態を指す。非限定的例としては、網膜および/または黄斑の変性に関わる疾患もしくは状態網膜ジストロフィーおよび/または黄斑ジストロフィー、ならびに網膜変性および/または黄斑変性が挙げられるが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語固定されたとは、支持体に対する化学的種または生物学的種の共有結合または非共有結合を指す。本明細書中で使用される場合、用語霊長類とは、高等哺乳動物ヒト、類人猿ape、およびサルmonkeyが挙げられるを指す。本明細書において使用される場合、用語硝子体網膜疾患とは、硝子体および網膜に関わる任意の疾患もしくは状態単なる例示にしか過ぎないが、糖尿病性網膜症、黄斑変性、未熟児網膜症、および色素性網膜炎が挙げられるを指す。本明細書において使用される場合、用語レチノール関連疾患とは、患者における異常なビタミンAレベル、異常なレチノールおよびその関連輸送タンパク質のレベルに関係する任意の疾患もしくは状態異常なレチノール結合タンパク質レベルおよび異常なトランスサイレチンレベルに関係する疾患が挙げられるを指す。本明細書において使用される場合、用語危険性とは、事象が生じる可能性を指す。視サイクル脊椎動物の網膜は、2つの型の光受容体細胞を含む。杆体rodは、低光条件下での視覚に特化している。錐体coneは、それよりも感度が低く、時間的空間的に高い解像度で視覚を提供し、色の知覚を提供する。日光条件下では、杆体応答は飽和され、視覚は、完全に錐体によって媒介される。両方の細胞型は、膜状円板の層を含む、外節と呼ばれる構造を含む。視覚伝達の反応は、これらの円板の表面において生じる。視覚の第一段階は、オプシン色素分子による光子の吸収であり、これは、網膜発色団の11-cisからオール-trans-への異性化を含む。光感受性が回復され得る前に、生じたオール-trans-レチナールは、オプシンアポタンパク質から解離して11-cis-レチナールへと異性化しなければならない。オール-trans-レチナールは、視サイクルレチノイドであり、これは、ホスファチジルエタノールアミンとの縮合の際に、ジレチナール種であるN-レチニリデン-N-レチニルエタノールアミンを生じる。11-cis-レチナールは、ロドプシンの光反応性部分であり、これは、活性吸収帯注の光子がその分子に当たった際にオール-trans-レチナールへと変換される。このプロセスは、11-cis-レチナールがオール-trans-レチナールへと異性化する一連の化学反応を通る。この一連の化学的段階の間に、神経線維これは、その特定の杆体または錐体に結合しているは、脳において視覚シグナルとして知覚される刺激を受ける。ロドプシンの再生のための視サイクルロドプシンGタンパク質共役レセプターは、2つの生理学的経路光伝達および/または退色bleachingからの回復活性化成分を暗状態へ回帰させること;ならびにレチノイドサイクル11-cis-レチナールの生成を有する。脊椎動物光伝達は、光化学的反応によって開始され、その反応によって、そのオプシン部分に結合した11-cis-レチナールロドプシン=オプシン11-cis-レチナールがオール-trans-レチナールへと異性化し、オプシンにおける立体構造変化を生じる。脊椎動物において、光感受性レセプターの立体構造の回復暗状態への回帰には、レチノイドサイクルを経由するオール-trans-レチナールからの11-cis-レチナールの形成が必要である。ヒトにおける異性化および色素再生のサイクル全体は、ロドプシンに関しては分単位の時間規模で生じ、錐体色素に関してはそれよりもかなり速い。オール-trans-レチナールからオール-trans-レチノールへの還元が、光受容体の外側区画outersegmentにおいて生じ、一方で、他のすべての反応異性化を含むが、レチナール色素上皮細胞RPEにおいて生じる。オール-trans-レチニリデンのSchiff塩基が加水分解し、オール-trans-レチナールがオプシンの結合ポケットから解離するが、そのオプシン結合ポケットからのオプシンの遊離をもたらすこの分子の工程は、完全には解明されていないままである。円板からのオール-trans-レチナールの除去は、ATP結合カセットトランスポーターABCA4の変異この変異は、一群の網膜障害シュタルガルト病、錐体-杆体ジストロフィー、色素性網膜炎、およびおそらく黄斑変性が挙げられるの原因であるによって促進され得る。さらに、オール-trans-レチナールは、NADPH依存性オール-trans-レチノールデヒドロゲナーゼこれは、短鎖アルコールデヒドロゲナーゼSCADの大きな遺伝子ファミリーに属する膜結合型酵素であるによって、オール-trans-レチノールへと還元される。オール-trans-レチノールは、ほとんど規定されていないプロセスおそらくは、光受容体間マトリクスIPM中に存在するIRBPおよびRBPなどの成分に関わるを経由してか、またはRPEにおけるレチノイドの捕捉例えば、不溶性脂肪酸レチニルエステルにより駆動される受動拡散を経由して、RPEへとトランスロケートする。RPEにおけるエステル化は、レシチンからレチノールへのアシル基の移動を含み、レシチン:レチノールアシルトランスフェラーゼLRATによって触媒される。これらのエステルは、イソメロヒドロラーゼと呼ばれる依然として未知の酵素これは、オール-trans-レチノールから11-cis-レチノールへと異性化するためにレチニルエステル加水分解のエネルギーを使用し、それによりこの反応を前へと駆動するの基質であり得る。あるいは、これらの2つの反応は、別個に進行し得る。すなわち、このエステルは、まず、レチニルエステルヒドロラーゼによって加水分解され得、その後、中間体を経由して11-cis-レチノールへと異性化され得る。その後、11-cis-レチノールは、NAD依存性11-cis-レチノールデヒドロゲナーゼおよびNADP依存性11-cis-レチノールデヒドロゲナーゼこれらは、短鎖デヒドロゲナーゼファミリーの他のメンバーであるにより触媒される反応において、11-cis-レチナールへと酸化される。最後に、11-cis-レチナールは、IRBP依存性様式またはIRBP非依存性様式のいずれかで、杆体光受容体へと移動して戻り、この杆体光受容体において、この11-cis-レチナールは、オプシンと結合して視覚色素を再生する。脊椎動物の眼の解剖学的構成に関するさらなる情報ロドプシンの再生に関する視サイクル、およびA2E-オキシランの生合成が、米国特許出願第11/150,641号2005年6月10日出願、PCT特許出願第US2005/29455号2005年8月17日、および米国仮特許出願第60/622,213号2004年10月25日これらの内容は、その全体が参考として援用されるにおいて提供される。黄斑変性または網膜変性、および黄斑ジストロフィーまたは網膜ジストロフィー黄斑変性網膜変性とも呼ばれるは、黄斑網膜の中心部分の劣化に関わる眼の疾患である。黄斑変性の症例のうちの約85~約90が、乾燥型萎縮性、または非血管新生性である。乾燥型黄斑変性において、網膜の劣化は、黄斑下の小さい黄色沈着物ドルーセンと呼ばれるの形成に関係する。さらに、RPEにおけるリポフスチンの蓄積は、地図状萎縮をもたらす。この現象は、黄斑の薄化および乾燥をもたらす。ドルーセンにより引き起こされる網膜中の薄化の位置および量は、中心視覚喪失の量と直接相関する。ドルーセンの上にある網膜色素上皮層および光受容体色素上皮層の変性は、萎縮性になり、中心視覚のゆっくりとした喪失を引き起こし得る。湿潤型黄斑変性において、新しい血管が形成してすなわち、新脈管形成、網膜組織特に、黄斑鮮明な中心視覚を担う網膜部分の下への血液供給を改善する。その新しい血管は、容易に損傷し、時には破裂して、出血および周辺組織に対する損傷を引き起こす。湿潤型黄斑変性は、すべての黄斑変性の症例のうちの約10だけにおいてしか生じないが、これは、黄斑変性関連失明のうちの約90を占める。新脈管形成は、急速な視力喪失および最終的な網膜組織瘢痕形成、および眼の出血をもたらし得る。この瘢痕組織および血液は、視覚において暗く歪んだ領域を生じ、これによって、しばしば眼は法的盲になる。湿潤型黄斑変性は、通常は、中心視野の歪みから始まる。直線が曲線になる。黄斑変性を有する多くの人々はまた、その視野において不鮮明な視覚および空白の点blankspotを有することが報告されている。血管内皮増殖因子またはVEGFと呼ばれる成長促進タンパク質が、眼におけるこの異常な血管増殖を誘発することの標的とされている。この発見は、VEGFを阻害またはブロックする実験薬物の積極的研究をもたらしている。研究によって、抗VEGF因子は、異常な血管増殖をブロックおよび防止するために使用され得ることが、示されている。そのような抗VEGF因子は、VEGF刺激を停止または阻害し、その結果、血管の増殖が少ない。そのようなVEGF因子はまた、抗血管新生において成功し得るか、またはVEGFが網膜の下の血管増殖を誘導する能力および血管漏出をブロックすることにおいて成功し得る。シュタルガルト病は、小児の間に発症する劣性型の黄斑変性として表れる黄斑ジストロフィーである。例えば、Allikmetsら、Science277:1805-071997;Lewisら、Am.J.Hum.Genet.64:422-341999;Stoneら、NatureGenetics20:328-291998;Allikmets,Am.J.Hum.Gen.67:793-7992000;Kleveringら、Ophthalmology111:546-5532004を参照のこと。シュタルガルト病は、中心視覚の進行的喪失と、黄斑の上にあるRPEの進行的萎縮とによって、臨床的に特徴付けられる。Rimタンパク質RmPに関するヒトABCA4遺伝子における変異が、シュタルガルト病の原因である。疾患経過の早期において、患者は、遅延型暗順応を示すが、他は正常な杆体機能を示す。組織学的には、シュタルガルト病は、RPE細胞におけるリポフスチン色素顆粒の沈着と関連する。ABCA4における変異はまた、劣性色素性網膜症例えば、Cremersら、Hum.Mol.Genet.7:355-621998を参照のこと、劣性錐体-杆体ジストロフィー同書を参照のこと、および非滲出性加齢性黄斑変性例えば、Allikmetsら、Science277:1805-071997;Lewisら、Am.J.Hum.Genet.64:422-341999を参照のことに関係付けられているが、AMDにおけるABCA4変異の有病率は、依然として不明である。Stoneら、NatureGenetics、20:328-291998;Allikmets,Am.J.Hum.Gen.67:793-7992000;Kleveringら、Ophthalmology111:546-5532004を参照のこと。シュタルガルト病と同様に、これらの疾患は、遅延型杆体暗順応と関連する。Steinmetzら、Brit.J.Ophthalm.77:549-541993を参照のこと。RPE細胞におけるリポフスチン沈着はまた、AMDにおいて主に観察されKliffenら、Microsc.Res.Tech.36:106-221997を参照のこと、色素性網膜症のいくつかの症例において観察されるBergsmaら、Nature265:62-671977を参照のこと。さらに、小児、ティーンエイジャー、または成人に罹患するいくつかの型の黄斑変性が存在しており、これらは、早期発症黄斑変性または若年性黄斑変性として一般的に公知である。これらの型の多くは遺伝性であり、変性ではなく黄斑ジストロフィーとして見られている。黄斑ジストロフィーのいくつかの例としては、錐体-杆体ジストロフィー、角膜ジストロフィー、フックスジストロフィー、ソーズビー黄斑ジストロフィー、ベスト病、および若年性網膜分離症、ならびにシュタルガルト病が挙げられる。この段階で患者を検査する眼科医は、ほとんどの人が症状を有さないにもかかわらず、これらのドルーセンの存在に気付き得る。ドルーセンが検査時に気付かれた場合、モニタリングが経時的に必要である。60歳過ぎの多くの人は、いくつかのドルーセンを有する。代謝障害代謝障害I型糖尿病およびII型糖尿病が挙げられるもまた、異常なレチノールレベルと関係がある。I型糖尿病インスリン依存性糖尿病I型糖尿病は、重篤な形態の糖尿病である。未処置のままで放置された場合、I型糖尿病は、患者のケトーシスおよび急速な退化を生じる。糖尿病患者のうちの約10~約20は、I型として分類され、主に若年個体を含む。肥満体ではない成人もまた、少数に過ぎないが、I型糖尿病患者を構成する。I型糖尿病は、異化障害であり、循環インスリンレベルが事実上なく、血漿グルカゴンレベルが上昇する。I型糖尿病は、自己免疫起源を有すると考えられており、おそらくは、罹患した個体における膵臓B細胞に対する感染性傷害または毒性環境傷害から生じる。その自己免疫理論を支持するものとして、インスリンに対する自己抗体および島細胞に対する自己抗体が、非糖尿病個体と比較して、I型糖尿病患者において検出されている。低レベルのレチノールレチノール結合タンパク質RBPレベル低下および尿によるRBP排泄の増加が観察されるが、若年者におけるI型糖尿病と相関付けられている。Basu,TKら、Am.J.Clin.Nutr.50:329-3311989;Durbey,SWら、DiabetesCare20:84-891997を参照のこと。その低レチノールレベルおよび低RBPレベルには、同時に、亜鉛代謝肝細胞におけるRBPの合成のために必要な因子の低下が付随する。Cunningham,JJら、Metabolism42:1558-15621994を参照のこと。対照的には、トコフェロール、すなわちビタミンEのレベルは、I型糖尿病患者において変化しない。Basu,TKら1989を参照のこと。その低レチノールレベルは、肝貯蔵細胞hepaticstoragecellにおけるビタミンAレベル上昇にもかかわらず観察される。TuitoekPJら、Br.J.Nutr.75:615-6221996を参照のこと。ビタミンA状態とインスリン分泌との間の関係を示す研究は、インスリンのみの処置が、I型糖尿病被験体における抑制されたビタミンAレベルを軽減し得ることを示す。Tuitoek,PJら、J.Clin.Biochem.Nutr.19:165-1691996。対照的に、ビタミンAの食事補給は、ビタミンAの代謝利用性を正常化しない同書。これらの研究は、ビタミンAと、筋細胞および脂肪細胞中へのグルコース輸送のインスリンによる調節との間の相互連絡を示す。さらなる研究は、正常インスリン分泌のためにビタミンAが必要であることを示すことによって、この相互連絡を強調した。Chertow,BSら、J.Clin.Invest.79:163-1691987を参照のこと。レチノールは、ビタミンA欠損性の灌流島細胞からのインスリン放出のために必要であることが示された同書。インビボ実験によって、ビタミンA欠損性ラットは、グルコース誘導性急性インスリン放出を減損したことが示された。これは、ビタミンA多血症を改善したに過ぎなかった同書。ビタミンAは、島細胞およびインスリン分泌細胞におけるトランスグルタミナーゼ活性の活性化を介して、インスリン分泌に対するその効果を発揮し得DriscollHKら、Pancreas15:69-771997を参照のこと、ビタミンAは、胎児島発生および成人におけるグルコース不耐の防止のために必要であるMatthews,KAら、J.Nutr.134:1958-19632004を参照のこと。このことは、糖尿病患者におけるインスリン放出および血中グルコースレベル調節における、ビタミンAおよびレチノールの役割をさらに強調する。II型糖尿病非インスリン依存性糖尿病II型糖尿病は、軽度な形態の糖尿病の不均質グループを含む。II型糖尿病は、通常は、成人において発症するが、時には、小児においてその発症があり得る。II型糖尿病は、古典的には、血漿グルコースレベル上昇に応答したインスリン不感受性を示す。II型糖尿病のうちの85までが肥満であり、脂肪の腹部における分布の存在と正に相関する内因性インスリンに対して不感受性を有する。インスリン不感受性の原因は、インスリン作用におけるレセプター後欠損と関係がある。これは、過剰膨張した細胞貯蔵蓄積物depot例えば、膨張した脂肪細胞および栄養過多の肝細胞および筋細胞、ならびに食事後に循環から栄養分を除去する能力の低下と関係がある。それに続く高インスリン血症はまた、細胞インスリンレセプターのさらなるダウンレギュレーションを生じ得る。さらに、グルコーストランスポータータンパク質例えば、GLUT4もまた、連続的活性化の際にダウンレギュレートされ、これにより、患者において高血糖状態の悪化がもたらされる。I型糖尿病とは対照的に、II型糖尿病患者は、選択的にRBPレベルの上昇を示す、正常レチノールレベル~増加したレチノールレベルが観察される。Sasaki,H.らAm.J.Med.Sci.310:177-821995;BasualdoCGら、J.AmColl.Nutr.16:39-451997;Abahausain,MAら、Eur.J.Clin.Nutr.53:630-6351999を参照のこと。レチノイン酸オール-trans-RAおよび13-cisRAレベルもまた、II型糖尿病を有する患者において低下した。Yamakoshi,Yら、Biol.Pharm.Bull25:1268-12712002。他のビタミン類ビタミンEトコフェロールおよびカロテノイドが挙げられるは、糖尿病群およびコントロール群の両方において不変であり、亜鉛レベル、アルブミンレベルおよびTTRレベルこれらは、ビタミンA代謝に影響を与えることが公知であるも同様に不変であった同書。II型糖尿病におけるこの選択的なRBPレベル増加は、I型糖尿病における選択的なRBP低下と組み合わせると、血中グルコースレベルのインスリン制御におけるRBPおよびビタミンAの役割を支持する。RBPレベルの増加は、糖尿病患者におけるインスリンレベル増加高インスリン血症に原因が帰せられている。Basualdoら1997。RBPレベルはまた、患者における高血糖の重篤度と関係付けられている同書。レチノイドは、ヒトにおいてインスリン感受性を増加することが以前に示された。Hartmann,D.ら、Eur.J.Clin.Pharmacol.42:523-81992を参照のこと。I型糖尿病患者およびII型糖尿病患者におけるRBPレベルとインスリン感受性との逆相関関係は、哺乳動物被験体におけるインスリン感受性を制御する治療手段を示す。特発性頭蓋内高血圧IIHIIH偽脳腫瘍PTCとしても公知であるは、脳周囲液における高圧状態であり、同定可能な原因因子がない。この状態は、ほとんどが、子供を生む年齢の女性において存在する。その症状は、しばしば、体重増加期間の間に開始するかまたは悪化する。代表的な症状としては、頭痛、脈拍同期性耳鳴、および視覚的問題乳頭水腫が挙げられ、これらは、未処置の症例において重篤かつ持続的な視力喪失をもたらし得る。IIHの病因は未知であるが、研究者らは、候補として過剰ビタミンAレベルを調べている。なぜなら、高ビタミンA血症の症状および兆候は、IIHのものと似ているからである。研究によって、血清レチノールレベルは、コントロール群においてよりもIIH患者においての方が、両方の群においてビタミンA摂取もレチニルエステル濃度も顕著な差異を示さないにも関わらず、顕著に高いことが示された。Jacobson,DMら、Neutology54:2192-31999を参照のこと。骨関連障害骨化過剰症は、骨の過剰成長が生じる状態である。この状態は、多数の筋骨格障害において観察される、正常な骨から突出した塊の形成をもたらし得る。汎発性特発性骨増殖症DISHは、流動状flowingカルシウム沈着および椎体の骨形成によって特徴付けられる、骨化過剰症の一形態である。DISH患者におけるX線撮影異常が、脊柱胸部において最も一般的に観察される。このことは、脊柱の前部にある放射線不透過性障壁の存在を導く。後縦靭帯OPLLの骨化もまた、DISH患者における頻度増加と関連しており、さらに、骨化過剰または脊椎靭帯spinalligamentの骨化の結果としての脊髄損傷compromiseと関連している。骨化過剰症またはDISHの患者に付随する他の障害としては、急性骨折および脊柱偽関節が挙げられる。DISHおよびOPLIの病因は現在未知であるが、両方の障害は、高い血清レチノールレベルおよび高RBPレベルに関連付けられている。Kodama,Tら、Invivo12:339-3441998;Kilcoyne,RF,J.Am.Acad.Dermatol.19:212-2161988を参照のこと。このKodama,Tらは、DISHおよびOPLLの病因において可能性があるビタミンAの役割を示唆する。他の研究によって、骨化過剰症患者における異常なレチノールレベルおよび異常なRBPレベルを伴う、先天性機能的RBP欠損の発症が示された。DeBandt,M.ら、J.Rheumatol.22:1395-81995。医学的報告書もまた、老齢患者における、変形性関節症を伴う高ビタミンA血症の発症を報告している。Romero,JBら、BullHosp.Jt.Dis.54:169-1741996を参照のこと。タンパク質ミスフォールディングおよび凝集疾患タンパク質のミスフォールディングおよび凝集は、一般的にはアミロイドーシスとして公知であるいくつかの疾患アルツハイマー病、パーキンソン病、および全身アミロイドーシスが挙げられると関係付けられている。これらの疾患は、タンパク質二次構造のミスフォールディングを伴って生じ、通常は可溶性のタンパク質が、アミロイド原線維と呼ばれるβ-シートリッチな構造の不溶性細胞外線維沈着物を形成し、これは器官機能不全を引き起こす。20種の種々の線維タンパク質トランスサイレチンTTRが挙げられるが、ヒトアミロイドーシスにおいて記載されており、その各々は、異なる臨床像を有する。野生型TTRタンパク質は、老人性全身アミロイドーシス心臓組織におけるTTR線維の沈着から生じる散在性障害の発症に関与している。変異体TTRタンパク質は、対照的に、家族性アミロイド性多発性神経障害および心筋障害と関係があり、この沈着物は、末梢神経系および自律神経系ならびに心臓を主に冒す。組織選択的沈着の原因機構は、現在未知である。アミロイドーシス形成において、TTRは、そのモノマー形態で線維形成と関係する。TTRテトラマーの安定化を促進する化合物例えば、低分子であるレスベラトロールおよびビアリールアミンは、インビトロにおいてアミロイド線維形成を阻害する。Reixach,N.ら、PNAS101:2817-28222004を参照のこと。トランスサイレチンもまた、アルツハイマー病に関与しているが、アミロイドーシスにおけるアミロイド線維の形成とは対照的に、TTRは、インビトロおよびインビボの両方においてアミロイドβタンパク質形成を阻害する。Schwartzman,ALら、Amyloid.11:1-92004;Stein,TDおよびJohnson,JA,J.Neurosci.22:7380-73882002を参照のこと。ビタミンAはまた、インビトロにおいて抗アミロイド原性効果およびアミロイドβ線維安定化効果を示すことが示されている。Ono,K.ら、Exp.Neurol.189:380-3922004を参照のこと。アルストレーム-ハルグレン症候群アルストレーム-ハルグレン症候群アルストレーム症候群としても公知であるは、非常に若い年齢の小児に罹患する、稀な常染色体劣性障害である。症状としては、錐体-杆体ジストロフィーと関連する、乳児期における失明または重篤な視力損失;難聴;初年中での肥満発症;II型糖尿病および重篤なインスリン耐性の発症;黒色表皮症皮膚の黒斑の発生、高ゴナドトロピン性性腺機能低下症;および甲状腺欠損が挙げられる。アルストレーム症候群に関連する変異が、染色体2pの14.9cM領域に位置決めされた。Collin,GBら、Hum.Mol.Gen.6:213-2191997。この疾患の個々の症状発現を処置すること以外は、アルストレーム症候群の患者にとって利用可能な治療処置は現在存在しない。ビタミンAレベルの調節ビタミンAオール-transレチノールは、新規に合成され得ない必須の細胞栄養素であり、従って、食餌原から取得されなければならない。ビタミンAは、レチノールの生物学的活性結合活性を含むを保有するあらゆる化合物を指し得る包括的用語である。1レチノール等量REは、1μg3.33IUのオール-transレチノールまたは6μg10IUのβ-カロチンの生物学的な比活性である。β-カロチン、レチノール、およびレチナールビタミンAアルデヒドはすべて、有効かつ信頼性のあるビタミンA活性を有する。これらの化合物のうちの各々は、植物前駆体分子であるカロチンカロテノイドとして公知である分子ファミリーのメンバーに由来する。β-カロチンこれは、そのアルデヒド末端において連結された2分子のレチナールからなるはまた、プロビタミン形態のビタミンAとも呼ばれる。摂取されたβ-カロチンは、β-カロチンジオキシゲナーゼによって腸の管腔において切断されて、レチナールを生じる。レチナールは、レチナールアルデヒドレダクターゼ腸内におけるNADPH要求酵素によってレチノールへと還元され、その後、パルミチン酸へとエステル化される。消化後、食物中のレチノールは、脂質凝集物に結合して肝臓へと輸送される。Bellovinoら、Mol.AspectsMed.24:411-202003を参照のこと。一旦肝臓に至ると、レチノールは、レチノール結合タンパク質RBPと複合体を形成し、その後、血液循環中へと分泌される。レチノール-RBPホロタンパク質が、肝臓外標的組織例えば眼へと送達され得る前に、このレチノール-RBPホロタンパク質は、トランスサイレチンTTRと結合しなければならない。ZanottiおよびBerni,Vitam.Horm.69:271-952004。レチノールが長期にわたって循環中に残存するのを可能にするには、この二次複合体である。TTRとの会合によって、肝細胞からのRBP放出が促進され、RBP-レチノール複合体の腎濾過が防止される。このレチノール-RBP-TTR複合体は、標的組織へと送達され、標的組織において、レチノールは取り込まれて、種々の細胞プロセスのために利用される。RBP-TTR複合体による、循環を介しての細胞へのレチノール送達は、主要経路であり、この経路を介して、細胞および組織がレチノールを得る。複合体化レチノール-RBP-TTR形態からの細胞中へのレチノール取り込みは、標的細胞上の細胞レセプターへのRBPの結合によって生じる。この相互作用は、RBP-レセプター複合体のエンドサイトーシスと、その後の上記複合体からのレチノール放出とを引き起こすか、または細胞レチノール結合タンパク質CRBPへのレチノールの結合と、その後の細胞による血漿中へのアポRBPの放出とを引き起こす。他の経路は、細胞中へのレチノールの侵入のための代替機構細胞中へのレチノール単独の取り込みを含むを企図する。概説のためにBlomhoff1994を参照のこと。本明細書において記載される方法および組成物は、哺乳動物被験体におけるビタミンAレベルの調節のために有用である。特に、ビタミンAレベルの調節は、哺乳動物におけるレチノール結合タンパク質RBPおよびトランスサイレチンTTRの利用可能性または活性の制御を介して、生じ得る。本明細書において記載される方法および組成物は、哺乳動物被験体におけるRBPおよびTTRのレベルまたは活性の調節を提供し、その後、ビタミンAレベルの調節を提供する。被験体におけるビタミンAレベルの増加または減少は、標的器官および標的組織におけるレチノール利用可能性に対して影響を有し得る。したがって、レチノールまたはレチノール誘導体の利用可能性を調節する手段を提供することは、標的器官および標的組織における局所レチノール濃度または局所レチノール誘導体濃度の欠如もしくは過剰によって引き起こされる疾患状態を、それに応じて調節し得る。例えば、A2Eリポフスチンの主要発蛍光団が、視サイクルレチノイドであるオール-trans-レチナルデヒドA2Eの前駆体であるの過剰産生に起因する、黄斑変性もしくは黄斑ジストロフィー、または網膜変性もしくは網膜ジストロフィー加齢性黄斑変性およびシュタルガルト病が挙げられるにおいて形成される。従って、網膜におけるビタミンAおよびオール-transレチナルデヒドの減少は、A2Eおよびリポフスチンの集積を減少することにおいて、および加齢性黄斑変性の処置において、有益である。研究によって、血清レチノールの減少は、RPEにおけるA2Eおよびリポフスチンを減少するという有益な効果を有し得ることが確認された。例えば、ビタミンA欠乏食で維持された動物は、リポフスチン蓄積に顕著な減少を示すことが示された。Katzら、Mech.AgeingDev.35:291-3051986;Katzら、Mech.AgeingDev.39:81-901987;Katzら、Biocheim.Biophys.Acta924:432-411987。ビタミンAレベルの低下が黄斑変性および黄斑ジストロフィーの進行において有益であり得るというさらなる証拠が、Raduおよび同僚によって示された。その証拠において、眼のビタミンAレベルの減少は、リポフスチンおよびA2Eの両方の減少をもたらした。Raduら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA100:4742-72003;Raduら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA101:5928-332004。レチノイン酸アナログであるN-4-ヒドロキシフェニルレチナミドHPRまたはフェンレチニドの投与は、血清レチノールおよび血清RBPの減少を引き起こすことが示されている。Formelliら、CancerRes.49:6149-521989;Formelliら、J.ClinOncol.11:2036-421993;Torrisiら、CancerEpidemiol.BiomarkersPrev.3:507-101994。インビボ研究によって、HPRは、TTRとRBPとの正常な相互作用を妨害することが示された。Malpeliら、Biochim.Biophys.Acta1294:48-541996;Holvenら、Int.J.Cancer71:654-91997。従って、アポRBPに対するレチノールの結合またはホロRBPRBPレチノールとその輸送タンパク質TTRとの結合の妨害、あるいはRBPおよびTTRの腎排泄の増加のいずれかを介して、細胞へのレチノールの送達を阻害する調節因子例えば、HPRは、血清ビタミンAレベルを低下させること、および標的組織例えば、眼におけるレチノールおよびその誘導体の集積を低下させることにおいて有用である。同様に、レチノール輸送タンパク質であるレチノール結合タンパク質RBPおよびトランスサイレチンTTRの利用可能性を低下させる調節因子はまた、血清ビタミンAレベルを低下させること、および標的組織例えば、眼におけるレチノールおよびその誘導体の集積ならびに物理的な発現を低下させることにおいて有用である。例えば、TTRは、ドルーセン構成要素の成分であることが示されている。このことは、加齢性黄斑変性におけるTTRの直接的関与を示唆する。Mullins,RF、FASEBJ.14:835-8462000;PfefferBAら、MolecularVision10:23-302004。哺乳動物におけるRBPおよび/またはTTRのレベルもしくは活性の調節に対する同じアプローチは、代謝障害例えば、I型糖尿病もしくはII型糖尿病、IIH、骨関連障害例えば、骨化過剰症、タンパク質ミスフォールディングおよび凝集疾患例えば、全身アミロイドーシスおよびアルツハイマー病、およびアルストレーム-ハルグレン症候群の処置における用途を見出すことが予期される。従って、本明細書において開示される方法および組成物の一実施形態は、哺乳動物に対して少なくとも1回、RBP転写インヒビター、TTR転写インヒビター、RBP翻訳インヒビター、TTR翻訳インヒビター、RBP浄化因子、TTR浄化因子、RBPアンタゴニスト、RBPアゴニスト、TTRアンタゴニスト、TTRアゴニスト、およびレチノール結合タンパク質レセプターアンタゴニストからなる群より選択される化合物のうちの少なくとも1つの有効量を投与することによって、哺乳動物におけるRBPまたはTTRのレベルもしくは活性の調節を提供する。レチノール結合タンパク質RBPおよびトランスサイレチンTTRレチノール結合タンパク質すなわちRBPは、一本のポリペプチド鎖であり、分子量は約21kDである。RBPは、クローニングされて配列決定されており、そのアミノ酸配列が決定されている。Colantuniら、Nuc.AcidsRes.11:7769-77761983。RBPの3次元構造は、脂溶性ビタミンであるレチノールに結合して保護するように設計された特殊な疎水性ポケットを示す。Newcomerら、EMBOJ.3:1451-14541984。インビトロ実験において、培養肝細胞は、RBPを合成して分泌することが示されている。Blaner,W.S.,EndocrineRev.10:308-3161989。その後の実験によって、多くの細胞は、RBPのmRNAを含むことが示された。このことは、身体中でのRBP合成の広範な分布を示唆する。Blaner1989を参照のこと。肝臓により分泌されるRBPのうちのほとんどは、レチノールを1:1のモル比で含み、RBPに対するレチノールの結合が、正常なRBP分泌のために必要である。細胞において、RBPは、小胞体においてレチノールに緊密に結合する。小胞体において、RBPは、高濃度で見出される。RBPに対するレチノールの結合は、小胞体からゴルジ複合体へのレチノール-RBPのトランスロケーションを開始し、その後、レチノール-RBPが細胞から分泌される。肝細胞から分泌されたRBPはまた、肝細胞から星細胞へのレチノールの移動を補助し、星細胞において、血漿中へのレチノール-RBPの直接的分泌が生じる。血漿において、血漿RBPのうちの約95は、1:1モル/モル比でトランスサイレチンTTRと会合しており、血漿ビタミンAのうちの事実上すべてが、RBPに結合している。TTRは、4つの同一サブユニットからなる十分に特徴付けられた血漿タンパク質であり、分子量は54,980である。X線回折によって解明された完全な3次元構造は、四面体状に配置された広範なβ-シートを示す。Blakeら、J.Mol.Biol.121:339-3561978。チャネルが、そのテトラマーの中心を通り、その中に、サイロキシンのための2つの結合部位が位置する。しかし、負の協働性negativecooperativityが原因で、ただ1つのサイロキシン分子だけしか、TTRに正常に結合しないようである。RBP-レチノールに対するTTRの結合体化は、レチノールの糸球体濾過を減少し、それによって血漿中のレチノールおよびRBPの半減期を約3倍増加させると考えられる。TTRおよびRBPの転写および翻訳の調節RBPを欠くマウスは、網膜機能の減損およびビタミンAの利用可能性の減損を有する。Quardro,Lら、EMBOJ.18:4633-46441999本明細書においてその全体が参考として援用される。RBP-/-マウスは、肝細胞においてレチノールを獲得して貯蔵し得るが、そのマウスは、これらの肝臓レチノール貯蔵物を代謝する能力を欠く。それによって、希薄なビタミンAの状態が引き起こされ、そのマウスは、ビタミンAの通常食摂取に完全に依存性になる。Quardro1999。同様に、レチノールレベルはまた、低い循環レチノールレベルおよび循環RBPレベルを有するトランスサイレチン欠損性マウスにおいて低下する。Epiksopou,V.ら、Proc.Natl.Acad.Sci90:2375-23791993vanBennekum,A.M.ら、J.Biol.Chem.276:1107-11132001。これらは、TTRが、血漿における正常なレチノールレベルおよびレチノール代謝物レベルを維持することを示す。従って、被験体においてRBPまたはTTRを調節する方法および組成物は、レチノールの結合およびその後の眼へのレチノールの送達に直接影響を与える。ある因子が、硝子体網膜疾患例えば、網膜症および黄斑変性を有するヒトの眼へのレチノール送達を低下させる場合、より少量のオール-trans―レチナールが、そのような眼において生成され、これはまた、同じ眼において生成されるA2Eの量を低下させる。A2Eは、眼の細胞特に、目の網膜を構成する細胞に対して細胞毒性であるので、硝子体網膜疾患患者の目におけるA2E量の減少は、利益を提供すると予期される。従って、血清RBPレベルおよび血清TTRレベルの調節特に、ダウンレギュレーションは、種々の硝子体網膜状態および硝子体網膜疾患網膜症および黄斑変性が挙げられるが、これらに限定はされないを有する患者に対して利益を生じると予期される。さらに、そのような調節はまた、患者に対して、例えば、代謝障害例えば、I型糖尿病またはII型糖尿病、IIH、骨関連障害例えば、骨化過剰症、タンパク質ミスフォールディング凝集疾患例えば、全身アミロイドーシスおよびアルツハイマー病、およびアルストレーム-ハルグレン症候群の処置において、利益を生じると予期される。より低い血清TTRレベルまたは血清RBPレベルを促進する方法としては、一例にすぎないが、TTRおよび/もしくはRBPの転写のダウンレギュレーション、TTRおよび/もしくはRBPの翻訳のダウンレギュレーション、TTRおよび/もしくはRBPの翻訳後修飾の阻害、RBPおよび/もしくはTTRの細胞内分解の促進、RBPおよび/もしくはTTRの細胞外分泌の阻害、ならびに/またはTTRおよび/もしくはRBPの血清浄化率の増大が挙げられる。本明細書において開示される方法および組成物の一実施形態は、細胞におけるTTRもしくはRBPの転写従って、個々のmRNA転写物の発現に影響を与える任意の手段による、TTRもしくはRBPのレベルもしくは活性の調節である。したがって、RBPレセプターの発現もしくはTTRレセプターの発現は、例えば、RBPもしくはTTPをコードするmRNAに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによって、またはそのようなmRNAの転写のダウンレギュレーションによって、またはmRNA輸送、mRNAプロセシング、mRNA分解などの調節によって、ダウンレギュレートされ得る。そのようなダウンレギュレーションまたは調節は、当該分野で公知の方法を利用し得る例えば、転写インヒビターの使用による。RBPmRNAおよびTTRmRNAからのレチノール結合タンパク質レセプターの翻訳はまた、このタンパク質の発現をダウンレギュレートする手段として調節され得る。そのようなダウンレギュレーションまたは調節は、当該分野で公知の方法を利用し得る例えば、RBP翻訳またはTTR翻訳の非特異的インヒビターもしくは特異的インヒビターの使用による。例えば、RBPの転写もしくは翻訳の調節は、RBPの転写もしくは翻訳に対する特異的インヒビターもしくは非特異的インヒビターの投与を介して生じ得る。ヒトRBPの5’転写調節領域は、クローニングされて配列決定されている。D’Onofrio,C.ら、EMBOJ:4:1981-19891985;Colontuoni,V.ら、EMBOJ.6:631-6361987これら両方が、本明細書において参考として援用されるを参照のこと。マウスのRBP発現はレチノイン酸により制御されることが示され、ここでオール-trans―レチノイン酸および9-cis-レチノイン酸は、用量依存性かつ時間依存性の様式で、RBPmRNAの発現を誘導することが示されている。Jessen,KAおよびSatre,MA、Mol.CellBiochem.211:85-942000。従って、本明細書において開示される一実施形態は、レチノイン酸アゴニストおよびレチノイン酸アンタゴニスト例えば、RXRアンタゴニストおよびRARアンタゴニスト、またはレチニルメチルエーテルSani,BPら、Biochem.Biophys.Res.Commun.223:293-2981996本明細書においてその全体が参考として援用されるを参照のことを、細胞におけるRBPの転写もしくは翻訳の調節のために使用することである。RBPの他の転写調節因子および翻訳調節因子としては、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、およびデキサメタゾンEberhardt,DMら、Biol.Reprod.60:714-7201999;BuccoRAら、Endocrinology37:3111-31221996;McKearin,D.M.ら、J.Biol.Chem263:3261-32651988を参照のこと。HNF-4ジンクフィンガー結合タンパク質ファミリーのメンバーであるもまた、RBPおよびTTRの発現を調節する。Duncan,S.A.ら、Development124:279-2871997;Hayashi,Y.ら、J.Clin.Pathol.,Mol.Pathol.52:19-241999これらは両方とも、本明細書において参考として援用される。従って、HNF-4アゴニストおよびHNF-4アンタゴニスト、ならびにジンクZnフィンガー結合タンパク質は、RBPまたはTTRの転写もしくは翻訳の調節において有用であり得る。TTRは、種々の肝特異的転写因子肝核因子HNF1、HNF-3、HNF-4、およびHNF-6が挙げられるによって調節される。Hayashi,Yら、J.Clin.Pathol.,Mol.Pathol.52:19-241999;Samadani,U.ら、Mol.CellBiol.16:6273-62841996これらは両方とも、本明細書においてその全体が参考として援用される。CCAAT/エンハンサー結合タンパク質C/EBPおよび脂肪酸結合タンパク質もまた、肝細胞におけるTTRトランス活性化において一定の役割を果たすことに関与している。Hayashi1999;Puskas,L.G.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.100:1580-15852003本明細書においてその全体が参考として援用されるを参照のこと。RBPもしくはTTRの転写または翻訳の、他の転写調節因子regulatorおよび翻訳調節因子としては、siRNA、リボザイム、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはアプタマーが挙げられる。1つの実施形態において、低分子干渉shortinterferingRNAsiRNAが、RNA干渉RNAiもしくは転写後遺伝子サイレンシングPTGSを介して、RBPもしくはTTRの転写または翻訳を調節し得る例えば、Kettingら2001GenesDevelop.15:2654-2659を参照。siRNA分子は、相同なmRNA分子を、このmRNA分子のこのsiRNA分子が及ぶ領域内における切断による破壊のために標的化し得る。したがって、siRNAは、相同なTTRmRNAもしくはRBPmRNAを標的化し得そして切断し得るので、したがって、被験体におけるTTRもしくはRBPのレベルまたは活性の調節のために有用である。別の実施形態において、リボザイムが、RBPもしくはTTRの転写または翻訳の調節において有用であり得る。リボザイムは、特異的なRNAの切断を触媒し得る酵素的RNA分子である。リボザイム作用のメカニズムは、相補的標的RNAへのリボザイム分子の配列特異的ハイブリダイゼーション、およびその後のヌクレオチド内溶解性endonucleolytic切断事象を含む。リボザイム分子の組成は、標的遺伝子mRNAに相補的な1種以上の配列を含まなければならず、そしてmRNA切断を担う周知の触媒配列を含まなければならない。この配列については、例えば、米国特許第5,093,246号を参照のこと。部位特異的認識配列においてmRNAを切断するリボザイムは、RBPもしくはTTRをコードするmRNAを破壊するために使用され得るので、ハンマーヘッドリボザイムの使用もまた、利用され得る。ハンマーヘッドリボザイムは、mRNAを、隣接領域flankingregionと呼ばれる位置で切断する。この隣接領域は、標的mRNAとの相補的塩基対を形成する。唯一の必要条件は、標的mRNAが、以下の2塩基の配列を有することである:5’-UG-3’。ハンマーヘッドリボザイムの構築および生成は、当該分野で周知である。本明細書中で開示されるリボザイムはまた、Tetrahymenathermophilaにおいて天然に存在し得るリボザイムIVSもしくはL-19IVSRNAとして公知であるのように、RNAエンドリボヌクレアーゼを含み得る本明細書中以下でCech型リボザイム。このCech型リボザイムは、標的RNA配列にハイブリダイズする8塩基対の活性部位後にここで標的RNAの切断が起こるを有する。本明細書中の方法および組成物は、RBPもしくはTTRをコードする遺伝子内に存在する8塩基対活性部位配列を標的化するCech型リボザイムを含む。なお別の実施形態において、抗体が、被験体においてTTRもしくはRBPの転写または翻訳を調節するために使用され得る。用語抗体は、本明細書中で使用される場合、抗原を特異的に結合しそして認識する免疫グロブリン遺伝子もしくはそのフラグメント由来のフレームワーク領域を含むポリペプチドをいう。認識される免疫グロブリン遺伝子としては、κ定常領域、λ定常領域、α定常領域、γ定常領域、δ定常領域、ε定常領域およびμ定常領域、ならびに多くの免疫グロブリン可変領域遺伝子が挙げられる。軽鎖は、κもしくはλのいずれかに分類される。重鎖は、γ、μ、α、δもしくはεに分類され、これらは次に、それぞれIgG、IgM、IgA、IgD、およびIgEの免疫グロブリンクラスを規定する。各IgGクラス内で、異なるイソ型例えば、IgG1、IgG2、などが存在する。代表的に、抗体の抗原結合領域は、結合の特異性および親和性の決定において、もっとも重要である。例示的な免疫グロブリン抗体構造単位は、テトラマーを含む。各テトラマーは、2つの同一なポリペプチド鎖の対からなり、各対は、1つの軽鎖約25kDおよび1つの重鎖約50~70kDを有する。各鎖のN末端は、抗原認識を主に担う、約100~110もしくはそれより多くのアミノ酸の可変領域を規定する。用語可変軽鎖VLおよび可変重鎖VHは、それぞれこれらの軽鎖および重鎖をいう。抗体を調製するための方法は、当該分野で周知である。例えば、KohlerMilstein1975Nature256:495-497;HarlowLane1988Antibodies:aLaboratoryManual,ColdSpringHarborLab.,ColdSpringHarbor,N.Y.を参照。目的の抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子が、細胞からクローニングされ得る。例えば、モノクローナル抗体をコードする遺伝子が、ハイブリドーマからクローニングされ得、そして組換えモノクローナル抗体を産生するために使用され得る。モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子ライブラリーもまた、ハイブリドーマもしくは形質細胞から作製され得る。重鎖遺伝子産物および軽鎖遺伝子産物の無作為な組み合わせは、異なる抗原特性を有する抗体の大きなプールを産生する。単鎖抗体もしくは組換え抗体の産生のための技術米国特許第4,946,778号;米国特許第4,816,567号は、融合タンパク質において使用されそして本発明の方法において使用される抗体を産生するために適合され得る。また、トランスジェニックマウスもしくは他の哺乳動物のような他の生物が、ヒト抗体もしくはヒト化抗体を発現するために使用され得る。あるいは、選択した抗原に特異的に結合する抗体およびヘテロマーFabフラグメントを同定するために、ファージディスプレイ技術が、使用され得る。好ましい抗体のスクリーニングおよび選択は、当該分野で公知の種々の方法によって実施され得る。標的抗原に特異的なモノクローナル抗体の存在についての最初のスクリーニングは、例えばELISAベースの方法の使用を通して実施され得る。二次スクリーニングは、好ましくは、本発明の多重特異性融合タンパク質の構築における使用のための所望のモノクローナル抗体を同定しそして選択するために実施される。二次スクリーニングは、当該分野で公知の任意の適切な方法によって実施され得る。本明細書中で開示される調節因子は、1つ以上のアンチセンス化合物を含み得る。これらのアンチセンス化合物としては、アンチセンスRNAおよびアンチセンスDNAが挙げられ、これらは、一例でしかないが、被験体におけるRBPもしくはTTRの内因性レベルを低減させ得る。したがって、細胞においてRBPもしくはTTRの発現のレベルを低下させ得るそれにより、内因性のTTRもしくはRBPのレベルもしくは活性が低減される調節因子が、含まれる。好ましくは、アンチセンス化合物は、RBP核酸もしくはTTR核酸に相補的な配列を含む。1つの実施形態において、このアンチセンス化合物は、オリゴマーアンチセンス化合物であり、好ましくはオリゴヌクレオチドである。このアンチセンス化合物は、RBPもしくはTTRをコードする1つ以上の核酸と特異的にハイブリダイズする。本明細書中で使用される場合、用語RBPもしくはTTRをコードする核酸は、RBPもしくはTTRをコードするDNA、このようなDNAから転写されるRNAmRNA前駆体pre-mRNAおよびmRNAを含む、およびまた、このようなRNAに由来するcDNAを包含する。オリゴマー化合物とその標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションは、その核酸の正常な機能に干渉する。標的核酸の、この標的核酸に特異的にハイブリダイズする化合物によるこの機能の調節は、一般に、アンチセンスと呼ばれる。干渉されるDNAの機能としては、複製および転写が挙げられる。干渉されるRNAの機能としては、全ての生体機能が挙げられ、例えば、タンパク質翻訳の部位へのRNAのトランスロケーション、RNAからのタンパク質の翻訳、RNAをスプライシングして1種以上のmRNA種を生じること、およびRNA中に操作され得るかRNAによって促進され得る触媒活性である。標的核酸機能へのこのような干渉の全体の効果は、レチノール結合タンパク質レセプターもしくはレチノイン酸合成酵素レチノールデヒドロゲナーゼおよびレチナールデヒドロゲナーゼを含むの発現の調節である。アンチセンス構築物は、米国特許第6,100,090号Moniaら、およびNeckersら,1992,CritRevOncog31-2:175-231に詳細に記載され、その教示は、本明細書中に参考として具体的に援用される。別の実施形態において、アプタマーが、被験体におけるRBPもしくはTTRの転写または翻訳を調節するために使用される。アプタマーは、代表的にインビトロでコンビナトリアルライブラリーからの選択において産生される試薬をいい、ここで標的分子一般に、タンパク質もしくは核酸であるが、これらのみではないが、分子のコンビナトリアルプールから、標的分子に結合し得る、一般にはオリゴヌクレオチドしかしそれのみではないを選択するために使用される。選択された試薬は、一次アプタマーとして同定され得る。用語アプタマーは、その元の形態である一次アプタマーのみでなく、この一次アプタマーに由来するすなわち、最小化および/または改変によって作製される二次アプタマーをも含む。したがって、アプタマーは、その標的分子に結合するリガンドとしてふるまうである。StullおよびSzoka,PharmaceuticalRes.124:465-4831995を参照。本明細書中で開示される方法および組成物において、核酸もしくはタンパク質のいずれかに結合するアプタマーは、転写もしくは翻訳、または転写もしくは翻訳の調節に関与し、被験体においてRBPもしくはTTRの転写または翻訳を調節するために使用され得る。2種以上の調節因子の組み合わせ例えば、RBP調節因子とTTRの転写もしくは翻訳の調節因子との組み合わせが、使用され得る。このような多数の処置が、同時にもしくは連続的に例えば、交互に適用され得る。RBPもしくはTTRの結合または被験体における浄化の調節RBPに結合したレチノールが目への送達のために血流中に輸送される前に、このRBPに結合したレチノールは、TTRと複合体化しなければならない。この二次複合体は、より長い期間、レチノールを循環中に保持させる。TTRの非存在下において、レチノール-RBP複合体は、迅速に尿中に排出される。同様に、RBPの非存在下において、血流中のレチノール輸送および細胞による取り込みは、減少する。したがって、本発明の別の実施形態は、RBPもしくはTTRの結合特性または浄化率を調節することによって、血流中でレチノールもしくはレチノール-RBPへの複合体化に対するRBPまたはTTRの利用可能性を調節する。上述のように、TTRのRBPホロタンパク質への結合は、RBPおよびレチノールの浄化率を低下させる。したがって、RBPもしくはTTRの利用可能性または活性のいずれかを調節することによって、レチノールレベルは、レチノールレベルの調節を必要としている被験体において同様に調節され得る。例えば、レチノールのRBPへの結合のアンタゴニストが、本明細書中に開示される方法および組成物において使用され得る。レチノールのRBPへの結合のアンタゴニストは、レチノールのRBPへの結合と競合するレチノール誘導体もしくはアナログを含み得る。あるいは、アンタゴニストは、天然のRBPとレチノール結合について競合するが、レチノールを細胞に送達させない、RBPのフラグメントを含み得る。このフラグメントは、細胞上のレチノール結合タンパク質レセプターへのRBPの結合のために重要な領域を含み得る。あるいは、またはさらに、RBPもしくは別のタンパク質例えば、細胞表面上のタンパク質に結合し得る免疫グロブリンが、RBPのレチノールに結合する能力および/またはレチノール結合タンパク質レセプターへのRBPの結合によるレチノールの取り込みに干渉する限り、使用され得る。上記のように、免疫グロブリンは、モノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体であり得る。上記のように、RBPのレチナールへの結合が調節され得る1つの手段は、RBPアゴニストもしくはアンタゴニスト例えばレチノールアナログに競合的に結合することである。したがって、本明細書中で開示される方法および組成物の1つの実施形態は、RBPレベルもしくは活性の調節において、RBPアゴニストもしくはRBPアンタゴニストを提供する。例えば、レチノイン酸アナログであるN-4-ヒドロキシフェニルレチナミドHPRもしくはフェンレチニドの投与は、血清レチノールおよびRBPにおける意味深い低減を引き起こすことが示されている。Formelliら,CancerRes.49:6149-521989;Formelliら,J.ClinOncol.,11:2036-421993;Torrisiら,CancerEpidemiol.BiomarkersPrev.,3:507-101994。インビトロ研究は、HPRがTTRとRBPとの正常な相互作用に干渉することを証明している。Malpeliら,Biochim.Biophys.Acta1294:48-541996;Holvenら,Int.J.Cancer71:654-91997を参照のこと。RBPレベルもしくは活性の潜在的な調節因子の他の例としては、ビタミンAの誘導体例えば、トレチノインオール-trans-レチノイン酸およびイソトレチノイン13-cis-レチノイン酸が挙げられ、これらは、ざ瘡および特定の他の皮膚障害の処置において使用される。他の誘導体としては、エチルレチナミドが挙げられる。本明細書中で開示される方法および組成物のいくつかの局面において、レチノールの誘導体であるレチニル誘導体ならびに関連のレチノイドは、単独で使用されてもよく、または他のレチノールの誘導体もしくは関連のレチノイドと組み合わせて使用されてもよい。RBPレベルもしくは活性のさらなる潜在的な調節因子としては、式Iおよび式IIの構造:ここでX1は、NR2、O、S、CHR2からなる群より選択され;R1は、CHR2x-L1-R3であり、ここでxは、0、1、2、もしくは3であり;L1は、単結合もしくは-CO-であり;R2は、H、C1-C4アルキル、F、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、-COOH、-CO-NH2、-C1-C4アルキルアミン、-CO-C1-C4アルキル、-CO-C1-C4フルオロアルキル、-CO-C1-C4アルキルアミン、および-CO-C1-C4アルコキシからなる群より選択される部分であり;そしてR3は、Hもしくは1~3個の独立して選択される置換基で必要に応じて置換される部分であり、この置換基はC2-C7アルケニル、C2-C7アルキニル、アリール、C3-C7シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される構造を有する、レチニル誘導体;あるいはその活性な代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物;あるいはここでX1は、NR2、O、S、CHR2からなる群より選択され;R1は、CHR2x-L1-R3であり、ここでxは、0、1、2、もしくは3であり;L1は、単結合もしくは-CO-であり;R2は、H、C1-C4アルキル、F、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、-COOH、-CO-NH2、-C1-C4アルキルアミン、-CO-C1-C4アルキル、-CO-C1-C4フルオロアルキル、-CO-C1-C4アルキルアミン、および-CO-C1-C4アルコキシからなる群より選択される部分であり;そしてR3は、Hもしくは1~3個の独立して選択される置換基で必要に応じて置換される部分であり、この置換基は、C2-C7アルケニル、C2-C7アルキニル、アリール、C3-C7シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル、および複素環からなる群より選択される構造を有する、レチニル誘導体;あるいはその活性な代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒和物が挙げられる。フェンレチニド本明細書中以下、ヒドロキシフェニルレチナミドと呼ぶは、式IIの構造を有しかつ本明細書中で開示される組成物および方法において特に有用である化合物の1つの例である。以下で説明されるように、フェンレチニドは、レチノール-RBP結合の調節因子として使用され得る。本明細書中で記載される方法および組成物のいくつかの局面において、フェンレチニドの誘導体は、フェンレチニドの代わりに使用され得るか、またはフェンレチニドと組み合わせて使用され得る。本明細書中で使用される場合、フェンレチニド誘導体は、その化学構造がフェンレチニドに化学的に由来する化合物をいう。いくつかの実施形態において、使用され得るフェンレチニドの誘導体としては、N-4-ヒドロキシフェニルレチナミド-O-グルクロニドのC-グリコシドアナログおよびアリールアミドアナログが挙げられるが、これらに限定されない。これらのアナログとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:4-レチナミドフェニル-C-グルクロニド、4-レチナミドフェニル-C-グルコシド、4-レチナミドフェニル-C-キシロシド、4-レチナミドベンジル-C-グルクロニド、4-レチナミドベンジル-C-グルコシド、4-レチナミドベンジル-C-キシロシド;および例えば、1-β-D-グルコピラノシルレチナミドおよび1-D-グルコピラノシルウロノシルレチナミドのようなレチノイルβ-グルクロニドアナログ米国特許第5,516,792号、同第5,663,377号、同第5,599,953号、同第5,574,177号、およびBhatnagarら、Biochem.Pharmacol.、41:1471-71991各々は、本明細書中で参考として援用されるに記載される。他の実施形態において、米国特許第4,743,400号本明細書中で参考として援用されるに開示される他のビタミンA誘導体が使用され得る。これらのレチノイドとしては、例えば、オール-transレチノイルクロリド、オール-trans-4-メトキシフェニルレチナミドメトキシフェニルレチナミド、13-cis-4-ヒドロキシフェニルレチナミドおよびオール-trans-4-エトキシフェニルレチナミドが挙げられる。米国特許第4,310,546号本明細書中で参考として援用されるは、N-4-アシルオキシフェニル-オール-transレチナミドを記載する。これらは、例えば、N-4-アセトキシフェニル-オール-trans-レチナミド、N-4-プロピオニルオキシフェニル-オール-trans-レチナミドおよびN-4-n-ブチリルオキシフェニル--オール-trans-レチナミドであり、これら全ては、特定の実施形態における使用を企図される。他のビタミンA誘導体もしくは代謝産物例えばN-1H-テトラゾール-5-イルレチナミド、N-エチルレチナミド、13-cis-N-エチルレチナミド、N-ブチルレチナミド、エトレチンアシトレチン、エトレチネート、トレチノインオール-trans-レチノイン酸もしくはイソトレチノイン13-cis-レチノイン酸が、特定の実施形態における使用を企図される。米国仮特許出願第60/582,293号および同第60/602,675号を参照;Turtonら、Int.J.Exp.Pathol.、73:551-631992もまた参照のこと。これら全ては、本明細書中で参考として援用される。同様に、TTR結合の調節は、TTRリガンド結合に対する競合的結合剤例えば、サイロキシンもしくはトリ-ヨードサイロニンまたはそれらのそれぞれのアナログあるいはTTRにおけるRBP結合の競合的結合剤によって起こり得る。TTRは、同一の127アミノ酸β-シートサンドイッチサブユニットからなるテトラマータンパク質であり、そしてその三次元立体配置は、公知である。Blake,C,ら,J.MoI.Biol.61:217-2241971;Blake,C.ら,J.MoI.Biol.121:339-3561978。TTRは、ホロ-RBPに対して複合体化し、そして、RBPおよびレチノールの糸球体濾過を防止することによってレチノールおよびRBPの半減期を延長させる。したがって、TTRのホロRBPへの結合の調節は、これらの組成物の半減期を短くすることによって、RBPおよびレチノールのレベルを調節し得る。ホロRBPと複合体化したTTRの三次元構造は、TTRの天然のリガンドであるサイロキシンが、RBPホロタンパク質への結合に干渉しないことを示す。Monaco、H.L.、ら,Science,268:1039-10411995。しかし、サイロキシン結合に対する競合的インヒビターに関連する研究は、TTR-RBPホロタンパク質複合体の破壊が起こり得、被験体における血漿レチノールレベルの低下をもたらすことを示している。例えば、3,4,3’,4’-テトラクロロビフェニルに対する代謝産物は、TTR上のRBP結合部位を還元し、そしてTTR-RBPホロタンパク質複合体の形成を阻害する。Brouwer,A.ら,Chem.Biol.Interact.,68:203-171988;Brouwer,A.,ら,Toxicol.Appl.Pharmacol.85:310-3121986を参照。したがって、本明細書中で開示される方法および組成物の1つの実施形態は、ヒドロキシル化ポリハロゲン化芳香族炭化水素代謝産物の、TTRもしくはRBPの利用可能性の調節のための使用を包含する。一例でしかないが、他のTTR調節因子としては、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎薬物、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体が挙げられる。1つの実施形態において、非ステロイド性炎症性薬剤non-steroidalinflammatoryagentは、TTR調節因子として使用され得、これらとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ジフニサル、ジクロフェナク、ジクロフェナク酸、スリンダクおよびインドメタシン。Peterson,S.A.,ら,Proc.Natl.Acad.Sci.95:12956-129601998;Purkey,H.E.,ら,Proc.Natl.Acad.Sci.98:5566-55712001これらは両方とも、その全体が本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。ジクロフェナクアナログもまた、本明細書中で開示される方法および組成物と組み合わせて使用され得る。いくつかの例としては、2-[2,6-ジクロロフェニルアミノ]安息香酸;2-[3、5-ジクロロフェニルアミノ]安息香酸;3,5,-ジクロロ-4-[4-ニトロフェニルアミノ]安息香酸;2-[3,5-ジクロロフェニルアミノ]ベンゼン酢酸および2-[2,6-ジクロロ-4-カルボン酸-フェニルアミノ]ベンゼン酢酸が挙げられる。Oza,V.B.ら,J.Med.Chem.45:321-3322002その全体が本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。同様に,ジフルニサルアナログもまた、本明細書中で開示される方法および組成物と組み合わせて使用され得る。いくつかの例としては、3’,5’-ジフルオロビフェニル-3-オール;2’,4’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸;2’,4’-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸;2’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸;2’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸;3’,5’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸;3’,5’-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸;2’,6’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸;2’6’-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸;ビフェニル-4-カルボン酸;4’フルオロ-4-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;2’-フルオロ-4-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;3’,5’-ジフルオロ-4-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;2’,4’-ジクロロ-4-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;4-ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;3’5’-ジフルオロ-4’ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;3’,5’-ジフルオロ-4’ヒドロキシビフェニル-4-カルボン酸;3’,5’-ジクロロ-4’ヒドロキシビフェニル-3-カルボン酸;3’,5’-ジクロロ-4’ヒドロキシビフェニル-4-カルボン酸;3’,5’-ジクロロ-3-ホルミルビフェニル;3’,5’-ジクロロ-2-ホルミルビフェニル;2’,4’-ジクロロビフェニル-3-カルボン酸;2’,4’-ジクロロビフェニル-4-カルボン酸;3’,5’-ジクロロビフェニル-3-イル-メタノール;3’,5’-ジクロロビフェニル-4-イル-メタノール;または3’,5’-ジクロロビフェニル-2-イル-メタノールが挙げられる。Adamski-Werner,S.L.,ら,J.Med.Chem.47:355-3742004その教示は、その全体が本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。低分子アナログと結合して1つの化合物になる二価のインヒビターもまた、本明細書中で開示される方法および組成物と組み合わせて使用され得る。Green,N.S.,ら,J.Am.Chem.Soc,125:13404-134142003。フラボノイドおよび関連の化合物もまた、TTRへの結合についてサイロキシンと競合することが示されている。一例でしかないが、本明細書中で開示される方法および組成物と組み合わせて使用され得るいくつかのフラボノイドとしては、3-メチル-4’,6-ジヒドロキシ-3’,5’-ジブロモフラボンもしくは3’,5’-ジブロモ-2’,4,4’,6-テトラヒドロキシオーロンが挙げられる。フラボノイドに関連するフラべノイドおよびフラバノイドもまた、TTR結合の調節因子として使用され得る。さらに、強心剤は、TTRへの結合についてサイロキシンと競合することが示されている。Pedraza,P.,ら,Endocrinology137:4902-49141996本明細書中で参考として援用されるを参照。これらの薬剤としては、一例でしかないが、ミルリノンおよびアムリノンが挙げられる。Davis,PJ,ら,Biochem.Pharmacol.36:3635-36401987;Cody,V.,Clin.Chem.Lab.Med.40:1237-12432002を参照のこと。さらに、ホルモンアナログ、アゴニストおよびアンタゴニストは、甲状腺ホルモンサイロキシンおよびトリ-ヨードサイロニンを含むについての有効な競合的インヒビターであり得ることが示されている。例えば、ジエチルスチルベストロールエストロゲンアンタゴニストは、サイロキシンに結合し、サイロキシン結合を阻害することが示されている。Morais-de-Sa,E.,ら,J.Biol.Chem.Epub.2004年10月6日その全体が本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。サイロキシン-プロピオン酸、サイロキシン酢酸およびSKF-94901は、TTR結合の調節因子として作用し得るサイロキシンアナログのいくつかの例である。Cody,V.2002を参照。さらに、レチノイン酸もまた、サイロキシンのヒトトランスサイレチンへの結合を阻害することが示されている。Smith,TJ,ら,Biochim.Biophys.Acta,1199:761994。他の実施形態は、低分子インヒビターのTTR結合の調節因子としての使用を包含する。いくつかの例としては、N-フェニルアントラニル酸、メチルレッド、モルダントオレンジI、ビスアリールアミン、N-ベンジル-p-アミノ安息香酸、フロサミド、アピゲニン、レスベラトロール、ジベンゾフラン、ニフルム酸、もしくはスリンダクが挙げられる。Baures,P.W.ら,Bioorg.Med.Chem.6:1389-14011998本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。本明細書中の使用のための調節因子はまた、タンパク質、ポリペプチドもしくはペプチドを含むことが企図され、これらとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:構造タンパク質、酵素、サイトカイン例えばインターフェロンおよび/またはインターロイキン、抗生物質、ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体、またはその有効部分例えばFvフラグメントこの抗体もしくはその一部分は、天然抗体、合成抗体もしくはヒト化抗体である、ペプチドホルモン、レセプター、シグナル伝達分子または他のタンパク質;以下で規定されるような核酸オリゴヌクレオチドもしくは改変オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくは改変アンチセンスオリゴヌクレオチド、cDNA、ゲノムDNA、人工の染色体もしくは天然の染色体例えば酵母人工染色体またはその一部分、mRNA、tRNA、rRNAもしくはリボザイムを含むRNA、あるいはペプチド核酸PNAが挙げられるが、これらに限定されない;ウイルスもしくはウイルス様粒子;ヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドまたはその合成アナログ改変もしくは非改変であり得る;アミノ酸もしくはそのアナログ改変もしくは非改変であり得る;非ペプチド例えば、ステロイドホルモン;プロテオグリカン;脂質;または炭水化物。ポリペプチドの活性部位に結合してこの部位を占領し、それによって触媒部位を基質に接近不可能にするそれによって通常の生物学的活性が妨げられる、低分子無機化学物質および有機化学物質を含むもまた包含され得る。低分子の例としては、小ペプチドもしくはペプチド様分子が挙げられるが、これらに限定されない。調節因子活性の検出本明細書中で開示される化合物および組成物はまた、RBPもしくはTTRのアベイラビリティにおける摂動を従来手段を通して検出するためのアッセイにおいて使用され得る。例えば、被験体は、本明細書中で開示される化合物もしくは組成物のいずれかによって処置され得、そしてRBPもしくはTTRのレベルは、従来のアッセイ技術を用いて定量される。Sundaram,M.,ら,Biochem.J.362:265-2712002を参照。例えば、代表的な非競合的サンドイッチアッセイは、米国特許第4,486,530号本明細書中で参考として援用されるにおいて開示されるアッセイである。この方法において、サンドイッチ複合体例えば、免疫複合体が、アッセイ媒体中に形成される。この複合体は、分析物、一次抗体、あるいは、分析物および二次抗体に結合する結合メンバーあるいは分析物または分析物と一次抗体もしくは結合メンバーとの複合体に結合する結合メンバーを含む。その後、このサンドイッチ複合体は検出され、そしてこのサンドイッチ複合体は、サンプル中の分析物の存在および/または量に関連する。このサンドイッチ複合体は、標識の複合体の存在によって検出され、ここで、一次抗体および二次抗体のいずれかもしくは両方、または結合メンバーは、標識もしくは標識と結合可能な置換基を含む。このサンプルは、例えばRBPもしくはTTRについての浄化率の調節を検出するための、血漿、血液、糞便、組織、粘膜、涙液、唾液もしくは尿であり得る。このアプローチのより詳細な考察については、米国特許第Re29,169号および同第4,474,878号その関連する開示は、本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。上記のサンドイッチアッセイの変法において、適切な媒体中のサンプルは、標識化抗体もしくは分析物についての結合メンバーと接触させられ、そして一定時間インキュベーションされる。次いで、この媒体は、二次抗体もしくは分析物についての結合メンバーと結合した支持体と接触させられる。インキュベーション期間の後、この支持体を、この媒体から取り出し、そして洗浄して未結合試薬を取り除く。この支持体もしくは媒体は、標識の存在について調べられ、この存在は、分析物の存在もしくは量と関連する。このアプローチのより詳細な考察については、米国特許第4,098,876号その関連する開示は本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。本明細書中で開示される調節因子はまた、インビトロアッセイにおいて、RBPもしくはTTRの活性の摂動を検出するために使用され得る。例えば、この調節因子は、RBP、TTRおよびレチノールを含むサンプルに添加されて、複合体破壊を検出し得る。成分例えば、RBP、TTR、レチノールもしくはこの調節因子は、複合体形成の破壊が起こるか否かを決定するために、標識化され得る。複合体形成およびその後の破壊は、従来手段例えば、上で開示されるサンドイッチアッセイを通して検出されそして/または測定され得る。他の検出システムもまた、RBPもしくはTTRの結合の調節を検出するために使用され得る例えば、RBP-TTR-レチノール複合体形成のFRET検出。米国仮特許出願第60/625,532号FluorescenceAssayforModulatorsofRetinolBinding,本明細書中でその全体が参考として援用されるを参照のこと。インビトロ遺伝子発現アッセイもまた、本明細書中で開示される調節因子によるRBPもしくはTTRの転写または翻訳の調節を検出するために使用され得る。例えば、Wodickaら,NatureBiotechnology151997本明細書中でその全体が参考として援用されるにおいて記載されるように、mRNAハイブリダイゼーションは遺伝子発現レベルと相関しているので、ハイブリダイゼーションパターンが、差次的な遺伝子発現を測定するために比較され得る。非限定の例として、調節因子によって処理されたサンプルからのハイブリダイゼーションパターンが、処理されていないかもしくは異なる化合物によって処理されたかまたは異なる量の同じ化合物によって処理されたサンプルからのハイブリダイゼーションパターンと比較され得る。サンプルは、DNAアレイ技術を用いて分析され得る。米国特許第6,040,138号本明細書中でその全体が参考として援用されるを参照のこと。RBPもしくはTTRの活性の遺伝子発現分析はまた、組換えDNA技術を用いて、RBPもしくはTTRのプロモーター領域によって駆動されるレポータータンパク質の発現の分析によって、インビトロアッセイにおいて分析され得る。例えば、RapleyおよびWalker,MolecularBiomethodsHandbook1998;WilsonおよびWalker,PrincipalsandTechniquesofPracticalBiochemistry2000本明細書中でその全体が参考として援用されるを参照のこと。インビトロ翻訳アッセイもまた、本明細書中で開示される調節因子によるRBPもしくはTTRの調節もしくは翻訳の検出のために使用され得る。一例でしかないが、調節因子による翻訳の調節は、無細胞タンパク質翻訳系例えば、E.coli抽出物、ウサギ網状赤血球溶解物およびコムギ胚芽抽出物本明細書中でその全体が参考として援用されるSpirin,A.S.,Cell-freeproteinsynthesisbioreactor1991を参照のことの使用を通して、本明細書中で開示される調節因子の存在および非存在においてタンパク質の翻訳を比較することによって、検出され得る。また、タンパク質翻訳において作用する調節因子は、タンパク質ゲル電気泳動分析もしくは免疫複合体分析を用いて、調節因子の添加後の定性的および定量的な相違を決定するためにモニタリングされ得る。さらに、他の潜在的な調節因子低分子、ポリペプチド、核酸および抗体が挙げられるが、これらに限定されないもまた、上記のインビトロ検出方法を用いてスクリーニングされ得る。例えば、本明細書中で記載される方法および組成物は、低分子ライブラリー、核酸ライブラリー、ペプチドライブラリーもしくは抗体ライブラリーをスクリーニングするために、本明細書中で開示される教示と組み合わせて使用され得る。ライブラリー例えば、コンビナトリアルライブラリーおよび上で開示された他のライブラリーをスクリーニングするための方法は、米国特許第5,591,646号;同第5,866,341号;および同第6,343,257号本明細書中でその全体が参考として援用されるにおいて見出され得る。調節因子活性のインビボ検出上で開示されたインビトロ方法に加えて、本明細書中で開示される方法および組成物はまた、TTRもしくはRBPのアベイラビリティにおける調節因子活性のインビボ検出および/または定量と組み合わせて使用され得る。例えば、標識化TTRもしくは標識化RBPは、被験体に注射され得、ここで、候補調節因子は、この標識化TTRもしくは標識化RBPの注射の前、注射の間または注射の後に添加される。この被験体は、哺乳動物例えばヒトであり得る;しかし、霊長類、ウマ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、マウスもしくはラットのような他の哺乳動物もまた使用され得る。したがって、生物学的サンプルは、被験体から採取され、そして標識は、TTRもしくはRBPのアベイラビリティを決定するために検出される。生物学的サンプルは、以下を含み得るが、これらに限定されない:血漿、血液、尿、糞便、粘膜、組織、涙液もしくは唾液。本明細書中で開示される標識化試薬の検出は、標識の性質に依存して、当業者に公知の任意の従来的手段を用いて行われ得る。化学発光、放射性標識および他の標識性化合物についてのモニタリングデバイスの例は、米国特許第4,618,485号;同第5,981,202号これらの関連の開示は、本明細書中で参考として援用されるにおいて見出され得る。処置方法、投薬量および組み合わせ治療本明細書中で記載される化合物を含む組成物は、予防的処置および/もしくは治療的処置のために投与され得る。用語処置は、予防的処置および/もしくは治療的処置のいずれかをいうために使用される。治療適用において、この組成物は、疾患、状態もしくは障害を既に罹患している患者に、この疾患、状態もしくは障害の症状を治癒するか、少なくとも部分的に停止するために十分な量で投与される。この使用のために有効な量は、疾患、状態もしくは障害の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに処置する臨床医の判断に依存する。慣用的実験によってこのような治療的に有効な量を決定することは、当該分野の技術の範囲内である例えば、用量増大臨床試験。予防適用において、本明細書中で記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害もしくは状態に罹患しやすい患者またはさもなければその危険がある患者に投与される。このような量は、予防的に有効な量もしくは用量と規定される。この使用において、また、正確な量は、患者の健康状態、体重などに依存する。慣用的実験によってこのような予防的に有効な量を決定することは、当該分野の技術の範囲内である例えば、用量増大臨床試験。用語増強するもしくは増強は、所望の効果の効力もしくは持続期間のいずれかにおける増大もしくは延長を意味する。したがって、治療剤の効果の増大に関して、用語増強は、系に対する他の治療剤の効果を、効力もしくは持続期間のいずれかにおいて増大させるかもしくは延長させる能力をいう。増強有効量は、本明細書中で使用される場合、所望の系における別の治療剤の効果を増強させるために適切な量をいう。患者において使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害もしくは状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに処置する臨床医の判断に依存する。患者の状態が改善しない場合、医師の裁量において、この化合物の投与は、患者の疾患もしくは状態の症状を緩和するかさもなければ制御するかもしくは制限するために、長期的にすなわち、患者の人生の間を通した期間をが挙げられる、より長い期間投与され得る。患者の状態が改善しない場合、医師の裁量において、この化合物の投与は、特定の時間の間、継続的にもしくは一時的に中断され得るすなわち、休薬期間。一旦患者の状態の改善が起こったら、必要な場合、維持用量が投与される。その後、投与の投薬量もしくは頻度、またはその両方が、症状の関数として、改善された疾患、障害もしくは状態が維持されるレベルまで低減され得る。しかし、患者は、症状のなんらかの再発に基づく、長期間の間欠的な処置を必要とし得る。このような量に対応する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする被験体もしくは宿主の個性例えば、体重のような因子に依存して変動するが、その症例の周囲の特定の環境例えば、投与される特定の薬剤、投与の経路、処置される状態、および処置される被験体もしくは宿主に従い、当該分野で公知の様式において慣用的に決定され得る。しかし、一般に、成人のヒト処置のために使用される用量は、代表的に、1日あたり0.02~5000mg、このましくは1日あたり1~1500mgの範囲内である。所望の用量は、簡便に単回用量で提供され得るか、または、例えば1日あたり2回、3回、4回もしくはそれ以上の下位用量としての分割用量同時または短時間の間に投与されるか、または適切な間隔をおいて投与されるで提供され得る。特定の場合、本明細書中で記載される化合物または薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の少なくとも1種を、別の治療剤と組み合わせて投与することが適切であり得る。一例でしかないが、本明細書中の化合物のうちの1種を受容する際に患者によって経験される副作用のうちの1つが炎症である場合、抗炎症剤を初回の治療剤と組み合わせて投与することが適切であり得る。または、一例でしかないが、本明細書中で記載される化合物の治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得るすなわち、それ自体ではこのアジュバントは最小の治療利益しか有さない場合があるが、別の治療剤との組み合わせにおいて、患者への全体の治療利益が増強される。または、一例でしかないが、患者によって経験される利益は、本明細書中で記載される化合物の1種を、やはり治療利益を有する別の治療剤やはり治療レジメンに含まれると共に投与することによって増大され得る。一例でしかないが、本明細書中で記載される化合物の1種の投与を包含する黄斑変性のための処置において、黄斑変性のための他の治療剤もしくは治療をもまた患者に提供することによって、治療利益の増大が生じ得る。いずれの場合においても、処置される疾患、障害もしくは状態にかかわらず、患者によって経験される利益全体は、単純に2種の治療剤の相加的利益であり得るか、またはこの患者は、相乗的利益を経験し得る。可能性のある組み合わせ治療の具体的な、非限定の例としては、RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する少なくとも1種の化合物の、一酸化窒素NO誘導物質、スタチン、負に帯電したリン脂質、抗酸化剤、無機塩類、抗炎症剤、抗脈管形成剤、マトリクスメタロプロテアーゼインヒビターおよびカロテノイドと一緒の使用が挙げられる。いくつかの場合、適切な組み合わせ薬剤は、多くのカテゴリーに含まれ得る一例でしかないが、ルテインは、抗酸化剤でありかつカロテノイドである。さらにまた、RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する化合物は、患者に利益を提供し得るさらなる薬剤一例でしかないがシクロスポリンAが挙げられるをも投与され得る。さらにまた、RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する化合物は、さらなる利益もしくは相乗的な利益を患者に提供し得る手順と組み合わせて使用され得る。これらの手順としては、一例でしかないが、体外レオフェレーシスextracorporealrheopheresis膜差別的濾過membranedifferentialfiltrationとしても知られるの使用、移植可能な微小硬性鏡telescopeの使用、ドルーゼンのレーザー光凝固および微小刺激治療が挙げられる。抗酸化剤の使用は、黄斑変性およびジストロフィーを有する患者に利益を与えることが示されている。例えば、Arch.Ophthalmol.,119:1417-362001;Sparrow,ら,J.Biol.Chem.,278:18207-132003を参照のこと。RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する少なくとも1種の化合物と組み合わせて使用され得る適切な抗酸化剤の例としては、ビタミンC、ビタミンE、β-カロチンおよび他のカロテノイド、補酵素Q、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシルテンポールTempolとしても知られる、ルテイン、ブチル化ヒドロキシトルエン、レスベラトロルresveratrol、トロロクスtroloxアナログPNU-83836-E、およびビルベリー抽出物が挙げられる。特定の無機塩類の使用もまた、黄斑変性およびジストロフィーを有する患者に利益を与えることが示されている。例えば、Arch.Ophthalmol.,119:1417-362001を参照のこと。RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する少なくとも1種の化合物と組み合わせて使用され得る適切な無機塩類の例としては、銅含有無機塩類例えば、酸化銅II一例でしかないが;亜鉛含有無機塩類例えば、酸化亜鉛一例でしかないが;ならびにセレン含有化合物が挙げられる。特定の負に帯電したリン脂質の使用もまた、黄斑変性およびジストロフィーを有する患者に利益を与えることが示されている。例えば、ShabanRichter,Biol.Chem.,383:537-452002;Shaban,ら,Exp.EyeRes.,75:99-1082002を参照のこと。RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する少なくとも1種の化合物と組み合わせて使用され得る適切な負に帯電したリン脂質の例としては、カルジオリピンおよびホスファチジルグリセロールが挙げられる。正に帯電したリン脂質および/または中性のリン脂質もまた、RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する化合物と組み合わせて使用する場合に、黄斑変性およびジストロフィーを有する患者に利益を提供し得る。特定のカロテノイドの使用は、光受容体細胞において必要な光保護の維持と関連付けられている。カロテノイドは、テルぺノイド群の天然に存在する黄色~赤色の色素であり、植物、藻類、細菌および特定の動物例えば、鳥類および貝類において見出され得る。カロテノイドは、分子の大きなクラスであり、このクラスにおいて、600を超える天然に存在するカロテノイドが同定されている。カロテノイドは、炭化水素カロチンおよびその酸化したアルコール誘導体キサントフィルを含む。これらとしては、アクチニオエリトロールactinioerythrol、アスタキサンチン、カンタキサンチンcanthaxanthin、カプサンシン、カプソルビンcapsorubin、β-8’-アポ-カロチナールアポ-カロチナール、β-12’-アポ-カロチナール、α-カロチン、β-カロチン、カロチンα-カロチンとβ-カロチンとの混合物、γ-カロチン、β-クリプトキサンチンcyrptoxanthin、ルテイン、リコピン、ビオルエリトリンviolerythrin、ゼアキサンチン、およびそのヒドロキシル-含有メンバーもしくはカルボキシル-含有メンバーのエステルが挙げられる。多くのカロテノイドは、自然界でシス-異性体形態およびトランス-異性体形態で生じるが、一方、合成化合物は、多くの場合ラセミ混合物である。ヒトにおいて、網膜は、以下の2種のカロテノイドを選択的に蓄積する:ゼアキサンチンおよびルテイン。これらの2種のカロテノイドは、網膜の保護を助けると考えられている。なぜなら、これらは、強力な抗酸化剤であり、かつ青色の光を吸収するからである。ウズラによる研究は、カロテノイド欠損食餌で育てた群が、低濃度のゼアキサンチンを有する網膜を有し、そして重度の光損傷を患っていた非常に多くの数のアポトーシス性光受容体細胞によって証明されたが、一方で、高ゼアキサンチン濃度を有する群は、最小限の損傷しか有さなかったことを証明した。RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する少なくとも1種の化合物との組み合わせのための適切なカロテノイドの例としては、ルテインおよびゼアキサンチン、ならびに上記のカロテノイドのいずれかが挙げられる。適切な一酸化窒素誘導物質としては、内因性NOを刺激する化合物、インビボで内因性内皮由来弛緩因子EDRFのレベルを上昇させる化合物、または一酸化窒素シンターゼのための基質である化合物が、挙げられる。このような化合物としては、例えば、L-アルギニン、L-ホモアルギニン、およびN-ヒドロキシ-L-アルギニンそのニトロソ化アナログおよびニトロシル化アナログ例えば、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-ホモアルギニンおよびニトロシル化L-ホモアルギニンを含む、L-アルギニンおよび/もしくはその生理学的に受容可能な塩例えば、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、これらのアミノ酸の少なくとも1つを含むポリペプチドが挙げれられる、酵素アルギナーゼのインヒビター例えば、N-ヒドロキシ-L-アルギニンおよび2S-アミノ-6-ボロノヘキサン酸および一酸化窒素シンターゼのための基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレクチン、ビサコジルならびにフェノールフタレインが挙げられる。EDRFは、内皮によって分泌される脈管弛緩因子であり、そして一酸化窒素もしくはその密接に関連した誘導体として同定されているPalmerら,Nature,327:524-5261987;Ignarroら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:9265-92691987。スタチンは、脂質低化剤および/または適切な一酸化窒素誘導物質として作用する。さらに、スタチン使用と黄斑変性の発症もしくは発達の遅延との間の関係が、実証されている。G.McGwin,ら,BritishJournalofOphthalmology,87:1121-252003。したがって、スタチンは、RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する化合物と組み合わせて投与される場合に、眼科状態例えば、黄斑変性およびジストロフィー、ならびに網膜ジストロフィーを罹患する患者に利益を提供し得る。適切なスタチンとしては、一例でしかないが、ロスバスタチン、ピチバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、コンパクチン、ロバスタチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、アトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウムアトルバスタチンのヘミカルシウム塩である、およびジヒドロコンパクチンが挙げられる。RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する化合物と共に使用され得る適切な抗炎症剤としては、一例でしかないが、アスピリンおよび他のサリチル酸塩、クロモリン、ネドクロミルnedocromil、テオフィリン、ジロートンzileuton、ザフィルルーカスト、モンテルカスト、プランルカストpranlukast、インドメタシンおよびリポキシゲナーゼインヒビター;非ステロイド性抗炎症薬物NSAID例えば、イブプロフェンおよびナプロキシンnaproxin;プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロオキシゲナーゼインヒビターすなわち、NaproxenTM、もしくはCelebrexTMのようなCOX-1インヒビターおよび/もしくはCOX-2インヒビター;スタチン一例でしかないが、ロスバスタチン、ピチバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、コンパクチン、ロバスタチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、アトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウムアトルバスタチンのヘミカルシウム塩である、およびジヒドロコンパクチン;ならびに分離したステロイドが挙げられる。適切なマトリクスメタロプロテアーゼMMPインヒビターもまた、RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する化合物と組み合わせて、眼科状態もしくは黄斑変性もしくは網膜変性に関連する症状を処置するために投与され得る。MMPは、細胞外マトリクスのほとんどの成分を加水分解することが公知である。これらのプロテアーゼは、多くの生物学的プロセス例えば、正常な組織の再構築、胚発生、創傷治癒および脈管形成において中心的な役割を果たす。しかし、MMPの過剰発現は、黄斑変性を含む多くの疾患状態において観察されている。多くのMMPが同定されており、これらのほとんどは、マルチドメイン亜鉛エンドペプチダーゼである。多くのメタロプロテアーゼインヒビターが、公知である例えば、WhittakerM.ら,ChemicalReviews999:2735-27761999によるMMPインヒビターについての概説を参照。MMPインヒビターの代表的な例としては、メタロプロテアーゼの組織インヒビターTIMP例えば、TMP-1、TIMP-2、TIMP-3、もしくはTMP-4、α2-マクログロブリン、テトラサイクリン例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン、およびドキシサイクリン、ヒドロキサメート例えば、BATIMASTAT、MARIMISTATおよびTROCADE、キレート剤例えば、EDTA、システイン、アセチルシステイン、D-ペニシラミンおよび金の塩、合成MMPフラグメント、スクシニルメルカプトプリン、ホスホンアミデートならびにヒドロキサム酸が挙げられる。RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する化合物と組み合わせて使用され得るMMPインヒビターの例としては、一例でしかないが、上述のインヒビターのいずれかが挙げられる。抗脈管形成性薬物もしくは抗-VEGF薬物の使用もまた、黄斑変性およびジストロフィーを有する患者に利益を提供することが示されている。RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する少なくとも1種の化合物と組み合わせて使用され得る適切な脈管形成性薬物もしくは抗-VEGF薬物の例としては、RhufabV2LucentisTM、トリプトファニル-tRNAシンテターゼTrpRS、Eye001抗-VEGFペグ化アプタマー、スクアラミン、RetaaneTM15mgデポー懸濁液のための酢酸アネコルタブ;Alcon,Inc.、コンブレタスタチンCombretastatinA4プロドラッグCA4P、MacugenTM、MifeprexTMミフェプリストン-ru486、サブテノンsubtenonトリアムシノロンアセトニド、硝子体内結晶性トリアムシノロンアセトニド、プリノマスタットPrinomastatAG3340-合成マトリクスプロテアーゼインヒビター、Pfizer、フルオシノロンアセトニドフルオシノロン眼内移植片を含む、BauschLomb/ControlDeliverySystems、VEGFRインヒビターSugen、およびVEGF-TrapRegeneron/Aventis。視覚障害を緩和するために使用されている他の薬学的治療が、RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する少なくとも1種の化合物と組み合わせて使用され得る。このような処置としては、以下のような因子が挙げれられるが、これらに限定されない:非熱的レーザーの使用と一緒のVisudyneTM、PKC412、エンドビオンEndovionNeuroSearchA/S、神経栄養因子例としてグリア由来の神経栄養性因子および毛様体神経栄養因子が挙げられる、ジアタゼムdiatazem、ドルゾラミドdorzolamide、フォトトロップPhototrop、9-cis-レチナール、ヨウ化ホスホリンphospholineiodideまたはエコチオフェートもしくは炭酸脱水素酵素インヒビターを含む眼の薬物適用エコー治療を含む、AE-941AEternaLaboratories,Inc.、Sirna-027SirnaTherapeutics,Inc.、ペガプタニブpegaptanibNeXstarPharmaceuticals/GileadSciences、ニューロトロフィンneurotrophin一例でしかないが、NT-4/5、Genentechが挙げられる、Cand5AcuityPharmaceuticals、ラニビズマブranibizumabGenentech、INS-37217InspirePharmaceuticals、インテグリンアンタゴニストJeriniAGおよびAbbottLaboratoriesからのインテグリンアンタゴニストが挙げられる、EG-3306ArkTherapeuticsLtd.、BDM-EBioDiemLtd.、サリドマイド例えば、EntreMed,Inc.によって使用される、カルジオトロフィンcardiotrophin-1Genentech、2-メトキシエストラジオールAllergan/Oculex、DL-8234TorayIndustries、NTC-200Neurotech、テトラチオモリブデートtetrathiomolybdateUniversityofMichigan、LYN-002LynkeusBiotech、微細藻類化合物Aquasearch/Albany,MeraPharmaceuticals、D-9120CelltechGrouppic、ATX-S10HamamatsuPhotonics、TGF-β2Genzyme/Celtrix、チロシンキナーゼインヒビターAllergan,SUGEN,Pfizer、NX-278-LNeXstarPharmaceuticals/GileadSciences、Opt-24OPTISFranceSA、網膜細胞神経節神経保護薬CogentNeurosciences、N-ニトロピラゾール誘導体TexasAMUniversitySystem、KP-102KrenitskyPharmaceuticals、およびシクロスポリンA。米国特許出願第20040092435号を参照。糖尿病の処置のために、本明細書中に開示される方法および組成物は、以下からなる群より選択される第2の化合物の投与をさらに包含する:aグルコース低下性のホルモンまたはホルモン模倣物mimetic例えば、インスリン、GLP-1またはGLP-1アナログ、エキセンディン-4またはリラグルチド、bグルコース低下性のスルホニル尿素例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、微粉化グリブリドmicronizedgylburide、またはグリクラジド、cグルコース低下性のビグアナイドメトホルミン、dグルコース低下性のメグリチニド例えば、ナテグリニドまたはレパグリニド、eグルコース低下性のチアゾリジンジオンまたは他のPPAR-γアゴニスト例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、またはイサギタゾンisagitazone、fPPAR-γおよびPPAR-αの両方に対して親和性を有する、グルコース低下性の二重作用PPARアゴニスト例えば、BMS-298585およびテサグリタザル、gグルコース低下性のαグルコシダーゼインヒビター例えば、アカルボースまたはミグリトール、hグルコース-6-ホスファターゼの転位を標的としない、グルコース低下性のアンチセンス化合物、i抗肥満性の食欲抑制剤例えば、フェンテルミン、j抗肥満性の脂肪吸収インヒビター例えば、オーリスタット、k食欲を刺激する空腹シグナルhungersignalを阻害する、毛様体神経栄養因子の抗肥満性の改変形態、l脂質低下性の胆汁酸塩金属イオン封鎖樹脂例えば、コレスチラミン、コレスチポール、および塩酸コレセベラム、m脂質低下性のHMGCoA還元酵素インヒビター例えば、ロバスタチン、セリバスタチン、プラバスタチンprevastatin、アトルバスタチン、シンバスタチン、およびフラバスタチン、nニコチン酸、o脂質低下性のフィブリン酸誘導体例えば、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、およびシプロフィブラート、pプロブコール、ネオマイシン、デキストロサイロキシが挙げられる薬剤、q植物スタノールエステル、rコレステロール吸収インヒビター例えば、エゼチミブ、sCETPインヒビター例えば、トルセトラピブおよびJTT-705、tMTPインヒビター例えば、インプリタピドimplitapide、u胆汁酸トランスポーター頂端部ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーターapicalsodium-dependentbileacidtransporterのインヒビター、v肝臓CYP7aの調節因子、wACATインヒビター例えば、Avasimibe、x脂質低下性のエストロゲン補充療法例えば、タモキシフェンtamoxigen、y合成HDL例えば、ETC-216、またはz脂質低下性の抗炎症剤例えば、糖質コルチコイド。第2の化合物が、本明細書中に記載される因子すなわち、RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する因子とは異なる作用様式によって、異なる標的および/または作用を有する場合、組み合わせでの2種の因子の投与例えば、同時の投与、連続的な投与または別個の投与は、糖尿病を有する患者に、相加的かまたは相乗的な治療上の利益を提供すると予想される。同じ理由から、組み合わせでの2種の因子の投与例えば、同時の投与、連続的な投与または別個の投与は、併用療法ではない場合のこのような因子の用量と比較して、各々の因子またはいずれかの因子のより低い用量を、所望の治療上の利益例示のためのみでは、血液グルコースの減少およびHbA1cの制御が挙げられるを達成しながらも可能にすると予想される。あらゆる場合において、複数の治療因子これらのうちの1つは、本明細書中に記載される化合物のうちの1つであるは、任意の順序で投与され得るか、または同時にさえ投与され得る。同時に投与される場合、上記複数の治療因子は、単一かつ統合された形態または複数形態例示のためのみでは、単一の丸剤または2つの別個の丸剤のいずれかとしてで提供され得る。上記治療因子の1つが複数用量で与えられ得るか、または両方とも複数用量として与えられ得る。同時に投与されない場合、複数用量の間のタイミングは、0週間超~4週間未満で変動し得る。さらに、併用方法、組成物および処方物は、2種の因子のみの使用に限定されない;本発明者らは、複数の治療の組み合わせの使用を想起する。例として、RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する化合物は、少なくとも1種の抗酸化物質および少なくとも1種の負に帯電したリン脂質で提供され得るか;あるいは、RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する化合物は、少なくとも1種の抗酸化物質および少なくとも1種の一酸化窒素生成の誘導物質で提供され得るか;あるいは、RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する化合物は、少なくとも1種の一酸化窒素生成の誘導物質および少なくとも1種の負に帯電したリン脂質で提供され得る;など。さらに、RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する化合物はまた、上記患者に、相加的かまたは相乗的な利益を提供し得る手順と組み合わせて使用され得る。視覚障害を軽減することが公知であるか、提唱されるか、または考慮される手順としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:限定的レチナール転位limitedretinaltranslocation、光ダイナミック療法例示のためのみでは、レセプター標的性PDT、Bristol-MyersSquibb,Co.;PDTを伴う注入用のポルフィマーナトリウム;ベルテポルフィンQLTInc.;PDTを伴うロスタポルフィンrostaporfinMiraventMedicalTechnologies;PDTを伴うタラポルフィンナトリウムNipponPetroleum;モテキサフィンmotexafinルテチウムPharmacyclics,Inc.が挙げられる、アンチセンスオリゴヌクレオチド例えば、NovagaliPharmaSAによって試験された製品およびISIS-13650IsisPharmaceuticalsが挙げられる、レーザー光凝固療法、ドルーゼンレーザー療法drusenlasering、黄斑円孔手術、黄斑移動術、移植式小型テレスコープ、ファイモーション血管造影Phi-MotionAngiographyマイクロレーザー療法Micro-LaserTherapyおよび栄養血管凝固治療FeederVesselTreatmentとしても公知である、陽子線治療、微小刺激療法microstimulationtherapy、網膜剥離および硝子体手術、強膜バックル、黄斑下手術、経瞳孔温熱療法、PhotosystemI療法、RNA干渉RNAiの使用、体外血液希釈療法膜ディファレンシャル濾過membranedifferentialfiltrationおよびRheotherapyとしても公知である、マイクロチップ移植、幹細胞療法、遺伝子代償療法、リボザイム遺伝子療法低酸素応答エレメントに対する遺伝子療法OxfordBiomedica;LentipakGenetix;PDEF遺伝子療法GenVecが挙げられる、光受容体/網膜細胞移植移植可能な網膜上皮細胞Diacrin,Inc.;網膜細胞移植片CellGenesys,Inc.、ならびに刺鍼術。個体に役立てるために使用され得るさらなる組み合わせは、遺伝子試験を使用して、個体が、特定の眼の状態と相関することが公知である変異遺伝子のキャリアであるか否かを決定することが挙げられる。例示のためのみでは、、ヒトABCA4遺伝子の欠損は、シュタルガルト病、錐体-杆体ジストロフィー、加齢性黄斑変性および色素性網膜炎を含む5種の異なる網膜の表現型に関連すると考えられる。例えば、Allikmetsら、Science、277:1805-071997;Lewisら、Am.J.Hum.Genet.、64:422-341999;Stoneら、NatureGenetics、20:328-291998;Allikmets、Am.J.Hum.Gen.、67:793-7992000;Kleveringら、Ophthalmology、111:546-5532004を参照のこと。このような患者は、本明細書中に記載される方法において治療上および/または予防上の利益を見出すと予想される。上記の成分に加えて、本明細書中に開示される処方物は、薬学的処方物の分野において利用される1種以上の必要に応じた副成分すなわち、希釈剤、緩衝剤、芳香剤、着色剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、懸濁剤、保存料抗酸化物質が挙げられるなどをさらに含み得る。上記化合物はまた、複数投与の間の時間で被験体に複数回投与され得、この時間は、少なくとも数時間、または1日、または1週間までかもしくはそれ以上を含む。上記化合物はまた、毎日ベースで12時間毎、毎週ベースで2日毎、毎週ベースで3日毎、またはビタミンAレベルの調節に有効である任意の他の適切な期間で投与され得る。上記化合物の投与に関連して被験体はまた、レチノール関連疾患プロセスの生理学的発現についてモニタリングされ得る。例えば、上記被験体は、被験体の眼におけるドルーゼンの形成を含む、加齢に関連する黄斑変性またはジストロフィの生理学的発現についてモニタリングされ得、このことは、被験体の眼におけるリポフスチンのレベルを測定し、A2EおよびA2E前駆物質の自家蛍光を測定し、そして被験体の眼におけるN-レチニリデン-N-レイニルreinylエタノールアミンレベルを測定する。さらに、上記被験体はまた、ビタミンAレベルの変化または摂動、ならびに生物学的サンプルにおけるRBPおよびTTRのレベルまたは活性についてモニタリングされる。本明細書中に開示される方法を実施するための以下の成分、プロセス、および手順は、上に記載されるものに対応する。下の手順は、特に、レチノールの結合に対する調節因子の検出およびスクリーニングのためのプロセスの、現在のところ好ましい実施形態によって記載する。特に記載されない任意の方法、材料、試薬または賦形剤は、アッセイ分野およびスクリーニング分野の当業者にとって、一般に公知であり、そして利用可能である。実施例1:TTRの遺伝子発現を阻害する化合物の同定同定した試験化合物を、TTR発現構築物によってトランスフェクトされたヒト細胞の培養物に投与し、そして37°Cにて10分間~45分間インキュベートし得る。トランスフェクトされていない同じ型の細胞の培養物を試験化合物無しで同じ時間インキュベートして、ネガティブコントロールを提供する。次いでRNAを、Chirgwinら、Biochem.18、5294-99、1979に記載されるように、2つの培養物から単離する。ノーザンブロットを、20μg~30μgの全RNAを使用して調製し、そして32P標識したTTR特異的プローブとハイブリダイズさせる。TTRmRNA転写物を検出するためのプローブは、先に記載された。上記試験化合物の非存在下において得られたシグナルと比較してTTR特異的シグナルを減少させる試験化合物を、TTR遺伝子発現のインヒビターとして同定する。実施例2:RBPに結合しそして/またはRBPの遺伝子発現を阻害する化合物の同定同定した試験化合物を、RBP発現構築物によってトランスフェクトされたヒト細胞の培養物に投与し、そして37°Cにて10分間~45分間インキュベートし得る。トランスフェクトされていない同じ型の細胞の培養物を試験化合物無しで同じ時間インキュベートして、ネガティブコントロールを提供する。次いでRNAを、Chirgwinら、Biochem.18、5294-99、1979に記載されるように、2つの培養物から単離する。ノーザンブロットを、20μg~30μgの全RNAを使用して調製し、そして32P標識したRBP特異的プローブとハイブリダイズさせる。上記試験化合物の非存在下において得られたシグナルと比較してRBP特異的シグナルを減少させる試験化合物を、RBP遺伝子発現のインヒビターとして同定する。実施例3:A2Eおよび/または前駆物質の存在を検出する工程abcr-/-マウスおよび野生型マウスにおいて、RPEにおけるA2Eのレベルを、HPLCによって決定し、そしてA2Eのレベルを、共焦点走査型レーザー検眼鏡を使用し、そして430nmにおけるそれらの吸収を測定することによって決定し得る。実施例4:光損傷からの保護について試験する工程以下の研究は、Sieving,P.A.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.、98:1835-402001から適合させる。慢性光曝露研究のために、7週齢のSprague-Dawley雄アルビノラットを、5luxの蛍光の白色光で、12時間:12時間の明/暗周期において飼育する。急性光曝露研究のために、ラットを、一晩、暗順応させ、そしてERG測定の前に退色光bleachinglightに露出する。ラットを、2,000luxの白色蛍光灯に48時間露出した。ERGを、7日後に記録し、そして組織学を、すぐに行なった。ラットを安楽死させ、眼を、取り出し、そしてスライスする。外顆粒層の厚さおよび杆体外節ROSの長さの柱細胞計数を、両方の半球にわたって200μm毎に測定し、そしてその数を平均して、網膜全体にわたる細胞変化の基準を得る。RPEにおけるA2Eのレベルを、HPLCによって決定し、そしてA2Eのレベルを、共焦点走査型レーザー検眼鏡を使用し、そして430nmにおけるそれらの吸収を測定することによって決定し得る。実施例5:眼科的な処置、療法または薬物の有効性をモニタリングする工程黄斑または網膜の変性およびジストロフィーに対する効果を有する処置、療法または薬物の有効性を評価する工程は、以下を包含する3工程プロセスであり得る:1被験体の最初の測定値例えば、被験体の眼におけるドルーゼンの形成、被験体の眼における地図状萎縮症の大きさおよび数を取得するか、A2EまたはリポフスチンおよびA2E前駆物質の自家蛍光を測定することによって被験体の眼におけるリポフスチンのレベルを測定するか、または被験体の眼におけるN-レチニリデン-N-レイニルエタノールアミンレベルを測定する工程、2その被験体に処置、療法または薬物を提供する工程、3工程2の後に、その被験体の眼におけるドルーゼンの形成、その被験体の眼における地図状萎縮症の大きさおよび数の測定値を取得するか、A2EまたはリポフスチンおよびA2E前駆物質の自家蛍光を測定することによって被験体の眼におけるリポフスチンのレベルを測定するか、またはその被験体の眼におけるN-レチニリデン-N-レイニルエタノールアミンレベルを測定する工程、ならびに処置、療法または薬物が所望の効果を有し得ることを示す結果を評価する工程。所望の結果は、ドルーゼンの形成、被験体の眼におけるリポフスチンのレベルA2EおよびA2E前駆物質の自家蛍光、または被験体の眼におけるN-レチニリデン-N-レイニルエタノールアミンレベルの減少または停止を含み得る。工程2~3の反復は、無処置の間隔を伴ってか、またはそれを伴わずに施され得る。被験体としては、マウスおよび/もしくはラットならびに/またはヒト患者が挙げられ得るが、これらに限定されない。実施例6:糖尿病患者に対するTTR調節因子またはRBP調節因子の有効性をモニタリングする工程TTR調節因子またはRBP調節因子を、十分に確立されたマウスモデルNOD非肥満性糖尿病のマウスが挙げられる、ならびにBiobreedingBBラット、およびストレプトゾトシン誘導性糖尿病のラットにおいて試験し得る。米国特許第6,770,272号その全体が本明細書中に援用される、およびTuitoek,PJら、Int.J.Vitam.Nutr.Res.66:101-51996を参照のこと。上記化合物を、マウスもしくはラットにおける糖尿病の形成に対して試験し得るか、または確立した糖尿病の症状を有するマウスにおいて投与し得る。簡単にいうと、TTRまたはRBPを、糖尿病の総体的症状symptomologyを形成する前に、6週齢のマウスに腹腔内注射によって投与し得る。そのマウスを、25週齢にて確認し得、コントロール動物対処置群における糖尿病の発生の減少は、糖尿病処置における有力な治療的候補を示す。上記TTR調節因子またはRBP調節因子をまた、糖尿病の発症を阻止するためにヒト患者に投与し得る。上記化合物を、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与または吸入投与のために、薬学的に受容可能なキャリア例えば、生理食塩水中に処方し得る。治療的組成物を、抗β細胞自己免疫および/またはグルコース代謝における糖尿病前のわずかな変化すなわち、鈍り始めbluntedearlyi.v.グルコース負荷試験の発見の際に患者に投与し得、そして投与を、患者の応答に依存して、毎日、または1週間に1回程度の低い頻度で繰り返す。上記調節因子の好ましい投薬量を、標準的な技術を使用してグルコースレベル、抗β細胞自己抗体レベル、または処置されるヒトのグルコース負荷試験における異常をモニタリングすることによって決定し得る。実施例7:血清レチノールのレベル、ならびに眼性レチノイドおよびA2Eのレベルに対する血清HPRレベルの関係のインビボ分析視サイクルにおけるHPRの役割を調査するために、マウスにおけるHPRのインビボ効果を調べた。したがって、HPRを、ABCA4ヌル変異体マウスに28日間投与したDMSO中の5~20mg/kg、i.p.。コントロールマウスは、DMSOビヒクルのみを受容した。処置期間の終りにおいて、血清中のレチノールおよびHPRの濃度ならびに眼組織中のレチノイド含量を測定した。増加する血清HPRの関数として、血清レチノールにおける顕著な減少を観察した。この効果は、眼性レチノイドおよびA2E毒性レチノイドベースのフルオロフォアにおける同等の減少に関係していた。したがって、測定したレチノイド、およびA2Eの各々について計算した減少のは、ほぼ同一であった図2を参照のこと。これらの結果は、HPRの全身投与によって生じる眼性レチノイドおよびA2Eの減少が血清レチノールレベルの減少から生じることを示す。ABCA4ヌルマウスにおけるHPRの観察した効果が遺伝子の変異に起因しなかったことを確認するために、HPRDMSO中の20mg/kg、i.p.を、野生型マウスに5日間投与した。コントロールマウスは、DMSOビヒクルのみを受容した。HPR処置の最終日において、上記マウスを、視サイクルを刺激して視覚発色団を産生するために、一定の照明に露出した1000luxで10分間。照明期間の直後に、上記動物を屠殺し、血清および眼組織中のレチノイドの濃度を測定した。そのデータ図3を参照のことは、レチニルエステルまたは視覚発色団のいずれの合成においても有意な阻害がないことを明らかにする。先の研究のように、HPRは、血清レチノールの有意な減少約55、眼性レチノールの有意な減少約40および眼性レチナールの有意な減少約30を引き起こした。HPRは、処置期間の間に眼組織内に蓄積した約5μMが、LRAT活性に対してもRpe65/イソメラーゼ活性に対しても、効果は観察されなかった。RBP4-/-マウスとABCA4-/-マウスとの遺伝的交雑を行なって、血清および眼組織中のレチノールレベルの媒介におけるRBPの役割を調べた。投与した用量が10mg/kgであった場合、この交雑の最初の世代に由来するマウスすなわち、RBP4/ABCA4/-は、HPR研究において観察されるものに、匹敵するレベルのRBP-レチノールの減少を示す血清RBP-レチノールの約50~60の減少。さらに、上記RBP4/ABCA4/-マウスは、眼性レチノールの釣り合った減少約60の減少を示す。これらの知見は、HPRによるRBP-レチノールの薬理学的調節の間に得られたデータと一致し、したがって、A2Eベースのフルオロフォアが比例して減少することを強力に示唆する。LRAT活性の阻害は、HPRの急性用量および慢性用量を受容するマウスにおいて観察されなかった。実施例8:RBP/TTR相互作用の検出についてのハイスループットアッセイ血清レチノールおよびRBPの減少は、毒性リポフスチンフルオロフォアの随伴性の減少と相関する。RBP-TTR相互作用に影響する化合物は眼におけるフルオロフォアレベルに直接影響するので、RBPとTTRとの相互作用を妨げる低分子についてのハイスループットスクリーニングを開発した。このスクリーニングは、複合体形成したときの独特の蛍光共鳴エネルギー移動FRET現象に関与するRBPおよびTTRのプローブ標識形態を用いる。RBP-TTR相互作用に干渉する化合物は、FRETを妨げる。この型のアッセイの経過の間に取得したサンプルスペクトルを、図4に示す。これらのデータは、HPR1μMの非存在下実線および存在下破線におけるRBP-TTR0.5μMの非標識RBP0.5μMのAlexa430-TTRの相互作用を示す。上記サンプルを、37°Cにて30分間インキュベートし、次いで330nmの光を用いて照射する。発光スペクトルは、400~600nmの範囲に示される。HPRは、RBPに結合し、そしてTTRとの相互作用を妨げ、そしてHPRのこの特性は、このスクリーニングがRBP-TTR相互作用の阻害を検出する能力を検証するためにここに利用される。HPRの存在は、複合体形成の損失を示す有意に減少したレチノールおよびTTR-プローブの蛍光に関連する。さらに、このアッセイの設計は、RBPと相互作用する化合物と、TTRと相互作用する化合物との間の区別を可能にする。したがって、2つの異なる励起エネルギータンパク質およびレチノールについて、それぞれ、280nmおよび330nmを使用し、そしてレチノールおよびTTR-プローブの蛍光の同時のモニタリングを実施することによって、推定的な低分子の標的を容易に決定し得る。実施例9:アッセイの確証および従来技術に対する比較HPRは、クロマトグラフィーの測定技術および分光光度法の測定技術によって示される通り、RBP-TTR相互作用の有効なインヒビターである例えば、出版物中のRaduRA、HanY、BuiTV、NusinowitzS、BokD、LichterJ、WidderK、TravisGHおよびMataNL;ReductionsinSerumVitaminAArrestAccumulationofToxicRetinalFluorophores:APotentialTherapyforTreatmentofLipofuscin-basedRetinalDiseases、InvestOphthalmol.VisSci2005を参照のこと。したがって、HPRをポジティブコントロールとして使用して、上記ハイスループットアッセイのRBP-TTR相互作用のインヒビターを検出する能力を検証し得る。したがって、HPRを、種々の濃度0~4μMで用い、実施例7において指定した条件を使用して、上記ハイスループットアッセイを評価した。図5に示される通り、上記ハイスループットアッセイは、RBP-TTR相互作用を阻害するHPRのような化合物を検出するのに有効である。生理学的に、RBP-レチノールは、RBP-レチノールの高い定常状態の濃度を達成するためにTTRと複合体形成しなければならない。この相互作用は、糸球体濾過に抵抗し、そして肝外の標的組織へのレチノールの送達を可能にする大きい分子サイズの複合体を形成する。比較的小さい大きさのRBP-リガンド複合体は糸球体濾過によって喪失するので、RBP-TTR相互作用の阻害は、循環するRBPの減少をもたらす。次いで循環するRBPの減少は、循環するレチノールの減少を引き起こす。この効果は、数人の研究者によって、HPRについてインビボで立証された。この効果はまたオールトランスレチノイン酸および13-cis-レチノイン酸を使用してインビボで観察された例えば、BerniR、ClericiM、MalpeliG、ClerisL、FormelliF;Retinoids:invitrointeractionwithretinol-bindingproteinandinfluenceonplasmaretinol、FASEBJ.19937:1179-84を参照のこと。この効果の基礎をなす作用機序は、RBP-TTR相互作用の破壊によって説明され得る。この可能性を調査し、そしてRBP-TTRスクリーニングをさらに確証するために、オールトランスレチノイン酸および13-cis-レチノイン酸の効果を、HPRの分析について指定した条件を使用して調べた。得られたデータ図6を参照のことは、インビボのデータと完全に一致する。この知見は、このアッセイのRBP-TTR相互作用の公知の生理学的インヒビターを検出する能力をさらに確証する。実施例10:RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する化合物の黄斑変性を処置する有効性についての試験-例示的な化合物としてフェンレチニドfenretinide予備試験のために、全てのヒト患者は、蛍光眼底血管造影、視力、電気生理学的パラメータならびに生化学的および流体力学的なパラメータの測定を含む慣用的な眼科学的検査を受ける。患者基準は、以下の通りである:少なくとも一方の眼における20/160と20/32との間の視力、およびAMD例えば、ドルーゼン、輪紋状萎縮、色素凝集、色素上皮剥離、または網膜下の新生血管形成の徴候。妊婦または授乳中の小児である患者を、この研究から除外する。黄斑変性と診断されたか、または眼にA2E、リポフスチン、もしくドルーゼンの進行性の形成を有する200人のヒト患者を、約100人の患者のコントロール群および100人の患者の実験群に分割する。フェンレチニドを、毎日ベースで上記実験群に投与する。プラセボを、フェンレチニドを実験群に投与するのと同じレジメンでコントロール群に投与する。患者に対するフェンレチニドまたはプラセボの投与を、黄斑変性の発症または再発を阻止するのに有効な量で、経口的かまたは非経口的に投与し得る。有効投薬量は、約1~4000mg/m2の範囲で1日3回までである。コントロール群および実験群の両方における黄斑変性の進行を測定するための1つの方法は、ライン評価lineassessmentおよび強制選択法Ferrisら.AmJOphthalmol、94:97-981982を使用するEarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudyETDRSチャートLighthouse、LongIsland、NYによって測定されるような、最高矯正視力である。視力を、logMARで記録する。ETDRSチャートにおける一列の変化は、0.1logMARと等しい。コントロール群および実験群の両方における黄斑変性の進行を測定するためのさらに代表的な方法は、視野検査Humphrey視野検査が挙げられるが、これに限定されないの使用を包含し、そして上記視野検査は、患者の眼におけるN-レチニリデン-ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ-N-レチニリデン-N-レチニル-ホスファチジルエタノールアミン、N-レチニリデン-N-レチニル-ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ-N-レチニリデン-N-レチニル-エタノールアミン、および/またはN-レチニリデン-ホスファチジルエタノールアミンの自家蛍光または吸収スペクトルを測定/モニタリングする。自家蛍光は、種々の機器共焦点走査型レーザー検眼鏡が挙げられるが、これに限定されないを使用して測定される。Bindewaldら、Am.J.Ophthalmol.、137:556-82004を参照のこと。コントロール群および実験群の両方における黄斑変性の進行を測定するためのさらなる方法は、眼底写真を取得する工程、Heidelberg網膜血管造影または代替的に、M.Hammerら.Ophthalmologe2004年4月7日[特許より前のEpub]に記載される技術を使用して時間にわたっての自家蛍光の変化を観察する工程、および再診においてベースライン、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月および12ヶ月にて蛍光血管造影図を取得する工程を包含する。形態学的変化の考証は、aドルーゼンの大きさ、特徴、および分布;b脈絡膜新生血管の発生および進行;c他の間隔眼底intervalfundusの変化もしくは異常性;d読書速度および/もしくは読書視力;e暗点の大きさ;またはf地図状萎縮症病変の大きさおよび数における変化を含む。さらに、AmslerGridTestおよび色覚検査colortestingが、必要に応じて施行される。薬物投与の間の視覚の改善を統計学的に評価するために、検査員は、ETDRSLogMARチャートならびに標準化された屈折矯正および視力プロトコルを使用する。利用可能な処置後の間欠期来診を通したベースラインからの平均ETDRSLogMARの最高矯正視力BCVAの評価は、統計学的な視力の改善を測定するのに役立ち得る。コントロール群と実験群との間のANOVA群間の分散分析を評価するために、利用可能な処置後の間欠期来診を通したETDRSLogMARの視力におけるベースラインから平均の変化を、2つの群のANOVAを使用して、SAS/STATSoftwareSASInstitutesInc、Gary、NorthCarolinaを使用する非構造型の共分散unstructuredcovarianceによる頻回の測定分析と比較する。上記研究の開始後の毒性評価は、次の年の間の3ヵ月毎の検査、その翌年の4ヵ月毎の検査、およびその後の6ヵ月毎の検査を含む。フェンレチニドおよびその代謝産物であるN-4-メトキシフェニル-レチナミドの血漿レベルはまた、これらの来診の間に評価され得る。上記毒性評価は、フェンレチニドを使用した患者およびコントロール群における患者を含む。実施例11:RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する化合物のA2E産生を減少させる有効性についての試験-例示的な化合物としてフェンレチニド実施例1に記載される予備試験プロトコル、投与プロトコル、投薬プロトコルおよび毒性評価プロトコルを含む同じプロトコル設計をまた、RBPおよびTTRのレベルまたは活性を調節する化合物の、患者の眼においてA2Eの産生を減少させるか、またはその他の方法でA2Eの産生を制限することにおける有効性について試験するために使用する。A2Eの形成を測定するか、またはモニタリングするための方法は、患者の眼におけるN-レチニリデン-ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ-N-レチニリデン-N-レチニル-ホスファチジルエタノールアミン、N-レチニリデン-N-レチニル-ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ-N-レチニリデン-N-レチニル-エタノールアミン、および/またはN-レチニリデン-ホスファチジルエタノールアミンの自家蛍光測定の使用を包含する。自家蛍光を、種々の機器共焦点走査型レーザー検眼鏡Bindewaldら、Am.J.Ophthalmol、137:556-82004を参照のことが挙げられるが、これに限定されない、または実施例1に記載される自家蛍光または吸収スペクトルの測定技術を使用して測定される。特定の処置の有効性についての代理のマーカーとして使用され得る他の試験は、実施例1に記載されるような、視力および視野の検査、読書速度および/または読書視力の検査、暗点および/または地図状萎縮症病変の大きさおよび数についての測定の使用を含む。実施例1に記載される統計分析を、使用する。実施例12:RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する化合物のリポフスチン産生を減少させる有効性についての試験-例示的な化合物としてフェンレチニド実施例1に記載される予備試験プロトコル、投与プロトコル、投薬プロトコルおよび毒性評価プロトコルを含む同じプロトコル設計をまた、RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する化合物の、患者の眼においてリポフスチンの産生を減少させるか、またはその他の方法でリポフスチンの産生を制限することにおける有効性について試験するために使用する。実施例1に記載される統計分析をまた、利用し得る。特定の処置の有効性についての代理のマーカーとして使用され得る試験は、実施例1に記載されるような、視力および視野の検査、読書速度および/または読書視力の検査、暗点および/または地図状萎縮症病変の大きさおよび数についての測定の使用、ならびに患者の眼における特定の化合物の自家蛍光の測定/モニタリングを含む。実施例13:RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する化合物のドルーゼン産生を減少させる有効性についての試験-例示的な化合物としてフェンレチニド実施例1に記載される予備試験プロトコル、投与プロトコル、投薬プロトコルおよび毒性評価プロトコルを含む同じプロトコル設計をまた、RBPもしくはTTRのレベルまたは活性を調節する化合物の、患者の眼においてドルーゼンの産生もしくは形成を減少させるか、またはその他の方法でドルーゼンの産生もしくは形成を制限することにおける有効性について試験するために使用する。実施例1に記載される統計分析をまた、利用し得る。コントロール群および実験群の両方においてドルーゼンの進行性の形成を測定するための方法は、再診においてベースライン、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月および12ヶ月にて眼底写真および蛍光血管造影図を取得する工程を包含する。形態学的変化の考証は、aドルーゼンの大きさ、特徴、および分布;b脈絡膜新生血管の発生および進行;およびc他の間隔眼底の変化もしくは異常性における変化を含み得る。特定の処置の有効性についての代理のマーカーとして使用され得る他の試験は、実施例1に記載されるような、視力および視野の検査、読書速度および/または読書視力の検査、暗点および/または地図状萎縮症病変の大きさおよび数についての測定の使用、ならびに患者の眼における特定の化合物の自家蛍光の測定/モニタリングを含む。実施例14:abca4ヌル変異体マウスにおけるリポフスチンおよび/またはA2Eの蓄積に対するフェンレチニドの有効性:第I相-用量反応および血清レチノールに対する効果動物およびヒト患者における血清レチノールの減少に対するHPRの効果は、本発明者らを、リポフスチンおよび毒性ビス-レチノイド結合体A2Eの減少がまた現実化し得る可能性の調査に導いた。このアプローチについての理論的根拠は、以下の2つの独立した系統の科学的証拠に基づく:1公知の視サイクル酵素11-cis-レチノールデヒドロゲナーゼの阻害を介する眼のビタミンA濃度の減少が、リポフスチンおよびA2Eの顕著な減少を生じる;2ビタミンA欠乏食で維持された動物が、リポフスチン蓄積の劇的な減少を示す。したがって、この実施例の目的は、眼組織におけるリポフスチンおよびA2Eの大量の蓄積を示す動物モデルabca4ヌル変異体マウスにおけるHPRの効果を調べることであった。最初の研究を、血清レチノールに対するHPRの効果を調べることによって始めた。動物を、3つの群に分け、そしてDMSO、10mg/kgのHPR、または20mg/kgのHPRのいずれかを14日間与えた。この研究期間の終わりにおいて、血液を上記動物から回収し、血清を調製し、そしてその血清のアセトニトリル抽出物を逆相LC/MSによって分析した。UV-可視スペクトル分析および質量/電荷mass/charge分析を行なって、溶出されたピークの正体を確認した。これらの分析から得られたサンプルのクロマトグラムを示す:図7a-HPRビヒクルDMSOを受容するabca4ヌル変異体マウスからの抽出物;図7b-10mg/kgのHPR;図7c-20mg/kgのHPR。このデータは、血清レチノールの用量依存的な減少を明白に示す。定量的データは、10mg/kgのHPRにおいて、オールトランスレチノールが40減少したことを示す図8を参照のこと。20mg/kgのHPRについて、血清レチノールは、72減少した図8を参照のこと。血清20mg/kgのHPRにおいて中のレチノールおよびHPRの定常状態の濃度をそれぞれ、2.11μMおよび1.75μMであると決定した。これらの知見に基づいて、本発明者らは、HPR処置の間のレチノールの減少の機構をさらに調査することを模索した。支持できる仮説は、HPRがRBPに対するレチノール結合部位にて競合することによってレチノールを置換し得るというものである。レチノールと同様に、HPRは、タンパク質の蛍光領域において光エネルギーを吸収する消光する;しかし、レチノールとは異なり、HPRは、蛍光を放たない。したがって、タンパク質の蛍光340nmおよびレチノールの蛍光470nmの両方における減少を観察することによって、RBPホロ蛋白からのレチノールの置換を測定し得る。本発明者らは、上に記載される20mg/kgのHPRにおける14日間の試行から決定される濃度と同様であるRBP-レチノール/HPR濃度を使用して競合結合アッセイを行なった。これらの分析から得られたデータは、HPRが生理的温度においてRBP-レチノールホロ蛋白からレチノールを効率的に置換することを示す図9bを参照のこと。HPRのRBPに対する競合的結合は、用量依存的であり、かつ飽和性であった。コントロールアッセイにおいて、レチノールの蛍光の減少は、タンパク質の蛍光における随伴性の増大に関連していた図9aを参照のこと。この効果は、RBP-レチノールの解離定数が37°Cにおける時間の増加と共に増加する親和性が減少するような温度効果に起因すると決定した。要約すると、これらのデータは、RBPホロ蛋白例えば、1.0μMのHPR、0.5μMのRBPに対して等モルの等価物を超えるHPRの増加は、かなりの割合のレチノールに、インビボでRBPからの置換をもたらす。実施例15:abca4ヌル変異体マウスにおけるリポフスチンおよび/またはA2Eの蓄積に対するフェンレチニドの有効性:第II相-abca4ヌル変異体マウスの慢性的処置本発明者らは、abca4ヌル変異体マウスにおいてA2EおよびA2E前駆物質の減少に対するHPRの効果を評価するために、1ヶ月の研究を開始した。HPRを、abca4ヌル変異体マウスBL6/129、2月齢に28日間毎日、DMSO20mg/kg、ipにおいて投与した。歳/系統が一致するコントロールマウスは、DMSOビヒクルのみを受容した。マウスを、0日目、14日目、および28日目においてサンプリング1つの群あたりn=3し、その眼を摘出し、そしてクロロホルム可溶性成分脂質、レチノイドおよび脂質-レチノイド結合体を抽出した。マウスを頚椎脱臼によって屠殺し、その眼を、摘出し、そして個別に凍結バイアルcryovial中で急速冷凍したsnapfrozen。次いで上記サンプル抽出物を、オンラインの蛍光検出を備えるHPLCによって分析した。この研究からの結果は、A2E前駆物質A2PE-H2における早期の著しい減少図10aを参照のこと、およびその後のA2Eの減少図10bを参照のことを示す。定量分析は、HPR処置の28日後に、A2PE-H2の70の減少およびA2Eの55の減少を示した。同様の研究を、網膜電図検査の表現型および形態学的な表現型に対するHPR処置の効果を確かめるために行い得る。実施例16:レチノール結合タンパク質RBPに対するMPRの結合の蛍光消光研究0.5μMのApo-RBPを、それぞれ、PBS中で0μM、0.25μM、0.5μM、1μMおよび2μMのMPRと一緒に室温にて1時間インキュベートした。コントロールとして、同じ濃度のApo-RBPをまた、1μMのHPRまたは1μMのatROLと一緒にインキュベートした。全ての混合物は、0.2v/vのエタノールを含んだ。発光スペクトルを、280nmにおける励起波長および3nmの帯域を用いて290nm~550nmの間で測定した。図11に示される通り、MPRは、RBPの蛍光の濃度依存性の消光を示し、かつこの消光は0.5μMのRBPに対して1μMのMPRで飽和した。観察された蛍光消光はタンパク質芳香族残基と結合したMPR分子との間の蛍光共鳴エネルギー移動に起因するようなので、MPRは、RBPに結合すると考えられる。MPRによる消光の程度は、RBPに結合する2種の他のリガンドであるROLおよびHPRによる消光より小さい。実施例17:RBPに対するトランスチレチンTTRの結合のサイズ排除研究10μMにおけるApo-RBPを、PBS中の50μMのMPRと一緒に、室温にて1時間インキュベートした。次いで10μMのTTRを、上記溶液に添加し、そしてその混合物を、室温にてさらに1時間インキュベートした。TTRを添加するか、またはTTRを添加しない50μlのサンプル混合物を、BioRadBio-SilSEC125GelFiltrationColumn300×7.8mmによって分析した。コントロール実験において、atROL-RBP混合物およびatROL-RBP-TTR混合物を、上記と同じ様式において分析した。図12aに示されるように、MPR-RBPサンプルは、360nmにおける強い吸光度を伴うRBP溶出ピーク11mlにおけるを示し、この吸光度は、RBPがMPRに結合することを示す;TTRとのインキュベーション後、この360nmの吸光度は、RBP溶出ピークに付随した一方で、TTR溶出ピーク8.6mlにおけるは、見かけ上の360nmの吸光度を全く含まず図12bを参照こと、このことは、MPR-RBPがTTRに結合しなかったことを示した。atROL-RBPコントロール実験において、RBP溶出ピークは、強い330nmの吸光度を示した図12cを参照のこと;TTRとのインキュベーション後、この330nm吸光度の半分より多くは、TTR溶出ピークに移行し図12dを参照のこと、このことは、atROL-RBPがTTRに結合することを示す。したがって、MPRは、RBPに対するTTRの結合を阻害する。実施例18:HPR濃度の関数としての血清レチノールの分析ABCA4ヌル変異体マウスに、DMSO中のHPRの示された用量i.p.を、28日間毎日与えた1つの投薬群あたりn=4のマウス。研究期間の終わりにおいて、血液サンプルを採取し、そして血清を調製した。血清タンパク質のアセトニトリル沈殿の後、レチノールの濃度およびHPRの濃度を、LC/MSによって可溶性の相から測定した図8を参照のこと。溶出した化合物の正体を、UV-可視光の吸光分光法、および信頼できる基準によるサンプルピークの共溶出によって確認した。実施例19:ABCA4ヌル変異体マウスにおけるレチノール、A2PE-H2およびA2Eの減少に対するHPR濃度の相関実施例25において図13のパネルA~Gに示されるデータからの群の平均28日目の時点がプロットされ、血清HPRの増加と血清レチノールの減少の間の強い相関が示される図14を参照のこと。血清レチノールの減少は、A2Eおよび前駆物質化合物A2PE-H2の減少と強く相関する。2.5mg/kgの投薬群におけるA2PE-H2の明白な減少約47は、血清レチノールの減少が20のみの場合に観察される。この不釣合いな減少についての理由は、他の群と比較して、2月齢の動物のこの群における、固有のより低い眼性レチノイド含量に関連する。これらの動物を、より長い期間について2.5mg/kg用量で維持した場合、より大きいA2Eの減少がまた、達成されるであろう。実施例20:レチノイドの定常状態の濃度、A2Eフルオロフォアの定常状態の濃度、および網膜生理の定常状態の濃度に対するHPRの効果明順応したDMSO処置マウスおよび明順応したHPR処置マウスにおけるレチノイド組成物の分析図15、パネルAは、HPR処置の結果として、視サイクルレチノイドの約50の減少10mg/kg、28日間毎日を示す。図15のパネルBおよびパネルCは、HPRがこれらのマウスにおける視覚発色団の再生に影響しないことを示すパネルBは、視覚発色団の生合成であり、パネルCは、退色した発色団の再循環である。図15のパネルD~Fは、杆体の機能の電気生理学的測定パネルD、杆体の機能および錐体の機能の電気生理学的測定パネルE、ならびに光退色からの回復の電気生理学的測定パネルFである。唯一の顕著な違いは、HPR処置マウスにおける遅延した暗順応であるパネルF。ABCA4ヌル変異体マウスに、DMSO中のHPRの示された用量、またはDMSO単独を、28日間毎日与えた1つの処置群あたりn=16のマウス。研究の開始において、2.5mg/kgの群のマウスは、2月齢であり、他の処置群のマウスは、3月齢であった。示された時間において、代表的なマウスを、A2E前駆物質化合物の分析図13、A2PE-H2、パネルA、パネルCおよびパネルEを参照のことおよびA2Eの分析図13、パネルB、パネルDおよびパネルFを参照のことのために、各群から採取したn=4。眼を、摘出し、2つに割り、そして脂溶性lipidsoluble成分を、クロロホルム/メタノール-水相分配によって後極から抽出した。サンプル抽出物を、LCによって分析した。溶出した化合物の正体を、UV-可視光の吸光分光法、および信頼できる基準によるサンプルピークの共溶出によって確認した。注釈:10mg/kgの群中の適切に歳および系統が一致したマウスにおける制限が、14日間の間隔で分析を妨げた。このデータは、この研究期間の間の、A2PE-H2およびA2Eの用量依存的な減少を示す。図13中のパネルG~パネルIは、HPRが、abcrヌル変異体マウスシュタルガルト動物モデルのRPEにおいて、リポフスチン自家蛍光を顕著に減少させることの、形態学的/組織学的な証拠を示す。処置条件は、上に記載される通りである。HPR処置動物における自家蛍光のレベルは、歳が一致した野生型動物の自家蛍光のレベルに匹敵する。図16は、DMSO処置動物由来の網膜およびHPR処置動物由来の網膜の、光学顕微鏡画像を示す。異常な形態も網膜の細胞構造における完全性の喪失compromiseも、観察されなかった。網膜色素上皮RPEにおけるリポフスチンの蓄積は、網膜の種々の変性疾患において観察される共通の病理学的特徴である。リポフスチン顆粒内に存在する毒性ビタミンAベースのフルオロフォアA2Eは、RPEおよび光受容細胞の死に関係している。これらの実験において、本発明者らは亢進したリポフスチンの蓄積を発現する動物モデルを利用して、血清ビタミンAレチノールの減少に基づく治療的アプローチの有効性を評価した。フェンレチニドは、血清レチノールを強力かつ可逆的に減少させる。シュタルガルト病遺伝子ABCA4中にヌル変異を有するマウスに対するHPRの投与は、血清レチノール/レチノール結合タンパク質の著しい減少をもたらし、そしてRPEにおいて、A2Eの蓄積およびリポフスチン自家蛍光を阻止する。生理学的に、視覚発色団のHPR誘導性の減少は、暗順応における小幅な遅延として明らかとなる;発色団再生の動態は、正常であった。重要なことに、ビタミンAのエステル化および発色団の動員に対するHPRの特異的な細胞内効果をまた、同定した。これらの知見は、A2E生合成のビタミンA依存的性質を実証し、リポフスチンベースの網膜疾患を罹患するヒト患者に対して容易に伝達可能な治療的アプローチを確証する。実施例21:HPR療法の利益は、休薬期間の間に持続するHPRDMSO中の10mg/kgを、ABCA4-/-マウスに、28日間毎日投与した。コントロールABCA4-/-マウスは、上記と同じ期間の間、DMSOのみを受容した。28日の処置期間後の、A2E前駆物質A2PE-H2およびA2Eの生化学的HPLC分析は、HPR処置マウスの眼におけるこれらのフルオロフォアの減少を示した図13。蛍光顕微鏡によるさらなる分析は、生化学的データを支持し、そしてHPR処置ABCA4-/-マウスのリポフスチン自家蛍光レベルが未処置の野生型マウスにおいて観察されたレベルに匹敵することを示した図13。光学顕微鏡による組織学的検査は、網膜の細胞構造または形態の変化を示さなかった図16。重要なことに、リポフスチン自家蛍光の観察された減少は、HPR療法の休止後に長く持続する。HPR10mg/kgの投与、またはDMSOの投与を、処置の28日後に中断し、そして2週間後および4週間後に、A2Eレベルおよび前駆物質レベルを再評価した。本発明者らは、HPLCによってアイカップeyecup抽出物を調べ、そして吸光度および蛍光定量法による検出を利用した。示されたピークの正体を、オンラインの分光分析および信頼できる基準による共溶出によって確認した。このデータは、先にHPR療法で維持された動物図17、パネルAにおいて、A2Eレベルおよび前駆物質A2PE-H2およびA2PEレベルが、HPRの用量を12日間受容しなかったすなわち、12日間の休薬期間後でさえ、コントロールマウス図17、パネルBと比較して顕著に減少したままであることを示す。同様の結果が、28日間の休薬期間後のマウスにおいて観察された:A2Eレベルおよび前駆物質A2PE-H2およびA2PEレベルは、コントロールマウスと比較して顕著に減少したままである図17のパネルCの処置マウスと図17のパネルDのコントロールマウスとを比較する。さらに、12日間の休薬期間後または28日間の休薬期間後のA2Eレベルおよび前駆物質A2PE-H2およびA2PEレベルは、28日間の処置直後のレベルのままであるか、またはそのレベルに近いままであったすなわち、コントロールと比較して約50の減少が、28日間の休薬期間後に、A2Eおよび前駆物質A2PE-H2およびA2PEの量は、12日間の休薬期間のレベルと比較して数パーセントのポイントだけ増加した。HPR休薬期間における、動物の眼中のA2Eおよび前駆物質A2PE-H2およびA2PEのレベルの持続的な減少にかかわらず、本発明者らは、28日間の休薬期間において、上記動物の眼中のHPRまたはHPR代謝産物例えば、MPRのいずれも検出できなかった。図17、パネルCおよびパネルDにおける追跡は、示されたピークに関連する自家蛍光の強度を示す。ピークの蛍光がA2E、A2PEおよびA2PE-H2の存在量に付随することは、明らかである。これらのデータは、より高い用量における臨床上の有効性の裏づけに従う減少したHPR用量に患者を維持することによって、臨床試験の間の毒性に耐える。この分析は、顕微鏡によるさらなる検証に対する必要性を取り除き得る。本発明者らの知識に対して、この効果は、シュタルガルト病、乾燥型の加齢性黄斑変性、リポフスチンベースの網膜変性、光受容体の変性、および地図状萎縮症からなる群より選択される眼の状態または形質を処置するための他の方法によって観察されなかった。この効果は、哺乳動物の眼においてN-レチニリデン-N-レチニルエタノールアミンの形成を減少させるための方法でも哺乳動物の眼においてリポフスチンの形成を減少させるための方法でも観察されなかった。HPRは、血清レチノールレベルを減少させ、処置した動物の眼におけるレチノールのレベルの減少を生じる。一旦レチノールのレベルが眼において減少すると、この眼におけるレチノールレベルのその後の増加に時間の遅れが存在する。単独または組み合わせで、眼におけるA2E、A2PEおよびA2PE-H2の産生は、血清またはこの眼におけるHPRの欠如にかかわらず低いままである。実施例22:A2Eの蓄積を阻止するための治療標的としてのRBPの検証本発明者らは、患者におけるRBPレベルの減少に基づく本発明者らの治療的アプローチを検証するために、リポフスチンフルオロフォアを減少させる非薬理学的手段を調査した。この研究において、RBPタンパク質レベルは、遺伝子操作によって減少している。レチノール結合タンパク質RBP4におけるヘテロ接合変異を発現するマウスの2つの新規な系統を、作製した。第1の系統は、RBP遺伝子座においてのみヘテロ接合変異を保有するRBP/-;第2の系統は、ABCA4遺伝子座およびRBP遺伝子座の両方においてヘテロ接合変異を保有するABCA4/-/RBPA/-。したがって、両方の系統は、RBP発現および血清レチノールの約50の減少を示す。RBP/-マウスは、ABCA4遺伝子座にて野生型であり、したがって、過剰な量のA2Eフルオロフォアを蓄積しない。しかし、ABCA4/-マウスは、ABCA4-/-ヌルホモ接合マウスにおいて観察されるレベルの約50であるレベルでA2Eフルオロフォアを蓄積する。問題は、ABCA4/-/RBP/-マウスにおけるRBPの減少した発現がA2Eフルオロフォアの蓄積に対する効果を有するか否かである。これらのマウスにおけるA2Eフルオロフォアおよび前駆物質フルオロフォアA2PEおよびA2PE-H2のレベルを、3ヶ月間にわたって毎月モニタリングし、ABCA4/-マウスにおけるこのフルオロフォアレベルと比較した。このデータは、3月齢における3つの系統のマウス中のフルオロフォアレベルを提供する図18。全体として、上記ABCA4/-/RBP/-マウスは、ABCA4/-マウスに存在するレベルと比較して、総フルオロフォアレベルの約70の減少を示す。実際に、ABCA4/-/RBP/-マウスにおいて測定されたフルオロフォアレベルは、RBP/-マウスにおいて観察されたフルオロフォアレベルに匹敵する。これらのデータは、眼においてフルオロフォアレベルを減少させるための治療標的として、RBPを確証する。さらに、これらのデータは、患者においてRBPの転写もしくは翻訳を阻害する因子または方法がまた、aその患者において血清レチノールレベルを減少させ、そしてb本明細書中に記載されるレチノール関連疾患において治療上の利益を提供することも実証する。さらに、患者におけるRBPの浄化を上昇させる因子または方法もまた、このような効果または利益をもたらす。本明細書中で開示され、そして特許請求される方法の全ては、本開示を考慮して過度な実験を伴わずに構成され得、そして実行され得る。バリエーションが本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく適用され得ることは、当業者に明らかである。より具体的には、化学および生理学の両方に関連した特定の因子が、同一の結果または類似の結果を達成しつつ、本明細書中に記載される因子を置き換えられ得ることは、明らかである。当業者に明らかである全てのこのような類似の置き換えおよび類似の改変は、添付の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の精神、範囲および概念の範囲内にあると見なされる。"