"関節リウマチ薬を皮膚バリアを透過して送達するためのデバイスであって、マイクロニードルと、前記マイクロニードルの表面上に形成されかつ所定のパターンで配列された複数のナノ構造体と、前記マイクロニードルに流体連通する関節リウマチ薬とを含むことを特徴とするデバイス。前記所定のパターンが、複数のマイクロ構造体をさらに含み、前記ナノ構造体が、前記マイクロ構造体よりも小さい断面寸法を有することを特徴とする請求項1に記載のデバイス。前記マイクロ構造体の断面寸法より小さくかつ前記複数のナノ構造体の断面寸法より大きい断面寸法を有する複数の別のナノ構造体をさらに含むことを特徴とする請求項2に記載のデバイス。前記複数のナノ構造体のうちの少なくとも一部のナノ構造体が、約5nm~500nmの断面寸法を有することを特徴とする請求項1ないし請求項3のいずれか1項に記載の医療デバイス。前記複数のナノ構造体のうちの少なくとも一部のナノ構造体が、約50nm~1μmの中心間距離を有することを特徴とする請求項1ないし請求項4のいずれか1項に記載の医療デバイス。前記複数のナノ構造体のうちの少なくとも一部のナノ構造体が、約10nm~20μmの高さを有することを特徴とする請求項1ないし請求項5のいずれか1項に記載の医療デバイス。前記複数のナノ構造体のうちの少なくとも一部のナノ構造体が、約0.15~30のアスペクト比を有することを特徴とする請求項1ないし請求項6のいずれか1項に記載の医療デバイス。前記関節リウマチ薬が、疾患修飾性抗リウマチ薬であることを特徴とする請求項1ないし請求項7のいずれか1項に記載のデバイス。前記関節リウマチ薬が、タンパク質治療薬であることを特徴とする請求項8に記載のデバイス。前記関節リウマチ薬が、TNF-α阻害薬またはIL-1阻害薬であることを特徴とする請求項9に記載のデバイス。前記関節リウマチ薬が、抗炎症薬であることを特徴とする請求項1ないし請求項8のいずれか1項に記載のデバイス。前記関節リウマチ薬が、鎮痛薬であることを特徴とする請求項1ないし請求項8のいずれか1項に記載のデバイス。関節リウマチ薬を皮膚バリアを透過して送達するための方法であって、複数のナノ構造体が表面上に形成されかつ或るパターンで配列されたマイクロニードルにより、角質層を穿刺するステップを含み、前記関節リウマチ薬を前記マイクロニードルに流体連通させることにより、前記マイクロニードルにより角質層を穿刺する前記ステップに続いて、前記関節リウマチ薬が角質層を透過して輸送されるようにすることを特徴とする方法。前記関節リウマチ薬が、前記マイクロニードルの環状ボアまたはチャンネル内において、角質層を透過して輸送されることを特徴とする請求項13に記載の方法。前記関節リウマチ薬が、或る期間にわたって一定濃度で角質層を透過して輸送されることを特徴とする請求項13または請求項14のいずれか1項に記載の方法。前記関節リウマチ薬が、約100kDaより大きな分子量を有することを特徴とする請求項13ないし請求項15のいずれか1項に記載の方法。関節リウマチ薬を皮膚バリアを透過して送達するためのデバイスを形成する方法であって、マイクロニードルアレイを作製するステップと、前記マイクロニードルのうちの少なくとも1本のマイクロニードルの表面上に複数のナノ構造体のパターンを作製するステップと、関節リウマチ薬を、前記マイクロニードルに流体連通するように前記マイクロニードルと関連付けるステップとを含むことを特徴とする方法。前記方法が、前記マイクロニードルアレイに流体連通させた貯蔵部内に前記関節リウマチ薬を保持するステップをさらに含むことを特徴とする請求項17に記載の方法。前記貯蔵部が、前記マイクロニードルアレイが配置されている基板に取り付けられていることを特徴とする請求項18に記載の方法。前記貯蔵部が、前記マイクロニードルアレイに取り外し可能に結合可能であることを特徴とする請求項18に記載の方法。一実施形態によれば、1若しくは複数のRA薬を皮膚バリアを透過して送達するためのデバイスが開示される。例えば、本発明のデバイスは、マイクロニードルと、その表面上に作製された複数のナノ構造体とを含むことができる。より具体的には、これらのナノ構造体は、所定のパターンで配列される。本発明のデバイスは、マイクロニードルに流体連通する関節リウマチ薬を含むこともできる。関節リウマチ薬を皮膚バリアを透過して送達するための方法も開示される。例えば、本方法は、マイクロニードルにより角質層を穿刺するステップを含むことができ、該マイクロニードルは、マイクロニードルの表面上に形成されかつ或るパターンで配列された複数のナノ構造体を含む。関節リウマチ薬は、マイクロニードルに流体連通させることができる。従って、マイクロニードルによる角質層の穿刺に続いて、関節リウマチ薬を角質層を透過して輸送することができる。関節リウマチ薬を皮膚バリアを透過して送達するためのデバイスを形成する方法も開示される。本方法は、マイクロニードルのアレイを作製するステップと、該マイクロニードルのうちの少なくとも1つのマイクロニードルの表面上に複数のナノ構造体のパターンを作製するステップと、関節リウマチ薬を、マイクロニードルに流体連通するようにマイクロニードルと関連付けるステップとを含むことができる。以下、本発明の様々な実施形態について詳細に説明し、1以上の実施例を以下に示す。各実施例は、説明のために与えられるものであり、本発明を限定するためのものではない。事実、本発明の様々な変更及び変形が、本発明の範囲及び要旨から逸脱することなく行われ得ることは、当業者には明らかであろう。例えば、或る実施形態の一部として説明または図示された特徴を別の実施形態に適用することにより、さらなる別の実施形態を創出することができる。したがって、本発明は、このような変更形態及び変形形態を包含することを意図している。本発明は、概して、RAの治療に有用な化合物を送達するためのデバイスに関する。より具体的には、本発明のデバイスは、その表面に複数のマイクロニードル極微針と、該マイクロニードル上に形成された構造体のパターンとを含む。該構造体の少なくとも一部は、ナノメータスケールで形成されている。本発明のデバイスはまた、例えば、マイクロニードルを含む表面に流体連通されたデバイスの層または貯蔵部リザーバに収容された1若しくは複数のRA薬に関係している。本発明のデバイスは、鎮痛薬や抗炎症薬などの症状抑制化合物や、生物学的DMARDを含むDMARDsを保持しかつ送達することができる。何らかの特定の理論に拘束されることは望まないが、本発明のデバイスの表面に形成されたナノメートルスケールの構造体は、皮膚バリアを透過しての症状抑制化合物の送達を向上させると考えられる。本発明のデバイスを使用することにより、RA薬を一定濃度で或る徐放期間にわたって送達することができる。本発明のデバイスは、経口送達や注射を含む以前から知られているRA薬送達方法を用いる場合によく見られる濃度の初期バーストを防止することができる。本発明のデバイスに組み込まれ得るRA薬には、これらに限定しないが、1若しくは複数の鎮痛薬、抗炎症薬、DMARDs、ハーブをベースにした薬剤、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。当然ながら、特定の化合物は、大まかに、本明細書で説明する1以上の一般的なカテゴリに分類することができる。例えば、多くの化合物は、鎮痛薬と抗炎症薬の両方の機能を果たす;同様に、ハーブをベースにした薬剤は、DMARD及び抗炎症薬の機能を果たし得る。さらに、単一カテゴリに分類され得る複数の化合物を、本発明のデバイスに組み込んでもよい。例えば、本発明のデバイスは、アセトアミノフェン及びコデイン、またはアセトアミノフェン及びヒドロコドンバイコディンなどの複数の鎮痛薬を含み得る。本発明のデバイスに組み込まれ得る鎮痛薬及び/またはNSAIDsの例には、薬局で入手可能なOTC比較的低用量の鎮痛薬が含まれ、そのようなものとしては、アセトアミドアセトアミノフェンまたはパラセタモール、アセチルサリチル酸アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウムなどが挙げられる。本発明のデバイスに組み込まれ得る処方鎮痛薬及び/または抗炎症薬には、これらに限定しないが、処方を要する濃度のOTC鎮痛薬、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、サルサラート、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、メロキシカム、ナブメトン、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、トルメチン、ジクロフェナク、ジプロクァロン、ジフルニサルが含まれ得る。麻薬性鎮痛薬には、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル、プロポキシフェンが含まれ得る。本発明のデバイスは、グルココルチコイドを主成分とする1若しくは複数のステロイド系抗炎症性化合物を含み得、そのようなものとしては、これらに限定しないが、コルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、アルドステロンが挙げられる。本発明のデバイスに含まれ得るDMARDsは、低分子薬剤及び生物学的薬剤の両方を包含し得る。DMARDsは、化学的に合成してもよいし、または、遺伝子工学プロセス例えば組み換え技術によって作製してもよい。本明細書に包含される化学的に合成されるDMARDsには、これらに限定しないが、アザチオプリン、シクロスポリンシクロスポリン、シクロスポリンA、D-ペニシラミン、金塩例えば、オーラノフィン、アウロチオマレイン酸ナトリウムMyocrism、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、スルファサラジン、シクロホスファミドが含まれる。生物学的DMARDsには、これらに限定しないが、TNFα阻害薬、例えば、エタネルセプトエンブレル登録商標、インフリキシマブレミケード登録商標、アダリムマブヒュミラ登録商標、セルトリズマブペゴールシムジア登録商標、ゴリムマブシンポニー商標商標;IL-1阻害薬、例えばアナキンラキネレット登録商標;B細胞に対するモノクローナル抗体、例えば、リツキシマブリツキサン登録商標;T細胞副刺激阻害薬、例えばアバタセプトオレンシア登録商標;IL-6阻害薬、例えばトシリズマブロアクテムラRoActemra登録商標、アクテムラ登録商標;カルシニューリン阻害薬、例えばタクロリムスプログラフ登録商標が含まれる。本発明のデバイスには、1若しくは複数の、ハーブをベースにした薬剤や他の天然由来の薬剤が組み込まれ得る。例えば、アユルベーダ化合物、例えばボスウェル酸ボスウェリアセラータの抽出物またはクルクミンウコン由来のクルクミノイドや、他の天然由来化合物、例えばグルコサミンサルフェイト甲殻類の外骨格の加水分解または穀物の発酵により生成されるが、本発明のデバイスに組み込まれ得る。本発明のデバイスには、複数のRA薬が組み込まれ得る。例えば、本発明のデバイスは、鎮痛薬及び/または抗炎症薬に加えて、DMARDsの組み合わせを含み得る。DMARDsの一般的な組み合わせには、例えば、メトトレキサートとヒドロキシクロロキンとの組み合わせ、メトトレキサートとスルファサラジンとの組み合わせ、スルファサラジンとヒドロキシクロロキンとの組み合わせ、または、これらの3つのDMARDsの全てすなわちメトトレキサートとスルファサラジンとヒドロキシクロロキンとの組み合わせが含まれる。本発明のデバイスには、有益なことに、高分子量化合物及び/または低分子量化合物が組み込まれ得る。例えば、従来から、皮膚の天然バリアが原因でタンパク質治療薬の経皮送達に問題のあることが知られている。何らかの特定の理論に拘束されることは望まないが、本発明のデバイスのマイクロニードルにおけるナノトポグラフィの存在は、有益なことに、皮膚バリアの細胞及びECMと相互作用して、タンパク質治療薬の送達効率及び取り込みを向上させ得る。本明細書で使用されるタンパク質治療薬なる用語は、一般的に、任意の生物学的に活性なタンパク質性化合物を指し、これらに限定しないが、天然化合物、合成化合物、組み換え化合物、融合タンパク質、キメラなど、あるいは、20個の標準的アミノ酸及び/または合成アミノ酸を含む化合物が挙げられる。例えば、本発明のデバイスを顆粒層内またはその近傍に位置させることによってタイトジャンクション密着結合を開くことができ、それにより、高分子量薬剤の傍細胞輸送が可能になるか、あるいは向上する。本明細書で使用される高分子量薬剤なる用語は、一般的に、約400Da以上、約10Da以上、約20Da以上、または約100Da以上の高分子量を有する薬剤を指す。より低分子量のRA薬の送達を考慮する場合でも、本発明のデバイスと皮膚結合組織の成分との相互作用、並びにそれに伴う異物反応の減少及び該領域の局所的な化学ポテンシャルの向上に起因して、本発明のデバイスは送達効率の向上及び取り込みの改善を提供し得る。加えて、本発明のデバイスは、RA薬を一定濃度で所定の徐放時間に渡って送達することができ、このことは有益で有り得る。本発明のデバイスは、RA薬に加えて、マイクロニードルを含む。マイクロニードル上には、複数のナノサイズ構造体が形成されている。本明細書で使用される形成されるfabricatedなる用語は概して、本発明のデバイスの表面に存在するように特別に設計、加工、及び/または構成された構造を指し、本発明のデバイスの製造時に偶発的に形成されたにすぎない表面特徴と同じではない。つまり、マイクロニードルの表面には、ナノ構造体の所定のパターンが存在し得る。使用中は、本発明のデバイス、具体的には、マイクロニードル表面に形成されたナノサイズ構造体は、皮膚組織及びその成分と相互作用し得る。この相互作用は、細胞間相互作用、エンドサイトーシス、炎症反応などに関連する細胞内及び/または細胞間シグナル伝達を調整または調節すなわち改変し得る。例えば、マイクロニードル表面のナノトポグラフィと、その周囲の生物学的物質または構造との間の相互作用により、本発明のデバイスは、膜電位、膜タンパク質、及び/または細胞間結合例えば、タイトジャンクション密着結合、ギャップ結合、及び/またはデスモソーム接着斑を調整及び/または調節することができる。このことにより、RA薬の経皮送達を向上させることができる。さらに、RA薬を、異物反応や免疫応答を引き起こすことなく、皮膚バリアを透過して送達させることができる。本発明のデバイスとその周囲の生物学的成分との相互作用を向上させることにより、本発明のデバイスは、送達薬の取り込みを向上させ得る。例えば、ナノトポグラフィのパターンを有するデバイスを使用することにより、タンパク質治療薬の薬物動態PKプロファイルすなわち、上皮膜を介した吸収プロファイルを向上させることができる。例として、100Daを超える分子量、例えば、約20~200kDa、または約150kDaの分子量を有するタンパク質治療薬を、表面上にナノトポグラフィが画定されたパッチを介して、経皮的に送達することができる。一実施形態では、パッチを用いて、例えば、約200~500μL、または約250μLの単一用量のタンパク質治療薬を送達することができる。皮膚への経皮パッチの貼付後、該パッチを貼り付けられた者レシピエントは、投与から約1~4時間以内に、パッチ面積の1cm2あたり、治療薬1mlあたり、最大で約500~1000ng、例えば約750~850ngの血清濃度の急激な上昇を反映したPKプロファイルを示し得る。この血清濃度の初期の急激な上昇は、皮膚バリアを透過して治療薬が急激に取り込まれたことを反映するものであり、その後、約20~30時間例えば約24時間で、治療薬の血清濃度は無視できるほどの濃度までゆるやかに下降し得る。さらに、送達された治療薬の急速な取り込みは、炎症をほとんどまたは全く伴わずに行うことができる。特に、経皮バリアを透過しての薬剤の送達を向上させることに加えて、本発明のデバイスは、異物反応及び他の望ましくない反応例えば炎症を抑えることもできる。従来公知のデバイス、例えば、皮膚接触面にナノトポグラフィが画定されていない経皮パッチを使用すると、局所的な炎症または刺激が生じることが多い。さらに、何らかの特定の理論に拘束されることは望まないが、ナノパターニングされた基板との相互作用を介して、個々の細胞において特定のケモカインを含む特定のサイトカインの生成が上方制御または下方制御され得ると考えられる。発現プロファイルをそのように改変することにより、薬剤送達デバイスに対する細胞応答を最小限に抑えることができる。例えば、1若しくは複数の抗炎症性サイトカインの上方制御及び/または1若しくは複数の炎症性サイトカインの下方制御によって、炎症反応及び/または異物反応を最小限に抑えることができる。多くのサイトカインが、炎症への影響に照らして特徴付けられている。発現細胞がナノトポグラフィを有するデバイスの存在の影響を受けたときに発現プロファイルを改変できることが明らかになっている炎症性サイトカインには、これらに限定しないが、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL16、MIG、MIP-1α、MIP-1β、KC、MCP-1、TNF-α、GM-CSI、VEGFなどが含まれる。発現プロファイルを改変できることが明らかになっている抗炎症性サイトカインには、これらに限定しないが、IL-1ra、IL-4、IL-10、IL-13などが含まれ得る。発現プロファイルを改変できることが明らかになっている、異物反応に関連するサイトカインには、これらに限定しないが、IL-4、IL-10、IL-13などが含まれ得る。本発明のデバイスは、金属、セラミック、半導体、有機体、ポリマー等、またはそれらの複合材料など、様々な材料から作製され得る。例として、医薬品グレードのステンレス鋼、チタン、ニッケル、鉄、金、スズ、クロム、銅、それらのまたは他の金属の合金、シリコン、二酸化ケイ素、またはポリマーが本発明のデバイスの作製に用いられ得る。一般的に、本発明のデバイスのマイクロニードルは、表面上にナノサイズの構造体のパターンを有することが可能な生体適合性材料から作製される。生体適合性なる用語は、一般的に、本発明のデバイスが適用される領域内の細胞または組織に対して実質的に悪影響を及ぼさない材料を指す。また、生体適合性材料は、本発明のデバイスが使用される生物の他の領域において、医療的に望ましくない影響を実質的に引き起こさないという意図もある。生体適合性材料は、合成材料または天然材料であり得る。生分解性材料でもある好適な生体適合性材料のいくつかの例には、乳酸やグリコール酸ポリラクチドなどのヒドロキシ酸のポリマー、ポリグリコリド、ポリラクチド-コ-グリコリド、PEGを有するコポリマー、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリ酪酸、ポリバレリアン酸、ポリラクチド-コ-カプロラクトンが含まれる。他の適切な材料には、これらに限定しないが、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレン酢酸ビニール、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエステルが含まれ得る。本発明のデバイスの様々な部品例えば、マイクロニードル、基部、頂部、薬剤送達領域は、実質的に無孔性または有孔性であり得、デバイスの全体に渡って材料、形状、硬さなどが同一または互いに異なり得、かつ硬い固定または半固定形状を有し得る。図1は、一般的なマイクロニードル経皮デバイス10を示す。図に示すように、本発明のデバイス10は、個々のマイクロニードル12のアレイを含む。各マイクロニードル12は、個々のマイクロニードルが破損することなく、皮膚バリアの全体または一部を貫通することができるようなサイズ及び形状に形成されている。マイクロニードルは、図1のような中実であり得、多孔質であるかまたは中空部分を含み得る。マイクロニードルは、マイクロニードルの方向と平行に延在し、必要に応じて分岐するかまたはマイクロニードルの側部へ出る中空部分、例えばマイクロニードルの全体または一部に渡って延在する円形ボアを含み得る。例えば、図2は、マイクロニードル14のアレイを示す。各マイクロニードル14は、その側部に、RA薬の皮下位置への送達のために用いられるチャンネル16を有している。例えば、チャンネル16は、チャンネル16を介した薬剤の通過を可能にする接続部を基材15の開口部とチャンネル16との間に形成するように、基材15の開口部と少なくとも部分的に整合されている。チャンネル16存在する場合の寸法は、薬剤化合物の毛細管流動を誘起するように特に選択されることができる。毛細管流動は一般的に、流体のチャンネル壁部に対する接着力が液体分子間の凝集力よりも大きい場合に生じる。具体的には、毛細管圧は、チャンネル16の断面寸法に反比例し、かつ、液体の表面張力に該液体のチャンネル形成材料との接触角度の余弦を乗じた値に正比例する。したがって、パッチにおける毛細管流動を促進するために、チャンネル16の断面寸法例えば、幅や直径などを選択的に調節することができる。チャンネルの断面寸法を小さくすると、毛細管圧力は大きくなる。例えば、いくつかの実施形態では、チャンネルの断面寸法は約1~100μm、いくつかの実施形態では約5~50μm、いくつかの実施形態では約10~30μmである。チャンネルの断面寸法は、一定であってもよいし、またはチャンネル16の長さに応じて変化してもよい。また、チャンネルの長さも、薬剤化合物の体積、流速、ドウェル時間に応じて変更可能である。例えば、チャンネルの長さは、約10~800μm、いくつかの実施形態では約50~500μm、いくつかの実施形態では約100~300μmであり得る。また、チャンネルの断面積も変更可能である。例えば、チャンネルの断面積は、約50~1000μm2、いくつかの実施形態では約100~500μm2、いくつかの実施形態では約150~350μm2であり得る。さらに、チャンネルのアスペクト比長さ/断面寸法は、約1~50、いくつかの実施形態では約5~40、いくつかの実施形態では約10~20の範囲で有り得る。チャンネルの断面寸法例えば、幅や直径など及び/または長さがチャンネルの長さに応じて変化する場合、チャンネルのアスペクト比はチャンネルの断面寸法及び/または長さの平均から求めることができる。図示したマイクロニードルの数は、例示目的にすぎないことを理解されたい。マイクロニードルアセンブリに使用されるマイクロニードルの実際の数は、例えば、約500~10000本、いくつかの実施形態では約2000~8000本、いくつかの実施形態では約4000~6000本の範囲であり得る。個々のマイクロニードルは、直線状またはテーパ状のシャフトを有し得る。一実施形態では、マイクロニードルの直径は、マイクロニードルの基部において最大であり、マイクロニードルの先端遠位端に向かって先細のテーパをなす。マイクロニードルは、直線状非テーパ状部分とテーパ状部分の両方を含むシャフトを有するように作製してもよい。マイクロニードルは、断面が円形または非円形のシャフトを有するように形成してもよい。例えば、マイクロニードルの断面は、多角形例えば、星形、正方形、三角形、楕円形、または任意の他の形状であり得る。シャフトは、1若しくは複数のボア及び/またはチャンネルを有し得る。個々のマイクロニードルのサイズは、所望する目標深さや、マイクロニードルが特定種類の組織において破損するのを避けるためのマイクロニードルの強度条件などに応じて最適化され得る。例えば、経皮マイクロニードルの断面寸法は、約10nm~1mm、または約1~200μm、または約10~100μmであり得る。中空ニードルの外径は約10~100μmで有り得、内径は約3~80μmで有り得る。ニードルの先端は、一般的に、約1μm以下の半径を有し得る。マイクロニードルの長さは、一般的に、所望用途に依存する。例えば、マイクロニードルは、約1μm~1mmであり得、例えば、約500μm以下、または約10~500μm、または約30~200μmであり得る。マイクロニードルアレイに含まれるマイクロニードルは互いに全て同一である必要はない。マイクロニードルアレイは、長さ、外径、内径、断面形状、ナノ構造化表面、及び/またはマイクロニードル間の間隔が互いに異なる様々なマイクロニードルの組み合わせを含み得る。例えば、マイクロニードルは、長方形または正方形グリッドまたは同心円などの一様な態様で、互いに離間配置され得る。マイクロニードル間の間隔は、マイクロニードルの高さまたは幅や、マイクロニードルを介して送達する薬剤の量または種類などの様々な因子に依存し得る。マイクロニードルの様々な配置を有用であるが、マイクロニードル間の先端間間隔が約50μm以上、いくつかの実施形態では約100~800μm、いくつかの実施形態では約200~600μmとなる配置が特に有用である。図1を再び参照すると、マイクロニードル12は、基板20上に、該基板に対して垂直にまたは所定の角度をなして保持されるすなわち、マイクロニードルは基板に取り付けられるか、または基板と一体的に形成されることができる。一実施形態では、マイクロニードルは、基板に対して垂直に配向されており、かつ基板の単位面積あたり高密度で設けられている。なお、マイクロニードルアレイは、配向方向、高さ、材料、または他のパラメータが互いに異なる様々なマイクロニードルの組み合わせを含み得る。基板20は、金属、セラミック、プラスチックまたは他の材料からなる硬いかまたは柔軟なシートから作製され得る。基板20の厚さは、本発明のデバイスの要求を満たすために様々であり得、例えば、約1000μm以下、いくつかの実施形態では約1~500μm、いくつかの実施形態では約10~200μmであり得る。本発明のデバイスは、マイクロニードルの表面上に、ナノトポグラフィをランダムまたは規則的なパターンを画定し得る。本発明のデバイスは、マイクロニードルが延出する基板表面上にナノトポグラフィをさらに画定し得るが、これは必須ではない。図3は、2つの代表的なマイクロニードル22の端部を概略的に示す。この特定の実施形態では、マイクロニードル22は、マイクロニードル22を介してRA薬を送達するために用いられる中央ボア24を画定する。マイクロニードル22は、その表面25にナノトポグラフィ26を画定し得る。この特定の実施形態では、ナノトポグラフィ26は、マイクロニードル22の表面25上にランダムなパターンを画定する。マイクロニードルの表面に形成された複数の構造体は、互いに同一であるか、またはサイズ、形状またはそれらの組み合わせが互いに異なり得る。構造体の所定のパターンは、長さ、直径、断面形状及び/または構造体間の間隔が互いに異なる様々な構造体の組み合わせを含み得る。例えば、構造体は、長方形または正方形グリッドまたは同心円などの一様な態様で、互いに離間配置され得る。一実施形態では、構造体はサイズ及び/または形状が互いに異なり、それにより複雑なナノトポグラフィが形成され得る。例えば、複雑なナノトポグラフィは、フラクタルまたはフラクタル様形状を画定し得る。本明細書で用いられるフラクタルなる用語は、一般的に、最大スケール尺度と最小スケールとの間の全ての測定スケールで或る断片形状を有する幾何学的または物理的構造体であって、該構造体の特定の数学的または物理的性質、すなわち該構造体の次元が、空間次元よりも大きくなるようなものを指す。前記数学的または物理的性質には、例えば、カーブの周長または多孔性媒体における流速が含まれ得る。フラクタルの幾何学的形状は、各々が自己相似性を画定する複数の部分に分割され得る。加えて、フラクタルは、再帰的定義recursivedefinitionを有し、任意の小さいスケールにおいて微細構造を含む。本明細書で用いられるフラクタル様なる用語は、一般的に、フラクタルの種々の特徴のうちの1若しくは複数を有するが、全ては有していない幾何学的または物理的構造を指す。例えば、フラクタル様構造は、自己相似的である複数の部分を有する幾何学的形状を含み得るが、任意の小さいスケールにおいて微細構造は含まない。別の例では、フラクタル様の幾何学的形状または物理的構造体は、パターンの幾何学的形状を再帰的に繰り返す際にスケールを拡大または縮小するが、フラクタルのように該構造体のスケールを均等に縮小または拡大しない。フラクタル様パターンは、フラクタルよりもより単純であり得る。例えば、フラクタル様パターンは、規則的であり、従来のユークリッド幾何学言語で比較的容易に記述され得るが、フラクタルはそうではない。例として、複雑なナノトポグラフィを画定するマイクロニードルの表面は、互いに同じ全体形状を有する構造体例えば、ピラーを含むことができ、該ピラーは互いに異なるスケール寸法で形成され得る例えば、ナノスケールのピラーと、マイクロスケールのピラーが形成され得る。別の実施形態では、マイクロニードルはその表面に、スケールサイズ及び形状がともに異なるか、または同一のナノサイズスケールに形成されるが形状だけが異なる構造体を含み得る。加えて、構造体は、規則的な配列またはランダムな分布で形成され得る。通常、構造体の少なくとも一部は、例えば約500nm以下、例えば、400nm以下、250nm以下、または100nm以下の断面寸法を画定するナノサイズスケールで形成されたナノ構造体であり得る。ナノ構造体の断面寸法は、通常、約5nm以上、例えば、約10nm以上、または約20nm以上であり得る。例えば、ナノ構造体は、約5~500nm、約20~400nm、または約100~300nmの断面寸法を画定し得る。ナノ構造体の断面寸法がナノ構造体の高さに応じて異なる場合、該断面寸法は、ナノ構造体の基部から先端までの間の平均として、あるいは構造体の最大断面寸法例えば、円錐状ナノ構造体の基部の断面寸法として求めることができる。図4は、表面上に形成され得る複雑なナノトポグラフィの一実施形態である。この特定のパターンは、中央の大型ピラー100と、それを取り囲むピラー102、104とを含み、ピラー102、104は、中央大型ピラー100よりも小型であり、規則的なパターンで配置されている。図に示すように、このパターンは、各々互いに同じ全体形状を有するが、水平寸法が互いに異なる、複数のピラーの繰り返しを含む。この特定の複雑なパターンは、連続的に再帰的に繰り返す際にスケールの同一変更を含まないフラクタル様パターンの一例である。例えば、ピラー102は、マイクロ構造体微細構造体である大型ピラー100の約3分の1の水平寸法を画定する第1のナノ構造体であるが、ピラー104は、ピラー102の約半分の水平寸法を画定する第2のナノ構造体である。サイズが互いに異なる複数の構造体を含むパターンは、より大きい断面寸法を有するより大型の構造体例えば、約500nm以上の断面寸法を有するマイクロ構造体と、より小型の構造体とを含み得る。一実施形態では、複雑なナノトポグラフィのマイクロ構造体は、約500nm~10μm、約600nm~1.5μm、または約650nm~1.2μmの断面寸法を有し得る。例えば、図4の複雑なナノトポグラフィは、約1.2μmの断面寸法を有するマイクロサイズのピラー100を含む。或るパターンが、例えば約500nm以上の断面寸法構造体の平均断面寸法または最大断面寸法として測定されるを有する1若しくは複数の大きなマイクロ構造体を含む場合、複雑なナノトポグラフィはまた、サイズや形状などが互いに異なる第1のナノ構造体及び第2のナノ構造体などのナノ構造体を含むことになる。例えば、図4の複雑なナノトポグラフィのピラー102は約400nmの断面寸法を有し、ピラー104は約200nmの断面寸法を有する。ナノトポグラフィは、任意の数の様々な要素から形成され得る。例えば、要素のパターンは、2つの互いに異なる要素、3つの互いに異なる要素図4に示した例、4つの互いに異なる要素、あるいはそれ以上の互いに異なる要素を含み得る。互いに異なる各要素の繰り返しの相対的比率もまた異なり得る。一実施形態では、或るパターンの最も小さい要素は、より大きい要素よりも多数存在することになる。例えば、図4のパターンでは、1個のピラー102につき8個のピラー104が設けられており、中央大型ピラー100につき8個のピラー102が設けられている。要素のサイズが大きくなると、一般的に、ナノトポグラフィにおける該要素の繰り返しはより少なくなる。例として、第1の要素の断面寸法が、より大きな第2の要素の断面寸法の約0.5例えば、0.3~0.7倍である場合、トポグラフィ内に、第1の要素は第2の要素の約5倍以上の数で存在し得る。第1の要素の断面寸法が、より大きな第2の要素の断面寸法の約0.25または約0.15~0.3倍である場合、トポグラフィ内に、第1の要素は第2の要素の約10倍以上の数で存在し得る。個々の要素間の間隔も様々であり得る。例えば、個々の構造体間の中心間距離は、約50nm~1μm、例えば約100nm~500nmであり得る。例えば、構造体間の中心間距離は、ナノサイズスケールであり得る。例えば、ナノサイズ構造の間隔について考えると、構造体間の中心間距離は約500nm以下であり得る。しかし、このことはトポグラフィの必須要件ではなく、個々の構造体は互いにもっと離れていてもよい。構造体間の中心間距離は、構造体のサイズに応じて異なり得る。例えば、2つの互いに隣接する構造体の平均断面寸法の、該2つの構造体の中心間距離に対する比率は、約1:1例えば接触状態~1:4、約1:1.5~1:3.5、または約1:2~1:3であり得る。例えば、中心間距離は、2つの互いに隣接する構造体の平均断面寸法の約2倍であり得る。一実施形態では、各々約200nmの断面寸法を有する2つの互いに隣接する構造体は、約400nmの中心間距離を有し得る。したがって、この場合、平均直径の中心間距離に対する比率は1:2である。構造体間の間隔は、同一、すなわち等距離にしてもよいし、または、パターン内で構造体によって異なるようにしてもよい。例えば、或るパターンにおいて最も小さい構造体を第1の距離だけ互いに離間させ、該パターンの最も小さい構造体とより大きい構造体との間の距離、または2つのより大きい構造体間の距離を第1の距離と同一にしてもよいし、第1の距離と異ならせてもよい。例えば、図4のパターンでは、最も小さい構造体104同士の中心間距離は約200nmである。より大きいピラー102とそれを取り囲むピラー104との間の中心間距離は、約100nm以下である。最大ピラー100とそれを取り囲む各ピラー104との間の中心間距離は、最も小さいピラー104同士の中心間距離よりも小さく、約100nmである。当然ながら、これは必須ではなく、全ての構造体は互いに対して等距離で離間配置されていてもよいし、または任意の互いに異なる距離で離間配置されていてもよい。一実施形態では、別個の構造体が、例えば後述するように互いに積層するように、互いに対して接触して配置されるか、または、互いに隣接して接触するように配置され得る。或るトポグラフィの構造体は全て同じ高さ、概ね約10nm~1μmで形成され得る。しかし、これは必須ではなく、或るパターンの個々の構造体は、一次元、2次元、三次元において様々なサイズであり得る。一実施形態では、或るトポグラフィの構造体の一部または全体は、約20μm以下、約10μm以下、または約1μm以下、例えば、750nm以下、680nm以下、または500nm以下の高さを有し得る。例えば、構造体は、約50nm~20μm、または約100nm~700nmの高さを有することができる。例えば、ナノ構造体またはマイクロ構造体は、約20~500nm、約30~300nm、または約100~200nmの高さを有することができる。なお、これらの構造体は、断面寸法においてナノサイズであり得、マイクロサイズスケール例えば500nm以上の高さを有し得ることを理解されたい。マイクロサイズの構造体は、同一のパターンのナノサイズ構造体と互いに同一または異なる高さを有することができる。例えば、マイクロサイズ構造体は、別の実施形態では、約500nm~20μm、または約1~10μmの高さを有することができる。マイクロサイズ構造体は、約500nm以上のマイクロスケールの断面寸法を有することもでき、約500nm以下のナノサイズ寸法の高さを有し得る。構造体のアスペクト比構造体の高さの断面寸法に対する比は、約0.15~30、約0.2~5、約0.5~3.5、または約1~2.5であり得る。例えば、ナノ構造体は、これらの範囲内に入るアスペクト比を有し得る。本発明のデバイスの表面は、図4に示すような1種類のパターン、または、互いに同一または異なるパターンの複数の繰り返しを含み得る。例えば、図5は、表面全体に渡って図4のパターンの複数の繰り返しを含む表面パターンを示す。マイクロニードルの表面にナノトポグラフィを形成すると、マイクロニードルの体積を増大させることなく、マイクロニードルの表面積を増大させることができる。体積に対する表面積の比率表面積対体積比を高めると、マイクロニードルの表面とその周囲の生体物質との間の相互作用を向上させることができると考えられる。例えば、表面積対体積比を高めると、ナノトポグラフィとその周囲のタンパク質例えば、細胞外マトリックスECMタンパク質及び/または原形質膜タンパク質との間の物理的相互作用を向上させると考えられる。本明細書で用いられるタンパク質なる用語は、一般的に、他のタンパク質、ポリペプチドまたは任意の他の有機または無機分子に対して、構造的に、酵素的に、または他の方法で相互作用可能なアミノ酸の分子鎖を指す。一般的に、ナノパターニングされた表面の表面積対体積比は、約10,000cm-1以上、約150,000cm-1以上、または約750,000cm-1以上であり得る。表面積対体積比は、当該技術分野で公知の任意の標準的な手法に従って求めることができる。例えば、マイクロニードル表面の比表面積は、吸着ガスとして窒素を使用した物理的気体吸着法BET法によって求めることができる。このことは当該技術分野では公知であり、非特許文献3に記載されている。非特許文献3は、引用を以て本明細書の一部となす。BET面積は、約5m2/g以下であり、一実施形態では、例えば、約0.1~4.5m2/g、または約0.5~3.5m2/gであり得る。また、表面積及び体積の値は、マイクロニードル表面を形成するのに使用したモールドの形状から、標準的な幾何学的計算法に従って推測することもできる。例えば、体積は、各パターン要素の体積の計算値と、所定領域例えば、1本のマイクロニードルの表面全体におけるパターン要素の総数とから推定することができる。フラクタルまたはフラクタル様のパターニングされたナノトポグラフィを画定するデバイスの場合は、ナノトポグラフィは、前記パターンのフラクタル次元の測定により特徴付けられ得る。フラクタル次元は、再帰的な繰り返しを続けてスケールがだんだん小さくなるに従ってフラクタルがどのくらい完全に空間を満たすかを示す指標となる統計的量である。2次元構造のフラクタル次元は、次式で表すことができる。ここで、Neは、物体を各空間方向に1/eだけ縮小したときに物体全体を覆うのに必要な自己相似的な構造体の数である。例えば、シェルピンスキーの三角形正三角形の各辺の中点を互いに結んでできた三角形を切り取るとして知られている図6に示す2次元フラクタルを考える場合、フラクタル次元は以下のように計算される。したがって、シェルピンスキーの三角形のフラクタルは、最初の2次元の正三角形よりも線長が増加する。加えて、このような線長の増加は、面積の増加を伴わない。図4に示したパターンのフラクタル次元は、約1.84である。一実施形態では、本発明のデバイスの表面のナノトポグラフィは、約1以上、例えば、約1.2~5、約1.5~3、または約1.5~2.5のフラクタル次元を示し得る。図7のA及びBは、複雑なナノトポグラフィの別の例の拡大図である。図7のA及びBのナノトポグラフィは、基板上に位置する繊維様ピラー70のアレイを含む。各ピラーの遠位端において、ピラーは複数のより小さい繊維60に分かれる。このようなより小さい繊維60の遠位端において、各繊維はまたも複数の細繊維に分かれる図7のA及びBでは見えない。表面上に形成された約1以上のアスペクト比を有する構造体は、図7のA及びBに示した構造体のように柔軟であってもよいし、硬くてもよい。図7のC及びDは、複雑なナノトポグラフィの別の例を示す。この実施形態では、円形の中空貫通部71を各々有する複数のピラー72が基板上に形成されている。各中空ピラー72の遠位端には、複数のより小型のピラー62が形成されている。図に示すように、図7のC及びDのピラーは、硬さ及び直立配向を維持している。加えて、また従来のパターンとは対照的に、この実施形態の小型ピラー62は、大型ピラー72とは形状が異なる。具体的には、小型ピラー62は、中空ではなく中実である。このように、互いに異なるスケールに形成された構造体を含むナノトポグラフィは、全ての構造体が同じ形状に形成されている必要はなく、スケールが互いに異なる構造体は、サイズ及び形状の両方において互いに異なっていてもよい。図8は、マイクロニードルの表面に形成され得るナノサイズ構造体を含む別のパターンを示す。図に示すように、この実施形態では、個々のパターン構造体は、同一の全体サイズで形成され得るが、配向及び形状は互いに異なり得る。表面積対体積比及び/またはフラクタル次元を求めることに加えて、またはその代わりに、本発明のRA薬送達デバイスのマイクロニードルは、表面粗さ、弾性率、表面エネルギーなどを含むがこれに限定されない他の方法によって特徴付けすることができる。表面粗さを求めるための方法は、当該技術分野では周知である。例えば、或る材料の表面粗さを求めるために、標準的技法に従って原子間力顕微鏡法を接触モードまたは非接触モードで用いることができる。マイクロニードルを特徴付けするために用いることができる表面粗さには、平均粗さRA、二乗平均平方根粗さ、歪度及び/または尖度が含まれ得る。一般的に、ナノトポグラフィを画定する表面の平均表面粗さ表面の算術平均高さは、ISO25178シリーズで規定された粗さパラメータであるは、約200nm以下、約190nm以下、約100nm以下、または約50nm以下であり得る。例えば、平均表面粗さは、約10~200nm、または約50~190nmであり得る。マイクロニードルの表面は、該表面の弾性率によって、例えば、前記表面にナノトポグラフィに追加した場合の弾性率の変化によって、特徴付けることができる。一般的に、ナノトポグラフィを形成する複数の構造体をマイクロニードルの表面に追加すると、材料の弾性率を減少させることができるが、それは、ナノサイズ構造体を表面に追加すると、該表面の連続性の減少及びそれに関連する表面積の変化をもたらすことになるためである。表面にナノトポグラフィを有するマイクロニードルは、同じ材料から同じ方法によって形成された、表面にナノトポグラフィパターンを有していないこと以外は同様のマイクロニードルと比べると、約35~99、例えば約50~99、または約75~80の弾性率の低下を示し得る。例として、ナノパターニングされた表面の有効圧縮弾性率は、約50MPa以下、または約20MPa以下であり得る。一実施形態では、有効圧縮弾性率は、約0.2~50MPa、約5~35MPa、または約10~20MPaであり得る。有効剪断率は、約320MPa以下、または約220MPa以下であり得る。例えば、有効剪断率は、一実施形態では、約4~320MPa、または約50~250MPa以下であり得る。また、表面にナノトポグラフィを有するマイクロニードルは、表面にナノトポグラフィを有していない同様のマイクロニードルと比べると、表面エネルギーの増加を示し得る。例えば、表面にナノトポグラフィを有するマイクロニードルは、同じ材料から同じ方法によって形成された、表面にナノトポグラフィパターンを有していないこと以外は同様のマイクロニードルと比べると、表面エネルギーの増加を示し得る。例えば、ナノトポグラフィを有する表面の水接触角は、約80°以上、約90°以上、約100°以上、または約110°以上であり得る。例えば、表面の水接触角は、一実施形態では、約80~150°、約90~130°、または約100~120°であり得る。本発明のデバイスの表面にナノ構造体を形成する場合、構造体の充填密度は最大限にされ得る。例えば、マイクロニードル上に要素をパターニングするのに、正方充填図9のA、六方充填図9のB、またはそれらの変形例が用いられ得る。断面積がA、BまたはCのサイズが互いに異なる複数の要素をマイクロニードル上に互いに隣接するように配置するパターンをデザインする場合は、図9のCに示すような円充填が用いられ得る。当然ながら、様々な充填密度及びそれに関連する表面特徴の改変の決定は、十分に当業者の能力の範囲内にある。表面に形成されたナノトポグラフィを有するマイクロニードルは、単一段階製造方法に従って形成することができる。すなわち、本発明のマイクロニードルは、その表面にナノ構造体を有するように作製される。あるいは、マイクロニードルを作製した後に、マイクロニードルにナノ構造体のパターンを形成する多段階製造方法を用いてもよい。例えば、まず、マイクロニードルのアレイを作製し、その後、作製されたマイクロニードルの表面にナノ構造体のランダムまたは非ランダムなパターンを形成することができる。単一段階製造方法または2段階製造方法のいずれでも、任意の適切なナノトポグラフィ作製方法に従って、マイクロニードルの表面またはモールド表面にナノサイズ構造体が形成され得る。ナノトポグラフィ作製方法には、これらに限定しないが、ナノインプリンティング、射出成形、リソグラフィ、エンボス成形などが含まれる。マイクロニードルのアレイは、任意の標準的な微細加工技術に従って作製することができ、そのような微細加工技術には、これらに限定しないが、リソグラフィ;エッチング技術、例えば、湿式化学エッチング、乾式エッチング、フォトレジスト除去;シリコンの熱酸化;電気めっき及び無電解めっき;拡散法、例えば、ホウ素、リン、ヒ素、またはアンチモン拡散;イオン注入;膜蒸着、例えば、蒸発フィラメント、電子ビーム、フラッシュ、シャドーイング、ステップカバレッジ、スパッタリング、化学蒸着CVD、エピタキシー気相、液相、分子ビーム、電気めっき、スクリーン印刷及びラミネート加工;ステレオリソグラフィ;レーザ加工;レーザ切断投影アブレーションを含むが含まれる。電気化学エッチング法を用いることもできる。電気化学エッチング法では、固体シリコンを電気エッチングして多孔質シリコンにすることにより、穿刺構造体として使用され得る極めて微細な約0.01mmのシリコンネットワークを形成する。この方法は、水性フッ化水素酸中におけるシリコンの電解陽極酸化によって、場合によっては光と組み合わせて、シリコンにチャンネルをエッチングすることができる。エッチングされるシリコンウエハのドープ濃度を変更することにより、最終的な多孔質構造体についての、エッチング中の電解電圧、入射光強度、または電解質濃度を制御することができる。エッチングされなかった材料すなわち、残ったシリコンが、マイクロニードルを形成する。プラズマエッチングを用いることもできる。プラズマエッチングでは、シリコンのディーププラズマエッチングを行うことにより、約0.1mmまたはそれ以上の直径を有するマイクロニードルを形成する。マイクロニードルは、電気化学エッチングのように電圧を制御することにより、間接的に作製することもできる。フォトリソグラフィ、電子ビームリソグラフィ、X線リソグラフィなどを含むリソグラフィ技術を、主要パターンの画定やマスターダイの作製に用いることもできる。その後、複製を行うことにより、マイクロニードルのアレイを有するデバイスを形成することができる。一般的な複製方法には、これらに限定しないが、溶媒補助微細成形及び鋳造、エンボス成形、射出成形などが含まれる。相分離性ブロックコポリマー、ポリマー脱混合及びコロイドリソグラフィ技術を含む自己組織化技術を用いて、マイクロニードルの表面にナノトポグラフィを形成することもできる。周知のように、複数の方法の組み合わせを用いることもできる。例えば、形成されたナノ構造体の特徴、例えばナノピラーの直径、外形、高さ、ピッチなどを微細化するために、コロイドでパターニングされた基板を反応性イオンエッチングRIE,乾式エッチングとも呼ばれるに曝してもよい。最初に別の方法例えばポリマー脱混合技術により作製したナノ構造体の外形を、湿式エッチングを用いて別の外形に変更することもできる。構造体の直径、形状及びピッチは、適切な材料及び方法を選択することにより制御され得る。例えば、コロイドでパターニングされた基板上に最初に蒸着させた金属をエッチングした後にコロイドのリフトオフを行うことにより、角柱形状のピラーが一般的に得られる。その後、所望に応じて、エッチング方法を用いて構造体を完成させることができる。ポリマーナノ粒子を選択的に溶解させた後に、コロイドの隙間に規則的に配列された様々な三方晶系ナノメータフィーチャfeatureを形成する温度制御焼結技術により、規則的に配列された非球形のポリマー性ナノ構造体を製造することもできる。これらの及び他の適切な製造技術は当該技術分野では公知である例えば、非特許文献4を参照されたい。非特許文献4は、引用を以て本明細書の一部となす。表面にナノトポグラフィが形成されたマイクロニードルの製造に用いることができる他の方法には、超高精度レーザ加工技術を用いたナノインプリントリソグラフィ方法が含まれる。ナノインプリント技術の例は、米国特許第6,995,336号明細書特許文献3及び米国特許第7,374,864号明細書特許文献4に記載されており、これらの特許文献は引用を以て本明細書の一部となす。ナノインプリントリソグラフィは、ナノインプリントリソグラフィモールド及びフォトリソグラフィマスクの両方の役割を果たすハイブリッド型モールドが用いられるナノスケールリソグラフィ技術である。ナノインプリントリソグラフィ技術の概要を図10のA~Cに示す。作製中に、レジスト層上にフィーチャ例えば、ナノトポグラフィを画定するマイクロニードルを形成するために、圧力を加えることによりハイブリッド型モールド30を基板32上にインプリントする図10のA。通常、モールド30との係合の前に、基板32の表面をそのガラス転移温度Tgよりも高い温度まで加熱することができる。ハイブリッド型モールド30が基板32と係合されている間、フィーチャ34を形成するために粘性ポリマー流をモールドキャビティ内に充填することができる図10のB。その後、モールド及び基板を紫外線UVに露光することができる。ハイブリッド型モールドは一般的に、特定の遮光領域を除いて、UV放射を透過する。そのため、UV放射は透過部分を通過し、レジスト層に入射する。モールド及び基板の冷却中、圧力が維持される。その後、基板及びポリマーのTgよりも低い温度で、冷却された基板32からハイブリッド型モールド30を取り除く図10のC。図10のCに示すような、作製されたフィーチャ34を含むナノインプリント基板32のモールド30からの離型を容易にするためには、基板32との接着力を低下させるために低エネルギーコーティングでモールド30を処理することが有益である。というのも、モールド30の表面エネルギーを小さくすると、それにより、モールド30、基板32及びポリマー間の表面エネルギー差が大きくなり、前記材料間の離型が容易になるためである。例として、トリデカ-1,1,2,2-テトラヒドロ-オクチルトリクロロシランF13-TCSなどのシリコンモールドコーティングが用いられ得る。ナノプリンティング法は、モールドにポリマーを充填した後に、形成されたポリマーをモールドから取り出すことを含む動的な方法である。モールド要素充填のために、ポリマー温度は、印加圧力で流動が開始されるのに十分なレベルまで高くするべきである。ポリマーの温度を高くすると、ポリマーの粘性が低下し、モールド充填がより迅速かつより容易になる。また、圧力を高くすると、充填速度及び全体充填を向上させることができ、モールド複製をより良好に行うことができる。ナノインプリントされた基板をモールドから離型するためには、基板温度を、降伏強度がモールドによる接着力を超える温度よりも低くすることができる。温度を変更することにより、例えば図8に示した構造体などの別個の構造体を得るための離型中に、ポリマー要素を引き出すことが可能になる。ナノ構造体は、化学的方法によって、マイクロニードルの表面に形成することもできる。例えば、膜堆積、スパッタリング、化学蒸着CVD、エピタキシー気相、液相、分子ビーム、電気めっきなどを用いて、マイクロニードルの表面に構造体を形成することができる。当該技術分野で公知の自己組織化単分子層方法を用いて、マイクロニードルの表面上に構造体を形成してもよい。例えば、ブロックコポリマーの自己組織化能力を用いて、マイクロニードルの表面に単分子層パターンを形成することができる。単分子層パターンは、その後、該パターンに従って、所望の構造体例えば、コロイドを成長させるためのテンプレートとして使用することができる。例として、2またはそれ以上の反応部位を有するモノマーから、2次元の架橋ポリマーネットワークが形成され得る。そのような架橋単分子層は、当該技術分野で既知の自己組織化単分子層SAM技術例えば、金/アルキルチオールシステムまたはラングミュアーブロジェットLB単分子層技術非特許文献5を用いて作製されてきた。単分子層は架橋結合され、それにより、構造的によりロバストな単分子層が形成され得る。パターニングされた単分子層の形成に使用されるモノマーは、所望の重合技術及び/または単分子層形成技術に影響を及ぼすか、あるいは、全体溶解度などの性質、解離方法またはリソグラフィ方法に影響を与えるために必要な全ての構造的部分を含み得る。モノマーは、少なくとも1つの、大抵は少なくとも2つの反応性官能基を含み得る。有機単分子層の形成に用いられる分子には、メチレン基鎖が散在している様々な有機官能基が含まれ得る。例えば、分子は、パッキング充填を促進するためのメチレン鎖を含む長鎖炭素構造体であり得る。メチレン基間のパッキングは、弱いファンデルワールス結合を生じさせ、それにより、作製された単分子層の安定性を高め、秩序相の形成に関連するエントロピーペナルティに対抗することができる。加えて、形成された単分子層上での構造体の成長を可能にするために、別の末端部分例えば水素結合部分が分子の一方の末端に存在し得るが、その場合には、重合可能な化学的部分が鎖の中間または他方の末端に位置し得る。前記アセンブリを形成するのに、任意の適切な分子認識化学が用いられ得る。例えば、構造体は、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、金属キレート化、結合配位すなわち、ルイス酸塩基相互作用、イオン結合、共有結合、または水素結合に基づいて、単分子層上に構築され得る。SABをベースにしたシステムを用いる場合、テンプレートを作製するためにさらなる分子が用いられ得る。このさらなる分子は、SAMを形成するために、その末端の1つにおいて適切な官能性を有し得る。例えば、金の表面に、チオール端末が含まれ得る。複製に影響を与えるために用いられ得る様々な有機分子がある。ジエンやジアセチレンなどのトポケミカル重合可能部分が、重合可能成分として特に望ましい。これらには、様々な長さのメチレンリンカーが散在し得る。分子認識部分はLB形成目的のための極性官能基としての役割も果たすこともできるので、LB単分子層には、1つのモノマー分子だけが必要とされる。基板に転写されたLB単分子層上に、または前記トラフtroughに直接的に、リソグラフィが行われ得る。例えば、ジアセチレンモノマーのLB単分子層は、マスクを介したUV露光または電子ビームパターニングによりパターニングされ得る。単分子層段階でトポケミカル重合される分子を用いて、単分子層形成を促進することができる。形成されたフィルムを重合触媒に曝すことにより、該フィルムはその場で成長し、動的分子アセンブリからよりロバストな重合アセンブリへ変化することができる。単分子層のパターニングのための当該技術分野で既知の任意の技術を用いることができる。単分子層のパターニングに有用な技術には、これらに限定しないが、フォトリソグラフィ、電子ビーム技術、集束イオンビーム技術、またはソフトリソグラフィが含まれる。フォトレジストなどの様々な保護スキームを、SAMをベースにしたシステムに用いることができる。同様に、金の上にブロックコポリマーのパターンを形成し、選択的にエッチングすることにより、パターンが形成され得る。二成分系の場合、パターニングは、容易に利用可能な技術を用いて達成することもできる。紫外線及びマスクを使用してパターニングを行うことができるソフトリソグラフィ技術が、単分子層のパターニングに用いられ得る。例えば、パターニングされていないベース単分子層が、UV/粒子ビーム反応性モノマー単分子層を形成するためのプラットホームとして使用され得る。ベースSAMがパターニングされていなくても、前記モノマー単分子層は、その後、UVフォトリソグラフィ、電子ビームリソグラフィ、またはイオンビームリソグラフィによってパターニングされ得る。パターニングされた単分子層上の構造体の成長は、様々な成長機構によって実現することができ、例えば、金属塩の適切な還元化学を介して、または、シード若しくはテンプレート媒介核形成を用いて実現することができる。単分子層上の認識要素を用いることにより、この界面で、様々な方法によって、無機成長を触媒することができる。例えば、パターニングされた有機単分子層の形状を支持するコロイド形態の無機化合物が形成され得る。例えば、炭酸カルシウムまたはシリカ構造体が、カルボン酸やアミドなどの様々な官能基によりテンプレート化され得る。結晶成長条件を制御することにより、無機物成長の厚さや結晶形態を制御することが可能である。また、二酸化チタンをテンプレート化してもよい。テンプレート化された無電解めっき技術を用いて、既存の有機官能基を使用して金属を合成することができる。具体的には、金属原子を有機パターンのカルボニル部分にキレートすることによって、無電解金属堆積を前記パターン上で触媒し、パターニングされた金属コロイドを形成することができる。例えば、Cu、Au、Ni、Ag、Pd、Pt、または無電解めっき条件でめっき可能な他の様々な金属を用いて、前記有機単分子層の形状の金属構造体を形成することができる。無電解めっき条件を制御することにより、めっきされる金属構造体の厚さを調節することが可能である。当技術分野で既知の他のボトムアップbottomup型の成長方法、例えば、米国特許第7,189,435号明細書特許文献5に記載された方法などを用いることができ、特許文献5は、引用を以て本明細書の一部となす。この方法によれば、導体または半導体基板例えば、金などの金属をブロックコポリマー膜例えば、メタクルル酸メチルとスチレンのブロックコポリマーで被覆することができ、このとき、コポリマーの一方の成分が、コポリマーの他方の成分のマトリックス内にナノスケールの円柱を形成する。その後、コポリマー上に導体層を配置することにより、複合構造体を形成することができる。前記複合構造体を垂直に配向にした際、例えば、UV放射線、電子ビームまたはオゾンへの曝露や、分解などにより、第1の成分のいくつかを除去し、第2の成分の領域にナノスケールの孔を形成することができる。米国特許第6,926,953号明細書特許文献6この参照により本明細書に組み込まれるものとするに記載された別の実施形態では、表面にイメージ層例えば、アルキルシロキサンまたはオクタデトリクロロシラン自己組織化単分子層を有する基板を、選択された波長の2つまたはそれ以上の光線に露光することによって、前記イメージ層において干渉パターンを形成し、該干渉パターンに従って前記イメージ層の湿潤性を変更することによって、コポリマー構造体を形成することができる。選択されたブロックコポリマー例えば、ポリスチレンとポリメタクリル酸メチルとのコポリマーの層を、その後、露光されたイメージ層上に堆積させて焼きなますことにより、前記湿潤性パターンに従ってコポリマーの成分を分離し、イメージ層のパターンをコポリマー層において複製することができる。これにより、別々の成分のストライプまたは分離領域が、100nmまたはそれ以下の範囲の周期的寸法で形成され得る。マイクロニードルの表面は、作製されたナノ構造体のランダムな分布を含み得る。任意選択で、マイクロニードルの表面は、作製されたナノ構造体と共に別の材料を含み得る。例えば、マイクロニードルは、その表面に作製された電子スパン繊維層を有し得、この電子スパン繊維層上に、ナノ構造体のランダムまたは非ランダムなパターンが作製され得る。エレクトロスピニングは、毛細管内に保持されたポリマー融液または溶液に対して電界を印加し、個々のポリマー分子への帯電を引き起こすための高電圧供給器の使用を含む。電界を加えると、空気と表面との界面で帯電及び/または双極性配向が誘起されることになる。この誘起により、表面張力に対抗する力が生じる。臨界磁場強度では、静電気力は表面張力に打ち勝ち、ポリマー材料の噴流が毛細管から導電性のグランド面に向けて放出されることになる。前記噴流は、毛細管から出るとき、外部電界によって引き伸ばされ、かつ加速させられる。前記噴流が空気中を通過するとき、前記溶媒の一部が、帯電したポリマー繊維を残して蒸発し得る。帯電したポリマー繊維は、前記表面に集めることができる。前記繊維が集められると、まだ濡れている個々の繊維は互いに接着し、表面上に不織ウェブを形成することができる。その後、例えば、所望のナノ構造体を画定するモールドを用いたエンボス技術によって、エレクトロスピニングされた表面上にナノ構造体のパターンが作製され得る。前記モールドをマイクロニードル表面に適切な温度及び圧力で適用することにより、マイクロニードルの表面にパターンを転写することができる。ランダムなエレクトロスピニングされたナノサイズ繊維の表面は、マイクロニードル表面の望ましい特徴、例えば、表面積対体積比、表面粗さ、表面エネルギーなどの1つまたは複数をさらに向上させることができ、それに伴う利益を提供することができる。ナノ構造体に加えて、組織または個々の細胞に対する相互作用を向上させるために、マイクロニードル表面を化学的に官能化してもよい。例えば、1若しくは複数の生体分子例えば、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、タンパク質全体、多糖類などを、使用前にマイクロニードルの表面に結合させることができる。いくつかの実施形態では、マイクロニードルの表面は、該表面の事前処理を必要とすることなく、該表面に追加的な望ましい官能基を自然発生的に結合させるような、適切な反応性を有し得る。なお、他の実施形態では、所望する化合物を結合させる前に、構造化表面の事前処理が行われ得る。例えば、構造体表面の反応性は、該表面上にアミン、カルボン酸、ヒドロキシル基、アルデヒド、チオールまたはエステル基を追加または生成することにより、高めることができる。1つの代表的な実施形態では、ナノ構造体のパターンを含むマイクロニードル表面は、3-アミノプロピルトリエトキシシランなどのアミン含有化合物と接触させてアミノ化することにより該表面のアミノ官能性を高めることができ、追加されたアミノ官能性によって、1若しくは複数の生体分子がマイクロニードル表面に結合され得る。パターニングされたデバイスの表面に結合させるのに望ましい物質には、ラミニン、トロポエラスチン、またはエラスチンなどのECMタンパク質、トロポコラーゲンまたはコラーゲン、フィブロネクチンなどが含まれ得る。多くのECMタンパク質に対するインテグリン結合の認識配列の一部であるRGD配列などの短タンペプチド断片が、パターニングされたデバイス表面に結合され得る。したがって、RGDによるマイクロニードル表面の官能化は、本発明のデバイスのECMタンパク質との相互作用を高めることができ、さらには、本発明のデバイスの使用時の該デバイスに対する異物反応を制限することができる。本発明のデバイスを介して送達されるRA薬は、任意の適切な方法論に従って、前記デバイスに関連され得る。例えば、薬剤を角質層の真下、有棘層または基底層、あるいはさらに深く真皮内へ送達するために、経皮マイクロニードルパッチが使用され得る。RA薬は、マイクロニードルによって例えば、マイクロニードル内で、またはマイクロニードルの表面上で角質層を透過して送達されるように、パッチに含有されるかまたはパッチに供給される。マイクロニードル経皮パッチは、RA薬を収容し、かつ送達のためにRA薬を提供する貯蔵部リザーバ例えば導管や多孔質マトリックスなどを含み得る。本発明のデバイスは、該デバイス自体内に貯蔵部を含み得る。例えば、本発明のデバイスは、送達するための1若しくは複数のRA薬を保持することができる中空部または複数の孔を含み得る。RA薬は、本発明のデバイスの一部または全体が分解することにより、あるいは、本発明のデバイスから薬剤を拡散させることにより、本発明のデバイスから放出され得る。図11のA及びBは、貯蔵部を含む本発明のデバイスの斜視図である。デバイス110は、不透過性バッキング層114及びマイクロニードルアレイ116により画定された貯蔵部112を含む。バッキング層114及びマイクロニードルアレイ116は、デバイス110の外周部118付近で互いに結合されている。不透過性バッキング層114は、接着剤または熱融着などによって結合され得る。デバイス110はまた、複数のマイクロニードル120を含み得る。デバイス110の使用に先立って、マイクロニードル120を露出させるために、リリースライナreleaseliner122を取り外すことができる。1若しくは複数のRA薬を含む製剤を、貯蔵部112内に保持することができる。不透過性バッキング層114として使用するのに適した材料には、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、または他の合成ポリマーなどが含まれ得る。前記材料は、一般的に、貯蔵部内容物の横方向の流れに対するバリアを提供するために、不透過性バッキング層に熱または他の方法でシール可能である。不透過性バッキング層114とマイクロニードルアレイ116との間の空間または隙間により画定される貯蔵部112は、投与されることになるRA薬の懸濁液を保持する貯蔵構造を提供する。貯蔵部112は、該貯蔵部に収容される薬剤に適合する様々な材料から作製され得る。例として、天然若しくは合成ポリマー、金属、セラミック、半導体材料、またはそれらの複合材料によって貯蔵部が形成され得る。一実施形態では、貯蔵部は、マイクロニードルが配置される基板に取り付けられ得る。別の実施形態によれば、貯蔵部は別個に設けられ、マイクロニードルアレイに取り外し可能に結合されるか、または、例えば適切なチューブやルアーロックなどを介して、マイクロニードルアレイに流体連通され得る。本発明のデバイスは、送達される薬剤を収容するための1若しくは複数の貯蔵部を含み得る。例えば、本発明のデバイスは、1若しくは複数のRA薬含有製剤を収容する1つの貯蔵部を含むか、または、マイクロニードルアレイの全部または一部に送達するための1若しくは複数の薬剤を各々収容する複数の貯蔵部を含み得る。複数の貯蔵部は、各々、送達のために組み合わせられ得る互いに異なる薬剤を収容し得る。例えば、第1の貯蔵部はRA薬例えばNSAIDを収容することができ、第2の貯蔵部は媒体例えば生理食塩水または第2のRA薬例えばDMARDを収容することができる。上記の互いに異なる薬剤は、送達前に互いに混合され得る。前記混合は、任意の手段、例えば、物理的崩壊すなわち、穿通、分解または破壊、孔隙率の変化、またはチャンバ同士を隔てている壁や膜の電気化学分解などによってトリガーされ得る。複数の貯蔵部は、互いに異なる、かつ同時または順次に送達される活性薬剤を収容し得る。一実施形態では、貯蔵部は、本発明の経皮デバイスの1若しくは複数のマイクロニードルに流体連通されることができ、マイクロニードルは、貯蔵部から送達された薬剤をバリア層の真下へ輸送するための構造例えば、中央ボアまたは側部ボアを画定する。本発明のデバイスは、送達される薬剤を貯蔵するための1若しくは複数の貯蔵部を含み得る。例えば、本発明のデバイスは、単一薬剤含有製剤または複数薬剤含有製剤を収容する貯蔵部を含むか、または、マイクロニードルアレイの全部または一部に送達するための1若しくは複数の薬剤を各々収容する複数の貯蔵部を含む。複数の貯蔵部は、各々、送達するために組み合わせられ得る互いに異なる薬剤を収容し得る。例えば、第1の貯蔵部が薬剤を収容し、第2の貯蔵部が媒体例えば生理食塩水を収容する。上記の互いに異なる薬剤は、送達前に互いに混合され得る。前記混合は、任意の手段、例えば、物理的崩壊穿通、分解または破壊、孔隙率の変化、またはチャンバ同士を隔てている壁や膜の電気化学分解などによってトリガーされ得る。複数の貯蔵部は、互いに異なる、かつ同時または順次に送達される薬剤を収容し得る。貯蔵部は、本発明の経皮デバイスの1若しくは複数のマイクロニードルに流体連通され、マイクロニードルは、貯蔵部から送達された薬剤をバリア層の真下へ移送するための構造例えば、中央ボアまたは側部ボアを画定する。別の実施形態では、本発明のデバイスは、マイクロニードルアセンブリと、貯蔵部アセンブリとを含むことができ、使用前に両アセンブリは流体連通されていない。例えば、本発明のデバイスは、貯蔵部またはマイクロニードルアレイの両方に隣接して配置されたリリース部材を含むことができる。使用中に貯蔵部及びマイクロニードルアレイが互いに流体連通されるように、リリース部材を使用前に本発明のデバイスから分離することができる。前記分離は、リリース部材を部分的または完全に取り外すことにより実現され得る。例えば、図12~図17を参照すると、薬剤化合物の流動を開始するために、経皮パッチから取り外されるように構成されたリリース部材の一実施形態が示されている。より具体的には、図12~図13は、薬剤送達アセンブリ370とマイクロニードルアセンブリ380とを含む経皮パッチ300を示す。薬剤送達アセンブリ370は、流速制御膜308に隣接して配置された貯蔵部306を含む。流量制御膜は、薬剤化合物の放出時に、該薬剤化合物の流速を遅くするのに役立ち得る。具体的には、薬剤貯蔵部からマイクロ流体チャンネルを介してマイクロニードルアセンブリへ送達される流体薬剤化合物は圧力降下を受け、その結果、流速が低下する。この圧力差が大きすぎると、薬剤化合物の流れを妨げかつマイクロ流体チャンネルを流れる流体の毛細管圧に打ち勝つ可能性がある背圧が生じ得る。したがって、流速制御膜308を使用することにより、この圧力差を改善することができ、薬剤化合物をより良く制御された流速でマイクロニードルへ導入することを可能にする。流速制御膜の材料や厚さなどは、薬剤化合物の粘性や所望される送達時間などの様々な因子に基づいて変更され得る。流速制御膜は、薬剤化合物の流速を制御し、薬剤貯蔵部の透過率よりも低い透過エンハンサー透過率を有するように、当技術分野で既知の、透過性、半透過性、または多孔性材料から製造され得る。例えば、流速制御膜の作製に使用される材料は、約50nm~5μm、いくつかの実施形態では約100nm~2μm、いくつかの実施形態では約300nm~1μm例えば約600nmの平均孔径を有し得る。適切な膜材料には、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルアセテート、エチレンnブチルアセテート、またはエチレンビニルアセテートコポリマーなどのポリマーから作製した、繊維ウェブ例えば織布ウェブまたは不織布ウェブ、開口部を有するフィルム、発泡体、スポンジなどが含まれる。このような膜材料はまた、米国特許第3,797,494号明細書特許文献7、米国特許第4,031,894号明細書特許文献8、米国特許第4,201,211号明細書特許文献9、米国特許第4,379,454号明細書特許文献10、米国特許第4,436,741号明細書特許文献11、米国特許第4,588,580号明細書特許文献12、米国特許第4,615,699号明細書特許文献13、米国特許第4,661,105号明細書特許文献14、米国特許第4,681,584号明細書特許文献15、米国特許第4,698,062号明細書特許文献16、米国特許第4,725,272号明細書特許文献17、米国特許第4,832,953号明細書特許文献18、米国特許第4,908,027号明細書特許文献19、米国特許第5,004,610号明細書特許文献20、米国特許第5,310,559号明細書特許文献21、米国特許第5,342,623号明細書特許文献22、米国特許第5,344,656号明細書特許文献23、米国特許第5,364,630号明細書特許文献24及び米国特許第6,375,978号明細書特許文献25に、より詳細に記載されており、これらの特許文献は、引用を以て本明細書の一部となす。特に適切な膜材料は、ローマンテラピーシステーメ社LohmannTherapieSystemeから入手可能である。図12~図13を参照して、任意選択ではあるが、薬剤送達アセンブリ370は、貯蔵部306に隣接して設けられた接着層304を含み得る。また、マイクロニードルアセンブリ380は、同様に、上述したようなチャンネル331を有する複数のマイクロニードル330が延設される支持体312を含む。薬剤送達アセンブリ370及び/またはマイクロニードルアセンブリ380の両層は、所望に応じて、接着結合、熱結合、超音波結合などの任意の既知の結合技術を用いて互いに結合され得る。用いられる特定の構造に関わらず、パッチ300はまた、薬剤送達アセンブリ370とマイクロニードルアセンブリ380との間に配置されるリリース部材310を含む。リリース部材310は、任意選択で、該リリース部材に隣接する支持体312及び/または速度制御膜308に結合され得るが、その場合でも、一般的に、パッチ300から容易に引き出されることができるように、軽く結合することが望ましい。所望に応じて、リリース部材310はまた、ユーザがリリース部材を掴んで所望する方向に引き出すのを容易にするために、パッチ300の外周部を少なくとも部分的に超えて延在するタブ部分371図12~図13を含み得る。図12~図13に示すようなインアクティブinactive形態では、パッチ300の薬剤送達アセンブリ370は、薬剤化合物307がマイクロニードル330に大量に流入しないように、薬剤化合物307をしっかりと保持する。リリース部材に対してパッチから取り外せるように単純に力を加えることにより、パッチはアクティブactiveになり得る。図14~図15を参照すると、パッチ300をアクティブ形態にするための一実施形態を示しており、ここで、リリース部材310は長手方向に引っ張られている。リリース部材310は、図16~図17に示すように完全に除去されてもよいし、図14~図15に示すように単に部分的に除去されてもよい。どちらの場合でも、リリース部材310と支持体312の開口部図示せずとの間に形成されているシールは破壊される。このようにして、薬剤化合物307が薬剤送達アセンブリ370からの流出し、支持体312を介してマイクロニードル330のチャンネル331へ流入することが開始され得る。薬剤化合物307が貯蔵部306からチャンネル331へどのように流れるかについての例示的な説明が、図16~図17に示されている。とりわけ、薬剤化合物307の流れは、受動的に開始され、能動的な送達機構例えばポンプは必要としない。図12~図17に示した実施形態では、リリース部材を除去すると、薬剤送達アセンブリがマイクロニードルアセンブリに流体連通されるので、薬剤化合物のマイクロニードルへの流動が即座に開始される。なお、いくつかの実施形態では、薬剤化合物の放出タイミングについてのより多様な制御をユーザに提供することが望ましいであろう。このことは、マイクロニードルアセンブリが最初は薬剤送達アセンブリに流体連通されていないパッチ構造を用いることにより実現され得る。このようなパッチを使用することを望む場合、ユーザは、前記両アセンブリを物理的に操作して互いに流体連通させることができる。リリース部材は、そのような物理的操作を行う前または後に除去され得る。例えば、図18~図23を参照すると、パッチ200の特定の一実施形態が示されている。図18~図19は、パッチ200の使用前の状態を示し、マイクロニードルアセンブリ280から作製された第1の部分250と、薬剤送達アセンブリ370から作製された第2の部分260とを示す。薬剤送達アセンブリ270は、上述したように、流速制御膜208に隣接して配置された貯蔵部206を含む。任意選択ではあるが、薬剤送達アセンブリ270は、貯蔵部206に隣接して配置された接着層204を含むこともできる。マイクロニードルアセンブリ280は、同様に、上述したように、チャンネル231を有する複数のマイクロニードル230が延設される支持体212を含む。この実施形態では、支持体212及び流速制御膜208は、最初は、互いに水平方向に隣接して配置されており、リリース部材210は、支持体212及び流速制御膜208の上側に延在している。この特別な実施形態では一般的に、リリース部材210は、接着剤例えば感圧接着剤によって、支持体212及び流速制御膜208に取り外し可能に結合されていることが望ましい。図18~図19に示すようなインアクティブ形態では、パッチ200の薬剤送達アセンブリ270は、薬剤化合物207がマイクロニードル230に大量に流入しないように薬剤化合物207をしっかりと保持する。パッチをアクティブにすることが所望されたときは、図20~図21に示すように、リリース部材210を引き剥がして除去することによって、リリース部材210と支持体212の開口部図示せずと間に形成されているシールを破壊することができる。その後、流速制御膜208が支持体212に垂直方向に積層配置されかつ支持体212に流体連通されるように、図22の矢印方向で示すように、第2の部分260を折り畳み線Fに沿って折り畳むことができる。あるいは、第1の部分250を折り畳んでもよい。いずれの場合でも、第1の部分250及び/または第2の部分260を折り畳むことによって、薬剤送達アセンブリ270から支持体212を介してマイクロニードル230のチャンネル231への薬剤化合物207の流動が開始される図23。本発明のデバイスは、治療上有用であるように或る速度で薬剤を送達することができる。この目的のために、本発明の経皮デバイスは、予めプログラムされたスケジュールに従って、または患者、医療専門家、または生体センサとのアクティブインターフェースを通じて送達速度を制御するために、マイクロエレクトロニクスまたは他のマイクロ加工構造体を有するハウジングを含み得る。本発明のデバイスは、該デバイス内に含有されるRA薬の放出を制御するために、所定の分解速度を有する材料を含み得る。送達速度は、送達される製剤の特徴例えば、粘性、電荷及び/または化学組成、デバイスの寸法例えば、開口部の外径及び容積、経皮パッチに設けられるマイクロニードルの数、担体マトリックスにおける個々のデバイスの数、適用する駆動力例えば、濃度勾配、電圧勾配、圧力勾配、バルブの使用などの様々な因子を操作することにより制御することができる。本発明のデバイスを介した薬剤の輸送は、例えば、バルブ、ポンプ、センサ、アクチュエータ、またはマイクロプロセッサの様々な組み合わせを使用して、制御または監視することができる。これらの部品は、一般的な製造技術または微細加工技術を用いて作製され得る。本発明のデバイスに有用であり得るアクチュエータには、マイクロポンプ、マイクロバルブ、またはポジショナーが含まれ得る。例えば、ポンプまたはバルブを制御し、それによって送達速度を制御するように、マイクロプロセッサをプログラムすることができる。本発明のデバイスを通じた薬剤の流れは、拡散または毛細管現象に基づいて生じ得るか、あるいは、従来の機械的ポンプ若しくは非機械的駆動力例えば、電気浸透や電位泳動または対流を用いて引き起こされ得る。例えば、電気浸透の場合、逆帯電したイオン種及び/または中性分子を送達部位へ向けてまたは送達部位内に運ぶ対流を発生させるために、生体表面例えば皮膚表面、マイクロニードル、及び/またはマイクロニードルに隣接する基板に、電極が配置される。薬剤の流れは、マイクロニードル表面を形成する材料を選択することにより操作され得る。例えば、RA薬の通路を方向付けるのに、本発明のデバイスのマイクロニードルの表面に隣接する1若しくは複数の大きな溝が使用され得る。あるいは、ナノ構造化された面を形成する材料は、例えば親水性または疎水性を制御することにより、前記面に沿った薬剤の輸送を促進または抑制するように処理され得る。薬剤の流れは、当技術分野で公知のバルブまたはゲートを使用して調節され得る。バルブは、繰り返し開閉することができるバルブ、または単回使用バルブであり得る。例えば、破壊可能なバリアまたは一方向ゲートが、本発明のデバイスの貯蔵部とパターニングされた表面との間に設けられ得る。すぐに使用できる状態のとき、バリアを破壊するかまたはゲートを開くことにより、薬剤のマイクロニードル表面への流動を可能にし得る。本発明のデバイスに使用される他のバルブまたはゲートは、該デバイスによる分子の流動を選択的に開始、調節または停止するように、熱的、電気化学的、機械的、または電磁的に駆動され得る。一実施形態では、前記流動は、流速制御膜をバルブとして使用することにより制御される。一般的に、貯蔵部、流れ制御システム、センサシステムなどを含む当技術分野で既知の任意の送達制御システムを、本発明のデバイスに組み込むことができる。例として、米国特許第7,250,037号明細書特許文献26、米国特許第7,315,758号明細書特許文献27、米国特許第7,429,258号明細書特許文献28、米国特許第7,582,069号明細書特許文献29、米国特許第7,611,481号明細書特許文献30に、本発明のデバイスに組み込むことができる貯蔵部及び制御システムが記載されている。使用中は、マイクロニードルのナノ構造化された表面の皮膚内での存在が、タイトジャンクション密着結合及びデスモソームを含む細胞間結合の形成及び維持に影響を及ぼし得る。上述したように、タイトジャンクションは顆粒層において見られ、タイトジャンクションの開口は、薬剤、特に、従来は経皮送達が妨げられた親油性を示す高分子量活性剤の送達を向上させるための細胞間経路を提供することができる。使用中、本発明のデバイスは、それに接触した上皮組織の1若しくは複数の成分と相互作用して、傍細胞輸送機構及び/または経細胞間輸送機構によって上皮組織の多孔性を向上させることができる。上皮組織は、身体の主要な組織種類の1つである。本発明に従ってより多孔性の状態にされ得る上皮組織には、ケラチン性上皮及び移行上皮の両者を含む単層上皮及び重層上皮の両方が含まれ得る。加えて、本明細書に包含される上皮組織には、上皮層のあらゆる細胞種類が含まれ得、これらに限定しないが、ケラチノサイト、扁平細胞、円柱細胞、立方細胞、または多列細胞が含まれ得る。個々の細胞とナノトポグラフィ構造体との間の相互作用により、バリア細胞を通過させての薬剤の送達を誘起し、細胞間輸送を促進することができる。例えば、角質層のケラチノサイトとの相互作用により、ケラチノサイトへの薬剤の分配partitioningと、その後の、バリア細胞中への拡散及び脂質二重層の通過を促進することができる。薬剤は傍細胞経路及び細胞間経路の両方によってバリア細胞を透過することができるが、高親水性分子に対しては細胞間経路が主に用いられ得る。しかし、当然ながら、主に用いられる輸送経路は薬剤の性質よって異なってよく、親水性はただ1つの定義される特徴である。本発明は、以下の実施例を参照することにより、より良く理解できるであろう。実施例1電気回路の設計及び製造に用いられるものと同様のフォトリソグラフィ技術を用いて、幾つかの異なるモールドを準備した。個々のプロセスステップは、当分野で一般的に知られており、既に説明されている。初めに、シリコン基板を、アセトン、メタノール及びイソプロピルアルコールによりきれいにすることによって準備し、次に、化学蒸着プロセスに従って258ナノメートルnmの二酸化ケイ素層でコーティングした。次に、日本電子JEOL製のJBX-9300FS電子線描画EBL装置を用いて、当分野で既知であるような電子ビームリソグラフィパターニングステップによって各基板上にパターンを形成した。処理条件は、以下の通りであった。ビーム電流=11nA加速電圧=100kVショットピッチ=14nmドーズ量=260mC/cm2レジスト=ZEP520A,厚さ~330nm現像液=酢酸n-アミル現像=2分間浸漬した後、30秒間イソプロピルアルコールでリンス。その後、STS社の改良型酸化物エッチングAdvancedOxideEtch:AOE装置を用いて二酸化ケイ素エッチングを行った。エッチング時間は50秒間で、He流量55標準立方センチメートル毎分sccm、CF4流量22sccm、C4F8流量20sccmを用い、混合ガスの圧力4mTorr、コイル400W、RIE装置の電力200W、DCバイアス404~411Vあった。続いて、STS社の酸化ケイ素エッチングsiliconoxideetch:SOE装置を用いてシリコンエッチングを行った。エッチング時間は2分間で、20sccmのCl2及び5sccmのArを用い、混合ガスの圧力5mTorr、コイル600W、RIE装置の電力50W、DCバイアス96~102Vであった。シリコンエッチング深さは500nmであった。残りの酸化物を除去するために、緩衝酸化物エッチング液bufferedoxideetchant:BOEを用いた。この除去は、3分間のBOE浸漬と、それに続く純水洗浄とを含むものであった。オブデュキャット社Obducat製のナノインプリンタNILEitre登録商標6を用いて、様々なポリマー基板上にナノパターンを形成した。冷却剤として外部水を用いた。利用したUVモジュールは、1.8W/cm2で波長200~1000nmの単一パルスランプであった。250~400nmのUVフィルタを用いた。最大温度200°C及び圧力80Barで露光面積は6インチであった。ナノインプリンタは、半自動分離装置及び自動制御デモールディングを含んでいた。ナノインプリントされたフィルムをモールドから離型しやすくするために、モールドをトリデカ-1,1,2,2-テトラヒドロ-オクチルトリクロロシランF13-TCSで処理した。モールドを処理するために、先ずアセトン、メタノール及びイソプロピルアルコールの洗浄液によりシリコンモールドをきれいにし、窒素ガスにより乾燥させた。ペトリ皿を窒素雰囲気中で熱板上に置き、ペトリ皿に1~5mlのF13-TCSを加えた。シリコンモールドをペトリ皿に置き、10~15分間蓋をしてF13-TCS蒸気でシリコンモールドを湿潤させてから、モールドを除去した。下表1に記載されている5つの異なるポリマーを用いて、様々なナノトポグラフィ形状を形成した。幾つかの異なるナノトポグラフィパターンを形成した。それらの略図を図24A~図24Dに示す。図24Eに示すナノトポグラフィパターンは、日本国東京都のNTTアドバンステクノロジ株式会社から購入した平坦基板の表面である。これらのパターンを、DN1図24A、DN2図24B、DN3図24C、DN4図24D及びNTTAT2図24Eと名付けた。モールドのSEM像を図24A、図24B及び図24Cに示し、フィルムのSEM像を図24D及び図24Eに示している。図8は、図24ADN1のモールドを用いて形成したナノパターニングされたフィルムを示している。この特定のフィルムにおいては、先述のように温度変化によってポリマーのフィーチャが描かれた。図24Eのパターンの表面粗さは、34nmであることが分かった。このナノインプリンティングプロセスに従って、図7の7C及び7Dに示されているパターンも形成した。このパターンには、図のように複数のピラー72及びピラー62が含まれていた。より大きなピラー72は、直径3.5マイクロメートルμm、高さ30μm、中心間距離6.8μmに形成された。ピラー62は、高さ500nm、直径200nm、中心間距離250nmであった。ポリプロピレンフィルムとともに用いたナノインプリンティングプロセス条件を下表2に示す。実施例2様々な異なるパターンを含みかつポリスチレンPSまたはポリプロピレンPPのいずれかから形成されている実施例1に上記したようなフィルムを形成した。下層基板は、厚さが異なる。用いたパターンは、実施例1に記載した形成プロセスを利用するDN2、DN3またはDN4のいずれかであった。このように名付けられたパターンを有する様々な異なるサイズのフィーチャを形成するために、孔の深さ及びフィーチャが異なるパターンモールドを用いた。モールドとして0.6μmのミリポアポリカーボネートフィルタを用い、サンプル8番BB1と名付けたを形成した。このフィルタの上に25μmのポリプロピレンフィルムを載せ、その後、ポリプロピレンがフィルタの孔に流れ込むことができるようにポリプロピレンを加熱して融解させた。それから、モールドを冷却し、塩化メチレン溶媒を用いてポリカーボネートモールドを溶解した。形成されたフィルムのSEMを図25~図33に示し、形成されたフィルムの特徴を下表3に要約する。各サンプルに対して、AFMを用いてフィルムの特徴付けを行った。特徴付けに含まれていたのは、走査型電子顕微鏡写真SEMの形成、表面粗さの決定、最大測定フィーチャ高さの決定及びフラクタル次元の決定であった。用いた原子間力顕微鏡AFMプローブは、マイクロマッシュ社μMasch製のシリーズ16シリコンプローブ及びカンチレバーであった。カンチレバーは、共振周波数170kHz、バネ定数40N/m、長さ230±5μm、幅40±3μm、厚さ7.0±0.5μmであった。プローブチップはリンをドープしたn型シリコンプローブであり、その標準的なプローブチップ半径は10nm、チップ全体の円錐角は40°、チップ高は20~25μm、バルク抵抗率は0.01~0.05Ω-cmであった。表3に記載されている表面粗さ値は、ISO25178シリーズにおいて定義される表面面積粗さパラメータの算術平均高さである。フーリエ振幅スペクトルを解析することによって、異なる角度に対するフラクタル次元を計算した;異なる角度及び振幅に対して、フーリエプロファイルを抽出し、周波数及び振幅座標の対数を計算した。その後、各方向に対するフラクタル次元Dを次式の如く計算する。D=6s/2ここで、sは両対数曲線の負の傾きである。これにより得られるフラクタル次元は、全方向の平均である。フラクタル次元は、両対数関数の適用によって2Dフーリエスペクトルから評価することもできる。表面がフラクタルである場合、両対数グラフは、負の傾きを持ち高度に線形であるはずである例えば、非特許文献6を参照。実施例36ウェルプレート内で、濃度25,000細胞/cm2、37°C、5CO2で24時間、10FBS及び1ペニシリン/ストレプトマイシン含有DMEMでヒト皮膚HaCaT上皮細胞を成長させた。プレートは、上記実施例1に記載したように形成され、DN1、DN2表3のサンプル4、DN3と名付けられた、ナノパターニングされたポリプロピレンフィルム、または未処理の表面のいずれかをウェルの底部に有していた。ナノパターニングされたフィルムをシアノアクリレートにより適所に接着した。1ウェル当たり1mLのトリプシンを用いて10分間細胞を表面から引き離し、1mLの成長培地同上によりクエンチし、その後、マイクロ遠心チューブに移して1200rpmで7分間遠心してペレット状にした。キアゲンQiagen社製のRneasyミニプレップキットを用いて、製造業者のプロトコールに従って、ペレット状にした細胞からRNAを単離した。手短に言えば、細胞を溶解させ、エタノールと混合し、カラム内で遠沈した。その後、溶解物を3回洗浄し、DNaseで処理して40ml容量で溶出した。SAバイオサイエンス社SABiosciences製のRT用ファーストストランドキットを用いて単離したRNAからcDNAを作製した。手短に言えば、RNAを42°Cで5分間DNaseで再度処理した。次に、ランダムプライマー及び逆転写酵素を加え、42°Cで15分間インキュベートし、その後95°Cで5分間インキュベートして反応を停止させた。その後、IL1-β、IL6、IL8、IL10、IL1R1、TNFα、TGFβ-1、PDGFA、GAPDH、HDGC、RTC及びPPCのためのプライマーを使い、SAバイオサイエンス社製のRTプロファイラRTprofilerカスタムPCRアレイを用いて、cDNAサンプルに対してqPCRを行った。手短に言えば、cDNAをサイバーグリーンSYBRgreen及び水と混合し、次に、対象の遺伝子に対する適切なセンス及びアンチセンスプライマー対を予め固定したPCRプレートに、加えた。その後、95°Cに加熱したABI社製StepOnePlus登録商標PCRシステム上でプレートのラン測定を10分間行い、その後、95°Cで15秒間及び60°Cで1分間を45サイクル行った。内部対照internalcontrolとしてGAPDHを用いてΔΔCt解析を行った。活性及びゲノムDNA混入のための追加内部対照として、HDGC、RTC及びPPCレベルを用いた。その後、一元配置分散分析法OnewayANOVA及びテューキー2点法Tukeys2pointtestを用いて、表面間の差の統計的有意性を判定した。下表4は、ポリプロピレンフィルム上に作製されたナノインプリントされた構造における発現の倍率変化foldchangeとして得られたタンパク質発現と、構造化されていないフィルムにおける発現とを比較して表している。実施例4実施例3に記載の方法を用いて、ヒト皮膚HaCaT上皮細胞を様々な異なるポリプロピレンPPまたはポリスチレンPSフィルム上で成長させ、上記のように形成しかつパターニングしたときの、ヒト皮膚HaCaT上皮細胞由来の幾つかの異なるサイトカインに対する発現レベルを調べた。各サイトカインに対する発現レベルと、標準組織培養ポリスチレンTCPS上で培養されかつリポ多糖LPSにより誘発された同じ細胞型由来のサイトカインの発現レベルとを比較した。結果を下表5に示す。上記したようなDN2パターンを有するナノパターニングされたポリプロピレンフィルム上で成長させた細胞表3のサンプル4は、TCPSと比べて、IL-1β、IL-1ra、IL-10及びMIP-1βの発現を上方制御し、IL-4、IL-13、MIG、KC、IL-2、MIP-1、TNF-α、IL-12、IL-16及びIL-1αの発現を下方制御することが判明した。幾つかの他のフィルムの、様々なサイトカインの細胞発現に対する効果を調べた。各フィルムを以下のように名付けた。1-DN2パターンを有する75μmポリスチレンフィルム表3のサンプル32-DN3パターンを有する75μmポリスチレンフィルム表3のサンプル13-DN4パターンを有する75μmポリスチレンフィルム表3のサンプル64-インプリントされていない75μmポリスチレンフィルム5-DN2パターンを有する25.4μmポリプロピレンフィルム表3のサンプル46-DN4パターンを有する25.4μmポリプロピレンフィルム表3のサンプル77-DN2パターンを有する5μmポリプロピレンフィルム表3のサンプル28-BB1ポリプロピレンフィルム表3のサンプル89-インプリントされていない25.4μmポリプロピレンフィルム10-インプリントされていない5μmポリプロピレンフィルム結果を下表5に示す。結果は、以下のように与えられる。--発現レベルは検査閾値を下回った――発現レベルはTCPSの発現レベルを下回った=発現レベルはTCPSの発現レベルと同様であった発現レベルはTCPSの発現レベルを上回ったが、LPSに誘発されたときの発現レベルを下回った発現レベルはLPS誘発の発現レベルと同様であった発現レベルはLPS誘発の発現レベルを上回った実施例56ウェルプレート内で、濃度25,000細胞/cm2、37°C、5CO2で24時間、10FBS及び1ペニシリン/ストレプトマイシン含有DMEMでヒト皮膚HaCaT上皮細胞を成長させた。プレートは、上記実施例1に記載したように形成され、DN1、DN2表3のサンプル4、DN3と名付けられたポリプロピレンフィルム、または未処理の表面のいずれかをウェルの底部に有していた。フィルムをシアノアクリレートにより適所に接着した。各ウェルから培地を採取し、ミリポア社Millipore製のミリプレックスマップキットによりサイトカイン産生を解析した。IL1-β、IL1RA、IL6、IL8、IL10、PDGF-AA、PGGF-AB/BB及びTNF-αを検出するためにビーズを用いた。バイオラッド社BioRad製バイオプレックスBioPlexmachineにて測定を行った。手短に言えば、培地を、フィルタを備えたマイクロプレートウェル内に入れた。主要ビーズを加え、振盪させながら室温で1時間インキュベートした。次に、プレートを洗浄し、検出抗体を加えて振盪させながら室温で30分間インキュベートした。その後、ストレプトアビジン-フィコエリスリンを加え、室温でさらに30分間インキュベートした。それから、プレートを洗浄し、ビーズをアッセイ緩衝液中で再懸濁し、バイオプレックスを使って蛍光強度の中央値を解析した。実施例6上記したようにパターニングされたフィルムがCaco-2細胞単層ヒト上皮結腸直腸腺癌細胞に与える透過効果を判定した。上記実施例1に記載したように形成したフィルムDN2、DN3及びDN4と名付けられたパターンを有して形成されたフィルムを含むを用いた。第4のフィルムすなわちBB1上記実施例2で説明済みと名付けられたフィルムも用いた。フィルムタイプ別に複数の例でプロトコールを実行した。各フィルムに関して準拠した一般プロトコールは以下の通りであった。材料セルカルチャーインサート0.4um孔径HDPETメンブレンBDFalcon24ウェルプレートBDFalconCaco-2培地上記したようなナノ構造メンブレンIgG-FITCSigmaAldrichBSA-FITCSigmaAldrichフェノールレッド不含MEMMinimumEssentialMedium培地InvitrogenTEER電圧計加温したPBS黒色96ウェルプレートアルミ箔プロトコール1.透過性アッセイが行われる2週間前に、コラーゲンコーティングしたウェルインサート上にCaco-2細胞を播く。100エタノールとコラーゲンの体積比を1:1にすることによって、コラーゲンコーティングプレートを作製する。無菌フード内で表面を乾燥するまで一晩乾燥させる。2.フェノールレッド不含α-MEM培地において対象のFITC共役分子BSA、IgGなどの溶液を0.1mg/mL作る。アルミ箔にくるんで光から保護する。3.抵抗を測定することによって、Caco-2細胞の密集度をチェックする。密集度に対して抵抗は約~600Ωであるべきである。4.頂端アピカル側及び基底外側においてセルカルチャーインサートから古い培地を吸引する。PBSでリンスして、残りのフェノールレッド色素を除去する。5.各インサートの頂端側において0.5mLのFITC共役溶液を加える。6.セルカルチャーインサートを備えた別の24ウェルプレートにおいて、0.5mLの加温したPBSを加える。7.インサートをPBSの付着したプレートに移す。キムワイプでインサートの底部を拭き取ることにより、残りのフェノールレッドを除去する。8.t=0の時点:インサートの基底外側から75mLを採取し、底部が黒色の96ウェルプレートに移す。上記体積を75mLの加温したPBSに置き換える。チョップスティック型電極を用いて各ウェルの抵抗を記録する。9.メンブレンを適切にラベルを付けたウェルに注意深く加える。対照は、インプリントされていないメンブレン及び細胞単独である。顕微鏡下で、メンブレンが細胞と直接接触することをチェックする。細胞との接触を示すはっきりした円を見ることができるはずである。10.t=0の時点:ステップ7を繰り返し、その後インキュベータ内に1時間載置する。11.t=1の時点:ステップ7を繰り返し、その後インキュベータ内に1時間載置する。12.t=2の時点:ステップ7を繰り返す。13.分光蛍光光度計プレートリーダーを用いて蛍光シグナルを測定する。FITC励起=490nm、発光=520nm結果使用したフィルム及び得られた結果を要約したものを下表6に示す。弾性率の決定は、非特許文献7に記載されているような当分野で既知の標準方法に従って行った。標準的技法例えば、非特許文献8を参照に従って、表面上に水滴を垂らすことによって接触角を測定した。図34は、本明細書に記載のナノパターンがパターニングされたポリスチレンフィルム上の細胞単層におけるウシ血清アルブミンBSAの透過率に対する効果をグラフで示している。フィルムパターンには、図のように、DN2パターンサンプル3番、DN3パターンサンプル5番及びDN4パターンサンプル6番が含まれていた。さらに、パターニングされていないフィルムの結果図34にPSUIと示されている及び隣接フィルムのない細胞層の結果図34に細胞と示されているも示す。図35A及び図35Bは、本明細書に記載のナノパターンがパターニングされたポリスチレンフィルム上の細胞単層における免疫グロブリンGIgGの透過率に対する効果をグラフで示している。フィルムパターンには、図のように、DN2パターンサンプル3番、DN3パターンサンプル5番及びDN4パターンサンプル6番が含まれていた。さらに、パターニングされていないフィルムの結果図35A及び図35BにPSUIと示されている及び隣接フィルムのない細胞層の結果図35A及び図35Bに細胞と示されているも示す。これらの結果は、透過率の倍率増加として、時間[hours]単位で測定した時間の関数として示されている。蛍光光度計上でBSAシグナルを読み取り、分光光度計上でIgGシグナルを読み取った。図36A及び図36Bは、DN4がパターニングされたポリスチレン表面サンプル6番上の細胞単層内外のIgGの傍細胞及び経細胞輸送をそれぞれ示す3次元生死判別3Dlivedead蛍光染色像である。図37は、本明細書に記載のナノパターンがパターニングされたポリプロピレンフィルム上の細胞単層におけるBSAの透過率に対する効果をグラフで示している。パターンには、図のように、BB1サンプル8番、DN2サンプル4番及びDN4サンプル7番が含まれていた。さらに、パターニングされていないフィルムの結果図37にPSUIと示されている及び隣接フィルムのない細胞層の結果図37に細胞と示されているも示す。図38は、本明細書に記載のナノパターンがパターニングされたポリプロピレンフィルム上の細胞単層におけるIgGの透過率に対する効果をグラフで示している。パターンには、図のように、BB1サンプル8番、DN2サンプル4番及びDN4サンプル7番が含まれていた。さらに、パターニングされていないフィルムの結果図38にPSUIと示されている及び隣接フィルムのない細胞層の結果図38に細胞と示されているも示す。図39A及び図39Bは、ポリプロピレンDN2がパターニングされた表面サンプル4番上の細胞単層内外のIgGの傍細胞輸送を示す3次元生死判別蛍光染色像である。図40A~図40Fは、ナノパターニングされた表面上で培養されたCaco-2細胞の走査型電子顕微鏡SEM像である。具体的には、図40A及び図40Bは、平坦ポリスチレン対照フィルム上のCaco-2細胞を示している。図40C及び図40Dは、上記したようなDN2パターンサンプル3番がパターニングされたポリスチレンフィルム上のCaco-2細胞を示しており、図40E及び図40Fは、上記したようなDN3サンプル5番パターンがパターニングされたポリスチレンフィルム上のCaco-2細胞を示している。実施例7実施例6に記載の方法を用いて、融合タンパク質治療薬エタネルセプトエンブレル登録商標という商品名で販売されているのCaco-2細胞単層透過性を調べた。図41は、ポリプロピレンDN2PP-表3のサンプル4及びポリスチレンDN2PS-表3のサンプル3及び、DN3PS-表3のサンプル1の両者を含む幾つかの異なるパターニングされた基板上で成長させた細胞層の結果、並びにインプリントされていないポリスチレンメンブレンPSUIの結果及びメンブレン細胞のない細胞層の結果をグラフで示している。これらの結果は、初期透過率からの経時的倍率変化として示されている。図42は、図41の基板及び細胞層に対して、ウェルにメンブレンを追加した後の、2時間t=2の時点での、初期時点t=0からの透過率の倍率増加を示している。実施例8ナノパターニングされた表面を含むマイクロニードルのアレイを形成した。初めに、フォトリソグラフィプロセスによって、図2に示したマイクロニードルのアレイをシリコンウェーハ上に形成した。各ニードルは、ニードルのベースに設けられた1つのダイ貫通孔図2には見えないに整合されかつ互いに相反する側に配置された2つの側面チャンネルを含んでいた。シリコンベースのウェーハ上に、標準的なマイクロマシニングプロセスに従ってマイクロニードルを形成した。ウェーハにレジスト及び/または酸化物層を重ねて層状にし、続いて、標準方法に従って、選択エッチング酸化物エッチング、DRIEエッチング、isoエッチング、レジスト除去、酸化物除去及び、リソグラフィ技術例えば、イソisoリソグラフィ、ホール孔リソグラフィ、スリットリソグラフィを行うことにより、マイクロニードルのアレイを形成した。マイクロニードルアレイの形成に続き、マイクロニードルアレイ上に、例1で述べたようなDN2パターンが形成された5μmのポリプロピレンフィルムを載せた。その特徴は、表3中のサンプル2に説明されている。加熱された真空箱3インチH2O真空上にウェーハ/フィルム構造を高温130°Cで1時間保持し、フィルムのナノパターニングされた表面を維持しながらマイクロニードルの表面を覆うフィルムをゆっくりと引っ張った。図43は、マイクロニードルのアレイの上面を覆うフィルムを示しており、図44は、ニードルの上面を覆うナノパターニングされたフィルムを含むアレイのうちの1本のニードルの拡大図である。実施例9実施例8に記載したように形成されたマイクロニードルアレイを含む経皮パッチを形成した。パッチの形成は、マイクロニードルアレイ上にDN2パターンまたはDN3パターンのいずれかを用いて行った。マイクロニードルに適用されたパターンを画定するフィルムを下表7において説明する。フィルム1は表3のサンプル2番に等しく、フィルム2は表3のサンプル9番に等しい。対照パッチも形成した。対照パッチには、マイクロニードルのアレイに適用した後のフィルム上にパターンを形成しなかった。薬剤供給業者からの指示に従って、エタネルセプトエンブレル登録商標の経皮製剤及び皮下製剤を調製した。4mg/kgの皮下薬剤投与を促進するために、皮下投与製剤陽性対照用を調製した。所望の投与量200mg/kgを24時間で達成するように、経皮投与のためのエンブレル登録商標の濃度を調整した。この研究では、全部で10匹のBALB/Cマウス番号1~10を割り当てたを用い、下表8に示すように、そのうち8匹にエンブレル登録商標を経皮投与し群1、2匹にエンブレル登録商標を皮下投与した群2。剪毛皮膚領域に経皮パッチを貼り付け、皮膚にパッチを貼り付けた直後にマイクロニードル先端付近に孔を形成した。使用した経皮パッチには、表面上にナノトポグラフィ上記したようなDN2及びDN3パターンを画定するパッチ及びナノトポグラフィのパターンなしのパッチの両者が含まれていた。表8に示した時点で全血のサンプルを採取した。下顎出血によって約100~200mlの血液を採取し、次に冷凍遠心器4°Cに設定内で約1300rpmで10分間遠心分離した。結果的に得られた血清を吸引し、血液採取/遠心分離から30分間以内に、適切にラベルを付けたチューブに移した。チューブを凍結させ、ヒトsTNFレセプタELISAキットRDSystemscatDRT200を用いてエンブレル登録商標のレベルの解析を行うまで、-70°C以下で暗所に保存した。被験体に不要なストレスがかからないようにするために、同一被験体に対する2回の血液採取間の時間間隔を24時間とした。図45は、表面上にナノトポグラフィを画定した経皮パッチの平均PKプロファイルをグラフで示している。ナノトポグラフィをマイクロニードル経皮パッチと組み合わせることの全体的効果を表すために、ナノトポグラフィを含むパッチ全てに対する結果の平均を用いた。図から分かるように、貼付から最初の2時間以内に血清レベルがパッチ面積800ng/mL/cm2超まで急上昇した。続いて、血清レベルは、貼付から24時間以内に無視できる程度にまで徐々に低下した。図45を作成するために用いたデータを下表9に示す。図46A及び図46Bは、パッチと接触して保持されている皮膚の電子顕微鏡像の断面図を示している。これらの像は、パッチを除去した後貼付後72時間に撮影した。図46Aのサンプルは、表面上にナノトポグラフィを含むパッチと接触させたものである。具体的には、上記したようなDN2パターンをパッチの表面上に形成した。図46Bのサンプルは、表面上にナノトポグラフィのパターンを画定しなかった経皮パッチと接触させたものである。図から分かるように、図46Bのサンプルは、炎症の兆候及び高い密度のマクロファージの存在を示している。実施例10実施例8に記載したように形成されたマイクロニードルアレイを含む経皮パッチを形成した。経皮パッチの形成は、実施例9の表7に記載したようなマイクロニードルアレイ上のDN2パターンまたはDN3パターンのいずれかを用いて行った。マイクロニードルのアレイを適用した後にフィルム上にパターンを形成しない対照パッチも形成した。薬剤供給業者からの指示に従って、エタネルセプトエンブレル登録商標の経皮製剤及び皮下製剤を調製した。被験体ウサギに、エンブレル登録商標を経皮投与したか、あるいはエンブレル登録商標を皮下SubQ投与した。結果を図47にグラフで示す。この図には、血清濃度がpg/ml単位で時間の関数として与えられている。図47を作成するために用いたデータを下表10に示す。本明細書において、本発明の主題をその具体的な実施形態に関して詳細に説明してきたが、当然のことながら、当業者は、上記記載を理解して、これらの実施形態の代替形態、変形形態及び等価形態を容易に考え出すことができる。従って、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びそれと等価なものとして判断されるものとする。"