"式I[式中:それぞれのは独立してピロリジン-2-イル、2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、ピペリジン-2-イル、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチ-2-イル又はオクタヒドロ-1H-インドール-2-イルであり、ここで該複素環のそれぞれは場合により1個もしくはそれより多いハロゲン原子により置換されていることができ;Z...C...YはCR4=C-NH、NH-C=CH又はNH-C=Nであり;X1はCHであり、X2はCHであるか;あるいはX1はCHであり、X2はNであるか;あるいはX1はNであり、X2はCHであり;Wはカルボニル、スルホニル又はCR5R6であり;R及びR’は独立して-CR1R2R3、場合によりハロ及びメチルから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるアリールあるいはヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここでR1は、場合によりメトキシ、ヒドロキシル又はジメチルアミノで置換されていることができるC1-4アルキル;C3-6シクロアルキル;テトラヒドロピラニル;場合によりハロ、C1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシから独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基あるいは1,3-ジオキソラン基を形成する隣接環原子上の2個の置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロ又はメトキシで置換されていることができるベンジル;ヘテロアリール;及びヘテロアリールメチルから選ばれ;R2は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-4アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルC1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニルC1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノカルボニルアミノ、テトラヒドロ-2-オキソ-12H-ピリミジニル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル、モルホリン-1-イル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-7-イル及びイミダゾール-1-イルから選ばれ;そしてR3は水素又はC1-4アルキルであるか、あるいはCR2R3は一緒になってカルボニルを形成するか;あるいはCR1R3はシクロプロピル基を形成し;R4は水素、C1-4アルキル又はシアノであり;R5及びR6はそれぞれ独立してC1-4アルキルであるか;あるいはCR5R6は一緒になってC3-7シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフランを形成する]の化合物又はその立体異性体あるいは製薬学的に許容され得るその塩又は溶媒和物。それぞれのが独立してピロリジン-2-イル、2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル又はピペリジン-2-イルである請求項1に従う式Iの化合物。それぞれのが独立してピロリジン-2-イル又は2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルであり、ここで該複素環のそれぞれは場合により1個もしくはそれより多いハロゲン原子により置換されていることができる請求項1に従う式Iの化合物。Z...C...YがCH=C-NHである請求項1~3のいずれか1つに従う式Iの化合物。R及びR’が同じである請求項1~3のいずれか1つに従う化合物。R2がヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキル-カルボニルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニルアミノであり;特にR2がC1-4アルキルカルボニルアミノ又はC1-4アルキルオキシカルボニルアミノであり、R3が水素である請求項1~3のいずれか1つに従う化合物。R1がC1-4アルキル;メトキシ又はヒドロキシルで置換されたC2-4アルキル;ならびに場合によりハロ及びメチルから独立して選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるフェニルから選ばれる、特にR1が分枝鎖状C3-4アルキル;メトキシで置換されたC2-3アルキル;ならびに場合によりハロ及びメチルから選ばれる1個の置換基で置換されていることができるフェニルから選ばれる請求項1~3のいずれか1つに従う化合物。式Iaである請求項1~3のいずれか1つに従う化合物。請求項1~8のいずれかに従う化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。哺乳類におけるHCV感染の予防又は処置における使用のための請求項1~8のいずれかに従う化合物又は請求項8に従う製薬学的組成物。a請求項1~8のいずれか1つに記載の式Iの化合物及びb他のHCV阻害剤を、HCV感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として含有する製品。発明の記述1つの側面において、本発明は式I:[式中:それぞれのは独立してピロリジン-2-イル、2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、ピペリジン-2-イル、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル又はオクタヒドロ-1H-インドール-2-イルであり、ここで該複素環のそれぞれは場合により1個もしくはそれより多いハロゲン原子により置換されていることができ;Z...C...YはCR4=C-NH、NH-C=CH又はNH-C=Nであり;X1はCHであり、X2はCHであるか;あるいはX1はCHであり、X2はNであるか;あるいはX1はNであり、X2はCHであり;Wはカルボニル、スルホニル又はCR5R6であり;R及びR’は独立して-CR1R2R3、場合によりハロ及びメチルから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるアリールあるいはヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここでR1は、場合によりメトキシ、ヒドロキシル又はジメチルアミノで置換されていることができるC1-4アルキル;C3-6シクロアルキル;テトラヒドロピラニル;場合によりハロ、C1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシから独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基あるいは1,3-ジオキソラン基を形成する隣接環原子上の2個の置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロ又はメトキシで置換されていることができるベンジル;ヘテロアリール;及びヘテロアリールメチルから選ばれ;R2は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-4アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルC1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニルC1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノカルボニルアミノ、テトラヒドロ-2-オキソ-12H-ピリミジニル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル、モルホリン-1-イル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-7-イル及びイミダゾール-1-イルから選ばれ;そしてR3は水素又はC1-4アルキルであるか、あるいはCR2R3は一緒になってカルボニルを形成するか;あるいはCR1R3はシクロプロピル基を形成し;R4は水素、C1-4アルキル又はシアノであり;R5及びR6はそれぞれ独立してC1-4アルキルであるか;あるいはCR5R6は一緒になってC3-7シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフランを形成する]により示され得る、それらの可能な立体異性体を含む化合物あるいは製薬学的に許容され得るそれらの塩又は溶媒和物を提供する。他の側面において、本発明は式I’[式中:それぞれのは独立してピロリジン-2-イル、2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、ピペリジン-2-イル、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル又はオクタヒドロ-1H-インドール-2-イルであり;Z...C...YはCH=C-NH、NH-C=CH又はNH-C=Nであり;R及びR’は独立して-CR1R2R3、場合によりハロ及びメチルから選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるアリールあるいはヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここでR1は、場合によりメトキシ、ヒドロキシル又はジメチルアミノで置換されていることができるC1-4アルキル;C3-6シクロアルキル;テトラヒドロピラニル;場合によりハロ、C1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシから独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基あるいは1,3-ジオキソラン基を形成する隣接環原子上の2個の置換基で置換されていることができるフェニル;場合によりハロ又はメトキシで置換されていることができるベンジル;ヘテロアリール;及びヘテロアリールメチルから選ばれ;R2は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-4アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルC1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニルC1-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノカルボニルアミノ、テトラヒドロ-2-オキソ-12H-ピリミジニル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル、モルホリン-1-イル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチ-7-イル及びイミダゾール-1-イルから選ばれ;そしてR3は水素又はC1-4アルキルであるか、あるいはCR2R3は一緒になってカルボニルを形成するか;あるいはCR1R3はシクロプロピル基を形成する]により示され得る、それらの可能な立体異性体を含む化合物あるいは製薬学的に許容され得るそれらの塩又は溶媒和物を提供する。さらに別の側面において、本発明はHCVを阻害するための本明細書中で特定される式Iの化合物又はそのサブ-グループの使用に関する。あるいはまた、HCVの阻害用の薬剤の製造のための該化合物の使用を提供する。本発明の第1の態様において、それぞれのは独立してピロリジン-2-イル、2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル又はピペリジン-2-イルであり、ここで該複素環のそれぞれは場合により1個もしくはそれより多いハロゲン原子により置換されていることができる。本発明の第2の態様において、それぞれのは独立してピロリジン-2-イル又は2-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルであり、ここで該複素環のそれぞれは場合により1個もしくはそれより多いハロゲン原子により置換されていることができる。本発明の第3の態様において、Z...C...YはCH=C-NHである。さらに別の態様において、R及びR’は同一である。さらにもっと別の態様において、R2はヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルキル-カルボニルアミノ、C1-4アルキルオキシカルボニルアミノであり;特にR2はC1-4アルキルカルボニルアミノ又はC1-4アルキルオキシカルボニルアミノであり、R3は水素である。さらに別の態様において、R1はC1-4アルキル;メトキシ又はヒドロキシルで置換されたC2-4アルキル;ならびに場合によりハロ及びメチルから独立して選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるフェニルから選ばれる。特にR1は分枝鎖状C3-4アルキル;メトキシで置換されたC2-3アルキル;ならびに場合によりハロ及びメチルから選ばれる1個の置換基で置換されていることができるフェニルから選ばれる。さらに別の態様において、本発明は、HCV感染の処置又は予防あるいはその処置又は予防用の薬剤の製造における使用のための式Iの化合物あるいは製薬学的に許容され得るその塩、水和物又は溶媒和物を提供する。本発明に従う処置又は予防に関係する代表的なHCV遺伝子型には、遺伝子型1bヨーロッパで優勢及び1a北アメリカで優勢が含まれるが、これらに限られない。本発明は、処置又は予防の必要な患者に前記で定義した化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、特に遺伝子型1a又は1bのHCV感染の処置又は予防のための方法も提供する。本明細書で言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に立体異性体的に純粋なという用語は、少なくとも80の立体異性体過剰率すなわち最小で90の一方の異性体及び最大で10の他方の可能な異性体から最高で100の立体異性体過剰率すなわち100の一方の異性体及び他方の異性体なしを有する化合物又は中間体、さらに特定的には90から100までの立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には94から100までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には97から100までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。エナンチオマー的に純粋な及びジアステレオマー的に純粋なという用語は、類似して理解されるべきであるが、その場合には問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率に関する。本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体stereoisomericforms又は立体異性体stereoisomersは、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーを、光学的に活性な酸もしくは塩基とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。その例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。式Iの化合物のジアステレオマー的ラセミ体を、通常の方法により別に得ることができる。有利に用いることができる適した物理的分離法は、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィー又は超臨界流体クロマトグラフィーである。前記で定義された式Iの化合物及び式Iの化合物のサブグループは、いくつかのキラリティーの中心を有する。興味深いのは、2-炭素原子におけるピロリジン環のステレオジェン中心である。この位置における立体配置は、L-プロリンに対応するもの、すなわち又はD-プロリンに対応するもの、すなわちであることができる。特に興味深いのは、式Iaさらに特定的にに従う本明細書で定義される式Iの化合物又はそのサブグループである。基-CR1R2R3の立体配置も興味深い:R1が場合によりメトキシ、ヒドロキシル又はジメチルアミノで置換されていることができるC1-4アルキル;C3-6シクロアルキル;及びテトラヒドロピラニルから選ばれる場合、S-立体配置が好ましい;R1が場合によりハロ、C1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシから独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基あるいは1,3-ジオキソラン基を形成する隣接環原子上の2個の置換基で置換されていることができるフェニル;及びヘテロアリールから選ばれる場合、R-立体配置が好ましい。製薬学的に許容され得る付加塩は、式Iの化合物又はそのサブグループの治療的に活性な無毒性の酸及び塩基付加塩の形態を含む。興味深いのは、本明細書で特定される式Iの化合物又は式Iの化合物のサブグループの遊離の形態、すなわち非-塩形態である。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、そのような適した酸を用いる塩基形態の処理により簡単に得ることができる。適した酸は例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸;あるいは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸すなわちエタン二酸、マロン酸、コハク酸すなわちブタン二酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸すなわちヒドロキシル-ブタン二酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含む。逆に、適した塩基を用いる処理により該塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。酸性プロトンを含有する式Iの化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの塩基付加塩、特に金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。溶媒和物という用語は、式Iの化合物ならびにその塩が形成することができる製薬学的に許容され得る溶媒和物を包含する。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラート、例えばエタノラート、プロパノラートなどである。式Iの化合物のいくつかは互変異性体においても存在し得る。例えばアミド-C=O-NH-基の互変異性体はイミノアルコール-COH=N-である。互変異性体は、本明細書中に示される構造式に明白に示されないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。本明細書で用いられる場合、基として又は基の一部としてのC1-4アルキルは、1~4個の炭素原子を有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピルを定義する。本発明の目的のために、C1-4アルキルの中で興味深いのはC3-4アルキル、すなわち3もしくは4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えば1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピルである。特に興味深いのは分枝鎖状C3-4アルキル、例えば2-プロピル、2-ブチル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピルであることができる。基として又はその一部としてのC3-6シクロアルキルという用語は、一緒になって環状構造を形成する3~6個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を定義する。C3-6シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。基として又は基の一部としてのC1-4アルコキシは、C1-4アルキルが上記で定義された通りである式-O-C1-4アルキルの基を意味する。C1-4アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシである。ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称である。本明細書前記で用いられる場合、=O又はオキソという用語は、炭素原子に結合する場合にカルボニル部分を形成する。原子は、その原子の原子価が許す場合に初めて1個のオキソ基で置換され得ることに注意するべきである。本明細書で定義の目的で用いられる場合、基として又はその一部としてのアリールは、場合によりN、O及びS、特にN及びOから選ばれる1もしくは2個のヘテロ原子を含むことができる芳香族環構造を意味する。該芳香族環構造は、5もしくは6個の環原子を有することができる。本明細書で用いられる場合、基の定義中の接頭辞ヘテロ-は、基がN、O及びS、特にN及びOから選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含むことを意味する。例えばヘテロアリールという用語は、アリールという用語に関して定義された芳香族環構造であって、N、O及びS、特にN及びOから選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含んでなる芳香族環構造、例えばフラニル、オキサゾリル、ピリジニルを意味する。あるいはまた、ヘテロC3-6シクロアルキルという用語は、C3-6シクロアルキルに関して定義された飽和環状炭化水素基であって、N、O及びS、特にN及びOから選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子をさらに含んでなる飽和環状炭化水素基、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルを意味する。ある分子部分上で基の位置が規定されない場合例えばフェニル上の置換基あるいは浮遊結合floatingbondにより示される場合、そのような基は、得られる構造が化学的に安定である限り、そのような部分のいずれの原子上に位置することもできる。いずれかの可変項variableが分子中に1回より多く存在する場合、各定義は独立している。本明細書で用いられる場合は常に、式Iの化合物又は本化合物という用語あるいは類似の用語は、その可能な立体異性体ならびに製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物を含む式Iの化合物を含むものとする。一般的な合成方法式Iの化合物の合成において用いられる構成単位をスキーム1に記載する。Xがハロゲン、特にブロモ又はヨードであるα-アミノケトンIIaスキーム1,A=NH2を、アミノ-基アシル化のためのカップリング試薬、好ましくはHATUの存在下に、DIPEAのような塩基の存在下で、PG’が窒素上の保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニルである適切に保護された誘導体IIIとカップリングさせる。かくして生成する中間体を、好ましくは0°C~150°Cの範囲の温度で酢酸アンモニウムを用いる処理により、一般式IVのイミダゾール化合物に環化する。あるいはまた、X及びAがそれぞれ独立してハロ原子を示し、Xが好ましくはヨード又はブロモから選ばれ、Aが好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードから選ばれるα-ハロケトンIIbを、適した塩基、例えばDIPEAの存在下で、PG’が窒素上の保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニルである適切に保護された化合物IIIとカップリングさせ、続いて上記の通りにイミダゾール中間体IVに環化することにより、中間体イミダゾールIVを得ることができる。この中間体IVをPd触媒条件下で、例えばPddppfCl2、ビスピナコラトジボロン及び塩基、例えば酢酸カリウムの存在下で、式Vのボロン酸エステルに変換することができる。他の構成単位をスキーム2a、2b、2c及び3a、3b、3c、3dに記載する。スキーム2aにおいて、文献で既知の方法により、例えばDCC又はCDIを用いてカルボン酸を活性化し、続いて例えばMeldrumの酸と反応させ、続いてアルコールの存在下で脱カルボキシル化するか、あるいは代わりの方法として、実施例中に記載される通り、モノアルキルマロネートマグネシウム塩と縮合させ、続いて脱カルボキシル化することにより、酸誘導体VIをβ-ケトエステルVIIに転換する。β-ケトエステルVIIRalkはC1-4アルキルを指すを次いでVIII又はXと縮合させ、続いてそれぞれIXa及びIXbに環化するX’はヨード又はブロモから選ばれるハロゲン、好ましくはブロモである。酢酸の存在下にトルエン中でこの縮合を行うことができる。DowthermTMAジフェニルオキシドとビフェニルのブレンド中で還流させることにより、式IXa及びIXbの化合物への環化を熱的に行うことができる。保護基PGの好ましい例はベンジルオキシカルボニルCBzである。あるいはまた、スキーム2bに記載される通り、ヨード-アニリン化合物A.Iから出発し、AppliedCatalysis,A:General2009,369,1-2,125-132及びそこで引用されている参照文献に記載されていると類似の方法の下に、Pd触媒カルボニル化的Sonogashira/環化順列sequenceによって一般式IXcの化合物を得ることができる。スキーム2cに示す通りに、R4がH又はC1-4アルキルに等しい一般式IXdの化合物を得ることができる。例えばベンゼンのような溶媒中で、例えば氷冷により室温より低い温度でVIIIをBCl3で処理し、続いて例えばベンゼン中の環流においてAlCl3及びニトリルA.IIIR4はH又はC1-4アルキルと等しいを用いて処理することにより、化合物VIIIX’はヨード又はブロモから選ばれるハロゲン、好ましくはブロモであるを化合物A.IVに転換することができる。加水分解の後、化合物A.IVを得ることができる。A.IV及びVIから出発するアミド結合形成は、化合物A.Vを生成させる。化合物VIを酸ハロゲニド、例えば酸フルオリド又は酸クロリドに転換し、続いて塩基の存在下でA.IVと反応させることによりこの反応を行うことができる。別の例は、カップリング試薬4-4,6-ジメトキシ[1.3.5]トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリドハイドレートDMTMMの使用によるVI及びA.IVからのA.Vの生成である。塩基性条件、例えばEtOH中のKOH又はジオキサン中のNaOH下におけるA.Vの環化は、化合物IXdを生ずる。式XIIIの化合物の合成をスキーム3aに記載する。XIX’はヨード又はブロモから選ばれるハロゲン、好ましくはブロモである及びVIから出発するアミド結合形成は、化合物XIIを生成させる。化合物VIを酸ハロゲニド、例えば酸フルオリド又は酸クロリドに転換し、続いて塩基の存在下でXIと反応させることによりこの反応を行うことができる。別の例は、カップリング試薬4-4,6-ジメトキシ[1.3.5]トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリドハイドレートDMTMMの使用によるVI及びXIからのXIIの生成である。次いで塩基性条件、例えばエタノール中のKOH下で化合物XIIを一般式XIIIの化合物に転換する。スキーム3bに示す通りに一般式A.XIX’はヨード又はブロモから選ばれるハロゲン、好ましくはブロモであるの化合物を得ることができる。文献国際公開第2007/039578号パンフレット;Tet.Lett.2001,42,33,5601-5603に記載されている方法を用い、フルオリドA.VIをA.IXに転換することができる。後者を塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で酸ハロゲニドA.XここでXはクロロ又はフルオロに等しいとカップリングさせ、続いて例えば2NのK2CO3水溶液のような塩基性条件下に環流において化合物A.XIに環化する。スキーム3cに示す通りに一般式A.XVIの化合物を得ることができる。塩基、例えばNaHの存在下で適したアルキルハロゲニド、例えばR5=R6=メチルの場合にはMeIを用いるエステルA.XIIのジアルキル化は、化合物A.XIIIを生ずる。このエステルを、続く加水分解、アシルアジド形成例えばジフェニルホスホリルアジドを用いるA.XIIIの対応する酸の処理により及びCurtius反応により、化合物A.XIVに転換することができる。化合物A.XIVからA.XVへの還元の後、後者の化合物を、例えばHATU及びトリエチルアミンのような塩基を用いる処理により酸VIとカップリングさせ、続いて酸性条件下で、例えば酢酸中で50°Cにおいて化合物A.XVIに環化することにより、化合物A.XVIに転換することができる。化合物A.XIVの合成のための別の方法例えばR5及びR6がそれらを連結している炭素と一緒になってオキセタンを形成する場合をスキーム3dに描く。例えばブチルリチウム及び化合物A.XVIIの低温、例えば-78°Cにおける金属交換反応により生成するアニオンを、スルフィンアミドA.XVIIIと反応させることができる。生成するスルフィンアミドの酸性条件下における脱保護の後、化合物A.XIVが得られ、それをスキーム3cに記載される通りにA.XVIにさらに変換することができる。スキーム2a,b,c及びスキーム3a,b,c及びdに記載したと類似の方法により得られる構成単位A.XIX及びVスキーム1を、Suzuki-Miyaura条件スキーム4を用いて構造XIVに転換することができる。一般式XIVaの化合物の合成をスキーム5に記載する。ハロゲニドXV及びボロン酸エステルVの間のSuzuki-Miyauraカップリングは中間体XVIを生じ、それを塩基、例えばブチルリチウムを用いる処理及びXVIIとの反応によりXIVaに転換することができる。スキーム1~6中のPG’及びPGがそれぞれR’C=O-及びRC=O-を示す場合、一般的構造XIVの化合物は式Iの化合物の定義の下に含まれる。その場合、スキーム4及び5は式Iの化合物の合成を記載する。あるいはまた、PG又はPG’がtertブチルオキシカルボニルBocを示す場合、例えば酸例えばiPrOH中のHClを用いる処理により、スキーム6に記載する通りにXIVを脱保護することができる。スキーム7に記載される通りに、酸R-C=OOH及びビスアミンXXの間の古典的なアミド形成により、化合物XXをR及びR’が同一である式Ibの化合物に変換することができる。好ましい方法は、DIPEAのような塩基の存在下におけるHATUの使用である。PG’がPGと異なる場合、スキーム6に記載する通りに選択的な脱保護が可能であり、XIVから出発して化合物XVIII又はXIXを生ずる。例えばPG’がtert-ブチルオキシカルボニルBocに等しく、PGがベンジルオキシカルボニルCbzに等しい場合、室温におけるiPrOH中のHClのような酸性条件下におけるBoc-保護基の除去により、あるいは触媒、例えばPdOH2の存在下における水素のような還元条件下におけるCBz-保護基の除去により、選択的な脱保護を行うことができる。PG’がR’C=O-を示すか、あるいはPGがRC=O-を示す場合、スキーム1~5に記載される化合物XIVの合成はそれぞれ式XXIスキーム8又はXXIIIスキーム9の化合物を生ずる。化合物XIXとR’C=OOH又はXVIIIとRC=OOHから、典型的なアミド形成条件下でそれぞれ化合物XXI及びXXIIIを得ることができる。これらの化合物を次いで式Iの化合物に変換することができる。XXIからXXIIへの選択的な脱保護及び続くXXIIとRC=O-OHの間のアミド結合形成は、式Iの化合物を生ずる。次いで類似の反応順列を適用して、XXIIIをXXIVに変換し、さらに進んで式Iの化合物に変換することができる。さらに別の側面において、本発明は、本明細書で特定される式Iの化合物の治療的に有効な量及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。これに関して治療的に有効な量は、感染した患者において、HCV感染を安定化するか、又は軽減するのに十分な量あるいは感染する危険にある患者においてHCV感染を妨げるのに十分な量である。さらにもっと別の側面において、本発明は、本明細書で特定される製薬学的組成物の調製方法に関し、それは製薬学的に許容され得る担体を本明細書で特定される式Iの化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを含んでなる。従って本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを、投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態又は金属錯体にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的投与、直腸的投与、経皮的投与又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど;あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物に相当し、その場合には明らかに固体の製薬学的担体が用いられる。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び/又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により小さい割合におけるいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響を導入しない。本発明の化合物を、当該技術分野において既知の送達系を用い、経口的吸入又は吹入を介して、溶液、懸濁剤又は乾燥粉剤の形態で投与することもできる。投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、1回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤刻み付き又はコーティング錠を含む、カプセル、丸薬、座薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。式Iの化合物はHCVに対する活性を示し、HCV感染又はHCVと関連する疾患の処置及び予防において用いられ得る。後者には、進行性肝線維症、肝硬変に導く炎症及び壊死、末期肝臓病ならびに肝細胞ガンが含まれる。複数の本発明の化合物はさらに、HCVの突然変異株に対して活性であることが知られている。さらに本発明の化合物は、バイオアベイラビリティーの点で魅力的な性質を有し、許容され得る半減期、AUC曲線下面積、ピーク及びトラフ値ならびに不十分な開始の迅速性及び組織保持のような好ましくない現象の欠如を含む好ましい薬物動態学的側面を示すことができる。式Iの化合物のHCVに対する試験管内抗ウイルス活性を、Lohmannetal.著,Science285:1999年,110-113に基づき、Kriegeretal.著,JournalofVirology75:2001年,4614-4624引用することによりその記載事項は本明細書の内容となるにより記載されたさらなる修正を有し、実施例の節でさらに例示される細胞HCVレプリコン系において調べることができる。このモデルは、HCVに関する完全な感染モデルではないが、現在利用できる自律HCVRNA複製の最も頑健robust且つ有効なモデルとして広く受け入れられている。HCV機能を特異的に妨げる化合物を、HCVレプリコンモデルにおいて細胞毒性もしくは静細胞効果を発揮して結局HCVRNA又は連鎖リポーター酵素濃度を低下させる化合物から区別することが重要であることは、認識されるであろう。例えばレサズリンresazurinのような蛍光原レドックス色素を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく、細胞毒性cellularcytotoxicityの評価のためのアッセイが、技術分野で既知である。さらに、ホタルルシフェラーゼのような、連鎖リポーター遺伝子活性の非-選択的阻害の評価のための細胞逆選択物質celluarcounterscreensが存在する。発現が構成的に活性な遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼリポーター遺伝子を、安定なトランスフェクションにより適した細胞型に備えることができ、そのような細胞を非-選択的阻害剤の除去のための逆選択物質として用いることができる。本明細書で特定される式Iの化合物又はそのサブグループは、それらの抗-HCV性の故に、HCV複製の阻害において、特にHCVに感染した温血動物、特に人間の処置において、ならびに温血動物における、特に人間におけるHCV感染の予防のために有用である。本発明はさらに、HCVに感染したか、もしくはHCVに感染する危険にある温血動物、特に人間の処置方法に関し、該方法は、前記で定義された式Iの化合物の治療的又は予防的に有効な量を投与することを含んでなる。従って本明細書で特定される式Iの化合物を薬剤として、特に抗-HCV薬として用いることができる。該薬剤としての使用あるいは処置方法は、HCV感染に関連する症状及び状態を軽減するか又は妨げるのに有効な量を、HCV感染患者又はHCV感染し易い患者に全身的に投与することを含んでなる。本発明は、HCV感染の処置又は予防用の薬剤の製造における本化合物の使用にも関する。一般に抗ウイルス的に有効な1日の量は、体重のkg当たり約0.01~約50mg又は体重のkg当たり約0.02~約30mgであろうと思われる。必要な投薬量を2、3、4回もしくはそれより多い細分-投薬量として、1日を通じて適した間隔で投与するのが適しているかも知れない。該細分-投薬量を、例えば単位投薬形態物当たりに約1~約500mg又は約1~約300mg又は約1~約100mg又は約2~約50mgの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。組み合わせ治療本発明は、式Iの化合物、製薬学的に許容され得るその塩又は溶媒和物と他の抗ウイルス性化合物、特に他の抗-HCV性化合物の組み合わせにも関する。組み合わせという用語は、a上記で定義された式Iの化合物ならびにb他の抗-HCV阻害剤を、HCV感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として含有する製品に関する。本発明の組み合わせを薬剤として用いることができる。従って本発明は、HCVウイルスに感染した哺乳類におけるHCV活性の阻害のために有用な薬剤の製造のための上記で定義した式Iの化合物又はそのいずれかのサブグループの使用に関し、ここで該薬剤は組み合わせ治療において用いられ、該組み合わせ治療は特に式Iの化合物及び少なくとも1種の他の抗-HCV剤、例えばIFN-α、ポリエチレングリコール化IFN-α、リバビリン、アルブフェロンalbuferon、タリバビリンtaribavirin、ニタゾキサニドnitazoxanideDebio025又はそれらの組み合わせを含んでなる。本発明の化合物と組み合わせることができる他の薬剤には、例えばHCVポリメラーゼのヌクレオシド及び非-ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、NS4B阻害剤及び内部リボソームエントリーサイトinternalribosomalentrysiteIRESを機能的に阻害する薬剤ならびにHCV細胞付着又はウイルスエントリー、HCVRNA翻訳、HCVRNA転写、複製又はHCV成熟、集合又はウイルス放出を阻害する他の薬剤が含まれる。これらの種類の中の特定の化合物にはHCVプロテアーゼ阻害剤、例えばテラプレビルtelaprevirVX-950、ボセプレビルboceprevirSCH-503034、ナルラプレビルnarlaprevirSCH-900518、ITMN-191R-7227、TMC-435350TMC-435、MK-7009、BI-201335、BI-2061シルプレビルciluprevir、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095、GS9256、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450、EP-013420及び同族体congenersならびにVBY-376が含まれる;本発明において有用なヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤にはTMC649128、R7128、PSI-7851、PSI7977、IDX-189、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938及びPSI-879ならびに種々の他のヌクレオシド及びヌクレオチド類似体ならびに2’-C-メチル修飾ヌクレオシド、4’-アザ修飾ヌクレオシド及び7’-デアザ修飾ヌクレオシドとして誘導されるものを含むHCV阻害剤が含まれる。本発明において有用な非-ヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤にはHCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728、GL-60667、ABT-072、AZD-2795及びTMC647055が含まれる。以下の実施例は本発明を例示するものとし、本発明の範囲の制限としてみなされるべきではない。実験部分:LCMS法方法A:一般:,移動相A:H2O0.1TFA;B:CH3CN0.05TFA停止時間:2分;勾配時間分[A/B]0.01[90/10]から0.9[20/80]から1.5[20/80]から1.51[90/10]へ;流量:1.2mL/分;カラム温度:50°C方法A1:ShimadzuLCMS2010,Shim-packXR-ODS,330mm方法A2:XtimateC182.130mm,3um方法A3:SHIMADZUShimpack230方法A4:WelchXtimateC182.130mm,3um方法B:Agilent1100,YMC-PACKODS-AQ,50x2.0mm5μm移動相A:H2O0.1TFA;B:CH3CN0.05TFA停止時間:10分;勾配時間分[A/B]0[100/0]から1[100/0]から5[40/60]から7.5[40/60]から8[100/0]へ;流量:0.8mL/分;カラム温度:50°C方法C:Agilent1100,YMC-PACKODS-AQ,50x2.0mm5μm移動相A:H2O0.1TFA;B:CH3CN0.05TFA停止時間:10分;勾配時間分[A/B]0[90/10]から0.8[90/10]から4.5[20/80]から7.5[20/80]から8[90/10]へ;流量:0.8mL/分;カラム温度:50°C方法D:ShimadzuLCMS2010,Shim-packXR-ODS,330mm,移動相A:H2O0.1TFA;B:CH3CN0.05TFA停止時間:2分;勾配時間分[A/B]0.01[100/0]から0.9[70/30]から1.5[70/30]から1.51[100/0]へ;流量:1.2mL/分;カラム温度:50°C方法E:液体クロマトグラフィー:WatersAlliance2695,UV検出器:Waters996PDA,範囲:210-400nm;質量検出器:WatersZQ,イオン源:ES,ES-用いられるカラム:SunfireC183.5μ4.6x100mm移動相A:10mMNH4OOCHH2O中の0.1HCOOH;移動相B:CH3OH;カラム温度:50°C;流量:1.5mL/分勾配時間分[A/B]0[65/35]から7[5/95]から9.6[5/95]から9.8[65/35]から12[65/35]へ。方法F:XtimateC182.130mm,3um,移動相A:H2O1.5mLTFA/4L;B:CH3CN0.75mLTFA/4L停止時間:3分;勾配時間分[A/B]0.0[90/10]から1.35[20/80]から2.25[20/80]から2.26[90/10];3.0[90/10]へ流量:0.8mL/分;カラム温度50°C方法G:一般的な条件:移動相A:H2O1.5mLTFA/4L;B:CH3CN0.75mLTFA/4L停止時間:2分;勾配時間分[A/B]0.0[100/0]から0.9[40/60]から1.5[40/60]から1.51[100/0];2.0[100/0]へ流量:1.2mL/分;カラム温度50°C方法G1:XtimateC18,2.130mm,3um中間体の製造磁気撹拌棒が備えられた3Lの丸底フラスコ中のL-バリン150g,1280ミリモル中に水1250mL中の1NNaOHを加えた。この溶液にNa2CO367.8g,640ミリモルを加え、反応混合物を氷-水浴中で0°Cに冷却した。クロロギ酸メチル107mL,1390ミリモルを滴下し、反応混合物が室温に温まるのを許した。反応混合物を15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル3x400mLで洗浄した。水層を氷-水浴上で冷却し、濃HCl水溶液によりpH=2に酸性化した。反応混合物をCH2Cl23x1000mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を濃縮して粗生成物を与えた。粗生成物を150mLのエタノール及び150mLの水と一緒に2時間加熱還流した。次いで混合物を室温に冷まし、結晶性固体を濾過してS-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブタン酸を与えた146g,収率65。THF2500mL中のマロン酸エチルカリウムethylpotassiummalonate354.9g,2085ミリモルの溶液に、MgCl2153g,1640ミリモルを一度に加えた。反応混合物を65~70°Cで7時間及び次いで30°Cで終夜撹拌した。THF1500mL中のCDI312.1g,1924.8ミリモルの混合物にTHF1000mL中のCbz-L-プロリン400gの溶液をゆっくり加え、30°Cで2時間撹拌した。溶液を20~30°Cで20分かけてマロン酸エチル混合物に加え、30°Cで終夜撹拌した。混合物を20°Cに冷まし、希HCl4N,1800mLを用いて中和した。溶液を濃縮し、生成物を酢酸エチル中に溶解し、5重炭酸ナトリウム水溶液を用いて濯いだ。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=20:1から3:1により精製して、純粋なS-2-3-エトキシ-3-オキソプロパノイルピロリジン-1-カルボン酸ベンジルを与えた460g,収率90。方法A4保持時間:1.23分。m/z:341.9MNa正確な質量:319.1酢酸16.7mL,313ミリモルを含有するトルエン800mL中のS-2-3-エトキシ-3-オキソプロパノイルピロリジン-1-カルボン酸ベンジル100g,313ミリモルの混合物に、4-ブロモアニリン40g,235ミリモルを加え、反応水を除去するためにDeanStark装置を用いて6時間還流させた。溶媒を除去し、縮合中間体1を含有する残留物をDowthermTMA260mL中に溶解した。混合物を235°Cで1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、エーテル800mL及び続いてヘプタン500mLを加えた。油性の残留物を沈殿させ、溶媒をデカンテーションした。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー溶離剤:CH2Cl2:酢酸エチル=1:1により精製し、化合物2を得た28g,全体的な収率11。方法A3;保持時間:1.31分。m/z:428.9MH正確な質量:428.1酢酸86.4g,1440ミリモルを含有するトルエン中のS-2-3-エトキシ-3-オキソプロパノイルピロリジン-1-カルボン酸ベンジル460g,1440ミリモルの混合物に3-ブロモアニリン186g,1080ミリモルを加え、反応水を除去するためにDeanStark装置を用いて8時間還流させた。減圧下で混合物を濃縮し、真空下で乾燥した。粗生成物を、さらなる精製なしで次の段階で用いた662g。撹拌機、蒸留ヘッド及び滴下ロートが取り付けられたフラスコを窒素でパージした。DowthermTMA90mLを加え、次いで240°Cに加熱した。温度を230~245°Cの範囲内に保持しながら、DowthermTMA900mL中の縮合中間体3662gの溶液を10分かけて加えた。混合物を240°Cでさらに1時間加熱し、次いで室温に冷ました。石油エーテル2000mL及びヘプタン2400mLを加えた。油性の残留物が生成し、溶媒をデカンテーションした。集めた油性残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー溶離剤:CH2Cl2:EtOAc=10:1から1:3により精製し、化合物4を得た38g。方法B;保持時間:5.20分。m/z:429.0MH正確な質量:428.1カラム:AD-H50mm4.6mm,3um流量:4mL/分;移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン,A中の5から40B;温度:40°C,異性体4a:保持時間:1.53分;4b保持時間:1.73分。2-ブロモナフタレン950g,4589ミリモル、塩化アセチル260mL,4589ミリモル、ニトロベンゼン6000mL及び塩化アルミニウム642.2g,4818ミリモルの混合物を100°Cで4時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、得られるスラリを濾過し、有機相を濾液から分離した。有機相を水2000mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸留により除去した。残留物をヘキサン:酢酸エチル10:1の溶液から再結晶し、1-6-ブロモナフタレン-2-イルエタノンを得た480g,収率42。CH3CN6000mL中の1-6-ブロモナフタレン-2-イルエタノン300g,1204ミリモル及びNBS235.8g,1324ミリモルの撹拌された溶液に、TMSOTf13.4g,60.2ミリモルを加えた。混合物を30°Cで24時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗2-ブロモ-1-6-ブロモナフタレン-2-イルエタノン526gの残留物を、さらなる精製なしで次の段階において用いた。2-ブロモ-1-6-ブロモナフタレン-2-イルエタノン526.5g,1204ミリモルをCH3CN6000mL中に溶解した。溶液にBoc-L-プロリン284g,1325ミリモルを加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。Et3N480mL,3612ミリモルを溶液に滴下した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗5794gをさらなる精製なしで次の段階において用いた。方法A1;保持時間:1.68分。m/z:484.1MNa正確な質量:461.15794g,1204ミリモルをトルエン6000mL中に溶解し、溶液に酢酸アンモニウム1855g,24096ミリモルを加えた。混合物を100°Cで12時間撹拌した。溶液を酢酸エチル1000mLで希釈し、水2x500mLで洗浄した。無機層を酢酸エチル2x500mLで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物をCH3CN300mL中で0°Cにおいて0.5時間磨砕し、化合物6140g,1-6-ブロモナフタレン-2-イルエタノンに基づいて収率26を得た。方法A;保持時間:1.28分。m/z:442.1MH正確な質量:441.1化合物675g,170ミリモルの溶液に、室温でジオキサン/HCl750mLを加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を濾過し、化合物6a73gを得た。CH3CN1200mL中のS-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸47.2g,270ミリモルの溶液に、室温でHOBt36.4g,270ミリモル及びEDC.HCl51.6g,270ミリモルを加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、6a73gを加えた。次いで溶液を0°Cに冷却し、ジイソプロピルエチルアミン75g,578ミリモルを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をCH2Cl21500mLで希釈し、NaOH水溶液0.5N,1000mLで洗浄した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。得られる粗生成物をCH3CNで洗浄し、化合物6b80g,6から:94を得た。窒素下で、化合物6140g,316.5ミリモル、ビスピナコラトジボロン160.7g,633ミリモル、KOAc62g,633ミリモル及びトルエン4000mLの混合物にPdPPh3411.6g,15.8ミリモルを加えた。反応混合物を85°Cで15時間撹拌した。冷却後、CH2Cl2を加え、混合物をNa2CO3で洗浄し、続いてブラインにより洗浄した。水をCH2Cl23x900mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をヘキサン/i-Pr2O3/2,2x150mLの混合溶媒中で再結晶し、化合物7105g,収率63を得た。方法A3;保持時間:1.35分。m/z:490.1MH正確な質量:489.36b69g,138.2ミリモル、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロラン70.2g,276.4ミリモル及びCH3COOK27.1g,276.4ミリモルを、N2下に室温においてトルエン1500mLに加え、続いてPddppfCl25g,6.9ミリモルを加えた。反応混合物を80°Cで終夜撹拌した。冷却後、酢酸エチル1000mLを加え、混合物を飽和NaHCO31500mL及びブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過の後に真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物7a52g,収率68を得た。方法C;保持時間:4.01分。m/z:547.3MH正確な質量:546.3SFC:カラム:AS-H150mmx4.6mm;5um流量:3mL/分,移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,:保持時間:3.11分SFC:カラム:OD-H50mmx4.6mm;3um流量:4mL/分,移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,:保持時間:1.34分窒素下で、化合物737g,75.6ミリモル及び232.3g,75.6ミリモル、Na2CO3/H2O16g/300mL、トルエン600mL及びエタノール300mLの混合物にPdPPh3417.4g,15.1ミリモルを一度に加えた。混合物を90°Cで10時間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノール500mLで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl23x300mLで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮乾固した。残留物をCH3CN中に溶解し、調製的高-性能クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O=40/60から65/35,0.1CF3COOHにより精製した。所望の画分を集め、飽和NaHCO3水溶液を用いて溶液のpHを8~9に調整した。減圧下でCH3CNを除去した。水層をCH2Cl23x150mLで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4下で乾燥した。溶液を蒸発させ、純粋な生成物8を真空下で乾燥した12.7g,収率19。方法C;保持時間:3.91分。m/z:710.5MH正確な質量:709.3窒素下で、化合物743.5g,88.9ミリモル及び438g,88.9ミリモル、Na2CO3/H2O18.8g/300mL、トルエン650mL及びエタノール350mLの混合物にPdPPh3420.5g,17.8ミリモルを一度に加えた。混合物を90°Cで10時間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノール500mLで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl22x500mLで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮乾固した。残留物をCH3CN中で磨砕し、生成物925g,収率40を与えた。方法A1;保持時間:1.22分。m/z:710.3MH正確な質量:709.3CH2Cl240mL中の96g,8.5ミリモルの溶液に、0°Cにおいて4NHCl/ジオキサン4.2mL,17ミリモルを加えた。混合物が室温に温まるのを許し、10分間撹拌した。沈殿を濾過し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、化合物105.2g,収率87を得た。方法A;保持時間:1.14分。m/z:610.4MH正確な質量:609.3CH3CN100mL中の化合物S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸3.6g,20.4ミリモルの溶液に、EDC.HCl3.9g,20.4ミリモル及びHOBT2.75g,20.4ミリモルを加えた。混合物を20°Cで1時間撹拌した。次いで105.2g,7.6ミリモルを加えた。スラリを0°Cに冷却し、DIPEA4.4g,30.4ミリモルを加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を150mLのCH2Cl2及び75mLの0.5NNaOH水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブライン3x75mLで洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物11を、さらなる精製なしで次の段階において用いた4.9g,収率87。方法A;保持時間:1.19分。m/z:767.3MH正確な質量:766.4メタノール40mL中の114.9g,6.4ミリモルの溶液にPdOH2/C20,3g,乾燥を加えた。混合物をH2下345kPaに40°Cにおいて水素化した。18時間後、混合物を珪藻土上で濾過し、濃縮した。化合物12の粗生成物を、さらなる精製なしで次の段階において用いた4.0g,収率75。方法A;保持時間:1.04分。m/z:633.3MH正確な質量:632.3CH3CN40mL中の化合物S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸2.6g,15.1ミリモルの溶液に、EDC.HCl2.8g,15.1ミリモル及びHOBT2.0g,15.1ミリモルを加えた。混合物を20°Cで1時間撹拌した。次いで124.0g,6.3ミリモルを加えた。スラリを0°Cに冷却し、DIPEA3.2g,25.2ミリモルを加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl2120mL及び0.5NNaOH水溶液50mLで希釈した。有機層を分離し、ブライン3x50mLで洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を調製的高-性能クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O=30/70から60/40,0.1CF3COOHにより精製した。所望の画分を集め、0.5Nクエン酸水溶液を用いて溶液のpH値を約6に調整した。減圧下でCH3CNを除去した。水層をCH2Cl23x150mLで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4下で乾燥した。溶液を蒸発させ、化合物13を真空下で乾燥した2g,収率40。1gのジアステレオマー混合物13を、SFC分離により分離した。2つの所望の画分を集め、減圧下で溶媒を蒸発させた。純粋な生成物を真空下で乾燥した。335mgの13a及び310mgの13bが得られた。SFC:カラム:OD-3150mmx4.6mm;3um流量:2.5mL/分,移動相:CO2中の40EtOH0.05ジエチルアミン13a;保持時間:4.9分;13b:保持時間:7.8分;異性体13b:方法C;保持時間:3.63分。m/z:790.5MH正確な質量:789.4;異性体13a:方法C;保持時間:3.69分。m/z:790.4MH正確な質量:789.413b:1HNMR400MHz,DMSO-d6;主要な異性体を記載するδppm0.83-0.95m,12H,1.87-2.10m,6H,2.10-2.24m,2H,2.24-2.38m,2H,3.55s,6H,3.78-3.93m,4H,4.09t,J=8.3Hz,1H,4.15t,J=8.0Hz,1H,4.94dd,J=8.0,3.3Hz,1H,5.06-5.18m,1H,5.86s,1H,7.29-7.41m,2H,7.66s,1H,7.75d,J=8.5Hz,1H,7.80-8.10m,5H,8.14d,J=8.5Hz,1H,8.27s,1H,8.24s,1H,11.73br.s,1H,11.89s,1H250mLの丸底フラスコ中のジクロロメタン100mL中に溶解された2S,3R-3-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノブタン酸63.5mg,0.332ミリモルに、トリエチルアミン0.13mL,0.95ミリモルを加え、続いてCOMU142mg,0.33ミリモルを加えた。混合物を室温で撹拌した。10分後、化合物12200mg,0.32ミリモルを加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。iPrOH中の5~6NHCl10mLを反応混合物に加え、続いて混合物を飽和Na2CO3水溶液2x200mLで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過の後に濾液を蒸発乾固し、褐色の粉末を与えた。得られる粉末をシリカゲルクロマトグラフィーにより、EtOAc中の0から8MeOH7NNH3を用いる溶離によって精製した。関連する画分を集め、揮発性物質を蒸発させた後、化合物13-A1が黄-白色の粉末として得られた105mg,0.130ミリモル,41。方法E;保持時間:5.01分。m/z:806.3MH正確な質量:805.42S,3R-3-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノブタン酸の代わりにS-2-メトキシカルボニルアミノブタン酸を用い、13-A1に関して記載したと類似して化合物13-A2を合成した。方法E;保持時間:5.02つのピーク分。m/z:776.4MH正確な質量:775.42S,3R-3-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノブタン酸の代わりに2S,3S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルペンタン酸を用い、13-A1に関して記載したと類似して化合物13-A3を合成した。方法E;保持時間:5.45分及び5.61分。m/z:804.4MH正確な質量:803.42S,3R-3-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノブタン酸の代わりに2-メトキシカルボニルアミノ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル酢酸を用い、13-A1に関して記載したと類似して化合物13-A4を合成した。方法E;保持時間:4.94分。m/z:832.4MH正確な質量:831.42S,3R-3-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノブタン酸の代わりに2S,3R-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルペンタン酸を用い、13-A1に関して記載したと類似して化合物13-A5を合成した。方法E;保持時間:5.54分及び5.64分。m/z:804.4MH正確な質量:803.42S,3R-3-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノブタン酸の代わりにS-4-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノブタン酸を用い、13-A1に関して記載したと類似して化合物13-A6を合成した。方法E;保持時間:5.03分。m/z:806.4MH正確な質量:805.42S,3R-3-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノブタン酸の代わりにS-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシプロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩を用い、13-A1に関して記載したと類似して化合物13-A7を合成した。方法E;保持時間:5.70分。m/z:834.4MH正確な質量:833.4化合物13-A7から出発して化合物13-A8を合成した。13-A7135mg,0.162ミリモルをMeOH9mL中で撹拌し、iPrOH中の6MHCl2.9mLを加え、混合物を室温で3時間撹拌し、揮発性物質を除去した。得られる粉末130mgをアセトニトリル10mL中で撹拌し、クロロギ酸メチル及びN-メチルイミダゾールを用いて、出発生成物が消費されるまで処理した。揮発性物質を除去し、MeOH5mL中に溶解し、iPrOH中の6MHCl5mLで処理し、混合物を2時間還流させ、揮発性物質を除去し、化合物を調製的HPLCRPVydacDenaliC18-10μm,250g,5cm移動相水中の0.25NH4HCO3溶液,CH3CNにより精製し、所望の画分を集め、蒸発させ、MeOH中に溶解し、再び蒸発させた。真空中における乾燥の後、化合物13-A832mgが得られた。方法E;保持時間:4.88分。m/z:792.4MH正確な質量:791.4CH2Cl2750mL及びDMF1mL,11.6ミリモル中の1450g,232.5ミリモルの溶液に、室温において塩化オキサリル50mL,581.5ミリモルを滴下した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をさらなる精製なしで用いた。全体で65gの粗15が得られた。THF750mL中の1565g,232.5ミリモルの溶液に、ジエチルアミン18.7g,255.7ミリモル及び水中の1NNaOH465mL,465ミリモルを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル3x10mLで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=10:1により精製し、生成物1636g,収率57,2段階を与えた。方法A3;保持時間:1.39分。m/z:269.9MH正確な質量:269.0窒素下で、718.1g,37ミリモル及び1610g,37ミリモル、Na2CO38g,74ミリモル、水160mL、トルエン320mL及びエタノール160mLの混合物に、PdPPh344.3g,3.7ミリモルを一度に加えた。混合物を90°Cで10時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2300mLで2回により抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル100mL中に溶解し、次いで石油エーテル200mLを混合物に加えた。透明な上層の溶液をデカンテーションし、黒油残留物を除去した。得られる溶液にさらなる石油エーテル800mLを加えた。得られる固体を濾過により集め、次いで乾燥して生成物1714.7g,収率72を与えた。方法A3;保持時間:1.28分。m/z:553.2MH正確な質量:552.3温度を0°Cより低く保ちながら、窒素下に-20°Cにおいて、乾燥THF300mL中の化合物179g,16.3ミリモルの溶液にn-BuLi26.7mL,71.6ミリモルをゆっくり加えた。添加の後、反応混合物を同じ温度でさらに1時間撹拌した。得られる溶液にTHF10mL中の1-N-Boc-2-シアノ-ピロリジンJ.Med.Chem.,45,2002年,4581-4584に記載されている方法に従って得られる3.5g,17.9ミリモルを-50°Cにおいて加え、混合物を同じ温度でさらに20分間撹拌した。水15mLをゆっくり加えることにより反応混合物をクエンチングした。混合物を酢酸エチル3x150mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物18を与えた。粗生成物を調製的高-性能クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O=45/55から60/40,0.1CF3COOHにより精製した。所望の画分を集め、飽和NaHCO3水溶液を用いて溶液のpHを約8に調整した。減圧下でCH3CNを除去した。水層をCH2Cl23x150mLで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥した。溶液を蒸発させ、純粋な生成物を真空下で乾燥した5g,収率45。方法B;保持時間:5.67分。m/z:676.3MH正確な質量:675.3;SFC:カラム:ChiralpakOD-H250mm4.6mm;5um流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:メタノール0.05ジエチルアミン;A中の40B.異性体18a:保持時間:5.51分異性体18b:保持時間:6.71分化合物181.8g,2.7ミリモルをCH2Cl210mL中に溶解し、1,4-ジオキサン中の4NHCl2mL,8.1ミリモルを0~5°Cで滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、固体をt-ブチルメチルエーテル20mLで洗浄し、生成物191.4gを得た。方法D;保持時間:1.52分。m/z:476.3MH正確な質量:475.2CH3CN20mL中の化合物S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸1.01g,5.8ミリモルの溶液に、HOBT0.8g,5.8ミリモル及びEDC.HCl1.08g,5.8ミリモルを加えた。混合物を20°Cで1時間撹拌した。次いで化合物191.14gを加えた。得られるスラリを0°Cに冷却し、DIPEA1.3g,8.4ミリモルを加えた。混合物を20°Cで15時間撹拌した。混合物を濃縮し、30mLのCH2Cl2及び15mLの0.5NNaOH水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブライン3x15mLで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物を調製的高-性能クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O=35/65から70/30,0.1CF3COOHにより精製した。所望の画分を集め、飽和NaHCO3水溶液を用いて溶液のpHを約8に調整した。減圧下でCH3CNを除去した。水層をCH2Cl23x200mLで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4下で乾燥した。溶液を蒸発させ、化合物200.893gを得た。方法B;保持時間:5.14分。m/z:790.4MH正確な質量:789.4;SFC:カラム:ChiralpakAS-H250mm4.6mm;5um流量:2.35mL/分移動相:CO2中の40MeOH0.05ジエチルアミン20a:保持時間:4.5分;20b:保持時間:8.0分化合物81500mg,2.11ミリモル,1.00当量を250mLの丸底フラスコ中でイソプロパノール中の5~6NHCl150mL,900ミリモル,426当量中に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下に100°Cで20時間撹拌し、室温に冷ました。スラリにtBuOMe100mLを加えた。固体を濾過し、tBuOMe2x50mLで洗浄し、すぐに真空下で乾燥して、1.23gの化合物21を黄色の粉末として与え、それをそのまま次の段階において用いた。500mLの丸底フラスコ中のジクロロメタン150mL中のS-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸314mg,1.80ミリモルに、トリエチルアミン0.713mL,5.13ミリモルを加え、続いて2-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェートV682mg,1.80ミリモルを加えた。混合物を10分間音波処理した。次いで21500mg,0.86ミリモルを加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にiPrOH中のHCl5~6N,10mLを加え、得られる溶液を飽和Na2CO3水溶液2x200mL及びブライン100mLで連続して洗浄した。硫酸マグネシウム上における乾燥及び濾過の後、濾液を蒸発乾固し、白色の粉末を与えた。カラムクロマトグラフィーNH3MeOH中の7N/CH2Cl20-6.5を用いて粉末を精製し、化合物22を白色の粉末として与えたジアステレオマー混合物,636mg;93。ジアステレオマー混合物の一部586mgをメタノール/アセトニトリル/DMSO5/2/29mLから再結晶した。固体を濾過し、メタノール2x2mLで洗浄し、40°Cにおける真空炉中で週末に及んで乾燥し、異性体22b122mg,92deを与えた。SFC:カラム:AS500mmx4.6mm;流量:3mL/分;移動相:35MeOH0.2のiPrNH2を含有する15分間保持;温度:50°C;保持時間6.38分UV:4.0異性体22a;UV:96.0異性体22b.LC-MS22b方法E;保持時間:4.81分。m/z:790.3MH正確な質量:789.4濾液を週末に及んで4°Cに冷却し、得られる沈殿を濾過し、メタノールで洗浄し、40°Cにおける真空炉中で終夜乾燥し、異性体22a164mg,92deを白色の粉末として与えた。SFC:カラム:OD-H500mmx4.6mm;流量:3mL/分;移動相:1.6速度/分において10-40MeOH0.2のiPrNH2を含有する,5速度において40-50MeOH0.2のiPrNH2を含有する及び4.00分間保持;温度:50°C;保持時間21.74分UV:95.9,22a;保持時間22.72分UV:4.1,22b.LC-MS22a:方法E;保持時間:5.04分。m/z:790.4MH正確な質量:789.4250mLの丸底フラスコ中のジクロロメタン150mL中に溶解された2S,3R-3-メトキシ-2-メトキシカルボニルアミノブタン酸251mg,1.31ミリモルに、トリエチルアミン0.694mL,4.99ミリモルを加え、続いて2-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェートV498mg,1.31ミリモルを加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。化合物21365mg,0.624ミリモルを加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物にiPrOH中のHCl5~6N,10mLを加え、得られる溶液を飽和Na2CO3水溶液2x200mL及びブライン100mLで連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、褐色の粉末を与えた。カラムクロマトグラフィーNH3MeOH中の7N/DCM0-8を用いて粉末を精製し、化合物23390mg;75を白色の粉末として与えた。方法D;保持時間:4.40分及び4.52分。m/z:822.3MH正確な質量:821.4340mgのジアステレオマー混合物をメタノール8mLから再結晶した。固体を濾過し、メタノール2x2mLで洗浄し、40°Cにおける真空炉中で終夜乾燥し、化合物23b73mg,14,93deを白色の粉末として与えた。SFC:カラム:OD-H250mmx4.6mm;流量:3.5mL/分;移動相:40MeOH10.00分;温度:30°C,保持時間3.58分,23aUV:3.4;保持時間4.49分,23bUV:96.6方法D;保持時間:4.39分。m/z:822.3MH正確な質量:821.4濾液をChiralpakDiacelOD20x250mm.移動相CO2,0.2iPrNH2を含むメタノール上で調製的SFCにより精製した。所望の画分を集め、蒸発させ、メタノール中に溶解し、再び蒸発させ、化合物23a114mgを白色の粉末22,100deSFC:カラム:OD-H500mmx4.6mm;流量:3mL/分;移動相:40MeOH0.2iPrNH2を含有する19.50分間保持,40-50MeOH0.2iPrNH2を含有する4.10分間保持;温度:50°C;保持時間6.5分,23aUV:100.00;保持時間7.5分,23bUV:0.00.LC-MS:方法E;保持時間:4.44分m/z:822.5MH正確な質量:821.4として、ならびに化合物23b41mgを白色の粉末7,94deSFC:カラム:OD-H500mmx4.6mm;流量:3mL/分;移動相:40MeOH0.2iPrNH2を含有する19.50分間保持,40-50MeOH0.2iPrNH2を含有する4.10分間保持;温度:50°C;保持時間6.5分,23aUV:2.99;保持時間7.5分,23bUV:97.01として与えた。250mLの丸底フラスコ中のジクロロメタン150mL中に溶解された2S,3S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルペンタン酸248mg,1.31ミリモルに、トリエチルアミン0.694mL,4.99ミリモルを加え、続いて2-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェートV498mg,1.31ミリモルを加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。化合物21365mg,0.624ミリモルを加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物にiPrOH中のHCl5~6N,10mLを加え、得られる溶液を飽和Na2CO3水溶液2x200mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空中で蒸発させ、褐色の粉末を与えた。カラムクロマトグラフィーNH3MeOH中の7N/DCM0-6.5を用いて粉末を精製し、ジアステレオマー混合物24395mgを白色の粉末として与えた。LC-MS:方法E;保持時間:5.5分及び5.7分。m/z:818.4MH正確な質量:817.4345mgのジアステレオマー混合物をメタノール5mLから再結晶した。固体を濾過し、メタノール2x2mLで洗浄し、40°Cにおける真空炉中で終夜乾燥し、化合物24a78mg,14,93deを白色の粉末として与えた。LC-MS:方法E;保持時間:5.7分。m/z:818.4MH正確な質量:817.4SFC:カラム:OD-H250mmx4.6mm;流量:3.5mL/分;移動相:40MeOH10.00分温度:30°C;保持時間3.29分,24aUV:97.7;保持時間4.55分,24bUV:2.3濾液を調製的SFCChiralpakDiacelOD20x250mm;移動相CO2,0.2iPrNH2を含むメタノールにより精製した。所望の画分を集め、蒸発させて化合物24a54mg,10,100deを白色の粉末LC-MS:方法E;保持時間:5.7分m/z:818.4MH正確な質量:817.4;SFCカラム:OD-H500mmx4.6mm;流量:3mL/分;移動相:40MeOH0.2iPrNH2を含有する19.50分間保持,40-50MeOH0.2iPrNH2を含有する4.10分間保持;温度:50°C;保持時間6.8分,24aUV:100.00;保持時間8.0分,24bUV:0.00として、ならびに24bを白色の粉末130mg,25,100deLC-MS:方法E;保持時間:5.5分m/z:818.4MH正確な質量:817.4;カラム:OD-H500mmx4.6mm;流量:3mL/分;移動相:40MeOH0.2iPrNH2を含有する19.50分間保持,40-50MeOH0.2iPrNH2を含有する4.10分間保持;温度:50°C;保持時間6.8分;UV:0.0;保持時間8.0分,24bUV:100.0として与えた。化合物2510g,43.5ミリモル及びNaOH5.2g,130.4ミリモルをH2O60mL、CH3CH2OH60mL及びTHF180mL中に溶解した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去した。次いで混合物を酢酸エチル2x100mLで抽出した。1NHClを用いて水層を中和しpH=4まで、酢酸エチル3x100mLで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、化合物269.1g,収率97を得た。化合物269.1g,42.1ミリモル、HOBT13.6g,101.1ミリモル及びEDC.HCl19.4g,101.1ミリモルをDMF60mL中に溶解し、NH3.H2O30mLをゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。次いで溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル100mL中に溶解し、1NNaOH20mLで洗浄し、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して化合物277.6g,収率84を得た。化合物2815.7g,63.1ミリモルを乾燥CH2Cl2250mL中に溶解し、DMF1.5mLを溶液に加えた。室温で塩化オキサリル13.5mL,157.5ミリモルを滴下した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物22gをさらなる精製なしで直接用いた。乾燥THF250mL中の化合物2922g,粗混合物の溶液に、化合物277.6g,35.3ミリモル及び1NNaOH水溶液,85mL,85ミリモルを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル3x100mLで抽出した。合わせた有機層を水中の1NNaOH15mL、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して化合物30を得た。方法A1;保持時間:1.36分。m/z=:446.1MH正確な質量:445.1CH3CH2OH200mL及び10KOH34mL中の化合物3017g,38.1ミリモルを80°Cに3時間加熱した。反応混合物を0°Cに冷却し、濃HClを注意深く加えることによりpH=7に中和した。得られる沈殿を濾過により集め、酢酸エチル/ヘキサン5/1により洗浄し、化合物3112.6g;77を得た。方法C;保持時間:4.27分。m/z=:428.0MH正確な質量:427.1[α]58920=0.75CH2Cl2,9.47mg/mLSFC:カラム:ChiralpakOD-350mm4.6mm;3um;流量:4mL/分;移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,温度40°C;保持時間:1.4分SFC:カラム:ChiralpakAS-H150mm4.6mm;5um;流量:3mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,温度40°C;保持時間:4.4分窒素下で、化合物3111g,25.7ミリモル、化合物712.5g,25.7ミリモル、Na2CO35.4g,51.4ミリモル、水110mL、CH3CH2OH110mL及びトルエン220mLの混合物に、PdPPh343.0g,2.6ミリモルを一度に加えた。混合物を80°Cで10時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、水層を酢酸エチル3x200mLにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=2/1から1/2により精製した。得られる生成物を調製的高-性能クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O=20/80から70/30,0.1CF3COOHによりさらに精製した。所望の画分を集め、K2CO3を加えることにより溶液のpH値を約8に調整した。次いで有機溶媒を減圧下で除去した。水層を酢酸エチル3x300mLで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4下で乾燥した。溶液を蒸発させ、化合物32収率23を得た。方法C;保持時間:4.21分。m/z=:711.3MH正確な質量:710.3SFC:カラム:ChiralpakOJ-H250mmx4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,温度40°C:保持時間:5.47分[α]58920=-44.54CH2Cl2,5.25mg/mLSFC:カラム:ChiralpakAS-H250mm4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,温度40°C:保持時間:4.25分CH2Cl220mL中の化合物323.2g,4.5ミリモルの溶液に、0°Cにおいてジオキサン中の4NHCl5.6mLを滴下した。出発材料が完全に消費されたら、溶媒を真空下で除去した。残留物をt-ブチルメチルエーテル2x10mLにより洗浄し、化合物332.47gを与えた。窒素下に、CH3OH中の化合物332.47g,3.82ミリモルの溶液にPdOH2/C0.3g,0.43ミリモルを加えた。得られる混合物をH250psi下に40°Cにおいて14時間水素化した。混合物をセライト上で濾過し、濃縮した。残留物1.2g,化合物34を、さらなる精製なしで次の段階において直接用いた。CH3CN20mL中のS-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸1.05g,6ミリモルの溶液に、HOBT0.81g,6ミリモル及びEDC.HCl1.14g,6ミリモルを加えた。混合物を20°Cで1時間撹拌した。次いで化合物341.2gを加えた。スラリを0°Cに冷却し、ジイソプロピルエチルアミン1.6gを加えた。混合物を20°Cで15時間撹拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl230mL及び0.5NNaOH水溶液15mLで希釈した。有機層を分離し、ブライン3x15mLで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して粗生成物を与えた。粗生成物を調製的高-性能クロマトグラフィー溶離剤:CH3OH/H2O=40/60から70/30,0.1CF3COOHにより精製した。所望の画分を集め、K2CO3を用いて溶液のpH値を約8に調整した。次いで減圧下でCH3OHを除去し、水層を酢酸エチル3x300mLにより抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥した。溶液を蒸発させ、化合物351.0gを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6,主要な異性体を記載するδppm11.79-12.44m,2H,11.84及び12.34に2つの主な一重項7.82-8.49m,8H7.56-7.68m,2H7.23-7.33m,2H5.09-5.17m,1H4.78-4.87m,1H4.07-4.17m,2H3.73-3.96m,4H3.552xs,6H1.89-2.36m,10H0.79-1.07m,12H方法C;保持時間:3.97分。m/z=:791.5MH正確な質量:790.4;SFC:カラム:ChiralpakOJ-H250mmx4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,温度40°C:保持時間:3.05分[α]58920=-24.25CH2Cl2,2.55mg/mL化合物3610g,43.5ミリモル及びNaOH5.2g,130.4ミリモルをH2O40mL、CH3CH2OH40mL及びTHF120mL中に溶解した。反応混合物を50°Cで3時間撹拌した。次いで有機溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル3x50mLで抽出した。濃HClを用いて水層をpH=2まで酸性化し、酢酸エチル3x100mLで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、生成物379.3g,収率98を与えた。化合物379.3g,43.1ミリモル、HOBT13.4g,99ミリモル及びEDC.HCl19g,99ミリモルをDMF40mL中に溶解した。溶液を20°Cで30分間撹拌した。溶液にNH3.H2O20mLをゆっくり加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル100mL中に溶解した。混合物を飽和NaHCO3水溶液及びNH4Cl水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して化合物386.2g,収率67を与えた。乾燥THF100mL中の化合物297.0g,26.1ミリモルの溶液に、化合物385.6g,26.1ミリモル及び1NNaOH水溶液,52mL,52.2ミリモルを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル3x50mLで抽出した。合わせた有機層を水中の1NNaOH50mL、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して化合物398.3g,収率71を得た。方法A1;保持時間:1.37分。m/z=:468.1MNa正確な質量:445.1CH3CH2OH100mL及び10KOH17mL中の化合物398.3g,18.6ミリモルの溶液を80°Cに3時間加熱した。反応混合物を0°Cに冷却し、10NHCl水溶液を用いてpH=7に中和した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をCH2Cl280mL中に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラム溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1から1/3により精製し、化合物401.8g,収率21を得た。方法A;保持時間:1.42分。m/z=:428.1MH正確な質量:427.1SFC:カラム:ChiralpakAD-H50mm4.6mm;3um;流量:4mL/分;移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,温度40°C:保持時間:1.98分SFC:カラム:ChiralpakOD-H50mm4.6mm;3um;流量:4mL/分;移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,温度40°C:保持時間:1.45分窒素下で、化合物401g,2.33ミリモル、化合物71.14g,2.33ミリモル、Na2CO30.5g,4.67ミリモル、水11.3mL、CH3CH2OH10mL及びトルエン20mLの混合物に、PdPPh340.27g,0.23ミリモルを一度に加えた。混合物を90°Cで10時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去した。残留物をカラム溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=10/1から1/3により精製した。得られる化合物41を調製的高-性能液体クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O=30/70から60/40,0.1CF3COOHにより再-精製した。所望の画分を集め、K2CO3を用いて溶液のpHを約10に調整した。次いで減圧下でCH3CNを除去した。水層をCH2Cl23x15mLで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥した。溶液を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥し、化合物410.58g,収率35を得た。方法C;保持時間:4.11分。m/z=:711.3MH正確な質量:710.3SFC:カラム:ChiralpakOD-H250mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,温度40°C:保持時間:8.45分SFC:カラム:ChiralpakOJ-H250mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,温度40°C:保持時間:5.72分CH2Cl25mL中の化合物410.58g,0.82ミリモルの溶液に、0°Cにおいてジオキサン中の4NHCl0.35mLを滴下した。化合物42への完全な転換の後、溶媒を真空中で除去した。残留物をt-ブチルメチルエーテル2x3mLで洗浄し、化合物420.5gを得た。方法A;保持時間:0.98分。m/z=:611.5MH正確な質量:610.3窒素下で、CH3OH中の化合物420.5gの溶液にPdOH2/C0.15g,0.22ミリモルを加えた。得られる混合物を、50psiの圧力下に40°Cにおいて18時間水素化した。混合物をセライト上で濾過し、濃縮した。残留物を、さらなる精製なしで次の段階において直接用いた0.38g。方法A;保持時間:1.02分。m/z=:477.3MH正確な質量:476.2CH3CN10mL中のS-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸0.43g,2.4ミリモルの溶液に、HOBT0.43g,3.2ミリモル及びEDC.HCl0.63g,3.2ミリモルを加えた。混合物を20°Cで1時間撹拌した。次いで化合物430.38gを加えた。スラリを0°Cに冷却し、ジイソプロピルエチルアミン0.51g,4.0ミリモルを加えた。混合物を20°Cで15時間撹拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl250mL及び0.5NNaOH20mL;水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブライン3x10mLで洗浄した。揮発性物質の蒸発の後、粗生成物を調製的高-性能液体クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O=30/70から60/40,0.1CF3COOHにより精製した。所望の画分を集め、0.5Nクエン酸を用いて溶液のpH値を約6に調整した。次いで減圧下でCH3CNを除去した。水層をCH2Cl23x50mLで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4下で乾燥した。溶液を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥して化合物44181mgを得た。方法C;保持時間:3.86分。m/z=:791.5MH正確な質量:790.4;SFC:カラム:ChiralpakOD-H50mm4.6mm;3um;流量:4mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,温度40°C:保持時間:1.42分SFC:カラム:ChiralpakAS-H150mm4.6mm;5um;流量:3mL/分;移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,温度40°C:保持時間:5.26分[α]58920=-228.0CH2Cl2,1mg/mL1HNMR400MHz,DMSO-d6,主要な異性体を記載するδppm11.67-12.442H,m,11.82and12.26に2つの主な一重項7.61-8.3610H,m7.232H,d,J=8.3Hz5.08-5.161H,m4.821H,dd,J=4.9,7.7Hz4.06-4.172H,m3.70-3.984H,m3.553H,s3.543H,s1.85-2.3510H,m0.8-1.0512H,mアセトニトリル45mL中のS-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸0.58g,3.3ミリモルの溶液に、EDC.HCl0.63g,3.3ミリモル及びHOBt0.45g,3.3ミリモルを加えた。混合物を10°Cで1時間撹拌し、次いで化合物420.9gを加えた。混合物を0°Cに冷却し、ジイソプロピルエチルアミン0.72g,5.6ミリモルの添加後、混合物を10°Cで48時間撹拌した。反応混合物の濾過の後、濾液を真空中で濃縮し、得られる残留物をCH2Cl220mL及び1NHCl15mLで希釈した。固体を濾過し、t-ブチルメチルエーテル5mLで洗浄し、高真空下で乾燥し、化合物42a0.4gを与えた。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液15mL及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空中で除去した。残留物をブチルメチルエーテル10mLで洗浄し、高真空下で乾燥し、追加の化合物42a0.3gを得た。方法A2;保持時間:0.84分。m/z=:767.8MH正確な質量:767.3メタノール5mL中の化合物42a0.56g、Boc2O0.34g,1.54ミリモル,2当量、トリエチルアミン0.33mL,2.31ミリモル及び乾燥20PdOH2/C0.5gの混合物を、水素雰囲気下に10°Cにおいて3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。得られる残留物をCH2Cl210mL中に溶解し、H2O5mLで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過の後に濾液を真空中で濃縮した。得られる残留物をtert-ブチルメチルエーテル3mLで洗浄した。固体0.47gを濾過し、高真空下で乾燥した。方法A2;保持時間:1.00分。m/z=:734.4MH正確な質量:733.4。固体をCH2Cl25mL中に溶解し、4NHCl/ジオキサン3mL,12ミリモルを0°Cで滴下した。混合物を10°Cで1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、t-ブチルメチルエーテル2mLを用いて残留物を固化させた。固体を濾過し、高真空下で乾燥して化合物42b0.36gを与えた。方法A2;保持時間:0.82分。m/z=:634.1MH正確な質量:633.3化合物42b0.3g、R-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル酢酸0.25g,0.99ミリモル、プロピルホスホン酸環状無水物0.9mL,1.69ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン0.6mL,2.7ミリモル,6当量及びDMF6mLの混合物を10°Cで1時間撹拌した。CH2Cl25mL及び飽和NaHCO3溶液3mLを加えた。有機層をブライン2x3mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空中で除去した。得られる残留物をtert-ブチルメチルエテール3mLで洗浄した。固体を濾過し、高真空下で乾燥した。残留物を高-性能液体クロマトグラフィーカラム:GraceVydac250x20mmx5um;移動相A:水0.075TFA,V/Vを含有する移動相B:アセトニトリル0.025TFA,V/Vを含有する流量:30mL/分,勾配:0から11分まででA中の35から50v/vBにより精製した。純粋な画分を集め、NaHCO3を用いてpH=8に塩基性化した。揮発性物質を真空中で除去した。残留物をCH2Cl22x20mLで抽出した。有機層をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空中で除去し、化合物44-10.11gを与えた。方法C;保持時間:4.10分。m/z=:867.5MH正確な質量:866.4化合物44-11.8g,粗をCH2Cl220mL中に溶解し、HCl/ジオキサン6mL,24ミリモルを0°Cで滴下した。混合物を0°Cで2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物をジエチルエーテル3mL及びCH2Cl25mLで洗浄した。固体を高真空下で乾燥し、化合物44-1a0.82gを与えた。方法A2;保持時間:0.85分。m/z=:767.3MH正確な質量:766.40°Cにおいて、H2O10mL及びtert-ブチルメチルエーテル10mL中の化合物441aの混合物にクロロギ酸メチル0.33g,3.49ミリモルを加えた。NaOH0.12g,3.1ミリモルを加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いでCH2Cl210mLを加えた。有機層をH2O10mLで洗浄し、乾燥したNa2SO4。濾過の後、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を高-性能液体クロマトグラフィーカラム:GraceVydac250x20mmx5u,移動相A:水0.075TFA,V/Vを含有する移動相B:アセトニトリル0.025TFA,V/Vを含有する,流量:30mL/分,勾配:0から11分まででA中の35から50Bv/vにより精製した。純粋な画分を集め、飽和NaHCO3溶液を用いてpH=8に塩基性化した。揮発性物質を真空中で除去した。残留物をCH2Cl22x15mLで抽出した。有機層をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空中で除去した。得られる残留物を真空中でさらに乾燥して、化合物44-245mgを白色の粉末として与えた。方法B;保持時間:5.05分。m/z=:825.5MH正確な質量:824.4化合物44-1a0.2g、H2O5mL及びMTBE5mLの混合物に、0°Cにおいてクロロギ酸シクロペンチル0.44g,3ミリモルを加えた。H2O0.5mL中のNaOH0.1g,2.5ミリモルを加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌した。1NHClをpH=3まで加え、続いてCH2Cl210mLを加えた。有機層をH2O10mLで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、得られる残留物を高-性能液体クロマトグラフィーカラム:GraceVydac250x20mmx5u,移動相A:水0.075TFA,V/Vを含有する,移動相B:アセトニトリル0.025TFA,V/Vを含有する,流量:30mL/分,勾配:0から11分まででA中の35から50Bv/vにより精製した。純粋な画分を集め、NaHCO3を用いてpH=8まで塩基性化した。揮発性物質を真空中で除去し、得られる残留物をCH2Cl22x15mLで抽出した。有機層をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空中で除去した。得られる残留物を凍結乾燥し、化合物44-334mgを得た。方法B;保持時間:5.35分。m/z=:879.6MH正確な質量:878.4乾燥THF20mL中のトリホスゲン8.22g,27.7ミリモル,1当量の混合物に、シクロブタノール2g,27.7ミリモル及びN,N-ジメチルアニリン3.69g,30.5ミリモルを0°Cにおいてゆっくり加えた。10分後、反応物を10°Cに温め、12時間撹拌した。乾燥CH2Cl220mLを加え、混合物を0°Cにおいて乾燥CH2Cl220mL中のN-ヒドロキシスクシンイミド4.14g,36ミリモルの溶液中にゆっくり注いだ。混合物を10°Cで10時間撹拌した。H2O20mLを加え、混合物を3時間撹拌した。混合物を酢酸エチル2x30mLで抽出した。有機層をブライン20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、炭酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルシクロブチルcyclobutyl2,5-dioxopyrrolidin-1-ylcarbonate1g,収率16を得た。THF5mL中の44-1a0.1gに、飽和NaHCO3溶液1.25mLを滴下した。次にTHF2mL中の炭酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルシクロブチル0.03gを滴下した。混合物を10°Cで1時間撹拌し、10クエン酸水溶液3mLを加えた。混合物を酢酸エチル2x5mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残留物を高-性能液体クロマトグラフィーカラム:GraceVydac25020mm5um,移動相A:水0.075TFA,V/Vを含有する,移動相B:アセトニトリル0.025TFA,V/Vを含有する流量:30mL/分;勾配:0から11分まででA中の35から50Bv/vにより精製した。純粋な画分を合わせ、飽和NaHCO3を用いてpH=8に塩基性化した。揮発性物質を真空中で除去した。得られる混合物をCH2Cl22x15mLで抽出した。有機層を合わせ、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、化合物44-40.023gを得た。方法B;保持時間:5.16分。m/z=:865.3MH正確な質量:864.4化合物454g,15.9ミリモル及び383.8g,17.7ミリモルを乾燥THF250mL中に溶解した。混合物を80°Cに加熱し、1時間撹拌した。次いで4-4,6-ジメトキシ[1.3.5]トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリドハイドレートDMTMM,1.2当量を加え、混合物を80°Cで終夜撹拌した。混合物を濃縮し、水60mLを加え、次いでCH2Cl23x150mLで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を調製的高-性能液体クロマトグラフィーカラム:C18,溶離剤:CH3CN/H2O47/53から77/23,0.1CF3COOHにより精製した。所望の画分を集め、飽和NaHCO3水溶液により塩基性化した。混合物を濃縮し、CH2Cl22x200mLで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。純粋な生成物を真空下で乾燥した4.2g,59。方法F;保持時間:1.63分。m/z=:470.0MNa正確な質量:447.1CH3CH2OH120mL中の化合物464.2g,9.4ミリモル及びKOH10水溶液,3当量の溶液を20°Cで終夜撹拌した。混合物を濃縮し、水40mLを加えた。混合物をCH2Cl23x120mLで抽出し、合わせた有機層を分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。化合物47を真空中で乾燥した3.2g,79。方法C;保持時間:4.31分。m/z=:430.0MH正確な質量:429.1SFC:カラム:ChiralpakOJ-H250mm4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,温度40°C:保持時間:4.27分SFC:カラム:ChiralpakAD-3150mm4.6mm;3um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2B:イソプロパノール0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,温度40°C:保持時間:5.64分[α]58920=-96.8CH3OH,2.5mg/mL窒素下で、H2O/トルエン/CH3CH2OH1/2/132mL,16mL/バッチ中の化合物472g,4.6ミリモル、化合物72.4g,1.1当量及びNa2CO32.0当量の混合物に、PdPPh340.2当量を一度に加えた。混合物をマイクロ波下で100°Cにおいて2時間撹拌した。混合物を濃縮し、水30mLを加えた。混合物をCH2Cl23x80mLで抽出した。合わせた有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を調製的高-性能液体クロマトグラフィーカラム:C18,溶離剤:CH3CN/H2O35/65から60/40,0.1CF3COOHにより精製した。所望の画分を集め、飽和NaHCO3水溶液により塩基性化した。混合物を濃縮し、CH2Cl23x100mLで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。化合物48を真空中で乾燥した1.9g,58。方法F;保持時間:1.55分。m/z=:713.5MH正確な質量:712.3化合物481.8g,2.5ミリモルをCH2Cl230mL中に溶解し、0°Cに冷却した。ジオキサン中のHCl4N,10mLを0~5°Cにおいて滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、固体をt-ブチルメチルエーテル20mLで洗浄した。残留物1.8gを次の段階において直接用いた。方法F;保持時間:1.14分。m/z=:513.1MH正確な質量:512.2CH3CN50mL中のS-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸1.23g,7.0ミリモルの溶液に、EDC.HCl7.0ミリモル及びHOBt7.0ミリモルを加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで化合物491.7gを加えた。次いでスラリを0°Cに冷却し、DIPEA1.5gを加えた。混合物を20°Cで15時間撹拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl230mL及び0.5NNaOH水溶液15mLで希釈した。有機層を分離し、ブライン3x15mLで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して粗生成物を与えた。粗生成物を調製的高-性能液体クロマトグラフィーカラム:C18,溶離剤:CH3CN/H2O35/65から50/50,0.1CF3COOHにより精製した。所望の画分を集め、飽和NaHCO3水溶液によりpH~8まで塩基性化した。混合物を濃縮し、CH2Cl22x100mLで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。次いで純粋な生成物を超臨界流体クロマトグラフィーsuper-fluidchromatographyカラム:ChiralpakAS250x25mm内径,20μm移動相:A:CO2,B:メタノール0.5DEA;A中のB5から40,流量:50mL/分によりさらに精製した。溶媒を真空下で除去し、凍結乾燥の後に化合物50が得られた640mg。方法C;保持時間:3.84分。m/z=:827.3MH正確な質量:826.4[α]58920=-232.8CH2Cl2,2.5mg/mL1HNMR400MHz,DMSO-d6,主要な異性体を記載するδppm11.79-12.44m,2Htwomainsingletsat11.86及び12.33に2つの主な一重項8.12-8.34m,3H7.83-8.05m,6H7.63-7.69m,1H7.49d,1H;J=8.0Hz7.31d,1H,J=8.5Hz5.08-5.16m,1H4.94-5.05m,1H4.50-4.65m,1H4.21-4.39m,1H4.04-4.16m,1H3.93-4.04m,1H3.75-3.89m,2H3.55s,6H2.88-3.04m,1H2.60-2.77m,1H2.10-2.26m,2H1.83-2.10m,4H0.79-1.07m,12HSFC:カラム:ChiralpakAS-H150mm4.6mm;5um;流量:3mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,:保持時間:5.73分SFC:カラム:ChiralpakOD-3150mm4.6mm;3um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,:保持時間:5.98分SFC:カラム:ChiralpakOJ-H250mm4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,:保持時間:3.49分DMSO100mLにNaH60,3.13g,78ミリモル,2当量を加え、続いてマロン酸ジエチル12.54g,78ミリモル,2当量を滴下した。反応混合物を100°Cに40分間加熱した。混合物を室温に冷まし、1,4-ジブロモ-2-ニトロベンゼン10g,35.60ミリモルを加え、室温で撹拌を30分間続け、次いで100°Cに1時間加熱した。飽和NH4Cl水溶液50mLを用いて反応混合物をクエンチングした。次いでEtOAc150mLを加え、有機層を分離し、水50mL及びブライン50mLで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、次いで濃縮して化合物5115gを得、それをさらなる精製なしで次の段階において用いた。粗化合物5115gをDMSO100mL中に溶解した。LiCl3.0g,70ミリモル及びH2O0.64g,35.6ミリモルを加え、反応物を100°Cに3時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAc200mL及びブライン200mL中に注いだ。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾液を濃縮した。得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=50/1により精製し、生成物529.0gを得た。DMF90mL中の化合物528.0g,27.8ミリモルの撹拌された懸濁液に、室温においてNaH60,3.75g,93ミリモルを加えた。15分後、MeI22.2g,156ミリモルを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷水200mL及びEtOAc200mL中に注いだ。有機層を水3x200mL、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=200:1により精製し、化合物537.0g,収率80を得た。MeOH80mL及びTHF40mL中に溶解された化合物537.0g,22.1ミリモルに、KOH2M,80mL,160ミリモル,2.7当量を加えた。反応混合物を80°Cに5時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水50mLで希釈し、メチル-t-ブチルエーテル50mLで洗浄した。水層を6MHClの添加によりpH2に酸性化し、次いでEtOAc3x50mLで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、化合物545.0g,79を得た。化合物548.8g,30.5ミリモルをN2下でCH2Cl2200mL中に溶解した。トリエチルアミン4.01g,39.6ミリモルの添加の後、混合物を室温で15分間撹拌した。ジフェニルホスホリルアジドDPPA11g,40.0ミリモルを加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。真空中における揮発性物質の除去の後、得られる残留物をトルエン200mLで希釈し、混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、HCl6M,100mLを加えた。得られる溶液を3時間加熱還流した。粗混合物を真空中で濃縮し、氷水で希釈し、NaOH水溶液5Mを用いて塩基性化し、EtOAc500mLで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=10:1により精製し、化合物557.1g,89を得た。S-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-カルボン酸6.42g,29.8ミリモルをジクロロメタン150mL中に溶解し、HATU20.6g,54.2ミリモル及びトリエチルアミン8.22g,81.4ミリモルを加えた。得られる溶液を室温で15分間撹拌し、次いで化合物557.1g,27.4ミリモルを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水150mLを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過の後に真空中で濃縮した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=20:1により精製し、化合物568.9g,72を得た。方法A2;保持時間:1.30分。m/z=:477.9MNa正確な質量:455.1化合物568.9g,19.5ミリモルをMeOH50mL中に溶解し、Pt/C1.0gを加え、混合物をH220PSI下で終夜撹拌した。濾過及び揮発性物質の除去は、化合物578.3g,100を生じた。化合物578.3g,19.5ミリモルをHOAc100mL中に溶解した。反応混合物を50°Cに1時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=7:1により精製し、化合物581.5gを得た。[α]58920=-93.12CH3OH,2.50mg/mL方法G1;保持時間:1.19分。m/z=:408.1MH正確な質量:407.1N2下に室温において、DMSO10mL中の化合物58730mg,1.79ミリモルの撹拌された混合物に化合物71.05g,2.15ミリモル及びNa2CO3の溶液2M,2.68mLを加え、次いでPddppfCl2105mg,0.143ミリモルを加えた。添加の後、混合物を60~70°Cにおいて1時間撹拌した。完了後、ジクロロメタン50mLを加え、混合物を水3x100mL及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー上のシリカゲル上で溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=1/100精製し、化合物59778mg;63を得た。方法A2;保持時間:1.01分。m/z=:691.5MH正確な質量:690.4化合物59500mg,0.72ミリモルの溶液に、室温でメタノール/HCl10mLを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をメチル-t-ブチルエーテル20mLで洗浄し、濾過し、化合物60355mg,99を得た。方法A2;保持時間:0.81分。m/z=:491.1MH正確な質量:490.3N2下に室温において、CH3CN30mL中の化合物60355mg,0.72ミリモルの溶液にHOBt234mg,1.73ミリモル、EDC333mg,1.73ミリモル、S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸304mg,1.73ミリモル及びジイソプロピルエチルアミン560mg,4.34ミリモルを加えた。化合物61への転換の後、混合物をCH2Cl250mLで希釈し、NaOH水溶液0.5N,50mL及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過の後に真空中で濃縮した。得られる粗生成物を高-性能液体クロマトグラフィーPhenomenexGeminiC1815030mm5um溶離剤:H2O中の0.05NH3/CH3CN44/64v/vにより精製し、化合物61231mg,収率40を得た。方法C;保持時間:3.53分。m/z=:805.4MH正確な質量:804.4[α]58920=-146.67CH3OH,1.07mg/mLSFC:カラム:ChiralcelOD-H150mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,:保持時間:9.10分SFC:カラム:ChiralcelOJ-H250mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,:保持時間:7.71分1HNMR600MHz,DMFTFA滴δppm0.87d,J=6.7Hz,3H,0.93d,J=6.7Hz,3H,0.95d,J=6.7Hz,3H,1.00d,J=6.9Hz,3H,1.77s,3H,1.85s,3H,2.05-2.16m,2H,2.17-2.38m,6H,2.48-2.59m,2H,3.62s,3H,3.62s,3H,3.91dd,J=12.8,8.6Hz,1H,3.96-4.01m,1H,4.01-4.07m,2H,4.32dd,J=8.5,6.7Hz,2H,4.85t,J=7.8Hz,1H,5.42dd,J=7.8,6.5Hz,1H,7.07d,J=8.7Hz,1H,7.17d,J=8.8Hz,1H,7.70d,J=8.2Hz,1H,7.84dd,J=8.1,1.8Hz,1H,7.89d,J=1.2Hz,1H,7.96dd,J=8.7,1.8Hz,1H,8.08dd,J=8.7,1.8Hz,1H,8.10d,J=8.7Hz,1H,8.13d,J=8.4Hz,1H,8.21s,1H,8.34s,1H,8.58s,1H,10.76br.s.,1H,12.83br.s.,1HTHF50mL中のオキセタン-3-オン5g,69ミリモルに、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド8.34g,69ミリモル及びTiOEt420mLを連続的に加えた。反応物を50°Cに5時間加熱した。反応物を室温に冷まし、水200mLを用いてクエンチングした。沈殿を濾過し、濾液をCH2Cl22x50mLで抽出した。合わせた有機層を分離し、水50mL及びブライン50mLで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーCH2Cl2により精製し、化合物625.5g,収率46を与えた。N2雰囲気下で4-ブロモ-1-ヨード-2-ニトロベンゼン3g,9.18ミリモルを無水THF20mL中に溶解し、フラスコを-78°Cに冷却した。混合物を5分間撹拌し、n-BuLi4.4mL,2.5モル/Lをゆっくり加えた。反応混合物は暗色に変わり、撹拌を-78°Cで15分間続けた。次いで化合物621.92g,11ミリモルを混合物にゆっくり加えた。反応物を-78°Cで30分間撹拌し、次いで室温に温めた。混合物を水50mL中に注ぎ、CH2Cl22x20mLで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=3/1により精製し、化合物631.3g,収率38を得た。方法A2;保持時間:1.04分。m/z=:378.7MH正確な質量:378.0化合物631.3g,3.45ミリモルをMeOH10mL中に溶解し、HCl/ジオキサン4N,10mLをゆっくり加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、混合物を濃縮し、中間体640.89gを得た。方法A2;保持時間:0.60分。m/z=:272.7MH。50mLのフラスコ中の中間体640.89gに、HATU1.49g,3.94ミリモル、トリエチルアミン0.66g,6.56ミリモル及びS-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-カルボン酸0.84g,3.94ミリモルを加えた。残留物をCH2Cl210mL中に溶解した。反応混合物を室温で40分間撹拌した。水20mLを用いて混合物をクエンチングし、CH2Cl22x10mLで抽出した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、次いで濃縮した。得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=2/1により精製し、中間体651.27gを得た。中間体651g,2.1ミリモルをMeOH/水20mL1:1中に溶解し、Fe粉末0.35g,6.3ミリモル及びNH4Cl0.55g,10.5ミリモルを加え、混合物を還流において3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次いで濃縮乾固した。得られる残留物を水10mLで洗浄し、CH2Cl22x10mLで抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮し、中間体660.77gを得た。方法A2;保持時間:1.07分。m/z=:464.0MNa正確な質量:441.1。中間体660.77g,1.75ミリモルをAcOH20mL中に溶解した。得られる溶液を80°Cで30分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られる残留物をカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1により精製し、化合物670.49g,66を得た。方法B;保持時間:4.06分。m/z=:422.0MH正確な質量:421.1化合物670.49g,1.16ミリモル、化合物70.68g,1.4ミリモル及びPddppfCl245mg,0.058ミリモルを含有する20mLのフラスコに、THF10mL及びNa2CO3水溶液2mL,2Nを加えた。混合物を窒素ガスで3回フラッシングした。反応混合物を80°Cで15分間撹拌した。水10mLを用いて混合物をクエンチングし、CH2Cl22x5mLで抽出した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。得られる残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー溶離剤:CH2Cl2/メタノール=10/1により精製し、化合物680.37g,45を得た。方法A2;保持時間:0.92分。m/z=:705.4MH正確な質量:704.4化合物680.2g,0.28ミリモルをCH2Cl25mL中に溶解し、TFA5mLをゆっくり加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、混合物を真空中で濃縮し、化合物69を得た。方法A2;保持時間:0.77分。m/z=:505.1MH正確な質量:504.3CH2Cl210mL中の化合物69200mgの溶液に、S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸140mg,0.80ミリモル、EDC170mg,0.94ミリモル、HOBt10mg,0.076ミリモル及びトリエチルアミン154mg,1.52ミリモルを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水10mLで洗浄し、CH2Cl22x10mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、得られる残留物を高-性能液体クロマトグラフィーYMC-packODS-AQ150x30mmx5um移動相:A:水0.1TFAB:アセトニトリル。合計15分に及んでA中の26Bから52Bまで溶離。流量:25mL/分により精製した。適した画分に、pH値が9になるまでNa2CO3を加えた。溶液を濃縮してアセトニトリルを除去し、混合物をCH2Cl22x20mLで抽出した。有機層を分離し、濃縮乾固して化合物7092mgを与えた。方法C;保持時間:3.37分。m/z=:819.4MH正確な質量:818.4SFC:カラム:ChiralcelOD-3150mm4.6mm;3um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,:保持時間:5.66分SFC:カラム:ChiralcelOJ-H250mm4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,:保持時間:3.44分1HNMR600MHz,DMF-d7TFA滴δppm0.87d,J=6.7Hz,3H,0.93d,J=6.7Hz,3H,0.95d,J=6.9Hz,3H,1.00d,J=6.7Hz,3H,2.07-2.16m,2H,2.18-2.25m,1H,2.26-2.37m,4H,2.37-2.43m,1H,2.49-2.58m,2H,3.62s,3H,3.63s,3H,3.91dd,J=14.2,8.0Hz,1H,3.96-4.12m,3H,4.32dd,J=8.4,6.9Hz,1H,4.35dd,J=8.6,6.7Hz,1H,4.91t,J=8.1Hz,1H,4.98d,J=7.2Hz,1H,5.00d,J=7.3Hz,1H,5.10d,J=7.2Hz,1H,5.24d,J=7.3Hz,1H,5.42dd,J=7.8,6.5Hz,1H,7.08d,J=8.7Hz,1H,7.19d,J=8.8Hz,1H,7.94d,J=1.2Hz,1H,7.99dd,J=8.5,1.8Hz,1H,8.00dd,J=8.1,1.8Hz,1H,8.09dd,J=8.7,1.8Hz,1H,8.10d,J=8.1Hz,1H,8.12d,J=8.7Hz,1H,8.15d,J=8.7Hz,1H,8.23s,1H,8.38s,1H,8.59s,1H,11.64br.s.,1H,13.33br.s.,1HCH3COOH30mL及びCH3CH2OH30mL中の化合物716.5g,19.8ミリモル及びFe4.98g,89.2ミリモルの混合物を1.5時間還流させた。混合物を室温に冷まし、飽和NaHCO3水溶液の添加の後、酢酸エチル3x150mLで抽出した。合わせた有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、化合物725.9gを得た。方法A2;保持時間:1.17分。m/z=:299.6MH正確な質量:298.9ジエチルアミン30mL中の化合物722.0g,6.7ミリモル、2-エチニル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.8g,13.4ミリモル及びPddppfCl20.245g,0.335ミリモルの混合物を、2MPa.の圧力における一酸化炭素下に120°Cで撹拌した。6時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をCH2Cl250mL中に溶解し、ブライン2x20mLで洗浄した。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=30/1から1/30により精製した。所望の部分を集め、濃縮した。残留物をCH3OHにより磨砕し、固体不純物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、得られる残留物を高-性能液体クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O=30/70から60/40,0.05トリフルオロ酢酸により精製した。次いでNaHCO3を用いて溶液のpHを約7~8に調整し、アセトニトリルを減圧下で除去した。水層をCH2Cl23x50mLで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥した。濾過の後、濾液を蒸発させ、合わせた残留物を真空下で乾燥して化合物730.21g,収率8を得た。方法A2;保持時間:1.10分。m/z=:408.9MH正確な質量:408.1窒素下で、化合物730.21g,0.51ミリモル、化合物70.25g,0.51ミリモル、Na2CO3/H2O0.11g,1mL、トルエン2mL及びCH3CH2OH1mLの混合物に、PdPPh3459mg,0.051ミリモルを一度に加えた。混合物を90°Cで10時間撹拌した。次いで溶液を室温に冷まし、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られる残留物をCH2Cl220mL中に溶解し、水3x5mLで洗浄した。有機画分をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られる残留物を高-性能液体クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O=30/70から60/40,0.05トリフルオロ酢酸により精製した。NaHCO3を用い、得られる溶液のpHを約7~8に調整し、アセトニトリルを減圧下で除去した。水層をCH2Cl23x50mLで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4を用いて乾燥した。濾過の後、濾液を真空中で濃縮し、化合物740.11g,31を得た。方法A2;保持時間:1.02分。m/z=:690.4MH正確な質量:689.4CH2Cl22mL中の化合物740.11g,0.16ミリモルの溶液に、0°Cにおいて4NHCl/ジオキサン0.16mL,0.64ミリモルを加えた。次いで混合物を室温で1時間撹拌した。生成する沈殿を濾過し、ケークをメチルtert-ブチルエーテル2x10mLで洗浄し、粗化合物7578mgを得た。方法A2;保持時間:0.76分。m/z=:490.2MH正確な質量:489.3アセトニトリル3mL中のS-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸84mg,0.48ミリモルの溶液に、EDC.HCl122.7mg,0.64ミリモル及びHOBt86.5mg,0.64ミリモルを加えた。混合物を20°Cで1時間撹拌した。次いで化合物7578mgを加えた。得られるスラリを0°Cに冷却し、ジイソプロピルエチルアミン103.4mg,0.8ミリモルを加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでCH2Cl220mL及び0.5NNaOH水溶液5mLで希釈した。有機層を分離し、13NaCl水溶液3x10mLで洗浄した。溶媒を除去し、得られる残留物を調製的高-性能液体クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O=30/70から60/40,0.1CF3COOHにより精製した。所望の画分を集め、クエン酸0.5N,水溶液を用いて溶液のpHを約6に調整した。次いでアセトニトリルを減圧下で除去した。水層をCH2Cl23x50mLで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥した。濾過の後、溶媒を除去し、残留物を真空中で乾燥して化合物7633mgを得た。方法B;保持時間:5.11分及び5.03分。m/z=:804.2MH正確な質量:803.4SFC:カラム:ChiralcelOJ-H250mm4.6mm;5um;流量:2mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の30B,:保持時間:3.71分及び4.87分化合物7750g,227ミリモルをエタノール600mL中に溶解した。続いてエタノール1000mL及び水1250mL中のNa2SO371.6g,568ミリモルの懸濁液を加えた。懸濁液を70°Cで15時間撹拌した。次いで室温においてHCl2Nを用いて反応混合物をpH=2に酸性化し、真空中で濃縮した。残る残留物を還流下でブライン1000mL中に溶解した。続いて水100mLを加え、溶液を氷浴中で冷却した。沈殿を濾過により集め、化合物7857.3g,89を得た。塩化チオニル50mLの溶液に化合物7830g,106ミリモル及びDMF1滴を加え、反応混合物を4時間加熱還流した。冷却したら、反応混合物をトルエンと3回共沸させた。残留物を最少量のトルエン中に溶解し、次いで得られる混合物を濃水酸化アンモニウム水溶液1mLとTHF10mLの混合物に-10°Cで加えた。2時間撹拌した後、6M塩酸水溶液をpH=4まで加えることにより反応をクエンチングした。有機層を分離し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。得られるスラリに石油エーテルを加え、生成物を真空濾過により集め、化合物79を与えた。57HI250mL中の化合物7921.2g,75ミリモルの懸濁液を90°Cにおいて4時間加熱した。室温に冷ました後、暗紫色の混合物を酢酸エチル500mLで希釈し、次に飽和Na2S2O3水溶液、飽和NaHCO3水溶液及びブラインにより連続的に洗浄した。無色の有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を高-性能液体クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O22/78から52/48,緩衝剤として0.01NH3H2Oを含むにより精製し、化合物8018.6gを得た。方法B;保持時間:3.36分。m/z=:250.9MH正確な質量:249.9トリエチルアミン40.5mL,296ミリモルをアセトン200mL中の化合物8018.6g,74ミリモルの溶液に加えた。化合物2912.8g,48ミリモルを冷却下で反応混合物に加えた。5時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、2NHClによりpH4に酸性化した。得られる沈殿を濾過により集め、次いで別のフラスコに移した。水100mL中のK2CO315gの溶液を加え、反応混合物を2時間、反応物が均一になるまで還流させた。反応混合物を2NHClによりpH=4まで酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄した。粗生成物を高性能液体クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O35/65から65/35,緩衝剤として0.75CF3COOHを含むにより精製し、化合物818.3g,45を得た。方法A2;保持時間:1.05分。m/z=:487.8MNa正確な質量:465.0窒素下で、Na2CO3水溶液2M,4mL及びDMSO8mL中の化合物811g,2.1ミリモル及び化合物7a1.4g,2.5ミリモルの混合物にPddppf2Cl2140mgを加えた。混合物を80°Cで30分間撹拌した。混合物を濃縮し、水30mLを加えた。得られる混合物をCH2Cl23x80mLで抽出した。合わせた有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濾過の後に真空中で溶媒を除去した。得られる固体1.75gを次の段階において直接用いた。方法A2;保持時間:0.99分。m/z=:804.4MH正確な質量:803.3化合物821.5g,1.86ミリモルをAcOH10mL及びHBr水溶液5mLの混合物中に溶解した。混合物を60°Cで4時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られる残留物をアセトニトリルにより洗浄した。得られる固体を濾過し、化合物83をHBr塩0.9gとして与えた。方法A2;保持時間:0.94分。m/z=:670.3MH正確な質量:669.3CH3CN10mL中のS-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸125mg,0.7ミリモルの溶液に、EDC.HCl137mg,0.7ミリモル及びHOBt97mg,0.7ミリモルを加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌し、化合物830.4gを加えた。スラリを0°Cに冷却し、ジイソプロピルエチルアミン0.3g,2.3ミリモルを加え、混合物を20°Cでさらに15時間撹拌した。揮発性物質を除去した。混合物をCH2Cl230mL及び0.5NNaOH水溶液15mLで希釈し、有機層を分離し、次いでブライン3x15mLで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過の後に濃縮した。得られる粗生成物を高-性能液体クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O35/65から65/35,緩衝剤として0.75CF3COOHを含むにより精製した。所望の画分を集め、飽和NaHCO3水溶液によりpH~8まで塩基性化した。混合物を濃縮し、次いでCH2Cl23x100mLで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、化合物8486mgを得た。方法B;保持時間:4.83分。m/z=:827.6MH正確な質量:826.4SFC:カラム:ChiralcelAS-H250mm4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,:保持時間:2.73分及び3.55分SFC:カラム:ChiralcelOJ-H250mm4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,:保持時間:2.58分及び3.05分DMF15mL中の化合物831.2g,1.79ミリモルの溶液に、R-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル酢酸0.54g,2.15ミリモル、1-プロパン-ホスホン酸環状無水物3.8mL,6.62ミリモル及びジイソプロピルエチルアミン0.92g,7.16ミリモルを加えた。混合物を20°Cで15時間撹拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl250mL及び0.5NNaOH水溶液,15mLで希釈した。有機層を分離し、ブライン3x20mLで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過の後に真空中で濃縮した。得られる粗生成物を高-性能液体クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O32/68から62/38,緩衝剤として0.75CF3COOHを含むにより精製した。所望の画分を集め、飽和NaHCO3水溶液によりpH~8まで塩基性化した。混合物を濃縮し、得られる混合物をCH2Cl23x100mLで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、化合物85750mgを得た。化合物85600mg,0.66ミリモルをHClジオキサン10mL中に溶解した。混合物を20°Cで1.5時間撹拌し、濃縮し、化合物86625mgを得た。方法G1;保持時間:0.89分。m/z=:803.1MH正確な質量:802.3CH2Cl215mL中の化合物86600mg,0.72ミリモルの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン369.7mg,2.87ミリモルを0°Cで滴下した。クロロギ酸メチル81.2mg,0.86ミリモルを加えた。混合物を20°Cで1時間撹拌し、次いでKOH水溶液15mL、NaHCO3水溶液15mL及びブライン15mLにより洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過の後に濾液を濃縮した。得られる粗生成物を高-性能液体クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O31/69から61/39,緩衝剤として0.75CF3COOHを含むにより精製した。所望の画分を集め、飽和3x100mLにより塩基性化した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過の後に溶媒を真空中で除去した。生成物をさらにSFC溶離剤:超臨界CO2/CH3CH2OH80mL/分において65/35から,緩衝剤として0.05DEAを含む,カラム温度:38°C,ノズル圧力:100バール,ノズル温度:60°C,蒸発器温度:20°C,トリマー温度:25°C,波長:220nmにより精製した。有機層を濃縮乾固し、化合物87113mgを得た。方法B;保持時間:4.91分。m/z=:861.3MH正確な質量:860.3SFC:カラム:ChiralcelOJ-H250mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,:保持時間:5.39分DMF100mL中のテトラブチル-アンモニウムフルオリドTBAF,51.2g,197.4ミリモル,1.5当量の溶液に、4Aモレキュラーシーブ粉末30gを加えた。得られる混合物を30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を1000mLの反応フラスコ中に移した。内部温度を-15°Cより低く保持しながら、DMF50mL中の化合物8830g,131.6ミリモル,1.0当量の溶液を、滴下ロートを介し10分かけて上記の溶液に加えた。20分間撹拌した後、2NHCl60mLを5分かけて加えた。1時間の熟成agingの後、混合物を2.5°Cに冷却し、濾過した。濾過ケークfiltrationcakeをDMF/水10v/v,2x36mLにより洗浄した。濾液を合わせ、真空中で濃縮した。得られる残留物を2-プロパノール50mLから再結晶し、所望の化合物8913gを与えた。トルエン100mL中の化合物897.5gの溶液を-10°Cに冷却し、MeMgClエチルエーテル中の3N,25mL,74.6ミリモルをN2下で2分かけて加え、その間に温度は0°Cに上昇した。混合物を-10°Cで1時間撹拌した。次いで滴下ロートを介して3分間かけ、3N塩酸91mL,274ミリモルを加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。0.5MNaHCO330mLを用いて反応をクエンチングし、得られる混合物を室温で30分間撹拌した。有機層を水、10Na2SO4水溶液2x5mL及び水2x5mLで洗浄した。合わせた層を濃縮し、次にトルエン50mL及びMeOH50mLと共-濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=20:1から8:1により精製した。所望の部分を集め、揮発性物質を真空中で除去し、化合物906.4gを与えた。方法A2;保持時間:0.88分。m/z=:219.7MH正確な質量:219.02,4-ジメトキシ-ベンジルアミン4.3g,25.6ミリモルをDMF12mL中の化合物905.6g,25.6ミリモル,1.0当量に加えた。反応混合物を、窒素下にマイクロ波照射下で120°Cにおいて0.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をメタノール10mLにより固化させ、化合物916.8g,73を得た。方法A2;保持時間:1.33分。m/z=:366.8MH正確な質量:366.0トリフルオロ-酢酸6.4g,55.9ミリモルをCH2Cl268mL中の化合物916.8g,18.6ミリモルの溶液に加えた。混合物を0.5時間撹拌し、その後溶媒を除去した。得られる残留物にtert-ブチルメチルエーテル50mLを加え、混合物を濾過した。濾液を集め、飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物923.6gを得た。方法A2;保持時間:1.00分。m/z=:216.6MH正確な質量:216.0CH2Cl225mL中の化合物925.74g,16.7ミリモル及び化合物293.6g,16.7ミリモルの溶液に、ピリジン25mLを滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで溶液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=2.5/1により精製し、化合物933.8g,51を得た。方法A2;保持時間:1.22分。m/z=:445.8MH正確な質量:445.1H2O15mL中のNa2CO30.95g,9ミリモルを化合物932.0g,4.8ミリモル、化合物72.2g,4.8ミリモル、エタノール15mL及びトルエン30mLの混合物に加えた。次にPdPPh340.52mg,0.45ミリモルを窒素下で一度に加えた。混合物を90°Cで10時間撹拌した。次いで溶液を室温に冷まし、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl220mL中に溶解し、水3x10mLで洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配溶離剤:酢酸エチル/ジクロロメタン=1/5から3/1により精製し、化合物942.0g,61を得た。方法A2;保持時間:1.08分。m/z=:728.3MH正確な質量:729.2撹拌棒を有するオーブン乾燥された管に、化合物941.44g,1.98ミリモル,1.0当量及び粉砕されたNaOH0.276g,6.9ミリモル,乾燥トルエンと共-蒸発させたを装入した。シリンジを介して乾燥ジオキサン14mLを加えた。混合物を予備加熱された油浴中で110°Cにおいて1.5時間撹拌した。混合物が室温に冷めるのを許し、その後エタノールを加えた。溶液を真空中で濃縮し、得られる残留物を調製的高-性能液体クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O=30/70から60/40,0.1CF3COOHにより精製した。所望の画分を集め、飽和NaHCO3を用いて溶液のpHを約8に調整した。次いで減圧下でアセトニトリルを除去した。水層をCH2Cl23x50mLで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥した。溶液を濃縮し、得られる残留物を真空中で乾燥し、化合物950.22g,16を得た。方法A2;保持時間:0.92分。m/z=:711.2MH正確な質量:710.3化合物950.2g,0.28ミリモルをCH2Cl25mL中に溶解し、濃HCl5mLを滴下した。混合物を60°Cで3時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をtert-ブチルメチルエーテル及びメタノールの混合物1:1で洗浄した。固体を濾過し、高真空下で乾燥した。粗化合物960.138gをそのまま次の段階において用いた。アセトニトリル5mL中のS-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸0.106g,0.604ミリモルの溶液に、EDC.HCl0.116g,0.604ミリモル及びHOBT0.081g,0.604ミリモルを加えた。混合物を20°Cで1時間撹拌した。次いで化合物960.138gを加えた。スラリを0°Cに冷却し、DIEA0.13g,1.0ミリモルを加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl220mL及び1NHCl5mLで希釈した。有機層を分離し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層の濃縮の後に得られる粗生成物を調製的高-性能液体クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O=30/70から60/40,0.1CF3COOHにより精製した。所望の画分を集め、NaHCO3を用いて溶液のpHを約8に調整した。次いでアセトニトリルを減圧下で除去し、水層をCH2Cl23x50mLで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥した。得られる溶液を濃縮し、かくして得られる残留物を真空中で乾燥して化合物973.0mgを得た。方法B;保持時間:4.38分。m/z=:791.1MH正確な質量:790.4;キラルHPLC:カラム:OJ-R250mm4.6mm;5um;流量:0.5mL/分;移動相:A:H2O0.069TFA,B:アセトニトリルA/B=80/20保持時間:15.5分;キラルHPLC:カラム:AS-R250mm4.6mm;5um;流量:0.5mL/分;移動相:A:H2O0.069TFA,B:アセトニトリルA/B=80/20保持時間:14.9分化合物41g,2.3ミリモルをCH2Cl220mL中に溶解した。NIS0.44g,2.6ミリモルを加え、得られる混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を10Na2SO3及び次いでブラインにより洗浄した。溶媒を真空中で除去した。得られる残留物をフラッシュカラム溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル,1:1により精製した。集めた画分を合わせ、真空中で濃縮した。得られる固体を酢酸エチル3mLにより懸濁させ、30分間撹拌した。化合物98黄色粉末,0.5g,39を濾過により集め、高真空炉中で乾燥した。乾燥THF4.5mL中の化合物980.28g,0.506ミリモル、ZnMe2ヘプタン中の1M,1mL,1.012ミリモル、Pd2dba328mg,0.0304ミリモル及びBINAP19mg,0.0304ミリモルの混合物を、N2下に20°Cで終夜撹拌した。追加のZnMe2ヘプタン中の1M,1mL、Pd2dba328mg及びBINAP20mgを加えた。混合物を20°Cでさらに3時間撹拌し、続いて追加のZnMe21mL、Pd2dba328mg及びBINAP20mgを加えた。混合物をN2下に20°Cにおいて終夜撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を用いて混合物をクエンチングし、混合物をジクロロメタン2x20mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空中で除去した。残留物をフラッシュカラム勾配溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル:100/0から1/3により精製し、化合物9975mg,34を得た。方法A2;保持時間:1.07分。m/z=:441.0MH正確な質量:440.1N2下に、化合物9975mg,0.170ミリモル及び化合物70.1g,0.204ミリモルをTHF1.6mL中に溶解し、H2O0.4mL中のNa2CO372mg,0.68ミリモルの溶液を加え、続いてPdPPh3440mg,0.034ミリモルを加えた。混合物をN2下にマイクロ波照射下で70°Cにおいて15分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、水5mLを加えた。水層をジクロロメタン2x10mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空中で除去した。得られる残留物をフラッシュカラム勾配溶離剤:最初に:酢酸エチル/メタノール:100/0から10/1,次いでジクロロメタン/メタノール=12/1により精製し、化合物10070mgを得た。方法A2;保持時間:1.03分。m/z=:724.2MH正確な質量:723.3濃HCl1mL及びCHCl31mL中の化合物10070mg,0.097ミリモルの混合物を60°Cで1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物をトルエン2x10mLと共-蒸発させ、化合物10170mgを得た。方法A2;保持時間:0.80分。m/z=:490.2MH正確な質量:489.2CH2Cl22mL中の化合物10170mg、S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸41mg,0.23ミリモル、EDC.HCl46mg,0.24ミリモル及びHOBt7mg,0.048ミリモルを0°Cに冷却した。DIEA0.17mL,0.97ミリモルを加えた。混合物を15°Cで終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を高-性能液体クロマトグラフィーC18,溶離剤:CH3OH/H2O15/85から45/55,緩衝剤として0.1TFAを含むにより精製した。純粋な画分を集め、飽和NaHCO3水溶液を用いて混合物をpH=8に塩基性化した。揮発性物質を真空中で除去した。沈殿を濾過し、真空中で乾燥し、化合物102a14.6mg及び化合物102b14.2mgを別々に得た。102a:方法B;保持時間:4.63分。m/z=:804.3MH正確な質量:803.4SFC:カラム:ChiralcelAS-H250mm4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,:保持時間:2.84分SFC:カラム:ChiralcelOJ-H250mm4.6mm;5um;流量:2.5mL/分;移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,:保持時間:2.43分102b:方法B;保持時間:4.79分。m/z=:804.3MH正確な質量:803.4SFC:カラム:ChiralcelAS-H250mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,:保持時間:8.75分SFC:カラム:ChiralcelOD-H150mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,:保持時間:9.63分CH2Cl2中の化合物40.5g,1.17ミリモルの溶液にNCS0.31g,2.34ミリモルを加えた。混合物を4時間還流させ、室温に冷ました後に10Na2SO3、10K2CO3及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、得られる溶液を減圧下で濃縮した。得られる残留物をCH2Cl2で洗浄し、濾過し、化合物1030.18gを得た。方法A2;保持時間:1.09分。m/z=:462.8MH正確な質量:462.0窒素下で、THF6mL及びH2O中の化合物1030.16g,0.346ミリモル及び化合物70.17g,0.346ミリモルの混合物にPdPPh340.1g,0.087ミリモル,0.25当量を加えた。混合物をマイクロ波照射下で80°Cにおいて15分間撹拌した、次いで溶液を室温に冷まし、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られる残留物をCH2Cl220mL中に溶解し、水3x10mLで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー勾配溶離剤:酢酸エチル/ジクロロメタン=1/5から3/1により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、得られる残留物を真空中で乾燥し、化合物1040.22g,50を得た。方法A2;保持時間:1.02分。m/z=:744.2MH正確な質量:743.3化合物1040.2g,0.156ミリモルをCH2Cl23mL中に溶解し、濃HCl3mLを滴下した。混合物を60°Cで3時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られる残留物をtert-ブチルメチルエーテルとメタノールの混合物1/1で洗浄した。固体を濾過し、高真空下で乾燥し、化合物10590mgを得た。粗生成物をそのまま次の段階において用いた。アセトニトリル5mL中のS-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸65.5mg,0.374ミリモルの溶液に、EDC.HCl71.7mg,0.374ミリモル及びHOBT50.5mg,0.374ミリモルを加えた。混合物を20°Cで1時間撹拌した。次いで化合物10590.8mgを加えた。スラリを0°Cに冷却し、DIEA80.6mg,0.624ミリモルを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl220mL及び1NHCl水溶液5mLで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、得られる粗生成物を調製的高-性能液体クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O=30/70から60/40,0.1CF3COOHにより精製した。所望の画分を集め、飽和NaHCO3を用いて溶液のpHを約8に調整した。次いでアセトニトリルを減圧下で除去した。水層をCH2Cl23x50mLで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥した。濾過の後、溶媒を蒸発させ、得られる残留物を真空中で乾燥し、化合物106a13.1mg及び106b6.7mgを得た。106a:方法C;保持時間:3.58分。m/z=:824.4MH正確な質量:823.4SFC:カラム:ChiralcelOD-H150mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,:保持時間:5.38分SFC:カラム:ChiralcelAS-H250mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,:保持時間:9.27分106b:方法C;保持時間:3.70分。m/z=:824.4MH正確な質量:823.4SFC:カラム:ChiralcelOD-H150mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,:保持時間:5.38分SFC:カラム:ChiralcelOJ-H250mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,:保持時間:8.66分DMA10mL中の化合物41g,2.3ミリモル及びSelectfluor0.81g,2.3ミリモルを150°Cで15分間撹拌した。混合物を室温に冷まし、予備-冷却された飽和NaHCO3100mL中に注いだ。沈殿を濾過し、H2Oで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー溶離剤:CH2Cl2/EtOAc,1/1により精製した。集めた画分を合わせ、真空中で濃縮した。得られる残留物をTHF3mLにより固化させ、化合物1070.13gを得た。方法A2;保持時間:1.55分。m/z=:447.0MH正確な質量:446.1THF9mL及びH2O2.15mL中の化合物1070.15g,0.34ミリモル、化合物70.16g,0.34ミリモル及びNa2CO30.16g,1.53ミリモルの混合物に、窒素下でPdPPh340.098g,0.085ミリモルを一度に加えた。混合物をマイクロ波照射下で80°Cにおいて15分間撹拌した。混合物を室温に冷まし、溶媒を真空中で除去した。調製的薄層クロマトグラフィー溶離剤:CH2Cl2/メタノール,1/10による精製は、化合物1080.10gを生じた。化合物1080.1g,0.12ミリモルをCHCl35mL及び濃HCl2mL中に溶解した。混合物を密閉管中で60°Cにおいて1時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水層を真空中で濃縮した。得られる固体をトルエン2x10mLと共-蒸発させ、化合物1090.1gを得た。アセトニトリル5mL中のS-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸63mg,0.36ミリモルの溶液に、EDC.HCl70mg,0.36ミリモル及びHOBt50mg,0.36ミリモルを加えた。混合物を10°Cで1時間撹拌した。次いで化合物109100mg及びDIEA0.18g,1.4ミリモルを0°Cで加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。得られる残留物を調製的高-性能液体クロマトグラフィー溶離剤:CH3CN/H2O=30/70から60/40,0.1CF3COOHにより精製した。所望の画分を集め、NaHCO3を用いて溶液のpHを約8に調整した。アセトニトリルを減圧下で除去した。水層をCH2Cl23x50mLで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥した。溶液を蒸発させ、残留物を真空中で乾燥した。得られる生成物をメチル-tert-ブチルエーテルにより固化させ、化合物110a21mg及び110b17mgを得た。110a:方法C;保持時間:3.49分。m/z=:808.5MH正確な質量:807.4SFC:カラム:ChiralcelOJ-H250mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:iPrOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,:保持時間:9.14分SFC:カラム:ChiralcelOD-H150mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,:保持時間:6.08分110b:方法C;保持時間:3.60分。m/z=:808.4MH正確な質量:807.4SFC:カラム:ChiralcelOJ-H250mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:iPrOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,:保持時間:9.43分SFC:カラム:ChiralcelOD-H150mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の40B,:保持時間:4.62分化合物11120g,119ミリモル及びK2CO323g,165ミリモルを、室温でTHF60mL及びH2O60mL中に溶解した。反応物を室温で5分間撹拌し、混合物を0°Cに冷却し、Cbz-Cl22g,131ミリモルをゆっくり加えた。次いで混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をpH=3に酸性化し、生成物をジクロロメタン2x40mLで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られる残留物を真空中で乾燥し、化合物11234g,96を得た。トルエン70mL中の3-ブロモアニリン11310g,58ミリモルにアセトニトリル23.7g,580ミリモルを加えた。混合物を0°Cに冷却し、温度を10°Cより低く保ちながらBCl3CH2Cl2中の1M,64mL,64ミリモルを滴下した。次にAlCl311.6g,87ミリモルを0°Cにおいて少しづつ加えた。反応混合物を90°Cに5時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、HCl水溶液2N,100mLを用いてクエンチングした。混合物を50°Cに1時間加熱し、室温に冷まし、分離させた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。有機層を集め、乾燥し、濃縮して化合物1144gを得た。方法A2;保持時間:0.98分。m/z=:215.7MH正確な質量:215.0化合物11215g,49.5ミリモルを室温でSOCl230mL中に溶解した。混合物を50分間環流させ、次いで真空中で濃縮した。得られる残留物に、化合物11412.7g,59.4ミリモル及びピリジン60mLを0°Cにおいて連続的に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。生成物を水で希釈し、ジクロロメタン2x50mLで抽出した。有機層を分離し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル;2/1により精製し、化合物11514.5gを得た。方法A2;保持時間:1.36分。m/z=:521.0MNa正確な質量:498.1化合物1152.0g,4ミリモル及びNaOH0.48g,12ミリモルを、室温で乾燥ジオキサンに加えた。混合物をマイクロ波照射下で100°Cに20分間加熱した。8回の平行反応を行い、一緒に仕上げた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー溶離剤:石油エーテル及び酢酸エチル,2:1により精製し、化合物1161.5gを得た。方法A2;保持時間:1.21分。m/z=:483.1MH正確な質量:482.1化合物1161.5g,3.1ミリモルを40HBr/酢酸15mL中に室温で溶解した。混合物を80°Cに40分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、化合物1170.8gを得た。方法A2;保持時間:0.83分主要でない異性体minorisomer,0.89分主要な異性体majorisomer。m/z=:346.9MH正確な質量:346.1化合物1170.8g、S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸0.8g,4.6ミリモル、EDC.HCl0.9g,4.6ミリモル、HOBt0.06g,0.046ミリモル及びTEA0.46g,4.6ミリモルを、室温でCH2Cl220mL中に溶解した。反応物を室温で50分間撹拌した。混合物を水で洗浄し、CH2Cl22x20mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶離剤:酢酸エチルにより精製し、化合物1180.7gを得た。方法A2;保持時間:1.04分。m/z=:503.9MH正確な質量:503.1トルエン5mL、エタノール5mL及びH2O5mL中の化合物118純度70,0.50g,1.0ミリモル、化合物7a0.55g,1.0ミリモル、PdPPh340.35g,0.3ミリモル及びNa2CO30.52g,4.0ミリモルを、N2雰囲気下で終夜還流させた。混合物を0°Cに冷まし、CH2Cl22x20mLで抽出した。有機層を真空中で濃縮した。残留物をtert-ブチルメチルエーテル10mL及びCH3CN5mLで洗浄した。得られる粉末を調製的HPLCカラム:GraceVydacC18,20025mm5um,カラム温度:40°C,移動相A:水0.075TFA,V/Vを含有する,移動相B:アセトニトリル,流量:30mL/分,勾配:30-45B,0から15分により精製した。集められた適した画分を飽和NaHCO3により中和した。有機溶媒を真空中で除去した。沈殿を濾過し、H2O及びtert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、メタノール中に溶解した。溶液を真空中で濃縮し、化合物119a77.1mgを得た。混合物画分をSFC機器:BergerMultiGramTMSFC,MettlerToledoCo,Ltd.MGIIカラム:ChiralCelOJ,5μm,DaicelChemicalIndustries,Ltd50x30mm内径.移動相:A:超臨界CO2,B:MeOH0.2ジエチルアミンを含有した,60mL/分においてA:B=70:30カラム温度:38°C波長:220nm.ノズル圧力:100バール.ノズル温度:60°C.蒸発器温度:20°C.トリマー温度:25°Cによりさらに精製した。集めた画分を真空中で濃縮した。得られる残留物を調製的TLC溶離剤:CH2Cl2/メタノール,10:1により精製した。集めた画分を真空下で濃縮し、CH3CN1mL及び次いでMTBE3mL中に懸濁させた。得られる固体をメタノール2mL中に溶解し、濾過した。得られる濾液を真空中で濃縮し、化合物119b20mgを得た。119a:方法C;保持時間:3.86分。m/z=:844.5MH正確な質量:843.4SFC:カラム:ChiralcelOJ-H250mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の30B,:保持時間:4.45分1HNMR400MHz,DMSO-d6;主要な異性体を記載するδppm0.82-0.99m,12H,1.17-2.43m,17H,3.54s,3H,3.55s,3H3.78-3.89m,2H,3.95t,J=8.5Hz,1H,4.09t,J=8.3Hz,1H,4.41-4.53m,1H,4.76-4.85m,1H,5.08-5.16m,1H,5.88s,1H,7.30d,J=8.5Hz,1H,7.53d,J=8.0Hz,1H,7.63-7.67m,1H,7.72-7.80m,1H,7.82-8.06m,5H,8.11-8.18m,1H,8.22-8.33m,2H,11.77-11.92m,2H119b:方法B;保持時間:5.20分。m/z=:844.3MH正確な質量:843.4SFC:カラム:ChiralcelOJ-H250mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:MeOH0.05ジエチルアミン;A中の30B,:保持時間:3.22分SFC:カラム:ChiralcelOJ-H250mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,:保持時間:7.91分キシレン10mL中の化合物1201.0g,4.14ミリモル、4Aモレキュラーシーブ1.0g及び化合物1140.9g,4.14ミリモルを1時間撹拌し、還流させた。4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリドDMTMM,1.3g,4.6ミリモルを加え、混合物を12時間撹拌し、還流させた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶離剤:石油エーテル/CH2Cl2=1/1次いで石油エーテル/酢酸エチル=1/1v/vにより精製し、化合物1210.6gを得た。ジオキサン10mL中の化合物1210.6g,1.37ミリモル及びNaOH0.2g,5ミリモルを、N2下に100°Cにおいて1時間撹拌した。混合物を10NH4Cl50mL中に注ぎ、有機溶媒を真空中で除去した。混合物をCH2Cl22x50mLで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。得られる残留物0.6gを、HCl/ジオキサン10mL中で20°Cにおいて2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。CH2Cl210mL中の得られる混合物0.6g、S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタン酸0.36g,2.1ミリモル、EDC.HCl0.4g,2.1ミリモル及びHOBt0.09g,0.69ミリモルを0°Cで撹拌した。DIEA0.9g,6.9ミリモルを加えた。混合物を20°Cで12時間撹拌した。混合物をH2O、ブラインで2回洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶離剤:酢酸エチル次いでCH3OHにより精製した。純粋な画分を集め、溶媒を真空中で濃縮して化合物1220.3gを得た。トルエン6mL、CH3CH2OH6mL及びH2O6mL中の化合物1220.3g,0.6ミリモル、化合物7a0.33g,0.6ミリモル、PdPPh340.066g,0.18ミリモル、Na2CO30.252g,0.24ミリモルを、N2下で12時間還流させた。溶媒を真空中で除去した。混合物をCH2Cl22x20mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させた。残留物を調製的シリカゲルTLC溶離剤:CH2Cl2/CH3OH=10/1により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を真空中で濃縮した。残留物を高-性能液体クロマトグラフィーC18,溶離剤:CH3CN/H2O15/85から35/65,緩衝剤として0.1CF3COOHを含むによりさらに精製した。純粋な画分を集め、飽和NaHCO3により中和し、有機溶媒を蒸発させた。得られる混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。有機層を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をtert-ブチルメチルエーテルにより固化させ、次いでCH3CNと共-蒸発させ、化合物123136.6mgを得た。方法C;保持時間:3.70分。m/z=:816.3MH正確な質量:815.4;SFC:カラム:ChiralcelOJ-H250mm4.6mm;5um;流量:2.35mL/分;移動相:A:CO2B:EtOH0.05ジエチルアミン;A中の5から40B,:主要でない異性体4.6保持時間:7.97分;主要な異性体95.4,保持時間:8.37分。生物学的実施例-式Iの化合物の抗-HCV活性レプリコンアッセイ式Iの化合物をHCVレプリコンにおいて阻害活性に関して調べた。この細胞アッセイは、多重-標的スクリーニングmulti-targetscreening戦略において、Lohmannetal.著,Sciencevol.2851999年,pp.110-113により記載され、Kriegeretal.著,JournalofVirology75:2001年,4614-4624により記載された修正を有するビシストロン性発現構築物bicistronicexpressionconstructに基づく。本質的に、方法は以下の通りであった:アッセイは、安定にトランスフェクションされた細胞系Huh-7luc/neo下記でHuh-Lucと呼ぶを使用した。この細胞系は、脳心筋炎ウイルスEMCVからの内部リボソームエントリーサイトIRESから翻訳されたHCV型1bの野生型NS3-NS5B領域を含んでなり、それにリポーター部分FfL-ルシフェラーゼ及び選択可能マーカー部分neoR,ネオマイシンホスホトランスフェラーゼが先行しているビシストロン性発現構築物をコードするRNAを宿している。構築物はHCV型1bからの5’及び3’NTRs非-翻訳領域により境界付けられている。G418neoRの存在下におけるレプリコン細胞の培養の継続は、HCVRNAの複製に依存する。自律的に且つ高いレベルまで複製し、中でもルシフェラーゼをコードするHCVRNAを発現する、安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞を、抗ウイルス性化合物のスクリーニングに用いた。レプリコン細胞を、種々の濃度で加えられる試験化合物及び標準化合物の存在下で384ウェルプレートにおいて平板培養した。3日間のインキュベーションの後、ルシフェラーゼ活性のアッセイ標準的なルシフェラーゼアッセイ基質及び試薬ならびにPerkinElmerViewLuxTMultraHTSミクロプレートイメージャーを用いてによりHCV複製を測定した。標準培養中のレプリコン細胞は、阻害剤の不在下で高いルシフェラーゼ発現を有する。ルシフェラーゼ活性への化合物の阻害活性をHuh-Luc細胞上で監視し、各試験化合物に関する用量-反応曲線を可能にした。次いでEC50値を計算し、それは、検出されるルシフェラーゼ活性のレベル、あるいはもっと特定的に、遺伝子的に連鎖したHCVレプリコンRNAが複製する能力を50低下させるのに必要な化合物の量を示す。結果式Iの化合物をレプリコンアッセイにおいて1回より多く調べた場合、すべての試験結果の平均をこの表1に示す。LLC-MDR1単層を介する試験化合物の経上皮輸送transepithelialtransportの測定のためのアッセイの説明P-gp阻害剤GF120918の存在下における試験化合物の先端から基底外側へのapicaltobasolateralAtoB浸透性Pappx10-6cm/秒を、120分のインキュベーション時間の後に測定した。蛍光性の低浸透性マーカー化合物、Fluoresceinを含めることを介して、各インキュベーションウェル中の細胞単層の一体性を評価した。詳細には、LLC-MDR1細胞トランス-ウェルシステムtrans-wellsystemにおいてMDR1が安定に形質導入されたLLC-PK1細胞を、1cm2当たり400000個の細胞において24-ウェル細胞培養挿入断片insertsMillicellR-PCF,0.4μm,13mmφ,0.7cm2上に播種した。細胞培養培地は、10胎児ウシ血清FBS及び100U/mLのペニシリン/ストレプトマイシンが補足されたMedium199から成り、播種の翌日及び実験の前日に置き換えた。輸送実験は播種から5日後に行われた。実験の日に、試験化合物の溶液を単層の先端側に適用し、AtoB方向における輸送を評価した。アッセイにおいて用いられる培地は、1w/vウシ血清アルブミンを含むOPTI-MEM1xGIBCOであった。5CO2を含有する加湿されたインキュベーター中で37°Cにおいて挿入断片をインキュベーションした。120分のインキュベーション時間の後にアクセプター及びドナー分画compartmentsからの試料を集め、浸透性を評価し、且つそれぞれ実験の間の試験化合物回収率の見積もりを可能にした。輸送実験は三重に行われた。LC-MS/MSを用い、キャリブレーション曲線を介して定量して、試験化合物の絶対濃度を測定した。"