"式IM1の化合物をラパチニブに転化することを含む、ラパチニブ及びその薬学的に許容できる塩の調製プロセス。iハロゲン化剤、スルホン化剤、ホスホニル化剤、又はアミド結合形成剤でIM1を活性化することと、ii活性化した式IM1の化合物と、3-クロロ-4-3-フルオロベンジルオキシアニリンSM3とを反応させて、式IM3の化合物、又はその塩を製造することと、iii式IM3の化合物、又はその塩をラパチニブに転化すること、を含む、請求項1のプロセス。ハロゲン化剤が塩素化剤である、請求項2のプロセス。塩素化剤がSOCl2、POCl3、COCl2、PCl3、PCl5、及びCOCl2からなる群から選ばれる、請求項3のプロセス。工程iiをパラジウム系又は銅系触媒の存在下で行う、請求項2のプロセス。i式IM1の化合物を2-メチルスルホニルエタンアミンSM4又はその塩と反応させて、式IM4の化合物を製造することと、ii式IM4の化合物を活性剤で活性化して式IM5’の化合物を製造することと、及び、iii式IM5’の化合物とSM3とを反応させて、式IM5’の化合物をラパチニブに転化すること、を含む請求項1のプロセス。iラパチニブジトシレートを昇温したDMSOに溶解する工程と、ii任意にラパチニブジトシレートが実質的に溶解した溶液に研磨濾過などの濾過操作を行う工程と、iiiラパチニブジトシレートの前記DMSO溶液にMeCNと水の混合物を昇温した温度で加える工程と、ivラパチニブジトシレート一水和物が結晶化するように溶液を冷却する工程と、vラパチニブジトシレート一水和物結晶を単離する工程、を含むラパチニブジトシレート一水和物の調製プロセス。昇温した温度が、MeCNが沸騰せずに、ラパチニブジトシレート一水和物が結晶化しないような約65~80°Cである、請求項7のプロセス。有効量の触媒、塩基、及び溶媒の存在下で、式SM1の化合物:ここで、Xはハロゲンである。を式SM2の化合物:ここで、BZは、BOH2、BOR2、又は[BF3]M、BR2であり、Yは、CH=O、又はCHOR2であり、CHOR2及びBOR2は、環式又は非環式であり、BOR2は、ボロン酸無水物でもよく、Rは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアリルであり、Mは金属イオンである。と反応させる工程を含む、式IM1の化合物:の調製プロセス。XがIである、請求項9のプロセス。SM2が、式SM2a又はそのボロン酸無水物形態のものである、請求項9のプロセス。触媒が、遷移金属又は遷移金属塩と、ホスフィン配位子とを有する、請求項9のプロセス。遷移金属又は遷移金属塩が、パラジウム又はパラジウム塩である、請求項12のプロセス。ホスフィン配位子が、Pt-Bu3又はその塩誘導体である、請求項12のプロセス。塩誘導体が[HPt-Bu3]BF4である、請求項14のプロセス。塩基が、水酸化物、アルコキシド、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、アミン、金属カルボン酸塩、又は金属リン酸塩である、請求項9のプロセス。金属炭酸塩がNa2CO3である、請求項16のプロセス。金属カルボン酸塩がAcOKである、請求項16のプロセス。溶媒が、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N,N-ジメチルアセトアミドDMAC、N-メチルピロリドンNMP、アセトニトリルMeCN、1,4-ジオキサン、又は2-メチルフランと水の混合物である、請求項9のプロセス。溶媒が、水とDMSOとの混合物である、請求項19のプロセス。DMSOのH2Oに対する比が、5:2である、請求項20のプロセス。以下の工程を、粗反応生成物溶中に実質的に溶解したIM1に対して行う、請求項9のプロセス。i溶解したIM1を、反応生成物IM1が溶液に溶解したままになるような温度で、熱濾過する工程ii熱水をIM1を含有する熱濾液に加える工程iii溶液を冷却してIM1を結晶化させる工程ivIM1を単離する工程反応を60~95°Cの間の温度で行う、請求項22のプロセス。温度が約80°Cである、請求項23のプロセス。式IM1の化合物。残渣パラジウム濃度が300ppm未満である、請求項25の化合物。2θ±0.2で、4.38、12.65、13.34、及び15.59のピークを含む粉末X線回折パターンを示す、式IM1の化合物の結晶形態。式IM2aの化合物。式IM4の化合物。EMEAのヒト用医薬品委員会CHMPは、金属触媒又は金属試薬の残渣の仕様限界に関するガイドラインと題されたガイドラインを発表し、パラジウムを含む金属への経口暴露に対する勧告を表明している。一日当たり10gの投与量を超えない量で消費される薬剤については、製剤中パラジウム濃度10ppm百万分の一の限界が推奨されている。これを考慮し、パラジウムを介したカップリング工程が合成経路の早い段階で行われ、その結果、パラジウムが一貫して低レベルのラパチニブ及びラパチニブトシル酸塩又は他の塩を提供で可能な、ラパチニブの調製に用いることができる代替の合成法が求められている。スキーム1原薬、合成中間体、又はその両方の処理によって、原薬中のパラジウムのような金属のレベルを制御できる多数の方法がある。その処理は、結晶化、水抽出、金属吸収性濾過助剤を通した濾過非特許文献1、溶液からの金属の沈殿、クロマトグラフィー、及び金属捕集剤による処理非特許文献2を含む。パラジウムを介したカップリング工程を合成経路の川下に置くと、合成を収束できるが、原薬中のパラジウムレベルを下げる機会が減る。対照的に、パラジウムを介したカップリング工程を原薬から更に離して川上に動かして合成経路を再設計すれば、原薬中のパラジウムレベルを制御する機会が増える。更に、慎重な操作上の設計沈殿や結晶化工程などにおいてにより、一貫して中間体中のパラジウムレベルを制御できる。本発明は、ラパチニブ及びラパチニブジトシレートの新規で効率的な製造プロセスにおいて、必要があれば、これらの後の二点を扱い、それらを利用した。スキーム2-ラパチニブ及びラパチニブジトシレートの合成特許文献2及び特許文献3に開示された従来法と対照的に、本発明は、市販の出発物質SM1a6-ヨードキナゾリン-43H-オン及びSM2a5-ホルミルフラン-2-イルボロン酸、又はこれらの類縁体SM1及びSM2の使用に基づくIM1を提供する合成経路において、最も川上の段階で遷移金属触媒によるカップリング反応を行った。従って、本発明の1つの態様では、ラパチニブは新規化合物IM1から作られるスキーム2。本発明のもう一つの態様では、ラパチニブジトシレート一水和物は、水、DMSO、及びMeCNの混合物中でラパチニブジトシレートを結晶化させて調製される。本発明のもう一つの態様では、新規化合物IM1は、遷移金属と配位子から形成された触媒、及び塩基の存在下、有機溶媒と水とを含む好適な溶剤中で、市販のSM1aとSM2a、又はそれらの類縁体SM1とSM2とのクロスカップリングによって合成されるスキーム3。スキーム3本発明は、非常に便利な式IM1の化合物を調製する方法を提供する。適切なホスフィン配位子とパラジウム金属源を選択することによって、SM1aとSM2aのクロスカップリング反応で必要とされる触媒がほんの少量となる。これはIM1の大規模製造に適用可能である。クロスカップリング反応後、濾過又は遠心によって、IM1から無機塩類及び触媒を分離できる。そして、粗生成混合物から式IM1の化合物を結晶化して、高純度のIM1を提供する。このアプローチを用いたIM1は、パラジウム金属残渣が許容可能なレベルになっている。このパラジウム金属残渣は更なる川下の操作を伴って濃度を更に減らすことができ、パラジウム金属濃度が非常に低い原薬を提供できる。式IM1の化合物の残渣パラジウム濃度は、好ましくは300ppm未満、より好ましくは250ppm未満、最も好ましくは150ppm未満である。本発明のプロセスを用いて調製した式IM1の化合物から調製されるラパチニブジトシレート中のパラジウム金属残渣濃度は、好ましくは10ppm未満、より好ましくは5ppm未満、最も好ましくは3ppm未満である。本発明のもう一つの態様では、パラトルエンスルホン酸の塩を含む中間体の処理の間でのアルコール溶媒の使用を避ける。世界監督機関は患者の安全を保証するため、遺伝毒性不純物GTI及び潜在的遺伝毒性不純物PGIを非常に低い濃度にして原薬を製造することを推奨又は要求している。製造プロセスで用いる化学物質由来の原薬中に存在しうる遺伝毒性不純物と潜在的遺伝毒性不純物のうち、スルホン酸と、MeOH、EtOH、及びi-PrOHを含む低分子量アルコールとから形成されるスルホン酸エステル非特許文献3は関心事である。特許文献4では、式IVの化合物のトシレート塩を、濾過及び乾燥の前に、高温下MeOH、EtOH、又はi-PrOHで一定時間処理する。この操作は、メチル、エチル、及びイソプロピルのスルホン酸エステル生成の可能性を提供する。更に、式IVの化合物の生成、及びそれに続く還元的アミノ化によるラパチニブジトシレートへの転化において、我々は、i-PrOHなどのアルコールの使用特許文献3で式IVの化合物のトシレート塩の還元的アミノ化において報告されているを完全に避け、代わりに水の存在下での還元的アミノ化を行う。報告されているスルホン酸エステルの生成を避ける1つの方法は非特許文献3、プロセスで水を含有させるものであり、当然に、スルホン酸に接触するアルコールを存在させないものである。特許文献4や特許文献3などの場合に形成されるいかなるスルホン酸エステルも、川下のプロセスで破壊されるかもしれないが、その立証責任は、監督機関によって生産者に負わされるかもしれない。本プロセスでは、我々は、式IVの化合物と、パラトルエンスルホン酸及びアルコールとの接触を避け、代わりに式IVの化合物の塩酸塩を使用する。一実施態様では、ラパチニブを、i式IM1の化合物を活性化し、ii活性化した式IM1の化合物と3-クロロ-4-3-フルオロベンジルオキシアニリンSM3とを溶媒中で塩基存在下又は非存在下で反応させて、式IM3の化合物又はその塩を製造し、そして、iii2-メチルスルホニルエタンアミンSM4又はその塩例えば、SM4.HClで式IM3の化合物又はその塩を還元的アミノ化してラパチニブを得て、製造する。このように調製されたラパチニブは単離できるが、より好ましくは、ラパチニブを単離せずに、工程iiiの反応生成物混合物から、水分検査、及びp-トルエンスルホン酸存在下で結晶化をして、直接的に高純度ラパチニブジトシレート塩に転化できる。本発明のラパチニブジトシレートは、一水和物、及び特許文献3で開示されているような形態1、及び特許文献5で開示されるような形態2を含む以前に開示された多くの結晶形態に結晶化できる。工程iでは、SM3との反応を容易にするために、式IM1の化合物を活性化することが好ましい。この方法では、IM1をIM2に転化するスキーム4。ここで、X’は、SM3との反応で置換され得る脱離基である。例えば、X’は、ハロゲン化剤、スルホン化剤、ホスホニル化剤、又はアミド結合形成剤の一員でCl、Br、I、OSO2R、OPOCl2、6-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、[OPNR23]BF4、又はPF6である。ここで、Rは、アルキル、アリール、ヘテロアリールである。また、ここで、NR2は、ジアルキルアミン、又は環にNを含む複素環である。Rがアルキルであるときは、非環式でもよく、又、R2が共に環を形成して環式5又は6員環などでもよい。スキーム4ハロゲン化剤は、X’=Clとなるように塩素化剤が好ましい。塩素化剤は、SOCl2、POCl3、COCl2、PCl3、PCl5、COCl2などが好ましく、SOCl2又はPOCl3が最も好ましい。これらの塩素化剤を用いるときは、DMF又はDMACなどのアミド、好ましくはDMFを、触媒量加えることが好ましい。これらの塩素化剤を用いるときは、IM2a塩酸塩IM2a.HClを得ることが好ましい。スルホン化剤は、MsCl、p-TsCl、Tf2Oなどが好ましい。臭素化剤は、POBr3、PBr3などが好ましい。X’=ClであるIM2a.HClなどのIM2又はその塩は、湿気及び他の求核剤アルコールを含むに敏感なため、湿気にさらされない条件下で処理反応生成物混合物からの単離などすることが好ましい。IM2又はIM2.HClの調製に続き、それを濾過又は遠心分離によって反応生成物混合物から直接単離し、乾燥有機溶媒、好ましくは乾燥MeCNカールフィッシャー滴定KF値が好ましくは100ppm以下、で洗浄する。単離したIM2又はIM2.HClは、加熱又は非加熱で真空乾燥できるが、単離したIM2又はIM2.HClを次の反応段階で直接用いることが好ましく、そして、洗浄溶媒例えばMeCNで湿ったままのケーキとして用いることもできる。工程iiにおける溶媒は、THF、MeCN、DMF、DMAC、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンDMI、N-メチルピロリドンNMP、テトラメチルウレアTMU、THF、又はMeCNとすることができ、好ましくは乾燥好ましくはKF値が100ppm以下THF、DMF、MeCNから選択され、最も好ましくはMeCN好ましくはKF値が100ppm以下である。工程iiにおける塩基の添加は任意であり、あまり好ましくない。塩基は、イミダゾール、DIPEA、Et3Nなどから選択できる。IM2とSM3のIM3への転化を補助するために、遷移金属及びホスフィンなどの適した配位子で構成される触媒を任意に用いることができる。一実施態様では、IM3塩酸塩IM3.HClを実質的に溶解しない溶媒、好ましくはMeCN中で、IM2a.HClは、塩基なしで、SM3と反応し、IM3.HClを与える。反応完了後、IM3.HClを濾過で直接単離する。単離したIM3.HClは、精製又は未精製で工程iiiに用いる。好ましくは、単離したIM3.HClは、有機溶媒好ましくはTHF中で、塩基好ましくはNaOH水溶液の作用によって、遊離塩基形態、すなわちIM3に転化することによって精製される。また、分離した有機相に含まれる遊離塩基IM3は、酸と反応して塩に転化される。酸は、水溶性のHCl、HBr、p-TsOH、好ましくはHCl又はp-TsOHとすることができる。新しいIM3塩は、濾過によって、超高純度かつ高力価検定で単離できる。別の実施態様では、IM2a.HClは、DMF、DMAC、DMI、NMP、又はTMUなどの極性溶媒中でSM3と反応して、均一反応溶液を与える。反応完了後、水を加えてIM3.HClを沈殿させる。そして、IM3.HClを濾過で単離する。工程iiiでは、市販のSM4塩酸塩SM4.HCl、塩基、カルボン酸、ヒドロキシ含有化合物、及び還元剤でIM3塩を還元的にアミノ化してラパチニブを準備する。還元剤を加える前に、前記試薬をしばらく混合することが好ましい。水混和性溶媒を用いると好ましく、THFを用いるのが最も好ましい。有機塩基、好ましくはDIPEAを用いることができる。反応を促進するために、カルボン酸、好ましくは酢酸を加えることができる。発明者らは、遊離塩基SM4の代わりにSM4.HClを用いる場合、SM4.HClの溶解を補助するために、ヒドロキシ含有化合物、最も好ましくは水を、好ましくは4.0モル当量から10.0モル当量で加えることができることを発見した。対照的に、発明者らは、アミノ化反応において、乾燥水非混和性溶媒などの水非混和性溶媒を用いる場合、又は事前に乾燥させた溶媒を用いる場合などの水が存在していない場合には、反応がより遅く進み、IM3が効果的に消費されないことを発見した。更に、還元剤を加える時までにIM3が効果的に消費されない場合には、新たに形成したラパチニブが未反応のIM3と反応して望まれない不純物が生成する。しかし、水を加えると不純物生成が抑えられることを見出した。より純粋な形態で粗ラパチニブを調製できたので、これは、発明者による重要な発見であった。水を加える場合、4.0モル当量から10.0モル当量の水を用いることが好ましく、1.3モル当量から2.0モル当量過剰であると好ましく、1.3モル当量から1.6モル当量のSM4.HClを用いることが最も好ましい。このようにして、HPLC純度5面積未満にまで不純物を減らすことができた。還元剤は、好ましくはNaBHOAc3であった。この実施態様の方法を用いて調製したラパチニブは単離でき、また、より好ましくは、ラパチニブを単離せずに、工程iiiの反応生成物混合物から高純度ラパチニブジトシレート塩に直接転化できる。単離したラパチニブジトシレートは、HPLC純度が、97.0-99.9、好ましくは>99.0、最も好ましくは>99.8である。工程iiiからの反応生成物をNaOH水溶液などの塩基性水溶液でクエンチし、分離し、そして有機相をNH4Cl水溶液などの酸性水溶液で洗浄する。次に有機相を濾過し、そしてp-トルエンスルホン酸存在下で有機相から結晶化して結晶形態1としてラパチニブジトシレートを得る。ラパチニブジトシレートは、濾過又は遠心分離、又は他の固体分離法で単離する。本発明の実施態様により調製したラパチニブジトシレートを再結晶して、結晶形態1特許文献3及び形態2特許文献5に開示されるを準備できる。本発明のもう一つの態様では、DMSO、MeCN、及び水の混合物から構成される溶液から、ラパチニブジトシレートのアモルファス、結晶形態I、又は結晶形態IIの新規結晶法によって、特許文献3で開示されるようなラパチニブジトシレート一水和物を調製する。この結晶質のXRPD分析は、図10に示すようなXRPDパターンを与える。ラパチニブジトシレート一水和物の従来の調製方法は、THFと水からの結晶化を含む。この方法は、いくつかの操作上の課題を示すことができる。ラパチニブジトシレート形態Iは、従来法の結晶化溶媒であるTHF及び水に対して低溶解性なため、固体の溶解前にTHF及び水を予め混合し、加熱しなければならない。ラパチニブジトシレート一水和物は、ラパチニブジトシレート形態IよりもTHFと水の混合物に対する溶解性が低いので、粗ラパチニブジトシレート形態Iの溶解に続き、形態Iに比べて低溶解性なジトシレート一水和物が結晶化し始める。これは、研磨濾過polishfiltration段階でこの結晶化が生じるときの操作上の問題になり、収率の損失につながり、フィルタの目詰まりを引き起こす。ここで、本発明は、この問題が起きる可能性を軽減する、ラパチニブジトシレートのアモルファス、結晶形態I、又は結晶形態IIの新規な結晶化プロセスを提供する。この新規プロセスでは、最初にラパチニブジトシレートをDMSOに完全に溶解して、不要な一水和物形態の早期結晶化を起こさずに、研磨濾過をすることができる。次に、研磨濾過に続いてMeCN水溶液を加え、溶液をゆっくり冷却してラパチニブジトシレート一水和物を制御した方法で結晶化させる。このプロセスは、結晶化が起きる時に良好に制御できるので、工業生産規模で有利な新規結晶化プロセスである。別の実施態様では、ラパチニブを以下によって製造する。i式IM1の化合物を2-メチルスルホニルエタンアミンSM4又はその塩すなわちSM4.HClと反応させて式IM4の化合物を製造し、ii式IM4の化合物を活性剤で活性化して式IM5’の化合物を製造し、そして、iii式IM5’の化合物とSM3との反応によって、式IM5’の化合物をラパチニブに転化する。工程iでは、DIPEAのような塩基の存在下及びAcOHの存在下、溶媒中、SM4.HCl及び還元剤でIM1を還元的アミノ化できる。反応剤は、好ましくはNaBHOAc3である。工程iiでは、式IM4の化合物を活性化して、工程iiiでのSM3との反応を容易にさせる。この方法では、IM4をIM5’に転化するスキーム5。ここで、X’は、SM3との反応で置換され得る脱離基である。例えば、X’は、ハロゲン化剤、スルホン化剤、ホスホニル化剤、又はアミド結合形成剤の一員でCl、Br、I、OSO2R、OPOCl2、6-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、[OPNR23]BF4、又はPF6である。ここで、Rは、アルキル、アリール、ヘテロアリールである。また、ここで、NR2は、ジアルキルアミン、又は環にNを含む複素環である。Rがアルキルであるときは、非環式でもよく、又は、R2が共に環を形成して環式5又は6員環などでもよい。活性剤は、ハロゲン化剤が好ましい。ハロゲン化剤は、X’=Clとなるように塩素化剤が好ましい。塩素化剤は、SOCl2、POCl3、COCl2、PCl3、PCl5、COCl2などが好ましく、SOCl2又はPOCl3が最も好ましい。これらの塩素化剤を用いるときは、DMF又はDMACなどのアミド、好ましくはDMFを、触媒量加えることが好ましい。スキーム5工程iiiでは、式IM5’の化合物を、有機溶媒中で任意の塩基存在下、式SM3の化合物との反応でラパチニブに転化する。工程iii中の溶媒は、THF、MeCN、i-PrOH、MEK、DMF、DMAC、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンDMI、N-メチルピロリドンNMP、及びテトラメチルウレアTMUから選択できる。工程iiiにおける、塩基の添加は任意である。そして、塩基は、イミダゾール、DIPEA、Et3Nなどから選択できる。このように調製したラパチニブは、上記のような結晶化、又はクロマトグラフィーフラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCなどで単離でき、又はラパチニブジトシレートに転化できる。別の実施態様では、式SM1の化合物を式SM2の化合物と反応させて、式IM1の新規化合物を調製する。ここで、Xはハロゲンであり、好ましくはIである。ここで、BZは、BOH2、BOR2、[BF3]M、BR2などであり、Yは、CH=O、CHOR2などであり、CHOR2とBOR2は、環状又は非環状であり、BOR2は、ボロン酸無水物すなわち、ボロキシン、又はボロン酸の環状三量体無水物として知られている。とすることができ、Rは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリルなどであり、Mは、カリウムを含むアルカリ金属などの金属イオンである。この反応は、有効量の触媒、塩基、及び溶媒の存在下で行う。溶媒は、有機溶媒と水で構成されると好ましい。式SM2の化合物は、式SM2aのものであると好ましい。触媒は、遷移金属又は遷移金属塩と、配位子から構成されると好ましい。カップリング反応の前に、別途、配位子と遷移金属から触媒を事前に調製できる。また、カップリング反応混合物中に配位子と遷移金属を別々に加えてinsituで調製できる。カップリング反応混合物中にinsituで触媒を調製することが好ましい。遷移金属又は遷移金属塩は、パラジウム又はパラジウム塩であると好ましい。遷移金属塩は、パラジウム塩であると最も好ましい。遷移金属がパラジウムである場合、PdOAc2、Pd2dba3、PdPh3P4、Pd[Pt-Bu3]2などを用いることができる。触媒のパラジウム金属源として、PdOAc2を用いることが好ましい。遷移金属がパラジウムの場合、配位子は、Pn-Bu3、Pt-Bu3、PCy3Po-Tol3、dppe、dppp、dppb、dppf、Ph3P、BINAP、BippyPhos、TrippyPhosを含む、鈴木-宮浦カップリング反応での使用についての文献で報告されたものから選択されるホスフィンであると好ましい。ホスフィン配位子は、Pt-Bu3又はその塩誘導体であると好ましい。ホスフィン配位子は、安定した塩[HPt-Bu3]BF4として用意されるとより好ましい。このカップリング反応には、様々なホスフィン配位子を用いることができたが、発明者らは、dppb、dppf、Ph3P、BINAP、BippyPhos、TrippyPhosのすべてが、パラジウム金属又はパラジウム金属塩と組み合わせて触媒にすると、低効率のカップリングになることを観測した。このようなことから、発明者らは、驚くべきことに、Pt-Bu3をPdOAc2と組み合わせた場合、含水ジオキサン、含水DMAC、含水DMF、含水NMP、含水MeCN、含水DMSO表1参照などの種々の溶媒中で塩基Na2CO3又はKOAcを用いると、HPLCで決定したSM1からIM1への良好な転化率通常90以上によって特徴付けられるような比較的効率的なSM1とSM2aのカップリングを促進する触媒が得られることを発見した。発明者らは、Pt-Bu3を、そのテトラフルオロボレート塩[HPt-Bu3]BF4として扱うと空気に安定で不燃性固体なため好ましいことを見出した。パラジウム金属とホスフィン配位子とのモル比は変えられるが、発明者らは、Pt-Bu3とPdOAc2から調製した触媒では約1:1のモル比が好ましいことを発見した。PdOAc2に対してPt-Bu3を過剰モル量用いると、SM1aとSM2aのカップリング効率に関する利点が得られた。発明者らは、[HP3]BF4とPd2から触媒をinsituで調製する場合は、少量用いればよいことを発見した。触媒を0.5molと5molの間で用いることが好ましく、0.5molと2molの間が好ましい。無機又は有機塩基を含む、鈴木-宮浦カップリング反応での使用についての文献で報告されたものなどの種々の塩基を用いることができる。好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物BaOH2など、又は水酸化アンモニウムEt4NOHなどなどの水酸化物、アルカリ金属アルコキシドNaOMe又はNaOEtなど又はアンモニウムアルコキシドなどのアルコキシド、又はアルカリ金属炭酸塩Na2CO3、K2CO3、及びCs2CO3など又はアルカリ土類金属炭酸塩などの金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩NaHCO3又はKHCO3など又はアルカリ土類金属重炭酸塩などの金属重炭酸塩、アミントリエチルアミン又はDIPEAなど、又はアルカリ金属カルボン酸塩カリウム酢酸塩などのようなアルカリ金属カルボン酸塩、又はアルカリ金属リン酸塩K3PO4などなどの金属リン酸塩、である。最も好ましい塩基はカリウム酢酸塩AcOKである。発明者らは、塩基の量は他の反応剤に応じて変えられるものの、塩基がNa2CO3であるときはSM2に対して0.8~2.5の間のモル当量が好ましく、SM2に対して1.0~1.5モル当量を用いるとより好ましいことを発見した。塩基がAcOKであるときは、SM2に対して1.0モル当量以上が好ましく、SM2に対して1.0モル当量を用いるとより好ましい。反応溶媒として、水混和性有機溶媒と水の混合物が好ましいことを発見した。N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N,N-ジメチルアセトアミドDMAC、ジメチルスルホキシドDMSO、N-メチルピロリドンNMP、アセトニトリルMeCN、ジオキサン、又は2-メチルフランと水との混合物を用いることができた。芳香族系溶剤又は含水アルコール溶媒を含む他の溶媒、及び鈴木-宮浦カップリング反応の使用についての文献で報告されたものも同様に有用かもしれない。溶媒は水とDMSOの混合物であると好ましい。DMSOは、SM1とSM2のIM1への効率的転化のための良い溶媒混合物を与えるとともに、MeCN、DMF、及びジオキサンのようなその他の使用可能な溶媒と比べて比較的毒性が低い。更に、我々の好ましいプロセス条件及び操作を用いて、溶媒としてDMSO及び水を用いたときに反応生成物混合物からIM1を結晶化できた。DMSOのような水混和性有機溶媒及び水を反応に用いるときは、2つの溶媒成分の体積比が重要であることを発見した。SM1aとSM2aの反応を均一系溶液で行うことが最も望ましいことを発明者は発見した。これによって、出発物質の生産物への良好な転化の効率的反応が可能になり、又、比較的低残渣パラジウムレベルで生成物IM1を単離できる。反応を均一状態下で行うとIM1中の残渣パラジウム濃度は500ppm未満であったが、反応を不均一状態下で行うとIM1中の残渣パラジウム濃度は500ppmより多かった。例えば、DMSOとH2Oの2:1混合物30体積量を用いた場合、反応は不均一で、生成したIM1は536ppmの残渣パラジウム濃度を含んでいた。この場合には、反応が不均一であったので、熱濾過及び結晶化をせずにIM1を単離した。従って対照的に、カップリング反応の際に均一系反応溶液になる溶媒系を用いることが有利である。2つの溶媒成分を種々の体積比にして好適な反応温度の均一溶液が得られるが、これは溶媒に依存する。好適な反応温度範囲内でSM1aとSM2aの溶媒としてDMSOを用いるときは、DMSOの水に対する体積比は5:1~2:1の間が好ましく、約5:2が最も好ましい。溶媒が体積比約5:2のDMSOと水で、SM1aとSM2aを用いる場合、反応を約70°C~100°Cで行うことができるが、内部温度が約75°C~85°Cであると好ましい。DMSOを水に対して約5:2にして溶媒が構成される場合、カップリング反応が完了したときに反応液のHPLC分析で測定できる、反応生成物混合物を約70°C~100°Cなどで、任意であるが好ましくは、熱いうちに、かつ溶媒混合物中にIM1が溶解しているうちに濾過する。理論はともかく、熱濾過は、反応中に反応生成物混合物から沈殿するパラジウムのいくらかを除去するために機能し、それによって生成物IM1中の残渣パラジウムレベルが減少すると思われる。従って、熱濾過工程は有利である。任意に、熱濾過工程に続けて更に熱水をIM1の均一溶液に加えることができ、そして、溶液が冷えてIM1が沈殿する。そして、IM1を濾過又は遠心分離又は固体単離の他の方法で単離する。この様にして調製したIM1は、HPLC分析、並びに1H及び13CNMR分光法で判断されるように高品質である図4、図5参照。本発明の方法を用いて調製したIM1のHPLC分析は、面積基準のHPLC純度が98より高く、通常、HPLC純度が99.0以上であった。この反応は効率的であり、通常、90より高い収率が得られ、しばしば収率が92~95の間であった。追加的な水を加え、冷却して、生成物混合物からIM1を沈殿させたとき、IM1は結晶であった。本発明の一実施形態としてのIM1の結晶形態は、XRPDパターン図3、DSC曲線図2、及びIRスペクトル図1によって特性が示される。IM1のこの結晶形態はIM2aの合成に有用であるが、本発明はこの結晶形態の使用に限定されず、アモルファス、若しくは多形体又は溶媒和物のような他の結晶形態をIM1からのIM2aの合成に適用できる。本発明のこの実施態様を用いて調製したIM1は、残渣パラジウムの許容しうる濃度の高品質なラパチニブ及びラパチニブジトシレートの調製に用いることができる。実施例実施例1:5-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルフラン-2-カルバルデヒドIM1の合成DMSOとH2Oの5:2v/v混合物1400mlを30分間、周囲温度下で窒素を用いて脱ガスした。5-ホルミルフラン-2-イルボロン酸SM2a;26.8g、193mmolをこの混合物に加えて溶解した。[HPt-Bu3]BF4-840mg、2.94mmol及びPdOAc2680mg、2.94mmolを加え、混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で20分間攪拌した。AcOK18.8g、192mmolを反応器中に加え、周囲温度で20分間攪拌した。6-ヨードキナゾリン-43H-オンSM1a;40g、147mmolを加え、窒素下オイルバス中で80±5°C内部温度に加熱した。反応が完了したらHPLC、反応混合物を熱濾過し、次に、熱湯400ml、80±5°Cを濾液に加えた。これを、ゆっくり0~15°Cに冷却し固体が70°C内部温度で沈殿し始めた。、次に、濾過した。濾過ケーキをH2O80ml、次にMeCN60mlで洗浄し、減圧下60±5°Cで6時間乾燥して、5-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル-フラン-2-カルバルデヒドIM1;34.6g、144mmolを純度HPLC99.7、HPLC収率97.6で得た。1HNMR300MHz,d6-DMSO:δ7.47d,J=3.8Hz,1H、7.69d,J=3.8Hz,1H、7.77d,J=8.6Hz,1H、8.17s,1H、8.27dd,J=8.6,2.1Hz,1H、8.52d,J=2.1Hz,1H、9.66s,1H;13CNMR75MHz,CDCl3:δ110.5、122.6、123.9、126.0、127.5、129.0、131.4、147.1、150.1、152.7、157.6、161.2、178.8;ESI-MS,Pos:[MH]m/z241;IRcm-1:1713、1671、1604、1462;m.p.:267°C。IM1のDSC/TGAを図2に示す。IM1の粉末X線回折パターンを図3に示す。パラジウムの残渣濃度:230ppm実施例2:5-4-クロロキナゾリン-6-イルフラン-2-カルバルデヒド塩酸塩IM2a.HClの合成還流で0.5時間予熱した、IM129g、0.121mol、MeCN435ml、及びDMF0.88gの混合物中に、MeCN145ml中のSOCl286.2gを、N2雰囲気下1.5時間にわたって還流しながら滴下した。IM1の残量が2未満HPLCの時に反応を終了した。反応が完全に終了しないときは、追加のSOCl2を加えた。混合物を約25±5°C内部温度に冷却し、次いで濾過し、MeCN58mlで洗浄して、HPLC純度82面積のIM2a.HClMeCNで湿っている約55gを得た。IM2a.HCl:1HNMR300MHz,d6-DMSO:δ9.68s,1H、9.17s,1H、8.57d,J=2.0Hz,1H、8.46dd,J=8.6,2.1Hz,1H、8.02d,J=8.6Hz,1H、7.74d,J=3.8Hz,1H、7.60d,J=3.8Hz,1H。IM2a.HClの1HNMRスペクトルを図5に示す;13CNMR75MHz,d6-DMSOδ179.0、159.6、156.4、152.9、149.5、141.0、132.6、129.2、125.9、123.2、122.9、122.7、111.5;IM2a.HClをカラムクロマトグラフィーで精製し展開溶媒:、純粋なIM2a.IM2aを得た。1HNMR300MHz,d6-DMSO:δ7.53d,J=3.3Hz,1H、7.68d,J=3.3Hz,1H、8.02d,J=8.7Hz,1H、8.42d,J=8.4Hz,1H、8.54d,J=2.1Hz,1H、8.90s,1H、9.64s,1H;13CNMR75MHz、CDCl3:δ111.5、122.8、122.9、123.7、125.9、129.1、132.5、142.1、149.3、152.9、156.6、159.7、179.1実施例3:5-43-クロロ-4-3-フルオロベンジルオキシフェニルアミノ-キナゾリン-6-イルフラン-2-カルバルデヒド塩酸塩IM3.HClの合成MeCN580ml中の、IM2a.HClMeCN溶媒で湿っている。29gのIM1から調整した。0.120mol及び3-クロロ-4-3-フルオロベンジルオキシアニリンSM3;27.3g、0.108molの混合物を、HPLC分析が反応完了を示すまで約2時間、還流下で攪拌した。混合物を室温25±5°Cまで冷却し、濾過し、そしてMeCN58mlで洗浄した。湿った粗固体IM3とTHF870mlの混合物を、2.0NのNaOH水溶液348mlで処理し、固体の大部分が溶解するまで3~4時間攪拌した。混合物を珪藻土で濾過し、NaClの飽和水溶液87mlで洗浄した。有機相を10HCl水溶液174mlで処理し、0.5時間攪拌した。得られた固体を濾過し、THF87mlで洗浄し、真空下60±5°Cで16時間乾燥して、粗IM3.HCl34g、0.067mol、HPLC純度:99を得た。IM3.HCl:1HNMR300MHz、d6-DMSO:δ9.69s,1H、9.52s,1H,8.94s,1H、8.50dd,J=8.8,1.7Hz,1H、8.01d,J=8.8Hz,1H、7.97d,J=2.5Hz,1H、7.77d,J=3.8Hz,1H、7.73dd,J=9.0,2.5Hz,1H、7.69d,J=3.8Hz,1H、7.49td,J=8.0,6.1Hz,1H、7.41-7.28m,3H、7.20td,J=8.4,2.2Hz,1H、5.31s,2HカラムクロマトグラフィーでIM3の遊離塩基を得るEtOAc/DCM,1:4,v/vで展開。IM31HNMR300MHz,d6-DMSO:δ5.28s,2H、7.19td,J=8.7Hz,J=2.1Hz1H、7.34m,4H、7.43d,J=3.6Hz,1H、7.49m,1H、7.73dd,J=8.7HzJ=2.7Hz,1H、7.76d,J=3.6Hz,1H、7.88d,J=9Hz,1H、8.07d,J=2.1Hz,1H、8.32dd,J=4.43Hz,J=1.95Hz,1H、8.95d,J=1.5Hz,1H、9.68s,1H。実施例4:N-3-クロロ-4-3-フルオロベンジルオキシフェニル-6-5-2-メチルスルホニルエチルアミノメチルフラン-2-イルキナゾリン-4-アミンジトシレートラパチニブジトシレートの合成2-メチルスルホニルエタンアミン塩酸塩SM4.HCl;12.2g、76.7mmolのTHF600ml懸濁液に、酢酸14.1g、235mmolを加え、続いてDIPEA30.3g、235mmolを加えた。周囲温度で0.5時間攪拌した後に、H2O4.2g、233mmol及びIM3.HCl30.0g、HPLC分析>99、58.7mmolを加えた。周囲温度20°Cで4時間攪拌した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム37.4g、176mmolを加え、HPLCが反応完了を示すまで、混合物を周囲温度20°C±5°C;外部温度で攪拌した。水酸化ナトリウムの10水溶液90mlを加え、混合物を30分間攪拌した。有機相を25NH4Cl水溶液60mlで洗浄し、濾過し、p-TsOH40.4g、135mmolで処理し、加熱して2時間還流した。混合物を周囲温度に冷却し、周囲温度で3時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをTHFで二度洗浄し各120ml、次いで真空下70±5°Cで6時間乾燥して、HPLC純度99.4のラパチニブジトシレート43g46.5mmolを得た。ラパチニブジトシレート1HNMR300MHz,d6-DMSO:δ11.41s,2H、9.33s,3H、9.04d,J=1.3Hz,2H、8.93s,2H、8.41dd,J=8.8,1.6Hz,2H、7.91d,J=2.6Hz,2H、7.54-7.41m,9H、7.37-7.27m,6H、7.25d,J=3.4Hz,2H、7.22-7.13m,2H、7.08dd,J=8.4,0.6Hz,8H、6.87d,J=3.5Hz,2H、5.29s,4H、4.46s,4H、3.65-3.51m,4H、3.51-3.38m,4H、2.26s,12H。ラパチニブジトシレートの溶液を、遊離塩基形態、ラパチニブ、に転化し、NaOH水溶液で洗浄し、次いで濃縮した。ラパチニブ:1HNMR300MHz,d6-DMSO:δ2.98t,J=6.75Hz,1H、3.04s,1H、3.29t,J=6.6Hz,1H、3.83s,1H、5.28s,1H、6.50d,J=3.0Hz,1H、7.08d,J=3.3Hz,1H、7.20m,1H、7.33m,4H、7.48m,1H、7.76m,1H、7.80d,J=9Hz,1H、8.04d,J=2.75Hz,1H、8.17dd,J=8.7Hz,J=1.8Hz,1H、8.56s,1H、8.75d,J=1.8Hz,1H。実施例5a:ラパチニブジトシレートの精製ラパチニブジトシレート5.0g、5.4mmol、個々の不純物の最大値0.8のHPLC純度96.5を70°C内部温度でDMSO10mlに溶解した。70~80°C内部温度でMeCN10mlを混合物中に滴下し、この温度で1時間攪拌した。4時間かけて混合物を室温に冷却した。MeCN30mlを滴下し、混合物を1時間攪拌し、次いで濾過し、MeCN10mlで洗浄した。濾過ケーキを真空下60°Cで16時間乾燥して、HPLC純度99.6、HPLC収率78で、特許文献3で開示されたような結晶形態1としてラパチニブジトシレート4.0gを得た。実施例5b:ラパチニブジトシレートの精製ラパチニブジトシレート3g、3.25mmol、HPLC純度99.3をDMF18mlに80°Cで溶解し、1時間攪拌した。混合物を熱濾過した。濾液にMeCN18mlを80°Cで加えた。温度を70°Cに下げ、結晶が沈殿した。混合物を70°Cで1時間保ち、次いで60°Cで1時間保った。混合物を更に0°Cに冷却し、2時間攪拌した。ラパチニブジトシレートの結晶を濾過で単離し、真空下40°Cで一晩乾燥した。HPLC純度99.9のラパチニブジトシレート2.5g、2.70mmol、収率83を得た。XRPD分析図9は、これが特許文献5で開示されるような形態2であることを示した。実施例6:ラパチニブジトシレート一水和物の調製ラパチニブジトシレート2.0g、HPLC純度96.7、2.1mmolを80°C内部温度でDMSO5mlに溶解し、ラパチニブジトシレートが溶解したままで溶液を濾過した。次いで、MeCN5ml、2.5Pと水0.3mlの混合物を濾過した溶液に70~80°C内部温度で滴下した。混合物を10°C/hの割合で60°Cまで冷却し、60°Cに2時間保ち、次いでゆっくり50°Cに冷却した。50°Cで1時間保った後に、MeCN15mlを加え、次に混合物を20~30°Cに冷却し、20~30°Cで2時間攪拌した。スラリーを濾過し、MeCN6mlで洗浄し、そして濾過ケーキを真空下60°Cで4時間乾燥して、ラパチニブジトシレート一水和物1.7g、純度99.4面積、1.8mmolを得た。XRPD分析図10は、これが特許文献3で開示されるような一水和物結晶形態であることを示した。実施例7:IM46-5-2-メチルスルホニルエチルアミノメチルフラン-2-イルキナゾリン-43H-オンの合成IM15g、21mmolと2-メチルスルホニルエタンアミン4.1g、33mmolのTHF150ml懸濁液に、酢酸5g、83mmolを加え、その後DIPEA10.5g、83mmolを加えた。混合物を35°C内部温度で2.5時間攪拌し、次いで20°C内部温度に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム8.8g、42mmolを加え、混合物を周囲温度で攪拌し、反応が完了したTLC分析。25水酸化ナトリウム水溶液10mlと水50mlを加え、混合物を30分間攪拌した。液相を分離し、水層をTHF50mlで抽出した。抽出液を前の有機相に合わせ、混合物を飽和NH4Cl水溶液50mlで洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。粗生成物を5MeOHのDCMで展開してカラムクロマトグラフィーで精製し、画分に含まれる生成物の減圧溶媒留去後に、IM43.1gを得た。IM4:1HNMR300MHz,d6-DMSO:δ2.94dt,J=13.8Hz,J=7.05Hz,1H、3.00s,1H、3.24t,J=6.75Hz,1H、3.77s,1H、6.42d,J=3.3Hz,1H、7.03d,J=3.0Hz,1H、7.68d,J=8.4Hz,1H、8.06s,1H,8.09dd,J=8.55Hz,J=2.25Hz,1H、8.31d,J=2.1Hz,1H実施例8:N-5-4-クロロキナゾリン-6-イルフラン-2-イルメチル-2-メチルスルホニルエタンアミンIM4からのラパチニブの合成IM40.4g、1.15mmolのトルエン10ml懸濁液に、POCl30.21g、1.38mmolを加え、続いてEt3N0.14g、1.38mmolを加えた。90°Cで2時間攪拌した後、混合物を周囲温度まで冷却し、MEK20ml中のSM30.6g、2.39mmolを加えた。混合物を90°Cで2時間攪拌し、周囲温度まで冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液20mlとTHFを加えた。水相を分離し、THFで二度抽出した各20ml。合わせたTHF相を濃縮して0.8gの粗生産物を得、それをカラムクロマトグラフィー3MeOHのDCMで展開で精製してHPLC純度59のラパチニブ10mg、0.01mmolを得た。実施例9:5-4-クロロキナゾリン-6-イルフラン-2-カルバルデヒド塩酸塩IM2a.HClの合成反応が完了するまでTLC分析、IM10.6g、2.5mmol、SOCl215ml、及びDMF1滴の混合物を還流下加熱した。揮発成分SOCl2を含むを減圧留去して、次工程に直接用いることができる粗IM2a.HCl0.9g得た。実施例10:IM3.HClの合成HPLC分析が反応完了を示すまで、IM2a.HCl1.0g、2.7mmolと3-クロロ-4-3-フルオロベンジルオキシアニリンSM3;0.85g、3.4mmolのTHF20ml混合物を60°Cで加熱した。混合物を約25°Cに冷却し、2.8NのNaOH水溶液5ml、14mmolを加え、撹拌した。有機相を分離し、そして、pH値が、生成物の沈殿を引き起こす1~2になるように、2NのHCl水溶液を加えた。混合物を20分間攪拌し、濾過し、濾過ケーキを真空下40°Cで乾燥して、粗IM3.HCl1.15g、HPLC純度:97.8、2.2mmol、HPLC収率78.0を得た。実施例11:IM3.HClの合成イミダゾール1.4g、20.6mmol、IM2a.HCl2g、6.8mmol、及び3-クロロ-4-3-フルオロベンジルオキシアニリンSM3;1.8g、7.5mmolのDMF20ml、10P溶液を、HPLC分析が反応完了を示すまで、攪拌しながら80±5°C内部温度で加熱した。0.5NのHCl水溶液20mlを70~80°Cでゆっくり加え、生成物が沈殿した。室温25±5°Cまで冷却した後に、混合物を濾過し、水20mlで洗浄し、濾過ケーキを真空下60±5°Cで16時間乾燥して、粗IM3.HCl2.85g、HPLC純度89、5.0mmolを得た。実施例12:IM15-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルフラン-2-カルバルデヒドの他の合成Na2CO33.9g、36mmolの、不活性ガス窒素又はアルゴンで脱ガスした含水ジオキサン100ml、2:1ジオキサン:H2Oの40°C溶液に、[HPt-Bu3]BF40.52g、1.8mmolとPdOAc20.4g、0.18mmolを加えた。混合物を窒素雰囲気下30°C内部温度で30分間攪拌し、そして次に、6-ヨードキナゾリン-43H-オンSM1a;5g、18mmolと5-ホルミルフラン-2-イルボロン酸SM2a;4.1g、29mmolを加えた。混合物を80°C内部温度に加熱し、TLC分析が反応完了を示すまで攪拌した。反応生成物混合物を周囲温度に冷却し、セライト1gで濾過し、濾過ケーキをn-BuOH200mlで洗浄した。合わせた濾液を分離し、有機相をNaCl飽和水溶液で二度洗浄した各100ml。有機相を真空下で約50mlまで濃縮し、残渣を攪拌しながら周囲温度に冷却し、生成物を沈殿させた。スラリーを濾過し、濾過ケーキをn-BuOH40mlで洗浄し、次に真空下60°Cで乾燥して、粗IM14.5g、HPLC91、16.5mmolを得た。1HNMR300MHz,d6-DMSO,1347-126-19:δ7.47d,J=3.6Hz,1H、7.68d,J=3.6Hz,1H、7.77d,J=8.7Hz,1H、8.14d,J=2.1Hz,1H、8.28dd,J=8.7Hz,J=2.1Hz,1H、8.53d,J=2.1Hz,1H、9.64s,1H実施例13:IM2a5-4-クロロキナゾリン-6-イルフラン-2-カルバルデヒドの合成反応が完了するまでTLC分析、IM13g、12.5mmol、SOCl230ml、及び1滴のDMFの混合物を80°Cで加熱した。揮発成分を減圧留去してSOCl2を含む、粗IM2aを得、それをカラムクロマトグラフィーEtOAc/DCM、1:8、v/vで展開で精製して、遊離塩基IM2aを得た。IM2a1HNMR300MHz,d6-DMSO:δ7.53d,J=3.3Hz,1H、7.68d,J=3.3Hz,1H、8.02d,J=8.7Hz,1H、8.42d,J=8.4Hz,1H、8.50s,1H、8.90s,1H、9.64s,1H"