"下記化学式Iの化合物または薬剤学的に許容可能なその塩。前記化学式Iにおいて、RaはC1-C6のアルキル基、C2-C6のアルケニル基、またはC2-C6のアルキニル基であり;Rbは、であり;前記R1はH、C1-C12のアルキル基または置換されたC1-C12のアルキル基であり;R2はH、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、置換されたヘテロシクロアルキル基、C1-C30のアルコキシ基、置換されたC1-C30のアルコキシ基、C1-C30のアルキル基、置換されたC1-C30のアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ基、または置換もしくは非置換のアミノ基であり;前記R1とR2は互いに縮合し、脂肪族環、脂肪族ヘテロ環、芳香族環または芳香族ヘテロ環を形成したりスピロ結合をなすことができ、前記環は置換基を有することができ;前記R3はC1-C20のアシル基、置換されたC1-C20のアシル基、シアノ基またはスルホニル基であり;前記R4はH、置換もしくは非置換のアミノ基、C1-C20のアシル基または置換されたC1-C20のアシル基であり;RpはHまたはプロドラッグ官能基である。RaはC1-C6のアルキル基またはC2-C6のアルケニル基であり;RpはHである、請求項1に記載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩。Raはメチル基である、請求項1に記載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩。Rbは、のうちのいずれか1つである、請求項1に記載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩。R1はH、C1-C5のアルキル基であり、前記C1-C5のアルキル基は1つ以上のRqで置換されていてもよく;R2はH、C1-C10のアルキル基、C3-C10のシクロアルキル基、アミノ基、C1-C10のアルコキシ基、ベンジル基、であり得り、前記C1-C10のアルキル基、C3-C10のシクロアルキル基、アミノ基、C1-C10のアルコキシ基およびベンジル基は1つ以上のRqで置換されていてもよく;R1とR2がNと共に縮合し、のうちのいずれか1つの環をなすことができ;R3は、であり得り;R4はH、1つ以上のRqで置換されたアミノ基、またはであり;前記RqはH、1つ以上のC1-C10のアルキル基、置換されたC1-C10のアルキル基、C1-C10のシクロアルキル基、置換されたC1-C10のシクロアルキル基、アミノ基、置換されたアミノ基、C1-C10のアルコキシ基、置換されたC1-C10のアルコキシ基、ハロゲン、-OH、ベンジル基、置換されたベンジル基、アシル基、置換されたアシル基、フェニル基、置換されたフェニル基、BOCbutyloxycarbonyl、であり、前記XはH、1つ以上のC1-C10のアルキル基、置換されたC1-C10のアルキル基、アシル基、C3-C10のシクロアルキル基、C1-C10のアルコキシ基、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、C1-C10のヘテロ芳香族環、C3-C10のヘテロシクロアルキル、置換されたC3-C10のヘテロシクロアルキル、アミノ基、置換されたアミノ基または-OHである、請求項1に記載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩。前記プロドラッグ官能基は、-PO3H2、-HPO3-Na、-PO32-Na2、-PO32-K2、-PO32-Mg2、-PO32-Ca2、またはである、請求項1に記載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩。下記式E-5で表される、請求項1に記載の化合物化合物E-5または薬剤学的に許容可能なその塩。請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩を含む、抗癌治療用である薬学組成物。前記薬学組成物は急性骨髓性白血病の治療用である、請求項8記載の薬学組成物。請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩を含む、抗癌治療用である注射剤組成物。前記注射剤組成物は、急性骨髓性白血病の治療用である、請求項10記載の注射剤組成物。インドール-7-カルバルデヒドIndole-7-carbaldehydeにおいて、シアノ基-CNをインドール-7-カルバルデヒドIndole-7-carbaldehydeの3番目の位置に導入するステップ;次に、メチル基とアミノアセタール基を導入するステップ;Cbz-Tyrosine-OtBuと2-1-アリル-4-ベンジルセミカルバジド酢酸2-1-Allyl-4-benzylsemicarbazidoaceticacidを立体選択的にアミド反応を行うステップ;ギ酸を用いて環化反応を行うステップ;および前記ステップを経て製造された化合物において、シアノ基-CNをカルボキシル基に変換した後、アミド反応を行うステップを含む、請求項1に記載の化合物の製造方法。インドール-7-カルバルデヒドIndole-7-carbaldehydeにおいて、ヨウ素化反応Iodinationを通じてインドール-7-カルバルデヒドIndole-7-carbaldehydeの3番目の位置にヨウ素Iodineを導入するステップ;次に、メチル基とアミノアセタール基を導入するステップ;Cbz-Tyrosine-OtBuと2-1-アリル-4-ベンジルセミカルバジド酢酸2-1-Allyl-4-benzylsemicarbazidoaceticacidを立体選択的にアミド反応を行うステップ;ギ酸を用いて環化反応を行うステップ;および前記ステップを経て製造された化合物において、アリールホウ酸arylboricacid誘導体とパラジウム触媒を用いたスズキ反応Suzukireactionを行うステップを含む、請求項1に記載の化合物の製造方法。前記2-1-アリル-4-ベンジルセミカルバジド酢酸2-1-Allyl-4-benzylsemicarbazidoaceticacidの製造が、エチルヒドラジノアセテートEthylhydrazinoacetate溶液にTEATriehtylamineを投入するステップ;前記溶液にアリルブロミドAllylbromideを滴加するステップ;および以後、前記溶液にベンジルイソシアネートBenzylisocyanateを滴加するステップを含む、請求項12または13に記載の製造方法。本発明の一つの目的は、生体内活性を有する新規な化合物およびその製造方法を提供することである。また、本発明の他の目的は、前記化合物の抗癌効果などを有する疾病治療剤、特に急性骨髓性白血病治療剤としての用途を提供することである。本発明は、下記化学式Iの化合物または薬剤学的に許容可能なその塩を提供する。前記化学式Iにおいて、RaはC1-C6のアルキル基、C2-C6のアルケニル基、またはC2-C6のアルキニル基であり;Rbは、であり;前記R1はH、C1-C12のアルキル基または置換されたC1-C12のアルキル基であり;R2はH、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、置換されたヘテロシクロアルキル基、C1-C30のアルコキシ基、置換されたC1-C30のアルコキシ基、C1-C30のアルキル基、置換されたC1-C30のアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ基、または置換もしくは非置換のアミノ基であり;前記R1とR2は互いに縮合し、脂肪族環、脂肪族ヘテロ環、芳香族環または芳香族ヘテロ環を形成したりスピロ結合をなすことができ、前記環は置換基を有することができ;前記R3はC1-C20のアシル基、置換されたC1-C20のアシル基、シアノ基またはスルホニル基であり;前記R4はH、置換もしくは非置換のアミノ基、C1-C20のアシル基または置換されたC1-C20のアシル基であり;RpはHまたはプロドラッグ官能基である。本発明の新規な化合物は、急性骨髓性白血病AcuteMyeloidLeukemia癌細胞の試験管内増殖を効果的に抑制し、急性骨髓性白血病のマウス動物モデルで腫瘍の成長を効果的に抑制する。また、本発明の化合物は、低いCYP3A4抑制活性を示し、肝代謝における安定性に優れる。本発明の化合物は、溶解度に優れ、プロドラッグ形態に対する適用がなくても薬物としての活用が可能であるという利点を有する。さらに、本発明の化合物は、体内に投与する時、より少ない量と少ない投与回数でも優れた効能を示すことができるという利点も有する。本発明の化合物を製造する方法を利用する場合、化学式Iの化合物だけでなく、類似のリバースターン構造体を産業的規模で大量生産することが可能になる。以下、本発明をより具体的に説明する。本発明は、下記化学式Iで表示されるリバースターン類似体の新規な化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、これにより、急性骨髓性白血病治療剤として有用な化合物または薬剤学的に許容可能なその塩を提供する。前記化学式Iにおいて、RaはC1-C6のアルキル基、C2-C6のアルケニル基、またはC2-C6のアルキニル基であり;Rbは、であり;前記R1はH、C1-C12のアルキル基または置換されたC1-C12のアルキル基であり;R2はH、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、置換されたヘテロシクロアルキル基、C1-C30のアルコキシ基、置換されたC1-C30のアルコキシ基、C1-C30のアルキル基、置換されたC1-C30のアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ基、または置換もしくは非置換のアミノ基であり;前記R1とR2は互いに縮合し、脂肪族環、脂肪族ヘテロ環、芳香族環または芳香族ヘテロ環を形成したりスピロ結合をなすことができ、前記環は置換基を有することができ;前記R3はC1-C20のアシル基、置換されたC1-C20のアシル基、シアノ基またはスルホニル基であり;前記R4はH、置換もしくは非置換のアミノ基、C1-C20のアシル基または置換されたC1-C20のアシル基であり;RpはHまたはプロドラッグ官能基である。前記プロドラッグ官能基としては、プロドラッグで使用可能なもので従来用いられている任意の官能基が使用可能である。前記任意の官能基の例としては、ホスフェート官能基、カルボキシ官能基、C1-C6のアルキルアミノ官能基、アシルアミノ官能基などが挙げられ、具体的には、-PO3H2、-HPO3-Na、-PO32-Na2、-PO32-K2、-PO32-Mg2、-PO32-Ca2、などが挙げられる。RaはC1-C6のアルキル基、C2-C6のアルケニル基、またはC2-C6のアルキニル基であり、より好ましくはC1-C6のアルキル基である。Rbは、であり、具体的にはのうちのいずれか1つであり得るが、これに限定されるものではない。前記R1はH、C1-C12のアルキル基または置換されたC1-C12のアルキル基であり;R2はアリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、置換されたヘテロシクロアルキル基、C1-C12のアルコキシ基、置換されたC1-C12のアルコキシ基、C1-C12のアルキル基、置換されたC1-C12のアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基、置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノ基、または置換もしくは非置換のアミノ基であり;前記R1とR2は互いに縮合し、脂肪族環、脂肪族ヘテロ環、芳香族環または芳香族ヘテロ環を形成したりスピロ結合をなすことができ、前記環は置換基を有することができる。また、前記R3はH、C1-C20のアシル基、C1-C20の置換されたアシル基、置換もしくは非置換のアミノ基、シアノ基または-SO2-基であり得る。本発明において、アルキル基は、線状linear、分枝鎖状branchedまたは環状cyclicアルキル基を意味する。本発明において、アルコキシ基は、線状linear、分枝鎖状branchedまたは環状cyclicアルコキシ基を意味する。前記アリーレンまたはアリール基は炭素数5~12のアリールであることが好ましく、単一環monocyclicまたは複数環bicyclicortricyclicアリールを含むが、必ずしもこれに限定されない。前記ヘテロアリーレンまたはヘテロアリール基は炭素数2~11のヘテロアリールであることが好ましく、単一環monocyclicまたは複数環bicyclicortricyclicヘテロアリールを含むが、必ずしもこれに限定されない。前記ヘテロシクロアルキル基は炭素数2~6のヘテロシクロアルキル基であることが好ましいが、必ずしもこれに限定されない。前記R1、R2、R3またはR4が置換基で置換される場合、前記置換基の例としては、置換もしくは非置換のアルキル基、ハロゲンが置換されたアルキル基、ヒドロキシ基が置換されたアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のカルボニル基、アセチル基、カルボキシル基、シアノ基または-SO2-基などが挙げられるが、これに限定されない。具体的には、前記R1はH、C1-C5のアルキル基であり、前記C1-C5のアルキル基は1つ以上のRqで置換されていてもよく;R2はH、C1-C10のアルキル基、C3-C10のシクロアルキル基、アミノ基、C1-C10のアルコキシ基、ベンジル基、であり得り、前記C1-C10のアルキル基、C3-C10のシクロアルキル基、アミノ基、C1-C10のアルコキシ基およびベンジル基は1つ以上のRqで置換されていてもよく;R1とR2がNと共に縮合し、のうちのいずれか1つの環をなすことができ;R3はであり得り、R4はH、1つ以上のRqで置換されたアミノ基、またはであり;前記RqはH、1つ以上の、C1-C10のアルキル基、置換されたC1-C10のアルキル基、C1-C10のシクロアルキル基、置換されたC1-C10のシクロアルキル基、アミノ基、置換されたアミノ基、C1-C10のアルコキシ基、置換されたC1-C10のアルコキシ基、ハロゲン、-OH、ベンジル基、置換されたベンジル基、アシル基、置換されたアシル基、フェニル基、置換されたフェニル基、BOCbutyloxycarbonyl、であり、前記XはH、1つ以上のC1-C10のアルキル基、置換されたC1-C10のアルキル基、アシル基、C3-C10のシクロアルキル基、C1-C10のアルコキシ基、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、C1-C10のヘテロ芳香族環、C3-C10のヘテロシクロアルキル、置換されたC3-C10のヘテロシクロアルキル、アミノ基、置換されたアミノ基または-OHであり得る。本発明の化合物は、溶解度に優れ、プロドラッグ形態の開発なくても薬物としての活用が可能であるという利点を有する。したがって、本発明の化合物を含む組成物は、注射剤の投与に適するという利点を有する。本発明はまた、前記化合物を用いて疾病の治療、特に抗癌治療、特に急性骨髓性白血病を治療するための薬剤を製造することを提供する。本発明の化合物は、1薬物として効能が良いながらも、2薬物の相互作用が改善されて薬理学的により優れ、3化合物の溶解度に優れ、プロドラッグ形態に対する適用がなくても薬物としての活用が可能であり、4肝代謝安定性が増加する、などの利点を有する。すなわち、本発明の化合物は、既存の化合物に比べてより低いCYP3A4抑制活性より高いIC50を有するため、薬物の相互作用が改善される。また、本発明の化合物は、AMLAcuteMyeloidLeukemia癌細胞に対し、既存の化合物に比べて強い細胞成長抑制活性より低いGI50を有し、急性骨髓性白血病の予防または治療に使用可能である。本発明の新規な化合物は、構造的な改善を通じてこのような化合物の溶解度を大きく改善し、必ずしもプロドラッグ形態に対する適用がなくても薬物としての活用が可能であるという利点がある。それだけでなく、本発明の化合物は、肝代謝安定性が増加し、体内投与時、より少ない量と少ない投与回数でも既存の化合物と同等またはより優れた効能を示すことができるという利点がある。本発明において、製造された化合物の例を下記表1~表6に記載するが、本発明の化合物は前記化合物に限定されるものではない。特に、本発明のリバースターン類似体は、で表される化合物化合物E-5であることが好ましい。本発明において、薬学的に許容される塩は、医薬業界で通常使用される塩を意味し、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、並びにリン酸および酸金属塩例:オルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどであり得り、列挙されたこれら塩によって本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。好ましくは、前記薬剤学的に許容可能な塩は塩酸塩または硫酸塩であり得る。また、本発明のリバースターン類似体を経済的に大量生産できる製造方法を提供する。本発明に係る化合物は、下記の製造方法によって製造できるが、これに限定されない。インドール-7-カルバルデヒドIndole-7-carbaldehydeにおいて、シアノ基-CNをインドール-7-カルバルデヒドIndole-7-carbaldehydeの3番目の位置に導入するステップ;次に、メチル基とアミノアセタール基を導入するステップ;Cbz-Tyrosine-OtBuと2-1-アリル-4-ベンジルセミカルバジド酢酸2-1-Allyl-4-benzylsemicarbazidoaceticacidを立体選択的にアミド反応を行うステップ;ギ酸を用いて環化反応を行うステップ;および前記ステップを経て製造された化合物において、シアノ基-CNをカルボキシル基に変換した後、アミド反応を行うステップを含む、請求項1記載の化合物の製造方法。あるいは、本発明に係る化合物は、下記の製造方法によって製造できるが、これに限定されない。インドール-7-カルバルデヒドIndole-7-carbaldehydeにおいて、ヨウ素化反応Iodinationを通じてインドール-7-カルバルデヒドIndole-7-carbaldehydeの3番目の位置にヨウ素Iodineを導入するステップ;次に、メチル基とアミノアセタール基を導入するステップ;Cbz-Tyrosine-OtBuと2-1-アリル-4-ベンジルセミカルバジド酢酸2-1-Allyl-4-benzylsemicarbazidoaceticacidを立体選択的にアミド反応を行うステップ;ギ酸を用いて環化反応を行うステップ;および前記ステップを経て製造された化合物において、アリールホウ酸arylboricacid誘導体とパラジウム触媒を用いたスズキ反応Suzukireactionを行うステップを含む、請求項1記載の化合物の製造方法。前記製造方法において、2-1-アリル-4-ベンジルセミカルバジド酢酸は、下記のステップを含む方法で製造できる:エチルヒドラジノアセテートEthylhydrazinoacetate溶液にTEATriehtylamineを投入するステップ;前記溶液にアリルブロミドAllylbromideを滴加するステップ;および以後、前記溶液にベンジルイソシアネートBenzylisocyanateを滴加するステップ。本発明の化合物中の、代表的な化合物に対する製造方法の大まかなスキームは次のとおりであるが、これに限定されない。[製造スキーム1][製造スキーム2][製造スキーム3]前記製造スキーム2または3において、前記S3は、の構造を有する化合物である。本発明の化合物は、ピラジノトリアジノンPyrazino-triazinoneを基本構造として4つの部分に異なる官能基を有している。また、2個のキラル性を有しているため、立体選択的に合成しなければならない。前記製造スキーム1によれば、インドール-7-アルデヒドindol-7-aldehydeを出発物質としてインドールindoleの3番目の位置にカルボン酸が導入された化合物を中間体とし、多様な種類のアミンをカップリングする方法で本発明の化合物を製造することができる。前記製造スキーム2または3によれば、インドール-7-アルデヒドindol-7-aldehydeを出発物質としてインドールindoleの3番目の位置にヨウ素Iodineが導入された化合物を中間体とし、スズキ反応Suzuki-reactionを利用してアリールカルボキシル基およびアリールアミン基を導入し、カップリング反応などを利用して本発明の化合物を製造することができる。また、本発明の化合物は、次のような製造スキーム4~8によって製造され得るが、これに限定されない。[製造スキーム4]製造スキーム1の化合物10インドール酸を置換されたピペラジンとカップリングし、化合物E-5を合成した。[製造スキーム5]前記製造スキーム1のような方法で製造したインドール酸中間体化合物10をアミンNHR1R2とカップリングし、本発明のピラジノ-トリアジン誘導体E1を製造することができる。[製造スキーム6]前記製造スキーム6の各ステップは次のとおりである。第1ステップ:製造スキーム2のような方法で製造されたインドール中間体P4とスズキカップリングSuzukicouplingするステップ;第2ステップ:前記スズキカップリングされた化合物F1をアシル化合物として製造するステップ;第3ステップ:前記アシル化合物F2を脱保護するステップ。[製造スキーム7]前記製造スキーム7の各ステップは次のとおりである。第1ステップ:製造スキーム2のような方法で製造されたインドール中間体P4とスズキカップリングSuzukicouplingするステップ;第2ステップ:前記スズキカップリングされた化合物G1を置換されたアミンとカップリングするステップ;第3ステップ:前記アミド化合物G2を脱保護するステップ。[製造スキーム8]前記製造スキーム8の各ステップは次のとおりである。第1ステップ:製造スキーム2のような方法で製造されたインドール中間体P4とスズキカップリングSuzukicouplingするステップ;第2ステップ:前記スズキカップリングされた化合物H1を脱保護するステップ。前記本発明の化学式Iで表示される化合物を含む薬学組成物は、抗癌治療に使用可能であり、特に急性骨髓性白血病の治療に使用可能である。また、本発明の化学式Iで表示される化合物を含む注射剤組成物は、抗癌治療に使用可能であり、特に急性骨髓性白血病の治療に使用可能である。以下、本発明の理解のために好ましい実施例を提示するが、下記の実施例は本発明を例示するためのものであり、これによって本発明の範囲が限定されるものではない。本発明の化合物の製造方法の具体的な例示は次のとおりである。実施例1<化合物Aの製造>製造スキーム1によって本発明の化合物Aを製造した。1化合物27-formyl-1H-indole-3-carbonitrileの合成50gの化合物1をアセトニトリルacetonitrile1Lに溶かしてから5°Cに冷却した後、クロロスルホニルイソシアネートchlorosulfonylisocynate36ml1.2eqを滴加した。温度を常温25°Cに上げた後、2時間撹拌した。この反応物に過剰量のDMFを入れて1時間撹拌した後、過剰量の水を入れて反応を終了させ、EAEthylacetateで層分離を行った。しかる後、MgSO4で水分を除去した後、濾過して減圧濃縮し、53.5g91.3の目的物化合物2を得た。1HNMR125810208318037977492化合物37-formyl-1-methyl-1H-indole-3-carbonitrileの合成53.4gの化合物2を600mlのDMFに溶かし、215g5eqのK2CO3と58ml3eqのCH3Iを投入した後、常温で15時間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、H2OとEAEthylacetateを用いて層分離を行った後、MgSO4で水分を除去し、濾過して減圧乾燥した。生成された固体をヘキサンHexaneで30分間スラリーslurryした後、濾過後乾燥し、35.4g61.2の目的物化合物3を得た。1HNMR10428387987957464153化合物47-2,2-diethoxyethylaminomethyl-1-methyl-1H-indole-3-carbonitrileの合成49gの化合物3をCH3OH1L/THF1L混合溶媒に懸濁suspensionさせた後、常温で42.4ml1.1eqのジエチルアミノアセタールDiethylaminoacetalと22.8ml1.5eqの酢酸Aceticacidを投入した後、50°Cに加温して溶けていない化合物3を完全に溶かした後、常温で1時間撹拌した。18.4g1.1eqのNaCNBH4を常温で投入後1時間撹拌し、H2OとEAEthylacetateを用いて層分離を行った。MgSO4で水分を除去し、濾過して減圧乾燥した後、粗crude目的物を得た。カラムクロマトグラフィーcolumnchromatographyを用いて精製し、70g87.3の目的物化合物4を得た。1HNMR9378287697497314904634153603151154化合物5S-9H-fluoren-9-ylmethyl3-4-tert-butoxyphenyl-1-3-cyano-1-methyl-1H-indol-7-ylmethyl2,2-diethoxyethylamino-1-oxopropan-2-ylcarbamateの合成70gの化合物4と106.8g1.0eqのFmoc-TyrOtBuOHを2LのDCMdichloromethaneに溶かした後、常温で106g1.2eqのHATUO-7-azabenzotriazol-1-yl-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumhexafluorophosphateと97ml2.4eqのDIPEADiisopropylethylamineを投入した。常温で3時間撹拌した後、H2OとDCMdichloromethaneを用いて層分離を行った。MgSO4で水分を除去し、濾過して減圧乾燥した後、粗crude目的物を得た。カラムクロマトグラフィーColumnchromatographyを用いて精製し、140g81の目的物化合物5を得た。1HNMR775770~748747~736730721~705698~666558~532514~487473~461444~405395379~364361~340338~316315~2851281105化合物6S-2-amino-3-4-tert-butoxyphenyl-N-3-cyano-1-methyl-1H-indol-7-ylmethyl-N-2,2-diethoxyethylpropanamideの合成70gの化合物5を700mlのDCMdichloromethaneに溶かした後、常温で70mlのピペラジンpiperazineを投入した。常温で2時間撹拌し、H2Oを入れて層分離を行った後、減圧下、DCMdichloromethaneとピペラジンpiperazineを除去した。得られた粗Crude化合物をカラムクロマトグラフィーcolumnchromatographyを用いて精製し、50gquant.Yieldの目的物化合物6を得た。1HNMR81775071469968351345343340435~3151261026化合物7S-2-allyl-N-benzyl-2-2-3-4-tert-butoxyphenyl-1-3-cyano-1-methyl-1H-indol-7-ylmethyl2,2-diethoxyethylamino-1-oxopropan-2-ylamino-2-oxoethylhydrazinecarboxamideの合成49gの化合物6、33.9g1.2eqのヒドラジン酸hydrazineacidおよび53.5g1.5eqのHBTUO-Benzotriazole-N,N,N’,N’-tetramethyl-uronium-hexafluoro-phosphateを1LのDCMdichloromethaneに溶かした後、常温で49.2ml3eqのDIPEADiisopropylethylamineを投入した。常温で15時間撹拌した後、反応終了を確認し、H2Oを入れて層分離を行った。MgSO4で水分を除去した後、濾過して減圧乾燥した。得られた粗crude化合物をカラムクロマトグラフィーcolumnchromatographyを用いて精製し、55g77.2の目的物化合物7を得た。1HNMR864816750735~705686~660584528~503480~41040336135~281251057化合物86S,9aS-2-allyl-N-benzyl-8-3-cyano-1-methyl-1H-indol-7-ylmethyl-6-4-hydroxybenzyl-4,7-dioxooctahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamideの合成55gの化合物7を1Lのギ酸Formicacidに溶かした後、60°Cで2時間撹拌した。減圧下、ギ酸Formicacidを除去した後、H2OとEAEthylacetateで層分離を行った。MgSO4で水分を除去した後、濾過して減圧乾燥した。得られた粗crude化合物をカラムクロマトグラフィーcolumnchromatographyを用いて精製し、14.8g33.3の目的物化合物8を得た。1HNMR930818781753733~712689675662581540511~505490420407370361~355341~3093028化合物9ethyl7-6S,9aS-2-allyl-1-benzylcarbamoyl-6-4-hydroxybenzyl-4,7-dioxohexahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazin-82H-ylmethyl-1-methyl-1H-indole-3-carboxylateの合成14.8gの化合物8を900mlのエタノールEtOHに溶かしてから5°Cに冷却し、27.23g14.8mlのH2SO4を滴加した後、98°Cで3日間撹拌した。常温に冷却した後、H2OとEAEthylacetateで層分離を行った。MgSO4で水分を除去した後、濾過して減圧乾燥した。得られた粗crude化合物をカラムクロマトグラフィーcolumnchromatographyを用いて精製し、7.245.2の目的物化合物9を得た。1HNMR927805796780730~712710688670662579543~537510~502490427~420407370363~353319~3011329化合物107-6S,9aS-2-allyl-1-benzylcarbamoyl-6-4-hydroxybenzyl-4,7-dioxohexahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazin-82H-ylmethyl-1-methyl-1H-indole-3-carboxylicacidの合成7.18gの化合物9を540mlのジオキサンdioxaneに溶かしてから5°Cに冷却した後、1M-LiOH540ml50eqを滴加した。常温で15時間撹拌した後、減圧下、ジオキサンdioxaneを除去した。エーテルEtherを入れて層分離を行った後、水溶液層を5°Cに冷却し、c-HClでpHを2にした。EAEthylacetateを入れて層分離してから、MgSO4で水分を除去した後、濾過して減圧乾燥した。その後、6.4g78.5の目的物化合物10を得た。1HNMR1196928798~796780731~717707789670662579545~537509~502495420~401359362~351327~29610化合物A6S,9aS-2-allyl-N-benzyl-6-4-hydroxybenzyl-8-1-methyl-3-6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-ylcarbamoyl-1H-indol-7-ylmethyl-4,7-dioxooctahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamideの合成30mgの化合物10をジクロロメタンdichloromethane10mlに溶かした後、0.02ml2.4eqのDIPEADiisopropylethylamineと21mg1.2eqのHATUO-7-azabenzotriazol-1-yl-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumhexafluorophosphateを投入して30分間撹拌した。6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-アミン6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-amineを9.1mg1.2eq入れ、常温で12時間撹拌した。反応終了を確認した後、H2Oを入れて層分離を行った。Na2SO4で水分を除去した後、濾過して減圧乾燥した。得られた粗crude化合物をカラムクロマトグラフィーcolumnchromatographyを用いて精製し、10mg27の目的物化合物Aを得た。1HNMR810~806803~799738731~722715707698686675~668561~552531~527507496~483437~417378349~322317~312実施例2<化合物Bの製造>製造スキーム2によって本発明の化合物Bを製造した。1S32-1-allyl-4-benzylsemicarbazidoaceticacidの合成製造スキーム2におけるS3の製造方法は下記のとおりである。67gのエチルヒドラジノアセテートEthylhydrazinoacetateを673mLのTHFTetrahydrofuranに溶かした後、121mlのTEATriehtylamineを投入した。反応溶液に41mLのアリルブロミドAllylbromideを20分間滴加した。この溶液を5時間撹拌し、反応液を濾過した。濾過した溶液に53mLのベンジルイソシアネートBenzylisocyanateを15分間滴加し、30分間常温で撹拌した。撹拌完了後、48gのKOHPotassiumhydroxideを精製水673mLに溶かして滴加した後、30分間撹拌した。撹拌完了後、403mLのMCDichloromethaneと269mLのヘキサンHexaneを投入して撹拌してから層分離を行い、水層を201mLのMCDichloromethaneを用いてもう1回さらに洗浄した。水層に濃塩酸100mLを用いてpHを3に調整し、この溶液を30分間撹拌した後、1009mLのMCDichloromethaneを用いて抽出した。抽出したMCDichloromethane層を269gのNa2SO4を用いて脱水処理し、濾過後減圧濃縮した。減圧濃縮した残渣に134mLのEAEthylacetateと269mLのヘキサンHexaneを用いて結晶化して濾過した。濾過した固体を134mLのEAEthylacetateを用いてスラリーslurryし、0°Cで濾過し、真空乾燥機を用いて真空乾燥し、白色固体whitesolidのS3を40g収率35得た。1HNMRd1084d790d7473d642d585572d528d519d447442d3702P103-Iodo-1H-indole-7-carbaldehydeの合成出発物質Indole-7-carbaldehydeにI224gをDMFDimethylforamide125mlに入れて撹拌しながら、KOH5.3gを投入した後反応させた。反応終了は薄膜クロマトグラフィーTLCで確認が可能であり、反応完了後は、EAEthylacetate354mlと精製水354mlを用いて層分離を行った。有機層を10のNa2S2O3水溶液で洗浄し、Na2SO4Sodiumsulfateで乾燥して濾過した後、40°Cで濃縮し、P10を濃縮残渣として得た。1HNMRδ103102779775744737mz27214M13P93-Iodo-1-methyl-1H-indole-7-carbaldehydeの合成17gのP10をDMFdimethylformamide100mlに溶かして撹拌した。10°Cに冷却し、K2CO3Potassiumcarbonate18gを投入し、CH3IMethyliodide6mlを滴加投入した。常温に昇温させて5時間撹拌した後、出発物質が消えたことを確認した後、K2CO3を濾過してヘキサンで結晶化し、P9を得た。1HNMRδ1027767317124144P8の合成18gのP9をCH3OHmethanol600mlに溶かし、酢酸Aceticacid0.4mlを投入した。常温でアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールaminoacetaldehydediethylacetal14mlを投入して4時間撹拌した。10°Cに冷却し、還元剤であるNaCNBH3Sodiumcyanoborohydride3.3gを徐々に投入した水素気体が発生し、発熱が生じるので、気をつけて投入する。常温で1時間撹拌した後、反応終了を確認し、EAEthylacetate354mlと精製水354mlを用いて層分離を行った。有機層をNa2SO4Sodiumsulfate141gを用いて脱水した後、ヘキサンで結晶化し、P8を得た。5P7の合成Fmoc-TyrOtBu27gをMCDichloromethane200mlに溶かして撹拌した。常温でHATUO-7-azabenzotriazol-1-yl-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumhexafluorophosphate23g、DIPEADiisopropylethylamine20mlを滴加投入した。2時間撹拌してから15.8gのP9を投入した後、3時間撹拌した。反応終了後、精製水を投入して層分離を行った。有機層を5のクエン酸citricacid水溶液898ml、5のNaHCO3水溶液898mlを用いて洗浄し、Na2SO4Sodiumsulfateで脱水して濃縮し、P7を濃縮残渣として得た。6P6の合成34gのP7をMCDichloromethane400mlに溶かした後、ピペリジンPiperidine20mlを投入し、反応完了後濃縮した。MCDichloromethane400mlと精製水800mlを用いて層分離を行った後、有機層を5のクエン酸citricacid水溶液850mlと5のNaHCO3水溶液850mlを用いて洗浄して濃縮し、P6を得た。7P5の合成前記1で製造されたS3の13gをMCDichloromethane400mlに溶かした後、HATUO-7-azabenzotriazol-1-yl-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumhexafluorophosphate19gとDIPEADiisopropylethylamine16mlを常温で滴加投入した。3時間撹拌後、18gのP6をMCDichloromethane200mlに溶かして滴加投入した後、常温で2時間撹拌した。反応終了を確認した後、MCDichloromethane300mlと精製水200mlを用いて層分離を行った。有機層は、5のクエン酸citricacid水溶液200mlと5のNaHCO3水溶液200mlで洗浄し、Na2SO4Sodiumsulfate340gで脱水して濃縮し、P5を濃縮残渣として得た。8P4の合成P5をトルエンToluene100mlに溶かした後、p-TsOH.H2O289mgを投入し、80°Cまで昇温させた。30分間同温度で撹拌した後、常温に冷却して濃縮した。EAethylacetate200mlと精製水200mlを用いて層分離を行った。有機層は、5のクエン酸citricacid水溶液200mlと5のNaHCO3水溶液200mlで洗浄し、Na2SO4Sodiumsulfate340gで脱水して濃縮し、P4を濃縮残渣として得た。1HNMRδ743~727723~721712708705697690659562553~539537502493477444432397349~3191339化合物126S,9aS-2-allyl-8-3-4-aminophenyl-1-methyl-1H-indol-7-ylmethyl-N-benzyl-6-4-tert-butoxybenzyl-4,7-dioxooctahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamideの合成前記製造された化合物P4の1.0gを1,4-dioxane/H2O2/1の20mLに溶かした後、4-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル4-aminophenylboronicacidpinacolester465mg1.5eqとK3PO4872mg3.0eqを加えた後、温度を徐々に上げて80°Cとなった時、PdPPh34312mg0.2eqを直ちに加えた後、2時間還流した。反応が終了したことを確認した後、H2OとEAethylacetateを用いて層分離を行い、Na2SO4で水分を除去した後、濾過して減圧乾燥した。NHシリカゲルクロマトグラフィーSilicagelchromatographyCH2Cl2/CH3OH=40/1を用いて精製し、目的物400mg39を得た。10化合物B6S,9aS-2-allyl-N-benzyl-6-4-hydroxybenzyl-8-3-4-3-6-methoxypyridin-3-ylureidophenyl-1-methyl-1H-indol-7-ylmethyl-4,7-dioxooctahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamideの合成前記化合物12の30mgを1,4-ジオキサン1,4-dioxane5mLに溶かした後、4-ニトロフェニルクロロホルメート4-nitrophenylchloroformate13mg1.5eqを入れ、65°Cで2時間撹拌した。3-アミノ-6-メトキシピリジン3-amino-6-methoxypyridine6.1mg1.2eqとDIPEA10mg2.0eqを加えた後、温度を90°Cに上げて18時間撹拌した。反応終了を確認した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーSilicagelchromatographyCH2Cl2/CH3OH=9/1を用いて精製し、目的物を得た。得られた目的化合物をCH2Cl25mLに溶かし、TFA4mg5.0eqを加えて5時間撹拌した後、反応が終了したことを確認し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーSilicagelchromatographyCH2Cl2/CH3OH=9/1を用いて精製し、目的物6.8mg20を得た。δ1166843828777764738724~719714707704690675670557542~534529518508490444432398354~322実施例3製造スキーム3によって本発明の化合物Cを製造した。1S32-1-allyl-4-benzylsemicarbazidoaceticacidの合成前記実施例2のとおりである。2P10ないしP4の合成前記実施例2のとおりである。3化合物146S,9aS-2-allyl-8-3-6-aminopyridin-3-yl-1-methyl-1H-indol-7-ylmethyl-N-benzyl-6-4-tert-butoxybenzyl-4,7-dioxooctahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamideの合成前記製造された化合物P4の1.1gを1,4-dioxane/H2O2/128mLに溶かした後、2-アミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル2-aminopyridine-5-boronicacidpinacolester516mg1.5eqとK3PO4961mg3.0eqを加えた後、温度を徐々に上げた。80°Cとなった時、PdPPh34349mg0.2eqを直ちに加えた後、2時間還流した。反応が終了したことを確認した後、H2OとEAethylacetateを用いて層分離を行い、Na2SO4で水分を除去した後、濾過して減圧乾燥した。NHシリカゲルクロマトグラフィーSilicagelchromatographyCH2Cl2/CH3OH=20/1を用いて精製し、目的物250mg23を得た。4化合物C6S,9aS-2-allyl-N-benzyl-6-4-hydroxybenzyl-8-1-methyl-3-6-3-phenylureidopyridine-3-yl-1H-indol-7-ylmethyl-4,7-dioxooctahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamideの合成前記製造された化合物14の25mgをCH2Cl25mLに溶かした後、フェニルイソシアネートphenylisocyanate6.1mg1.5eqとEt3N6.9mg2.0eqを加え、室温で18時間撹拌した。反応が終了したことを確認した後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーSilicagelchromatographyCH2Cl2/CH3OH=15/1を用いて精製し、目的物を得た。得られた目的化合物をCH2Cl25mLに溶かし、TFA5mg5.0eqを加えて5時間撹拌した後、反応が終了したことを確認し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーSilicagelchromatographyCH2Cl2/CH3OH=15/1を用いて精製し、目的物7.5mg27を得た。δ801~787775739~718712708~699704695683~671676673561~547544539~525503~497483443432394391356~318実施例4化合物E-56S,9aS-2-allyl-N-benzyl-8-3-4-ethylpiperazine-1-carbonyl-1-methyl-1H-indol-7-ylmethyl-6-4-hydroxybenzyl-4,7-dioxooctahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,2,4]triazine-1-carboxamideの製造前記実施例1で合成された化合物1015.6gをジクロロメタン160mLに溶かした後、10.2mL2.4eqのDIPEAdiisopropylethylamineと11.1g1.2eqのHATUO-7-azabenzotriazol-1-yl-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumhexafluorophosphateを投入し、30分間撹拌した。N-ethylpeperazineを2.9mL0.95eq入れ、常温で12時間撹拌した。反応終了を確認した後、H2Oを入れて層分離を行った。Na2SO4で水分を除去した後、濾過して減圧乾燥した。得られた粗crude化合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、10.7g59の目的物化合物E-5を得た。実施例5前記製造スキーム4~8によって、それぞれ表2~6に記載された化合物をそれぞれ合成した。実験例前記実施例1~3で製造された化合物A~C、および実施例4、5で製造された表2~表6に記載された化合物のGI50、IC50、TDI、代謝安定性およびPKaを測定し、その測定結果を下記表7~10に示した。1MV-4-11のGI50の測定本発明の化合物のAMLAcuteMyeloidLeukemia癌細胞に対する細胞成長抑制活性細胞成長抑制分析に関する測定のためのものである。MV-4-11のGI50は、AML癌細胞に対して細胞成長抑制活性を示す。GI50値が低いほど、より高い抑制活性を意味する。細胞成長抑制分析は、本発明の化合物による細胞増殖抑制率を調べるために行われた。MV-4-11ヒト、急性骨髓性白血病細胞株細胞を10のウシ胎児血清FBS、1xペニシリン/ストレプトマイシン10,000units/mlペニシリン、0.85NaCl中の10,000g/mlストレプトマイシンを含むIMDMIscove’smodifiedDulbecco’smedium培地で培養した。IMDM培地でMV-4-11細胞を収穫し、5x104細胞/ウェルを96ウェルの培養プレートNunc、167008それぞれのウェルに移した。前記実施例1~5で製造された本発明の化合物を系列希釈serialdilution処理し、それぞれの濃度で複製した。前記系列希釈のために、前記本発明の化合物を同じ体積の培地を用いて96-ウェルアッセイブロックcostar、3956で繰り返し希釈させた。前記希釈後に、それぞれの化合物をそれぞれのウェルに添加した。また、バックグラウンド吸光度backgroundabsorbanceは、前記テスト化合物の処理中に、陰性対照群プレートにテスト化合物の代わりにIMDM培地を添加することによって測定された。前記プレートは、37°C、5のCO2を含有する湿式インキュベータhumidifiedincubator内で3日72時間間培養された。最後の日に、20LのセルタイターCellTiter96AqueousOneSolutionPromegaG3581をそれぞれのウェル内の培養物に添加し、前記プレートを、37°C、5のCO2を含有する湿式インキュベータ内で数時間培養した。前記培養後、それぞれの細胞の吸光度をEnVisionPerkinelmer、USAを用いて490nmで測定した。GI50値をPrism3.0プログラムを用いて計算した。その結果を表9および表10に示しており、前記結果は、前記本発明の化合物が前記細胞増殖に影響を与え、AML癌細胞の成長を抑制させることを示した。2CYPP450CYP3A4のIC50の測定本発明の化合物がより低いP450CYP3A4抑制活性より高いIC50を有することを測定するためのものである。より低いCYP3A4抑制活性は、本発明の化合物が副作用の観点から薬理学的により良いことを意味する。分析は、cDNA-発現ヒト肝hepaticのCYP3A4supersome、BDGentestTM456202を用いて96-ウェルのマイクロタイターmicrotiterプレートで200Lの体積で行われた。CYP3A4に対する基質として、7-ベンジルオキシ-4-トリフルオロメチル-クマリンBFCを使用した。実施例1~5で製造された本発明の化合物および基質BFCを100のアセトニトリルに溶解した。前記培養混合物において、アセトニトリルの最終体積は1volume/volume未満であった。リン酸カリウムバッファーpH7.4、最終濃度0.1M、MgCl2最終濃度8.3mM、EDTA最終濃度1.67mM、本発明の化合物貯蔵溶液、CYP3A4supersomeおよびNADPH最終濃度0.25mMをそれぞれのウェルに添加した。前記反応を37°Cで基質BFC、最終濃度30Mを添加して開始し、20分培養後、75μLのアセトニトリル:0.5Mtris-base=4:1体積/体積の添加によって終了させた。その後、蛍光光度計fluorometerを用いて蛍光信号を測定した。BFC代謝物質、7-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-クマリンは、409nmの励起波長と530nmの放出波長を用いて測定された。その結果を表9および表10に示した。3TDITimedependinhibition;時間依存的阻害作用前記2のIC50測定と同様の方法の試験において、化合物A、B、Cを対象として、前記反応を37°Cで10分予備培養後、基質BFC、最終濃度30Mの添加によって開始した。37°Cで20分培養後、前記反応を75μLのアセトニトリル:0.5Mtris-base=4:1体積/体積の添加によって終了させた。その後に、蛍光光度計fluorometerを用いて蛍光信号を測定した。BFC代謝物質、7-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-クマリンは、409nmの励起波長と530nmの放出波長を用いて測定された。その結果を表9に示した。4MLM肝代謝安定性の測定新薬探索研究において、薬効の維持および副作用を予防するためには、肝代謝における安定性程度が極めて重要である。肝代謝安定性は通常ミクロソームmicrosomeやS9を用いるが、本試験では、身体の代謝において最も多い役割を果たすCYP450が主成分であるミクロソームmicrosomeを代謝安定性の評価に用いた。分析は、活性測定を完了したマウス肝hepaticの代謝酵素microsomeを用い、13ml-反応ガラスチューブglasstubeで200Lの体積で行われた。実施例1~5で製造された本発明の化合物を、まず、DMSOdimethylsulfoxideに溶かして25mMの貯蔵溶液を製造し、50のアセトニトリルで希釈して試験を行った。リン酸カリウムバッファーpH7.4、最終濃度0.1M、MgCl2最終濃度0.1M、本発明の化合物貯蔵溶液希釈液最終濃度1mM、マウス代謝酵素最終濃度5mg/mlを反応ガラスチューブに添加した。前記反応を37°Cで3分予備培養後、反応補助因子cofactorであるNADPH最終濃度12.5mMの添加によって開始した。37°Cで10分、30分反応後、前記反応を1000ulのアセトニトリルを添加して反応を終了させ、残る本発明の化合物を抽出した。3000rpmで10分間遠心分離後、上層液を乾燥させ、50のアセトニトリル150ulに再溶解し、HPLC分析による定量を実施した。反応時間0分、30分後、本発明の化合物の量を比較して代謝安定性程度を評価した。その結果を表9および表10に示した。5溶解度1化合物A、B、Cの溶解度の評価本発明の化合物の生理食塩水saline溶液で溶解度を測定するためのものである。溶解度が高いほど、投与および吸収において薬物動態学的に利点を有していることを意味する。分析のために、本発明の化合物を約0.5mgとなるように重量を計った後、1.5mlのエッペンドルフチューブeppendorftubeに1mg/mlの濃度となるようにsalineを添加した。37°Cで10分間超音波分解sonication後、15000rpmで5分間遠心分離した。このうち200μLを取って濾過チューブfilterulatrafree-MCcentrifugalfilterunitのfiltertubeに移し、5000rpmで5分間遠心分離して濾過した。濾過液100μLに100μLの100のアセトニトリルを添加してHPLC分析による定量を実施し、溶解度を評価した。2化合物E-5の溶解度の評価化合物E-5、化合物E-5HCl化合物E-5H2SO4をそれぞれ10mgずつ定量し、0.25mLの生理食塩水を添加した後、vortexmixingした。その後、上層に取って0.22μmのfilterで濾過した後、HPLCで定量した。その結果を下記表7に示した。6化合物E-5投与時、血中薬物濃度の定量SDratに化合物E-5が12.5mg/kgとなるように静脈注射した後、投与後、5、15、30、30、120、240、1140分に血液を取って、分析機器HPLC/MS/MSを用いて血液中の薬物濃度を定量した。実験の結果を下記表8に示した。前記表9および表10をみると、本発明の化合物は、nM水準のGI50を示し、これは、本発明の化合物がAML癌細胞に対して強い抑制活性を有することを意味する。また、前記表9および表10をみると、本発明の化合物は、低いCYP3A4抑制活性より高いIC50を有することが分かる。より低いCYP3A4抑制活性は、本発明の化合物が副作用の観点から薬理学的により良いことを意味する。それだけでなく、本発明の化合物は、既存のリバースターン類似体構造化合物より肝代謝安定性が増加し、体内投与時、より少ない量と少ない投与回数でも同等または優れた効能を示すことができるという利点がある。"