オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含む引き伸ばされていない溶融押出微粒子と、マトリックスとを含む剤形であって、前記溶融押出微粒子が前記マトリックス中に不連続相として存在する剤形。前記薬物がオピオイド作動薬である、請求項1に記載の剤形。前記オピオイド作動薬が、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、コデイン、ブプレノルフィン、フェンタニル、トラマドール、タペンタドール、及びそれらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項1又は2に記載の剤形。剤形の総重量に対して15~80重量の前記微粒子を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の剤形。剤形の総重量に対して20~85重量の前記マトリックスを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の剤形。前記マトリックスが、ゲル形成剤、とりわけ硬化性ゲル形成剤を含む連続相を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の剤形。錠剤の形態である、請求項1から6のいずれか一項に記載の剤形。不正加工抵抗性である、請求項1から7のいずれか一項に記載の剤形。USPApparatus1を100rpmで用いて測定したときに、エタノール含有率40の37°Cの酵素不含人工胃液900ml中にて05時間時点で剤形から放出される薬物の量が、USPApparatus1を100rpmで用いて測定したときに、エタノール含有率0の37°Cの酵素不含人工胃液900ml中にて05時間時点で剤形から放出される薬物の量の±20以内である、請求項1から8のいずれか一項に記載の剤形。前記微粒子の破壊強度が少なくとも350ニュートンである、請求項1から9のいずれか一項に記載の剤形。前記微粒子が微細微粒子である、請求項1から10のいずれか一項に記載の剤形。前記溶融押出微粒子の直径が約900μm未満である、請求項1から11のいずれか一項に記載の剤形。前記溶融押出微粒子の長さが約900μm未満である、請求項1から12のいずれか一項に記載の剤形。前記微粒子が、微粒子の総重量に対して3から50重量の薬物を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の剤形。1つ又は複数の追加的な活性成分をさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の剤形。前記微粒子が、粉砕抵抗性を付与するポリマーをさらに含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の剤形。前記微粒子が、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、又はそれらの混合物から選択されるポリマーをさらに含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の剤形。前記アクリル酸とメタクリル酸のコポリマーが、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、ポリ、ポリ、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ、ポリメタクリレート、ポリコポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ、及びメタクリル酸グリシジルコポリマーから選択される、請求項17に記載の剤形。前記アクリル酸とメタクリル酸のコポリマーが、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アルキルエステル、及びそれらの混合物から選択される、請求項17又は請求項18に記載の剤形。前記微粒子が、微粒子の総重量に対して10から50重量の粉砕抵抗性を付与するポリマーを含む、請求項16から19のいずれか一項に記載の剤形。前記微粒子が、速度制御剤又は速度改変剤をさらに含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の剤形。前記速度制御剤又は速度改変剤が、アルキルセルロース、例えばエチルセルロースである、請求項21に記載の剤形。前記微粒子が、微粒子の総重量に対して20から50重量の速度制御剤又は速度改変剤を含む、請求項21又は22に記載の剤形。前記微粒子が滑沢剤をさらに含む、請求項1から23のいずれか一項に記載の剤形。前記微粒子が可塑剤をさらに含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の剤形。前記微粒子が、オキシコドン又はヒドロモルホン、好ましくは塩酸塩としてのオキシコドン又はヒドロモルホン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー、好ましくはEudragitNE30D又はNE40D、速度制御剤又は速度改変剤としてのエチルセルロース、可塑剤としてのステアリルアルコール及び又はクエン酸トリエチル、滑沢剤としてのジベヘン酸グリセリル、並びに、場合によりオピオイド拮抗薬を含む、請求項1に記載の剤形。前記微粒子が、オピオイド作動薬を含み、オピオイド拮抗薬、例えばナロキソンをさらに含む、請求項1から26のいずれか一項に記載の剤形。前記微粒子が、球形又はほぼ球形である、請求項1から27のいずれか一項に記載の剤形。前記マトリックスが、シリコーン及び又はゲル形成剤を含む、請求項1から28のいずれか一項に記載の剤形。前記ゲル形成剤が、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポリ酸、又はそれらの混合物から選択される、請求項29に記載の剤形。前記シリコーン又はゲル形成剤が硬化性である、請求項29又は30に記載の剤形。前記剤形が、平坦化前の剤形の厚さの約60未満の厚さに、破壊を伴わずに平坦化することができる、請求項31に記載の剤形。オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含む剤形を調製するための方法であって、i前記薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しするステップであって、平均直径が約1000μm未満である溶融押出物を形成する、前記薬物を含む組成物を溶融押出しするステップと、ii前記溶融押出物を切断するステップであって、平均直径が約1000μm未満である微粒子を形成する、前記溶融押出物を切断するステップと、iii前記微粒子をマトリックス材料と混合するステップであって、前記微粒子が前記マトリックス中で不連続相を形成するようにする、前記微粒子をマトリックス材料と混合するステップと、iv前記混合物を剤形に成形するステップとを含む方法。切断に先立ち、前記溶融押出物を引き伸ばすさらなるステップであって、引き伸ばされた溶融押出物を形成する、前記溶融押出物を引き伸ばすさらなるステップを含む、請求項33に記載の方法。前記切断するステップにおいて、カッターが、前記溶融押出物が圧力下でダイプレートの開口部から出てきてまだ軟らかいうちに前記溶融押出物を切断する、請求項33又は34に記載の方法。オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含む剤形を調製するための方法であって、平均直径が約1000μm未満である溶融押出微粒子であって、薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しすることであって、平均直径が約1000μm未満である溶融押出物を形成する、薬物を含む組成物を溶融押出しすることと、切断に先立ち前記溶融押出物を引き伸ばすことなく前記溶融押出物を切断することとによって調製される、溶融押出微粒子をマトリックス材料と混合するステップであって、前記微粒子が前記マトリックス中で不連続相を形成するようにする、溶融押出微粒子をマトリックス材料と混合するステップと、前記混合物を剤形に成形するステップとを含む方法。薬物を含む剤形を調製するための方法であって、平均直径が約1000μm未満である溶融押出微粒子であって、薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しすることであって、溶融押出物を形成する、薬物を含む組成物を溶融押出しすることと、前記溶融押出物を引き伸ばすことであって、平均直径が約1000μm未満である引き伸ばされた溶融押出物を形成する、前記溶融押出物を引き伸ばすことと、前記引き伸ばされた溶融押出物を切断することとによって調製される、溶融押出微粒子をマトリックス材料と混合するステップであって、前記微粒子が前記マトリックス中で不連続相を形成するようにする、溶融押出微粒子をマトリックス材料と混合するステップと、前記混合物を剤形に成形するステップとを含む方法。前記微粒子が、100°C以下の温度で溶融押出しされる、請求項33から37のいずれか一項に記載の方法。前記マトリックスを硬化させるさらなるステップを含む、請求項33から38のいずれか一項に記載の方法。オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含み平均直径が約1000μm未満の溶融押出微粒子であって、前記薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しするステップであって、平均直径が約1000μm未満である溶融押出物を形成する、前記薬物を含む組成物を溶融押出しするステップと、前記溶融押出物を切断するステップであって、微粒子を形成する、前記溶融押出物を切断するステップとによって調製される、溶融押出微粒子と、マトリックスとを含む剤形であって、前記溶融押出微粒子が前記マトリックス中に不連続相として存在する剤形。請求項33から39のいずれか一項に記載の方法により得ることができる剤形。オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含み、直径が約10mm未満である、引き伸ばされていない溶融押出物。オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含む溶融押出物であって、前記薬物を含有する組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しするステップにより得ることができ、平均直径が約10mm未満である、溶融押出物。オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含む引き伸ばされた溶融押出物であって、前記薬物を含有する組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しするステップと、その結果得られる溶融押出物を引き伸ばすステップとにより得ることができ、平均直径が約10mm未満である、引き伸ばされた溶融押出物。オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含み、直径及び長さが約1mm未満である、引き伸ばされていない溶融押出微粒子。オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含む微粒子であって、i前記薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しするステップであって、平均直径が約1000μm未満である溶融押出物を形成する、前記薬物を含む組成物を溶融押出しするステップと、ii切断に先立ち前記溶融押出物を引き伸ばすことなく前記溶融押出物を切断するステップであって、平均直径が約1000μm未満である微粒子を形成する、前記溶融押出物を切断するステップとにより得ることができる微粒子。オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含む微粒子であって、i前記薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しするステップであって、溶融押出物を形成する、前記薬物を含む組成物を溶融押出しするステップと、ii前記溶融押出物を引き伸ばすステップであって、平均直径が約1000μm未満である引き伸ばされた溶融押出物を形成する、前記溶融押出物を引き伸ばすステップと、iii前記引き伸ばされた溶融押出物を切断するステップであって、平均直径が約1000μm未満である微粒子を形成する、前記引き伸ばされた溶融押出物を切断するステップとにより得ることができる微粒子。球形又はほぼ球形である、請求項45から47のいずれか一項に記載の微粒子。医療において使用するための、請求項45から48のいずれか一項に記載の微粒子。医療において使用するための、請求項1から32、40、及び41のいずれか一項に記載の剤形。疼痛の治療のための請求項1から32、40、及び41のいずれか一項に記載の剤形の製造における、薬物を含む溶融押出微粒子とマトリックス材料との使用。疼痛緩和を必要とする対象を治療する方法であって、請求項1から32、40、及び41のいずれか一項に記載の、薬物を含む剤形を前記対象に投与するステップを含む方法。しかし、他方、前述の多微粒子は依然として、アルコール抽出による乱用はある程度行われやすい。例えば、これらの多微粒子は、アルコール存在下ではアルコール不在下より2から3倍多いオピオイドを放出することが公知である。このことは、多微粒子を作製するためのペレット化プロセス中に溶融押出物を切断することにより創出される表面から起こる薬物放出が原因であると考えられる。しかし、このことは、乱用の可能性が相対的に高い場合にはきわめて望ましくない。したがって、代替的な剤形、特に、粉砕抵抗性と共に溶媒抽出に対する抵抗性を有する不正加工抵抗性の剤形が必要である。その剤形は、有利には、容易に経口服用できる形状、サイズ、及び重量のものであるべきである。当然ながら、その剤形はまた、費用効率の高い様式で作ることが容易であるべきである。今回、驚くべきことに、薬物を含む溶融押出微粒子をマトリックス中に組み込み、この混合物を剤形に成形すると、この剤形は優れたアルコール抽出抵抗特性と共に粉砕抵抗性を有することが見出された。中に微粒子が存在するマトリックスは、アルコールに曝露されると注入又は注射に抵抗性のあるゲル又は粘稠溶液を形成することにより、アルコール抽出に対する抵抗性を示す。薬物を含む微粒子の組成及びサイズにより粉砕抵抗性がもたらされることから、マトリックスが粉砕可能な材料である場合でも、得ることができる微粒子はすべて、分離が難しく、きわめて小さいためにそれ以上は容易に粉砕できないが経鼻投与するには大きすぎる、微粒子である。マトリックスは硬化性ポリマーをさらに含んでもよく、この場合、マトリックスは、剤形全体に粉砕抵抗性を有利にもたらす。全般に、本発明は、薬物を含む溶融押出微粒子と、マトリックスとを含む剤形であって、前記溶融押出微粒子が前記マトリックス中に不連続相として存在する剤形に関する。第1の態様の観点から、本発明は、オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含む引き伸ばされていない溶融押出微粒子と、マトリックスとを含む剤形であって、前記溶融押出微粒子が前記マトリックス中に不連続相として存在する剤形を提供する。本発明の好ましい剤形は、該剤形の総重量に対して15~80重量の前記微粒子を含む。さらに好ましい剤形は、該剤形の総重量に対して20~85重量の前記マトリックスを含む。またさらに好ましい剤形においては、マトリックスは、ゲル形成剤、とりわけ、硬化されたゲル形成剤を含む連続相を含む。さらなる一態様の観点から、本発明は、オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含む剤形を調製するための方法であって、i該薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして平均直径が約1000μm未満である溶融押出物を形成すること、ii該溶融押出物を切断して平均直径が約1000μm未満である微粒子を形成すること、iii前記微粒子をマトリックス材料と混合して前記微粒子が前記マトリックス中で不連続相を形成するようにすること、及びiv前記混合物を剤形に成形することを含む方法を提供する。またさらなる一態様の観点から、本発明は、オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含む剤形を調製するための方法であって、i該薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして溶融押出物を形成すること、ii該溶融押出物を引き伸ばして平均直径が約1000μm未満である引き伸ばされた溶融押出物を形成すること、iii該引き伸ばされた溶融押出物を切断して平均直径が約1000μm未満である微粒子を形成すること、iv前記微粒子をマトリックス材料と混合して前記微粒子が前記マトリックス中で不連続相を形成するようにすること、及びv前記混合物を剤形に成形することを含む方法を提供する。本発明のいくつかの好ましい方法においては、微粒子を調製する際、切断に先立ち溶融押出物を引き伸ばす必要はない。したがって、本発明のそのような好ましい方法において、平均直径が約1000μm未満である微粒子は、薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして平均直径が約1000μm未満である溶融押出物を形成すること、及び、該溶融押出物を切断に先立ち引き伸ばすことなく切断して前記微粒子を形成することにより調製される。したがって、またさらなる一態様の観点から、本発明は、オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含む剤形を調製するための方法であって、平均直径が約1000μm未満である溶融押出微粒子であり、該薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして平均直径が約1000μm未満である溶融押出物を形成することと、該溶融押出物を、切断に先立ち引き伸ばすことなく切断することとにより調製される微粒子をマトリックス材料と混合して前記微粒子が前記マトリックス中で不連続相を形成するようにすること、及び前記混合物を剤形に成形することを含む方法を提供する。しかし、必要性が生じた場合、例えば、押出機から出てくる溶融押出物の平均直径を減少させることが望ましい場合には、微粒子は、最初に、薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして溶融押出物を形成すること、次いで、該溶融押出物を引き伸ばして平均直径が約1000μm未満である引き伸ばされた溶融押出物を形成すること、及び、最後に、該引き伸ばされた溶融押出物を切断して平均直径が約1000μm未満である微粒子を形成することにより、調製できる。したがって、本発明の他の方法においては、平均直径が約1000μm未満である微粒子は、薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして溶融押出物を形成すること、該溶融押出物を引き伸ばして平均直径が約1000μm未満である引き伸ばされた溶融押出物を形成すること、及び、該引き伸ばされた溶融押出物を切断して前記微粒子を形成することにより、調製できる。したがって、またさらなる一態様の観点から、本発明は、薬物を含む剤形を調製するための方法であって、平均直径が約1000μm未満である溶融押出微粒子であり、該薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして溶融押出物を形成することと、該溶融押出物を引き伸ばして平均直径が約1000μm未満である引き伸ばされた溶融押出物を形成することと、該引き伸ばされた溶融押出物を切断することとにより調製される微粒子をマトリックス材料と混合して前記微粒子が前記マトリックス中で不連続相を形成するようにすること、及び、前記混合物を剤形に成形することを含む方法を提供する。本明細書において先に定義した方法により得ることができる剤形は、本発明のまたさらなる一態様を形成する。またさらなる一態様の観点から、本発明は、オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含み平均直径が約1000μm未満の溶融押出微粒子であり、該薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして平均直径が約1000μm未満である溶融押出物を形成することと、該溶融押出物を切断して該微粒子を形成することとにより調製される微粒子と、マトリックスとを含む剤形であって、前記溶融押出微粒子が前記マトリックス中に不連続相として存在する剤形を提供する。また別の態様の観点から、本発明は、オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含み、直径が約10mm未満である、引き伸ばされていない溶融押出物を提供する。さらなる一態様の観点から、本発明は、オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含む溶融押出物であって、該薬物を含有する組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しすることにより得ることができ、平均直径が約10mm未満である、溶融押出物を提供する。さらなる一態様の観点から、本発明は、オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含む引き伸ばされた溶融押出物であって、該薬物を含有する組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しすること、及びその結果得られる溶融押出物を引き伸ばすことにより得ることができ、平均直径が約10mm未満である、引き伸ばされた溶融押出物を提供する。さらなる一態様の観点から、本発明は、オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含む引き伸ばされていない溶融押出微粒子であって、直径及び長さが約1mm未満である微粒子を提供する。さらなる一態様の観点から、本発明は、オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含む微粒子であって、i該薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして平均直径が約1000μm未満である溶融押出物を形成することと、ii切断に先立ち引き伸ばすことなく該溶融押出物を切断して平均直径が約1000μm未満である微粒子を形成することとにより得ることができる微粒子を提供する。さらなる一態様の観点から、本発明は、オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬から選択される薬物を含む微粒子であって、i該薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして溶融押出物を形成すること、ii該溶融押出物を引き伸ばして平均直径が約1000μm未満である引き伸ばされた溶融押出物を形成すること、及びiii該引き伸ばされた溶融押出物を切断して平均直径が約1000μm未満である微粒子を形成することにより得ることができる微粒子を提供する。さらなる一態様の観点から、本発明は、医療において使用するための、本明細書において先に記載の剤形を提供する。さらなる一態様の観点から、本発明は、医療において使用するための、本明細書において先に記載の微粒子を提供する。さらなる一態様の観点から、本発明は、疼痛の治療のための本明細書において先に記載の剤形の製造における、薬物を含む溶融押出微粒子とマトリックス材料との使用を提供する。代替的な観点から、本発明は、さらに、疼痛緩和を必要とする対象を治療する方法であって、本明細書において先に記載の、薬物を含む剤形を前記対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の好ましい実施形態において、本剤形は、不正加工抵抗性である。本発明のさらに好ましい実施形態において、薬物は、乱用されやすい薬物である。本発明のさらに好ましい実施形態において、本剤形中に存在する微粒子は、微細微粒子である。本明細書において使用する場合、用語剤形は、薬物を含み、患者に実際に投与され、又は患者により服用される、医薬体を指す。剤形の代表例は、錠剤である。カプセル剤は、別の剤形である。本発明の好ましい剤形は、錠剤である。好ましい剤形は、経口投与用に設計される。本明細書において使用する場合、用語不正加工抵抗性のは、アルコール抽出に抵抗性のある剤形を指す。したがって、本剤形は、乱用を妨害することができる。本発明の好ましい不正加工抵抗性の剤形は、アルコール抽出及び粉砕に対して抵抗性である。本発明の好ましい剤形は、USPApparatus1を100rpmで用いて測定したときに、エタノール含有率40の37°Cの酵素不含人工胃液900ml中にて05時間時点で剤形から放出される薬物の量が、USPApparatus1を100rpmで用いて測定したときに、エタノール含有率0の37°Cの酵素不含人工胃液900ml中にて05時間時点で剤形から放出される薬物の量の±20以内であるものである。とりわけ好ましい剤形において、前述の試験に従って測定したときにエタノール含有率40のSGF中にて05時間時点で剤形から放出される薬物の量は、エタノール含有率0のSGF中にて放出される薬物の量を下回る又はそれとほぼ等しい。さらにより好ましくは、前述の試験に従って測定したときに、エタノール含有率40のSGF中にて05時間時点で放出される薬物の量は、エタノール含有率0のSGF中にて放出される薬物の量の90以下、より好ましくは80以下、例えば70以下である。本発明のとりわけ好ましい剤形において、本剤形は、平坦化前の剤形の厚さの約60未満の厚さ、好ましくは約50未満の厚さ、さらにより好ましくは約40未満の厚さに、破壊を伴わずに平坦化することができる。とりわけ好ましい剤形は、平坦化以前の剤形の厚さの約10から約99まで、約20から約80まで、又は約40から約60までの厚さに、破壊を伴わずに平坦化することができる。本発明のとりわけ好ましい剤形の破壊強度は、本明細書における実施例において記載する手順に従って試験した場合、少なくとも350ニュートン、好ましくは500ニュートン、例えば400~495ニュートンである。本発明の剤形は、微粒子を不連続相として含む。本明細書において使用する場合、用語微粒子は、例えば20°C又は室温又は周囲温度で固体である材料の不連続な塊を指すために使用する。好ましくは、微粒子は、20°Cで固体である。出願人らの同時係属の国際出願PCTGB2010050948号において、出願人らは、溶融押出物を引き伸ばして切断することにより調製される、薬物を含む溶融押出微粒子を含む剤形について記載している。さらに、当該出願においては、押出ヘッドは典型的に、定められた直径を有する多数の紐状のものを作製するように設計されていること、所定の仕様に合わせて開口部の数、形状、及び直径を変更できること、並びに、典型的には押出物の直径は10~12mmである、すなわち、従来の押出物の直径と同じであることについて記載している。当業者には、直径10~12mmの従来の押出物を得るためには、直径10mmの従来のダイ孔開口部を有する押出ヘッドを典型的に使用することになることは理解されよう。本発明の剤形中に存在する微粒子は、薬物を含む溶融押出物であり、該薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しすることにより調製され平均直径が約1000μm未満である溶融押出物から調製される。したがって、本発明の剤形中に存在する微粒子は、薬物を含む組成物を、直径10mm未満、例としては約01mmから約09mmまで、例えば01mm、02mm、03mm、04mm、05mm、06mm、07mm、08mm、又は09mmの押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして平均直径がそれぞれ約1000μm未満、例としては約100μmから約900μmまで、例えば約100μm、約200μm、約300μm、約400μm、約500μm、約600μm、約700μm、約800μm、又は約900μmである溶融押出物を形成すること、及び、該溶融押出物を切断して平均直径がそれぞれ約1000μm未満、例としては約100から約900μmまで、例えば約100μm、約200μm、約300μm、約400μm、約500μm、約600μm、約700μm、約800μm、又は約900μmである該微粒子を形成することにより調製される。本発明の剤形中で使用するための好ましい微粒子を調製する際、微粒子を形成するための切断の前に溶融押出物を引き伸ばす必要はない。しかし、必要性が生じた場合、例えば、押出機から出てくる溶融押出物の直径を減少させることが望ましい場合には、微粒子は、最初に、薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして溶融押出物を形成すること、次いで、該溶融押出物を引き伸ばして、引き伸ばされた溶融押出物を形成すること、及び、最後に、該引き伸ばされた溶融押出物を切断して平均直径が約1000μm未満である微粒子を形成することにより、調製できる。したがって、本発明の剤形の不連続相として存在する微粒子は、一般に寸法が約1mm×1mmである従来の多微粒子とは異なるが、その理由は、該微粒子は、薬物を含む組成物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しすることと、その結果得られる溶融押出物を必要に応じ場合により引き伸ばして従来の多微粒子より直径が顕著に小さい微粒子とすることとにより調製される溶融押出物から形成されるからである。したがって、該微粒子は、繊維にたとえられ、又は繊維とみなされることがある。有利には、これにより粉砕抵抗性が向上し、微粒子をマトリックス中に組み込ませることが可能になる。好ましくは、本剤形の不連続相として存在する微粒子は、圧縮力による影響も受けない。本発明の剤形中に存在する好ましい微粒子は、微細微粒子である。本明細書において使用する場合、用語微細微粒子は、平均長さ及び平均直径が1000μm以下である微粒子を指すために使用される。微粒子の長さは、押出し方向に並行な微粒子の寸法である。微粒子の直径は、押出し方向に垂直な最大寸法である。本発明の剤形中に存在する好ましい微粒子は、一般に、円筒の形状である。したがって、そのような微粒子の直径は、その円形断面の直径である。好ましい微粒子、例えば微細微粒子は、薬物を含む組成物を直径が09mm以下の押出ダイヘッド開口部を通して押し出すことにより作られ、平均直径は約900μm以下である。より好ましい微粒子は、薬物を含む組成物を直径が08mm以下の押出ダイヘッド開口部を通して押し出すことにより作られ、平均直径は約800μm以下である。さらにより好ましい微粒子は、薬物を含む組成物を直径が07mm以下の押出ダイヘッド開口部を通して押し出すことにより作られ、平均直径は約700μm以下である。特に好ましい微粒子は、薬物を含む組成物を、直径が06mm以下、とりわけ05mm以下、さらにより特定すれば04mm以下、例えば03mm以下の押出ダイヘッド開口部を通して押し出すことにより作られ、平均直径はそれぞれ、約600μm以下、とりわけ約500μm以下、さらにより特定すれば約400μm以下、例えば約300μm以下、約200μm以下、又は約100μm以下である。したがって、とりわけ好ましい微粒子は、薬物を含む組成物を、直径が約01mmから約09mm、より好ましくは約02mmから約08mm、さらにより好ましくは約03mmから約07mm、またより好ましくは約03mmから約06mm、例えば約04mmから約05mmの範囲の押出ダイヘッド開口部を通して押し出すことにより作られ、平均直径はそれぞれ、約100μmから約900μm、より好ましくは約200μmから約800μm、さらにより好ましくは約300μmから約700μm、またより好ましくは約300μmから約600μm、例えば約400μmから約500μmの範囲である。さらに好ましい微粒子は、薬物を含む組成物を、直径が約03mmから約04mmの間、約04mmから約05mmの間、又は約05mmから06mmの間の押出ダイヘッド開口部を通して押し出すことにより作られ、平均直径はそれぞれ、約300μmから約400μmの間、約400μmから500μmの間、又は約500μmから600μmの間である。従来の多微粒子と比較して小さい本発明の微粒子、例えば微細微粒子の直径は、好ましくは、薬物を含有する組成物を、より典型的に使用される10mm直径の押出ダイヘッド開口部を下回る直径の押出ダイヘッド開口部を通して押し出すことにより達成され、その際、結果として得られた溶融押出物は、微粒子を形成するための切断の前には引き伸ばさない。しかし、これまでに前述したように、必要に応じ、押出機から出てくる際に溶融押出物を引き伸ばして、切断する前に該押出物の平均直径を減少させ、それにより、切断に先立ち溶融押出物を引き伸ばさない場合より直径が小さい微粒子を得ることができる。典型的には、溶融押出機内部の圧力は、該押出機外部の外圧より大きいと考えられ、押出中の組成物の性質、例えば、該組成物の特定の原料及び当該原料の相対量、並びに、そのような圧力差がある場合にはその規模によっては、溶融押出物は、押出機から出てくる際に、押出ダイヘッド内部に留まっている状態の押出物の直径の、例えば最大40膨張する可能性がある。本発明の剤形中に存在する好ましい微粒子は、押出機から出てきた時点で、押出ダイヘッド内部に留まっている状態の押出物の直径の最大30以下、好ましくは最大20以下、より好ましくは最大15以下、さらにより好ましくは最大10以下、なおさらにより好ましくは最大5以下の規模で膨張する溶融押出物から作られることになろう。本発明の剤形中に存在するとりわけ好ましい微粒子は、押出機から出てきた時点で実質的に膨張を示さない又は全く膨張しない溶融押出物から作られることになろう。押出機から出てくる際に溶融押出物がどうしても膨張する場合には、溶融押出物を引き伸ばすことによりその直径を減少させることが望ましい可能性があり、この点についての規準を以下に示す。さらなる規準については、読者は出願人らの同時係属の国際出願PCTGB2010050948号も参照されたく、同文献は参照により全体が本明細書に組み込まれる。したがって、微粒子、例えば微細微粒子の最小平均直径は、押出ダイヘッド開口部の直径、押出機から出てきた時点で溶融押出物が膨張する可能性の程度、及び、押出機から出てくる際に溶融押出物を引き伸ばすことが望ましい場合においては、破壊を伴わずに押出物を確実に引き伸ばすことができる度合いにより、決定される。したがって、微粒子の最小平均直径は、押出ダイヘッド開口部の直径、押出機内外の圧力差、及び溶融押出物の組成によっては、例えば約500μm、約400μm、約300μm、約200μm、又は約100μmである可能性があろう。本発明の剤形中に存在する好ましい微粒子は、平均長さが約1000μm未満、好ましくは平均長さが約900μm未満、さらにより好ましくは平均長さが約800μm未満、例えば、長さが約700μm未満、約600μm未満、約500μm未満、約400μm未満、約300μm未満、約200μm未満、又は約100μm未満である。特に好ましい微粒子の平均長さは、700μm未満、とりわけ650μm未満、さらにより特定すれば550μm未満、例えば450μm未満である。したがって、とりわけ好ましい微粒子の平均長さは、200~1000μm、より好ましくは400~800μm、さらにより好ましくは450~700μm、またより好ましくは500~650μm、例えば約500~600μmの範囲である。微細微粒子の最小平均長さは、切断するステップにより決定され、例えば、900μm、800μm、700μm、600μm、500μm、400μm、300μm、200μm、又は100μmであってもよい。切断された溶融押出微粒子の長さは、好ましくは、時間を経ても不変である。したがって、前述の微粒子の平均長さは、好ましくは、±20、より好ましくは±10、例えば±5で達成される。直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を有する押出機を使用して溶融押出物を調製するときは、溶融押出中の組成物の一定した流速を確保するために、ギアポンプが備え付けられた溶融押出機を使用することが必要である又は望ましい可能性がある。これが、結果として、不変の長さ及び直径を有する微粒子の作製に役立つであろう。微粒子のサイズは、当技術分野で公知の任意の従来の手順、例えば、レーザー光散乱、ふるい分析、光学顕微鏡法、又は画像分析により、決定してもよい。本発明の剤形中に存在する微粒子は、粉砕抵抗性である。したがって、好ましくは、この微粒子は、平坦化する前の微粒子の厚さの約60未満の厚さ、好ましくは約50未満の厚さ、さらにより好ましくは約40未満の厚さに、破壊を伴わずに平坦化することができる。とりわけ好ましい微粒子は、平坦化以前の微粒子の厚さの約10から約99、約20から約80、又は約40から約60の厚さに、破壊を伴わずに平坦化することができる。本発明において使用するための微粒子の中には、破壊強度が、本明細書における実施例において記載する手順に従って試験した場合、少なくとも350ニュートン、好ましくは500ニュートン、例えば400~495ニュートンであるものがある。本発明の剤形中に存在する微粒子は、好ましくは、乱用されやすい薬物を含む。乱用されやすい薬物は、好ましくは、オピオイド作動薬、精神安定薬、CNS抑制薬、CNS刺激薬、又は鎮静催眠薬である。とりわけ好ましくは、乱用されやすい薬物は、オピオイド作動薬である。本発明のとりわけ好ましい剤形において、薬物は、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、コデイン、ブプレノルフィン、フェンタニル、トラマドール、タペンタドール、及びそれらの薬学的に許容される塩から成る群から選択されるオピオイド作動薬である。さらにより好ましくは、存在する薬物は、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、コデイン、及びそれらの薬学的に許容される塩から成る群から選択されるオピオイド作動薬である。本発明のいくつかの実施形態において、好ましいオピオイド作動薬は、オキシコドンである。他の好ましい実施形態において、好ましいオピオイド作動薬は、ヒドロモルホンである。当業者であれば、適当な薬学的に許容される塩は何であるかを容易に判断するであろう。薬学的に許容される塩としては、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、及びセシウム塩アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、及びNNジベンジルエチレンジアミン塩無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、及びリン酸塩有機酸塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、及び酒石酸塩スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びpトルエンスルホン酸塩アミノ酸塩、例えばアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、及びグルタミン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。無機酸塩が一般に好ましい。塩酸オキシコドン及び塩酸ヒドロモルホンは、好ましいオピオイド作動薬である。本発明の剤形の調製物中に含まれる薬物の平均粒子サイズは、好ましくは500ミクロン未満、さらにより好ましくは300ミクロン未満、またより好ましくは200又は100ミクロン未満である。平均粒子サイズには下限値はなく、例としては50ミクロン以下、例えば、40ミクロン以下、30ミクロン以下、20ミクロン以下、又はさらには10ミクロン以下であってもよい。薬物の粒子サイズは、当技術分野において従来用いられている任意の手法、例えば、レーザー光散乱、ふるい分析、光学顕微鏡法、又は画像分析により決定してもよい。一般的に言えば、薬物粒子の最大寸法は、微粒子のサイズを下回ることが好ましい。粒子サイズが、溶融押出物の直径の少なくとも半分、押出機から出てきた時点で引き伸ばされる溶融押出物の場合は引き伸ばされた溶融押出物の直径の少なくとも半分である、薬物粒子並びに非融解性及び又は非軟化性及び又は非溶解性の添加剤を利用することが一般に有利であるとも考えられる。これらを利用することにより、薬物及び又は添加剤の粒子が、確実に、連続的なマトリックス中で不連続相を形成し、該薬物を含有する組成物が溶融押出しされる際には押出ダイヘッドチャネルを自由に通過するようになる。このことが達成されると、押出ダイヘッドチャネル中で一切遮断を引き起こすことなく組成物を押し出すことができ、加えて、溶融押出物を引き伸ばすことが望ましい場合は、破損の危険性をほとんど伴わずに押出物を引き伸ばすことができる。本発明の剤形中に存在する微粒子は、好ましくは3から50重量の薬物、より好ましくは5から40重量の薬物、さらにより好ましくは75から35重量の薬物、例えば10から20重量の薬物を含む。本発明の剤形は、1つ又は複数の追加的な活性成分をさらに含んでもよい。追加的な活性成分は、乱用されやすい薬物又は別の医薬であってもよい。追加的な活性成分は、前記の微粒子内に存在してもマトリックス内に存在してもよい。追加的な活性成分が、顆粒内に存在する場合、活性成分は、1つ若しくは複数の活性成分と組み合わされて同じ微粒子内に存在しても、又は、別個の微粒子群中に単独で、当該剤形中に存在する任意の他の活性成分からは離れて存在しても、いずれでもよい。本発明の剤形中に存在する好ましい微粒子は、当技術分野において現在許容されている試験法により決定した際に、適当な引張強度を有する微粒子である。さらに好ましい微粒子は、当技術分野の試験法により決定した際にヤング率を有する微粒子である。またさらに好ましい微粒子は、許容される破断点伸度を有する微粒子である。本発明の剤形中に存在する微粒子は、好ましくは、粉砕抵抗性を賦与するポリマー、とりわけ好ましくはゴム状ポリマー、又は、可塑特性を有するポリマーを含む。このポリマーが存在するということは、剤形が乱用者により粉砕された場合に薬物は微粒子から放出されないことを意味する。さらに、マトリックス中に存在する微粒子のサイズは十分に小さいことから、乱用者は、粉砕されたマトリックスから微粒子を分離することができない。粉砕抵抗性を賦与する好ましいポリマーとしては、EudragitNE若しくはNMポリマー、又は、可塑特性を有するポリマー、例えば、EudragitRS若しくはRLポリマーが挙げられる。本発明の好ましい剤形において、粉砕抵抗性を付与するポリマー、例えばゴム状ポリマーは、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、又はそれらの混合物である。したがって、本発明の剤形は、好ましくは、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、又はそれらの混合物から選択されるポリマーを含む。粉砕抵抗性を向上させることに加え、これらのポリマーは、さらに、溶融押出を容易にすると共に、微粒子からの薬物の放出速度の制御を助ける。アクリル酸ポリマー及びメタクリル酸ポリマーの代表例としては、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、ポリ、ポリ、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ、ポリメタクリレート、ポリコポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ、及びメタクリル酸グリシジルコポリマーが挙げられる。とりわけ好ましくは、本発明の剤形中に存在する微粒子は、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アルキルエステルのコポリマー、及びそれらの混合物を含む。好ましいアルキルエステルは、メチルエステル及びエチルエステルである。とりわけ好ましくは、コポリマーは、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマーである。粉砕抵抗性を付与するポリマー、例えばゴム状ポリマーは、中性であってもよく、又は、荷電していてもよい。中性ポリマーにおいては、側鎖は、典型的に、非官能性のものである。荷電しているポリマーにおいては、側鎖は、例えば、トリメチルアンモニオなどの第四級アンモニウム基で典型的に官能化されている。トリメチルアンモニオ基は、好ましくは塩として存在し、ポリマーを水浸透性にする傾向がある。好ましくは、粉砕抵抗性を付与するポリマーは、中性である。とりわけ好ましくは、粉砕抵抗性を付与するポリマー、例えばゴム状ポリマーの平均分子量は、50000から200000、より好ましくは60000から150000、例えば70000から100000の範囲である。平均分子量は、数平均分子量である。本発明の剤形中に存在する微粒子中で使用するためのアクリル酸ポリマー及びメタクリル酸ポリマーは、例えばEvonikから市販されている。適当なポリマーの代表例としては、Eudragit、特に、EudragitRL100、EudragitRLPO、EudragitRS100、EudragitRSPO、EudragitNE40D、EudragitNE30Dの商品名で販売されているものが挙げられる。EudragitNE40D、EudragitNE30D、及びEudragitNM30Dは、平均分子量が約150000であるアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルの中性コポリマーであり、特に好ましい。本発明の剤形中に存在する微粒子は、好ましくは、微粒子の総重量に対して10から50重量、より好ましくは20から40重量、さらにより好ましくは25から35重量の、粉砕抵抗性を付与するポリマー、例えば、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、又はそれらの混合物などのゴム状ポリマーを含む。薬物は、粉砕抵抗性を付与するポリマー、例えば、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、又はそれらの混合物などのゴム状ポリマーに可溶性のものであってもよい。しかし、好ましくは、薬物は、粉砕抵抗性を付与するポリマーに可溶性ではない。本発明の剤形中に存在する微粒子は、好ましくは、速度制御剤又は速度改変剤を含む。本明細書において使用する場合、用語速度制御剤又は速度改変剤は、微粒子からの薬物の放出速度に影響を及ぼす目的で含ませる、微粒子の構成要素を指すために使用する。該微粒子中で使用するための好ましい速度制御剤又は速度改変剤は、制御放出、特に持続放出をもたらすものである。本発明において使用するための好ましい速度制御剤又は速度改変剤は、疎水性材料、特に疎水性ポリマーである。さらに好ましい速度制御剤又は速度改変剤は、水不溶性材料、特に水不溶性ポリマーである。速度制御剤又は速度改変剤は、粉砕抵抗性を付与するポリマーであってもよいが、必ずしもそうである必要はない。本微粒子中で使用するためのとりわけ好ましい速度制御剤又は速度改変剤は、アルキルセルロースである。これらには、天然及び合成のアルキルセルロースが包含される。さらに、水溶性及び非水溶性のセルロース誘導体は両方とも適当である。アルキルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロースの代表例としては、水溶性のメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシルプロピルメチルセルロースが挙げられる。水不溶性のアルキルセルロースの例は、エチルセルロースである。本発明の剤形中に存在する微粒子中の速度制御剤又は速度改変剤として使用するためのとりわけ好ましいアルキルセルロースは、エチルセルロースである。本微粒子中で使用するための適当なアルキルセルロースは、市販されている。存在してもよい市販のアルキルセルロースの例としては、エチルセルロースN10及びN45、並びに水性分散系、SurereleaseE71940が挙げられる。エチルセルロースN10及びN45は、とりわけ好ましい。それらは、多数の供給者から入手可能である。アルキルセルロースは、顆粒、粉末、又は微粉末の形態であってもよい。すべての形態は、市販されている。本発明の剤形の微粒子中で用いるために適当である可能性がある他の速度制御剤又は速度改変剤としては、不溶性で親水性のウィッキング剤、例えば、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びデンプングリコール酸ナトリウム水和してゲル剤を形成することで水の動きを制御するゲル化剤、例えば、高分子量グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、ポリエチレンオキシド、ペクチン、ローカストビーンガム、及びキサンタンガム高分子量のポリエチレングリコール、例えばPEG6000並びに、水浸透性のメタクリル酸アンモニウムコポリマー、例えばEudragitRLPOが挙げられる。本発明の剤形中に存在する微粒子は、好ましくは、微粒子の総重量に対して20から50重量の速度制御剤又は速度改変剤、より好ましくは25から45重量の速度制御剤又は速度改変剤、さらにより好ましくは30から40重量の速度制御剤又は速度改変剤を含む。本発明の剤形中に存在する好ましい微粒子は、滑沢剤をさらに含んでもよい。滑沢剤は、ポリマー混合物又はブレンド物と、例えば押出機の内部表面との間の摩擦を低下させる加工助剤である。滑沢剤の代表例としては、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸カルシウム、タルク、及び二酸化シリコーンが挙げられる。押出し混合物中に滑沢剤が存在すると、ブレンド、捏和、及び輸送が改善され、接着力が低下する。低温から中温でなめらかな潤滑押出を行うと、バッチ間の再現性が改善され、製品及び製造設備の両方にかかる圧が低下する。ジベヘン酸グリセリルは、微粒子中で使用するための好ましい滑沢剤である。微粒子中に存在する滑沢剤の量は、好ましくは、微粒子の総重量に対して1から25重量、より好ましくは2から15重量、さらにより好ましくは3から10重量の範囲である。本発明の剤形中に存在する好ましい微粒子は、可塑剤をさらに含む。可塑剤は、押出を容易にすると共に、その中に存在する任意のポリマーの内部潤滑をもたらすことにより凝集を低下させる。可塑剤の代表例としては、非水溶性の固体、水溶性の固体、並びに液体が挙げられる。好ましい固体可塑剤は、ステアリルアルコールである。液体可塑剤も好ましい。クエン酸トリエチルは、好ましい液体可塑剤である。本発明の剤形中に存在する可塑剤の量は、微粒子の総重量に対して、好ましくは1から30重量、より好ましくは5から20重量、さらにより好ましくは10から15重量の範囲である。可塑剤は、時には滑沢剤として作用でき、滑沢剤は、時には可塑剤として作用できる。本発明の剤形中に存在する微粒子がオピオイド作動薬を含むとき、本剤形は、オピオイド拮抗薬をさらに含んでもよい。任意の従来のオピオイド拮抗薬、例えば、ナルトレキソン又はナロキソン又はそれらの薬学的に許容される塩が存在してもよい。ナロキソンは、とりわけ好ましい。オピオイド拮抗薬は、微粒子内に存在してもマトリックス内に存在してもよい。或いは、オピオイド拮抗薬は、別々の微粒子の形態で前述の薬物に提供されてもよい。そのような微粒子の好ましい組成は、薬物を含有する微粒子について記載するものと同じである。本発明のとりわけ好ましい剤形は、ナロキソン、特に塩酸ナロキソンと、オキシコドン又はその薬学的に許容される塩のうち1つ及びヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩のうち1つから選択されるオピオイド作動薬を含む微粒子とを含む。とりわけ好ましいオピオイド作動薬は、塩酸オキシコドン及び塩酸ヒドロモルホンである。本発明の剤形中のオピオイド作動薬対オピオイド拮抗薬の比率は、好ましくは11から31、例えば、約21である。例えば、オピオイド作動薬がヒドロモルホンHClでありオピオイド拮抗薬がナロキソンHClであるとき、作動薬拮抗薬の比率は、11から31、例えば約21であってもよい。オピオイド作動薬がオキシコドンHClでありオピオイド拮抗薬がナロキソンHClであるとき、作動薬拮抗薬の比率は、11から31、好ましくは約21であってもよい。オピオイド拮抗薬が本発明の剤形中に存在するとき、微粒子中に存在するオピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬との合計量は、微粒子の総重量に対して、好ましくは5から40重量、より好ましくは10から30重量、さらにより好ましくは20から25重量の範囲である。オピオイド作動薬がヒドロモルホン又はその塩であり拮抗薬が存在するとき、本剤形中に存在するヒドロモルホン又はその塩の量は、好ましくは2~80mg、又は5~80mg、例えば5mg、10mg、20mg、40mg、又は80mgであり、さらにより好ましくは、ヒドロモルホン又はその塩の量は2~32mg、例えば2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg、20mg、24mg、28mg、又は32mgである。オピオイド作動薬がオキシコドン又はその塩であり拮抗薬が存在するとき、本剤形中に存在するオキシコドン又はその塩の量は、好ましくは2~32mg、又は5~80mg、例えば2mg、4mg、8mg、16mg、又は32mgであり、さらにより好ましくは、オキシコドン又はその塩の量は5~80mg、例えば5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、又は80mgである。本発明の剤形中に存在する微粒子の前記の好ましい構成要素それぞれについて、微粒子の総重量に対する適当な比率としての量を下記の表に示す。この表は、示してある範囲の任意のものを、他の好ましい範囲の任意のものと組み合わせて開示することを意図したものである。本発明の剤形中に存在する微粒子は、当技術分野において従来用いられている他の添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、造粒助剤、着色料、香味料、流動促進剤、及び他の放出改変剤をさらに含有してもよい。当業者であれば、適切なさらなる添加剤、並びに、これらの添加剤それぞれの量を容易に決定できるであろう。本発明の剤形を調合するために使用してもよい薬学的に許容される担体及び添加剤の具体例は、theHandbookofPharmaceuticalExcipients、AmericanPharmaceuticalAssociation、に記載されており、同文献の内容は本明細書に組み込まれる。乳糖、ブドウ糖、又はショ糖、デンプン及びその加水分解産物、結晶セルロース、セラトース、糖アルコール、多価可溶性カルシウム塩を充填剤として使用してもよい。ポビドンを造粒助剤として使用してもよい。高分散性のシリカ、タルカム、コーンスターチ、酸化マグネシウム、及びステアリン酸マグネシウム、又はステアリン酸カルシウムは、好ましくは流動剤として使用してもよい。本発明の剤形中に存在するとりわけ好ましい微粒子は、好ましくは塩酸塩としてのオキシコドン又はヒドロモルホンと、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー、好ましくはEudragitNE30D又はNE40Dと、速度制御剤又は速度改変剤としてのエチルセルロースと、可塑剤としてのステアリルアルコール及び又はクエン酸トリエチルと、滑沢剤としてのジベヘン酸グリセリルと、場合によりオピオイド拮抗薬とを含む。オピオイド拮抗薬が存在する場合、オピオイド拮抗薬は、好ましくはナロキソン、特にその塩酸塩の形態である。本発明の剤形中に存在する微粒子は、好ましくは、その構成要素を混合すること、該混合物を直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を通して溶融押出しして平均直径が約1000μm未満である溶融押出物を形成すること、次いで、該溶融押出物を、好ましくは切断に先立ち引き伸ばすことなく、例えば所定の直径及び長さに切断して平均直径が約1000μm未満である微粒子を形成することにより、調製される。混合は、任意の従来の手段、例えば、均質性を達成するブレンド及び又は造粒により達成してもよい。好ましい方法においては、構成要素の混合は、造粒により達成される。粒状物は、好ましくは乾燥させる。次いで、該粒状物を溶融押出し及び切断することができ、該溶融押出物は、記載のとおり、必要に応じ場合により引き伸ばす。例えば、薬物を他の構成要素と一緒に造粒して、薬物を含有する顆粒を作製し、次いでこの顆粒を乾燥させ、この乾燥した顆粒を押出し及び切断することができる。或いは、薬物以外の構成要素を造粒して薬物不含の顆粒を作製し、先に乾燥させておいたこの薬物不含の顆粒を、次いで薬物と乾燥ブレンドし、その結果得られる乾燥ブレンド物を押出し及び切断することができる。後者は、水感受性の活性剤、例えばヒドロモルホン又はその薬学的に許容される塩を薬物として含有する微粒子を作製するための好ましい方法である。とりわけ好ましい一方法において、液体可塑剤を速度制御ポリマー又は速度改変ポリマーと、5~25重量の量の重量に対しで混合し、例えば5から12時間放置させる。これにより可塑剤がポリマー構造中深く浸透して、ポリマーのガラス転移温度が低下し、究極的には速度制御ポリマー又は速度改変ポリマーの粉砕抵抗性が向上する。次いで、可塑化された速度制御ポリマー又は速度改変ポリマーを、他の構成要素、例えばオピオイド作動薬、粉砕抵抗性を付与するポリマー、滑沢剤及び可塑剤と共に混合する。混合は、任意の従来のミキサーを使用して実施してもよい。押出しは、任意の従来の押出し装置、例えば溶融押出機を使用して実施してもよいが、好ましくは、二軸押出機を使用する。典型的に、混合物は、バレルの第1の区画の中に、通常は相対的に低温にて投入装置により投入して、より高い温度のバレル区画への一定した流れを確保する。投入装置は、押出機へのブレンド物の均一な流れをもたらす。一貫性が保たれることが望ましいが、その理由は、不規則且つ変わりやすい投入速度では、密度及び多孔性などの物性にばらつきのある微粒子が作製される可能性があるからである。好ましい押出機は、混合物の輸送、ブレンド、圧縮、加熱、及び軟化という役割を果たすために、二軸式のスクリュー、好ましくは逆方向回転式のスクリューを備えて設計されたものである。ブレンド物の構成成分及び押出し条件の選び方によっては、ブレンド物が溶融と同時に軟化されることもある。この押出プロセスの重大な部分を担うスクリューは、さまざまなスクリューエレメント及びニーダーエレメントから選ばれる、より小さい異なるエレメントで構成される。混合及び捏和の時間は、スクリューエレメント及び場合によってはニーダーエレメントのタイプ、長さ、及び配置を変更することにより顕著に変化させることができる。短い滞留時間、及び中度から低度のせん断力は、熱感受性の薬物を用いた場合でも、安全な加工及び安定な製品に寄与する。適当な押出機の例としては、Leistritz、Brabender、Randcastle、及びKurimotoCoLtdにより製造されているものが挙げられる。スクリューの回転スピードは、作製される微粒子の品質に関係する可能性がある。ブレンド物の投入速度が適切に補償されない高い回転スピードでは、薬物放出速度にばらつきのある多孔度の高い微粒子が作製される可能性がある。他方、低速のスクリュー回転では、不必要な長い滞留時間がもたらされることになろう。軟化されたブレンド物内の捕捉空気を除去し、それにより高密度で多孔度の低い微粒子を作製するように、押出機のバレルに真空装置が連結されていることが望ましい。スクリュースピードに加え、他の主に影響力のあるパラメーターは、スクリュートルク、個々のバレル温度、並びに押出ヘッドの圧力及び温度である。好ましくは、押出しは、100°C以下の温度、例えば80~100°Cで実施する。押出ヘッドは、定められた直径を有する多数の紐状のものを作製するように典型的に設計される。開口部の数、形状、及び直径は、所定の仕様に合わせて変更することができる。しかし、典型的には、開口部の直径は、01mmから09mm、例えば、02mm、03mm、04mm、05mm、06mm、07mm、又は08mmである。したがって、本発明の好ましい一実施形態の利点は、作製された溶融押出物の平均直径が、より典型的な寸法のダイヘッド開口部を通した溶融押出により得られる従来の押出物の平均直径より小さく、押出機から出てくる際に溶融押出物を引き伸ばす必要がないことである。これにより、結果として得られる平均直径のより小さい溶融押出物を次いで切断すると通常の微粒子より小さい微粒子を作ることができ、この微粒子は、サイズが小さいことから不正加工に対する抵抗性が向上しているが、依然として、例えば経鼻投与経路を介して誤用されないだけ大きいものである。押出しは、製薬技術において十分確立された作製プロセスでもあり、当業者に周知である。当業者は、押出プロセス中に、所望の特徴を有する製品を作製するために、多様なパラメーター、例えば、投入速度、スクリュースピード、押出機における異なるゾーンの加熱温度、含水量などに変化を付けてもよいことは十分認識している。前述のパラメーターは、使用される特定のタイプの押出機によって決まることになろう。押出中、本発明の製剤の構成成分が溶融する加熱ゾーンの温度は、とりわけ、逆方向回転式の二軸押出機を使用する場合には、40から120°Cの間、好ましくは50から100°Cの間、より好ましくは50から90°Cの間、さらにより好ましくは50から70°Cの間であってもよい。当業者は、すべての加熱ゾーンを加熱しなければならないとは限らないことを十分認識している。とりわけ、構成成分を混合する投入装置の背後は、25°C前後での冷却が必要な場合がある。スクリュースピードは、とりわけ、逆方向回転式の二軸押出機を使用する場合には、1分間当たり50から500回転の間、例えば、100から250rpmの間、100から200rpmの間、又は150rpm前後で変化を付けてもよい。本明細書に記載する剤形を作製するために使用してもよい押出機のスクリューの長さ対直径の比率は、典型的には401前後である。一般に、加熱ゾーンの温度は、薬学活性のある化合物を破壊する可能性のある温度が生じないように選択しなければならない。投入速度及びスクリュースピードは、薬学活性のある化合物が、押出により作製された調製物から持続的、独立的、及び一様な様式で放出されるように選択されるであろう。例えば、投入速度が増加した場合、同じ遅延を確保するために、スクリュースピードもそれに対応して増加させなければならない可能性がある。当業者は、前述のパラメーターはすべて、特定の作製条件によって決まり、作製される押出物は、所望の特性を有するように構成されなければならない可能性があることを承知している。溶融押出物を引き伸ばすことが望ましい場合、引き伸ばしは、好ましくは、該押出物がまだ柔軟なうちに実施する。好ましくは、引き伸ばしは、押出物をペレタイザーに輸送するコンベヤーベルト、及び又はペレタイザーのニップローラーを使用して実施する。とりわけ好ましくは、コンベヤーベルトのスピード及びニップローラーのスピードは、所望の引き伸ばしを達成するように調整及び調節される。典型的には、コンベヤーベルト及び又はニップローラーは、押出物が押出機から出てくる速度より速い速度で押出物を加工するように設定する。しかし、当業者であれば、所望の引き伸ばしを達成するための、押出機、コンベヤーベルト、ニップローラーなどについての適切な設定条件を容易に決定することができよう。引き伸ばしのプロセスの間、溶融押出物の直径は減少し、該押出物の長さは、それに対応して増加する。引き伸ばされた溶融押出物の所望の最終的な平均直径によっては、引き伸ばしは、溶融押出物の直径を、その当初の直径の80~30に、例えば、その当初の引き伸ばされていない直径の75~40、70~45、60~50、又は約50に減少させることができる。溶融押出物を引き伸ばすことができる最大量は、溶融押出物の組成、及び又はその中に存在する薬物の粒子サイズによっては、該押出物の直径を、当初の直径の約40から約30の範囲の直径に減少させるものであってもよいであろう。溶融押出物の平均直径は、引き伸ばされているか引き伸ばされていないかにかかわらず、約1000μm未満、好ましくは約800μm未満、より好ましくは約650μm未満、例えば、600又は500μm未満、さらにより好ましくは約450μm未満、例えば、約400μm未満、約300μm未満、約200μm未満、約100μm未満、又は約300μmから約400μmの間である。微粒子の最小平均直径は、主として、押出ダイヘッド開口部の直径、押出機から出てきた時点で溶融押出物が膨張する可能性の程度により、また、引き伸ばすことにより溶融押出物の直径を減少させることが望ましい場合には、破壊を伴わずに溶融押出物を確実に引き伸ばすことができる度合いによっても決定され、例えば、例えば約500μm、約400μm、約300μm、約200μm、又は約100μmである可能性があろう。さらに、微粒子の最小平均直径は、押出物の厳密な組成、並びに、組成物中に含有される薬物又は他の原料、すなわち添加剤の溶融されていない及び又は軟化していない及び又は溶解されていない粒子があればそのサイズによっても決まる。したがって、溶融押出物の平均直径は、好ましくは100~1000μm、より好ましくは200~800μm、さらにより好ましくは350~700μm、またより好ましくは400~650μm、例えば約500~600μmの範囲である。他の好ましい実施形態において、溶融押出物の平均直径は、300~600μm、例えば400~500μmの範囲である。溶融押出物の直径は、好ましくは、時間を経ても不変である。したがって、前述の平均粒子径は、好ましくは、±20、より好ましくは±10、例えば±5で達成される。コンベヤーベルトとペレタイザーとの間でレーザー直径測定を場合により用いて、押出物の直径を継続的にモニタリングしてもよい。このモニタリングシステムによりもたらされる情報は、コンベヤーベルトのスピード及び又はニップローラーのスピードの調節を誘導するために使用できる。レーザー直径測定は、押出物の平均直径を決定するためにも使用できる。本発明の剤形中に存在する微粒子を作製するために、溶融押出物を切断する。切断は、当技術分野で公知の任意の従来の手順により実施してもよい。例えば、溶融押出物は、ニップロールによりペレタイザー中に投入してもよい。次いで、ペレタイザーが、投入された押出物を、例えば回転式のナイフカッターを用いて所定の長さに、例えば、平均長さ約1000μm未満、好ましくは平均長さ約800μm未満、さらにより好ましくは平均長さ約650μm未満、例えば長さ約600μm又は500μmに切断する。他の好ましい実施形態において、投入された押出物は、平均長さ約300から600μmの間、例えば、約400μm、450μm、又は500μmに切断される。溶融押出物の投入速度、例えばコンベヤーベルトのスピード、及びペレタイザーのカッターのスピードが、微粒子の長さを主として決定する。微粒子の最小平均長さは、例えば400μmから200μmであってもよい。したがって、微粒子の平均長さは、好ましくは200~1000μmの範囲、例えば、約300μm、約400μm又は約500μm、より好ましくは400~800μmの範囲、例えば約400~500μm、さらにより好ましくは450~700μmの範囲、例えば約450~600μm、またより好ましくは500~650μmの範囲、例えば約500~600μmである。好ましい切断手順において、カッターは、溶融押出物が圧力下でダイプレートの開口部から出てきてまだ軟らかいうちにこれを切断する。カッターは、適切には回転式のカッター、例えばマイクロペレタイザーであり、ダイヘッドの表面を撫でるように動いて開口部を通り、溶融押出物が出てくる際にこれを所定のサイズに切断する1枚又は複数の刃を備えたものである。切断された溶融押出微粒子が膨張して冷える際、該微粒子は、丸みのある表面を形成する傾向がある。押出し圧力、押出し速度、及びカッター刃のスピードを適切に調節することにより、球形又はほぼ球形の微粒子が得られるように条件を整えることが可能である。或いは、このプロセスは、必要に応じ桿状体を作製するように操作することができる。球形又はほぼ球形の微粒子を得ることが望ましい場合、押出し圧力、押出し速度、及びカッター刃のスピードを適切に調節することにより、平均長さ直径が約1000μm未満、好ましくは平均長さ直径が約900μm未満、さらにより好ましくは平均長さ直径が約800μm未満、例えば、平均長さ直径が約700μm、約600μm、約500μm、約400μm、約300μm、約200μm、又は約100μmの球形又はほぼ球形の微粒子を得ることができる。特に好ましい実施形態においては、溶融押出物は、この方法を用いて切断されて、平均長さ直径が700μm未満、とりわけ650μm未満、さらにより特定すれば550μm未満、例えば450μm以下、400μm以下、300μm以下、200μm以下、又は100μm以下の微粒子が作製される。他の好ましい実施形態においては、溶融押出物は切断されて、平均長さ直径が約100~1000μmの範囲、例えば、約200~900μm、約300~800μm、約400~700μm、又は約500~650μmの範囲の微粒子が作製される。正反対を向いた2枚の刃を有する回転式のカッターが好ましい。理想的には、刃の内側表面及び外側表面と押出ダイヘッド開口部との境界は、付着しにくい材料、例えばポリテトラフルオロエチレンでコーティングされている。一実施形態においては、ダイヘッドの表面に空気流を当てるが、この空気は、押出物を冷却し凝固を速めるように低温になっている。この方法により作製される球形の多微粒子には、いくつかの潜在的な利点があるバッチ間の再現性が良好になる。必要とされるコーティングが、簡単且つ低重量になる。カプセル充填が良好になり、収率が高まる。高温での安定性が高まる。不正加工抵抗性が高まる。下流での加工が減少する。紐状のものを輸送及びペレット化している間に発生するいくつかの問題が減少し又は排除される。本発明の剤形においては、前記の微粒子をマトリックス中に組み込む。本明細書において使用する場合、用語マトリックスは、剤形中に存在する連続相を指すために使用される。本発明の剤形のマトリックスは、好ましくは、1つ又は複数のゲル形成剤及び又はシリコーンを含む。好ましいシリコーンを以下に記載する。好ましくは、本剤形のマトリックスは、1つ又は複数のゲル形成剤を含む。好ましいゲル形成剤は、ポリマーである。マトリックス中に存在するポリマーの平均分子量は、特に明記しない限り、数平均である。本明細書において使用する場合、用語ゲル形成剤は、溶媒と接触すると溶媒を吸収して膨潤し、それにより粘稠性又は半粘稠性の物質を形成する化合物を指すために使用される。この物質は、水性媒体中及び水性アルコール媒体中のいずれにおいても、埋め込まれた微粒子からの薬物放出を加減し得る。完全に水和すると、一定量の可溶化された薬物を含有でき注射器の中に引き込まれることが可能な自由溶媒の量を顕著に減少及び又は最小化させる粘稠性の高い溶液又は分散系が典型的に生成される。形成されるゲルは、ゲル構造内に薬物を封入することにより、溶媒で抽出可能な薬物の量全体を減少させることもできる。したがって、ゲル形成剤は、本発明の剤形に不正加工抵抗性を付与するうえで重要な役割を果たし得る。本発明の剤形中で使用してもよい好ましいゲル形成剤としては、薬学的に許容されるポリマー、典型的には親水性ポリマー、例えばヒドロゲルが挙げられる。ゲル形成剤として使用するための好ましいポリマーは、適当な溶媒と接触すると高度の粘稠性を呈する。粘稠性が高いと、剤形を粉砕しその内容物を水性ビヒクル及び又は水性アルコール性ビヒクルに溶解してそれを静脈内注射しようと乱用者が試みたときに、粘稠性の高いゲルの形成を促進することができる。ゲル形成剤として使用してもよいポリマーの代表例としては、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポリ酸、及びそれらの混合物が挙げられる。これらのポリマーそれぞれの好ましい特徴を以下に記載する。本発明の剤形中で使用するためのとりわけ好ましいシリコーン及びゲル形成剤は、硬化性のものである。本明細書において使用する場合、用語硬化性のは、加熱などにより架橋を起こすことができる作用剤、典型的にはポリマーを指すために使用する。硬化プロセスの間に誘導される架橋は、その作用剤を硬く又は頑丈にし、それにより、剤形に粉砕抵抗性を賦与するように働く。そのような剤形は、粉砕抵抗性をもたらす2つの機構、すなわち、硬化されたマトリックス並びに微粒子という機構を含むことから、とりわけ好ましい。硬化剤として使用してもよいポリマーの代表例としては、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、カルボマー、ポリ酸、シリコーン、及びそれらの混合物が挙げられる。とりわけ好ましい硬化性のゲル形成剤は、ポリエチレンオキシドである。別の好ましい硬化剤は、シリコーンである。ポリエチレンオキシド本発明の剤形のマトリックスは、ポリエチレンオキシドを含んでもよい。本発明の剤形中に存在するPEOは、好ましくはホモポリマーである。とりわけ好ましくは、PEOは、反復するオキシエチレン基、すなわちnを有するホモポリマーである。とりわけ好ましくは、PEOの平均分子量は、例えばレオロジー的測定に基づけば、少なくとも約1000000である。さらにより好ましくは、PEOの平均分子量は、約2000000から約7000000、例えば約3000000から約4000000である。好ましくは、PEOの粘稠度は、25°Cの2水溶液では400から5000cpsであり、より好ましくはPEOの粘稠度は、25°Cの2水溶液では400から800cps、またより好ましくは、25°Cの2水溶液での粘稠度は2000から4000cpsである。さらに、好ましくは、PEOの粘稠度は、25°Cの1水溶液では1500から12000cps、より好ましくは、25°Cの1水溶液での粘稠度は1650から5500cps、さらにより好ましくは、25°Cの1水溶液での粘稠度は5500から7500cps、またより好ましくは、25°Cの1水溶液での粘稠度は7500から10000cpsであってもよい。とりわけ好ましくは、本発明の剤形中に存在するPEOは、以下の表に記載されているとおりの平均分子量及び粘稠度を有するポリマーである。例えば、本発明の剤形中で使用するための好ましいPEOの平均分子量は4000000、25°Cの1水溶液での粘稠度は1650~5500cpsである。本発明の剤形中で使用するための別の好ましいPEOの平均分子量は5000000、25°Cの1水溶液での粘稠度は5550~7500cpsである。本発明の剤形中で使用するためのまた別の好ましいPEOの平均分子量は7000000、25°Cの1水溶液での粘稠度は7500~10000cpsである。本発明のいくつかの実施形態において、マトリックスは、分子量の異なるPEOの混合物を含んでもよい。例えば、いくつかの剤形においては、レオロジー的測定に基づく平均分子量が少なくとも1000000であるPEOと共に、レオロジー的測定に基づく平均分子量が1000000未満であるPEOを含んでいることが有利である場合がある。そのような剤形は、粉砕抵抗性、及び、薬物の改変放出及び又は制御放出、例えば持続放出という有利な特徴を有し得る。本発明の剤形中で使用するために適当であるPEOは、Dowから市販されている。例えば、PolyoxWSRN12K、PolyoxN60K、PolyoxWSR301NF、又はPolyoxWSR303NFを、本発明の剤形中で使用してもよい。ポリビニルアルコール本発明の剤形のマトリックスは、ポリビニルアルコールを含んでもよい。ポリビニルアルコールの平均分子量は、好ましくは約20000から約200000である。ポリビニルアルコールの粘稠度は、25°Cの4水溶液では、好ましくは約4から約65cpsである。マトリックス中で使用されるポリビニルアルコールは、好ましくは、水溶性ポリマーである。好ましいポリビニルアルコールは、式nを有する。本発明の剤形のマトリックス中で使用してもよい市販のポリビニルアルコールポリマーの代表例としては、SpectrumChemicalManufacturingCorporationから入手可能なPVAが挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース本発明の剤形のマトリックスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含んでもよい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘稠度は、25°Cの2水溶液では、好ましくは約1000から約150000cps、より好ましくは約3000から120000cps、例えば3000~5600cps、11250~21000cps、又は80000~120000cpsである。本発明の剤形のマトリックス中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好ましくは水溶性ポリマーである。本剤形中で使用してもよい市販のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの例としては、TheDowChemicalCompanyから入手可能なMethocelK4M、MethocelK15M、及びMethocelK100Mが挙げられる。カルボマー本発明の剤形のマトリックスは、カルボマーを含んでもよい。カルボマーの分子量は、好ましくは700000から約4000000000の範囲である。カルボマーの粘稠度は、中性pHの25°Cの1水溶液では、好ましくは約4000から約39400cpsの範囲である。本発明の剤形のマトリックス中に存在してもよい市販のカルボマーの例としては、Lubrizolから入手可能なCarbopol934PNF、Carbopol974PNF、及びCarbopol971PNFが挙げられる。ポリウロン酸本発明の剤形のマトリックスは、ポリウロン酸、好ましくは水溶性のポリウロン酸を含んでもよい。該マトリックス中で使用してもよいポリウロン酸の水溶性の塩の例としては、アルギン酸のアルカリ金属塩及びペクチン酸のアルカリ金属塩が挙げられる。好ましいマトリックスにおいて、ポリウロン酸の水溶性の塩はアルギン酸の塩であり、これは、実際は、2つのポリウロン酸、すなわちマンヌロン酸とグルロン酸との混合物である。本発明の剤形のマトリックス中で使用してもよいアルギン酸のアルカリ金属塩の例としては、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、及びアルギン酸アンモニウムが挙げられる。同じ又は異なる粘稠度を有する同じ又は異なるアルギン酸塩の混合物を使用してもよい。シリコーン本発明の剤形のマトリックスは、シリコーン、好ましくは、100°C未満の温度で硬化させることができるシリコーンを含んでもよい。とりわけ好ましいシリコーンは、ケイ素が結合した水素原子を有するポリジオルガノシロキサンとの反応に使用可能な、ケイ素が結合した不飽和の有機基を有するポリジオルガノシロキサンを含むものである。適当なシリコーンはEPA0425154に記載されており、その全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の剤形のマトリックスは、滑沢剤を場合により含んでもよい。好ましい滑沢剤は、微粒子の組成に関して先に記載してあるものである。マトリックス中に存在する滑沢剤の量は、マトリックスの総重量に対して、好ましくは1~10重量、好ましくは2~5重量の範囲である。本発明の剤形のマトリックスは、当技術分野において従来用いられている他の添加剤、例えば、賦形剤、結合剤、造粒助剤、着色料、香味料、流動促進剤、ぬれ調節剤、及び崩壊剤をさらに含有してもよい。当業者であれば、これらの添加剤それぞれの適切な量を容易に決定することができるであろう。好ましくは、本発明の剤形は、剤形の総重量に対して、15~80重量、より好ましくは20~60重量、さらにより好ましくは30~55重量、またより好ましくは35~45重量の微粒子を含む。好ましくは、本発明の剤形は、剤形の総重量に対して、20~85重量、より好ましくは30~70重量、さらにより好ましくは45~65重量、またより好ましくは50~60重量のマトリックスを含む。本発明の剤形の利点は、同じ微粒子を異なる量のマトリックス材料と混合し、それにより異なる力価の剤形を作製し得ることである。さらに、本発明の剤形は優れた不正加工抵抗特性を有するので、長期間にわたり薬物放出をもたらす高力価の剤形を調製し得る。有利なことに、そのような剤形は、1日当たり1回又は2回投与するだけでよい場合がある。本発明の剤形は、任意の従来の方法により調製し得る。しかし、好ましくは、本剤形は、圧縮により調製される。したがって、本明細書において先に定義した微粒子は、好ましくは、マトリックス材料と混合、例えばブレンド及び又は造粒し、その結果得られる混合物を、次いで、好ましくは型の中で圧縮して錠剤を形成する。さらに、本明細書に記載する微粒子を、他のプロセスを用いて、例えば溶融造粒又は高せん断造粒によりマトリックス中に組み込んでから圧縮してもよいことを想定している。本剤形のマトリックスが硬化性作用剤を含むとき、調製プロセスには、好ましくは、硬化性材料を含む剤形を、少なくとも約60°C、好ましくは少なくとも約65°C、より好ましくは少なくとも約70°C、例えば50~100°Cの温度に加熱するステップも含まれる。とりわけ好ましい方法においては、本剤形は、約60°Cから約90°C、好ましくは約65°Cから約85°C、又は約70°Cから約80°Cの温度で加熱される。この加熱又は硬化プロセスは、硬化剤に、粉砕抵抗特性を与える。加熱又は硬化のステップは、好ましくは、所望の粉砕抵抗特性を達成するのに適当な期間にわたり実施される。この期間は、例えば、少なくとも1分であってもよい。本発明の剤形を作るための好ましい方法において、硬化は、少なくとも約5分、好ましくは少なくとも約15分、より好ましくは少なくとも約30分、さらにより好ましくは少なくとも約60分、例えば少なくとも約90分にわたり実施される。とりわけ好ましい方法において、硬化は、約1分から約24時間、好ましくは約5分から約12時間、さらにより好ましくは約30分から約6時間、例えば約1時間から約3時間の期間にわたり実施される。硬化は、好ましくは、剤形の形成後に実施される。本発明の剤形は、コーティング、例えば化粧コーティングを場合により含んでもよい。コーティングは、好ましくは、剤形の形成後に施される。コーティングは、硬化プロセスに先立ち又はその後に施してもよい。好ましいコーティングは、Colorconから入手可能なOpadryコーティングである。他の好ましいコーティングは、やはりColorconから市販されているOpaglosコーティングである。当業者は、剤形中に含まれる薬物の適切な量を容易に決定し得る。例えば、鎮痛薬の場合、剤形中に存在する薬物の合計量は、鎮痛をもたらすのに十分な量である。1回の用量において患者に投与される薬物の合計量は、多数の因子、例えば、薬物の性質、患者の体重、疼痛の重症度、投与中の他の治療剤の性質などにより変動するであろう。前述のように、本発明の剤形の利点は、異なる力価の剤形を容易に調製できることである。一般的な規準として、本発明の剤形中に存在する薬物の合計量は、1から500mg、より好ましくは2から200mg、さらにより好ましくは5から100mg、例えば約10から50mgの範囲であってもよい。例えば、薬物がヒドロモルホンHClであるとき、本剤形中の薬物の合計量は、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg、20mg、24mg、28mg、又は32mgであってもよいであろう。薬物がオキシコドンHClであるとき、本剤形中の薬物の合計量は、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、又は80mgであってもよいであろう。本発明の好ましい剤形は、例えば、摂取されて、胃液、次いで腸液に曝露したときに、制御放出プロファイルで薬物を放出する。厳密な放出プロファイルは、例えば、微粒子の組成、マトリックスの組成、及び又は、微粒子とマトリックスの割合を変えることにより変化させることができる。本発明の好ましい剤形は、長期間放出剤形である。本明細書において使用する場合、用語長期間放出剤形は、持続放出剤形及び延長放出剤形と同じ意味を有し、USPApparatus1を100rpmで用いて測定したとき、エタノール含有率0の37°Cの酵素不含人工胃液900ml中にて少なくとも6時間、例えば少なくとも12時間の期間にわたり薬物を放出し続ける剤形を指す。したがって、例としては、薬物の少なくとも5、例えば少なくとも10は、最初の1時間の溶出の間に放出されてもよい。本発明の好ましい剤形は、USPApparatus1を100rpmで用いて測定したとき、エタノール含有率0の37°Cの酵素不含人工胃液900ml中にて少なくとも8から12時間の範囲の期間にわたり薬物を放出し続ける。本発明の他のとりわけ好ましい剤形は、USPApparatus1を100rpmで用いて測定したとき、エタノール含有率0の37°Cの酵素不含人工胃液900ml中にて少なくとも12から24時間の範囲の期間にわたり薬物を放出し続ける。さらに好ましい本発明の剤形においては、USPApparatus1を100rpmで用いて測定したとき、エタノール含有率0の37°Cの酵素不含人工胃液900ml中にて長期間放出剤形から1時間時点で放出される薬物の量は、20未満、好ましくは10未満、より好ましくは8未満、例えば5未満である。言い換えれば、本発明の剤形は、好ましくは、最初の放出速度が高くない。逆に、本発明の剤形は、放出プロファイルを通じて制御放出をもたらす。さらに好ましい本発明の剤形は、USPApparatus1を100rpmで用いて測定したとき、エタノール含有率0の37°Cの酵素不含人工胃液900ml中にて、1時間後には剤形の総重量に対して約0~30重量が放出され、12時間後には剤形の総重量に対して80重量超が放出される、invitro放出をもたらす。他の好ましい本発明の剤形は、USPApparatus1を100rpmで用いて測定したとき、エタノール含有率0の37°Cの酵素不含人工胃液900ml中にて、1時間後には剤形の総重量に対して約0から30重量が放出され、24時間後には剤形の総重量に対して80重量超が放出される、invitro放出をもたらす。これらの剤形の場合、12時間後には、剤形の総重量に対して好ましくは40~70重量が放出される。本剤形中に存在する薬物がヒドロモルホン又はその塩であるとき、USPのパドル法に記載のとおりにより、37°Cの水性緩衝液900mlにて100rpmの条件で測定したときの本剤形のinvitro溶解速度は以下のとおりである1時間後には125から425の間のヒドロモルホンが放出され、2時間後には25から55の間のヒドロモルホンが放出され、4時間後には45から75の間のヒドロモルホンが放出され、6時間後には55から85の間のヒドロモルホンが放出される。このinvitro放出速度は、pH16から72の間のpHとは無関係であることから、invivoで得られるヒドロモルホンのピーク血漿中レベルは、本剤形の投与後2時間から4時間の間に現れる。好ましくは、溶解速度は以下のとおりである1時間後には175から375の間、2時間後には30から50の間、4時間後には50から70の間、6時間後には60から80の間のヒドロモルホンが放出される。最も好ましくは、溶解速度は以下のとおりである1時間後には225から325の間、2時間後には35から45の間、4時間後には55から65の間、6時間後には65から75の間のヒドロモルホンが放出される。前の段落において使用したが、pHとは無関係であるは、任意の所与の時点での、pH16で放出されるヒドロモルホンの量と、pH72以下の任意の他のpHで放出される当該量との間の差USPのパドル法に記載のとおりを用いて、水性緩衝液900mlにて100rpmの条件でinvitroで測定したときが10以下であることを意味する。前の段落において使用したが、invivoで得られるヒドロモルホンのピーク血漿中レベルは、少なくとも6名の健康な志願者に対して単回投与の薬物動態試験を実施したときに志願者の血漿中で認められるヒドロモルホンの最高平均濃度を指す。好ましくは、invivoでは、ヒドロモルホンのピーク血漿中レベルは、本剤形の投与後225時間から375時間の間に得られる。本剤形中に存在する薬物がオキシコドン又はその塩であるとき、USPのパドル法に記載されているとおりにより、37°Cの水性緩衝液900mlにて100rpmで測定したときの本剤形のinvitro溶解速度は以下のとおりである1時間後には125から425の間のオキシコドンが放出され、2時間後には25から56の間のオキシコドンが放出され、4時間後には45から75の間のオキシコドンが放出され、6時間後には55から85の間のオキシコドンが放出される。このinvitro放出速度はpHとは実質的に無関係であることから、invivoで得られるオキシコドンのピーク血漿中レベルは、本剤形の投与後2時間から45時間の間に現れる。好ましくは、溶解速度は以下のとおりである1時間後には175から38の間、2時間後には30から50の間、4時間後には50から70の間、6時間後には60から80の間のオキシコドンが放出される。最も好ましくは、溶解速度は、1時間後には175から325の間、2時間後には35から45の間、4時間後には55から65の間、6時間後には65から75の間のオキシコドンが放出される。オキシコドンに関して前の段落において使用したが、用語pHとは実質的に無関係であるは、任意の所与の時点での、例えばpH16で放出されるオキシコドンの量と、任意の他のpH、例えばpH72で放出される当該量との間の差USPのパドル法に記載されているとおりを用いて、水性緩衝液900mlにて100rpmの条件でinvitroで測定したときが10以下であることを意味する。オキシコドンに関して前の段落において使用したが、invivoで得られるオキシコドンのピーク血漿中レベルは、少なくとも6名の健康な志願者に対して単回投与の薬物動態試験を実施したときに志願者の血漿中で認められるオキシコドンの最高平均濃度を指す。本剤形が、オキシコドン又はその塩及びナロキソンを含むとき、本剤形は、HPLCを用いて、pH12でのUSPバスケット法を適用することにより決定する場合、15分後には、1から40、好ましくは5から35、より好ましくは10から30、さらにより好ましくは15から25の間のオキシコドン及び又はナロキソンを好ましくは放出する。好ましい剤形は、前述の方法により決定する場合、15分後には、15から20、20から25、約15、約20、又は約25のオキシコドン及び又はナロキソンを放出する。別の実施形態において、オキシコドン又はその塩及びナロキソンを含む剤形は、HPLCを用いて、pH12でのUSPバスケット法を適用することにより決定する場合、1時間後には、25から65、好ましくは30から60、より好ましくは35から55、さらにより好ましくは40から50の間のオキシコドン及び又はナロキソンを放出する。好ましい剤形は、前述の方法により決定する場合、1時間後には、40から45、45から50、約40、約45、又は約50のオキシコドン及び又はナロキソンを放出する。別の実施形態において、オキシコドン又はその塩及びナロキソンを含む剤形は、HPLCを用いて、pH12でのUSPバスケット法を適用することにより決定する場合、2時間後には、40から80、好ましくは45から75、より好ましくは45から70、さらにより好ましくは45から50、50から55、55から60、60から65、又は65から70の間のオキシコドン及び又はナロキソンを放出する。好ましい剤形は、前述の方法により決定する場合、2時間後には、約45、約50、約55、約60、約65、又は約70のオキシコドン及び又はナロキソンを放出する。別の実施形態において、オキシコドン又はその塩及びナロキソンを含む剤形は、HPLCを用いて、pH12でのUSPバスケット法を適用することにより決定する場合、4時間後には、70から100、好ましくは75から95、より好ましくは80から95、さらにより好ましくは80から90の間のオキシコドン及び又はナロキソンを放出する。好ましい剤形は、前述の方法により決定する場合、4時間後には、80から85、85から90、約80、約85、又は約90のオキシコドン及び又はナロキソンを放出する。別の実施形態において、オキシコドン又はその塩及びナロキソンを含む剤形は、HPLCを用いて、pH12でのUSPバスケット法を適用することにより決定する場合、7時間後には、70から100、好ましくは75から100、より好ましくは80から95、さらにより好ましくは80から85の間、85から90の間、又は90から95の間のオキシコドン及び又はナロキソンを放出する。好ましい剤形は、前述の方法により決定する場合、7時間後には、約80、約85、約90又は約95のオキシコドン及び又はナロキソンを放出する。別の実施形態において、オキシコドン又はその塩及びナロキソンを含む剤形は、HPLCを用いて、pH12でのUSPバスケット法を適用することにより決定する場合、12時間後には、85から100、好ましくは90から100、より好ましくは95から100、さらにより好ましくは97から100の間のオキシコドン及び又はナロキソンを放出する。薬物が本剤形のマトリックス内で保護されるという事実から生じる本発明の剤形のさらなる利点は、薬物はほとんど分解しないということである。好ましい剤形において、分解による薬物の喪失は、6カ月にわたる40°C、相対湿度75の加速試験を行った後では、10未満、好ましくは5未満、さらにより好ましくは1未満である。本発明の微粒子及び剤形は、医療において、例えば鎮痛薬として使用してもよい。したがって、該微粒子及び剤形は、疼痛の治療又は管理にとりわけ適当である。当該剤形において、薬物は、好ましくは鎮痛薬である。以下に記載する実施例1から7は、比較実施例である。実施例8~18は、本発明を例証するものである。試験手順invitro溶解速度錠剤をinvitroで試験する。使用する方法は、標準的な手順、例えば酵素不含の37°Cの人工胃液900mlにて、例えばUSPApparatus1又はUSPApparatus2を例えば50rpmで用い、PerkinElmerUVVISSpectrometerLambda20、錠剤中に存在する薬物の検出に適切な波長のUVを用いるものである。微粒子、硬化していない錠剤、硬化した錠剤、及び不正加工された、すなわち平坦化された微粒子又は錠剤を試験してもよい。不正加工された錠剤微粒子は、ハンマーで平坦化したものであり、手作業にてハンマーで7回叩いて、物理的な不正加工を施す手段を用いた。平坦化の前及び後の錠剤微粒子の寸法、並びに、溶出プロファイルを、別々の試料について評価する。本発明の剤形中に存在する微粒子についての溶解速度、並びに、剤形自体についての溶解速度を図1に示す。図1は、微粒子からの薬物の放出速度は剤形からの放出速度より速いことを示している。しかし、微粒子からの薬物の放出速度は、乱用者が陶酔効果を得るのに十分な速さではない。したがって、乱用者が本発明の剤形を粉砕したとしても、薬物の放出速度はそれほど増加しないであろう。これにより、乱用者が剤形を不正加工しようと試みる意欲は低下する。不正加工抵抗性試験粉砕可能性硬化した錠剤を、Schleuniger2E106Apparatusを用いて最大196ニュートンの力を加える破壊強度試験に供して、破壊に対する抵抗を評価する。微粒子は、同じ又は類似の破壊強度試験に供してもよい。エタノール抽出に対する抵抗性錠剤は、エタノール濃度が0、20、及び40のエタノールSGF媒体を用いてinvitroで試験を行い、アルコール抽出可能性を評価する。試験は、標準的な手順、例えばUSPApparatus1又はUSPApparatus2を例えば50rpmで用い、PerkinElmerUVVISSpectrometerLambda20、錠剤中に存在する薬物の検出に適切な波長のUVを用いて、例えば37°Cの媒体500ml中にて実施する。サンプリング時点には、05時間及び1時間が含まれる。以下のTable1にまとめた組成を有する微粒子を次のように調製する。エチルセルロースクエン酸トリエチル調製物を最初に調製するが、その方法は、エチルセルロースをブレンダーに入れ、例えばスプレーすることによりクエン酸トリエチルを徐々に加えることによる。混合を続けると、やがて均一なブレンド物が得られ、次いでこの混合物を一晩放置して、クエン酸トリエチルがエチルセルロースを通って浸透できるようにする。次いで、ヒドロモルホンHCl、ナロキソンHCl、ステアリルアルコール、ジベヘン酸グリセリル、及び先に調製したエチルセルロースクエン酸トリエチル調製物をブレンダーに加え、混合する。その結果得られる混合物を、水性分散系であるEudragitNE40Dと共に造粒する。次いで、この粒状物を乾燥させて恒量とする。次いで、この乾燥させた粒状物を押し出す。溶融押出機を所定の押出し条件に設定し、押出を行う。得られる押出物の平均直径は1mmである。次いで、この押出物を、ペレタイザーへの移動中にコンベヤーベルト及びニップローラーにより引き伸ばす。引き伸ばされた押出物の平均直径は約500μmである。次いで、引き伸ばされた押出物を切断して、平均長さが約500μmである微粒子にする。以下のTable2にまとめた組成を有する錠剤を次のように調製する。微粒子を、マトリックス材料及び場合により他の添加剤とブレンドする。次いで滑沢剤を加え、この混合物をブレンドすると、均一なブレンド物が形成される。次いで、このブレンド物を適当な道具で圧縮して、所定の重量及び厚さの錠剤とする。続いて、単一の装置でコーティング及び硬化を行ってもよい。硬化の前にコーティングが必要とされる場合は、温度が、硬化に必要とされる温度に上昇する前に、錠剤を所定の温度に加熱し、スプレーコーティングし、乾燥させる。コーティングに先立ち硬化が必要とされる場合は、錠剤は、所定の時間をかけて必要とされる温度に加熱してから冷却する。次いで、スプレーコーティングを場合により実施して、所定の重量増加を実現してもよい。以下のTable3にまとめた組成を有する溶融押出微粒子を、以下の方法により作製した第一に、以下のTable4にまとめた組成を有する薬物不含の顆粒を調製し、第二に、この薬物不含の顆粒を製粉し、第三に、この製粉した薬物不含の顆粒を、適切なサイズの円錐ブレンダーで、塩酸ヒドロモルホン、塩酸ナロキソン、及びステアリン酸マグネシウムとブレンドして、ブレンドされた顆粒を作製し、最後に、このブレンドされた顆粒をLeistritzMicro27溶融押出機で溶融押出しして押出物を得、これを引き伸ばし、最後にペレタイザーで切断すると、溶融押出微粒子が得られた。得られた微粒子の平均直径は080mm、平均長さは084mmであった。以下のTable5にまとめた組成を有する錠剤を製造したが、その方法は、微粒子をヒドロキシプロピルメチルセルロース及びステアリン酸マグネシウムとブレンドし、続いて、その結果得られたブレンド物を直接圧縮することによった。以下のTable6にまとめた組成を有する実験室規模のバッチの錠剤を製造したが、その方法は、実施例2を参照のことの微粒子を多様な添加剤水を液体結合剤として使用し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを結合剤として使用したと共に、Kenwoodプロセッサーで湿式造粒し、続いて、その結果得られた粒状物を、ManestyF3Betapressを用いて圧縮することによった。微粒子及び錠剤を溶出について試験したが、この試験は、37°C、75rpmでPhEurパドル溶出装置を使用して、pH12の酵素不含人工胃液500ml中、及び、40エタノール500ml中にて別々に実施した。アッセイには標準的なHPLC法を用いてinvitro放出速度を測定し、得られた結果を添付の図2にプロットする。以下のTable7にまとめた組成を有する錠剤を、次のプロセスにより製造した1実施例2の微粒子及び乳糖をKenwood製ミキサーのボウルに入れ、乾式混合した。2水を滴加してこの混合物を造粒すると、やがて大きな顆粒を得た。3継続的に混合しながら、この湿った顆粒にHPMCを加えた。4混合物が粉っぽかったため、追加の水を加えた。5この顆粒を50~55°CのGallenkamp製オーブンで2時間乾燥させた。6乾燥させた顆粒を、Pharmatech製ブレンダーでステアリン酸マグネシウムとブレンドした。7このブレンド物を、ManestyF3Betapressを用いて圧縮して錠剤とした。微粒子及び錠剤を溶出について試験したが、この試験は、37°C、75rpmでPhEurパドル溶出装置を使用して、pH12のSGF500ml中にて実施した。アッセイには標準的なHPLC法を用いてinvitro放出速度を測定し、得られた結果を添付の図3にプロットする。以下のTable8にまとめた組成を有する錠剤を、次のプロセスにより製造した1実施例2の微粒子及び乳糖をボウルに入れ、乾式混合した。2水を滴加してこの混合物を十分に湿らせると、やがて大きな顆粒を得た。3継続的に混合しながら、この湿った顆粒にPEOを加えた。4この顆粒をGallenkamp製オーブンで50~55°Cにて2時間乾燥させた。5乾燥させた顆粒を、Pharmatech製ブレンダーでステアリン酸マグネシウムとブレンドした。6このブレンド物を、ManestyF3Betapressを用いて圧縮して錠剤とした。7その結果得られた錠剤を、72°Cのオーブンで1時間硬化させた。微粒子及び錠剤を、実施例4に関しSGF中での溶出について試験した。加えて、錠剤を、実施例3に関し40エタノール中での溶出について試験した。アッセイには標準的なHPLC法を用いてinvitro放出速度を測定し、得られた結果を添付の図4及び5にプロットする。以下のTable9にまとめた組成を有する溶融押出微粒子を、以下の方法により作製した第一に、以下のTable10にまとめた組成を有する薬物不含の顆粒を調製し、第二に、この薬物不含の顆粒を製粉し、第三に、この製粉した薬物不含の顆粒を、適切なサイズの円錐ブレンダーで、塩酸ヒドロモルホン、塩酸ナロキソン、及びステアリン酸マグネシウム、及びラウリル硫酸ナトリウムとブレンドして、ブレンドされた顆粒を作製し、最後に、このブレンドされた顆粒をLeistritzMicro27溶融押出機で溶融押出しして押出物を得、これを引き伸ばし、最後にペレタイザーで切断すると、溶融押出微粒子が得られた。得られた微粒子の平均直径は082mm、平均長さは081mmであった。以下のTable11にまとめた組成を有する錠剤は、ステップ7を除く実施例5のプロセスにより製造したが、但し、ステップ1においては、実施例2の代わりに本実施例の微粒子を乳糖及びクエン酸三ナトリウムと乾式混合し、ステップ3においては、継続的に混合しながら、この湿った顆粒に、PEOの代わりにアルギン酸ナトリウムを加えた。以下のTable12にまとめた組成を有する錠剤は、ステップ7を除く実施例5のプロセスにより製造したが、但し、ステップ1においては、実施例2の代わりに実施例6の微粒子を乳糖及びステアリン酸マグネシウムと乾式混合し、ステップ3においては、継続的に混合しながら、この湿った顆粒に、PEOの代わりにキサンタンガムを加えた。微粒子及び錠剤を、実施例4及び5と同様に、SGF中での溶出について試験した。加えて、実施例3及び5と同様に、錠剤を40エタノール中での溶出について試験した。アッセイには標準的なHPLC法を用いてinvitro放出速度を測定し、得られた結果を添付の図6及び7にプロットする。さらなる実施例前述の実施例は繰り返すことができるが、直径10mm未満の押出ダイヘッド開口部を有する溶融押出機を使用して溶融押出物を形成し、次いでこれを切断して平均直径が約1000μm未満である微粒子を形成することができる。溶融押出物は、切断に先立ち引き伸ばすことなく切断しても、切断に先立ち引き伸ばして微粒子を形成しても、いずれでもよい。このことを以下の実施例において例証する。以下のTable13にまとめた組成を有する薬物不含の溶融押出多微粒子を、以下の方法により作製した二軸式の円錐ブレンダーで組成物の材料すべてをブレンドしてブレンド物を形成し、次いで、このブレンド物を、Maagギアポンプ及びLeistritzMicroペレタイザーが取り付けられたMicro27押出機で溶融押出しした。押出し条件は、以下のTable14にまとめてある。押出しは、一方は直径05mmのダイ孔、他方は直径03mmのダイ孔を有する2つのダイプレートを使用して実施して、2つの別々のバッチの溶融押出多微粒子、それぞれ実施例8a及び実施例8bを得た。以下のTable15にまとめた組成を有する薬物不含の溶融押出多微粒子を、以下の方法により作製した二軸式の円錐ブレンダーで組成物の材料すべてをブレンドしてブレンド物を形成し、次いで、このブレンド物を、Maagギアポンプ及びLeistritzMicroペレタイザーが取り付けられたMicro27押出機で溶融押出しした。押出し条件は、以下のTable16にまとめてある。押出しは、一方は直径05mmのダイ孔、他方は直径03mmのダイ孔を有する2つのダイプレートを使用して実施して、2つの別々のバッチの溶融押出多微粒子、それぞれ実施例9a及び実施例9bを得た。得られた溶融押出多微粒子の写真を図8に示す。図8aは、実施例9aの薬物不含の溶融押出多微粒子を示しており、図8bは、実施例9bの薬物不含の溶融押出多微粒子を示している。これらの写真は、この多微粒子が球形又はほぼ球形であることを示している。以下のTable17にまとめた組成を有する薬物不含の溶融押出多微粒子を、以下の方法により作製したEudragitNE分散系を造粒液として使用し、流動床造粒機で組成物の材料すべてを造粒して顆粒を形成し、次いで、この顆粒を、Maagギアポンプ及びLeistritzMicroペレタイザーが取り付けられたMicro27押出機で溶融押出しした。押出し条件は、以下のTable18にまとめてある。押出しは、一方は直径05mmのダイ孔、他方は直径03mmのダイ孔を有する2つのダイプレートを使用して実施して、2つの別々のバッチの溶融押出多微粒子、それぞれ実施例10a及び実施例10bを得た。以下のTable19にまとめた組成を有する薬物不含の溶融押出多微粒子を、以下の方法により作製したEudragitNE分散系を造粒液として使用し、流動床造粒機で組成物の材料すべてを造粒して顆粒を形成し、次いで、この顆粒を、Maagギアポンプ及びLeistritzMicroペレタイザーが取り付けられたMicro27押出機で溶融押出しした。押出し条件は、以下のTable20にまとめてある。押出しは、一方は直径05mmのダイ孔、他方は直径03mmのダイ孔を有する2つのダイプレートを使用して実施して、2つの別々のバッチの溶融押出多微粒子、それぞれ実施例11a及び実施例11bを得た。その結果得られたEudragitNE溶融押出多微粒子の写真を図9に示す。図9aは、実施例11aの薬物不含のEudragitNE溶融押出多微粒子を示しており、図9bは、実施例11bの薬物不含のEudragitNE溶融押出多微粒子を示している。RetschCamsizerを用いた薬物不含の溶融押出多微粒子の粒子サイズ分布実施例11aの溶融押出多微粒子をスクリーニングし、250ミクロンから850ミクロンの間の画分を回収し、次いでこれを、RetschCamsizerを使用した粒子サイズ分析に供したところ、次の結果が得られたカッコ内の数字は、直径が、カッコ内の数字の後ろに明記した単位の測定値未満である、測定された微粒子群の合計の比率を指す。D0638mmD0768mmD0911mm実施例11bの溶融押出多微粒子をスクリーニングし、250ミクロンから850ミクロンの間の画分を回収し、次いでこれを、RetschCamsizerを使用した粒子サイズ分析に供したところ、次の結果が得られた。D0559mmD0681mmD0878mm以下のTable21にまとめた組成を有する薬物不含の溶融押出多微粒子を、以下の方法により作製した最初に、EudragitNE分散系を造粒液として使用し、流動床造粒機で組成物の材料すべてを造粒して顆粒を形成し、次いで、ドライアイスを使用してこの顆粒を製粉してから、この製粉された顆粒を、Maagギアポンプ及びLeistritzMicroペレタイザーが取り付けられたMicro27押出機で溶融押出しして、溶融押出多微粒子を得た。押出し条件は、以下のTable22にまとめてある。押出しは、直径03mmのダイ孔を使用して実施した。その結果得られた微粒子の写真を図10に示す。図10は、実施例12の薬物不含のEudragitNE溶融押出多微粒子を示している。以下のTable23にまとめた組成を有する溶融押出多微粒子は、以下の方法により作製することができる第一に、適切なサイズの円錐ブレンダーで組成物の材料すべてをブレンドしてブレンド物を作製し、次いで、このブレンド物を、Maagギアポンプ及びLeistritzMicroペレタイザーが取り付けられたLeistritzMicro27押出機で溶融押出しする。使用してもよい適当な押出し条件としては、前記のTable14及びTable16にまとめたものが挙げられる。押出しは、一方は直径05mmのダイ孔、他方は直径03mmのダイ孔を有する2つのダイプレートを使用して実施して、2つの別々のバッチの溶融押出多微粒子、それぞれ実施例13a及び実施例13bを得ることができる。前記のTable23にまとめた組成を有する溶融押出多微粒子は、以下の方法により作製することができる第一に、適切なサイズの円錐ブレンダーで組成物の材料すべてをブレンドしてブレンド物を作製し、次いで、このブレンド物を、03mmのダイ孔を有するダイプレートとMaagギアポンプとが備え付けられたLeistritzMicro27押出機で溶融押出しして押出物を得及びTable16にまとめたものが挙げられる、次いでこれを、切断して微粒子とするために、コンベヤーベルトにより標準的な回転式のペレタイザーに向けて輸送する。コンベヤーベルト、及び又は、ペレタイザーのニップロールのスピードを適切に調節することにより、所望の直径を得るための押出物の引き伸ばしは、引き伸ばされる押出物の切断に先立ち達成できる。引き伸ばされた押出物は、平均直径が約450μmにすることができ、切断された微粒子の平均長さは約450μmにすることができる。したがって、得られる溶融押出多微粒子の平均直径は約450μm、平均長さは約450μmにすることができる。前記のTable23にまとめた組成を有する溶融押出多微粒子は、以下の方法により作製することができる第一に、適切なサイズの円錐ブレンダーで組成物の材料すべてをブレンドしてブレンド物を作製し、次いで、このブレンド物を、05mmのダイ孔を有するダイプレートとMaagギアポンプとが備え付けられたLeistritzMicro27押出機で溶融押出しして押出物を得及びTable16にまとめたものが挙げられる、次いでこれを、切断して微粒子とするために、コンベヤーベルトにより標準的な回転式のペレタイザーに向けて輸送する。コンベヤーベルト、及び又は、ペレタイザーのニップロールのスピードを適切に調節することにより、所望の直径を得るための押出物の引き伸ばしは、引き伸ばされた押出物の切断に先立ち達成できる。引き伸ばされた押出物の平均直径は約600μmにすることができ、切断された微粒子の平均長さは約600μmにすることができる。したがって、得られる溶融押出多微粒子の平均直径は約600μm、平均長さは約600μmにすることができる。以下のTable24にまとめた組成を有する錠剤は、以下の方法により調製できる最初に、実施例13a、13b、14a、又は14bの溶融押出多微粒子を、ステアリルアルコールをゆっくり加えつつポリエチレンオキシドと高せん断ミキサー中で合わせながら混合すると顆粒が形成され、この顆粒を冷却し、冷却した顆粒を適切なサイズのメッシュを通してスクリーニングし、スクリーニングした顆粒をステアリン酸マグネシウムとブレンドし、なめらかになったこの顆粒を圧縮すると錠剤が形成され、最後にこの錠剤を、82から85°Cの流入空気温度を用いて、穿孔されたパンコーター中で硬化させる。硬化された錠剤は、必要に応じ、例えば化粧コーティングコーティングなどでコーティングすることができる。以下のTable25にまとめた組成を有する溶融押出多微粒子は、以下の方法により作製することができる最初に、EudragitNE分散系を造粒液として使用し、流動床造粒機で組成物の材料すべてを造粒して顆粒を形成し、次いで、ドライアイスを使用してこの顆粒を製粉してから、この製粉された顆粒を、Maagギアポンプ及びLeistritzMicroペレタイザーが取り付けられたMicro27押出機で溶融押出しして、溶融押出多微粒子を得る。使用してもよい適当な押出し条件としては、前記のTable18、Table20、及びTable22にまとめたものが挙げられる。押出しは、一方は直径05mmのダイ孔、他方は直径03mmのダイ孔を有する2つのダイプレートを使用して実施して、2つの別々のバッチの溶融押出多微粒子、それぞれ実施例16a及び実施例16bを得ることができる。上のTable25にまとめた組成を有する溶融押出多微粒子は、以下の方法により作製することができる最初に、EudragitNE分散系を造粒液として使用し、流動床造粒機で組成物の材料すべてを造粒して顆粒を形成し、次いで、ドライアイスを使用してこの顆粒を製粉してから、この製粉された顆粒を、03mmのダイ孔を有するダイプレートとMaagギアポンプとが取り付けられたMicro27押出機で溶融押出しして押出物を得、Table20、及びTable22にまとめたものが挙げられる、次いでこれを、切断して微粒子とするために、コンベヤーベルトにより標準的な回転式のペレタイザーに向けて輸送する。コンベヤーベルト及び又はペレタイザーのニップロールのスピードを適切に調節することにより、所望の直径を得るための押出物の引き伸ばしは、引き伸ばされた押出物の切断に先立ち達成できる。引き伸ばされた押出物の平均直径は約450μmにすることができ、切断された微粒子の平均長さは約450μmにすることができる。したがって、得られる溶融押出多微粒子の平均直径は約450μm、平均長さは約450μmにすることができる。上のTable25にまとめた組成を有する溶融押出多微粒子は、以下の方法により作製することができる最初に、EudragitNE分散系を造粒液として使用し、流動床造粒機で組成物の材料すべてを造粒して顆粒を形成し、次いで、ドライアイスを使用してこの顆粒を製粉してから、この製粉された顆粒を、03mmのダイ孔を有するダイプレートとMaagギアポンプとが取り付けられたMicro27押出機で溶融押出しして押出物を得、Table20、及びTable22にまとめたものが挙げられる、次いでこれを、切断して微粒子とするために、コンベヤーベルトにより標準的な回転式のペレタイザーに向けて輸送する。コンベヤーベルト、及び又はペレタイザーのニップロールのスピードを適切に調節することにより、所望の直径を得るための押出物の引き伸ばしは、引き伸ばされた押出物の切断に先立ち達成できる。引き伸ばされた押出物の平均直径は約600μmにすることができ、切断された微粒子の平均長さは約600μmにすることができる。したがって、得られる溶融押出多微粒子の平均直径は約600μm、平均長さは約600μmにすることができる。以下のTable26にまとめた組成を有する錠剤は、以下の方法により調製できる最初に、実施例16a、16b、17a、又は17bの溶融押出多微粒子を、ステアリルアルコールをゆっくり加えつつポリエチレンオキシドと高せん断ミキサー中で合わせながら混合すると顆粒が形成され、この顆粒を冷却し、冷却した顆粒を適切なサイズのメッシュを通してスクリーニングし、スクリーニングした顆粒をステアリン酸マグネシウムとブレンドし、なめらかになったこの顆粒を圧縮すると錠剤が形成され、最後にこの錠剤を、82から85°Cの流入空気温度を使用して、穿孔されたパンコーター中で硬化させる。硬化された錠剤は、必要に応じ、例えば化粧コーティングコーティングなどでコーティングすることができる。