"一般式I[式中、R1は、水素原子、C1-C6アルキル基又はC2-C7アルコキシカルボニル基を示し、R2は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、R3は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、L1は、C1-C10アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC1-C10アルキレン基を示し、L2は、カルボニル基、ヒドロキシメチレン基、エステル基、式-NR4-で表わされる基、式-NR4-C=O-で表わされる基、式-C=O-NR4-で表わされる基、式-NR4-C=O-O-で表わされる基又は式-O-C=O-NR4-で表わされる基を示しR4は、水素原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基又はC1-C6アルコキシ基を示す。、Eは、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至4個置換されていてもよいフェニレン基、置換基群Aから選択される基で独立に1若しくは2個置換されていてもよいヘテロアリレン基ただし、両側のメチレン基とは炭素原子で結合している又は単結合を示し、A1は、式IIで表される基又は窒素原子を示しR5は、C1-C6アルキル基を示す。、A2は、式IIIで表される基、式IVで表される基又は酸素原子を示しR6は、水素原子又はC1-C6アルキル基を示し、R7は、C1-C6アルキル基を示す。、A3は、式Vで表される基又は窒素原子を示しR8は、C1-C6アルキル基を示す。、ただし、A1が窒素原子、A2が式IIIで表される基又は酸素原子、A3が窒素原子を示す場合は除き、Xは、独立して、ハロゲン原子又はトリフルオロアセトキシ基を示し、mは、1乃至4の整数を示し、nは、0乃至4の整数を示し、pは、0乃至2の整数を示し、qは、1乃至10の整数を示し、rは、1又は2を示し、sは、0又は1を示し、tは、1乃至3の整数を示し、置換基群Aは、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、C2-C7アルキルカルボニルオキシ基、C2-C7アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。]で表される化合物の薬理上許容される塩。請求項1において、一般式Iが、一般式Iaである化合物の薬理上許容される塩。請求項1又は2において、R1が、C1-C6アルキル基である化合物の薬理上許容される塩。請求項1又は2においてにおいて、R1が、メチル基である化合物の薬理上許容される塩。請求項1乃至4から選択されるいずれか一項において、R4が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基である化合物の薬理上許容される塩。請求項1乃至4から選択されるいずれか一項において、R4が、メチル基である化合物の薬理上許容される塩。請求項1乃至6から選択されるいずれか一項において、L1が、C1-C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3-C8アルキレン基である化合物の薬理上許容される塩。請求項1乃至6から選択されるいずれか一項において、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である化合物の薬理上許容される塩。請求項1乃至8から選択されるいずれか一項において、Eが、ハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基、ハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基又は単結合である化合物の薬理上許容される塩。請求項1乃至8から選択されるいずれか一項において、Eが、1,3-フェニレン基、1,4-フェニレン基、2,5-チエニレン基又は単結合である化合物の薬理上許容される塩。請求項1乃至10から選択されるいずれか一項において、A1が、メチルアンモニウム基又は窒素原子である化合物の薬理上許容される塩。請求項1乃至11から選択されるいずれか一項において、A2が、式ーNHーで表される基、式ーNCH3ーで表される基、ジメチルアンモニウム基又は酸素原子である化合物の薬理上許容される塩。請求項1乃至12から選択されるいずれか一項において、A3が、メチルアンモニウム基又は窒素原子である化合物の薬理上許容される塩。請求項1乃至13から選択されるいずれか一項において、Xが、独立して、塩素原子、臭素原子又はトリフルオロアセトキシ基である化合物の薬理上許容される塩。請求項1乃至14から選択されるいずれか一項において、nが、0又は1である化合物の薬理上許容される塩。請求項1乃至15から選択されるいずれか一項において、pが、0又は1である化合物の薬理上許容される塩。請求項1乃至16から選択されるいずれか一項において、qが、2又は3である化合物の薬理上許容される塩。請求項1乃至17から選択されるいずれか一項において、tが、1又は2である化合物の薬理上許容される塩。6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルアミノ]-4-オキソブチル}-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウムトリフルオロアセテート、6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-[4-{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}アミノ-4-オキソブチル]-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウムトリフルオロアセテート、4-[2-ビフェニルイルカルバモイルオキシ]-1-{2-[6-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]フェノキシ}ヘキサノイルメチルアミノ]エチル}-1-メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート、又は、6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]ベンジル}-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウムクロリドである化合物の薬理上許容される塩。請求項1乃至19から選択されるいずれか一項に記載された化合物の薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有する請求項20に記載された医薬組成物。医薬組成物が、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及び/又はムスカリンM3受容体が介在する疾患の治療及び/又は予防のための請求項20に記載された医薬組成物。医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び/又は神経系疾患の治療及び/又は予防のための請求項20に記載された医薬組成物。医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍の治療及び/又は予防のための請求項20に記載された医薬組成物。医薬組成物が、気管支喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び/又は予防のための請求項20に記載された医薬組成物。医薬組成物が、経肺投与及び/又は点鼻投与するための、請求項23乃至25から選択されるいずれか一項に記載された医薬組成物。医薬組成物を製造するための、請求項1乃至19から選択されるいずれか一項に記載された化合物の薬理上許容される塩の使用。医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有するための医薬組成物である請求項27に記載の使用。医薬組成物が、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及び/又はムスカリンM3受容体が介在する疾患の治療及び/又は予防のための組成物である請求項27に記載の使用。医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍の治療及び/又は予防のための組成物である請求項27に記載の使用。医薬組成物が、経肺投与及び/又は点鼻投与するための医薬組成物である、請求項30に記載された使用。請求項1乃至19から選択されるいずれか一項に記載された化合物の薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び/又は予防方法。疾病が、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及び/又はムスカリンM3受容体が介在する疾患である請求項32に記載の方法。疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍である請求項32に記載の方法。請求項1乃至19から選択されるいずれか一項に記載された化合物の薬理上許容される塩を経肺投与及び/又は点鼻投与することを特徴とする、請求項34に記載された方法。温血動物がヒトである請求項32乃至35から選択されるいずれか一項に記載の方法。本発明者等は、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体のすべてに拮抗作用を有する単一の化合物の合成とその薬理活性について長年にわたり鋭意研究を行った結果、単一ですべての受容体に拮抗作用を示し、持続的に薬効を示す化合物の薬理上許容される塩を見出し、本発明を完成した。本発明は、1一般式IR1は、水素原子、C1-C6アルキル基又はC2-C7アルコキシカルボニル基を示し、R2は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、R3は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、L1は、C1-C10アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC1-C10アルキレン基を示し、L2は、カルボニル基、ヒドロキシメチレン基、エステル基、式-NR4-で表わされる基、式-NR4-C=O-で表わされる基、式-C=O-NR4-で表わされる基、式-NR4-C=O-O-で表わされる基又は式-O-C=O-NR4-で表わされる基を示しR4は、水素原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基又はC1-C6アルコキシ基を示す。、Eは、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至4個置換されていてもよいフェニレン基、置換基群Aから選択される基で独立に1若しくは2個置換されていてもよいヘテロアリレン基ただし、両側のメチレン基とは炭素原子で結合している又は単結合を示し、A1は、式IIで表される基又は窒素原子を示しR5は、C1-C6アルキル基を示す。、A2は、式IIIで表される基、式IVで表される基又は酸素原子を示しR6は、水素原子又はC1-C6アルキル基を示し、R7は、C1-C6アルキル基を示す。、A3は、式Vで表される基又は窒素原子を示しR8は、C1-C6アルキル基を示す。、ただし、A1が窒素原子、A2が式IIIで表される基又は酸素原子、A3が窒素原子を示す場合は除き、Xは、独立して、ハロゲン原子又はトリフルオロアセトキシ基を示し、mは、1乃至4の整数を示し、nは、0乃至4の整数を示し、pは、0乃至2の整数を示し、qは、1乃至10の整数を示し、rは、1又は2を示し、sは、0又は1を示し、tは、1乃至3の整数を示し、置換基群Aは、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、C2-C7アルキルカルボニルオキシ基、C2-C7アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。]で表される化合物の薬理上許容される塩に関する。本発明において、好適には、21において、一般式Iが、一般式Iaである化合物の薬理上許容される塩。31又は2において、R1が、C1-C6アルキル基である化合物の薬理上許容される塩。41又は2においてにおいて、R1が、メチル基である化合物の薬理上許容される塩。51乃至4から選択されるいずれか一項において、R4が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基である化合物の薬理上許容される塩。61乃至4から選択されるいずれか一項において、R4が、メチル基である化合物の薬理上許容される塩。71乃至6から選択されるいずれか一項において、L1が、C1-C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3-C8アルキレン基である化合物の薬理上許容される塩。81乃至6から選択されるいずれか一項において、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である化合物の薬理上許容される塩。91乃至8から選択されるいずれか一項において、Eが、ハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基、ハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基又は単結合である化合物の薬理上許容される塩。101乃至8から選択されるいずれか一項において、Eが、1,3-フェニレン基、1,4-フェニレン基、2,5-チエニレン基又は単結合である化合物の薬理上許容される塩。111乃至10から選択されるいずれか一項において、A1が、メチルアンモニウム基又は窒素原子である化合物の薬理上許容される塩。121乃至11から選択されるいずれか一項において、A2が、式ーNHーで表される基、式ーNCH3ーで表される基、ジメチルアンモニウム基又は酸素原子である化合物の薬理上許容される塩。131乃至12から選択されるいずれか一項において、A3が、メチルアンモニウム基又は窒素原子である化合物の薬理上許容される塩。141乃至13から選択されるいずれか一項において、Xが、独立して、塩素原子、臭素原子又はトリフルオロアセトキシ基である化合物の薬理上許容される塩。151乃至14から選択されるいずれか一項において、nが、0又は1である化合物の薬理上許容される塩。161乃至15から選択されるいずれか一項において、pが、0又は1である化合物の薬理上許容される塩。171乃至16から選択されるいずれか一項において、qが、2又は3である化合物の薬理上許容される塩。181乃至17から選択されるいずれか一項において、tが、1又は2である化合物の薬理上許容される塩。191において、一般式Iが、一般式Iaであり、R1が、C1-C6アルキル基であり、R4が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、L1が、C1-C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3-C8アルキレン基であり、Eが、ハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基、ハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基又は単結合であり、A1が、メチルアンモニウム基又は窒素原子であり、A2が、式ーNHーで表される基、式ーNCH3ーで表される基、ジメチルアンモニウム基又は酸素原子であり、A3が、メチルアンモニウム基又は窒素原子であり、Xが、独立して、塩素原子、臭素原子又はトリフルオロアセトキシ基であり、nが、0又は1であり、pが、0又は1であり、qが、2又は3であり、tが、1又は2である化合物の薬理上許容される塩。201において、一般式Iが、一般式Iaであり、R1が、メチル基であり、R4が、メチル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,3-フェニレン基、1,4-フェニレン基、2,5-チエニレン基又は単結合であり、A1が、メチルアンモニウム基又は窒素原子であり、A2が、式ーNHーで表される基、式ーNCH3ーで表される基、ジメチルアンモニウム基又は酸素原子であり、A3が、メチルアンモニウム基又は窒素原子であり、Xが、独立して、塩素原子、臭素原子又はトリフルオロアセトキシ基であり、nが、0又は1であり、pが、0又は1であり、qが、2又は3であり、tが、1又は2である化合物の薬理上許容される塩。212S-2-{2-[3-{[4-{6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]-1-メチルピペリジニウム-1-イル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}オキシベンゾイル]メチルアミノ}プロピルメチルアミノ]-2-オキソエトキシ}-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-1’-メチル-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジニウム]二ブロミド、2S-2-{2-[3-{[4-{6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]-1-メチルピペリジニウム-1-イル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}アミノベンゾイル]メチルアミノ}プロピルメチルアミノ]-2-オキソエトキシ}-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-1’-メチル-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジニウム]二ブロミド、4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]-1-2-{[6-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]カルボニル}-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]フェニル}アミノヘキサノイル]メチルアミノ}エチル-1-メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート、6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルアミノ]-4-オキソブチル}-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウムトリフルオロアセテート、6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-[4-{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}アミノ-4-オキソブチル]-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウムトリフルオロアセテート、4-[2-ビフェニルイルカルバモイルオキシ]-1-{2-[6-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]フェノキシ}ヘキサノイルメチルアミノ]エチル}-1-メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート、2S-2-{2-[3-{[4-{6-[2-{4-[2-ビフェニルイルカルバモイルオキシ]-1-ピペリジニル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}オキシベンゾイル]メチルアミノ}プロピルメチルアミノ]-2-オキソエトキシ}-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-1’-メチル-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジニウム]トリフルオロアセテート、又は、6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]ベンジル}-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウムクロリドである化合物の薬理上許容される塩。226-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルアミノ]-4-オキソブチル}-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウムトリフルオロアセテート、6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-[4-{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}アミノ-4-オキソブチル]-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウムトリフルオロアセテート、4-[2-ビフェニルイルカルバモイルオキシ]-1-{2-[6-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]フェノキシ}ヘキサノイルメチルアミノ]エチル}-1-メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート、又は、6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]ベンジル}-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウムクロリドである化合物の薬理上許容される塩。231乃至22から選択されるいずれか一項に記載の化合物の薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。24医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有する23に記載された医薬組成物。25医薬組成物が、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及び/又はムスカリンM3受容体が介在する疾患の治療及び/又は予防のための23に記載された医薬組成物。26医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び/又は神経系疾患の治療及び/又は予防のための23に記載された医薬組成物。27医薬組成物が、呼吸器疾患及び/又は神経系疾患の治療及び/又は予防のための23に記載された医薬組成物。28医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍の治療及び/又は予防のための23に記載された医薬組成物。29医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び/又は前立腺肥大の治療及び/又は予防のための23に記載された医薬組成物。30医薬組成物が、気管支喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び/又は予防のための23に記載された医薬組成物。31医薬組成物が、経肺投与及び/又は点鼻投与するための、26乃至30から選択されるいずれか一項に記載された医薬組成物。32医薬組成物を製造するための、1乃至22から選択されるいずれか一項に記載された化合物の薬理上許容される塩の有効成分としての使用。33医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有するための医薬組成物である32に記載の使用。34医薬組成物が、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及び/又はムスカリンM3受容体が介在する疾患の治療及び/又は予防のための組成物である32に記載の使用。35医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び/又は神経系疾患の治療及び/又は予防のための組成物である32に記載の使用。36医薬組成物が、呼吸器疾患及び/又は神経系疾患の治療及び/又は予防のための組成物である32に記載の使用。37医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍の治療及び/又は予防のための組成物である32に記載の使用。38医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び/又は前立腺肥大の治療及び/又は予防のための組成物である32に記載の使用。39医薬組成物が、気管支喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び/又は予防のための組成物である32に記載の使用。40医薬組成物が、経肺投与及び/又は点鼻投与するための医薬組成物である、35乃至39から選択されるいずれか一項に記載された使用。411乃至22から選択されるいずれか一項に記載された化合物の薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び/又は予防方法。42疾病が、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及び/又はムスカリンM3受容体が介在する疾患である41に記載の方法。43疾病が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び/又は神経系疾患である41に記載の方法。44疾病が、呼吸器疾患及び/又は神経系疾患である41に記載の方法。45疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍である41に記載の方法。46疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、過敏性腸症候群及び/又は前立腺肥大である41に記載の方法。47疾病が、気管支喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患である41に記載の方法。48一般式Iで表される化合物の薬理上許容される塩を経肺投与及び/又は点鼻投与することを特徴とする、請求項43乃至47から選択されるいずれか一項に記載された方法、及び、49温血動物がヒトである請求項41乃至48から選択されるいずれか一項に記載の方法を挙げることができる。本発明において、ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。Xにおいては、好適には、塩素原子又は臭素原子である。その他においては、好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、より好適には、フッ素原子である。本発明において、C1-C6アルキル基は、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル又は1,2-ジメチルブチル基であり、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基C1-C4アルキル基であり、より好適には、メチル基又はエチル基C1-C2アルキル基であり、更により好適には、メチル基である。本発明において、C1-C6ハロゲン化アルキル基は、同一又は異なる1乃至5個の前記ハロゲン原子が前記C1-C6アルキル基に結合した基である。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-ブロモエチル、2-クロロエチル又は2-フルオロエチル基であり、好適には、同一又は異なる1乃至5個の前記ハロゲン原子が前記C1-C4アルキル基に結合した基C1-C4ハロゲン化アルキル基であり、より好適には、同一又は異なる1乃至5個の前記ハロゲン原子が前記C1-C2アルキル基に結合した基C1-C2ハロゲン化アルキル基であり、更により好適には、トリフルオロメチル基である。本発明において、C1-C6アルコキシ基は、前記C1-C6アルキル基が酸素原子に結合した基であり、炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、2-メチルブトキシ、3-エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ又は2,3-ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基C1-C4アルコキシ基であり、より好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基C1-C3アルコキシ基であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキシ基C1-C2アルコキシ基であり、特に好適には、メトキシ基である。本発明において、C1-C6ハロゲン化アルコキシ基は、同一又は異なる1乃至5個の前記ハロゲン原子が前記C1-C6アルコキシ基に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、2-クロロエトキシ、2-フルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる1乃至5個の前記ハロゲン原子が前記C1-C4アルコキシ基に結合した基C1-C4ハロゲン化アルコキシ基であり、より好適には、同一又は異なる1乃至5個の前記ハロゲン原子が前記C1-C2アルコキシ基に結合した基C1-C2ハロゲン化アルコキシ基であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。本発明において、C2-C7アルキルカルボニルオキシ基は、1個の前記C1-C6アルキル基が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ又はイソバレリルオキシ基であり、好適には、1個の前記C1-C4アルキル基が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基C2-C5アルキルカルボニルオキシ基であり、より好適には、アセトキシ又はプロピオニルオキシ基C2-C3アルキルカルボニルオキシ基であり、更により好適には、アセトキシ基である。本発明において、C2-C7アルコキシカルボニル基は、前記C1-C6アルコキシ基がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル基であり、好適には、前記C1-C4アルコキシ基がカルボニル基に結合した基C2-C5アルコキシカルボニル基であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基C2-C3アルコキシカルボニル基である。本発明において、C2-C7アルコキシカルボニルオキシ基は、1個の前記C1-C6アルコキシ基が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、s-ブトキシカルボニルオキシ又はt-ブトキシカルボニルオキシ基であり、好適には、1個の前記C1-C4アルコキシ基が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基C2-C5アルコキシカルボニルオキシ基であり、より好適には、メトキシカルボニルオキシ又はエトキシカルボニルオキシ基C2-C3アルコキシカルボニルオキシ基であり、更により好適には、メトキシカルボニルオキシ基である。本発明において、C3-C6シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好適には、シクロプロピル基である。本発明において、複素環基は、硫黄原子、酸素原子又は/及び窒素原子を1乃至3個含み、更に1又は2個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は2個の酸素原子が結合してよい4乃至7員複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような芳香族複素環基、又は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル若しくは5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン基のような部分若しくは完全還元型の飽和複素環基であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく縮合二環式複素環基、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、13-ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、13-ベンゾジオキソラニル、1,4-ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基であり、好適には、ピリジル基又はピリミジニル基である。本発明において、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基は、フェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されているフェニル基である。好適には、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基であり、R3においては、より好適には、4-フルオロフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、3,4-ジクロロフェニル基又は3-ブロモ-4-フルオロフェニル基であり、更により好適には、4-フルオロフェニル基であり、R4においては、より好適には、3,5-ビストリフルオロメチルフェニル基又は3,4,5-トリメトキシフェニル基であり、更により好適には、3,5-ビストリフルオロメチルフェニル基である。本発明において、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基は、前記複素環基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されている前記複素環基である。好適には、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいピリジル基又はピリミジニル基である。本発明において、C1-C10アルキレン基は、炭素数1乃至10個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素2原子を取去ってできる2価の基である。例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、1-メチルトリメチレン、2-メチルトリメチレン、3-メチルトリメチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン基であり、好適には、炭素数1乃至8個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から水素2原子を取去ってできる2価の基C1-C8アルキレン基であり、より好適には、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基である。本発明において、メチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC1-C10アルキレン基は、前記C1-C10アルキレン基のメチレン基の一つが酸素原子に置き換わった基である。例えば、メチレンオキシメチレン、メチレンオキシエチレン、エチレンオキシメチレン、エチレンオキシエチレン、メチレンオキシトリメチレン、メチレンオキシテトラメチレン又はメチレンオキシペンタメチレン基であり、好適には、メチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3-C8アルキレン基であり、より好適には、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である。本発明において、式-NR4-で表わされる基は、式R4NH2で表わされる化合物から水素2原子を取去ってできる2価の基である。好適には、アミノ基、メチルアミノ基又はエチルアミノ基である。本発明において、式-NR4-C=O-で表わされる基は、式H-NR4-C=O-Hで表わされる化合物から水素2原子を取去ってできる2価の基である。好適には、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基又はシクロプロピルアミノカルボニル基であり、より好適には、メチルアミノカルボニル基である。本発明において、式-C=O-NR4-で表わされる基は、式H-C=O-NR4-Hで表わされる化合物から水素2原子を取去ってできる2価の基である。好適には、カルボニルアミノ基、カルボニルメチルアミノ基又はカルボニルシクロプロピルアミノ基であり、より好適には、カルボニルメチルアミノ基である。本発明において、式-NR4-C=O-O-で表わされる基は、式H-NR4-C=O-O-Hで表わされる化合物から水素2原子を取去ってできる2価の基である。好適には、アミノカルボニルオキシ基である。本発明において、式-O-C=O-NR4-で表わされる基は、式H-O-C=O-NR4-Hで表わされる化合物から水素2原子を取去ってできる2価の基である。好適には、オキシカルボニルアミノ基である。本発明において、フェニレン基は、ベンゼンから水素2原子を取去ってできる2価の基であり、1,2-フェニレン基、1,3-フェニレン基又は1,4-フェニレン基である。好適には、1,3-フェニレン基又は1,4-フェニレン基であり、より好適には、1,4-フェニレン基である。本発明において、ヘテロアリレン基は、前記複素環基の複素環ただし、炭素原子を2個以上含む。の異なる2個の炭素原子からそれぞれ水素1原子を取去ってできる2価の基である。好適には、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基又はベンゾチアゾリレン基であり、より好適には、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基又はベンゾチアゾリレン基である。本発明において、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至4個置換されていてもよいフェニレン基は、フェニレン基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至4個置換されているフェニレン基である。好適には、フェニレン基又はハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されているフェニレン基であり、より好適には、1,3-フェニレン基又は1,4-フェニレン基であり、更により好適には、1,4-フェニレン基である。本発明において、置換基群Aから選択される基で独立に1若しくは2個置換されていてもよいヘテロアリレン基は、ヘテロアリレン基又は置換基群Aから選択される基で独立に1若しくは2個置換されているヘテロアリレン基である。好適には、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基、ベンゾチアゾリレン基又はハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で1個置換されているチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、より好適には、2,5-チエニレン基ある。本発明において、sが1を示す場合は、L1は、フェニル基の2位、3位又は4位に結合するが、好適には、3位又は4位に結合する。本発明において、好適な一般式Iは、一般式Iaである。本発明において、好適なR1は、C1-C6アルキル基であり、より好適なR1は、メチル基である。本発明において、好適なR2は、4-フルオロフェニル基である。本発明において、好適なR3は、3,5-ビストリフルオロメチルフェニル基である。本発明において、好適なL1は、C1-C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3-C8アルキレン基であり、より好適なL1は、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である。本発明において、好適なR4は、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、より好適なR4は、メチル基である。本発明において、好適なL2は、カルボニルアミノ基、カルボニルメチルアミノ基又はカルボニルシクロプロピルアミノ基であり、より好適なL2は、カルボニルメチルアミノ基である。本発明において、好適なEは、ハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基、ハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基又は単結合であり、より好適なEは、1,3-フェニレン基、1,4-フェニレン基、2,5-チエニレン基又は単結合である。本発明において、好適なR5は、メチル基である。本発明において、好適なR6は、メチル基である。本発明において、好適なR7は、メチル基である。本発明において、好適なR8は、メチル基である。本発明において、好適なA1は、メチルアンモニウム基又は窒素原子である。本発明において、好適なA2は、式ーNHーで表される基、式ーNCH3ーで表される基、ジメチルアンモニウム基又は酸素原子である。本発明において、好適なA3は、メチルアンモニウム基又は窒素原子である。本発明において、好適なXは、独立して、塩素原子、臭素原子又はトリフルオロアセトキシ基である。本発明において、好適なmは、2である。本発明において、好適なnは、0又は1である。本発明において、好適なpは、0又は1である。本発明において、好適なqは、2又は3である。本発明において、好適なrは、1である。本発明において、好適なsは、0である。本発明において、好適なtは、1又は2である。本発明の一般式Iで表される化合物の薬理上許容される塩は、全ての異性体ケト-エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等を有する。本発明の一般式Iで表される化合物の薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式Iで示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。本発明の一般式Iで表される化合物の薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の1以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素2H、トリチウム3H、ヨウ素-125125I又は炭素-1414Cなどが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム3H、ヨウ素-125125I又は炭素-1414Cなどの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。本発明の一般式Iで表される化合物の薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。本発明の一般式Iで表される化合物の薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。サブスタンスPの受容体は、ニューロキニンNK1受容体である。本発明の一般式Iで表される化合物の薬理上許容される塩は、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体に対して拮抗作用を示すので、医薬として有用であり、特に、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍の予防剤若しくは治療剤として有用である。本発明の一般式Iで表される化合物の薬理上許容される塩は、以下に記載するA法乃至E法に従って製造することができる。本発明の一般式Iで表される化合物の薬理上許容される塩は、一般式VIで表される化合物乃至一般式XXVで表される化合物及びトリフルオロ酢酸から選択される複数の化合物を順番に結合、四級アミノ化、塩交換させて合成することができる。ただし、結合、四級アミノ化、塩交換させる順番は任意であり、どの順番に結合、四級アミノ化、塩交換させてもよいただし、塩交換の前には、四級アミノ化が必要である。。また、アミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基は、必要に応じて保護基を使用し、保護してもよい。保護脱保護が必要な工程は、既知の方法例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis等に記載の方法に準じて行われる。一般式VIで表される化合物乃至一般式XXVで表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。例えば、一般式VIで表される化合物は、US2005/203131号公報に従って製造される。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L1、L2、E、X、m、n、p、q、r及びsは、前述したものと同意義を示し、Yは、脱離基を示す。Yの定義における脱離基とは、通常、求核残基として脱離する基である。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子;メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基;トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基;ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、p-ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ-ルスルホニルオキシ基であり、好適には、ハロゲン原子であり、より好適には、臭素原子又はヨウ素原子である。下記A法乃至C法で、一般式VIで表される化合物乃至一般式XXVで表される化合物の結合部位の結合方法を示す。下記D法で、四級アミノ化の方法を示す。下記E法で、トリフルオロ酢酸塩とする方法を示す。下記A法乃至D法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類;ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、Nメチル2ピロリドン、N-メチル-2-ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メタノール、エタノール、nプロパノール、iプロパノール、nブタノール、2ブタノール、2メチル1プロパノール、tブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類;ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類;スルホランのようなスルホン類;アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類;蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類;アセトン、メチルエチルケトン、4メチル2ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類;ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類;ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類;N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、2,6-ルチジン、4-ピロリジノピリジン、ピコリン、4-ジメチルアミノピリジン、2,6-ジt-ブチル-4-メチルピリジン、キノリン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エンDBN、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBU、ピペリジンのようなアミン類;水;及び、これらの混合溶媒からなる。下記A法乃至C法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類;弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム-t-ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類;ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドのようなメルカプタンアルカリ金属類;N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、2,6-ルチジン、4-ピロリジノピリジン、ピコリン、4-N,N-ジメチルアミノピリジンDMAP、2,6-ジt-ブチル-4-メチルピリジン、キノリン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エンDBN、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBUのような有機塩基類;n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドのような有機金属塩基類;又は、プロリンのようなアミノ酸である。下記A法乃至C法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステル-トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル-トリフェニルホスフィン類;N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDCIのようなカルボジイミド誘導体;2-クロル-1-メチルピリジニウムヨージドのような2-ハロ-1-低級アルキルピリジニウムハライド類;ジフェニルホスホリルアジドDPPAのようなジアリールホスホリルアジド類;ジエチルホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリド類;N,N’-カルボジイミダゾールCDIのようなイミダゾール誘導体;O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBOPのようなベンゾトリアゾール誘導体である。下記A法乃至C法の各工程の反応において縮合剤が使用される場合、必要に応じて脱水縮合を促進、または副反応を抑制するための添加剤を加えても良い。使用される添加剤としては、一般的に知られているものであれば特に限定はないが、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt、N-ヒドロキシスクシンイミドHOSu、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールHOAt、ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジンHOOBt、DMAPである。下記A法乃至C法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。下記A法乃至C法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿、蒸留又は通常の有機化合物の分離精製に慣用されている方法例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスLH-20ファルマシア社製、アンバーライトXAD-11ロームアンドハース社製、ダイヤイオンHP-20三菱化学社製のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相逆相カラムクロマトグラフィー、好適には、各種高性能液体クロマトグラフィーHPLCである。によって分離、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。A法は、アミノ基で表される化合物のアミノ基とカルボキシル基で表される化合物のカルボキシル基を結合させる方法であり、i、ii又はiiiの工程がある。A法により、例えば、一般式VIで表される化合物のアミノ基と一般式VIIで表される化合物のカルボキシル基、一般式XVIIIで表される化合物のアミノ基と一般式XXで表される化合物のカルボキシル基、一般式XVIで表される化合物のアミノ基と化合物XXIのカルボキシル基等を結合させる。i本工程は、溶媒中、ハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等を用いて、カルボキシル基で表される化合物を酸ハロゲン化物あるいは混合酸無水物等に変換、活性化の後、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基で表される化合物と反応させることによって行なわれる。本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。本工程において使用されるハロゲン化剤あるいは酸無水物化剤等は、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルのような酸ハロゲン化剤;三塩化リン、五塩化リンのようなリン酸塩化物類;クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルのようなクロロ蟻酸エステル類;塩化アセチル、塩化ピバロイルのような酸ハロゲン化物;無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物のような酸無水物;ジクロロトリフェニルホスホラン、ジブロモトリフェニルホスホランのようなホスホラン類であり、好適には、塩化オキサリル、クロロ蟻酸イソブチル、塩化ピバロイル、トリフルオロ酢酸無水物であり、より好適には、塩化ピバロイルである。本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンであり、更により好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。本工程における反応温度は、通常、-10°C乃至60°Cで行われ、好適には、0°C乃至30°Cである。本工程における反応時間は、通常、10分間乃至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。ii本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下、カルボキシル基で表される化合物とアミノ基で表される化合物を反応させることにより行なわれる。本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類又はそれらの混合溶媒であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒である。本工程において使用される縮合剤は、好適には、DCC、EDCI、CDI、HATU又はPyBOPであり、より好適には、EDCIである。本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。本工程において使用される添加剤は、好適には、DMAPである。本工程における反応温度は、通常、-20°C乃至100°Cで行われ、好適には、0°C乃至80°C、より好適には20°C乃至50°Cである。本工程における反応時間は、通常、10分間乃至48時間であり、好適には、1時間乃至24時間である。iii本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、カルボキシル基で表される化合物とアミノ基で表される化合物を反応させることにより行なわれる。本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。本工程において使用される縮合剤は、好適には、塩化ピバロイル、クロロ蟻酸イソブチル又はEDCIであり、より好適には、塩化ピバロイル又はEDCIである。本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、更により好適には、トリエチルアミンである。本工程における反応温度は、通常、-10°C乃至60°Cで行われ、好適には、0°C乃至30°Cである。本工程における反応時間は、通常、10分間乃至24時間であり、好適には、1時間乃至6時間である。B法は、脱離基で表される化合物の脱離基を脱離させることで、アミノ基で表される化合物のアミノ基を脱離基の隣位の炭素原子に結合させる方法であり、i又はiiの工程がある。B法により、例えば、一般式VIIで表される化合物の脱離基の隣位の炭素原子と一般式Xで表される化合物のアミノ基、一般式XXIIで表される化合物の脱離基の隣位の炭素原子と一般式XXIで表される化合物のアミノ基、一般式XXIIIで表される化合物の脱離基の隣位の炭素原子と化合物VIのアミノ基等を結合させる。i本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基で表される化合物と脱離基で表される化合物を反応させることにより行なわれる。本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、イソブチルニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドであり、更により好適には、N,N-ジメチルホルムアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドである。本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、更により好適には、ジイソプロピルエチルアミンである。本工程における反応温度は、通常、0°C乃至150°Cであり、好適には、50°C乃至100°Cである。本工程における反応時間は、通常、10分間乃至48時間であり、好適には、1時間乃至24時間である。ii本工程は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基で表される化合物と脱離基で表される化合物を反応させることにより行なわれる。本工程において使用される溶媒は、好適には、ニトリル類又はアミド類であり、より好適には、アセトニトリル、イソブチルニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドであり、更により好適には、アセトニトリルである。本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸水素ナトリウムである。本工程における反応温度は、通常、-80°C乃至150°Cであり、好適には、50°C乃至100°Cである。本工程における反応時間は、通常、10分間乃至24時間であり、好適には、1時間乃至8時間である。C法は、水酸基で表される化合物の水酸基を酸化してアルデヒド基に変換した後、そのアルデヒド基とアミノ基で表される化合物のアミノ基を結合させる工程であり、i~iiから成る。C法により、例えば、一般式XIIで表される化合物の水酸基の隣位の炭素原子と一般式IXで表される化合物のアミノ基等を結合させる。i本工程は、溶媒中、水酸基で表される化合物を酸化剤と反応させることにより行なわれる。本工程において使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、より好適には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒であり、更により好適には、ジクロロメタンである。本工程において使用される酸化剤は、通常のアルコールの酸化反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、クロロクロム酸ピリジニウムPCC、二クロム酸ピリジニウムPDCのようなクロム酸類;DCC、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩素、N-クロロスクシンイミドNCS、三酸化硫黄-ピリジン錯体のような各種親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ;2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシルTEMPOのようなオキソアンモニウム類;テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩TPAP、二酸化マンガンのような金属及び金属錯体類;1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-31H-オンデスマーチンペルヨージナン、デスマーチン試薬、o-ヨードキシ安息香酸IBX、オキソンTMOxone:2KHSO5KHSO4K2SO4のような酸化剤であり、好適には、親電子剤とジメチルスルホキシドの組み合わせ、デスマーチン試薬又はTEMPOであり、より好適には三酸化硫黄-ピリジン錯体とジメチルスルホキシドの組み合わせである。本工程における反応温度は、通常、-80°C乃至100°Cであり、好適には、-10°C乃至30°Cである。本工程における反応時間は、通常、10分間乃至6時間であり、好適には、30分間乃至3時間である。ii本工程は、溶媒中、前記iで得られたアルデヒド化合物を、還元条件下、塩基の存在下又は非存在下、アミノ基で表される化合物と反応させることにより行なわれる。本工程において使用される溶媒は、好適には、アルコ-ル類、カルボン酸類、アルコ-ル類とエーテル類との混合溶媒、アルコ-ル類と水との混合溶媒又はカルボン酸類と水との混合溶媒であり、より好適には、メタノ-ル、エタノ-ル、酢酸、メタノ-ル若しくはエタノ-ルとジエチルエ-テル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンとの混合溶媒、メタノ-ル若しくはエタノ-ルと水との混合溶媒又は酢酸と水との混合溶媒である。本工程において使用される還元条件は、通常、イミン還元に使用される還元条件であれば特に限定はなく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類を用いる還元;又は、水素や蟻酸アンモニウムなどとパラジウムや白金などの金属触媒を用いる接触還元であり、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類を用いる還元であり、より好適には、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いる還元である。また、必要に応じて、酢酸、モレキュラーシーブス、ルイス酸などを添加しても良い。本工程において使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はなく、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ-ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム-酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン-塩化ロジウム、パラジウム-硫酸バリウムであり、好適には、酸化白金又はパラジウム炭素である。本工程における接触還元の際の圧力は、特に限定はないが、通常1気圧乃至10気圧である。本工程における反応温度は、通常、0°C乃至100°Cであり、好適には、20°C乃至70°Cである。本工程における反応時間は、通常、5分間乃至48時間であり、好適には、1時間乃至24時間である。D法は、四級アミンハロゲン化塩を生成する方法である。本工程は、溶媒中、一般式XXIIIで表される化合物乃至一般式XXVで表される化合物のいずれかを用いて、窒素原子を四級アミノ化させることにより行なわれる。本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はニトリル類であり、より好適には、N,N-ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルである。本工程において使用される一般式XXIIIで表される化合物乃至一般式XXVで表される化合物は、好適には、ヨウ化メチル又は臭化メチルであり、より好適には、ヨウ化メチルである。本工程における反応温度は、通常、-10°C乃至60°Cであり、好適には、0°C乃至30°Cである。本工程における反応時間は、通常、10分間乃至24時間であり、好適には、30分乃至6時間である。E法は、四級アミントリフルオロ酢酸塩を精製する方法である。本工程は、四級アミンハロゲン化塩を、トリフルオロ酢酸又はその混合溶媒を用いて、逆相分取HPLCで分離精製させることにより行なわれる。本工程において使用されるトリフルオロ酢酸又はその混合溶媒は、例えば、トリフルオロ酢酸水溶液又はそのアルコール類若しくはニトリル類との混合溶媒であり、好適には、0.01~1トリフルオロ酢酸水溶液、0.01トリフルオロ酢酸水溶液及びメタノールの混合溶媒又は1トリフルオロ酢酸水溶液及びアセトニトリルの混合溶媒である。一般式VIで表される化合物乃至一般式XXVで表される化合物及びトリフルオロ酢酸を用いて、A法乃至E法を使用し、本発明の一般式Iで表される化合物の薬理上許容される塩を製造する組合せの例を、a乃至cに示す。他の組み合わせも同様に示すことができる。a:VI-A-VIII-C-XIII-A-XVI-A-XXI-B-XXII-D-XXIII。上記は、一般式VIで表される化合物の結合部位と一般式VIIIで表される化合物の結合部位はA法を使用して結合させ、一般式VIIIで表される化合物の結合部位と一般式XIIIで表される化合物の結合部位はC法を使用して結合させ、一般式XIIIで表される化合物の結合部位と一般式XVIで表される化合物の結合部位はA法を使用して結合させ、一般式XVIで表される化合物の結合部位と化合物XXIの結合部位はA法を使用して結合させて、化合物XXIの結合部位と一般式XXIIで表される化合物の結合部位はB法を使用して結合させ、一般式XXIIIで表される化合物を用いてD法を使用して四級アミノ化させて、本発明の一般式Iで表される化合物の薬理上許容される塩を製造することを意味する。以下のb又はcも同様のことを意味する。b:VI-A-VII-B-X-A-XXI-B-XXII-D-XXIV。c:VI-A-IX-C-XV-A-XX-A-XXI-B-XXII-D-XXV-E-トリフルオロ酢酸。上記において、アミノ基、ヒドロキシ基及びカルボキシル基の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す例えば、TWGreeneら,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEditionJohnWileySonsInc1999年参照。上記において、ヒドロキシ基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基;アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリルのようなC2-C7アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、E-2-メチル-2-ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等のアルキルカルボニル基;ベンゾイル、α-ナフトイル、β-ナフトイルのようなアリールカルボニル基、2-ブロモベンゾイル、4-クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、2,4,6-トリメチルベンゾイル、4-トルオイルのようなC1-C6アルキル化アリ-ルカルボニル基、4-アニソイルのようなC1-C6アルコキシ化アリールカルボニル基、4-ニトロベンゾイル、2-ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、2-メトキシカルボニルベンゾイルのようなC2-C7アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、4-フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等のアリールカルボニル基;前記C2-C7アルコキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ-C1-C6アルキルシリル基で置換されたC2-C7アルコキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基;テトラヒドロピラン-2-イル、3-ブロモテトラヒドロピラン-2-イル、4-メトキシテトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-2-イル、4-メトキシテトラヒドロチオピラン-4-イルのようなテトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基;テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロチオフラン-2-イルのようなテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基;トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ-t-ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ-C1-C6アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのようなC1-C6アルキルジアリールシリル又はジ-C1-C6アルキルアリールシリル基等のシリル基;メトキシメチル、1,1-ジメチル-1-メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t-ブトキシメチルのようなC1-C6アルコキシメチル基、2-メトキシエトキシメチルのようなC1-C6アルコキシ-C1-C6アルコキシメチル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス2-クロロエトキシメチルのようなC1-C6ハロゲン化アルコキシメチル等のアルコキシメチル基;1-エトキシエチル、1-イソプロポキシエチルのようなC1-C6アルコキシエチル基、2,2,2-トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の置換エチル基;ベンジル、α-ナフチルメチル、β-ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、9-アンスリルメチルのような1乃至3個のアリ-ル基で置換されたC1-C6アルキル基、4-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、3,4,5-トリメチルベンジル、4-メトキシベンジル、4-メトキシフェニルジフェニルメチル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、4-クロロベンジル、4-ブロモベンジル、4-シアノベンジルのようなC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ-ル環が置換された1乃至3個のアリ-ル基で置換されたC1-C6アルキル基等のアラルキル基;ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニルのような、1又は2個のC1-C6アルコキシ又はニトロ基でアリ-ル環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。上記において、カルボキシル基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記C1-C6アルキル基;エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-2-プロペニルのようなC2-C6アルケニル基;エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-メチル-2-プロピニルのようなC2-C6アルキニル基;前記C1-C6ハロゲン化アルキル基;ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチルのようなC1-C6ヒドロキシアルキル基;アセチルメチルのようなC2-C7アルキルカルボニル-C1-C6アルキル基;前記アラルキル基;又は前記シリル基であり、好適には、C1-C6アルキル基又はアラルキル基である。上記において、アミノ基の保護基は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記ヒドロキシ基の保護基における、アルキルカルボニル基;アリールカルボニル基;アルコキシカルボニル基;シリル基;アラルキル基;アルケニルオキシカルボニル基;又はアラルキルオキシカルボニル基と同様な基を示すか或いはN,N-ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、4-メトキシベンジリデン、4-ニトロベンジリデン、サリシリデン、5-クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、5-クロロ-2-ヒドロキシフェニルフェニルメチレンのようなシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。本発明の一般式Iで表される化合物の薬理上許容される塩の投与形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与、或いは、注射剤又は座剤等による非経口投与であり得る。更に、本発明の一般式Iで表される化合物の薬理上許容される塩は、粉末、溶液又は懸濁液の形態として経肺投与することもできる。これらのための製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット若しくはソルビットのような糖誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α-デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、又は、プルラン等の有機系賦形剤;或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;コロイドシリカ;ビーガム若しくはゲイ蝋のようなワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;DL-ロイシン;脂肪酸ナトリウム塩;ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類;又は、上記澱粉誘導体であり得る。結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、或いは、前記賦形剤と同様の化合物であり得る。崩壊剤は、例えば、前記賦形剤と同様の化合物、又は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプンセルロース類であり得る。安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;又は、ソルビン酸であり得る。矯味矯臭剤は、通常使用される甘味料、酸味料若しくは香料等であり得る。本発明の一般式Iで表される化合物の薬理上許容される塩を経肺投与するための溶液又は懸濁液を製造する場合には、例えば、本発明の化合物を、水又は水と補助溶媒例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の混合物に溶解若しくは懸濁させることにより製造することができる。そのような溶液又は懸濁液は、更に、防腐剤例えば、塩化ベンザルコニウム、可溶化剤例えば、Tween80若しくはSpan80のようなポリソルベート、又は塩化ベンザルコニウムのような表面活性剤、緩衝剤、等張化剤例えば、塩化ナトリウム、吸収促進剤及び/又は増粘剤を含有していてもよい。また、懸濁液は、懸濁化剤例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を更に含有していてもよい。上記のように製造した経肺投与するための組成物は、吸入剤の分野で一般的な手段例えばスポイト、ピペット、カニューレ又は噴霧器を用いてにより鼻腔又は口腔に直接投与される。噴霧器を用いる場合は、本発明の化合物を、適当な噴射剤例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン、又は二酸化炭素等のガス等と共に加圧パックの形にされたエアロゾールとして噴霧するか、ネブライザーを用いて投与することができる。本発明の一般式Iで表される化合物の薬理上許容される塩の使用量は患者温血動物、特に人間の症状、年齢等により異なるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して1日あたり、下限として0.1mg好ましくは、1mg、更に好ましくは、5mg、上限として、1000mg好ましくは、100mg、更に好ましくは、50mgを1回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して1日当たり、下限として0.01mg好ましくは0.1mg、上限として、100mg好ましくは10mgを1回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。また、本発明の一般式Iで表される化合物の薬理上許容される塩を経肺投与する場合の使用量は患者温血動物、特に人間の症状、年齢等により異なるが、例えば、成人に対して1日あたり、下限として0.1μg/kg好ましくは0.5μg/kg、上限として、10000μg/kg好ましくは1000μg/kgを1回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLCThinLayerChromatography,薄層クロマトグラフィーによる観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルクMerck社製のシリカゲル60F254、もしくは富士シリシア社製のTLCplatesNHを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくキシダ化学社製のシリカゲルSK-85230~400メッシュ、SK-3470~230メッシュ、関東化学社製のシリカゲル60N40~50μm、富士シリシア社製のChromatorexNHDM1020100~200メッシュ、DM2035SG200~350メッシュもしくは富士シリシア化学社製のシリカゲルFL100Bを用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、山善社の自動クロマトグラフィー装置YFLC-prep4とディスポーザブルカラムモリテックス社、山善社、和光純薬社を適宜使用した。プレパラティブTLCによる精製にはメルク社製のシリカゲル60F254、0.5mm厚、プレート20×20cmを用いた。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。mg:ミリグラム、g:グラム、mL:ミリリットル、MHz:メガヘルツ、HATU:O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N ́,N ́-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、WSCIHCl:1-エチル-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、HOBTH2O:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物。以下の実施例において、核磁気共鳴以下、1HNMRスペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、ブロードをbrで示した。質量分析以下、MSは、FAB法、EI法、APCIAtmosphericPressureChemicalIonizationもしくはESIElectronSprayIonization法で行った。[実施例1]2S-2-{2-[3-{[4-{6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]-1-メチルピペリジニウム-1-イル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}オキシベンゾイル]メチルアミノ}プロピルメチルアミノ]-2-オキソエトキシ}-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-1’-メチル-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジニウム]二ブロミド[実施例1a]5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}エチル-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン2R-1-アミノ-4-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-2-4-フルオロフェニルブタン-2-オール128.92g、0.411molのベンゼン1000mL溶液にパラホルムアルデヒド18.50g、0.617molを加え、水分分離器を取り付けて4時間撹拌還流した。反応混合物を減圧濃縮して5R-5-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}エチル-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジンの粗製物139.43gを褐色油状として得た。得られた粗製物139.43g、トリエチルアミン69mL,0.495mol、4-ジメチルアミノピリジン5.02g、0.041molのジクロロメタン1000mL溶液に、氷冷下、3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリド100g、0.434molを滴下し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー10酢酸エチル/n-ヘキサンで精製し、標記目的化合物131.76g収率62を淡黄色油状物として得た。[実施例1b]2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エタノール実施例1aで得た化合物131.76g,0.254molのテトラヒドロフラン500mL溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液1.0M,508mLと酢酸70mL,1.27molを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル1000mLを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー30酢酸エチル/n-ヘキサン→50で精製して、標記目的化合物102.11g収率99を無色油状物として得た。[実施例1c]2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチルメタンスルホネート実施例1bで得た化合物102.11g、0.226mol、トリエチルアミン63mL,0.452mol、4-ジメチルアミノピリジン2.76g、0.0273molのジクロロメタン1000mL溶液に氷冷下で塩化メタンスルホニル26mL、0.336molを滴下し、氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー30酢酸エチル/n-ヘキサン→50で精製して、標記目的化合物108.21g収率90を白色固体として得た。1HNMRδ230250291380421425435490510520540711720747791800MSmz530IRνmaxcm1173416461356127811711129957906837681527。[実施例1d]tert-ブチル2S-2-アリルオキシ-2,3-ジヒドロ-1’H-スピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートtert-ブチル2S-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1’H-スピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート50.0g,164.8mmolのジメチルホルムアミド150mL溶液に氷冷撹拌下で水素化ナトリウム含量55、10.79g、247.2mmolを少しずつ添加した。添加後、アリルブロミド28.5mL、329.6mmolを滴下し、氷冷下で1時間撹拌した。水400mLを滴下して加えた後、酢酸エチル300mL、80mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー0酢酸エチル/n-ヘキサン→20で精製して、標記目的化合物57.15gを無色油状物として得た。1HNMRδ145165175205212295325380420513531586598711725MSmz344IR2976292916941479142513661278123711711080759cm1[実施例1e]tert-ブチル2S-2-2-オキソエトキシ-2,3-ジヒドロ-1’H-スピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート実施例1dで得た化合物57.15gをアセトン400mL、t-ブタノール200mLおよび水200mLの混合溶媒に溶解し、氷冷下でN-メチルモルホリンN-オキシド21.2g、181mmolと四酸化オスミウム2.5wtt-ブタノール溶液、8.39g、0.825mmolを加え、室温で4時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液26g、100mLを加えた後、10分間撹拌し、有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加えて抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗製のtert-ブチル2S-2-2,3-ジヒドロキシプロポキシ-2,3-ジヒドロ-1’H-スピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート69.58gを淡黄色アモルファスとして得た。得られた粗製物をテトラヒドロフラン400mLと水400mLの混合溶媒に溶解し、氷冷撹拌下、過ヨウ素酸ナトリウム52.87g、247mmolを少しずつ加えた。添加後、室温で1.5時間撹拌した。反応溶液に水400mLを加えて酢酸エチル300、150、100mLで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物59.52gを無色アモルファスとして得た。1HNMRδ150162185215224292425719726974MSmz346IR29762931168614791428136712391010756cm1[実施例1f]{[2S-1’-tert-ブトキシカルボニル-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}酢酸実施例1eで得た粗製物59.52gをテトラヒドロフラン200mLとt-ブタノール400mLの混合溶媒に溶解し、2-メチル-2-ブテン87.3mLを加えた。氷冷撹拌下、リン酸二水素ナトリウム二水和物64.27g、412mmol水溶液100mLおよび亜塩素酸ナトリウム44.7g、494mmolを順次添加し、水冷下で2.5時間撹拌した。反応液を氷冷し、4規定水酸化ナトリウム水溶液206mLを滴下した。水200mLおよび酢酸エチル200mLを加えた後、生じている白色沈殿を濾別し、残渣を水100mLおよび酢酸エチル100mLで洗浄した。ろ液を氷冷し、4規定塩酸160mLを加えて分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物59.58gを淡黄色アモルファスとして得た。得られた粗製物をジエチルエーテルとn-ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記目的化合物50.64gを白色固体として得た。1HNMRδ148152164168175212220300315320340341360386399415417432437710720MSmz362IR29762932175616901643147914301366127911691119759cm1.[実施例1g]エチル[2S-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イルオキシ]アセテート実施例1fで得た化合物28.20g、78.0mmolのエタノール溶液280mLに氷冷撹拌下で塩化チオニル12.3mL、156molを滴下し、2時間加熱還流した。放冷後、反応液のエタノールを減圧留去した。得られた黄色油状物に酢酸エチルを加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離した後、水層に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にトルエンを加えて溶解した後、溶媒を減圧留去し、粗製の標記目的化合物32.1gを淡黄色油状物として得た。MSmz290[実施例1h]エチル{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセテート実施例1gで得た粗製物32.1gと実施例1cで得た化合物37.6g、70.9mmolのアセトニトリル溶液160mLに室温撹拌下、炭酸水素ナトリウム7.15g、85.11mmolを加え、窒素雰囲気下、14時間撹拌還流した。反応液を室温まで放冷した後、有機溶媒を減圧留去した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=2:1―0/1を用いて精製し、標記目的化合物47.8g収率93を白色固体として得た。MSmz723[実施例1i]{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}酢酸実施例1hで得た化合物34.1g、47.1mmolのメタノール溶液340mLに、氷冷撹拌下、1規定水酸化ナトリウム水溶液71mL、71mmolを滴下し、室温で2時間撹拌した。氷冷撹拌下、1規定塩酸71mL,71mmolを加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。残留物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、標記目的化合物32.6g収率99を白色アモルファスとして得た。1HNMRδ170208225265282303310362385421425440504550705725740762797820MSmz695IR293516511605151114321360128111791138907682cm1。[実施例1j]tert-ブチル3-{[4-ヒドロキシフェニルカルボニル]メチルアミノ}プロピルメチルカーバメート4-ヒドロキシ安息香酸400mg、2.9mmolをジクロロメタン6mLに溶解し、氷冷下、tert-ブチルメチル[3-メチルアミノプロピル]カーバメート585mg、2.9mmol、WSCIHCl555mg、2.9mmolおよびトリエチルアミン0.89mL、6.37mmolを加え、窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール、10:1を用いて精製、標記化合物758mg、収率81を無色油状物質として得た。MSmz323IRνmax16051482143513951365127412301160844751cm1[実施例1k]エチル6-{4-[{3-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]フェノキシ}ヘキサノエート実施例1jで得た化合物250mg、0.78mmolをN、Nージメチルホルムアミド5mLに溶解し、6-ブロモヘキサン酸エチル519mg、2.33mmol、炭酸カリウム214mg、1.55mmolおよびヨウ化カリウム129mg、0.78mmolを加え、窒素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル、5:1を用いて精製、標記化合物329mg、収率91を無色油状物質として得た。MSmz465IRνmax17311691160713941366124611611032841752cm1[実施例1l]1-{2-[6-{4-[{3-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]フェノキシ}ヘキサノイルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルビフェニル2-イルカーバメート実施例1kで得た化合物329mg、0.708mmolのエタノール溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液1.42mL、1.42mmolを加え、室温で3時間撹拌した。反応液に1規定塩酸水溶液1.42mLを加え、溶剤を減圧留去した。酢酸エチルを加えて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して粗製の6-{4-[{3-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]フェノキシ}ヘキサン酸176mg、収率58を得た。得られた粗製物176mgをジクロロメタン5mLに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン56μL、0.403mmol、塩化ピバロイル0.50μL、0.0.403mmolを加え、窒素雰囲気下、同温にて30分撹拌した。続いて氷冷下、1-[2-メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカーバメート156mg、0.441mmolを加え、窒素雰囲気下、室温で2.5日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチルを用いて精製し、標記化合物235mg、収率76を白色固体として得た。[実施例1m]1-2-{メチル[6-4-{メチル[3-メチルアミノプロピル]カルバモイル}フェノキシヘキサノイル]アミノ}エチルピペリジン-4-イルビフェニル2-イルカーバメート実施例1lで得た化合物235mg、0.304mmolのエタノール溶液1.0mLに4規定塩酸/ジオキサン溶液4.00mL、16.0mmolを加え、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルを加えて希釈し、1規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=10:0-10:1を用いて精製し、標記化合物195mg、収率95を得た。[実施例1n]1-{2-[6-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]カルボニル}-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]フェノキシ}ヘキサノイルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルビフェニル2-イルカーバメート実施例1iで得た化合物170mg、0.245mmolをジクロロメタン5mLに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン41μL、0.294mmol、塩化ピバロイル30.0μL、0.245mmolを加え、窒素雰囲気下、同温にて15分撹拌した。続いて氷冷下、実施例1mで得た化合物195mg、0.290mmolのジクロロメタン溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル、10:1を用いて精製した後、逆相HPLCウォーターズ社製XTerraPrepMSC18OBDカラム30×100mm5μm0.1酢酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=50:50-0:100で精製し、標記化合物207mg、収率63を白色固体として得た。MSmz1348IRνmax29331731164315131359128111751138841754cm1[実施例1o]2S-2-{2-[3-{[4-{6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]-1-メチルピペリジニウム-1-イル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}オキシベンゾイル]メチルアミノ}プロピルメチルアミノ]-2-オキソエトキシ}-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-1’-メチル-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジニウム]二ブロミド実施例1nで得た化合物71mg、0.0526mmolをアセトニトリル2.5mLに溶解し、氷冷下、2.0M臭化メチル/テトラヒドロフラン溶液526μL、1.05mmolを加え、窒素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。反応液の溶剤を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させてろ取し、酢酸エチルおよびn-ヘキサンで洗浄した。標記化合物68mg、収率84を白色固体として得た。MSmz1456IRνmaxcm134212940172816441512148313601282124411381044847753682。[実施例2]2S-2-{2-[3-{[4-{6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]-1-メチルピペリジニウム-1-イル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}アミノベンゾイル]メチルアミノ}プロピルメチルアミノ]-2-オキソエトキシ}-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-1’-メチル-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジニウム]二ブロミド[実施例2a]2-{[2S-1’-{2-[5R-3-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]カルボニル}-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-[3-メチルアミノプロピル]アセタミド実施例1iで得た化合物800mg,1.15mmolを塩化メチレン6mLに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.240mL,1.73mmol及び塩化ピバロイル0.156mL,1.27mmolを加え、室温にて15分撹拌した。反応液をN,N’-ジメチルプロパンジアミン588mg,5.75mmolの塩化メチレン溶液19mLに氷冷下滴下し、室温にて1時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=30:1-10:1を用いて精製し、標記目的化合物566mg,収率63を淡黄色固体として得た。MSmz778IRνmax2932164514351358127911761136907838757cm1[実施例2b]tert-ブチル4-[6-エトキシ-6-オキソヘキシルアミノ]ベンゾエート6-ブロモヘキサン酸エチル5.55g、24.9mmolと4-アミノ安息香酸tert-ブチル4.37g、22.6mmolをN,N-ジメチルホルムアミド23mLに溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン4.72mL、27.1mmolおよびヨウ化カリウム4.13g、24.9mmolを加えて、65°Cで4日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=9:1-1:1で精製し、標記化合物5.61g、収率74を白色固体として得た。1HNMRδppm126139148156159173232317404413652781MSmz335IRνmaxcm133851727168216021288126911581113842772[実施例2c]tert-ブチル4-{6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}アミノベンゾエート実施例2bで得た化合物3.56g、10.6mmolのエタノール溶液40mLに、1規定水酸化ナトリウム水溶液15.6mLを加えて、50°Cで1.5時間撹拌した。酢酸エチル2.0mLを加えた後、反応液を減圧濃縮し、氷冷下で1規定塩酸水溶液16mLを加えた。生じた沈殿をろ取し、水、n-ヘキサン、およびジイソプピルエーテルで洗浄し、6-{[4-tert-ブトキシカルボニルフェニル]アミノ}ヘキサン酸3.01g、収率92を白色固体として得た。得られた化合物3.01g、9.79mmol及び1-[2-メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカーバメート3.14g、8.90mmolをジクロロメタン89mLに溶解し、WSCIHCl2.25g、11.8mmol、及び4-N,N-ジメチルアミノピリジン12mg、0.098mmolを氷冷下で加え、室温で20分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加えて炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=2:8-0:10を用いて精製し、標記化合物5.63g、収率98を白色固体として得た。MSmz643IRνmaxcm12932169616051523129211601045772749702。[実施例2d]1-2-{[6-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]フェニル}アミノヘキサノイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカーバメート実施例2cで得た化合物350mg、0.545mmolを、1,4-ジオキサン10mLに溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液1.36mL、5.44mmolを加えた後、メタノール1mLを加えて、室温で1時間、50°Cで4時間、70°Cで2時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去し、粗製の4-{6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ安息香酸の二塩酸塩を得た。得られた粗製物と実施例2aで得た化合物385mg、0.495mmolをジクロロメタン15mLに溶解し、WSCIHCl208mg,1.09mmol、トリエチルアミン151μL、1.09mmol、および4-ジメチルアミノピリジン3.0mgを加え30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:1-0:1→酢酸エチル:メタノール=10:1、および逆相分取HPLCウォーターズ社製XTerraPrepMSC18OBDカラム30×100mm5μm0.1ギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=10:90-0:100で精製し、標記化合物59mg、収率18を白色固体として得た。MSmz1347IRνmaxcm12931172916451609135912811139837758705cm1[実施例2e]2S-2-{2-[3-{[4-{6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]-1-メチルピペリジニウム-1-イル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}アミノベンゾイル]メチルアミノ}プロピルメチルアミノ]-2-オキソエトキシ}-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-1’-メチル-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジニウム]二ブロミド実施例2dで得た化合物181mg、0.134mmolをアセトニトリル4.0mLに溶解し、氷冷下、2.0M臭化メチル/テトラヒドロフラン溶液168μL、0.336mmolを加え、窒素雰囲気下、室温で11時間撹拌した。反応液の溶剤を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させてろ取し、酢酸エチルおよびn-ヘキサンで洗浄した。標記化合物159mg、収率77を白色固体として得た。MSmz1455IRνmaxcm13421293817261645161014831360128211791138906847754705682[実施例3]2S-2-{2-[{3-[{[4-{6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}アミノフェニル]カルボニル}メチルアミノ]プロピル}メチルアミノ]-2-オキソエトキシ}-1’-{2-[5R-3-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]カルボニル}-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-1’-メチル-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジニウム]トリフルオロアセテート-トリフルオロ酢酸1:2polarisomer[実施例3a]tert-ブチル{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルカーバメート実施例1iで得た化合物4.17g、6.00mmolおよびトリエチルアミン1.00mL、7.20mmolのジクロロメタン溶液60mLに、氷冷撹拌下で塩化ピバロイル774μL、6.30mmolを滴下し、室温で15分間撹拌した。再び氷冷し、tert-ブチルメチル[3-メチルアミノプロピル]カーバメート1.34g、6.60mmolのジクロロメタン溶液15mLを滴下し、室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=10:0-6:4を用いて精製を行い、標記化合物4.81g、収率91を白色固体として得た。MSmz877[実施例3b]2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2-{2-[{3-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]プロピル}メチルアミノ]-2-オキソエトキシ}-1’-メチル-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジニウム]ヨージド実施例3aで得た化合物300mg、0.341mmolのアセトニトリル溶液3.5mLにヨードメタン213μL、3.41mmolを加え、室温で14.5時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、粗製の標記化合物380mg、定量的を淡黄色固体として得た。MSmz893。[実施例3c]2S-1’-{2-[5R-3-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]カルボニル}-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-1’-メチル-2-2-{メチル[3-メチルアミノプロピル]アミノ}-2-オキソエトキシ-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジニウム]ヨージド塩酸塩及び2S-1’-{2-[5R-3-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]カルボニル}-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-1’-メチル-2-2-{メチル[3-メチルアミノプロピル]アミノ}-2-オキソエトキシ-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジニウム]クロリド塩酸塩の混合物mixtureofpolarandlesspolarisomers実施例3bで得た粗製物350mgのジオキサン溶液1.7mLに4規定塩酸/ジオキサン溶液1.71mLを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧留去して得られた残渣にn-ヘキサンを加えて再び溶剤を減圧留去した2回。得られた残渣を減圧乾固して、粗製の標記化合物343mgを黄色固体として得た。MSおよびHPLC分析より、対イオンとしてはヨウ素イオンと塩素イオンが混在していると推定した。MSmz793MSmz863、955実施例2cで得た化合物300mg、0.467mmolを1,4-ジオキサン2.3mLに溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液2.33mL、9.33mmolを加え、室温で15.5時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、溶剤を減圧留去した2回。残渣を減圧乾固し、粗製の4-{6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ安息香酸の二塩酸塩を得た。得られた粗製物220mg、0.333mmolおよび実施例3cで得た化合物300mg、0.303mmolをジクロロメタン15mLに溶解し、トリエチルアミン211μL、1.52mmolおよびWSCIHCl70mg、0.364mmolを加え17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=20:1―3:1を用いて精製し、粗製物393mg、polarおよびlesspolar異性体の混合物を得た。得られた粗製物を逆相分取HPLCウォーターズ社製XTerraPrepMSC18OBDカラム30×100mm5μm0.01トリフルオロ酢酸水溶液:メタノール=45:55―40:60で分離精製し、標記化合物のpolar異性体96mg、収率20を白色固体として得た。polar異性体MSmz1361MSmz113IRνmaxcm129401689165014831360128211791135832753cm1HPLC保持時間643分[実施例4]2S-2-{2-[{3-[{[4-{6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}アミノフェニル]カルボニル}メチルアミノ]プロピル}メチルアミノ]-2-オキソエトキシ}-1’-{2-[5R-3-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]カルボニル}-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-1’-メチル-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジニウム]トリフルオロアセテート-トリフルオロ酢酸1:2[実施例4a]2S-1’-{2-[5R-3-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]カルボニル}-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-1’-メチル-2-2-{メチル[3-メチルアミノプロピル]アミノ}-2-オキソエトキシ-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジニウム]トリフルオロアセテート-トリフルオロ酢酸1:1実施例3aで得た化合物350mg、0.398mmolを用いて、実施例3bに記載した方法に従い、粗製の標記化合物を淡黄色固体として得た。得られた粗製物をジオキサン2.0mLに溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液1.99mLを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧留去して得られた残渣にn-ヘキサンを加えて再び溶剤を減圧留去した2回。得られた残渣を逆相分取HPLC逆相HPLCウォーターズ社製XTerraPrepMSC18OBDカラム30×100mm5μm0.01トリフルオロ酢酸水溶液:メタノール=60:40―40:60で異性体を分離精製し、標記化合物polar異性体:190mg、収率47;lesspolar異性体:146mg、収率36をそれぞれ淡黄色固体として得た。polar異性体MSmz793MSmz113IRνmaxcm1294116501437136012821137907848761682HPLC保持時間879minlesspolar異性体MSmz793MSmz113IRνmaxcm12942165014351360128211761136907848760HPLC保持時間1132min[実施例4b]2S-2-{2-[{3-[{[4-{6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}アミノフェニル]カルボニル}メチルアミノ]プロピル}メチルアミノ]-2-オキソエトキシ}-1’-{2-[5R-3-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]カルボニル}-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-1’-メチル-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジニウム]トリフルオロアセテート-トリフルオロ酢酸1:2実施例2cで得た化合物281mg、0.438mmolを1,4-ジオキサン2.2mLに溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液2.19mL、8.76mmolを加え、室温で16.5時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、溶剤を減圧留去した2回。残渣を減圧乾固し、粗製の4-{6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ安息香酸の二塩酸塩を得た。得られた粗製物113mg、0.171mmolおよび実施例4aで得たlesspolar異性体116mg、0.114mmolをジクロロメタン4mLに溶解し、トリエチルアミン79μL、0.57mmolおよびWSCIHCl26mg、0.137mmolを加え、室温で2.5日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=20:1―6:1および逆相分取HPLCウォーターズ社製XTerraPrepMSC18OBDカラム30×100mm5μm0.01トリフルオロ酢酸水溶液:メタノール=45:55―40:60で分離精製し、標記化合物90mg、収率46を白色固体として得た。得られた化合物は実施例3dで生成したlesspolar異性体と一致することをHPLC分析により確認した。lesspolar異性体;MSmz1361MSmz113IRνmaxcm129401689164914831360128211791135847754HPLC保持時間1021分[実施例5]4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]-1-2-{[6-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]カルボニル}-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]フェニル}アミノヘキサノイル]メチルアミノ}エチル-1-メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート-トリフルオロ酢酸1:2[実施例5a]4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]-1-{2-[6-{[4-tert-ブトキシカルボニルフェニル]アミノ}ヘキサノイルメチルアミノ]エチル}-1-メチルピペリジニウムヨージド実施例2cで得た化合物635mg、1.08mmolのアセトニトリル10mLージクロロメタン2mL混合溶液にヨウ化メチル101μL、1.62mmolを加え、室温で4時間撹拌した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:アセトニトリル=10:0-0:10を用いて精製し、標記化合物813mg、収率96を白色固体として得た。MSmz657IRνmaxcm12933172516941639160515251293115911151044841773751703[実施例5b]4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]-1-2-{[6-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]カルボニル}-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]フェニル}アミノヘキサノイル]メチルアミノ}エチル-1-メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート-トリフルオロ酢酸1:2実施例5aで得た化合物148mg、0.188mmolを1,4-ジオキサン0.94mLに溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液0.94mL、3.76mmolを加え、室温で一晩撹拌した。反応液にトルエンを加え、溶剤を減圧留去した2回。残渣を減圧乾固し、粗製の4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]-1-{2-[{6-[4-カルボキシフェニルアミノ]ヘキサノイル}メチルアミノ]エチル}-1-メチルピペリジニウム塩を得た。得られた粗製物および実施例2aで得た化合物122mg、0.154mmolをジクロロメタン4mLに溶解し、トリエチルアミン109μL、0.785mmolおよびWSCIHCl36mg、0.188mmolを加え、室温で3.5日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=10:1―3:1および逆相分取HPLCウォーターズ社製XTerraPrepMSC18OBDカラム30×100mm5μm0.01トリフルオロ酢酸水溶液:メタノール=45:55―40:60で精製し、標記化合物142mg、収率53を白色固体として得た。MSmz1361MSmz113IRνmaxcm129381689165014821360128211771137837754。[実施例6]6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルアミノ]-4-オキソブチル}-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウムトリフルオロアセテート-トリフルオロ酢酸1:2[実施例6a]1-{2-[6-ブロモヘキサノイルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカーバメート1-[2-メチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカーバメート654mg、1.85mmolをジクロロメタン30mLに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン0.386mL、2.77mmol、及び6-ブロモヘキサノイルクロリド0.330mL、2.22mmolを加えて室温で30分撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン3回を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10-0:100を用いて精製し、標記化合物975mg、収率99を淡黄色油状物として得た。MSmz530IRνmaxcm117231648151612761222114810581042748706[実施例6b]6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルアミノ]-4-オキソブチル}-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウムトリフルオロアセテート-トリフルオロ酢酸1:2実施例6aで得た化合物193mg、0.364mmolとメチル4-ジメチルアミノブタノエート158mg、1.09mmolをN,N-ジメチルホルムアミド1.8mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム31mg、0.36mmol、及びヨウ化カリウム60mg、0.36mmolを加えて、60°Cで2時間撹拌した。反応溶液をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=9:1:0-0:10:0-0:7:3に通じて、粗製の6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-4-メトキシ-4-オキソブチル-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウム塩251mgを白色固体として得た。得られた粗製物251mgをメタノール3.6mLと水3.6mLの混合溶媒に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.546mL、0.546mmolを加えて室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に1規定塩酸0.700mL、0.700mmolを加えた後、トルエンを用いて共沸した。得られた残渣をジクロロメタン7mLに溶解し、実施例2aで得た化合物170mg、0.218mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩92mg、0.49mmolを加え、室温で12時間撹拌した。さらに1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩92mg、0.49mmol、トリエチルアミン0.060mL、0.43mmolを加えて室温で撹拌した後、反応溶液をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=9:1:0-0:10:0-0:7:3を用いて精製し、標記化合物の粗製物を得た。粗製物を逆相分取HPLCウォーターズ社製XTerraPrepMSC18OBDカラム30×100mm5μmアセトニトリル:1トリフルオロ酢酸水溶液、10:90-100:0にて精製し、標記化合物55mg、収率15を淡黄色固体として得た。MSmz1341MSmz1131327IRνmaxcm1294416501482143813601282120011851139706。[実施例7]6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-[4-{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}アミノ-4-オキソブチル]-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウムトリフルオロアセテート-トリフルオロ酢酸1:2[実施例7a]メチル4-[{6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}メチルアミノ]ブタノエート4-メチルアミノブタン酸メチル塩酸塩81mg、0.48mmolをメタノール6.4mLに溶解し、炭酸カリウム333mg、2.41mmolを加えて、室温で30分撹拌した。酢酸エチル12mLを加えた後、沈殿を濾別し、濾液を減圧下にて溶媒を留去して残渣を得た。得られた残渣と、実施例6aで得た化合物171mg、0.323mmolをアセトニトリル6.4mLに溶解し、ヨウ化カリウム80mg、0.48mmol、及び炭酸水素ナトリウム41mg、0.48mmolを加えて、60°Cで6時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=9:1-0:10を用いて精製し、標記化合物85mg、収率45を無色油状物として得た。MSmz580IRνmaxcm129441730163915191448143712031043747702[実施例7b]6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-4-メトキシ-4-オキソブチル-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウムブロミド実施例7aで得た化合物304mg、0.575mmolとメチル4-ジメチルアミノブタノエート101mg、0.702mmolをアセトニトリル2.3mLに溶解し、70°Cで6時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=9:1:0-0:10:0-0:9:1を用いて精製し、標記化合物134mg、収率85を得た。MSmz595IRνmaxcm129521730162915211221120910611045751704[実施例7c]2-{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-3-ヒドロキシプロピル-N-メチルアセタミド実施例1iで得た化合物3.43g、4.94mmolをジクロロメタン20mLに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン2.06mL、14.8mmol、及びクロロギ酸イソブチル1.00mL、7.48mmolを加えた後、室温で30分撹拌した。再び氷冷下し、3-メチルアミノプロパン-1-オール1.31g、14.8mmolを加えて、室温で1時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=8:2-0:10を用いて精製し、標記化合物2.96g、収率78を白色固体として得た。MSmz766IRνmaxcm12930164714361359128111811139848758682[実施例7d]N-3-アミノプロピル-2-{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチルアセタミド実施例7cで得た化合物2.15g、2.81mmolのジクロロメタン30mL溶液にトリエチルアミン0.586mL、4.21mmol、及び塩化メタンスルホニル0.259mL、3.37mmolを加えて、氷冷下、1時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出し、得られた有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、粗製の3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピルメタンスルホネート2.31gを白色固体として得た。得られた粗製物1.94gをN,N-ジメチルホルムアミド11mLに溶解し、アジ化ナトリウム224mg、3.36mmolを加え、80°Cで1時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチル×2で抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール20mLに溶解し、10パラジウム-炭素300mgを加えて、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応終了後、セライト濾過を行い、得られた濾液を減圧下にて溶媒を留去して、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0-90:10を用いて精製し、標記化合物182mg、収率11を得た。MSmz1105IRνmaxcm11651151114361359128111811138907848758682[実施例7e]6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-[4-{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}アミノ-4-オキソブチル]-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウムトリフルオロアセテート-トリフルオロ酢酸1:2実施例7bで得た化合物134mg、0.199mmolをメタノール2mLと水2mLの混合溶媒に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.300mL、0.300mmolを加えて室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に1規定塩酸水溶液を加えた後、トルエンを用いて共沸した。得られた残渣にジクロロメタン4mL、トリエチルアミン0.055mL、0.40mmol、実施例7dで得た化合物111mg、0.132mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩76mg、0.40mmolを加え、室温で12時間撹拌した。さらに1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩92mg、0.49mmol、及び4-N,N-ジメチルアミノピリジン2mg、0.01mmolを加えて室温で5時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=9:1:0-0:10:0-0:7:3を用いて精製し、標記化合物の粗製物を得た。粗製物を逆相分取HPLCウォーターズ社製XTerraPrepMSC18OBDカラム30×100mm5μmアセトニトリル:1トリフルオロ酢酸水溶液、10:90-100:0にて精製し、標記化合物131mg、収率15を白色固体として得た。MSmz1327MSmz113IRνmaxcm1294416711513143813611282120211821138706.[実施例8]4-[2-ビフェニルイルカルバモイルオキシ]-1-{2-[6-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]フェノキシ}ヘキサノイルメチルアミノ]エチル}-1-メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート-トリフルオロ酢酸1:2[実施例8a]4-[2-ビフェニルイルカルバモイルオキシ]-1-メチル-1-2-{メチル[6-4-{[2-メチル-2-プロパノイルオキシ]カルボニル}フェノキシヘキサノイル]アミノ}エチルピペリジニウムヨージド2-メチル-2-プロパノイル4-{6-[2-{4-[2-ビフェニルイルカルバモイルオキシ]-1-ピペリジニル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}オキシベンゾエート200mg、0.31mmolをアセトニトリル3mLに溶解し、ヨウ化メチル193μL、3.11mmolを加え、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール、5:1を用いて精製し、標記化合物210mg、100を黄色固体として得た。MSmz658IRνmaxcm1293817081641160515111294125411581044772[実施例8b]4-[2-ビフェニルイルカルバモイルオキシ]-1-{2-[6-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]フェノキシ}ヘキサノイルメチルアミノ]エチル}-1-メチルピペリジニウムトリフルオロアセテート-トリフルオロ酢酸1:2実施例8aで得た化合物210mg、0.31mmolをジクロロメタン4mLに溶解し、室温撹拌下、トリフルオロ酢酸1mLを加え、窒素雰囲気下、室温にて2時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去し、粗製の4-[2-ビフェニルイルカルバモイルオキシ]-1-2-{[6-4-カルボキシフェノキシヘキサノイル]メチルアミノ}エチル-1-メチルピペリジニウム塩192mgを黄色油状物質として得た。得られた粗製物と実施例1iで得た化合物300mg、0.38mmolをジクロロメタン5mLに溶解し、氷冷下、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩73mg、0.38mmolおよびトリエチルアミン222μL、1.59mmolを加え、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール、5:1を用いて精製後、逆相分取HPLC逆相HPLCウォーターズ社製XTerraPrepMSC18OBDカラム30×100mm5μmメタノール:0.1トリフルオロ酢酸水溶液、50:50-40:60で精製し、標記目的化合物185mg、収率42を白色固体として得た。MSmz1362IRνmaxcm1293617311644151113591281124511751138753。[実施例9]2S-2-{2-[3-{[4-{6-[2-{4-[2-ビフェニルイルカルバモイルオキシ]-1-ピペリジニル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}オキシベンゾイル]メチルアミノ}プロピルメチルアミノ]-2-オキソエトキシ}-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-1’-メチル-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジニウム]トリフルオロアセテート-トリフルオロ酢酸1:2[実施例9a]tert-ブチル4-{6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}オキシベンゾエート実施例6aで得た化合物0.75g、1.41mmolのN,N-ジメチルホルムアミド6.0mLに4-ヒドロキシ安息香酸tert-ブチル0.27g、1.41mmol、炭酸カリウム0.23g、1.70mmolおよびヨウ化カリウム0.28g、1.70mmolを加え、窒素雰囲気下、80°Cで6日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=10:1を用いて精製し、標記化合物0.81g、収率89を得た。MSmz644IRνmaxcm1293717041605151112911250120411561043747[実施例9b]2S-2-{2-[3-{[4-{6-[2-{4-[2-ビフェニルイルカルバモイルオキシ]-1-ピペリジニル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}オキシベンゾイル]メチルアミノ}プロピルメチルアミノ]-2-オキソエトキシ}-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-1’-メチル-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジニウム]トリフルオロアセテート-トリフルオロ酢酸1:2実施例9aで得た化合物150mg、0.233mmolのジクロロメタン溶液3.0mLにトリフルオロ酢酸1.0mLを加え、室温で5時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、粗製の4-{6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-6-オキソヘキシル}オキシ安息香酸のトリフルオロ酢酸塩を黄色油状物として得た。得られた粗製物137mg、0.23mmolと実施例3cで得た化合物185mg、0.23mmolをジクロロメタン5mLに溶解し、氷冷下、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩54mg、0.28mmolおよびトリエチルアミン162μL、1.16mmolを加え、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール、5:1および逆相分取HPLCウォーターズ社製XTerraPrepMSC18OBDカラム30×100mm5μmメタノール:0.1トリフルオロ酢酸水溶液、50:50-40:60を用いて精製し、標記目的化合物96mg、収率30を白色固体として得た。MSmz1362IRνmaxcm1342429411645144913601282124511741138761。[実施例10]6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]ベンジル}-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウムクロリド二塩酸塩[実施例10a]6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-[4-メトキシカルボニルベンジル]-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウムブロミド実施例6aで得た化合物311mg,0.587mmol及び4-[ジメチルアミノメチル]安息香酸メチル226mg、1.17mmolをアセトニトリル12mLに溶解し、70°Cで20時間撹拌した。反応終了後、減圧下、溶剤を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒;酢酸エチル:メタノール=10:0-9:1を用いて精製し、標記化合物351mg、収率83を白色固体として得た。MSmz643IRνmaxcm134222950172416361520128211091045747705[実施例10b]6-[2-{4-[ビフェニル-2-イルカルバモイルオキシ]ピペリジン-1-イル}エチルメチルアミノ]-N-{4-[{3-[{[2S-1’-{2-[5R-3-[3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル]-5-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチルメチルアミノ]プロピル}メチルカルバモイル]ベンジル}-N,N-ジメチル-6-オキソヘキサン-1-アミニウムクロリド二塩酸塩実施例10aで得た化合物171mg、0.237mmolをメタノール2.3mLと水2.3mLの混合溶媒に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液0.355mL、0.355mmolを加えて、室温で4時間撹拌した。1規定塩酸水溶液0.474mL、0.474mmolを加えた後、トルエンを加えて減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣と実施例2aで得た化合物123mg、0.158mmolをジクロロメタンに溶解し、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩60mg、0.31mmol、及び4-N,N-ジメチルアミノピリジン0.96mg、0.0079mmolを加え、室温で24時間撹拌した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=10:1-9:1-2:1を用いて精製し、標記化合物の粗製物を得た。これを、逆相分取HPLCウォーターズ社製XTerraPrepMSC18OBDカラム30×100mm5μmアセトニトリル:1v/vトリフルオロ酢酸水溶液=10:90―100:0で精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。これを酢酸エチルに溶解させ、1規定塩酸/酢酸エチル溶液を加えて生じた沈殿を濾取して標記化合物を72mg、収率32を白色固体として得た。MSmz1389IRνmaxcm1342229582933173616411282122511771138752元素分析C77H92F7N8O8Cl2HCl3H2Oとして分析値:C:5976H640N713F861Cl698理論値:C:5955H649N722F856Cl685試験例1[モルモットサブスタンスP受容体への結合試験]肺粗膜標本の作製および当該標本への被験物質の結合試験は、欧州特許出願公開0336230A2号公報記載の方法に準じて行った。被験物質のサブスタンスP受容体への結合作用は、50結合薬用量IC50およびサブスタンスP受容体に対する3HsubstancePの親和性Kdより、被験物質のサブスタンスP受容体への親和性Kiとして算出した。結果を表1に示す。表1--------------実施例KinM--------------15.1217.536.256.260.5470.27812.196.8100.22--------------。上記の結果から、本発明の化合物は、優れたサブスタンスP受容体への結合作用を有する。試験例2[モルモットNK2受容体結合試験]モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちNK2受容体高発現部位である回腸組織を摘出後粗膜標本を作製し、3HSR48968またはneurokininAと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットNK2受容体への親和性を算出できる。試験例3[モルモットM3受容体結合試験]モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちM3受容体高発現部位である顎下腺組織を摘出後粗膜標本を作製し、Nmethyl3HScopolaminemethylchlorideと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットM3受容体への親和性を算出できる。試験例4[ヒトNK1受容体結合試験]ヒト型NK1受容体発現細胞由来粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちヒト型NK1受容体発現COS細胞より調製した粗膜標本に対して、3HsubstancePと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のヒトNK1受容体への親和性を算出できる。試験例5[ヒトNK2受容体結合試験]a粗膜標本の作製ヒト型NK2受容体発現COS細胞の凍結保存細胞液を緩衝液004bovineserumalbuminを含む50mMトリス-塩酸pH74で希釈して50x105cellsmLとし、粗膜標本として用いた。b受容体結合試験3HSR48968GEヘルスケアジャパン株を50mMトリス-塩酸pH74、6mM塩化マンガン4水和物、800μgmLBSA、8μgmLキモスタチン、8μgmLロイペプチン、80μgmLバシトラシン、20μgmLホスホラミドン混合液で希釈した。この混合液250μLに、被験物質と粗膜標本液250μLを加え、室温で、35分インキュベートした3HSR48968は、最終濃度1nM。反応後、自動濾過装置BrandelBiomedicalResearchandDevelopmentLaboratoriesIncを用いて、GFBガラス繊維濾紙WhatmanBiomedicalResearchandDevelopmentLaboratoriesInc上に膜成分を回収した。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、01ポリエチレンイミン液で、4時間以上前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーションカウンターPerkinElmerTriCarb2900TRあるいは2300TRにて放射活性を測定した。NK2受容体結合作用は、50結合薬用量IC50およびNK2受容体に対する3HSR48968の親和性Kdより、被験物質のNK2受容体への親和性Kiとして算出した。結果を表2に示す。表2--------------実施例KinM--------------14.024.0310.450.6060.4870.2380.3296.3100.28--------------。上記の結果から、本発明の化合物は、優れたニューロキニンNK2受容体結合作用を有する。試験例6[ヒトM3受容体結合試験]a粗膜標本の作製ヒト型M3受容体発現CHO細胞の凍結保存細胞液を緩衝液05mMEDTAを含む50mMトリス-塩酸pH74で希釈して50x105cellsmLとし、粗膜標本として用いた。b受容体結合試験Nmethyl3HScopolaminemethylchlorideGEヘルスケアジャパン株を05mMEDTAを含む50mMトリス-塩酸pH74で希釈し、その混合液250μLに被験物質と粗膜標本液250μLを加え、室温で、60分インキュベートした。反応後、自動濾過装置BrandelBiomedicalResearchandDevelopmentLaboratoriesIncを用いて、GFBガラス繊維濾紙WhatmanBiomedicalResearchandDevelopmentLaboratoriesInc上に膜成分を回収したNmethyl3HScopolaminemethylchlorideは、最終濃度05nM。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、01ポリエチレンイミン液で、4時間以上前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーションカウンターPerkinElmerTriCarb2900TRあるいは2300TRにて放射活性を測定した。M3受容体結合作用は、50結合薬用量IC50およびM3受容体に対するNmethyl3HScopolaminemethylchlorideの親和性Kdより、被験物質のM3受容体への親和性Kiとして算出した。結果を表3に示す。表3--------------実施例KinM--------------11.522.531.540.7351.960.2570.2380.7591.1100.33--------------。上記の結果から、本発明の化合物は、優れたムスカリンM3受容体結合作用を有する。表1乃至表3の結果から、本発明の化合物は、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体のすべてに対して優れた拮抗作用を有し、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び潰瘍からなる群から選ばれる疾患の治療剤及び/又は予防剤として有用である。製剤例製剤例1散剤実施例1の化合物5g、乳糖895gおよびトウモロコシデンプン100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。製剤例2顆粒剤実施例1の化合物5g、乳糖865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100gを混合した後、10ヒドロキシプロピルセルロース水溶液300gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。製剤例3錠剤実施例1の化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。製剤例4吸入用液剤1実施例1の化合物が10W/W、塩化ベンザルコニウムが0.04W/W、フェネチルアルコールが0.40W/W、精製水が89.56W/Wとなるように液剤を調製する。製剤例5吸入用液剤2実施例2の化合物が10W/W、塩化ベンザルコニウムが0.04W/W、ポリエチレングリコールが10W/W、プロピレングリコールが30W/W、精製水が39.96W/Wとなるように液剤を調製する。製剤例6吸入用散剤実施例2の化合物が40W/W、ラクトースが60W/Wとなるように散剤を調製する。製剤例7エアゾール剤実施例2の化合物が10W/W、レシチンが0.5W/W、フロン11が34.5W/W、フロン12が55W/Wとなるようにエアゾール剤を調製する。"