"構造式IおよびII:[式中、Aは水素、またはC1-6アルキルを表し、該アルキルはハロ、OH、またはOアルキルのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;Xは水素、OH、ハロ、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、NR2R3、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリルを表し、該アルキル、アリール、およびヘテロシクリルはRaのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;R1はCH2nC6-10アリール、またはCH2nC5-10ヘテロシクリルを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;R2およびR3は、独立して、H、OH、C1-6アルキル、NCH32、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリールを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と共に、ハロ、OH、C2-6アルケニル、CH2nC5-10ヘテロシクリルまたはCH2nC6-10アリールのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよい5ないし10員の環を形成し;RaはC1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C2-4アルキニル、CH2nCF3、OCHF2、OCF3、C3-6シクロアルキル、OCH2nC3-6シクロアルキル、NR2COR2、CONR22、CR22OR2、COR2、NO2、CN、NR22、CH2nCOOR2、SO2R2、NHSO2R2、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、NHCH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、またはOCH2nC5-10ヘテロシクリルを表し、該アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;RbはC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロゲン、CHF2、OCHF2、-O-、NR22、CH2OH、SO2NR2R3、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリル、COCH2nC5-10ヘテロシクリル、NHCH2nC5-10ヘテロシクリル、CONHC3-6シクロアルキル、OR2、C3-6シクロアルキル、CH2nCF3、またはCNを表し、該ヘテロシクリルはC1-6アルキルのうちの1個以上の基で置換されていてもよく;およびnは0ないし5を表す]の化合物、ならびにその互変異性体または医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。R1が、共に、Raの1ないし3個の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである請求項1に記載の化合物。R1が置換されていてもよいフェニルである請求項2に記載の化合物。R1が置換されていてもよいピリジルである請求項2に記載の化合物。R1上のRa置換基が、H、NHSO2R2、ハロ、CN、CH2nC6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、C2-4アルキニル、OC1-6アルキル、およびOC6-10アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルがRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよい請求項1に記載の化合物。R1のRa上のRb置換基がH、ハロ、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリル、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、OCHF2、およびCF3よりなる群から選択される請求項5に記載の化合物。構造式I:によって表される請求項1に記載の化合物、ならびにその互変異性体または医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。構造式Ia:[式中、AおよびXの双方は水素であって、RaはNHSO2R2、ハロ、CN、CH2nC6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、C2-4アルキニル、OC1-6アルキル、およびOC6-10アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく、およびRbはハロ、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリル、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、OCHF2、およびCF3よりなる群から選択される]によって表される請求項1に記載の化合物、ならびにその互変異性体または医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。構造式Ib:[式中、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの1つはNであり、他方、他のものはCHであり、AおよびXは共に水素であって、RaはNHSO2R2、ハロ、CN、CH2nC6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、C2-4アルキニル、OC1-6アルキル、およびOC6-10アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく、およびRbはハロ、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリル、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、OCHF2、およびCF3よりなる群から選択される]によって表される請求項1に記載の化合物、ならびにその互変異性体または医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。Y2がNであって、Y1、Y3およびY4が全てCHである請求項9に記載の化合物。構造式IIa:[式中、RaはNHSO2R2、ハロ、CN、CH2nC6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、C2-4アルキニル、OC1-6アルキル、およびOC6-10アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく、およびRbはハロ、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリル、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、OCHF2、およびCF3よりなる群から選択される]によって表される請求項1に記載の化合物、ならびにその互変異性体または医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。構造式IIb:[式中、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの1つはNであり、他方、他のものはCHであり、RaはNHSO2R2、ハロ、CN、CH2nC6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、C2-4アルキニル、OC1-6アルキル、およびOC6-10アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく、およびRbはハロ、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリル、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、OCHF2、およびCF3よりなる群から選択される]によって表される請求項1に記載の化合物、ならびにその互変異性体または医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。Y2がNであって、Y1、Y3およびY4が全てCHである請求項12に記載の化合物。N-[3-5-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イルフェニル]メタンスルホンアミド、2-3,4-ジクロロフェニル-5-ヒドロキシピリミジン-43H-オン、2-フルオロ-5-5-ヒドロキシ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イルベンゾニトリル、2-2’,4’-ジクロロビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシピリミジン-43H-オン、2-[3-1-ベンゾフラン-2-イルフェニル]-5-ヒドロキシピリミジン-43H-オン、5-ヒドロキシ-2-[3-ピリジン-3-イルフェニル]ピリミジン-43H-オン、5-ヒドロキシ-2-[3-フェニルエチニルフェニル]ピリミジン-43H-オン、5-ヒドロキシ-2-[3-プロパ-1-イン-1-イルフェニル]ピリミジン-43H-オン、5-ヒドロキシ-2-[3-6-メトキシピラジン-2-イルフェニル]ピリミジン-43H-オン、5-ヒドロキシ-2-[3-2-メトキシ-1,3-チアゾール-5-イルフェニル]ピリミジン-43H-オン、5-ヒドロキシ-2-[3-1,3-チアゾール-4-イルフェニル]ピリミジン-43H-オン、5-ヒドロキシ-2-[3-ピリダジン-3-イルフェニル]ピリミジン-43H-オン、2-[2-1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-4-イル]-5-ヒドロキシピリミジン-43H-オン、5-ヒドロキシ-2-{2-[1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-4-イル}ピリミジン-43H-オン、2-{2-[3-ジフルオロメトキシフェニル]ピリジン-4-イル}-5-ヒドロキシピリミジン-43H-オン、2-[2-2-フルオロビフェニル-4-イルピリジン-4-イル]-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン、5-ヒドロキシ-3-メチル-2-[2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルピリジン-4-イル]ピリミジン-43H-オン、2-[2-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルピリジン-4-イル]-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン、2-[2-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルピリジン-4-イル]-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン、2-[4-ベンジルオキシフェニル]-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン、5-ヒドロキシ-3-メチル-2-{3-[3-トリフルオロメチルフェノキシ]フェニル}ピリミジン-43H-オン、2-{3-[2-ブロモ-4-トリフルオロメチルフェノキシ]フェニル}-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン、2-2’-クロロビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン5-ヒドロキシ-3-メチル-2-[3’-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルビフェニル-3-イル]ピリミジン-43H-オン、2-[3-1-ベンゾチオフェン-3-イルフェニル]-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン、5-ヒドロキシ-3-メチル-2-[3-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イルフェニル]ピリミジン-43H-オン、5-ヒドロキシ-2-[3-1H-インドール-4-イルフェニル]-3-メチルピリミジン-43H-オン、2-[3-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルフェニル]-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン、5-ヒドロキシ-3-メチル-2-4-フェノキシフェニルピリミジン-43H-オン、5-ヒドロキシ-3-メチル-2-3-フェノキシフェニルピリミジン-43H-オン、2-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン、6-クロロ-5-ヒドロキシ-3-メチル-2-4-フェノキシフェニルピリミジン-43H-オン、2-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン、2-3-イソキノリン-5-イルフェニル-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン、5-ヒドロキシ-2-[3-4-メトキシフェノキシフェニル]-3-メチルピリミジン-43H-オン、5-ヒドロキシ-2-4-トリフルオロメチル-フェニル-3H-ピリミジン-4-オン、5-ヒドロキシ-2-[2-1H-インドール-4-イルピリジン-4-イル]-3-メチルピリミジン-43H-オン、5-ヒドロキシ-2-[2-1H-インドール-4-イルピリジン-4-イル]-3-メチルピリミジン-43H-オンである化合物、ならびにその互変異性体または医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。不活性な担体および有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。治療上有効量の請求項1に記載の式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩、および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを、前記患者に投与することを含む、神経学的および精神医学的障害および病気を治療し、および/または予防する方法。治療上有効量の請求項1に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩、および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを、前記患者に投与することを含む、統合失調症の陰性兆候治療および/または予防し、統合失調症の陽性兆候、大鬱病、双極性障害の鬱病相、ADD/ADHDのようなDA欠乏関連病、および物質依存症例えば、オピエート、タバコ中毒等の治療における抗精神病薬の効果を増加させ、および禁煙または抗精神病薬の使用に関連する体重増加/食物切望、を治療および/または予防する方法。オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、5HT、5-HT1A完全または部分的受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ナトリウムチャネルアンタゴニスト、N-メチル-D-アスパラギン酸NMDA受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、COX-2選択的阻害剤、ニューロキニン受容体1NK1アンタゴニスト、非ステロイド抗炎症薬物NSAID、選択的セロトニン再摂取阻害剤SSRIおよび/または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再摂取阻害剤SSNRI、三環抗鬱薬物、ノルエピネフリンモジュレーター、リチウム、バルプロエート、ノルエピネフリン再摂取阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤MAOI、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤RIMA、アルファ-アドレナリン受容体アンタゴニスト、非典型的抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子CRFアンタゴニスト、ニューロンチンガバペンチンおよびプレガバリンよりなる群から選択される1以上の治療的に活性な化合物をさらに含む請求項15に記載の組成物。本発明は、カテコールO-メチルトランスフェラーゼCOMT酵素の阻害剤であって、COMTが関与する神経学的および精神障害および病気の治療および予防に有用なピリミジノン化合物に関する。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、およびCOMT酵素が関与するそのような病気の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。さらに、本発明は、ピリミジノンCOMT阻害剤またはその医薬上許容される塩を含む、薬理学的に有効な用量の組成物を患者に投与することを含む、精神障害に関連する兆候を治療する方法に関する。なおまた、本発明は、統合失調症に関連する陰性兆候および認知性欠乏の改良に、統合失調症の陽性兆候の治療、大鬱病、双極性障害の鬱病相、ADD/ADHDのようなDA欠乏関連病、および物質依存症アルコール、オピエート、コカイン、マリファナ、アンフェタミン、タバコの乱用に関連する戦闘切望および/または該乱用に対する中毒の治療における抗精神病薬の効果の増大に関する。また、本発明は、タバコ中毒、および禁煙または抗精神病薬の使用に関連する体重増加/食物切望の治療のための方法にも関する。また、本発明は、頭部負傷および認知症における認知を増強させる方法にも関連する。本発明のこれらおよび他の局面は、明細書の全体としてのより綿密な精査に際して理解される。本発明は、その互変異性体または医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた式I:[式中、Aは水素、またはC1-6アルキルを表し、該アルキルはハロ、OH、またはOアルキルのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;Xは水素、OH、ハロ、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、NR2R3、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリルを表し、該アルキル、アリール、およびヘテロシクリルはRaのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;R1はCH2nC6-10アリール、またはCH2nC5-10ヘテロシクリルを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;R2およびR3は、独立して、H、OH、C1-6アルキル、NCH32、CH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリールを表し、該アリールおよびヘテロシクリルはRaのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と共に、ハロ、OH、C2-6アルケニル、CH2nC5-10ヘテロシクリルまたはCH2nC6-10アリールのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよい5ないし10員の環を形成し;RaはC1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C2-4アルキニル、CH2nCF3、OCHF2、OCF3、C3-6シクロアルキル、OCH2nC3-6シクロアルキル、NR2COR2、CONR22、CR22OR2、COR2、NO2、CN、NR22、CH2nCOOR2、SO2R2、NHSO2R2、OR2、CH2nC5-10ヘテロシクリル、NHCH2nC5-10ヘテロシクリル、CH2nC6-10アリール、OCH2nC6-10アリール、またはOCH2nC5-10ヘテロシクリルを表し、該アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;RbはC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロゲン、CHF2、OCHF2、-O-、NR22、CH2OH、SO2NR2R3、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリル、COCH2nC5-10ヘテロシクリル、NHCH2nC5-10ヘテロシクリル、CONHC3-6シクロアルキル、OR2、C3-6シクロアルキル、CH2nCF3、またはCNを表し、該ヘテロシクリルはC1-6アルキルのうちの1個以上の基で置換されていてもよく;およびnは0ないし5を表す]の新規なCOMT阻害剤に関する。本発明の実施態様は、Aが水素またはメチルであって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。本発明のサブ実施態様は、Aが水素である場合に実現される。本発明のもう1つのサブ実施態様は、Aがメチルである場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、Xが水素であって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。本発明のなおもう1つの実施態様は、R1が、共に、Raのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであって、全ての他の変数が元来記載された通りである場合に実現される。本発明のサブ実施態様は、R1がフェニルである場合に実現される。本発明のもう1つのサブ実施態様は、R1がピリジルである場合に実現される。本発明のさらにもう1つの実施態様は、R1上のRa置換基が、H、NHSO2R2、ハロ、CN、CH2nC6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、C2-4アルキニル、OC1-6アルキル、およびOC6-10アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルがRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、R1のRa上のRb置換基がハロ、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリル、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、OCHF2、およびCF3よりなる群から選択される場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、R1上のRa置換基がヘテロシクリルである時に、それが、その全てがRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよい、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピロロピリジル、インドリルおよびベンゾイミダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、構造式I:[式中、A、XおよびR1は先に記載された通りである]、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。本発明のなおもう1つの実施態様は、構造式Ia:[式中、A、XおよびRaは先に記載された通りである]、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。本発明のサブ実施態様は、AおよびXの双方が水素であって、RaがNHSO2R2、ハロ、CN、CH2nC6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、C2-4アルキニル、OC1-6アルキル、およびOC6-10アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルがRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく、R2が先に記載された通りであり、およびRbがハロ、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリル、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、OCHF2、およびCF3よりなる群から選択される場合に実現される。構造式Iaの本発明のもう1つのサブ実施態様は、R1上のRa置換基がヘテロシクリルである時に、それが、その全てがRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよい、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピロロピリジル、インドリルおよびベンゾイミダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のなおもう1つの実施態様は、構造式Ib:[式中、A、XおよびRaは先に記載された通りであって、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの1つはNであり、他方、他のものはCHである]、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。本発明のサブ実施態様は、Y2がNであって、Y1、Y3およびY4が全てCHである場合に実現される。本発明のもう1つのサブ実施態様は、AおよびXが共に水素であって、RaがNHSO2R2、ハロ、CN、CH2nC6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、C2-4アルキニル、OC1-6アルキル、およびOC6-10アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルがRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく、R2が先に記載された通りであり、およびRbがハロ、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリル、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、OCHF2、およびCF3よりなる群から選択される場合に実現される。構造式Ibの本発明のもう1つのサブ実施態様は、R1上のRa置換基がヘテロシクリルである時は、それが、その全てがRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよい、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピロロピリジル、インドリルおよびベンゾイミダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のもう1つの実施態様は、構造式II:またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。本発明のなおもう1つの実施態様は、構造式IIa:[式中、Raは先に記載された通りである]、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。本発明のサブ実施態様は、RaがNHSO2R2、ハロ、CN、CH2nC6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、C2-4アルキニル、OC1-6アルキル、およびOC6-10アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルがRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく、R2が先に記載された通りであって、Rbがハロ、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリル、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、OCHF2、およびCF3よりなる群から選択される場合に実現される。構造式IIaの本発明のもう1つのサブ実施態様は、R1上のRa置換基がヘテロシクリルである時に、それが、その全てがRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよい、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピロロピリジル、インドリルおよびベンゾイミダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。本発明のなおもう1つの実施態様は、構造式IIb:[式中、Raは先に記載された通りであって、Y1、Y2、Y3およびY4のうちの1つはNであり、他方、他のものはCHである]、またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーによって実現される。本発明のサブ実施態様は、Y2がNであって、Y1、Y3およびY4が全てCHである場合に実現される。本発明のもう1つのサブ実施態様は、RaがNHSO2R2、ハロ、CN、CH2nC6-10アリール、C5-10ヘテロシクリル、C2-4アルキニル、OC1-6アルキル、およびOC6-10アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルはRbの1ないし3個の基で置換されていてもよく、R2が先に記載された通りであり、およびRbがハロ、CH2nC6-10アリール、CH2nC5-10ヘテロシクリル、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、OCHF2、およびCF3よりなる群から選択される場合に実現される。構造式IIbの本発明のもう1つのサブ実施態様は、R1上のRa置換基がヘテロシクリルである時に、それが、その全てがRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよい、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピロロピリジル、インドリルおよびベンゾイミダゾリルよりなる群から選択される場合に実現される。本発明の化合物の例は表1に見出される:またはその医薬上許容される塩および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。いずれかの変数例えば、アリール、複素環、R1、R3等がいずれかの構成において1回を超えて出現する場合、各出現についてのその定義はあらゆる他の出現において独立している。また、置換基/または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。加えて、本明細書中に開示された化合物は、互変異性体として存在することもでき、双方の互変異性体形態は、唯1つの互変異性構造を描くが、本発明の範囲によって含まれることが意図される。例えば、以下の化合物AまたはA’に対するいずれの請求項も互変異性構造BまたはB’を含むことが意図され、またその逆も成立し、ならびにその混合物も含むと理解される。Rbが-O-であって、炭素に結合している場合、それはカルボニル基といわれ、それが窒素例えば、ピリジル基上の窒素原子または硫黄原子に結合している場合、それは、各々、N-オキサイドおよびスルホキシド基といわれる。本明細書中で用いるように、アルキルalkylは、例えば、アルコキシalkoxy、アルカノイルalkanoyl、アルケニルalkenyl、およびアルキニルalkynylのような接頭辞アルクalkを有する基を含み、これは直鎖または分岐鎖またはその組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-およびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルを含む。アルケニルとは、2ないし10個の炭素原子および少なくとも1個の炭素間二重結合を含有する直鎖、分岐鎖、または環状の炭化水素基をいう。好ましいアルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。好ましくは、アルケニルはC2-C6アルケニルである。好ましいアルキニルはC2-C6アルキニルである。アルケニル、アルキニルおよび他の同様な用語は少なくとも1個の不飽和C-C結合を含有する炭素鎖を含む。本明細書中で用いるように、フルオロアルキルとは、少なくとも1つのフッ素置換基を含有する本明細書中に記載されたアルキル基をいう。用語シクロアルキルとは、特定の数の炭素原子を有する1つの環を含有する飽和炭化水素をいう。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。用語C1-6は、6、5、4、3、2または1個の炭素原子を含有するアルキルを含む。本明細書中で用いられる用語アルコキシは、単独で、または組み合わせて、オキシ連結原子に連結したアルキル基を含む。用語アルコキシはアルキルエーテル基を含み、そこでは、用語アルキルは先に定義されており、およびエーテルは、その間に酸素原子を持つ2つのアルキル基を意味する。適当なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ジメチルエーテルとも言われるメトキシメタン、およびエチルメチルエーテルとも言われるメトキシエタンを含む。本明細書中で用いるように、アリールは、各環における7員までのいずれの安定な単環または二環炭素環を意味することが意図され、ここに、少なくとも1つの環は芳香族である。そのようなアリールエレメントの例はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、またはビフェニルを含む。本明細書中で用いるように、用語複素環、ヘテロシクリル、または複素環状は、飽和または不飽和のいずれかであって、炭素原子、およびN、OおよびSよりなる群から選択される1ないし4個のヘテロ原子よりなる安定な5ないし7員の単環または安定な8ないし11員の二環複素環を表し、前記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれの二環基も含む。複素環はいずれのヘテロ原子または炭素原子において結合していてもよく、その結果、安定な構造が作られる。用語複素環または複素環状は、ヘテロアリール部位を含む。そのような複素環エレメントの例は、限定されるものではないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、1,3-ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペルジニル、2-オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルを含む。ある他の実施態様において、複素環基はアリールまたはヘテロアリール基に縮合している。そのような縮合した複素環の例は、限定されるものではないが、テトラヒドロキノリニルおよびジヒドロベンゾフラニルを含む。用語ヘテロアリールは、本明細書中で用いるように、注記された場合を除き、そのいずれの環も、ピペリジニルのように飽和されていてもよく、ピリジニルのように部分的に飽和、または不飽和であってもよい、芳香族環を含有し、かつ炭素原子、およびN、OおよびSよりなる群から選択される1ないし4個のヘテロ原子よりなり、ここに、該窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、および窒素ヘテロ原子は第四級化されていてもよい、安定な5ないし7員の単環または安定な9ないし10員の縮合した二環複素環系を表し、前記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれの二環基も含む。複素環はいずれのヘテロ原子または炭素原子において結合していてもよく、その結果、安定な構造が作られる。そのようなヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、およびそのN-オキシドを含む。ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジンン-2-オン、ピペリジン-2-オン、およびチオモルホリニルを含む。用語ヘテロ原子は、独立して選択されたO、SまたはNを意味する。置換されている部位は、1以上の水素が独立してもう1つの化学的置換基で置き換えられている部位である。非限定的例として、置換されたフェニルは2-フルオロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、2,4フルオル-3-プロピルフェニルを含む。もう1つの非限定的例として、置換されたn-オクチルは2,4-ジメチル-5-エチル-オクチルおよび3-シクロペンチルオクチルを含む。この定義内に含まれるのは、カルボニル-CO-を形成するための酸素で置換されたメチレン-CH2-である。そうでないことが述べられているのでなければ、本明細書中で使用されるように、部位例えば、シクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、複素環、尿素などが置換されていてもよいと記載されている場合、該基は1ないし4個、好ましくは、1ないし3個、より好ましくは、1または2個の非水素置換基を有してもよいことを意味する。適当な置換基は、限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ例えば、オキソで置換された環状-CH-は-CO-である、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、およびウレイド基を含む。それ自体がさらに置換されない好ましい置換基はそうでないことが明示的に述べられているのでなければ以下のものである:aハロ、シアノ、オキソ、カルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、およびbC1-C6アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1-C8アルキル、SO2CF3、CF3、SO2Me、C1-C8アルケニル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2-C8アシル、C2-C8アシルアミノ、C1-C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1-C8アルキニルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1-C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C0-C6N-アルキルカルバモイル、C2-C15N,N-ジアルキルカルバモイル、C3-C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルまたは複素環またはもう1つのアリール環に縮合したアリール、C3-C7複素環、またはシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールに縮合したまたはスピロ縮合したこれらの環のいずれか、ここに、これまでのうちの各々は、さらに、前記したaにリストされた1以上の部位で置換されていてもよい。ハロゲンおよびハロとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。用語哺乳動物、哺乳動物の哺乳動物類は、ヒト、ならびにイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシのような動物を含む。本明細書中で引用された全ての特許、特許出願および公開は、前記または後記にかかわらず、参照により本明細書に組み込まれ、広く技術水準の代表であるとみなされる。本明細書および添付の請求の範囲で用いるように、単数形1つの、ある1つのおよび該は、文脈が明瞭にそうでないことを指示するのでなければ、複数の言及を含む。かくして、例えば、ある1つのプライマーへの言及は2以上のそのようなプライマーを含み、ある1つのアミノ酸への言及は1を超えるそのようなアミノ酸を含む、等々である。フレーズ有効量または治療上有効量は、COMT酵素複合体の効果を阻害し、または増強させるのに十分なCOMT酵素複合体モジュレーターの濃度を意味する。病気状態を治療するまたは病気状態の治療は:1該病気状態を妨げること、すなわち、該病気状態に暴露される可能性がある、または該病気状態の素因がある可能性があるが、該病気状態の兆候を未だ経験または示していない対象において該病気状態の臨床的兆候が発生しないようにすること;2該病気状態を阻害すること、すなわち、該病気状態またはその臨床的兆候の発生を阻止すること;3または該病気状態を軽減すること、すなわち、該病気状態またはその臨床的兆候の一時的または永久的退行を引き起こすことを含む。本明細書に記載された化合物は1以上の二重結合を含有してもよく、かくして、シス/トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生起させてもよい。本発明は、そうでないことが具体的に述べられているのでなければ、全てのそのような可能な異性体、ならびにそのような異性体の混合物を含む。本発明の化合物は、1以上の不斉中心を含有してもよく、かくして、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして起こり得る。上位概念的式Iの化合物において、原子はそれらの天然の同位体の存在度を呈してもよく、または原子のうちの1以上は、同一の原子番号を有するが、天然で圧倒的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体が人工的に豊富化されていてもよい。本発明は、上位概念的式Iの化合物の全ての適当な同位体変形を含めることを意図する。例えば、水素Hの異なる同位体形態はプロチウム1Hおよびジューテリウム2Hを含む。プロチウムは天然で見出される支配的な水素同位体である。ジューテリウムに対する豊富化は、インビボ半減期の増加または用量要件の低下のようなある種の治療的利点を供することができるか、または生物学的試料の特徴付けについての標準として有用な化合物を提供することができる。上位概念的式I内にある同位体的に豊富化された化合物は、適切な同位体的に豊富化された試薬および/または中間体を用い、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または本明細書中においてスキームおよび実施例に記載されたものと同様なプロセスによって、過度な実験なくして調製することができる。本明細書中で用いるように、構造式Iの化合物への言及は、医薬上許容される塩、およびそれらが遊離化合物への前駆体として用いられ、または他の合成操作において用いられる場合に医薬上許容されない塩も含める意図である。本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態で投与することができる。医薬上許容される塩とは、医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製された塩をいう。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、便宜には、無機塩基および有機塩基を含めた、医薬上許容される非毒性塩基から調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅第二銅および第一銅、第二鉄および第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン第二マンガンおよび第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、ならびに環状アミン、および天然に生じるおよび合成された置換アミンのような置換アミンの塩を含む。それから塩を形成することができる、他の医薬上許容される有機非毒性塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンのようなイオン交換樹脂を含む。本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、便宜には、無機および有機酸を含めた、医薬上許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等を含む。具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症または精神病を治療する方法を提供する。TheDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisordersDSM-IV-TR2000,AmericanPsychiatricAssociation,WashingtonDCは、妄想型、解体型、緊張型または鑑別不能型統合失調症および物質誘導精神障害を含む診断ツールを提供する。本明細書中で用いるように、用語統合失調症または精神病は、DSM-IV-TRに記載されたこれらの精神障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含める意図である。本明細書中で含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、統合失調症妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型、統合失調症様障害、例えば、妄想型または鬱病型の統合失調感情性障害、妄想障害、精神障害、軽い精神障害、共有精神病性障害、一般的医療条件および物質誘導または薬物誘導による精神障害例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、および他の精神刺激薬によって誘導された精神病、精神性精神障害、情動障害に伴う精神病、軽い反応性精神病、統合失調感情性精神病、精神分裂病傾向のまたは統合失調症型人格障害のような統合失調症-スペクトル障害、妄想型の人格障害、統合失調型の人格障害、統合失調症の陽性および陰性兆候の双方、および他の精神病を含む大鬱病、躁鬱病双極性障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群のような精神分裂病を伴う病気を含む統合失調症または精神病のような疾患または病気を含む。もう1つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、認知障害を治療する方法を提供する。DSM-IV-TRは、認知症、譫妄、健忘障害および年齢関連認知低下を含めた認知障害を含む診断ツールを提供する。本明細書中で用いるように、用語認知障害は、DSM-IV-TRに記載されたこれらの障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中で含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、虚血症、多発脳梗塞性認知症、外傷、頭蓋内腫瘍、脳外傷、血管の問題または卒中、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、AIDS、HIV病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツェルフェルトヤコブ病、周生期低酸素症、他の一般的な医学的疾患または物質乱用に関連する認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、AIDS関連認知症、および前頭側頭型認知症、譫妄、健忘障害または年齢関連認知低下のような、注意および/または認知の欠乏を兆候として含む障害を含む。もう1つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要する患者に投与することを含む、不安障害を治療する方法を提供する。DSM-IV-TRは、全般性不安障害、強迫性障害および恐慌発作としての不安障害を含む診断ツールも提供する。本明細書中で用いるように、用語不安障害は、DSM-IV-TRに記載されたこれらの精神障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中で含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、恐慌発作、恐慌障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘導不安障害、および一般的な医療条件による不安のような不安障害を含む。もう1つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、物質関連障害および常習行為を治療する方法を提供する。DSM-IV-TRは、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害、または物質乱用、および乱用の物質への依存および/または乱用の物質からの離脱の許容によって誘導される不安障害を含む診断ツールも提供する。本明細書中で用いるように、用語物質関連障害および常習行為は、DSM-IV-TRに記載されたこれらの精神障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中で含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、物質誘導譫妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害、薬物依存症、許容、およびアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬を含めた物質への依存または物質からの離脱のような、物質関連障害および常習行為を含む。もう1つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、過剰な食物摂取に関連する肥満または摂食障害、およびそれに関連する合併症を治療する方法を提供する。現在、肥満は、一般的な医学的疾患として、疾病および関連保健問題の国際分類InternationalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblemsの第10版ICD-101992世界保健機構に含まれている。DSM-IV-TRは、医学的疾患に影響する心理学的因子の存在下での肥満を含む診断ツールも提供する。本明細書中で用いるように、用語過剰な食物摂取に関連する肥満または摂食障害は、ICD-10およびDSM-IV-TRに記載されたこれらの医学的疾患および障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中にて含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、肥満、神経性過食症および強迫的摂食障害を含む。もう1つの具体的な実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、気分および鬱病性障害を治療する方法を提供する。本明細書中で用いるように、用語気分および鬱病性障害は、DSM-IV-TRに記載されたこれらの医学的疾患および障害の診断および分類を含み、該用語は他の出典に記載された同様な障害を含めることを意図する。本明細書中にて含まれる障害および疾患は、限定されるものではないが、双極性障害、鬱病性障害、軽度、中程度または重度タイプの大鬱病性エピソード、躁病または混合気分エピソード、軽躁気分エピソード、非典型的特徴を備えた鬱病性エピソード、メランコリー特徴を備えた鬱病性エピソード、緊張性特徴を備えた鬱病性エピソード、分娩後開始を備えた気分エピソード、卒中後鬱病を含めた気分障害;大鬱病性障害、気分変調性障害、小鬱病性障害、月経前気分変調性障害、統合失調症の精神病後鬱病性障害、妄想障害または統合失調症のような精神障害と重なる大鬱病性障害、双極性障害、例えば、双極性I障害、双極性II障害、気分循環性障害、単極性鬱病を含めた鬱病、季節性鬱病および分娩後鬱病、月経前症候群PMSおよび月経前不快気分障害PDD、一般的医学的疾患による気分障害、および物質誘導気分障害を含む。もう1つの具体的実施態様において、本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、疼痛を治療する方法を提供する。特別な疼痛実施態様は骨および関節疼痛変形性関節炎、反復運動疼痛、歯痛、癌疼痛、筋膜疼痛筋肉負傷、線維筋痛症、周術期疼痛一般外科、婦人科、慢性疼痛および神経障害疼痛である。他の具体的実施態様において、本発明の化合物は、限定されるものではないが、読字障害、数学障害、または文章表現の障害のような学習障害、注意欠陥/多動性障害、年齢関連認知低下、自閉症障害を含めた広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害ADHDおよび行為障害のような注意障害;自閉症、鬱病、良性健忘、子供学習障害および閉鎖性頭部外傷のようなNMDA受容体関連障害;脳外傷、卒中、脳梗塞、癲癇発作、ニューロトキシン毒作用、または低血糖症誘導神経変性を伴う神経変性のような、神経変性障害または疾患;多系統萎縮;パーキンソン病、薬物誘導パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、多系統萎縮、皮質基底核変性、パーキンソン症候群-ALS認知症合併症および大脳基底核石灰化を含めたアキネジアおよび無動性硬直症候群、神経遮断薬誘導パーキンソン症候群、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘導急性ジストニア、神経遮断薬誘導急性アカシジア、神経遮断薬誘導遅発性ジスキネジアおよび投薬誘導姿勢振戦のような投薬誘導パーキンソン症候群、ハンチントン病、ドーパミンアゴニスト療法に関連するジスキネジア、ジルドラツレット症候群、癲癇、筋肉痙攣、および筋肉痙縮または虚弱に関連する振戦を含めた障害のような運動障害;安静時振戦、姿勢振戦、意図振戦、本態性振戦のような振戦、脚不穏症候群、シドナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、兆候性舞踏病、薬物誘導舞踏病および片側バリスムのような舞踏病、全般性ミオクローヌスおよび焦点性ミオクローヌスを含めたミオクローヌス、単純チック、複合チックおよび兆候性チックを含めたチック、眼瞼痙攣、顎口腔、顎口腔斜頸、軸性ジストニア、半身不随性およびジストニア性書痙のような全般性、特発性、薬物誘導、兆候性、発作性、および焦点性を含めたジストニアのようなジスキネジア;尿失禁;目損傷、網膜障害または目の黄斑変性、耳鳴り、聴覚の障害および喪失、および脳浮腫を含めたニューロン損傷;嘔吐;および不眠症およびナルコレプシーを含めた睡眠障害を含む他のタイプの認知性、学習および精神関連障害を治療する方法を提供する。前記障害のうち、統合失調症、双極性障害、単極性鬱病、季節性鬱病および分娩後鬱病を含めた鬱病、月経前症候群PMSおよび月経前不快気分障害PDD、学習障害、自閉症障害を含めた広汎性発達障害、注意欠陥/多動性障害を含めた注意障害、自閉症、ツレット障害を含めたチック障害、恐怖症および外傷後ストレス障害を含めた不安障害、認知症に関連する認知障害、AIDS認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙縮、ミオクローヌス、筋肉痙攣、耳鳴りおよび聴覚の障害および喪失の治療は特に重要である。主題の化合物は、さらに、本明細書中で述べられた病気、障害および疾患の予防、治療、制御、軽減、または危険の低下のための方法で有用である。もう1つの具体的実施態様において、本発明の化合物は、L-ドパのCOMT媒介代謝を妨げることによって、カルビドパのような芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤AADCと共に、またはそれなくして、L-ドパと共投与した場合に、パーキンソン病を治療する方法を提供する。主題の化合物は、さらに、他の剤と組み合わせて、前記した病気、障害および疾患の予防、治療、制御、軽減、または危険の低下のための方法で有用である。本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬物がそれに対して利用性を有することができる病気または疾患の治療、予防、制御、軽減、または危険の低下において1以上の他の薬物と組み合わせて用いることができ、ここに、薬物の組合せは一緒になっていずれかの薬物単独よりも安全、またはより効果的である。そのような他の薬物は、本発明の化合物と同時に、または順次に、そのために普通に用いられる経路および量にて投与することができる。本発明の化合物が1以上の他の薬物と同時に用いられる場合、そのような他の薬物および本発明の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が望ましい。しかしながら、組み合わせ療法は、本発明の化合物および1以上の他の薬物が異なる重複したスケジュールで投与される療法も含むことができる。また、1以上の他の有効成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物および他の有効成分は、各々を単独で用いる場合よりも低い用量で用いることができると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1以上の他の有効成分を含有するものを含む。前記組合せは、本発明の化合物と、1つの他の活性化合物のみならず、2以上の他の活性化合物との組合せを含む。同様に、本発明の化合物は、それに対して本発明の化合物が有用である病気または疾患の予防、治療、制御、軽減、または危険の低下で用いられる他の薬物と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬物は、本発明の化合物と同時に、または順次に、そのために普通用いられる経路および量にて投与することができる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1以上の他の有効成分をやはり含有するものを含む。第二の有効成分に対する本発明の化合物の重量比率は変化させることができ、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。かくして、例えば、本発明の化合物をもう1つの剤と組み合わせる場合、他の剤に対する本発明の化合物の重量比率は、一般に、約200:1ないし約1:200のように、約1000:1ないし約1:1000の範囲となろう。本発明の化合物および他の有効成分の組合せは、一般には、前記範囲内となろうが、各場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。そのような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性な剤は別々に、または組み合わせて投与することができる。加えて、1つのエレメントの投与は他の剤の投与に先立ち、または同時、または引き続いてとしてもよい。従って、主題の化合物は、単独で、または主題の適応症で有益であることが知られている他の剤、または本発明の化合物の有効性、安全性、便宜を増大させるか、または本発明の化合物の望まない副作用または毒性を低下させる受容体または酵素に影響する他の薬物と組み合わせて用いることができる。主題の化合物および他の剤は、同時療法にて、または固定組合せにて共投与することができる。1つの実施態様において、主題の化合物は、抗アルツハイマー剤、ベータ-セクレターゼ阻害剤、ガンマ-セクレターゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含めたNSAID、ビタミンE、および抗アミロイド抗体と組み合わせて使用することができる。もう1つの実施態様において、主題の化合物は、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、非典型的抗精神病剤、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロルアゼペート、クロルジアゼポキシド、クロルエテート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモル、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルブノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクワロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルール、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノマルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ケチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニヌルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、およびその塩、およびその組合せ等のような、鎮静剤、催眠剤、不安緩解薬、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱トランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラト作動性剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、5HT-2アンタゴニスト等と組み合わせて使用でき、または主題の化合物は、光療法または電気刺激のような物理的方法の使用と組み合わせて投与することができる。もう1つの実施態様において、主題の化合物は、カルビドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と共に、またはそれなくしてレボドパ、その塩酸塩または乳酸塩としてのビペリデンおよびトリヘキシルフェニジルベンズヘキソール塩酸塩のような抗コリン作動剤、エンタカポンのような他のCOMT阻害剤、MOA-B阻害剤、抗酸化剤、A2aアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、およびアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールのようなドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて使用することができる。ドーパミンアゴニストは医薬上許容される塩、例えば、アレンテモール塩酸塩、ブロモクリプチンメシレート、フェノルドパムメシレート、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシレートの形態であってよいことが認識される。ルシリドおよびプラミペキソールは非塩形態で通常使用される。もう1つの実施態様において、主題の化合物は、神経遮断剤のフェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロンクラスからの化合物と組み合わせて使用することができる。フェノチアジンの適当な例はクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンを含む。チオキサンテンの適当な例はクロルプロチキセンおよびチオチキセンを含む。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経遮断剤はロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンを含む。神経遮断剤は、主題の化合物と組み合わせて用いる場合、医薬上許容される塩、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシレート、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩およびモリンドン塩酸塩の形態であってよいことは認識される。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、通常、非塩形態で用いられる。かくして、主題の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドとともにレボドパ、カルビドパと共にレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、ケチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと組み合わせて使用することができる。もう1つの実施態様において、主題の化合物は、第三級アミン三環および第二級アミン三環を含めたノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤SSRI、モノアミンオキシダーゼ阻害剤MAOI、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤RIMA、セロトニンおよびノルアドレナリン再摂取阻害剤SNRI、副腎皮質刺激ホルモン放出因子CRFアンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、非典型的抗鬱病剤、ベンゾジアゼピン、5-HT1Aアゴニストまたはアンタゴニスト、特別には、5-HT1A部分アゴニスト、および副腎皮質刺激ホルモン放出因子CRFアンタゴニストを含めた抗鬱病剤または抗不安剤と組み合わせて使用することができる。具体的な剤は:アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン;アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン;フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン;イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレジリン;モクロベミド:ベンラファキシン;ドゥロキセチン;アプレピタント;ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン;アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム;ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、およびその医薬上許容される塩を含む。COMT阻害剤薬物は、病気の主たるまたは従たる原因が、限定されるものではないが、COMT過剰活性を含めた、多数の理由での前頭葉低ドーパミン失調によるものであれば、COMT阻害剤薬物は、病気の個体において有益な効果を有する。COMT阻害剤は、Met/Met遺伝子型を持つものよりも、低メチル化MB-COMTプロモーターおよび/またはVal/ValおよびVal/Met遺伝子型を持つ個体においてより有用であると予測される。これらの病気の治療で有用な医薬的生成物は、単独で、または不活性な、または生理学的に活性であってもよい、いずれかの他の医薬上適合する生成物と組み合わせられた、組成物の形態の、COMT阻害剤薬物またはMB-COMT阻害剤またはその医薬塩よりなる。これらの医薬的生成物は経口的、局所的、非経口的または直腸的に用いることができる。ヒトのような霊長類に加えて、種々の他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。例えば、限定されるものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、または他のウシ属、ヒツジ類、ウマ科、イヌ科、ネコ科またはマウスのようなげっ歯類の種を含めた哺乳動物を治療することができる。しかしながら、該方法は鳥類種例えば、ニワトリのような他の種で実行することができる。本発明の化合物は、投与の経口、非経口例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射または注入、皮下注射またはインプラント経路によって、投与の吸入スプレイ、鼻、膣、直腸、舌下、または局所経路によって投与することができ、単独で、または一緒にして、投与の各経路で適切な、慣用的な非毒性の医薬上許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する適当な投与単位剤型に処方することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等のような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトで用いるのに効果的である。用語、化合物の投与および投与することは、本発明の化合物、または本発明の化合物のプロドラッグを治療と必要とする個体に供することを意味すると理解されるべきである。さらに、本発明の化合物は予防的に有効な用量レベルで投与して、先に述べた疾患および障害を予防し、ならびにカルシウムチャネル活性に関連する他の疾患および障害を予防することができる。本明細書中で用いる用語組成物は、所定の量または割合の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組合せに直接的にまたは間接的に由来するいずれの生成物も含める意図である。医薬組成物に関連するそのような用語は、有効成分、および担体を構成する不活性な成分を含む生成物、ならびにいずれかの2以上の成分の組み合わせ、複合体化または集合から、または1以上の成分の解離から、または1以上の成分の他のタイプの反応または相互反応から直接的にまたは間接的に由来するいずれの生成物も含める意図である。一般に、医薬組成物は、有効成分を液体担体または微粉砕個体単体または双方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要であれば、該生成物を所望の剤型に成形することによって調製される。医薬組成物においては、活性な目的化合物を、病気の過程または状態に対して望まれる効果を生じさせるのに十分な量で含ませる、従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を混合するころによって作られたいずれの組成物も含む。経口使用を意図した医薬組成物は、医薬組成物の製造についての当該分野で公知のいずれかの方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬上エレガントかつ味の良い製剤を供するために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤よりなる群より選択される1以上の剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。錠剤はコーティングされていなくてもよく、またはそれは公知の技術によってコーティングして、胃腸管中にて崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたる持続作用を供することができる。経口使用のための組成物は、ハードゼラチンカプセル剤として提供してもよく、ここに、有効成分は不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されており、またはソフトゼラチンカプセル剤として提供してもよく、そこでは有効成分は水または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されている。水性懸濁液、油懸濁液、分散性粉末または顆粒、水中油型エマルジョンおよび滅菌水性または油性注射懸濁液は当該分野で公知の標準的な方法によって調製することができる。医薬上許容されるとは、担体、希釈剤または賦形剤が剤型の他の成分と適合しなければならず、かつその受容者に対して有害でないことを意味する。主題の化合物は、さらに、本明細書中で述べた病気、障害および疾患の予防、治療、制御、軽減、または危険の低下のための方法で有用である。本発明の組成物における有効成分の用量は変化させることができるが、有効成分の量は適当な剤形が得られるようなものであることが必要である。有効成分は、最適な医薬的効果を供する用量にて、そのような治療を必要とする患者動物およびヒトに投与することができる。選択された用量は望まれる治療効果、投与の経路、および治療の持続に依存する。用量は、病気の性質および重症度、患者の体重、次いで患者によって追跡される特別なダイエット、現在の投薬、および当業者が認識する他の因子に依存して、患者間で変化する。一般に、毎日の0.001ないし10mg/体重kgの間の投与レベルが患者、例えば、ヒトおよび老齢のヒトに投与される。用量範囲は、一般に、1日につき患者当たり約0.5mgないし1.0gであり、これは単一または複数用量で投与することができる。1つの実施態様において、用量範囲は1日につき患者当たり約0.5mgないし500mgであり;もう1つの実施態様において、1日につき患者当たり0.5mgないし200mgであり;およびなおもう1つの実施態様において、1日につき患者当たり約5mgないし50mgである。本発明の医薬組成物は、約0.5mgないし500mgの有効成分を含む、または約1mgないし250mgの有効成分を含むような、固体投与剤型にて供することができる。医薬組成物は、約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mgまたは250mgの有効成分を含む固体投与剤型にて供することができる。経口投与では、組成物は、治療すべき患者に対する投与の兆候的調整のために、1,5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、および1000ミリグラムの有効成分のような、1.0ないし1000ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で供することができる。化合物は、1日につき1回または2回のような、1日当たり1ないし4回の投与計画で投与することができる。非経口使用に適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースのような適当な界面活性剤を含めることができる。また、分散液をグリセロール、液状ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中にて調製することができる。さらに、保存剤を含めて、微生物の有害な成長を妨げることができる。注射使用に適した本発明の医薬組成物は、滅菌水性溶液または分散液を含む。さらに、組成物は、そのような滅菌注射溶液または分散液の即席製剤用の滅菌粉末の形態とすることができる。全ての場合において、最終の注射形態は滅菌されていなければならず、かつ容易な注射針通過性のために有効に流体でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、かくして、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール、植物油およびその適当な混合物を含有する溶媒または分散媒体とすることができる。本発明の医薬組成物は、例えば、アエロゾル、クリーム、軟膏、ローションおよび撒布剤のような局所使用に適した形態とすることができる。さらに、組成物は経皮デバイスに適した形態とすることができる。これらの剤型は、慣用的な加工方法を介して、本発明の表された化合物、またはその医薬上許容される塩を利用して調製することができる。その例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を、約5重量ないし10重量の化合物を一緒に混合して望まれるコンシステンシーを有するクリームまたは軟膏を生じさせることによって調製される。本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した形態とすることができ、そこでは、例えば、混合物が単位投与坐薬を形成する場合のように、担体は固体である。適当な担体はココアバター、および当該分野で通常使用される他の材料を含む。坐薬は、便宜には、まず、組成物を柔軟化されたまたは溶融された担体と混合し、続いて、モールド中で冷却および成形することによって形成することができる。前記した担体成分に加えて、前記医薬剤型は、適切には、希釈剤、緩衝液、フレーバー剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、および抗酸化剤を含めた保存剤のような1以上のさらなる担体成分を含有してもよい。さらに、他の補助剤を含めて、剤型を意図した受容者の血液と等張とすることができる。本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩を含有する組成物を粉末または液状濃厚物形態で調製することもできる。本明細書中で用いる略語は以下の意味を有するここに示されていない略語は、そうでないことが具体的に述べられているのでなければ、普通に用いられるそれらの意味を有する:Acアセチル、Bnベンジル、Boc第三級-ブトキシカルボニル、Bop試薬ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、DBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、LHMDSリチウムヘキサメチルジシリルアミド、DMSOメチルスルホキシド、PPTSピリジニウムp-トルエンスルホネート、PD/C炭素上のパラジウム、HRMS高分解能質量分析、DCMジクロロメタン、LDAリチウムジイソプロピルアミド、HPLC高速液体クロマトグラフィー、DIPEAジイソプロピルエチルアミン、DMAP4-ジメチルアミノピリジン、NMR核磁気共鳴;DMFN,N-ジメチルホルムアミド、EDC1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、Et3Nトリエチルアミン、GSTグルタチオントランスフェラーゼ、HOBt1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、LAH水素化アルミニウムリチウム、Msメタンスルホニル;メシル;またはSO2Me、MsOメタンスルホネートまたはメシレート、NaHMDSナトリウムヘキサメチルジシラザン、NBSN-ブロモスクシンイミド、NCSN-クロロスクシンイミド、NSAID非ステロイド抗炎症薬物、PDEホスホジエステラーゼ、Phフェニル、r.t.またはRT室温、Racラセミ、SAMアミノスルホニル;スルホナミドまたはSO2NH2、SPAシンチレーション近接アッセイ、Th2-または3-チエニル、TFAトリフルオロ酢酸、THFテトラヒドロフラン、TLC薄層クロマトグラフィー、TrまたはトリチルN-トリフェニルエチル、C3H5アリル、Meメチル、Etエチル、n-Prノルマルプロピル、i-Prイソプロピル、n-Buノルマルブチル、i-ブチルイソブチル、s-Bu第二級ブチル、t-Bu第三級ブチル、c-Prシクロプロピル、c-Buシクロブシル、c-Penシクロペンチル、c-Hexシクロヘキシル。本発明の化合物は、実施例に供された手法に従って調製することができる。以下の実施例は本発明をさらに記載するが、本発明の範囲を限定するものではない。そうでないことが具体的に述べられているのでなければ、実験手法は以下の条件下で行った:全ての操作は室温または雰囲気温度で行った:すなわち18ないし25°Cの範囲の温度で行った。不活性ガス保護は、試薬または中間体が空気および湿気に感受性である場合に用いた。溶媒の蒸発は、60°Cまでの浴温度で、減圧下で400ないし4000パスカル:4.5ないし30mmHgロタリーエバポレーターを用いて行った。反応の進行に続いて、薄層クロマトグラフィーTLCまたは高圧液体クロマトグラフィー-質量分析HPLC-MSを行い、反応時間は説明のためだけに与える。全ての最終生成物の構造および純度は以下の技術のうちの少なくとも1つによって確かめた:TLC、質量分析、核磁気共鳴NMRスペクトロメトリーまたはミクロ分析データ。与える場合、収率は説明のためだけのものである。与える場合、NMRデータは示された溶媒を用いて300MHz、400MHzまたは500MHzで決定された、内部標準としてのテトラメチルシランTMSに対する100万当たりの部ppmで与えた、主な特徴的なプロトンについてのデルタδの形態である。シグナル形状で用いられる慣用的な略語は:s.シングレット;d.ダブレット;t.トリプレット;m.マルチプレット;br.ブロード;等である。加えて、Arは芳香族シグナルを表す。化学記号はその通常の意味を有する;以下の略語を用いる:v容量、w重量、b.p.沸点、m.p.融点、Lリットル、mLミリリットル、gグラム、mgミリグラム、molモル、mmolミリモル、eq当量。化合物を合成するための本明細書中に記載された手法は、保護基の操作の、および再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーTLC、ラジアルクロマトグラフィーおよび高圧クロマトグラフィーHPLCのような精製の1以上の工程を含むことができる。生成物は、プロトンおよび炭素-13核磁気共鳴1Hおよび13CNMR、赤外および紫外分光分析IRおよびUV、X線結晶学、元素分析、およびHPLCおよび質量分析HPLC-MSを含めた、化学分野でよく知られた種々の技術を用いて特徴付けることができる。保護基の操作、精製、構造の同定および定量の方法は、化学合成の分野の当業者によく知られている。適切な溶媒は、反応体の1つまたは全てを少なくとも部分的に溶解させ、かつ反応体または生成物いずれとも有害に相互作用しないものである。適当な溶媒は芳香族炭化水素例えば、トルエン、キシレン、ハロゲン化溶媒例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、エーテル例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール、ニトリル例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ケトン例えば、2-ブタノン、ジチルケトン、tert-ブチメチルケトン、アルコール例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソ-プロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSOおよび水である。2以上の溶媒の混合液も用いることができる。適当な塩基は、一般に、水酸化リチウム、水酸化ナトリム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、および水酸化カルシウムのようなアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウムのようなアルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミドのようなアルカリ金属アミド;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩おびアルカリ土類金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびマグネシウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド;メチルリチウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、t-ブチルリチウムのようなアルカリ金属アルキル、フェニルリチウム、アルカリマグネシウムハロゲン化物、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、N-メチルピペリジン、モルホリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン、および4-ジメチルアミノピリジンのような有機塩基;およびDBUおよびDABCOのような二環アミンである。適切な場合、当業者が利用可能な標準的な官能基変換技術を用い、以下の実施例に記載された化合物中に存在する官能基をさらに操作して、本発明に記載された所望の化合物を提供することができることが理解される。また、本発明の化合物は、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、またはいずれかの割合で2以上のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含有する混合物として調製することができる1以上の立体中心を含むことが理解される。当業者に明らかなように、他の変形または修飾は本発明の範囲および教示内のものである。本発明は、以下の特許請求の範囲に記載されたものを除いて制限されない。本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が以下のスキームおよび実施例で説明される。出発物質は当該分野で知られた手法に従って、または本明細書中に説明されたように作製される。反応スキーム本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質、試薬および慣用的な合成手法を用い、以下のスキームおよび具体的な例、またはその修飾に従って容易に調製することができる。これらの反応において、それ自体が当業者に知られているが、より詳細には述べられていない変法を利用するのも可能である。本発明において特許請求される化合物を作製するための一般的な手法は、以下のスキームを考慮し、当業者によって容易に理解され、かつ認識され得る。一般的な反応スキームスキーム1本発明の化合物はスキーム1に概説されるように調製することができる。ピリミジノン4を得るために、Pd媒介アリル脱保護および置換基Aの導入でのN-アルキル化に先立って、ジクロロピリミジン1はアリルエーテル2に変換される。。化合物4を交差カップリングさせて、アリールおよびヘテロアリール置換基を取り込ませ、および得られたビアリールをBBr3で処理して、メチルエーテル脱保護を行い、目標化合物5を得る。化合物5を、N-ハロスクシンイミドでの処理を介して、R1の取り込みでさらに誘導体化してR1=ハロゲンの場合、目標化合物6を得る。別法として、保護基のスイッチの後に、化合物4を交差カップリングさせて、化合物8におけるように、ヒドロキシル置換基を担持する置換された芳香族基を取り込む。ハロゲン化芳香族およびCu触媒での処理に際して、これらのフェノールをビアリールエーテルに構成する。PMB保護基の酸性切断により、目標化合物9を得る。別法として、アリールおよびヘテロアリール基の取り込みでの交差カップリングおよびメチルエーテル切断に先立って、化合物1をメチルエーテル10に変換して、目標化合物11を得る。スキーム1の化合物は、限定されるものではないが交差カップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化等を含めた、当該分野で公知の一般的な方法による置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護に先立って、またはその後に起こり得る。スキーム2本発明の化合物はスキーム2に概説したように調製することができる。メトキシ酢酸エチル12とシュウ酸ジエチルとの縮合を行い、続いて、尿素での環化および塩基性条件下での環拡張を行って、ジオキソテトラヒドロピリミジン15を得る。メチルエステルへの変換、塩素化、およびメタノールでの処理により、ジメトキシピリミジン18が得られ、これをPd触媒下で置換された芳香族と交差カップリングさせて、化合物19を得る。置換されたアミドオキシム試薬のアニオンでの処理により、1,2,4-オキサジアゾール20が得られ、メチルエーテル脱保護の後に、目標化合物21を得る。スキーム2の化合物は、限定されるものではないが、交差カップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化等を含めた、当該分野で公知の一般的な方法による置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護に先立ってまたはその後に起こり得る。スキーム3本発明の化合物は、スキーム3に概説したように調製することができる。置換されたアリールニトリル22を対応するアミジン23に変換する。別途、ブロモ酢酸エチルをベンジルエーテル25に変換し、ホルミル化し、その後、アミジン23と縮合させる。得られたピリミジノン27を置換基Aの導入でN-アルキル化して、28を得る。ベンジルエーテル切断により、目標化合物29を得る。スキーム3の化合物は、限定されるものではないが、交差カップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化等を含めた、当該分野で公知の一般的な方法による置換基の操作によって、さらに修飾することができ、この修飾は脱保護に先立って、またはその後に起こり得る。以下の実施例は、本発明がより十分に理解されるように供される。これらの実施例は説明的なものに過ぎず、断じて、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。実施例12-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン12-クロロ-5-メトキシ-4-プロパ-2-エン-1-イルオキシピリミジンアリルアルコール320mL、4.75モル中の2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン85g、475ミリモル、およびK2CO378.8g、570ミリモルの混合物を5時間で70°Cまで加熱し、その後、室温まで冷却し、DCMで希釈し、セライトを通して濾過しDCM洗浄、および濃縮して、95.0g99.7の2-クロロ-5-メトキシ-4-プロパ-2-エン-1-イルオキシピリミジンを得た。1H-NMRCDCl3,300MHzδ7.85s,1H、6.09-5.99m,1H、5.43-5.38m,1H、5.31-5.27m,1H、4.91m,2H、3.87s,3H。MSESIm/zMH201.0。2-クロロ-5-メトキシピリミジン-43H-オン窒素雰囲気下で、無水DCM2L中の2-クロロ-5-メトキシ-4-プロパ-2-エン-1-イルオキシピリミジン95.0g、475ミリモルの溶液にモルホリン124mL、1.425モルおよび、次いで、PdPh3P413.7g、11.9ミリモルを加え、反応混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を濃厚になるまで濃縮し、次いで、EtOAcに注いだ。沈澱を集め、および乾燥して、52gの2-クロロ-5-メトキシピリミジン-43H-オンおよびモルホリンの混合物1:1を得た。1H-NMRCDCl3,400MHzδ7.45s,1H、3.67s,3H。MSESIm/zMH161.0。2-クロロ-5-メトキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン0°Cにて、128g0.9モルのMeIを、600mLのDMF中の2-クロロ-5-メトキシピリミジン-43H-オン74g、粗製、約0.3モルおよびCs2CO3195g、0.6モルの懸濁液に滴下し、および反応混合物をこの温度で1時間攪拌し、次いで、室温まで温め、およびさらに1時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、およびEtOAcで数回抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、その後、濾過し、および濃縮して、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、31.2g71.2の2-クロロ-5-メトキシ-3-メチルピリミジン-43H-オンを得た。1H-NMRCDCl3,400MHzδ7.37s,1H、3.80s,3H、3.61s,3H。MSESIm/zMH175.0/176.0。2-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-メトキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン10mlのTHF中の500mg2.86ミリモルの2-クロロ-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オンの溶液に、233mg0.286ミリモルの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムII二塩化物ジクロロメタンアダクト、0.965g4.29ミリモルの4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸、および1.87g5.73ミリモルのCs2CO3を加えた。反応混合物をマイクロ波にて15分間で130°Cまで加熱し、次いで、10mlの水で希釈し、30mlのEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー25gシリカゲル、40ないし100ヘキサン/EtOAcによる精製によって、625mg68収率の2-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-メトキシ-3-メチルピリミジン-43H-オンを得た。LCMS[MH]=319.1。2-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン125mlのCH2Cl2中の625mg1.96ミリモルの2-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-メトキシ-3-メチルピリミジン-43H-オンの溶液に、5.88ml5.88ミリモルのCH2Cl2中のBBr3の1M溶液を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次いで、25mlのMeOHでクエンチし、および真空中で濃縮した。HPLCによる精製によって、418mg70収率の2-[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オンを得た。1HNMRδppmCDCl3:7.861H,d,J=1.95Hz、7.731H,s、7.67-7.612H,m、3.543H,s。HRMSESIポジティブMHとして計算値305.0299、実測値305.0300。実施例26-クロロ-5-ヒドロキシ-3-メチル-2-4-フェノキシフェニルピリミジン-43H-オン25-メトキシ-3-メチル-2-4-フェノキシフェニルピリミジン-43H-オン20mlのTHF中の750mg4.30ミリモルの2-クロロ-5-メトキシ-3-メチルピリミジン-43H-オンの溶液に、314mg0.430ミリモルの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムII二塩化物ジクロロメタンアダクト、1.83g8.59ミリモルの4-フェノキシフェニルボロン酸、および4.30ml4.30ミリモルの1M水性Cs2CO3を加えた。反応混合物をマイクロ波にて15分間で120°Cまで加熱し、次いで、10mlの水で希釈し、50mlのEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮して、1.33g100収率の粗製5-メトキシ-3-メチル-2-4-フェノキシフェニルピリミジン-43H-オンを得た。5-ヒドロキシ-3-メチル-2-4-フェノキシフェニルピリミジン-43H-オン25mlのCH2Cl2中の1.33g4.30ミリモルの5-メトキシ-3-メチル-2-4-フェノキシフェニルピリミジン-43H-オンの溶液に、34.4ml34.4ミリモルのCH2Cl2中のBBr3の1M溶液を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、0°Cまで冷却し、100mlのMeOHでクエンチし、および真空中で濃縮した。HPLCによる精製によって、945mg70収率の5-ヒドロキシ-3-メチル-2-4-フェノキシフェニルピリミジン-43H-オンを得た。LCMS[MH]=295.1。6-クロロ-5-ヒドロキシ-3-メチル-2-4-フェノキシフェニルピリミジン-43H-オン2850μlのCH2Cl2中の50mg0.170ミリモルの5-ヒドロキシ-3-メチル-2-4-フェノキシフェニルピリミジン-43H-オンの溶液に、23.8mg0.178ミリモルのN-クロロスクシンイミドを加えた。反応混合物を12時間で50°Cまで加熱し、次いで、室温まで冷却し、および真空中で濃縮した。HPLCによる精製によって、10.0mg18収率の6-クロロ-5-ヒドロキシ-3-メチル-2-4-フェノキシフェニルピリミジン-43H-オンを得た。1HNMRδppmCDCl3:7.48-7.462H,m、7.41-7.382H,m、7.191H,d,J=7.56Hz、7.09-7.054H,m、6.431H,bs、3.563H,s。HRMSESI陽性MHとして計算値329.0687、実測値329.0693。実施例32-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン32-クロロ-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン35mlのCH2Cl2中の1.18g6.76ミリモルの2-クロロ-5-メトキシ-3-メチルピリミジン-43H-オンの溶液に、47.3ml47.3ミリモルのCH2Cl2中のBBr3の1M溶液を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、0°Cまで冷却し、100mlのMeOHでクエンチし、および真空中で濃縮した。固体をエーテルに懸濁させ、および濾過によって収集して、1.09g100収率の2-クロロ-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オンを得た。LCMS[MH]=161.02-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン31mlのTHF中の40mg0.249ミリモルの2-クロロ-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オンの溶液に、20.3mg0.025ミリモルの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムII二塩化物ジクロロメタンアダクト、74mg0.374ミリモルのビフェニル-3-ボロン酸、および0.747ml0.747ミリモルの1M水性Cs2CO3を加えた。反応混合物をマイクロ波にて20分間で120°Cまで加熱し、次いで、2mlの水で希釈し、10mlのEtOAcで抽出し、Na2SO4乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。HPLCによる精製によって、10mg14収率の2-ビフェニル-3-イル-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オンを得た。1HNMRδppmCH3OH-d4:7.83-7.772H,m、7.672H,d,J=7.69Hz、7.64-7.552H,m、7.53-7.423H,m、7.371H,t,J=7.33Hz、3.503H,s。HRMSESIポジティブMHとして計算値279.1128、実測値279.1127。実施例42-3-イソキノリン-5-イルフェニル-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン42-クロロ-5-[4-メトキシベンジルオキシ]-3-メチルピリミジン-43H-オン300mlのDMF中の9.60g59.8ミリモルの2-クロロ-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オンの溶液に、20.4ml149ミリモルのPMBCl、および48.7g149ミリモルのCs2CO3を加えた。反応混合物を3時間で60°Cまで加熱し、室温まで冷却し、200mlの水でクエンチし、500mlのEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー330gシリカゲル、3ないし80EtOAc:ヘキサンによる精製によって、10g60収率の2-クロロ-5-[4-メトキシベンジルオキシ]-3-メチルピリミジン-43H-オンを得た。LCMS[MH]=281.0。2-3-ヒドロキシフェニル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]-3-メチルピリミジン-43H-オン20mlのTHF中の2g7.12ミリモルの2-クロロ-5-[4-メトキシベンジルオキシ]-3-メチルピリミジン-43H-オンの溶液に、521mg0.712ミリモルの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムII二塩化物ジクロロメタンアダクト、1.33g9.62ミリモルの3-ヒドロキシフェニルボロン酸および11.4ml11.4ミリモルの1M水性Cs2CO3を加えた。反応混合物をマイクロ波にて30分間で120°Cまで加熱し、次いで、10mlの水で希釈し、100mlのEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー50gシリカゲル、0ないし100EtOAc:ヘキサンによる精製によって、340mg14収率の2-3-ヒドロキシフェニル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]-3-メチルピリミジン-43H-オンを得た。LCMS[MH]=339.0。3-{5-[4-メトキシベンジルオキシ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート5mlのピリジン中の320mg0.946ミリモルの2-3-ヒドロキシフェニル-5-[4-メトキシベンジルオキシ]-3-メチルピリミジン-43H-オンの-78°C溶液に、200μl1.18ミリモルの無水トリフリン酸を加えた。反応物を60分間にわたって室温まで温め、次いで、それを30mlの水に注ぎ、100mlのCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、および真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー12gシリカゲル、0ないし100EtOAc:ヘキサンによる精製によって、373mg84の3-{5-[4-メトキシベンジルオキシ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル}フェニルトリフルオロメタンスルホネートを得た。LCMS[MH]=470.9。2-3-イソキノリン-5-イルフェニル-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン42mlのTHF中の50.0mg0.106ミリモルの3-{5-[4-メトキシベンジルオキシ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル}フェニルトリフルオロメタンスルホネートの溶液に、7.8mg0.011ミリモルの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムII二塩化物ジクロロメタンアダクト、18.3mg0.106ミリモルのイソキノリン-5-ボロン酸、および300μl0.300ミリモルの1MCs2CO3を加えた。反応混合物をマイクロ波にて20分間で120°Cまで加熱し、次いで、10mlのEtOAcで抽出し、および真空中で濃縮した。油状物を1mlのCH2Cl2に溶解させ、1mlのTFAを加え、次いで、真空中で濃縮した。マスガイデッド高スループット精製による精製によって、15mg43収率の2-3-イソキノリン-5-イルフェニル-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オンを得た。1HNMRδppmDMSO-d6:9.621H,s、8.581H,s、8.341H,d,J=8.04Hz、7.97-7.863H,m、7.74-7.664H,m、7.571H,s、2.543H,s。HRMSESIポジティブMHとして計算値330.1237、実測値330.1237。実施例55-ヒドロキシ-2-[3-4-メトキシフェノキシフェニル]-3-メチルピリミジン-43H-オン51mlのNMP中の40.0mg0.118ミリモルの2-3-ヒドロキシフェニル-5-4-メトキシベンジルオキシ-3-メチルピリミジン-43H-オンの溶液に、27.6mg0.118ミリモルの4-ヨードアニソール、46.2mg0.142ミリモルのCs2CO3、2.18μl0.012ミリモルの2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン、および5.85mg0.059ミリモルのヨウ化銅Iを加えた。反応混合物をマイクロ波にて30分間で180°Cまで加熱し、2mlの水で希釈し、10mlのEtOAcで抽出し、および真空中で濃縮した。油状物を1mlのCH2Cl2に溶解させ、1mlのTFAを加え、次いで、真空中で濃縮した。マスガイデッド高スループット精製による精製によって、10.0mg26収率の5-ヒドロキシ-2-[3-4-メトキシフェノキシフェニル]-3-メチルピリミジン-43H-オンを得た。1HNMRδppmDMSO-d6:7.501H,s、7.451H,t,J=7.93Hz、7.251H,d,J=7.66Hz、7.09-7.024H,m、6.982H,d,J=8.74Hz、3.753H,s、2.543H,s。HRMSESIポジティブMHとして計算値325.1181、実測値325.11。実施例65-ヒドロキシ-2-4-トリフルオロメチル-フェニル-3H-ピリミジン-4-オン62-クロロ-4,5-ジメトキシ-ピリミジン200mLのMeOH中の10g55.9ミリモルの2,4-ジクロロ-5-メトキシ-ピリミジンの溶液に、7.7g55.9ミリモルのK2CO3を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌し、次いで、揮発物を真空中で除去した。残渣をEtOAc200mLおよび水100mLで希釈した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、および蒸発させて、9.0g92の2-クロロ-4,5-ジメトキシ-ピリミジンがフワフワした白色固体として得られ,これをさらに精製することなく引き続いての工程で用いた。LCMSMH=175.0。5-ヒドロキシ-2-4-トリフルオロメチル-フェニル-3H-ピリミジン-4-オン60.05g0.26ミリモルの4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸、0.02g0.009ミリモルのPdENCatTM30、および0.65mLの1M水性Cs2CO3の混合物に、1mLのTHF中の0.005g0.009ミリモルの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンおよび0.03g0.17ミリモルの2-クロロ-4,5-ジメトキシ-ピリミジンの溶液を加えた。得られた混合物をマイクロ波によって10分間で150°Cまで加熱した。冷却の後、水性層を除去し、有機相を濾過し、および濃縮した。得られた残渣にAcOH中の1mL33HBrを加え、得られた混合物をマイクロ波によって5分間で160°Cまで加熱した。得られた溶液を水2mLで希釈し、SCXカラムに負荷した。MeOH5mlで洗浄した後、粗生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶出させた。自動マスガイデッドHPLCによる精製によって、1.7mg4の5-ヒドロキシ-2-4-トリフルオロメチル-フェニル-3H-ピリミジン-4-オンを得た。1HNMR499MHz,DMSO-d6:δ9.85brs,1H;8.22d,J=7.93Hz,2H;7.85d,J=8.12Hz,2H;7.63brs,1H。高分解能質量分析FT/ICRMHとして計算値257.0533、実測値257.0532。実施例75-ヒドロキシ-2-[2-1H-インドール-4-イルピリジン-4-イル]-3-メチルピリミジン-43H-オン72-クロロピリジン-4-カルボキシイミダミド250mLの乾燥トルエン中の塩化アンモニウム10.7g、200ミリモルの懸濁液に、0°Cにて、アルゴン下で、トルエン中のAlCH33100mL、200ミリモルの2M溶液を滴下した。得られた反応混合物を、それ以上のガスの発生が観察されなくなるまで室温で攪拌し、次いで、2-クロロピリジン-4-カルボニトリル13.86g、100ミリモルを加えた。混合物を一晩90°Cで攪拌した。次いで、それを0°Cまで冷却し、および300mLのメタノールを、引き続いて攪拌しつつ、室温にて1時間加えた。濾過の後、固体をメタノールで数回洗浄し、溶液を真空下で蒸発乾固させた。残渣をメタノールで洗浄して、2-クロロピリジン-4-カルボキシイミダミド18.3g、95を得た。1HNMRδ400MHz,d6-DMSO:8.70dd,J=4.8,0.4Hz,1H、8.00dd,J=1.6,0.4Hz,1H、7.84dd,J=5.2,1.6Hz,1H、7.80m,1H、7.53t,J=8.1Hz,1H;MSESIm/zMH156。ベンジルオキシ酢酸エチル乾燥トルエン800mL中の水素化ナトリウム44.2g、油中の60パーセント、1.1モルの懸濁液に、0°Cにて、窒素下で、ベンジルアルコールの溶液108mL、1.0モル、200mLのトルエン中を30分間にわたって滴下した。得られた混合物を室温で3.5時間攪拌した。次いで、反応物を氷水で冷却し、それに、ブロモ酢酸エチルの溶液167.6g、1.0ミリモル、200mLのトルエン中を30分以内に加え、得られた混合物を0°Cにてさらに25分間攪拌した。次いで、反応混合物を、800mLの冷水および10mLの濃塩酸の混合液に注ぎ、続いて、トルエンで抽出した。有機層を飽和水性NaClで洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。濾過、蒸発、およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ベンジルオキシ酢酸エチル98g、50.5を得た。1HNMRδ400MHz,CDCl3:7.38-7.30m,5H、4.63s,2H、4.22q,J=7.2Hz,2H、4.09s,2H、1.28t,J=7.2Hz,3H。2-ベンジルオキシ-3-オキソプロパン酸エチル乾燥エーテル100mLおよび乾燥ギ酸エチル5.55g、75ミリモル中の水素化ナトリウムの懸濁液3.3g、パラフィン油中の60、82.5ミリモルに、ベンジルオキシ酢酸エチル14.57g、75ミリモルを攪拌しつつ滴下した。次いで、得られた混合物溶液を2時間還流し、および濃縮して、粗製2-ベンジルオキシ-3-オキソプロパン酸エチルが得られ、これをさらに精製することなく引き続いての工程で用いた。5-ベンジルオキシ-2-2-クロロピリジン-4-イルピリミジン-4-オール粗製2-ベンジルオキシ-3-オキソプロパン酸エチル先の工程からの全て、2-クロロピリジン-4-カルボキシイミダミド9.57g、50ミリモルおよび100mLの無水エタノールの混合物を、窒素下で、4時間還流した。次いで、混合物を冷却し、揮発性溶媒をロータリー-エバポレーターによって除去した。残渣を水に再度溶解させ、および濾過した。濾液を氷浴中にHCl4N水性によって酸性化し、および白色沈澱を濾過し、水で洗浄し、および乾燥して、5-ベンジルオキシ-2-2-クロロピリジン-4-イルピリミジン-4-オール10.4g、66を得た。1HNMRδ400MHz,d6-DMSO:13.12s,1H、8.58d,J=5.2Hz,1H、8.12s,1H、8.04d,J=5.2Hz,1H、7,94s,1H、7.51-7.34m,5H、5.20s,2H;MSESIm/zMH314。5-ベンジルオキシ-2-2-クロロピリジン-4-イル-3-メチルピリミジン-43H-オン300mLの1,4-ジオキサン中の5-ベンジルオキシ-2-2-クロロピリジン-4-イルピリミジン-4-オール14.2g、112ミリモル、Cs2CO336.6g、112ミリモルの混合物にMe2SO417.6g、56ミリモルを加え、得られた混合物を5分間還流した。室温まで冷却した後、EtOAc300mLおよび水200mLを加えた。有機層を分離し、水性層をEtOAc2×100mLで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Mg2SO4で乾燥し、濾過し、および濃縮して、25gの粗化合物が得られ、これをシリカゲルによって精製して、5-ベンジルオキシ-2-2-クロロピリジン-4-イル-3-メチルピリミジン-43H-オン4.0g、22を得た。1H-NMRδ400MHz,d6-DMSO:8.53dd,J=5.2、0.4Hz,1H、7.51s,1H、7.44m,3H、7.42-7.29m,4H、5.19s,2H、3.33s,3H;MSESIm/zMH328。2-2-ブロモピリジン-4-イル-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン5-ベンジルオキシ-2-2-クロロピリジン-4-イル-3-メチルピリミジン-43H-オン3.5g、10.7ミリモル、濃HBr水溶液10mLおよびHOAc50mLの混合物を、攪拌しつつ、100°Cで2時間加熱した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、EtOAcで数回洗浄し、乾燥して、5gの粗製化合物が得られ、これを分取用HPLCによって精製し、純粋な2-2-ブロモピリジン-4-イル-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン1.9g、62.3を得た。1HNMRδ400MHz,d6-DMSO:9.88s,1H、8.52dd,J=5.6,0.4Hz,1H、7.86dd,J=5.2,0.4Hz,1H、7.65dd,J=5.2,1.6Hz,1H、7.54d,J=2.0Hz,1H、3.33s,3H;MSESIm/zMH282。5-ヒドロキシ-2-[2-1H-インドール-4-イルピリジン-4-イル]-3-メチルピリミジン-43H-オン7THF2mLおよび1MCs2CO3水溶液1mL中の2-2-ブロモピリジン-4-イル-5-ヒドロキシ-3-メチルピリミジン-43H-オン30mg、0.106ミリモル、1H-インドール-4-イルボロン酸32mg、0.2ミリモル、および1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムII二塩化ジクロロメタン錯体4mgの混合物をマイクロ波にて160°Cで10分間加熱した。室温まで冷却した後、THF層を分離し、および水性溶液をTHF2mLで抽出した。合わせたTHF溶液をQuadraPureTU樹脂Aldrichで処理し、濾過し、および濃縮した。濃縮された残渣をLCMSによって精製して、5-ヒドロキシ-2-[2-1H-インドール-4-イルピリジン-4-イル]-3-メチルピリミジン-43H-オン26.5mg、THA塩を得た。1H-NMR499MHz,d6-DMSO:δ11.31s,1H;9.77s,1H;8.85d,J=5.0Hz,1H;8.08s,1H;7.61-7.56m,2H;7.56-7.50m,2H;7.46t,J=2.7Hz,1H;7.22t,J=7.7Hz,1H;6.99-6.96m,1H;3.44s,3H;HRMSC18H14N4O2Hとして計算値319.1190、実測値319.1188。アッセイCOMT阻害剤としての本発明による化合物の活性は、当該分野でよく知られた蛍光または蛍光偏光FP方法を用いて過度な実験なくして容易に決定することができるKurkelaMetal.,AnalBiochem3312004,198-200およびGraves,TLetal.,AnalBiochem3732008,296-306。アッセイは、C末端の6または10-ヒスチジンタグを含有するVal158変種の精製されたヒトCOMT酵素膜結合MB-COMTまたは可溶性S-COMTを利用した。以下の実施例の化合物は、エスクレチンのメチル化を阻害する、および/またはS-アデノシル-ホモシステインSAHの生産を阻害する能力を呈することによって、参考アッセイにおいて活性を有した。1μM未満のIC50を呈するいずれの化合物も、本明細書中に定義されたCOMT阻害剤と考えられる。典型的な実験において、本発明のCOMT阻害活性は、以下に詳細に記載する以下の実験方法によって決定した。蛍光アッセイは、高い蛍光性生成物7-ヒドロキシ-6-メトキシクマリンまたはスコポレチンを生じさせるCOMTによる基質6,7-ジヒドロキシクマリンまたはエスクレチンのメチル化に基づくものであった。反応は、マグネシウムイオンおよびメチルドナー、この場合、S-アデノシルメチオニンSAMの存在を必要とする。DMSO中の10mMの化合物のストックを用いて、10点の3倍希釈系列を調製し、1uLの適切な希釈をアッセイウエルCostarからの黒色96ウエル丸底ポリスチレンプレート;カタログ番号3792に平板培養した。組換え酵素をアッセイ緩衝液100mMNa2HPO4pH7.4、1mMDTT、0.005Tween-20に希釈し、35μLを、1μLの化合物を含有するアッセイウエルに加えた。COMT酵素および化合物のプレインキュベーションは室温で2時間進行させた。酵素アッセイは、40μMのSAMUSBカタログ番号US10601、4μMエスクレチン基質および40mMMgCl2を含有する5uLの混合物で開始した。生成物スコポレチンの形成は、TecanSafire2プレートリーダーを用い、蛍光励起340nm、発光460nm、ラグ無し、100μs積分時間、5フラッシュ、トップリードによって経時的にモニターした。アッセイは、シグナル対バックグラウンドが4対1となるまで経時的にモニターした。滴定曲線およびIC50値は標準的な手法を用いて計算した。簡単に述べると、データはテストウエルの平均-無酵素対照の平均/合計酵素対照の平均-無酵素対照の平均として計算し、次いで、パーセンテージとして表し、および100から差し引いて、COMT活性のパーセント阻害を得た。いくつかの場合において、化合物は、酵素アッセイの開始に先立って、室温にて2時間MB-COMTと共にプレインキュベートしなかった。蛍光偏光アッセイにおいて、IC50値を決定するために、テスト化合物の溶液を調製し、および先に述べたようにCOMT酵素と共にプレインキュベートした。酵素反応は、8μMSAMUSBカタログ番号US10601、16μMドーパミンSigmaカタログ番号H8502および40mMMgCl2を含有するアッセイ緩衝液中で調製した5μLの8×ミックスの添加に際して開始した。室温での25分間のインキュベーションの後、反応物を5μLの250mMEDTA、pH8.2でクエンチした。クエンチされた反応物に対して、S-アデノシル-L-システインSACTAMRAトレーサー1:80,000希釈されたAnaspecからの2mM、および抗S-アデノシル-L-ホモシステイン抗体Abbottのホモシステイン検出キットからのマウスモノクローナル、カタログ番号7D29-20の1:20希釈を含有する予め形成された複合体の20μLをアッセイ緩衝液IINa2HPO4pH7.2中で調製した。クエンチされた酵素アッセイと組み合わせるに先立って、光から保護しつつ、SAH抗体/SACTAMRAトレーサー複合体を室温で30分間実行した。従って、SAH抗体/SACTAMRAミックスの最終濃度は、各々、1:60および1:240,000であった。光から保護された、室温での2.5時間のインキュベーションの後、蛍光偏光はTecanSafire2プレートリーダー励起530nm、発光595nmを用いて測定した。滴定曲線およびIC50値は標準的なプロトコルを用いて計算した。式Iの化合物はCOMTについて100μM以下のIC50活性を有する。式Iの化合物の多くは200nM未満のIC50を有する。例えば、以下の化合物はエスクレチンまたは蛍光偏光アッセイにおいてIC50<600nMを有する。特に、明細書の38ページで始まる実施例、実施例1、3、5、6および8の化合物は以下のIC50nM値を呈した:実施例番号MB-COMTIC50-nM1180317059362108590"