以下の構造を有する化合物又はその立体異性体、プロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩式中、Aは、であり、Xは、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、Yは、ハロゲン、場合により置換されているアルキルアミノ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているチオアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、O、O、又はOであり、R1は、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールである。Yが、ハロゲンである、請求項1に記載の化合物。Yが、クロロである、請求項2に記載の化合物。Yが、アルキルアミノである、請求項1に記載の化合物。Yが、ジエチルアミノである、請求項4に記載の化合物。Yが、アルコキシである、請求項1に記載の化合物。Yが、ヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。Yが、1ピペリジニルであり、以下の構造を有する請求項7に記載の化合物。Yが、Oである、請求項1に記載の化合物。Xが、ZR2であり、Zが、アリール又はヘテロアリールであり、R2が、水素ではない置換基である、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。Zが、アリールである、請求項10に記載の化合物。Zが、フェニルである、請求項11に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項12に記載の化合物。Zが、ヘテロアリールである、請求項10に記載の化合物。Zが、ピリジニルである、請求項14に記載の化合物。以下の構造を有する、請求項15に記載の化合物。R2が、CH2S0~2CNR6R3、CH2S0~2NR6R3、CH2S0~2COR4、CH2S0~2OR4、CH2S0~2R5、CH2S0~2R5、CH2S0~2NR6R3、CH2S0~2xR4、CH2NR6xR4、CNR6CNR6R3、CNR6NR6R3、CNR6COR4、CNR6OR4、CNR6R5、又はCNR6xR4であり、R3が、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、場合により置換されているC1~6アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているヘテロアリールであり、R4が、水素、場合により置換されているC1~6アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているヘテロアリールであり、R5が、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているヘテロアリールであり、R6が、水素又は場合により置換されているC1~6アルキルであり、xが、2から10の整数である、請求項10から16のいずれかに記載の化合物。Aが、である、請求項1から17のいずれかに記載の化合物。Aが、である、請求項1から17のいずれかに記載の化合物。Aが、である、請求項1から17のいずれかに記載の化合物。Aが、である、請求項1から17のいずれかに記載の化合物。Aが、である、請求項1から17のいずれかに記載の化合物。Aが、である、請求項1から17のいずれかに記載の化合物。R1が、場合により置換されているアリールである、請求項1から23のいずれかに記載の化合物。R1が、フェニルである、請求項24に記載の化合物。R1が、置換されているフェニルである、請求項24に記載の化合物。R1が、トリフルオロメチルフェニルである、請求項26に記載の化合物。請求項1から27のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。一つ又は複数のさらなる生物学的に活性な作用物質をさらに含む、請求項28に記載の医薬組成物。さらなる生物学的に活性な作用物質が、ビタミンD2、ビタミンD3、活性ビタミンD及び活性ビタミンD類似体から選択される、請求項29に記載の医薬組成物。さらなる生物学的に活性な作用物質が、リン酸結合剤であり、化合物が、リン酸結合剤を妨害しない、請求項29に記載の医薬組成物。リン酸結合剤が、Renvela、Renagel、Fosrenol、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、MCI196、Zerenex、Fermagate、APS1585、SBR759及びPA21からなる群から選択される、請求項31に記載の医薬組成物。化合物が、Naリン酸共輸送の阻害剤として実質的に活性であり、Naリン酸共輸送が、NaPi2bによって媒介される、請求項28に記載の医薬組成物。有効量の請求項1から27のいずれかに記載の化合物、又は請求項28に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物におけるリン酸輸送を阻害する方法。ナトリウム媒介性リン酸取込みを阻害する、請求項34に記載の方法。高リン酸血症を治療する方法、腎疾患を治療する方法、透析する時間を遅延する方法、内膜に局在化する血管石灰化を減弱する方法、活性ビタミンDの高リン酸血作用を低減する方法、FGF23レベルを低減する方法、副甲状腺機能亢進症を減弱する方法、食後の血清リン酸によって誘発される内皮機能障害を改善する方法、尿中リン酸を低減する方法、血清リンレベルを正常化する方法、タンパク尿を治療する方法、並びに血清PTH及びリン酸濃度又はレベルを低減する方法からなる群から選択される、請求項34に記載の方法。腎疾患が、慢性腎疾患又は末期腎疾患である、請求項36に記載の方法。有効量の請求項1から27のいずれかに記載の化合物、又は請求項28に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要としている哺乳動物の高リン酸血症を治療する方法。この分野では進展が見られているものの、当技術分野では新しいリン酸輸送阻害剤が依然として必要である。本発明は、この必要性を満たし、関係するさらなる利点を提供する。手短には、本発明は、その立体異性体、薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む、リン酸輸送阻害剤、より具体的には、腸管の頂端膜のNaリン酸共輸送の阻害剤としての活性を有する化合物、並びにナトリウム媒介性リン酸取込みを阻害し、それによってナトリウム媒介性リン酸取込みの調節が治療上の利益をもたらす様々な状態又は疾患のいずれかを治療するための、かかる化合物の使用を対象とする。一実施形態では、以下の構造を有する化合物又はその立体異性体、プロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩が提供される式中、Aは、であり、Xは、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、Yは、ハロゲン、場合により置換されているアルキルアミノ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているチオアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、O、O、又はOであり、R1は、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールである。別の実施形態では、構造を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。さらなる実施形態では、医薬組成物は、一つ又は複数のさらなる生物学的に活性な作用物質をさらに含む。より具体的な実施形態では、さらなる生物学的に活性な作用物質は、ビタミンD2、ビタミンD3、活性ビタミンD及び活性ビタミンD類似体から選択される。他のより具体的な実施形態では、さらなる生物学的に活性な作用物質は、リン酸結合剤であり、化合物は、リン酸結合剤を妨害しない。例えば、特定の実施形態では、リン酸結合剤は、Renvela、Renagel、Fosrenol、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、MCI196、Zerenex、Fermagate、APS1585、SBR759及びPA21からなる群から選択される。他のさらなる実施形態では、化合物は、Naリン酸共輸送の阻害剤として実質的に活性であり、Naリン酸共輸送は、NaPi2bによって媒介される。別の実施形態では、構造を有する有効量の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、又はかかる化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物におけるリン酸輸送を阻害する方法を提供する。さらなる実施形態では、該方法は、ナトリウム媒介性リン酸取込みを阻害する。他のさらなる実施形態では、該方法は、高リン酸血症を治療する方法、腎疾患を治療する方法、透析する時間を遅延する方法、内膜に局在化する血管石灰化を減弱する方法、活性ビタミンDの高リン酸血作用を低減する方法、FGF23レベルを低減する方法、副甲状腺機能亢進症を減弱する方法、食後の血清リン酸によって誘発される内皮機能障害を改善する方法、尿中リン酸を低減する方法、血清リンレベルを正常化する方法、タンパク尿を治療する方法、並びに血清PTH及びリン酸濃度又はレベルを低減する方法からなる群から選択される。特定の実施形態では、腎疾患は、慢性腎疾患又は末期腎疾患である。別の実施形態では、構造を有する有効量の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、又はかかる化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要としている哺乳動物の高リン酸血症を治療する方法が提供される。本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することによって明らかになろう。以下の説明では、本発明の様々な実施形態の十分な理解のために、特定の具体的な詳細を記載する。しかし当業者は、これらの詳細なしに本発明が実施され得ることを理解されよう。状況によって別段必要とされない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して、含むという用語及び含む及び含むなどのその変形は、オープンであり包括的な意味として、すなわちそれに限定されるものではないが、含むと解釈されるべきである。本明細書を通して、一つの実施形態又は一実施形態への言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特性、構造又は特徴が、本発明の少なくとも一つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通して様々な箇所に出現する句一つの実施形態では又は一実施形態ではは、必ずしもすべて同じ実施形態に言及しているわけではない。さらに、特定の特性、構造又は特徴は、一つ又は複数の実施形態において、任意の適切な方式で組み合わせることができる。アミノは、NH2基を指す。シアノは、CN基を指す。ヒドロキシ又はヒドロキシルは、OH基を指す。イミノは、NH置換基を指す。ニトロは、NO2基を指す。オキソは、をO置換基を指す。チオキソは、S置換基を指す。アルキルは、飽和又は不飽和であり、1~12個の炭素原子、好ましくは1~8個の炭素原子又は1~6個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合している、炭素原子及び水素原子だけからなる直鎖又は分岐の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、nプロピル、1メチルエチル、nブチル、nペンチル、11ジメチルエチル、3メチルヘキシル、2メチルヘキシル、エテニル、プロパ1エニル、ブタ1エニル、ペンタ1エニル、ペンタ14ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を指す。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アルキル基は、場合により置換されていてよい。アルキレン又はアルキレン鎖は、飽和又は不飽和であり、1~12個の炭素原子を有し、遊離基によって分子の残りに連結している、炭素及び水素だけからなる直鎖又は分岐の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、nブチレン、エテニレン、プロペニレン、nブテニレン、プロピニレン、nブチニレン等を指す。アルキレン鎖は、単結合又は二重結合を介して分子の残りに結合しており、単結合又は二重結合を介して遊離基に結合している。アルキレン鎖と分子の残り及び遊離基との結合点は、鎖中の一つの炭素又は任意の二つの炭素を介していてもよい。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アルキレン鎖は、場合により置換されていてよい。アルコキシは、式ORaの基を指し、Raは、1~12個の炭素原子を含有する先に定義したアルキル基である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アルコキシ基は、場合により置換されていてよい。アルキルアミノは、式NHRa又はNRaRaの基を指し、各Raは、独立に、1~12個の炭素原子を含有する先に定義したアルキル基である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アルキルアミノ基は、場合により置換されていてよい。チオアルキルは、式SRaの基を指し、Raは、1~12個の炭素原子を含有する先に定義したアルキル基である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、チオアルキル基は、場合により置換されていてよい。アリールは、水素、6~18個の炭素原子及び少なくとも一つの芳香族環を含む炭化水素環系基を指す。本発明の目的では、アリール基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってよく、これには、縮合環又は架橋環系が含まれ得る。アリール基には、それに限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、asインダセン、sインダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン及びトリフェニレン由来のアリール基が含まれる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、用語アリール又は接頭辞arは、場合により置換されているアリール基を含むことを意味する。アラルキルは、式RbRcの基を指し、Rbは、先に定義したアルキレン鎖であり、Rcは、先に定義した一つ又は複数のアリール基、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル等である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アラルキル基は、場合により置換されていてよい。シクロアルキル又は炭素環式環は、3~15個の炭素原子、好ましくは3~10個の炭素原子を有する縮合環又は架橋環系を含むことができ、飽和又は不飽和であり、単結合によって分子の残りに結合している、炭素原子及び水素原子だけからなる安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を指す。単環式基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。多環式基には、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、77ジメチルビシクロ221ヘプタニル等が含まれる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、シクロアルキル基は、場合により置換されていてよい。シクロアルキルアルキルは、式RbRdの基を指し、Rbは、先に定義したアルキレン鎖であり、Rdは、先に定義したシクロアルキル基である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、シクロアルキルアルキル基は、場合により置換されていてよい。縮合は、本発明の化合物における既存の環構造に縮合している、本明細書に記載の任意の環構造を指す。縮合環が、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部になっている既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子で置き換えることができる。ハロ又はハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを指す。ハロアルキルは、先に定義した一つ又は複数のハロ基によって置換されている、先に定義したアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、222トリフルオロエチル、12ジフルオロエチル、3ブロモ2フルオロプロピル、12ジブロモエチル等を指す。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ハロアルキル基は、場合により置換されていてよい。ヘテロシクリル又は複素環式環は、2~12個の炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~6個のヘテロ原子からなる安定な3~18員の非芳香族環基を指す。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってよく、これには、縮合環又は架橋環系が含まれ得る。ヘテロシクリル基の窒素、炭素又は硫黄原子は、場合により酸化されていてよく、窒素原子は、場合により四級化されていてよく、ヘテロシクリル基は、部分的又は完全に飽和であってよい。かかるヘテロシクリル基の例には、それに限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル13ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキザゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2オキソピペラジニル、2オキソピペリジニル、2オキソピロリジニル、オキザゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1オキソチオモルホリニル及び11ジオキソチオモルホリニルが含まれる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロシクリル基は、場合により置換されていてよい。Nヘテロシクリルは、少なくとも一つの窒素を含有する先に定義したヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリル基と分子の残りの結合点は、そのヘテロシクリル基の窒素原子を介している。本明細書で別段具体的に記載されない限り、Nヘテロシクリル基は、場合により置換されていてよい。ヘテロシクリルアルキルは、式RbReの基を指し、Rbは、先に定義したアルキレン鎖であり、Reは、先に定義したヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、そのヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキル基に結合することができる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、場合により置換されていてよい。ヘテロアリールは、水素原子、1~13個の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1~6個のヘテロ原子、並びに少なくとも一つの芳香族環を含む5~14員環系の基を指す。本発明の目的では、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってよく、これには、縮合環又は架橋環系が含まれ得る。ヘテロアリール基の窒素、炭素又は硫黄原子は、場合により酸化されていてよく、窒素原子は、場合により四級化されていてよい。例には、それに限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾb14ジオキセピニル、14ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ46イミダゾ12aピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1オキシドピリジニル、1オキシドピリミジニル、1オキシドピラジニル、1オキシドピリダジニル、1フェニル1Hピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル及びチオフェニルが含まれる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロアリール基は、場合により置換されていてよい。Nヘテロアリールは、少なくとも一つの窒素を含有する先に定義したヘテロアリール基を指し、ヘテロアリール基と分子の残りの結合点は、そのヘテロアリール基の窒素原子を介している。本明細書で別段具体的に記載されない限り、Nヘテロアリール基は、場合により置換されていてよい。ヘテロアリールアルキルは、式RbRfの基を指し、Rbは、先に定義したアルキレン鎖であり、Rfは、先に定義したヘテロアリール基である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロアリールアルキル基は、場合により置換されていてよい。本明細書で使用される用語置換されているは、先の基のいずれかを意味し、この場合、少なくとも一つの水素原子は、それに限定されるものではないが、F、CI、Br及びIなどのハロゲン原子ヒドロキシル基、アルコキシ基及びエステル基などの基における酸素原子チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基及びスルホキシド基などの基における硫黄原子アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Nオキシド、イミド及びエナミンなどの基における窒素原子トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基及びトリアリールシリル基などの基におけるケイ素原子並びに様々な他の基における他のヘテロ原子などの水素ではない原子との結合によって置き換えられている。置換されているはまた、一つ又は複数の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル及びエステル基における酸素、並びにイミン、オキシム、ヒドラゾン及びニトリルなどの基における窒素などのヘテロ原子との高次結合によって置き換えられている先の基のいずれかを意味する。例えば、置換されているは、一つ又は複数の水素原子が、NRgRh、NRgCRh、NRgCNRgRh、NRgCORh、NRgSO2Rh、OCNRgRh、ORg、SRg、SORg、SO2Rg、OSO2Rg、SO2ORg、NSO2Rg及びSO2NRgRhで置き換えられている先の基のいずれかを含む。置換されているはまた、一つ又は複数の水素原子が、CRg、CORg、CNRgRh、CH2SO2Rg、CH2SO2NRgRh、2~10Rgで置き換えられている先の基のいずれかを意味する。先において、Rg及びRhは、同じか又は異なっており、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Nヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Nヘテロアリール及び又はヘテロアリールアルキルである。置換されているは、一つ又は複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Nヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Nヘテロアリール及び又はヘテロアリールアルキル基との結合によって置き換えられている先の基のいずれかをさらに意味する。水素ではない先の基は、一般に、本明細書では置換基と呼ばれる。さらに、先の置換基のそれぞれは、先の置換基の一つ又は複数で場合により置換されていてもよい。プロドラッグは、生理的条件下で、又は本発明の生物学的に活性な化合物への加溶媒分解によって変換することができる化合物を指すことを意味する。したがって、用語プロドラッグは、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要としている対象に投与されるときは不活性であり得るが、インビボで本発明の活性な化合物に変換される。プロドラッグは、一般に、例えば血中での加水分解によってインビボで急速に変換され、本発明の親化合物をもたらす。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物において可溶性、組織適合性又は遅延放出の利点をもたらす、7~9、21~24頁参照。プロドラッグの議論は、HiguchiTら、ACSSymposiumSeries、第14巻、及びBioreversibleCarriersinDrugDesign、EdEdwardBRoche、AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress、1987年に提供されている。用語プロドラッグはまた、共有結合によって結合した任意の担体を含むことを意味し、この担体は、かかるプロドラッグが哺乳動物の対象に投与されると、インビボで本発明の活性な化合物を放出する。本発明の化合物のプロドラッグは、通例の操作又はインビボのいずれかで、修飾部位が本発明の親化合物へと開裂するようなやり方で、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することによって、調製することができる。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物の対象に投与されると開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ又は遊離メルカプト基を形成する任意の基に、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が結合している本発明の化合物を含む。プロドラッグの例には、それに限定されるものではないが、本発明の化合物のアルコールの酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体、又はアミン官能基のアミド誘導体等が含まれる。本明細書に開示の本発明はまた、開示の化合物のインビボ代謝産物を包含することを意味する。かかる産物は、主に酵素的過程に起因して、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を得るのに十分な期間にわたって、哺乳動物に本発明の化合物を投与するステップを含む方法によって産生された化合物を含む。かかる産物は、一般に、本発明の放射標識化合物を、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物又はヒトに検出可能な用量で投与し、代謝が生じるのに十分な時間を確保し、尿、血液又は他の生物学的試料からその変換産物を単離することによって同定される。安定な化合物及び安定な構造は、反応混合物から有用な純度で単離し、有効な治療剤に製剤化するのに十分強力な化合物であることを意味する。哺乳動物には、ヒト、並びに実験動物及び家庭用ペットなどの飼育動物と、野生動物などの非飼育動物の両方が含まれる。任意選択の又は場合によりは、それに続いて述べられる事象又は環境が生じても生じなくてもよく、前記事象又は環境が生じる場合と、生じない場合を、その記載が含むことを意味する。例えば、場合により置換されているアリールは、そのアリール基が置換されていても、置換されていなくてもよく、置換されているアリール基と、置換されていないアリール基の両方を、その記載が含むことを意味する。薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤には、それに限定されるものではないが、ヒト又は飼育動物における使用が許可されるものとして米国食品医薬局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素着色剤、香味強化剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤が含まれる。薬学的に許容される塩には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。薬学的に許容される酸付加塩は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも他の方法でも望ましい塩を指し、それらの塩は、それに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、及びそれに限定されるものではないが、酢酸、22ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ10スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン12ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン15ジスルホン酸、ナフタレン2スルホン酸、1ヒドロキシ2ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロット酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、pトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などの有機酸を用いて形成される。薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも他の方法でも望ましい塩を指す。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を、遊離酸に付加することによって調製される。無機塩基由来の塩には、それに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等が含まれる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩には、それに限定されるものではないが、第1級、第2級及び第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2ジメチルアミノエタノール、2ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Nエチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。しばしば結晶化によって、本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書で使用される場合、用語溶媒和物は、本発明の化合物の一つ又は複数の分子と、溶媒の一つ又は複数の分子を含む凝集体を指す。溶媒は水であってよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。或いは、溶媒は有機溶媒であり得る。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含む水和物、並びに対応する溶媒和物形態として存在することができる。本発明の化合物は、真の溶媒和物であってよく、他の場合には、本発明の化合物は、偶発的に生じる水だけを保持することができ、又は水と、偶発的に生じるいくらかの溶媒との混合物であってよい。医薬組成物は、本発明の化合物と、哺乳動物、例えばヒトに生物学的に活性な化合物を送達するのに当技術分野で一般に許容されている媒体の製剤を指す。かかる媒体には、製剤用の薬学的に許容されるすべての担体、希釈剤又は賦形剤が含まれる。有効量又は治療有効量は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与されると、リン酸輸送を阻害し、ナトリウム媒介性リン酸取込みを阻害し、血清PTH、カルシウム、カルシトリオール及びリン酸の濃度又はレベルを低減し、哺乳動物、好ましくはヒトにおける腎疾患を治療し、又は高リン酸血症を治療するのに十分な、本発明の化合物の量を指す。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態及びその重症度、投与方式、並びに治療を受ける哺乳動物の年齢に応じて決まることになるが、当業者自身の知識及び本開示を考慮して、当業者によって通例的に決定され得る。治療する又は治療は、本明細書で使用される場合、対象となる疾患又は状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、対象となる疾患又は状態を治療することを包含し、それには、特に哺乳動物が、ある状態を有していると診断されていなくても、その状態に罹患しやすい場合に、かかる哺乳動物において疾患若しくは状態が生じるのを防止すること、疾患若しくは状態を阻害する、すなわちその発生を抑止すること、疾患若しくは状態を軽減する、すなわち疾患若しくは状態の退行を引き起こすこと、又は疾患若しくは状態から生じる症状を軽減する、すなわち根本的な疾患若しくは状態に対処することなく疼痛を軽減することが含まれる。本明細書で使用される場合、用語疾患及び状態は、交換可能に使用することができ、又は特定の病弊若しくは状態が、公知の原因因子を有しておらず、したがって疾患としてはまだ認識されていないが、望ましくない状態若しくは症候群としてのみ認識されているという点で異なっていてもよい。本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、一つ又は複数の不斉中心を含有することができ、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、並びに絶対立体化学については若しくはとして、又はアミノ酸については若しくはとして定義され得る他の立体異性体を生じ得る。本発明は、すべてのかかる可能な異性体、並びにそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な及び、及び、又は及び異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製することができ、又は従来技術、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶化を使用して分解することができる。個々の鏡像異性体の調製単離に関する従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィーを使用するラセミ体の分割が含まれる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合又は幾何学的不斉の他の中心を含有する場合、別段特定されない限り、化合物は、E及びZ幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、すべての互変異性体の形態も含まれるものとする。立体異性体は、同じ結合によって結合した同じ原子から構成されているが、相互変換不可能な異なる3次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びその混合物を企図し、鏡像異性体を含み、この鏡像異性体とは、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像になっている二つの立体異性体を指す。互変異性体は、分子の一つの原子から、同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。前述の通り、本発明の一実施形態では、リン酸輸送阻害剤、より具体的には、腸管の頂端膜のNaリン酸共輸送の阻害剤としての活性を有する、以下の構造を有する化合物、又はその立体異性体、プロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩が提供される式中、Aは、であり、Xは、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、Yは、ハロゲン、場合により置換されているアルキルアミノ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているチオアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール、O、O、又はOであり、R1は、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールである。さらなる実施形態では、Yは、クロロなどのハロゲンである。他のさらなる実施形態では、Yは、ジエチルアミノなどのアルキルアミノである。他のさらなる実施形態では、Yは、アルコキシである。他のさらなる実施形態では、Yは、1ピペリジニルなどのヘテロシクリルであり、その化合物は、構造を有する。他のさらなる実施形態では、Yは、Oである。他のさらなる実施形態では、Xは、ZR2であり、Zは、アリール又はヘテロアリールであり、R2は、先に定義した、又はより具体的には以下に定義した水素ではない置換基を表す。より具体的な実施形態では、Zは、フェニルなどのアリールであり、その化合物は、構造を有する。他のより具体的な実施形態では、Zは、ピリジニルなどのヘテロアリールであり、その化合物は、構造を有する。先の具体的な実施形態では、R2は、CH2S0~2CNR6R3、CH2S0~2NR6R3、CH2S0~2COR4、CH2S0~2OR4、CH2S0~2R5、CH2S0~2R5、CH2S0~2NR6R3、CH2S0~2xR4、CH2NR6xR4、CNR6CNR6R3、CNR6NR6R3、CNR6COR4、CNR6OR4、CNR6R5、又はCNR6xR4であり、R3は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、場合により置換されているC1~6アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているヘテロアリールであり、R4は、水素、場合により置換されているC1~6アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているヘテロアリールであり、R5は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているヘテロアリールであり、R6は、水素又は場合により置換されているC1~6アルキルであり、xは、2から10の整数である。他のさらなる実施形態では、Aは、である。他のさらなる実施形態では、Aは、である。他のさらなる実施形態では、Aは、ある。他のさらなる実施形態では、Aは、である。他のさらなる実施形態では、Aは、である。他のさらなる実施形態では、Aは、ある。他のさらなる実施形態では、R1は、場合により置換されているアリールである。より具体的な実施形態では、R1は、フェニルである。他のより具体的な実施形態では、R1は、トリフルオロメチルフェニルなどの置換されているフェニルである。前述の構造の化合物の任意の実施形態、及び前述の構造の化合物のX、Y、A、R1、R2、R3、R4、R5又はR6基に関して本明細書に記載した任意の具体的な置換基は、構造の化合物の他の実施形態及び又は置換基と独立に組み合わせて、先に具体的には記載していない本発明の実施形態を形成し得ると理解される。さらに、置換基の一覧が、特定の一実施形態及び又は特許請求の範囲の任意の特定の置換基に関して列挙されている場合、各個々の置換基は、特定の実施形態及び又は特許請求の範囲から削除することができ、置換基の残りの一覧は、本発明の範囲に含まれるとみなされることが理解される。本開示によれば、高いリン酸血清レベルを有する患者の腸からのリン酸吸収は、腸内のリン酸取込みを媒介する腸管輸送系を阻害することによって制限され、好ましくは実質的に防止され得ることが発見された。この阻害は、有利には、化合物が血流にほとんど又は実質的に全く吸収されないように設計され得る、特定の化合物及び又はそれらの化合物を含む医薬組成物を投与することによって達成され得る。かかる化合物は、一般にArdelyxRulesに従うものと説明される。これに関して、該化合物は、全身利用能をほとんど生じず、又は実質的に全く生じない特徴を有する。換言すれば、該化合物は、血流内に有意義なレベルまでは吸収されず、したがって血流では活性をもたないが、その代わりに実質的にGI管内にそれらの活性が局在化する。したがって、本明細書にさらに記載の特定の例示的な実施形態では、本発明の化合物は、一般に、GI管におけるそれらの活性及び又はそれらの実質的な非全身性生体利用能に関係又は寄与する構造的及び又は機能的特徴の組合せを必要とする。かかる特徴には、例えば、具体的なtPSA及び若しくはMW値、投与後の化合物及び若しくはその代謝産物の糞便回収による具体的なレベル、NH及び若しくはOH及び若しくは潜在的な水素結合供与体部分の具体的な数、回転可能な結合の具体的な数、具体的な透過性の特徴の一つ若しくは複数並びに又は本明細書に記載のいくつかの他の特性及び特徴のいずれかが含まれ得る。本発明の化合物は、GI管及び他の障害の治療に数々の利点をもたらす。例えば、本化合物は、腸内の頂端に位置するリン酸輸送体に対して活性であり、他の組織及び器官において発現する他のリン酸輸送体には本質的に及ばない。例えば、NaPi2b輸送体は、腸管の腸細胞の頂端膜において主に発現するが、唾液腺、乳腺、肺、腎臓、膵臓、卵巣、前立腺、精巣及び肝臓にも見出される。肺胞微石症を有する患者における、ゲノムワイド単一ヌクレオチド多型分析によって、変異NaPi2b遺伝子と、微小石灰が肺胞空間内に形成される障害との間の関連が明らかになった。肺のNaPi2bのホモ接合性の不活化変異も、PAMの病態生理学に関与するとされた。このヒト研究と一致して、NaPi2bコンディショナルノックアウトマウスにおいて石灰化小結節が明らかとなったが、NaPi2b欠失後の野生型動物では、明らかにならなかった。それとは対照的に、腎臓及び回腸試料の分析では、Npt2bの欠失に関連する病理学的異常は明らかにならなかった。本発明の本質的に非全身性のNaPi2b阻害剤は、NaPi2bの肺機能を妨害せず、したがって、潜在的な肺毒性は最小限に抑えられる。さらに、本発明の化合物を投与することができる特定の患者集団は、腎機能低下に続発する腎臓クリアランス率の制限を有していると予期される。したがって、化合物の排出経路に腎臓クリアランスがいくらか寄与する全身性化合物は、血漿内に蓄積し、慢性腎疾患の患者において望ましくない副作用をもたらすおそれがある、v10、no7、541~548頁。本発明の化合物は、それらの全身利用能が制限されているため、これらの問題を生じることはない。以下にさらに詳説する通り、腸上部におけるリン酸吸収は、リン酸吸収をナトリウム吸収と結びつける運搬体媒介型機構によって少なくとも部分的に媒介される。したがって、腸管のリン酸輸送を阻害することは、身体のリン過負荷を低減することになる。進行腎疾患の患者では、身体のリンの過負荷は、正常レベルを超える血清リン酸濃度、すなわち高リン酸血症をそれ自体呈する。高リン酸血症は、死亡率及び罹患率に直接関係している。腸管のリン酸輸送を阻害することによって、血清リン酸濃度が低下し、したがってその患者の予後が改善される。ステージ2及び3の慢性腎疾患の患者では、身体のリンの過負荷は、必ずしも高リン酸血症には至らず、すなわち患者は正常リン酸血性のままであるが、その初期段階であっても、関連する骨及び血管の障害を回避し、最終的には死亡率を改善するために、身体のリンの過負荷を低減する必要がある。同様に、腸管のリン酸輸送の阻害は、腸からのリン酸の取込みを阻害することによって治療できる疾患を有する患者において、特に有用になる。腎臓内の糸球体濾液からのリン酸吸収を阻害することも、慢性腎不全を治療するのに有用となり得る。さらに、リン酸輸送を阻害することによって、腎不全の進行を緩徐し、心血管事象の危険性を低減することもできる。いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、一般に脊椎動物では、リン酸輸送体は、NaKATPase輸送体によって確立されるNaイオンの内向き方向の電気化学的勾配を使用して、Piの流入を推進すると考えられる。これらの輸送体は、名称I型、II型及びIII型の三つの別個の無関係なPi輸送体タンパク質に分類される。NaPiのI型輸送体は、主に近位及び遠位腎尿細管に発現するNaPiIを含む。NaPiのII型輸送体は、NaPi2a、NaPi2b及びNaPi2cを含む。NaPi2aは、近位腎尿細管の頂端膜に局在化するが、ラット脳、破骨細胞及び骨芽細胞様の細胞にも検出されている。NaPi2bは、腸細胞の頂端膜に発現するが、肺、結腸、精巣及び肝臓にも見出されているF643~54頁参照。III型のNaPi輸送体は、PiT1及びPiT2を含み、これらは現在、骨のPi代謝及び血管石灰化において重要な役割を果たすものとして浮上している。NaPi2aは、腎近位尿細管におけるPiの再吸収を制御することによって、リンの恒常性において非常に重要な役割を果たすと思われる。このことは、高リン酸尿症及び低リン酸血症を発症するNaPi2aのKOマウスで例証される。NaPi2bは、小腸内の経上皮吸収に関与すると思われ、食事性のPi及びビタミンDによって調節される。NaPi2cは、腎尿細管及び他の組織に発現する。NaPi2a及びNaPi2bの基本的な輸送機構は、同じであり1373~409頁参照、共に約31の化学量論のNaHPO42で起電性があり、このことは、3個のNaが、1個のリン酸アニオンと共に輸送されることを意味する。転位置したさらなるNaカチオンは、KNaATPase活性輸送体を介して側底膜上に排出されて、細胞の極性化を保存する。腎臓Pi輸送体NaPi2aの活性は、食事性のPiが低いことに応答して腎臓内で増大する。このことは、腎尿細管の頂端膜上の輸送体の発現が増大することから生じる。組織化学的分析では、動員現象が示唆されている。それとは対照的に、I型NaPi輸送体は、食事性のPの変化に応答しないことに留意すべきである。NaPi2aの発現の変化に並行して、副甲状腺ホルモンPTHの血漿濃度の変化が生じるが、その逆も同じである。酸塩基の変化も、NaPi2aの発現を変え得る。ラットにおける慢性の代謝的アシドーシスは、NaPi2aタンパク質及びmRNA含量を著しく低減する。同じことが、56th腎摘除によって誘発されたCKDラットで観測される。頂端のNaPi2a輸送体の調節には、複合膜修復及び再挿入機構が含まれる。輸送活性の制御は、管内及び細胞内のpH、膜電位差、並びに翻訳後修飾の変化によっても制御され得る。実質的に不透過性又は実質的に全身性の非生体利用可能なリン酸輸送阻害剤化合物A物理特性及び性能特性本開示によれば、本明細書に記載の化合物は、ヒト又は動物対象の胃腸管腔において実質的に活性であり、又は局在化するように設計される。用語胃腸管腔は、対象のGI上皮細胞の頂端膜によって区切られる胃腸管内の空間又は空洞を指すために、本明細書では用語管腔と交換可能に使用される。いくつかの実施形態では、化合物は、GI管の上皮細胞層を介して吸収されることはない。胃腸管粘膜は、胃腸管腔を身体の残りから区別する細胞の層を指し、これには、小腸の粘膜などの胃及び腸管の粘膜が含まれる。胃腸管の上皮細胞又は腸の上皮細胞は、本明細書で使用される場合、例えば胃の上皮細胞、腸上皮細胞、結腸上皮細胞等を含む胃腸管の管腔に面する胃腸管粘膜の表面上にある任意の上皮細胞を指す。実質的に全身的に生体利用不可能な及び又は実質的に不透過性であるは、本明細書で使用される場合、一般に、本開示の化合物の統計的に有意な量が、いくつかの実施形態では本質的にすべてが、胃腸管腔内に残存する状況を指す。例えば、本開示の一つ又は複数の実施形態によれば、化合物の好ましくは少なくとも約70、約80、約90、約95、約98、約99又はさらには約995が、胃腸管腔内に残存する。かかる場合、胃腸管腔への局在化とは、例えば経細胞及び傍細胞輸送の両方、並びに能動及び又は受動輸送によって上皮細胞の胃腸管層を横切る正味の移動が低下することを指す。かかる実施形態の化合物は、例えば、小腸の上皮細胞の頂端膜を介する、経細胞輸送における胃腸管上皮細胞層の正味の透過が妨害される。これらの実施形態の化合物は、管腔内側に並ぶ胃腸管上皮細胞間の、傍細胞輸送の密着結合を介する正味の透過も妨害される。これに関して特定の一実施形態では、本化合物は、本質的にGI管又は胃腸管腔によって全く吸収されないことに留意すべきである。本明細書で使用される場合、用語実質的に不透過性である又は実質的に全身的に生体利用不可能なは、検出可能な化合物の吸収又は透過又は全身曝露の量が、一般に当技術分野で公知の手段を使用しても検出されない実施形態を指す。しかしこれに関して、代替の実施形態では、実質的に不透過性である又は実質的に全身的に生体利用不可能なは、GI管、より具体的には腸上皮において、いくらか制限された吸収をもたらすか、又は生じさせることにさらに留意すべきであり、換言すれば、実質的に不透過性である又は実質的に全身的に生体利用不可能なは、投与した化合物の約20未満が、GI管の細胞上皮層に対していくらか検出可能な透過性を示すが、後に肝臓及び又は腎臓によって除去される化合物を指す。これに関して、特定の実施形態では、本発明の化合物の実質的な不透過性及び又は実質的な全身性の非生体利用能に起因して、本発明の化合物の約50、60、70、80又は90超が、例えば、本化合物を必要としている患者に投与された後、24、48又は72時間にわたって糞便から回収可能であることに、さらに留意すべきである。これに関して、回収される化合物は、親化合物、及びその親化合物から、例えば加水分解、共役、還元、酸化、Nアルキル化、グルクロン酸抱合、アセチル化、メチル化、硫酸化、リン酸化、又は親化合物に原子を付加するか、若しくは親化合物から原子を除去する任意の他の修飾によって導出される代謝産物のすべてを含み得ることが理解され、この場合、代謝産物は、消化環境に存在するときに、任意の酵素作用、又はpH、温度、圧力若しくは食物との相互反応を含む任意の生理的環境への曝露によって発生する。化合物及び代謝産物の糞便回収の測定は、標準の方法を使用して実施することができる。例えば、化合物は、適切な用量で経口投与することができ、次に、投与後の所定の時間に糞便を収集する。親化合物及び代謝産物は、有機溶媒で抽出し、質量分析を使用して定量的に分析することができる。親化合物及び代謝産物の質量平衡分析を使用して、糞便における回収率を決定することができる。特定の好ましい実施形態では、本発明のリン酸輸送阻害剤は、Naリン酸共輸送のリン酸に対する競合阻害剤ではない。他の特定の好ましい実施形態では、本発明のリン酸輸送阻害剤は、非競合阻害剤である。非競合阻害剤は、局所的リン酸濃度に関わらず、それらの阻害度を維持する。この特徴は、食事性リン酸の局所的濃度が10mMもの高濃度に達し得る食後状態において、腸管輸送を効率的に遮断する上で重要な側面である。競合阻害剤は、局所的リン酸濃度に対して感度が高すぎ、高リン含量の食事後のリン酸の取込みを遮断することができないと思われる。リン酸輸送阻害剤が非競合的であるか、又は競合的であるかを決定するために、様々な方法が利用可能である。例えば、リン酸取込みアッセイを実施することができ、異なるリン酸濃度における化合物のIC50値を決定することができる。非競合阻害剤のIC50値は、リン酸濃度に対して同じ又は類似したままであるが、競合阻害剤のIC50値は、リン酸濃度が増大するにつれて増大する。透過性これに関して、様々な実施形態では、化合物が実質的に全身的に生体利用不可能になる能力は、化合物の電荷、サイズ及び又は他の物理化学的パラメータに基づいて決まることに留意すべきである。より具体的には、化合物の吸収の特徴は、薬物動態の原則を適用することによって、例えばルールオブファイブとしても公知のリピンスキーの法則を適用することによって選択され得ることに留意すべきである。法則というよりは一組の指針であるリピンスキーは、特定の閾値を超える分子量、水素結合供与体の数、水素結合受容体の数、及び又は水オクタノール分配係数を有する小分子薬物が、一般に、有意な全身濃度を示さないことを示す。したがって、実質的に全身的に生体利用不可能な化合物は、リピンスキーの閾値の一つ又は複数を超える分子構造を有するように設計することができる及びLipinski、DruglikePropertiesandtheCausesofPoorSolubilityandPoorPermeability、JPharmToxicolMethods、44235~249頁も参照。いくつかの実施形態では、例えば、本開示の実質的に不透過性であるか、又は実質的に全身的に生体利用不可能なリン酸輸送阻害化合物は、以下の特徴の一つ又は複数を特徴とするように構築することができる。約500Da、約1000Da、約2500Da、約5000Da、約10000Da若しくはそれを超えるMW、約5、約10、約15若しくはそれを超えるNH及び若しくはOH及び若しくは他の潜在的な水素結合供与体の総数、約5、約10、約15若しくはそれを超えるO原子及び若しくはN原子及び若しくは他の潜在的な水素結合受容体の総数、約105を超えるMoriguchi分配係数、若しくは約10未満のMoriguchi分配係数、並びに又は約5、約10若しくは約15若しくはそれを超える回転可能な結合の総数。上記のパラメータに加えて、極性原子に属する表面を特徴とし得る分子極性表面積は、膜を介する受動輸送と十分に相関し、したがって薬物の輸送特性の予測を可能にすることも示されている記述子である。この分子極性表面積は、腸管吸収及びCaco2細胞単層浸透の予測に上手く適用されてきた。PSAはÅ2で表され、三次元分子表示から計算される。デスクトップコンピューター及びChemDrawなどの市販の化学グラフィックツールパッケージを使用する高速計算法も、利用可能である。用語位相幾何学的PSAは、この高速計算法のために作られている。tPSAは、一般的な薬物を伴うヒト吸収データと十分に相関する。。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の化合物が実質的に不透過性であるか、又は実質的に全身的に生体利用不可能であるように、約100Å2、約120Å2、約130Å2又は約140Å2、ある場合には約150Å2、約160Å2、約170Å2、約180Å2、約190Å2、約200Å2、約225Å2、約250Å2、約270Å2、約300Å2、約350Å2、約400Å2、約450Å2、約500Å2、約750Å2、又はさらには約1000Å2を超えるtPSAを示すように、該化合物を構築することができる。リピンスキーの法則又はtPSAモデルには例外があるので、本開示の化合物の透過特性を実験的にスクリーニングすることができる。例えば、Caco2細胞透過性アッセイ、及び又は胃腸管上皮細胞のモデルとして人工膜を使用することを含む当業者に公知の方法によって、透過係数を決定することができる。胃腸管粘膜の正味の透過特性を模倣する、例えばレシチン及び又はドデカンを含浸させた合成膜を、胃腸管粘膜のモデルとして利用することができる。この膜を使用して、本開示の化合物を含有する区画を、浸透速度がモニタされる区画から分離することができる。また、平行人工膜透過性アッセイを実施することができる。かかるインビトロ測定法は、インビボでの実際の透過性を合理的に示すことができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の方法において利用される化合物は、当技術分野で公知の手段を使用して測定した場合、約100×106cms未満、又は約10×106cms未満、又は約1×106cms未満、又は約01×106cms未満の透過係数Pappを有していてもよい。上記の通り、本開示によれば、リン酸輸送阻害剤を改変して、腸上皮細胞層を介するそれらの正味の吸収を阻害して、実質的に全身的に生体利用不可能にすることができる。いくつかの特定の実施形態では、本開示の化合物は、化合物全体を実質的に不透過性にするか、又は実質的に全身的に生体利用不可能にするオリゴマー部分、ポリマー部分、疎水性部分、親水性部分、及び又は荷電部分であり得る非吸収性部分に連結、カップリング又は別の方法で結合しているリン酸輸送阻害剤を含む。いくつかの好ましい実施形態では、得られる分子が実質的に不透過性であるか、又は実質的に全身的に生体利用不可能であるように、リン酸輸送阻害剤を、マルチマー又はポリマー部又は部分にカップリングさせる。マルチマー又はポリマー部又は部分は、約500ダルトン、約1000Da、約2500Da、約5000Da、約10000Da又はそれを超える分子量のものであってよく、特に約1000ダルトン~約500000Da、好ましくは約5000~約200000Daの範囲の分子量を有することができ、より好ましくは、該化合物の腸上皮細胞層を介する任意の正味の吸収を本質的に防止するのに十分高い分子量を有することができる。これら又は他の特定の実施形態では、リン酸輸送阻害剤は、腸上皮細胞層を介するその正味の吸収を実質的に妨害するように改変される。持続性阻害効果他の実施形態では、本開示の治療方法において利用される実質的に不透過性であるか、又は実質的に全身的に生体利用不可能である化合物はさらに、持続的阻害効果を示すことができる。この効果自体は、上皮細胞と平衡状態にある特定の濃度の化合物の阻害作用が、管腔内容物を簡単に洗浄することにより化合物を枯渇させた後もベースラインに戻らない場合に現れる。この効果は、腸上皮細胞の腸管頂端側におけるリン酸輸送タンパク質への化合物の密な結合の結果と解釈することができる。この結合は、化合物を腸上皮細胞と接触させ、次いで前記腸上皮細胞を洗浄除去した後もまだ、リン酸輸送のフラックスが化合物なしの対照よりも著しく低い程度まで準不可逆的であるとみなすことができる。この持続的阻害効果は、上部GI管における活性物質の滞留時間が短い場合でも、また腸胆管再循環過程が作用部位の近くで化合物濃度を補充するのに有効でない場合でも、GI管内の薬物活性を維持するという明確な利点を有する。かかる持続性阻害効果は、患者の服薬遵守の点だけでなく、GI管内での薬物曝露を制限するという点でも明らかな利点を有する。持続的効果を、インビトロ法を用いて決定することができる。ある例では、リン酸輸送因子を発現する細胞株を、異なるバイアルに分割し、リン酸輸送阻害化合物及びリン酸溶液で処理して、リン酸取込み速度を測定する。一組のバイアル中の細胞を、異なる時間にわたって洗浄して、阻害剤を除去し、洗浄後にリン酸取込みの測定を反復する。複数回長時間の洗浄ステップ後でも阻害効果を維持する化合物は、持続的阻害剤である。持続的効果は、反転腸管技術を使用し、それによって阻害剤を含有する溶液で灌流させたGIの切除断片を使用してリン酸輸送をモニタし、その直後に阻害剤を含まないバッファー溶液で浴液を洗い流すことによって、エクスビボで特徴付けることもできる。また、阻害剤処理を中断した場合にリン酸の均衡が正常に戻るのに要する時間を観察することによって、持続的効果をインビボで特徴付けることもできる。該方法の限界は、頂端細胞が、腸上皮細胞の一般的な代謝回転時間である3~4日間後に剥がれ落ちるということにある。腸上皮細胞の頂端表面における活性化合物の滞留時間を増大することによって、持続的効果を達成することができる。このことは、小分子又はオリゴマー内に構築されるいくつかのリン酸輸送阻害部分を用いてリン酸輸送阻害剤を設計することによって得ることができる。抗生物質であるバンコマイシンの類似体の状況におけるかかる構造の例は、Griffinら、JAmChemSoc、2003年、125、6517~6531頁に記載されている。或いは、該合物は、腸上皮細胞表面との接触時間を延長するために、腸上皮細胞に対する親和性を増大するのに寄与する基を含む。かかる基は、粘膜付着性と呼ばれる。より具体的には、コア又はL部分を、ポリアクリレート、部分的に脱アセチル化されたキトサン又はポリアルキレングリコールなどのかかる粘膜付着性基によって置換することができる、312~8頁参照。GI酵素耐性本開示の治療方法において利用される化合物は、好ましくは実質的に全身的に生体利用不可能であり、且つ又は好ましくは持続的阻害効果を示すので、これらの化合物は、腸内でのそれらの長い滞留時間の間に、上部GI管に広がる加水分解条件に抵抗することも望ましい。かかる実施形態では、本開示の化合物は、相1及び相2代謝に対して抵抗性がある。例えば、投与された化合物は、好ましくは、腸管粘膜におけるP450酵素、グルクロシルトランスフェラーゼ、スルホトランスフェラーゼ、グルタチオンSトランスフェラーゼ等、並びに一般に当技術分野で公知の胃、膵臓及び刷子縁酵素の活性に対して抵抗性がある。本開示の方法において利用される化合物はまた、好ましくは、腸の細菌叢による代謝に対して抵抗性がある。すなわち、該化合物は、細菌叢により産生される酵素の基質ではない。さらに、本開示の方法に従って投与される化合物は、胃腸管細菌叢に対して実質的に不活性であってよく、細菌の増殖又は生存を中断しない。結果として、本明細書の様々な実施形態では、GI細菌叢に対する最小阻害濃度は、望ましくは約15μgml、約30μgml、約60μgml、約120μgml、又はさらには約240μgmlを超え、様々な実施形態では、MICは、例えば約16~約32μgml又は約64~約128μgml又は約256μgmlを超える。医薬品化学の当業者にとって、代謝安定性はいくつかの方法で達成され得る。P450媒介性の酸化を受けやすい官能基は、例えば、ハロゲン又は他の官能基を用いて代謝点を遮断することによって保護することができる。或いは、電子求引基を共役系に付加して、化合物の求電子性を低下することによって酸化に対する保護を一般に提供することができる。二次アミド結合を回避することによって、又は立体化学の変化を組込むことによって、若しくはそうでなければ薬物が代謝酵素により基質と認識されることを防止する他の改変によって、タンパク質分解性安定性を達成することができる。Cmax及びIC50本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述される化合物の一つ又は複数は、それを必要としている患者に、単独で、又は一つ若しくは複数のさらなる薬学的に活性な化合物若しくは作用物質と組み合わせて投与される場合、NaPi2bに対するIC50未満の、より具体的にはIC50の約10×未満、さらにより具体的にはIC50の約100×未満のCmaxを有することにも留意すべきである。さらに又は或いは、本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述される化合物の一つ又は複数は、それを必要としている患者に、単独で、又は一つ若しくは複数のさらなる薬学的に活性な化合物若しくは作用物質と組み合わせて投与される場合、約10ngml、約75ngml、約5ngml、約25ngml、約1ngml又は約05ngml未満のCmaxを有することができ、そのCmaxは、例えば約1ngml~約10ngml又は約25ngml~約75ngmlの範囲にあることにも留意すべきである。さらに又は或いは、本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述される化合物の一つ又は複数は、それを必要としている患者に、単独で、又は一つ若しくは複数のさらなる薬学的に活性な化合物若しくは作用物質と組み合わせて投与される場合、約10μM、約75μM、約5μM、約25μM、約1μM又は約05μM未満のIC50を有することができ、そのIC50は例えば05μM~約10μM又は約05μM~約75μM又は約05μM~約5μM又は約05μM~約25μMの範囲にあることにも留意すべきである。さらに又は或いは、本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述される化合物の一つ又は複数は、それを必要としている患者に投与される場合、少なくとも約10、約50、約100、約250、約500、約750又は約1000のIC50Cmax比を有し得ることにも留意すべきである。さらに又は或いは、本明細書に詳述される化合物の一つ又は複数が、それを必要としている患者に治療上の範囲又は濃度内で経口投与される本開示の様々な実施形態では、Cmaxと定義される、血清中に検出される最大化合物濃度は、前記化合物のNaPi2b阻害濃度IC50より低いことにも留意すべきである。前述の通り、本明細書で使用される場合、IC50は、細胞系アッセイにおいてNaPi2b輸送活性の50を阻害するのに必要な化合物の濃度を示す定量的尺度と定義される。医薬組成物及び治療方法投与目的では、本発明の化合物は、未加工の化学物質として患者若しくは対象に投与することができ、又は医薬組成物として製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、一般に、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む。該化合物は、本明細書に記載の通り、対象となる特定の疾患又は状態を治療するのに有効であり、好ましくは患者に対する毒性が許容される量で、組成物中に存在する。該化合物の活性は、例えば以下の実施例に記載の通り、当業者によって決定され得る。適切な濃度及び投与量は、当業者によって容易に決定され得る。本発明の化合物又は組成物は、胃腸管においてリン酸の取込みを阻害することによって利益が得られる患者の任意の疾患又は他の状態を本質的に治療する方法において、使用することができる。例えば説明として、それに限定されるものではないが、腎臓の損傷は、腎臓1アルファヒドロキシラーゼの産生及び活性を低下させ、125ジヒドロキシビタミンDを低減する。ビタミンDレベルが低下すると、胃腸管のカルシウム吸収が制限され、血清カルシウムレベルが低下する。125ジヒドロキシビタミンDの低下及び血清カルシウムレベルの低下の組合せによって、副甲状腺組織が相乗的に刺激されて、PTHが産生され、分泌される。ネフロンの喪失も、Piの排出を損なうが、血清Pレベルは、PTH及びFGF23の作用によって、並びにより高い血清Pレベルによって活発に防御され、これによって尿中PO4排出がかなり増強される。しかし、PTH及びFGF23の尿細管作用は、継続的なネフロン喪失に直面すると、血清Pレベルを維持することができない。腎機能の約40~50が喪失するまで腎不全が進行すると、機能する腎臓組織の量の減少によって、恒常性を維持するのに必要な、経口摂取されたリン酸の全量の排出が行われなくなる。結果として、高リン酸血症が発症する。さらに、血清Pレベルの上昇は、腎臓1アルファヒドロキシラーゼ活性を妨害し、活性化ビタミンDレベルをさらに抑制し、PTHをさらに刺激し、二次性副甲状腺機能亢進症をもたらす。しかしリンの不均衡は、必ずしも高リン酸血症と同一ではない。実際、まだ透析していないCKD患者のほとんどは、正常リン酸血性であるが、リンの均衡が正となり、過剰のリンが、異所性石灰化、例えば内膜に局在化する血管石灰化の形態で脈管構造内に廃棄される。臨床的には、CKDの患者は、腎機能の悪化及びカルシトリオールレベルの低下に著しく関連する高レベルのFGF23を有し、FGF23の合成は、腎不全に続く体内の過剰のPの存在によって誘発されると仮定された。さらに、心血管疾患に対する認識されていない効果が、食後のリン酸血症、すなわち食事の摂取に続く血清Pの可動域である。またさらに、いくつかの研究では、インビトロ及びインビボでの内皮機能に対するリンの負荷の急性効果が調査されている。大動脈内皮細胞をリンの負荷に曝露すると、活性酸素種の生成が増大し、公知の血管拡張物質である一酸化窒素が低下した。前述の健康なボランティアにおけるPの急性負荷研究では、流量依存性拡張が、食後の血清Pと逆相関していることが見出された。したがって、特定のより具体的な実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、高リン酸血症を治療する方法、腎疾患を治療する方法、透析する時間を遅延する方法、内膜に局在化する血管石灰化を減弱する方法、活性ビタミンDの高リン酸血作用を低減する方法、FGF23レベルを低減する方法、副甲状腺機能亢進症を減弱する方法、食後の血清リン酸によって誘発される内皮機能障害を改善する方法、尿中リン酸を低減する方法、血清リンレベルを正常化する方法、タンパク尿を治療する方法、並びに血清PTH、カルシウム、カルシトリオール及び又はリン酸濃度又はレベルを低減する方法からなる群から選択される方法で使用することができる。本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を、純粋形態で又は適切な医薬組成物で投与することは、類似の有用性をもたらすための、作用物質の許容される投与方法のいずれかによって実施することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、適切な薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせることによって調製することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒、軟膏、溶剤、坐剤、注射、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア及びエアロゾルなどの、固体、半固体、液体又は気体形態の調製物に製剤化することができる。かかる医薬組成物の一般的な投与経路には、それに限定されるものではないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬側、直腸、膣内及び鼻腔内が含まれる。本明細書で使用される場合、この非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術が含まれる。本発明の医薬組成物は、この組成物を患者に投与する際に生体利用可能となる活性成分を含有するように製剤化される。対象又は患者に投与されることになる組成物は、一つ又は複数の投与単位の形態をとり、例えば、錠剤は、単回投与単位であってよく、エアロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投与単位を保持することができる。かかる剤形の実際の調製方法は、当業者に公知であり、又は明らかとなろう。例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、第20版参照。投与される組成物は、本発明の教示に従って対象となる疾患又は状態を治療するために、いずれにしても治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する。本発明の医薬組成物は、固体又は液体の形態であってよい。一態様では、組成物が、例えば錠剤又は散剤形態となるように、担体は微粒子である。担体は液体であってもよく、その場合、該組成物は、例えば経口シロップ、注射可能な液体、又は例えば吸入投与に有用なエアロゾルである。経口投与が企図される場合、医薬組成物は、好ましくは固体又は液体形態のいずれかであり、半固体、半液体、懸濁液及びゲル形態は、本明細書で固体又は液体のいずれかとしてみなされる形態に含まれる。経口投与用の固体組成物として、医薬組成物は、散剤、顆粒、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、ウェーハ等の形態に製剤化することができる。かかる固体組成物は、一般に、一つ又は複数の不活性希釈剤又は食用担体を含有する。さらに以下の、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなどの結合剤デンプン、ラクトース又はデキストリンなどの賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Primogel、トウモロコシデンプンなどの崩壊剤等ステアリン酸マグネシウム又はSterotexなどの滑沢剤コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤スクロース又はサッカリンなどの甘味剤ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香味などの香味剤、並びに着色剤の一つ又は複数が存在することができる。医薬組成物がカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤の形態である場合、該医薬組成物は、先の種類の材料に加えて、ポリエチレングリコール又は油などの液体担体を含有することができる。医薬組成物は、液体、例えばエリキシル、シロップ、溶液、エマルション又は懸濁液の形態であり得る。液体は、二つの例として、経口投与用、又は注射による送達用であり得る。経口投与が企図される場合、好ましい組成物は、本化合物に加えて、甘味剤、保存剤、色素着色剤及び香味強化剤の一つ又は複数を含有する。注射投与を企図される組成物では、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤及び等張剤の一つ又は複数が含まれ得る。本発明の液体医薬組成物は、溶液、懸濁液又は他の類似の形態であろうとなかろうと、以下のアジュバントの一つ又は複数を含むことができる。注射用の水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウムなどの滅菌希釈剤、溶媒又は懸濁化媒体として働くことができる合成モノ又はジグリセリドなどの固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤、並びに塩化ナトリウム又はデキストロースなどの浸透圧調整剤。非経口調製物は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数用量のバイアルに封入することができる。生理食塩水が、好ましいアジュバントである。注射可能な医薬組成物は、好ましくは滅菌されている。非経口又は経口投与のいずれかを企図される本発明の液体医薬組成物は、適切な投与量が得られるような量の本発明の化合物を含有するべきである。本発明の医薬組成物は、局所投与を企図することができ、この場合、担体は、適切には溶液、エマルション、軟膏又はゲル基剤を含むことができる。基剤は、例えば以下の、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水及びアルコールなどの希釈剤、並びに乳化剤及び安定剤の一つ又は複数を含むことができる。増粘剤は、局所投与用の医薬組成物中に存在することができる。経皮投与を企図される場合、該組成物は、経皮パッチ又はイオン導入装置を含むことができる。本発明の医薬組成物は、例えば直腸で溶融し、薬物を放出することになる坐剤の形態で、直腸投与を企図することができる。直腸投与用の組成物は、油性基剤を、適切な非刺激性の添加剤として含有することができる。かかる基剤には、それに限定されるものではないが、ラノリン、カカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。本発明の医薬組成物は、固体又は液体投与単位の物理的形状を改変する様々な材料を含むことができる。例えば、該組成物は、活性成分の周りにコーティングシェルを形成する材料を含むことができる。コーティングシェルを形成する材料は、一般に不活性であり、例えば糖類、セラック及び他の腸溶コーティング剤から選択することができる。或いは、活性成分は、ゼラチンカプセル剤で包み込むことができる。固体又は液体形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合し、それによって該化合物の送達の一助となる作用物質を含むことができる。この能力を発揮することができる適切な作用物質には、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、タンパク質又はリポソームが含まれる。本発明の医薬組成物は、エアロゾルとして投与することができる投与単位からなり得る。このエアロゾルという用語は、コロイド性の性質のものから、加圧パッケージからなる系にわたる様々な系を示すために使用される。送達は、液化ガス若しくは圧縮ガスによって、又は活性成分を分注する適切なポンプ系によって行うことができる。本発明の化合物のエアロゾルは、活性成分を送達するための単相、二相又は三相系で送達することができる。エアロゾルの送達は、必要な容器、活性化物質、弁、サブコンテナ等を含み、これらは一緒になってキットを形成することができる。当業者は、過度の実験方法なしに好ましいエアロゾルを決定することができる。本発明の医薬組成物は、調剤分野で周知の方法論によって調製することができる。例えば、注射投与を企図される医薬組成物は、溶液を形成するために、本発明の化合物を滅菌蒸留水と混合することによって調製され得る。界面活性剤を添加して、均一な溶液又は懸濁液の形成を容易にすることができる。界面活性剤は、水性送達系への化合物の溶解又は均一な懸濁を容易にするために、本発明の化合物と非共有結合により相互作用する化合物である。本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与されるが、この治療有効量は、使用される具体的な化合物の活性化合物の代謝安定性及び作用時間の長さ患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食事投与の方法及び時間排出速度薬物の組合せ特定の障害又は状態の重症度並びに療法を受ける対象を含む様々な因子に応じて変わる。特定の実施形態では、実質的に不透過性であるか、又は実質的に全身的に生体利用不可能な化合物の一般的な投与量は、1日約02mg及び約2gの間、又は1日約1mg及び約1gの間、又は約5mg及び約500mgの間、又は約10mg及び1日約250mgの間であってよく、これが、治療を必要としている対象に投与される。本明細書に記載の化合物及び組成物の投与頻度は、1日1回から1日2回又は1日3回等で変わり得、正確な投与頻度は、例えば患者の状態、投与量等に伴って変わる。本発明の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体は、一つ又は複数の他の治療剤の投与と同時、その前又はその後に投与することもできる。かかる併用療法は、本発明の化合物及び一つ又は複数のさらなる活性剤を含有する単一の医薬投与製剤の投与、並びにそれ自体別個の医薬投与製剤としての本発明の化合物及び各活性剤の投与を含む。例えば、本発明の化合物及び他の活性剤は、錠剤若しくはカプセル剤などの単回経口投与組成物として、患者に一緒に投与することができ、又は各作用物質を、別個の経口投与製剤として投与することもできる。別個の製剤が使用される場合、本発明の化合物及び一つ又は複数のさらなる活性剤は、本質的に同じ時間に、すなわち同時に、又は別個に交互に、すなわち逐次的に投与することができ、併用療法は、これらすべてのレジメンを含むと理解される。例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物に含まれるさらなる生物学的に活性な作用物質は、例えばビタミンD2、ビタミンD3、活性ビタミンD及び活性ビタミンD類似体から選択される。他の具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物に含まれるさらなる生物学的に活性な作用物質は、Renvela、Renagel、Fosrenol、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、MCI196、Zerenex、Fermagate、APS1585、SBR759、PA21などのリン酸結合剤である。本発明の化合物は、単独で投与されるNaPi2b阻害剤の効率及びリン酸結合剤の効率の合計よりも高い効率を提供することによって、リン酸結合剤と相乗的に作用することが見出された。いかなる理論にも拘泥するものではないが、この相乗作用は、リン酸輸送阻害剤及びリン酸結合剤の別個の作用機序から生じると考えられる。より具体的には、リン酸輸送阻害剤は、リン酸イオンの上皮内側の輸送を遮断し、リン酸結合剤は、腸管腔内の遊離リン酸イオンを隔絶する。リン酸結合剤の効率は、そのビボ結合能によって測定される通り、i結合部位若しくはFosrenolにおけるカルシウム若しくはランタンなどの多価カチオンの密度、及びiiリン酸イオンに対する前記結合部位の親和性によって本質的に左右される。特に、胆汁酸及び脂肪酸などの他のアニオンが結合部位を競合するので、結合部位の一部の画分しか、インビボでのリン酸結合に利用できなくなり、したがって効率が低下する。結合したリン酸イオンは、腸管腔内の遊離リン酸と平衡状態になり、上皮の上に並ぶリン酸輸送タンパク質から著しく汲み出される。実験は、リン酸の腸管での取込み効率が、上皮に提示されるリン酸の95を超え、著しく高いことを示した。リン酸の活性な輸送は、管腔の遊離リン酸濃度を下げ、したがってリン酸結合剤の結合平衡が結合能を下げるように寄与すると考えられる。リン酸輸送阻害剤を使用してリン酸の腸管輸送を低下することによって、リン酸隔絶剤のより高いインビボ結合能が回復することも考えられる。相乗効果は、例えば、NaPi2bの発現を促進する因子であるビタミンDによる治療の結果、活性なリン酸輸送の寄与が増大する場合に、さらにより顕著になると考えられる。本説明では、示した式の置換基及び又は変数の組合せは、かかる寄与が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されることを理解されよう。本明細書に記載の方法では、中間体化合物の官能基は、適切な保護基で保護する必要があり得ることも、当業者は理解されよう。かかる官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル、テトラヒドロピラニル、ベンジル等が含まれる。アミノ、アミジノ及びグアニジノに適した保護基には、tブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が含まれる。メルカプトに適した保護基には、CR、pメトキシベンジル、トリチル等が含まれる。カルボン酸に適した保護基には、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルが含まれる。保護基は、当業者に公知であり、本明細書に記載の標準技術に従って付加又は除去することができる。保護基の使用は、Green、TWandPGMWutz、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3編、Wileyに詳説されている。当業者に理解され得る通り、保護基は、Wang樹脂、Rink樹脂又は2クロロトリチルクロリド樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。かかる本発明の化合物の保護された誘導体は、それ自体は薬理学的活性を有することができないが、哺乳動物に投与することができ、その後、体内で代謝して、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得ることも、当業者は理解されよう。したがって、かかる誘導体は、プロドラッグと記載することができる。本発明の化合物のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲に含まれる。さらに、遊離塩基又は遊離酸の形態で存在する本発明のすべての化合物は、適切な無機又は有機塩基又は酸を用いる処理によって、当業者に公知の方法によってそれらの薬学的に許容される塩に変換することができる。本発明の化合物の塩は、標準技術によってそれらの遊離塩基又は遊離酸の形態に変換することができる。以下の実施例は、本発明の化合物、すなわち構造の化合物、又はその立体異性体、プロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩の様々な生成方法を例示するものである。当業者は、類似の方法によって、又は当業者に公知の他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を生成し得ることを理解されよう。当業者は、必要に応じて適切な出発成分を使用し、合成パラメータを改変することによって、以下に具体的に例示されていない構造の他の化合物を、下記と同様にして生成し得ることも理解されよう。一般に、出発成分は、SigmaAldrich、LancasterSynthesis、Inc、Maybridge、MatrixScientific、TCI及びFluorochemUSAなどの供給源から得ることができ、又は当業者に公知の供給源に従って合成することができ参照、又は本発明に記載の通り調製することができる。以下の実施例は、限定的ではなく、例示目的で提供される。実施例1N1メチルN1N32フェニル1H124トリアゾール5イルカルバモイルフェニルイソフタルアミド中間体1aメチル3ベンゾエート。ジクロロメタン中3安息香酸に、二塩化オキサリル及びNNジメチルホルムアミドを添加し、得られた溶液を、油浴中40°Cで1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、メチル3ベンゾエート66gを褐色油として得た。中間体1btertブチルカルバメート。2モルホリノエタンアミンのジクロロメタン溶液に、トリエチルアミンを添加した後、ジtertブチルジカーボネートを0~5°Cで添加し、得られた溶液を、25°Cで終夜撹拌した。反応物を、ジクロロメタン200mLで希釈し、10重炭酸ナトリウム1×30mL及び飽和食塩水1×30mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、tertブチル2モルホリノエチルカルバメート16gをオフホワイト色の固体として得た。中間体1cNメチル2モルホリノエタンアミン。LiAlH4のテトラヒドロフラン溶液に、0~5°Cでtertブチル2モルホリノエチルカルバメートのテトラヒドロフラン溶液を滴下添加した。次に、得られた溶液を、油浴中70°Cで2時間撹拌した。次に、水77mL、15水酸化ナトリウム77mL及び水231mLを添加することによって反応をクエンチした。固体を濾過して除去した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタンメタノールで溶出して、Nメチル2モルホリノエタンアミン42gを褐色油として得た。中間体1dメチル3カルバモイルベンゾエート。Nメチル2モルホリノエタンアミンのジクロロメタン溶液に、0~5°Cでトリエチルアミンを添加した後、メチル3ベンゾエートのジクロロメタン溶液を滴下添加した。次に、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン100mLで希釈し、10重炭酸ナトリウム1×30mL及び飽和食塩水1×30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンメタノールを用いてシリカゲルカラム上に適用して、メチル3カルバモイルベンゾエート44gを褐色固体として得た。中間体1e3カルバモイル安息香酸。メチル3カルバモイルベンゾエートのテトラヒドロフラン水溶液に、水酸化リチウム水和物を添加し、得られた溶液を、25°Cで1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、水10mLで希釈し、次に塩酸でpH2~3に調整した。得られた混合物を、酢酸エチル2×30mLで洗浄した。水層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチルメタノールで溶出して、3カルバモイル安息香酸27gを白色固体として得た。1HNMRδ817778761398356347310MS293MH中間体1f3カルバモイルベンゾイルクロリド。ジクロロメタン中3カルバモイル安息香酸に、NNジメチルホルムアミド2滴を添加した後、二塩化オキサリルを添加した。得られた溶液を、油浴中50°Cで1時間撹拌し、次に真空下で濃縮して、3カルバモイルベンゾイルクロリド141gを灰黄色固体として得た。中間体1gメチル3ベンゾエート。3安息香酸のメタノール溶液に、塩化チオニルを滴下添加し、得られた溶液を、油浴中75°Cで2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、酢酸エチル100mLで希釈し、次に炭酸ナトリウム2×30mL及び飽和食塩水2×30mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、メチル3ベンゾエート46gを黄色油として得た。中間体1h5フェニル4H124トリアゾール3アミン。ナトリウムメタノラートのメタノール溶液に、0°Cで、重炭酸アミノグアニジンをいくつかのバッチに分けて添加した。これに、メチル3ベンゾエートのメタノール溶液を、撹拌しながら0°Cで滴下添加した。次いで、得られた溶液を、油浴中75°Cで終夜撹拌した。次に、反応物を水氷10mLでクエンチし、溶液を塩酸でpH3~4に調整し、固体を濾過によって収集して、5フェニル4H124トリアゾール3アミン150mgを黄色固体として得た。中間体1i5クロロ2ニトロNフェニル2H124トリアゾール3イルベンズアミド。5フェニル2H124トリアゾール3アミンのテトラヒドロフラン溶液に、水素化ナトリウムを添加した後、5クロロ2ニトロベンゾイルクロリドのテトラヒドロフラン溶液を滴下添加し、得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル50mLで希釈し、飽和食塩水2×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、黄色固体120mgを得た。中間体1j2ニトロ5Nフェニル2H124トリアゾール3イルベンズアミド。5クロロ2ニトロNフェニル2H124トリアゾール3イルベンズアミドのNNジメチルホルムアミド溶液に、ピペリジンを添加し、得られた溶液を、油浴中100°Cで2時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル50mLで希釈し、飽和食塩水2×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、生成物130mgを黄色油として得た。中間体1k2アミノ5Nフェニル2H124トリアゾール3イルベンズアミド。2ニトロ5Nフェニル2H124トリアゾール3イルベンズアミドのメタノール溶液に、PdCを添加し、懸濁液を水素雰囲気下で2時間、室温で撹拌した。固体を濾過して除去し、得られた混合物を真空下で濃縮して、生成物50mgを黄色固体として得た。実施例1N1メチルN1N32フェニル2H124トリアゾール3イルカルバモイルフェニルイソフタルアミド。2アミノ5Nフェニル2H124トリアゾール3イルベンズアミドのジクロロメタン溶液に、ピリジンを添加した後、3カルバモイルベンゾイルクロリドのジクロロメタン溶液を滴下添加し、得られた溶液を、室温で30分間撹拌した。混合物を、酢酸エチル50mLで希釈し、NH4Cl2×20mL及び飽和食塩水2×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製した。生成物を、黄色固体12mgとして得た。1HNMRδ834817773742398355340329309186171MS705MH実施例2N1メチルN1N32フェニル1H124トリアゾール3イルカルバモイルフェニルイソフタルアミド中間体2a3ニトロ1フェニル1H124トリアゾール。250mLの丸底フラスコに、3ニトロ1H124トリアゾールのジクロロメタン溶液、3フェニルボロン酸、Cu2、ピリジン及びモレキュラーシーブを入れた。得られた溶液を、30°Cで終夜撹拌した。固体を濾過して除去した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出して、生成物22gを白色固体として得た。中間体2b1フェニル1H124トリアゾール3アミン。100mLの丸底フラスコに、3ニトロ1フェニル1H124トリアゾールのメタノール溶液を入れた。混合物をPdCで処理し、水素雰囲気下で3時間、油浴中25°Cで撹拌した。固体を濾過して除去した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗生成物900mgを白色固体として得た。中間体2c5クロロ2ニトロNフェニル1H124トリアゾール3イルベンズアミド。100mLの丸底フラスコに、1フェニル1H124トリアゾール3アミンのジクロロメタン溶液及びピリジンを入れた。この後、5クロロ2ニトロベンゾイルクロリドのジクロロメタン溶液を、撹拌しながら0~5°Cで滴下添加した。得られた溶液を0~5°Cで2時間撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタン50mLで希釈した。得られた混合物を、塩酸水溶液2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによって、粗生成物2gを白色黄色固体として得た。中間体2d2ニトロ5Nフェニル1H124トリアゾール3イルベンズアミド。100mLの丸底フラスコに、5クロロ2ニトロNフェニル1H124トリアゾール3イルベンズアミドのNNジメチルホルムアミド溶液及びピペリジンを入れた。得られた溶液を、90°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル30mLに溶解した。得られた混合物を、飽和食塩水2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによって、生成物500mgを、白色油として得た。中間体2e2アミノ5Nフェニル1H124トリアゾール3イルベンズアミド。100mLの丸底フラスコに、2ニトロ5Nフェニル1H124トリアゾール3イルベンズアミドのメタノール溶液を入れた。溶液をPdCで処理し、水素雰囲気下で2時間、室温で撹拌した。固体を濾過して除去した。得られた混合物を真空下で濃縮して、生成物450mgを褐色固体として得た。実施例2N1メチルN1N32フェニル1H124トリアゾール3イルカルバモイルフェニルイソフタルアミド。100mLの丸底フラスコに、2アミノ5Nフェニル1H124トリアゾール3イルベンズアミドのジクロロメタン溶液及びピリジンを入れた。この後、3カルバモイルベンゾイルクロリドのジクロロメタンを、撹拌しながら0~5°Cで滴下添加した。得られた溶液を、室温で3時間撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタン30mLで希釈した。得られた混合物を、NH4Cl1×20mL及び飽和食塩水2×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製した。生成物を、黄色固体367mgとして得た。1HNMRδ11431133970943877826818806793786779768762752730728459457418383344327326318296169159152MS705MH実施例3N1メチルN1N32フェニルチアゾール2イルカルバモイルフェニルイソフタルアミド中間体3a2ブロモ1フェニルエタノン。250mLの丸底フラスコに、1フェニルエタノンのエーテル溶液を入れた。これに、Br2のエーテル溶液を、撹拌しながら1時間かけて滴下添加し、得られた溶液を室温でさらに1時間撹拌した。混合物を、NaHSO32×30mL及び飽和食塩水1×30mLで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、2ブロモ1フェニルエタノン52gを黄色油として得た。中間体3b5チアゾール2アミン。100mLの丸底フラスコに、2ブロモ1フェニルエタノンのメタノール溶液及びチオ尿素を入れた。得られた溶液を、油浴中75°Cで終夜撹拌した。反応混合物を水氷浴で冷却した。固体を濾過によって収集した。残渣を、酢酸エチル200mLに溶解した。得られた混合物を、水酸化ナトリウム1×50mL及び飽和食塩水2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによって、5フェニルチアゾール2アミン22gを白色固体として得た。中間体3c5クロロN2ニトロNフェニルチアゾール2イルベンズアミド。100mLの丸底フラスコに、5フェニルチアゾール2アミンのジクロロメタン溶液及びジイソプロピルエチルアミンを入れた。この後、5クロロ2ニトロベンゾイルクロリドのジクロロメタン溶液を撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を、室温で4時間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチル50mLで希釈した。得られた混合物を、飽和食塩水2×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによって、生成物45gを黄色油として得た。中間体3d5クロロ2ニトロNフェニルチアゾール2イルベンズアミド。100mLの丸底フラスコに、5クロロN2ニトロNフェニルチアゾール2イルベンズアミドのメタノール溶液及び炭酸カリウムを入れた。得られた溶液を、油浴中40°Cで4時間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチル200mLで希釈した。得られた混合物を、飽和食塩水2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによって、生成物26gを黄色固体として得た。中間体3e2ニトロ5Nフェニルチアゾール2イルベンズアミド。5クロロ2ニトロNフェニルチアゾール2イルベンズアミドのNNジメチルホルムアミド溶液に、ピペリジンを添加し、得られた溶液を、油浴中100°Cで3時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル200mLで希釈し、飽和食塩水2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に真空下で濃縮して、生成物22gを黄色固体として得た。中間体3f2アミノ5Nフェニルチアゾール2イルベンズアミド。100mLの丸底フラスコに、2ニトロ5Nフェニルチアゾール2イルベンズアミドのメタノール溶液を入れた。溶液をPdCで処理し、水素雰囲気下で2時間、室温で撹拌した。固体を濾過して除去した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出した。これによって、生成物12gを黄色固体として得た。実施例3N1メチルN1N32フェニルチアゾール2イルカルバモイルフェニルイソフタルアミド。50mLの丸底フラスコに、2アミノ5Nフェニルチアゾール2イルベンズアミドのジクロロメタン溶液及びピリジンを入れた。この後、3カルバモイルベンゾイルクロリドのジクロロメタン溶液を、撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を、室温で1時間撹拌し、次に酢酸エチル50mLで希釈した。得られた混合物を、塩化水素1×20mL及び飽和食塩水2×20mLで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製した。生成物を、黄色固体120mgとして得た。1HNMRδ12891093979826800769753727401385363344317299170MS721MH実施例431Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体4a3安息香酸。250mLの丸底フラスコに、3安息香酸のエタノール溶液及びチオ酢酸カリウムを入れた。得られた溶液を、終夜室温で撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。得られた溶液を、水80mLで希釈し、10塩酸でpH3~4に調整した。得られた溶液を、酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を、飽和食塩水1×50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによって、3安息香酸44gを褐色固体として得た。中間体4b3安息香酸。500mLの丸底フラスコに、3安息香酸のメタノール溶液及び炭酸カリウムの水溶液を入れた。得られた溶液を、60°Cで4時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。得られた溶液を、水200mLで希釈し、10塩酸でpH3に調整した。得られた溶液を、酢酸エチルテトラヒドロフランで3回抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を、飽和食塩水1×100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによって、3安息香酸12gを褐色固体として得た。中間体4c3メチル安息香酸。500mLの丸底フラスコに、3安息香酸のアセトニトリル溶液、tertブチルアクリレート及びDBUを入れた。得られた溶液を、油浴中80°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。得られた溶液を、水200mLで希釈し、10塩酸でpH2~3に調整した。得られた溶液を、酢酸エチル3×200mLで抽出し、有機層を混合した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出して、3メチル安息香酸105gを赤色油として得た。1HNMRδ808804762746381268250148MS295MH中間体4dtertブチル3ベンジルチオプロパノエート。100mLの丸底フラスコに、3メチル安息香酸11cのジクロロメタン溶液を入れた。この後、二塩化オキサリルを撹拌しながら0°Cで滴下添加した。これに、NNジメチルホルムアミドを添加した。得られた溶液を、室温で15時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、tertブチル3ベンジルチオプロパノエート318gを赤色油として得た。中間体4e13ニトロ1Hピラゾール。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの丸底フラスコに、3ニトロ1HピラゾールのDMSO溶液、4ブロモ12ジメチルベンゼン、CuI、Lプロリン及び炭酸カリウムを入れた。得られた溶液を、油浴中85°Cで終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液を、水300mLで希釈した。得られた溶液を、酢酸エチル4×100mLで抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を、水3×100mL及び飽和食塩水1×100mLで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾過して除去した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出して、13ニトロ1Hピラゾール1gを黄色固体として得た。中間体4f11Hピラゾール3アミン。100mLの丸底フラスコに、13ニトロ1Hピラゾールのメタノール酢酸エチル溶液を入れた。溶液をPdCで処理し、水素雰囲気下、終夜室温で撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。固体を濾過して除去した。得られた混合物を真空下で濃縮して、11Hピラゾール3アミン750mgを黄色固体として得た。中間体4g5クロロN1Hピラゾール3イル2ニトロベンズアミド。100mLの丸底フラスコに、11Hピラゾール3アミンのジクロロメタン溶液、ピリジン及び5クロロ2ニトロベンゾイルクロリドを入れた。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。溶液を、塩酸でpH7に調整した。得られた溶液を、酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによって、5クロロN1Hピラゾール3イル2ニトロベンズアミド600mgを黄色固体として得た。中間体4h2アミノ5クロロN1Hピラゾール3イルベンズアミド。100mLの丸底フラスコに、5クロロN1Hピラゾール3イル2ニトロベンズアミドの酢酸溶液及び亜鉛を入れた。得られた溶液を、70°Cで1時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。溶液を、アンモニアでpH8に調整した。得られた溶液を、酢酸エチル4×50mLで抽出し、有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を、固体200mgとして得た。中間体4itertブチル31Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。50mLの丸底フラスコに、tertブチル3ベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液及びピリジンを入れた。この後、2アミノ5クロロN1Hピラゾール3イルベンズアミドのジクロロメタン溶液を撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出して、生成物150mgを黄色固体として得た。実施例431Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tertブチル31Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液及び222トリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製した。生成物を、白色固体363mgとして得た。1HNMRδ11821148852841811792779767757726692386260229MS563MH実施例531Hピラゾール3イルカルバモイル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体5aN1Hピラゾール3イル2ニトロ5ベンズアミド。50mLの丸底フラスコに、5クロロN1Hピラゾール3イル2ニトロベンズアミド4gのNNジメチルホルムアミド溶液、炭酸カリウム及びピペリジンを入れた。得られた溶液を、110°Cで4時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル50mLに溶解した。得られた混合物を、飽和食塩水2×30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによって、生成物300mgを黄色固体として得た。中間体5b2アミノN1Hピラゾール3イル5ベンズアミド。50mLの丸底フラスコに、N1Hピラゾール3イル2ニトロ5ベンズアミドの酢酸溶液及び亜鉛を入れた。得られた溶液を、70°Cで1時間撹拌した。固体を濾過して除去した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。溶液を、アンモニアでpH8に調整した。得られた溶液を、酢酸エチル2×50mLで抽出し、有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによって、2アミノN1Hピラゾール3イル5ベンズアミド300mgを緑色固体として得た。中間体5ctertブチル31Hピラゾール3イルカルバモイル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。100mLの丸底フラスコに、3メチル安息香酸のジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン及び2アミノN1Hピラゾール3イル5ベンズアミドを入れた。得られた溶液を、室温で4時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出して、生成物150mgを緑色固体として得た。実施例531Hピラゾール3イルカルバモイル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tertブチル31Hピラゾール3イルカルバモイル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製した。生成物を、白色固体853mgとして得た。1HNMRδ11701144841791778768762758740723692386336262229160MS612MH実施例63フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸中間体6a3ニトロ1フェニル1Hピラゾール。250mLの丸底フラスコに、3ニトロ1HピラゾールのDMSO溶液、1ヨード3ベンゼン、炭酸カリウム、ヨウ化銅及びLプロリンを入れた。得られた溶液を、油浴中85°Cで終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液を、水500mLで希釈し、酢酸エチル7×200mLで抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を、水3×200mL及び飽和食塩水2×200mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾過して除去した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出して、3ニトロ1フェニル1Hピラゾール14gを淡黄色固体として得た。中間体6b1フェニル1Hピラゾール3アミン。100mLの丸底フラスコに、3ニトロ1フェニル1Hピラゾールのメタノール溶液を入れた。混合物をPdCで処理し、水素雰囲気下、終夜室温で撹拌した。固体を濾過して除去した。得られた混合物を真空下で濃縮して、1フェニル1Hピラゾール3アミン6gを白色固体として得た。中間体6c5クロロ2ニトロNフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド。100mLの丸底フラスコに、1フェニル1Hピラゾール3アミンのジクロロメタン溶液、ピリジン及び5クロロ2ニトロベンゾイルクロリドを入れた。得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出した。これによって、生成物800mgを黄色固体として得た。中間体6d2アミノ5クロロNフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド。100mLの丸底フラスコに、5クロロ2ニトロNフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミドの酢酸溶液及びZnを入れた。得られた溶液を、70°Cで1時間撹拌した。固体を濾過して除去した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。溶液をアンモニアでpH8に調整した。得られた溶液を、酢酸エチル2×50mLで抽出し、有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによって、生成物300mgを黄色固体として得た。中間体6etertブチル3フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエート。50mLの丸底フラスコに、2アミノ5クロロNフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミドのジクロロメタン溶液、ピリジン及びtertブチル3ベンジルチオプロパノエートを入れた。得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を、水2×50mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出して、生成物100mgを黄色油として得た。実施例63フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tertブチル3フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパノエートのジクロロメタン溶液、トリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製した。生成物を、白色固体489mgとして得た。1HNMRδ122111731156868849810792773701386259MS625MNa実施例732フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸この化合物を、5クロロN1Hピラゾール3イル2ニトロベンズアミド4gからの31Hピラゾール3イルカルバモイル4フェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸5の調製について記載した手順を使用して、5クロロ2ニトロNフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド6cから調製した。1HNMRδ8715839083978180805780778020789479147679771975917642752075587147715438893614364026902725256325982002205518041818MS652MH実施例92メチル12フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルピリジン2イル5811トリオキサ2アザテトラデカン14酸中間体8atertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート。250mLの丸底フラスコに、tertブチル3エトキシエトキシプロパノエートのピリジン溶液を入れた。この後、トルエンスルホニルクロリドを、分けて0°Cで添加した。得られた溶液を、0°Cで4時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン30mLに溶解した。得られた混合物を、3塩酸3×20mL及び飽和食塩水20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート14gを黄色油として得た。中間体8btertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート。封止した250mLの瓶に、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエートのテトラヒドロフラン溶液及びCH3NH2を入れた。得られた溶液を、50°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン150mLに溶解した。得られた混合物を、水2×150mL及び飽和食塩水1×150mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによって、生成物82gを黄色油として得た。中間体8c2ニトロ5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド。250mLの丸底フラスコに、2ニトロ5安息香酸のNNジメチルホルムアミド溶液、1フェニル1Hピラゾール3アミン、HATU及びNNジイソプロピルエチルアミンを入れた。得られた溶液を、油浴中50°Cで終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液を、水200mLで希釈し、酢酸エチル4×50mLで抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を、水2×50mL及び飽和食塩水2×50mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾過して除去した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル酢酸エチルで溶出して、生成物28gを黄色固体として得た。中間体8d2アミノ5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド。50mLの丸底フラスコに、2ニトロ5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミドのメタノール溶液及び酢酸エチルを入れた。混合物をPdCで処理し、水素雰囲気下で1時間、油浴中室温で撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。固体を濾過して除去した。得られた混合物を真空下で濃縮して、生成物600mgを褐色固体として得た。中間体8e6N2フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルピコリンアミド。50mLの丸底フラスコに、2アミノ5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミドのジクロロメタン溶液、6ピコリン酸、EDCHCl及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を、油浴中25°Cで終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、生成物170mgをとして得た。中間体8ftertブチル32フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルピリジン2イルメチルアミノエトキシエトキシエトキシプロパノエート。50mLの丸底フラスコに、6N2フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルピコリンアミドのNNジメチルホルムアミド溶液、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート、ヨウ化カリウム及び炭酸カリウムを入れた。得られた溶液を、油浴中70°Cで25時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液を、水50mLで希釈した。得られた溶液を、酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を、飽和食塩水3×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによって、を得た。実施例82メチル12フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルピリジン2イル5811トリオキサ2アザテトラデカン14酸。50mLの丸底フラスコに、tertブチル32フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルピリジン2イルメチルアミノエトキシエトキシエトキシプロパノエートのジクロロメタン溶液及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製した。生成物を、褐色固体329mgとして得た。1HNMRδ881878848847833831821816787786779772764762698697475380377366347311309249245194175MS782MH実施例92エチルアミノメチルベンズアミド5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド中間体9a4エチルアミノメチル安息香酸。1000mLの丸底フラスコに、NlN1ジエチルN2メチルエタン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド溶液、4安息香酸、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムを入れた。得られた溶液を、油浴中90°Cで2時間撹拌した。固体を濾過して除去した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィーによって、水メタノール勾配で溶出して精製した。これによって、4エチルアミノメチル安息香酸5gを白色固体として得た。1HNMRδ800739368323315291233133127MS265MH実施例92エチルアミノメチルベンズアミド5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド。5mLのバイアルに、2アミノ5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド8dのジクロロメタン溶液、4エチルアミノメチル安息香酸、EDCHCl及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を、油浴中30°Cで終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を、水3×10mL及び飽和食塩水1×10mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製した。生成物を、淡黄色固体578mgとして得た。1HNMRδ8684839284008179804780757991799975897727707870874007355636153393343631713263305230952538256019981788180412861334MS676MH実施例10N1エチルN32フェニル1Hイミダゾール4イルカルバモイルフェニルイソフタルアミド中間体10aメチル3エチルカルバモイルベンゾエート。1000mLの丸底フラスコに、3安息香酸のNNジメチルホルムアミド溶液、HATU、NNジイソプロピルエチルアミン及び2エタノールを入れた。得られた溶液を、25°Cで終夜撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。得られた溶液を、酢酸エチル200mLに溶解した。得られた混合物を、飽和食塩水10×200mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタンメタノールで溶出した。これによって、メチル3エチルカルバモイルベンゾエート15gを赤色油として得た。中間体10b3エチルカルバモイル安息香酸。500mLの丸底フラスコに、メチル3エチルカルバモイルベンゾエートのテトラヒドロフラン溶液及び水酸化リチウム水和物の水溶液を入れた。得られた溶液を、終夜室温で撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。溶液を、塩酸でpH3~4に調整し、酢酸エチル3×10mLで抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を、飽和食塩水2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタンメタノールで溶出した。これによって、3エチルカルバモイル安息香酸5gを黄色がかった固体として得た。1HNMRδ1325871848806762459341360MS254MH中間体10c4ニトロ1フェニル1Hイミダゾール。500mLの丸底フラスコに、4ニトロ1HイミダゾールのDMSO溶液、1ヨード3ベンゼン、炭酸カリウム、ヨウ化銅及びLプロリンを入れた。得られた溶液を、油浴中85°Cで終夜撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチル1000mLで希釈した。固体を濾過して除去した。濾液を、飽和食塩水2×500mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出して、4ニトロ1フェニル1Hイミダゾール67gを、淡い色の固体として得た。中間体10d1フェニル1Hイミダゾール4アミン。100mLの丸底フラスコに、4ニトロ1フェニル1Hイミダゾールのメタノール溶液を入れた。混合物をPdCで処理し、水素雰囲気下で4時間、室温で撹拌した。固体を濾過して除去した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これによって、1フェニル1Hイミダゾール4アミン12gを褐色油として得た。中間体10e2ニトロ5Nフェニル1Hイミダゾール4イルベンズアミド。250mLの丸底フラスコに、1フェニル1Hイミダゾール4アミンのジクロロメタン溶液、2ニトロ5安息香酸、EDCHCl及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を、28°Cで終夜撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタン200mLで希釈した。得られた混合物を、10重炭酸ナトリウム1×30mL及び飽和食塩水1×30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出して、生成物600mgを褐色油として得た。中間体10f2アミノ5Nフェニル1Hイミダゾール4イルベンズアミド。100mLの丸底フラスコに、2ニトロ5Nフェニル1Hイミダゾール4イルベンズアミドのメタノールジクロロメタン溶液を入れた。混合物をPdCで処理し、水素雰囲気下で終夜、室温で撹拌した。固体を濾過して除去した。得られた混合物を真空下で濃縮して、生成物450mgを褐色固体として得た。実施例10N1エチルN32フェニル1Hイミダゾール4イルカルバモイルフェニルイソフタルアミドN1エチルN32フェニル1Hイミダゾール4イルカルバモイルフェニルイソフタルアミド。50mLの丸底フラスコに、2アミノ5Nフェニル1Hイミダゾール4イルベンズアミドのジクロロメタン溶液、3エチルカルバモイル安息香酸、EDCHCl及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を、25°Cで終夜撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタン100mLで希釈した。得られた混合物を、10重炭酸ナトリウム1×20mL及び飽和食塩水1×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタンメタノールで溶出した。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製した。生成物を、淡黄色固体678mgとして得た。1HNMRδ874853835801774744366206183MS665MH実施例11N1メチルN1N32フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルイソフタルアミド50mLの丸底フラスコに、2アミノ5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド8d、3カルバモイル安息香酸、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン及びジクロロメタンを入れた。得られた溶液を、油浴中25°Cで4時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を、水3×10mL及びNH4Cl水溶液3×10mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製した。生成物を、白色固体1086mgとして得た。1HNMRδ866864839816807805799779716768761707411410398380377359354314199179MS704MH実施例122エチルアミノメチルベンズアミド5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド中間体12a3エチルアミノメチル安息香酸。1000mLの丸底フラスコに、N1N1ジエチルN2メチルエタン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド溶液、3安息香酸、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムを入れた。得られた溶液を、油浴中90°Cで2時間撹拌した。固体を濾過して除去した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって、水CH3CN勾配中005TFAで溶出して精製した。生成物を、白色固体6gとして得た。1HNMRδ801789787728722399297272228113101MS265MH実施例122エチルアミノメチルベンズアミド5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド。50mLの丸底フラスコに、2アミノ5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド8dのジクロロメタン溶液、3エチルアミノメチル安息香酸、EDCHCl及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を、油浴中30°Cで終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を、水3×10mL及び飽和食塩水1×10mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾過して除去した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製した。生成物を、黄色固体585mgとして得た。1HNMRδ8502853282778286806078517966747576106949695839223450348532733316303531082957299824492475185718721666168311391200MS676MH実施例13N1エチルN32フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルイソフタルアミド2アミノ5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド8dを、N1エチルN32フェニル1Hイミダゾール4イルカルバモイルフェニルイソフタルアミド10の調製について記載した手順を使用して、N1エチルN32フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルイソフタルアミド13に変換した。1HNMRδ8683849883828391815181718039808676557715759271287136357937102002201618031818MS665MH実施例14N1フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルN3メチルN3イソフタルアミド222トリフルオロアセテート50mLの丸底フラスコに、2アミノ5クロロNフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド6dのジクロロメタン溶液及びピリジンを入れた。これに、3カルバモイルベンゾイルクロリド1fのジクロロメタン溶液を、10分かけて撹拌しながら0°Cで滴下添加した。得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を、水2mLで希釈し、NH3H2OでpH8に調整した。得られた溶液を、ジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製した。生成物を、白色固体672mgとして得た。1HNMRδ1167115496286886787183881680277976569686960401384342318298MS655MH実施例152メチル1オキソ12フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルフェニル5811トリオキサ2アザテトラデカン14酸中間体15aメチル32フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンゾエート。100mLの三つ口丸底フラスコに、2アミノ5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミドのジクロロメタン溶液及びトリエチルアミンを入れた。この後、メチル3ベンゾエートのジクロロメタン溶液を、撹拌しながら0°Cで滴下添加した。得られた溶液を、室温で2時間撹拌し、反応の進行をLCMSによってモニタした。得られた混合物を、水3×20mL及び飽和食塩水20mLで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾過して除去した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗生成物300mgを褐色固体として得た。中間体15b32フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイル安息香酸。100mLの丸底フラスコに、メチル32フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンゾエートのテトラヒドロフラン溶液、水及び水酸化リチウム水和物を入れた。得られた溶液を、終夜室温で撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を、真空下で濃縮した。溶液を、塩酸でpH2に調整した。得られた溶液を、酢酸エチル3×30mLで抽出し、有機層を混合し、飽和食塩水1×30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾過して除去した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これによって、粗生成物300mgを灰色固体として得た。実施例152メチル1オキソ12フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルフェニル5811トリオキサ2アザテトラデカン14酸。50mLの丸底フラスコに、32フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイル安息香酸8d、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート8b、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン及びジクロロメタンを入れた。得られた溶液を、油浴中25°Cで3時間撹拌し、反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液を、ジクロロメタン10mLで希釈した。得られた混合物を、水3×10mL及びNH4Cl水溶液3×10mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、生成物190mgを黄色固体として得た。50mLの丸底フラスコに、この固体のジクロロメタン溶液及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製した。生成物を、黄色固体672mgとして得た。1HNMRδ874871840839817809805776758711710379368353315312252248204181MS795MH実施例162アミノ3オキソプロピルアミノメチルベンズアミド5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド中間体16a2ベンズアミド5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド。50mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン中2アミノ5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド8d及びNNジイソプロピルエチルアミンを入れた。これに、3ベンゾイルクロリドを、0°Cで分けて添加した。得られた溶液を、室温で25時間撹拌した。反応の進行を、LCMSTLCによってモニタした。得られた混合物を、真空下で濃縮した。得られた溶液を、水10mLで希釈し、酢酸エチル3×10mLで抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を、飽和食塩水3×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによって、生成物160mgを褐色固体として得た。実施例162アミノ3オキソプロピルアミノメチルベンズアミド5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド。50mLの丸底フラスコに、中間体16a2、、ヨウ化カリウム、炭酸カリウム及びNNジメチルホルムアミドを入れた。得られた溶液を、油浴中70°Cで15時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液を、水20mLで希釈した。得られた溶液を、酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を、飽和食塩水3×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製した。生成物を、黄色固体882mgとして得た。1HNMRδ866863839838816805798797782775773759707706454449360357346343339336288279274199178MS706MH実施例172メチル12フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルフェニル5811トリオキサ2アザテトラデカン14酸50mLの丸底フラスコに、2ベンズアミド5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド16aのNNジメチルホルムアミド溶液、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート8b、ヨウ化カリウム及び炭酸カリウムを入れた。得られた溶液を、油浴中70°Cで終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液を、水20mLで希釈した。得られた溶液を、酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を、飽和食塩水3×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これによって、生成物220mgを黄色固体として得た。50mLの丸底フラスコに、この固体206mgのジクロロメタン溶液及びトリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製した。生成物を、黄色固体581mgとして得た。1HNMRδ861859840839816812808805790781767761759705704453389385369353341292251247195176MS781MH実施例1832フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオ安息香酸250mLの丸底フラスコに、2ベンズアミド5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド21aのテトラヒドロフラン溶液、3メルカプト安息香酸、ヨウ化カリウム及びNNジイソプロピルエチルアミンを入れた。得られた溶液を、油浴中40°Cで24時間撹拌した。反応の進行を、TLCLCMSによってモニタした。得られた混合物を、真空下で濃縮した。得られた溶液を、H2O20mLで希釈し、酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を混合した。得られた混合物を、塩酸1×20mL及び飽和食塩水3×20mLで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。これによって、生成物112gを黄色から緑色の固体として得た。1HNMRδ1168975860856800791788781780779766765753738733725710708420317169154MS700MH実施例1932フェニル1Hイミダゾール4イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオプロパン酸50mLの丸底フラスコに、2アミノ5Nフェニル1Hイミダゾール4イルベンズアミド10fのジクロロメタン溶液、3メチル安息香酸、EDCHCl及び4ジメチルアミノピリジンを入れた。得られた溶液を、28°Cで終夜撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチル60mLで希釈した。得られた混合物を、10重炭酸ナトリウム1×20mL及び飽和食塩水1×20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル石油エーテルで溶出した。これによって、生成物140mgを褐色油として得た。50mLの丸底フラスコに、この固体のジクロロメタン溶液及び222トリフルオロ酢酸を入れた。得られた溶液を、終夜室温で撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製した。生成物を、黄色固体612mgとして得た。1HNMRδ12301198897819791774760747382349270249202169MS652MH実施例2042フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオ安息香酸中間体21a2ベンズアミド5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド。11のTHFジクロロメタン2mL中2アミノ5Nフェニル1Hイミダゾール4イルベンズアミド100mg及びDIPEA119mgの混合物を、0°Cに冷却し、3ベンゾイルクロリド48mgで処理した。30分後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を3N塩酸で洗浄し、次に重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させた。実施例2142フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオ安息香酸。丸底フラスコに、中間体21a、4メルカプト安息香酸、炭酸カリウム及びDMFの溶液を入れた。溶液を、終夜室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ジクロロメタンと水に分離した。有機相を乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を、逆相HPLCによって、水アセトニトリル勾配中005TFAで溶出して精製して、生成物34mgを得た。1HNMRδ11551148867832819816801785771765752744704446330170159MS700MH実施例21N1メチルN1N3フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルチオフェン3イルイソフタルアミド中間体22a2ニトロN5ベンズアミド。2ニトロ5安息香酸100mg、2アミノ5フェニル134チアジアゾール78mg及びDIPEA153μLのDMF08mL溶液を、HATU182mgで処理した。60°Cで16時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水で3回洗浄した。有機抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中0~10勾配の酢酸エチルで溶出して、生成物137mgを得た。MS4100MH。中間体22b2アミノN5ベンズアミド。中間体22a130mgのメタノール2mL及び酢酸エチル6mL溶液を、10PdC50mgで処理し、水素雰囲気下で3時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。溶媒を蒸発させて、黄色粉末116mgを得た。MS3802MH。実施例22N1メチルN1N3フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルチオフェン3イルイソフタルアミド。丸底フラスコに、アニリン22b及び3カルバモイル安息香酸1eのDMF及びDIEA溶液を入れた。これに、HATUを室温で添加した。得られた溶液を終夜撹拌した。反応の進行を、TLCLCMSによってモニタした。混合物を濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製して、生成物86mgを得た。1HNMRδ84683080818035797792787678497711769276197522747074607435387338593823493431337830511837182516681639MS654MH実施例2222フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオフェニル酢酸丸底フラスコに、2ベンズアミド5Nフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド21bのDMF溶液、炭酸カリウム及び酢酸を入れた。溶液を、終夜室温で撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。165時間後、さらなる酢酸を溶液に添加し、溶液をさらに1時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をDCMに溶解し、H2O及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、逆相HPLCによって、水アセトニトリル勾配中005TFAで溶出して精製した。MS714MH。実施例232フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオフェニル酢酸中間体24a2アミノ5クロロNフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド。丸底フラスコに、2アミノ5クロロNフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド6dのジクロロメタン及びテトラヒドロフラン溶液、並びにDIPEAを入れた。溶液を0°Cに冷却した。これに、3ベンゾイルクロリドを滴下添加した。溶液を室温に温め、30分間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を、5塩酸、NaHCO3水溶液及びH2Oで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物を次のステップで直接使用した。実施例242フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオフェニル酢酸。丸底フラスコに、中間体24aのDMF溶液、炭酸カリウム及び酢酸を入れた。溶液を、終夜室温で撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を、逆相HPLCによって、水アセトニトリル勾配中005TFAで溶出して精製して、生成物84mgを得た。MS663MH。実施例241フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルフェニル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14酸中間体25a3カルバモイル安息香酸。50mLの丸底フラスコに、イソフタル酸のジクロロメタン溶液、EDCHCl、4ジメチルアミノピリジン及びtertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート8bを入れた。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を、水2×20mL及びNH4Cl1×20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィーによって、水メタノール勾配で溶出して精製して、3カルバモイル安息香酸500mgを黄色油として得た。1HNMRδ80877664756037853499314437052489244814691456MS440MH中間体25btertブチル1フェニル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート。中間体25a68mg及びジイソプロピルエチルアミン35μLのジクロロメタン1mL溶液を、塩化オキサリル18μLで処理した後、DMF5μLで処理した。混合物を30分間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、溶媒を減圧下で蒸発させた。中間体25ctertブチル1フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルフェニル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14オエート。先のステップからの残渣を、ジクロロメタン及びTHFの11混合物1mLに溶解した。この溶液を、2アミノ5クロロNフェニル1Hピラゾール3イルベンズアミド6d57mgで処理した後、ジイソプロピルエチルアミン78μLで処理した。1時間後、混合物を、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液に分離した。溶液を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中0~100勾配の酢酸エチルで溶出して精製した。これによって生成物37mgを得た。実施例251フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルフェニル1オキソ5811トリオキサ2アザテトラデカン14酸。丸底フラスコに、中間体25cのジクロロメタン溶液を入れた。これに、トリフルオロ酢酸を添加した。溶液を30分間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。溶媒を蒸発させ、残渣を、逆相HPLCによって、水アセトニトリル勾配中005TFAで溶出して精製して、生成物93mgを得た。1HNMRδ859833813804797767754703376364346312309246MS768MNa実施例252オキソ12フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオフェニル6912トリオキサ3アザペンタデカン15酸丸底フラスコに、22フェニル1Hピラゾール3イルカルバモイルフェニルカルバモイルベンジルチオフェニル酢酸23のアセトニトリル溶液及びDIPEAを入れた。これに、tertブチル3エトキシエトキシエトキシプロパノエート8bのアセトニトリル溶液を添加した後、HATUを添加した。混合物を室温で撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。1時間後、さらなる8bを溶液に添加し、溶液をさらに30分間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発によって除去した。残渣をDCMに溶解した。これにTFAを添加した。溶液を1時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、逆相HPLCによって、005TFAを含有する水CH3CN勾配で溶出して精製した。凍結乾燥することによって、生成物37mgを得た。1HNMRδ11551146865833816812805794778767761755745722717701430354343341316316309239176166161152MS917MH実施例26NaP2b媒介性Pi輸送の測定手順材料。HEK293細胞を、AmericanTypeCulturecollectionから得、その指示に従って繁殖させた。ラット及びヒトNaP2bの発現クローンを、OpenBiosystemsから得た。ヒトタンパク質の配列を変異させて、残基37の後にスレオニンを挿入し、N39D変異を導入した。Pi輸送の阻害。HEK293細胞へのリン酸取込み率を、MohrmannらAmJPhys250G323~30頁によって記載の方法の改変を使用して測定した。トランスフェクトしたHEK293細胞を、薬理学的作用物質で処理して、内因性のPiT媒介性リン酸輸送活性を最小限にして、残る唯一のナトリウム依存性リン酸輸送活性が、NaP2b遺伝子の導入によってもたらされる活性になるようにした。細胞を、96ウェルプレートに細胞25000個ウェルで播種し、終夜培養した。リポフェクタミン2000を使用して、NaP2bのcDNAを導入し、細胞を、第2の終夜にわたるインキュベーション中に、ほぼコンフルエンスになるようにした。培地を、培養物から吸引し、細胞をコリン取込みバッファーで1回洗浄した。次に、細胞を、6~9uCimL33Pオルトリン酸及び試験化合物を含有する、コリン取込みバッファー又はナトリウム取込みバッファーのいずれかで覆った。各化合物を、01nM~30uMの範囲の12種類の濃度で試験した。アッセイを二重に実施した。室温で3~30分間インキュベーションした後、アッセイ混合物を除去し、細胞を氷冷した停止溶液で2回洗浄した。20μLの01Tween80を添加した後、シンチレーション液100μLを添加することによって細胞を溶解し、TopCountを使用して計数した。試験化合物のpIC50を、GraphPadPrismを使用して算出した。予備研究では、これらの条件下で、ナトリウム依存性のPiの取込みが、少なくとも30分間線形となり、有害作用なしに06DMSOに認容性を有することが示された。阻害剤がリン酸との結合を競合するかどうかを確認するために、アッセイ混合物中の基質濃度を01mMから21mMリン酸に増大して、手順を反復した。21mM対01mMリン酸の存在下で、NaPi2bの阻害に対して効力を維持していた化合物は、リン酸に対して競合的でないとみなした。実施例27インビボアッセイリンの大量瞬時投与チャレンジ単回経口用量のリンに対する高リン酸血応答は、Nap2b遺伝子が欠損しているマウスでは著しく弱まることが実証されている2348~58頁。低リン含量の食餌で動物を予め処理し、その後リンの大量瞬時投与を行うことによって、血清リンレベルを、腸によるリン吸収の代わりとして30分後にモニタした。本発明の研究者らは、Np2bが欠失した結果として、血清リン上昇が約40低下したことを示した。これによって、Nap2b阻害剤がマウスにおいて有し得る、リンの吸収に対する理論的な最大効果は、血清Piによって示される通り40であることが示される。ここで使用したリンのインビボ大量瞬時投与によるチャレンジモデルは、ラットのこのモデルを模倣する。7週齢の雄性SpragueDawleyラットを、最小3日間、気候順応させた後、01リン及び06カルシウムを含有する低リン含量の合成食に切り替えた。5日目に、試験化合物又はビヒクルだけを、体積5mlkgの指示用量で経口投与し、その後、化合物を投与した15分後に、一塩基リン酸ナトリウムを強制投与により大量瞬時投与した。リン酸を大量瞬時投与した30分後に、後眼窩の出血により血清を収集し、ACEALERA血液化学分析器を利用してリン酸レベルを決定した。リン酸の大量瞬時投与への応答において、血清リン酸レベルの上昇に対する試験化合物による阻害度を、表3に示す。各群の間の差異を、Dunnett事後試験を用いて一元配置分散分析によって評価した。実施例28インビボ評価手順固形飼料による併用投与7週齢の雄性SpragueDawleyラットを、最小3日間、気候順応させた。4日間、動物を合成食に切り替えることによって、実験を開始した。この後、食餌及び水の消費、並びに尿及び糞便の収集を1日1日モニタするために、動物を代謝ケージに入れた。3チョコレート香味剤を含有する前述の粉末食に、食餌1グラム当たり試験化合物13mgで試験化合物を組み込んで、1日当たりの名目上の平均用量が100mgkg日になるようにした。後に、各動物に投与された実際の用量を、準備した食餌の消費及び体重を測定することによって決定した。薬物投与の24~48、48~72及び72~96時間後の3回、各24時間の間に尿試料を収集した。これら3回の24時間間隔を平均することによって、各動物の排尿、糞便排出、食餌消費及び水摂取をより忠実に表す測定値を得る。尿中リン酸レベルを、アニオン交換クロマトグラフィーによって、DionexICS3000イオンクロマトグラフィー系を使用して決定した。尿試料を、1500又は11000に希釈し、水酸化カリウム溶出液を使用してIonPacAS18分析カラム上に注入した。尿中リン酸イオンの溶出を、伝導率検出器によってモニタし、リン酸を含有する標準イオン溶液に対してppmとして報告した。各動物について、準備した食餌において消費されたPに対する毎日の尿中P排出量を算出した。リン吸収阻害の百分率を、対照群と比較して、この比率の低下を決定付けることによって推定した。対照群及び治療群の平均の間の差異を、t検定によって評価した。すべての実験において、用量750mgkgを標的として固形飼料にRenvela粉末を09ブレンドした1群が、常に含まれていた。一般にこれにより、尿中P排出消費Pが約15阻害された。実施例29人工胃液及び腸管液における化合物の安定性試験化合物を、人工胃液又は人工腸管液中1~20μMで、3時間又は6時間インキュベートした。HPLCUV又はHPLCMSを使用して、ピーク面積を使用して試験化合物のレベルを決定した。結果を、t0において所与の条件下で存在する試験化合物に対して、インキュベーションした後、同じ条件における残りの試験化合物の百分率として報告した。実施例30化合物のCmax及びAUCの決定SpragueDawleyラットに、名目上の用量25mgkg又は10mgkgで試験物質を強制経口投与し、05、1、2及び4時間目に採血した。血液試料を、K2EDTAを抗凝固剤として使用して処理して、血漿を得た。血漿試料を、内部標準を含有するアセトニトリルで処理し、沈殿したタンパク質を遠心分離によって除去した。上清をLCMSMSによって分析し、化合物濃度を、血漿において準備した標準曲線から補間することによって決定した。表6は、選択した実施例化合物の薬物動態プロファイリングからのデータを示す。すべての化合物を、示した投与量で経口投与し、薬物動態パラメータを決定した。実施例31経口投与した化合物の糞便の回収経口強制投与後の糞便における試験化合物レベルの定量的な決定を、血漿における試験化合物の濃度を決定するために使用したのと同じ組の動物を使用して実施した。動物を、代謝ケージで維持し、投与時から投与の48時間後までの糞便を収集した。収集時に、凍結乾燥によって糞便を乾燥させ、視覚的に均質な粉末に粉砕した。各個々の動物から得た粉砕した糞便の二重試料を秤量し、有機溶媒を使用して抽出した。次に、抽出した試料を移動相に希釈し、標準曲線を糞便マトリックスにおいて準備したことを除き、実施例30に記載の通り、試験化合物のレベルをLCMSMS分析によって定量的に決定した。抽出条件は、個々の化合物に合わせて最適化しなかったので、最小レベルの回収率を表し得る。本明細書において参照した米国特許、米国特許公開出願、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許刊行物のすべては、本説明に矛盾しない程度まで、それら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。前述のことから、本発明の具体的な実施形態は、例示目的で本明細書に記載されているが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な改変を加え得ることを理解されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって制限される以外に制限されることはない。