"a式Iの化合物[式中、R1は、ナフチルまたはフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン;非置換の低級アルキル、またはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換されている低級アルキル;シクロアルキル;低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立に選択される1つまたは2つの置換基によって置換されているアミノ;非置換のピペラジニル、または低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって置換されているピペラジニル;2-オキソ-ピロリジニル;低級アルコキシ低級アルキル;イミダゾリル;ピラゾリル;ならびにトリアゾリルからなる群から独立に選択される1つまたは2つの置換基によって置換されており、R2は、OまたはSであり、R3は、低級アルキルであり、R4は、非置換のピリジル、またはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくは非置換のピペラジニルもしくは低級アルキルによって置換されているピペラジニルによって置換されているピリジル;非置換のピリミジニル、または低級アルコキシによって置換されているピリミジニル;非置換のキノリニル、またはハロゲンによって置換されているキノリニル;キノキサリニル;あるいはアルコキシで置換されているフェニルであり、R5は、水素またはハロゲンであり、nは、0または1であり、R6は、オキシドであり、但しn=1である場合、基R6を有するN原子は、正電荷を有し、R7は、水素またはアミノである]またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、b少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物と、任意選択により少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、増殖性疾患の治療において使用するための併用医薬であって、式Iの化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の間の量で投与される、前記併用医薬。式Iの化合物が、2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリル化合物Aおよびそのモノトシル酸塩である、請求項1に記載の併用医薬。式Iの化合物が、8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン化合物Bである、請求項1に記載の併用医薬。アロステリックmTOR阻害剤化合物が、RADラパマイシンシロリムス、ならびにエベロリムスまたはRAD001、CCI-779およびDeforolimusAP-23573/MK-8669を含むその誘導体/類似体から選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の併用医薬。アロステリックmTOR阻害剤化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約0.001nMから約17.8nM、または約8.5×10-12モル/kgから約1.5×10-7モル/kg、または約0.00056mg/対象から約10mg/対象の量で投与されるエベロリムスRAD001である、請求項4に記載の併用医薬。増殖性疾患が、mTORキナーゼ依存性増殖性疾患である、請求項1に記載の併用医薬。増殖性疾患が、良性もしくは悪性腫瘍、脳腫瘍、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、肺癌例えば、非小細胞肺がん、子宮内膜癌、非ホジキンB細胞リンパ腫、膣癌もしくは甲状腺癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、または胃もしくは消化管がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、または頭頸部の腫瘍、表皮の過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、神経内分泌、新生物、上皮型新生物、リンパ腫、乳癌、または白血病である、請求項1に記載の併用医薬。a式Iの化合物[式中、R1は、ナフチルまたはフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン;非置換の低級アルキル、またはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換されている低級アルキル;シクロアルキル;低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立に選択される1つまたは2つの置換基によって置換されているアミノ;非置換のピペラジニル、または低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって置換されているピペラジニル;2-オキソ-ピロリジニル;低級アルコキシ低級アルキル;イミダゾリル;ピラゾリル;ならびにトリアゾリルからなる群から独立に選択される1つまたは2つの置換基によって置換されており、R2は、OまたはSであり、R3は、低級アルキルであり、R4は、非置換のピリジル、またはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくは非置換のピペラジニルもしくは低級アルキルによって置換されているピペラジニルによって置換されているピリジル;非置換のピリミジニル、または低級アルコキシによって置換されているピリミジニル;非置換のキノリニル、またはハロゲンによって置換されているキノリニル;キノキサリニル;あるいはアルコキシで置換されているフェニルであり、R5は、水素またはハロゲンであり、nは、0または1であり、R6は、オキシドであり、但しn=1である場合、基R6を有するN原子は、正電荷を有し、R7は、水素またはアミノである]またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、b少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物と、任意選択により少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、mTORキナーゼ依存性増殖性疾患の標的を治療および予防する医薬を製造するための、併用医薬の使用であって、式Iの化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、前記使用。式Iの化合物が、2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリル化合物Aおよびそのモノトシル酸塩である、請求項8に記載の使用。式Iの化合物が、8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オンである、請求項8に記載の使用。mTOR阻害剤が、RADラパマイシンシロリムス、ならびにエベロリムスまたはRAD001、CCI-779およびDeforolimusAP-23573/MK-8669を含むその誘導体/類似体から選択される、請求項8、9または10のいずれか1項に記載の使用。アロステリックmTOR阻害剤化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約0.001nMから約17.8nM、または約8.5×10-12モル/kgから約1.5×10-7モル/kg、または約0.00056mg/対象から約10mg/対象の量で投与されるエベロリムスRAD001である、請求項8に記載の使用。請求項1、2、3、4または5のいずれか1項に記載の併用医薬を含む、医薬組成物。2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリル化合物Aと、RADラパマイシンシロリムスおよびエベロリムスまたはRAD001などのその誘導体/類似体;CCI-779ならびにDeforolimusAP-23573/MK-8669からなる群から選択されるmTOR阻害剤と、任意選択により少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、良性もしくは悪性腫瘍、脳腫瘍、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、肺癌例えば、非小細胞肺がん、子宮内膜癌、非ホジキンB細胞リンパ腫、膣癌もしくは甲状腺癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、または胃もしくは消化管がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、または頭頸部の腫瘍、表皮の過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、神経内分泌、新生物、上皮型新生物、リンパ腫、乳癌、または白血病を治療するために同時に、別個に、または逐次的に使用するための併用医薬であって、活性成分が、各場合、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で存在し、化合物Aが、それを必要としている対象に、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、前記併用医薬。アロステリックmTOR阻害剤化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約0.001nMから約17.8nM、または約8.5×10-12モル/kgから約1.5×10-7モル/kg、または約0.00056mg/対象から約10mg/対象の量で投与されるエベロリムスRAD001である、請求項14に記載の併用医薬。式Iの化合物またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物とを含む組合せを、それを必要としている対象に投与するステップを含む、ラパマイシンmTORキナーゼ依存性増殖性疾患の標的の治療効率を改善する方法であって、式Iの化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、前記方法。本発明は、a式Iの化合物[式中、R1は、ナフチルまたはフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン;非置換の低級アルキル、またはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換されている低級アルキル;シクロアルキル;低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立に選択される1つまたは2つの置換基によって置換されているアミノ;非置換のピペラジニル、または低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって置換されているピペラジニル;2-オキソ-ピロリジニル;低級アルコキシ低級アルキル;イミダゾリル;ピラゾリル;ならびにトリアゾリルからなる群から独立に選択される1つまたは2つの置換基によって置換されており、R2は、OまたはSであり、R3は、低級アルキルであり、R4は、非置換のピリジル、またはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくは非置換のピペラジニルもしくは低級アルキルによって置換されているピペラジニルによって置換されているピリジル;非置換のピリミジニル、または低級アルコキシによって置換されているピリミジニル;非置換のキノリニル、またはハロゲンによって置換されているキノリニル;キノキサリニル;あるいはアルコキシで置換されているフェニルであり、R5は、水素またはハロゲンであり、nは、0または1であり、R6は、オキシドであり、但しn=1である場合、基R6を有するN原子は、正電荷を有し、R7は、水素またはアミノである]またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、b少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物と、任意選択により少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、特に増殖性疾患、より特定すればラパマイシンmTORキナーゼ依存性増殖性疾患の哺乳動物標的を治療するために同時に、別個に、または逐次的に使用するための、新規な併用医薬であって、前記式Iの化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、併用医薬に関する。好ましい一実施形態では、本発明の組合せは、a化合物2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリル本明細書では化合物Aと呼ばれるまたはそのモノトシル酸塩と、bアロステリックmTOR阻害剤化合物であるエベロリムスRAD001とを含む、mTORキナーゼ依存性増殖性疾患を治療するための併用医薬であって、化合物Aが、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、併用医薬に関する。さらなる一実施形態では、併用されるアロステリックmTOR阻害剤化合物であるエベロリムスRAD001は、1日用量当たり約0.001nMから約17.8nM、または約8.5×10-12モル/kgから約1.5×10-7モル/kg、または約0.00056mg/対象から約10mg/対象の治療上有効な量で投与される。一態様では、本発明は、a式Iの化合物、またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、b少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物と、任意選択により少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、mTORキナーゼ依存性増殖性疾患を治療および予防する医薬を製造するための、併用医薬の使用であって、式Iの化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、使用を提供する。好ましい一実施形態では、本発明は、a化合物Aまたはそのモノトシル酸塩と、bアロステリックmTOR阻害剤化合物であるエベロリムスRAD001とを含む、mTORキナーゼ依存性増殖性疾患を治療するための併用医薬の使用であって、化合物Aが、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、使用に関する。さらなる一実施形態では、アロステリックmTOR阻害剤化合物であるエベロリムスRAD001は、1日用量当たり約0.001nMから約17.8nM、または約8.5×10-12モル/kgから約1.5×10-7モル/kg、または約0.00056mg/対象から約10mg/対象の治療上有効な量で投与される。別の態様では、本発明は、a治療有効量の式Iの化合物、またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、b治療有効量の少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物と、任意選択により少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを、それを必要としている対象に投与するステップを含む、増殖性疾患を治療または予防する方法であって、式Iの化合物が、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、方法を提供する。好ましくは、式Iの化合物は、化合物Aである。一態様では、本発明は、a式Iの化合物、またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、b少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物と、任意選択により少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを、それを必要としている対象に投与することによって、mTORキナーゼ依存性増殖性疾患の治療効率を改善する方法であって、式Iの化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、方法を提供する。好ましくは、式Iの化合物は、化合物Aである。本発明の一態様では、本発明は、a式Iの化合物と、b少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物と、任意選択により少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、特にmTORキナーゼ依存性増殖性疾患を治療するために同時に、別個に、または逐次的に使用するための、組み合わせた調製物または医薬組成物などの併用医薬であって、式Iの化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、併用医薬に関する。好ましくは、式Iの化合物は、化合物Aである。本発明はさらに、活性成分としての本発明の組合せを、増殖性疾患の進行の遅延または治療において同時に、別個に、または逐次的に使用するための指示と一緒に含む、市販のパッケージを提供する。本明細書を通して、また以下の請求項において、別段明確に記載されない限り、以下の用語は以下の意味を有すると定義される。用語含むおよび含まれるは、本明細書ではオープンで非限定的な意味で使用される。化合物、塩等に対して複数形が使用されている場合、単一の化合物、塩等も意味するとみなされる。用語組合せ併用は、併用投与のための、1つの単位剤形中の固定の組合せまたは非固定の組合せまたはキットオブパーツのいずれかを指すために定義され、この場合、式Iの化合物および組合せパートナーは、組合せパートナーが協同効果、例えば相乗効果を示すことができるような時間間隔で同時にまたは別個に、独立に投与することができる。本明細書で利用される用語併用投与等は、選択された組合せパートナーの、それを必要としている単一の対象例えば患者への投与を包含することを意味し、複数の薬剤が必ずしも同じ投与経路によってまたは同時に投与される必要がない治療レジメンを含むものとする。用語固定の組合せ併用は、活性成分、例えば式Iの化合物および組合せパートナーの両方が、単一の実体または単一の投与量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。用語非固定の組合せ併用は、活性成分、例えば式Iの化合物および組合せパートナーの両方が、同時に、一緒に、または特別の時間制限なしに逐次的に、別個の実体として患者に投与されることを意味し、この場合、かかる投与は、患者の体内で2種類の化合物の治療上有効なレベルをもたらす。後者は、カクテル療法、例えば3種類以上の活性成分の投与にも適用される。用語触媒作用のあるPI3K/mTOR阻害剤は、本明細書では、PI3Kおよび/またはmTOR酵素のATP結合間隙と結合することによって、これらの酵素の触媒作用活性/機能を標的にし、低減し、または阻害する化合物と定義される。用語アロステリックmTOR阻害剤化合物は、本明細書では、mTORC1複合体のアロステリック結合部位、好ましくはFKBP12-ラパマイシン結合部位FRBと結合することによって、mTORキナーゼの活性/機能を標的にし、低減し、または阻害する化合物と定義される。用語対象は、動物を含むものとする。対象の例には、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、およびヒト以外の遺伝子導入動物が含まれる。特定の実施形態では、対象はヒトであり、例えば脳腫瘍疾患に罹患しているか、罹患する危険性があるか、または潜在的に罹患する可能性があるヒトである。用語mg/対象は、本明細書では、それを必要としている体重約70kgの対象に対して推定される参照化合物の量ミリグラムであると定義される。この用語は、体重約70kgの対象には限定されず、言及される量ミリグラムは、対象の実際の体重においてこの比率に等しくなるように当業者によって調整され得ることを理解されたい。特定の薬物用量に関連する用語約は、名目上の薬物用量のプラス/マイナス10w/w、好ましくはプラス/マイナス5w/w以下の範囲の薬物用量という意味を有するものとする。例えば、活性成分約0.01mgの名目上の薬物用量は、1用量当たり0.009~0.011mg、好ましくは0.0095~0.0105mgの活性成分を含有することができる。用語医薬組成物は、本明細書では、哺乳動物に影響を及ぼす特定の疾患または状態を予防、治療または制御するために、哺乳動物、例えばヒトに投与される、少なくとも1つの治療化合物を含有する混合物または溶液を指すと定義される。用語薬学的に許容されるは、本明細書では、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および他の問題となる合併症なしに、哺乳動物、特にヒトの組織と接触させるのに適した、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および/または剤形を指すと定義される。用語組み合わせた調製物は、本明細書で使用される場合、先に定義の組合せパートナーaおよびbが、独立に投与され得るか、または区別された量の組合せパートナーaおよびbの様々な固定の組合せを使用することによって投与され得る、すなわち同時に、または様々な時点で投与され得るという意味で、特にキットオブパーツkitofpartsを定義する。次に、キットオブパーツの各部分は、例えば同時にまたは経時的に時差を設けて、すなわちキットオブパーツの任意の部分について様々な時点で、等しいまたは様々な時間間隔で投与することができる。組み合わせた調製物として投与される組合せパートナーaと組合せパートナーbの総量の比は、例えば治療を受ける患者の亜集団の必要または単一患者の必要に対処するために変わり得る。用語医薬組成物は、本明細書で使用される場合、例えば、mTORキナーゼ依存性増殖性疾患を治療するために、哺乳動物、例えばヒトに投与される、薬学的に許容される担体における特定量の治療化合物、例えばある量の治療化合物を含有する混合物を指すものとする。用語治療するまたは治療は、本明細書で使用される場合、疾患の進行を遅延させる治療を含む。用語進行を遅延させるとは、本明細書で使用される場合、治療を受ける増殖性疾患の前段階または初期にある患者に、組合せを投与することを意味し、これらの段階の患者では、対応する疾患が予め形成されると診断され、または患者は、例えば医学的治療中の状態もしくは事故から生じた状態にあり、その状態では、対応する疾患が発症する可能性が高い。用語mTORキナーゼ依存性増殖性疾患は、本明細書で使用される場合、本明細書で言及される任意の増殖性疾患または障害を指すと定義され、特に、mTORキナーゼ経路を阻害する、特にがんまたは腫瘍疾患から選択される増殖性疾患を阻害する、言及される化合物に応答する任意の増殖性疾患を意味する。治療上有効なまたは臨床上有効なは、好ましくは、増殖性疾患の進行に対して治療上有効な量に関し、またはより広範な意味では、予防上有効な量にも関する。共同で治療上活性なまたは共同の治療効果は、化合物が、好ましくは、治療を受ける温血動物、特にヒトにおいても好ましくは相乗的相互作用共同の治療効果を示すような時間間隔で、化合物が別個に常習的に時差方式で、特に順序による方式で投与され得ることを意味する。これに該当するかどうかは、中でも、両方の化合物が、少なくとも特定の時間間隔の間に治療を受けるヒトの血中に存在することを示す血中レベルに従って決定され得る。本発明は、a式Iの化合物、またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、b少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物と、任意選択により少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、特に増殖性疾患、より特定すればmTORキナーゼ依存性増殖性疾患を治療するために同時に、別個に、または逐次的に使用するための、新規な併用医薬であって、式Iの化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、併用医薬に関する。a式Iの化合物、またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、b少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物と、任意選択により少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む組合せ併用医薬であって、式Iの化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、組合せ併用医薬を、以下、本発明の組合せ併用医薬と呼ぶことにする。驚くべきことに、少量約1nMから約100nM、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kg、または約3~約315mg/ヒトの式Iの化合物と、少量0.001nMから約17.8nM、または約8.5×10-12モル/kgから約1.5×10-7モル/kg、または約0.00056mg/対象から約10mg/対象のエベロリムスなどの少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物との組合せは、増殖性疾患、特にmTORキナーゼ依存性増殖性疾患の治療において予期しない改善をもたらすことが発見された。式Iの化合物およびアロステリックmTOR阻害剤化合物は、同時に、逐次的に、または別個に投与される場合、相乗的に相互作用して、4EBP1のリン酸化および細胞増殖を阻害する。この予期しない相乗的相互作用によって、各化合物の必要用量を低減することができ、したがって化合物および治療の副作用が低減され、臨床的な有効性が強化される。先の本発明の組合せは、がん細胞の増殖阻害を、単剤としての高用量約250nMから約1000nM、または約2.4×10-5から9.5×10-5モル/kg、または約784~3136mg/対象の式Iの化合物だけで初めて達成され得る範囲まで強化することができる。1つまたは複数の成分の間の相乗的相互作用を決定する場合、効果のための最適な範囲および効果のための各成分の絶対的用量は、治療を必要としている患者に、異なるw/w比の範囲および用量にわたって成分を投与することによって決定的に測定することができる。ヒトについては、患者に対して臨床研究を実施する複雑度および費用により、相乗作用に関する一次モデルとしてこの試験形態を使用することは非現実的である。しかし、ある種における相乗作用の観測により、本明細書に記載の存在する他の種および動物モデルにおける効果を予測して、相乗効果を測定することができ、かかる研究の結果を使用して、薬物動態/薬力学的方法を適用することによって、他の種に必要な有効用量、および血漿濃度比の範囲、および絶対的用量、および血漿濃度を予測することもできる。ヒトに見られる腫瘍モデルと効果の間で確立されている相関は、動物における相乗作用が、以下の実施例に記載の通り、例えばNCI-H23ヒト非小細胞肺がん腫瘍モデル、MFE296ヒト子宮内膜がん細胞モデルPIK3CAおよびPTEN変異の両方を有するおよびAN3CA子宮内膜がん細胞モデル、KMS11およびRPMI8226骨髄腫がん細胞モデル、ならびにGA-10非ホジキンB細胞リンパ腫がん細胞モデルにおいて実証され得ることを示唆している。本発明の組合せは、触媒作用のあるPI3K/mTOR阻害剤を含む。本発明に適した触媒作用のあるPI3K/mTOR阻害剤化合物は、式Iの化合物[式中、R1は、ナフチルまたはフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン;非置換の低級アルキル、またはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換されている低級アルキル;シクロアルキル;低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立に選択される1つまたは2つの置換基によって置換されているアミノ;非置換のピペラジニル、または低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立に選択される1つもしくは2つの置換基によって置換されているピペラジニル;2-オキソ-ピロリジニル;低級アルコキシ低級アルキル;イミダゾリル;ピラゾリル;ならびにトリアゾリルからなる群から独立に選択される1つまたは2つの置換基によって置換されており、R2は、OまたはSであり、R3は、低級アルキルであり、R4は、非置換のピリジル、またはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくは非置換のピペラジニルもしくは低級アルキルによって置換されているピペラジニルによって置換されているピリジル;非置換のピリミジニル、または低級アルコキシによって置換されているピリミジニル;非置換のキノリニル、またはハロゲンによって置換されているキノリニル;キノキサリニル;あるいはアルコキシで置換されているフェニルであり、R5は、水素またはハロゲンであり、nは、0または1であり、R6は、オキシドであり、但しn=1である場合、基R6を有するN原子は、正電荷を有し、R7は、水素またはアミノである]またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を含む。本発明に適したこれらの特異的なイミダゾキノリン誘導体、それらの調製物およびこの調製物を含有する適切な医薬製剤は、全体が参照によって本明細書に組み込まれるWO2006/122806に記載されている。式Iの化合物の定義において使用される基および記号は、WO2006/122806に開示されている意味を有する。本明細書では、別段特定されない限り、以下の一般的な定義が適用されるものとする。低級は、最大7個以下、特に最大4個以下の炭素原子を有する基を指し、当該の基は、直鎖であり、または単一もしくは複数の分岐を伴って分岐している。好ましい一実施形態では、アルキルは、最大12個の炭素原子を有し、特に低級アルキルである。低級アルキルは、好ましくは、1個以上7個以下、好ましくは1個以上4個以下の炭素原子を有するアルキルであり、直鎖または分岐であり、好ましくは、低級アルキルは、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどのブチル、n-プロピルもしくはイソプロピルなどのプロピル、エチル、または好ましくはメチルである。シクロアルキルは、好ましくは、環において3個以上6個以下の炭素原子を有するシクロアルキルであり、シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルcyclopentlyまたはシクロヘキシルである。ハロゲンによって置換されているアルキルは、好ましくはトリフルオロメチルなどのパーフルオロアルキルである。ハロゲンは、特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素である。式Iの化合物の塩は、本発明に従って使用することができる。かかる塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式Iの化合物から、好ましくは有機酸または無機酸を用いて酸付加塩として、特に薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などのハロゲン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン-もしくはエタン-スルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、1,5-ナフタレン-ジスルホン酸、2-もしくは3-メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N-シクロヘキシルスルファミン酸、N-メチル-、N-エチル-もしくはN-プロピル-スルファミン酸、またはアスコルビン酸などの他の有機プロトン酸である。本発明の好ましい化合物は、以下からなる群から選択される、WO2006/122806に記載の化合物2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-ピリジン-4-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリル;2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリル;2-{4-[8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]-フェニル}-2-メチル-プロピオニトリル;2-{4-[8-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]-フェニル}-2-メチル-プロピオニトリル;2-メチル-2-{4-[3-メチル-2-オキソ-8-6-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]-フェニル}-プロピオニトリル;2-メチル-2-4-{3-メチル-8-[2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-4-イル]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル}-フェニル-プロピオニトリル;2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリル;2-{4-[8-2-フルオロ-キノリン-3-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]-フェニル}-2-メチル-プロピオニトリル;2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-6-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリル;2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-5-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリル;2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノキサリン-6-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリル;2-エチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-ブチロニトリル;2-エチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-ブチロニトリル;1-[3-フルオロ-4-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[3-フルオロ-4-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-1-[4-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-1-[4-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-{4-[ビス-2-メトキシ-エチル-アミノ]-3-フルオロ-フェニル}-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-{4-[ビス-2-メトキシ-エチル-アミノ]-3-フルオロ-フェニル}-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-{4-[ビス-2-メトキシ-エチル-アミノ]-フェニル}-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-{4-[ビス-2-メトキシ-エチル-アミノ]-フェニル}-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-1-ナフタレン-2-イル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-1-ナフタレン-2-イル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-2-クロロ-フェニル-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-2-クロロ-フェニル-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1-o-トリル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-8-キノリン-3-イル-1-o-トリル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-2-エチル-フェニル-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-2-エチル-フェニル-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1-2-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-8-キノリン-3-イル-1-2-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-4-フルオロ-2-メチル-フェニル-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-4-フルオロ-2-メチル-フェニル-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-2-クロロ-4-フルオロ-フェニル-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-2-クロロ-4-フルオロ-フェニル-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-クロロ-フェニル-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-クロロ-フェニル-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-8-キノリン-3-イル-1-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-4-メトキシメチル-フェニル-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-4-メトキシメチル-フェニル-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[2-クロロ-4-2-メトキシ-エチル-フェニル]-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[2-クロロ-4-2-メトキシ-エチル-フェニル]-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[4-2-メトキシ-エチル-フェニル]-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[4-2-メトキシ-エチル-フェニル]-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-5-オキシ-8-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリル;2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-5-オキシ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリル;2-[4-7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-8-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリル;2-[4-7-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリル;N-メチル-N-[4-3-メチル-2-オキソ-8-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-メタンスルホンアミド;メチル-[4-3-メチル-2-オキソ-8-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル;エタンスルホン酸メチル-[4-3-メチル-2-オキソ-8-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-アミド;エタンスルホン酸メチル-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-アミド;N-エチル-N-[4-3-メチル-2-オキソ-8-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-メタンスルホンアミド;N-エチル-N-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-メタンスルホンアミド;2-[4-3-エチル-2-オキソ-8-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリル;1-[3-フルオロ-4-4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[3-フルオロ-4-4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-フルオロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-1-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-1-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[2-クロロ-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[2-クロロ-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[3-クロロ-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[3-クロロ-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-4-イミダゾール-1-イル-2-メチル-フェニル-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-4-イミダゾール-1-イル-2-メチル-フェニル-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-1-4-ピラゾール-1-イル-フェニル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-1-4-ピラゾール-1-イル-フェニル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-8-キノリン-3-イル-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-1-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-1-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-クロロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-クロロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-クロロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル-8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-クロロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル-8-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;8-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[2-クロロ-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[2-クロロ-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-8-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-クロロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル-3-メチル-8-キノキサリン-6-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;8-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-8-キノキサリン-6-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[3-クロロ-4-cis-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[3-クロロ-4-cis-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[3-クロロ-4-4-エチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[3-クロロ-4-4-エチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[3-クロロ-4-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[3-クロロ-4-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[3-クロロ-4-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[3-クロロ-4-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[4-4-エチル-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[4-4-エチル-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[4-4-エチル-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[4-4-エチル-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-8-6-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-イル-1-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-クロロ-4-イミダゾール-1-イル-フェニル-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-クロロ-4-イミダゾール-1-イル-フェニル-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;2-メチル-2-[4-3-メチル-8-キノリン-3-イル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリル;2-メチル-2-{4-[3-メチル-8-2-メチル-ピリジン-4-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]-フェニル}-プロピオニトリル;5-{1-[4-シアノ-ジメチル-メチル-フェニル]-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル}-ピリジン-2-カルボニトリル;2-[4-4-アミノ-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリル;1-[4-3-メチル-2-オキソ-8-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-シクロプロパンカルボニトリル;1-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-シクロプロパンカルボニトリル;1-{4-[8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]-フェニル}-シクロプロパンカルボニトリル;1-[3-クロロ-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[3-クロロ-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-8-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[3-クロロ-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3-メチル-8-キノキサリン-6-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-クロロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル-8-2-メトキシ-ピリミジン-5-イル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-クロロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル-3-メチル-8-ピリミジン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-クロロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル-8-2-メトキシ-ピリミジン-5-イル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-クロロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル-3-メチル-8-ピリミジン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-クロロ-4-ピペラジン-1-イル-フェニル-3-メチル-8-2-メチル-ピリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[3-クロロ-4-cis-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[3-クロロ-4-cis-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-8-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[4-cis-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-[4-cis-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル]-8-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;8-2-メトキシ-ピリミジン-5-イル-3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-8-ピリミジン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;5-[3-メチル-2-オキソ-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル]-ピリジン-2-カルボニトリル;3-メチル-8-2-メチル-ピリジン-4-イル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;8-3,4-ジメトキシ-フェニル-3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-8-キノリン-3-イル-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;8-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;5-[3-メチル-2-オキソ-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-8-イル]-ピリジン-2-カルボニトリル;8-6-フルオロ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;8-2,6-ジメトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-8-ピリミジン-5-イル-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;8-2-メトキシ-ピリミジン-5-イル-3-メチル-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;8-2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル-3-メチル-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-1-4-ピラゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-1-4-ピラゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-ピラゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;8-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-ピラゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-クロロ-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-フェニル-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-3-クロロ-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-フェニル-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-4-イミダゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-4-イミダゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-4-イミダゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-4-イミダゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-8-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;3-メチル-8-キノリン-3-イル-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;1-4-イミダゾール-1-イルメチル-フェニル-3-メチル-8-ピリジン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;および1-4-イミダゾール-1-イルメチル-フェニル-3-メチル-8-キノリン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン;またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物である。本発明の式Iの非常に好ましい化合物は、2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリル本明細書では化合物Aと呼ばれるおよびそのモノトシル酸塩である。2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリルおよびそのモノトシル酸塩の合成は、例えばWO2006/122806において、それぞれ実施例7および152-3として記載されている。本発明の式Iの別の非常に好ましい化合物は、8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン本明細書では化合物Bと呼ばれるである。8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オンの合成は、例えばWO2006/122806において、実施例86として記載されている。本明細書に記載の各実施形態では、本発明の組合せは、増殖性疾患、より特定すればmTORキナーゼ依存性増殖性疾患を治療するために、1日用量当たり約1nMから約100nM、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kg、または約3~約315mg/対象の範囲の量の、式Iの化合物、またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物、好ましくは化合物Aを含む。本発明の組合せは、1日用量当たり約10から315mg/対象、100から315mg/対象、または200から315mg/対象の範囲の量の式Iの化合物を含むことができる。したがって、式Iの化合物、またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物、好ましくは化合物Aの、それを必要としている対象における用量は、1日用量当たり約1nMから約100nM、1日用量当たり約5nMから約78nM、1日用量当たり約8nMから約62nM、または1日用量当たり約16nMから約50nMの用量に相当する。一実施形態では、式Iの化合物、またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物、好ましくは化合物Aの量は、1日用量当たり約9.5×10-8モル/kgから約9.5×10-6モル/kg、約4.8×10-7モル/kgから約7.4×10-6モル/kg、約7.6×10-7モル/kgから約5.9×10-6モル/kg、または約1.5×10-6モル/kgから約4.7×10-6モル/kgであり得る。代替の一実施形態では、式Iの化合物、またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物、好ましくは化合物Aの、それを必要としている対象のための量は、1日用量当たり約3mg/対象から約315mg/対象、1日用量当たり約15mg/対象から約245mg/対象、1日用量当たり約25mg/対象から約195mg/対象、または1日用量当たり約50mg/対象から約157mg/対象であり得る。それを必要としている対象は、好ましくはヒトである。代替の一実施形態では、式Iの化合物、またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物、好ましくは化合物Aの、それを必要としている対象対象は、約70kgであると推定されるのための量は、1日用量当たり約10から315mg/対象、100から315mg/対象、または200から315mg/対象であり得る。本発明の組合せは、mTORC1複合体のアロステリック結合部位との結合を介して、mTORキナーゼの活性/機能を標的にし、低減し、または阻害する化合物を含む。かかる化合物は、アロステリックmTOR阻害剤化合物と呼ばれる。適切なアロステリックmTOR阻害剤には、例えば、以下が含まれる。I.ストレプトマイセスハイグロスコピカスStreptomyceshygroscopicusによって産生される免疫抑制ラクタムマクロライドであるラパマイシン。II.ラパマイシン誘導体、例えば、a.置換ラパマイシン、例えば、すべて参照によって本明細書に組み込まれるUS5,258,389、WO94/09010、WO92/05179、US5,118,677、US5,118,678、US5,100,883、US5,151,413、US5,120,842、WO93/11130、WO94/02136、WO94/02485およびWO95/14023に記載の、例えば40-O置換-ラパマイシン。b.例えば、内容が参照によって本明細書に組み込まれるWO94/02136、WO95/16691およびWO96/41807に開示されている16-O-置換ラパマイシン。c.例えば、参照によって本明細書に組み込まれるWO96/41807およびUS5,256,790に記載の32-水素化ラパマイシン。d.好ましいラパマイシン誘導体は、式IIの化合物[式中、R1は、CH3またはC3~6アルキニルであり、R2は、H、または-CH2-CH2-OH、3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロパノイルもしくはテトラゾリルであり、Xは、=O、H,HまたはH,OHであり、但し、Xが=Oであり、R1がCH3である場合、R2はH以外である]またはそのプロドラッグR2が-CH2-CH2-OHである場合、例えばその生理的加水分解性エーテルである。式IIの化合物は、例えば、参照によって本明細書に組み込まれるWO94/09010、WO95/16691またはWO96/41807に開示されている。式IIの化合物は、これらの参考文献に開示されている通り調製することができ、またはこれらに記載の手順に類似の手順によって調製することができる。好ましい化合物は、32-デオキソラパマイシン、16-ペンタ-2-イニルオキシ-32-デオキソラパマイシン、16-ペンタ-2-イニルオキシ-32S-ジヒドロ-ラパマイシン、16-ペンタ-2-イニルオキシ-32S-ジヒドロ-40-O-2-ヒドロキシエチル-ラパマイシンであり、より好ましくは、WO94/09010の実施例8に開示されている40-O-2-ヒドロキシエチル-ラパマイシンである。特に好ましい式IIのラパマイシン誘導体は、40-O-2-ヒドロキシエチル-ラパマイシン、40-[3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-メチルプロパノエート]-ラパマイシンCCI779とも呼ばれる、40-エピ-テトラゾリル-ラパマイシンABT578とも呼ばれる、32-デオキソラパマイシン、16-ペンタ-2-イニルオキシ-32S-ジヒドロラパマイシン、またはTAFA-93である。e.ラパマイシン誘導体はまた、例えば、WO98/02441およびWO01/14387、例えばAP23573、AP23464またはAP23841に開示されているいわゆるラパログを含む。ラパマイシンおよびその誘導体は、観測される活性に基づいて、例えばWO94/09010、WO95/16691またはWO96/41807に記載の、例えばマクロフィリンmacrophilin-12FK-506結合タンパク質またはFKBP-12としても公知との結合に基づいて、例えば免疫抑制剤として、例えば急性の同種移植拒絶反応の治療において有用であることが見出されている。III.FK506のエチル類似体であるアスコマイシン。IV.酵素のATP結合間隙との直接結合によって、mTORのキナーゼ活性を阻害する化合物であるAZD08055およびOSI127。本発明の一実施形態では、本発明の組合せは、シロリムスラパマイシン、AY-22989、Wyeth、エベロリムスRAD001、Novartis、40-[3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-メチルプロパノエート]-ラパマイシンテムシロリムスまたはCCI-779Wyethとも呼ばれる、DeforolimusAP-23573/MK-8669、Ariad/MerckCoまたは薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物を含む。本発明の好ましい実施形態では、本発明の組合せは、アロステリックmTOR阻害剤化合物であるエベロリムスから構成される。エベロリムス本明細書ではRAD001またはPKF-222-6666-NX-2と呼ばれるは、化学名1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S、35R-1,18-ジヒドロキシ-12-{1R-2-[1S,3R,4R-4-2-ヒドロキシエトキシ-3-メトキシシクロヘキシル]-1-メチルエチル}-19,30-ジメトキシ-15,17,21,23,29,35-ヘキサメチル-11,36-ジオキサ-4-アザ-トリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ-16,24、26,28-テトラエン-2,3,10,14,20-ペンタオンまたは40-O-2-ヒドロキシエチル-ラパマイシンを有する。エベロリムスおよび類似体は、全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第5,665,772号、カラム1、39行からカラム3、1行に記載されている。エベロリムスは、この参考文献に開示されている通り調製することができ、またはこれに記載の手順に類似の手順によって調製することができる。コード番号、一般名または商標によって識別される活性剤の構造は、標準概論TheMerckIndexの実際版から、またはデータベース、例えば国際特許文書例えば、IMSWorldPublicationsから得ることができる。その対応する内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。同様に、それらの文書に開示されている、薬学的に許容されるその塩、対応するラセミ体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体、ならびに存在する場合には、上記開示の化合物の対応する結晶変態、例えば溶媒和物、水和物および多形も含まれる。本発明の組合せにおいて活性成分として使用される化合物は、引用した文書に記載の通り、それぞれ調製され、投与され得る。本発明の範囲には、前述の3種類以上の別個の活性成分の組合せも含まれ、すなわち、本発明の範囲の薬学的な組合せには、3種類またはそれ以上の活性成分が含まれ得る。驚くべきことには、低用量の式Iの化合物が、アロステリックmTOR阻害剤と組み合わされる場合、式Iの化合物とアロステリックmTOR阻害剤、特にRAD001との間に、予期しない相乗的相互作用が達成されることが発見された。本発明の組合せは、1日用量当たり10mg以下/対象例えば、8mg/対象、5mg/対象、2.5mg/対象、1mg/対象を含む用量のエベロリムスRAD001を含むことができる。本発明の組合せは、増殖性疾患を治療するために、1日用量当たり約0.001nMから約17.8nM、または約8.5×10-12モル/kgから約1.5×10-7モル/kg、または約0.00056mg/対象から約10mg/対象である用量のアロステリックmTOR阻害剤化合物、特にエベロリムスRAD001を含むことができる。したがって、アロステリックmTOR阻害剤化合物、特にエベロリムスRAD001の、それを必要としている対象に投与される用量は、1日用量当たり0.001nMから約17.8nM、1日用量当たり約0.001nMから約10nM、または1日用量当たり約0.001nMから約1nMの用量に相当する。最も好ましくは、アロステリックmTOR阻害剤化合物の用量は、1日用量当たり約0.001nMから約1nMである。一実施形態では、アロステリックmTOR阻害剤化合物、特にエベロリムスRAD001の用量は、1日用量当たり約8.5×10-12モル/kgから約1.5×10-7モル/kg、1日用量当たり約8.5×10-12モル/kgから約8.5×10-8モル/kg、または1日用量当たり約8.5×10-12モル/kgから約8.5×10-9モル/kgであり得る。最も好ましくは、アロステリックmTOR阻害剤化合物の用量は、1日用量当たり約8.5×10-12モル/kgから約8.5×10-9モル/kgである。代替の一実施形態では、アロステリックmTOR阻害剤化合物、特にエベロリムスRAD001の、それを必要としている対象に投与される用量は、1日用量当たり約0.00056mg/対象から約10mg/対象、1日用量当たり約0.00056mg/対象から約5.6mg/対象、または1日用量当たり約0.00056mg/対象から約0.56mg/対象であり得る。最も好ましくは、アロステリックmTOR阻害剤化合物の用量は、1日用量当たり約0.00056mg/対象から約0.56mg/対象である。それを必要としている対象は、好ましくはヒトである。好ましい一実施形態では、本発明の組合せは、a化合物Aまたはそのモノトシル酸塩と、bアロステリックmTOR阻害剤化合物であるエベロリムスRAD001とを含む、mTORキナーゼ依存性増殖性疾患を治療するための併用医薬であって、化合物Aが、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で提供される、併用医薬に関する。さらなる一実施形態では、アロステリックmTOR阻害剤化合物は、1日用量当たり約0.001nMから約17.8nM、または約8.5×10-12モル/kgから約1.5×10-7モル/kg、または約0.00056mg/対象から約10mg/対象の治療上有効な量で提供される。さらなる一実施形態では、化合物Aの用量は、1日用量当たり約1nMから約100nM、1日用量当たり約5nMから約78nM、1日用量当たり約8nMから約62nM、または1日用量当たり約16nMから約50nMの用量に相当する。さらなる一実施形態では、化合物Aの用量は、1日用量当たり約9.5×10-8モル/kgから約9.5×10-6モル/kg、約4.8×10-7モル/kgから約7.4×10-6モル/kg、約7.6×10-7モル/kgから約5.9×10-6モル/kg、または約1.5×10-6モル/kgから約4.7×10-6モル/kgであり得る。代替の一実施形態では、化合物Aの用量は、1日用量当たり約3mg/対象から約315mg/対象、1日用量当たり約15mg/対象から約245mg/対象、1日用量当たり約25mg/対象から約195mg/対象、または1日用量当たり約50mg/対象から約157mg/対象であり得る。それを必要としている対象は、好ましくはヒトである。代替の一実施形態では、化合物Aの用量は、1日用量当たり約10~315mg/対象、100~315mg/対象、または200から315mg/対象であり得る。さらなる一実施形態では、アロステリックmTOR阻害剤化合物であるエベロリムスRAD001の、それを必要としている対象に投与される用量は、1日用量当たり約0.001nMから約約17.8nM、1日用量当たり約0.001nMから約10nM、または1日用量当たり約0.001nMから約1nMの用量に相当する。最も好ましくは、アロステリックmTOR阻害剤化合物の用量は、1日用量当たり約0.001nMから約1nMである。一実施形態では、アロステリックmTOR阻害剤化合物であるエベロリムスRAD001の用量は、1日用量当たり約8.5×10-12モル/kgから約1.5×10-7モル/kg、1日用量当たり約8.5×10-12モル/kgから約8.5×10-8モル/kg、または1日用量当たり約8.5×10-12モル/kgから約8.5×10-9モル/kgであり得る。最も好ましくは、アロステリックmTOR阻害剤化合物の用量は、1日用量当たり約8.5×10-12モル/kgから約8.5×10-9モル/kgである。代替の一実施形態では、アロステリックmTOR阻害剤化合物であるエベロリムスRAD001の、それを必要としている対象対象は、約70kgであると推定されるにおける用量は、1日用量当たり約0.00056mg/対象から約10mg/対象、1日用量当たり約0.00056mg/対象から約5.6mg/対象、または1日用量当たり約0.00056mg/対象から約0.56mg/対象であり得る。最も好ましくは、アロステリックmTOR阻害剤化合物の用量は、1日用量当たり約0.00056mg/対象から約0.56mg/対象である。それを必要としている対象は、好ましくはヒトである。本発明によれば、本発明の組合せは、増殖性疾患、特にmTORキナーゼ依存性増殖性疾患を治療するために使用することができる。mTORキナーゼ依存性増殖性疾患には、それに限定されるものではないが、病理学的なmTORシグナル伝達カスケードに関連するがんおよび他の関連悪性腫瘍を含む増殖性疾患が含まれる。病理学的なmTORシグナル伝達カスケードに関連するがんの非限定的な一覧には、非小細胞肺がん、子宮内膜がん、多発性骨髄腫、非ホジキンB細胞リンパ腫、結腸直腸がん、乳がん、腎細胞癌、胃の腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ腫および前立腺がんが含まれる。好ましいmTORキナーゼ依存性増殖性疾患は、乳癌、神経膠芽腫、非小細胞肺がん、子宮内膜がん、多発性骨髄腫、および非ホジキンB細胞リンパ腫である。増殖性疾患のさらなる例は、例えば、良性もしくは悪性腫瘍、脳腫瘍、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、肺癌例えば、非小細胞肺がん、子宮内膜癌、非ホジキンB細胞リンパ腫、膣癌もしくは甲状腺癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、または胃もしくは消化管がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、または頭頸部の腫瘍、表皮の過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、神経内分泌、新生物、上皮型新生物、リンパ腫、乳癌、または白血病である。一実施形態では、本発明は、a式Iの化合物、またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、b少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物と、任意選択により少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、増殖性疾患、特にmTORキナーゼ依存性増殖性疾患を治療または予防するための併用医薬の使用であって、式Iの化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、使用に関する。別の実施形態では、本発明は、a式Iの化合物、またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、b少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物と、任意選択により少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、増殖性疾患、特にmTORキナーゼ依存性増殖性疾患を治療または予防する医薬を製造するための、併用医薬の使用であって、式Iの化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、使用に関する。別の態様では、本発明は、a治療有効量の式Iの化合物、またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、b治療有効量の少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物と、任意選択により少なくとも1つの薬学的に許容される担体とをそれを必要としている対象に投与するステップを含む、増殖性疾患を治療または予防する方法であって、式Iの化合物が、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、方法を提供する。別の態様では、本発明は、a式Iの化合物、またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、bRADラパマイシンシロリムス、ならびにエベロリムスまたはRAD001、CCI-779およびDeforolimusAP-23573/MK-8669を含むその誘導体/類似体、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物と、任意選択により少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、増殖性疾患を治療するために同時に、別個に、または逐次的に使用するための組合せであって、式Iの化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、組合せを提供する。さらなる一態様では、本発明は、a式Iの化合物、またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、b少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物と、任意選択により少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを、それを必要としている対象に投与することによって、mTORキナーゼ依存性増殖性疾患の治療効率を改善する方法であって、式Iの化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、方法を提供する。さらなる一態様では、本発明は、a約0.31から約31、約1.6から約24.4、約2.5から約19.4、または約5.0から約15.6の最大耐性量MTDの前述の式Iの化合物、またはその互変異性体、または薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、b約0.006から100、約0.006から約56.3、約0.006から約5.6のMTDの少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物とを含む、ヒトに投与するための併用医薬を提供する。好ましい一実施形態では、式Iの化合物は、約30のMTDで投与される化合物Aであり、アロステリックmTOR阻害剤化合物は、約5.6のMTDで投与される。最も好ましい実施形態では、式Iの化合物は、約30のMTDで投与される化合物Aであり、アロステリックmTOR阻害剤化合物は、5.6のMTDで投与されるエベロリムスRAD001である。MTDは、許容されない副作用なしに投与され得る医薬の最大用量に相当する。MTDの決定は、当技術分野で知られている。例えばMTDは、適切には、用量制限毒性を特徴付けるための用量漸増、および生物学的に活性な耐性量レベルの決定を含むI相研究において決定することができる。本発明の一態様では、本発明は、a式Iの化合物と、b少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物と、任意選択により少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、特にラパマイシンmTORキナーゼ依存性増殖性疾患の哺乳動物標的を治療するために同時に、別個に、または逐次的に使用するための、組み合わせた調製物または医薬組成物などの併用医薬であって、式Iの化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、併用医薬に関する。好ましい一実施形態では、式Iの化合物は、2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリル化合物Aまたはそのモノトシル酸塩である。さらなる一実施形態では、式Iの化合物は、8-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-3-メチル-1-4-ピペラジン-1-イル-3-トリフルオロメチル-フェニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン化合物Bである。本発明のさらなる一実施形態では、アロステリックmTOR阻害剤化合物は、RADラパマイシンシロリムス、ならびにエベロリムスまたはRAD001、CCI-779およびDeforolimusAP-23573/MK-8669を含むその誘導体/類似体、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。特に好ましい本発明のアロステリックmTOR阻害剤化合物は、エベロリムスである。本発明の好ましい一実施形態では、式Iの化合物は、2-メチル-2-[4-3-メチル-2-オキソ-8-キノリン-3-イル-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル-フェニル]-プロピオニトリル化合物Aまたはそのモノトシル酸塩であり、アロステリックmTOR阻害剤化合物は、エベロリムスRAD001である。本発明の医薬組成物または組合せは、臨床研究で試験することができる。適切な臨床研究は、増殖性疾患の患者における、例えば、非盲検用量漸増研究であり得る。かかる研究により、特に、本発明の組合せの活性成分の相乗作用が証明される。増殖性疾患に対する有益な効果、例えば相乗作用は、当業者にそれ自体知られているこれらの研究の結果によって、直接決定することができる。かかる研究は、特に、活性成分および本発明の組合せを使用して単剤療法の効果を比較するのに適している場合がある。各患者は、1日1回または間欠的に、薬剤aの用量を投与され得る。治療効率は、かかる研究において、例えば12、18または24週間後に、症候スコア評価によって6週間毎に決定することができる。本発明の併用医薬の投与は、例えば、症候の緩和、症候の進行の遅延、または症候の阻害に関して有益な効果、例えば相乗的な治療効果をもたらし得るだけでなく、本発明の組合せにおいて使用される薬学的に活性な成分の1種だけを適用する単剤療法と比較して、さらなる驚くべき有益な効果、例えば副作用がほとんどないこと、生活の質の改善、または罹患率の低下をもたらすこともできる。本発明の一目的は、mTORキナーゼ依存性増殖性疾患を標的にするか、または予防するのに、共同で治療上有効となり得る量の本発明の組合せを含む医薬組成物を提供することである。この組成物では、薬剤aおよび薬剤bは、組み合わせた1つの単位剤形として、または2つの別個の単位剤形として一緒に、順々に、または別個に投与することができる。単位剤形は、固定された組合せであってもよい。組合せパートナーaおよび組合せパートナーbを別個に投与するための、または固定された組合せとして投与するための医薬組成物、すなわち本発明の少なくとも2種類の組合せパートナーaおよびbを含む単一の製剤組成物galenicalcompositionは、本発明に従って、それ自体知られている方式で調製することができ、ヒトを含む哺乳動物温血動物への経口または直腸などの経腸投与、および非経口投与に適した組成物であり、この組成物は、ある量の、例えば先に示した少なくとも1つの薬理学的に活性な組合せパートナーだけを含み、またはこのパートナーを、特に経腸もしくは非経口適用に適した1つもしくは複数の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と組み合わせて含む。併用療法のための、経腸または非経口投与用の医薬調製物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤もしくは坐剤、またはアンプル剤などの、単位剤形の調製物である。これらの調製物は、別段示されない限り、それ自体知られている方式で、例えば従来の混合法、造粒法、糖類コーティング法、溶解法または凍結乾燥法を用いて調製される。必要な有効量は、複数の投与単位の投与によって達成され得るので、各剤形の個々の用量に含有されている組合せパートナーの単位含量は、それ自体で有効量を構成する必要がないことを理解されよう。経口投与形態用の組成物の調製では、任意の一般的な薬学的に許容される担体または添加剤を、組成物の成分に添加することができ、この組成物は、固体であっても液体であってもよい。固体形態の調製物は、例えば、散剤、カプセル剤および錠剤を含む。薬学的に許容される担体の例には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤;または経口固体調製物の場合には、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、賦形剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体が含まれ、液体調製物よりも、固体経口調製物の方が好ましい。錠剤およびカプセル剤は投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が用いられる。式Iの触媒作用のあるPI3K/mTOR阻害剤化合物、最も好ましくは化合物Aを、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物は、従来の方式で、薬学的に許容される担体と共に混合することによって製造することができる。液体形態の調製物は、液剤、懸濁剤および乳剤を含む。液体組成物は、活性成分を水に溶解し、所望に応じて適切な着色剤、香味剤、安定剤および増粘剤を添加することによって、液剤に製剤化することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕した活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、および医薬製剤分野で知られている他の懸濁化剤などの粘性材料と一緒に水に分散させることによって生成され得る。特に、任意量の本発明の組合せの組合せパートナーのそれぞれは、同時にまたは逐次的に、任意の順序で投与することができ、各成分は、別個にまたは固定された組合せとして投与することができる。例えば、本発明に従ってmTORキナーゼ依存性増殖性疾患を予防または治療する方法は、本明細書に記載の量に相当する共同の量、好ましくは相乗的に有効な量の、例えば1日投与量または間欠的な投与量の、i遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の組合せパートナーaと、ii遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の組合せパートナーbとを、同時にまたは逐次的に任意の順序で投与するステップを含むことができる。本発明の組合せの個々の組合せパートナーは、療法中の異なる時間に別個に投与することができ、または分割されたもしくは単一の組合せ形態で同時に投与することができる。さらに、投与するという用語は、組合せパートナーそれ自体にインビボで変形する、組合せパートナーのプロドラッグの使用も包含する。したがって本発明は、かかるすべての同時または交互治療レジメンを包含すると理解されるべきであり、投与するという用語は、このように解釈されるべきである。さらに1日用量という用語は、療法中の異なる時間に別個に、または分割されたもしくは単一の投与単位形態で同時に投与される、任意の24時間の間で特定される量と等しいまたは等価な、本発明の組合せの個々の組合せパートナーの量を包含する。本発明の組合せで用いられる組合せパートナーのそれぞれの有効な投与量は、用いられる特定の化合物または医薬組成物、投与方法、治療を受ける状態、治療を受ける状態の重症度に応じて変わり得る。したがって、本発明の組合せの投与レジメンは、投与経路、ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む様々な因子に応じて選択される。臨床医または医師は、状態を緩和し、状態に対抗し、状態の進行を停止させるのに必要な単一活性成分の有効用を容易に決定し、処方することができる。毒性なしに効率をもたらす範囲内で活性成分の濃度を達成するのに最適な精度には、標的部位に対する活性成分の利用能の動態に基づくレジメンが必要である。別の実施形態では、本発明は、a式Iの化合物と、b少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物とを含む医薬組成物を、該医薬組成物の投与方法に関する指示と一緒に含むキットオブパーツであって、式Iの化合物が、それを必要としている対象に、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、キットオブパーツに関する。これらの指示は、組合せを投与すべき方法に関する投与レジメンを詳説する。一実施形態では、本発明は、化合物Aおよび少なくとも1つのアロステリックmTOR阻害剤化合物、好ましくはエベロリムスRAD001を含む医薬組成物を、該医薬組成物の投与方法に関する指示と一緒に含むキットオブパーツであって、化合物Aが、それを必要としている対象に、1日用量当たり約1nMから約100nMの間、または約9.5×10-8から約9.5×10-6モル/kgの間、または約3~約315mg/対象の量で投与される、キットオブパーツに関する。これらの指示は、組合せを投与すべき方法に関する投与レジメンを詳説する。本発明はさらに、活性成分としての本発明の組合せを、mTORキナーゼ依存性増殖性疾患の進行の遅延または治療において同時に、別個に、または逐次的に使用するための指示と一緒に含む、市販のパッケージを提供する。以下の実施例により、前述の本発明を例示するが、これらの実施例は、いかなる方式でも本発明の範囲を制限するものではない。本発明の併用医薬の有益な効果は、当業者にそれ自体知られている他の試験モデルによって決定することもできる。材料および方法この研究で使用した、非小細胞肺がん細胞株NCI-H23KRASおよびLKB1変異の両方を有する、子宮内膜腫瘍細胞株MFE296PIK3CAおよびPTEN変異の両方を有するおよびAN3CAFGFR2およびPTEN変異の両方を有する、多発性骨髄腫細胞株KMS11FGFR3変異を有する、ならびにRPMI8226、非ホジキンB細胞リンパ腫株GA-10を含む細胞株は、AmericanTypeCellCollectionから購入した。すべての細胞株を、37°Cの5CO2インキュベーター中、10ウシ胎児血清、2mmol/Lグルタミンおよび1ピルビン酸ナトリウムを補充したRPMI1640ATCC30-2001培地で培養した。細胞増殖アッセイ:細胞生存率を、CellTiter-Glo登録商標発光細胞生存率アッセイPromegaG7573を使用して、製造者のプロトコールに従って細胞のATP含量を測定することによって決定した。簡潔には、1500~50000個の細胞を、384ウェルプレートまたは96ウェルプレートのいずれかの、30μl384ウェルまたは100μl96ウェルの増殖培地に蒔き、細胞を終夜付着させ、その後、様々な濃度の薬物または薬物の組合せ384ウェルプレート中、1ウェル当たり10μlを用いて72時間インキュベートし、薬物処理の最後に、各ウェル384ウェルプレートにCellTiter-Glo試薬30μlを添加して、細胞を溶解し、発光シグナルをEnvisionプレートリーダーで記録した。pS6S240/244およびp4EBP1T37/46の自動化イメージングアッセイまたは高含量アッセイ:処理の24時間前に、2~4×103個の細胞を、クリアボトムの384ウェル黒色プレートGreiner781091中、1ウェル当たり増殖培地30μlに播種した。化合物を、増殖培地10μl中の細胞に添加し、終夜インキュベートした。次に、1ウェル当たり10μlのMirsky’sfixativeNationalDiagnosticsHS-102を添加することによって、1時間かけて細胞を固定し、BioTekプレートウォッシャーを使用して30μl/ウェルのTBS緩衝液で7回洗浄し、100μl/ウェルのブロッキングバッファー0.1BSAおよび0.1TritonX-100を含むTBSでブロッキングした。次に、抗Ser240/244-RPS6抗体CST4838、1:150希釈または抗Thr37/46-p4EBP1抗体CST2855、1:150希釈を、終夜4°Cでインキュベートした。TBSで7回洗浄した後、細胞を、Cy5コンジュゲートヤギ抗ラビットIgG2次抗体MilliporeAP187S、1:150希釈およびDNA染色色素Hoechest33342で、1.5時間、染色した。TBSで7回洗浄した後、リン酸化S6およびリン酸化4EBP1シグナルを、InCell1000AnalyzerBN_染色_10×プロトコールを使用して、1ウェル当たり3つの視野を拡大率10×で画像化した。Hoechst33342シグナルについては、励起波長および発光波長は、それぞれ360nmD360_40×フィルターおよび460nMHQ460_40Mフィルターであり、Cy5では、励起波長および発光波長の両方とも620nmHQ620_60×フィルターであった。画像の分析は、InCellInvestigatorソフトウェアを使用して実施した。組合せの効果を算出する方法:エベロリムスと化合物Aの組合せ効果を先入観なしに評価し、すべての可能な濃度における相乗効果を同定するために、組合せ研究を用量マトリックスで実施し、組合せを、連続希釈したエベロリムスおよび化合物Aの単剤用量のすべて可能な並べ替えで試験し、すべての組合せアッセイにおいて、化合物を同時に適用した。単剤の用量応答曲線、IC50、IC90および相乗作用を、すべてChaliceソフトウェアCombinatoRx、MA、ケンブリッジを使用して分析する。相乗作用は、薬物自体の用量相加的な参照モデルに対して、組合せの応答をその単剤の応答と比較することによって算出した。用量の相加性からの偏差は、アイソボログラムで視覚的に、またはCombinationIndexを用いて数値的に評価することができる。過剰阻害を、相加性と比較して全用量マトリックス図としてプロットして、相乗作用が生じる点をキャプチャーすることもできる。組合せ効果の全体的な強度を定量化するために、データと単剤の最高表面の間で体積スコアVHSA=ΣX,YInfXInfYIdata-IHSAも算出し、単剤の希釈係数fX,fY[ref]に対して正規化する。結果A.NCI-H23ヒト非小細胞肺がんNSCLC細胞モデルにおける組合せの効果p4EBP1シグナル:p4EBP1シグナルに対する単剤および併用のエベロリムス/化合物A処理の効果を、前述の高含量p4EBP1T37/46アッセイを使用して評価した。細胞を、384ウェルプレート中1ウェル当たり3000個の細胞で4通りに蒔き、化合物で18時間処理した後、測定した図1~2。この用量マトリックス研究では、エベロリムスを、5種類の用量で4×連続希釈し高用量1.2μMおよび低用量約5nM、化合物Aを、9種類の用量で2×連続希釈した高用量1.2μMおよび低用量約5nM。単独の化合物Aは、p4EBP1シグナルの濃度依存性の低下を引き起こしIC50=10nMおよびIC90=80nM、シグナル低下は、阻害の完了が明らかに達成される156nM以上の濃度で横ばいになった。単剤としてのエベロリムスは、試験したすべての濃度において、p4EBP1シグナルに対して非常に小さい効果しか発揮しなかった5nM~1.2μM、約30のシグナル低下。このことは、キャップ依存性翻訳を制御するのに非常に重要な役割を果たす4EBP1T37/46残基のリン酸化が、触媒作用のあるmTOR阻害剤によって初めて調節され得るが、エベロリムスのようなアロステリック阻害剤によっては調節されないという以前の報告と一致する。併用のエベロリムス/化合物A処理は、すべての用量のエベロリムス5nM~1.2μM、または0.042~10.08nMolar/kg、または2.82~676.44mg/ヒトおよび準最適な用量の化合物A5nM~78nM、または0.47~7.44nMolar/kg、または15.68~244.62mg/ヒトの両方と比較して、阻害効果を著しく強化したが、より高い化合物Aの濃度では156nM~1.2μM、または14.88~114.50nMolar/kg、または489.24~3763.44mg/ヒト、組合せは、最大効果に達した場合の単剤の化合物A処理と比較して、追加の利益を示さなかった。このパターンに基づくと、観測された相乗作用の効果は、全体的な効果の増進ではなく化合物Aの用量の節約と分類することができ、わずか5nMのエベロリムスにより、化合物AのIC90を80nMから5nMにシフトし、16倍の低減を達成することができる。pS6S240/244シグナル:pS6シグナルに対する単剤および併用のエベロリムス/化合物A処理の効果を、前述の高含量pS6S240/244アッセイを使用して評価した。実験設定は、NCI-H23細胞モデルで使用したp4EBP1アッセイと同一である図3~4。さらに、同じ用量マトリックスエベロリムス:5種類の用量、4×、1.2μMから5nM、化合物A:9種類の用量、2×、1.2μMから5nMを適用した。単剤としての化合物Aおよびエベロリムスの両方は、p4EBP1に対する阻害とは異なり、pS6シグナルに対して非常に強力な阻害効果を示した。化合物AのIC50は5nMであり、IC90は約20nMであり、エベロリムスのIC50は<5nMであり、IC90は約10nMである。併用のエベロリムス/化合物A処理では、特に、単剤のエベロリムス処理と比較して、阻害は強化されなかった。細胞増殖:細胞増殖に対する単剤および併用のエベロリムス/化合物A処理の効果を、前述のcelltiterglowCTGアッセイを使用して評価した。実験設定は、NCI-H23細胞モデルで使用したp4EBP1高含量アッセイと同一である図5。さらに、同じ用量マトリックスエベロリムス:5種類の用量、4×、1.2μMから5nM、化合物A:9種類の用量、2×、1.2μMから5nMを適用した。単独の化合物Aは、IC50=78nMおよび阻害の最大割合Amax=0.7DMSO対照と比較して70の増殖阻害で、細胞増殖の濃度依存性の阻害を引き起こし、単剤としてのエベロリムスでは、IC50が達成されず、Amax=0.3となり、細胞増殖に対してわずかな増殖阻害効果しか示さなかった。併用のエベロリムス/化合物A処理は、すべての用量のエベロリムス5nM~1.2μM、または0.042~10.08nMolar/kg、または2.82~676.44mg/ヒトおよび準最適な用量の化合物A5nM~78nM、または0.47~7.44nMolar/kg、または15.68~244.62mg/ヒトの両方と比較して、阻害効果を劇的に強化したが、より高い化合物Aの濃度では156nM~1.2μM、または14.88~114.50nMolar/kg、または489.24~3763.44mg/ヒト、組合せは、単剤の化合物A処理と比較して、追加の利益を示さなかった。このパターンは、p4EBP1阻害の相乗作用パターンと非常に類似しており、組合せの利益の領域は、互いにほぼ重複しているが、このことは、p4EBP1の相乗的阻害が、増殖阻害に対して観測された相乗作用の根本的な機構の少なくとも一部であるすべてではないことを示している。さらに先に論じた通り、この組合せの利益は、全体的な効果の増進ではなく化合物Aの用量の節約と分類されるべきであり、わずか5nMのエベロリムスにより、IC50を8分の1まで低減することができ80nMから10nMまで、組合せ効果は、すべての用量で、高濃度1.2μMにおける化合物A単独の用量効果を超えなかった。さらにより低い濃度のエベロリムスおよび化合物Aでの、細胞増殖に対する併用のエベロリムス/化合物A処理の効果をさらに調査するため5nMのエベロリムスおよび化合物Aの組合せは、既に、NCI-H23がん細胞モデルについて前述の細胞増殖結果に概説した通り、高度に相乗的であるように考えられた、celltiterglowCTGアッセイを使用して別の実験を実施して、組合せ効果を評価した。この実験中、細胞を、384ウェルプレート中1ウェル当たり1000個の細胞で3通りに蒔き、化合物で72時間処理した後、測定した図6。この拡張用量マトリックス研究では、エベロリムスを、11種類の用量で4×連続希釈し最大用量1uMおよび低用量約1pM、化合物Aを、9種類の用量で4×連続希釈した高用量1μMおよび低用量約16pM。化合物Aおよびエベロリムス両方の単剤の活性は、NCI-H23がん細胞モデルについて前述の細胞増殖結果で観測されたものと一致する。単独の化合物Aは、細胞増殖の濃度依存性の阻害を引き起こしたがIC50=80nM、Amax=0.7、単剤としてのエベロリムスは、わずかな増殖阻害効果しか有していなかったIC50>1μMおよびAmax=0.3。しかし、エベロリムスを低用量の化合物A1~62nM、または0.095~5.91nMolar/kg、または3.14~194.44mg/ヒトに添加すると、化合物Aの抗増殖剤効果を、高用量の化合物A250nM~1μM、または23.85~95.41nMolar/kg、または784.05~3136.20mg/ヒトに匹敵する程度まで著しく増進することができたものの、組合せは、サブナノモル量16pM~250pMの化合物Aまたは高用量250~1μMの化合物Aでは、単剤の化合物Aと比較して利益をもたらさなかった。化合物Aの用量節約を達成するのに必要なエベロリムスの量も、驚くほど少なく、同じ規模の化合物Aとの相乗作用を達成することに関して、μM量のエベロリムスには、わずか1pM、または0.0000084nMolar/kg、または0.00056mg/ヒトのエベロリムスが匹敵すると考えられる。このことは、実際に微量のエベロリムスサブナノモル、またはさらにはピコモル、1pM~1nM、または0.0000084~0.0084nMolar/kg、または0.00056~0.56mg/ヒトを、準最適な量の化合物A約1~100nM、または0.095~9.54nMolar/kg、または3.14~313.62mg/ヒトに添加すると、mTORC1活性の完全な阻害に対する化合物Aの効果、その後の増殖に対する良好な阻害を増強できることを示唆している。B.MFE296ヒト子宮内膜がん細胞モデルにおける組合せの効果p4EBP1シグナル:p4EBP1シグナルに対する単剤および併用のエベロリムス/化合物A処理の効果を、前述の高含量p4EBP1T37/46アッセイを使用して評価した。細胞を、384ウェルプレート中1ウェル当たり4000個の細胞で2通りに蒔き、化合物で18時間処理した後、測定した図7。この用量マトリックス研究では、NCI-H23がん細胞モデルで実施した用量マトリックス研究と同様に、エベロリムスを、11種類の用量で4×連続希釈し高用量500nMおよび低用量約0.25pM、化合物Aを、9種類の用量で4×連続希釈した高用量1μMおよび低用量約16pM。単独の化合物Aは、p4EBP1シグナルの濃度依存性の低下を引き起こしIC50=16nMおよびIC90約100nM、濃度>250uMで完全な阻害に達したが、単剤としてのエベロリムスは、試験したすべての濃度において、p4EBP1シグナルに対して非常に小さい効果しか発揮しなかった0.5pM~500nM、約20のシグナル低下。併用のエベロリムス/化合物A処理は、すべての用量のエベロリムス0.5pM~500nM、または0.0000042~4.2nMolar/kg、または0.00028~281.84mg/ヒトおよび準最適な用量の化合物A16pM~62nM、または0.0015~5.91nMolar/kg、または0.050~194.44mg/ヒトの両方と比較して、阻害効果を著しく強化し、微量のエベロリムスの存在は、化合物AのIC50を16nMから0.24nMに、IC90を約100nMから4nMにシフトすることができた。より高い濃度の化合物Aでは250nM~1μM、または23.85~95.41nMolar/kg、または784.05~3136.20mg/ヒト、組合せは、単剤の化合物A処理と比較して、追加の利益を示さなかった。このパターンは、相乗作用効果が観測されたことを示唆する、前述のNCI-H23細胞で観測されたパターンと完全に一致するものであり、任意の全体的な効果の増進ではなく化合物Aの用量の節約と分類することができる。エベロリムスおよび化合物Aの低用量の組合せは、高度に有効なmTOR1阻害試薬として使用することができる。細胞増殖:細胞増殖に対する単剤および併用のエベロリムス/化合物A処理の効果を、前述のcelltiterglowCTGアッセイを使用して評価した。実験設定は、MFE296がん細胞モデルについて前述したp4EBP1アッセイと同一である図8。さらに、同じ用量マトリックスエベロリムス:11種類の用量、4×、500nMから0.5pM、化合物A:9種類の用量、4×、1μMから16nMを適用した。単独の化合物Aは、細胞増殖の濃度依存性の阻害を引き起こしたがIC50=78nM、Amax=0.79、単剤としてのエベロリムスは、この細胞系では有効性がわずかに低くAmax=0.6、但し極めて強力であるIC50<0.25pM。併用のエベロリムス/化合物A処理は、すべての用量のエベロリムス0.5pM~500nM、または0.0000042~4.2nMolar/kg、または0,00028~281.84mg/ヒトおよび準最適な用量の化合物A16pM~62nM、または0.0015~5.91nMolar/kg、または0.050~194.44mg/ヒトの両方と比較して、阻害効果を著しく強化したが、より高い濃度の化合物Aでは250nM~1μM、または23.85~95.41nMolar/kg、または784.05~3136.20mg/ヒト、組合せは、単剤の化合物A処理と比較して、追加の利益を示さなかった。この場合の相乗作用パターンも、微量ピコモルのエベロリムスによって、化合物Aの完全な有効用量を著しく低減することができた250nMからおよそサブナノモル範囲までことを示唆した。C.AN3CAヒト子宮内膜がん細胞モデルにおける組合せの効果細胞増殖:細胞増殖に対する単剤および併用のエベロリムス/化合物A処理の効果を、前述のcelltiterglowCTGアッセイを使用して評価した。細胞を、384ウェルプレート中1ウェル当たり1500個の細胞で4通りに蒔き、化合物で72時間処理した後、測定した図9。以下の用量マトリックス、エベロリムス:11種類の用量、4×、500nMから0.5pM、化合物A:9種類の用量、4×、1μMから16nMを適用した。単独の化合物Aは、細胞増殖の濃度依存性の阻害を引き起こしたがIC50=5nM、Amax=0.69、単剤としてのエベロリムスは、あまり有効ではないAmax=0.3。併用のエベロリムス/化合物A処理は、すべての用量のエベロリムス0.5pM~500nM、または0.0000042~4.2nMolar/kg、または0,00028~281.84mg/ヒトおよび準最適な用量の化合物A16pM~16nM、または0.0015~1.53nMolar/kg、または0.050~50.17mg/ヒトの両方と比較して、阻害効果を劇的に強化したが、より高い濃度の化合物Aでは64nM~1μM、または5.92~95.42nMolar/kg、または194.44~3136.20mg/ヒト、組合せは、単剤の化合物A処理と比較して、追加の利益を示さなかった。この場合の相乗作用パターンも、用量節約モデルを示唆し、微量ピコモルのエベロリムスによって、化合物Aの完全な有効用量を著しく低減することができた>64nMからおよそナノモル範囲またはサブナノモル範囲まで。D.GA-10ヒト非ホジキンリンパ腫がん細胞モデルにおける組合せの効果細胞増殖:細胞増殖に対する単剤および併用のエベロリムス/化合物A処理の効果を、前述のcelltiterglowCTGアッセイを使用して評価した。細胞を、96ウェルプレート中1ウェル当たり50000個の細胞で3通りに蒔き、化合物で72時間処理した後、測定した図10。以下の用量マトリックス、エベロリムス:8種類の用量、3×、500nMから0.23nM、化合物A:8種類の用量、2×、1μMから8nMを適用した。単独の化合物Aは、細胞増殖の濃度依存性の阻害を引き起こし、高濃度では、ほぼすべての生存細胞が排除されたがIC50約25nM、IC90=250nM、Amax=1、単剤としてのエベロリムスは、あまり有効ではないAmax=0.3。併用のエベロリムス/化合物A処理は、すべての用量のエベロリムス0.23nM~500nM、または0.0019~4.2nMolar/kg、または0.13~281.84mg/ヒトおよび準最適な用量の化合物A8nM~62nM、または0.76~5.92nMolar/kg、または25.09~194.44mg/ヒトの両方と比較して、阻害効果を劇的に強化し、化合物AのIC90を約300nMから16nMにシフトした。より高い濃度の化合物Aでは250nM~1μM、または23.85~95.41nMolar/kg、または784.05~3136.20mg/ヒト、組合せは、単剤の化合物A処理と比較して、追加の利益を示さなかった。この場合の相乗作用パターンも、用量節約モデルを示唆し、微量サブナノモルのエベロリムスによって、化合物Aの完全な有効用量を著しく低減することができた>250nMから16~62nMまで。E.KMS-11ヒト多発性骨髄腫がん細胞モデルにおける組合せの効果細胞増殖:細胞増殖に対する単剤および併用のエベロリムス/化合物A処理の効果を、前述のcelltiterglowCTGアッセイを使用して評価した。細胞を、96ウェルプレート中1ウェル当たり50000個の細胞で3通りに蒔き、化合物で72時間処理した後、測定した図11。以下の用量マトリックス、エベロリムス:8種類の用量、3×、500nMから0.23nM、化合物A:8種類の用量、2×、1μMから8nMを適用した。単独の化合物Aは、高濃度では細胞増殖の濃度依存性の阻害を引き起こしたがIC50約80nM、Amax=0.7、単剤としてのエベロリムスは、あまり有効ではないAmax=0.28。併用のエベロリムス/化合物A処理は、すべての用量のエベロリムス0.23nM~500nM、または0.0019~4.2nMolar/kg、または0.13~281.84mg/ヒトおよび準最適な用量の化合物A8nM~62nM、または0.76~5.92nMolar/kg、または25.09~194.44mg/ヒトの両方と比較して、阻害効果を劇的に強化し、化合物AのIC50を約80nMから16nMにシフトした。より高い濃度の化合物Aでは125nM~1uM、または11.93~95.42nMolar/kg、または392.03~3136.20mg/ヒト、組合せは、単剤の化合物A処理と比較して、追加の利益を示さなかった。この場合の相乗作用パターンも、用量節約モデルを示唆し、微量サブナノモルのエベロリムスによって、化合物Aの完全な有効用量を著しく低減することができた>125nMから16~62nMまで。F.RPMI8226ヒト多発性骨髄腫がん細胞モデルにおける組合せの効果細胞増殖:細胞増殖に対する単剤および併用のエベロリムス/化合物A処理の効果を、前述のcelltiterglowCTGアッセイを使用して評価した。細胞を、96ウェルプレート中1ウェル当たり50000個の細胞で3通りに蒔き、化合物で72時間処理した後、測定した図12。以下の用量マトリックス、エベロリムス:8種類の用量、3×、500nMから0.23nM、化合物A:8種類の用量、2×、1μMから8nMを適用した。単独の化合物Aは、高濃度では細胞増殖の濃度依存性の阻害を引き起こしたがIC50約125nM、Amax=0.7、単剤としてのエベロリムスは、あまり有効ではないAmax=0.15。併用のエベロリムス/化合物A処理は、すべての用量のエベロリムス0.23nM~500nM、または0.0019~4.2nMolar/kg、または0.13~281.84mg/ヒトおよび準最適な用量の化合物A8nM~62nM、または0.76~5.92nMolar/kg、または25.09~194.44mg/ヒトの両方と比較して、阻害効果を劇的に強化し、化合物AのIC50を約125nMから16nMにシフトした。より高い濃度の化合物Aでは125nM~1μM、または11.93~95.42nMolar/kg、または392.03~3136.20mg/対象、組合せは、単剤の化合物A処理と比較して、追加の利益を示さなかった。この場合の相乗作用パターンも、用量節約モデルを示唆し、微量サブナノモルのエベロリムスによって、化合物Aの完全な有効用量を著しく低減することができた>125nMから16~62nMまで。概要および考察エベロリムスと化合物Aの組合せの抗増殖剤効果を、様々な遺伝子変異を有する様々な組織分化系列からの6種類の細胞株で評価し、試験したすべての細胞株において、類似のパターンで強力な相乗作用が見出された。エベロリムスは、化合物Aの効力を、細胞型に応じて5~100倍強化することができたが、その絶対的な強化レベルは、化合物Aの最大有効性とエベロリムスの最大有効性の間の差異に依存して決まる。低用量の化合物AnMとの相乗作用をもたらすには、微量のエベロリムスpM~nMで十分である。p4EBP1の低減に対する組合せ効果の評価として、mTORC1機能の非常に重要な読取りにより、抗増殖剤分析を用いて相乗作用の重複領域を同定したが、このことは、組合せの利益には、eIF4E制御によるキャップ依存性翻訳経路の相乗的阻害が少なくとも部分的に寄与することを示唆している。臨床的に、固定の低用量のエベロリムスを最適な低用量の化合物Aと組み合わせて、mTORC1の完全な阻害を達成することは超mTORC1阻害剤、非常に魅力的な選択肢になるはずである。この目的を達成するために化合物Aを単剤として高用量で使用することと比較して、かかる組合せは、同程度のmTORC1阻害を提供すると同時に、化合物Aの潜在的な薬物生体利用能の問題を回避し、高用量の化合物Aに関連し得る、起こり得る標的外の毒性も回避する。細胞増殖に対する単剤および併用のエベロリムス/化合物A処理の効果を、前述のcelltiterglowCTGアッセイを使用して、SK-BR3ヒト乳がん細胞で評価した。細胞を、96ウェルプレート中1ウェル当たり2000個の細胞で3通りに蒔き、化合物で72時間処理した後、測定した。以下の用量マトリックス:エベロリムス、8種類の用量、2×、2000nMから15nM、化合物A、8種類の用量、2×、2μMから15nMを適用した。単独の化合物Aは、高濃度では細胞増殖の濃度依存性の阻害を引き起こしIC50約31nM、Amax=0.67、単剤としてのエベロリムスも有効であるAmax=0.50、IC50<15nM。併用のエベロリムス/化合物A処理は、すべての用量のエベロリムス15nM~2μMおよび準最適な用量の化合物A15nM~60nMの両方と比較して、阻害効果を強化し、化合物AのIC50を約31nMから<15nMもの低さにシフトした。より高い濃度の化合物Aでは120nM~2μM、組合せは、単剤の化合物A処理と比較して、追加の利益を示さなかった。この場合の相乗作用パターンも、用量節約モデルを示唆し、低用量のエベロリムスによって、化合物Aの完全な有効用量を著しく低減することができる120nMから<15nMまで。細胞増殖に対する単剤および併用のエベロリムス/化合物A処理の効果を、前述のcelltiterglowCTGアッセイを使用して、MDA-MB-361ヒト乳がん細胞で評価した。細胞を、96ウェルプレート中1ウェル当たり2000個の細胞で3通りに蒔き、化合物で72時間処理した後、測定した。以下の用量マトリックス、エベロリムス:8種類の用量、2×、2000nMから15nM、化合物A:8種類の用量、2×、2μMから15nMを適用した。単独の化合物Aは、高濃度では細胞増殖の濃度依存性の阻害を引き起こしたがIC50約60nM、Amax=0.81、単剤としてのエベロリムスは、あまり有効ではないAmax<0.50。併用のエベロリムス/化合物A処理は、すべての用量のエベロリムス15nM~2μMおよび準最適な用量の化合物A15nM~60nMの両方と比較して、阻害効果を強化し、化合物AのIC50を約60nMから<15nMもの低さにシフトした。より高い濃度の化合物Aでは120nM~2μM、組合せは、単剤の化合物A処理と比較して、追加の利益を示さなかった。この場合の相乗作用パターンも、用量節約モデルを示唆し、低用量のエベロリムスによって、化合物Aの完全な有効用量を著しく低減することができた120nMから<15nMまで。"