"置換されていてもよいベンジルアミンおよびアンモニアからなる群から選ばれるアミンと、4オキソアダマンタン1カルボキサミドを含む混合物を、水素添加触媒の存在下、水素と接触させる工程、および必要に応じ得られた生成物を酸で処理して酸付加塩とする工程を含む、trans4アミノアダマンタン1カルボキサミドまたはその酸付加塩の製造方法。下記工程1および工程2を含む、請求項1に記載のtrans4アミノアダマンタン1カルボキサミドまたはその酸付加塩の製造方法:1置換されていてもよいベンジルアミンおよびアンモニアからなる群から選ばれるアミンと、4オキソアダマンタン1カルボキサミドを含む混合物を、水素添加触媒の存在下、水素と接触させる工程;および2工程1で得られた生成物またはその酸付加塩を、aエーテル系溶媒、アルコール系溶媒、エステル系溶媒、およびニトリル系溶媒からなる群から選ばれる単一溶媒;aの溶媒群から選ばれる複数の溶媒からなる混合溶媒;またはaの溶媒群から選ばれる単数もしくは複数の溶媒と、炭化水素系溶媒もしくは水との混合溶媒;とともに撹拌した後、固体として取り出す工程。trans4アミノアダマンタン1カルボキサミドの酸付加塩の製造方法であって、置換されていてもよいベンジルアミンおよびアンモニアからなる群から選ばれるアミンと、4オキソアダマンタン1カルボキサミドを含む混合物を、水素添加触媒の存在下、水素と接触させる工程で得られた生成物を酸で処理して酸付加塩とする工程をさらに含む、請求項1または2に記載の製造方法。trans4アミノアダマンタン1カルボキサミドの製造方法であって、trans4アミノアダマンタン1カルボキサミドの酸付加塩を、塩基で処理してフリー塩基にする工程を含む、請求項1~3いずれか一項に記載の製造方法。置換されていてもよいベンジルアミンおよびアンモニアからなる群から選ばれるアミンと、4オキソアダマンタン1カルボキサミドを含む混合物を、水素添加触媒の存在下、水素と接触させる工程が、i置換されていてもよいベンジルアミンおよびアンモニアからなる群から選ばれるアミンと、4オキソアダマンタン1カルボキサミドを含む混合物を溶媒中または無溶媒で反応させる操作;およびiiiの反応生成物を溶媒中で、水素添加触媒の存在下に水素と接触させる操作、を含む工程である、請求項1~4いずれか一項に記載の製造方法。水素添加触媒が、パラジウム-カーボン、パラジウム-ブラック、水酸化パラジウム-カーボン、水酸化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、プラチナ-ブラック、プラチナ-カーボン、ラネーニッケル、またはロジウム-カーボンである、請求項1~5いずれか一項に記載の製造方法。置換されていてもよいベンジルアミンおよびアンモニアからなる群から選ばれるアミンと、4オキソアダマンタン1カルボキサミドを含む混合物を、水素添加触媒の存在下、水素と接触させる工程を、bエーテル系溶媒、アルコール系溶媒、およびエステル系溶媒からなる群から選ばれる単一溶媒;bの溶媒群から選ばれる複数の溶媒からなる混合溶媒;またはbの溶媒群から選ばれる単数もしくは複数の溶媒と水との混合溶媒;を用いて行うことを特徴とする、請求項1~6いずれか一項に記載の製造方法。置換されていてもよいベンジルアミンおよびアンモニアからなる群から選ばれるアミンと、4オキソアダマンタン1カルボキサミドを含む混合物を、水素添加触媒の存在下、水素と接触させる工程が、i置換されていてもよいベンジルアミンおよびアンモニアからなる群から選ばれるアミンと、4オキソアダマンタン1カルボキサミドを含む混合物を、水素添加触媒の存在下、溶媒中で水素と接触させる操作;および、iiiの反応液、またはiの反応液をろ過した後の濾液もしくはその濃縮物に溶媒を加え、水素添加触媒の存在下、水素と接触させる操作を含む工程である、請求項1~4いずれか一項に記載の製造方法。請求項2に記載の工程2において、trans4アミノアダマンタン1カルボキサミドの製造に用いる溶媒が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸エチル、アセトニトリル、および1,2-ジメトキシエタンからなる群から選ばれる単一溶媒、または、酢酸エチルとtertブチルメチルエーテル、アセトニトリルとシクロヘキサン、アセトニトリルとtertブチルメチルエーテル、もしくはメタノールとジイソプロピルエーテルの組合せで表される混合溶媒である、請求項2に記載の製造方法。酸付加塩が、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベシル酸塩、トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、または硫酸塩である、請求項1~4いずれか一項に記載の製造方法。請求項2に記載の工程2において、trans4アミノアダマンタン1カルボキサミドの酸付加塩の製造に用いる溶媒が、dメタノール、エタノール、1プロパノール、2プロパノール、テトラヒドロフラン、tertブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびアセトニトリルからなる群から選ばれる単一溶媒;dの溶媒群から選ばれる複数の溶媒からなる混合溶媒;またはdの溶媒群から選ばれる単数もしくは複数の溶媒と、nヘプタン、トルエンもしくは水との混合溶媒である、請求項2~4いずれか一項に記載の製造方法。請求項1~11いずれか一項に記載の工程に引き続き、該工程で得られる生成物と1メチル5メチルアミノ1Hピラゾール3カルボン酸とを反応させる工程を含む、N5カルバモイルアダマンタン2イル1メチル5メチルアミノ1Hピラゾール3カルボキサミドの製造方法。本発明の課題は、短工程かつ簡便であり、立体選択性に優れ、工業生産に適したtrans-4-アミノアダマンタン-1-カルボキサミドおよびその酸付加塩の製造法を提供することにある。本発明者らは上記課題を達成するために、11βHSD1阻害剤の中間体として有用なtrans-4-アミノアダマンタン-1-カルボキサミドの製造法を鋭意検討した結果、4-オキソアダマンタン-1-カルボキサミドを出発原料として用い、該出発原料とベンジルアミン等のアミンを含む混合物を、水素添加触媒の存在下、水素と接触させることにより、当該化合物が高選択的かつ高収率で得られることを見出した。さらには、この反応で得られた生成物またはその酸付加塩を特定の溶媒系で撹拌洗浄または晶析することにより、trans体の含有比率が向上することを見出した。加えて、当該生成物またはその酸付加塩を用いることにより、糖尿病等の治療薬として期待される11βHSD1阻害剤を高純度で製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明によれば、trans-4-アミノアダマンタン-1-カルボキサミドまたはその酸付加塩の新規な製造法が提供される。1置換されていてもよいベンジルアミンおよびアンモニアからなる群から選ばれるアミンと、4オキソアダマンタン1カルボキサミドを含む混合物を、水素添加触媒の存在下、水素と接触させる工程、および必要に応じ得られた生成物を酸で処理して酸付加塩とする工程を含む、trans4アミノアダマンタン1カルボキサミドまたはその酸付加塩の製造方法。2下記工程1および工程2を含む、1に記載のtrans4アミノアダマンタン1カルボキサミドまたはその酸付加塩の製造方法:1置換されていてもよいベンジルアミンおよびアンモニアからなる群から選ばれるアミンと、4オキソアダマンタン1カルボキサミドを含む混合物を、水素添加触媒の存在下、水素と接触させる工程;および2工程1で得られた生成物またはその酸付加塩を、aエーテル系溶媒、アルコール系溶媒、エステル系溶媒、およびニトリル系溶媒からなる群から選ばれる単一溶媒;aの溶媒群から選ばれる複数の溶媒からなる混合溶媒;またはaの溶媒群から選ばれる単数もしくは複数の溶媒と、炭化水素系溶媒もしくは水との混合溶媒;とともに撹拌した後、固体として取り出す工程。3trans4アミノアダマンタン1カルボキサミドの酸付加塩の製造方法であって、置換されていてもよいベンジルアミンおよびアンモニアからなる群から選ばれるアミンと、4オキソアダマンタン1カルボキサミドを含む混合物を、水素添加触媒の存在下、水素と接触させる工程で得られた生成物を酸で処理して酸付加塩とする工程を含む、1または2に記載の製造方法。4trans4アミノアダマンタン1カルボキサミドの製造方法であって、trans4アミノアダマンタン1カルボキサミドの酸付加塩を、塩基で処理してフリー塩基にする工程を含む、1または2に記載の製造方法。5置換されていてもよいベンジルアミンおよびアンモニアからなる群から選ばれるアミンと、4オキソアダマンタン1カルボキサミドを含む混合物を、水素添加触媒の存在下、水素と接触させる工程が、i置換されていてもよいベンジルアミンおよびアンモニアからなる群から選ばれるアミンと、4オキソアダマンタン1カルボキサミドを含む混合物を溶媒中または無溶媒で反応させる操作;およびiiiの反応生成物を溶媒中で、水素添加触媒の存在下に水素と接触させる操作、を含む工程である、1~4いずれか一項に記載の製造方法。6アミンが、置換されていてもよいベンジルアミンである、1~5いずれか一項に記載の製造方法。7アミンが、ベンジルアミン、1フェニルエチルアミン、1フェニルエチルアミン、または1フェニルエチルアミンである、6に記載の製造方法。8アミンが、アンモニアである、1~5いずれか一項に記載の製造方法。9水素添加触媒が、パラジウム-カーボン、パラジウム-ブラック、水酸化パラジウム-カーボン、水酸化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、プラチナ-ブラック、プラチナ-カーボン、ラネーニッケル、またはロジウム-カーボンである、1~8いずれか一項に記載の製造方法。10水素添加触媒が、パラジウム-カーボン、または水酸化パラジウム-カーボンである、9に記載の製造方法。11置換されていてもよいベンジルアミンおよびアンモニアからなる群から選ばれるアミンと、4オキソアダマンタン1カルボキサミドを含む混合物を、水素添加触媒の存在下、水素と接触させる工程を、bエーテル系溶媒、アルコール系溶媒、およびエステル系溶媒からなる群から選ばれる単一溶媒;bの溶媒群から選ばれる複数の溶媒からなる混合溶媒;またはbの溶媒群から選ばれる単数もしくは複数の溶媒と水との混合溶媒;を用いて行うことを特徴とする、1~10いずれか一項に記載の製造方法。1211に記載の工程で用いる単数もしくは複数の溶媒が、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、酢酸メチル、または酢酸エチルから選ばれる、11に記載の製造方法。1311に記載の工程で用いる単数もしくは複数の溶媒が、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、2-プロパノール、または酢酸エチルから選ばれる、11に記載の製造方法。14置換されていてもよいベンジルアミンおよびアンモニアからなる群から選ばれるアミンと、4オキソアダマンタン1カルボキサミドを含む混合物を、水素添加触媒の存在下、水素と接触させる工程が、i置換されていてもよいベンジルアミンおよびアンモニアからなる群から選ばれるアミンと、4オキソアダマンタン1カルボキサミドを含む混合物を、水素添加触媒の存在下、溶媒中で水素と接触させる操作;および、iiiの反応液、またはiの反応液をろ過した後の濾液もしくはその濃縮物に溶媒を加え、水素添加触媒の存在下、水素と接触させる操作を含む工程である、1~4いずれか一項に記載の製造方法。1514に記載の操作iiにおいて加える溶媒が、cテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、および2-プロパノールからなる群から選ばれる単一溶媒;cの溶媒群から選ばれる複数の溶媒からなる混合溶媒;またはcの溶媒群から選ばれる単数もしくは複数の溶媒と水との混合溶媒;である、14に記載の製造方法。1614に記載の操作iiにおいて加える溶媒が、メタノールまたはエタノールである、14に記載の製造方法。172に記載の工程2において、trans4アミノアダマンタン1カルボキサミドの製造に用いる溶媒が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸エチル、アセトニトリル、および1,2-ジメトキシエタンからなる群から選ばれる単一溶媒、または、酢酸エチルとtertブチルメチルエーテル、アセトニトリルとシクロヘキサン、アセトニトリルとtertブチルメチルエーテル、もしくはメタノールとジイソプロピルエーテルの組合せで表される混合溶媒である、2に記載の製造方法。18酸付加塩が、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベシル酸塩、トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、または硫酸塩である、1~4いずれか一項に記載の製造方法。192に記載の工程2において、trans4アミノアダマンタン1カルボキサミドの酸付加塩の製造に用いる溶媒が、dメタノール、エタノール、1プロパノール、2プロパノール、テトラヒドロフラン、tertブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよびアセトニトリルからなる群から選ばれる単一溶媒;dの溶媒群から選ばれる複数の溶媒からなる混合溶媒;またはdの溶媒群から選ばれる単数もしくは複数の溶媒と、nヘプタン、トルエンもしくは水との混合溶媒である、1~4いずれか一項に記載の製造方法。202に記載の工程2において、trans4アミノアダマンタン1カルボキサミドの酸付加塩の製造に用いる溶媒が、メタノール、メタノールとトルエン、メタノールとテトラヒドロフランと水、エタノールと水、もしくはメタノールと水で表される溶媒である、1~4いずれか一項に記載の製造方法。211~20いずれか一項に記載の工程に引き続き、該工程で得られる生成物と4クロロ51メチル1Hピラゾール3カルボン酸とを反応させる工程を含む、N5カルバモイルアダマンタン2イル4クロロ51メチル1Hピラゾール3カルボキサミドの製造方法。221~20いずれか一項に記載の工程に引き続き、該工程で得られる生成物と4クロロ5エチルアミノ1メチル1Hピラゾール3カルボン酸とを反応させる工程を含む、N5カルバモイルアダマンタン2イル4クロロ5エチルアミノ1メチル1Hピラゾール3カルボキサミドの製造方法。231~20いずれか一項に記載の工程に引き続き、該工程で得られる生成物と1メチル5メチルアミノ1Hピラゾール3カルボン酸とを反応させる工程を含む、N5カルバモイルアダマンタン2イル1メチル5メチルアミノ1Hピラゾール3カルボキサミドの製造方法。本発明の製造方法を用いることにより、糖尿病等の治療薬の原薬の中間体として有用なtrans-4-アミノアダマンタン-1-カルボキサミドを、高い立体選択性で効率良く製造することができる。また、本発明方法で製造したtrans-4-アミノアダマンタン-1-カルボキサミドおよびその酸付加塩は、特定の溶媒系での撹拌洗浄または晶析により容易に精製することができ、所望の立体transを有する生成物の存在比を高めることができる。さらには、当該生成物またはその酸付加塩を用いることにより、糖尿病等の治療薬として期待される11βHSD1阻害剤を高純度で製造することができる。以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において置換基の定義における炭素の数を、例えば、C16などと表記する場合もある。具体的には、C16アルキルなる表記は、炭素数1から6のアルキル基と同義である。また、本明細書において、置換されていてもよいなる用語を特に明示していない置換基については、非置換の置換基を意味する。例えば、C16アルキルとは、非置換であることを意味する。明細書において基なる用語は、1価基を意味する。例えば、アルキル基は、1価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、基なる用語を省略する場合もある。アルコール系溶媒は、炭素数1~8個を有する鎖状、分枝状または環状のアルコールを表す。具体的には、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2プロパノール、1ブタノール、2ブタノール、2エトキシエタノール、エチレングリコール、3-メチル-1-ブタノール、1-ペンタノール、2-ペンタノール、1,1-ジメチルエタノール、シクロペンタノール、またはシクロヘキサノール等が挙げられる。エーテル系溶媒は、炭素数1~8個を有する鎖状、分枝状または環状のエーテルを表す。具体的には、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tertブチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、アニソール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルテトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、または1,2-ジエトキシエタン等が挙げられる。エステル系溶媒は、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル等を表す。具体的には、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチル、酢酸tertブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、プロピオン酸メチル、またはプロピオン酸エチル等が挙げられる。ニトリル系溶媒は、炭素数1~8個を有する鎖状、分枝状または環状のニトリルを表す。具体的には、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、またはベンゾニトリル等が挙げられる。炭化水素系溶媒は、炭素数5~8個を有する鎖状、分枝状または環状の炭化水素を表す。具体的には、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、またはクメン等が挙げられる。ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子、または塩素原子である。C16アルキル基は、炭素数1~6個を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、C14アルキル基である。C16アルキル基の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、または2-エチルブチル等が挙げられる。C16アルコキシ基のC16アルキル部分は、前記C16アルキル基と同義である。好ましくは、C14アルコキシ基である。C16アルコキシ基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、またはtert-ブトキシ等が挙げられる。置換されていてもよいベンジルアミンは、アリール部分およびメチレン部分の置換可能な位置に、1または複数2~7の、同一または異なっていてもよい、C16アルキル基好ましくは、メチル基、エチル基など、C16アルコキシ基好ましくは、メトキシ基、またはエトキシ基など、ハロゲン原子好ましくは、フッ素原子、塩素原子など、またはハロゲン化アルキル好ましくは、トリフルオロメチル基、またはジフルオロメチル基など等が置換されていてもよいベンジルアミンを意味する。その具体例としては、ベンジルアミン、4-メトキシベンジルアミン、3,5-ジメトキシベンジルアミン、3,4-ジメトキシベンジルアミン、2,4-ジメトキシベンジルアミン、4-メチルベンジルアミン、ベンズヒドリルアミン、1-フェニルエチルアミン、S-1-フェニルエチルアミン、R-1-フェニルエチルアミン、または1-4-フルオロフェニルエチルアミン等が挙げられる。好ましくは、ベンジルアミン、1-フェニルエチルアミン、S-1-フェニルエチルアミン、またはR-1-フェニルエチルアミンが挙げられる。また、置換されたベンジルアミンのアルファ位メチレン部分に光学活性が存在する場合には、当該ベンジルアミンは単一のエナンチオマーでもよいし、エナンチオマーの混合物でもよい。本発明において、4-アミノアダマンタン-1-カルボキサミドおよび該化合物から誘導されたアダマンタン誘導体の立体異性体トランスおよびシスは、以下の図式の通りに定義する。本発明の製造法を説明する。製造法式2-Eで表される化合物は、式1で表される化合物を出発原料として用い、以下のとおりの2工程で製造できる。工程A-1本工程は、化合物1とアミンとの混合物を、水素添加触媒の存在下、水素と接触させることにより、化合物2-Eを高い比率後記実施例においてはトランス体/シス体比が81:19~95.6:4.4で含む、化合物2-E、化合物2-Zおよび化合物3からなる物質Aを製造する工程である。原料として化合物1を用いることにより、対応するカルボン酸やカルボン酸エステルを用いた場合に比べて短工程かつ高い立体選択性で、trans-4-アミノアダマンタン-1-カルボキサミドを製造することができる。ここで、化合物1、溶媒A、アミンおよび水素添加触媒の加える順は、特に制限はなく、任意の順で行うことができる。また、化合物1とアミンを、溶媒Aの存在下または非存在下に反応させた後、溶媒Aと水素添加触媒の存在下に水素と接触させることにより、物質Aを製造することもできる。アミンとしては、アンモニア、または置換されていてもよいベンジルアミンが用いられる。置換されていてもよいベンジルアミンとしては、ベンジルアミン、1-フェニルエチルアミン、S-1-フェニルエチルアミン、およびR-1-フェニルエチルアミンが好ましい。アミンが置換されていてもよいベンジルアミンの場合、化合物1に対して通常1当量から3当量の範囲で用いられ、好ましくは1当量から2当量の範囲で用いられる。水素添加触媒の具体例としては、パラジウム触媒、ニッケル触媒、プラチナ触媒またはロジウム触媒などが挙げられる。具体的には、例えば、パラジウム-カーボン、パラジウム-ブラック、水酸化パラジウム-カーボン、水酸化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、プラチナ-ブラック、プラチナカーボン、ラネーニッケル、またはロジウム-カーボン等が挙げられる。パラジウム-カーボン、パラジウム-ブラック、水酸化パラジウム-カーボン、および水酸化パラジウムが好ましい水素添加触媒として挙げられ、パラジウム-カーボンおよび水酸化パラジウム-カーボンがさらに好ましい。水素添加触媒は、化合物1に対して金属基準で通常0.01重量から20重量が用いられる。好ましくは0.5重量から10重量である。溶媒Aとしては、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒が使用でき、それらの溶媒の複数を混合した混合溶媒、さらにはそれらの単溶媒または混合溶媒と水との混合溶媒等も使用できる。例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、酢酸メチル、または酢酸エチル等が好ましい溶媒Aとして挙げられる。アミンがアンモニアである場合は、メタノール、エタノール、または2プロパノールが溶媒Aとしてさらに好ましい。アミンがベンジルアミンである場合は、テトラヒドロフランまたは1,2-ジメトキシエタンが溶媒Aとしてさらに好ましい。アミンが1-フェニルエチルアミンである場合は、テトラヒドロフランまたは1,2-ジメトキシエタンが溶媒Aとしてさらに好ましい。溶媒Aは、通常化合物1の重量に対して1倍量から200倍量の範囲で用いられ、好ましくは5倍量から30倍量の範囲である。用いるアミンが置換されていてもよいベンジルアミンの場合、アンモニアの場合に比して、溶媒Aは化合物1の重量に対してより小さな重量で実施することができる。水素圧は、通常大気圧から0.5MPaである。反応温度は、通常1°Cから70°Cの範囲で行われる。反応時間は、主に使用される原料の組合せ、実施される温度、および撹拌速度などにより異なるが、通常6時間から96時間である。なお、この反応で製造される物質Aは、主に水素添加触媒に由来する水を含んでいる場合も含まれる。本工程は、工程中に溶媒を追加または置換して水素と接触させると、反応時間が短縮できる場合がある。すなわち、工程A-1の操作を行い、さらに化合物1とアミンの反応混合物を含む反応液に直接に、または反応液をろ過、濃縮等した後、溶媒AAを加え、水素添加触媒の存在下で水素と接触させる操作をさらに含んでいてもよい化7参照。溶媒AAとしては、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒、またはこれらの単数または複数の溶媒と水との混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、2プロパノール、もしくはこれらの混合溶媒、またはこれらの単数または複数の溶媒と水との混合溶媒等であり、さらにアルコール系溶媒が好ましく、メタノールまたはエタノールが特に好ましい。物質Aは、常法により、容易に酸付加塩へと変換することができる。さらには、化合物1から物質Aへの変換後、水素添加触媒を除去または未除去の反応溶液、またはそれらの濃縮残渣に、必要に応じて溶媒を追加した後、酸を添加して物質Aをその酸付加塩に変換し、それを続く工程A-2に用いることもできる。添加される酸としては、塩化水素、塩酸、臭化水素、臭化水素酸、ヨウ化水素、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、リン酸等の無機酸;ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベシル酸、トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。無機酸としては、塩化水素、塩酸、臭化水素、臭化水素酸、および硫酸が好ましい。有機酸としては、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベシル酸、およびトルエンスルホン酸が好ましい。かかる酸の使用量は、物質Aに対して、通常0.5~5モル倍、好ましくは0.8~3モル倍である。かかる酸は、そのまま用いてもよいし、例えば後述する溶媒に溶解もしくは懸濁させて溶液もしくは懸濁液として用いてもよい。酸付加塩の製造に用いる溶媒としては、用いる酸が溶解可能な溶媒であればよく、用いる酸の種類によって適宜選択すればよい。かかる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチル、酢酸tertブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒;アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tertブチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルテトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、1,2-ジエトキシエタン等のエーテル系溶媒;ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、またはクメン等の炭化水素系溶媒;水;それらの混合溶媒が挙げられる。反応時間は、主に実施される温度、使用される酸、および撹拌速度などにより異なるが、通常0.5時間から96時間である。反応終了後、例えば反応液をそのままもしくは一部濃縮した後、冷却することにより、物質Aの酸付加塩を取り出すことができる。また、反応液をそのままもしくは一部濃縮した後、物質Aの酸付加塩を溶解しにくい溶媒貧溶媒と混合せしめて貧溶媒晶析することにより、物質Aの酸付加塩を取り出してもよい。工程A-2物質Aまたはその酸付加塩に、溶媒Bを加えて撹拌を行い、その後固体をろ別、デカンテーション等によって取り出すことにより、さらに高い比率後記実施例においてはトランス体/シス体比が90.7:6.4~98.6:0.9で化合物2-Eを含む物質Bを製造することができる。溶媒Bとしては、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒が使用でき、これらの溶媒の複数を混合した混合溶媒、さらにはこれらの単一溶媒もしくはこれらの混合溶媒と炭化水素系溶媒との混合溶媒、またはこれらの単一溶媒もしくは混合溶媒と水との混合溶媒等も使用できる。溶媒Bとして単独に用いる溶媒の具体例としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,2-ジエトキシエタン等が挙げられる。また混合溶媒の具体例としては、上記の単独で用いられる溶媒と、トルエン、tertブチルメチルエーテル、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテルまたは水等との混合溶媒が挙げられる。物質Aの処理を行なう場合、溶媒Bとして単独に用いる溶媒の例としては、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸エチル、アセトニトリル、および1,2-ジメトキシエタンが好ましい。溶媒Bとして好ましい混合溶媒の例としては、酢酸エチルとtertブチルメチルエーテルの混合溶媒、アセトニトリルとシクロヘキサンの混合溶媒、アセトニトリルとtertブチルメチルエーテルの混合溶媒、メタノールとジイソプロピルエーテルの混合溶媒が挙げられる。物質Aの酸付加塩の処理を行なう場合、溶媒Bとして単独に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、およびアセトニトリルが好ましく、メタノールがさらに好ましい。また溶媒Bとして好ましい混合溶媒としては、メタノールとトルエンの混合溶媒、エタノールと水の混合溶媒、メタノールと水の混合溶媒、およびメタノールとTHFと水の混合溶媒が挙げられる。撹拌時間は、通常1時間から48時間である。攪拌するときの温度は、加熱還流温度から氷冷温度の範囲で行われるが、通常0°Cから70°Cの範囲である。物質Bを単離する温度は、氷冷温度から70°Cの範囲で行われるが、通常氷冷温度から室温である。該工程において、必要であれば、化合物2-Eを種晶として添加することも本発明には含まれている。また、該工程は単回で行われるだけでなく、同一または異なった溶媒種群を用いて複数回実施することも本発明には含まれる。物質Bは、該工程で得られた物質Bの酸付加塩を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムtertブトキシド、ナトリウムtertブトキシド、カリウムtertブトキシド等の塩基を用いて常法により処理して製造することもできる。工程A-3前記工程で得られた物質A、物質Aの酸付加塩、物質Bまたは物質Bの酸付加塩以下、これらを総称してアミノアダマンタン化合物と記す。と、5ジ置換アミノ1Hピラゾール3カルボン酸誘導体以下、カルボン酸誘導体と記す。を反応させることにより、糖尿病等の治療薬として有用な11βHSD1阻害剤の原薬を製造することができる。カルボン酸誘導体のカルボキシル基の活性化方法としては、例えばカルボキシル基を酸無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エステル、または酸アジドに変換する方法、または縮合剤を用いる方法等が挙げられる。酸ハロゲン化物法を用いるときは、該カルボン酸誘導体と、例えばオギザリルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、または五塩化リン等のハロゲン化試薬を反応させて酸ハロゲン化物を調製した後、塩基の存在下でアミノアダマンタン化合物と反応させ、所望のアミド化合物を得ることができる。ここで、塩基としては特に限定はないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、15ジアザビシクロ[430]ノナ5エンDBN、14ジアザビシクロ222オクタン、18ジアザビシクロ[540]ウンデカ7エンDBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、NメチルモルホリンNMM等の有機塩基類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。例えばジクロロメタン、クロロホルム、12ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または14ジオキサン等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒;水;これらの混合物が挙げられる。反応温度は、-80°Cから加熱還流下で行われ、通常-20°Cから氷冷温度である。反応時間は、通常10分間から48時間である。混合酸無水物法を用いる場合、該カルボン酸誘導体を、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物とした後、アミノアダマンタン化合物と反応させ、所望のアミド化合物に導くことができる。酸ハロゲン化物としては、例えばメトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリド、フェノキシカルボニルクロリド、t-ブチルカルボニルクロリドなどが挙げられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、15ジアザビシクロ[430]ノナ5エンDBN、14ジアザビシクロ222オクタン、18ジアザビシクロ[540]ウンデカ7エンDBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、NメチルモルホリンNMM等の有機塩基類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。例えばジクロロメタン、クロロホルム、12ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、14ジオキサン等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒;水;それらの混合物が挙げられる。反応温度は、-80°Cから加熱還流下で行われ、通常-20°Cから氷冷温である。反応時間は、通常30分間から48時間である。縮合剤により該カルボン酸誘導体とアミノアダマンタン化合物を、塩基存在下または非存在下に反応させ、所望のアミド化合物を製造することもできる。ここで縮合剤としては、実験化学講座日本化学会編、丸善22巻に表記されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、1エチル3カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、22ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィンとの組合せ、NNビス2オキソ3オキサゾリジニルホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ、2クロロ1メチルピリジニウムヨーダイド等の2ハロ1低級アルキルピリジニウムハライド類、11カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールCDI、1エチル33ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、O1Hベンゾトリアゾール1イル1133テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレイト、ONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト、ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。具体的には酸ハロゲン化物法を用いるときと同じ溶媒か、さらにNNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、Nメチル2ピロリジノン、13ジメチル2イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、15ジアザビシクロ[430]ノナ5エンDBN、14ジアザビシクロ222オクタン、18ジアザビシクロ[540]ウンデカ7エンDBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、NメチルモルホリンNMM等の有機塩基類が挙げられる。反応は、通常-10°Cから加熱還流下で行われる。反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常0.5時間から96時間である。工程A-3の目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。本工程では、工程A-2で得られた高純度のアミノアダマンタン化合物を用いることにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの煩雑な精製工程を加えることなく、高純度の目的化合物を取得することができる。4オキソ1アダマンタンカルボン酸は、公知化合物であり、市販のものが利用できる。4クロロ51メチル1Hピラゾール3カルボン酸、4クロロ5エチルアミノ1メチル1Hピラゾール3カルボン酸、1メチル5メチルアミノ1Hピラゾール3カルボン酸は、特許文献1に記載の方法で製造できる。以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。実施例、参考例および明細書において以下の略語を使用することがある。2O:ジtertブチルジカーボネートBoc:tertブトキシカルボニル基WSCIHCl:13エチルカルボジイミド塩酸塩HOBtH2O:1ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物Bn:ベンジル基Ac:アセチル基iPr:イソプロピル基Pr:プロピル基Me:メチル基Et:エチル基Ph:フェニル基MPa:メガパスカルDMF:NNジメチルホルムアミドAcOMe:酢酸メチルAcOEt:酢酸エチルAcOiPr:酢酸イソプロピルDME:1,2-ジメトキシエタンTHFテトラヒドロフランTBME:tert-ブチルメチルエーテルDIPE:ジイソプロピルエーテルMeOH:メタノールEtOHエタノールiPrOHイソプロパノール、2-プロパノールMeCN:アセトニトリルCHEX:シクロヘキサンTOL:トルエンHEPN:ヘプタンPREt:プロピオン酸エチルTFAトリフルオロ酢酸min:分Mモル濃度molLHPLC測定条件に記載されている測定条件は以下の内容を表す。条件A;カラム:CAPCELLPAKC18SG1205μm46mmID150mm流速:10mLmineluent:005TFAMeOH005TFAH2O298アイソクラティックカラム温度:25°C波長:202nm本条件における各化合物の保持時間は以下の通りであった。2-E:403分、2-Z:1238分条件B;カラム:CAPCELLPAKC18SG1205μm46mmID150mm流速:10mLmineluent:005TFAMeOH005TFAH2O307030700-51分、307099151250分カラム温度25°C波長254nm条件C;カラム:CAPCELLPAKC18SG1205μm46mmID150mm流速:10mLmineluent:005TFAMeOH005TFAH2O298298、29840602030分、406040603040分カラム温度:25°C波長:202nm本条件における各化合物の保持時間は以下の通りであった。2-E:359分、2Z:951分、3:255分条件Dカラム:XBridgeC1835μm46mmID100mm流速:07mLmineluent:MeCNHClO4H2O2981486、148670301530分、70302983031分、2982983140分カラム温度:25°C波長:200nm本条件における各化合物の保持時間は以下の通りであった。2-E:36分、2Z:81分、3:103分条件Eカラム:関東化学製mightsilRP18GP3μm46mmID100mm流速:07mLmineluent:005TFAMeOH005TFAH2O2981090、1090505015283分、5050505028335分カラム温度:25°C波長:202nm本条件における各化合物の保持時間は以下の通りであった。2-E:500分、2Z:151分、3:214分条件Fカラム:kinetexTM300mmID75mmphenomeneX製流速:080mLmineluent:005TFAH2O005TFAMeOH55455545、5545199005350分カラム温度:40°C波長:254nm本条件における保持時間は以下の通りであった。10-E:240分、10-Z:218分参考例14オキソアダマンタン1カルボキサミド[式1で表される化合物]の製造11カルボニルジイミダゾール926gとTHF1985mLの混合物に対して、4オキソ1アダマンタンカルボン酸920gのTHF3680gの混合液を室温で滴下した。滴下終了後、50°Cで2.5時間撹拌した。室温まで放冷した反応液を、氷冷した25アンモニア水に滴下した。室温で終夜撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。氷冷した残渣に濃塩酸1295gを加え、pH1~2とした。氷冷下、60分間撹拌後、固体をろ取し、1moL/L塩酸953gで洗浄し、減圧乾燥した。ろ液に塩化ナトリウムを加えて飽和溶液として、クロロホルム3540gで4回抽出した。有機層に硫酸マグネシウムを加えて脱水後、ろ過、減圧濃縮、乾燥し、固体を得た。ろ取した固体とあわせて、表題化合物1883.6gを得た。1HNMRδ197227263564参考例24アミノアダマンタン1カルボキサミドの製造氷冷した化合物1とジクロロメタン1500mLの混合物にS-1-フェニルエチルアミンを加えた。10分間撹拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加え、室温まで昇温しながら終夜攪拌した。氷冷した反応混合物に水と2moL/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH9-10程度に調整した。この混合液をセライトろ過し、ケーキをクロロホルムで洗浄した。ろ液をクロロホルムで分液抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥後、ろ過、濃縮し、化合物4-Eと化合物4-Zの混合物133g、1HNMRによりE/Z=約2.6/1を得た。このようにして得られた混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/1から10/1で分離し、表題化合物である化合物4-Eと化合物4-Zを得た。参考例3trans4アミノアダマンタン1カルボキサミド[式2Eで表される化合物]の製造化合物4-E618g、10パラジウムカーボン122g、50水分、メタノール15Lを水素雰囲気下4-5kgcm2、室温で74時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ケーキをメタノール10Lを用いて2回洗浄した。ろ液を濃縮し、固体として表題化合物2-E371.8gを得た。1HNMRδ127165185199270282666693m/z195.3M1参考例4cis4アミノアダマンタン1カルボキサミドの製造参考例3と同様の方法で、化合物4-Z15.08gより化合物2-Z9.6gを得た。1HNMRδ139141159190204207278664695m/z195.3M1参考例544’イミノジ1アダマンタンカルボキサミドの製造化合物110.0gに7moL/Lアンモニアメタノール溶液330mLと10パラジウム-カーボン2.00g、50水分を加え、水素雰囲気下0.4MPaで16時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧濃縮した。この残渣にメタノール20.0mLを加え、室温で16時間撹拌後、氷冷し、不溶の固体をろ取した。これをメタノール5mLで洗浄した後、減圧乾燥し、表題化合物3891mgを得た。1HNMRδ140148185210202210277519558この時、アミンのNHは観測されなかった。m/z372.4M1実施例1化合物110.0gと2-プロパノール94.9mLの混合物化合物1に対して0.5moL/L換算に、ベンジルアミン8.48mL、1.5当量を室温で滴下し、1時間撹拌した。20水酸化パラジウム-カーボン2.0g、60水分を加え、水素雰囲気下0.4MPaで終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、白色固体9.96gを得た。この反応で得られた白色固体の生成物は化合物2-E、2Zおよび3の混合物以下、物質Aと記す。であり、1HNMRによりその生成比は2-E/2Z/3=85.1:12.8:2.1であった。HPLC条件Aにより2-Eと2Zの生成比は2-E/2Z=86.9:13.1であった。実施例2化合物15.0gと酢酸エチル98.6mLの混合物化合物1に対して0.25moL/L換算に、ベンジルアミン4.22mL、1.5当量を室温で滴下し、1時間撹拌した。20水酸化パラジウム-カーボン1.0g、50水分を加え、水素雰囲気下0.4MPaで15時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にメタノール47.2mLと20水酸化パラジウム-カーボン1.0g、50水分を加え、水素雰囲気下0.4MPaで終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、物質A5.51gを得た1HNMRにより2-E/2Z/3=85.6:11.1:3.3。HPLC条件Aにより2-E/2Z=88.5:11.5であった。実施例3化合物15.0gと1,2-ジメトキシエタン98.6mLの混合物化合物1に対して0.25moL/L換算に、ベンジルアミン4.22mL、1.5当量を室温で滴下し、1時間撹拌した。20水酸化パラジウム-カーボン1.0g、60水分を加え、水素雰囲気下0.4MPaで終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にメタノール47.2mLと20水酸化パラジウム-カーボン1.0g、60水分を加え、水素雰囲気下0.4MPaで終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧濃縮し、物質A5.3gを得た1HNMRにより、2-E/2Z/3=90.1:8.2:1.7。HPLC条件Aにより、2-E/2Z=91.7:8.3であった。実施例4化合物110.0gとTHF207mLの混合物化合物1に対して0.25moL/L換算に、ベンジルアミン8.48mL、1.5当量を室温で滴下し、1時間撹拌した。20水酸化パラジウム-カーボン2.0g、60水分を加え、水素雰囲気下0.4MPaで23時間撹拌した反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にメタノール94.9mLと20水酸化パラジウム-カーボン2.0g、60水分を加え、水素雰囲気下0.4MPaで終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧濃縮し、物質A10.0gを得た1HNMRにより2-E/2Z/3=90.5:7.9:1.6。HPLC条件Aにより2-E/2Z=92.0:8.0であった。実施例5化合物110.0gとTHF198mLの混合物化合物1に対して0.25moL/L換算に、ベンジルアミン8.48mL、1.5当量を室温で滴下し、1時間撹拌した。20水酸化パラジウム-カーボン2.0g、50水分を加え、水素雰囲気下0.4MPaで63時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧濃縮し、物質A9.7gを得た1HNMRにより2-E/2Z/3=89.4:8.3:2.3。HPLC条件Aにより2-E/2Z=91.5:8.5であった。実施例6化合物120.0gとTHF396mLの混合物化合物1に対して0.25moL/L換算に、ベンジルアミン17mL、1.5当量を室温で滴下し、1時間撹拌した。20水酸化パラジウム-カーボン4.0g、50水分を加え、水素雰囲気下0.4MPaで48時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧濃縮し、物質A20.0gを得た1HNMRにより2-E/2Z/3=87.7:8.5:3.7。HPLC条件Aにより2-E/2Z=91.1:8.9であった。実施例7化合物120.0gとTHF601mLの混合物化合物1に対して0.167moL/L換算に、ベンジルアミン17.0mL、1.5当量を室温で滴下し、1時間撹拌した。20水酸化パラジウム-カーボン4.0g、50水分を加え、水素雰囲気下0.4MPaで65時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧濃縮し、物質A19.9gを得た1HNMRにより2-E/2Z/3=88.7:8.0:3.3。HPLC条件Aにより2-E/2Z=91.7:8.3であった。実施例8化合物110.0gとTHF94.9mLの混合物化合物1に対して0.5moL/L換算に、ベンジルアミン8.48mL、1.5当量を室温で滴下し、1時間撹拌した。20水酸化パラジウム-カーボン2.0g、50水分を加え、水素雰囲気下0.4MPaで65時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にメタノール94.9mLと20水酸化パラジウム-カーボン2.0g、50水分を加え、水素雰囲気下0.4MPaで終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、物質A10.1gを得た1HNMRにより2-E/2Z/3=88.2:9.6:2.2。HPLC条件Aにより2-E/2Z=90.5:9.5であった。実施例9化合物11.0g、1フェニルエチルアミン1.00mLおよびTHF19.7mL、化合物1に対して0.250moL/Lの混合物を室温で1時間撹拌した。20水酸化パラジウム-カーボン200mg、50水分を加え、水素雰囲気下0.4MPaで19時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、減圧濃縮した。残渣にメタノール19.7mLおよび20水酸化パラジウム-カーボン200mg、50水分を加えて、水素雰囲気下0.4MPaで6日間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、物質A1.09gを得た1HNMRにより2-E/2Z/3=91.4:4.2:4.4。HPLC条件Aにより2-E/2Z=95.6:4.4であった。実施例10化合物115.0gに7moL/Lアンモニアメタノール溶液495mLと10パラジウム-カーボン3.0g、50水分を加え、水素雰囲気下0.4MPaで15時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、物質A16.9gを得た1HNMRにより2-E/2Z/3=80.613.16.3。HPLC条件Aにより2-E/2Z=85.4:14.6であった。実施例11~19化合物1に溶媒と10パラジウム-カーボン50水分を加え、水素雰囲気下0.4MPaで終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過後、ケーキをメタノールで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、物質Aを得た。HPLC条件Aにより、物質A中の2-Eと2Zの存在比を測定した。1HNMRにより2-E、2Zおよび3の存在比を求めた。反応条件と結果を表1に示す。取得量gは、減圧濃縮後に得られた物質Aの取得量gを表す。2-E/2Zは、HPLC条件Aによる物質A中の2-Eと2Zの存在比を表す。2-E/2Z/3は、1HNMRによる物質A中の2-E、2Zおよび3の存在比を表す。実施例20~37および比較例1~7物質A1gに溶媒を加え、X、YまたはZのいずれかの条件下で撹拌した。撹拌後の混合物をろ過し、ろ取したケーキをtertブチルメチルエーテル1.5mLで2回で洗浄し、ケーキを減圧乾燥し、白色固体の2-E、2-Zおよび3の混合物以下、物質Bと記す。を得た。使用した溶媒の種類と量mL、撹拌条件、物質Bの収量、および物質Aと物質Bの組成を表2および表3に示す。また、表2および表3に示す、物質Aおよび物質Bにおける2-E/2Zの比率はHPLC条件Aにより測定し、2-E/2Z/3の比率は1HNMRにより求めた。条件X加熱還流温度で1時間撹拌した後、撹拌しながら室温まで冷却した。条件Y室温で撹拌した。条件Z加熱還流温度で1時間撹拌した後、50°Cまで撹拌しながら冷却した。実施例38物質A1.0g;2-E/2Z=91.5:8.5HPLC条件A;2-E/2Z/3=89.4:8.3:2.31HNMRに酢酸エチル5.00mLを加え、室温で19時間撹拌した。撹拌後の混合物をろ過し、ろ取したケーキをtertブチルメチルエーテル1.5mLを2回で洗浄し、減圧乾燥し、白色固体835mg、2-E/2Z=96.4:3.6HPLC条件Aを得た。この白色固体835mgに酢酸エチル4.2mLを加え、室温で25時間撹拌した。撹拌後の混合物をろ過し、ろ取したケーキをtert-ブチルメチルエーテルで洗浄した1.0mLで3回。このケーキを減圧乾燥し、物質B747mg、2-E/2Z=97.9:2.1HPLC条件A、2-E/2Z/3=95.3:2.0:2.71HNMRを得た。実施例39物質A1.0g、2-E/2Z=91.8:8.2HPLC条件A、2-E/2Z/3=89.7:8.0:2.31HNMRに酢酸メチル5.0mLを加え、室温で18時間撹拌した。撹拌後の混合物をろ過し、ろ取したケーキをtertブチルメチルエーテル1.5mLで2回洗浄し、減圧乾燥し、白色固体797mg、2-E/2-Z=97.1:2.9HPLC条件Aを得た。この白色固体790mgに酢酸メチル4mLを加え、室温で撹拌した。撹拌後の混合物をろ過し、ろ取したケーキをtertブチルメチルエーテルで洗浄した1.0mLを3回。このケーキを減圧乾燥し、物質B704mg、2-E/2Z=98.2:1.8HPLC条件A、2-E/2Z/3=96.0:1.8:2.21HNMRを得た。実施例40N5カルバモイルアダマンタン2イル4クロロ51メチル1Hピラゾール3カルボキサミドの製造工程i化合物54クロロ51メチル1Hピラゾール3カルボン酸586mgのDMF14.4mL溶液に、HOBtH2O882mg、WSCHCl1.1g、物質B600mg、2-E/2Z=96.8:3.2HPLC条件A、2-E/2Z/3=94.7:3.1:2.21HNMRおよびトリエチルアミン1.2mLを室温で順に加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和クエン酸水溶液、そして飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、物質C1.04g、6-E/6-Z=98.0:2.0HPLC条件Bを得た。物質C中に化合物3由来の生成物は検出されなかった。HPLC条件Bの保持時間は化合物6-Eが18.4分、化合物6-Zが17.4分であった。工程ii工程iで得られた物質C0.93gにイソプロパノール7mLを加えて、加熱還流下で撹拌した。当該混合物に更にイソプロパノール7mLを加えて撹拌し、均一溶液とした。その後、撹拌しながら徐々に室温まで冷却させた。析出した固体をろ取し、その固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、表題化合物6-E734mgを得た。HPLC条件Bにおいて、最終生成物中に化合物6-Zは検出されなかった。1HNMRδ164185210219286374421547586710実施例41N5カルバモイルアダマンタン2イル4クロロ5エチルアミノ1メチル1Hピラゾール3カルボキサミドの製造工程i化合物84クロロ5エチルアミノ1メチル1Hピラゾール3カルボン酸522mgのDMF12mL溶液に、HOBtH2O735mg、WSCHCl920mg、物質B500mg;2-E/2Z=98.2:1.8HPLC条件A、2-E/2Z/3=95.9:1.8:2.31HNMRおよびトリエチルアミン1.0mLを室温で順に加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和クエン酸水溶液、そして飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、物質D0.95g、8-E/8Z=97.3:2.7HPLC条件Bを得た。物質D中に化合物3由来の生成物は検出されなかった。HPLC条件Bの保持時間は化合物8-Eが19.8分、化合物8-Zが18.8分であった。工程ii工程iで得られた物質D0.92gにイソプロパノール7mLを加えて、加熱還流下に撹拌した。当該混合物に更にイソプロパノール7mLを加えて撹拌し、均一溶液とした。その後、撹拌しながら徐々に室温まで冷却させた。析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、表題化合物8-E754mgを得た。HPLC条件Bにおいて、最終生成物中に化合物8-Zは検出されなかった。1HNMRδ105164191208219284313374421538576711実施例42N5カルバモイルアダマンタン2イル1メチル5メチルアミノ1Hピラゾール3カルボキサミドの製造工程i物質B500mg、2-E/2Z=97.9:2.1HPLC条件A、2-E/2Z/3=95.3:2.0:2.71HNMRとDMF10.5mLの混合物を氷冷した後、HOBtH2O640mg、WSCHCl801mg、化合物91メチル5メチルアミノ1Hピラゾール3カルボン酸448mgおよびトリエチルアミン0.874mLを加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を氷冷後、1moL/L塩酸10mLと飽和食塩水10mLを加えて、クロロホルム15mLで2回抽出した。1moL/L水酸化ナトリウム水溶液10mLと飽和食塩水10mLの混合溶液を用いて、有機層を2回洗浄した後、さらに飽和食塩水10mLで2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル7mLを加え、固化させた後、固体をろ取した。固体をジエチルエーテル1mLで2回洗浄した後、減圧乾燥し、化合物10-Eおよび10-Zの混合物以下、物質Fと記す。851mg、HPLC条件Bで確認した生成比は10-E/10-Z=98.1:1.9を得た。本実験で得られた物質F中に3由来の生成物は観測されなかった。HPLC条件Bでの10-Eの保持時間は16.99分、10-Zが16.51分であった。工程ii工程iで得られた物質F848mgにイソプロパノール5.66mLを加えて、加熱還流下に撹拌した。当該混合物に更にイソプロパノール4.81mLを加えて撹拌し、均一溶液とした。続いてヘプタン1.76mLを加えて10分間撹拌後、加熱を止めた。75°Cで化合物10-Eの種晶を加えた後、撹拌しながら室温まで放冷した。析出した固体をろ取し、イソプロパノール‐ヘプタン混合液1.5mL、容積比1/1で2回洗浄し、減圧乾燥し、精製後の化合物10-Eおよび10-Zの混合物以下、物質Gと記す。563mg、10-E/10-Z=99.3:0.7HPLC条件Bを得た。1HNMRδ153168168179187212213222262285295330341374393405415425536564648723実施例43N5カルバモイルアダマンタン2イル1メチル5メチルアミノ1Hピラゾール3カルボキサミドの製造工程i化合物110.0gとエタノール94.9mLの混合物に、ベンジルアミン8.48mLを室温で加え、1時間撹拌した。20水酸化パラジウム-カーボン2g、60水分を加え、水素雰囲気下0.4MPaで63時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、白色固体の物質A11.6g、2-E/2-Z=88.0:12.0HPLC条件A、2-E/2Z/3=85.6:11.7:2.71HNMRを得た。工程ii工程iで得られた物質A1.00gにアセトニトリル5mLを加え、加熱還流下で1時間撹拌した後、撹拌しながら室温まで放冷した。当該混合物をろ過し、ろ取した固体を減圧乾燥し、白色固体760mg、2-E/2Z=93.4:6.6HPLC条件A、2-E/2Z/3=90.7:6.4:2.91HNMRを得た。この白色固体747mgにアセトニトリル3.7mLを加え、加熱還流下で1時間撹拌した後、撹拌しながら室温までゆっくりと放冷した。当該混合物をろ過し、ろ取した固体をtertブチルメチルエーテル1.0mL、1.5mLの2回で洗浄し、減圧乾燥し、物質B565mg、2-E/2Z=97.2:2.8HPLC条件A、2-E/2Z/3=94.1:2.7:3.21HNMRを得た。工程iii氷冷した化合物9553mgとDMF11.6mLの混合物に、HOBtH2O884mg、WSCHCl1.11g、工程iiで得られた物質B500mgおよびトリエチルアミン1.21mLを順に加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を氷冷後、1moL/L塩酸10mLと飽和食塩水10mLを加えて、クロロホルム15mLで2回抽出した。有機層を1moL/L水酸化ナトリウム水溶液10mLと飽和食塩水10mLの混合溶液で2回洗浄し、続いて飽和食塩水10mLで2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル7mLを加え、固化させ、ろ取した。ケーキをジエチルエーテル1mLで2回洗浄後、減圧乾燥し、物質F926mg、10-E/10Z=97.7:2.3HPLC条件Bを得た。物質F中に3由来の生成物は観測されなかった。工程iv工程iiiで得られた物質F916mgにイソプロパノール6.1mLを加え、加熱還流下で撹拌した。当該混合物に更にイソプロパノール5.2mLを加えて、均一溶液とした。次にヘプタン1.90mLを加えて10分間撹拌後、加熱を止めた。70°Cバス温度で10-Eの種晶を加え、撹拌しながら徐々に室温まで冷却した。析出した固体をろ取し、イソプロパノール‐ヘプタン混合液1.0mL、容積比1/1で3回洗浄し、減圧乾燥し、固体を得た702mg、10-E/10Z=99.2:0.8HPLC条件B。この固体688mgにイソプロパノール4.59mLを加えて、加熱還流下で撹拌した。当該混合物に更にイソプロパノール3.90mL加えて、均一溶液とした。次にヘプタン1.42mLを加えて10分間撹拌後、加熱を止めた。70°Cで10-Eの種晶を加え、徐々に室温まで冷却した。析出した固体をろ取し、イソプロパノール‐ヘプタン混合液1.5mL、容積比1/1で3回洗浄後、減圧乾燥し、物質G597mg、10-E/10Z=99.7:0.3HPLC条件Bを得た。元素分析AnalCalcdforC22H33N5O3C6359H800N1685FoundC6371H804N1701参考例64オキソアダマンタン1カルボキサミドの製造50°Cの4オキソ1アダマンタンカルボン酸20g、トルエン80gおよびDMF0.075gの混合物に塩化チオニル14.7gを滴下した。3時間撹拌後に減圧濃縮し、残渣にTHF56gを加えた。この溶液を氷冷した28アンモニア水33.7gに滴下した。1時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣にTHFを加えて、不溶物を濾別した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物119.41gを得た。実施例44~49物質A室温の物質A800g、2-E/2Z/3=87.4:11.5:1.1HPLC条件Cとメタノール42.4kgの混合物を撹拌し、D酒石酸1236gとメタノール21.2kgの混合物を滴下した。反応系を50°Cまで昇温した後、2時間かけて20°Cまで降温し、さらに1時間かけて5°Cまで降温した。出ていた固体を濾取し、冷メタノール2.4kgで洗浄した。この固体をメタノール25.3kgに加えて、撹拌しながら50°Cまで昇温した。その後、室温まで降温させ、さらに1時間かけて5°Cまで降温した。出ていた固体を濾取して、50°Cで減圧乾燥し、物質J1081g、酒石酸塩、2-E/2Z/3=97.0:3.0:0HPLC条件Cを得た。工程室温の物質J1080g、酒石酸塩、2-E/2Z/3=97.0:3.0:0HPLC条件Cに水4.6kgとクロロホルム20kgを加えた。この混合物を氷冷し、撹拌下に48水酸化ナトリウム溶液8kgを滴下した。1時間後、有機層を分別した。その水層を再びクロロホルム20kgで抽出した。2つの有機層クロロホルム層をあわせて、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮し、物質B523.6g、2-E/2Z/3=97.2:2.8:0HPLC条件Cを得た。実施例52N5カルバモイルアダマンタン2イル1メチル5メチルアミノ1Hピラゾール3カルボキサミドの製造工程i氷冷した、物質B594mg、塩酸塩、2-E/2Z/3=98.3:1.2:0.5HPLC条件E、DMF12.3mL、HOBtH2O750mg、WSCHCl939mg、化合物9586mgの混合物にトリエチルアミン1.03mLを加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、飽和食塩水で洗浄した。飽和食塩水層をもう一度酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、飽和クエン酸水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物10-Eおよび10-Zの混合物以下、物質Fと記す。1.03g、10-E/10-Z=98.8:1.2HPLC条件Fを得た。本実験で得られた物質F中に3由来の生成物は観測されなかった。工程ii工程iで得られた物質F1gにイソプロパノール12.5mLを加えて、加熱還流下に撹拌し、均一溶液とした。続いてnヘプタン2mLを加えた後、加熱を止め、撹拌しながら室温まで放冷した。析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。10-Eおよび10-Zの混合物物質Gと記す。732mg、10-E/10-Z=99.5:0.5HPLC条件Fを得た。"