"下式:の、パンテノールとドコサヘキサエン酸のエステル、またはその薬学上許容可能な塩、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物。下式A:の、請求項1に記載のエステル。薬物として使用するための、請求項1または請求項2に記載のエステル。請求項1または請求項2に記載のエステルおよび薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。心房性および/または心室性不整脈、頻脈および/または細動から選択される心血管疾患の予防および/または治療;心筋細胞の電気伝導異常が現れる疾患の予防および/または治療;高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高血圧症、特に不応性動脈性高血圧症、高脂血症、脂質異常症、有利には混合型脂質異常症から選択される心血管疾患の複数の危険因子の予防および/または治療;あるいは心筋梗塞によって誘発される、心房性および/または心室性不整脈、頻脈、細動および/または電気伝導異常に由来する心血管疾患の一次的または二次的予防および/または治療、有利には突然死および梗塞後治療に使用するための、請求項1または請求項2に記載のエステルまたは請求項4に記載の組成物。心房細動の予防および/または治療に使用するための、請求項5に記載のエステル。請求項1または請求項2に記載のエステルを調製するための方法であって、下記工程:aO-保護基による、有利にはトリメチルクロロシランによる、パンテノールまたはD-パンテノールの、2つのOH官能基の選択的保護、b1-[1H-イミダゾール-1-イルカルボニル]-1H-イミダゾールおよびN,N-ジメチルピリジン-4-アミンの存在下でのDHAによる、保護されていないOH官能基のエステル化、c2つの保護されたOH官能基の脱保護を含んでなる、方法。次の実施例は例示目的で示し、限定するものではない。実施例1:式Aのパンテニルドコサヘキサエノアートの合成1.パンテノールから誘導される中間化合物Iの合成パンテノールの左側のアルコール官能基の保護2000ml三つ口フラスコをパージし、窒素雰囲気下で維持し、そのフラスコを使用して、この化合物を合成する。120mlのトリメチルクロロシランTMCSを、2R-2,4-ジヒドロキシ-N-3-ヒドロキシプロピル-3,3-ジメチルブタンアミドD-パンテノール、100g、0.488mol、1.00当量のアセトン1l中溶液に、10~15°Cの温度で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を、次いで、室温で3時間撹拌し、溶液のpHをトリエチルアミンで7に調整した。得られた溶液を、次いで、真空濃縮し、残渣を、石油エーテルとアセトン5.5:1の混合物を用いてシリカゲルカラムに適用した。65g54の4R-N-3-ヒドロキシプロピル-2,2,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキサン-4-カルボキサミド化合物Iを白色固体として得た。化合物IのLC-MS:ES,m/z:268[MNa],513[2MNa]2.中間化合物II=化合物IのDHAエステルの合成この化合物を合成するために、パージし、不活性アルゴン雰囲気下で維持した1l三つ口フラスコを使用し、そのフラスコに、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン酸CAS6217-54-570g、0.213mol、1.00当量、1’,1-[1H-イミダゾール-1-イルカルボニル]-1H-イミダゾール51.9g、0.320mol、1.50当量、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン31.2g、0.256mol、1.2当量および4R-N-3-ヒドロキシプロピル-2,2,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキサン-4-カルボキサミド化合物I62.7g、0.256mol、1.20当量のジクロロメタン600ml中溶液を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、200mlのジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を、次いで、2×100mlの水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、石油エーテルとアセトン40:1~20:1の混合物を用いて溶出し、71.0g60の3-{[4R-2,2,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキサン-4-イル]ホルムアミド}プロピル4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノアート化合物IIを無色の固体として得た。3.本発明のパンテニルドコサヘキサエノアートの合成アルコール官能基の脱保護本発明の化合物を合成するために、パージし、不活性アルゴン雰囲気下で維持した1l三つ口フラスコを使用し、そのフラスコに、3-{[4R-2,2,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキサン-4-イル]ホルムアミド}プロピル4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノアート化合物II71g、0.128mol、1.00当量のメタノール710mlおよびp-トルエンスルホン酸0.972g、5.12mmol、0.04当量中溶液を入れた。得られた溶液を、次いで、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、ヘキサン:アセトン8:1~3:1を用いてシリカゲルカラムに適用した。51.9g79の3-[2R-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブタンアミド]プロピル4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノアート式Aの化合物を黄色油状物として得た。式Aの化合物のLC-MS:ES,m/z:516[MH],538[MNa]式Aの化合物のUPLC:カラム:Waters社製X-bridgeC18、3.5μm、2.150mm移動相B:メタノール移動相A:水/0.05TFA勾配:2.3分以内B:15から100まで、1.2分間B:100、0.1分以内B:100から15まで、その後停止。流速:1.0ml/分式Aの化合物のキラルHPLC:ee=98.1カラム:ChiralpakIA、0.4625cm、5μm移動相:ヘキサン:エタノール96:4流速:1.5ml/分式Aの化合物のHNMR:δ09209918319020720923924282285331341349356404414417529542702実施例2:ブタにおける不応期に対する本発明の式Aのパンテニルドコサヘキサエノアートの効果心血管疾患に対する式Aのパンテニルドコサヘキサエノアートの有益な効果は、心房不応期を測定することにより示したが、それは、このパラメーターの期間延長が不整脈、特に、心房細動の発生および永続化を低減させる重要な事象であることが知られているためである。その研究は、雄ランドレースブタ20~25kgにおいて実施した。イソフランを用いて麻酔を維持した肺一回換気量の0.5~3。呼吸数および一回換気量を調整して、血液ガスを生理学的範囲内に維持した。第四肋間で左側開胸術を行い、心膜を開いた。ポリエチレン充填カテーテルを、実験中の動脈圧を測定するために最も近い胸動脈に導入し、活性生成物または対照担体を投与するために左伏在静脈に導入した。心房心電図ECGを連続して記録した。この際、3つの電極を心外膜に取り付け、縫合し、4つめの電極を主要部とし、胸筋に取り付けた。このようにして、ECGにより、心房活動に関する情報が提供される。また、2つの双極電極も左心房に0.3cm間隔で取り付け、フィッシングホックにより維持した。電気刺激を刺激装置DS8000、WPIによって行った。動物が手術から回復する血行動態パラメーターおよび血液ガス、安定かつ正常のに十分な期間の後に、活性剤または対照担体で処置した動物の不応期の決定を始めた。一連の連続刺激S1を、心臓を刺激するには不十分なやや低い電圧0.1Vで開始し、その後、電圧を0.1Vずつ徐々に高めて、負荷による頻度の追跡が可能な刺激の閾値を見つけた。この閾値の探索は各刺激頻度で実施した。400msおよび500msの2つの基本周期BCLを用いた。閾値に達した時点で、刺激S1一連の10回刺激は電圧閾値の2倍に等しく、期外刺激S2はその閾値の4倍に等しかった。10回のS1ごとに、不応期中にすなわち、最後のS1から80ms後、不応期は理論上少なくとも100ms継続するはずである期外刺激S2を開始し、その後、10回の刺激S1ごとに、最後のS1から期外刺激を開始し5msで5の増分、拍動がもたらされるまで行った。心房不応期は、S2に対してはっきりとした応答のない最長間隔によって決定される。グルコース5で1/4希釈した、ジメチルアセトアミドDMAおよびCremophor登録商標ELP30/70に、式Aのパンテニルドコサヘキサエノアートを溶かした。所望により、超音波処理後に5グルコース溶液を加えた。式Aのパンテニルドコサヘキサエノアート量:1010mg/kg、n=4をボーラス形態で1分かけて投与し、その後、40分間拡散させた。担体は、グルコース5で1/4希釈した、ジメチルアセトアミドDMAおよびCremophor登録商標ELP30/70で構成する。担体は、活性剤と同じように投与した。パンテノールジエステル、イソソルビドジエステルおよびエチルエステルは、式Aのパンテニルドコサヘキサエノアートと同じように処方し、投与した。エチルエステルは下式:のDHAエチルエステルである。パンテノールジエステルは下式:を有する。イソソルビドジエステルは下式:を有する。これらの結果を図1に示す。この図は、上記プロトコールに従った、担体と、式Aのパンテニルドコサヘキサエノアートに関する投与後のinvivoでの不応期の変化を表す。図1に示した結果は、式Aのパンテニルドコサヘキサエノアートによって、処置動物における心房不応期ARPが大幅に延長されることを示している。実際、10mg/kg10mg/kgの式Aのパンテニルドコサヘキサエノアートの静脈内投与によって、ARPは19±2ms延長されるn=4、p<0.001のに対し、プラセボでは全く効果がない-4±3ms、n=10、NS。加えて、驚くべきことに、式Aのパンテニルドコサヘキサエノアートはパンテノールジエステル1ジエステル分子につき2つのDHA分子が存在するにもかかわらずよりも著しく有効であることも分かった。このことにより、本発明の化合物の重要性が強調される。従って、式Aのパンテニルドコサヘキサエノアートを投与することによって、モデル動物における心房不応期は延長され、そのように利用して、不整脈、例えば、心房細動の期間および/または発生を低減させることができる。参照文献"