"式Iの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩:式中、Xが、O又はNR3であり、R3が、H、Cアルキル、CH2CF3、CアルキルOH、Cアルケニル、CH2OCアルケニル、CH2OCアルキル、COCアルキル、CONH2、CONHCアルキル、SONH2、CH2Ph、CH2ヘテロアリール、CH2ヘテロシクリル、CH2シクロアルキル、Cシクロアルキル、又はSO2Cアルキルであり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、F、OCH3、CH3、及びOHからなる群から選択される最大3つの置換基で任意に置換されてもよく、Y1及びY2が、CH又はNであるが、但し、Y1及びY2の両方がNであることはなく、Zが、O、CH2、S、SO、SO2又は直接結合であり、Ra及びRbが、独立して、H、OH、F、CH3、CF3、OCF3、及びOCH3からなる群から選択され、R1が、ピリジル、ピリジル-N-オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、3-H-チアゾール-2-オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、[1,3,4]チアジアゾリル、Cシクロアルキル、Cアルキル、CアルキルOH、CH2OCアルケニル、CH2OCアルキル、CH2CONH2、CO2Cアルキル、-CN、CONH2、CONHCH2CH2OH、OTBS、OH、OCアルキル、OCアルケニル、NH2、NHBOC、又はピリドニルであり、前記ピリジル、ピリジル-N-オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、3-H-チアゾール-2-オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、[1,3,4]チアジアゾリル、Cシクロアルキル、Cアルキル、又はピリドニルが、独立して、CH2CONH2、Cアルコキシ、OCシクロアルキル、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、Cl、OCF3、CF3、CH2CN、Cアルキル、CH2CF3、NCアルキル2、CアルキルOH、SiCH33、-C≡CH、SCH3、SOCH3、SO2CH3、ピロリジニル、OH、NH2、NHCN、CO2H、CONH2、NHCO2Cアルキル、NSO2CH32、NHSO2CH3、NHCOCF3、NHCアルキル、NHCO2H、NHCO2Cアルキル、NHCOCアルキル、NHCONH2、NHCONHCアルキル、及びBrからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されてもよく、R2が、F、NH2、H、又はOHである、化合物、並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。Y1及びY2がCHである、請求項1に記載の化合物、並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。Xが、O又はNR3であり、R3が、H、Cアルキル、CH2CF3、CアルキルOH、Cアルケニル、CH2OCアルケニル、CH2OCアルキル、COCアルキル、CONH2、CONHCアルキル、SONH2、CH2Ph、CH2ピリジル、CH2ピロリル、CH2ピリミジル、CH2ピリダジル、CH2イミダゾリル、CH2オキサゾリル、CH2イソオキサゾリル、CH2フラニル、又はSO2Cアルキルであり、Zが、O、CH2、又は直接結合であり、Ra及びRbが、独立して、H、OH、F、及びOCH3からなる群から選択され、R1が、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、[1,3,4]チアジアゾリル、Cシクロアルキル、Cアルキル、CアルキルOH、CH2OCアルケニル、CH2OCアルキル、CH2CONH2、CO2Cアルキル、-CN、CONH2、CONHCH2CH2OH、OTBS、OH、OCアルキル、OCアルケニル、NH2、若しくはNHBOC、又はであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、Cシクロアルキル、又はCアルキルが、OCシクロアルキル、OCH2CF3、OCH2Ph、Cアルキル、OH、Cアルコキシ、NH2、NHCH3、NCH32、CONH2、又はCH2CONH2からなる群から選択される1つの置換基で任意に置換されてもよく、R2が、H又はOHである、請求項2に記載の化合物、並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。Xが、O又はNR3であり、R3が、H、Cアルキル、CH2CF3、CアルキルOH、Cアルケニル、COCアルキル、CONH2、CONHCアルキル、SONH2、CH2Ph、CH2ピリジル、CH2ピロリル、CH2ピリミジル、CH2ピリダジル、又はSO2Cアルキルであり、Zが、O、CH2、又は直接結合であり、R1が、ピリジル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、Cシクロアルキル、Cアルキル、CアルキルOH、CH2OCアルケニル、CH2OCアルキル、CH2CONH2、CO2Cアルキル、-CN、CONH2、CONHCH2CH2OH、OTBS、OH、OCアルキル、OCアルケニル、NH2、NHBOC、又はであり、前記ピリジル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、又はCシクロアルキルが、Cアルキル、Cアルコキシ、NCH32、又はCH2CONH2からなる群から選択される1つの置換基で任意に置換されてもよく、R2が、H又はOHである、請求項3に記載の化合物、並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。Xが、O又はNR3であり、R3が、H、Cアルキル、CH2CF3、CアルキルOH、CH2CH=CH2、CONH2、CONHCアルキル、CH2Ph、CH2ピリジル、又はSO2Cアルキルであり、Zが、O、CH2、又は直接結合であり、R1が、ピリド-3-イル、ピリド-5-イル、ピリド-6-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-5-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾール-4-イル、オキサゾール-2-イル、イミダゾール-2-イル、フェニル、シクロヘキシル、Cアルキル、CアルキルOH、CH2OCアルケニル、CH2OCアルキル、CH2CONH2、CO2Cアルキル、-CN、CONH2、CONHCH2CH2OH、OTBS、OH、OCアルキル、OCアルケニル、NH2、NHBOC、又はであり、前記ピリド-3-イル、ピリド-5-イル、ピリド-6-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-5-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾール-4-イル、オキサゾール-2-イル、イミダゾール-2-イル、フェニル、又はシクロヘキシルが、Cアルキル、Cアルコキシ、NCH32、又はCH2CONH2からなる群から選択される1つの置換基で任意に置換されてもよく、R2が、H又はOHである、請求項4に記載の化合物、並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。Xが、O又はNR3であり、R3が、H、Cアルキル、CH2CF3、CH2CH2OH、CH2CH=CH2、CONH2、CONHCCH33、CONHCHCH32、CH2Ph、又はSO2CH3であり、Zが、O、又は直接結合であり、R1が、ピリド-3-イル、2-メトキシ-ピリド-5-イル、2-メトキシ-ピリド-6-イル、2-エトキシ-ピリド-5-イル、2-メチル-ピリド-5-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-5-イル、2-エチル-チアゾール-5-イル、2-イソプロピル-チアゾール-5-イル、2-メチル-チアゾール-5-イル、5-メチル-チアゾール-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、N-1-メチル-ピラゾール-4-イル、オキサゾール-2-イル、N-メチル-イミダゾール-2-イル、フェニル、N,N-ジメチルアミノ-フェン-3-イル、シクロヘキシル、Cアルキル、CH2OH、CH2OCH2CH=CH2、CH2OCH2CH3、CH2OCH3、CH2CONH2、CO2CH2CH3、-CN、CONH2、CONHCH2CH2OH、OTBS、OH、OCH2CH3、OCH2CH=CH2、NH2、NHBOC、又はであり、R2が、H又はOHである、請求項5に記載の化合物、並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。からなる群から選択される、化合物、並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物、並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物、並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩。請求項1に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、製薬学的組成物。請求項1に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。請求項1に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、製薬学的組成物の製造プロセス。還元剤の存在下で、式IXの化合物を式Xの化合物と反応させて、前記式Iの化合物を提供することを含む、請求項1に記載の式Iの化合物を調製するためのプロセス。請求項13に記載のプロセスにより製造される生成物。還元剤の存在下で、式XXの化合物を式Xの化合物と反応させて、前記式Iの化合物を提供することを含む、請求項1に記載の式Iの化合物を調製するためのプロセス。請求項15に記載のプロセスにより製造される生成物。CCR2媒介症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解するための方法であって、前記予防、処置又は軽減を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。CCR2介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法であって、前記予防、処置又は寛解を必要とする患者に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含み、前記症候群、障害又は疾患が、MCP-1発現の上昇若しくはMCP-1過剰発現に関連し、又はMCP-1発現の上昇若しくはMCP-1過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、方法。症候群、障害又は疾患を予防する、処置する、又は寛解させる方法であって、前記予防、処置又は寛解を必要とする患者に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含み、前記症候群、障害、又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患COPD、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、方法。症候群、障害、又は疾患を予防、処置、又は寛解するための方法であって、前記予防、処置又は寛解を必要とする患者に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含み、前記症候群、障害又は疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される、方法。MCP-1に誘発されて単球及びリンパ球が炎症部位へ移動することから生じるCCR2媒介炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療及び寛解するために、小分子CCR2アンタゴニストに対する必要性は存在したままである。引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、式Iの化合物であって、式中、Xが、O又はNR3であり、R3が、H、Cアルキル、CH2CF3、CアルキルOH、Cアルケニル、CH2OCアルケニル、CH2OCアルキル、COCアルキル、CONH2、CONHCアルキル、SONH2、CH2Ph、CH2ヘテロアリール、CH2ヘテロシクリル、CH2シクロアルキル、Cシクロアルキル、又はSO2Cアルキルであり、該ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、F、OCH3、CH3、及びOHからなる群から選択される最大3つの置換基で任意に置換されてもよく、Y1及びY2が、CH又はNであるが、但し、Y1及びY2の両方がNであることはなく、Zが、O、CH2、S、SO、SO2、又は直接結合であり、Raが、独立して、H、OH、F、CH3、CF3、OCF3、及びOCH3からなる群から選択され、R1が、ピリジル、ピリジル-N-オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、3-H-チアゾール-2-オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、[1,3,4]チアジアゾリル、Cシクロアルキル、Cアルキル、CアルキルOH、CH2OCアルケニル、CH2OCアルキル、CH2CONH2、CO2Cアルキル、-CN、CONH2、CONHCH2CH2OH、OTBS、OH、OCアルキル、OCアルケニル、NH2若しくはNHBOC、又はピリドニルであり、該ピリジル、ピリジル-N-オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、3-H-チアゾール-2-オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、[1,3,4]チアジアゾリル、Cシクロアルキル、Cアルキル、又はピリドニルが、独立して、CH2CONH2、Cアルコキシ、OCシクロアルキル、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、Cl、OCF3、CF3、CH2CN、Cアルキル、CH2CF3、NCアルキル2、CアルキルOH、SiCH33、-C≡CH、SCH3、SOCH3、SO2CH3、ピロリジニル、OH、NH2、NHCN、CO2H、CONH2、NHCO2Cアルキル、NSO2CH32、NHSO2CH3、NHCOCF3、NHCアルキル、NHCO2H、NHCO2Cアルキル、NHCOCアルキル、NHCONH2、NHCONHCアルキル、及びBrからなる群から選択される2つの置換基で任意に置換されてもよく、R2が、F、NH2、H、又はOHである、化合物、並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。本発明は、式Iの化合物であって、式中、Xが、O又はNR3であり、R3が、H、Cアルキル、CH2CF3、CアルキルOH、Cアルケニル、CH2OCアルケニル、CH2OCアルキル、COCアルキル、CONH2、CONHCアルキル、SONH2、CH2Ph、CH2ヘテロアリール、CH2ヘテロシクリル、CH2シクロアルキル、Cシクロアルキル、又はSO2Cアルキルであり、該ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、F、OCH3、CH3、及びOHからなる群から選択される最大3つの置換基で任意に置換されてもよく、Y1及びY2が、CH又はNであるが、但し、Y1及びY2の両方がNであることはなく、Zが、O、CH2、S、SO、SO2、又は直接結合であり、Raが、独立して、H、OH、F、CH3、CF3、OCF3、及びOCH3からなる群から選択され、R1が、ピリジル、ピリジル-N-オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、3-H-チアゾール-2-オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、[1,3,4]チアジアゾリル、Cシクロアルキル、Cアルキル、CアルキルOH、CH2OCアルケニル、CH2OCアルキル、CH2CONH2、CO2Cアルキル、-CN、CONH2、CONHCH2CH2OH、OTBS、OH、OCアルキル、OCアルケニル、NH2、又はNHBOC、又はピリドニルであり、該ピリジル、ピリジル-N-オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、3-H-チアゾール-2-オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、[1,3,4]チアジアゾリル、Cシクロアルキル、Cアルキル、又はピリドニルが、独立して、CH2CONH2、Cアルコキシ、OCシクロアルキル、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、Cl、OCF3、CF3、CH2CN、Cアルキル、CH2CF3、NCアルキル2、CアルキルOH、SiCH33、-C≡CH、SCH3、SOCH3、SO2CH3、ピロリジニル、OH、NH2、NHCN、CO2H、CONH2、NHCO2Cアルキル、NSO2CH32、NHSO2CH3、NHCOCF3、NHCアルキル、NHCO2H、NHCO2Cアルキル、NHCOCアルキル、NHCONH2、NHCONHCアルキル、及びBrからなる群から選択される2つの置換基で任意に置換されてもよく、R2が、F、NH2、H、又はOHである、化合物、並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。本発明の別の実施形態は、Xが、O又はNR3であり、R3が、H、Cアルキル、CH2CF3、CアルキルOH、Cアルケニル、CH2OCアルケニル、CH2OCアルキル、COCアルキル、CONH2、CONHCアルキル、SONH2、CH2Ph、CH2ヘテロアリール、CH2ヘテロシクリル、CH2シクロアルキル、Cシクロアルキル、又はSO2Cアルキルであり、該ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルが、F、OCH3、CH3、及びOHからなる群から選択される最大3つの置換基で任意に置換されてもよく、Y1及びY2が、CHであり、Zが、O、CH2、S、SO、SO2、又は直接結合であり、Raが、独立して、H、OH、F、CH3、CF3、OCF3、及びOCH3からなる群から選択され、R1が、ピリジル、ピリジル-N-オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、3-H-チアゾール-2-オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、[1,3,4]チアジアゾリル、Cシクロアルキル、Cアルキル、CアルキルOH、CH2OCアルケニル、CH2OCアルキル、CH2CONH2、CO2Cアルキル、-CN、CONH2、CONHCH2CH2OH、OTBS、OH、OCアルキル、OCアルケニル、NH2若しくはNHBOC、又はピリドニルであり、該ピリジル、ピリジル-N-オキシド、ピリミジル、ピラゾリル、インドリル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、3-H-チアゾール-2-オニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、[1,3,4]チアジアゾリル、Cシクロアルキル、Cアルキル、又はピリドニルが、独立して、CH2CONH2、Cアルコキシ、OCシクロアルキル、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、Cl、OCF3、CF3、CH2CN、Cアルキル、CH2CF3、NCアルキル2、CアルキルOH、SiCH33、-C≡CH、SCH3、SOCH3、SO2CH3、ピロリジニル、OH、NH2、NHCN、CO2H、CONH2、NHCO2Cアルキル、NSO2CH32、NHSO2CH3、NHCOCF3、NHCアルキル、NHCO2H、NHCO2Cアルキル、NHCOCアルキル、NHCONH2、NHCONHCアルキル、及びBrからなる群から選択される2つの置換基で任意に置換されてもよく、R2が、F、NH2、H、又はOHであり、その互変異性体及び製薬上許容できる塩である。本発明の別の実施形態は、Xが、O又はNR3であり、R3が、H、Cアルキル、CH2CF3、CアルキルOH、Cアルケニル、CH2OCアルケニル、CH2OCアルキル、COCアルキル、CONH2、CONHCアルキル、SONH2、CH2Ph、CH2ピリジル、CH2ピロリル、CH2ピリミジル、CH2ピリダジル、CH2イミダゾリル、CH2オキサゾリル、CH2イソオキサゾリル、CH2フラニル、又はSO2Cアルキルであり、Y1及びY2が、CHであり、Zが、O、CH2、又は直接結合であり、Ra及びRbが、独立して、H、OH、F、及びOCH3からなる群から選択され、R1が、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、[1,2,4]オキサジアゾリル、[1,3,4]チアジアゾリル、Cシクロアルキル、Cアルキル、CアルキルOH、CH2OCアルケニル、CH2OCアルキル、CH2CONH2、CO2Cアルキル、-CN、CONH2、CONHCH2CH2OH、OTBS、OH、OCアルキル、OCアルケニル、NH2、若しくはNHBOC、又はであり、該ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、Cシクロアルキル、又はCアルキルが、OCシクロアルキル、OCH2CF3、OCH2Ph、Cアルキル、OH、Cアルコキシ、NH2、NHCH3、NCH32、CONH2、又はCH2CONH2からなる群から選択される1つの置換基で任意に置換されてもよく、R2が、H又はOHである、化合物、並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体、及び製薬上許容できるそれらの塩類を含む。本発明の別の実施形態は、Xが、O又はNR3であり、R3が、H、Cアルキル、CH2CF3、CアルキルOH、Cアルケニル、COCアルキル、CONH2、CONHCアルキル、SONH2、CH2Ph、CH2ピリジル、CH2ピロリル、CH2ピリミジル、CH2ピリダジル、又はSO2Cアルキルであり、Y1及びY2が、CHであり、Zが、O、CH2、又は直接結合であり、R1が、ピリジル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、Cシクロアルキル、Cアルキル、CアルキルOH、CH2OCアルケニル、CH2OCアルキル、CH2CONH2、CO2Cアルキル、-CN、CONH2、CONHCH2CH2OH、OTBS、OH、OCアルキル、OCアルケニル、NH2、NHBOC、又はであり、該ピリジル、チアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、又はCシクロアルキルが、Cアルキル、Cアルコキシ、NCH32、又はCH2CONH2からなる群から選択される1つの置換基で任意に置換されてもよく、R2が、H又はOHであり、その互変異性体及び製薬上許容できる塩である。本発明の別の実施形態は、Xが、O又はNR3であり、R3が、H、Cアルキル、CH2CF3、CアルキルOH、CH2CH=CH2、CONH2、CONHCアルキル、CH2Ph、CH2ピリジル、又はSO2Cアルキルであり、Y1及びY2が、CHであり、Zが、O、CH2、又は直接結合であり、R1が、ピリド-3-イル、ピリド-5-イル、ピリド-6-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-5-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾール-4-イル、オキサゾール-2-イル、イミダゾール-2-イル、フェニル、シクロヘキシル、Cアルキル、CアルキルOH、CH2OCアルケニル、CH2OCアルキル、CH2CONH2、CO2Cアルキル、-CN、CONH2、CONHCH2CH2OH、OTBS、OH、OCアルキル、OCアルケニル、NH2、NHBOC、又はであり、該ピリド-3-イル、ピリド-5-イル、ピリド-6-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-5-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピラゾール-4-イル、オキサゾール-2-イル、イミダゾール-2-イル、フェニル、又はシクロヘキシルが、Cアルキル、Cアルコキシ、NCH32、又はCH2CONH2からなる群から選択される1つの置換基で任意に置換されてもよく、R2が、H又はOHであり、その互変異性体及び製薬上許容できる塩である。本発明の別の実施形態は、Xが、O又はNR3であり、R3が、H、Cアルキル、CH2CF3、CH2CH2OH、CH2CH=CH2、CONH2、CONHCCH33、CONHCHCH32、CH2Ph、又はSO2CH3であり、Y1及びY2が、CHであり、Zが、O、又は直接結合であり、R1が、ピリド-3-イル、2-メトキシ-ピリド-5-イル、2-メトキシ-ピリド-6-イル、2-エトキシ-ピリド-5-イル、2-メチル-ピリド-5-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-5-イル、2-エチル-チアゾール-5-イル、2-イソプロピル-チアゾール-5-イル、2-メチル-チアゾール-5-イル、5-メチル-チアゾール-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、N-1-メチル-ピラゾール-4-イル、オキサゾール-2-イル、N-メチル-イミダゾール-2-イル、フェニル、N,N-ジメチルアミノ-フェン-3-イル、シクロヘキシル、Cアルキル、CH2OH、CH2OCH2CH=CH2、CH2OCH2CH3、CH2OCH3、CH2CONH2、CO2CH2CH3、-CN、CONH2、CONHCH2CH2OH、OTBS、OH、OCH2CH3、OCH2CH=CH2、NH2、NHBOC、又はであり、R2が、H又はOHであり、その互変異性体及び製薬上許容できる塩である。別の実施形態では、本発明は、からなる群から選択される化合物、並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。別の実施形態では、本発明は、からなる群から選択される化合物、並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。別の実施形態では、本発明は、からなる群から選択される化合物、並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。別の実施形態では、本発明は、からなる群から選択される化合物、並びにその互変異性体及び製薬上許容できる塩に関する。別の実施形態では、本発明は、式Iの化合物と製薬上許容できる担体とを含む、製薬学的組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、式Iの化合物と製薬上許容できる担体とを混合することによって製造される、製薬学的組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、式Iの化合物と製薬上許容できる担体とを混合する工程を含む、製薬学的組成物を製造するためのプロセスに関する。別の実施形態では、本発明は、還元剤の存在下で式IXの化合物を式Xの化合物と反応させて、式Iの化合物を提供することを含む、式Iの化合物の調製プロセスに関する。別の実施形態では、本発明は、上記プロセスにより製造される生成物に関する。別の実施形態では、本発明は、還元剤の存在下で式XXの化合物を式Xの化合物と反応させて、式Iの化合物を提供することを含む、式Iの化合物の調製プロセスに関する。別の実施形態では、本発明は、上記プロセスにより製造される生成物に関する。別の実施形態では、本発明は、CCR2媒介症候群、障害又は疾患を予防する、処置する、又は寛解するための方法であって、予防、処置、又は寛解を必要とする患者に治療的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む、方法。別の実施形態では、本発明は、CCR2介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する、又は寛解させるための方法であって、予防、処置又は寛解を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含み、症候群、障害又は疾患が、MCP-1発現の上昇若しくはMCP-1過剰発現に関連し、又はMCP-1発現の上昇若しくはMCP-1過剰発現に関連する症候群、障害、又は疾患に伴う炎症状態である、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、症候群、障害、又は疾患を予防する、処置する、又は寛解させる方法であって、予防、処置又は寛解を必要とする患者に有効量の式Iの化合物を投与することを含み、該症候群、障害、又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患COPD、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、喘息、アレルギー性喘息、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、症候群、障害、又は疾患を予防、処置、又は寛解するための方法であって、予防、処置、又は寛解を必要とする患者に治療的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含み、この症候群、障害、又は疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される、方法に関する。別の実施形態では、本発明は、2型糖尿病、肥満及びぜんそくからなる群から選択される障害の処置方法であって、該処置方法を必要とする患者に、治療的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む、処置方法に関する。別の実施形態では、本発明は、極性がより低い実施例1~106のいずれかの異性体である、式Iの化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、極性がより低い実施例20の異性体である、式Iの化合物に関する。他の実施形態では、本発明は、実施例1~実施例106のいずれかの実施例のプロセスにより作製された生成物に関する。定義用語アルキルは、炭素原子が最高12個の直鎖及び分枝鎖の両方の基を指し、特に記載がない限り、好ましくは炭素原子が最高6個であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。用語Ca及びbは炭素原子の指定された数を示す整数であるは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがa~b個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Cは1、2、3又は4個の炭素原子を有するラジカルを表わす。用語シクロアルキルは単環炭素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Cシクロアルキル、Cシクロアルキル、Cシクロアルキル、Cシクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデニルが挙げられる。用語ヘテロシクリルは、飽和又は部分的に不飽和である、単環式シクロアルキル環系ラジカルを指し、1~3個の環系炭素原子が、N、O、又はSから選択されるヘテロ原子で置き換えられている。このとき該ヘテロ原子は、許容できるいずれかの酸化状態で存在し得る。ラジカルは、炭素原子又は窒素原子からの水素原子の除去により生じ得る。一般的なヘテロシクリルラジカルとしては、限定するものではないが、2H-ピロリル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピロリジニル、1,3-ジオキソラニル、2-イミダゾリニル4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリルとも呼ばれる、イミダゾリジニル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピニルなどが挙げられる。用語複素環式芳香族又はヘテロアリールは、N、O、又はSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは7員の単環式、又は8員若しくは10員の二環式芳香環系を指し、このとき窒素及びイオウ原子は、許容されるいずれかの酸化状態で存在し得る。例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子を指し、ここで、窒素及びイオウ原子は、許容される任意の酸化状態で存在し得る。薬剤での使用に関し、本発明の化合物の塩は、非毒性の製薬上許容され得る塩を指す。FDA認可された製薬上許容され得る塩形態Ref.InternationalJ.Pharm.1986,33,201~217;J.Pharm.Sci.,1977,Jan,661,p1には、製薬上許容できる酸性/アニオン性の又は塩基性/カチオン性の塩が含まれる。本明細書を通して、化合物はシリカゲルカラムで分離されるように記載されているが、分取薄層クロマトグラフィー、又は高圧若しくは低圧液体クロマトグラフィーも使用することができる。シリカゲル型の分離媒体を通して化合物を溶出する際、最も極性が低い化合物が、極性がより高い化合物の前に溶出することが一般に認められている。したがって、用語極性がより低い異性体は、シリカゲル型の分離媒体から最初に溶出する異性体を指す。略語本明細書及び本願を通して、以下の略後が使用される。製薬上許容できる酸性/陰イオンの塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩glyceptate、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドtriethiodideが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸には、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、2-ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。製薬上許容され得る塩基性/陽イオンの塩としては、アルミニウム、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールトリスヒドロキシメチルアミノメタン、トロメタン又はTRISとしても知られる、アンモニア、ベンザチン、t-ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、LiOMe、L-リジン、マグネシウム、メグルミン、NH3、NH4OH、N-メチル-D-グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム-t-ブトキシド、水酸化カリウム水溶液、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、2-エチルヘキサン酸ナトリウムSEH、水酸化ナトリウム又はトリエタノールアミン又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。使用方法本発明は、CCR2媒介症候群、障害又は疾患を予防、処置又は寛解するための方法であって、有効な量の式Iの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、方法を目的とする。式Iの化合物が有用なCCR2媒介症候群、障害又は疾患の例には、慢性閉塞性肺疾患COPD、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、体重過多、肥満、肥満関連インスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、慢性閉塞性肺疾病、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、多発性硬化症、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血発作、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患が挙げられる。本発明の方法に関して用語投与は、式Iの化合物、又はその形成物、組成物若しくは医薬品を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防、治療又は寛解するための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは医薬品を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。用語患者は、処置、観察又は実験の対象である動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであってよい患者を指す。本発明の一態様では、患者はMCP-1発現の上昇若しくはMCP-1の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性を有し若しくは発症し易く、又はMCP-1発現の上昇若しくはMCP-1の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態を有する患者である。用語治療的に有効な量は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応症候群、障害又は疾患の症状を予防、処置又は寛解することを含むを引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。用語ブドウ膜炎は、通常、眼に関与する任意の炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部分に基づいて異なるサブタイプに臨床学的に分類することができる百分率は、これらの分類区分に該当することが知られる患者についてのものである:前部51、中間部13、後部20又は全16、並びに、疾患の過程により、急性16、反復性26又は慢性58。前部ブドウ膜炎を有するもの19は、積極的な治療にもかかわらず、単眼視力喪失9、両眼視力喪失2、又は、単眼若しくは両眼視力損傷8といった回復不能な視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎のほとんどの場合は特発性であるが、既知の原因には、感染例えば、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス及びこれらに類するもの若しくは、全身性炎症の要素としての発生、及び/又は、自己免疫疾患例えば、若年性関節リウマチ、HLA-B27関連脊椎関節症、類肉腫症及びこれらに類するものが挙げられる。HLA-B27、すなわち、ヒト白血球抗原B27は、第6染色体上の主要組織適合遺伝子複合体MHCのB遺伝子座によりコードされるクラスI抗原であり、T細胞に対する微生物抗原を呈する。HLA-B27は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。CCR2阻害剤として用いられる場合、本発明の化合物は、約0.5mg~約10g、好ましくは約0.5mg~約5gの範囲の用量内において、一日の摂取量を一回で又は分割して有効量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。本発明の化合物又はその製薬学的組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。更に、被験体の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験体に関連する因子は、結果として適切な治療用濃度に用量を調節するために必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。無論、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在し得、このようなものは、本発明の範囲内である。式Iの化合物は、いずれかの既知の製薬上許容できる担体を含む医薬組成物へと処方してもよい。代表的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であることもできる代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。式Iの化合物の製薬上許容できる塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてよい。本発明の製薬学的組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物例えば、水溶性塩の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することからなる製薬学的組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される製薬学的組成物を含む。本明細書で使用されるように、用語組成物は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。多形体及び溶媒和物更に、本発明の化合物は1種以上の多形体又は非晶質結晶形態も取ることができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えてこの化合物は、例えば水すなわち水和物又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語溶媒和物は、本発明の化合物が1つ以上の溶媒分子と物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含め、様々な度合のイオン結合及び共有結合が伴う。特定の場合において、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語溶媒和物は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物、及び同様物が挙げられる。本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語投与は、本発明の化合物、あるいは、具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を治療、寛解又は予防する手段を包含する。別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用されるための実施例又は式Iに記載の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、CCR2活性の上昇又は不適切なCCR2活性に関連する疾患治療用の医薬品の調製のために、実施例又は式Iに記載の化合物を使用することに関する。本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語投与は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しないくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、DesignofProdrugs,Ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に述べられている。本発明による化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が2つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、--ジ-p-トルオイル-D-酒石酸及び/又は-ジ-p-トルオイル-L-酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。あるいは、化合物は、キラルHPLCカラムを用いて分割してよい。本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ/又は望ましいと思われる。これは、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、J.F.W.McOmie編、PlenumPress,1973及びT.W.GreeneP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,1991に記載のもの等の、従来の保護基を用いて達成されてもよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。一般的な反応スキーム本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式Iの化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。式Iの化合物は、スキーム1に概略される方法に従って製造することができる。スキーム1は、式Iの化合物に至る合成経路を示す。市販のヒドラジンIIを、IPA、n-BuOH、又はt-BuOHなどの有機溶媒中で、約100°C~約150°Cの範囲内の温度にて好適に置換されたフルオロベンゾニトリルIIIと反応させて、対応するアミノ-インダゾールIVを生成する。アミノ-インダゾールIVを、NaBH4、NaBH3CN、又はNaBHOAc3などの還元試薬の存在下で、MeOH、EtOH、又はIPAなどの有機溶媒中、酢酸、トリフルオロ酢酸、又はギ酸などの触媒量の酸と共に、25°C~約60°Cの範囲内の温度にてグリオキシル酸Vと反応させて、対応する酸VIを生成する。酸VIを、THF、ジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、EDCI/HOBt、PyBrop又はDCCなどのカップリング剤の存在下で、約0°C~約25°Cの範囲内の温度にて市販のアミンVIIと反応させて、対応するアゼチジンVIIIを生成する。アゼチジンVIIIを、ジエチルエーテル、THF、ジクロロメタン又はジオキサン等の有機溶媒中で、1NHCl、1NH2SO4又はトリフルオロ酢酸等の酸により、約0°C~約25°Cの範囲内の温度にて処理して、アミンIXを生成する。アミンIXを、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はN-メチルモルホリンなどの有機塩基中、NaBH4、NaBH3CN又はNaBHOAc3などの還元剤の存在下で、分子ふるいを用い又は用いずに、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、又はTHFなどの有機溶媒中、0°C~約25°Cの範囲内の温度にて好適に置換されたケトンXと反応させて、対応するアゼチジンIを生成する。あるいは、式IVの化合物は、スキーム2に概略されるプロセスに従って調製してもよい。市販のヒドラジンを、IPA、n-BuOH、又はt-BuOHなどの有機溶媒中で、約100°C~約150°Cの範囲内の温度にて好適に置換されたフルオロベンゾニトリルIIIと反応させて、対応するアミノ-インダゾールXIを生成する。アミノ-インダゾールXIを、トルエン、キシレン、若しくはクロロベンゼンなどの有機溶媒中、又はいずれの溶媒も用いずに純、110°C~約180°Cの範囲内の温度にてイソベンゾフラン-1,3-ジオンXIIと反応させて、対応するインダゾールXIIIを生成する。インダゾールXIIIを、TEA、DIPEA、又はピリジンなどの有機塩基の存在下で、DCM、ジクロロメタン、又はDMFなどの有機溶媒中、約0°C~約25°Cの範囲内の温度にて市販の試薬XIVと反応させて、対応するインダゾールXVを生成する。インダゾールXVを、THF、ジオキサン、又はジクロロメタンなどの有機溶媒中、約0°C~約25°Cの範囲内の温度にてヒドラジンにより処理して、対応するインダゾールIVを生成する。或いは、式Iの化合物は、スキーム3に概略される方法に従って調製することができる。市販のN-ヒドロキシ-アセトアミドXVIを、t-BuOK、t-BuONa、又はn-BuOKなどの有機塩基の存在下で、DMF、DMSO、又はNMPなどの有機溶媒中、約80°C~約120°Cの範囲内の温度にて好適に置換されたフルオロベンゾニトリルIIIと反応させて、対応するアミノ-ベンゾイソオキサゾールXVIIを生成する。アミノ-ベンゾイソオキサゾールXVIIを、NaBH4、NaBH3CN、又はNaBHOAc3などの還元試薬の存在下で、MeOH、EtOH、又はIPAなどの有機溶媒中、酢酸、トリフルオロ酢酸、又はギ酸などの触媒量の酸と共に、25°C~約60°Cの範囲内の温度にてグリオキシル酸Vと反応させて、対応する酸XVIIIを生成する。酸XVIIIを、THF、ジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、EDCI/HOBt、PyBrop又はDCCなどのカップリング剤の存在下で、約0°C~約25°Cの範囲内の温度にて市販のアミンVIIと反応させて、対応するアゼチジンXIXを生成する。アゼチジンXIXを、ジエチルエーテル、THF、ジクロロメタン又はジオキサン等の有機溶媒中で、1NHCl、1NH2SO4又はトリフルオロ酢酸等の酸により、約0°C~約25°Cの範囲内の温度にて処理して、アミンXXを生成する。アミンXXを、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はN-メチルモルホリンなどの有機塩基中、NaBH4、NaBH3CN又はNaBHOAc3などの還元剤の存在下で、分子ふるいを用い又は用いずに、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン又はTHFなどの有機溶媒中、0°C~約25°Cの範囲内の温度にて好適に置換されたケトンXと反応させて、対応するアゼチジンIを生成する。式Iの化合物は、ケトンXXIから誘導され得る。XXIの調製は、スキーム4に概略される。市販のハロゲン化アリール又はアリールアルカンR1Lv式中、R1は式Iに定義された通りであり、LvはH又はハロゲンであるを、エーテル、THF又はジオキサン等の有機溶媒中で、n-BuLi、i-PrMgBr又はi-PrMgCl等の有機金属剤の存在下で、約-78°C~約0°Cの範囲内の温度にて市販のケトンXXIIと反応させて、対応するケタールXXIIIを生成する。ケタールXXIIIを、アセトン、アセトニトリル又はTHF等の有機溶媒中、1NHCl又は1NH2SO4等の酸とともに約0°C~約25°Cの範囲内の温度で処理して、対応するケトンXXIを生成する。式Iの化合物は、ケトンXXIVから誘導され得る。XXIVの調製は、スキーム5に概略される。ケタールXXIIIを、エーテル、THF又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約0°C~約25°Cの範囲内の温度にてBurgess試薬などの脱水剤で処理して、対応するアルケンXXVを生成する。アルケンXXVを、5~10Pd/Cにより触媒される34.5~344.7kPa5~50psiの圧力下で、メタノールなどの有機溶媒中、約25°C~約50°Cの範囲内の温度にて水素ガスで処理して、対応するアルカンXXVIを生成する。アルカンXXVIを、アセトン、アセトニトリル又はTHFなどの有機溶媒中で、約0°C~約25°Cの範囲内の温度にて、1NのHCl又は1NのH2SO4で処理して、対応するケトンXXIVを生成する。あるいは、スキーム6に概説されるプロセスに従って化合物XXVを調製することもできる。市販のアリールボロン酸XXVII式中、R1は、式Iに定義される通りであるを、Pearson,Wら、のJ.Org.Chem.2004,69,9109~9122に記載の手順に従って調製したビニルトリフラートXXIIIと、PdPh3P4、PdCl2Ph3P2又はPdCl2dppfなどの触媒、及び2NNa2CO3又はK2CO3などの塩基の存在下で、トルエン、ジオキサン、又はTHFなどの有機溶媒中、約80°C~約120°Cの範囲内の温度にて反応させて、対応するアルケンXXVを生成する。あるいは、市販のアリール又はヘテロアリールハロゲン化物R1Lvを、Birch,A.M.ら、の国際公開第WO2006064189号2006年4月に従って調製したビニルボロン酸エステルXXIXと、トルエン、ジオキサン又はTHF等の有機溶媒中で、PdPh3P4、PdCl2Ph3P2又はPdCl2dppfなどの触媒、及び2NのNa2CO3又はK2CO3などの塩基の存在下で、約80°C~約120°Cの範囲内の温度にて反応させて、対応するアルケンXXVを生成する。本発明の代表的な化合物は、以下に記載される一般的合成方法に従って合成することができる。式Iの化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。実施例1N-[1-4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミド工程A5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミンDMF20mL中の2-フルオロ-5-トリフルオロ-ベンゾニトリルマトリックス、5g、26.4mmol、N-ヒドロキシ-アセトアミドAldrich、2.9g、39.7mmol及びK2CO35.48g、39.7mmolを、80°Cで一晩加熱した。反応溶液を酢酸エチルと水の間で分画した。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラムヘキサン:酢酸エチル2:1によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た4.1g、76.7。MS:203MH。工程B5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-酢酸MeOH10mL中の5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミン2.5g、12.4mmol及びグリオキシル酸一水和物Aldrich、1.14g、12.4mmolを、数滴のAcOHで処理し、80°Cで30分間加熱した。次いで反応溶液を室温まで冷まし、NaBCNH3Aldrich、1.17g、18.6mmolを一度に入れ、得られた溶液を室温で更に2時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をエーテルと1NNaOHの間で分画した。次いで水性層を1NHClでpH=3に酸性化した後、酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を白色の固体として得た。MS:261MH。工程C3-[2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルDCM20mL中の5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-酢酸2.6g、9.99mmol、3-アミノ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.72g、9.99mmol、EDCl2.3g、12.0mmol、HOBt1.62g、12.0mmolを、室温で4時間攪拌した。次いで反応物をDCMと水との間で分画した。水性層をDCMで2回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラムヘキサン:酢酸エチル1:1によって精製して、表題化合物を白色の発泡体として得た。MS:415MH。工程DN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩DCM5mL及びTFA5mL中の3-[2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル500mg、1.21mmolを、室温で1時間攪拌した。溶媒を除去し、次いで一晩凍結乾燥させて表題化合物を無色の油状物として得た。MS:315MH。工程EN-[1-4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドDCM10mL中のN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミド100mg、0.318mmol及び4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-シクロヘキサノン69mg、0.318mmol溶液に、TEA55μL、0.382mmolを添加し、得られた溶液を室温で30分間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム81mg、0.382mmolを添加し、反応溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液をDCM/IPA3:1溶液中に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、MeOHB中のEtOAcA及び7MNH3を使用して100A~A中10B、カラムクロマトグラフィーによって精製し、上記生成物を白色の固体として得た。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:7.90s、1H、7.75d、J=10.4Hz、1H、7.50d、J=8.8Hz、1H、6.60~6.85m、3H、6.33~6.50m、1H、5.90br.s.、2H、5.42~5.53m、1H、5.35br.s.、1H、4.51~4.64m、1H、4.10d、J=5.3Hz、2H、3.53~3.65m、2H、2.80~2.96m、2H、2.43t、J=11.6Hz、1H、2.32br.s.、1H、2.16~2.26m、1H、1.95~2.06m、1H、1.72~1.85m、3H、1.70br.s.、2H、1、64br.s.、3H、1.42~1.57m、5H、1.31br.s.、3H、1.25br.s.、4H。実施例2N-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例1、工程Dで調製及び4-ヒドロキシ-4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.27d、J=2.5Hz、1H、8.21s、1H、7.77~7.89m、2H、7.58d、J=8.8Hz、1H、6.78d、J=8Hz.6、1H、4.51t、J=7.1Hz、1H、4.11q、J=7.2Hz、2H、4.03s、2H、3.90s、3H、3.67t、J=7.7Hz、2H、3.26~3.37m、3H、2.99t、J=7.7Hz、2H、2.33~2.43m、1H、2.20t、J=10.1Hz、2H、1.81~1.93m、2H、1.56d、J=14.1Hz、2H、1.33~1.46m、2H実施例3N-[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例1、工程Dで調製及び4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1H-NMR400MHz、d4-MeOHδ:8.75s、1H、7.95s、1H、7.80s、1H、7.75d、J=6.5Hz、1H、7.48d、J=6.8Hz、1H、4.55m、1H、4.11s、2H、3.60t、J=7.7Hz、2H、3.12t、J=7.5Hz、2H、2.34br.s.、1H、1.85m、4H、1.70m、2H、1.55m、2H。実施例4N-[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例1、工程Dで調製及び4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.20s、1H、7.85d、J=7.0Hz、1H、7.70d、J=3.0Hz、1H、7.60d、J=6.5Hz、1H、7.50d、J=2.5Hz、1H、4.48m、1H、4.05s、2H、3.65t、J=7.7Hz、2H、3.00t、J=7.5Hz、2H、2.40m、3H、1.85m、4H、1.65m、2H、1.50m、2H。実施例5N-1ビシクロヘキシル-4-イル-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例1、工程Dで調製及びビシクロヘキシル-4-オンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1H-NMR400MHz、d4-MeOHδ:8.23s、1H、7.85dd、J=8.8Hz、1.5Hz、1H、7.61d、J=8.8Hz、1H、4.49t、J=7.1Hz、1H、4.02s、2H、3.58~3.72m、3H、2.92~3.06m、2H、1.84d、J=10.9Hz、3H、1.59~1.79m、10H、1.16~1.30m、5H、0.91~1.06m、9H実施例64-{3-[2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例1、工程Dで調製及び4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.22s、1H、7.85d、J=10.4Hz、1H、7.60d、J=8.6Hz、1H、4.48quin、J=7.0Hz、1H、4.13q、J=7.1Hz、2H、3.63t、J=7.8Hz、2H、2.99t、J=7.6Hz、2H、2.51t、J=4.9Hz、1H、2.14~2.27m、1H、1.97~2.11m、2H、1.46~1.67m、5H、1.20~1.38m、6H。実施例7N-[1-4-イソプロピル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例1、工程Dで調製及び4-イソプロピル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.23s、1H、7.85d、J=10.6Hz、1H、7.61d、J=8.8Hz、1H、4.50s、1H、4.02s、2H、3.53~3.76m、2H、3.34s、22H、2.92s、2H、2.26br.s、1H、1.49br.s.、6H、1.42br.s.、4H、1.36s、3H、1.09br.s.、2H、0.88s、8H実施例8N-{1-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例1、工程Dで調製及び4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:7.87s、1H、7.69dd、J=1.4、8.7Hz、1H、7.43d、J=8.8Hz、1H、6.82d、J=7.6Hz、1H、5.91t、J=5.3Hz、1H、4.54d、J=7.1Hz、1H、4.08d、J=5.6Hz、2H、3.71~3.91m、1H、3.57t、J=7.5Hz、2H、2.99dd、J=5.4、8.0Hz、2H、1.96td、J=4.0、8.3Hz、3H、1.66dd、J=4.5、9.3Hz、2H、1.20~1.50m、7H、0.68~0.92m、10H、-0.13~0.14m、7H。実施例9N-[1-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTHF2mL中のN-{1-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-5-トリフルオロ-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例8で調製、20mg、0.033mmolに、1NHCl200μLを添加し、室温で1.5時間攪拌した。反応溶液を1NNaOHでpH=10に急冷し、次いでEtOAcで抽出して、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題生成物を得た。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、MeOHδ:7.63~7.70m、2H、7.57dd、J=3.4、5.7Hz、2H、7.46s、1H、5.61dd、J=2.0、6.1Hz、1H、5.54dd、J=2.0、6.1Hz、1H、5.40dd、J=2.0、5.8Hz、1H、4.30t、J=7.1Hz、1H、4.12~4.21m、5H、3.77~3.89m、8H、2.43d、J=8.3Hz、1H、1.93~2.04m、4H、1.83~1.92m、5H、1.73~1.82m、7H、1.18~1.42m、21H、0.80~0.98m、17H実施例104-{3-[2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノアセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例1、工程Dで調製及び4-オキソ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:7.89s、1H、7.65~7.77m、1H、7.46d、J=8.8Hz、1H、6.85d、J=7.3Hz、1H、5.88t、J=5.3Hz、1H、4.47~4.60m、1H、4.38d、J=7.8Hz、1H、4.00~4.17m、3H、3.59t、J=7.5Hz、3H、3.02dd、J=5.4Hz、2H、1.91~2.03m、5H、1.70~1.82m、3H、1.40~1.49m、14H、1.03~1.14m、5H。実施例11N-[1-4-アミノ-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩4-{3-[2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル実施例10で調製、50mgを、DCM2L中のTFA100μLで、室温で1時間処理した。溶媒を除去して、生成物をTFA塩として得た。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.21s、1H、7.86dd、J=1.5、8.6Hz、1H、7.60d、J=8.6Hz、1H、4.36s、4H、4.05s、2H、3.05~3.17m、1H、2.16d、J=9.6Hz、4H、1.45br.s.、3H、1.28s、4H。実施例12N-[1-4-エチル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例1、工程Dで調製及び4-エチル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.22s、1H、7.78~7.92m、1H、7.60d、J=8.8Hz、1H、4.50t、J=7.1Hz、1H、3.64t、J=7.7Hz、2H、2.96t、J=7.7Hz、2H、2.22br.s.、1H、1.40~1.50m、7H、1.22~1.37m、4H、0.89t、J=7.2Hz、4H。実施例13N-[1-4-シアノ-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例1、工程Dで調製及び4-シアノ-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。LC-MS:422MH。実施例14N-[1-4-プロピル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例1、工程Dで調製及び4-n-プロピル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。LC-MS:439MH。実施例15N-[1-4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例1、工程Dで調製及び4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:7.80s、1H、7.51s、2H、6.82s、1H、6.72s、2H、5.89s、2H、4.61d、J=7.6Hz、1H、4.05~4.14m、3H、4.04s、2H、3.54~3.68m、2H、2.98br.s.、1H、2.00~2.06m、1H、1.97s、3H、1.76~1.89m、3H、1.57~1.76m、6H。実施例164-{3-[2-5-トリフルオロメトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例1、工程Dで調製及び4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。MS:485MH。実施例17N-[1-4-イソプロピル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例1、工程Dで調製及び4-イソプロピル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:7.78s、1H、7.49s、2H、4.50t、J=7.2Hz、1H、3.57~3.71m、2H、2.94dd、J=7.1、8.3Hz、2H、2.26t、J=3.8Hz、1H、1.29~1.58m、10H、1.01~1.15m、1H、0.88d、J=6.6Hz、7H。実施例18N-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド工程A1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミンIPA10mL中の2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルマトリックス、6.5g、34.4mmol及びメチルヒドラジンAldrich、2.72mL、51.6mmolを加熱して、2時間還流させた。溶媒を除去して、表題化合物を白色の固体として得た。MS:216MH。工程B1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-酢酸1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミン前述の工程で調製及びグリオキシル酸の還元アミノ化から、実施例1の工程Bに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:8.10s、1H、7.55d、J=6.1Hz、1H、7.42d、J=7.0Hz、1H、4.15d、J=2.0Hz、2H、3.85s、3H。工程C3-[2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-酢酸前述の工程で調製及び3-アミノ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのEDClカップリングから、実施例1の工程Cに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の発泡体として調製した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:7.95s、1H、7.41d、J=6.5Hz、1H、7.28d、J=6.5Hz、1H、4.42m、1H、4.05t、J=6.0Hz、2H、3.92t、J=6.0Hz、2H、3.89s、2H、3.68s、3H、1.28s、9H。工程DN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩3-[2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのTFA処理から、実施例1の工程Dに記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。MS:328MH。工程EN-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩前述の工程で調製及び4-ヒドロキシ-4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.11d、J=2.5Hz、1H、7.95s、1H、7.69dd、J=8.7、2.7Hz、1H、7.36~7.46m、1H、7.29d、J=8.8Hz、1H、6.62d、J=8.6Hz、1H、4.36quin、J=6.9Hz、1H、3.86s、2H、3.70s、3H、3.50t、J=7.7Hz、2H、3.21s、1H、2.83t、J=7.6Hz、2H、2.16~2.28m、1H、1.97~2.09m、2H、1.69d、J=6.3Hz、2H、1.39d、J=10.1Hz、2H、1.22br.s.、2H。実施例19N-[1-4-ヒドロキシ-4-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-ヒドロキシ-4-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.75s、1H、8.38s、1H、8.15s、1H、8.02d、J=6.5Hz、1H、7.60d、J=6.0Hz、1H、7.45m、1H、7.40m、1H、4.55m、1H、4.05s、2H、3.85s、3H、3.68t、J=7.0Hz、2H、3.05t、J=7.0Hz、2H、2.50m、1H、2.18m、2H、1.95m、2H、1.60m、2H、1.45m、2H。実施例20N-{1-[4-3-ジメチルアミノ-フェニル-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-3-ジメチルアミノ-フェニル-4-ヒドロキシ-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:7.96s、1H、7.42d、J=8.8Hz、1H、7.29d、J=8.8Hz、1H、7.00t、J=8.0Hz、1H、6.85d、J=4.0Hz、1H、6.74d、J=8.3Hz、1H、6.52d、J=10.1Hz、1H、4.37t、J=7.1Hz、1H、3.94dq、J=13.6、6.8Hz、1H、3.85s、2H、3.69s、3H、3.51t、J=7.7Hz、2H、2.85t、J=7.7Hz、2H、2.23t、J=3.5Hz、1H、2.01~2.16m、2H、1.88br、s.、1H、1.79s、4H、1.57~1.76m、2H、1.32~1.43m、2H、1.17~1.28m、2H。実施例21N-[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.90s、1H、8.11s、1H、7.85s、1H、7.60d、J=6.5Hz、1H、7.45d、J=6.5Hz、1H、4.51m、1H、4.05s、2H、3.90s、3H、3.62t、J=6.0Hz、2H、3.15m、1H、3.05t、J=6.0Hz、2H、2.40m、1H、2.30m、2H、1.92m、2H、1.75m、2H、1.38m、2H。実施例22N-[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:7.70s、1H、7.65s、1H、7.51s、1H、7.38d、J=6.0Hz、1H、7.25d、J=6.0Hz、1H、4.50m、1H、4.01s、2H、3.81s、3H、3.62t、J=5.0Hz、2H、3.02t、J=5.0Hz、2H、2.38m、3H、1.80m、2H、1.70m、2H、1.45m、2H。実施例23N-{1-[4-2-エチル-チアゾール-5-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-2-エチル-チアゾール-5-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.27s、1H、7.44~7.59m、2H、7.42s、1H、4.39quin、J=7.2Hz、1H、3.96q、J=7.0Hz、1H、3.91s、3H、3.50~3.50m、2H、3.01t、J=7.8Hz、2H、2.85q、J=7.6Hz、3H、2.25dt、J=7.3、3.7Hz、1H、2.00~2.14m、3H、1.66~1.77m、2H、1.56~1.66m、2H、1.40~1.52m、1H、1.21t、J=7.6Hz、5H。実施例24N-{1-[4-ヒドロキシ-4-2-イソプロピル-チアゾール-5-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-ヒドロキシ-4-2-イソプロピル-チアゾール-5-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.15s、1H、7.58d、J=6.0Hz、1H、7.55s、1H、7.42d、J=6.0Hz、1H、4.55m、1H、4.05s、2H、3.90s、3H、3.58m、2H、3.15m、2H、2.75m、1H、2.25m、2H、1.98m、2H、1.80m、2H、1.35m、2H、1.30d、J=7.0Hz、6H。実施例25N-{1-[4-ヒドロキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-ヒドロキシ-4-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.10s、1H、7.58d、J=6.5Hz、1H、7.48d、J=6.0Hz、1H、6.96s、1H、6.79s、1H、4.48m、1H、4.01s、2H、3.86s、3H、3.83s、3H、3.49t、J=7.5Hz、2H、3.01t、J=7.5Hz、2H、2.40m、2H、2.28m、1H、1.80m、2H、1.72m、2H、1.38m、2H。実施例26N-[1-4-ヒドロキシ-4-オキサゾール-2-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-ヒドロキシ-4-オキサゾール-2-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。実施例27N-{1-[4-ヒドロキシ-4-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-ヒドロキシ-4-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.21s、1H、7.60d、J=7.0Hz、1H、7.35d、J=7.0Hz、1H、6.92s、1H、6.58s、1H、4.46m、1H、3.98s、2H、3.88s、3H、3.82s、3H、3.65t、J=6.5Hz、2H、2.95t、J=6.5Hz、2H、2.42m、2H、2.25m、1H、1.80m、2H、1.65m、2H、1.36m、2H。実施例28N-{1-[4-ヒドロキシ-4-2-メチル-チアゾール-5-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-ヒドロキシ-4-2-メチル-チアゾール-5-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.20s、1H、8.13d、J=6.5Hz、1H、7.80d、J=6.0Hz、1H、7.62t、J=7.2Hz、1H、4.55m、1H、3.83s、3H、3.65t、J=7.5Hz、2H、3.28s、3H、2.98t、J=7.2Hz、2H、2.30m、2H、1.80m、2H、1.65m、2H、1.42m、2H。実施例29N-[1-4-ヒドロキシ-4-フェニル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-ヒドロキシ-4-フェニル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:8.15s、1H、8.04d、J=6.5Hz、1H、7.75d、J=6.4Hz、1H、7.54t、J=6.8Hz、1H、7.38d、J=6.0Hz、2H、7.35m、1H、7.26m、2H、7.15d、J=5.8Hz、1H、7.12m、1H、6.96d、J=6.8Hz、1H、4.58m、1H、4.05d、J=3.2Hz、2H、3.83s、3H、3.60t、J=7.2Hz、2H、2.95t、J=7.5Hz、2H、2.25m、2H、1.80m、2H、1.55m、2H、1.40m、2H。実施例30N-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メチル-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-ヒドロキシ-4-6-メチル-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:8.60s、1H、8.13s、1H、8.00d、J=6.5Hz、1H、7.65m、2H、7.62m、1H、7.53d、J=6.5Hz、1H、7.25s、1H、7.10d、J=6.8Hz、1H、4.58m、1H、4.00d、J=6.0Hz、2H、3.85s、3H、3.62t、J=7.5Hz、2H、2.98t、J=7.8Hz、2H、2.50s、3H、2.25m、2H、1.85m、2H、1.55m、4H。実施例314-{3-[2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノアセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-オキソ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:7.95s、1H、7.55d、J=6.5Hz、1H、7.23d、J=6.5Hz、1H、5.25br、s、1H、4.95br、s、1H、4.65m、1H、4.45m、1H、4.10s、2H、3.85s、3H、3.50t、J=6.0Hz、2H、3.11t、J=6.0Hz、2H、2.40m、1H、2.15m、2H、1.80m、2H、1.70m、2H、1.50m、2H、1.45s、9H。実施例324-{3-[2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-オキソ-シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。MS:482MH。実施例33N-[1-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド工程A4-ヒドロキシメチル-シクロヘキサノントルエン100mL中の4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルAldrich、6.1g、35.8mmol、エチレングリコール3.34g、53.8mmol、pTSA123mg、0.717mmolを、水が観測されなくなるまでDean-Stark中で還流させた。得られた溶液を、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチルエステルを無色の固体として得た。THF15mL中の1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチルエステル5.7g、26.6mmolを、0°CにてLAHTHF中1N、32mL、32mmolで30分間滴下処理した。次いで反応溶液を徐々に室温まで温め、MeOH~0.5mLで急冷し、セライトのパッドを通して濾過して、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]dec-8-イル-メタノールを得た後、アセトン10mL中の1NHCl5mLで室温にて2時間処理した。溶媒を除去し、次いで溶液を酢酸エチルと飽和NaHCO3の間で分画した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラムヘキサン:酢酸エチル4:1によって精製して、表題化合物を無色の固体として得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ:3.95s、4H、3.48d、J=5.6Hz、2H、1.68m、4H、1.52m、2H、1.23m、2H。工程BN-[1-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-ヒドロキシメチル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:8.10s、1H、7.61d、J=7.0Hz、1H、7.46d、J=7.0Hz、1H、4.51m、1H、4.02s、2H、3.85s、3H、3.65t、J=6.5Hz、2H、3.45d、J=6.0Hz、2H、3.35s、3H、3.02t、J=6.5Hz、2H、2.38m、1H、1.95M、2H、1.45M、4H、1.32M、2H。実施例34N-[1-4-エトキシメチル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド工程A4-エトキシメチル-シクロヘキサノンDMF3mL中の1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]dec-8-イル-メタノール実施例33から、765mg、4.44mmolを、0°CにてNaHAldrich、鉱物油中60、355mg、8.88mmol、続いてEtlAldrich、0.7mL、8.88mmolで処理した。得られた溶液を徐々に室温まで2時間温め、60°Cで更に30分間加熱した。次いで溶液を酢酸エチルと飽和NH4Clの間に分画した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これを1NHCl2mL及びアセトン6mLで室温にて2時間処理した。溶媒を除去し、次いで溶液を酢酸エチルと飽和NaHCO3の間で分画した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラムヘキサン:酢酸エチル5:1によって精製して、表題化合物を無色の固体として得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ:3.51t、J=6.0Hz、2H、3.35d、J=5.0Hz、2H、2.41m、4H、2.08m、4H、1.49m、4H、1.21t、J=6.0Hz、2H。工程BN-[1-4-エトキシメチル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-ヒドロキシメチル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。MS:468MH。実施例35N-[1-4-アリルオキシメチル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド工程A4-アリルオキシメチル-シクロヘキサノン1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]dec-8-イル-メタノール及び臭化アリルAldrichの反応に続いて、実施例34に記載される手順を使用して脱保護することによって、表題化合物を白色の固体として調製した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:5.91m、1H、5.35d、J=9.5Hz、1H、5.21d、J=7.5Hz、1H、3.95s、2H、3.32d、J=5.5Hz、2H、2.42m、4H、2.15m、3H、1.52m、2H。工程BN-[1-4-アリルオキシメチル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-アリルオキシメチル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:7.90s、1H、7.61s、br、1H、7.54d、J=6.5Hz、1H、7.25d、J=6.5Hz、1H、5.90m、1H、5.38m、1H、5.27d、J=9.5Hz、1H、5.18d、J=9.5Hz、1H、4.58m、1H、4.10d、J=2.5Hz、2H、3.95d、J=3.0Hz、2H、3.88s、3H、3.63t、J=7.5Hz、2H、3.30d、J=4.5Hz、2H、3.05m、2H、2.35m、1H、1.75m、1H、1.48m、7H。実施例36N-[1-4-エトキシ-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド工程A4-エトキシ-シクロヘキサノン1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]dec-8-オル及びEtlAldrichの反応に続いて、実施例34に記載される手順を使用して脱保護することによって、表題化合物を白色の固体として調製した。MS:143MH。工程BN-[1-4-エトキシ-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-エトキシ-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:7.95s、1H、7.52d、J=6.5Hz、1H、7.25d、J=6.0Hz、1H、4.52m、1H、4.10s、2H、4.08m、1H、3.92s、3H、3.62m、1H、3.60t、J=6.5Hz、2H、3.45q、J=6.5Hz、2H、3.08t、J=6.5Hz、2H、2.10m、2H、1.85m、2H、1.46m、4H、1.23t、J=6.5Hz、3H。実施例37N-[1-4-アリルオキシ-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド工程A4-アリルオキシ-シクロヘキサノン1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]dec-8-オル及び臭化アリルAldrichの反応に続いて、実施例34に記載される手順を使用して脱保護することによって、表題化合物を白色の固体として調製した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:5.95m、1H、5.38d、J=10.2Hz、1H、5.24d、J=7.6Hz、1H、4.05s、2H、3.72m、1H、2.62m、2H、2.32m、2H、2.18m、2H、1.93m、2H。工程BN-[1-4-アリルオキシ-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-アリルオキシ-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:7.95s、1H、7.52d、J=6.5Hz、1H、7.23d、J=6.0Hz、1H、5.95m、1H、5.25d、J=10.0Hz、1H、5.15t、J=4.5Hz、1H、4.50m、1H、4.10t、J=6.5Hz、2H、4.01m、1H、3.95s、2H、3.85s、3H、3.52t、J=6.0Hz、2H、3.00t、J=6.0Hz、2H、2.10m、2H、1.80m、4H、1.41m、2H。実施例38N-[1-4-シアノ-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例18、工程Dで調製及び4-シアノ-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.12s、1H、7.58d、J=6.5Hz、1H、7.43d、J=6.0Hz、1H、4.53m、1H、4.01s、2H、3.85s、3H、3.60t、J=7.0Hz、2H、3.05t、J=7.0Hz、2H、2.50m、1H、2.20m、2H、1.85m、4H、1.38m、2H。実施例394-{3-[2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸アミド工程A4-{3-[2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸THF2mL、MeOH2mL及び蒸留水2mL中の4-{3-[2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル実施例32から、350mg、0.773mmolを、水酸化リチウム一水和物87mg、1.93mmolで室温にて1時間処理した。反応混合物をpH=5まで酸性化し、DCM:IPA3:1溶媒で3回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を無色の固体として得た。MS:454MH。工程B4-{3-[2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸アミドDCM5mL中の4-{3-[2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸前述の工程で調製、100mg、0.22mmol、EDClAldrich、65mg、0.33mmol、HOBtAldrich、45mg、0.33mmol及びTHF1N、Aldrich、0.5mL中のアンモニアを、室温にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、MeOH10:1中のDCM:7NNH3を使用して残留物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た。MS:453MH。実施例404-{3-[2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸2-ヒドロキシ-エチル-アミド4-{3-[2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸実施例39、工程Aで調製及び2-アミノエタノールのEDClカップリングから、実施例39に記載される手順を使用して、表題化合物を調製した。MS:497MH。実施例41N-[1-4-ヒドロキシ-4-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド工程AN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドヒドラジン及び2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンゾニトリルから、実施例18A~Dに記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。MS:314MH。工程BN-[1-4-ヒドロキシ-4-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド前述の工程で調製及び4-ヒドロキシ-4-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.70s、1H、8.45d、J=7.5Hz、1H、8.27d、J=7.0Hz、1H、8.19s、1H、7.61d、J=5.7Hz、1H、7.45d、J=6.0Hz、1H、7.40d、J=6.5Hz、1H、4.50m、1H、4.06s、2H、3.70t、J=6.5Hz、2H、3.05t、J=6.5Hz、2H、2.42m、1H、2.25m、2H、1.95m、2H、1.67m、2H、1.55m、2H。実施例42N-[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例41、工程Aで調製及び4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.90s、1H、8.15s、1H、7.82s、1H、7.55d、J=7.0Hz、1H、7.45d、J=7.0Hz、1H、4.50m、1H、4.05s、2H、3.62t、J=8.0Hz、2H、3.15m、1H、3.00t、J=8.0Hz、2H、2.32m、1H、2.25m、2H、1.90m、2H、1.82m、2H、1.38m、2H。実施例43N-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メチル-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例41、工程Aで調製及び4-ヒドロキシ-4-6-メチル-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題の化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.60s、1H、8.15s、1H、7.90d、J=6.0Hz、1H、7.58d、J=6.5Hz、1H、7.49d、J=7.5Hz、1H、7.28d、J=6.0Hz、1H、4.52m、1H、4.05s、2H、3.70t、J=6.5、2H、3.01t、J=6.0Hz、2H、2.55s、2H、2.45s、1H、2.20m、2H、1.90m、2H、1.55m、2H、1.45m、2H。実施例44N-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例41、工程Aで調製及び4-ヒドロキシ-4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.25d、J=4.5Hz、1H、8.15s、1H、7.85d、J=6.5Hz、1H、7.54d、J=6.5Hz、1H、7.41d、J=7.5Hz、1H、6.80d、J=6.0Hz、1H、4.45m、1H、3.98s、2H、3.90s、3H、3.64t、J=6.5Hz、2H、2.95t、J=6.0Hz、2H、2.45m、1H、2.21m、2H、1.90m、2H、1.55m、2H、1.40m、2H。実施例45N-[1-4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例41、工程Aで調製及び4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.11s、1H、8.02d、J=6.8Hz、1H、7.85m、1H、7.74d、J=7.0Hz、2H、7.55t、J=6.8Hz、1H、7.40d、J=7.0Hz、1H、6.72d、J=6.5Hz、1H、6.70s、1H、6.62d、J=6.2Hz、1H、5.92s、2H、4.53m、1H、4.01s、2H、3.88s、3H、3.65t、J=6.5Hz、2H、2.98t、J=6.0Hz、2H、2.55m、1H、2.18m、2H、1.85m、2H、1.45m、2H、1.25m、2H。実施例46N-{1-[4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例41、工程Aで調製及び4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。MS:503MH。実施例472-[4-4-{3-[2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキシル-フェニル]-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例41、工程Aで調製及び2-[4-4-オキソ-シクロヘキシル-フェニル]-アセトアミドの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ8.11s、1H、8.05d、J=6.5Hz、1H、7.75d、J=6.0Hz、1H、7.60d、J=6.5Hz、1H、7.10s、4H、4.55m、1H、4.01s、2H、3.58t、J=6.5Hz、2H、3.02t、J=6.6Hz、2H、2.55m、1H、2.35m、1H、2.20m、2H、1.80m、2H、1.65m、2H、1.45m、2H。実施例48N-[1-4-シアノ-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例41、工程Aで調製及び4-シアノ-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載の手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.11s、1H、7.55d、J=6.0Hz、1H、7.40d、J=6.0Hz、1H、4.50m、1H、4.06s、2H、3.66t、J=7.0Hz、2H、3.10t、J=7.1Hz、2H、2.45m、1H、2.30m、2H、2.05m、1H、1.78m、2H、1.65m、2H、1.38m、2H。実施例49N-[1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例41、工程Aで調製及び4-メトキシメチル-シクロヘキサノンの反応から実施例34に記載される手順に従って、ヨウ化メチルをヨウ化エチルに置換する、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を単離し、NMRによって特徴付けた。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.15s、1H、7.60d、J=7.5Hz、1H、7.41d、J=7.3Hz、1H、4.50m、1H、4.05s、2H、3.62t、J=6.0Hz、2H、3.35s、3H、3.30d、J=7.0Hz、2H、3.00t、J=6.0Hz、2H、2.30m、3H、1.85m、2H、1.70m、2H、1.50m、2H。実施例504-{3-[2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例41、工程Aで調製及び4-オキソ-シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.15s、1H、7.55d、J=6.0Hz、1H、7.44d、J=6.5Hz、1H、4.41m、1H、4.15q、J=8.5Hz、2H、4.06s、2H、3.61t、J=7.0Hz、2H、2.95t、J=7.0Hz、2H、2.50m、1H、2.25m、1H、2.08m、2H、1.62m、4H、1.35m、2H、1.25t、J=8.5Hz、3H。実施例514-{3-[2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノアセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例41、工程Aで調製及び4-オキソ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.15s、1H、7.56d、J=6.0Hz、1H、7.42d、J=6.0Hz、1H、4.51m、1H、4.42m、1H、4.02s、2H、3.70t、J=5.0Hz、2H、3.55br.s、1H、2.95t、J=7.5Hz、2H、2.22m、1H、1.72m、2H、1.58m、4H、1.49s、9H、1.35m、2H。実施例52N-[1-4-イソプロピル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例41、工程Aで調製及び4-イソプロピル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載の手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.16s、1H、7.55d、J=6.0Hz、1H、7.42d、J=6.0Hz、1H、4.02、2H、3.78t、J=5.5Hz、3H、3.15t、J=5.5Hz、2H、2.48m、1H、1.50m、8H、1.15m、1H、0.90d、J=8.5Hz、6H。実施例53N-{1-[4-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド及び1-4-オキソ-シクロヘキシル-1H-ピリジン-2-オンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。MS:489MH。実施例54N-[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド工程AN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例18A~Dに記載される手順に従って、メチルヒドラジン及び2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ-ベンゾニトリルから、表題化合物を無色の油状物として調製した。MS:344MH。工程BN-[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド前述の工程で調製及び4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:8.14s、1H、8.05d、J=6.0Hz、1H、7.72d、J=6.5Hz、1H、7.65m、1H、7.62s、1H、7.52t、J=6.8Hz、1H、7.40d、J=6.0Hz、1H、7.18d、J=6.2Hz、1H、4.53m、1H、4.05d、J=6.7Hz、2H、3.80s、3H、3.50t、J=7.0Hz、2H、2.98t、J=7.0Hz、2H、2.30m、2H、1.81m、2H、1.68m、2H、1.48m、2H。実施例55N-[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例54、工程Aで調製及び4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.95s、1H、8.18s、1H、8.15d、J=6.3Hz、1H、7.85d、J=6.5Hz、2H、7.80s、1H、7.66t、J=6.5Hz、1H、4.53m、1H、4.00s、2H、3.87s、3H、3.58t、J=7.0Hz、2H、3.02t、J=7.0Hz、2H、2.35s、br、1H、2.25m、2H、1.90m、2H、1.82m、2H、1.38m、2H。実施例562-{1-[4-2-エチル-チアゾール-5-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イルアミノ}-N-1-メチル-5-トリフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例41、工程Aで調製及び4-5-エチル-チアゾール-2-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:7.65s、1H、7.55d、J=5.6Hz、2H、7.37d、J=9.1Hz、1H、7.24~7.31m、1H、4.45~4.53m、1H、4.39quin、J=7.1、1H、3.98s、2H、3.83s、3H、3.63q、J=7.1Hz、3H、2.99q、J=7.4Hz、3H、3.00q、J=7.6Hz、3H、2.92t、J=7.7Hz、2H、2.27~2.36m、2H、2.13~2.26m、4H、2.03d、J=1.8Hz、2H、1.94s、2H、1.69~1.89m、7H、1.36td、J=7.6、3.8H、7H。実施例572-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イルアミノ}-N-1-メチル-5-トリフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例41、工程Aで調製及び4-ヒドロキシ-4-6-メオキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.27dd、J=5.8、2.5Hz、1H、7.75~7.96m、1H、7.66s、1H、7.37d、J=9.1Hz、1H、7.28d、J=8.3Hz、1H、6.78dd、J=8.3、6.1Hz、1H、4.52t、J=7.1Hz、1H、4.43t、J=7.1Hz、1H、4.03~4.21m、1H、4.00s、2H、3.90s、4H、3.83s、2H、3.66q、J=7.0Hz、2H、3.33s、4H、2.99t、J=7.6Hz、1H、2.91t、J=7.7Hz、1H、2.37br.s.、1H、2.20d、J=10.4Hz、2H、1.95s、2H、1.88d、J=10.1Hz、2H、1.57d、J=13.4Hz、3H、1.39d、J=7.3Hz、3H。実施例584-3-{[1-メチル-5-トリフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イルカルバモイル-メチル]-アミノ}-アゼチジン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例41、工程Aで調製及び4-オキソ-シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:7.65s、1H、7.32~7.40m、1H、7.21~7.31m、1H、4.48quin、J=6.9Hz、1H、4.08~4.18m、3H、3.99s、2H、3.82s、3H、3.56~3.69m、3H、3.28~3.38m、3H、2.94~3.03m、2H、2.92d、J=7.1Hz、1H、2.46~2.57m、1H、2.12~2.24m、2H、2.03d、J=1.8Hz、3H、1.94d、J=7.3Hz、2H、1.46~1.64m、6H、1.23~1.29m、5H。実施例592-[1-4-イソプロピル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イルアミノ]-N-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド実施例41、工程Aで調製及び4-イソプロピル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:7.66s、1H、7.36s、1H、7.20~7.32m、1H、4.46~4.58m、1H、4.41t、J=7.2Hz、1H、3.99s、2H、3.83s、3H、3.51~3.70m、4H、2.94d、J=1.5Hz、2H、2.86t、J=7.8Hz、1H、2.25br.s.、2H、1.94s、2H、1.31~1.60m、16H、0.89t、J=6.9Hz、11H。実施例604-3-{2-[1-メチル-5-2,2,2トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセチルアミノ}-アゼチジン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル工程A2-フルオロ-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-ベンゾニトリルTHF10mL中の2-フルオロ-5-ホルミル-ベンゾニトリル5g、33.5mmol及びCsF51mg、0.335mmolを、TMSCF34.77g、33.5mmolで室温にて2時間処理した。次いで反応溶液を4NHCl5mLで処理し、室温で30分間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をエーテルと水の間で分画した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラムヘキサン:酢酸エチル3:1によって精製して、表題化合物を無色の固体として得た4.5g、61。1HNMR400MHz、CDCl3δ:7.80d、J=6.5Hz、1H、7.75d、J=6.0Hz、1H、7.30t、J=8.5Hz、1H、5.10q、J=6.0Hz、1H。工程BN-アゼチジン-3-イル-2-[1-メチル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩出発物質ヒドラジン及び2-フルオロ-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-ベンゾニトリルから、実施例18A~Dに記載される手順に従って、表題化合物を無色の油状物として調製した。MS:358MH。工程C4-3-{2-[1-メチル-5-2,2,2トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセチルアミノ}-アゼチジン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩前述の工程で調製及び4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:7.72s、1H、7.37d、J=8.6Hz、1H、7.19d、J=8.6Hz、1H、4.98q、J=7.1Hz、1H、4.36t、J=6.9Hz、1H、4.27d、J=17.4、1H、4.00qd、J=7.1、2.7Hz、5H、3.87s、2H、3.69s、3H、3.54t、J=7.8Hz、2H、3.48t、J=7.7Hz、3H、2.77~2.93m、4H、2.38t、J=4.9Hz、2H、2.11~2.17m、1H、2.00~2.10m、2H、1.85~1.97m、6H、1.35~1.50m、6H、1.07~1.16m、9H。実施例61N-[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-[1-メチル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩実施例60、工程Bで調製及び4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.89s、1H、7.82s、1H、7.79s、1H、7.55d、J=7.1Hz、1H、7.29d、J=7.1Hz、1H、5.10m、1H、4.51m、1H、4.03s、2H、3.81s、3H、3.61t、J=7.5Hz、2H、2.98t、J=7.5Hz、2H、2.40m、1H、2.20m、2H、1.91m、2H、1.72m、2H、1.35m、2H。実施例62N-{1-[4-2-エチル-チアゾール-5-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-[1-メチル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩実施例60、工程Bで調製及び4-2-エチル-チアゾール-5-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。実施例63N-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メチル-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-[1-メチル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩実施例60、工程Bで調製及び4-ヒドロキシ-4-6-メチル-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.55d、J=6.0Hz、1H、7.90t、J=6.0Hz、1H、7.85s、1H、7.48d、J=5.5Hz、1H、7.30t、J=7.0Hz、1H、7.24t、J=6.8Hz、1H、5.10q、J=7.5Hz、1H、4.50m、1H、4.05s、2H、3.80s、3H、3.65t、J=7.5Hz、2H、2.98t、J=7.5Hz、2H、2.55s、3H、2.42m、1H、2.20m、2H、1.95m、2H、1.60m、2H、1.45m、2H。実施例64N-[1-4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-[1-メチル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩実施例60、工程Bで調製及び4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:7.86s、1H、7.50d、J=8.8Hz、1H、7.32d、J=8.8Hz、1H、6.75~6.83m、1H、6.60~6.74m、2H、5.79~5.93m、2H、5.11d、J=7.1Hz、1H、4.54d、J=7.1Hz、1H、4.03~4.17m、1H、4.01s、2H、3.82s、3H、3.69t、J=6.6Hz、3H、2.95~3.10m、2H、2.42d、J=7.3Hz、3H、1.95s、4H、1.65~1.84m、5H、1.47~1.62m、6H。実施例65N-[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-[1-メチル-5-1,2,2,2-テトラフルオロ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミド工程A2-フルオロ-5-1,2,2,2-テトラフルオロ-エチル-ベンゾニトリルDCM5mL中の2-フルオロ-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-ベンゾニトリル1g、4.56mmolを、DASTAldrich、1.12mL、9.13mmolで-78°Cにて2時間処理した。反応溶液を飽和NaHCO3で急冷し、DCMで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラムヘキサン:酢酸エチル4:1によって精製して、表題化合物を無色の固体として得た1.01g、100。MS:222MH。工程BN-アゼチジン-3-イル-2-[1-メチル-5-1,2,2,2-トリフルオロ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩出発物質ヒドラジン及び2-フルオロ-5-1,2,2,2-テトラフルオロ-エチル-ベンゾニトリルから、実施例18A~Dに記載される手順に従って、表題化合物を無色の油状物として調製した。MS:360MH。工程CN-[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-[1-メチル-5-1,2,2,2-テトラフルオロ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-1,2,2,2-テトラフルオロ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩前述の工程で調製及び4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.90s、1H、7.95s、1H、7.85d、J=6.0Hz、1H、7.50d、J=7.5Hz、1H、7.38d、J=7.0Hz、1H、7.05m、0.5H、6.95m、0.5H、4.52m、1H、4.01s、2H、3.88s、3H、3.60m、2H、3.05m、2H、2.38m、1H、2.20m、2H、1.80m、2H、1.73m、2H、1.40m、2H。実施例66N-[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-[1-メチル-5-1,2,2,2-テトラフルオロ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-[1-メチル-5-1,2,2,2-テトラフルオロ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩実施例65、工程Bで調製及び4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:8.14s、1H、8.00d、J=6.0Hz、1H、7.72d、J=6.5Hz、1H、7.65m、1H、7.63s、1H、7.53t、J=6.8Hz、1H、7.40d、J=6.0Hz、1H、7.18d、J=6.2Hz、1H、7.01m、0.5H、6.92m、0.5H、4.53、4.02d、J=3.7Hz、2H、3.82s、3H、3.50t、J=7.0Hz、2H、2.98t、J=7.0Hz、2H、2.20m、2H、1.75m、2H、1.62m、2H、1.38m、2H。実施例672-[1-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-N-[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-アセトアミド工程AN-アゼチジン-3-イル-2-1-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩エチルヒドラジン及び2-フルオロ-5-1,2,2,2-テトラフルオロ-エチル-ベンゾニトリルから、実施例18A~Dに記載される手順に従って、表題化合物を無色の油状物として調製した。MS:342MH。工程B2-[1-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-N-[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩前述の工程で調製及び4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.90s、1H、8.10s、1H、7.75s、1H、7.60d、J=6.0Hz、1H、7.48d、J=6.0Hz、1H、4.50m、1H、4.25t、J=4.5Hz、2H、4.02s、2H、3.65t、J=5.0Hz、2H、3.00t、J=5.0Hz、2H、2.35m、1H、2.20m、2H、1.90m、2H、1.75m、2H、1.40t、J=6.5Hz、3H、1.38m、2H。実施例682-[1-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-N-[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例67、工程Aで調製及び4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:7.75s、1H、7.67s、1H、7.56s、1H、7.52d、J=6.5Hz、1H、7.34d、J=6.5Hz、1H、4.55m、1H、4.20q、J=7.0Hz、2H、4.01s、2H、3.75t、J=6.5Hz、2H、3.10t、J=6.5Hz、2H、2.45m、3H、1.85m、2H、1.60m、2H、1.30t、J=7.0Hz、3H、1.25m、2H。実施例692-1-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-N-{1-[4-ヒドロキシ-4-2-メチル-チアゾール-5-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例67、工程Aで調製及び4-ヒドロキシ-4-2-メチル-チアゾール-5-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.45s、1H、8.15d、J=5.8Hz、1H、8.07s、1H、7.58d、J=6.0Hz、1H、4.52m、1H、4.25q、J=7.5Hz、2H、4.01s、2H、3.52t、J=6.0Hz、2H、2.92t、J=6.0Hz、2H、2.45m、1H、2.32s、3H、2.02m、2H、1.80m、4H、1.30t、J=7.0Hz、3H、1.25m、2H。実施例704-{3-[2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例67、工程Aで調製及び4-オキソ-シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.11s、1H、7.56d、J=6.0Hz、1H、7.48d、J=6.0Hz、1H、4.51m、1H、4.25q、J=8.0Hz、2H、4.14q、J=7.5Hz、2H、4.05s、2H、3.62t、J=7.4Hz、2H、3.05t、J=7.4Hz、2H、2.51m、1H、2.20m、1H、2.05m、2H、1.56m、4H、1.40t、J=7.5Hz、3H、1.25m、2H、1.20t、J=7.0Hz、3H。実施例712-[1-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-N-[1-4-イソプロピル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩実施例67、工程Aで調製及び4-イソプロピル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.10s、1H、7.55d、J=6.0Hz、1H、7.45d、J=6.0Hz、1H、4.48m、1H、4.25q、J=8.0Hz、2H、4.05s、2H、3.50t、J=7.4Hz、2H、2.95t、J=7.4Hz、2H、2.21m、1H、1.40m、8H、1.35t、J=7.5Hz、3H、1.10m、1H、0.85t、J=7.0Hz、6H。実施例724-3-{2-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセチルアミノ}-アゼチジン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル工程AN-アゼチジン-3-イル-2-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩出発物質2,2,2-トリフルオロ-エチル-ヒドラジン及び2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリルから、実施例18A~Dに記載される手順に従って、表題化合物を無色の油状物として調製した。MS:382MH。工程B4-3-{2-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセチルアミノ}-アゼチジン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルN-アゼチジン-3-イル-2-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩前述の工程で調製及び4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:7.95s、1H、7.49d、J=7.0Hz、1H、7.35d、J=7.0Hz、1H、5.12q、J=9.5Hz、2H、4.48m、1H、4.21s、2H、4.12q、J=10.0Hz、2H、3.60t、J=6.5Hz、2H、2.95t、J=6.5Hz、2H、2.50m、1H、2.20m、2H、2.10m、1H、1.70m、4H、1.35m、2H、1.28t、J=9.5Hz、3H。実施例73N-{1-[4-2-エチル-チアゾール-5-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノアセトアミドTFA塩実施例72、工程Aで調製及び4-2-エチル-チアゾール-5-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。MS:605MH。実施例742-[1-2-ヒドロキシ-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-N-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メチル-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-アセトアミド工程AN-アゼチジン-3-イル-2-[1-2-ヒドロキシ-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩出発物質2-ヒドラジノ-エタノール及び2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリルから、実施例18A~Dに記載される手順に従って、表題化合物を無色の油状物として調製した。MS:358MH。工程B2-[1-2-ヒドロキシ-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-N-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メチル-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-[1-2-ヒドロキシ-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩前述の工程で調製及び4-ヒドロキシ-4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.55d、J=2.2Hz、1H、7.84dd、J=2.4、8.1Hz、1H、7.20~7.39m、1H、3.97~4.07m、1H、2.12~2.32m、2H、1.96~2.10m、2H、1.76~1.89m、1H、1.65dd、J=3.4、13.4Hz、2H、1.56d、J=13.0Hz、2H。実施例752-[1-2-ヒドロキシ-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-N-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メチル-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-[1-2-ヒドロキシ-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩実施例74、工程Aで調製及び4-ヒドロキシ-4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:8.30d、J=2.2Hz、1H、7.84s、1H、7.70~7.77m、1H、7.53~7.59m、1H、7.29d、J=8.8Hz、1H、6.74d、J=8.6Hz、1H、4.44d、J=4.9Hz、1H、4.25~4.34m、2H、3.98~4.08m、3H、3.86~3.98m、4H、2.10~2.27m、2H、1.95td、J=2.2、12.8Hz、4H、1.75~1.91m、4H、1.68br.s.、3H、1.54d、J=16.6Hz、1H。実施例762-[1-2-ヒドロキシ-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-N-[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-[1-2-ヒドロキシ-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩実施例74、工程Aで調製及び4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.91s、1H、8.10s、1H、7.85s、1H、7.58d、J=6.0Hz、1H、7.48d、J=6.0Hz、1H、4.50m、1H、4.25d、J=4.0Hz、2H、4.05d、J=3.5Hz、2H、3.90d、J=4.5Hz、2H、3.65t、J=6.8Hz、2H、3.05d、J=7.0Hz、2H、2.38m、1H、2.25m、2H、1.90m、2H、1.80m、2H、1.38m、2H。実施例772-[1-2-ヒドロキシ-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-N-{1-[4-ヒドロキシ-4-5-メチル-チアゾール-2-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-[1-2-ヒドロキシ-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩実施例74、工程Aで調製及び4-ヒドロキシ-4-5-メチル-チアゾール-2-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.10s、1H、7.55d、J=6.0Hz、1H、7.48d、J=6.0Hz、1H、6.98s、1H、4.48m、1H、4.31t、J=4.5Hz、2H、4.02s、2H、3.89t、J=5.5Hz、2H、3.58t、J=6.5Hz、2H、2.95t、J=6.5Hz、2H、2.42s、3H、2.40m、3H、1.80m、2H、1.65m、2H、1.48m、2H。実施例78N-[1-4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-2-[1-2-ヒドロキシ-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-[1-2-ヒドロキシ-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩実施例74、工程Aで調製及び4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。MS:560MH。実施例792-[1-2-ヒドロキシ-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-N-[1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-2-ヒドロキシ-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩実施例74、工程Aで調製及び4-メトキシメチル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を単離し、NMRによって特徴付けた。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.05s、1H、7.51d、J=7.0Hz、1H、7.46d、J=7.0Hz、1H、4.48m、1H、4.25t、J=6.0Hz、2H、3.95s、2H、3.85d、J=6.0Hz、2H、3.60m、2H、3.38s、3H、2.90t、J=7.0Hz、2H、2.75t、J=6.5Hz、2H、1.75m、2H、1.40m、6H0、1.02m、1H。実施例803-{[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミド工程A2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イル-イソインドール-1,3-ジオンジオキサン10mL中のイソベンゾフラン-1,3-ジオン4.24g、28.6mmol及び5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミン5.76g、28.6mmolを、密封管内で100°Cにて一晩加熱した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。MS:332MH。工程B3-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミドDMF5mL中の2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イル-イソインドール-1,3-ジオン1.56g、4.71mmolを、t-ブチル-イソシアネート513mg、5.18mmolで室温にて一晩処理した。反応溶液を酢酸エチルと水の間で分画した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成した。シリカゲルカラムヘキサン:酢酸エチル2:1による精製から、表題化合物を無色の固体として得た。1HNMR400MHz、CDCl3δ:8.61d、J=6.0Hz、1H、8.05m、2H、7.90m、2H、7.80d、J=6.5Hz、1H、7.05s、1H、1.52s、9H。工程C3-アミノ-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミドTHF5mL中の3-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミド1.41g、3.28mmolを、ヒドラジン315mg、9.84mmolで室温にて30分間処理した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、1:1ヘキサン:酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS:301MH。工程D3-[アゼチジン-3-イルカルバモイルメチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミドTFA塩3-アミノ-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミド及びグリオキシル酸の還元アミノ化に続いて、実施例17B~Dに記載のEDClカップリング及びTFA脱保護から、表題化合物を無色の油状物として調製した。MS:413MH。工程E3-{[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミド3-[アゼチジン-3-イルカルバモイルメチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミドTFA塩及び4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:8.35d、J=6.0Hz、1H、8.03s、1H、7.70s、1H、7.61d、J=6.5Hz、1H、7.28s、1H、7.23d、J=6.0Hz、1H、6.15s、br、1H、4.55m、1H、4.15s、2H、3.48t、J=7.8Hz、2H、3.15t、J=7.8Hz、2H、2.40m、1H、2.05m、2H、1.98m、2H、1.78m、2H、1.55m、2H、1.45s、9H。実施例813-{[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸アミドTFA2mL中の3-{[1-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミド実施例80で調製、150mg、0.25mmolを、密封管内で80°Cにて6時間加熱した。TFAを除去し、残留物をDCMと飽和NaHCO3の間に分画した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラムMeOH中DCM:7NNH39:1によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た36g、27。1H-NMR400MHz、d4-MeOHδ:8.38d、J=6.5Hz、1H、8.21s、1H、7.71d、J=6.0Hz、1H、7.67s、1H、7.48s、1H、4.45m、1H、4.05d、J=3.1Hz、2H、3.60t、J=7.0Hz、2H、3.02t、J=5.0Hz、2H、2.32m、3H、1.75m、2H、1.70m、2H、1.45m、2H。実施例823-[{1-[4-6-エトキシ-ピリジン-3-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イルカルバモイル}-メチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミド3-[アゼチジン-3-イルカルバモイルメチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミドTFA塩実施例81、工程Dで調製及び4-6-エトキシ-ピリジン-3-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.32d、J=6.5Hz、1H、8.25s、1H、7.85m、2H、7.75d、J=6.0Hz、1H、6.75d、J=7.0Hz、1H、4.50m、1H、4.32q、J=8.5Hz、2H、4.10s、2H、3.70t、J=7.0Hz、2H、3.05t、J=6.5Hz、2H、2.42m、1H、2.20m、2H、1.90m、4H、1.51s、9H、1.42t、J=7.5Hz、3H。実施例833-[{1-[4-6-エトキシ-ピリジン-3-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イルカルバモイル}-メチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸アミド3-[{1-[4-6-エトキシ-ピリジン-3-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イルカルバモイル}-メチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミド実施例82で調製を、実施例81に記載される手順を使用してTFAで処理して、表題化合物を白色の固体として調製した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.35d、J=6.0Hz、1H、8.25d、J=7.5Hz、2H、7.85d、J=6.0Hz、1H、7.70d、J=6.0Hz、1H、6.75d、J=7.0Hz、1H、4.60m、1H、4.30q、J=7.0Hz、2H、4.10d、J=2.5Hz、2H、3.75m、2H、2.95m、2H、2.75m、1H、2.20m、2H、1.95m、2H、1.65m、2H、1.45m、2H、1.40t、J=7.5Hz、3H。実施例843-[{1-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イルカルバモイル}-メチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミド3-[アゼチジン-3-イルカルバモイルメチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミドTFA塩実施例81、工程Dで調製及び4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。MS:625MH実施例853-{[1-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸アミド3-[{1-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イルカルバモイル}-メチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミド実施例84で調製を、実施例81に記載される手順を使用してTFAで処理して、表題化合物を白色の固体として調製した。MS:455MH実施例863-{[1-4-シアノ-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミド3-[アゼチジン-3-イルカルバモイルメチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミドTFA塩実施例81、工程Dで調製及び4-シアノ-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。MS:520MH。実施例873-{[1-4-シアノ-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸アミド3-{[1-4-シアノ-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミド実施例86で調製を、実施例81に記載される手順を使用してTFAで処理して、表題化合物を白色の固体として調製した。MS:464MH。実施例884-{3-[2-1-tert-ブチルカルバモイル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル3-[アゼチジン-3-イルカルバモイルメチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルアミドTFA塩実施例81、工程Dで調製及び4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。MS:567MH。実施例894-{3-[2-1-カルバモイル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル4-{3-[2-1-tert-ブチルカルバモイル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル実施例88で調製のTFAによる脱保護から、実施例81に記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。MS:511MH。実施例90-{[1-4-フェニル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸イソプロピルアミド工程A3-[アゼチジン-3-イルカルバモイルメチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸イソプロピルアミド実施例80A~Dに記載される手順に従って、イソプロピル-イソシアネートをt-ブチル-イソシアネートに置換して、表題化合物を無色の油状物として調製した。MS:399MH。工程B3-{[1-4-フェニル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸イソプロピルアミド3-[アゼチジン-3-イルカルバモイルメチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸イソプロピルアミド及び4-フェニル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.32d、J=6.5Hz、1H、8.19s、1H、7.75d、J=6.5Hz、1H、7.25m、4H、7.12m、1H、4.67m、1H、4.11s、2H、4.05m、1H、3.95m、2H、3.33m、2H、2.80br、s、1H、2.61m、1H、1.80m、4H、1.55m、4H、1.28d、J=5.5Hz、6H。実施例913-[{1-[4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イルカルバモイル}-メチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸イソプロピルアミド3-[アゼチジン-3-イルカルバモイルメチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸イソプロピルアミド実施例90、工程Aで調製及び4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.28d、J=6.0Hz、1H、8.20s、1H、7.95s、1H、7.78d、J=6.0Hz、1H、7.61d、J=6.0Hz、1H、6.75d、J=6.5Hz、1H、4.55m、1H、4.11s、2H、3.90s、3H、3.69t、J=6.5Hz、2H、2.96t、J=6.5Hz、2H、2.90m、1H、2.65m、1H、2.40m、1H、1.90m、6H、1.55m、2H、1.32d、J=4.5Hz、2H、1.21d、J=4.5Hz、2H。実施例923-{[1-4-イソプロピル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イルカルバモイル]-メチル}-アミノ-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸イソプロピルアミド3-[アゼチジン-3-イルカルバモイルメチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸イソプロピルアミド実施例90、工程Aで調製及び4-イソ-プロピル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.10s、1H、7.61d、J=6.0Hz、1H、7.45d、J=6.0Hz、1H、4.51m、1H、4.04s、2H、3.75t、J=6.5Hz、2H、3.21t、J=6.5Hz、2H、3.19m、1H、2.55m、1H、2.22m、2H、1.90m、2H、1.75m、2H、1.45d、J=7.5Hz、6H、1.40m、2H、1.38d、J=7.0Hz、6H。実施例933-{[1-ビシクロヘキシル-4-イル-アゼチジン-3-イルカルバモイル-メチル]-アミノ}-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸イソプロピルアミド3-[アゼチジン-3-イルカルバモイルメチル-アミノ]-5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-カルボン酸イソプロピルアミド実施例90、工程Aで調製及びビシクロヘキシル-4-オンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:9.88br、s、1H、8.38d、J=6.5Hz、1H、8.05s、1H、7.71d、J=6.5Hz、1H、6.78d、J=6.0Hz、1H、6.10br、s、1H、4.78m、1H、4.20s、2H、3.69m、2H、3.10m、2H、2.70m、1H、2.05m、1H、1.80m、14H、1.55m、2H、1.30d、J=4.5Hz、6H、1.20m、6H。実施例944-{3-[2-1-アリル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル工程A2-1-アリル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イル-イソインドール-1,3-ジオンアセトン10mL中の2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イル-イソインドール-1,3-ジオン500mg、1.51mmol、K2CO3313mg、2.26mmol及び臭化アリル365mg、3.02mmolを加熱して、一晩還流させた。反応溶液を濾過し、残留物を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン:酢酸エチル2:1を使用して精製し、表題化合物を白色の固体として得た。MS:372MH。工程B2-1-アリル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-N-アゼチジン-3-イル-アセトアミド2-1-アリル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イル-イソインドール-1,3-ジオンから、実施例80C~Dに記載の手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。MS:354MH。工程C4-{3-[2-1-アリル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル2-1-アリル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-N-アゼチジン-3-イル-アセトアミド及び4-オキソ-シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.15s、1H、7.58d、J=6.0Hz、1H、7.45d、J=6.0Hz、1H、5.98m、1H、5.15d、J=9.5Hz、1H、5.05m、J=11.5Hz、1H、4.45m、1H、4.15m、1H、4.12q、J=8.5Hz、2H、4.05s、2H、3.58t、J=7.0Hz、3H、3.00t、J=7.0Hz、3H、2.50m、1H、2.25m、1H、2.05m、2H、1.54m、4H、1.30m、2H、1.25t、J=8.5Hz、3H。実施例952-1-アリル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-N-1-ビシクロヘキシル-4-イル-アゼチジン-3-イル-アセトアミド2-1-アリル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-N-アゼチジン-3-イル-アセトアミド及びビシクロヘキシル-4-オキソの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.11s、1H、7.55d、J=6.5Hz、1H、7.42d、J=6.5Hz、1H、6.02m、1H、5.18d、J=7.5Hz、1H、5.08d、J=9.2、1H、4.48m、1H、4.02s、2H、3.65m、2H、3.61t、J=5.8Hz、2H、3.02t、J=5.8Hz、2H、1.80m、6H、1.50~0.90m、14H。実施例962-1-ベンジル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-N-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-アセトアミド工程AN-アゼチジン-3-イル-2-1-ベンジル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド中間体としての2-1-ベンジル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イル-イソインドール-1,3-ジオンから、実施例80A~Dに記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。MS:404MH。工程B2-1-ベンジル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-N-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-ベンジル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド及び4-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.11s、1H、7.72t、J=5.6Hz、1H、7.56d、J=6.7Hz、1H、7.45d、J=6.7、1H、7.28m、3H、7.18m、3H、6.62d、J=7.0Hz、1H、5.41s、2H、4.44m、1H、4.02s、2H、3.95s、3H、3.55t、J=7.5Hz、2H、2.90t、J=7.5Hz、2H、2.42m、2H、2.32m、1H、1.81m、2H、1.57m、3H、1.35m、2H。実施例974-{3-[2-1-ベンジル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルN-アゼチジン-3-イル-2-1-ベンジル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド及び4-オキソ-シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.15s、1H、7.53d、J=6.5Hz、1H、7.48d、J=6.0Hz、1H、7.28m、4H、7.19d、J=6.0Hz、1H、5.42s、2H、4.46m、1H、4.15q、J=6.5Hz、2H、4.02s、2H、3.52t、J=8.5Hz、2H、2.90t、J=8.5Hz、2H、2.42m、1H、2.15m、1H、2.03m、2H、1.55m、4H、1.32m、2H、1.25t、J=8.5Hz、3H。実施例982-[1-ベンジル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-N-[1-4-イソプロピル-シクロヘキシル-アゼチジン-3-イル]-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-ベンジル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミド及び4-イソプロピル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.15s、1H、7.55d、J=7.0Hz、1H、7.45d、J=7.0Hz、1H、7.25m、4H、7.16d、J=6.5Hz、1H、5.35s、2H、4.48m、1H、4.01s、2H、3.56t、J=7.8Hz、2H、2.90t、J=7.8Hz、2H、2.25m、1H、1.35m、8H、1.10m、1H、0.85d、J=6.5Hz、2H。実施例994-{3-[2-1-メタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル工程A2-1-メタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イル-イソインドール-1,3-ジオンDCM5mL中の2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イル-イソインドール-1,3-ジオン350mg、1.06mmol、TEA0.3mL、2.12mmolを、MsCl182mg、1.59mmolで0°Cにて2時間処理した。溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン:酢酸エチル1:1を使用して残留物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た305mg、69。MS:410MH。工程BN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチルスルホニル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩中間体としての2-1-メタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イル-イソインドール-1,3-ジオンから、実施例80A~Dに記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。MS:392MH。工程C4-{3-[2-1-メタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルN-アゼチジン-3-イル-2-1-メタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩及び4-オキソ-シクロヘキシルカルボン酸エチルエステルの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。MS:546MH。実施例1002-1-メタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-N-{1-[4-6-メトキシ-ピリジン-2-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ-アセトアミドTFA塩及び4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。MS:581MH。実施例101N-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メチル-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イルカルバモイル}-メチル-3-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ベンズアミド工程A2-フルオロ-5-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ベンゾニトリル2-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンゾニトリルAlfaAesar、137mg、1.0mmolの溶液に、DMF20mL中の2-ヨード-1,1,1,-トリフルオロエタン117μL、1.2mmol、及び炭酸カリウム165mg、1.2mmolを添加し、室温にて24時間攪拌した。反応溶液をEtOAcに溶解し、水で3回洗浄して、混合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン:酢酸エチル5:1を使用して残留物を精製して、表題化合物を白色の固体として得た105mg、48。1HNMR400MHz、CDCl3δ:7.26s、1H、7.18dd、J=7.5、5.0Hz、1H、7.14dd、J=6.8、6.1Hz、1H、4.35q、J=8.5Hz、2H。工程BN-アゼチジン-3-イル-2-[1-メチル-5-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩中間体としての2-フルオロ-5-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ベンゾニトリルから、実施例80A~Dに記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。MS:358MH。工程CN-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メチル-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イルカルバモイル}-メチル-3-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-ベンズアミドN-アゼチジン-3-イル-2-[1-メチル-5-2,2,2-トリフルオロ-エトキシ-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩及び4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、d4-MeOHδ:8.54~8.62m、2H、7.73~7.96m、3H、7.49~7.62m、2H、7.43t、J=7.9Hz、1H、7.26d、J=8.3Hz、2H、7.21dd、J=2.6、8.2Hz、1H、4.60q、J=8.3、2H、4.48s、1H、4.09d、J=7.1Hz、1H、4.02s、3H、3.67t、J=7.6Hz、2H、2.96t、J=7.7Hz、2H、2.50s、8H、2.11~2.28m、5H、1.97~2.11m、4H、1.74~1.92m、4H、1.48~1.72m、7H、1.34~1.48m、2H。実施例102N-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-[1-メチル-5-1,2,2,2-テトラフルオロ-1-メトキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミド工程A2-フルオロ-5-1,2,2,2-テトラフルオロ-1-メトキシ-エチル-ベンゾニトリルDCM20mL中の2-フルオロ-5-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル-ベンゾニトリル1g、4.6mmolを、Dess-Martin試薬4.84g、11.4mmolで室温にて一晩処理した。反応物をDCMと水との間で分画した。水性層をDCMで2回抽出した。混合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗中間体を生成し、次いでDCM5mLに溶解して、DAST0.91mL、6.91mmolで-78°Cにて2時間処理した。反応溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。溶液をDCMと飽和NaHCO3との間で分画した。水性層をDCMで2回抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を生成し、これをシリカゲルカラムによって、ヘキサン:酢酸エチル4:1を使用して精製し、表題化合物を無色の固体として得た2工程~31。1HNMR400MHz、CDCl3δ:8.21t、J=5.0Hz、1H、7.51dd、J=5.5、3.0Hz、1H、7.15dd、J=5.7、2.5Hz、1H、3.21s、3H。MS:252MH。工程BN-アゼチジン-3-イル-2-[1-メチル-5-1,2,2,2-テトラフルオロ-1-メトキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩中間体としての2-フルオロ-5-1,2,2,2-テトラフルオロ-1-メトキシ-エチル-ベンゾニトリルから、実施例80A~Dに記載される手順を使用して、表題化合物を無色の油状物として調製した。MS:390MH。工程CN-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-[1-メチル-5-1,2,2,2-テトラフルオロ-1-メトキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-[1-メチル-5-1,2,2,2-テトラフルオロ-1-メトキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩及び4-ヒドロキシ-4-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。1HNMR400MHz、CDCl3δ:8.29br.s.、2H、7.79s、1H、7.72br.s.、2H、7.48s、2H、7.26~7.36m、10H、6.72s、2H、4.65br.s.、1H、4.47s、1H、3.92s、6H、3.87s、5H、3.62br.s.、3H、3.40s、5H、2.86br.s.、3H、1.58br.s.、7H、1.41br.s.、4H、1.18~1.30m、8H。実施例103N-{1-[4-ヒドロキシ-4-6-メチル-ピリジン-3-イル-シクロヘキシル]-アゼチジン-3-イル}-2-[1-メチル-5-1,2,2,2-テトラフルオロ-1-メトキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-[1-メチル-5-1,2,2,2-テトラフルオロ-1-メトキシ-エチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ]-アセトアミドTFA塩及び4-ヒドロキシ-4-6-メチル-ピリジン-3-イル-シクロヘキサノンの反応から、実施例1の工程Eに記載される手順を使用して、表題化合物を白色の固体として調製した。シリカゲルカラムから得た極性の低い異性体を、実施例107に記載されるように、インビトロで試験した。LC-MS:579MH。実施例104N-1-1R,4R-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イルアミノアセトアミド工程A5-クロロ-2-ヨードピリジンCH3CN20mL中の2-ブロモ-5-クロロピリジン1g、5.21mmol、1.00当量及びNaI2.3g、15.33mmol、3.00当量の溶液を、100mLの丸底フラスコ内で、攪拌しながらクロロトリメチルシラン570mg、5.23mmol、1.00当量で滴下処理した。反応混合液を一晩還流にて攪拌した。次いで50mLの水酸化ナトリウムaq、2Nの添加によって、反応溶液を急冷した。得られた溶液を2×20mLの酢酸エチルで抽出した。混合有機層を50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって、シリカゲルカラム上で酢酸エチル/石油エーテル1:40で精製して、5-クロロ-2-ヨードピリジンを黄色の固体として得た。工程B5-クロロ-2-トリフルオロメチルピリジン窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された10mLの密封管の中に、NMP3mL中のKF53mg、0.91mmol、1.10当量、CuI175mg、0.92mmol、1.10当量、トリメチルトリフルオロメチルシラン119mg、0.84mmol、1.00当量、及び5-クロロ-2-ヨードピリジン前述の工程で調製、200mg、0.84mmol、1.00当量の溶液を入れた。反応混合液を60°Cにて一晩攪拌した。次いで20mLのアンモニア12の添加によって、反応溶液を急冷した。得られた溶液を2×20mLの酢酸エチルで抽出した。混合有機層を50mLのブラインで洗浄し、乾燥させてNa2SO4、濃縮し、5-クロロ-2-トリフルオロメチルピリジンを黄色の油状物として得た。工程C5-クロロ-4-ヨード-2-トリフルオロメチルピリジン窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された100mLの3首丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン50mL中の5-クロロ-2-トリフルオロメチルピリジン前述の工程で調製、5g、27.62mmol、1.00当量の溶液を入れた。LDA3g、28.04mmol、1.05当量、THF溶液としてを、-78°Cにて攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を-78°Cにて30分間攪拌した。テトラヒドロフラン10mL中のI27.4g、29.13mmol、1.05当量の溶液を、-78°Cにて攪拌しながら滴下添加した。反応混合液を更に2時間-78°Cにて攪拌し、15mLのNa2S2O31Mで急冷し、100mLの水で希釈した。得られた混合液を3×50のエーテルで抽出した。混合有機層を50mLのブラインで洗浄し、乾燥させてNa2SO4、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって、シリカゲルカラム上で酢酸エチル/石油エーテル0:1で精製して、5-クロロ-4-ヨード-2-トリフルオロメチルピリジンを白色の固体として得た。工程D3-クロロ-2-ヨード-6-トリフルオロメチルピリジン窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された100mLの3首丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン20mL中の5-クロロ-4-ヨード-2-トリフルオロメチルピリジン前述の工程で調製、2g、6.51mmol、1.00当量の溶液を入れた。これに続いて、LDA730mg、6.82mmol、1.05当量、THF溶液としてを-78°Cにて攪拌しながら滴下添加した。得られた溶液を-78°Cにて2時間攪拌した。次いで5mLの水の添加によって、反応溶液を急冷し、100mLのDCMで希釈した。得られた溶液を50mLのブラインで洗浄し、乾燥させてNa2SO4、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって、酢酸エチル/石油エーテル1:10溶離液で精製して、3-クロロ-2-ヨード-6-トリフルオロメチルピリジンを黄色の固体として得た。工程E3-クロロ-6-トリフルオロメチルピコリノニトリル窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された10mLの密封管の中に、N,N-ジメチルホルムアミド2mL、ZnCN21.2g、10.34mmol、0.80当量、及びPdPPh340.8g、0.69mmol、0.05当量中の3-クロロ-2-ヨード-6-トリフルオロメチルピリジン前述の工程で調製、4.0g、13.03mmol、1.00当量の溶液を入れた。反応混合液を110°Cにて一晩攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル/石油エーテル1:100で精製した。表題化合物を黄色の油状物として得た。工程F5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-アミン50mLの丸底フラスコに、エタノール15mL及びNH2NH2、H2O145mg、2.90mmol、3.00当量中の3-クロロ-6-トリフルオロメチルピコリノニトリル前述の工程で調製、200mg、0.97mmol、1.00当量の溶液を入れた。反応混合液を90°Cにて一晩攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン/メタノール100:1で精製して、5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-アミンを黄色の固体として得た。LC-MS-ES,m/z203[MH]工程G2-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イルアミノ酢酸50mLの丸底フラスコに、MeOH10mL、2-オキソ酢酸水中8027.6mg、0.37mmol、1.20当量及びNaBH3CN105mg、0.50mmol、2.00当量中の5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-アミン前述の工程で調製、50mg、0.25mmol、1.00当量の溶液を入れた。反応混合液を室温にて2時間攪拌した後、減圧下で濃縮して、2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ酢酸を黄色の固体として得た。LC-MS-ES,m/z261[MH]工程Htert-ブチル1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルカルバメートDCM30mL中の4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキサノン412mg、2.09mmol及びtert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート30mg、2.09mmol溶液を、NaBHOAc31.33g、6.28mmolで処理し、室温にて一晩攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、5~207NNH3-MeOH/酢酸エチルによって、少量異性体の前に溶離する表題異性体で精製した。1HNMRACETONITRILE-d3δ:8.72s、1H、7.71s、1H、5.62br.s.、1H、3.99~4.13m、1H、3.49s、2H、3.35~3.45m、1H、2.72s、2H、2.16s、6H、1.70~1.80m、2H、1.58~1.70m、2H、1.39s、11H工程I1r,4r-4-3-アミノアゼチジン-1-イル-1チアゾール-5-イルシクロヘキサノール乾燥DCM20mL中のtert-ブチル1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルカルバメート前述の工程で調製、366mg、1.04mmolの溶液に、TFA1mL、13.1mmolを室温にて添加した。一晩周囲温度で攪拌した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテルで粉砕し、続いて上清をデカンテーションし、残留物を高真空下で乾燥させて、生成物ビス-TFA塩を白色の発泡体として得た。MS:254MH工程JN-1-1R,4R-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イルアミノアセトアミド50mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン10mL、1r,4r-4-3-アミノアゼチジン-1-イル-1-チアゾール-5-イルシクロヘキサノール2,2,2-トリフルオロ酢酸前述の工程で調製、70.8mg、0.19mmol、1.00当量、EDCl48mg、0.25mmol、1.30当量、HOBt34mg、0.25mmol、1.30当量、及びTEA58mg、0.57mmol、3.00当量中の2-5-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ酢酸工程Gで調製、50mg、0.19mmol、1.00当量の溶液を入れた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた混合液を100mLのDCMで希釈し、50mLのブラインで洗浄して乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLCによって以下の条件で精製した1-Waters2767-1:カラム、SunFirePrepC18、5μm、19100mm、移動相、0.05NH4HCO3及びCH3CN中の水28分で5~31.5、2分で最高100、2分で5に下降、検出器、UV254nm。表題生成物を黄色の固体として得た。LC-MSES,m/z496[MH]。1HNMR300MHz、CD3ODδ8.897s、1H、7.936~7.906d、J=9Hz、1H、7.819s、1H、7.727~7.697d、J=9Hz、1H、4.504~4.458t、J=6.9Hz、1H、4.084s、2H、3.652~3.601t、2H、3.012~2.962t、2H、2.334~2.174m、3H、1.879~1.718m、4H、1.346~1.315t、J=3Hz、2H。実施例105及び106N-1-1R,4S-4-S-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イルアミノアセトアミド、及びN-1-1R,4R-4-R-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イルアミノアセトアミド工程A2-クロロ-5-トリフルオロメチル塩化ニコチノイルDCM20mL中の2-クロロ-5-トリフルオロメチルニコチン酸1.147g、4.83mmol懸濁液に、塩化オキサリル630μL、7.35mmolを攪拌しながら滴下添加した。DMFを一滴添加し、反応混合液を40°Cにて1時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮すると、表題化合物を茶色の油状物として生じた。1HNMRCHLOROFORM-dδ:8.86d、J=1.5Hz、1H、8.58d、1H工程B2-クロロ-5-トリフルオロメチルニコチンアミド水中のアンモニア氷冷溶液を、ジオキサン中の2-クロロ-5-トリフルオロメチル塩化ニコチノイル前述の工程で調製、1.18g、4.8mmolの溶液で処理した。氷浴温度にて1時間攪拌した後、得られた沈殿物を酢酸エチルに溶解し、有機抽出物を無硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での濃縮に続いて、高真空で乾燥させて、生成物を白色の固体として得た。1HNMRCHLOROFORM-dδ:8.76d、J=1.7Hz、1H、8.50d、J=2.2Hz、1H、6.46~6.96brs、1H、6.13brs、1H工程C2-クロロ-5-トリフルオロメチルニコチノニトリル乾燥DCM中の2-クロロ-5-トリフルオロメチルニコチンアミド前述の工程で調製、788mg、3.51mmol溶液に、TEA1.1mL、7.89mmolを添加した。アルゴン下で0°Cに冷却した後、トリフルオロ酢酸無水物0.54mL、3.88mmolを滴下添加した。0°Cにて1.5時間攪拌した後、DCM30mL及び飽和水性重炭酸ナトリウムを導入した。有機層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、DCMによって精製して、生成物を黄褐色の固体として得た。1HNMRCHLOROFORM-dδ:8.87d、J=1.5Hz、1H、8.25d、1H工程D1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミンエタノール10mL中の2-クロロ-5-トリフルオロメチルニコチノニトリル前述の工程で調製、342mg、1.65mmol溶液を、50mLの丸底フラスコ内で、MeNH2NH2100μL、2.05mmolで処理した。反応混合液を90°Cにて一晩攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって、シリカゲルカラム上で、ジクロロメタン/酢酸エチル1:1で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。1HNMRCHLOROFORM-dδ:8.69d、J=1.5Hz、1H、8.15s、1H、4.24br.s.、2H、3.97s、3H;LC-MSES、m/z217[MH]工程E2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イルアミノ酢酸50mLの丸底フラスコに、MeOH20mL、2-オキソ酢酸前述の工程で調製、284mg、1.31mmol及びNaBH3CN86mg、1.37mmol中の1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン前述の工程で調製、284mg、1.31mmolの溶液を入れた。この反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、酢酸エチルの後、表題化合物を黄色の固体として単離した。1HNMRMeODδ:8.65d、J=1.5Hz、1H、8.50s、1H、4.09s、2H、3.88s、3H;LC-MSES,m/z275[MH]工程Ftert-ブチル3-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート50mLの丸底フラスコに、2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イルアミノ酢酸前述の工程で調製、134mg、0.49mmol、続いてDCM20mL、tert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート104mg、0.60mmol、EDCl104mg、0.54mmol、及びHOBt75mg、0.49mmolを入れた。反応混合液を室温にて一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~20MeOH/酢酸エチルによって精製し、表題化合物を十分な純度で得て、次の工程を行った。工程GN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イルアミノアセトアミドDCM10mL中のtert-ブチル3-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート前述の工程で調製、67mg、0.156mmolを含有する50mLの丸底フラスコに、TFA0.02mL、2.6mmolを添加した。反応混合液を室温にて一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を高真空で乾燥させると、粗N-アゼチジン-3-イル-21-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イルアミノアセトアミドを黄色のゴムTFA塩として生じた。LC-MSES,m/z329[MH]工程HN-1-1R,4S-4-S-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イルアミノアセトアミド、及びN-1-1R,4R-4-R-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イルアミノアセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イルアミノアセトアミド前述の工程で調製、79mg、0.118mmolを含有する50mLの丸底フラスコに、4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキサノン29mg、0.186mmol、TEA0.02mL、0.143mmol、及びNaBHOAc375mg、0.354mmolを添加した。反応混合液を室温にて一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。NaHCO3の飽和混合液を残留物に添加し、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層の濃縮に続いて、残留物を精製することによってシリカゲル、0~107NNH3-MeOH/酢酸エチル、シス第1溶離及びトランス第2溶離異性体の両方を生じた。LC-MSES,m/z455[MH]シス:1HNMRMeOHδ:8.67s、1H、8.47s、1H、4.45~4.53m、1H、4.00s、2H、3.88s、3H、3.57~3.67m、3H、2.90~2.99m、2H、2.19~2.35m、1H、1.21~1.67m、17H、0.89~0.98m、4Hトランス:1HNMRMeOHδ:8.67s、1H、8.49s、1H、4.44~4.53m、1H、4.00s、2H、3.89s、3H、3.57~3.69m、4H、3.12~3.23m、1H、2.87~3.04m、3H、2.22~2.33m、1H、1.78~1.91m、2H、1.24s、22H、0.94m、8H実施例107:インビトロでの生物学的データ本発明の化合物は、種々の代表的生物学的試験にかけられた。これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。THP-1細胞におけるMCP-1受容体結合アッセイヒト単球細胞系統THP-1細胞をAmericanTypeCultureCollectionManassas、Va.、USAから得た。37°Cの加湿5CO2雰囲気中で10のウシ胎児血清を補充したRPMI-1640RPMI:RoswellParkMemorialInstituteMedium-細胞培養増殖培地でTHP-1細胞を増殖させた。細胞密度を0.5×106細胞数/mLの間に維持した。96ウェルプレートを用い、様々な濃度の、未標識のMCP-1RDSystemsMinneapolis,Minn.又は試験化合物のいずれかの存在下で、THP-1細胞を0.5nMの125Iで標識されたMCP-1Perkin-ElmerLifeSciences,Inc.Boston,Mass.と共に30°Cにて2時間にわたって培養した。次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、20μLのMicroscint20を各ウェルに加えた。プレートをTopCountNXT,MicroplateScintillationLuminescenceCounterPerkin-ElmerLifeSciences,Inc.Boston,Mass.で計数した。全ての値からブランク値緩衝液のみの場合の値を減じ、薬剤で処置した場合の値をビヒクルで処置した場合の値と比較した。非特異性の結合には1μMの冷MCP-1を使用した。表1は、本発明の試験化合物のために得られた、CCR2へのMCP-1の結合の阻害に関するIC50値を列挙する。IC50値が特定の化合物について得られなかったところでは、阻害パーセントが25μMの試験濃度において提供される。実施例108:動物。C57BL/6マウスに注入した標的129Sv/Evbrd胚幹細胞クローンを使用して、マウスCCR2ノックアウト/ヒトCCR2ノックインマウスを作成する。hCCR2転写物の発現は、脾臓で行われる定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、及びホモ接合hCCR2ノックインマウスからの血中総RNAによって確認する。C57BL/6遺伝的背景への戻し交配は、第8世代まで継続した。トランスジェニックマウスを、12時間の明/12時間の暗のサイクルを維持する特定病原フリーの温度制御された施設内に収容する。マウスは、水及び食物に対する自由なアクセスを有する。実験手順は、動物愛護に関する制度基準に従って実行され、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認される。実施例109:マウスのインビボでの細胞遊走アッセイ。動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを3、10、及び30mg/kgにて1日に2回経口投与する。動物に麻酔をかけて開腹術を施す。小腸の遠位ループ長さ5cmを湿性滅菌ガーゼ上に穏やかに移す。合成ヒトMCP-11mg/100ml無菌PBS又はPBS単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークする。24時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピンで平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を100EtOH中で短時間固定した後、Hanker-Yates試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。10mpk、P.O.bidにおいて、ビヒクル処置動物と比較して細胞遊走阻害率が10に達した場合、この化合物は有効であると見なされる。実施例110:マウスにおけるチオグリコレート誘発による腹膜炎。動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを3、10、30及び100mg/kgbid経口投与する。1時間後、動物に無菌チオグリコレート25mL/kg、ip、Sigmaを腹腔内注射して腹膜炎を誘発させる。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置する。72時間の時点で、腹膜腔を10mLの無菌生理食塩水で洗浄する。顕微鏡を使用して腹膜洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色HemaTek2000後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。CCR2アンタゴニスト処置マウスの白血球数の変化をビヒクル処置マウスに対して比較することにより、チオグリコレート-誘発腹膜炎の阻害率を計算する。実施例111:MCP-1誘発によるマウス気道への単球のリクルートメント。動物を、ビヒクル又はCCR2アンタゴニスト3、10、及び30mg/kgbidで経口処置する。1時間後、動物に無菌生理食塩中の4μgのMCP-1を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置する。48時間後、マウスを麻酔溶液Sleepaway-ペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射により安楽死させる。3mMのEDTAを含有する1.4mlの氷冷PBSを使用して、全気管支肺胞洗浄BALを行う。顕微鏡を使用してBAL洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色HemaTek2000後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行う。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数単球/マクロファージ及びリンパ球を含むの変化を比較することにより、阻害率を計算する。化合物は、パーセント阻害が30に達した場合、有効と見なされる。実施例112:マウスにおいて高脂肪飼料により誘発された肥満及びインスリン抵抗性。脂質からおよそ60のカロリーを引き出す高脂肪飼料D-12492、ResearchDietsInc.により、7週齢のマウスを10~24週間にわたり肥満させる。7週齢までの間、マウスにはカロリーの5が脂肪として提供される標準的なペレット試料を与える。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダム化した。マウスを、ビヒクル又はCCR2アンタゴニスト3、10、及び30mg/kgbidにより経口処置する。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターした。体質量をNMR分析装置BurkerMiniSpecにより測定した。3時間断食させたマウスにてインスリン負荷試験を行う。組み換えヒトインスリン1.5U/kgの腹腔内ボーラス注射後、Glucometerを使用して、注射の前及び注射から15、30、45、60、90及び120分後に血中ブドウ糖濃度を測定する。一晩17時間の断食後にブドウ糖負荷試験を行う。水に溶解させたブドウ糖1g/kgの経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から15、30、60、90、120分後に測定する。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムにより監視した。ビヒクル又はCCR2アンタゴニストによる40日間の処置後、マウスをCO2により窒息させて屠殺する。化合物処置マウスとビヒクル処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少率を計算する。実施例113:アレルギー性喘息のマウスモデル。0日目及び5日目に、100μLのリン酸緩衝生理食塩水PBS中の1mgのImject登録商標に吸収させた10μgの鶏卵アルブミンOVAを腹腔内注射することにより、動物を感作する。対照動物にはPBSipを与えた。12、16及び20日目に、OVA-免疫化動物を超音波ネブライザーによる0.5OVAエアロゾルの10分間の吸入によりチャレンジした。対照動物を同様にPBSでチャレンジした。OVA感作マウスには、ビヒクル0.5Methocel又はCCR2アンタゴニストを9~20日目に1日2回、21日目に1日1回、すなわち屠殺の2時間前に、3、10、30mg/kgにて経口的に与える。デキサメタゾン5mg/kg及びモンテルカスト1mg/kgを1日1回経口的に与える。21日目の、CCR2化合物の最終投与から2時間後に、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応生成物を、Buxco全身プレチスモグラフを使用して測定する。21日目にマウスを屠殺する。気管支肺胞洗浄液を収集し1mL、全細胞を計数する。Giemsa染色HemaTek2000後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定する。化合物処置マウスをビヒクル処置マウスと比較することにより、全BAL白血球カウント及び好酸球カウントの阻害率を計算する。化合物は、阻害が30に達した場合、有効と見なされる。例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び/又は変更例の全てを包含すると理解されたい。"