i227Ac、227Thおよび223Raを含有するジェネレーター混合物を調製する工程;ii前記ジェネレーター混合物を強塩基性アニオン交換樹脂に供給する工程;iiiアルコール性水溶液中の第一の鉱酸を使用して前記223Raを前記強塩基性アニオン交換樹脂から溶出し、第一の223Ra溶出液を得る工程;iv第一の223Ra溶出液の223Raを強酸性カチオン交換樹脂へ供給する工程、およびv水溶液中の第二の鉱酸を使用して223Raを前記強酸性カチオン交換樹脂から溶出することにより、第二の溶出液を得る工程を含む医薬許容純度の223Raを生成する方法。x水溶液中の第三の鉱酸を使用して、前記227Acと227Thを前記強塩基性アニオン交換樹脂から溶出することにより、227Acおよび227Thの混合物を得る工程をさらに含んでなり、前記工程は、工程iiの後任意の時点で生じる請求項1に記載の生成方法。工程iiの樹脂に供給された227Acの少なくとも999は、工程xで回収される、請求項2に記載の生成方法。工程iiの樹脂に供給された227Thの少なくとも98は、工程xで回収される、請求項2または3に記載の生成方法。y放射性崩壊により223Raを内部成長させる十分な期間、227Acと227Thとの前記混合物を保存して、227Ac、227Thおよび223Raを含有するジェネレーター混合物を再生する工程をさらに含む請求項1~4の何れかに記載の生成方法。前記方法は、10回の典型的な投与量を超える223Raを精製する、請求項1~5の何れかに記載の生成方法。少なくとも500MBqの放射能の227Acが工程iに使用される、請求項1~6の何れかに記載の生成方法。前記強塩基性アニオン交換樹脂が、ポリスチレン/ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂であり、好ましくは195のDVBを含有する、請求項1~7の何れかに記載の生成方法。前記強塩基性アニオン交換樹脂が、RNMe3系樹脂タイプIまたはRNMe2CH2CH2OH系樹脂タイプIIである、請求項1~8の何れかに記載の生成方法。第一の鉱酸がH2S04およびHN03から選ばれる酸、好ましくはHN03である、請求項1~9の何れかに記載の生成方法。第一の鉱酸が001~5Mの濃度で使用される、請求項1~10の何れかに記載の生成方法。アルコール性水溶液が、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選ばれる少なくとも1種のアルコール、好ましくはメタノールを含有する、請求項1~11の何れかに記載の生成方法。アルコール性水溶液が20~99のメタノールを含有していてもよい、請求項1~12の何れかに記載の生成方法。第一の溶出液が、223Ra1MBq当たり227Ac100Bq以下の汚染レベルを有する、請求項1~13の何れかに記載の生成方法。前記塩基性アニオン交換樹脂にジェネレーター混合物を供給し、第一223Ra溶出液を溶出する工程における227Acに対する223Raの分離比が少なくとも10000:1である、請求項1~14の何れかに記載の生成方法。強酸性カチオン交換樹脂が、ポリスチレン/ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂であり、好ましくは195のDVBを含有する、請求項1~14の何れかに記載の生成方法。強酸性カチオン交換樹脂がSO3Hタイプである、請求項1~14の何れかに記載の生成方法。第二の鉱酸が、H2SO4、HNO3およびHC1から選ばれる酸、好ましくはHNO3である、請求項1~14の何れかに記載の生成方法。第二の鉱酸が05~5Mの濃度で使用される、請求項1~14の何れかに記載の生成方法。水溶液が、好ましくはメタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選ばれるアルコールを有意な量含まず、さらに好ましくは前記水溶液がメタノールを実質的に含まない、請求項1~14の何れかに記載の生成方法。第二の溶出液が、223Ra1MBq当たり227Ac45Bq以下の汚染レベルを有する、請求項1~14の何れかに記載の生成方法。223Ra1MBq当たり45Bq未満の227Acを含有する223Ra。請求項1~21の何れかの方法により生成され、または生成され得る請求項22に記載の223Ra。請求項22または23に記載の223Ra、および任意に少なくとも1つの医薬上許容可能な希釈剤を含有する医薬組成物。上記のことを考慮すると、ヒト対象への直接投与に適した純度で223Raを医薬用途のために製造および精製する改良方法が相当必要とされている。もし、223Raを高収率で、親同位体である227Acおよび/または227Thを低損失で得ることができ、さらに/あるいは、広範囲に入手可能な分離媒体を利用できるならば、その方法はかなり有用である。また、もし、迅速で、比較的大量の放射性試料で実行可能商業規模で、最小限の手作業工程を含み、さらに/あるいは自動化に好適であるならば、その方法はさらに有益である。本発明者らは、強塩基性アニオン交換樹脂を使用して227Ac227Th223Raジェネレーターを分離し、次いで強酸性カチオン交換樹脂を使用して分離することにより、高い放射化学的純度の223Ra溶液を製造し得ると共に多数の望ましい利点を与える方法を見出した。第一の態様において、本発明は、下記工程を含む医薬許容純度の223Raを生成する方法を提供する。i227Ac、227Thおよび223Raを含有するジェネレーター混合物を調製する工程;ii前記ジェネレーター混合物を強塩基性アニオン交換樹脂に供給する工程;iiiアルコール性水溶液中の第一の鉱酸を使用して前記223Raを前記強塩基性アニオン交換樹脂から溶出し、第一の223Ra溶出液を得る工程;iv第一の223Ra溶出液の223Raを強酸性カチオン交換樹脂へ供給する工程、およびv水溶液中の第二の鉱酸を使用して223Raを前記強酸性カチオン交換樹脂から溶出することにより、第二の溶出液を得る工程。このプロセスは任意でかつ好ましくは下記工程の何れか一方又は両方を含む。x水溶液中の第三の鉱酸を使用して前記強塩基性アニオン交換樹脂から前記227Acおよび227Thを溶出することにより、227Acと227Thとの混合物を回収する工程、およびy放射性崩壊により223Raを内部成長させる十分な期間、227Acと227Thとの混合物を保存して、227Ac、227Thおよび223Raを含有するジェネレーター混合物を再生する工程。工程xは、上記プロセスの工程iiiの後、任意の時点で実施される。工程yは、溶出工程iiiの後、直ちに開始され、主にアニオン樹脂上すなわち、工程xの前または工程xなしで、および/または前記樹脂すなわち工程xの後から生じる227Acおよび227Thの回収後に行えばよい。内部成長工程yの後に、ジェネレーター混合物は223Raのバッチをさらに生成させるために再利用してもよく、227Acの単一試料は繰り返し使用されるのが好ましい例えば10回以上、好ましくは50~100回。227Acおよび227Th混合物が強塩基性アニオン交換樹脂から溶出されない場合は、プロセスは工程iiiから繰り返してもよい。しかしながら、好ましくは、工程xが実施され、227Acと227Thとの混合物は強塩基性アニオン交換樹脂から溶出される。この場合、このプロセスは工程iまたは工程iiから繰り返し行われる。さらなる態様において、本発明は223Ra1Mbq当たり227Ac45Bq未満、好ましくは223Ra1Mbq当たり227Ac10Bq未満を含有する223Ra溶液を提供する。そのような溶液は任意で形成され、後述の方法によって形成することができ、好ましくは後述する好ましい方法によって形成されまたは形成することができる。本発明の特に重要な態様は、ジェネレーター混合物が分離樹脂から除去されて、高効率で再生されるための能力である。特に、本発明の方法は、長期商業用のプロセスに関するものであり、そのようなものとして、何年もの間、ジェネレーター混合物を繰り返し使用することを可能にする。ジェネレーター混合物の有効寿命は確実に、生成する227Ac同位体の半減期と同程度であり、数十年例えば10~50年となる可能性がある。既述のいかなる223Ra生成または精製システムでも検討されていなかった、このことから生じるいくつかの問題がある。ジェネレーター混合物の潜在的に長い商業寿命から生じる第一の問題は、貯蔵環境の安定性である。具体的には、ジェネレーター混合物に曝される物質は、227Acから毎秒100万回を超えるβ崩壊を受ける可能性があり、さらに含有される227Thから毎秒ほぼ同数のα崩壊も受ける可能性があり、また内部成長した223Raおよびそれぞれのα線放射性娘核種からも最大同数のα崩壊を再び受ける可能性がある。これは、従来提案されているどのような223Raジェネレーターシステムと比べても非常に高い濃度である。特に、α線照射は高度にイオン化されており、何年にもわたってジェネレーターの周辺のものは毎年1013以上のα崩壊にさらされ、それは、有機成分に長期近接による重大な損傷をあたえる原因となる可能性が高い。結果として、国際公開WO2000040275号公報に記載されたようなシステムでは、ジェネレーターが不可逆的に分離樹脂に結合するため、無機樹脂が使用される場合でさえ、安定とならないと予測される。なぜなら放射核に近接する結合成分は有機成分であり、損傷を受けやすいからである。このことにより、結合能力は徐々に損失し、結果的にはジェネレーター物質や223Raの放射化学的純度も損失する。長時間の暴露による起こり得る損傷の観点でいえば、新たな分離物質が周期的に利用されるように、分離システムからジェネレーター混合物を回収することができたならば、相当有利である。これはジェネレーター混合物の損失を回避するだけでなく、生成物の純度が最初にシステムが使用されてから数十年後でも十分に高いことを保証している。ジェネレーターシステムは好ましくは、周期的に分離物質から回収され、より好ましくは毎使用ごとに回収される。本発明の方法では、この再生は、任意で、好ましくは溶出工程iiiの後に行われる工程xにおいて、残りの工程と並行して或いはこれら工程の完了後に行われる。ジェネレーター混合物を分離媒体から回収する場合には、これがとても高い頻度で起きることが重要である。上述したように、WO2000040275で使用された特定のアクチニド樹脂は、不可逆吸着であるため、その樹脂からジェネレーター混合物を回収することができない。これは、実験または短期間のテスト使用には許容できるが、上述のような商業規模で長期間使用するには潜在的な問題を有する。しかしながら、典型元素からfブロック元素を分離するための特定の他の物質が提案されており、その物質は使用後にジェネレーター混合物を回収できる可能性を有している。米国特許第7553461号公報には、樹脂に結合でき、また典型元素からfブロック元素を分離するために使用されるジグリコミド<diglicomide>抽出剤が記載されている。前述したアクチニド樹脂とは異なり、この抽出剤は、分離後にfブロックのジェネレーター混合物を回収することができるため、樹脂が永久に安定であることを必要としない。本発明者らは、前記DGAシステムの再生能力を検討したが、効率的な操作のために最適化された条件下では、約01の227Acジェネレーターと約15の227Th中間同位体の損失が生じることを見出した。わずか01のジェネレーター同位体の損失は実験室または試験環境では重要でないかもしれないが、商業用システムでは重要な要因となる。ジェネレーターを3週間ごとに使用すると仮定すれば223Raの内部成長が最大で約72となった後、一年に17回再生することになり、結果として10年の間に、全部で当初の227Acの12の損失を生じることになる。これは、同位体の半減期が21年であることによる自然崩壊損失と併せて、再生損失を含む61の自然崩壊低下のために、放射能低下総量を73から大きくする。218年目では、この効果はなお劇的であり、1半減期後に予想される50の放射能が約35まで低下しており、この段階までには明らかにこのシステムの有用な商業的寿命はつきている。本発明の方法では、ジェネレーター混合物の再生により、一回の再生サイクル毎に当初の227Acの約001が損失することが示されている。この損失は、本発明者らがジグリコミド<diglycomide>抽出剤を使用する最適化されたシステムで成し遂げたものより10倍少ない。これは、バッチあたり25GBqのような商業規模にまで適用できる。さらに、3週間サイクルで繰り返しても、この方法は、最適化された条件で行われたジグリコミド<diglycomide>抽出剤カラムを使用した場合の12の損失と比べても、10年にわたる227Acの損失は約12にしかすぎない。このことは、DGA樹脂システムに比べて、有用な商業的寿命をさらに何年も延ばすことになることは明らかである。さらに、以下記載のように本発明者らは、ジェネレーター中に約998の227Thを、塩基性アニオン樹脂からの溶出により再生できることを確立した。これもまた、ジグリコミド<diglycomide>抽出剤を使用して最適化された条件下で行うことにより、227Thを最大で9599再生させる方法と比べ著しく優れている。このことは、ラジウムの内部成長速度に重要なだけでなく、カラムの寿命が延び、生じる廃棄物に含まれる放射線が少なく、廃棄の危険を低減できる。本発明において、任意ではあるが非常に好ましい工程xは、水溶液中の第三の鉱酸を使用して、前記強塩基性アニオン交換樹脂から前記227Acおよび227Thを溶出することを含むことにより、227Acおよび227Thの混合物を得ることを含んでいる。この工程およびその中で言及される構成要素は、単独であるいは実行可能な組み合わせで、下記の好ましい特徴を有しており、さらにここに記載の他の工程の特徴と実行可能なように組み合わせてその好ましい特徴を有していてもよい。a任意の工程xは、227Acが塩基性アニオン交換樹脂から溶出される機会毎にすなわち、毎工程iii後に、その機会2回毎に、またはその機会3回毎に、その機会4回毎に、若しくはその機会5回毎に、行ってもよい。好ましくは、工程xは、毎時の溶出工程iiiと溶出工程iiiが行われる次の機会との間に行う。b第三の鉱酸は、H2SO4HClO4およびHClから選ばれる酸、好ましくはHClであってもよい。c第三の鉱酸は、前記アニオン樹脂に結合する全ての硝酸塩がその樹脂から洗い流され、樹脂上のイオン基が別のイオンと置換される量で好ましくは使用すべきである。この鉱酸は、アニオン樹脂上のイオン基量に対して過剰量で使用されるのが好ましい。2mlサイズ且つ、1ml当たり12mmolのイオン基を含有するカラムが227Acおよび227Thのために除去される場合に、第三の鉱酸の濃度および容量は、約3Mおよび10mlである。もし再生のためにHNO3を使用する場合には、227Thの再生には効果的ではないが、227Acは除去される。d一つの任意の態様として、水溶液中の第三の鉱酸は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選ばれるいかなるアルコールも有意な量例えば01vv未満含まない。水溶液は実質的にメタノールを含まなくてよい。e前記強塩基性アニオン交換樹脂からの227Acおよび227Thの溶出により、工程iiの樹脂に供給された227Acを999を超えて例えば999~100再生できる。これは、好ましくは9995を超え、約9999が最も好ましい。f前記強塩基性アニオン交換樹脂からの227Acおよび227Thの溶出により、工程iiの樹脂に供給された227Thを85を超えて例えば85~9995再生できる。これは、好ましくは95以上であり、より好ましくは少なくとも98である。約998が最も好ましい。さらに重要なことは、前記DGA樹脂が、227Acに対する223Raの分離効率が102であることを唯一実証していることである米国特許第7553461号公報、第19欄9行。以下に示される条件下で使用された場合、単純な塩基性アニオン交換樹脂が、それに比較して少なくとも104の分離ができることは大いに驚くべきことであるだけでなく、さらに、この分離度は、医薬上の基準を満たすのに十分な放射化学純度を有する同位体を提供するためにも不可欠である。任意だが非常に好ましい工程yに関して、存在する223Raが工程iiiで溶出されるとすぐに、223Raの再生は自然放射性崩壊によって始まる。ジェネレーター混合物が再度分離される前に223Raの有意な内部成長に十分な時間を与えることが好ましく、その好ましい期間は上述したように混合物の性質に依存する。混合物の再生は、ここで述べるように227Acの放射能と227Thの放射能の濃度が同等に近い例えば5以内場合に十分に効率的である。そのような状況において、223Raを内部成長させるには約14~50日の期間が好適である。これにより、1GBqの227Acと1GBqの227Thとの理論混合物から約460MBq~950MBqの223Raが提供される。再生が乏しくなることにより、227Th濃度がかなり激減してしまった場合、特にその終わり頃には、この期間はより長くなる。当業者は、それぞれの個別のシステムの特徴に基づいて、好適な内部成長期間を選択することは困難ではない。本発明は、放射性核種内用療法への使用に適した純度の223Raを製造する方法を提供する。このシステムの数多くの特徴は以下示されるが、これらのそれぞれは、特に示されていなければ、技術的に実行可能な他の特徴と組合せて使用してもよい。本発明の方法および対応する全ての実施態様は、商業規模で行われるのが好ましく、放射性核純度、任意のメタノール含量などの適切であると記載された他の特性全てを維持しながら、この規模で使用することができ、また使用するのが好適である。商業規模とは、典型的には一人の患者の治療に要する規模より大きな規模であり、例えば223Raの10回の典型的な投与量を超える量、好ましくは25回の典型的な投与量を超える量、最も好ましくは45投与量を超える量の精製である。明らかに、典型的な投与量は用法にも依存するが、予想される典型的な投与量は、05~100MBq、好ましくは1~50MBq、最も好ましくは約2~25MBqである。本発明の方法における工程iは、227Ac、227Thおよび227Raを含有するジェネレーター混合物の調製に関する。そのような混合物は、227Ac試料の段階的な崩壊によって本質的に形成されるが、本発明で使用される混合物は、下記の特徴1つ以上を単独で、あるいは実行可能な組み合わせで有することが好ましい。a少なくとも500MBq、好ましくは少なくともlGBq、より好ましくは少なくとも25GBqの放射能の227Ac;b少なくとも100MBq、好ましくは少なくとも350MBq、より好ましくは少なくとも1GBqの放射能の223Rac50ml以下、好ましくは10ml以下、より好ましくは5ml以下の容量。本発明の方法における工程iiは、強塩基性アニオン交換樹脂へのジェネレーター混合物の供給に関する。この工程およびその中で言及される構成要素は、単独であるいは実行可能な組み合わせで、下記の好ましい特徴を有しており、さらにここに記載の他の工程の特徴と実行可能なように組み合わせてその好ましい特徴を有していてもよい。a前記強塩基性アニオン交換樹脂はポリスチレン/ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂であってもよく、好ましくはジビニルベンゼンを195含有する。b前記強塩基性アニオン交換樹脂は、RNMe3系樹脂またはRNMe2CH2CH2OH系樹脂であってもよく、好ましくはタイプIの樹脂である。c前記強塩基性アニオン交換樹脂は、02~5meqml、好ましくは06~3meqml、最も好ましくは1~15meqml当量の交換能を有していてもよい。d前記強塩基性アニオン交換樹脂は、10~800メッシュ、好ましくは50~600メッシュ、より好ましくは100~500メッシュの粒子サイズの粒度を有していてもよい。e前記強塩基性アニオン交換樹脂は、カラムの形で使用してもよい。f使用される樹脂の容量例えばカラムに充填した場合は、10ml以下、好ましくは5ml以下、より好ましくは1~25mlであってもよい。g前記強塩基性アニオン交換樹脂は、200400メッシュサイズを有するDOWEX1X8またはそれと同等の樹脂であってもよい。本発明の方法における工程iiiは、アルコール性水溶液中の第一の鉱酸を使用して223Raを前記強塩基性アニオン交換樹脂から溶出することにより、第一の223Ra溶出液を得ることに関する。この工程およびその中で言及される構成要素は、単独であるいは実行可能な組み合わせで、下記の好ましい特徴を有しており、さらにここに記載の他の工程の特徴と実行可能なように組み合わせてその好ましい特徴を有していてもよい。a第一の鉱酸は、H2SO4またはHNO3、好ましくはHNO3から選ばれる酸であってもよい。b第一の鉱酸は、特にHNO3である場合には、01~3M或いは01~15Mなどのような01~5M、好ましくは03~08M、より好ましくは045~055Mの濃度で使用してもよく、あるいはb第一の鉱酸は、特にHNO3である場合には、01~3M或いは01~15Mなどのような01~5M、好ましくは1~15M、より好ましくは125~135Mの濃度で使用してもよい。cアルコール性水溶液は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選ばれる少なくとも1つのアルコール、好ましくはメタノールを含有してもよい。dアルコール性水溶液は、メタノール20~95、例えばメタノール75~90、より好ましくはメタノール83~87を含有してもよく、あるいはdアルコール性水溶液は、メタノール20~95、例えばメタノール75~90、より好ましくはメタノール79~84を含有してもよい。eアルコール性水溶液は、約85水を含むメタノール中に約05MHN03を含有してもよく、あるいはeアルコール性水溶液は、約81水を含むメタノール中に約13MHN03を含有してもよい。f223Raは、アルコール水溶液中の第一の鉱酸を10~100カラム体積を使用することにより、前記強塩基性アニオン交換樹脂から溶出されてもよい。その量は、好ましくは15~50カラム体積、より好ましくは20~40カラム体積であってもよい。g第一の溶出液は、好ましくは223Ra1MBq当たり227Ac100Bq以下例えば1~100Bq、より好ましくは223Ra1MBq当たり227Ac45Bq以下例えば30Bq以下、最も好ましくは223Ra1MBq当たり227Acが110Bq以下の汚染レベルである。h塩基性アニオン交換樹脂にジェネレーター混合物を供給し、第一の223Ra溶出液を溶出する工程では、227Acに対する223Raの分離比が、少なくとも100001、好ましくは少なくとも200001、より好ましくは300001であってもよい。i223Raは、前記強塩基性アニオン交換樹脂から、溶液中の試料塩のような形などの例えば、第一の鉱酸の塩として非錯体の形で、溶出されてもよい。j任意ではあるが、DTPAのような錯化剤の使用は避けてもよく、一つの実施態様では、工程iiおよび/または工程iiiで使用される全ての溶液は、DTPAのような錯化剤を実質的に含まない。本発明の方法における工程ivは、アニオン交換樹脂から溶出された223Raを強酸性カチオン交換樹脂へ供給することに関する。この工程およびその中で言及される構成要素は、単独であるいは実行可能な組み合わせで、下記の好ましい特徴を有しており、さらにここに記載の他の工程の特徴と実行可能なように組み合わせてその好ましい特徴を有していてもよい。a強酸性カチオン交換樹脂は、ポリスチレン/ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂であってもよく、好ましくはDVB195を含有する。b前記強酸性カチオン交換樹脂は、S03Hタイプであってもよい。c前記強酸性カチオン交換樹脂は、02~5meqml、好ましくは06~3meqml、最も好ましくは1~2meqmlの交換能を有していてもよい。d前記強酸性カチオン交換樹脂は、10~800メッシュ、好ましくは50~600メッシュ、より好ましくは100~500メッシュの粒子サイズの粒度を有していてもよい。e前記強酸性カチオン交換樹脂は、カラムの形で使用してもよい。f使用される樹脂の容量例えばカラムに充填した場合は、5ml以下例えば01~5ml、好ましくは2ml以下、より好ましくは02~1mlであってもよい。g前記強酸性カチオン交換樹脂は、200~400メッシュサイズを有するDOWEX50WX8または同等の樹脂であってもよい。本発明の方法における工程vは、水溶液中の第二の鉱酸を使用して、223Raを前記強酸性カチオン交換樹脂から溶出することに関する。この工程およびその中で言及される構成要素は、単独であるいは実行可能な組み合わせで、下記の好ましい特徴を有しており、さらにここに記載の他の工程の特徴と実行可能なように組み合わせてその好ましい特徴を有していてもよい。a第二の鉱酸は、H2S04、HNO3およびHC1から選ばれる酸、好ましくはHNO3であってもよい。b第二の鉱酸は、特にHNO3である場合には、05~5M、好ましくは1~2M、より好ましくは10~16Mの濃度で使用してもよい。c前記水溶液は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選ばれるいかなるアルコールも有意な量例えば01vv未満含まないことが好ましい。水溶液は、実質的にアルコールを含まないことが好ましい。d223Raは、水溶液中の第二の鉱酸10~100カラム体積を使用することにより、前記強酸性カチオン交換樹脂から溶出されてもよい。その量は、好ましくは15~80カラム体積、より好ましくは30~60カラム体積である。g第二の溶出液は、好ましくは223Ra1MBq当たり227Ac1Bq以下例えば00001~1Bq、より好ましくは223Ra1MBq当たり227Ac01Bq以下、最も好ましくは223Ra1MBq当たり227Acが005Bq以下の汚染レベルである。h第二の溶出液は、223Ra1回の投与量当たり、30mg以下、好ましくは10mg以下、より好ましくは2mg以下のアルコール含量を望ましくは有する。i前記酸性カチオン交換樹脂に第一の溶出液を供給し、第二の223Ra溶出液を溶出する工程では、227Acに対する223Raの分離比が、少なくとも101、好ましくは少なくとも1001、より好ましくは少なくとも5001であってもよい。j223Raは、前記強酸性カチオン交換樹脂から、溶液中の試料塩のような形などの例えば、第一の鉱酸の塩として非錯体の形で、溶出されてもよい。kDTPAのような錯化剤の使用は避けてもよく、一つの実施態様では、工程ivおよび/または工程vで使用される全ての溶液は、DTPAのような錯化剤を実質的に含まない。上記工程に加えて、本発明の方法及び全ての対応する態様は、例えば、医薬目的のための223Raの純度を確認するため、対イオンを交換、溶液を濃縮または溶液を希釈するため、あるいはpHおよびイオン強度などの要因を制御するためにさらなる工程を含んでいてもよい。これら工程それぞれは任意であるが、本発明の様々な態様で好ましい追加の工程である。下記の実施例では、プロセスの最適化により、単一の強塩基性アニオン交換分離工程を使用するだけで、223Ra純度を医薬レベルの放射化学的純度を達成できる上記参照、その文脈から許容される場合そのすべての開示が適用される。従って、別の態様において、本発明は、下記を含む医薬許容純度を有する223Raを製造する方法を提供する。i227Ac、227Thおよび223Raを含有するジェネレーター混合物を生成する。ii前記ジェネレーター混合物を強塩基性アニオン交換樹脂へ供給する。iiiアルコール性水溶液中の第一の鉱酸を使用して、223Raを前記強塩基性アニオン交換樹脂から溶出し、第一223Ra溶出液を得る。明らかに、工程i~iiiの全ては、好ましくは、ここに記載されるとおり行われ、ここに記載の適切な好ましい態様および実施態様のすべては、この代替方法の発明に適用される。これら三つの核となる工程に加えて、ここに記載の残りの工程は任意で行われ、上述した追加での検証および他の操作工程は、二者択一的にまたは追加で、いかなる組み合わせによって行われてもよい。[概要]227Ac/227Thジェネレーターシステムから223Raを分離するプロセスは、図1に示すように準備された。具体的には、227Ac/227Th貯蔵容器は、その内容物が強塩基性アニオン交換樹脂へ供給されるように配置された。はじめに、溶出溶媒は、アニオンカラムに227Thおよび227Acを保持しながら、選択的に223Raを溶出するように選択される。これらの同位体は、追加の溶媒と共にその後溶出され、ジェネレーター貯蓄容器に戻される。次いで、強塩基性アニオンカラムから溶出された223Raは、強酸性カチオン交換カラムに供給される前に、必要に応じて濃縮および/または再懸濁される。再度、223Raは、第二の溶出溶媒を使用して選択的に溶出され、医薬用途に適した放射性同位体純度を有する223Raが得られる。次いで、精製された223Raは、必要に応じて種々の精製および確認工程が施され、最終溶液が、医薬用途に適し、使用可能であることを確認する。上記態様の各主要工程は、手作業工程を最小化したプロセスで、工業的規模で得られる極めて高純度の生成物を提供できるように、本発明者らによって最適化された。いったん最適化されれば、医薬純度以上の生成物を、少数の簡単な、大部分は自動化された工程により得ることができる。[実施例1]アニオン交換カラム11アニオンカラムにおけるラジウム223の収率ラジウム223精製の処置が進行している間、そのプロセスにおけるラジウム223の収率は重要な問題である。ラジウム223を高収率で得るために、使用しなければならない溶液の量を決定することを可能にするために、純粋なラジウム223が、200400meshのアニオン粒子Dowex1X8が充填された20mlカートリッジカラムに供給された。ラジウム223は、それぞれ80、825、および85メタノールの3つの異なるカラムから溶出された。3つ全ての実験装置において、HN03の濃度は05Mである。このクロマトグラフィー工程で、収率が約95のラジウム223が得られために必要とされる容積が決定された。図1は、200400メッシュの粒子DowexAG1X8が充填された2mlアニオンカラムでのラジウム223の収率を決定するために好適な実験装置を示す。全てのラジウム223は2mlの溶離液で希釈され、カラムへ供給された。次いで、カラムは同じメタノール/HNO3溶液で洗浄された。図2は、200400メッシュの粒子AG1X8が充填された2mlアニオン交換カラムからラジウム223の溶出プロファイルを示す。05MHN03中の3つの異なるメタノール濃度を示す。ここで留意すべきは、ラジウム223の総量を求めるために、図には洗浄カラムも含まれていることである。見解メタノール濃度が増加すると、ラジウム223はアニオン樹脂からよりゆっくりと溶出する。12アクチニウム227のアニオンカラムからの漏出アニオン交換樹脂上のアクチニウム227の大部分を保持するためには、メタノールの濃度は80以上でなければならないことが最初の実験で示されている。これは硝酸濃度が05Mに固定される場合には正しい。もし硝酸濃度が上昇した場合は、メタノール濃度は減少していたかもしれず、同様の結果が得られる。70メタノール10mlを05MのHNO3と組み合わせて使用した場合、アニオンカラムからのラジウム223の溶出液へ約25のアクチニウム227が漏出する表1参照。同量の溶離液10mlを使用した場合、メタノール濃度を80まで増加すると、02未満のアクチニウム227がアニオンカラムから漏出した表1参照。これらの結果から、樹脂からのアクチニウム227の漏出がメタノールの濃度に依存することが明らかとなった。また、メタノール濃度の違いが極めてわずかであっても、アクチニウム227の漏出に関して、それが大きな影響を与えることも明らかとなった。上記表から明らかなように、もしほとんどのアクチニウム227を保持したいならば、05MのHNO3と組み合わせて使用する場合には、メタノールの濃度は、80以上でなければならない。この知見に基づいて、05MのHNO3と組み合わせた8085のメタノールを検討するために、実験が準備された。図3は、アニオンカラムからアクチニウム227の漏出評価のための好適な装置を示す。すべてのカラムは200400メッシュの粒子DowexAG1X8で充填された。運転条件は、それぞれ80825および85メタノールとした05MHN03である。全ての運転で、180MBqのアクチニウムを有するジェネレーターを使用した。全てのアクチニウム227試料は、2mlの溶離液で希釈され、カラムに供給された。次いで、カラムは同じメタノール/HN03溶液で洗浄された。考察この結果は、容量をより大きくすることと、メタノール濃度をより高くすることを組み合わせれば、アクチニウム227の漏出が減少することを示している。この実験で使用される容量は、ラジウム223の約95の収率を与える容量に基づく。ほとんどのアクチニウム227はカラムに保持されることが分かる。製剤原料中のアクチニウム227濃度に関する仕様を満たすためには、保持されたアクチニウム227と漏出したアクチニウム227との間の分離比は、約30×104でなければならない。この基準は全ての実験で満たされている。85メタノールでは、その基準は15倍で満たされる。アニオンカラムからのアクチニウム227の漏出は非常に低いので、このプロセスでは漏出がアクチニウム227の回収に影響を与えない。この分離工程は、全クロマトグラフィープロセスで、第一の、そして最も重要な工程である。このことは、溶離液を準備する際に、メタノール濃度を厳密に制御することが重要であることを示している。これは、カラムからのアクチニウム227の漏出を低くするために極めて重要であり、メタノール濃度は所望のHNO3の濃度と注意深く関連付けられるべきである。さらによりよい分離のためには、より高い濃度のメタノールを使用することもおそらく可能である。しかしながら、容量は多くなり、分離時間や廃棄量も増大する。[実施例2]カチオン交換カラムこのクロマトグラフィー工程の主な目的は以下のとおりである。クロマトグラフィー工程1からラジウム223を捕捉する。第一の分離工程で使用された大部分のメタノールを除去する。さらに、アクチニウム227からラジウム223を精製/精白する。2.1ラジウム223の捕捉このプロセスが進行している間、酸のモル濃度が1M以下の範囲にある場合には、適切なカチオン交換カラムは、ラジウム223を結合させることができることが示された。メタノールが溶離液中に存在する場合、Dowex50WX8カチオン交換媒体は、さらにラジウム223に高い親和性を示す。このプロセスが進行している間、好適なカチオン交換樹脂に対するラジウム223への親和性は高いことが証明された。ラジウム223溶出液60mlが、85メタノール05MHNO3の05mlカチオンカラムを経て送り込まれる場合は、全てのラジウム223が捕捉される。2.2メタノールの除去メタノールは、クラス2の溶媒であり、製剤中のメタノール量はできるだけ低く維持されることが好ましい。この溶媒のPDEpersonaldailyexposure;個人一日暴露量は、30mg日を超えてはならない。液状医薬品中のメタノール濃度は、3000ppm未満EuropeanMedicinesAgencyである。このプロセスで使用される約9975のメタノールは、廃棄するために、単にカラムへ溶離液を通すだけで除去される。これが、このプロセスでのメタノールを除去する主な工程である。カチオン樹脂の容量は低いたとえば、わずか05mlため、クロマトグラフィー工程後にこのカラム上に残ったメタノール量は少ないであろう。概算すると、カラムを空にした場合、200400メッシュのカチオン交換樹脂Dowex50WX8で充填された05mlカラムは、約015mlの液体、言い換えると約100mgのメタノールを保持するであろう。もしこの全メタノールが製剤へ移行するならば、30mg/日のPDEを満たすために4回を超える投与量でこの溶出液から調製されなければならない。また、メタノール濃度は、EMEAref5で設定された3000ppm未満となるように溶出液は希釈されなければならない。2.3ラジウム223の収率ラジウム223を精製するための効率的なプロセスとするためには、このプロセス中の種々の工程におけるラジウム223の損失をできるだけ小さくすることが重要である。実験では、05mlカチオン交換カラムからラジウム223を収率95で得るために必要な溶離液量を確かめた。カチオンカラムは、200400メッシュの粒子Dowex50WX8で充填された。HNO3の濃度は、13、145および16Mの場合について評価した。図5は、200400メッシュの粒子Dowex50WX8で充填された05mlカラム上のラジウム223の溶出の実験装置を示す。溶離液が13M145Mおよび16MHN03の場合で試験した。図6は、図5で示された実験装置から得られたラジウム223の溶出プロファイルを示す。見解樹脂上のラジウム223への親和性は、HNO3がより低濃度の場合増加することが分かった。例えば、カラム上の95ラジウム223を溶出するために必要な容量はHNO3濃度の減少と共に増加する。表3は、HNO3の種々の濃度における、Dowex50WX8で充填された小さいカチオンカラムから得られるラジウム223の累積収率を示す。これは図6に示されるデータに相当する。見解これらの結果から、13M145Mおよび16MのHN03におけるDowex50WX8樹脂で充填された05mlカラムからのラジウム223の溶出プロファイルが得られる。評価されたHNO3の最も低い濃度と2つの高い濃度との間には顕著な違いがみられる。ラジウム223の収率を約95とするためには、以下に示す容量と濃度のHNO3が使用されなければならない。130MHNO3:32ml145MHNO3:20ml160MHNO3:16mlプロセスで使用するHNO3の濃度を選択できるようにするには、上で試験されたHNO3濃度に対して、ラジウム223とアクチニウム227との分離比が検討されなければならない。この実験は以下に示す。2.4ラジウム223/アクチニウム227の分離比前記実施例では、Dowex50WX8粒子で充填された05mlカラムから95のラジウム223を溶出するために使用しなければならないHNO3の容量と濃度を明らかにした。また、同じ条件下での、アクチニウム227とラジウム223との分離比を確かめることにも大いに関心がもたれる。この実験の装置は、試料としてアクチニウム227を使用すること以外は、図5の装置と同様である。その娘核と平衡状態にある05MBqのアクチニウム227が、05mlカラム上に供給されている。この実験のHNO3の容量と濃度は、前記実施例でラジウム223の収率が95で得られたものと同一である。ラジウム223とアクチニウム227とに対して得られた分離比は、図7および表4に示される。アクチニウム227の測定は、アクチニウム227の娘核であるトリウム227の内部成長に基づく。図7は、Dowex50WX8粒子が充填された05mlカチオン樹脂からの溶出液中の、HNO3の濃度、およびラジウム223とアクチニウム227との分離比を示す。見解ラジウム223とアクチニウム227との分離比と、使用するHNO3のモル濃度とには直線関係があることが証明された。表4は、濃度および容積だけでなく、Dowex50WX8カチオン粒子で充填された05mlカートリッジカラムからの溶出液中のラジウム223とアクチニウム227との分離比も示す。結論HNO3のモル濃度が小さくなると、カチオン樹脂上のラジウム223とアクチニウム227との分離が大きくなる。この事例でのラジウム223とアクチニウム227との最もよい分離は、13MのHNO3を使用した場合である。この結果によれば、クロマトグラフィー工程のために選択される条件は、13MのHNO3および3035mlの溶離液である。その際のラジウム223の収率は約95である。Bqでのラジウム223とアクチニウム227の分離比は、800に近い。よりよい分離のためには、より低い濃度の酸を使用することもおそらく可能である。その際、容量は多くなり、分離時間や廃棄量も増大する。2.6ラジウム溶出液の精製アニオン交換クロマトグラフィー工程で85メタノール/05MHNO3を使用する場合、ラジウム223とアクチニウム227との分離比は約47×105である。カチオン交換クロマトグラフィー工程に於いて、ラジウム223とアクチニウム227との分離比は、適切な条件下で約750である。これら2つの核種の間の全分離比Bqは、47×105×750=35×108の範囲であろう。3アクチニウム227とトリウム227との再生この工程の主な目的は、プロセスの繰り返しで将来使用するために、分離媒体からアクチニウム227とトリウム227とを再生することである。アニオン樹脂からアクチニウム227とトリウム227を洗い出し、ジェネレーターのバイアルに戻すことは重要な問題である。アクチニウム227の損失は、時間と共にラジウム223の生産量に直接影響を与えるであろう。ここでの損失がジェネレーターからのラジウム223のより緩やかな内部成長をさせるので、トリウム227の損失を減少することも重要である。図8は、アクチニウム227とトリウム227とが洗浄されて、ジェネレーターのバイアルに戻される流路を示す。見解トリウム227とアクチニウム227とは、アニオン交換カラム上ではほぼ確実に硝酸錯体として存在する。この錯体は、トリウム227とアクチニウム227とが再利用できるように除去されなければならない。3MHC110mlを使用することにより、CIは、樹脂上のカウンターイオンとして硝酸塩と置換される。これが起きるとき、アクチニウム/トリウム硝酸錯体は、もはや樹脂上に存在しない。そうすると、アクチニウム227とトリウム227とは、樹脂への親和性を失い溶出される。アクチニウム227とトリウム227との効果的な除去を確実にするために役立ついくつかの他の要因がある。1.3MHC1の密度は、除去処置が始まる際の粒子中に存在するメタノール溶液の密度より高い。この密度の違いは、粒子の効率的な洗浄処置手段に貢献する。2.トリウム227とアクチニウム227は、樹脂上にイオン基として同じ電荷を有する。これもまた核種を効率的に再利用するための利点である。3.この事例で使用される粒子のサイズは、比較的小さい。小さい粒子サイズにより、好ましくは効率的な洗浄処置ができる。4.除去プロセスでの接触時間が増加するため、流速が、分離プロセスでのそれこの事例では12ml分と比べて、より小さいことが重要であり、それにより除去手段での接触時間が増加する。分離速度の半分より小さい流速例えば05ml分以下が推奨される。ジェネレーターからラジウム223の次の分離/捕集する前に、3MHC1を10ml蒸留しなければならない。[実施例3]25GBqアクチニウム227源からの製剤原料の工業的生産初期実験後に、実規模実験が準備された。ジェネレーターは、約25GBqのアクチニウム227である。分離時間でのバッチ中のラジウム223量は、12GBqと見積もられる。図9は、製剤原料生産の実規模実験装置を示す。見解分離が行われ、その結果は予測を裏付けた。プロセスでは、約1100MBqのラジウム223の量で製剤原料が製造された。分離時間でのジェネレーター中の全ラジウム223量が12GBqと見積もられるので、これはプロセスでの全収率92に相当する。以下に示すように、純度は十分に医薬投与の要求基準の範囲内であると定量され、親同位体の回収率も高かった。HPGe検出器での測定表6は、バッチからの種々のフラクション/カラム中のトリウム227、ラジウム223およびアクチニウム227の濃度が示される。測定は、分離後種々の時点で行われた。トリウム227の全崩壊は起こらないので、アクチニウム227の濃度は、過大評価される可能性が高い。表6は、工業生産バッチにおけるカラムからの種々のフラクション中のアクチニウム227、トリウム227およびラジウム223の濃度を示す。アクチニウム227の損失プロセスでのアクチニウム227の損失を最小限に減らすことが最も重要である。分離後126日目のトリウム227を測定することにより、アニオン交換カラム上に残るアクチニウム227の量が算出された。これらの測定によれば、カラム上に残ったアクチニウム227の量は、約3×105Bq言い換えると03MBqである。カラムへの供給量は2500MBqである。この計算に基づくと、損失は約0012である。プロセスの他のカラム/溶液中には、有意な量のアクチニウム227は観測されなかった。トリウム227の再生除去後のアニオンカラム上で約18×106Bqのトリウム227が測定された。プロセスの他のカラムまたは溶液中では有意な濃度のトリウム227は測定されなかった。この数値に基づくと、プロセスでのトリウム227の再生は、995を超えるであろう。プロセスでのラジウム223の損失プロセスの進行にしたがうと、約95のラジウム223が第一のクロマトグラフィー工程すなわちアニオンカラムから溶出されるべきである。アクチニウム227とトリウム227と共にアニオンカラム上に残ったラジウム223が洗浄されてジェネレーターバイアルに戻されるので、この収率は直接測定することはできない。プロセス中の全てのカラムだけでなく液体フラクション中のラジウム223の含有量が測定できる。表7では、種々の液体フラクションおよびカラムが測定された。種々の工程中のラジウム223の損失もまた、生成される全ラジウム223に対するとして算出される。表7は、分離日における異なるフラクション/カラム中のラジウム223のを示す。結果は、分離後13日目のゲルマニウム測定に基づいて算出される。考察廃棄物中およびカラム上のラジウム223損失は低い。主な損失は、小さいカチオンカラムと予測される。プロセスは、ラジウム223を高収率で製造するのに効果的である。第二のカチオン樹脂の測定05mlカチオンカラムからの溶出液のアクチニウム227の含有量を算出することができる。この算出は、小さいカチオンカラムが、溶出するアクチニウム2271Bq毎にアクチニウム227を750Bq保持するという知見に基づく。この比率は、30mlの13MHNO3に対して約750である。77日後のアクチニウム227からのトリウム227の内部成長率のは92である。カチオン樹脂上で測定されたトリウム227の量は、572Bq未満である。もし全てのこのトリウム227がアクチニウム277から生じる場合、それは最悪のシナリオであるが、カラム上のアクチニウム227の最大量は以下のとおりである。572Bq092619Bqアクチニウム227カチオン交換カラムからのラジウム223の溶出液の1100MBqバッチ中のアクチニウム227の全量は、以下のとおりである。カラムで測定されたアクチニウム227濃度保持されたアクチニウム227カラムから溶出したアクチニウム227の分離比619Bq750082Bq製剤原料の最終純度製剤原料中のラジウム223量:1100MBq溶出液中のアクチニウム227量:082bqアクチニウム227Bqラジウム223MBq082Bq1100MBq000075仕様:ラジウム223MBq当たりアクチニウム22745Bq45bqMBqこの仕様は、4500007560000倍で満たされる。