IL-2の作動薬ポリペプチドであって、生来のIL-2の配列と95の相同性によって特徴付けられ、かつ、前記ポリペプチドが、制御性T細胞をインビトロ及び/又はインビボで刺激することにおいて少なくとも1000倍少ない効果性であり、かつより大きいインビボ治療有効性を示す、上記作動薬ポリペプチド。変異R38K、F42I、Y45N、E62L、E68Vを含む、請求項1に記載のポリペプチド。変異R38K、F42Q、Y45E、E68Vを含む、請求項1に記載のポリペプチド。変異R38A、F42I、Y45N、E62L、E68Vを含む、請求項1に記載のポリペプチド。変異R38K、F42k、Y45R、E62L、E68Vを含む、請求項1に記載のポリペプチド。変異R38K、F42Q、Y45E、E68Vを含む、請求項1に記載のポリペプチド。変異R38A、F42A、Y45A、E62Aを含む、請求項1に記載のポリペプチド。キャリアタンパク質とカップリングした、請求項1~7のいずれか一項に記載の免疫変調ポリペプチドを含む融合タンパク質。前記キャリアタンパク質が、アルブミンである、請求項8に記載の融合タンパク質。前記キャリアタンパク質が、ヒト免疫グロブリンのFc領域である、請求項8に記載の融合タンパク質。活性成分として請求項1~7のいずれか一項に記載のポリペプチドを含むことを特徴とする、癌及び慢性感染疾患の治療において有用な医薬組成物。活性成分として請求項1~7に記載の1個又は数個のポリペプチドを含むことを特徴とする、請求項11に記載の医薬組成物。活性成分として請求項8~10のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む、癌及び慢性感染疾患の治療において有用な医薬組成物。生来のIL-2の代替においての悪性腫瘍の直接の治療のための請求項1~7のいずれか一項に記載のポリペプチドの使用。生来のIL-2を代替して使用される、ワクチンに対する細胞性及び/又は体液性応答を増強するための請求項1~7のいずれか一項に記載のポリペプチドの使用。促進するための前記ワクチンが、癌のための治療ワクチンである場合の、請求項15に記載の使用。増強するための前記ワクチンが、制御性T細胞が関連する感染性疾患のためのワクチンである場合の、請求項15に記載の使用。慢性疾患の治療において有用な医薬を製造するための請求項1~7のいずれか一項に記載のポリペプチド。癌治療において有用な医薬を製造するための請求項1~7のいずれか一項に記載のポリペプチド。慢性感染性疾患の治療において有用な医薬を製造するための請求項1~7のいずれか一項に記載のポリペプチド。慢性疾患の治療のための請求項1~11のいずれか一項に記載のポリペプチドの使用。癌治療のための請求項1~11のいずれか一項に記載のポリペプチドの使用。慢性感染性疾患の治療のための請求項1~11のいずれか一項に記載のポリペプチドの使用。慢性疾患の治療のための請求項8~10のいずれか一項に記載の融合タンパク質の使用。癌治療のための請求項8~10のいずれか一項に記載の融合タンパク質の使用。慢性疾患の治療のための請求項8~10のいずれか一項に記載の融合タンパク質の使用。免疫系を変調させる薬物を製造するための請求項1~7のいずれか一項に記載のポリペプチド。請求項1~7のいずれか一項に記載のポリペプチド及びそれらの適用であって、IL-2の異なる成分に対するそれらの結合親和性を増加させる新規な変異が導入される場合の、上記ポリペプチド及びそれらの適用。本発明は、移植可能なマウス腫瘍モデルにおける生来のIL-2よりも大きい治療有効性を示す、IL-2の変異された改変体の産生に関する。これらのムテインはIL-2活性の部分的作動薬であることにより特徴付けられ、自然制御性T細胞TCD4CD25FoxP3をインビトロ及び/又はインビボで刺激する能力がとりわけ低いことによって選別される。これらのムテインのインビボでの治療有効性によって、転移性腫瘍におけるIL-2治療を改良するための実践的解決が提供される。とりわけ、これらのムテインは、生来のIL-2治療において観察された制約を解消するための道筋、それはインビボでの自然制御性T細胞を拡張する能力の改良に由来している、を提供するであろう。本発明は、変異されてしまった数個のアミノ酸を除いて、ヒトIL-2と一次配列を共有するポリペプチドに関する。導入された変異は、これらのポリペプチドのインビトロ及びインビボで制御性T細胞TCD4CD25FoxP3を刺激する能力を実質的に低減させ、マウスの移植可能な腫瘍の治療においてIL-2により大きい有効性を与える。本発明は、これらの変異された改変体の単独での、又はワクチンと組み合わせての、制御性T細胞Tregの活性が関係している癌又は感染といった疾患の治療のための治療的使用をもまた包含する。本発明は、IL-2に基づいての免疫変調の現在の戦略の実質的な改良を、癌の直接的治療のために及び異なるワクチンと組み合わせての両方で、可能にする。とりわけ、生来のIL-2を本明細書に記載の変異された改変体で置換することにより、所望の治療効果を著しく低減させる制御性T細胞の拡張を回避するであろう。IL-2類似体ポリペプチドの取得本発明は、100~500アミノ酸の長さのポリペプチド、好ましくは140残基のサイズで、その分子量は明らかに少なくとも15kDであるポリペプチドに関する。これらのポリペプチドは、生来のIL-2との高い配列同一性、90より高い、を維持する。これらの配列の領域では、生来のIL-2と比較して3~6個の変異を含む。これらの位置では、これらのポリペプチドは生来のIL-2での同じ位置におけるものと異なるアミノ酸残基を導入して変異される。もとの残基を置き換えるアミノ酸は、もとのアミノ酸のものと全く異なる物理化学的特性を有し、極性残基を非極性、非荷電性を荷電性、大型を小型に、酸性を塩基性に変え、その他変更をするように選択される。本発明のポリペプチドは、免疫変調性ポリペプチド、IL-2類似体又はIL-2ムテイン、その他の名称として呼んでもよい。これらのポリペプチドは、IL-2受容体複合体の3D構造PDB公開データベースで入手可能に基づいて設計され、溶媒に顕著に露出するするアミノ酸であって、異なる種からのIL-2Swissprotデータベースから入手した配列において高く保存されているアミノ酸に対応するIL-2の位置において主に変異を導入している。上述した型の溶媒に露出するアミノ酸は、RASMOL、SwissPDBviewerなどといったタンパク質構造の可視化のためのバイオインフォマティックスソフトウエアを使用して同定される。IL-2の配列における保存された位置は、複数配列アラインメントのためのバイオインフォマティックスソフトウエア、例えば、Fasta、ClusterWなどを使用して同定した。本発明のポリペプチドは、タンパク質合成を含めた、種々の戦略によって取得することができる。それらは、遺伝子工学技術によっても、例えば、それらを大腸菌E.coliといったバクテリア又は他のバクテリアにおいて、またNSO細胞といった哺乳細胞又は他の哺乳細胞においても発現させることによっても、取得することができた。特定の位置での点変異は、ポリメラーゼ鎖反応アッセイPCRによる部位指向変異導入技術によっても取得してよい。予期せずして、本発明者らは、生来のIL-2の従来的使用について、これらのムテインの実質的な有利点を見出した。この有利点は、制御性T細胞の拡張を回避するそれの能力に由来する、腫瘍治療におけるそれらの増加した有効性に依拠する。生物学的活性に関してのIL-2のペプチド類似体の選別本発明のポリペプチドは、下記の特性により選別される。1生来のIL-2の作動薬作用。この特性は、CTLL2又はKitt225といったIL-2に依存する細胞ラインでのインビトロ増殖アッセイにおいて直接評価することができ、又はマウス及び/又はヒトTリンパ球の混合物でのアッセイによって評価することができる。これらのムテインは、これらの試行において将来のIL-2のものより5~50倍少ない特異的刺激活性を有していなければならない。2生来のIL-2と比較しての、制御性T細胞の集団をインビトロで及び/又はインビボで刺激する許容能力の欠失。この特性は、例えば、生来のIL-2のものと比較しての、本発明のムテインの実験未使用マウスから精製されインビトロで抗CD3抗体で刺激されたTCD4CD25細胞の拡張を直接誘導する能力を検討することによって評価することができる。これらのムテイン又は生来のIL-2をマウス中に5日間腹腔内又は皮下注射して、拡張又は制御性T細胞TCD4CD25FoxP3の集団の増殖の速度の増加に対する効果を評価することによっても、それを評価することができる。変異されたIL-2のTreg細胞に対する活性は、これらの試行において生来のIL-2のものよりも少なくとも1000倍低くなければならない。3動物モデルにおける生来のIL2についての増加した治療効果。この特性は、例えば、移植可能な腫瘍モデル例えば、B16メラノーマにおける単独治療としてのムテイン及び生来のIL-2の抗腫瘍又は抗転移効果を比較することによって、評価することができる。目的のワクチンに対する細胞性及び/又は体液性応答の相乗的効果を通じても、それを評価することができる。そのムテインは、等しいタンパク質の合計質量のIL-2及びムテインを含む用量において、生来のIL-2よりも大きい治療有効性を示さなければならない。本発明は、とりわけ表1に特定されるムテインに関する。これらのムテインは、上述した特性を与える複数のアミノ酸の置換を有する。本発明は、上述したクラスのIL-2ムテインに対して、特に表1に記載されるものに対しての追加の改変をもまた含む。IL-2受容体の特定の構成要素に対するそれらの親和性を増加させるものであってもなくても、しかし制御性T細胞を刺激することのない作動薬性質に影響を与えることなくあるいは改良し、又はそれらのインビボ薬力学を改善する:半減期を増大させ若しくはT細胞による内部吸収を減少させる。これらの追加の変異は、バイオインフォマティクスツールによる推論的設計によって、又は異なる性質のコンビナトリアル分子ライブラリーファージライブラリー、酵母又はバクテリアでの遺伝子発現ライブラリーを使用して取得してもよい。本発明の別の態様は、上記した免疫変調性ポリペプチドのいずれかにキャリアタンパク質がカップリングした融合タンパク質に関する。キャリアタンパク質は、アルブミン又はヒト免疫グロブリンのFc領域となることができる。IL-2類似体ポリペプチドの治療適用本発明はまた、活性成分として本発明によって開示されたIL-2のムテイン及びその類似体を含む医薬組成物、及び制御性T細胞が特に関連する癌又は慢性感染といった疾患における自然の又はワクチン誘導の免疫応答を増強するための潜在的な治療適用もまた含む。治療的使用のために、本発明のポリペプチドは、独立して又は治療作用を促進若しくは増強する他のポリペプチド若しくは他の物質と組み合わせて、被検キャリアに投与されるべきである。投与経路は、薬物の非経口投与のための技術常識によって記載されるいかなる投与経路であってもよい。好ましくは、静脈内、筋肉内、皮下又は腫瘍内に投与されるべきである。本明細書に記載のポリペプチドは、生来のIL2の代替として、癌若しくは慢性感染の治療において又はワクチンに対する細胞性及び/又は体液性応答を増強させるために使用される医薬組成物の一部として投与されてもまたよい。本発明のポリペプチドは、癌のための治療ワクチンと組み合わせて、又は制御性T細胞が関連する感染性疾患における予防薬ワクチンとともに使用することができる。所望の治療効果を得るために、本発明のポリペプチドは、末梢リンパ節での又は検討中の疾患に関連する末梢部位での濃度がムテインが免疫刺激効果を示す濃度の範囲内にあることを確実にするために十分に高い用量で投与されるべきである。それゆえに、問題の用量は、疾患の型及び検討中の投与経路に従って調整するべきである。例えば癌治療の場合では、抗腫瘍免疫応答の刺激を確実にするような腫瘍の内部の及び/又は局所リンパ節でのムテインの濃度を達成するために用量を調整するべきである。検討される用量範囲は、一用量あたり何百マイクログラムから何百ミリグラムまでの範囲となることができる。ムテインが生来のIL-2での伝統的治療を置き換える際の適用のためには、使用されるムテイン用量は、生来のIL-2のために伝統的に使用されたものより活性で少ないか又は等しいCTLL2ラインでのアッセイを使用して決定されるものであるべきである。適用する投与の回数もまた、問題となるムテインの生体内分布に従って調整するべきである。一般に、前述の有効的なレベルは連続した2~30日の間維持されるべきである。例えば、ムテインをキャリアタンパク質にカップリングする場合には、その投与の頻度はそれに従って調整されるものであろうことに、注意するべきである。生来のIL-2が置き換えられる適用のためには、ムテインの投与のスキームは伝統的治療で使用されるものと同様であってもよい。治療作用は、疾患の症状の完全な又は部分的な寛解によって理解するべきである。癌においては、中でも、腫瘍体積の減少又は再発までの時間の増加が疾患の寛解の判断基準となるであろう。本発明のポリペプチドは、とりわけ、メラノーマ及び腎臓腫瘍といった腫瘍の治療において有用である。例1.IL-2ムテインの設計ムテインは、基礎としてデータベースPDBProteinDataBankにおけるヒトIL-2の報告された構造及びSwissprotデータベースで入手可能である種々の種におけるIL-2のアミノ酸配列を使用して、バイオインフォマティクス技術から計算手法的に設計された。いくつかのムテインを、溶媒に露出した高度に保存された残基における3~6個の変異非保存性アミノ酸置換を導入するを含んで設計した。これらのムテインは、6ヒスチジンの標的配列をアミノ末端に含むpET28aベクターにおけるプラスミド構築物から大腸菌において発現した。ムテインは逆相によって精製され図1、高純度>95が得られた。得られたムテインは、インビトロ及びインビボの両方での実験的アッセイにおいて特性によって選別され、本発明の本文に記載される3つの基本特性を示した。構築したすべてのムテインのうちで、表1は、感知されるほどに制御性T細胞を刺激することなくIL-2の活性の作動薬となるという所望の特性を有し、移植可能なマウス腫瘍の治療において生来のIL-2よりも大きい治療有効性を示す、一組の特異的な変異を記載する。表2は、他の構築されたムテインであって、所望の特性を示さなかったものを示す。例2.設計したIL-2ムテインの作動薬性質の呈示図2は、表1で述べたムテインがCTLL2細胞ラインの表面上のIL-2受容体の構成成分にどのように結合するかを図示する図2a。構築したムテインは、IL-2に対する高親和性受容体及び中程度親和性受容体の両方を表面上に有することが知られるCTLL2細胞に結合する。我々のアッセイで検出された結合は、生来のIL-2で得られたものと同様であるように見える。図2bは、表1に示されるムテインのCTLL2細胞ラインの増殖を刺激する許容能力を図示する図2b。これらのムテインは、このアッセイにおいてIL-2の活性の部分的作動薬として振舞う。その特異的活性は、生来のIL-2のものより5~50倍低い。例3.IL-2ムテインの制御性T細胞に対する効果表1に記載されるムテインは、インビトロで制御性T細胞を刺激する許容能力が非常に低いことを示す図3。この図に示されるように、生来のIL-2は、プレートに結合した抗CD3抗体で刺激された制御性T細胞TCD4CD25FoxP3の強い増殖を誘導することができる。生来のIL-2のものより著しく高い質量濃度での表1に記載のムテインは、制御性T細胞を刺激しなかった。使用されるムテインの量が増加してCTLL2ラインによる増殖アッセイにおける生来のIL-2と活性において等価となる量を使用するようになる場合になったとしても、上記した結果は有効である。表1に記載されるムテインは、典型的に、生来のIL-2のものより少なくとも1000倍低い、制御性T細胞を刺激する許容能力を呈する。例4.設計したムテインのインビボ免疫刺激活性の特徴化表1に記載されたムテインは、増加したインビボ免疫刺激許容能力を示す。図4a、bは、20μgのムテインを2日量で腹腔内投与しての5日間の処理の後の、実験未使用マウスにおける生来のIL2のものより大きい巨脾症をムテインがどのように誘導するのかを示す。この刺激は、TCD8リンパ球のような、エフェクター集団の明確な増加と連関する。関連して観察されるように、我々は、これらのムテインでの処理は、生来のIL2の場合で観察されたものと対照的に、制御性T細胞TCD4CD25FoxP3の拡張を刺激しない図4c、d。例5.移植可能な腫瘍のマウスモデルにおけるムテインの治療有効性の測定移植可能な腫瘍のマウスモデルにおける設計したムテインの治療有効性における増加を証明した。表1に記載されるムテインは、MB16マウスメラノーマモデルにおける肺転移の治療に対する増加した有効性を示す。図5は、表1におけるムテインの20μgの2日量で腹腔内投与による5日間の治療が、等用量の生来のIL-2で治療した群では観察されていない強力な抗転移効果を、どの程度有するのかを示す。例6.抗腫瘍ワクチン効果を可能にするためのムテイン許容能力の測定設計されたムテインの抗腫瘍ワクチン効果を可能にするための許容能力を証明した。OVA抗原を発現するために遺伝学的に改変された腫瘍細胞ラインである、EG7細胞ラインでの原発腫瘍モデルを使用した。腫瘍保持マウスを、VSSPでアジュバント化したOVA単独で、又はムテインと組み合わせて免疫化した。図6は、腫瘍増殖の低減が、ワクチン単独で処理したマウスよりも、組合せで処理したマウスについて、大きかった。