GLP1アナログの誘導体であって、アナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で12個のアミノ酸の変化を含み、誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、前記延長部分は、Chem2、およびChem1Chem2HOOCC6H4OyCOChem1HOOCxCOから選択され、前記リンカーは、Chem3NHqCHwNH2COを含む、誘導体またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。前記第1のK残基が、K18と示される、請求項1に記載の誘導体。前記第2のK残基が、KTと示される、請求項1または2に記載の誘導体。Tが、19~37の範囲から選択される整数である、請求項3に記載の誘導体。Tが、22、26、27、30、31、34、または37である、請求項3または4に記載の誘導体。前記アナログが、式I式IXaa7Xaa8GluGlyThrXaa12ThrSerAspXaa16SerLysXaa19Xaa20GluXaa22Xaa23AlaXaa25Xaa26Xaa27PheIleXaa30Xaa31LeuXaa33Xaa34Xaa35Xaa36Xaa37Xaa38のGLP1アナログを含み、式中、Xaa7は、Lヒスチジン、イミダゾプロピオニル、αヒドロキシヒスチジン、Dヒスチジン、デスアミノヒスチジン、2アミノヒスチジン、βヒドロキシヒスチジン、ホモヒスチジン、Nαアセチルヒスチジン、Nαホルミルヒスチジン、αフルオロメチルヒスチジン、αメチルヒスチジン、3ピリジルアラニン、2ピリジルアラニン、または4ピリジルアラニンであり、Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、カルボン酸、カルボン酸、カルボン酸、カルボン酸、カルボン酸、またはカルボン酸であり、Xaa12は、PheまたはLeuであり、Xaa16は、ValまたはLeuであり、Xaa19は、TyrまたはGlnであり、Xaa20は、LeuまたはMetであり、Xaa22は、Gly、Glu、Lys、またはAibであり、Xaa23は、Gln、Glu、またはArgであり、Xaa25は、AlaまたはValであり、Xaa26は、Val、His、Lys、またはArgであり、Xaa27は、Glu、Leu、またはLysであり、Xaa30は、Ala、Glu、Lys、またはArgであり、Xaa31は、Trp、Lys、またはHisであり、Xaa33は、ValまたはLysであり、Xaa34は、Lys、Glu、Asn、Gly、Gln、Arg、His、または存在せず、Xaa35は、Gly、Aib、または存在せず、Xaa36は、Arg、Gly、Lys、または存在せず、Xaa37は、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在せず、Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在しない、請求項1から5のいずれかに一項に記載の誘導体。xが、10、12、14、16、または18である、請求項1から6のいずれか一項に記載の誘導体。yが、7、8、9、または11である、請求項1から7のいずれか一項に記載の誘導体。前記アナログが、前記第1および前記第2のK残基以外のK残基を含まない、請求項1から8のいずれか一項に記載の誘導体。前記アナログのC末端アミノ酸のカルボン酸基が、カルボン酸アミドに変換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の誘導体。下記から選択される化合物Chem20、Chem21、Chem22、Chem23、Chem24、Chem25、Chem26、Chem27、Chem28、Chem29、Chem30、Chem31、Chem32、Chem33、Chem34、Chem35、Chem36、Chem37、Chem38、Chem39、Chem40、Chem41、Chem42、Chem43、Chem44、Chem45、Chem46、Chem47、Chem48、Chem49、Chem50、Chem51、Chem52、Chem53、Chem54、Chem55、Chem56、Chem57、Chem58、Chem59、Chem60、Chem61、Chem62、Chem63、Chem64、Chem65、Chem66、Chem67、Chem68、Chem69、Chem70、Chem71、Chem72、Chem73、Chem74、Chem75、Chem76、またはChem77またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。医薬として使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の誘導体。全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、およびもしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療およびもしくは予防において使用するため、ならびにまたは脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびにまたは糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の誘導体。全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、およびもしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療およびもしくは予防のため、ならびにまたは脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびにまたは糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための医薬の製造における、請求項1から12のいずれか一項に記載の誘導体の使用。医薬的活性量の請求項1から12のいずれか一項に記載の誘導体を投与することにより、全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、およびもしくは多嚢胞性卵巣症候群を治療もしくは予防するため、ならびにまたは脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびにまたは糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための方法。本発明は、GLP1ペプチドの誘導体に関する。誘導体は、18位における天然セリンを置換しているリシンにおいて、および別のリシン残基においてアシル化されている。他のリシン残基は、天然リシン、または別のアミノ酸残基を置換しているリシンでよい。側鎖は、アルブミン結合部分である。側鎖は、好ましくは、両方とも任意選択で置換されている末端もしくは遠位のフェニルまたはフェノキシ基を有する、脂肪二酸、および脂肪酸から選択される延長部分を含む。脂肪酸または脂肪二酸のカルボキシ基は、任意選択でリンカーを介して、好ましくは、そのεアミノ基において、GLP1ペプチドのリシン残基にアシル化されている。GLP1ペプチドは、GLP1と比較して全部で12個までのアミノ酸の差異を有するGLP1のアナログであり得る。延長部分は、リンカーを介してペプチドに付着している。リンカーは、モノまたはオリゴエチレングリコール単位として一緒に逐次的に連結し得る1つもしくは複数のエチレングリコール単位を含み得る。リンカーは、遊離アミノ基を含み、NH末端およびCO末端を有するジラジカルである。さらに特に、本発明は、GLP1アナログの誘導体、またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステルに関し、このアナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で12個のアミノ酸の変化を含み、この誘導体は、それぞれ、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、延長部分は、Chem1、およびChem2Chem1HOOCxCOおよびChem2HOOCC6H4OyCOから選択され、リンカーは、Chem3NHqCHwNH2COを含む。本発明はまた、医薬として使用するため、特に、全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、およびもしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療およびもしくは予防において使用するため、ならびにまたは脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびにまたは糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための、このような誘導体に関する。本発明はさらに、本発明のGLP1誘導体のGLP1ペプチドの形態の中間生成物に関する。本発明の誘導体は、生物活性がある。また、または代わりに、本発明の誘導体は、延長性の薬物動態プロファイルを有する。また、または代わりに、本発明の誘導体は、高い経口バイオアベイラビリティーを有する。これらの特性は、皮下、静脈内、およびまたは特に、経口投与のための次世代のGLP1化合物の開発において重要である。以下において、ギリシャ文字は、それらの記号または対応する記載された名称によって表してもよい。また、ギリシャ文字のμは、uで表してもよい。化学式におけるアスタリスクは、i付着点、iiラジカル、およびまたはiii非共有電子を示す。本発明は、GLP1アナログの誘導体、またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステルに関し、このアナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で12個のアミノ酸の変化を含み、この誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、延長部分は、Chem1HOOCxCO、およびChem2HOOCC6H4OyCOから選択され、リンカーは、Chem3NHqCHwNH2COを含む。GLP1アナログGLP1アナログまたはGLP1のアナログという用語は、本明細書において使用する場合、ヒトグルカゴン様ペプチド1のバリアントであるペプチド、または化合物を意味し、この配列は、配列リストにおいて配列番号1として含まれている。配列番号1の配列を有するペプチドはまた、天然GLP1と示し得る。配列リストにおいて、配列番号1の第1のアミノ酸残基を、第1番と割り当てる。しかし以下において、当技術分野の慣習によると、このヒスチジン残基は、第7番と称され、それに続くアミノ酸残基は、それに応じて付番され、グリシン第37番で終わる。したがって一般に、本明細書においてアミノ酸残基番号またはGLP1配列の位置番号について任意に参照することは、7位におけるHisで開始し、37位におけるGlyで終了する配列について参照することである。本発明の誘導体のGLP1アナログは、i変化しているアミノ酸残基に対応する天然GLP1におけるアミノ酸残基の数について、およびii実際の変化について参照することにより記載し得る。本発明の誘導体のGLP1アナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のリシン残基を含む。このアナログのアミノ酸配列が天然GLP1のアミノ酸配列とその他の点で同一である場合、このようなアナログは、K18GLP1と示し得る。この命名は、天然GLP1のアミノ酸配列をそれに応じて表し、ここで18位におけるセリンは、リシンで置換されている。付け加えて言うと、このアナログは、26位において第2のLys残基、および34位において第3のLys残基を含むの天然リシン。本発明の誘導体のGLP1アナログは、別の位置において第2のリシン残基をさらに含み、この位置は、Tと示し得る。Tは、それに応じて18位以外の任意の他の位置を表す。例えば、Tは、26を表してもよく、この場合、アナログは、18位におけるリシンに加えて、天然GLP1における26位に対応する位置においてリシンを含む。このようなアナログは、やはりK18GLP1と示されるが、ただし、K18置換を除いて、そのアミノ酸配列は、天然GLP1のアミノ酸配列と同一である。別の例として、Tは、34を表してもよく、この場合、アナログは、18位におけるリシンに加えて、天然GLP1における34位に対応する位置においてリシンを含む。このようなアナログは、またさらにK18GLP1と示されるが、ただし、K18置換を除いて、そのアミノ酸配列は、天然GLP1のアミノ酸配列と同一である。しかし、Tはまた、18、26、または34以外の7~37の範囲の数を表し得る。このようなアナログは、K18、KTGLP1と示されるが、ただし、K18置換およびKT置換を除いて、そのアミノ酸配列は、天然GLP1のアミノ酸配列と同一である。本発明の誘導体の部分を形成するGLP1アナログは、天然GLP1と比較したときに、最大で12個のアミノ酸の変化を含み、好ましくは有する。すなわち、これは、いくつかのアミノ酸残基が、天然GLP1と比較したときに変化している、GLP1ペプチドである。これらの変化は、独立に、1つまたは複数のアミノ酸の置換、付加、およびまたは欠失を表し得る。下記は、適正なアナログ命名法の非限定的な例である。例えば、アナログAib8Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Arg34GLP1は、GLP1ペプチドを示し、これは、天然GLP1と比較したとき、下記の置換によって変化しているAibによる8位におけるアラニンの置換、リシンによる18位におけるセリンの置換、グルタミン酸による22位におけるグリシンの置換、バリンによる25位におけるアラニンの置換、アルギニンによる26位におけるリシンの置換、リシンによる31位におけるトリプトファンの置換、およびアルギニンによる34位におけるリシンの置換。このアナログはまた、と短く示し得る。別の例として、アナログLys18、Glu22、Arg26、Lys27、His31、Gly34GLP1は、GLP1ペプチドを示し、これは、天然GLP1と比較したとき、リシンによる18位におけるセリンの置換、グルタミン酸による22位におけるグリシンの置換、アルギニンによる26位におけるリシンの置換、リシンによる27位におけるグルタミン酸の置換、ヒスチジンによる31位におけるトリプトファンの置換、グリシンによる34位におけるリシンの置換によって、および35位、36位、37位におけるグリシンアルギニングリシンのC末端の欠失によって変化している。このアナログはまた、GLP1への言及が暗示される場合、と短く示してもよく、desは、欠失を表す。またさらなる例として、Imp7、およびまたはを含むアナログは、GLP1ペプチドを意味し、これは、天然GLP1と比較したとき、イミダゾプロピオン酸による7位におけるヒスチジンの置換、およびまたはαアミノイソ酪酸、もしくはセリンによる8位におけるアラニンの置換を含む。このアナログは、配列番号1と比較してさらなる変化を含み得る。上記の例から明らかなように、アミノ酸残基は、これらの完全な名称、これらの1文字コード、およびまたはこれらの3文字コードによって同定し得る。これらの3つの方法は、完全に同等である。と等しい位置または対応する位置という表現を使用して、天然GLP1を参照することにより、GLP1配列における変化の部位を特徴付けることができる。同等または対応する位置は、例えば、単純な筆記および目視によって容易に推定され、かつまたはNeedlemanWunschアラインメントであるアラインメントなどの、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用し得る。アルゴリズムは、NeedlemanSBおよびWunschCD、、JournalofMolecularBiology、48443~453頁、およびMyersおよびWMiller、OptimalAlignmentsinLinearSpace、CABIOS411~17頁によるアラインプログラムに記載されている。アラインメントのために、デフォルトスコアリングマトリックスBLOSUM62およびデフォルト同一性マトリックスを使用してもよく、ギャップにおける第1の残基についてのペナルティは、10で設定してもよく、ギャップにおけるさらなる残基についてのペナルティは、05で設定してもよい。このようなアラインメントの一例は、本明細書において下記で挿入されており、ここで、配列第1番は、配列番号1であり、配列第2番は、そのアナログである。1GLP12GLP1アナログマトリックスEBLOSUM62ギャップペナルティ100伸長ペナルティ05長さ31同一性2231類似性2431ギャップ331スコア1050非天然アミノ酸、例えば、ImpおよびまたはAibが配列に含まれている場合、これらは、アラインメントの目的のために、Xで置き換えてもよい。必要に応じて、Xは、後で手作業によって補正することができる。ペプチドという用語は、例えば、本発明の誘導体のGLP1アナログの状況において使用されるように、アミド結合によって相互結合している一連のアミノ酸を含む化合物を意味する。本発明のペプチドは、ペプチド結合によって結合している少なくとも5個の構成アミノ酸を含む。特定の実施形態において、ペプチドは、少なくとも10個の、好ましくは、少なくとも15個の、より好ましくは、少なくとも20個の、さらにより好ましくは、少なくとも25個の、または最も好ましくは、少なくとも27個のアミノ酸を含む。特定の実施形態では、ペプチドは、少なくとも5個の構成アミノ酸から構成され、好ましくは、少なくとも10個の、少なくとも15個の、少なくとも20個の、少なくとも25個のアミノ酸から構成され、または最も好ましくは、少なくとも27個のアミノ酸から構成される。またさらなる特定の実施形態において、ペプチドは、少なくとも28個の、少なくとも29個の、少なくとも30個の、少なくとも31個の、または少なくとも32個のアミノ酸から構成される。またさらなる特定の実施形態において、ペプチドは、ペプチド結合によって相互結合しているアミノ酸からなる。アミノ酸は、アミン基およびカルボン酸基、ならびに任意選択で、アミノ酸側鎖と称されることが多い1種または複数のさらなる基を含有する分子である。アミノ酸という用語には、タンパク新生アミノ酸、ならびに非タンパク新生アミノ酸、ならびに合成アミノ酸が含まれる。したがって、アミノ酸は、タンパク新生アミノ酸、非タンパク新生アミノ酸、およびまたは合成アミノ酸の群から選択し得る。遺伝コードによってコードされないアミノ酸の非限定的な例は、γカルボキシグルタメート、オルニチン、およびホスホセリンである。合成アミノ酸の非限定的な例は、アミノ酸のD異性体、例えば、DアラニンおよびDロイシン、Aib、βアラニン、およびデスアミノヒスチジンである。以下において、光学異性体が述べられていない全てのアミノ酸は、L異性体を意味すると理解される。本発明のGLP1誘導体およびアナログは、GLP1活性を有する。この用語は、GLP1受容体に結合し、シグナル伝達経路を開始させて、当技術分野において公知のようなインスリン分泌性作用または他の生理学的作用をもたらす能力を意味する。例えば、本発明のアナログおよび誘導体は、本明細書において実施例59に記載されているインビトロの効力アッセイを使用して、GLP1活性について適切に試験し得る。GLP1誘導体誘導体という用語は、GLP1ペプチドまたはアナログとの関連で本明細書において使用する場合、化学修飾されたGLP1ペプチドまたはアナログを意味し、ここで、1個または複数の置換基は、ペプチドに共有結合で付着している。置換基はまた、側鎖と称してもよい。特定の実施形態において、側鎖は、アルブミンと共に非共有結合性凝集物を形成することができ、それによって血流による誘導体の循環を促進し、また、GLP1誘導体およびアルブミンの凝集物はゆっくりとのみ崩壊して、活性医薬成分を放出するという事実によって、誘導体の作用時間を延長させる作用を有する。したがって、置換基、または側鎖は、全体として、アルブミン結合部分と称してもよい。別の特定の実施形態において、アルブミン結合部分は、特に、アルブミン結合、それによって延長に関連した一部分を含み、この一部分は、それに応じて延長部分と称してもよい。延長部分は、ペプチドへのその付着点に対して、アルブミン結合部分の反対の末端に、または反対の末端の付近にあってよい。またさらなる特定の実施形態において、アルブミン結合部分は、延長部分とペプチドへの付着点との間の一部分を含み、この一部分は、リンカー、リンカー部分、スペーサーなどと称してもよい。特定の実施形態では、延長部分は、生理学的pHで、親油性であり、かつまたは負に帯電している。アルブミン結合部分、延長部分、またはリンカーは、アシル化によってGLP1ペプチドのリシン残基に共有結合で付着し得る。好ましい実施形態において、好ましくは、延長部分およびリンカーを含む、アルブミン結合部分の活性エステルは、アミド結合の形成下で、リシン残基のアミノ基、好ましくは、そのεアミノ基に共有結合で連結している。特に明記しない限り、リシン残基のアシル化について参照するとき、そのεアミノ基への参照と理解される。リンカーを介して第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含む誘導体は、第1および第2のリシン残基のεアミノ基において、例えば、GLP1ペプチドのそれぞれ、18位およびTにおいて、2回アシル化された、二重アシル化された、または二連アシル化された誘導体と称してもよい。本目的のために、アルブミン結合部分、延長部分、およびリンカーという用語は、分子自体およびそのラジカルを含む。1つまたは他の形態が意味されるかどうかは、用語か使用される状況から明らかである。好ましい実施形態において、これらの用語は、ラジカルを意味する。ラジカルは好ましくは、カルボニル基およびまたはアミノ基と関連して、すなわち、1つまたは2つの非共有電子によって1つまたは複数のアミド結合を形成するのに適している。このようなラジカルの例は、Chem1、Chem2、およびChem3であり、これらの構造を下記に示す。一態様において、各延長部分は、Chem1HOOCxCO、およびChem2HOOCC6H4OyCOから独立に選択される延長部分を含み、またはこれらからなる。一実施形態において、xは、直鎖状または分岐状、好ましくは、直鎖状アルキレンを意味する。別の実施形態において、yは、直鎖状または分岐状、好ましくは、直鎖状アルキレンを意味する。命名法は当技術分野で通常の通りであり、例えば、上記の式において、COOHは、カルボキシを意味し、C6H4は、フェニレンを意味し、COは、カルボニルを意味する。特定の実施形態では、フェニレンラジカルは、それぞれ、オルト、メタ、またはパラである。特定の実施形態において、本発明の誘導体は、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基に付着している第1の延長部分、および別の位置において第2のK残基に付着している第2の延長部分を有する。別の特定の実施形態において、2つのアルブミン結合部分は、同様であり、好ましくは、実質的に同一であり、または最も好ましくは、同一である。またさらなる特定の実施形態において、2つの延長部分は、同様であり、好ましくは実質的に同一であり、または最も好ましくは、同一である。またさらなる特定の実施形態において、2つのリンカーは、同様であり、好ましくは、実質的に同一であり、または最も好ましくは、同一である。実質的に同一なという用語は、1種もしくは複数の塩、エステル、およびまたはアミドの形成好ましくは、1種もしくは複数の塩、メチルエステル、および単純なアミドの形成より好ましくは、2種以下の塩、メチルエステル、およびまたは単純なアミドの形成さらにより好ましくは、1種以下の塩、メチルエステル、およびまたは単純なアミドの形成あるいは最も好ましくは、1種以下の塩の形成による、同一であることからの差異を含む。化合物、例えば、アルブミン結合部分、延長部分、およびリンカーとの関連で、類似性およびまたは同一性は、当技術分野において公知の任意の適切なコンピュータプログラムおよびまたはアルゴリズムを使用して決定し得る。例えば、2つの延長部分、2つのリンカー、およびまたは2つの全側鎖の類似性は、分子フィンガープリントを使用して適切に決定し得る。フィンガープリントは、化学構造を表す数学的方法である、WileyVCHVerlag、2003年を参照されたい。適切なフィンガープリントの例には、これらに限定されないが、UNITYフィンガープリント、MDLフィンガープリント、およびまたはECFPフィンガープリント、例えば、ECFP6フィンガープリントが含まれる。特定の実施形態では、2つの延長部分、2つのリンカー、およびまたは2つの全側鎖は、aECFP6フィンガープリントbUNITYフィンガープリントおよびまたはcMDLフィンガープリントとして表される。2つのフィンガープリントの類似性を計算するために、a、bまたはcが使用されようとも、谷本係数を好ましくは使用する。特定の実施形態では、a、bまたはcを使用しようとも、それぞれ、2つの延長部分、2つのリンカー、およびまたは2つの全側鎖は、少なくとも05好ましくは、少なくとも06より好ましくは、少なくとも07、または少なくとも08さらにより好ましくは、少なくとも09または最も好ましくは、少なくとも099の類似性、例えば、10の類似性を有する。UNITYフィンガープリントは、プログラムSYBYLを使用して計算し得る。ECFP6およびMDLフィンガープリントは、プログラムPipelinePilotを使用して計算し得る。さらなる詳細については、例えば、JChemInfModel、2008年、48、542~549頁JChemInfComputSci、2004年、44、170~178頁JMedChem、2004年、47、2743~2749頁JChemInfModel、2010年、50、742~754頁およびSciTegicPipelinePilotChemistryCollectionBasicChemistryUserGuide、2008年3月、SciTegicPipelinePilotDataModelingCollection、2008年、ならびにガイドhttpwwwtriposcomtriposresourcesfilerootpdfsUnity111408pdf、およびhttpwwwtriposcomdataSYBYLSYBYL072505pdfを参照されたい。類似性計算の一例を本明細書において下記で挿入し、そこにおいて公知のGLP1誘導体の公知の全側鎖を、そのメチルエステルと比較したが、2つの側鎖を、本明細書において下記で示す。Chem36aaECFP6フィンガープリントを使用して、類似性は0798であり、bUNITYフィンガープリントを使用して、類似性は0957であり、MDLフィンガープリントを使用して、類似性は0905である。2つの同一の側鎖の場合、誘導体は、対称的と示し得る。本発明の誘導体の2つのリンカーのそれぞれは、下記の第1のリンカー要素Chem3NHqCHwNH2COを含む。特定の実施形態において、第1の延長部分は、上記の第1のリンカー要素を含む第1のリンカーを介して、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基に付着しており、第2の延長部分は、上記の第1のリンカー要素を含む第2のリンカーを介して、別の位置において第2のK残基に付着している。Chem3のこの第1のリンカー要素を含むリンカーの非限定的な例には、オルニチン、リシン、およびホモリシンのジラジカルが含まれる。オルニチンとは、25ジアミノペンタン酸を意味し、リシンとは、26ジアミノヘキサン酸を意味し、ホモリシンとは、27ジアミノヘプタン酸を意味する。αバージョンでは、q0である。すなわち、αとは、これが、ラジカル化された、α位におけるアミノ基であるという事実を意味する。w3、4、および5であるとき、Chem3式とは、それぞれ、αオルニチン、αリシン、およびαホモリシンを意味する。ωバージョンでは、w0である。すなわち、ωとは、これが、ラジカル化された、アルキル置換基鎖の遠位C原子におけるアミノ基であるという事実を意味する。q3、4、および5であるとき、Chem3式とは、それぞれ、δオルニチン、εリシン、およびζホモリシンを意味する。好ましい実施形態において、これらのリンカーは、それらのL型である。リンカーは、1回または2回のChem3を含み得る。zが2であるとき、Chem3要素は、好ましくはアミド結合を介して相互結合している。例えば、リンカーは、2回のεLysを含み得る。リンカーは、下記に定義するような第2、第3、およびまたは第4のリンカー要素から独立に選択される1つまたは複数のさらなるリンカー要素をさらにに加えて含み得る。第2のリンカー要素Chem12。特定の実施形態において、k1およびn1であるとき、このリンカー要素は、OEG、または8アミノ36ジオキサオクタン酸と示してもよく、かつまたはこのリンカー要素は、下記の式Chem12aNH2O2OCH2COによって表してもよい。第3のリンカー要素、グルタミン酸であるChem14または、Chem15Chem14バージョンにおいて、第3のリンカー要素はまた、これが別のリンカー要素への、またはリシンのεアミノ基への結合のためにここで使用される、アミノ酸であるグルタミン酸のγカルボキシ基であるという事実によって、γGlu、または短くgGluと称し得る。Chem15バージョンにおいて、第3のリンカー要素はまた、これが結合のために使用されるαカルボキシ基であるという事実によって、αGlu、または短くaGluと称し得る。特定の実施形態では、Chem14は、aL型、またはbD型である。第4のリンカー要素Chem16NHsCO。Chem16において、基sは、直鎖状または分岐状、好ましくは直鎖状アルキレンを表し得る。またさらなる特定の実施形態において、リンカーは、a6~41個のC原子およびまたはb4~28個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子の特定および非限定的な例は、N原子、およびO原子である。H原子は、ヘテロ原子ではない。特定の実施形態において、各リンカーは、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、Chem14および2回のChem6からなり、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、またそのCO末端においてGLP1アナログの、第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している。例えば、第1のリンカーは、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列にあり、そのNH末端において第1の延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1のK残基のεアミノ基に結合している、Chem14および2回のChem6からなり第2のリンカーは、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列にあり、そのNH末端において第2の延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第2のK残基のεアミノ基に結合している、Chem14および2回のChem6からなる。言うまでもなく、良好な秩序のためだけに、ここでおよび下記において、示した配列においてという語句は、最初に言及したリンカー要素のNH末端が、延長部のCO末端に結合しており、最後に言及したリンカー要素のCO末端が、GLP1アナログの当該のK残基のεアミノ基に結合していることを意味する。他の特定の実施形態において、各リンカーは、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列にあり、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、Chem14、2回のChem13、およびChem6からなる。例えば、第1のリンカーは、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列にあり、そのNH末端において第1の延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1のK残基のεアミノ基に結合している、Chem14、2回のChem13、およびChem6からなり第2のリンカーは、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列にあり、そのNH末端において第2の延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第2のK残基のεアミノ基に結合している、Chem14、2回のChem13、およびChem6からなる。さらなる特定の実施形態を、下記でさらに一覧表示し、例えば、で開始する文において、これらの特定の実施形態を、リンカーおよびについて上記で説明した通りの対応する方法で再配合してきたさらなる実施形態は、特に参照により本明細書中に組み込まれている。またさらなる特定の実施形態において、本発明は、以下に関するGLP1アナログの誘導体であって、このアナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、GLP1の26位において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で4個のアミノ酸の変化を含み、この誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、延長部分は、Chem1HOOCxCO、またはChem2HOOCC6H4OyCOであり、リンカーは、Chem3NHqCHwNH2COを含む、誘導体またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、Chem14および2回のChem6からなり、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、の誘導体。リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、Chem14、2回のChem13、およびChem6からなり、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、の誘導体。アナログが、変化K18に加えて、Q34をさらに含む、、、またはのいずれかの誘導体。アナログが、Aib8を含む、、、、またはのいずれかの誘導体。アナログが、E22を含む、、、、、またはのいずれかの誘導体。アナログが、式IXaa7Xaa8GluGlyThrXaa12ThrSerAspXaa16SerLysXaa19Xaa20GluXaa22Xaa23AlaXaa25Xaa26Xaa27PheIleXaa30Xaa31LeuXaa33Xaa34Xaa35Xaa36Xaa37Xaa38を含み、好ましくは有し、式中、Xaa7は、Hisまたはデスアミノヒスチジンであり、Xaa8は、Aibであり、Xaa12は、Pheであり、Xaa16は、Valであり、Xaa19は、Tyrであり、Xaa20は、Leuであり、Xaa22は、GlyまたはGluであり、Xaa23は、Glnであり、Xaa25は、AlaまたはValであり、Xaa26は、Lysであり、Xaa27は、Gluであり、Xaa30は、Alaであり、Xaa31は、Trpであり、Xaa33は、Valであり、Xaa34は、Glnであり、Xaa35は、Glyであり、Xaa36は、Argであり、Xaa37は、Glyであり、Xaa38は、存在しない、、、、、、またはのいずれかの誘導体。Chem24、Chem25、Chem30、Chem38、Chem37、およびChem39から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。500pM未満、好ましくは、400pM未満、より好ましくは、300pM未満、さらにより好ましくは、200pM未満、または最も好ましくは、100pM未満のEC50に対応する効力を有し、効力は、安定的なトランスフェクトされた細胞系、例えば、BHK46712Aを使用して、ヒトGLP1受容体を含有する培地におけるcAMPの形成の刺激についてのEC50として決定され、cAMPは、例えば、内因的に形成されたcAMPと外因的に加えたビオチン標識cAMPとの間の競合に基づき、かつ、例えば、特異的抗体を使用してcAMPを捕捉する、機能的受容体アッセイ、例えば、実施例59に記載されているような、例えば、AlphaScreencAMPアッセイを使用して決定される、実施形態、、、、、、、またはのいずれかの誘導体。GLP1受容体結合親和性が、0005HSAの存在下で、10nM未満、好ましくは、80nM未満、またより好ましくは、60nM未満、さらにより好ましくは、40nM未満、または最も好ましくは、200nM未満であり、GLP1受容体への結合親和性が、例えば、SPA結合アッセイを使用して、受容体からの125IGLP1の移動によって測定され、GLP1受容体が、安定的なトランスフェクトされたベビーハムスター腎細胞系、例えば、BHKtkts13を使用して調製され、IC50値が、受容体からの125IGLP1の50を移動させる濃度として決定される、実施形態、、、、、、、、またはのいずれかの誘導体。ラットにおけるiv投与後の末端半減期が、セマグルチドの末端半減期の少なくとも3倍であり、半減期は、例えば、実施例65に記載されているように、ラットにおけるインビボの薬物動態研究において決定される、実施形態、、、、、、、、、またはのいずれかの誘導体。ラットにおけるインビボでの経口胃管栄養補給実験において、30~180分の時点で、用量補正した血漿曝露のAUCの単位が、少なくとも20、好ましくは少なくとも40、より好ましくは少なくとも60、または最も好ましくは少なくとも75でありAUCを、実施例62に記載した通りに決定し得る、実施形態、、、、、、、、、、またはのいずれかの誘導体。本発明の誘導体は、同じ分子式および結合した原子の配列を有する異なる立体異性体の形態で存在し得るが、空間中のこれらの原子の三次元の配向のみが異なる。本発明の例示的な誘導体の立体異性は、実験セクションにおいて、標準的な命名法を使用して名称および構造で示される。特に明記しない限り、本発明は、特許請求した誘導体の全ての立体異性体の形態に関する。本発明のGLP1誘導体の血漿中濃度は、任意の適切な方法を使用して決定し得る。例えば、LCMS、または免疫アッセイ、例えば、RIA、ELISA、およびLOCIを使用し得る。適切なRIAおよびELISAアッセイのための一般のプロトコルは、例えば、WO09030738、116~118頁に見出される。好ましいアッセイは、本明細書において150に記載されているLOCIアッセイである。中間生成物本発明はまた、GLP1と比較して下記の変化7Imp、8Aib、18K、22E、34Q7Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34Rまたは8Aib、18K、19Q、22E、34Qを含むGLP1アナログまたはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステルの形態の中間生成物に関する。薬学的に許容される塩、アミド、またはエステル本発明のアナログおよび誘導体は、薬学的に許容される塩、アミド、またはエステルの形態でよい。塩は、例えば、塩基および酸の間の化学反応、例えば2NH3H2SO4→2SO4によって形成される。塩は、塩基性塩、酸性塩でよく、または塩は、どちらでなくてもよい。塩基性塩は、水中で、水酸化イオンを生成し、酸性塩は、ヒドロニウムイオンを生成する。本発明の誘導体の塩は、それぞれ、アニオン基またはカチオン基と反応する、加えたカチオンまたはアニオンによって形成し得る。これらの基は、本発明の誘導体のペプチド部分において、およびまたは側鎖において位置し得る。本発明の誘導体のアニオン基の非限定的な例には、側鎖における、もしあれば、ペプチド部分における遊離カルボキシル基が含まれる。ペプチド部分は、C末端において遊離カルボン酸基を含むことが多く、ペプチド部分はまた、内部の酸アミノ酸残基、例えば、AspおよびGluにおいて遊離カルボキシル基を含み得る。ペプチド部分におけるカチオン基の非限定的な例には、N末端における遊離アミノ基、および存在する場合、内部の塩基性アミノ酸残基、例えば、His、Arg、およびLysの任意の遊離アミノ基が含まれる。本発明の誘導体のエステルは、例えば、遊離カルボン酸基とアルコールまたはフェノールとの反応によって形成されてもよく、これによって、アルコキシまたはアリールオキシ基による少なくとも1つのヒドロキシル基の置換えがもたらされる。エステル形成は、ペプチドのC末端における遊離カルボキシル基、およびまたは側鎖中の任意の遊離カルボキシル基が関与し得る。本発明の誘導体のアミドは、例えば、遊離カルボン酸基の活性型とアミンもしくは置換アミンとの反応によって、または遊離もしくは置換アミノ基とカルボン酸の活性型との反応によって形成し得る。アミド形成は、ペプチドおよびまたは側鎖における、ペプチドのC末端における遊離カルボキシル基、側鎖中の任意の遊離カルボキシル基、ペプチドのN末端における遊離アミノ基、およびまたはペプチドの任意の遊離もしくは置換アミノ基が関与し得る。特定の実施形態において、ペプチドまたは誘導体は、薬学的に許容される塩の形態である。他の特定の実施形態において、誘導体は、薬学的に許容されるアミドの形態であり、好ましくは、ペプチドのC末端におけるアミド基を有する。またさらなる特定の実施形態において、ペプチドまたは誘導体は、薬学的に許容されるエステルの形態である。機能特性第1の態様において、本発明の誘導体は、良好な効力を有する。また、または代わりに、第2の態様において、本発明の誘導体は、延長性の薬物動態プロファイルを有する。また、または代わりに、第3の態様において、本発明の誘導体は、高い経口バイオアベイラビリティーを有する。また、または代わりに、第4の態様において、本発明の誘導体は、良好な生物物理学的特性を有する。生物活性第1の態様によると、本発明の誘導体、および構成物GLP1ペプチドそれ自体またはそのアナログなどは、生物活性があり、または強力である。実際は、本発明の誘導体は、驚くほど良好な効力を有する。これは、第2のアシル化位置が、GLP1の26位前後に対応する位置にあるときに、特にそうであるように思われる。この理論に束縛されるものではないが、これは、特定のリンカーの遊離アミノ基と関連し得ることが意図されている。特定の実施形態において、効力およびまたは活性とは、インビトロの効力、すなわち、機能的GLP1受容体アッセイにおける能力を意味し、さらに特にクローン化ヒトGLP1受容体を発現している細胞系におけるcAMP形成を刺激する能力を意味する。ヒトGLP1受容体を含有する培地におけるcAMPの形成の刺激は、好ましくは、安定的なトランスフェクトされた細胞系、例えば、BHK46712Aを使用して、かつまたはcAMPの決定のために、例えば、内因的に形成されたcAMPと外因的に加えたビオチン標識cAMPとの間の競合に基づいた機能的受容体アッセイを使用して決定してもよく、このアッセイにおいて、cAMPはより好ましくは、特異的抗体を使用して捕捉され、かつまたはさらにより好ましいアッセイは、AlphaScreencAMPアッセイであり、最も好ましくは、実施例59に記載されているものである。最大半減有効濃度という用語は一般に、用量反応曲線を参照することにより、ベースラインと最大との中間の反応を誘発する濃度を意味する。EC50は、化合物の効力の尺度として使用され、その最大作用の50が観察される濃度を表す。本発明の誘導体のインビトロの効力は、上記のように決定してもよく、当該の誘導体のEC50が決定される。EC50が低いほど、効力は良好である。特定の実施形態において、培地は、下記の組成を有する50mMのTRISHCl5mMのHEPES10mMのMgCl2、6H2O150mMのNaCl001Tween01BSA05mMのIBMX1mMのATP1uMのGTP。第1の代替の培地は、50mMのTRISHCl5mMのHEPES10mMのMgCl2、6H2O150mMのNaCl001Tweenである。第2の代替の培地は、50mMのTrisHCl、1mMのEGTA、15mMのMgSO4、17mMのATP、20mMのGTP、2mMの3イソブチル1メチルキサンチン、001Tween20、pH74である。さらなる特定の実施形態において、本発明の誘導体は、10000pM以下、より好ましくは、5000pM未満、さらにより好ましくは、1000pM未満、または最も好ましくは、500pM未満のEC50に対応するインビトロの効力を有する。GLP1受容体に結合する本発明の誘導体の能力はまた、GLP1活性の尺度として使用し得る。この能力は、実施例60に記載されているように決定し得る。一般に、低アルブミン濃度でのGLP1受容体への結合は、低いIC50値に対応して、できる限り良好であるべきである。特定の実施形態では、本発明の誘導体のIC50値は、0005HSAの存在下で、セマグルチドについての対応するIC50値未満、好ましくはその90未満、より好ましくはその80未満、さらにより好ましくはその70未満、または最も好ましくはその50未満である。別の特定の実施形態において、本発明の誘導体は、インビボで強力であり、これは任意の適切な動物モデルにおいて、および臨床試験において、当技術分野において公知のように決定してもよい。糖尿病性dbdbマウスは、適切な動物モデルの一例であり、血中グルコース低下作用、およびまたは体重低下作用は、例えば、実施例63に記載されているように、このようなマウスにおいてインビボで決定し得る。LYDブタは、適切な動物モデルの別の例であり、食物摂取量の減少は、例えば、実施例64に記載されているように、このようなブタにおいてインビボで決定し得る。延長受容体結合低アルブミンおよび高アルブミン第2の態様によると、本発明の誘導体は、延長性である。それぞれ、低濃度および高濃度のアルブミンの存在下で、本発明の誘導体がGLP1受容体に結合する能力は、実施例60に記載されているように決定し得る。一般に、低アルブミン濃度でのGLP1受容体への結合は、低いIC50値に対応して、できる限り良好であるべきである。高アルブミン濃度でのIC50値は、GLP1受容体への誘導体の結合に対するアルブミンの影響の尺度である。公知のように、GLP1誘導体はまた、アルブミンに結合する。これは一般に、血漿中のGLP1誘導体の寿命を延長させる望ましい作用である。したがって、高アルブミンでのIC50値は一般に、GLP1受容体への結合と競合するアルブミン結合に起因する、GLP1受容体への結合の減少に対応して、低アルブミンでのIC50値より高い。したがって、高い比IC50値は、当該の誘導体がアルブミンに良好に結合し、かつまたそれ自体がGLP1受容体に良好に結合するは高く、IC50値は低いという指標と考えてもよい。他方、アルブミン結合は、必ずしも望ましいとは限らないことがあり、またはアルブミンへの結合は、強力となり得る。したがって、IC50IC50についての望ましい範囲、および高低の比は、使用目的およびこのような使用を取り巻く状況によって、ならびに潜在的な当該の他の化合物の特性によって、化合物毎に変化し得る。一例として、特定の一実施形態において、比、すなわち、20ヒト血清アルブミンの存在下でのGLP1受容体結合親和性を、0005HSAの存在下でのGLP1受容体結合親和性で割った商は、少なくとも1、好ましくは、少なくとも10、より好ましくは、少なくとも20、さらにより好ましくは、少なくとも30、または最も好ましくは、少なくとも50である。延長インビボでの半減期第2の態様によると、本発明の誘導体は、延長性である。延長は、実施例65に記載されているように、iv投与後のラットにおけるインビボでの末端半減期として決定し得る。特定の実施形態では、ラットにおける半減期は、少なくとも7時間、好ましくは、少なくとも10時間、さらにより好ましくは、少なくとも20時間、または最も好ましくは、少なくとも30時間である。あるいは、延長は、実施例66に記載されているように、例えば、iv投与後のミニブタにおけるインビボでの末端半減期として別の動物種において決定し得る。特定の実施形態では、ミニブタにおける末端半減期は、少なくとも8時間、好ましくは、少なくとも24時間、さらにより好ましくは、少なくとも40時間、または最も好ましくは、少なくとも60時間である。驚いたことに、本発明者らは、高い効力、および同時に好ましくは、良好な半減期を有する、本発明の目的である新規なクラスのGLP1誘導体を同定した。経口バイオアベイラビリティー第3の態様によると、本発明の誘導体は、高い経口バイオアベイラビリティーを有する。市販のGLP1誘導体の経口バイオアベイラビリティーは、非常に低い。ivまたはsc投与のために開発中のGLP1誘導体の経口バイオアベイラビリティーはまた低い。したがって、当技術分野で改善された経口バイオアベイラビリティーのGLP1誘導体が求められている。このような誘導体は、主にこれらの効力が一般に満足できる限り、およびまたはこれらの半減期がまた一般に満足できる限り、経口投与のための適切な候補であり得る。一般に、バイオアベイラビリティーという用語は、未変化で体循環に達する、活性医薬成分、例えば、本発明の誘導体の投与した用量の画分を意味する。定義によると、APIを静脈内に投与するとき、そのバイオアベイラビリティーは、100である。しかし、APIを他の経路によって投与するとき、そのバイオアベイラビリティーは減少する。バイオアベイラビリティーについての知識は、非静脈内投与経路についての投与量を計算するときに重要である。絶対的経口バイオアベイラビリティーは、経口投与の後の体循環におけるAPIのバイオアベイラビリティーと、静脈内投与の後の同じAPIのバイオアベイラビリティーとを比較する。絶対的経口バイオアベイラビリティーは、同じAPIの対応する静脈内投与と比較した、非静脈内投与によって吸収されるAPIの画分である。異なる用量が使用される場合、比較は用量標準化しなくてはならない。結果的に、各AUCは、投与された対応する用量で割ることによって補正される。血漿API濃度対時間のプロットを、経口および静脈内投与の両方の後に作製する。絶対的バイオアベイラビリティーは、用量補正AUC経口をAUC静脈内で割った商である。特定の実施形態において、本発明の誘導体は、セマグルチドの絶対的経口バイオアベイラビリティーより、好ましくは、少なくとも10高い、より好ましくは、少なくとも20高い、さらにより好ましくは、少なくとも30高い、または最も好ましくは、少なくとも40高い絶対的経口バイオアベイラビリティーを有する。さらなる特定の実施形態において、本発明の誘導体は、セマグルチドの絶対的経口バイオアベイラビリティーの少なくとも15倍、好ましくは、少なくとも20倍、より好ましくは、少なくとも30倍、さらにより好ましくは、少なくとも40倍、または最も好ましくは、少なくとも50倍である絶対的経口バイオアベイラビリティーを有する。経口バイオアベイラビリティーを試験する前に、本発明の誘導体は、例えば、WO2008145728に記載されている製剤の任意の1つまたは複数を使用して、インスリン分泌性化合物の経口製剤の当技術分野において公知のように適切に製剤し得る。実施例61および62に記載されているいくつかの試験が開発されたが、これは経口バイオアベイラビリティーの許容される予測を与えることが見出された。これらの試験によると、ラットの腸管腔中へのGLP1誘導体の直接の注入の後、またはラットへの経口胃管栄養補給の後、血漿中のその濃度を決定し、t30分についての血漿濃度を投与溶液の濃度で割った比を計算しまたは30~180分の時点の、用量補正した血漿曝露のAUCを計算する。これらの数値は、経口腸のバイオアベイラビリティーの尺度であり、これらは、実際の経口バイオアベイラビリティーデータと相関することが予想される。生物物理学的特性第4の態様によると、本発明のペプチド誘導体は、良好な生物物理学的特性を有する。これらの特性には、これらに限定されないが、物理的安定性およびまたは溶解性が含まれる。これらおよび他の生物物理学的特性は、タンパク質化学の当技術分野において公知の標準的方法を使用して測定し得る。特定の実施形態において、これらの特性は、天然GLP1と比較して改善されている。ペプチド誘導体の変化したオリゴマー特性は、改善された生物物理学的特性に少なくとも部分的に関与し得る。本発明の誘導体のさらなる特定の実施形態は、実験セクションの前の特定の実施形態、さらなる特定の実施形態、およびまたさらにさらなる特定の実施形態と見出しがあるセクションに記載されている。生成工程ペプチド様GLP1およびGLP1アナログの生成は、当技術分野で周知である。本発明の誘導体のGLP1部分、すなわち、K18GLP1またはそのアナログは、例えば、古典的ペプチド合成、例えば、tBocもしくはFmoc化学または他の確立された技術を使用した固相ペプチド合成によって生成し得る。例えば、GreeneおよびWuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、JohnWileySons、1999年、FlorencioZaragozaDorwald、OrganicSynthesisonsolidPhase、WileyVCHVerlagGmbH、2000年、およびFmocSolidPhasePeptideSynthesis、編WCChanおよびPDWhite、OxfordUniversityPress、2000年を参照されたい。また、または代わりに、これらは、組換え法によって、すなわち、アナログをコードし、かつペプチドの発現を可能とする条件下で適切な栄養培地中でペプチドを発現することができる、DNA配列を含有する宿主細胞を培養することによって産生し得る。これらのペプチドの発現に適した宿主細胞の非限定的な例は、大腸菌、サッカロマイセスセレビシエ、および哺乳動物のBHKまたはCHO細胞系である。非天然アミノ酸およびまたは共有結合で付着したN末端モノまたはジペプチド模倣物を含む本発明のこれらの誘導体は、例えば、実験パートに記載されているように生成し得る。または例えば、HodgsonらThesynthesisofpeptidesandproteinscontainingnonnaturalaminoacids、ChemicalSocietyReviews、第33巻、第7番、422~430頁およびSemirecombinantpreparationofGLP1analoguesという表題のWO2009083549A1を参照されたい。いくつかの本発明の誘導体を調製する方法の具体例を、実験パートに含める。医薬組成物本発明の誘導体、またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物は、当技術分野において公知のように調製し得る。添加剤という用語は、活性治療成分以外の任意の構成要素を広範に意味する。添加剤は、活性のない物質、不活性物質、およびまたは非医学的活性物質でよい。添加剤は、例えば、担体、ビヒクル、賦形剤、錠剤助剤として、ならびにまたは活性物質の投与およびもしくは吸収を改善するための、様々な目的を果たし得る。様々な添加剤を有する医薬的活性成分の製剤は、当技術分野において公知である。例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、および任意のより最近の版を参照されたい。添加剤の非限定的な例は、溶剤、賦形剤、緩衝液、保存剤、等張化剤、キレート剤、および安定剤である。製剤の例には、液体製剤、すなわち、水性製剤、すなわち、水を含む製剤が含まれる。液体製剤は、溶液剤または懸濁剤でよい。水性製剤は典型的には、少なくとも50wwの水、または少なくとも60ww、70ww、80ww、またはさらに少なくとも90wwの水を含む。代わりに、医薬組成物は、固体製剤、例えば、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥した組成物でよく、これはそのまま使用してもよく、またはこれに、医師もしくは患者が、溶剤およびもしくは賦形剤を使用前に加える。水性製剤におけるpHは、pH3~pH10のいずれか、例えば、約70~約95、または約30~約70でよい。医薬組成物は、緩衝液を含み得る。緩衝液は、例えば、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、シトレート、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リシン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびトリスアミノメタン、ビシン、トリシン、リンゴ酸、スクシネート、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸、およびこれらの混合物からなる群から選択し得る。医薬組成物は、保存剤を含み得る。保存剤は、例えば、フェノール、oクレゾール、mクレゾール、pクレゾール、pヒドロキシ安息香酸メチル、pヒドロキシ安息香酸プロピル、2フェノキシエタノール、ブチルpヒドロキシベンゾエート、2フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、およびチメロサール、ブロノポル、安息香酸、イミド尿素、クロルヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、クロロクレゾール、pヒドロオキシ安息香酸エチル、塩化ベンゼトニウム、クロルフェネシン、およびこれらの混合物からなる群から選択し得る。保存剤は、01mgml~20mgmlの濃度で存在し得る。医薬組成物は、等張剤を含み得る。等張剤は、例えば、塩、糖または糖アルコール、アミノ酸、アルジトール、12プロパンジオール、13プロパンジオール、13ブタンジオール、ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物からなる群から選択し得る。任意の糖、例えば、単糖類、二糖類、もしくは多糖類、または水溶性グルカン、例えば、フルクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、αおよびβHPCDを含み、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、ならびにカルボキシメチルセルロースNaを使用し得る。糖アルコールは、少なくとも1つのOH基を有するC4~C8炭化水素と定義され、例えば、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、ガラクチトール、ズルシトール、キシリトール、およびアラビトールが含まれる。医薬組成物は、キレート剤を含み得る。キレート剤は、例えば、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、およびアスパラギン酸の塩、ならびにこれらの混合物から選択し得る。医薬組成物は、安定剤を含み得る。安定剤は、例えば、1種もしくは複数の酸化阻害剤、凝集阻害剤、界面活性剤、およびまたは1種もしくは複数のプロテアーゼ阻害剤でよい。凝集物形成という用語は、可溶性のままであり得るオリゴマー、または溶液から沈殿する大きな目に見える凝集物の形成をもたらす、ポリペプチド分子の間の物理的相互作用を意味する。液体医薬組成物の貯蔵の間のポリペプチドによる凝集物形成は、このポリペプチドの生物活性に悪影響を与えることが可能であり、医薬組成物の治療有効性の喪失をもたらす。さらに、凝集物の形成によって、注入システムを使用してポリペプチド含有医薬組成物が投与されたとき、管類、膜、またはポンプの閉塞などの他の問題をもたらし得る。医薬組成物は、組成物の貯蔵の間のペプチドの凝集物形成を減少させるのに十分な量のアミノ酸塩基を含み得る。アミノ酸塩基という用語は、1種もしくは複数のアミノ酸、またはそのアナログを意味する。任意のアミノ酸は、その遊離塩基の形態でまたはその塩の形態で存在し得る。アミノ酸塩基の任意の立体異性体が存在し得る。ペプチドが、このような酸化の影響を受けやすい少なくとも1つのメチオニン残基を含むポリペプチドであるとき、メチオニンを加えて、メチオニンスルホキシドへのメチオニン残基の酸化を阻害してもよい。メチオニンの任意の立体異性体またはこれらの組合せを使用することができる。医薬組成物は、高分子ポリマーまたは低分子化合物の群から選択される安定剤を含み得る。安定剤は、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシヒドロキシセルロースまたはその誘導体、シクロデキストリン、イオウ含有物質、例えば、モノチオグリセロール、チオグリコール酸および2メチルチオエタノール、ならびに異なる塩から選択し得る。医薬組成物は、これらに限定されないがメチオニンおよびEDTAなどのさらなる安定化剤、および非イオン性界面活性剤を含み得る。医薬組成物は、1種または複数の界面活性剤、例えば、界面活性剤、少なくとも1種の界面活性剤、または2種の異なる界面活性剤を含み得る。界面活性剤という用語は、水溶性パート、および脂溶性パートから構成される任意の分子またはイオンを意味する。界面活性剤は、例えば、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、およびまたは双性イオン性界面活性剤からなる群から選択し得る。医薬組成物は、1種または複数のプロテアーゼ阻害剤、例えば、EDTA、およびまたはベンズアミジンHClを含み得る。医薬組成物のさらなる任意選択の成分には、例えば、湿潤剤、乳化剤、抗酸化剤、増量剤、金属イオン、油性ビヒクル、タンパク質、ならびにまたは双生イオンが含まれる。またさらに、医薬組成物は、例えば、WO2008145728に記載されている製剤の任意の1つまたは複数を使用して、インスリン分泌性化合物の経口製剤の当技術分野において公知のように製剤し得る。投与された用量は、001mg~100mgの誘導体、または001~50mg、または001~20mg、または001mg~10mgの誘導体を含有し得る。誘導体は、医薬組成物の形態で投与し得る。誘導体は、それを必要としている患者に、いくつかの部位で、例えば、局所部位、例えば、皮膚または粘膜部位で吸収を迂回する部位で、例えば、動脈中、静脈中、または心臓中および吸収が関与する部位で、例えば、皮膚中、皮膚下、筋肉中、または腹部中に投与し得る。投与経路は、例えば、舌舌下口腔口中経口胃内腸内経鼻肺、例えば、細気管支、肺胞、もしくはこれらの組合せを通して非経口、表皮皮膚経皮的結膜尿道膣直腸およびまたは眼でよい。特定の実施形態において、投与経路は、経口による。組成物は、例えば、溶液剤懸濁剤乳剤マイクロエマルジョン多層乳剤フォーム剤膏薬ペースト剤貼付剤軟膏剤錠剤コーティング錠剤チューインガムリンスカプセル剤、例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤坐剤直腸用カプセル剤ドロップ剤ゲル剤スプレー剤散剤エアゾール剤吸入剤点眼薬眼病用軟膏剤眼病用リンス膣のペッサリー膣のリング膣用軟膏剤注射液インサイチュで変形する溶液剤、例えば、インサイチュでゲル化、硬化、沈殿し、インサイチュで結晶化するもの輸液またはインプラントとしていくつかの剤形で投与し得る。組成物は、例えば、安定性、バイオアベイラビリティー、およびまたは溶解性を改善するために、薬物担体または薬物送達系中にさらに配合し得る。組成物は、共有結合性、疎水性、およびまたは静電相互作用によって、このような系に付着し得る。このような配合の目的は、例えば、有害作用を減少させ、時間療法を達成し、かつまたは患者の薬剤服用順守を増加させることでよい。組成物はまた、制御放出、持続性放出、延長性放出、遅延放出、およびまたは持続放出の薬物送達系の製剤において使用し得る。非経口投与は、シリンジ、任意選択でペン様シリンジを用いて、または注入ポンプを用いて、皮下、筋内、腹腔内、または静脈内注射によって行ってもよい。組成物は、溶液剤、懸濁剤、もしくは散剤の形態で経鼻で投与してもよく、または組成物は、液体もしくは粉末スプレーの形態で肺に投与し得る。経皮的投与は、またさらなるオプションである。組成物は、安定化した製剤でよい。安定化した製剤という用語は、増加した物理的およびまたは化学的安定性、好ましくは、両方を有する製剤を意味する。一般に、製剤は、有効期限に到達するまで使用および貯蔵の間安定的でなくてはならない。物理的安定性という用語は、熱機械的応力への曝露、ならびにまたは不安定な界面および表面との相互作用の結果として、生物学的に不活性およびまたは不溶性の凝集物を形成するポリペプチドの傾向を意味する。水性ポリペプチド製剤の物理的安定性は、外観検査によって、およびまたは異なる温度での様々な期間の機械的物理的応力への曝露の後の混濁度測定によって評価し得る。代わりに、物理的安定性は、分光学的薬剤、またはポリペプチドの立体配置的状態のプローブ、例えば、チオフラビンTまたは疎水性パッチプローブを使用して評価し得る。化学的安定性という用語は、未変化のポリペプチドと比較して、減少した生物学的効力、およびまたは増加した免疫原性作用を潜在的に有する化学分解生成物の形成をもたらす、ポリペプチド構造における化学的変化を意味する。化学的安定性は、例えば、SECHPLC、およびまたはRPHPLCによって、異なる環境条件への曝露の後の様々な時点での化学分解生成物の量を測定することによって評価することができる。本発明による誘導体による治療はまた、例えば、抗糖尿病剤、抗肥満剤、食欲調節剤、降圧剤、糖尿病からもたらされる、またはそれと関連する合併症の治療およびもしくは予防のための薬剤、ならびに肥満症からもたらされる、またはそれと関連する合併症および障害の治療およびもしくは予防のための薬剤から選択される1種または複数のさらなる薬理学的活性物質と合わせてもよい。これらの薬理学的活性物質の例は、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、DPPIV阻害剤、糖新生およびまたはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素阻害剤、グルコース取込みモジュレーター、脂質代謝を変化させる化合物、例えば、抗高脂血症剤、例えば、HMGCoA阻害剤、胃抑制ポリペプチド、食物摂取量を減少させる化合物、RXRアゴニスト、およびβ細胞のATP依存性カリウムチャネルに対して作用する薬剤コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロサイロキシン、ナテグリニド、レパグリニドβ遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ACE阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、アラトリオプリル、キナプリルおよびラミプリル、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、ならびにα遮断薬、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンCARTアゴニスト、NPYアンタゴニスト、PYYアゴニスト、Y2受容体アゴニスト、Y4受容体アゴニスト、混合Y2Y4受容体アゴニスト、MC4アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNFアゴニスト、CRFアゴニスト、CRFBPアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、オキシントモジュリンおよびアナログ、MSHアゴニスト、MCHアンタゴニスト、CCKアゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HTアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRHアゴニスト、UCP2または3モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト、リパーゼアミラーゼ阻害剤、RXRモジュレーター、TRβアゴニストヒスタミンH3アンタゴニスト、胃抑制ポリペプチドアゴニストまたはアンタゴニスト、ガストリンおよびガストリンアナログである。本発明による誘導体による治療はまた、グルコースレベル、およびまたは脂質恒常性に影響を与える手術、例えば、胃緊縛または胃バイパスと合わせてもよい。医薬品の適応症本発明はまたは、医薬として使用するための本発明の誘導体に関する。特定の実施形態では、本発明の誘導体は、好ましくは全てがどちらにしても糖尿病に関連する、下記の医学的治療のために使用してもよい。全ての形態の糖尿病、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY、妊娠糖尿病の予防およびまたは治療、ならびにあるいはHbA1Cの低下糖尿病性疾患の進行の遅延または予防、耐糖能異常からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延、およびまたはインスリンを必要としない2型糖尿病からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延β細胞機能の改善、例えば、β細胞のアポトーシスの減少、β細胞機能およびまたはβ細胞塊の増加、ならびにあるいはβ細胞に対するグルコース感受性の回復認知障害の予防およびまたは治療例えば、食物摂取量を減少させ、体重を低下させ、食欲を抑制し、満腹を誘発し過食障害、神経性過食症、およびまたは抗精神病剤もしくはステロイドの投与によって誘発される肥満症を治療または予防し胃運動性を低下させかつあるいは胃内容物排出を遅延させることによる、摂食障害、例えば、肥満症の予防およびまたは治療糖尿病性合併症、例えば、末梢性ニューロパシーを含めたニューロパシーネフロパシーあるいは網膜症の予防およびまたは治療脂質パラメーターの改善、例えば、異脂肪血症の予防およびまたは治療、総血清脂質の低下HDLの低下小さく密なLDLの低下VLDLの低下トリグリセリドの低下コレステロールの低下HDLの増加ヒトにおけるリポタンパク質の血漿レベルの低下インビトロおよびまたはインビボでのアポリポタンパク質の生成の阻害心血管疾患、例えば、症候群Xアテローム性動脈硬化症心筋梗塞冠動脈心疾患脳卒中、脳虚血早期心臓疾患もしくは早期心血管疾患、例えば、左室肥大冠動脈疾患本態性高血圧症急性高血圧性緊急症心筋症心臓不全運動耐性慢性心不全不整脈心律動異常失神アテローム性動脈硬化症軽度の慢性心不全狭心症心臓バイパス再閉塞間欠性跛行拡張機能障害およびまたは収縮機能障害の予防およびまたは治療胃腸疾患、例えば、炎症性腸症候群小腸症候群、もしくはクローン病消化不良およびまたは胃潰瘍の予防およびまたは治療重篤疾患の予防およびまたは治療、例えば、危篤状態の患者、重篤疾患ポリネフロパシー患者、およびまたは潜在的CIPNP患者の治療重篤疾患またはCIPNPの発生の予防患者における全身性炎症反応症候群の予防、治療およびまたは治癒ならびにあるいは入院の間に菌血症、敗血症、およびまたは敗血症性ショックを患う患者の可能性の予防または減少のためならびにあるいは多嚢胞性卵巣症候群の予防およびまたは治療。特定の実施形態において、適応症は、~および~、例えば、適応症、、およびもしくはまたは適応症、適応症、適応症、およびもしくは適応症からなる群から選択される。他の特定の実施形態において、適応症は、である。さらなる特定の実施形態において、適応症は、である。またさらなる特定の実施形態において、適応症は、である。下記の適応症が、特に好ましい2型糖尿病、およびまたは肥満症。特定の実施形態下記は、本発明の特定の実施形態である1GLP1アナログの誘導体であって、このアナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で12個のアミノ酸の変化を含み、この誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、延長部分は、Chem1、およびChem2Chem1HOOCxCOChem2HOOCC6H4OyCOから選択され、リンカーは、Chem3NHqCHwNH2CO、を含む、誘導体またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。2リンカーが、z回のChem3を含み、zが、1~2の範囲の整数である、実施形態1の誘導体。3zが、1である、実施形態2の誘導体。4zが、2である、実施形態2の誘導体。5zが2であるとき、Chem3要素は、アミド結合を介して相互結合している、実施形態2および4のいずれかの誘導体。6wが、0である、実施形態1~5のいずれかの誘導体。7qが、3~5の範囲の整数である、実施形態1~6のいずれかの誘導体。8リンカーが、Chem4NHqCHCOを含む、実施形態1~7のいずれかの誘導体。9qが、3である、実施形態1~8のいずれかの誘導体。10qが、4である、実施形態1~8のいずれかの誘導体。11qが、5である、実施形態1~8のいずれかの誘導体。12qが、0である、実施形態1~5のいずれかの誘導体。13wが、3~5の範囲の整数である、実施形態1~5、および12のいずれかの誘導体。14リンカーが、Chem5NHCHwNH2COを含む、実施形態1~5、および12~13のいずれかの誘導体。15wが、3である、実施形態1~5、および12~14のいずれかの誘導体。16wが、4である、実施形態1~5、および12~14のいずれかの誘導体。17wが、5である、実施形態1~5、および12~14のいずれかの誘導体。18Chem3、Chem4、またはChem5が、それぞれ、リシンのジラジカルである、実施形態1~8、10、12~14、および16のいずれかの誘導体。19リンカーが、Chem6NH4CHCOを含む、実施形態1~8、10、および18のいずれかの誘導体。20リンカーが、2×Chem6NH4CHCONH4CHCOを含む、実施形態1~2、4~8、10、および18のいずれかの誘導体。21リンカーが、Chem7NHCH4NH2COを含む、実施形態1~5、12~14、16、および18のいずれかの誘導体。22リシンが、Lリシンである、実施形態18~21のいずれかの誘導体。23Chem3、Chem4、またはChem5が、それぞれ、オルニチンのジラジカルである、実施形態1~9、および12~15のいずれかの誘導体。24リンカーが、Chem8NH3CHCOを含む、実施形態1~9、および23のいずれかの誘導体。25リンカーが、Chem9NHCH3NH2COを含む、実施形態1~5、12~15、および23のいずれかの誘導体。26リンカーが、Lオルニチンである、実施形態23~25のいずれかの誘導体。27Chem3、Chem4、またはChem5が、それぞれ、ホモリシンのジラジカルである、実施形態1~8、11~14、および17のいずれかの誘導体。28リンカーが、Chem10NH5CHCOを含む、実施形態1~8、11、および27のいずれかの誘導体。29リンカーが、Chem11NHCH5NH2COを含む、実施形態1~5、12~14、17、および27のいずれかの誘導体。30リンカーが、Lホモリシンを含む、実施形態27~29のいずれかの誘導体。31Chem3、Chem4、Chem5、Chem6、2×Chem6、Chem7、Chem8、Chem9、Chem10、またはChem11が、それぞれ、第1のリンカー要素である、実施形態1~30のいずれかの誘導体。32リンカーが、第2のリンカー要素、Chem12Chem12を含む、実施形態1~31のいずれかの誘導体。33kが、1である、実施形態32の誘導体。34nが、1である、実施形態32~33のいずれかの誘導体。35第2のリンカー要素が、Chem13である、実施形態32~34のいずれかの誘導体。36Chem13が、m回含まれ、mが、0、または1~10の範囲の整数である、実施形態32~35のいずれかの誘導体。37mが、0、1または2である、実施形態36の誘導体。38mが、0である、実施形態36~37のいずれかの誘導体。39mが、1である、実施形態36~37のいずれかの誘導体。40mが、2である、実施形態36~37のいずれかの誘導体。41mが1と異なるとき、Chem13要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態36~37、および40のいずれかの誘導体。42リンカーが、Chem14およびChem15から選択される第3のリンカー要素を含む、実施形態1~41のいずれかの誘導体。Chem14およびChem1543第3のリンカー要素が、Chem14である、実施形態42の誘導体。44Chem14が、p回含まれ、pが、0、または1~3の範囲の整数である、実施形態43の誘導体。45pが、0である、実施形態44の誘導体。46pが、1である、実施形態44の誘導体。47pが、2である、実施形態44の誘導体。48pが、3である、実施形態44の誘導体。49Chem14が、LGluのジラジカルである、実施形態42~48のいずれかの誘導体。50pが、0と異なり、かつ1と異なるとき、Chem14要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態42~44、および47~49のいずれかの誘導体。51リンカーが、第4のリンカー要素Chem16NHsCOを含む、実施形態1~50のいずれかの誘導体。52sが、5、7、または11好ましくは7である、実施形態51の誘導体。53第4のリンカー要素が、Chem17NH7COである、実施形態52の誘導体。54Chem16が、アミノオクタン酸のジラジカルである、実施形態51~53のいずれかの誘導体。55リンカーおよび延長部分が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態1~54のいずれかの誘導体。56リンカーおよびGLP1アナログが、アミド結合を介して相互結合している、実施形態1~55のいずれかの誘導体。57リンカーが、第1または第2のK残基のεアミノ基に付着している、実施形態1~55のいずれかの誘導体。58リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列にあり、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、Chem14およびChem6からなる、実施形態1~3、6~8、10、18~19、22、32~38、42~44、46、および49のいずれかの誘導体。59リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、Chem14、および2回のChem6からなり、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1~2、4~5、6~8、10、18~20、22、32~38、42~44、46、および49のいずれかの誘導体。60リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、2回のChem14、およびChem6からなり、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1~3、6~8、10、18~19、22、32~38、42~44、47、および49のいずれかの誘導体。61リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、3回のChem14、およびChem6からなり、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1~3、6~8、10、18~19、22、32~38、42~44、48、および49のいずれかの誘導体。62リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、Chem13、およびChem6からなり、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1~3、6~8、10、18~19、22、32~38、42~44、48、および49のいずれかの誘導体。63リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、Chem14、Chem13、およびChem6からなり、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1~3、6~8、10、18~19、22、32~37、39、42~44、46、および49のいずれかの誘導体。64リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、Chem14、2回のChem13、およびChem6からなり、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1~3、6~8、10、18~19、22、32~37、40~44、46、および49のいずれかの誘導体。65リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、Chem13、Chem14、Chem13、およびChem6からなり、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1~3、6~8、10、18~19、22、32~37、40、42~44、46、および49のいずれかの誘導体。66リンカーが、アミド結合を介して相互結合しており、示した配列において、Chem17、Chem14、および2回のChem6からなり、そのNH末端において延長部分のCO末端に結合しており、そのCO末端においてGLP1アナログの第1または第2のK残基のεアミノ基に結合している、実施形態1~2、4、6~8、10、18~20、22、32~38、42~44、46、および49のいずれかの誘導体。67延長部分が、Chem1である、実施形態1~66のいずれかの誘導体。68xが、偶数である、実施形態67の誘導体。69xが、10~18の範囲の整数である、実施形態67~68のいずれかの誘導体。70xが、12である、実施形態67~69のいずれかの誘導体。71xが、14である、実施形態67~69のいずれかの誘導体。72xが、16である、実施形態67~69のいずれかの誘導体。73xが、18である、実施形態67~69のいずれかの誘導体。74延長部分が、Chem2である、実施形態1~66のいずれかの誘導体。75yが、奇数である、実施形態74の誘導体。76yが、7~11の範囲の整数である、実施形態74~75のいずれかの誘導体。77yが、9である、実施形態74~76のいずれかの誘導体。78yが、11である、実施形態74~76のいずれかの誘導体。79Chem1が、Chem1aによって表される、実施形態1~73のいずれかの誘導体。Chem1a80Chem2が、Chem2aによって表される、実施形態1~66および74~78のいずれかの誘導体。Chem2a812つの延長部分が、実質的に同一である、実施形態1~80のいずれかの誘導体。822つの延長部分が、少なくとも05好ましくは、少なくとも06より好ましくは、少なくとも07、または少なくとも08さらにより好ましくは、少なくとも09または最も好ましくは、少なくとも099の類似性、例えば、10の類似性を有する、実施形態1~81のいずれかの誘導体。832つのリンカーが、実質的に同一である、実施形態1~82のいずれかの誘導体。842つのリンカーが、少なくとも05好ましくは、少なくとも06より好ましくは、少なくとも07、または少なくとも08さらにより好ましくは、少なくとも09または最も好ましくは、少なくとも099の類似性、例えば、10の類似性を有する、実施形態1~83のいずれかの誘導体。85延長部分およびリンカーからなる2つの側鎖が、実質的に同一である、実施形態1~84のいずれかの誘導体。86延長部分およびリンカーからなる2つの側鎖が、少なくとも05好ましくは、少なくとも06の類似性より好ましくは、少なくとも07の類似性、または少なくとも08の類似性さらにより好ましくは、少なくとも09の類似性または最も好ましくは、少なくとも099の類似性、例えば、10の類似性を有する、実施形態1~85のいずれかの誘導体。87比較する2つの化学構造が、フィンガープリント、例えば、aECFP6フィンガープリントbUNITYフィンガープリントおよびまたはcMDLフィンガープリントとして表され、a、bおよびcのそれぞれについて、谷本係数が、2つのフィンガープリントの類似性を計算するために好ましくは使用される、実施形態81~86のいずれかの誘導体。88第1のK残基が、K18と示される、実施形態1~87のいずれかの誘導体。89第2のK残基が、GLP1のT位に対応する位置にある、実施形態1~88のいずれかの誘導体。90第2のK残基が、KTと示される、実施形態1~89のいずれかの誘導体。91Tが、7~17の範囲からまたは19~37の範囲から選択される整数である、実施形態89~90のいずれかの誘導体。92Tが、12~17の範囲から選択される整数である、実施形態89~91のいずれかの誘導体。93Tが、19~37の範囲から選択される、実施形態89~92のいずれかの誘導体。94Tが、22、26、27、30、31、34、および37からなる群から選択される、実施形態89~93のいずれかの誘導体。95T22である、実施形態89~93のいずれかの誘導体。96T26である、実施形態89~93のいずれかの誘導体。97T27である、実施形態89~93のいずれかの誘導体。98T30である、実施形態89~93のいずれかの誘導体。99T31である、実施形態89~93のいずれかの誘導体。100T34である、実施形態89~93のいずれかの誘導体。101T37である、実施形態89~93のいずれかの誘導体。102Tが、26または31である、実施形態89~93のいずれかの誘導体。103GLP1の18位に対応する位置が、筆記および目視によって同定される、実施形態1~102のいずれかの誘導体。104GLP1のT位に対応する位置が、筆記および目視によって同定される、実施形態89~103のいずれかの誘導体。105アミノ酸の変化の数が、GLP1と比較して、筆記および目視によって同定される、実施形態1~104のいずれかの誘導体。106GLP1の18位に対応する位置が、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用することによって同定される、実施形態1~105のいずれかの誘導体。107GLP1のT位に対応する位置が、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用することによって同定される、実施形態89~106のいずれかの誘導体。108アミノ酸の変化の数が、GLP1と比較して、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用することによって同定される、実施形態1~107のいずれかの誘導体。109アラインメントプログラムが、NeedlemanWunschアラインメントである、実施形態107~108のいずれかの誘導体。110デフォルトスコアリングマトリックスおよびデフォルト同一性マトリックスが使用される、実施形態107~109のいずれかの誘導体。111スコアリングマトリックスが、BLOSUM62である、実施形態107~110のいずれかの誘導体。112ギャップにおける第1の残基についてのペナルティが、10である、実施形態107~111のいずれかの誘導体。113ギャップにおけるさらなる残基についてのペナルティが、05である、実施形態107~112のいずれかの誘導体。114アナログが、第1および第2のK残基以外のK残基を含まない、実施形態1~113のいずれかの誘導体。115最大で12個のアミノ酸の変化が、GLP1における下記の位置に対応する1つまたは複数の位置にある、実施形態1~114のいずれかの誘導体。116最大で12個のアミノ酸の変化が、GLP1における下記の位置に対応する1つまたは複数の位置にある、実施形態1~115のいずれかの誘導体。117アナログが、K18を含む、実施形態1~116のいずれかの誘導体。118アナログが、下記の変化Imp7、Aib8またはS8、L12、Q19、K22またはE22、R23またはE23、V25、R26またはH26またはV26、K27またはL27またはH27、K30またはE30、K31またはH31、G34またはR34またはQ34またはDes34またはH34、Des35、Des36、K37またはDes37の少なくとも1つを含む、実施形態1~117のいずれかの誘導体。119第2のK残基が、K22であり、アナログが、変化K18に加えて、iDes34、G34、R34、およびQ34から選択される変化、ならびにiiR26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1~118のいずれかの誘導体。120第2のK残基が、K22であり、アナログが、変化K18に加えて、Q34およびR26をさらに含む、実施形態1~119のいずれかの誘導体。121第2のK残基が、K26であり、アナログが、変化K18に加えて、G34、R34、H34、およびQ34から、好ましくはR34、およびQ34から選択される変化をさらに含む、実施形態1~118のいずれかの誘導体。122第2のK残基が、K26であり、アナログが、変化K18に加えて、R34をさらに含む、実施形態1~118および121のいずれかの誘導体。123第2のK残基が、K26であり、アナログが、変化K18に加えて、Q34をさらに含む、実施形態1~118および121のいずれかの誘導体。124第2のK残基が、K26であり、アナログが、変化K18に加えて、H34をさらに含む、実施形態1~118および121のいずれかの誘導体。125第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、iDes34、G34、R34、およびQ34から選択される変化、ならびにiiR26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1~118のいずれかの誘導体。126第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、Q34およびR26をさらに含む、実施形態1~118および125のいずれかの誘導体。127第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびR26をさらに含む、実施形態1~118および125のいずれかの誘導体。128第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、G34およびR26をさらに含む、実施形態1~118および125のいずれかの誘導体。129第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、Q34およびH26をさらに含む、実施形態1~118および125のいずれかの誘導体。130第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびH26をさらに含む、実施形態1~118および125のいずれかの誘導体。131第2のK残基が、K27であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびV26をさらに含む、実施形態1~118および125のいずれかの誘導体。132第2のK残基が、K30であり、アナログが、変化K18に加えて、iDes34、G34、R34、およびQ34から選択される変化、ならびにiiR26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1~118のいずれかの誘導体。133第2のK残基が、K30であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびR26をさらに含む、実施形態1~118および132のいずれかの誘導体。134第2のK残基が、K30であり、アナログが、変化K18に加えて、G34およびR26をさらに含む、実施形態1~118および132のいずれかの誘導体。135第2のK残基が、K30であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびH26をさらに含む、実施形態1~118および132のいずれかの誘導体。136第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、iDes34、G34、R34、およびQ34から選択される変化、ならびにiiR26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1~118および132のいずれかの誘導体。137第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、Des34およびR26をさらに含む、実施形態1~118のいずれかの誘導体。138第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、Q34およびR26をさらに含む、実施形態1~118および137のいずれかの誘導体。139第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびR26をさらに含む、実施形態1~118および137のいずれかの誘導体。140第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、G34およびR26をさらに含む、実施形態1~118および137のいずれかの誘導体。141第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびH26をさらに含む、実施形態1~118および137のいずれかの誘導体。142第2のK残基が、K31であり、アナログが、変化K18に加えて、G34およびH26をさらに含む、実施形態1~118および137のいずれかの誘導体。143第2のK残基が、K34であり、アナログが、変化K18に加えて、R26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1~118のいずれかの誘導体。144第2のK残基が、K34であり、アナログが、変化K18に加えて、R26をさらに含む、実施形態1~118および143のいずれかの誘導体。145第2のK残基が、K37であり、アナログが、変化K18に加えて、iDes34、G34、R34、およびQ34から選択される変化、ならびにiiR26、H26、およびV26から選択される変化をさらに含む、実施形態1~118のいずれかの誘導体。146第2のK残基が、K37であり、アナログが、変化K18に加えて、R34およびR26をさらに含む、実施形態1~118および145のいずれかの誘導体。147アナログが、下記の変化Imp7、Aib8もしくはS8、L12、Q19、E22、R23もしくはE23、V25、L27またはH27、E30、H31、Des34、Des35、Des36、またはDes37の少なくとも1つを含む、実施形態1~146のいずれかの誘導体。148アナログが、下記の変化Imp7、Aib8、Q19、E22、R23もしくはE23、V25、L27またはH27、E30、H31、Des34、Des35、Des36、またはDes37の少なくとも1つ、好ましくは下記の変化Imp7、Aib8、Q19、E22、またはV25の少なくとも1つを含む、実施形態1~147のいずれかの誘導体。14934位に対応する位置におけるアミノ酸残基が欠失している場合、35~37位に対応する位置におけるアミノ酸残基がまた欠失している、実施形態115~148のいずれかの誘導体。15035位に対応する位置におけるアミノ酸残基が欠失している場合、36~37位に対応する位置におけるアミノ酸残基がまた欠失している、実施形態115~148のいずれかの誘導体。15136位に対応する位置におけるアミノ酸残基が欠失している場合、37位に対応する位置におけるアミノ酸残基がまた欠失している、実施形態115~148のいずれかの誘導体。152アナログが、Imp7を含む、実施形態1~151のいずれかの誘導体。153アナログが、Aib8を含む、実施形態1~152のいずれかの誘導体。154アナログが、S8を含む、実施形態1~152のいずれかの誘導体。155アナログが、L12を含む、実施形態1~154のいずれかの誘導体。156アナログが、Q19を含む、実施形態1~155のいずれかの誘導体。157アナログが、E22を含む、実施形態1~156のいずれかの誘導体。158アナログが、R23を含む、実施形態1~157のいずれかの誘導体。159アナログが、E23を含む、実施形態1~156のいずれかの誘導体。160アナログが、V25を含む、実施形態1~159のいずれかの誘導体。161アナログが、L27を含む、実施形態1~160のいずれかの誘導体。162アナログが、H27を含む、実施形態1~161のいずれかの誘導体。163アナログが、E30を含む、実施形態1~162のいずれかの誘導体。164アナログが、H31を含む、実施形態1~163のいずれかの誘導体。165アナログにおける変化の決定のために、アナログのアミノ酸配列を、天然GLP1のアミノ酸配列と比較する、実施形態1~164のいずれかの誘導体。166天然GLP1における特定の位置に対応するアナログにおける位置を決定するために、アナログのアミノ酸配列を、天然GLP1のアミノ酸配列と比較する、実施形態1~165のいずれかの誘導体。167アナログのアミノ酸配列と、GLP1のアミノ酸配列との比較が、筆記および目視によって行われる、実施形態1~166のいずれかの誘導体。168アナログのアミノ酸配列と、GLP1のアミノ酸配列との比較が、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用することによって行われる、実施形態1~167のいずれかの誘導体。169アラインメントプログラムが、NeedlemanWunschアラインメントである、実施形態168の誘導体。170デフォルトスコアリングマトリックスおよびデフォルト同一性マトリックスが使用される、実施形態168~169のいずれかの誘導体。171スコアリングマトリックスが、BLOSUM62である、実施形態168~170のいずれかの誘導体。172ギャップにおける第1の残基についてのペナルティが、10である、実施形態168~171のいずれかの誘導体。173ギャップにおけるさらなる残基についてのペナルティが、05である、実施形態168~172のいずれかの誘導体。174GLP1の示した位置のいずれかに対応する位置を、筆記および目視によって同定する、実施形態168~173のいずれかの誘導体。175GLP1の示した位置のいずれかに対応する位置を、実施形態103~111のいずれかにおいて18位およびT位について記載されているように同定する、実施形態168~173のいずれかの誘導体。176GLP1の誘導体である、実施形態1~175のいずれかの誘導体。177GLP1の誘導体である、実施形態1~175のいずれかの誘導体。178GLP1の誘導体である、実施形態1~175のいずれかの誘導体。179アナログが、最大で11個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。180アナログが、最大で10個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。181アナログが、最大で9個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。182アナログが、最大で8個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。183アナログが、最大で7個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。184アナログが、最大で6個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。185アナログが、最大で5個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。186アナログが、最大で4個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。187アナログが、最大で3個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。188アナログが、最大で2個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。189アナログが、最小で1個のアミノ酸の修飾を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。190アナログが、最小で2個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。191アナログが、最小で3個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。192アナログが、最小で4個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。193アナログが、最小で5個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。194アナログが、最小で6個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。195アナログが、最小で7個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。196アナログが、最小で8個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。197アナログが、最小で9個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。198アナログが、最小で10個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。199アナログが、最小で11個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。200アナログが、1個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。201アナログが、2個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。202アナログが、3個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。203アナログが、4個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。204アナログが、5個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。205アナログが、6個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。206アナログが、7個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。207アナログが、8個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。208アナログが、9個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。209アナログが、10個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。210アナログが、11個のアミノ酸の変化を有する、実施形態1~178のいずれかの誘導体。211変化が、独立に、置換、付加、およびまたは欠失である、実施形態1~210のいずれかの誘導体。212変化が、独立に、置換、およびまたは欠失である、実施形態1~210のいずれかの誘導体。213変化が、置換である、実施形態1~212のいずれかの誘導体。214変化が、欠失である、実施形態1~213のいずれかの誘導体。215アナログが、a式IのGLP1アナログを含み、かつまたはb式IのGLP1アナログ式IXaa7Xaa8GluGlyThrXaa12ThrSerAspXaa16SerLysXaa19Xaa20GluXaa22Xaa23AlaXaa25Xaa26Xaa27PheIleXaa30Xaa31LeuXaa33Xaa34Xaa35Xaa36Xaa37Xaa38であり、式中、Xaa7は、Lヒスチジン、イミダゾプロピオニル、αヒドロキシヒスチジン、Dヒスチジン、デスアミノヒスチジン、2アミノヒスチジン、βヒドロキシヒスチジン、ホモヒスチジン、Nαアセチルヒスチジン、Nαホルミルヒスチジン、αフルオロメチルヒスチジン、αメチルヒスチジン、3ピリジルアラニン、2ピリジルアラニン、または4ピリジルアラニンであり、Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、カルボン酸、カルボン酸、カルボン酸、カルボン酸、カルボン酸、またはカルボン酸であり、Xaa12は、PheまたはLeuであり、Xaa16は、ValまたはLeuであり、Xaa19は、TyrまたはGlnであり、Xaa20は、LeuまたはMetであり、Xaa22は、Gly、Glu、Lys、またはAibであり、Xaa23は、Gln、Glu、またはArgであり、Xaa25は、AlaまたはValであり、Xaa26は、Val、His、Lys、またはArgであり、Xaa27は、Glu、Leu、またはLysであり、Xaa30は、Ala、Glu、Lys、またはArgであり、Xaa31は、Trp、Lys、またはHisであり、Xaa33は、ValまたはLysであり、Xaa34は、Lys、Glu、Asn、Gly、Gln、Arg、His、または存在せず、Xaa35は、Gly、Aib、または存在せず、Xaa36は、Arg、Gly、Lys、または存在せず、Xaa37は、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在せず、Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在しない、実施形態1~214のいずれかの誘導体。216式Iのペプチドが、GLP1のアナログである、実施形態215の誘導体。217Xaa37が存在しない場合、Xaa38もまた存在しない、実施形態215~216のいずれかの誘導体。218Xaa36が存在しない場合、Xaa37、およびXaa38もまた存在しない、実施形態215~217のいずれかの誘導体。219Xaa35が存在しない場合、Xaa36、Xaa37、およびXaa38もまた存在しない、実施形態215~218のいずれかの誘導体。220Xaa34が存在しない場合、Xaa35、Xaa36、Xaa37、およびXaa38もまた存在しない、実施形態215~219のいずれかの誘導体。221Xaa7が、Hisまたはデスアミノヒスチジンであり、Xaa8が、Ala、SerまたはAibであり、Xaa12が、PheまたはLeuであり、Xaa16が、Valであり、Xaa19が、Tyrであり、Xaa20が、Leuであり、Xaa22が、Gly、Glu、またはLysであり、Xaa23が、Gln、Glu、またはArgであり、Xaa25が、AlaまたはValであり、Xaa26が、Val、His、Lys、またはArgであり、Xaa27が、Glu、Leu、またはLysであり、Xaa30が、Ala、Glu、またはLysであり、Xaa31が、Trp、Lys、またはHisであり、Xaa33が、Valであり、Xaa34が、Lys、Gly、Gln、Arg、His、または存在せず、Xaa35が、Glyまたは存在せず、Xaa35が、Argまたは存在せず、Xaa37が、Gly、Lys、または存在せず、Xaa38が、存在しない、実施形態215~220のいずれかの誘導体。222Xaa7が、Hisまたはデスアミノヒスチジンであり、Xaa8が、AlaまたはAibであり、Xaa12が、Pheであり、Xaa16が、Valであり、Xaa19が、Tyrであり、Xaa20が、Leuであり、Xaa22が、Gly、Glu、またはLysであり、Xaa23が、Gln、Glu、またはArgであり、Xaa25が、AlaまたはValであり、Xaa26が、Val、His、Lys、またはArgであり、Xaa27が、Glu、Leu、またはLysであり、Xaa30が、Ala、Glu、またはLysであり、Xaa31が、Trp、Lys、またはHisであり、Xaa33が、Valであり、Xaa34が、Lys、Gly、Gln、Arg、His、または存在せず、Xaa35が、Glyまたは存在せず、Xaa36が、Argまたは存在せず、Xaa37が、Gly、Lys、または存在せず、Xaa38が、存在しない、実施形態215~221のいずれかの誘導体。223Xaa7が、Hisまたはデスアミノヒスチジンであり、Xaa8が、AlaまたはAibであり、Xaa12が、Pheであり、Xaa16が、Valであり、Xaa19が、TyrまたはGlnであり、Xaa20が、Leuであり、Xaa22が、GlyまたはGluであり、Xaa23が、Glnであり、Xaa25が、AlaまたはValであり、Xaa26が、LysまたはArgであり、Xaa27が、Gluであり、Xaa30が、Alaであり、Xaa31が、TrpまたはLysであり、Xaa33が、Valであり、Xaa34が、Lys、Gln、またはArgであり、Xaa35が、Glyであり、Xaa36が、Argであり、Xaa37が、Glyであり、Xaa38が、存在しない、実施形態215~222のいずれかの誘導体。224Xaa7が、Hisである、実施形態215~223のいずれかの誘導体。225Xaa7が、デスアミノヒスチジンである、実施形態215~223のいずれかの誘導体。226Xaa8が、Alaである、実施形態215~225のいずれかの誘導体。227Xaa8が、Serである、実施形態215~225のいずれかの誘導体。228Xaa8が、Aibである、実施形態215~225のいずれかの誘導体。229Xaa12が、Pheである、実施形態215~228のいずれかの誘導体。230Xaa12が、Leuである、実施形態215~228のいずれかの誘導体。231Xaa16が、Valである、実施形態215~230のいずれかの誘導体。232Xaa19が、Tyrである、実施形態215~231のいずれかの誘導体。233Xaa20が、Leuである、実施形態215~232のいずれかの誘導体。234Xaa22が、Glyである、実施形態215~233のいずれかの誘導体。235Xaa22が、Gluである、実施形態215~233のいずれかの誘導体。236Xaa22が、Lysである、実施形態215~233のいずれかの誘導体。237Xaa23が、Glnである、実施形態215~236のいずれかの誘導体。238Xaa23が、Gluである、実施形態215~236のいずれかの誘導体。239Xaa23が、Argである、実施形態215~236のいずれかの誘導体。240Xaa25が、Alaである、実施形態215~239のいずれかの誘導体。241Xaa25が、Valである、実施形態215~239のいずれかの誘導体。242Xaa26が、Hisである、実施形態215~241のいずれかの誘導体。243Xaa26が、Lysである、実施形態215~241のいずれかの誘導体。244Xaa26が、Argである、実施形態215~241のいずれかの誘導体。245Xaa27が、Gluである、実施形態215~244のいずれかの誘導体。246Xaa27が、Leuである、実施形態215~244のいずれかの誘導体。247Xaa27が、Lysである、実施形態215~244のいずれかの誘導体。248Xaa30が、Alaである、実施形態215~247のいずれかの誘導体。249Xaa30が、Gluである、実施形態215~247のいずれかの誘導体。250Xaa30が、Lysである、実施形態215~247のいずれかの誘導体。251Xaa31が、Trpである、実施形態215~250のいずれかの誘導体。252Xaa31が、Lysである、実施形態215~250のいずれかの誘導体。253Xaa31が、Hisである、実施形態215~250のいずれかの誘導体。254Xaa33が、Valである、実施形態215~253のいずれかの誘導体。255Xaa34が、Lysである、実施形態215~254のいずれかの誘導体。256Xaa34が、Glyである、実施形態215~254のいずれかの誘導体。257Xaa34が、Glnである、実施形態215~254のいずれかの誘導体。258Xaa34が、Argである、実施形態215~254のいずれかの誘導体。259Xaa34が、Hisである、実施形態215~254のいずれかの誘導体。260Xaa34が、存在しない、実施形態215~254のいずれかの誘導体。261Xaa35が、Glyである、実施形態215~260のいずれかの誘導体。262Xaa35が、存在しない、実施形態215~260のいずれかの誘導体。263Xaa36が、Argである、実施形態215~262のいずれかの誘導体。264Xaa36が、存在しない、実施形態215~262のいずれかの誘導体。265Xaa37が、Glyである、実施形態215~264のいずれかの誘導体。266Xaa37が、Lysである、実施形態215~265のいずれかの誘導体。267Xaa37が、存在しない、実施形態215~266のいずれかの誘導体。268Xaa38が、存在しない、実施形態215~267のいずれかの誘導体。269アナログが、GLP1と比較して、下記のアミノ酸の変化8Aib、18K、34R8Aib、18K、34Q8Aib、18K、22E、34R8Aib、18K、22E、34Q8Aib、12L、18K、34Q7Imp、18K、22E、34Q18K、34R18K、34Q18K、22E、34R18K、22E、34Q18K、26R、31K、34R18K、26H、31K、34R18K、26H、27K、34Q18K、22K、26R、34Q18K、25V、26R、31K、34R18K、22E、26R、31K、34R18K、22E、26H、27K、34R18K、22E、26H、27K、34Q18K、22E、26H、27K、31H、34R18K、22E、26H、27K、31H、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34R18K、22E、25V、26R、31K、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34G18K、22E、25V、26R、27K、34R18K、22E、25V、26R、27K、34Q18K、22E、25V、26R、27K、31H、34R18K、22E、25V、26R、27K、31H、34Q18K、22E、23E、25V、26R、27K、34R18K、22E、23E、25V、26R、27K、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34G、des353718K、22E、25V、26R、31H、des353718K、22E、25V、26R、30K、34G、des353718K、22E、25V、26R、30K、31H、34G、des353718K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des353718K、22E、26R、31K、34G、des353718K、22E、26R、27K、31H、34G、des35377Imp、18K、22E、26R、34R、37K7Imp、18K、22E、26R、27K、31H、34G、des35377Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35377Imp、8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378S、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、26V、27K、34R8Aib、18K、26H、30K、34R、des36378Aib、18K、25V、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、34R、des36378Aib、18K、22E、26R、34R、37K8Aib、18K、22E、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、26R、30K、34R、des36378Aib、18K、22E、26R、30K、34R8Aib、18K、22E、26R、27K、31H、34R、des36378Aib、18K、22E、25V、26R、31K、des34378Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、30E、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27L、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27K、34Q8Aib、18K、22E、25V、26R、27K、31H、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26H、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、23R、25V、26R、31K、34G、des353718K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des35377Imp、18K、22E、26R、27K、34Q8Aib、18K、34H7Imp、8Aib、18K、22E、34Q7Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34Rまたは8Aib、18K、19Q、22E、34Qを含む、実施形態1~268のいずれかの誘導体。270アナログが、GLP1と比較して、下記のアミノ酸の変化8Aib、18K、34R8Aib、18K、34Q8Aib、18K、22E、34R8Aib、18K、22E、34Q8Aib、12L、18K、34Q7Imp、18K、22E、34Q18K、34R18K、34Q18K、22E、34R18K、22E、34Q18K、26R、31K、34R18K、26H、31K、34R18K、26H、27K、34Q18K、22K、26R、34Q18K、25V、26R、31K、34R18K、22E、26R、31K、34R18K、22E、26H、27K、34R18K、22E、26H、27K、34Q18K、22E、26H、27K、31H、34R18K、22E、26H、27K、31H、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34R18K、22E、25V、26R、31K、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34G18K、22E、25V、26R、27K、34R18K、22E、25V、26R、27K、34Q18K、22E、25V、26R、27K、31H、34R18K、22E、25V、26R、27K、31H、34Q18K、22E、23E、25V、26R、27K、34R18K、22E、23E、25V、26R、27K、34Q18K、22E、25V、26R、31K、34G、des353718K、22E、25V、26R、31H、des353718K、22E、25V、26R、30K、34G、des353718K、22E、25V、26R、30K、31H、34G、des353718K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des353718K、22E、26R、31K、34G、des353718K、22E、26R、27K、31H、34G、des35377Imp、18K、22E、26R、34R、37K7Imp、18K、22E、26R、27K、31H、34G、des35377Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35377Imp、8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378S、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、26V、27K、34R8Aib、18K、26H、30K、34R、des36378Aib、18K、25V、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、34R、des36378Aib、18K、22E、26R、34R、37K8Aib、18K、22E、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、26R、30K、34R、des36378Aib、18K、22E、26R、30K、34R8Aib、18K、22E、26R、27K、31H、34R、des36378Aib、18K、22E、25V、26R、31K、des34378Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34R8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、30E、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27L、des35378Aib、18K、22E、25V、26R、27K、34Q8Aib、18K、22E、25V、26R、27K、31H、34G、des35378Aib、18K、22E、25V、26H、31K、34G、des35378Aib、18K、22E、23R、25V、26R、31K、34G、des353718K、22E、25V、26R、27L、30K、34G、des35377Imp、18K、22E、26R、27K、34Q8Aib、18K、34H7Imp、8Aib、18K、22E、34Q7Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34Rまたは8Aib、18K、19Q、22E、34Qを有する、実施形態1~269のいずれかの誘導体。271アナログが、C末端アミドを含むように修飾されている、実施形態1~270のいずれかの誘導体。272アナログのC末端アミノ酸のカルボン酸基が、カルボン酸アミドに変換されている、実施形態1~271のいずれかの誘導体。273カルボン酸アミドに変換されたカルボン酸基が、C末端アミノ酸の側鎖中に存在しない、実施形態272の誘導体。274アナログが、C末端カルボン酸を有する、実施形態1~270のいずれかの誘導体。275下記から選択される、好ましくは、実施形態1~275のいずれかによる化合物Chem20、Chem21、Chem22、Chem23、Chem24、Chem25、Chem26、Chem27、Chem28、Chem29、Chem30、Chem31、Chem32、Chem33、Chem34、Chem35、Chem36、Chem37、Chem38、Chem39、Chem40、Chem41、Chem42、Chem43、Chem44、Chem45、Chem46、Chem47、Chem48、Chem49、Chem50、Chem51、Chem52、Chem53、Chem54、Chem55、Chem56、Chem57、Chem58、Chem59、Chem60、Chem61、Chem62、Chem63、Chem64、Chem65、Chem66、Chem67、Chem68、Chem69、Chem70、Chem71、Chem72、Chem73、Chem74、Chem75、Chem76、またはChem77またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。276下記から選択される、好ましくは、実施形態1~275のいずれかによる化合物Chem20、Chem21、Chem22、Chem23、Chem24、Chem25、Chem26、Chem27、Chem29、Chem30、Chem31、Chem32、Chem33、Chem34、Chem38、またはChem39またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。277その名称によって特徴付けられ、本明細書において実施例1~58の化合物の名称のそれぞれのリストから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。278その名称によって特徴付けられ、本明細書において実施例1~8、10~15、および19~20の化合物の名称のそれぞれのリストから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。279実施形態275の化合物である、実施形態277の化合物。280実施形態276の化合物である、実施形態278の化合物。281GLP1活性を有する、実施形態1~280のいずれかの誘導体。282GLP1活性が、ヒトGLP1受容体を活性化する能力を意味する、実施形態281の誘導体。283ヒトGLP1受容体の活性化が、cAMP生成の効力としてインビトロのアッセイにおいて測定される、実施形態282の誘導体。284a18000pM未満、好ましくは、10000pM未満、より好ましくは、5000pM未満、さらにより好ましくは、4000pM未満、または最も好ましくは、3000pM未満b2000pM未満、好ましくは、1200pM未満、より好ましくは、1000pM未満、さらにより好ましくは、800pM未満、または最も好ましくは、600pM未満c400pM未満、好ましくは、300pM未満、より好ましくは、200pM未満、さらにより好ましくは、150pM未満、または最も好ましくは、100pM未満あるいはd80pM未満、好ましくは、60pM未満、より好ましくは、50pM未満、さらにより好ましくは、40pM未満、または最も好ましくは、30pM未満のEC50に対応する効力を有する、実施形態1~283のいずれかの誘導体。285効力が、好ましくは、安定的なトランスフェクトされた細胞系、例えば、BHK46712Aを使用して、かつまたはcAMPの決定のために、例えば、内因的に形成されたcAMPと外因的に加えたビオチン標識cAMPとの間の競合に基づいた機能的受容体アッセイを使用して、ヒトGLP1受容体を含有する培地におけるcAMPの形成の刺激についてのEC50として決定され、アッセイにおいて、cAMPはより好ましくは、特異的抗体を使用して捕捉され、かつまたはさらにより好ましいアッセイが、AlphaScreencAMPアッセイ、最も好ましくは、実施例59において記載したものである、実施形態284の誘導体。286比20HSAの存在下でのGLP1受容体結合親和性を、0005HSAの存在下でのGLP1受容体結合親和性で割った商が、a少なくとも1、好ましくは、少なくとも10、より好ましくは、少なくとも20、さらにより好ましくは、少なくとも30、または最も好ましくは、少なくとも40b少なくとも50、好ましくは、少なくとも60、より好ましくは、少なくとも70、さらにより好ましくは、少なくとも80、または最も好ましくは、少なくとも90c少なくとも100、好ましくは、少なくとも200、より好ましくは、少なくとも300、またより好ましくは、少なくとも400、さらにより好ましくは、少なくとも500、または最も好ましくは、少なくとも600d少なくとも700、好ましくは、少なくとも800、より好ましくは、少なくとも900、またより好ましくは、少なくとも1000、さらにより好ましくは、少なくとも1200、または最も好ましくは、少なくとも1400あるいはe少なくとも1500、好ましくは、少なくとも1800、より好ましくは、少なくとも2000、またより好ましくは、少なくとも2300、さらにより好ましくは、少なくとも2500、または最も好ましくは、少なくとも2800である、実施形態1~285のいずれかの誘導体。2870005HSAの存在下でのGLP1受容体結合親和性が、a1000nM未満、好ましくは、500nM未満、より好ましくは、100nM未満、または最も好ましくは、50nM未満b10nM未満、好ましくは、80nM未満、またより好ましくは、60nM未満、さらにより好ましくは、50nM未満、または最も好ましくは、200nM未満あるいはc100nM未満、好ましくは、050nM未満、さらにより好ましくは、025nM未満、または最も好ましくは、015nM未満である、実施形態1~286のいずれかの誘導体。28820HSAの存在下でのGLP1受容体結合親和性が、a1000nM未満、好ましくは800nM未満b700nM未満、好ましくは、500nM未満、より好ましくは、300nM未満あるいはc200nM未満、好ましくは、100nM未満、またはより好ましくは、50nM未満である、実施形態1~287のいずれかの誘導体。289GLP1受容体への結合親和性を、好ましくは、SPA結合アッセイを使用して、受容体からの125IGLP1の移動によって測定する、実施形態286~288のいずれかの誘導体。290GLP1受容体を、安定的なトランスフェクトされた細胞系、好ましくは、ハムスター細胞系、より好ましくは、ベビーハムスター腎細胞系、例えば、BHKtkts13を使用して調製する、実施形態289の誘導体。291IC50値が、受容体からの125IGLP1の50を移動させる濃度として決定される、実施形態286~290のいずれかの誘導体。292セマグルチドの経口バイオアベイラビリティーより高い、経口バイオアベイラビリティー、好ましくは、絶対的経口バイオアベイラビリティーを有する、実施形態1~291のいずれかの誘導体。293リラグルチドの経口バイオアベイラビリティーより高い、経口バイオアベイラビリティー、好ましくは、絶対的経口バイオアベイラビリティーを有する、実施形態1~292のいずれかの誘導体。294経口バイオアベイラビリティーを、ラットにおいて腸管腔中への直接の注入後の血漿中曝露としてインビボで測定する、実施形態292~293のいずれかの誘導体。295ラットの空腸への誘導体の溶液の注入の30分後に決定した誘導体の血漿濃度を、注入した溶液の濃度で割った商が、a少なくとも20、好ましくは、少なくとも40、より好ましくは、少なくとも45、さらにより好ましくは、少なくとも50、または最も好ましくは、少なくとも60あるいはb少なくとも70、好ましくは、少なくとも80、または最も好ましくは、少なくとも100である、実施形態1~294のいずれかの誘導体。296ラットの空腸への誘導体の溶液の注入の30分後に決定した誘導体の血漿濃度を、注入した溶液の濃度で割った商が、少なくとも110、好ましくは、少なくとも120、より好ましくは、少なくとも130、またより好ましくは、少なくとも140、さらにより好ましくは、少なくとも150、または最も好ましくは、少なくとも160である、実施形態1~295のいずれかの誘導体。297ラットの空腸への誘導体の溶液の注入の30分後に決定した誘導体の血漿濃度を、注入した溶液の濃度で割った商が、少なくとも180、好ましくは、少なくとも190、より好ましくは、少なくとも200、またより好ましくは、少なくとも210、さらにより好ましくは、少なくとも220、または最も好ましくは、少なくとも230である、実施形態1~296のいずれかの誘導体。298ラットの空腸への誘導体の溶液の注入の30分後に決定した誘導体の血漿濃度を、注入した溶液の濃度で割った商が、少なくとも240、好ましくは、少なくとも250、より好ましくは、少なくとも260、または最も好ましくは、少なくとも270である、実施形態1~297のいずれかの誘導体。299GLP1誘導体を、55mgmlのカプリン酸ナトリウムの溶液中で1000uMの濃度で試験する、実施形態292~298のいずれかの誘導体。30030~180分の時点の、用量補正したで割った血漿曝露曲線対時間のAUCを決定するで、または単純に分Lで示す、実施形態1~294のいずれかの誘導体。301用量補正した血漿曝露曲線のAUCが、a少なくとも50分L、好ましくは少なくとも100分L、またはより好ましくは少なくとも150分Lb少なくとも200分L、好ましくは少なくとも250分L、より好ましくは少なくとも300分L、または最も好ましくは少なくとも320分Lあるいはcセマグルチドについての対応するAUC値の、少なくとも15倍、好ましくは少なくとも2倍、より好ましくは少なくとも3倍、または最も好ましくは少なくとも4倍である、実施形態300の誘導体。302経口バイオアベイラビリティーを、ラットにおいて、経口胃管栄養補給後の血漿中曝露としてインビボで測定する、実施形態1~293のいずれかの誘導体。30330~180分の時点の、用量補正したで割った血漿曝露曲線対時間のAUCを決定するで、または単純に分Lで示し得る、実施形態302の誘導体。304用量補正した血漿曝露曲線のAUCが、a少なくとも10分L、好ましくは少なくとも20分L、またはより好ましくは少なくとも30分Lb少なくとも40分L、好ましくは少なくとも50分L、より好ましくは少なくとも60分L、または最も好ましくは少なくとも70分Lあるいはcセマグルチドについての対応するAUC値の少なくとも15倍、好ましくは少なくとも2倍、より好ましくは少なくとも3倍、または最も好ましくは少なくとも4倍である、実施形態303の誘導体。305GLP1誘導体を、250mgmlのN8アミノカプリル酸ナトリウムの溶液において約1000uMの濃度で試験する、実施形態300~304のいずれかの誘導体。306好ましくは、概ね240gの到着時の体重を有する雄性SpragueDawleyラットを使用する、実施形態292~305のいずれかの誘導体。307ラットを、実験の前に概ね18時間絶食させる、実施形態292~306のいずれかの誘導体。308絶食させた後、およびそれぞれ、空腸中への誘導体の注入、または経口胃管栄養補給の前に、ラットに全身麻酔をかける、実施形態292~307のいずれかの誘導体。309腸管腔中への注入のために、誘導体を、空腸の近位部または中腸に、好ましくは空腸の近位部に投与する、実施形態292~308のいずれかの誘導体。310100μlの誘導体を、1mlのシリンジを有するカテーテルを通して空腸管腔中に注入し、続いて200μlの空気を、別のシリンジで空腸管腔中に押し入れ、次いでカテーテルへの逆流を防止するために、これをカテーテルに結合したままとする、実施形態292~309のいずれかの誘導体。311血液試料を、尾静脈からEDTAチューブ中に所望の間隔で集め、5分遠心分離する、実施形態292~310のいずれかの誘導体。312血漿を分離し、直ちに冷凍し、誘導体の血漿濃度について分析するまで20°Cで保持する、実施形態292~311のいずれかの誘導体。313LOCIを、誘導体の血漿濃度を分析するために使用する、実施形態292~312のいずれかの誘導体。314誘導体が、dbdbマウスにおいて血中グルコースをインビボで低下させるのに有効である、実施形態1~313のいずれかの誘導体。315誘導体が、dbdbマウスにおいて体重をインビボで低下させるのに有効である、実施形態1~314のいずれかの誘導体。316dbdbマウスを、適切な範囲の用量のGLP1誘導体でsc処置し、血中グルコースおよびまたは体重を適正な間隔で決定する、実施形態314~316のいずれかの誘導体。317GLP1誘導体の用量が、03nmolkg、10nmolkg、30nmolkg、10nmolkg、30nmolkg、および100nmolkgであり、kgが、マウスの体重を意味する、実施形態313~316のいずれかの誘導体。318対照群を、ビヒクル、好ましくは、GLP1誘導体が溶解される培地を有するで処置する、実施形態313~317のいずれかの誘導体。31912時間の時点の30分前で、ならびに1時間、2時間、4時間、および8時間の時点で、血中グルコースを決定し、かつまたはマウスを秤量する、実施形態313~318のいずれかの誘導体。320グルコースオキシダーゼ法を使用して、グルコース濃度を測定する、実施形態313~319のいずれかの誘導体。321ED50を、誘導体の皮下投与の8時間後の、δBWに対する最大半量効果を生じさせる用量として計算しかつまたはED50を、アナログの皮下投与の8時間およびまたは24時間後の、AUCδBGに対して最大半量効果を生じさせる用量として計算する、実施形態313~320のいずれかの誘導体。322好ましくは、最大反応を明確に定義して、シグモイド用量反応関係が存在する、実施形態313~321のいずれかの誘導体。323ED508時間が、50nmolkg未満、好ましくは、40nmolkg未満、より好ましくは、30nmolkg未満、さらにより好ましくは、20nmolkg未満、または最も好ましくは、10nmolkg未満である、実施形態313~322のいずれかの誘導体。324ED508時間が、a10nmolkg未満、好ましくは、8nmolkg未満、さらにより好ましくは、60nmolkg未満、または最も好ましくは、50nmolkg未満あるいはb40nmolkg未満、好ましくは、30nmolkg未満、さらにより好ましくは、20nmolkg未満、または最も好ましくは、10nmolkg未満である、実施形態313~323のいずれかの誘導体。325ブタにおけるPD研究において、誘導体の単回用量のsc投与後、ビヒクル処置対照群と比較して、1日目、2日目、3日目、およびまたは4日目に食物摂取量を減少させる、実施形態1~324のいずれかの誘導体。326実施例64に記載されているように、研究を行い、データを収集および分析する、実施形態325の誘導体。327リラグルチドより延長性の作用プロファイルを有する、実施形態1~326のいずれかの誘導体。328延長とは、関連する動物種、例えば、dbdbマウス、ラット、ブタ、およびまたは、好ましくは、ミニブタにおけるインビボでの半減期を意味し誘導体を、isc、およびまたは、iiiv好ましくは、iiivで投与する、実施形態327の誘導体。329ラットにおけるiv投与後の末端半減期が、セマグルチドの末端半減期より高い、実施形態1~328のいずれかの誘導体。330ラットにおけるiv投与後の末端半減期が、セマグルチドの末端半減期の少なくとも2倍である、実施形態1~329のいずれかの誘導体。331ラットにおけるiv投与後の末端半減期が、セマグルチドの末端半減期の少なくとも3倍である、実施形態1~330のいずれかの誘導体。332ラットにおけるiv投与後の末端半減期が、セマグルチドの末端半減期の少なくとも4倍である、実施形態1~331のいずれかの誘導体。333ラットにおけるiv投与後の末端半減期が、セマグルチドの末端半減期の少なくとも5倍である、実施形態1~332のいずれかの誘導体。334例えば、実施例65に記載されているように、半減期をラットにおいてインビボの薬物動態研究において決定する、実施形態1~333のいずれかの誘導体。335ミニブタにおけるiv投与後の末端半減期が、a少なくとも8時間、好ましくは、少なくとも16時間、より好ましくは、少なくとも24時間、さらにより好ましくは、少なくとも32時間、または最も好ましくは、少なくとも40時間あるいはb少なくとも50時間、好ましくは、少なくとも58時間、より好ましくは、少なくとも70時間、さらにより好ましくは、少なくとも80時間、または最も好ましくは、少なくとも84時間である、実施形態1~334のいずれかの誘導体。336ミニブタが、雄性Gottingenミニブタである、実施形態335の誘導体。337ミニブタが、7~14カ月齢であり、好ましくは、16~35kgの体重である、実施形態335~336のいずれかの誘導体。338ミニブタを、個々に収容し、好ましくは、SDSミニブタ食餌を1日1回または2回摂食させる、実施形態335~337のいずれかの誘導体。339少なくとも2週間の順化の後に、誘導体をivで投与する、実施形態335~338のいずれかの誘導体。340動物を投与の前に概ね18時間、および投与の後に少なくとも4時間絶食させ、全期間の間に水に自由にアクセスさせる、実施形態335~339のいずれかの誘導体。341GLP1誘導体が、50mMのリン酸ナトリウム、145mMの塩化ナトリウム、005Tween80、pH74に、適切な濃度、好ましくは、20~60nmolmlで溶解している、実施形態335~340のいずれかの誘導体。342誘導体の静脈内注射が、1~2nmolkgに対応する容量で与えられる、実施形態335~341のいずれかの誘導体。343GLP1と比較して下記の変化7Imp、8Aib、18K、22E、34Q7Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34Rもしくは8Aib、18K、19Q、22E、34Qを含む、GLP1アナログの形態の中間生成物または~のアナログのいずれかの薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。344GLP1の下記のアナログ7Imp、8Aib、18K、22E、34Q7Imp、18K、22E、25V、26R、31K、34Rもしくは8Aib、18K、19Q、22E、34Qから選択されるGLP1アナログの形態の中間生成物または~のアナログのいずれか薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。345C末端アミドを含む、実施形態343~344のいずれかのアナログ。346アナログのC末端アミノ酸のカルボン酸基が、カルボン酸アミドに変換されている、実施形態343~345のいずれかのアナログ。347カルボン酸アミドに変換されたカルボン酸基が、C末端アミノ酸の側鎖中に存在しない、実施形態346のアナログ。348C末端カルボン酸を含む、実施形態343~344のいずれかのアナログ。349GLP1との比較が、筆記および目視によって行われる、実施形態343~348のいずれかのアナログ。350GLP1との比較が、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムを使用することによって行われる、実施形態343~349のいずれかのアナログ。351アラインメントプログラムが、NeedlemanWunschアラインメントである、実施形態350のアナログ。352デフォルトスコアリングマトリックスおよびデフォルト同一性マトリックスが使用される、実施形態350~351のいずれかのアナログ。353スコアリングマトリックスが、BLOSUM62である、実施形態350~352のいずれかのアナログ。354ギャップにおける第1の残基についてのペナルティが、10である、実施形態350~353のいずれかのアナログ。355ギャップにおけるさらなる残基についてのペナルティが、05である、実施形態350~354のいずれかのアナログ。356医薬として使用するための、実施形態1~342のいずれかの誘導体。357全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、およびもしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療およびもしくは予防において使用するため、ならびにまたは脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびにまたは糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための、実施形態1~342のいずれかの誘導体。358全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、およびもしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療およびもしくは予防のため、ならびにまたは脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびにまたは糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための医薬の製造における、実施形態1~342のいずれかの誘導体の使用。359医薬的活性量の実施形態1~342のいずれかに記載の誘導体を投与することにより、全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、およびもしくは多嚢胞性卵巣症候群を治療もしくは予防するための、ならびにまたは脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびにまたは糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための方法。さらなる特定の実施形態下記は、本発明のさらなる特定の実施形態である。1GLP1アナログの誘導体であって、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で12個のアミノ酸の修飾を含み、誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、前記延長部分は、ChemA、ChemB、およびChemCChemAHOOCxCOChemBR1COC6H4OyCOChemCR2C6H4zCOから選択され、前記リンカーは、ChemDを含む、誘導体またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。2ChemDが、第1のリンカー要素である、実施形態1の誘導体。3kが、1である、実施形態1~2のいずれか1つの誘導体。4nが、1である、実施形態1~3のいずれか1つの誘導体。5ChemDが、m回含まれ、mが、1~10の範囲の整数である、実施形態1~4のいずれか1つの誘導体。6mが、1~6の範囲の整数であり、好ましくは、mが、1、2、4、または6であり、より好ましくは、mが、1、2、または4であり、さらにより好ましくは、mが、1または4であり、または最も好ましくは、mが、2である、実施形態5の誘導体。7mが1と異なるときに、Chem4要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態5~6のいずれか1つの誘導体。8リンカーが、第2のリンカー要素をさらに含む、実施形態1~7のいずれか1つの誘導体。9第2のリンカー要素が、ChemEである、実施形態8の誘導体。10ChemEが、p回含まれ、pが、1~3の範囲の整数である、実施形態9の誘導体。11pが、1、2、または3であり、好ましくは、2または3であり、または最も好ましくは、1である、実施形態10の誘導体。12ChemEが、LGluまたはDGluの、好ましくは、LGluのラジカルである、実施形態9~11のいずれか1つの誘導体。13pが1と異なるとき、ChemE要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態10~12のいずれか1つの誘導体。14リンカーが、第3のリンカー要素をさらに含む、実施形態1~13のいずれか1つの誘導体。15第3のリンカー要素が、ChemFNHqCHR3COであるである、実施形態14の誘導体。16qが、4、6、または10である、実施形態15の誘導体。17ChemFが、リシンのラジカルである、実施形態15~16のいずれか1つの誘導体。18ラジカル化されたアミノ基が、ε位にある、実施形態17の誘導体。またさらにさらなる特定の実施形態下記は、本発明のまたさらにさらなる特定の実施形態であるB8GLP1アナログの誘導体であって、このアナログは、GLP1の18位に対応する位置において第1のK残基、別の位置において第2のK残基、およびGLP1と比較して最大で12個のアミノ酸の変化を含み、この誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のK残基に付着している2つの延長部分を含み、延長部分は、ChemA、ChemB、およびChemCChemAHOOCxCOChemBHOOCC6H4OyCOChemCR2C6H4zCOから選択され、リンカーは、ChemDを含む、誘導体またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。9ChemDが、第1のリンカー要素である、実施形態1、および4~8のいずれかの誘導体。10kが、1である、実施形態9の誘導体。11nが、1である、実施形態9~10のいずれかの誘導体。12ChemDが、m回含まれ、mが、1~10の範囲の整数である、実施形態9~11のいずれかの誘導体。13mが、1~6の範囲の整数である、実施形態12の誘導体。14mが、1、2、4、または6である、実施形態12~13のいずれかの誘導体。15mが、1である、実施形態12~14のいずれかの誘導体。16mが、2である、実施形態12~14のいずれかの誘導体。17mが、4である、実施形態12~14のいずれかの誘導体。18mが、6である、実施形態12~14のいずれかの誘導体。19mが、1と異なるとき、ChemD要素は、アミド結合を介して相互結合している、実施形態12~14、および16~18のいずれかの誘導体。20リンカーが、第2の任意選択のリンカー要素を含む、実施形態8~19のいずれかの誘導体。21第2のリンカー要素が、ChemE1およびChemE2ChemE1ChemE2から選択される、実施形態20の誘導体。22第2のリンカー要素が、ChemE1である、実施形態20~21のいずれかの誘導体。23ChemE1が、p回含まれ、pが、0、または1~3の範囲の整数である、実施形態22の誘導体。24pが、0である、実施形態23の誘導体。25pが、1である、実施形態23の誘導体。26pが、2である、実施形態23の誘導体。27pが、3である、実施形態23の誘導体。28ChemE1が、LGluまたはDGluのジラジカルである、実施形態21~27のいずれかの誘導体。29ChemE1が、LGluのジラジカルである、実施形態28の誘導体。30pが、0と異なり、かつ1と異なるとき、ChemE1要素が、アミド結合を介して相互結合している、実施形態23~29のいずれかの誘導体。31リンカーが、第3の任意選択のリンカー要素を含む、実施形態23~30のいずれかの誘導体。32第3のリンカー要素が、ChemFNHqCHR3COであるである、実施形態31の誘導体。33qが、4である、実施形態32の誘導体。34qが、6である、実施形態32の誘導体。35qが、10である、実施形態32の誘導体。37R3が、アミノである、実施形態32~35のいずれかの誘導体。38ChemFが、リシンのジラジカルである、実施形態32~37のいずれかの誘導体。上記のAまたはBの実施形態のいずれかと、本明細書において上記で一覧表示した特定の実施形態1~359のいずれかとの組合せは、本明細書中に参照により特に組み込まれている。この実験パートは、略語のリストから開始し、本発明のアナログおよび誘導体を合成し特徴付けるための一般の方法を含むセクションが続く。次いで、特定のGLP1誘導体の調製に関するいくつかの実施例が続き、最後に、これらのアナログおよび誘導体の活性および特性に関するいくつかの実施例が含まれる。実施例は、本発明を例示する役割を果たす。略語の一覧Aibαアミノイソ酪酸API活性医薬成分AUC曲線下面積BG血中グルコースBHKベビーハムスター腎臓BW体重BoctブチルオキシカルボニルBomベンジルオキシメチルBSAウシ血清アルブミンBzlベンジルCAS化学情報検索サービス機関Clt2クロロトリチルコリジン246トリメチルピリジンDCMジクロロメタンDde1エチルDesHデスアミノヒスチジンDICジイソプロピルカルボジイミドDIPEAジイソプロピルエチルアミンDMEMダルベッコ変法イーグル培地EDTAエチレンジアミン四酢酸EGTAエチレングリコール四酢酸FCSウシ胎仔血清Fmoc9フルオレニルメチルオキシカルボニルHATU1133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU1133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHEPES41ピペラジンエタンスルホン酸HFIP111333ヘキサフルオロ2プロパノールまたはヘキサフルオロイソプロパノールHOAt1ヒドロキシ7アザベンゾトリアゾールHOBt1ヒドロキシベンゾトリアゾールHPLC高速液体クロマトグラフィーHSAヒト血清アルブミンIBMX3イソブチル1メチルキサンチンImpイミダゾプロピオン酸iv静脈内ivDde13メチルブチルIVGTT静脈内グルコース負荷試験LCMS液体クロマトグラフィー質量分析LYDLandraceYorkshireDurocMALDIMSMALDITOFMSを参照されたいMALDITOFMSマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析MeOHメタノールMmt4メトキシトリチルMtt4メチルトリチルNMPNメチルピロリドンOBzベンゾイルエステルOEG8アミノ36ジオキサオクタン酸OPfpペンタフルオロフェノキシOPnpパラニトロフェノキシOSuOスクシンイミジルエステルOtButertブチルエステルPbf22467ペンタメチルジヒドロベンゾフラン5スルホニルPBSリン酸緩衝生理食塩水PD薬力学PenStrepペニシリンストレプトマイシンPK薬物動態学RP逆相RPHPLC逆相高速液体クロマトグラフィーRT室温Rt保持時間sc皮下SD標準偏差SECHPLCサイズ排除高速液体クロマトグラフィーSEM平均の標準誤差SPAシンチレーション近接アッセイSPPS固相ペプチド合成tButertブチルTFAトリフルオロ酢酸TISトリイソプロピルシランTLC薄層クロマトグラフィーTosトシレートTrisトリスアミノメタンまたは2アミノ2ヒドロキシメチルプロパン13ジオールTrtトリフェニルメチルTrxトラネキサム酸UPLC超高速液体クロマトグラフィー材料および方法材料NαNβジFmocL23ジアミノプロピオン酸35ジtertブチル4ヒドロキシ安息香酸35ジtertブチル安息香酸Fmoc8アミノ36ジオキサオクタン酸179アザ361215テトラオキサ10オンヘプタデカン酸FmocLグルタミン酸1tertブチルエステル2酢酸NαNεビスLリシン1カルボニルピペリジン4カルボン酸FMOC8アミノカプリル酸4フェニル酪酸4酪酸4酪酸FMOC6アミノヘキサン酸FMOC12アミノドデカン酸4安息香酸tertブチルエステル4安息香酸tertブチルエステル4安息香酸tertブチルエステル。化学的方法このセクションは、2つに分かれる一般の方法に関するセクションAならびに検出および特徴付け、ならびにセクションB。A、一般の方法A1、調製方法このセクションは、固相ペプチド合成のための方法、ならびにこのように得られたペプチドを検出し特徴付けるための方法に関する。ペプチドの固相合成は、場合によっては、ジペプチドアミド結合上で酸性条件下にて切断することができる基で保護されたジペプチドを使用することによって改善し得る。セリンまたはトレオニンがペプチド中に存在する場合、疑似プロリンジペプチドを使用し得る、JPepSci、5、403をまた参照されたい。使用されるFmoc保護されたアミノ酸誘導体は、推奨される標準であったFmocAlaOH、FmocArgOH、FmocAsnOH、FmocAspOH、FmocCysOH、FmocGlnOH、FmocGluOH、FmocGlyOH、FmocHisOH、FmocIleOH、FmocLeuOH、FmocLysOH、FmocMetOH、FmocPheOH、FmocProOH、FmocSerOH、FmocThrOH、FmocTrpOH、FmocTyrOH、または、FmocValOHなど。これ以上特定されない場合、アミノ酸の天然L型を使用する。N末端アミノ酸は、αアミノ基においてBoc保護されていたOH、またはBocHisOH。SPPSを使用するモジュールアルブミン結合部分付着の場合、下記の適切に保護された構造単位安息香酸tertブチルエステルなどを使用した。下記で述べた全ての操作は、250μmolの合成スケールで行った。1樹脂結合保護ペプチド骨格の合成方法SPPSPSPPSPを、樹脂充填に対して6倍過剰なFmocアミノ酸、例えば、低充填FmocGlyWangを使用して、ProteinTechnologiesからのPrelude固相ペプチド合成機で250μmolスケールにて行った。NMP中の20ピペリジンを使用して、Fmoc脱保護を行った。NMP中の3334のアミノ酸HOAtDICコリジンを使用して、カップリングを行った。脱保護およびカップリングステップの間に、NMPおよびDCMのトップ洗浄を行った。カップリング時間は一般に、60分であった。これらに限定されないが、FmocArgOH、FmocAibOHまたはBocHisOHを含めたいくつかのアミノ酸を、二重カップリングさせた。これは、最初のカップリングの後、樹脂から液体を排出させ、さらなる試薬を加え、混合物を再び反応させることを意味する。方法SPPSLSPPSLを、樹脂充填に対して6倍過剰なFmocアミノ酸、例えば、低充填FmocGlyWangを使用して、CEMCorpからのマイクロ波ベースのLibertyペプチド合成機で250μmolまたは100μmolスケールにて行った。75°Cまでで30秒間、NMP中の5ピペリジンを使用してFmoc脱保護を行ったが、樹脂から液体を排出させ、NMPで洗浄した後、Fmoc脱保護を、今回は75°Cで2分間繰り返した。NMP中の111のアミノ酸HOAtDICを使用して、カップリングを行った。カップリング時間および温度は一般に、75°Cまでで5分であった。より大きなスケールの反応のためにより長いカップリング時間、例えば、10分を使用した。ヒスチジンアミノ酸を、50°Cで二重カップリングし、または前のアミノ酸に立体障害があった場合、四重カップリングした。アルギニンアミノ酸をRTで25分間カップリングし、次いで、75°Cに5分間加熱した。これらに限定されないがAibなどのいくつかのアミノ酸を、二重カップリングしたが、これは最初のカップリング後に、樹脂から液体を排出させ、さらなる試薬を加え、混合物を再び加熱することを意味する。脱保護およびカップリングステップの間に、NMP洗浄を行った。方法SPPSA保護されたペプチジル樹脂を、Fmoc保護基の脱保護のNMPおよびUVモニタリングにおけるHBTU1133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートまたはHATU1133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを媒介するカップリングを用いる、メーカーが供給するFastMocUVプロトコルを使用して、AppliedBiosystems433ペプチド合成機でFmoc戦略に従って、3倍または4倍過剰なFmocアミノ酸で、250μmolまたは1000μmolスケールにて合成した。場合によっては二重カップリングを使用したが、これは、最初のカップリングの後に、樹脂から液体を排出させ、さらなるFmocアミノ酸および試薬を加えることを意味する。ペプチドアミドの合成のために使用される出発樹脂は、Rinkアミド樹脂および事前充填Wangwang、またはカルボキシC末端を有するペプチドについてクロロトリチル樹脂であった。使用された保護されたアミノ酸誘導体は、非天然アミノ酸、例えば、FmocAibOHを例外として、ABI433A合成機に適した事前秤量したカートリッジ中で供給される標準的Fmocアミノ酸であった。N末端アミノ酸を、αアミノ基においてBoc保護したOHまたはBocHisOHを使用した。配列中のリシンのεアミノ基を、アルブミン結合部分およびスペーサーの付着のための経路によって、Mtt、Mmt、Dde、ivDde、またはBocで保護した。ペプチドの合成は、場合によっては、ジペプチドアミド結合上で酸性条件下にて切断することができる基で保護されたジペプチドを使用することによって改善し得る。セリンまたはトレオニンがペプチド中に存在する場合、疑似プロリンジペプチドの使用を使用し得る、JPepSci、5、403を参照されたい。方法SPPSMSPPSMは、手作業のFmoc化学を使用した保護されたペプチジル樹脂の合成を意味する。カップリング化学は、4~10倍モル過剰の、NMP中のDICHOAtコリジンであった。カップリング条件は、室温で1~6時間であった。NMP中の20~25ピペリジン、それに続くNMP洗浄によってFmoc脱保護を行った。2側鎖の合成脂肪二酸のモノエステルトルエン中のBoc無水DMAPtブタノールによるC8、C10、C12、C14、C16およびC18二酸の一晩の還流によって、主にtブチルモノエステルを得る。得られるのは、後処理後の一酸、二酸およびジエステルの混合物である。洗浄、ショートプラグシリカ濾過および結晶化によって、精製を行う。3樹脂結合保護ペプチド骨格への側鎖の付着アシル化がリシン側鎖上に存在するとき、アシル化されるリシンのεアミノ基を、延長部分およびリンカーの付着のための経路によって、Mtt、Mmt、Dde、ivDde、またはBocで保護した。NMP中の2ヒドラジン、それに続くNMP洗浄によって、Dde脱保護またはivDde脱保護を行った。DCM中の2TFAおよび2~3TIS、それに続くDCM、DCM中の10MeOHおよび5DIPEA、およびNMP洗浄によって、またはヘキサフルオロイソプロパノールDCMによる処理、続いて上記のような洗浄によって、MttまたはMmt脱保護を行った。場合によっては、Mtt基を、Libertyペプチド合成機の自動化ステップによって除去した。室温で30分間ヘキサフルオロイソプロパノールまたはヘキサフルオロイソプロパノールDCMによって、それに続くDCMによる洗浄、それに続くNMP洗浄によって、Mtt脱保護を行った。延長部分およびまたはリンカーは、樹脂結合ペプチドのアシル化によって、または保護されていないペプチドの溶液中のアシル化によって、ペプチドに付着させることができる。保護されたペプチジル樹脂への延長部分およびまたはリンカーの付着の場合、付着は、SPPSを使用したモジュールおよび適切に保護された構造単位でよい。方法SCPNεリシン保護基を、上記のように除去し、上記のような適切に保護された構造単位を使用して、Preludeペプチド合成機による1つまたは複数の自動化ステップによってリシンの化学修飾を行った。二重カップリングを、SPPSPに記載されているようにカップリング毎に3時間行った。方法SCLNεリシン保護基を、上記のように除去し、上記のような適切に保護された構造単位を使用して、Libertyペプチド合成機による1つまたは複数の自動化ステップによってリシンの化学修飾を行った。二重カップリングを、SPPSLに記載されているように行った。方法SCANεリシン保護基を上記のように除去し、SPPSAに記載されているように、適切に保護された構造単位を使用して、ABIペプチド合成機による1つまたは複数の自動化ステップによってリシンの化学修飾を行った。方法SCM1Nεリシン保護基を、上記のように除去した。活性化された延長部分またはリンカー、例えば、オクタデカン二酸モノエステルを、NMPに溶解し、樹脂に加え、室温で一晩振盪した。反応混合物を濾過し、樹脂をNMP、DCM、2プロパノール、メタノールおよびジエチルエーテルで十分に洗浄した。方法SCM2Nεリシン保護基を、上記のように除去した。延長部分を、NMPDCMに溶解した。活性化試薬、例えば、HOBtおよびDICを加え、溶液を15分間撹拌した。溶液を樹脂に加え、DIPEAを加えた。樹脂を室温で2~24時間振盪した。樹脂をNMP、NMPDCMおよびDCMで洗浄した。方法SCM3活性化された延長部分またはリンカー、例えば、オクタデカン二酸モノエステルを、有機溶媒、例えば、アセトニトリル、THF、DMF、DMSOまたは水有機溶媒の混合物に溶解し、10モル当量のDIPEAと一緒に、ペプチドの水溶液に加えた。延長部分上の保護基、例えば、tertブチルの場合、反応混合物を一晩凍結乾燥し、単離した粗ペプチドをその後脱保護した。tertブチル保護基の場合、トリフルオロ酢酸、水およびトリイソプロピルシランの混合物にペプチドを溶解することによって脱保護を行った。30分後、混合物を真空中で蒸発させ、粗ペプチドを下記で記載するように分取HPLCによって精製した。4付着した側鎖を有する、または有さない樹脂結合ペプチドの切断、および精製方法CPM1合成後、樹脂をDCMで洗浄し、TFATIS水による2~3時間の処理、それに続くジエチルエーテルによる沈殿によって、ペプチドを樹脂から切断した。ペプチドを適切な溶媒に溶解し、アセトニトリル水TFAを使用するC18、5μMのカラム上での標準的RPHPLCによって精製した。画分を、UPLC、MALDIおよびLCMS法の組合せによって分析し、適正な画分をプールし、凍結乾燥した。方法CPL1合成後、樹脂をDCMで洗浄し、CEMAccentMicrovawe切断システムを使用することによってペプチドを樹脂から切断した。樹脂からの切断を、TFATIS水による処理、それに続くジエチルエーテルによる沈殿によって38°Cで30分間行った。ペプチドを適切な溶媒に溶解し、アセトニトリル水TFAを使用して、C18、5μMカラム上の標準的RPHPLCによって精製した。画分を、UPLC、MALDIおよびLCMS法の組合せによって分析し、適正な画分をプールし、凍結乾燥した。A2、検出および特徴付けのための一般の方法1LCMS法方法LCMS1Agilent1200シリーズHPLCシステムからの溶出の後、AgilentTechnologiesLCMSDTOF質量分析計を使用して、試料の質量を同定した。タンパク質スペクトルのデコンボリューションを、Agilentのタンパク質確認ソフトウェアで計算した。溶離液A水中の01トリフルオロ酢酸Bアセトニトリル中の01トリフルオロ酢酸。カラムZorbax5u、300SBC3、48×50mm。勾配15分に亘り25~95B。方法LCMS2PerkinElmerシリーズ200HPLCシステムからの溶出の後、PerkinElmerSciexAPI3000質量分析計を使用して、試料の質量を同定した。溶離液A水中の005トリフルオロ酢酸Bアセトニトリル中の005トリフルオロ酢酸。カラムWatersXterraMSC18×3mm、id、5μm。勾配15ml分で75分に亘り5~90B。方法LCMS3WatersAllianceHTHPLCシステムからの溶出の後、WatersMicromassZQ質量分析計を使用して、試料の質量を同定した。溶離液A水中の01トリフルオロ酢酸Bアセトニトリル中の01トリフルオロ酢酸。カラムPhenomenex、JupiterC450×460mm、id、5μm。勾配75分に亘り10ml分で10~90B。方法LCMS4LCMS4を、WatersAcquityUPLCシステムおよびMicromassからのLCTPremierXE質量分析計からなる設定で行った。溶離液A水中の01ギ酸、Bアセトニトリル中の01ギ酸。分析は、適正な容量の試料をカラムに注入することによってRTで行った。UPLC条件、検出器の設定および質量分析計の設定は、カラムWatersAcquityUPLCBEH、C18、17μm、21mm×50mmであった。勾配40分の間、04ml分で直線状の5~95アセトニトリル。検出214nmからのアナログの結果MSイオン化モードAPIESスキャン100~2000原子質量単位、ステップ01原子質量単位。方法LCMSAPMicromassQuatromicroAPI質量分析計を使用して、Waters2525二成分勾配モジュール、Waters2767サンプルマネージャー、Waters2996フォトダイオードアレイ検出器およびWaters2420ELS検出器から構成されるHPLCシステムからの溶出の後、試料の質量を同定した。溶離液A水中の01トリフルオロ酢酸Bアセトニトリル中の01トリフルオロ酢酸。カラムPhenomenexSynergiMAXRP、4um、75×46mm。勾配7分に亘り10ml分で5~95B。2UPLC法方法B51RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10CH3CNB70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。60A、40Bから30A、70B、8分に亘り040ml分の流量。方法B71RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10CH3CNB70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。80A、20Bから40A、60B、8分に亘り040ml分の流量。方法B91RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10CH3CNB70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。70A、30Bから20A、80B、8分に亘り040ml分の流量。方法A21RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A90H2O、10CH3CN、025Mの炭酸水素アンモニウムB70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。90A、10Bから60A、40B、16分に亘り040ml分の流量。方法A31RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A90H2O、10CH3CN、025Mの炭酸水素アンモニウムB70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。75A、25Bから45A、55B、16分に亘り040ml分の流量。方法A41RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A90H2O、10CH3CN、025Mの炭酸水素アンモニウムB70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。65A、35Bから25A、65B、16分に亘り040ml分の流量。方法A61RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A10mMのTRIS、15mMの硫酸アンモニウム、80H2O、20CH3CN、pH73B80CH3CN、20H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95A、5Bから10A、90B、16分に亘り035ml分の流量。方法A71RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A10mMのTRIS、15mMの硫酸アンモニウム、80H2O、20CH3CN、pH73B80CH3CN、20H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95A、5Bから40A、60B、16分に亘り040ml分の流量。方法B21RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A9995H2O、005TFAB9995CH3CN、005TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95A、5Bから40A、60B、16分に亘り040ml分の流量。方法B41RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A9995H2O、005TFAB9995CH3CN、005TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95A、5Bから95A、5B、16分に亘り040ml分の流量。方法B101RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10CH3CNB70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。40A、60Bから20A、80B、8分に亘り040ml分の流量。方法B141RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEHShieldRP18、17um、21mm×150mmカラム、50°Cを使用して集めた。UPLCシステムを、A9995H2O、005TFAB9995CH3CN、005TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。70A、30Bから40A、60B、12分に亘り040ml分の流量。方法B81RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A02MのNa2SO4、004MのH3PO4、10CH3CNB70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。50A、50Bから20A、80B、8分に亘り040ml分の流量。方法B291RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。215nmおよび254nmでのUV検出を、kinetex17uC18、100A、21×150mmカラム、60°Cを使用して集めた。UPLCシステムを、A0045Mの2HPO4を有する90水および10CH3CN、pH36、B20イソプロパノール、20水および60CH3CNを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記のステップ勾配を使用した2分に亘り35Bおよび65A、次いで、15分に亘り35B、65Aから65B、35A、次いで、3分に亘り65B、35Aから80B、20A、05ml分の流量。方法B311RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。215nmおよび254nmでのUV検出を、kinetex17uC18、100A、21×150mmカラム、60°Cを使用して集めた。UPLCシステムを、A0045Mの2HPO4を有する90水および10MeCN、pH36、B20イソプロパノール、20水および60CH3CNを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記のステップ勾配を使用した2分に亘り25Bおよび75A、次いで、15分に亘り25B、75Aから55B、45A、次いで、3分に亘り55B、45Aから80B、20A、05ml分の流量。方法APB41RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEH130を使用して集めた。UPLCシステムを、A9995H2O、005TFAB9995CH3CN、005TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95A、5Bから5A、95B、16分に亘り030ml分の流量。方法A91RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEHShieldRP18を使用して集めた。UPLCシステムを、A90H2O10CH3CN中の200mMのNa2SO420mMのNa2HPO420mMのNaH2PO4、pH72B70CH3CN、30H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記のステップ勾配を使用した3分に亘り90A、10Bから80A、20B、17分に亘り80A、20Bから50A、50B、040ml分の流量。方法B301RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。215nmおよび254nmでのUV検出を、kinetex17uを使用して集めた。UPLCシステムを、A009M2HPO4および10MeCN、pH36B20イソプロパノール、20水、および60CH3CNを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記のステップ勾配を使用した。2分に亘り45Bおよび55A、次いで、15分に亘り45B、55Aから75B、25A、次いで3分に亘り75B、25Aから90B、10A、05ml分の流量。方法B392RP分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWatersUPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITYUPLCBEHを使用して集めた。UPLCシステムを、A9995H2O、005TFAB9995CH3CN、005TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。70A、30Bから50A、50B、35分に亘り0450ml分の流量。3MALDIMS法方法MALDIMS分子量を、マトリックス支援レーザー脱離およびイオン化飛行時間型質量分析を使用して決定し、MicroflexまたはAutoflexに記録した。αシアノ4ヒドロキシケイ皮酸のマトリックスを使用した。B、特定の実施例の化合物Nε182アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルLys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem20調製方法SPPSLSCLCPM1LCMS法Rt211分、mz47546M31585M41189M5951UPLC法Rt825UPLC法Rt995Nε182アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルLys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem21調製方法SPPSLSCLCPM1UPLC法Rt849分UPLC法Rt499分Nε182222アミノ62224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルアミノエトキシエトキシアセチルNε262222アミノ62224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルアミノエトキシエトキシアセチルImp7Aib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem22調製方法SPPSLSCLCPM1UPLC法Rt853分UPLC法Rt502分LCMS法Rt222分m31715m41286m51030Nε182222アミノ62224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルアミノエトキシエトキシアセチルNε312222アミノ62224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルアミノエトキシエトキシアセチルImp7Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Arg34GLP1ペプチドChem23調製方法SPPSLSCLCPM1UPLC法Rt772分UPLC法Rt1171分LCMS法Rt222分m41289m51031m6860Nε182アミノ62アミノ64カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ62アミノ64カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem24調製方法SPPSPSCPCPM1UPLC法Rt107分UPLC法Rt56分48345Daの理論的分子量を、方法MaldiMSによって確認したmz48335Nε182アミノ62アミノ64カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ62アミノ64カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem25調製方法SPPSPSCPCPM1UPLC法Rt140分UPLC法Rt62分4762Daの理論的分子量を、方法MaldiMSによって確認したmz4759Nε182アミノ62アミノ64カルボキシ4810デカノイルアミノオクタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ62アミノ64カルボキシ4810デカノイルアミノオクタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem26調製方法SPPSPSCPCPM1UPLC法Rt171分UPLC法Rt59分51169Daの理論的分子量を、方法MaldiMSによって確認したmz5114Nε182アミノ62アミノ64カルボキシ412ドデカノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ62アミノ64カルボキシ412ドデカノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem27調製方法SPPSPSCPCPM1UPLC法Rt170分UPLC法Rt69分48186Daの理論的分子量を、方法MaldiMSによって確認したmz4817実施例9上記の一般法を使用して、実施例の化合物と同様に、下記の化合物を調製し、特徴付ける。Nε182アミノ62224カルボキシ4222エトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε312アミノ62224カルボキシ4222エトキシエトキシアセチルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Val25Arg26Lys31Arg34GLP1ペプチドChem28Nε182アミノ62アミノ64カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ62アミノ64カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln19Glu22Gln34GLP1ペプチドChem29調製方法SPPSPSCPCPM1UPLC法Rt145分UPLC法Rt52分47994Daの理論的分子量を、方法MaldiMSによって確認したmz47996Nε182アミノ62アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ62アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem30調製方法SPPSPSCPCPM1UPLC法Rt179分UPLC法Rt76分47185Daの理論的分子量を、方法MaldiMSによって確認したmz471698Nε182アミノ62アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ62アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem31調製方法SPPSPSCPCPM1UPLC法Rt194分UPLC法Rt85分47746Daの理論的分子量を、方法MaldiMSによって確認したmz47738Nε182アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem32調製方法SPPSPSCPCPM1UPLC法Rt904分LCMS法Rt561分m31488m41116Nε182アミノ6222エトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ6222エトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem33調製方法SPPSPSCPCPM1UPLC法Rt935分LCMS法Rt571分m31499m41124Nε182アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem34調製方法SPPSPSCPCPM1UPLC法Rt900分LCMS法Rt557分m31585m41189上記の一般法を使用して、実施例の化合物と同様に、下記の化合物を調製し、特徴付ける。Nε182アミノ62224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem35上記の一般法を使用して、実施例の化合物と同様に、下記の化合物を調製し、特徴付ける。Nε182アミノ62アミノ64カルボキシ412ドデカノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ62アミノ64カルボキシ412ドデカノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem36上記の一般法を使用して、実施例の化合物と同様に、下記の化合物を調製し、特徴付ける。Nε182アミノ62アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ62アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem37Nε182アミノ62222224カルボキシ412ドデカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62222224カルボキシ412ドデカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem38調製方法SPPSPSCPCPM1UPLC法Rt88分51428Daの理論的分子量を、方法MaldiMSによって確認したmz51406Nε182アミノ62222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem39調製方法SPPSPSCPCPM1LCMS法Rt644分m31662m41247上記の一般法を使用して、実施例の化合物と同様に、下記の化合物を調製し、特徴付ける。Nε182アミノ64カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem40Nε182アミノ64カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem41Nε182アミノ62アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ62アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem42Nε182アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem43Nε182アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem44Nε182アミノ64カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem45Nε182アミノ64カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem46Nε182アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem47Nε182アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem48Nε182アミノ64カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem49Nε182アミノ64カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ4ブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem50Nε182アミノ62アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ62アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem51Nε182アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem52Nε182アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem53Nε182アミノ62アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ62アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem54Nε182アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem55Nε182アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem56Nε182アミノ64カルボキシ44カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ44カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem57Nε182アミノ64カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem58Nε182アミノ64カルボキシ44カルボキシ412ドデカノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ44カルボキシ412ドデカノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem59Nε182アミノ64カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ412ドデカノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ44カルボキシ44カルボキシ412ドデカノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem60Nε182アミノ62アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ62アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem61Nε182アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem62Nε182アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem63Nε182アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem64Nε182アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem65Nε182アミノ62アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ62アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem66Nε182アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルNε262アミノ64カルボキシ4ブタノイルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem67Nε182アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem68Nε182アミノ62224カルボキシ412ドデカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62224カルボキシ412ドデカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem69Nε182アミノ62222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem70Nε182アミノ62222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem71Nε182アミノ62222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem72Nε182アミノ62222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem73Nε182アミノ62222224カルボキシ412ドデカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62222224カルボキシ412ドデカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Glu22Gln34GLP1ペプチドChem74Nε182アミノ62222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem75Nε182アミノ62222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62222224カルボキシ4ブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem76Nε182アミノ62222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルNε262アミノ62222224カルボキシ410デカノイルアミノブタノイルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノヘキサノイルAib8Lys18Gln34GLP1ペプチドChem77生物学的方法インビトロでの効力この実施例の目的は、GLP1誘導体のインビトロでの活性または効力を試験することである。実施例1~8、10~15、および19のGLP1誘導体の効力を、下記のように、すなわち、ヒトGLP1受容体を発現している膜を含有する培地におけるサイクリックAMPの形成の刺激として決定した。原理ヒトGLP1受容体を発現している安定的なトランスフェクトされた細胞系、BHK46712Aからの精製した形質膜を、当該のGLP1誘導体で刺激し、cAMP生成の効力を、PerkinElmerLifeSciencesからのAlphaScreenTMcAMPアッセイキットを使用して測定した。AlphaScreenアッセイの基本的原理は、内因性cAMPと外因的に加えたビオチンcAMPとの間の競合である。cAMPの捕捉は、アクセプタービーズに結合している特異的抗体を使用することによって達成される。膜の細胞培養および調製安定的なトランスフェクトされた細胞系および高発現しているクローンを、スクリーニングのために選択した。細胞を、5CO2で、DMEM、10FCS、1PenStrepおよび10mgmlの選択マーカーG418中で増殖させた。概ね80コンフルエンスの細胞を、PBSで2回洗浄し、Verseneと共に収集し、1000rpmで5分遠心分離し、上清を除去した。さらなるステップは、全て氷上で行った。細胞ペレットを、10mlの緩衝液1中でUltrathuraxによって20~30秒間ホモジナイズし、20000rpmで15分遠心分離し、ペレットを10mlの緩衝液2に再懸濁させた。懸濁液を20~30秒間ホモジナイズし、20000rpmで15分遠心分離した。緩衝液2への懸濁、ホモジナイゼーションおよび遠心分離を1回繰り返し、膜を緩衝液2に再懸濁させた。タンパク質濃度を決定し、膜を使用するまで80°Cで保存した。12面積96ウェルプレートでアッセイを行った。ウェル毎の最終容量は、50μlであった。溶液および試薬PerkinElmerLifeSciencesからのAlphaScreencAMPアッセイキット抗cAMPアクセプタービーズ、ストレプトアビジンドナービーズおよびビオチン化cAMPを含有。AlphaScreen緩衝液、pH7450mMのTRISHCl5mMのHEPES10mMのMgCl2、6H2O150mMのNaCl001Tween。下記を、使用前にAlphaScreen緩衝液に加えたBSA01IBMX05mMATP1mMGTP1uM。cAMP標準cAMP溶液5μLのcAMPストック495μLのAlphaScreen緩衝液。AlphaScreen緩衝液中の適切な希釈系列を、cAMP標準、および試験するGLP1誘導体、例えば、GLP1化合物の下記の8つの濃度、ならびに、例えば、106~3×1011の系列のcAMPについて調製した。膜アクセプタービーズhGLP1BHK46712A膜を使用06mgmlに対応する3μgウェル膜なしAlphaScreen緩衝液中のアクセプタービーズ3μgウェルの膜AlphaScreen緩衝液中の膜アクセプタービーズ10μlの膜なしを、cAMP標準ならびに陽性および陰性対照に加える。10μlの3μgウェルの膜を、GLP1誘導体に加える。陽性対照10μlの膜なし10μlのAlphaScreen緩衝液。陰性対照10μlの膜なし10μlのcAMPストック溶液。ビーズは直接の光に対して感受性であるため、いかなる取扱いも、暗中で、または緑色の光の中であった。全ての希釈は氷上で行った。手順1AlphaScreen緩衝液を作製する。2GLP1誘導体cAMP標準をAlphaScreen緩衝液に溶解および希釈する。3ドナービーズ溶液を作製するおよびビオチン化cAMPを混合し、暗中RTで20~30分インキュベートすることによって。4cAMPGLP1誘導体を、プレートに加えるウェル毎に10μl。5膜アクセプタービーズ溶液を調製し、これをプレートに加えるウェル毎に10μl。6ドナービーズを加えるウェル毎に30μl。7プレートをアルミホイルで包み、振盪機上でRTにて3時間インキュベートする。8AlphaScreenで計数する。各プレートをAlphaScreenにおいて計数の前に3分間プレインキュベートする。結果EC50nM値は、GraphPadPrismソフトウェアを使用して計算した。インビトロでの全ての誘導体の効力を確認した。13種の誘導体は、1200pM以下のEC50に対応するインビトロの効力を有した11種の誘導体は、500pM以下でのEC50に対応してまたさらに改善された効力を有した7種の誘導体は、200pM以下でのEC50に対応して非常に強力であった2種の誘導体は、100pM以下のEC50に対応する非常に良好な効力を有した。比較のために、JournalofMedicinalChemistry、第43巻、第9号、1664~669頁の表1における化合物番号13は、1200pMのEC50に対応するインビトロの効力を有した。必要に応じて、GLP1に関して倍の変動は、EC50EC5036932として計算し得る。GLP1受容体結合この実験の目的は、GLP1受容体へのGLP1誘導体の結合、および結合がアルブミンの存在によってどのように潜在的に影響されるかを調査することである。これは、インビトロの実験で下記のように行われる。ヒトGLP1受容体への、実施例1~8、10~15、および19のGLP1誘導体の結合親和性を、受容体から125IGLP1を移動させるGLP1誘導体の能力によって測定した。アルブミンの存在下での受容体への誘導体の結合を試験するために、低濃度のアルブミン、および高濃度のアルブミンでアッセイを行った。結合親和性、IC50におけるシフトは、当該の誘導体がアルブミンに結合する指標であり、それによって動物モデルにおける当該の誘導体の潜在的な延長性の薬物動態プロファイルの予測となる。条件種ハムスター生物学的エンドポイント受容体結合アッセイ法SPA受容体GLP1受容体細胞系BHKtkts13膜の細胞培養および調製安定的なトランスフェクトされた細胞系および高発現しているクローンを、スクリーニングのために選択した。細胞を、5CO2で、DMEM、10FCS、1PenStrepおよび10mgmlの選択マーカーG418中で増殖させた。概ね80コンフルエンスの細胞を、PBSで2回洗浄し、Verseneと共に収集し、1000rpmで5分遠心分離し、上清を除去した。さらなるステップは、全て氷上で行った。細胞ペレットを、適切な量の緩衝液1中でUltrathuraxによって20~30秒間ホモジナイズし、20000rpmで15分遠心分離し、ペレットを適切な量の緩衝液2に再懸濁させた。懸濁液を20~30秒間ホモジナイズし、20000rpmで15分遠心分離した。緩衝液2への懸濁、ホモジナイゼーションおよび遠心分離を、もう一度繰り返し、膜を緩衝液2に再懸濁させた。タンパク質濃度を決定し、膜を使用するまで80°Cで保存した。SPA結合アッセイ試験化合物、膜、SPA粒子および125IGLP1NH2を、アッセイ緩衝液に希釈した。25ulの試験化合物を、Optiplateに加える。HSA、または緩衝液を加えた。01~02mgのタンパク質mlに対応する5~10ugのタンパク質試料を、加えた。SPA粒子を、05mgウェルの量で加えた。インキュベーションを、125IGLP1NH2と共に開始した。プレートをPlateSealerで密封し、振盪しながら30°Cで120分間インキュベートした。プレートを遠心分離し、Topcounterで計数した。アッセイ緩衝液50mMのHEPES5mMのEGTA5mMのMgC120005Tween20pH74HSAは、SIGMAA1653であった。計算IC50値は、受容体からの125IGLP1の50を移動させる濃度として曲線から読み取り、高HSA低HSAの比を決定した。一般に、低アルブミン濃度でのGLP1受容体への結合は、低いIC50値に対応して、できる限り良好であるべきである。高アルブミン濃度でのIC50値は、GLP1受容体への誘導体の結合に対するアルブミンの影響の尺度である。公知のように、GLP1誘導体はまた、アルブミンに結合する。これは一般に、血漿中のGLP1誘導体の寿命を延長させる望ましい作用である。したがって、高アルブミンでのIC50値は一般に、GLP1受容体への結合と競合するアルブミン結合に起因する、GLP1受容体への結合の減少に対応して、低アルブミンでのIC50値より高い。したがって、高い比IC50値は、当該の誘導体がアルブミンに良好に結合し、かつまたそれ自体がGLP1受容体に良好に結合するは高く、IC50値は低いという指標と考えてもよい。結果下記の結果を得たが、比とは、高HSA低HSAを意味する。全ての誘導体は、10超の比を有し13種の誘導体は、50超であり、11種の誘導体は、100超であり、8種の誘導体は、500超であり、4種の誘導体は、1000超の比を有した。さらにIC50に関して、全ての誘導体は、35nM未満のIC50を有し14種の誘導体は、15nM未満であり、13種の誘導体は、10nM未満であり、12種の誘導体は、50nM未満であり、10種の誘導体は、10nM未満であり、6種の誘導体は、050nM未満であった。最後に、IC50に関して、10種の誘導体は、1000nM未満であり7種の誘導体は、500nM未満であり、3種の誘導体は、250nM未満であった。経口バイオアベイラビリティーの推定ラットにおける消化管注入この実験の目的は、GLP1誘導体の経口バイオアベイラビリティーを推定することである。この目的のために、GLP1誘導体の腸管腔中への直接の注入後の血漿中曝露を、下記に記載されているように、ラットにおいてインビボで研究した。GLP1誘導体を、55mgmlのカプリン酸ナトリウムの溶液中で1000uMの濃度で試験した。概ね240gの到着時の体重を有する32匹の雄性SpragueDawleyラットをTaconicから得て、単純な無作為化によって群毎に4匹のラットで異なる処置に割り当てた。ラットを実験の前に概ね18時間絶食させ、全身麻酔にかけた。GLP1誘導体を、空腸の近位部または中腸に投与した。PE50カテーテルを空腸に挿入し、空腸中に少なくとも15cm進め、投与前に先端の遠位で30縫合糸によって消化管およびカテーテルの周りを結紮することによって固定し、漏れまたはカテーテルの移動を防止した。カテーテルをシリンジおよび針を伴わずに入れ、切開部を創傷クリップで閉じる前に、2mlの食塩水を腹部に投与した。100μlのそれぞれのGLP1誘導体を、1mlのシリンジを有するカテーテルを通して空腸管腔中に注入した。続いて、200μlの空気を別のシリンジで空腸管腔中に押し入れ、カテーテルをフラッシュした。カテーテルへの逆流を防止するために、このシリンジをカテーテルに結合したままとした。血液試料を、尾静脈からEDTAチューブ中に所望の間隔で集め、5分遠心分離した。血漿をMicronicチューブに分離し、直ちに冷凍し、PoulsenおよびJensen、JournalofBiomolecularScreening、2007年、第12巻、240~247頁によってインスリンの決定について一般に記載されているように、LOCIによってそれぞれのGLP1誘導体の血漿濃度について分析するまで20°Cで保持した。ドナービーズは、ストレプトアビジンでコーティングし、一方、アクセプタービーズは、ペプチドの中央C末端エピトープを認識するモノクローナル抗体と結合させた。N末端に特異的な別のモノクローナル抗体を、ビオチン化した。3種の反応物を分析物と合わせ、2部位免疫複合体を形成させた。複合体を照射すると、ドナービーズから一重項酸素原子が放出し、これはアクセプタービーズ中に導かれ、化学発光を誘発したが、これをEnvisionプレートリーダーで測定した。光の量は、化合物の濃度と比例した。血液採取後、ラットを麻酔下で屠殺し、腹部を開き、正確なカテーテルの配置を確認した。平均血漿濃度を、時間の関数として決定した。血漿濃度を投与溶液の濃度で割った比を、各処置について計算し、腸のバイオアベイラビリティーの代替的測定値として、t30分についての結果を評価した。用量補正した曝露は、実際のバイオアベイラビリティーと相関すると予想される。30分での用量補正した曝露とは、を、で割った商を意味する。経口バイオアベイラビリティーの推定ラットにおける消化管注入および経口胃管栄養補給この実験の目的は、ラットモデルにおけるGLP1誘導体の経口バイオアベイラビリティーを推定することである。手短に言えば、GLP1誘導体のN8アミノカプリル酸ナトリウム溶液を、消化管注入によって、または経口胃管栄養補給によって投与し、それに続くGLP1誘導体の血漿中曝露を測定する。250mgmlのSNACのストック溶液は、SNACを高度に純粋な実験用水に溶解することによって調製した。pHを、1NのNaOHで約85に調節した。所望の量のそれぞれのGLP1誘導体をSNACストック溶液に溶解することによって、250mgmlのSNAC中の、約1000uMの、それぞれ、実施例5~8、11~13、および15のGLP1誘導体を有する溶液を調製した。GLP1誘導体の濃度を、現況技術の方法、例えば、CLNDHPLCによって投与前に決定した。概ね240gの到着時の体重を有する32匹の雄性SpragueDawleyラットは、Taconicから得て、単純な無作為化によって群毎に8匹のラットで異なる処置に割り当てた。全てのラットをグリッド上で実験前に概ね18時間絶食させた。消化管注入のために、実験の日に、ラットに全身麻酔をかけ、全実験の間麻酔し続けた。実施例5~7のGLP1誘導体を、空腸の近位部に投与した。PE50カテーテルを空腸に挿入し、空腸中に少なくとも15cm進め、投与前に消化管の周りを結紮することによって固定した。さらに、カテーテルに先端の遠位で30縫合糸を施し、漏れまたはカテーテルの移動を防止した。カテーテルをシリンジおよび針を伴わずに入れ、切開部を創傷クリップで閉じる前に、2mlの食塩水を腹部に投与した。100μlのそれぞれのGLP1誘導体のSNAC溶液を、1mlのシリンジを有するカテーテルを通して空腸管腔中に注入した。続いて、200μlの空気を別のシリンジで空腸管腔に押し入れ、カテーテルをフラッシュした。カテーテルへの逆流を防止するために、このシリンジをカテーテルに結合したままとした。血液試料を、尾静脈からEDTAチューブ中に所望の間隔で集めた。経口胃管栄養補給では、全実験の間、動物は意識があった。それぞれ、実施例5~8、11~13、および15のGLP1誘導体のSNAC溶液を、経口胃管栄養補給によって胃に直接投与した。血液試料を、舌下の神経叢からEDTAチューブ中に、所望の間隔で集めた。全ての得られた血液試料を氷上に保持し、5分間遠心分離した。血漿をMicronicチューブに分離し、直ちに冷凍し、PoulsenおよびJensen、JournalofBiomolecularScreening、2007年、第12巻、240~247頁によってインスリンの決定について一般に記載されているように、LOCIによってそれぞれのGLP1誘導体の血漿濃度について分析するまで20°Cで保持した。ドナービーズは、ストレプトアビジンでコーティングし、一方、アクセプタービーズは、ペプチドの中央C末端エピトープを認識するモノクローナル抗体と結合させた。N末端に特異的な別のモノクローナル抗体を、ビオチン化した。3種の反応物を分析物と合わせ、2部位免疫複合体を形成させた。複合体を照射すると、ドナービーズから一重項酸素原子が放出し、これはアクセプタービーズ中に導かれ、化学発光を誘発したが、これをEnvisionプレートリーダーで測定した。光の量は、化合物の濃度と比例した。血液採取後に、全てのラットを麻酔下で屠殺し、消化管注入ラットの腹部を開き、正確なカテーテルの配置を確認した。平均血漿濃度を、時間の関数として決定した。30~180の時点の血漿曝露対時間曲線のAUCを、用量補正したで割った。30~180分の時点の、このように用量補正した血漿曝露のAUCを、ラットモデルにおけるこれらの吸収に関して誘導体を順位付ける尺度であるバイオアベイラビリティーの代替的測定値として使用した。下記の結果を得た。消化管注入実験について、30~180分の時点の、試験したGLP1誘導体についての用量補正した血漿曝露のAUCは、170~322の範囲であった。3種の試験した化合物の2種は、250超であった。経口胃管栄養補給実験について、30~180分の時点の、試験したGLP1誘導体についての用量補正した血漿曝露のAUCは、18~75の範囲であった。8種の試験した化合物のうち、6種は、20超であり、4種は、40超であり、2種は、60超であった。血中グルコースおよび体重に対する作用PDdbdbマウス研究の目的は、糖尿病性の状態における血中グルコースおよび体重に対するGLP1誘導体の作用を検証することである。下記に記載されているように、GLP1誘導体を、肥満の糖尿病性マウスモデルで用量反応研究において試験した。生まれたときからNIH31食餌を摂食させた50匹のdbdbマウスを、7~9週齢で研究に登録した。マウスは標準的飼料および水道水に自由にアクセスさせ、24°Cに保持した。1~2週間の順化後、基礎血中グルコースを、連続2日で2回評価した。最も低い血中グルコース値を有する8匹のマウスを、実験から除外した。平均血中グルコース値に基づいて、残りの42匹のマウスをさらなる実験法のために選択し、対応する血中グルコース値を有する7つの群に割り当てた。マウスを、5日の期間、4回まで実験において使用した。最後の実験の後に、マウスを安楽死させた。7つの群は、下記のように処置を受けた。1ビヒクル、sc2GLP1誘導体、03nmolkg、sc3GLP1誘導体、10nmolkg、sc4GLP1誘導体、30nmolkg、sc5GLP1誘導体、10nmolkg、sc6GLP1誘導体、30nmolkg、sc7GLP1誘導体、100nmolkg、scビヒクル50mMのリン酸ナトリウム、145mMの塩化ナトリウム、005Tween80、pH74。GLP1誘導体を、005nmolml、017nmolml、05nmolml、17nmolml、50nmolmlおよび170nmolmlの濃度に、ビヒクルに溶解した。動物に、6mlkgの投与容量でsc投与した。投与の日に、12時間の時点で血中グルコースを評価した。GLP1誘導体を、概ね9amに投与した。投与の日において、1時間、2時間、4時間および8時間の時点で血中グルコースを評価した。それに続く日に、投与後、24時間および48時間の時点、すなわち、2日目および3日目の9amに、血中グルコースを評価する。毎日、血中グルコースの試料採取に続いてマウスを秤量した。マウスを個々にデジタルウェイトで秤量した。血中グルコースの測定のための試料は、意識のあるマウスの尾の先端の毛細管から得た。血液をヘパリン処理した毛細管に集め、500μlのグルコース緩衝液に移した。グルコース濃度を、グルコースオキシダーゼ法を使用して測定した。分析まで試料を室温で1時間まで保持した。分析を延期しなくてはならない場合、試料を4°Cで最大で24時間保持した。ED50は、最大半減効果を生じさせる用量である。この値は、下記で説明するように、誘導体が体重を低下させる能力、および血中グルコースを低下させる能力を基準として計算する。体重についてのED50は、誘導体の皮下投与の24時間後に、δBWに対して最大半量効果を生じさせる用量として計算する。例えば、24時間後の体重の最大減少が40gである場合、ED50体重は、24時間後に20gの体重減少を生じさせる用量である。この用量は、用量反応曲線から読み取ってもよい。血中グルコースについてのED50は、アナログの皮下投与の8時間後に、AUCδBGに対して最大半量効果を生じさせる用量として計算する。ED50値は、最大反応を明確に定義して、適切なシグモイド用量反応関係が存在する場合のみ計算し得る。したがって、これが当てはまらない場合、当該の誘導体を、シグモイド用量反応関係が得られるまで、異なる範囲の用量で再試験する。食物摂取量に対する作用PDLYDブタこの実験の目的は、ブタにおいて食物摂取量に対するGLP1誘導体の作用を調査することである。これは、下記のような薬力学的研究において行う。食物摂取量を、ビヒクル処置対照群と比較して、単回用量のGLP1誘導体の投与の1日、2日、3日、および4日後に測定する。概ね3カ月齢、概ね30~35kgの体重の雌性LandraceYorkshireDurocブタを使用した。動物は、動物施設への順化の間、1~2週間群で収容した。実験期間の間、動物を、個々の食物摂取量の測定のために、月曜日の朝から金曜日の午後まで個々の檻に入れた。動物に順化および実験期間の間の両方で常に、ブタ飼料を自由に摂食させた。食物摂取量は、15分毎に飼料の重量をロギングすることによってオンラインでモニターした。使用したシステムは、Mpigwinであった。GLP1誘導体を、リン酸緩衝液に、03nmolkg、1nmolkg、3nmolkg、10nmolkgまたは30nmolkgの用量に対応する、12nmolml、40nmolml、120nmolml、400nmolmlまたは1200nmolmlの濃度で溶解した。リン酸緩衝液は、ビヒクルの役割を果たした。動物に、1日目の朝にGLP1誘導体またはビヒクルの単回皮下用量を投与し、投与後に食物摂取量を3~4日間測定した。各研究の最終日の投与3~4日後に、GLP1誘導体の血漿曝露の測定のための血液試料を、麻酔した動物の心臓から採取した。動物はその後、ペントバルビトンの心臓内過剰投与によって安楽死させた。GLP1誘導体の血漿含量を、ELISAまたは同様の抗体をベースとするアッセイを使用して分析した。食物摂取量を、3~4研究日それぞれの24時間食物摂取量の平均±SEMとして計算した。ビヒクル群対GLP1誘導体群における4日の24時間食物摂取量の統計的比較は、一元配置または二元配置ANOVA反復測定、続いてボンフェローニ事後試験を使用して行った。実施例1、5、および6の誘導体を、3nMkgの投与量で上記のように試験した。誘導体の2種は、1日目および2日目に、ビヒクル処置群と比較して食物摂取量を有意に減少させた。これらの1種はまた、3日目および4日目に、食物摂取量を有意に減少させた。予想どおりに、誘導体の食物摂取量を減少させる作用は、誘導体の末端半減期によって、研究期間中に1日毎に減少した。ラットにおける半減期PKラットこの実施例の目的は、ラットにおけるインビボでの半減期を調査することである。ラットにおいてインビボの薬物動態研究を、下記に記載されているように、3つのGLP1誘導体で行った。400~600gの体重を有する同じ週齢の雄性SpragueDawleyラットをTaconicから得て、各群における全ての動物が同様の体重であるように、体重について単純な無作為化によって群毎に概ね3~6匹のラットで処置に割り当てる。GLP1誘導体は、50mMのリン酸ナトリウム、145mMの塩化ナトリウム、005Tween80、pH74に溶解した。化合物の静脈内注射を、右頸静脈にインプラントしたカテーテルによって与えた。投与後5日間、血液を舌下静脈から試料採取した。血液試料を、EDTA緩衝液中に集め、次いで4°Cおよび10000Gで5分間遠心分離した。血漿試料を、それぞれのGLP1化合物の血漿濃度について分析するまで20°Cで保持した。GLP1化合物の血漿濃度は、PoulsenおよびJensen、JournalofBiomolecularScreening、2007年、第12巻、240~247頁によってインスリンの決定について一般に記載されているように発光酸素チャネリング免疫アッセイを使用して決定した。ドナービーズは、ストレプトアビジンでコーティングし、一方、アクセプタービーズは、ペプチドの中央C末端エピトープを認識するモノクローナル抗体と結合させた。N末端特異的な別のモノクローナル抗体を、ビオチン化した。3種の反応物を分析物と合わせ、2部位免疫複合体を形成させた。複合体を照射すると、ドナービーズから一重項酸素原子が放出し、これはアクセプタービーズ中に導かれ、化学発光を誘発したが、これをEnvisionプレートリーダーで測定した。光の量は、化合物の濃度と比例した。血漿濃度時間プロファイルを、WinNonlinを使用して分析し、半減期を、各動物からの個々の血漿濃度時間プロファイルを使用して計算した。全ての試験した誘導体は10時間超、2種は15超、および1種は20時間超の半減期を有した。ミニブタにおける半減期PKミニブタこの研究の目的は、ミニブタへのiv投与の後のGLP1誘導体のインビボでの延長、すなわち、これらの作用時間の延長を決定することである。これは、当該の誘導体の末端半減期を決定する薬物動態学的研究において行われる。末端半減期とは一般に、最初の分布相の後に測定して、特定の血漿濃度を半減させるのにかかる期間を意味する。概ね7~14カ月齢および概ね16~35kgの体重の雄性Gottingenミニブタを、研究において使用した。ミニブタを個々に収容し、SDSミニブタ食餌を1日1回または2回制限的に摂食させた。少なくとも2週間の順化の後、2つの永久中心静脈カテーテルを、各動物の下大静脈または上大静脈にインプラントした。動物は手術後に1週間回復させ、次いで投与の間に適切な休薬期間を取って繰り返される薬物動態研究のために使用した。動物に投与の前概ね18時間および投与の後少なくとも4時間絶食させたが、全期間の間に水に自由にアクセスさせた。実施例5、6、8、および11のGLP1誘導体を、50mMのリン酸ナトリウム、145mMの塩化ナトリウム、005Tween80、pH74に通常20~60nmolmlの濃度まで溶解した。化合物の静脈内注射を、1つのカテーテルによって与え、投与後13日まで事前に定めた時点において血液を試料採取した。血液試料をEDTA緩衝液中で集め、次いで、4°Cおよび1942Gで10分間遠心分離した。血漿を、ドライアイス上のMicronicチューブ中にピペットで移し、ELISAまたは同様の抗体をベースとするアッセイまたはLCMSを使用してそれぞれのGLP1化合物の血漿濃度について分析するまで20°Cで保持した。個々の血漿濃度時間プロファイルを、WinNonlinv50でノンコンパートメントモデルによって分析し、このように得られた末端半減期を決定した。下記の結果を得た全ての誘導体は5時間超3種の誘導体は25時間超および1種の誘導体は50時間超の末端半減期を有した。本発明の特定の特徴を本明細書に例示および記載してきた一方で、多くの修正、置換、変化、および同等物がいまや当業者には思い当たるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の範囲に入るものとして全てのこのような修正および変更を包含することを意図することが理解される。