"式I:式中、R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;R2は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノニトリル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基該メルカプト基は酸化されていてもよい、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、またはアシル基ここで、アシル基が-CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する;Xは、存在しないか、または、水素原子、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;環Aは置換基を有していてもよい複素環を意味する。ただし、環Aは、式中、環Cは置換基を有していてもよい複素環を示し、環Dは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、R’’’は置換されたアルキル基または置換されたアルコキシ基を示し、R’’’’は置換基を示し、Xは前記と同義を示すではない。]で表される化合物またはその塩。式II:式中、R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;R3は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基;X1は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1-6アルキレン基;環A1は置換基を有していてもよい縮合複素環;環Bは置換基を有していてもよい5ないし7員環の含窒素複素環;nは、0、1または2を意味する。]で表される化合物またはその塩。環Aまたは環A1が式式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基;Rcは、水素原子、ハロゲン原子、=O、=S、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基;Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはN;Zは、CH2、NH、OまたはSを示すのいずれかで表される環である、請求項1または2に記載の化合物。環Aまたは環A1が式式中、RaおよびRbは、それぞれ水素原子;Rcは、水素原子、ハロゲン原子、=O、=S、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基;Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはN;Zは、CH2、NH、OまたはSを示すのいずれかで表される環である、請求項1または2に記載の化合物。環Aまたは環A1が式ここで、Y1、Y2、Ra、およびRbは請求項4と同意義を示すで表される環である、請求項1または2に記載の化合物。環Aまたは環A1が式で表される環である、請求項1または2に記載の化合物。環Bが式中、R4はシアノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基、1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基、C3-10シクロアルキル基、およびオキソ基を有していてもよい環状アミノ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、C1-6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、カルボキシ基、C1-6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、または式:-CO-NR’R’’式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するで表される基を示す。で表される環である、請求項2記載の化合物。環Bが式中、R4は-CO-NR’R’’式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するで表される環である、請求項2記載の化合物。R1が置換基を有していてもよいC1-6アルキル基である、請求項1または2に記載の化合物。R2がアシル基ここで、アシル基が-CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するである、請求項1記載の化合物。XがC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基である、請求項1記載の化合物。X1が置換基を有していてもよいヘテロスピロ環およびオキソ基以外の基で置換されていてもよいC1-6アルキレン基である、請求項2に記載の化合物。X1が、C1-6アルキレン基である、請求項2に記載の化合物。R3が置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基である、請求項2に記載の化合物。R1が置換基を有していてもよいC1-6アルキル基であり、R2がアシル基ここで、アシル基が-CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するであり、環Aが式ここで、Y1、Y2、Ra、およびRbは請求項4と同意義を示すで表される環であり、XがC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基である、請求項1記載の化合物。R1が置換基を有していてもよいC1-6アルキル基であり、R3が置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基であり、環A1が式ここで、Y1、Y2、Ra、およびRbは請求項4と同意義を示すで表される環であり、X1がC1-6アルキレン基であり、環Bが式中、R4は-CO-NR’R’’式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するである、請求項2記載の化合物。N-[3S,5R-5-カルバモイルピペリジン-3-イル]-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドまたはその塩。N-{3S,5R-5-[1-ヒドロキシエチル]ピペリジン-5-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドまたはその塩。1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドまたはその塩。1-4-ヒドロキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドまたはその塩。1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。1-4-メトキシブチル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-N-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドまたはその塩。請求項1または2に記載の化合物のプロドラッグ。請求項1または2に記載の化合物、もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有する医薬。レニン阻害薬である請求項24記載の医薬。循環器系疾患の予防または治療剤である、請求項24記載の医薬。高血圧症、および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤である、請求項24記載の医薬。請求項1または2に記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における循環器系疾患の予防または治療方法。請求項1または2に記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における高血圧症、および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療方法。循環器系疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項1または2に記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。高血圧症、および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤を製造するための、請求項1または2記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。優れたレニン阻害活性を有し、医薬例、高血圧症、高血圧症に起因する各種臓器障害等の予防治療剤等として有用な化合物、および新規なレニン阻害薬の開発が望まれている。本発明者らは、種々検討した結果、下記式IおよびIIで表される新規な化合物またはその塩の創製に初めて成功し、さらにこの化合物またはその塩が予想外にも優れたレニン阻害活性を有し、レニン阻害薬などの医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、[1]式I:式中、R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;R2は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノニトリル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基該メルカプト基は酸化されていてもよい、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、またはアシル基ここで、アシル基が-CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する;Xは、存在しないか、または、水素原子、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;環Aは置換基を有していてもよい複素環を意味する。ただし、環Aは、式中、環Cは置換基を有していてもよい複素環を示し、環Dは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、R’’’は置換されたアルキル基または置換されたアルコキシ基を示し、R’’’’は置換基を示し、Xは前記と同義を示すではない。]で表される化合物またはその塩;[2]式II:式中、R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;R3は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基;X1は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1-6アルキレン基;環A1は置換基を有していてもよい縮合複素環;環Bは置換基を有していてもよい5ないし7員環の含窒素複素環;nは、0、1または2を意味する。]で表される化合物またはその塩;[3]式II:式中、R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;R3は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基;X1は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1-6アルキレン基;環A1は置換基を有していてもよい縮合複素環;環Bは置換基を有していてもよい5ないし7員環の含窒素複素環;nは、0、1または2を意味する。ただし、環A1は、式中、環Cは置換基を有していてもよい複素環を示し、環Dは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、R’’’は置換されたアルキル基または置換されたアルコキシ基を示し、R’’’’は置換基を示し、他の記号は前記と同義を示すではない。]で表される化合物またはその塩;[4]式II:式中、R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;R3は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基;X1は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1-6アルキレン基;環A1は置換基を有していてもよい縮合複素環;環Bは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノニトリル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基該メルカプト基は酸化されていてもよい、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、およびアシル基ここで、アシル基が-CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するから選ばれる置換基で置換されていてもよい5ないし7員環の含窒素複素環;nは、0、1または2を意味する。]で表される化合物またはその塩;[5]式II:式中、R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基;R3は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基;X1は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1-6アルキレン基;環A1は置換基を有していてもよい縮合複素環;環Bは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノニトリル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基該メルカプト基は酸化されていてもよい、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、およびアシル基ここで、アシル基が-CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するから選ばれる置換基で置換されていてもよい5ないし7員環の含窒素複素環;nは、0、1または2を意味する。ただし、環A1は、式中、環Cは置換基を有していてもよい複素環を示し、環Dは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、R’’’は置換されたアルキル基または置換されたアルコキシ基を示し、R’’’’は置換基を示し、他の記号は前記と同義を示すではない。]で表される化合物またはその塩;[6]環Aまたは環A1が式式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基;Rcは、水素原子、ハロゲン原子、=O、=S、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基;Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはN;Zは、CH2、NH、OまたはSを示すのいずれかで表される環である、上記[1]ないし[5]のいずれかにに記載の化合物;[7]環Aまたは環A1が式式中、RaおよびRbは、それぞれ水素原子;Rcは、水素原子、ハロゲン原子、=O、=S、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基;Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはN;Zは、CH2、NH、OまたはSを示すのいずれかで表される環である、上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;[8]環Aまたは環A1が式ここで、Y1、Y2、Ra、およびRbは上記[7]と同意義を示すで表される環である、上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;[9]環Aまたは環A1が式で表される環である、上記[1]ないし[5]のいずれかにに記載の化合物;[10]環Bが式式中、R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノニトリル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基該メルカプト基は酸化されていてもよい、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、またはアシル基ここで、アシル基が-CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するを示す。で表される環である、上記[2]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;[11]環Bが式式中、R4は水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基、1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基、C3-10シクロアルキル基、およびオキソ基を有していてもよい環状アミノ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、C1-6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、カルボキシ基、C1-6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、または式:-CO-NR’R’’式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するで表される基を示す。で表される環である、上記[2]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;[12]環Bが式中、R4はシアノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基、1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基、C3-10シクロアルキル基、およびオキソ基を有していてもよい環状アミノ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、C1-6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、カルボキシ基、C1-6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基、または式:-CO-NR’R’’式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するで表される基を示す。で表される環である、上記[2]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;[13]環Bが式中、R4は-CO-NR’R’’式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するで表される環である、上記[2]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;[14]R1が置換基を有していてもよいC1-6アルキル基である、上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;[15]R2がアシル基ここで、アシル基が-CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するである、上記[1]記載の化合物;[16]XがC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基である、上記[1]記載の化合物;[17]X1が置換基を有していてもよいヘテロスピロ環およびオキソ基以外の基で置換されていてもよいC1-6アルキレン基である、上記[2]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;[18]X1が、C1-6アルキレン基である、上記[2]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;[19]R3が置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基である、上記[2]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;[20]R1が置換基を有していてもよいC1-6アルキル基であり、R2がアシル基ここで、アシル基が-CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するであり、環Aが式ここで、Y1、Y2、Ra、およびRbは上記[7]と同意義を示すで表される環であり、XがC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基である、上記[1]記載の化合物;[21]R1が置換基を有していてもよいC1-6アルキル基であり、R3が置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基であり、環A1が式ここで、Y1、Y2、Ra、およびRbは上記[7]と同意義を示すで表される環であり、X1がC1-6アルキレン基であり、環Bが式中、R4は-CO-NR’R’’式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するである、上記[2]ないし[5]のいずれかに記載の化合物;[22]N-[3S,5R-5-カルバモイルピペリジン-3-イル]-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドまたはその塩;[23]N-{3S,5R-5-[1-ヒドロキシエチル]ピペリジン-5-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドまたはその塩;[24]1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドまたはその塩;[25]1-4-ヒドロキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドまたはその塩;[26]1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミドまたはその塩;[27]1-4-メトキシブチル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-N-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドまたはその塩;[28]上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ;[29]上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物、もしくはそのプロドラッグを有効成分として含有する医薬;[30]レニン阻害薬である上記[29]記載の医薬;[31]循環器系疾患の予防または治療剤である、上記[29]記載の医薬;[32]高血圧症、および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤である、上記[29]記載の医薬;[33]上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における循環器系疾患の予防または治療方法;[34]上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における高血圧症、および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療方法;[35]循環器系疾患の予防または治療剤を製造するための、上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの使用;[36]高血圧症、および/または高血圧症に起因する各種臓器障害の予防または治療剤を製造するための、上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの使用等に関する。化合物Iは、優れたレニン阻害活性を有するため、高血圧症、高血圧症に起因する各種臓器障害等の予防治療剤として有用である。本明細書中のハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。本明細書中のC1-4アルキレンジオキシ基としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ等が挙げられる。本明細書中のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル等が挙げられる。中でも、C1-6アルキル基が好ましい。本明細書中のアルケニル基としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。中でも、C2-6アルケニル基が好ましい。本明細書中のアルキニル基としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、1-オクチニル等が挙げられる。中でも、C2-6アルキニル基が好ましい。本明細書中のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニル、ビシクロ[4.3.1]デシル、アダマンチル等が挙げられる。中でも、C3-10シクロアルキル基が好ましい。本明細書中のアルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、1-エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、1,1-ジメチルブチルチオ、2,2-ジメチルブチルチオ、3,3-ジメチルブチルチオ、2-エチルブチルチオ等が挙げられる。中でも、C1-6アルキルチオ基が好ましい。本明細書中のアルキルスルフィニル基としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、1-エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、1,1-ジメチルブチルスルフィニル、2,2-ジメチルブチルスルフィニル、3,3-ジメチルブチルスルフィニル、2-エチルブチルスルフィニル等が挙げられる。中でも、C1-6アルキルスルフィニル基が好ましい。本明細書中のアルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、1-エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、1,1-ジメチルブチルスルホニル、2,2-ジメチルブチルスルホニル、3,3-ジメチルブチルスルホニル、2-エチルブチルスルホニル等が挙げられる。中でも、C1-6アルキルスルホニル基が好ましい。本明細書中のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、1-エチルプロピルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、1,1-ジメチルブチルオキシ、2,2-ジメチルブチルオキシ、3,3-ジメチルブチルオキシ、2-エチルブチルオキシ等が挙げられる。中でも、C1-6アルコキシ基が好ましい。本明細書中のC1-6アルコキシ-カルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等が挙げられる。本明細書中のC1-6アルキル-カルボニル基としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。本明細書中のハロゲン化されていてもよいは、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいことを示す。本明細書中のC1-6アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、-CH-、-C2-、-CH-、-C2-、-CH-CH2-、-CH2-CH-、-C2-CH2-、-CH2-C2-、-CH-2-、-CH2-CH-CH2-、-2-CH-、-C2-2-、-CH2-C2-CH2-、-2-C2-等が挙げられる。本明細書中の置換基を有していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキリデン基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基、シクロアルキルアルキル基等が挙げられる。好ましくは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C1-3アルキリデン基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C4-10シクロアルカジエニル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基、C8-13アリールアルケニル基、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル基等が挙げられる。上記C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基およびC4-10シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよい。本明細書中のC1-10アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。中でも、C1-6アルキル基が好ましい。本明細書中のC2-10アルケニル基としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-ヘプテニル、1-オクテニル等が挙げられる。中でも、C2-6アルケニル基が好ましい。本明細書中のC2-10アルキニル基としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、1-オクチニル等が挙げられる。中でも、C2-6アルキニル基が好ましい。本明細書中のC1-3アルキリデン基としては、例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン等が挙げられる。本明細書中のC3-10シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.2.2]ノニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニル、ビシクロ[4.3.1]デシル、アダマンチル等が挙げられる。中でも、C3-6シクロアルキル基が好ましい。上記C3-10シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。本明細書中のC3-10シクロアルケニル基としては、例えば、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル等が挙げられる。上記C3-10シクロアルケニルは、ベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、インデニル等が挙げられる。本明細書中のC4-10シクロアルカジエニル基としては、例えば、2,4-シクロペンタジエン-1-イル、2,4-シクロヘキサジエン-1-イル、2,5-シクロヘキサジエン-1-イル等が挙げられる。上記C4-10シクロアルカジエニルは、ベンゼン環と縮合していてもよい。本明細書中のC6-14アリール基としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ビフェニリル、2-アンスリル等が挙げられる。中でも、C6-10アリール基が好ましい。さらに好ましくはフェニルである。上記C6-14アリールは、C3-10シクロアルカン当該C3-10シクロアルカンとしては、上記のC3-10シクロアルキル基に対応する環が挙げられると縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、テトラヒドロナフチル、インダニル等が挙げられる。本明細書中のC7-16アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。本明細書中のC8-13アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。本明細書中のC3-10シクロアルキル-C1-6アルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。該置換基を有していてもよい炭化水素基の炭化水素基は、置換可能な位置に置換基例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基を有していてもよい炭化水素基の置換基としては、例えば、以下の置換基以下、置換基群Aという。が挙げられる。ハロゲン原子;ニトロ基;シアノニトリル基;ヒドロキシ基;置換基を有していてもよいアルコキシ基;置換基を有していてもよいアミノ基;=Oオキソ基;=Sチオキソ基;置換基を有していてもよいメルカプト基該メルカプト基は酸化されていてもよい;C1-4アルキレンジオキシ基;置換基を有していてもよいアルキル基;C7-16アラルキル基;アシル基;置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基;置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基等。置換基群Aの置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基の3ないし10員環の環状炭化水素基としては、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C4-10シクロアルカジエニル基、C6-10アリール基等が挙げられる。該C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C4-10シクロアルカジエニル基およびC6-10アリール基は、置換基を有していてもよい炭化水素基の炭化水素基として例示したC3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C4-10シクロアルカジエニル基およびC6-10アリール基と同様のものが挙げられる。置換基群Aの置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基の3ないし10員環の複素環基としては、後掲の置換基を有していてもよい複素環基の複素環基のうち3ないし10員環のものが挙げられる。置換基群Aの置換基を有していてもよいC1-6アルキル基および置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、ならびに置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基の置換基としては、例えば、以下の置換基以下、置換基群Bという。から選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。ハロゲン原子;ニトロ基;シアノニトリル基;ヒドロキシ基;1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基;アミノ基;モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基;C7-16アラルキルアミノ基;C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基;C1-6アルキル-カルボニルアミノ基;C1-6アルキル-カルボニルオキシ基;C1-6アルキル-カルボニル基;カルボキシ基;C1-6アルコキシ-カルボニル基;カルバモイル基;モノ-またはジ-C1-6アルキルカルバモイル基;=Oオキソ基;=Sチオキソ基;メルカプト基;C1-6アルキルチオ基;C1-6アルキルスルフィニル基;C1-6アルキルスルホニル基;C1-4アルキレンジオキシ基;ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C6-14アリール基、アミノ基、モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、C7-16アラルキルアミノ基、およびC1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基;1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよいアリール基;1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル;C1-6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基例、ジオキソリル;C7-16アラルキル基;C3-10シクロアルキル基;オキソ基を有していてもよい環状アミノ基例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-1-イル等等。置換基群Aの置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、例えば、置換基群Bから選ばれる1または2個が挙げられる。置換基が2個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。置換基群Aの置換基を有していてもよいメルカプト基の置換基としては、例えば、置換基群Bが挙げられる。当該メルカプト基は1または2個の酸素で酸化されていてもよい。本明細書中、置換基を有していてもよい複素環基の複素環基としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。該芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし10員好ましくは5または6員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし10員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員芳香族複素環、1個の硫黄原子を含む5員芳香族複素環およびベンゼン環から選ばれる1または2個とが縮合した環から由来する基等が挙げられる。芳香族複素環基としては、例えば、フリル例、2-フリル、3-フリル、チエニル例、2-チエニル、3-チエニル、ピリジル例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピリミジニル例、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル例、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、ピラジニル例、2-ピラジニル、ピロリル例、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、イミダゾリル例、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、ピラゾリル例、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、チアゾリル例、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、イソチアゾリル例、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、オキサゾリル例、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、イソオキサゾリル例、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、オキサジアゾリル例、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、チアジアゾリル例、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、トリアゾリル例、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、テトラゾリル例、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-5-イル、トリアジニル例、1,3,5-トリアジン-2-イル、1,3,5-トリアジン-4-イル、1,2,3-トリアジン-4-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル等の4ないし7員好ましくは5または6員単環式芳香族複素環基;キノリル例、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、6-キノリル、イソキノリル例、3-イソキノリル、キナゾリル例、2-キナゾリル、4-キナゾリル、キノキサリル例、2-キノキサリル、6-キノキサリル、ベンゾフラニル例、2-ベンゾフラニル、3-ベンゾフラニル、ベンゾチエニル例、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル例、2-ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル例、7-ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル例、2-ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル例、ベンズイミダゾール-1-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンズイミダゾール-5-イル、ベンゾトリアゾリル例、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル、インドリル例、インドール-1-イル、インドール-2-イル、インドール-3-イル、インドール-5-イル、インダゾリル例、1H-インダゾール-3-イル、ピロロピラジニル例、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル、イミダゾピリジニル例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル、2H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、イミダゾピラジニル例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル、ピラゾロピリジニル例、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル、ピラゾロチエニル例、2H-ピラゾロ[3,4-b]チオフェン-2-イル、ピラゾロトリアジニル例、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン-3-イル等の縮合芳香族複素環基;等が挙げられる。該非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する3ないし10員好ましくは5または6員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら3ないし10員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員複素環、1個の硫黄原子を含む5員複素環およびベンゼン環から選ばれる1または2個とが縮合した環から由来する基等が挙げられる。非芳香族複素環基としては、例えば、ピロリジニル例、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、ピペリジニル例、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、モルホリニル例、モルホリノ、チオモルホリニル例、チオモルホリノ、ピペラジニル例、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル、ヘキサメチレンイミニル例、ヘキサメチレンイミン-1-イル、オキサゾリジニル例、オキサゾリジン-2-イル、チアゾリジニル例、チアゾリジン-2-イル、イミダゾリジニル例、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-3-イル、オキサゾリニル例、オキサゾリン-2-イル、チアゾリニル例、チアゾリン-2-イル、イミダゾリニル例、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-3-イル、ジオキソリル例、1,3-ジオキソール-4-イル、ジオキソラニル例、1,3-ジオキソラン-4-イル、ジヒドロオキサジアゾリル例、4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、2-チオキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル、ピラニル例、4-ピラニル、テトラヒドロピラニル例、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、チオピラニル例、4-チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル例、2-テトラヒドロチオピラニル、3-テトラヒドロチオピラニル、4-テトラヒドロチオピラニル、1-オキシドテトラヒドロチオピラニル例、1-オキシドテトラヒドロチオピラン-4-イル、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル例、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラン-4-イル、テトラヒドロフリル例、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、ピラゾリジニル例、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル、ピラゾリニル例、ピラゾリン-1-イル、テトラヒドロピリミジニル例、テトラヒドロピリミジン-1-イル、ヘキサヒドロピリミジニル例、ヘキサヒドロピリミジン-1-イル、ジヒドロトリアゾリル例、2,3-ジヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、テトラヒドロトリアゾリル例、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル等の4ないし7員好ましくは5または6員単環式非芳香族複素環基;ジヒドロインドリル例、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル、ジヒドロイソインドリル例、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル、ジヒドロベンゾフラニル例、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、ジヒドロベンゾジオキシニル例、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル例、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾフラニル例、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラン-3-イル、クロメニル例、4H-クロメン-2-イル、2H-クロメン-3-イル、ジヒドロキノリニル例、1,2-ジヒドロキノリン-4-イル、テトラヒドロキノリニル例、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル、ジヒドロイソキノリニル例、1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル、テトラヒドロイソキノリニル例、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル、ジヒドロフタラジニル例、1,4-ジヒドロフタラジン-4-イル等の縮合非芳香族複素環基;等が挙げられる。上記複素環基は、置換可能な位置に置換基例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基を有していてもよい複素環基の置換基としては、例えば、前記置換基群Aとして例示した基等が挙げられる。本明細書中のアシル基としては、例えば、式:-CORA、-CO-ORA、-SO2RA、-SORA、-CO-NR’R’’、-CS-NR’R’’式中、RAは、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R’およびR’’は、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよいで表される基等が挙げられる。RA、R’およびR’’で示される置換基を有していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、前記置換基を有していてもよい炭化水素基の炭化水素基と同様のものが挙げられる。RA、R’およびR’’で示される置換基を有していてもよい複素環基の複素環基としては、前記置換基を有していてもよい複素環基の複素環基と同様のものが挙げられる。RAで示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、前記置換基群Aの置換基を有していてもよいアミノ基と同様のものが挙げられる。RA、R’およびR’’で示される置換基を有していてもよい炭化水素基および置換基を有していてもよい複素環基の置換基としては、前記置換基群Aから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。R’およびR’’が、それらが結合する窒素原子とともに形成する置換基を有していてもよい含窒素複素環における含窒素複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1または2個含有していてもよい4ないし7員非芳香族含窒素複素環が挙げられる。該非芳香族含窒素複素環は、ベンゼン環と縮合していてもよい。該含窒素複素環としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ホモモルホリン、チオモルホリン、チオホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン例、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、7-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン等が挙げられる。該含窒素複素環は、置換可能な位置に好ましくは1ないし3個、より好ましくは1または2個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、置換基群B等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。アシルの好適な例としては、ホルミル基;カルボキシ基;C1-6アルキル-カルボニル基;置換基群Bから選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル;式:-CO-NR’R’’式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子、前記置換基群Bから選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい炭化水素基または前記置換基群Bから選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、前記置換基群Bから選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよいで表される基等が挙げられる。本明細書中のアリール基としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ビフェニリル、2-アンスリル等のC6-14アリールが挙げられる。中でも、C6-10アリールが好ましい。さらに好ましくはフェニルである。上記アリールは、C3-10シクロアルカン当該C3-10シクロアルカンとしては、上記のC3-10シクロアルキルに対応する環が挙げられると縮合していてもよく、このような縮合基としては、例えば、テトラヒドロナフチル、インダニル等が挙げられる。本明細書中のヘテロアリール基としては、例えば、前記置換基を有していてもよい複素環の複素環基のうち、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。本明細書中、複素環としては、単環式複素環および縮合複素環が挙げられる。該単環式複素環としては、単環式芳香族複素環および単環式非芳香族複素環が挙げられる。該単環式芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし10員好ましくは5または6員の単環式芳香族複素環が挙げられる。単環式芳香族複素環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾリル例、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、チアジアゾール例、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、トリアゾール例、1,2,4-トリアゾール、1,2,3-トリアゾール、テトラゾール、トリアジン例、1,3,5-トリアジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン等の4ないし7員好ましくは5または6員単環式芳香族複素環が挙げられる。該単環式非芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する3ないし10員好ましくは5または6員の単環式非芳香族複素環が挙げられる。単環式非芳香族複素環としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール例、4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール、2-チオキソ-1,3-オキサゾリジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、1-オキシドテトラヒドロチオピラン、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール例、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール等の4ないし7員好ましくは5または6員単環式非芳香族複素環が挙げられる。該縮合複素環としては、縮合芳香族複素環および縮合非芳香族複素環が挙げられる。該縮合芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員好ましくは5または6員の単環式芳香族複素環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員芳香族複素環、1個の硫黄原子を含む5員芳香族複素環およびベンゼン環から選ばれる1または2個とが縮合した環等が挙げられる。縮合芳香族複素環としては、例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、インダゾール、ピロロピラジン例、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、イミダゾピリジン例、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、1H-イミダゾ[5,4-b]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾピラジン例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン、イミダゾ[1,2-a]ピラジン、イミダゾピリミジン例、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン、イミダゾピリダジン例、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、ピラゾロピリジン例、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、チエノピロール例、4H-チエノ[3,2-b]ピロール、ピラゾロチオフェン例、2H-ピラゾロ[3,4-b]チオフェン、ピラゾロトリアジン例、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、ピロロピリジン例、1H-ピロロ[1,2-b]ピリジン、1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピロール、4H-フロ[3,2-b]ピロール、4H-チエノ[3,2-b]ピロール、1H-フロ2,3-dイミダゾール、1H-チエノ2,3-dイミダゾール等が挙げられる。該縮合非芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員好ましくは5または6員の単環式非芳香族複素環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員複素環、1個の硫黄原子を含む5員複素環およびベンゼン環から選ばれる1または2個とが縮合した環等が挙げられる。縮合非芳香族複素環としては、例えば、ジヒドロインドール例、1,2-ジヒドロインドール、テトラヒドロインドール例、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール、ジヒドロイソインドール、テトラヒドロイソインドール例、4,5,6,7-テトラヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾジオキシン例、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾジオキセピン例、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン、テトラヒドロベンズイミダゾール例、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール、テトラヒドロベンゾフラン例、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラン、クロメン例、4H-クロメン、2H-クロメン、ジヒドロキノリン例、1,2-ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン例、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン例、1,2-ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン例、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン例、1,4-ジヒドロフタラジン、1,4-ジヒドロシクロペンタ[b]ピロール、1,4-ジヒドロシクロペンタイミダゾール、1,4-ジヒドロピロロ2,3-dイミダゾール等が挙げられる。本明細書中の5ないし7員環の含窒素複素環としては、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジンが挙げられる。以下、式IおよびII中の各記号の定義について詳述する。R1式IおよびII中、R1は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示す。R1で示される置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基および置換基を有していてもよいシクロアルキル基の置換基としては、前記置換基群Aから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。R1として、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C3-10シクロアルキル例、シクロプロピル等から選ばれる1ないし3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、、イソブチル基等であり、さらに好ましくは、C1-6アルキル基特に、イソブチルである。R2式I中、R2は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノニトリル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基該メルカプト基は酸化されていてもよい、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、またはアシル基ここで、アシル基が-CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するを示す。R2で示される置換基を有していてもよいアミノ基のアミノ基は、置換可能な位置に1または2個の置換基を有していてもよい。置換基が2個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Bが挙げられる。R2で示される置換基を有していてもよいメルカプト基のメルカプト基は、置換基を有していてもよく、また1または2個の酸素で酸化されていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Bが挙げられる。R2で示される置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基のアルキル基は、置換可能な位置に置換されたアミノ基以外の置換基例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、置換基群B但し、モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、C7-16アラルキルアミノ基、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基およびC1-6アルキル-カルボニルアミノ基を除くが挙げられる。置換されたアミノ基の置換基としては、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、または無置換もしくは置換シクロアルキルまたはアシル例えば、C1-6シクロアルキル基または複素環で置換されたC1-6アルキル基等が挙げられる。R2で示される置換基を有していてもよいアルコキシ基のアルコキシ基は、置換可能な位置に置換基例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Bが挙げられる。R2で示される置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基の環状炭化水素基および置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基の複素環基は置換可能な位置に置換基例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Bが挙げられる。R2で示される置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基の環状炭化水素基としては、上述した置換基群Aの置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基の3ないし10員環の環状炭化水素基と同様のものが挙げられる。R2で示される置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基の複素環基としては、上述した置換基群Aの置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基の複素環基と同様のものが挙げられる。R2で示されるアシル基が-CO-NR’R’’のときは、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する。このような含窒素複素環としては上述のものが挙げられるが、特にモルホリンが好ましい。R’およびR’’が結合する窒素原子と共に形成する置換基を有していてもよい含窒素複素環の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。上記置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。R2として、好ましくは、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基またはアシル基ここで、アシル基が-CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環例、モルホリンを形成するであり、より好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子例、フッ素原子、C1-6アルコキシ基例、メトキシ、エトキシ、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基例、アセチルオキシ、1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基例、ピリジル、C3-10シクロアルキル基例、シクロプロピル、およびオキソ基を有していてもよい環状アミノ基例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-1-イル等から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、C1-6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、カルボキシ基、C1-6アルキル基例、メチルおよびオキソ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基例、ジオキソリルから選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、C1-6アルキル-カルボニル基例、アセチル、または式:-CO-NR’R’’式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子例、フッ素原子から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環例、アゼチジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、7-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン例、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを形成するである。R3式II中、R3は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。R3で示される置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基のヘテロスピロ環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員好ましくは5または6員の単環式非芳香族複素環と、C3-10シクロアルカン当該C3-10シクロアルカンとしては、上記のC3-10シクロアルキルに対応する環が挙げられ、ベンゼン環と縮合していてもよいとから形成されるスピロ環、該単環式非芳香族複素環同士で形成されるスピロ環等が挙げられる。該ヘテロスピロ環としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール例、1,3-ジオキソール、ジオキソラン例、1,3-ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール例、4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール、2-チオキソ-1,3-オキサゾリジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、1-オキシドテトラヒドロチオピラン、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール例、2,3-ジヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール、テトラヒドロトリアゾール例、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール等の4ないし7員好ましくは5または6員単環式非芳香族複素環と、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のC3-10シクロアルカン、または、該C3-10シクロアルカンとベンゼン環との縮合環例、インダン、テトラヒドロナタレン、フルオレン等とから形成されるスピロ環;または該単環式非芳香族複素環同士で形成されるスピロ環が挙げられ、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等と、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、テトラヒドロナタレン等とから形成されるスピロ環が好ましい。該ヘテロスピロ環としては、具体的には、スピロ[インダン-1,4’-ピペリジン]等が挙げられる。該ヘテロスピロ環の置換基としては、前記置換基群Aから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。R3で示される置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基のアルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の置換基例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Aが挙げられる。R3で示される置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基および置換基を有していてもよいヘテロアリール基の置換基としては、前記置換基群Aから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。R3として、好ましくは、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基例、メトキシ、エトキシ、置換基を有していてもよいC1-6アルキルチオ基例、メチルチオ、置換基を有していてもよいC3-10シクロアルキル基例、シクロプロピル、置換基を有していてもよいアリール基例、フェニル、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基例、チエニルであり、より好ましくは、C1-6アルコキシ基例、メトキシ、エトキシまたはハロゲン原子例、フッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基例、メトキシ、エトキシ、C1-6アルキルチオ基例、メチルチオ、C1-6アルキル基例、メチルで置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基例、シクロプロピル、アリール基例、フェニルまたはC1-6アルキル基例、メチルで置換されていてもよいヘテロアリール基例、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリルであり、さらに好ましくは、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基例、メトキシ、エトキシである。X式I中、Xは、存在しないか、または水素原子、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいシクロアルキル基を示す。Xで示される置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基の置換基を有していてもよいヘテロスピロ環としては、例えば、前記R3の置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1-6アルキル基の置換基を有していてもよいヘテロスピロ環と同様のものが挙げられる。Xで示される置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基のアルキル基は置換可能な位置に、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の置換基例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、またはアシル基が挙げられる。Xで示される置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいアルキル基の置換基として示される置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、および置換基を有していてもよいアリールオキシ基の置換基としては、前記置換基群Aから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。Xで示される置換基を有していてもよいシクロアルキル基の置換基としては、前記置換基群Aから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。Xとしては、好ましくは、水素原子;ハロゲン原子例、フッ素原子、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基例、メトキシまたはハロゲン原子例、フッ素原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基例、メトキシ、エトキシ、C1-6アルキルチオ基例、メチルチオ、アリール基例、フェニル、C1-6アルコキシ基例、メトキシまたはハロゲン原子例、フッ素原子を有していてもよいアリールオキシ基例、フェニルオキシ、およびヘテロアリール基例、チエニル、チアゾリルから選ばれる置換基で置換されても良いC1-6アルキル基例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル;またはC3-10シクロアルキル基例、シクロプロピルであり、より好ましくは、C1-6アルコキシ基例、メトキシ、エトキシで置換されていてもよいC1-6アルキル基例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルである。X1式II中、X1は、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1-6アルキレン基を示す。X1で示される置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1-6アルキレン基の置換基を有していてもよいヘテロスピロ環としては、例えば、前記R3の置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1-6アルキル基の置換基を有していてもよいヘテロスピロ環と同様のものが挙げられる。X1で示される置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の基で置換されていてもよいC1-6アルキレン基のC1-6アルキレン基は置換可能な位置に、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環以外の置換基例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば、前記置換基群Aが挙げられる。X1としては、好ましくは、置換基を有していてもよいヘテロスピロ環およびオキソ基以外の基で置換されていてもよいC1-6アルキレン基であり、より好ましくは、C1-6アルキレン基例、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンである。環Aおよび環A1式I中、環Aは、置換基を有していてもよい複素環を示し、式II中、環A1は、置換基を有していてもよい縮合複素環を示す。ただし、環Aは、式中、-Xは前記と同義を示し、環Cは置換基を有していてもよい複素環を示し、環Dは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、R’’’は置換されたアルキル基または置換されたアルコキシ基を示し、R’’’’は置換基を示すではなく、環A1は、式中、環Cは置換基を有していてもよい複素環を示し、環Dは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、R’’’は置換されたアルキル基または置換されたアルコキシ基を示し、R’’’’は置換基を示し、他の記号は前記と同義を示すではない。より好ましくは、環Aで示される置換基を有していてもよい複素環の複素環および環A1で示される置換基を有していてもよい縮合複素環の縮合複素環は、以下の環ではない。式中、R1aは、置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-4アルコキシで置換されたC3-6シクロアルコキシ基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基であり;R1bおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、シアノ基、置換されてもよいC1-8アルキル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、C1-6アルキルスルホニル基、またはハロゲン原子であり;R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキル基、置換されてもよいC5-6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC7-14アラルキル基、置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6-10アリールチオ基、置換されてもよいC6-10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6-10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC1-4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり;R1fは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルケニルオキシ基、置換されてもよいC3-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6アルキニルオキシ基、置換されてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC1-6アルコキシ基、または置換されてもよいC1-6アルキル基であり;R1a’は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1-6アルキル基、置換されてもよいC2-6アルケニル基、置換されてもよいC2-6アルキニル基、置換されてもよいC3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、C1-4アルコキシまたはC3-6シクロアルキルで置換されてもよいC1-6アルコキシ基、置換されてもよいC3-6シクロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、C1-4アルコキシカルボニル基、C1-4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC6-10アリール基、置換されてもよいC6-10アリールオキシ基、または置換されてもよいC7-14アラルキルオキシ基であり;あるいはR1a’は水素原子であり;R1b’およびR1c’が一緒になって、ヘテロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成する。式中、R1aは、置換されてもよいC16アルキル基、置換されてもよいC26アルケニル基、置換されてもよいC26アルキニル基、置換されてもよいC310シクロアルキル基、置換されてもよいC56シクロアルケニル基、または置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール-C14アルキル基であり;R1b、R1c、R1dおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC16アルキル基、置換されてもよいC26アルケニル基、置換されてもよいC26アルキニル基、置換されてもよいC310シクロアルキル基、置換されてもよいC56シクロアルケニル基、置換されてもよいC610アリール基、置換されてもよいC714アラルキル基、置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC14アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC16アルキルチオ基、置換されてもよいC16アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC16アルキルスルホニル基、置換されてもよいC610アリールチオ基、置換されてもよいC610アリールスルフィニル基、置換されてもよいC610アリールスルホニル基、置換されてもよいC16アルコキシ基、置換されてもよいC36アルキニルオキシ基、置換されてもよいC36シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC610アリールオキシ基、置換されてもよいC714アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC14アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC16アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC36シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC14アルキルカルボニル基、置換されてもよいC36シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC610アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり;R1fは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されてもよいC16アルキル基、置換されてもよいC26アルケニル基、置換されてもよいC26アルキニル基、置換されてもよいC310シクロアルキル基、置換されてもよいC56シクロアルケニル基、置換されてもよいC610アリール基、置換されてもよいC714アラルキル基、置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC14アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC16アルキルチオ基、置換されてもよいC16アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC16アルキルスルホニル基、置換されてもよいC16アルコキシ基、置換されてもよいC36アルキニルオキシ基、置換されてもよいC36シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC610アリールオキシ基、置換されてもよいC714アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC14アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC14アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC36シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC14アルキルカルボニル基、置換されてもよいC36シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC610アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基である。式中、R1aは、置換されてもよいC16アルキル基、置換されてもよいC210アルケニル基、置換されてもよいC26アルキニル基、置換されてもよいC36シクロアルキル基、置換されてもよいC56シクロアルケニル基、置換されてもよいC16アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC16アルキルスルホニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC14アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC14アルキルカルボニル基であり;R1bおよびR1eは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC16アルキル基、置換されてもよいC16アルコキシ基、置換されてもよいC36シクロアルキルオキシ基、または置換されてもよいアミノカルボニル基であり;R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC16アルキル基、置換されてもよいC26アルケニル基、置換されてもよいC26アルキニル基、置換されてもよいC310シクロアルキル基、置換されてもよいC56シクロアルケニル基、置換されてもよいC610アリール基、置換されてもよいC714アラルキル基、置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC14アルキル基、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、置換されてもよいC16アルキルチオ基、置換されてもよいC16アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC16アルキルスルホニル基、置換されてもよいC610アリールチオ基、置換されてもよいC610アリールスルフィニル基、置換されてもよいC610アリールスルホニル基、置換されてもよいC16アルコキシ基、置換されてもよいC36アルキニルオキシ基、置換されてもよいC310シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC610アリールオキシ基、置換されてもよいC714アラルキルオキシ基、置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC14アルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、置換されてもよいC14アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC36シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC14アルキルカルボニル基、置換されてもよいC36シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC610アリールカルボニル基、または置換されてもよい5員~10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニル基であり;R1fは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC16アルキル基、置換されてもよいC16アルコキシ基、置換されてもよいC310シクロアルキル基、置換されてもよいC26アルケニル基、置換されてもよいC26アルケニルオキシ基、置換されてもよいC36アルキニル基、置換されてもよいC36アルキニルオキシ基、または置換されてもよいC310シクロアルキルオキシ基である。環Aで示される置換基を有していてもよい複素環および環A1で示される置換基を有していてもよい縮合複素環の置換基としては、前記置換基群Aから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。環Aとしては、好ましくは、それぞれ置換基群Aから選ばれる1ないし5個好ましくは1~3個の置換基を有していてもよい、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾールまたはトリアゾール1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール等の単環式複素環;インドール、ベンズイミダゾール、1H-ピロロ[1,2-b]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール、1,4-ジヒドロシクロペンタ[b]ピロール、1,4-ジヒドロピロロ[3,2-b]ピロール、4H-フロ[3,2-b]ピロール、4H-チエノ[3,2-b]ピロール、1,4-ジヒドロシクロペンタイミダゾール、、1,4-ジヒドロピロロ2,3-dイミダゾール、1H-フロ2,3-dイミダゾールまたは1H-チエノ2,3-dイミダゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン、イミダゾ[1,2-a]ピラジン、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン等の縮合複素環である。好ましい環A1としては、環Aのうち縮合複素環のものが挙げられる。環Aおよび環A1としては、より好ましくは、式式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子例、フッ素原子、塩素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基例、メトキシ、またはアシル基例、C1-6アルコキシ-カルボニル特に好ましくは、水素原子;Rcは、水素原子、ハロゲン原子例、フッ素原子、塩素原子、=O、=S、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基例、メトキシ、またはアシル基例、C1-6アルコキシ-カルボニル;Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはN;ZはCH2、NH、OまたはSを示すのいずれかで表される環であり、さらに好ましくは、ここで、Y1、Y2、Ra、およびRbは前記と同意義を示すで表される環である。Ra、RbおよびRcで示される置換基を有していてもよいアルキル基および置換基を有していてもよいアルコキシ基の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。環Aおよび環A1としては、より好ましくは、式式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子例、フッ素原子、塩素原子、C1-6アルコキシ基例、メトキシ、またはC1-6アルコキシ-カルボニル基例、メトキシカルボニル特に好ましくは、水素原子;Rcは、水素原子、または=O;Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはN;ZはSを示すのいずれかで表される環であり、さらに好ましくは、式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子例、フッ素原子、塩素原子、C1-6アルコキシ基例、メトキシ、またはC1-6アルコキシ-カルボニル基例、メトキシカルボニル特に好ましくは、水素原子;Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはNを示すで表される環であり、さらに好ましくは、である。環B式II中、環Bは、置換基を有していてもよい5ないし7員環の含窒素複素環を示し、nは0、1または2を示す。ここで、環Bを構成するNHは、無置換である。環Bで示される置換基を有していてもよい5ないし7員環の含窒素複素環の置換基としては、前記置換基群Aから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられ、または、環Bの隣接する炭素原子に結合する2つの置換基が、結合して環Bに縮合するC3-10シクロアルカン例、シクロペンタン、シクロヘキサンを形成してもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。環Bとしては、好ましくは、置換基群Aから選ばれる1ないし5個好ましくは1~3個の置換基を有していてもよい6員環n=1の含窒素複素環であり、より好ましくは、式であり、さらに好ましくは、式式中、R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノニトリル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基該メルカプト基は酸化されていてもよい置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、またはアシル基ここで、アシル基が-CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するで表される環である。R4で示される置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基のアルキル基は、置換可能な位置に置換されたアミノ基以外の置換基例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基としては、例えば置換基群B但し、モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、C7-16アラルキルアミノ基、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基およびC1-6アルキル-カルボニルアミノ基を除くが挙げられる。置換されたアミノ基の置換基としては、無置換もしくは置換アルキル、無置換もしくは置換アルケニル、無置換もしくは置換アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、または無置換もしくは置換シクロアルキルまたはアシル例えば、C1-6シクロアルキル基または複素環で置換されたC1-6アルキル基等が挙げられる。R4で示される置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基および置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。R4で示される置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、例えば、前記置換基群Bから選ばれる1または2個が挙げられる。置換基が2個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。R4で示される置換基を有していてもよいメルカプト基の置換基としては、例えば、前記置換基群Bが挙げられる。当該メルカプト基は1または2個の酸素で酸化されていてもよい。R’およびR’’が結合する窒素原子と共に形成する置換基を有していてもよい含窒素複素環の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。上記置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。環Bとしては、より好ましくは、式式中、R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノニトリル基、置換基群Bから選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいアミノ基、置換基群Bから選ばれる置換基を有していてもよいメルカプト基該メルカプト基は酸化されていてもよい置換基群Bから選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基群Bから選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基群Bから選ばれる1~3個の置換基を置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、置換基群Bから選ばれる1~3個の置換基を置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、カルボキシ基、置換基群Bから選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、式:-CONR’R’’式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、置換基群Bから選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するで表される基で表される環である。環Bとしては、より好ましくは、式中、R4は、水素原子、シアノニトリル基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基例、メトキシ、エトキシ、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基例、アセチルオキシ、1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、C3-10シクロアルキル基例、シクロプロピル、およびオキソ基を有していてもよい環状アミノ基例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-1-イル等から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、C1-6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、カルボキシ基、C1-6アルキル基例、メチルおよびオキソ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基例、ジオキソリルから選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、または式:-CO-NR’R’’式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子例、フッ素原子から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環例、アゼチジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、7-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン例、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを形成するで表される基を示すで表される環である。化合物Iの好ましい例は以下の通りである。[化合物I-1]環Aが、式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基特に好ましくは、水素原子;Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはNを示すで表される環であり、R1が、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基であり、R2が、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、またはアシル基ここで、アシル基が-CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環例、モルホリンを形成するであり、Xが、アルコキシ基例、メトキシ、エトキシで置換されていてもよいC1-6アルキル基である、式Iで表される化合物またはその塩。ここで、R1で示される置換基を有していてもよいC1-6アルキル基の置換基としては、前記置換基群Aから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。RaおよびRbで示される置換基を有していてもよいC1-6アルキル基および置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。R2で示される置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。R’およびR’’が結合する窒素原子と共に形成する置換基を有していてもよい含窒素複素環の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。上記置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。[化合物I-2]環A1が、式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基特に好ましくは、水素原子;Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはNを示すで表される環であり、環Bが、式中、R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノニトリル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基該メルカプト基は酸化されていてもよい、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、またはアシル基を示すで表される環であり、R1が、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基であり、R3が、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基であり、X1が、C1-6アルキレン基である、式IIで表される化合物またはその塩。ここで、R1で示される置換基を有していてもよいC1-6アルキル基およびR3で示されれる置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基の置換基としては、前記置換基群Aから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。RaおよびRbで示される置換基を有していてもよいC1-6アルキル基および置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。R4で示される置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基および置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。上記置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。R4で示される置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、例えば、前記置換基群Bから選ばれる1または2個が挙げられる。置換基が2個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。R4で示される置換基を有していてもよいメルカプト基の置換基としては、例えば、前記置換基群Bが挙げられる。当該メルカプト基は1または2個の酸素で酸化されていてもよい。[化合物I-3]環A1が、式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、またはアシル基特に好ましくは、水素原子;Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはNを示すで表される環であり、環Bが、式中、R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノニトリル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基該メルカプト基は酸化されていてもよい、置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基、またはアシル基ここで、アシル基が-CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するを示すで表される環であり、R1が、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基であり、R3が、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基であり、X1が、C1-6アルキレン基である、式IIで表される化合物またはその塩。ここで、R1で示される置換基を有していてもよいC1-6アルキル基およびR3で示されれる置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基の置換基としては、前記置換基群Aから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。RaおよびRbで示される置換基を有していてもよいC1-6アルキル基および置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。R4で示される置換されたアミノ基以外の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよい3ないし10員環の環状炭化水素基および置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。R’およびR’’が結合する窒素原子と共に形成する置換基を有していてもよい含窒素複素環の置換基としては、前記置換基群Bから選ばれる1ないし5個、好ましくは1ないし3個が挙げられる。上記置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。R4で示される置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、例えば、前記置換基群Bから選ばれる1または2個が挙げられる。置換基が2個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。R4で示される置換基を有していてもよいメルカプト基の置換基としては、例えば、前記置換基群Bが挙げられる。当該メルカプト基は1または2個の酸素で酸化されていてもよい。[化合物I-4]環A1が、式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子例、フッ素原子、塩素原子、C1-6アルコキシ基例、メトキシ、またはC1-6アルコキシ-カルボニル基例、メトキシカルボニル特に好ましくは、水素原子;Rcは、水素原子、または=O;Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはN;ZはSを示すのいずれかで表される環であり、環Bが、式中、R4は、水素原子、シアノニトリル基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基例、メトキシ、エトキシ、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基例、アセチルオキシ、1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、C3-10シクロアルキル基例、シクロプロピル、およびオキソ基を有していてもよい環状アミノ基例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-1-イル等から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、C1-6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、カルボキシ基、C1-6アルキル基例、メチルおよびオキソ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基例、ジオキソリルから選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、または式:-CO-NR’R’’式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子例、フッ素原子から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環例、アゼチジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、7-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン例、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを形成するで表される基を示すで表される環であり、R3が、C1-6アルコキシ基例、メトキシ、エトキシまたはハロゲン原子例、フッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基例、メトキシ、エトキシ、C1-6アルキルチオ基例、メチルチオ、C1-6アルキル基例、メチルで置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基例、シクロプロピル、アリール基例、フェニルまたはC1-6アルキル基例、メチルで置換されていてもよいヘテロアリール基例、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリルであり、X1が、C1-6アルキレン基例、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンである、式IIで表される化合物またはその塩。[化合物I-5]環Aが、置換基を有していてもよいピリミジン、置換基を有していてもよいピロール、置換基を有していてもよいイミダゾール、置換基を有していてもよいピラゾールまたは置換基を有していてもよいトリアゾール例、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾールであり、R2が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子例、フッ素原子、C1-6アルコキシ基例、メトキシ、エトキシ、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基例、アセチルオキシ、1ないし3個のハロゲン原子を有していてもよい芳香族複素環基例、ピリジル、C3-10シクロアルキル基例、シクロプロピル、およびオキソ基を有していてもよい環状アミノ基例、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-1-イル等から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル基例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、C1-6アルキル基およびオキソ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい3ないし10員環の複素環基1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、カルボキシ基、C1-6アルキル基例、メチルおよびオキソ基から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい非芳香族複素環基例、ジオキソリルから選ばれる1~3個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、C1-6アルキル-カルボニル基例、アセチル、または式:-CO-NR’R’’式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子例、フッ素原子から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環例、アゼチジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、7-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ホモモルホリン、ジヒドロベンゾオキサジン例、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジンを形成するで表される基を示すであり、R1が、C1-6アルキル基例、イソブチルであり、Xが、水素原子;ハロゲン原子例、フッ素原子、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基例、メトキシまたはハロゲン原子例、フッ素原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基例、メトキシ、エトキシ、C1-6アルキルチオ基例、メチルチオ、アリール基例、フェニル、C1-6アルコキシ基例、メトキシまたはハロゲン原子例、フッ素原子を有していてもよいアリールオキシ基例、フェニルオキシ、およびヘテロアリール基例、チエニル、チアゾリルから選ばれる置換基で置換されても良いC1-6アルキル基例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル;またはC3-10シクロアルキル基例、シクロプロピルである、式Iで表される化合物またはその塩。ここで、環Aで示される置換基を有していてもよいピリミジンのピリミジン、置換基を有していてもよいピロールのピロール、置換基を有していてもよいイミダゾールのイミダゾール、置換基を有していてもよいピラゾールのピラゾールおよび置換基を有していてもよいトリアゾールのトリアゾールの置換基としては、前記置換基群Aから選ばれる1ないし3個が挙げられる。[化合物I-6]R1が置換基を有していてもよいC1-6アルキル基であり;R2がアシル基ここで、アシル基が-CONR’R’’のとき、R’およびR’’は共に水素原子であるか、またはそれらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するであり;環Aが式式中、RaおよびRbは、それぞれ水素原子;Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはNであるで表される環であり、XがC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基である、式Iで表される化合物またはその塩。[化合物I-7]R1が置換基を有していてもよいC1-6アルキル基であり、R3が置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基であり、環A1が式式中、RaおよびRbは、それぞれ水素原子;Y1およびY2は、それぞれ独立してCHまたはNであるで表される環であり、X1がC1-6アルキレン基であり、環Bが式中、R4は-CO-NR’R’’式中、R’およびR’’は、それぞれ水素原子を示すか、あるいはR’およびR’’は、それらが結合する窒素原子と共に、ハロゲン原子から選ばれる1~3個の置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成するである、式IIで表される化合物またはその塩。化合物Iおよび化合物IIの塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6-ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩例、ナトリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土類金属塩例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。以下、化合物IおよびIIの製造法について以下に述べる。化合物IおよびIIは、例えば、以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。なお、式中の化合物I~XXXXIは、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物Iおよび化合物IIの塩と同様のもの等が挙げられる。また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。以下にその反応式の略図を示す。略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。RはC1-4アルキル基、Eはカルボキシル基、カルボキシル基のアルカリ金属塩、クロロカルボニル基、酸無水物、トリクロロメチル基、トリクロロメチルカルボニル基、またはエステル基、Qは水素原子またはアルカリ金属原子、Wは水素原子または任意の置換基、Vは水素原子、アルキル基、またはアルカリ金属原子、LGは脱離基例、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルフォネート基等または水酸基、PGはN-保護基例、ベンジル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等をそれぞれ示す。反応1化合物Vは、化合物IIIと化合物IVとの縮合反応により製造することができる。化合物IIIは、自体公知の方法、例えばバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリー,2001年,第9巻,10451057頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物IVは、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,2005年,第15巻,833838頁、またはEP1757582号公報等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。Eがカルボキシル基の場合、縮合反応は、通常のペプチド合成手段、例えば、酸クロリド法、酸無水物法、混合酸無水物法、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCCを用いる方法、活性エステル法、N,N’-カルボニルジイミダゾールCDIを用いる方法、シアノリン酸ジエチルDEPCを用いる方法、N-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩WSCHClおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtを用いる方法等により行われる。化合物III1モルに対し、化合物IVを約1~2モル、好ましくは約1.0~1.1モル用いる。化合物III1モルに対し、上記方法で使用する試薬を約1モル~大過剰、好ましくは約1.1~5モル用いる。反応温度は、通常-10~80°C、好ましくは0~30°Cである。Eがカルボキシル基のアルカリ金属塩の場合、縮合反応は、WSCHClおよびHOBtを用いる方法により有利に行われる。化合物III1モルに対し、化合物IVを約1~2モル、好ましくは約1.0~1.1モル用いる。化合物III1モルに対し、WSCHClを約1~4モル、好ましくは約1.5~2.5モル用いる。化合物III1モルに対し、HOBtを約1~8モル、好ましくは約2.5~5.0モル用いる。反応温度は、通常-10~100°C、好ましくは40~70°Cである。いずれの場合も、本縮合反応は溶媒中で行うことが好ましく、用い得る溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常30分~3日間、好ましくは30分~15時間である。上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物Vを製造できる。化合物IIは、化合物VのN-保護基PGを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、WileyInterscience社1999年刊ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEdTheodoraWGreenePeterGMWuts著に記載の方法等に準じて行えばよい。アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基;置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル-カルボニル基、フェニルカルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、アリルオキシカルボニルAlloc基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニルFmoc基、C7-10アラルキル-カルボニル基例えば、ベンジルカルボニル等、C7-10アラルキルオキシ-カルボニル基例えば、ベンジルオキシカルボニルCbz等、C7-10アラルキル基例えば、ベンジル等、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基、N,N-ジメチルアミノメチレン基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、C1-6アルキル-カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし3個である。カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基、トリアルキルシリル基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし3個である。ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C7-20アラルキル基例えば、ベンジル、トリチル等、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基例えば、ベンジルカルボニル等、2-テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、トリアルキルシリル基例えば、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリル等等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、フェニル基、C7-10アラルキル基例えば、ベンジル等、C1-6アルコキシ基、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし4個である。化合物IIが遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。反応2化合物VIIは、化合物VIと化合物IVとの反応により製造することができる。化合物VIは、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナルオブオーガニックケミストリー,2002年,第67巻,92769287頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物VIと化合物IVとの縮合反応は、上述の化合物Vの製造で用いた条件に準じた方法に従って製造することができる。化合物Vは、化合物VIIから製造することができる。化合物VIIから化合物Vへの反応は自体公知の方法、例えばバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,2000年,第10巻,957961頁、またはジャーナルオブメディシナルケミストリーJMedChem,1996年,第39巻,28562859頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物Vを製造できる。反応3この方法は、環A1が縮合イミダゾール環である化合物IIの製造に用いられる。化合物VIIIは、化合物IVから製造することができる。化合物VIIIは、化合物IVを用い、公知の方法、例えば、テトラへドロンTetrahedron,1993年,第49巻,40154034頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物IXは、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナルオブメディシナルケミストリー,1995年,第38巻,49064916頁、またはジャーナルオブアメリカンケミカルソサイエティ,2006年,第128巻,85698574、またはバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリー,1998年,第6巻,163172頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物Xは、化合物VIIIと化合物IXから、公知の方法、例えば、ジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスアクション2JChemSocPerkinTrans2,2001年,18171823頁、またはバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,2006年,第16巻,46384640頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。LGが置換しうる脱離基の場合の化合物XIは、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばWO2005003122等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。LGが水酸基の場合の化合物XIは、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばWO2005003122等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物XIIは、化合物Xと化合物XIから、公知の方法、例えば、EP1479676、またはバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,2006年,第16巻,46384640頁、またはバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,1997年,第7巻,28192824頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物XIIを製造できる。化合物IIは、化合物XIIのN-保護基PGを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、WileyInterscience社1999年刊ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEdTheodoraWGreenePeterGMWuts著に記載の方法等に準じて行えばよい。化合物IIが遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。反応4化合物XIIは、化合物VIIIと化合物XIIIからも製造することができる。化合物XIIIは、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばヘテロサイクルズ,1998年,第48巻,13471364頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物VIIIと化合物XIIIから化合物XIIを製造する反応は、化合物Xの製造で用いた条件に準じた方法に従って製造することができる。上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物XIIを製造できる。反応5化合物XIVは、化合物IXを用い、公知の方法、例えば、ジャーナルオブメディシナルケミストリーJMedChem,2005年,第48巻,82898298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物Xは、化合物XIVと化合物IVから、公知の方法、例えば、ジャーナルオブメディシナルケミストリーJMedChem,2005年,第48巻,82898298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物Xを製造できる。反応6化合物XVは、化合物XIIIを用い、公知の方法、例えば、ジャーナルオブメディシナルケミストリーJMedChem,2005年,第48巻,82898298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物XIIは、化合物XVと化合物IVから、公知の方法、例えば、ジャーナルオブメディシナルケミストリーJMedChem,2005年,第48巻,82898298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物XIIを製造できる。反応7化合物XVは、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばヘテロサイクルズ,2006年,第67巻,769775頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物Xは、化合物XVと化合物IVから、公知の方法、例えば、バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,1997年,第7巻,18631868頁、等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物Xを製造できる。反応8化合物XVIは、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナルオブオーガニックケミストリーJOrgChem,2004年,第69巻,26262629頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物XVIIは、化合物XVIと化合物XIから、公知の方法、例えば、EP1479676、またはバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,2006年,第16巻,46384640頁、またはバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,1997年,第7巻,28192824頁、等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物XVIIIは、化合物XVIIに対して、公知の加水分解反応、例えば、アルカリ加水分解反応または酸加水分解反応を行うことにより製造することができる。化合物XIIは、化合物XVIIIと化合物IVから、公知の方法、例えば、バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,1997年,第7巻,18631868頁、等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物XIIを製造できる。反応9この方法は、化合物IVが化合物XXIVで示される構造である化合物の製造に用いられる。化合物XIXは、自体公知の方法、例えばUS6018046号公報等、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物XIXに対して公知の還元反応、例えば、金属触媒存在下での接触水素還元反応等を行い、続いて保護基であるPG基を公知の反応により導入することにより、化合物XX、XXI、XXIIをそれぞれ製造することができる。接触水素還元反応とそれに続く保護基PG基の導入は、公知の方法、例えばテトラへドロンレターズTetrahedronLett,1994年,第35巻,4515-4518頁、またはテトラへドロン:アシンメトリーTetrahedronAsymmetry,2003年,第14巻,15411545頁、またはテトラへドロンレターズTetrahedronLett,2003年,第44巻,1611-1614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行える。接触水素還元反応は、酸性条件下でより有利に実施される。本工程での酸としては、例えば塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸等が好ましい。酸の使用量は、化合物XIX1モルに対し約1モル~大過剰である。接触水素還元反応に使用する金属触媒は、例えば、ロジウムカーボン、酸化白金、パラジウムカーボン、ロジウム酸化白金合金等が好ましい。触媒の使用量は、化合物XIX1gに対し約0.01グラム~1グラム、好ましくは、化合物XIX1gに対し約0.05グラム~0.3グラムである。接触水素還元反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、酢酸などの有機酸、塩酸などの鉱酸、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、N,N-ジメチルホルムアミドやN-メチルピロリドン等の高極性溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常30分~60時間、好ましくは30分~30時間である。反応温度は通常0~150°C、好ましくは20~70°Cである。還元反応後、反応液を無機塩基例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等、有機塩基例えば、トリエチルアミン等等の添加により反応混合物を中和してから反応液をそのまま濃縮、または、反応液をそのまま濃縮してから濃縮物を無機塩基例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等、有機塩基例えば、トリエチルアミン等等の添加により中和を行った後、保護基PG基を導入することによって、化合物XX、XXI、XXIIをそれぞれ製造することができる。保護基PG基の導入は、自体公知の方法、例えば、WileyInterscience社1999年刊ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEdTheodoraWGreenePeterGMWuts著に記載の方法等に準じて行えばよい。化合物XX、XXI、XXIIの混合物からの化合物XX、XXI、XXIIそれぞれの単離は、公知の精製方法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶、高圧液体クロマトグラフィー等によって行うことができる。化合物XXIは、自体公知の方法、例えばWO9718813号公報等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。化合物XXIIIは、化合物XXIまたは化合物XXIIの転位反応例えば、Curtius転位などによって製造される。化合物XXIIIは、自体公知の方法、例えばUS5817678号公報等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物XXIVは、化合物XXIIIのアミノ基に置換基R1を導入する反応例えば、還元的アルキル化により、製造することができる。化合物XXIVは、公知の方法、例えばバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,2005年,第15巻,833838頁、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。反応10この方法は、化合物IVが化合物XXVIIIで示される構造である化合物の製造に用いられる。化合物XXVおよびXXVIの混合物である化合物からの化合物XXVの分離は、公知の精製方法、例えばジアステレオマー塩法、光学活性カラムクロマトグラフィー等によって行うことができる。化合物XXVは、自体公知の方法、例えばテトラへドロンレターズTetrahedronLett,2003年,第44巻,16111614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。化合物XXVIIは、化合物XXVの転位反応例えば、Curtius転位などによって製造される。化合物XXVIIは、公知の方法、例えばテトラへドロンレターズTetrahedronLett,2003年,第44巻,16111614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物XXVIIIは、化合物XXVIIのアミノ基に置換基R1を導入する反応例えば、還元的アルキル化により、製造することができる。化合物XXVIIIは、公知の方法、例えばバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,2005年,第15巻,833838頁、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。反応11化合物XXIXは、自体公知の方法、例えばテトラへドロンレターズTetrahedronLett,2003年,第44巻,16111614頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。化合物XXVの製造は、化合物XXIXを用いて、公知の不斉エステル化反応によって行うことができる。化合物XXVは、公知の方法、例えばジャーナルオブアメリカンケミカルソサイエティJAmChemSoc,2000年,第122巻,95429543頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従っても製造することができる。反応12化合物XXXIは、化合物XXIXと化合物XXXとの縮合反応により製造することができる。化合物XXIXは、自体公知の方法、例えばバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリー,2001年,第9巻,10451057頁等に記載の方法、または、ジャーナルオブメディシナルケミストリー,1995年,第38巻,8697頁、またはオーガニックアンドバイオモレキュラーケミストリー2003年,第1巻,21032110頁、またはケミストリーオブヘテロサイクリックカンパウンド,1982年,第18巻,758761頁、またはWO2007094513、またはEP1867331、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物XXXは、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,2005年,第15巻,833838頁、またはEP1757582号公報等に記載の方法、または化合物XXVIIIの合成で記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。Eがカルボキシル基の場合、縮合反応は、通常のペプチド合成手段、例えば、酸クロリド法、酸無水物法、混合酸無水物法、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCCを用いる方法、活性エステル法、N,N’-カルボニルジイミダゾールCDIを用いる方法、シアノリン酸ジエチルDEPCを用いる方法、N-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩WSCHClおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtを用いる方法等により行われる。化合物XXIX1モルに対し、化合物XXXを約1~2モル、好ましくは約1.0~1.1モル用いる。化合物XXIX1モルに対し、上記方法で使用する試薬を約1モル~大過剰、好ましくは約1.1~5モル用いる。反応温度は、通常-10~80°C、好ましくは0~30°Cである。Eがカルボキシル基のアルカリ金属塩の場合、縮合反応は、WSCHClおよびHOBtを用いる方法により有利に行われる。化合物XXIX1モルに対し、化合物XXXを約1~2モル、好ましくは約1.0~1.1モル用いる。化合物XXIX1モルに対し、WSCHClを約1~4モル、好ましくは約1.5~2.5モル用いる。化合物XXIX1モルに対し、HOBtを約1~8モル、好ましくは約2.5~5.0モル用いる。反応温度は、通常-10~100°C、好ましくは40~70°Cである。いずれの場合も、本縮合反応は溶媒中で行うことが好ましく、用い得る溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常30分~3日間、好ましくは30分~15時間である。上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物XXXIを製造できる。化合物Iは、化合物XXXIのN-保護基PGを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、WileyInterscience社1999年刊ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEdTheodoraWGreenePeterGMWuts著に記載の方法等に準じて行えばよい。アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基;置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル-カルボニル基、フェニルカルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、アリルオキシカルボニルAlloc基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニルFmoc基、C7-10アラルキル-カルボニル基例えば、ベンジルカルボニル等、C7-10アラルキルオキシ-カルボニル基例えば、ベンジルオキシカルボニルCbz等、C7-10アラルキル基例えば、ベンジル等、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基、N,N-ジメチルアミノメチレン基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、フェニル基、ハロゲン原子、C1-6アルキル-カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし3個である。カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基、トリアルキルシリル基等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし3個である。ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、C1-6アルキル基、C7-20アラルキル基例えば、ベンジル、トリチル等、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基例えば、ベンジルカルボニル等、2-テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、トリアルキルシリル基例えば、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリル等等が挙げられる。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、フェニル基、C7-10アラルキル基例えば、ベンジル等、C1-6アルコキシ基、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1ないし4個である。化合物Iが遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。反応13化合物XXXIIは、化合物VIと化合物XXXとの反応により製造することができる。化合物VIは、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナルオブオーガニックケミストリー,2002年,第67巻,92769287頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物VIと化合物XXXとの縮合反応は、上述の化合物Vの製造で用いた条件に準じた方法に従って製造することができる。化合物XXXIは、化合物XXXIIから製造することができる。化合物XXXIIから化合物XXXIへの反応は自体公知の方法、例えばバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,2000年,第10巻,957961頁、またはジャーナルオブメディシナルケミストリーJMedChem,1996年,第39巻,28562859頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物XXXIを製造できる。反応14この方法は、環Aが縮合イミダゾール環である化合物Iの製造に用いられる。化合物XXXIIIは、化合物XXXから製造することができる。化合物XXXIIIは、化合物XXXを用い、公知の方法、例えば、テトラへドロンTetrahedron,1993年,第49巻,40154034頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物IXは、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナルオブメディシナルケミストリー,1995年,第38巻,49064916頁、またはジャーナルオブアメリカンケミカルソサイエティ,2006年,第128巻,85698574、またはバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリー,1998年,第6巻,163172頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物XXXIVは、化合物XXXIIIと化合物IXから、公知の方法、例えば、ジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスアクション2JChemSocPerkinTrans2,2001年,18171823頁、またはバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,2006年,第16巻,46384640頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物XXXIVを製造できる。LGが置換しうる脱離基の場合の化合物XXXVは、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばWO2005003122等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。LGが水酸基の場合の化合物XXXVは、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばWO2005003122等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物XXXVIは、化合物XXXIVと化合物XXXVから、公知の方法、例えば、EP1479676、またはバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,2006年,第16巻,46384640頁、またはバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,1997年,第7巻,28192824頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物XXXVIを製造できる。化合物Iは、化合物XXXVIのN-保護基PGを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、WileyInterscience社1999年刊ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEdTheodoraWGreenePeterGMWuts著に記載の方法等に準じて行えばよい。化合物IのXが水素原子の場合には、化合物XXXIVのN-保護基PGを除去することによって製造される。そのほか、上記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、WileyInterscience社1999年刊ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEdTheodoraWGreenePeterGMWuts著に記載の方法等に準じて行えばよい。化合物Iが遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。反応15化合物XXXVIは、化合物XXXIIIと化合物XXXVIIからも製造することができる。化合物XXXVIIは、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばヘテロサイクルズ,1998年,第48巻,13471364頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物XXXIIIと化合物XXXVIIから化合物XXXVIを製造する反応は、化合物XXXIVの製造で用いた条件に準じた方法に従って製造することができる。上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物XXXVIを製造できる。反応16化合物XXXIVは、化合物XIVと化合物XXXから、公知の方法、例えば、ジャーナルオブメディシナルケミストリーJMedChem,2005年,第48巻,82898298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物XXXIVを製造できる。反応17化合物XXXIXは、化合物XXXVIIIを用い、公知の方法、例えば、ジャーナルオブメディシナルケミストリーJMedChem,2005年,第48巻,82898298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物XXXVIは、化合物XXXIXと化合物XXXから、公知の方法、例えば、ジャーナルオブメディシナルケミストリーJMedChem,2005年,第48巻,82898298頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物XXXVIを製造できる。反応18化合物XVは、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばヘテロサイクルズ,2006年,第67巻,769775頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物XXXIVは、化合物XVと化合物XXXから、公知の方法、例えば、バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,1997年,第7巻,18631868頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物XXXIVを製造できる。反応19化合物XVIは、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、例えばジャーナルオブオーガニックケミストリーJOrgChem,2004年,第69巻,26262629頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物XXXXは、化合物XVIと化合物XXXVから、公知の方法、例えば、EP1479676、またはバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,2006年,第16巻,46384640頁、またはバイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,1997年,第7巻,28192824頁、等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物XXXXIは、公知の加水分解反応、例えば、アルカリ加水分解反応または酸加水分解反応を行うことにより製造することができる。化合物XXXVIは、化合物XXXXIと化合物XXXから、公知の方法、例えば、バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ,1997年,第7巻,18631868頁等に記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。上記の反応に、さらに所望により公知の加水分解反応、アシル化反応、アルキル化反応、アミノ化反応、酸化還元反応、環化反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応等を各々単独あるいは複数組み合わせて行うことによっても、化合物XXXVIを製造できる。化合物Iおよび化合物IIはプロドラッグとして用いてもよい。化合物Iまたは化合物IIのプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物Iまたは化合物IIに変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物Iまたは化合物IIに変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物Iまたは化合物IIに変化する化合物をいう。化合物Iまたは化合物IIのプロドラッグとしては、化合物Iまたは化合物IIのアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物例えば、化合物Iまたは化合物IIのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert-ブチル化された化合物等;化合物Iまたは化合物IIの水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物例えば、化合物Iまたは化合物IIのヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等;化合物Iまたは化合物IIのカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物例えば、化合物Iまたは化合物IIのカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等;等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物Iまたは化合物IIから製造することができる。また、化合物Iおよび化合物IIのプロドラッグは、広川書店1990年刊医薬品の開発第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物Iまたは化合物IIに変化するものであってもよい。化合物Iおよび化合物IIが、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物Iまたは化合物IIに包含される。例えば、化合物Iまたは化合物IIに光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物Iおよび化合物IIに包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等、光学分割手法例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等等によりそれぞれを単品として得ることができる。化合物Iおよび化合物IIは、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物Iおよび化合物IIに包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。化合物Iおよび化合物IIは、溶媒和物例、水和物等であっても、無溶媒和物例、非水和物等であってもよく、いずれも化合物Iおよび化合物IIに包含される。同位元素例、3H14C35S125I等等で標識された化合物も、化合物Iおよび化合物IIに包含される。1Hを2HDに変換した重水素変換体も、化合物Iおよび化合物IIに包含される。化合物Iまたは化合物IIもしくはそのプロドラッグまたはその塩以下、本発明化合物と略称することがあるは、優れたレニン阻害活性を示す。また、毒性例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態吸収性、分布、代謝、排泄等、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。本発明化合物は、哺乳動物例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等に対して、レニン阻害薬として作用し、AIIの生合成を阻害することによりRA系を抑制する薬剤として有用であり、RA系に起因する各種の疾患の予防治療剤として有用である。このような疾患としては、例えば、高血圧症例、本態性高血圧症、腎血管性高血圧症、腎実質性高血圧症、原発性アルドステロン症、クッシング症候群等、血圧日内変動異常、心疾患例、心肥大、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全、拡張不全、心筋症、狭心症、心筋炎、心房細動、不整脈、頻脈、心筋梗塞等、脳血管障害例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞等、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、ネフローゼ症候群、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害等、アテローム性を含む動脈硬化症例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症等、血管肥厚、インターベンション例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法等後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞再狭窄、移植後の赤血球増加症高血圧臓器障害血管肥厚、移植後の拒絶反応、眼疾患例、緑内障、高眼圧症等、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の循環器系疾患例、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病等、代謝栄養障害例、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症等、代謝症候群、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、神経変性疾患例、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト-ヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症等、中枢神経障害例、脳出血及び脳梗塞等の障害及びその後遺症合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常等、認知症、偏頭痛、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、睡眠障害、不眠症、精神疾患例、うつ病、てんかん、アルコール依存症等、炎症性疾患例、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎;手術外傷後の炎症;腫脹の緩解;咽頭炎;膀胱炎;肺炎;アトピー性皮膚炎;クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患;髄膜炎;炎症性眼疾患;肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核等の炎症性肺疾患等、アレルギー疾患例、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー等、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎等、肝臓疾患例、慢性を含む肝炎、肝硬変等、門脈圧亢進症、消化器疾患例、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、食道や胃の静脈瘤破裂等、血液造血器疾患例、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症等、骨疾患例、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊等、固形腫瘍、腫瘍例、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器例、胃、腸等癌等、癌及びそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患例、アジソン病、褐色細胞腫等、泌尿器男性性器疾患例、膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症等、婦人科疾患例、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症等、環境職業性因子による疾患例、放射線障害、紫外線赤外線レーザー光線による障害、高山病等、呼吸器疾患例、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓肺塞栓等、感染症例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症等、毒血症例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群等、耳鼻咽喉疾患例、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等、皮膚疾患例、ケロイド、血管腫、乾癬等、眼疾患例、白内障、緑内障等、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候群等の全身疾患等が挙げられる。本発明化合物は、ACE阻害薬カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル、シラザプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、塩酸ベナゼプリル、ペリンドプリル、リシノプリル等、ARBロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、TAK-536、TAK-491、TAK-591、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタンメドキソミル等、アルドステロン受容体拮抗薬スピロノラクトン、エプレレノン等、Caイオンチャネル阻害薬塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼム、ニフェジピン、ベシル酸アムロジピン、アゼルニジピン、アラニジピン、塩酸エホニジピン、シルニジピン、塩酸ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、塩酸バルニジピン、フェロジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン等、利尿薬トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、インダパミド、トリパミド、メチクラン、メフルシド、フロセミド、トリアムテレン、クロルタリドン等、β遮断薬塩酸プロプラノロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、フマル酸ビソプロロール等、αβ遮断薬カルベジロール等等の既存の高血圧症治療薬と併用して用いることができる。さらに、本発明化合物は、抗血栓薬、例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ワルファリンカルシウムワーファリン、血液凝固因子Xa阻害薬ならびに凝固線溶系のバランス是正機能を有する薬剤、経口トロンビン阻害薬アルガトロバン、ダビガトラン等、血栓溶解薬tPA、ウロキナーゼ等、抗血小板薬[アスピリン、スルフィンピラゾンアンツーラン、ジピリダモールペルサンチン、塩酸チクロピジンパナルジン、クロピドグレル、シロスタゾールプレタール、GPIIb/IIIa拮抗薬アブシキシマブ、チロフィバン等]等と併用しても使用できる。また、脂質低下薬またはコレステロール低下薬と併用して使用できる。例えば、スクアレン合成酵素阻害薬lapaquistatacetate等、フィブレート類クロフィブレート、ベンザフィブレート、ジェムフィプロジル等、ニコチン酸、その誘導体及び類縁体アシピモックス及びプロブコール等、胆汁酸結合樹脂、オメガ3系多価不飽和脂肪酸[omega3polyunsaturatedfattyacid]EPAeicosapentaenoicacid;エイコサペンタエン酸、DHAdocosahexaenoicacid;ドコサヘキサエン酸、またはその混合物等、コレステロール吸収を抑制する化合物シトステロールやネオマイシン等、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬NB-598及び類縁化合物等が挙げられる。更に別の可能な組み合わせ成分は、オキシドスクアレン-ラノステロールサイクラーゼ、例えば、デカリン誘導体、アザデカリン誘導体及びインダン誘導体等である。HMGCoA還元酵素3hydroxy3methylglutarylcoenzymeAreductase阻害薬アトロバスタチンカルシウム水和物、プラバスタチンナトリウム、シンバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン等との併用も可能である。また、本発明化合物は糖尿病治療薬またはその合併症治療薬とも併用して使用できる。例えば、インシュリン製剤、インシュリン感受性改善薬[塩酸ピオグリタゾン、ロジグリダソン等]、α-グルコシダーゼ阻害剤[ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等]、ビグアナイド剤[フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等]、インスリン分泌促進剤[トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、ナテグリニド、ミチグリニド、グリメピリド等]、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤[Alogliptinbenzoate、ヴィダグリプチンVidagliptinLAF237、P3298、サクサグリプチンSaxagliptinBMS477118等、グルコース感受性インスリン分泌促進薬TAK875等、GPR40作動薬、GK活性化薬、SGLT阻害薬ダパグリフロジン、レモグリフロジン等、キネダック、ベンフィル、ヒューマリン、オイグルコン、グリミクロン、ダオニール、ノボリン、モノタード、グルコバイ、ジメリン、ラスチノン、バシルコン、デアメリンS、イスジリン類等とも併用して使用できる。その他、骨疾患治療薬、心筋保護薬、冠動脈疾患治療薬、慢性心不全治療薬、甲状腺機能低下治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、慢性腎不全治療薬、婦人科疾患治療薬または感染症治療薬を含む他の医薬成分等と共に使用できる。投与形態としては、例えば、1本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、2本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、3本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、4本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、5本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与例えば、本発明化合物、その後、併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。本発明化合物は、例えば、VEGFやTNFα等の遺伝子治療や各種抗体医療等の治療法と組み合わせて使用することもできる。本発明化合物は、単独で、または常法例えば、日本薬局方記載の方法等に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む、フィルム剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等として、経口的または非経口的例、局所、直腸、静脈投与等に安全に投与することができる。前記医薬製剤の剤形としては、例えば、錠剤舌下錠、口腔内崩壊錠を含む、フィルム剤口腔内崩壊フィルム剤を含む、カプセル剤ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤;及び注射剤例:皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤、外用剤例:経皮製剤、軟膏剤、坐剤例:直腸坐剤、膣坐剤、ペレット、経鼻剤、経肺剤吸入剤、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤例:徐放性マイクロカプセルであってもよい。本発明化合物の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約0.01ないし100重量である。本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば、高血圧症治療薬として、成人に対し、経口薬として投与する場合、有効成分である化合物Iまたはとして約0.0005ないし2mg/kg体重、好ましくは約0.001ないし1mg/kg体重、さらに好ましくは約0.001ないし0.5mg/kg体重であって、1日1ないし数回に分けて投与することができる。前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α-トコフェロール等が挙げられる。着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素例:食用赤色2号及び3号、食用黄色4号及び5号、食用青色1号及び2号等の食用色素、水不溶性レーキ色素例:前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩、天然色素例:β-カロチン、クロロフィル、ベンガラ等が挙げられる。甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。以下に参考例、実施例、製剤例及び試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。なお、参考例及び実施例中で用いられる合成原料のうち、公知化合物については合成法の記述を省略した。以下の参考例、実施例中の室温は通常約10°Cないし約35°Cを示す。は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率はmolmolを示す。1HNMRスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用いてバリアンMERCURY300300MHz型スペクトルメーター、あるいはブルッカADVANCE300300MHz型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppmで示す。LCMSスペクトルは以下の条件条件1または2により測定した。条件1:装置:アジレント1100HPLCギルソン215オートサンプラー/ウォーターズZQ、あるいはウォーターズ2795ZQカラム:資生堂CapcellPakC18UG12015mmID×35mmLS3μm溶媒:A液005トリフルオロ酢酸含有水、B液004トリフルオロ酢酸含有水グラジエントサイクル:000分AB=9010、200分AB=595、275分AB=595、276分AB=9010、345分AB=9010流速:05ml分検出:UV220nmマススペクトル:エレクトロスプレーイオン化法ESI条件2:測定機器:ウォーターズ社LC-MSシステムHPLC部:アジレント社HP1100MS部:マイクロマス社ZMDHPLC条件カラム:CAPCELLPAKC18UG120、S3μm、1.5×35mm資生堂溶媒:A液;0.05トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.04トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルグラジェントサイクル:0.00分A液B液=9010、2.00分A液B液=595、2.75分A液B液=595、2.76分A液B液=9010、3.60分A液B液=9010注入量:2μL、流速:0.5mLmin、検出法:UV220nmMS条件:イオン化法:ESI逆相分取HPLCにはYMCCombiPrepODSA20mmID×50mmLS5μmカラムを取り付けたギルソンUniPointシステムを用い、01トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル-水10:90~100:0、流速25ml分で溶出させた。または、以下の条件にて逆相分取HPLCを使用した。機器:ギルソン社ハイスループット精製システムカラム:YMCCombiPrepHydroSphereS-5μm、19×50mm溶媒:A液;0.1トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルグラジェントサイクル:0.00分A液B液=955、1.00分A液B液=955、5.20分A液B液=595、6.40分A液B液=595、6.50分A液B液=955、6.60分A液B液=955流速:20mLmin、検出法:UV220nmマイクロウェーブ反応器は、CEM社のDiscoverを用いた。その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:カルテット、dd:ダブルダブレット、dt:ダブルトリプレット、td:トリプルダブレット、dq:ダブルカルテット、tq:トリプルカルテット、ddd:ダブルダブルダブレット、m:マルチプレット、br:ブロード、quin:クィンテット。DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、DMA:N,N-ジメチルアセトアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、THF:テトラヒドロフラン。HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物、WSCHCl:1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩。TFA:トリフルオロ酢酸。MSA:メタンスルホン酸、DIEA:N-エチルジイソプロピルアミン、M:モル濃度。参考例1ジメチルピリジン-3,5-ジカルボキシラートピリジン-3,5-ジカルボン酸25.5gをメタノール184mlに懸濁し、室温で塩化チオニル33.8mlを滴下して加えた。反応液を加熱還流下3時間かき混ぜた後、室温まで放冷し、減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を8M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物27.9gを粉末として得た。1HNMRδ400888937参考例23RS,5SR-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸および3RS,5RS-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸および1-tert-ブチル3,5-ジメチルピペリジン-1,3,5-トリカルボキシラートジメチルピリジン-3,5-ジカルボキシラート15gをメタノール150ml、6M塩酸19mlに溶解し、ロジウム-炭素1.5gを加えた。反応液を水素加圧下5気圧50°Cで25時間かき混ぜた。室温まで放冷した後、ロジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をエタノール100mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン16ml、二炭酸ジ-tert-ブチル18.5gを順次加えた。反応液を室温で15時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を0.5M塩酸に溶解して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル7:1~1:4で溶出する画分を得た。低極性側の画分を減圧濃縮することにより、1-tert-ブチル3,5-ジメチルピペリジン-1,3,5-トリカルボキシラート15.2gを得た。高極性側の画分を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、3RS,5SR-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸2.1gを粉末として得た。ろ液を減圧濃縮することにより、3RS,5SR-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸および3RS,5RS-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸の混合物4.2gを得た。3RS,5SR-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸1HNMRδ1471722412632723714383RS,5SR-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸および3RS,5RS-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸の混合物1HNMRδ1441471601822102382612723714381-tert-ブチル3,5-ジメチルピペリジン-1,3,5-トリカルボキシラート1HNMRδ145149163176207238255261289370435参考例33S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸3RS,5SR-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸6.16g、R--1-フェニルエチルアミン2.60gおよびエタノール24mlの混合物を70°Cに加熱して溶解し、再結晶を行った。析出した結晶をろ取し、再度エタノール7mlに溶解して再結晶を行った。析出した結晶をろ取し、得られた結晶を水に懸濁し、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物915mgを粉末として得た。比旋光度[α]20D:-6.2°乾燥後、20.12mg、メタノール、2ml、100mm1HNMRδ1391522182542552783634034231251参考例43R,5S-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3,5-ジカルボン酸ジメチルピリジン-3,5-ジカルボキシラート62.8gを酢酸300mLに溶解し5ロジウムカーボン6gを加えて水素加圧下5気圧50°Cで20時間かき混ぜた。反応液を室温まで放冷した後、ロジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をメタノール300mLに溶解し、氷冷下トリエチルアミン180mL、二炭酸ジ-tert-ブチル105gを順次加えた。反応液を室温で15時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を水に溶解し、6M塩酸を加えてpH3にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール300mLに溶解し、8N水酸化ナトリウム水溶液161mLを室温で滴下して加えた。反応液を室温で20時間攪拌した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを加えて希釈してからジエチルエーテルで2回洗浄し、塩基性の水層を6M塩酸により酸性pH3とした。析出する粉末をろ取し、水で洗浄し、風乾することで目的物80.5gを粉末として得た。1HNMRδ134143148215242259272413参考例53S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3,5-ジカルボン酸113gを無水酢酸1000mlに懸濁し、3時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮した。残留物にトルエン100mlを加えて減圧濃縮し、再びトルエン100mlを加えて減圧濃縮した。同様の反応を2回行い、残留物209gを得た。得られた残留物51gとキニジン71gをTHF900mlに溶解し、-40°Cに冷却した。メタノール81mlのTHF100ml溶液を30分かけて滴下し、同温度下で6時間撹拌した。THF約700mlを減圧留去し、酢酸エチルを加えて2規定塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて2規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧濃縮した。同様の反応をさらに3回繰り返して得られた残留物216gをエタノール835mlに懸濁させた後、R--1-フェニルエチルアミン91gを加え、70°Cに加熱して溶解させた。この熱エタノール溶液をすばやくろ過し、ろ液を室温で12時間静置した。晶出した無色結晶をろ取し、酢酸エチル-ヘキサン、続いてヘキサンで洗浄した後、風乾して得られた固体を水に懸濁させ、これに飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して目的物148gを固体として得た。1HNMRδ1391522182542552783634034231251参考例61-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-アミノピペリジン-1,3-ジカルボキシラート3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸2.83gをトルエン36mlに懸濁し、ジフェニルホスホリルアジド2.60mlとトリエチルアミン1.70mlを加えて100°Cで1時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、ベンジルアルコール1.53mlおよびトリエチルアミン7.00mlを加えて80°Cで3時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、0.5M塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:3~3:1で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた残留物をメタノール60mlに溶解し、10パラジウム炭素50含水150mgを加えて、水素加圧下5気圧常温常圧で5時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物1.83gを油状物として得た。1HNMRδ122143146227279370413参考例6に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例7を得た。参考例71-tert-ブチル3-メチル5-アミノピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1HNMRδ119141146150182278349364373415参考例81-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-アミノピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1.83g、イソブチルアルデヒド0.78mlおよび酢酸0.49mlをメタノール50mlに溶解し、室温で30分間かき混ぜた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム3.80gを加えて室温で7時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液を重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1~酢酸エチル100~酢酸エチル-メタノール9:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物1.42gを油状物として得た。1HNMRδ090122138146169223239244259247274369418434参考例8に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例9を得た。参考例91-tert-ブチル3-メチル5-[2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1HNMRδ093109102145205265279283298325349358375394参考例10エチル1-4-メトキシブチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシラートエチル7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシラート207mg、4-メトキシブチルメタンスルホナート273mg、および炭酸セシウム652mgのN,N-ジメチルアセトアミド10ml溶液を60°Cで15時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液を水で希釈して酢酸エチル10ml×2で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~3:7で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物250mgを得た。MS294参考例111-4-メトキシブチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル1-4-メトキシブチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシラート250mg、および水酸化リチウム1水和物54mgをエタノール4ml、および水2mlに溶解し、60°Cで3時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物に1規定塩酸を加えて中和した。酢酸エチル10ml×2で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~3:7で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物215mgを得た。MS266参考例124-メトキシブチル1-4-メトキシブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシラート4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸280mg、4-メトキシブチルメタンスルホナート775mg、および炭酸セシウム2.77gのN,N-ジメチルアセトアミド25ml溶液を65°Cで15時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液を水で希釈して酢酸エチル20ml×2で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~3:7で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物375mgを得た。MS338参考例11と同様にして以下の化合物参考例13を得た。参考例131-4-メトキシブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸MS252参考例141-4-メトキシブチル-1H-インドール-2-カルボン酸1H-インドール-2-カルボン酸メチル0.67g、炭酸セシウム1.9gおよび4-メトキシブチルメタンスルホナート0.70gをDMA20mlに懸濁し、60°Cで4時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン0:10~4:6で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた残留物をメタノール10mlに溶解し、4規定の水酸化ナトリウム水溶液5mlを加えた後、混合物を80°Cで2時間加熱した。室温まで放冷後、1規定の塩酸水で酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、目的物0.77gを得た。1HNMRδ132153163179318328459711723732758767MS248参考例153S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-インドール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1-4-メトキシブチル-1H-インドール-2-カルボン酸210mg、tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート270mg、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン560μlを1,2-ジクロロエタン10mlに溶解し、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート360mgを加えて室温で2時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン0:10~10:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物83mgを得た。MS599参考例162-[tert-ブトキシカルボニル4-メトキシブチルアミノ]-3-ニトロ安息香酸メチル2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-ニトロ安息香酸メチル3.0g、4-メトキシブチルメタンスルホナート2.0gおよび炭酸カリウム2.1gをDMF30mlに溶解し、60°Cで一晩かき混ぜた。反応液を濃縮後、炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン0:10→8:2で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物2.9gを得た。1HNMRδ128134147161328330340390395749791802804816参考例171-4-メトキシブチル-2-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル2-[tert-ブトキシカルボニル4-メトキシブチルアミノ]-3-ニトロ安息香酸メチル2.9gをメタノール30mlに溶解し、パラジウム-炭素5,500mgを加えた後、水素雰囲気下で3時間かき混ぜた。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物1.8gを酢酸40mlに溶解し、メチル2,2,2-トリクロロエタンイミドアート0.88mlを加え、50°Cで6時間かき混ぜた。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物2.6gを得た。1HNMRδ171331337400491492736783806参考例183-[2-メトキシエトキシメチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸メチル3-ヒドロキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸メチル0.30gのDMF5ml溶液に氷冷下、水素化ナトリウム60mgを加え室温で30分かき混ぜた後に、氷冷下2-メトキシエチルブロマイド220mgを加え、混合物を60°Cでで3時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を炭酸カリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン0:10~10:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物0.16gを得た。1HNMRδ342348357365395400531688726766807820MS265参考例191-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸2.83gをトルエン36mlに懸濁し、ジフェニルホスホリルアジド2.60mlとトリエチルアミン1.70mlを加えて100°Cで1時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、ベンジルアルコール1.53mlおよびトリエチルアミン7.00mlを加えて80°Cで3時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、0.5M塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:3~3:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物2.79gを油状物として得た。MS393参考例203R,5S-5-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート115gのメタノール溶液700mlに1M水酸化ナトリウム水溶液350mlを氷冷下加え、室温で12時間かき混ぜた。反応液を約1/3の体積まで減圧濃縮し、残留水溶液を酢酸エチル-ヘキサン1:1、600mlで洗浄した。水層を1M塩酸で中和した後酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物98.5gを得た。1HNMRδ1331402092362523934095037287431252参考例21tert-ブチル3S,5R-3-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート3R,5S-5-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸49.2g、モルホリン11.4ml、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール10.0gおよびトリエチルアミン40mlをDMF250mlに溶解し、WSCHCl30.0gを加えて室温で4日間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物62.9gを得た。1HNMRδ146169204273279296352365369367404509540725741参考例22tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート58g、および水酸化パラジウムII-炭素5gをメタノール400mlに懸濁させ、水素雰囲気下1気圧室温で16時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物と酢酸8.8mlをメタノール400mlに溶解し、2-メチルプロパナール14.0mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム40.4gを加えて室温で2時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮液を3.5M炭酸カリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:5~酢酸エチル-ヘキサン1:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物33.3gを得た。1HNMRδ090146154169196212223237247266361355369401446参考例23tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1-4-メトキシブチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸210mg、tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート292mg、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン550μlを1,2-ジクロロエタン10mlに溶解し、クロロ-N,N,N,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート244mgを加えて室温下15時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物245mgを得た。MS617参考例23と同様にして以下の化合物参考例24を得た。参考例24tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS603実施例11-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミドtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート100mgをジクロロメタン0.5mlに溶解し、TFA0.5mlを加え、室温で15分間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物に飽和重曹水を加えて中和した。酢酸エチル10ml×2で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を減圧乾燥して目的物45mgを得た。MS503実施例21-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキサミド1塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート100mgを酢酸エチル1mlに溶解し、4規定塩化水素-酢酸エチル溶液1mlを加え、室温で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物52mgを得た。MS517実施例31-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド塩酸塩3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-インドール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル83.4mgを4規定の塩化水素-酢酸エチル3mlに溶解し、室温で1.5時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物67mgを得た。MS499実施例43-[2-メトキシエトキシメチル]-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド2塩酸塩3-[2-メトキシエトキシメチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸メチル160mg、および水酸化リチウム76mgを水10mlおよびメタノール2mlに溶解し、70°Cで6時間かき混ぜた。室温まで放冷後、1規定の塩酸水で酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物、tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート130mg、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン340μgを1,2-ジクロロエタン10mlに溶解し、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート220mgを加えて室温で3時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン0:10~10:0で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を4規定の塩化水素-酢酸エチル1mlに溶解し、室温で1.5時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物65mgを得た。MS502実施例54-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボキサミド4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸160mg、tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート250mg、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン630μlを1,2-ジクロロエタン10mlに溶解し、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート410mgを加えて室温で3時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン0:10~10:0で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をDMA10mlに溶解し、炭酸セシウム790mgおよび4-メトキシブチルメタンスルホナート230mgを加え、70°Cで一晩かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をTFA1.0mlに溶解し、室温で30分かき混ぜ、減圧濃縮した。これをHPLCで精製し、目的の画分を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物52mgを得た。MS505実施例6メチル2-{2-メチルプロピル[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]カルバモイル}-1-4-メトキシブチル-3H-ベンズイミダゾール-7-カルボキシラート2塩酸塩1-4-メトキシブチル-2-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸メチル0.44gおよびtert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート0.3gをアセトニトリル5.0mlおよび水5.0mlに溶解し、炭酸カリウム2.4gを加えて60°Cで一晩かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10クエン酸水溶液、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン0:10→10:0で溶出する画分を減圧濃縮後、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を4規定の塩酸-酢酸エチル溶液に溶解し、30分間かき混ぜた。反応液を濃縮後、HPLCで精製し、目的の画分を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、4規定の塩酸-酢酸エチル溶液で塩酸塩とし目的物9.3mgを得た。MS558実施例73R,5S-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチル2塩酸塩3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸0.3gおよび4-ヒドロキシメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン0.09gをDMA3.0mlに溶解し、氷冷下かき混ぜながらトルエンスルホニルクロライド0.13g、DMAP0.014gおよび炭酸カリウム0.1gを加え氷冷下6時間かき混ぜ、さらに室温で一晩かき混ぜた。反応液を1規定の塩酸水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン0:10→1:1で溶出する画分を減圧濃縮後、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を2規定の塩酸-酢酸エチル溶液に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物186mgを得た。MS543実施例8メチル3R,5S-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-インドール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボキシラート1-4-メトキシブチル-1H-インドール-2-カルボン酸247mg、1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート314mgおよびジイソプロピルエチルアミン862μlを塩化メチレン5mlに溶解し、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート337mgを加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン3:7で溶出する画分を減圧濃縮し、1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-インドール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート40mgを油状物として得た。ここで得た1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-インドール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート40mgをメタノール2mlに溶解し、4M塩化水素-酢酸エチル2mlを加えて、室温で15時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取HPLCにて精製した後、目的の画分を減圧濃縮した。残留物に重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮することにより、目的物13mgを得た。MS444参考例25メチル1-2-フェニルエチル-1H-インドール-2-カルボキシラートメチル1H-インドール-2-カルボキシラート526mgと2-ブロモエチルベンゼン1.11gをDMA15mlに溶解し、炭酸セシウム2.93gを加えて60°Cで15時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン3:7で溶出する画分を減圧濃縮し目的物318mgを油状物として得た。MS280参考例26tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピル{[1-2-フェニルエチル-1H-インドール-2-イル]カルボニル}アミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートメチル1-2-フェニルエチル-1H-インドール-2-カルボキシラート318mgをメタノール5mlに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液1.14mlを加えて室温で17時間かき混ぜた。1M塩酸で水層のpHを7に調節した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、1-2-フェニルエチル-1H-インドール-2-カルボン酸300mgを得た。ここで得た1-2-フェニルエチル-1H-インドール-2-カルボン酸300mg、1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート185mgおよびジイソプロピルエチルアミン431μlを塩化メチレン5mlに溶解し、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート168mgを加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液に重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物83mgを得た。MS617実施例9N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-2-フェニルエチル-1H-インドール-2-カルボキサミド塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピル{[1-2-フェニルエチル-1H-インドール-2-イル]カルボニル}アミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート83mgを4M塩化水素-酢酸エチル2mlに溶解し、室温で15時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物75mgを得た。MS517参考例27N-4-メトキシブチルベンゼン-1,2-ジアミンフェニレンジアミン10.8gおよび4-メトキシブチルメタンスルホナート9.11gのアセトニトリル100ml溶液に、炭酸カリウム20.7gを加えて加熱還流下15時間かき混ぜた。反応液に水を加えて酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン35:65で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物5.44gを得た。1HNMRδ167182313324339338350662674681MS195参考例28tert-ブチル3S,5R-3-{[エトキシオキソアセチル]2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート9.24gおよびジイソプロピルエチルアミン10.5mlのDMA100ml溶液に、0°Cでクロログリオキシル酸エチル3.4mlを滴下して加えた。反応液を室温で15時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物に重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物10.3gを得た。1HNMRδ084100137142153180219226242259296297330337392401426426440MS470参考例29{[3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]2-メチルプロピルアミノ}オキソ酢酸tert-ブチル3S,5R-3-{[エトキシオキソアセチル]2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート10.3gのエタノール40ml溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液22mlを加え、室温で6時間かき混ぜた。1M塩酸を用いて反応液をpH7に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物10.3gを得た。1HNMRδ078099137152179216238386393443MS442参考例30tert-ブチル3S,5R-3-{[{2-[4-メトキシブチルアミノ]フェニル}アミノオキソアセチル]2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート{[3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]2-メチルプロピルアミノ}オキソ酢酸10.3g、HOBt4.13gおよびWSCHCl6.28gをDMF50mlに溶解し、N-4-メトキシブチルベンゼン-1,2-ジアミン4.67gおよびジイソプロピルエチルアミン11.3mlを加えて室温で15時間、60°Cで2時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物9.11gを得た。1HNMRδ086103137153170186226237297309322325348348398401497670684710721735847880MS618参考例31tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートおよび1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドtert-ブチル3S,5R-3-{[{2-[4-メトキシブチルアミノ]フェニル}アミノオキソアセチル]2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート9.11gを酢酸50mlに溶解し、80°Cで15時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物を重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート5.85gを得、酢酸エチル-メタノール85:15で溶出する画分を減圧濃縮することにより、1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド580mgを得た。tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1HNMRδ063080089107141159159180187223230298321346349391395447718751756784MS6001-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド1HNMRδ064074095107143174184241248267267301303344347378406446728747762781MS500実施例101-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート5.85gをメタノール20mlに溶解し、4M塩化水素-酢酸エチル20mlを加えて、室温で15時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール9:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド4.40gを得た。ここで得た1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2.20gを酢酸エチル20mlに溶解し、4M塩化水素-酢酸エチル5mlおよびメタノール20mlを加えて、室温で5分間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮することにより、目的物2.52gを得た。1HNMRδ063076085100140160168189193217220244281381419439723746757781838977MS500参考例325-フルオロ-N-4-メトキシブチル-2-ニトロアニリン5-フルオロ-2-ニトロアニリン1.0gをTHF20mlに溶解し、水素化ナトリウム60油状384mgを加え、室温で30分間かき混ぜた。これに4-メトキシブチルメタンスルホナート1.28gを加え、加熱還流下、15時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン30:70で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物494mgを得た。1HNMRδ166177178189325334336345636649816827MS243参考例334-フルオロ-2-4-メトキシブチルアミノアニリン5-フルオロ-N-4-メトキシブチル-2-ニトロアニリン494mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素50含水100mgを加え、水素気流下常温常圧で15時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物451mgを油状物として得た。1HNMRδ163167181308310336339347626638661MS213参考例34tert-ブチル3S,5R-3-{[{4-フルオロ-2-[4-メトキシブチルアミノ]フェニル}アミノオキソアセチル]2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート{[3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]2-メチルプロピルアミノ}オキソ酢酸221mg、HOBt95mgおよびWSCHCl144mgをDMF5mlに溶解し、4-フルオロ-2-4-メトキシブチルアミノアニリン106mgおよびジイソプロピルエチルアミン97μlを加えて室温で15時間、60°Cで2時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物を重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物9.11mgを得た。1HNMRδ089101139153161179188219305321330337338349348379395422635648711721852MS636実施例116-フルオロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-{[{4-フルオロ-2-[4-メトキシブチルアミノ]フェニル}アミノオキソアセチル]2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート294mgを酢酸5mlに溶解し、80°Cで3日間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、反応液に4M塩化水素-酢酸エチル5mlを加え、室温で2時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール85:15で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素-酢酸エチル1mlを加え、再び濃縮して、目的物113mgを得た。1HNMRδ064079083101137160166189191218215244285385430709725757779857920942946981MS518参考例356-フルオロ-1-4-メトキシブチル-2-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾール4-フルオロ-2-4-メトキシブチルアミノアニリン4.28gを酢酸100mlに溶解し、メチル2,2,2-トリクロロエタンイミドアート2.49mlを滴下して加え、室温で2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をトルエンと共沸した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物6.53gを得た。1HNMRδ171184200214338348446459703716781MS339参考例36tert-ブチル3S,5R-3-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-2-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾール1.02gおよびtert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1.11gをアセトニトリル50mlおよび水25mlに溶解し、炭酸カリウム4.15gを加えて60°Cで17時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10クエン酸水溶液、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物595mgを得た。1HNMRδ064082089105141160159178183224228299333396443700717749775MS618実施例126-フルオロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートを4M塩化水素-酢酸エチル5mlに溶解し、室温で4時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物567mgを得た。1HNMRδ064079083101137160166189191218215244285385430709725757779857920942946981MS518参考例371-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートおよび3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-2-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾール3.40gおよび1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート3.14gをアセトニトリル100mlおよび水50mlに溶解し、炭酸セシウム32.6gを加えて60°Cで17時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、1M塩酸を用いてpH7に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1.60gを、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸1.36gを得た。1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1HNMRδ070082100129136144152158172172204212237242293328380415451700714759777MS5633R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸1HNMRδ069083095107116130142155160173175210240294329368415436702718786807MS549参考例383R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1.6gをエタノール100mlに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液14.2mlを加えて50°Cで5時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、1M塩酸を用いてpH7に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物1.55gを得た。1HNMRδ069083095107116130142155160173175210240294329368415436702718786807MS549参考例39tert-ブチル3S,5R-3-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸1.05g、HOBt361mgおよびWSCHCl549mgをDMF50mlに溶解し、モルホリン332μlおよびジイソプロピルエチルアミン780μlを加えて60°Cで4時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物を重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物1.14gを得た。1HNMRδ064082089105141160159178183224228299333396443700717749775MS618参考例32と同様にして以下の化合物参考例40を得た。参考例404-フルオロ-N-4-メトキシブチル-2-ニトロアニリン1HNMRδ166189325340344684721730784805参考例33と同様にして以下の化合物参考例41を得た。参考例415-フルオロ-2-4-メトキシブチルアミノアニリン1HNMRδ166178312304311335339346358642651653660参考例34と同様にして以下の化合物参考例42を得た。参考例42tert-ブチル3S,5R-3-{[{5-フルオロ-2-[4-メトキシブチルアミノ]フェニル}アミノオキソアセチル]2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS636実施例11と同様にして以下の化合物実施例13を得た。実施例135-フルオロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS518参考例35と同様にして以下の化合物参考例43を得た。参考例435-フルオロ-1-4-メトキシブチル-2-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾールMS339参考例37と同様にして以下の化合物参考例44を得た。参考例441-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[5-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS563参考例38と同様にして以下の化合物参考例45を得た。参考例453R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[5-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS549参考例46tert-ブチル3S-3-[2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S-3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート5.0g、イソブチルアルデヒド2.66mlおよび酢酸1.72mlをメタノール100mlに溶解し、室温で10分間かき混ぜた。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム13.2gを加えて室温で30分間かき混ぜた。反応液を重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン35:65で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物3.04gを油状物として得た。1HNMRδ079115116136136156158180180200235260274299368391MS257参考例47tert-ブチル3S-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート1-4-メトキシブチル-2-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾール470mgおよびtert-ブチル3S-3-[2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート400mgをアセトニトリル30mlおよび水15mlに溶解し、炭酸カリウム2.02gを加えて80°Cで15時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン60:40で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物446mgを得た。MS487実施例12と同様にして以下の化合物実施例14を得た。実施例141-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S-ピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS387参考例48N-4-メトキシブチル-3-ニトロピリジン-2-アミン2-クロロ-3-ニトロピリジン3.54gおよび4-メトキシブタン-1-アミン塩酸塩3.12gを2-プロパノール100mlに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン11.6μlを加えて加熱還流下4日間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン3:7で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物4.26gを得た。1HNMRδ163185335344361372657667831836851参考例33と同様にして以下の化合物参考例49を得た。参考例492-4-メトキシブチルアミノ-3-アミノピリジン1HNMRδ166183336342355369505652685767参考例35と同様にして以下の化合物参考例50を得た。参考例503-4-メトキシブチル-2-トリクロロメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンMS322参考例47と同様にして以下の化合物参考例51を得た。参考例51tert-ブチル3S-3-[{[3-4-メトキシブチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS488実施例12と同様にして以下の化合物実施例15を得た。実施例153-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S-ピペリジン-3-イル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-カルボキサミド2塩酸塩MS388参考例521-4-メトキシブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール2.45gをDMF20mlに溶解し、水素化ナトリウム60油状880mgを加え、室温で30分間かき混ぜた。これに4-メトキシブチルメタンスルホナート1.28gを加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物2.90gを得た。MS209参考例53メチル1-4-メトキシブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキシラート1-4-メトキシブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール625mgをアセトニトリル5mlに溶解し、-15°Cに冷却した。これにトリエチルアミン1.25mlおよびメチルクロロカルボナート691μlを滴下して加えた。反応液を室温まで加温した後、12時間かき混ぜた。反応液を再び-15°Cに冷却し、トリエチルアミン1.25mlおよびメチルクロロカルボナート691μlを滴下して加えた後、室温まで加温して12時間かき混ぜた。この操作をさらに3回繰り返した後に、反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物225mgを得た。MS267参考例543S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルメチル1-4-メトキシブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキシラート225mgをエタノール10mlおよび水5mlに溶解し、水酸化リチウム一水和物53mgを加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をトルエンと共沸した。残留物を1,2-ジクロロエタンに溶解し、tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート314mg、ジイソプロピルエチルアミン732μlおよびクロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート168mgを加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液に重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン6:4で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物178mgを得た。MS604実施例12と同様にして以下の化合物実施例16を得た。実施例161-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS504参考例55tert-ブチル3R,5S-3-カルバモイル-5-[{[5-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[5-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸549mg、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オールアンモニア和物304mgおよびWSCHCl288mgをDMF5mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン517μlを加えて60°Cで3時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物を重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物1.14gを得た。MS548参考例55と同様にして以下の化合物参考例56を得た。参考例56tert-ブチル3R,5S-3-カルバモイル-5-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS548参考例39と同様にして以下の化合物参考例57-59を得た。参考例57tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS602参考例58tert-ブチル3R,5S-3-アゼチジン-1-イルカルボニル-5-[{[5-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS558参考例59tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ピペリジン-1-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS598実施例12と同様にして以下の化合物実施例17-22を得た。実施例173R,5S-5-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸2塩酸塩MS449実施例185-フルオロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS502実施例19N-[3S,5R-5-カルバモイルピペリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS448実施例20N-[3S,5R-5-カルバモイルピペリジン-3-イル]-6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS448実施例211-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-ピペリジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS498実施例225-フルオロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS472実施例23N-[3S,5R-5-アゼチジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-5-フルオロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドtert-ブチル3R,5S-3-アゼチジン-1-イルカルボニル-5-[{[5-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート80mgをトリフルオロ酢酸3mlに溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物42mgを得た。MS488参考例60tert-ブチル3S,5R-3-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボキシラート3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸274mgおよび4-メチルモルホリン66μlのTHF5ml溶液に、0°Cでエチルクロロカルボナート57μlを滴下して加え、同温下1時間かき混ぜた。反応液に水素化ホウ素ナトリウム57mgおよびメタノール1mlを加え、0°Cで1時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物182mgを得た。MS535実施例246-フルオロ-N-[3S,5R-5-ヒドロキシメチルピペリジン-3-イル]-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボキシラート182mgを10~20塩化水素-メタノール5mlに溶解し、室温で3日間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物169mgを得た。MS435参考例612-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾールO-フェニレンジアミン25gを酢酸750mlに溶解し、メチル2,2,2-トリクロロアセトイミダート28.5mlを15分かけて滴下した。室温で1時間かき混ぜた後、反応液を約150mlまで濃縮し、水1500mlに注いだ。析出した結晶をろ取し、水洗1000mlした後、トルエン500mlに懸濁して溶媒を減圧留去した。残留物を再度、トルエン500mlに懸濁して溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物51.8gを得た。1HNMRδ731745749755789974参考例61と同様にして以下の化合物参考例62-63を得た。参考例625,6-ジフルオロ-2-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾール1HNMRδ7107831010参考例634-クロロ-2-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾール1HNMRδ7147519591026参考例641-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート2-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾール19gと1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート25gをTHF1200mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム67gと水600mlを加えて室温で1時間、50°Cで1時間かき混ぜた。溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチル700mlで3回抽出した。抽出液を10-クエン酸水溶液500ml、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル1000mlに溶解後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物30.6gを得た。1HNMRδ07810911715517729531137939947372474174575977278810661098MS459参考例65tert-ブチル3S,5R-3-{[5,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート5,6-ジフルオロ-2-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾール500mgとtert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート680mgのTHF50ml溶液に炭酸水素ナトリウム1.3gと水20mlを加えて室温で1時間かき混ぜた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1~1:0で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物710mgを得た。MS550参考例65と同様にして以下の化合物参考例66-68を得た。参考例661-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{[5,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS495参考例671-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{[4-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS493参考例681-tert-ブチル3-メチル5-[1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS459参考例691-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート30gと4-メトキシブチルメタンスルホナート12.5gをDMA600mlに溶解し、炭酸セシウム32gを加えて70°Cで12時間かき混ぜた。反応液を氷水中1000mlに注ぎ、酢酸エチル1000mlで2回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:4~1:1で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物28.7gを得た。1HNMRδ076101130152158207210293327375406457726748779MS545参考例69と同様にして以下の化合物参考例70-72を得た。参考例70tert-ブチル3S,5R-3-{[5,6-ジフルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS636参考例711-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[5,6-ジフルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS495参考例721-tert-ブチル3-メチル5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS545参考例731-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[7-クロロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートおよび1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[4-クロロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{[4-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1.7gと4-メトキシブチルメタンスルホナート754mgをDMA50mlに溶解し、炭酸セシウム1.7gを加えて70°Cで12時間かき混ぜた。反応液を氷水中100mlに注ぎ、酢酸エチル100mlで2回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:4~1:1で溶出する低極性画分を減圧濃縮して1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[7-クロロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート200mgを得た。MS580高極性画分を濃縮して1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[4-クロロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1.4gを得た。MS580参考例743R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート15gをメタノール150mlに溶解し、4規定-水酸化ナトリウム水溶液250mlを加えて50°Cで1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を氷冷して2規定-塩酸で中和後、酢酸エチル500mlで2回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物を減圧乾燥して目的物15.0gを得た。1HNMRδ066106130151156175190203207300332371398448725751752783参考例74と同様にして以下の化合物参考例75-78を得た。参考例753R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[5,6-ジフルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS567参考例763R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[7-クロロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS565参考例773R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[4-クロロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS565参考例781-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS531参考例79tert-ブチル3R,5S-3-ヒドロキシメチル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート水素化ホウ素ナトリウム4.45gをTHF25ml-エタノール75mlに懸濁し、塩化カルシウム6.5gを加えた。0°Cで1時間かき混ぜた後、1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート4.0gのTHF50ml溶液を加えた。室温で12時間かき混ぜた後、酢酸エチル150mlと水50mlを順次ゆっくり加え、ろ過した。ろ液の有機層を分液し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物を減圧乾燥して目的物1.8gを得た。1HNMRδ077102131151156288324373398448728753779MS517参考例80tert-ブチル3R,5S-3-カルバモイル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸540mg、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オールアンモニア和物345mg、WSCHCl383mgのDMF10ml溶液を室温で24時間かき混ぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9~1:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物270mgを得た。1HNMRδ077093107121155155301324460545566606723752779MS430参考例80と同様にして以下の化合物参考例81を得た。参考例81tert-ブチル3R,5S-3-カルバモイル-5-[{[5,6-ジフルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS566参考例82tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸400mgとピロリジン59mgをDMF10mlに溶解し、WSCHCL217mgとHOBt150mgを加えて50°Cで12時間かき混ぜた。反応液を10重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせて食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1~1:0で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物420mgを得た。MS584参考例82と同様にして以下の化合物参考例83-91を得た。参考例83tert-ブチル3RS,5RS-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS600参考例843R,5S-3-アゼチジン-1-イルカルボニル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS570参考例85tert-ブチル3R,5S-3-[4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルカルボニル]-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS634参考例86tert-ブチル3R,5S-3-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルカルボニル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS610参考例87tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-1,4-オキサゼパン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS614参考例88tert-ブチル3R,5S-3-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イルカルボニル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS648参考例89tert-ブチル3R,5S-3-アゼチジン-1-イルカルボニル-5-[{[5,6-ジフルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS606参考例90tert-ブチル3S,5R-3-[{[7-クロロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS634参考例91tert-ブチル3S,5R-3-[{[4-クロロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS634参考例92tert-ブチル3R,5S-3-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート330mgのTHF5ml溶液を-40°Cに冷却し、3M-メチルマグネシウムブロミドエーテル溶液1mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1~1:0で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物180mgを得た。MS545参考例92と同様にして以下の化合物参考例93を得た。参考例93tert-ブチル3S,5R-3-[{[5,6-ジフルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルピペリジン-1-カルボキシラートMS581参考例94tert-ブチル3R,5S-3-ホルミル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3R,5S-3-ヒドロキシメチル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート1.0gのアセトニトリル20ml溶液に1,1,1-トリスアセチルオキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-31H-オン0.98gを加えて室温で3時間かき混ぜた。反応液に10チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて30分間かき混ぜた。分液後、有機層を飽和重曹水、食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物1.0gを得た。MS515参考例95tert-ブチル3R,5S-3-1-ヒドロキシエチル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3R,5S-3-ホルミル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート150mgのTHF10ml溶液に3M-メチルマグネシウムブロミド-エーテル溶液0.3mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1~1:0で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物100mgを得た。MS531参考例95と同様にして以下の化合物参考例96を得た。参考例96tert-ブチル3R,5S-3-[シクロプロピルヒドロキシメチル]-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS557参考例97tert-ブチル3R,5S-3-[ヒドロキシピリジン-2-イルメチル]-5-[{[1-4-メトキシブチル1Hベンズイミダゾール2イルカルボニルアミノピペリジン1カルボキシラート-78°Cに冷却したブロモピリジン0.058mlのTHF5ml溶液に1.6M-ブチルリチウムヘキサン溶液0.33mlを加えて30分間かき混ぜた後、tert-ブチル3R,5S-3-ホルミル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート257mgのTHF5ml溶液を加えて-20°Cで2時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1~1:0で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物100mgを得た。MS594参考例98tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-オキシラン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラートトリメチルスルホキソニウムヨージド240mgをDMSO5mlに溶解し、水素化ナトリウム60油状45mgを加え、室温で30分間かき混ぜた。これにtert-ブチル3R,5S-3-ホルミル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート450mgのDMSO10ml溶液を加えて室温で30分間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物230mgを得た。MS529参考例99tert-ブチル3R,5S-3-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-オキシラン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート200mgをメタノール5mlに溶解し、28ナトリウムメチラート-メタノール溶液を加えて70°Cで6時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1~1:0で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物157mgを得た。MS561参考例100tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルピペリジン-1-カルボキシラートメチルテトラゾール63mgと3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸265mgをトルエン5mlに溶解しDCC155mgを加えて100°Cで12時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過して母液の溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1~1:0で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物100mgを得た。MS569実施例25N-[3S,5R-5-カルバモイルピペリジン-3-イル]-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3R,5S-3-カルバモイル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート260mgを酢酸エチル3mlに溶解し、4規定塩化水素-酢酸エチル5mlを加えて1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、目的物220mgを得た。1HNMRδ061079088099145160174188207241270301310363421441712728748753784898954995MS430実施例25と同様にして以下の化合物実施例26-39を得た。実施例261-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3RS,5RS-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS500実施例271-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS484実施例28N-{3S,5R-5-[4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルカルボニル]ピペリジン-3-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS534実施例29N-[3S,5R-5-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS510実施例301-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-1,4-オキサゼパン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS514実施例31N-[3S,5R-5-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS548実施例32メチル3R,5S-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボキシラート2塩酸塩MS445実施例333R,5S-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸2塩酸塩MS431実施例345,6-ジフルオロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS536実施例35N-[3S,5R-5-カルバモイルピペリジン-3-イル]-5,6-ジフルオロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS466実施例367-クロロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS534実施例374-クロロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS534実施例38N-[3S,5R-5-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルピペリジン-3-イル]-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3R,5S-3-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート180mgを酢酸エチル2mlに溶解し、4規定塩化水素-酢酸エチル4mlを加えて1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去することにより、目的物130mgを得た。1HNMRδ064075086098140158165188188236269363379395407440499722744762779841867887914MS445実施例395,6-ジフルオロ-N-[3S,5R-5-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルピペリジン-3-イル]-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS481実施例40N-[3S,5R-5-ヒドロキシメチルピペリジン-3-イル]-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3R,5S-3-ヒドロキシメチル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート150mgのTHF2mlにTFA5mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を逆相分取HPLCに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留水層を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液に無水硫酸ナトリウムで乾燥後、10~20塩化水素-メタノールを加え、溶媒を減圧留去して目的物75mgを得た。1HNMRδ067076090099137158163188186221250302492737763784865905974MS417実施例40と同様にして以下の化合物実施例41-44を得た。実施例411-4-メトキシブチル-N-[3S,5R-5-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルピペリジン-3-イル]-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS469実施例42N-[3S,5R-5-1-ヒドロキシエチルピペリジン-3-イル]-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS431実施例43N-{3S,5R-5-[シクロプロピルヒドロキシメチル]ピペリジン-3-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS457実施例44N-{3S,5R-5-[ヒドロキシピリジン-2-イルメチル]ピペリジン-3-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド3塩酸塩MS494実施例45N-[3S,5R-5-アゼチジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドtert-ブチル3R,5S-3-アゼチジン-1-イルカルボニル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート230mgの1,2-ジクロロエタン3mlにTFA3mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル-水で溶解後、飽和重曹水で中和した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物100mgを得た。MS470実施例46N-[3S,5R-5-アゼチジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-5,6-ジフルオロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド1/2フマル酸塩tert-ブチル3R,5S-3-アゼチジン-1-イルカルボニル-5-[{[5,6-ジフルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート270mgの1,2-ジクロロエタン3mlにTFA5mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル-水で溶解後、飽和重曹水で中和した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、フマル酸23mgを加え、溶媒を減圧留去して目的物210mgを得た。MS506実施例47{3R,5S-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-イル}メチルアセタート2塩酸塩tert-ブチル3R,5S-3-ヒドロキシメチル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート200mgを酢酸エチル2mlに溶解し、4規定塩化水素-酢酸エチル5mlを加えて1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、目的物200mgを得た。MS459実施例48N-[3S,5R-5-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチルピペリジン-3-イル]-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル5S-3-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート150mgを10~20-塩化水素メタノール溶液10mlに溶解し、室温で3時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、目的物140mgを得た。MS461実施例491-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドメタンスルホン酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート10.2gを酢酸エチル17mlとメタノール5mlに溶解し、4規定塩化水素-酢酸エチル34mlを加えて1時間かき混ぜた。反応液を10-炭酸水素ナトリウム水溶液125mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物8.1gの一部7.8gを酢酸エチル60mlに溶解し、メタンスルホン酸1.5gを加えて加熱溶解した90°C。これを室温で4日間静置し、析出した結晶をろ過して目的物の粗結晶7.3gを得た。MS500参考例1012-フルオロ-N-4-メトキシブチル-6-ニトロアニリン1,2-ジフルオロ-3-ニトロベンゼン5.15gと4-メトキシブタン-1-アミン塩酸塩5.42gのアセトニトリル100ml溶液に、ジイソプロピルエチルアミン17μlを加え、60°Cで12時間かき混ぜた後、4-メトキシブタン-1-アミン塩酸塩1.00gをさらに加え、70°Cで5時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン~酢酸エチル-ヘキサン3:7で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物7.70gを得た。1HNMRδ162182334342361656717785795参考例1023-フルオロ-2-4-メトキシブチルアミノアニリン2-フルオロ-N-4-メトキシブチル-6-ニトロアニリン3.54gをメタノール50mlに溶解し、パラジウム-炭素5,140mgを加えた後、水素雰囲気下で3.5時間かき混ぜた。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物3.05gを得た。1HNMRδ149176289312298334340391643652678参考例103-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[7-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸3-フルオロ-2-4-メトキシブチルアミノアニリン3.05gを酢酸80mlに溶解し、メチル2,2,2-トリクロロエタンイミドアート1.92mlを加えて1.5時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をジイソプロピルエーテルで希釈し、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を直ちにアセトニトリル-水2:1,225mlに溶解し、1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート3.58gを加えた後、炭酸カリウム16gを加えて80°Cで19時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~酢酸エチル~酢酸エチル-メタノール85:15で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物1.65gを得た。MS549参考例104tert-ブチル3S,5R-3-{{{7-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[7-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸207mg、モルホリン87μl、HOBt40mgおよびトリエチルアミン210μlをDMF10mlに溶解し、WSCHCl180mgを加えて50°Cで1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9~酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物160mgを得た。MS618参考例105tert-ブチル3R,5S-3-カルバモイル-5-{{{7-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[7-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸360mg、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オールアンモニア和物250mgおよびトリエチルアミン360μlをDMF10mlに溶解し、WSCHCl315mgを加えて50°Cで1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン3:7~酢酸エチル~酢酸エチル-メタノール9:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物263mgを得た。MS548参考例106tert-ブチル3S,5R-3-{{{7-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3R,5S-3-カルバモイル-5-{{{7-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート115mgをジメチルホルムアミドジメチルアセタール5mlに溶解し,100°Cで15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸7mlに溶解した後、ヒドラジン一水和物48μlを加えて80°Cで3時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、0.5M水酸化ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル~酢酸エチル-メタノール9:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物130mgを得た。MS572参考例107tert-ブチル3S,5R-3-{{{7-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[7-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸1.65g、ピロリジン500μl、HOBt270mgおよびトリエチルアミン1.27mlをDMF50mlに溶解し、WSCHCl1.15gを加えて50°Cで1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~酢酸エチル~酢酸エチル-メタノール9:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物170mgを得た。MS602実施例507-フルオロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-{3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-{{{7-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート160mgを2M塩化水素-酢酸エチル3mlに溶解し、室温で10時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物を逆相分取HPLCに付し、水-アセトニトリル9:1~6:4で溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性pH10にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物に1M塩化水素-酢酸エチル1mlを加えて溶解した後、反応液を減圧濃縮することにより、目的物104mgを得た。MS518実施例50と同様にして以下の化合物実施例51-52を得た。実施例51N-{3S,5R-5-カルバモイルピペリジン-3-イル}-7-フルオロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS448実施例527-フルオロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-{3S,5R-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS502実施例537-フルオロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-{3S,5R-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピペリジン-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-{{{7-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピペリジン-1-カルボキシラート130mgを2M塩化水素-酢酸エチル3mlに溶解し、室温で12時間かき混ぜた後、反応液を濃縮することにより、目的物91mgを得た。MS472参考例1083-フルオロ-N-4-メトキシブチル-2-ニトロアニリン1,3-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン3.00gとジイソプロピルエチルアミン7μlのアセトニトリル30ml溶液に4-メトキシブタン-1-アミン塩酸塩2.51gのアセトニトリル10ml溶液を加え、室温で90時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン2:98~25:75で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物2.90gを得た。1HNMRδ165184328335343641658722732参考例1096-フルオロ-2-4-メトキシブチルアミノアニリン3-フルオロ-N-4-メトキシブチル-2-ニトロアニリン2.90gをメタノール50mlに溶解し、パラジウム-炭素5,230mgを加えた後、水素雰囲気下で3時間かき混ぜた。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物2.54gを得た。1HNMRδ164179314318332335343353642651673参考例1101-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{{{4-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート6-フルオロ-2-4-メトキシブチルアミノアニリン2.54gを酢酸90mlに溶解し、メチル2,2,2-トリクロロエタンイミドアート1.48mlを加えて1.5時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をトルエン50mlに懸濁減圧濃縮の操作を2回繰り返した。残留物を直ちにアセトニトリル-水3:1,200mlに溶解し、1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート3.70gを加えた後、炭酸カリウム16.5gを加えて80°Cで19時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~1:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物195mgを得た。MS563参考例1113R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-{{{4-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-3-カルボン酸1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{{{4-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート195mgをテトラヒドロフラン-メタノール1:2,15mlに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液1mlを加えて45°Cで4時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで、目的物180mgを得た。MS549参考例104と同様にして以下の化合物参考例112を得た。参考例112tert-ブチル3S,5R-3-{{{4-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS618実施例544-フルオロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-{3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-{{{4-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート75mgを3M塩化水素-酢酸エチル2mlに溶解し、室温で30分かき混ぜた後、反応液を濃縮することにより、目的物67mgを得た。MS518参考例113tert-ブチル3-メトキシ-2-ニトロフェニルカルバマート3-メトキシ-2-ニトロ安息香酸10.25gをトルエン200mlに懸濁させ、トリエチルアミン8.65mlおよびジフェニルホスホリルアジド13.4mlを室温で滴下して加えた。90°Cで1.5時間かき混ぜた後、トリエチルアミン29mlおよび2-メチルプロパン-2-オール15mlを加え、90°Cでさらに2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、0.5M塩酸200mlを加え、セライトでろ過した。ろ液の有機層を集め、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~1:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物10.18gを得た。1HNMRδ150390671739755777参考例114tert-ブチル4-メトキシブチル3-メトキシ-2-ニトロフェニルカルバマートtert-ブチル3-メトキシ-2-ニトロフェニルカルバマート3.00gと4-メトキシブチルメタンスルホナート3.06gをジメチルホルムアミド40mlに溶解し、炭酸セシウム7.30gを加えて65°Cで4時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~7:3で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物2.11gを得た。1HNMRδ136147171330337391686698740参考例1153-メトキシ-N-4-メトキシブチル-2-ニトロアニリンtert-ブチル4-メトキシブチル3-メトキシ-2-ニトロフェニルカルバマート2.11gを酢酸エチル30mlに溶解し、4M塩化水素-酢酸エチル15mlを加えて12時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、目的物1.50gを得た。1HNMRδ160180321334341387617625637722参考例1166-メトキシ-2-4-メトキシブチルアミノアニリン3-メトキシ-N-4-メトキシブチル-2-ニトロアニリン230mgをメタノール30mlに溶解し、パラジウム-炭素5,90mgを加えた後、水素雰囲気下で2時間かき混ぜた。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物210mgを得た。1HNMRδ167178310320331347335384637640677参考例117tert-ブチル3S,5R-3-{{{2-メトキシ-6-{4-メトキシブチルアミノ}フェニル}アミノオキソアセチル}2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート6-メトキシ-2-4-メトキシブチルアミノアニリン210mg、{{3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル}2-メチルプロピルアミノ}オキソ酢酸308mg、HOBt97mgおよびトリエチルアミン370μlを1,2-ジクロロエタン15mlに溶解し、WSCHCl430mgを加えて60°Cで2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン2:8~酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物240mgを得た。MS648参考例103と同様にして以下の化合物参考例118を得た。参考例1183R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-{{{4-メトキシ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-3-カルボン酸MS561参考例105と同様にして以下の化合物参考例119を得た。参考例119tert-ブチル3R,5S-3-カルバモイル-5-{{{4-メトキシ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1-カルボキシラートMS560参考例106と同様にして以下の化合物参考例120を得た。参考例120tert-ブチル3S,5R-3-{{{4-メトキシ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピペリジン-1-カルボキシラートMS584参考例107と同様にして以下の化合物参考例121を得た。参考例121tert-ブチル3S,5R-3-{{{4-メトキシ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS614参考例122tert-ブチル3S,5R-3-{{{4-メトキシ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-ピペリジン-1-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-{{{4-メトキシ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-3-カルボン酸205mg、ピペリジン69μl、HOBt40mgおよびトリエチルアミン140μlをDMF10mlに溶解し、WSCHCl134mgを加えて50°Cで1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9~酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物65mgを得た。MS628実施例554-メトキシ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-{3S、5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-{{{2-メトキシ-6-{4-メトキシブチルアミノ}フェニル}アミノオキソアセチル}2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート240mgを酢酸5mlに溶解し、80°Cで14時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を2M塩化水素-酢酸エチル3mlに溶解し、室温で2時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物を逆相分取HPLCに付し、水-アセトニトリル9:1~6:4で溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性pH10にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物に0.7M塩化水素-酢酸エチル1.2mlを加えて溶解した後、反応液を減圧濃縮することにより、目的物79mgを得た。MS530実施例50または実施例53と同様にして以下の化合物実施例56-59を得た。実施例56N-{3S,5R-5-カルバモイルピペリジン-3-イル}-4-メトキシ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS460実施例574-メトキシ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-{3S,5R-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピペリジン-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS484実施例584-メトキシ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-{3S,5R-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS514実施例594-メトキシ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-{3S,5R-5-ピペリジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS528参考例123tert-ブチル5-メトキシ-2-ニトロフェニルカルバマート5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸10.30gをトルエン200mlに懸濁させ、トリエチルアミン9mlおよびジフェニルホスホリルアジド14mlを室温で滴下して加えた。95°Cで1.5時間かき混ぜた後、トリエチルアミン29mlおよび2-メチルプロパン-2-オール15mlを加え、95°Cでさらに3時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、0.5M塩酸200mlを加え、セライトでろ過した。ろ液の有機層を集め、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~1:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物13.28gを得た。1HNMRδ1553926588168181010参考例114と同様にして以下の化合物参考例124を得た。参考例124tert-ブチル4-メトキシブチル5-メトキシ-2-ニトロフェニルカルバマート1HNMRδ125154154181330334344356379389672689796809参考例115と同様にして以下の化合物参考例125を得た。参考例1255-メトキシ-N-4-メトキシブチル-2-ニトロアニリン1HNMRδ168188327335335345387615623814832参考例116と同様にして以下の化合物参考例126を得た。参考例1264-メトキシ-2-4-メトキシブチルアミノアニリン1HNMRδ165181299306316335338347375370617625664参考例1276-メトキシ-1-4-メトキシブチル-2-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾール4-メトキシ-2-4-メトキシブチルアミノアニリン2.50gを酢酸30mlに溶解し、メチル2,2,2-トリクロロエタンイミドアート1.62mlを加えて1.5時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をジイソプロピルエーテルで希釈し、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで、目的物1.75gを得た。MS351参考例128tert-ブチル3S,5R-3-{{{6-メトキシ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート6-メトキシ-1-4-メトキシブチル-2-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾール330mgをアセトニトリル-水2:1,50mlに溶解し、tert-ブチル3S,5R-3-{2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン1カルボキシラート350mgを加えた後、炭酸カリウム1.3gを加えて80°Cで5時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、6M塩酸で酸性pH3に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン3:7~酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をさらに逆相分取HPLCに付し、水-アセトニトリル9:1~6:4で溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性pH10にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、目的物82mgを得た。MS630参考例1293R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-{{{6-メトキシ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-3-カルボン酸6-メトキシ-1-4-メトキシブチル-2-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾール1.42gをアセトニトリル-水2:1,150mlに溶解し、1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1.02gを加えた後、炭酸カリウム5.5gを加えて80°Cで19時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、6M塩酸で酸性pH3に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~酢酸エチル~酢酸エチル-メタノール85:15で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をさらに逆相分取HPLCに付し、水-アセトニトリル9:1~6:4で溶出する画分を集め、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性pH10にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、目的物460mgを得た。MS561参考例105と同様にして以下の化合物参考例130を得た。参考例130tert-ブチル3R,5S-3-カルバモイル-5-{{{6-メトキシ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1-カルボキシラートMS560参考例107と同様にして以下の化合物参考例131を得た。参考例131tert-ブチル3S,5R-3-{{{6-メトキシ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS614実施例606-メトキシ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-{3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-{{{6-メトキシ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート82mgを2M塩化水素-酢酸エチル3mlに溶解し、室温で1時間かき混ぜた後、反応液を濃縮することにより、目的物78mgを得た。MS530実施例60と同様にして以下の化合物実施例61-62を得た。実施例61N-{3S,5R-5-カルバモイルピペリジン-3-イル}-6-メトキシ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS460実施例626-メトキシ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-{3S,5R-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS514参考例132tert-ブチル3S,5R-3-{1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート2-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾール2.00gとtert-ブチル3S,5R-3-{2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン1カルボキシラート2.84gをテトラヒドロフラン-水3:2,150mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム6.45gを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。析出した白色固体をろ取し、酢酸エチル-ヘキサン1:1で洗浄後、乾燥することで、目的物3.03gを得た。1HNMRδ08610113015018926426830832240140744455361272774275276178610151052MS514参考例133tert-ブチル3S,5R-3-{2-メチルプロピル{{1-2-フェニルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}アミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-{1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート147mgをジメチルホルムアミド12mlに溶解し、2-ブロモエチルベンゼン58μlと炭酸セシウム200mgを加えて65°Cで3時間かき混ぜた後、2-ブロモエチルベンゼン58μlを追加し、さらに2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9~酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物164mgを得た。MS618参考例1342-チオフェン-2-イルエチルメタンスルホナート2-チオフェン-2-イルエタノール1.05gをテトラヒドロフラン25mlに溶解し、トリエチルアミン1.63mlとメタンスルホニルクロリド725μlを加えて20分かき混ぜた。反応液に飽和重曹水50mlを加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、目的物1.62gを得た。1HNMRδ293328442690693696720参考例135tert-ブチル3S,5R-3-{2-メチルプロピル{{1-2-チオフェン-2-イルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}アミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-{1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート150mgをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、2-チオフェン-2-イルエチルメタンスルホナート90mgと炭酸セシウム190mgを加えて65°Cで30分かき混ぜた後、2-チオフェン-2-イルエチルメタンスルホナート90mgを追加し、さらに1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9~酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物156mgを得た。MS624実施例60と同様にして以下の化合物実施例63-64を得た。実施例63N-2-メチルプロピル-N-{3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル}-1-2-フェニルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS518実施例64N-2-メチルプロピル-N-{3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル}-1-2-チオフェン-2-イルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS524参考例106に示す方法と同様にして、以下の参考例136に記載した化合物を得た。参考例136tert-ブチル3S,5R-3-{{{1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピペリジン1カルボキシラートMS454参考例137tert-ブチル3R,5S-3-シアノ-5-{{{1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3R,5S-3-カルバモイル-5-{{{1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート1.01gをピリジン10mlに溶解し、トリフルオロ酢酸無水物570μlを0°Cで加えた後、室温で2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物1.01gを得た。MS512参考例138tert-ブチル3S,5R-3-{{{1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-1-カルボキシラートヒドロキシルアミン塩酸塩383mgをジメチルスルホキシド10mlに溶解し、40°Cで30分かき混ぜた後、炭酸水素ナトリウム463mgを加え、50°Cで1時間かき混ぜた。さらにtert-ブチル3R,5S-3-シアノ-5-{{{1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート282mgのジメチルスルホキシド10ml溶液を加え、90°Cで3時間かき混ぜた。反応液を室温まで放冷した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をオルトぎ酸トリメチル5mlに溶解して100°Cで4時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~3:7で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物230mgを得た。MS555参考例139tert-ブチル3S、5R-3-{{{1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-1-カルボキシラートヒドロキシルアミン塩酸塩418mgをジメチルスルホキシド10mlに溶解し、40°Cで30分かき混ぜた後、炭酸水素ナトリウム506mgを加え、50°Cで1時間かき混ぜた。さらにtert-ブチル3R,5S-3-シアノ-5-{{{1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート308mgのジメチルスルホキシド10ml溶液を加え、90°Cで3時間かき混ぜた。反応液を室温まで放冷した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン15mlに溶解し、1,1’-カルボニルビス1H-イミダゾール490mgと1,8-ジアザビシクロ{5.4.0}ウンデカ-7-エン450μlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、0.5M塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。続いて減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物256mgを得た。MS571参考例140tert-ブチル3S,5R-3-{{{1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-1H-テトラゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3R,5S-3-シアノ-5-{{{1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート320mgをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、アジドシラン1.5mlとジブチルオキソスタンナン100mgを加え、加熱還流下、43時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル~酢酸エチル-メタノール8:2で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物304mgを得た。MS555実施例60と同様にして以下の化合物実施例65-68を得た。実施例651-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-{3S,5R-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピペリジン-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS454実施例66N-{3S,5R-5-シアノピペリジン-3-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS412実施例671-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-{3S,5R-5-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS455実施例681-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-{3S,5R-5-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルピペリジン-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS471実施例691-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-{3S,5R-5-1H-テトラゾール-5-イルピペリジン-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-{{{1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル}2-メチルプロピルアミノ}-5-1H-テトラゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシラート304mgを2M塩化水素-酢酸エチル2mlに溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮した後、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルを加えて析出物をろ取し、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、目的物219mgを得た。MS455参考例106と同様にして以下の化合物参考例141を得た。参考例141tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピペリジン-1-カルボキシラートMS572参考例142tert-ブチル3S,5R-3-{[ベンジルオキシカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}-5-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボキシラート粉末塩化カルシウム0.49gをエタノール10mlに懸濁し、0°Cに冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム0.34gを加え、0°Cで30分間かき混ぜた。1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{[ベンジルオキシカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1.00gのTHF溶液10mlを反応懸濁液に加えて、0°Cで8時間間かき混ぜた。反応液に5硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、目的物0.88gを油状物として得た。1HNMRδ090122138146169223239244259247274369418434参考例143tert-ブチル3S,5S-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-[2-オキソピロリジン-1-イルメチル]ピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-{[ベンジルオキシカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}-5-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボキシラート0.47gのTHF15ml溶液にフタルイミド0.40g、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート1.59g、およびトリフェニルホスフィン0.66gを室温で加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9~1:2で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた残留物をエタノール10mlに溶解し、抱水ヒドラジン95μlを加えた後、混合物を3時間加熱還流した。室温まで放冷後、析出物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をTHF5mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.29μlと4-ブロモブチリルクロリド0.16mlを0°Cで加えた後、0°Cで1時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をTHF10mlに溶解し、カリウムtert-ブトキシド0.38gを0°Cで加えた後、0°Cで1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:3~1:0で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をエタノール10mlに溶解し、10パラジウム-炭素50含水:50mgを加えた。反応液を水素常圧下室温で15時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮することにより、目的物0.30gを得た。1HNMRδ090145168204177210221254318340402426参考例64と同様にして以下の化合物参考例144を得た。参考例1443S,5S-3-[1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-[2-オキソピロリジン-1-イルメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルMS498参考例69と同様にして以下の化合物参考例145を得た。参考例145tert-ブチル3S,5S-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-[2-オキソピロリジン-1-イルメチル]ピペリジン-1-カルボキシラートMS584実施例60と同様にして以下の化合物実施例70を得た。実施例701-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-{3S,5R-5-[2-オキソピロリジン-1-イルメチル]ピペリジン-3-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS484参考例146tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート200mg、4-メトキシブチルメタンスルホナート107mg、および炭酸セシウム254mgのN,N-ジメチルアセトアミド5ml溶液を60°Cで15時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液を水で希釈して酢酸エチル10ml×2で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~3:7で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物190mgを得た。1HNMRδ063080089107141159159180187223230298321346349391395447718751756784MS600参考例1471-tert-ブトキシカルボニル-5-メトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸1-tert-ブチル3,5-ジメチルピペリジン-1,3,5-トリカルボキシラート75gをメタノール375mlに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液125mLを室温で滴下して加えた。反応液を室温で14時間攪拌した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを加えて希釈してから酢酸エチルで2回洗浄し、塩基性の水層を6M塩酸により酸性pH2とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより目的物71gを得た。1HNMRδ133150160182196222241258262291334391371437755847実施例711-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート5.85gをメタノール20mlに溶解し、4M塩化水素-酢酸エチル20mlを加えて、室温で15時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール9:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物4.40gを得た。MS500実施例721-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドメタンスルホン酸塩1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドメタンスルホン酸塩の粗結晶163gを2-ブタノン1600mlに加熱65°Cしながら溶解し、60°C以上を保ちながらヘプタン1600mlを滴下し、種結晶を加えて50~55°Cで1時間、室温で12時間攪拌後、濾過した。結晶を少量の2-ブタノン-ヘプタン混合比1:2で洗浄後、減圧下、乾燥して目的物155.6gを得た。1HNMRδ068074089099142160170187195217215239280385415440725743762775830909MS500融点:137-138°C参考例149tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-メトキシカルバモイルピペリジン-1-カルボキシラート3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸7.5gとWSCHCL4.06gとHOBt3.25gをDMF50mlに溶解し、N-メトキシメチルアミン塩酸塩1.38gとトリエチルアミン7.88mlを加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:4~9:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより目的物4.76gを得た。1HNMRδ073101130148167191203220241260313315324332334347367381392447727740741753772784MS574参考例150tert-ブチル3S,5R-5-アセチル-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-メトキシカルバモイルピペリジン-1-カルボキシラート1.06gのTHF20ml溶液に1M-メチルマグネシウムブロミド-THF溶液9.24mlを加えて室温で5時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9~3:2で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物0.59gを得た。1HNMRδ076101131149179200221227247256274322337342378431728741745779MS529参考例151tert-ブチル3R,5S-3-1-ヒドロキシエチル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3R,5S-3-アセチル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート0.40gのエタノール10ml溶液に水素化ホウ素ナトリウム29mgを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物を水で希釈し、5硫酸水素カリウム水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9~3:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物0.40gを得た。1HNMRδ077102116127133148183198211290330333335346366417448728740740748779MS531参考例152tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-プロパノイル-ピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-メトキシカルバモイルピペリジン-1-カルボキシラート22.7gのTHF20ml溶液に1M-エチルマグネシウムブロミド-THF溶液119mlを室温で加えて室温で5時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9~3:2で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物14.96gを得た。MS543参考例153tert-ブチル3R,5S-3-1-ヒドロキシプロピル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-プロパノイル-ピペリジン-1-カルボキシラート2.60gのエタノール30ml溶液に水素化ホウ素ナトリウム181mgを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物を水で希釈し、5硫酸水素カリウム水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9~1:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物2.02gを得た。1HNMRδ076091108133148155164190191203210242259331333342365417446727739739751769785MS545実施例73N-{3S,5R-5-[1R-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチル]ピペリジン-3-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩実施例73-1及びN-{3S,5R-5-[1S-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチル]ピペリジン-3-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩実施例73-2tert-ブチル3R,5S-3-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート1.34gを以下の条件の順相キラルHPLCにより光学分取することにより、第一溶出成分598mgと第2溶出成分549mgを得た。カラム:CHIRALPAKIC50mmID×500mmL移動相:ヘキサン-エタノール700:300流速:60ml/分温度:30°C検出:UV220nm注入量濃度:300mg/load5mg/ml得られた第一溶出成分495mgをエタノール1mlに溶解し、12M塩酸0.70mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を2回行うことにより、実施例化合物73-1としての目的物425mgを得た。実施例73-1のスペクトルデータ1HNMRδ071095138163166186186204212259291302309322324339350362415421439715753755787833918943MS461得られた第二溶出成分447mgをエタノール1mlに溶解し、12M塩酸0.70mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を2回行うことにより、実施例化合物73-2としての目的物365mgを得た。実施例73-2のスペクトルデータ1HNMRδ071081112131161162198198223257287314318323323339339363423438716751755786829911938MS461実施例74N-{3S,5R-5-[1S-1-ヒドロキシエチル]ピペリジン-5-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩実施例74-1及びN-{3S,5R-5-[1R-1-ヒドロキシエチル]ピペリジン-5-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩実施例74-2tert-ブチル3R,5S-3-1-ヒドロキシエチル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート3.2gを以下の条件の順相キラルHPLCにより光学分取することにより、第一溶出成分1.31gと第2溶出成分1.22gを得た。カラム:CHIRALPAKIC50mmID×500mmL移動相:ヘキサン-エタノール900:100流速:80ml/分温度:30°C検出:UV220nm注入量濃度:300mg/load5mg/ml得られた第一溶出成分1.1gを10塩化水素含有メタノール溶液40mlに溶解し、室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を2回行うことにより、実施例化合物74-1としての目的物0.90gを得た。実施例74-1のスペクトルデータ1HNMRδ072084118145166167198200219254281292323325340340370407447723751754791856955986MS431得られた第二溶出成分1.0gを10塩化水素含有メタノール溶液40mlに溶解し、室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を2回行うことにより、実施例化合物74-2としての目的物0.86gを得た。実施例74-2のスペクトルデータ1HNMRδ071094109127164170174200200229254276311320324362432716754772827922936956MS431実施例75N-{3S,5R-5-[1S-1-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-5-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩実施例75-1及びN-{3S,5R-5-[1R-1-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-5-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩実施例75-2tert-ブチル3R,5S-3-1-ヒドロキシプロピル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート2.11gを以下の条件の順相キラルHPLCにより光学分取することにより、第一溶出成分1.26gと第2溶出成分1.70gを得た。カラム:CHIRALPAKIC50mmID×500mmL移動相:ヘキサン-エタノール900:100流速:80ml/分温度:30°C検出:UV220nm注入量濃度:300mg/load5mg/ml得られた第一溶出成分1.03gをエタノール2mlに溶解し、12M塩酸1.5mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を2回行うことにより、実施例化合物75-1としての目的物0.95gを得た。実施例75-1のスペクトルデータ1HNMRδ071079111132158160168170185187220259287300308323323341349389423423455716752755786824918921957MS445得られた第二溶出成分0.85gをエタノール2mlに溶解し、12M塩酸1.5mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を2回行うことにより、実施例化合物75-2としての目的物0.78gを得た。実施例75-2のスペクトルデータ1HNMRδ071078101126166166186193202223253284303324331337356416422444716754754787816927936984MS445実施例76N-[3S,5R-5-1-ヒドロキシプロピルピペリジン-3-イル]-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3R,5S-3-1-ヒドロキシプロピル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート200mgのエタノール1ml溶液に12M塩酸0.30mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を2回行うことにより、目的物140mgを得た。MS445参考例154tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-1H-ピラゾール-1-イルメチルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3R,5S-3-ヒドロキシメチル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート517mgとトリエチルアミン0.21mlの酢酸エチル20ml溶液にメタンスルホニルクロリド0.09mlを0°Cにて滴下し、0°Cで1時間かき混ぜた。反応液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をDMF5mlに溶解し、ピラゾール136mgと炭酸セシウム489mgを加えて90°Cで7時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9から1:0で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物105mgを得た。MS567参考例155tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3R,5S-3-ヒドロキシメチル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート208mg、1,3,4-トリアゾール52mg、トリフェニルホスフィン262mg、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル40トルエン溶液、632mgのTHF5ml溶液を50°Cで15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水と酢酸エチルで希釈し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:5~1:0および酢酸エチルーメタノール1:0~9:1で溶出する画分を減圧濃縮し、残留物をさらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9から3:1で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物180mgを得た。MS568実施例60と同様にして以下の化合物実施例77-79を得た。実施例771-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-1H-ピラゾール-1-イルメチルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド3塩酸塩MS467実施例781-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS468実施例79N-[3S,5R-5-アセチルピペリジン-3-イル]-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS429参考例149と同様にして以下の化合物参考例156を得た。参考例156tert-ブチル3S,5R-3-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-[メトキシメチルカルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラートMS592参考例150と同様にして以下の化合物参考例157を得た。参考例157tert-ブチル3R,5S-3-アセチル-5-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS547参考例151と同様にして以下の化合物参考例158を得た。参考例158tert-ブチル3S,5R-3-[{[6-フルオロ-1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-1-ヒドロキシエチルピペリジン-1-カルボキシラートMS549実施例76と同様にして以下の化合物実施例80を得た。実施例806-フルオロ-N-[3S,5R-5-1-ヒドロキシエチルピペリジン-3-イル]-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS449参考例69と同様にして以下の化合物参考例159-160を得た。参考例1591-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{[1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS487参考例1601-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-シクロプロピルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS513参考例74と同様にして以下の化合物参考例161-162を得た。参考例1613R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-{[1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-3-カルボン酸MS473参考例1623R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[1-シクロプロピルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS499参考例163tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸10gとモルホリン1.6gをDMF100mlに溶解し、WSCHCL4.8gとHOBt3.1gを加えて50°Cで12時間かき混ぜた。反応液を10重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液をあわせて食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1~1:0で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物8.9gを得た。1HNMRδ063080089107141159159180187223230298321346349391395447718751756784MS600参考例163と同様にして以下の化合物参考例164-165を得た。参考例164tert-ブチル3S,5R-3-{[1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS542参考例165tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-シクロプロピルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS568実施例60と同様にして以下の化合物実施例81-82を得た。実施例811-エチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS442実施例821-シクロプロピルメチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS468参考例79と同様にして以下の化合物参考例166を得た。参考例166tert-ブチル3S,5R-3-{[1-エチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}-5-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボキシラートMS459実施例76と同様にして以下の化合物実施例83を得た。実施例831-エチル-N-3S,5R-5-ヒドロキシメチルピペリジン-3-イル]N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS359参考例167tert-ブチル3S,5R-3-[1,3-ベンゾチアゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1,3-ベンゾチアゾール-2-カルボン酸29mg、tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート50mgおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン118μlをアセトニトリル3mlに溶解し、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート57mgを0°Cで加えた後、室温で2時間かき混ぜた。反応液を10重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1~1:0で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物58mgを得た。MS531実施例60と同様にして以下の化合物実施例84を得た。実施例84N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-カルボキサミド塩酸塩MS431実施例851-3-メトキシプロピル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド1/2硫酸塩tert-ブチル3S,5R-3-{1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート700mg、3-メトキシプロパン1オール123mgおよびトリフェニルホスフィン465mgをTHF20mlに溶解し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート40トルエン溶液:896mgを加えて室温で60時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9~1:3で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた物質を酢酸エチル3mlに溶解し、4M塩化水素-酢酸エチル3mlを加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9~1:0および酢酸エチルーメタノール93:7で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた物質を酢酸エチル10mlに溶解し、硫酸42mgを加え、溶媒を減圧留去した。残留物をエタノール10mlに溶解し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルーメタノールから結晶化して目的物180mgを結晶として得た。1HNMRδ070094169228260285285315315325341374386420420452718748753784MS486実施例861-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド1/2硫酸塩1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド1gと硫酸0.055mlを酢酸エチル30mlおよびエタノール1mlに加熱100°Cしながら溶解し、室温まで徐々に冷却しながら静置した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶0.37gを酢酸エチル3.75mlおよびエタノール1.5mlに加熱70°Cしながら溶解し、種結晶を加えて室温まで徐々に冷却しながら15時間静置後、ろ過した。結晶を酢酸エチルで洗浄後、減圧下、乾燥して目的物0.18gを結晶として得た。1HNMRδ070094130161178186202202221258285289302315321325365398419453723756762800MS500参考例168tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-メトキシ-2-オキソエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-{1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1.06gをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、ブロモ酢酸メチル390μlと炭酸セシウム2.02gを加えて55°Cで1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9~酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物1.19gを得た。MS586参考例169tert-ブチル3S,5R-3-[[[1-2-ヒドロキシエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル]2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート塩化カルシウム650mgをエタノール80mlに懸濁させ,0°Cで水素化ホウ素ナトリウム740mgを加えた。0°Cで15分かき混ぜた後、tert-ブチル3S,5R-3-[[[1-2-メトキシ-2-オキソエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル]2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1.15gのTHF80ml溶液を滴下した。室温で2時間かき混ぜた後、反応液を10クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9~1:0~酢酸エチル-メタノール85:15で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物849mgを得た。MS558実施例60に示す方法と同様にして、以下の実施例87に記載した化合物を得た。実施例87メチル2-{2-メチルプロピル[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]カルバモイル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イルアセタート2塩酸塩MS486実施例881-2-ヒドロキシエチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[[[1-2-ヒドロキシエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル]2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート51mgを10塩化水素-メタノール4mlに溶解し、室温で41時間かき混ぜた後、反応液を濃縮することにより、目的物44mgを得た。MS458実施例891-2-シクロプロピルエチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート257mg、2-シクロプロピルエタノール86mgおよびトリフェニルフォスフィン263mgのトルエン10ml溶液に、室温下でジイソプロピルアゾジカルボキシラート506μlを加え、同温下17時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-シクロプロピルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートを得た。ここで得たtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-シクロプロピルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートを4M塩化水素-酢酸エチル5mlに溶解し、室温で3時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取HPLCに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、4M塩化水素-酢酸エチル1mlを加えて5分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物220mgを得た。MS482参考例170tert-ブチル3R,5S-3-1H-ベンズイミダゾール-2-イル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸265mg、フェニレンジアミン54mg、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール95mgおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン259μlをDMF5mlに溶解し、WSCHCl144mgを加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸5mlに溶解し、80°Cで5時間かき混ぜた。室温まで冷却し、反応液を濃縮した。残留物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物115mgを得た。MS603実施例12と同様にして以下の化合物実施例90を得た。実施例90N-[3S,5R-5-1H-ベンズイミダゾール-2-イルピペリジン-3-イル]-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド3塩酸塩MS503参考例1711-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[2-メチルプロピル{[1-2-フェニルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1.38gおよび2-ブロモエチルベンゼン810μlのN,N-ジメチルアセトアミド30ml溶液に炭酸セシウム2.93gを加えて65°Cで15時間かき混ぜた。反応液に2-ブロモエチルベンゼン810μlを加えてさらに65°Cで5時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物1.40gを得た。MS563参考例1723R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[2-メチルプロピル{[1-2-フェニルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ]ピペリジン-3-カルボン酸1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[2-メチルプロピル{[1-2-フェニルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1.12gをメタノールに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液10mLを室温で滴下して加えた。反応液を50°Cで3時間かき混ぜた。1M塩酸を用いて反応液をpH7に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物1.07gを得た。MS549参考例55と同様にして以下の化合物参考例173を得た。参考例173tert-ブチル3R,5S-3-カルバモイル-5-[2-メチルプロピル{[1-2-フェニルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS548実施例12と同様にして以下の化合物実施例91を得た。実施例91N-[3S,5R-5-カルバモイルピペリジン-3-イル]-N-2-メチルプロピル-1-2-フェニルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS448参考例60と同様にして以下の化合物参考例174を得た。参考例174tert-ブチル3R,5S-3-ヒドロキシメチル-5-[2-メチルプロピル{[1-2-フェニルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS535実施例24と同様にして以下の化合物実施例92を得た。実施例92N-[3S,5R-5-ヒドロキシメチルピペリジン-3-イル]-N-2-メチルプロピル-1-2-フェニルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS435参考例175tert-ブチル3S,5R-3-{2-メチルプロピル[1-{2-[メチルスルホニルオキシ]エチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]アミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[[[1-2-ヒドロキシエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル]2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート223mgおよびトリエチルアミン84μlのTHF5ml溶液にメタンスルホニルクロリド37μlを室温下、滴下して加えた。反応液を室温で3時間かき混ぜた後、重曹水で反応液を希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物288mgを得た。MS636参考例176tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピル{1-[2-1H-ピラゾール-1-イルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-{2-メチルプロピル[1-{2-[メチルスルホニルオキシ]エチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]アミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート127mgおよびピラゾール41mgのN,N-ジメチルアセトアミド3ml溶液に炭酸セシウム326mgを加えて60°Cで3日間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物72mgを得た。MS608参考例176と同様にして以下の化合物参考例177を得た。参考例177tert-ブチル3S,5R-3-[{1-[2-1H-イミダゾール-1-イルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS608実施例12と同様にして以下の化合物実施例93-94を得た。実施例93N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-[2-1H-ピラゾール-1-イルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS508実施例941-[2-1H-イミダゾール-1-イルエチル]-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド3塩酸塩MS508実施例89と同様にして以下の化合物実施例95を得た。実施例951-3-シクロプロピルプロピル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS496実施例961-3-ヒドロキシプロピル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート103mg、プロパン-1,3-ジオール152mgおよびトリフェニルフォスフィン105mgのトルエン5mlおよびTHF5mlの混合溶液に、室温下でジイソプロピルアゾジカルボキシラート202μlを加え、同温下15時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-3-ヒドロキシプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートを得た。ここで得たtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-3-ヒドロキシプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートを10~20塩化水素-メタノール3mlに溶解し、室温で3時間かき混ぜた。反応液を濃縮して目的物22mgを得た。MS472参考例178tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-3-エトキシ-3-オキソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート257mgおよびエチル3-ブロモプロパノアート181mgのN,N-ジメチルアセトアミド5ml溶液に炭酸セシウム489mgを加えて70°Cで15時間かき混ぜた。反応液にエチル3-ブロモプロパノアート181mgを加えてさらに70°Cで5時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却して水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン6:4で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物225mgを得た。MS614参考例179tert-ブチル3S,5R-3-[{1-[3-2-アセチルヒドラジノ-3-オキソプロピル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-3-エトキシ-3-オキソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート307mgをエタノール10mlに溶解し、ヒドラジン1水和物243μlを加えて6時間加熱還流した。反応液を濃縮した後、残留物に酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF5mlに溶解し、トリエチルアミン209μlを加えた。反応液を0°Cに冷却し、無水酢酸71μlを滴下して加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物292mgを得た。MS642参考例180tert-ブチル3S,5R-3-[{1-[2-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{1-[3-2-アセチルヒドラジノ-3-オキソプロピル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート292mgをピリジン5mlに溶解し、室温下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物230μlを滴下して加えた。反応液を室温で、15時間かき混ぜた後、反応液を濃縮した。残留物を10クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物117mgを得た。MS624実施例23と同様にして以下の化合物実施例97を得た。実施例971-[2-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルエチル]-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドMS524参考例1813-2-{[3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]2-メチルプロピルカルバモイル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イルプロパン酸tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-3-エトキシ-3-オキソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート225mgのエタノール5ml溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で3日間かき混ぜた。1M塩酸を用いて反応液をpH7に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物215mgを得た。MS586参考例182tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-3-アミノ-3-オキソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート3-2-{[3S,5R-1-tert-ブトキシカルボニル-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]2-メチルプロピルカルバモイル}-1H-ベンズイミダゾール-1-イルプロパン酸215mgおよび1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オールアンモニア和物84mgをDMF5mlに溶解し、WSCHCl142mgを加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物10クエン酸水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物199mgを得た。MS585参考例183tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-シアノエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-3-アミノ-3-オキソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート233mgをピリジン5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸無水物116μlを0°Cで加えた後、室温で2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した後、1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン7:3で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物197mgを得た。MS567実施例98N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-[2-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩ヒドロキシルアミン塩酸塩125mgをジメチルスルホキシド5mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム463mgを加えて50°Cで1時間かき混ぜた。反応液にtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-シアノエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート100mgのジメチルスルホキシド5ml溶液を加え、90°Cで3時間かき混ぜた。反応液を室温まで放冷した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をオルトぎ酸トリメチル5mlに溶解して100°Cで5時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することで、tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピル{1-[2-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートを得た。ここで得たtert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピル{1-[2-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートを4M塩化水素-酢酸エチル3mlに溶解し、室温で2時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取HPLCに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、4M塩化水素-酢酸エチル1mlを加えて5分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物35mgを得た。MS510参考例184tert-ブチル3S,5R-3-[{1-[2-エテニルオキシエチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-{1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート308mg、2-クロロエトキシエテン192mgおよびヨウ化カリウム5mgのN,N-ジメチルアセトアミド5ml溶液に炭酸セシウム586mgを加えて60°Cで15時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却して水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン6:4で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物323mgを得た。MS584実施例991-[2-シクロプロピルオキシエチル]-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{1-[2-エテニルオキシエチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート323mgおよび1Mジエチル亜鉛-ヘキサン溶液2.5mlのジクロロメタン5ml溶液にジヨードメタン443μlを室温で5分間かけて滴下し、室温で3時間かき混ぜた。反応液を1M塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール5mlに溶解し、4M塩化水素-酢酸エチル5mlを加えて、室温で5時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取HPLCに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、4M塩化水素-酢酸エチル1mlを加えて5分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物35mgを得た。MS498参考例185tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-5-ヒドロキシペンチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート308mg、ペンタン-1,5-ジオール1.25gおよびトリフェニルフォスフィン472mgのトルエン10ml-THF10mlの混合溶液に、室温下でジイソプロピルアゾジカルボキシラート910μlを加え、同温下15時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物250mgを得た。MS600実施例1001-5-ヒドロキシペンチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-5-ヒドロキシペンチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート100mgを10~20塩化水素-メタノール5mlに溶解し、室温で15時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取HPLCに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、10~20塩化水素-メタノール3mlを加えて5分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物34mgを得た。MS500参考例186tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-5-メトキシペンチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-5-ヒドロキシペンチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート150mgおよびトリエチルアミン70μlのテトラヒドロフラン5ml溶液に、0°Cでメタンスルホニルクロリド725μlを加えて室温で2時間かき混ぜた。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をメタノール5mlに溶解し、28ナトリウムメトキシド-メタノール溶液482mgを室温で加えて60°Cで3日間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物123mgを得た。MS614実施例1011-5-メトキシペンチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-5-メトキシペンチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート123mgを4M塩化水素-酢酸エチル5mlに溶解し、室温で3時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取HPLCに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、4M塩化水素-酢酸エチル1mlを加えて5分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物76mgを得た。MS514参考例168と同様にして以下の化合物参考例187を得た。参考例187tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-エトキシ-4-オキソブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS628参考例169と同様にして以下の化合物参考例188を得た。参考例188tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-ヒドロキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS586実施例100と同様にして以下の化合物実施例102を得た。実施例1021-4-ヒドロキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS486実施例1031-4-メトキシブチル-N-[3S,5R-5-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-3-イル]-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸265mg、N-ヒドロキシアセトアミジン56mg、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール95mgおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン259μlをDMF10mlに溶解し、WSCHCl144mgを加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をトルエン15mlに溶解し、15時間過熱還流した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシラート324mgを得た。ここで得たtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシラートを4M塩化水素-酢酸エチル5mlに溶解し、室温で3時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物を重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をメタノール3mlに溶解し、4M塩化水素-酢酸エチル1mlを加えて5分間かき混ぜ、溶媒を減圧留去して目的物74mgを得た。MS469実施例12と同様にして以下の化合物実施例104を得た。実施例104N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS414参考例189tert-ブチル3S,5R-3-{[1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-{1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート205mgをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、メチルヨージド75μlと炭酸セシウム391mgを加えて室温で2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン6:4で溶出する画分を減圧濃縮することで、目的物184mgを得た。MS528実施例12と同様にして以下の化合物実施例105を得た。実施例1051-メチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS428参考例190tert-ブチル3S,5R-3-[{1-[2-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルエチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-3-エトキシ-3-オキソプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート260mgのエタノール5ml溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液1.06mlを加えて室温で3日間かき混ぜた。1M塩酸を用いて反応液をpH7に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物、N-ヒドロキシアセトアミジン47mg、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール79mgおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン217μlをDMF5mlに溶解し、WSCHCl121mgを加えて60°Cで2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を重曹水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をトルエン15mlに溶解し、15時間過熱還流した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン7:3で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物191mgを得た。MS624実施例12と同様にして以下の化合物実施例106を得た。実施例1061-[2-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルエチル]-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS524参考例69と同様にして以下の化合物参考例191を得た。参考例1911-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-2,2-ジフルオロエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS523参考例172と同様にして以下の化合物参考例192を得た。参考例1923R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[1-2,2-ジフルオロエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS509参考例39と同様にして以下の化合物参考例193-194を得た。参考例193tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2,2-ジフルオロエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS578参考例194tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2,2-ジフルオロエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ピペリジン-1-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS576実施例12と同様にして以下の化合物実施例107-108を得た。実施例1071-2,2-ジフルオロエチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS478実施例1081-2,2-ジフルオロエチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-ピペリジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS476参考例60と同様にして以下の化合物参考例195を得た。参考例195tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2,2-ジフルオロエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボキシラートMS495実施例24と同様にして以下の化合物実施例109を得た。実施例1091-2,2-ジフルオロエチル-N-[3S,5R-5-ヒドロキシメチルピペリジン-3-イル]-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS395参考例69と同様にして以下の化合物参考例196-197を得た。参考例1961-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-1-メチルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS501参考例1971-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{2-メチルプロピル[1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]アミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS501参考例189と同様にして以下の化合物参考例198を得た。参考例1981-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[2-メチルプロピル{[1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS541参考例172と同様にして以下の化合物参考例199-201を得た。参考例1993R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[1-1-メチルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS487参考例2003R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-{2-メチルプロピル[1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]アミノ}ピペリジン-3-カルボン酸MS487参考例2013R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[2-メチルプロピル{[1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS527参考例39と同様にして以下の化合物参考例202-204を得た。参考例202tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-1-メチルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS556参考例203tert-ブチル3S,5R-3-{2-メチルプロピル[1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]アミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS556参考例204tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピル{[1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS596実施例12と同様にして以下の化合物実施例110-112を得た。実施例1101-1-メチルエチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS456実施例111N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS456実施例112N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS496参考例60と同様にして以下の化合物参考例205-206を得た。参考例205tert-ブチル3R,5S-3-ヒドロキシメチル-5-{2-メチルプロピル[1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシラートMS473参考例206tert-ブチル3R,5S-3-ヒドロキシメチル-5-[2-メチルプロピル{[1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS513実施例24と同様にして以下の化合物実施例113-114を得た。実施例113N-[3S,5R-5-ヒドロキシメチルピペリジン-3-イル]-N-2-メチルプロピル-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS373実施例114N-[3S,5R-5-ヒドロキシメチルピペリジン-3-イル]-N-2-メチルプロピル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS413参考例35と同様にして以下の化合物参考例207を得た。参考例2071-シクロプロピル-2-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾール1HNMRδ133142144154351361729743762768783790参考例37と同様にして以下の化合物参考例208を得た。参考例2081-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{[1-シクロプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS499参考例172と同様にして以下の化合物参考例209を得た。参考例2093R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-{[1-シクロプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-3-カルボン酸MS485参考例39と同様にして以下の化合物参考例210を得た。参考例210tert-ブチル3S,5R-3-{[1-シクロプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS554実施例12と同様にして以下の化合物実施例115を得た。実施例1151-シクロプロピル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS454参考例211エチル3-2-フェニルエチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートエチル3-ブロモ-2-オキソ-5-フェニルペンタノアート1.9gのTHF10ml溶液に2-アミノピリジン600mgを室温で加え、反応液を15時間加熱還流した。析出した結晶をろ取し、THFで洗浄して2-アミノ-1-[3-エトキシ-2,3-ジオキソ-1-2-フェニルエチルプロピル]ピリジニウムブロミド1.36gを得た。2-アミノ-1-[3-エトキシ-2,3-ジオキソ-1-2-フェニルエチルプロピル]ピリジニウムブロミド1.36gをエタノール10mlに溶解し、3時間過熱還流した。反応液を濃縮後、ジクロロメタンに溶解した。溶液を重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル-ジエチルエーテルで再結晶し、目的物950mgを得た。1HNMRδ147300357447673712713716727765767参考例212エチル3-ヒドロキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートエチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート5.0gの酢酸30ml溶液に37ホルムアルデヒド14mlおよび酢酸ナトリウム8.0gを室温で加え、反応液を15時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、ジクロロメタンに溶解し、0°Cで10水酸化ナトリウム水溶液を加えてpHを8に調整した。有機層を分離し、水で洗浄して無水硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン-メタノール15:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物2.1gを得た。1HNMRδ143442530706745760850参考例213エチル3-クロロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート塩酸塩エチル3-ヒドロキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート2.85gのクロロホルム40ml溶液に塩化チオニル8.0mlを室温で加えて12時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して目的物3.50gを得た。1HNMRδ137440557734767782871参考例214エチル3-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートフェノール2.20gおよび水素化ナトリウム95wt、500mgの混合物のDMF40ml溶液をエチル3-クロロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート塩酸塩3.5gのDMF50ml溶液に0°Cで滴下して加えた。さらにトリエチルアミン2.7mlを同温下で30分かけて加えた。反応液を50°Cで3時間かき混ぜた後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン6:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物1.5gを得た。1HNMRδ131434580697706708712729733744748770854参考例215エチル3-[1E-4-メトキシブタ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート3-メトキシプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド3.56gのTHF50ml懸濁液にカリウムtert-ブトキシド0.38gを-78°Cで加え、同温下で30分かき混ぜた。反応液にエチル3-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート1.7gを加えた後、室温で12時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物256mgを得た。MS275参考例216エチル3-4-メトキシブチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートエチル3-[1E-4-メトキシブタ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート530mgおよびジフェニルスルフィド3.6mgを酢酸エチル13mlに溶解し、10パラジウム炭素50含水53mgを加えて、水素気流下常温常圧で2.5時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物260mgを得た。1HNMRδ146167178332334333342446688722767799参考例217エチル3-4-メトキシブチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラートエチル3-[1E-4-メトキシブタ-1-エン-1-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート1.40gを酢酸エチル30mlに溶解し、10パラジウム炭素50含水510mgを加えて、水素気流下常温常圧で12時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノール5:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物1.14gを得た。1HNMRδ139162167189192199201289292296332338341382385435参考例218tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピル{[3-2-フェニルエチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートエチル3-2-フェニルエチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート883mgをエタノール50mlに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液3mlを加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、1規定塩酸で中和した後、ダイアイオンHP-20三菱ケミカル製に付し、水で洗浄後、アセトンで溶出する画分を減圧濃縮することにより、3-2-フェニルエチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸1.03gを得た。ここで得た3-2-フェニルエチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸341mg、tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート370mg、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン862μlをアセトニトリル20mlに溶解し、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート561mgを加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン9:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物522mgを得た。MS618参考例219tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピル{[3-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートエチル3-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート889mgをエタノール50mlに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液3mlを加え、室温で15時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄してナトリウム3-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート680gを得た。ここで得たナトリウム3-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート290mg、tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート370mg、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン862μlをアセトニトリル20mlに溶解し、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート561mgを加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン9:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物563mgを得た。1HNMRδ065106115154172253257301316500551573686707723735745766827MS620実施例12と同様にして以下の化合物実施例116を得た。実施例116N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-3-2-フェニルエチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド2塩酸塩MS518実施例117N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-3-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピル{[3-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート290mgを4M塩化水素-酢酸エチル5mlに溶解し、室温で3時間かき混ぜた。反応液を濃縮して目的物278mgを得た。1HNMRδ063097174245281466551561695711719738756781857869907969MS520参考例220tert-ブチル3S,5R-3-[{[3-4-メトキシブチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートエチル3-4-メトキシブチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート56mgをエタノール5mlに溶解し、水酸化リチウム一水和物42mgを加えて50°Cで6時間かき混ぜた。反応液に8規定水酸化ナトリウム水溶液0.1mlを加え、60°Cで15時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物をアセトニトリル5mlに溶解し、tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート74mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン172μlおよびクロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート112mgを加えて室温で5時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物26mgを得た。MS604実施例12と同様にして以下の化合物実施例118を得た。実施例1183-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド2塩酸塩MS504参考例2211-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[3-4-メトキシブチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートエチル3-4-メトキシブチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート183mgをエタノール5mlに溶解し、水酸化リチウム一水和物139mgを加えて60°Cで15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をアセトニトリル5mlに溶解して1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート208mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン570μlおよびクロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート370mgを加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物224mgを得た。MS545参考例172と同様にして以下の化合物参考例222を得た。参考例2223R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[3-4-メトキシブチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS531参考例39と同様にして以下の化合物参考例223-224を得た。参考例223tert-ブチル3S,5R-3-[{[3-4-メトキシブチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS600参考例224tert-ブチル3S,5R-3-[{[3-4-メトキシブチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS584実施例12と同様にして以下の化合物実施例119-120を得た。実施例1193-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド2塩酸塩MS500実施例1203-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド2塩酸塩MS484実施例121N-2-メチルプロピル-N-3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イルキノリン-2-カルボキサミド2TFA塩tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートの0.08MDMF溶液1000μL、80μmol、およびキノリン-2-カルボン酸15.2mg88μmolを混合し、室温で、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンの0.32MDMF溶液500μL、160μmolを添加したのち16時間攪拌した。反応終了後、2炭酸水素ナトリウム水溶液1.0mlを加え、酢酸エチル3.5mlで抽出し、有機層を上層フェーズセップチューブ和光純薬製により分取した。溶媒を減圧下に留去して、残渣をDMSO-メタノール1:11mlに溶かし、分取HPLCにて精製したのち、目的画分を濃縮することにより標題化合物の保護体を得た。得られた保護体に対し、1MMSAアセトニトリル溶液3mlを添加し、室温で16時間攪拌した。反応終了後、1MDIEAアセトニトリル溶液3.5mlを加え、そのまま反応液を、分取HPLCにて展開することにより目的物12.3mgを得た。MS425実施例121と同様にして以下の化合物実施例122-124を得た。実施例122N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]イソキノリン-3-カルボキサミド2TFA塩MS425実施例1235-フルオロ-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドTFA塩MS432実施例1245-クロロ-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドTFA塩MS448実施例125N-{3S,5R-5-[1R-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチル]ピペリジン-3-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩及びN-{3S,5R-5-[1S-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチル]ピペリジン-3-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩実施例125-2tert-ブチル3R,5S-3-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート7.3gとビニルアセテート146mlをイソプロパノール292mlに溶解し、リパーゼ東洋紡製、LIP301、20gを室温で加え、混合物を室温で24時間かき混ぜた。HPLCで反応の完了をチェックした後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルーヘキサン1:9~1:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、第一溶出成分3.76gと第2溶出成分3.15gを得た。第一溶出成分は実施例73-1として示した化合物の水酸基がアセチル化された化合物であり、第二溶出成分99.9deは実施例73-2として示した化合物と同一であることを確認した。得られた第一溶出成分100mgをメタノール1mlに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液1mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液に1M塩酸1mlを加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノール1mlに溶解し、12M塩酸0.50mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を2回行うことにより、実施例化合物125-1としての目的物52mgを得た。実施例125-1のスペクトルデータ1HNMRδ071095138163166186186204212259291302309322324339350362415421439715753755787833918943MS461得られた第二溶出成分447mgをエタノール1mlに溶解し、12M塩酸0.70mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を2回行うことにより、実施例化合物125-2としての目的物365mgを得た。実施例125-2のスペクトルデータ1HNMRδ071081112131161162198198223257287314318323323339339363423438716751755786829911938MS461実施例126N-{3S,5R-5-[1S-1-ヒドロキシエチル]ピペリジン-5-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩実施例126-1及びN-{3S,5R-5-[1R-1-ヒドロキシエチル]ピペリジン-5-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩実施例126-2tert-ブチル3R,5S-3-1-ヒドロキシエチル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート39.95gとビニルアセテート789mlをイソプロパノール1.6lに溶解し、リパーゼ東洋紡製、LIP301、120gを室温で加え、混合物を室温で15時間かき混ぜた。HPLCで反応の完了をチェックした後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルーヘキサン1:9~1:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、第一溶出成分23.3gと第2溶出成分18.3gを得た。第一溶出成分は実施例74-1として示した化合物の水酸基がアセチル化された化合物であり、第二溶出成分は実施例74-2として示した化合物と同一であることを確認した。得られた第一溶出成分100mgをメタノール1mlに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液1mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液に1M塩酸1mlを加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノール1mlに溶解し、12M塩酸0.50mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を2回行うことにより、実施例化合物126-1としての目的物75mgを得た。実施例126-1のスペクトルデータ1HNMRδ072084118145166167198200219254281292323325340340370407447723751754791856955986MS431得られた第二溶出成分1.0gを10塩化水素含有メタノール溶液40mlに溶解し、室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を2回行うことにより、実施例化合物126-2としての目的物0.86gを得た。実施例126-2のスペクトルデータ1HNMRδ071094109127164170174200200229254276311320324362432716754772827922936956MS431実施例127N-{3S,5R-5-[1S-1-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-5-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩実施例127-1及びN-{3S,5R-5-[1R-1-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-5-イル}-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩実施例127-2tert-ブチル3R,5S-3-1-ヒドロキシプロピル-5-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート16.4gとビニルアセテート328mlをイソプロパノール656mlに溶解し、リパーゼ東洋紡製、LIP-301、65.6gとモレキュラーシーブス4A65.6gを室温で加え、混合物を室温で77時間かき混ぜた。反応液にリパーゼ東洋紡製、LIP-301、8.2gを加え、室温で118時間かき混ぜた。反応液にリパーゼ東洋紡製、LIP-301、16.4gを再度加え、室温で140時間かき混ぜた。反応液にリパーゼ東洋紡製、LIP-301、16.4gをさらに加え、室温で333時間かき混ぜた。HPLCで反応の完了をチェックした後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルーヘキサン1:9~3:2で溶出する画分を減圧濃縮することにより、第一溶出成分9.5gと第2溶出成分8.0gを得た。第一溶出成分は実施例75-1として示した化合物の水酸基がアセチル化された化合物であり、第二溶出成分99.7deは実施例75-2として示した化合物と同一であることを確認した。得られた第一溶出成分100mgをメタノール1mlに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液1mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液に1M塩酸1mlを加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。濃縮液に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノール1mlに溶解し、12M塩酸0.50mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を2回行うことにより、実施例化合物127-1としての目的物62mgを得た。実施例127-1のスペクトルデータ1HNMRδ071079111132158160168170185187220259287300308323323341349389423423455716752755786824918921957MS445得られた第二溶出成分0.85gをエタノール2mlに溶解し、12M塩酸1.5mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、残留物をエタノールに溶解し、エタノールを減圧留去する操作を2回行うことにより、実施例化合物127-2としての目的物0.64gを得た。実施例127-2のスペクトルデータ1HNMRδ071078101126166166186193202223253284303324331337356416422444716754754787816927936984MS445参考例82と同様にして以下の化合物参考例225を得た。参考例225tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-[4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニル]ピペリジン-1-カルボキシラートMS628実施例25と同様にして以下の化合物実施例128を得た。実施例1281-4-メトキシブチル-N-{3S,5R-5-[4-メトキシピペリジン-1-イルカルボニル]ピペリジン-3-イル}-N-2-メチルプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS528実施例1291-3-エトキシプロピル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートの0.16Mトルエン溶液500μL、80μmol、およびトリフェニルホスフィンの0.32Mトルエン溶液500μL、160μmol、および3-エトキシプロパン-1-オールの0.32Mトルエン溶液500μL、160μmolを混合し、室温でジイソプロピルアゾジカルボキシレート30μL、160μmolを添加したのち16時間攪拌した。反応液に、4N塩酸-酢酸エチル溶液2.0mlを加え、室温で更に5時間攪拌したのち、4N水酸化ナトリウム水溶液2.0mlを加え、中和抽出操作を行い、有機層を上層フェーズセップチューブ和光純薬製により分取した。溶媒を減圧下に留去して、残渣をDMSO-メタノール1:11mlに溶かし、分取HPLCにて精製し、目的の画分を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物38.4mgを得た。MSESI:500MH実施例129と同様にして以下の化合物実施例130-146を得た。実施例1301-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩MS500実施例1311-3-メトキシプロピル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩MS486実施例132N-2-メチルプロピル-1-[3-メチルスルファニルプロピル]-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩MS502実施例133N-2-メチルプロピル-1-[2-メチルスルファニルエチル]-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩MS488実施例1341-エチル-N-2-メチルプロピル-N-[3R,5S-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩MS442実施例1351-1-メチルエチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩MS456実施例136N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩MS456実施例1371-ブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩MS470実施例138N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-ペンタ-3-イン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩MS480実施例1391-[2-メチルシクロプロピルメチル]-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩MS482実施例1401-2,2-ジフルオロエチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩MS478実施例141N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩MS510実施例142N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-4,4,4-トリフルオロブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩MS524実施例143N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-4-オキソペンチル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩MS498実施例144N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-2-ピリジン-2-イルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2トリフルオロ酢酸塩MS519実施例145N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-2-ピリジン-3-イルエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2トリフルオロ酢酸塩MS519実施例146N-2-メチルプロピル-1-[2-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イルエチル]-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩MS539参考例225エチル2-tert-ブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシラートジエチル2,2-ジメチルプロパンイミドアミド塩酸塩1.36gとエトキシメチレンマロネート2.16gのエタノール100ml溶液に、20ナトリウムエトキシド-エタノール溶液6.8gを氷冷下で加えた後、80°Cで5時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、氷冷下で1M塩酸10mlを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、残留物にヘキサンを加え、析出物をろ取することにより、目的物1.65gを粉末として得た。MS2251HNMRδ133141143432441872参考例2262-tert-ブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボン酸エチル2-tert-ブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシラート43.9gをエタノール200mlに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液330mlを加えて室温で40時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、6M塩酸で水層のpHを8に調整した後、混合物を減圧濃縮し、2-プロパノールで共沸した。残留物をアセトンに懸濁し、不溶性粉末をろ取した。得られた粉末を1M塩酸中に懸濁してpHを3に調整した後、混合物を減圧濃縮した。残留物を2-プロパノールで共沸した後、アセトン中に懸濁して不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮することにより、目的物32.8gを粉末として得た。1HNMRδ14589910591247参考例2271-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{[2-tert-ブチル-4-クロロピリミジン-5-イルカルボニル]イソブチルアミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート2-tert-ブチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボン酸3.25gをTHF60mlに溶解し、塩化チオニル4.3mlおよびDMF5滴を加えて加熱還流下2.5時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエンと共沸した。得られた残留物をTHF50mlに懸濁し、1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-イソブチルアミノピペリジン-1,3-ジカルボキシラート4.13gとジイソプロピルエチルアミン9.15μlのTHF50ml溶液に加えて室温で8時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:19~2:3で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物6.29gを得た。MS511参考例2281-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{[2-tert-ブチル-4-ヘキサ-1-イン-1-イルピリミジン-5-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{[2-tert-ブチル-4-クロロピリミジン-5-イルカルボニル]イソブチルアミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート300mg、ジクロロ[ビストリフェニルホスフィン]パラジウム412mg、ヨウ化銅112mg、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.51μLをDMF8mLに溶解し、室温で15分かき混ぜた。1-ヘキシン0.08mLを加えて反応液を室温で2時間、70°Cで8時間さらにかき混ぜた。室温まで冷却してシリカゲル10gに吸着させ、酢酸エチルで溶出した画分を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル95:5~30:70で溶出する画分を減圧濃縮して目的物218mgを得た。MS557参考例2291-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{[2-tert-ブチル-4-ヘキシルピリミジン-5-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{[2-tert-ブチル-4-ヘキサ-1-イン-1-イルピリミジン-5-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート218mg、およびパラジウム-炭素20mgをメタノールに懸濁させ、水素雰囲気下1気圧室温で16時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮して目的物219mgを固体として得た。MS561参考例230tert-ブチル3S,5R-3-{[2-tert-ブチル-4-ヘキシルピリミジン-5-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-{[2-tert-ブチル-4-ヘキシルピリミジン-5-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート219mgをメタノール3mlとTHF2mlに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液2mlを加えて室温で2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液で水層のpHを5~6に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物とモルホリン41μl1H-ベンゾトリアゾール-1-オール30mgおよびトリエチルアミン140μlを1,2-ジクロロエタン4mlに溶解し、WSCHCl115mgを加えて室温で3日間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~80:20で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物88mgを得た。MS616参考例2314-クロロ-1-4-メトキシブチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド4-クロロ-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド500mgと4-メトキシブチルメタンスルホナート660mgのN,N-ジメチルアセトアミド10ml溶液に炭酸セシウム2.4gを加え、90°Cで7時間かき混ぜた。室温に冷却後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~3:7で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物702mgを得た。1HNMRδ143158176188327330431440752741756756769985MS293参考例231に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例232を得た。参考例2322-ブチル-4-クロロ-1-4-メトキシブチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド1HNMRδ096133149160168185176267267333341427423972MS273参考例2334-クロロ-1-4-メトキシブチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸4-クロロ-1-4-メトキシブチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド790mgをtert-ブタノール15mlと2-メチル-2-ブテン1.5mlの溶液に亜塩素酸ナトリウム300mgとリン酸二水素ナトリウム400mgの水溶液4mlを加え、室温で12時間かき混ぜた。1M塩酸を加えて反応液のpHを3に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物730mgを得た。MS309参考例233に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例234を得た。参考例2342-ブチル-4-クロロ-1-4-メトキシブチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸MS289参考例235tert-ブチル3S,5R-3-[{[4-クロロ-1-4-メトキシブチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート4-クロロ-1-4-メトキシブチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸309mg、参考例22で得たtert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート370mg、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン270μlを1,2-ジクロロエタン8mlに溶解し、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート340mgを加えて室温で4日間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物425mgを得た。MS661参考例235に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例236を得た。参考例236tert-ブチル3S,5R-3-[{[2-ブチル-4-クロロ-1-4-メトキシブチル-1H-イミダゾール-5-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS641参考例237tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[4-クロロ-1-4-メトキシブチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート200mg、水酸化パラジウムII-炭素20mgおよび酢酸カリウム30mgをメタノール10mlに懸濁させ、水素雰囲気下1気圧室温で1日間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去してろ液を減圧濃縮した。残留物を水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~80:20で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物90mgを得た。MS626参考例237に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例238を得た。参考例238tert-ブチル3S,5R-3-[{[2-ブチル-1-4-メトキシブチル-1H-イミダゾール-5-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS606参考例239tert-ブチルN-[シクロヘキシルイミノメチル]グリシナートシクロヘキサンカルボキシミドアミド塩酸塩2.00gおよびtert-ブチルグリシナート塩酸塩2.06gのDMF16ml溶液にトリエチルアミン4.30mlを室温で加え、60°Cで3時間かき混ぜた。室温まで冷却して反応液を水に希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物0.84gを得た。1HNMRδ126134148163178179191184197243393402409参考例2404-クロロ-2-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドtert-ブチルN-[シクロヘキシルイミノメチル]グリシナート830mgをトリフルオロ酢酸の1,2-ジクロロエタン溶液10、15mlに溶解して室温で1日間かき混ぜたのち、反応液を減圧濃縮した。残留物をトルエンに懸濁させ、オキシ塩化リン3.21mlを加えて80°Cで30分間かき混ぜた。DMF2.67mlを加えて反応液を100°Cでさらに5時間かき混ぜた。反応液を氷冷して水酸化ナトリウム水溶液に注いで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物495mgを得た。1HNMRδ1221341391571741801891832022062799651059参考例231に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例241を得た。参考例2414-クロロ-2-シクロヘキシル-1-4-メトキシブチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド1HNMRδ127143160167169181184189265329346425971参考例233に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例242を得た。参考例2424-クロロ-2-シクロヘキシル-1-4-メトキシブチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸MS315参考例235に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例243を得た。参考例243tert-ブチル3S,5R-3-[{[4-クロロ-2-シクロヘキシル-1-4-メトキシブチル-1H-イミダゾール-5-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS667参考例237に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例244を得た。参考例244tert-ブチル3S,5R-3-[{[2-シクロヘキシル-1-4-メトキシブチル-1H-イミダゾール-5-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS632参考例245メチル2-ジアゾ-7-メトキシ-3-オキソヘプタノアートメチル7-メトキシ-3-オキソヘプタノアート5.00gならびに4-アセチルアミノベンゼンスルホニルアジド7.02gのアセトニトリル溶液100mlにトリエチルアミン11.1mlを加えて室温で2日間かき混ぜた。不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに懸濁させて不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して目的物6.93gを得た。1HNMRδ149183288332339384参考例246メチル5-4-メトキシブチル-2-オキソ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキシラートメチル2-ジアゾ-7-メトキシ-3-オキソヘプタノアート6.93gならびに1-フェニル尿素5.41gをトルエン30ml-1,2-ジクロロエタン30mlに懸濁させ、ロジウムテトラアセタート230mgを加えて反応液を80°Cで2時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、トリフルオロ酢酸7.5mlを加えて反応液を室温でさらに1日間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン15:85~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物7.40gを得た。MS305参考例247メチル2-クロロ-5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキシラートメチル5-4-メトキシブチル-2-オキソ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキシラート1.50gをオキシ塩化リン18mlに溶解し、100°Cで10時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物454mgを得た。1HNMRδ137153272288316333392717733751757参考例2482-クロロ-5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸メチル2-クロロ-5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキシラート450mgをメタノール5mlに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液4.2mlを加えて反応液を80°Cで2時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物を1M塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物372mgを得た。MS309参考例235に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例249を得た。参考例249tert-ブチル3S,5R-3-[{[2-クロロ-5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS661参考例237に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例250を得た。参考例250tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS626参考例231に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例251を得た。参考例251エチル1-4-メトキシブチル-1H-イミダゾール-2-カルボキシラート1HNMRδ143159189332339434450712MS227参考例252エチル4-ブロモ-1-4-メトキシブチル-1H-イミダゾール-2-カルボキシラートエチル1-4-メトキシブチル-1H-イミダゾール-2-カルボキシラート2.18gをアセトニトリル30mlに溶解し、N-ブロモスクシンイミド1.71gを加えて反応液を60°Cで14時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~70:30で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物689mgを得た。1HNMRδ142160189333340434450708MS306参考例253tert-ブチル3S,5R-3-[{[4-ブロモ-1-4-メトキシブチル-1H-イミダゾール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートエチル4-ブロモ-1-4-メトキシブチル-1H-イミダゾール-2-カルボキシラート290mgならびに水酸化リチウム1水和物60mgをTHF2ml、エタノール2ml、水1mlに懸濁させ、室温で2時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。得られた残留物ならびに参考例22で得たtert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート355mgを1,2-ジクロロエタン3mlに懸濁させ、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート405mgを加えて室温で3日間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮した。得られた残留物を逆相分取HPLCにて精製した後、目的の画分を減圧濃縮した。残留物に3.5M炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより目的物117mgを得た。MS629参考例254メチル2-メトキシ-5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキシラートメチル5-4-メトキシブチル-2-オキソ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキシラート2.00gをジクロロメタン14mlに溶解し、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム2.00gを加えて反応液を室温で16時間かき混ぜた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物585mgを得た。1HNMRδ135151272281314330390402720733742755MS319参考例255メチル2-エトキシ-5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキシラートメチル5-4-メトキシブチル-2-オキソ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキシラート740mgをアセトニトリル8mlに溶解し、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムの1Mジクロロメタン溶液6.1mlを加えて反応液を室温で3日間かき混ぜた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~80:20で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物79mgを得た。MS333参考例248に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例256~257を得た。参考例2562-メトキシ-5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸MS305参考例2572-エトキシ-5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸MS319参考例235に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例258~259を得た。参考例258tert-ブチル3S,5R-3-[{[2-メトキシ-5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS656参考例259tert-ブチル3S,5R-3-[{[2-エトキシ-5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS670参考例260メチル27メトキシ3オキソヘプタノアート亜硝酸ナトリウム2.20gの水溶液20mlに参考例359で得たメチル7-メトキシ-3-オキソヘプタノアート5.00gの酢酸5ml溶液を氷冷下滴下して加え、反応液を室温で3時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物5.91gを得た。1HNMRδ160179282338346390参考例261メチル2-アセチルアミノ-7-メトキシ-3-オキソヘプタノアートメチル2-ヒドロキシイミノ-7-メトキシ-3-オキソヘプタノアート5.70gならびにパラジウム-炭素900mgを酢酸60ml-無水酢酸25mlに懸濁させ、水素雰囲気下1気圧室温で14時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮して目的物5.48gを得た。1HNMRδ154162165175207275326343381526665参考例262メチル5-4-メトキシブチル-2-メチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキシラートメチル2-アセチルアミノ-7-メトキシ-3-オキソヘプタノアート5.45g、アニリン3.01ml、ならびにトリフルオロ酢酸2.48mlをブチロニトリル30mlに溶解し、反応液を加熱還流下2時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。得られた残留物に3.6M炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物3.88gを得た。1HNMRδ136153171221276313330391716725747761MS303参考例2635-4-メトキシブチル-2-メチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸メチル5-4-メトキシブチル-2-メチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキシラート3.85gをメタノール26ml-水24mlに溶解し、水酸化リチウム1水和物800mgを加えて反応液を加熱還流下2時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物を1M塩酸でpH=7に調節してダイアイオンHP-20三菱ケミカル製に付し、水にて洗浄後アセトンで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物1.08gを得た。1HNMRδ128207250269308741751767MS289参考例235に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例264を得た。参考例264tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-2-メチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1HNMRδ094135152145183202219262272285311327349358375369406421717733745762MS640参考例2655-[ベンジルオキシメチル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸メチル4-ベンジルオキシ-3-オキソブタノアート5.00g、アジドベンゼン2.68gをメタノール30mlに溶解し、ナトリウムメタノラート28メタノール溶液、6.5gを加えた。反応液を室温で2時間、その後加熱還流下18時間かき混ぜた。1M水酸化ナトリウム水溶液10mlを加えて反応液を加熱還流下さらに2時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却して減圧濃縮した。残留物を水に溶解して酢酸エチルーヘキサン1:1、v/vで洗浄した。得られた水溶液を1M塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物6.03gを得た。1HNMRδ462488722739747762768MS310参考例2661-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{5-[ベンジルオキシメチル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート5-[ベンジルオキシメチル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸6.00gをTHF50mlに溶解し、塩化チオニル2.15mlおよびDMF5滴を加えて加熱還流下2時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエンと共沸した。得られた残留物をTHF20mlに懸濁し、1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-イソブチルアミノピペリジン-1,3-ジカルボキシラート6.10gとジイソプロピルエチルアミン10.0μlのTHF30ml溶液に加えて室温で14時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1M塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~70:30で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物7.70gを得た。1HNMRδ077106136153157180200214233263282330356371421437454476717722724736746757759768MS606参考例2671-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[5-ヒドロキシメチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{5-[ベンジルオキシメチル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート2.92g、および水酸化パラジウムII-炭素500mgをメタノールに懸濁させ、水素雰囲気下5気圧室温で10時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮して目的物2.39gを固体として得た。1HNMRδ096146160195219260268293328354372432465482498757MS516参考例2683R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[5-ヒドロキシメチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[5-ヒドロキシメチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート2.25gをTHF10ml-メタノール10ml-水8mlに溶解し、8M水酸化ナトリウム水溶液1.5mlを加えて反応液を室温で3時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した後1M塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物2.18gを得た。MS502参考例269tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-ヒドロキシメチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[5-ヒドロキシメチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸2.18g、モルホリン0.46ml、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール330mgおよびトリエチルアミン1.5mlをアセトニトリル20mlに溶解し、WSCHCl1.25gを加えて室温で3日間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物2.35gを得た。1HNMRδ092098142149204256287326345360376368414438452480465490749765MS571参考例270tert-ブチル3S,5R-3-[{5-[2-メトキシエトキシメチル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[5-ヒドロキシメチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート215mgをDMF3mlに溶解し、水素化ナトリウム50油状物、30mgを氷冷下加えた。反応液を室温で30分かき混ぜた後、1-ブロモ-2-メトキシエタン55μlを氷冷下加え、反応液をさらに室温で14時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物149mgを得た。MS629参考例271tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピル{[5-フェノキシメチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}アミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[5-ヒドロキシメチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート205mg、フェノール70mg、およびトリフェニルホスフィン190mgをトルエン5mlに溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル40トルエン溶液、365mgを加え、室温で12時間かき混ぜた。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物344mgを得た。MS647参考例271に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例272~273を得た。参考例272tert-ブチル3S,5R-3-[{5-[3-メトキシフェノキシメチル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS677参考例273tert-ブチル3S,5R-3-[{5-[4-メトキシフェノキシメチル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS677実施例1472-tert-ブチル-4-ヘキシル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-{[2-tert-ブチル-4-ヘキシルピリミジン-5-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート88.4mgを1M塩化水素-酢酸エチル3mlに溶解し、室温で1.5時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物62.7mgを得た。MS516上記の実施例147に示す方法と同様にして、以下の実施例148~159に記載した化合物を得た。実施例1484-クロロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド2塩酸塩MS561実施例1491-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド2塩酸塩MS526実施例1502-ブチル-4-クロロ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド2塩酸塩MS541実施例1512-ブチル-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド2塩酸塩MS506実施例1524-クロロ-2-シクロヘキシル-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド2塩酸塩MS567実施例1532-シクロヘキシル-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド2塩酸塩MS532実施例1544-ブロモ-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS529実施例1552-クロロ-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド2塩酸塩MS561実施例1565-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド2塩酸塩MS526実施例157N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-5-フェノキシメチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS547実施例1585-[2-メトキシエトキシメチル]-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS529実施例1595-[3-メトキシフェノキシメチル]-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS577実施例1605-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-2-オキソ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[2-メトキシ-5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート94mgをメタノール4ml-水2ml-6M塩酸2mlに溶解し、室温で2時間その後加熱還流下6時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物に8M水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を1M塩化水素-酢酸エチル3mlに溶解し、室温で10分間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物28mgを得た。MS542実施例1612メトキシ5NN5ピペリジン3イル1フェニル1Hイミダゾール4カルボキサミドフマル酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[2-メトキシ-5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート110mgをトリフルオロ酢酸25トルエン溶液、4mlに溶解し、室温で4時間かき混ぜた。反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン-メタノール50:50:0~100:0:0~85:0:15で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をメタノール2mlに溶解し、フマル酸15mgを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮することにより、目的物86mgを得た。MS556上記の実施例161に示す方法と同様にして、以下の実施例162ならびに163に記載した化合物を得た。実施例1625-4-メトキシブチル-2-メチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドフマル酸塩MS540実施例1632-エトキシ-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドフマル酸塩MS570参考例265に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例274~275を得た。参考例2745-[ベンジルオキシメチル]-1-2-フルオロフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸1HNMRδ445465478706725739MS328参考例2755-[ベンジルオキシメチル]-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸1HNMRδ205445465478706725739MS324参考例266に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例276~277を得た。参考例2761-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{5-[ベンジルオキシメチル]-1-2-フルオロフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1HNMRδ089097145146193206216232244293329340394370429446482699720736743759MS624参考例2771-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{5-[ベンジルオキシメチル]-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1HNMRδ088098144148194207216232246262262278283329349364370425432448457473696710703721733743750MS620参考例267に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例278~279を得た。参考例2781-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-2-フルオロフェニル-5-ヒドロキシメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1HNMRδ096135152167200210260275328357361377406465445516719731734744747MS534参考例2791-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[5-ヒドロキシメチル-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1HNMRδ096135152167202215260275328357361377406465445516719731734744747MS530参考例271に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例280~281を得た。参考例2801-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-2-フルオロフェニル-5-フェノキシメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1HNMRδ086102137154214235247263267284354371435491507540636664691718723733742758MS610参考例2811-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-2-メチルフェニル-5-フェノキシメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS606参考例282tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-フェノキシメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボキシラート塩化カルシウムII200mgをエタノール5mlに溶解し、氷冷下テトラヒドロホウ酸ナトリウム140mgを加えて0°Cで30分間かき混ぜた。1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-2-フルオロフェニル-5-フェノキシメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート760mgのエタノール溶液8mlを反応液に氷冷下加え、室温で13時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~75:25で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物447mgを得た。1HNMRδ085101145184201217244272338323339357389416433428486539664691718723733742758MS582参考例282に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例283~285を得た。参考例283tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボキシラートMS562参考例284tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2,3-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボキシラートMS580参考例285tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2,6-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボキシラートMS580参考例270に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例286を得た。参考例2863R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{5-[2-メトキシエトキシメチル]-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS588参考例287tert-ブチル3R,5S-3-ヒドロキシメチル-5-[{5-[2-メトキシエトキシメチル]-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{5-[2-メトキシエトキシメチル]-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸900mgおよび1-メチルモルホリン274μlをTHF5mlに溶解し、氷冷下エチルクロロカルボナート230μlを加えて0°Cで1時間かき混ぜた。テトラヒドロホウ酸ナトリウム200mgおよびメタノール2mlを反応液に加え、室温でさらに14時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~90:10で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物704mgを得た。1HNMRδ088098140153167183196213213287325329342348346357426462726740742749MS560参考例288tert-ブチル3R,5S-3-ホルミル-5-[{5-[2-メトキシエトキシメチル]-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3R,5S-3-ヒドロキシメチル-5-[{5-[2-メトキシエトキシメチル]-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート534mgおよびトリエチルアミン1.1mlをDMSOに溶解し、硫黄トリオキシド-ピリジンコンプレックス610mgを加えて室温で1日間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで希釈して飽和食塩水で洗浄した。有機層を1M塩酸、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物377mgを得た。1HNMRδ086103137153162197214235293313329334335347375424450457473727740742749957987MS558参考例288に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例289~291を得た。参考例289tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラートMS560参考例290tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2,3-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラートMS578参考例291tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2,6-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラートMS578参考例292tert-ブチル3R,5S-3-1-ヒドロキシエチル-5-[{5-[2-メトキシエトキシメチル]-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3R,5S-3-ホルミル-5-[{5-[2-メトキシエトキシメチル]-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート360mgをTHF4mlに溶解し、メチルマグネシウムブロミドのTHF溶液1M,1.95mlを氷冷下加え、3時間かき混ぜた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物325mgを得た。1HNMRδ090099132126137154160176197212215232235304325335344361368431454470729741742749MS574参考例292に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例293~299を得た。参考例293tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-1-ヒドロキシプロピルピペリジン-1-カルボキシラートMS590参考例294tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-1-ヒドロキシブチルピペリジン-1-カルボキシラートMS604参考例295tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピペリジン-1-カルボキシラートMS604参考例296tert-ブチル3R,5S-3-[シクロプロピルヒドロキシメチル]-5-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS602参考例297tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-1-ヒドロキシペンチルピペリジン-1-カルボキシラートMS618参考例298tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2,3-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-1-ヒドロキシエチルピペリジン-1-カルボキシラートMS594参考例299tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2,6-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-1-ヒドロキシエチルピペリジン-1-カルボキシラートMS594参考例300tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-ヒドロキシメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-2-フルオロフェニル-5-ヒドロキシメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1.05gをTHF10ml-メタノール8ml-水8mlに溶解し、8M水酸化ナトリウム水溶液600μlを加えて70°Cで1.5時間かき混ぜた。室温まで冷却した後減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物、モルホリン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール150mg、ならびにトリエチルアミン700μlをアセトニトリル20mlに溶解し、WSCHCL555mgを加えて室温で8時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物764mgを得た。1HNMRδ098085102142149216256287325347353359376364410437445462514530729745749765MS589参考例271に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例301を得た。参考例301tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-フェノキシメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS665参考例302tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-ブロモメチル-1-2-フルオロフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-ヒドロキシメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート410mgならびにトリフェニルホスフィン275mgのジクロロメタン溶液4mlに氷冷下、四臭化炭素350mgを加え、室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物442mgを得た。MS652参考例303tert-ブチル3S,5R-3-[{5-[ジエトキシホスホリルメチル]-1-2-フルオロフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[5-ブロモメチル-1-2-フルオロフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート440mgをDMF4mlに溶解し、トリエチルホスファート295μlを加えて110°Cで12時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物473mgを得た。MS709参考例304tert-ブチル3S,5R-3-[{1-2-フルオロフェニル-5-[E-2-1,3-チアゾール-2-イルエテニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{5-[ジエトキシホスホリルメチル]-1-2-フルオロフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート470mgおよび1,3-チアゾール-2-カルバルデヒド90mgをTHF4mlに溶解し、水素化ナトリウム50油性、50mgを氷冷下加えて室温で12時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物327mgを得た。MS668参考例305tert-ブチル3S,5R-3-[{1-2-フルオロフェニル-5-[2-1,3-チアゾール-2-イルエチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{1-2-フルオロフェニル-5-[E-2-1,3-チアゾール-2-イルエテニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート200mgおよび5パラジウム-炭素20mgをメタノール4mlに懸濁させ、室温で水素雰囲気下1気圧3日間かき混ぜた。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮することにより、目的物200mgを得た。MS670参考例306tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-オキシラン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラートトリメチルスルホキソニウムヨージド390mgをDMSO5mlに溶解し、水素化ナトリウム50油性、85mgを加え、室温で1時間かき混ぜた。tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート656mgのDMSO溶液10mlを反応液に加え、室温でさらに1時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物372mgを得た。MS574参考例307tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-オキシラン-2-イルピペリジン-1-カルボキシラート190mgをメタノール5mlに溶解し、ナトリウムメトキシド28メタノール溶液、320mgを加え、70°Cで8時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物167mgを得た。MS606参考例307に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例308を得た。参考例308tert-ブチル3R,5S-3-2-エトキシ-1-ヒドロキシエチル-5-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS620参考例309tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-メトキシメチルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボキシラート165mgおよびトリエチルアミン215μlをTHF4mlに溶解し、メタンスルホニルクロリド60μlを氷冷下加えた。反応液を0°Cで2時間かき混ぜた後、ナトリウムメトキシド28メタノール溶液、600mgおよびメタノール2mlを加えて75°Cでさらに3時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~80:20で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物142mgを得た。MS576参考例310tert-ブチル3R,5S-3-ジフルオロメチル-5-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート200mgをトルエン4mlに溶解し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド240μlを氷冷下加えた。室温で3日間かき混ぜた後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~80:20で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物45mgを得た。MS582参考例271に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例311を得た。参考例311tert-ブチル3S,5R-3-[{5-[4-フルオロフェノキシメチル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS665参考例265に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例312~318を得た。参考例3121-2-フルオロフェニル-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸1HNMRδ313729743743755756770MS222参考例3135-エチル-1-2-フルオロフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸1HNMRδ116296729743743755756770MS236参考例3141-5-プロピル-1H-1,2,3-トリアゾール4-カルボン酸1HNMRδ084144167284309729754756770MS250参考例3151-2-フルオロフェニル-5-1-メチルエチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸1HNMRδ111149314339727754754771MS250参考例3165-ブチル-1-2-フルオロフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸1HNMRδ110123190289300729743743755756770MS264参考例3171-2-フルオロフェニル-5-[メチルスルファニルメチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸1HNMRδ201406728745752768MS268参考例3181-2-フルオロフェニル-5-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸1HNMRδ250311321732747747758759774MS304参考例235に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例319~323を得た。参考例319tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS573参考例320tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-エチル-1-2-フルオロフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1HNMRδ085098103118141148185225246265289296323340368406434466728751760MS587参考例321tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-プロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1HNMRδ069092097132155179211218244264303323339368406431463728751761MS601参考例322tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-1-メチルエチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1HNMRδ072093099116135135156193213223245261295295322334351387412728751754767MS601参考例323tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-ブチル-1-2-フルオロフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS615参考例3241-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{1-2-フルオロフェニル-5-[メチルスルファニルメチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1-2-フルオロフェニル-5-[メチルスルファニルメチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸960mg、1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-イソブチルアミノピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1.15g、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.6μlを1,2-ジクロロエタン10mlに溶解し、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート1.50gを加えて室温で3日間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物1.60gを得た。1HNMRδ095136153190205214231240295330346362371388402417482430725741748765MS564参考例324に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例325を得た。参考例3251-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-2-フルオロフェニル-5-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1HNMRδ085102146146178202209276285297311321337339366371376402416494425739747762MS600参考例300に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例326~327を得た。参考例326tert-ブチル3S,5R-3-[{1-2-フルオロフェニル-5-[メチルスルファニルメチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1HNMRδ085101148142199216247278294318332332344359375393387419432471737756MS619参考例327tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1HNMRδ087097137153203219236245282306303319335343359376364390420474733750755772MS655参考例328エチル1-2-フルオロフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシラート1-アジド-2-フルオロベンゼン1.0gおよびエチルプロピオラート2.2gをトルエン12mlに溶解し、100°Cで13時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~80:20で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物111mgを得た。MS235参考例3291-2-フルオロフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸エチル1-2-フルオロフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシラート110mgをエタノール3ml-水2ml-1M水酸化ナトリウム水溶液1mlに溶解し、60°Cで12時間かき混ぜた。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、1M塩酸で中和pH:2した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物92mgを得た。MS208参考例235に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例330を得た。参考例330tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1HNMRδ086102140148201218277294313351358374388522728742742756777805859MS559参考例331tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-メトキシメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-ヒドロキシメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート210mgおよびトリエチルアミン150μlをTHF4mlに溶解し、メタンスルホニルクロリド45μlを氷冷下で加えた。反応液を0°Cで4時間かき混ぜた後、ナトリウムメトキシド28メタノール溶液、350mgおよびメタノール4mlを加えて室温でさらに2時間かき混ぜた。反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物195mgを得た。1HNMRδ086097142148217267306316325329333356372368419433451481728744747765MS603参考例332tert-ブチル3S,5R-3-[{1-2-フルオロフェニル-5-[2-メトキシエトキシメチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-ヒドロキシメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート510mgおよびトリエチルアミン365μlをTHF8mlに溶解し、メタンスルホニルクロリド110μlを氷冷下で加えた。反応液を0°Cで3時間かき混ぜた後、2-メトキシエタノール200mgを加えて室温でさらに14時間かき混ぜた。反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物491mgを得た。1HNMRδ087097133154185222249280299313341341358358390410422428464476496728740747763MS647参考例270に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例333を得た。参考例333tert-ブチル3S,5R-3-[{5-[2,2-ジフルオロエトキシメチル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS635参考例235に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例334を得た。参考例334tert-ブチル3S,5R-3-{[5-シクロプロピル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルカルボニル]2-メチルプロピルアミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS581参考例335tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-1,3-オキサゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート235mgおよびトシルメチルイソシアニド125mgをメタノール4mlに溶解し、ナトリウムメトキシド28メタノール溶液、325mgを加えて加熱還流下2時間かき混ぜた。室温まで冷却した後、反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物98.5mgを得た。1HNMRδ090099140157171192207213237268283290307317331348405413491686736747758781MS599参考例335に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例336を得た。参考例336tert-ブチル3S-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-1,3-オキサゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシラートMS599実施例147に示す方法と同様にして、以下の実施例164-168に記載した化合物を得た。実施例1641-2-フルオロフェニル-5-[2-メトキシエトキシメチル]-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS547実施例1651-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-[3S,5R-5-メトキシメチルピペリジン-3-イル]-N-2-メチルプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS476実施例1661-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-1,3-オキサゾール-5-イルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS499実施例1671-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S-5-1,3-オキサゾール-5-イルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS499実施例1685-シクロプロピル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS481実施例161に示す方法と同様にして、以下の実施例169に記載した化合物を得た。実施例169N-[3S,5R-5-ジフルオロメチルピペリジン-3-イル]-1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS482実施例1701-2-フルオロフェニル-N-[3S,5R-5-ヒドロキシメチルピペリジン-3-イル]-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ヒドロキシメチルピペリジン-1-カルボキシラート400mgを10塩化水素-メタノール4mlに溶解し、室温で18時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物334mgを得た。MS462実施例170に示す方法と同様にして、以下の実施例171~173に記載した化合物を得た。実施例1711-2-フルオロフェニル-N-[3S,5R-5-ヒドロキシメチルピペリジン-3-イル]-N-2-メチルプロピル-5-フェノキシメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS482実施例1721-2,3-ジフルオロフェニル-N-[3S,5R-5-ヒドロキシメチルピペリジン-3-イル]-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS480実施例1731-2,6-ジフルオロフェニル-N-[3S,5R-5-ヒドロキシメチルピペリジン-3-イル]-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS480実施例174N-[3S,5R-5-1-ヒドロキシエチルピペリジン-3-イル]-5-[2-メトキシエトキシメチル]-1-2-メチルフェニル-N-2-メチルプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩tert-ブチル3R,5S-3-1-ヒドロキシエチル-5-[{5-[2-メトキシエトキシメチル]-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート319mgを10塩化水素-メタノール4mlに溶解し、室温で13時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を逆相分取HPLCに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留水層を3.5M炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残留物ならびにフマル酸27.9mgをメタノール2mlに溶解し、溶媒を減圧留去することにより目的物254mgを得た。MS474実施例174に示す方法と同様にして、以下の実施例175~184に記載した化合物を得た。実施例1751-2-フルオロフェニル-5-ヒドロキシメチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS489実施例1761-2-フルオロフェニル-N-[3S,5R-5-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチルピペリジン-3-イル]-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS506実施例177N-[3S,5R-5-2-エトキシ-1-ヒドロキシエチルピペリジン-3-イル]-1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS520実施例1781-2,3-ジフルオロフェニル-N-[3S,5R-5-1-ヒドロキシエチルピペリジン-3-イル]-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS494実施例1791-2,6-ジフルオロフェニル-N-[3S,5R-5-1-ヒドロキシエチルピペリジン-3-イル]-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS494実施例180N-{3S,5R-5-[シクロプロピルヒドロキシメチル]ピペリジン-3-イル}-1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS502実施例1811-2-フルオロフェニル-N-[3S,5R-5-1-ヒドロキシプロピルピペリジン-3-イル]-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS490実施例1821-2-フルオロフェニル-N-[3S,5R-5-1-ヒドロキシブチルピペリジン-3-イル]-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS504実施例1831-2-フルオロフェニル-N-[3S,5R-5-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルピペリジン-3-イル]-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS504実施例1841-2-フルオロフェニル-N-[3S,5R-5-1-ヒドロキシペンチルピペリジン-3-イル]-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS518実施例1851-2-フルオロフェニル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-5-フェノキシメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-フェノキシメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート119mgを1M塩化水素―酢酸エチル4mlに溶解し、室温で13時間かき混ぜたあと、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに希釈し、3.5M炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン-メタノール10:90:0~100:0:0~85:0:15で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をメタノール2mlに溶解し、フマル酸7.9mgを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮することにより、目的物87mgを得た。MS565実施例185に示す方法と同様にして、以下の実施例186~197に記載した化合物を得た。実施例1861-2-フルオロフェニル-5-[2-メトキシエトキシメチル]-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS547実施例1871-2-フルオロフェニル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-5-[2-1,3-チアゾール-2-イルエチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS570実施例1885-[4-フルオロフェノキシメチル]-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS565実施例1891-2-フルオロフェニル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS459実施例1901-2-フルオロフェニル-5-メチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS473実施例1915-エチル-1-2-フルオロフェニル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS487実施例1921-2-フルオロフェニル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-5-プロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS501実施例1935-ブチル-1-2-フルオロフェニル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS515実施例1941-2-フルオロフェニル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-5-3,3,3-トリフルオロプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS555実施例1951-2-フルオロフェニル-N-2-メチルプロピル-5-[メチルスルファニルメチル]-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS519実施例1961-2-フルオロフェニル-5-メトキシメチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS503実施例1971-2-フルオロフェニル-5-1-メチルエチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド1/2フマル酸塩MS501実施例1985-[2,2-ジフルオロエトキシメチル]-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミドtert-ブチル3S,5R-3-[{5-[2,2-ジフルオロエトキシメチル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート15.0mgを1M塩化水素-酢酸エチル3mlに溶解し、室温で3時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を逆相分取HPLCに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留水層を3.5M炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより目的物3.6mgを得た。MS535参考例337メチル5-2-メトキシフェニル-1H-ピロール-2-カルボキシラート28-ナトリウムメタノラート-メタノール溶液4.4mlをメタノール5mlに希釈し、-20°Cに冷却した。2E-3-2-メトキシフェニルプロパ-2-エナール2.4gとエチルアジドアセタート7.5gのメタノール8ml溶液を30分間かけて加え、-10°Cで1時間、室温で2時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:4で溶出する画分を減圧濃縮して、メチル2Z,4E-2-アジド-5-2-メトキシフェニルペンタ-2,4-ジエノアート3.6gを得た。この一部3.5gをクロロホルム10mlに溶解し、沃化亜鉛214mgを加えて室温で12時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、1,2-ジクロロエタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:4で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物3.26gを得た。1HNMRδ3884006576666907067207297681041参考例338エチル1-4-メトキシブチル-5-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシラートエチル5-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシラート400mgと4-メトキシブチルメタンスルホナート440mgをDMF10mlに溶解し、炭酸セシウム780mgを加えて60°Cで12時間かき混ぜた後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9~1:4で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物430mgを得た。1HNMRδ131147161176321322323383615703734748参考例338と同様にして以下の化合物参考例340-343を合成した。参考例339エチル1-4-メトキシブチル-5-1-メチルエチル-1H-ピロール-2-カルボキシラート1HNMRδ118141155183156185295328347418439599695参考例340メチル1-4-メトキシブチル-5-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-カルボキシラート1HNMRδ148163181325338327335384446628700708713739参考例341メチル1-4-メトキシブチル-5-2-メトキシフェニル-1H-ピロール-2-カルボキシラート1HNMRδ121144154169320316380383418425441609693713720749参考例342メチル1-4-メトキシブチル-1H-ピロール-2-カルボキシラート1HNMRδ157177191332338381434609614683687695参考例343メチル5-ホルミル-1-4-メトキシブチル-1H-ピロール-2-カルボキシラート1HNMRδ154169170190333340388484686696971参考例344メチル5-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボキシラートメチル1-4-メトキシブチル-1H-ピロール-2-カルボキシラート4.5gをジクロロメタン30mlに溶解し、N-ブロモスクシンイミド4.0gを加えて1時間かき混ぜた。反応液を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:4で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物2.2gを得た。1HNMRδ162170185333339380438450619694参考例3451-4-メトキシブチル-5-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル1-4-メトキシブチル-5-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシラート430mgをメタノール2mlに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液4mlを加えて60°Cで12時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、6M塩酸で水層のpHを3に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去することにより、目的物420mgを得た。1HNMRδ1111271441603013134316156917347501215参考例345と同様にして以下の化合物参考例346-349を合成した。参考例3461-4-メトキシブチル-5-1-メチルエチル-1H-ピロール-2-カルボン酸1HNMRδ15318329432534642758861069589参考例3471-4-メトキシブチル-5-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-カルボン酸1HNMRδ155173188322339442629711739参考例3481-4-メトキシブチル-5-2-メトキシフェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸1HNMRδ121142157172318381420613694709720730742参考例3495-ブロモ-1-4-メトキシブチル-1H-ピロール-2-カルボン酸1HNMRδ156170172188334341438455625710参考例350tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-5-フェニル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1-4-メトキシブチル-5-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸137mg、1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-イソブチルアミノピペリジン-1,3-ジカルボキシラート134mg、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート168mg、および1,2-ジクロロエタン5mlの混合液にジイソプロピルエチルアミン0.449mlを加えて室温で12時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、分液した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1~1:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより目的物150mgを得た。MS625参考例350と同様にして以下の化合物参考例351-354を合成した。参考例351tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-5-1-メチルエチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS592参考例352tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-5-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS631参考例353tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-5-2-メトキシフェニル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS655参考例354tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-ブロモ-1-4-メトキシブチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS628参考例355tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-5-ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtertブチル3S,5R-3-{[5-ブロモ-1-4-メトキシブチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}2メチルプロピルアミノ-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート188mg、ピリジン-3-イルボロン酸41mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム035mg、炭酸ナトリウム371mg、エタノール2ml、トルエン2ml、および水2mlの混合物を12時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁して水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1~1:0で溶出する画分を減圧濃縮、結晶を濾取して、目的物200mgを得た。MS626参考例356tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-[{[5-ブロモ-1-4-メトキシブチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート220mg、ピリジン-2-イルボロン酸65mg、炭酸ナトリウム370mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム40mg、エタノール2ml、トルエン2ml、および水2mlの混合液を80°Cで12時間かき混ぜた後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル-水に溶解して有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1~1:0で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物240mgを得た。MS549実施例1991-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-5-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-5-フェニル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート150mgを酢酸エチル5mlに溶解し、4規定塩化水素-酢酸エチル5mlを加えて1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、目的物110mgを得た。MS525実施例199と同様にして以下の化合物を合成した。実施例2001-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-5-ピリジン-3-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS526実施例2011-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-5-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-カルボキサミドtert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-5-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート65mgを酢酸エチル2mlに溶解し、4規定塩化水素-酢酸エチル5mlを加えて1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を逆相分取HPLCに付して溶出する画分を減圧濃縮した。残留水層を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物20mgを得た。MS531実施例201と同様にして以下の化合物を合成した。実施例2021-4-メトキシブチル-5-2-メトキシフェニル-N-2-メチルプロピル-n-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキサミドMS531実施例2031-4-メトキシブチル-5-1-メチルエチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキサミドMS492実施例2041-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキサミドMS450実施例2051-4-メトキシブチル-5-{2-メチルプロピル[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]カルバモイル}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル5-メトキシカルボニル-1H-ピロール-2-カルボン酸160mg、参考例22で得たtert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート250mg、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン630μlを1,2-ジクロロエタン10mlに溶解し、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート410mgを加えて室温で3時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン0:10~10:0で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をDMA10mlに溶解し、炭酸セシウム790mgおよびメタンスルホン酸4メトキシブチル230mgを加え、70°Cで一晩かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をTFA1.0mlに溶解し、室温で30分かき混ぜ、減圧濃縮した。これをHPCLで精製し、目的の画分を濃縮後、炭酸カルシウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物62.9mgを得た。MS507実施例7に示す方法と同様にして、以下の化合物実施例206を得た。実施例2063R,5S-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール4イル]カルボニル}2メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチル塩酸塩MS570参考例362と同様にして以下の化合物参考例357を得た。参考例357メチル5-アセチル-1-4-メトキシブチル-1H-ピロール-2-カルボキシラートMS2541HNMRδ157182249332340385484688参考例11と同様にして以下の化合物参考例358を得た。参考例3585-アセチル-1-4-メトキシブチル-1H-ピロール-2-カルボン酸MS2401HNMRδ158168174184252334342485692704866参考例359メチル7-メトキシ-3-オキソヘプタノアート5-メトキシペンタン酸26.4gのTHF250ml溶液を0°C~5°Cに冷却し、オキサリルクロリド50.8gを30分で滴下した。室温下2時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮した。2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン28.8gのジクロロメタン300ml溶液を0°C~5°Cに冷却し、ピリジン31.6gを加え、更に5-メトキシペンタノイルクロリド/ジクロロメタン溶液20mlを30分間で滴下した。0°C~5°C下1時間かき混ぜた。反応液を0.5規定塩酸300mlに注ぎ込み、水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物にメタノ-ル450mlを加えて溶解し、煮沸還流下15時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物を減圧蒸留し、減圧度0.3mmHgで90°C~92°Cで留出する留分を集め、目的物27.4gを油状物として得た。MS1891HNMRδ155172257331337345373参考例3605-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸水素化ナトリウム60油状物、2gのDMF50ml溶液を0°C~5°Cに冷却し、メチル7-メトキシ-3-オキソヘプタノアート9.4gを加え、0°C~5°C下30分間かき混ぜた。次にフェニルアジド6gを加え、室温下15時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物にメタノール100mlを加え更に、4規定水酸化ナトリウム水溶液20mlを加えた。60°C下1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し残留物に水100mlを加えた。6規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチル100ml×2で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物7.2gを白色粉末として得た。MS2761HNMRδ149170304327331744749758761876参考例3615-4-メトキシブチル-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸水素化ナトリウム60油状物、280mgのDMF10ml溶液を0°C~5°Cに冷却し、メチル7-メトキシ-3-オキソヘプタノアート1.32gを加え、0°C~5°C下30分間かき混ぜた。次に1-アジド-2-メチルベンゼン932mgを加え、室温下15時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物にメタノール10mlを加え更に、4規定水酸化ナトリウム水溶液5mlを加えた。60°C下1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し残留物に水20mlを加えた。6規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチル20ml×2で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物930mgを油状物として得た。MS2901HNMRδ148162206288324327724728738754861参考例361と同様にして以下の化合物参考例362~372を得た。参考例3625-4-メトキシブチル-1-3-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸MS2901HNMRδ150170247303327331724740747969参考例3635-4-メトキシブチル-1-4-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸MS2901HNMRδ1491692483023283317361071参考例3645-4-メトキシブチル-1-2-メトキシフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸MS3061HNMRδ1431632883253273807097167357561023参考例3655-4-メトキシブチル-1-3-メトキシフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸MS3061HNMRδ1511713053283323886987037127481043参考例3665-4-メトキシブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸MS3061HNMRδ152166300328331390707736985参考例3671-3-クロロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸MS3101HNMRδ152171306329334737743751761931参考例3681-4-クロロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸MS3101HNMRδ150170303328332742759783参考例3691-3-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸MS2941HNMRδ152172307329334723735756763906参考例3701-4-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸MS2941HNMRδ1511693023283337267327447491015参考例3715-4-メトキシブチル-1-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸MS3441HNMRδ1531733073273337707787891018参考例3721-3,4-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸MS3121HNMRδ153171305330335725730737744961参考例3731-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸メチル7-メトキシ-3-オキソヘプタノアート2.0gのメタノール70ml溶液を0°C~5°Cに冷却し、1-アジド-2-フルオロベンゼン960mgおよび28ナトリウムメトキシドメタノール溶液2gを加えた。60°C下3時間かき混ぜた。次に1規定水酸化ナトリウム14mlを加え、60°C下1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し残留物に水20mlを加えた。1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチル50ml×2で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物1.61gを油状物として得た。MS2941HNMRδ145164297325329733741746751759766927参考例3741-2-クロロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸メチル7-メトキシ-3-オキソヘプタノアート2.0gのメタノール70ml溶液を0°C~5°Cに冷却し、1-アジド-2-クロロベンゼン1.08gおよび28ナトリウムメトキシドメタノール溶液2gを加えた。60°C下3時間かき混ぜた。次に1規定水酸化ナトリウム14mlを加え、60°C下1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し残留物に水20mlを加えた。1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチル50ml×2で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物1.26gを粉末として得た。MS3101HNMRδ146159292325329744767943参考例374と同様にして以下の化合物参考例375~377を得た。参考例3751-2,3-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸MS3121HNMRδ148167300326331728740744752888参考例3761-2,6-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸MS3121HNMRδ148167295326331720757767869参考例3771-3,5-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸MS3121HNMRδ155173310330336705715978参考例3781-フェニル-5-2-フェニルエチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸エチル3-オキソ-5-フェニルペンタノアート1.1gのメタノール50ml溶液を0°C~5°Cに冷却し、アジドベンゼン600mgおよび28ナトリウムメトキシドメタノール溶液965mgを加えた。60°C下3時間かき混ぜた。次に1規定水酸化ナトリウム10mlを加え、60°C下1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し残留物に水20mlを加えた。1規定塩酸を加えて中和し、酢酸エチル30ml×2で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮して、目的物480mgを粉末として得た。MS2941HNMRδ293331693696714721748760923参考例379tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸138mg、tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート185mg、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン345μlを1,2-ジクロロエタン5mlに溶解し、クロロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート154mgを加えて室温下15時間かき混ぜた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン10:90~100:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物235mgをアモルファスとして得た。MS627参考例379と同様にして以下の化合物参考例380~381を得た。参考例380tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-アセチル-1-4-メトキシブチル-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS591参考例381tert-ブチル4-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]オクタヒドロイソキノリン-21H-カルボキシラートMS568参考例3821-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸2.75gのTHF50ml溶液に塩化チオニル0.876mlおよびDMF5滴を加えて加熱還流下2時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエン25mlと共沸した。得られた残留物をTHF10mlに溶解し、1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート3.14gとジイソプロピルエチルアミン5.2gのTHF50ml溶液に加えて室温で2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチル50mlで抽出した。抽出液を1M塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~50:50で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物4.32gを得た。MS572参考例383tert-ブチル3R,5S-3-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート286mgのTHF溶液を-40°Cに冷却した。これにメチルマグネシウムブロミド3M-ジエチルエーテル溶液、1mlを加えた。同温下、30分間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル10ml×2で抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:n-ヘキサン-酢酸エチル7:3→3:7で精製し、目的物180mgをアモルファスとして得た。MS572参考例3843R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1.715gのメタノール10ml溶液に4規定水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、65°C下で30分間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物に10クエン酸水溶液を加えて中和した。酢酸エチル20ml×2で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物1.56gをアモルファスとして得た。MS558参考例385tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸279mg、ピロリジン42μl、WSCHCl144mg、HOBt107mg、ジイソプロピルエチルアミン255μl、およびDMF3mlの溶液を室温で15時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水に注ぎ、遊離した油状物を酢酸エチル20mlで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物245mgをアモルファスとして得た。MS611参考例385と同様にして以下の化合物参考例386~387を得た。参考例386tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ピペリジン-1-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS625参考例387tert-ブチル3R,5S-3-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルカルボニル-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1カルボキシラートMS637参考例388tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-クロロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1-2-クロロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸155mgのTHF5ml溶液に塩化チオニル0.11mlおよびDMF1滴を加えて加熱還流下2時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエン5mlと共沸した。得られた残留物をTHF5mlに溶解し、tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート185mg、およびジイソプロピルエチルアミン0.345mlのTHF5ml溶液に加えて室温で2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチル10mlで抽出した。抽出液を1M塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル5:95~30:70で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物280mgを得た。1HNMRδ083100143149155190216247276297321325336344361373423428468742765MS662参考例389tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸1.61gのTHF20ml溶液に塩化チオニル1.2mlおよびDMF5滴を加えて加熱還流下2時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエン20mlと共沸した。得られた残留物をTHF5mlに溶解し、tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート2.03g、およびジイソプロピルエチルアミン3.9mlのTHF30ml溶液に加えて室温で2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチル50mlで抽出した。抽出液を1M塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル5:95~30:70で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物2.64gを得た。1HNMRδ084099141148155190216244261299320328336344361376423466731739742746756763MS645参考例389と同様にして以下の化合物参考例390~399を得た。参考例390tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-3-クロロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS662参考例391tert-ブチル3S,5R-3-[{5-4-メトキシブチル-1-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}カルボニル2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS695参考例392tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS645参考例393tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-クロロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS662参考例394tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-3-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS645参考例395tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-3,4-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS663参考例396tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2,3-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS663参考例397tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2,6-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS663参考例398tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-3,5-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS663参考例399tert-ブチル3S,5R-3-[2-メチルプロピル{[1-フェニル-5-2-フェニルエチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}アミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS645参考例4001-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート5-4-メトキシブチル-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸930mgのTHF10ml溶液に塩化チオニル0.7mlおよびDMF1滴を加えて加熱還流下2時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物をトルエン5mlと共沸した。得られた残留物をTHF1mlに溶解し、1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1.0gとジイソプロピルエチルアミン2.2mlのTHF10ml溶液に加えて室温で2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチル20mlで抽出した。抽出液を1M塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン5:95~50:50で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物1.47gを油状物として得た。MS586参考例400と同様にして以下の化合物参考例401~405を得た。参考例4011-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-3-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS586参考例4021-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-4-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS586参考例4031-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-2-メトキシフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS602参考例4041-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-3-メトキシフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS602参考例4051-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS602参考例4063R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸1-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート1.47gのメタノール10ml溶液に4規定水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、50°Cで30分間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残留物に10クエン酸水溶液を加えて中和した。酢酸エチル30ml×2で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物1.3gをアモルファスとして得た。MS572参考例406と同様にして以下の化合物参考例407~411を得た。参考例4073R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-3-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS572参考例4083R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-4-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS572参考例4093R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-2-メトキシフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS588参考例4103R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-3-メトキシフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS588参考例4113R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS588参考例412tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸286mg、モルホリン44μl、WSCHCl144mg、HOBt107mg、ジイソプロピルエチルアミン255μl、およびDMF3mlの溶液を室温で15時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水に注ぎ、遊離した油状物を酢酸エチル20mlで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物255mgをアモルファスとして得た。MS641参考例412と同様にして以下の化合物参考例413~417を得た。参考例413tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-3-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}3-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS641参考例414tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-4-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}4-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS641参考例415tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-2-メトキシフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS657参考例416tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-3-メトキシフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS657参考例417tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-4-メトキシフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS657参考例4181-tert-ブチル3-[5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチル]3R,5S-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラート3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸286mg、および4-ヒドロキシメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン78mgのDMA5ml溶液にトルエンスルホン酸クロリド64mg、DMAP12mg、および炭酸カリウム90mgを氷冷下で加えて0°Cで6時間、室温で15時間かき混ぜた。反応液を氷冷した5クエン酸水10mlに注ぎ、遊離した油状物を酢酸エチル20mlで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル50:50で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物210mgをアモルファスとして得た。MS684実施例2と同様にして以下の化合物実施例207~230を得た。実施例2075-アセチル-1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド塩酸塩MS517実施例208N-デカヒドロイソキノリン-4-イル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS468実施例209メチル3R,5S-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボキシラート塩酸塩MS472実施例210N-[3S,5R-5-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルピペリジン-3-イル]-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS472実施例2115-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1-フェニル-N-[3S,5R-5-ピペリジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS525実施例212N-[3S,5R-5-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS537実施例2131-3-クロロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS562実施例2145-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS595実施例2151-4-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS595実施例2161-4-クロロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS562実施例2171-3-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS545実施例2181-3,4-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS563実施例2193R,5S-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸塩酸塩MS458実施例2205-4-メトキシブチル-1-3-メチルフェニル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS541実施例2215-4-メトキシブチル-1-4-メチルフェニル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS541実施例2225-4-メトキシブチル-1-2-メトキシフェニル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS557実施例2235-4-メトキシブチル-1-3-メトキシフェニル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS557実施例2245-4-メトキシブチル-1-4-メトキシフェニル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS557実施例2251-2,3-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS563実施例2261-2,6-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS563実施例2271-3,5-ジフルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS563実施例228N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-フェニル-5-2-フェニルエチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS545実施例2293R,5S-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸塩酸塩MS472実施例2305-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチル3R,5S-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボキシラート塩酸塩MS584実施例2315-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート235mgを酢酸エチル0.5mlに溶解し、4規定塩化水素-酢酸エチル溶液0.5mlを加え、室温で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物200mgを得た。MS5271HNMRδ080085090095136198248279308310310315324337352362419466761766969実施例2325-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1-フェニル-N-[3S,5R-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート245mgを酢酸エチル0.5mlに溶解し、4規定塩化水素-酢酸エチル溶液0.5mlを加え、室温で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物205mgを得た。MS5271HNMRδ080085090095136176182187198202213279284290297310313327334347366420463761766969実施例2331-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート85mgを酢酸エチル0.5mlに溶解し、4規定塩化水素-酢酸エチル溶液0.5mlを加え、室温で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物70mgを得た。MS5451HNMRδ078085090095136199246271295309313323333351365420463751763773787962実施例2345-4-メトキシブチル-1-2-メチルフェニル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート255mgを酢酸エチル0.5mlに溶解し、4規定塩化水素-酢酸エチル溶液0.5mlを加え、室温で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物220mgを得た。MS5411HNMRδ079085090095133193214262288303308312322345350367422466744758976実施例2351-2-クロロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-クロロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート280mgを酢酸エチル0.5mlに溶解し、4規定塩化水素-酢酸エチル溶液0.5mlを加え、室温で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を減圧乾燥して目的物245mgを得た。MS5621HNMRδ082085090097141198217268295307313316327343355364428471769775782787967参考例149に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例419を得た。参考例419tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-[メトキシメチルカルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラートMS601参考例420tert-ブチル3R,5S-3-アミノ-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸250mgをトルエン5mlに溶解し、ジフェニルホスホリルアジド0.15mlとトリエチルアミン94μlを加えて100°Cで2時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、8M水酸化ナトリウム水溶液0.56mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水で希釈して酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:1~1:0および酢酸エチル-メタノール10:1で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物155mgを得た。MS529実施例2365-4-メトキシブチル-N-[3S,5R-5-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルピペリジン-3-イル]-N-2-メチルプロピル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド0.5フマル酸塩3R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸200mgをトルエン5mlに溶解し、5-メチル-1H-テトラゾール36mgおよびN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド96mgを加えて80°Cで15時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:3~1:1で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物をトルエン1mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1mlを加えて室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮後、飽和重曹水で塩基性にした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール1mlに溶解し、フマル酸12mgを加えて減圧濃縮することにより、目的物85mgを得た。MS496参考例4213R,5S-3-アセチル-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルtert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-[メトキシメチルカルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシラート230mgをTHF5mlに溶解し、1MメチルマグネシウムブロミドTHF溶液1.9mlを0°Cで加えた後、室温で2時間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:5~1:2で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物177mgを得た。MS556実施例60に示す方法と同様にして、以下の化合物実施例237を得た。実施例237N-[3S,5R-5-アセチルピペリジン-3-イル]-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS456参考例422tert-ブチル3’R,5’S-5’-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-2-オキソ-1,3’-ビピペリジン-1’-カルボキシラートtert-ブチル3R,5S-3-アミノ-5-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート150mgをTHF3mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン74μlと5-ブロモバレリルクロリド42μlを0°Cで加えた後、0°Cで1時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をTHF10mlに溶解し、カリウムtert-ブトキシド96mgを0°Cで加えた後、室温で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮した後、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:3~1:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物150mgを得た。MS611参考例422に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例423~424を得た。参考例423tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシラートMS597参考例424tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-2-オキソテトラヒドロピリミジン-12H-イルピペリジン-1-カルボキシラートMS612実施例60と同様にして以下の化合物実施例238-240を得た。実施例2385-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3’R,5’S-2-オキソ-1,3’-ビピペリジン-5’-イル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS511実施例2395-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-3-イル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS497実施例2405-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-2-オキソテトラヒドロピリミジン-12H-イルピペリジン-3-イル]-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS512参考例425メチル5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラートメチル7-メトキシ-3-オキソヘプタノアート526mgとN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.45mlのトルエン5ml溶液を80°Cで5時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をエタノール5mlに溶解した。フェニルヒドラジン0.41mlを加えた後、80°Cで15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン~酢酸エチル-ヘキサン1:9~1:3で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物620mgを油状物として得た。MS289参考例74と同様にして以下の化合物参考例426を得た。参考例4265-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸MS275参考例163と同様にして以下の化合物参考例427-428を得た。参考例427tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS626参考例4283S-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルMS514実施例60と同様にして以下の化合物実施例241-242を得た。実施例2415-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド2塩酸塩MS526実施例2425-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-1-フェニル-N-[3S-ピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS414参考例360および361と同様にして以下の化合物参考例429-430を得た。参考例4291-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸MS316参考例4301-4-フルオロ-3-メチルフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸MS308参考例163と同様にして以下の化合物参考例431-432を得た。参考例4311-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS612参考例4321-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-4-フルオロ-3-メチルフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS604参考例74と同様にして以下の化合物参考例433-434を得た。参考例4333R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[1-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS598参考例4343R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[1-4-フルオロ-3-メチルフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS590参考例385と同様にして以下の化合物参考例435-436を得た。参考例435tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS667参考例436tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-フルオロ-3-メチルフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS659参考例80と同様にして以下の化合物参考例437-438を得た。参考例437tert-ブチル3R,5S-3-カルバモイル-5-[{[1-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS597参考例438tert-ブチル3R,5S-3-カルバモイル-5-[{[1-4-フルオロ-3-メチルフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS589実施例60と同様にして以下の化合物実施例243-246を得た。実施例2431-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS567実施例2441-4-フルオロ-3-メチルフェニル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS559実施例2453R,5S-5-[{[1-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボキサミド塩酸塩MS497実施例2463R,5S-5-[{[1-4-フルオロ-3-メチルフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボキサミド塩酸塩MS489参考例360および361と同様にして以下の化合物参考例439を得た。参考例4391-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸MS316参考例163と同様にして以下の化合物参考例440を得た。参考例4401-tert-ブチル3-メチル3R,5S-5-[{[1-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-1,3-ジカルボキシラートMS612参考例74と同様にして以下の化合物参考例441を得た。参考例4413R,5S-1-tert-ブトキシカルボニル-5-[{[1-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]ピペリジン-3-カルボン酸MS597参考例385と同様にして以下の化合物参考例442を得た。参考例442tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS667実施例60と同様にして以下の化合物実施例247を得た。実施例2471-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-5-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS567参考例385と同様にして以下の化合物参考例443-444を得た。参考例443tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-2-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS625参考例444tert-ブチル3S,5R-3-[{[5-4-メトキシブチル-1-4-メチルフェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS625実施例60と同様にして以下の化合物実施例248-249を得た。実施例2485-4-メトキシブチル-1-2-メチルフェニル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS525実施例2495-4-メトキシブチル-1-4-メチルフェニル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-ピロリジン-1-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS525参考例445エチル[4-メトキシブチルアミノ]チオキソアセタート4-メトキシブタン-1-アミン塩酸塩1.40gおよびトリエチルアミン4.18mlのDMA100ml溶液に、0°Cでクロログリオキシル酸エチル1.12mlを滴下して加えた。反応液を室温で2時間かき混ぜた後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1M塩酸、重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をトルエン100mlに溶解し、ローソン試薬6.07gを加え、90°Cで2時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、重曹水を加え、30分かき混ぜた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物1.2gを得た。MS220参考例446ブチル4-4-メトキシブチル-5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシラートエチル[4-メトキシブチルアミノ]チオキソアセタート1.2gおよびベンゾヒドラジド745mgを1-ブタノール10mlに溶解し、140°Cで15時間かき混ぜた。反応液を室温まで冷却後、10クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン8:2で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物80mgを得た。MS332参考例54に示す方法と同様にして、以下の化合物参考例447を得た。参考例447tert-ブチル3S,5R-3-[{[4-4-メトキシブチル-5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]カルボニル}2-メチルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS627実施例11に示す方法と同様にして、以下の化合物実施例250を得た。実施例2504-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド塩酸塩MS527実施例121と同様にして以下の化合物実施例251を得た。実施例251N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1-フェニル-5-プロピル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩MSESI:482MH実施例2521-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドメタンスルホン酸塩1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド208mgを酢酸エチル2mlに溶解し、メタンスルホン酸40μlの酢酸エチル1ml溶液を75°Cで加えた後、ヘキサン1mlを加え、加熱還流し、室温で一晩放置した。析出した結晶をろ取し、70°Cで3時間乾燥して目的物158mgを得た。MS500融点:144.4°C参考例22と同様にして参考例448の化合物を得た。参考例448tert-ブチル3S,5R-3-[シクロプロピルメチルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS368参考例64と同様にして参考例449の化合物を得た。参考例449tert-ブチル3S,5R-3-[1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニルシクロプロピルメチルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS512参考例69と同様にして参考例450、参考例451の化合物を得た。参考例450tert-ブチル3S,5R-3-[シクロプロピルメチル{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS598参考例451tert-ブチル3S,5R-3-[シクロプロピルメチル{[1-3-メトキシプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS584実施例12と同様にして実施例253、実施例254の化合物を得た。実施例253N-シクロプロピルメチル-1-4-メトキシブチル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS498実施例254N-シクロプロピルメチル-1-3-メトキシプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS484参考例452tert-ブチル3S,5R-3-アミノ-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート39g、および水酸化パラジウムII-炭素4gをメタノール500mlに懸濁させ、水素雰囲気下1気圧室温で15時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮してtert-ブチル3S,5R-3-アミノ-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート28gを得た。1HNMRδ141152153166203236259283345376397430MS314参考例453tert-ブチル3R,5S-3-モルホリン-4-イルカルボニル-5-{[2-ニトロフェニルスルホニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-アミノ-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート3.13gとトリエチルアミン2.1mlをTHF30mlに溶解し、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド2.44g室温で加えた後、室温で15時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、目的物4.68gを得た。1HNMRδ143180214255298336377389418616770779781789813821MS499参考例454tert-ブチル3R,5S-3-モルホリン-4-イルカルボニル-5-{[2-ニトロフェニルスルホニル]プロピルアミノ}ピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3R,5S-3-モルホリン-4-イルカルボニル-5-{[2-ニトロフェニルスルホニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート4.68gをDMA20mlに溶解し、炭酸セシウム9.18gおよび1-ヨードプロパン1.83mlを加え、60°Cで4時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン3:7~10:0で溶出する画分を減圧濃縮し目的物4.02gを得た。1HNMRδ087145149173185203261290319347374379395404423758766766775802810MS541参考例455tert-ブチル3R,5S-3-モルホリン-4-イルカルボニル-5-プロピルアミノピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3R,5S-3-モルホリン-4-イルカルボニル-5-{[2-ニトロフェニルスルホニル]プロピルアミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート4.02gおよび水酸化リチウム1水和物1.56gをDMF20mlに溶解し、チオグリコール酸1.3mlを室温で加え、室温で2日間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9~10:0で溶出する画分を減圧濃縮した。残留物を10クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層に重曹水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して目的物1.89gを得た。1HNMRδ092136171205226295350375396446MS356参考例456tert-ブチル3S,5R-3-[1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニルプロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート2-トリクロロメチル-1H-ベンズイミダゾール1.09gとtert-ブチル3R,5S-3-モルホリン-4-イルカルボニル-5-プロピルアミノピペリジン-1-カルボキシラート1.49gをTHF120mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム3.52gと水60mlを加えて室温で2時間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン2:8~10:0で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物1.97gを得た。1HNMRδ08810613015415919119224826832132640040145672874574776176078910431117MS500参考例457tertブチル311Hベンズイミダゾール2イルカルボニルアミノ5ピペリジン1カルボキシラートtertブチル3アミノ5ピペリジン1カルボキシラート197gと4-メトキシブチルメタンスルホナート754mgをDMA50mlに溶解し、炭酸セシウム1.93gを加えて60°Cで15時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン0:10~5:5で溶出する画分を減圧濃縮して、目的物2.19gを得た。1HNMRδ064108129153154172175240249321322390400452727740745754784MS586実施例2551-4-メトキシブチル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-N-プロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}プロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート2.19gを4M塩化水素-酢酸エチル20mlに溶解し、室温で2時間かき混ぜた。反応液を濃縮することにより、目的物2.09gを得た。1HNMRδ059100138188192211216236285388422457724744759782846994MS558参考例22と同様にして参考例458の化合物を得た。参考例458tert-ブチル3S,5R-3-[1-メチルエチルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS356参考例379と同様にして参考例459の化合物を得た。参考例459tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}1-メチルエチルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS631参考例219と同様にして参考例460の化合物を得た。参考例460tert-ブチル3S,5R-3-[1-メチルエチル{[3-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS606実施例101と同様にして実施例256、実施例257の化合物を得た。実施例2561-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-1-メチルエチル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS531実施例257N-1-メチルエチル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-3-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド2塩酸塩MS506参考例64と同様にして参考例461の化合物を得た。参考例461tert-ブチル3S,5R-3-[1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル1-メチルエチルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS500参考例69と同様にして参考例462の化合物を得た。参考例462tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}1-メチルエチルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS586実施例101と同様にして実施例258の化合物を得た。実施例2581-4-メトキシブチル-N-1-メチルエチル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS486参考例379と同様にして参考例463の化合物を得た。参考例463tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]カルボニル}プロピルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS631参考例219と同様にして参考例464の化合物を得た。参考例464tert-ブチル3R,5S-3-モルホリン-4-イルカルボニル-5-[{[3-フェノキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]カルボニル}プロピルアミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートMS606実施例101と同様にして実施例259、実施例260の化合物を得た。実施例2591-2-フルオロフェニル-5-4-メトキシブチル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-N-プロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩MS531実施例260N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-3-フェノキシメチル-N-プロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド2塩酸塩MS506参考例64と同様にして参考例465の化合物を得た。参考例465tert-ブチル3S,5R-3-[1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS458参考例69と同様にして参考例466の化合物を得た。参考例466tert-ブチル3S,5R-3-{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS544実施例101と同様にして実施例261の化合物を得た。実施例2611-4-メトキシブチル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS444参考例467tert-ブチル3S,5R-3-[{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}メチルアミノ]-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル3S,5R-3-{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラート290mgをDMF5mlに溶解し、水素化ナトリウム60油状880mgを加え、室温で1時間かき混ぜた。これにメチルヨージド98μlを加えて室温で3日間かき混ぜた。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン1:9~7:3で溶出する画分を減圧濃縮することにより、目的物225mgを得た。MS558参考例467と同様にして参考例468の化合物を得た。参考例468tert-ブチル3S,5R-3-エチル{[1-4-メトキシブチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]カルボニル}アミノ-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-1-カルボキシラートMS572実施例12と同様にして実施例262、実施例263の化合物を得た。実施例2621-4-メトキシブチル-N-メチル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS458実施例263N-エチル-1-4-メトキシブチル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド2塩酸塩MS472実施例2641-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミドド24.4gを酢酸エチル225mlに溶解した後、45~55°Cに加熱した。4M塩化水素-酢酸エチル12.8mlを滴下し、同温下にて析出物を溶解した。溶解確認後、ヘプタン75mlを滴下した後、25~35°Cに冷却し、種結晶45mgを加えて30分撹拌した。50~55°Cに加熱し、ヘプタン150mlを滴下した。同温下にて1時間撹拌した後、0~5°Cまで徐々に冷却し、同温下にて1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル-ヘプタン90mlで洗浄後、40~50°Cにて減圧乾燥して目的物15.3gを得た。実施例2651-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩1-4-メトキシブチル-N-2-メチルプロピル-N-[3S,5R-5-モルホリン-4-イルカルボニルピペリジン-3-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボキサミド塩酸塩3.0gを2-プロパノール-酢酸エチル25.5mlに懸濁し、40~50°Cに加熱して溶解した。同温下にてヘプタン10.5mlを滴下した後、30~40°Cに冷却し、種結晶3.0mgを加えた。同温下にてヘプタン7mlを滴下し、45~50°Cに加熱した後2-プロパノール-酢酸エチル-ヘプタン12mlを滴下し、さらにヘプタン9mlを滴下し、50~60°Cに加熱して1時間撹拌した。5°C以下に冷却し、同温下にて1時間撹拌した後、結晶をろ取し、5°C以下に冷却した酢酸エチル-ヘプタン15mlで洗浄後、40~50°Cにて減圧乾燥して目的物2.6gを得た。MS500融点:158°C製剤例11実施例1の化合物10.0g2乳糖70.0g3コーンスターチ50.0g4可溶性デンプン7.0g5ステアリン酸マグネシウム3.0g実施例1の化合物10.0gとステアリン酸マグネシウム3.0gを可溶性デンプンの水溶液70ml可溶性デンプンとして7.0gで顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0gおよびコーンスターチ50.0gと混合する乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプンおよびステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品。混合物を圧縮して錠剤を得る。試験例1ヒトレニンは動物細胞にプレプロレニン1406を発現させ、培養上清に含まれるプロレニン24406をトリプシン処理し、活性型67406を取得することとした。1レニン発現ベクターの構築ヒトレニンをHEK293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下のように作製した。ヒト腎臓cDNAクロンテック社MarathonReadycDNAを鋳型として、2種類の合成DNA5AAGCTTATGGATGGATGGAGA3配列番号1、および5GGATCCTCAGCGGGCCAAGGC3:配列番号2を用いてPCRを行い、得られた断片をTOPOTACloningKitインビトロジェン社を用いてクローニングした。得られた断片をHindIIIとBamHIで切断したpcDNA31にサブクローニングし、ヒトプレプロレニン発現用プラスミドDNAhRENとした。2アンジオテンシノーゲン発現ベクターの構築ヒトアンジオテンシノーゲンをHEK293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下のように作製した。ヒト肝臓cDNAクロンテック社MarathonReadycDNAを鋳型として、2種類の合成DNAを用いてクローニングした。得られた断片をHindIIIとBamHIで切断したpcDNA31にサブクローニングし、ヒトアンジオテンシノーゲンのC末端にFLAGタグが付いた発現用プラスミドDNAhAngiotensinogenFLAGとした。次にpcDNA31hAngiotensinogenFLAGを鋳型として、2種類の合成DNAを用いてPCRを行い、得られた断片をTOPOTACloningKitを用いてクローニングした。得られた断片をHindIIIとBamHIで切断したpcDNA31にサブクローニングし、ヒトアンジオテンシノーゲン発現用プラスミドDNAhAngiotensinogenとした。3プレプロレニンの発現およびプロレニン24406の精製ヒト型プレプロレニンの発現はFreeStyle293ExpressionSystemインビトロジェン社を用いて行った。FreeStyle293ExpressionSystem添付のマニュアルに従い、上記1で構築したヒトプレプロレニン発現用プラスミドDNApcDNA31hRENを用いてFreeStyle293F細胞による一過性発現を行った。トランスフェクションした後、37°C、8CO2、125rpmで3日間振とう培養を行った。600ml分の培養液を2000rpm、10分間遠心分離を行い、プロレニン24406を含む培養上清を回収した。培養上清をPM10膜ミリポア社を用いて限外ろ過濃縮を行い約50mlまで濃縮した後、20mMトリス塩酸pH80に対して透析を行った。透析液を20mMトリス塩酸pH80で平衡化したRESOURCEQ6mlカラムGEヘルスケア社に毎分3mlの流速で添加し、プロレニン24406を吸着させた。平衡化に用いた緩衝液で洗浄した後、0Mから04Mの塩化ナトリウム直線濃度勾配により溶出を行った。プロレニン24406を含む画分を集め、ビバスピン20分画分子量10000、ビバサイエンス社を用いて約2mlまで濃縮を行った。濃縮液を015M塩化ナトリウムを含む20mMトリス塩酸pH80で平衡化したHiLoad1660Superdex200pgGEヘルスケア社を用いて毎分14mlの流速でゲルろ過クロマトグラフィーを行い、プロレニン24406精製品36mgを得た。4活性型レニン67406の精製01Mトリス塩酸pH8052mlに溶解したプロレニン2440636mgにトリプシンロッシュダイアグノスティックス社12μgを加え28°Cで55分間反応を行い、レニンの活性化を行った。反応後に固定化トリプシンインヒビターピアス社04mlを加え、活性化に用いたトリプシンを吸着除去した。活性型レニンを含む反応液をビバスピン20分画分子量10000、ビバサイエンス社を用いて濃縮し、20mMトリス塩酸pH80で希釈した。希釈液を20mMトリス塩酸pH80で平衡化したTSKgelDEAE5PWカラム75mmID×75mm、東ソー社に毎分1mlの流速で添加し、活性型レニン67406を吸着させた。平衡化に用いた緩衝液で洗浄した後、0Mから03Mの塩化ナトリウム直線濃度勾配により溶出を行い、活性型レニン67406精製品15mgを得た。5アンジオテンシノーゲンの精製ヒト型アンジオテンシノーゲンの発現はFreeStyle293ExpressionSystemインビトロジェン社を用いて行った。FreeStyle293ExpressionSystem添付のマニュアルに従い、上記2で構築したヒトアンジオテンシノーゲン発現用プラスミドDNApcDNA31hAngiotensinogenを用いてFreeStyle293F細胞による一過性発現を行った。トランスフェクションした後、37°C、8CO2、125rpmで3日間振とう培養を行った。600ml分の培養液を2000rpm、10分間遠心分離を行い、アンジオテンシノーゲンを含む培養上清を回収した。培養上清に30飽和濃度の硫酸アンモニウムを添加し、十分に攪拌したのちに8000rpm、20分間遠心分離を行った。得られた上清は、30飽和硫酸アンモニウムを含む50mMトリス塩酸pH80で平衡化したトヨパールブチル650M2x5cm、東ソー社に毎分25mlの流速で添加し吸着させた。平衡化緩衝液で洗浄した後に、平衡化に用いた緩衝液から20mMトリス塩酸pH80への直線濃度勾配により溶出を行った。アンジオテンシノーゲンを含む溶出液をビバスピン20分画分子量10000、ビバサイエンス社を用いた濃縮希釈を繰り返し、緩衝液を20mMトリス塩酸pH80に置換した。次いで50mM塩化ナトリウムを含む20mMトリス塩酸pH80で平衡化したRESOURCEQ6mlカラムアマシャムバイオサイエンス社に毎分6mlの流速で添加し、アンジオテンシノーゲンを吸着させた。平衡化緩衝液で洗浄した後に50mMから400mMの塩化ナトリウム直線濃度勾配により溶出を行った。アンジオテンシノーゲンを含む画分を集め、ビバスピン20分画分子量10000、ビバサイエンス社を用いて約2mlまで濃縮を行った。濃縮液を015M塩化ナトリウムを含む20mMトリス塩酸pH80で平衡化したHiLoad2660Superdex200pgGEヘルスケア社を用いて毎分20mlの流速でゲルろ過クロマトグラフィーを行い、アンジオテンシノーゲン精製品70mgを得た。6レニン阻害値の測定レニン活性測定の基質には上記5に記したアンジオテンシノーゲンを用いた。384穴プレートエイビージーン社の各ウェルに試験化合物100DMSOを含むを1μlそれぞれ添加した。反応用緩衝液20mMリン酸ナトリウムpH74でレニンを57pMとなるように希釈して各ウェルに14μl添加した。37°Cで10分間静置後、6μMの基質アンジオテンシノーゲン溶液を5μlずつ各ウェルに添加し反応を開始した。37°Cで30分間静置後、反応停止液20mMトリス塩酸pH74、150mM塩化ナトリウム、01BSA、005Tween20、1μMCGP29287を各ウェルに20μl添加し反応を停止し、酵素反応溶液とした。酵素反応により生成したアンジオテンシンI量を、以下に記す酵素免疫測定法Enzymeimmunoassay:EIAにより定量した。384穴黒色プレートヌンク社にPBSで5000倍に希釈した抗アンジオテンシンI抗体PeninsulaLaboratories社を各ウェルに25μl加え、4°Cで一晩放置して抗体をプレートに固定した。次に抗体溶液を除去後、各ウェルに1BSAを含むPBS溶液100μlを加え、室温で2時間放置してブロッキングを行った。ブロッキング溶液を除去し、100μlの005Tween20PBSで5回洗浄後、各ウェルに酵素反応溶液または緩衝液20mMトリス塩酸pH74、150mM塩化ナトリウム、01BSA、005Tween20で0156~10nMに調製したアンジオテンシンI標準液和光純薬を10μlずつ分注し、次いで緩衝液20mMトリス塩酸pH74、150mM塩化ナトリウム、001BSA、005Tween20で16nMに調製したビオチン化アンジオテンシンI溶液AnaSpec社15μlを各ウェルに添加し、プレートミキサーで攪拌後、室温に1時間放置した。次に各ウェルから溶液を除去し、100μlの005Tween20PBSで5回洗浄後、各ウェルに緩衝液20mMトリス塩酸pH74、150mM塩化ナトリウム、01BSA、005Tween20で100ngmlに希釈したホースラディッシュペルオキシダーゼStreptavidinPIERCEBiotecnology社25μlを添加して室温で30分間放置した。各ウェルから溶液を除去し100μlの005Tween20PBSで5回洗浄後、SuperSignalELISAfemtoMaximumSensitivitySubstratePIERCEBiotecnology社25μlを添加しEnVisionパーキンエルマー社で発光強度を測定した。アンジオテンシンI標準液が入ったウェルの発光強度から検量線を描き、酵素反応により生成したアンジオテンシンI量を算出し、レニン活性の指標とした。100DMSOのみを添加したウェルの反応率を阻害率0、アンジオテンシンIを含まないウェルの反応率を阻害率100として、試験化合物100DMSOを含むを添加したウェルのレニン阻害活性を算出した。7結果上記6の方法により測定した結果を表1に示す。表1の結果から、本発明の化合物IおよびIIは、優れたレニン阻害活性を有することがわかる。試験例21カニクイザルを用いたexvivoレニン阻害活性試験雄性カニクイザルを用いた。薬物投与前、薬物投与4時間後の時点で大腿静脈より採血した抗凝固剤として最終濃度75mmolLのEDTA2Naを使用。採取した血液は冷却遠心器を用いて4°C、10000回転で10分間遠心し、得られた血漿をパラメーター測定まで20°Cで保存した。薬物は05メチルセルロース液に溶解した後に1mgkgを経口投与した。血漿レニン活性PRAはRIAキットレニン活性PRA株式会社エスアールエルを用いて測定した。PRAは次式より算出した。薬物投与後の各時点のPRAを投与前値に対するパーセンテージとして算出しPRAとした。薬物投与群のレニン阻害活性は薬物投与後の各時点のPRAをvehicle群のPRAで補正し、阻害率として算出した。2結果上記1の方法により測定した結果を表2に示す。表2の結果から、本発明の化合物IおよびIIは、薬物投与を受けたカニクイザルの血漿中で持続的かつ優れたレニン阻害活性を有することがわかる。"