手術の結果として発症する疼痛の予防およびまたは治療に使用するためのシグマリガンド。疼痛が、手術の結果として発症する急性疼痛ならびにまたは慢性疼痛、特に、術後の組織傷害に続発する表在痛およびもしくは深部痛、ならびにまたは外科手術に続発する神経因性疼痛、神経痛、異痛症、カウザルギー、痛覚過敏、知覚過敏、ヒペルパチー、神経炎、もしくはニューロパシーから選択される、請求項1に記載のシグマリガンド。中性アンタゴニスト、逆アゴニスト、または部分アンタゴニストから好ましくは選択されるシグマ受容体アンタゴニストから選択される、請求項1または2に記載のシグマリガンド。一般式OR8、CNR8R9、CHNR8、CN、OR8、OCR8、StR8、NR8R9、NR8CR9、NO2、NCR8R9、およびハロゲンによって形成される群から選択され、R2は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、COR8、COR8、CNR8R9、CHNR8、CN、OR8、OCR8、StR8、NR8R9、NR8CR9、NO2、NCR8R9、およびハロゲンによって形成される群から選択され、R3およびR4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、COR8、COR8、CNR8R9、CHNR8、CN、OR8、OCR8、StR8、NR8R9、NR8CR9、NO2、NCR8R9、およびハロゲンによって形成される群から独立に選択され、またはR3およびR4は一緒に、場合により置換された縮合環系を形成し、R5およびR6は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、COR8、COR8、CNR8R9、CHNR8、CN、OR8、OCR8、StR8、NR8R9、NR8CR9、NO2、NCR8R9、およびハロゲンによって形成される群から独立に選択され、またはR5およびR6が結合している窒素原子と一緒に、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル基を形成し、nは、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され、tは、1、2、または3であり、R8およびR9は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシ、およびハロゲンからそれぞれ独立に選択されるまたはその医薬として許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を有する、請求項1から3のいずれかに記載のシグマリガンド。R1が、H、COR8、および置換または非置換のアルキルから選択される、請求項4に記載のシグマリガンド。R2がHまたはアルキルである、請求項4または5に記載のシグマリガンド。R3およびR4が一緒に縮合ナフチル環系を形成する、請求項4から6のいずれかに記載のシグマリガンド。R5およびR6が一緒にモルホリン4イル基を形成する、請求項4から7のいずれかに記載のシグマリガンド。425メチル11Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン、またはその医薬として許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項4から8のいずれかに記載のシグマリガンド。425メチル11Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリンヒドロクロリドである、請求項4から8のいずれかに記載のシグマリガンド。一般式またはその医薬として許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を有する、請求項1から3のいずれかに記載のシグマリガンド。R1~R3のうちの少なくとも1つが水素またはハロゲンである、請求項11に記載のシグマリガンド。R4がアルキルである、請求項11または12に記載のシグマリガンド。一般式またはその医薬として許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を有する、請求項1から3のいずれかに記載のシグマリガンド。R4が水素またはアルキルである、請求項14に記載のシグマリガンド。手術の結果として発症する疼痛の予防用およびまたは治療用の医薬を製造するための、請求項1から15のいずれかに定義されたシグマリガンドの使用。手術の結果として発症する疼痛に罹患している、または外科治療の結果として疼痛に罹患する可能性のある患者を治療する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、請求項1から15のいずれかに定義された治療有効量のシグマリガンドを投与する工程を含む方法。最後に、手術中ならびにまたは手術後に発症する、神経傷害、ならびに組織傷害に続発する、手術後の急性疼痛および慢性疼痛、異痛症、痛覚過敏、ならびに知覚異常の新しい形の予防ならびにまたは治療の必要があることを強調することは重要である。本発明の発明者らは、意外にも、シグマ受容体リガンドの投与が、手術に伴う疼痛を予防または治療するのに非常に効果的であることを見出し、実証した。シグマリガンドが、特に、アンタゴニスト、逆アゴニスト、または部分アンタゴニストの形態であることが好ましいシグマ受容体アンタゴニストであるとき、本発明のこの恩恵は、より明白である。したがって、本発明の一態様は、手術の結果として発症する疼痛の予防およびまたは治療において使用するためのシグマリガンドに関する。好適な実施形態では、前記シグマリガンドは、一般式OR8、CNR8R9、CHNR8、CN、OR8、OCR8、StR8、NR8R9、NR8CR9、NO2、NCR8R9、およびハロゲンによって形成される群から選択され、R2は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、COR8、COR8、CNR8R9、CHNR8、CN、OR8、OCR8、StR8、NR8R9、NR8CR9、NO2、NCR8R9、およびハロゲンによって形成される群から選択され、R3およびR4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、COR8、COR8、CNR8R9、CHNR8、CN、OR8、OCR8、StR8、NR8R9、NR8CR9、NO2、NCR8R9、およびハロゲンによって形成される群から独立に選択され、またはR3およびR4は一緒に、場合により置換された縮合環系を形成し、R5およびR6は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、COR8、COR8、CNR8R9、CHNR8、CN、OR8、OCR8、StR8、NR8R9、NR8CR9、NO2、NCR8R9、およびハロゲンによって形成される群から独立に選択され、またはR5およびR6が結合している窒素原子と一緒に、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族ヘテロシクリル基を形成し、nは、1、2、3、4、5、6、7、および8から選択され、tは、1、2、または3であり、R8およびR9は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシ、およびハロゲンからそれぞれ独立に選択されるまたはその医薬として許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、または溶媒和物を有する。別の好適な実施形態では、シグマリガンドは、一般式またはその医薬として許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を有する。さらに別の好適な実施形態では、シグマリガンドは、一般式またはその医薬として許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を有する。本発明の別の態様は、手術の結果として発症する疼痛の予防用およびまたは治療用の医薬を製造するための、上記に定義したシグマリガンドの使用に関する。本発明の別の態様は、手術の結果として発症した疼痛に罹患している、または外科治療の結果として疼痛に罹患する可能性のある患者を治療する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の上記に定義したシグマリガンドを投与する工程を含む方法である。これらの態様およびその好適な実施形態は、特許請求の範囲にもさらに定義されている。本発明のとの関連で、以下の用語は、以下に詳述した意味を有する。アルキルは、1個~12個の炭素原子からなり、不飽和をまったく含まず、単結合によって分子の残りに結合した直鎖または分岐の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、nプロピル、iプロピル、nブチル、tブチル、nペンチルなどを指す。アルキル基は、1つまたは複数の置換基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどによって場合により置換されていてもよい。好適なアルキル基は、1個~6個の炭素原子を有する。アリールによって置換されている場合、これは、ベンジルまたはフェネチルなどのアリールアルキル基に対応する。ヘテロシクリルによって置換されている場合、これは、ヘテロシクリルアルキル基に対応する。アルケニルは、2個~12個の炭素原子からなり、少なくとも1つの不飽和を含み、単結合によって分子の残りに結合した直鎖または分岐の炭化水素鎖基を指す。アルケニル基は、1つまたは複数の置換基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどによって場合により置換されていてもよい。好適なアルケニル基は、2個~6個の炭素原子を有する。シクロアルキルは、飽和した、または部分的に飽和した、炭素原子および水素原子からもっぱらなる、シクロヘキシルまたはアダマンチルなどの安定な3~10員の単環式基または二環式基を指す。本明細書において具体的な別段の指定のない限り、用語シクロアルキルは、1つまたは複数の置換基、例えば、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどによって場合により置換されたシクロアルキル基を含むことが意図されている。アリールは、単一の芳香環基、ならびに別個のアリール基およびまたは縮合したアリール基を含有する複数の環基を含めた複数の芳香環基を指す。典型的なアリール基は、1個~3個の別個の環または縮合環、および6個~約18個の炭素環原子を含有し、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、フェナントリル基、またはアントラシル基などである。アリール基は、1つまたは複数の置換基、例えば、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどで場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリルは、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1個~5個のヘテロ原子とからなる安定な3~15員環基、好ましくは1つまたは複数のヘテロ原子を有する4~8員環、より好ましくは1つまたは複数のヘテロ原子を有する5~6員環を指す。これは、芳香族であっても、芳香族でなくてもよい。本発明においては、複素環は、単環式系、二環式系、または三環式系とすることができ、これは、縮合環系を含んでいてもよく、ヘテロシクリル基中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択により四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和していても、芳香族であってもよい。そのような複素環の例として、それだけには限定されないが、アゼピン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられる。アルコキシは、式ORaの基を指し、式中、Raは、上記に定義したアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。アミノは、場合により四級化された式NH2、NHRa、またはNRaRbの基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノなどを指す。ハロゲン、ハロ、またはハルは、ブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロを指す。本発明の化合物中の置換基への本明細書での言及は、1つまたは複数の適当な基、例えば、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードなどシアノヒドロキシルニトロアジドアシルなどのC1~6アルカノイル基などのアルカノイルカルボキサミド1~約12個の炭素原子または1から約6個の炭素原子、より好ましくは1個~3個の炭素原子を有する基を含むアルキル基1つまたは複数の不飽和連結、および2個~約12個の炭素または2から約6個の炭素原子を有する基を含むアルケニル基およびアルキニル基1つまたは複数の酸素連結、および1から約12個の炭素原子または1個~約6個の炭素原子を有するアルコキシ基フェノキシなどのアリールオキシ1つまたは複数のチオエーテル連結、および1から約12個の炭素原子または1から約6個の炭素原子を有する部分を含むアルキルチオ基1つまたは複数のスルフィニル連結、および1から約12個の炭素原子または1から約6個の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルフィニル基1つまたは複数のスルホニル連結、および1から約12個の炭素原子または1から約6個の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルホニル基1個または複数のN原子、および1~約12個の炭素原子、または1~約6個の炭素原子を有する基などのアミノアルキル基6個以上の炭素を有する炭素環式アリール、特にフェニル、またはナフチル、およびベンジルなどのアラルキルによって1つまたは複数の利用可能な位置で置換され得る特定の部分を指す。別段の指定のない限り、場合により置換された基は、この基の各置換可能な位置で置換基を有することができ、各置換は、他の置換基と独立している。用語塩は、本発明によって使用される任意の形態の活性化合物として理解されなければならず、ここで前記化合物は、イオン形態であり、または帯電しており、対イオンにカップリングしており、または溶液中にある。この定義は、四級アンモニウム塩、および活性分子と他の分子および他のイオンとの複合体、特に、イオン相互作用を介して形成される複合体も含む。この定義は特に、生理学的に許容可能な塩を含み、この用語は、薬理学的に許容可能な塩と等価であると理解されなければならない。本発明との関連で、用語医薬として許容可能な塩は、治療に適切な様式で使用され、特に、ヒトおよびまたは哺乳動物において適用または使用される場合、生理学的に耐容性が示される任意の塩を意味する。これらの生理学的に許容可能な塩は、陽イオンまたは塩基で形成することができ、本発明との関連で、特にヒトおよびまたは哺乳動物に使用される場合、陰イオンなどの通常、酸である、本発明によって使用される少なくとも1つの化合物と、好ましくは無機物である少なくとも1つの生理学的に耐容性が示された陽イオンとによって形成される塩であると理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属を用いた塩は、アンモニウム陽イオンで形成されるものと同様に特に好適である。好適な塩は、もしくはナトリウム、もしくはカリウム、マグネシウム、またはカルシウムで形成されるものである。これらの生理学的に許容可能な塩は、陰イオンまたは酸で形成することもでき、本発明との関連で、特にヒトおよびまたは哺乳動物に使用される場合、陽イオンなどの通常、例えば窒素でプロトン化された、本発明によって使用される少なくとも1つの化合物と、少なくも1つの生理学的に耐容性が示される陰イオンとによって形成される塩であると理解される。この定義は特に、本発明との関連で、特に、ヒトおよびまたは哺乳動物で使用される場合、生理学的に耐容性が示される酸によって形成される塩、すなわち、特定の活性化合物と生理学的に耐容性が示される有機酸または無機酸との塩を含む。このタイプの塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、またはクエン酸を用いて形成されるものである。用語溶媒和物は、本発明による活性化合物が、別の分子に非共有結合によって結合した任意の形態の前記化合物を意味すると理解されるべきであり、特に水和物、および例えば、メタノラートのようなアルコラートが含まれる。好適な溶媒和物は水和物である。シグマリガンドのプロドラッグ、特に、式、、またはの化合物のプロドラッグである任意の化合物も本発明の範囲内にある。用語プロドラッグは、その最も広い意味で使用され、invivoで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。プロドラッグの例には、それだけには限定されないが、生加水分解性部分、例えば、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性ホスフェート類似体などを含む、式Iの化合物の誘導体および代謝産物が含まれる。カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルであることが好ましい。このカルボン酸エステルは、好都合なことには、分子上に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって形成される。プロドラッグは一般に、MedicinalChemistryandDrugDiscovery、6版、およびDesignandApplicationsofProdrugsによって記載されたものなどの周知の方法を使用して調製することができる。本明細書に参照される任意の化合物は、そのような特定の化合物、ならびにある特定の変形または形態を表すことが意図されている。特に、本明細書に参照される化合物は、不斉中心を有することができ、したがって、様々な鏡像異性形態またはジアステレオマー形態で存在することができる。したがって、本明細書に参照される任意の所与の化合物は、ラセミ体、1つまたは複数の鏡像異性形態、1つまたは複数のジアステレオマー形態、およびこれらの混合物のうちのいずれか1つを表すことが意図されている。同様に、二重結合のまわりの立体異性または幾何異性も可能であり、したがっていくつかの場合では、分子は、異性体または異性体として存在することができる。分子がいくつかの二重結合を含有する場合、各二重結合は、それ自体の立体異性を有することになり、この立体異性は、その分子の他の二重結合の立体異性と同じであっても、異なっていてもよい。さらに、本明細書に参照される化合物は、アトロプ異性体として存在する場合がある。本明細書に参照される化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、およびアトロプ異性体、ならびにこれらの混合物を含めたすべての立体異性体は、本発明の範囲内であるとみなされる。さらに、本明細書に参照される任意の化合物は、互変異性体として存在する場合がある。具体的には、互変異性体という用語は、平衡状態で存在し、1つの異性型から別の異性型に容易に変換される、1つの化合物の2つ以上の構造上の異性体のうちの1つを指す。一般的な互変異性の対は、アミンイミン、アミドイミド酸、ケトエノール、ラクタムラクチムなどである。別段の記載のない限り、本発明の化合物は、同位体標識形態、すなわち、1つまたは複数の同位体が濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物も含むものとする。例えば、少なくとも1つの水素原子が重水素もしくはトリチウムによって置換されている、または少なくとも1つの炭素が13Cもしくは14Cに富む炭素によって置換されている、または少なくとも1つの窒素が15Nに富む窒素によって置換されていることを除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。シグマリガンド、特に、式、、もしくはの化合物、またはこれらの塩もしくは溶媒和物は、医薬として許容可能な形態または実質的に純粋な形態であることが好ましい。医薬として許容可能な形態とは、とりわけ、希釈剤および担体などの通常の医薬品添加剤を除いて医薬として許容可能なレベルの純度を有し、通常の投与量レベルで毒性とみなされる物質をまったく含まないことを意味する。薬剤物質の純度レベルは、好ましくは50超、より好ましくは70超、最も好ましくは90超である。好適な実施形態では、これは、式の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの95超である。本明細書において、用語治療する、治療すること、および治療は、外科手術によって誘発された疼痛の、疼痛開始後の根絶、除去、逆戻り、軽減、改変、または制御を含む。本明細書において、用語予防、予防すること、予防の、予防する、および予防は、疾患または状態、この場合、外科手術によって誘発される疼痛の開始前に、その開始または発症を回避し、最小限にし、または困難にする、治療剤の能力を指す。したがって、治療すること、治療、および予防することまたは予防とは、全体として、対象を苦しめている状態に関連する症状、例えば、疼痛などの治療されている状態に関連する症状の少なくとも抑制または改善を意味し、この場合、抑制および改善は、パラメータの規模の少なくとも低減を指すのに広い意味で使用される。したがって、本発明の方法は、状態が、完全に阻害される、例えば、発生が防止される、または対象がその状態をもはや経験しないように停止される、例えば、終わらされる状況も含む。したがって、本方法は、術後の組織傷害に続発する表在痛およびまたは深部痛、ならびに術後の神経傷害に続発する末梢神経因性疼痛、神経痛、異痛症、カウザルギー、痛覚過敏、知覚過敏、ヒペルパチー、知覚不全、感覚異常、神経炎、またはニューロパシーを含めた、外科手術によって誘発された急性疼痛および慢性疼痛を予防し、管理することの両方を含む。本明細書において、用語シグマリガンドまたはシグマ受容体リガンドは、シグマ受容体に結合する任意の化合物を指す。先に述べたように、シグマリガンドは、アンタゴニスト、逆アゴニスト、または部分アンタゴニストの形態でのシグマ受容体アンタゴニストであることが好ましい。アゴニストは、受容体に結合し、固有の作用を有し、したがってこれが受容体と接触しているとき受容体の基礎活性を増大させる化合物として定義される。アンタゴニストは、アゴニストまたは逆アゴニストと受容体への結合を競合し、それによって、受容体上のアゴニストまたは逆アゴニストの作用を遮断する化合物として定義される。しかし、アンタゴニストは、構成的な受容体活性に対してまったく作用を有さない。アンタゴニストは、受容体上の活性部位またはアロステリック部位に結合することによってその作用を媒介し、またはアンタゴニストは、受容体の活性の生物学的調節に通常関与しないユニークな結合部位で相互作用する場合がある。アンタゴニストの活性は、アンタゴニスト受容体複合体の寿命に応じて、可逆性または非可逆性となり得、この寿命は、アンタゴニスト受容体結合の性質に依存する。部分アンタゴニストは、受容体に結合し、アンタゴニスト応答を生じる化合物として定義されるが、部分アンタゴニストは、完全なアンタゴニスト応答を生じない。部分アンタゴニストは弱いアンタゴニストであり、それによって、受容体上のアゴニストまたは逆アゴニストの作用を部分的に遮断する。逆アゴニストは、同じ受容体を占有することによってアゴニストの作用と反対の作用を生じ、したがって、受容体の基礎活性を減少させる化合物として定義される。そのような化合物は、ネガティブアンタゴニストとしても知られる。逆アゴニストは、受容体に、いずれのリガンドも存在しない状態で起こる基礎状態と比べて、不活性状態を採用させる、受容体のリガンドである。したがって、アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻害することができる一方で、逆アゴニストは、アゴニストの存在下で受容体の立体配座を変更することができるリガンドである。本願において使用されるシグマ受容体は、周知であり、以下の引用を使用して定義されるこの結合部位は、オピオイド、NMDA、ドーパミン作動薬、および他の公知の神経伝達物質またはホルモン受容体ファミリーと異なる一般的なタンパク質を表す。リガンド結合試験、解剖学的な分布、および生化学的特徴に基づく薬理学的データにより、σ受容体の少なくとも2つのサブタイプが区別されるMLLeitner、EurJPharmacol259、65~69頁SBHellewellおよびWDBowenBrainRes527、244~253頁。シグマ受容体およびシグマ2のタンパク質配列は、当技術分野で公知である、443~451頁。これらは、様々な鎮痛薬に対して非常に高い親和性を示す。シグマ受容体に結合する化合物またはシグマリガンドは、本願において、シグマ受容体に対して≦5000nM、より好ましくは≦1000nM、より好ましくは≦500nMのIC50値を有する化合物として定義される。より好ましくは、IC50値は、≦50nMである。より好ましくは、IC50値は、≦100nMである。最も好ましくは、IC50値は、≦50nMである。さらに、シグマ受容体に結合する化合物という言い回しは、本願において、シグマ受容体に特異的な10nMの放射性リガンドペンタゾシンを使用して少なくとも≧50の置換を有するものとして定義され、それによって、シグマ受容体は、任意のシグマ受容体サブタイプとすることができる。前記化合物は、シグマ1受容体サブタイプに結合することが好ましい。シグマ受容体に結合する化合物は、一般にシグマリガンドとも呼ばれ、当技術分野で周知である。これらの多くは、上記定義のシグマ受容体に結合する化合物によって包含される。シグマリガンドについての多くの公知の用途、例えば、抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ剤、脳卒中治療、抗てんかん薬、ならびに抗片頭痛および抗全身痛を含めた多くの他の効能などが存在するが、これらの化合物の技術分野において、手術の結果として発症する疼痛の予防およびまたは治療に有用であるという言及はまったく存在しない。Table1に当技術分野で公知のいくつかのシグマリガンドを列挙する。これらの化合物のいくつかは、シグマ1受容体およびまたはシグマ2受容体に結合することができる。これらのシグマリガンドには、そのそれぞれの塩、塩基、および酸も含まれる。上記表は、還元ハロペリドールも含むことが好ましい。還元ハロペリドールは、ヒトにおいて産生されるハロペリドールの活性代謝産物であり、シグマ1受容体に対して高い親和性示し、実験動物およびヒト細胞の両方において、シグマ1受容体の非可逆性遮断を生じる。所与の作用化合物のプロドラッグを生成する周知方法の例は、当業者に公知であるにおいて。好適な実施形態では、シグマリガンドは、本発明との関連で、上記に表した一般式を有する。好適な実施形態では、式の化合物中のR1は、H、COR8、および置換または非置換のアルキルから選択される。R1は、H、メチル、およびアセチルから選択されることがより好ましい。より好適な実施形態は、R1がHであるときである。別の好適な実施形態では、式の化合物中のR2は、Hまたはアルキル、より好ましくはメチルを表す。本発明のさらに別の好適な実施形態では、式の化合物中のR3およびR4は、フェニル基のメタ位およびパラ位に位置しており、好ましくは、これらは、ハロゲンおよび置換または非置換のアルキルから独立に選択される。本発明の特に好適な実施形態では、式の化合物において、R3およびR4はともにフェニル基と一緒に、場合により置換された縮合環系、より好ましくはナフチル環系を形成する。やはり式の化合物において、nが2、3、4から選択される実施形態は、本発明との関連で好適であり、より好ましくは、nは2である。最後に、別の実施形態では、R5およびR6は、それぞれ独立にC1~6アルキルであり、またはR5およびR6が結合している窒素原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクリル基、特に、モルホリニル基、ピペリジニル基、およびピロリジニル基の中から選択される基を形成することが、式の化合物において好適である。R5およびR6は一緒に、モルホリン4イル基を形成することがより好ましい。本発明の好適な変形では、式のシグマリガンドは、1425メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン2215メチル1Hピラゾール3イルオキシNNジエチルエタンアミン315メチル32エトキシ1Hピラゾール415メチル33プロポキシ1Hピラゾール51215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン61215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチル1Hイミダゾール73125メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン4イル3Hイミダゾ45bピリジン81215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチル4メチルピペラジン9エチル4215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペラジンカルボキシレート1015メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペラジン1イルエタノン114215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン1215メチル32エトキシ1Hピラゾール1315メチル33プロポキシ1Hピラゾール14125メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン151215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチル1Hイミダゾール164215フェニル1Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン1715フェニル32エトキシ1Hピラゾール1815フェニル33プロポキシ1Hピラゾール191215フェニル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン201215フェニル1Hピラゾール3イルオキシエチル1Hイミダゾール212215フェニル1Hピラゾール3イルオキシエチル1234テトラヒドロイソキノリン224415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチルモルホリン2315メチル34ブトキシ1Hピラゾール241415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチルピペリジン251415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチル4メチルピペラジン261415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチル1Hイミダゾール27415メチル1Hピラゾール3イルオキシNNジエチルブタン1アミン281415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチル4フェニルピペリジン291415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチル67ジヒドロ1Hインドール4オン302415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチル1234テトラヒドロイソキノリン314215イソプロピル1Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン32215イソプロピル1Hピラゾール3イルオキシNNジエチルエタンアミン3315イソプロピル32エトキシ1Hピラゾール3415イソプロピル33プロポキシ1Hピラゾール351215イソプロピル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン362215イソプロピル1Hピラゾール3イルオキシエチル1234テトラヒドロイソキノリン374211Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン38211Hピラゾール3イルオキシNNジエチルエタンアミン39132エトキシ1Hピラゾール401211Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン41133プロポキシ1Hピラゾール421215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペラジン431215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピロリジン3アミン4442145ジメチル1Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン462145ジメチル1Hピラゾール3イルオキシNNジエチルエタンアミン47145ジメチル32エトキシ1Hピラゾール48145ジメチル33プロポキシ1Hピラゾール4912145ジメチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン504411Hピラゾール3イルオキシブチルモルホリン514411Hピラゾール3イルオキシブチル26ジメチルモルホリン521411Hピラゾール3イルオキシブチルピペリジン53134ブトキシ1Hピラゾール55411Hピラゾール3イルオキシNNジエチルブタン1アミン56Nベンジル411Hピラゾール3イルオキシNメチルブタン1アミン57411Hピラゾール3イルオキシNNメチルブタン1アミン584411Hピラゾール3イルオキシブチルチオモルホリン59115メチル31Hピラゾール4イルエタノン60115メチル32エトキシ1Hピラゾール4イルエタノン61115メチル32エトキシ1Hピラゾール4イルエタノン621132エトキシ5メチル1Hピラゾール4イルエタノン63425メチル11Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン64NNジエチル25メチル11Hピラゾール3イルオキシエタンアミン65125メチル11Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン665メチル132エトキシ1Hピラゾールまたはこれらの医薬として許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物から選択される。本発明のより好適な変形では、式のシグマリガンドは、425メチル11Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリンである。この特定の化合物は、本発明の実施例で化合物63と指定されている。式の化合物、およびこれらの塩または溶媒和物は、以前の出願WO2006021462に開示されているように調製することができる。別の好適な実施形態では、シグマリガンドは、本発明との関連で、上記に表したような一般式を有する。本発明の別の実施形態では、式の化合物において、R1~R3のうちの少なくとも1つは水素であることが好適である。本発明の別の実施形態では、式の化合物において、R1~R3のうちの少なくとも1つはハロゲンであることが好適である。別の実施形態では、R1~R3のうちの2つは水素またはハロゲンであることが好適であり、ハロゲンは塩化物であることが好ましい。別の実施形態では、式の化合物中のR4は、好ましくは低級アルキル、より好ましくはメチルである。一実施形態では、式の化合物において、R5およびR6は独立に、アルキル、より好ましくはC1~C6アルキル、さらにより好ましくはエチルまたはイソプロピルである。別の実施形態では、式の化合物において、R5およびR6は、これらが結合している窒素と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、およびモルホリンから好ましくは選択される置換または非置換のヘテロシクリル基を形成する。さらに、好適な実施形態では、式の化合物において、nは、1、2、3、4、または5である。好適な式の化合物は、67425メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルモルホリン68125メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルピペリジン69125メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルピロリジン70225メチル1H124トリアゾール3イルチオNNジイソプロピルエタンアミン71215メチル1H124トリアゾール3イルチオNNジエチルエタンアミン72125メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルアゼパン73435メチル1H124トリアゾール3イルチオプロピルモルホリン74135メチル1H124トリアゾール3イルチオプロピル4ピロリジン75135メチル1H124トリアゾール3イルチオプロピル4フェニルピペリジン76145メチル1H124トリアゾール3イルチオブチル4フェニルピペリジン77445メチル1H124トリアゾール3イルチオブチルモルホリン78155メチル1H124トリアゾール3イルチオペンチルピペリジン79455メチル1H124トリアゾール3イルチオペンチルモルホリン80155メチル1H124トリアゾール3イルチオペンチルピロリジン81125メチル1H124トリアゾール3イルスルフィニルエチルピロリジン82425メチル1H124トリアゾール3イルスルフィニルエチルモルホリン83225メチル1H124トリアゾール3イルスルフィニルNNジイソプロピルエタンアミン84145メチル1H124トリアゾール3イルスルフィニルブチル4フェニルピペリジン85125メチル1H124トリアゾール3イルスルホニルエチルピロリジン86215メチル1H124トリアゾール3イルスルホニルNNジエチルエタンアミン87445メチル1H124トリアゾール3イルスルホニルブチルモルホリン88125メチル1H124トリアゾール3イルオキシエチルピペリジン89215メチル1H124トリアゾール3イルオキシNNジエチルエタンアミン90125メチル1H124トリアゾール3イルオキシエチルピロリジン91425メチル1H124トリアゾール3イルオキシエチルモルホリン922NNジエチルエタンアミン9312エチルピロリジン9442エチルモルホリン9512エチルピペリジン9644ブチルモルホリン97125メチル1H124トリアゾール3イルチオエチル4メチルピペリジン9842エチルモルホリン99425メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルモルホリン100N25メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルNNジイソプロピルプロパン2アミン101125メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルピペリジン102425メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルモルホリン103425メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルピロリジン104215メチル1H124トリアゾール3イルチオNNジエチルエタンアミン105415メチル1H124トリアゾール3イルチオNNジエチルブタン1アミン106145メチル1H124トリアゾール3イルチオブチルピペリジン107145メチル1H124トリアゾール3イルチオブチルピロリジン108215メチル1H124トリアゾール3イルスルフィニルNNジエチルエタンアミン109125メチル1H124トリアゾール3イルスルフィニルエチルピロリジン110125メチル1H124トリアゾール3イルスルフィニルエチルモルホリン111125メチル1H124トリアゾール3イルスルフィニルエチルNNジエチルアミン112125メチル1H124トリアゾール3イルスルホニルエチルピロリジン113125メチル1H124トリアゾール3イルスルホニルエチルNNジイソプロピルアミン114125メチル1H124トリアゾール3イルスルホニルエチルNNジエチルアミンまたはその医薬として許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、または溶媒和物である。さらに、本発明の別の好適な実施形態では、式の化合物は、そのシュウ酸塩である。式IIの化合物の好適な塩は、115425メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルモルホリンオキサレート116125メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルピペリジンオキサレート117125メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルピロリジンオキサレート118225メチル1H124トリアゾール3イルチオNNジイソプロピルエタンアミンオキサレート119215メチル1H124トリアゾール3イルチオNNジエチルエタンアミンオキサレート120125メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルアゼパンオキサレート121435メチル1H124トリアゾール3イルチオプロピルモルホリンオキサレート122135メチル1H124トリアゾール3イルチオプロピルピロリジンオキサレート123135メチル1H124トリアゾール3イルチオプロピル4フェニルピペリジンオキサレート124145メチル1H124トリアゾール3イルチオブチル4フェニルピペリジンオキサレート125445メチル1H124トリアゾール3イルチオブチルモルホリンオキサレート126155メチル1H124トリアゾール3イルチオペンチルピペリジンオキサレート127455メチル1H124トリアゾール3イルチオペンチルモルホリンオキサレート128155メチル1H124トリアゾール3イルチオペンチルピロリジンオキサレート129425メチル1H124トリアゾール3イルオキシエチルモルホリンオキサレート130425メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルモルホリン塩酸塩。131125メチル1H124トリアゾール3イルチオエチル4メチルピペリジニウムオキサレート13242エチルモルホリニウムオキサレート133425メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルモルホリニウムオキサレート134N25メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルNNジイソプロピルプロパン2アミニウムオキサレート135125メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルピペリジニウムオキサレート136425メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルモルホリニウムオキサレート137425メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルピロリジニウムオキサレート138215メチル1H124トリアゾール3イルチオNNジエチルエタンアミニウムオキサレートである。本発明のより好適な変形では、式のシグマリガンドは、425メチル1H124トリアゾール3イルチオエチルモルホリンオキサレートである。式の化合物は、以前の出願WO2008055932に開示されているように調製することができる。別の好適な実施形態では、シグマリガンドは、本発明との関連で、上記に表したような一般式を有する。本発明の別の実施形態では、式の化合物において、R2は、好ましくは水素またはアルキル、より好ましくは水素であることが好適である。式の化合物において、mは1または2であることも好適であり、nは0または1であることも好適である。さらに、式の化合物において、R3およびR4は、水素またはアルキルであることも好適であり、水素またはメチルであることがより好適であり、ともに水素であることが最も好適である。さらに、式の化合物において、R1は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、および置換または非置換のアリールによって形成される群から選択されることが好適であり、置換または非置換のアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のアリール、および芳香族複素環によって形成される群から選択されることがより好適であり、メチル、tブチル、シクロヘキシル、およびフェニルによって形成される群から選択されることが最も好適である。さらに、特に、R2が水素であり、mが1であり、nが1であるときさらに特に、R3およびR4がともに水素であるときなおさらに特に、R1が置換または非置換のフェニルであるとき、R5およびR6は一緒に、環内に3個~7個の原子を有する置換または非置換のヘテロシクリル、特に、モルホリン4イル、26ジメチルモルホリン4イル、ピペリジン1イル、4フェニルピペリジン1イル、3フェニルピペリジン1イル、4ベンジルピペラジン1イル、4フェニルピペラジン1イル、2スピロイソベンゾフラン14ピペリジン1イル、アゼパン1イル、1234テトラヒドロイソキノリン2イル、ピロリジン1イル、3フェニルピロリジン1イル、イソインドリン2イル、またはイミダゾール1イルを形成することも好適である。R5がベンジルであり、R6がメチルであるとき良好な結果が得られる。R1~R6、n、m、および点線についての上記実施形態および選択は、さらに好適な化合物を得るために組み合わせることができる。式に入る本発明の特定の個々の化合物には、以下に列挙した化合物が含まれる1394567テトラヒドロ4エチル1フェニル1Hインダゾール、1404567テトラヒドロ4エチル1フェニル1Hインダゾールオキサレート、14114567テトラヒドロ4エチル1Hインダゾール、14214567テトラヒドロ4エチル1Hインダゾールオキサレート、1434567テトラヒドロ4エチリデン1フェニル1Hインダゾール、14414567テトラヒドロ4エチル1Hインダゾール、14514567テトラヒドロ4エチル1Hインダゾールオキサレート、1464567テトラヒドロ1フェニル4エチル1Hインダゾール、1474567テトラヒドロ1フェニル4エチル1Hインダゾールオキサレート、1484エチル4567テトラヒドロ1フェニル1Hインダゾール、1494567テトラヒドロ1フェニル44ピペリジン1イルエチル1Hインダゾール、1504567テトラヒドロ1フェニル44ピペリジン1イルエチル1Hインダゾールオキサレート、1514567テトラヒドロ1フェニル4エチル1Hインダゾール、1524567テトラヒドロ1フェニル4エチル1Hインダゾールオキサレート、1534エチリデン4567テトラヒドロ1フェニル1Hインダゾール、1544エチリデン4567テトラヒドロ1フェニル1Hインダゾールオキサレート、1554567テトラヒドロ1フェニル4エチリデン1Hインダゾール、1564567テトラヒドロ1フェニル44ピペリジン1イルエチリデン1Hインダゾール、1574567テトラヒドロ1フェニル44ピペリジン1イルエチリデン1Hインダゾールオキサレート、1584567テトラヒドロ1フェニル4エチリデン1Hインダゾール、1591234テトラヒドロ22イリデンエチルイソキノリン、1601234テトラヒドロ22イリデンエチルイソキノリンオキサレート、1614567テトラヒドロ1フェニル4エチリデン1Hインダゾール、1624567テトラヒドロ1フェニル4エチリデン1Hインダゾール1634567テトラヒドロ1フェニル4エチリデン1Hインダゾールオキサレート、1644567テトラヒドロ4エチリデン1フェニル1Hインダゾール、1654567テトラヒドロ1フェニル4エチリデン1Hインダゾール、16614567テトラヒドロ4エチル1Hインダゾール、16714567テトラヒドロ4エチル1Hインダゾールオキサレート、1681456テトラヒドロ4エチル1フェニルシクロペンタcピラゾール、1691456テトラヒドロ4エチル1フェニルシクロペンタcピラゾールオキサレート、1704567テトラヒドロ1フェニル4エチル1Hインダゾール、1714567テトラヒドロ1フェニル4エチル1Hインダゾールオキサレート、1722エチルイソインドリン、1732エチルイソインドリンオキサレート、1741456テトラヒドロ1フェニル4エチルシクロペンタcピラゾール、1751456テトラヒドロ1フェニル4エチルシクロペンタcピラゾール、1761456テトラヒドロ1フェニル4エチルシクロペンタcピラゾール、1771456テトラヒドロ1フェニル4エチルシクロペンタcピラゾール、1781456テトラヒドロ1フェニル4エチルシクロペンタcピラゾールオキサレート、1794エチル1456テトラヒドロ1フェニルシクロペンタcピラゾール、1804エチル1456テトラヒドロ1フェニルシクロペンタcピラゾールジオキサレート、1811234テトラヒドロ2エチルイソキノリン、1821234テトラヒドロ2エチルイソキノリンオキサレート、1834エチル1456テトラヒドロ1フェニルシクロペンタcピラゾール、184cis1456テトラヒドロ4エチル1フェニルシクロペンタcピラゾール、185cis1456テトラヒドロ4エチル1フェニルシクロペンタcピラゾールオキサレート、186cis4567テトラヒドロ4エチル1フェニル1Hインダゾール、187cis4567テトラヒドロ4エチル1フェニル1Hインダゾールオキサレート、1881456テトラヒドロ1フェニル44ピペリジン1イルエチルシクロペンタcピラゾール、1891456テトラヒドロ1フェニル44ピペリジン1イルエチルシクロペンタcピラゾールオキサレート、190Nベンジル2Nメチルエタンアミン、1911456テトラヒドロ1フェニル4エチルシクロペンタcピラゾールのジアステレオマー混合物、192Nベンジル2Nメチルエタンアミン、1934567テトラヒドロ4エチル1フェニル1Hインダゾール、1944567テトラヒドロ4エチル1フェニル1Hインダゾールオキサレート、1954567テトラヒドロ1メチル4エチル1Hインダゾール、1964567テトラヒドロ1メチル4エチル1Hインダゾールオキサレート、1974567テトラヒドロ4エチル1メチル1Hインダゾール、1984567テトラヒドロ4エチル1メチル1Hインダゾールオキサレート、199Nベンジル2Nメチルエタンアミン、200Nベンジル2Nメチルエタンアミンオキサレート、2014567テトラヒドロ1メチル4エチル1Hインダゾール、2024567テトラヒドロ1メチル4エチル1Hインダゾールオキサレート、20314567テトラヒドロ4エチル1Hインダゾール、20414567テトラヒドロ4エチル1Hインダゾールオキサレート、205cis14567テトラヒドロ4エチル1Hインダゾール、206cis14567テトラヒドロ4エチル1Hインダゾールオキサレート、207Nベンジル24567テトラヒドロ1Hインダゾール4イルNメチルエタンアミン、20814567テトラヒドロ4エチル1Hインダゾール、20914567テトラヒドロ4エチル1Hインダゾールオキサレート、21014567テトラヒドロ4エチル1Hインダゾール、2114567テトラヒドロ4エチル1フェニル1Hインダゾール、2124567テトラヒドロ4エチル1フェニル1Hインダゾールオキサレート、2134567テトラヒドロ4エチル1フェニル1Hインダゾール、2144567テトラヒドロ4エチル1フェニル1Hインダゾールオキサレート、2154567テトラヒドロ4エチリデン1フェニル1Hインダゾールオキサレート、2164567テトラヒドロ1フェニル4エチリデン1Hインダゾールオキサレート、217Nベンジル2イリデンNメチルエタンアミン、218Nベンジル2イリデンNメチルエタンアミンオキサレート、2194567テトラヒドロ4エチリデン1フェニル1Hインダゾール、2204567テトラヒドロ4エチリデン1フェニル1Hインダゾールオキサレート、22114567テトラヒドロ4エチリデン1Hインダゾール、22214567テトラヒドロ4エチリデン1Hインダゾールオキサレート、22314567テトラヒドロ4エチリデン1Hインダゾール、22414567テトラヒドロ4エチリデン1Hインダゾールオキサレート、22514567テトラヒドロ4エチリデン1Hインダゾール、22614567テトラヒドロ4エチリデン1Hインダゾールオキサレート、2274エチリデン4567テトラヒドロ1フェニル1Hインダゾール、2284エチリデン4567テトラヒドロ1フェニル1Hインダゾールオキサレート、2294エチリデン4567テトラヒドロ1フェニル1Hインダゾール、2304567テトラヒドロ4エチリデン1フェニル1Hインダゾール、2314567テトラヒドロ4エチル1フェニル1Hインダゾール、2324567テトラヒドロ4エチル1フェニル1Hインダゾールオキサレート、2331456テトラヒドロ1フェニル4エチルシクロペンタcピラゾールオキサレート、2341456テトラヒドロ1フェニル42エチルシクロペンタcピラゾール、2351456テトラヒドロ1フェニル42エチルシクロペンタcピラゾールオキサレート、2361456テトラヒドロ4エチル1フェニルシクロペンタcピラゾール、2371456テトラヒドロ4エチル1フェニルシクロペンタcピラゾールオキサレート、2381456テトラヒドロ4エチル1フェニルシクロペンタcピラゾール、2394エチル1456テトラヒドロ1フェニルシクロペンタcピラゾール、2404エチル4567テトラヒドロ1フェニル1Hインダゾール、241Nベンジル2Nメチルエタンアミン、2421tertブチル4567テトラヒドロ4エチル1Hインダゾール、2431tertブチル4567テトラヒドロ4エチル1Hインダゾールオキサレート、244Nベンシル2Nメチルエタンアミン、245Nベンシル2Nメチルエタンアミン、246NエチルNメチルシクロヘキサンアミン、2474567テトラヒドロ4エチル1メチル1Hインダゾール、2484567テトラヒドロ1メチル4エチル1Hインダゾール、249Nベンジル2Nメチルエタンアミン、2504567テトラヒドロ1フェニル44ピペリジン1イルエチル1Hインダゾール。シュウ酸塩が列挙されているが、他の医薬として許容可能な塩も、好適な化合物のこの群の一部を形成する。本発明のより好適な変形では、式のシグマリガンドは、25144567テトラヒドロ1Hインダゾール4イルエチルモルホリンオキサレート25244567テトラヒドロ1Hインダゾール4イルエチルピペリジン4イルベンゾニトリルオキサレートおよび2531メチル5678テトラヒドロピリド34dピリミジン2イルアミノフェニルエチルアセテートから選択される。式の化合物は、以前の出願WO2006021463に開示されているように調製することができる。本発明の特定の実施形態では、手術の結果として発症する疼痛は、表在痛およびまたは深部痛であり、例えば、神経痛、異痛症、カウザルギー、痛覚過敏、知覚過敏、およびまたはヒペルパチーを伴う末梢神経因性疼痛である。本発明の別の態様では、先に本明細書で定義したような、手術の結果として発症する疼痛は、ニューロパシーおよびまたは神経炎を伴う。より好ましくは、疼痛は、熱痛覚過敏または機械的異痛症である。神経因性疼痛は、神経系における原発病変または機能不全によって開始され、または引き起こされる疼痛としてIASPによって定義されている、210頁。本発明において、この用語は、神経原性疼痛と同義として取り扱われるべきであり、これは、末梢神経系または中枢神経系における原発病変、機能不全、または一過性の混乱によって開始され、または引き起こされる疼痛としてIASPによって定義されている。本発明による神経因性疼痛は、手術から生じる神経因性疼痛に制限される。IASPによれば、異痛症は、疼痛を通常誘発しない刺激による疼痛として定義されている、210頁。IASPによれば、末梢神経因性疼痛は、末梢神経系における原発病変または機能不全によって開始され、または引き起こされる疼痛として定義されており、末梢神経原性疼痛は、末梢神経系における原発病変、機能不全、または一過性の混乱によって開始され、または引き起こされる疼痛として定義されている、213頁。IASPによれば、カウザルギーは、多くの場合血管運動機能障害および発汗異常、ならびに後の栄養変化と併発される、外傷性神経病変後の持続性灼熱痛、異痛症、およびヒペルパチーの症候群として定義されている、210頁。IASPによれば、痛覚過敏は、通常有痛性である刺激に対する応答の増大として定義されている、211頁。IASPによれば、知覚過敏は、感覚を除く、刺激に対する感度の増大として定義されている、211頁。IASPによれば、ヒペルパチーは、刺激、特に繰り返しの刺激に対する異常に有痛性の反応、ならびに閾値の増大を特徴とする有痛性の症候群として定義されている、212頁。IASPは、異痛症、痛覚過敏、およびヒペルパチーの間に以下の差異を区分している、212頁IASPによれば、神経痛は、1つまたは複数の神経の分布における疼痛として定義されている、212頁。IASPによれば、神経炎は、1つまたは複数の神経の炎症として定義されている、212頁。IASPによれば、ニューロパシー神経炎は、神経における機能障害または病理学的変化1つの神経においてモノニューロパシー、いくつかの神経において多発性モノニューロパシー、びまん性で両側性である場合、多発ニューロパシーとして定義されている、212頁。先に述べたように、本発明の一態様は、手術の結果として発症する疼痛の予防用およびまたは治療用の医薬を製造するための、上記に定義したシグマリガンドの使用に関する。本発明による薬剤組成物の補助物質または添加剤は、担体、賦形剤、支持物質、滑剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、糖などの香味調整剤、抗酸化剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、抗粘着剤、流動促進剤、およびまたは接着剤の中から選択することができる。坐剤の場合では、これは、非経口の投与用のワックス、または脂肪酸エステル、または保存剤、乳化剤、およびまたは担体を含意し得る。これらの補助物質およびまたは添加剤の選択、ならびに使用される量は、薬剤組成物の投与形態に依存することになる。本発明によるシグマリガンドを含む薬剤組成物は、経口的であっても、非経口的、例えば、経肺的、経鼻的、経直腸的、およびまたは静脈内であっても、投与の任意の形態に適合させることができる。したがって、本発明による製剤は、局所投与、または全身性投与、特に、皮膚、経皮、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、静脈内、動脈内、膀胱内、骨内、陰茎海綿体内、経肺、頬側、舌下、眼球、硝子体内、鼻腔内、経皮、直腸、膣、口腔、硬膜外、クモ膜下、心室内、脳内、脳室内、槽内、脊髄内、脊髄周囲、頭蓋内、ポンプデバイスを用いた、もしくは用いない針もしくはカテーテルを介した送達、または他の投与経路に適合させることができる。口腔投与に適した製剤は、錠剤、ピル、カプレット、ゲルキャップ、チューインガム、カプセル、顆粒、液滴、またはシロップである。非経口投与に適した製剤は、溶液、懸濁液、再構成可能な乾燥製剤、エアロゾル、またはスプレーである。本発明の組成物は、経皮投与用に、溶解した形態、またはパッチでのデポジットとして製剤化することができる。皮膚への投与には、軟膏、ゲル、クリーム、ローション剤、懸濁液、またはエマルジョンが含まれる。直腸投与に適した形態は、坐剤によるものである。さらに、この組成物は、毎日1回、毎週1回、または毎月1回の投与に適した形態で提供することができる。したがって、別の態様では、本発明は、手術後疼痛に罹患している、または外科手術の結果として疼痛に罹患する可能性のある患者を治療する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量のシグマリガンドを、上記に定義した適切な治療頻度で投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、手術後疼痛は、異痛症、痛覚過敏、熱的に誘発される疼痛、機械的に誘発される疼痛、または安静時疼痛の1つまたは複数を含む。例えば、手術後疼痛は、機械的に誘発される疼痛およびまたは安静時疼痛を含む場合がある。いくつかの場合では、手術後疼痛は、安静時疼痛を含む。ある特定の実施形態では、異痛症が抑制、改善、およびまたは予防され、いくつかの実施形態では、痛覚過敏が抑制、改善、およびまたは予防される。場合によっては、疼痛は慢性疼痛である。他の場合では、疼痛は、外部外傷、創傷、または切開の1つまたは複数の部位の近位およびまたは付近におけるものである。主題の方法のさらなる態様は、主題のシグマリガンドを投与することによって、手術後疼痛の発症または進行を改善およびまたは予防する方法を含む。ある特定の実施形態では、シグマリガンドは、外部外傷、創傷、または切開をもたらす可能性のある手術などの活動の前に投与することができる。例えば、エマルジョン製剤を、手術の前など、外部外傷、創傷、または切開をもたらす可能性のある活動の30分前、1時間前、2時間前、5時間前、10時間前、15時間前、24時間前、またはそれ以上前、例えば、1日前、数日前、さらには1週間前、2週間前、3週間前、またはそれ以上前などに投与することができる。他の実施形態では、シグマリガンドを、外部外傷、創傷、または切開をもたらした手術または活動の間およびまたは後に投与することができる。場合によっては、シグマリガンドは、手術、または外部外傷、創傷、または切開をもたらした活動の1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、6時間後、8時間後、12時間後、24時間後、30時間後、36時間後、またはそれ以上後に投与される。本発明の一実施形態では、シグマリガンドは、治療有効量で使用されることが好適である。医師が、最も適当となり、投与形態および選択された特定の化合物によって変化し、さらに、治療中の患者、患者の年齢、治療されている疼痛のタイプによって変化する、本治療剤の投与量を決定する。医師は、化合物の最適用量より実質的に少ない少投与量で治療を開始し、諸状況下で最適の効果に到達するまで、少量の増加によって投与量を増加させることを一般に望む。組成物が経口投与される場合、より多い量の活性剤が、非経口投与されるより少ない量と同じ効果を生じさせるのに必要とされる。この化合物は、同等の治療剤と同じように有用であり、投与量レベルは、これらの他の治療剤で一般に使用されるのと同じ程度の規模である。例えば、患者に投与しなければならない投与量レジメンは、患者の体重、投与のタイプ、疾患の状態および重症度に依存することになる。好適な投与量レジメンは、001~300mgkg、より好ましくは001~100mgkg、最も好ましくは001~50mgkgの範囲内での本発明による化合物の投与を含む。以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態の単に例示的なものであり、決して本発明を限定するものとしてみなすことはできない。425メチル11Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン、およびその塩酸塩の合成化合物63は、以前の出願WO2006021462に開示されているように調製することができる。その塩酸塩は、以下の手順によって得ることができる化合物63を、HClで飽和したエタノール中に溶解させ、次いでこの混合物を数分間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。残留物をイソプロパノールから結晶化させた。1回目の結晶化からの母液を濃縮することによって、2回目の結晶化をすることができた。両結晶化を一緒にして、524gの対応する塩酸塩を得た。1HNMRδppm1085、795、77、755、59、455、395、375、355~34、32、235。HPLC純度998ラットにおける術後疼痛に対する鎮痛活性の評価Ohmeda気化器および麻酔チャンバーを使用して、家畜使用用の3のイソフルランを用いて、ラットに麻酔の誘導を実施した。イソフルランの蒸気を動物の鼻に向けるチューブによって、外科手術の間麻酔を維持した。ラットを麻酔した後、これらを腹臥位で横にし、これらの右後肢をアルコールで洗浄した。次に、メスによって、踵から約5mmから開始して、つま先に向けて延ばして、約10mmの皮膚切開を後肢に行った。筋膜の位置を突き止め、曲線バサミによって筋肉を持ち上げ、約5mmの縦切開を行った。こうして筋肉の起始部および挿入部は無傷のままであった。したがって、表面の組織および深部組織の両方、ならびに神経を傷害させた。ブレッデッドシルクを含む縫合用糸で足の皮膚を縫い、創傷部をポビドンで洗浄した。手術をして4時間後、前記生成物を投与して30分後または60分後に評価を常に実施した。2つのタイプの分析を実施した。vonFreyフィラメントを使用して機械的異痛症を試験した。フィラメントを当てるために穴をあけた金属メッシュの床を伴った、高い表面上のメタクリレートシリンダー内に動物を置いた。シリンダー内で約30分の期間順化させた後、最低の力のフィラメントから開始し、15gのフィラメントに到達させて、両後肢を刺激した。疼痛に対する動物の応答は、フィラメントによって引き起こされる有痛性の刺激の結果としての足の引っ込めによってはっきりした。足の引っ込めを誘発する圧力閾値を記録した。UgoBasile足底試験を使用して熱痛覚過敏を試験した。水晶床を有する、前記装置のメタクリレートケージ内に動物を置いた。ケージ内での順化期間は約10分であった。水晶床の下を移動するランプから熱刺激をもたらし、学習挙動を回避するために両刺激の間の最小間隔を1分にして、この刺激を両足に施した。ラットは、ランプに由来する熱によって生じた疼痛を感じたとき、自由に足を引っ込めることができた。次いで、ランプのスイッチを切り、引っ込め応答までの待ち時間を秒で記録した。動物の足を傷つけることを避けるために、32秒後に自動的にランプのスイッチを切った。足底切開機械的異痛症治療図1機械的異痛症の30分前に腹腔内投与した公知のシグマリガンドを用いて得た結果を、ラットの同側の後肢において評価した。図2機械的異痛症の30分前に腹腔内投与した化合物63を用いて得た結果を、ラットの同側の後肢において評価した。予防治療の比較図3手術後疼痛の治療に一般に使用されるナトリウムジクロフェナクを、ラットの同側の後肢に手術前および手術後に投与して得た機械的異痛症の比較による結果。図4ラットの同側の後肢に、手術前および手術後に投与した、BD1063および化合物63についての機械的異痛症の比較による結果。足底切開熱痛覚過敏予防治療の比較図5手術後疼痛の治療に一般に使用されるナトリウムジクロフェナクを、ラットの同側の後肢に、手術前および手術後に投与して得た熱痛覚過敏の比較による結果。図6ラットの同側の後肢に、手術前および手術後に投与した、化合物63についての熱痛覚過敏の比較による結果熱痛覚過敏で観察される主な論点は、記載した先の試験のものと同じである。シグマリガンドは、機械的異痛症および熱痛覚過敏をともに軽減するので、術後疼痛に効果的である。手術前および手術後の投与されたときの両方で活性が見られ、ジクロフェナクと対照的に、この化合物が手術前に投与されたとき効力が増大することに留意することは重要である。