"式I:式中、n=1~6であり、XはaCH、bNから成る群から選択され、RはaH、bPGから成る群から選択され、PGはアミン保護基であり、LGは離脱基である。の化合物を製造する方法であって、工程1:式IIの化合物をF18フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、R=Hの場合には式Iの化合物を得、又はR=PGの場合には式IIIの化合物を得、工程2:R=PGの場合には、保護基PGを切断することにより式Iの化合物を得、工程3:式Iの化合物を精製して製剤することを含み、ここで、式IIの化合物の7.5μmol以上が使用される、方法。PGは、aBoc、bトリチル、及びc4メトキシトリチルから成る群から選択される、請求項1に記載の方法。LGは、aハロゲン、及びbスルホニルオキシから成る群から選択され、ハロゲンはクロロ、ブロモ、又はヨードである、請求項1又は2に記載の方法。スルホニルオキシは、aメタンスルホニルオキシ、bpトルエンスルホニルオキシ、cスルホニルオキシ、dスルホニルオキシから成る群から選択される、請求項3に記載の方法。n=3、及びX=CHである、請求項1に記載の方法。n=3、X=CH、R=Boc、及びLG=メタンスルホニルオキシである、請求項1に記載の方法。10~50μmolの式IIの化合物が使用される、請求項1から6までのいずれか1項に記載の方法。10~30μmolの式IIの化合物が使用される、請求項7に記載の方法。10μmol以上の式IIの化合物が使用される、請求項1から6までのいずれか1項に記載の方法。全自動プロセスとして実施される、請求項1から9までのいずれか1項に記載の方法。発明の説明第1態様において、本発明は、式I化合物を製造する方法であって、工程1:式II化合物をF18フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、R=Hの場合には式I化合物を得、又はR=PGの場合には式III化合物を得、工程2:R=PGの場合には、保護基PGを切断することにより式I化合物を得、工程3:式I化合物を精製して製剤する工程を含む、方法に関し、式中:n=1~6、好ましくは2~4、より好ましくは3である。XはaCH、bNを含む群から選択される。1つの好ましい実施態様ではX=CHである。別の好ましい実施態様ではX=Nである。RはaH、bPGを含む群から選択される。PGはアミン保護基である。好ましい実施態様ではPGは、aBoc、bトリチル、及びc4メトキシトリチルを含む群から選択される。より好ましい実施態様の場合、RはHである。別のより好ましい実施態様の場合、RはBocである。LGは離脱基である。好ましい実施態様の場合、LGは、aハロゲン、及びbスルホニルオキシを含む群から選択される。好ましい実施態様の場合、LGは、0~3個のフッ素原子を含む。ハロゲンはクロロ、ブロモ、又はヨードである。好ましくは、ハロゲンはブロモ又はクロロである。好ましい実施態様の場合、スルホニルオキシは、メタンスルホニルオキシ、pトルエンスルホニルオキシ、トリフルオルメチルスルホニルオキシ、4シアノフェニルスルホニルオキシ、4ブロモフェニルスルホニルオキシ、4ニトロフェニルスルホニルオキシ、2ニトロフェニルスルホニルオキシ、4イソプロピルフェニルスルホニルオキシ、2,4,6トリイソプロピルフェニルスルホニルオキシ、2,4,6トリメチルフェニルスルホニルオキシ、4tertブチルフェニルスルホニルオキシ、4アダマンチルフェニルスルホニルオキシ、及び4メトキシフェニルスルホニルオキシから成る群から選択される。より好ましい実施態様の場合、スルホニルオキシは、aメタンスルホニルオキシ、bpトルエンスルホニルオキシ、cスルホニルオキシ、dスルホニルオキシを含む群から選択される。さらにより好ましい実施態様の場合、LGはメタンスルホニルオキシである。別のさらにより好ましい実施態様の場合、LGはpトルエンスルホニルオキシである。好ましい式I化合物は:42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンである。別の好ましい式I化合物は:42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンである。好ましい式II化合物は:222{4アミノフェニル}ビニルフェノキシ}エトキシエトキシエチルメタンスルホネートである。別の好ましい式II化合物は:222{4アミノフェニル}ビニルフェノキシ}エトキシエトキシエチル4メチルベンゼンスルホネートである。別の好ましい式II化合物は:2{2224フェニルビニル}フェノキシエトキシエトキシ}エチル4メチルベンゼンスルホネートである。別の好ましい式II化合物は:2{2224フェニルビニル}フェノキシエトキシエトキシ}エチル4メチルベンゼンスルホネートである。別の好ましい式II化合物は:2{222{4アミノフェニル}ビニルピリジン2イル}オキシエトキシエトキシ}エチル4メチルベンゼンスルホネートである。工程1は式I化合物R=Hの場合又は式III化合物R=PGの場合を得るための、式II化合物からの直接的なF18フルオロ標識反応を含む。この放射性標識付け法は、式III化合物を得るための式II化合物とF18フッ素化剤との反応工程を含む。好ましい実施態様の場合、F18フルオリド誘導体は4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ8.8.8]-ヘキサコサンKF18FKF18Fのクラウンエーテル塩、KF18F、HF18F、KHF18F2、CsF18F、NaF18F、又はF18Fのテトラアルキルアンモニウム塩例えばF18テトラブチルアンモニウムフルオリドである。より好ましくは、フッ素化剤はKF18F、HF18F、F18テトラアルキルアンモニウムフルオリド、CsF18F、又はKHF18F2、最も好ましくは、KF18、CsF18F、又はF18テトラブチルアンモニウムフルオリドである。さらにより好ましいF18フッ素化剤は、好ましくは、F18フルオリドと、クリプトフィクスと、炭酸カリウムとから生成されたクリプトフィクスカリウムF18フルオリドである。放射性フッ素化反応は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中、又はその混合物中で行われる。しかし、当業者に周知の他の溶媒も使用できる。水及び/又はアルコールが補助溶媒としてかかる反応に関与することができる。放射性フッ素化反応は60分未満にわたって行われる。好ましい反応時間は30分未満である。更なる好ましい反応時間は15分未満である。このような放射性フッ素化のこのような条件及びその他の条件は当業者に知られているCoenenFluorine18LabelingMethodsFeaturesandPossibilitiesofBasicReactionsSchubigerPAFriebeMLehmannLPETChemistryTheDrivingForceinMolecularImagingSpringerBerlinHeidelbergpp1550。好ましい実施態様の場合、式IIの化合物の放射性フッ素化は、アセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われ、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも50、より好ましくは70、さらにより好ましくは90である。1つの実施態様では、7.5~75μmol、好ましくは10~50μmol、より好ましくは10~30μmol、さらにより好ましくは12~25μmol、そしてさらにより好ましくは13~25μmolの式II化合物を工程1において使用する。別の実施態様では、7.5μmol超、好ましくは10μmol超、より好ましくは12μmol超、そしてさらにより好ましくは13μmol超の式II化合物を工程1において使用する。別の実施態様の場合、5mg超、好ましくは6mg超、そしてより好ましくは7mg超の式II化合物を工程1において使用する。別の実施態様の場合、7mgの式II化合物を工程1において使用する。別の実施態様の場合、8mgの式II化合物を工程1において使用する。1つの好ましい実施態様の場合、式II化合物の放射性フッ素化は、アセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われ、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも50、より好ましくは少なくとも70、さらにより好ましくは少なくとも90である。任意には、R=PGの場合、工程2は、式III化合物を脱保護することにより式I化合物を得る。反応条件は当業者に知られているか又は明らかである。これらは、例えばテキストGreene及びWutsProtectinggroupsinOrganicSynthesis第3版、第494653頁参照することによりここに含まれるに記載されているものから選択される。好ましい反応条件は、酸の添加及び0°C~180°Cでの攪拌;塩基の添加及び0°C~180°Cでの加熱;又はこれらの組み合わせである。好ましくは、工程1及び工程2は同じ反応容器内で実施される。工程3は式Iの化合物の精製及び製剤を含む。放射性トレーサの精製法は当業者にはよく知られており、HPLC法並びに固相抽出法を含む。1つの実施態様では、粗生成混合物はHPLCによって精製され、そして収集された製品画分をさらに固相カートリッジに通すことにより、HPLC溶媒例えばアセトニトリルを除去し、そして注射用製剤の形態の式Iの化合物を提供する。他の実施態様の場合、粗生成混合物をHPLCによって精製し、この場合HPLC溶媒混合物例えばエタノールと水性緩衝剤との混合物は、式Iの化合物の注射用製剤の一部であってよい。収集された生成物画分は製剤の他の部分で希釈するか又は製剤の他の部分と混合することができる。他の実施態様の場合、粗生成混合物は固相カートリッジによって調製される。好ましい実施態様の場合、式Iの化合物の製造方法は、自動合成を可能にするモジュール概説:KrasikovaSynthesisModulesandAutomationinF18LabelingSchubigerPAFriebeMLehmannLPETChemistryTheDrivingForceinMolecularImagingSpringerBerlinHeidelbergpp289316を使用することによって、式Iの化合物の製造方法が実施される。より好ましくは、方法はワンポットモジュールを使用することによって実施される。さらにより好ましくは、方法は一般に知られている非カセット型モジュール例えばEckertZieglerModularLabGETracerlabFXRaytestSynChrom及びカセット型モジュール例えばGETracerlabMXGEFastlabIBASyntheraEckertZieglerModularLabPharmTracerにおいて実施され、任意には更なる設備、例えばHPLC又はディスペンシング装置のような更なる設備が前記モジュールに取り付けられる。第2態様において、本発明は、式I化合物を製造するための全自動式及び遠隔制御式の方法に関し、式I、II及びIIIの化合物、及び工程1、2及び3は上記の通りである。好ましい実施態様の場合、この方法は、ヒトへの投与注射用の式Iの製剤を提供する、GMPガイドラインを遵守する全自動プロセスである。第3態様において、本発明は、式I化合物の医薬組成物を製造するためのキットに関する。1実施態様の場合、前記キットは、所定量の式II化合物を含有する密封バイアルを含む。好ましくは、当該キットは、1.5~75μmol、好ましくは7.5~50μmol、より好ましくは10~50μmol、さらにより好ましくは12~25μmol、そしてさらにより好ましくは13~25μmolの式II化合物を含有する。別の実施態様の場合、前記キットは、7.5μmol超、好ましくは10μmol超、より好ましくは12μmol超、そしてさらにより好ましくは13μmol超の式II化合物を含有する。別の実施態様の場合、前記キットは、5mg超、好ましくは6mg超、そしてより好ましくは7mg超の式II化合物を含有する。別の実施態様の場合、前記キットは7mgの式II化合物を含有する。別の実施態様の場合、前記キットは8mgの式II化合物を含有する。前記キットはまた、HPLC精製のための溶媒混合物用の、溶媒、溶媒混合物又は成分を含み、この溶媒、溶媒混合物又は成分が患者への注射のための直接的な使用に好適である。場合により、前記キットは、式I化合物を製造するための更なる成分、例えば固相抽出カートリッジ、フッ素化のための試薬上記、アセトニトリル又はアセトニトリル及び補助溶媒、脱保護基の開裂試薬、精製のための溶媒又は溶媒混合物、製剤化のための溶媒又は溶媒混合物を含む。1つの実施態様において、前記キットは、カセット型モジュール例えばGETracerlabMX又はIBASyntheraのためのプラットフォーム例えばカセットを含む。定義本発明との関連において、好ましい塩は、本発明による化合物の医薬的に好適な塩である。本発明はまた、それ自体は医薬用途に適していないが、例えば本発明による化合物を分離又は精製するために使用することができる塩を含む。本発明による化合物の医薬的に好適な塩は、鉱物酸、カルボン酸、及びスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩を含む。本発明による化合物の医薬的に好適な塩はまた、習慣的な塩基の塩、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばアルカリ金属塩例えばナトリウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩、アンモニア又は炭素原子数1~16の有機アミン、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Nメチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及びNメチルピペリジンから誘導されたアンモニウム塩を含む。ハロゲン又はハロという用語はCl、Br、F又はIを意味する。アリールスルホニルオキシという用語は、OS2Qを意味し、Qは任意に置換型のアリールである。単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用されるアルキルという用語は、C1C10直鎖又は分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシル又はアダマンチルを意味する。好ましくは、アルキルはC1C6直鎖又は分枝アルキル、或いはC7C10直鎖又は分枝アルキルである。低級アルキルはC1C6直鎖又は分枝アルキルである。単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用されるアリールという用語は、環部分内炭素数が6~10の単環式又は二環式芳香族基、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルを意味する。置換された置換型という用語が使用されるときにはいつでも、置換型を用いた表現で示される原子上の1つ又は2つ以上の水素が、それぞれの原子の正規の価数を超えないことを条件として、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、及びOアルキルを含む群からの1つ又は複数の部分によって置き換えられていること、そしてその置換の結果、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有効純度までの単離を乗り切るのに十分に強固である化合物をもたらすことを意味する。単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用されるアミン保護基という用語は当業者に知られているか又は明らかであり、これは例えば保護基のクラス、つまりカルバメート、アミド、イミド、Nアルキルアミン、Nアリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、NP保護基、Nスルフェニル、Nスルホニル、及びNシリルから選択され、そして例えばテキストGreene及びWutsProtectinggroupsinOrganicSynthesis第3版、第494653頁参照することによりここに含まれるに記載されているものから選択される。アミン保護基は好ましくはカルボベンジルオキシCbz、pメトキシベンジルカルボニルMoz又はMeOZ、tertブチルオキシカルボニルBOC、9フルオレニルメチルオキシカルボニルFMOC、ベンジルBn、pメトキシベンジルPMB、3,4ジメトキシベンジルDMPM、pメトキシフェニルPMPであり、保護されるアミノ基は1,3ジオキソ1,3ジヒドロ2Hイソインドル2イルフタルイミド又はアジド基である。単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される離脱基という用語は、当業者に知られているか又は明らかであり、原子又は原子団を求核剤によって化学物質から取り外し得ることを意味する。例えばSynthesisp85125table22OノナフレートをnC4F9S2Oノナフレートと補正する必要がある、Carey及びSundbergOrganischeSynthesepage279281table58;又はNetscherRecentResDevChem200377183scheme1210及び15その他、SchubigerPAFriebeMLehmannLPETChemistryTheDrivingForceinMolecularImagingSpringerBerlinHeidelbergpp1550scheme4pp25scheme5pp28table4pp30Fig7pp33に明示に例が記載されている。特記しない限り、本発明の式の化合物自体、並びにその任意の医薬組成物に言及する場合、本発明は水和物、塩、及び錯体の全てを含む。F18はフッ素同位体18Fを意味する。F19はフッ素同位体19Fを意味する。放射化学的純度及び化学的純度の割り出し42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリン及び42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンの放射化学的純度及び化学的純度を、分析HPLCカラム:AtlantisT3150×4.6mm、3μm、Waters溶媒A:5mMK2HPO4pH2.2;溶媒B:アセトニトリル;流量:2mL分、勾配:0.00分40B、0:00-05:50分40-90B、0.5:50-05:60分90-40B、05:60-09:00分40Bによって割り出した。-42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの保持時間は、品質管理のために使用されるHPLCシステムに応じて3.50~3.95分である。異なる設備例えば管に起因して、異なるHPLCシステム間で保持時間の差異が観察される。42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの同一性は、非放射性基準42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンと共注入することによって証明された。-42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンの保持時間は、3.47分である。42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンの同一性は、非放射性基準42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンとの共溶離によって証明された。実施例13.5mg対7mgのメシラート前駆体2aを使用した、GETracerlabFXNにおける42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの放射性合成の比較42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの合成を、TracerlabFXN合成装置において実施した。合成装置の設定及び結果を表1に要約する。QMAカートリッジC1、図1上にフッ化物を捕捉した。活量をV1の炭酸カリウムクリプトフィクス混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。V2のアセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。V3の前駆体2aの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで8分間にわたって加熱した。60°Cまで冷却した後、V4のHClアセトニトリル混合物を添加し、そして110°Cで4分間にわたって溶液を加熱した。粗生成物をミックスバイアルに移し、V6の水酸化ナトリウムギ酸アンモニム混合物で希釈した。粗生成物を準分取HPLCによって精製した。生成物画分を、30mL水を含有するフラスコ内に収集し、溶液をtC18plusカートリッジC3に通した。カートリッジをV9の水中20のエタノールで洗浄し、そしてリン酸緩衝剤、PEG400及びアスコルビン酸から成る8.5mL製剤ベースを含有する生成物バイアル内に、42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンを1.5mLエタノールで溶離した。42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの放射化学的収率の顕著な増加は、3.5mgから7mgの前駆体量に増加した後に見られた。実施例2フッ素化のための溶媒としてtertアミルアルコールを使用した、4.0mg対7m。4gのメシラート前駆体を用いる、EckertZieglerModularLabにおける42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンの放射性合成の比較42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンの合成を、フッ素化のための溶媒としてtertアミルアルコールを使用して、EckertZieglerModularLab合成装置において実施した。合成装置の設定及び結果を表2に要約する。QMAカートリッジC1、図1上にフッ化物を捕捉した。活量をV1の炭酸カリウムクリプトフィクス混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。V2のアセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。V3の2b溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで12分間にわたって加熱した。減圧下、120°Cで6分間、フッ素化溶媒を除去した。40°Cまで冷却した後、V4のHClアセトニトリル混合物を添加し、そして120°Cで8分間にわたって溶液を加熱した。粗生成物混合物を1.5mL2MNaOH、及びバイアルV5からの0.3mLギ酸アンモニウム1Mで希釈し、その後、HPLCバイアルMixVialに直接移した。混合物を準分取HPLCによって精製した。生成物画分を、16mL水を含有するフラスコ内に収集した。溶液をtC18plusカートリッジC2に通した。カートリッジをV6の水中20のエタノールで洗浄し、そしてリン酸緩衝剤、PEG400及びアスコルビン酸から成る8.5mL製剤ベースを含有する生成物バイアル内に、42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンをV7の1.5mLエタノールで溶離した。15減衰補正なしの42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンを与えた4.0mgの前駆体を用いた方法と比べて、7.4mgの前駆体を用いて、38減衰補正なしのより高い放射化学的収率を得た。42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの放射化学的収率の顕著な増加は、4.0mgから7.4mgの前駆体量に増加した後に見られた。実施例3TracerlabFXNにおける42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの合成合成はTracerlabFXN合成装置で実施した。QMAカートリッジ上にF18フルオリド6.85GBqを捕捉した。活量をV1の炭酸カリウムクリプトフィクスアセトニトリル水の混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。8mgの2cの1.5mLアセトニトリル溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで10分間にわたって加熱した。60°Cまで冷却した後、粗生成物を4mLのHPLC溶離液で希釈し、準分取HPLCSynergyHydroRP250x10mmPhenomenexに移した。60エタノールと40アスコルビン酸緩衝剤5g/lのアスコルビン酸ナトリウム及び50mg/lのアスコルビン酸、pH7.0との混合物を3mL/分でカラムを通してフラッシュした。約12分での生成物画分を100秒間、直接回収し、15mLの製剤ベースリン酸緩衝剤、アスコルビン酸PEG400と混合した。2.54GBq37減衰補正なしを合成時間全体で53分で得た。放射化学的純度HPLCにより決定、tR=3.78分は>99と決定した。実施例442エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリン合成のスケールアップ42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリン合成のスケールアップは、アセトニトリル中の8mgの前駆体2aを、炭酸カリウムクリプトフィクスF18フルオリド複合体と、100~120°Cで10分間反応させることによって、2つの異なった合成装置EckertZieglermodularlab及びGEtracerlabMXにおいて実施した。NBoc保護基をHCl1.5M~2Mと共に加熱することによって除去した。脱保護後に得た粗生成物混合物を2MNaOH及び0.1Mギ酸アンモニウムの混合物で中和し、アセトニトリル及びエタノールで希釈し、準分取HPLC例えば、カラム:GeminiC1810x250mm5μmPhenomenex、又はSynergiHydroRP250x10mm10μm80ÅPhenomenex、又はSynergiHydroRP250x10mm4μm80ÅPhenomenex溶媒:60~70エタノール、40~30アスコルビン酸緩衝剤5mg/mLアスコルビン酸塩に等しい;流速:3mL/分、4mL/分又は6mL/分にインジェクトした。生成物画分を製剤ベースPEG400、リン酸緩衝剤、及びアスコルビン酸を含むを含むバイアルに直接回収して、10~24mLの最終製剤を得た。ピークカット時間をソフトウェアで調整して、15EtOHを含む製剤を得た。結果83実験を図2に纏める。各点は1つの個々の実験の結果を示す。放射性トレーサの放射化学的純度をHPLCで決定し、98.9±1.6であることがわかった。ほとんど直線のトレンドラインは、同様な結果放射化学的収率37.1±5.7減衰補正なしが広い範囲の放射活性1.3~130.8GBqの生成物活性内で得られ、そして、更により高い生成物活性が本発明の方法により得られる、ことを示している。"