"構造を有する化合物、またはそのN-オキシド、N,N’-ジオキシド、N,N’,N-トリオキシドまたはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、R1およびR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、-NH2、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、CF3S、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり、Z’はNまたはCであり、RmはC1-6アルキル、または、ハロゲンで置換されたC1-6アルキであり、および、R3は、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、あるいはC3-10シクロアルキルであり、または、随意に、RmおよびR3は、5~7員の炭素環式化合物を形成するように結合され、およびnは、0~4であることを特徴とする化合物。R1が、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキルまたはCF3Sであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。R2が、随意の置換されたアミンまたはNH2であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。R1が随意の置換されたアルコキシまたは随意の置換されたチオアルキルであり、R2がNH2であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。Rmが、C1-6アルキルまたはCF3であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。R3が、C1-6アルキルまたはハロゲンで置換されたC1-6アルキルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。RmおよびR3が、5~7員の炭素環式化合物を形成するように連結されることを特徴とする請求項1に記載の化合物。前記化合物が、から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物。式Iの化合物を調製するための工程であって、該工程は、式IIの化合物を、式IIIの化合物と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Wは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、1,2,4-ベンゾトリアジンおよびアザインドールからなる群から選択され、Xは、O、SまたはNHであり、および、R1およびR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、-NH2、-OH、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、-SCF3、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり、R3は、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、またはC3-10シクロアルキルであり、または、随意に、2つのR3は5~7員の炭素環式化合物を形成するように結合され、およびmは1-5であることを特徴とする工程。式Iaの化合物を調製するための工程であって、該工程は、式IIaの化合物を、式IIIaの化合物と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、R1およびR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、-NH2、-OH、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、-SCF3、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり、およびR3は、水素、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、またはハロゲンで置換されたC1-6アルコキシであることを特徴とする工程。前記式IIの化合物の前記式IIIの化合物に対するモル比は、0.6:1から0.9:1までの範囲にあることを特徴とする請求項9又は10に記載の工程。前記塩基がアミン塩基であることを特徴とする請求項9又は10に記載の工程。前記アミン塩基が2,6-ルチジンであることを特徴とする請求項12に記載の工程。R1が、水素、-NH2、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、-CF3S、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換アルキルスルホニルであることを特徴とする請求項9又は10に記載の工程。R2が、水素、NH2または随意の置換されたアルコキシであることを特徴とする請求項9又は10に記載の工程。R1およびR2が、独立して、随意の置換されたアミンであることを特徴とする請求項9又は10に記載の工程。R1が随意の置換されたチオアルキルであり、およびR2が随意の置換されたアミンであることを特徴とする請求項9又は10に記載の工程。R1がMeSであり、およびR2がNH2であることを特徴とする請求項17に記載の工程。R3が水素であることを特徴とする請求項18に記載の工程。式IVの化合物を調製するための工程であって、該工程は、式Vの化合物を、式VIの化合物と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、式中、Lは脱離基であり、Yは-SH、-OHまたは-NH2であり、R1およびR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換された保護アミン、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、CF3S、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり、およびR4はC1-6アルキルであることを特徴とする工程。前記式IVの化合物が、式IVaの構造を有する化合物であり、および前記式Vの化合物が、Vaの構造を有し、および前記式VIの化合物が、アルキルヒドロキシベンゾアートであることを特徴とする請求項20に記載の工程。R1およびR2が、独立して、随意の置換された保護アミンであることを特徴とする請求項20又は21に記載の工程。前記随意の置換された保護アミンが、酸不安定保護基によって保護されることを特徴とする請求項22に記載の工程。R1およびR2が、独立して、-NHBocまたはNBoc2であることを特徴とする請求項23に記載の工程。R1が随意の置換されたチオアルキルであり、およびR2が随意の置換された保護アミンであることを特徴とする請求項20又は21に記載の工程。R1が-SMeであり、およびR2が-NBoc2であることを特徴とする請求項25に記載の工程。前記塩基が、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンであることを特徴とする請求項20に記載の工程。リンパ血管新生、血管新生及び/又は腫瘍の増殖を妨げる又は阻害するための方法であって、該方法は、腫瘍を、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含むことを特徴とする方法。ヒト被験体において癌を処置するための方法であって、該方法は、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物を、必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする方法。細胞においてASK1媒介性アポトーシスの阻害を妨げるための方法であって、該方法は、細胞を、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含むことを特徴とする方法。外因性ストレスに対して細胞を感作する方法であって、該方法は、細胞を、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含むことを特徴とする方法。MEK1/2-及び/又はERK1/2-媒介性細胞増殖又は移動を阻害するための方法であって、該方法は、細胞を、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含むことを特徴とする方法。ヒト被験体において再狭窄を処置するための方法であって、該方法は、i不活性なでプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物を、必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする方法。ヒト被験体において線維症を処置するための方法であって、該方法は、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物を、必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする方法。CRAFのS338のリン酸化及び/又はRAF二量化を阻害するための方法であって、該方法は、細胞を、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含むことを特徴とする方法。前記化合物が選択的II型阻害剤であることを特徴とする請求項28乃至35のいずれかに記載の方法。前記化合物がRAFキナーゼの選択的II型阻害剤であることを特徴とする請求項36に記載の方法。前記化合物がPDGF受容体の選択的II型阻害剤であることを特徴とする請求項36に記載の方法。RAFキナーゼがB-RAFキナーゼであることを特徴とする請求項37に記載の方法。前記化合物が、CRAFによるBRAFのヘテロ二量体化を阻害することを特徴とする請求項28乃至34のいずれかに記載の方法。前記化合物が、C-RAFのS338のリン酸化を阻害することを特徴とする請求項28乃至34のいずれかに記載の方法。前記化合物が、群B-RAF、C-RAF、VEGFR1、VEGFR2、Flt3、Kit、およびPDGFRβから選択される活性キナーゼを阻害しないことを特徴とする請求項28乃至35のいずれかに記載の方法。前記化合物が、PDGFRα、PDGFRβ、Flt3及び/又はc-Kitのアロステリック阻害剤であることを特徴とする請求項28乃至35のいずれかに記載の方法。前記化合物がG2/M期で腫瘍細胞を停止させることを特徴とする請求項28乃至35のいずれかに記載の方法。前記癌が、耐性があり、難治性であり、またはプロテインキナーゼのI型阻害剤、パン-RAFキナーゼ薬剤、VEGF標的化治療またはATP拮抗阻害剤に反応しないことを特徴とする請求項29に記載の方法。前記癌が、耐性があり、難治性であり、またはソラフェニブ、PLX4032、XL281、RAF265、885-A、ZM336372、L-779450、AZ628、AAL881、LBT613、MCP110、17-DMAG、CI1040、AZD6244/ARRY142886、PD0325901、SB590885、DP3346、およびDP2514から選択される薬物に反応しないことを特徴とする請求項29に記載の方法。前記癌が、RAFキナーゼの変異体形態に関係することを特徴とする請求項29に記載の方法。前記RAFキナーゼの変異体形態は、変異体T529I、T529N、G464A、G464E、G464V、G466A、G466E、G466V、G469A、G469E、N581S、E586K、F595L、G596R、L597V、L597R、T599I、V600EおよびK601Eから選択されるBRAFキナーゼであることを特徴とする請求項47に記載の方法。前記RAFキナーゼの変異体形態が、T421NおよびT421Iから選択されるCRAFゲートキーパー変異体であることを特徴とする請求項46に記載の方法。前記癌が、黒色腫、乳癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌、腎臓癌、および結腸癌から選択されることを特徴とする請求項29に記載の方法。前記癌が、N-Ras、B-RAFV600E、B-RAF/Ras、HER1、K-RasまたはPI3Kから選択される変異または異常を有することを特徴とする請求項29に記載の方法。前記癌が、RAF-MEK-ERK経路のアップレギュレーションを示すことを特徴とする請求項29に記載の方法。前記化合物が、必要とする患者に経口で投与されることを特徴とする請求項29に記載の方法。前記患者は、抗血管原性の治療、化学療法または放射線治療から選択される治療も提供されることを特徴とする請求項29に記載の方法。前記化合物に対する患者の反応が、CRAFのS338のリン酸化の阻害によってモニタリングされることを特徴とする請求項29に記載の方法。前記ストレスが、低酸素症、化学療法、放射線治療またはグルコース/栄養素飢餓から選択されることを特徴とする請求項31に記載の方法。前記化合物が、腫瘍血管新生においてVEGFおよび/またはbFGFで刺激された内皮反応を遮断することを特徴とする請求項32に記載の方法。前記再狭窄が、血管損傷後に内膜の過形成によって引き起こされた再狭窄であることを特徴とする請求項33に記載の方法。前記線維症が、肺線維症であることを特徴とする請求項34に記載の方法。前記線維症が、肝線維症であることを特徴とする請求項34に記載の方法。前記化合物が、構造を有し、式中、R1およびR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、NH2、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、CF3S、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり、Zは、NH、SまたはOであり、Z’はNまたはCであり、およびArは、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、およびC3-10シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基により随意に置換されたフェニルまたは二環式フェニルであることを特徴とする請求項29乃至60のいずれかに記載の方法。前記化合物が、構造を有し、式中、RmはC1-6アルキル、またはハロゲンで置換されたC1-6アルキであり、およびR3は独立して水素、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、またはC3-10シクロアルキルであり、または随意に、RmおよびR3は、5~7員の炭素環式化合物を形成するように結合され、nは、0-4であることを特徴とする請求項61に記載の方法。前記化合物が、構造を有し、式中、R3は水素またはハロゲンであり、およびZはNH、SまたはOであることを特徴とする請求項61に記載の方法。前記化合物が、以下から選択されることを特徴とする請求項61に記載の方法。RAFキナーゼのアロステリック阻害剤を同定するための方法であって、該方法は、RAFキナーゼを試験化合物と接触させる工程と、CRAFのS338のリン酸化をモニタリングする工程とを含み、ここで、接触されなかったRAFキナーゼに対するCRAFのS338のリン酸化の減少が、前記試験化合物がRAFキナーゼのアロステリック阻害剤であることを示すことを特徴とする方法。癌を処置するための治療剤を同定するための方法であって、該方法は、RAFキナーゼを試験化合物と接触させる工程と、CRAFのS338のリン酸化をモニタリングする工程とを含み、ここで、接触されなかったRAFキナーゼに対するCRAFのS338のリン酸化の減少は、前記試験化合物が癌を処置することができることを示すことを特徴とする方法。化学療法処置における患者の薬理学的反応をモニタリングするための方法であって、該方法は、CRAFのS338のリン酸化をモニタリングする工程を含み、ここで、接触されなかったRAFキナーゼに対するCRAFのS338のリン酸化の減少は、前記化学療法処置が正の薬理学的反応を有することを示すことを特徴とする方法。癌処置のための臨床管理のための予測バイオマーカーとしてのpS338-CRAFの使用。接触されなかったRAFキナーゼに対するCRAFのS338のリン酸化の減少が、前記癌処置から恩恵を受ける可能性を示すことを特徴とする請求項68に記載の使用。ヒト被験体において癌を処置するための方法であって、該方法は、偽キナーゼを結合する化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする方法。前記偽キナーゼが、RasのキナーゼサプレッサーKSRであることを特徴とする請求項70に記載の方法。1つの態様において、構造を有する化合物、またはそのN-オキシド、N,N’-ジオキシド、N,N’,N-トリオキシドまたはその薬学的に許容可能な塩が提供され、ここで、R1とR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、-NH2、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、CF3S、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり;Z’はNまたはCであり;RmはC1-6アルキル、または、ハロゲンで置換されたC1-6アルキであり;および、R3は、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、あるいはC3-10シクロアルキルであり;または、随意に、RmおよびR3は、5~7員の炭素環式化合物を形成するように結合され;およびnは、0~4である。別の態様において、式Iの化合物を調製するための工程が提供され:該工程は、式IIの化合物を、式IIIの化合物と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、ここで、Wは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、1,2,4-ベンゾトリアジンおよびアザインドールからなる群から選択され;Xは、O、SまたはNHであり;R1とR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、-NH2、-OH、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、-SCF3および随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり;R3は、独立して、水素、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、またはハロゲンで置換されたC1-6アルコキシであり、およびmは1-5である。別の態様において、式Iaの化合物を調製するための工程が提供され:該工程は、式IIaの化合物を、式IIIaの化合物と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、ここで、R1とR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、-NH2、-OH、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、-SCF3、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり、およびR3は、水素、ハロゲン、置換されたC1-6アルキル、またはハロゲンで置換されたC1-6アルコキシである。本発明の別の態様において、式IVの化合物を調製するための工程が提供され:該工程は、式Vの化合物を、式VIの化合物と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、ここで、Lは脱離基であり;Yは-SH、-OHまたは-NH2であり;R1とR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換された保護アミン、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、CF3S、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり、およびR4は、C1-6アルキルである。本明細書にはまた、リンパ血管新生、血管新生及び/又は腫瘍の増殖のための方法が提供される。その方法は、腫瘍を、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含む。別の態様において、本明細書で提供されるヒト被験体において癌を処置するための方法は、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物を、必要とする患者に投与する工程を含む。別の態様において、細胞内でASK1-媒介性アポトーシスの抑制を妨げるための方法が提供され、該方法は、細胞を、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含む。別の態様において、本明細書には、外因性のストレスに対して細胞を感作するensitizeための方法が提供され、該方法は、細胞を、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含む。別の態様において、MEK1/2-及び/又はERK1/2-媒介性細胞増殖又は移動を阻害するための方法が提供され、該方法は、細胞を、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含む。別の態様において、ヒト被験体において再狭窄を処置するための方法が提供され、該方法は、i不活性なでプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物を、必要とする患者に投与する工程を含む。別の態様において、本明細書で提供されるヒト被験体において線維症を処置するための方法は、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物を、必要とする患者に投与する工程を含む。別の態様において、CRAFのS338のリン酸化及び/又はRAFの二量化を妨げるための方法が提供され、該方法は、細胞を、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含む。本発明はまた、RAFキナーゼのアロステリック阻害剤を同定するための方法を提供する。その方法は、RAFキナーゼを試験化合物と接触させる工程、およびCRAFのS338のリン酸化をモニタリングする工程を含み、ここで、接触されなかったnon-contactedRAFキナーゼに関係するCRAFのS338のリン酸化の減少は、試験化合物がRAFキナーゼのアロステリック阻害剤であることを示す。参照による組み込み本明細書で言及される出版物、特許、および特許出願はすべて、参照によってその目的のための本明細書に組込まれる。本発明の新しい特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される、具体例を明記する後述する詳細な説明を参照することによって、及び以下の添付図面によって得られる。RAFキナーゼは、内皮細胞におけるFGFRおよびVEGFR2シグナル伝達の下流に重要な収束点で、血管新生中に内皮細胞生存に重大な役割を果たす。間質のコンパートメントは血管新生と腫瘍成長に主に寄与する。これは、新しく形成する内皮に関係する血管周囲細胞を含み、それは、血管構造を安定させて、血管新生を促進する。PDGFRβは、適切な血管周囲細胞機能を促進するために不可欠な受容体チロシンキナーゼRTKであり、それは血管を安定させて、血管成熟を可能にする。PDGFRβシグナル伝達は、新しく形成する血管に対する血管周囲細胞の動員、および局所微環境におけるVEGFA、FGF2およびAng1など抗血管新生分子の分泌を強める。これは、血管の安定化、および未熟な血管のネットワークを高度に順序づけられたネットワークに再形成することを促進する。血管コンパートメントの維持は、PDGF-BBおよびFGF2の分泌のようなパラ分泌ループに依存し、それは、それぞれ、EC上のVSMCおよびPDGFRα/βの上のFGFR1の発現の増加につながる。それ故、壁および血管のコンパートメントの恒常性は、効果的な血管新生にとって重要である。従って、これらの2つのコンパートメントを阻害することは、同時に、血管新生の強力な阻害を開始する。広域スペクトルの受容体チロシンキナーゼ阻害剤は利用可能であるが、目的は、新血管新生に関わる関連する経路を選択的に阻害するために限られたキナーゼ特性で化合物を設計することであった。RAFキナーゼは複数のRTKの下流であり、ECの増殖および生存に必要であるので、このキナーゼが標的とされ、PDGFRβは、血管周囲細胞の動員および血管成熟にとって重要である。II型阻害に要求される疎水的相互作用および特異的な水素結合により、キナーゼ活性部位に隣接しているアロステリック部位は、高度に保存されたヒンジ領域において活性なキナーゼ構造ともっぱら相互作用するI型阻害剤に対する特異性を改善するために利用されることがある。イマチニブ1およびソラフェニブ2は、それぞれの標的、B-RAFおよびAblのキナーゼドメイン、と共結晶化され、DFG-out構造のアロステリック部位と部分的に相互作用することが示され-II型阻害と呼ばれた。イマチニブ1およびソラフェニブ2の結合様式に基づいて、インシリコスクリーニングとインビトロバイオアッセイの組み合わせを使用してPDGFRβとB-RAFの両方のアロステリック部位を標的とするように設計されたアミノトリアゾールの足場scaffoldの化合物が調製された。それらの中で、化合物6は、従来のインビトロのATP依存性キナーゼアッセイを用いて無視されておりdisregarded;10μMで、化合物6は、このスクリーニングフォーマットでその標的のいずれも阻害しなかったデータ示さず。PDGFRβについては、細胞のIC50および生化学的なKdは、両方ともおよそ500nMであったので図1Bおよび表3、非常によく一致し、このことは、細胞ベースのアッセイ対活性化されたキナーゼアッセイにおいて化合物6の活性の間の有意差を示す。組み換え型の酵素は完全細胞intactcellに関連する酵素は同じ構造的な不活性化を受けにくいので、これは驚くべきことではない。化合物6は、PDGFRβまたはB-RAFの不活性の構成を安定させることが予想されるが、それは抑制調節を受け難いこの酵素の組み換え型の活性化された形態の活性をインビトロで抑えることは期待されないかもしれない。同様に、イマチニブは、活性化ループがリン酸化されていない場合、Ablキナーゼドメインに対してり200倍より活性である。これらの化合物の中で、化合物6は、インビトロで活性化されたキナーゼを阻害せず、いずれかの標的のみの阻害によっては見られない強力な抗血管原性の効果を生むPDGFRβ/RAF活性の二重阻害を有する。PDGFRβとRAFの別々の阻害剤の組み合わせは、インビボでのゼブラフィッシュおよびインビトロでの血管周囲細胞/内皮細胞管形成アッセイの両方において、化合物6の抗血管原性の効果を再現し、さらに、相乗効果の手法としてPDGFRβとRAFの二重標的化を有効にする。さらに、化合物6は、膵臓および腎臓の細胞癌の同所性の腫瘍モデルにおいて腫瘍成長を抑える。化合物6は細胞のPDGFRおよびRAFを阻害したが、それはまたFlt3およびKITを破壊した[表3]。しかしながら、化合物3それはFlt3、KitおよびPDGFRを遮断するが、RAFを阻害しないが、血管形成を妨げなかったので図3A-B、Flt3とKITは、化合物6の生物活性にとって不可欠ではない。この結果は、完全に異なる化学型を用いた図4に観察されるような増加した抗血管原性の活性に対してPDGFRとRAFの両方を阻害する相乗作用をさらに支持する。同様に、偽キナーゼ例えば、HER3、EphB6、CCK4、KSR、Trb3、GCN2、TRRAP、LIKおよびCASKキナーゼのようなドメインを有するタンパク質中のキナーゼ活性部位に隣接しているアロステリック部位は偽キナーゼの多様な細胞の工程を調節するために利用され得る。本発明に従って、PDGFRβおよびRAF例えばA-RAF、B-RAFおよびC-RAFに向けられた選択的阻害剤の開発、および、血管新生と腫瘍成長の有効な阻害につながる相乗作用の組み合わせを明らかにされることが見出される。新しい臨床的に認可されたキナーゼ阻害剤は範囲が広い阻害および適切な標的の組み合わせを介して働くが、本発明の方法は、大きな相乗作用を提供する選択的な組み合わせにキナーゼ特性を狭くするために提供される。この手法は、最終的にはこれらの薬剤の治療領域を増加させて、最小限の副作用で治療上の有効性を提供する可能性を向上させる。典型的な化合物を調製する工程いくつかの場合において、本明細書に記載される典型的な化合物は、既知の手順または本明細書に開示される新規の手順に従って調製されている。幾つかの実施形態において、式Iのトリアゾール化合物を調製する工程が提供され:該方法は、塩基の存在下で、式IIの化合物を、式IIIの化合物と反応させる工程を含み、ここで、Wは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、1,2,4-ベンゾトリアジンおよびアザインドールからなる群から選択され;Xは、O、SまたはNHであり;R1とR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、-NH2、-OH、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、-SCF3および随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり;R3は、独立して、水素、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、またはハロゲンで置換されたC1-6アルコキシであり、または、随意に、2つのR3は、5~7員の炭素環式化合物を形成するように結合され;およびmは1-5である。模式図1を参照1つの実施形態において、トリアゾール形成は、塩基、好ましくはアミン塩基;より好ましくは2,6-ルチジンを含む適切な溶媒下で良い収量で達成される。特定の実施形態において、式IIの化合物の式IIIの化合物に対するモル比は、0.6:1から0.9:1までの範囲にある。本明細書で提供されるトリアゾール形成は、多くのヒドラジド前駆物質に適用可能である。例えば、Wが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、1,2,4-ベンゾトリアジン、アザインドールなどである場合、その反応は適用可能である。Wとフェニル環の間の結合は、エーテル、チオエテールまたはアミン結合であり得る。式IIIのS-メチルチオ尿素は、メチル化の際例えばMeI、そのチオ尿素前駆物質からインサイツで調製される。適切な溶媒ヒドラジド前駆物質およびインサイツのS-メチルチオ尿素の溶解度によって決定されるおよび塩基が使用されると、満足すべき純度で良い収量を達成することができる。その後、トリアゾール化合物は、時間のかかる及び/又は労働集約型のカラムクロマトグラフイーを用いることなく、次の工程例えば塩調製に直接移ることができる。例えば、制限されないが、当業者は以下のヒドラジド前駆物質を使用してもよい。幾つかの実施形態において、式I、好ましくは式Iaの化合物は、塩基の存在下で、式IIaの化合物を、式IIIaの化合物と反応させることから調製することができ、ここで、R1とR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、-NH2、-OH、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、-SCF3、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり、およびR3は、水素、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、またはハロゲンで置換されたC1-6アルコキシである。特定の実施形態において、式IIaの化合物の式IIIaの化合物に対するモル比は、0.6:1から0.9:1まで範囲にある。その工程は、満足な純度で式Iaの化合物を提供し、それ故、クロマトグラフィー精製をほとんどまたはまったく必要としないように最適化されている。一般に、工程の後、粗生成物thecrudeは、例えば、その塩を調製するために、次の工程に備えた状態になっている。幾つかの実施形態において、式I、好ましくは、式Ibの化合物は、塩基の存在下で、式IIaの化合物を、式IIIbの化合物と反応させることから調製することができ、ここで、R1とR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、-NH2、-OH、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、-SCF3、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり;RmはC1-6アルキル、または、ハロゲンで置換されたC1-6アルキであり;R3は、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、あるいはC3-10シクロアルキルであり;または、随意に、RmおよびR3は、5~7員の炭素環式化合物を形成するように結合され;およびnは、0~4である。特定の実施形態において、式IIaの化合物の式IIIbの化合物に対するモル比は、0.6:1から0.9:1まで範囲にある。その工程は、満足な純度で式Ibの化合物を提供し、それ故、クロマトグラフィー精製をほとんどまたはまったく必要としないように最適化されている。一般に、工程の後、粗生成物は、例えば、その塩を調製するために、次の工程に備えた状態になっている。塩基の性質は、収量を最大にするのに重大であることが分かっている。幾つかの実施形態において、その工程に使用される塩基は、アミン塩基、好ましくは、2,6-ルチジンである。溶媒の選択がトリアゾール形成の純度および収量に影響を与えることが見出されている。幾つかの実施形態において、本明細書においてトリアゾール形成の工程に使用される溶媒は、アセトニトリル、DMF、N-メチル-ピロリド-2-オンNMP、tBuOHまたはiPrOHである。他の実施形態において、式I、IaまたはIbの化合物を調製する工程が提供され、ここで、R1は、水素、-NH2および随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、-SCF3、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換アルキルスルホニルである。例えば、R1は、-H、-NH2、-OMe、-OEt、-SMe、-SEt、-StBu、-SO2Me、-SCF3などであり得る。他の実施形態において、式I、IaまたはIbの化合物を調製する工程が提供され、ここで、R2は、水素、-NH2または随意の置換されたアルコキシである。例えば、R2は、-H、-NH2、-NHMe、-OMe、-OEt、-OCF3などであり得る。他の実施形態において、式I、IaまたはIbの化合物を調製する工程が提供され、ここで、R1とR2は、独立して、随意の置換されたアミンである。例えば、R1及び/又はR2は、-NH2、-NHMeなどであり得る。他の実施形態において、式I、IaまたはIbの化合物を調製する工程が提供され、ここで、R1は随意の置換されたチオアルキルであり、R2は随意の置換されたアミンである。例えば、R1は、-SMe,-SEt、-StBu、-SCF3などであり得、およびR2は、-NH2、-NHMeなどであり得る。特定の実施形態において、R1はMeSであり、R2はNH2である。1,2,4-トリアゾールの場合には、以下に示されるような3つの互変異性構造体が存在する。どの互変異性構造体が多くあるprevailingかは、トリアゾール部分上の置換基に、および反応条件に依存する。当業者に公知なように、典型的には1H-1,2,4-トリアゾールは、特にアミノ置換基が環へ付けられているならば、最も一般的な互変異性型である。たとえ3つの互変異性構造体がすべて存在することができても、1,2,4-トリアゾール部分を有する一般的な構造体および全ての例は、簡略さのために、および1,3,4-オキサジアゾール部分を含む例などのその直接的なアナログと比較するために、本明細書において、4H-1,2,4-トリアゾールのような1つの互変異性型で示される。簡略さのために構造を描くために4H互変異性型のみを使用することは、本明細書に提供されるトリアゾール化合物がその具体的な互変異性型に存在することを示唆しない。本発明に従うと、式IVの化合物を調製するための工程が提供され:該工程は、式Vの化合物を、式VIの化合物と、塩基の存在下で反応させる工程を含み、ここで、Lは、離脱基、例えばクロライド、トシラート、または他の適切な離脱基であり;Yは-SH、-OHまたは-NH2であり;ここで、R1とR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換された保護アミン、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、CF3S、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり、およびR4は、C1-6アルキルである。その後、式IVの化合物はトリアゾール形成に適したヒドラジドに転換される模式図3。特定の実施形態において、式IVの化合物は、式IVaの構造を有する化合物であり、および式Vの化合物は、Vaの構造を有する化合物であり、および式VIの化合物は、アルキルのヒドロキシベンゾアートである。本明細書に提供される式IVの化合物を調製する工程は、R1及び/又はR2がBoc保護アミンである場合、非常に穏やかな条件の下、例えば、約25-35°C室温である。その工程は、満足な純度で式IVまたはIVaの化合物を提供するように最適化されており、従って、クロマトグラフィー精製をほとんどまたはまったく必要としない。一般に、その工程の後、粗生成物は次の工程に使用されることができる。幾つかの実施形態において、式IVまたはIVaの化合物を調製する工程のために使用される塩基は、アミン塩基であり;好ましくは、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンである。他の実施形態において、メチル4-ヒドロキシベンゾアートが工程の中で使用される。他の実施形態において、式IVまたはIVaの化合物を調製する工程が提供され、ここで、R1は、水素、随意の置換された保護アミン、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、CF3S、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルである。例えば、R1は、-H、-NH2、-OMe、-OEt、-SMe、-SEt、-StBu、-SO2Me、-SCF3などであり得る。他の実施形態において、式IVまたはIVaの化合物を調製する工程が提供され、ここで、R2は、水素、随意の置換された保護アミン、または随意の置換されたアルコキシである。例えば、R2は、-H、-NH2、-NHMe、-OMe、-OEt、-OCF3などであり得る。他の実施形態において、式IVまたはIVaの化合物を調製する工程が提供され、R1とR2は、独立して、随意の置換された保護アミンであり;好ましくは、随意の置換された保護アミンは、Bocのような酸不安定保護基acidlabileprotectinggroupによって保護される。例えば、R1及び/又はR2は、-NH2、-NBocMe、-NBoc2などであり得る。好ましくは、R1とR2は独立して-NBoc2である。他の実施形態において、R1は随意の置換されたチオアルキルであり、およびR2は、随意の置換された保護アミン、好ましくは-Bocなど酸性の不安定な保護基を有するアミンであることを特徴とする工程が提供される。例えば、R1は、-SMe、-SEt、-StBu、-SCF3などであり得、およびR2は、-NHBoc、-NBocMe、-NBoc2などであり得る。幾つかの実施形態において、ここで式IVまたはIVaの化合物を調製する工程が提供され、R1はa-SMeであり、およびR2は-NBoc2である。投与方法及び治療計画の例1つの態様において、化合物すなわち、本明細書中に記載のアロステリックキナーゼ阻害剤を含む組成物は、予防的および/または治療的処置のために投与される。治療用途において、組成物は、すでに疾患、障害又は疾病を患う患者に、その疾患、障害又は疾病の症状を治療するか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、投与される。この使用に有効な量は、疾患、障害又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、薬物への反応、および治療に当たる医師の判断に依存する。予防上の適用において、化合物すなわち、本明細書に記載のアロステリックキナーゼ阻害剤を含有する組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受け易く、またはその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、予防的に有効な量又は用量と定義される。この使用において、正確な量もまた、患者の健康状態、体重などに依存する。幾つかの実施形態において、患者に使用されると、この使用に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物への反応、および処置に当たる医師の判断に依存する。幾つかの実施形態において、患者の疾病が改善しない場合、医師の判断で、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックキナーゼ阻害剤の投与は、患者の疾患、障害又は疾病の症状を改善させるか、さもなければ抑制又は制限するために、慢性的に、即ち、患者の寿命が尽きるまでの間を含む、長期間、投与され得る。幾つかの実施形態において、患者の状態が改善する場合、医師の判断で、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックキナーゼ阻害剤の投与は、継続的に行われ得;あるいは、投与される薬物の投与量を、特定の期間、一時的に減らしたり、一時的に中止したりすることもあるすなわち、休薬期間。他の実施形態において、休薬期間の長さは、2日から1年までの間で変えられ、ほんの一例として、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約10日、約12日、約15日、約20日、約28日、約35日、約50日、約70日、約100日、約120日、約150日、約180日、約200日、約250日、約280日、約300日、約320日、約350日、または約365日を含む。さらなる実施形態において、休薬期間中の投与量の減少は、約10から約100の間で、ほんの一例として、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、又は約100である。一旦患者の症状が改善すると、必要ならば維持量が投与される。続いて、他の実施形態において、投与の量もしくは頻度、またはその両方が、その症状の関数として、改善された疾患、障害、または疾病が維持される量まで減らされる。しかしながら、さらなる実施形態において、患者は、いかなる症状の再発時にも長期的に間欠的処置を必要とするだろう。他の実施形態において、そのような量に相当する所与の薬剤の量は、具体的な化合物、処置を必要とする被験体または宿主の疾患、障害または疾病およびその重症度、アイデンティティ例えば体重などの要因に依存して変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている具体的な薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む症例を取りまく具体的な環境に応じた様式で定めることができる。しかしながら、いくつかの実施形態において、成人ヒトの処置に用いられる投与量は、典型的には、一日当たり約0.02から約5000mg、または、一日当たり約1mgから約1500mgである。さらなる実施形態において、所望の投与量は、単回投与で、または同時にもしくは短時間にわたって投与される、または適切な間隔、例えば一日に2回、3回、4回、またはそれ以上の下位投与量として投与される分割用量で、都合よく提供される。幾つかの実施形態において、本明細書中に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形である。単位剤形において、製剤は、1以上の化合物の適量を含有する単位用量に分割される。他の実施形態において、単位用量は、製剤の離散量を含有する包装された形状であってもよい。制限しない例は、包装された錠剤又はカプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末である。別の実施形態において、水性懸濁液組成物は、単回用量用の再密閉できない容器に包装される。さらなる実施形態において、複数回用量用の再密閉できる容器が使用され、この場合は、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。ほんの一例として、非経口注射用の製剤は、単位剤形で提供され、この形態は、防腐剤を加えたアンプル、又は複数回投与用の容器を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載される合物すなわち、アロステリックキナーゼ阻害剤に適した1日の投与量は、体重あたり約0.01から約2.5mg/kgまでである。限定されないが、ヒトを含む、大型哺乳類における示される1日の投与量は、約0.5mgから約100mgの範囲であり、限定されないが、一日に4回までを含む、分割量で、又は徐放形態で都合よく投与される。経口投与に適切な単位剤形は、約1mgから約50mgの活性成分を含む。個々の処置レジメンに関する変数の数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものでしかなく、これらの推奨値からかなり外れることはまれではない。さらなる実施形態において、このような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患、障害又は疾病、投与の形式、個々の被験体の要件、処置されている疾患、障害又は疾病の重症度、及び医師の判断の多くの変数によって変化し得る。別のさらなる実施形態において、このような処置レジメンの毒性および治療効果は、限定されないが、LD50個体群の50致死量およびED50個体群の50における治療上有効な用量の決定などを含む細胞培養物または実験動物における標準の薬学的手順により定められる。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、幾つかの実施形態において、LD50とED50との間の比率として表現される。他の実施形態において、細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトに使用するための様々な投与量を調剤する際に使用され得る。いくつかの実施形態において、このような化合物の1日の投与量は、最小限の毒性でのED50を含む血中濃度の範囲内にある。別の更なるの実施形態において、投与量は、用いられる剤形及び利用される投与の経路によって、この範囲内で変化する。リンパ血管新生、血管新生及び/又は腫瘍の増殖本明細書には、リンパ血管新生、血管新生及び/又は腫瘍の増殖を阻害する又は妨げるための方法が提供され、該方法は、腫瘍を、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含む。幾つかの実施形態において、その方法のための化合物は選択的II型阻害剤であり;好ましくはRAFキナーゼ例えばB-RAFキナーゼの選択的II型阻害剤であり;より好ましくは、化合物はまた、PDGF受容体の選択的II型阻害剤である。幾つかの実施形態において、その方法のための化合物はA-RAFを調節する。他の実施形態において、その方法のための化合物は、CRAFによるBRAFのヘテロ二量体化を阻害する。幾つかの実施形態において、化合物は、C-RAFのS338のリン酸化を阻害する。別の実施形態において、化合物は、群B-RAF、C-RAF、VEGFR1、VEGFR2、Flt3、Kit、およびPDGFRβから選択される活性キナーゼを阻害しない。幾つかの実施形態において、化合物は、PDGFRα、PDGFRβ、Flt3及び/又はc-Kitのアロステリック阻害剤である。幾つかの実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、R1とR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、-NH2、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、CF3S、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり;Zは、NH、SまたはOであり;Z’はNまたはCであり;およびArは、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、およびC3-10シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基により随意に置換されたフェニルまたは二環式フェニルである。幾つかの実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、RmはC1-6アルキル、またはハロゲンで置換されたC1-6アルキであり;およびR3は、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、あるいはC3-10シクロアルキルであり;または随意に、RmおよびR3は、5~7員の炭素環式化合物を形成するように結合され;nは、0-4である。特定の実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、R3は水素またはハロゲンであり;およびZはNH、SまたはOである。別の実施形態において、化合物は、以下から選択される。本明細書に使用されるような用語アルキルは、直鎖の、分枝鎖の、または環式のこの場合、シクロアルキルとしても知られる1-10の炭素原子を含む炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例は、限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル基、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニルおよびn-デシルを含む。用語炭素環式又は炭素環は、環を形成する原子の各々が炭素原子である環を表す。炭素環は、アリール及びシクロアルキルを含む。従って、該用語は、環骨格ringbackboneが、炭素とは異なる少なくとも1の原子即ちヘテロ原子を包含する複素環複素環式と、炭素環を区別する。複素環は、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルを含む。炭素環及び複素環は、随意に置換され得る。下記は、幾つかの代表的な炭素環式化合物を示す。本明細書に定義されるように、用語随意に置換されたは、言及された基が、本明細書に定義されるようなゼロまたは1若しくはそれ以上の置換基によって置換されることを意味する。本明細書で使用されるように、用語スルフィニルは、-S=O-Rを指し、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、環炭素を介して結合されるヘテロアリール、及び環炭素を介して結合されるヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。本明細書で使用されるように、用語スルホニルは、-S=O2-Rを指し、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、環炭素を介して結合されるヘテロアリール、及び環炭素を介して結合されるヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。リンパ管系は、組織液恒常性の維持に、免疫反応のafferentphaseにおいて、および癌の転移metastaticspreadにおいて重要な役割を果たす。血管内皮細胞成長因子-CVEGF-CおよびVEGF-Dは、VEGF受容体-2VEGFR-2およびVEGFR-3を活性化する分泌性糖タンパク質でありAchenetal.,1998Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:548-553;Joukovetal.,1996EMBOJ.15:290-298-それぞれ、血管およびリンパの内皮上で優勢に発現する細胞表面受容体チロシンキナーゼである検討のために、Stackeretal.,FASEBJ.16:922-934,2002をs参照。VEGFR-3は、リンパ血管新生の信号を送りVeikkolaら、2001EMBOJ.20:1223-1231、一方、VEGFR-2は血管新生の信号を送ると考えられる。ヒトVEGF-CおよびVEGF-Dはインビボでの血管新生およびリンパ血管新生の両方を刺激する例えば、Byzovaetal.,2002Blood99:4434-4442;Veikkolaetal.,2001EMBOJ.20:1223-1231;Marconcinietal.,1999Proc.Natl.Acad.Sci.USA96:9671-9676を参照。リンパ管が、急性および慢性の炎症に活発に関係するという証拠も増加している。リンパ血管新生も慢性の気道炎症の実験モデルで観察されてきた。皮膚のUVB照射はまた、血管内皮細胞成長因子VEGF-Aの高められた発現を結果として生じ、VEGF-Aの全身性の遮断は、マウスにおいて、UVBに誘発されたリンパ管異常性および皮膚炎症を減じるように導き、これは、リンパ管機能のVEGF-A媒介性機能障害は、浮腫の形成および炎症を促進することを示す。従って、活性状態でのプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤でない化合物によって、不活性状態のプロテインキナーゼを安定させるプロテインキナーゼ例えばB-RAFキナーゼの選択的II型阻害剤は、VEGF-CおよびVEGF-Dの活性化を遮断するために使用することができ、それによって、血管新生、リンパ血管新生および部分的に処理された、または完全に処理されたVEGFCまたはVEGFによって誘発される他の生物学的作用を阻害する。偽キナーゼ幾つかの実施形態において、ヒト被験体において癌を処置するための本明細書に記載の方法は、偽キナーゼを結合する化合物を、必要とする患者に投与する工程を含む。特定の実施形態において、偽キナーゼは、RASKSRのキナーゼサプレッサーKSRである。プロテインキナーゼドメインのいくつかの構造と配列相同性の研究は、触媒活性に必要とされる一般的モチーフであるものの一致consensusを明らかにした。幾つかの場合において、これらは、ヌクレオチドATP結合、金属イオンMg2結合、およびフォスフォリル基転移に必要な残基に必要な残基を含む。第3の最も一般的な機能的なドメインを表わす518の既知のヒトプロテインキナーゼがある。興味深いことには、kinomeの約10は、触媒作用に必要とされるモチーフの少なくとも1つを欠くように思われ、偽キナーゼと称された。いくつかの研究は、偽キナーゼドメインに影響を与える変異が、それぞれ、それらのパートナー偽キナーゼモジュレーター、STRAD、KSRおよびJak2JH2ドメインによる、LKB1、RafおよびJak2を含むいくつかの臨床的に重要なキナーゼの触媒能力の調節異常の基礎となることを示す。これらの研究は、シグナル伝達の偽キナーゼ媒介性調節異常と、癌および血球悪性腫瘍を含む多くの疾患との間のつながりを提供する。典型的な偽キナーゼが本明細書で提供される。STRADαSte20に関連するアダプターSTRADαとSTRADβアイソフォームはLKB1のヘテロ三量体の腫瘍サプレッサー複合体の一部である。アダプタータンパク質MO25と一緒に、STRADは、LKB1活性化ループリン酸化を必要としないアロステリック機構を介してLKB1キナーゼを活性化する。Zeqirajetal.,Science2009;3265960:1707-1711グリシンに富んだループにおける変化にもかかわらず、第3のコンセンサスグリシンはMet83と交換されており、STRADαの結晶構造は、STRADαが低いナノモルの親和性でATPを結合することができ、標準の活性なキナーゼ構造に典型的であるキナーゼの折り畳みfoldを保持することを明らかにした。Zeqirajetal.,PLoSBiol2009;76:e1000126STRADαの活性な構造は、ATPのみでなくその結合パートナーMO25を結合することにより調節されることが示された。ATPおよびMO25結合の喪失は、STRADがLKB1キナーゼを活性化する能力に影響を与える。これは、STRADαの活性な構造が重要な役割を果たすことを示唆する。ILKインテグリン結合キナーゼILKは、釣り餌タンパク質baitproteinとしてインテグリンβ1による酵母ツーハイブリッドスクリーニング法を行う間に元来確認された59kDaタンパク質であるHanniganetal.,1996。その発見以来、ILKは、細胞移動、細胞増殖、細胞接着、シグナル伝達を含む複数の細胞機能に関係している。インテグリン-結合キナーゼILKは、β-1インテグリンの細胞質ドメインと相互に作用する。この遺伝子は、4つのアンキリン様反復で、セリン/トレオニンプロテインキナーゼをコード化し、それはベータインテグリンの細胞質ドメインと関連し、インテグリン媒介性シグナル伝達を規制する近位の受容体キナーゼとして作用する。同じタンパク質をコード化する複数の代わりにスプライスされた転写変異体は、この遺伝子について見出された。ILKは、PINCHおよびパルビンparvinいわゆるIPP複合体とともにヘテロ三量体の複合体の一部である。例えばLegate,etal.,NatRevMolCellBiol2006;71:20-31を参照。α-パルビンへ結合したILKの最近の結晶構造は、ILK機能の分子的基礎を明らかにしており、なぜILKが任意の基質をリン酸化することができないのか説明するFukudaetal.,MolCell2009;365:819-830。ILK-α-パルビン複合体構造の顕著な特徴は、グリシンに富んだループにおける重要なグリシン残基のいくつかの非保存的置換にもかかわらず、ILKヌクレオチド結合ポケットにおけるATPの存在である。HER3HER3/ErbB3は、HER1/ErbB1、HER2/ErbB2およびHER4/ErbB4も含む、チロシンキナーゼ受容体のヒト表皮増殖ファミリーHERのメンバーである。4つのメンバーのうち、HER3は、触媒作用にとって重要な11の残基のうちの2つを欠くので、偽キナーゼとして分類される。EGF受容体に結合するリガンド上で、細胞内のキナーゼドメインは活性な非対称の二量体の形成を結果として生じるホモ二量体化およびヘテロ二量体化を受ける。ErbB3/Her3は、ヒトにおいてERBB3遺伝子によってコード化される酵素である。この遺伝子は、受容体チロシンキナーゼの表皮成長因子受容体EGFRファミリーのメンバーをコード化する。この膜結合型のタンパク質は、ニューレグリン結合ドメインを有するが、活性なキナーゼドメインは有さない。それ故、それは、このリガンドを結合することができるが、タンパク質のリン酸化を介し細胞へシグナルを伝えることができない。しかしながら、それは、キナーゼ活性を有している他のEGFレセプターファミリーメンバーとヘテロ二量体を形成する。ヘテロ二量体化は、細胞の増殖または分化につながる経路の活性化をもたらす。この遺伝子の増幅及び/又はそのタンパク質の過剰発現は、前立腺、膀胱および胸壁腫瘍を含む多数の癌において報告された。VRK3VRK3牛痘関連キナーゼ3vacciniarelatedkinase3は、11の活性部位残基のうちの6つの残基の置換に起因して触媒能力を欠く。VRK3の構造は、これらの触媒のモチーフの非保存的置換がどのようにVRK3触媒適格competenceを損なうかを明らかにする。グリシンに富んだループ残基Asp175および残基Gln177からの小さなグリシン残基の置換は、ATP結合、ひいては、触媒能力に対して有害な効果を示す。置換はATPのリン酸塩部分と競合することが予想される。これらの構造の観察と一致して、VRK3はヌクレオチドを結合できない。VRK3構造は、密接に関連する活性キナーゼVRK2の構造に類似している。最近の研究は、VRK3直接結合は、牛痘H1関連VHRホスファターゼ、ERKを脱リン酸化し不活性化する二重特異性ホスファターゼ、を阻害することを示唆する例えば、Kang,etal.,NatCellBiol2006;88:863-869;Kang,etal.,BiochimBiophysActa2008;17831:49-58を参照。従って、VRK3は、ERK活性の阻害を介してMAPキナーゼシグナル伝達を調節する。KSRタンパク質のRasファミリーのキナーゼサプレッサーKSRは、Raf/MEK/ERKカスケードの異なるコンポーネントを集めることによってRasシグナル伝達のモジュレーターとして機能する分子の足場の保存された群を含む。これらの予想された偽キナーゼは、MAPキナーゼ経路の3つのコンポーネントMAPKKK、MAPKKおよびMAPKを集める足場として作用し、その結果、シグナル伝達出力および増強作用を調節する。KSR1の偽キナーゼドメインはMEKとRAFを結合し、一方、ERKは、偽キナーゼドメインに対する保存ドメインN末端を介してシグナル伝達複合体に補充される。さらに、KSR2をMAPキナーゼシグナル伝達の重要な足場KSR1に類似しているとして確立した最近の研究は、KSR2は、Ca2レベルの変化に応じてカルシニューリンによる脱リン酸によって規制することができることを明らかにする。Dougherty,etal.,MolCell2009;346:652-b662KSRタンパク質が、S/TキナーゼのRafファミリーのメンバーに類似していて、それ自体、キナーゼのチロシ様キナーゼTLKに含まれる。ここまで確認されたすべてのKSRタンパク質は、保存領域CA1からCA5と名付けられた5つの異なるドメインの全てまたは幾つかを有する。癌の処置幾つかの実施形態において、ヒト被験体において癌を処置するための本明細書に記載の方法は、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物を、必要とする患者に投与する工程を含む。特定の実施形態において、癌は、耐性があり、難治性であり、またはプロテインキナーゼのI型阻害剤に反応しない。特定の実施形態において、癌は、耐性があり、難治性であり、またはパン-RAFキナーゼまたはATP拮抗阻害剤に反応しない。特定の実施形態において、癌は、耐性があり、難治性であり、またはソラフェニブ、PLX4032、XL281、RAF265、885-A、ZM336372、L-779450、AZ628、AAL881、LBT613、MCP110、17-DMAG、CI1040、AZD6244/ARRY142886、PD0325901、SB590885、DP3346、およびDP2514から選択される薬物に反応しない。特定の実施形態において、癌は、耐性があり、難治性であり、またはVEGF標的化治療に反応しない。特定の実施形態において、癌は、RAFキナーゼの変異体形態に関係し;好ましくは、変異体形態は、変異体T529I、T529N、G464A、G464E、G464V、G466A、G466E、G466V、G469A、G469E、N581S、E586K、F595L、G596R、L597V、L597R、T599I、V600EおよびK601Eから選択されるBRAFキナーゼである。別の実施形態において、変異体形態は、T421NとT421Iから選択されるCRAFゲートキーパー変異体である。他の実施形態において、癌は、黒色腫、乳癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌例えば肺非小細胞癌、腎臓癌、膠芽腫および結腸癌から選択される。特定の実施形態において、癌は間質が豊富な腫瘍を特徴とする。特定の実施形態において、癌は、N-Ras、B-RAFV600E、B-RAF/Ras、HER1、K-RasまたはPI3Kから選択される変異または異常を有する。特定の実施形態において、癌は、RAF-MEK-ERK経路のアップレギュレーションを示す。幾つかの実施形態において、その方法のための化合物は選択的II型阻害剤であり;好ましくはRAFキナーゼ例えばB-RAFキナーゼの選択的II型阻害剤であり;より好ましくは、化合物も、PDGF受容体の選択的II型阻害剤である。幾つかの実施形態において、化合物は、A-RAFを調節する。他の実施形態において、その方法のための化合物は、CRAFによるBRAFのヘテロ二量体化を阻害する。幾つかの実施形態において、化合物は、C-RAFのS338のリン酸化を阻害する。別の実施形態において、化合物は、群B-RAF、C-RAF、VEGFR1、VEGFR2、Flt3、KitおよびPDGFRβから選択される活性キナーゼを阻害しない。幾つかの実施形態において、化合物は、G2/M期に腫瘍細胞を阻止する。ある実施形態において、化合物はPDGFRα、PDGFRβ、Flt3及び/又はc-Kitのアロステリック阻害剤である。幾つかの実施形態において、化合物は、アミノ-トリアゾール足場を含む。幾つかの実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、R1とR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、-NH2、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、CF3S、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり;Zは、NH、SまたはOであり;Z’はNまたはCであり;およびArは、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、またはC3-10シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基により随意に置換されたフェニルまたは二環式フェニルである。特定の実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、RmはC1-6アルキル、またはハロゲンで置換されたC1-6アルキであり;およびR3は独立して水素、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、あるいはC3-10シクロアルキルであり;または随意に、RmとR3は、5~7員の炭素環式化合物を形成するように結合され;nは、0-4である。特定の実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、R3は水素またはハロゲンである;およびZはNH、SまたはOである。別の実施形態において、化合物は以下から選択される。特定の実施形態において、化合物は、必要とする患者に経口で投与される。幾つかの実施形態において、患者は、抗血管原性の治療、化学療法または放射線治療から選択される治療も提供される。他の実施形態において、化合物に対する患者の反応は、CRAFのS338のリン酸化の阻害によってモニタリングされる。幾つかの実施形態において、本明細書に提供される方法によって処置される癌は、限定されないが以下を含む:噴門:肉腫血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原生癌りん状細胞、未分化の小細胞、未分化の大細胞、腺癌、胞巣状癌細気管支癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫、胃癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫、膵臓導管癌、インシュリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ、小腸腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、繊維腫、大腸腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫;尿生殖路:腎臓腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病、膀胱および尿道扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌、前立腺腺癌、肉腫、精巣精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、繊維腫、線維腺癌、類腺腫瘍、脂肪腫;肝臓:肝臓癌肝細胞癌、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫骨肉腫、繊維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨腫osteochronfroma骨軟骨性外骨症、良性の軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋骨骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、脳星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫;産婦人科:子宮子宮内膜癌、頚部子宮頚癌、前腫瘍子宮頚部異形成pre-tumorcervicaldysplasia卵巣卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、子宮内膜性腫瘍、腺肉腫celioblastoma、明細胞癌、未分類の癌腫]、顆粒層卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、外陰扁平上皮癌、上皮内癌腫、腺癌、繊維肉腫、黒色腫、膣明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫[胚性横紋筋肉腫]、ファロピアン管癌腫;血液学的:血液骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;および副腎:神経芽腫。幾つかの実施形態において、急性骨髄性白血病AML及び/又は急性リンパ性白血病ALLは、単剤療法または併用治療において化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックキナーゼ阻害剤を使用して処置される。ASK1媒介性アポトーシス他の実施形態では、細胞においてASK1媒介性アポトーシスの阻害を妨げるための本明細書に記載の方法は、細胞を、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含む。幾つかの実施形態において、その方法のための化合物は選択的II型阻害剤であり;好ましくはRAFキナーゼ例えばB-RAFキナーゼの選択的II型阻害剤であり;より好ましくは、化合物はまたPDGF受容体の選択的II型阻害剤である。幾つかの実施形態において、その方法のための化合物は、A-RAFを調節する。他の実施形態において、その方法のための化合物は、CRAFによるBRAFのヘテロ二量体化を阻害する。幾つかの実施形態において、化合物は、C-RAFのS338のリン酸化を阻害する。別の実施形態において、化合物は群B-RAF、C-RAF、VEGFR1、VEGFR2、Flt3、KitおよびPDGFRβから選択される活性キナーゼを阻害しない。いくつかの実施形態において、化合物はPDGFRα、PDGFRβ、Flt3及び/又はc-Kitのアロステリック阻害剤である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、G2/M期に腫瘍細胞を阻止する。例えば、典型的な化合物6は、G2/M期に、HCT-116、Mia-Paca2、FG、XPA-1、BXPC3、MDA-231およびU251などの腫瘍細胞を阻止する。幾つかの実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、R1とR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、-NH2、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、CF3S、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり;Zは、NH、SまたはOであり;Z’はNまたはCであり;およびArは、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、またはC3-10シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基により随意に置換されたフェニルまたは二環式フェニルである。特定の実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、RmはC1-6アルキル、またはハロゲンで置換されたC1-6アルキであり;およびR3は独立して水素、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、あるいはC3-10シクロアルキルであり;または随意に、RmとR3は、5~7員の炭素環式化合物を形成するように結合され;nは、0-4である。特定の実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、R3は水素またはハロゲンであり;およびZはNH、SまたはOである。別の実施形態において、化合物は、以下から選択される。アポトーシスまたはプログラム細胞死は、正常な発生および組織恒常性において中心的な役割を果たす生理学的工程である。細胞死または細胞生存につながるために、多くの因子が複雑な経路で相互に作用する。抗癌薬によって誘発された遺伝毒性ストレスは、血管原性の内皮細胞と増殖する腫瘍細胞の両方のアポトーシスを導き得る。しかしながら、塩基性線維芽細胞成長因子bFGFおよびVEGFなどの成長因子は、これらの細胞においてアポトーシス機構を抑制することによって腫瘍微環境内に存在する。アポトーシスシグナル調節キナーゼ1ASK1は、ECにおけるbFGF媒介性生存シグナル伝達の標的になり得ることが確認されたAlavi,etal.2007CancerRes67:62766。具体的には、bFGF刺激は、ミトコンドリアでRaf-1/ASK1複合体の形成を促進し、ASK1キナーゼ活性を阻害し、遺伝毒性ストレスからECを保護する、と考えられる。Raf-1活性化ドメインSS338/9AAの変異はRaf-1/ASK1複合体形成を予防するだけでなく、遺伝毒性ストレスからのbFGF媒介性EC保護を無効にする。従って、選択的II型阻害剤のプロテインキナーゼは、活性な状態のプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤でない化合物によって不活性の状態のプロテインキナーゼを安定させ、ミトコンドリアでASK1を遮断し、ストレス媒介性アポトーシスを防ぐだろう。外因性ストレスに対する細胞の感作幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、外因性ストレスに対して細胞を感作するために使用され、該方法は、細胞を、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物と、該細胞をストレスにさらす前または後に接触させる工程を含む。特定の実施形態において、ストレスは、低酸素症、化学療法、放射線治療またはグルコース/栄養素飢餓から選択される。幾つかの実施形態において、その方法のための化合物は選択的II型阻害剤であり;好ましくはRAFキナーゼ例えばB-RAFキナーゼの選択的II型阻害剤であり;より好ましくは、化合物はまた、PDGF受容体の選択的II型阻害剤である。幾つかの実施形態において、化合物は、A-RAFを調節する。他の実施形態において、その方法のための化合物は、CRAFによるBRAFのヘテロ二量体化を阻害する。幾つかの実施形態において、化合物は、C-RAFのS338のリン酸化を阻害する。別の実施形態において、化合物は群B-RAF、C-RAF、VEGFR1、VEGFR2、Flt3、KitおよびPDGFRβから選択される活性キナーゼを阻害しない。幾つかの実施形態において、化合物は、PDGFRα、PDGFRβ、Flt3及び/又はc-Kitのアロステリック阻害剤である。幾つかの実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、R1とR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、-NH2、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、CF3S、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり;Zは、NH、SまたはOであり;Z’はNまたはCであり;およびArは、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、およびC3-10シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基により随意に置換されたフェニルまたは二環式フェニルである。特定の実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、RmはC1-6アルキル、またはハロゲンで置換されたC1-6アルキであり;およびR3は独立して水素、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、あるいはC3-10シクロアルキルであり;または随意に、RmとR3は、5~7員の炭素環式化合物を形成するように結合され;nは、0-4である。特定の実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、R3は水素またはハロゲンである;およびZはNH、SまたはOである。別の実施形態において、化合物は以下から選択される。併用処置一般的に、本明細書に記載の組成物と、併用療法が用いられる実施形態において、他の薬剤は、同一の医薬組成物内で投与される必要はなく、幾つかの実施形態において、異なる物理的及び化学的特徴のために、異なる経路で投与される。幾つかの実施形態において、初期の投与は確立された手順に従ってなされ、その後、観察された効果に基づいて、投与の量、投与方法、及び投与時間は熟練した臨床医によって修正される。幾つかの実施形態において、薬物が処置の組み合わせにおいて使用される場合、治療上の有効量は変わる。併用処置は、更に、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与される化合物の用量は、使用される同時薬co-drugのタイプ、使用される具体的な薬、処置されている疾患、障害または疾病などに依存して変わる。幾つかの実施形態において、緩和が求められる症状を処置、予防、または改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って改変されることを理解されたい。これらの要因は、被検体の年齢、体重、性別、食事および病状と同様に被検体が患う障害も含む。従って、他の実施形態において、実際に用いられる投与レジメンは、広く変化し、それ故、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。他の抗癌剤または化学療法剤との化合物すなわち本明細書に記載されるアロステリックなキナーゼ阻害剤の組み合わせは、カバーされるように意図される。幾つかの実施形態において、そのような薬剤の例は、V.T.DevitaおよびS.HellmaneditorsによるCancerPrinciplesandPracticeofOncologyby,6theditiontFebruary15,2001,LippincottWilliamsWilkinsPublishersに見出される。そのような抗癌剤は、限定されないが、下記を含む:エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害性/細胞増殖抑制性薬剤、抗増殖性薬剤、プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素化合物、血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達経路の阻害剤、アポトーシス誘発剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、受容体チロシンキナーゼRTKを妨害する薬剤、インテグリン遮断薬、NSAID、PPARアゴニスト、固有の多剤耐性MDRの阻害剤、抗嘔吐剤、貧血症の処置に役立つ薬剤、好中球減少症の処置に役立つ薬剤、免疫増強薬、ビスホスフォネート、アロマターゼ阻害剤、腫瘍細胞の末端分化誘発剤、γ-セクレターゼ阻害剤、癌ワクチンおよびそれらの任意の組み合わせ。エストロゲン受容体モジュレーターは、機構にかかわらず、受容体に対するエストロゲンの結合を妨げる又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4-[7-2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ-4-メチル-2-[4-[2-1-ピペリジニルエトキシ]フェニル]-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-フェニル-2,2-ジメチルプロパネート、4,4’-ジヒドロキシベンゾフェノン-2,4-ジニトロフェニルヒドラゾンおよびSH646を含む。幾つかの実施形態において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェンとラロキシフェンである。アンドロゲン受容体モジュレーターは、機構にかかわらず、受容体に対するアンドロゲンの結合を妨げる又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドおよび他の5α-還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンを含む。レチノイド受容体モジュレーターは、機構にかかわらず、受容体に対するレチノイドの結合を妨げるまたは阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、13-cis-レチノイン酸、9-cis-レチノイン酸、α-ジフルオロメチルオルニチン、ILX23-7553、トランス-N-4’-ヒドロキシフェニルレチンアミドおよびN-4-カルボキシフェニルレチンアミドを含む。細胞傷害性/細胞増殖抑制性薬剤は、主として細胞の機能化を直接妨害することにより細胞死を引き起こす、または細胞増殖を阻害する、または細胞有糸分裂mytosisを阻害する又は妨げる化合物を指し、それは、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素で活性化可能な化合物、微小管阻害剤/微小管安定化剤、有系分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、有系分裂の進行に関係するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤;生物学的応答修飾物質;ホルモン/抗ホルモンの治療薬、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤を含む。細胞毒性薬剤の例は、限定されないが、チラパザミンtirapazimineおよびセルテネフsertenef、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニマスチン、ジブロモズルシトールdibromodulcitol、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチンheptaplatin、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパpumitepa、ロバプラチン、サトラプラチン、ポルフィロマイシンprofiromycin、シスプラチン、イロフルベン、デキフォスダミド、cis-アミンジクロロ2-メチル-ピリジン白金、ベンジルグアミン、グルホスファミド、GPX100、trans,trans,trans-ビス-mu-ヘキサン-1,6-ジアミン-mu-[ジアミン-白金II]ビス[ジアミン-クロロ白金II]-テトラクロリド、ジアリジヂニルスペルミンdiarizidinylspermine、三酸化ヒ素、1-11-ドデシルアミノ-10-ヒドロキシウンデシル-3,7-ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナファイドpinafide、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、3’-デアミノ-3’-モルホリノ-13-デオキシ-10-ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシンgalarubicin、エリナフィドelinafide、MEN10755および4-デメトキシdemethoxy-3-デアミノdeamino-3-アジリジニル-4-メチルスルホニルダウノルビシンを含むWO00/50032を参照。マイクロチュブリン阻害剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、3’,4’-ジデヒドロ-4’-デオキシ-8’-ルビンカロイコブラスチン、ドセタキソル、リゾキシン、ドラスチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトファイシン、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-N-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、N,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-L-プロリン-t-ブチルアミド、TDX258、及びBMS188797を含む。トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、6-エトキシプロピオニル-3’,4’-O-エキソ-ベンジリデン-シャルトルーシン、9-メトキシ-N,N-ジメチル-5-ニトロピラゾロ[3,4,5-kl]アクリジン-2-6Hプロパンアミン、1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-2、3-ジヒドロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-1H、12H-ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:b,7]-インドリジノ[1,2b]キノリン-10,139H,15Hジオン、ラルトテカン、7-[2-N-イソプロピルアミノ-エチル]-20Sカンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、エトポシドリン酸塩、テニポシド、ソブゾキサン、2’-ジメチルアミノ-2’-デオキシ-エトポシド、GL331、N-[2-ジメチルアミノエチル]-9-ヒドロキシ-5,6-ジメチル-6H-ピリド[4,3-b]カルバゾール-1-カルボキシアミド、アスラクリン、5a、5aB、8aa、9b-9-[2-[N-[2-ジメチルアミノエチル]-N-メチルアミノ]エチル]-5-[4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル]-5,5a,6,8,8a,9-ヘキソヒドロフロ3’,4’:6,7コルキック2,3-d-1,3-ジオキソル-6-オン、2,3-メチレンジオキシ-5-メチル-7-ヒドロキシ-8-メトキシベンゾ[c]-フェナントリジニウム、6,9-ビス[2-アミノエチル-アミノ]ベンゾ[g]イソギノリン-5,10-ジオン、5-3-アミノプロピルアミノ-7,10-ジヒドロキシ-2-2-ヒドロキシエチルアミノメチル-6H-ピラゾロ[4,5,1-de]アクリジン-6-オン、N-[1-[2ジエチルアミノエチルアミノ]-7-メトキシ-9-オキソ-9H-チオキサンテン-4-イルメチル]フォルムアミド、N-2-ジメチルアミノエチルアクリジン-4-カルボキサミド、6-[[2-ジメチルアミノエチル]アミノ]-3-ヒドロキシ-7H-インデノ[2-,1-c]キノリン-7-オン、及びジメスナである。抗増殖性の薬剤は、G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、及びINX3001などの、アンチセンスRNA及びDNAのオリゴヌクレオチド、及びエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビン水酸化ナトリウム、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、2’-デオキシ-2’-メチルイデネシチジン、2’-フルオロメチレン-2’-デオキシ-シチジン、N-[5-2,3-ジヒドロ-ベンゾフリルスルホニル]-N’-3,4-ジクロロフェニル尿素、N6-[4-デオキシ-4-[N2-[2E,4E-テトラデカジエノイル]-グリシルアミノ]-L-グリセロ-B-L-マンノ-ヘプトピラノシル]-アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、4-[2-アミノ-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-3H-ピリミジノ[5,4-b][1,4]チアジン-6-イル-S-エチル]-2,5-チエノイル-L-グルタミン酸、アミノプテリン、5-フルロウラシル、アラノシン、11-アセチル-8-カルバモイルオキシメチル-4-ホルミル-6-メトキシ-14-オキサ-1、11-ジアザテトラシクロ7.4.1.0.0-テトラデカ-2,4,6-トリエン-9-イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメテレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、2’-シアノ-2’-デオキシ-N4-パルミトイル-1-B-D-アラビノフラノシルシトシン、及び3-アミノピリジン-2-カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンなどの、代謝拮抗剤を含む。抗増殖性の薬剤はまた、トラスツズマブなどの、血管形成阻害剤、及びp53などの、腫瘍抑制遺伝子の下にリストされるもの以外の、成長因子に対するモノクローナル抗体を含み、これは、いくつかの実施形態において、組み換えウイルスを媒介した遺伝子移入を介して送達される。プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼFPTase、ゲラニルゲラニル-タンパク質トランスフェラーゼ型IGGPTase-I、及びゲラニルゲラニル-タンパク質トランスフェラーゼ型IIRabGGPTaseとも呼ばれる、GGPTase-IIを含む、プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか1つ又は任意の組み合わせを阻害する化合物を指す。化合物を阻害するプレニル-タンパク質トランスフェラーゼの例は、±-6-[アミノ4-クロロフェニル1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-3-クロロフェニル-1-メチル-21H-キノリノン、--6-[アミノ4-クロロフェニル-l1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-3-クロロフェニル-1-メチル-21H-キノリノン、-6-[アミノ4-クロロフェニル1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル]-4-3-クロロフェニル-1-メチル-21H-キノリノン、5S-n-ブチル-1-2,3-ジメチル-フェニル-4-[1-4-シアノベンジル-5-イミダゾリルメチル]-2-ピペラジノン、S-1-3-クロロフェニル-4-[1-4-シアノベンジル-5-イミダゾリルメチル]-5-[2-エタンスルホニル-メチル-2-ピペラジノン、5S-n-ブチル-1-2-メチルフェニル-4-[1-4-シアノベンジル-5-イミダゾリルメチル]-2-ピペラジノン、1-3-クロロフェニル-4-[1-4-シアノベンジル-2-メチル-5-イミダゾリルメチル]-2-ピペラジノン、1-2,2-ジフェニルエチル-3-[N-1-4-シアノベンジル-1H-イミダゾール-5-イル-エチルカルバミル]-ピペリジン、4-{5-[4-ヒドロキシメチル-4-4-クロロピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-1-イルメチル]-2-メチルイミダゾル-1-イルメチル}ベンゾニトリル、4-{5-[4-ヒドロキシメチル-4-3-クロロベンジル-ピペリジン-1-イルメチル]-2-メチルイミダゾル-1-イルメチル}ベンゾニトリル、4-{3-[4-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルベンジル]-3H-イミダゾール-4-イルメチル}ベンゾニトリル、4-{3-[4-5-クロロ-2-オキソ-2H-[1,2’]ビピリジン-5’-イルメチル]-3H-イミダゾール-4-イルメチル}ベンゾニトリル、4-{3-[4-2-オキソ-2H-[1,2’]ビピリジン-5’-イルメチル]-3H-イミダゾール-4-イルメチル}ベンゾニトリル、4-[3-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル}ベンゾニトリル、18,19-ジヒドロ-19-オキソ-5H,17H-6,10:12,16-ジメテノ-1H-イミダゾ[4,3-c][1,11,4]ジオキサ-アザシクロノナデシン-9-カルボニトリル、±-19,20-ジヒドロ-19-オキソ-5H-18,21-エタノ-12,14-エタノ-6,10-メタノ-22H-ベンゾ[d]イミダゾ[4,3-k][1,6,9,12]-オキサトリアザ-シクロオクタデシン-9-カルボニトリル、19,20-ジヒドロ-19-オキソ-5H,17H-18,21-エタノ-6,10:12,16-ジメテノ-22H-イミダゾ[3,4-h][1,8,11,14]オキサトリアザシクロ-エイコシン-9-カルボニトリル、及び±-19,20-ジヒドロ-3-メチル-19-オキソ-5H-18,21-エタノ-12,14-エタノ-6,10-メタノ-22H-ベンゾ[d]イミダゾ[4,3-k][1,6,9,12]オキサ-トリアザシクロオクタデシン-9-カルボニトリルを含む。HMG-CoA還元酵素阻害剤は、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA還元酵素の阻害剤を指す。幾つかの実施形態において、HMG-CoA還元酵素のための阻害活性を有する化合物は、既知のアッセイを使用することによって容易に確認される。用語HMG-CoA還元酵素阻害剤及びHMG-CoA還元酵素の阻害剤は、本明細書に使用されるときに、同じ意味を有する。幾つかの実施形態において、使用されるHMG-CoA還元酵素阻害剤の例は、限定されないが、ロバスタチンMEVACOR登録商標、シンバスタチンZOCOR登録商標、プラバスタチンPRAVACHOL登録商標、フルバスタチンLESCOL登録商標、アトルバスタチンLIPITOR登録商標及びセリバスタチンリバスタチン及びBAYCHOL登録商標としても知られるを含む。幾つかの実施形態において、本発明の方法に使用されるさらなるHMG-CoA還元酵素阻害剤の構造式は、M.Yalpani,CholesterolLoweringDrugs,ChemistryIndustry,pp.85-891996年2月5日の87頁及び米国特許第4,782,084号及び第4,885,314号に記載される。本明細書に使用されるような用語、HMG-CoA還元酵素阻害剤は、HMG-CoA還元酵素の阻害活性を有する、化合物の塩及びエステルの形態と同様にすべての薬学的に許容可能なラクトン及び開いた酸open-acidの形態すなわち、ここで、ラクトン環は遊離酸を形成するために開かれるも含み、それ故、このような塩、エステル、開いた酸及びラクトンの形態の使用が、包含されるように意図される。幾つかの実施形態において、開いた酸の形態が存在するHMG-CoA還元酵素阻害剤では、塩及びエステルの形態は、開いた酸から形成され、本明細書に使用されるように、このような形態はすべて、用語HMG-CoA還元酵素阻害剤の意味内に含まれる。幾つかの実施形態において、HMG-CoA還元酵素阻害剤は、ロバスタチン及びシンバスタチンから選択される。1つの実施形態において、HMG-CoA還元酵素阻害剤は、シンバスタチンである。本明細書では、HMG-CoA還元酵素阻害剤に関する、用語薬学的に許容可能な塩は、遊離酸を適切な有機塩基又は無機塩基と反応させることによって一般に調製される、利用される化合物の無毒な塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムなどの、陽イオンから形成されるものに加え、アンモニア、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-p-クロロベンジル-2-ピロリジン-1’-イル-メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、及びトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの、アミンから形成されるものも意味する。他の実施形態において、HMG-CoA還元酵素阻害剤の塩形態のさらなる例は、限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホナート、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムヒドロキシル、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸、シトラート、二塩化水素化物、ヒドロキシル、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物、イソチオナート、乳酸塩、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸、硫酸ジメチル、ムチン酸、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸、パルミチン酸塩、パントテン酸、リン酸塩/ピロ燐酸塩、ポリガラクツロ酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、琥珀酸エステル、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸、トシラート、トリエチオダイド、及び吉草酸塩を含む。他の実施形態において、記載されるHMG-CoA還元酵素阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流へ吸収されるときに、薬物形態を解放し、薬物が改善した治療効果を与えるのを可能にするような方法で開裂する、プロドラッグとして作用する。HIVプロテアーゼ阻害剤の例は、アンプレナビル、アバカビル、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ABT-378、AG1776、及びBMS-232、632を含む。逆転写酵素阻害剤の例は、デラビリジン、エファビレンツ、GS-840、HBY097、ラミブジン、ネビラピン、AZT、3TC、ddC、及びddlを含む。インジナビル又はサキナビルなどの、HIVプロテアーゼ阻害剤が、強力な抗血管原性の活性を有し、カポージ肉腫の退行を促進することが報告されている。血管形成阻害剤は、機構にかかわらず、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管形成阻害剤の例は、限定されないが、チロシンキナーゼ受容体Flt-1VEGFR1及びFlk-1/KDRVEGFR20の阻害剤などの、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、繊維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、MMPマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン-α、インターロイキン-12、ペントサンポリサルフェート、アスピリン及びイブプロフェンなどの非ステロイド性の抗炎症剤NSAIDを含む、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の他にセレコキシブ、バレコキシブ、及びロフェコキシブなどの、選択的サイクロオキシゲナーゼー2阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA-4、スクワラミン、6-O-クロロアセチル-カルボニル-フマギロール、サリドマイド、血液造成阻害剤、トロポニン-1、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、及びVEGFに対する抗体を含む。血管形成阻害剤の他の例は、限定されないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、IM862、5-メトキシ-4-[2-メチル-3-3-メチル-2-ブテニルオキシラニル]-1-オキサスピロ[2,5]オクタ-6-イルクロロアセチルカルバマート、アセチルジナナリン、5-アミノ-1-[[3,5-ジクロロ-4-4-クロロベンゾイルフェニル]-メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、CM101、スクワラミン、コンブレタスタチン、RP14610、NX31838、硫酸化マンノペントースリン酸塩、7,7-カルボニル-ビス[イミノ-N-メチル-4,2-ピロロカルボニル-イミノ[N-メチル-4,2-ピロール]-カルボニルイミノ]-ビス-1,3-ナフタリンジスルホン酸塩、及び3-[2,4-ジメチルピロール-5-イルメチレン]-2-インドリノンSU5416を含む。細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤は、細胞表面受容体及びそれらの表面受容体の下流の信号伝達カスケードを阻害する医薬品を指す。このような医薬品は、EGFRの阻害剤例えばゲフィチニブ及びエルロチニブ、ERB-2の阻害剤例えばトラスツズマブ、IGFRの阻害剤、CD20の阻害剤リツキシマブ、サイトカイン受容体の阻害剤、METの阻害剤、PDKの阻害剤例えばLY294002、セリン/トレオニンキナーゼ限定されないが、WO03/086404、WO03/086403、WO03/086394、WO03/086279、WO02/083675、WO02/083139、WO02/083140及びWO02/083138に記載されるようなAktの阻害剤を含む、Rafキナーゼの阻害剤例えばBAY-43-9006、MEKの阻害剤例えばCI-1040及びPD-098059及びmTORの阻害剤例えばWyethCCI-779及びAriadAP23573の阻害剤を含む。このような医薬品は、小さな分子阻害剤化合物及び抗体アンタゴニストを含む。アポトーシス誘発剤は、限定されないが、TNF受容体ファミリーメンバーTRAIL受容体を含むの活性化因子を含む。細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害する化合物を指し、それによって、DNA損傷剤に対して癌細胞を感作する。このような薬剤は、ATR、ATM、Chkl及びChk2のキナーゼの阻害剤及びcdk及びcdcのキナーゼ阻害剤を含み、7-ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、CYC202Cyclacel及びBMS-387032によって具体的に例証される。受容体チロシンキナーゼRTKを妨害する薬剤は、RTKを阻害する化合物、及びそれによって腫瘍形成及び腫瘍発達に関係する機構を指す。このような薬剤は、限定されないが、cKit、Eph、PDGF、Flt3及びc-Metの阻害剤などの、チロシンキナーゼ阻害剤を含む。さらなる薬剤は、RTKの阻害剤を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定されないが、N-トリフルオロメチルフェニル-5-メチリソキサゾール-4-カルボキサミド、3-[2,4-ジメチルピロール-5-イルメチリデニルインドリン-2-オン、17-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン、4-3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ-7-メトキシ-6-[3-4-モルフォリニルプロポキシル]-キナゾリン、N-3-エチニルフェニル-6,7-ビス2-メトキシエトキシ-4-キナゾリンアミン、BIBX1382、2,3,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-10-ヒドロキシメチル-10-ヒドロキシ-9-メチル-9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-1-オン、SH268、ゲニステイン、ST1571、CEP2563、4-3-クロロフェニルアミノ-5,6-ジメチル-7-H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンメタンスルホン酸塩、4-3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニルアミノ-6,7-ジメトキシキナゾリン、4-4’-ヒドロキシフェニルアミノ-6,7-ジメトキシキナゾリン、SU6668、SU11248、STI571A、N-4-クロロフェニル-4-4-ピリジルメチル-1-フタラジンアミン、及びEMD121974を含む。化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックなキナーゼ阻害剤はまた、癌細胞の転移を阻害するのに、チロフィバンなどの、血小板フィブリノゲン受容体GPIib/IIIaアンタゴニストと組み合わせると有用である。腫瘍細胞はまた、大部分はトロンビン生成を介して血小板を活性化する。この活性化は、VEGFの放出に関係する。VEGFの放出は、血管内皮への付着の部分で血管外遊出を増加させることにより、転移を高めるAmirkhosravi,1999,Platelets10:285-292。上に使用されるように、インテグリン遮断薬は、生理学的リガンドのαvβ3インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害又は中和する化合物、生理学的リガンドのαvβ5インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害又は中和する化合物、生理学的リガンドのαvβ3インテグリン及びαvβ5インテグリンへの結合を拮抗、阻害又は中和する化合物、及び毛細血管の内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害又は中和する化合物を指す。該用語はまた、αvβ6のアンタゴニスト、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1及びα6β4のインテグリンを指す。該用語はまた、αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1及びα6β4のインテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストを指す。抗腫瘍化合物以外の化合物との組み合わせもまた、本発明の方法において包含される。例えば、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックなキナーゼ阻害剤の、PPAR-γすなわち、PPARガンマアゴニスト及びPPAR-δすなわちPPARデルタアゴニストとの組み合わせは、特定の悪性腫瘍の処置に有用である。PPAR-γ及びPPAR-δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。より最近では、PPAR-γアゴニストは、インビトロのVEGFに対する血管原性反応を阻害すると示され、トログリタゾン及びロシグリタゾンマレイン酸塩の両方は、マウスにおける網膜血管新生の発達を阻害する。PPAR-γアゴニスト及びPPAR-γ/αアゴニストの例は、限定されないが、チアゾリジンジオンDRF2725、CS-011、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾンなど、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NPOl10、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[5,7-ジプロピル-3-トリフルオロメチル-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-ylオキシ]-2-メチルプロピオン酸USSN09/782,856に開示される、及び2R-7-3-2-クロロ-4-4-フルオロフェノキシフェノキシプロポキシ-2-エチルクロマン-2-カルボン酸を含む。幾つかの実施形態において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックなキナーゼ阻害剤は、癌の処置のための遺伝子療法と組み合わせて使用される。他の実施形態において、遺伝子療法は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用される。このような遺伝子の例は、限定されないが、いくつかの実施形態において、組み換えウイルス媒介性の遺伝子移入を介して送達されるp53、Duc-4、NF-I、NF-2、RB、WTl、BRCAl、BRCA2、uPA/uPARのアンタゴニストを含む。他の実施形態において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックなキナーゼ阻害剤はまた、固有の多剤耐性MDR、特に、輸送体タンパク質の高レベルの発現に関係するMDRの阻害剤と組み合わせて投与される。このようなMDR阻害剤は、LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853及びPSC833バルスポーダーvalspodarなどの、p-糖タンパク質P-gpの阻害剤を含む。幾つかの実施形態において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックなキナーゼ阻害剤の使用に起因する、急性、遅延性、後期性、先行性の嘔吐を含む、吐き気又は嘔吐を処置するために、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックなキナーゼ阻害剤は、抗嘔吐性の薬剤と併用して、単独で又は放射線治療によって利用される。さらなる実施形態において、嘔吐の予防又は処置のために、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックなキナーゼ阻害剤は、他の抗嘔吐性の薬剤、特に、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロンなどの、5HT3受容体拮抗薬、バクロフェンなどの、GABAB受容体アゴニスト、デカドロンデキサメタゾンなどのコルチコステロイド、ケナログ、アリストコート、ナサリド、プレフェリド、ベネコルテン又は米国特許第2,789,118号、第2,990,401号、第3,048,581号、第3,126,375号、第3,929,768号、第3,996,359号、第3,749,712号に開示されるような他のもの、フェノチアジン例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジンなどの、ドーパミン拮抗薬、メトクロプラミド又はドロナビノールと併用して使用される。実施形態において、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、5HT3受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤は、本化合物の投与で生じる嘔吐の処置又は予防のためのアジュバントとして投与される。他の実施形態において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックなキナーゼ阻害剤はまた、貧血症の処置に有用な薬剤とともに投与される。このような貧血症を処置する薬剤は、例えば、連続的な赤血球生成受容体活性化因子エポエチン-αなどである。さらなる実施形態において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックなキナーゼ阻害剤はまた、好中球減少症の処置に有用な薬剤とともに投与される。このような好中球減少症を処置する薬剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子G-CSFなどの、好中球の生成及び機能を規制する造血成長因子である、G-CSFの例はフィルグラスチムを含む。幾つかの実施形態において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックなキナーゼ阻害剤はまた、レバミソール、カルメットゲラン菌、オクトレオチド、イソプリノシン及びZadaxinなどの、免疫増強薬とともに投与される。他の実施形態において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックなキナーゼ阻害剤はまた、ビスホスホネートビスホスホネート、ジホスホン酸塩、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むと理解されると組み合わせて、骨癌を含む癌を処置するか又は予防するのに有用である。ビスホスホネートの例は、限定されないが、任意の及び全ての薬学的に許容可能な塩、誘導体、水化物及びそれらの混合物を含む、エチドロネートダイドロネル、パミドロネートアレディア、アレンドロネートフォサマックス、リセドロネートアクトネル、ゾレドロネートゾメタ、イバンドロネートボニバ、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、EB-1053、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートを含む。さらなる実施形態において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックなキナーゼ阻害剤はまた、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて、乳癌を処置するか又は予防するのに有用である。アロマターゼ阻害剤の例は、限定されないが、アナストロゾール、レトロゾール及びエキセメスタンを含む。幾つかの実施形態において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックなキナーゼ阻害剤はまた、siRNA又はRNAiの治療と組み合わせて、癌を処置するか又予防するのに有用である。いくつかの他の実施形態において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックなキナーゼ阻害剤はまた、腫瘍細胞の末端分化を誘発する化合物と組み合わせて、癌を処置するか又は予防するのに有用である。適切な分化薬剤は、以下の化合物を含む:a極性化合物;bビタミンD及びレチノイン酸の誘導体;cステロイドホルモン;d成長因子;eプロテアーゼ;f腫瘍プロモーター;及びgDNA又はRNAの合成の阻害剤。DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、DNAメチルトランスフェラーゼ酵素によってその塩基のC-5位置でDNA塩基シトシンのメチル化を阻害する化合物を指す。このようなDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤の例は、5-アザシトシン及びゼブラリン登録商標を含む、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤を含む。抗腫瘍薬の例は、一般に、微小管安定化剤タキソール登録商標としても知られるパクリタキセル、タキソテール登録商標としても知られるドセタキセル、エポチロンA、エポチロンB、デソキシエポチロンA、デソキシエポチロンB又はそれらの誘導体など;微小管かく乱薬剤;アルキル化剤、抗代謝物質;エピドフィロトキシン;抗腫瘍性酵素;トポイソメラーゼ阻害剤;プロカルバジン;ミトキサントロン;白金配位化合物;生物学的応答修飾物質及び成長阻害剤;ホルモンの/抗ホルモンの治療薬及び造血成長因子を含む。抗腫瘍薬の例の種類は、例えば、薬物のアントラサイクリンファミリー、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性のヌクレオシド、タキサン、エポチロン、ディスコデルモリド、薬物のプテリジンファミリー、ジイネン及びポドフィロトキシンを含む。これらの種類の特に有用なメンバーは、例えば、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロ-メトトレキサート、マイトマイシンC、ポルフィロマイシン、ハーセプチン登録商標、リツキサン登録商標、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、ゲムシタビン、サイトシンアラビノサイド、ポドフィロトキシン、又はコルヒチン、エトポシド、エトポシドリン酸塩又はテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシデン、ビンデシン、ロイロシン、パクリタキセルなどの、ポド-フィロトキシン誘導体を含む。他の有用な抗腫瘍薬は、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、タモキシフェン、イホスファミドifosamide、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、エダトレキサートidatrexate、トリメトレキサート、ダカルバジン、L-アスパラギナーゼ、カンプトテシン、CPT-11、トポテカン、ara-C、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン及びインターロイキンを含む。幾つかの実施形態において、抗腫瘍薬はタキサンであり、抗腫瘍薬はパクリタキセルである。放射線治療幾つかの実施形態において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックなキナーゼ阻害剤は、放射線治療と組み合わせて投与される。放射線治療radiationtherapyとも呼ばれる放射線治療は、電離放射線での癌及び他の疾患の処置である。電離放射線は、処置されている領域の細胞標的組織を、それらの遺伝物質を破損させることによって損傷させる又は破壊するエネルギーを与え、これが、これらの細胞が成長し続けることを不可能にしている。放射線は、癌細胞及び正常細胞の両方を破損させるが、後者の方がより、それ自体を修復し、適切に機能することができる。幾つかの実施形態において、放射線治療は、皮膚、舌、喉頭、脳、胸、前立腺、結腸、子宮及び/又は頚部の癌などの、局所的な固形腫瘍を処置するために使用される。幾つかの実施形態において、放射線治療はまた、白血病及びリンパ腫それぞれ、造血細胞及びリンパ系を処置するために使用される。一般に使用される放射線治療の1つのタイプは、光子、エネルギーの塊を含む。X線、γ線は、両方とも癌を処置するために使用される光子放射線である。所有するエネルギーの量によって、放射線は、身体の表面上又は身体のより深くの癌細胞を破壊するために使用される。他の実施形態において、放射線ビームのエネルギーが高ければ高いほど、放射線は標的組織により深く入る。癌細胞に放射線を送達するための別の技術は、腫瘍又は体腔内に直接放射性挿入管を置くことである。これは、内部放射線治療小線源治療、組織内照射、及び腔内照射は、内部放射線治療の型であると呼ばれる。内部放射線治療を使用して、放射線量は小面積部で濃縮され、患者は数日の間入院する。内部放射線治療は、舌、子宮、前立腺、結腸、及び頚部の癌のために頻繁に使用される。用語放射線治療又は電離放射線は、限定されないが、α、β、及びγ放射線及び紫外線を含む、放射線のすべての形態を含み、これらは、細胞又はウイルスの遺伝物質を直接又は間接的に破損することができる。用語照射は、電離放射線に対する対象のサンプルの被爆を指す。同時的又は連続的な化学療法を伴う又は伴わない放射線治療は、頭頸部、胸、皮膚、肛門性器の癌、及びケロイド、類腱腫、血管腫、動静脈奇形、及び骨組織球症Xなどの、特定の非悪性の疾患のための有効な物理療法である。しかしながら、治療効果は、放射線及び化学療法に誘発された粘膜上皮損傷及び皮膚放射線症候群CRSによって限定され、これは、組織膨張、粘膜炎、皮膚炎、落屑、及び潰瘍化の急性反応、及び組織/皮膚の線維症、壊死の長時間効果、及び肉腫細胞癌、扁平上皮癌及び基底細胞癌の生命を脅かす後遺症の進行を含む。MEK1/2-及び/又はERK1/2-媒介性細胞増殖または移動他の実施形態において、MEK1/2-及び/又はERK1/2-媒介性の細胞増殖または移動を阻害するための本明細書に記載の方法は、細胞を、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物と接触させる工程を含む。特定の実施形態において、化合物は、腫瘍血管新生においてVEGF-及び/又はFGF-に刺激された内皮反応を遮断する。幾つかの実施形態において、その方法のための化合物は選択的II型阻害剤であり;好ましくは、RAFキナーゼ例えばB-RAFキナーゼの選択的II型阻害剤であり;より好ましくは、化合物はまた、PDGF受容体の選択的II型阻害剤である。他の実施形態において、その方法のための化合物は、CRAFによるBRAFのヘテロ二量体化を阻害する。幾つかの実施形態において、化合物は、C-RAFのS338のリン酸化を阻害する。別の実施形態において、化合物は群B-RAF、C-RAF、VEGFR1、VEGFR2、Flt3、KitおよびPDGFRβから選択される活性キナーゼを阻害しない。幾つかの実施形態において、化合物は、PDGFRα、PDGFRβ、Flt3及び/又はc-Kitのアロステリック阻害剤である。幾つかの実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、R1とR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、NH2、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、CF3S、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり;Zは、NH、SまたはOであり;Z’はNまたはCであり;およびArは、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、またはC3-10シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基により随意に置換されたフェニルまたは二環式フェニルである。特定の実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、RmはC1-6アルキル、またはハロゲンで置換されたC1-6アルキであり;およびR3は独立して水素、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、あるいはC3-10シクロアルキルであり;または随意に、RmとR3は、5~7員の炭素環式化合物を形成するように結合され;nは、0-4である。特定の実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、R3は水素またはハロゲンである;およびZはNH、Sまたはゼロである。別の実施形態において、化合物は、以下から選択される。MAPK/ERK経路は、細胞表面受容体への成長因子の結合に細胞内の反応を結び付けるシグナル伝達経路である。表皮成長因子受容体EGFRなどの受容体結合チロシンキナーゼは、細胞外のリガンドによって活性化される。EGFRに表皮成長因子EGFを結合することは、受容体の細胞質ドメインのチロシンキナーゼ活性を活性化する。EGFRは、チロシン残基上でリン酸化されるようになる。図に示される基本的経路は、MEK/ERK活性化につながるB-RAFとC-RAFの間の複合体のタンパク質足場形成およびアッセンブリに依存する、細胞におけるMAPKシグナル伝達を記載する。このように、B-/C-RAF複合体の破壊は、血管新生の抑制につながるMARKシグナル伝達を阻害する。従って、i不活性なでプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物を使用することによって、MEK1/2-及び/又はERK1/2-媒介性細胞増殖または移動の阻害を行うことができる。再狭窄の処置幾つかの実施形態において、本発明は、ヒト被験体において再狭窄を処置するための方法を提供し、該方法は、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物を、必要とする患者に投与する工程を含む。特定の実施形態において、再狭窄は血管損傷の後の内膜過形成によって引き起こされた再狭窄である。幾つかの実施形態において、その方法のための化合物は、RAFキナーゼ例えばB-RAFキナーゼの選択的II型阻害剤であり;より好ましくは、化合物はまた、PDGF受容体の選択的II型阻害剤である。幾つかの実施形態において、化合物は、A-RAFを調節する。他の実施形態において、その方法のための化合物は、CRAFによるBRAFのヘテロ二量体化を阻害する。幾つかの実施形態において、化合物は、C-RAFのS338のリン酸化を阻害する。別の実施形態において、化合物は群B-RAF、C-RAF、VEGFR1、VEGFR2、Flt3、KitおよびPDGFRβから選択される活性キナーゼを阻害しない。幾つかの実施形態において、化合物は、PDGFRα、PDGFRβ、Flt3及び/又はc-Kitのアロステリック阻害剤である。幾つかの実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、R1とR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、NH2、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、CF3S、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり;Zは、NH、SまたはOであり;Z’はNまたはCであり;およびArは、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、およびC3-10シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基により随意に置換されたフェニルまたは二環式フェニルである。特定の実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、RmはC1-6アルキル、またはハロゲンで置換されたC1-6アルキであり;およびR3は、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、あるいはC3-10シクロアルキルであり;または随意に、RmとR3は、5~7員の炭素環式化合物を形成するように結合され;nは、0-4である。特定の実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、R3は水素またはハロゲンであり;およびZはNH、SまたはOである。別の実施形態において、化合物は以下から選択される。再狭窄は、文字通り、狭窄血管の狭窄の再発生を意味し、制限された血流をもたらす。再狭窄は、通常、狭くなり、遮断物を取り除くための処置を受けて、その後に再度狭くなるようになった動脈または他の大血管を指す。これは、通常、動脈または他の血管、または恐らく器官内の血管の再狭窄である。再狭窄は、一般に、新生内膜過形成NIHと記載された工程によって動脈の最終的な閉塞を結果として生じるバルーン血管形成及び/又はステント装着に起因する。動脈損傷の後、PDGFRα/βEnglesbe,etal.2004JVascSurg39,440-6およびMAPK経路活性化Li,etal.2005Circulation111,1672-8;Pintucci,etal.2006FasebJ20,398-400の両方に依存することが以前に示された、血管平滑筋細胞の過剰増殖が生じる。それ故、PDGFRβ/RAF阻害の組み合わせはNIHの典型的な治療法であり;例えば、本明細書には、選択され得るPDGFRβ/RAF阻害剤であり得る、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物が提供される。線維症の処置組織損傷は、複雑な一連の宿主創傷治癒反応を開始し;上手くいけば、これらの反応は、正常組織構造および機能を回復する。上手くいかなければ、これらの反応は組織線維症および機能の喪失につながり得る。他の実施形態において、ヒト被験体において線維症を処置するための本明細書に記載の方法は、i不活性な状態でプロテインキナーゼを安定させ、かつii活性な状態でプロテインキナーゼのATP拮抗阻害剤ではない化合物を、必要とする患者に投与する工程を含む。特定の実施形態において、線維症は肺線維症である。特定の実施形態において、線維症は肝繊維症である。幾つかの実施形態において、その方法のための化合物は選択的II型阻害剤であり;好ましくはRAFキナーゼ例えばB-RAFキナーゼの選択的II型阻害剤であり;より好ましくは、化合物はまた、PDGF受容体の選択的II型阻害剤である。幾つかの実施形態において、その方法のための化合物はA-RAFを調節する。他の実施形態において、その方法のための化合物は、CRAFによるBRAFのヘテロ二量体化を阻害する。幾つかの実施形態において、化合物は、C-RAFのS338のリン酸化を阻害する。別の実施形態において、化合物は群B-RAF、C-RAF、VEGFR1、VEGFR2、Flt3、KitおよびPDGFRβから選択される活性キナーゼを阻害しない。幾つかの実施形態において、化合物は、PDGFRα、PDGFRβ、Flt3及び/又はc-Kitのアロステリック阻害剤である。幾つかの実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、R1とR2は、独立して、水素、随意の置換されたアルキル、ハロゲン、随意の置換されたアミン、NH2、随意の置換されたアルコキシ、随意の置換されたチオアルキル、CF3S、随意の置換されたアルキルスルフィニルまたは随意の置換されたアルキルスルホニルであり;Zは、NH、SまたはOであり;Z’はNまたはCであり;およびArは、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、およびC3-10シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基により随意に置換されたフェニルまたは二環式フェニルである。特定の実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、RmはC1-6アルキル、またはハロゲンで置換されたC1-6アルキであり;およびR3は、独立して、水素、C1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルキル、ハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、あるいはC3-10シクロアルキルであり;または随意に、RmとR3は、5~7員の炭素環式化合物を形成するように結合され;nは、0-4である。特定の実施形態において、化合物は、構造を有し、ここで、R3は水素またはハロゲンであり;およびZはNH、Sまたはゼロである。別の実施形態において、化合物は以下から選択される。用語線維症または繊維組織を形成する障害は、本明細書に使用されるように、細胞及び/又はフィブロネクチン及び/又はコラーゲンの異常な蓄積及び/又は増加した繊維芽細胞の動員に関係する症状を指し、限定されないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの個々の器官または組織の線維症を含む。線維症を伴う典型的な疾患、障害または疾病は、限定されないが、以下を含む:線維症に関係する肺疾患、例えば、特発性肺線維症、関節リウマチなどの全身性炎症性疾患に付随して起こる肺線維症、硬皮症、狼瘡、特発性間質性肺炎、放射線誘発線維症、慢性閉塞性肺疾患COPD、硬皮症、慢性喘息、珪肺症、石綿誘発肺又は胸膜線維症、急性肺障害および急性呼吸窮迫細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、通風装置誘発性、非肺敗血症誘発性および吸引誘発性;損傷/線維症腎線維症に関係する慢性腎症、例えば狼瘡および硬皮症などの全身性炎症性疾患に付随して起こる糸球体腎炎、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症、高血圧、異型移植およびアルポート;腸線維症、例えば硬皮症および放射線誘発性腸線維症;肝臓線維症、例えば肝硬変、アルコール誘発性肝臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎NASH、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変症、感染またはウイルス誘発性肝臓線維症例えば、慢性HCV感染、および自己免疫性肝炎;頭および首の線維症、例えば、放射線によって引き起された;角膜の瘢痕化、例えばLASIKレーザー光線による近視手術、角膜移植、および線維柱帯切除術;肥大性瘢痕およびケロイド、例えば、火傷誘発性または外科的;および他の線維症の疾患、例えばサルコイドーシス、硬皮症、脊髄損傷/線維症、骨髄線維症、血管の再狭窄、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、ヴェーゲナー肉芽腫症、混合性結合組織病およびペーロニー病。1つの態様において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックキナーゼ阻害剤は、器官または組織の線維症を伴う、または器官または組織の線維症になる素質を有する哺乳動物に、線維症を処置するために使用される1以上の他の薬剤と共に投与される。1つの態様において、1つ以上の薬剤はコルチコステロイドを含む。1つの態様において、1つ以上の薬剤は免疫抑制剤を含む。1つの態様において、1つ以上の薬剤はB細胞アンタゴニストを含む。1つの態様において、1つ以上の薬剤はウテログロビンを含む。特定の薬学および医学用語製剤、組成物または成分に関する用語許容可能なは、本明細書で使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対する持続的な悪影響がないことを意味する。用語アンタゴニストは、本明細書に用いられるように、別の分子の作用または受容体部位の活性を減少、抑制、または妨げる化合物などの分子を表す。アンタゴニストは、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、不競合的アンタゴニスト、半アゴニスト、または逆アゴニストを含むが、これらに限定されない。競合的アンタゴニストは、内因性リガンドまたはアゴニストと同じ結合部位活性部位で受容体に可逆的に結合するが、受容体を活性化しない。アロステリック阻害剤非競合的アンタゴニストとしても知られているは、アゴニストから明確に分離された結合部位に結合し、他の結合部位を経由してその受容体に作用を及ぼす。非競合的アンタゴニストは、結合のためにアゴニストと競合しない。結合したアンタゴニストは、受容体のアゴニストの親和性を低下させるか、または、代替的に、アゴニストの結合後に受容体活性化に必要とされる受容体の構造変化を妨げてもよい。不競合的アンタゴニストは、分離したアロステリック結合部位に結合できるようになる前に、アゴニストによる受容体の活性化を必要とするという点で、非競合的アンタゴニストとは異なる。用語癌は、本明細書に使用されるように、制御されない方法で増殖し、幾つかの場合において、転移拡大する傾向がある細胞の異常な増殖を指す。癌の種類は、固形腫瘍膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織リンパ腫、卵巣、膵臓、または他の内分泌臓器甲状腺、前立腺、皮膚メラノーマの腫瘍、または、血液腫瘍白血病などなどを含むが、これらに限定されない。用語担体は、本明細書に使用されるように、細胞または組織へ化合物を組み込むのを促進する、相対的に無毒な化学化合物または薬剤を指す。用語同時投与などは、本明細書に使用されるように、一人の患者に選択された治療薬の投与を包含することを意味し、治療薬が同じまたは異なる投与経路によって、あるいは、同じまたは異なる時間に投与される、処置レジメンを含むように意図されている。用語希釈剤は、送達前に対象となる化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供できるので、化合物を安定させるために使用され得る。緩衝液中に溶解される塩これは、pHの制御または維持を提供することもできるは、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む、当技術分野における希釈剤として利用される。用語有効な量または治療上有効な量は、本明細書に使用されるように、処置されている疾患または疾病の1以上の症状をある程度和らげる、投与される十分な量の薬剤または化合物を指す。その結果、疾患の徴候、症状、または原因を減少および/または軽減され、あるいは、生物系の任意の他の所望の変化をもたらされ得る。例えば、治療上の使用のための有効な量は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。適切な有効な量は、いかなる個体の場合でも、用量増加試験などの技術を使用して定められてもよい。用語増強するenhannceまたは増強することenhancingは、本明細書に使用されるように、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加または延長させることを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語増強することは、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増加または延長させる能力を指す。増強させる有効な量は、本明細書に使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。用語キットおよび製品は、同義語として使用される。本明細書に開示される化合物の代謝物質は、化合物が代謝される時に形成される、その化合物の誘導体である。用語活性代謝物は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語代謝されるは、本明細書に使用されるように、有機体によって特定の物質が変化する限定されないが、加水分解反応および酵素により触媒される反応などを含む工程の全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、チトクロームP450は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および、遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書で開示の化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主から採取した組織サンプルの解析により、または、肝細胞と化合物のインビトロでのインキュベーションおよび得られた化合物の分析のいずれかにより、随意に同定される。用語薬学的な組み合わせpharmaceuticalcombinationは、本明細書に使用されるように、1以上の活性成分の混合または組み合わせから結果的に生じ、活性成分の固定されたおよび固定されない組み合わせの両方を含む、生成物を意味する。用語固定された組み合わせは、活性成分、例えば、化合物すなわち、本明細書に記載のアロステリックキナーゼ阻害剤と助剤の両方が、単一の実体または用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語固定されない組み合わせは、活性成分、例えば、化合物すなわち、本明細書に記載のアロステリックキナーゼ阻害剤と助剤が、特異的な時間制限の介入なく、同時に、平行して、または、連続して、別の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体に有効なレベルの2つの化合物を提供する。後者の用語はまた、カクテル療法、例えば、3以上の活性成分の投与にも当てはまる。用語医薬組成物は、化合物すなわち、本明細書に記載のアロステリックキナーゼ阻害剤と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および/または、賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する多数の技術は、次のものを含むが、これらに限定されない技術に存在する。即ち、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、および、局所への投与。用語被験体または患者は、哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー:ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および、他の類人猿およびサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどのような、げっ歯類を含む、実験動物を含む。一つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。用語処置するtreat、処置することtreating、および処置treatmentは、本明細書に使用されるように、疾患、障害または疾病の少なくとも1つの症状を軽減、緩和、または改善すること、更なる症状を予防すること、疾患または疾病を抑制すること、例えば、疾患または疾病の進行を停止すること、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病によって引き起こされる状態を和らげること、または、予防的および/または治療的のいずれかで、疾患または疾病の症状を止めることを含む。投与経路適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、および、局所投与を含むが、これらに限定されない。更に、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および、鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、しばしばデポ製剤または持続放出性製剤として、例えば、器官への直接的な化合物の注射を介して、全身よりもむしろ局所に投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植例えば、皮下または筋肉内にまたは筋肉内注射により投与される。さらに、他の実施形態において、薬は、標的とする薬送達系、例えば、抗臓器抗体organ-specificantibodyでコーティングしたリポソームにおいて、送達される。このような実施形態において、リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、または、中間放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与される。医薬組成物/製剤いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと処方される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤へと処理するのを促進する賦形剤および助剤を含む、1以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、従来の方式で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、および、賦形剤は、本明細書に記載の医薬組成物を処方するのに適したものとして使用される。Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,NineteenthEdEaston,Pa.:MackPublishingCompany,1995;Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania1975;Liberman,H.A.andLachman,L.,Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980;およびPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,SeventhEd.LippincottWilliamsWilkins1999LippincottWilliamsWilkins1999。本明細書に提供されるものは、化合物すなわち、本明細書に記載のアロステリックキナーゼ阻害剤、および、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または、担体を含む医薬組成物である。特定の実施形態において、記載の化合物は、化合物すなわち、本明細書に記載のアロステリックキナーゼ阻害剤が併用療法におけるように他の活性部分と混合される医薬組成物として投与される。本明細書に含まれるものは、下の区分およびこの開示の至る所にある併用療法で説明される、活性分子activesの全ての組み合わせである。特異的な実施形態において、医薬組成物は、1つ以上の化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックキナーゼ阻害剤を含む。医薬組成物は、本明細書に使用されるように、化合物すなわち、本明細書に記載のアロステリックキナーゼ阻害剤と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘安定剤、および/または、賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の実施形態において、医薬組成物は、有機体への化合物の投与を容易にする。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される処置方法または使用を行うことで、治療的に有効な量の化合物すなわち、本明細書に記載のアロステリックキナーゼ阻害剤は、処置されるべき疾患または疾病を有する哺乳動物に医薬組成物として投与される。特定の実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。特定の実施形態において、治療的に有効な量は、被験体の疾患の重症度、年齢、および、相対的な健康状態、使用される化合物の力価、および、他の因子に依存して変化する。本明細書に記載される化合物は、単一で、または、混合物の成分としての1以上の治療薬と組み合わせて使用される。1つの実施形態において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックキナーゼ阻害剤は、水溶液で処方される。特定の実施形態において、その水溶液は、ほんの一例であるが、ハンクス溶液、リンガー溶液、または、生理的食塩水などといった生理的に適合する緩衝液から選択される。他の実施形態において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックキナーゼ阻害剤は、経粘膜投与のために処方される。特定の実施形態において、経粘膜製剤は、浸透すべきバリアにとって適切な浸透剤を含む。本明細書に記載の化合物が他の非経口投与のために処方されるさらに他の実施形態において、適切な処方は、水溶性または非水溶性の溶液を含む。特定の実施形態において、そのような溶液は、生理学的に適合する緩衝液および/または賦形剤を含む。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、経口投与のために処方される。化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックキナーゼ阻害剤を含む本明細書に記載の化合物は、例えば、薬学的に許容可能な担体または賦形剤などと、活性な化合物を混合させることによって処方される。様々な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ほんの一例であるが、錠剤、粉剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む、経口の投与形態で処方される。特定の実施形態において、経口使用の医薬調製物は、1以上の固体の賦形剤を、本明細書中に記載されている1以上の化合物と混合することによって、随意に結果として得られた混合物を任意に粉砕することによって、および、錠剤または糖衣錠コアdrageecoresを得るために、必要に応じて、適切な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理することによって、得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトーゼ、ショ糖、マンニトール、または、ソルビトールを含む砂糖などの充填剤;次のものなどのセルロース製剤:例えば、トウモロコシデンプン、小麦澱粉、米澱粉、じゃが芋澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース;あるいは、次のものなど他のもの:ポリビニルピロリドンPVPまたはポビドンあるいはリン酸カルシウム。具体的な実施形態において、崩壊剤は任意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例ではあるが、架橋結合したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、あるいは、アルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩を含む。1つの実施形態において、糖衣錠コアや錠剤などの剤形は、1以上の適切なコーティングを提供する。具体的な実施形態において、濃縮糖液は、剤形をコーティングするために使用される。糖液は、ほんの一例ではあるが、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または、二酸化チタン、ラッカー溶液、および、適切な有機溶媒、または、混合溶媒などのさらなる成分を任意に含む。染料および/または色素は同様に、同定目的のため、コーティングに任意に加えられる。さらに、染料および/または色素は、活性な化合物の投与量の異なる組み合わせを特徴づけるため任意に利用される。特定の実施形態において、本明細書中に記載されている少なくとも一つの治療上有効な量の化合物は、他の経口剤形で処方される。経口剤形は、ゼラチン製の柔らかい密封されたカプセル剤のみでなく、ゼラチン製の押し込み型のカプセル剤、および、グリセロールやソルビトールなどの可塑剤を含む。具体的な実施態様において、押し込み型のカプセル剤は、1以上の充填剤と混合された活性成分を含む。充填剤は、ほんの一例ではあるが、ラクトース、でん粉などの結合剤、および/または、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および、任意に安定剤を含む。他の実施形態において、軟カプセル剤は、適切な液体中で溶解または懸濁された1以上の活性な化合物を含む。適切な液体は、ほんの一例ではあるが、1以上の脂肪油、流動パラフィン、または、液体ポリエチレングリコールを含む。さらに、安定剤が任意に加えられる。他の実施形態において、本明細書中に記載されている治療上有効な量の少なくとも一つの化合物は、口腔投与または舌下投与のために処方される。口腔投与または舌下投与に適した製剤は、ほんの一例ではあるが、錠剤、ロゼンジ剤、または、ゲル剤を含む。更に他の実施態様において、本明細書中に記載されている化合物は、ボーラス注入または持続注入に適した製剤を含む、非経口注入のために処方される。具体的な実施形態において、注入用製剤は、単位剤形で例えば、アンプルで、または、複数回用量容器で提供される。保存剤は任意に注入製剤に加えられる。更なる他の実施形態において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックキナーゼ阻害剤の医薬組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の、滅菌の懸濁剤、溶剤、または、エマルションとして、非経口注入に適した形態で処方される。非経口注入製剤は、懸濁剤、安定剤、および/または、分散剤などの処方剤formulatoryagentを任意に含む。具体的な実施形態において、非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性な化合物の水溶液を含む。更なる実施形態において、活性な化合物の懸濁剤は、適切な油性注入懸濁剤として調製される。本明細書中に記載されている医薬組成物で使用される適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ほんの一例ではあるが、ごま油などの脂肪油、または、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいは、リポソームを含む。1つの具体的な実施形態において、水性注入懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、または、デキストランのような懸濁剤の粘度を増加させる物質を含む。懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするため、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を任意に含む。代わりに、他の実施形態において、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水とともに構成するための粉末形態である。1つの観点では、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載された、または、当該技術で知られている、非経口注射のための溶液として調製され、自動注入器で投与される。米国特許番号4,031,893、5,358,489;5,540,664;5,665,071、5,695,472、および、WO/2005/087297に開示されたものなどの自動注入器各々の文献はそのような開示のための参照によって本明細書に組み入れられるが知られている。一般に、自動注入器はすべて、注入される化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックキナーゼ阻害剤を含む大量の溶液を含んでいる。一般に、自動注入器は、溶液を維持するためのリザーバーreservoirを含み、該リザーバーは、薬物を届けるための注射針との流体連通しており、さらに、自動的に注射針を展開させて、患者に注射針を挿入し、患者へ投与量を送達するための機構とも流体連通している。典型的な注入器は、1mLの溶液あたり、0.5mg乃至10mgの化合物すなわち本明細書に記載されるアロステリックなキナーゼ阻害剤の濃度で約0.3mLの溶液を提供する。注射器はそれぞれ、化合物を1回分だけ送達することができる。さらに他の実施形態において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックキナーゼ阻害剤が局所的に投与される。本明細書中に記載されている化合物は、溶液、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、または、軟膏といった様々な局所投与が可能な組成物へと処方される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、緩衝剤、および、保存剤を任意に含む。さらに他の実施形態において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックキナーゼ阻害剤は、経皮的な投与のために処方される。具体的な実施形態において、経皮製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し、ポリマーまたは粘着剤の中で溶解および/または分散した親油性エマルションまたは緩衝水溶液であってもよい。様々な実施形態において、このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、または、オンデマンド送達に合わせて構築される。更なる実施形態において、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックキナーゼ阻害剤の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの手段により達成される。特定の実施形態において、経皮的なパッチは、化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックキナーゼ阻害剤の制御送達を提供する。具体的な実施形態において、吸収速度は、律速膜rate-controllingmembraneを使用することで、または、化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルの中に閉じ込めることで低減される。代替の実施形態において、吸収促進剤は、吸収性を高めるために使用される。吸収促進剤または担体は、皮膚を介する通過を補助する、薬学的に許容可能な吸収性溶媒を含む。例えば、一つの実施形態において、経皮装置は、支持部材、任意に担体と共に化合物を含むリザーバー、任意に長時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための律速用バリア、および、皮膚に装置を固定する手段を含む包帯の形態である。本明細書に記載の経皮製剤は、当該技術分野で記載された様々な装置を用いて投与される。例えば、そのような装置は、限定されないが、以下を含む:米国特許第3,598,122号、米国特許第3,598,123号、米国特許第3,710,795号、米国特許第3,731,683号、米国特許第3,742,951号、米国特許第3,814,097号、米国特許第3,921,636号、米国特許第3,972,995号、米国特許第3,993,072号、米国特許第3,993,073号、米国特許第3,996,934号、米国特許第4,031,894号、米国特許第4,060,084号、米国特許第4,069,307号、米国特許第4,077,407号、米国特許第4,201,211号、米国特許第4,230,105号、米国特許第4,292,299号、米国特許第4,292,303号、米国特許第5,336,168号、米国特許第5,665,378号、米国特許第5,837,280号、米国特許第5,869,090号、米国特許第6,923,983号、米国特許第6,929,801号、および、米国特許第6,946,144号。本明細書に記載の経皮剤形は、当該技術分野では従来技術である、特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込んでもよい。1つの実施形態において、本明細書に記載される経皮的な製剤は、少なくとも3つのコンポーネント:1化合物すなわち、本明細書に記載されるアロステリックキナーゼ阻害剤の製剤;2浸透促進剤;および、3水性の補助薬を含む。加えて、経皮製剤は、例えば、ゲル化剤、クリーム、および軟膏基剤などの付加的な化合物但しこれらに限定されるわけではないをさらに含むことができる。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進するとともに皮膚から経皮製剤が取り除かれることを防ぐために、繊維裏地または不織布裏地さらに含む。他の実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は、肌への拡散を促進するために飽和状態または過飽和状態を維持する。他の実施形態において、化合物すなわち本明細書に記載されるアロステリックキナーゼ阻害剤は、吸入による投与のために処方される。吸入投与に適した様々な形態は、エアロゾル、ミスト、または粉末を含むが、これら限定されない。化合物即ち、本明細書に記載のアロステリックキナーゼ阻害剤の医薬組成物は、適切な噴霧剤例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他適切なガスを使用して、加圧包装またはネブライザーからエアロゾルスプレー提示形態で都合よく送達される。具体的な実施形態において、加圧されたエアロゾルの用量単位は、計量された量を送達するために、バルブを提供することによって決定される。特定の実施形態において、吸入器または注入器で使用するための、ほんの一例ではあるが、ゼラチンなどから成るカプセル剤および薬包は、化合物の粉末混合、およびラクトースまたはでん粉などの適切な粉末基剤を含み処方される。鼻腔内用の製剤は当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第4,476,116号、米国特許第5,116,817号、米国特許第6,391,452号に記載され、その各々は引用文によって特に組込まれる。化合物即ち、本明細書に記載のアロステリックキナーゼ阻害剤を含み、これら及び当該技術分野において周知の他の技術に従って調製される製剤は、ベンジルアルコール又は他の適切保存料、フルオロカーボン、及び/又は当該技術分野において既知の他の可溶化剤又は分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ansel,H.C.etal.,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,SixthEd.1995を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び製剤を、適切で毒性のない、薬学的に許容可能な成分を用いて調製する。これらの成分は、この分野において標準の参照である、REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY、21stedition,2005などの供給源において見出される。適切な担体の選択は、所望の鼻腔剤形例えば、溶液、懸濁液、軟骨剤、又はゲルの正確な性質に大きく依存している。鼻腔剤形は、一般的に活性成分に加えて、大量の水を含有する。pH調節剤、乳化剤又は分散剤、保存料、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝剤及び他の安定剤及び可溶化剤などの少量の他の成分も、同様に存在してもよい。好ましくは、鼻腔剤形は、鼻からの分泌物と等張である。吸入による投与のため、本明細書に記載の化合物は、エアロゾル、噴霧、又は粉末としての形態であってもかまわない。本明細書に記載の医薬組成物は、好適な噴射剤例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適な気体を用いて、加圧型パック又は噴霧器から送り出されるエアロゾルの噴霧という形状で効果的に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投与ユニットは、測定された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。例えば、ほんの一例として、インヘラー又は吸入器において使用するためのゼラチンのカプセル及び薬包を、ラクトース又はデンプンなどの、本明細書に記載の化合物の粉末混合物及び適切な粉末を含むように処方してもかまわない。更なる他の実施形態において、化合物即ち、本明細書に記載のアロステリックキナーゼ阻害剤は、ポリビニルピロリドン、PEGなどの合成ポリマーと同様に、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含む、浣腸剤、直腸ゲル剤、直腸気泡剤、直腸エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、または保持用浣腸剤などの直腸用組成物で処方される。組成物の坐薬形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わされて、最初に融解される。特定の実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる調製物へと処理するのを促進する賦形剤および補助剤を含む、1以上の生理的に許容可能な担体を使用して、任意の従来の様式で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、および賦形剤は、適切に、当技術分野で理解されているように任意に使用される。化合物即ち、本明細書に記載のアロステリックキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧迫の工程の手段などの、従来の方法で製造されてもよい。医薬組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含み、および本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物即ち、本明細書に記載のアロステリックキナーゼ阻害剤を、活性成分として含む。活性成分は、遊離酸形態もしくは遊離塩基形態、または薬学的に許容可能な塩の形態である。さらに、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、N-オキシド、多形体としても知られる結晶形態に加え、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。本明細書に記載される化合物の全ての互変異性体は、本明細書提示の化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態も含む。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるものと考えられる。更に、医薬組成物は、保存剤、安定剤、湿潤剤、もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤、および/または他の治療上有効な物質などの、他の薬用または医薬品、担体、アジュバントを任意に含む。本明細書に記載される化合物を含む組成物の調製の方法は、固体、半固体又は液体を形成するために、1以上の不活性な、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を用いて、化合物を調剤する工程を含む。固体組成物は、限定されないが、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤を含む。液体組成物は、化合物を溶解する溶液、化合物を含むエマルション、又はリポソーム、ミセル、又は本明細書に開示されるような化合物を含むナノ粒子を含む溶液を含む。半固体組成物は、限定されないが、ゲル、懸濁液及びクリームを含む。本明細書中に記載される医薬組成物の形態は、液体溶液または懸濁液、使用前に液体における溶解又は懸濁に適した固体形態、またはエマルションを含む。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤などの微量の非毒性の補助物質を任意に含む。いくつかの実施形態において、少なくとも化合物即ち、本明細書に記載のアロステリックキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物は、薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方に存在する液体の形態を実例として取る。一般的に組成物が溶液または懸濁液として投与されると、薬剤の第一の部分は溶液中に存在し、薬剤の第二の部分は液体マトリックス中の懸濁液中に、粒子形態で存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。特定の実施形態において、医薬品の水溶性懸濁液は、懸濁剤として1以上のポリマーを含む。ポリマーは、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、架橋カルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーを含む。本明細書中に記載されている特定の医薬組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマーアクリル酸ポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。医薬組成物はまた、化合物すなわち本明細書に記載のアロステリックキナーゼ阻害剤の溶解度を援助するために随意に可溶化剤を含む。用語可溶化剤は、一般的に、薬剤のミセル溶液又は真性溶液の形成をもたらす薬剤を含む。特定の許容可能な非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート80は、眼科用として許容可能なグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール400、およびグリコールエーテルのように、可溶化剤として役立つ。更に、医薬組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸;水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス-ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基;およびシトラート/デキストロース、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む、1以上のpH調整剤又は緩衝剤を含む。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のpHを許容可能な範囲で維持するのに必要とされる量で含まれる。更に、医薬組成物は、組成物の重量モル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするために必要な量の1以上の塩を任意に含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン又はアンモニウムカチオン及び塩化物アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン又は亜硫酸水素アニオンを有するものを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムを含む。他の医薬組成物は、微生物の活性を抑制する1以上の保存剤を任意に含む。適切な保存剤は、マーフェンmerfen及びチオマーサルなどの、水銀包含物質;安定した二酸化塩素;および塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。更なる他の医薬組成物は、物理的安定性を増幅するため、または他の目的のために、1以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン60水素化ヒマシ油;およびポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール10、オクトキシノール40を含む。更なる他の医薬組成物は、必要な場合に化学安定性を増幅させる1以上の抗酸化剤を含んでもよい。適切な抗酸化剤は、ほんの一例として、アスコルビン酸及び二亜硫酸ナトリウムを含む。特定の実施形態において、医薬品の水性懸濁液組成物は、単回用量用の再密閉できない容器に包装される。あるいは、複数回用量用の再密閉できる容器が使用され、この場合は、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。代替の実施形態において、疎水性医薬化合物用の他の送達系が利用される。リポソームおよびエマルションは、本明細書の送達用ビヒクルまたは担体の例である。特定の実施形態において、N-メチルピロリドンなどの有機溶媒も利用される。更なる実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、治療薬剤を含む固形疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの、持続放出系を用いて送達される。様々な持続放出物質が本明細書で役立つ。いくつかの実施形態において、持続放出カプセルは、数時間から24時間までの間、化合物を放出する。治療試薬の化学的性質と生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加方策が用いられてもよい。特定の実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、1以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および/または他の一般的な安定剤を含む。これら安定剤の例は、限定されないが、a約0.5から約2w/vのグリセロール、b約0.1から約1w/vのメチオニン、c約0.1から約2w/vのモノチオグリセロール、d約1mMから約10mMのEDTA、e約0.01から約2w/vのアスコルビン酸、f0.003から約0.02w/vのポリソルベート80、g0.001から約0.05w/vのポリソルベート20、hアルギニン、iヘパリン、j硫酸デキストラン、kシクロデキストリン、lペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、mマグネシウム及び亜鉛などの二価カチオン;またはnそれらの組み合わせを含む。<アッセイおよび臨床的な管理Mangement>特定の実施形態において、BRAFキナーゼを試験化合物と接触させ、CRAFのS338のリン酸化を監視することを含む、RAFキナーゼのアロステリック阻害剤を確認する方法が本明細書で提供され、ここで、接触されなかったBRAFキナーゼに関するCRAFのS338のリン酸化の減少は、試験化合物がBRAFキナーゼのアロステリック阻害剤であることを示す。特定の実施形態において、RAFキナーゼのアロステリック阻害剤は、BRAFキナーゼのアロステリック阻害剤である。特定の実施形態において、RAFキナーゼ例えばBRAFを試験化合物と接触させ、CRAFのS338のリン酸化を監視することを含む、眼を処置するための治療薬剤を確認する方法が本明細書で提供され、ここで、接触されなかったBRAFキナーゼに関するCRAFのS338のリン酸化の減少は、試験化合物が癌を処置できることを示す。幾つかの実施形態において、CRAFのS338のリン酸化を監視することを含む、化学療法chemotherapic処置における患者の薬理学の反応を監視する方法が本明細書で提供され、接触されなかったBRAFキナーゼに関するCRAFのS338のリン酸化の減少は、化学療法chemoehtrapic処置が、正のpositive薬理学的反応を有していることを示す。幾つかの実施形態において、癌処置の臨床的な管理のための予測的なバイオマーカーとして、pS338-CRAFの用途が提供される。特定の実施形態において、接触されなかったRAFキナーゼに関するCRAFのS338のリン酸化の減少は、前記癌処置から利益の可能性を示す。バイオマーカーは、患者が特定の処置のための良い候補であるかを測定するため、患者の疾患状態を特徴づけるために使用される前処置測定である。これらのバイオマーカーは予言的なバイオマーカーと呼ばれる。この開示で示されるように、接触されなかったRAFキナーゼに関するCRAFのS338のリン酸化は、癌増殖に相関する。RAFATPミメティックは、RAFpS338-CRAFを誘発し、従って癌細胞中のRAF二量体形成を誘発する。予測的なバイオマーカーとしてのpS338-CRAFの使用は、従って、臨床的な癌処置の管理を提供することができる。II型阻害剤は、イマチニブ1を有するAblおよびソラフェニブ2を有するB-RAFの共同結晶構造で見られるように、薬物選択用の新しいパラダイムを表わす。不活性のキナーゼ構成を安定させる手法は、DFG-out構成を安定させる、新しい阻害剤の発達をもたらしたLiu,etal.2006Naturechemicalbiology2:358-364,Okram,etal.2006Chemistrybiology13:779-786。以前に考察されたように、Raf-1活性化ドメインSS338/9AAの変異は、Raf-1/ASK1複合体形成を妨げるだけでなく、遺伝毒性のストレスからのbFGFを媒介としたEC保護を無効にする。従って、BRAFキナーゼを試験化合物と接触させ、CRAFのS338のリン酸化を監視することによって、ここで、接触されなかったBRAFキナーゼに関するCRAFのS338のリン酸化の減少は、試験化合物がBRAFキナーゼのアロステリック阻害剤であることを示す。<動物研究>全ての動物手順を、カリフォルニア大学サンディエゴ校の動物管理使用委員会theUniversityofCalifornia,SanDiegoInstitutionalAnimalCareandUseCommitteeによって認可された、プロトコルSO5018およびS06008の下で、すべての適切な規定上の基準に従って行なった。計算上のドッキング研究および化学合成。PDGFRβの分子モデリングおよび相同性のモデルを、以下の通りに記載する。全ての化合物を、市販の出発物質から合成し、スキーム、合成手順、および精製の詳細は、以下のように利用可能である。望ましい不活性の状態即ち、DFG-outにおいて活性化ループのDFGモチーフを含んでいたため、BAY43-9006ソラフェニブを有するB-RAFのX線結晶構造を、ドッキング研究のために選択した。さらに、この不活性の状態を、小分子によって安定させ、結果として、6とのドッキングのため、適切なリガンドに誘発された構成を提供する。InsightIIのドッキングのモジュールAccelrys、カリフォルニア州サンディエゴを、BAY43-9006ソラフェニブを有するB-RAFの以前に報告された共同結晶構造でリガンドドッキング研究を行なうために使用した。構造外のDFGを安定させることが、II型キナーゼ阻害様式にとって重要であるため、この不活性な構成を選択した。ドッキングの正確性の測定として、結晶構造からのリガンド、BAY43-9006を取り除き、この分子の2D構造からのドッキングを行い、質的に解釈した。PDGFRβキナーゼモジュールの相同性のモデルを、VEGFR2pdbID1Y6Bの結晶構造に基づいて作った。VEGFR2とPDGFRβは、キナーゼドメイン内の46の配列の同一性を共有する。相同性モデリングを、InsightIIプログラムAccelrys、カリフォルニア州サンディエゴの相同性のモジュールを使用して行なった。モデルは、その構造の後にprogramDiscoverAccelrys、カリフォルニア州サンディエゴによる、10,000の反復分子力学の最小化を受けた。この構造への化合物6のドッキングを、上述の通りに行った。<免疫沈殿と免疫ブロット法>bFGF、VEGFA、またはPDGF-BBでの刺激の後、細胞を氷冷のPBSを有する1Xで洗浄し、RIPA緩衝液で溶解した。VSMCsにおけるPDGFRβ自己リン酸化アッセイのため、溶解物からの500μgのタンパク質を、4°Cで1時間、3μgの抗-PDGFRβsc-432、SantaCruzBiotechnologyでインキュベートし、続いて、免疫沈殿のためにプロテインA/GビーズPierceにより一晩転がした。HUVECs内でのMAPKアッセイに関して、標準のSDS-PAGEおよび免疫ブロット法を、ホスホ-MEKS217/S221、ホスホ-MEKS298、ホスホ-ERKT202/Y204、ホスホ-C-RAFS259およびS338細胞シグナル伝達からすべて、マサチューセッツ州ダンヴァーズ、MEK1サンタクルーズ、ERK2SCおよびC-RAFSCに対する抗体を使用して行なった。PDGFRβ自己リン酸化アッセイに関して、PDGFRβsc-339、SCおよびHRP結合PY-20sc-508、SCに対する抗体を、PDGFRβとホスホ-チロシンレベルの各々の合計を検出するために使用した。HRP結合の最初の又は第2のAbsを、SuperSignalECLPierceにより検出した。<細胞生存率アッセイ>XTTアッセイのため、細胞を、96-ウェルプレート中で一晩成長させ、全てのアッセイを十分な血清および添加剤がある成長培地で実行した。化合物を、DMSO中で連続的に希釈し、次に培地においてさらに希釈して適切な濃度を得、一方で培地だけでの連続的な希釈に関連する沈殿を最小限にした。阻害剤を72時間加え、細胞の生存率を、フェノキシメトスルファートphenoxymethosulfateSigma-Aldrichを含むフェノールレッドフリーのDMEM培地に1mg/mlのXTT溶液Sigma-Aldrichを加えた後、450nmに定量した。用量反応曲線を、GraphPadプリズムソフトウェアを使用してプロットし、EC50を、このプログラムを使用して計算した。<内皮管形成のための星状細胞/内皮細胞共培養アッセイ>初期の継代p<5ヒトテロメラーゼの逆転写酵素肝臓の星状細胞星細胞、Dr.DavidBrennerからの寛大なギフトを、37°Cで2時間、10μg/mの赤い蛍光染料DiIC3BDBiosciencesで標識化する。星状細胞をPBS中で洗浄し、1:4の比率で初期の継代HUVECsp<5と混合し、M-199培地において3.75mg/mlの1型ラットテールコラーゲンマトリクスBDBiosciencesへ混合した。30μlのこの混合物を、半分の領域の96ウェルプレートの各々の容器に播種したCorning。コラーゲンが37°Cで30分間重合するのを許容し、100μlの完全なEBM-2培地を各々の容器に加えた。様々な阻害剤をDMSO中で連続的に希釈し、続いて、細胞の播種の後6時間、複製容器duplicatewellsに加えた。内皮管を、1つの容器当たり2μlのFITC標識化UlexeuropaeusレクチンVectorLabsを加えることにより、24時間で染色した。内皮管および星状細胞を、共焦点顕微鏡上の10xの目標により、48時間で画像化した。画像を、1つの容器当たり5つの領域にわたって集めた。管の長さを、複製容器から全てで10の顕微鏡視野のため、各々の管にMetamorphソフトウェアを使用して測定した。周皮細胞で覆われた管の長さを、周皮細胞接触を備えた、および備えていない管に関する管の長さ合計の比率から計算した。<血管新生のマウスMatrigel商標モデル>メスのNu/Nuマウスを、PBSまたは200ngのbFGFPeprotechのいずれかを含む側腹部における、成長因子により消耗されたマトリゲルBDBiosciences,カリフォルニア州サンノゼにより移植した。翌朝、マウスを、bid用量スケジュールbiddosingschedule上の腹膜腔内注入によって、6、対照化合物、又はビヒクル3.3のデキストロース中の10のHS-15で処置した。マトリゲルの移植後5日、マウスをFITCレクチンでテール静脈に注入し、プラグを採取して共焦点の顕微鏡検査によって画像化し、蛍光のマイクロプレートリーダTecanSystems,Inc.,カリフォルニア州サンノゼを使用して、氷冷のPBS内での均質化の後に定量した。免疫組織化学のため、マウスに、上述された同じ用量スケジュールでマトリゲルプラグを移植した。5日目に、プラグを切除し、5μmの切片を作った。切片を、核対比染色用のTO-PRO3Invitrogen,カリフォルニア州カールズバッドと同様に、TUNEL染色工程の間に免疫染色を加えたApoptagプロトコルに従って固定した。切片を、抗ホスホ-ERKT202/Y204細胞シグナル伝達および抗CD31、抗-Flk、抗-VE-カドヘリンすべてBDBiosciences,カリフォルニア州サンノゼからのもの、および抗エンドグリンMilliporeから成る内皮細胞混合物により標識化した。主要な抗体を1:100の希釈液に加え、対応する二次的な抗-ラットAbを1:250の希釈液に加えた。三色の画像を、共焦点の顕微鏡検査により作った。<同所性の膵臓癌モデル>膵癌の細胞株XPA1-RFPからの同所性のヒト膵臓癌異種移植片を、外科の同所性の移植SOIによってヌードマウスにおいて確立した。簡潔に、指数増殖段階における皮下のXPA1-RFP腫瘍を採取し、血清の無いRPMI培地において1mm3の小片に区分した。マウスに、2μl/gの投与量で筋肉内に注入される、50のケタミン、38のキシラジンおよび12のアセプロマジンagepromazinemaleateを使用して、麻酔をかけ、それらの腹壁をアルコールで殺菌した。その後、小さな切開を、皮膚と腹膜を通じて右の直腸傍の線において行った。膵臓の本体をさらし、1mm3の腫瘍断片を、単一の8-0ナイロン外科縫合Davis-Geck,Inc.Manati,PuertoRicoを使用して、膵臓に縫合した。その後、膵臓を腹部に戻し、腹膜と皮膚を、6-0のバイクリル外科縫合を使用して、2層で閉じた。SOIの後3日目に、動物は、12時間の間隔で、化合物、6200μlの全容積中の50mg/kgの投与量、またはビヒクル対照の毎日2回のIP注入により処置を始めた。動物を、MT-20光源OlympusBiosystemsPlanegg,GermanyおよびDP70CCDカメラOlympusCorp.Tokyo,Japanを含む、OlympusOV100小型動物画像システムOlympusCorp.Tokyo,Japanを使用して、SOIの後3日目から始まり、3日ごとにその重さを量り、画像化した。画像をすべて、フォトショップエレメント-4の使用により、コントラストと明るさのために処理した。測定をすべて、画像-Jソフトウェアを使用して行った。SOI後12日目に、動物を犠牲にし、それらの腫瘍を切除し、重さを量り、腫瘍容積を計算するために3次元で測定した。腫瘍容積を、式:容積=高さx幅x長さx0.52により計算した。その後、エクスビボの腫瘍を圧縮し、OV100を使用して画像化した。各々の腫瘍に関する合計の血管の長さを、画像-Jソフトウェアを使用して測定し、腫瘍容積で合計の腫瘍の血管の長さを割ることにより、血管密度に転換した。<同所性の腎細胞癌モデル>オスのNu/Nuマウスに、50mg/kgのケタミンおよび10mg/kgのメデトミジンの腹膜腔内注入で麻酔をかけた。小さな切開をマウスの左側腹部に沿って行い、腎臓をさらした。27ゲージのインスリンシリンジを、SN12C-RFP細胞の同所性の注入に使用した。20μlの1:1のPBS:マトリゲル混合物における100万の腫瘍細胞を、腎臓の被膜下のちょうど下で、腎臓の下側ポールlowerpoleに注入した。針を、目に見える疱疹が形成された後に取り除き、腫瘍細胞懸濁液の漏出は最小であった。腹壁を、腹膜を縫合して皮層をステープルで留めることにより閉じた。最小の漏出を伴う被膜下における注入時に目に見える疱疹を形成した動物を、有効性の研究に使用した。SN12C-RFP細胞の同所性の注入を伴うオスのNu/Nuマウスを、OlympusOV100小型動物画像システムを使用して画像化し、重量と画像結果に基づき、7日目にグループ分けした。マウスに、10のHS-15および3.3のデキストロース中の6で、毎日100mg/kgを経口投薬した。研究の終わりに、腎臓腫瘍を、RFP発現のためのOV-100システムにより画像化し、その後腎臓を切除し、重さを量った。腫瘍を有する腎臓と正常な腎臓の間の重量の違いを報告した。<新しい化合物の合成および特徴づけ><一般的な合成方法>特に断りのない限り、材料を商用の供給源から得、精製することなく使用した。真空内での溶媒の除去は、BuechiR-200回転蒸発装置およびWelch2025真空ポンプを使用する蒸留を指す。マイクロ波照射実験をすべて、専売のBiotageソフトウェアを含む標準構成におけるInitiator商標Biotageマイクロ波装置で実行した。反応を、5mLのEmrys商標マイクロ波バイアルで行なった。照射期間の後、反応槽を、ガス噴射冷却によって周囲温度にまで急速に冷却した1-2分。1Hおよび13CNMRスペクトルを、BrukerAMX-II500MHz分光計で記録した。プロトン共鳴を、テトラメチルシランTMSからの100万分の1ppmの低磁場において報告する。1HNMRデータを、多重度s一重項、d二重項、t三重項、q四重項、dd二重項の二重項、dt三重項の二重項、brs広範囲の一重項として報告し、ヘルツにおける定数とプロトンの数を組み合わせる。1Hおよび13CNMRスペクトルを、DMSO-d60.03v/vのTMSを有する99.96DMSO-d6において得た。1,2,4-トリアゾールに関する1HNMRスペクトルを、トリアゾール環のN-プロトンの急速な交換を誘発するために、80°Cで記録した。室温でのトリアゾール環のN-プロトンの中間から遅い交換intermediate-to-slowexchangeにより、ピークの広幅化を、周囲温度で記録される1Hおよび13CNMRスペクトルの両方において得た。データをすべて、Xwin-NMRソフトウェアにより処理した。高圧液体クロマトグラフィーを、151UV/Vis検出器を伴うGilsonUnipoint215LiquidHandler、およびSymmetryShield商標RP187um40x100mmのPrepPak登録商標カートリッジを有するWatersPrepLC商標40mmModuleを使用して達成した。高圧液体クロマトグラフィーによる化合物の精製を、溶媒A0.1のTFAを有する水における10の溶媒B0.1のTFAを有するアセトニトリルから、25分の100の溶媒Bまでの勾配を伴う、40mL/分の流量で行い、その後100の溶媒Bで5分溶出した。分析的な薄層クロマトグラフィーTLCを、商用のシリカプレートEMDChemicals、シリカゲル60F254、0.25nmの厚さ上で行った。化合物を紫外線254nmによって視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーを、CombiFlash登録商標Companion登録商標、TeledyneISCOにより、またはシリカゲルICNシリカ32-63D60Åを使用して行った。Micromass登録商標ZQ商標及び2996PDA検出器を有するWaters2795LC/MSを、反応の進行を監視し、生成物の純度を確認するために使用した。質量スペクトルを、エレクトロスプレイイオン化ESI陽性様式で得た。正確な質量を、AgilentESI-TOF質量分光計上で行なわれる、エレクトロスプレイイオン化ESI飛行時間TOF反射実験により測定した。サンプルに、4000VのESI電圧および200μl/分の流量で、TOF反射分析器においてエレクトロスプレーを行った。<インビトロでのキナーゼスクリーンおよび競合結合アッセイ>試験化合物と同様にソラフェニブを、インビトロジェンにかけ、それらのSelectScreen商標プロファイリングサービスを利用してスクリーンした。競合結合アッセイのため、試験化合物を、KINOMEscan商標技術を使用して、70の多様なキナーゼ標的に対し10μMでスクリーンしたAmbitBiosciencesKaraman,etal.2008Naturebiotechnology26:127-132。11点のKd曲線を、初期のスクリーン中に確認されたヒットhitsのため測定した。<細胞培養および細胞ベースのスクリーニング>継代<6で行われるすべての実験により推奨されるように、HUVECsおよびVSMCsLonza,Basel,Switzerlandを維持した。XPA1-RFPおよびSN12C-RFP細胞を、10のFBSで補足されるRPMIにおける標準培養条件下に維持した。XPA-1細胞は、ジョンホプキンズ大学のDr.AnirbanMaitraからのギフトであり、以前に記載されたようなTsuji,etal.2006Jop7:193-199、安定したRFP発現細胞を確立するため、レトロウイルスにより伝達された。細胞ベースのアッセイのため、下合流細胞sub-confluentcellsを、血清の無い培地で一晩欠乏し、阻害剤により前処理し、図の説明文に記載されるような成長因子により刺激した。免疫沈殿、免疫ブロット法、および抗体の説明を、本明細書に記載する。<ゼブラフィッシュ研究>遺伝子組み換えのTgfli1:EGFPゼブラフィッシュ胚を、www.zfin.orgから購入し、他で報告しLawson,etal.2002DevBiol248:307-318、Zebrafish-APracticalApproach,OxfordUniversityPress,2002に従って維持した。DMSO保存液中の化合物を、水へ直接希釈し、血管を、Nikonc1-si共焦点顕微鏡を使用して、GFP発現のために画像化した。アポトーシスを、以前に記載されたプロトコルを伴うStanton,etal.2006TheJournalofbiologicalchemistry281:28782-28793、Apoptagインサイツの赤色蛍光キットChemiconを使用するTUNEL染色によって測定した。<星状細胞/内皮細胞管形成アッセイおよびマウスマトリゲルモデル>このアッセイを、SI方法に記載の通りに行った。星状細胞は、Dr.DavidBrennerからのギフトであり、以前に記載されたSchnabl,etal.2002Laboratoryinvestigation;ajournaloftechnicalmethodsandpathology82:323-333。管形成のための3D-コラーゲンアッセイを、以前に記載されたとおりに行ったKoh,etal.2008Methodsinenxymology443:83-101。マウスマトリゲルモデルを、以前に記載されたとおりに行いEliceiri,etal.1999Molecularcell4:915-9245、免疫組織化学および動物投薬のさらなる詳細を、本明細書に見出すことができる。<同所性の膵臓癌および腎細胞癌モデル>以前に記載された6週齢のオスのネスチン-GFPのヌードマウスAmoh,etal.2005Cancerresearch65:5352-5357;Amoh,etal.2006JSurgRes132:164-169は、以前に記載されるようにKatz,etal.2003Cancerresearch63:5521-5525,39;Bouvet,etal.2002Cancerresearch62:1534-1540、及び本明細書で開示される更なる詳細において、XPA-1-RFP膵臓腫瘍細胞の外科の同所性の移植を受けた。腎細胞癌モデルを、以前に記載されたように使用しAn,etal.1999ClinExpMetastasis17:265-270、本明細書のさらなる詳細に記載する。<統計学上の計算>統計評価をすべて、NCSS2007統計ソフトウェアKaysville,UTを使用して行った。2つのグループ間の比較のため、両側t検定を、等しい変動を伴うデータに使用し、Aspin-Welch不等変動試験Aspin-WelchUnequalVarianceTestを、不等な変動を伴うデータに使用した。2つ以上のグループ間の比較のため、一元配置分散分析を使用した。P値を図の説明文で言及する。<実施例1:トリアゾール化合物6の調製>化合物6を、模式図4に従い、市販の4,6-ジクロロ-2-メチルチオピリミジンから調製した。化合物6.1を調製するため、4,6-ジクロロ-2-メチルチオピリミジンを、密封管内のTHFにおけるアンモニアと反応させ、良い収量で4-アミノ-6-クロロ-2-メチルチオピリミジンを提供した。結果として生じる化合物のアミノ基を、BOCなどの適切な保護基により保護し、化合物6.1を得た。その後、化合物6.1を、塩基が存在する状態で、メチル4-ヒドロキシベンゾアートと反応させ、アミンで保護した中間体2を得て、それは、酸性の条件下の脱保護により、メチル4-6-アミノ-2-メチルチオピリミジン-4-イルオキシベンゾエート3を得た。メタノール中のヒドラジン水和物との化合物3の反応は、良い収量で4-6-アミノ-2-メチルチオピリミジン-4-イルオキシベンゾヒドラジド6.4を提供した。その後、ヒドラジドを、塩基が存在する状態でSメチルN-[3-トリフルオロメチル-フェニルチオ尿素と反応させ、化合物6を得た。<実施例1-1:4-アミノ-6-クロロ-2-メチルチオピリミジンの調製>実験手順:2LのオートクレーブへTHF中のアンモニアを入れ、4,6-ジクロロ-2-メチルチオピリミジンをゆっくり加える。50-60°Cにまで反応混合物を加熱し、3-4時間、50-60°Cで反応を維持する本来備わっている圧力Inbuiltpressure7-8kg/cm2。TLCによって反応の進行を確認する。完了に際して、反応を25-35°Cにまでもたらした。真空下で反応混合物を濃縮する。ヘキサンを充填しcharge、25-35°Cで30-45分間撹拌する。固体を濾過し、ヘキサンで固体を洗浄する。水2X400mLで固体を洗浄する。M.Cが2未満に達するまで、25-35°Cで固体を乾燥する。収量352.0g。収量の:97.77。HPLCによる純度:99.07。異なるアナログが使用されるとき、MeOHまたはジオキサンにおけるアンモニアなどの他の適切な条件を、従って使用することができる。<実施例1-2:4-アミノ-6-クロロ-2-メチルチオピリミジン、6.1の調製>実験手順25-35°Cで、4-アミノ-6-クロロ-2-メチルチオピリミジン及びTHFを、清潔で乾燥した丸底フラスコへ充填する。5-10分で、25-35°CでK2CO3ロットワイズlotwiseを加える。15-30分で、25-35°CでBoc無水物をゆっくり加える。15-30分間、25-35°Cで撹拌する。25-35°Cで、5-10分でDMAPをゆっくり加える。5-35°Cで1-2時間、反応質量を維持する。TLCによって反応の進行を確認する。完了に際して、酢酸エチルと水を充填する。10-15分間、25-35°Cで反応質量を撹拌する。水層と有機質層を分離する。飽和した塩化ナトリウム溶液で有機質層を洗浄する。硫酸ナトリウム上で有機質層を乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過して取り除く。酢酸エチルで硫酸ナトリウムを洗浄する。真空下で完全に有機質層を濃縮する。収量:632g。収量の:98.46.HPLCによる純度:77.98のDi-Boc化合物。11.49のMonoBoc化合物。あるいは、化合物6.1を、対応する4,6-ジクロロピリミジンまたは当該技術分野において既知の他の適切な方法に、BOC2NH陰イオンを加えることによって調製することができる。<実施例1-3:化合物2の調製>実験手順:25-35°Cで、清潔な乾燥したRBフラスコへ化合物6.1を充填する。25-35°Cで、RBフラスコへDMFを充填する。25-35°Cで、メチルヒドロキシルベンゾアートを充填する。25-35°Cで、RBフラスコへ1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCOを充填する。25-35°Cで反応質量を撹拌する。TLCによって反応の進行を確認する。TLCが従う場合、水ロット-1を加える。25-35°Cで1-2時間撹拌する。固体を濾過し、水ロット-2で固体を洗浄する。25-35°Cで固体を乾燥し、M.Cは3未満に達する。収量:680g収量の:80。HPLCによる純度:90.56。その他の適切なアミン塩基、好ましくは、第三級アミン塩基例えばDBU、ピリジン、DMAPを、良い収量を達成するために使用することができることが見出された。例えば、ピリジンを還流で18時間使用し、生成物の88の収量を得た。THFまたはアセトニトリルを、好ましいアセトニトリルで、DMFの代わりの溶媒として使用した。<実施例1-4:化合物6.3の調製>実験手順25-35°Cで、清潔な乾燥したRBフラスコへ化合物6.2を充填する。25-35°Cで、RBフラスコへDCMを充填する。0-5°Cまで、反応質量を冷却する。0-5°Cで、TFAあるいはジオキサン中のHClをゆっくり加える。25-35°Cまで、反応質量の温度を上げる。25-35°Cで18-20時間、反応質量を撹拌する。TLCによって反応の進行を確認する。TLCが従う場合、40°C以下に真空下で反応質量を蒸留する。25-35°Cで、ジイソプロピルエーテルを充填する。25-35°Cで30-45分間、撹拌する。固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルロット-2で固体を洗浄する。15分間、固体を空にするSuckdry。清潔な乾燥したビーカーへ湿った固体を充填する。25-35°Cで水ロット-1を充填する。飽和したsat.NaHCO3溶液により、反応質量をpH9-10にまでゆっくり調節する。25-35°Cで15-30分間、反応質量を撹拌する。固体を濾過し、水ロット-2で固体を洗浄する。一定の重量を得るまで、25-35°Cで固体を乾燥する。収量:160g収量の:88。HPLCによる純度:98.68。また、HCl/ジオキサン、HCl/MeOHなどの他の適切な条件を、Boc保護基を取り除くために使用することができることも見出された。<実施例1-5:化合物6.4の調製>実験手順25-35°Cで、清潔な乾燥したRBフラスコへ化合物6.3を充填する。25-35°Cで、メタノールおよびヒドラジン水和物あるいは無水ヒドラジンを充填する。還流まで反応質量を加熱する。9-10時間、還流で撹拌した。TLCによって進行を確認する。完了に際して、40-50°Cで、真空下で完全に溶媒から蒸留する。25-35°Cで、水ロット-1を充填する。25-35°Cで1時間、撹拌する。固体を濾過し、水ロット-2で固体を洗浄する。一定の量を得るまで、25-35°Cで固体を乾燥する。収量:191g。収量の:77。HPLCによる純度:99.54。<実施例1-6:化合物6の調製>実験手順25-35°Cで、清潔な乾燥したRBフラスコへ、トリフルオロメチルフェニルチオ尿素6.5を充填する。25-35°CでDCMとヨウ化メチルを充填する。還流まで反応質量を加熱する。3-4時間、還流で撹拌した。TLCによって進行を確認する。反応の完了に際して、40-50°Cで、真空下で完全に溶媒から蒸留する。N2雰囲気において、25-35°Cで上記の原料にアセトニトリルを充填する。化合物6.4および2,6-ルチジンを充填する。還流まで反応質量を加熱する。N2雰囲気において、16-17時間還流下で反応質量を維持する。TLCによって反応の進行を確認する。完了に際して、真空下で完全に溶媒から蒸留する。酢酸エチルロット-1において残留物を溶解する。水ロット-1で酢酸エチル層を洗浄する。10のクエン酸溶液で酢酸エチル層を洗浄する。水ロットLat-2で酢酸エチル層を洗浄する。硫酸ナトリウム上で酢酸エチル層を乾燥する。酢酸エチルロット-2で硫酸ナトリウムを洗浄する。50-55°Cで、真空下で合計の酢酸エチル層から蒸留する。固体を濾過し、水ロット-2で固体を洗浄する。一定の量を得るまで、25-35°Cで固体を乾燥する。収量:245g粗生成物。HPLCによる純度:86.4。適切な塩基の使用が、収量と純度を大きく改善することが見出された。例えば、DMF内でのCs2CO3の使用は、生成物をもたらすことができず、5時間還流での溶媒/塩基のようなピリジン5eqの使用は、55の収量をもたらし、取り除くのが難しい等配電子のオキサジアゾールアナログで汚染した。ルチジンを伴う本明細書において発展した条件は、オキサジアゾールアナログの形成を抑えて、対照の化合物を調製する効果的で経済な方法を提供する。反応に関する他の適切な溶媒は、アセトニトリル、DMF、N-メチル-ピロリド-2-オンNMP、tBuOHまたはiPrOHであってもよい。<実施例2:化合物6のメシル酸塩>メシル酸塩を、ほぼ同じ収量を伴う未精製の又は精製された化合物6から調製した。分析データは、一水化物溶媒和物を伴うビス-2メシル酸塩を示す。手順25-35°Cで、清潔な乾燥したRBフラスコへ未精製の化合物6を充填する。25-35°Cで、RBフラスコへメタノールロット-1を充填する。25-35°Cで10-15分間、撹拌する。25-35°Cで、メタンスルホン酸をゆっくり加える。25-35°Cで3-4時間、反応質量を撹拌する。固体を濾過し、冷却したメタノールロット-2予め冷却されたで固体を洗浄する。一定の重量を得るまで、25-35°Cで固体を乾燥するHPLCによる純度:94.5。25-35°Cで、清潔な乾燥したRBフラスコへ固体を充填する。25-35°Cで、メタノールロット-3を充填する。25-35°Cで1-2時間、撹拌する。固体を濾過し、冷却したメタノールロット-4予め冷却したで固体を洗浄する。一定の重量を得るまで、25-35°Cで固体soldを乾燥する。収量:38g。HPLCによる純度:98.2。メシレート含有量:33.28ビスメシレート。含水量:6.08一水和物<実施例3:ピリジンヒドラジド前駆物質44の調製>化合物42を、塩基性条件例えば、2-6-ルチジンまたはDABCO下で、メチル3-メルカプトベンゾアート41および化合物42から調製する。その後、化合物43のエステル官能基を、最初にヒドラジドに転換しヒドラジン反応、次に、Boc保護基を、酸性条件例えばTFA下で脱保護し、化合物44を得る。<実施例4:キナゾリンヒドラジド48の調製>化合物47を、塩基性条件例えば、2-6-ルチジンまたはピリジン下で、メチル4-ベンジルオキシカルボニルアミノベンゾアート45及び化合物46から調製する。その後、化合物47のエステル官能基を、最初にヒドラジンによりヒドラジドに転換し、次に、Cbz保護基を、水素付加条件下で脱保護し、化合物48を得る。<実施例5:トリアゾール49の調製>トリアゾール化合物49を、化合物48から実施例6に記載されているような同様の条件下で調製する。<実施例6:選択的なII型PDGFRβ/B-RAF阻害剤の設計>PDGFRβおよびB-RAFキナーゼドメインの全体的な相同性が、比較的低い29.1の相同性および47.3の類似性、図6Aを参照一方で、これらの2つのキナーゼは、構造上関連するII型ポケットを特色とし、ATPポケットを回避する間に、これらおよび他のキナーゼの不活性の構成におけるアロステリック部位に適合するためのアミノトリアゾールの足場の設計を誘導する図1A。アミノトリアゾールベースの化合物を、血管平滑筋細胞VSMCにおけるPDGF-BB-媒介性PDGFRβ自己リン酸化および内皮細胞ECにおける成長因子を媒介としたMEKおよびERKリン酸化を抑える能力のため、主要なヒト細胞ベースのアッセイにおいてスクリーンした図1BおよびC。構造活性相関は、細胞ベースのPDGFRβおよびRAFの阻害のための重大な置換基を実証し図1D、さらに本明細書に記載される。その後、活性化合物を、セグメント間の血管の成長を評価することにより、発育途上のゼブラフィッシュ受精後20-48時間hpfからにおける抗血管原性の活性のためにスクリーンした図3。細胞ベースの及びゼブラフィッシュのスクリーニングと同様に、分子モデリング、化学合成の連続的な一巡を、活性分子を精製するために行なった。<実施例7:細胞の生存率に対する化合物の効果>VSMCまたはEC生存率に対する化合物3対6の効果を、化合物3がPDGFRβを阻害し、一方で化合物6がRAFとPDGFRβの両方を阻害したため、試験した図1DのSARを参照。化合物6は、0.59μMのEC50でVSMC生存率を阻害し、一方で3は、15.0μMのEC50を生成した図1E。イマチニブそのキナーゼ標的中のPDGFRβは、試験される最も高い濃度20μMでのVSMC生存率の任意の阻害を実証しなかった。化合物6は、0.54μMのEC50で内皮細胞生存率を阻害し、3は、メチルチオール群および両方のPDGFRβおよびp-MEK阻害活性は、観察される細胞毒性効果に重要であることを実証する我々のSARを確認する、18.04のμMのEC50を生成した図1F。興味深いことに、ソラフェニブ、II型およびATP競合的結合特性の両方を有するRAF阻害剤は、ソラフェニブが、この細胞ベースのアッセイにおいて6より25倍有力でなかったことを示すECの生存率で、13.24μMのEC50を生成した。<実施例8.インビトロでの化合物6とソラフェニブの比較>化合物6とソラフェニブを、ソラフェニブによって阻害される様々な標的から成る、インビトロでのATP依存性キナーゼアッセイのパネルにおいて、さらに比較した。化合物6は、10μMでも、他のものと同様に、以下の活性キナーゼ:B-RAF、C-RAF、VEGFR1、VEGFR2、Flt3、Kit、及びPDGFRβの何れも阻害しなかった表1。化合物6が相互作用のために酵素の不活性の構成を必要とする場合、これは驚くべきことではない。対照的に、ソラフェニブは、VEGFR2および他のいくつかの受容体チロシンキナーゼに加えてB-RAFおよびC-RAFのキナーゼ活性を阻害するが、一方で化合物3は、6のように、試験される活性キナーゼの何れも阻害しなかった。<表1:化合物3、6、及びソラフェニブを比較するインビトロでのキナーゼパネル>次に、化合物6を、カイノームの多様なファミリーメンバーを表わす70のキナーゼ不活性のものとして大多数を伴うに対して、競合結合測定法KaramanMW,etal.Naturebiotechnology200826:127-132で分析した図2及び表2。他のII型阻害剤、イマチニブおよびソラフェニブに関連して、化合物6は、改善された選択性を表示し、それはキナーゼの樹状図上で表わされる図2。キナーゼの中で、化合物6は、それぞれ52および170nMでのFlt3およびc-Kitと同様に、それぞれ300および520nMのKdsを有する単なるPDGFRαおよびβを阻害した表3。CDKのパネルを試験し、弱い結合をCDKL25.1μMおよびCDK117.5μMにより観察した。化合物6がこのアッセイにおいてRAFを阻害しなかった一方、このアッセイで使用されるRAF構築物が、アロステリック立体構造に影響を及ぼし得るN-末端調節性ドメイントランケーションN-terminalregulatorydomaintruncationを有するため、このことは驚くものではない。<表2:図2を構築するために使用されるAmbitBiosciencesでのKINOMEscanプロファイリングアッセイにおける、10μMの化合物6でスクリーンされるキナーゼ><表3.競合結合アッセイKINOMEscanにおける化合物6のカイノーム特性>化合物6は、競合結合アッセイにおいて切断型RAFを阻害しなかったが、それは、B-RAFV600Eの構成的に活性な変異体を発現する細胞におけるERKT202/Y204のリン酸化を完全に乱し、化合物6が細胞においてRAFを標的とする補足を提供した。代わりに、化合物6は、内皮細胞図7Eにおける又はインビトロでの表2FGFR1またはVEGFR2のいずれかの活性化を阻害しなかったが、血管平滑筋細胞におけるPDGFRβの活性化を阻害した図1Bおよび図7E。bFGFまたはVEGFAで刺激されたECにおいて検査されたホスホ-部位の概要は、表4に見出される。<表4:化合物6の細胞ベースのプロファイリング>HUVECsを1時間、化合物6で前処理し、5分間bFGFで刺激した。PDGFRβに関して、HUVECがこの受容体を発現しないので、VSMCを1時間、化合物6で前処理し、7分間PDGF-BBで刺激した。<実施例9:化合物6のリン酸化分析>RAFに関する化合物6の特異性を、RAF活性化ドメイン内及び該ドメイン外の両方の特異的なリン酸化部位に対するその効果を評価することにより、さらに分析した。bFGFおよびVEGFの両方は、C-RAFの活性化ドメイン内のセリン338のリン酸化を引き起こしPAKによる、一方でC-RAFのアダプタータンパク質14-3-3への結合を媒介するセリン259RommelC,etal.Oncogene199612:609-619を、構成的にリン酸化する図7C。化合物6は、S338リン酸化を選択的に遮断するが、S259に影響を及ぼさず図7C、RAFとのその相互作用が、優先的にその活性化ドメインに影響を及ぼすことを示す。重要なことに、化合物6がこれらの細胞におけるMEKS298の上のPAK媒介性リン酸化を遮断しなかったので、化合物6はPAKを阻害しなかった図1C。<実施例10:RAFのヘテロ二量体化に対する化合物6の効果の評価>最近の研究は、ヘテロ二量体化がB-RAFおよびC-RAFの両方の活性を劇的に増加させるため、効果的なMAPKシグナル伝達のためのB-RAF/C-RAFヘテロ二量体化の重要性を実証するRushworth,etal.2006MolCellBiol26:2262-2272;Weber,etal.2001CancerRes61:3595-3598。更に、B-RAFの開構成を誘発する一定の変異は、癌細胞におけるC-RAFに構成的に結合することを促進し、lpこのヘテロ二量体化は、C-RAFおよびMEKシグナル伝達を活性化するGarnett,etal.2005Molecularcell20:963-969。これは、細胞におけるRAFの活性を乱すための興味深い標的として、RAFのヘテロ二量体化を定義する。RAFのヘテロ二量体化に対する化合物6の効果を評価するために、内因性のRAFのヘテロ二量体化を、bFGFまたはVEGFで細胞を刺激することにより、ECにおいて誘発し、化合物6がこの複合体の形成に影響を与える能力を研究した図7D。化合物6での細胞の処置は、どちらかの成長因子に反応するERKリン酸化と同様に、このヘテ二量体形成も完全に阻害し、一方で化合物3は効果がなかった図7D。加えて、MEK阻害剤、U0126は、予想通りにERKのリン酸化を阻害したが、成長因子の刺激のみで達成された上記のRAFのヘテロ二量体化を大幅に増加させ、MEK阻害時のフィードバックループの可能性を示唆する。化合物6が、bFGFまたはVEGFで刺激される内皮細胞中のMEKおよびERKのリン酸化を阻害するという所見図1Cは、化合物6が細胞中のB-RAFおよびC-RAFの両方を標的とし、RAFヘテロ二量体化を乱すことによるMAPKシグナル伝達の阻害は、B-RAFおよびC-RAFの代償的な役割に対処する、理想的な機構かもしれないという証拠を提供する。<実施例11:ゼブラフィッシュ胚形成中の新しい血管成長に対する化合物6の効果の分析>化合物6の効果を、ゼブラフィッシュ胚形成中に新しい血管成長に対するその機構的な影響を評価するためにさらに分析した。化合物6水中で1μMにより処置される胚において、内皮細胞は、対照動物で典型的に観察されるように、背部大動脈から離れて遊走するが、48hpfまで、それらは成熟したセグメント間の血管を形成することができず、ヘッド領域図3A内の発達する血管構造に同様に影響を与え、一方でB-RAFではなくPDGFRβを阻害する化合物3は効果がなかった。処理の後、現れる血管は非常に混乱し、血流を支持する能力を欠いた。対照的に、化合物3で処理された魚は、10μMまででさえ、処理されない対照と見分けがつかなかった図3A。図2で使用される競合結合アッセイにおいて、化合物3がFlt3、KIT、PDGFRαおよびPDGFRβそれぞれに対して、1.4、3.7、32および40nMのKdsをそれぞれ有していることに留意することが重要である。化合物3が、ゼブラフィッシュの発展的な胚発生モデルにおける血管新生の阻害に効果がないため、Flt3とKITが、血管形成において役割を果たさないことは明らかである。興味深いことに、SU5416Semaxanib12、VEGFR2阻害剤は、テールにおける内皮細胞遊走および新血管新生を完全に乱す間に、これらの動物における眼の血管に最小の効果を及ぼし、VEGFが眼の血管の発達中に重要な役割を果たさないことを示唆する。<実施例12:血管新生に対する化合物6の一時的な効果の分析>血管新生に対する化合物6の一時的な効果を分析するために、ゼブラフィッシュを、18hpfにて化合物6で処置し、次に、内腔が生じ始めていたとともに、35hpfで分析した。化合物6は、35hpfにて血管に対する明らかな効果を示さなかった一方で、48hpfでの画像化は、化合物6が内腔形成における後期段階に影響を与えることを示唆する図3B。この次に、48hpfでTUNELにより染色したセグメント間のECによって示されるようなアポトーシスの誘発を行った図3B。対照的に、30hpfでの化合物6の追加セグメント間の血管構造が最初に確立される時には、血管の成長およびパターン化を抑止せず図3C、一旦内腔形成が開始されると、これらの動物における新血管が6の効果に抵抗力があることを示唆する。対照的に、ソラフェニブは新しい血管の形成を妨げるだけでなく、30hpfで追加された時に成熟したセグメント間の血管を乱した図3C。さらに、48-72hpfでの化合物6による胚の処置は、成熟したセグメント間の血管に影響を及ぼさず、ゼブラフィッシュはすべて生存可能であったが、一方でこの遅い時点でのソラフェニブによる処置は、試験されたすべての動物における死亡を誘発した図3D。従って、化合物6は、ソラフェニブが、致死率につながる胚発生中に複数の工程を抑えている間に、検知可能な毒性のない新血管新生における後期段階を乱すように思われる。<実施例13:PDGFRβとRAFの二重阻害による抗血管原性の効果の分析>血管新生阻害のためのPDGFRβおよびRAFの二重阻害のための必要条件を、ゼブラフィッシュモデルにおいて調べた。RAF阻害GW5074およびPDGFRβ阻害イマチニブの組み合わせのみが、化合物6に類似した表現型をもたらし、それにおいて、血管芽細胞は、背部大動脈と後基本静脈から遊走するが、血流を支持することができる開いた内腔を備えた機能的な血管を形成しない図4A。Tg:fli1-EGFPゼブラフィッシュ胚の代表的な画像は、5μMのイマチニブまたは1μMのGW5074がセグメント間の血管形成に効果を及ぼさず、開いた内腔を備えた機能的な血管が観察されることを実証する図4A。<実施例14:共培養血管新生アッセイ>実施例10の結果を検証するために、共培養血管新生アッセイを、PDGFRとRAFの阻害剤の類似の組み合わせを評価するために利用した。前記アッセイにおいて、HUVECを、3Dコラーゲンゲルにおける肝臓の星状細胞肝臓の類洞周囲腔において見出される周皮細胞と混合する。共培養は、図4B及びCで示されるように画像化され定量することができる周皮細胞接触星状細胞からので、内皮管を生成した。2.5μMの6での共培養の処置は、の周皮細胞で覆われた管の長さと同様に、両方の全体的な内皮管形成において、劇的な減少をもたらした図4BおよびC。両方ともPDGFRβ阻害剤である、2.5μMの3または1.0μMのイマチニブImの追加は、内皮管形成に影響を与えず、又は内皮管の周皮細胞被覆において著しい変化を引き起こす図4BおよびC。以前に確認されたRAF阻害剤、GW507413は、周皮細胞被覆又は管の長さだけに影響を与えなかったが、1.0μMのイマチニブとの組み合わせは、6と比較して、の周皮細胞で覆われた管の長さにおいて、同様の減少を生じた図4BおよびC。<実施例15:哺乳動物モデルにおける化合物6の抗血管原性の特性の評価>哺乳類モデルにおける化合物6の抗血管原性の特性を評価するために、マウスを、新血管新生を誘発するためにbFGFを含むマトリゲルで皮下注入し、50mg/kg,ip,bidで、化合物6により体系的に処置した使用される化合物6の投与量および製剤の薬物動態学の分析は、3.6μg/mlまたは7.7μMのCmax、11.5hに相当するT1/2、および14.7μgh/mlのAUC0-12hを示した。この投与量で、化合物6は、ビヒクル対照に関する血管新生を完全に遮断した図9A。インビボでのRAFシグナル伝達に対する化合物6の効果を監視するため、p-ERK免疫染色法の存在のためbFGFで刺激された組織の凍結切片を評価した。これら組織のbFGF刺激は、侵襲性内皮細胞及び間質細胞の両方において、激しいp-ERK染色をもたらした。これら細胞内でのp-ERK染色における抑制を観察したとともに、化合物6での動物の全身処置は、内皮細胞内のMAPK経路シグナル伝達を遮断した図9B。さらに、ビヒクルで処置されたマウスは、SMA陽性細胞において激しいp-PDGFRβY751を示し図9C、一方で、化合物6で処置されたマウスは、内皮細胞を囲む間質性のコンパートメントに関連する、p-PDGFRβY751シグナルにおいて、完全な抑制を実証した図9C。これら組織における新血管中での激しいTUNEL染色を観察したが、これらの血管に隣接している間質の細胞に関連する染色ほどではなかった図9D。化合物6は血管新生を遮断し、マウスにおけるRAF/PDGFRbを阻害した。それ故、化合物6は、活発に成長する血管における生存シグナルを乱す。<実施例16:同所性の膵臓癌モデルにおける腫瘍成長を予防するための化合物6の効果>XPA-1の膵臓の腫瘍異種移植片を発現するRFPを、発達する血管GFPおよび原発腫瘍RFPの両方の検出を可能にする、ネスチンGFP-マウスの膵臓へ移植した。動物を、ビヒクルまたは化合物650mg/kg、bidのいずれかにより全身的に処置し、それは、腫瘍断片の外科的な同所性の移植SOIの後3日目に始まる。腫瘍成長を、膵臓内の腫瘍移植からRFPシグナルを検出するため、OlympusOV100小型動物画像システムを使用する全身の画像化により、非侵略的に監視した。腫瘍成長を、SOI後12日でのビヒクル単独と比較して、化合物6で処置された動物において完全に抑えた。3匹の動物からの代表的な時間的経過画像側面図は、化合物6で処置された膵臓の腫瘍の成長を抑制し、RFPの強度を、ビヒクルで処置された動物と比較して、SOI後12日までに消失したことを実証する図5A。腫瘍表面積のプロットは、時間とともに、6で処置された動物と相対的なビヒクルで処置された動物における増加を明らかにする。明らかに、6は、このモデルにおける腫瘍成長を抑えたが、体重損失図5C又は検知可能な毒性示されないデータを引き起こさなかった。腫瘍成長に対する化合物6の効果を正確に測定するため、腫瘍を切除し、15日目に重さを計った。6で処置された動物は、ビヒクルで処置された動物に関して4.1mgの腫瘍重量と比較して、26.7mgの平均腫瘍重量を生じた図5D。この時に、GFPで標識化した血管を画像化し、腫瘍に関連する血管密度を、合計の血管の長さ対腫瘍容積の比率を測定することにより、定量した図5Eおよび5F。6で処置された腫瘍を、ビヒクルの処置に関して本質的にあまり血管新生化せず、GFPで標識化した腫瘍脈管構造の画像は、存在する血管の合計の著しい減少を示した図5E。平均の血管の長さ/腫瘍容積は、ビヒクルと6に関する0.2mm/mm3と比較して、それぞれ2.5mm/mm3であった図5F。これら結果は、化合物6が同所性の膵臓癌モデルにおける腫瘍成長を予防することを示す。<実施例17:経口投与後の腫瘍成長に対する化合物6の効果>経口投与後の腫瘍成長に対する6の効果を試験するため、RFPを発現するヒトSN12C腎臓細胞を、ヌードマウスの腎臓カプセルに注入し、腫瘍が7日間発達するのを許容した。化合物6を100mg/kgで投薬し、4.9μg/mlのCmax、6.1hのT1/2、および8.7μgh/mlのAUC0-24hを伴う都合のよい薬物動態を実証した。腫瘍成長の抑制を、6で処置された動物において容易に観察した図10A。26日目に、腎臓をこれら動物から切除し、腫瘍による重量を、各々の動物に関して腫瘍を有する腎臓の重量から、正常な腎臓の重量を控除することにより計算した。ビヒクル群の平均腫瘍量は、化合物6で処置された群に関する49±18mgと比較して、132±39mgであった図10B。これは、同所性の腎細胞癌モデルの腫瘍成長を予防する際に6の経口活性を実証する。<実施例18:ISV量に対する化合物6効果の定量化Quantificaiton>図3Aにおけるように処置されたゼブラフィッシュ胚の代表図画像は、Tg:fli1-EGFP胚のヘッド領域と体幹の領域の、合併段階およびGFP蛍光図を表わす。スケールバー=200μm。図8C図3Aにおけるように処置された胚からのISV量の定量化。図8D図3Bにおけるように処置された胚からのISV量の定量化。セグメント間の血管ISV量を測定するために、個々のISVを、Imaris対抗面countersurface/等位面の機能を使用して、デジタル技術で分離した。4つの独立した胚から30の独立したISVを、測定に使用した。/-semを報告した。<実施例19:マウスにおける内膜過形成に関する化合物6の効果>再狭窄は、血管内膜新生の過形成NIHとして記載された工程による、動脈の最終的な閉塞をもたらすバルーン血管形成及び/又はステント装着に一般に起因する工程である。動脈損傷の後、血管平滑筋細胞の過剰増殖が生じ、それは、PDGFRα/βEnglesbe,etal.2004JVascSurg39,440-6およびMAPK経路活性化Li,etal.2005Circulation111,1672‐8;Pintucci,etal.2006FasebJ20,398-400の両方に依存することが以前に示された。それ故、PDGFRβ/BRAF阻害の組み合わせは、NIHのための理想的な処置である。図1Eで示されるように、化合物6は血清の存在下でVSMC生存率を強力に阻害し、それ故、動脈のワイヤー損傷arterialwire-injuryのマウスモデルにおいて試験した。マウスの頚動脈をワイヤーで傷つけ、翌日、経口の胃管栄養によって100mg/kg,qdで処置した。ヘマトキシリンとエオジンで染色した、損傷した動脈の代表的な部分を図11A、血管内膜の/内側の比率を計算するために使用し、この計算は、動脈壁の内部の2つの層の厚さの測定であり、血管内腔の大きさと相関する。動脈損傷後1日に化合物6で投薬することにより、血管内膜の/内側の比率を徹底的に減少させた図11B。血管内膜の/内側の比率の縮小によって予想される通り、パーセント狭窄を、ビヒクル処置に関する化合物6の処置によって大幅に減少させる図11C。薬理学的なエンドポイントとして、最終的な投薬後4時間、代表的な動脈を切除し、溶解物を、活性化されたPDGFRβを検出するために免疫ブロットした。6によるマウスの処置は、ビヒクルで処置されたマウスと比較された時図11D、これら組織におけるPDGFRβ活性化を阻害し、インビボでの標的の阻害の後に経口投与を確認した。<実施例20:腫瘍細胞生存率を阻害するための化合物6の効果>化合物6を、正常な休止細胞に安全な濃度で、広範囲にわたる著しい腫瘍細胞の死滅または増殖阻害を有すると示した表5。データは、化合物6のEC50が、ソラフェニブより15-100倍強力な、広い範囲の腫瘍株100-600nMにあることを示した。化合物6はまた、野生型および突然変異体RAFの阻害によるPLX4032とMek阻害剤から、識別された機構を実証した。<表5:RAFおよびRASにより変異された及び変異されなかった腫瘍株における化合物6の強力な効果><実施例21:リンパ脈管新生の阻害のための化合物6の適用>リンパ脈管新生アッセイを、野生型のC57Bl/6マウスに食塩水または1mg/mlのVEGF-CRDSystems,Minneapolis,MNを含む、350μlの冷たいマトリゲルを皮下注入することにより行なった。VEGF-C移植されたマウスをその後、1日2回の200μlの食塩水、5.25mg/mlの化合物6またはビヒクル対照10のHS-15および3.33のデキストロースの腹膜腔内注射を毎日行うことによって処置し、それは1日目n=7に始まる。7日後、リンパ節を除去し、OCTに埋め込み、冷凍し、切断した。薄片5μmを、5分間氷冷のアセトンにおいて固定し、リン酸塩緩衝食塩水PBS中の0.1のトリトンX-100で透過処理し、室温で1.5時間、PBSで希釈された8の正常なロバ血清において遮断し、その後、4°Cで一晩、食塩水中で希釈した8の正常なロバ血清中の2μg/mlの抗マウスのLyve-1RDI-103PA50によりインキュベートした。広範囲な洗浄の後、スライドを、AlexaFluor488Invitrogenに抱合される、1μg/mlのクロス吸収cross-absorbedロバ抗ウサギIgGHLによりインキュベートした。スライドをDAPIで対比染色した。カバーガラスを、DakoCytomationの蛍光取付培地fluorescentmountingmediumDakoCorporation,Carpinteria,CAにより取り付けた。組織の切片/マウス当たり少なくとも5つの顕微鏡視野を、定量化研究用に分析した。結果を図12Aおよび12Bで示す。<実施例22:繊維症の処置のための化合物6の適用>化合物650mg/kg/日、経口を、ILDの新しい診断のための評価及び/又は処置を受ける、InterstitialLundDiseaseclinicに紹介された90の患者2つのグループ-薬物を有する45の患者およびプラセボを有する45人の患者を、繊維症の処置のために評価する。これは、推定された肺線維症/間質性肺炎IPF、UIP、NSIP、サルコイドーシス、過敏性肺炎、特発性器質化肺炎、薬物誘発性または他の特発性のILDのために紹介された患者を含むことができる。患者を処置の6カ月後に評価する。化合物6の処置を伴う患者は、プラセボ群に関する改善を見つける。<実施例23:腫瘍細胞上の化合物6の成長抑制特性>化合物6は、NCIの発展的な治療学プログラムによってNCI60パネルにおいてプロットされ、細胞株の全パネルにわたる強力な増殖阻害で490nMの平均成長抑制濃度GI50を実証した。図13Aを参照する。さらに、化合物6、35、または37を、細胞増殖アッセイにおいてソラフェニブ、PLX4720またはL779,450と比較した。発癌性のK-RASを内生的に発現するA549細胞を、一晩、低い血清DMEM0.5のウシ胎児血清において、2500細胞/容器の96-ウェルプレートに蒔いた。翌朝、化合物を、DMSO中で連続的に希釈して、新鮮なDMEM0.5の培地において再懸濁し、それは72時間細胞に加えられた。この時点で、細胞を固定し、増殖を、ブロモデオキシウリジンbromodeoxyuridingの取り込みBrdUELISA,Millipore,Inc.のためにELISAを使用して定量した。BrdUの取り込みは、S相の間に生じ、細胞増殖率を測定するための古典的な方法である。図14B-Cにおいて、BrdUの取り込みを、対照として0.1のDMSOで処置された細胞において生じる、BrdUの取り込みの割合として発現する。点線は、DMSOだけで処置された細胞の成長率を表わす。化合物6、35、または37は、すべて細胞増殖を阻害しinhibitor図13B、一方で、DMSOで処置された対照細胞と比較した時、市販のRAFの阻害剤ソラフェニブ、PLX4720、またはL-779,450はすべて、過剰増殖を誘発する図13C。<実施例24:CRAFS338の上でのリン酸化に関するソラフェニブとの、化合物6の比較>R40P細胞は、p16/Ink4a/ARFが失われている間に、K-rasG12Dを発現する、自発的な膵臓腺癌マウスモデルに由来する。R40P細胞を12時間欠乏させ、5μMでMEK阻害剤U0126、ソラフェニブ、および化合物3により12時間処置した。5、2.5および1.25μMの用量反応を、化合物6に使用した。この時に、細胞を溶解し、タンパク質レベルをBCA分析によって定量した。その後、溶解物をSDS-PAGEゲルに充填し、ウェスタンブロッティング用のニトロセルロースに伝送した。免疫ブロット法を以下の抗体で行なった:pMEK1/2S217/S221細胞シグナル伝達、pCRAFS338細胞シグナル伝達、および合計のCRAFBDBiosciences。化学発光Chemilluminescenceを、フィルム上の検出に使用した。我々が利用したすべてのATP競争的阻害剤は、CRAFS338上でのリン酸化の同様の誘発を実証する。図14は、ソラフェニブがCRAFS338上でのリン酸化の増加を誘発する一方で、化合物6がこの増加を促進しないことを示す。<実施例25:アロステリックRAF阻害剤化合物で処置されたXPA-1細胞の細胞周期および共焦点の顕微鏡検査分析>アロステリックRAFの阻害化合物6、ATP競争的阻害剤ソラフェニブ、MEK阻害剤PD0325901、化合物3またはパクリタキセルで処置されたXPA-1細胞の細胞周期および共焦点の顕微鏡検査分析。細胞周期分析は、化合物6の処置が、試験されたすべての腫瘍細胞株におけるG2/Mの抑止を引き起こし、抗有系分裂の薬剤パクリタキセルの活性を模倣し、一方でc-Kit、Flt-3およびPDGFRを阻害するが、RAFを阻害しない化合物3、化合物6の構造の類似体は、効果を示さなかった。図15Aおよび15Bを参照する。重要なことに、ソラフェニブまたはMEK阻害剤PD0325901での細胞の処置は、予想通りにERK阻害を引き起こしたが図示せず、有系分裂の進行に効果がなかった。細胞周期分析について、細胞は、各々の阻害剤の存在下で完全なDMEM10のFBSにおいて成長し、20時間の阻害剤処置の後に採取された。細胞周期分析を、フローサイトメトリー、その後のヨウ化プロピジウム染色によって行なった。細胞を採取し、氷冷のメタノールで固定し、10μg/mlのRNAseで45分間処理し、10μg/mlのPIを含むPBSにおいて再懸濁し、フローサイトメトリーによって分析した。細胞周期分析を、5μMの濃度での化合物6、ソラフェニブ、またはMEK阻害剤PD0325901、または100nMでのパクリタキセルで処置された細胞において行なった。対応する共焦点の顕微鏡検査画像に関して、カバーガラスに付けられた細胞を、冷たいメタノールで固定し、0.1のトリトンX-100を含むPBSにおいて2分間透過処理し、PBSにおいて2のBSAを伴う室温で、60分間遮断した。細胞を、DNAを標識化する色素TOPRO-3Invitrogenと、核膜を標識化するラミンBSantaCruzを結合するDNAで染色した。抗ラミンB抗体を、室温で2時間、1:100の希釈液で使用した。PBSで数回洗浄した後、細胞を、1:300で希釈された二次的な抗体で、室温で2時間染色し、TOPRO-31:500Invitrogenで共同インキュベートco-incubatedした。サンプルを、Vectashieldhard-setmountingmediaVectorLaboratoriesに取り付け、最小のピンホール30μmを使用して、1.4NA60x油浸レンズを伴うNikonEclipseC1共焦点顕微鏡上で画像化した。画像を補足し、Z-C13.50画像化ソフトウェアNikon,Inc.を使用して処理した。スケールバー、10μm。<実施例26:化合物6の細胞周期分析>細胞周期分析をFACSによって行なった。図16を参照。グラフは、0.1のDMSO対照と比較して、5μMの化合物6での処置の後にG2/Mで阻止された細胞のを表わす。グラフは、ヒト結腸hCT-116、膵臓Mia-Paca2、FG、XPA-1、BXPC3、胸MB-MDA-231および脳U251の癌細胞株のG2/M定量化を描く。エラーバーはs.dを表わす。n=4。<実施例27:インビボでの黒色腫腫瘍成長に対する化合物6の分析>BRAFV600Eを発現する、ヒト1205Lu黒色腫細胞を、6-8週齢のメスのNu/Nuマウスの側腹部へ皮下に移植した。腫瘍細胞をトリプシン処理し、1:1のPBS:成長因子枯渇マトリゲルBDBiosciencesにおいて再懸濁し、1x10^6の細胞を含む50μlを、側腹部に注入した。腫瘍を有する過剰なマウスを利用し、6匹の動物のグループを、腫瘍の対称性に基づいて選択し、無作為化して、各々のグループに平均50mm3を与えた10日目。処置を、2週間24日目を通じて、ビヒクルまたは50mg/kgの化合物6、bid,ipにより、この時点で開始した。ビヒクルは、3.33のデキストロースにおける10のHS-15Solutol,BASF,Inc.として知られるであった。より小さな測定値が長さとして利用された場合、腫瘍成長を、3日ごとに精度カリパスで腫瘍の長さと幅を測定することにより、及び次の式:腫瘍容積=0.5長さ幅2を使用して、腫瘍容積を計算することにより監視した。図17は、化合物6がインビボでの黒色腫腫瘍成長を抑制することを実証する。<実施例28:インビボでの乳癌成長に対する化合物6の分析>腫瘍は、6-8週齢のメスのNu/Nuマウスの乳房の脂肪体に、MDA-MB231ヒト乳癌細胞50μlの無菌のPBSにおける1x106の腫瘍細胞を注入することによって発生した。腫瘍の成長を許容し、マウスを、100mm3の平均腫瘍容積を伴う2つのグループへ無作為化した。マウスに、ビヒクル10のHS-15、3.33のデキストロースまたは50mg/kgの化合物6を投薬したbid,ip。より小さな測定値が長さとして利用された場合、腫瘍成長を、2日ごとに精度カリプスで腫瘍の長さと幅を測定することにより、及び次の式:腫瘍容積=0.5長さ幅2を使用して腫瘍容積を計算することにより、監視した。図18Aにおいて、MDA-MB-231腫瘍を、3日間連続して処置し、腫瘍を最終的なビヒクルまたは化合物6投与の1時間後に切除し、CRAFS338の上でのリン酸化のために染色した。化合物6は、胸壁腫瘍におけるS338のリン酸化を明らかに阻害する。これは、pS338CRAFが、臨床設定における薬物の活性を測定するための潜在的なバイオマーカーとして機能し得ることを示唆する。スケールバー20μM。図18Bは、化合物6またはビヒクルでの処置の後の腫瘍成長特性を示す。化合物6は、ビヒクル処置と比較して、腫瘍成長を抑える。図18Cは、インビトロでのMDA-MB231細胞におけるpS338CRAFレベルを示す。細胞を、6時間5μMで、DMSOCtrl、化合物6、またはソラフェニブで処置し、細胞溶解物を、10のSDS-PAGE上で分解し、免疫ブロット法を、全て1:1000で希釈される、次の抗体:pS338CRAF細胞シグナル伝達、CRAFBDPharmingen、およびアクチンSigmaで行なった。細胞を、完全なプロテアーゼ阻害剤混合物Roche、50mMのNaF、および1mMのNa3VO4で補足され、及び4°Cで10分間、13,000gで遠心分離したRIPA緩衝液50mMのトリスpH7.4、100mMのNaCl、0.1のSDS、1.0のTritonX-100、1のデオキシコレートで溶解した。タンパク質濃度を、BCAアッセイによって測定し、30μgのタンパク質を10のSDS-PAGEゲルのレーンごとに充填した。図18Aにおける免疫組織化学を、同所性の異種移植片乳癌マウスモデルMDA-MB231からパラフィン包埋腫瘍の5μMの切片上で、製造業者の推奨VectorLabsに従って行なった。ホスホ-S338CRAF免疫組織化学的検査のため、抗原検索を、95°Cで20分間、シトラート緩衝液pH6.0において行なった。切片を、30分間0.3のH2O2で処理し、30分間正常なヤギ血清、PBSTにおいて、その後アビジンDにおいて遮断し、その後、遮断溶液において1:100で希釈されるpS338CRAFThermoScientificに対する主要な抗体で、4°Cで一晩インキュベートした。組織切片を洗浄し、その後1時間、遮断溶液中のビオチン化された二次的な抗体1:500,JacksonImmunoResearchでインキュベートした。切片を洗浄し、30分間ベクタステインABCVectorLabsでインキュベートした。染色を、ニッケルで増強したジアミノ-ベンジジン反応VectorLabsを使用して進行し、切片をヘマトキシリンで対比染色した。<実施例29:細胞の生存率アッセイ>腫瘍細胞A549図19A、T47D図19B、およびMDA-MB231図19Cを、完全な成長培地DMEM10のFBS、抗生物質/抗真菌剤、ファンギソン、L-グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、および非必須アミノ酸において、2500細胞/容器の96-ウェルプレートに蒔いた。細胞の成長を一晩許容し、その後、DMSO内の対応する化合物の系列希釈を、新鮮で完全な成長培地に加え、72時間細胞に加えた。細胞の生存率を、5mg/mlで4時間、細胞にMTTSigmaを加え、その後、培地を取り除き、結晶を可溶性にするため50μlのDMSOで各々の容器を再懸濁することにより、測定した。96-ウェルプレートを、560nmの吸収度でのプレートスキャン分光測光器BioTek上で読み取った。11ptの細胞の生存率曲線を、GraphPadソフトウェアを使用してプロットし、EC50sを、ソフトウェアおよび非線形回帰の特徴を使用して計算した。化合物37および化合物35などの化合物は、検査された各々の細胞株中の化合物6に関する大きく改善された効能を実証し、いくつかの例において細胞の生存率を阻害するために、1桁のnMのEC50sに至る。<実施例30:非経口組成物>注入による投与に適切な非経口医薬組成物を調製するために、100mgの化合物6の水溶性の塩をDMSO中で溶解し、その後、10mLの0.9無菌食塩水と混合する。混合物を、注入による投与に適した投与ユニット形態に組み込む。<実施例31:経口組成物>経口送達用の医薬組成物を調合するために、100mgの化合物6を750mgのスターチと混合する。混合物を、経口投与に適する、硬ゼラチンカプセルのような経口投与ユニットに組み込む。<実施例32:舌下硬ロゼンジ組成物>硬ロゼンジなどの、口腔送達用の医薬組成物を調合するために、100mgの化合物6を、420mgの粉末状の砂糖、1.6mLのライトコーンシロップ、2.4mLの蒸留水、及び0.42mLのミント抽出物と混合する。混合物を軽く混ぜ、型に流し込むことで、口腔投与に適したロゼンジを形成する。<実施例33:早く崩壊する舌下錠剤>速く崩壊する舌下錠剤を、48.5重量の化合物6、44.5重量の微結晶性セルロースKG-802、5重量の低置換ヒドロキシプロピルセルロース50yeyumlautm、及び2重量のステアリン酸マグネシウムの重量によって調製する。錠剤を、直接の圧縮によって調製するAAPSPharmSciTech.2007;812:783-90.。圧縮錠剤の全重量を150mgに維持する。製剤を、4.5分間、3次元の手動ミキサーlnversina登録商標,BioengineeringAG,Switzerlandを使用することにより、微結晶性セルロースMCCの合計量を備えた式Iの化合物の量と、低置換ヒドロキシプロピルセルロースL-HPCの量の3分の2と混合することにより、調製する。ステアリン酸マグネシウムMSのすべてと、L-HPCの量の残りの3分の1を、混合が終わる前の30秒で加える。<実施例34:吸入用組成物>吸入送達用の医薬組成物を調製するために、20mgの化合物6を、50mgの無水クエン酸及び100mLの0.9塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与に適切な、噴霧器などの吸入送達用ユニットに組み込む。<実施例35:直腸ゲル組成物>直腸送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの化合物6を、2.5gのメチルセルロース1500mPa、100mgのメチルパラペンmethylparapen、5gのグリセリン及び100mLの精製水と混合する。結果として生じるゲル混合物をその後、直腸投与に適切な、注射器などの直腸送達用ユニットに組み込む。<実施例36:局所ゲル組成物>医薬的局所ゲル組成物を調合するために、100mgの化合物6を、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのミリスチン酸イソプロピル、及び100mLの精製アルコールUSPと混合する。結果として生じるゲル混合物をその後、局所投与に適切な、チューブなどの容器に組み込む。<実施例37:点眼溶液組成物>医薬点眼液組成物を調合するために、100mgの化合物6を、100mLの精製水中の0.9gのNaClと混合し、0.2ミクロンのフィルタを用いて濾過する。結果として生じる等張液を、その後、点眼投与に適切な、点眼薬容器などの点眼用の送達ユニットに組み込む。<実施例38:鼻腔用スプレー溶液>医薬鼻腔用スプレー溶液を調製するために、10gの化合物6を、30mLの0.05Mのリン酸緩衝液pH4.4と混合する。溶液を、各々の適用のため、100yeyumlautlのスプレーを送達するように設計されたことを目指した鼻アドミニストレイターnasaladministratorに置く。本明細書に記載される実施例及び実施形態は、説明的な目的のためだけのものであり、当業者に示唆される様々な修正又は変更は、この出願の精神及び範囲、並びに添付の請求項の範囲内に含まれるべきものである。本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されている一方で、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは、当業者には明白であろう。多数の変更、変化、及び置換は現在、本発明から逸脱することなく、当業者によって想到されるoccurだろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これら請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造が、それによって包含されることが意図される。"