式の化合物、又は医薬として許容し得るその塩:式中:R1は、C14アルキル、ハロ、C14ハロアルキル、C14アルコキシ、C14ハロアルコキシ、又はニトロを表し;R2は、C14アルキル、ハロ、C14ハロアルキル、C14アルコキシ、C14ハロアルコキシ、又はニトロを表し;Xは、O又はSを表し;mは、1又は2を表し;かつpは、0又は1を表すが;但し、化合物は、N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド又はN24フェニルエチル1613ベンゾチアゾール2イル3ピペリジンカルボキサミドではないことを条件とする。pが0を表し、R1がC14アルキル、ハロ、C14アルコキシ又はニトロを表す、請求項1記載の化合物。pが0を表し、R1がメチル、塩素、メトキシ、エトキシ又はニトロを表す、請求項2記載の化合物。pが1を表し、R1及びR2の両方が、メチル等のC14アルキルを表す、請求項1~3のいずれか一項記載の化合物。XがSを表す、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物。XがOを表す、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物。mが1を表す、請求項1~6のいずれか一項記載の化合物。mが2を表す、請求項1~6のいずれか一項記載の化合物。mが2を表し、XがSを表す、請求項1~8のいずれか一項記載の化合物。N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミドN24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル1613ベンゾチアゾール2イル3ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N4フェニルメチル13ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;及びN24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミドである、請求項1記載の式の化合物。請求項1~10のいずれか一項記載の式の化合物を、生理学的に許容し得る1種以上の担体又は賦形剤との混合物中に含む、医薬組成物。治療法に使用されるための、請求項1~10のいずれか一項記載の式の化合物。疼痛、炎症性疾患、免疫疾患、骨疾患、神経変性疾患又は腎疾患等の病状の治療又は予防における使用のための、条件を有さない請求項1~10のいずれか一項記載の式の化合物。疼痛、炎症性疾患、免疫疾患、骨疾患、神経変性疾患又は腎疾患等の病状の治療又は予防用の医薬の製造のための、条件を有さない請求項1~10のいずれか一項記載の式の化合物の使用。請求項1記載の式の化合物の製造方法であって:式の化合物:式中、R1、R2、p及びXは、本明細書で以前に定義した通りであるを、式の化合物:式中、mは、本明細書で以前に定義した通りであると反応させ;式の化合物:式中、mは、本明細書で以前に定義した通りであるを、式の化合物:式中、R1、R2、p及びXは、本明細書で以前に定義した通りであり、L1は、塩素等の好適な脱離基を表すと反応させ;式の化合物の保護誘導体を脱保護し;式の化合物を式の更なる化合物に相互変換することを含む、前記方法。本発明は、mPGES1の作用により媒介される病状の治療用の医薬の製造のための、式の化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体の使用を提供する。本発明の別の実施態様によれば、疼痛、炎症性疾患、免疫疾患、骨疾患、神経変性疾患又は腎疾患等の病状の治療又は予防用の医薬の製造のための、式の化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体の使用を提供する。それらの病状の例は、本明細書で下記に示される。式の化合物は、下記である:式中:R1は、C14アルキル、ハロ、C14ハロアルキル、C14アルコキシ、C14ハロアルコキシ、又はニトロを表し;R2は、C14アルキル、ハロ、C14ハロアルキル、C14アルコキシ、C14ハロアルコキシ、又はニトロを表し;Xは、O又はSを表し;mは、1又は2を表し;かつpは、0又は1を表す。本発明の更なる実施態様によれば、ヒト又は獣医学における使用のための、式の化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体を提供する。本発明の別の実施態様によれば、mPGES1の作用により媒介される病状の治療又は予防における使用のための、式の化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体を提供する。本発明の別の実施態様によれば、疼痛、炎症性疾患、免疫疾患、骨疾患、神経変性疾患又は腎疾患等の病状の治療又は予防における使用のための、式の化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体を提供する。本発明の更なる実施態様によれば、mPGES1の作用により媒介される病状に苦しむヒト又は動物対象の治療方法を提供し、該方法は、有効量の式の化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体を、前記対象に投与することを含む。本発明の更なる実施態様によれば、疼痛、炎症性疾患、免疫疾患、骨疾患、神経変性疾患又は腎疾患に苦しむヒト又は動物対象の治療方法を提供し、該方法は、有効量の式の化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体を、前記対象に投与することを含む。所定の式の化合物は新規であり、本発明の別の態様を形成する。本発明のこの実施態様では、式の化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体を提供する。式中:R1は、C14アルキル、ハロ、C14ハロアルキル、C14アルコキシ、C14ハロアルコキシ、又はニトロを表し;R2は、C14アルキル、ハロ、C14ハロアルキル、C14アルコキシ、C14ハロアルコキシ、又はニトロを表し;Xは、O又はSを表し;mは、1又は2を表し;かつpは、0又は1を表すが;但し、化合物は、N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド又はN24フェニルエチル1613ベンゾチアゾール2イル3ピペリジンカルボキサミドではないことを条件とする。以下の実施態様は、式の化合物と、疾病の治療におけるその使用との両方に言及する。本発明の一実施態様において、XはOである。本発明の別の実施態様において、XはSである。一実施態様において、pは0を表し、R1はC14アルキル例えば、メチル、ハロ例えば、塩素、C14アルコキシ例えば、メトキシ又はエトキシ又はニトロを表す。更なる実施態様において、pは0を表し、R1はメチル、塩素、メトキシ、エトキシ又はニトロを表す。一実施態様において、pは1を表し、R1及びR2の両方は、C14アルキル例えば、メチルを表す。更なる実施態様において、pは1を表し、R1及びR2の両方は、メチルを表す。本発明の一実施態様において、pは0であり、R1はメチルである。本発明の更なる一実施態様において、pは0であり、R1は、メチルであり、かつ二環式環の4位に存在する。また本発明の更なる実施態様において、pは0であり、R1は、メチルであり、かつ二環式環の6位に存在する。本発明の別の実施態様において、pは1であり、R1はメチルであり、R2はメチルである。本発明の更なる一実施態様において、pは1であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、前記メチル基は、二環式環の4位及び6位に存在する。本発明の尚更なる一実施態様において、pは1であり、R1はメチルであり、R2はメチルであり、前記メチル基は、二環式環の5位及び7位に存在する。本発明の一実施態様において、pは0であり、R1はクロロである。本発明の尚更なる一実施態様において、pは0であり、R1はクロロであり、前記クロロ基は、二環式環の4位に存在する。また本発明の更なる実施態様において、pは0であり、R1はクロロであり、前記クロロ基は、二環式環の5位に存在する。本発明の別の実施態様において、pは0であり、R1はクロロであり、前記クロロ基は、二環式環の6位に存在する。本発明の更なる一実施態様において、pは0であり、R1はメチルオキシである。本発明の尚更なる一実施態様において、pは0であり、R1はメチルオキシであり、前記メチルオキシ基は、二環式環の6位に存在する。本発明の一実施態様において、pは0であり、R1はエチルオキシである。本発明の更なる一実施態様において、pは0であり、R1はエチルオキシであり、前記エチルオキシ基は、二環式環の6位に存在する。本発明の一実施態様において、pは0であり、R1はニトロである。本発明の更なる一実施態様において、pは0であり、R1はニトロであり、前記ニトロ基は、二環式環の6位に存在する。本発明の一実施態様において、mは2であり、XはSである。本発明の一実施態様において、化合物は:N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル1613ベンゾチアゾール2イル3ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N4フェニルメチル13ピペリジンカルボキサミド及びN24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミドからなる群から選択される。本発明の一実施態様において、化合物は:N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;及びN24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミドからなる群から選択される。本明細書で使用される用語C14アルキルは、例えばメチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル及び2メチルプロピル等の、1~4個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖のアルキル基を含む。本明細書で使用される用語C14アルコキシは、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、nプロピルオキシ、イソプロピルオキシ、nブチルオキシ及び2メチルプロピルオキシ等の、1~4個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖のアルキル鎖を有するものを含む。本明細書で使用される用語ハロC14アルキルは、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチル等の、1つ以上のハロ原子で置換されている、1~4個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖のアルキル基を含む。本明細書で使用される用語ハロC14アルコキシは、例えばフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ及びトリフルオロメチルオキシ等の、1つ以上のハロ原子で置換されている直鎖及び分岐鎖のアルコキシ基を含む。本明細書で使用される用語、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。本明細書で使用される用語、ニトロは、NO2を意味する。医薬として許容し得る誘導体とは、レシピエントに投与された後、直接又は間接的に式の化合物、又はその活性代謝産物もしくは残基を提供することができる、医薬として許容し得る任意の塩又は任意の他の化合物を意味する。当業者は、式の化合物が、化合物中のいずれかの官能基において修飾されて、医薬として許容し得るその誘導体を提供し得、また、式の化合物は、2つ以上の位置において誘導体化され得ることを認識するであろう。医薬としての使用のために、上記に言及した塩は、医薬として許容し得る塩であろうが、他の塩も用途を見出すことができ、例えば、式の化合物、及び医薬として許容し得るその塩の調製において用途を見出すことができることが認識されるであろう。医薬として許容し得る塩には、BergeBighley及びMonkhouseの文献、JPharmSci197766119に記載されているものが含まれる。用語医薬として許容し得る塩には、無機塩基及び有機塩基を含む、医薬として許容し得る塩基から調製された塩が含まれる。無機塩基から誘導された塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、及び同様物が含まれる。有機塩基から誘導された、医薬として許容し得る塩には、第1級、第2級及び第3級アミン;天然に存在する置換アミンを含む置換アミン;並びに環状アミンの塩が含まれる。医薬として許容し得る特定の有機塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、NNジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2ジエチルアミノエタノール、2ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Nエチルモルホリン、Nエチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、及び同様物が含まれる。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂からも形成され得る。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む、医薬として許容し得る非毒性酸から調製されてもよい。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、pトルエンスルホン酸、及び同様物が含まれる。医薬として許容し得る塩の例には、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩、並びに、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硝酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、pアミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、及び硝酸から形成されるものが含まれる。式の化合物は、好適なプロドラッグの代謝により、インビボで生成され得ることが認識されるであろう。そのようなプロドラッグは、例えば、式に示すような、生理学的に許容し得、代謝的に不安定な、式の化合物のアシルスルホンアミドであってもよい。これらは、式の親化合物中のスルホンアミド基のNアシル化によって形成されてもよく、適切な場合、分子内に存在する任意の他の反応性基を予め保護し、必要であればその後脱保護する。そのような代謝的に不安定なアシル基の例には、直鎖又は分岐鎖アルキル例えばR3メチル、エチル、プロピル、並びに、SHuangPJConnollyRLinSEmanuel及びSAMiddletonの文献、BioorgMedChemLett16pp36393641に記載されているような、アミノ、カルボキシル、アルコキシル及びヒドロキシル等の可溶化基で置換されたそれらの鎖例えばR3アミノメチル、2エチル、2エチル、CH2CH2CO2H、CH2OCH2CH2OCH3、CH2CH2COCH2CH3、CHCH2OHが含まれる。式の化合物の代謝的に不安定なNアルキルNアシルスルホンアミド、例えば、JDLarsen及びHBundgaardの文献、IntJPharm37pp8795並びにJDLarsenHBundgaard及びVHLLeeの文献、IntJPharm47pp103110に記載されているような、アシル基が以前に定義されたものを含むNメチルNアシルスルホンアミドも、プロドラッグとして有用である。式に示すような、式の化合物の代謝的に不安定なNスルホニルイミデートも、HBundgaard及びJDLarsenの文献、JMedChem31pp20662069に記載されているように、プロドラッグとして有用であり得る。本発明は、式の化合物、及び医薬として許容し得るそれらの誘導体の、全部の幾何型、互変異性型及び光学型を含む全部の異性体、並びにそれらの混合物例えば、ラセミ混合物を包含することを理解するべきである。本発明のラセミ化合物の例には、実施例2及び11の化合物が含まれ、該化合物はE2a、E2b、E11a及びE11b等のエナンチオマー型で存在する。式の化合物は医薬組成物中での使用が意図されるため、該化合物は各々、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも純度50、少なくとも純度75、及び少なくとも純度95は、wtwt基準であるで提供されることが理解されよう。式の化合物の不純製剤は、医薬組成物中で使用される、より純粋な形態を調製するために使用され得る。本発明の中間体化合物の純度は、比較的重要ではないが、式の化合物に関しては実質的に純粋な形態が好ましいことが容易に理解されるであろう。可能な場合は常に、本発明の化合物は結晶形で得る。本発明のいくつかの化合物が有機溶媒から結晶化され又は再結晶化される場合、結晶化の溶媒は、結晶生成物中に存在し得る。本発明は、遊離酸分子の溶媒和物、及び遊離塩基分子から誘導された塩の溶媒和物を含むそのような溶媒和物を、本発明の範囲内に含む。同様に、本発明のいくつかの化合物は、水を含む溶媒から結晶化され又は再結晶化され得る。そのような場合、水和水が形成され得る。本発明は、化学量論的水和物と、及び例えば凍結乾燥等のプロセスによって生成され得る可変量の水を含む化合物を、本発明の範囲内に含む。本発明は、式の化合物の無水物形態も本発明の範囲内に含む。加えて、異なる結晶化条件は、結晶生成物の異なる多形形態の形成をもたらし得る。本発明は、式の化合物の全部の多形形態を、本発明の範囲内に含む。本発明はまた、同位元素で標識した式の化合物の全部も、本発明の範囲内に含む。それらの化合物は、化合物中の1つ以上の原子が、天然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、上記に挙げた化合物と同一である。式の化合物及び医薬として許容し得るその誘導体中に組み込むことができる同位元素の例には、例えば2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O及び18F等の、水素、炭素、窒素、酸素及びフッ素の同位元素が含まれる。同位元素で標識した式の化合物、例えば3H、14C等の放射性同位元素が組み込まれている化合物は、薬物及び又は基質組織分布のアッセイに有用である。三重水素化された同位元素、即ち3H、及び炭素14同位元素、即ち14Cは、それらの調製の容易さ、及び可検出性により、特に好ましい。11C及び18F同位元素は、PET陽電子放出断層撮影において特に有用であり、また脳イメージングにおいて有用である。重水素、即ち2H等のより重い同位元素による更なる代替は、より高い代謝的安定性、例えばインビボ半減期の延長、又は必要用量の低下によってもたらされる所定の治療的利点を提供し得、従っていくつかの状況では好ましい場合がある。同位元素で標識した式の化合物は、同位元素で標識されていない試薬を、容易に入手可能な同位元素標識試薬で代替して、下記のスキーム及び又は実施例に開示されている合成手順を実行することによって調製することができる。式の化合物は、mPGES阻害剤であり、従って、mPGES仲介疾病の治療に有用であり得る。条件に含まれる化合物、即ち、N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド及びN24フェニルエチル1613ベンゾチアゾール2イル3ピペリジンカルボキサミドは、関連した有用性を全く有さない市販の化合物であることを認識するであろう。従って、化合物の請求項の条件は、本発明の使用の請求項に適用されない。詳細には、式の化合物は、疼痛、例えば急性疼痛の治療;疾病修飾及び関節構造保存の性質を含む、慢性関節痛例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎及び若年性関節炎の治療;筋骨格疼痛の治療;腰部及び頚部疼痛の治療;捻挫及び筋挫傷の治療;神経因性疼痛の治療;交感神経的に維持された疼痛の治療;筋炎の治療;癌及び線維筋痛症に関連した疼痛の治療;偏頭痛、緊張型頭痛及び群発性頭痛に関連した疼痛の治療;インフルエンザ、又は感冒等の他のウイルス感染に関連した疼痛の治療;リウマチ熱の治療;非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群等の腸機能障害に関連した疼痛の治療;心筋虚血に関連した疼痛の治療;術後疼痛の治療;頭痛の治療;歯痛の治療;並びに月経困難症の治療に有用であり得る。式の化合物は、神経因性疼痛、及び該疼痛に関連した症状の治療に特に有用であり得る。神経因性疼痛症候群には:糖尿病性神経障害;坐骨神経痛;非特異性腰痛;多発性硬化症疼痛;線維筋痛症;HIV関連神経障害;帯状疱疹後神経痛;三叉神経痛;及び物理的外傷、切断術、癌、毒素又は慢性炎症性状態に起因する疼痛が含まれる。神経因性疼痛の症状には、自発性電撃痛及び穿刺痛、又は進行中の灼熱痛が含まれる。加えて、ピンと針等の通常無痛の感覚に関連した疼痛錯感覚及び異常感覚、接触に対する感受性増大知覚過敏、非侵害性刺激後の痛み動的、静的又は熱的アロディニア、無害刺激に対する感覚の増大温、冷、機械的痛覚過敏、刺激除去後の継続する痛みヒペルパチー又は選択的感覚経路の不在もしくは欠損痛覚鈍麻が含まれる。式の化合物は、炎症の治療、例えば皮膚病状例えば日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬;緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、及び眼組織に対する急性傷害例えば、結膜炎等の眼科疾病;肺障害例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸促迫症候群、ハト愛好家疾病、農夫肺、COPD;胃腸管疾患例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎atopicgastritis、バリアロフォルム胃炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患、下痢、便秘;臓器移植;血管性疾病、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、浮腫性硬化症sclerodoma、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシスsorcoidosis、ネフローゼ症候群、ベーチェットBechets症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、熱病、全身性エリトマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、及びシェーグレン症候群等の炎症性構成要素を有する他の病状;の治療にも有用であり得る。式の化合物は、発熱の治療にも有用であり得る。式の化合物は、自己免疫疾患、免疫欠乏性疾患又は臓器移植等の免疫疾患の治療にも有用であり得る。式の化合物は、HIV感染症の潜伏期の増大にも有効であり得る。式の化合物は、断続的跛行、不安定狭心症、卒中及び急性冠動脈症候群例えば、閉塞性血管疾病等の過剰な又は望ましくない血小板活性化の疾病の治療にも有用であり得る。式の化合物は、利尿作用を有する薬物としても有用であり得、又は過活動膀胱症候群の治療に有用であり得る。式の化合物は、インポテンス又は勃起不全の治療にも有用であり得る。式の化合物は、骨粗鬆症特に、閉経後骨粗鬆症等の、異常な骨代謝又は骨吸収により特徴付けられる骨疾患、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進、骨パジェット病、骨溶解症、骨転移を伴う又は伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、癌悪液質cacchexia、結石、結石症特に尿路結石症、固形癌、痛風及び強直性脊椎炎、腱炎及び滑液包炎の治療にも有用であり得る。式の化合物は、骨再形成、及び又は骨生成の促進、及び又は骨折治癒の促進にも有用であり得る。式の化合物は、耳鳴の治療にも有用であり得る。式の化合物は、高血圧症又は心筋虚血;機能的又は器質的静脈不全;静脈瘤療法;及び痔核等の心血管系疾病の治療にも有用であり得る。式の化合物は、認知症、特に変性性認知症老年認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチンドン舞踏病Huntingdonschorea、パーキンソン病及びクロイツフェルトヤコブ病、ALS、運動ニューロン疾患を含む;血管性認知症多発脳梗塞性認知症を含む;並びに頭蓋内占拠性病変;外傷;感染症及び関連状態HIV感染症を含む;代謝;毒素;無酸素症及びビタミン欠乏に関連した認知症;並びに加齢に関連した軽度認知障害、特に年齢関連記憶障害等の神経変性疾患及び神経変性の治療にも有用であり得る。式の化合物は、神経疾患の治療にも有用であり得、神経保護薬として有用であり得る。本発明の化合物は、卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷又は同様物後の神経変性の治療にも有用であり得る。式の化合物は、1型糖尿病の合併症例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病及びサルコイドーシスの治療にも有用であり得る。式の化合物は、腎機能障害腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群、肝機能障害肝炎、硬変及び胃腸機能障害下痢の治療にも有用であり得る。式の化合物は、オピオドpiod例えば、モルヒネ、CNS抑制薬例えば、エタノール、覚醒剤例えば、コカイン及びニコチン等の依存症誘発剤に対する依存症の治療にも有用であり得る。式の化合物は、自己免疫疾患、呼吸器疾患、癌、アテローム性動脈硬化症関連心血管疾患の治療、早期陣痛及び腫瘍血管新生の治療及び又は予防にも有用であり得る。本明細書で使用される、治療に対する言及はいずれも、確立した症状の治療及び予防的治療の両方を含むことを理解するべきである。式の化合物、及び医薬として許容し得るそれらの誘導体は、医薬組成物の形態で都合よく投与される。それらの組成物は、従来の様式での使用のために、生理学的に許容し得る1種以上の担体又は賦形剤との混合物で都合よく提供することができる。従って、本発明の別の態様において、ヒト又は獣医学での使用に適合された、式の化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体を含有する医薬組成物を提供する。式の化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体は、生のraw化学物質として投与することが可能であるが、医薬製剤として提供することが好ましい。従って、本発明の製剤は、式の化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体を、許容し得る1種以上の担体又は希釈剤、及び場合により他の治療成分と共に含有する。担体1種又は複数種は、製剤の他の成分と適合可能であり、また製剤のレシピエントにとって有害ではないという意味において許容し得る必要がある。それ故、一実施態様において、本発明は、式の化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体と、医薬として許容し得る担体又は希釈剤とを含有する医薬組成物を提供する。製剤には、経口、非経口例えば、注入又はデポー錠剤による皮下、皮内intradermal、くも膜下腔内、例えばデポーによる筋肉内、及び静脈内を含む、直腸及び局所皮膚dermal、頬内及び舌下を含む投与に好適なものが含まれるが、最も好適な経路は、例えばレシピエントの病状及び疾患に依存し得る。製剤は、単位剤形で都合よく提供されてもよく、また薬学の分野にて周知の任意の方法例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy21stEditionLippincottWilliamsWilkinsUSA2005及びその中の参考文献に開示されている方法を参照によって調製されてもよい。全方法は、式の化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体活性成分と、1種以上の付属成分を構成する担体とを関連させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体又は微粉化固体担体又はそれらの両方とを均一かつ密接に関連させた後、必要であれば生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。経口投与に好適な本発明の製剤は、各々が所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤例えば、特に小児科投与用の噛み砕ける錠剤等の個別の単位として;散剤又は顆粒として;水性液体又は非水性液体中の液剤又は懸濁剤として;又は水中油液体エマルションもしくは油中水液体エマルションとして提供されてもよい。活性成分はまた、巨丸剤、舐剤又はペースト剤として提供されてもよい。錠剤は、場合により1種以上の付属成分と共に、圧縮又は成型されることによって作製されてもよい。圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤と共に混合された粉末又は顆粒等の自由流動形態の活性成分を、好適な機械内で圧縮することによって調製されてもよい。成型錠剤は、不活性液体希釈剤を用いて湿らされた粉末化化合物の混合物を、好適な機械内で成型することによって作製されてもよい。錠剤は、場合により被覆され又は切り込みを入れられてもよく、また内部の活性成分の遅延放出又は制御放出を提供するように処方されてもよい。非経口投与用の製剤には、抗酸化剤と、緩衝液と、静菌薬と、製剤を、意図されるレシピエントの血液と等張等浸透圧にする溶質とを含有し得る水性及び非水性無菌注射溶液;並びに懸濁剤及び増粘剤を含有し得る水性及び非水性無菌縣濁液が含まれる。製剤は、単回用量又は多回用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルで提供されてもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば注射用蒸留水を加えることのみを必要とするフリーズドライ凍結乾燥状態で保管されてもよい。即時注射溶液及び縣濁液は、上述した種類の無菌散剤、顆粒及び錠剤から調製されてもよい。直腸投与用の製剤は、ココアバター、堅い脂肪又はポリエチレングリコール等の通常の担体と共に坐薬として提供されてもよい。口内、例えば頬内又は舌下への局所投与用の製剤には、ショ糖及びアカシア又はトラガカント等の風味付けされた基剤中に活性成分を含むロゼンジ、並びにゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシア等の基剤中に活性成分を含むトローチが含まれる。式の化合物はまた、デポー製剤として処方されてもよい。そのような長時間作用型製剤は、埋め込み例えば皮下に又は筋肉内に又は筋肉内注入により投与されてもよい。それ故、例えば、式の化合物は、好適な高分子材料又は疎水性材料と共に処方され例えば、許容し得る油中のエマルションとして、又はイオン交換樹脂と共に処方されてもよく、又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として処方されてもよい。上記に特に言及した成分に加えて、製剤は、問題になっている製剤のタイプを考慮して、当技術分野で伝統的な他の薬剤を含んでもよく、例えば経口投与に好適な製剤は、矯味矯臭剤を含んでもよい。式の化合物は、他の治療薬、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ又はパレコキシブ等のCOX2阻害剤;5リポキシゲナーゼ阻害剤;パラセタモール等の鎮痛薬;ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセン又はイブプロフェン等のNSAID;ロイコトリエン受容体拮抗薬;メトトレキサート等のDMARD;ラモトリギン等のナトリウムチャネル遮断薬;N型カルシウムチャネル拮抗薬;グリシン受容体拮抗薬等のNMDA受容体モジュレーター;ガバペンチン、プレガバリン及び関連化合物;アミトリプチリン等の三環系抗うつ薬;神経安定化抗てんかん薬;ベンラファキシン等のモノアミン作動性取り込み阻害剤;オピオイド鎮痛薬;局所麻酔薬;トリプタン、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン又はリザトリプタン等の5HT1作動薬;EP1受容体リガンド;EP2受容体リガンド;EP3受容体リガンド;EP4受容体リガンド;EP1拮抗薬;EP2拮抗薬;EP3拮抗薬;EP4拮抗薬;カンナビノイド受容体作動薬;VR1拮抗薬との組み合わせで使用されてもよい。化合物が他の治療薬との組み合わせで使用される場合、化合物は、都合のよい任意の経路により、連続的に又は同時にのいずれかで投与され得る。従って、本発明は、更なる実施態様において、式の化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体を、更なる治療薬1種又は複数種と共に含む組み合わせを提供する。上記に言及した組み合わせは、医薬製剤形態での使用のために都合よく提供することができ、従って、上記に定義した組み合わせを、医薬として許容し得る担体又は希釈剤と共に含有する医薬製剤は、本発明の更なる態様を含む。そのような組み合わせの個々の構成要素は、別個の医薬製剤にて連続的に、又は組み合わせた医薬製剤にて同時にのいずれかで投与されてもよい。式の化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体が、同一の疾病に対して活性を有する第2の治療薬との組み合わせで使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合の用量と異なってもよい。適切な用量は、当業者に容易に認識されるであろう。本発明の一実施態様において、mPGES1の作用により媒介される病状に苦しむヒト又は動物対象の治療方法を提供し、該方法は、有効量の式の化合物、又は医薬として許容し得るその誘導体、及び他の一治療薬を、前記対象に投与することを含む。ヒトの治療のために、式の化合物、又は医薬として許容し得るそれらの塩の提案される一日用量は、単一用量として又は分割用量として例えば1日当たり1~4回投与され得る遊離塩基として計算して、1日当たり0001~30mgkg体重であり、より詳細には1日当たり01~3mgkg体重である。成人ヒトのための用量範囲は、遊離塩基として計算して、一般に01~1000mg日、例えば10~800mg日、好ましくは10~200mg日である。宿主、特にヒト患者に投与される式の化合物の正確な量は、主治医の責務であろう。しかしながら、使用される用量は、患者の年齢及び性別、治療される正確な病状及びその重篤さ、投与経路、並びに試みられ得る任意の可能な組み合わせ療法を含む多数の因子に依存するであろう。本発明は、式の化合物、及び医薬として許容し得るその誘導体の製造方法も提供する。式の化合物は、容易に入手可能な出発物質、又は安定した方法及び技術により合成できる出発物質を使用して、当業者に周知の方法により製造することができる。例えば、式の化合物は、スキーム1に従って作製することができる。スキーム1は、式、、、、の化合物の製造のための2つの代替的方法を示す。Alkは、アルキル鎖を表す。PGは、好適な保護基を表す。工程Aにおいて、式の化合物は、式の化合物を、好適な溶媒混合物例えば2ペンタノール:アセトニトリル4:1中、式のアミンと高温例えば、マイクロ波加熱を用いて200°Cで反応させることにより調製される。式の化合物は、当技術分野にて公知の方法、例えばCharlesMらの文献、OrganicLetters200571839653968に概説されている方法に従って調製することもできる。式の化合物は、市販されており、又は当技術分野にて公知の方法に従って調製されてもよい例えばエチル3ピペリジンカルボキシレートは、SigmaAldrichCoLtdから購入することができる。式の化合物は、市販されており例えば26ジクロロベンゾチアゾールは、SigmaAldrichCoLtdから購入することができる又は当技術分野にて公知の異なる方法に従って調製されてもよい。例えば、式の化合物式中、XSは、ZhuLらの文献、JournalofHeterocyclicChemistry200542727に概説されているように調製されてもよい。あるいは、式の化合物式中、XOの調製方法は、ChenWenBinらの文献、HeteroatomChemistry2001123151155に説明されている。例えば25ジクロロベンゾチアゾールを調製する当技術分野にて公知の他の方法は、EP18080に開示されている。25ジクロロベンゾチアゾールは、5クロロメルカプトベンゾチアゾール例えばSigmaAldrichCoLtdから市販されているを定温で塩素ガスと反応させることによっても調製することができる。工程Bにおいて、式の化合物は、式の化合物を加水分解することにより調製される。これは、当技術分野にて公知の任意数の手順を用いて実行することができる。典型的には、は、好適な溶媒混合物例えばテトラヒドロフラン:メタノール4:1中、水酸化リチウムを用いて周囲温度又は高温で加水分解されてもよい。工程Cにおいて、アミドは、工程Dに関して記載される方法のような方法によって、式の酸を式のアミンと反応させることにより調製される。式の化合物は、スキーム1、工程Aに記載した方法のような方法により、スキーム1、工程Fに従って調製することもできる。工程Dにおいて、好適なN保護アミノ酸及びアミンから、式のアミドが形成される。このアミド形成のための多数の方法は、当技術分野にて公知であり、例えばMontalbettiらの文献、Tetrahedron2005611082710852に概説されている方法がある。典型的には、酸を、好適な試薬例えば、EDC、HOAtを用いて適切な溶媒混合物例えば、1:1ジクロロメタン:テトラヒドロフラン中で活性化させた後、周囲温度でアミンと反応させる。式の化合物は、市販されており例えば、1bocピペリジン3カルボン酸は、SigmaAldrichCoLtdから購入することができる又は当技術分野にて公知の任意数の手順に従って、遊離アミノ酸から調製されてもよい。当技術分野にて公知のの好適な保護基には、GreenesProtectingGroupsinOrganicSynthesisに記載されているものが含まれる。式の化合物は、市販されている例えば、4ベンゼンスルホンアミドは、SigmaAldrichCoLtdから購入することができる。工程Eにおいて、保護基を除去して化合物を形成する。PGBoctブトキシカルボニルの場合、この工程は、メタノール等の適切な溶媒中で、好適な酸例えば、4MHCl14ジオキサンを使用して実行される。スキーム1において、式の化合物は、工程F又は工程Cのいずれを用いて形成されてもよい。N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド及びN24フェニルエチル1613ベンゾチアゾール2イル3ピペリジンカルボキサミドは、ChemDiv社から入手可能である。本発明の更なる態様によれば、本明細書で以前に定義した式の化合物の製造方法を提供し、該方法は:式の化合物:式中、R1、R2、p及びXは、本明細書で以前に定義した通りであるを、式の化合物:式中、mは、本明細書で以前に定義した通りであると反応させ;式の化合物:式中、mは、本明細書で以前に定義した通りであるを、式の化合物:式中、R1、R2、p及びXは、本明細書で以前に定義した通りであり、L1は、塩素等の好適な脱離基を表すと反応させ;式の化合物の保護誘導体を脱保護し;式の化合物を、式の更なる化合物に相互変換することを含む。方法は、典型的には、本明細書のスキーム1の工程Cに関して以前に定義した通りに行われ得る。方法は、典型的には、本明細書のスキーム1の工程Fに関して以前に定義した通りに行われ得る。方法は、概して任意の好適な脱保護反応を含み、該脱保護反応の条件は、保護基の性質に依存するであろう。殆どの場合、それらの脱保護反応は、概して好適な酸の使用を含むであろう。例えば、保護基がtBocを表す場合、酸は、好適にはトリフルオロ酢酸、EtOAc中のHCl、14ジオキサン中のHCl、又はメタノール中のHClを含み得る。方法は、概して当業者に公知の相互変換手順を含む。更なる態様において、本発明は、mPGES1阻害剤化合物の同定のためのアッセイを提供する。このアッセイは、実施例11にて詳細に記載されている。以下の説明及び実施例は、式の化合物の調製について説明する。説明は、中間体化合物に言及し、実施例は式の化合物に言及する。中間体を調製するための出発物質は、必ずしも言及されたバッチから調製されていなくてもよい。実施例を調製するための中間体は、必ずしも言及されたバッチから調製されていなくてもよい。略語BoctブトキシカルボニルCDCl3クロロホルムDDMSOジメチルスルホキシドEDCN3プロピルNエチルカルボジイミドHCl塩酸HOAt1ヒドロキシ7アザベンゾトリアゾールLCMS液体クロマトグラフィー質量分析MeODメタノールD4MDAP質量指向自動精製NMR各磁気共鳴SCX強カチオン交換2D二次元の説明説明1:11ジメチルエチル3フェニルエチルアミノカルボニル1ピペリジンカルボキシレート1Bocピペリジン3カルボン酸市販の500mg、218mmol、4ベンゼンスルホンアミド市販の524mg、262mmol、polDCC2g、436mmol及び1ヒドロキシ7アザベンゾトリアゾール59mg、043mmolのジクロロメタン:テトラヒドロフラン1:1、vv、20ml中の混合物を、室温で一晩穏やかに撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、表題の化合物を黄色泡状体682mg、76として与えた。これを、更なる精製を行わずに、未精製物として以下の工程に使用した。LCMSmz:412356312MH説明2:N24フェニルエチル3ピペリジンカルボキサミド11ジメチルエチル3フェニルエチルアミノカルボニル1ピペリジンカルボキシレート調製方法に関しては、例えば説明1を参照682mg、166mmolを4MHCl14ジオキサン:メタノール1:1、vv、20mlに溶解し、混合物を室温にてアルゴン下で2時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、得られた帯黄色固体をジエチルエーテルで数回粉砕した。この残留物をメタノールに再度溶解し、これを5gSCXカートリッジ内で精製した。塩基性画分を合わせ、蒸発させて、表題の化合物を黄色ゴム状物として与えた。次いで、このゴム状物をジエチルエーテルで数回粉砕し、週末にわたって高真空中に放置して、表題の化合物を帯黄色泡状体462mg、89として与えた。説明3:25ジクロロ13ベンゾチアゾール5クロロ2メルカプトベンゾチアゾール市販の454g、225mmolの濃HCl20ml中の混合物を、塩素ガスで0°Cで3時間泡立てた。反応混合物をデカントし、これを酢酸エチル100mlで抽出した。有機物を水で洗浄し、ブラインで乾燥して、表題の化合物を白色固体42gとして与えた。NMR:δ740770~794説明4:26ジクロロ13ベンゾオキサゾール26ジクロロ13ベンゾオキサゾールは市販されているが、実施例7の合成に使用した化合物は社内で調製した。社内の材料のLCMSによる分析は、14が26ジクロロ13ベンゾオキサゾール、81が6クロロ13ベンゾオキサゾール2オンであることを示した構造を下記に示した:LCMSmz:168MH81の6クロロ13ベンゾオキサゾール2オンmz:186MH14の26ジクロロ13ベンゾオキサゾール説明5:エチル13ピペリジンカルボキシレート2クロロ56ジメチル13ベンゾチアゾール市販の500mg、250mmol及びエチル3ピペリジンカルボキシレート市販の582μl、370mmolの2ペンタノール:アセトニトリル4:1vv、2ml中の混合物を、マイクロ波内にて200°Cで10分間、高吸収で加熱した。次いで、混合物の溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をメタノールに溶解し、これを5gSCXカートリッジ上で精製した。塩基性画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、表題の化合物を未精製物760mg、95として与えた。LCMSmz:321322MH説明6:13ピペリジンカルボン酸エチル13ピペリジンカルボキシレート調製方法に関しては、例えば説明5を参照760mg、237mmol及び水酸化リチウム114mg、474mmolのテトラヒドロフラン:メタノール4:1、vv、25ml中の混合物を、68°Cで1時間加熱した。次いで、水酸化リチウム~50mgを加え、混合物を一晩還流した。該混合物を室温に冷まし、2NHClで中和した。溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をDMSOに再度溶解し、固体が沈殿し、該固体を濾過により収集し、これを水で数回洗浄して、表題の化合物を白色固体として与え、該固体を真空炉内に3時間放置した150mg。濾液を蒸発させ、得られた残留物をSP4逆相にて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して表題の化合物を白色固体として与え、これを真空炉内に4時間放置した160mg総収率45。実施例1:N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド2クロロ57ジメチル13ベンゾチアゾール市販の25mg、013mmol及びN24フェニルエチル3ピペリジンカルボキサミド調製方法に関しては、例えば説明2を参照40mg、013mmolの2ペンタノール:アセトニトリル4:1vv、2ml中の混合物を、マイクロ波内にて200°Cで10分間、高吸収で加熱した。次いで、混合物の溶媒を真空中で除去し、得られた残留物をMDAPを使用して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、表題の化合物を白色固体10mg、16として与えた。実施例2:N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド26ジクロロ13ベンゾチアゾール市販の26mg、013mmol及びN24フェニルエチル3ピペリジンカルボキサミド調製方法に関しては、例えば説明2を参照59mg、019mmolの2ペンタノール:アセトニトリル4:1vv、2ml中の混合物を、マイクロ波内にて200°Cで10分間、高吸収で加熱した。次いで、混合物の溶媒を真空中で除去し、得られた残留物をMDAPを使用して精製した。生成物を含有するMDAP画分の1つにおいて固体が沈殿し、該固体を濾過により収集して、表題の化合物を白色固体13mg、21として与えた。生成物を含有する残りの画分を2gSCXカートリッジ上に注いだ。全部の塩基性画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、表題の化合物を白色固体85mg、14として与えた。実施例2a:N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド工程1:エチル13ピペリジンカルボキシレートエチル3ピペリジンカルボキシレート0582g、37mmol及び26ジクロロ13ベンゾチアゾール0510g、25mmolのアセトニトリル04ml、2ペンタノール1600ml中の混合物を、200°Cで10分間の間、高吸収でマイクロ波照射した。次いで、混合物の溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をメタノールに溶解し、これを5gSCXカートリッジ上で精製した。溶媒を真空中で除去して、表題の化合物を与えたが、純度は65のみであった。従って、未精製物を、酢酸エチル:イソヘキサンの1:1混合物を使用して順相により再度精製した後、LCMS及びNMRで確認した。0496g;611。LCMS:ESM3248工程2:13ピペリジンカルボン酸LiOH0073g、305mmolの水360ml溶液を、エチル13ピペリジンカルボキシレートのテトラヒドロフランTHF36ml溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。HCl382ml、763mmolを反応混合物に加えた後、DCMを使用して遊離酸を抽出して、表題の生成物、440mg;収率97を与えた。LCMS:ESMH2968工程3:N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド13ピペリジンカルボン酸0076g、0255mmol、4ベンゼンスルホンアミド0051g、0255mmol、HATU0116g、0306mmol及びアザHOBt0021g、0153mmolのNNジメチルホルムアミドDMF225ml中の混合物に、DIPEA0213ml、1222mmolを加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、所望の生成物への良好な変換を示した。DMFを蒸発させ、未精製物をMDAPを介して、TFA方法を用いて精製した。MDAPHighPHにより生成物を再度精製して、所望の生成物の遊離塩基を有した。55mg、45。実施例2b:N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド工程1:エチル13ピペリジンカルボキシレートエチル3ピペリジンカルボキシレート0582g、370mmol及び26ジクロロ13ベンゾチアゾール0510g、25mmolのアセトニトリル04ml、2ペンタノール1600ml中の混合物を、150°Cで30分間の間、高吸収でマイクロ波照射した。次いで、混合物の溶媒を真空中で除去した。未精製物を酢酸エチル:イソヘキサンの1:1混合物を使用して順相により再度精製した後、LCMS及びNMRで確認した。497mg;61。LCMS:ESMH3248工程2:13ピペリジンカルボン酸LiOH0073g、306mmolの水360ml溶液を、エチル13ピペリジンカルボキシレート0497g、1530mmolのテトラヒドロフランTHF36ml溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。HClEt2O中383ml、765mmolを反応混合物に加えた後、DCMを使用して遊離酸を抽出して、表題の生成物を与えた。0366g、81LCMS:ESMH2968工程3:N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド13ピペリジンカルボン酸0107g、0360mmol、4ベンゼンスルホンアミド0060g、03mmol、HATU0114g、0300mmol及びアザHOBt0025g、0180mmolのNNジメチルホルムアミドDMF25ml中の混合物に、DIPEA0252ml、1440mmolを加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、所望の生成物への良好な変換を示した。DMFを蒸発させ、MDAPHighPHを介して未精製物を精製して、所望の生成物の遊離塩基を有した。m60mg;n0125mmol;収率42実施例3:N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド25ジクロロ13ベンゾチアゾール調製方法に関しては、例えば説明3を参照25mg、012mmol及びN24フェニルエチル3ピペリジンカルボキサミド中間体1a57mg、018mmolの2ペンタノール:アセトニトリル4:1vv、2ml中の混合物を、マイクロ波内にて200°Cで10分間、高吸収で加熱した。次いで、N24フェニルエチル3ピペリジンカルボキサミド25mg、012mmol中間体1aの追加の1等量を加え、混合物を再度、マイクロ波内にて200°Cで10分間、高吸収で加熱した。次いで、混合物の溶媒を真空中で除去し、得られた残留物をMDAPを使用して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、表題の化合物を白色固体として与え、これを真空炉内に一晩放置した24mg、42。実施例4:N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド2クロロ6メチル13ベンゾチアゾール市販の25mg、014mmol及びN24フェニルエチル3ピペリジンカルボキサミド調製方法に関しては、例えば説明2を参照43mg、014mmolの2ペンタノール:アセトニトリル4:1vv、2ml中の混合物を、マイクロ波内にて200°Cで10分間、高吸収で加熱した。次いで、混合物の溶媒を真空中で除去し、得られた残留物をMDAPを使用して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、表題の化合物を白色固体として与え、これを真空炉内に2時間放置した9mg、9。実施例5:N24フェニルエチル1613ベンゾチアゾール2イル3ピペリジンカルボキサミド2クロロ6メトキシ13ベンゾチアゾール市販の25mg、012mmol及びN24フェニルエチル3ピペリジンカルボキサミド調製方法に関しては、例えば説明2を参照59mg、019mmolの2ペンタノール:アセトニトリル4:1vv、2ml中の混合物を、マイクロ波内にて200°Cで10分間、高吸収で加熱した。次いで、混合物の溶媒を真空中で除去し、得られた残留物をMDAPを使用して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、表題の化合物20mg、35を与えた。実施例6:N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド2クロロ4メチル13ベンゾチアゾール市販の25mg、014mmol及びN24フェニルエチル3ピペリジンカルボキサミド調製方法に関しては、例えば説明2を参照62mg、020mmolの2ペンタノール:アセトニトリル4:1vv、2ml中の混合物を、マイクロ波内にて200°Cで10分間、高吸収で加熱した。次いで、混合物の溶媒を真空中で除去し、得られた残留物をMDAPを使用して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、表題の化合物を白色固体として与え、これを週末にわたって真空炉内に放置した30mg、47。実施例7:N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミドホルメート26ジクロロ13ベンゾオキサゾール調製方法に関しては、例えば説明4を参照53mg、028mmol及びN24フェニルエチル3ピペリジンカルボキサミド調製方法に関しては、例えば説明2Bを参照60mg、019mmolの2ペンタノール:アセトニトリル4:1vv、2ml中の混合物を、マイクロ波内にて200°Cで合計45分間、通常の吸収で加熱した。次いで、混合物の溶媒を真空中で除去し、得られた残留物をMDAPを使用して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して、表題の化合物を茶色ベージュ固体2mg、2として与えた。実施例8:N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド2クロロ6ニトロ13ベンゾチアゾール市販の23mg、011mmol及びN24フェニルエチル3ピペリジンカルボキサミド調製方法に関しては、例えば説明2を参照51mg、016mmolの2ペンタノール:アセトニトリル4:1vv、2ml中の混合物を、マイクロ波内にて200°Cで10分間、高吸収で加熱した。次いで、混合物の溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をアセトニトリル:DMSOの1:1混合物に再度溶解し、固体が沈殿し、該固体を濾過により収集して表題の化合物を黄色固体として与え、これを真空炉内に5時間放置した18mg、33。実施例9:N4フェニルメチル13ピペリジンカルボキサミド13ピペリジンカルボン酸調製方法に関しては、例えば説明5を参照25mg、009mmol、4ベンゼンスルホンアミド塩酸塩市販の23mg、010mmol、EDC塩酸塩35mg、018mmol及び1ヒドロキシ7アザベンゾトリアゾール2mg、0018mmolのジクロロメタン:テトラヒドロフラン1:1、vv、6ml中の混合物を、室温にてアルゴン下で3時間撹拌した。次いで、15mgの4ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を加え、混合物を同一条件下で一晩放置した。次いで、溶媒を真空中で除去し、得られた残留物をMDAPにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して表題の化合物を白色固体として与え、これを高真空中に一晩放置した6mg、15。実施例10:N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド24ジクロロ13ベンゾチアゾール市販の26mg、013mmol及びN24フェニルエチル3ピペリジンカルボキサミド調製方法に関しては、例えば説明2を参照59mg、019mmolの2ペンタノール:アセトニトリル4:1vv、2ml中の混合物を、マイクロ波内にて200°Cで10分間、高吸収で加熱した。次いで、混合物の溶媒を真空中で除去し、得られた残留物をMDAPを使用して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去して表題の化合物を白色固体として与え、これを真空炉内に3時間放置した28mg、45。実施例11:N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミドE11の化合物は市販されており、商業的供給源例えば、ChemDiv社から得ることができる。実施例11a及び11b:N24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミド;及びN24フェニルエチル13ピペリジンカルボキサミドE11のラセミ化合物を、ChiralcelOJ20mm×250mm、10μm;170ml分の流速でポンプ混合したヘプタン:無水エタノール50:50vvの移動相を使用するキラル分取クロマトグラフィーによって分離し、215nmのUV吸収で検出して、高速溶出異性体エナンチオマー136mgLCMSmz:473MH962ee及び低速溶出異性体エナンチオマー236mgLCMSmz:473MH962eeを得た。実施例12:N24フェニルエチル1613ベンゾチアゾール2イル3ピペリジンカルボキサミドE12の化合物は市販されており、商業的供給源例えば、ChemDiv社から得ることができる。生物学的活性mPGES1アッセイを、結合生成物検出insitu基質生成フォーマットとして構成し、ここでプロスタグランジンH2PGH2、mPGES1基質を生成するのにCOX2を使用する。これは、自発的にプロスタグランジンE2PGE2に変換するPGH2の不安定性を原因とする。結合アッセイにおいてmPGES1活性の高感度検出を可能にするために、以下の事柄を考慮に入れた:mPGES1工程は、律速である必要がある15PGDHは、PGH2を代謝回転してはならないCOX2工程は、PGH2を~Km~10μMにて爆発的に生成する必要があるPGH2は、自発的にPGE2に変換する20Cでt12~10分多数の追加工程を必要とし、またPGH2の不安定性を原因として不均一な結果を与える以前の出願例えばWO2005005415及びWO2006063466に記されているmPGES1アッセイとは異なり、この結合アッセイは、ハイスルーアウトスクリーンhighthroughoutscreenに特に適している。式中、AAアラキドン酸アッセイは、レサズリン青色から、λem582nmの蛍光を発するレゾルフィン桃色への変換を介して監視した。蛍光における低下は、mPGES1結合アッセイにおける阻害を示し、該阻害は、存在する4つの酵素のいずれかに帰する可能性がある。mPGES1結合アッセイで観察される阻害活性をデコンボリュートするために、COX2及び15PGDHに関する2つの二次アッセイA及びBを構成した。ACOX2二次アッセイの概略視覚化B15PGDH二次アッセイの概略視覚化化合物は、mPGES1結合アッセイにて活性プロファイルが観察され、かつCOX2又は15PGDH二次アッセイにて活性を有さない場合、mPGES1阻害剤であると決定された。活性は、試験化合物の用量濃度限界一般に100μM、即ち最低pIC50により規定され、pIC50は、4IC50100μMと決定することができる。タンパク質産生:ヒトミクロソームプロスタグランジンE合成酵素1mPGES1コード領域を、ヒト膀胱cDNAからの最適化コザック配列を用いてPCR増幅した後、以下のオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、発現のための正確な配向においてpcDNA31v5HisTOPOInvitrogen内にクローン化した:インサートは、単一のサイレント塩基変化tcを除いて、公開されたmPGEScDNA配列AF027740と一致し、SNPは、mPGESESTsUnigeneHs146688の間において両方の形態に存在する。PCRの更なるラウンドを行い、独特のBamHI及びXhoIエンドヌクレアーゼ制限部位を加えてpFASTBacHTB内への効率的なクローン化を可能にし、N末端hisタグ融合物を与え、これを以下のオリゴヌクレオチドプライマーを使用してバキュロウイルスSf9昆虫細胞系内で発現させた:18xe7細胞mlにおけるSf9細胞1mlを、冷凍貯蔵から三角フラスコCorning内の10mlのExcell420無血清培地SAFCBiosciences中へ回収した。培養液を画像解析細胞カウンターVicellXRBeckmanCoulterにより計数した後、5xe5細胞mlの細胞濃度に希釈した。細胞を、振盪機上にて懸濁液中で摂氏27度、90RPMで培養した。この細胞を、4xe5細胞mlで連続撹拌反応器CSRに接種するのに十分な細胞数が存在する迄、対数増殖期4xe5~8xe6細胞mlにて保った。細胞をCSR内にて摂氏27度で、30の溶解酸素濃度で培養した。35~4xe6細胞mlの細胞濃度を有する所望の最終容積を達成する迄、細胞を対数増殖期に保つように培地を加えた。次いで、培養物をHmPGE1バキュロウイルスにより、ウイルスの感染多重度3で感染させた。感染細胞を更に48時間培養した。次いで、CarrViafugeCarr連続遠心分離により、2500gで80リットル時間の流速にて細胞を回収した。次いで、連続遠心分離からの濃縮縣濁液を、2500gで30分間遠心分離して、細胞をペレット化した。次いで、これらを摂氏80度で凍結した。凍結Sf9細胞を解凍し、15mMトリスHCl、025Mショ糖、01mMEDTA、1mMGSH、pH80中に再懸濁した。溶けかかった氷中に固まった混合物を、12インチプローブを使用して40振幅で99秒のオンオフサイクルで5分間超音波処理した。バランスを合わせた遠心管にホモジネートを移動し、4Cで10分間、5000gで回転させた。上清を保持し、バランスを合わせた遠心管内にて4Cで60分間、100000gで再度遠心分離した。ペレットを保持し、80mlの10mMリン酸カリウム、10グリセロール、01mMEDTA、1mMGSH、15nオクチルグルコピラノシド、pH7中に再懸濁した。遠心管を4Cで1時間混合した。バランスを合わせた遠心管内にて混合物を100000gで60分間遠心分離した。上清を保持し、タンパク質に関してアッセイした。タンパク質は、10mgmlの溶液として供給された。スクリーニング用の適切な濃度を決定するために、タンパク質をアッセイ物に滴定して、蛍光シグナル生成の25分の直線性を生じる総タンパク質濃度を与えた。C末端FLAGタグを有する組換えヒトCOX2COX2FLAGを、バキュロウイルスSf9昆虫細胞系内で発現させた。完全長COX2cDNAクローンを、以下のプライマーを使用してPCRにより増幅した;これらはそれぞれ、5’EcoR1クローン化部位及び3’HindIIIクローン化部位、並びにFLAGタグ配列を導入した。結果として得られたPCR産物をEcoRIHindIII断片としてpFastBac1の多重クローン化部位内にクローン化した。製造業者の説明書に従って組換えバキュロウイルスを生成した。SuperSf9細胞を、100リットルのwavebags内でEX420培地を用いて28°Cで中10~15×106細胞/mlの密度まで増殖させた。細胞を組換えCOX2FLAGバキュロウイルスにより感染多重度5で感染させ、感染から72時間後に遠心分離によって回収し、細胞ペレットを、必要時まで80°Cで貯蔵した。全部の精製手順を4°Cで行った。細胞を氷上で解かし、5容積の緩衝液A50mMトリスpH75、150mMNaCl、5mMEDTA、13wvオクチルグルコシド中に再懸濁し、超音波処理、次いで氷上で2時間撹拌することにより細胞溶解タンパク質可溶化を達成した。微粒子物質を超遠心分離法により100000gで90分間、4°Cで除去した。緩衝液B20mMトリスpH74、150mMNaCl、01mMEDTAを加えることにより、上清をオクチルグルコシドに関して1wvとした。次いで、上清を、緩衝液C20mMトリスpH74、150mMNaCl、01mMEDTA、1wvオクチルグルコシドで平衡化した抗FLAGM2アガロースと共に、ローラー上で一晩インキュベートした。ビーズをカラム内に充填し、10カラム容積の緩衝液Cで洗浄した。結合したタンパク質を、01mgmlの3倍FLAGペプチドを含む緩衝液Cで溶出した。タンパク質は、2mgmlの溶液として供給された。ヒト15ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ15PGDHをPCR増幅し、pGEX6PI内にクローン化してN末端GST融合物を与え、これを以下のオリゴヌクレオチドプライマーにより大腸菌内で発現させた:20L15PGDH発現培養液からの凍結大腸菌細胞ペレット380gsを解かし、PBS、1mMEDTA、5mMDTT、10グリセロール、1mgmlリゾチーム、1ulmlBLAP、pH74中に再懸濁し、4°Cで撹拌したまま放置した。この縣濁液を、氷上で15分間10秒間オン、10秒間オフのサイクル超音波処理した後、超遠心分離法30000rpmで60分間により澄ました。得られた溶解物SNを回収し、AKTA精製機100を流速1ml分で使用して、200mlのグルタチオンセファロースFFカラムと接触させた。カラムをPBS、1mMEDTA、5mMDTT、10グリセロール、pH74で洗浄してベースラインに戻した後、50mMトリス、1mMEDTA、5mMDTT10グリセロール、20mM還元グルタチオン、pH80を用いて均一濃度で溶出し、10mlの画分を収集した。これらの画分をSDSPAGE、LCMS及びMALDITOFにより分析した。タンパク質は、08mgmlの溶液として供給された。アッセイ:蛍光強度アッセイを使用して、可溶化mPGES1の活性を評価した。アッセイ緩衝液50mMトリスClpH75、1mMEDTA、01プルロニックF127中のCOX2055μM最終、15PGDH70nM最終、mPGES150μgml総タンパク質最終、NAD1mM最終、還元グルタチオン100μM最終、ジアホラーゼ1Uml最終、SigmaD5540及びレサズリン10μM最終をウェルに加え5μl、該ウェルは、Greiner384ウェル低容積黒色プレート内に100nlの概して100uM~17nMの試験化合物又はDMSOビヒクル1最終を収容していた。50mMトリスClpH75、1mMEDTA1μM最終中の25μlヘミン、次いで1mMNaOH20μM最終中の25μlアラキドン酸を加えて反応を開始させ、総容積10μlを与えた。プレートを直ちにViewluxPerkinElmerLifeSciencesPangbourneUKに移動し、蛍光強度を15秒の間隔で25分間、励起525nm及び発光598nmにて動力学的に測定した。蛍光増大速度の決定を介してデータ解析を行った。アッセイはまた、上記に述べた試薬濃度と、上記に述べたものの50の容積追加とを用いてGreiner1536黒色プレート内で行うように構成された。蛍光強度アッセイを使用して、可溶化COX2の活性を評価した。アッセイ緩衝液50mMトリスClpH75、1mMEDTA、01プルロニックF127中のCOX25nM最終をウェルに加え5μl、該ウェルは、Greiner384ウェル低容積黒色プレート内に100nlの概して100uM~17nMの試験化合物又はDMSOビヒクル1最終を収容していた。50mMトリスClpH75、1mMEDTA250nM最終中の4μlヘミン、次いで1mMNaOH中の2μlアラキドン酸25μM最終、ジアセチルジクロロフルオレシンDCF、SigmaD6883、5μM最終を加えて反応を開始させ、総容積10μlを与えた。プレートを直ちにViewluxPerkinElmerLifeSciencesPangbourneUKに移動し、蛍光強度を15秒の間隔で25分間、励起480nm及び発光540nmにて動力学的に測定した。蛍光増大速度の決定を介してデータ解析を行った。アッセイはまた、上記に述べた試薬濃度と、上記に述べたものの50の容積追加とを用いてGreiner1536黒色プレート内で行うように構成された。蛍光強度アッセイを使用して、15PGDHの活性を評価した。アッセイ緩衝液50mMトリスClpH75、1mMEDTA、01プルロニックF127中の15PGDH7nM最終、NAD1mM最終、ジアホラーゼ1Uml最終、SigmaD5540及びレサズリン10μM最終をウェルに加え5μl、該ウェルは、Greiner384ウェル低容積黒色プレート内に100nlの概して100uM~17nMの試験化合物又はDMSOビヒクル1最終を収容していた。1mMNaOH10μM最終中の5μlプロスタグランジンE2を加えて反応を開始させ、総容積10μlを与えた。プレートを直ちにViewluxPerkinElmerLifeSciencesPangbourneUKに移動し、蛍光強度を15秒の間隔で5分間、励起525nm及び発光598nmにて動力学的に測定した。蛍光増大速度の決定を介してデータ解析を行った。アッセイはまた、上記に述べた試薬濃度と、上記に述べたものの50の容積追加とを用いてGreiner1536黒色プレート内で行うように構成された。本発明の化合物は、Ouelletの文献、ProteinExpressionandPurification26489495、及びThorenの文献、EurJBiochemParmacol2002631183に由来するmPGES1アッセイにおいても試験された。本発明の化合物即ち、実施例1~2、2a、2b、3~10、11、11a、11b及び12は、ヒトmPGESにおいて特異的活性を有し、平均pIC50値は56以上である。