"脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する、単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片は、ELISA競合アッセイにおいて、図1のペプチドの25倍重量/重量過剰の脱落CA125/O772Pの存在下で、図1のペプチドに対して約25未満の結合阻害を示す、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片は、ELISA競合アッセイにおいて、図1のペプチドの25倍重量/重量過剰の脱落CA125/O772Pの存在下で、図1のペプチドに対して約20未満の結合阻害を示す、請求項2に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片は、ELISA競合アッセイにおいて、図1のペプチドの25倍重量/重量過剰の脱落CA125/O772Pの存在下で、図1のペプチドに対して約15未満の結合阻害を示す、請求項3に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片は、ELISA競合アッセイにおいて、図1のペプチドの25倍重量/重量過剰の脱落CA125/O772Pの存在下で、図1のペプチドに対して約10未満の結合阻害を示す、請求項4に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片は、ELISA競合アッセイにおいて、図1のペプチドの25倍重量/重量過剰の脱落CA125/O772Pの存在下で、図1のペプチドに対して約5未満の結合阻害を示す、請求項5に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片は、フローサイトメトリーアッセイにおいて、陽性細胞パーセントによって測定される、少なくとも約0.05mg/mlの脱落CA125/O772PのIC50を示す、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片は、フローサイトメトリーアッセイにおいて、陽性細胞パーセントによって測定される、少なくとも約0.25mg/mlの脱落CA125/O772PのIC50を示す、請求項7に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片は、フローサイトメトリーアッセイにおいて、陽性細胞パーセントによって測定される、少なくとも約0.5mg/mlの脱落CA125/O772PのIC50を示す、請求項8に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片は、フローサイトメトリーアッセイにおいて、陽性細胞パーセントによって測定される、少なくとも約0.75mg/mlの脱落CA125/O772PのIC50を示す、請求項9に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片は、フローサイトメトリーアッセイにおいて、陽性細胞パーセントによって測定される、少なくとも約1.0mg/mlの脱落CA125/O772PのIC50を示す、請求項10に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片は、図1のペプチドには結合するが、脱落CA125/O772Pに結合することは認められない、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体がIgGクラス抗体である、請求項1に記載の単離された抗体。前記抗体がIgG1アイソタイプである、請求項13に記載の単離された抗体。前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1に記載の単離された抗体。前記抗体がキメラモノクローナル抗体である、請求項15に記載の単離された抗体。前記キメラモノクローナル抗体がCγ1定常領域を含む、請求項16に記載の単離された抗体。前記キメラモノクローナル抗体がCγ4定常領域を含む、請求項16に記載の単離された抗体。前記抗体がヒト化モノクローナル抗体である、請求項1に記載の単離された抗体。前記抗体がヒトモノクローナル抗体である、請求項15に記載の単離された抗体。前記抗体が二重特異性抗体である、請求項1に記載の単離された抗体。前記抗体が多重特異性抗体である、請求項1に記載の単離された抗体。前記抗体がキメラ抗体である、請求項1に記載の単離された抗体。前記抗体が単鎖抗体、ジスルフィド結合Fvs、単鎖Fvsまたは抗イディオタイプ抗体である、請求項1に記載の単離された抗体。前記抗原結合抗体断片がFab断片、Fab’2断片、VL含有断片、VH含有断片、または相補性決定領域CDR含有断片である、請求項1に記載の抗原結合抗体断片。ハイブリドーマ4E7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5109、7A11ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5110、7C6ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5111、7F10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5112、7G10ATCC登録商標アクセッション登録商標PTA-5245、7H1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5114、8A1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5115、8B5ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5116、8C3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5246、8E3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5118、8G9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5119、15C9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5106、16C7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5107、16H9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5108、117.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4567、325.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5120、368.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4568、446.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5549、501.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4569、621.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5121、633.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5122、654.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5247、725.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5124、または776.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4570によって産生される、モノクローナル抗体。請求項26の記載のモノクローナル抗体の結合と競合する、モノクローナル抗体。ハイブリドーマ4E7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5109、7A11ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5110、7C6ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5111、7F10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5112、7G10ATCC登録商標アクセッション登録商標PTA-5245、7H1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5114、8A1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5115、8B5ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5116、8C3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5246、8E3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5118、8G9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5119、15C9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5106、16C7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5107、16H9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5108、117.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4567、325.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5120、368.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4568、446.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5549、501.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4569、621.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5121、633.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5122、654.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5247、725.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5124、または776.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4570として寄託されたハイブリドーマ。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:27に示したアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:29に示したアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:31に示したアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:33に示したアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:54に示したアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:56に示したアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:28に示したアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:30に示したアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:32に示したアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:34に示したアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:53に示したアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:55に示したアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:28に示したアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項29に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:30に示したアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項30に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:32に示したアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項31に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:34に示したアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項32に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:53に示したアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項33に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片が、配列番号:55に示したアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項34に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。請求項29~40のいずれかの抗体または抗原結合抗体断片の可変鎖領域をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。前記核酸分子が配列番号:35、36、37、38、39、40、41、42、52、57、58または59のヌクレオチド配列を含む、請求項41に記載の核酸分子。前記抗体、または抗原結合抗体断片が、BIAcoreアフィニティアッセイにおいて測定される、約100nMのKdで、図1のペプチドと結合する、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体、または抗原結合抗体断片が、BIAcoreアフィニティアッセイにおいて測定される、約10nMのKdで、図1のペプチドと結合する、請求項49に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体、または抗原結合抗体断片が、BIAcoreアフィニティアッセイにおいて測定される、約1nMのKdで、図1のペプチドと結合する、請求項50に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体、または抗原結合抗体断片が、BIAcoreアフィニティアッセイにおいて測定される、約100pMのKdで、図1のペプチドと結合する、請求項51に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体、または抗原結合抗体断片が、BIAcoreアフィニティアッセイにおいて測定される、約10pMのKdで、図1のペプチドと結合する、請求項52に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片がアミノ酸置換、欠失、または付加、またはその組合せにより修飾され、かつ、対応する非修飾抗体または抗原結合抗体断片と比較して、細胞結合性CA125/O772Pに対して同じまたは上昇した親和性を有する、請求項1に記載の抗体または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗原結合抗体断片がアミノ酸置換、欠失、または付加、またはその組合せにより修飾され、かつ、抗体または抗原結合抗体断片が、対応する非修飾抗体または抗原結合抗体断片と比較して、同じまたは延長された血清半減期を示す、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片が、ADCCアッセイにおいて、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の溶解を仲介する、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片が、ADCCアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片1ml当たり5.0μgの濃度での50:1エフェクター:標的の比で、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の少なくとも約10の溶解を仲介する、請求項56に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片が、ADCCアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片1ml当たり5.0μgの濃度での25:1エフェクター:標的の比で、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の少なくとも約10の溶解を仲介する、請求項56に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片が、ADCCアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片1ml当たり5.0μgの濃度での12.5:1エフェクター:標的の比で、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の少なくとも約10の溶解を仲介する、請求項56に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片が、ADCCアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片1ml当たり50ngの濃度での12.5:1エフェクター:標的の比で、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の少なくとも約10の溶解を仲介する、請求項56に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片が、補体依存性傷害CDCアッセイにおいて、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の溶解を仲介する、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片が、5μg/mlの抗体または抗原結合抗体断片にて約15の溶解から、約0.1μg/mlの抗体または抗原結合抗体断片にて約95の溶解までの範囲で仲介する、請求項61に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記抗体または抗体断片がCA125/O772P陽性腫瘍の増殖を阻害する、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合するモノクローナル抗体または抗体結合モノクローナル抗体断片、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。包装材料と、包装材料中に含有された脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する抗体、または抗原結合抗体断片、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、対象に投与するのに適切な形の前記薬学的組成物とを含む、製品。前記薬学的組成物の使用または投与に関する印刷された説明書をさらに含む、請求項66に記載の製品。前記説明書がCA125/O772P関連障害の1又はそれ以上の症状の防止または治療のための投与計画を示している、請求項67に記載の製品。前記説明書が細胞増殖性障害の1又はそれ以上の症状の防止または治療のための投与計画を示している、請求項67に記載の製品。前記説明書が癌の1又はそれ以上の症状の防止または治療のための投与計画を示している、請求項69に記載の製品。前記説明書が卵巣癌の1又はそれ以上の症状の防止または治療のための投与計画を示している、請求項70に記載の製品。前記薬学的組成物の使用または投与に関するラベルをさらに含む、請求項66に記載の製品。前記ラベルがCA125/O772P関連障害の1又はそれ以上の症状の防止または治療のための投与計画を示している、請求項66に記載の製品。前記ラベルが細胞増殖性障害の1又はそれ以上の症状の防止または治療のための投与計画を示している、請求項73に記載の製品。前記ラベルが癌の1又はそれ以上の症状の防止または治療のための投与計画を示している、請求項74に記載の製品。前記ラベルが卵巣癌の1又はそれ以上の症状の防止または治療のための投与計画を示している、請求項75に記載の製品。異種薬剤に機能するように結合した、脱落CA125/O772Pと比較して細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体、または抗原結合抗体断片を含む、融合ポリペプチド。CA125/O772P関連障害の症状を改善する方法であって:前記改善の必要がある対象に、細胞増殖性障害の症状を改善するのに十分な量の、脱落CA125/O772Pと比較して細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片を投与することを含む、前記方法。前記CA125/O772P関連障害が細胞増殖性障害である、請求項78に記載の方法。前記細胞増殖性障害が癌である、請求項79に記載の方法。前記癌が子宮頚癌または子宮癌である、請求項80に記載の方法。前記癌が乳癌または肺癌である、請求項80に記載の方法。前記癌が卵巣癌である、請求項80に記載の方法。前記抗体または抗原結合抗体断片が、モノクローナル抗体または抗体結合モノクローナル抗体断片である、請求項78に記載の方法。前記抗体または抗原結合抗体断片が、約5μg/kg~約10mg/kgの用量で投与される、請求項78に記載の方法。前記方法が癌併用療法の一部として実施される、請求項78に記載の方法。前記癌併用療法が対象への化学療法剤の投与をさらに含む、請求項86に記載の方法。前記化学療法剤がパクリタキセルまたはシスプラチンである、請求項87に記載の方法。前記癌併用療法が放射線療法を含む、請求項86に記載の方法。前記抗体が325.1、621.1、633.1、654.1、725.1、8G9、7F10、8A1、8C3、15C9、8E3、8B5、7G10、16C7、7C6、7H1、16H9、7A11、4E7、117.1、368.1、446.1、501.1および776.1から成る群より選択される、請求項78に記載の方法。細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体、または抗原結合抗体断片を同定するのに役立つ方法であって:a抗体または抗原結合抗体断片を、脱落CA125/O772Pの存在下で、細胞結合性CA125/O772Pを含むペプチドと共に、細胞結合性CA125/O772Pを含む前記ペプチドまたは脱落CA125/O772Pへの抗体または抗原結合抗体断片の結合を可能にする条件下で、インキュベートすること;b脱落CA125/O772Pと、細胞結合性CA125/O772Pを含む前記ペプチドに結合していない抗体または抗原結合抗体断片とを除去すること;c細胞結合性CA125/O772Pを含む前記ペプチドに結合している抗体または抗原結合抗体断片の量を測定すること;およびdcでの量を、脱落CA125/O772Pの非存在下における、細胞結合性CA125/O772Pを含む前記ペプチドに結合する抗体または抗原結合抗体断片の量と比較すること;を含む、前記方法。前記細胞結合性CA125/O772Pを含むペプチドが固体表面に固定化されている、請求項91記載の方法。前記方法がELISA形式で実施される、請求項92に記載の方法。前記脱落CA125/O772Pおよび細胞結合性CA125/O772Pを含むペプチドは、脱落CA125/O772Pが細胞結合性CA125/O772Pを含むペプチドに対して、約25:1wt/wtの比で存在する、請求項91に記載の方法。細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体、または抗原結合抗体断片を同定するのに役立つ方法であって:a抗体、または抗原結合断片を、細胞結合性CA125/O772Pを含むペプチドと、脱落CA125/O772Pの存在下で、細胞結合性CA125/O772Pを含むペプチドを抗体または抗原結合抗体断片に結合させる条件下で、接触させること;b細胞結合性CA125/O772Pを含む非結合ペプチドを除去すること;c抗体、または抗原結合断片によって結合された細胞結合性CA125/O772Pを含むペプチドの量を測定すること、およびdcで測定した量を、脱落CA125/O772Pの非存在下における、抗体または抗原結合抗体断片が結合する細胞結合性CA125/O772Pを含む前記ペプチドの量と比較すること;を含む、前記方法。前記脱落CA125/O772Pの量が約25倍重量/重量過剰量である、請求項95に記載の方法。前記抗体、または抗原結合抗体断片が固体表面に固定化されている、請求項95に記載の方法。前記方法がELISA形式で実施される、請求項97に記載の方法。細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体、または抗原結合抗体断片を同定するのに役立つ方法であって:a抗体、または抗原結合断片を、CA125/O772Pを発現する細胞と、脱落CA125/O772Pの量の存在下で、CA125/O772Pを抗体または抗原結合抗体断片に結合させる条件下で、接触させること;b非結合細胞を除去すること;c抗体、または抗原結合断片に結合されたCA125/O772Pを発現する細胞の量を測定すること、およびdcで測定した量を、脱落CA125/O772Pの前記量の非存在下における、抗体または抗原結合抗体断片に結合する、CA125/O772Pを発現する細胞の量と比較すること;を含む、前記方法。前記脱落CA125/O772Pの量が少なくとも約0.5mg/mlである、請求項99に記載の方法。測定がフローサイトメトリーによって実施される、請求項99に記載の方法。前記測定が蛍光活性化細胞分取によって実施される、請求項99に記載の方法。請求項1に記載の抗体を分泌することができるハイブリドーマ。細胞毒性薬に結合された、請求項1に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記細胞毒性薬が放射性同位体である、請求項104に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。前記放射性同位体が125I、131I、111In、99mTcおよび90Yから成る群より選択される、請求項105に記載の単離された抗体、または抗原結合抗体断片。細胞毒性薬に結合された、請求項26または27に記載のモノクローナル抗体。前記細胞毒性薬が放射性同位体である、請求項107に記載のモノクローナル抗体。前記放射性同位体が125I、131I、111In、99mTcおよび90Yから成る群より選択される、請求項108に記載のモノクローナル抗体。前記抗体または抗原結合断片が細胞毒性薬に結合された、請求項64または65に記載の薬学的組成物。前記細胞毒性薬が放射性同位体である、請求項110に記載の薬学的組成物。前記放射性同位体が125I、131I、111In、99mTcおよび90Yから成る群より選択される、請求項111に記載の薬学的組成物。前記抗体または抗原結合断片が細胞毒性薬から結合された、請求項78に記載の方法。前記細胞毒性薬が放射性同位体である、請求項113に記載の方法。前記放射性同位体125I、131I、111In、99mTcおよび90Yから成る群より選択される、請求項114に記載の方法。325.1、621.1、633.1、654.1、725.1、8G9、7F10、8A1、8C3、15C9、8E3、8B5、7G10、16C7、7C6、7H1、16H9、7A11、4E7、117.1、368.1、446.1、501.1、および776.1から成る群より選択されるモノクローナル抗体、またはその抗原結合抗体断片。請求項116に記載のモノクローナル抗体の結合と競合する、抗体または抗原結合抗体断片。325.1、621.1、633.1、654.1、725.1、8G9、7F10、8A1、8C3、15C9、8E3、8B5、7G10、16C7、7C6、7H1、16H9、7A11、4E7、117.1、368.1、446.1、501.1、および776.1から成る群より選択されるモノクローナル抗体、またはその抗原結合抗体断片、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。図1のペプチドに結合する、単離された抗体または抗原結合抗体断片。3.発明の要約本発明は、脱落CA125/O772Pを生成する現象が、CA125/O772Pアミノ酸配列の細胞外領域の一部も細胞結合形のまま残す、すなわち細胞結合性CA125/O772Pも産生するという認識に一部基づいている。本発明はさらに、脱落CA125/O772Pと比較して、細胞結合性CA125/O772Pを優先的に結合する抗体、および抗原結合抗体断片が産生可能であるという、そのような抗体、または抗原結合抗体断片が例えば、CA125/O772P関連障害またはCA125/O772P関連障害の1又はそれ以上の症状、例えば細胞増殖性障害、例えば癌、例えば卵巣癌を防止、管理、治療または改善するために利用可能であるという認識に一部基づいている。第一の態様において、本発明は、脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して、細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドを優先的に結合する単離された抗体、または抗原結合抗体断片を提供する。図1のペプチドに結合する単離された抗体または抗原結合抗体断片も提供される。本発明のそのような抗体および抗原結合抗体断片は、本明細書で述べるように、各種の治療、予防、診断、および精製の目的に有用である。別の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:1または配列番号:2のペプチドを結合し、細胞結合性CA125/O772Pを優先的に結合するものである。そのような実施形態の詳細において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:1または配列番号:2に表された非反復領域を結合する。別のそのような実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:1または配列番号:2に表された反復領域を結合する。第一の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、ELISA競合アッセイにおいて、図1配列番号:1のペプチドによりも、25倍重量/重量過剰の脱落CA125/O772Pの存在下で、約25未満の、約20未満の、約15未満の、約10未満の、または約5未満の、図1配列番号:1のペプチドへの結合阻害を示す。第二の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、フローサイトメトリーアッセイにおいて、陽性細胞パーセントによって測定される、脱落CA125/O772Pの少なくとも約0.05mg/ml、少なくとも約0.25mg/ml、少なくとも約0.5mg/ml、少なくとも約0.75mg/ml、または少なくとも約1.0mg/mlのIC50を示す。第三の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、図1のペプチドには結合するが、脱落CA125/O772Pポリペプチドに結合することは認められない。これらの3つの実施形態のうちのいずれか1つを満足する抗体、または抗原結合抗体断片は、脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して、細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドを優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片を構成する。本発明の抗体および抗原結合抗体断片の中には、以下の6.4節で述べるBIAcoreアフィニティアッセイによって測定される、約100nM未満の、約10nM未満の、約1nM未満の、約100pM未満の、または約10pM未満のKdで図1のペプチド配列番号:1と結合する抗体または抗原結合抗体断片がある。本発明の抗体または抗原結合抗体断片の好ましい実施形態の中に、抗体依存性細胞傷害ADCCアッセイにおいてCA125/O772P陽性腫瘍細胞の溶解を仲介する抗体または抗原結合抗体断片がある。そのような抗体または抗原結合抗体断片は、例えば、ADCCアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片5μg/mlの濃度での50:1エフェクター:標的の比にて、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の少なくとも約10の溶解を仲介する;ADCCアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片5μg/mlの濃度での50:1エフェクター:標的の比にて、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の少なくとも20の溶解を仲介する;ADCCアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片5.0μg/mlの濃度での50:1エフェクター:標的の比にて、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の少なくとも約10の溶解を仲介する;ADCCアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片5μg/mlの濃度での25:1エフェクター:標的の比にて、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の少なくとも約10の溶解を仲介する;ADCCアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片5μg/mlの濃度での12.5:1エフェクター:標的の比にて、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の少なくとも約10の溶解を仲介する;ADCCアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片0.5μg/mlの濃度での12.5:1エフェクター:標的の比にて、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の少なくとも約10の溶解を仲介する;あるいはADCCアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片5ng/mlの濃度での12.5:1エフェクター:標的の比にて、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の少なくとも約10の溶解を仲介する、抗体または抗原結合抗体断片がある。本発明の好ましい実施形態は、補体依存性傷害CDCアッセイにおいて、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の溶解を仲介する抗体または抗原結合抗体断片も含む。そのような抗体または抗原結合抗体断片は例えば、抗原結合抗体断片濃度が、5μg/mlにて約15の溶解から、約0.1μg/mlにて約95の溶解までの範囲で、溶解を仲介する抗体または抗原結合抗体断片を含む。本発明の抗体または抗原結合抗体断片の好ましい実施形態は、CA125/O772P陽性腫瘍増殖を阻害する抗体および抗原結合抗体断片も含む。1つの詳細な実施形態において、本発明の抗体は、ハイブリドーマ4E7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5109によって、またはハイブリドーマ7A11ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5110によって、またはハイブリドーマ7C6ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5111によって、またはハイブリドーマ7F10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5112によって、またはハイブリドーマ7G10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5245、またはハイブリドーマ7H1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5114によって、またはハイブリドーマ8A1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5115によって、またはハイブリドーマ8B5ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5116によって、ハイブリドーマ8C3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5246によって、またはハイブリドーマ8E3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5118によって、またはハイブリドーマ8G9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5119によって、またはハイブリドーマ15C9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5106によって、またはハイブリドーマ16C7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5107によって、またはハイブリドーマ16H9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5108によって、またはハイブリドーマ117.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4567によって、またはハイブリドーマ325.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5120によって、またはハイブリドーマ368.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4568によって、またはハイブリドーマ446.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5549によって、またはハイブリドーマ501.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4569によって、またはハイブリドーマ621.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5121によって、またはハイブリドーマ633.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5122によって、またはハイブリドーマ654.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5247によって、またはハイブリドーマ725.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5124によって、またはハイブリドーマ776.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4570によって産生されたモノクローナル抗体である。1つの詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、ハイブリドーマ4E7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5109によって、またはハイブリドーマ7A11ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5110によって、またはハイブリドーマ7C6ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5111によって、またはハイブリドーマ7F10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5112によって、またはハイブリドーマ7G10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5245によって、またはハイブリドーマ7H1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5114によって、またはハイブリドーマ8A1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5115によって、またはハイブリドーマ8B5ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5116によって、またはハイブリドーマ8C3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5246によって、またはハイブリドーマ8E3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5118によって、またはハイブリドーマ8G9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5119によって、またはハイブリドーマ15C9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5106によって、またはハイブリドーマ16C7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5107によって、またはハイブリドーマ16H9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5108によって、またはハイブリドーマ117.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4567によって、またはハイブリドーマ325.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5120によって、またはハイブリドーマ368.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4568によって、またはハイブリドーマ446.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5549によって、またはハイブリドーマ501.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4569によって、またはハイブリドーマ621.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5121によって、またはハイブリドーマ633.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5122によって、またはハイブリドーマ654.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5247、またはハイブリドーマ725.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5124によって、またはハイブリドーマ776.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4570によって産生されたモノクローナル抗体と、細胞結合性CA125/O772Pへの結合で競合する抗体または抗原結合抗体断片である。本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、ELISA交差競合アッセイおよび/またはFACS交差競合アッセイにおいて結合で競合する場合に、結合で競合すると見なされる。競合する抗体または抗原結合断片のIC50が抗体または抗原結合抗体断片の濃度の約100倍以下である場合は、抗体または抗原結合抗体断片は、ELISA交差競合アッセイまたはFACS交差競合アッセイにおいて結合で競合すると見なされる。好ましい実施形態において、競合する抗体または抗原結合抗体断片のIC50は、抗体または抗原結合断片濃度の約10倍以下である。さらに好ましい実施形態において、競合する抗体または抗原結合抗体断片のIC50は、抗体または抗原結合抗体断片の濃度とほぼ等モル以下である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:27117.1Lに示されるアミノ酸配列を含む117.1軽鎖ポリペプチド可変領域117.1Lを含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:28117.1Hに示されるアミノ酸配列を含む117.1重鎖ポリペプチド可変領域117.1Hを含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:27117.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:28117.1Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:29368.1Lに示されるアミノ酸配列を含む368.1軽鎖ポリペプチド可変領域368.1Lを含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:30368.1Hに示されるアミノ酸配列を含む368.1重鎖可変領域368.1Hを含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:29368.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:30368.1Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:31501.1Lに示されるアミノ酸配列を含む501.1軽鎖ポリペプチド可変領域501.1Lを含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:32501.1Hに示されるアミノ酸配列を含む501.1重鎖可変領域501.1Hを含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:31501.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:32501.1Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:33776.1Lに示されるアミノ酸配列を含む776.1軽鎖ポリペプチド可変領域776.1Lを含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:34に示されるアミノ酸配列776.1Hを含む776.1重鎖可変領域776.1Hを含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:33776.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:34776.1Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:54に示されるアミノ酸配列を含む725.1軽鎖ポリペプチド可変領域725.1Lを含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:53で示されるアミノ酸配列を含む725.1重鎖可変領域725.1Hを含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:54に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:53に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:56に示されるアミノ酸配列を含む16H9軽鎖ポリペプチド可変領域16H9Lを含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:55に示されるアミノ酸配列を含む16H9重鎖可変領域16H9を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:56に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:55に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:27117.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:30368.1H、配列番号:32501.1H、配列番号:34776.1H、配列番号:53725.1H、または配列番号:5516H9Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:29368.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:30368.1H、配列番号:32501.1H、配列番号:34776.1H、配列番号:53725.1H、または配列番号:5516H9Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:31501.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:30368.1H、配列番号:32501.1H、配列番号:34776.1H、配列番号:53725.1H、または配列番号:5516H9Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:33776.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:30368.1H、配列番号:32501.1H、配列番号:34776.1H、配列番号:53725.1H、または配列番号:5516H9Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:54725.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:30368.1H、配列番号:32501.1H、配列番号:34776.1H、配列番号:53725.1H、または配列番号:5516H9Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:3316H9Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:30368.1H、配列番号:32501.1H、配列番号:34776.1H、配列番号:53725.1H、または配列番号:5516H9Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。本発明の抗体は、これに限定されるわけではないが、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、多重特異性抗体、組換え型二重特異性抗体diabody、トリボディtribody、単鎖抗体または抗イディオタイプ抗体を含むことができる。好ましい実施形態において、本発明の抗体は、脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して、細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合するモノクローナル抗体である。本発明の抗原結合抗体断片は、これに限定されるわけではないが、Fab断片、Fab’2断片、ジスルフィド結合Fvs、単鎖Fvs可変軽鎖ポリペプチドVL含有断片、可変重鎖ポリペプチドVH含有断片、または相補性決定領域CDR含有断片、および上に挙げた本発明の抗体のいずれかの断片を含むことができる。さらに、本発明の抗体および抗原結合抗体断片は、いずれの免疫グロブリンクラスでもよい。例えば本発明の抗体は、IgG、IgM、IgE、IgD、IgAまたはIgYクラス抗体でもよい。本発明の抗体は、いずれのアイソタイプでもよい。例えば本発明の抗体は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1またはIgA2重鎖アイソタイプでもよい。なおさらに本発明の抗体は例えば、フレームワーク領域内に挿入された、可変軽鎖領域、例えばκまたはλ軽鎖可変領域、可変重鎖領域、またはそのCDRを含む。例えば本発明の抗体は、Cγ1定常領域またはCγ4定常領域を含むことができる。別の態様において、本発明は、本発明のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞を提供する。1つの実施形態において、本発明のハイブリドーマは、ハイブリドーマ4E7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5109、ハイブリドーマ7A11ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5110、ハイブリドーマ7C6ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5111、ハイブリドーマ7F10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5112、ハイブリドーマ7G10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5245、ハイブリドーマ7H1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5114、ハイブリドーマ8A1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5115、ハイブリドーマ8B5ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5116、ハイブリドーマ8C3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5246、ハイブリドーマ8E3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5118、ハイブリドーマ8G9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5119、ハイブリドーマ15C9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5106、ハイブリドーマ16C7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5107、ハイブリドーマ16H9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5108、ハイブリドーマ117.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4567、ハイブリドーマ325.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5120、ハイブリドーマ368.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4568、ハイブリドーマ446.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5549、ハイブリドーマ501.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4569、ハイブリドーマ621.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5121、ハイブリドーマ633.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5122、ハイブリドーマ654.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5247、ハイブリドーマ725.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5124、またはハイブリドーマ776.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4570である。別の実施形態において、本発明のハイブリドーマは、ハイブリドーマ4E7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5109、ハイブリドーマ7A11ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5110、ハイブリドーマ7C6ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5111、ハイブリドーマ7F10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5112、ハイブリドーマ7G10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5245、ハイブリドーマ7H1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5114、ハイブリドーマ8A1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5115、ハイブリドーマ8B5ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5116、ハイブリドーマ8C3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5246、ハイブリドーマ8E3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5118、ハイブリドーマ8G9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5119、ハイブリドーマ15C9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5106、ハイブリドーマ16C7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5107、ハイブリドーマ16H9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5108、ハイブリドーマ117.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4567、ハイブリドーマ325.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5120、ハイブリドーマ368.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4568、ハイブリドーマ446.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5549、ハイブリドーマ501.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4569、ハイブリドーマ621.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5121、ハイブリドーマ633.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5122、ハイブリドーマ654.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5247、ハイブリドーマ725.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5124、またはハイブリドーマ776.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4570によって産生されたモノクローナル抗体と、細胞結合性CA125/O772Pへの結合で競合するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマである。抗体は、ELISA交差競合アッセイおよび/またはFACS交差競合アッセイでの結合で競合する場合に、結合で競合すると見なされる。抗体または抗原結合抗体断片は、競合する抗体または抗原結合断片のIC50が抗体または抗原結合抗体断片の濃度の約100倍以下である場合に、ELISA交差競合アッセイまたはFACS交差競合アッセイでの結合で競合すると見なされる。好ましい実施形態において、競合する抗体または抗原結合抗体断片のIC50は、抗体または抗原結合断片の濃度の約10倍以下の濃度である。さらに好ましい実施形態において、競合する抗体または抗原結合抗体断片のIC50は、抗体または抗原結合抗体断片の濃度と等モル以下である。なお別の態様において、本発明は、本発明の抗体または抗原結合抗体断片をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子を提供する。別の態様において、本発明は、本発明の抗体または抗原結合抗体断片、すなわち異種薬剤に機能するように結合した、脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片を含む融合ポリペプチドを提供する。本発明の融合ポリペプチドの1つの実施形態において、抗体、または抗原結合抗体断片、および異種薬剤は、共有結合、例えばペプチド結合またはジスルフィド結合を介して機能するように結合する。本発明の融合ポリペプチドの別の実施形態において、抗体、または抗原結合抗体断片、および異種薬剤は、非共有結合を介して機能するように結合する。本発明の融合ポリペプチドの別の実施形態において、異種薬剤は、アミノ酸配列または放射性同位体を含む。各種の非制限的な実施形態において、本発明の融合ポリペプチドの異種薬剤は、細胞毒性薬または検出可能な薬剤、例えば造影剤を含む。本発明の一部として、脱落CA125/O772Pと比較して、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する、本発明の抗体、抗原結合抗体断片および融合ポリペプチドの類似物質も含まれる。別のの実施形態において、そのような類似物質は、対応する修飾前の抗体、抗原結合抗体断片および融合ポリペプチドと比較して、細胞結合性CA125/O772Pへの親和性の向上を示す。別の実施形態において、そのような類似物質は、対応する修飾前の抗体、抗原結合抗体断片および融合ポリペプチドと比較して、血清半減期の延長を示す。例えば本発明の類似物質には、ハイブリドーマ4E7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5109によって、またはハイブリドーマ7A11ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5110によって、またはハイブリドーマ7C6ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5111によって、またはハイブリドーマ7F10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5112によって、またはハイブリドーマ7G10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5245によって、またはハイブリドーマ7H1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5114によって、またはハイブリドーマ8A1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5115によって、またはハイブリドーマ8B5ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5116によって、またはハイブリドーマ8C3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5246によって、またはハイブリドーマ8E3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5118によって、またはハイブリドーマ8G9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5119によって、またはハイブリドーマ15C9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5106によって、またはハイブリドーマ16C7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5107によって、またはハイブリドーマ16H9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5108によって、またはハイブリドーマ117.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4567によって、またはハイブリドーマ325.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5120によって、またはハイブリドーマ368.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4568によって、またはハイブリドーマ446.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5549によって、またはハイブリドーマ501.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4569によって、またはハイブリドーマ621.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5121によって、またはハイブリドーマ633.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5122によって、またはハイブリドーマ654.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5247によって、またはハイブリドーマ725.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5124によって、またはハイブリドーマ776.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4570によって産生されたモノクローナル抗体の類似物質がある。別の態様において、本発明は、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質、すなわち脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して、細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。なお別の態様において、本発明は、本発明の抗体または抗原結合抗体断片を薬学的に許容される担体と混合することを含む、薬学的組成物を調製する方法を提供する。なお別の態様において、本発明は、包装材料および包装材料に含有された本発明の薬学的組成物を含む製品を提供し、前記薬学的組成物は対象、好ましくはヒトへの投与に適した形である。1つの実施形態において、製品はさらに、薬学的組成物の使用または投与に関する印刷された説明書および/またはラベルを含む。説明書および/またはラベルは例えば、CA125/O772P関連障害、細胞増殖性障害、例えば癌、例えば卵巣癌、子宮癌、乳癌、または肺癌の1又はそれ以上の症状の防止または治療のための投与方式を示す。別の態様において、本発明は、CA125/O772P関連障害の症状を防止、治療、管理または改善するための方法であって:そのような防止、治療、管理、または改善が必要な対象に、脱落CA125/O772Pと比較して細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片を、細胞増殖性障害の症状を防止、治療、管理、または管理するのに十分な量で投与することを含む方法を提供する。1つの実施形態において、本発明のそのような方法は、細胞増殖性障害の症状の防止、治療、管理、または改善に関する。別の実施形態において、本発明のそのような方法は、癌の症状の防止、治療、管理、または改善に関する。なお別の実施形態において、本発明のそのような方法は、子宮頚癌、子宮癌、乳癌または肺癌の症状の防止、治療、管理、または改善に関する。本発明のそのような方法の好ましい実施形態において、そのような方法は、卵巣癌の症状の防止、治療、管理、または改善に関する。本発明のそのような方法の1つの実施形態において、投与される抗体または抗原結合断片は、モノクローナル抗体または抗体結合モノクローナル抗体断片である。本発明の方法の別の実施形態において、抗体または抗原結合抗体断片は、約5μg/kg~約10mg/kg、好ましくは約20μg/kg~約5mg/kg、さらに好ましくは約100μg/kg~約5mg/kgの投薬量濃度にて投与される。本発明のそのような方法のなお別の実施形態において、本方法は、癌併用療法combinationcancertherapyの一部として実施される。そのような癌併用療法は例えば、化学療法剤、例えばパクリタキセルまたはシスプラチンの投与を含むことができる。そのような癌併用療法はあるいは、これに限定されるわけではないが、放射線療法を含むことができる。なお別の態様において、本発明は、脱落CA125/O772Pと比較して細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片を同定するのに役立つ方法を提供する。1つの実施形態において、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片を同定するのに役立つ方法は、抗体または抗原結合抗体断片に細胞結合性CA125/O772P例えば細胞結合性CA125/O772Pポリペプチド、または全長CA125/O772Pポリペプチドまでもを含むペプチドを、脱落CA125/O772P好ましくは脱落の過剰量重量/重量の存在下で、抗体または抗原結合抗体断片を細胞結合性CA125/O772Pを含む前記ペプチドまたは脱落CA125/O772Pのどちらかへの結合を可能にする条件下で、接触させることを含む。インキュベーションの後、脱落CA125/O772P結合された抗体または抗原結合抗体断片あり、または無しおよび非結合の抗体または抗原結合抗体断片を除去し、細胞結合性CA125/O772Pを含むペプチドに結合した抗体または抗原結合抗体断片の量を測定する。そのような方法からの抗体または抗原結合抗体断片が優先的に結合するための上述の3つの実施形態のいずれか1つを満足する場合、前記抗体、または抗原結合抗体断片は、脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片である。好ましい実施形態において、反応混合物中の脱落CA125/O772Pの、細胞結合性CA125/O772Pに対する比は、約25:1wt/wtである。本方法の一部として、細胞結合性CA125/O772Pを固体表面に固定できる。例えば本方法は、ELISA形式で実施できる。なお別の実施形態において、本発明は、脱落CA125/O772Pと比較して細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体、または抗原結合抗体断片を同定するのに役立つ方法であって、抗体、または抗原結合断片に細胞結合性CA125/O772Pおよび脱落CA125/O772Pを含むペプチドを好ましくは脱落の過剰量重量/重量、例えば約25倍過剰量wt/wtで、細胞結合性CA125/O772Pを含むペプチドの抗体または抗原結合抗体断片への結合を可能にする条件下で接触させることと、細胞結合性CA125/O772Pを含む非結合ペプチドを除去することと、抗体、または抗原結合断片によって結合された、細胞結合性CA125/O772Pを含むペプチドの量を測定することと、測定した量を、脱落CA125/O772Pのそのような量すなわち、より少ない量の存在下で、抗体または抗原結合抗体断片が結合できる細胞結合性CA125/O772Pを含むペプチドの量と比較することとを含む方法を提供する。そのような方法からの抗体または抗原結合抗体断片が、優先的に結合するための上述の3つの実施形態のいずれか1つを満足する場合、前記抗体または抗原結合抗体断片は、脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片である。本方法の一部として、抗体、または抗原結合抗体断片は、固体表面に固定できる。例えば方法は、ELISA形式で実施できる。なお別の実施形態において、本発明は、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体、または抗原結合抗体断片を同定するのに役立つ方法であって、抗体、または抗原結合断片にCA125/O772Pを発現する細胞を脱落CA125/O772Pの例えば少なくとも約0.05mg/mlの量で好ましくは脱落の過剰量重量/重量、CA125/O772Pの抗体または抗原結合抗体断片への結合を可能にする条件下で接触させることと、非結合細胞を除去することと、抗体、または抗原結合断片によって結合された、CA125/O772Pを発現する細胞の量を測定することと、測定した量を、脱落CA125/O772Pのそのような量すなわち、より少ない量の存在下で抗体または抗原結合抗体断片を結合する、CA125/O772Pを発現する細胞の量と比較することとを含む方法を提供する。そのような方法からの抗体または抗原結合抗体断片が優先的に結合するための上述の3つの実施形態のいずれか1つを満足する場合、前記抗体または抗原結合抗体断片は、脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片である。そのような方法は例えば、測定が、例えば蛍光活性化細胞分取FACSを含むフローサイトメトリー技術によって実施される場合に実施できる。別の態様において、本発明は、CA125/O772P関連障害またはCA125/O772P関連障害の素因を診断する方法も提供する。3.1.用語本明細書で使用するように、本発明の抗体または抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドの文脈で類似物質という用語は、類似物質に存在する修飾の前に、本発明の対応する抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチド本文脈では、本発明の修飾前の抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドと呼ばれると比較して修飾されるが、脱落CA125/O772Pと比較して細胞結合性CA125/O772Pとなお優先的に結合する、抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドを指す。本発明の抗体または抗原結合抗体断片の親和性Kdは、以下の6.4節で述べるアフィニティアッセイによって決定される。本発明の抗体という用語は、本明細書で使用するように、脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する抗体を指す。同様に、本発明の抗原結合抗体断片という用語は、本明細書で使用するように、脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する抗原結合抗体断片を指す。抗体または抗原結合抗体断片は、CA125/O772Pポリペプチド、すなわち脱落前CA125/O772Pポリペプチドに結合しても、それにもかかわらずそのような抗体または抗原結合抗体断片が脱落CA125/O772Pと比較して細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する限り、本発明の抗体または抗原結合断片と見なされる。以下で述べるように、細胞結合性CA125/O772PがCA125/O772P脱落の前に脱落前CA125/O772Pの一部として存在するという事実のために、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体は、脱落前CA125/O772Pも結合できるということに注意する。それゆえ抗体または抗原結合抗体断片がCA125/O772Pに結合するかどうかとは無関係に、それは脱落CA125/O772Pと比較してCA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合するための本明細書で述べた基準を満足する限り、本発明の抗体または抗原結合抗体断片と見なされる。別途示さない限り、抗体および免疫グロブリンという用語が互換的に利用されることにさらに注意する。抗体依存性細胞毒性アッセイADCCアッセイという用語は、本明細書で使用するように、以下の6.5節で述べるADCCアッセイを指す。そのため、ADCCアッセイにおけるCA125/O772P陽性腫瘍細胞の溶解を仲介する抗体または抗原結合抗体断片は、以下の6.5節で述べるADCCアッセイで試験したときに陽性と見なされる抗体または抗原結合抗体断片である。約という用語は別途示さない限り、本明細書で使用するように、用語によって修飾される値の上下10を超えない値を指す。核酸またはアミノ酸配列の長さが修飾される値である場合、得られた修飾値は、元の長さの上下10を超えない整数となるであろう。さらに、長さの10がこの用語によって修飾される例が、1未満でなければならない値を生じる場合、本明細書で使用するように、修飾された長さは元の値よりも1ヌクレオチドまたはアミノ酸残基分だけ多いか少ないことが理解される。本明細書で使用するように、に結合するという用語は、抗体抗原結合の文脈において、例えば細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片の文脈において、特定の抗原例えば細胞結合性CA125/O772Pに特異的に結合し、他の抗原に特異的に結合しない抗体または抗原結合抗体断片を指す。好ましくは、抗体または抗原結合抗体断片は、ELISA特異性アッセイによって決定されるように、少なくとも5OD/抗体1マイクログラムの特異性でCA125/O772Pに結合され、フローサイトメトリー特異性アッセイで陽性と見なされる、抗体または抗原結合抗体断片である。抗原に結合するペプチドまたはポリペプチドは、他のペプチドまたはポリペプチドに、例えばイムノアッセイ、BIAcore、Scatchard分析または当業界で既知の他のアッセイによって決定されたように、より低い親和性で結合する。抗原に特異的に結合する抗体または断片は、関連する抗原と交差反応性である。好ましくは、抗原に結合する抗体または断片は、他の抗体と交差反応しない。抗体特異性に関する議論については、例えばFundamentalImmunologySecondEditionPauledRavenPressの332336頁を参照。好ましくは、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、6.4節で述べるBIAcore親和性アッセイですべて測定したように、図1のペプチドに約100nM未満のKdで、さらに好ましくは図1のペプチドに約5nM未満のKdで結合する抗体または抗原結合抗体断片である。細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体はなお、他の非CA125/O772P抗体と比較して、脱落CA125/O772Pを含めてCA125/O772Pに特異的に結合する抗体にもなりうることに注意する。最後に、特異的におよび免疫特異的にという用語は本明細書で使用するように、別途示さない限り、互換的に使用されることに注意する。ELISA特異性アッセイ:本アッセイは、本明細書で使用するように、以下の6.2節で述べるELISAアッセイを指す。抗体または抗原結合抗体断片は、30OD/抗体1マイクログラムよりも少なくとも5大きい吸収を示す場合、本アッセイにおいて陽性であるすなわちCA125/O772Pに対して特異性を有すると見なされる。フローサイトメトリー特異性アッセイ:本アッセイは、本明細書で使用するように、以下の6.2節で述べるフローサイトメトリーアッセイを指す。抗体または抗原結合抗体断片は、以下の陽性細胞範囲内のフローサイトメトリー特異性アッセイ結果を示す場合、陽性であるすなわちCA125/O772Pに対して特異性を有すると見なされる:5未満の陽性NIH/3T3細胞、および配列番号:2ポリペプチドを産生する少なくとも60の陽性NIH/3T3細胞;および/または25未満の陽性SK-OV3細胞および少なくとも80のOVCAR-3細胞。結合で競合するおよびと競合するという用語は、本明細書で使用するように、2つの抗体種または抗原結合抗体断片種またはその組合せの文脈で互換的に使用される。第一の抗体または抗原結合抗体断片は、第一の抗体または抗原結合抗体断片がELISA交差競合アッセイおよび/またはFACS交差競合アッセイにおいて第二と競合する場合、第二の抗体または抗原結合抗体断片と競合すると見なされる。ELISA交差競合アッセイ:本アッセイは、本明細書で使用するように、以下の7.0節で述べるELISAアッセイを指す。抗体または抗原結合抗体断片は、競合する抗体または抗原結合抗体断片のIC50が抗体または抗原結合抗体断片の約100倍以下である場合に、本アッセイにおいて結合で競合すると見なされる。FACS交差競合アッセイ:本アッセイは、本明細書で使用するように、以下の7.0節で述べるFACSアッセイを指す。抗体または抗原結合抗体断片は、競合する抗体または抗原結合抗体断片のIC50が抗体または抗原結合抗体断片の約100倍以下である場合に、本アッセイにおいて結合で競合すると見なされる。CA125/O772PまたはCA125/O772Pポリペプチドという用語は、本明細書で使用するように、いったん脱落すると脱落CA125/O772Pポリペプチドおよび細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドを生じる膜貫通ポリペプチドである、脱落前CA125/O772Pを指す。CA125/O772Pポリペプチドの全長配列として文献で報告されたアミノ酸配列は、近年、実際に、全長CA125/O772P配列とならないことが示されている。特に例えば、O772Pと呼ばれるポリペプチドを開示する国際公開公報第02/06317号PCT/US01/22635、および米国特許出願公開第2003/0124140号を参照。O772Pのアミノ酸配列は、以前に全長CA125であると考えられたものの上の延長部を含む。ポリペプチドは当業界でCA125またはO772Pと呼ばれるため、本明細書ではCA125/O772Pと呼ぶ。本明細書で使用するように、CA125/O772P関連障害という用語は、対応する正常な状態と比較して、細胞結合性CA125/O772Pの異なるレベルの存在および/または対応する正常な状態と比較して、脱落CA125/O722Pの過剰を含む、またはそれらを特徴とする障害を指す。例えば卵巣癌の場合、正常例えば非癌性状態で観察されたレベルと比較して、より高レベルの細胞結合性または脱落CA125/O772Pが観察される。細胞結合性および/または脱落CA125/O772Pの異なるレベルは、障害の原因または徴候のどちらかでありうる。本明細書で使用するように、細胞結合性CA125/O772Pという用語は、しかしながら一時的に、例えばターンオーバーの前に、脱落前CA125/O772Pポリペプチドの一部が脱落CA125/O772Pとして放出された後に、細胞結合形を維持するCA125/O772P細胞外ポリペプチド種を指す。例えば細胞結合性CA125/O772P種は、CA125/O772Pポリペプチドの一部が脱落CA125/O772Pとして放出された後に、OVCAR-3細胞系細胞HTB-161;ATCC登録商標またはヒト腹水細胞の表面上で細胞結合性形を維持するCA125/O772P細胞外ポリペプチド種である。CA125/O772P細胞結合性ポリペプチド種は、配列番号:1のアミノ酸残基1~708内に、および配列番号:2のアミノ酸残基1~711内に存在する。その上、CA125/O772Pは、配列番号:2のアミノ酸残基659~665に位置するプロテアーゼ開裂部位で開裂する。OBrienetalTumourBiol23154169を参照。そのため細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドは、配列番号:2のアミノ酸残基659~711を含むことができる。補体依存性傷害アッセイCDCアッセイという用語は、本明細書で使用するように以下の6.5節で述べるCDCアッセイを指す。そのためCDCアッセイにおいて腫瘍細胞溶解を仲介する抗体または抗原結合抗体断片は、以下の6.5節で述べるCDCアッセイにて試験する場合、陽性と見なされる抗体または抗原結合抗体断片である。本明細書で使用するように、腫瘍および疾患という用語は、対象の病状を指すために互換的に使用される。本明細書で使用するように、抗原結合抗体断片という表現における断片という用語は、別のポリペプチド、例えば細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体のアミノ酸配列の、少なくとも約5個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約10個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約15個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約20個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約25個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約40個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約50個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約60個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約70個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約80個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約90個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約100個の連続するアミノ酸残基、少なくとも約110個の連続するアミノ酸残基、または少なくとも約120個の連続するアミノ酸残基のアミノ酸配列を含む、ペプチドまたはポリペプチドを指す。宿主細胞という用語は、本明細書で使用するように哺乳類細胞または他の真核細胞、または原核細胞を含む特定の細胞を指し、前記細胞は例えば、核酸分子を用いて形質転換または形質導入されるか、あるいはウィルス、ファージミドまたはバクテリオファージおよびそのような細胞の子孫または潜在的な子孫によって感染される。そのような細胞の子孫は、変異または環境上の影響または次の世代または宿主細胞ゲノムへの核酸分子の組込みにおいて発生する組換え操作によって、核酸分子によって形質導入された親細胞と同一ではない。本明細書で使用するように、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするという用語は、相互に少なくとも75同一のヌクレオチド配列が通例、相互の相補配列にハイブリダイズされたままである、ハイブリダイゼーションおよび洗浄の条件を説明する。そのようなストリンジェントな条件は当業者に既知であり、CurrentProtocolsinMolecularBiologyAusubeletaledsJohnWileySons、631636節に見出すことができる。1つの非制限的な例において、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、約45°Cでの6x塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウムSSCでのハイブリダイゼーション、それに続く約68°Cにおける0.1xSSC、0.2SDS中での1回以上の洗浄である。好ましい非制限的な例において、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、45°Cにおける6xSSC中でのハイブリダイゼーション、それに続く50~65°Cにおける0.2xSSC、0.1SDSでの1回以上の洗浄すなわち、50°C、55°C、60°Cまたは65°Cでの1回以上の洗浄である。ある実施形態において、本発明の核酸は、これらの条件下でAまたはTヌクレオチドのみから成るヌクレオチド配列にハイブリダイズする核酸分子を含まないことが理解される。本明細書で使用するように、単離されたという用語は、ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片の文脈において、それが由来するまたは入手された細胞または組織源からの細胞物質または汚染タンパク質を実質的に含まない、あるいは化学的に合成された場合に化学前駆物質または他の化学薬品を実質的に含まない、ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片を指す。細胞物質または汚染タンパク質を実質的に含まないという語は、ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片が、それが単離または組換えによって産生された細胞からの、細胞の細胞成分から分離されたペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片の調製物を含む。それゆえ細胞物質または汚染タンパク質を実質的に含まないペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片は、約30、約20、約10、または約5乾燥重量による未満の他のタンパク質を有する、ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片の調製物を含む。ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片が組換えによって産生される場合、それは好ましくは培地も含まず、すなわち培地が、タンパク質調製物の体積の約20、約10、または約5未満となる。ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片が化学合成によって生成される場合、それは好ましくは化学前駆物質または他の化学薬品を含まず、すなわちそれは、ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片の合成に関与する化学前駆物質または他の化学物質から分離される。したがってペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片のそのような調製物は、約30、約20、約10、約5乾燥重量によりの興味のあるペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体または抗原結合抗体断片以外の化学前駆物質または化合物を有する本明細書で使用するように、単離されたという用語は、核酸分子の文脈において、核酸分子の天然細胞源中に存在する、他の核酸分子から分離された核酸分子を指す。あるいは単離された核酸分子、例えばcDNA分子は、組換え技術によって生成された場合には他の細胞物質、または培地を含まない、あるいは化学的に合成された場合は化学前駆物質または他の化学物質を含まないことが可能である。本明細書で使用するように、管理する、管理することおよび管理という用語は、薬剤、例えば発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質から得て、疾患の治癒を生じない有益な効果を指す。ある実施形態において、対象は、疾患の進行または悪化を防止または遅延するために疾患を管理する、1又はそれ以上のそのような薬剤を投与される。本明細書で使用するように、モノクローナル抗体という用語は、真核、原核、またはファージクローンを含む単一の細胞クローンに由来し、それが産生される方法に依存しない抗体を指す。したがってモノクローナル抗体は、単一のエピトープがそれぞれ結合する抗体の集団を含む組成物を指すことが可能であり、前記組成物は、抗体の集団が結合する単一エピトープとは異なるエピトープを結合する抗体を欠いている。もちろん、ある例においては、単一のエピトープがポリペプチド中の複数の位置に存在することに注意する。そのような例において、モノクローナル抗体は複数の位置に結合するが、それにもかかわらず、なお単一のエピトープに結合すると見なされる。本明細書で使用するように、核酸およびヌクレオチド配列という用語は、DNA分子例えばcDNAまたはゲノムDNA、RNA分子例えばmRNA、DNAおよびRNA分子またはハイブリッドDNA/RNA分子の組合せ、およびDNAまたはRNA分子の類似物質を含む。そのような類似物質は、これに限定されるわけではないが、イノシンまたはトリチル化塩基を含むヌクレオチド類似物質を使用して産生できる。そのような類似物質は、分子に有利な属性、例えばヌクレアーゼ耐性または細胞膜を通過する能力の向上など与える、修飾された主鎖を含むDNAまたはRNA分子も含むことができる。核酸またはヌクレオチド配列は、一本鎖、二本鎖でもよく、一本鎖および二本鎖部分を両方含有することがあり、三本鎖部分を含有することもあるが、好ましくは二本鎖DNAである。機能するように結合したという用語は、本明細書で使用するように融合ポリペプチドの文脈において、抗体または抗原結合抗体断片を異種薬剤に結合するいずれかの共有または非共有相互作用を指す。機能可能な結合は直接または間接的でありうる。例えばアミノ酸配列は、抗体または抗原結合抗体断片および異種薬剤の間に存在できる。本明細書で使用するように、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する、細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する、脱落CA125/O772Pと比較して細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合するまたは脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質は、本明細書で述べるように、ELISA競合アッセイまたはフローサイトメトリー競合アッセイで試験した場合に陽性である抗体または抗原結合抗体断片を指す。好ましくは、抗体または抗原結合抗体断片は、本明細書で述べるように、ELISA競合アッセイおよびフローサイトメトリー競合アッセイの両方で陽性である抗体または抗原結合抗体断片である。ELISA競合アッセイ:本アッセイは、本明細書で使用するように、以下の6.3節で述べるELISAアッセイを指す。抗体または抗原結合抗体断片は、図1のペプチド配列番号:1に対して脱落CA125/O772Pの25倍w/w過剰にて、約25未満の結合阻害を示す場合、本アッセイにおいて陽性であるすなわち細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合すると見なされる。フローサイトメトリー競合アッセイ:本アッセイは、本明細書で使用するように、以下の6.3節で述べるフローサイトメトリーアッセイを指す。抗体または抗原結合抗体断片は、それが陽性細胞パーセントによって測定されたように、少なくとも0.05mg/mlの脱落CA125/O772PのIC50を示す場合に、すなわちそれがフローサイトメトリー競合アッセイでの陽性細胞パーセントを半分に低下させるために、少なくとも0.05mg/mlの脱落CA125/O772PのIC50を必要とする場合に、陽性であるすなわち細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合すると見なされる。本明細書で使用するように、防止する、防止することおよび防止という用語は、対象における、CA125/O772P関連障害またはCA125/O772P関連障害の1又はそれ以上の症状の再発または開始の妨害を指す。本明細書で使用するように、プロトコルは、投薬スケジュールおよび投薬方式を含む。本明細書ではプロトコルは、使用方法であり、予防および治療プロトコルを含む。本明細書で使用するように、脱落CA125/O772Pポリペプチドという用語は、CA125/O772Pを発現する細胞の表面で発現されたCA125/O772Pポリペプチドから分離および放出されるようになり、細胞表面に残っている細胞結合性CA125/O772P種を一時的であるが残す、CA125/O772P細胞外ポリペプチド配列を指す。当該用語は、本明細書で使用するように、ヒト血清および/またはOVCAR-3HTB-161;ATCC細胞系培養物上澄みに見られる脱落CA125/O772Pの種を指す。そのような脱落CA125/O772Pポリペプチドは、delosFrailesetalTumourBiol141829のプロトコルによって、ヒト腹水またはOVCAR-3上澄みを使用して得られる。あるいは脱落CA125/O772Pポリペプチドは、市販の供給源、例えばFitzgeraldIndustriesInternationalマサチューセッツ州コンコード、ScrippsLaboratoriesカリフォルニア州ラホーヤ、またはUnitedStatesBiochemicalCorpオハイオ州クリーブランドによって得られる。本明細書で使用するように、対象および患者という用語は、互換的に使用される。本明細書で使用するように、対象および患者という用語は、動物、好ましくは非霊長類例えばウシ、ブタ、ウマ、ロバ、ヤギ、ラクダ、ネコ、イヌ、モルモット、ラット、マウス、ヒツジおよび霊長類例えばサル、例えばカニクイザル、ゴリラ、チンパンジー、およびヒト、好ましくはヒトを含む哺乳類を指す。1つの実施形態において、対象は、癌、例えば卵巣癌を有する対象である。本明細書で使用するように、治療する、治療および治療することという用語は、1又はそれ以上の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質の投与から生じる、CA125/O772P関連障害の改善を指す。薬学的に許容されるという用語は、本明細書で使用するように、動物、さらに詳細にはヒトでの使用のために連邦または州政府の規制当局によって認可された、あるいは米国薬局方または他の一般に認識された薬局方に挙げられた組成物、例えば担体、賦形剤、または塩を意味する。5.発明の詳細な説明本発明は一部は、脱落CA125/O772Pを生成する現象がCA125/O772Pアミノ酸配列の細胞外領域の一部を細胞結合形でも残す、すなわち細胞結合性CA125/O772Pも生じるという認識に基づいている。本明細書で詳細に述べられている本発明は一部は、脱落CA125/O772Pと比較して細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体、および抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドおよび類似物質が産生できるという認識、およびそのような抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドおよび類似物質は例えば、CA125/O772P関連障害あるいはCA125/O772P関連障害の1又はそれ以上の症状、例えば細胞増殖性障害、例えば癌、例えば卵巣癌を防止、管理、治療、または改善するために使用できるという認識に基づいている。全体を通じて議論されているように、本発明の抗体および抗原結合抗体断片は、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体および抗原結合抗体断片である。同様に、本発明の融合ポリペプチドおよび類似物質も、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する。また本明細書で示されているように、細胞結合性CA125/O772PがCA125/O772P脱落前に脱落前CA125/O772Pの一部として存在する事実により、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、および類似物質も脱落前CA125/O772Pに結合できることに注意する。それゆえ特定の機構またはその理論に縛られないが、本節で述べる方法は、投与された本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質の、その細胞結合性CA125/O772Pへの結合に加えた、またはその代わりの、脱落前CA125/O772Pへの結合によって達成できることに注意する。5.1.本発明の抗体および抗原結合抗体断片第一の態様において、本発明は、脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する、単離された抗体、または抗原結合抗体断片を提供する。本発明のそのような抗体および抗原結合抗体断片は、本明細書で述べるように各種の治療、予防、診断、および精製目的に有用である。1つの実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:1または配列番号:2に結合し、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片である。1つの詳細なそのような実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:1または配列番号:2に示された非反復領域に結合する。別のそのような実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:1または配列番号:2に示された反復領域に結合する。第一の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片はELISA競合アッセイにおいて、図1のペプチドのペプチドに対し脱落CA125/O772Pの25倍重量/重量過剰の存在下にて、図1のペプチドへの約25未満、約20未満、約15未満、約10未満、または約5未満の結合阻害を示す。第二の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片はフローサイトメトリー競合アッセイにおいて、陽性細胞パーセントで測定される、少なくとも約0.05mg/ml、少なくとも約0.1mg/ml、少なくとも約0.25mg/ml、少なくとも約0.5mg/ml、少なくとも約0.75mg/ml、または少なくとも約1.0mg/mlの脱落CA125/O772PのIC50を示す。第三の実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は図1のペプチドには結合するが、脱落CA125/O772Pポリペプチドに結合することは認められない。これらの3つの実施形態のいずれか1つを満足する抗体、抗原結合抗体断片は、脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片を構成する。本発明の抗体および抗原結合抗体断片の中には、以下の6.4節で述べるBIAcoreアフィニティアッセイによって測定される、約100nM未満の、約10nM未満の、約1nM未満の、約100pM未満の、または約10pM未満のKdで図1のペプチド配列番号:1に結合する抗体または抗原結合抗体断片がある。本発明の抗体または抗原結合抗体断片の好ましい実施形態の中に、ADCCアッセイにおいてCA125/O772P陽性腫瘍細胞の溶解を仲介する抗体または抗原結合抗体断片がある。そのような抗体または抗原結合抗体断片は、例えば、ADCCアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片5μg/mlの濃度での50:1エフェクター:標的の比にて、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の少なくとも約10、少なくとも約20、少なくとも約30、少なくとも約40または少なくとも約50の溶解を仲介する;ADCCアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片5μg/mlの濃度での25:1エフェクター:標的の比にて、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の少なくとも約10、少なくとも約20、少なくとも約30、少なくとも約40または少なくとも約50の溶解を仲介する;ADCCアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片5μg/mlの濃度での12.5:1エフェクター:標的の比にて、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の少なくとも約10、少なくとも約20、少なくとも約30、少なくとも約40または少なくとも約50の溶解を仲介する;ADCCアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片0.5μg/mlの濃度での12.5:1エフェクター:標的の比にて、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の少なくとも約10、少なくとも約20、少なくとも約30、少なくとも約40または少なくとも約50の溶解を仲介する;あるいはADCCアッセイにおいて、抗体または抗原結合断片5ng/mlの濃度での12.5:1エフェクター:標的の比にて、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の少なくとも約10、少なくとも約20、少なくとも約30、少なくとも約40、または少なくとも約50の溶解を仲介する、抗体または抗原結合抗体がある。本発明の好ましい実施形態は、補体依存性傷害CDCアッセイにおいて、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の溶解を仲介する抗体または抗原結合抗体断片も含む。そのような抗体または抗原結合抗体断片は例えば、5μg/mlにて約15の溶解から、約0.1μg/mlにて約95の溶解までの範囲で、溶解を仲介する抗体または抗原結合抗体断片を含む。本発明の抗体または抗原結合抗体断片の好ましい実施形態は、CA125/O772P陽性腫瘍増殖を阻害する抗体および抗原結合抗体断片も含む。例えばそのような抗体または抗原結合抗体断片は、TreskesetalEurJCancer30A183187AhmadetalOncolRes1IL6273280andKievitetalIntJRadiatOncolBiolPhys38に記載されているような動物モデルにおいて、および以下の6.8節に述べるOVCAR-3異種移植腫瘍動物モデルにおいて、好ましくはCA125/O772P陽性腫瘍増殖を阻害する抗体または抗原結合抗体断片である。本発明の1つの詳細な実施形態において、本発明の抗体は、ハイブリドーマ4E7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5109によって、またはハイブリドーマ7A11ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5110によって、またはハイブリドーマ7C6ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5111によって、またはハイブリドーマ7F10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5112によって、またはハイブリドーマ7G10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5245、またはハイブリドーマ7H1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5114によって、またはハイブリドーマ8A1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5115によって、またはハイブリドーマ8B5ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5116によって、ハイブリドーマ8C3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5246によって、またはハイブリドーマ8E3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5118によって、またはハイブリドーマ8G9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5119によって、またはハイブリドーマ15C9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5106によって、またはハイブリドーマ16C7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5107によって、またはハイブリドーマ16H9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5108によって、またはハイブリドーマ117.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4567によって、またはハイブリドーマ325.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5120によって、またはハイブリドーマ368.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4568によって、またはハイブリドーマ446.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5549によって、またはハイブリドーマ501.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4569によって、またはハイブリドーマ621.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5121によって、またはハイブリドーマ633.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5122によって、またはハイブリドーマ654.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5247によって、またはハイブリドーマ725.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5124によって、またはハイブリドーマ776.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4570によって産生されたモノクローナル抗体である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、ハイブリドーマ4E7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5109によって、またはハイブリドーマ7A11ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5110によって、またはハイブリドーマ7C6ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5111によって、またはハイブリドーマ7F10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5112によって、またはハイブリドーマ7G10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5245によって、またはハイブリドーマ7H1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5114によって、またはハイブリドーマ8A1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5115によって、またはハイブリドーマ8B5ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5116によって、またはハイブリドーマ8C3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5246によって、またはハイブリドーマ8E3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5118によって、またはハイブリドーマ8G9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5119によって、またはハイブリドーマ15C9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5106によって、またはハイブリドーマ16C7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5107によって、またはハイブリドーマ16H9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5108によって、またはハイブリドーマ117.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4567によって、またはハイブリドーマ325.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5120によって、またはハイブリドーマ368.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4568によって、またはハイブリドーマ446.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5549によって、またはハイブリドーマ501.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4569によって、またはハイブリドーマ621.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5121によって、またはハイブリドーマ633.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5122によって、またはハイブリドーマ654.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5247、またはハイブリドーマ725.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5124によって、またはハイブリドーマ776.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4570によって産生されたモノクローナル抗体と、細胞結合性CA125/O772Pへの結合で競合する抗体または抗原結合抗体断片である。本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、ELISA交差競合アッセイおよび/またはFACS交差競合アッセイにおいて結合で競合する場合に、結合で競合すると見なされる。競合する抗体または抗原結合断片のIC50が抗体または抗原結合抗体断片の濃度の約100倍以下である場合は、抗体または抗原結合抗体断片は、ELISA交差競合アッセイまたはFACS交差競合アッセイにおいて結合で競合すると見なされる。好ましい実施形態において、競合する抗体または抗原結合抗体断片のIC50は、抗体または抗原結合断片濃度の約10倍以下である。さらに好ましい実施形態において、競合する抗体または抗原結合抗体断片のIC50は、抗体または抗原結合抗体断片の濃度とほぼ等モル以下である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:27117.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:28117.1Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:27117.1Lに示されたアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:28117.1Hに示されたアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:29368.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:30368.1Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:29368.1Lに示されたアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:30368.1Hに示されたアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:31501.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:32501.1Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:31501.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:32501.1Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:33776.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:34776.1Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:33776.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:34776.1Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:54に示されるアミノ酸配列を含む725.1軽鎖ポリペプチド可変領域725.1Lを含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:53で示されるアミノ酸配列を含む725.1重鎖可変領域725.1Hを含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:54に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:53に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:56に示されるアミノ酸配列を含む16H9軽鎖ポリペプチド可変領域16H9Lを含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:55に示されるアミノ酸配列を含む16H9重鎖可変領域16H9を含む抗体または抗原結合断片である。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片は、配列番号:56に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:55に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド可変領域を含む抗体または抗原結合断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:27117.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:30368.1H、配列番号:32501.1H、配列番号:34776.1H、配列番号:53725.1H、または配列番号:5516H9Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:29368.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:28117.1H、配列番号:32501.1H、配列番号:34776.1H、配列番号:53725.1H、または配列番号:5516H9Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:31501.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:28117.1H、配列番号:30368.1H、配列番号:34776.1H、配列番号:53725.1H、または配列番号:5516H9Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:33776.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:28117.1H、配列番号:30368.1H、配列番号:32501.1H、配列番号:53725.1H、または配列番号:5516H9Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:54725.1Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:30368.1H、配列番号:32501.1H、配列番号:34776.1H、配列番号:53725.1H、または配列番号:5516H9Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、配列番号:3316H9Lに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチド可変領域および配列番号:30368.1H、配列番号:32501.1H、配列番号:34776.1H、配列番号:53725.1H、または配列番号:5516H9Hに示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体または抗原結合抗体断片である。1つの詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、表1、表2、表3、表4、表5および表6に示される1つ、2つまたは3つのVLCDRを含む可変軽鎖領域を含む。別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、表1、表2、表3、表4、表5および表6に示される1つ、2つまたは3つのVHCDRを含む可変重鎖領域を含む。なお別の詳細な実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は表1、表2、表3、表4、表5および表6に示される1つ、2つまたは3つのVLCDRを含む可変軽鎖領域および表1、表2、表3、表4、表5および表6に示される1つ、2つまたは3つのVHCDRを含む可変重鎖領域を含む。好ましい実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、表1に示される2つまたは3つのVLCDR;または表2に示される2つまたは3つのVLCDR;または表3に示される2つまたは3つのVLCDR;または表4に示される2つまたは3つのVLCDR;または表5に示される2つまたは3つのVLCDR;または表6に示される2つまたは3つのVLCDRを含む可変軽鎖領域を含む。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、表1に示される2つまたは3つのVHCDR;または表2に示される2つまたは3つのVHCDR;または表3に示される2つまたは3つのVHCDR;または表4に示される2つまたは3つのVHCDR;または表5に示される2つまたは3つのVHCDR;または表6に示される2つまたは3つのVHCDRを含む可変重鎖領域を含む。なお別の好ましい実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は可変軽鎖領域および可変重鎖領域を含み、前記可変軽鎖領域は表1に示される2つまたは3つのVLCDRを含み、前記可変重鎖領域は表1に示される2つまたは3つのVHCDRを含み;または前記可変軽鎖領域は表2に示される2つまたは3つのVLCDRを含み、前記可変重鎖領域は表2に示される2つまたは3つのVHCDRを含み;または前記可変軽鎖領域は表3に示される2つまたは3つのVLCDR、前記可変重鎖領域は表3に示される2つまたは3つのVHCDRを含み;または前記可変軽鎖領域はは表4に示される2つまたは3つのVLCDRを含み、前記可変重鎖領域は表4に示される2つまたは3つのVHCDRを含み;または前記可変軽鎖領域は表5に示される2つまたは3つのVLCDRを含み、前記可変重鎖領域は表5に示される2つまたは3つのVHCDRを含み;または前記可変軽鎖領域は表6に示される2つまたは3つのVLCDRを含み、前記可変重鎖領域は表6に示される2つまたは3つのVHCDRを含む。例えば本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、表1、表2、表3、表4、表5および表6に示されるVL1CDRのいずれかを含むVL1ドメインを含むことができる;本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、表1、表2、表3、表4、表5および表6に示されるVL2CDRのいずれかを含むVL2ドメインを含むことができる;または本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、表1、表2、表3、表4、表5および表6に示されるVL3CDRのいずれかを含むVL3ドメインを含むことができる;本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、表1、表2、表3、表4、表5および表6に示されるVL1CDRおよびVL2CDRのいずれかを含むVL1ドメインおよびVL2ドメインを含むことができる;本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、表1、表2、表3、表4、表5および表6に示されるVL1CDRおよびVL3CDRのいずれかを含むVL1ドメインおよびVL3ドメインを含むことができる;本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、表1、表2、表3、表4、表5および表6に示されるVL2CDRおよびVL3CDRのいずれかを含むVL2ドメインおよびVL3ドメインを含むことができる;および本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、表1、表2、表3、表4、表5および表6に示されるVL1CDR、VL2CDRおよびVL3CDRを含むVL1ドメイン、VL2ドメインおよびVL3ドメインを含むことができる。本発明の抗体および抗原結合抗体断片は、NustadetalTumorBiol17196219に定義されているように、OC125様抗体、M11様抗体またはOV197抗体ではなく、一般にOC125様抗体、M11様抗体またはOV197抗体と競合しない。1つの実施形態において、本発明の抗体および抗原結合断片は、国際公開公報第03/076465号に述べられているOC125由来またはVK-8由来単鎖抗体ではなく、一般にOC125由来またはVK-8由来単鎖抗体と競合しない。本発明の抗体は、これに限定されるわけではないが、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、多重特異性抗体、単鎖抗体、ジスルフィド結合Fvs、単鎖Fvsまたは抗イディオタイプ抗体を含むことができる。好ましい実施形態において、本発明の抗体は、脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合するモノクローナル抗体である。多重特異性抗体は、細胞結合性CA125/O772Pの異なるエピトープに対して特性であるか、または両方の細胞結合性CA125/O772Pエピトープに対してはもちろんのこと、異種エピトープ、例えば異種ポリペプチドまたは固体支持材料に対して特異性を有する。例えばTuttetalJImmunol147KostelnyetalJImmunol14815471553;および米国特許第4,474,893号、第4,714,681号、第4,925,648号、第5,573,920号、第5,601,819号、第5,798,229号、第5,855,866号、第5,869,620号、第5,897,861号、第5,959,084号、第6,106,833号、第6,248,332号、第6,258,358号、第6,303,755号、および第6,420,140号を参照。本発明の抗原結合抗体断片は、これに限定されるわけではないが、Fab断片、Fab’2断片、可変軽鎖ポリペプチドVL含有断片、可変重鎖ポリペプチドVH含有断片、または相補性決定領域CDR含有断片を含むことができる。さらに、本発明の抗体および抗原結合抗体断片は、いずれの免疫グロブリンクラスでもよい。例えば本発明の抗体は、IgG、IgM、IgE、IgD、IgAまたはIgYクラス抗体でもよい。本発明の抗体は、いずれのアイソタイプでもよい。例えば本発明の抗体は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1またはIgA2重鎖アイソタイプでもよい。好ましくは本発明の抗体は、IgG1アイソタイプである。なおさらに、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、天然発生型またはコンセンサスフレームワーク領域、好ましくはヒトフレームワーク領域内に挿入された、1又はそれ以上のCDR、例えば本明細書で述べるCDR配列を含むことができる。さらに、本発明の抗体または抗原結合抗体断片は、天然発生型またはコンセンサスフレームワーク領域、好ましくはヒトフレームワーク領域内に挿入された可変軽鎖、例えば本明細書で述べるようなκまたはλ軽鎖可変領域、および/または可変重鎖を含むことができる。そのようなフレームワーク領域は、当業者に周知であり、例えばCγ1定常領域またはCγ4定常領域を含むことができる。細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片は、鳥類、例えばニワトリ、ならびに非霊長類例えばウシ、ブタ、ウマ、ロバ、ヤギ、ラクダ、ネコ、イヌ、モルモット、ラット、マウス、ヒツジおよび霊長類例えばサル、例えば例えばサル、例えばカニクイザル、ゴリラ、チンパンジー、およびヒトを含む哺乳類を含む、いずれの動物源からでもよい。好ましくは、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体および抗原結合抗体断片は、モノクローナル抗体、または抗原結合抗体断片を含む、キメラ、ヒトまたはヒト化抗体である。本明細書で使用されるように、ヒト抗体または抗原結合抗体断片は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体または抗原結合抗体断片を含み、例えばヒト免疫グロブリンから、またはヒト遺伝子からの抗体を発現するマウスから単離された抗体または抗原結合抗体断片を含む。別の態様において、本発明は、本発明のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞を提供する。1つの実施形態において、本発明のハイブリドーマは、ハイブリドーマ4E7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5109、ハイブリドーマ7A11ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5110、ハイブリドーマ7C6ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5111、ハイブリドーマ7F10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5112、ハイブリドーマ7G10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5245、ハイブリドーマ7H1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5114、ハイブリドーマ8A1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5115、ハイブリドーマ8B5ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5116、ハイブリドーマ8C3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5246、ハイブリドーマ8E3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5118、ハイブリドーマ8G9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5119、ハイブリドーマ15C9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5106、ハイブリドーマ16C7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5107、ハイブリドーマ16H9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5108、ハイブリドーマ117.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4567、ハイブリドーマ325.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5120、ハイブリドーマ368.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4568、ハイブリドーマ446.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5549、ハイブリドーマ501.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4569、ハイブリドーマ621.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5121、ハイブリドーマ633.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5122、ハイブリドーマ654.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5247、ハイブリドーマ725.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5124、またはハイブリドーマ776.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4570である。別の実施形態において、本発明のハイブリドーマは、ハイブリドーマ4E7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5109、ハイブリドーマ7A11ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5110、ハイブリドーマ7C6ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5111、ハイブリドーマ7F10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5112、ハイブリドーマ7G10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5245、ハイブリドーマ7H1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5114、ハイブリドーマ8A1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5115、ハイブリドーマ8B5ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5116、ハイブリドーマ8C3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5246、ハイブリドーマ8E3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5118、ハイブリドーマ8G9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5119、ハイブリドーマ15C9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5106、ハイブリドーマ16C7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5107、ハイブリドーマ16H9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5108、ハイブリドーマ117.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4567、ハイブリドーマ325.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5120、ハイブリドーマ368.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4568、ハイブリドーマ446.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5549、ハイブリドーマ501.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4569、ハイブリドーマ621.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5121、ハイブリドーマ633.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5122、ハイブリドーマ654.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5247、ハイブリドーマ725.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5124、またはハイブリドーマ776.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4570によって産生されたモノクローナル抗体と、細胞結合性CA125/O772Pへの結合で競合するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマである。5.2本発明の融合ポリペプチド別の態様において、本発明は、本発明の抗体または抗原結合抗体断片を含む融合ポリペプチド、すなわち異種薬剤に機能するように結合した、脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する融合ポリペプチドを提供する。本発明の融合ポリペプチドも、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する。本発明の融合ポリペプチドの1つの実施形態において、抗体、または抗原結合抗体断片、および異種薬剤は、共有結合、例えばペプチド結合またはジスルフィド結合を介して機能するように結合している。本発明の融合ポリペプチドの別の実施形態において、抗体、または抗原結合抗体断片、および異種薬剤は、非共有結合を介して機能するように結合している。異種薬剤は、抗体または抗原結合抗体断片のアミノ末端、カルボキシ末端に、あるいは抗体または抗原結合抗体断片の連続する配列に沿ったいずれかの箇所に結合できる。機能可能な結合は、抗体または抗原結合抗体断片および異種薬剤の間に直接である必要はないが、例えば、リンカーまたはスペーサー剤または配列を介して生じ得る。本発明の融合ポリペプチド1つの実施形態において、異種薬剤は、アミノ酸配列または放射性同位体を含む。本発明の融合ポリペプチドの異種薬剤は、細胞毒性薬または検出可能な薬剤を含むことができる。本発明の融合ポリペプチドは例えば、本発明の抗体または抗原結合抗体断片の産生に使用できる。あるいは融合ポリペプチドは、本明細書で述べる防止または治療の方法の一部として利用できる。なおさらに本発明の融合ポリペプチドは、当業界で既知の方法を使用する、インビボおよびインビトロのイムノアッセイならびに精製方法として利用することができる。例えば、参照としてその全体が本明細書に組み込まれている、PCT公開番号WO93/21232;米国特許第5,314,995号、第5,474,981号、第5,514,558号、第6,362,317号、および第6,403,769号;NakamuraetalImmunolLett3919199GilliesetalProcNatlAcadSciUSA89414281432およびFelletalJImmunol14624462452を参照。異種薬剤がポリペプチドである例において、異種ポリペプチドは一般に、少なくとも約5個の、少なくとも約10個の、少なくとも約20個の、少なくとも約30個の、少なくとも約40個の、少なくとも約50個の、少なくとも約60個の、少なくとも約70個の、少なくとも約80個の、少なくとも約90個の、または少なくとも約100個のアミノ酸である。1つの実施形態において、本発明の融合ポリペプチドは、潜在的な治療上の恩恵を提供する異種薬剤に機能するように結合した、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片を含む。例えば細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する、その抗体または抗原結合断片は、治療部分、例えば細胞毒素、例えば細胞成長抑止剤または殺細胞剤、薬剤、または放射性イオン、例えばアルファエミッタに機能するように結合できる。例えば米国特許第5,624,827号、第5,643,573号、第5,789,554号、第5,824,782号、第5,994,151号、第6,042,829号、第6,074,644号、第6,099,842号、第6,132,722号、第6,187,287号、第6,197,299号、および第6,207,805号を参照。細胞毒素または細胞毒性薬は、細胞増殖または細胞生存に有害な薬剤を含む。細胞毒素または細胞毒性薬の例は、これに限定されるわけではないが、パクリタキソル、サイトカラシンB、グラミシジンD、エチジウムブロマイド、エメチン、ミトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルチチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシンならびに類似物質またはその同族体を含む。潜在的な治療上の恩恵を有する他の薬剤は、これに限定されるわけではないが、アンチメタボライト例えばメトトレキサート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルデカルバジン、アルキル化剤例えばメクロレタミン、チオエパクロランブシル、メルファラン、カルムスチンBSNUおよびロムスチンCCNU、シクロトスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ミトマイシンC、およびシスジクロロジアミンプラチナムIIDDPシスプラチン、アントラサイクリン例えばダウノルビシン以前はダウノマイシンおよびドキソルビシン、抗生剤例えばダクチノマイシン以前のアクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシンAMC、メイタンシノイドおよび有糸分裂剤例えばビンクリスチンおよびビンブラスチンならびにこれに限定されるわけではないが、ビスマス213Bi、炭素14C、クロム51Cr、コバルト57Co、フッ素18F、ガドリニウム53Gd、159Gd、ガリウム68Ga、67Ga、ゲルマニウム68Ge、ホルミウム166Ho、インジウム115In、113In、112In、111In、ヨウ素131I、125I、123I、121I、ランタム140La、ルテチウム177Lu、マンガン54Mn、モリブデン99Mo、パラジウム103Pd、リン32P、プラセオジミウム142Pr、プロメチウム149Pm、レニウム186Re、188Re、ロジウム105Rh、ルテニウム97Ru、サマリウム153Sm、スカンジウム47Sc、セレニウム75Se、ストロンチウム85Sr、硫黄35S、テクネチウム99Tc、タリウム201Ti、スズ113Sn、117Sn、トリチウム3H、キセノン133Xe、イッテルビウム169Yb、175Yb、イットリウム90Y、および亜鉛65Znを含む放射性物質を含む。さらに抗体または抗原結合抗体断片は、治療剤または薬剤部分に共役できる。治療剤または薬剤部分は、古典的な化学治療剤に限定されるとして解釈されない。例えば薬剤部分は、所望の生物活性を有するタンパク質またはポリペプチドでもよい。そのようなタンパク質は、例えば毒素、例えばアブリン、リシンA、シュードモナス外毒素すなわちPE-40、またはジフテリア毒素、リシン、ゲロニン、およびヤマゴボウ抗ウィルスタンパク質、タンパク質、例えば腫瘍壊死因子、これに限定されるわけではないが、α-インターフェロンIFN-α、β-インターフェロンIFN-β、神経成長因子NGF、血小板由来成長因子PDGF、組織プラスミノゲンアクチベータTPA、アポトーシス剤例えばPCT公開番号WO97/33899に開示されているように、TNF-α、TNF-β、AIMI、AIMIIPCT公開番号WO97/34911を参照、FasリガンドTakahashietalJImmunol6156715741994、およびVEGIPCT公開番号WO99/23105を含むインターフェロン、抗血栓剤または血管新生阻害剤例えばアンチスタチンまたはエンドスタチン、または生体反応調節剤、例えばリンフォカイン例えばインターロイキン-1IL-1、インターロイキン-2IL-2、インターロイキン-6IL-6、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM-CSF、および顆粒球コロニー刺激因子G-CSF、マクロファージコロニー刺激因子M-CSF、または成長因子例えば成長ホルモンGH;プロテアーゼ、あるいはリボヌクレアーゼを含む。あるいは本発明の融合ポリペプチドは、例えば臨床試験手順の一部として癌または腫瘍の発現または進行を監視するために、例えば検出可能な薬剤に結合する場合などに、所与の治療方式の有効性を判定するために、診断的に使用できる。検出可能な薬剤の例は、各種の酵素、補欠分子団、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、放射性物質、ポジトロン放出金属、および非放射性常磁性金属イオンを含む。検出可能な薬剤は、当業界で既知の技術を使用して、抗体に直接、または中間体例えば当業界で既知のリンカーを通じて間接的に結合または共役できる。例えば米国特許第4,741,900号、第5,693,764号、第5,776,095号、第6,008,002号、第6,013,531号、第6,110,750号、第6,124,105号、第6,197,523号、および第6,225,050号を参照。本発明の抗体または抗原結合抗体断片に共役できる適切な酵素の非制限的な例は、β-ラクタマーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ホスファターゼ、ペルオキシダーゼ、レダクターゼ、エステラーゼ、ヒドロラーゼ、イソメラーゼ、およびプロテアーゼ、例えばホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ベータ-ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼを含む;適切な補欠分子団の非制限的な例は、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビチン/ビオチンを含む。適切な蛍光物質の非制限的な例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアナート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、ダンシルクロライドまたはフィコエリトリンを含む;発光物質の非制限的な例はルミノールを含む。生物発光物質の非制限的な例は、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンを含む;そして適切な放射性物質の例は、125I、131I、111In、99mTc、または90Yを含む。本発明は、精製を促進するためにマーカー配列、例えばペプチドに縮合した細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体またはその抗原結合断片も含む。例えばマーカーアミノ酸配列は、ヘキサヒスチジンペプチド、例えば特に、pQEベクターQIAGEN,Inc.,9259EtonAvenue、チャッツワース、カリフォルニア州、91311に与えられたタグでもよく、その多くは市販されている。GentzetalProcNatlAcadSciUSA86821824で述べられているように、例えばヒスチジン、例えばヘキサヒスチジンは、融合タンパク質の好都合な精製を提供する。精製に有用な他のペプチドタグは、これに限定されるわけではないが、インフルエンザ血液凝集素タンパク質に由来するエピトープに相当する血液凝集素HAタグおよびフラグタグを含む730735。好ましくはそのようなタグまたはマーカー配列は、使用、例えば治療方法の一部としての使用前に、融合ポリペプチドから開裂する。細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体またはその抗原結合断片は例えば、参照としてその全体が本明細書に組み込まれている米国特許第4,676,980号に述べられているように、抗体ヘテロ共役を形成するために第二の抗体に機能するように結合することもできる。部分を抗体に機能するように結合する技術は周知であり、例えばArnonetalMonoclonalAntibodiesForImmunotargetingOfDrugsInCancerTherapyinMonoclonalAntibodiesAndCancerTherapyReisfeldetaledsAlanRLissInc243256頁HellstrometalAntibodiesForDrugDeliveryinControlledDrugDeliveryRobinsonetaledsMarcelDekkerInc623653頁ThorpeAntibodyCarriersOfCytotoxicAgentsInCancerTherapyAReviewinMonoclonalAntibodies‘84BiologicalAndClinicalApplicationsPincheraetaledsEditriceKurtis475506頁OrderetalAnalysisResultsAndFutureProspectiveOfTheTherapeuticUseOfRadiolabeledAntibodiesInCancerTherapyinMonoclonalAntibodiesForCancerDetectionAndTherapyBaldwinetaledsAcademicPress303316頁ThorpeetalImmunolRev62119158;および米国特許第5,639,879号、第5,744,119号、第5,773,001号、および第6,441,163号を参照。ポリペプチドを抗体の定常領域に融合または共役する方法は、当業界で既知である。例えば、参照としてその全体が本明細書に組み込まれている米国特許第5,336,603号、第5,622,929号、第5,359,046号、第5,349,053号、第5,447,851号、第5,648,218号、第5,723,125号、第5,783,181号、第5,908,626号、第5,844,095号、第5,112,946号、第6,030,613号、第6,086,875号、第6,194,177号、第6,238,667号、第6,262,026号、および第6,277,375号;欧州特許第307,434号;第367,166号;第394,827号;PCT公開WO91/06570;AshkenazietalProcNatlAcadSciUSA88TrauneckeretalNature3318486ZhengetalJImmunol1541055905600およびVieetalProcNatlAcadSciUSA891133711341を参照。5.3.本発明の類似物質本発明の抗体、抗原結合抗体断片、および融合ポリペプチドには、脱落CA125/O772Pと比較して細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体、抗原結合抗体断片、および融合ポリペプチド類似物質もある。例えば本発明の類似物質には、ハイブリドーマ4E7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5109、ハイブリドーマ7A11ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5110、ハイブリドーマ7C6ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5111、ハイブリドーマ7F10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5112、ハイブリドーマ7G10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5245、ハイブリドーマ7H1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5114、ハイブリドーマ8A1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5115、ハイブリドーマ8B5ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5116、ハイブリドーマ8C3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5246、ハイブリドーマ8E3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5118、ハイブリドーマ8G9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5119、ハイブリドーマ15C9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5106、ハイブリドーマ16C7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5107、ハイブリドーマ16H9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5108、ハイブリドーマ117.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4567、ハイブリドーマ325.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5120、ハイブリドーマ368.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4568、ハイブリドーマ446.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5549、ハイブリドーマ501.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4569、ハイブリドーマ621.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5121、ハイブリドーマ633.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5122、ハイブリドーマ654.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5247、ハイブリドーマ725.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5124、ハイブリドーマ776.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4570、またはその抗原結合抗体断片類似物質によって産生されたモノクローナル抗体の類似物質がある。そのような類似物質は、以下の構造上の特徴の少なくとも1つを有する:a好ましくは修飾前の抗体、抗原結合抗体断片、または融合ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも約30、少なくとも約35、少なくとも約40、少なくとも約45、少なくとも約50、少なくとも約55、少なくとも約60、少なくとも約65、少なくとも約70、少なくとも約75、少なくとも約80、少なくとも約85、少なくとも約90、少なくとも約95または少なくとも約99同一である、アミノ酸配列;b修飾前の抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドのアミノ酸配列の少なくとも5個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約10個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約15個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約20個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約25個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約40個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約50個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約60個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約70個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約80個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約90個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約100個の連続するアミノ酸残基を、少なくとも約110個の連続するアミノ酸残基を、または少なくとも約120個の連続するアミノ酸残基をコードするヌクレオチド配列の相補配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされる;あるいはc修飾前の抗体、抗原結合抗体断片、または融合ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列と、少なくとも約30、少なくとも約35、少なくとも約40、少なくとも約45、少なくとも約50、少なくとも約55、少なくとも約60、少なくとも約65、少なくとも約70、少なくとも約75、少なくとも約80少なくとも約85、少なくとも約90、少なくとも約95または少なくとも約99同一であるヌクレオチド配列によってコードされる。詳細な実施形態において、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体、抗原結合抗体断片、または融合ポリペプチドの類似物質は、ハイブリドーマ4E7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5109、ハイブリドーマ7A11ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5110、ハイブリドーマ7C6ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5111、ハイブリドーマ7F10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5112、ハイブリドーマ7G10ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5245、ハイブリドーマ7H1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5114、ハイブリドーマ8A1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5115、ハイブリドーマ8B5ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5116、ハイブリドーマ8C3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5246、ハイブリドーマ8E3ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5118、ハイブリドーマ8G9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5119、ハイブリドーマ15C9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5106、ハイブリドーマ16C7ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5107、ハイブリドーマ16H9ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5108、ハイブリドーマ117.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4567、ハイブリドーマ325.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5120、ハイブリドーマ368.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4568、ハイブリドーマ446.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5549、ハイブリドーマ501.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4569、ハイブリドーマ621.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5121、ハイブリドーマ633.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5122、ハイブリドーマ654.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5247、ハイブリドーマ725.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-5124、またはハイブリドーマ776.1ATCC登録商標アクセッション番号PTA-4570によって産生されたモノクローナル抗体のアミノ酸配列に、好ましくは少なくとも約35、少なくとも約40、少なくとも約45、少なくとも約50、少なくとも約55、少なくとも約60、少なくとも約65、少なくとも約70、少なくとも約75、少なくとも約80、少なくとも約85、少なくとも約90、少なくとも約95、または少なくとも約99同一であるアミノ酸配列を含む。類似物質は好ましくは、元の分子と比較して約25個未満の、約20個未満の、約15個未満の、約10個未満の、約5個の未満の、約4個未満の、約3個未満の、または約2個未満のアミノ酸置換、付加または欠失、あるいはその組合せを含む。好ましい実施形態において、類似物質は、非必須であることが予測された1又はそれ以上のアミノ酸残基すなわち、抗体が細胞結合性CA125/O772Pに特異的および優先的に結合するために必須ではないアミノ酸残基にて作成された保存アミノ酸置換を有する。保存アミノ酸置換は、アミノ酸残基が、同様の電荷または極性を備えた側鎖を有するアミノ酸残基、模倣物質mimicまたは類似物質によって置換されるアミノ酸置換である。同様の電荷を備えた側鎖アミノ酸残基は、当業界で定義されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖例えばリジン、アルギニン、ヒスチジン、酸性側鎖例えばアスパラギン酸、グルタミン酸、非荷電極性側鎖例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、非極性側鎖例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、ベータ分岐側鎖例えばトレオニン、バリン、イソロイシンおよび芳香族側鎖例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジンを備えたアミノ酸を含む。その上、本発明の類似物質は、元の分子と比較して、付加を含むことができる、および/または少なくとも一部は、欠失から産生できる。付加および/または欠失は、上で述べた本発明の類似物質の構造上の基準が満足される限り、いずれの同一性または組合せでも可能である。2つの核酸配列の2つのアミノ酸配列の同一性パーセントを決定するために、配列は、最適な比較のために整列される例えば第二のアミノ酸または核酸配列との最適な整列のために、第一のアミノ酸または核酸配列の配列にギャップを導入できる。そして対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。第一の配列の位置が第二の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有される場合、分子はその位置にて同一である。2つの配列の間の同一性パーセントは、配列によって共有される同一位置の数の関数であるすなわち同一性=同一重複位置の数/位置の総数x100。1つの実施形態において、2つの配列は同じ長さである。2つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学アルゴリズムを使用しても実施できる。2つの配列の比較に利用される、好ましい非制限的な数学アルゴリズムの例は、KarlinetalProcNatlAcadSciUSA9058735877で改良された、KarlinetalProcNatlAcadSciUSA87622642268のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、AltschuletalJMolBiol215のBLASTNおよびLASTXプログラムに組み入れられる。本発明の核酸分子に相同性であるヌクレオチド配列を得るために、BLASTヌクレオチド検索は、BLASTNヌクレオチドプログラムパラメータセット、例えばforscore=100、wordlength=12を用いて実施できる。本発明のタンパク質分子ンい相同性であるアミノ酸配列を得るために、BLASTタンパク質検索は、BLASTXプログラムパラメータセット、例えばscore=50、wordlength=3を用いて実施できる。比較目的でギャップアラインメントを得るためには、AltschuletalNucleicAcidsRes251733893402に述べられているようにGappedBLASTを使用できる。あるいはPSI-BLASTを用いて、分子間の距離関係を検出する繰返し検索を実施できる同上。BLAST、GappedBLAST、およびPSI-Blastプログラムを利用する場合、各プログラムの例えばBLASTXおよびBLASTNのデフォルトパラメータを使用できる。配列の比較に利用される数学アルゴリズムの、別の好ましい非制限的な例は、MyersおよびMillerのアルゴリズムである1117。そのようなアルゴリズムは、GCG配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部である、ALIGNプログラムバージョン2.0に含まれる。ALIGNプログラムを、アミノ酸配列を比較するのに利用する場合、PAM120重量残基表、ギャップ長ペナルティ12、およびギャップペナルティ4を使用できる。2つの配列間の同一性パーセントは、ギャップを見込んで、または見込まずに上述と同様の技術を使用して決定できる。同一性パーセントの計算では、通例、厳密な一致のみをカウントする。類似物質は、対応する修飾前の抗体または抗原結合抗体断片へのいずれかの種類の分子の結合、例えば共有結合によって修飾されて、細胞結合性CA125/O772Pになお優先的に結合する、本発明の抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドも指す。例えば、制限のためではなく、抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドは、グリコシル化、アセチル化、アルキル化、エステル化、脂質化、ホルミル化、PEG化、ホスホリル化、アミド化、保護/遮断基による誘導体化、タンパク質分解開裂、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合などによって修飾できる。さらに類似物質は一般に、1又はそれ以上の非古典的なアミノ酸を含有できる。非古典的アミノ酸は、これに限定されるわけではないが、一般アミノ酸のD異性体、α-アミノイソ酪酸、4-アミノ酪酸4-Abu、2-アミノ酪酸2-Abu、6-アミノヘキサン酸Ahx、2-アミノイソ酪酸2-Aib、3-アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、システイン酸、t-ブチルグリシン、t-ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、β-アラニン、フルオロアミノ酸、デザイナーアミノ酸、例えばβ-メチルアミノ酸、Cα-メチルアミノ酸、Nα-メチルアミノ酸、およびアミノ酸類似物質を含む。1つの実施形態において、本発明の類似物質は、対応する修飾前の抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドの親和性と比較して、細胞結合性CA125/O772Pに対する親和性の上昇を示す。別の詳細な実施形態において、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドは、対応する修飾前の抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドと比較して、血清半減期の延長を有する。例えば類似物質は、動物、好ましくは哺乳類および最も好ましくはヒトにおいて、約1日を超える、約2日を超える、約3日を超える、約7日を超える、約10日を超える、好ましくは約15日を超える、約25日を超える、約30日を超える、約35日を超える、約40日を超える、または約45日を超える半減期を示すことができる。抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドのインビボでの血清循環を延長するために、例えば不活性ポリマー分子、例えば高分子量ポリエチレングリコールPEGを、多官能性リンカーを用いて、または用いずに、抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドのアミノ末端またはカルボキシル末端へのPEGの特異的共役によって、あるいはリジン残基に存在するイプシロン-アミノ基を介して、抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチドに結合できる。生物活性の最小限の損失を引き起こす直鎖または分岐ポリマー誘導体化が好ましい。共役の程度は、抗体へのPEG分子の適正な共役を確実にするために、SDS-PAGEおよび質量分析法によって密接に監視できる。未反応PEGは、抗体-、抗原結合抗体断片-または融合ポリペプチド-PEG共役体から、サイズ排除によって、またはイオン交換クロマトグラフィーによって分離できる。PEG誘導体化抗体、抗原結合抗体断片および融合ポリペプチドは、当業者に既知の方法、例えば本明細書で述べるイムノアッセイを使用して、結合活性についてはもちろんのこと、インビボ有効性についても試験できる。インビボで半減期の延長を有する抗体または抗原結合抗体断片は、1又はそれ以上のアミノ酸修飾すなわち置換、挿入、または欠失をIgG定常ドメイン、またはそのFcRn結合断片好ましくはFcまたはヒンジFcドメイン断片に導入することによっても産生できる。例えば、参照によりその全体が本明細書にそれぞれ組み入れられている、PCT公開番号WO98/23289および米国特許第6,277,375号を参照。5.4.本発明の核酸分子なお別の態様において、本発明は、本発明の抗体または抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、あるいはその類似物質をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子を提供する。1つの実施形態において、本発明の核酸分子は、表1、表2、表3、表4、表5および表6に挙げた少なくとも1個の、好ましくは2個または3個の軽鎖CDRを含む、抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、またはその類似物質をコードする。例えば本発明の核酸分子は、少なくとも1個、好ましくは2個または3個の前記軽鎖CDRをコードする配列番号:35、配列番号:37、配列番号:39、配列番号:41、配列番号:52、または配列番号:59のヌクレオチド配列を含むことができる。別の実施形態において、本発明の核酸分子は、表1、表2、表3、表4、表5および表6に挙げた少なくとも1個の、好ましくは2個または3個の重鎖CDRを含む、抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、またはその類似物質をコードする。例えば本発明の核酸分子は、少なくとも1個、好ましくは2個または3個の前記重鎖CDRをコードする配列番号:36、配列番号:38、配列番号:40、配列番号:42、配列番号:57または配列番号:58のヌクレオチド配列を含むことができる。別の実施形態において、本発明の核酸分子は、図5C、図6C、図7C、図8C、図9Cまたは図10Cに示す可変軽鎖ポリペプチド配列を含む抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたはその類似物質をコードするヌクレオチド配列を含む。例えば本発明の核酸分子は、配列番号:35117.1、配列番号:37368.1、配列番号:39501.1、配列番号:41776.1、配列番号:52725.1または配列番号:5916H9のヌクレオチド配列を含むことができる。なお別の実施形態において、本発明の核酸分子は、図5D、図6D、図7D、図8D、図9Dまたは図10Dに示す可変重鎖ポリペプチド配列を含む抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたはその類似物質をコードするヌクレオチド配列を含む。例えば本発明の核酸分子は、配列番号:36117.1、配列番号:38368.1、配列番号:40501.1、配列番号:42776.1、配列番号:57725.1または配列番号:5816H9のヌクレオチド配列を含むことができる。本発明の核酸分子には、変異型である核酸分子、あるいは、ストリンジェントな条件下で、本発明の抗体または抗原結合抗体断片をコードするヌクレオチド配列を有する核酸分子の相補配列にハイブリダイズする核酸分子がある。例えば1つの実施形態において、本発明の核酸分子は、ストリンジェントな条件下で配列番号:35、配列番号:36、配列番号:37、配列番号:38、配列番号:39、配列番号:40、配列番号:41、配列番号:42、配列番号:52、配列番号:57、配列番号:58、または配列番号:59の相補配列にハイブリダイズする核酸分子である。好ましくは本発明のそのようなハイブリダイズ核酸分子は、本発明の抗体または抗原結合抗体断片をコードする。5.5.本発明の薬学的組成物別の態様において、本発明は、本発明の抗体または抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、類似物質または核酸分子、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は好ましくは、6.4節で述べるようにBIAcoreアフィニティアッセイによって測定されるように、図1のペプチド配列番号:1に対して約100nMの、約10nMの、約1nM未満の、約100pM未満の、または約10pM未満のKdを示す、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質を含む。あるいは本発明の薬学的組成物は、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の溶解を仲介する、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質または核酸分子を含むことができる。最も好ましくは、本発明の薬学的組成物は、CA125/O772P陽性腫瘍増殖を、単独または細胞毒性薬に共役したときのどちらかで阻害するポリペプチドをコードする、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、類似物質または核酸分子を含む。1つの実施形態において、本発明の抗体または抗原結合抗体断片、あるいは融合ポリペプチドまたはその類似物質は、細胞増殖性疾患の治療に有用な細胞毒性薬、例えば上の5.2節で引用した細胞毒性薬に共役する。詳細な実施形態において、細胞毒性薬は放射性同位体である。さらに詳細な実施形態において、放射性同位体は、125I、131I、111In、99mTcおよび90Yから成る群より選択される。担体という用語は、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質の投与のための希釈剤、アジュバント例えばフロイントアジュバント完全または不完全、賦形剤excipient、安定剤、保存剤、バインダー、または賦形剤vehicleを指す。薬学的担体は、滅菌液体、例えば水および、石油、動物、植物、合成源を含む油、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などでもよい。水は、薬学的組成物を静脈投与する場合に好ましい担体である。食塩溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、特に注射用溶液の液体担体として利用できる。適切な薬学的賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ナトリウムステアレート、グリセロールモノステアレート、タルク、ナトリウムクロライド、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。所望ならば組成物は、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはpH緩衝剤を含有することもできる。これらの組成物は、溶液、懸濁物、エマルジョン、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、持続放出調合物などの形を取ることができる。経口調合物は、標準担体、例えば薬学グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、マグネシウムステアレート、サッカリンナトリウム、セルロース、マグネシウムカーボネートなどを含むことができる。適切な薬学的担体の例は、RemingtonTheSciencePracticeofPharmacy20theditionGennaroedLippincottに述べられている。好ましい実施形態において、薬学的組成物は滅菌であり、対象、好ましくは動物対象、さらに好ましくは哺乳類対象、および最も好ましくはヒト対象への投与に適した形である。明確な実施形態において、本発明の薬学的組成物を治療の必要な部位に局所的に投与することが望ましい。これは例えば制限するつもりではないが、局所、輸液、注射によって、注射によって、またはインプラントによって実現され、前記インプラントは、膜、例えばシラスティック膜、またはファイバーなどのを含む、多孔性、無孔性、またはゼラチン質材料より成る。好ましくは、薬学的組成物を投与する場合には、薬学的組成物または組成物中の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質が吸着しない材料を使用するために注意が必要である。別の実施形態において、薬学的組成物は小胞内に、特にリポソーム内に存在し、送達できる例えば一般に、LangerScience24915271533TreatetalinLiposomesintheTherapyofIcfectiousDiseaseandCancerLopezBeresteinetaledsLiss353365頁LopezBeresteinetalibid317327頁LopezBeresteinetalibid;および米国特許第RE35,338号、第5,662,931号、第5,759,519号、第5,879,713号、第6,027,726号、第6,099,857号、第6,132,764号、第6,245,427号、第6,284,375号、第6,350,466号、および第6,417,326号を参照。なお別の実施形態において、組成物は制御放出または持続放出系に存在し、送達することができる。1つの実施形態において、ポンプを使用して制御または持続放出を実現できる例えばLangerScience24915271533SeftonCritRevBiomedEng14320140BuchwaldetalSurgery88507516SaudeketalNEnglJMed321574579;および米国特許第5,720,720号および第6,352,683号を参照。別の実施形態において、ポリマー材料は、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質あるいはその断片の制御または持続放出を実現するために使用できる例えばMedicalApplicationsofControlledReleaseLangerandWiseCRCPresBocaRatonFloridaMedicalApplicationsofControlledReleaseLangeretaledsCRCPressControlledDrugBioavailabilityDrugProductDesignandPerformanceSmolenetaledsWileyRangeretalJMacromolSciRevMacromolChem2361LevyetalScience228190192DuringetalAnnNeurol25351356HowardetalJNeurosurg711105112;米国特許第5,128,326号、第5,679,377号、第5,863,985号、第5,912,015号、第5,916,597号、第5,989,463号、第5,994,492号、第6,011,011号、第6,020,004号、第6,066,325号、第6,180,608号、第6,190,702号、第6,214,966号、第6,221,958号、第6,221,977号、第6,267,981号、第6,362,276号、第6,365,173号、第6,375,985号、第6,394,997号、および第6,399,103号;およびPCT公開番号WO99/20253を参照。持続放出調合物に使用されるポリマーの例は、これに限定されるわけではないが、ポリ2-ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリル酸、ポリエチレン-co-ビニルアセテート、ポリメタクリル酸、ポリグリコシドPLG、ポリアンヒドライド、ポリN-ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリラクチドPLA、ポリラクチド-co-グリコリドPLGA、およびポリオルトエステルを含む。本発明の薬学的組成物は、その目的とする投与経路に適合するように調合する。投与経路の例は、これに限定されるわけではないが、例えば非経口例えば静脈、皮内、筋肉内、皮下、経口、経鼻、吸入、経皮局所、経粘膜、および直腸投与を含む。明確な実施形態において、組成物はヒトへの静脈、皮下、筋肉内、経口、経鼻または局所投与に適した薬学的組成物として、常法に従って調合する。好ましい実施形態において薬学的組成物は、ヒトへの皮下投与のために、常法に従って調合する。通例、静脈投与用組成物は、滅菌等張水性緩衝液による溶液である。必要な場合、組成物は、可溶化剤および注射部位の痛みを緩和するための局所麻酔薬も含むことができる。本発明の薬学的組成物を局所投与する場合、組成物は、例えば軟膏、クリーム、経皮パッチ、ローション、ゲル、シャンプー、スプレー、エアゾール、溶液、エマルジョンの形で、または当業者に周知の他の形で調合できる。例えばRemingtonTheSciencePracticeofPharmacy20theditionGennaroedLippincottを参照。非スプレー式局所投薬形の場合、局所利用に適した担体または1又はそれ以上の賦形剤を含み、好ましくは水より大きい動的粘性を有する粘性から半固体または固体形が通例利用される。適切な調合物は、制限なく、溶液、懸濁物、エマルジョン、クリーム、軟膏、粉末、塗布薬、膏薬などを含み、所望ならば滅菌して、各種の特性、例えば浸透圧に影響を及ぼすために助剤例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、緩衝剤、または塩と混合することができる。他の適切な局所投薬形は、活性成分が好ましくは固体または液体不活性担体と組合されて、加圧揮発性物質例えば気体高圧ガス、例えばフレオンとの混合物として、または圧入ボトルに詰められている、スプレー式エアゾール調製物を含む。所望ならば薬学的組成物および投薬形に、保湿剤または湿潤剤も添加できる。そのような追加の成分の例は、当業界で周知である。本発明の薬学的組成物を経鼻投与する場合、組成物はエアゾール形、スプレー、霧、または点鼻薬の形で調合できる。特に、本発明による使用のための薬剤は、適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレー放出の形で好都合に送達できる。加圧エアゾールの場合、投薬単位は、計測量を送達するための弁を設けることによって決定される。吸入器また通気器で使用するための、例えば化合物および適切な粉末ベース、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合を含有するゼラチンのカプセルおよびカートリッジを調合できる。本発明の薬学的組成物を経口投与する場合、薬学的組成物は、例えば錠剤、カプセル、カシェ剤、ゲルカプセル、溶液、懸濁物などの形で経口用に調合できる。錠剤またはカプセルは、薬学的に許容される賦形剤、例えば結合剤例えば予備膠化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース;充填剤例えばラクトース、微結晶性セルロース、またはリン酸水素カルシウム;潤滑剤例えばマグネシウムステアレート、タルクまたはシリカ;崩壊剤例えばジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコレート;あるいは湿潤剤例えばラウリル硫酸ナトリウムを用いて従来の手段によって調製できる。錠剤は当業界で周知の方法でコーティングできる。経口投与用の液体調製物は、例えば溶液、シロップまたは懸濁物の形を取りうるか、それらは使用前に水または他の適切な賦形剤による構成のための乾燥製品として提供できる。そのような液体調製物は、薬学的に許容される添加剤、例えば懸濁剤例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加食用脂質;乳化剤例えばレシチンまたはアラビアゴム;非水性賦形剤例えばアーモンド油、油状エステル、エチルアルコールまたは分画植物油;および保存剤例えばメチルまたはプロピル-p-ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸を用いて従来手段によって調製できる。調製物は、緩衝塩、調味料、着色料および甘味剤も必要に応じて含有できる。経口投与用調製物は、予防剤または治療剤の徐放、制御放出または持続放出に適するように調製できる。本発明の薬学的組成物は、注射による、例えばボーラス注射または連続輸液による非経口投与用に調合できる。注射用調合物は、添加した保存剤と共に単位投薬形で、例えばアンプルまたは複数用量容器で提供できる。薬学的組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁物、溶液またはエマルジョンなどの形を取るか、あるいは調合剤、例えば懸濁剤、安定剤および/または分散剤を含有する。あるいは活性成分は、使用前に適切な賦形剤、例えば滅菌無発熱物質水によって構成するための粉末形でもよい。本発明の薬学的組成物は、例えば従来の座薬ベース、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含有する直腸組成物、例えば座薬または留置浣腸として調合することもできる。上述した調合物に加えて、本発明の組成物は、デポー調製物としても調合できる。そのような長期作用調合物は、インプラント例えば皮下的に、または筋肉内にによって、または筋肉内注射によって投与できる。それゆえ、例えば薬学的組成物は、適切なポリマーまたは疎水性材料例えば許容される油中のエマルジョンとしてまたはイオン交換樹脂を用いて、あるいやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として調合できる。一般に、本発明の薬学的組成物の成分は、独立して、または単位投薬形で共に混合されるかのどちらかで、例えば凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、活性成分の量を示した密閉封着容器、例えばアンプルまたはサシェによって提供される。薬学的組成物を輸液によって投与する場合、滅菌薬学グレードの水または生理的食塩水を含有する輸液ボトルを用いて投薬できる。薬学的組成物を注射によって投与する場合、投与前に成分を混合するように、注射用滅菌水または生理的食塩水のアンプルを提供できる。本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、および類似物質では、対象に投与される投薬量は一般に、対象の体重に対し、約5μg/kg~約10mg/kg、さらに好ましくは約20μg/kg~約5mg/kgであり、最も好ましくは約100μg/kg~約5mg/kgである。投薬量は、投与する医師によって決定されるように、数週から数ヶ月の期間に渡って、約6回の治療まで投与できる。一般にヒト抗体は、異種ポリペプチドへの免疫反応のために、ヒト体内で他の種による抗体よりも長い半減期を有する。それゆえ、ヒト抗体のより少ない投薬量およびより少ない頻度の投薬が可能なことが多い。さらに本発明の抗体またはその断片の投薬量および頻度は、修飾、例えば脂質化によって抗体の吸収および組織浸透を向上させることによって減少させることができる。調合に利用される正確な用量は、投与経路、および病状の重篤度によっても変化し、公表された臨床研究を鑑みて、開業医の判断および各患者の状況に従って決定すべきである。有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導出された用量依存曲線より外挿できる。1つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質の量を示した密閉封着容器、例えばアンプルまたはサシェで包装される。別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、密閉封着容器内の乾燥滅菌凍結乾燥粉末または無水濃縮物として提供され、対象への投与のために例えば水または生理的食塩水によって適切な濃度まで再構成できる。なお別の実施形態において、薬学的組成物は、抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質の量および濃度を示した密閉封着容器内で液体形に懸濁させられる。なお別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は密閉封着容器内で、少なくとも約5mg、さらに好ましくは少なくとも約1mg、さらに好ましくは少なくとも約2mg、5mg、10mg、15mg、25mg、35mg、45mg、50mg、75mg、100mg、200mg、300mg、400mg、または500mgの単位投薬量で提供される。液体形で提供される場合、薬学的組成物はそのような封着容器内で少なくとも1mg/mlの濃度にて提供される。本発明は、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質を薬学的に許容される担体と混合することを含む、本発明の薬学的組成物を調製する方法も提供する。5.6.本発明の製品なお別の態様において、本発明は、包装材料および包装材料に含有された本発明の薬学的組成物を含む製品を提供し、前記薬学的組成物は、好ましくはヒトへの投与に適切な形、あるいは対象への投与のために希釈または再構成できる形である。1つの実施形態において、製品はさらに、薬学的組成物の使用または投与を指示する印刷された説明書および/またはラベルを含む。説明書および/またはラベルは例えば、CA125/O772P関連障害、例えば細胞増殖性障害、例えば卵巣癌、子宮ガン、乳癌、または肺癌のような癌の1又はそれ以上症状の防止または治療のための投薬方式を示しているそれゆえ説明書および/またはラベルは、医師、技術者または対象に、CA125/O772P関連障害、例えば細胞増殖性障害、例えば癌、例えば卵巣癌、または前記障害の1又はそれ以上の症状を適切に防止する方法について勧告する情報資料を提供できる。任意の薬学的製品とも同様に、本発明の製品の包装材料および容器は、貯蔵および出荷中の製品の安定性を保護するように設計されている。さらに詳細には、本発明は、包装材料、例えば箱、ボトル、チューブ、バイアル、容器、スプレー容器、通気器、静脈i.v.バッグ、エンベロープなど;および前記包装材料内に含有された、本発明の薬学的組成物の少なくとも1回の単位投薬形を含む製品を提供する。5.7.細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体および抗原結合抗体断片を同定する方法本発明は、脱落CA125/O772Pと比較して細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片を同定するのに役立つ方法を提供する。1つの実施形態において、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片を同定する方法は、抗体または抗原結合抗体断片に細胞結合性CA125/O772Pを含むペプチドを、脱落CA125/O772Pの存在下で、細胞結合性CA125/O772Pを含む前記ペプチドまたは脱落CA125/O772Pのどちらかへの結合を可能にする条件下で接触させることを含む。インキュベーションの後、脱落CA125/O772P結合された抗体または抗原結合抗体断片ありまたはなしおよび非結合の抗体または抗原結合抗体断片を除去し、細胞結合性CA125/O772Pを含むペプチドに結合した抗体または抗原結合抗体断片の量を測定する。方法の抗体または抗原結合抗体断片が優先的に結合するための上述の3つの実施形態のいずれか1つを満足する場合、前記抗体または抗原結合抗体断片は、脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片である。好ましい実施形態において、反応混合物中における、脱落CA125/O772Pの、細胞結合性CA125/O772Pに対する比は、約25:1wt/wtである。本方法の一部として、細胞結合性CA125/O772Pを固体表面に固定できる。例えば方法は、ELISA形式で実施できる。別の実施形態において、本発明は、脱落CA125/O772Pと比較して細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体、または抗原結合抗体断片を同定するのに役立つ方法であって、抗体、または抗原結合断片に細胞結合性CA125/O772Pおよび脱落CA125/O772Pを含むペプチドを例えば約25倍重量/重量過剰量、細胞結合性CA125/O772Pを含むペプチドの抗体または抗原結合抗体断片への結合を可能にする条件下で接触させることと、細胞結合性CA125/O772Pを含む非結合ペプチドを除去することと、抗体、または抗原結合断片によって結合された、細胞結合性CA125/O772Pを含むペプチドの量を測定することと、測定した量を、脱落CA125/O772Pのそのような量の存在下で抗体または抗原結合抗体断片が結合できる、細胞結合性CA125/O772Pを含むペプチドの量と比較することとを含む方法を提供する。方法の抗体または抗原結合抗体断片が優先的に結合するための上述の3つの実施形態のいずれか1つを満足する場合、前記抗体または抗原結合抗体断片は、脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片である。本方法の一部として、抗体、または抗原結合抗体断片は、固体表面に固体可能であり、例えば方法は、ELISA形式で実施できる。本明細書で提供された教示は、当業者に周知の一般的技術を併せて、本発明の抗体、または抗原結合抗体断片の同定のそのような方法を実践するのに利用できる。例えば、そのような抗体または抗原結合抗体断片を同定するのに利用できるアッセイには、以下の6節およびその小節に述べられるELISA競合アッセイである。なお別の実施形態において、本発明は、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体、または抗原結合抗体断片を同定するのに役立つ方法であって、抗体、または抗原結合断片にCA125/O772Pを発現する細胞を脱落CA125/O772Pの例えば少なくとも約0.05mg/mlの量で、CA125/O772Pの抗体または抗原結合抗体断片への結合を可能にする条件下で接触させることと、非結合細胞を除去することと、非結合細胞を除去することと、抗体、または抗原結合断片によって結合された、CA125/O772Pを発現する細胞の量を測定することと、測定した量を、脱落CA125/O772Pのそのような量の存在下で抗体または抗原結合抗体断片を結合する、CA125/O772Pを発現する細胞の量と比較することとを含む方法を提供する。方法の抗体または抗原結合抗体断片が優先的に結合するための上述の3つの実施形態のいずれか1つを満足する場合、前記抗体または抗原結合抗体断片は、脱落CA125/O772Pポリペプチドと比較して細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片である。そのような方法は例えば、測定が、例えば蛍光活性化細胞分取を含むフローサイトメトリー技術によって実施される場合に実施できる。本明細書で提供された教示は、当業者に周知の一般的技術を併せて、本発明の抗体、または抗原結合抗体断片の同定のそのような方法を実践するのに利用できる。例えば、そのような抗体または抗原結合抗体断片を同定するのに利用できるアッセイには、以下の6節およびその小節に述べられるフローサイトメトリー競合アッセイがある。本発明の実施形態には、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合し、CA125/O772Pに対して特異性を有する抗体および抗原結合抗体断片がある。CA125/O772Pに対して特異性を有する抗体は、例えば以下で6節およびその小節に述べられるELISA特異性アッセイおよびフローサイトメトリー特異性アッセイを利用することによって、常法により同定できる。そのため本発明は、CA125/O772Pに対して特異性を有し、細胞結合性CA125/O772Pにも優先的に結合する抗体および抗原結合抗体断片を同定する方法も提供する。そのような1つの実施形態において、第一に、CA125/O772Pに対して特異性を有する抗体または抗原結合抗体断片は、例えばELISA特異性アッセイおよび/またはフローサイトメトリー特異性アッセイを利用することによって同定される。抗体または抗原結合抗体断片は次に、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する能力について、例えば本明細書で述べる方法の1つを利用して試験される。本発明の実施形態には、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合し、6.4節で述べるBIAcoreアフィニティアッセイによって測定されたように、図1のペプチド配列番号:1に約100nM未満の、約10nM未満の、約1nM未満の、約100pM未満の、または約10pM未満のKdで結合する抗体および抗原結合抗体断片もある。そのような抗体は、例えば以下で6節およびその小節に述べられるELISAアフィニティアッセイを使用することによって、常法により同定できる。そのため本発明は、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合し、細胞結合性CA125/O772Pに少なくともある最低レベルの親和性でも結合する抗体および抗原結合抗体断片を同定する方法も提供する。そのような1つの実施形態において、第一に、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片は、例えば本明細書で述べた方法の1つを利用することによって同定される。抗体または抗原結合抗体断片は次に、細胞結合性CA125/O772Pまたはそれを含むペプチドに約100nM未満の、約10nM未満の、約1nM未満の、約100pM未満の、または約10pM未満のKdで結合する能力について、例えば例えば本明細書で述べる方法の1つを利用して試験される。本発明の実施形態は、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合し、CA125/O772P陽性細胞、例えば腫瘍細胞の溶解を仲介する能力を示す抗体および抗原結合抗体断片も含む。そのような抗体および抗原結合抗体断片は、例えば以下で6節およびその小節に述べられるADCCおよび/またはCDCアッセイを実施することによって、常法により同定できる。そのため本発明は、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合し、CA125/O772P陽性細胞の溶解を仲介する能力も示す抗体または抗原結合抗体断片を同定する方法を提供する。そのような1つの実施形態において、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片は、例えば本明細書で示した方法の1つを利用することによって同定される。抗体または抗原結合抗体断片は次に、CA125/O772P陽性細胞の溶解を仲介する能力について、例えば本明細書で述べるADCCおよび/またはCDCアッセイによって試験される。本発明の実施形態は、CA125/O772Pに優先的に結合し、CA125/O772P陽性腫瘍の増殖を阻害または遅延する能力を示す抗体および抗原結合抗体断片も含む。そのような抗体は、例えば上述の、例えばインビボアッセイ、参照によりその全体が本明細書にそれぞれ組み入れられているTreskesetalEurJCancer30A183187AhmadetalOncolRes11273280およびKievitetalIntJRadiatOncBiolPhys382419428に見られるようなインビボアッセイを実施することによって、規定どおり同定できる。そのため本発明は、CA125/O772Pに優先的に結合し、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の増殖を阻害する能力も示す抗体または抗原結合抗体断片を同定する方法も提供する。そのような1つの実施形態において、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体または抗原結合抗体断片は、例えば本明細書で示した方法の1つを利用することによって同定される。抗体または抗原結合抗体断片は次に、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の増殖を阻害する能力について、例えば系、例えば上の引用で述べられたインビボ系の1つにおいて抗体または抗原結合抗体断片を試験することによって試験される。5.8.CA125/O772P関連障害の症状の防止、治療、管理または改善の方法本発明は、CA125/O772P関連障害の防止、治療、または管理のための、あるいはCA125/O772P関連障害の症状の改善のための方法を提供する。例えば本発明は、そのような防止、治療、管理、または改善が必要な対象に、対象において所望の結果を達成するのに有効な抗体、抗原結合抗体断片、または類似物質の量を投与することによって、細胞増殖性障害の症状の防止、治療、管理、または改善のための方法を提供する。全体で述べるように、本発明の抗体および抗原結合抗体断片は、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体および抗原結合抗体断片である。同様に、本発明の融合ポリペプチドおよび類似物質も細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する。本明細書にも示すように、細胞結合性CA125/O772PはCA125/O772Pの脱落前に存在するか、CA125/O772Pの一部であるという事実のため、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、および類似物質はCA125/O772Pも結合できることに注意する。それゆえ特定の機構またはその理論に縛られたくはないが、本節に述べる方法は、少なくとも一部は、本発明の投与された抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質を脱落前CA125/O772Pに、その脱落後細胞結合性CA125/O772Pへの結合に加えて、またはその代わりに結合させることによって達成できることに注意する。1つの実施形態において、本発明の方法は、癌の症状の防止、治療、管理、または改善に関する。例えば本発明のこれらの方法は、癌または癌関連障害の症状の防止、治療、管理、または改善に関し、前記癌はこれに限定されるわけではないが、癌腫、肉腫、メラノーマ、白血病、リンパ腫および混合型癌などの癌を含む。詳細な実施形態において、本発明のそのような方法は、卵巣癌、子宮頚癌、子宮癌、乳癌または肺癌、あるいはその症状の防止、治療、管理、または改善に関する。本発明のそのような方法の好ましい実施形態において、そのような方法は、卵巣癌の症状の防止、治療、管理、または改善に関する。別の実施形態において、本発明は、CA125/O772P関連障害を治療するための、またはその症状を改善するための方法であって、そのような治療または改善が必要な対象に本発明の抗体、抗体の抗原結合断片、融合ポリペプチドまたは類似物質を、細胞増殖性障害を治療するために、またはその症状を改善するのに十分な量で投与することを含む方法を提供する。例えば細胞増殖性障害、例えば癌であるCA125/O772P関連障害は、例えば卵巣癌、子宮頚癌、子宮癌、乳癌または肺癌を含むことができる。そのような実施形態は好ましくは、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質が細胞増殖性疾患に治療するのに有用な細胞毒性薬、例えば5.2節で引用した薬剤に共役される場合に実施される。詳細な実施形態において、細胞毒性薬は放射性同位体である。さらなる詳細な実施形態において、放射性同位体は、125I、131I、111In、99mTcおよび90Yからなる群より選択される。そのような実施形態は、癌併用療法の一部として、例えば対象に化学療法剤、例えばパクリタキセルまたはシスプラチンを投与することによって、あるいは放射線治療によって実施できる。なお別の実施形態において、本発明はCA125/O772P関連障害またはCA125/O772P関連障害の症状を防止する方法であって、そのような防止が必要な対象に本発明の抗体、抗体の抗原結合断片、融合ポリペプチドまたは類似物質をCA125/O772P関連障害、またはその症状を防止するのに十分な量で投与することを含む方法を提供する。CA125/O772P関連障害は例えば細胞増殖性障害、例えば癌であり、例えば卵巣癌、子宮頚癌、子宮癌、乳癌または肺癌を含むことができる。さらなる実施形態において、CA125/O772P関連障害は骨癌、例えばユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、または別の柔組織肉腫である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は、脳腫瘍、例えば乏突起膠腫、上衣細胞腫、髄膜腫、リンパ腫、神経鞘腫、または髄芽細胞腫である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は、乳癌、例えば腺管内上皮内癌である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は、内分泌系癌、例えば副腎癌、すい臓癌、副甲状腺癌、下垂体癌、または甲状腺癌である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は、消化管癌、例えば肛門癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、または小腸癌である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は、婦人科癌、例えば子宮頚癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵管癌、妊娠絨毛性疾患、絨毛癌、卵巣癌、膣癌、または外陰癌である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は、頭部および頚部癌、例えば喉頭癌、口腔咽頭癌、副甲状腺癌または甲状腺癌である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は、白血病性癌、例えば急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞白血病、または骨髄増殖性障害である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は、肺癌、例えば中皮腫、非小細胞肺癌、または小細胞肺癌である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は、リンパ腫、例えばAIDS関連リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキン病、または非ホジキン病である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は、転移性癌である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は、骨髄腫例えば多発性骨髄腫である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は、小児癌、例えば脳腫瘍、ユーイング肉腫、白血病例えば急性リンパ球性白血病または急性骨髄性白血病、肝臓癌、リンパ腫例えばホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肉腫例えば骨肉腫、横紋筋肉腫または他の柔組織肉腫、またはウィルムス腫瘍である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は陰茎癌である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は前立腺癌である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は、皮膚癌、例えば皮膚T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、カポジ肉腫、またはメラノーマである。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は睾丸癌である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は、甲状腺癌、例えば乳頭癌、濾胞癌、髄様癌、退形成癌、または未分化甲状腺癌である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害は、尿路癌、例えば膀胱癌、腎臓癌、または尿道癌である。別の実施形態において、CA125/O772P関連障害または癌関連病状は、毛細血管拡張性運動失調、未知の原発源癌、リ-フラウメニ症候群、または胸腺腫である。本発明のそのような方法の1つの実施形態において、本発明の抗体または抗原結合断片が投与される。別の実施形態において、モノクローナル抗体または抗体結合モノクローナル抗体断片が投与される。通例、抗体または抗原結合抗体断片は、対象の体重に対し約5μg/kg~約10mg/kgの、さらに好ましくは約20μg/kg~約5mg/kgの、最も好ましくは約100μg/kg~約5mg/kgの投薬濃度で投与される。一般に、本明細書で述べる方法は、本発明の薬学的組成物の投与によって利用できる。本発明の一部として実施される詳細なプロトコルに従って投与される組成物の毒性および/または有効性は、例えばLD50母集団の50にとって致死的な用量およびED50母集団の50に対して治療的に有効な用量を決定するための細胞培養または実験動物における標準の薬学的手順によって決定できる。毒性効果および治療効果との用量比は、治療指数であり、LD50/ED50の比として表現できる。大きい治療指数を示す組成物が好ましい。毒性副作用を示す組成物を使用できるが、そのような組成物を影響される組織、例えば卵巣組織の部位に向けて進め、それによって副作用を低下させる送達システムを利用することが好ましい。細胞培養アッセイおよび動物試験から得たデータは、ヒトでの使用のための組成物の投薬量の範囲を規定するために使用できる。そのような組成物の投薬量は好ましくは、毒性をほとんどまたは全く持たないED50を含む循環濃度を生じる範囲内にある。投薬量は採用した投薬形および利用する投与経路によって、この範囲内で変化する。発明の方法で使用したどの薬剤についても、治療的有効用量を細胞培養アッセイから最初に見積もることができる。用量は、細胞培養アッセイ、例えば増殖アッセイにおいて、IC50すなわち1又はそれ以上の症状の半値阻害を達成する、化合物の濃度を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルにおいて規定できる。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をさらに正確に決定するために使用できる。血漿中のレベルは、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定できる。各種の送達システムが既知であり、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質を投与するために使用できる。例えばリポソームへのカプセル化例えばLangerScience24915271533TreatetalinLiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancerLopezBeresteinetaledsLiss、353365頁を参照。、微粒子、マイクロカプセル、または本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質を発現できる組換え細胞である。本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質、あるいはそれを含む薬学的組成物を投与する方法は、これに限定されるわけではないが、投与の非経口例えば皮内、筋肉内、腹腔内、静脈および皮下投与、硬膜外、または粘膜例えば経鼻および経口経路を含む。例えば米国特許第5,679,377号、第5,702,727号、第5,783,193号、第5,817,624号、第6,074,689号、第6,156,731号、第6,174,529号、第6,187,803号、第6,331,175号、および第6,387,406号を参照。明確な実施形態において、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質、あるいはその薬学的組成物は、筋肉内に、静脈内に、または皮下に投与される。組成物は、どの好都合な経路によっても、例えば輸液またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜内層例えば経口粘膜、直腸および小腸粘膜などを通じた吸収によって投与され、他の生物活性剤と共に投与することもできる。投与は全身性でも局所性でもよい。加えて肺投与も、例えば吸入器および噴霧器の使用およびエアゾール化剤を用いた調合によって利用できる。例えば参照によりその全体が本明細書にそれぞれ組み入れられている、米国特許第RE37,525号、第5,290,540号、第5,855,913号、第5,874,064号、第5,934,272号、第5,985,309号、第5,985,320号、第6,019,968号、第6,165,463号、第6,358,530号、および第6,402,733号およびPCT公開番号WO99/66903を参照。1つの実施形態において、抗体、融合タンパク質、共役分子、または薬学的組成物は、AlkermesAIRTM肺薬剤送達技術Alkermes,Inc.、マサチューセッツ州ケンブリッジを使用して投与できる。1つの好ましい実施形態において、薬学的組成物は、ヒトへの静脈投与に適するように、常法に従って調合される。通例、静脈投与用の薬学的組成物は、滅菌等張水性緩衝液による溶液である。必要な場合、組成物は、可溶化剤および注射部位の痛みを緩和するための局所麻酔薬も含むことができる。別の明確な実施形態において、本発明の薬学的組成物を治療が必要な部位に局所的に投与することが望ましい。これは局所輸液、注射によって、またはインプラントによって達成され、前記インプラントは、多孔性、無孔性、またはゼラチン質材料である。なお別の実施形態において、方法は併用療法、例えば癌併用療法の一部として実施される。そのような癌併用療法は例えば、化学療法剤、例えばシスプラチン、イホスファミド、パクリタキセル、タキサン、トポイソメラーゼI阻害剤例えばCPT-11、トポテカン、9-AC、またはGG-211、ゲムシタビン、ミトマイシン、エメチン、エトプシド、テノプシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルチシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、ビノレルビン、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル5-FU、ロイコボリン、ビノレルビン、テモダール、またはタキソールの投与を含むことができる。そのような癌併用療法は、代わりにまたは加えて、これに限定されるわけではないが放射線療法を含む。併用療法または癌併用療法という用語の使用は、CA125/O772P関連障害を有する対象に投与される順序を制限しない。例えば併用療法の薬剤は同時に、連続してどの順序でも、または周期的に対象に投与できる。好ましい実施形態において、併用療法の2つ以上の成分が同時に対象に投与される。同時にという用語は、2つ以上の全く同時の薬剤の投与に制限されないが、むしろ薬剤が対象に順々に、薬剤が別途投与された場合よりも大きい利益を与えるために薬剤が共に作用できるような時間間隔内に投与されることを意味する。併用療法の一部として投与される薬剤は、例えば同じ薬学的組成物中で対象に投与できる。あるいは、併用療法の薬剤は、同じまたは異なる投与経路によって、別個の薬学的組成物中で対象に投与できる。5.9.CA125/O772P関連障害を診断する方法別の態様において、本発明は、CA125/O772P関連障害またはCA125/O772P関連障害の素因を診断する方法も提供する。1つの実施形態において、本発明の標識抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、および類似物質は、CA125/O772P関連障害、例えば癌の検出、診断、または監視するための診断目的に使用できる。例えば本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、および類似物質は、本明細書で述べられているように、または当業者に既知であるように古典的な免疫組織方法を使用して、生物サンプル中の細胞結合性CA125/O772Pレベルをアッセイするために使用できる例えばJalkanenetalJCellBiol1013976984JalkanenetalJCellBiol10530873096を参照タンパク質遺伝子発現を検出するために有用な他の抗体ベース方法は、イムノアッセイ、例えば酵素結合免疫吸着アッセイELISAおよびラジオイムノアッセイRIAを含む。適切な抗体アッセイ標識は当業界で既知であり、例えば酵素標識、例えばアルカリホスファターゼ、グルコースオキシダーゼ;放射性同位体、例えばヨウ素125I,131I、炭素14C、硫黄35S、トリチウム3H、インジウム111In、およびテクネチウム99mTc;蛍光標識、例えばルミノール;および蛍光標識、例えばフルオレセインおよびローダミンを含む。発明の1つの態様は、ヒトの癌、特に卵巣癌の素因の検出および診断である。1つの実施形態において、診断は:a対象に診断に有効である細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する標識抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質の量を例えば非経口的に、皮下に、または腹腔内に投与することと;b前記診断を行うために、対象の標識抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質を検出することとを含む。この実施形態に従って、抗体、抗原結合断片、融合ポリペプチド、または類似物質は好ましくは、当業者に既知の造影システムを使用して検出可能な造影部分によって標識される。バックグラウンドレベルは、検出された標識分子の量を特定の系で以前に決定された標準値と比較することを含む、各種の方法によって決定できる。標識分子の存在は、対象にて、インビボ走査のための既知の方法を使用して検出できる。これらの方法は、使用した標識の種類に依存する。当業者は、特定の標識を検出するための適切な方法を決定できるであろう。本発明の診断方法で使用される方法は、これに限定されるわけではないが、コンピュータ断層撮影CT、全身走査、例えばポジトロン放出断層撮影PET、磁気共鳴撮影MRI、および超音波検査を含む。明確な実施形態において、分子は放射性同位体によって標識され、放射線反応外科装置例えば米国特許第5,441,050号を参照を用いて対象内で検出される。別の実施形態において、分子は蛍光化合物によって標識され、蛍光反応性走査装置を用いて対象内で検出される。別の実施形態において、分子はポジトロン放出金属によって標識され、PETを用いて対象内で検出される。なお別の実施形態において、分子は常磁性標識によって標識され、MRIを用いて対象内で検出される。当業界では、対象の大きさおよび体重はもちろんのこと、使用する造影システムの種類も、有用な診断画像を生成するために必要な撮影部分の種類および量を決定することが理解されるであろう。99mTc含有放射性同位体部分の場合、ヒト対象では、注入される放射能の量は通常、約5~20ミリキュリーの範囲であろう。標識抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質はそこで、細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドを示す細胞の位置に優先的に蓄積するであろう。インビボ腫瘍造影は、BurchieletalhnmunopharmacokineticsofRadiolabledAntibodiesandTheirFragmentsinTumorImagingTheRadiochemicalDetectionofCancerBurchieletaledsMassonPublishingInc、13章に述べられている。使用した標識の種類および投与方式を含む複数の変数によって、標識分子を対象内の部位に優先的に集中させ、非結合の標識分子をバックグランドレベルまで除去するための、投与後の時間間隔は、約6~48時間、または約6~24時間、または約6~12時間である。別の実施形態において、投与後の時間間隔は約5~20日、または約5~10日である。1つの実施形態において、CA125/O772P関連障害、例えば癌の監視は、造影法を複数の時点、例えば最初の診断の1ヵ月後に、最初の診断の6ヵ月後に、および/または最初の診断の1年後などに反復することによって実施できる。本発明には、癌を診断または監視する方法であって、検出に十分な細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する標識抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質の量を投与することと、対象の臓器または組織に結合した標識抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質を検出することとを含む方法が含まれる。さらに本発明は、生物サンプル中の細胞結合性CA125/O772Pを検出する方法であって、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する標識抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質を接触させることと、サンプルに結合した抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチド、または類似物質を検出することとを含む方法を提供する。これらの実施形態においては、そのあと、細胞結合性CA125/O772Pに結合した標識分子の量は、標準量又は対照と、あるいは、事前に検出された以前の時点での対象における量と、比較できる。5.10.抗体を産生する方法本発明の抗体は、抗体の合成について当業界で既知のどの方法によっても、例えばハイブリドーマ技術、化学合成によって、または好ましくは組換え発現技術によって産生できる。ポリクローナル抗体は、当業界で周知の各種手順によって産生できる。例えば、細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドを含むヒトCA125/O772Pは、ヒト抗原に対して特異性のポリクローナル抗体を含有する血清の産生を誘発するために、これに限定されるわけではないがウサギ、マウス、ラット、およびウマを含む各種の宿主生物に投与できる。宿主種に応じて各種のアジュバントが免疫反応を向上させるために使用され、これに限定されるわけではないがフロイント完全または不完全、無機ゲル、例えば水酸化アルミニウム、表面活性剤、例えばリゾレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、油性エマルジョン、キーホールリンペットヘモシニアン、ジニトロフェノール、および潜在的に有用なヒトアジュバント、例えばBCGbacilleCalmette-GuerinおよびCoryhebacteriumparvumを含む。そのようなアジュバントは、当業界で周知である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え、およびファージ提示技術の使用を含む、当業界で既知の広範囲に渡る技術を用いて調製できる。例えばモノクローナル抗体は、当業界で既知であり、参照としてその全体が本明細書に組み込まれている、HarlowetalAntibodiesALaboratoryManual2ndedColdSpringHarborLaboratoryPressまたはHammeringetalMonoclonalAntibodiesandTCellhybridomasElsevier、563~681頁で教示されているものを含む、ハイブリドーマ技術を用いて産生できる。ハイブリドーマ技術を用いて特異的抗体を産生およびスクリーニングする方法は、常法であり、当業界で周知である。簡潔には1つの例において、マウスをCA125/O772Pポリペプチド、例えば細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドによって免疫化し、いったん免疫反応が検出されたら、例えば抗原に対して特異性の抗体がマウス血清に検出されたら、マウスの脾臓を収集し、脾細胞を単離する。次に脾細胞を周知の技術で、いずれかの適切な骨髄腫細胞、例えばATCCから入手可能な細胞系SP2/0-Ag14からの細胞アクセッション番号CRL-1581に融合させる。ハイブリドーマを選択肢、限界希釈によってクローニングする。次にハイブリドーマクローンを、細胞結合性CA125/O772Pを結合できる抗体を分泌する細胞について、当業界で既知の方法によってアッセイする。一般に高レベルの抗体を含有する腹水は、マウスに陽性ハイブリドーマクローンを注射することによって産生できる。したがって本発明は、モノクローナル抗体を産生する方法はもちろんのこと、本発明の抗体を分泌するハイブリドーマ細胞であって、好ましくはCA125/O772Pポリペプチド、例えば細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドによって免疫化されたマウスから単離された脾細胞を骨髄腫細胞と融合することによって産生されるハイブリドーマ細胞を培養することと、次に融合から生じたハイブリドーマを、CA125/O772Pポリペプチド、例えば細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに結合できる抗体を分泌するハイブリドーマクローンについてスクリーニングすることとを含む、そのような方法によって産生される抗体を提供する。特異性エピトープを認識する抗体断片は、当業者に既知のどの技術によっても産生できる。本発明の例えばFabおよびFab’2断片は、酵素、例えばパパインFab断片を生成するためまたはペプシンFab’2断片を生成するためを使用して、免疫グロブリン分子のタンパク質開裂によって産生できる。Fab’2断片は、重鎖の可変領域、軽鎖定常領域およびCH1ドメインを含有する。さらに本発明の抗体は、当業界で既知の各種のファージ提示法を使用しても産生できる。ファージ提示法において、機能性抗体ドメインは、それらをコードするポリヌクレオチド配列を持つファージ粒子の表面に提示される。CA125/O772Pポリペプチド抗原に結合する抗体結合ドメインを発現するファージは、例えば標識抗原または固体表面またはビーズに結合または捕捉された抗原を使用して、抗原によって選択または同定できる。本発明の抗体を産生または同定に使用するのに適したファージ提示法の例は、参照によりその全体が本明細書にそれぞれ組み入れられている、BrinkmannetalJImmunolMethods1824150AmesetalJImmunolMethods184177186KettleboroughetalEurJImmunol24952958PersicetalGene187918BurtonetalAdvImmunol57191280;PCT公開番号WO91/10737およびWO95/15982;EP853,661;および米国特許第5,223,409号、第5,403,484号、第5,427,908号、第5,516,637号、第5,571,698号、第5,580,717号、第5,658,727号、第5,667,988号、第5,698,426号、第5,712,089号、第5,733,743号、第5,780,225号、第5,789,208号、第5,821,047号、第5,885,793号、第5,969,108号、第6,096,551号、第6,140,470号、第6,376,170号、第6,265,150号および第6,335,163号に開示されているものを含む。上の参考文献で述べられているように、ファージ選択後、ファージからの抗体コード領域は単離され、ヒト抗体を含む抗体全体、または所望の抗原結合断片を産生するためにおよび使用されて、哺乳類細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母細胞、および例えば以下で述べるような細菌を含む宿主内で発現させることができる。Fab、Fab’およびFab’2断片を組換えにより生成する技術も、参照によりその全体が本明細書にそれぞれ組み入れられている、米国特許第5,595,898号、第5,698,417号、および第6,204,023号;MullinaxetalBioTechniques12SawaietalAmJReprodImmunol34およびBetteretalScience24010411043に開示されているような、当業界で既知の方法を使用して利用できる。抗体全体を産生するために、VHまたはVLヌクレオチド配列、制限部位、および制限部位を保護するためのフランキング配列を含むPCRプライマーを使用して、scFvクローン内でVHまたはVL配列を増幅できる。当業者に既知のクローニング技術を利用すると、PCR増幅VHドメインは、VH定常領域を発現するベクター内にクローニングすることが可能であり、PCR増幅VLドメインは、VL定常領域、例えばヒトカッパまたはラムダ定常領域を発現するベクター内にクローニングすることができる。好ましくは、VHまたはVLドメインを発現するためのベクターは、EF-1αプロモーター、分泌シグナル、可変ドメインのクローニング部位、定常ドメイン、および選択マーカー、例えばネオマイシンを含むことができる。VHおよびVLドメインも、必要な定常領域を発現する1つのベクター内にクローニングできる。重鎖発現ベクターおよび軽鎖発現ベクターは次に細胞系内に同時形質導入されて、当業者に既知の技術を用いて、全長抗体、例えばIgGを発現する安定な過渡細胞系を産生する。一部の用途、特にヒトでの抗体のインビボ使用およびインビボ検出アッセイでは、キメラ、ヒト化、または完全ヒト抗体を使用することが好ましい。キメラ抗体は、抗体の異なる部分が異なる種からの免疫グロブリン分子に由来する分子である。例えば、制限するためではないが、キメラ抗体は、ネズミ抗体に由来する軽鎖および/または重鎖可変領域およびヒト免疫グロブリンに由来する軽鎖および/または重鎖定常領域を有することがある。キメラ抗体を産生する方法は、当業界で既知である。例えば、参照によりその全体が本明細書にそれぞれ組み入れられている、MorrisonScience229471912021207OietalBioTechniques4214221GilliesetalJEnmunolMethods125191202;および米国特許第4,816,397号、第4,816,567号、および第5,807,715号を参照。ヒト化抗体は、ヒト定常領域を含むヒトフレームワーク、および非ヒト種、例えばネズミ種の抗体からの1又はそれ以上のCDRを含む抗体である。そのようなヒト化抗体は、例えばCDRグラフトEP239,400;PCT公開番号WO91/09967;および米国特許第5,225,539号、第5,530,101号、第5,585,089号、第5,766,886号、第5,859,205号、第6,180,370号、および第6,407,213号、ベニアリングまたはリサーフェシング米国特許第5,639,641号;EP519,596;PadlanMolImmunol28489498StudnickaetalProteinEng7805814;およびRoguskaetalProcNatlAcadSciUSA913969973、および鎖混合米国特許第5,565,332号および第6,455,253号を含む、当業界で既知の各種技術を利用して、常法により産生できる。好ましい実施形態において、ヒト化抗体は、表1、表2、表3、表4、表5または表6に挙げたCDRのいずれか1つのアミノ酸配列を有するCDRおよびヒトフレームワーク領域を含む。しばしば、フレームワーク領域内のフレームワーク残基は、CDRドナー抗体からの対応する残基と置換されて、好ましくは抗原結合を変化、好ましくは改善するであろう。これらのフレームワーク置換は、当業界で周知の方法によって、例えばCDRおよびフレームワーク残基の相互作用のモデル化によって同定されて、抗原結合および配列比較にとって重要なフレームワーク残基を同定し特定の位置の異常なフレームワーク残基を同定する。例えば、参照によりその全体が本明細書にそれぞれ組み入れられている、米国特許第5,585,089号、第5,770,196号、および第5,869,619号;およびRiechmannetalNature332323327を参照。ヒト対象の治療処置には、完全または十分なヒト抗体が望ましい。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体ライブラリを使用して、上述のファージ提示法を含む、当業界で既知の各種方法によって産生できる。参照によりその全体が本明細書にそれぞれ組み入れられている、米国特許第4,444,887号、第4,716,111号、第5,916,771号、第5,939,598号、第6,075,181号、第6,114,598号、第6,150,584号、第6,162,963号、第6,235,883号;PCT公開WO98/46645;およびEP463,151も参照。ヒト抗体は、機能性内因性免疫グロブリンを発現できないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現できるトランスジェニックマウスを使用しても産生できる。例えばヒト重鎖および軽鎖免疫グロブリン遺伝子複合体は、無作為に、または相同性組換えによってマウス胚幹細胞内に導入できる。あるいはヒト可変領域、定常領域、および多様性領域は、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子に加えて、マウス胚幹細胞内に導入できる。マウス重鎖および軽鎖免疫グロブリン遺伝子は、相同性組換えによるヒト免疫グロブリン部位の導入とは独立して、または同時に非機能性とされる。特にJH領域のホモ接合性欠失は、内因性抗体産生を防止する。修飾された胚幹細胞は膨張されて、胚盤胞に微量注入され、キメラマウスを生成する。次にキメラマウスを繁殖させて、ヒト抗体を発現するホモ接合性子孫を生成する。トランスジェニックマウスは通常の方法で選択した抗原、例えばCA125/O772Pポリペプチド、例えば細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドの全部またはすべてによって免疫化する。抗原に対するモノクローナル抗体は、免疫化されたトランスジェニックマウスから、従来のハイブリドーマ技術を用いて得られる。トランスジェニックマウスが含んだヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、B細胞分化の間に再構成し、続いてクラススイッチングおよび体細胞変異を受ける。それゆえそのような技術を使用して、治療上有用なIgG、IgA、IgMおよびIgE抗体を産生することが可能である。ヒト抗体を産生するためのこの技術の概要については、LonbergetalIntRevImmunol1316593を参照。ヒト抗体およびヒトモノクローナル抗体を産生するためのこの技術およびそのような抗体を産生するためのプロトコルの詳細な議論は、例えば、参照としてその全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第5,413,923号、第5,625,126号、第5,633,425号、第5,569,825号、第5,661,016号、5,545,806号、第5,814,318号、第5,939,598号、第6,075,181号、第6,091,001号、第6,114,598号、第6,150,584号、および第6,162,963号を参照。加えてAbgenix,Inc.フレモント、カリフォルニア州およびGenpharmサンノゼ、カリフォルニア州などの企業は、上述と同様の技術を使用した、選択された抗原に対するヒト抗体の提供に従事することができる。選択されたエピトープを認識する完全ヒト抗体は、誘導選択と呼ばれる技術を使用して産生できる。この手法では、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えばマウス抗体を使用して、同じエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択を誘導する。例えばJespersetalBioTechnology12899903を参照。さらに、抗原に優先的に結合する抗体は次に、当業者に周知の技術を使用して、抗原を模倣する抗イディオタイプ抗体、およびそこから調製できる抗原に結合する抗-抗イディオタイプ抗体を産生するために利用できる。例えばGreenspanetalFASEBJ7437444およびNisonoffJImmunol14724292438を参照。5.11.抗体およびポリペプチドの組換え発現細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質の組換え発現は、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターを使用して達成できる。本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質をコードするポリヌクレオチドがいったん得られると、抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質の産生のためのベクターは、当業界で周知の組換えDNA技術によって生成できる。例えば、参照としてその全体が本明細書にそれぞれ組み込まれている米国特許第4,816,567号、第5,545,405号、および第6,331,415号を参照。当業者に周知の方法を使用して、配列をコードする抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質ならびに転写および翻訳制御シグナルを含有する発現ベクターを構築できる。これらの方法は例えば、インビトロ組換えDNA技術、合成技術、およびインビボ遺伝子組換えを含む。本発明はしたがって、プロモーターに機能するように結合した、本発明の抗体、本発明の抗原結合抗体断片、本発明の融合ポリペプチドまたは類似物質、抗体の重鎖または軽鎖、抗体またはその一部の重鎖または軽鎖可変ドメイン、あるいは重鎖または軽鎖CDRをコードするヌクレオチド配列を含む、複製可能なベクターを提供する。そのようなベクターは、抗体分子の定常領域をコードするヌクレオチド配列例えばEP216,846,EP323,997および米国特許第5,122,464号を参照も含み、抗体の可変ドメインは、重鎖全体、軽鎖全体、または重鎖および軽鎖全体両方の発現のために、そのようなベクター内にクローニングされる。発現ベクターは公知の技術によって宿主細胞に移植し、次に形質転換または形質導入細胞は、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質の産生を助長する、またはそれを許容する条件下で、公知の技術によって培養する。それゆえ本発明は、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質またはその断片、あるいはその重鎖または軽鎖、あるいはその部分、あるいは本発明の単鎖抗体をコードするベクターまたはポリヌクレオチドを含有する宿主細胞をを含み、ポリヌクレオチド分子は異種プロモーターに機能するように結合している。二重鎖抗体の発現の好ましい実施形態において、重鎖および軽鎖の両方をコードするベクターは、以下で詳細に述べるように、免疫グロブリン分子全体の発現のために宿主細胞内で同時発現される。各種の宿主-発現ベクター系を利用して、本発明の抗体、抗原結合、抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質を発現できる例えば米国特許第5,807,715号を参照。そのような宿主-発現系は、興味のあるコード配列が生成され、続いて生成される賦形剤を提示するが、適切なヌクレオチドコード配列によって形質転換または形質導入されたときに、本発明の抗体抗原結合、抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質をインサイチューで発現する細胞も提示する。これらは、これに限定されるわけではないが、抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質コード配列を含有する組換えバクテリオファージDNA、プラスミドDNAまたはコスミドDNA発現ベクターによって形質転換された微生物、例えば細菌例えばE.coliまたはB.subtilis;抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質コード配列を含有する組換え酵母発現ベクターによって形質転換された酵母例えばSaccharomycescervisiae、Pichiapastoris、またはPichiamaetlanolica;抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質コード配列を含有する組換えウィルス発現ベクター例えばバキュロウィルスによって形質転換された昆虫細胞系;組換えウィルス発現ベクター例えばカリフラワーモザイクウィルス、CaMV;タバコモザイクウィルス、またはTMVによって形質導入された、あるいは抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質コード配列を含有する組換えプラスミド発現ベクター例えばTiプラスミドによって形質転換された植物細胞系;あるいは哺乳類細胞例えばメタロチオネインプロモーターのゲノムに、または哺乳類ウィルス例えばアデノウィルス後期プロモーターまたはワクシニアウィルス7.5Kプロモーターに由来するプロモーターを含有する組換え発現構築物を宿した哺乳類細胞系例えばCOS、CHO、BHK、293、NS0、または3T3細胞を含む。特に組換え抗体分子全体の発現では、好ましくは細菌細胞、例えばEscherichiacoli、およびさらに好ましくは真核細胞が、組換え抗体分子の発現に使用される。例えば哺乳類細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞は、ベクター、例えばヒトサイトメガロウィルスからの主要な中間早期プロモーター要素と併せて、抗体に有効な発現系であるFoeckingetalGene451101105およびCockettetalBioTechnology8662667。明確な実施形態において、本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質をコードするヌクレオチド配列の発現は、構成プロモーター、誘導プロモーター、細胞型または組織特異性プロモーターによって調節される。細菌系において、多数の発現ベクターが、発現される抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質のための用途に応じて好都合に選択される。例えば大量のそのようなタンパク質が、例えば抗体分子の薬学的組成物の産生のために生成されるとき、ただちに精製されるタンパク質産物の高レベルの発現を指示するベクターが望ましい。そのようなベクターは、これに限定されるわけではないが、融合タンパク質が生成されるように、抗体コード配列がlacZコード領域によってフレーム内のベクターにそれぞれ結合される、E.coli発現ベクターpUR278RutheretalEMBOJ21017911794;pINベクターInouyeetalNucleicAcidsRes1331013110VanHeekeetalJBiolChem26455035509;などを含む。pGEXベクターは、グルタチオン5-トランスフェラーゼGSTによって、融合ポリペプチドなどの外来性ポリペプチドを発現するためにも使用されるHakesetalAnalBiochem202293298。一般にそのような融合タンパク質は溶解性であり、吸収およびマトリクスグルタチオンアガロースビーズへの結合、それに続く遊離グルタチオンの存在下での溶出により、溶解細胞から容易に精製できる。pGEXベクターは、クローニングされた標的遺伝子産物がGST部分から放出可能なように、トロンビンまたは因子Xaプロテアーゼ開裂部位を含むように設計されている。昆虫系において、核多角体病ウィルスAcNPVは、外来性遺伝子を発現するベクターとして使用される。そのウィルスは、Spodopterafrugiperda細胞中で増殖する。抗体コード配列は、ウィルスの非必須領域例えば多角体遺伝子内にそれぞれクローニングされ、AcNPVプロモーター例えば多角体プロモーターの制御下に置かれる。例えばKumaretalBiosciRep19227234を参照。哺乳類宿主細胞において、多数のウィルスベース発現系が利用される。アデノウィルスが発現ベクターとして使用される場合、抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質コード配列は、アデノウィルス転写/翻訳制御複合体、例えば後期プロモーターおよび三者間リーダー配列に結合できる。このキメラ遺伝子は次に、アデノウィルスゲノムにインビトロまたはインビボ組換えによって挿入される。ウィルスゲノムの非必須領域例えば領域E1またはE3への挿入は、生存可能であり、抗体分子感染宿主を発現可能である組換えウィルスを生じる例えばLoganetalProcNatlAcadSciUSA8136553659を参照。挿入されたコード配列の効率的な翻訳には、特異的開始シグナルも必要である。これらのシグナルは、ATG開始コドンおよび隣接する配列を含む。さらに開始コドンは、フレーム内になければならず、所望のコード配列の読取りフレームが挿入全体の翻訳を確実にする。これらの外来性翻訳制御シグナルおよび開始コドンは、天然および合成の両方の各種供給源に由来しうる。発現効率は、適切な転写エンハンサー要素、転写ターミネーターの包含により向上させることができる例えばBitteretalMethodsEnzymol153516544を参照。加えて、挿入された配列の発現を調節する、または所望の方法で遺伝子産物を修飾および処理する宿主細胞系統が利用できる。タンパク質産物のそのような修飾例えばグリコシル化および処理例えば開裂は、タンパク質の機能にとって重要である。各種の宿主細胞がタンパク質および遺伝子産物の翻訳後処理および修飾の特徴的および特異的な機構を有する。適切な細胞系または宿主系を選択して、発現された外来性タンパク質の正しい修飾および処理を行うことができる。このため遺伝子産物の一次転写、グリコシル化、およびホスホリル化の適正な処理のための細胞機構を有する真核宿主細胞が使用できる。そのような哺乳類宿主細胞は、これに限定されるわけではないが、CHO、VERO、BHK、Hela、COS、MDCK、293、3T3、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT2OおよびT47D、NS0どの免疫グロブリン鎖によっても内因的に生成されないネズミ骨髄腫細胞系、CRL7O3OおよびHsS78Bst細胞を含む。組換えタンパク質の長期の高収率での生成には、タンパク質の安定な発現が好ましい。例えば、抗体分子を安定して発現する細胞系を遺伝子工学により産生できる。ウィルス性複製開始点を含有する発現ベクターを使用するよりはむしろ、宿主細胞は、適切な発現制御要素例えばプロモーター配列、エンハンサー配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位などによって制御されるDNA、および選択可能なマーカーによって形質転換できる。外来性DNAの導入後、遺伝子工学により作成された細胞は、濃縮培地で1~2日間増殖させて、次に選択的培地に移す。組換えプラスミド中の選択可能なマーカーは、選択に耐性を付与し、細胞にプラスミドをその染色体内に安定に組込ませ、次に細胞系内でクローニングおよび増殖できる増殖巣を形成するように増殖させる。本方法は、抗体分子を安定に発現する細胞系を遺伝子工学で作成するために好都合に使用できる。これに限定されるわけではないが、単純ヘルペスウィルスチミジンキナーゼWigleretalCell11223232、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ158162を含む多くの選択系が使用でき、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子はtk-、hgprt-またはaprt-細胞でそれぞれ利用できる。また代謝拮抗剤耐性を、以下の遺伝子の選択の基準として使用できる:dlzfr、メトトレキサートへの耐性を付与する35673570OHareetalProcNatlAcadSciUSA7815271531;gpt、マイコフェノール酸への耐性を付与する20722076;neo、アミノグルコシドG-418への耐性を付与する8795TolstoshevAnnRevPharmacolToxicol33573596MulliganScience260926932;およびMorganetalAnnRevBiochem62191217;およびhygro、ハイグロマイシンへの耐性を付与する147156。組換えDNA技術の当業界で一般に既知の方法は、所望の組換えクローンを選択するために常法により利用可能であり、そのような方法は例えば、参照によりその全体が本明細書にそれぞれ組み入れられている、CurrentProtocolsinMolecularBiologyAusubeletaledsJohnWileySonsKrieglerGeneTransferandExpressionALaboratoryManualStocktonPressCurrentProtocolsinHumanGeneticsの12及び13章,DracopolietaledsJohnWileySonsおよびColbereGarapinetalJMolBiol150114に述べられている。抗体、抗原結合抗体断片または融合ポリペプチド分子の発現レベルは、ベクター増幅によって上昇させることができる総説については、BebbingtonetalTheUseofVectorsBasedonGeneAmplificationfortheExpressionofClonedGenesinMammalianCellsinDNACloningVol3AcademicPressを参照。抗体を発現するベクター系におけるマーカーが増幅可能な場合、宿主細胞の培養物中に存在する阻害剤のレベルの上昇は、マーカー遺伝子のコピー数を増加させる。増幅領域は抗体遺伝子と関連付けられるため、抗体の産生も増加するであろうCrouseetalMolCellBiol3257266。宿主細胞は、本発明の2つの発現ベクター、重鎖由来ポリペプチドをコードする第一のベクターおよび軽鎖由来ポリペプチドをコードする第二のベクターによって同時形質導入できる。2つのベクターは、重鎖および軽鎖ポリペプチドの同等の発現を可能にする同一の選択可能なマーカーを含有できる。あるいは重鎖および軽鎖ポリペプチドの両方をコードして、発現可能である単一のベクターを使用できる。そのような状況では、毒性のない重鎖が過剰になるのを避けるために、軽鎖は好ましくは重鎖の前に配置すべきであるProudfootNature322562565;およびKohlerProcNatlAcadSciUSA7721972199。重鎖および軽鎖のコード配列は、cDNAまたはゲノムDNA、あるいはその組合せを含むことができる。本発明の抗体、抗原結合抗体断片、融合ポリペプチドまたは類似物質が組換え発現によっていったん産生されると、免疫グロブリン分子の産生のための当業界で既知のどの方法によっても、例えば、クロマトグラフィー例えばイオン交換、アフィニティ、特に開始タンパク質A精製後の特異性CA125/O772P抗原へのアフィニティ、およびサイジングカラムクロマトグラフィー、遠心分離、溶解度差にって、またはタンパク質精製のための他のいずれかの一般的技術によって精製できる。さらに本発明の抗体またはその断片は、精製を促進するために、本明細書に述べられている、またはそうでなければ当業界で既知の異種ポリペプチド配列に融合できる。以下の例は、本発明の範囲を制限するのではなく、例示のために与える。6.実施例本明細書に与えた結果は、CA125/O772Pポリペプチドの部分が脱落CA125/O772Pとして放出された後に、CA125/O772Pの細胞外部分が細胞結合形のままであることを証明する。特に細胞結合性CA125/O772Pの存在は、脱落CA125/O772P種と比較して細胞結合性CA125/O772P種に優先的に結合する複数の抗体の正しい産生およびキャラクタリゼーションを介して証明される。優先的結合に加えて、本明細書で示す結果は、高い程度のCA125/O772Pに対する特異性および細胞結合性CA125/O772P抗体に対する親和性を示す抗体について説明する。なおさらに本明細書に示す結果は、そのような抗体がCA125/O772P陽性腫瘍細胞の溶解を仲介するよう機能できることを証明する。6.1.抗体産生本明細書で与える実験は、CA125/O772Pの細胞外部分に対するモノクローナル抗体の産生について述べる。次の下位節で証明するように、そのような技術で産生された抗体は、CA125/O772Pに対して特異性があり、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合し、細胞結合性CA125/O772Pに対する高い親和性度を示し、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の溶解を仲介するように機能できる抗体を含む。抗原および抗原発現構築物:抗体産生での使用のためのCA125/O772P抗原を発現する発現構築物を産生した。発現される、O772P3-repeatと呼ばれる第一の抗原図1;配列番号:1は、CA125/O772Pの細胞外ドメインの最もカルボキシル側のタンデム反復3個までを含んでいたが、CA125/O772P膜貫通配列を含んでいなかった。発現される、O772P3-repeatTMと呼ばれる第二の抗原図2;配列番号:2は、CA125/O772Pの細胞外ドメインの最もカルボキシル側のタンデム反復3個はもちろんのこと、図2に示した膜貫通および細胞質配列を含んでいた。特に抗体のそれぞれをコードする配列は、pSecTag2BベクターInvitrogen内にサブクローニングされる。分泌のためのIgカッパシグナル配列ならびに発現されたタンパク質の検出および生成のためのmycおよび6xhisタグをコードする。抗原発現:組換え抗原は、懸濁CHO-Kl細胞を上述の構築物によって一時的に形質導入することによって生成した。形質導入に使用した培地は、GSサプリメントJRHBiosciences、レネクサ、カンザス州を用いたProCHOCDMBioWhittakerInc.、ウォーカーズビル、メリーランド州であった。物質1リットルを生成するために、形質導入試薬ClonfectionTMClontech、パロアルト、カリフォルニア州2mgを再水和させ、形質導入培地24ml中に希釈し、同じ培地中でDNA125μgを用いて15分間インキュベートした。形質導入混合物を懸濁CHO-K1細胞1.25x109を含有する形質導入培地450mlに添加し、軌道振とう器で37°Cにて3時間インキュベートした。インキュベートの後、GSサプリメント、ペニシリン-ストレプトマイシンおよび10ultralowIgGFBSLifeTechnologies、ロックビル、メリーランド州を含むProCHO4-CDM500mlを形質導入細胞に添加し、培養物をローラーボトルに移した。第3日にサンプルを収集し、第7日に培養物を収穫した。抗原精製:形質導入上澄みは、50Kカットオフ膜を備えたMilliporePelliconシステムを使用して250mlに濃縮した。TALON精製キットカタログ番号K1253-1より得たTalon樹脂Clontech、パロアルト、カリフォルニア州2mlを、2mlカラムに移し、洗浄/抽出緩衝液キットに付属、pH7.020mlx1で洗浄した。次に濃縮サンプルを1ml/分の流速でカラムに装填した。次にカラムを抽出/洗浄緩衝液15mlで洗浄した。次に結合したタンパク質溶出緩衝液50mMNaホスフェート、300mMNaCl、150mMイミダゾール、pH7.04x1mlで溶出させた。画分0.5mlを収集し、SDS-PAGEで分析して、CoomassieBrilliantBlueG-250を用いて描出した。O772P3-repeat組換えタンパク質を含有する画分をCon-ASepharoseクロマトグラフィーによってさらに精製した。ConASepharoseVectorLaboratories,Inc.、カタログ番号AC-1003、ロット番号K04251mlを15ml円錐形遠心管に移し、リン酸緩衝生理的食塩水PBS、pH7.210mlx1で洗浄した。洗浄緩衝液を遠心分離によって除去した。O772P3-repeatタンパク質を含有する、TALON精製からの画分を1xPBS、pH7.2で1:1に希釈し、洗浄したConASepharoseに添加し、4°Cにて一晩回転させた。次に樹脂スラリーを5ml重力流カラムに移し、PBS、pH7.210mlx1で洗浄した。サンプルを1xPBS、pH7.2中の0.6Mメチルa-D-マノピラノシドによって、0.5ml画分で総体積6mlを溶出した。画分をSDS-PAGEによって分析し、CoomassieBrilliantBlueG-250を用いて描出した。純粋なO772P3-repeatタンパク質を含有する画分を合わせて、1xPBS、pH7.22Lで透析し、4°Cにて貯蔵した。免疫化:BALB/cマウスを、第0日、第21日、第42日、および第63日に腹腔内i.p.で免疫化した。第一の注射は、NIH:OVCAR-3ATCCHTB-161細胞を用い、次の注射は膜貫通ドメインなしのO772P3-repeatタンパク質を用いた。完全フロイントアジュバントを第一のタンパク質注射に使用し、不完全フロイントアジュバントを残りの注射に使用した。血清を第35日、第56日、および第77日に収集し、以下に述べるようにELISAおよびフローサイトメトリーによって分析した。血清力価が最良のマウスを細胞融合用に選択した。融合の1日前および2日前に、選択したマウスを哺乳類発現O772P3-repeatタンパク質を用いてi.p.および静脈内i.v.でブーストした。融合前日にマウスをi.v.でブーストした。ハイブリドーマ生成:マウス脾臓を取り出し、脾細胞を鉗子で刻み、ふるいで細胞を裏ごしすることにより収穫した。細胞IMDM培地で2回洗浄し、細胞カウントを実施した。対数期増殖中のP3X63Ag8.653マウス骨髄腫細胞ATCCCRL-1580を収穫し、IMDM培地で2回洗浄して、細胞をカウントした。脾細胞および骨髄腫細胞を5:1の比で共に混合し、200xgで5分間遠心分離した。吸引後、管底部をたたくことによってペレットを取り出した。PEG分子量145050溶液1mlを30秒間に渡って1滴ずつ添加し、次にピペットを使用してペレットを静かに混合した。得られた懸濁物を静置して、さらに30秒間放置した。IMDM5mlを90秒間に渡って添加し、続いてただちにさらに5mlを添加した。得られた細胞懸濁物を5分間放置した。遠心分離後、細胞をHAT培地10FBS、2mML-グルタミン、0.62-メルカプトエタノール0.04溶液、ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン、および10ORIGENOハイブリドーマクローニング因子を含有するIMDMIGENInternational、ゲティスバーグ、メリーランド州中で5x105細胞/mlの濃度まで再懸濁させ、96ウェルプレートに0.2mlまたは1x105細胞/ウェルでプレーティングした。プレートを37°Cにて湿度100の7CO2雰囲気にてインキュベートした。融合の7日後、培地を除去し、10FBS、2mML-グルタミン、0.62-メルカプトエタノールストック0.04、ヒポキサンチンおよびチミジンを含有するIMDMと交換した。融合の10~14日後、増殖するハイブリドーマコロニーのあるウェルから上澄みを採取し、本明細書で述べるようにをCA125/O772Pへの結合について試験した。ハイブリドーマ上澄みからの抗体の精製:タンパク質G樹脂Sigma、セントルイス、ミズーリ州0.5mlを5ml使い捨てカラムBio-Rad、ハーキュリーズ、カリフォルニア州に詰めた。カラムは結合緩衝液20mMPBS、pH7.020mlで予め平衡にした。ハイブリドーマ上澄みを0.5ml/分未満の流速でカラムに装填した。次にカラムを結合緩衝液20mlによって、流速1ml/分で洗浄した。あるいは予め詰められたタンパク質Gカラムを使用したAmershamPharmaciaBiotech。次に抗体を溶出緩衝液0.1Mグリシン、pH2.73mlで溶出させた。1MTrispH9.050μlを含有する1ml管内に画分0.5mlを収集した。サンプルをPBS0.5Lで透析し、約1mg/mlのタンパク質に濃縮した。ハイブリドーマ上澄み中の抗体濃度:抗体の濃度は、Easy-TiterマウスIgGアッセイキットを使用して決定したPierceBiotechnology、ロックフォード、イリノイ州。簡潔には、マウスIgG全分子標準PierceBiotechnology、ロックフォード、イリノイ州を希釈緩衝液キットに添付で500ng/mlまで希釈した。この標準を希釈緩衝液中、1:2で6回連続希釈し、標準曲線を作成した。各標準20μlを96ウェルプレート中の対応するウェルに添加した。ハイブリドーマ上澄みの希釈物20μlもプレートに添加した。各標準およびサンプルについて、2通りのウェルを作成した。ポリスチレンビーズキットに添付20μlを各ウェルに添加し、サンプルを混合し、プレートを密封し、プレート振とう器で室温にて5分間インキュベートした。次にキットのブロッキング試薬100μlを各ウェルに添加した。プレートを再度、室温にて5分間振とうした。次に吸収をVmaxプレートリーダーMolecularDevicesCorp.,サニーベール、カリフォルニア州で405nmにて読取り、4パラメータ適合を使用して標準曲線を作成した。6.2.CA125/O772P特異性本明細書に示した結果は、上述の技術による抗体産生が、CA125/O772Pに対して特異性を有する抗体の産生を実現したことを証明する。ELISA特異性アッセイ方法:96ウェルプレートを4°Cにて一晩、バイカーボネート緩衝液0.2MNa2CO3/NaHCO3、pH9.6、Sigma中の1μg/mlO772P3-repeatタンパク質配列番号:1アフィニティ精製100μlウェル当たりでインキュベートおよびコーティングした。翌日、プレートを1xPBST1xリン酸緩衝生理的食塩水PBS、0.05Tween20200μlで3回洗浄し、1ウシ血清アルブミンBSAを含有する1xPBST100μlで37°Cにて2時間ブロッキングした。プレートを1xPBSTで3回洗浄した後、ネズミ抗CA125/O772P選択ハイブリドーマ産生抗体0.04mg/μlをプレート各ウェルに添加した。37°Cでの1時間のインキュベーション後、次にプレートを1xPBSTで3回洗浄した。シグナル検出のため、HRPホースラディッシュペルオキシダーゼ共役ヒツジ抗マウスIgG1xPBST1BSA中で1:2000希釈;AmershamBiosciencesを各ウェルに添加し、37°Cにて1時間インキュベートした。プレートを再度、1xPBSTで3回洗浄した。最後に、TMB3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン基質およびH2O2の混合物1:1比、KPLKirkguardPerryLaboratories100μlを各ウェルに添加し、5分間のインキュベーション後、吸収をプレートリーダーMolecularDevicesCorp.,サニーベール、カリフォルニア州によって405nmにて測定した。選択した各O772Pハイブリドーマ産生抗体について3回アッセイを実施し、5分間の期間に渡って測定したデータを収集し、動態アッセイとして分析した。平均値を計算して示した。ブランクおよび各試薬の対照コントロールも各実験に含まれていた。結果:以下の表7に、選択した4つの抗CA125/O772Pハイブリドーマ産生抗体117.1、368.1、501.1、776.1のELISA特異性アッセイの結果を示す。表は、2つの市販CA125/O772P抗体OC125およびM11、DakoCorp.,カーピンテリア、カリフォルニア州のELISA特異性アッセイの結果も示す。抗体または抗原結合抗体断片は、少なくとも5から30OD/マイクログラム超の吸収を示す場合、本アッセイにおいて陽性であるすなわちCA125/O772Pに対して特異性を有すると見なされる。これらの結果は、試験した抗体それぞれがCA125/O772Pに対して特異性を有することを証明する。以下で証明するように、OC125およびM11がCA125/O772Pに対して特異性を有すると見なされても、どちらの抗体も、脱落したCA125/O772Pと比較して細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合しないことに注意する。SD=標準偏差。以下の表8の結果は、上述の技術を使用して産生した20個のさらなる抗体の吸収データを示す。吸収データによって示されるように、これらの抗体もそれぞれCA125/O772Pに対して特異性を有する。フローサイトメトリー特異性アッセイ:方法:細胞OVCAR-3ATCCアクセッション番号HTB-161、SK-OV3ATCCアクセッション番号HTB-77、NIH/3T3ATCCアクセッション番号CRL-1658、およびO772P3-repeatタンパク質を発現する配列配列番号:2によって形質転換されたNIH13T3細胞をトリプシン0.25を用いた消化により培養プレートから除去した。細胞をカウントし、生存能力はトリパンブルー0.2排除により評価した。FACS緩衝液1BSAおよび0.1アジ化ナトリウムを含有する1xDPBS中で5~10x107細胞/mlまで再懸濁させた。細胞を96ウェル丸底プレートに100μl/ウェルの量で分配し、500xgにて3分間遠心分離にかけた。抗体上澄みを吸引により除去し、ハイブリドーマ上澄み50μlをFACS緩衝液で1μg/mlおよび0.5μg/mlまで希釈し、細胞を含有する各ウェルに添加した。ネズミIgG1kappaSigma、セントルイス、ミズーリ州2.0、1.0、0.5、0.1μg/μlのいずれかを負の対照として含め、OC125およびM11DAKOCorp、カーピンテリア、カリフォルニア州を正の対照として含めた。プレートを4°Cにて振とうしながら30分間インキュベートした。続いて細胞をFACS緩衝液200μl/ウェルで2回洗浄し、各洗浄後に遠心分離および緩衝液の吸引を行った。ヤギ抗マウスIgGFc-ビオチンSigma、セントルイス、ミズーリ州をFACS緩衝液で1:1000に希釈し、細胞を含有している各ウェルに50μl添加した。プレートは4°Cにて振とうしながら30分間インキュベートした。次に細胞を上述のようにFACS緩衝液で洗浄した。ストレプトアビジン-Alexa-Four488MolecularProbes、ユージーン、オレゴン州をFACS緩衝液で1:1000で希釈し、細胞を含有している各ウェルに50μl添加した。次にプレートを4°Cにて洗浄しながら30分間インキュベートした。次に細胞を上述のようにFACS緩衝液で洗浄した。次に細胞をFACS緩衝液1ml中で再懸濁させ、Falcon2052管に移して、Becton-DickinsonImmunocytometrySystemsFACSCaliburフローメーターサンノゼ、カリフォルニア州で分析した。結果:以下の表9は、4つの選択された抗CA125/O772Pハイブリドーマ産生抗体117.1、368.1、501.1、776.1からのフローサイトメトリー特異性アッセイの結果を示す。表は、市販のOC125およびM11のフローサイトメトリー特異性アッセイの結果も示す。NIH/3T3細胞およびSK-OV3細胞卵巣癌細胞系は、どちらもCA125/O772Pを生成しなかったため、負の対照と見なした。抗体または抗原結合抗体断片は、以下の陽性細胞範囲内のフローサイトメトリー特異性アッセイ結果を示す場合、陽性であるすなわちCA125/O772Pに対して特異性を有すると見なされる:約5未満の陽性NIH/3T3細胞、および少なくとも約60の、配列番号:2ポリペプチドを生成する陽性NIH/3T3細胞;または約25未満の陽性SK-OV3細胞および少なくとも約80のOVCAR-3細胞nd-決定されず。これらの結果は、試験抗体それぞれがCA125/O772Pに対して特異性を有することを示している。以下で示すように、OC125およびM11は、CA125/O772Pに対して特異性を有すると見なされるが、これらの2つの抗体のどちらも、脱落CA125/O772Pと比較して、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合しないことが示される。以下の表10に与えた結果は、上述のように産生された20個のさらなる抗体についてのOVCAR-3/SK-OV3データを与え、これらの抗体もCA125/O772Pに対して特異性を有することを証明している。6.3.CA125/O772Pに優先的に結合する抗体の正しい産生を証明する競合アッセイ本明細書に与える結果は、上述の技術によって産生された抗体が、脱落CA125/O772Pと比較して細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体を産生できることを証明している。そのような抗体を産生できるという事実は初めて、CA125/O772Pポリペプチドの一部が脱落CA125/O772Pとして放出された後に、一時的であるが、細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドが存在すること、すなわちCA125/O772Pの細胞外部分が細胞結合形として残っていることも証明している。ELISA競合アッセイ:方法:96ウェルプレートをバイカーボネート緩衝液0.2MNa2CO3/NaHCO3、pH9.6、Sigma中のO772P3-repeat配列番号:1ポリペプチドアフィニティ精製済み100μlウェル当たりによって、4°Cにて一晩コーティングした。翌日、プレートを1xPBST1xリン酸緩衝生理的食塩水PBS、0.05Tween20200μlで3回洗浄し、1ウシ血清アルブミンBSAを含有する1xPBST100μlで37°Cにて2時間ブロッキングした。1xPBSTで3回洗浄した後、表示した濃度例えば0.04μg/mlの選択した抗CA125/O772Pハイブリドーマ産生抗体を、過剰量例えば10~50倍w/wの脱落CA125/O772PFitzgeraldIndustriesInternational、コンコード、マサチューセッツ州;ScrippsLaboratories、ラホーヤ、カリフォルニア州;および/またはUnitedStatesBiologicalCorp.で20~30分間予備インキュベートしたウェルに添加した。37°Cでの1時間のインキュベーションの後、次にプレートを1xPBSTで3回洗浄した。シグナル検出のために、HRP標識ヒツジ抗マウスIgG1xPBST1BSA中へ1:2000希釈、AmershamBiosciences100μlを各ウェルに添加し、37°Cにて1時間インキュベートした。再度、プレートを1xPBSTで3回洗浄した。最後に、TMB基質およびH2O2の混合物1:1比、KPL100μlを各ウェルに添加して、プレートリーダーMolecularDevicesCorp.、サニーベール、カリフォルニア州を用いて、405nmにて吸収を測定した。アッセイは選択した各抗体ごとに3回実施し、平均値を計算して示した。競合なしと比較した阻害パーセントは、平均値に基づいて個々の抗体について計算した。ブランクおよび個々の試薬の対照も各実験に含まれていた。結果:以下の表11は、4つの選択した抗CA125/O772Pハイブリドーマ産生抗体117.1、368.1、501.1、776.1のELISA競合アッセイ結果を示す。表は、市販のCA125/O772P抗体OC125;DAKOCorp.、カーピンテリア、カリフォルニア州のELISA競合アッセイ結果も示す。25倍w/w過剰の脱落CA125/O772Pにて約25未満の結合阻害を示す場合は、抗体または抗原結合抗体断片は本アッセイにおいて陽性すなわち細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合すると見なされる。これらの結果は、抗体117.1、368.1、501.1および776.1はそれぞれ、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合することを証明している。これらの結果は、OC125抗体が細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合できないことも証明しているSD-標準偏差。以下の表12に示す結果は、上述の技術によって産生された20個のさらなる抗体のCA125/O772P競合物データを示し、これらの抗体も、細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体になることを証明している。フローサイトメトリー競合アッセイ:方法:NIH:OVCAR-3ATCCアクセッション番号HTB-161細胞をトリプシン0.25を用いた消化により培養プレートから除去した。次に細胞をカウントし、生存能力はトリパンブルー0.2排除により評価した。次に細胞を遠心分離にかけ500xg、5分、FACS緩衝液1BSAおよび0.1アジ化ナトリウムを含有する1xDPBS中で5~10x107細胞/mlまで再懸濁させた。細胞を96ウェル丸底プレートに100μl/ウェルの量で分配し、500xgにて3分間遠心分離にかけた。上澄みを吸引により除去した。ハイブリドーマ上澄みをFACS緩衝液で抗体0.2μg/mlまで希釈した。CA125FizgeraldIndustriesInternational、コンコード、マサチューセッツ州をFACS緩衝液で1000μg/ml、500μg/ml、200μg/ml、60μg/ml、20μg/ml、6μg/ml、または2μg/mlに希釈した。抗体溶液30μlを希釈CA125または緩衝液30μlのみで4°Cにて30分間インキュベートした。混合物50μlを細胞を含有している各ウェルに添加した。ネズミIgG1kappaSigma、セントルイス、ミズーリ州およびM11DAKOCorpカーピンテリア、カリフォルニア州を負および正の対照としてそれぞれ含めた。プレートを振とうしながら、4°Cにて30分間インキュベートした。続いて細胞をFACS緩衝液200μl/ウェルで2回洗浄し、各洗浄後に遠心分離および緩衝液の吸引を行った。ヤギ抗マウスIgGFc-ビオチンSigma、セントルイス、ミズーリ州をFACS緩衝液で1:1000に希釈し、細胞を含有している各ウェルに50μl添加した。プレートは4°Cにて振とうしながら30分間インキュベートした。プレートは4°Cにて振とうしながら30分間インキュベートした。次に細胞を上述のようにFACS緩衝液で洗浄した。ストレプトアビジン-Alexa-Four488MolecularProbes、ユージーン、オレゴン州をFACS緩衝液で1:1000で希釈し、細胞を含有している各ウェルに50μl添加した。次にプレートを4°Cにて洗浄しながら30分間インキュベートした。次に細胞を上述のようにFACS緩衝液で洗浄した。次に細胞をFACS緩衝液1ml中で再懸濁させ、Falcon2052管に移して、Becton-DickinsonImmunocytometrySystemsFACSCaliburフローメーターサンノゼ、カリフォルニア州で分析した。GraphPadプロッティングソフトウェアを使用して、陽性細胞パーセントをCA125/O772P濃度の関数としてプロットした。50の結合阻害が見られる脱落CA125/O772Pの濃度として表現されるIC50の決定は、線形回帰分析を使用して行った。結果:図3は、この例における117.1抗体およびM11抗体対照四角の脱落CA125/O772P濃度対陽性細胞パーセントの代表的なプロットを示す。以下の表13は、フローサイトメトリー競合アッセイ結果のまとめを示す。抗体または抗原結合抗体断片は、陽性細胞パーセントによって測定されたように、脱落CA125/O772Pの少なくとも約0.05mg/mlのIC50を示す場合、陽性であると見なされるすなわち細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合すると見なされる。以下の表13に示す結果は、117.1、501.1、776.1、8C3、16H9、325.1、633.1および725.1抗体それぞれが細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合することを証明している。表13の結果は、OC125およびM11抗体が細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合しないことも証明していることに注意する。6.4.アフィニティアッセイ本明細書に示した結果は、CA125/O772Pに優先的に結合する、産生された抗体の中には、細胞結合性CA125/O772Pに対して高い程度の親和性を示す抗体があることを証明している。BIAcoreアフィニティアッセイ:方法:GM5BIAcoreバイオセンサチップをBIAcoreX装置に挿入し、1:1NHS/EDC55μlを用いて室温にて活性化させた。0.05Mアセテート緩衝液、pH4.5中で10μg/mlのO772P3-repeat領域タンパク質およびBSAを、活性化されたチップのフローセルFC1およびFC2それぞれに、5μl/分の流速で固定して、1000~2000RUの共鳴反応を達成した。次にチップをエタノールアミン-HCl、pH8.5の注入によってブロッキングして、続いて50mMNaOH-1MNaClで5回洗浄した。チップに固定されたO772P3-repeat領域への抗O722PmAbsの結合を測定するために、BIAcore泳動緩衝液HBS-EP,Cat;1001-080,BIAcore、ピスカタウェイ、ニュージャージー州による各種濃度の抗O722PmAbs30μlをセンサ表面上に流速5μl/分にて注入した。注入段階の完了後、BIAcore泳動緩衝液中での解離は同じ流速で360秒間監視した。表面は、注入間に50mMNaOH-1MNaCl30μlを使用して再生した。個々のセンサグラムは、BIAevaluationを使用して分析した。BIAcoreアフィニティアッセイ:結果:以下の表14は、M11およびOC125抗体と同様に、117.1、368.1、501.1および776.1抗体のBIAcoreアフィニティアッセイ結果のまとめを示す。表に示すように、抗体117.1、368.1、501.1、776.1、4E7、7C6、7F10、7G10、7H1、8A1、8B5、8C3、8E3、15C9、16C7、16H9、325.1、621.1、633.1および725.1はそれぞれ、CA125/O772Pポリペプチドに高い親和性で結合する。6.5.機能性アッセイ:本明細書に示した結果は、CA125/O772Pに優先的に結合する、産生された抗体の中には、CA125/O772P陽性腫瘍細胞の溶解を仲介するよう機能できる抗体があることを証明している。ADCCアッセイ:方法:正常ドナーの末梢血からヒト白血球を、Histopaque-1077勾配遠心分離手順SigmaCo.、セントルイス、ミズーリ州によって単離し、エフェクター細胞として使用した。U底の96ウェルプレートにて、10FBSを添加したRPMIの総体積120μl中の各種濃度のモノクローナル抗体の非存在下および存在下で、OVCAR-3標的細胞5x103/ウェルを精製ヒト白血球と、エフェクター-標的E/T比12.5:1~50:1で混合した。プレートは加湿5CO2雰囲気中で37°Cにてインキュベートした。試験抗体を含まない標的細胞およびエフェクター細胞を負の対照として使用した。16~18時間のインキュベーションの後、培養上澄みの50μl分割量を収集し、Cytotox96非放射性細胞毒性アッセイキットPromegaCo.、マディソン、ウィスコンシン州をメーカーの説明書に従って使用して、平底96ウェルプレートにてラクテートデヒドロゲナーゼ活性についてアッセイした。腫瘍細胞の溶解パーセントは次のように計算した:細胞毒性=実験放出-エフェクター自発的放出-標的自発的放出/標的最大放出-標的自発的放出x100。結果は、複製サンプルの平均溶解パーセント±標準偏差として表した。結果:図4は、117.1抗体の溶解パーセント対抗体濃度の代表的プロットを示す別個のドナー4名の平均。図に示すように、117.1抗体は、OVCAR-3卵巣癌細胞の溶解を用量依存的な方法で仲介する。CDCアッセイ:U底の96ウェルプレートにて、10FBSを添加したRPMI1640の総体積120μl中の各種濃度のモノクローナル抗体の非存在下および存在下で、15:1、20:1、25:1に希釈されたヒトまたはモルモット補体をOVCAR-3標的細胞2x104/ウェルと混合した。プレートは加湿5CO2雰囲気中で37°Cにてインキュベートした。抗体を含まない標的細胞は、負の対照として使用した。4時間のインキュベーションの後、Cytotox96非放射性細胞毒性アッセイキットPromegaCo.、マディソン、ウィスコンシン州をメーカーの説明書に従って使用して、平底96ウェルプレートにてラクテートデヒドロゲナーゼ活性についてアッセイした。腫瘍細胞の溶解パーセントは次のように計算した:細胞毒性=実験放出-エフェクター自発的放出-標的自発的放出/標的最大放出-標的自発的放出x100。結果は、複製サンプルの平均溶解パーセント±標準偏差として表した。6.6.細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する抗体の配列本明細書に示した結果は、本明細書で述べた6つのモノクローナル抗体:117.1、368.1、501.1、776.1、725.1および16H9の可変領域のアミノ酸およびヌクレオチド配列を、CDR配列を含めて提供する。方法:ハイブリドーマ細胞を収穫し、4°Cで1800rpmにて10分間ペレット化した。107細胞につきTRIzolInvitrogen1mlを添加し、全RNAを処理した。TRIzol試薬1mlにつきクロロホルム200μlを添加し、15秒間に渡って手で激しく振とうして、4°Cで12,000xgにて15分間遠心分離にかけた。RNAを含有する水相を新しい管に移し、初期均質化のために、TRIzol試薬1mlにつきイソプロピルアルコール500μlを添加して沈殿させた。RNAペレットを70EtOHで1回洗浄し、短時間空気乾燥させてから、DEPC水で再懸濁させた。全RNA3μlを子牛腸ホスファターゼCIP10単位で50°Cにて1時間処理して、5’ホスフェートを除去した。このステップは、続くステップから切断mRNAおよび非mRNAを除去した。脱ホスホリル化RNAをタバコ酸性ピロホスファターゼTAP0.5ユニットを用いて、37°Cにて1時間処理して、無傷の全長mRNAから5’キャップ構造を除去した。T4RNAリガーゼ5単位を使用して、GeneRacerRNAOligo5’-CGACUGGAGCACGAGGACACUGACAUGGACUGAAGGAGUAGAAA-3’;配列番号:43をmRNAの5’末端に37°Cにて1時間に渡って連結した。連結されたmRNAをAMV逆転写酵素5単位およびGeneRacerOligodTプライマー5-GCTGTCAACGATACGCTACGTAACGGCATGACAGTGT18-3’;配列番号:44を使用して、42°Cにて1時間に渡って逆転写して、5’および3’末端に既知のプライミング部位を有するDNAを構築した。5’末端は所望の遺伝子の定常領域重鎖5-AYCTCCACACACAGGRRCCAGTGGATAGAC配列番号:45、軽鎖5-GGATACAGTTGGTGCAGCATC-3配列番号:46に位置する遺伝子特異性3’プライマーおよびGeneRacerRNAOligo5-CGACTGGAGCACGAGGACACTGA-3;配列番号:47に対して相同性であるGeneRacer5’プライマーを使用して増幅した。PCR反応は、cDNA2μlを使用してGeneAmp9700PCRSystemで、テンプレートを94°Cにて5分間変性させ、次に94°Cにて30秒間変性させ、55°Cにて30秒間アニーリングして、72°Cにて1分間、30サイクル伸長させ、最終サイクルとして72°Cにて7分間伸長させることによって実施した。興味のあるバンドは、QiagenGel精製キットを使用してゲル精製し、TOPO-4クローニングキットInvitrogenを使用してクローニングした。得られた単離コロニーはGeneAmp9700装置で、正しいサイズのインサートについて、PCRによってクローニングした。PCRは、細菌を94°Cにて8分間溶解させ、次に94°Cにて30秒間変性させ、55°Cにて30秒間アニーリングし、72°Cにて1~4分間、25サイクル伸長させ、最終サイクルとして72°Cにて7分間伸長させることによって実施した。スクリーニングに使用したプライマーは:センス、5-ATTAACCCTCACTAAAGGGA-3配列番号:48または5-TAATACGACTCACTATAGGG-3配列番号:49、アンチセンス重鎖または軽鎖定常領域プライマー上を参照であった。陽性クローンは、一晩の培養物4ml中で増殖させて、クローンを増幅して、SNAPMiniprepInvitrogenを実施した。次にクローンは、BigDyePerkinElmer化学作用を使用して、GeneAmp9700PCRシステムにて、DNAを94°Cにて10秒間変性させ、プライマー5-ATTAACCCTCACTAAAGGGA-3配列番号:50または5-TAATACGACTCACTATAGGG-3配列番号:51を50°Cにて5秒間アニーリングして、プライマーを72°Cにて4分間伸長させることによる25サイクルに渡って配列決定した。次に反応物をDyeExカラムQiagenに通過させ、AppliedBiosystems310自動DNAシーケンサで配列決定した。結果:細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する6つのモノクローナル抗体の可変領域をコードする核酸配列が得られ、図5~10に示す。特に図5A、6A、7A、8A、9Aおよび10Aは、モノクローナル抗体117.1、368.1、501.1、776.1、725.1および16H9それぞれの可変軽鎖領域をコードするヌクレオチド配列を示すが、図5B、6B、7B、8B、9Bおよび10Bは、モノクローナル抗体117.1、368.1、501.1、776.1、725.1および16H9それぞれの可変重鎖領域をコードするヌクレオチド配列を示す。リーダー配列をコードするヌクレオチド配列には二重下線が引いてあり、CDR配列をコードするヌクレオチド配列には下線が引いてある。細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合する6つのモノクローナル抗体の可変領域のアミノ酸配列が得られ、図5~10に示す。特に図5C、6C、7C、8C、9Cおよび10Cは、モノクローナル抗体117.1、368.1、501.1、776.1、725.1および16H9それぞれの可変軽鎖領域のアミノ酸配列を示し、図5D、6D、7D、8D、9Dおよび10Dは、モノクローナル抗体117.1、368.1、501.1、776.1、725.1および16H9それぞれの可変重鎖領域のアミノ酸配列を示す。リーダー配列には二重下線が引いてあり、CDR配列には下線が引いてある。リーダー配列は成熟抗体の一部にはならず、そのため抗体の可変領域の一部とは見なされないことに注意する。6.7.OVCAR-3上澄みのウェスタンブロット分析本明細書に示す実施例は、抗体368.1または776.1が脱落CA125/O772Pに結合する能力を直接試験するために設計されたウェスタンブロット分析を提供する。本明細書に示したデータは、368.1抗体も、776.1抗体も脱落CA125/O772Pに対応する高分子量種を認識しないことを直接証明している。抗体OC125およびM11は、この高分子量種を認識しなかったが、試験した抗体すべてが、対照3-repeat含有組換えO772Pポリペプチドに強力に結合する。それゆえこれらのデータは、368.1および776.1抗体が細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合するという、さらなる確認を与える。方法:培養したOVCAR-3細胞から培地10ウシ胎仔血清を添加したRPMIを除去し、新しい添加培地と交換した。調整培地の分割量を1時間後、6時間後、24時間後、48時間後および72時間後に取り除いた。添加培地を時点0として使用した。4~12Bis-TrisInvitrogenゲルに各時点からの調整培地10μlを装填し、200ボルト、45分間の電気泳動によって分離した。精製したO772P3-repeatポリペプチドは、正の対照として100ng、10ngおよび1.0ngにて装填した。タンパク質をニトロセルロース膜に30ボルトにて1時間移動させて、次に脱脂乳中4°Cにて一晩ブロッキングした。一次抗体をPBS中で400μg/mlとして、次に脱脂乳で1:1000に希釈したOC125Dako3519、M11DakoM3520。ブロットをPBS/Tweenで3回、10分間洗浄した。二次抗体抗マウスIgGFc特異性、SigmaB-7410を脱脂乳で1:1000に希釈し、室温にて1時間インキュベートした。NeutraAvidin-HRPMolecularProbesA-2664をPBS/Tweenで1:1000に希釈し、室温にて15分間インキュベートした。ブロットを大量のPBS-Tweenで洗浄し、化学発光によって描出した30秒露出。結果:368.1または776.1抗体が脱落CA125/O772Pポリペプチドに結合するかどうかを判定するために、その表面からCA125/O772Pを脱落することが知られている、培養OVCAR-3細胞の上澄みに対してウェスタンブロット分析を実施した。そのような分析は、抗体を脱落CA125/O772Pに直接結合する能力を試験する。図11に示すように、ウェスタン分析の結果は、368.1抗体も、776.1抗体も脱落CA125/O772Pに対応する高分子量種を認識しないことを証明している。これに対して、抗体M11およびOC125、すなわち細胞結合性CA125/O772Pに優先的に結合しない抗体は、この高分子量種を認識しなかった。試験を行った4つの抗体すべては、CA125/O772P膜貫通ドメインに直接隣接する細胞外ドメイン配列を含有する、対照3-repeat含有組換えO772Pポリペプチド、O772P3-repeatに強力に結合する。それゆえこれらのデータは、368.1および776.1抗体が細胞結合性CA125/O772Pポリペプチドに優先的に結合するという、さらなる確認を与える。6.8.放射性標識776.1抗体は腫瘍増殖を遅延させる本明細書に示した結果は、放射性標識776.1抗体が、ヒト卵巣癌の動物モデルにおける腫瘍増殖をうまく遅延させることを証明している。方法:動物すべての試験に、6~7週齢のメスNCrnu/nuヌードマウスTaconicFarms、ジャーマンタウン、ニューヨーク州を使用した。すべての動物に食餌および水を自由に与えた。腫瘍細胞の移植有効性試験では、OVCAR-3ヒト卵巣癌細胞系をヒト卵巣癌のモデルに使用した。OVCAR-3細胞系HamiltonetalCancerRes4353795389は、ヒト起源の卵巣腺癌に由来し、ATCCCatalogHTB-161より購入した。OVCAR-3細胞は5CO2中で、10FBSを添加したRPMI-1640中に37°Cで維持した。OVCAR-3は、腫瘍関連CA125/O772Pを細胞表面に発現する。OVCAR-3異種移植片を皮下移植して、免疫不全NCrヌードマウスで異所性腫瘍として培養した。皮下OVCAR-3腫瘍増殖の主な基準は、実験療法を開始する時点の移植後2週間に、150~250mm3の腫瘍に達することであった。皮下腫瘍形成を促進するために、OVCAR-3系をNCrnu/nuマウスの腹腔内において、連続してインビボで増殖させたBurbridgeetalIntJOncol1511551162GuichardetalClinCancerRes732223228。皮下移植の前に、0.9食塩溶液中のインビトロ培養OVCAR-3細胞継代3210x106個をNCrnu/nuマウス継代1に腹腔内注射した。7週間後、腫瘍細胞を腹腔洗浄により収穫し、5x106個の細胞を新たな1組のレシピエント継代2に注射した。4週間後、細胞を腹腔洗浄により収穫し、もう1回継代培養して、5x106個の細胞を新たな1組のレシピエント継代3に注射した。3週間後、継代3細胞を収穫し、CA125/O772P発現および生存能力についてアッセイした。放射免疫治療試験では、皮下腫瘍増殖のために継代3細胞を移植した。継代3細胞は通例>95生存可能であり、フローサイトメトリーによって確認されたように、高レベルのCA125/O772P発現を維持した。異所性の固形腫瘍増殖の場合、細胞は、MatrigelMatrigel,BDBiosciences:Lot005002,14.6mg/mLおよび0.9食塩溶液の混合物中で最終濃度15x106細胞/mlまで懸濁させ、最終Matrigel濃度は7.3mg/mLであった。マウスに3x106細胞の最終用量で、細胞懸濁物0.2mlの量を注射した。細胞懸濁物は、腹部の腹側に23ゲージ針を使用して皮下注射した。注射部位は、70エタノール中にて滅菌ガーゼで拭き取ることによって無菌状態にした。移植の約10日後、触診可能な腫瘍は、2つの垂直寸法を電気測径器FowlerInstrumentsを用いて測定した。マウスを腫瘍体積に基づいて10のグループに分類した。試験を行ったすべてのグループで、平均腫瘍体積間に著しい相違はなかった。腫瘍の測定値および観察は、週2回記録した。腫瘍体積は標準式長さx幅2x0.5を用いて計算した。ヨウ素への776.1の結合ネズミIgG1776.1をPerkin-Elmerにて、改良IODO-GEN法VisseretalJNuclMed42509519を用いてヨウ素処理した。改良IODO-GEN法は、化学および放射線誘発損傷の療法を最小限に抑えながら、高用量の131Iをモノクローナル抗体に結合する効果的な手段である1.41mg/mlアスコルビン酸溶液、pH5.010μlを131I10mCiに添加し、混合物を1分間インキュベートした。この後、0.5Mホスフェート、pH7.4100μlの添加を続けた。次に776.1mAb0.5mgを添加した必要な体積を得るために、抗体濃度を使用して計算。この後、IODO-GENの1mg/mlアセトニトリル溶液35μlの添加を続けた。3分間のインキュベーションの後、アスコルビン酸溶液25mg/ml、pH5.0100μlを添加した。さらに5分後、50mMPBS中の0.1ネズミ血清アルブミンMSA100μlを添加した。さらに4分間のインキュベーションの後、131Iの包含を生理食塩水中で高速薄層クロマトグラフィーITLCによって分析した。包含されていないヨウ素は、0.1MSAを含有するPBSを緩衝液として用いて、プレパックNAP-10カラムを備えたSephadexG-25クロマトグラフィーAmersham-Pharmaciaを使用した分離によって除去した。すべての手順は室温にて実施した。精製mAbを遊離ヨウ素含有量についてITLCによって再度分析し、遊離ヨウ素が存在する総ヨウ素の<5ならば適切であると見なされた。ELISAによる放射性標識776.1の免疫反応性放射性標識776.1の免疫反応性は、ELISAアッセイによって決定した。Immunlon4Dynatech96ウェルプレートをDPBS中で、1μg/mlの血液凝集素HAタグ親和性精製済みを有するO772P3-repeat100μlウェル当たりによって、4°Cにて一晩コーティングした。翌日、プレートをウェル当たり、ブロッキング緩衝液1BSAを含む1xPBS200μlによって、室温にて1時間ブロッキングした。未標識および放射性標識776.1をブロッキング緩衝液中で3μg/mlまで希釈し、ブロックした3つのプレートの第一の列に、ウェル当たり150μlで添加し、ブロッキング緩衝液100μlを残りのウェルに添加した。次に抗体は、合計7つの希釈物について、3倍に連続希釈した。プレートを室温にて1時間インキュベートし、0.05Tween-20を含有するDPBSPBST;ウェル当たり200μlによる3回の洗浄を続けた。シグナル検出では、1:2000に希釈したHRP結合ヤギ抗マウスIgGAmershamBiosciences、ピスカタウェイ、ニュージャージー州100μlを各ウェルに添加し、室温にて1時間インキュベートした。プレートをPBSTによって3回洗浄し、TMBKPL基質およびH2021:1比;100μl/ウェルの混合物を添加することによってHRP結合体を検出した。プレートを10分間インキュベートして、プレートリーダーMolecularDevicesを用いて、650nmにて吸収を測定した。免疫反応性は、50飽和が達成された放射性標識および未標識抗体の濃度を比較することによって決定した。[131I]776.1を用いた単回投与放射免疫治療RIT確立されたOVCAR-3腫瘍理想的には体積150mm3~250mm3の範囲を有するマウスに、0.9塩化ナトリウム0.2ml中の[131I]776.1マウスIgG1の単回経静脈注射を投与した。すべての試験で、マウス10匹のグループに0.9塩化ナトリウム中の[131I]776.1100または300μCiのどちらかを投与した。対照グループは、0.9塩化ナトリウム単独または未標識776.1を、高用量放射性標識776.1グループで与えられたタンパク質用量と等しい用量で注射したマウスより成っていた。腫瘍は週に2回測定した。腫瘍体積が体重の10を超えたときに、マウスを殺処分した。結果:ヒト卵巣癌のOVCAR-3異種移植片腫瘍モデルに単回の静脈用量として投与された[131I]776.1IgG1抗体は、300μCi用量における3つの試験、および100μCi用量における3つの試験のうち2つにおいて、IgG1対照と比較して腫瘍増殖を遅延するのに有効であった。試験の1つのまとめについては、図12を参照。食塩溶液対照と比較して、[131I]776.1IgG1は、100μCiおよび300μCi用量の両方での3つの試験のうち2つで、腫瘍増殖を遅延するのに有効であった。これらの3つの試験のうち2つで、300μCi用量における[131I]776.1IgG1は、試験の開始時の開始腫瘍体積よりも小さい平均腫瘍体積に達するとして定義される、腫瘍縮退を示した。1つの試験において、腫瘍増殖の統計的な遅延は、食塩溶液対照と比較して[131I]776.1IgG1治療群のどちらでも観察されず、300μCiの[131I]776.1IgG1用量グループでは縮退は観察されなかった。しかしながら、この特定の試験の開始時の開始平均腫瘍体積は、残りの2つの試験よりも著しく大きかった。[90Y]776.1放射性標識抗体を使用して同様の結果を得た。特に、腫瘍増殖の著しい減少p<0.05が観察された。4つの試験のうち3つにおいて、増殖の著しい減少は、抗体の50μCiおよび150μCi用量の両方で観察された。これらの同じ3つの試験において、腫瘍増殖の縮退は、[90Y]776.1の最高用量にて観察され、腫瘍増殖に対する効果は、6mg/kgシスプラチンの3用量と同じか、それより優れていた。7.0.抗体/抗原結合抗体断片競合アッセイELISA交差競合アッセイ試験される抗体は、メーカーの説明書に従ってEZ-LinkSulfo-NHS-LC-ビオチン化キットPierceBiotechnology、ロックフォード、イリノイ州を使用してビオチン化して、2回の緩衝液交換を伴う、4°Cでの48時間に渡るリン酸緩衝生理的食塩水1Lに対する透析により、未反応のビオチン化試薬の除去を続ける。96ウェルプレートは、バイカーボネート緩衝液0.2MNa2CO3/NaHCO3、pH9.6、Sigma中の1pg/ml3rpt-O772P100μlウェル当たりによって4°Cにて一晩コーティングする。翌日、プレートを1xPBST1xリン酸緩衝生理的食塩水PBS、0.05Tween20200μlで3回洗浄し、ウシ血清アルブミンBSAを含有する1xPBST100μlで室温にて1時間ブロッキングする。1xPBSTで3回洗浄した後、プレートの個別のウェルに添加され、37°Cにて1時間インキュベートされた、1xPBST1BSA95μl中の、滴定曲線で0~1000倍過剰の競合抗体後のステップで添加された標識抗体と比較して。次に1xPBST1BSA5μl中のビオチン化抗体を添加し、室温にてさらに1時間インキュベートする。添加したビオチン化抗体の濃度は、O772P3-rptタンパク質の70最大結合が以下で述べる検出条件を使用して、競合物の非存在下で達成された濃度である。添加した抗体の量は、結合特性に依存し、通例、パイロット試験において経験的に決定される。次にプレートを1xPBSTで3回洗浄する。シグナル検出のために、ストレプトアビジン-HRP1XPBST1BSA中で1:4000~1:8000希釈、SouthernBiotechnologyAssociates,Inc.バーミンガム、アラバマ州100μlを各ウェルに添加し、室温にて1時間インキュベートする。次にプレートを1xPBSTで3回洗浄する。最後に、TMB基質およびH2O21:1比、KPLの混合物100μlを各ウェルに添加し、プレートリーダーMolecularDevicesCorp.、サニーベール、カリフォルニア州を用いて405nmにて吸収を測定する。アッセイは、各抗体について3回行い、平均値を計算した。非特異性競合は、特異性競合物の代わりに、正常マウスIgG1を使用して決定される。ブランクおよび個々の試薬の対照は、自己競合と同様に、各実験に含まれている。阻害パーセントマイナス非特異性競合は、競合物競合の関数としてプロットし、競合物のIC50または50競合が観察される濃度を決定する。FACS交差競合アッセイ試験される抗体は、メーカーの説明書に従ってEZ-LinkSulfo-NHS-LC-ビオチン化キットPierceBiotechnology、ロックフォード、イリノイ州を使用してビオチン化して、2回の緩衝液交換を伴う、4°Cでの48時間に渡るリン酸緩衝生理的食塩水1Lに対する透析により、未反応のビオチン化試薬の除去を続ける。培養したOVCAR-3細胞を収穫し、FACS緩衝液1xダルベッコのリン酸緩衝生理的食塩水DPBS、0.05NaN3、2BSAで洗浄する。競合アッセイは、総体積50μlの96ウェルプレートで調製する。20μl中の、滴定で0~1000倍過剰の未標識競合抗体後のステップで添加された標識抗体と比較してをFACS緩衝液別のウェル中のに懸濁されたOVCAR-3細胞4x10525μlに添加し、完全に混合して、96ウェルプレートに分配して、室温にて30分間インキュベートする。次にFACS緩衝液中のビオチン化抗体5μlを細胞を含有している各ウェルに添加して、完全に混合し、室温にてさらに30分間インキュベートする。使用した抗体の量は、陽性細胞パーセントとして示される、OVCAR-3細胞の最大結合が達成される最低濃度である。添加した抗体の量は、結合特性に依存し、通例、パイロット試験において経験的に決定される。次に細胞を収集し、FACS緩衝液200μlで2回洗浄した。シグナル検出のために、細胞を1μg/mlFITC結合ストレプトアビジンFACS緩衝液を用いて調製、MolecularProbes、ユージーン、オレゴン州50μlで室温にて30分間インキュベートする。FACS緩衝液200μlで2回洗浄した後、次に個々のウェルからの細胞をFACS緩衝液400μlに再懸濁させ、FACS分析を行う。FACS分析は、FACScan装置およびCellQuestソフトウェアBectonDickinsonをメーカーの勧告に従って用いて実施した。各実験条件で得たデータは、10,000回の現象を示している。ブランクおよび個々の試薬の対照、および自己競合も各実験で実施した。阻害パーセントマイナス非特異性競合は、競合物競合の関数としてプロットし、競合物のIC50または50競合が観察される濃度を決定する。抗体は、競合物のIC50が標識抗体の約100倍を超える濃度である場合は、競合すると見なされる。さらに好ましくは抗体は、競合物のIC50が標識抗体の約10倍を超える濃度である場合は、競合すると見なされる。さらに好ましくは、抗体は、競合物のIC50が標識抗体とほぼ等モル以下の濃度である場合は、競合すると見なされる。8.0.ハイブリドーマ寄託モノクローナル抗体117.1を分泌するハイブリドーマ117.1は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2002年8月2日にAmericanTypeCultureCollectionATCC登録商標、10801UniversityBoulevard、マナッサス、バージニア州20110-2209に寄託され、アクセッション番号PTA-4567が割り当られた。モノクローナル抗体368.1を分泌するハイブリドーマ368.1は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2002年8月2日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-4568が割り当られた。モノクローナル抗体501.1を分泌するハイブリドーマ501.1は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2002年8月2日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-4569が割り当られた。モノクローナル抗体776.1を分泌するハイブリドーマ776.1は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2002年8月2日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-4570が割り当られた。モノクローナル抗体15C9を分泌するハイブリドーマ15C9は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年4月3日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5106が割り当られた。モノクローナル抗体16C7を分泌するハイブリドーマ16C7は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年4月3日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5107が割り当られた。モノクローナル抗体16H9を分泌するハイブリドーマ16H9は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年4月3日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5108が割り当られた。モノクローナル抗体4E7を分泌するハイブリドーマ4E7は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年4月3日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5109が割り当られた。モノクローナル抗体7A11を分泌するハイブリドーマ7A11は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年4月3日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5110が割り当られた。モノクローナル抗体7C6を分泌するハイブリドーマ7C6は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年4月3日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5111が割り当られた。モノクローナル抗体7F10を分泌するハイブリドーマ7F10は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年4月3日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5112が割り当られた。モノクローナル抗体7G10を分泌するハイブリドーマ7G10は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年6月4日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5245が割り当られた。モノクローナル抗体7H1を分泌するハイブリドーマ7H1は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年4月3日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5114が割り当られた。モノクローナル抗体8A1を分泌するハイブリドーマ8A1は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年4月3日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5115が割り当られた。モノクローナル抗体8B5を分泌するハイブリドーマ8B5は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年4月3日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5116が割り当られた。モノクローナル抗体8C3を分泌するハイブリドーマ8C3は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年6月4日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5246が割り当られた。モノクローナル抗体8E3を分泌するハイブリドーマ8E3は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年4月3日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5118が割り当られた。モノクローナル抗体8G9を分泌するハイブリドーマ8G9は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年4月3日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5119が割り当られた。モノクローナル抗体325.1を分泌するハイブリドーマ325.1は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年4月3日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5120が割り当られた。モノクローナル抗体325.1を分泌するハイブリドーマ325.1は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年4月3日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5120が割り当られた。モノクローナル抗体621.1を分泌するハイブリドーマ621.1は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年4月3日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5121が割り当られた。モノクローナル抗体633.1を分泌するハイブリドーマ633.1は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年4月3日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5122が割り当られた。モノクローナル抗体654.1を分泌するハイブリドーマ654.1は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年6月4日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5247が割り当られた。モノクローナル抗体725.1を分泌するハイブリドーマ725.1は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年4月3日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5124が割り当られた。モノクローナル抗体446.1を分泌するハイブリドーマ446.1は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項の下で、2003年9月25日にATCC登録商標に寄託され、アクセッション番号PTA-5549が割り当られた。本発明は、本明細書に述べる特定の実施形態によって範囲を限定されない。実際に、本発明の各種改良は、本明細書で述べた実施形態に加えて、上述の説明および添付図から当業者に明らかになるであろう。そのような改良は、添付請求項の範囲内に当てはまるものとする。すべての刊行物、特許および特許明細書は、各刊行物、特許および特許明細書がそれぞれ参照により本明細書に組み入れられていることが詳細かつ個別に示されているのと同じ程度まで、参照により明細書に組み入れられている。本明細書の参考文献の引用および議論は、それらが本発明の従来技術であることの容認として解釈されるものではない。"