"次式2式中、lは1又は2の整数を示し、mは1又は2の整数を示し、nは1~4の整数を示すで表されるベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩を有効成分として含有する医薬。式2で表される化合物が、7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンモノマレイン酸塩である請求項1に記載の医薬。次式2式中、lは1又は2の整数を示し、mは1又は2の整数を示し、nは1~4の整数を示すで表されるベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩、及び医薬として許容される担体を含有する医薬組成物。式2で表される化合物が、7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンモノマレイン酸塩である請求項3に記載の医薬組成物。次式2式中、lは1又は2の整数を示し、mは1又は2の整数を示し、nは1~4の整数を示すで表されるベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩を有効成分とするアレルギー性疾患の予防及び/又は治療剤。前記アレルギー性疾患が、アレルギー性眼疾患である、請求項5に記載の予防及び/又は治療剤。前記アレルギー性眼疾患が、アレルギー性結膜炎である、請求項6に記載の予防及び/又は治療剤。式2で表される化合物が、7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンモノマレイン酸塩である請求項5~7のいずれか一項に記載の予防及び/又は治療剤。次式1式中、lは1又は2の整数を示し、mは1又は2の整数を示し、nは1~4の整数を示す。で表されるベンゾチアジン化合物と、該ベンゾチアジン化合物に対して1当量以下のマレイン酸を溶媒中で加熱反応させ、その後反応液を-20~20°Cに冷却することによって、次式2式中、l、m及びnは前記と同じで表されるベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩を製造する工程を含む、アレルギー性疾患の予防及び/又は治療剤の製造方法。反応に用いる前記マレイン酸の量が、前記式1で表されるベンゾチアジン化合物に対して0.70~0.95当量である、請求項9に記載のアレルギー性疾患の予防及び/又は治療剤の製造方法。前記溶媒がエタノールである、請求項9又は10に記載のアレルギー性疾患の予防及び/又は治療剤の製造方法。前記溶媒を40~80°Cに加熱して前記加熱反応を行う、請求項9~11のいずれか一項に記載のアレルギー性疾患の予防及び/又は治療剤の製造方法。前記ベンゾチアジン化合物及びマレイン酸の合計量に対して、重量換算で4~10倍のエタノールを前記溶媒として用いる、請求項9~12のいずれか一項に記載のアレルギー性疾患の予防及び/又は治療剤の製造方法。前記式2で表されるベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩が、7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンモノマレイン酸塩である請求項9~13のいずれか一項に記載のアレルギー性疾患の予防及び/又は治療剤の製造方法。前記予防及び/又は治療剤が点眼剤である、前記請求項5~8のいずれか一項に記載の予防及び/又は治療剤。前記予防及び/又は治療剤の製造方法が点眼剤の製造方法である、前記請求項9~14のいずれか一項に記載の予防及び/又は治療剤の製造方法。本発明は、優れた光安定性、熱安定性、非吸湿性及び溶解度を示し、かつ精製効率良く製造することができる、前記式1で表されるベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩を含有するアレルギー性疾患及び炎症性疾患の治療又は予防剤を提供することを目的とする。そこで、本発明者らは、前記ベンゾチアジン化合物の塩について種々検討を行った。ベンゾチアジン化合物1については特許文献1にジマレイン酸塩が報告されているが、この塩は化学構造上安定形態であると考えられた。すなわち、該化合物1の中で中央に位置するピペラジン骨格に組み込まれた2個の窒素原子の塩基性が最も強いため、同化合物はジマレイン酸塩の形態をとることが最も構造的に安定であり、一般的な製造方法に従って該化合物1のマレイン酸塩の製造を試みた場合には、同文献に報告されているように、ジマレイン酸塩が生成すると考えられたからである。しかしながら、本発明者らは、化合物1の塩の形成にあたって通常は行わない、少量のマレイン酸を用いて塩を形成させると、化合物1のモノマレイン酸塩が得られ、意外にも当該モノマレイン酸塩が優れた光安定性、熱安定性、非吸湿性及び溶解度を有すること、さらにこのモノマレイン酸塩が化合物1の他の塩化合物に比して、非常に良い精製効率で得ることができることを見出した。その事実に基づき、本発明者らは、該化合物のモノマレイン酸塩にアレルギー性疾患特に、アレルギー性結膜炎の治療又は予防効果があることを確認し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、次式2式中、lは1又は2の整数を示し、mは1又は2の整数を示し、nは1~4の整数を示すで表されるベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩を提供するものである。また、本発明は、上記ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩2を有効成分として含有する医薬を提供するものである。また、本発明は、上記ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩2、及び医薬として許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。また、本発明は、上記ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩2を有効成分とするアレルギー性疾患の予防及び/又は治療剤を提供するものである。さらに本発明は、上記ベンゾチアジン化合物1と、該ベンゾチアジン化合物1に対して1当量以下のマレイン酸を溶媒中で加熱反応させ、その後反応液を-20~20°Cに冷却することを特徴とする該ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩2の製造方法を提供するものである。さらに本発明は、上記ベンゾチアジン化合物1と、該ベンゾチアジン化合物1に対して1当量以下のマレイン酸を溶媒中で加熱反応させ、その後反応液を-20~20°Cに冷却することによって該ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩2を製造する工程を含む、アレルギー性疾患の予防及び/又は治療剤の製造方法を提供するものである。また本発明は、上記ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩2の有効量を投与することを特徴とするアレルギー性疾患の予防及び/又は治療方法を提供するものである。さらに本発明は、アレルギー性疾患予防及び/又は治療に用いるための上記ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩2を提供するものである。さらに、本発明は、アレルギー性疾患予防及び/又は治療剤を製造するための、上記ベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩の使用を提供するものである。本発明のベンゾチアジン化合物のモノマレイン酸塩2以下、単にモノマレイン酸塩2ということもあるは、後述する実施例に示す通り、非常に優れた光安定性、熱安定性、非吸湿性及び溶解度を有し、さらに類似化学構造を有する化合物1のジマレイン酸塩と比較して、非常に優れた精製効率を有する。該化合物は、そのような物理化学的性質及び製造工程において有意な点を示すにも関わらず、アレルギー性疾患又は炎症性疾患に対して、化合物1と同等の治療効果を有しており、人体に対しても刺激性の少ない医薬品原体である。本発明化合物は、次式2で表されるモノマレイン酸塩である。式2中のlは1又は2の整数を示すが、1が好ましい。また、mは1又は2の整数を示すが、1が好ましい。またnは1~4の整数を示すが、2~4が好ましく、特に3が好ましい。式2で表されるモノマレイン酸塩のうち、l=1、m=1、n=3である化合物、すなわち7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンモノマレイン酸塩2aが特に好ましい。上記モノマレイン酸塩2は、例えば、次に説明する反応工程に従い製造することができる。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じて予め保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisThirdEdition,JohnWileySons,Inc.,1999に記載された方法を参考にして行うことができる。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法例えば、ComprehensiveOrganicTransformationsSecondEdition,JohnWileySons,Inc;1999に記載された方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化又はクロマトグラフィー等の通常の方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。[モノマレイン酸塩2の製造][反応経路図1]式中、X1はハロゲン原子、スルホニルオキシ基等の脱離基を示し、l、m及びnは前記と同じ。[反応工程1]反応工程1は、化合物1を製造する工程であり、化合物Iを塩基の存在下又は非存在下、反応促進剤の存在下又は非存在下、1当量あるいは過剰量の化合物IIと溶媒中で反応させることで化合物1を製造することができる。溶媒としては、特に制限はないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば、ピリジン、コリジン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基類が挙げられる。反応促進剤としては、特に制限はないが、例えば、ヨウ化カリウムが挙げられる。反応条件は、特に制限はないが、例えば、-30~130°C、好ましくは0~50°Cにて、30分~3日間、好ましくは1時間~1日間である。[反応工程2]上記反応で得られた化合物1を、1当量以下のマレイン酸と溶媒中で加熱反応させ、次いで反応液を冷却することによってモノマレイン酸塩2を製造することができる。反応に用いるマレイン酸の量は、前記化合物1に対して、1当量未満であることが好ましく、0.95当量以下であることがより好ましく、0.70~0.95当量であることがさらに好ましい。溶媒としては、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、アセトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。中でも、アルコール系溶媒を用いることが好ましく、エタノールを用いることがさらに好ましい。反応条件は、特に制限はないが、例えば、20~100°C、好ましくは40~80°Cにて、5分~5日間、好ましくは30分~1日間である。反応終了後、得られた反応液を、-20~40°C、好ましくは-20~20°C、より好ましくは-10~10°Cで、30分~3日間、好ましくは1時間~1日間攪拌又は静置することにより、モノマレイン酸塩2を製造することができる。また、本工程において結晶化を促進するために別途用意しておいたモノマレイン酸塩2の種結晶を用いることもできる。特に、大量スケールでの合成後、反応液からモノマレイン酸塩2を晶析させるために、別途用意しておいたモノマレイン酸塩2の種結晶を用いることで、より簡易に効率良くモノマレイン酸塩2を結晶化させることができる。結晶化を行う際、重量換算で化合物1及びマレイン酸の4~24倍量の溶媒を用いることが好ましく、4~10倍量の溶媒を用いることがより好ましい。また、結晶化に用いる溶媒は、エタノールであることが好ましい。本工程におけるモノマレイン酸塩2の結晶化の方法は、晶析であってよいが、その他の手段として再結晶を用いてもよい。[前記中間体Iの製造][反応経路図2]式中、X2、X3はハロゲン原子、スルホニルオキシ基等の脱離基又は水酸基を示し、P1は、アミノ基の保護基を示し、m及びnは前記と同じ。[反応工程3]反応工程3は、化合物Vを製造する工程であり、化合物IIIを、塩基の存在下又は非存在下、反応促進剤の存在下又は非存在下、1当量以下の化合物IVと、溶媒中で反応することにより、化合物Vを製造することができる。ここで、溶媒としては、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基類が挙げられる。反応促進剤としては、特に制限はないが、例えば、ヨウ化カリウム等が挙げられる。反応条件は、特に制限はないが、例えば、30~180°C、好ましくは50~120°Cにて30分~5日間、好ましくは1時間~1日間である。また、光延反応Synthesis,p1-28,1981として知られている方法に従って、化合物IIIと、当量あるいは過剰量の化合物IVとを、ホスフィン試薬とアゾ試薬の存在下、溶媒中で反応することによっても、化合物Vを製造することができる。ここで、ホスフィン試薬としては、特に制限はないが、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン類、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン類等を使用することができる。アゾ試薬としては、特に制限はないが、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルDEAD、アゾジカルボン酸ジイソプロピルDIAD、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルDBAD、1,1-アゾジカルボニルピペリジンADDP、1,1’-アゾビスN,N’-ジイソプロピルホルムアミドTIPA、1,6-ジメチル-1,5,7-ヘキサヒドロ-1,4,6-テトラゾシン-2,5-ジオンDHAD等を使用することができる。又、アゾ試薬の代わりに、エチレンジカルボン酸試薬を用いてもよい。エチレンジカルボン酸試薬としては、特に制限はないが、例えば、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル等を使用することができる。溶媒としては、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、特に制限はないが、例えば、-80~100°C、好ましくは-30~60°Cにて1分~5日間、好ましくは15分~1日間である。[反応工程4]上記反応で得られた化合物Vを、塩基の存在下又は非存在下、反応促進剤の存在下又は非存在下、1当量あるいは過剰量の化合物VIと溶媒中で反応させることで化合物VIIを製造することができる。ここで、溶媒としては、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基類が挙げられる。反応促進剤としては、特に制限はないが、例えば、ヨウ化カリウム等が挙げられる。反応条件は、特に制限はないが、例えば、30~180°C、好ましくは50~120°Cにて30分~5日間、好ましくは3時間~1日間である。[反応工程5]反応工程5は化合物VIIの脱保護を行い、化合物Iを製造する工程である。ここではP1がtert-ブトキシカルボニル基Boc、ベンジル基Bn、ベンジルオキシカルボニル基Zである場合の例を以下に示す。なお、その他の保護基の場合においては、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisForthEdition,JohnWileySons,Inc等に記載の通常の脱保護方法を利用することができる。P1が、tert-ブトキシカルボニル基Bocの場合上記反応で得られた化合物VIIを、1当量あるいは過剰量の酸と溶媒の存在下又は非存在下、反応させることで化合物Iを製造することができる。この時、溶媒としては、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては、特に制限はないが、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。反応条件は、特に制限はないが、例えば、-80~180°C、好ましくは-30~100°Cにて1分~3日間、好ましくは30分~1日間である。P1が、ベンジル基Bn、ベンジルオキシカルボニル基Zの場合上記反応で得られた化合物VIIを、水素源と触媒を用いる接触水素付加反応に付すことにより化合物Iを製造することができる。水素源としては、特に制限はないが、例えば、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等を使用することができる。触媒としては、特に制限はないが、例えば、パラジウム、パラジウム黒、パラジウム炭素、白金炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を単独又は組み合わせて使用することができる。溶媒としては、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、プロパンジオール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。接触水素付加反応における水素圧は、通常、常圧~50気圧、好ましくは常圧~10気圧であるが、特に限定されない。反応条件は、特に制限はないが、例えば、-80~180°C、好ましくは-30~100°Cにて30分~5日間、好ましくは1時間~1日間である。前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。上記の如くして得られる本発明のモノマレイン酸塩2は、結晶性が良好であり、結晶の状態で安定に保存できる。また本発明のモノマレイン酸塩2のうち、7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンモノマレイン酸塩2aが特に好ましい。当該7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンモノマレイン酸塩2aは、以下のような特性を有する。1粉末X線回折パターン図3参照回折角2θ16.7付近及び24.7付近にピークを有する。より詳細には、回折角2θ16.7付近、20.3付近、23.7付近及び24.7付近にピークを有する。2赤外線スペクトル図2参照1669cm1付近、1492cm1付近、868cm1付近及び754cm1付近にピークを有する。より詳細には1669cm1付近、1492cm1付近、1231cm1付近、1208cm1付近、868cm1付近及び754cm1付近にピークを有する。3融点147~150°C本発明のモノマレイン酸塩2は、後記実施例に示すように、優れた光安定性、熱安定性、非吸湿性及び水溶解性を有し、また化合物1のジマレイン酸塩と比較して優れた精製効率を有する。さらに、眼粘膜刺激性が低く、優れた抗アレルギー作用を有する。従って、本発明のモノマレイン酸塩2は、アレルギー性疾患予防及び/又は治療剤に代表される動物用又はヒト用の医薬として有用である。本発明のモノマレイン酸塩2を有効成分として含有する医薬としては、この有効成分を単独で用いてよいが、通常は医薬として許容される担体、添加物等を配合して医薬組成物として使用してもよい。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法により製造できる。また、本発明のモノマレイン酸塩2は、他の疾患治療に有効な化合物、例えばアレルギー性疾患の治療に有効な他の化合物と併用することもできる。経口用固形製剤を調製する場合は、モノマレイン酸塩2に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。経口用液体製剤を調製する場合は、モノマレイン酸塩2に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。点眼剤を調製する場合は、モノマレイン酸塩2にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、キレート剤等を用いて、常法により製造することができる。注射剤を調製する場合は、モノマレイン酸塩2にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。坐剤を調製する場合は、モノマレイン酸塩2で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、さらに必要に応じてツイーン登録商標等の界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。軟膏剤を調製する場合は、モノマレイン酸塩2で表される化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。モノマレイン酸塩2は、上記以外に常法を利用して適宜好ましい製剤とすることができ、常法により吸入剤、点眼剤、点鼻剤とすることもできる。本発明のモノマレイン酸塩2は、経口投与又は非経口投与により投与することが好ましい。本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、モノマレイン酸塩2として約0.01~1000mgを1日1~4回に分けて投与することができる。好ましくは約0.1~10mgを1日1~4回に分けて投与することができ、より好ましくは約0.4~2mgを1日1~4回に分けて投与することができる。本発明のモノマレイン酸塩2は、後述する実施例等で示されるように、抗ヒスタミン作用を有し、アレルギー性疾患の予防及び/又は治療薬として有用である。ここで、本発明におけるアレルギー性疾患としては、特に制限はないが、例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性胃腸炎、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性眼疾患等を挙げることができる。アレルギー性眼疾患としては、特に制限はないが、例えば、アレルギー性結膜炎等を挙げることができる。アレルギー性結膜炎とは、I型アレルギーが関与する結膜の炎症性疾患で、何らかの自他覚症状を伴うものであり、特に制限はないが、例えば、季節性アレルギー性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎、春季カタル、巨大乳頭結膜炎等を挙げることができる。I型アレルギー反応が関与している結膜炎であれば他の様式の炎症反応が混在していてもアレルギー性結膜炎と診断されている。症状としては、例えば、掻痒感、眼脂、流涙、充血、異物感、浮腫などがアレルギー性結膜炎の主な症状であるが、角膜や眼球の障害を示すこともある。以下、実施例、比較例及び試験例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。s:シングレットsingletd:ダブレットdoublett:トリプレットtripletq:クアルテットquartetm:マルチプレットmultipletbr:ブロードbroadJ:カップリング定数couplingconstantHz:ヘルツHertzCDCl3:重クロロホルム1H-NMR:プロトン核磁気共鳴IR:赤外線吸収スペクトル実施例1-1:7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン1aの製造フリー体の製造a特開昭60-4176号、特開昭59-70675号に記載の方法によって得られた7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン65g359mmolをアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン194mLに懸濁し、トリフェニルホスフィン104g397mmol及び3-クロロプロパノール32mL379mmolを加え、0°Cに冷却した。次いで、得られた反応液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル78mL396mmolを30°C以下で滴下した後、室温で1時間攪拌した。得られた溶液から溶媒を減圧留去した後、メタノール390mLを加えて室温で1時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、50°Cで5時間減圧乾燥し、7-3-クロロプロポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン59g収率64を青白色結晶として得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:2.122H,quint,J=6.2Hz,3.282H,s,3.762H,t,J=6.2Hz,4.032H,t,J=5.8Hz,6.781H,dd,J=2.8,8.8Hz,6.881H,d,J=8.8Hz,6.901H,d,J=2.8Hz,10.381H,sb7-3-クロロプロポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン57g221mmolをジメチルホルムアミド172mLに懸濁し、炭酸カリウム49g355mmol、ヨウ化カリウム40g241mmol、N-t-ブトキシカルボニルピペラジン43g231mmolを加え、100°Cに加熱して4時間攪拌した。反応液に水344mLを加えた後、0°Cに冷却し、さらに同温で1時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、50°Cで5時間減圧乾燥し、7-3-N-t-ブトキシカルボニルピペラジニルプロポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン89g収率99を青白色結晶として得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:1.399H,s,1.832H,quint,J=6.8Hz,2.314H,t,J=4.8Hz,2.392H,t,J=7.0Hz,3.304H,t,J=4.6Hz,3.412H,s,3.952H,t,J=6.4Hz,6.781H,dd,J=2.8,8.8Hz,6.881H,d,J=8.8Hz,6.891H,s,10.381H,sc7-{3-N-t-ブトキシカルボニルピペラジニルプロポキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン87g214mmolをエタノール174mLに懸濁し、6N塩酸水溶液174mLを50°Cで滴下し、同温で1時間攪拌した。反応液にエタノール522mLを加えた後、0°Cに冷却し、さらに同温で1時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、50°Cで5時間減圧乾燥し、7-{3-ピペラジン-1-イルプロポキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン2塩酸塩75g収率92を青白色結晶として得た。1H-NMR400MHz,D2Oδ:2.132H,td,J=5.9,15.6Hz,3.342H,s,3.352H,t,J=8.0Hz,3.44-3.648H,m,4.022H,t,J=5.6Hz,6.741H,dd,J=2.4,8.8Hz,6.851H,d,J=8.8Hz,6.901H,d,J=2.4HzdJournalofHeterocyclicChemistry1987,241,31-37に記載の方法によって得られた1-2-エトキシエチル-2-クロロメチル-1H-ベンゾイミダゾールをテトラヒドロフラン293mLと水147mLの混合液に溶解し、実施例1-1の工程cで製造した7-{3-N-t-ブトキシカルボニルピペラジニルプロポキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン73g192mmolを加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン117mL673mmol、ヨウ化カリウム35g211mmolを加え、室温で15時間攪拌した。反応液に酢酸エチル293mL及び水147mLを加えて抽出し、有機層を20食塩水147mLで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、表題化合物1a115g2工程、定量的を褐色油状物として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:1.133H,t,J=7.0Hz,1.932H,quint,J=6.9Hz,2.40-2.708H,m,2.512H,t,J=7.2Hz,3.412H,s,3.422H,q,J=6.8Hz,3.762H,t,J=6.0Hz,3.882H,s,3.972H,t,J=6.2Hz,4.512H,t,J=5.8Hz,6.711H,dd,J=2.6,8.6Hz,6.771H,d,J=8.8Hz,6.851H,d,J=2.4Hz,7.24-7.282H,m,7.391H,ddd,J=1.2,6.0,6.8Hz,7.731H,ddd,J=1.2,6.0,6.8Hz,8.351H,s実施例1-2:7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンモノマレイン酸塩2aの製造種結晶の製造7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン1a1.0g1.96mmolをエタノール8mLに溶解し、60°Cに加温した。マレイン酸211mg1.80mmolを加えて50°Cで1時間攪拌した後、室温で16時間攪拌し、さらに0°Cで3時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、50°Cで5時間減圧乾燥し、モノマレイン酸塩2a1.02g収率91を青白色結晶融点:148-151°Cとして得た。実施例1-3:7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンモノマレイン酸塩2aの製造7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン1a7.0g13.7mmolをエタノール56mLに溶解し、60°Cに加温した後、マレイン酸1.46g12.6mmolを加え、50°Cに冷却し、実施例1-2で得られた種結晶0.035g0.056mmolを添加した。反応液を50°Cで1時間攪拌した後、室温で1時間攪拌し、さらに0°Cで3時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、50°Cで5時間減圧乾燥し、モノマレイン酸塩2a7.08g収率90を青白色結晶として得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:1.023H,t,J=7.2Hz,2.00-2.072H,m,2.80-3.6110H,m,3.392H,q,J=6.9Hz,3.422H,s,3.712H,t,J=5.2Hz,3.932H,s,4.012H,t,J=6.2Hz,4.502H,t,J=5.2Hz,6.032H,s,6.781H,dd,J=2.4,8.8Hz,6.881H,s,6.911H,dd,J=2.4,2.4Hz,7.181H,ddd,J=1.2,7.6,7.6Hz,7.241H,ddd,J=1.4,7.5,7.5Hz,7.592H,d,J=8.4Hz,10.401H,s実施例1-3で得られたモノマレイン酸塩2aの元素分析値:C31H39N5O7Sとして理論値:C59.50;H6.28;N11.19実測値:C59.33;H6.29;N11.10実施例1-3で得られた7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンモノマレイン酸塩2aの熱分析測定を行った。熱分析測定は、サンプル約5mgを熱分析用アルミパンに精密に秤量し,基準物質としてAl2O3を使用して、雰囲気N2ガス150mL/min存在下、昇温速度10°C/分とし、熱分析装置ThermoPlus2システムリガク社製を用いて、示差熱分析法DTA及び熱質量測定法TGにより行った。熱分析測定の結果を図1に示す。また、モノマレイン酸塩2aの融点は、147-150°CであったBUCHI社製、B-545。実施例1-3で得られた7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンモノマレイン酸塩2aの赤外分光光度計による赤外吸収スペクトルThermoNicolet社製、AVATAR370;ATR法は、図2に記載したパターンを示し、1669cm1付近、1492cm1付近、1231cm1付近、1208cm1付近、868cm1付近及び754cm1付近に特有の吸収ピークを有した。実施例1-3で得られた7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンモノマレイン酸塩2aの粉末X線回折理学電機工業社製;Miniflexの測定を行った。粉末X線結晶回折の測定は、サンプルをX線回折用シリコン無反射試料板の試料ホルダー部分に充填し、デスクトップX線回折装置:MiniFlexリガクにより、回折角2θの走査範囲;3.00°~40.00°、サンプリング幅;0.02°、スキャン速度;2.00°/分の条件下で行った。得られた回折パターンは図3に示した。該モノマレイン酸塩2aは、表1に示す特有の回折角度及び相対強度を有した。実施例1-4:7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンモノマレイン酸塩2aの製造大スケールでの再現性の検討7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン1a115g226mmolをエタノール293mLに溶解し、活性炭5.5gを加え、室温で1時間攪拌した後、セライトろ過し、エタノール147mLで上掛け洗浄した。ろ液にエタノール147mLを加え、60°Cに加温した後、マレイン酸18.9g163mmolを加え、50°Cに冷却した。実施例1-3で得られたモノマレイン酸塩2aの種結晶0.58g0.93mmolを加え、50°Cで1時間攪拌した後、室温で15時間攪拌し、さらに0°Cで3時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、50°Cで5時間減圧乾燥し、モノマレイン酸塩2a75.2g収率63を白色結晶融点:147-149°Cとして得た。実施例1-4で得られたモノマレイン酸塩2aの元素分析値:C31H39N5O7Sとして理論値:C59.50;H6.28;N11.19実測値:C59.41;H6.29;N11.08比較例1:7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンジマレイン酸塩の製造7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン15.9g31.1mmolをエタノール70mLに溶解し、溶液を60°Cに加温した後、マレイン酸8.0g68.9mmolを加え、室温で15時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、50°Cで5時間減圧乾燥し、7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンジマレイン酸塩を13.3g得た。得られた化合物をメタノール13mLに溶解し、60°Cに加温した後、THF52mLを加え、室温で20時間攪拌した。得られた結晶をろ取した後、50°Cで5時間減圧乾燥し、7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンジマレイン酸塩を10.3g収率45を青白色結晶として得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:1.013H,t,J=7.0Hz,2.00-2.072H,m,3.004H,m,3.202H,m,3.372H,q,J=6.9Hz,3.41-3.474H,m,3.702H,t,J=5.2Hz,3.952H,s,3.992H,t,J=5.8Hz,4.502H,t,J=5.0Hz,6.144H,s,6.761H,dd,J=2.4,8.8Hz,6.881H,s,6.901H,m,7.19-7.272H,m,7.602H,d,J=7.6Hz,10.401H,s比較例2:7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンモノフマル酸塩の製造7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン6.81g13.3mmolをエタノール60mLと水6mLの混合溶媒に溶解し、混合液を60°Cに加温した。その混合液に、フマル酸1.55g13.3mmolを含むエタノール14mLと水1.5mLの混合液を加え、40°Cで30分攪拌した後、さらに室温で20時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、40°Cで53.5時間減圧乾燥し、7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンモノフマル酸塩6.16g収率74を微黄色結晶として得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:1.013H,t,J=7.0Hz,1.812H,quint,J=6.6Hz,2.40-2.498H,m,3.35-3.446H,m,3.722H,t,J=5.6Hz,3.782H,s,3.932H,t,J=6.4Hz,4.472H,t,J=5.2Hz,6.602H,s,6.751H,dd,J=3.0,9.0Hz,6.871H,d,J=8.8Hz,6.891H,s,7.151H,t,J=7.6Hz,7.201H,t,J=7.4Hz,7.542H,t,J=7.6Hz,10.361H,s比較例3:7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンジ硫酸塩の製造7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン8.28g16.2mmolをエタノール104mLと水11mLの混合溶媒に溶解し、0°Cに冷却した。硫酸3.19g16.2mmolを加えた水11mL溶液を滴下し、40°Cで30分攪拌した後、さらに室温で20時間攪拌した。析出した結晶をろ取した後、40°Cで53.5時間減圧乾燥し、7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オンジ硫酸塩9.82g収率86を微黄色結晶として得た。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:1.023H,t,J=6.8Hz,2.032H,m,2.652H,m,3.004H,m,3.262H,m,3.372H,q,J=6.8Hz,3.41-3.474H,m,3.752H,t,J=5.0Hz,4.012H,t,J=5.8Hz,4.212H,brs,4.652H,t,J=5.0Hz,6.781H,dd,J=2.8,9.2Hz,6.891H,d,J=8.8Hz,6.901H,d,J=3.2Hz,7.50-7.552H,m,7.791H,d,J=8.4Hz,7.911H,d,J=6.0Hz,10.411H,s[各生成物の結晶化の有無]前記実施例1-3で得られたモノマレイン酸塩2a及び前記比較例1~3で得られた比較化合物表題化合物1aのジマレイン酸塩、モノフマル酸塩、ジ硫酸塩は、前述したように結晶物として得られた。一方、比較例2と同様の方法により、表題化合物1aを用いて塩酸、ホウ酸、リン酸及びクエン酸の塩を比較例として製造し、それぞれの化合物について結晶化を試みた。各生成物の結晶化に際しては、メタノールあるいはエタノールを結晶化溶媒として用いた。その結果を表2に示す。結晶化検討により、硫酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸について結晶性の塩が得られた。一方、表題化合物1aのホウ酸塩、リン酸塩及びクエン酸塩は結晶化せず、モノホウ酸塩はオイル状物質であり、モノリン酸塩及びモノクエン酸塩はアモルファスであった。また、表題化合物1aのマレイン酸塩、塩酸塩及び硫酸塩については、1倍塩に加えて2倍塩が得られた。表題化合物1aの塩酸塩は、一塩酸塩、二塩酸塩共に明らかな潮解性を示した。[表題化合物1aのモノマレイン酸塩及びジマレイン酸塩の精製効率の比較]表題化合物1aのモノマレイン酸塩及びジマレイン酸塩の合成を同じ手段を用いて同じ条件で行い、それぞれ結晶を得た。各生成物の合成手段を以下に示す。a表題化合物1aのモノマレイン酸塩の合成7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン1a8.26g16.2mmolをエタノール71.74gに加えて60°Cに加温し、マレイン酸1.79g15.40mmolを加えた後、50°Cに冷却し、種結晶40mg0.064mmolを加えた。反応液を50°Cで1時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。次いで、反応液を3°C以下で5時間攪拌した。攪拌終了後、析出した結晶をろ取して、表題化合物1aのモノマレイン酸塩6.26g収率62を得た。b表題化合物1aのジマレイン酸塩の合成7-[3-{4-N-エトキシエチルベンゾイミダゾール-2-イルメチル-1-ピペラジニル}プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン1a8.26g16.2mmolをエタノール71.74gに加えて60°Cに加温し、マレイン酸4.7g40.48mmolを加えた。溶液中でマレイン酸が完全に溶解したことを確認後、室温で一晩攪拌した。次いで、反応液を3°C以下で5時間攪拌した。攪拌終了後、析出した結晶をろ取して、表題化合物1aのジマレイン酸塩8.04g収率67を得た。前記a及びbの手段によって得られたモノマレイン酸塩及びジマレイン酸塩の結晶をそれぞれ少量の溶媒に溶かし込み、高速液体クロマトグラフィーHPLCによって各物質の純度を測定した。HPLC条件は以下の通りであり、HPLC測定結果を示すチャートを図4及び図5に示した。また、HPLC測定結果をまとめたものを表3に示した。[高速液体クロマトグラフィーHPLC条件]検出器:紫外吸光光度計測定波長:246nmカラム:内径4.6mm,長さ5cmのステンレス管に3.5μmの液体クロマトグラフ用フェニルヘキシルシリル化シリカゲルを充てんする。XBridgephenyl,4.6mmφ×5cm,3.5μm;ウォーターズカラム温度:40°C付近の一定温度グラジェント条件B20→<10分>→6010分→<10分>→8510分A液:0.01mol/Lりん酸塩緩衝液,pH6.0B液:メタノール流量:1.0mL/min面積測定範囲:40分注入量:3μL試料濃度:1mg/mL[HPLC測定結果のまとめ]表3から分かるように、得られたモノマレイン酸塩とジマレイン酸塩のHPLC測定結果を比較すると、保持時間RT16.6分では、モノマレイン酸塩のピーク含量は約99.4であり、これはジマレイン酸塩の約97.2よりも高いことを示している。従って、モノマレイン酸塩では、ジマレイン酸塩よりも効率良く得られていることが分かる。一方、副生成物に関して見てみると、RT19.2-19.6分では、モノマレイン酸塩側に副生成物が約0.4存在していることが確認されるが、ジマレイン酸塩側ではRT20.6-21.6分及び25.7-25.8分における副生成物のピークが確認され、全体として見ると、モノマレイン酸塩の方が副生成物の割合が低いことが分かる。以上の結果より、モノマレイン酸塩は、ジマレイン酸塩よりも目的化合物の精製効率が高くなることが確認された。次に、実施例1-3で得られたモノマレイン酸塩2a及び比較例1で得られたジマレイン酸塩を用いて、光安定性、熱安定性、吸湿性及び溶解度に関して比較測定を行った。以下に各測定方法の詳細条件及びその測定結果を示す。光安定性の測定は、適量のサンプルをガラス容器に薄く広げ、光安定性試験装置ナガノサイエンス,LT-120A-D内に設置し、色比較検査用D65蛍光ランプFLR20SD-EDL-65/MNAの照度を4000lx設定し、25°Cで積算照度120万lxhになるまで曝光させた後、高速液体クロマトグラフィーにより曝光する前のサンプル量を基準として、曝光後のサンプル量を算出した。熱安定性の測定は、適量のサンプルを蓋付のガラス容器に入れ、80°Cに設定したコンパクト精密恒温器アサヒ理化製作所,AWC-2型内に該サンプルを1週間保存した後、熱をかける前のサンプル量を基準として、加熱後のサンプル量を高速液体クロマトグラフィーにより算出した。吸湿性の測定は、精密に秤量されたガラス製の秤量瓶に適量のサンプルを薄く広げて入れて、そのサンプルの重量を正確に量り、相対湿度75塩化ナトリウムの飽和溶液あるいは相対湿度93硝酸カリウム飽和溶液に調湿されたプラスチック製デシケーター中で、25°Cにて1日間保存した後、サンプルの入った2つの秤量瓶をそれぞれ正確に秤量し、下式により、サンプルの吸湿度を算出した。[吸湿度の計算式]吸湿度=W3-W2/W2-W1×100W1:秤量瓶の重量gW2:試料を入れた秤量瓶の保存前の重量gW3:試料を入れた秤量瓶の保存後の重量g溶解度の測定は、サンプル約100mgを透明ガラス瓶に量り、そのガラス瓶に0.05mol/Lのホウ酸溶液10mLを加えて1時間攪拌後、0.1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いてpH5.5に調整し、その後さらにその混合液を1時間攪拌した後、25°Cで一晩静置させた。遠心機を用いて静置後の上清を3000回転で10分間遠心分離した後、ろ過フィルターHLC-DISK水系溶媒系:孔径0.45umによりろ過し、液体クロマトグラフィーを用いて濃度の測定を行った。[光安定性、熱安定性、吸湿性及び溶解度の測定結果]光安定性、熱安定性、吸湿性及び溶解度について、実施例1-3で得られたモノマレイン酸塩2a及び比較例1で得られたジマレイン酸塩の測定結果を表4に示す。表4の結果から分かるように、熱安定性、光安定性、吸湿性、溶解度全ての項目において、モノマレイン酸塩はジマレイン酸塩よりも良好な結果を示した。具体的には、ジマレイン酸塩結晶は熱あるいは光の照射により分解を示したのに対し、モノマレイン酸塩結晶は分解せず、良好な安定性を示した。また、ジマレイン酸塩結晶は、特に相対湿度93において高い吸湿性を見せたにもかかわらず、モノマレイン酸塩結晶はほぼ水分を吸収することはなかった。モノマレイン酸塩結晶は溶解度に関してもジマレイン酸塩結晶より優れた数値を示し、注射剤や点眼剤等の製造に適していることが示された。[眼粘膜刺激性の検討]次に、前記実施例1-3で得られたモノマレイン酸塩2a並びに前記比較例1、2及び3で製造した表題化合物1aのジマレイン酸塩、フマル酸塩及び硫酸塩について、ウサギ眼粘膜刺激性について検討した。以下に試験方法及び試験結果を示す。試験方法の詳細は、まず前記各塩化合物について、0.5の点眼液を作成した後、2日間点眼での角膜、虹彩及び結膜に対する障害、さらに閉眼反応及び瞬目回数を測定した。刺激性の評定はDraze法J.PharmacolExpTher.1944;82:377に則り、各個体の角膜、虹彩及び結膜に対する障害スコアであるIIOIの平均値MIOIで示し、0から2.5;刺激性なし、2.5から15;極軽度の刺激性、15から25;軽度の刺激性、25から50;中等度の刺激性、50から80;強度の刺激性、80から110;極度の刺激性と評価した。点眼後の各測定結果を表5に示す。該ウサギ眼粘膜刺激性試験の結果、化合物1aの硫酸塩は軽度の眼粘膜刺激性を有することが確認されたが、化合物1aのモノマレイン酸塩、ジマレイン酸塩及びフマル酸塩については、眼粘膜刺激性は確認されなかった。なお、上記吸湿性試験と同じ方法相対湿度75で化合物1aのフマル酸塩の吸湿性についても試験を行ったが、その吸湿性は4.9であった。従って、化合物1aのフマル酸塩は、化合物1aのモノマレイン酸塩あるいはジマレイン酸塩よりも吸湿性が強く、医薬原体の保管や製剤化に適していないことが分かった。次に、実施例1-3で得られたモノマレイン酸塩2a及び比較例1で得られたジマレイン酸塩を用いて、抗ヒスタミン作用及びアレルギー性結膜炎の治療効果に関する試験を行った。以下に試験方法及びその結果を示す。[試験例1:抗ヒスタミン作用の検討]実施例1-3で得られたモノマレイン酸塩2a及び比較例1で得られたジマレイン酸塩が有する抗ヒスタミン作用を調べるために、ヒスタミン誘発結膜炎モデルを用いて検討を行った。Hartley系雄性モルモットにエバンスブルーを静脈内投与し、直ちに10mg/mLのヒスタミン溶液を10μL点眼して血管透過性亢進を引き起こした。30分後に結膜を摘出し、含まれる色素量を測定した。モノマレイン酸塩2a及びジマレイン酸塩はそれぞれヒスタミン点眼1時間前に10μLを点眼した。得られた抗ヒスタミン作用の結果を図6に示す。モノマレイン酸塩2a及びジマレイン酸塩共に0.001の濃度より有意な色素漏出の抑制作用が認められたことから、強力な抗ヒスタミン作用を有することが確認された。[試験例2:アレルギー性結膜炎の治療効果の検討]実施例1-3で得られたモノマレイン酸塩2a及び比較例1で得られたジマレイン酸塩が有するアレルギー性結膜炎の治療効果について抗原誘発結膜炎モデルを用いて検討を行った。OVA及びAlumで能動感作したHartley系雄性モルモットにエバンスブルーを静脈内投与し、直ちに2.5のOVA溶液を10μL点眼して血管透過性亢進を引き起こした。30分後に結膜を摘出し、含まれる色素量を測定した。モノマレイン酸塩2a及びジマレイン酸塩はそれぞれOVA点眼1時間前に0.1の濃度を10μL点眼した。得られた抗アレルギー性結膜炎作用を図7に示す。モノマレイン酸塩2a及びジマレイン酸塩共に強力な色素漏出の抑制作用が認められた。従って、両化合物共にアレルギー性結膜炎の治療効果を有することが確認された。"