式Iの化合物式中、R1は、H、Cl、Br、N2又はメトキシであり、R2は、H又はOHであり、各R3は、独立して、C1~6アルキルであり、Xは、CH2、C又はCHCHであり、Qは、C0~6アルキルであり、R4は、OH、SO3H、CO2H、PO3H2、CONR5R5、NR5R5、又はNHCCH2NR5R5であり、各R5は、独立して、H、OH、C1~6アルキル、C0~6アルキルCO2H、C0~6アルキルSO3H、C0~6アルキルPO3H2、CC0~6アルキルCO2H、CC0~6アルキルSO3H、CC0~6アルキルPO3H2又はCHC0~6アルキルCO2Hであり、R7は、C0~6アルキルCO2H、C0~6アルキルOH、C0~6アルキルSO3H又はC0~6アルキルPO3H2である。R1がメトキシである、請求項1に記載の化合物。R2がHである、請求項1または2に記載の化合物。XがCH2である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。XがCである、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。QがC0~2アルキルである、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。Qが存在しない、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。各R3が独立してC2~4アルキルである、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。各R3が独立してエチル又はnブチルである、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。R4がPO3H2である、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。R4がNR5R5である、請求項1から10のいずれかに記載の化合物。一方のR5がHであり、他方がOH、メチル、C1~4アルキルCO2H、C0~2アルキルSO3H、C1~2アルキルPO3H2、CCO2H、CC1~2アルキルSO3H、CC1~2アルキルPO3H2又はCHC0~1アルキルCO2Hである、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。一方のR5がHであり、他方がCH2CO2H、CH2SO3H、CH2CH2SO3H又はCHC0~1アルキルCO2Hである、請求項1から12のいずれかに記載の化合物。R7がC0~1アルキルCO2H又はC0~2アルキルSO3Hである、請求項1から13のいずれかに記載の化合物。以下の化合物。以下の化合物。前記化合物が結晶質である、請求項16に記載の化合物。請求項1から17のいずれかに記載の化合物の薬学的に許容される塩。請求項1から18のいずれかに記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。請求項1から19のいずれかに記載の化合物又は塩の投与を含む、代謝障害を治療又は予防するための方法。前記代謝障害が真性糖尿病又は肥満である、請求項20に記載の方法。請求項1から18のいずれかに記載の化合物又は塩を含む、ヒトにおける代謝障害の治療において使用するための医薬組成物。ヒトにおける代謝障害の治療において使用するための、請求項1から18のいずれかに記載の化合物又は塩。ヒトにおける代謝障害の治療において使用するための薬物の製造における、請求項1から18のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。好ましくは、R1はメトキシである。好ましくは、R2はHである。好ましくは、各R3は独立してC2~4アルキルである。最も好ましくは、各R3は独立してエチル又はnブチルである。R3基が異なる場合、それらが結合されている炭素はキラルである。それらのキラル化合物において、その炭素原子における好ましい立体化学はRである。非置換フェニル環が結合されている炭素原子はキラルである。その炭素原子における好ましい立体化学はRである。好ましくは、XはCH2又はCである。最も好ましくはXはCH2である。好ましくは、QはC0~2アルキルである。最も好ましくはQはC0アルキルである。好ましくは、R4はPO3H2又はNR5R5である。最も好ましくはR4はNR5R5である。好ましくは、一方のR5はHであり、他方はOH、メチル、C1~4アルキルCO2H、C0~2アルキルSO3H、C1~2アルキルPO3H2、CCO2H、CC1~2アルキルSO3H、CC1~2アルキルPO3H2又はCHC0~1アルキルCO2Hである。最も好ましくは、一方のR5はHであり、他方はCH2CO2H、CH2SO3H、CH2CH2SO3H、又はCHC0~1アルキルCO2Hである。好ましくは、R7はC0~1アルキルCO2H又はC0~2アルキルSO3Hである。最も好ましくはR7はC0~1アルキルCO2Hである。本明細書で使用される場合、アルキルは、別段に明示されていない限り、直鎖又は分岐鎖のアルキルであってよい。適当な薬学的に許容される塩の概説に関して、例えばBergeら、JPharm、Sci、66、119、1977を参照されたい。実施形態において、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、pトルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩から選択される。実施形態において、塩基付加塩には、金属塩及びアンモニウム塩が含まれる。他の塩は、式の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の製造において使用することができ、本発明の範囲内に含まれる。酸及び塩基の付加塩は、化学分野の当業者によって、適当な溶媒中の適切な酸又は塩基で式の化合物を処理すること、続いて結晶化及び濾過によって調製することができる。代謝障害を治療又は予防する方法は、単剤療法として本発明の化合物又は塩単独の投与を含むことができる。本発明の化合物及び塩は、他の療法剤と組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物及び塩と組み合わせる使用のための適当な薬剤には、例えばインスリン感受性増強剤、グルコース吸収阻害剤、ビクアニド、インスリン分泌増強剤又はメトホルミンが含まれる。本発明の化合物は、よく知られている標準的合成方法を含めて、様々な方法によって作製することができる。例示的な一般的合成方法は下記に提示されており、次いで、本発明の具体的化合物が実施例において調製される。下に記載されているスキームの全てにおいて、感受性基又は反応性基のための保護基は、必要に応じ、合成化学の一般原則に準じて用いられる。保護基は、有機合成の標準的方法に従って操作されるProtectingGroupsinOrganicSynthesis、JohnWileySons、保護基に関して、参照により組み込まれる。これらの基は、化合物合成の好都合な段階で、当業者にとって容易に思われる方法を使用して除去される。プロセスの選択、並びにそれらの実行の反応条件及び順序は、本発明の化合物の調製と一致していなければならない。本発明の化合物は、スキーム1から9までに従い当業者によって容易に調製することができる。スキーム1に例示されている通り、いくつかの重要な中間体は、3ブチル3エチル78ビス5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドから調製することができる。ルイス酸媒介脱メチル化、続いてトリフル酸無水物との反応で、中間体トリフレートを生成した。MeOH中でのAと一酸化炭素及びパラジウム触媒との反応で、エステル中間体を生成した。シアン化物及びパラジウム触媒の存在下におけるAの反応で中間体ニトリルを生成し、これを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元することで中間体アルデヒドを得るか、又はパラジウム及び酸の存在下において水素化にかけることで、アミノメチル中間体を生じさせた。本発明の化合物は、スキーム2における通りに調製することができる。中間体アルデヒドを、置換アミンを用いる還元的アミノ化条件にかけ、必要であれば、続いて酸、塩基又は官能化を用いる脱保護にかけることで、8アミノメチル例を生じさせた。別法として、中間体をクロロアルキル酸塩化物でアシル化し、次いで、サルファイト、ホスファイト、水酸化物及び置換アミンを含めて様々な求核剤との反応にかけ、必要とされるならば、続いて保護基の脱保護にかけることで、アシル化8アミノメチル例を生じさせた。本発明の8アミノメチル化合物を調製するための第三及び第四の手順には、塩基又はパラホルムアルデヒド及び亜リン酸トリエチルの存在下における中間体と官能化臭化物との反応で、他の置換8アミノメチル化合物を生じることが伴った。本発明の化合物は、スキーム3における通りに調製することができる。エステル中間体を塩基性条件下にてけん化することでカルボン酸が生じ、これを次いで置換アミンの存在下にて標準的アミドカップリング条件にかけることでアミド例が生じた。エステル中間体をさらにDiBALHでアルコールに還元し、これを次いで臭化物に変換した。臭化物を様々な求核剤と反応させ、必要であれば、続いて脱保護することで、例が生じた。本発明の化合物は、スキーム4における通りに、トリフレート中間体から調製することができる。中間体をヘック反応にかけることで不飽和エステルを生成し、これを不飽和酸にけん化した。エステルを水素化条件、続いてけん化にかけることで、酸が生じた。置換アミンを用いる標準的アミド形成で、アミド例を生成した。ボランを用いる酸の還元、続いてメシル化又は臭化物形成で化合物を生成し、これを様々な求核剤と反応させ、必要であれば、次いで加水分解、酸化又は脱保護することで、例が生じた。本発明の化合物は、スキーム5における通りに調製することができる。中間体アルデヒドを不飽和ホスホネートに変換し、これを次いでTMSBrを用いて脱保護することで、不飽和ホスホン酸例が生じた。ホスホネートを水素化にかけ、次いでTMSBrを用いて脱保護することで、飽和ホスホン酸例が生じた。本発明の化合物は、スキーム6における通りに調製することができる。化合物JをNヒドロキシル誘導体に酸化し、これを亜リン酸トリエチル、続いて脱保護にかけることで、Nヒドロキシル例が生じた。中間体ニトリルを酸化し、次いで、該ニトリルをアルデヒドに還元し、これを次いで、還元的アミノ化条件下にて置換アミンにかけることで、例が生じた。化合物Xを酸化し、還元し、脱保護することで、Nヒドロキシル例が生じた。本発明の化合物は、スキーム7に例示されている通りに調製することができる。中間体ニトリルをイミンに酸化し、次いで該ニトリルを、DiBALHを使用してアルデヒドに還元し、これをボラン還元、トリエチルホスフェートとの反応、及び脱保護にかけることで、Cbフェニル例が生じた。化合物Zをデスマーチンペルヨージナンで酸化し、次いで還元的アミノ化条件下で置換アミンにかけ、必要であれば、続いて脱保護にかけることで、追加の例とした。本発明の化合物は、スキーム8に例示されている通りに調製することができる。ノルロイシンをエチルエステルに変換させること、続いてベンズアルデヒドを用いるイミン形成、及びヨードブタンを用いるアルキル化で、中間体化合物を生成した。イミンの加水分解、続いてLAHを用いる還元、及びサルフェート形成で、アミノサルフェート中間体を生成した。塩化ベンゾイルを用いる2ブロモ14ビスベンゼンのアシル化、続いて選択的脱メチル化で、中間体フェノールを生成した。アシル化、続いてNewmanKwart転位で、中間体を生成した。のワンポット脱保護、及びアミノサルフェートを用いるアルキル化で、生成物を生じさせた。イミンへの分子内環化、続いてパラジウム媒介カルボニル化で、エステル中間体を生成し、これをLAHで還元することで、中間体が生じた。イミンの還元、続いてスルフィドの酸化で、中間体を生成した。から本発明の例への変換は、スキーム2及び3にそれぞれ描かれている化学によって達成することができた。本発明の化合物は、スキーム9に例示されている通りに調製することができる。3ブチル3エチル78ビス5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドの脱メチル化、続いてトリフレート形成、及びパラジウム媒介アミノ化で、誘導体を生成した。脱メチル化、トリフレート形成、及びパラジウム媒介シアノ化で、ニトリルを生じさせた。DiBALHを用いるニトリルのアルデヒドへの還元、続いて還元的アミノ化条件下にて置換アミンにかけること、及び必要であれば脱保護で、例を生成した。I中間体の調製中間体1a及び1b3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8オール11ジオキシド及び3ブチル3エチル85フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン7オール11ジオキシド方法1DCE中の3ブチル3エチル78ビス5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドの溶液を、HClで飽和し、次いで塩化アルミニウムで一度に処理した。反応混合物をゆっくり周囲温度に冷却しながら撹拌し、次いで、25hの間撹拌した。反応混合物を激しく撹拌しながら氷H2O混合物に添加した。二相混合物を1NのHClで処理し、次いで30分間撹拌した後、相を分離した。有機相を単離し、希釈HClで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させることで、位置異性体混合の7OH及び8OHの生成物が白色の気泡体として生じた。1HNMRは、4753混合の78フェノールをそれぞれ示した。位置異性体をキラルクロマトグラフィーシリカ、20ミクロン、20cm×25cm上に固定された固定相セルローストリスポリマー、移動相としてDCM及びイソプロパノールによって分離することで、中間体1a及び1bが生じた中間体1b3ブチル3エチル85フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン7オール11ジオキシド1HNMRδppm074079094128130153164181191210245304349380585606719752993。中間体1a3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8オール11ジオキシドを白色の固体として1HNMRδppm075079095128131153164176198210243306342349585604724735735748972。方法212ジクロロエタン中の3ブチル3エチル78ビス5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドの撹拌溶液を、HClガスを用いて周囲温度で飽和した。39°Cに到達した後、HClガスを溶液に通す吹き込みを5分間続けた。反応温度を38~42°Cの間に維持しながら、塩化アルミニウムを少量ずつ40分かけて一部を外部冷却するとともに添加した。反応混合物を2hの間撹拌し、次いで氷水10kgにゆっくり注いだ。3ブチル3エチル78ビス5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドの1250g及び500gの2個の追加バッチを、同様のやり方で塩化アルミニウム及びHClを用いて処理した。3種の氷水クエンチ反応混合物を合わせ、相を分離した。水性相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、生成物が結晶化し始めるまで濃縮した。混合物をヘプタンで希釈し、撹拌とともに成熟させた。沈殿物を濾過によって回収し、2日間空気乾燥させ、次いで、真空炉内にて55°Cで48hの間乾燥させることで、3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8オール11ジオキシド及び3ブチル3エチル85フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン7オール11ジオキシドのおよそ98混合物が得られた。方法1における手順に従った混合物の精製で、3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8オール11ジオキシド1235グラムを白色の固体として生成した。方法3DCE中の3ブチル3エチル78ビス5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドの溶液を、水で処理し、次いで、温度を35°C~40°Cに調節した。溶液に塩化オキサリルを投入し、30分間撹拌した。溶液に次いで、投入間に30分の余裕をもって、三塩化アルミニウムを順次に投入した。反応混合物を35°C~40°Cで、反応が完了するまで撹拌した。反応溶液を水にゆっくり添加することによって、反応物をクエンチした。有機相を分離し、次いで、水で2回及び飽和塩化ナトリウム溶液で1回さらに抽出した。生成混合物のジクロロエタン溶液を39kgの最終質量まで濃縮した。この溶液を、方法1に記載されている分取クロマトグラフィーのための供給溶液として使用した。所望生成物の画分をほぼ12Lの体積に部分的に濃縮した。溶液を次いで、80°Cの内部ポット温度に常圧蒸留することによってさらに濃縮した。冷却した後すぐに、結晶化が発生した。最初のスラリーを水で希釈し、2時間撹拌した。生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、次いで、60°Cにて真空下で定質量に乾燥させた。上記から、3ブチル3エチル85フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン7オール11ジオキシド41kg、及び3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8オール11ジオキシド39kgを得た。中間体1bを3ブチル3エチル78ビス5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドにリサイクルアセトン中の3ブチル3エチル85フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン7オール11ジオキシドの溶液を、炭酸カリウムで処理し、25°C~30°Cに調節した。ヨウ化メチルを投入し、完了するまで反応を25°C~30°Cで保持した。反応物を蒸留によって約8Lの総体積に濃縮し、次いでジクロロエタンを投入した。反応物を水で2回抽出し、さらにジクロロエタンを投入した。生成物溶液を約23Lに濃縮することで、方法3に上記した通りの中間体1a及び1bへの再脱保護に適当な溶液を形成した。中間体23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネート方法1窒素下で0°Cに冷却した3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8オール11ジオキシド及びピリジンのDCM溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物をゆっくり30分かけて、内部温度を5~10°Cの間に維持しながら添加した。添加完了のすぐ後に、TLC及びLCMSが生成物への完全変換を示すまで、反応物を撹拌した。H2Oを混合物にゆっくり添加し、混合物を10分間撹拌し、その後、層を分離した。水性物をDCMでさらに一回抽出し、合わせた有機物を10HCl、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、濾過し、半分の体積に濃縮した。溶液が混濁するまでヘキサンを添加し、結晶化が発生し始めた。固体を次いで溶液から濾過することで、標題化合物が白色の固体として生じ、これをさらに精製することなく使用した。1HNMRδppm076096103140140167177197210228307348362609634732750796ESLCMSmz536。方法2ピリジンを、tertブチルメチルエーテル中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8オール11ジオキシドの撹拌懸濁液に、15°Cに冷却しながら添加した。未希釈のトリフル酸無水物を滴下により45分かけて、反応温度を14~16°Cの間に維持しながら添加した。添加に続いて、反応混合物を周囲温度で2hの間撹拌した。水をゆっくり添加し、混合物を急速に15分間撹拌した。層を分離し、有機相を11の水ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで、tertブチルメチルエーテルの大部分を除去した。生じたスラリーを濾過し、フィルターケーキをヘプタンで洗浄した。フィルターケーキを真空中にて終夜40°Cでさらに乾燥させることで、3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネートがオフホワイトの固体として得られた。第二収穫生成物が母液から得られた。合わせた収量は1405gであった。方法3反応器に、3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8オール11ジオキシド275Kg、14ジオキサン199Kg、ピリジン108Kgを25°Cで投入し、溶解するまでこの温度で撹拌した。溶液を次いで約10°Cに冷却し、この後すぐに、トリフル酸無水物を次いで、内部温度がほぼ5~15°Cになるような割合で添加した。反応混合物をこの温度で約45分撹拌した。ジャケット温度を次いで約25°Cに上昇させ、完了するまで反応物をこの温度で撹拌した。トルエン及び10ブラインを次いで反応器に添加し、混合物を少なくとも5分間かき混ぜた後、さらに5分間沈降させた。水層を除去した。水を添加し、混合物を約5分撹拌した後、少なくとも10分間沈降させた。水層を除去し、水洗浄を反復した。水層の除去に続いて、有機層を約11Lまで真空蒸留によって低減した。ヘプタンを添加し、総体積を再び真空蒸留によって約14Lに低減した。ヘプタンをさらに4Kg添加し、混合物を約5°Cに終夜緩やかに冷却した。生成物を濾過によって回収し、2回ヘプタンで洗浄した。該ケーキをN2ブランケット下で引っ張り乾燥させ、次いで真空中にて乾燥させることで、3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネート347Kgが生じた。中間体3メチル3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボキシレート11ジオキシドDMF中の3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネート、Pd23、dppf及びトリエチルアミンを含有する反応管に、一酸化炭素ガスを15分間の間吹き込んだ。無水MeOHを添加し、反応槽を一酸化炭素雰囲気下で密閉し、次いで70°Cで終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、内容物をEt2Oで希釈し、次いでH2O中に注いだ。層を分離し、水性物をEt2Oでさらにもう一回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘキサンEtOAcを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけることで、標題化合物が白色の固体として生じた。1HNMRδppm075096099136136159186207223302345357386608627729748852ESLCMSmz446。中間体43ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボン酸11ジオキシドH2O、MeOH及びTHFを、LiOHと一緒にメチル3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボキシレート11ジオキシドに添加し、混合物を2hの間周囲温度で撹拌することで、安息香酸に加水分解した。rxn混合物を半分の体積に濃縮し、次いで6NのHClを添加した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することで、標題化合物が生じた。1HNMRδppm067099099164187208229309346370611633730760873ESLCMSmz432。中間体53ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメタノールメチル3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボキシレート11ジオキシドのDCM溶液に、0°Cにて窒素下で、トルエン中のDIBALHの1M溶液を添加した。反応物を周囲温度に温め、15hの間撹拌し、次いでMeOH、続いてH2Oを添加した。反応混合物を濃縮し、次いでEtOAc中に再溶解した。層を分離し、水層をEtOAcでさらにもう一回抽出し、次いで、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサンEtOAcを使用するシリカ上のクロマトグラフィーで、標題化合物を生成した。1HNMRδppm076093104136136159176193205224302342354465607617729750803ESLCMSmz418。中間体63ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボニトリル11ジオキシド方法1DMF中の3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネート、Pd23、DPPF、亜鉛粉末及びZn2の混合物を、周囲温度にて15分間窒素流下で撹拌した。反応物を80°Cに加熱し、8hの間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却した後、DMFを真空中で除去し、Et2Oを添加し、有機物を2NのNH4OH、続いてブラインで洗浄した。有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンEtOAcで粉砕し、白色の固体を濾過によって回収することで、標題化合物が生じた。1HNMRδppm073097098162177192208224301345362608626732749828ESLCMSmz413。方法2DMF中の3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネートの溶液に、Zn2を投入し、N2を混合物に60分間通過させることによって撹拌混合物を脱気した。水を添加し、脱気を30分間続けた。DPPF及びPd23を添加し、反応混合物を80~85°Cに、脱気を続けながら加熱した。反応物は2h後にこの温度で完了したと判断された。反応混合物を60°Cに冷却した後、トルエンを添加し、混合物を周囲温度に冷却しながら終夜撹拌した。トルエンを添加し、混合物を水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液をPLBnSH樹脂上で3日間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、生成物が確実に結晶化するまで濾液を濃縮した。ヘプタンを添加し、生じた固体を濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄した。白色の固体を真空下でさらに乾燥させることで、3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボニトリル11ジオキシドが得られた。方法33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネート及びシアン化亜鉛、続いて水及びNメチルピロリジノンを反応器に入れた。内容物を窒素下に置き、次いで3回脱気した。反応物を100°Cに加熱し、NMP中の酢酸パラジウム及び11ビスフェロセンのスラリーで処理した。反応物を直ちに、NMP中のポリメチルヒドロシロキサンで処理し、100°Cでほぼ一時間保持し、この時HPLC分析は、反応が完了したことを示した。反応物をほぼ35°Cに冷却し、水、水酸化アンモニウム及びエタノールの調製溶液を用いて、ほぼ十分かけて処理した。生じたスラリーをおよそ80°Cに加熱することで溶解させた。溶液を20°Cにほぼ60分かけて冷却し、20°Cでほぼ90分間保持した。固体を濾過し、50エタノール水の調製溶液、続いてヘプタンで洗浄し、引っ張り乾燥させた。固体を真空炉内にて50°Cで乾燥させることで、3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボニトリル11ジオキシドを生成した。中間体783ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドイミダゾールをDCM中に溶解し、溶液を0°Cに冷却した。トリフェニルホスフィン、続いて臭素を添加した。DCM中の3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメタノールの溶液を、ゆっくり0°Cで添加した。反応物を0°Cで2hの間撹拌し、続いてNa2SO3を添加し、生じた混合物を分離した。有機層を乾燥させ、シリカパッドに通して濾過し、濃縮することで、濃厚な油が生じ、これは静置するとすぐに凝固して、標題化合物が生じた。1HNMRδppm073095102136138165176192208223302343357438456606616728745805LCMSmz480LCMS482。中間体83ブチル3エチル4ヒドロキシ75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボニトリル11ジオキシドDCM中に溶解した3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボニトリル11ジオキシドを、mCPBAを用いて、撹拌とともに22°Cで3hの間処理した。追加のmCPBAを添加し、混合物をさらに2hの間撹拌した。反応混合物を10Na2SO3で処理し、次いで1hの間激しく撹拌した。有機層を単離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、10から60のEtOAcヘキサンで溶出する330gのシリカゲル上で精製することで、回収ニトリル出発物質及び所望の3ブチル3エチル4ヒドロキシ75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボニトリル11ジオキシドが生じた。1HNMRδppm078085105137138151157170178189201212340353356628639734758816826。中間体93ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシド方法1DCM中に溶解した3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボニトリル11ジオキシドを、トルエン中1MのDIBALHを用いて、0°Cで撹拌とともに1hの間処理し、この後LCMSは完全変換を示した。反応混合物を氷1NHClの混合物中に注ぎ、1hの間激しく撹拌した。有機相を単離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、黄色の固体が生じた。粗生成物を80mLの熱EtOAc中に溶解し、ここに、濁るまで250mLのヘキサンを添加した。混合物を周囲温度にゆっくり冷却するままにし、次いで氷浴中で冷却した。結果として生じる沈殿物を濾別し、冷20EtOAcヘキサンで洗浄し、空気乾燥させることで、3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドが白色の結晶質固体として生じた。母液を濃縮乾固させ、残渣を、20から40のEtOAcヘキサンで溶出する120gのシリカゲル上で精製することで、追加の生成物が白色の固体として生じた。1HNMRδppm0740810961291331541681812012132803133583635986277327407407498231027LCMSmz4163MH。方法2トルエン中のDibalHの15M溶液を50分かけて、CH2Cl2中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボニトリル11ジオキシドの撹拌溶液に、反応温度を0°Cより低く維持しながら添加した。反応混合物を10°Cに冷却しながら30分間撹拌した。反応温度を15°Cより低く維持しながら1MのHClを125hかけて非常にゆっくり添加することによって、反応混合物をクエンチした。トルエンを添加し、混合物を3hの間撹拌した。水性相を除去し、有機層を1MのHClで洗浄した。合わせた水層をCH2Cl2で抽出し、CH2Cl2及びCH2Cl2トルエン層を合わせ、10Na2CO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃厚スラリーが形成するまで部分的に濃縮した。スラリーをヘプタンで希釈し、撹拌とともに15分間成熟させた。固体を濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄した。フィルターケーキを3hの間空気乾燥させ、次いで真空炉内にて終夜50°Cで乾燥させることで、3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドが白色の固体として得られた。方法33ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシド及びトルエンを、反応器に添加し、40°Cで撹拌することで、溶液を形成した。溶液を次いでほぼ35°Cに冷却し、内部温度を30°C未満に維持しながらDIBALHの溶液で処理した。反応物をほぼ30°Cで一時間、完了まで撹拌し、次いで、pH10まで1NのHCl溶液をゆっくり添加することによってクエンチした。反応物をほぼ30°Cに温め、一時間撹拌した。撹拌を中止し、より低い水層を分離し、温度をほぼ40°Cに維持しながら有機物を1NのHCl溶液でさらに2回洗浄した。水層を合わせ、トルエンで逆流洗浄した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで減圧下でほぼ12リットルに蒸発させた。溶媒をさらに、大気圧でほぼ7リットルの最終体積に蒸発させ、ヘプタンで処理した。内容物をほぼ15°Cに冷却し、ほぼ2時間撹拌した。固体を手動で砕き、反応器からヘプタンで濯ぎ、濾過によって回収した。回収した固体物質を、追加のヘプタンで洗浄し、次いで50°Cで乾燥させることで、3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドが生じた。中間体10ジメチル33ブチル3エチル4ヒドロキシ711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタンジオエート3ブチル3エチル4ヒドロキシ75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシド及びジメチル3アミノペンタンジオエートを、DCM中で合わせ、30分間撹拌した。反応混合物をNaHB3で処理し、22°Cで16hの間撹拌し、この後、LCMSは完了したようであった。混合物をDCMで希釈し、H2Oで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、20から100のEtOAcヘキサンで溶出する40gのシリカゲル上で精製することで、ジメチル33ブチル3エチル4ヒドロキシ711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタンジオエートが琥珀の油として生じた。LCMSmz5913MH。中間体11ジエチル23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルエテニルホスホネートTHF中に溶解したテトラエチルメタンジイルビスを、NaHを用いて、撹拌とともに22°Cで30分間処理した。3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドを添加し、混合物を1hの間周囲温度で撹拌し、その後、LCMSは完全変換を示した。混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcとブラインとの間で分配し、相を分離した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、油に濃縮した。残渣を、40から100のEtOAcヘキサンで溶出する40gのシリカゲル上で精製することで、ジエチル23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルエテニルホスホネートが清澄な油として生じた。LCMSmz5504MH。中間体12ジメチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLシスチネート3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシド及びジメチルLシスチネートをDCM中で合わせ、TEAを用いて周囲温度で1hの間処理した。NaHB3を添加し、反応混合物を16hの間撹拌した。混合物をDCMと飽和NaHCO3との間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。該粗物質を、20から100のEtOAcヘキサンで溶出する40gのシリカ上で精製することで、ジメチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLシスチネートが生じた。1HNMRδppm067088096129132153166180200213254257270293313342346378594607726736737746787801LCMSmz66822MH。中間体1311ジメチルエチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLメチオニネートDCM中の11ジメチルエチルLメチオニネートのスラリーを、TEAを用いて周囲温度で15分間処理し、この後、3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドを添加し、混合物を1hの間撹拌した。NaHB3を添加し、反応混合物を終夜周囲温度で撹拌し、この後LCMSは、所望の生成物への変換を示した。混合物をDCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。残渣を、20から60のEtOAcヘキサンで溶出する40gのシリカ上で精製することで、11ジメチルエチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLメチオニネートが白色の固体として生じた。1HNMRδppm075080098128136138153165185203203213233243253255303309317343352362593607725736736747794LCMSmz6053MH。中間体143ブチル3エチル4ヒドロキシ75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドDCM中に溶解した3ブチル3エチル4ヒドロキシ75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボニトリル11ジオキシドを、トルエン中1MのDIBALHを用いて0°Cで滴下により、撹拌とともに1hの間処理した。1MのDIBALHの第二分量を添加し、混合物をさらに2hの間0°Cで撹拌し、この後LCMSは、生成物への変換を示した。1NのHClを混合物に添加し、混合物を16hの間激しく撹拌した。有機相を単離し、水性相をDCMで3回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、10から50のEtOAcヘキサンで溶出する40gのシリカゲル上で精製することで、3ブチル3エチル4ヒドロキシ75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドが白色気泡体として生じた。1HNMRδppm0780851021381381521561731781912012153393513556316387327758208221026LCMSmz4322MH。中間体153ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミンエタノール中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボニトリル11ジオキシド及び10炭素担持パラジウムの混合物を塩酸に添加し、40psiで終夜水素化し、次いで濾過し、濃縮した。残渣を、HPLCを介して精製することで、標題化合物が白色の固体として生じた。1HNMRδppm807846798731757627617412427398412355338348329214238180199144175114138097115090082ESLCMSmz417。中間体16N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチル2クロロアセトアミドDCM中の3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミンの氷冷溶液に、ピリジン及びクロロ塩化アセチルを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮することで、淡黄色の油が生じた。粗製標題化合物をさらに精製することなく使用した。1HNMRδppm727745691713617605444405353337302209224169190099160086080ESLCMSmz494。中間体17エチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イル2プロペノエート封管中で、DMF中の3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネートの溶液を、トリエチルアミン、続いてアクリル酸エチル及びビス塩化パラジウムで処理した。反応混合物を120°Cで終夜撹拌し、室温に冷却し、H2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上の精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm821785730748656619606418430355344302208226176193138154128135103121088081ESLCMSmz486。中間体18ジエチル3アミノペンタンジオエートEtOH中のβグルタミン酸の溶液に、塩化チオニルを滴下により添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMと飽和炭酸カリウム溶液との間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、標題化合物が無色の油として生じた。1HNMRδppm404427346374224260109129。中間体1983ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドTHF中の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イル1プロパノールの溶液に、トリフェニルホスフィン及び四臭化炭素を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、H2OとDCMとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、標題化合物が清澄な油として得られた。ESLCMSmz508。中間体2033ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロピルメタンスルホネートDCM中の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イル1プロパノールの氷冷溶液に、トリエチルアミン及びメタンスルホニルクロリドを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、H2OとDCMとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、標題生成物が淡黄色の固体として生じた。1HNMRδppm782727752611601404426347331343285307246278173227135161097134086080。中間体2143ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルブタンニトリルDMSO中の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロピルメタンスルホネートの溶液に、シアン化ナトリウムを添加した。反応混合物を60°Cで週末にかけて撹拌し、H2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm781726748612602340301264280229208221175198137151099135086080ESLCMSmz455。中間体2283ブチル3エチル75フェニル23ジヒドロ14ベンゾチアゼピン4オール11ジオキシドDCM中に溶解した83ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドを、mCPBAを用いて撹拌とともに0°Cで1hの間処理し、この後、LCMSは生成物への完全変換を示した。反応混合物を、10Na2SO3を用いて激しく撹拌しながら15分間処理し、DCMで希釈し、有機相を単離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、DCMで溶出する40gのシリカゲル上で精製することで、83ブチル3エチル75フェニル23ジヒドロ14ベンゾチアゼピン4オール11ジオキシドが白色気泡体として生じた。1HNMRδppm079085104137137149158171177189201214336344345355469615635730772798810LCMSmz49614981MH。中間体23ジエチル3ブチル3エチル4ヒドロキシ711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルホスホネートトルエン中に溶解した83ブチル3エチル75フェニル23ジヒドロ14ベンゾチアゼピン4オール11ジオキシドを、亜リン酸トリエチルで処理し、次いで還流で16hの間加熱した。反応混合物をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、RPHPLCによって精製することで、ジエチル3ブチル3エチル4ヒドロキシ711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルホスホネートが清澄な油として生じた。1HNMRδppm079082093104171191202202213313328329340341395612628638731739742746760782799808LCMSmz55431MH。中間体24テトラエチル3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルイミノジメタンジイルビス3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミンを、トルエン中のトス酸と合わせ、濃縮乾固させることで、任意の残りのH2Oを共沸除去した。パラホルムアルデヒド及びトルエンを添加し、混合物を75°Cで激しく撹拌しながら30分間加熱し、この後、亜リン酸ジエチルを添加した。30分後、THFを混合物に添加し、結果として生じた均一の反応混合物を終夜75°Cで撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、RPHPLCによって精製することで、テトラエチル3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルイミノジメタンジイルビスが黄色の油として生じた。LCMSmz7174MH。中間体25ジエチル3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノメチルホスホネート3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミンを、THF中のパラホルムアルデヒド及び亜リン酸ジエチルと合わせ、16hの間75°Cで撹拌し、この後、全ての溶媒がなくなり、LCMSは95の収率。ステップ3DMF中のNaHの混合物を25°Cで、10分間撹拌し、次いで0°Cに冷却し、この後すぐに、DMF中のエチルNノルロイシネートの溶液を、カニューレを介して滴下方式で添加した。反応物を25°Cに温め、2hの間撹拌した。DMF293mL中のヨードブタンの溶液を、カニューレを介して添加し、rxn混合物を25°Cで20hの間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl及びMTBE中に注ぎ、次いで10分間撹拌した。層を分離し、水層をMTBEで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することで、黄色の油が95の収率で生じた。ステップ4未希釈のエチル2ブチルNノルロイシネートを、1NのHClで処理し、25°Cで30分間撹拌した。反応物をヘキサンで洗浄し、次いで水層を0°Cに冷却し、3N及び6NのNaOHの組合せでpH12に調節した。水性混合物をMTBEで抽出し、次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することで、エチル2ブチルノルロイシネートが黄色の油として生じた。ステップ5THF中のエチル2ブチルノルロイシネートの溶液を25°Cで、2MのLAHを用いて添加漏斗を介して30分かけて処理した。反応混合物を65°Cに加熱し、2hの間撹拌し、次いで終夜撹拌しながら周囲温度になるままにした。反応物を0°Cに冷却し、次いでH20、15NaOH及びH2Oを用いて順次処理した。混合物を2hの間撹拌し、次いでTHFで洗浄濾過した。濾液を真空中で濃縮することで、2アミノ2ブチル1ヘキサノールが濃厚な黄色の油として生じ、これは静置するとすぐに凝固した。ステップ6EtOAc中の2アミノ2ブチル1ヘキサノールの溶液を25°Cで、クロロスルホン酸を用いて処理した。反応物を40°Cに加熱し、3hの間撹拌し、次いで25°Cに冷却した。濃厚な混合物を冷蔵庫に終夜入れておき、次いで冷EtOAcで洗浄濾過した。固体を乾燥させることで、2アミノ2ブチルヘキサネシル水素サルフェートが白色の固体として、50の収率で生じた。1HNMRδppm392142165102125072。中間体29S5ブロモ42フェニルジエチルチオカルバメートステップ1DCM中の2ブロモ14ビスベンゼン及び塩化ベンゾイルの溶液に、5°Cで、トリフル酸を1hかけて添加した。反応混合物を周囲温度に温まるままにし、次いで穏やかな還流にまでゆっくり加熱し、48hの間撹拌した。反応混合物を冷却し、MeOHを添加し、撹拌を30分間続けた。反応混合物を氷H2O中に注ぎ、1hの間撹拌した。層を分離し、有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、オレンジ色の固体に濃縮した。MTBEを添加し、混合物を終夜撹拌した。生じた固体を濾過し、11のMTBEヘキサンで濯ぎ、空気乾燥させることで、4ブロモ25ビスフェニルメタノンが淡灰色の固体として得られた。1HNMRδppm768762748742707376359。ステップ2DCM中の4ブロモ25ビスフェニルメタノンの溶液を、滴下により1hかけて、DCM中1MのBCl3撹拌溶液に、反応温度を5°Cより低く維持しながら添加した。反応混合物を0°C以下で30分間撹拌し、次いでMeOHを30分かけて10°Cでゆっくり添加することによってクエンチした。2NのHClを15°Cで30分かけて添加した。層を分離し、有機相をロータリーエバポレーターによって500mLくらいに濃縮し、次いでヘキサンで希釈した。生じた黄色の結晶を濾過によって回収し、空気乾燥させることで、4ブロモ2ヒドロキシ5フェニルメタノンが得られた。1HNMRδppm1167764772759751733702371。ステップ3固体カリウムtertブトキシドを、少量ずつ、DMF中の4ブロモ2ヒドロキシ5フェニルメタノンの撹拌溶液に、内部温度を20°Cより低く維持しながら添加した。撹拌を冷却しながら15分間、内部温度がおよそ0°Cになるまで保持した。冷却浴を除去し、6°Cに内部温度を温めながら、撹拌を30分間続けた。DMF中のNNジエチルチオカルバモイルクロリドの溶液を次いで、ゆっくりした流れで5分かけて添加した。生じた暗混合物を次いで60°Cに加熱し、3hの間保持した。混合物をMTBE及びH2Oで希釈し、次いで急速に撹拌した。層を分離し、水性相をMTBEで抽出した。合わせた有機層を02NのNaOHで、及びブラインで1回洗浄した。暗赤色の有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、1Lの濃厚スラリーに濃縮し、ヘプタンで追跡した。固体をヘプタンでの洗浄濾過によって回収し、空気乾燥させることで、O5ブロモ42フェニルジエチルチオカルバメートが淡いオレンジ色の固体として得られた。1HNMRδppm781752736745700386363322106。ステップ4ジフェニルエーテル中のO5ブロモ42フェニルジエチルチオカルバメートの撹拌混合物を、215°Cの内部温度に1hかけて徐々に加熱し、この温度で35hの間保持した。暗溶液を100°Cに冷却し、DarcoG60で処理した。混合物をさらに、撹拌とともに70°Cに冷却し、ヘプタンで洗浄しながらセライトに通して濾過した。5°Cに冷却しながら濾液をヘプタンで希釈し、0°Cに30分かけて熟成させた。上澄みをデカンテーションによって除去し、残りの固体をヘキサンで粉砕した。残りの固体をDCM中に溶解し、真空中で固体に濃縮し、これをヘキサンで粉砕し、濾過によって回収した。該物質を高真空下で乾燥させることで、S5ブロモ42フェニルジエチルチオカルバメートが暗灰色の固体として得られた。1HNMRδppm772782752739690387315329302315068109。中間体302チオ4ブロモ5フェニルメタノンEtOH中のS5ブロモ42フェニルジエチルチオカルバメートの懸濁液を、6MのKOHで処理し、次いで還流で3hの間加熱した。反応物を追加のEtOHで希釈し、次いで70°Cで15hの間加熱した。反応物を濃厚な暗赤色の油に濃縮した。別のフラスコ中で、2アミノ2ブチルヘキサネシル水素サルフェートをH2O中に溶解し、次いで85°Cに加熱し、この後すぐに、H2O中のチオフェノレートの溶液を、ピペットを介して添加した。残留チオフェノレートを、最少のEtOH及びH2Oとともに移した。反応混合物を85°Cで15hの間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。反応物をH2O中に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することで、濃厚な赤色の油が生じた。残渣を、1NH4OHとともにDCMMeOHを使用するシリカゲルクロマトロフィーを介して精製することで、2チオ4ブロモ5フェニルメタノンが濃厚な、赤色の油として生じた。1HNMRδppm776783760747684388281078155LCMSmz4782MH4802MH。中間体312チオ4ブロモ5フェニルメタノントルエン中の2チオ4ブロモ5フェニルメタノンの溶液を、クエン酸で処理し、次いで還流で15hの間加熱した。反応物にディーンスタークトラップを固定し、次いで130°Cで10hの間加熱し、この後すぐに、追加のクエン酸を添加した。撹拌を130°Cで15hの間続け、次いで追加のクエン酸を添加し、130°Cでの撹拌を10hの間続けた。反応物を真空中で濃縮し、次いでヘキサンEtOAcを溶出液として使用するSiO2クロマトグラフィーによって精製することで、8ブロモ33ジブチル75フェニル23ジヒドロ14ベンゾチアゼピンが油として生じ、これは静置するとすぐに淡褐色の固体に凝固した。1HNMRδppm779753730744659371323116166086LCMSmz4602MH4622MH。中間体32メチル33ジブチル75フェニル23ジヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボキシレート一酸化炭素を、DMSO中の8ブロモ33ジブチル75フェニル23ジヒドロ14ベンゾチアゼピン、Pd2、及びdpppの混合物に通して15分間吹き込んだ。反応混合物をMeOH及びTEAで処理し、次いで70°Cで3hの間加熱し、この後、追加のMeOHを添加した。CO雰囲気下での加熱を39hの間続けた。反応混合物をMTBEで希釈し、次いでMTBEで洗浄しながらセライトのプラグに通して濾過した。濾液をH2O中に注ぎ、次いで分離した水層をMTBEで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサンEtOAcを溶出液として使用するSiO2クロマトグラフィーを介して精製することで、メチル33ジブチル75フェニル23ジヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボキシレートが淡いオレンジ色の油として生じた。1HNMRδppm801753730744669393372322114165086LCMSmz4403MH。中間体3333ジブチル75フェニル23ジヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメタノールTHF中のメチル33ジブチル75フェニル23ジヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボキシレートの溶液を25°Cで、THF中2MのLAHを用いて滴下方式で処理した。反応物を15分間撹拌し、次いでH2O、15NaOH及びH2Oでクエンチした。30分間撹拌した後、反応物をTHFで洗浄しながらセライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮することで、33ジブチル75フェニル23ジヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメタノールが生じた。1HNMRδppm749759730742658368322113165086LCMSmz4123MH。中間体3433ジブチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメタノールTHF中の33ジブチル75フェニル23ジヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメタノールの溶液を25°Cで、1MのBH3THFを用いて滴下方式で処理し、次いで反応物を2hの間撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、次いで減圧下で濃縮することで、粗製の白色の気泡体が生じた。61ヘキサンEtOAcから21ヘキサンEtOAcの勾配を使用するSiO2クロマトグラフィーによる残渣の精製で、未反応の出発原料及び生成物の混合物を生成した。この物質を同一の条件にかけ、同様のやり方で精製することで、5~10のイミンを含有する33ジブチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメタノールが生じた。1HNMRδppm75072474760957845934927625020122408172090085LCMSmz4143MH。中間体3533ジブチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメタノールTFA中の33ジブチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメタノールの溶液を25°Cにて、30H2O2で処理し、rxnを1hの間撹拌した。氷浴中で冷却した後、H2O及びTHF、続いて15NaOH次いで6NのNaOHを、溶液がpH12に達するまで添加した。1hの間撹拌した後、10Na2SO3の溶液を添加し、気泡が止まるまで溶液を撹拌した。反応物をDCMで処理し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、DCMMeOHの勾配を使用するSiO2クロマトグラフィーによる精製で、33ジブチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメタノールが白色の固体として生じた。該物質は10~15のイミンを含有していた。1HNMRδppm805729749619608456476356344307205230185102164091084LCMSmz4463MH。中間体3633ジブチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドDCM中の33ジブチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメタノールの溶液を25°Cにて、デスマーチンペルヨージナンで処理し、1hの間撹拌した。反応物をEtOACで洗浄しながらSiO2の薄いパッドに通して濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮することで、白色の固体が生じた。残渣を、ヘキサンEtOAcの勾配を使用するSiO2クロマトグラフィーによって精製することで、33ジブチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドが白色の固体として生じた。1HNMRδppm1035855732756630613363347305212229178192103161091082LCMSmz4442MH。中間体37ジエチル33ジブチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルホスホネートステップ1DCM中のイミダゾールの溶液を0°Cにて、トリフェニルホスフィン、続いてBr2で処理した。5分間撹拌した後、DCM中の33ジブチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメタノールの溶液をゆっくり添加し、次いで反応物を0°Cで2hの間撹拌した。反応物を10Na2SO3水溶液で処理し、層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、SiO2のパッドに通して濾過し、真空中で濃縮することで、833ジブチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドが生じた。ステップ2トルエン中の833ジブチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドの溶液を25°Cにて、亜リン酸トリエチルで処理し、次いで還流で18hの間加熱した。反応物を真空中で油に濃縮し、次いで41EtOAcヘキサンから100EtOAcを使用するSiO2クロマトグラフィーによって精製することで、ジエチル33ジブチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルホスホネートが生じた。1HNMRδppm799729768616606395418353343315326304209230179194104163092083LCMSmz5664MH。中間体383ブチル3エチル811ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン7イルトリフルオロメタンスルホネートDCM中に溶解した3ブチル3エチル85フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン7オール11ジオキシド及びピリジンの溶液を、DCM中に溶解したトリフル酸無水物を用いて滴下により、撹拌及び氷浴中での冷却とともに処理した。反応混合物を周囲温度に温まるままにし、1hの間撹拌し、この後LCMSは、完全変換を示した。反応混合物を希釈HClで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、オレンジ色の気泡体に濃縮した。1HNMRδppm075081094129147167180195207280327376399586634727752779。中間体393ブチル3エチルNNジメチル85フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン7アミン11ジオキシド3ブチル3エチル811ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン7イルトリフルオロメタンスルホネート、Pd23、2ビフェニリルジtertブチルホスフィン、及びK3PO4を、12ジメトキシエタン中で合わせ、N2でパージしながら10分間撹拌した。THF中2Mのジメチルアミンを添加し、混合物を16hの間100°Cにて油浴中で加熱し、この後LCMSは、顕著なフェノール形成とともに90の変換を示した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をDCMとNaHCO3水溶液との間で分配し、有機相を単離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、20から40のEtOAcヘキサンで溶出する330gのシリカゲル上で精製することで、3ブチル3エチルNNジメチル85フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン7アミン11ジオキシドが白色の固体として生じた。1HNMRδppm068087096129133154164183200212246253306351382585594726734734746LCMSmz43133MH。中間体403ブチル73エチル5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8オール11ジオキシドDCM中に溶解した3ブチル3エチルNNジメチル85フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン7アミン11ジオキシドを、塩化アルミニウムを用いて2hの間23°Cで処理し、この後LCMSは、顕著な副生成物の形成とともにであるが完全変換を示した。混合物を氷H2Oでクエンチし、混合物を激しく15分間撹拌した。混合物をDCMで4回抽出し、合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。水性相のpHを6NのNaOHで13に調節し、混合物をDCMで4回抽出し、合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。pH1の抽出物及びpH13の抽出物を合わせ、15から45のEtOAcヘキサンで溶出する220gのシリカゲル上で精製することで、3ブチル73エチル5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8オール11ジオキシドが淡褐色のガラスとして生じた。1HNMRδppm069083096128131154165177200212238304333345580589723733733752981LCMSmz41518M1LCMSmz41720MH。中間体413ブチル73エチル11ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネートDCM中の3ブチル73エチル5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8オール11ジオキシドの溶液に22°Cで、ピリジン、続いてトリフル酸無水物を添加し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をH2Oで2回洗浄し、有機層を単離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、DCMで溶出する330gのシリカ上で精製することで、3ブチル73エチル11ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネートが白色気泡体として生じた。LCMSmz54917MH。中間体423ブチル73エチル5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボニトリル11ジオキシドDMF中に溶解した3ブチル73エチル11ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルトリフルオロメタンスルホネートを、ジシアノ亜鉛、Pd23及びDPPFと合わせ、N2でパージした。混合物を80°Cで16hの間加熱し、この後LCMSは、約25の変換を示した。反応混合物を1hの間N2でパージし、追加のジシアノ亜鉛、Pd23及びDPPFを添加し、混合物をさらに30分N2でパージした。結果として生じる混合物を80°Cで40hの間加熱し、この後LCMSは、顕著な副生成物形成を示した。混合物をEtOAcH2Oの間で分配し、セライトに通して濾過した。有機相を単離し、H2O及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、20から100のEtOAcヘキサンで溶出される120gのシリカゲル上で精製することで、3ブチル73エチル5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボニトリル11ジオキシドが生じた。LCMSmz42418M1、LCMSmz42635MH。中間体433ブチル73エチル5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドトルエン中に溶解した3ブチル73エチル5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボニトリル11ジオキシドを、トルエン中1MのDIBALHを用いて0°Cで処理し、1hの間撹拌した。混合物を周囲温度に温め、終夜撹拌し、この後LCMSは、約20の変換を示した。追加の1MのDIBALHを添加し、反応混合物を2hの間周囲温度で撹拌し、この後LCMSは、80の変換を示した。反応混合物をDCMで希釈し、1NのHClでクエンチした。相を分離し、水性相をDCMで2回抽出した。有機物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、20から40のEtOAcヘキサンで溶出される40gのシリカゲル上で精製することで、3ブチル73エチル5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドが生じた。1HNMRδppm074080093127129155164182201221264273275306356585593604726752821994。中間体443ブチル3エチルNメチルN7ビス5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボキサミド11ジオキシドNNジメチルホルムアミド中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボン酸11ジオキシドの溶液に、NOジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド、DIEA及びHATUを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。SiO2クロマトグラフィーを介する精製で、標題化合物が淡黄色の油として得られた。ESLCMSmz475。中間体45ジエチル3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチリデンプロパンジオエートトルエン中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドの溶液に、マロン酸ジエチル及びピペリジンを添加した。反応混合物を100°Cで終夜撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。SiO2クロマトグラフィーを介する精製で、標題化合物が淡黄色の油として得られた。ESLCMSmz558。中間体46エタノール中のマロン酸ジエチルの溶液に、ナトリウムエトキシドを添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、エタノール中のジエチル3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチリデンプロパンジオエートの溶液で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸でpH3~4に酸性化し、減圧下で部分的に濃縮することで、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、標題化合物が無色の油として得られた。1HNMRδppm797726748608597443404420386403337290207223204174190134154117127097110066092ESLCMSmz718。中間体47ジメチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルカルボニルアミノペンタンジオエートジクロロメタン中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボン酸11ジオキシドを、DIPEA及びHATUに添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、続いてジメチル3アミノペンタンジオエートを添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を次いで、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。MeOHDCM0100から1090を使用するシリカゲル上の精製で、標題化合物が得られた。ESLCMSmz589。中間体48ジメチル3アミノペンタンジオエート反応温度を30°Cより低く外部冷却で維持しながら、ジメチル3アミノ2ペンテンジオエートを、小分けして、TFAに撹拌とともに添加した。固体の大部分を溶解した後、反応温度を18~21°Cの間に維持しながら1MのBH3THFを滴下により1hかけて添加した。反応混合物を10°Cに冷却し、反応温度を10~15°Cの間に維持しながら水を5分かけて滴下により添加することでクエンチした。反応物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮することで、TFAの大部分を除去し、生じた物質をCH2Cl2中に溶解した。CH2Cl2溶液を、水中のK3PO4の撹拌溶液に周囲温度でゆっくり添加し、混合物を急速に10分間撹拌した。層を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した。合わせたCH2Cl2層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、ジメチル3アミノペンタンジオエートが金色の液として得られた。1HNMRδppm356335242229193。中間体49ジメチル3アミノペンタンジオエートtertブチルメチルエーテル中のジメチル3アミノペンタンジオエートの溶液を氷浴中で冷却し、反応温度をおよそ15°Cに維持しながら氷酢酸を滴下により添加した。生じた混合物を、少量の所望の結晶生成物とともに播種し、5°Cに冷却しながら90分間撹拌した。生じた沈殿物を濾過によって回収し、11のtertブチルメチルエーテルヘプタンで洗浄した。フィルターケーキを真空下で乾燥させることで、ジメチル3アミノペンタンジオエートの酢酸塩がオフホワイトの固体として得られた。1HNMRδppm530356336244231186。中間体50ジメチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタンジオエート氷酢酸を、iPrOAc中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドの撹拌混合物に添加し、続いてジメチル3アミノペンタンジオエートの酢酸塩を添加した。反応温度を22°Cより低く維持しながら、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを45分かけて少量ずつ添加した。1h後、反応混合物を水及び10Na2Co3で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、ジメチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタンジオエートが油として得られた。1HNMRδppm790742734734726604591367353355354350340323301258239203216176166150130127096077073。II本発明の化合物の調製実施例133ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルカルボニルアミノ22ジメチルプロパン酸ステップ13ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボン酸11ジオキシド及びエチル3アミノ22ジメチルプロパノエートのDMF溶液に0°Cで、HATU、続いてDIEAを添加した。反応物を10分間撹拌し、次いで室温に温めた。1h後、反応物を半分の体積に濃縮し、H2Oを添加した。沈殿剤を濾過し、乾燥させ、次いでさらに精製することなく次のステップで使用した。ステップ2該物質をTHF中に溶解し、H2Oを過剰のLiOHと一緒に添加した。反応物を室温で3hの間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、DCMMeOHを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が生じた。1HNMRδppm871813727752621608331370311218183099165071096LCMSmz531。実施例23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルカルボニルアミノメタンスルホン酸実施例1ステップ1と類似の方式において、HATUアミドカップリングを介し、アミノメタンスルホン酸及び3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボン酸11ジオキシドを使用して調製することで、標題化合物が生じた。1HNMRδppm847828747629602343472322214180145093132063093ESLCMSmz525。実施例323ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルカルボニルアミノエタンスルホン酸トリフルオロアセテート実施例1ステップ1と類似の方式において、HATUアミドカップリングを介し、タウリン及び3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボン酸11ジオキシドを使用して調製した。MeCNH2O10~100を01TFAとともに移動相として8分かけて使用するRPHPLCを介する精製で、標題化合物を生成した。1HNMRδppm874748772668647402375383372355291302277213166143102091ESLCMSmz539。実施例4223ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルカルボニルイミノ二酢酸ヒドロクロリド実施例1と類似の方式において、HATUアミドカップリングを介し、ジエチルイミノアセテート及び3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボン酸11ジオキシドを使用し、続いてLiOH加水分解条件によって調製することで、標題化合物が生じた。1HNMRδppm1276773722760615597415386301353208166191095163064092ESLCMSmz547。実施例53ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメタンスルホン酸トリフルオロ酢酸塩14ジオキサン中の83ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドの溶液に、H2O中の亜硫酸ナトリウムの溶液を添加した。混合物を還流下で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮し、粗反応混合物を1NのHClで洗浄した。白色のゴム状固体を脱離しながら上澄みをデカントし、これをDCM及びヘキサンで粉砕することで固体が生じ、これを、濾過を介して回収した。AgilentprepHPLCを使用して精製を達成することで、標題化合物がトリフルオロ酢酸塩として生じた。1HNMRδppm817759633314446202160133062113ESLCMSmz482。実施例63ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルホスホン酸塩酸塩ステップ1実施例5と類似の方式において、アルキル化を介し、トルエン中の亜リン酸トリエチル及び83ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドを使用して調製した。ステップ2前のステップからのホスホン酸エステルを、2mLの6NHCl及び1mLのEtOH中に溶解し、次いで還流で6hの間加熱した。反応物を冷却し、次いで濃縮した。残渣をEtOH中に溶解し、次いで濃縮することで、標題化合物が塩酸塩として生じた。1HNMRδppm804757646636379358345316325299312268197164123146098089ESLCMSmz482。実施例7223ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルイミノ二酢酸塩酸塩ステップ183ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドのMeCN溶液に、ジエチルイミノ二酢酸を添加した。反応混合物を65°Cで4hの間加熱し、次いで冷却し、濃厚な油に濃縮した。ヘキサンEtOAcを使用するシリカ上のクロマトグラフィーで、清澄な油を生成した。ステップ2H2O及びTHFを、ステップ1からの生成物に、LiOHと一緒に添加し、混合物を2hの間周囲温度で撹拌することで、二酢酸を加水分解した。rxn混合物を半分の体積に濃縮し、1NのHClを添加することで、反応内容物を酸性化し、次いで有機物を2×DCMで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を粉砕し、濾過し、乾燥させた。該物質をDCMEtOAcMeOH中に再溶解し、次いで固体に濃縮し、N2下で終夜保持することで乾燥させた。標題化合物が白色の固体としての塩酸塩として得られた。。1HNMRδppm1236803716755609595381316359307251208175098156062090ESLCMSmz533。実施例83ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボキサミド11ジオキシドDMSO中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボニトリル11ジオキシド及びK2CO3の混合物を0°Cに冷却し、30wwのH2O2を滴下により添加した。生じた混合物を室温に温め、次いで2hの間撹拌した。H2Oを添加し、次いで生じた沈殿剤を濾過し、乾燥させることで、標題化合物が生じた。1HNMRδppm781651676558531285274236187141155096113075091061075025059013003ESLCMSmz431。実施例933ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イル2プロペン酸アンモニウム塩THFMeOHH2Oの111混合物中のエチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イル2プロペノエートの溶液に、水酸化リチウムを添加し、生じた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、有機溶媒を除去した。生じた水層をpH1に1Nの塩酸で酸性化し、次いで水層をDCMで抽出した。有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。HPLCを使用する精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm806727748630606426365358349307252276211228169184156142104133087078ESLCMSmz458。実施例1033ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパン酸ステップ1EtOH中のエチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イル2プロペノエート及び10PdCの混合物を、室温で、水素の雰囲気下にて1気圧で終夜水素化した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、エチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパノエートが清澄な油として生じた。ESLCMSmz488。ステップ2THFMeOHH2Oの112混合物中のエチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパノエートの溶液に、水酸化リチウムを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で部分的に濃縮することで、有機溶媒を除去した。生じた水層を次いで、pH1~2に1Nの塩酸で酸性化し、DCMで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、標題化合物が白色の固体として生じた。1HNMRδppm785741597632350341278295248266209239177197113138098114088081ESLCMSmz458。実施例1133ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルNプロパンアミドDCMTHFの21混合物中の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパン酸の溶液に、EDC、DMAP及びメタンスルホンアミドを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、H2OとDCMとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。HPLCを用いる精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm784744765661639384355343327305320273285246267225239206220169196126148094086ESLCMSmz537。実施例1233ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルNヒドロキシプロパンアミドTHFの33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパン酸の溶液に、EDC、DMAP及びヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をH2OとDCMとの間で分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。HPLCを用いる精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm774785740768660639384351363346284305245279223242169223128152092113076092ESLCMSmz475。実施例133ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパノイルアミノメタンスルホン酸DCMTHFの21混合物中の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパン酸の溶液に、EDC、DMAP及びEDCを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでH2OとDCMとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。HPLCを用いる精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm785735777651385367321350292258280212252169197131063099ESLCMSmz553。実施例14N33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパノイルグリシンステップ1DCM中の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパン酸の溶液に、DIPEA、HATU及び塩酸グリシンメチルエステルを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでH2OとDCMとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上の精製で、メチルN33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパノイルグリシネートが清澄な油として得られた。ESLCMSmz531。ステップ2211のTHFMeOHH2Oの混合物中のメチルN33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパノイルグリシネートの溶液に、水酸化リチウムを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで部分的に濃縮することで、有機溶媒を除去した。生じた水層をH2Oで希釈し、pH1に1Nの塩酸で酸性化した。水層をDCMで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上の精製で、標題生成物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm783731762602637389349334344314333302270290227266176196049093ESLCMSmz515。実施例1523ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパノイルアミノエタンスルホン酸トリフルオロ酢酸塩DCMTHFの21混合物中の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパン酸の溶液に、EDC、DMAP及びタウリンを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでH2OとDCMとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。HPLCを用いる精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm740817659646579618305400168297134138062112ESLCMSmz567。実施例16N33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパノイル2メチルアラニンステップ1DCM中の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパン酸の溶液に、DIPEA、HATU及びαアミノイソ酪酸メチル塩酸塩を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、H2OとDCMとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、メチルN33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパノイル2メチルアラニネートが清澄な油として得られた。ESLCMSmz559。ステップ2211のTHFMeOHH2Oの混合物中のメチルN33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパノイル2メチルアラニネートの溶液に、水酸化リチウムを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮することで、有機溶媒を除去した。生じた水層をH2Oで希釈し、pH1に1Nの塩酸で酸性化した。水層をDCMで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm782729755611601587348338306284299278237255217183151148100134086080ESLCMSmz545。実施例1733ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパノイルアミノペンタン二酸トリフルオロ酢酸塩ステップ1DCM中の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパン酸の溶液に、DIPEA及びHATUを添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いでジエチル3アミノペンタンジオエートで処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲル上の精製で、ジエチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパノイルアミノペンタンジオエートが無色の油として得られた。ESLCMSmz645。ステップ2THFMeOHH2Oの111混合物中のジエチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパノイルアミノペンタンジオエートの溶液に、水酸化リチウムを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸でpH3~4に酸性化し、減圧下で濃縮した。RPHPLCによる精製で、標題生成物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm790748762644637433448381357346278303260275248258237246186213149167133139096087ESLCMSmz589。実施例18223ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパノイルイミノ二酢酸ステップ1DCMTHF中の21混合物中の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパン酸の溶液に、DMAP、EDC及びジエチル22イミノジアセテートを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでH2OとDCMとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、ジエチル223ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパノイルイミノ二酢酸が清澄な油として得られた。ESLCMSmz631。ステップ2THFMeOHH2Oの111混合物中のジエチル223ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパノイルイミノジアセテートの溶液に、水酸化リチウムを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、1Nの塩酸でpH1に酸性化し、減圧下で濃縮した。HPLCを用いる精製で、標題生成物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm784761775737759654642396425372388323370297313250295231248169209055145ESLCMSmz575。実施例1933ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イル1プロパノールTHF中の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロパン酸の氷冷溶液に、ボランTHF錯体を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでMeOHを滴下により添加することによってクエンチした。反応混合物を30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに溶かし、再度減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルを使用して精製することで、標題化合物が無色の油として得られた。1HNMRδppm784726748611601358348340300256275202225169192099152086080ESLCMSmz446。実施例2033ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イル1プロパンスルホン酸EtOHH2Oの11混合物中の83ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドの溶液に、亜硫酸ナトリウムを添加した。反応混合物を還流で終夜撹拌し、室温に冷却し、減圧下で部分的に濃縮することで、有機溶媒を除去した。水層を次いで、pH1に1Nの塩酸で酸性化した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上の精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm716760606233363047226ESLCMSmz510。実施例2133ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロピルホスホン酸トリフルオロ酢酸塩ステップ1THF中の亜リン酸ジエチルの溶液に、水素化ナトリウムを添加した。反応混合物を30分間撹拌し、続いてTHF中の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロピルメタンスルホネートを滴下により添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、1Nの塩酸とEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、ジエチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロピルホスホネートが白色の固体として得られた。ESLCMSmz566。ステップ2DCM中のジエチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロピルホスホネートの溶液に、ブロモトリメチルシランを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。RPHPLCによる精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm790739760642632379355337273251266175210148172120145099113095086ESLCMSmz510。実施例2223ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロピルアミノエタンスルホン酸トリフルオロ酢酸塩DMF中の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルプロピルメタンスルホネートの溶液に、炭酸カリウム及びタウリンを添加した。反応混合物を60°Cで終夜撹拌し、室温に冷却し、1Nの塩酸でpH1に酸性化し、減圧下で濃縮した。RPHPLCによる精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm742765648634377358347295312251288184211154169123145100110095087ESLCMSmz553。実施例2343ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルブタン酸トリフルオロ酢酸塩43ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルブタンニトリル及び37塩酸の混合物を、100°Cで終夜撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。MeOHを添加して残渣をフラスコに移し、溶液を減圧下で濃縮した。RPHPLCによる精製で、極微量の所望の酸が得られた。大部分が酸のメチルエステルであり、これを過剰の水酸化リチウムの存在下で加水分解した。RPHPLCによる精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm787741765659632365345283297240266226238162225126147096086ESLCMSmz474。実施例2443ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルブタンアミドトリフルオロ酢酸塩DMSO中の43ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルブタンニトリルの溶液に、炭酸カリウムを添加した。反応フラスコを氷冷H2O浴中に浸漬し、過酸化水素を滴下により添加した。反応混合物を室温に温め、2hの間撹拌した。H2Oを添加し、固体を濾過によって回収した。RPHPLCによる精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm776725751617601340355306248269207229167191149164135148099134086078ESLCMSmz475。実施例25N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルグリシンステップ1DCE中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドの溶液に、11ジメチルエチルグリシネート及び酢酸を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでNaHB3で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム水溶液で処理し、1時間撹拌した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、11ジメチルエチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルグリシネートが白色の固体として得られた。1HNMRδppm798730748617608378354343329303210224178192139157103138090084ESLCMSmz531。ステップ214ジオキサン中の11ジメチルエチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルグリシネートの混合物に、14ジオキサン中4Nの塩化水素を添加した。反応混合物を室温で16hの間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をH2O中に溶かし、溶液をpH4~5に酢酸で調節した。白色の沈殿物を濾過を介して回収した。アセトニトリルを添加し、混合物を加熱還流することで、全ての固体を溶解し、室温に冷却し、結晶なしで2日間貯蔵した。溶液を次いで、固体が溶液から沈殿するまで減圧下で蒸発させた。混合物を次いで加熱することで、全ての固体を溶解し、次いで30分静置した。固体を複数の濾過によって回収し、合わせ、高真空下にて50°Cで3時間乾燥させることで、標題化合物が白色の固体として生じた。1HNMRδppm806725750630606422358350342308212231167186149164134148101134087078ESLCMSmz475。実施例2633ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタン二酸方法1、ステップ112ジクロロエタン中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドの溶液に、ジエチル3アミノペンタンジオエート及び酢酸を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでNaHB3で処理した。反応混合物を次いで室温で終夜撹拌し、炭酸カリウム水溶液でクエンチした。混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、ジエチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタンジオエートが淡黄色の油として生じた。MSLCMSmz603。方法1、ステップ2THFMeOHH2Oの111混合物中のジエチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタンジオエートの溶液に、水酸化リチウムを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。H2O及びMeCNを添加することで、残渣を溶解した。溶液を酢酸でpH4~5に酸性化し、部分的に濃縮することでMeCNを減圧下で除去し、30分間静置した。白色の沈殿物を濾過によって回収し、減圧下にて50°Cで終夜乾燥させることで、標題化合物が白色の固体として生じた。1HNMRδppm805727749629606425360368358347309252273212227169184148163105148087078ESLCMSmz547。方法2THF及びMeOH中のジメチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタンジオエートの溶液を、氷浴中で冷却し、水中のNaOHの溶液を滴下により20分かけて添加した。20分撹拌した後、溶液を濃縮し、pH約4に濃HClで酸性化した。沈殿生成物を撹拌とともに熟成し、濾過によって回収し、終夜空気乾燥させた。ジメチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタンジオエートの第二の600gバッチを、同様のやり方でけん化した。合わせた粗生成物をCH3CN及び水中に懸濁し、撹拌混合物を65°Cに加熱した。溶液が形成し、これに所望の結晶生成物の基準試料を数回シード添加しながら、10°Cに2hかけて冷却した。生じたスラリーを10°Cで2hの間撹拌し、固体を濾過によって回収した。フィルターケーキを水で洗浄し、終夜空気乾燥させた。恒量まで真空炉内にて55°Cでさらに乾燥させることで、結晶質の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタン二酸が白色の固体として得られた。方法33ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシド及びジメチル3アミノペンタンジオエートを、iPrOAc中でスラリーにした。窒素雰囲気を反応器に適用した。スラリーに20°Cで、氷酢酸を添加し、完全な溶解が観察されるまで混合物を撹拌した。固体水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを次に、7分の時間をかけて反応物に添加した。反応物を20°Cで合計3時間保持し、この時試料のLC分析は、3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドの完全な消費を示した。次に、水及びブラインを反応器に添加した。反応器の内容物を10分間撹拌し、次いで10分間沈降させた。底の水層を次いで除去し、廃棄した。前に調製した10水溶液の重炭酸ナトリウムを、反応器に添加した。内容物を10分間撹拌し、次いで10分間沈降させた。底の水層を次いで除去し、廃棄した。反応器に10重炭酸ナトリウム水溶液の第二洗浄液を添加した。反応器の内容物を10分間撹拌し、10分間沈降させた。底の水層を次いで除去し、廃棄した。反応器の内容物を次いで、真空蒸留下で油に還元した。油にTHF及びMeOHを添加した。反応器の内容物を55°Cに加熱し、完全な溶解が観察されるまで激しくかき混ぜた。反応器の内容物を次いで25°Cに冷却し、この後すぐに、前に調製した水溶液のNaOH水675kg及びNaOH209kgを、ジャケットに冷却を適用して、添加した。反応器の内容物を、NaOH溶液の添加中42°Cより低く保持した。NaOHの添加後温度を25°Cに再調節し、反応物を75分間撹拌した後、HPLC分析は反応が完了したことを示した。ヘプタンを反応器に添加し、内容物を10分間撹拌し、次いで10分間沈降するままにした。水層を清浄なナルゲンカーボイ中に回収した。ヘプタン層を反応器から除去し、廃棄した。水溶液を次いで反応器に戻し、反応器を真空蒸留用に調製した。ほぼ85リットルの留出物を真空蒸留中に回収した。真空を反応器から解放し、内容物の温度を25°Cに再調節した。1NのHCl溶液を反応器に40分の時間をかけて添加した。生じたスラリーを25°Cで10時間撹拌し、次いで5°Cに2時間の時間をかけて冷却した。スラリーを5°Cで4時間保持した後、生成物をフィルター壺中に真空濾過によって回収した。フィルターケーキを次いで冷水で洗浄した。生成物ケーキを真空下にてほぼ72時間フィルター壺中で空気乾燥させた。生成物を次いで、3個の乾燥トレーに移し、真空炉にて50°Cで79時間乾燥させた。真空炉の温度を次いで、65°Cにさらに85時間上昇させた。生成物を単一のバッチとして取り出すことで、中間体段階の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタン二酸2568グラムがオフホワイトの固体として生じた。中間体段階の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタン二酸を、氷酢酸及び精製水の混合物中に70°Cで溶解した。生じた溶液を5ミクロンのポリッシングフィルターに通して、温度を30°Cより高く維持しながら移動させた。反応器及びフィルターを氷酢酸及び精製水の混合物で徹底的に濯いだ。溶液温度を50°Cに調節した。濾過した精製水を溶液に添加した。濁っている溶液に次いで、結晶質の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタン二酸を播種した。温度を50°Cに維持しながら、濾過した精製水をスラリーに、制御速度で投入した。追加の濾過した精製水を次いでスラリーに、より速い制御速度で添加した。最終の濾過した精製水をスラリーに投入した。スラリーを次いで10°Cに、線形速度で135分かけて冷却した。固体をシャークスキン濾紙上で濾過することで、母液を除去した。ケーキを次いで、濾過した酢酸エチルで濯ぎ、次いで該洗浄液を濾過によって除去した。生じた湿ったケーキをトレーに単離し、真空下にて50°Cで23時間乾燥させた。温度を次いで60°Cに上昇させ、乾燥をさらに24時間続けることで、結晶質の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタン二酸が白色の固体として得られた。この結晶質の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタン二酸及び濾過した精製水のスラリーに、濾過した氷酢酸を添加した。温度を60°Cに上昇させ、全溶解が観察された。温度を55°Cに低下させ、濾過し、精製水で処理した。溶液に次いで、結晶質の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタン二酸を播種することで、スラリーが得られた。濾過した精製水をスラリーに制御速度で投入した。追加の濾過した精製水を次いでスラリーに、より速い制御速度で添加した。スラリーを次いで10°Cに、線形速度で225分かけて冷却した。固体をシャークスキン濾紙上で濾過することで、母液を除去した。ケーキを次いで、濾過した精製水で濯ぎ、該洗浄液を濾過によって除去した。生じた湿ったケーキをトレーに単離し、真空下にて60°Cで185時間乾燥させることで、結晶質の33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタン二酸が白色の固体として得られ、これを、下記に要約されている通りに結晶化度に関して分析した。実施例27N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLアスパラギン酸トリフルオロ酢酸塩ステップ112ジクロロエタン中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドの溶液に、Lアスパラギン酸ジメチル及びNaHB3を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで炭酸カリウム水溶液で処理した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。RPHPLCによる2回の精製で、ジメチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLアスパルテートが無色の油として得られた。ESLCMSmz561。ステップ2THFMeOHH2Oの111混合物中のジメチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLアスパルテートの溶液に、水酸化リチウムを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、トリフルオロ酢酸で処理し、1mLに濃縮した。RPHPLCによる精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm810732756640617438419355366323288313238179195162177142158103140091081ESLCMSmz533。実施例28N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルDアスパラギン酸トリフルオロ酢酸塩ステップ112ジクロロエタン中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドの溶液に、Dアスパラギン酸ジメチル及びNaHB3を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで炭酸カリウム水溶液で処理した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。RPHPLCによる精製で、ジメチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルDアスパルテートが無色の油として得られた。ESLCMSmz561。ステップ2THFMeOHH2Oの111混合物中のジメチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルDアスパルテートの溶液に、水酸化リチウムを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、トリフルオロ酢酸で処理し、減圧下で濃縮した。RPHPLCによる精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm810733754642618431445413424358367292314180196158178143157104141091083ESLCMSmz533。実施例29N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルNメチルβアラニントリフルオロ酢酸塩ステップ112ジクロロエタン中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドの溶液に、11ジメチルエチルβアラニネート及び酢酸を添加した。1時間の撹拌後、NaHB3を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム水溶液で処理した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、11ジメチルエチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルβアラニネートが油として得られた。ESLCMSmz559。ステップ211ジメチルエチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルβアラニネートに、4Nの塩化水素を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。RPHPLCによる精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm813735762635624412442362333352325279235189210168182151168118146100117092086ESLCMSmz503。実施例30及び3143ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノブタン酸トリフルオロ酢酸塩及び13ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチル2ピロリジノントリフルオロ酢酸塩ステップ112ジクロロエタン中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドの溶液に、メチル4アミノブタノエート及び酢酸を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、NaHB3で処理し、1時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、43ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノブタン酸が淡黄色の油として得られた。ESLCMSmz517。ステップ2THFMeOHH2Oの111混合物中の43ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノブタン酸の溶液に、水酸化リチウムを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。RPHPLCによる精製で、実施例30のトリフルオロ酢酸塩が白色の固体として1HNMRδppm867809730756618597416363349309288301233199215167190135161096132081076ESLCMSmz503及び実施例31のトリフルオロ酢酸塩が白色の固体として1HNMRδppm769730761622604423444349212234175202135174111134094110064089ESLCMSmz485得られた。実施例32N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチル2メチルアラニントリフルオロ酢酸塩ステップ112ジクロロエタン中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドの溶液に、メチル2メチルアラニネート及び酢酸を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。NaHB3を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、これを次いでDCMで抽出した。有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、メチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチル2メチルアラニネートが得られた。ESLCMSmz517。ステップ2THFMeOHH2Oの111混合物中のメチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチル2メチルアラニネートの溶液に、水酸化リチウムを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で部分的に濃縮することで、有機溶媒を除去した。残渣をトリフルオロ酢酸で酸性化した。RPHPLCによる精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm810728755618600414364349313246255200223170186135149098131082077ESLCMSmz503。実施例3323ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノエチルホスホン酸トリフルオロ酢酸塩ステップ112ジクロロエタン中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドの溶液に、ジエチルホスホネートを添加した。反応混合物を3hの間撹拌し、次いでNaHB3で処理した。反応混合物を室温で2hの間撹拌し、次いでH2O及び1Nの塩酸溶液で処理した。生じた混合物を減圧下で濃縮した。RPHPLCによる精製で、ジエチル23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノエチルホスホネートが白色の固体として得られた。ESLCMSmz581。ステップ2DCM中のジエチル23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノエチルホスホネートの溶液に、ブロモトリメチルシランを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加のブロモトリメチルシランを添加した。反応混合物を終夜撹拌し、減圧下で濃縮し、H2Oで処理した。RPHPLCによる精製で、標題生成物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm809730753639615412435357365314324223240176206159175138155100138090081ESLCMSmz525。実施例34エチル水素23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノエチルホスホネートトリフルオロ酢酸塩DMF中の溶液3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミンに、炭酸カリウム及びジエチルホスホネートを添加した。反応混合物を90°Cで終夜加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。RPHPLCによる精製で、標題生成物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm804727759638604621388424350368316335220249178195160175141158101136089081ESLCMSmz553。実施例3523ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノエタンスルホン酸アンモニウム塩DMF中の3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミンの溶液に、2ブロモエタンスルホン酸ナトリウム塩を添加した。反応混合物を70°Cで終夜撹拌し、室温に冷却し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。RPHPLCによる精製、続いてRPHPLCを用いるさらなる精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm803719754630606420358349330338296315209231171188149170134149105132087078ESLCMSmz525。実施例36223ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルイミノジエタンスルホン酸トリフルオロ酢酸塩DMF中の3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミンの溶液に、2ブロモエタンスルホン酸ナトリウム塩を添加した。反応混合物を70°Cで終夜撹拌し、室温に冷却し、酢酸でpH3~4に酸性化し、減圧下で濃縮した。RPHPLCによる精製で、標題生成物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm823742780668653472440395341383260285185227157180122153071117ESLCMSmz633。実施例3723ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ2オキソエタンスルホン酸エタノールH2Oの11混合物中のN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチル2クロロアセトアミドの溶液に、亜硫酸ナトリウムを添加した。反応混合物を80°Cで終夜撹拌し、室温に冷却し、酢酸でpH3~4に酸性化し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。1HNMRδppm794716768628606439363378343359206249101194089081ESLCMSmz539。実施例3823ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ2オキソエチルホスホン酸トリフルオロ酢酸塩ステップ1N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチル2クロロアセトアミド及びトリエチルホスファイトの混合物を135°Cで終夜撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製ジエチル23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ2オキソエチルホスホネートを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ESLCMSmz595。ステップ2DCM中のジエチル23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ2オキソエチルホスホネートの溶液に、ブロモトリメチルシランを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加のブロモトリメチルシランを添加し、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、H2Oで処理した。RPHPLCによる精製で、標題化合物が灰白色の固体として得られた。1HNMRδppm801735775651642443424385366361257287196213156175122149099089ESLCMSmz539。実施例39N23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ2オキソエチルグリシントリフルオロ酢酸塩ステップ1DMF中のN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチル2クロロアセトアミドの溶液に、炭酸カリウム、グリシンメチルエステル塩酸塩及びヨウ化カリウムを添加した。反応混合物を60°Cで終夜撹拌し、室温に冷却し、H2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、メチルN23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ2オキソエチルグリシネートが無色の油として得られた。ESLCMSmz546。ステップ2111のTHFMeOHH2Oの混合物中のメチルN23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ2オキソエチルグリシネートの溶液に、水酸化リチウムを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。RPHPLCによって精製することで、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm790725757633616439389361355227249179198162179142158117138099117090082ESLCMSmz532。実施例403ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ2オキソエチルアミノエチルホスホン酸トリフルオロ酢酸塩ステップ1DMF中のN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチル2クロロアセトアミドの溶液に、炭酸カリウム及びジエチルホスホネートを添加した。反応混合物を60°Cで終夜撹拌した。ヨウ化カリウムを添加し、反応混合物を60°Cで終夜撹拌し、室温に冷却し、H2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、ジエチル3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ2オキソエチルアミノエチルホスホネートが無色の油として得られた。ESLCMSmz638。ステップ2DCM中のジエチル3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ2オキソエチルアミノエチルホスホネートの溶液に、ブロモトリメチルシランを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮し、1Nの塩酸で酸性化した。残渣を減圧下で濃縮し、RPHPLCによって精製することで、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm796733761641622425450375384369358334305322242265171202151169114144097114092083ESLCMSmz582。実施例41323ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ2オキソエチルアミノペンタン二酸トリフルオロ酢酸塩ステップ1DMF中のN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチル2クロロアセトアミドの溶液に、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムを添加した。反応混合物を60°Cで終夜撹拌し、室温に冷却し、H2OとEtOAcとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、ジエチル323ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ2オキソエチルアミノペンタンジオエートが黄色の油として得られた。ESLCMSmz660。ステップ2111のTHFMeOHH2Oの混合物中のジエチル323ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ2オキソエチルアミノペンタンジオエートの溶液に、水酸化リチウムを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。RPHPLCによって精製することで、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm795734766645630441382400374358346285245272177211149172124145097113093086ESLCMSmz604。実施例4233ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ3オキソ1プロパンスルホン酸アンモニウム塩ステップ1DCM中の3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミンの氷冷溶液に、ピリジン及び3クロロプロパノイルクロリドを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでH2OとDCMとの間で分配した。シリカゲルを介する精製で、N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチル3クロロプロパンアミドが無色の油として得られた。ESLCMSmz508。ステップ2エタノールH2Oの11混合物中のN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチル3クロロプロパンアミドの溶液に、亜硫酸ナトリウムを添加した。反応混合物を60°Cで終夜撹拌し、室温に冷却し、酢酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。RPHPLCによる精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm831849786713755620604418437351344295311257273208231167185148166132146103132086078ESLCMSmz553。実施例4333ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタン二酸ステップ112ジクロロエタン中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシド及びジメチル3アミノペンタンジオエートの溶液を30分間撹拌し、次いで酢酸で処理した。反応混合物を1時間撹拌し、NaHB3で処理し、室温で終夜撹拌し、2Nの炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。30分間撹拌した後、混合物をDCMで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、ジメチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタンジオエートが無色の油として得られた。1HNMRδppm799721752612606374366350323344305256226244167187103156089076ESLCMSmz575。ステップ2THFMeOHH2Oの111混合物中のジメチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタンジオエートの溶液に、水酸化リチウム一水和物を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で部分的に濃縮することで、有機溶媒を除去した。水性相をpH5に1Nの塩酸で調節した。白色の沈殿物を濾過によって回収し、空気乾燥させることで、標題化合物が白色の固体として生じた。1HNMRδppm794741726738610593380355308257276231247204221155182107151086066ESLCMSmz547。実施例44N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルグリシントリフルオロ酢酸塩ステップ112ジクロロエタン中の3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドの溶液に、11ジメチルエチルグリシネート及び酢酸を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、NaHB3で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を2Mの炭酸ナトリウム水溶液に添加し、DCMで抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、11ジメチルエチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルグリシネートが無色の油として得られた。1HNMRδppm797730758615607377352342327306226248172192106141090078ESLCMSmz531。ステップ211ジメチルエチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルグリシネートの混合物を、14ジオキサン中4Nの塩化水素で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。RPHPLCによる精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm901940807717756616595410431384362356372348311209226207162184100156086068ESLCMSmz475。実施例453ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルホスホン酸トリフルオロ酢酸塩ステップ1DCM中のイミダゾールの氷冷溶液に、トリフェニルホスフィンを添加し、続いて臭素を滴下により添加した。DCM中の3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメタノールの溶液をゆっくり添加した。反応混合物を0°Cで2hの間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し、生じた混合物を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、83ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドが白色の固体として得られた。1HNMRδppm806728754617607438462358344309238181111159091078ESLCMSmz482。ステップ2トルエン中の83ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドの溶液に、トリエチルホスファイトを添加した。反応混合物を還流で終夜加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用する精製で、ジエチル3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルホスホネートが清澄な油として得られた。1HNMRδppm797728750613604388425351340310327303237179141158110140089075。ステップ3DCM中のジエチル3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルホスホネートの氷冷溶液に、ブロモトリメチルシランを添加した。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をH2OとDCMとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。RPHPLCによる精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm787731770595646346362320343238290176107153096081ESLCMSmz482。実施例46N3ブチル3エチル4ヒドロキシ711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルグリシン3ブチル3エチル4ヒドロキシ75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシド及び11ジメチルエチルグリシネートを、DCM中で合わせ、30分間周囲温度で撹拌した。混合物をNaHB3で処理し、反応混合物を2日間周囲温度で撹拌し、この後LCMSは、所望の生成物の変換を示した。混合物をDCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。残渣を、20から60のEtOAcヘキサンで溶出する40gのシリカ上で精製することで、tブチルエステル中間体が清澄な油として生じた。LCMSmz54740MH。中間体をジエチルエーテル中に溶解し、ジオキサン中4NのHClを用いて周囲温度で処理した。混合物を終夜撹拌し、この後、混合物を濃縮乾固させ、RPHPLCによって精製することで、N3ブチル3エチル4ヒドロキシ711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルグリシンが白色の固体として生じた。1HNMRδppm079086101153158172178192196215328345345374380431618638733740744747769804814919934LCMSmz4894M1LCMSmz4913MH。実施例4723ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ4ブタン酸TFA中に溶解した11ジメチルエチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLメチオニネートを、氷浴中で冷却し、H2O2の滴下による添加で処理した。混合物を22°Cに温まるままにし、終夜撹拌し、この後LCMSは、非常に少量のスルホキシド不純物とともに所望の生成物への完全変換を示した。反応混合物を濃縮乾固させ、RPHPLCによって精製することで、23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ4ブタン酸が白色の固体として生じた。1HNMRδppm075080097128132154168180188213259298306311327344355366374376386594610727737737747800LCMSmz5813MH。実施例48N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルNヒドロキシグリシンDCM中に溶解した11ジメチルエチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルグリシネートを、mCPBAで処理し、次いで22°Cで16hの間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、10Na2SO3水溶液とともに15分間撹拌した。有機相を単離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、30から100のEtOAcヘキサンで溶出する40gのシリカ上で精製することで2種の別の生成物が生じ、これらをさらに特徴づけすることはなかった。両方の生成物を別々に、下記の手順を使用して標題化合物に変換した。DCM及びMeOH中に溶解した第一の生成物を、酢酸及びNaCNBH4を用いて22°Cで2hの間処理し、この後LCMSは、中間体tBuエステルへの明確な変換を示した。トリフルオロ酢酸を添加し、混合物を22°Cで16hの間撹拌し、この後LCMSは、MW474及び490の生成物への変換を示した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣を、RPHPLCによって精製することで、N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルNヒドロキシグリシンが生じた。LCMSmz4892M1。LCMSmz4909MH。該物質の1HNMRは、標題化合物の物性のため解明できなかった。第二生成物を同様の条件にかけることで標題化合物が生じ、これは上記で調製した標題化合物と同一であった。LCMSmz4891M1。LCMSmz4912MH。実施例49N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルNメチルグリシンアンモニウム塩DCM中の11ジメチルエチルNメチルグリシネートHCLのスラリーを、TEAを用いて周囲温度で15分間処理し、この後、3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドを添加し、混合物を1hの間撹拌した。NaHB3を添加し、反応混合物を16hの間周囲温度で撹拌し、この後LCMSは、所望の生成物への変換を示した。混合物をDCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。残渣を、20から60のEtOAcヘキサンで溶出する40gのシリカ上で精製することで、tブチルエステル中間体が白色の固体として生じた。1HNMRδppm075080097127133155142167179200211226260306320342353357368593609729737741795。該エステルをジエチルエーテル中に溶解し、ジオキサン中4NのHClを用いて周囲温度で処理した。混合物を終夜撹拌し、この後LCMSは、該酸への約80の変換を示した。反応混合物をさらに24h撹拌し、この後LCMSは、完全変換を示した。混合物を濃縮乾固させ、RPHPLCによって精製することで、N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルNメチルグリシンのアンモニウム塩が白色の固体として生じた。1HNMRδppm075080096128132153168180199211230262307324342354369593610733741798LCMSmz4893MH。実施例5033ブチル3エチル4ヒドロキシ711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタン二酸トリフルオロ酢酸塩THF中に溶解したジメチル33ブチル3エチル4ヒドロキシ711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタンジオエートを、1MのLiOHを用いて周囲温度で処理し、次いで2hの間激しく撹拌した。反応混合物を濃縮することでTHFを除去し、物質が沈殿を惹起するまで残りの水性部分を1NのHClで処理した。ゴム状の混合物をDCMで3回抽出し、有機物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、RPHPLCによって精製することで、33ブチル3エチル4ヒドロキシ711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタン二酸が白色の固体として生じた。1HNMRδppm0790851061371371501581711781932002142672883163263453463713854266166387327407447467658058168621292LCMSmz56120M1。実施例5123ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルエチルホスホン酸ビスアンモニウム塩EtOH中に溶解したジエチル23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルエテニルホスホネートを、10炭素担持パラジウムを用いて水素ガスのバルーン下にて23°Cで終夜処理した。触媒を濾別し、濾液を濃縮乾固させることで、中間体のホスホネートが清澄な油として生じた。残渣をDCM中に溶解し、ブロモトリメチルシランを用いて16hの間23°Cで撹拌とともに処理した。反応混合物を濃縮乾固させ、次いでRPHPLCによって精製することで、23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルエチルホスホン酸ビスアンモニウム塩が白色の固体として生じた。1HNMRδppm070085097130129164167181200212258263279305339350592605726736736746765LCMSmz4963MH。実施例52N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLセリンビスアンモニウム塩DCM中の11ジメチルエチルLセリネートHClのスラリーを、TEAを用いて周囲温度で15分間処理し、この後、3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドを添加し、混合物を1hの間撹拌した。NaHB3を添加し、反応混合物を16hの間周囲温度で撹拌した。混合物をDCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。残渣を、ジオキサン中4NのHClを用いて22°Cで撹拌とともに終夜処理した。反応混合物を濃縮乾固させ、次いでRPHPLCによって精製することで、N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLセリンビスアンモニウム塩が白色の固体として生じた。1HNMRδppm075080096129132154166182198213262306316345356365379394502594610728737737747802LCMSmz5053MH。実施例53N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLシスチンビスアンモニウム塩THF中に溶解したジメチルN3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLシスチネートを、1MのLiOHで処理し、次いで1hの間激しく撹拌した。混合物を1NのHClで中和し、濃縮することで、THFを除去した。残渣をDCMで2回抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣の一部を、RPHPLCによって精製することで、N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLシスチンが白色の固体として生じた。LCMSmz63825M1LCMSmz64027MH。実施例543ブチル3エチル4ヒドロキシ711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルホスホン酸DCM中に溶解したジエチル3ブチル3エチル4ヒドロキシ711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルホスホネートを、ブロモシランを用いて周囲温度で16hの間処理した。反応混合物を濃縮乾固させ、次いでRPHPLCによって精製することで、3ブチル3エチル4ヒドロキシ711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルホスホン酸が白色の固体として生じた。1HNMRδppm079082094105152155167177202202215283310326343338396609633730738742745758784800805LCMSmz49638M1LCMSmz49818MH。実施例5523ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルエテニルホスホン酸ビスアンモニウム塩DCM中に溶解したジエチル23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルエテニルホスホネートを、ブロモトリメチルシランを用いて終夜22°Cで撹拌とともに処理した。反応混合物を濃縮乾固させ、粗生成物を、RPHPLCによって精製することで、23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルエテニルホスホン酸ビスアンモニウム塩が白色の固体として生じた。1HNMRδppm076081098130131155167181200214265308343355594610631713728737742793大きな結合定数がE異性体を示唆しているLCMSmz4943MH。実施例56N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLトレオニンアンモニウム塩DCM中の11ジメチルエチルLトレオニネートのスラリーを、TEAを用いて周囲温度で15分間処理し、この後、3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドを添加し、混合物を1hの間撹拌した。NaHB3を添加し、反応混合物を16hの間撹拌した。混合物をDCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、中間体エステルが清澄な油として生じた。残渣を、14ジオキサン中4NのHClを用いて周囲温度で終夜処理した。混合物を濃縮乾固させ、次いでRPHPLCによって精製することで、N3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLトレオニンアンモニウム塩が白色の固体として生じた。1HNMRδppm075080097128116133154168179200212259296306344354367393594609729737737746803LCMSmz5193MH。実施例5713ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルDプロリンアンモニウム塩11ジメチルエチルDプロリネート及び3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドを、DCM中で合わせ、混合物を1hの間撹拌した。NaHB3を添加し、反応混合物を3日間周囲温度で撹拌した。混合物をDCMとH2Oとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。残渣を、TFAを用いて周囲温度で3hの間処理した。反応混合物を濃縮乾固させ、次いでRPHPLCによって精製することで、13ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルDプロリンアンモニウム塩が白色の固体として生じた。1HNMRδppm075081095131134156167214236247258281306314327335347349362417430436450596617731755809984LCMSmz5136M1LCMSmz5153MH。実施例58N23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLリシンアンモニウム塩DCM中の11ジメチルエチルN6オキシカルボニルLリシネートHClのスラリーを、TEAを用いて周囲温度で15分間処理し、この後、3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドを添加し、混合物を1hの間撹拌した。NaHB3を添加し、反応混合物を16hの間周囲温度で撹拌した。混合物をDCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。残渣を、14ジオキサン中4NのHClを用いて22°Cで撹拌とともに終夜処理した。混合物を濃縮乾固させ、RPHPLCによって精製することで、N23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLリシンアンモニウム塩がピンク色の気泡体として生じた。1HNMRδppm075080097160167180199214254264278306341350365594606732741799LCMSmz5464MH。実施例59N23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルN6N6ジメチルLリシンアンモニウム塩DCM中のN6N6ジメチルLリシンのスラリーを、TEAを用いて周囲温度で15分間処理し、この後、3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシド及びTHFを添加し、混合物を1hの間撹拌した。NaHB3を添加し、反応混合物を16hの間周囲温度で撹拌した。反応混合物をDCMとH2Oとの間で分配し、相を単離した。有機相がアルデヒド及びアルコールの混合をLCMSによって示す一方で、水性相は所望の生成物の存在を示した。水性相を単離し、pHを10に1MのNa2CO3水溶液で調節した。水層をDCMで5回抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させることで、粗生成物が茶色の油として生じた。粗物質をRPHPLCによって精製することで、N23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルN6N6ジメチルLリシンアンモニウム塩が白色の固体として生じた。1HNMRδppm075080098166168180199209211214223258299309343354359383594609728738738746802LCMSmz5744MH。実施例60及び613ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルイミノジメタンジイルビステトラアンモニウム塩及び3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルホスホリルメチルアミノメチルホスホン酸トリアンモニウム塩DCM中に溶解したテトラエチル3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルイミノジメタンジイルビスを、ブロモシランを用いて23°Cで終夜処理した。混合物を濃縮乾固させ、粗生成物をRPHPLCによって精製することで、3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルイミノジメタンジイルビステトラアンモニウム塩1HNMRδppm075080097129132155168181198214258277309341352375396594608725737736749790LCMSmz6052MH及び3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルホスホリルメチルアミノメチルホスホン酸トリアンモニウム塩δppm075080096128108131154168180199211261279306341353364376376393594608726736736748794LCMSmz6333MHが生じた。実施例623ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノメチルホスホン酸トリフルオロ酢酸塩DCM中に溶解したジエチル3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノメチルホスホネートを、ブロモシランを用いて23°Cで18hの間処理した。混合物を濃縮乾固させ、粗生成物をRPHPLCによって精製することで、3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノメチルホスホン酸トリフルオロ酢酸塩が白色のガラスとして生じた。1HNMRδppm075081095132133156168180198212263273300313348357366414430586602615731750810LCMSmz5095M1LCMSmz5112MH。実施例6313ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLプロリンアンモニウム塩11ジメチルエチルLプロリネートHCl及び3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシドを、DCM中で合わせ、混合物を1hの間撹拌した。NaHB3を添加し、反応混合物を16hの間周囲温度で撹拌した。混合物をDCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。残渣を、14ジオキサン中4NのHClを用いて周囲温度で終夜処理した。反応混合物を濃縮乾固させ、RPHPLCによって精製することで、13ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルLプロリンアンモニウム塩が白色の固体として生じた。1HNMRδppm075080096129132153164194199216262298312326337344355382389400594610727737742799LCMSmz5135MH。実施例643ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ酢酸ステップ1DCM中の3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミンの溶液を0°Cにて、Et3N、続いてメチルクロロアセテートで処理した。反応物を30分間撹拌し、次いで25°Cに温め、さらに1hの間撹拌した。LCMSは928生成物出発原料を示した。追加の酸塩化物を添加し、次いで25°Cで2hの間撹拌した。反応物をDCM及びH2Oで希釈し、層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮することで、メチル3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノアセテートが生じ、これをこのまま次のステップで使用した。1HNMRδ796728754618606448387354341296310206222176190103158088081LCMSmz503MH。ステップ2THF及びH2O中のメチル3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノアセテートの溶液を0°Cにて、1MのLiOH水溶液で処理した。反応物を0°Cで60分間撹拌し、次いで25°Cに温め、1hの間を撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、希釈HClで酸性化した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサンEt2Oで粉砕し、次いで白色の固体を濾過によって回収した。3ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノ酢酸が白色の固体として得られた。1HNMRδppm937775727765617592416438348303195226162188094161046095LCMSmz489MH。実施例65311ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタン二酸トリフルオロ酢酸塩ステップ112ジクロロエタン中の33ジブチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシド及びジメチル3アミノペンタンジオエートの溶液を、酢酸で処理し、25°Cで1hの間撹拌した。反応物をNaHB3で処理し、次いで15hの間撹拌した。反応物を追加のNaHB3で処理し、次い4hの間で撹拌した。rxnをDCM及び10Na2CO3水溶液中に注いだ。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサンEtOAcを溶出液として使用する分取のSiO2クロマトグラフィーによって精製することで、ジメチル311ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタンジオエートが生じた。ステップ2THF及びH2O中のジメチル311ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタンジオエートの溶液を、25°Cで、1NのLiOHで処理し、次いで4hの間撹拌した。THFを減圧下で除去し、次いで残渣を白色の固体に凍結乾燥した。該物質を、RPHPLC精製を介して精製することで、311ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタン二酸トリフルオロ酢酸塩が非晶質の白色の固体として生じた。1HNMRδppm1279875848810728756617598427369380362349310262289207176099155086076LCMSmz5751MH。実施例66N33ジブチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルグリシントリフルオロ酢酸塩ステップ112ジクロロエタン中の33ジブチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシド及び11ジメチルエチルグリシネートの溶液を、酢酸で処理し、25°Cで1hの間撹拌した。反応物をNaHB3で処理し、次いで5hの間撹拌した。追加のNaHB3を添加し、次いで撹拌を25°Cで4hの間続けた。rxnをDCM及び10Na2CO3水溶液中に注いだ。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサンEtOAcを溶出液として使用する分取のSiO2クロマトグラフィーによって精製することで、11ジメチルエチルN33ジブチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルグリシネートが生じた。ステップ2DCM中の11ジメチルエチルN33ジブチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルグリシネートの溶液を25°Cにて、14ジオキサン中の過剰の4MHClで処理し、次いで15hの間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、次いで残渣をEt2Oで粉砕した。白色の固体を濾過によって回収し、次いでRPHPLCによって精製することで、N33ジブチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルグリシントリフルオロ酢酸塩が非晶質の白色の固体として生じた。1HNMRδppm1372876961807726752617575604405428384363348310199215164184099152087075LCMSmz5031MH。実施例6733ジブチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルホスホン酸トリフルオロ酢酸塩DCM中のジエチル33ジブチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルホスホネートの溶液を25°Cにて、TMSBrで処理し、次いで25°Cで15hの間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、次いでEt2Oヘキサンで粉砕した。白色の固体を濾過によって回収し、これを分取のRPHPLCを介して精製することで、33ジブチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルホスホン酸トリフルオロ酢酸塩が白色の固体として生じた。1HNMRδppm787750773658650389361334366283306244275118202074104LCMSmz5104MH。実施例68N3ブチル73エチル11ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルグリシントリフルオロ酢酸塩3ブチル73エチル5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシド及び11ジメチルエチルグリシネートを、DCM中で合わせ、1hの間周囲温度で撹拌した。混合物をNaHB3で処理し、次いで2日間周囲温度で撹拌した。反応混合物を、DCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。残渣を、30から100のEtOAcヘキサンで溶出する4gのシリカゲル上で精製することで、tブチルエステル中間体が清澄な油として生じた。LCMSmz54434MH。エステルを14ジオキサン中4NのHClを用いて周囲温度で処理した。混合物を終夜撹拌し、次いで濃縮乾固させた。該物質をRPHPLCによって精製することで、N3ブチル73エチル11ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルグリシントリフルオロ酢酸塩が清澄な油として生じた。1HNMRδppm077082094130136163170186202220244316356380391414440594627716765813935LCMSmz4864M1LCMSmz4883MH。実施例6933ブチル73エチル11ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタン二酸ビスアンモニウム塩3ブチル73エチル5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルバルデヒド11ジオキシド及びジメチル3アミノペンタンジオエートを、DCM中で合わせ、1hの間周囲温度で撹拌した。混合物をNaHB3で処理し、次いで2日間周囲温度で撹拌した。混合物を、DCMとブラインとの間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、清澄な油に濃縮した。残渣を、30から100のEtOAcヘキサンで溶出される40gのシリカ上で精製することで、中間体のビスメチルエステルが清澄な油として生じた。LCMSmz58829MH。エステルをTHF中に溶解し、1MのLiOHを用いて周囲温度で処理した。混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、RPHPLCによって精製することで、33ブチル73エチル11ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルメチルアミノペンタン二酸ビスアンモニウム塩が白色の固体として生じた。1HNMRδppm075079094129131152165182166183196215226240247260306316352378588611726735735748794LCMSmz5583M1LCMSmz5602MH。実施例7033ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルカルボニルアミノペンタン二酸メタノール水テトラヒドロフランの111混合物中のジメチル33ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルカルボニルアミノペンタンジオエートを、水酸化リチウム一水和物に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で部分的に濃縮した。残渣を次いで、1Nの塩酸を使用してpH2に調節し、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。HPLCを用いる精製で、淡黄色の固体としての標題化合物がTFA塩として得られた。1HNMRδ840855836724755617628586605446463347370306320252261197223166188134161095134068089ESLCMSmz561。実施例7113ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルエタノンテトラヒドロフラン中の3ブチル3エチルNメチルN7ビス5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボキサミド11ジオキシドの氷冷溶液に、臭化メチルマグネシウムを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和塩酸アンモニウム溶液で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。SiO2クロマトグラフィーを介する精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm843730751625609357343300254211226177193157138151101135087081ESLCMSmz430。実施例7233ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イルペンタン二酸テトラエチル23ブチル3エチル711ジオキシド5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8イル1133プロパンテトラカルボキシレート及び37塩酸の混合物を、還流で20hの間撹拌した。LCMSは、出発原料は残っていないが代わりに三酸及び二酸の混合物が残っていることを示した。追加の37塩酸を添加し、反応混合物を還流で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。HPLCを用いる精製で、標題化合物が白色の固体として得られた。1HNMRδppm1214778698766558641355382346259095226068092ESLCMSmz518。実施例7323ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボキシアミド酢酸3ブチル3エチル75フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン8カルボン酸11ジオキシド及び塩酸グリシンメチルエステルのDMF溶液に0°Cで、HATU、続いてDIPEAを添加した。反応物を10分間撹拌し、次いで室温を温めた。1h後、反応物を半分の体積に濃縮し、水を添加した。沈殿剤を濾過し、乾燥させ、さらに精製することなく使用した。該物質をTHF中に溶解し、H2O、続いてLiOHを添加した。反応物を室温で3hの間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、DCMMeOHを使用するSiO2クロマトグラフィーを介してクロマトグラフィーにかけることで、90純度の標題化合物が生じた。1HNMRδppm863738758646620404421368239190175152105143094084ESLCMSmz489。結晶化度の決定のための方法示差走査熱測定分析を、TAInstrumentsQ1000DSCを使用して行った。試料を非密閉のアルミニウムパンに装填し、窒素パージ下にて10°Cminで走査した。熱重量分析を、TAinstrumentsQ5000TGAを使用して行った。試料を白金パンに装填し、室温から分解発生を過ぎるまで10°Cminで走査した。方法3からの最終の結晶質実施例26の試料は、ほぼ207°Cで分解発生を呈した。TGAは、DSC吸熱が実際の溶融ではなく分解によると裏付けた。分解前の有意な重量損失は、TGAによって観察されなかった。方法3からの最終の結晶質実施例26の試料は、2シータ度及び括弧内がオングストロームのdスペーシングにおける49、53、98、120、132、185、198、211の値で、粉末X線回折パターンにおける有意な回折ピークを有していた。粉末X線回折走査を、1mmのガラス毛管に試料を充填することによって得た。PXRD走査を、銅X線管、入射ビーム楕円鏡及びPANalyticalXcelerator検出器が備えられているPANalyticalXPertProMPD回折計を使用して収集した。シリコン粉末を内部標準として使用することで、必要であれば実験の2シータ誤差に関して訂正した。さらに、短距離低角度の負走査を短距離低角度の正走査のそれと比較することで、最も低く観察された回折ピークに関して2シータにおける誤差を概算し、並びに毛管がX線ビームにおいて適正に配列されていることを検証した。回折データを35から90度2シータから収集した。純粋な試料が充填された毛管の別の走査を、35度から50度2シータから収集した。ヒトiBAT阻害の決定のための方法回腸胆汁酸共輸送体を発現している細胞への胆汁酸取込み測定のための調製において、HEK293細胞を、10FBSが補充されたDMEMF12中で培養した。実験を実施する24時間前に、細胞を収集し、この時80~90のコンフルエンスであった。細胞をポリdリシン被覆プレート中に1ウェル当たり50000細胞で播種し、ヒトiBATBacmamウイルスを、各ウェルが367×10e6pfuを含有するように添加した。各アッセイプレートをBreatheEasySealで覆い、インキュベーター内に24時間置くことで、輸送体の発現を可能にした。取込み実験の日に、10mMのHEPESをハンクス平衡塩溶液に添加し、pHを74にトリスで調節した。100pMの3Hタウロコーレート及び10μMの冷タウロコーレートを室温のHBSSHに添加することによって、アッセイ緩衝液を調製した。10μMの冷タウロコーレートをHBSSHに添加することによって別の洗浄緩衝液を調製し、氷上に置いた。100DMSOを使用し、各試験化合物に対して8点3倍希釈曲線を、200μMで出発して調製した。同様に、対照化合物3ブチル3エチル78ビス5フェニル2345テトラヒドロ14ベンゾチアゼピン11ジオキシドの8点用量応答曲線を、18mMで出発して調製した。各濃度3μLをv底の96ウェルプレートに添加することによって薬物プレートを作り、次いでアッセイ緩衝液177μLで60倍に希釈した。プレートをインキュベーターから除去し、周囲温度に冷却するままにした。媒体を吸引し、ウェルを300μLのHBSSHで1回洗浄した。各用量応答曲線濃度50μLを、カラムによって三通りにアッセイプレートに添加し、対照にはカラム10、並びに対照化合物にはカラム11及び12を確保した。プレートを周囲温度で90分間インキュベートし、次いでプレートを吸引し、次いで洗浄緩衝液300μLで1×洗浄した。220μLのMicroscint20を各ウェルに添加し、プレートを密閉した。細胞可溶化物中の3Hタウロコーレートの量を、マイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して翌日に定量化した。取込みのパーセント阻害は、各薬物濃度で以下の式100を使用して決定し、ここで、T1は試験化合物に関する平均cpmであり、C1は任意の添加阻害剤の非存在下で観察された平均cpmであり、C2は取込みの100阻害を引き起こすことが知られている物質の存在下で観察された平均cpmである。IC50は、式yを使用して生み出すことができる。本発明の化合物を上記のアッセイで試験し、結果を下記で要約しているが、ここで、各数字は少なくとも2個のデータ点の平均である。