対象における毛細血管拡張症またはそれに関連する症状の安全かつ有効な治療を提供する方法であって、前記毛細血管拡張症または前記症状の影響を受けている皮膚領域に、約03重量~約10重量のブリモニジンおよび薬学的に許容される担体を含む局所用組成物を局所投与するステップを含み、前記局所投与が、約54±28pgmL以下の平均Cmaxおよび約568±277pghrmL以下の平均AUC024hrを有するブリモニジンの血清または血漿プロファイルを実現する、方法。前記毛細血管拡張症が、年齢、日光曝露、アルコール使用、強皮症、遺伝性出血性毛細血管拡張症、毛細血管拡張性運動失調症、クモの巣状血管腫、先天性毛細血管拡張症大理石様皮膚、ブルーム症候群、クリッペルトレノネーウェーバー症候群、スタージウェーバー病、色素性乾皮症、火炎状母斑、全身性本態性毛細血管拡張症、蛇行性血管腫、毛細血管拡張性運動失調症、クモの巣状母斑、CREST症候群、遺伝性出血性毛細血管拡張症、毛細血管拡張性運動失調症、基底細胞癌、強皮症、片側性母斑性毛細血管拡張症および先天性毛細血管拡張性大理石様皮膚のうち少なくとも1つに関連する毛細血管拡張症である、請求項1に記載の方法。前記毛細血管拡張症が、酒さの毛細血管拡張症である、請求項1に記載の方法。前記毛細血管拡張症に関連する症状が、血管腫脹、肥大した、拡張したおよびまたは視認できるクモの巣状静脈、ならびに、毛細血管拡張症に関連する血管拡張の結果として生じる皮膚上の赤色、紫色または青色の斑点からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。前記局所用組成物を、前記皮膚領域に1日に1回投与する、請求項1に記載の方法。毛細血管拡張症またはそれに関連する症状のための少なくとも1つの追加的な治療薬または活性薬剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。前記追加的な活性薬剤が、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、イソトレチノイン、抗生物質、薬学的に許容されるその塩およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項6に記載の方法。前記局所用組成物が、約020~約40のゲル化剤および約50~約300の少なくとも1種のポリオールをさらに含む、請求項1に記載の方法。前記局所用組成物が、酒石酸ブリモニジン約04重量~約06重量を含む、請求項8に記載の方法。前記局所用組成物が、酒石酸ブリモニジン約05重量を含む、請求項9に記載の方法。前記局所用組成物が、約050~約20のカルボマーを含む、請求項8に記載の方法。前記局所用組成物が、約004~約008の水分散性形態の二酸化チタンをさらに含む、請求項8に記載の方法。前記局所用組成物が、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、イミダゾリジニル尿素およびジアゾリジニル尿素からなる群から選択される保存剤をさらに含む、請求項8に記載の方法。前記局所用組成物が、グリセリンおよびプロピレングリコールのうちの少なくとも1種を含む、請求項8に記載の方法。前記局所用組成物が、グリセリンおよびプロピレングリコールのうちの少なくとも1種を含む、請求項8に記載の方法。対象における毛細血管拡張症またはそれに関連する症状の安全かつ有効な治療を提供するための、包装されている製品を製造する方法であって、約03重量~約10重量のブリモニジンおよび薬学的に許容される担体を含む局所用組成物を得るステップと安全かつ有効な治療を達成するために前記毛細血管拡張症または前記症状の影響を受けている皮膚領域に前記局所用組成物を局所投与するための指示を考案するステップと、前記対象のために一体化された包装中に前記局所用組成物および前記指示を提供するステップとを含み、前記局所投与が、約54±28pgmL以下の平均Cmaxおよび約568±277pghrmL以下の平均AUC024hrを有するブリモニジンの血清または血漿プロファイルを実現する、方法。前記局所用組成物が、約03~約100のブリモニジン約020~約40のゲル化剤および約50~約300の少なくとも1種のポリオールを含む、請求項16に記載の方法。前記局所用組成物が、酒石酸ブリモニジン約04重量~約06重量を含む、請求項17に記載の方法。前記局所用組成物が、酒石酸ブリモニジン約05重量を含む、請求項17に記載の方法。前記局所用ゲル組成物が、約050~約20のカルボマーと、グリセリンおよびプロピレングリコールのうち少なくとも1つとを含む、請求項17に記載の方法。本発明において、驚くべきことに、罹患している皮膚領域へのブリモニジンの局所投与は、ブリモニジンの眼への局所適用よりも顕著に少ないブリモニジンへの全身曝露をもたらすことが発見された。全身曝露はブリモニジンの適用される用量とともに増加するが、統計分析は、全身曝露の増加が用量に比例しない、例えば、平均Cmaxの増加が用量の増加よりもはるかに少ないことを示すことが見出された。ブリモニジンの眼への局所適用とは異なり、02より高いブリモニジンの、毛細血管拡張症または関連する症状の影響を受けている皮膚領域への局所投与が、長時間にわたり観察できる有効性の低下なく効力の増加をもたらすこともまた発見された。許容できない薬物に関連する有害事象は、試験されたブリモニジンのより高濃度の治療で観察されなかった。したがって、これにより、約03~約10などのより高濃度のブリモニジンを、毛細血管拡張症またはそれに関連する症状の安全かつ有効な治療のための改善された方法および組成物において使用することができる。一般的な一態様において、本発明の実施形態は、対象における毛細血管拡張症またはそれに関連する症状の安全かつ有効な治療を提供する方法に関する。本方法は、毛細血管拡張症または症状の影響を受けている皮膚領域に、約03重量~約10重量のブリモニジンおよび薬学的に許容される担体を含む局所用組成物を局所投与するステップを含み、前記局所投与は、約54±28pgmL以下の平均Cmaxおよび約568±277pghrmL以下の平均AUC024hrを有するブリモニジンの血清または血漿プロファイルを実現する。別の一般的な態様において、本発明の実施形態は、対象における毛細血管拡張症またはそれに関連する症状の安全かつ有効な治療を提供するための、包装されている製品を製造する方法であって、約03重量~約10重量のブリモニジンおよび薬学的に許容される担体を含む局所用組成物を得るステップと安全かつ有効な治療を達成するために前記毛細血管拡張症または前記症状の影響を受けている皮膚領域に前記局所用組成物を局所投与するための指示を考案するステップと、一体化された包装中に前記局所用組成物および前記指示を提供するステップとを含み、前記局所投与が、約54±28pgmL以下の平均Cmaxおよび約568±277pghrmL以下の平均AUC024hrを有するブリモニジンの血清または血漿プロファイルを実現する、方法に関する。好ましい一実施形態において、本発明の実施形態において使用されるまたは包含される局所用組成物は、約04~約06の酒石酸ブリモニジンを含む。別の好ましい実施形態において、毛細血管拡張症は、酒さの毛細血管拡張症である。本発明の別の態様、特徴および利点は、発明の詳細な説明およびその好ましい実施形態および添付の特許請求の範囲を含む以下の開示から明らかとなるであろう。前述の概要、ならびに以下の発明の詳細な説明は、添付の図面とともに読まれればよりよく理解されるであろう。発明を例示する目的のために、現在のところ好ましい実施形態が図面において示されている。しかしながら、本発明は図面によって限定されないことが理解されるべきである。様々な印刷物、記事及び特許が、背景技術及び本明細書全体において引用または記載されており、これらの参照のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書において含まれている文書、行為、材料、デバイス、物品などの論考は、本発明に関する状況を提供することを目的とする。そのような論考は、開示または特許請求されている任意の発明に関して、これらの事項のいずれかまたはすべてが従来技術の部分を形成するという承認ではない。別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。そうでなければ、本明細書において使用されている特定の用語は、本明細書に記載されている意味を有する。本明細書において引用されているすべての特許、特許出願公開および公開は、本明細書中に完全に記載されている場合と同様に参照により組み込まれる。本明細書及び添付した特許請求の範囲において使用される場合、単数形a、an、及びtheには、別段文脈で明確に指示しない限り、複数の対象を含むことに留意しなければならない。本明細書において使用される場合、毛細血管拡張症またはそれに関連する症状は、細動脈および細静脈などの血管の、視認できる永続的で異常な拡張を指す。視認できる血管とは、拡大用の機器の助けがなくても観察者が線として視覚的に識別可能な血管のことである。毛細血管拡張症は、多数の状態、症候群、疾患および障害に関連する可能性がある。例えば、顔面毛細血管拡張症は、年齢、日光曝露およびアルコール使用に関連する可能性がある。毛細血管拡張症に関連する別の疾患、障害、状態および症候群には、非限定的な例として、以下が含まれる強皮症、遺伝性出血性毛細血管拡張症、毛細血管拡張性運動失調症、クモの巣状血管腫、先天性毛細血管拡張症大理石様皮膚、ブルーム症候群、クリッペルトレノネーウェーバー症候群、スタージウェーバー病、色素性乾皮症、火炎状母斑、全身性本態性毛細血管拡張症、蛇行性血管腫、毛細血管拡張性運動失調症、クモの巣状母斑、CREST症候群、遺伝性出血性毛細血管拡張症、毛細血管拡張性運動失調症、基底細胞癌、強皮症、片側性母斑性毛細血管拡張症および先天性毛細血管拡張性大理石様皮膚。本発明の特定の一実施形態において、毛細血管拡張症またはそれに関連する症状という用語は、酒さに関連するまたは酒さの結果として生じる毛細血管拡張症、すなわち、酒さ患者における毛細血管拡張症またはそれに関連する症状を含む。本発明の別の特定の実施形態において、毛細血管拡張症またはそれに関連する症状という用語は、日光により誘導される光損傷による毛細血管拡張症を含む。毛細血管拡張症またはそれに関連する症状という用語は、軽度から重度の、異なる程度またはグレードの毛細血管拡張症またはそれに関連する症状を包含する。そのような程度またはグレードは、TelangiectasiaGlobalAssessmentの尺度など、当技術分野において知られている方法を用いて測定できる。本開示を考慮して、毛細血管拡張症の影響を受けているまたは毛細血管拡張症の影響を受けやすい皮膚領域を、任意の診断徴候または当技術分野において既知の手段を使用して、特定することができ、本発明の実施形態に従う方法によって治療することができる。治療の効力は、当技術分野において知られている方法を用いて測定することができる。例えば、効力は、TGAおよび改善の継続期間により評価される改善のグレードによって測定することができる。本明細書において使用される場合、ブリモニジンという用語は、式の構造を有する化合物アミン、および酒石酸ブリモニジンを含むがこれらに限定されない前記化合物の任意の薬学的に許容される塩を指す。薬学的に許容される塩という句は、本明細書において使用される場合、哺乳動物における局所使用のために安全かつ有効であり、所望される生物活性を有する、対象とする化合物の塩を意味する。薬学的に許容される塩は、指定されている化合物において存在する酸性基または塩基性基の塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、pトルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩を含むがこれらに限定されない。本発明において使用される特定の化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。適した塩基塩は、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、およびジエタノールアミン塩を含むがこれらに限定されない。薬学的に許容される塩についての総説に関しては、参照により本明細書に組み込まれる、BERGEら、66JPHARMSCI1~19、を参照されたい。局所投与可能な組成物、局所用組成物、または局所用製剤という用語は本明細書において使用される場合、本発明の実施形態による特定の化合物の局所送達のための、薬学的におよびまたは化粧品として許容される任意の製剤または組成物を意味する。本発明の実施形態における局所投与のために使用することができる製剤の例示的な形態は、スプレー、ミスト、エアゾール、液剤、ローション、ゲル、クリーム、軟膏、パスタ、軟膏、乳剤および懸濁剤を含むがこれらに限定されない。本明細書において使用される局所投与可能な組成物という用語はまた、インプラント、注入、またはパッチとともに使用するための製剤などの局所的に適用される製剤および局所的に作用する製剤も包含する。局所投与可能な組成物の選択は、治療または予防しようとする症状の性質、投与しようとする特定の化合物および存在する別の添加剤の生理化学的特性、製剤中でのそれらの安定性、任意の所与の製剤の美観、利用可能な製造設備、および費用の制約を含むがこれらに限定されない、いくつかの因子に応じて決定する。本明細書において使用される場合、組成物という用語は、特定の量で特定の成分を含む製品、ならびに特定の量での特定の成分の組み合わせの結果として直接または間接的に生じる任意の製品を包含することが意図される。本明細書において使用される場合、対象という用語は、本発明の実施形態による化合物または局所用製剤が投与されるまたは投与された任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。好ましくは、対象は、毛細血管拡張症またはそれに関連する症状の治療または予防を必要としている、またはその観察もしくは実験の目的である。本明細書において使用される場合、指示という用語は、包装されている製品との関連において使用される場合、印刷物、録音、図形またはその明示されている使用についての包装されている製品の有用性を伝達するために使用することができる任意の別の表現媒体を含む。指示は、例えば、包装されている製品のための容器に添付するか、または容器内に含めることができる。本明細書において使用される場合、治療または治療することという用語は、例えば、毛細血管拡張症またはその症状の影響を受けている皮膚表面上の小さな赤色、紫色または青色の表面血管が視認できる状態を軽減することまたはその発症を遅らせることによる、毛細血管拡張症またはそれに関連する症状の改善、予防または後退を指す。本明細書において使用される場合、安全かつ有効な量のブリモニジンは、対象に投与された場合に、許容できない薬物に関連する有害事象を引き起こさずに毛細血管拡張症またはそれに関連する症状を治療するために有効なブリモニジンの量を意味する。本明細書において使用される場合、許容できない薬物に関連する有害事象、許容できない薬物有害事象、および許容できない薬物有害反応という句はすべて、提示されている薬物の使用と関連するまたはそれによって引き起こされる害または望ましくない結果を意味するものとし、この害または望ましくない結果は、非常な重大性に達するため、規制当局はその薬物を提示されている使用には許容できないとみなす。ブリモニジン約03重量~約10重量を含む局所用組成物などの安全かつ有効な量のブリモニジンの、毛細血管拡張症またはそれに関連する症状の影響を受けている皮膚領域への局所投与は、許容できない薬物に関連する有害事象を引き起こすことなく、毛細血管拡張症またはそれに関連する症状の有効な治療を提供することが、本発明において発見された。例えば、漸増する濃度のブリモニジンを含む局所用組成物の、紅斑またはそれに関連する症状の影響を受けている皮膚領域への局所投与は、明らかな投薬量に応答する効力の増加および全身曝露の増加をもたらすことが発見された。しかしながら、統計分析は、全身曝露の増加は用量に比例せず、例えば、平均Cmaxの増加は用量の増加よりはるかに少ないことを示した。試験されたより高濃度のブリモニジンの治療で、許容できない有害事象は観察されなかった。試験されたすべての濃度およびレジメンによる局所皮膚治療は、眼科用製品のラベルにおいて推奨されている通り適用される目薬による治療よりも顕著に低いブリモニジンへの全身曝露をもたらした。より高濃度、例えば、約03重量~約10重量のブリモニジンのそのような優れた臨床活性は、以前に報告されていない。ブリモニジン05製剤で経時的な有効性の顕著な低下が見られ、より低濃度は、IOPを低下させる効力を維持しながら改善された忍容性をもたらすことから、はるかに低濃度、例えば、01重量または015重量のブリモニジンの慢性的使用が好ましいという、眼への適用において以前に報告されたブリモニジンの効力および安全性プロファイルを考慮すると特に、本発明の発見は、驚くべきかつ予想外のものである。したがって、一般的な一態様において、本発明の実施形態は、対象における毛細血管拡張症またはそれに関連する症状の安全かつ有効な治療を提供する方法であって、毛細血管拡張症または症状の影響を受けている皮膚領域に、約03重量~約10重量のブリモニジンおよび薬学的に許容される担体を含む局所用組成物を局所投与するステップを含み、前記局所投与が、約54±28pgmL以下の平均Cmaxおよび約568±277pghrmL以下の平均AUC024hrを有するブリモニジンの血清または血漿プロファイルを実現する、方法に関する。平均Cmaxおよび平均AUC024hrは、眼科用製品のラベルにおいて推奨されているように02酒石酸ブリモニジン目薬を用いる眼科治療後のブリモニジンの血清または血漿プロファイルに相当する。本発明の一実施形態において、局所投与可能な組成物は、酒石酸ブリモニジンなどのブリモニジン約03重量、05重量、10重量、15重量、20重量、25重量、30重量、35重量、40重量、45重量、50重量、55重量、60重量、65重量、70重量、75重量、80重量、85重量、90重量、95重量または100重量を含む。本発明の別の実施形態において、局所投与可能な組成物は、酒石酸ブリモニジンなどのブリモニジン約04重量、約045重量、約05重量、約055重量または約06重量を含む。好ましい一実施形態において、局所用組成物は、酒石酸ブリモニジン約05重量などの、ブリモニジン約05重量を含む。毛細血管拡張症またはそれに関連する症状を治療または予防するために、本開示を考慮して、本発明の局所投与可能な組成物は、当技術分野において知られている任意の従来の方法において、例えば、スポイト、アプリケータースティック、もしくはコットンスワブによって、エアゾールアプリケーターを介してミストとして、皮内もしくは経皮パッチを介して、または本発明の製剤を影響を受けている領域に指、スポンジ、パッド、もしくはワイプで単に塗ることによって、影響を受けている領域に直接局所適用することができる。一般に、患部皮膚領域に適用される本発明の局所用製剤の量は、皮膚表面積の約00001gcm2から約005gcm2の範囲であり、好ましくは、皮膚表面積の0002gcm2から約0005gcm2の範囲である。多様な態様において、局所用組成物の適用は、適用してから約2分以内、適用してから約5分以内、または適用してから約10分以内に毛細血管拡張症を著しく改善できる。いくつかの態様において、組成物は、適用後約30分時点で最大に有効となり得、改善効果は、最長約2時間、最長約4時間、最長約8時間、最長約12時間、最長約18時間、または最長約24時間、またはそれを超えて持続できる。したがって、いくつかの態様において、組成物は、毛細血管拡張症の症状がみられる部位の皮膚に1日1回、1日2回、または1日3回以上、局所適用できる。本発明の方法は、1つまたは複数の別の治療およびまたは薬物治療と併用して、毛細血管拡張症をより有効に治療することができる。いくつかの態様において、局所用製剤は、THEMERCKMANUAL、811~830、において開示されているものなど皮膚障害の治療のための治療レジメンおよび薬物治療と組み合わせて使用でき、同文献は参照により本明細書中に組み込まれる。一態様において、本局所用製剤は、抗生物質またはレチノイドの全身投与と組み合わせて使用でき、そのような抗生物質またはレチノイドには、テトラサイクリン、ミノシン、ミノサイクリン、エリトロマイシンおよびドキシサイクリンなどの経口投与される抗生物質、ならびに、イソトレチノインなどの経口投与されるレチノイド例えば、アキュテインまたはロアキュテインが含まれるが、これらに限定されない。別の態様において、本明細書中で開示する局所用製剤は、別の局所用治療薬と組み合わせて使用でき、そのような局所用治療薬には、メトロニダゾール、過酸化水素、過酸化ベンゾイル、リポ酸、およびアゼライン酸、およびイオウ調製物からなる局所用製剤メトロニダゾール、クリンダマイシンおよびエリトロマイシンなどの局所投与される抗生物質ペルメトリンおよびイベルメクチンなどの抗寄生虫薬トレチノイン、アダパレン、タザロテンなどの局所用レチノイドまたは局所用ステロイドが含まれるが、これらに限定されない。別の態様において、本明細書中に記載する局所用製剤は、別の療法、例えば、パルス色素レーザー治療などのレーザー療法混合光パルス療法フォトデルム、IPLインテンスパルスライトなどの光線療法光線力学的療法電気凝固法および電気光学シナジーまたは電気外科手術などと組み合わせて使用できる。別の医薬または治療薬は、活性成分または活性薬剤が、一緒に作用して毛細血管拡張症およびそれに関連する症状を治療または予防することができるように、ブリモニジンの投与と同時に、または連続してある時間間隔以内に、対象に投与することができる。例えば、別の医薬または治療薬およびブリモニジンを、同じまたは別個の製剤において、同じ時間または異なる時間に、すなわち、前または後に、投与することができる。任意の適した投与経路を用いて、さらなる治療薬または医薬品を送達することができる。本発明の別の態様は、対象における毛細血管拡張症またはそれに関連する症状の安全かつ有効な治療を提供するための、包装されている製品を製造する方法に関する。本方法は、約03重量~約10重量のブリモニジンおよび薬学的に許容される担体を含む局所用組成物を得るステップと安全かつ有効な治療を達成するために前記毛細血管拡張症または前記症状の影響を受けている皮膚領域に前記局所用組成物を局所投与するための指示を考案するステップと、一体化された包装中に前記局所用組成物および前記指示を提供するステップとを含み、前記局所投与は、約54±28pgmL以下の平均Cmaxおよび約568±277pghrmL以下の平均AUC024hrを有するブリモニジンの血清または血漿プロファイルを実現する。本発明の一実施形態において、局所用組成物は、スポイト、広口瓶、または任意の薬学的に適した材料で作られたエクステンデッドチップチューブなどの適した小さいオリフィス径を有するチューブなどの、1つの適した容器内に収容される。本発明の実施形態による局所用製剤は、プラスチックのスクイーズボトルまたはチューブ中に詰められ、包装されてもよい。本発明の局所用製剤を包装するために適した容器施栓系は、例えば、WheatonPlasticProductsから市販されている。任意選択により、アプリケーターを、容器中にもしくは容器に取り付けて、または容器とは別々に提供することができる。本発明の一実施形態において、指示は、例えば、パンフレットまたは包装ラベルである。指示は、毛細血管拡張症またはそれに関連する症状の安全かつ有効な治療を提供するために十分な量および期間で本発明の局所用製剤を投与する方法を説明する。好ましくは、指示は、例えば、投薬量および投与指示、局所用製剤の組成、臨床薬理、薬物耐性、薬物動態、吸収、バイオアベイラビリティ、ならびに禁忌を含む。本発明の一実施形態において、局所用組成物は、約03~約100のブリモニジン約020~約40のゲル化剤および約50~約300の少なくとも1種のポリオールを含む局所用ゲル組成物である。局所投与可能な組成物は、当技術分野において知られている方法、例えば、その両方が参照により本明細書に組み込まれる、REMINGTONTHESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY、1577~1591、1672~1673、866~885GhoshTKら、TRANSDERMALANDTOPICALDRUGDELIVERYSYSTEMSなどの標準的な参考テキストに記載されている方法に従って、薬学的に許容される担体を、安全かつ有効な量のブリモニジンと混合することによって調製される。好ましい一実施形態において、局所用ゲル組成物は、ブリモニジン約04重量~約06重量、より好ましくは、酒石酸ブリモニジン05重量を含む。2相または単相ゲル系において使用されるものを含む当技術分野において知られている適したゲル化剤を、本発明において使用することができる。適したゲル化剤のいくつかの例は、これによって参照により本明細書に組み込まれる、REMINGTONTHESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY1517~1518において開示されている。本発明の実施形態において使用されるゲル化剤は、化粧品業界および製薬業界において使用される1種または複数の親水性ゲル化剤および水性アルコールゲル化剤を含むがこれらに限定されない。好ましくは、親水性ゲル化剤または水性アルコールゲル化剤は、CARBOPOL、HYPAN、NATROSOL、KLUCEL、またはSTABILEZEを含む。CARBOPOLについて好ましい組成物の重量パーセント範囲は、約05から約2の間であり、一方、NATROLSOLおよびKLUCELについて好ましい重量パーセント範囲は、約05から約4の間である。HYPANおよびSTABILEZEの両方について好ましい組成物の重量パーセント範囲は、05から約4の間である。別の好ましいゲル化剤は、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースガム、MVEMAデカジエンクロスポリマー、PVMMAコポリマー、ポリアクリル酸グリセリン、またはそれらの組み合わせを含む。本発明において使用することができるカルボマーの例は、カルボマー910、934P、940、941、980および1342、ならびにCarbopol974PならびにCarbopol980を含むがこれらに限定されない。好ましくは、カルボマーは、カルボマー934PまたはCarbopol974P、およびCarbopol980である。本発明の実施形態によれば、組成物中のカルボマーの量は、約05、06、07、08、085、095、105、115、125、135、145、15、16、17、18、19または20である。様々な成分がその中に可溶化されているポリオールゲル製剤は、製剤中の活性薬剤のバイオアベイラビリティを保証しながら、対象の皮膚に適用されたときの刺激を最小化するために使用されてきた。OfherIIIら、GelsandJellies、EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology、1327~1344ページ、第3巻またはPena、GelDosageFormsTheoryFormulationandProcessing、TopicalDrugDeliveryFormulationsの381~388ページを参照されたい。ゲル製剤中のポリオールは、可溶化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、皮膚湿潤剤、皮膚浸透剤などの1つまたは複数の機能を果たすことができる。本発明の実施形態において使用することができる適したポリオールは、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、および、ポリエチレングリコール200~600などの液体ポリエチレングリコールを含むがこれらに限定されない。本発明の実施形態によれば、組成物中の総ポリオール量は、約50~300、例えば、約50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、17、20、25または30である。好ましくは、局所用ゲル組成物は、それぞれ、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの、第1のポリオールおよび第2のポリオールを含む。本発明の実施形態によれば、組成物中の第1および第2のポリオールのそれぞれの量は、独立して、45~65などの約4~15、例えば、45、50、55、60または65である。本発明の局所用製剤のpHは、好ましくは、生理学的に許容されるpHの範囲内、例えば、約4~約8の、好ましくは、約6~約75、より好ましくは、約45~65の範囲内である。pHを安定化させるために、好ましくは、有効量の緩衝剤が含まれる。一実施形態において、緩衝化剤は、製剤の約005重量パーセント~約1重量パーセントの量で水性局所用製剤中に存在する。本発明の局所用ゲル組成物は、保護剤、美容剤、吸着剤、保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、皮膚浸透剤、局所麻酔薬、鎮痛薬などの1種または複数の別の成分を含むことができる。好ましい一実施形態において、本発明の実施形態による局所用ゲル組成物は、水分散性形態の二酸化チタンを、好ましくは、製剤中のブリモニジンまたは別の着色成分の色をマスクするために十分であるが、皮膚に刺激を引き起こさない量で、さらに含む。TiO2は、目に軽度の刺激および発赤を引き起こすことがあるため、TiO2を含有する局所投与可能な組成物との目の接触は回避されるべきである。二酸化チタンは、局所投与可能な組成物に白色を付与し、組成物の不透明度を増加させ、透明度を低減するのに役立つ。二酸化チタンは、光を吸収し、反射し、または散乱させ、これは、製品を劣化から保護するのに役立つ。二酸化チタンはまた、日焼け止め剤として使用して、使用者を日光の一部である紫外線照射の有害な作用から保護することもできる。本発明の実施形態によれば、組成物中の水分散性形態の二酸化チタンの量は、004、00425、00525、00625、00725、00825、009、010、015、または020などの、約004~02である。適した保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化デカリニウム、および塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物アルコール性の薬剤、例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、およびベンジルアルコールメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベンなどのパラベン抗菌エステル、例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステルならびにクロルヘキシジン、クロロクレソール、安息香酸、ポリミキシン、およびフェノキシエタノールなどの別の抗菌剤を含むがこれらに限定されない。好ましくは、保存剤は、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、イミダゾリジニル尿素およびジアゾリジニル尿素からなる群から選択される。ブリモニジンに加えて、本発明の実施形態による局所投与可能な組成物は、毛細血管拡張症を引き起こす基礎疾患を治療するために使用される医薬品、かゆみを制御するための抗ヒスタミン薬、抗生物質、コルチコステロイド、静脈内免疫グロブリン、アセトアミノフェンなどを含むがこれらに限定されない、1種または複数の別の薬学的に活性な成分を任意選択により含むことができる。本発明は、続く非限定的な実施例を参照することにより、よりよく理解されるが、当業者は、実施例が、その後に続く特許請求の範囲においてより完全に記載されている本発明の例示にすぎないことを容易に認識するであろう。実施例1局所用ゲル製剤この実施例は、本発明において使用することができる局所用ゲル製剤を例示する。第1の群のゲル製剤を、下記の表1において記載する。製剤のpHを、約45~70に調節する。第2の群のゲル製剤を、下記の表2において記載する。成分を一緒に混合し、約45~65のpHに達し、ゲルが形成されるまで、水酸化ナトリウム水溶液を混合物にゆっくりと添加する。第3の群のゲル製剤を、下記の表3において記載する。成分を一緒に混合し、約45~65のpHに達し、ゲルが形成されるまで、水酸化ナトリウム水溶液を混合物にゆっくりと添加する。第4の群のゲル製剤を、下記の表4において記載する。成分を一緒に混合し、撹拌する。約55~70のpHに到達するまで、トリエタノールアミンを添加する。実施例2ブリモニジン組成物の比較バイオアベイラビリティおよび薬物動態試験この試験は、酒さと関連する中等度から重度の紅斑を有する被験者において最大の使用条件下で29日間適用された酒石酸ブリモニジン、点眼液および局所用ゲルの、無作為化された、評価者盲検の、個体内比較による薬物動態試験であった。主な組み入れ基準は、酒さと関連する中等度から重度の顔面紅斑、CEAスコア≧3、およびIOPレベル11~21mmHgの臨床診断を含んでいた。酒石酸ブリモニジン点眼液02による1日の治療に続いて、眼への曝露に対する局所曝露の被験者内比較を実施した。合計102人の被験者を、無作為化した。1日目の来診時に、酒石酸ブリモニジン点眼液02を1滴、それぞれの目に8時間ごとに24時間にわたって投与した。2日のウォッシュアウト期間の後、局所用ゲル1グラムを、1日1回または2回、被験者の顔面に4週間適用した。完全なPKプロファイリングのための血液試料を、24時間の眼の治療の間および局所適用の最初の日、局所適用15日間および最後の局所適用後の投与後72時間までの間に採取した。さらなる血液試料を、適用前に採取した。ブリモニジン血漿濃度は、10pgmLの定量下限値を有する、有効性の確認されたLCMSMS方法を使用することによって決定した。ブリモニジンについてのPKパラメータを、標準的なノンコンパートメント法を使用して計算し、Cmax、AUC024hrを、対数変換したデータを使用して統計学的に分析した。時点間、投与経路間の差異および治療群間の差異の両方について、区間の限界を指数に逆変換して、もとの尺度に対する幾何平均比の90信頼区間を得た。すべてのCmaxを使用して、および定量可能なAUC024hrのみを使用して、統計分析を実施した。PK結果は、以下のことを実証した。眼の治療眼の経路による酒石酸ブリモニジン02の投与は、TID治療を受けているすべての患者において、定量可能な曝露をもたらした。点眼液の薬物動態パラメータは、54±28pgmLの平均Cmaxおよび568±277pghrmLの平均AUC024hrを有する。これらは、酒石酸ブリモニジン02点眼液の既知のデータ、例えば、NDA21262、02BrimonidinePurite反復投与TID、Cmax65±38pgmLと一致していた。局所治療29日間のブリモニジンゲルの毎日の局所適用は、それぞれ、ブリモニジンゲル007BID、018QD、018BIDまたは05QDを投与されている被験者の24、48、68および75において、定量可能な全身曝露をもたらした。治療期間の終了時に、平均Cmaxは、それぞれブリモニジンゲル007BID、018QD、018BIDまたは05QDについて、13±9pgmL、17±20pgmL、17±10pgmL、25±24pgmLであった。定量可能なAUC024hrは、それぞれブリモニジンゲル007BID、018QD、018BIDまたは05QDについて、172±87pghrmL、183±113pghrmL、267±119pghrmL、364±216pghrmLであった。PKプロファイルに対するブリモニジンゲルの反復投与の影響を、各局所治療群について評価した。局所適用の最初の日の全身曝露は、すべての治療群において29日間の局所適用の後に観察されたものに匹敵しており、したがって、いかなる用量および投与レジメンであっても、治療継続期間全体にわたって薬物蓄積がないことを示唆した。いかなる試験された用量および投与レジメンであっても、局所治療期間全体にわたって計算された眼局所の比は、1よりも顕著に低かった。ブリモニジンゲルの局所適用後、全身曝露は、適用される用量とともに増加する。しかしながら、統計分析は、全身曝露が用量に比例しないことを示した。平均Cmaxの増加は、用量比例性よりも低かった。皮膚治療の局所全身曝露を、眼の治療後に得られたものと比較した。表5を参照されたい。試験されたすべての投薬量および投与レジメンにおいて、局所治療期間の継続期間全体にわたって計算された眼局所の比は、1よりも顕著に低かった。Cmax平均比は、007BID群について02であり、018QD群および018BID群について02~03の範囲であり、05QD群について03~06の範囲であった。Cmaxについて、90信頼区間の上限は、いかなる試験された用量および投与レジメンであっても08を含まなかった。最も高い比は、15日間の適用後、05QD群において観察されたが、29日の局所治療の終了時に確認されなかった。定量可能なAUC024hrで、同じ傾向が観察された。臨床試験結果は、試験において試験されたすべての濃度およびレジメンによる局所治療後に得られた全身曝露が、眼科用製品のラベルにおいて推奨されているように適用された目薬を用いて得られた全身曝露と比較して顕著に低いことを実証した。結論として、定量可能なPKプロファイルが、すべての治療群において観察された。全身曝露はブリモニジンの適用される用量とともに増加するが、統計分析は、全身曝露の増加が用量に比例しない、例えば、平均Cmaxの増加が用量の増加よりもはるかに少ないことを示すことが見出された。全身の蓄積についての証拠は観察されなかった。すべての評価された濃度およびレジメンは、忍容性が良好であり、安全であった。平均IOP、生命徴候または日常臨床検査パラメータの臨床的に重要な低減は、局所用ゲル治療群のいずれでも観察されなかった。漸増する薬物濃度またはレジメンは、関連する心臓血管AEの発生率に対して影響を有さなかった。PKパラメータと局所用ゲルに関連するAEの発生率または重症度との間の関係は特定できなかった。皮膚適用のための局所用ゲルを用いた治療期間の間、SAEは報告されなかった。2例のSAEが、点眼液治療期間の間に2人の被験者において報告され、1例のSAEは点眼液に関連すると考えられた。SAEを有した両被験者は、局所用ゲルへの曝露の前に試験を中止した。試験結果は、試験されたブリモニジンのすべての濃度およびレジメンを用いた影響を受けている皮膚領域の局所治療後に得られた全身曝露は、眼科用製品のラベルにおいて推奨されているように適用された目薬を用いて得られた全身曝露と比較して顕著に低いことを実証した。この比較バイオアベイラビリティおよび薬物動態試験の結果に基づくと、02より高いブリモニジン濃度を、皮膚障害の安全かつ有効な治療のために、影響を受けている皮膚領域への局所投与に使用することができる。実施例3酒石酸ブリモニジンゲル組成物の臨床試験臨床試験単回投与、無作為化、二重盲検、並行群間、ビヒクル対照、用量探索試験を実施して、中等度から重度の安定な紅斑毛細血管拡張性酒さを有する被験者における、3通りの濃度の酒石酸ブリモニジン、すなわち、007重量、018重量および050重量を含有する3種のゲル製剤の薬力学および安全性を評価した。合計122人の被験者を無作為化して、3種の局所用ゲル製剤のうち1種、またはビヒクルゲルを1回適用した。朝、顔面に単回適用した。被験者は、必須である投与後12時間の観察期間にわたり治験実施施設に滞在した。122人の被験者全員が試験を完了し、包括解析集団および安全性集団に含まれた。合計117人の被験者が、ポピュレーションポイント集団に含まれた。各患者の毛細血管拡張症は、TelangiectasiaGlobalAssessmentにより0~4の尺度でグレード付けされ、0は、毛細血管拡張症の徴候なしの評点、4は、明瞭に視認できる毛細血管拡張が多く存在する重度の毛細血管拡張症の評点であった。TGAスコアは、治療前または投与前、および、治療後の多様な時点で記録した。TGAスコアの変化は、分析施設、治療を要因とし、対応するベースライン値を共変量とした、共分散モデル分析を用いて分析した。治療の効力表6に、投与前ベースラインから12時間の間隔をおいた時点までのTGAの平均変化量、ならびに平均変化量の最小値および最大値の要約を示す。05ブリモニジンで治療した結果、ビヒクルまたはより低濃度のブリモニジン、例えば018または007で治療した場合の値と比較してTGAは大きく低下した。また、図1~6に示すように、05ブリモニジンで治療した場合、毛細血管拡張症の顕著な低減が、例えば治療の30分後に観察され、治療後、実に12時間持続した。ブリモニジンの濃度が増加してもその効力は大幅に高まらないようであり、ブリモニジンの濃度が、例えば01に低下してもそのIOPを低下させる効力は維持されるというブリモニジンの眼への適用を考慮すると、臨床試験で観察された、05ブリモニジンによる毛細血管拡張症のより有効かつ長時間持続する治療は予想外である。治療の安全性投与前時点および治療当日12時間時点で、眼内圧を測定した。すべての治療群において、わずかな低減が観察された。しかし、ブリモニジンの投与量レベルに関連がある明らかなパターンは同定できなかった。結果は、毛細血管拡張症の影響を受けている皮膚領域に、ブリモニジンを05まで濃度を漸増させて局所適用しても、IOPに対する効果は向上しなかったことを示している。重篤な有害事象および試験の中止に至る有害事象は報告されなかった。AE数は、群間で匹敵している。用量レベルの増加に伴うAE数の増加は認められない。許容できない薬物関連有害事象は観察されなかった。より低濃度のブリモニジン、例えば、01の慢性的使用が、IOPを低下させる効力を維持しながら改善された忍容性を提供するブリモニジンの眼への適用とは異なり、この臨床試験により、より高濃度のブリモニジンが、より低濃度のブリモニジンと比較して、患者の安全性および忍容性に観察できる変化を引き起こさずに、毛細血管拡張症または関連する症状の治療において顕著に改善された臨床効力を提供することが予想外に発見された。その広範な発明の概念から逸脱することなく、上記の実施形態に対して変更を行うことができることが、当業者によって認識されるはずである。したがって、本発明は、開示されている特定の実施形態に限定されないが、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲内の変更形態を包含することが意図されることが理解される。