"式I[式中、環Cおよびピリミジンは、縮合されて式中、は、結合点を表すから選択される環基を形成するものであって、R1は、水素であるか、あるいは、1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、1~6C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-CONR8R9、-COOR10、-NHCOR11、-NHSO2R11から選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、R12は、水素、ハロゲン、-NR13R14であるか、あるいは、1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、1~6C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-CONR8R9、-COOR10、-NHCOR11、-NHSO2R11から選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、R2は、水素、ハロゲン、シアノであるか、あるいは、1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、1~6C-アルキレン-アリール、1~6C-アルキレン-ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、1~6C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~6C-ヒドロキシアルキル、1~6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-CONR8R9、-COOR10、-NHCOR11、-NHSO2R11、-SO2R11、-SO2NR8R9から選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、R3は、水素,1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキルまたはNR15R16であり、R4は、1~6C-アルキル、ハロゲン、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよいフェニルであり、R5は、水素、ハロゲンであり、R6は、水素、1~6C-アルキルであり、R8、R9は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ-もしくはジ-1~4C-アルキルアミノ、1~4C-アルコキシで1回またはそれ以上同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい1~4C-アルキル;または3~7C-シクロアルキルであるか、あるいは-NR8R9である場合、R8およびR9は、それらが結合している窒素と一緒になって、3~6C-ヘテロ環を形成してもよく、R10は、水素、1~6C-アルキルであり、R11は、ハロゲン、ヒドロキシで1回またはそれ以上同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい1~4C-アルキルであるか、または3~7C-シクロアルキルであり、R13、R14は、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、1~6C-アルキレン-アリール、1~6C-アルキレン-ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、1~6C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~6C-アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、R15、R16は、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、1~6C-アルキレン-アリール、1~6C-アルキレン-ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、1~6C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~6C-アルコキシ、シアノ、3-7-シクロアルキル、ヘテロシクリル、-CONR10R11、-COOR10、-NHCOR11、-NHSO2R11から選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよいか、あるいは、R15およびR16は、それらが結合している窒素と一緒になって、3~6C-ヘテロ環を形成してもよく、Xは、-CH2n-であり、nは、0、1、2または3であり、Yは、-CH2-、-CHOH-である]の化合物、あるいは前記化合物のN-オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記N-オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。R1が、水素であるか、あるいは1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、1~6C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-CONR8R9、-COOR10、-NHCOR11、-NHSO2R11から選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、R12が、水素、ハロゲン、-NR13R14であるか、あるいは1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、1~6C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-CONR8R9、-COOR10、-NHCOR11、-NHSO2R11から選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、R2が、水素、ハロゲン、シアノであるか、あるいは、1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、1~6C-アルキレン-アリール、1~6C-アルキレン-ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、1~6C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~6C-ヒドロキシアルキル、1~6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-CONR8R9、-COOR10、-NHCOR11、-NHSO2R11、-SO2R11、-SO2NR8R9から選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、R3が、水素、1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキルまたはNR15R16であり、R4が、1~6C-アルキル、ハロゲン、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよいフェニルであり、R5が、水素、ハロゲンであり、R6が、水素であり、R8、R9が、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ-もしくはジ-1~4C-アルキルアミノ、1~4C-アルコキシで1回またはそれ以上同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい1~4C-アルキル;または3~7C-シクロアルキルであるか、あるいは、-NR8R9である場合、R8およびR9が、それらが結合している窒素と一緒になって、3~6C-ヘテロ環を形成してもよく、R10が、水素、1~6C-アルキルであり、R11が、ハロゲン、ヒドロキシで1回またはそれ以上同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい1~4C-アルキルであるか、または3~7C-シクロアルキルであり、R13、R14が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、または1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、1~6C-アルキレン-アリール、1~6C-アルキレン-ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、1~6C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~6C-アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、R15、R16が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、1~6C-アルキレン-アリール、1~6C-アルキレン-ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、1~6C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~6C-アルコキシ、シアノ、3-7-シクロアルキル、ヘテロシクリル、-COOR10から選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよいか、あるいはR15、R16が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなる窒素または酸素原子を適宜含有してもよい5-もしくは6員ヘテロ環を形成してもよく、Xが、-CH2n-であり、nが、0、1、2または3であり、Yが、-CH2-、-CHOH-である、請求項1に記載の式Iの化合物、あるいは前記化合物のN-オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記N-オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。R1が、水素であるか、あるいは、1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、1~6C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-CONR8R9、-COOR10、-NHCOR11、-NHSO2R11から選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、R12が、水素、ハロゲン、-NR13R14であるか、あるいは、1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、1~6C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-CONR8R9、-COOR10、-NHCOR11、-NHSO2R11から選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、R2が、水素、ハロゲン、シアノであるか、あるいは、1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、1~6C-アルキレン-アリール、1~6C-アルキレン-ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、1~6C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~6C-ヒドロキシアルキル、1~6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-CONR8R9、-COOR10、-NHCOR11、-NHSO2R11、-SO2R11、-SO2NR8R9から選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、R3が、水素,1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキルまたはNR15R16であり、R4が、フェニルであり、R5が、水素であり、R6が、水素であり、R8、R9が、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ-もしくはジ-1~4C-アルキルアミノ、1~4C-アルコキシで1回またはそれ以上同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい1~4C-アルキル;または3~7C-シクロアルキルであるか、あるいは、-NR8R9である場合、R8およびR9が、それらが結合している窒素と一緒になって、3~6C-ヘテロ環を形成してもよく、R10が、水素、1~6C-アルキルであり、R11が、ハロゲン、ヒドロキシで1回またはそれ以上同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい1~4C-アルキルであるか、または3~7C-シクロアルキルであり、R13、R14が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、1~6C-アルキレン-アリール、1~6C-アルキレン-ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、1~6C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~6C-アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、R15、R16が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、1~6C-アルキレン-アリール、1~6C-アルキレン-ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、1~6C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~6C-アルコキシ、シアノ、3~7-シクロアルキル、ヘテロシクリル、-COOR10から選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、あるいはまたは、R15、R16が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなる窒素もしくは酸素原子を適宜含有していてもよい5-もしくは6員ヘテロ環を形成してもよく、Xが、-CH2n-であり、nが、0、1または2であり、Yが、-CH2-、-CHOH-である、請求項1または2に記載の式Iの化合物、あるいは前記化合物のN-オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記N-オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。R1が、水素、1~6C-アルキルであり、R12が、水素、1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、ヘテロアリール、-NR13R14であり、R2が、水素、アリール、ヘテロアリールであって、前記アリールは、ハロゲン、1~6C-ヒドロキシアルキル、シアノ、-SO2R11、CONR8R9から選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、R3が、水素、1~6C-アルキル、NR15R16であり、R4が、フェニルであり、R5が、水素であり、R6が、水素であり、R8、R9が、水素であり、R10が、水素、1~4C-アルキルであり、R11が、1~4C-アルキルであり、R13、R14が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは1~6C-アルキル、アリール、1~6C-アルキレン-ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、1~6C-アルコキシで適宜置換されていてもよく、R15、R16が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、1~6C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、1~6C-アルキレン-アリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、1~6C-アルコキシ、3~7C-シクロアルキル、-COOR10から選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよいか、またはR15、R16が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個の酸素原子を含有する6員環を形成していてもよく、Xが、-CH2n-であり、nが、0、1または2であり、Yが、-CH2-である、請求項1または2に記載の式Iの化合物、あるいは前記化合物のN-オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記N-オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。R1が、水素、メチルであり、R12が、水素、メチル、シクロプロピル、N-メチル-ピラゾリル、ピリジル、-NR13R14であり、R2が、水素、1H-ピラゾール-イルであるか、あるいは、フッ素、シアノ、-SO2R11、CONR8R9、ヒドロキシメチルで1回またはそれ以上置換されているフェニルであり、R3が、水素、メチル、NR15R16であり、R4が、フェニルであり、R5が、水素であり、R6が、水素であり、R8、R9が、水素であり、R11が、メチルであり、R13、R14が、同一または異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、-CHCH32、-CH22-OCH3、フェニル、-CH2-ピリジルであり、R15、R16が、同一または異なっていてもよく、水素、シクロプロピル、-COOCH2CH3で適宜置換されていてもよいシクロブチル、ヒドロキシで適宜置換されていてもよいシクロヘキシル、またはメトキシ、シクロプロピル、4-フルオロ-フェニルで適宜置換されていてもよい1~4C-アルキルであるか、またはR15、R16が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、Xが、-CH2-nであり、nが、0、1または2であり、Yが、-CH2-である、請求項1または2に記載の式Iの化合物、あるいは前記化合物のN-オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記N-オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。1-[4-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチルアミン、1-[4-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロペンチルアミン、1-[4-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロプロピルアミン、1-[4-2,7-ジメチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチルアミン、1-[4-2-シクロプロピル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチルアミン、1-[4-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル-フェニル]-シクロブチルアミン、1-[4-2-メチル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル-フェニル]-シクロブチルアミン、{7-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル-シクロプロピルアミン、1-[4-5-モルホリノ-4-イル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル-フェニル]-シクロブチルアミン、{7-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル}-S-2-メトキシ-1-メチル-エチル-アミン、{7-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-2-メチル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル-シクロプロピルアミン、{7-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-2-メチル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル}-S-2-メトキシ-1-メチル-エチル-アミン、{5-[4-1-アミノシクロブチル-フェニル]-6-フェニル-2-ピリジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-tert-ブチルアミン、{5-[4-1-アミノシクロブチル-フェニル]-6-フェニル-2-ピリジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-シクロプロピルアミン、1-[4-7-モルホリン-4-イル-6-フェニル-2-ピリジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチルアミン、1-{5-[4-1-アミノシクロブチル-フェニル]-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルアミノ}-シクロブタンカルボン酸エチルエステル、{5-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-3-メトキシ-プロピル-アミン、{5-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-[2-4-フルオロ-フェニル-エチル]-アミン、1-{4-[3-4-メタンスルホニルフェニル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、{5-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル}-2-メトキシ-エチル-アミン、{5-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル}-エチル-アミン、1-{4-[2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、{5-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル}-メチル-アミン、{5-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル}-フェニル-アミン、{5-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル}-イソプロピル-アミン、{5-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル}-ピリジン-4-イルメチル-アミン、{5-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-イソプロピル-アミン、{5-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-シクロブチルアミン、{5-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-シクロプロピルメチル-アミン、{5-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-2-シクロプロピル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-メチル-アミン、{5-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-エチル-アミン、{5-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-シクロプロピル-アミン、{5-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-メチル-アミン、{5-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-2-メトキシ-エチル-アミン、4-{5-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-2-シクロプロピル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルアミノ}シクロヘキサノール、1-{4-[3-4-フルオロフェニル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、5-{7-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}-2-フルオロ-フェニル-メタノール、3-{7-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル}-ベンズアミド、1-{4-[6-フェニル-3-1H-ピラゾール-4-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル]-フェニル}-シクロブチルアミンからなる群から選択される、請求項1または2に記載の式Iの化合物。一般式II[式中、Rxは、R6または保護基であり、Ryは、水素または保護基であり、RxおよびRy、またはYおよびRxは、一緒になって、環状保護基を形成してもよく、Rzは、R1またはR12であり、X、Y、R1、R12、R3、R4、R5およびR6は、請求項1に記載されるとおりに定義される]の化合物。一般式Iの化合物の製造のための、一般式IIの化合物の使用。疾患の治療または予防のための、請求項1~6のいずれかに記載の一般式Iの化合物の使用。疾患が、過剰増殖性疾患および/またはアポトーシス誘導に応答する障害である、請求項9に記載の一般式Iの化合物の使用。前記過剰増殖性疾患および/またはアポトーシス誘導に応答する障害が、良性または悪性腫瘍である、請求項10に記載の一般式Iの化合物の使用。少なくとも1つの請求項1~6のいずれかに記載の一般式Iの化合物を、少なくとも1つの医薬的に許容される補助剤と共に含む、医薬組成物。良性または悪性腫瘍の治療のための、請求項12に記載の組成物。請求項1~6のいずれかに記載の一般式Iの化合物から選択される1つまたはそれ以上の第1活性成分、および化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される1つまたはそれ以上の第2活性成分を含む、組み合わせ医薬。請求項1に記載の一般式Iの化合物を含む、キット。定義特に定義されていない限り、特許請求の範囲において、下記に定義される構成要素は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、1~6C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、=O、-CONR8R9、-COOR10、-NHCOR11、-NHSO2R11から選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよい。ハロゲンで置換されたアルキルとしては、完全にハロゲン化されたアルキル部分例えば、CF3も含まれる。構成要素が1つより多い部分から構成される場合例えば、-O-1~6Cアルキル-3~7C-シクロアルキル、置換可能な位置は、これらの部分の適当な位置でありうる。この構成要素の末端のハイフンは、分子の残りの部分への結合を示す。置換基で置換された環は、環窒素原子上においても環の適当な位置のいずれかでありうる。本明細書で用いられる用語含むには、からなるが含まれる。本明細書内において上記に記載されるまたは上記に記載のと表現される場合、前出の明細書内で開示されたものを意味する。本発明の範囲において適当なは、当業者の知識内の方法で化学的に可能であることを意味する。1~6C-アルキルは、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である。例としては、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシルであり、好ましくは、1~4個の炭素原子1~4C-アルキル、より好ましくは、1~3個の炭素原子1~3C-アルキルである。別の個数の炭素原子を有する本明細書に記載の他のアルキル基は、それらの鎖の異なる長さを考慮して上記に記載されるように定義されうる。アルキル鎖を構成要素の2つの他の部分間の架橋部分として含有する構成要素の部分は、通常アルキレン部分と呼ばれ、鎖の好ましい長さを含む上記アルキルの定義に従って定義され、例えば、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン,N-ブチレン、イソブチレン、tert-ブチレンなどである。用語1~6C-ヒドロキシアルキルについては、1~6C-アルキルの鎖の定義が含まれ、ヒドロキシアルキル構成部分は、前記鎖の可能な位置に1つのヒドロキシ基を含有するものと理解される。モノまたはジ-1~4C-アルキルアミノ基は、窒素原子が付加された、独立して1または2個の上記に記載の1~4C-アルキル基を含有する。例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジイソプロピルアミノ基である。ハロゲンは、本発明の意味の範囲内において、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり、好ましくは、ハロゲンは、本発明の意味の範囲内において、塩素またはフッ素であり、合成内での脱離基として必要とされるハロゲン原子は、ヨウ素または臭素が好ましい。1~4C-ハロアルキルは、少なくとも1つの水素がハロゲン原子で置換された1~4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である。例としては、クロロメチルまたは2-ブロモエチルである。部分的または完全にフッ素化されたC1~C4-アルキル基について、下記の部分的または完全にフッ素化した基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルであり、好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、1,1-ジフルオロエチルまたは1,1,1-トリフルオロエチルである。部分的または完全にフッ素化されたC1~C4-アルキル基は、用語1~4C-ハロアルキルに包含されるものとされる。1~6C-アルコキシは、酸素原子が付加された、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を含有する基を意味する。例として、ヘキソキシ、ペントキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメトキシ基などが列挙することができ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。3~7C-シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、好ましくは、シクロプロピルを意味する。3~7C-ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルは、4~10個、好ましくは、4~7個の環原子、およびN、O、S、SO、SO2からなる群からの3個まで、好ましくは2個までのヘテロ原子および/またはヘテロ基を含有する、単環または多環式、好ましくは、単環または二環式、より好ましくは、単環式の非芳香族ヘテロ環基を意味する。ヘテロシクリル基は、飽和または部分的に不飽和であり、特に断りがなければ、1~4C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~4C-アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素または=Oから選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、前記1~4C-アルキルは、ヒドロキシでさらに適宜置換されていてもよく、前記二重結合した酸素原子は、適当な位置でヘテロシクリル環の炭素原子と一緒にカルボニル基を生じるものである。特に好ましいヘテロ環基は、O、NおよびSからなる群からの2個までのヘテロ原子を有する4~7員単環式飽和ヘテロシクリル基である。例として、および好ましくは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、3-ヒドロキシアゼチジニル、3-フルオロアゼチジニル、3,3-ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、3-ヒドロキシピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、3-ヒドロキシピペリジニル、4-ヒドロキシピペリジニル、3-フルオロピペリジニル、3,3-ジフルオロピペリジニル、4-フルオロピペリジニル、4,4-ジフルオロピペリジニル、ピペラジニル、N-メチル-ピペラジニル、N-2-ヒドロキシエチル-ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ホモピペラジニル、N-メチル-ホモピペラジニルが列挙されうる。-NR8R9の場合、R8およびR9が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~6C-ヘテロ環を形成する時、用語3~6C-ヘテロ環には、4~7個の環原子を含有し、1または2個の窒素原子または1個の窒素原子および1個の酸素原子を有する、全ての飽和または不飽和の非アリールヘテロ環が含まれる。3~6C-ヘテロ環は、1~4C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~4C-アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素または=Oから選択される置換基で同一にまたは異なって1回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、前記酸素原子は、二重結合により環の炭素原子に結合され、カルボニル基を形成し、ラクタム部分を生じる窒素原子とは別に、または環の他の炭素原子に位置することができるものであり、前記1~4C-アルキルは、ヒドロキシでさらに適宜置換されていてもよいものである。好ましい例は、アゼチジン、3-ヒドロキシアゼチジン、3-フルオロアゼチジン、3,3-ジフルオロアゼチジン、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、3-ヒドロキシピロリジン、ピペリジン、3-ヒドロキシピペリジン、4-ヒドロキシピペリジン、3-フルオロピペリジン、3,3-ジフルオロピペリジン、4-フルオロピペリジン、4,4-ジフルオロピペリジン、1H-ピリジン-2-オン、ピペラジン塩、N-メチル-ピペラジン、N-2-ヒドロキシエチル-ピペラジン、モルホリンである。アリールは、原則として、6~10個の炭素原子を有する単環または二環式芳香族炭素環基を意味し、例として、フェニルまたはナフチルである。フェニルが好ましい。前記アリール部分は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、1~6C-アルキル、1~4C-ハロアルキル、1~6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-CONR8R9、-COOR10、-NHCOR11、-NHSO2R11によって同一にまたは異なって1回またはそれ以上置換することができる。本発明のある態様において、フェニル部分が置換基である場合、置換されていないか、または1回のみ置換される。用語-1~6C-アルキル-アリールまたは-1~6C-アルキレン-アリールは、上記で定義されるアリール基であって、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖により分子の残りの部分に結合しているものを意味し、好ましくは、-CH2-アリールまたは-CH2CH2-アリールである。用語ヘテロアリールは、単環式5もしくは6員芳香族ヘテロ環または縮合二環式芳香族部分を意味し、以下に限定されないが、5員ヘテロアリール基として、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルまたは1,2,3-トリアゾリル、チアジアゾリル1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリルまたは1,2,4-チアジアゾリルおよびオキサジアゾリル1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリルまたは1,2,4-オキサジアゾリル、ならびに6員ヘテロアリール基として、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル、ならびに縮合環基として、例えば、フタリジル-、チオフタリジル-、インドリル-、イソインドリル-、ジヒドロインドリル-、ジヒドロイソインドリル-、インダゾリル-、ベンゾチアゾリル-、ベンゾフラニル-、ベンズイミダゾリル-、ベンゾオキサジノニルbenzoxazinonyl-、キノリニル-、イソキノリニル-、キナゾリニル-、キノキサリニルchinoxalinyl-、シンノリニル-、フタラジニル-、1,7-または1,8-ナフチリジニル-、クマリニルcumarinyl-、イソクマリニルisocumarinyl-、インドリジニル-、イソベンゾフラニル-、アザインドリル-、アザイソインドリル-、フラノピリジル-、フラノピリミジニル-、フラノピラジニル-、フラノピリダジニル-が挙げられ、好ましくは、好ましい縮合環基は、インダゾリルである。好ましい5または6員ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。より好ましい5または6員ヘテロアリール基は、フラン-2-イル、チエン-2-イル、ピロール-2-イル、チアゾリル、オキサゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピラジン-2-イルまたはピリダジン-3-イルである。用語-1~6C-アルキル-ヘテロアリールまたは1~6C-アルキレン-ヘテロアリールは、上記に定義されるヘテロアリールであって、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖により分子の残りの部分に結合しているものを意味し、好ましくは、1~4C-アルキル-ヘテロアリールまたは-CH2CH2-ヘテロアリールであり、-CH2-ヘテロアリールが特に好ましい。NR8R9基としては、例えば、NH2、NHCH3、NCH32、NHCH2CH3およびNCH3CH2CH3が挙げられる。-NR8R9の場合、R8およびR9が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~6C-ヘテロ環を形成する。用語3~6C-ヘテロ環は、上記に定義される。NHCOR11基としては、例えば、NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOCHCH32が挙げられる。NHSO2R11基としては、例えば、NHSO2CH3、NHSO2C2H5、NHSO2C3H7、NHSO2CHCH32が挙げられる。CONR8R9基としては、例えば、CONH2、CONHCH3、CONCH32、CONHCH2CH3、CONCH3CH2CH3またはCONCH2CH32が挙げられる。-NR8R9の場合、R8およびR9が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~6C-ヘテロ環を形成する。用語3~6C-ヘテロ環は、上記に定義される。COOR10基としては、例えば、COOH、COOCH3、COOC2H5、COC3H7、COCHCH32、COOC4H9、COOC5H11、COOC6H13が挙げられ;COO1~6Cアルキルについては、アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であってもよい。一般に、特に断りがなければ、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基には、その全ての可能な異性体形態、例えば、その位置異性体が含まれる。よって、例えば、以下に限定されないが、用語ピリジニルまたはピリジニレンには、ピリジン-2-イル、ピリジン-2-イレン、ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イレン、ピリジン-4-イルおよびピリジン-4-イレンが含まれ;あるいは用語チエニルまたはチエニレンには、チエン-2-イル、チエン-2-イレン、チエン-3-イルおよびチエン-3-イレンが含まれる。本明細書に記載される適宜置換されていてもよい構成要素は、特に断りがない限り、いずれかの可能な位置で相互に独立して1回またはそれ以上置換されていてもよい。変数が構成要素中で1回より多い場合、各定義は独立したものである。R2、R13、R14、R15の場合、1~6C-アルキレン-アリールまたは1~6C-アルキレン-ヘテロアリールから選択される基は、好ましくは、-1~6C-アルキレン部分内が置換されていないか、または前記-1~6C-アルキレン部分が1または2個のフッ素原子で適宜置換されていてもよい。本明細書に記載のヘテロアリール、ヘテロアリーレンまたはヘテロ環基は、特に断りがない限り、いずれかの可能な位置、例えば、置換可能な環の炭素原子または窒素原子で、所定の置換基または親分子基で置換されていてもよい。同様に、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、化学結合として適当である場合、適当な原子により分子の残りの部分結合することができることが理解される。特に断りがない限り、本明細書に記載の合致しない価数を有するヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基のヘテロ原子は、価数が合致するように水素原子を有するものとされる。特に断りがない限り、四級化したアミノまたはイミノ型の環窒素原子-N=を含有する環は、好ましくは、記載の置換基または親分子基によって、これらのアミノまたはイミノ型の環窒素原子上で四級化され得ない。本発明の化合物の特徴について、用語薬物動態的プロファイルは、ある単一のパラメータまたはその組み合わせを意味し、適当な実験で測定される透過性、バイオアベイラビリティ、暴露および薬力学的パラメータ例えば、薬理学的効果の期間または大きさなどが含まれる。本発明の化合物の塩には、全ての無機酸および有機酸付加塩および塩基性塩、特に、全ての医薬的に許容される無機酸および有機酸付加塩および塩基性塩、特に、全ての薬学分野で一般に用いられる医薬的に許容される無機酸および有機酸付加塩および塩基性塩が含まれる。ある態様において、本発明の化合物の塩には、全ての無機酸および有機酸付加塩、特に、全ての医薬的に許容される無機酸および有機酸付加塩、特に、全ての薬学分野で一般に用いられる医薬的に許容される無機酸および有機酸付加塩が含まれる。別の態様において、本発明は、二および三カルボン酸塩である。酸付加塩の例としては、以下に限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、D-グルコン酸塩、安息香酸塩、2-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸塩、酪酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、ピルビン酸塩、アセト酢酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタリンジスルホン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。塩基性塩の例としては、以下に限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、メグルミン塩、アンモニウム、1~16個のC原子を有するNH3または有機アミンから適宜派生した塩、例えば、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルジイソプロピルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジメチルアミノエタノール塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、N-メチルモルホリン塩、アルギニン塩、リジン塩、エチレンジアミン塩、N-メチルピペリジン塩およびグアニジニウム塩が挙げられる。塩には、水不溶性塩、特に、水溶性塩が含まれる。当業者によれば、本発明の式Iの化合物ならびにそれらの塩は、例えば、結晶形で単離される場合、様々な量の溶媒で含有することができる。よって、本発明の式Iの化合物の全ての溶媒和物、特に、全ての水和物、ならびに本発明の式Iの化合物の塩の全ての溶媒和物、特に、全ての水和物が本発明の範囲内に含まれる。ある態様において、本発明は、実施例に開示される塩である。適宜、式Iの化合物は、それらのN-オキシドに変換することができkる。前記N-オキシドはまた、中間体を経て取り入れられてもよい。N-オキシドは、適当な前駆体を、適当な溶媒例えば、ジクロロメタン中で適当な温度例えば、0°C~40°Cであり、一般に室温が好ましいにて、酸化剤例えば、メタクロロ過安息香酸で処理することによって調製されうる。N-オキシドを生成するためにさらに相当する方法は、当業者に公知である。本発明には、本化合物の全ての適当な同位体変化物も含まれる。本化合物の同位体変化は、少なくとも1つの原子が、同一の原子番号を有するが、自然界で通常もしくは優勢に見出される原子量とは異なる原子量を有する原子によって置換されるものと定義される。本化合物に導入することができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H重水素、3Hトリチウム、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iが挙げられる。本化合物のある同位体変化物、例えば、3Hまたは14Cなどの1つまたはそれ以上の放射性同位体が取り込まれるものは、薬物および/または基質組織分布実験に有用である。トリチウム炭素-14、すなわち、14C同位体は、それらの調製およびう検出の容易さのため、特に好ましい。さらに、重水素などの同位体との置換は、一定の治療効果をもたらし、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投薬量の減少を生じることもあり、よってある状況においては好ましいこともある。本化合物の同位体変化物は、一般に、適切な試薬の適当な同位体変化物を用いて、当業者に公知の従来の手法によって、例えば、下記の例示されている方法または実施例に記載の製造によって調製することができる。本発明において用語組み合わせ医薬は、当業者に知られているように用いられ、固定された組み合わせ医薬、固定されていない組み合わせ医薬またはキットの一部kitofpartsとして存在しうる。本発明において固定された組み合わせ医薬は、当業者に知られているように用いられ、第1の活性成分および第2の活性成分が単一用量で一緒にまたは単一製剤中で存在する組み合わせとして定義される。固定された組み合わせ医薬の一例としては、第1の活性成分および第2の活性成分が、例えば、製剤中に同時に投与するために混合されて存在する医薬組成物である。固定された組み合わせ医薬の別の例としては、第1の活性成分および第2の活性成分が、混合されることなく一単位中に存在する組み合わせ医薬である。本発明において、固定されていない組み合わせ医薬またはキットの一部kitofpartsは、当業者に知られているように用いられ、第1の活性成分および第2の活性成分が2つ以上の単位で存在する組み合わせとして定義される。固定されていない組み合わせ医薬またはキットの一部の一例としては、第1の活性成分および第2の活性成分が別々に存在する組み合わせ医薬である。固定されていない組み合わせ医薬またはキットの一部の構成成分は、別々に、連続して、同時に、並行して、または経時的に順番に、投与されてもよい。用語化学療法抗癌剤としては、以下に限定されないが、iアルキル化/カルバミル化剤、例えば、シクロホスファミドエンドキサン登録商標、イホスファミドホロキサン登録商標、チオテパチオテパレダールThiotepaLederle登録商標、メルファランアルケラン登録商標またはクロロエチルニトロソ尿素BCNU;ii白金誘導体、例えば、シスプラチンプラチネックスPlatinex登録商標BMS、オキサリプラチンエロキサチンEloxatin登録商標、サトラプラチンまたはカルボプラチンカルボプラットCabroplat登録商標BMS;iii有糸分裂阻害剤/チューブリン阻害剤、例えば、ビンカアルカロイド類ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、タキサン類例えば、パクリタキセルタキソール登録商標、ドセタキセルタキソテール登録商標および類似体ならびにその新規の製剤および抱合体例えば、アルブミンに結合したパクリタキセルを含有するナノ粒子製剤のアブラキサン登録商標、エポシロン類例えば、エポシロンBパツピロンPatupilone登録商標、アザエポシロンイクサベピロン登録商標またはサゴピロンSagopilone;ivトポイソメラーゼ阻害剤、例えば、アントラサイクリン類ドキソルビシン/アドリブラスチン登録商標など、エピポドフィロトキシン類エトポシド/エトポホスEtopophos登録商標ならびにカンプトテシンおよびカンプトテシン類似体イリノテカン/カンプトサールCamptosar登録商標またはトポテカン/ハイカムチン登録商標など;vピリミジンアンタゴニスト、例えば、5-フルオロウラシル5-FU、カペシタビンゼローダ登録商標、アラビノシルシトシン/シタラビンアレキサン登録商標またはゲムシタビンジェムザール登録商標;viプリンアンタゴニスト、例えば、6-メルカプトプリンピュリネソール登録商標、6-チオグアニンまたはフルダラビンフルダラ登録商標ならびにvii葉酸アンタゴニスト、例えば、メトトレキセートファルミトレキサートFarmitrexat登録商標またはペメトレキセドアリムタ登録商標などが挙げられる。用語標的特異的抗癌剤には、以下に限定されないが、iキナーゼ阻害剤、例えば、イマチニブグリベック登録商標、ZD-1839/ゲフィチニブイレッサ登録商標、Bay43-9006ソラフェニブ、ネクサバール登録商標、SU11248/スニチニブスーテント登録商標、OSI-774/エルロチニブタルセバ登録商標、ダサチニブスプリセル登録商標、ラパチニブタイカーブ登録商標、あるいは下記を参照、バタラニブ、バンデタニブザクティマ登録商標またはパゾパニブ;iiプロテアソーム阻害剤、例えば、PS-341/ボルテゾミブベルケード登録商標;iiiヒストン脱アセチラーゼ阻害剤、例えば、SAHAゾリンザ登録商標、PXD101、MS275、MGCD0103、デプシペプチド/FK228、NVP-LBH589、バルプロ酸VPA、CRA/PCI24781、ITF2357、SB939および酪酸、iv熱ショックタンパク質90阻害剤、例えば、17-アリルアミノゲルダナマイシン17-AAGまたは17-ジメチルアミノゲルダナマイシン17-DMAG;v血管標的剤VTA、例えば、コンブレタスタチンA4リン酸またはAVE8062/AC7700および抗血管形成薬、例えば、VEGF抗体ベバシズマブアバスチン登録商標などまたはKDRチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、PTK787/ZK222584バタラニブ登録商標またはバンデタニブバクティマ登録商標あるいはパゾパニブ;viモノクローナル抗体、例えば、トラスツズマブハーセプチン登録商標、リツキシマブマブセラ/リツキサン登録商標、アレムツズマブキャンパス登録商標、トシツモマブベキサール登録商標、C225/セツキシマブエルビタックス登録商標、アバスチン上記を参照またはパニツムマブベクティビックス登録商標ならびにモノクローナル抗体の変異体および抱合体、例えば、ゲムツズマブオゾガマイシンマイロターグ登録商標またはイブリツモマブチウキセタンゼヴァリン登録商標、および抗体断片;viiオリゴヌクレオチドに基づく治療剤、例えば、G-3139/オブリメルセンゲナセンス登録商標またはDNMT1阻害剤MG98;viiiToll様受容体/TLR9アゴニスト、例えば、プロミューンPromune登録商標、TLR7アゴニストイミキモドアルダーラ登録商標またはイサトリビンおよびその類似体、あるいはTLR7/8アゴニスト、例えば、レシキモド、ならびに免疫賦活化RNA、例えば、TLR7/8アゴニスト;ixプロテアーゼ阻害剤;xホルモン治療剤、例えば、抗エストロゲン剤例えば、タモキシフェンまたはラロキシフェン、抗アンドロゲン剤例えば、フルタミドまたはカソデックス、LHRH類似物質例えば、ロイプロリド、ゴセレリンまたはトリプトレリンおよびアロマターゼ阻害剤例えば、フェマーラ、アリミデックスArimedexまたはアロマシンが挙げられる。他の標的特異的抗癌剤としては、ブレオマイシン、レチノイド類例えば、全てのオールトランスレチノイン酸ATRA、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤例えば、5-アザ-2’-デオキシシチジンデシタビン、ダゴゲンDagogen登録商標および5-アザシチジンビダーザ登録商標、アラノシン、サイトカイン類例えば、インターロイキン-2、インターフェロン例えば、インターフェロンα2またはインターフェロンγ、bcl2アンタゴニスト例えば、ABT-737または類似物質、デスレセプターアゴニスト類例えば、TRAIL、DR4/5アゴニスト抗体、FasLおよびTNF-Rアゴニスト類例えば、TRAIL受容体アゴニスト例えば、マパツズマブまたはレクサツムマブが挙げられる。抗癌剤の具体例としては、以下に限定されないが、5FU、アクチノマイシンD、アバレリックス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリロース、アムルビシン、アナストロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブロモデオキシウリジン、ブスルファン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、セトロレリクス、クロランブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デスロレリン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルフォシンEDELFOSINE、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチンEPTAPLATIN、エルビタックス、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロキシウリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、ホスカルネット、ホスフェストロール、ホテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲナセンス、ゲムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ハーセプチン、イダルビシン、イドクスウリジン、イホスファミド、イマチニブ、インプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レトロゾール、リュープロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、ルプロリドLUPROLIDE、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトキサントロン、ミゾリビン、モテクサフィン、マイロターグ、ナルトグラスチム、ネバズマブNEBAZUMAB、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロキシフェンORMELOXIFENE、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、パニツムマブ、パツピロンPATUPILONE、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルホスファミドPERFOSFAMIDE、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、プロスピジウムクロリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナーゼ、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファンピシン、リトロスファン、ロムルチド、ルボキシストーリン、サゴピロンSAGOPILONE、サルグラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、ソラフェニブ、スピロムスチン、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、タソネルミン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、チマルファシンTHYMALFASIN、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、TRAIL、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジコン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロホスファミド、ウレデパ、バルルビシン、バタラニブ、バンデタニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾール、ゼヴァリンおよびゾリンザが挙げられる。本発明による化合物およびそれらの塩は、本発明の実施態様に含まれる互変異性体の形態で存在することができる。本発明の化合物は、それらの構造に依存して、異なる立体異性体形態で存在する。これらの形態には、立体配置異性体または適宜、配座異性体アトロプ異性体を含むエナンチオマーおよび/またはジアステレオ異性体が含まれる。よって、本発明には、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびに混合物が含まれる。エナンチオマーおよび/またはジアステレオ異性体の混合物から、純粋な立体異性体形態は、アキラル相またはキラル相を用いて、当技術分野で周知の方法、好ましくは、クロマトグラフ法、特に、高速液体クロマトグラフィーHPLCで単離することができる。本発明には、比率とは無関係に、上記に記載の立体異性体の全ての混合物ラセミ体を含むがさらに含まれる。本発明による化合物および塩のいずれかは、本発明の範囲内である異なる結晶形態多形で存在しうる。さらに、生物系内で式Iの化合物またはその塩に変換される式Iの化合物およびその塩の誘導体生物学的前駆体またはプロドラッグが本発明に含まれる。前記生物系は、例えば、哺乳類、特に、ヒト患者である。生物学的前駆体は、例えば、代謝プロセスによって式Iの化合物またはその塩に変換される。下記に記載される請求項1~6の化合物の合成に用いられる中間体、ならびに請求項1~6の化合物の合成のためのそれらの使用は、本発明の1つのさらなる態様である。好ましい中間体は、下記に記載される中間体実施例である。本発明の化合物は、下記のように調製することができる。本発明の化合物は、下記のスキームに従って調製することができる。反応スキーム1ここで、反応スキーム1中の一般式Iは、請求項1に記載の一般式Iの化合物を表すものと理解される。本発明の化合物は、反応スキーム1に従って調製することができ、当該スキーム中、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR12は、請求項1で定義される意味を有し、Aは、NまたはCR2であり;Rzは、R1またはR12の意味を有し;Rxは、R6の意味を有し、保護基であってもよく;Ryは、Hまたは保護基であって、RxおよびRyは、またはYおよびRxは、一緒になって、環状保護基を形成してもよく;Halは、ハロゲンであり;Xaは、脱離基例えば、ハロゲンまたはスルホニルエステルであり、好ましくは、Cl、Br、I、OTs、OTfまたはONfであり;Mは、-BOH2、-Sn1~4C-アルキル3、-ZnCl、-ZnBr、-ZnIまたはである。一般式Iの化合物は、一般式IIの化合物から調製しうる。Rxは、適宜、R6または保護であってもよく、あるいは、他のさらなる操作を必要とする前駆体であってもよい。例えば、一般式IIの化合物におけるRxは、Boc基などの保護基、-COOtBuであってもよく、あるいは、RxおよびRyは、それらが結合している窒素と一緒になって、フタルイミドなどの環状保護基を形成する。よって、一般式Iの化合物の製造は、適当な脱保護反応、例えば、Boc基の場合、酸性反応条件、例えば、周囲温度で適当な溶媒例えば、DCMおよびメタノール中にて、ジオキサン中の4M塩化水素溶液の使用によって達成されうる。Boc基を脱保護するためのさらなる条件、または一般式IIの化合物におけるアミノ官能基を閉塞する際それらの合成および脱保護を含むの使用に適当でありうるさらなる保護基は、例えば、TWGreeneProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileySons19993rdEdまたはPKocienskiProtectingGroupsThiemeMedicalPublishers2000中で見出される。同様に、RyがHでない場合、Ryは、保護基であり、例えば、RxおよびRyは、一緒になって、環状保護基例えば、フタルイミドなどを形成する。一般式IIの化合物は、一般式IIIの化合物を、一般式IVの化合物と反応させることによって、例えば、遷移金属で触媒されるC-C結合形成によって調製されうる。この遷移金属で触媒されるC-C結合形成反応は、例えば、Mが、を意味し、XaがClである場合、適切な溶媒例えば、THF、NMP、DMF、DME、ジオキサンまたはこれらの混合物中で、適切な塩基例えば、炭酸ナトリウム溶液または炭酸カリウム溶液の存在中にて、適切な温度例えば、60°C~120°Cで、パラジウム触媒例えば、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII[PddppfCl2]、ビストリ-tert-ブチルホスフィンパラジウム0[PdPtBu32]またはPdPPh34などの適切な金属触媒を用いることによって達成されうる。一般式IVの化合物は、公知の方法、例えば、Mがを意味する場合、適切な金属錯体例えば、適切なパラジウム塩および適切なホスフィンリガンド例えば、PdCl2CH3CN2およびSPhosCAS657408-07-6からインシチューで形成されたパラジウム錯体、または前もって形成されたパラジウム錯体例えば、ピナコールボランまたはビスピナコラトジボロンCAS73183-34-3などの適切なボロン試薬、適切な溶媒例えば、ジオキサン、DMSOまたはTHF、および高い温度例えば、溶媒の沸点まで、好ましくは、80~120°Cを用いて、パラジウムで触媒されるホウ素化反応によって、一般式Vの化合物から調製されうる。ピナコールボランを用いるアリールハライド化合物のパラジウム触媒ホウ素化の類似する方法は、BuchwaldetalinJOrgChem2008p5589で公開されている。あるいは、ホウ素化は、ハロゲン金属交換、続いて適当なホウ酸エステルを用いてアニオンのクエンチによって達成されうる。例えば、一般式IVの化合物は、適切な溶媒例えば、THF中で適切な温度例えば、-78°C~-20°C、好ましくは、-78°C~-50°Cにて、2当量のsec-ブチルリチウムまたはn-ブチルリチウムと反応させ、続いて、メチルピナコールボレートまたはイソプロピルピナコールボレートと反応させる。類似する方法は、例えば、EP1870099などの文献で公知である。一般式VおよびVIの化合物は、市販品として入手可能であるか、下記に記載の方法を用いて調製されうるか、公知の方法を用いて調製されうるか、あるいは当業者に公知の方法に類似する方法によって調整されうる。ある態様において、本発明は、一般式IIIおよびIVの化合物を反応させて一般式IIの化合物が形成され、一般式IIの化合物を脱保護させて一般式Iの化合物が形成される反応スキーム2一般式IIIの化合物は、反応スキーム2に従って調製され、A、R1、R3およびR4は、上記で定義される意味を有し;XaおよびXbは、ハロゲンであり;Rzは、上記で定義されるR1またはR12の意味を有し、R’は、1~4C-アルキルである。R3が水素である一般式IIIの化合物は、一般式VIIの化合物から得ることができる。この反応は、例えば、適切な溶媒例えば、THF、メタノールおよび水の混合物中で適切な温度例えば、0°C~80°C、好ましくは周囲温度にて、適切な還元剤例えば、亜鉛または亜鉛/銅ペアと反応させることによって達成されうる。あるいは、この反応は、例えば、アンモニア溶液、ジクロロメタンおよび食塩水の混合物中で適切な温度例えば、0°C~80°C、好ましくは、0°C~周囲温度にて、亜鉛と反応させることによって達成されうる。あるいは、式IIIの化合物式中、R3は、NR15R16であるは、適切な溶媒例えば、THF、NMPまたはDMF中で適切な温度例えば、50°Cから溶媒の沸点までにて、対応する式VIIの化合物を、それに対応するアミノ化合物であるHNR15R16例えば、NH2CH3と反応させることによって得ることができる。あるいは、一般式IIIの化合物式中、R3は、1~4C-アルキルまたは3~7-シクロアルキルを意味するは、例えば、適切なハロゲン化試薬例えば、XaがClである場合、オキシ塩化リン、あるいはXaがBrである場合、三臭化リンまたはオキシ臭化リンで処理することによって、対応する一般式XIの化合物から調製することができる。一般式VIIの化合物は、適切なハロゲン化試薬例えば、オキシ塩化リン、三臭化リン、オキシ臭化リンを用いて、対応する一般式VIIIの化合物から合成することができる。一般式VIIIの化合物は、対応する式Xのアミノヘテロ環および式IXのマロン酸エステルの縮合を用いて調製することができる。この反応は、例えば、80~200°Cの高温でDMF中にて、ジアザ1,3ビシクロ[5.4.0]ウンデカンDBUまたはトリブチルアミンなどの塩基を用いて達成することができる。一般式XI[式中、R3は、1~4C-アルキルまたは3-7-シクロアルキルである]の化合物は、例えば、対応する式Xのアミノヘテロ環および式XIIのベータケトエステルの縮合を用いて調製することができる。この反応は、例えば、80から200°Cの高温でDMF中にて、DBUまたはトリブチルアミンなどの塩基を用いて達成することができる。式X、XIまたはXIIの化合物は、市販品として入手可能であるか、下記に記載の方法を用いて調製されうるか、公知の方法を用いて調製されうるか、あるいは当業者に公知の方法に類似する方法で調製されうる。反応スキーム3一般式I-Aの化合物は、一般式Iの化合物について上記に記載される一般式II-Aの化合物[反応スキーム1]から調製されうる。一般式II-Aの化合物は、反応スキーム3に従って調製され、当該スキーム中、Aは、C-R2であって、R2は、Hではなく、X、Y、R1、R3、R4、R5およびR6は、上記に定義される意味を有し、Rxは、R6の定義を有し、保護基であってもよく;Ryは、Hまたは保護基であって、RxおよびRy、またはYおよびRxは、一緒になって、環状保護基を形成してもよく;XaおよびXcは、ハロゲン、好ましくは、Cl、BrまたはIであり;Mは、-BOH2、-Sn1~4C-アルキル3、-ZnCl、-ZnBr、-ZnIまたはである。反応スキーム3によると、一般式II-Aの化合物は、公知の方法例えば、遷移金属触媒反応によって、一般式XVの化合物から調製されうる。例えば、R2が、1~3C-アルキル、3~7C-シクロアルキル、-CN、アリール、ヘテロアリール、2~4C-アルケニルおよび2~4C-アルキニルである化合物は、金属有機試薬例えば、以下に限定されないが、1~3C-アルキル-BOH2、1~3C-アルキル-ZnCl、1~3C-アルキル-ZnBr、1~3C-アルキル-ZnI、3~7C-シクロアルキル-BOH2、3~7C-シクロアルキル-ZnCl、3~7C-シクロアルキル-ZnBr、3~7C-シクロアルキル-ZnI、アリール-BOH2、アリール-ZnCl、アリール-ZnBr、アリール-ZnI、ヘテロアリール-BOH2、ヘテロアリール-ZnCl、ヘテロアリール-ZnBr、アリール-ZnI、2~4C-アルケニル-BOH2、2~4C-アルケニル-ZnCl、2~4C-アルケニル-ZnBr、2~4C-アルケニル-ZnI、2~4C-アルキニル-BOH2、2~4C-アルキニル-ZnCl、2~4C-アルキニル-ZnBr、2~4C-アルキニル-ZnI、ZnCN2および末端に三重結合を有する2~4C-アルキニルなどと反応させることによって、一般式XV[式中、Xcは、ハロゲンの意味を有する]の化合物から得ることができる。例えば、アリール-BOH2である場合、適切な温度例えば、80°Cから溶媒の沸点までで適切な溶媒例えば、ジオキサン中にて適切な塩基例えば、炭酸ナトリウム溶液の存在中にて、適切な金属触媒例えば、1,1ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIを用いて達成することができる。一般式XVの化合物は、公知のハロゲン化反応によって一般式XIVの化合物から調製されうる。例えば、XcがBrである場合、適切な臭素化剤例えば、NBSによる臭素化が行われうる。一般式XIVの化合物は、上記に記載の方法と同様に、一般式IVの化合物と反応させることによって一般式XIIIの化合物から調製されうる。さらなる変形において、一般式IIの化合物は、式XIIIの化合物のハロゲン化、R2の導入、次いで式IVの化合物との反応が行われるように、ステップの順序を変更することによって調製されうる。別のさらなる変形において、一般式IIの化合物は、式XIIIのハロゲン化、式IVとの反応、次いでR2の導入が行われるようにステップの順序を変更することによって調製されうる。ある好ましい態様において、本発明は、反応スキーム1~3、特に、実施例に記載される請求項1~6の化合物の製造方法である。商業的利用本発明による式Iの化合物および式Iの化合物の立体異性体は、以下、本化合物と称される。特に、本化合物は、医薬的に許容される。本発明による化合物は、有益な医薬的特性を有し、商業的に利用可能とされる。特に、それらは、Pi3K/Akt経路を阻害し、細胞活性を示す。それらは、疾患例えば、過剰活性化されたPi3K/Aktに依存する疾患の治療に商業的に利用可能であることが期待される。PI3K/AKT経路の異常な活性化は、ヒト腫瘍の開始および維持によって必須のステップであり、よって、例えば、AKT阻害剤による阻害は、ヒト腫瘍の治療の有効なアプローチであると考えられている。最近の総説について、GarciaEcheverriaetalOncogene2008275515526を参照のこと。本発明における細胞活性およびこれに類似する用語は、当業者に知られているように用いられ、一例として、リン酸化の阻害、細胞増殖の抑制、アポトーシスの誘導または化学増感が挙げられる。本発明における化学増感およびこれに類似する用語は、当業者に知られているように用いられる。これらの刺激としては、例えば、デスレセプターおよび生存経路のエフェクターならびに細胞毒性/化学治療および標的薬剤および放射線治療が挙げられる。本発明におけるアポトーシスの誘導およびこれに類似する用語は、その化合物で、または治療で一般に用いられる他の化合物と組み合わせて接触させた細胞においてプログラム細胞死を引き起こす化合物を同定するために用いられる。本発明におけるアポトーシスは、当業者に知られているように用いられる。本発明の化合物と接触させた細胞におけるアポトーシスの誘導は、必ずしも細胞増殖の抑制と連動しているものではない。好ましくは、細胞増殖の抑制および/またはアポトーシスの誘導は、細胞増殖が異常である細胞に特異的である。さらに、本発明による化合物は、細胞および組織におけるタンパク質キナーゼ活性を阻害し、脱リン酸化された基質タンパク質に変化をもたらし、機能的結果として、例えば、アポトーシスの誘導、細胞周期の停止および/または化学療法剤および標的特異的癌治療剤に対する感受性を生じる。好ましい態様において、Pi3K/Akt経路の阻害は、単独で、または標準的な細胞毒性もしくは標的とする癌治療剤と組み合わせて、上記に記載の細胞効果を生じる。さらに、AKTシグナル経路の阻害は、酸素で誘発された網膜症モデルにおいて血管新生を阻害することが見出され、脈絡膜血管新生についてAKT阻害の治療上の用途の可能性が示されたWangetalActaHistochemCytochem441031112011;YangetalInvestigativeOphthalmologyVisualScienceApril2009Vol50No4。これらの結果により、AKTの阻害は、眼の血管新生に関連する眼疾患、例えば、AMD、MDおよび糖尿病性網膜症などに有用な治療を提供しうるという結論が導き出される。よって、本発明の1つの実施態様には、一般式Iの化合物を投与することを特徴とする、眼の血管新生に関連する眼疾患、特に、AMD、MDおよび糖尿病性網膜症などの治療方法、ならびに前記疾患の治療のための化合物の使用が含まれる。本発明の化合物は、抗増殖性および/またはアポトーシス促進性および/または化学的感受性特性を示す。よって、本発明の化合物は、過剰増殖性疾患、特に、癌の治療に有用である。それゆえ、本発明の化合物は、過剰増殖性疾患例えば、癌にかかっている哺乳類例えば、ヒトにおいて、抗増殖性および/またはアポトーシス促進性および/または化学的感受性効果を誘導するのに有用である。さらに、本発明は、治療および/または予防、好ましくは、良性腫瘍および悪性腫瘍、特に、悪性腫瘍下記に記載の癌および腫瘍タイプを含むを含む、過剰増殖性疾患および/またはアポトーシスの誘導に応答する障害の治療のための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。本発明の化合物は、好ましくない増殖条件例えば、グルコース欠乏、低酸素症または他の化学的ストレスにもかかわらず生存することができる癌細胞の代謝活性の抑制により、哺乳類例えば、ヒトにおいて抗増殖性および/またはアポトーシス促進特性を示す。よって、本発明の化合物は、本明細書に記載の良性または悪性の疾患を治療し、軽減し、または予防するのに有用であり、例えば、細胞性腫瘍を予防するために有用である。本発明における腫瘍は、当業者に知られているように用いられる。良性腫瘍は、インビボで進行性の転移腫瘍を形成することができない過剰増殖した細胞として説明される。対照的に、悪性腫瘍は、全身性疾患を形成することができ、例えば、離れた器官に腫瘍転移を生じることができる、複数の細胞的および生化学的な異常を有する細胞として説明される。本発明による化合物は、好ましくは、悪性腫瘍の治療に用いることができる。本発明の化合物で治療できる悪性腫瘍の例には、固形腫瘍および血液腫瘍が含まれる。固形腫瘍としては、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、大腸、内分泌腺例えば、甲状腺および副腎皮質、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、柔組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部の腫瘍を挙げることができる。悪性腫瘍には、網膜芽細胞腫およびウィルムス腫瘍によって例示される遺伝性癌が含まれる。さらに、悪性腫瘍には、前記器官における原発腫瘍および離れた器官における対応する二次腫瘍腫瘍転移が含まれる。血液腫瘍は、白血病およびリンパ腫の進行性および低悪性度の形態、すなわち、非ホジキン疾患、慢性および急性骨髄性白血病CML/AML、急性リンパ芽球性白血病ALL、ホジキン疾患、多発性骨髄腫およびT細胞リンパ腫を挙げることができる。骨髄異形性症候群、血漿細胞腫瘍、傍腫瘍性症候群および知られていない一次部位の癌、ならびにAIDS関連腫瘍もまた含まれる。本発明は、好ましい実施態様として、乳癌の治療方法がさらに含まれる。悪性腫瘍は、必ずしも離れた器官の転移形成に必要ではないことに留意すべきである。ある腫瘍は、それらの進行性の増殖特性により原発器官自体において壊滅的な効果を発揮する。これらは、組織および器官構造の破壊を導き、最終的に割り当てられた器官の機能の損失および死を生じるうる。薬剤耐性は、標準的な癌治療剤の頻発する失敗の原因であるため特に重要である。この薬剤耐性は、様々な細胞および分子メカニズムによって引き起こされる。薬剤耐性のある態様は、重要なシグナル伝達キナーゼとしてPKB/Aktによる抗アポトーシス生存シグナルの構成的な活性化によって引き起こされる。Pi3K/Akt経路の阻害は、標準的な化学療法剤または標的特異的癌治療剤に対する再感作を引き起こす。結果として、本発明による化合物の商業的適用性は、癌患者の一次治療に限定されない。好ましい態様において、癌化学療法剤または標的特異的抗癌剤に抵抗性を有する癌患者はまた、例えば、二次または三次治療のためのこれらの化合物による治療に適する。特に、本発明による化合物は、標準的な化学療法剤または標的薬剤と組み合わせて、これらの薬剤に対して腫瘍を再感作させうる。本発明の化合物は、上記に記載の良性および悪性の疾患、例えば、良性または悪性腫瘍、特に、癌、特に、Pi3K/Akt経路の阻害に感受性を有する癌の治療、予防または軽減に適当である。本発明には、哺乳類ヒトを含むの治療方法、予防方法または軽減方法、好ましくは、上記の病状、病気、障害または疾患のうちの1つにかかっている哺乳類ヒトを含むの治療方法がさらに含まれる。前記方法は、本発明による化合物のうちの1つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量がかかる治療を必要である患者に投与されることを特徴とする。本発明には、哺乳類ヒトを含むにおけるPi3K/Akt経路の阻害に応答する疾患の治療方法、予防方法または軽減方法、好ましくは、哺乳類ヒトを含むにおけるPi3K/Akt経路の阻害に応答する疾患の治療方法であって、前記哺乳類に、本発明による化合物のうちの1つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。本発明には、細胞におけるタンパク質キナーゼ活性の阻害方法であって、かかる治療を必要である患者に、本発明による化合物のうちの1つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。本発明には、哺乳類における良性または悪性の過剰増殖性疾患および/またはアポトーシスの誘導に応答する障害、例えば、癌、特に、上記に記載の癌疾患のいずれかの治療方法であって、前記哺乳類に、本発明による化合物のうちの1つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。本発明には、哺乳類における細胞の過剰増殖の阻害方法または異常な細胞増殖の停止方法であって、前記哺乳類に、本発明による化合物のうちの1つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。本発明には、良性または悪性腫瘍、特に、癌の治療におけるアポトーシスの誘導方法であって、かかる治療を必要とする患者に、本発明による化合物のうちの1つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。本発明には、細胞におけるタンパク質キナーゼ活性の阻害方法であって、かかる治療を必要とする患者に、本発明による化合物のうちの1つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。本発明には、哺乳類において化学療法剤または標的特異的抗癌剤に対して感作させる方法であって、前記患者に、本発明による化合物のうちの1つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。本発明には、哺乳類ヒトを含むにおける良性および/または悪性腫瘍、特に、悪性腫瘍、特に、癌の治療方法であって、前記哺乳類に、本発明による化合物のうちの1つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。本発明には、固形腫瘍および血液腫瘍の治療方法がさらに含まれ、固形腫瘍は、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、大腸、内分泌腺例えば、甲状腺および副腎皮質、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、柔組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部の腫瘍として例示することができる。悪性腫瘍には、網膜芽細胞腫およびウィルムス腫瘍として例示される遺伝性癌が含まれる。さらに、悪性腫瘍には、前記器官における原発腫瘍および離れた器官における対応する二次腫瘍腫瘍転移が含まれる。血液腫瘍は、白血病およびリンパ腫の進行性および低悪性度の形態、すなわち、非ホジキン疾患、慢性および急性骨髄性白血病CML/AML、急性リンパ芽球性白血病ALL、ホジキン疾患、多発性骨髄腫およびT細胞リンパ腫で例示することができる。骨髄異形性症候群、血漿細胞腫瘍、傍腫瘍性症候群および知られていない一次部位の癌、ならびにAIDS関連腫瘍もまた含まれる。本発明は、上記に記載の病気のうちの1つまたはそれ以上の治療、予防および/または軽減、好ましくは上記に記載の病気のうちの1つまたはそれ以上の治療に用いられる医薬組成物の製造のための化合物の使用にさらに関する。本発明は、過剰増殖性疾患および/またはアポトーシスの誘導に応答する障害、例えば、良性または悪性腫瘍、特に、悪性腫瘍、特に、癌、特に、上記に記載の癌疾患および腫瘍タイプの治療、予防または軽減好ましくは、治療のための医薬組成物の製造のための化合物の使用にさらに関する。本発明は、良性または悪性腫瘍、特に、悪性腫瘍、特に、癌、例えば、上記に記載の癌疾患および腫瘍タイプの治療、予防または軽減好ましくは、治療のための医薬組成物の製造のための本発明による化合物の使用にさらに関する。本発明は、過剰増殖性疾患および/またはアポトーシスの誘導に応答する障害良性腫瘍および悪性腫瘍癌を含むを含むの治療および/または予防好ましくは、治療のための本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩にさらに関する。本発明は、単一のタンパク質キナーゼまたは複数のタンパク質キナーゼの異常な機能に介在される疾患および/またはアポトーシスの誘導に応答する障害の治療、予防または軽減のための医薬組成物の製造のための本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩の使用にさらに関する。本発明は、過剰増殖性疾患および/またはアポトーシスの誘導に応答する障害良性腫瘍および悪性腫瘍癌を含むを含むの治療および/または予防好ましくは、治療のための本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物にさらに関する。本発明は、化学療法剤および/または標的特異的抗癌剤に対して感作させるために用いることができる医薬組成物の製造のための本発明による化合物および医薬的に許容される塩の使用にさらに関する。本発明は、上記に記載の疾患特に、癌の放射線治療に対して感作させるために用いることができる医薬組成物の製造のための本発明による化合物の使用にさらに関する。本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤治療に感受性を有し、細胞腫瘍とは異なる疾患の治療に用いることができる医薬組成物の製造のための本発明による化合物の使用にさらに関する。これらの非悪性疾患には、以下に限定されないが、良性前立腺肥厚化、神経線維腫症、皮膚症および骨髄異形性症候群が含まれる。本発明は、本発明による化合物のうちの1つまたはそれ以上および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物にさらに関する。本発明は、本発明による化合物のうちの1つまたはそれ以上および医薬的に許容される補助剤および/または賦形剤を含む医薬組成物にさらに関する。本発明の医薬組成物は、それ自体公知であり、当業者にとって慣用されている方法によって製造される。医薬組成物として、本化合物=活性化合物は、そのまま用いられるか、または好ましくは、適当な医薬補助剤および/または賦形剤と組み合わせて、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、丸剤、カシュ剤、顆粒剤、カプセル剤、カプレット、座剤、貼付剤例えば、TTS、乳剤例えば、マイクロエマルションまたは脂質乳剤など、懸濁剤例えば、ナノ懸濁剤、ゲル剤、可溶化剤solubilisatesまたは溶剤例えば、滅菌溶液の形態で、またはリポソーム中にカプセル化されて、あるいはベータ-シクロデキストリンまたはベータ-シクロデキストリン誘導体包接錯体として用いられ、活性化合物の含量は0.1~95で有利であり、補助剤および/または賦形剤の適当な選択により、活性化合物におよび/または所望の作用開始に正確に合致した医薬的な投与形態例えば、遅延放出性製剤または腸溶性製剤が達成されうる。当業者は、当該技術分野の通常の知識に基づいて、所望の医薬製剤、調製物または組成物に適切な補助剤、ベヒクル、賦形剤、希釈剤、担体またはアジュバントを熟知している。溶媒、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の活性化合物の賦形剤に加えて、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳剤、保存剤、可溶化剤例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノリートpolyoxyethylenglyceroltriricinoleat35、PEG400、Tween80、Captisol、SolutolHS15など、着色剤、錯化剤、透過促進剤permeationpromoters、安定剤、充填剤、結合剤、増粘剤、崩壊剤、緩衝液、pH調節剤例えば、中性、アルカリ性または酸性製剤を得るため、ポリマー、滑沢剤、コーティング剤、推進剤、等張化剤、界面活性剤、芳香剤、甘味剤または染料が用いられうる。特に、所望の製剤および所望の投与様式に適当なタイプの補助剤および/または賦形剤が用いられる。本発明による化合物、医薬組成物または組み合わせ医薬の投与は、当該技術分野で利用できる一般に受け入れられた投与様式のいずれかで行われうる。適当な投与様式の例示としては、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮および直腸送達が挙げられる。経口および静脈内送達が好ましい。一般に、本発明による医薬組成物は、活性化合物の用量がPi3K/Akt経路阻害剤の従来技術の範囲内にあるように投与することができる。特に、1日あたり活性化合物の0.01~4000mgの範囲内の用量が70kgの体重を有する平均的な成人患者にとって好ましい。これに関して、用量は、例えば、用いられる具体的な化合物、治療される種、治療される患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食事、投与様式および期間、排出速度、治療される疾患の重症度および薬物の組み合わせに依存することに留意すべきである。医薬組成物は、1日あたり1回の用量で、または複数の部分用量で、例えば、1日あたり2~4回の用量で投与することができる。医薬組成物の単一用量単位は、例えば、活性化合物の0.01mg~4000mg、好ましくは、0.1mg~2000mg、より好ましくは、0.5~1500mg、最も好ましくは、1~500mgで含有することができる。さらに、医薬組成物は、例えば、移植例えば、皮下または筋肉内移植を用いて、難溶性塩の形態で活性化合物を用いて、またはポリマーにカップリングさせた活性化合物を用いて、1週間に1回、1月に1回または不定期の投与に適用することができる。本発明は、本化合物から選択される1つまたはそれ以上の第1の活性成分、ならびに、例えば、Pi3K/Akt経路の阻害に応答して、または感受性を有する疾患例えば、良性または悪性の過剰増殖性疾患および/またはアポトーシスの誘導に応答する障害、特に、癌、例えば、上記に記載の癌疾患のいずれかを治療し、予防し、または軽減するための化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される1つまたはそれ以上の第2の活性成分を含む、組み合わせにさらに関する。本発明は、上記に記載の病気の治療および/または予防のための医薬製剤の製造における、単一の活性成分として本発明の化合物の1つまたはそれ以上および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物の使用にさらに関する。治療され、または予防される特定の疾患に応じて、その疾患を治療し、または予防するために通常投与されるさらなる治療活性剤は、適宜、本発明による化合物と一緒に共投与されてもよい。本明細書で用いられるように、特定の疾患を治療し、または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、治療される疾患に適当であることが知られている。本発明による化合物の組み合わせの相手として上記の本明細書に記載の抗癌剤は、それらの医薬的に許容される誘導体、例えば、それらの医薬的に許容される塩が含まれるものとされる。共投与されるさらなる治療剤の合計1日用量および投与形態は、当業者に公知である。前記合計1日用量は、組み合わされる薬剤に応じて広い範囲で変動しうる。本発明を実施するに際して、本発明による化合物は、1つまたはそれ以上の標準的な治療剤化学療法剤および/または標的特異的抗癌剤、特に、当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば、上記に記載の薬剤のいずれかと一緒に、別々に、連続して、同時に、一度に、または交互に例えば、合わせた単位製剤として、別々の単位製剤として、隣接した別々の単位製剤として、固定され、もしくは固定されていない組み合わせ医薬として、キットの一部として、または混合物として、併用療法で投与されてもよい。本明細書において、本発明は、治療時に例えば、上記に記載の疾患のいずれかの治療時に、別々に、連続して、同時に、一度に、または交互に使用するための、本発明の少なくとも1つの化合物である第1の活性成分および少なくとも1つの当該技術分野で公知の抗癌剤例えば、上記に記載の薬剤の1つまたはそれ以上である第2の活性成分を含む、組み合わせ医薬にさらに関する。本発明は、治療時に、別々に、連続して、同時に、一度に、または交互に使用するための、本発明の少なくとも1つの化合物である第1の活性成分および少なくとも1つの当該技術分野で公知の抗癌剤例えば、上記に記載の薬剤の1つまたはそれ以上である第2の活性成分を含み、適宜、医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでいてもよい医薬組成物にさらに関する。本発明は、a医薬的に許容される担体または希釈剤と一緒に製剤化された本発明の少なくとも1つの化合物、およびb医薬的に許容される担体または希釈剤と一緒に製剤化された、少なくとも1つの当該技術分野で公知の抗癌剤例えば、1つまたはそれ以上の上記に記載の薬剤を含む組み合わせ製剤にさらに関する。本発明は、治療時に、同時に、一度に、連続して、別々に、または交互に使用するための、本発明の化合物である第1の活性成分および医薬的に許容される担体または希釈剤の製剤;当該技術分野で公知の抗癌剤例えば、上記に記載の薬剤のうちの1つである第2の活性成分および医薬的に許容される担体または希釈剤の製剤を含むキットの一部にさらに関する。例えば、Pi3K/Akt経路の阻害に応答して、または感受性を有する過剰増殖性疾患および障害例えば、良性または悪性腫瘍、特に、癌、より正確には、上記に記載の癌疾患のいずれかを治療するために、適宜、前記キットには、治療時の使用のための説明書が含まれていてもよい。本発明は、同時に、一度に、連続して、または別々に投与するための、本発明の少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの当該技術分野で公知の抗癌剤を含む、組み合わせ製剤にさらに関する。本発明は、Pi3K/Akt経路阻害活性を有する本発明の組み合わせ、組成物、製剤、調製物またはキットにさらに関する。さらに、本発明は、患者における過剰増殖性疾患および/またはアポトーシスの誘導に応答する障害例えば、癌の併用療法における治療方法であって、それを必要とする前記患者に、本明細書に記載の組み合わせ、組成物、製剤、調製物またはキットを投与することを特徴とする方法にさらに関する。さらに、本発明は、患者における良性または悪性の過剰増殖性疾患および/またはアポトーシスの誘導に応答する障害例えば、癌の治療方法であって、それを必要とする前記患者に、本発明の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物の医薬的に活性で治療上有効な許容される量、ならびに1つまたはそれ以上の当該技術分野で公知の抗癌剤例えば、上記に記載の薬剤のうちの1つまたはそれ以上の医薬的に活性で治療上有効な許容される量を、別々に、同時に、一度に、連続して、または交互に併用療法で投与することを特徴とする方法にさらに関する。さらに、本発明は、患者における過剰増殖性疾患および/またはアポトーシスの誘導に応答する障害例えば、良性または悪性腫瘍、例えば、癌、特に、上記に記載の癌疾患のいずれかの治療方法、予防方法または軽減方法であって、それを必要とする前記患者に、本発明の化合物である第1の活性化合物の量および少なくとも1つの第2の活性化合物を、別々に、同時に、一度に、連続して、または交互に投与することを特徴とする方法に関するものであって、前記少なくとも1つの第2の活性化合物が、標準的な治療剤、特に、少なくとも1つの当該技術分野で公知の抗癌剤例えば、上記に記載の化学療法および標的特異的抗癌剤のうちの1つであるものであり、第1の活性化合物および前記第2の活性化合物の量が治療効果を生じるものである。なおさらに、本発明は、本発明による組み合わせを投与することを特徴とする、患者における過剰増殖性疾患および/またはアポトーシスの誘導に応答する障害例えば、良性または悪性腫瘍、特に、悪性腫瘍、例えば、癌、特に、本明細書に記載の癌疾患および腫瘍タイプのいずれかの治療方法、予防方法または軽減方法特に、治療方法に関する。さらに、本発明は、過剰増殖性疾患および/またはアポトーシスの誘導に応答する障害例えば、悪性または良性腫瘍、特に、悪性腫瘍、例えば、癌、特に、上記に記載の疾患および腫瘍タイプを治療し、予防し、または軽減する特に、治療するための医薬製剤例えば、市販用パッケージまたは医薬品の製造における本発明による組成物、組み合わせ、製剤、調製物またはキットの使用にさらに関する。本発明は、1つまたはそれ以上の本発明の化合物を、1つまたはそれ以上の化学療法剤および/または標的特異的抗癌剤例えば、本明細書に記載の薬剤と、同時に、一度に、連続して、または別々に使用するための説明書と一緒に含む、市販用パッケージにさらに関する。本発明は、1つまたはそれ以上の本発明の化合物を単一活性成分として、1つまたはそれ以上の化学療法剤および/または標的特異的抗癌剤例えば、本明細書に記載の薬剤と、同時に、一度に、連続して、または別々に使用するための説明書とから本質的になる市販用パッケージにさらに関する。本発明は、1つまたはそれ以上の化学療法剤および/または標的特異的抗癌剤例えば、本明細書に記載の薬剤のいずれかを、1つまたはそれ以上の本発明の化合物と同時に、一度に、連続して、または別々に使用するための説明書と一緒に含む、市販用パッケージにさらに関する。本発明による併用療法における組成物、組み合わせ、調製物、製剤、キットまたはパッケージには、1つより多い本発明の化合物および/または1つより多い上記に記載の当該技術分野で公知の抗癌剤が含まれていてもよい。本発明による組み合わせ医薬またはキットの一部の第1および第2の活性成分は、別々の製剤としてすなわち、互いに独立して提供され、次いで併用療法で、同時に、一度に、連続して、別々に、または交互に使用するために合わされるか;または併用療法で、同時に、一度に、連続して、別々に、または交互に使用するために併用パックの別々の構成成分としてパッケージされ、一緒に提供されうる。本発明による組み合わせ医薬またはキットの一部の第1および第2の活性成分の医薬製剤のタイプは、両活性成分が別々の錠剤またはカプセル剤中に製剤化されるか、または異なる投与形態に合わせて異なり、例えば、1つの活性成分が錠剤またはカプセル剤として製剤化され、もう一方の活性成分が静脈内投与用に製剤化されうる。本発明による組み合わせ、組成物またはキットの第1および第2の活性成分の量は、共に、過剰増殖性疾患および/またはアポトーシスの誘導に応答する疾患、特に、本明細書に記載の疾患のうちの1つ、例えば、悪性または良性腫瘍、特に、悪性腫瘍、例えば、本明細書に記載の癌疾患および腫瘍タイプのいずれかのような癌の治療、予防または軽減のための治療上有効量を含みうる。さらに、本発明の化合物は、癌の外科手術前または後に用いることができる。なおさらに、本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせて用いることができる。当業者であれば理解されるように、本発明は、本明細書に記載される特定の実施態様に限定されるものではないが、特許請求の範囲で定義される本発明の範囲内である実施態様の全ての変形を包含するものである。下記の実施例は、より詳細に本発明を例示するものであって、本発明を限定するものではない。製造について明確に記載されていない本発明によるさらなる化合物は、同様の方法で製造することができる。実施例に記載される化合物およびその塩は、具体的な実施例で開示される式Iの化合物の残りの全ての部分的組み合わせを網羅する本発明ならびに特許請求の範囲の好ましい実施態様を表す。実施例内の用語によるは、引用される手順が同様に用いられるべきとの意味で用いられる。実施例下記の表は、特に説明されていなければ、この項目、ならびに中間体実施例および実施例の項目で用いられる略語を記載する。NMRピーク形成は、スペクトル中に現れるように記載され、高次効果の可能性は考慮しなかった。化学名は、MDLISISDrawにより実行されるAutoNom2000を用いて作成した。ある場合では、市販品として入手可能な試薬の一般に受け入れられている名前は、AutoNom2000で作成した名前の代わりに使用した。他の略語は、当業者にとって慣用されるそれら自体の意味を有する。本願に記載の発明の様々な態様は、下記の実施例に例示されており、決して本発明を限定するものとされるものではない。実施例UPLC-MS標準法分析UPLC-MSは、特に記載されていなければ、UPLC-MS方法Aを用いて行った。質量m/zは、負モードが示されていなければES-、正モードエレクトロスプレーイオン化から記載する。UPLC-MS方法A装置:WatersAcquityUPLC-MSSQD3001;カラム:AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm;溶離液A:水0.1ギ酸または0.2アンモニア、溶離液B:アセトニトリル;グラジエント:0~1.6分1~99B,1.6~2.0分99B;流速0.8ml/分;温度:60°C;注入:2μl;DAD走査:210~400nm。UPLC-MS方法B装置:WatersAcquityUPLC-MSZQ4000;カラム:AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm;溶離液A:水0.05ギ酸または0.2アンモニア,溶離液B:アセトニトリル0.05ギ酸;グラジエント:0~1.6分1~99B,1.6~2.0分99B;流速0.8ml/分;温度:60°C;注入:2μl;DAD走査:210~400nm。中間体実施例{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルステップ1:[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル市販品として入手可能な[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-アミン塩酸の遊離塩基[CAS1193389-40-0]8.99g,34.24mmolは、下記のように調製した:前記塩酸塩の8.99g,34.24mmolをDCM中に入れ、炭酸水素ナトリウム溶液および水で順次洗浄し、有機部分を乾燥させ、濃縮した。粗アミン物質を、窒素下で乾燥THF120mLおよびジイソプロピルエチルアミン17.62mL,102.71mmol中に入れ、THF20mL中のジ-tert-ブチルジカルボネート8.22g,37.66mmol溶液を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該混合物をEtOAcおよび水の間で分液処理し、抽出した有機相を食塩水で洗浄し、減圧中で濃縮して、所望化合物を得た。あるいは、表題化合物は、公知の方法、例えば、WO2008/70041に記載の方法によって、特に、市販品として入手可能な4-ブロモ-フェニル-アセトニトリルから調製してもよい。ステップ2:{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル10g30.7mmolの[1-4-ブロモフェニル-シクロブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、8.56g33.7mmolのビス-ピナコラトジボロン、750.9mg0.92mmolの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIおよび9.03g92mmolの酢酸カリウムを180mLのTHF中に入れ、10分間脱気する。反応混合液を出発物質がなくなるまで加熱還流した通常2時間。60°Cで反応混合物は暗色に変化する。反応混合液を水200mL中に注ぎ入れ、酢酸エチル500mLを加える。該混合物を2時間激しく攪拌する。有機相を分離させ、水相を酢酸エチル300mLで1回より多く抽出する。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させた硫酸ナトリウム。溶媒を蒸発させ、黒色の油状物である残渣をシリカゲル上にてクロマトグラフィーで精製する溶離液:ヘキサン/酢酸エチル。10.4g90.8の表題化合物を得る。MS3741HNMRδ761755765735222242188202165182100138あるいは、表題化合物は、公知の方法、WO2008/70041に記載の方法によって調製してもよい。下記の中間体は、適当な臭化アリールを用いて同様に調製した。中間体実施例Int-1-0:7-クロロ-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリミジンステップ1:6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5,7-ジオール131mLのDMF中の26.1g110.4mmolのジエチルフェニルマロネート、20g110.4molの2-アミノイミダゾールスルフェートおよび49mL331.2mmolのDBUを100°Cで15時間加熱する。溶媒を除去し、該残渣を200mLの水中に溶解させた。反応混合液を4M塩酸約100mLでpH1まで酸性にする。該沈殿物を収集し、15.2g60.6の所望生成物を得る。1HNMR登録商標123113749739749738720732706719ステップ2:5,7-ジクロロ-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン73.3mL802.7mmolのオキシ塩化リンを、15.2g66.9mmolの6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5,7-ジオールに滴下して加える注意。12.7mL100.3mmolのN,N-ジメチルアニリンを添加し、該混合物を100°Cで2時間半加熱する。該反応混合物を冷却し、大量の氷水中に少しずつ注ぎ入れ、4M塩酸で酸性にする。生成した沈殿物を取り出し、真空炉中で乾燥させ、11g62.3の所望生成物を得る。濾液を抽出して、1g5.7のさらなる生成物を単離した。1HNMR登録商標826813748762738748ステップ3:7-クロロ-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン4.8g18.2mmolの5,7-ジクロロ-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリミジンを415mLのエタノール中に溶解させる。295mLの水および177mLのTHFを加え、4.6g116.5mmolの塩化アンモニウムおよび7.6g116.3mmolの亜鉛を少しずつ加える。反応混合液を室温で終夜攪拌する。さらに1gの亜鉛を加え、4時間攪拌し続ける。該亜鉛を取り出し、有機溶媒を留去する。該沈殿物を取り出し、真空炉中で乾燥させ、6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリミジンを20含有する2.6g62.3の所望生成物を得る。1HNMR登録商標911792778739760中間体実施例Int-1-1:7-クロロ-2-メチル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジンステップ1:2-メチル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5,7-ジオール18g135mmolの5-メチル-1H-イミダゾール-2-イルアミンを155mLのDMF中に溶解させ、31.8g135mmolのジエチルフェニルマロネートを加える。61.5g404mmolの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンを滴下して加え、該反応混合物を100°Cで16時間撹拌した。DMFを除去し、暗褐色の油状残渣を150mLの水で処理した完全に溶解。2M塩酸250mLをpHが1になるまで室温で加える。氷浴で冷却しながら1時間攪拌し、形成した結晶を濾過により収集して、生成物を得て10.2g=31、さらに精製することなく使用する。MS2421HNMR登録商標12251097733748718730705718221ステップ2:5,7-ジクロロ-2-メチル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン10.2g42.3mmolの2-メチル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5,7-ジオールを、48mL515mmolのオキシ塩化リンおよび8.6mL67.6mmolのN,N-ジメチルアニリン中に溶解させた。該混合物を100°Cで16時間加熱した。出発物質が存在するため、さらに18.4mLのオキシ塩化リンおよび1.5mLのN,N-ジメチルアニリンを加えた。2日間加熱し続けた。オキシ塩化リンを蒸発させ、油状残渣を氷水で処理した注意:強い熱の発生により必要となる攪拌および冷却。沈殿が形成する。30mLのジクロロメタンを加え、該沈殿物を濾過により収集し、ジクロロメタン/水で洗浄した。粗製沈殿物を2N水酸化ナトリウム200mLと1時間攪拌し、濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させる。10.54g89.6の所望生成物を得る。MS2781HNMR登録商標782738758240ステップ3:7-クロロ-2-メチル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン8.3g30mmolの5,7-ジクロロ-2-メチル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジンを、14.5mLのメタノールおよび85mLのTHF中に溶解させた。3.4mLの酢酸を加え、5.8g45mmolの亜鉛/銅ペアを少しずつ加え、該混合物を室温で1時間半攪拌する。反応混合液をガラスマイクロ繊維フィルターにより濾過し、大量のメタノールで洗浄する。該溶媒を除去し、該残渣を酢酸エチル中に再溶解させた。食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、該溶媒を蒸発させ、該残渣をシリカゲル上にてクロマトグラフィーで精製して溶離液:ジクロロメタン/メタノール、わずか260mgの所望化合物を得た。2Nの水酸化ナトリウムをpHが8になるまで反応物の亜鉛/銅スラリーに加える。その後、スラリーを300mLの酢酸エチル/メタノール1で4回それぞれ処理する。該溶媒混合物を毎回デカントで移し、該抽出物を合わせる。溶媒を留去し、3.1gの所望生成物を得る。このプロセスを繰り返し、さらに2.32gの生成物を得る。全部で74.4の表題化合物を得た。MS2441HNMR登録商標899764740758235中間体実施例Int-1-2:5-クロロ-2-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジンステップ1:2-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジオール100mLのN,N-ジブチルブタン-1-アミン中の25.0gの3-アミノ-5-メチルトリアゾールおよび66.0mLのジエチルフェニルマロネートの溶液を、185°Cで20時間攪拌した。該反応混合液を室温に冷まし、二層となった。上層を除去し、下層を10w/w水酸化ナトリウム溶液および水で希釈した。水層をジエチルエーテルで抽出し、該生成物の沈殿が完了するまで濃塩酸で酸性にした。該沈殿物を濾過により収集して、該生成物を得て、さらに精製することなく使用した。MS243特徴的な1HNMRシグナル74737224ppmステップ2:5,7-ジクロロ-2-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン35.0gの2-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジオールを、80mLのオキシ塩化リン中に懸濁させ、27.47mLのN,N-ジメチルアニリンを加えた。該混合物を100°Cで1時間攪拌した。過剰なオキシ塩化リンを除去し、残渣をジクロロメタン、水および氷の混合物中に溶解させた。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、該溶媒を留去した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。RT115分mz279登録商標748760735748258ppmステップ3:5-クロロ-2-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン34.5gの5,7-ジクロロ-2-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジンを500mLのジクロロメタン中に溶解させた。500mLの食塩水、250mLの25アンモニア水溶液および34.0gの亜鉛片を加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンおよび水で洗浄した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、該溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲル上にてクロマトグラフィージクロロメタン/酢酸エチルで精製して、所望化合物を得た。MS245特徴的な1HNMRシグナル94526ppm下記の中間体実施例は、イミダゾピリミジン化合物である場合、上記およびWO2009/021992に記載の方法と同様に、対応するアミノイミダゾールを、適切に置換したジエチルフェニルマロネート化合物と反応させ、続いてオキシ塩化リンと反応させ、必要であれば、ジクロロ誘導体をモノクロロ誘導体に還元することによって調製した。トリアゾロピリミジン化合物である場合、該中間体は、上記およびWO2009/021992に記載の方法と同様に、置換アミノトリアゾール化合物を、適切に置換したジエチルフェニルマロネート化合物と反応させ、続いてオキシ塩化リンと反応させ、必要であれば、ジクロロ誘導体をモノクロロ誘導体に還元することによって調製した。中間体実施例Int-2-0:{1-[4-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル5-クロロ-2-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン59mg,0.24mmol、{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル134mg、炭酸カリウム100mg、PdPtBu32CAS番号53199-31-8,12.3mg、NMP0.11mL、ジオキサン0.46mLおよび水0.2mLの混合物を、マイクロ波照射BiotageInitiator60下にて80°Cで10分間加熱した。該反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上にてクロマトグラフィー溶出:グラジエント溶離液DCMから95DCM/エタノールで精製し、続いてDIP/EtOAcでトリチュレートして、表題化合物76mgを得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。UPLCMSRT133分mz45628下記の中間体は、適当な5-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジンおよび適当なボロン酸エステル化合物から同様に調製した。中間体実施例Int-3-0:{1-[4-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル500mg2mmolの7-クロロ-6-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリミジン中間体実施例Int-1-06-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリミジンを8含有する、1.1g3mmolの{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル、73.6mg0.9mmolの1,1ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIおよび636.8mg6mmolの炭酸ナトリウム10を、マイクロ波バイアル中に入れた。14mLのジオキサンおよび3.9mLの水を脱気し、加えた。反応混合液を窒素でパージし、105°Cで18時間撹拌した。該反応を同一条件下で3回行った。4つの反応混合物を一緒にワークアップした。それらを150mLの水および500mLのEtOAc中に注ぎ入れ、2時間激しく攪拌する。有機相を分離し、該水相を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を除去し、溶媒を留去する。しかしながら、この残渣において、表題化合物の痕跡のみが見出された。よって、該水相を600mLジクロロメタンで希釈し、抽出した該相を分離していない。週明け後、固形物が有機相中に沈殿した。固形物を含有する有機相を水相から分離し、溶媒を乾燥することなく留去する。該残渣を少量のジクロロメタン中に懸濁させ、ペーパーフィルターにより取り出し、ジクロロメタンで洗浄して、700mgの所望化合物を得る。1HNMR登録商標901792778750762720740225242188205165182098142中間体実施例Int-3-1:{1-[4-2-メチル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル150mg0.62mmolの7-クロロ-2-メチル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン中間体実施例Int-1-1、299mg0.8mmolの{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル、255mg1.85mmolの炭酸カリウム、31.5mg0.06mmolのビストリ-tert-ブチルホスフィンパラジウム0を、1.2mLのジオキサン、1.1mLの水および0.3mLのNMP中に入れる完全に溶解していない。反応混合液をマイクロ波で30分間攪拌する。反応混合液を水中に注ぎ入れ、EtOAcで2回抽出する。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を留去し、該残渣を、シリカゲル上にてクロマトグラフィー溶離液:ジクロロメタン/メタノールで精製して、不純物が混入する191.5mgの表題化合物を得る。MS4951HNMR登録商標890763710736219242180201162180093139中間体実施例Int-3-2:{1-[4-5-シクロプロピルアミノ-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル]フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルステップ1:7-クロロ-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル-シクロプロピルアミン648.5mg11.4mmolのシクロプロピルアミンを、12.6mLのDMF中の1.2g4.5mmolの中間体実施例Int-1-0に記載の5,7-ジクロロ-6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリミジンに加えるn完全に溶解していない。反応混合液をマイクロ波中で100°Cにて20分間加熱する。淡い褐色の清澄な溶液を、50mLの水中に注ぎ入れる。200mLのメチル-tert-ブチルエーテルおよび10mLのジクロロメタンを加え、該混合物を30分間攪拌する。水相および有機相の間に沈殿が形成した。該混合物をメチル-tert-ブチルエーテルで2回抽出する。有機抽出物を合わせて、通常どおりワークアップを行い、該溶媒を留去し、該残渣をスペクトル試験後、最終的に捨てる。水相中の沈殿物を取り出し、水で洗浄し、乾燥させて、694.4mg51の表題化合物を得る。MS2851HNMR登録商標805765755731745181190042051009017ステップ2:{1-[4-5-シクロプロピルアミノ-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル]フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル8.3mLのDME中の690mg2.4mmolの7-クロロ-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル-シクロプロピルアミン完全に溶解してないに、1.18g3.15mmolの{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル、5mLの炭酸ナトリウム水溶液10および98.9mg0.121mmolの1,1ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIを加える。反応混合液をアルゴンでパージし、マイクロ波中で90°Cにて50分間加熱する完全に溶解しない。50mLの水および150mLのジクロロメタンを加え、該反応物を1時間激しく攪拌する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各150mLで2回抽出する。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を留去する。該残渣をシリカゲル上にてクロマトグラフィー溶離液:ジクロロメタン/メタノールで精製して、所望の表題化合物をわずか少量含有する407.6mgの生成物および不純物が多く混入した所望化合物を含有する242.6mgのさらなるフラクションを得る。MS496下記の中間体実施例は、中間体実施例Int-3-2について記載される方法と同様に調製した。中間体実施例Int-4-0:{1-[4-7-tert-ブチルアミノ-6-フェニル-2-ピリジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルステップ1:tert-ブチル-5-クロロ-6-フェニル-2-ピリジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル-アミン1g2.9mmolの5,7-ジクロロ-6-フェニル-2-ピリジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン中間体実施例Int-1-4および0.53g7.3mmolのtert-ブチルアミンを、8.1mLのDMF中に溶解させる完全に溶解していない。反応混合液をマイクロ波中にて100°Cで20分加熱する。該溶媒を留去し、該残渣を、シリカゲル上にてクロマトグラフィー溶離液:ジクロロメタン/メタノールで精製して、640mg57.8の表題化合物を得る。1HNMR登録商標876823801740764139ステップ2:{1-[4-7-tert-ブチルアミノ-6-フェニル-2-ピリジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル200mg0.53mmolのtert-ブチル-5-クロロ-6-フェニル-2-ピリジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル-アミンを、1.8mLのDME中に入れる完全に溶解していない。394mg1.05mmolの{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル、0.97mLの炭酸ナトリウム水溶液10および19.3mg23.8mmolの1,1ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIを加え、該反応混合物を3回留去し、アルゴンでパージし、90°Cで18時間加熱する。反応混合液を水15mLおよびジクロロメタン30mLで希釈し、室温で1時間攪拌する。有機相を分離し、該水相をジクロロメタン各30mLで2回抽出する。有機抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過する。溶媒を除去し、該残渣を、シリカゲル状にてクロマトグラフィー溶離液:ジクロロメタン/メタノールで精製して、不純物が混入するが、310mgの表題化合物を得る。MS5901HNMR登録商標879829801712764219242182202160182118149下記の中間体実施例は、中間体実施例Int-4-0について記載される方法と同様に調製した。中間体実施例Int-5-0:{1-[4-2-ブロモ-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルステップ1:2-ブロモ-5-クロロ-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン表題化合物は、上記の5-クロロ-2-メチル-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジンと同様に、最初のステップにおいて、5-ブロモ-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミンWO2003/80614に従って調製を用いて調製する。1HNMRδ960754756ppmステップ2:{1-[4-2-ブロモ-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルDME9.5mL中の2-ブロモ-5-クロロ-6-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン870mgおよび{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.15gの混合物に、10炭酸ナトリウム水溶液6.2mLおよびPddppfCl2114mgを加えた。生じた橙赤色の懸濁液を、マイクロ波照射下にて100°Cで50分間加熱した。冷却し、該混合物をDCMおよび水の間で分液処理し、水相をDCMで抽出し、有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上にてクロマトグラフィーで精製して、わずかに不純物を含む表題化合物360mgを白色の泡状物として得た。UPLCMSRT146分mz47128中間体実施例Int-6-0:1-{4-[2-2-メトキシ-エチルアミノ-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-フェニル}-シクロブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルNMP2mL中の{1-[4-2-ブロモ-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル180mgおよび2-メトキシエチルアミン52mg,0.06mLの溶液を、マイクロ波照射下にて100°Cで30分間加熱した。UPLC-MSにより、変換が不完全であることが示された。さらに2-メトキシエチルアミン52mg,0.06mLを加え、該混合物を100°Cで終夜加熱し、UPLC-MSにより出発物質が使い果たされたことが示された。該揮発物を減圧中で除去し、粗製表題化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。UPLCMSRT134分mz51570下記の中間体は、{1-[4-2-ブロモ-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、適当なアミン化合物と反応させることによって同様に調製した。中間体実施例Int-7-0:1-{4-[2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-フェニル}-シクロブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル{1-[4-2-ブロモ-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル180mg、1-メチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル79mg、PddppfCl214mg、10炭酸ナトリウム水溶液0.75mLおよびDME1.175mLの混合物を、マイクロ波照射下にて100°Cで1時間加熱した。冷却し、該混合物を水で希釈し、DCMで抽出し、有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。UPLCMSRT145分mz52250中間体実施例Int-8-0:{1-[4-2-メチルアミノ-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル{1-[4-2-メチルアミノ-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルは、ステップ1において、3-アミノ-5-メチルトリアゾールをN3-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3,5-ジアミン下記の方法を用いて調製に置換することを除いて、{1-[4-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルのステップ1-4と同様に調製した。UPLCMSRT130分mz471281HNMRδ904758722732692286232196175132110ppmN3-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3,5-ジアミンの調製エタノール54mL中のN-シアノ-N,S-ジメチルイソチオ尿素14.22g,0.108molおよび80ヒドラジン水和物13.1mLの懸濁液を2時間加熱還流し、該懸濁液を溶解させた。冷却し、該混合物を減圧中で濃縮して無色の油状物にし、沈殿物が見られるまで0°Cにて石油エーテルでトリチュレートした。該固形物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を紫色の固形物12.75gとして得て、さらに精製することなく次のステップに全て使用した。MS114下記の中間体は、ステップ1において適当なジアミノトリアゾールを用いて、{1-[4-2-メチルアミノ-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルと同様に調製した。中間体実施例Int-9-0:{1-[4-7-イソプロピルアミノ-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルステップ1:5-クロロ-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル-イソプロピル-アミン下記の反応を2回行い、ワークアップを組み合わせた。DMF15.5mL中の5,7-ジクロロ-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン2gの懸濁液を、イソプロピルアミン1.52mLで処理し、該混合物を、マイクロ波照射下にて100°Cで15分間加熱した。冷却し、反応物を合わせて、水で希釈し、得られた懸濁液を濾過し、乾燥させて、表題化合物2.8gを得た。1HNMRδ742751328247096ppmステップ2:{1-[4-7-イソプロピルアミノ-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルDME6mL中の5-クロロ-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル-イソプロピル-アミン374mgおよび{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル926mgの混合物を、10炭酸ナトリウム水溶液2.49mLで処理し、窒素下に置いた。PddppfCl245.6mgを加え、該混合物をマイクロ波照射下にて100°Cで45分間加熱した。冷却し、該反応物を水およびEtOAcの間で分液処理し、水相をEtOAcで抽出し、有機相を合わせて、乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上にてクロマトグラフィー溶出:グラジエント溶離液100ヘキサン~100EtOAcで精製して、5-クロロ-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル-イソプロピル-アミンがわずかに混入した表題化合物を得た。UPLCMSRT147分mz51332下記の中間体は、ステップ1において適当な中間体およびアミンを用いて、{1-[4-7-イソプロピルアミノ-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルと同様に調製した。中間体実施例Int-10-01-{4-[3-4-フルオロフェニル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル]-フェニル}-シクロブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.07mLのジオキサンおよび0.29mLの水両溶媒は脱気した中の100mg0.19mmolの{1-[4-3-ブロモ-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル、53.9mg0.39mmolの4-フルオロフェニル-ボロン酸、15.7mg0.02mmolの1,1ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロ-パラジウムIIおよび61.2mg0.58mmolの炭酸ナトリウムを、マイクロ波中にて105°Cで45分間加熱した。反応混合液を水/ジクロロメタン/飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、30分間激しく攪拌した。有機相を分離し、食塩水で2回洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、濾過した。該溶媒を留去し、該粗残渣175mg>100をさらに精製することなく次のステップに使用した。UPLCMSRT144分mz535下記の中間体実施例は、{1-[4-3-ブロモ-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを適当なボロン酸化合物と反応させることによって、中間体実施例Int-10-0と同様に調製した。実施例1-0:1-[4-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチルアミン{1-[4-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル692mgおよびジオキサン15mL中の4M塩酸溶液の混合物を、窒素下にて室温で攪拌した。完了後、該混合物を減圧中で濃縮し、希釈した炭酸水素ナトリウム溶液中で懸濁し、濾過した。該濾液をDCMで抽出し、乾燥させ、減圧中で濃縮した。EtOAcでトリチュレートして、表題化合物330mgを得た;UPLCMSRT080分mz35327370291HNMR登録商標932728739254229236188210158167ppm融点=206.7°C水性ワークアップからの残渣およびトリチュレート物からの母液を合わせて、プレパラティブ逆相HPLCで精製して、さらなる量の表題化合物を得た95mg。実施例1-1:1-[4-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロペンチルアミン{1-[4-2-メチル-6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロペンチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル376mgおよびジオキサン8mL中の4M塩酸溶液の混合物を、窒素下にて室温で終夜攪拌した。該混合物を減圧中で濃縮し、EtOAc中に入れ、希釈した炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、濾過し、減圧中で濃縮した。プレパラティブ逆相HPLCで精製して、ギ酸が混入した表題化合物76mgを得た。UPLCMSRT080分mz35327370291HNMR登録商標932743728738253181189166171ppm下記の実施例は同様に調製した。実施例2-0:1-[4-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル-フェニル]-シクロブチルアミン74.5mg0.17mmolの{1-[4-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体実施例Int-2-0を、2.8mLのジオキサン中に溶解させる。0.42mLのジオキサン中の4M塩酸を加え、該反応混合物を室温で20時間攪拌する。該溶媒を除去し、該残渣を炭酸水素ナトリウムでpH9とし、該混合物を1時間攪拌する。反応混合液を酢酸エチル各30mLで3回抽出した。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、溶媒を蒸発させ、該残渣を、シリカゲル上にてクロマトグラフィー溶離液:ジクロロメタン/メタノールで精製して、3.5mg5.8の所望化合物を得る。MS3411HNMR登録商標886787778720748242259212229198212165180実施例2-1:1-[4-2-メチル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル-フェニル]-シクロブチルアミン185mg0.41mmolの{1-[4-2-メチル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体実施例Int-2-1を、4mLのジオキサン中の4M塩酸に溶解させる。該反応混合液を室温で5日間攪拌する。溶媒を除去し、該残渣を飽和炭酸水素ナトリウムでpH9とする。反応混合液をジクロロメタン各80mLで2回抽出する。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、溶媒を蒸発させ、該残渣をシリカゲル上にてクロマトグラフィー溶離液:ジクロロメタン/メタノールで精製して、53.1mg35の表題化合物を得る。MS3551HNMR登録商標890762718739288239228239189210152168実施例2-2:{7-[4-1-アミノ-シクロブチル-フェニル]-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル-シクロプロピルアミン405mgの{1-[4-5-シクロプロピルアミノ-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル]フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体実施例Int-2-2を、4.1mLのジオキサン中の4M塩酸とともに室温で5日間攪拌する。該溶媒を蒸発させ、該残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液pH9で処理する。2時間攪拌し、100mLの酢酸エチルを加え、3時間攪拌し続ける。有機相を分離し、水相を酢酸エチル50mLで抽出する。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、該溶媒を除去する。残渣をHPLCで精製し2回、58mgの表題化合物を得る。UPLCMSRT066分mz3941HNMR登録商標849805765715742260278241260228238208228179200048059029042下記の実施例は、対応する中間体Int-2を、ジオキサン中の4M塩酸と反応させることによって、実施例2-2と同様に調製した。実施例3-0:{5-[4-1-アミノシクロブチル-フェニル]-6-フェニル-2-ピリジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル}-tert-ブチルアミン310mg0.53mmolの{1-[4-7-tert-ブチルアミノ-6-フェニル-2-ピリジン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体実施例Int-3-0を、14.8mLのジオキサン中に溶解させる。14.8mLのジオキサン中の4M塩酸を反応混合物中に加え、室温で6時間攪拌する。該溶媒を蒸発させ、該残渣を酢酸エチルおよび水で処理する。2時間攪拌し、該反応混合物を酢酸エチルで2回抽出する。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過する。該溶媒を蒸発させ、該残渣をアミンシリカゲル溶離液:ジクロロメタン/メタノール上で精製して、不純物が混入しているが、表題化合物を得た。さらにクロマトグラフィーおよびさらにHPLCを行い、14mg5.2の純粋な表題化合物を得る。MS4901HNMR登録商標878835801749760722749240258215230197213162180152下記の実施例は、対応する中間体実施例Int-3を、ジオキサン中の4M塩酸と反応させることによって、実施例4に記載の方法と同様に調製した。実施例4-0:1-{4-[3-4-メタンスルホニルフェニル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル]-フェニル}-シクロブチルアミンステップ1:{1-[4-3-ブロモ-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル]-フェニル}-シクロブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル397mg0.9mmolの{1-[4-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、7.2mLのトリクロロメタン中に溶解させる。240.6mg1.35mmolのN-ブロモコハク酸イミドを加え、該反応混合物を2時間半加熱還流する。該溶媒を蒸発させ、該残渣を、シリカゲル上にてクロマトグラフィー溶離液:ジクロロメタン/メタノールで精製して、大量のコハク酸イミドが混入するが、357.6mgの粗表題化合物を得る。MS5195211HNMR登録商標859793717739220239182202160180095140ステップ2:1-{4-[3-4-メタンスルホニル-フェニル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル]-フェニル}-シクロブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル7.2mLのジオキサンおよび1.3mLの水両溶媒は10分間脱気した中の350mg0.67mmolの{1-[4-3-ブロモ-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル]-フェニル}-シクロブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、269.5mg1.35mmolの4-メタンスルホニルフェニルボロン酸、58.9mg0.067mmolの1,1ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIおよび214mg2.02mmolの炭酸ナトリウムを、マイクロ波キャップで密封したマイクロ波バイアル中で105°Cで18時間加熱する加熱ブロック。反応混合液を水50mL/ジクロロメタン150mL中に注ぎ入れ、30分間激しく攪拌する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン50mLで1回以上抽出する。有機抽出物を合わせて、食塩水で2回洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、濾過し、溶媒を蒸発させる。水相がいくつかの生成物を含有しているため、200mLの酢酸エチル/メタノール5で90分間攪拌する。有機相を分離し、蒸発させ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、該溶媒を除去する。粗残渣を合わせて384.6mg,混入した、さらに精製することなく次のステップに使用する。UPLCMSRT136分mz595ステップ3:1-{4-[3-4-メタンスルホニルフェニル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン384.6mg0.65mmolの1-{4-[3-4-メタンスルホニル-フェニル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル]-フェニル}-シクロブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル粗を、21.9mLのジオキサン中の4M塩酸中にて室温で3日間攪拌する。該溶媒を除去し、該残渣を飽和炭酸水素ナトリウムでpH9まで処理する。室温で2時間攪拌し、100mLのジクロロメタンを加え、3時間攪拌し続ける。有機相を分離し、水相を50mLのジクロロメタン中で1回以上抽出した。有機抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄する。乾燥させ、濾過し、該溶媒を除去し、該残渣をHPLCで精製して、19.9mgの表題化合物を得る。1HNMR登録商標901853830801721744325228239189212153170下記の実施例は、{1-[4-3-ブロモ-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル]-フェニル}-シクロブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、適当なボロン酸化合物と反応させ、保護基を切断し、次いで精製することによって、実施例4-0に記載の方法と同様に調製し、あるいは実施例4-3の場合、{1-[4-3-ブロモ-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル]-フェニル}-シクロブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの保護基を切断し、精製することによって同様に調製した。下記の実施例は、上記に記載の実施例と同様に調製した。実施例6-01-{4-[3-4-フルオロフェニル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン175mgの粗1-{4-[3-4-フルオロフェニル-6-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-7-イル]-フェニル}-シクロブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、9.8mLのジオキサン中の4M塩化水素中に溶解させた。反応混合液を室温で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール中に溶解させ、PoraPakRxnCXカラムに付した。該カラムを100mLのメタノールで洗浄し、該生成物をメタノール/アンモニアで溶出した。該溶媒を除去し、残渣をHPLCで精製して、44.8mgの表題化合物を得た。UPLCMSRT097分mz4181HNMR登録商標870800775789720743222238219188209152169下記の実施例は、対応する中間体実施例の保護基を切断し、精製することによって、実施例6-0と同様に調製した。生物学的試験下記のアッセイは、本発明による化合物の商業的利用を例示するために使用することができる。実施例化合物は、選択された生物学的アッセイで1回またはそれ以上試験した。1回より多く試験される場合、データは、平均値または中央値として報告するものであり、平均値は、算出平均値とも呼ばれ、試験した回数で割って得た値の合計を意味し、ならびに中央値は、昇順または降順で順位付けされた場合に値の群の中央の数値を表すデータセットの数値が奇数である場合、中央値は、中央値である。データセットの数値が偶数である場合、中央値は、2つの中央値の算術平均である。実施例化合物は、1回またはそれ以上で合成した。1回より多く合成する場合、生物学的アッセイからのデータは、1つまたはそれ以上の合成バッチの試験から得たデータセットを用いて算出した平均値または中央値を表す。生物学的アッセイ1.0:Akt1キナーゼアッセイ本発明の化合物のAkt1阻害活性は、下記に記載されるように、Akt1TR-FRETアッセイを用いて定量化した。昆虫細胞で発現させたHisタグが付いたヒト組み換えキナーゼ全長Akt1は、インビトロジェン品番PV3599から購入した。キナーゼ反応の基質として、BiosynthanGmbH社ドイツのベルリン-ブーフから購入することができるビオチン化ペプチドであるビオチン-Ahx-KKLNRTLSFAEPGアミド体のC末端を使用した。アッセイについて、DMSOで100倍に濃縮した試験化合物溶液の50nlを、黒色の低容積384ウェルマイクロタイタープレートドイツ、クリッケンハウゼンのGreinerBio-Oneにピペットで移し、2μlのアッセイ緩衝液[50mMTris/HCl,pH7.5,5mMMgCl2,1mMジチオスレイトール,0.02v/vTritonX-100Sigma]中のAkt1溶液を加え、該混合物を22°Cで15分間インキュベートして前もって試験化合物を当該酵素に結合させてから、キナーゼ反応を開始した。次いで、キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中で3μlのアデノシン三リン酸ATP,16.7μM=>5μlのアッセイ容積の最終濃度は10μMである溶液および基質1.67μM=>5μlのアッセイ容積の最終濃度は1μMであるを添加して開始し、生じた混合物は、22°Cで60分の反応時間インキュベートした。アッセイ中のAkt1濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲で示すように適当に選択し、典型的な酵素濃度は、約0.05ng/μl5μlのアッセイ容積中の最終濃度の範囲である。EDTA水溶液100mMEDTA,50mMHEPES/NaOH中の0.1w/vウシ血清アルブミン,pH7.5中のHTRF検出試薬200nMストレプトアビジン-XL665[Cisbio]および1.5nM抗ホスホセリン抗体[ミリポア,カタログ35-001]および0.75nMLANCEEu-W1024で標識した抗マウスIgG抗体[PerkinElmer]の溶液の5μlを加えて反応を停止した。生じた混合物を22°Cで1時間インキュベートして、ビオチン化したリン酸化ペプチドをストレプトアビジン-XL665および前記抗体に結合させた。次いで、リン酸化された基質の量を、抗マウスIgG-Eu-キレートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギー移動を測定することで評価した。よって、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光をHTRFリーダー、例えば、Rubystarドイツ、オッフェンブルグのBMGLabtechnologiesまたはViewluxPerkin-Elmerで測定した。665nmおよび622nmでの発光比は、リン酸化された基質の量に対する測定値とした。前記データを標準化した阻害剤なしでの酵素反応=0阻害、酵素を含まない全ての他のアッセイ成分=100阻害。通常、試験化合物は、20μM~1nM20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM,段階1:3希釈率で100倍濃縮保存溶液のレベルでアッセイ前に調製した希釈段階の範囲で10種類の異なる濃度にて同一のマイクロタイタープレート上で、各濃度について2つの値にて試験し、IC50値は、社内ソフトウェアを用いて4パラメータフィット4parameterfitによって算出した。生物学的アッセイ2.0:Akt2キナーゼアッセイ本発明の化合物のAkt2阻害活性は、下記に記載されるように、Akt2TR-FRETアッセイを用いて定量化した。昆虫細胞で発現させ、PDK1によって活性化させたHisでタグを付けたヒト組み換えキナーゼ全長Akt2を、インビトロジェン品番PV3975から購入した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化されたペプチドであるビオチン-Ahx-KKLNRTLSFAEPGアミド体のC末端を用い、これは、例えば、BiosynthanGmbH社ドイツのベルリン-ブーフから購入することができる。アッセイについて、DMSOで100倍に濃縮した試験化合物溶液の50nlを、黒色の低容積384ウェルマイクロタイタープレートドイツ、クリッケンハウゼンのGreinerBio-Oneにピペットで移し、2μlのアッセイ緩衝液[50mMTris/HCl,pH7.5,5mMMgCl2,1mMジチオスレイトール,0.02v/vTritonX-100Sigma]中のAkt2溶液を加え、該混合物を22°Cで15分間インキュベートして前もって試験化合物を当該酵素に結合させてから、キナーゼ反応を開始した。次いで、キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中で3μlのアデノシン三リン酸ATP,16.7μM=>5μlのアッセイ容積の最終濃度は10μMである溶液および基質1.67μM=>5μlのアッセイ容積の最終濃度は1μMであるを添加して開始し、生じた混合物は、22°Cで60分の反応時間インキュベートした。アッセイ中のAkt2濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲で示すように適当に選択し、典型的な酵素濃度は、約0.2ng/μl5μlのアッセイ容積中の最終濃度の範囲である。EDTA水溶液100mMEDTA,50mMHEPES/NaOH中の0.1w/vウシ血清アルブミン,pH7.5中のHTRF検出試薬200nMストレプトアビジン-XL665[Cisbio]および1.5nM抗ホスホセリン抗体[ミリポア,カタログ35-001]および0.75nMLANCEEu-W1024で標識した抗マウスIgG抗体[PerkinElmer]の溶液の5μlを加えて反応を停止した。生じた混合物を22°Cで1時間インキュベートして、ビオチン化したリン酸化ペプチドをストレプトアビジン-XL665および前記抗体に結合させた。次いで、リン酸化された基質の量を、抗マウスIgG-Eu-キレートからストレプトアビジン-XL665への共鳴エネルギー移動を測定することで評価した。よって、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光をTR-FRETリーダー、例えば、Rubystarドイツ、オッフェンブルグのBMGLabtechnologiesまたはViewluxPerkin-Elmerで測定した。665nmおよび622nmでの発光比は、リン酸化された基質の量に対する測定値とした。前記データを標準化した阻害剤なしでの酵素反応=0阻害、酵素を含まない全ての他のアッセイ成分=100阻害。通常、試験化合物は、20μM~1nM20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM,段階1:3希釈率で100倍濃縮保存溶液のレベルでアッセイ前に調製した希釈段階の範囲で10種類の異なる濃度にて同一のマイクロタイタープレート上で、各濃度について2つの値にて試験し、IC50値は、社内ソフトウェアを用いて4パラメータフィットparameterfitによって算出した。本発明の好ましい化合物は、Akt1またはAkt2キナーゼアッセイのいずれかで示され:平均IC50<5μM、より好ましくは、平均IC50<0.5μM、なおより好ましくは、平均IC50<0.1μMである。下記の表は、本発明の選択された実施例化合物についてのデータを示す。細胞アッセイ3.0:p-AKT1/2/3-S473、-T308およびp-4E-BP1-T70アッセイ作用の分子メカニズムは、KPL4乳房腫瘍細胞株PIK3CAH1047R、HER2O/Eおよびホルモン独立性などの細胞株に対するPI3K-AKT-mTOR経路の阻害を測定するための一組の実験で調べた。PI3K-AKT-mTOR経路のリン酸化基質は、経路の阻害を反映する読み出しとして使用した。細胞は、96ウェル細胞培養プレート内で1ウェルあたり60~80のコンフルエントで撒種した。5のCO2中にて37°Cで終夜インキュベートし、細胞を化合物およびベヒクルで37°Cで2時間処理した。その後、細胞を150μlの溶解緩衝液で溶解させ、T308およびS473でのリン酸化AKTおよびT70部位でのp-4E-BP1のレベルは、説明書に記載されるように、対応するAlphaScreen登録商標SureFire登録商標アッセイキットPerkinElmer:4E-BP1アッセイキットカタログTRG4E2S10K;Akt1/2/3p-Ser473TGRA4S500およびAkt1/2/3p-Thr308TGRA3S500ならびにIgG検出キット6760617Mで調べた。全ての実験は、少なくとも2回行われ、独立して繰り返すことによって確認した。あるいは、pAKT-S473は、製造業者の説明書に従って、MULTI-SPOT登録商標アッセイシステムFa.MesoScaleDiscovery,カタログN41100B-1のAkt二本鎖duplexを用いて測定した。各アッセイでは20μgのプロテイン抽出物を用い、1ウェル中の合計AKTおよびp-AKT含量を同時に測定した。全ての測定は、少なくとも2回行い、独立して繰り返すことによって確認した。P-AKTの値は、抽出物の合計AKT含量と比較したP-AKTレベルのパーセントとして表す。下記の表は、本発明の選択された実施例についての選択されたデータを記載する。生物学的アッセイ4.0:腫瘍細胞増殖アッセイ化合物は、72時間の薬物暴露後の腫瘍細胞の増殖を阻害する化合物の能力を測定する細胞に基づくアッセイで試験した。細胞の生存能は、CellTiter-Glow登録商標CTG,Promega,カタログG7571/2/3を用いて調べた。CellTiter-Glo登録商標蛍光細胞生存アッセイは、培養中の生存細胞数を測定するための同種の方法である。検出は、生存細胞からのATP量を測定するためのルシフェラーゼ反応の使用に基づくものである。細胞中のATP量は、細胞生存率に相関する。細胞統合性喪失の数分後に、細胞はATPを合成する能力を失い、内在性ATPアーゼは、残っているATPを破壊し;それによりATPレベルは、急激に低下する。細胞は、MTPCorning;3603,黒色プレート,透明な平底上の90μLの増殖培地中に細胞株に応じて3000~5000細胞/ウェルで撒いた。アッセイした各細胞株について、細胞は、t=0時間およびt=72時間の時点での蛍光を測定するために別々のプレートに播いた。37°Cで終夜インキュベートした後、t=0の試料についての化学発光値は、製造業者のプロトコールに従って、10μlの培地および100μlのCTG溶液を加えた後に調べた。t=72時間でのプレートは、10μLで細胞培養プレートに加えた10倍の最終濃度で増殖培地にて希釈した化合物で処理した。次いで、細胞を37°Cで72時間インキュベートした。t=72時間の試料についての化学発光値を調べた。データ解析については、簡単に説明すると、24時間のプレートからのデータは、増殖の100阻害Ciおよび非阻害増殖のDMSOコントロールC0を反映させるために用い、IC50およびヒル係数についてMTSソフトウェアパッケージを用いて解析した。実験は、基準化合物を標準物質として用いて対照とした。本発明の好ましい化合物は、このアッセイでは、<10μMの平均IC50、より好ましくは、平均IC50≦1μMを有する、KPL-4乳房癌細胞株などの細胞株の細胞増殖の阻害を示す。下記の表は、選択された本発明の実施例化合物についての選択されたデータを示す。実施例5.0-Caco2透過性アッセイCaco-2細胞ドイツ、ブラウンシュワイクのDSMZから購入を、0.4μmの孔径で24ウェル挿入プレート上で1ウェルあたり4.5x104細胞の密度で撒種し、10ウシ胎児血清、1GlutaMAX100x,GIBCO、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンGIBCOおよび1非必須アミノ酸100xを補充したDMEM培地中で15日間増殖させた。細胞は、加湿した5CO2雰囲気中で37°Cにて維持した。培地は、2~3日に1回交換した。透過性アッセイの開始前、培地をFCSを含有しないHEPES-炭酸輸送緩衝液carbonatetransportbufferpH7.2に交換した。単層統合性の測定については、経上皮電気抵抗transepithelialelectricalresistanceTEERを測定した。試験化合物をDMSO中に前もって溶解させ、先端部または基底部中に2μMの最終濃度で加えた。37でのインキュベートの2時間前と後に、試料の両方の部分から採取した。メタノールで沈殿させた後、化合物の含量をLC/MS/MS分析法で解析した。透過性Pappは、先端から基底A→Bおよび基底から先端B→A方向で算出した。見かけ上の透過性は、下記の式:Papp=Vr/P01/SP2/t式中、Vrは、受容チャンバー中の培地の容積であり、P0は、t=0での提供チャンバー中の試験薬物の測定されたピーク面積であり、Sは、単層の表面積であり、P2は、インキュベーション2時間後の受容チャンバー中の試験薬物の測定されたピーク面積であり、tは、インキュベーション時間であるを用いて算出した。基底Bから先端Aへの流出比率は、PappB-AをPappA-Bで割ることによって算出した。さらに、化合物の回収率を算出した。アッセイのコントロールとして、基準化合物を並行して解析した。実施例6.0-インビボにおけるラット薬物動態インビボ薬物動態実験について、試験化合物は、PEG400などの可溶化剤を十分に許容される量で用いて溶剤として製剤化して、雄のウィスタラットに、0.5~1mg/kgの用量で静脈内に、および1~10mg/kgの用量で胃内に投与した。静脈内投与後の薬物動態について、試験化合物は、静脈内ボーラスとして付与し、血液試料を投与2分、8分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間後に採取した。予想される半減期に応じて、さらなる試料をより後の時点例えば、48時間、72時間で採取した。胃内投与後の薬物動態について、試験化合物は、絶食ラットの胃内に付与し、血液試料を投与2分、8分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間後に採取した。予想される半減期に応じて、さらなる試料をより後の時点例えば、48時間、72時間で採取した。血液をリチウムヘパリン管Monovetten登録商標,Sarstedtに採取し、3000rpmで15分間遠心分離した。上澄み血漿液から100μmの一定分量を取り、400μLの冷アセトニトリルを加えて沈殿させ、-20°Cで終夜凍結させた。続いて、試料を融解し、4°Cにて3000rpmで20分間遠心分離した。一定分量の上澄み液を、LCMS/MS検出器を備えたAgilent1200HPLCシステムを用いて分析試験のために採取した。PKパラメータは、PK算出ソフトウェアを用いて非コンパートメント解析により算出した。静脈内投与後の濃度-時間プロファイルに由来するPKパラメータ;CL血漿:試験化合物の総血漿クリアランスL/kg/h;CL血液:試験化合物の総血中クリアランス:CL血漿Cp/CbL/kg/hCp/Cbは、血漿および血液中の濃度の比である。経口摂取後の濃度時間プロファイルから算出したPKパラメータ:Cmax:最大血漿濃度mg/L;Cmaxnorm:Cmaxを投与した用量で割ったkg/L;Tmax:Cmaxが実測された時点h。静脈投与および経口摂取の両方の濃度時間プロファイルから算出したパラメータ:AUCnorm;t=0hから無限挿入値までの濃度-時間曲線下での面積を投与した用量で割ったkgh/L;AUC0-tlastnorm:t=0hから血漿濃度が測定できた最後の時点までの濃度-時間曲線下での面積を投与した用量で割ったkgh/L;t1/2:終末相半減期h;F:経口バイオアベイラビリティ:胃内投与後のAUCnormを静脈内投与後のAUCnormで割った。当業者は、抗癌化合物のインビボ有効性を示すための方法を理解している。例示として、下記の実施例は、マウス異種移植モデルにおいてインビボ有効性を定量化する方法を記載する。当業者は、かかる原理を適用して、代わりの腫瘍からモデルを得ることができる。実施例7.0インビボにおける異種移植による作用メカニズム実験化合物が予想される作用様式によって作用することを示すため、50mg/kgの化合物で1回処置されたPC3前立腺腫瘍でAKTタンパク質のリン酸化を調べた。このために、PC3ヒト前立腺腫瘍を無胸腺ヌードマウスに異種移植した。PC3腫瘍細胞は、ATCCプロトコールに従って10FCSを含有する推奨される培地中で培養し、半コンフルエントsubconfluent状態70で移植のために増殖させた。50マトリゲル中に懸濁させた3x106腫瘍細胞を雄マウスの鼠径部に皮下移植した。腫瘍を60~80mm2の所定の大きさまで増殖させた。腫瘍がおおよそその大きさになったら、前記動物を処置群および対照群にランダムに分け群の大きさ:9匹の動物、処置を開始した。動物は、胃管を通して行った経口投与p.oあたり50mg/kgの化合物またはベヒクルで1回処置した。各動物の処置は、各々の体重に基づいて行った。処置2、5および24時間後、3匹の動物を各々屠殺し、PC3腫瘍を切除した。約5x5x5mmの腫瘍試料は、組織溶解剤Qiagen,ドイツを用いてプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有するMSD溶解緩衝液中に氷上で溶解させた。腫瘍組織からの抽出物中のp-AKTS473レベルをELISAに基づくアッセイで解析した。このアッセイは、製造業者の説明書に従って、MULTI-SPOT登録商標アッセイシステムFa.MesoScaleDiscovery,カタログN41100B-1のAktデュプレックスduplexに基づくものである。各アッセイでは20μgのタンパク質抽出物を用い、1つのウェルで合計AKTおよびp-AKT含量を同時に測定した。全ての測定を少なくとも2回行い、独立して繰り返すことによって確認した。P-AKTの値は、抽出物の総AKT含量と比較したP-AKTレベルとして表す。ベヒクルで処置した腫瘍は、このモデルでP-AKTの基底レベルを調べるために解析し、ベヒクルレベルと比較したP-AKTを調べるための標準化のコントロールとして使用した。本発明の好ましい化合物は、このアッセイにおいて、ベヒクルレベルと比較して、処置2時間後、より好ましくは、処置5時間後、さらにより好ましくは、処置24時間後にP-AKT<30を示す。下記の表は、本発明の選択された実施例についての選択されたデータを示す。実施例7.1インビボ異種移植の有効性実験化合物の治療上の有効性および忍容性を調べるために、ヌードマウス上に異種移植したPC3前立腺腫瘍を観察しうる。マウスをベヒクルまたは化合物のいずれかで処置した。このために、PC3異種移植は上記のように行った。腫瘍を25~35mm2の所定サイズまで増殖させた。腫瘍がおおよそそのサイズになったら、前記動物を処置群および対照群にランダムに分け群サイズ:8匹の動物、処置を開始した。各動物の処置は、各々の体重に基づき、胃管を通して経口投与p.o.を行った。経口投与体積は、マウスあたり10ml/kgであった。マウスを50mg/kgの化合物で1日1回処置した。腫瘍応答は、キャリパーを用いて腫瘍面積最も長い直径とその垂直の長さから算出した値を調べることによって測定した。動物の体重は、処置に関連した毒性についての指標としてモニターした。腫瘍面積および体重の測定は、1週間に2~3回行った。統計学的解析は、Sigmastatソフトウェアを用いて評価した。一元配置分散分析を行い、対照との差異を対比較法ダネット法により比較した。T/C比処置/対照は、実験の最後に最終腫瘍重量で算出した。"