"式I式中、P1はファーマコフォアであり、このファーマコフォアの構造は1つ以上の水素結合供与基および/または水素結合受容基を含むものであり;Z1は、-L1s’-P2であり;Z2は、-L2s’-P3-L3s’-P4であり;Z3は、-L4s’-P5であり;Z4は、-L5s’-P6であり;sおよびs’は各々、独立して、0~5から選択される添字であり;P2はファーマコフォアであり、このファーマコフォアの構造は1つ以上の水素結合供与基および/または水素結合受容基、および/または1つ以上の疎水性基を含むものであり;P3はファーマコフォアであり、このファーマコフォアの構造は1つ以上の水素結合供与基および/または水素結合受容基を含むものであり;P4はファーマコフォアであり、このファーマコフォアの構造は1つ以上の疎水性基を含むものであり;P5はファーマコフォアであり、このファーマコフォアの構造は1つ以上の疎水性基を含むものであり;P6はファーマコフォアであり、このファーマコフォアの構造は1つ以上の疎水性基を含むものであり;L1、L2、L3、L4およびL5は各々、独立して、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、前記の基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;R101およびR102は各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、R101およびR102のそれぞれであるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ;1つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアリールオキシで任意選択的に置換されているアルキル;1つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで任意選択的に置換されているアリール;ヒドロキシで任意選択的に置換されているアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールまたは=Oで任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、ヒドロキシで任意選択的に置換されているシクロアルキル、1つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで任意選択的に置換されているヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルならびにジアルキルアミノカルボニルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;前記1つ以上の水素結合供与基および/または水素結合受容基ならびに前記1つ以上の疎水性基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており、ここで、前記置換基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;L1、L2、L3、L4およびL5は各々、任意選択的に、隣接している1つ以上のファーマコフォアと縮合しているの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。前記水素結合供与基および/または水素結合受容基が単環式の複素環式の環、または二環式もしくは三環式の複素環式の環を含むものであり、ここで、前記二環式または三環式の複素環式の環は縮合型または非縮合型であるか;あるいは-OR101、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SR101、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より選択される基であり;前記1つ以上の疎水性基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。前記P1の前記1つ以上の水素結合供与基および/または水素結合受容基が、1個以上の炭素、窒素、イオウまたは酸素原子と連結されて線状または環状の構造を形成しており;前記P2が、5、6または7員の単環式の複素環式の不飽和の環であり;前記P3が、-OR101、-SR101、CONR101R102、-NR101R102、または-NR101COR102を含む構造部分であり;前記P4が、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり;前記P5が、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり;前記P6が、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである、請求項1または請求項2に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。式Iの化合物は、5、6または7員の不飽和で共役している複素環式の環であり、前記環上に1つ以上の置換基を有している、請求項1~3のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。式Iの化合物が、1つ以上の置換基を有するチアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキシジゾール、トリアゾールまたはトリアゾールである、請求項1~4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。式II式中、R1は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、または1,3,4-オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルからなる群より選択され;R2は、アルキルまたはアリール基であり;L’1は、アルキル、アミンおよびアミドからなる群より選択されるリンカーであり;R3は、アリール、アミド、カルボン酸およびカルボン酸エステルからなる群より選択され;ここで、R1、R2、L’1およびR3は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である、請求項1~5のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。二環式の複素環式縮合環であり、前記縮合環の一方または両方のいずれかに1つ以上の置換基を有する、請求項1~3のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。1つ以上の置換基を有するインドール、オキシインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、プリン、キノリン、イソキノリンまたはシンノリンである、請求項1、2、3または7のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。式III式中、R4は、-OR101、-NR101R102、または-SR101であり;R5は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、または1,3,4-オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルからなる群より選択され;R6は、アルキルまたはアリール基であり;R7は、前記フェニル環の1つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、または-SO2NR101R102であり;L’2は、アルキル、-C=Oおよびアミドからなる群より選択されるリンカーであり;S’’は、0~4から選択される添字であり;ここで、R4、R5、R6、R7、およびL’2は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である、請求項1、2、3、7または8のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。三環式の複素環式縮合環であり、前記縮合環のうち1つ、2つまたは3つのいずれかに1つ以上の置換基を有する、請求項1~3のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。6,5,5員、6,5,6員または6,6,6員の三環式の複素環式縮合環であり、前記縮合環のうち1つ、2つまたは3つのいずれかに1つ以上の置換基を有する、請求項1、2、3または10のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。式IV式中、Xは、CR12またはNであり;Yは、-OR101、-NR101R102、-SR101またはハロゲンであり;R8およびR9は各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され;R10およびR11は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、-SR101、-NR101R102、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され;L’3およびL’4は各々独立して、-OR101、-SR101、アルキル、シクロアルキル、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、および-NR101R102からなる群より選択されるリンカーであり;S1は、0~2から選択される添字であり;S2は、0~4から選択される添字であり;R12は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、R8、R9、R10、R11、R12、L’3、L’4およびYは各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である、請求項1、2、3、10または11のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。式V式中、Xは、CR12、NR12、SiR12、O、S、PまたはBであり;Yは、単環式の複素環式の環、または二環式もしくは三環式の複素環式の環であり、ここで、前記二環式または三環式の複素環式の環は縮合型または非縮合型であるか;あるいは-OR101、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SR101、-SO2R102、-SO2NR101R102およびハロゲンからなる群より選択される基であり;R8およびR9は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より選択され;R10は、前記フェニル環以外の式Vの1つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、または-SO2NR101R102であり;R11は、前記フェニル環の1つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、または-SO2NR101R102であり;L’3およびL’4は各々、独立して、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、前記の基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;S1およびS2は各々、独立して、0~4から選択される添字であり;R12は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より選択され;XとYに連結している炭素原子との間の点線は、Xと前記炭素原子間の共有結合を表すか、または前記共有結合は存在していないことを表し;ここで、R8、R9、R10、R11、R12、およびYは各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である、請求項1、2、3、7、10または11のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。式VI式中、R13およびR14は各々、独立して、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され;X’およびY’は各々、独立して、CR12、NR12、OおよびSからなる群より選択され;Zは、O、S、CR12またはNR12であり;R12は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より選択され;ここで、R12、R13、R14、X’、Y’およびZは各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C=O、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である、請求項1、2または3のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。式VII式中、R15は、式VIIの左の環の1つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、C=O、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、または-SO2NR101R102であり;R16は、式VIIのフェニル環の1つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、C=O、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、または-SO2NR101R102であり;S4およびS5は各々、独立して、0~5から選択される添字であり;S3は、1~3から選択される添字であり;式VIIの左の環内の点線は、二重結合を表すか、または前記二重結合は存在していないことを表すの化合物である、請求項1、2、3または14のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。式VIIIの化合物である、請求項1、2、3、14または15のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。式IXの化合物である、請求項1、2、3、14、15または16のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。からなる群より選択される化合物である、請求項1~17のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。被験体に治療有効量の請求項1~18のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含み、前記被験体が変性疾患を有する、前記被験体の処置方法。前記変性疾患がミトコンドリアの損傷および/または機能不全と関連している、請求項19に記載の方法。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、ミトコンドリアの代謝機能の維持、モジュレーションまたは増大に有効である、請求項19または請求項20に記載の方法。前記変性疾患が、網膜変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、フリートライヒ運動失調、ハンティングトン病、心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、卒中、腎機能不全、II型糖尿病、真性糖尿病および難聴DAD、レーバー遺伝性視神経障害LHON、リー症候群、亜急性硬化性脳症、神経障害、運動失調、色素性網膜炎、黄斑変性、下垂症NARP、筋神経原性胃腸脳症MNGIE、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇MERRF、およびミトコンドリアミオパシー、脳筋症、乳酸アシドーシス、卒中様症状MELASからなる群より選択される、請求項19~21のいずれか1項に記載の方法。前記変性疾患が、加齢性黄斑変性、シュタルガルト病、緑内障、色素性網膜炎および視神経変性からなる群より選択される網膜変性疾患である、請求項19~22のいずれか1項に記載の方法。前記網膜変性疾患が色素性網膜炎である、請求項23に記載の方法。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、色素性網膜炎における網膜変性の進行の抑止および/または低減に有効である、請求項24に記載の方法。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、カルシウム誘導性傷害、酸化的ストレス誘導性傷害またはアポトーシス細胞死からの網膜の細胞および組織の保護に有効である、請求項24に記載の方法。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、経直腸、口腔内、舌下、静脈内、皮下、皮内、経皮、腹腔内、経口、点眼薬、非経口および局所投与からなる群より選択される1つ以上の経路によって投与される、請求項19~26のいずれか1項に記載の方法。前記局所投与が、液剤の滴剤、液状洗浄剤、ゲル剤、軟膏、スプレー剤またはリポソームによるものである、請求項27に記載の方法。前記局所投与が、ポンプ-カテーテル系、連続的または選択的放出デバイスおよびコンタクトレンズからなる群より選択されるデバイスによる眼表面への前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の注入を含む、請求項27に記載の方法。前記投与が、点鼻薬もしくは経鼻スプレー剤による前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の液剤/液状懸濁剤の投与、または前記被験体の口腔もしくは鼻咽頭エアウェイへの霧化液剤の投与である、請求項27に記載の方法。前記投与が、前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の経口形態を投与することにより行なわれる、請求項27に記載の方法。前記投与が、前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の注射用形態の投与である、請求項27に記載の方法。前記投与が、前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の坐剤形態の投与である、請求項27に記載の方法。前記投与が、前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩のゲル剤、クリーム剤、粉末剤、フォーム剤、結晶、リポソーム、スプレー剤または液状懸濁剤の形態の手術中の滴注投与である、請求項27に記載の方法。前記投与が、経皮パッチまたは経皮パッドの形態の前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与である、請求項27に記載の方法。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与日において約0.001~約100mg/kg体重または0.01~約100mg/kg体重の量で投与される、請求項19~35のいずれか1項に記載の方法。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与日において約0.1~約100mg/kg体重の量で投与される、請求項19~36のいずれか1項に記載の方法。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与日において約1~約100mg/kg体重の量で投与される、請求項19~37のいずれか1項に記載の方法。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与日において約1~約50mg/kg体重の量で投与される、請求項19~38のいずれか1項に記載の方法。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与日において約10~約50mg/kg体重の量で投与される、請求項19~39のいずれか1項に記載の方法。さらに1種類以上の抗変性剤を含む、請求項19~40のいずれか1項に記載の方法。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記1種類以上の抗変性剤が別々の製剤で投与される、請求項41に記載の方法。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記1種類以上の抗変性剤が同じ製剤で投与される、請求項41に記載の方法。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記1種類以上の抗変性剤が並行して、または逐次投与される、請求項41~43のいずれか1項に記載の方法。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記1種類以上の抗変性剤が同じまたは異なる経路によって投与される、請求項41~44のいずれか1項に記載の方法。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記1種類以上の抗変性剤により、変性疾患の予防および/または処置において相乗効果がもたらされる、請求項41~45のいずれか1項に記載の方法。前記変性疾患が網膜変性疾患である、請求項46に記載の方法。前記網膜変性疾患が色素性網膜炎である、請求項47に記載の方法。前記変性疾患が、単独薬剤として投与される前記式Iの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または前記1種類以上の抗変性剤での処置に対して非感受性、抵抗性または抗療性である、請求項41~48のいずれか1項に記載の方法。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記1種類以上の抗変性剤が各々、その個々の通常の治療用量の1/100の量から1/2未満の量で投与される、請求項41~49のいずれか1項に記載の方法。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記1種類以上の抗変性剤が各々、その個々の通常の治療用量の1/10の量から1/4未満の量で投与される、請求項41~50のいずれか1項に記載の方法。前記1種類以上の抗変性剤が、シクロスポリン、NIM811、ミノサイクリン、マクジェン、ルセンティス、アバスチン、SIRt活性化剤、例えば、SRT2104、SRT2378、SRT501、ケルセチン、レスベラトロールなど、抗インターフェロン剤、例えば、MEDI-545など、および抗TNF剤、例えば、エタネルセプトなどからなる群より選択される、請求項41~51のいずれか1項に記載の方法。前記被験体が哺乳動物である、請求項19~52のいずれか1項に記載の方法。治療有効量の請求項1~18のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む被験体の予防および/または処置のための医薬組成物。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、ミトコンドリアの代謝機能の維持、モジュレーションまたは増大に有効である、請求項54に記載の医薬組成物。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、色素性網膜炎における網膜変性の進行の抑止および/または低減に有効である、請求項54または請求項55に記載の医薬組成物。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、カルシウム誘導性傷害、酸化的ストレス誘導性傷害またはアポトーシス細胞死からの網膜の細胞および組織の保護に有効である、請求項54~56のいずれか1項に記載の医薬組成物。さらに1種類以上の抗変性剤を含む、請求項54~57のいずれか1項に記載の医薬組成物。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記1種類以上の抗変性剤により、被験体の変性疾患の予防および/または処置において相乗効果がもたらされる、請求項58に記載の医薬組成物。前記変性疾患が網膜変性疾患である、請求項59に記載の医薬組成物。前記網膜変性疾患が色素性網膜炎である、請求項60に記載の医薬組成物。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩対前記1種類以上の抗変性剤の重量比が約1:100~約100:1の範囲である、請求項58~61のいずれか1項に記載の医薬組成物。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩対前記1種類以上の抗変性剤の重量比が約1:50~約50:1の範囲である、請求項58~62のいずれか1項に記載の医薬組成物。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩対前記1種類以上の抗変性剤の重量比が約1:10~約10:1の範囲である、請求項58~63のいずれか1項に記載の医薬組成物。前記式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩対前記1種類以上の抗変性剤の重量比が約1:5~約5:1の範囲である、請求項58~64のいずれか1項に記載の医薬組成物。前記1種類以上の抗変性剤が、シクロスポリン、NIM811、ミノサイクリン、マクジェン、ルセンティス、アバスチン、SIRt活性化剤、例えば、SRT2104、SRT2378、SRT501、ケルセチン、レスベラトロールなど、抗インターフェロン剤、例えば、MEDI-545など、および抗TNF剤、例えば、エタネルセプトなどからなる群より選択される、請求項58~65のいずれか1項に記載の医薬組成物。前記被験体が哺乳動物である、請求項54~66のいずれか1項に記載の医薬組成物。前記被験体が、前記疾患の処置または前記投与が必要であると特定された被験体である、請求項19~53のいずれか1項に記載の方法。さらに、前記被験体を前記処置の有効性についてモニタリングする工程を含む、請求項68に記載の方法。前記被験体のモニタリングが、前記被験体から採取された組織試料の解析を含む、請求項69に記載の方法。II.概要変性疾患の予防および処置のための組成物および方法を開示する。例えば、式I式中:P1はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は1つ以上の水素結合供与基および/または水素結合受容基を含むものであり;Z1は、-L1s’-P2であり;Z2は、-L2s’-P3-L3s’-P4であり;Z3は、-L4s’-P5であり;Z4は、-L5s’-P6であり;sおよびs’は各々、独立して、0~5から選択される添字であり;P2はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は1つ以上の水素結合供与基および/または水素結合受容基、および/または1つ以上の疎水性基を含むものであり;P3はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は1つ以上の水素結合供与基および/または水素結合受容基を含むものであり;P4はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は1つ以上の疎水性基を含むものであり;P5はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は1つ以上の疎水性基を含むものであり;P6はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は1つ以上の疎水性基を含むものであり;L1、L2、L3、L4およびL5は各々、独立して、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、前記の基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;R101およびR102は各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、R101およびR102のそれぞれであるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアリールオキシで任意選択的に置換されているアルキル、1つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで任意選択的に置換されているアリール、ヒドロキシで任意選択的に置換されているアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールまたは=Oで任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、ヒドロキシで任意選択的に置換されているシクロアルキル、1つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで任意選択的に置換されているヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルならびにジアルキルアミノカルボニルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;前記1つ以上の水素結合供与基および/または水素結合受容基ならびに前記1つ以上の疎水性基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており、ここで、前記置換基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;L1、L2、L3、L4およびL5は各々、任意選択的に、隣接している1つ以上のファーマコフォアと縮合しているの構造を有する類型の化合物該化合物の薬学的に許容され得る塩を含むを開示する。また、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法であって、前記被験体に治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を開示する。また、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、被験体の変性疾患の予防および/または処置のための医薬組成物を開示する。III.図面の簡単な説明添付の図面本明細書に組み込まれて本明細書の一部を構成するに、いくつかの実施形態を示し、本説明と一緒に本開示の組成物および方法を示す。IV.詳細説明本発明の化合物、組成物、物品、デバイスおよび/または方法を開示および説明する前に、これらは、特に指定していない限り特定の合成方法または特定の処置方法に限定されない、あるいは特に指定していない限り特定の試薬に限定されないこと、したがって、もちろん種々であってよいことを理解されたい。また、本明細書で用いる専門用語は、具体的な実施形態を説明する目的のためにすぎず、限定を意図するものではないことも理解されたい。A.目、ミトコンドリア、疾患、およびアッセイ網膜変性は、いくつかの異なる根本的な原因;例えば、外界からの刺激ならびに遺伝子変異によって引き起こされ得る網膜疾患遺伝子の概要についてはRetnet.org参照。現在、ヒト網膜変性について191個の遺伝子座が特定されており、これらの遺伝子座のうち140個がそれらと関連している遺伝子を有する。しかしながら、ほとんどの疾患遺伝子について、その疾患病態における役割は不明である。また、疾患の進行はいくつかの外界からの刺激によって影響されるようであり、中心的な1つの原因を特定することが困難となっている。実際、黄斑変性および他の形態の網膜変性の遺伝学では、多くの標的および原因が指摘されており、これらは各々、最終的に中心視力が損なわれるという共通の終点に至る患者のサブセットのうちの1つに関与したものであり得る。AMDに対する現在の治療法は限定的であり、RPに対する好成績の治療法はまだ特定されていないため、網膜変性を処置するための満たされていない大きな治療アプローチの必要性が依然として存在している。網膜のニューロンは大量のATPアデノシン三リン酸を必要とし、ATPはあらゆる既知の生命体の普遍的なエネルギーの流れである。このATPは大部分が、ミトコンドリアと称される細胞小器官において生成される。ATPは、エネルギー源として単糖および糖錯体または脂質を必要とする。ミトコンドリアの機能、したがってATPの生成は環境刺激および加齢に対して非常に敏感であり、高齢患者の組織では一般的にATP生成の減少が示される。光受容細胞株は、たとえ細胞死が少なくとも24~48時間まで顕明でなくても毒性因子によって適用後30分以内にATP代謝に有意な変化が引き起こされることを示すための機器とともに使用されている。したがって、本明細書に開示したエネルギー代謝の変化は疾患の病因の大きな要因であり得、その代謝の維持により治療アプローチが提供され得る。網膜変性を処置するための薬理学的薬剤は、ChemBridgeのDIVERSetコレクションからの50,000種類を超える化合物からなるライブラリーのスクリーニングによって特定した。これは、最小限の数の化合物で最大多様性のファーマコフォアを包含するライブラリーを構成する独自の合成小分子コレクションである。4回連続のスクリーニング複雑さを漸増を行なった。一次スクリーニングとして、光受容細胞株において生存アッセイを使用し、毒性傷害高カルシウム;酸化的ストレスを防御する化合物を特定した。2回目は、インビトロで非侵襲的にミトコンドリア機能を調べるためのSeahorseBiosciences機器を用いてスクリーニングした。3回目は、潜在的神経保護薬をインタクトな網膜で試験し、罹患網膜において光受容器のバイアビリティを改善させ得るかどうかを調べた。最後に、該化合物をマウスモデルにおいて光受容細胞ストレスについてインビボで試験した。これらの試験の結果により、ミトコンドリアに対して保護的であり、また、光受容器変性を低速化または予防するために使用され得る本明細書に開示した化合物および組成物が得られた。1.光受容器変性およびエネルギー代謝光受容器細胞は、光を神経化学的シグナルに変換させるために大量にATPを消費するため、異常に高い代謝要求を有する。[StoneJ,MaslimJ,Valter-KocsiK,MervinK,BowersF,ChuY,BarnettN,ProvisJ,LewisG,FisherSKら:Mechanismsofphotoreceptordeathandsurvivalinmammalianretina.ProgRetinEyeRes1999,186:689-735]。したがって、外側の網膜光受容器におけるエネルギー代謝または酸素圧を改変させる変化により変性がもたらされ得る[PierceEA:Pathwaystophotoreceptorcelldeathininheritedretinaldegenerations.Bioessays2001,237:605-618.]。数多くの試験により、アポトーシスがヒト光受容器変性およびそのそれぞれのマウス遺伝モデルにおける細胞死の機構であることが示唆されており[TravisGH:Mechanismsofcelldeathintheinheritedretinaldegenerations.AmJHumGenet1998,623:503-508.]、これにより、復帰不能点はミトコンドリア膜の透過性遷移であることが示唆される[MattsonMP,KroemerG:Mitochondriaincelldeath:noveltargetsforneuroprotectionandcardioprotection.TrendsMolMed2003,95:196-205.]。したがって、おそらく、ATPを生成させるミトコンドリア経路の欠陥がいくつかの網膜病態の根本であることが見い出されることは驚くべきことではない。例えば、色素性網膜炎RPでの光受容器変性のrd1マウスモデルでは、一部の最も初期の損傷の徴候は、乳酸デヒドロゲナーゼおよびNa/KATPアーゼの活性の改変である[AcostaML,FletcherEL,AzizogluS,FosterLE,FarberDB,KalloniatisM:Earlymarkersofretinaldegenerationinrd/rdmice.MolVis2005,11:717-728.]。RCSラットにおいて、Graymore[GraymoreC:MetabolismoftheDevelopingRetina.7.LacticDehydrogenaseIsoenzymeintheNormalandDegeneratingRetina.aPreliminaryCommunication.ExpEyeRes1964,89:5-8]により、変性前に網膜エネルギー代謝が改変されることが見い出され、Vingoloらにより、高圧酸素処置を受けているRP患者の網膜電図の最大応答が改善された[VingoloEM,DeMattiaG,GiustiC,ForteR,LaurentiO,PannaraleMR:TreatmentofnonproliferativediabeticretinopathywithDefibrotideinnoninsulin-dependentdiabetesmellitus:apilotstudy.ActaOphthalmolScand1999,773:315-320]。最後に、Pierceおよび共同研究者らにより[PierceEA,QuinnT,MeehanT,McGeeTL,BersonEL,DryjaTP:Mutationsinageneencodinganewoxygen-regulatedphotoreceptorproteincausedominantretinitispigmentosa.NatGenet1999,223:248-254]、新しい酸素調節性光受容器タンパク質をコードし、変異すると優性RPが引き起こされる遺伝子が特定された。したがって、本明細書において、エネルギー代謝の初期変化がいくつかの網膜病態の根本となっていることを開示する。エネルギー代謝の調節異常を改善する薬剤を本明細書において開示し、これを、網膜損傷ならびにミトコンドリア変性疾患の処置のための治療ストラテジーに発展させることができる。2.光受容器変性モデル既報の刊行物において、Ca2-イオノフォアA23187、cGMP開口型チャネルアゴニスト8-ブロモ-cGMPまたはホスホジエステラーゼ阻害剤IBMXで処理した661W細胞を使用し[TanE,DingXQ,SaadiA,AgarwalN,NaashMI,Al-UbaidiMR:Expressionofcone-photoreceptor-specificantigensinacelllinederivedfromretinaltumorsintransgenicmice.InvestOphthalmolVisSci2004,453:764-768]、rd1光受容器で見られるCa2流入の増大を模倣できることが示されている[SharmaAK,RohrerB:Calcium-inducedcalpainmediatesapoptosisviacaspase-3inamousephotoreceptorcellline.JBiolChem2004,27934:35564-35572]。rd1マウスにおいて、Ca2流入は、cGMP開口型カチオンチャネルの永久的開口によるものであり、これは、最良に特性評価されたRPモデルである[FarberDB:Frommicetomen:thecyclicGMPphosphodiesterasegeneinvisionanddisease.TheProctorLecture.InvestOphthalmolVisSci1995,362:263-275;FarberDB,LolleyRN:Cyclicguanosinemonophosphate:elevationindegeneratingphotoreceptorcellsoftheC3Hmouseretina.Science1974,186:449-451;FoxDA,PoblenzAT,HeL:Calciumoverloadtriggersrodphotoreceptorapoptoticcelldeathinchemical-inducedandinheritedretinaldegenerations.AnnNYAcadSci1999,893:282-285]。同様に、ヒドロペルオキシドで刺激した661W細胞でも、AMDの酸化的ストレスモデルである光損傷アルビノマウス網膜で観察される細胞死の工程の多くが再現される[14.KunchithapauthamK,RohrerB:ApoptosisandAutophagyinPhotoreceptorsExposedtoOxidativeStress.Autophagy2007,35]。光損傷およびrd1マウス網膜はどちらも、神経保護治療の研究に使用されており包括的な概要については[15.WenzelA,GrimmC,SamardzijaM,RemeCE:Molecularmechanismsoflight-inducedphotoreceptorapoptosisandneuroprotectionforretinaldegeneration.ProgRetinEyeRes2005,242:275-306]を参照のこと、主に、神経栄養因子および抗酸化剤が着目されている。カルシウムの代謝効果または酸化的ストレスはマウス網膜において直接的に測定されていないが、rd1網膜および光損傷に曝露した網膜ではともに、損傷発生時では高レベルのストレスおよび代謝遺伝子が発現されるが、代謝遺伝子の発現は細胞の減損と並行して低下することがわかった[LohrHR,KuntchithapauthamK,SharmaAK,RohrerB:Multiple,parallelcellularsuicidemechanismsparticipateinphotoreceptorcelldeath.ExpEyeRes2006,832:380-389]。3.エネルギー代謝のアッセイゲノム解析およびプロテオミクス解析により、組織内にどの分子が存在しているかが示されているが、病態と関連したものであり得る分子活性の尺度が示されたことは、メタボロミクスにおける最近の進歩である[LenzEM,WilsonID:Analyticalstrategiesinmetabonomics.JProteomeRes2007,62:443-458;NicholasPC,KimD,CrewsFT,MacdonaldJM:1HNMR-BasedMetabolomicAnalysisofLiver,Serum,andBrainFollowingEthanolAdministrationinRats.ChemResToxicol2007]。メタボロミクス的試験により、エネルギー代謝の変化は、細胞ストレスの最も早期のマーカーであり、その密接な関連がかなり多くの生化学的プロセス例えば、膜完全性、イオンバランス、タンパク質合成などに反映されることが示されている。メタボロミクス的測定により創薬が著しく向上することは明白であるが、本明細書に開示したアッセイの前までは、アッセイ方法は基本型ハイスループットアッセイに適したものではなかった。最近、2つのグループにより、Cytosensor登録商標マイクロフィジオメータを用いてエネルギー代謝と関連する細胞外流入が測定され、種々の代謝経路によるグルコース利用を細胞外流入測定値から推定することができ、精度は従来の放射線測定アッセイと同等であることが示された[WileyC,BeesonC:Continuousmeasurementofglucoseutilizationinheartmyoblasts.AnalBiochem2002,3042:139-146;EklundSE,TaylorD,KozlovE,ProkopA,CliffelDE:Amicrophysiometerforsimultaneousmeasurementofchangesinextracellularglucose,lactate,oxygen,andacidificationrate.AnalChem2004,763:519-527];別表2。マイクロフィジオメータは高処理量には適していないが、SeahorseBiosciencesにより、マルチウェルプレート形式を用いて乳酸および酸素の細胞外流入が測定されるマルチウェルプレート型の機器XF24が開発されたAm.J.Physiol.CellPhysiol.2007,2921,C125-C136andalsoDrugDiscoveryToday2008,135-6,1-8。B.化合物本発明は、式I式中:P1はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は1つ以上の水素結合供与基および/または水素結合受容基を含むものであり;Z1は、-L1s’-P2であり;Z2は、-L2s’-P3-L3s’-P4であり;Z3は、-L4s’-P5であり;Z4は、-L5s’-P6であり;sおよびs’は各々、独立して、0~5から選択される整数であり;P2はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は1つ以上の水素結合供与基および/または水素結合受容基、および/または1つ以上の疎水性基を含むものであり;P3はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は1つ以上の水素結合供与基および/または水素結合受容基を含むものであり;P4はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は1つ以上の疎水性基を含むものであり;P5はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は1つ以上の疎水性基を含むものであり;P6はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は1つ以上の疎水性基を含むものであり;L1、L2、L3、L4およびL5は各々、独立して、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、前記の基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;R101およびR102は各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、R101およびR102はそれぞれ、任意選択で独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアリールオキシで任意選択的に置換されているアルキル、1つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで任意選択的に置換されているアリール、ヒドロキシで任意選択的に置換されているアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールまたは=Oで任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、ヒドロキシで任意選択的に置換されているシクロアルキル、1つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで任意選択的に置換されているヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルならびにジアルキルアミノカルボニルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;前記1つ以上の水素結合供与基および/または水素結合受容基ならびに前記1つ以上の疎水性基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており、ここで、前記置換基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;L1、L2、L3、L4およびL5は各々、任意選択的に、隣接している1つ以上のファーマコフォアと縮合しているの構造を有する類型の化合物該化合物の薬学的に許容され得る塩を含むに関する。本発明の一実施形態において、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、水素結合供与基および/または水素結合受容基が単環式、二環式または三環式の複素環式の環を含むものであり、ここで、前記二環式または三環式の複素環式の環は縮合型または非縮合型であるか;あるいは-OR101、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SR101、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より選択される基であり、該1つ以上の疎水性基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される化合物である。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、前記P1の1つ以上の水素結合供与基および/または水素結合受容基が1個以上の炭素、窒素、イオウまたは酸素原子と連結されて線状または環状の構造を形成しており、前記P2が、5、6または7員の単環式の複素環式の不飽和の環であり、前記P3が、-OR101、-SR101、CONR101R102、-NR101R102、または-NR101COR102を含む構造部分であり、前記P4が、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、前記P5が、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、前記P6が、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである化合物である。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、式Iの化合物が5、6または7員の不飽和で共役している複素環式の環であり、前記環上に1つ以上の置換基を有している化合物である。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、式Iの化合物が、1つ以上の置換基を有するチアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキシジゾール、トリアゾールまたはトリアゾールである化合物である。別の実施形態において、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式II式中、R1は、アリール、-O-、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、または1,3,4-オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルからなる群より選択され;R2は、アルキル、ヘテロアリールまたはアリール基であり;L’1は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、イミン、エステルおよびアミドからなる群より選択されるリンカーであり;R3は、アリール、ヘテロシクリル、アミド、カルボン酸およびカルボン酸エステルからなる群より選択され;ここで、R1、R2、L’1およびR3は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。一部の形態において、R1はフェニルまたはピリジルであり得る。一部の形態では、R2がフェニルまたはピリジルであり得る。一部の形態において、L’1はエステル、例えば、-COO-、-COOCH2-または-COOCH2CH2-であり得る。一部の形態では、該エステルがプロドラッグであり、プロドラッグは、例えば、該エステルから細胞内で加水分解されて負電荷を有する酸を形成するものであり得る。一部の形態において、L’1は、C1~3アルキル、C1~3アルケンまたはC1~3アルコキシであり得る。一部の形態において、L’1はアミド、例えば、-NHCO-、-CONH-、-CONH-アルキル-または-アルキル-NHCO-であり得る。一部の形態では、該アルキルはC1~3アルキルである。一部の形態において、L’1はアミン、例えば、-CH2NH-または-CH=N-であり得る。一部の形態において、R3はフェニルまたはモルホリンであり得る。一部の形態において、L’1は、ヒドロキシルで任意選択的に置換されている。一部の形態では、R1がフェニルまたはピリジルであり得、R2がフェニルまたはピリジルであり得、L’1が、C1~3アルキル、C1~3アルケンまたはC1~3アルコキシまたはエステル、例えば、-COO-、-COOCH2-もしくは-COOCH2CH2-であり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は二環式の複素環式縮合環であり、該縮合環の一方または両方のいずれかに1つ以上の置換基を有する。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、1つ以上の置換基を有するインドール、オキシインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、プリン、キノリン、イソキノリンまたはシンノリンである。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式III式中、R4は、-OR101、-NR101R102、または-SR101であり;R5は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、または1,3,4-オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルからなる群より選択され;R6は、アルキルまたはアリール基であり;各R7は、個々に、該フェニル環の1つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、または-SO2NR101R102であり、L’2は、アルキル、-C=Oおよびアミドからなる群より選択されるリンカーであり;S’’は、0~4から選択される整数であり;ここで、R4、R5、R6、R7、およびL’2は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。一部の形態において、R7は水素またはハロゲンであり得、R6はC1~6アルキルであり得、L’2は、アルキル、-C=O、およびアミドであり得、R4は-OR101であり得、R5はピリジルであり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、三環式の複素環式縮合環であり、該縮合環のうち1つ、2つおよび/または3つのいずれかに1つ以上の置換基を有する。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、6,5,5員、6,5,6員または6,6,6員の三環式の複素環式縮合環であり、該縮合環のうち1つ、2つおよび/または3つのいずれかに1つ以上の置換基を有する。該三環式の複素環式の環を形成している環としては、例えば、フェニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフランが挙げられ得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式IV式中、Xは、CR12またはNであり;Yは、-OR101、-NR101R102、-SR101またはハロゲンであり;R8およびR9は各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され;R10およびR11は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、-SR101、-NR101R102、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され;L’3およびL’4は各々、-OR101、-SR101、アルキル、シクロアルキル、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、および-NR101R102からなる群より独立して選択されるリンカーであり;S1は、0~2から選択される添字であり;S2は、0~4から選択される添字であり;R12は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され;ここで、R8、R9、R10、R11、R12、L’3、L’4およびYは各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。一部の形態では、XがNであり得、Yが-OR101、例えば-OHであり得、L’4がC1~6アルキルであり得、R9が水素、フェニル、フラニル、シクロペンタジエニルまたはイミダゾールであり得、R10が水素であり得、R11が水素であり得、L’3がC1~6アルキルであり得、R8がピリジルであり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式V式中、Xは、CR12、NR12、SiR12、O、S、PまたはBであり;Yは、単環式の複素環式の環、または二環式もしくは三環式の複素環式の環であり、ここで、前記二環式または三環式の複素環式の環は縮合型または非縮合型であるか;あるいは-OR101、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SR101、-SO2R102、-SO2NR101R102およびハロゲンからなる群より選択される基であり;R8およびR9は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より選択され;各R10は、個々に、該フェニル環以外の式Iの1つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、または-SO2NR101R102であり;各R11は、個々に、該フェニル環の1つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、または-SO2NR101R102であり;L’3およびL’4は各々、独立して、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、前記の基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており;S1およびS2は各々、独立して、0~4から選択される整数であり;R12は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より選択され;XとYに連結している炭素原子との間の点線は、Xと前記炭素原子間の共有結合を表すか、または前記共有結合は存在していないことを表し;ここで、R8、R9、R10、R11、R12、およびYは各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。一部の形態では、XがNであり得、Yが-OR101、例えば-OHであり得、L’4がC1~6アルキルであり得、R9が水素、フェニル、フラニル、シクロペンタジエニルまたはイミダゾールであり得、R10が水素であり得、R11が水素であり得、L’3がC1~6アルキルであり得、R8がピリジルであり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式VI式中、R13およびR14は各々、独立して、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され;X’およびY’は各々、独立して、CR12、NR12、OおよびSからなる群より選択され;Zは、O、S、CR12またはNR12であり;R12は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より選択され;ここで、R12、R13、R14、X’、Y’およびZは各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C=O、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。一部の形態において、R13およびR14は各々、独立して、フェニル、シクロペンテンであり得、X’およびY’は各々、独立して、NR12であり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式VII式中、各R15は、独立して、式VIIの左の環の1つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、C=O、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、または-SO2NR101R102であり;各R16は、独立して、式VIIのフェニル環の1つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、C=O、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、または-SO2NR101R102であり;X’およびY’は各々、独立して、CR12、NR12、OおよびSからなる群より選択され;Zは、O、S、CR12またはNR12であり;S4およびS5は各々、独立して、0~5から選択される整数であり;S3は、1~3から選択される整数であり;式VIIの左の環内の点線は、二重結合を表すか、または前記二重結合は存在していないことを表すの化合物である。一部の形態において、X’およびY’は各々、独立して、NR12、例えば、H、ベンジル、C1~6アルキル、メチレンピリジルであり得、S3は1または2の整数であり得、R15およびR16は水素であり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式VIII式中、各R15は、独立して、式VIIの左の環の1つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、C=O、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、または-SO2NR101R102であり;各R16は、独立して、式VIIIのフェニル環の1つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、C=O、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、または-SO2NR101R102であり;S4およびS5は各々、独立して、0~5から選択される整数であり;S3は、1~3から選択される整数であるの化合物である。一部の形態において、S3は1または2の整数であり得、R15およびR16は水素であり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式IX式中、各R15は、独立して、式VIIの左の環の1つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、C=O、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、または-SO2NR101R102であり;各R16は、独立して、式VIIIのフェニル環の1つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、C=O、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、または-SO2NR101R102であり;S4およびS5は各々、独立して、0~5から選択される整数であるの化合物である。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式X式中、X1は、NまたはCHであり得;X2は、O、NR101、Se、CH2であり得;R17は、アリール、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、または1,3,4-オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルからなる群より選択され;R18およびR19は、独立して、アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、アミド、カルボン酸およびカルボン酸エステルからなる群より選択され;L’5およびL’6は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、エステルおよびアミドからなる群より独立して選択されるリンカーであり;mは、0または2の整数であり得;nは、0または2の整数であり得;ここで、R17、R18、L’5、L’6およびR19は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。式Xの一部の形態において、R17はフェニルまたはピリジルであり得る。一部の形態において、R18またはR19は、独立して、フェニル、モルホリンまたはピリジルであり得る。一部の形態において、L’5またはL’6は、独立してエステル、例えば、-COO-、-COOCH2-または-COOCH2CH2-であり得る。一部の形態では、該エステルがプロドラッグであり、プロドラッグは、例えば、該エステルから細胞内で負電荷を有する酸を形成するものであり得る。一部の形態において、L’5またはL’6は、独立して、C1~3アルキル、C1~3アルケンまたはC1~3アルコキシであり得る。一部の形態では、L’5またはL’6は、独立してアミド、例えば、-NHCO-、-CONH-、-CONH-アルキル-または-アルキル-NHCO-であり得る。一部の形態では、該アルキルはC1~3アルキルである。一部の形態では、L’5またはL’6は、独立してアミン、例えば、-CH2NH-または-CH=N-であり得る。一部の形態では、L’5またはL’6は、独立して、ヒドロキシルで任意選択的に置換されているものであり得る。一部の形態において、mが1のとき、nは0である。一部の形態では、mが0のとき、nは1である。一部の形態では、mが1のとき、nは1である。一部の形態において、X2がSのとき、X1はNであり得る。一部の形態では、X2がSeのとき、X1がNであり得る。一部の形態では、X2がOのとき、X1がNであり得る。一部の形態では、X2がCH2のとき、X1がNであり得る。一部の形態において、R18またはR19は、独立して、フェニル、モルホリンまたはピリジルであり得、L’5またはL’6は、独立して、C1~3アルキル、C1~3アルケンまたはC1~3アルコキシまたはエステル、例えば、-COO-、-COOCH2-もしくは-COOCH2CH2-であり得、X2がSのとき、X1はNであり得、X2がSeのとき、X1はNであり得、mが1のとき、nは0である。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式XI式中、X3およびX4は、独立して、NまたはCHであり得;X23は、NまたはCHであり得;R20は、アリール、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、または1,3,4-オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルからなる群より選択され;R21およびR22は、独立して、アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、アミド、カルボン酸およびカルボン酸エステルからなる群より選択され;L’7およびL’8は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、エステルおよびアミドからなる群より独立して選択されるリンカーであり;mは、整数0または2であり得;nは、整数0または2であり得;ここで、R20、R21、L’7、L’8およびR22は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。式XIの一部の形態において、R20はフェニルまたはピリジルであり得る。一部の形態において、R21またはR22は、独立して、フェニル、モルホリンまたはピリジルであり得る。一部の形態において、L’7またはL’8は、独立してエステル、例えば、-COO-、-COOCH2-または-COOCH2CH2-であり得る。一部の形態では、該エステルがプロドラッグであり、プロドラッグは、例えば、該エステルから細胞内で負電荷を有する酸を形成するものであり得る。一部の形態において、L’7またはL’8は、独立して、C1~3アルキル、C1~3アルケンまたはC1~3アルコキシであり得る。一部の形態では、L’7またはL’8は、独立してアミド、例えば、-NHCO-、-CONH-、-CONH-アルキル-または-アルキル-NHCO-であり得る。一部の形態では、該アルキルはC1~3アルキルである。一部の形態では、L’7またはL’8は、独立してアミン、例えば、-CH2NH-または-CH=N-であり得る。一部の形態では、L’5またはL’6は、独立して、ヒドロキシルで任意選択的に置換されているものであり得る。一部の形態において、mが1のとき、nは0である。一部の形態では、mが0のとき、nは1である。一部の形態では、mが1のとき、nは1である。一部の形態において、X23がCHのとき、X3およびX4はNであり得る。一部の形態では、X23がCHのとき、X3およびX4はCHであり得る。一部の形態では、X23がNのとき、X3およびX4はNであり得る。一部の形態において、R20はフェニルまたはピリジルであり得、R21またはR22は、独立して、フェニル、モルホリンまたはピリジルであり得、L’7またはL’8は、独立して、C1~3アルキル、C1~3アルケン、C1~3アルコキシまたはエステル、例えば、-COO-、-COOCH2-もしくは-COOCH2CH2-であり得、mが1のとき、nは0である。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式XII式中、X5は、O、S、NR51またはCH2であり得;X6は、NまたはCHであり得;R51は、水素、アルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シリル、シラン、エステル、ケトン、カルボン酸または-L’12-R52であり得;L’12は、アルキル、アルケン、ケトン、アルコキシ、アミン、エステルおよびアミドであり得;R52は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり得;R23は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シリル、シラン、エステル、ケトン、カルボン酸または-L’13-R53であり得;L’13は、アルキル、アルケン、ケトン、アルコキシ、アミン、エステルおよびアミドであり得;R53は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり得;R24は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シリル、シラン、エステル、ケトン、カルボン酸または-L’14-R54であり得;L’14は、アルキル、アルケン、ケトン、アルコキシ、アミン、エステルおよびアミドであり得;R54は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり得;R55は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シリル、シラン、エステル、ケトン、カルボン酸または-L’15-R56であり得;L’15は、アルキル、アルケン、ケトン、アルコキシ、アミン、エステルおよびアミドであり得;R56は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり得;ここで、R23、R24およびR55のうち1つだけが水素であり得;R23、R24、L’12、L’13、L’14、L’15、R51、R52、R53、R54、R55、およびR56は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。式XIIの一部の形態において、X6がNのとき、X5はNR51であり得る。一部の形態では、R51は、水素、フェニル、置換ピミジノンpymidinone、ピリジル、メチル、アセトフェニル、アセトアリール、アセトヘテロアリール、ベンジル型、ヘテロアリールメチレンまたは-L’12-R52であり得る。一部の形態において、-L’12は、C1~3アルキル、C1~3アルケン、C1~3アルコキシ、C1~3アルキルケトンであり得る。一部の形態において、R52は、フェニル、置換ピミジノン、ピリジル、メチル、アセトフェニル、アセトアリール、アセトヘテロアリール、ベンジル型、ヘテロアリールメチレンであり得る。一部の形態において、L’13、L’14、L’15は、独立して、C1~3アルキル、C1~3アルケン、C1~3アルコキシ、アミド-アルキル例えば、-CONHCH2-であり得る。一部の形態において、R53、R54およびR56は、水素、フェニル、シクロヘキサン、モルホリン置換シクロヘキサン、チアゾール、モルホリン、フラン、ピリジル、アルキル置換ピリミジノン、アルコキシ置換フェニル、エステル、例えば、COOCH2CH3、三置換シラン、例えば、トリメチルシランであり得る。一部の形態において、R23、R24およびR55は、独立して、水素、フェニル、シクロヘキサン、モルホリン置換シクロヘキサン、チアゾール、モルホリン、フラン、ピリジル、アルキル置換ピリミジノン、アルコキシ置換フェニル、エステル、例えば、COOCH2CH3、三置換シラン、例えば、トリメチルシランであり得る。一部の形態において、X5はNR51であり得、X6はNであり得、形態R51は、水素、フェニル、置換ピミジノンピリジルまたは-L’12-R52であり得、-L’12は、C1~3アルキル、C1~3アルケン、C1~3アルコキシ、C1~3アルキルケトンであり得、R52はフェニル、置換ピミジノン、ピリジルまたはメチルであり得、L’13、L’14、L’15は、独立して、C1~3アルキル、C1~3アルケン、C1~3アルコキシ、アミド-アルキル例えば、-CONHCH2-であり得、R53、R54およびR56は、水素、フェニル、シクロヘキサン、モルホリン置換シクロヘキサン、チアゾール、モルホリン、フラン、ピリジル、アルキル置換ピリミジノン、アルコキシ置換フェニル、エステル、例えば、COOCH2CH3、三置換シラン、例えば、トリメチルシランであり得、R23、R24およびR55は、独立して、水素、フェニル、シクロヘキサン、モルホリン置換シクロヘキサン、チアゾール、モルホリン、フラン、ピリジル、アルキル置換ピリミジノン、アルコキシ置換フェニル、エステル、例えば、COOCH2CH3、三置換シラン、例えば、トリメチルシランであり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式XIII式中、X7は、S、Se、COまたはOであり得;X8は、NR57またはCHR58であり得;各R59は、独立して、該フェニル環の1つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、C1~3アルキルもしくはC1~3アルコキシ、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、または-SO2NR101R102であり得;R25は、アルキル、アルコキシ-OR101、-NR101R102、または-SR101であり得;R26は、アルキル、アルコキシ、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルまたは-L’170~2-R61であり得、R57およびR58は、アルキル、フェニルメチレン、アリールメチレン、アルカロイドメチレン、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリン、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、または1,3,4-オキサジアゾリル、イソチアゾリルまたは-L’16-R60-からなる群より独立して選択され;L’16およびL’17はリンカーであり、アルキル、-C=Oおよびアミドからなる群より独立して選択され;R60およびR61は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、フェニルメチレン、アリールメチレン、アルカロイドメチレン、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリン、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、または1,3,4-オキサジアゾリル、イソチアゾリルであり得;R26とR25は、任意選択で一緒になって、二重結合、例えば、=O、=NR70、=Sまたは=Cを形成しており;R70は、アルキル、ベンジルまたはピリジルであり得;R26とR25は、任意選択で、置換または非置換の縮合環または環状部分を形成しており;ここで、R25、R26、R57、R58、R59、R60、R61、L’16およびL’17は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。式XIIIの一部の形態において、R26とR25は一緒になって二重結合、例えば、=Oを形成している。一部の形態では、R26とR25は結合して環状部分、例えば、複素環式、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを形成している。一部の形態において、該環状部分は、1位、2位または3位がアルキルまたはフェニルでさらに置換されているジオキサン部分であり得る。一部の形態において、X7はCOである。一部の形態において、R57およびR58は、独立して、アルキル、フェニルまたはモルホリンである。一部の形態において、R26とR25は一緒になってC=Oを形成しており、R59は水素であり得、X7はS、Se、COまたはOであり得;X8はNR57またはCHR58であり得る。一部の形態では、R26とR25は一緒になってを形成しており、R59は水素であり得、X7はS、Se、COまたはOであり得;X8はNR57またはCHR58であり得る。一部の形態では、R26とR25は一緒になって1位、2位または3位がアルキルまたはフェニルでさらに置換されているジオキサン部分を形成しており、R59は水素であり得、X7はS、Se、COまたはOであり得;X8はNR57またはCHR58であり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式XIV式中、X10およびX11は、独立して、NまたはCHであり得;X12は、OまたはCOであり得;R27は、水素、アルキル、アルコキシ-OR101、-NR101R102、または-SR101であり得:R28は、水素、アルキル、アルコキシ-OR101、-NR101R102、または-SR101であり得;L’9は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得;R29は、アリール、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、または1,3,4-オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルであり得;oは、0または2の整数であり得;pは、0または2の整数であり得;ここで、R27、R28、R29およびL’9は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。一部の形態において、oは1であり得る。一部の形態では、oは0であり得る。一部の形態において、pは1であり得る。一部の形態では、pは0であり得る。一部の形態において、X10がCHのとき、R27はヒドロキシルであり得る。一部の形態において、R28はC1~6アルキルであり得る。一部の形態では、R28はC4アルキルであり得る。一部の形態において、R29はピリジルであり得る。一部の形態において、L’9はC1~3アルキルまたはC1~3アルキルケトンであり得る。一部の形態において、oは整数1であり得、pは整数1であり得、X10がCHのときR27はヒドロキシルであり得、R28はC4アルキルであり得、R29はピリジルであり得、L’9はC1~3アルキルまたはC1~3アルキルケトンであり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式XV式中、X13は、CH2、OまたはCOであり得;X14は、CHまたはNであり得;X16は、S、O、SeまたはCH2であり得;R30は、アリール、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、または1,3,4-オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルであり得;R31は、アリール、ヘテロアリール、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、または1,3,4-オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルであり得;R31は、任意選択で、X13と結合して環部分を形成していてもよく;ここで、R30およびR31は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。一部の形態において、X31はCOであり得る。一部の形態では、R31はアリールまたはフェニルであり得る。一部の形態において、R30はヘテロアリールまたはピリジルであり得る。一部の形態において、X16はSであり得る。一部の形態では、X16はOであり得る。一部の形態では、X16はSeであり得る。一部の形態において、R31はX13と結合して複素環式部分を形成している。一部の形態において、該複素環式部分は複数環multiring部分であり得る。一部の形態において、該環部分はベンゾオキサジン部分であり得る。一部の形態において、R31はフェニルであり得、X16はO、SまたはSeであり得、R30はピリジルであり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式XVI式中、X17は、CH2、OまたはCOであり得;X18は、CHまたはNであり得;R32は、アリール、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、または1,3,4-オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルであり得;R33は、アリール、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、または1,3,4-オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルであり得;R33は、任意選択で、X17と結合して環部分を形成していてもよく;ここで、R32およびR33は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。一部の形態において、X17はCOであり得る。一部の形態において、R33はアリールまたはフェニルであり得る。一部の形態において、R32はヘテロアリールまたはピリジルであり得る。一部の形態において、R33はX13と結合して複素環式部分を形成している。一部の形態において、該複素環式部分は複数環部分であり得る。一部の形態において、該環部分はベンゾオキサジン部分であり得る。一部の形態において、R33はフェニルまたはCOであり得、R32はピリジルであり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式XVII式中、R34は、アリール、ヘテロアリール、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、または1,3,4-オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルであり得;R36は、アリール、ヘテロアリール、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、または1,3,4-オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルであり得;R35は、アリール、ヘテロアリール、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリル、イソチアゾリルまたはL’180~2-R62であり得;L’18は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得;R62は、アリール、ヘテロアリール、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得;ここで、R34、R35、R36、R62およびL’18は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。一部の形態において、R34はアリールまたはフェニルであり得る。一部の形態において、R36はヘテロアリールまたはピリジルであり得る。一部の形態において、L’18はC1~3アルキルまたはアミド、例えば、-CH2CONH-であり得る。一部の形態において、R62はアリールまたはフェニルであり得る。一部の形態において、R34はフェニルであり得、R35はL’180~2-R62であり得、R62はフェニルであり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式XVIII式中、X22はOまたはSeであり得;R37は、アリール、ヘテロアリール、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリル、イソチアゾリルまたはL’190~2-R63であり得;L’19は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得;R63は、アリール、ヘテロアリール、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得;R38は、アリール、ヘテロアリール、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得;ここで、R37、R35、R38、R63およびL’19は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。一部の形態において、X22はOであり得る。一部の形態において、R38はヘテロアリールまたはピリジルであり得る。一部の形態において、L’19は、C1~3アルキルアミンまたはアミド、例えば、-CH2NH-もしくは-CH2CONH-であり得る。一部の形態において、R63はアリールまたはフェニルであり得る。一部の形態において、X22はOであり得、R38はピリジルであり得、R37はL’190~2-R63であり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式XIX式中、X24は、-S-、-O-、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得;X25は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得;R40は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得;R41は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得;X32およびその二重結合は存在しているか、または存在していないかのいずれかであり;存在している場合、X32は、OまたはSであり得;L’10は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得;R39は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得;qは、0~3であり;ここで、R39、R40、R41、X24、X25およびL’10は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。式XIXの一部の形態において、X24およびX25は、独立して、ベンジルまたはフェニルで置換されていてもよい。一部の形態において、X32は存在している。一部の形態では、X32はOである。一部の形態において、R40またはR41のいずれかが水素であり得る。一部の形態では、R40またはR41のいずれかがピリジルであり得る。一部の形態において、qは1である。一部の形態では、qは0である。一部の形態において、R39はアリールまたはフェニルであり得る。一部の形態において、L’10は、C1~3アルキルまたはアミン、例えば、-NH-、-CH2NH-、-CH2CH2-もしくは-CH2-であり得る。一部の形態において、X24はC1~6アルキルであり得る。一部の形態では、X25がC1~6アルキルであり得る。一部の形態において、X32はOであり得、X25はベンジルまたはフェニルで置換されていてもよく、X24はアルキルであり得、X25はアリールであり得、R40およびR41は水素であり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式XX式中、R42は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得;R44は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得;R43は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリル、イソチアゾリルまたはL’20-R64であり得;L’20は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得;R64は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得;ここで、R42、R43、R44、R64、およびL’20は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。一部の形態において、R44はヘテロアリールまたはピリジルであり得る。一部の形態において、L’20は、C1~3アルキルアミンまたはアミド、例えば、-CH2NH-もしくは-CH2CONH-であり得る。一部の形態において、R64はアリールまたはフェニルであり得る。一部の形態において、R42はアリールまたはフェニルであり得る。一部の形態において、R42はアリール、例えばフェニルであり得、R43はL’20-R64であり得、R44はヘテロアリール、例えばピリジルであり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式XXI式中、R45は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得;R47は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得;R46は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリル、イソチアゾリルまたはL’21-R65であり得;L’21は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得;R65は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得;ここで、R45、R46、R47、R65、およびL’21は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。一部の形態において、R47はヘテロアリールまたはピリジルであり得る。一部の形態において、L’21はC1~3アルキル、アミンまたはアミド、例えば、-CH2NH-もしくは-CH2CONH-であり得る。一部の形態において、R65はアリールまたはフェニルであり得る。一部の形態において、R45はアリールまたはフェニルであり得る。一部の形態において、R45はアリール、例えばフェニルであり得、R46はL’21-R65であり得、R47はヘテロアリール、例えばピリジルであり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式XXII式中、X30は、O、SまたはN-L’22-R66であり得;L’22は、存在していても存在していなくてもよく;存在している場合、L’22は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得;R66は、水素、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミンアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得;X29は、OまたはCH2であり得;lは、0または2であり得;R48は、OまたはSであり得;L’11は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得;dは、0または2であり得;R49は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得;ここで、R49、R66、L’11およびL’22は各々、任意選択的に独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。一部の形態において、L’11は、C1~3アルキル、C1~3アルケン、ケトン、アミンまたはアミド、例えば、-CH2-、-CO--CH2NH-もしくは-CH2CONH-であり得る。一部の形態において、R49はアリール、フェニル、C1~6アルキルであり得る。一部の形態において、L’22は、C1~3アルキル、C1~3アルケン、ケトン、アミンまたはアミド、例えば、-CH2-、-CO--CH2NH-もしくは-CH2CONH-であり得る。一部の形態において、L’22はケトンであり得る。一部の形態において、R66はアリール、フェニル、C1~6アルキルであり得る。一部の形態において、X30はN-L’22-R66であり得、R48はOであり得、L’11はC1~3アルキルまたはC1~3アルケンであり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式XXIII式中、X31およびX32は、独立して、アミンまたはアミド、例えば、-NH-もしくは-NHCO-であり得;R50は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、ジメチルシクロへキセノンであり得;ここで、R50、X31およびX32は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。一部の形態において、X31およびX32はどちらも-NH-であり得る。一部の形態では、X31およびX32はどちらも-NHCO-であり得る。一部の形態において、R50はフルオロ置換フェニルであり得る。一部の形態では、R50はジメチルシクロへキセノンであり得る。一部の形態において、X31およびX32はNHであり得、R50はジメチルシクロへキセノンまたはフルオロ置換フェニルであり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式XXIV式中、R67は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得;L’23は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得;tは、0または2の整数であり得;R68は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得;R69は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、もしくは1,3,4-オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得;ここで、R67、R68、R69およびL’23は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-OR101、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-COR101、-COOR101、-CONR101R102、-NR101R102、-NR101SO2R102、-NR101COR102、-SO2R102、-SR101、および-SO2NR101R102からなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているの化合物である。一部の形態において、R67は、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のピラゾールまたはC1~6アルキルであり得る。一部の形態では、R67はジメチルピラゾールまたはC1~3アルキルであり得る。一部の形態において、L’23は各々、独立して、アルキルまたはアミドであり得る。一部の形態において、R68は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、チオフェン、ベンゾチオフェンまたはジベンゾチオフェンであり得る。一部の形態において、R69はヘテロシクリルまたはモルホリンであり得る。一部の形態において、R67はジメチルピラゾールまたはC1~3アルキルであり得、L’23は、独立して、アルキルまたはアミドであり得、R68はヘテロシクリルまたはヘテロアリールチオフェン、ベンゾチオフェンもしくはジベンゾチオフェンなどであり得、R69はヘテロシクリルモルホリンなどであり得る。別の実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、以下のからなる群より選択される化合物である。1.異性体式I~IXの化合物以下、本明細書において本開示の化合物と称するに不斉中心が存在する場合、該化合物は光学異性体エナンチオマーの形態で存在し得る。一実施形態において、本発明は、エナンチオマーおよび混合物例えば、式I~IXの化合物のラセミ混合物を含む。別の実施形態において、1つより多くの不斉中心を含む式I~IXの化合物では、本発明は、該化合物のジアステレオマー形態個々のジアステレオマーおよびその混合物を含む。式I~IXの化合物がアルケニル基または部分を含むものである場合、幾何異性体が生じ得る。2.互変異性形態本開示の組成物および化合物は、式I~IXの化合物の互変異性形態を含む。エネルギー障壁が低いことにより構造異性体が相互変換可能な場合、互変異性型の異性互変異性が生じ得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含む式Iの化合物のプロトン互変異性、または芳香族部分を含む該化合物のいわゆる結合価互変異性の形態のものであり得る。そのため、単一の化合物が1つより多くの型の異性を示す場合もあることになる。固体形態と液体形態の互変異性体の種々の比率は、分子上の種々の置換基ならびに化合物を単離するのに使用される具体的な晶析手法に依存する。3.塩本開示の組成物および化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用してもよい。具体的な化合物によっては、その塩の1つ以上の物性種々の温度および湿度での医薬としての安定性の向上、または水中もしくは油中における望ましい溶解性などに起因して、該化合物の塩が好都合な場合があり得る。また、一部の場合において、該化合物の塩は、該化合物の単離、精製および/または分割の補助としても使用され得る。塩が、患者へ投与されることが意図されるものである場合例えば、インビトロで使用される状況とは反対、塩は、好ましくは薬学的に許容され得るものである。用語薬学的に許容され得る塩は、式I~Vの化合物を酸のアニオンまたは塩基のカチオンと結合させることにより調製される塩が、一般的にヒトが摂取するのに適しているとみなされるものであることをいう。薬学的に許容され得る塩は、親化合物と比べて水溶性が大きいため、本発明の方法の生成物として特に有用である。医療における使用のためには、本発明の化合物の塩は無毒性の薬学的に許容され得る塩である。用語薬学的に許容され得る塩に包含される塩は、一般的に遊離塩基を適当な有機酸または無機酸と反応させることにより調製される本開示の化合物の無毒性の塩をいう。本開示の化合物の好適な薬学的に許容され得る酸付加塩可能な場合としては、無機酸塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸および硫酸など、ならびに有機酸酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオンisothionic酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸などから誘導されるものが挙げられる。好適な有機酸としては、一般的には、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族araliphatic、ヘテロシクリル、カルボン酸およびスルホン酸の類型の有機酸が挙げられる。好適な有機酸の具体例としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルコン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、p-ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボネートembonateパモ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲンalgenic酸、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンnaphthaleスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩palmoate、ペクチン酸塩pectinate、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。さらに、本開示の化合物が酸性部分を担持しているものである場合、その適当な薬学的に許容され得る塩としては、アルカリ金属塩例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩;アルカリ土類金属塩例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩;および適当な有機リガンドとともに形成される塩例えば、第四級アンモニウム塩が挙げられ得る。別の実施形態では、塩基の塩が、無毒性の塩を形成する塩基から形成される例えば、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛の塩。有機塩は、第二級、第三級または第四級アミン塩トロメタミン、ジエチルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンN-メチルグルカミン、およびプロカインなどから形成されるものであってもよい。塩基性の含窒素基を、例えば、低級アルキルC1~C6ハロゲン化物例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル、ジアルキルサルフェート例えば、ジメチルサルフェート、ジエチルサルフェート、ジブチルサルフェートおよびジアミルサルフェート、長鎖ハロゲン化物例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル、アリールアルキルハロゲン化物例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミドなどの薬剤で四級化させてもよい。また、一実施形態では、酸および塩基の半塩例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩が形成され得る。本開示の化合物は、溶媒和されていない形態および溶媒和された形態のどちらで存在していてもよい。溶媒和物は、本明細書で用いる場合、溶媒と溶質間または分散手段と分散相間に非共有結合性または易分散性の組み合わせが存在している非水性溶液または分散質である。4.プロドラッグまた、本開示の化合物のいわゆるプロドラッグを開示する。したがって、それ自体は薬理学的活性をほとんどまたは全く有しないものであり得る本開示の化合物の特定の誘導体は、体内または身体に投与されると、例えば、加水分解的切断によって、所望の活性を有する本開示の化合物に変換され得る。かかる誘導体はプロドラッグと称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Pro-drugsasNovelDeliverySystems,第14巻,ACSSymposiumSeriesTHiguchiおよびWStellaならびにBioreversibleCarriersinDrugDesign,PergamonPress,1987EBRoche編,AmericanPharmaceuticalAssociationにおいて知得され得る。本明細書に開示したプロドラッグは、例えば、式I~IXのいずれかの化合物に存在する適切な官能基を、当業者にプロ部分pro-moietyとして知られている特定の部分例えば、HBundgaardによるDesignofProdrugsElsevier,1985に記載のもので置き換えることにより作製され得る。5.同位体また、1個以上の原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は式I~IXに記載のものと同一である、同位体標識された化合物も開示する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素および塩素の同位体それぞれ、2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clなどが挙げられる。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体が含まれた本開示の化合物、そのプロドラッグならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容され得る塩が想定される。一部の特定の同位体標識された本開示の化合物例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および/または基体の組織分布アッセイに有用である。調製の容易性および易検出可能性のため、トリチウム化すなわち、3Hおよび炭素-14すなわち、14C同位体は特に好ましい。さらに、重水素すなわち、2Hなどのより重い同位体での置換により、代謝安定性が大きくなることによって特定の治療上の利点例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減がもたらされることがあり得、したがって、一部の状況において好ましい場合があり得る。同位体標識された式I~IXの化合物およびそのプロドラッグは、一般的に、以下のスキームおよび/または実施例と調製に開示したものと同様の手順を行なうことにより、同位体標識されていない試薬を、同位体標識した容易に入手可能な試薬で置き換えることによって調製され得る。6.一般合成スキーム式I~IXの化合物は、以下に記載する方法により、有機化学の技術分野で公知の合成方法または当業者に熟知された改良および誘導体化をともなって調製され得る。本明細書において使用される出発材料は、市販のもの、または当該技術分野で公知の常套的な方法COMPENDIUMOFORGANICSYNTHETICMETHODS,第I~VI巻Wiley-Interscience出版などの標準的な参考図書に開示された方法などによって調製され得るものである。好ましい方法としては、限定されないが、以下に記載したものが挙げられる。以下のいずれかの合成シーケンスの際、関与するいずれかの分子上の感受性または反応性の基を保護することが必要であり得、かつ/または所望され得る。これは、T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,JohnWileySons,1981;T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,JohnWileySons,1991、ならびにT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,JohnWileySons,1999これらは、参考として本明細書に援用されるに記載のものなどの慣用的な保護基によって行なわれ得る。式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、本明細書において論考する反応スキームに従って調製され得る。特に記載のない限り、スキーム内の置換基は本明細書において定義したとおりである。生成物の単離および精製は、当業者である化学者に公知の標準的な手順によって行なわれる。以下のスキームは、式I~IXの化合物を作製するためのプロセスの例示である。式Iの化合物はいくつかの構造類型を包含しており、各類型の合成は異なる。したがって、式Iの構造類型に含まれる化合物の合成は、以下に記載する式II~IXの合成の実施形態で示される。スキームIは式IIの化合物の調製方法を示す。スキームIa:式IIのチアゾール形態の合成スキームIb:式IIのオキサゾール形態の合成スキームIを参照されたい。式IIの化合物は以下に示すようにして合成され得る。スキームIa。置換チオニコチン酸またはチオ安息香酸,式中、X=CGを、0.1MKOH含有10エタノール水溶液に溶解させ、α-ブロモ-1,3-ジケトンのエタノール溶液を撹拌下で1時間にわたって滴下し、次いで、この溶液を一晩撹拌すると縮合チアゾールが得られる。次いで、この溶液を一部エバポレートし、水とともに磨砕して生成物を溶液から析出させる。次いで、生成物を酢酸エチルから再結晶させる。スキームIb。αアミノ酸を、0.1トルエンスルホン酸TsOH含有還流1,4-ジオキサンに溶解させ、これに、トルエンスルホノールアミドTsNH2のジオキサン溶液を1時間にわたって滴下する。この溶液を一晩還流し、次いで室温まで冷却する。酸塩化物の1DIEA含有乾燥THF溶液を、氷上で冷却しながら1時間にわたって滴下する。得られた溶液をブラインで数回洗浄し、エバポレートして油状物を得、次いで、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、精製ニトリルを得る。このニトリルをジクロロメタンDCMに溶解させ、これに、ホスゲンのベンゼン溶液を添加する。室温で5分後、tBuOHのDCM溶液を添加し、5分後、この溶液をブラインで洗浄し、エバポレートし、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。次いで、Boc保護オキサゾールを、1DIEAと微量のDMAPを含む乾燥THFに溶解させ、これに酸塩化物を添加する。室温で2時間撹拌後、TFAを終濃度20まで添加し、溶液を18時間撹拌する。ブラインでの洗浄および溶液のエバポレート後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、最終のオキサゾールが得られる。スキームIIは、式IIIの化合物の調製方法を示す。スキームIIa:N-置換イソスタチンの調製スキームIIb:式IIの化合物へのイソスタチンの変換スキームIIを参照されたい。式IIIの化合物は以下に示すようにして合成され得る。N-置換アリールアミンをトリクロロアセトアルデヒド水和物と、過剰のヒドロキシルアミンを含むエタノール:水50:50の酸性溶液中で縮合させる。この溶液を1~2時間還流してオキシム縮合生成物を得、これをエーテルで、エタノールのエバポレート後の残留水性液から抽出する。乾燥させたエーテル抽出物をエバポレートしたら、粗製オキシムを20硫酸水溶液に溶解させ、60~80°Cで一晩加熱すると、環化イソスタチンが得られる。この水溶液のエーテルでの抽出およびエバポレート後、イソスタチンを単離し、シリカゲルクロマトグラフィーまたは真空蒸留のいずれかによって精製する。スキームIIIは、式IVの化合物の調製方法を示す。スキームIII:式IVの化合物の合成スキームIVは、式Vの化合物の調製方法を示す。スキームIV:式Vの化合物の合成スキームIIIおよびIVを参照されたい。式IVおよび式Vの化合物は以下に示すようにして合成され得る。N-アルキルフタルイミドを導電的にelectroductivelyカップリングさせてヒドロキシラクタムを得る。該フタルイミドを、電量セル内で0.3MEt4NOTsのDMF溶液に溶解させ、100mAの電流を30分間流した後、溶液を水に溶解させ、凍結させる。凍結乾燥後、残渣を50:50の水:エーテルに溶解させ、エーテル層を除去する。ブラインで洗浄し、エバポレートすると、ヒドロキシラクタムが得られる。次いで、ヒドロキシ基をTBSで保護した後、エステルをLAHでアルコールに還元する。このアルコールを塩化メシルでメシラートに変換させ、メシラートをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。あるいは、スキームIVに示すように、このアルコールをトシラートに変換し、次いで、これに対してLDAで脱離を行なってラクタムを開環させた後、エステルを還元し、開環メシラートに変換する。このメシラートTHF中にアリール-リチウム錯体THF中を-78°Cで添加し、次いで室温にすると、アリール置換ラクタムが得られ、次いで、これをヨウ化トリフェニルホスホニウム塩で処理した後、水素化すると、最終の直前の生成物が得られる。TMSでの脱保護の後、シリカゲルクロマトグラフィーにより最終生成物が得られる。スキームVは、式VI~IXの化合物の調製方法を示す。スキームV:式VI~IXの化合物の合成スキームVを参照されたい。式VI~IXの化合物は以下に示すようにして合成され得る。カルボキシベンザメートcarboxybenzamateヒドラジンを乾燥THFに溶解させ、LDAのTHF溶液を15分間かけて滴下した後、ハロゲン化アルキルまたはアルケニル置換の場合はケトンを添加する。1時間撹拌後、溶液をブラインで洗浄し、エバポレートし、得られた油状物をエタノールに溶解させ、Pd/C触媒を用いて15psiで一晩水素化する。エバポレート後、粗製油状物を乾燥DCMに溶解させ、次いで、酸塩化物で2時間処理した後、エバポレートし、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。C.方法式I~IXの化合物は、変性疾患の予防および/または処置に有用である。したがって、一実施形態において、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法であって、前記被験体に治療有効量の式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を開示する。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記変性疾患がミトコンドリアの損傷および/または機能不全と関連している方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩がミトコンドリアの代謝機能の維持、モジュレーションまたは改善に有効である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記変性疾患が、網膜変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、フリートライヒ運動失調、ハンティングトン病、心不全、心筋梗塞myocardialfraction、アテローム性動脈硬化、卒中、腎機能不全、II型糖尿病、真性糖尿病および難聴DAD、レーバー遺伝性視神経障害LHON、リー症候群、亜急性硬化性脳症、神経障害、運動失調、色素性網膜炎および下垂症NARP、筋神経原性胃腸脳症MNGIE、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇MERRF、およびミトコンドリアミオパシー、脳筋症、乳酸アシドーシス、卒中様症状MELASからなる群より選択される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記変性疾患が、加齢性黄斑変性、シュタルガルト病、緑内障、色素性網膜炎および視神経変性からなる群より選択される網膜変性疾患である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記網膜変性疾患が色素性網膜炎である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、色素性網膜炎における網膜変性の進行の抑止および/または低減に有効である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、カルシウム誘導性傷害、酸化的ストレス誘導性傷害またはアポトーシス細胞死からの網膜の細胞および組織の保護に有効である方法である。典型的には、本開示の化合物は、本明細書に記載の状態を処置または予防するのに有効な量で投与される。本開示の化合物は、任意の適当な経路によって、かかる経路に適合させた医薬組成物の形態で、意図される処置または予防に有効な用量で投与され得る。医学的状態を処置またはその進行を抑制するのに必要とされる化合物の治療有効用量は、医学分野において熟知された前臨床および臨床アプローチを用いて、当業者により容易に確認されよう。本開示の化合物は経口投与され得る。経口投与は、該化合物が胃腸管内に入るような嚥下を伴うものであってもよく、該化合物が口から直接血流内に入る口腔内または舌下投与を使用してもよい。また、本開示の化合物を血流中、筋肉内または内部器官内に直接投与してもよい。非経口投与のための好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、子宮内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与のための好適なデバイスとしては、針付き例えば、顕微針注射器、無針注射器および注入手法が挙げられる。また、本開示の化合物は皮膚または粘膜に局所投与、すなわち、経真皮または経皮投与され得る。また、本開示の化合物は、鼻腔内投与または吸入によって投与され得る。本開示の化合物を経直腸、経膣投与してもよく、目または耳に直接投与してもよい。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、経直腸、口腔内、舌下、静脈内、皮下、皮内、経皮、腹腔内、経口、非経口および局所投与からなる群より選択される1つ以上の経路によって投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記局所投与が、液剤の滴剤、液状洗浄剤、ゲル剤、軟膏、スプレー剤およびリポソームからなる群より選択される担体ビヒクルによるものである方法である。あるいは、前記局所投与が、液剤の滴剤、液状洗浄剤、ゲル剤、軟膏、スプレー剤またはリポソームによるものである方法を開示する。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記局所投与が、ポンプ-カテーテル系、連続的または選択的放出デバイスおよびコンタクトレンズからなる群より選択されるデバイスによる眼表面への前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の注入を含む方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記投与が、点鼻剤もしくは経鼻スプレー剤、または前記被験体の口腔もしくは鼻咽頭エアウェイへの霧化液剤の投与による前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の液剤/液状懸濁剤の投与である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記投与が、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の経口形態を投与することにより行なわれる方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記投与が、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の注射用形態の投与である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記投与が、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の坐剤形態の投与である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記投与が、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩のゲル剤、クリーム剤、粉末剤、フォーム剤、結晶、リポソーム、スプレー剤または液状懸濁剤の形態の手術中の滴注投与である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記投与が、経皮パッチまたは経皮パッドの形態の前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与である方法である。該化合物および/または該化合物を含む組成物の投薬量レジメンは、さまざまな要素、例えば、患者の型、年齢、体重、性別および医学的状態;状態の重症度;投与経路;ならびに使用される具体的な化合物の活性に基づいている。したがって、投薬量レジメンは広く異なり得る。約0.001mg~約100mg/キログラム体重/日程度の投薬レベルが、上記の状態の処置または予防に有用である。本開示の化合物の他の有効な投薬量レジメン単回用量または分割用量で投与としては、限定されないが:約0.01~約100mg/kg/日、約0.1~約50mg/kg/日、約0.5~約30mg/kg/日、約0.01~約10mg/kg/日、および約0.1~約1.0mg/kg/日が挙げられる。投薬単位の組成物は、日用量を構成するような上記の量を含むものであってもよく、日用量を構成するような上記の量の整数分の一の量を含むものであってもよい。多くの場合、該化合物の投与は1日に複数回繰り返される典型的には、4回以下。1日多数回の投与は、典型的には、所望により総合日用量を増大させるために使用され得る。経口投与では、該組成物は、患者に対する投薬量の症状による調整のため、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250および500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。医薬には、典型的には、約0.01mg~約500mgの活性成分または約1mg~約100mgの活性成分が含有される。静脈内では、用量は、定速注入時で約0.1~約10mg/kg/分の範囲であり得る。本発明による好適な被験体としては哺乳動物被験体が挙げられる。本発明による哺乳動物としては、限定されないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類などが挙げられ、子宮内の哺乳動物を包含する。一実施形態において、ヒトが好適な被験体である。ヒト被験体は、どちらの性であってもよく、いずれの発育段階であってもよい。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与日において約0.001~約100mg/kg体重の量で投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与日において約0.1~約100mg/kg体重の量で投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与日において約1~約100mg/kg体重の量で投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与日において約1~約50mg/kg体重の量で投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与日において約10~約50mg/kg体重の量で投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、さらに、1種類以上の抗変性剤を含む方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記1種類以上の抗変性剤が別々の製剤で投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記1種類以上の抗変性剤が同じ製剤で投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記1種類以上の抗変性剤が並行して、または逐次投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記1種類以上の抗変性剤が同じまたは異なる経路によって投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記1種類以上の抗変性剤により、変性疾患の予防および/または処置において相乗効果がもたらされる方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記変性疾患が網膜変性疾患である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記網膜変性疾患が色素性網膜炎である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記変性疾患が、単独薬剤として投与される前記式I~IXの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または前記1種類以上の抗変性剤での処置に対して非感受性、抵抗性または抗療性である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記1種類以上の抗変性剤が各々、その個々の通常の治療用量の1/100の量から1/2未満の量で投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記1種類以上の抗変性剤が各々、その個々の通常の治療用量の1/10の量から1/4未満の量で投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、前記1種類以上の抗変性剤が、シクロスポリン、NIM811、ミノサイクリン、マクジェン、ルセンティス、アバスチン、SIRt活性化剤、例えば、SRT2104、SRT2378、SRT501、ケルセチン、レスベラトロールなど、抗インターフェロン剤、例えば、MEDI-545など、および抗TNF剤、例えば、エタネルセプトなどからなる群より選択される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および/または処置する方法は、被験体が哺乳動物である方法である。D.医薬組成物上記の状態を処置および/または予防するため、本開示の化合物は、化合物それ自体を投与してもよい。あるいは、親化合物と比べて水溶性が大きいことに起因して、医療用途には薬学的に許容され得る塩が適している。一実施形態において、本発明は、治療有効量の式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、被験体の変性疾患の予防および/または処置のための医薬組成物を提供する。別の実施形態では、医薬組成物は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩がミトコンドリアの代謝機能の維持、モジュレーションまたは改善に有効である組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、色素性網膜炎における網膜変性の進行の抑止および/または低減に有効である組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、カルシウム誘導性傷害、酸化的ストレス誘導性傷害またはアポトーシス細胞死からの網膜の細胞および組織の保護に有効である組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、さらに1種類以上の抗変性剤を含むものである。別の実施形態では、医薬組成物は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と1種類以上の抗変性剤により、被験体の変性疾患の予防および/または処置において相乗効果がもたらされる組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、前記変性疾患が網膜変性疾患である組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、前記網膜変性疾患が色素性網膜炎である組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩対前記1種類以上の抗変性剤の比が約1:100~約100:1の範囲である組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩対前記1種類以上の抗変性剤の比が約1:50~約50:1の範囲である組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩対前記1種類以上の抗変性剤の比が約1:10~約10:1の範囲である組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、前記式I~IXの化合物またはその薬学的に許容され得る塩対前記1種類以上の抗変性剤の比が約1:5~約5:1の範囲である組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、前記1種類以上の抗変性剤が、シクロスポリン、NIM811、ミノサイクリン、マクジェン、ルセンティス、アバスチン、SIRt活性化剤、例えば、SRT2104、SRT2378、SRT501、ケルセチン、レスベラトロールなど、抗インターフェロン剤、例えば、MEDI-545など、および抗TNF剤、例えば、エタネルセプトなどからなる群より選択される組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、被験体が哺乳動物である組成物である。別の実施形態では、上記の医薬組成物には、さらに薬学的に許容され得る担体が含まれる。薬学的に許容され得るにより、材料が、生物学的にも他の点でも望ましくないものでないこと、すなわち、材料が、なんら望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、医薬組成物に内包されるその他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することもなく、被験体に投与され得ることを意図する。担体は、当然、活性成分の任意の分解が最小限となるように、および被験体における任意の有害な副作用が最小限となるように選択され得、これは、当業者には充分わかるであろう。担体は固形物であっても液状物であっても両方であってもよく、該化合物とともに、0.05~95重量基準の活性化合物を含むものであり得る単位用量組成物例えば、錠剤として製剤化され得る。本開示の化合物を、標的化可能な薬物担体としての適当なポリマーとカップリングさせてもよい。また、他の薬理学的に活性な物質substanceを存在させてもよい。好適な担体およびその製剤化は、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy第19版A.R.Gennaro編,MackPublishingCompany,Easton,PA1995に記載されている。典型的には、製剤には、該製剤を等張性にするのに適切な量の薬学的に許容され得る塩が使用される。薬学的に許容され得る担体の例としては、限定されないが、生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース液が挙げられる。該液のpHは、好ましくは約5~約8、より好ましくは約7~約7.5である。さらなる担体としては、徐放調製物、例えば、抗体を含む疎水性の固形ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、該マトリックスは、成形物品、例えば、フィルム、リポソームまたは微粒子の形態である。当業者には、例えば、投与経路および投与される組成物の濃度に応じて、特定の担体の方がより好ましい場合があり得ることが認識されよう。医薬用担体は当業者に公知である。該担体は、最も典型的には、ヒトに対する薬物の投与のための標準的な担体、例えば、生理学的pHの滅菌水、生理食塩水および緩衝溶液などの溶液であり得る。別の実施形態では、上記の医薬組成物には、さらに、増粘剤、希釈剤、バッファー、保存料、表面活性剤などが含まれる。本開示の化合物は、任意の適当な経路によって、好ましくはかかる経路に適合させた医薬組成物の形態で、意図される処置または予防に有効な用量で投与され得る。活性化合物および組成物は、例えば、経口、経直腸、非経口または局所投与され得る。固形投与形態の経口投与は、例えば、硬質もしくは軟質カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤または錠剤などの個別の単位で与えられ得、各々には、所定の量の少なくとも1種類の本発明の化合物が含有される。別の実施形態では、経口投与は散剤または顆粒剤の形態であり得る。別の実施形態では、経口投与形態は、舌下例えば、ロゼンジ剤などである。かかる固形投薬形態では、式I~IVの化合物は、通常、1種類以上の佐剤と合わされる。かかるカプセル剤または錠剤は制御放出製剤を含むものであってもよい。また、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態に緩衝剤を含めてもよく、腸溶コーティングを伴って調製してもよい。別の実施形態では、経口投与は液状投与形態であり得る。経口投与のための液状投薬形態としては、例えば、当該技術分野で一般的に使用されている不活性な希釈剤例えば、水を含有している薬学的に許容され得る乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。また、かかる組成物に、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、フレーバー剤例えば、甘味剤および/または香料剤などの佐剤を含めてもよい。別の実施形態では、本発明は非経口投与形態を含む。非経口投与としては、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が挙げられる。注射用調製物例えば、滅菌された注射用の水性または油性の懸濁剤は、既知技術に従って、適当な分散化剤、湿潤剤および/または懸濁化剤を用いて製剤化され得る。別の実施形態では、本発明は局所投与形態を含む。局所投与としては、例えば、経皮パッチまたはイオン導入デバイス、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与によるものなどの経皮投与が挙げられる。また、局所投与のための組成物としては、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏、およびクリーム剤が挙げられる。局所製剤に、皮膚または他の冒された領域への活性成分の吸収または浸透を向上させる化合物を含めてもよい。本発明の化合物を経皮デバイスによって投与する場合、投与は、レザーバおよび多孔性膜の型または多様な固形マトリックスのいずれかのパッチを用いて行なわれる。この目的での典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏、粉剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、埋没物、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロエマルジョン剤が挙げられる。また、リポソームを使用してもよい。典型的な担体としてはアルコール、水、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透向上剤を組み込んでもよい。例えば、FinninおよびMorganによるJPharmSci,8810,955-9581999年10月号を参照のこと。目への局所投与に適した製剤としては、例えば、本発明の化合物を適当な担体に溶解または懸濁させた点眼液が挙げられる。経眼または経耳投与に適した典型的な製剤は、滅菌された等張性のpH調整生理食塩水中の微小化懸濁剤または液剤の滴剤の形態であり得る。経眼および経耳投与に適した他の製剤としては、軟膏、生分解性例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲンおよび非生分解性例えば、シリコーンの埋没物、オブラート、レンズおよび粒子状または小胞状の系ニオソームもしくはリポソームなどが挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー例えば、ゲランガムなどのポリマーが、保存料塩化ベンザルコニウムなどと一緒に組み込まれ得る。また、かかる製剤をイオン導入によって送達してもよい。鼻腔内投与または吸入による投与では、活性な本開示の化合物は、液剤または懸濁剤の形態で、患者が握るもしくはポンピングするポンプ式噴霧容器から、または加圧容器もしくはネブライザーからのエーロゾル噴霧調製物として、適当な噴射剤の使用を伴って簡便に送達される。鼻腔内投与に適した製剤は、典型的には、乾燥粉末剤の形態で単独、混合物として例えば、ラクトースとの乾燥ブレンド中、または混合成分粒子として例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合のいずれかで、乾燥粉末剤吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー好ましくは、細かいミストを生成させるための電気流体力学が利用されたアトマイザーもしくはネブライザーからのエーロゾルスプレー剤として、適当な噴射剤1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンなどを使用して、または使用せずに投与される。鼻腔内使用では、該粉末剤に生体接着剤例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含めてもよい。別の実施形態では、本発明は経直腸投与形態を含む。かかる経直腸投与形態は、例えば坐剤の形態であり得る。ココアバターは従来からの坐剤基剤であるが、種々の択一物が適宜使用され得る。また、製薬技術で公知の他の担体材料および投与様式も使用され得る。本発明の医薬組成物は、周知の任意の製薬手法有効な製剤化および投与手順などによって調製され得る。有効な製剤化および投与手順に関する上記の考慮事項は当該技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤化は、例えば、Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania,1975;Libermanら編,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980;およびKibbeら編,HandbookofPharmaceuticalExcipients第3版,AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,1999に論考されている。本開示の化合物は、単独または他の治療用薬剤と併用して種々の状態または疾患状態の処置または予防に使用され得る。本発明の化合物1種類または複数種と他の治療用薬剤1種類または複数種は、同時に投与してもよく同じ投薬形態または別々の投薬形態のいずれか、逐次投与してもよい。例示的な治療用薬剤は、例えば抗変性剤であり得る。2種類以上の化合物の併用での投与は、該2種類の化合物が、一方の存在により他方の生物学的効果が改変されるのに充分に時間的に近接して投与されることを意味する。該2種類以上の化合物は、同時に、並行して、または逐次投与され得る。さらに、同時投与は、投与前に該化合物を混合することにより、または該化合物を同じ時点だが異なる解剖学的部位に、もしくは異なる投与経路を用いて投与することにより行なわれ得る。語句並行投与、共投与、同時投与、および同時に投与されるは、該化合物が併用して投与されることを意味する。E.キット本発明は、さらに、上記の処置方法または予防方法の実施における使用に適したキットを含む。一実施形態において、キットは、本開示の1種類以上の化合物を含む第1の投薬形態と、本発明の方法が実施されるのに充分な量の投薬量のための容器を含むものである。別の実施形態では、本発明のキットは1種類以上の開示した化合物を含むものである。別の実施形態では、本発明のキットは、1種類以上の開示した化合物と、1種類以上の他の治療用薬剤を含むものである。例示的な治療用薬剤は、例えば、抗変性剤であり得る。F.定義1.a,anthe本明細書および添付の特許請求の範囲で用いる場合、単数形a、anおよびtheは、本文中にそうでないことを明示していない限り、複数の指示対象物を含む。したがって、例えば、apharmaceuticalcarrier医薬用担体に対する言及は2種類以上のかかる担体の混合物を含む、などである。2.重量本明細書および結びの特許請求の範囲における組成物または物品の特定の要素または成分の重量部に対する言及は、該要素または成分と、該組成物または物品の任意の他の要素または成分との間の重量関係を表し、これを重量部で表示している。したがって、2重量部の成分Xと5重量部の成分Yを含む化合物には、XとYが、2:5の重量比で存在しており、該化合物にさらなる成分が含有されているかどうかに関係なくかかる比率で存在している。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、成分の重量パーセントは、該成分が含まれている製剤または組成物の総重量に対するものである。3.抗変性剤抗変性剤または同様の用語は、ミトコンドリア変性を低減または抑止する任意の分子または組成物である。4.結合親和性結合親和性という用語は、本明細書で用いる場合、2つの分子が少なくとも10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8もしくは10-9Mのkdで相互作用すること、またはそれより強固な結合と定義され得る。5.細胞また、用語細胞は、本明細書で用いる場合、個々の細胞、細胞株、またはかかる細胞に由来する培養物をいう。培養物は、同じまたは異なる型の単離された細胞を含む組成物をいう。共培養という用語は、1種類より多くの型の細胞を、互いに充分に接触させた状態または一部接触させた状態のいずれかで、同じ皿の中で一緒に培養する場合を表示するために用いる。6.複合体複合体という用語は、本明細書で用いる場合、化合物が結合親和性を有するイオンチャネルまたは酵素と、該化合物が会合しているものをいう。7.化合物本開示の解釈上、用語化合物、類似体、および組成物は、本明細書に記載の化学的実在物chemicalentityあらゆるエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、塩などを含むを等しく充分に表し、用語化合物、類似体、および組成物は、本明細書全体を通して互換的に用いられている。8.を含むcomprise本明細書の説明および特許請求の範囲全体を通して、文言を含むcompriseおよび該文言の語尾変化形comprisingおよびcomprisesなどは、限定されないが、~を含むを意味し、例えば、他の添加剤、成分、整数または工程を排除することを意図しない。9.成分本開示の組成物を調製するために使用される成分ならびに本明細書に開示した方法において使用される組成物自体を開示している。これらおよび他の材料を本明細書に開示しているが、このような材料の組合せ、サブセット、相互作用、基などを開示している場合、これらの化合物の種々の個々の各々および集合的組合せならびに入れ替えの具体的な言及を明示的に開示していなくても、各々は、具体的に想定され、本明細書に記載されていると理解されたい。したがって、ある類型の分子A、BおよびCを開示しているとともに、ある類型の分子D、EおよびFならびに組合せ分子の一例A-Dを開示している場合、各々を個々に記載していない場合であっても、各々を個々に想定し、集合的に組合せを意味していると想定し、A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E、およびC-Fが開示されているとみなす。同様に、これらの任意のサブセットまたは組合せも開示する。したがって、例えば、A-E、B-F、およびC-Eの亜群は開示されているとみなされ得る。この考え方は、本出願のすべての態様、例えば限定されないが、本開示の組成物の作製方法および使用方法の工程に適用される。したがって、行なわれ得るさまざまなさらなる工程が存在する場合、このようなさらなる工程は各々、本開示の方法の具体的な任意の実施形態または実施形態の組合せとともに行なわれ得ることを理解されたい。10.化学用語アルキルは、1~20個の炭素原子一実施形態では1~12個の炭素原子、別の実施形態では1~10個の炭素原子、別の実施形態では1~6個の炭素原子、別の実施形態では1~4個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基すなわち、炭化水素から水素を除去することによって得られる置換基をいう。かかる置換基の例としては、メチル、エチル、プロピル例えば、n-プロピルおよびイソプロピル、ブチル例えば、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。用語アルケニルは、1つ以上の二重結合および2~20個の炭素原子別の実施形態では2~12個の炭素原子、別の実施形態では2~6個の炭素原子、別の実施形態では2~4個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル置換基をいう。アルケニルの例としては、エテニルビニルとしても知られている、アリル、プロペニル例えば、1-プロペニルおよび2-プロペニルならびにブテニル例えば、1-ブテニル、2-ブテニルおよび3-ブテニルが挙げられる。用語アルケニルは、シスおよびトランス配置、あるいは、EおよびZ配置を有する置換基を包含する。用語ベンジルは、フェニルで置換されているメチル基、すなわち、下記の構造をいう。用語炭素環式の環は、3~14個の環内炭素原子を含む飽和環式、部分飽和環式または芳香族の環をいう環内原子は、一緒に結合して環を形成している原子である。炭素環式の環は、典型的には、3~10個の環内炭素原子を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびフェニルが挙げられる。あるいは、炭素環式の環系は、一つに縮合している2つまたは3つの環、例えば、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニルテトラリニルとしても知られている、インデニル、イソインデニル、インダニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニルフェナレニルとしても知られている、フルオレニル、およびデカリニルであり得る。用語複素環式の環は、3~14個の環内原子を含み環内原子は、一緒に結合して環を形成している原子である、環内原子のうち少なくとも1個が酸素、窒素またはイオウであるヘテロ原子であり、残りの環内原子は独立して、炭素、酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される飽和環式、部分飽和環式または芳香族の環をいう。用語シクロアルキルは、3~14個の炭素原子を有する飽和炭素環式置換基をいう。一実施形態において、シクロアルキル置換基は3~10個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。また、用語シクロアルキルは、C6~C10芳香環または5~10員のヘテロ芳香環と縮合している置換基を包含し、この場合、かかる縮合シクロアルキル基を置換基として有する基は、該シクロアルキル基の炭素原子に結合している。かかる縮合シクロアルキル基が1つ以上の置換基で置換されている場合、該1つ以上の置換基は、特に指定していない限り、各々が該シクロアルキル基の炭素原子に結合している。該縮合C6~C10芳香環または5~10員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキルまたは=Oで任意選択的に置換されていてもよい。用語シクロアルケニルは、3~14個の炭素原子、典型的には3~10個の炭素原子を有する部分不飽和の炭素環式置換基をいう。シクロアルケニルの例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルキルまたはシクロアルケニルは単一の環であり得、典型的には3~6個の環内原子を含むものである。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびフェニルが挙げられる。あるいは、2つまたは3つの環が一つに縮合していてもよいビシクロデカニルおよびデカリニルなど。用語アリールは、1つの環または2つもしくは3つの縮合環を含む芳香族置換基をいう。アリール置換基は6~18個の炭素原子を有するものであり得る。一例として、アリール置換基は6~14個の炭素原子を有するものであり得る。用語アリールは、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどの置換基をいう場合がある。また、用語アリールは、C4~C10炭素環式の環C5もしくはC6炭素環式の環などまたは4~10員の複素環式の環と縮合しているフェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどの置換基も包含し、この場合、かかる縮合アリール基を置換基として有する基は、該アリール基の芳香族炭素に結合している。かかる縮合アリール基が1つ以上の置換基で置換されている場合、該1つ以上の置換基は、特に指定していない限り、各々が該縮合アリール基の芳香族炭素に結合している。該縮合C4~C10炭素環式または4~10員の複素環式の環は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキルまたは=Oで任意選択的に置換されていてもよい。したがって、アリール基の例としては、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニルテトラリニルとしても知られている、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニルフェナレニルとしても知られている、およびフルオレニルが挙げられる。一部の場合において、ヒドロカルビル置換基例えば、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなどの炭素原子の数を接頭辞Cx~Cy-で示しており、式中、xは置換基の最小炭素原子数であり、yは最大炭素原子数である。したがって、例えば、C1~C6アルキルは、1~6個の炭素原子を含むアルキル置換基をいう。さらに例を挙げると、C3~C6シクロアルキルは、3~6個の環内炭素原子を含む飽和シクロアルキルをいう。一部の場合において、1個以上のヘテロ原子を含む環式置換基例えば、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの原子数を接頭辞X~Y員ので示しており、式中、xは置換基の環状部分を形成している最小原子数であり、yは最大原子数である。したがって、例えば、5~8員のヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルの環状部分に1個以上のヘテロ原子を含む5~8個の原子を含むヘテロシクロアルキルをいう。用語水素は、水素置換基をいい、-Hで表示され得る。用語ヒドロキシは-OHをいう。別の用語1つまたは複数との組合せで用いている場合、接頭辞ヒドロキシは、接頭辞をつけた置換基が1つ以上のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。1つ以上のヒドロキシ置換基がある炭素を有する化合物としては、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが挙げられる。用語ヒドロキシアルキルは、少なくとも1つのヒドロキシ置換基で置換されているアルキルをいう。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルが挙げられる。用語ニトロは-NO2を意味する。用語シアノニトリルとも称されるは-CNであり、また、で表示され得る。用語カルボニルは、-CO-を意味し、また、で表示され得る。用語アミノは-NH2をいう。用語アルキルアミノは、少なくとも1つのアルキル鎖が、水素原子の代わりにアミノ窒素に結合しているアミノ基をいう。アルキルアミノ置換基の例としては、モノアルキルアミノ例えば、メチルアミノこれは式-NHCH3で例示され、またで表示され得るおよびジアルキルアミノ例えば、ジメチルアミノこれは式-NCH32で例示され、またで表示され得るが挙げられる。用語アミノカルボニルは、-CO-NH2を意味し、また、で表示され得る。用語ハロゲンは、フッ素これは-Fで表示され得る、塩素これは-Clで表示され得る、臭素これは-Brで表示され得る、またはヨウ素これは-Iで表示され得るをいう。一実施形態において、ハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンはフッ素である。接頭辞ハロは、接頭辞をつけた置換基が1つ以上の独立して選択されるハロゲン置換基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも1つのハロゲン置換基で置換されているアルキルをいう。1個より多くの水素がハロゲンで置き換えられている場合、該ハロゲンは同一であっても異なっていてもよい。ハロアルキルの例としては、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピル、およびヘプタフルオロプロピルが挙げられる。さらに例を挙げると、ハロアルコキシは、少なくとも1つのハロゲン置換基で置換されているアルコキシをいう。ハロアルコキシ置換基の例としては、クロロメトキシ、1-ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシペルフルオロメチルオキシとしても知られている、および2,2,2-トリフルオロエトキシが挙げられる。置換基が1つより多くのハロゲン置換基によって置換されている場合、該ハロゲン置換基は同一であっても異なっていてもよいことを認識されたい特に記載のない限り。接頭辞ペルハロは、接頭辞をつけた置換基上の各水素置換基が独立して選択されるハロゲン置換基で置き換えられていることを示す。ハロゲン置換基がすべて同一である場合、接頭辞によりハロゲン置換基が特定され得る。したがって、例えば、用語ペルフルオロは、接頭辞をつけた置換基上のどの水素置換基もフッ素置換基で置き換えられていることを意味する。例を挙げると、用語ペルフルオロアルキルは、各水素置換基の代わりにフッ素置換基が存在しているアルキル置換基をいう。ペルフルオロアルキル置換基の例としては、トリフルオロメチル-CF3、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシル、およびペルフルオロデシルが挙げられる。さらに例を挙げると、用語ペルフルオロアルコキシは、各水素置換基がフッ素置換基で置き換えられているアルコキシ置換基をいう。ペルフルオロアルコキシ置換基の例としては、トリフルオロメトキシ-O-CF3、ペルフルオロブトキシ、ペルフルオロイソプロポキシ、ペルフルオロドデコキシ、およびペルフルオロデコキシが挙げられる。用語オキソは=Oをいう。用語オキシは、エーテル置換基をいい、-O-で表示され得る。用語アルコキシは、酸素に連結されたアルキルをいい、また、-O-R式中、Rはアルキル基を表すで表され得る。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。用語アルキルチオは-S-アルキルを意味する。例えば、メチルチオは-S-CH3である。アルキルチオの他の例としては、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、およびヘキシルチオが挙げられる。用語アルキルカルボニルは-CO-アルキルを意味する。例えば、エチルカルボニルは、で表示され得る。他のアルキルカルボニルの例としては、メチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、およびヘキシルカルボニルが挙げられる。用語アミノアルキルカルボニルは-CO-アルキル-NH2を意味する。例えば、アミノメチルカルボニルは、で表示され得る。用語アルコキシカルボニルは-CO-O-アルキルを意味する。例えば、エトキシカルボニルは、で表示され得る。他のアルコキシカルボニルの例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、およびヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。別の実施形態において、カルボニルの炭素原子が第2のアルキルの炭素原子に結合している場合、得られる官能基はエステルである。用語チオおよびチアは、二価のイオウ原子を意味し、かかる置換基は-S-で表示され得る。例えば、チオエーテルアルキル-チオ-アルキル、あるいは、アルキル-S-アルキルと表される。用語チオールは、スルフヒドリル置換基をいい、-SHで表示され得る。用語チオンは=Sをいう。用語スルホニルは、-SO2-をいい、また、で表示され得る。したがって、例えば、アルキル-スルホニル-アルキルは、アルキル-SO2-アルキルをいう。アルキルスルホニルの例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、およびプロピルスルホニルが挙げられる。用語アミノスルホニルは、-SO2-NH2を意味し、また、で表示され得る。用語スルフィニルまたはスルホキシドは、-SO-を意味し、また、で表示され得る。したがって、例えば、アルキルスルフィニルアルキルまたはアルキルスルホキシドアルキルは、アルキル-SO-アルキルをいう。例示的なアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル、およびヘキシルスルフィニルが挙げられる。用語ヘテロシクロアルキルは、総数3~14個の環内原子を含む飽和または部分飽和の環構造をいう。環内原子のうち少なくとも1個はヘテロ原子すなわち、酸素、窒素またはイオウであり、残りの環内原子は独立して、炭素、酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される。あるいは、ヘテロシクロアルキルは、一つに縮合している2つまたは3つの環を含むものであってもよく、この場合、かかる環の少なくとも1つは環内原子としてヘテロ原子例えば、窒素、酸素またはイオウを含むものである。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基では、該基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環内原子は、少なくとも1個のヘテロ原子であってもよく、または環内炭素原子であってもよく、この場合、該環内炭素原子は該少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環内にあってもよいか、または該環内炭素原子は該少なくとも1個のヘテロ原子と異なる環内にあってもよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基が基または置換基でさらに置換されている場合、該基または置換基は該少なくとも1個のヘテロ原子に結合していてもよいか、または環内炭素原子に結合していてもよく、この場合、該環内炭素原子は該少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環内にあってもよいか、または該環内炭素原子は該少なくとも1個のヘテロ原子と異なる環内にあってもよい。また、用語ヘテロシクロアルキルは、C6~C10芳香環または5~10員のヘテロ芳香環と縮合している置換基も包含し、この場合、かかる縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。かかる縮合ヘテロシクロアルキル基が1つ以上の置換基で置換されている場合、該1つ以上の置換基は、特に指定していない限り、それぞれ、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。該縮合C6~C10芳香環または5~10員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキルまたは=Oで任意選択的に置換されていてもよい。用語ヘテロアリールは、5~14個の環内原子を含み、環内原子のうち少なくとも1個はヘテロ原子すなわち、酸素、窒素またはイオウであり、残りの環内原子は独立して、炭素、酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される芳香環構造をいう。ヘテロアリールは、単一の環であっても2つまたは3つの縮合環であってもよい。ヘテロアリール置換基の例としては、6員環の置換基例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル;5員環の置換基例えば、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、または1,3,4-オキサジアゾリルならびにイソチアゾリル;6/5員の縮合環置換基例えば、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、およびアントラニリル;ならびに6/6員の縮合環例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、および1,4-ベンゾオキサジニルが挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基では、該基に結合しているヘテロアリール置換基の環内原子は、少なくとも1個のヘテロ原子であってもよく、環内炭素原子であってもよく、この場合、該環内炭素原子は該少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環内にあってもよいか、または該環内炭素原子は該少なくとも1個のヘテロ原子と異なる環内にあってもよい。同様に、ヘテロアリール置換基が基または置換基でさらに置換されている場合、該基または置換基は該少なくとも1個のヘテロ原子に結合していてもよいか、または環内炭素原子に結合していてもよく、この場合、該環内炭素原子は該少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環内にあってもよいか、または該環内炭素原子は該少なくとも1個のヘテロ原子と異なる環内にあってもよい。また、用語ヘテロアリールは、ピリジルN-オキシド、およびピリジンN-オキシド環を含有する基も包含する。単一の環のヘテロアリールの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニルチオフラニルとしても知られている、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル例えば、オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリルアゾキシミルとしても知られている、1,2,5-オキサジアゾリルフラザニルとしても知られている、または1,3,4-オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル例えば、1,2,3,4-オキサトリアゾリルもしくは1,2,3,5-オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル例えば、1,2,3-ジオキサゾリル、1,2,4-ジオキサゾリル、1,3,2-ジオキサゾリル、もしくは1,3,4-ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル例えば、1,2-ピラニルもしくは1,4-ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニルアジニルとしても知られている、ピペリジニル、ジアジニル例えば、ピリダジニル1,2-ジアジニルとしても知られている、ピリミジニル1,3-ジアジニルもしくはピリミジルとしても知られている、またはピラジニル1,4-ジアジニルとしても知られている、ピペラジニル、トリアジニル例えば、s-トリアジニル1,3,5-トリアジニルとしても知られている、as-トリアジニル1,2,4-トリアジニルとしても知られている、およびv-トリアジニル1,2,3-トリアジニルとしても知られている、オキサジニル例えば、1,2,3-オキサジニル、1,3,2-オキサジニル、1,3,6-オキサジニルペンタオキサゾリルとしても知られている、1,2,6-オキサジニル、もしくは1,4-オキサジニル、イソオキサジニル例えば、o-イソオキサジニルもしくはp-イソオキサジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル例えば、1,2,5-オキサチアジニルもしくは1,2,6-オキサチアジニル、オキサジアジニル例えば、1,4,2-オキサジアジニルもしくは1,3,5,2-オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ならびにジアゼピニルが挙げられる。2-縮合環ヘテロアリールの例としては、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、4H-キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル例えば、ピリド[3,4-b]-ピリジニル、ピリド[3,2-b]-ピリジニル、またはピリド[4,3-b]-ピリジニル、およびプテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ならびにテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。3-縮合環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例としては、5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン、4,5-ジヒドロイミダゾ[4,5,1-hi]インドール、4,5,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5,1-jk][1]ベンゾアゼピン、およびジベンゾフラニルが挙げられる。縮合環ヘテロアリールの他の例としては、ベンゾ縮合ヘテロアリール、例えば、インドリル、イソインドリルイソベンゾアゾリルまたはプソイドイソインドリルとしても知られている、インドレニニルプソイドインドリルとしても知られている、イソインダゾリルベンゾピラゾリルとしても知られている、ベンゾアジニル例えば、キノリニル1-ベンゾアジニルとしても知られているまたはイソキノリニル2-ベンゾアジニルとしても知られている、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル例えば、シンノリニル1,2-ベンゾジアジニルとしても知られているまたはキナゾリニル1,3-ベンゾジアジニルとしても知られている、ベンゾピラニル例えば、クロマニルまたはイソクロマニル、ベンゾチオピラニルチオクロマニルとしても知られている、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニルベンゾイソオキサゾリルとしても知られている、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニルクマロニルとしても知られている、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニルベンゾチオフェニル、チオナフテニル、もしくはベンゾチオフラニルとしても知られている、イソベンゾチエニルイソベンゾチオフェニル、イソチオナフテニル、もしくはイソベンゾチオフラニルとしても知られている、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル例えば、1,3,2-ベンゾオキサジニル、1,4,2-ベンゾオキサジニル、2,3,1-ベンゾオキサジニル、もしくは3,1,4-ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル例えば、1,2-ベンゾイソオキサジニルもしくは1,4-ベンゾイソオキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルが挙げられる。また、用語ヘテロアリールは、C4~C10炭素環式の環C5もしくはC6炭素環式の環などまたは4~10員の複素環式の環と縮合しているピリジルおよびキノリニルなどの置換基も包含し、この場合、かかる縮合アリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。かかる縮合ヘテロアリール基が1つ以上の置換基で置換されている場合、該1つ以上の置換基は、特に指定していない限り、各々がヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。該縮合C4~C10炭素環式または4~10員の複素環式の環は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキルまたは=Oで任意選択的に置換されていてもよい。用語エチレンは基-CH2-CH2-をいう。用語エチンレンethyneleneは基-CH=CH-をいう。用語プロピレンは基-CH2-CH2-CH2-をいう。用語ブチレンは基-CH2-CH2-CH2-CH2-をいう。用語メチレンオキシは基-CH2-O-をいう。用語メチレンチオキシは基-CH2-S-をいう。用語メチレンアミノは基-CH2-NH-をいう。用語エチレンオキシは基-CH2-CH2-O-をいう。用語エチレンチオキシは基-CH2-CH2-S-をいう。用語エチレンアミノは基-CH2-CH2-NH-をいう。置換基は、1個以上の水素原子に結合している少なくとも1個の炭素、イオウ、酸素または窒素原子を含むものである場合、置換可能である。したがって、例えば、水素、ハロゲンおよびシアノは、この定義に含まれない。置換基が置換されていると記載されている場合、該置換基の炭素、酸素、イオウまたは窒素に、水素置換基の代わりに非水素置換基が存在している。したがって、例えば、置換アルキル置換基は、該アルキル置換基に水素置換基の代わりに少なくとも1個の非水素置換基が存在しているアルキル置換基である。例を挙げると、モノフルオロアルキルはフルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは2つのフルオロ置換基で置換されているアルキルである。置換基上に1つより多くの置換基が存在している場合、各非水素置換基は同一であっても異なっていてもよいことを認識されたい特に記載のない限り。置換基が任意選択的に置換されていると記載されている場合、該置換基は、1置換されていないか、または2置換されているのいずれかであり得る。置換基の炭素が列挙した置換基のうちの1つ以上で任意選択的に置換されていると記載されている場合、該炭素上の1個以上の水素いくつか存在している場合が別々かつ/または一緒に、独立して選択される任意選択の置換基で置き換えられたものであり得る。置換基の窒素が列挙した置換基のうちの1つ以上で任意選択的に置換されていると記載されている場合、該窒素上の1個以上の水素いくつか存在している場合の各々が、独立して選択される任意選択の置換基で置き換えられたものであり得る。例示的な置換基の一例は、-NR’Rで表示され得、式中、R’とRは、これらが結合している窒素原子と一緒に複素環式の環を形成していてもよい。R’とRから、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成される複素環式の環は、部分飽和であっても完全飽和であってもよい。一実施形態において、該複素環式の環は3~7個の原子からなるものである。別の実施形態では、該複素環式の環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびチアゾリルからなる群より選択される。本明細書では、用語置換基、原子団、および基を互換的に用いている。置換基の群が集合的に、列挙した置換基のうちの1つ以上によって任意選択的に置換されていると記載されている場合、該群は、1置換可能でない置換基、2任意選択の置換基によって置換されていない置換可能な置換基、および/または31つ以上の任意選択の置換基によって置換されている置換可能な置換基を含むものであり得る。置換基が具体的な個数までの非水素置換基で任意選択的に置換されていると記載されている場合、該置換基は、1置換されていないか、または2該具体的な個数までか、もしくは該置換基上の置換可能な位置の最大数までのいずれか少ない方の数までの非水素置換基によって置換されているかのいずれかであり得る。したがって、例えば、置換基が3つまでの非水素置換基で任意選択的に置換されているヘテロアリールであると記載されている場合、任意のヘテロアリールの3つより少ない置換可能な位置が、該ヘテロアリールが有する置換可能な位置と同じ数までだけの非水素置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。例を挙げると、テトラゾリルこれは、置換可能な位置を1つだけ有するは、1個までの非水素置換基で任意選択的に置換され得る。さらに例を挙げると、アミノ窒素が2つまでの非水素置換基で任意選択的に置換されていると記載されている場合、該窒素は、アミノ窒素が第一級窒素である場合は2つまでの非水素置換基で任意選択的に置換されるが、アミノ窒素が第二級窒素である場合は、該アミノ窒素は、1つまでだけの非水素置換基で任意選択的に置換される。多数の部分の置換基につけた接頭辞は、最初の部分のみに適用される。例を挙げると、用語アルキルシクロアルキルは、2つの部分:アルキルとシクロアルキルを含むものである。したがって、C1~C6アルキルシクロアルキルに対する接頭辞C1~C6は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が1~6個の炭素原子を含むことを意味し、接頭辞C1~C6は、シクロアルキル部分についての記載ではない。さらに例を挙げると、ハロアルコキシアルキルの接頭辞ハロは、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分だけが1つ以上のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換基がアルキル部分だけに存在し得る場合、置換基はアルコキシハロアルキルと記載され得る。ハロゲン置換基がアルキル部分とアルコキシ部分の両方に存在し得る場合、置換基はハロアルコキシハロアルキルと記載され得る。置換基が多数の部分から構成されたものである場合、特に記載のない限り、最後の部分が分子の残部の結合点として供されることを意図する。例えば、置換基A-B-Cでは、C部分が分子の残部に結合している。置換基A-B-C-Dでは、D部分が分子の残部に結合している。同様に、置換基アミノカルボニルメチルでは、メチル部分が分子の残部に結合しており、該置換基はまた、で示され得る。置換基トリフルオロメチルアミノカルボニルでは、カルボニル部分が分子の残部に結合している、該置換基はまた、で示され得る。置換基が、ある群から独立して選択されると記載されている場合、各置換基は、その他のものに非依存的に選択される。したがって、各置換基は、その他の置換基1つまたは複数と同一であっても異なっていてもよい。11.を含むcomprise本明細書の説明および特許請求の範囲全体を通して、文言を含むcompriseおよび該文言の語尾変化形comprisingおよびcomprisesなどは、限定されないが、~を含むを意味し、例えば、他の添加剤、成分、整数または工程を排除することを意図しない。12.対照用語対照または対照レベルまたは対照細胞は、変化を測定する標準と定義し、例えば、対照は実験に供されないが、代わりに規定の組のパラメータに供されるか、または対照は、処置前もしくは処置後のレベルに基づいたものである。これは、試験の実行とともに、もしくは実行前もしくは実行後にパラレルで行なわれ得るか、または所定の標準であり得るかのいずれかである。13.より高い用語より高い、増大する、上昇するもしくは上昇または同様の用語またはこれらの用語の変化形は、基礎レベルより上への例えば、対照と比較したときの増大をいう。用語低い、より低い、低減される、減少するもしくは低減またはこれらの用語の語尾変化形は、基礎レベルより下への例えば、対照と比較したときの減少をいう。例えば、基礎レベルは、活性に対する薬剤アゴニストまたはアンタゴニストなどの添加前すなわち、該薬剤の非存在下での通常のインビボレベルである。例えば、減少または増大は、受容体に対する分子の結合を示すために使用され得る。この文脈では、減少は、結合が10-9MのKdを有するものであると規定され得る状況を示すものであり得る。この相互作用が減少した結合が少なくなったことを意味する場合、Kdは10-6Mまで減少し得る。このような文言のうちの1つが使用されている場合はいつでも、これが対照からの1、5、10、20、50、100、500または1000の増大または減少であり得ることも開示されていると理解されたい。14.阻害する阻害するまたは阻害するの他の形態により、特定の特性が妨害または抑制されることを意図する。これは、典型的には、なんらかの標準または予測値に関連している換言すると相対的なものであるが、必ずしも参照すべき標準または予測値が必要であるとは限らないことを理解されたい。例えば、リン酸化を阻害するとは、標準または対照と比べてリン酸化が妨害、またはリン酸化が起こる量が抑制されることを意味する。15.維持文言維持または同様の文言は、ある状態の継続をいう。処置の文脈では、維持は、対照例えば基礎レベル、多くの場合、処置をしない条件でのレベル、またはプラセボもしくは標準で処置をした条件でのレベルからの変化が20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1または0.1より少ないことをいうものであり得る。16.材料material材料は、物理的物体の構成に加わる何か化学的、生化学的、生物学的または混合型の有形の部分である。17.モジュレートするモジュレートするという用語または同様の用語は増減という標準的な意味を示す。18.物質substance物質または同様の用語は任意の物理的物体である。材料は物質である。分子、リガンド、マーカー、細胞、タンパク質およびDNAは物質とみなされ得る。機械または物品は、物質そのものとみなすのではなく、物質で構成されたものとみなされ得る。19.分子本明細書で用いる場合、用語分子または同様の用語は、化学分子または明確な分子量を有する分子の形態で存在する生物学的または生化学的または化学的実在物をいう。分子または同様の用語は、大きさに関係なく化学的、生化学的または生物学的な分子である。多くの分子は、有機分子とりわけ、共有結合によって連結された炭素原子を含む分子と称される型のものであるが、一部の分子は、炭素が含まれていない例えば、単純な分子の気体分子の酸素などおよび、より複雑な分子一部のイオウ系ポリマーなど。一般用語分子は、数多くの記述的類型または分子群を包含するタンパク質、核酸、炭水化物、ステロイド、有機系医薬、小分子、受容体、抗体、および脂質など。適切な場合は、かかる分子が一般類型である分子と、指定されたサブクラスタンパク質などの両方の代表であるという意図を損なうことなく該方法を分子の亜群に適用するので、このようなさらなる記述的用語その多く例えばタンパク質は、それ自体が重複する分子群を記述するものであるの1つ以上を本明細書において使用する。特に記載のない限り、文言分子には、具体的な分子およびその塩薬学的に許容され得る塩などが包含され得る。20.任意選択的に任意選択のまたは任意選択的には、それに続いて記載する事象または状況が起きていても、起きていなくてもよいこと、およびその記載が、前記事象または状況が起きている場合、および起きていない場合を含むことを意味する。21.予防する予防するまたは予防するの他の形態は、具体的な特質または状態を停止させることを意図する。予防することは、典型的には、例えば低減または阻害することよりも絶対的なものであるため、対照との比較を必要としない。本明細書で用いる場合、あるものは、低減され得るが阻害も予防もされ得ないものだが、低減されるものは、阻害も予防もされ得るものである。低減、阻害または予防を用いている場合、明確にそうでないと記載していない限り、他の2つの文言の使用もまた明示的に開示されていると理解されたい。したがって、リン酸化の阻害を開示している場合、リン酸化の低減および予防もまた開示している。22.範囲範囲は、本明細書において、約を伴うある具体的な値から、そして/または約を伴う別の具体的な値までで表現していることがあり得る。かかる範囲を表現している場合、別の実施形態は、該ある具体的な値から、そして/または該別の具体的な値までを含む。同様に、値を、先行詞約の使用により近似値で表示している場合、具体的な該値が別の実施形態を構成することは理解されよう。さらに、各範囲の端点は、他方の端点との関連において、かつ他方の端点とは独立して意義があることは理解されよう。また、本明細書には値のうちのいくつかを開示しており、約を伴う具体的な値として、値それ自体に加えて各値もまた本明細書において開示されていると理解されたい。例えば、値10を開示している場合、約10も開示している。また、ある値を開示している場合、該値以下、該値以上および両値間の可能な範囲当業者によって適切に理解されようも開示されていると理解されたい。例えば、値10を開示している場合、10以下ならびに10以上も開示している。また、本出願書類全体を通して、データをいくつかの異なる形式で示しており、このデータは、端点および起点、ならびにデータ点の任意の組合せに対する範囲を表していると理解されたい。例えば、具体的なデータ点10と具体的なデータ点15を開示している場合、10より大きいと15より大きい、10以上と15以上、10未満と15未満、10以下と15以下、および10に等しいと15に等しい、ならびに10と15の間が開示されているとみなすと理解されたい。また、2つの具体的な単位間の各単位も開示されていると理解されたい。例えば、10と15を開示している場合、11、12、13および14も開示している。23.低減させる低減させるまたは低減させるの他の形態は、事象または特質が少なくなることを意味する。これは、典型的には、なんらかの標準または予測値に関連している換言すると相対的なものであるが、必ずしも参照すべき標準または予測値が必要であるとは限らないことを理解されたい。例えば、リン酸化を低減させるとは、標準または対照と比べてリン酸化が起こる量が少なくなることを意味する。24.参考文献本出願書類全体を通して、種々の刊行物に言及している。これらの刊行物の開示は、本発明が関する技術分野の技術水準をより充分に説明するために、その全体が参考として本出願書類に援用される。また、開示した参考文献は、該文献に含まれており、該参考文献が当てにされている文の中で論考している資料についても、参考として本明細書に個々に具体的に援用される。25.特異的に相互作用する特異的に相互作用する、または同様の用語は、相互作用はバックグラウンド相互作用を超越していることを意味する。バックグラウンド相互作用は、例えば、血清アルブミンとの相互作用を観察することにより測定され得る。26.被験体全体を通して、用いている場合は、被験体により個体を意図する。したがって、被験体としては、例えば、飼育動物例えば、ネコ、イヌなど、家畜例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど、実験動物例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど哺乳動物、非ヒト哺乳動物、霊長類、非ヒト霊長類、齧歯類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、および任意の他の動物が挙げられ得る。被験体は、霊長類またはヒトなどの哺乳動物であり得る。また、被験体は非ヒトであってもよい。27.組織組織または同様の用語は細胞の集合体をいう。典型的には、組織は被験体から得られる。28.処置する処置するまたは処置は、必ずしも完全な治癒を意味しない。これは、根本的な疾患の症状が低減されること、および/または該症状を引き起こす根本的な細胞性、生理学的もしくは生化学的原因もしくは機構のうちの1つ以上が低減されることを意味する。低減されるとは、この文脈において用いる場合、まさに疾患の生理学的状態ではなく、疾患の状態例えば、疾患の分子レベルの状態に対して相対的であることを意味すると理解されたい。一部の特定の状況では、処置により偶発的に害が引き起こされることがあり得る。29.治療有効用語治療有効は、使用される組成物の量が、本明細書において定義した被験体が処置されるのに充分な量であることを意味する。30.相乗作用用語相乗効果synergisticeffectまたは相乗作用synergyは、本明細書で用いる場合、2種類以上の薬剤を含む併用の治療効果が、1種類だけの薬剤を単独で適用する処置の治療効果よりも有効であることを意味する。さらに、2種類以上の薬剤の併用の相乗効果により、該薬剤の1種類以上をより少ない投薬量で使用すること、および/または患者に前記薬剤をより少ない頻度で投与することが可能になる。薬剤をより少ない投薬量で使用できること、および/または前記薬剤をより少ない頻度で投与できることにより、疾患または状態の予防、管理または処置における前記薬剤の有効性を低減させることなく、患者への前記薬剤の投与と関連する毒性が低減される。また、相乗効果により、疾患または状態の予防、管理または処置において薬剤の有効性の改善がもたらされ得る。さらに、2種類以上の薬剤の併用の相乗効果により、いずれかの薬剤の単独での使用と関連する有害または不要な副作用が回避または低減され得る。31.ファーマコフォア用語ファーマコフォアは、本明細書で用いる場合、生物学的標的に対する生物学的相互作用およびその後の生物学的効果に緊要な薬物または生体活性分子の構造的要素をいう。32.処置または予防処置するまたは処置は、必ずしも完全な治癒を意味しない。これは、根本的な疾患の症状が低減されること、および/または該症状を引き起こす根本的な細胞性、生理学的もしくは生化学的原因もしくは機構のうちの1つ以上が低減されることを意味する。低減されるとは、この文脈において用いる場合、まさに疾患の生理学的状態ではなく、疾患の状態例えば、疾患の分子レベルの状態に対して相対的であることを意味すると理解されたい。一部の特定の状況では、処置により偶発的に害が引き起こされることがあり得る。用語予防は、本明細書において特定した疾患を、該疾患を有すると診断された患者、またはかかる疾患を発症するリスクがある患者において予防する本発明の化合物または組成物の能力をいう。この文脈において、予防は、対照と比べたときの該疾患の発生の遅延を包含する。また、この用語は、既にかかる疾患に罹患しているか、または該疾患の症状を有する患者における該疾患のさらなる進行の予防も包含する。本明細書で用いる場合、用語処置は、治癒または緩和の目的を有する処置、および予防目的を有する処置の両方を意味する。処置は、緊急的または長期的のいずれで行なわれるものであってもよい。処置は、1つ以上の症状または特質を対照と比べて少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、99、99.9、99.99、100低減させることを意味するものであり得ると理解されたい。G.実施例以下の実施例は、当業者に、本明細書の特許請求の範囲に記載の化合物、組成物、物品、デバイスおよび/または方法をどのようにして作製および評価するかの完全な開示および説明を提供するために示したものであり、単なる例示を意図したものであり、本開示を制限すること意図しない。数値例えば、量、温度などに関して正確性の確保のための努力は行なったが、多少の誤差および偏差は考慮されたい。特に記載のない限り、部は重量部であり、温度は°Cまたは周囲温度であり、圧力は大気圧またはその付近である。1.生物学的試験の例本開示の化合物を種々の生物学的アッセイにおいて試験した。具体的に、以下の化合物構造には対応する識別番号を表示の生物学的試験の結果を以下に示す。この結果は、本発明の実例を示すことを意図したものであり、なんら限定を提示するものではない。aインビトロアッセイ1カルシウム誘導性ミトコンドリア損傷アッセイa材料および方法以下に記載する結果の材料および方法は、このデータdateまたは関連データについて本明細書に記載したとおりとした。b結果以下の図1および図2に示すように、化合物CB11、CB11a、CB11b、CB11c、CB11dおよびIBMX図1参照;化合物CB12、CB12a、CB12b、CB12c、CB12dおよびIBMX図2参照を、カルシウム誘導性ミトコンドリア損傷アッセイで試験した。IBMXは、β-ホスホジエステラーゼの膜透過性阻害剤であり、cGMPの蓄積をもたらす。過剰のcGMPにより、開口形態のcGMP開口型カチオンチャネルの数が増加し、細胞内へのCa2の流入が可能になり、ミトコンドリアの損傷および最終的に細胞死がもたらされる。500~600μMの濃度のIBMXにより、661W細胞において、カルシウム誘導性ミトコンドリア損傷を示す基礎呼吸容量および最大FCCP-脱共役呼吸容量の両方で約50の減少が引き起こされることがわかったOCR=酸素消費速度、ミトコンドリアの代謝機能の尺度。IBMXの添加前に1時間、いずれかの1μMのCB11ならびにCB11a、CB11b、CB11c、およびCB11dで前処理すると、基礎および最大OCRの両方で改善がもたらされた。また、IBMXの添加前に1時間、1μMのCB12ならびにCB12a、CB12b、CB12c、およびCB12dで前処理しても基礎および最大OCRの両方で改善がもたらされた。したがって、これらの化合物はミトコンドリアの呼吸容量の減損の予防に有効であることが示され、これにより、ミトコンドリアの代謝機能が保護および増大され、最終的にミトコンドリアの損傷および機能不全が予防される。2rd1マウス網膜の器官培養物アッセイa材料および方法以下に記載する結果の材料および方法は、このデータまたは関連データについて本明細書に記載したとおりとした。b結果以下の図3および図4に示すように、化合物CB11をrd1マウス網膜の器官培養物アッセイで試験した。図3は、生後P10日目からP21日目まで培養したrd1網膜-RPEサンドイッチ型培養物の凍結切片を示す。化合物を、培地の交換とともに交換した48時間毎。図3において、左側の画像は、rd1マウスのビヒクル処理対照網膜であり、中央の画像は、カルパインをブロックし、アポトーシス細胞死を抑制するカルペプチン陽性対照で処理したrd1網膜のものである。右側の画像は、カルペプチンと同等にrd1光受容器を保護することがわかったCB11で処理したrd1網膜のものである。図4は、図3の画像を定量化し、まとめたものであり、未処理のrd1網膜は、P21において、約1列の光受容器が残存しており、カルペプチン処理網膜は約3.5列有し、CB11処理網膜も約3.5列有し、野生型対照網膜はほぼ7列を有することを示す。したがって、CB11は、カルシウム誘導性変性から網膜の光受容器を保護する細胞死を保護するのに有効であることが示された。以下の図5および図6に示すように、化合物CB12をrd1マウス網膜の器官培養物アッセイで試験した。図5は、生後P10日目からP21日目まで培養したrd1網膜-RPEサンドイッチ型培養物の凍結切片を示す。化合物を、培地の交換とともに交換した48時間毎。図3において、左側の画像は、rd1マウスのビヒクル処理対照網膜であり、中央の画像は、カルパインをブロックし、アポトーシス細胞死を抑制するカルペプチン陽性対照で処理したrd1網膜のものである。右側の画像は、カルペプチンと同等にrd1光受容器を保護することがわかったCB121で処理したrd1網膜のものである。図6は、図5の画像を定量化し、まとめたものであり、未処理のrd1網膜は、P21において、約1列の光受容器が残存しており、カルペプチン処理網膜は約3.5列有し、CB12処理網膜も約4列有し、野生型対照網膜はほぼ7列を有することを示す。したがって、CB12は、カルシウム誘導性変性から網膜の光受容器を保護する細胞死を保護するのに有効であることが示された。bインビボアッセイ1材料および方法以下に記載する結果の材料および方法は、このデータまたは関連データについて本明細書に記載したとおりとした。CB11を、2エタノール、0.5Brij-78および0.9NaClを含む水に溶解させた1mMのCB11を含有する水性液剤に製剤化した。使用した動物モデルは、桿状体光受容器を酸化的ストレスで死滅させ、10日以内で約50の細胞減少をもたらしたBalb/cマウスの恒明モデルとした。10日間にわたる連続光下、動物をCB11で、図7に表示した時点に10μLの点眼液を投与することにより処理した午後に1滴、または12時間毎に1回の点眼。10日後、マウスを致死させ、光受容器の列を、図7に示したようにして手作業で計数した。2結果図7~9は、マウスの光損傷連続的曝露に10日間、CB11を毎日の点眼液10μLの1mMストックとして投与すると、CB11は、構造レベル図7参照および機能レベル図8と9参照の両方において、酸化的ストレス誘導性の光受容器変性の防御に有効であることがわかったことを示す。具体的には、図7は、10日間の光損傷後、CB11によって処置した動物は、未処置動物よりも多くの光受容器の列を有していたことを示す。図8は、網膜電図記録ERGの結果を示す。ERGは、閃光に対する網膜全体の応答を測定する角膜表面電極を使用ためのツールである。陰性波は光受容器の応答であり、一方、陽性波は第1の組の介在ニューロンである桿状体双極細胞の応答したがって、シナプス伝達の試験である。各動物を光損傷前ベースライン,赤線と光損傷後黒線に試験した。生理食塩水対照またはCB11製剤CB11のいずれかを含む点眼液を10日間点眼後のマウスの2つの例を示す。対照動物では、毎日CB11処置を受けた動物と比べてERG振幅が有意に小さく、CB11を受けたマウスは、10日間の連続的光損傷後、ビヒクル処置マウスよりも有意に良好な網膜の機能を有したすなわち、より良好に目が見えたことを示す。図9は、致死させたマウスの網膜の異なる強度の光に対する応答をベースラインERG振幅図8のものに対する割合に定量化したものである。図9は、各光強度でのERGの応答がCB11によって有意に改善されたことを示す。2.ファーマコフォアの作製におけるコンピュータモデル設計の例a機構および方法論以下に記載する結果の材料および方法は、このデータまたは関連データについて本明細書に記載したとおりとした。b結果コンピュータモデル設計によって本開示の化合物のファーマコフォアを作製するために、下記の化合物以下に示す構造には対応する識別番号を表示を使用する。図10は、CB11とCB12との親油特性および電気陰性特性の重なりを示す。図11は、CB11とCB12との物理化学的特徴疎水性、水素結合供与基/水素結合受容基、極性領域などの空間的重なりを示す。図12は、CB11とCB12との7点コンセンサスファーマコフォアを示す。この2つの分子により、7つの枢要な特徴が100重なる単一のファーマコフォアが規定され、ファーマコフォアを2つの向きで示す。中心コアは異なっており、それぞれCB11とCB12に含まれたインドール骨格とチアゾール骨格の違いが反映されていることに注意のこと。7点コンセンサスファーマコフォア図11~13においてF1~F7と称しているは:11つ以上の水素結合受容基および/または水素結合供与基;21つ以上の水素結合受容基および/または水素結合供与基;31つ以上の水素結合供与基および/または水素結合受容基、および/または1つ以上の疎水性基;41つ以上の水素結合供与基および/または水素結合受容基;51つ以上の疎水性基;61つ以上の疎水性基;ならびに71つ以上の疎水性基である。図13は、上記に論考した7点コンセンサスファーマコフォアの空間的連結および配置を示す。このファーマコフォアは、骨格および標的種の対応する結合部位に非依存性である。図16は、CB11、CB12、CB12_1およびCB11_3が、上記に論考した7点コンセンサスファーマコフォアにおいて重なることを示す。3.実施例4予備実験において、XF24.661W細胞を用いて661W細胞のエネルギー代謝を解析すると、グルコース酸化により大量の乳酸が生成された[WinklerBS,StarnesCA,SauerMW,FirouzganZ,ChenSC:CulturedretinalneuronalcellsandMullercellsbothshownetproductionoflactate.NeurochemInt2004,452-3:311-320]。また、661W細胞は、非常に高い酸素消費速度を有し、おそらく最も興味深いことに;この細胞は乳酸を容易に代謝するが外因性ピルビン酸は代謝しないことがわかった。これは、オペラティブoperativeピルビン酸シャトルと整合する。したがって、661W細胞は、インタクトな光受容器に見られる多くの代謝表現型を示す。代謝反応によりカルシウムストレスまたは酸化体ストレスによる細胞死が予測されるかどうかを調べるため、細胞をXF24機器でカルシウムイオノフォアA23187または酸化体tert-ブチルヒドロペルオキシドtBuOOHに30分間曝露した後、一部の処理細胞をプロトノフォアFCCPに曝露し、ミトコンドリアの膜電位を脱共役させた。この脱共役によりATPの生成が減弱され、ミトコンドリアは、ATPの生成能の減損を回復させようとして酸素消費量を劇的に増大させる。酸素消費量の増大は、総合的なミトコンドリアの能力または余力の尺度である。A23187およびtBuOOHではどちらも、処理の30分後、ミトコンドリアの能力の有意な減損が引き起こされたFCCP応答により測定図17。次いで、細胞をインキュベータに戻し、細胞バイアビリティについて、処理の24時間後の色素排除によって解析した図17C,D。カルシウムイオノフォアおよびヒドロペルオキシドは、ともに用量が高いほど、24時間目で有意な死滅80までが引き起こされることがわかった;細胞バイアビリティは、実験直後では>95であった。また、濃度が高いほど、脱共役剤FFCPに対する細胞の応答によって示されるように、代謝表現型に顕明な変化が生じた。図18A,Bに示すように、このデータを解析すると、カルシウムストレスおよび酸化体ストレスでは、どちらも、脱共役のため、代謝能の2つの尺度、OCR酸素消費量,ミトコンドリアの呼吸のインジケータの変化とECAR細胞外酸放出,解糖の結果の変化との間に非常に類似した相関性がみられることがわかった30分の時点での測定および24時間の時点での細胞バイアビリティ。どちらの場合でも、OCR値およびECAR値の低減により細胞死が予測されるが、細胞死がなお発生している中間濃度では、特にtBuOOH処理の場合、ECAR速度は実際には増大している。基本型のXF24アッセイにより、長期の細胞死が予測される代謝機能不全のロバストな測定が提供される。カルシウムrd1または酸化的ストレス光損傷によって光受容器変性を引き起こしたマウスモデルにおいて、光受容器変性時の6-ホスホ-フルクトキナーゼ6-PFK;解糖の律速酵素のmRNAレベルを解析した場合で、同様の観察を行なった。細胞死の前では、6-PFKレベルはおそらく上昇し、ATPが生成されて細胞がイオン不均衡から保護されるが、細胞の死滅中では6-PFKレベルが抑制される[LohrHR,KuntchithapauthamK,SharmaAK,RohrerB:Multiple,parallelcellularsuicidemechanismsparticipateinphotoreceptorcelldeath.ExpEyeRes2006,832:380-389]図18C,D;別表3も参照のこと。PFK発現の増大およびその後の減少により、661W細胞において測定されるECARの変化が追跡される。4.実施例5:XF24アッセイの検証予備試験において、直接的酸化体tert-ブチルヒドロペルオキシドtBuOOHを用いて酸化体ストレスを誘導し、Ca2に結合して細胞膜ミトコンドリア膜を含むを通過して輸送するカルシウムイオノフォアである薬剤A23187Abbott,B.J.,Fukuda,D.S.,Dorman,D.E.,Occolowitz,J.L.,Debono,M.およびFarhner,L.1979Antimicrob.AgentsChemother.166,808-812。A23187は、細胞内およびミトコンドリア内のカルシウム濃度を急速に増大させるため、Ca2媒介性のプログラムされた細胞死が誘発される2.Orrenius,S.,Zhivotovsky,B.およびNicotera,P.2003Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.4,552-565;Hajnoczky,G.,Davies,E.およびMadesh,M.2003Biochem.Biophys.Res.Commun.304,445-454。この2つの薬剤は、変性プロセスに見られる鋭敏性が高く、慢性的な酸化体およびカルシウムストレッサーではなく、ハンマーのようなものだという議論が生じるかもしれない。XF24アッセイを、さらに2種類の生理学的に関連するストレッサーを用いて検証した。カルシウムストレスを誘導するため、非選択的ホスホジエステラーゼPDE阻害剤である3-イソブチル-1-メチルキサンチンIBMXを使用した4.Zhang,X.,Feng,Q.およびCote,R.H.2005Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.469,3060-3066。PDEの阻害により、細胞内のcAMPおよびcGMP濃度の増大が引き起こされ、活性化cGMP開口型カチオンチャネルの低速化および細胞内へのCa2流入の増大がもたらされる5.Yarfitz,S.およびHurley,J.B.1994J.Biol.Chem.26920,14329-14332;Koutalos,Y.およびYau,K.-W.1996TrendsNeurosci.19,73-81。IBMXは、ニューロンの細胞内貯蔵Ca2を放出させることにより、一過性のCa2濃度の上昇を誘発することが示されておりUsachev,Y.およびVerkhratsky,A.1995CellCalcium173,197-206、光受容器細胞を5mMのIBMXに曝露すると、長期Ca2処理と同様の効果である応答振幅の減少および細胞の脱感作が引き起こされた8.Lipton,S.A.,Rasmussen,H.およびDowling,J.E.1977J.Gen.Physiol.70,771-791。パラクアットPq2は、二価のビピリジニウムカチオンであり、主に除草剤としての使用が知られている。Pq2は、膜電位に基づいて細胞膜およびミトコンドリア膜を通過し、哺乳動物ではミトコンドリアレベルで、ミトコンドリア膜の複合体IによってPq2が還元される9.Cocheme,H.M.およびMurphy,M.P.2008J.Biol.Chem.2834,1786-1798。還元されると、パラクアットカチオンラジカルPqが形成され、これは酸素と急速に反応し、主な細胞内酸化的ストレス源であるスーパーオキシドO2-を形成し10.Hassan,H.M.1984MethodsEnzymol.105,523-532、Pq2が再生される。Pq2は、細胞内の酸化還元循環体であり、酸化的ストレス条件をインビボで刺激する11.Fukushima,T.,Tanaka,K.,Lim,H.およびMoriyama,M.2002Environ.HealthPrevent.Med.7,89-94;12.MedranoCJ,FoxDA.1995Exp.EyeRes.613:273-84。IBMXおよびパラクアットではどちらも、より強力な直接的ストレス剤tBuOOHおよびA23187で最初に観察されたものと同じ型のミトコンドリアの能力の減損がもたらされることがわかった。図19に、IBXおよびパラクアットに曝露したときの661W細胞のミトコンドリアの酸素消費量の代表的なデータを示す。これらの薬剤では、基礎呼吸数に対する直接的効果は、ほとんどまたは全く引き起こされなかった表示せずが、ミトコンドリアを脱共役させるとFCCP処理、未処理細胞では、ほぼ100の呼吸増大が示されるすなわち、その能力は基礎の約2倍になる。対照的に、1μMのIBMXで20分間処理した細胞では、代謝能の約50の減損が示されるFCCP応答により測定。5.実施例6:高情報量イメージング代謝試験における有意な刺激は、細胞の健康状態、ミトコンドリア含有量、およびデータの解釈に有害な影響を有し得る他のパラメータに関する関連情報が得られ得る手法の選択肢である。XF24機器により、細胞の代謝に対する予見できない機会が得られるが、細胞に対する他の見地も必要であり、本開示の代謝アッセイを補完するためにGEHealthSciencesINCell1000解析装置の使用を開示する。代謝試験における高分解度の自動細胞イメージングの使用は、報告も開示もされておらず、本明細書において、SeahorseBiosciencesXF24機器をイメージングと一緒に併用する。イメージングにより、バイアビリティの評価が非常に容易になることがわかった。2種類の核透過性染料を使用すると、生細胞と死細胞の識別が可能である。Hoechst33342青ではすべての細胞が染色されるが、ヨウ化プロピジウム赤では死細胞しか染色されず、アポトーシス細胞型と壊死nectrotic細胞型の区別も可能になる図20。INCellを用いて異なる濃度のA23187、IBMX、パラクアットおよびtBuOOHに曝露した661W細胞について測定したバイアビリティアッセイでは、本明細書においてtBuOOHとA23187について報告したXF24測定との強い相関性が示される。この結果により、最初の観察結果の一般性が確認され、ミトコンドリア変性および目の疾患における役割のさらなる裏付けが示される。6.実施例7:ライブラリースクリーニングChemBridge,Inc.は、大きな>700,000個市販の化学物質ライブラリーを所有しており、多様性および有利な薬物様特性に関して選択された化合物のサブセットであるDIVERSetライブラリーを入手した。DIVERSetライブラリーは低処理量のハイコンテントスクリーニングにはかなり大きすぎるため、高処理量に適した単一エンドポイントアッセイを開発し、本明細書に開示した。各々1μMの10種類の化合物合計濃度10μMの無作為プール、続いて活性を示したデコンボルーションプールを使用し、まず50,000種類の化合物をスクリーニングした。急性カルシウム毒性を防御するライブラリー内の分子を検索するためのA23187での処理を使用するバイアビリティアッセイを開発し、本明細書に開示した。A23187の濃度は、約50の死滅がもたらされるように選択し、死滅が防御されたプールを特定した。アッセイ形式を最適化し、陽性対照としてカスパーゼ阻害剤であるカルペプチンを用いて検証した。簡単には、661W細胞を、10FBSを補給したDMEM中に維持した。このアッセイでは、100μLの70,000細胞/mLの細胞を96ウェルプレートの各ウェル内に播種し、5FBSを補給したDMEMを使用した。次いで、細胞をコンフルエントになるまで48時間培養した。ライブラリーの化合物は、各々20μMの10種類の化合物を含めた2μLで添加した。次いで、イオノフォアA23187を1μLで終濃度1μMとなるように添加し、24時間後、細胞をバイアビリティについて、MTSアッセイを製造業者のプロトコルPromegaCellTiter96登録商標カタログ番号G5421に従って用いて解析した。また、スクリーニング化合物をイオノフォアの非存在下でも試験し、細胞毒性を調べた。陽性対照として、50μMのカルパイン阻害剤ISigmaではイオノフォア効果を逆転させることができた。各薬物コンボcomboは二連で行ない、陽性ヒットを反復し、次いで、多種類の用量の個々の化合物に対してデコンボルーションし、活性体を特定した。このアッセイにより、1μM以下でA23187に対する防御を示す12種類の分子を特定した。大きな化学物質ライブラリーのハイスループットスクリーニングは、多くの場合、より特異的な二次スクリーニングを考慮した場合、非特異的または不活性であることが示される多数のヒットを伴う。多数の不充分なリード化合物leadの生産性の低いフィルタリングプロセスを回避するため、ヒットの選択では、一般に使用されるものより高いストリンジェンシーで行なった。完全なChemBridgeライブラリーには、化学構造、物理化学的性質などに基づいて検索可能な700,000種を超える分子が含まれていることは注目に値する。12種類の化合物の最初のプールに存在する活性種を特定するため、スクリーニングを行ない、次いで、より大きな700,000員ライブラリーで化学的類似性検索を行ない、ファーマコフォアを規定する他の分子を特定した。このストラテジーでは、網膜変性を阻止する薬剤がより効率的に得られた。また、このストラテジーでは、機構がより良好に検証されるように、より上質な細胞モデルおよび生理学的モデルに移行される少数薬剤の迅速な特定が可能であった。例えば、ハイスループットスクリーニングでは、非常に毒性の非特異的カルシウムイオノフォアアッセイが使用され、これは、かなり広い細胞バイアビリティ計測値をもたらす。二次アッセイでは、より特異的なカルシウムストレッサーである3-イソブチル-1-メチルキサンチンIBMX、およびより関連性のある代謝計測値である呼吸容量の減損Seahorse機器で測定される脱共役呼吸数の減衰により測定の使用によって特異性およびストリンジェンシーを増大させた。このアッセイ形式を用いて12種類の最初のリード化合物を評価し、これらの薬剤のいくつかが実際にIBMX曝露による呼吸容量の減損を防御するものであることを喜んで報告する。例えば、二次スクリーニングの代表的なデータを図21に示す。これにより、2つの薬剤CB11とCB12図22が呼吸容量のカルシウム誘導性減損に対して有意な防御を示すことがわかった。7.実施例8:特定された分子分子CB3、CB11およびCB12を、ファーマコフォアを開発するためのコンピュータツールを用いて評価した。このような解析のための主なツールは、MolecularOperatingEnvironmentMOEソフトウェアパッケージChemicalComputingGroup,Inc.製であった。MOEパッケージは、バイオインフォマティクス、ケモインフォマティクス、QSAR、ファーマコフォアモデル設計、構造に基づく設計およびHTSディスカバリーサポートのアプリケーションが内蔵された統合型プラットフォームである。MOEにおいてファーマコフォア解明フィーチャーを使用し、3種類の分子を自動的に3Dでアラインメントさせた。簡単には、各分子の多種類の配座異性体を、断片に基づいた確率論的並列処理型アプローチを用いて作製し、これらを同様の物理化学的特徴の最大の重なりおよび最小集合容積に基づいてアラインメントさせた。しかしながら、多種類構造の第1世代のアラインメントは、手作業による絞り込み多くの場合、環状体ringまたは回転異性体のフリッピングflippingを含むにより速やかに改善され、エナンチオマーが排除、または多重アラインメントを混乱させる多くの場合、パス長の違いのため分子が排除された。この場合では、CB3をCB11とCB12のアラインメントから除外した。最初のファーマコフォアが規定されたら、これを用いて新たな分子を特定することができ、これらを試験してファーマコフォアを絞り込み、QSARを開始することができる。最終的に、ファーマコフォアにより、特許請求の範囲に記載の類型に適合し、ミトコンドリアの能力の保護による細胞保護能を有するさらなる分子の特定が可能である。CB11とCB12は、化学的空間内で重なり、7つの物理化学的特徴についてほぼ100の重なりを有する単一のファーマコフォアを規定していることがわかった図23。ファーマコフォアを絞り込むと、CB3もまた、ファーマコフォア空間が重なっていることがわかった。8.実施例9:rd1マウス網膜の網膜の発達および変性は器官培養において再現される網膜-RPE外植片培養物を確立し、制御条件下で桿状体の発達を解析した薬物送達の問題点および全身性関与を回避、P11から培養開始。P11の時点で、すべての網膜細胞は発生しており、その網膜内の最終位置に遊走している[1.Rohrer,B.ら,RoleofneurotrophinreceptorTrkBinthematurationofrodphotoreceptorsandestablishmentofsynaptictransmissiontotheinnerretina.J.Neurosci.,1999.1920:p.8919-8930]が、最終成熟は不完全である。RPEが結合したこの生後初期の培養網膜は増殖し続け、培養状態で成熟し、この外植片内に、インビボの網膜組織のものと同等の解剖学的構造がもたらされる。また、rd1マウス網膜の桿状体変性はエキソビボでも起こり、インビボで見られる時間的推移が再現され、P21までにほぼすべての光受容器の減損がもたらされる[2.Ogilvie,J.M.ら,Areliablemethodfororgancultureofneonatalmouseretinawithlong-termsurvival.J.Neurosci.Methods,1999.871:p.57-65]。したがって、本開示のエキソビボRPE/網膜外植片は、規定の実験培養条件下でインビボを模倣する。9.実施例10:rd1マウス網膜における桿状体変性はCB11とCB12によって改善され得るP21時点の正常なマウス培養網膜には、縦に平均6.7±0.2列の桿状体の列が含まれているが、rd1マウス網膜には1.26±0.2列しか含まれていない。Rd1マウスの器官培養物を1mMのCB11またはCB12に曝露し、P11からP21まで比較した。該化合物を培地の交換ごとに補給し、カルパインの活性化は、このモデルにおける細胞死の主な媒介因子の1つであることが示されたため、カルペプチンを陽性対照として使用した[3.Sharma,A.K.およびB.Rohrer,Calcium-inducedcalpainmediatesapoptosisviacaspase-3inamousephotoreceptorcellline.JBiolChem,2004.27934:p.35564-72]。カルペプチン処理網膜には平均3.3±0.3列の光受容器が含まれていたP<0.0005;これは、CB11で得られた結果3.2±0.6およびCB12:3.8±0.01,図24および図25参照と同程度であった。10.実施例11:酸化的ストレスモデルとしての光損傷環境要因としての光は、網膜が高レベルの光に長期間にわたって曝露された場合、桿状体光受容器に対して毒性であることが示されており[4.Penn,J.S.およびD.H.Anderson,Effectsoflighthistoryontheratretina.ProgressinRetinalResearch,C.G.Osborne編NN.1992,NY:PergamonPress.75-98]に概説;酸化的ストレスも細胞死の主な誘発因子として関与している。特に、酸化的損傷は免疫組織化学的検査によって検出されており、酸化されたチロシンリン酸化タンパク質の存在[5.Tanito,M.ら,Attenuationofretinalphotooxidativedamageinthioredoxintransgenicmice.NeurosciLett,2002.3262:p.142-6]ならびにチオレドキシンおよびグルタチオンペルオキシダーゼなどの内因性抗酸化剤の上方調節[5.Tanito,M.ら,Attenuationofretinalphotooxidativedamageinthioredoxintransgenicmice.NeurosciLett,2002.3262:p.142-6;6.Ohira,A.ら,Glutathioneperoxidaseinducedinratretinastocounteractphoticinjury.InvestOphthalmolVisSci,2003.443:p.1230-6]が検出されている。同様に、外因性抗酸化剤により、齧歯類の網膜が光損傷から保護されることがわかっている[7.Li,Z.Y.ら,Ameliorationofphoticinjuryinratretinabyascorbicacid:ahistopathologicstudy.InvestOphthalmolVisSci,1985.2611:p.1589-98;8.Noell,W.K.ら,Ascorbateanddietaryprotectivemechanismsinretinallightdamageofrats:electrophysiological,histologicalandDNAmeasurements.ProgClinBiolRes,1987.247:p.469-83]。光受容器変性における酸化的ストレスの関与のさらなる間接的な証拠が、ジメチルチオ尿素などの抗酸化剤での光損傷網膜の処理[9.Specht,S.ら,DamagetoratretinalDNAinducedinvivobyvisiblelight.PhotochemPhotobiol,1999.691:p.91-8]、またはN-メチル-N-ニトロソ尿素MNU-刺激ラットの抗酸化剤DHAでの処置[10.Moriguchi,K.ら,SuppressionofN-methyl-N-nitrosourea-inducedphotoreceptorapoptosisinratsbydocosahexaenoicacid.OphthalmicRes,2004.362:p.98-105]によって示されている。アルビノ動物の光受容器は、これを保護するRPE色素がなく、恒明に対して非常に敏感である。若年成体3ヶ月齢アルビノマウスでは、およそ115~175ft-cの照度の蛍光は、光受容器の数を10日以内に50および2~3週間以内に1列まで低減させるのに充分である[11.Faktorovich,E.G.ら,Basicfibroblastgrowthfactorandlocalinjuryprotectphotoreceptorsfromlightdamageintherat.J.Neurosci.,1992.129:p.3554-3567;12.Rohrer,B.ら,Lackofp75receptordoesnotprotectphotoreceptorsfromlight-inducedcelldeath.ExpEyeRes,2003.761:p.125-9]。潜在的治療有効性を試験するため、点眼液を製剤化し材料および方法参照、これを1日2回、光曝露期間中を通して適用し、CL曝露開始の10日後に、光受容器細胞の光誘導性変性に対する効果を形態学的および電気生理学的に評価した。対照BALB/cマウスでは、恒明により約50の光受容器の消失がもたらされた平均網膜スコア:4.3±0.25列の光受容器が、CB11点眼液で処理したマウスでは、有意に多くの光受容器細胞が維持された5.4±0.36列の光受容器;P<0.001、図26。同様に、ERG解析により、光損傷後、BALB/c動物では、ERGは測定可能なb-波50.2±4.8mVのみからなり、a-波はないが、処置マウスのERGでは、有意に多くのb-波64±5.1mVの維持が示されるP<0.05ことが確認された。11.実施例12:CB11およびCB12のデータ収集に使用した方法a恒明曝露アルビノ動物の光受容器は、これを保護するRPE色素がなく、恒明に対して非常に敏感である。若年成体3ヶ月齢アルビノマウスでは、およそ115~175ft-cの照度の蛍光は、光受容器の数を2~3週間以内に1列まで低減させるのに充分である[1.Faktorovich,E.G.ら,Basicfibroblastgrowthfactorandlocalinjuryprotectphotoreceptorsfromlightdamageintherat.J.Neurosci.,1992.129:p.3554-3567;2.Rohrer,B.ら,Lackofp75receptordoesnotprotectphotoreceptorsfromlight-inducedcelldeath.ExpEyeRes,2003.761:p.125-9]。b網膜電図記録マウスにキシラジンおよびケタミンを用いて麻酔した。1滴のフェニレフリンHCl2.5/トロピカミド1により瞳孔を拡張させた。DC電源式加温パッドによって体温を安定させ、37°Cに維持した。アース針電極を尾内に入れ、参照針電極を前頭部に入れた。1滴のメチル-セルロースによって所定の位置に保持した金環電極を含めたコンタクトレンズを用いてERGの応答を測定した[3.Bayer,A.U.ら,Evaluationofdifferentrecordingparameterstoestablishastandardforflashelectroretinographyinrodents.Vis.Res.,2001.4117:p.2173-2185]。ERGは、UTAS-2000LKCTechnologies,Inc.,Gaithersburg,MDシステムで記録したガラス製ストロボ-フラッシュ刺激を使用[4.Gresh,J.ら,Structure-functionanalysisofrodsandconesinjuvenile,adult,andagedC57bl/6andBalb/cmice.VisNeurosci,2003.202:p.211-20]。刺激の光強度は減光フィルターを用いて制御した。応答を、2kの増幅率でノッチフィルターを用いて60Hzにて記録し、0.1から1500Hzの間で帯域通過フィルタリングする。刺激のパラダイム.この光刺激装置のフラッシュの非減衰強度製造業者により較正;単位は時間積分輝度はドーム形内表面において明所視2.48cd-s/m2である。動物を暗所に一晩適合させ、ERGを記録した。漸増光強度の単回フラッシュ刺激に応答した桿状体を解析し、マウスシグナル伝達カスケードにおいて増幅係数すなわち、桿状体シグナル伝達カスケードの生化学的活性化段階の増幅率が線形範囲となるように選択する[5.Lyubarsky,A.L.およびE.N.PughJr.,Recoveryphaseofthemurinerodphotoresponsereconstructedfromelectroretinographicrecordings.J.Neurosci.,1996.162:p.563-571]。単回フラッシュ応答は、平均で少なくとも3フラッシュであり、刺激間の間隔ISIは15秒から2分間までそれぞれ、最低強度から最高強度までとした。種々のISIにより、所与の強度でのERG振幅が最初と最後のフラッシュ間で同一となることが確保される。データ解析。すべてのERG記録について、a-波振幅は、ベースラインからa-波の底値まで測定し;b-波振幅は、a-波の底値またはベースラインからb-波のピークまで測定し、陰的implicit時間を刺激の開始からa-波の底値またはb-波のピークまで測定した。c網膜部位retinotypic培養物器官培養に使用した化学物質はすべて組織培養等級であり、InvitrogenCarlsbad,CAから購入した。網膜-RPE網膜色素-上皮培養物を界面interface手法により、公表されたプロトコル[6.Rohrer,B.およびJ.M.Ogilvie,RetardedoutersegmentdevelopmentinTrkBknockoutmouseretinaorganculture.MolVis,2003.9:p.18-23;Ogilvie,J.M.ら,Areliablemethodfororgancultureofneonatalmouseretinawithlong-termsurvival.J.Neurosci.Methods,1999.871:p.57-65;Pinzon-Duarte,G.ら,Celldifferentiation,synaptogenesis,andinfluenceoftheretinalpigmentepitheliuminaratneonatalorganotypicretinaculture.VisionRes,2000.4025:p.3455-65]に従って培養した改変を伴った。調製はすべて、層流フード下で行なった。幼獣を低体温によって深く麻酔し、断頭した。頭部を70エタノール中ですすぎ洗浄し、眼球を収集し、氷冷ハンクス緩衝塩溶液グルコース6.5g/L中に入れた。RPEを有する網膜を収集するため、目玉を、システイン0.035mgとパパイン20単位を含有する1mLの培地中で、37°Cにて15分間インキュベートした。培地10ウシ胎児血清を添加することにより酵素活性を停止させた。前眼房、続いてレンズと硝子体を除去した。次いで、1対の5ピンセットを使用し、RPEが結合した網膜を、注意深く脈絡膜と強膜から解離させた。網膜-RPEサンドイッチに弛緩性の切り込みを入れ、組織を平坦にした。次いで、この組織をCostarTranswellチャンバの上側区画に移した1滴のNeurobasal培地Invitrogenを使用、RPE層の面を下に。この液滴は、ガラス製パスツールピペットのヒューズ端を用いて液滴を静かに拡延させることにより、網膜を平らにするために使用した。1のN1および2のB-27補給物を補給したNeurobasal培地を下側区画に入れた。培養物はインキュベータ内で維持した5CO2,均衡空気,100湿度,37°C。培地を2日ごとに交換し、このとき、薬剤を補給した。抗菌剤antimicoticまたは抗生物質は必要でなかった。d組織学半薄プラスチック切片および凍結またはパラフィン切片を使用した。半薄プラスチック切片。動物をCO2で深く麻酔し、Karnofsky固定液2パラホルムアルデヒド、4グルタルアルデヒドを含むリン酸緩衝生理食塩水PBS,pH7.4を経心腔的に灌流させた[4.Gresh,J.ら,Structure-functionanalysisofrodsandconesinjuvenile,adult,andagedC57bl/6andBalb/cmice.VisNeurosci,2003.202:p.211-20]。すべての目玉で同じ向きが保障されるように3つの目印箇所上斜筋および下斜筋、視神経で目玉を二等分した。組織のオスミウム酸染色PB中2,1時間、脱水50、75、95、100で1時間無水エタノール中でさっとすすぐおよびプロピレンオキシド処理10分間後、分割した眼球をEpon/Araldite中に包埋し、80°Cで6~8時間硬化させた。ミクロトームで半薄1μm切片に切断し、トルイジンブルー液dH2O中に1のトルイジンブルー、1のホウ砂で染色し、DPXマウント培地を用いてカバースリップで覆った。この調製物では、光受容器の列の核は確実に計数することができる。また、OS配列規則的または無秩序、ならびに内側および外側セグメントの長さの近似値を調べることも可能である。凍結切片。凍結切片の作製は既報のとおりに行なった[9.Rohrer,B.ら,RoleofneurotrophinreceptorTrkBinthematurationofrodphotoreceptorsandestablishmentofsynaptictransmissiontotheinnerretina.J.Neurosci.,1999.1920:p.8919-8930]。組織を4パラホルムアルデヒド中で固定し、低温槽を用いて切片にした。スライドをPBS中で洗浄した後、トルイジンブルー液dH2O中に1のトルイジンブルー、1のホウ砂で染色し、水性マウント培地を用いてカバースリップで覆った。細胞計数。光受容器の層を既報のとおりに計数し[2.Rohrer,B.ら,Lackofp75receptordoesnotprotectphotoreceptorsfromlight-inducedcelldeath.ExpEyeRes,2003.761:p.125-9]、中心網膜の2つの位置視神経の先端から350μm以内の上斜筋と下斜筋および網膜周辺部の2つの位置毛様体から350μm以内の上斜筋および下斜筋で計数した。各位置で3つの測定値を得、これらを平均して各領域について単一の値を得た。H.参考文献"