"オルトミクソウイルス科感染治療を、それを必要としている哺乳類に施す方法であり、治療有効量の式Iの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含み;式中、各R1はHもしくはハロゲンであり;各R2はハロゲンであり;各R3もしくはR5は独立して、H、ORa、NRa2、N3、CN、NO2、SOnRa、ハロゲン、C1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、もしくはC2~C8置換アルキニルであり;R6はH、ORa、NRa2、N3、CN、NO2、SOnRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、-SO2NR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、もしくはアリールC1~C8アルキルであり;各nは独立して、0、1、もしくは2であり;各Raは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、もしくは-SO2NR11R12であり;R7はH、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、-SO2NR11R12、もしくはであり、各YもしくはY1は独立して、O、S、NR、NOR、NOR、NOOR、もしくはN-NR2であり;W1およびW2は、一緒になったときに、-Y3CRy23Y3-であり;またはW1もしくはW2の1つはR3のいずれかと一緒になって-Y3-であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり;または各W1およびW2は、独立して、式Ia基であり、各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、NOR、NOR、NOOR、N-NR2、S、S-S、SO、もしくはSO2であり;各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;M2は、0、1もしくは2であり;各RXは独立して、Ryもしくは式であり、式中各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C=Y1R、-C=Y1OR、-C=Y1NR2、-NR2、-NR3、-SR、-SOR、-SO2R、-SOOR、-SO2OR、-OC=Y1R、-OC=Y1OR、-OC=Y1NR2、-SC=Y1R、-SC=Y1OR、-SC=Y1NR2、-NRC=Y1R、-NRC=Y1OR、-NRC=Y1NR2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、もしくはW3であり;または同一炭素原子上の2つのRyは一緒になったときに、3~7個の炭素原子の炭素環を形成し;各Rは独立して、H、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、C6~C20アリール、C6~C20置換アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C2~C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキルであり;W3は、W4もしくはW5であり;W4はR、-CY1Ry、-CY1W5、-SO2Ry、もしくは-SO2W5であり;ならびにW5は独立して、0~3個のRy基に置換されている炭素環もしくは複素環であり;各R8は、ハロゲン、NR11R12、NR11OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH=NR11、-CH=NNHR11、-CH=NOR11、-CHOR112、-C=ONR11R12、-C=SNR11R12、-C=OOR11、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキル、アリールC1~C8アルキル、OR11もしくはSR11であり;各R9もしくはR10は独立して、H、ハロゲン、NR11R12、NR11OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH=NR11、-CH=NHNR11、-CH=NOR11、-CHOR112、-C=ONR11R12、-C=SNR11R12、-C=OOR11、R11、OR11もしくはSR11であり;各R11もしくはR12は独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキルもしくはアリールC1~C8アルキルであり;またはR11およびR12はそれらが共に結合している窒素と一緒になって3~7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは-O-、-S-もしくは-NRa-に置換されていることができ;ならびに式中、各R3、R5、R6、R11もしくはR12の各C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニルもしくはアリールC1~C8アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、NRa2もしくはORaに置換されてていてもよく;ならびに、前記C1~C8アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、-O-、-S-もしくは-NRaに置換されていてよい、オルトミクソウイルス科感染の治療方法。前記、式Iの化合物が、式IIにより表されるかまたはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルであり、式中、変数は式Iで定義したとおりである、請求項1に記載の方法。前記R7がH、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、-SO2NR11R12、もしくはであり;Yは、Ο、S、NR、NOR、NOR、NOOR、もしくはN-NR2であり;W1およびW2は、一緒になったときに、-Y3CRy23Y3-であり;またはW1もしくはW2の1つはR3もしくはR4のいずれかと一緒になって-Y3-であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり;または各W1およびW2は、独立して、式Ia基であり、式中:各Y1は独立して、O、S、NR、NOR、NOR、NOOR、もしくはN-NR2であり;各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、NOR、NOR、NOOR、N-NR2、S、S-S、SO、もしくはSO2であり;各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;M2は、0、1もしくは2であり;各RXは、式基であり、式中各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、-CN、-N3、-NO2、-OR、-C=Y1R、-C=Y1W5、-C=Y1OR、-C=Y1NR2、-NR2、-NR3、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2W5、-SOOR、-SO2OR、-OC=Y1R、-OC=Y1OR、-OC=Y1NR2、-SC=Y1R、-SC=Y1OR、-SC=Y1NR2、-NRC=Y1R、-NRC=Y1OR、-NRC=Y1NR2、-SO2NR2、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C3~C20炭素環、3~20員ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり;式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルは独立して、1つもしくは複数のZ基に置換されていてもよく、各炭素環は独立して、1~3個のRw基に置換されていてもよく;または同一炭素原子上の2つのRyは一緒になったときに、3~7個の炭素原子の炭素環を形成し;各W5は独立して、1~3個のRz基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり;各Rwは独立して、F、Cl、Br、I、OH、-CN、-N3、-NO2、-OR、-C=Y1R、-C=Y1OR、-C=Y1NR2、-NR2、-NR3、-SR、-SOR、-SO2R、-SOOR、-SO2OR、-OC=Y1R、-OC=Y1OR、-OC=Y1NR2、-SC=Y1R、-SC=Y1OR、-SC=Y1NR2、-NRC=Y1R、-NRC=Y1OR、-NRC=Y1NR2、-SO2NR2、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、3~20員ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり;式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルは独立して、1つもしくは複数のZ基に置換されていてもよく、各炭素環は、1~3個のRz基に置換されていてもよく;各Rzは独立して、F、Cl、Br、I、OH、-CN、-N3、-NO2、-OR、-C=Y1R、-C=Y1W5、-C=Y1OR、-C=Y1NR2、-NR2、-NR3、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2W5、-SOOR、-SO2OR、-OC=Y1R、-OC=Y1OR、-OC=Y1NR2、-SC=Y1R、-SC=Y1OR、-SC=Y1NR2、-NRC=Y1R、-NRC=Y1OR、-NRC=Y1NR2、もしくは-SO2NR2であり;各Rは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり;式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルは独立して、1つもしくは複数のZ基に置換されていてもよく;各R11もしくはR12は独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキルもしくはアリールC1~C8アルキルであり;式中、各アリールもしくはヘテロアリールは独立して、1つもしくは複数のZ基に置換されていてもよく;またはR11およびR12はそれらが共に結合している窒素と一緒になって3~7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは-O-、-S-もしくは-NRa-に置換されていることができ;各Zは独立して、ハロゲン、-O-、-=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-NRb3、-=NRb、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、-=N2、-N3、-NHC=ORb、-OC=ORb、-NHC=ONRb2、-S=O2-、-S=O2OH、-S=O2Rb、-OS=O2ORb、-S=O2NRb2、-S=ORb、-OP=OORb2、-P=OORb2、-P=OO-2、-P=OOH2、-POORbO-、-C=ORb、-C=OX、-CSRb、-COORb、-COO-、-CSORb、-COSRb、-CSSRb、-CONRb2、-CSNRb2、-C=NRbNRb2であり、式中、各Rbは独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、もしくは複素環であり;各nは独立して、0、1、もしくは2であり;各Raは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、もしくは-SO2NR11R12であり;式中、各R11もしくはR12の各C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニルもしくはアリールC1~C8アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、NRa2もしくはORaに置換されていてもよく;ならびに前記C1~C8アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、-O-、-S-もしくは-NRa-に置換されていてもよい、請求項1または2に記載の方法。前記R1がHである、請求項1乃至請求項3のいずれか一項に記載の方法。前記R6が、H、CN、メチル、エテニル、またはエチニルである、請求項1乃至請求項4のいずれか一項に記載の方法。前記R3がOH、-OC=OR11、または-OC=OOR11である、請求項1乃至請求項5のいずれか一項に記載の方法。前記R8がNR11R12またはOR11である、請求項1乃至請求項6のいずれか一項に記載の方法。前記R8がNH2である、請求項1乃至請求項7のいずれか一項に記載の方法。前記R8がOHである、請求項1乃至請求項7のいずれか一項に記載の方法。前記R9がHである、請求項1乃至請求項9のいずれか一項に記載の方法。前記R9がNH2である、請求項1乃至請求項9のいずれか一項に記載の方法。前記各YおよびY1がOである、請求項1乃至請求項11のいずれか一項に記載の方法。前記R7が、Hまたはである、請求項1乃至請求項12のいずれか一項に記載の方法。前記R7が、から選択され、式中、Y2は独立して、単結合、O、またはCR2である、請求項1乃至請求項13のいずれか一項に記載の方法。前記R7が、である、請求項1乃至請求項14のいずれか一項に記載の方法。前記R7がHである、請求項1乃至請求項14のいずれか一項に記載の方法。前記各W1およびW2が、独立して、式Ia基である、請求項1乃至請求項16のいずれか一項に記載の方法。前記化合物が、またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルである、請求項1または2に記載の方法。前記化合物が、またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルである、請求項1または2に記載の方法。医薬上許容可能な担体または賦形剤をさらに含む、請求項1乃至請求項19のいずれか一項に記載の方法。さらに治療有効量のコルチコステロイド、抗炎症性シグナル形質導入モジュレータ、β2-アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬、抗コリン作動性、粘液溶解薬、高張食塩水および他のオルトミクソウイルス感染治療薬;またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの他の治療薬またはそれらの組成物を投与することを含む、請求項1乃至請求項20のいずれか一項に記載の方法。前記少なくとも1つの他の治療薬が、ウイルスのヘマグルチニン阻害剤、ウイルスのノイラミニダーゼ阻害剤、M2イオンチャネル阻害剤、オルトミクソウイルス科RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤またはシアリダーゼである、請求項21に記載の方法。前記少なくとも1つの他の治療薬が、インターフェロン、リバビリン、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、CS-8958、ファビピラビル、AVI-7100、α-1プロテアーゼ阻害剤またはDAS181である、請求項21に記載の方法。前記、式I、式IIの化合物および/もしくは少なくとも1つの治療薬またはそれらの混合物を吸入投与する、請求項1乃至請求項23のいずれか一項に記載の方法。前記、式I、式IIの化合物および/もしくは少なくとも1つの治療薬またはそれらの混合物を噴霧投与する、請求項24に記載の方法。前記オルトミクソウイルス科感染がインフルエンザAウイルスに起因する、請求項1乃至請求項25のいずれか一項に記載の方法。前記オルトミクソウイルス科感染がインフルエンザBウイルスに起因する、請求項1乃至請求項25のいずれか一項に記載の方法。前記オルトミクソウイルス科感染がインフルエンザCウイルスに起因する、請求項1乃至請求項25のいずれか一項に記載の方法。前記オルトミクソウイルス科RNA依存性RNAポリメラーゼが阻害される、請求項1乃至請求項28のいずれか一項に記載の方法。構造の化合物;またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステル。オルトミクソウイルス族ウイルスを阻害する化合物を提供する。本発明はまた、細胞核酸ポリメラーゼではなく、ウイルスの核酸ポリメラーゼ、特にオルトミクソウイルス科RNA依存性RNAポリメラーゼRdRpを阻害する式Iの化合物も含む。式Iの化合物は、ヒトおよび他の動物におけるオルトミクソウイルス科感染治療に有用である。治療有効量の式Iの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含み;式中:各R1は、Hまたはハロゲンであり;各R2はハロゲンであり;各R3またはR5は独立して、H、ORa、NRa2、N3、CN、NO2、SOnRa、ハロゲン、C1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニルまたはC2~C8置換アルキニルであり;R6はH、ORa、NRa2、N3、CN、NO2、SOnRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、-SO2NR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、もしくはアリールC1~C8アルキルであり;各nは独立して、0、1、もしくは2であり;各Raは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、もしくは-SO2NR11R12であり;R7はH、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOR11、-SO2R11、-SOOR11、-SO2OR11、-SO2NR11R12、もしくはであり;各YもしくはY1は独立して、O、S、NR、NOR、NOR、NOOR、もしくはN-NR2であり;W1およびW2は、一緒になったときに、-Y3CRy23Y3-であり;またはW1もしくはW2の1つはR3のいずれかと一緒になって-Y3-であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり;または各W1およびW2は、独立して、式Ia基であり、式中:各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、NOR、NOR、NOOR、N-NR2、S、S-S、SO、もしくはSO2であり;各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;M2は、0、1もしくは2であり;各RXは独立して、Ryもしくは式であり、式中各M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C=Y1R、-C=Y1OR、-C=Y1NR2、-NR2、-NR3、-SR、-SOR、-SO2R、-SOOR、-SO2OR、-OC=Y1R、-OC=Y1OR、-OC=Y1NR2、-SC=Y1R、-SC=Y1OR、-SC=Y1NR2、-NRC=Y1R、-NRC=Y1OR、-NRC=Y1NR2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、もしくはW3であり;または同一炭素原子上の2つのRyは一緒になったときに、3~7個の炭素原子の炭素環を形成し;各Rは独立して、H、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、C6~C20アリール、C6~C20置換アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C2~C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキルであり;W3は、W4もしくはW5であり;W4はR、-CY1Ry、-CY1W5、-SO2Ry、もしくは-SO2W5であり;ならびにW5は独立して、0~3個のRy基に置換されている炭素環もしくは複素環であり;各R8は、ハロゲン、NR11R12、NR11OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH=NR11、-CH=NNHR11、-CH=NOR11、-CHOR112、-C=ONR11R12、-C=SNR11R12、-C=OOR11、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキル、アリールC1~C8アルキル、OR11もしくはSR11であり;各R9もしくはR10は独立して、H、ハロゲン、NR11R12、NR11OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH=NR11、-CH=NHNR11、-CH=NOR11、-CHOR112、-C=ONR11R12、-C=SNR11R12、-C=OOR11、R11、OR11もしくはSR11であり;各R11もしくはR12は独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキルもしくはアリールC1~C8アルキルであり;またはR11およびR12はそれらが共に結合している窒素と一緒になって3~7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは-O-、-S-もしくは-NRa-に置換されていることができ;ならびに式中、各R3、R5、R6、R11もしくはR12の各C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニルもしくはアリールC1~C8アルキルは独立して、1つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、NRa2もしくはORaに置換されていてもよく;ならびに、前記C1~C8アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、-O-、-S-もしくは-NRa-に置換されていてよい、オルトミクソウイルス科感染治療を、それを必要としている哺乳類に施す方法を提供する。別の実施形態では、本方法は、治療有効量の式Iの化合物のラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、偽多型、非晶質型、水和物もしくは溶媒和物またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを、それを必要としている哺乳類に投与することを含む。別の実施形態では、本方法は、治療有効量の式Iの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを投与することによる、オルトミクソウイルス科感染治療を、それを必要としている哺乳類に施すことを含む。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスA感染である。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスB感染である。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスC感染である。別の実施形態では、本方法は、有効量の式Iの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む治療有効量の医薬組成物と、医薬上許容可能な希釈剤もしくは担体との組み合わせを投与することによる、オルトミクソウイルス科感染治療を、それを必要としている哺乳類に施すことを含む。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスA感染である。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスB感染である。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスC感染である。別の実施形態では、本方法は、有効量の式Iの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む治療有効量の医薬組成物と、少なくとも1つの追加治療薬の組み合わせを投与することによる、オルトミクソウイルス科感染治療を、それを必要としている哺乳類に施すことを含む。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスA感染である。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスB感染である。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスC感染である。別の実施形態では、本願は、有効量の式Iの化合物;またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステルとオルトミクソウイルス感染細胞の接触を含むオルトミクソウイルス科RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害方法を提供する。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科RNA依存性RNAポリメラーゼは、インフルエンザウイルスARNA依存性RNAポリメラーゼである。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科RNA依存性RNAポリメラーゼは、インフルエンザウイルスBRNA依存性RNAポリメラーゼである。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科RNA依存性RNAポリメラーゼは、インフルエンザウイルスCRNA依存性RNAポリメラーゼである。別の実施形態では、オルトミクソウイルス科ウイルスに起因するウイルス感染治療における式Iの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステルの使用を提供する。別の実施形態では、本願は、a式Iの化合物;またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む第1医薬組成物;ならびにbオルトミクソウイルス感染に対して有効な少なくとも1つの追加治療薬を含む第2医薬組成物を含む医薬品の組み合わせを提供する。この実施形態の別の態様では、追加治療薬は、ウイルスのヘマグルチニン阻害剤、ウイルスのノイラミニダーゼ阻害剤、M2イオンチャネル阻害剤、オルトミクソウイルス科RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤またはシアリダーゼである。この実施形態の別の態様では、追加治療薬は、リバビリン、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、CS-8958、ファビピラビル、AVI-7100、α-1プロテアーゼ阻害剤およびDAS181からなる群から選択される。別の実施形態では、本願は、患者におけるオルトミクソウイルス感染治療方法を提供し、前記患者へ治療有効量の式Iの化合物;またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを投与することを含む。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科ウイルスは、インフルエンザウイルスAである。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科ウイルスは、インフルエンザウイルスBである。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科ウイルスは、インフルエンザウイルスCである。別の実施形態では、本願は、患者におけるオルトミクソウイルス感染治療方法を提供し、前記患者へ治療有効量の式Iの化合物;またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステル;ならびに少なくとも1つの追加治療薬を投与することを含む。この実施形態の別の態様では、追加治療薬は、リバビリン、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、CS-8958、ファビピラビル、AVI-7100、α-1プロテアーゼ阻害剤およびDAS181からなる群から選択される。別の態様では、本発明はまた、本発明の式Iの化合物の調製に有用である本明細書に開示された過程および新規の中間体も提供する。他の態様では、本発明の化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特性化、および検査の新規方法を提供する。ここで本発明のある実施形態、添付の詳細に例証される実施例、構造および式を詳細に参照する。本発明は、列挙した実施形態と併記されるが、本発明がそれらの実施形態に限定されることを意図しないことが理解される。反対に、本発明は、すべての代替物、修飾、および等価物を網羅し、これらは本発明の範囲内に含まれ得るものとする。別の実施形態では、式IIにより表した治療有効量の式Iの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含む、オルトミクソウイルス科感染治療を、それを必要としている哺乳類に施す方法を提供し、式中、変数は、式Iで定義したとおりである。式IIの化合物を投与することによりオルトミクソウイルス科感染を治療する本発明の方法の1つの実施形態では、R1はHである。この実施形態の別の態様では、R6は、H、CN、ハロゲン、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニルまたはC2~C8置換アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R6は、H、CN、メチル、エテニル、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R6はCNである。この実施形態の別の態様では、R6はメチルである。この実施形態の別の態様では、R6はエテニルである。この実施形態の別の態様では、R6はエチニルである。この実施形態の別の態様では、R10は、H、ハロゲン、CN、CHO、または置換されていてもよいヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、R10は、H、ハロゲンまたはCNである。この実施形態の別の態様では、R10はHである。この実施形態の別の態様では、R10はハロゲンである。この実施形態の別の態様では、R8はNR11R12である。この実施形態の別の態様では、R8はNH2である。この実施形態の別の態様では、R8はOR11である。この実施形態の別の態様では、R8はOHである。この実施形態の別の態様では、R9はHである。この実施形態の別の態様では、R9はNR11R12である。この実施形態の別の態様では、R9はNH2である。この実施形態の別の態様では、Raは、H、-C=OR11または-C=OOR11である。この実施形態の別の態様では、RaはHである。この実施形態の別の態様では、R7は、H、-C=OR11、-C=OOR11またはである。この実施形態の別の態様では、R7はHである。この実施形態の別の態様では、R7は、である。式IIの化合物を投与することによりオルトミクソウイルス科感染を治療する本発明の方法の1つの実施形態では、R1はFである。この実施形態の別の態様では、R6は、H、CN、ハロゲン、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニルまたはC2~C8置換アルキニルである。この実施形態の別の態様では、R6は、H、CN、メチル、エテニル、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、R6はHである。この実施形態の別の態様では、R6はCNである。この実施形態の別の態様では、R6はメチルである。この実施形態の別の態様では、R6はエテニルである。この実施形態の別の態様では、R6はエチニルである。この実施形態の別の態様では、R10は、H、ハロゲン、CN、CHO、または置換されていてもよいヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、R10は、H、ハロゲンまたはCNである。この実施形態の別の態様では、R10はHである。この実施形態の別の態様では、R10はハロゲンである。この実施形態の別の態様では、R8はNR11R12である。この実施形態の別の態様では、R8はNH2である。この実施形態の別の態様では、R8はOR11である。この実施形態の別の態様では、R8はOHである。この実施形態の別の態様では、R9はHである。この実施形態の別の態様では、R9はNR11R12である。この実施形態の別の態様では、R9はNH2である。この実施形態の別の態様では、Raは、H、-C=OR11または-C=OOR11である。この実施形態の別の態様では、RaはHである。この実施形態の別の態様では、R7は、H、-C=OR11、-C=OOR11またはである。この実施形態の別の態様では、R7はHである。この実施形態の別の態様では、R7は、である。式IIの化合物を投与することによりオルトミクソウイルス科感染を治療する本発明の方法の1つの実施形態では、各R1およびR6はHである。この実施形態の別の態様では、R10は、H、ハロゲン、CN、CHO、または置換されていてもよいヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、R10は、H、ハロゲンまたはCNである。この実施形態の別の態様では、R10はHである。この実施形態の別の態様では、R10はハロゲンである。この実施形態の別の態様では、R8はNR11R12である。この実施形態の別の態様では、R8はNH2である。この実施形態の別の態様では、R8はOR11である。この実施形態の別の態様では、R8はOHである。この実施形態の別の態様では、R9はHである。この実施形態の別の態様では、R9はNR11R12である。この実施形態の別の態様では、R9はNH2である。この実施形態の別の態様では、Raは、H、-C=OR11または-C=OOR11である。この実施形態の別の態様では、RaはHである。この実施形態の別の態様では、R7は、H、-C=OR11、-C=OOR11またはである。この実施形態の別の態様では、R7はHである。この実施形態の別の態様では、R7は、である。式I~IIの1つの実施形態では、R11またはR12は独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C4~C8カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-C=OC1~C8アルキル、-SOnC1~C8アルキルまたはアリールC1~C8アルキルである。別の実施形態では、R11およびR12はそれらが共に結合している窒素と一緒になって3~7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは-O-、-S-または-NRa-に置換されていることができる。したがって、非限定的な例として、-NR11R12部分はなどの複素環で表すことができる。式I~IIの別の実施形態では、各R3、R5、R6、R11またはR12は独立して、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニルまたはアリールC1~C8アルキルであり、前記C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニルまたはアリールC1~C8アルキルは独立して、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、NRa2またはORaに置換されていてもよい。したがって、非限定的な例として、R3、R4、R5、R6、R11またはR12は-CHNH2CH3、-CHOHCH2CH3、-CHNH2CHCH32、-CH2CF3、-CH22CHN3CH3、-CH26NH2などの部分で表すことができる。式I~IIの別の実施形態では、R3、R5、R6、R11またはR12はC1~C8アルキルであり、前記C1~C8アルキルのそれぞれの1つまたは複数の非末端炭素原子は、-O-、-S-または-NRa-に置換されていてよい。したがって、非限定的な例として、R3、R5、R6、R11またはR12は、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCHCH32、-CH2SCH3、-CH26OCH3、-CH26NCH32などの部分で表すことができる。別の実施形態では、である式I~IIの化合物;またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを提供する。定義記載のない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有するものとする。本明細書に商標名が使用される場合、出願人らは、商標名製品と商標名製品の活性医薬成分1つまたは複数を独立して含むことを意図する。本明細書で使用される本発明の化合物または式Iの化合物とは、式Iの化合物またはその医薬上許容可能な塩を意味する。同様に、分離可能な中間体に関して、式番号の化合物という語句は、式の化合物およびその医薬上許容可能な塩を意味する。アルキルとは、直鎖、第二級、第三級または環式炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキル基は、1~20個の炭素原子すなわち、C1~C20アルキル、1~8個の炭素原子すなわち、C1~C8アルキル、または1~6個の炭素原子すなわち、C1~C6アルキルを有することができる。適切なアルキル基の例としては、メチルMe、-CH3、エチルEt、-CH2CH3、1-プロピルn-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3、2-プロピルi-Pr、i-プロピル、-CHCH32、1-ブチルn-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3、2-メチル-1-プロピルi-Bu、t-ブチル、-CH2CHCH32、2-ブチルs-Bu、s-ブチル、-CHCH3CH2CH3、2-メチル-2-プロピルt-Bu、t-ブチル、-CCH33、1-ペンチルn-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3、2-ペンチル-CHCH3CH2CH2CH3、3-ペンチル-CHCH2CH32、2-メチル-2-ブチル-CCH32CH2CH3、3-メチル-2-ブチル-CHCH3CHCH32、3-メチル-1-ブチル-CH2CH2CHCH32、2-メチル-1-ブチル-CH2CHCH3CH2CH3、1-ヘキシル-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、2-ヘキシル-CHCH3CH2CH2CH2CH3、3-ヘキシル-CHCH2CH3CH2CH2CH3、2-メチル-2-ペンチル-CCH32CH2CH2CH3、3-メチル-2-ペンチル-CHCH3CHCH3CH2CH3、4-メチル-2-ペンチル-CHCH3CH2CHCH32、3-メチル-3-ペンチル-CCH3CH2CH32、2-メチル-3-ペンチル-CHCH2CH3CHCH32、2,3-ジメチル-2-ブチル-CCH32CHCH32、3,3-ジメチル-2-ブチル-CHCH3CCH33、およびオクチル-CH27CH3が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシとは、式-O-アルキルを有する基を意味し、上で定義されたアルキル基が酸素原子を介して親分子に結合されている。アルコキシ基のアルキル部分は、1~20個の炭素原子すなわち、C1~C20アルコキシ、1~12個の炭素原子すなわち、C1~C12アルコキシ、または1~6個の炭素原子すなわち、C1~C6アルコキシを有することができる。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ-O-CH3または-OMe、エトキシ-OCH2CH3または-OEt、t-ブトキシ-O-CCH33または-OtBuなどが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルとは、上に定義されるように、アルキル基の1つまたは複数の水素原子がハロゲン原子に置換されているアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、1~20個の炭素原子すなわち、C1~C20ハロアルキル、1~12個の炭素原子すなわち、C1~C12ハロアルキル、または1~6個の炭素原子すなわち、C1~C6アルキルを有することができる。適切なハロアルキル基の例としては、-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3、などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニルとは、直鎖、第二級、第三級または環式炭素原子を含み、少なくとも1個の不飽和、すなわち炭素-炭素のsp2二重結合を有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は、2~20個の炭素原子すなわち、C2~C20アルケニル、2~8個の炭素原子すなわち、C2~C8アルケニル、または2~6個の炭素原子すなわち、C2~C6アルケニルを有することができる。適切なアルケニル基の例としては、エチレンまたはビニル-CH=CH2、アリル-CH2CH=CH2、シクロペンテニル-C5H7、および5-ヘキセニル-CH2CH2CH2CH2CH=CH2が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニルとは、直鎖、第二級、第三級または環式炭素原子を含み、少なくとも1個の不飽和、すなわち炭素-炭素のsp三重結合を有する炭化水素である。例えば、アルキニル基は、2~20個の炭素原子すなわち、C2~C20アルキニル、2~8個の炭素原子すなわち、C2~C8アルキン、、または2~6個の炭素原子すなわち、C2~C6アルキニルを有することができる。適切なアルキニル基の例としては、アセチレン-C≡CH、プロパギル-CH2C≡CH、などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレンとは、親アルカンの同一炭素原子または2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去により得られる2個の一価ラジカル中心を有する飽和、分岐または直鎖または環式炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキレン基は、1~20個の炭素原子、1~10個の炭素原子、または1~6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレンラジカルとしては、メチレン-CH2-、1,1-エチル-CHCH3-、1,2-エチル-CH2CH2-、1,1-プロピル-CHCH2CH3-、1,2-プロピル-CH2CHCH3-、1,3-プロピル-CH2CH2CH2-、1,4-ブチル-CH2CH2CH2CH2-、などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニレンとは、親アルケンの同一炭素原子または2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去により得られる2個の一価ラジカル中心を有する不飽和、分岐または直鎖または環式炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルケニレン基は、1~20個の炭素原子、1~10個の炭素原子、または1~6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレンラジカルとしては、1,2-エチレン-CH=CH-が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニレンとは、親アルキンの同一炭素原子または2個の異なる炭素原子からの2個の水素原子の除去により得られる2個の一価ラジカル中心を有する不飽和、分岐または直鎖または環式炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキニレン基は、1~20個の炭素原子、1~10個の炭素原子、または1~6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレンラジカルとしては、アセチレン-C≡C-、プロパギル-CH2C≡C-、および4-ペンチニル-CH2CH2CH2C≡C-が挙げられるが、これらに限定されない。アミノとは、一般に、式-NX2式中、各Xは独立して、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルなどであるを有するアンモニア誘導体とみなすことができる窒素ラジカルを指す。窒素のハイブリッド形成は、約sp3である。非限定的なアミノタイプとしては、-NH2、-Nアルキル2、-NHアルキル、-Nカルボシクリル2、-NHカルボシクリル、-Nヘテロシクリル2、-NHヘテロシクリル、-Nアリール2、-NHアリール、-Nアルキルアリール、-Nアルキルヘテロシクリル、-Nカルボシクリルヘテロシクリル、-Nアリールヘテロアリール、-Nアルキルヘテロアリールなどが挙げられる。アルキルアミノという用語は、少なくとも1つのアルキル基に置換されているアミノ基を指す。アミノ基の非限定的な例としては、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-NHCH2CH3、-NCH2CH32、-NHフェニル、-Nフェニル2、-NHベンジル、-Nベンジル2などが挙げられる。置換アルキルアミノは、一般に、上に定義されるように、本明細書に定義される少なくとも1つの置換アルキルがアミノ窒素原子に結合するアルキルアミノ基を指す。置換アルキルアミノの非限定的な例としては、-NHアルキレン-CO-OH、-NHアルキレン-CO-O-アルキル、-Nアルキレン-CO-OH2、-Nアルキレン-CO-O-アルキル2などが挙げられる。アリールとは、親芳香環系の炭素原子1個から水素原子1個を除去することによって誘導される芳香炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は6~20個の炭素原子、6~14個の炭素原子、または6~10個の炭素原子を有することができる。典型的なアリール基としては、ベンゼン例えば、フェニル、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキルとは、炭素原子典型的には、末端炭素原子すなわちsp3炭素原子に結合している水素原子の1個がアリールラジカルに置換されている非環式アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、7~20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、1~6個の炭素原子であり、アリール部分は、6~14個の炭素原子である。アリールアルケニルとは、炭素原子典型的には、末端炭素原子すなわちsp3炭素原子であるが、sp2炭素原子でもあるに結合した水素原子の1個がアリールラジカルに置換されている非環式アルケニルラジカルを指す。アリールアルケニルのアリール部分は、例えば、本明細書に開示された任意のアリール基を含むことができ、アリールアルケニルのアルケニル部分は、例えば、本明細書に開示された任意のアルケニル基を含むことができる。アリールアルケニル基は、8~20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルケニル部分は、2~6個の炭素原子であり、アリール部分は、6~14個の炭素原子である。アリールアルキニルとは、炭素原子典型的には、末端炭素原子すなわちsp3炭素原子であるが、sp炭素原子でもあるに結合した水素原子の1個が、アリールラジカルに置換されている非環式アルキニルラジカルを指す。アリールアルキニルのアリール部分は、例えば、本明細書に開示された任意のアリール基を含むことができ、アリールアルキニルのアルキニル部分は、例えば、本明細書に開示された任意のアルキニル基を含むことができる。アリールアルキニル基は、8~20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキニル部分は、2~6個の炭素原子であり、アリール部分は、6~14個の炭素原子である。アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなどについての言及における置換された、例えば、置換アルキル、置換アルキレン、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリル、および置換カルボシクリルという用語は、1つまたは複数の水素原子がそれぞれ独立して非水素置換基に置換されているアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意味する。典型的な置換基としては、-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-NRb3、=NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHC=ORb、-OC=ORb、-NHC=ONRb2、-S=O2-、-S=O2OH、-S=O2Rb、-OS=O2ORb、-S=O2NRb2、-S=ORb、-OP=OORb2、-P=OORb2、-P=OO-2、-P=OOH2、-POORbO-、-C=ORb、-C=OX、-CSRb、-COORb、-COO-、-CSORb、-COSRb、-CSSRb、-CONRb2、-CSNRb2、-C=NRbNRb2式中、各Xは独立して、ハロゲン:F、Cl、Br、もしくはIが挙げられるが、これらに限定されず;ならびに各Rbは独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基も同様に置換されていてよい。別段の定めのない限り、置換可能な部分を2つ以上有するアリールアルキルなどの基と併用して置換されたという用語が使用される場合、置換基は、アリール部分、アルキル部分、または両方に結合することができる。本明細書で使用されるプロドラッグという用語は、生体系に投与時に自発的化学反応1つまたは複数、酵素触媒化学反応1つまたは複数、光分解、および/または代謝化学反応1つまたは複数の結果として薬剤物質、すなわち、活性成分を生成する任意の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、治療的活性化合物の共有修飾類似体または潜在型である。式I~IIの化合物の置換基および他の部分は、許容可能に安定した医薬組成物中に製法できる、医薬上有用な化合物を提供する上で十分に安定した化合物を提供するために選択されるべきであることを当業者は認識するであろう。かかる安定性を有する式I~IIの化合物は本発明の範囲内であることが企図される。ヘテロアルキルとは、1つまたは複数の炭素原子が、ヘテロ原子O、N、またはSなどに置換されているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子例えば、O、N、またはSに置換されている場合、結果として生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基例えば、-OCH3など、アミン例えば、-NHCH3、-NCH32など、またはチオアルキル基例えば、-SCH3である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子がヘテロ原子例えば、O、N、またはSに置換されている場合、結果として生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル例えば、-CH2CH2-O-CH3など、アルキルアミン例えば、-CH2NHCH3、-CH2NCH32など、またはチオアルキルエーテル例えば、-CH2-S-CH3である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子例えば、O、N、またはSに置換されている場合、結果として生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基例えば、-CH2CH2-OH、アミノアルキル基例えば、-CH2NH2、またはアルキルチオール基例えば、-CH2CH2-SHである。ヘテロアルキル基は、例えば、1~20個の炭素原子、1~10個の炭素原子、または1~6個の炭素原子を有することができる。C1~C6ヘテロアルキル基は、1~6個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。本明細書で使用される複素環またはヘテロシクリルとしては、非限定的な例として、Paquette,LeoA.;PrinciplesofModernHeterocyclicChemistryW.A.Benjamin,NewYork,1968の、特に1章、3章、4章、6章、7章、および9章;TheChemistryofHeterocyclicCompounds,ASeriesofMonographsJohnWileySons,NewYork,1950年から現在までの特に13巻、14巻、16巻、19巻、および28巻;ならびにJ.Am.Chem.Soc.196082:5566に記載の複素環が挙げられる。本発明の1つの具体的な実施形態では、複素環とは、1個または複数例えば1、2、3、または4個の炭素原子がヘテロ原子例えばO、N、またはSに置換されている、本明細書で定義されたカルボシクリルを含む。複素環またはヘテロシクリルという用語は、飽和環、部分的不飽和環、および芳香環すなわち、芳香族複素環を含む。置換ヘテロシクリルは、例えば、カルボニル基を含む、本明細書で開示される置換基のいずれかで置換複素環を含む。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は:である。非限定的な複素環の例としては、、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジルピペリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス-テトラヒドロフラニル:が挙げられる。非限定的な例として、炭素結合複素環は、ピリジンの2位、3位、4位、5位、もしくは6位、ピリダジンの3位、4位、5位、もしくは6位、ピリミジンの2位、4位、5位、もしくは6位、ピラジンの2位、3位、5位、もしくは6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの2位、3位、4位、もしくは5位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの2位、4位、もしくは5位、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの3位、4位、もしくは5位、アジリジンの2位もしくは3位、アゼチジンの2位、3位、もしくは4位、キノリンの2位、3位、4位、5位、6位、7位、もしくは8位、またはイソキノリンの1位、3位、4位、5位、6位、7位、もしくは8位で結合されている。さらにより典型的には、炭素結合複素環としては、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-ピラジニル、6-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、もしくは5-チアゾリルが挙げられる。非限定的な例として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの1位、イソインドール、もしくはイソインドリンの2位、モルホリンの4位、およびカルバゾールまたはβ-カルボリンの9位で結合されている。さらにより典型的には、窒素結合複素環としては、1-アジリジル、1-アゼテジル、1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリル、および1-ピペリジニルが挙げられる。ヘテロシクリルアルキルとは、炭素原子典型的には、末端炭素原子すなわちsp3炭素原子に結合した水素原子の1個が、ヘテロシクリルラジカルすなわち、ヘテロシクリル-アルキレン部分に置換されている非環式アルキルラジカルを指す。典型的にヘテロシクリルアルキル基としては、ヘテロシクリル-CH2-、2-ヘテロシクリルエタン-1-イルなど式中ヘテロシクリル部分は、PrinciplesofModernHeterocyclicChemistryに記載のものを含む上記の任意のヘテロシクリル基を含むが挙げられるが、これらに限定されない。当業者はまた、生成基が化学的に安定している限り、ヘテロシクリル基が炭素-炭素結合または炭素-ヘテロ原子結合によりヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合することができることを理解するであろう。ヘテロシクリルアルキル基は、3~20個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、1~6個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は2~14個の炭素原子である。非限定的なヘテロシクリルアルキルの例としては、チアゾリルメチル、2-チアゾリルエタン-1-イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなどの複素環を含む5員硫黄、酸素、および/または窒素、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなどの複素環を含む6員硫黄、酸素、および/または窒素が挙げられる。ヘテロシクリルアルケニルとは、炭素原子典型的には、末端炭素原子すなわちsp3炭素原子であるが、sp2炭素原子でもあるに結合した水素原子の1個が、ヘテロシクリルラジカルすなわち、ヘテロシクリル-アルケニレン部分に置換されている非環式アルケニルラジカルを指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分はPrinciplesofModernHeterocyclicChemistryに記載のものを含む本明細書に記載の任意のヘテロシクリル基を含み、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は、本明細書に開示された任意のアルケニル基を含む。当業者はまた、生成基が化学的に安定している限り、ヘテロシクリル基が炭素-炭素結合または炭素-ヘテロ原子結合によりヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分に結合することができることを理解するであろう。ヘテロシクリルアルケニル基は、4~20個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は、2~6個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は2~14個の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキニルとは、炭素原子典型的には、末端炭素原子すなわちsp3炭素原子であるが、sp炭素原子でもあるに結合した水素原子の1個が、ヘテロシクリルラジカルすなわち、ヘテロシクリル-アルキニレン部分に置換されている非環式アルキニルラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分はPrinciplesofModemHeterocyclicChemistryに記載のものを含む本明細書に記載の任意のヘテロシクリル基を含み、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、本明細書に開示された任意のアルキニル基を含む。当業者はまた、生成基が化学的に安定している限り、ヘテロシクリル基が炭素-炭素結合または炭素-ヘテロ原子結合によりヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分に結合することができることを理解するであろう。ヘテロシクリルアルキニル基は、4~20個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、2~6個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は2~14個の炭素原子である。ヘテロアリールとは、環中に少なくとも1つのヘテロ原子を有する一価芳香族ヘテロシクリルを指す。芳香環中に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定的な例としては、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどを含む、ヘテロシクリルの定義に列挙した芳香環のすべてが挙げられる。炭素環またはカルボシクリルとは、単環として3~7個の炭素原子、二環として7~12個の炭素原子、および多環として最大約20個の炭素原子を有する飽和すなわち、シクロアルキル、部分的な不飽和例えば、シクロアケニル、シクロアルカジエニルなどまたは芳香環を指す。単環炭素環は3~7環原子、さらにより典型的には、5または6環原子を有する。二環炭素環は7~12環原子、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]もしくは[6,6]系として配列されるか、またはビシクロ[5,6]もしくは[6,6]系として配列される9もしくは10環原子、またはスピロ融合環を有する。単環炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、l-シクロヘキサ-3-エニル、およびフェニルが挙げられる。ビシクロ炭素環の非限定的な例としては、ナフチル、テトラヒドロナフタリン、およびデカリンが挙げられる。カルボシクリルアルキルとは、炭素原子に結合している水素原子の1個が、本明細書に記載のカルボシクリルラジカルに置換されている非環式アキルラジカルを指す。典型的であるが限定されないカルボシクリルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。アリールヘテロアルキルとは、本明細書に定義されるように炭素原子またはヘテロ原子のいずれかと結合し得る水素原子がアリール基に置換されている、本明細書に定義されるヘテロアルキルを指す。アリール基は、生成したアリールヘテロアルキル基が化学的に安定した部分を提供する限り、ヘテロアルキル基の炭素原子、またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合し得る。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式-アルキレン-O-アリール、-アルキレン-O-アルキレン-アリール、-アルキレン-NH-アリール、-アルキレン-NH-アルキレン-アリール、-アルキレン-S-アリール、-アルキレン-S-アルキレン-アリールなどを有することができる。さらに、上の一般式の任意のアルキレン部分は、本明細書に定義または例示された任意の置換基とさらに置換されていることができる。ヘテロアリールアルキルとは、本明細書に定義されるように水素原子がヘテロアリール基に置換されている、本明細書に定義されるアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例としては、-CH2-ピリジニル、-CH2-ピロリル、-CH2-オキサゾリル、-CH2-インドリル、-CH2-イソインドリル、-CH2-プリニル、-CH2-フラニル、-CH2-チエニル、-CH2-ベンゾフラニル、-CH2-ベンゾチオフェニル、-CH2-カルバゾリル、-CH2-イミダゾリル、-CH2-チアゾリル、-CH2-イソキサゾリル、-CH2-ピラゾリル、-CH2-イソチアゾリル、-CH2-キノリル、-CH2-イソキノリル、-CH2-ピリダジル、-CH2-ピリミジル、-CH2-ピラジル、-CHCH3-ピリジニル、-CHCH3-ピロリル、-CHCH3-オキサゾリル、-CHCH3-インドリル、-CHCH3-イソインドリル、-CHCH3-プリニル、-CHCH3-フラニル、-CHCH3-チエニル、-CHCH3-ベンゾフラニル、-CHCH3-ベンゾチオフェニル、-CHCH3-カルバゾリル、-CHCH3-イミダゾリル、-CHCH3-チアゾリル、-CHCH3-イソキサゾリル、-CHCH3-ピラゾリル、-CHCH3-イソチアゾリル、-CHCH3-キノリル、-CHCH3-イソキノリル、-CHCH3-ピリダジル、-CHCH3-ピリミジル、-CHCH3-ピラジルなどが挙げられる。式I~IIの化合物の特定部分例えば、置換されていてもよいアリール基について言及する置換されていてもよいという用語は、全置換基が水素であるか、または該部分の1つもしくは複数の水素が、置換された定義下に列挙されたものなどの置換基により置換されていてよい部分を指す。式I~IIの化合物の特定部分例えば、前記C1~C8アルキルの炭素原子が-O-、-S-、または-NRa-により置換されていてよいについて言及する置換されていてもよいという用語は、C1~C8アルキルの1つまたは複数のメチレン基は、0、1、2、またはそれ以上の特定基例えば、-O-、-S-、または-NRa-により置換されていてよいことを意味する。アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン部分について言及する用語非末端炭素原子1つまたは複数とは、該部分の第1炭素原子と該部分内の最終炭素原子間を媒介する該部分内の炭素原子を指す。したがって、非限定的な例として、アルキル部分-CH2CH2CH2CH3またはアルキレン部分-CH2CH2CH2CH2内のC原子は非末端炭素原子とみなされる。あるYおよびY1代替物は、NORまたはNOORなどの窒素酸化物である。本明細書に示すように炭素原子に結合するこれらの窒素酸化物は、それぞれ、などの別々の基を帯電させることにより表すこともでき、本発明を説明する目的における上記表示と等価物であるものとする。リンカーまたはリンクとは、原子の共有結合または鎖を含む化学部分を意味する。リンカーとしては、反復単位のアルキロキシ例えばポリエチレンオキシ、PEG、ポリメチレンオキシおよびアルキルアミノ例えばポリエチレンアミノ、Jeffamine商標;ならびに二価酸エステルおよびアミド琥珀酸塩、サクシンアミド、ジグリコレート、マロネート、およびカプロアミドなどが挙げられる。酸素結合、窒素結合、炭素結合、硫黄結合、またはリン結合などの用語は、部分内の複数タイプの原子を使用することにより2つの部分間の結合を形成できる場合、部分間で形成される結合は、特定原子を介することを意味する。例えば、窒素結合したアミノ酸は、アミノ酸の酸素または炭素原子を介してではなくアミノ酸の窒素原子を介して結合する。別段の定めのない限り、式I~IIの化合物の炭素原子は、4価を有するものとする。炭素原子が4価を提供する上で十分な数の結合変数を有さない一部の化学構造表示において、4価を提供する必要がある残りの炭素置換基は水素とみなされるべきである。例えば、は、と同じ意味である。保護基とは、官能基の特性または化合物全体の特性を隠すかまたは改変する化合物部分を指す。保護基の化学構造は広範囲に変わる。保護基の1つの機能は、親薬物質の合成において中間体としての役割を果たす。化学的保護基および保護/脱保護の戦略は、当該技術分野において周知である。ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,TheodoraW.GreeneJohnWileySons,Inc.,NewYork,1991を参照されたい。保護基は、ある官能基の反応性を隠して所望の化学反応の有効性を補助するため、例えば化学結合を順番に、計画された様式で形成および破壊するために使用されることが多い。化合物の官能基の保護は、極性、親油性疎水性、および共通の分析方法により測定できる他の特性など、保護される官能基の反応性の他に他の物理的特性を改変する。化学的に保護された中間体は、単独で生物学的に活性であっても不活性であってもよい。保護された化合物はまた、インビトロおよびインビボで、改変されたか、場合によっては、最適化された特性細胞膜の通過ならびに酵素分解もしくは腐骨化耐性などを示し得る。この役割において、意図された治療効果を有する保護された化合物は、プロドラッグと称される場合もある。保護基の別の機能は、親薬をプロドラッグに転換し、これによって、プロドラッグのインビボ変換時に親薬を放出することである。活性プロドラッグは、親薬より効果的に吸収され得るため、プロドラッグは、インビボで親薬より高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の例においてはインビトロで、またはプロドラッグの場合においてはインビボでの、いずれかで除去される。化学中間体の場合、脱保護後に生成した生成物、例えばアルコールが生理的許容可能であることは特に重要ではないが、一般的には、生成物が薬理学的に無害であれば、より望ましい。プロドラッグ部分とは、代謝中にか、全身でか、細胞内でか、加水分解によってか、酵素切断によってか、または他の何らかのプロセスによって、活性阻害化合物から分離される不安定な官能基を意味するBundgaard,Hans,DesignandApplicationofProdrugsinTextbookofDrugDesignandDevelopment1991,P.Krogsgaard-LarsenandH.Bundgaard,Eds.HarwoodAcademicPublishers,pp.113-191。本発明のホスホン酸塩プロドラッグ化合物との酵素により活性化される機序が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬剤送達、生物学的利用能および有効性を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を増強するように働くことができる。プロドラッグ部分は、活性代謝産物または薬剤自体を含み得る。例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル-CH2OC=OR30およびアシルオキシメチルカーボネート-CH2OC=OOR30式中、R30はC1~C6アルキル、C1~C6置換アルキル、C6~C20アリールまたはC6~C20置換アリールであるが挙げられる。アシルオキシアルキルエステルは、最初、カルボン酸のプロドラッグ戦略として使用され、次いで、リン酸塩およびホスホン酸塩に応用されたFarquharetal1983J.Pharm.Sci.72:324;さらに米国特許第4816570号、同第4968788号、同第5663159号および同第5792756号により。本発明のある化合物では、プロドラッグ部分は、リン酸基の一部である。アシルオキシアルキルエステルは、リン酸を細胞膜を横切って送達し、経口生物学的利用能を増強するために使用し得る。アシルオキシアルキルエステルに近い改変物であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル炭酸塩もまた、本発明の化合物の組み合わせにおけるプロドラッグ部分として経口生物学的利用能を増強し得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシPOM-CH2OC=OCCH33である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネートPOC-CH2OC=OOCCH33である。リン酸基は、リン酸プロドラッグ部分であり得る。プロドラッグ部分は、加水分解に感受性であり得るピバロイルオキシメチルカーボネートPOCまたはPOM基が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、プロドラッグ部分は、酵素増強切断乳酸塩エステルまたはホスホナミデートエステル基などに感受性であり得る。リン基のアリールエステル、特にフェニルエステルは、経口生物学的利用能を増強することが報告されているDeLambertetal1994J.Med.Chem.37:498。ホスフェートに対するオルト位にカルボン酸エステルを含むフェニルエステルについても記載されているKhamneiandTorrence,1996J.Med.Chem.39:4109-4115。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成することが報告されている。いくつかの場合において、オルト位またはパラ位の置換基は、加水分解を加速し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似体は、酵素例えばエステラーゼ、オキシダーゼなどの作用によって、フェノール化合物を生成し得、これは続いてベンジルのC-O結合で切断されてリン酸およびキノンメチド中間体を生成する。このクラスのプロドラッグの例は、Mitchelletal1992J.Chem.Soc.PerkinTrans.72345;BrooketalWO91/19721号により記載されている。さらに、ベンジルのメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含む他のベンジルプロドラッグについて記載されているGlazieretalWO91/19721号。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルはエチルチオ基を含み、このエチルチオ基において、チオール基はアシル基でエステル化されているかまたは別のチオール基と結合しているかのいずれかでジスルフィドを形成している。このジスルフィドの脱エステル化または還元は遊離チオ中間体を生成し、このチオ中間体は続いて、リン酸とエピスルフィドに分解されるPuechetal1993AntiviralRes.,22:155-174;Benzariaetal1996J.Med.Chem.39:4958。環式ホスホン酸塩エステルはまた、リン含有化合物のプロドラッグとしても記載されているErionetal、米国特許第6312662号。化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、多形体、偽多型は、式Iまたは式IIの範囲内であり、それらの医薬上許容可能な塩は本発明に含まれることに留意されたい。かかるエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物はすべて、本発明の範囲内である。式I~IIの化合物ならびにそれらの医薬上許容可能な塩は、異なる多形体または偽多型として存在し得る。本明細書で使用される結晶多型とは、異なる結晶構造で存在する結晶化合物の能力を意味する。結晶多型は、異なる水溶液晶パッキングパッキング多型に起因してもよいし、同じ分子で異なる配座異性体間の異なるパッキング配座多型に起因してもよい。本明細書で使用される結晶偽多型とは、異なる結晶構造で存在する化合物の水和物または溶媒和物の能力を意味する。本発明の偽多型は、異なる結晶パッキングパッキング偽多型に起因して存在してもよいし、同じ分子で異なる配座異性体間の異なるパッキング配座偽多型に起因して存在してもよい。本発明は、式I~IIの化合物のすべての多形体および偽多型ならびにそれらの医薬上許容可能な塩を含む。式I~IIの化合物ならびにそれらの医薬上許容可能な塩はまた、非晶質固体としても存在し得る。本明細書で使用される非晶質固体は、固体中の原子位置順が長距離となっていない固体である。この定義は、結晶サイズが2ナノメートル以下である場合にも同様に適用される。添加物溶媒などは、本発明の非晶質型作製に使用し得る。本発明は、式I~IIの化合物の全非晶質型ならびにそれらの医薬上許容可能な塩を含む。選択された置換基を含む式I~IIの化合物が再帰的な程度まで存在する。本文脈において、再帰的置換基とは、ある置換基がそれ自体の別の例として列挙され得ることを意味する。かかる置換基の再帰的性質のため、理論的には、任意の所定の実施形態において、大量の化合物が存在し得る。例えば、Rxは、Ry置換基を含む。Ryは、Rであることができる。Rは、W3であることができる。W3は、W4であることができ、W4は、RであるかまたはRyを含む置換基を含むことができる。かかる置換基の総数は、意図する化合物の所望の特性により合理的に制限されることが医薬品化学の当業者により理解される。かかる特性の非限定的な例としては、物理的特性分子量、溶解度またはログPなど、適応特性意図する標的に対する活性など、および実用特性合成の容易性などが挙げられる。非限定的な例として、ある実施形態では、W3およびRyは、再帰的置換基である。典型的には、所定の実施形態において、各再帰的置換は独立して、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、または0回起こることができる。より典型的には、所定の実施形態において、各再帰的置換は独立して、12回以下起こることができる。さらにより典型的には、所定の実施形態において、各再帰的置換は独立して、3回以下起こることができる。例えば、所定の実施形態において、W3は0~8回起こり、Ryは0~6回起こる。さらにより典型的には、所定の実施形態において、W3は0~6回起こり、Ryは0~4回起こる。再帰的置換基は、本発明の意図された態様である。医薬品化学の当業者は、かかる置換基の汎用性を理解する。本発明の実施形態において再帰的置換基が存在する程度まで、総数は上に説明するように決定する。量に関して使用される約という修飾語句は所定値を含み、文脈に示された意味を有する例えば、特定量の測定に伴う誤差程度を含む。式I~IIの化合物は、R7としてリン酸基を含み得、これは、プロドラッグ部分であり得、式中、各YもしくはY1は独立して、O、S、NR、NOR、NOR、NOOR、もしくはN-NR2であり;W1およびW2は、一緒になったときに、-Y3CRy23Y3-であり;またはW1もしくはW2の1つはR3もしくはR4のいずれかと一緒になって-Y3-であり、W1もしくはW2の他方は式Iaであり;または各W1およびW2は、独立して、式Ia基であり、式中:各Y2は独立して、単結合、O、CR2、NR、NOR、NOR、NOOR、N-NR2、S、S-S、SO、もしくはSO2であり;各Y3は独立して、O、S、もしくはNRであり;M2は、0、1もしくは2であり;各Ryは独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C=Y1R、-C=Y1OR、-C=Y1NR2、-NR2、-NR3、-SR、-SOR、-SO2R、-SOOR、-SO2OR、-OC=Y1R、-OC=Y1OR、-OC=Y1NR2、-SC=Y1R、-SC=Y1OR、-SC=Y1NR2、-NRC=Y1R、-NRC=Y1OR、もしくは-NRC=Y1NR2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、保護基もしくはW3であり;または同一炭素原子上の2つのRyは一緒になったときに、3~7個の炭素原子の炭素環を形成し;各RXは独立して、Ry、保護基、もしくは式であり、式中:M1a、M1c、およびM1dは独立して、0もしくは1であり;M12cは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12であり;各RはH、ハロゲン、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニル、C2~C8置換アルキニル、C6~C20アリール、C6~C20置換アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C2~C20置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキルもしくは保護基であり;W3は、W4もしくはW5であり;W4はR、-CY1Ry、-CY1W5、-SO2Ry、もしくは-SO2W5であり;ならびにW5は独立して、0~3個のRy基に置換されている炭素環もしくは複素環である。W5炭素環およびW5複素環は独立して、0~3個のRy基に置換されていてよい。W5は、単環または二環の炭素環または複素環を含む飽和、不飽和または芳香環であり得る。W5は、3~10環原子、例えば、3~7環原子を有し得る。W5環は、3環原子を含む場合に飽和、4環原子を含む場合に飽和またはモノ不飽和、5環原子を含む場合に飽和、または単環もしくは二環の不飽和、ならびに6環原子を含む場合に飽和、単環もしくは二環の不飽和もしくは芳香環である。W5複素環は、3~7環員2~6個の炭素原子ならびにN、O、P、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する単環または7~10環員4~9個の炭素原子ならびにN、O、P、およびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する二環であり得る。W5複素単環は、3~6環原子2~5個の炭素原子ならびにN、O、およびSから選択される1~2個のヘテロ原子;または5もしくは6環原子3~5個の炭素原子ならびにNおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を有し得る。W5複素二環は、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]もしくは[6,6]系として配列される7~10環原子6~9個の炭素原子ならびにN、O、およびSから選択される1~2個のヘテロ原子;またはビシクロ[5,6]もしくは[6,6]系として配列される9~10環原子8~9個の炭素原子ならびにNおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子を有する。W5複素環は、安定した共有結合により炭素、窒素、硫黄または他の原子を介してY2に結合し得る。W5複素環としては、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、s-トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニル、およびピロリルが挙げられる。W5の例としてはまた、なども挙げられるが、これらに限定されない。W5炭素環および複素環は、上に定義されるように、独立して、0~3個のR基に置換されていてよい。例えば、置換されたW5炭素環としては、が挙げられる。置換フェニル炭素環の例としては、が挙げられる。式I~IIの化合物のの実施形態は、などの構造を含み、式中、各Y2bは独立して、OまたはNRである。この実施形態の別の態様では、各Y2bはOであり、各RXは独立して、であり、式中、M12cは、1、2または3であり、各Y2は独立して、単結合、O、CR2、またはSである。この実施形態の別の態様では、Y2b-RXの片方はNHRであり、Y2b-RXの他方はO-RXであり、式中RXは、であり、式中、M12cは2である。この実施形態の別の態様では、各Y2bはOであり、各RXは独立して、であり、式中、M12cは2である。この実施形態の別の態様では、各Y2bはOであり、各RXは独立して、であり、式中、M12cは1であり、Y2は、単結合、O、またはCR2である。式I~IIIの化合物のの他の実施形態は、などの構造を含み、式中、各Y3は独立して、OまたはNRである。この実施形態の別の態様では、各Y3はOである。この実施形態の別の態様では、構造であり、式中、Ryは、本明細書に定義されるW5である。式I~IIのの別の実施形態は、構造を含み、式中、各Y2cは独立して、O、NRyまたはSである。式I~IIの化合物のの別の実施形態は、式中、W1またはW2の片方はR3のいずれかと一緒になって-Y3-であり、W1またはW2の他方は式Iaである構造を含む。かかる実施形態は、から選択される式Ibの化合物により表される。式Ibの実施形態の別の態様では、各YおよびY3はOである。式Ibの実施形態の別の態様では、W1またはW2はY2b-RXであり;各Y、Y3およびY2bはOであり、RXは、であり、式中、M12cは、1、2または3であり、各Y2は独立して、単結合、O、CR2、またはSである。式Ibの実施形態の別の態様では、W1またはW2はY2b-RXであり;各Y、Y3およびY2bはOであり、RXは、であり、式中、M12cは2である。式Ibの実施形態の別の態様では、W1またはW2はY2b-RXであり:各Y、Y3およびY2bはOであり、RXは、であり、式中、M12cは1であり、Y2は、単結合、O、またはCR2である。式I~IIの化合物のの別の実施形態は、構造を含み、式中、W5は炭素環フェニルまたは置換フェニルなどである。この実施形態の別の態様では、構造であり、式中、Y2bはOまたはNRであり、フェニル炭素環は、0~3個のR基に置換されている。この構造の実施形態の別の態様では、RXは、であり、式中、M12cは、1、2または3であり、各Y2は独立して、単結合、O、CR2、またはSである。式I~IIのの別の実施形態は、構造を含む。アミノ酸および乳酸塩部分のキラル炭素は、R配置またはS配置のいずれかであってもラセミ混合物であってもよい。式I~IIのの別の実施形態は、構造であり、式中、各Y2は独立して、-O-または-NH-である。この実施形態の別の態様では、Ryは、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニルまたはC2~C8置換アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ryは、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニルもしくはC2~C8置換アルキニルであり;ならびにRはCH3である。この実施形態の別の態様では、Ryは、C1~C8アルキル、C1~C8置換アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8置換アルケニル、C2~C8アルキニルまたはC2~C8置換アルキニルであり;Rは、CH3であり;ならびに各Y2は、-NH-である。この実施形態の態様では、W1およびW2は独立して、窒素結合、天然アミノ酸または天然アミノ酸エステルである。この実施形態の別の態様では、W1およびW2は独立して、天然2-ヒドロキシカルボン酸または天然2-ヒドロキシカルボン酸エステルであり、前記酸またはエステルは、2-ヒドロキシ基を介してPに結合されている。式Iまたは式IIのの別の実施形態は、構造である。この実施形態の1つの態様では、各RXは独立して、C1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様では、各RXは独立して、C6~C20アリールまたはC6~C20置換アリールである。1つの好ましい実施形態では、は、から選択される。式I~IIのの別の実施形態は、構造であり、式中、W1およびW2は独立して、下表20.1~20.37および下表30.1の式の1つから選択される。表20.1~20.37に使用される変数例えば、W23、R21などは、別段の定めのない限り、表20.1~20.37のみに付随する。表20.1~20.37に使用される変数は、以下の定義を有する:各R21は独立して、HもしくはC1~C8アルキルであり;各R22は独立して、H、R21、R23もしくはR24であり、式中、各R24は独立して、0~3個のR23に置換されており;各R23は独立して、R23a、R23b、R23cもしくはR23dであり、R23がヘテロ原子へ結合する場合、R23は、R23cもしくはR23dであり;各R23aは独立して、F、Cl、Br、I、-CN、N3もしくは-NO2であり;各R23bは独立して、Y21であり;各R23cは独立して、-R2x、-NR2xR2x、-SR2x、-SOR2x、-SO2R2x、-SOOR2x、-SO2OR2x、-OC=Y21R2x、-OC=Y21OR2x、-OC=Y21NR2xR2x、-SC=Y21R2x、-SC=Y21OR2x、-SC=Y21NR2xR2x、-NR2xC=Y21R2x、-NR2xC=Y21OR2x、もしくは-NRXC=Y21NR2xR2Xであり;各R23dは独立して、-C=Y21R2x、-C=Y21OR2xもしくは-C=Y21NR2xR2xであり;各R2xは独立して、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリール、ヘテロアリールであり;または2つのR2xはそれらが共に結合している窒素と一緒になって3~7員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の1つは-O-、-S-もしくは-NR21-に置換されていることができ;ならびに、前記C1~C8アルキルのそれぞれの1個もしくは複数の非末端炭素原子は、-O-、-S-または-NR21-に置換されていてよく;各R24は独立して、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、もしくはC2~C8アルキニルであり;各R25は独立してR24であり、各R24は、0~3個のR23基に置換されており;各R25aは独立して、C1~C8アルキレン、C2~C8アルケニレン、もしくはC2~C8アルキニレンであり、前記C1~C8アルキレン、C2~C8アルケニレン、もしくはC2~C8アルキニレンの任意の1つは、0~3個のR23基に置換されており;各W23は独立して、W24もしくはW25であり;各W24は独立して、R25、-C=Y21R25、-C=Y21W25、-SO2R25、もしくは-SO2W25であり;各W25は独立して、0~3個のR22基に置換されている炭素環もしくは複素環であり;ならびに各Y21は独立して、OもしくはSである。RXの実施形態としては、エステル、カルバメート、炭酸塩、チオエステル、アミド、チオアミドおよび尿素基:が挙げられる。本明細書に記載の本発明の化合物への言及はいずれも、それらの生理的許容可能な塩への言及も含む。本発明の化合物の生理的許容可能な塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類など適切な塩基に由来する塩例えば、Na、Li、K、Ca2およびMg2、アンモニウムおよびNR4式中、Rは、本明細書に定義されるが挙げられる。窒素原子またはアミノ基の生理的許容可能な塩としては、a無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などで形成された酸付加塩;b有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、2-ヒドロキシ-3-ナフテート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシンなどで形成された塩;ならびにc元素アニオン、例えば、塩素、臭素、およびヨウ素で形成された塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理的許容可能な塩としては、前記化合物のアニオンと適切なカチオンNaおよびNR4などとの組み合わせが挙げられる。治療使用において、本発明の化合物の活性成分の塩は生理的許容可能である、すなわち、生理的許容可能な酸または塩基に由来する塩である。しかしながら、生理的許容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理的許容可能な化合物の調製または精製における用途に見出し得る。生理的許容可能な酸または塩基の由来有無を問わず、すべての塩が本発明の範囲内である。最終的に、本明細書の組成物は、非イオン化、ならびに両性イオン形態、および水和物としての化学量論量の水との組み合わせにおける本発明の化合物を含むことが理解されるべきである。式I~IIに例示される本発明の化合物は、不斉中心、例えばキラル炭素またはリン原子を有し得る。したがって、本発明の化合物は、すべての立体異性体のラセミ混合物エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体などを含む。さらに、本発明の化合物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子で富化または分解光学異性体を含む。すなわち、描写から明らかな不斉中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供する。ラセミおよびジアステレオマーの両混合物、ならびに単離もしくは合成され、実質的にそれらのエナンチオマーもしくはジアステレオマーパートナーを含まない個々の光学異性体は、すべて本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、例えば、光学活性添加物例えば、酸または塩基で形成されたジアステレオマー塩の分離などの周知の技術を介して、個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離してから、光学活性物質へ変換し戻す。ほとんどの例において、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体で開始する立体特異反応法により合成される。キラルという用語は、鏡像パートナーの重ねることができない特性を有する分子を指し、一方アキラルという用語は、それらの鏡像パートナー上に重ねることができる分子を意味する。立体異性体という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。ジアステレオマーとは、2つ以上の不斉中心を有し、これらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順によって分離し得る。エナンチオマーとは、互いに重ねることができない鏡像である化合物の2つの立体異性体を指す。本明細書において使用される立体化学の定義および規定は、一般に、S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms1984McGraw-HillBookCompany,NewYork;およびEliel,E.およびWilen,S.,StereochemistryofOrganicCompounds1994JohnWileySons,Inc.,NewYorkに従う。多くの有機化合物は、面偏光面の回転能を有する光学活性形態で存在する。光学活性化合物の説明において、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、その不斉中心1つまたは複数に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞dおよびl、DおよびL、またはおよび-は、化合物による平面偏光の回転徴候を示すために使用され、S、-、またはlは化合物が左旋性であることを意味し、対してR、またはdの接頭辞がついた化合物は右旋性である。所定の化学構造において、これらの立体異性体は、互いに鏡像である点を除いて同じである。特定の立体異性体はエナンチオマーと称される場合もあり、かかる異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの50:50混合物はラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、化学反応または化学過程中に立体選択または立体特異性がない場合に起こり得る。ラセミ混合物およびラセミ体という用語は、光学活性を欠く2種のエナンチオマー種の等モル混合物を指す。本明細書に記載の化合物が、複数の同一指定基、例えば、RまたはR1に置換されている場合、基は同じでも異なってもよく、すなわち、各基は独立して、選択されることが理解される。波線は、隣接構造、基、部分、または原子への共有結合部位を示す。ある場合では、本発明の化合物は、互変異性異性体としても存在することができる。非局在化共鳴構造の1つのみを示し得るが、かかる形態はすべて本発明の範囲内であることが企図される。例えば、エナミン互変異性体はプリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系において存在でき、それらの可能な互変異性型はすべて本発明の範囲内である。オルトミクソウイルス科RNA依存性RNAポリメラーゼの阻害方法本発明の別の態様は、本発明の組成物を用いた、オルトミクソウイルス科ウイルス含有の疑いがある試料の治療工程を含む、オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ活性阻害方法に関する。本発明の組成物は、かかる阻害剤の中間体としてオルトミクソウイルス科ポリメラーゼ阻害剤として作用し得、または下記の他の用途を有する。阻害剤は、オルトミクソウイルス科ポリメラーゼに独特な幾何学を有するオルトミクソウイルス科ポリメラーゼの表面上または空洞内の位置に結合する。オルトミクソウイルス科ポリメラーゼに結合する組成物は、様々な可逆度で結合し得る。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法での使用における理想的な候補である。標識後、実質的に不可逆的に結合する組成物は、オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ検出プローブとして有用である。したがって、本発明は、以下の工程:標識結合した本発明の化合物を含む組成物を用いた、オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ含有の疑いがある試料の治療;ならびに標識活性に対する試料効果の観察を含む、オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ含有の疑いがある試料中のオルトミクソウイルス科ポリメラーゼ検出方法に関する。適切な標識は、診断分野において周知であり、安定した遊離ラジカル、蛍光プローブ、放射同位体、酵素、化学ルミネセンス基および色原体を含む。本明細書の化合物は、官能基ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒドリルまたはアミノなどを使用した従来形式で標識される。本発明の文脈内で、オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ含有の疑いがある試料としては、天然または人工物質生体;組織または細胞培養など;生体物質試料などの生体試料血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、喀痰、唾液、組織試料、など;実験室試料;食物、水、または大気試料;バイオ生成物試料細胞抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞など;などが挙げられる。典型的には、試料は、病原体オルトミクソウイルス科ウイルスなどであることが多い、オルトミクソウイルス科ポリメラーゼを生成する生体含有の疑いがある。試料は、水および有機溶媒水混合物を含む任意の培地に含まれることができる。試料としては、生体ヒトなど、および人工物質細胞培養などが挙げられる。本発明の治療工程は、試料への本発明の組成物添加を含むかまたは、試料への組成物前駆体添加を含む。添加工程は、本明細書に記載の任意の投与方法を含む。所望の場合、組成物適応後のオルトミクソウイルス科ポリメラーゼ活性は、直接的および間接的オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ活性検出方法を含む任意の方法により観察できる。オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ活性を決定する定量、定性、および半定量方法はすべて企図される。典型的には、上記のスクリーニング方法の1つを適用するが、任意の他の方法生体の生理的特性の観察なども適応可能である。オルトミクソウイルス科ポリメラーゼを含む有機体としては、オルトミクソウイルス科ウイルスが挙げられる。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるオルトミクソウイルス科感染の治療または予防に有用である。さらに別の実施形態では、本願は、オルトミクソウイルス感染細胞を有効量の式I~IIの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステルと接触させ、それによってオルトミクソウイルス科ポリメラーゼを阻害することを含む、細胞中オルトミクソウイルス科RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害方法を提供する。さらに別の実施形態では、本願は、オルトミクソウイルス感染細胞を有効量の式I~IIの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステル、ならびに少なくとも1つの追加の活性治療薬と接触させ、それによってオルトミクソウイルス科ポリメラーゼを阻害することを含む、細胞中オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ阻害方法を提供する。さらに別の実施形態では、本願は、オルトミクソウイルス感染細胞を有効量の式I~IIの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステル、ならびに少なくとも1つの追加の活性治療薬インターフェロン、リバビリン類似体、ウイルスのノイラミニダーゼ阻害剤、ウイルスのノイラミニダーゼ阻害剤、M2イオンチャネル遮断薬、オルトミクソウイルス科RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤、シアリダーゼおよび他のオルトミクソウイルス感染治療に使用される薬剤からなる群から選択されると接触させることを含む、細胞中オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ阻害方法を提供する。医薬品製法本発明の化合物は、従来の担体および賦形剤を用いて製法され、これは、通常の実践により選択される。錠剤としては、賦形剤、流動促進剤、注入剤、結合剤などが挙げられる。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外の送達が意図される場合、一般には等張である。すべての製剤は、賦形剤HandbookofPharmaceuticalExcipients1986に説明するものなどを含んでもよい。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート化剤、例えばEDTA、炭水化物、例えばデキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のpH範囲は約3~約11であるが、通常約7~10である。活性成分は単独投与が可能であるが、医薬品として存在することが好ましい場合がある。動物とヒト使用の両方のための本発明の製剤は、上に定義する少なくとも1つの活性成分を1つまたは複数の許容可能な担体と共に含み、したがって他の治療成分も含んでもよい。担体1つまたは複数は、他の製剤成分と適合し、そのレシピエントに対して生理的に非侵害性であるという意味で許容可能でなければならない。製剤としては、前述の投与経路に適したものが挙げられる。製剤は、好都合に単位投与形態で存在し得、製薬分野において周知である任意の方法により調製し得る。技術および製法は、一般には、Remington’sPharmaceuticalSciencesMackPublishingCo.,Easton,PAに見出される。かかる方法は、1つまたは複数の副成分を構成する担体と活性成分を会合させる工程を含む。一般的に、製剤は均一に調製され、液体担体もしくは細分固体担体または両方と活性成分を密接に会合させてから、必要な場合、生成物を成形する。経口投与に適した本発明の製剤は、所定量の活性成分をそれぞれ含むカプセルcapsuleおよびcachetもしくは錠剤などの不連続単位として;散剤もしくは顆粒剤として;水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液として;または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として存在する。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与し得る。錠剤は、1つまたは複数の副成分を用いてもよく、圧縮または型打ちにより作製される。圧縮錠は、フリーフロー形態散剤または顆粒剤などの活性成分を適切な機械内で圧縮することにより調製し得、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性または分散剤と混合してもよい。成型錠は、不活性希釈液を用いて湿らせた散剤活性成分の混合物を適切な機械内で型打ちして作製し得る。錠剤は、コーティングまたは分割し得、活性成分の遅いまたは制御放出が得られるように製法されてもよい。眼部または他の外部組織、例えば口内および皮膚の感染のため、製剤は、好ましくは、活性成分1つまたは複数を、例えば、0.075~20w/w活性成分1つまたは複数の0.1~20範囲の0.1w/w増分、例えば0.6w/w、0.7w/wなどを含む、好ましくは0.2~15w/w、最も好ましくは0.5~10w/w量で含む局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏として製法時、活性成分はパラフィンまたは水と混和する軟膏ベースのいずれかと適用し得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム系を用いてクリームに製法し得る。所望の場合、クリーム系の水相は、例えば、少なくとも30w/w多価アルコール、すなわち2つ以上のヒドロキシル基プロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールPEG400などおよびそれらの混合物を有するアルコールを含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部からの活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。かかる真皮浸透エンハンサーの例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。本発明の乳濁液の油相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。油相は乳化剤あるいはエマルジェントとして知られているのみを含み得るが、望ましくは、脂質もしくは油、または脂質と油の両方と少なくとも1つの乳化剤との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂質の両方を含むことも好ましい。総合して、安定剤1つまたは複数の有無を問わず、乳化剤1つまたは複数はいわゆる乳化ワックスを作製し、該ワックスは油および脂質と共にいわゆる乳化軟膏ベースを生成し、これはクリーム製剤の油型分散相を形成する。本発明の製剤における使用に適した乳剤Emulgentおよびemulsion安定剤としては、Tween登録商標60、Span登録商標80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。製剤に適した油または脂質の選択は、所望の外観特性に基づく。クリームは、好ましくは試験管または他の容器からの漏出を回避する適切な粘稠度を有して、ベタつかない、非染色および洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖または分鎖、一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えばアジピン酸ジイソ、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、2-エチルヘキシルパルミテートまたはCrodamolCAPとして知られている分鎖エステル混合物を使用し得、最後の3つが好ましいエステルである。これらは単独で使用してもよいし、または必要な特性に応じて組み合わせて使用してもよい。あるいは、高融点脂質白色軟パラフィンおよび/または液体パラフィンまたは他の鉱油などを使用する。本発明による医薬品は、1つまたは複数の医薬上許容可能な担体もしくは賦形剤、ならびに場合により他の治療薬との本発明に従った併用を含む。活性成分を含む医薬品は、意図された投与方法に適した任意の形態であり得る。経口使用に使用時、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンデー、水性または油性懸濁液、分散剤または顆粒剤、乳濁液、硬または軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤を調製し得る。経口使用用に意図された組成物は、医薬組成物製造分野において知られている任意の方法に従って調製し得、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤を含む1つまたは複数の薬剤を含み得る。錠剤の製造に適している非毒性医薬上許容可能な賦形剤との混合における活性成分を含む錠剤も許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなど;造粒剤および崩壊剤トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸など;結合剤デンプン、ゼラチンもしくはアカシアなど;ならびに平滑剤ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどであり得る。錠剤はコーティングを施していなくてもよいし、既知の技術消化管内での崩壊および吸着を遅らせて、より長期間にわたって持続した活性を提供するためのマイクロカプセル封入などによりコーティングしていてもよい。例えば、時間遅延化物質グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどを単独またはワックスと併用して適用し得る。経口使用用の製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、カルシウムリン酸もしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして存在してもよく、または活性成分が水もしくは油培地ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油などと混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合において活性物質を含む。かかる賦形剤としては、懸濁剤ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジオン、ガムトラガカントおよびガムアカシアなど、ならびに分散剤もしくは湿潤剤天然リン脂質例えば、レシチンなど、脂肪酸例えば、ポリオキシエチレンステアレートとアルキレンオキシドの凝縮生成物、長鎖脂肪族アルコール例えば、ヘプタデカンエチレノキシセタノールとエチレンオキシドの凝縮生成物、脂肪酸およびヘキシトール無水物例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート由来の部分的エステルとエチレンオキシドの凝縮生成物が挙げられる。水性懸濁液はまた、1つもしくは複数の防腐剤エチルまたはn-プロピルp-ヒドロキシ-ベンゾエートなど、1つもしくは複数の着色剤、1つもしくは複数の香味剤ならびに1つもしくは複数の甘味剤スクロースまたはサッカリンなどを含み得る。油懸濁液は、植物性油落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油など、または鉱油液体パラフィンなど中で活性成分の懸濁化により製法し得る。経口懸濁液は、増粘剤蜜ろう、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどを含み得る。口当たりの良い経口調製物を提供するために、甘味剤上に説明するものなどおよび香味剤を添加し得る。これらの組成物は、抗酸化剤アスコルビン酸などを添加することにより保持し得る。水性懸濁液の調製に適した本発明の分散剤および顆粒剤は、水を添加することにより、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、ならびに1つもしくは複数の防腐剤との混合において活性成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤ならびに懸濁剤は、上の開示により例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味料および着色剤も存在し得る。本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であり得る。油相は、植物性油オリーブ油または落花生油など、鉱油液体パラフィンなど、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然ガムガムアカシアおよびガムトラガカントなど、天然リン脂質大豆レシチン、エステルまたは脂肪酸由来の部分的エステルなどおよびヘキシトール無水物ソルビタンモノオレエートなど、およびエチレンオキシドとこれら部分的エステルの凝縮生成物ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤も含み得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどを用いて製法し得る。かかる製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味料または着色剤も含み得る。本発明の医薬組成物は、滅菌注入調製物滅菌注入水性または油性懸濁液などの形態であり得る。この懸濁液は、上述した適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の分野に従って製法し得る。滅菌注入調製物はまた、非毒性非経口で許容可能な希釈剤または溶媒1,3-ブタン-ジオール溶液など中の滅菌注射液または懸濁液であってもよく、凍結乾燥散剤として調製してもよい。適用し得る許容可能なビヒクルおよび溶媒はとりわけ、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁培地として従来的に使用し得る。この目的において、合成モノもしくはジグリセリドを含む任意の無菌性不揮発性油を適用し得る。さらに、脂肪酸オレイン酸などを同様に注入調製物に使用し得る。単回投与形態を得る担体物質と併用し得る活性成分量は、治療する宿主、特定の投与方法によって変わる。例えば、ヒトへの経口投与用に意図された時間放出剤は、総組成物約5~約95重量:重量範囲で変わり得る適切かつ好都合な量の担体物質と共に約1~1000mgの活性物質化合物を含み得る。医薬組成物は調製して容易に測定可能な投与量を提供することができる。例えば、静注用に意図される水溶液を速度約30mL/時間で適切な容量を注入できるように約3~500μgの活性成分/ミリリットル溶液を含み得る。眼内局所投与に適した製剤としては、適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に活性成分が溶解または懸濁した点眼液も挙げられる。活性成分は、好ましくはかかる製剤に、濃度0.5~20、有利には0.5~10、および特に約1.5w/wで存在する。口内局所投与に適した製剤としては、香味料ベース通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントの活性成分を含む薬用キャンデー;不活性塩基ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど中に活性成分を含むトローチ;ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄液が挙げられる。直腸投与用の製剤は、例えば、カカオ脂もしくはサリチル酸塩を含む適切な塩基と共に坐剤として存在し得る。肺内または経鼻投与に適した製剤の粒径は、例えば、0.1~500ミクロンの範囲0.5、1、30、35などであり、肺胞嚢に達するように経鼻的な急速吸入により、または経口吸入により投与される。適切な製剤としては、活性成分の水溶液または油液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥散剤投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製し得、他の治療薬下記、オルトミクソウイルス科感染の治療または予防に従来使用されている化合物などと送達し得る。別の態様では、本発明は、オルトミクソウイルス科感染および合併の可能性がある細気管支炎の治療に適した、式I~IIの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩を含む、新規で、効果的で、安全で、非刺激性および生理的に適合する吸入組成物である。好ましい医薬上許容可能な塩は、肺炎症の続発が少ない可能性がある無機酸塩塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩などである。好ましくは、吸入製剤は、空気動力学的中央粒子径MMAD約1~約5μmの粒子を含むエアロゾルにより気管支内空間に送達される。好ましくは、式I~IIの化合物は、噴霧器、加圧型定量吸入器pMDI、または乾燥散剤吸入器DPIを使用して、エアロゾル送達用に製法される。噴霧器の非限定的な例としては、アトマイザー、ジェット、超音波、加圧型、振動孔プレート、または適応可能なエアロゾル送達技術を利用した噴霧器を含む同等の噴霧器が挙げられるDenyer,J.AerosolmedicinePulmonaryDrugDelivery2010,23Supp1,S1-S10。ジェット噴霧器は、大気圧を使用して溶液をエアロゾル滴に分解する。超音波噴霧器は、液体を小さなエアロゾル滴に剪断する圧電性結晶により作動する。加圧型噴霧システムは、小孔を介して加圧下の溶液からエアロゾル滴を生成する。振動孔プレート機器は、急速な振動を利用して液体ストリームを適切な滴サイズに剪断する。1つの好ましい実施形態では、噴霧用製剤は、式I~IIの化合物の製剤を必要なMMADの粒子にエアロゾル化可能な噴霧器を使用して、大部分のMMADが約1μm~約5μmである粒子を含むエアロゾルの状態で気管支内空間に送達される。治療効果を最適化し、上気道および全身性の副作用を回避するため、大部分のエアロゾル化粒子のMMADは約5μm以下であるべきである。エアロゾルにMMAD5μm超の粒子が大量に含まれる場合、粒子は上気道内に沈殿し、下部呼吸器中の炎症および気管支収縮部位に送達される薬剤量を低減する。エアロゾルのMMADが約1μm未満である場合、粒子は、吸入した大気中に懸濁し続け、続いて呼息中に吐き出される傾向にある。本発明の方法に従って製法および送達時、噴霧用エアロゾル製剤は、オルトミクソウイルス科感染治療に十分な治療的有効量の式I~IIの化合物をオルトミクソウイルス科感染部位へ送達する。投与する薬剤量は、治療的有効量の式I~IIの化合物の送達の有効性を反映するように調節しなければならない。1つの好ましい実施形態では、水性エアロゾル製剤とアトマイザー、ジェット、加圧型、振動孔プレート、または超音波噴霧器の組み合わせにより、噴霧器に応じて、気道中に投与した式I~IIの化合物量の約、少なくとも、20~約90、典型的には、約70送達が可能となる。1つの好ましい実施形態では、少なくとも約30~約50の活性化合物が送達される。より好ましくは、約70~約90の活性化合物が送達される。本発明の別の実施形態では、式I~IIの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩は、乾燥吸入散剤として送達される。本発明の化合物は、乾燥散剤または定量吸入器を使用して、化合物の微粒子を気管支内空間に効果的に送達するために、乾燥散剤製剤として気管支内投与される。DPIによる送達の場合、式I~IIの化合物を、ミル噴霧乾燥、臨界流体プロセス、または溶液からの沈殿により、大部分のMMADが約1μm~約5μmの粒子となるようにプロセス化する。MMAD約1μm~約5μmの粒径を得ることが可能な培地製粉、ジェット製粉および噴霧乾燥の機器および方法は、当該技術分野で周知である。1つの実施形態では、必要なサイズへ粒子をプロセス前に、式I~IIの化合物に賦形剤を添加する。別の実施形態では、賦形剤は、例えば、賦形剤としてラクトースを使用することにより、必要なサイズの粒子と混合して、薬剤粒子の分散を補助する。粒径決定は、当該技術分野において周知である機器を使用して行われる。例えば、多段階アンダーソンカスケードインパクタmulti-stageAndersoncascadeimpactorまたは定量および乾燥散剤吸入器以内のエアロゾル特性化機器として米国薬局方601章に具体的に引用されているものなどの他の適切な方法である。別の好ましい実施形態では、式I~IIの化合物は、乾燥散剤吸入器または他の乾燥散剤分散機器などの機器を使用して、乾燥散剤として送達される。乾燥散剤の吸入器および機器の非限定的な例としては、米国特許第5,458,135号;米国特許第5,740,794号;米国特許第5775320号;米国特許第5,785,049号;米国特許第3,906,950号;米国特許第4,013,075号;米国特許第4,069,819号;米国特許第4,995,385号;米国特許第5,522,385号;米国特許第4,668,218号;米国特許第4,667,668号;米国特許第4,805,811号および米国特許第5,388,572号に開示のものが挙げられる。乾燥散剤吸入器の設計は主に2つある。1つ目の設計は、薬剤容器が収められている計量機器であり、患者は一定量の薬剤を吸入チャンバーに添加する。第2設計は、各用量が別々の容器内で製造される工場定量機器である。両系とも、MMAD1μm~約5μmの小粒子への薬剤製法に依存し、より大きな賦形剤粒子限定されないが、ラクトースなどとの共製法に関与することが多い。薬剤散剤は、定量機器または工場定量の分解のいずれかにより吸入チャンバー内に収め、患者の吸息流は散剤が機器外へ出て口腔内に入るのを加速する。散剤経路の非層流特徴により、賦形剤-薬剤凝集が分解し、質量の大きな賦形剤粒子は喉の奥へ固着するのに対して、小さな薬剤粒子は、肺の奥深くに沈殿する。好ましい実施形態では、式I~IIの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩は、本明細書に記載の乾燥散剤吸入器のいずれかのタイプを使用して乾燥散剤として送達され、いずれの賦形剤も除いた乾燥散剤のMMADの大部分は1μm~約5μmの範囲である。別の好ましい実施形態では、式I~IIの化合物は、定量吸入器を使用して乾燥散剤として送達される。定量吸入器および機器の非限定的な例としては、米国特許第5,261,538号;米国特許第5,544,647号;米国特許第5,622,163号;米国特許第4,955,371号;米国特許第3,565,070号;米国特許第3,361306号および米国特許第6,116,234号に開示のものが挙げられる。好ましい実施形態では、式I~IIの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩は、定量吸入器を使用して乾燥散剤として送達され、いずれの賦形剤も除いた乾燥散剤のMMADの大部分は約1~5μmの範囲である。膣投与に適した製剤は、活性成分の他に、適切であることが当該技術分野において知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として存在し得る。非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射液;ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量または複数回用量容器例えば、密封アンプルおよびバイアル内に存在し、使用直前に滅菌液体担体例えば、注射水の添加のみを必要とする凍結乾燥freeze-dried凍結乾燥lyophilized状態で保存し得る。簡易注射液および懸濁液は、先に記載した種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、本明細書の上に列挙する活性成分の1日用量もしくは単位1日副用量、またはその適切な留分を含む。上に特記した成分の他に、本発明の製剤は、問題の製剤タイプに関して当該技術分野における従来の他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含み得ることが理解されるべきである。本発明はさらに、動物用担体と共に上に定義した少なくとも1つの活性成分を含む動物用組成物を提供する。動物用担体は、組成物を投与する目的において有用な物質であり、そうでなければ獣医分野において不活性または許容可能な固体、液体または気体物質であり得、活性成分と適合する。これらの動物用組成物は、経口、非経口または任意の他の所望の経路により投与し得る。本発明の化合物は、活性成分として1つまたは複数の本発明の化合物を含む制御放出医薬品制御放出剤を提供するように使用され、活性成分放出は、投薬回数が少ないように、または所定の活性成分の薬力学もしくは毒性プロファイルが改善されるように制御および調節される。有効量活性成分の有効量は、治療する状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるか低用量もしくは活性ウイルス感染に対して使用されるか、送達方法、ならびに医薬品に少なくとも依存し、従来の漸量試験を使用して臨床医により決定される。約0.0001~約100mg/kg体重/日;典型的には、約0.01~約10mg/kg体重/日;より典型的には、約.01~約5mg/kg体重/日;最も典型的には、約.05~約0.5mg/kg体重/日であることが予想できる。例えば、約70kg体重の成人ヒトの1日候補用量は1mg~1000mg、好ましくは5mg~500mgの範囲であり、単回用量形態でも複数回用量形態でもよい。投与経路1つまたは複数の本発明の化合物本明細書において活性成分と称すは、治療する状態に適した任意の経路により投与される。適切な経路としては、経口、吸入、経腸、経鼻、局所口腔内および舌下など、膣および非経口皮下、筋肉内、静注、皮内、髄腔内および硬膜外など、などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエント状態により変わり得ることが理解されるであろう。併用療法別の実施形態では、本願において、本発明の化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを含む医薬組成物と、少なくとも1つの追加治療薬、および医薬上許容可能な担体もしくは賦形剤との組み合わせを開示する。オルトミクソウイルス感染治療において、好ましくは、他の活性治療薬は、オルトミクソウイルス感染、特にインフルエンザウイルス感染に対して活性である。これらの他の活性治療薬の非限定的な例は、ウイルスのヘマグルチニン阻害剤、ウイルスのノイラミニダーゼ阻害剤、M2イオンチャネル遮断薬、オルトミクソウイルス科RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤およびシアリダーゼである。ノイラミニダーゼ阻害剤の非限定的な例としては、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビルおよびCS-8958が挙げられる。ウイルスM2チャネル阻害剤の非限定的な例としては、アマンタジンおよびリマンタジンが挙げられる。オルトミクソウイルス科RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤の非限定的な例は、リバビリンおよびファビピラビルである。シアリダーゼの非限定的な例は、DAS181である。オルトミクソウイルス感染の多くは呼吸感染である。したがって、追加の活性治療を使用して呼吸症状および感染後遺症を治療し、式I~IIの化合物を併用使用し得る。例えば、ウイルス呼吸感染治療において式I~IIの化合物と併用する他の好ましい追加治療薬としては、気管支拡張薬およびコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。1950年に喘息療法として初めに導入されたグルココルチコイドCarryer,JournalofAllergy,21,282-287,1950が、この疾患療法において最も強力かつ一貫して効果的であり続けているが、それらの作用機序については未だ十分に理解されていないMorris,J.AllergyClin.Immunol.,751Pt1-13,1985。残念ながら、経口グルココルチコイド療法は、著しい望ましくない副作用体幹の肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の加速、骨塩不足、および精神的な影響などを伴い、これらはすべて、それらの長期治療薬としての使用を制限しているGoodmanandGilman,10thedition,2001。全身性副作用の解決策は、ステロイド剤を炎症部位に直接送達することである。経口ステロイドの重度の副作用を緩和するために、吸入コルチコステロイドICSが開発されている。式I~IIの化合物との組み合わせに使用し得るコルチコステロイドの非限定的な例としては、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、ロテプレドノールエタボネート、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベロクロメタソンジプロピオネート、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン-21-ブチルエート、フルメタゾン、ピバリン酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾール、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド;またはそれらの医薬上許容可能な塩である。抗炎症カスケード機序を介して働く他の抗炎症剤もまた、ウイルス呼吸感染治療において、式I~IIの化合物と併用した追加治療薬として有用である。ホスホジエステラーゼ阻害剤例えばPDE-4、PDE-5、またはPDE-7特異性など、抗炎症性シグナル形質導入調節因子本文でAISTMと称すを適用し、転写因子阻害剤例えば、IKK阻害を介してNFκBを遮断するまたはキナーゼ阻害剤例えば、P38MAP、JNK、PI3K、EGFRまたはSykを遮断するは、これらの低分子が抗炎症性治療介入の臨界点であるシグナル形質導入経路である限られた数の共通の細胞内経路を標的とするため、炎症を止める論理的アプローチであるP.J.Barnes,2006による総説を参照されたい。これらの非限定的な追加治療薬としては、5-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボン酸2-ジメチルアミノ-エチル-アミドP38Mapキナーゼ阻害剤ARRY-797;3-シクロプロピルメトキシ-N-3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル-4-ジフルオロメトキシ-ベンズアミドPDE-4阻害剤Roflumilast;4-[2-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル-2-フェニル-エチル]-ピリジンPDE-4阻害剤CDP-840;N-3,5-ジクロロ-4-ピリジニル-4-ジフルオロメトキシ-8-[メチルスルホニルアミノ]-1-ジベンゾフランカルボキシアミドPDE-4阻害剤Oglemilast;N-3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル-2-[1-4-フルオロベンジル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル]-2-オキソ-アセトアミドPDE-4阻害剤AWD12-281;8-メトキシ-2-トリフルオロメチル-キノリン-5-カルボン酸3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル-アミドPDE-4阻害剤Sch351591;4-[5-4-フルオロフェニル-2-4-メタンスルフィニル-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-ピリジンP38阻害剤SB-203850;4-[4-4-フルオロ-フェニル-1-3-フェニル-プロピル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ブト-3-イン-1-オールP38阻害剤RWJ-67657;4-シアノ-4-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル-シクロヘキサンカルボン酸2-ジエチルアミノ-エチルエステルCilomilastの2-ジエチル-エチルエステルプロドラッグ、PDE-4阻害剤;3-クロロ-4-フルオロフェニル-[7-メトキシ-6-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キナゾリン-4-イル]-アミンGefitinib、EGFR阻害剤;および4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-N-[4-メチル-3-4-ピリジン-3-イル-ピリミジン-2-イルアミノ-フェニル]-ベンズアミドImatinib、EGFR阻害剤が挙げられる。吸入β2-アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬フォルモテロール、アルブテロールまたはサルメテロールなどと式I~IIの化合物を含む組み合わせもまた、限定されないが、呼吸ウイルス感染治療に有用な適切な組み合わせである。吸入β2-アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬フォルモテロールまたはサルメテロールなどとICSとの組み合わせはまた、気管支収縮および炎症の両治療にも使用されるそれぞれ、Symbicort登録商標およびAdvair登録商標。式I~IIの化合物と併用したこれらのICSおよびβ2-アドレナリン受容体アゴニストを含む組み合わせもまた、限定されないが、呼吸ウイルス感染治療に有用な適切な組み合わせである。肺気管支収縮の治療または予防において、抗コリン作用薬は、使用見込みがあり、したがって、ウイルス呼吸感染治療において式I~IIの化合物と併用した追加治療薬として有用である。これらの抗コリン作用薬としては、COPD中コリン作動性トーン制御においてヒトにおける治療効果が示されているムスカリン性受容体のアンタゴニスト特に、M3亜型が挙げられるが、これらに限定されないWitek,1999;1-{4-ヒドロキシ-1-[3,3,3-トリス-4-フルオロ-フェニル-プロピオニル]-ピロリジン-2-カルボニル}-ピロリジン-2-カルボン酸1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミド;3-[3-2-ジエチルアミノ-アセトキシ-2-フェニル-プロピオニルオキシ]-8-イソプロピル-8-メチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンイプラトロピウム-N,N-ジエチルグリシネート;1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルエステルSolifenacin;2-ヒドロキシメチル-4-メタンスルフィニル-2-フェニル-酪酸1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルエステルRevatropate;2-{1-[2-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル-エチル]-ピロリジン-3-イル}-2,2-ジフェニル-アセトアミドDarifenacin;4-アゼパン-1-イル-2,2-ジフェニル-ブチルアミドBuzepide;7-[3-2-ジエチルアミノ-アセトキシ-2-フェニル-プロピオニルオキシ]-9-エチル-9-メチル-3-オキサ-9-アゾニア-トリシクロ[3.3.1.02,4]ノナンオキシトロピウム-N,N-ジエチルグリシネート;7-[2-2-ジエチルアミノ-アセトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-アセトキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニア-トリシクロ[3.3.1.02,4]ノナンチオトロピウム-N,N-ジエチルグリシネート;ジメチルアミノ-酢酸2-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニル-プロピル-4-メチル-フェニルエステルトルテロジン-N,N-ジメチルグリシネート;3-[4,4-ビス-4-フルオロ-フェニル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1-メチル-1-2-オキソ-2-ピリジン-2-イル-エチル-ピロリジニウム;1-[1-3-フルオロ-ベンジル-ピペリジン-4-イル]-4,4-ビス-4-フルオロ-フェニル-イミダゾリジン-2-オン;1-シクロオクチル-3-3-メトキシ-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル-1-フェニル-プロプ-2-イン-1-オール;3-[2-2-ジエチルアミノ-アセトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-アセトキシ]-1-3-フェノキシ-プロピル-1-アゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタンアクリジニウム-N,N-ジエチルグリシネート;または2-ジエチルアミノ-アセトキシ-ジ-チオフェン-2-イル-酢酸1-メチル-1-2-フェノキシ-エチル-ピペリジン-4-イルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。式I~IIの化合物はまた、粘液溶解薬と併用して、呼吸感染の感染と症状の両方も治療し得る。粘液溶解薬の非限定的な例は、アンブロキソールである。同様に、式I~IIの化合物は、去痰薬と併用して、呼吸感染の感染と症状の両方も治療し得る。去痰薬の非限定的な例は、グアイフェネシンである。噴霧高張食塩水は、肺疾患患者における末梢気道の迅速かつ長期クリアランス改善に使用されるKuzik,J.Pediatrics2007,266。式I~IIの化合物はまた、特にオルトミクソウイルス感染が細気管支炎と合併時に噴霧高張食塩水も併用し得る。式I~IIの化合物と高張食塩水の組み合わせはまた、上に論じられた任意の追加薬を含み得る。好ましい態様では、約3高張食塩水の噴霧が使用される。患者への同時または連続投与用の単回投与形態の本発明の任意の化合物と1つまたは複数の他の活性治療薬の組みあわせも可能である。併用療法は、同時投与計画として投与しても連続投与計画として投与してもよい。連続投与の場合、2回以上で併用投与し得る。本発明の化合物と1つまたは複数の他の活性治療薬の併用投与とは、一般に、患者の体内で治療有効量の本発明の化合物と1つまたは複数の他の活性治療薬が共に存在する形の、本発明の化合物と1つまたは複数の他の活性治療薬の同時または連続投与を指す。併用投与は、1つまたは複数の他の活性治療薬の単位投与量の投与前または後の本発明の化合物の単位投与量投与、例えば、1つまたは複数の他の活性治療薬投与の数秒、数分、または数時間内に本発明の化合物投与を含む。例えば、単位用量の本発明の化合物を初めに投与し、数秒または数分内に単位用量の1つまたは複数の他の活性治療薬を投与できる。あるいは、単位用量の1つまたは複数の他の治療薬を初めに投与し、続いて数秒または数分内に単位用量の本発明の化合物を投与できる。場合によって、単位用量の本発明の化合物を初めに投与し、続いて、一定時間例えば、1~12時間後、単位用量の1つまたは複数の他の活性治療薬を投与することが所望され得る。他の場合では、単位用量の1つまたは複数の他の活性治療薬を初めに投与し、続いて、一定時間例えば、1~12時間後、単位用量の本発明の化合物を投与することが所望され得る。併用療法は、相乗作用および相乗作用性を提供し得る、すなわち、活性成分を併用使用時に達する効果は、別々に使用した化合物から得られる効果の総合より高い。相乗効果は、活性成分が、1共製法され、配合剤中で同時に投与もしくは送達される;2別々の製剤として交互にもしくは平行して送達される;または3一部の他の投与計画による場合に達し得る。代替療法における送達時、相乗効果は、化合物を、例えば別々の錠剤、丸剤またはカプセルとして、または別々のシリンジでの異なる注射により連続して投与もしくは送達時に達し得る。一般的に、代替療法中、有効量の各活性成分を連続投与する、すなわち併用療法において、連続して有効量の2つ以上の活性成分を共に投与する。相乗抗ウイルス効果は、併用した個々の化合物の予測された単純な相加効果より高い抗ウイルス効果を示す。患者の治療方法さらに別の実施形態では、本願は、患者におけるオルトミクソウイルス科感染治療方法を提供し、治療有効量の式I~IIの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを該患者へ投与することを含む。さらに別の実施形態では、本願は、患者におけるオルトミクソウイルス科感染治療方法を提供し、治療有効量の式I~IIの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステル、ならびに少なくとも1つの追加の活性治療薬を該患者に投与し、それによってオルトミクソウイルス科ポリメラーゼを阻害することを含む。さらに別の実施形態では、本願は、患者におけるオルトミクソウイルス科感染治療方法を提供し、治療有効量の式I~IIの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステル、ならびに少なくとも1つの追加の活性治療薬インターフェロン、リバビリン類似体、ウイルスのヘマグルチニン阻害剤、ウイルスのノイラミニダーゼ阻害剤、M2イオンチャネル遮断薬、オルトミクソウイルス科RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤、シアリダーゼおよび他のオルトミクソウイルス科感染の治療薬からなる群から選択されるを該患者へ投与することを含む。さらに別の実施形態では、本願は、患者におけるオルトミクソウイルス科感染治療の薬品調製のための本発明の化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および/もしくはエステルの使用を提供する。本発明の化合物の代謝物本明細書に記載の化合物のインビボ代謝生成物も、かかる生成物が新規であり、先行技術から自明ではない範囲で本発明の範囲内である。かかる生成物は、主に酵素過程に起因する、投与した化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、本発明は、哺乳類と本発明の化合物を、その代謝生成物を得る上で十分な時間接触させることを含むプロセスにより産生された新規かつ非自明の化合物を含む。かかる生成物は、典型的には、放射性標識化した例えば14Cまたは3H本発明の化合物の調製、代謝作用が起こる上で十分な時間典型的には、約30秒~30時間における動物ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなどへの検出可能量例えば約0.5mg/kg超の非経口投与、ならびにその変換生成物の尿、血液もしくは他の生体試料からの単離により同定される。これらの生成物は標識されているため、容易に単離される他は、代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体を使用して単離される。代謝産物構造は、例えばMSまたはNMR分析により、従来の形式において決定する。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬剤代謝試験と同じ方法で行われる。変換生成物は、インビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイにおいて、それら自体がオルトミクソウイルス科ポリメラーゼ阻害活性を有さない場合でも有用である。代用胃腸分泌物中における化合物の安定性を決定する手法および方法が知られている。37°Cで1時間インキュベーション時に代用腸または胃液中で保護基の約50モル未満が脱保護される場合、化合物は消化管内で安定していると本明細書において定義する。化合物が消化管において安定しているというだけでは、インビボ加水分解できないことを意味しない。本発明のプロドラッグは典型的には消化系で安定しているが、消化内腔、肝臓もしくは他の代謝臓器、または一般的な細胞内で親薬に対して実質的に加水分解し得る。実験詳細の説明において一定の略語および頭文字を使用する。これらのほとんどは当業者によって理解されるであろうが、表1にこれら略語および頭文字の多くのリストを挙げる。化合物の調製2-デオキシ-2-フルオロ-4,5-O,O-ジベンジル-D-アラビノース1’-メトキシ-2-デオキシ-2-フルオロ-4,5-O,O-ジベンジル-D-アラビノースJ.AmChem.Soc.12731,2005,108791.0g、2.88mmolのTFA溶液13.5mLをH2O1.5mLで処理して、生成した混合物を5時間撹拌した。次いで混合物をEtOAc100mLで希釈し、飽和NaHCO350mLで処理した。有機層を分離して、NaCl50mLで洗浄して、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー80gSiO2CombiflashHPGoldColumnに供して、0~100EtOAcのヘキサン溶液で溶出し、2-デオキシ-2-フルオロ-4,5-O,O-ジベンジル-D-アラビノース695mg、72を白色固体として得た:Rf=0.5225EtOAcのヘキサン溶液;1HNMR300MHz、CDCl3δ7.30m、10H、5.35m、1H、4.68~4.29m、7H、3.70d、J=10.5Hz、1H、3.50d、J=10.5Hz、2H。19FNMR282.2MHz、CDCl3δ-207m、-211m。LCMSm/z350[MH2O]。3R,4R,5R-4-ベンジルオキシ-5-ベンジルオキシメチル-3-フルオロジヒドロフラン-23H-オン2-デオキシ-2-フルオロ-4,5-O,O-ジベンジル-D-アラビノース4.3g、12.8mmolをCH2Cl285mLに溶解させて、4AMS10gおよびジクロム酸ピリジニウム14.4g、38.3mmolで処理した。生成した混合物を24時間撹拌してから、セライトパッドを介して濾過した。溶離液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー120gSiO2HPGoldCombiflashColumnに供して、0~100EtOAcのヘキサン溶液で溶出し、3R,4R,5R-4-ベンジルオキシ-5-ベンジルオキシメチル-3-フルオロジヒドロフラン-23H-オン4を透明な油として得た3.5g、83:Rf=0.2525EtOAcのヘキサン溶液。1HNMR300MHz、CDCl3δ7.37m、10H、5.45dd、J=49、5.7、Hz、1H、4.85d、J=11.7Hz、1H、4.52m、4H、4.29d、J=5.4Hz、1H、2.08dd、J=15.3、10.2Hz、2H。19FNMR282.2MHz、CDCl3δ-216。LCMSm/z348[MH2O]。HPLC6~98MeCN~H2O勾配、0.05TFA修飾因子tR=5.29分間。Phenomenex社製Synergi4mHydro-RP80A、50×4.60mm、4ミクロン;2mL/分流速化合物1:2R,3R,4R,5S-5-4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロフラン-3-オールブロミド3WO2009/132135号に従って調製710mg、3.33mmolの乾燥THF懸濁液6.0mLに1,2-ビスクロロジメチルシリルエタン717mg、3.33mmolを室温で一度に添加した。1時間後、生成スラリーを-78°Cに冷却して、n-BuLi7.5mL、1.6Mのヘキサン溶液、12.0mmolを5分間かけて滴下した。この温度で20分間撹拌後、41.0g、3.03mmolの乾燥THF溶液2.85mLを数分かけて滴下した。反応物をこの温度で3時間撹拌してから、0°Cに加温した。氷HOAc2.5mLを添加して、反応物を室温に加温した。激しく10分間撹拌後、大部分の溶媒を減圧除去して、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。分層して、有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、暗褐色残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で勾配50ヘキサンの酢酸エチル溶液、次いで20ヘキサンの酢酸エチル溶液を使用して残渣を精製し、所望の生成物5591mg、42を淡黄色発泡体として得た。-78°Cに冷却した5591mg、1.27mmolの乾燥ジクロロメタン溶液18.0mLにトリエチルシラン0.82mL、5.13mmolを添加してから、BF3-Et2O0.64mL、5.13mmolを滴下した。4時間撹拌後、反応物を0°Cに加温して、さらに30分間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3の間で分配した。分層して、水層をジクロロメタンで抽出した。併合有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濃縮して、オレンジ色発泡体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で20ヘキサンの酢酸エチル溶液を使用して残渣を精製し、所望のβアノマー6b229mg、40を黄色発泡体として、およびαとβアノマー6abの混合物110mg、19を黄色発泡体として得た。αアノマーRf=0.56およびβアノマーRf=0.62。6b66mg、0.15mmolの氷HOAc溶液12mLに炭素担持10パラジウムDegussaタイプ70mgを添加した。反応物を真空脱気してから、風船を介して水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応物をセライトパッドを介して濾過し、温メタノールで完全に洗浄して真空濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で15メタノールのジクロロメタン溶液を使用して残渣を精製し、固体として所望の生成物を得た。固体を最小量の温メタノールに溶解させることによりさらに精製し、室温に冷却時に所望の生成物が沈殿した。エチルエーテルを添加して、生成物を濾過により収集し、エチルエーテルで洗浄した。真空乾燥後、所望の生成物116mg、41をオフホワイト散剤として得た。LC/MSm/z:269.2[MH]HPLC保持時間:1.28分間0.05トリフルオロ酢酸を用いた2~98アセトニトリル:水。1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ7.84s、1H、7.75bs、2H、6.82d、J=4.4Hz、1H、6.73d、J=4.4Hz、1H、5.44dd、J=2.4、23.6Hz、1H、5.01ddd、J=2.4、5.3、55.1Hz、1H、4.84t、J=5.7Hz、1H、4.16-4.06m、1H、3.82-3.78m1H、3.69ddd、J=2.7、5.5、12.1Hz、1H3.54-3.46m、1H。19F377MHz、DMSO-d6:δ-196.36dt、J=21.8、55.1Hz、1F。3R,4R,5R-2-4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-4-ベンジルオキシ-5-ベンジルオキシメチル-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-カルボニトリル3R,4R,5R-2-4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-4-ベンジルオキシ-5-ベンジルオキシメチル-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-オール5195mg、0.42mmolをMeCN1.4mLに溶解させ、TMSCN336μL、2.52mmolおよびInOTf3708mg、1.26mmolで処理した。溶液を70°Cで18時間撹拌してから、0°Cに冷却した。混合物を飽和NaHCO3溶液20滴定で処理してから、室温に加温して、EtOAc100mLおよびH2O50mLで希釈した。有機層を分離して、飽和NaCl溶液50mLで洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー40gSiO2HPGoldCombiflashColumnに供し、0~100EtOAcのヘキサン溶液で溶出し、3R,4R,5R-2-4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-4-ベンジルオキシ-5-ベンジルオキシメチル-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-カルボニトリルを白色固体110mg、55、α/β異性体の60/40混合物として得た。両異性体データ:Rf=0.53EtOAc。1HNMR300MHz、CDCl3δ8.01s、1H、7.94s、1H、7.30m、10H、7.00d、J=4.5Hz、1H、6.93d、J=4.8Hz、1H、6.87d、J=5.4Hz、1H、6.70d、J=4.8Hz、1H、5.85dd、J=52、3.3Hz、1H、5.55dd、J=53、4.5Hz、1H、4.71m、7H、3.87m、2H、3.72m、2H。19FNMR282.2MHz、CDCl3δ-196m、-203m。LCMSm/z474[MH]。HPLC6~98MeCN~H2O勾配、0.05TFA修飾因子tR=4.98分間。化合物7:2R,3R,4R,5R-2-4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン-2-カルボニトリル73R,4R,5R-2-4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-4-ベンジルオキシ-5-ベンジルオキシメチル-3-フルオロテトラヒドロフラン-2-カルボニトリル110mg、0.23mmolをCH2Cl21.5mLに溶解させて、0°Cに冷却した。反応混合物をBCl31.0MCH2Cl2、766μL、0.77mmolで処理して、2時間撹拌した。次いで混合物を-78°Cに冷却して、Et3N340μL、2.44mmolで、続いてMeOH2mLで処理後に室温に加温した。反応物を減圧濃縮してから、MeOH3×5mLで共蒸発させた。次いで、残渣をH2O5mLで懸濁し、NaHCO31gで処理した。溶液を10分間撹拌してから、減圧濃縮した。残渣をフリットガラス製漏斗粗上でMeOH3×10mLで濾過および洗浄して、溶離液を減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC0.05TFA修飾因子を用いた6~98MeCN~H2O勾配に供し、2R,3R,4R,5R-2-4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン-2-カルボニトリル7を白色固体16.8mg、25およびα異性体として得た。β異性体データ:Rf=0.1310MeOHのEtOAc溶液。1HNMR300MHz、CD3ODδ8.09s、1H、7.28d、J=5.1Hz、1H、7.17d、J=5.1Hz、1H、5.42dd、J=53、3.3Hz、1H、4.20m、2H、3.99d、J=3.6Hz、1H、3.77d、J=3.6Hz、1H。19FNMR282.2MHz、CDCl3δ-197m。LCMSm/z294[MH]。HPLC2~98MeCN~H2O勾配、0.05TFA修飾因子tR=1.49分間。化合物8:2R,3R,4R,5S-5-4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-5-メチルテトラヒドロフラン-3-オール出発ヌクレオシド50.355g、0.765mmolを無水THF35mLに溶解させて、N2g下で撹拌しながら0°Cに冷却した。塩化メチルマグネシウム溶液2mL、6mmol3NのTHF溶液を添加して、生成した混合物を一晩撹拌した。酢酸7mmolを添加して反応物をクエンチしてから、回転式機械により溶媒を減圧除去した。残渣をCH2Cl2に再溶解させて、溶液をシリカゲルプラグに供し、生成物0.355gを粗混合物として単離した。LC/MSm/z:480、M1。粗物質を無水CH2Cl220mLに溶解させて、N2g下に置いた。溶液を撹拌して、メタンスルホン酸0.2mL、2.74mmolで処理した。反応混合物を室温で12時間撹拌してから、Et3N3.5mmolを添加することによりクエンチした。混合物を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、メチル置換ヌクレオシドをβとαアノマーそれぞれ4:1混合物として得た0.174g、0.377mmol、44収率。1HNMR300MHz、CD3CN主なアノマーδ7.87s、1H、7.27-7.40m、10H、6.77d、J=4.5HZ、1H、6.70d、J=4.5Hz、1H、6.23brs、2H、5.53dd、J=55、3.3Hz、1H、4.42-4.75m、4H、4.19-4.26m、1H、3.65-4.00m、3H、1.74d、J=3.9Hz、3H。19FNMR282.2MHz、CD3CN主なアノマーδ-207m、1FLCMSm/z463[MH]。ベンジル化ヌクレオシド物質0.134g、0.290mmol、Degussa触媒0.268gおよびAcOH30mLを共に混合した。反応雰囲気をH2gで満たし、反応物を2時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、混合物を減圧濃縮した。残渣を最少量のH2Oに溶解させて、逆相HPLCC18HydroRPカラムに供して、βアノマー8βを単離した0.086g、0.217mmol、57収率。1HNMR300MHz、D2Oδ7.87s、1H、7.22d、J=4.8Hz、1H、6.87d、J=4.8Hz、1H、5.35dd、J=54、3.6Hz、1H、3.97~4.10m、2H、3.81dd、J=12.6、2.1Hz、1H、3.64dd、J=12.6、4.8Hz、1H、1.65d、J=4.2Hz、3H。19FNMR282.2MHz、CD3CNδ-207m、1F。少量のαアノマーを以下のとおり特性化した。1HNMR300MHz、D2Oδ7.86s、1H、7.26d、J=4.8Hz、1H、6.85d、J=4.8Hz、1H、5.31dd、J=54、3.9Hz、1H、4.39ddd、J=26.1、9.9、3.6Hz、2H、4.00-4.05m、1H、3.90dd、J=12.3、2.1Hz、1H、3.66dd、J=12.6、4.8、1H、1.56s、3H。19FNMR282.2MHz、CD3CNδ-198dd、J=54、26Hz、1F。化合物9:2R,3R,4R,5S-5-4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロフラン-2-イルメチルテトラヒドロゲン三リン酸塩ヌクレオシド8β0.022g、0.056mmolをトリメチルホスフェート1mLに溶解させて、N2g下で撹拌した。オキシ塩化リン0.067mL、0.73mmolを添加して、混合物を2時間撹拌した。分析的イオン交換カラムモニタリングにより、80超の一リン酸が形成される時点を決定した。無水DMF1mLに溶解させたトリブチルアミン0.44mL、1.85mmolおよびトリエチルアンモニウムピロリン酸塩0.327g、0.72mmol溶液を添加した。反応混合物を20分間撹拌してから、1N重炭酸トリエチルアンモニウム水溶液5mLを添加することによりクエンチした。混合物を減圧濃縮して、残渣をH2Oに再溶解させた。溶液をイオン交換クロマトグラフィーに供して、標題生成物9を得た1.7mg、6収率。LCMSm/z521[M-H]。Tr=0.41HPLCイオン交換TR=9.40分間化合物10:2R,3R,4R,5R-5-4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-5-シアノ-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イルメチルテトラヒドロゲン三リン酸塩化合物9の調製に類似の方法を使用して化合物10を化合物7から調製した。1HNMR400MHz、D2Oδ7.78s、1H、6.93d、J=4.4Hz、1H、6.78d、J=4.8Hz、1H、5.45dd、J=53、4.4Hz、1H、4.38-4.50m、2H、4.13-4.20m、2H。31PNMR161MHz、D2Oδ-5.7d、1P、-11.0d、1P、-21.5t、1P。LCMSm/z533.9.0[MH]、532.0[M-H]Tr=1.25分間。HPLCイオン交換Tr=11.0分間化合物11:2R,3R,4R,5S-5-4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イルメチルテトラヒドロゲン三リン酸塩0°Cに冷却したヌクレオシド121mg、0.078mmolのトリメチルホスフェート溶液1.0mLにPOCl358mg、0.378mmolを滴下した。反応物を0°Cで2時間撹拌後、少量を取り、1.0M重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液で加水分解させ、ヌクレオシドジクロロリン酸生成を確実にするためイオン交換HPLCにより分析した。次いでトリステトラブチルアンモニウム水素ピロリン酸塩250mg、0.277mmolおよびトリブチルアミン0.15mL、0.631mmolの乾燥DMF溶液1.0mLをシリンジを介して添加して、反応物を0°Cで撹拌した。2時間後、1.0M重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液6.0mLを添加することにより反応物を加水分解し、反応混合物をゆっくりと1時間かけて室温に加温した。反応物を減圧濃縮してほぼ乾燥させてから、水から共蒸発させた×3。次いで残渣を水10mLに溶解させ、凍結乾燥により、不透明な固体を得た。固体を水5.0mLに溶解させ、イオン交換HPLCにより精製した。所望の生成物を含む留分をプールして、凍結乾燥により、所望の三リン酸塩35mgを無色固体として得た。31PNMR分析により、物質は十分な純度ではないことが示された。固体を水5.0mLに溶解させ、固体NaHCO350mgで15分間撹拌した。水を減圧除去して、残渣を水から共蒸発させ×4、固体を得て、逆相HPLCにより精製した。所望の生成物を含む留分をプールして、蒸発乾燥させて、所望の生成物113.5mg、7を無色固体として得た。1HNMR400MHz、D2O:δ7.69s、1H、6.78d、J=4.5Hz、1H、6.74d、J=4.5Hz、1H、5.58bd、J=24.2Hz、1H、5.11bd、J=54.7、1H、4.52-4.40m、1H、4.20-4.04m、3H。19F377MHz、D2O:δ-197.15m、J=22.9、24.1、55.0Hz、1F31P162MHz、D2Oδ-5.89d、J=20.6Hz、1P、-10.80d、J=19.3Hz、1P、-21.80apparentt、J=19.3、20.6Hz。2S-エチル2-クロロフェノキシホスホリルアミノプロパノエート塩化物AAアラニンエチルエステル塩酸塩1.69g、11mmolを無水CH2Cl210mLに溶解させて、混合物をN2g下で0°Cに冷却しながら撹拌した。フェニルジクロロホスフェート1.49mL、10mmolを添加後にEt3Nを10分間かけて滴下した。次いで反応混合物をゆっくりと室温に加温して、12時間撹拌した。無水Et2O50mLを添加して、混合物を30分間撹拌した。形成された固体を濾過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し0~50EtOAcのヘキサン溶液で溶出し、中間体A1.13g、39を得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ7.39-7.27m、5H、4.27m、3H、1.52m、3H、1.32m、3H。31PNMR121.4MHz、CDCl3δ8.2、7.8。2S-2-エチルブチル2-クロロフェノキシホスホリルアミノプロパノエート塩化物BB2-エチルブチルアラニンエステルをエチルアラニンエステルに代えた点を除き塩化物Aと同じ方法を使用して、2-エチルブチルアラニンクロロホスホラミデートエステルBを調製した。粗物質を次の反応に使用する。メタノールまたはエタノール処理により、必要なLCMSシグナルにて置換された生成物が形成される。2S-イソプロピル2-クロロフェノキシホスホリルアミノプロパノエート塩化物CCイソプロピルアラニンエステルをエチルアラニンエステルに代えた点を除き塩化物Aと同じ方法を使用して、イソプロピルアラニンクロロホスホラミデートエステルCを調製した。粗物質を次の反応に使用する。メタノールまたはエタノール処理により、必要なLCMSシグナルにて置換された生成物が形成される。化合物12:2R-イソプロピル2-2R,3R,4R,5S-5-4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロフラン-2-イルメトキシ-フェノキシホスホリルアミノプロパノエートヌクレオシド0.011g、0.04mmolをトリメチルホスフェート2mLに溶解させて、0°Cに冷却した。混合物をN2g雰囲気下で撹拌し、1-メチルイミダゾール0.320mL、5mmol、続いてアラニニルモノイソプロピル、ホスホロクロリド酸モノフェノールC0.240mL、4.4mmolを添加した。反応混合物を0°Cで2時間撹拌してから、室温にゆっくりと加温する間、LC/MSによりモニタリングした。LCMSにより完了時、反応混合物をH2O5mLで処理してから、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解させて、シリカゲルクロマトグラフィーに供して0~100EtOAcのヘキサン溶液で溶出した。生成物留分を収集して、濃縮した。残渣を分取HPLCに供して、アラニンイソプロピルモノアミド化プロドラッグ12を異性体の混合物4.7mg、0.003mmol、6として得た。1HNMR300MHz、CD3CNδ7.87s、1H、7.17-7.44m、5H、6.71-6.83m、2H、6.14br、s、2H、5.38dd、J=56、3.3Hz、1H、4.92-5.01m、1H、3.86-4.46m、6H、3.58m、1H、1.73m、3H、1.18-1.34m、9HLCMSm/z552[MH]。化合物13:2R-エチル2-2R,3R,4R,5S-5-4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロフラン-2-イルメトキシフェノキシホスホリルアミノプロパノエートヌクレオシド0.026g、0.092mmolをトリメチルホスフェート2mLに溶解させて、0°Cに冷却した。混合物をN2g下で撹拌して、1-メチルイミダゾール0.062mL、0.763mmol、続いて塩化物A0.160g、0.552mmolを添加した。反応混合物を0°Cで2時間撹拌してから、室温にゆっくりと加温した。H2O5mLを添加して反応物をクエンチしてから、混合物を減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解させて、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、0~100EtOAcのヘキサン溶液で溶出した。生成物留分を収集して、濃縮した。0~100EtOAcのヘキサン溶液を使用して粗生成物を溶出した。粗生成物を収集して、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCに供して、13を得た2.0mg、4収率。LCMSm/z538[MH]。化合物14:2S-エチル2-2R,3R,4R,5R-5-4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-5-シアノ-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イルメトキシフェノキシホスホリルアミノプロパノエート化合物13の調製と同じ方法を使用して、化合物14を化合物7および塩化物Aから調製した。1HNMR300MHz、CD3ODδ7.91m、1H、7.33-7.16m、5H、6.98-6.90m、2H、5.59m、1H、4.50-4.15m、4H、4.12-3.90m、3H、1.33-1.18m、6H。31PNMR121.4MHz、CD3ODδ3.8。LCMSm/z549.0[MH]、547.1[M-H]。7-ブロモ-2-フルオロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン15WO2009/132135号に従って調製6.0g、40.25mmolのTHF溶液150mLおよびH2O50mLに-15°CでHBF436.81g、48重量水溶液、201.24mmolをゆっくりと15分かけて添加した。NaNO28.33g、40重量水溶液、48.29mmolを反応物にゆっくりと15分かけて添加した。反応物を-15°Cで1時間撹拌した。NaOH200mL、1N水溶液を添加して、溶液を室温に加温した。溶液を激しく20分間撹拌した。生成物をEtOAc100mL×3で抽出した。併合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。生成物を90~30ヘキサンの酢酸エチル溶液のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物16は、黄色固体1.0g、16であることが見出された。LC/MS=153M1保持時間:1.55分間LC:ThermoElectronSurveyorHPLCMS:FinniganLCQAdvantageMAX質量分析計カラム:Phenomenex社製PolarRP30mm×4.6mm溶媒:0.1ギ酸-アセトニトリル溶液、0.1ギ酸-水勾配:0分間~0.1分間5ACN、0.1分間~1.95分間5~100ACN、1.95分間~3.5分間100ACN、3.5分間~3.55分間100~5ACN、3.55分間~4分間5ACN。161.2g、7.8mmolのDMF溶液50mLに1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン1.35g、4.7mmolのDMF溶液50mLを0°Cでアルゴン雰囲気下で30分かけて滴下した。反応物を0°Cで15分間撹拌した。飽和Na2SO4水溶液50mLおよびH2O50mLを添加して、室温に加温した。反応物を酢酸エチルで抽出した50mL×3。併合有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより100~50ヘキサンの酢酸エチル溶液で精製し、17712mg、40をオフホワイト固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ8.50d、J=17.5Hz、1H、7.10d、J=4.5、1H、6.78d、J=4.5、1H。化合物20:2R,3R,4R,5S-5-4-アミノ-2-フルオロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン-3-オールブロミド17400mg、1.73mmolの乾燥THF懸濁液5.0mLに1,2-ビスクロロジメチルシリルエタン372mg、1.73mmolを一度に室温で添加した。1時間後、生成スラリーを-78°Cに冷却し、n-BuLi3.26mL、1.6Mのヘキサン溶液、5.22mmolを5分間かけて滴下した。この温度で20分間撹拌後、42.86mg、0.87mmolの乾燥THF溶液2.0mLを数分かけて滴下した。反応物をこの温度で30分間撹拌してから、0°Cに加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液10.0mLを添加して、反応物を室温に加温した。激しく10分間撹拌後、大部分の溶媒を減圧除去して、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。分層して、有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、暗褐色残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で勾配100ヘキサンの酢酸エチル溶液~50ヘキサンの酢酸エチル溶液を使用して残渣を精製し、所望の生成物18287mg、68を得た。LC/MS=465M-17保持時間:2.24分間LC:ThermoElectronSurveyorHPLCMS:FinniganLCQAdvantageMAX質量分析計カラム:Phenomenex社製PolarRP30mm×4.6mm溶媒:0.1ギ酸-アセトニトリル溶液、0.1ギ酸-水勾配:0分間~0.1分間5ACN、0.1分間~1.95分間5~100ACN、1.95分間~3.5分間100ACN、3.5分間~3.55分間100~5ACN、3.55分間~4分間5ACN。0°Cに冷却した18304mg、0.63mmolの乾燥ジクロロメタン溶液3.0mLにトリエチルシラン0.81mL、5.05mmolを添加してから、BF3-Et2O0.62mL、5.05mmolを滴下した。20分間撹拌後、反応物を20°Cに加温して、さらに30分間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3の間で分配した。分層して、水層をジクロロメタンで抽出した。併合有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で70ヘキサンの酢酸エチル溶液を使用して残渣を精製し、所望のβアノマー19b110mg、37を得た。LC/MS=467M1保持時間:2.55分間LC:ThermoElectronSurveyorHPLCMS:FinniganLCQAdvantageMAX質量分析計カラム:Phenomenex社製PolarRP30mm×4.6mm溶媒:0.1ギ酸-アセトニトリル溶液、0.1ギ酸-水勾配:0分間~0.1分間5ACN、0.1分間~1.95分間5~100ACN、1.95分間~3.5分間100ACN、3.5分間~3.55分間100~5ACN、3.55分間~4分間5ACN。密封試験管中で19b110mg、0.24mmolのEtOH溶液3mLに炭素担持5パラジウムDegussaタイプ55mgおよびNH4Cl128mg、2.4mmolを添加した。反応物を真空脱気してから、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。反応物をセライトパッドを介して濾過し、メタノールで完全に洗浄し、真空濃縮して、粗生成物を得た。25ACN水溶液を使用したHPLCにより残渣を精製し、固体として所望の生成物を得た。所望の生成物2025mg、36をオフホワイト散剤として得た。LC/MS=287M-1保持時間:1.31~1.38分間LC:ThermoElectronSurveyorHPLCMS:FinniganLCQAdvantageMAX質量分析計カラム:Phenomenex社製PolarRP30mm×4.6mm溶媒:0.1ギ酸-アセトニトリル溶液、0.1ギ酸-水勾配:0分間~0.1分間5ACN、0.1分間~1.95分間5~100ACN、1.95分間~3.5分間100ACN、3.5分間~3.55分間100~5ACN、3.55分間~4分間5ACN。1HNMR400MHz、CD3OD:δ6.90d、J=3.5Hz、1H、6.74d、J=3.5、1H、5.48dd、J=24.0、2.3Hz、1H、5.10dm、J=52.8Hz、1H、4.35-4.26m、1H、4.0-3.97m、1H、3.90dd、J=12.4、2.5Hz、1H、3.72dd、J=12.4、4.7Hz、1H。19F376MHz、CD3OD:δ-198.80--199.3m、1F化合物21:2R,3R,4R,5S-5-4-アミノ-2-フルオロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル-4-フルオロ-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イルメチルテトラヒドロゲン三リン酸塩0°Cに冷却したヌクレオシド207.2mg、0.025mmolのトリメチルホスフェート溶液0.4mLにPOCl325mg、0.151mmolを滴下した。反応物を0°Cで30分間撹拌して、2,6-ルチジン5mg、0.05mmolを滴下した。反応物を0°Cでさらに30分間撹拌後、少量を取り、1.0M重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液で加水分解させ、ヌクレオシドジクロロリン酸生成を確実にするためイオン交換HPLCにより分析した。次いで、トリステトラブチルアンモニウム水素ピロリン酸塩250mg、0.277mmolおよびトリブチルアミン0.15mL、0.631mmolの乾燥DMF溶液1.0mLをシリンジを介して添加して、反応物を0°Cで撹拌した。2時間後、1.0M重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液6.0mLを添加することにより反応物を加水分解し、反応混合物をゆっくりと1時間かけて室温に加温した。反応物を減圧濃縮してほぼ乾燥させてから、水から共蒸発させた×4。固体を水5.0mLに溶解させて、イオン交換HPLCにより精製した。所望の生成物を含む留分をプールして、濃縮して、所望の三リン酸塩を無色固体として得た。31PNMR分析により、物質は十分な純度ではないことが示された。固体を水に溶解させ、逆相HPLCにより精製しA移動相:10mM重炭酸トリエチルアンモニウム/AcOHpH=7、B移動相:CH3CN、純粋な三リン酸塩21を無色固体3.1mg、親ヌクレオシドを参照として使用した分析的HPLCに基づく算出量として得た。LC/MSm/z:525.0[M-H]31P162MHz、D2Oδ-10.42d、J=18.0Hz1P、-11.15d、J=19.3Hz、1P、-23.09ブロード、1P。抗ウイルス活性本発明の別の態様は、本発明の組成物を用いてかかる阻害を必要とする疑いがある試料または対象の治療工程を含むウイルス感染阻害方法に関する。本発明の文脈内で、ウイルス含有の疑いがある試料としては、天然または人工物質生体;組織または細胞培養など;生体物質試料などの生体試料血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、喀痰、唾液、組織試料、など;実験室試料;食物、水、または大気試料;バイオ生成物試料細胞抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞など;などが挙げられる。典型的には、試料は、病原体腫瘍ウイルスなどであることが多い、ウイルス感染を誘発する生体含有の疑いがある。試料は、水および有機溶媒水混合物を含む任意の培地に含まれることができる。試料としては、生体ヒトなど、および人工物質細胞培養などが挙げられる。所望の場合、組成物適応後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、かかる活性の直接的および間接的検出方法を含む任意の方法により観察できる。かかる活性を決定する定量、定性、および半定量方法はすべて企図される。典型的には、上記のスクリーニング方法の1つを適用するが、任意の他の方法生体の生理的特性の観察なども適応可能である。本発明の化合物の抗ウイルス活性は、既知の標準的なスクリーニングプロトコルを使用して測定できる。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的プロトコルを使用して測定できる。抗インフルエンザアッセイインフルエンザA抗ウイルスのおよび細胞障害性アッセイH3N210FBSを有する100μLMEM培養培地中、密度1e5細胞/ウェルで96ウェルプレートにMDCK細胞を播種した。完全なMEM培養培地で化合物を、最高濃度100μMとして3倍連続希釈した。各濃度を反復試験した。感染前、細胞を200μLの血清非含有MEMで1回洗浄した。27U/mLトリプシンWorthington,Lakewood,NJ含有100μlの血清非含有MEM中、MOI0.03で細胞にインフルエンザAウイルスA/HongKong/8/68,AdvancedBiotechnologyInc,Columbia,MDを添加した。室温で10分間インキュベーション後、100μL化合物希釈物を最終容量200μLの感染細胞に添加した。37°Cで5日間インキュベーション後、Cell-titerGloviability試薬Promega,Madison,WIを添加し、Victor発光プレートリーダー上の発光を測定することによりPerkin-Elmer,Waltham,MA、ウイルス誘発性細胞変性効果を決定した。細胞培養にウイルスを添加しなかった点を除いて抗ウイルス活性アッセイと同じ方法で、複製プレートにおけるMDCK細胞中の化合物の細胞障害性を決定した。XLFitソフトウェアIBDS,Guildford,UKを使用した複数のデータセットの非線形回帰によりEC50およびCC50値を算出した。本プロトコルを使用して、インフルエンザウイルスに対する化合物1のEC50は約10.5~12.7μMであった。インフルエンザRNAポリメラーゼ阻害IC50アッセイインフルエンザA/PR/8/34H1N1精製ウイルスをPBS緩衝懸濁液としてAdvancedBiotechnologiesInc.Columbia,MDから入手した。100mMTris-HCl、pH8、200mMKCl、3mMジチオスレイトール[DTT]、10グリセロール、10mMMgCl2、2U/mLRNasinリボヌクレアーゼ阻害剤、および2mg/mLLysolechithinタイプVSigma,SaintLouis,MOを含む緩衝液中で室温で等量の2トリトンX-100に30分間曝露することによりウイルス粒子を破壊した。ウイルス溶解物を-80°Cで少量ずつ保存した。濃度は、別段の定めのない限り、最終濃度を指す。ヌクレオチド類似体阻害剤を水で3倍連続希釈して、10ウイルス溶解物v/v、100mMTris-HClpH8.0、100mMKCl、1mMDTT、10グリセロール、0.25トリトン-101還元、5mMMgCl2、0.4U/mLRNasin、および200μMApGジヌクレオチドプライマーTriLink,SanDiegoCAを含む反応混合物に添加した。1つのα-33P標識NTPおよび100μMの他の3つの天然NTPを含むリボヌクレオチド三リン酸塩NTP基質混合物を添加することにより反応を開始したPerkinElmer,Shelton,CT。各アッセイに使用した放射性標識は、スクリーニングしたヌクレオチド類似体クラスに適合した。ATP、CTP、UTP、およびGTPの限定的な天然NTP濃度は、それぞれ20、10、2、および1μMである。非放射性標識化:放射性標識化NTPのモル比率は100~400:1の範囲である。反応物を30°Cで90分間インキュベートしてから、DE81フィルター紙上に落とした。フィルターを大気乾燥させ、0.125MNa2HPO43×、水1×、およびEtOH1×で洗浄して、Typhoon蛍光像に曝露前に大気乾燥させ、TyphoonTrioGEHealthcare,PiscatawayNJ上で放射活性を定量化した。可変スロープ方程式YmaxおよびYmin値を100および0で固定のS字状用量反応を用いたGraphPadPrismデータに適合させることにより阻害剤のIC50値を算出した。本プロトコルを使用して、化合物11のIC50は0.95~1.59μMであり、化合物9のIC50は2.1~2.97μMであり、化合物10のIC50は48.6~116μMであり、化合物21のIC50は0.97~1.87μMであった。上の本明細書に引用したすべての刊行物、特許、および特許文書は、あたかも個別に参照して組み込まれたかのように、参照することにより本明細書に組み込まれる。本発明は、様々な具体的および好ましい実施形態および技術に関して記載されている。しかしながら、多くの変更および修正を行い得、かつ本発明の真意および範囲内であり続けることを当業者は理解するであろう。"