"下記の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩:式中、B1は、置換されていてもよい複素環式塩基、または、保護されたアミノ基を有する置換されていてもよい複素環式塩基である;R1は、O-、OH、置換されていてもよいN-結合アミノ酸、および、置換されていてもよいN-結合アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択される;R2は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、および、式中、R19、R20およびR21は独立して非存在または水素であり、かつ、nは0または1であるからなる群から選択され、ただし、R1がO-またはOHであるとき、R2はである;R3aおよびR3bは独立して、水素、重水素、置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC2~6アルケニル、置換されていてもよいC2~6アルキニル、置換されていてもよいC1~6ハロアルキル、および、アリールC1~6アルキルからなる群から選択されるか、または、R3aおよびR3bは一緒になって、置換されていてもよいC3~6シクロアルキルを形成する;R4は、水素、アジド、置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC2~6アルケニル、および、置換されていてもよいC2~6アルキニルからなる群から選択される;R5は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいC1~6アルキル、-OR10および-OC=OR11からなる群から選択される;R6は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいC1~6アルキル、-OR12および-OC=OR13からなる群から選択される;R7は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいC1~6アルキル、-OR14および-OC=OR15からなる群から選択される;または、R6およびR7はともに酸素原子であり、かつ、カルボニル基によって一緒に連結される;R8は、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換されていてもよいC1~6アルキル、-OR16および-OC=OR17からなる群から選択される;R9は、水素、アジド、シアノ、置換されていてもよいC1~6アルキル、および、-OR18からなる群から選択される;R10、R12、R14、R16およびR18は独立して、水素および置換されていてもよいC1~6アルキルからなる群から選択される;かつ、R11、R13、R15およびR17は独立して、置換されていてもよいC1~6アルキル、および、置換されていてもよいC3~6シクロアルキルである;ただし、R3a、R3b、R4、R5、R7、R8およびR9がすべて、水素であるとき、R6はアジドでない。R8が、置換されていてもよいC1~6アルキルである、請求項1に記載の化合物。R8がメチルである、請求項2に記載の化合物。R8がハロゲンである、請求項1に記載の化合物。R8が水素である、請求項1に記載の化合物。R2が、置換されていてもよいアリールである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。前記置換されていてもよいアリールが、置換されていてもよいフェニルである、請求項6に記載の化合物。前記置換されていてもよいアリールが、置換されていてもよいナフチルである、請求項6に記載の化合物。R2が、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R2がであり、nが1であり、かつ、R1、R19、R20およびR21が独立して、O-またはOHである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R2がであり、nが0であり、かつ、R1、R20およびR21が独立して、O-またはOHである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R1が、置換されていてもよいN-結合α-アミノ酸である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。R1が、置換されていてもよいN-結合α-アミノ酸エステル誘導体である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。R1が、アラニン、アスパラギン、アスパルタート、システイン、グルタマート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリンおよびそれらのエステル誘導体からなる群から選択される、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。R1が、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステルおよびロイシンイソプロピルエステルからなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。R1がアラニンイソプロピルエステルである、請求項15に記載の化合物。R1が、下記の構造:式中、R22は、水素、置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1~6アルキル、および、置換されていてもよいハロアルキルからなる群から選択される;R23は、水素、置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC1~6ハロアルキル、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいC6アリール、置換されていてもよいC10アリール、および、置換されていてもよいアリールC1~6アルキルからなる群から選択される;かつ、R24は水素または置換されていてもよいC1~4アルキルである;あるいは、R23およびR24は一緒になって、置換されていてもよいC3~6シクロアルキルを形成するを有する、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。R23が、置換されていてもよいC1~6アルキルである、請求項17に記載の化合物。前記置換されていてもよいC1~6アルキルが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルまたはtert-ブチルである、請求項18に記載の化合物。前記置換されていてもよいC1~6アルキルがメチルである、請求項19に記載の化合物。前記置換されていてもよいC1~6アルキルが、N-アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、C-カルボキシおよびアミノからなる群から選択される置換された1つまたは複数の置換基である、請求項18~20のいずれか一項に記載の化合物。R24が水素である、請求項17~21のいずれか一項に記載の化合物。R24が、置換されていてもよいC1~6アルキルである、請求項17~21のいずれか一項に記載の化合物。R22が、置換されていてもよいC1~6アルキルである、請求項17~23のいずれか一項に記載の化合物。R22が、置換されていてもよいC3~6シクロアルキルである、請求項17~23のいずれか一項に記載の化合物。が、である、請求項17~20のいずれか一項に記載の化合物。がである、請求項26に記載の化合物。R3aおよびR3bの少なくとも一方が、置換されていてもよいC1~6アルキルであり、かつ、R3aおよびR3bの他方が水素である、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物。前記置換されていてもよいC1~6アルキルがメチルである、請求項28に記載の化合物。R4が水素である、請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物。R4がアジドである、請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物。R4が、置換されていてもよいC1~6アルキルである、請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物。R5が水素である、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物。R6が水素である、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物。R6が-OR12である、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物。R12が水素である、請求項35に記載の化合物。R12が、置換されていてもよいC1~6アルキルである、請求項35に記載の化合物。R6が-OC=OR13である、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物。R7が-OR14である、請求項1~38のいずれか一項に記載の化合物。R14が水素である、請求項39に記載の化合物。R14が、置換されていてもよいC1~6アルキルである、請求項39に記載の化合物。R7が-OC=OR15である、請求項1~38のいずれか一項に記載の化合物。R7がハロゲンである、請求項1~38のいずれか一項に記載の化合物。R6およびR7がともに酸素原子であり、かつ、カルボニル基によって一緒に連結される、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物。R9が水素である、請求項1~44のいずれか一項に記載の化合物。B1が、式中、RA2は、水素、ハロゲンおよびNHRJ2からなる群から選択され、ただし、RJ2は、水素、-C=ORK2および-C=OORL2からなる群から選択される;RB2はハロゲンまたはNHRW2であり、ただし、RW2は、水素、置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC2~6アルケニル、置換されていてもよいC3~8シクロアルキル、-C=ORM2および-C=OORN2からなる群から選択される;RC2は水素またはNHRO2であり、ただし、RO2は、水素、-C=ORP2および-C=OORQ2からなる群から選択される;RD2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC2~6アルケニル、および、置換されていてもよいC2~6アルキニルからなる群から選択される;RE2は、水素、置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC3~8シクロアルキル、-C=ORR2および-C=OORS2からなる群から選択される;RF2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC2~6アルケニル、および、置換されていてもよいC2~6アルキニルからなる群から選択される;Y2はNまたはCRI2であり、ただし、RI2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC2~6アルケニル、および、置換されていてもよいC2~6アルキニルからなる群から選択される;RG2は、置換されていてもよいC1~6アルキルである;RH2は水素またはNHRT2であり、ただし、RT2は独立して、水素、-C=ORU2および-C=OORV2からなる群から選択される;かつRK2、RL2、RM2、RN2、RP2、RQ2、RR2、RS2、RU2およびRV2は独立して、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルケニル、C3~6シクロアルキニル、C6~10アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アリールC1~6アルキル、ヘテロアリールC1~6アルキルおよびヘテロアリシクリルC1~6アルキルからなる群から選択されるからなる群から選択される、請求項1~45のいずれか一項に記載の化合物。B1がである、請求項46に記載の化合物。B1がである、請求項46に記載の化合物。B1がである、請求項46に記載の化合物。B1がである、請求項46に記載の化合物。B1がである、請求項46に記載の化合物。式Iの化合物が、またはその医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。式Iの化合物がまたはその医薬的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。式Iの化合物がまたはその医薬的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。式Iの化合物がまたはその医薬的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。式Iの化合物がまたはその医薬的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。式Iの化合物が、からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。治療効果的な量の請求項1~57のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せとを含む医薬組成物。ウイルス感染を改善または処置するための医薬品を調製するための、請求項1~57のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは請求項58に記載される医薬組成物の使用。前記ウイルス感染が、アデノウイルス、アルファウイルス科ウイルス、アルボウイルス属ウイルス、アストロウイルス属ウイルス、ブニヤウイルス科ウイルス、コロナウイルス科ウイルス、フィロウイルス科ウイルス、フラビウイルス科ウイルス、ヘパドナウイルス科ウイルス、ヘルペス科ウイルス、アルファヘルペスウイルス亜科ウイルス、ベータヘルペスウイルス亜科ウイルス、ガンマヘルペスウイルス亜科ウイルス、ノーウォークウイルス、アストロウイルス科ウイルス、カリシウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、パラミクソウイルス科ウイルス、パラミクソウイルス属ウイルス、ルブラウイルス属ウイルス、モルビリウイルス属ウイルス、パポーバウイルス科ウイルス、パルボウイルス科ウイルス、ピコルナウイルス科ウイルス、アフトウイルス科ウイルス、カルジオウイルス科ウイルス、エンテロウイルス科ウイルス、コクサッキーウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス科ウイルス、フィコドナウイルス科ウイルス、ポックスウイルス科ウイルス、レオウイルス科ウイルス、ロタウイルス属ウイルス、レトロウイルス科ウイルス、A型レトロウイルス、免疫不全ウイルス、白血病ウイルス、トリ肉腫ウイルス、ラブドウイルス属ウイルス、ルビウイルス科ウイルスおよびトガウイルス科ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項59に記載の使用。HCV感染を改善または処置するための医薬品を調製するための、請求項1~57のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは請求項58に記載される医薬組成物の使用。NS5Bポリメラーゼ活性を阻害するための医薬品を調製するための、請求項1~57のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。ウイルスの複製を阻害するための医薬品を調製するための、請求項1~57のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。ウイルスに感染した細胞と接触させ、それにより、ウイルス感染を改善または処置するための医薬品を調製するための、請求項1~57のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。ウイルス感染を改善または処置するための医薬品を調製することにおける、請求項1~57のいずれか一項に記載される化合物または請求項58に記載される医薬組成物の使用であって、前記医薬品が、インターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、抗ウイルス性化合物、式AAの化合物、そのモノホスファート、ジホスファートまたはトリホスファート、式BBの化合物および式DDの化合物、あるいは、前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩からなる群から選択される1つまたは複数の薬剤との併用での使用のために製造される、使用。ウイルス感染に感染した細胞と接触させるための医薬品を調製することにおける、請求項1~57のいずれか一項に記載される化合物の使用であって、前記医薬品が、インターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、抗ウイルス性化合物、式AAの化合物、そのモノホスファート、ジホスファートまたはトリホスファート、式BBの化合物および式DDの化合物、あるいは、前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩からなる群から選択される1つまたは複数の薬剤との併用での使用のために製造される、使用。前記1つまたは複数の薬剤が、化合物1001~化合物1014、化合物2001~化合物2010、化合物3001~化合物3008、化合物4001~化合物4005、化合物5001~化合物5002、化合物7000~化合物7077、化合物8000~化合物8012および化合物9000、または、前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項65または66に記載の使用。前記医薬品により、HCVウイルス感染が改善または処置される、請求項62~67のいずれか一項に記載の使用。ウイルス感染を改善または処置する方法であって、前記ウイルス感染に罹患する対象に、治療効果的な量の請求項1~57のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは請求項58に記載される医薬組成物を投与することを含む方法。前記ウイルス感染が、アデノウイルス、アルファウイルス科ウイルス、アルボウイルス属ウイルス、アストロウイルス属ウイルス、ブニヤウイルス科ウイルス、コロナウイルス科ウイルス、フィロウイルス科ウイルス、フラビウイルス科ウイルス、ヘパドナウイルス科ウイルス、ヘルペス科ウイルス、アルファヘルペスウイルス亜科ウイルス、ベータヘルペスウイルス亜科ウイルス、ガンマヘルペスウイルス亜科ウイルス、ノーウォークウイルス、アストロウイルス科ウイルス、カリシウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、パラミクソウイルス科ウイルス、パラミクソウイルス属ウイルス、ルブラウイルス属ウイルス、モルビリウイルス属ウイルス、パポーバウイルス科ウイルス、パルボウイルス科ウイルス、ピコルナウイルス科ウイルス、アフトウイルス科ウイルス、カルジオウイルス科ウイルス、エンテロウイルス科ウイルス、コクサッキーウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス科ウイルス、フィコドナウイルス科ウイルス、ポックスウイルス科ウイルス、レオウイルス科ウイルス、ロタウイルス属ウイルス、レトロウイルス科ウイルス、A型レトロウイルス、免疫不全ウイルス、白血病ウイルス、トリ肉腫ウイルス、ラブドウイルス属ウイルス、ルビウイルス科ウイルスおよびトガウイルス科ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項69に記載の方法。HCV感染を改善または処置するための方法であって、HCV感染に罹患する対象に、治療効果的な量の請求項1~57のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは請求項58に記載される医薬組成物を投与することを含む方法。NS5Bポリメラーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を、効果的な量の請求項1~57のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは請求項58に記載される医薬組成物と接触させることを含む方法。ウイルスの複製を阻害するための方法であって、前記ウイルスに感染した細胞を、請求項1~57のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは請求項58に記載される医薬組成物と接触させることを含む方法。ウイルス感染を改善または処置するための方法であって、前記ウイルスに感染した細胞を、請求項1~57のいずれか一項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは請求項58に記載される医薬組成物と接触させることを含む方法。ウイルス感染を改善または処置する方法であって、前記ウイルスに感染した細胞を、インターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、抗ウイルス性化合物、式AAの化合物、そのモノホスファート、ジホスファートまたはトリホスファート、式BBの化合物および式DDの化合物、あるいは、前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩からなる群から選択される1つまたは複数の薬剤との併用で、治療効果的な量の請求項1~57のいずれか一項に記載される化合物と接触させることを含む方法。ウイルス感染を改善または処置する方法であって、前記ウイルス感染に罹患している対象に、インターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、抗ウイルス性化合物、式AAの化合物、そのモノホスファート、ジホスファートまたはトリホスファート、式BBの化合物および式DDの化合物、あるいは、前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩からなる群から選択される1つまたは複数の薬剤との併用で、治療効果的な量の請求項1~57のいずれか一項に記載される化合物を投与することを含む方法。前記1つまたは複数の薬剤が、化合物1001~化合物1014、化合物2001~化合物2010、化合物3001~化合物3008、化合物4001~化合物4005、化合物5001~化合物5002、化合物7000~化合物7077、化合物8000~化合物8012および化合物9000、または、前記化合物のいずれかの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項75~76のいずれか一項に記載の使用。HCVウイルス感染が改善または処置される、請求項72~77のいずれか一項に記載の方法。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、式Iの化合物、あるいは、その医薬的に許容され得る塩に関連する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、新生物疾患に罹患する対象に式Iまたはその医薬的に許容され得る塩の1つまたは複数の化合物の治療効果的な量を投与すること、あるいは、式Iまたはその医薬的に許容され得る塩の1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、新生物疾患を改善または処置する方法に関連する。本明細書中に記載される他の実施形態は、式Iの1つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を、新生物疾患を改善および/または処置するための医薬品の製造において使用することに関連する。本明細書中に記載されるさらに他の実施形態は、新生物疾患を改善および/または処置するために使用することができる式Iの1つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩に関連する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、新生物疾患に罹患する対象に式Iまたはその医薬的に許容され得る塩の1つまたは複数の化合物の治療効果的な量を投与すること、あるいは、式Iまたはその医薬的に許容され得る塩の1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、腫瘍の成長を阻害する方法に関連する。本明細書中に記載される他の実施形態は、式Iの1つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を、腫瘍の成長を阻害するための医薬品の製造において使用することに関連する。本明細書中に記載されるさらに他の実施形態は、腫瘍の成長を阻害するために使用することができる式Iの1つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩に関連する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルス感染を有する対象に式Iまたはその医薬的に許容され得る塩の1つまたは複数の化合物の治療効果的な量を投与すること、あるいは、式Iまたはその医薬的に許容され得る塩の1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、ウイルス感染を改善および/または処置する方法に関連する。本明細書中に記載される他の実施形態は、式Iの1つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を、ウイルス感染を改善および/または処置するための医薬品の製造において使用することに関連する。本明細書中に記載されるさらに他の実施形態は、ウイルス感染を改善および/または処置するために使用することができる式Iの1つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩に関連する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルスに感染した細胞を、効果的な量の本明細書中に記載される1つもしくは複数の化合物、または、本明細書中に記載される1つもしくは複数の化合物の医薬的に許容される塩、あるいは、本明細書中に記載される1つもしくは複数の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含むことができる、ウイルス感染を改善および/または処置する方法に関連する。本明細書中に記載される他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞を、効果的な量の前記化合物と接触させることを含む、式Iの1つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を、ウイルス感染を改善または処置するための医薬品の製造において使用することに関連する。本明細書中に記載されるさらに他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞を、効果的な量の前記化合物と接触させることにより、ウイルス感染を改善または処置するために使用することができる式Iの1つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩に関連する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルスに感染した細胞を、効果的な量の本明細書中に記載される1つもしくは複数の化合物、または、本明細書中に記載される1つもしくは複数の化合物の医薬的に許容される塩、あるいは、本明細書中に記載される1つもしくは複数の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含むことができる、ウイルスの複製を阻害する方法に関連する。本明細書中に記載される他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞を、効果的な量の前記化合物と接触させることを含む、式Iの1つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を、ウイルスの複製を阻害するための医薬品の製造において使用することに関連する。本明細書中に記載されるさらに他の実施形態は、ウイルスに感染した細胞を、効果的な量の前記化合物と接触させることにより、ウイルスの複製を阻害するために使用することができる式Iの1つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩に関連する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、寄生虫性疾患に罹患する対象に式Iまたはその医薬的に許容され得る塩の1つまたは複数の化合物の治療効果的な量を投与すること、あるいは、式Iまたはその医薬的に許容され得る塩の1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、寄生虫性疾患を改善および/または処置する方法に関連する。本明細書中に記載される他の実施形態は、式Iの1つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を、寄生虫性疾患を改善および/または処置するための医薬品の製造において使用することに関連する。本明細書中に記載されるさらに他の実施形態は、寄生虫性疾患を改善および/または処置するために使用することができる式Iの1つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩に関連する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルス感染に罹患する対象に、治療効果的な量の本明細書中に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩例えば、式Iの1つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、あるいは、本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物を、インターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式AAの化合物、そのモノホスファート、ジホスファートおよび/またはトリホスファートあるいは前記の医薬的に許容される塩、式BBの化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに、式DDの化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される薬剤との併用で投与することを含むことができる、ウイルス感染を改善および/または処置する方法に関連する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルス感染に感染した細胞を、治療効果的な量の本明細書中に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩例えば、式Iの1つまたは複数の化合物あるいはその医薬的に許容される塩、あるいは、本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物を、インターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式AAの化合物、そのモノホスファート、ジホスファートおよび/またはトリホスファートあるいは前記の医薬的に許容される塩、式BBの化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに、式DDの化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される薬剤との併用で接触させることを含むことができる、ウイルス感染を改善および/または処置する方法に関連する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、対象に、治療効果的な量の本明細書中に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩例えば、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、本明細書中に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を、インターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式AAの化合物、そのモノホスファート、ジホスファートおよび/またはトリホスファートあるいは前記の医薬的に許容される塩、式BBの化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに、式DDの化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される薬剤との併用で投与することを含むことができる、ウイルスの複製を阻害する方法に関連する。いくつかの実施形態において、上記薬剤は、化合物1001~化合物1014、化合物2001~化合物2010、化合物3001~化合物3008、化合物4001~化合物4005、化合物5001~化合物5002、化合物7000~化合物7077、化合物8000~化合物8012または化合物9000から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは、前記化合物の1つもしくは複数またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であることが可能である。いくつかの実施形態において、上記方法は、インターフェロン、リバビリン、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式AAの化合物、そのモノホスファート、ジホスファートおよび/またはトリホスファートあるいは前記の医薬的に許容される塩、式BBの化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに、式DDの化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される第2の薬剤を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態において、上記ウイルス感染はHCVである。さらなる実施形態が下記の実施例においてさらに詳しく開示されるが、下記の実施例は、請求項の範囲を限定することが決して意図されない。実施例1試薬1および試薬2の一般的合成工程1:1-ナフチルオキシジクロロホスホチオアート試薬1aの合成磁石撹拌棒を含有する500mLの丸底フラスコに、チオ三塩化リン5.7g、33.65mmolおよび1-ナフトール4.85g、33.64mmolを装荷し、40mLのジエチルエーテルを加えた。アルゴン雰囲気下、溶液をドライアイス/アセトン浴で冷却した。10分の冷却の後、トリエチルアミン4.7mL、33.7mmolを加えた。沈殿物が形成した。混合物を周囲温度に加温し、その後、2日間撹拌した。沈殿したトリエチルアンモニウム塩酸塩をろ別し、エーテルにより2回洗浄した。溶媒を減圧下で除いて、9.8gの化合物1aを濁った明黄色オイルとして得た。1aを、さらに精製することなく次工程において使用した。工程2:L-アラニンメチルエステルに由来する1-ナフチルオキシ-クロロホスホチオアート試薬2aの合成1-ナフトール-ジクロロホスホチオアート試薬1a1.97g、7.1mmolおよびL-アラニンメチルエステル塩酸塩0.99g、7.1mmolを含有する250mLの丸底フラスコに、50mLのジクロロメタンを加えた。アルゴン雰囲気下における水/氷の温度でトリエチルアミン1mL、7.2mmolを加えた。反応液を周囲温度に加温し、その後、一晩撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターを使用して除いた。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーを使用し、かつ、20酢酸エチル/ヘキサンhexanesにより溶出して精製した。生成物2a1.0gを粘性オイルとして得た。31P-NMRCDCl3、64.78、65.0ジアステレオマーのおよそ1:1の混合物。表6および表7に示される試薬を、化合物1aおよび化合物2aについて記載される手順を使用して、ただし、表6に列挙されるArOH化合物を1-ナフトールの代わりに用い、かつ、表7に列挙されるアミノ酸の塩酸塩をL-アラニンメチルエステル塩酸塩の代わりに用いて調製した。表6表7実施例22’-C-メチルウリジン5’-O-1-ナフチル-N-S-1-メトキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3aの調製シクロペンチリジン保護された2’-C-メチルウリジン262mg、0.81mmolの2mLのテトラヒドロフランにおける溶液をアルゴン下において氷/水浴で冷却し、2.1mLのtBuMgCl1M、2.1mmolにより処理した。10分後、試薬2a0.83g、2.4mmolを2mLのテトラヒドロフランTHFにおける溶液として加えた。反応液を周囲温度で2日間撹拌した。その後、さらに1mLのtBuMgClを加えた1mmol。さらに2日間の後、反応液を酢酸エチルおよび水により希釈した。有機層をブラインにより2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。1メタノール/ジクロロメタンから10メタノール/ジクロロメタンへのグラジエントを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0.2gの残渣を得て、この残渣を、さらに精製することなく使用した。この残渣に4mLの80ギ酸水溶液を加えた。混合物を、水浴を使用して50°Cに加熱した。2時間後、反応液を冷却し、溶媒を減圧下で除いた。1:1のメタノール:トルエンの溶液を残渣に加えた。その後、溶媒を減圧下で除いた。1:1のメタノール:トルエンの溶液の添加および溶媒の除去をさらに2回繰り返した。生成物を、ジクロロメタンにおける4から8へのメタノールのグラジエントによるシリカゲルを使用するクロマトグラフィーの後で単離した。溶媒を除き、残渣をクロロホルムに溶解させ、過剰なヘキサンhexanesにより処理した。上清をデカンテーションにより除き、残留する固形物を高真空に一晩供した。生成物3aを無色の固体として単離した22.2mg。31P-NMRCDCl3、67.12、67.86および質量スペクトルデータM-H-、564.5は、リンのキラル中心におけるジアステレオマーのほぼ1:1の混合物としての所望の生成物3aと一致していた。実施例32’-C-メチルウリジン5’-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3bの調製工程1:化合物3b-1-乾燥CH3CN200mLにおける2’-メチルウリジン20g、77.52mmolの懸濁物に、シクロペンタノン20mLおよびオルトギ酸トリメチル20mLを加え、その後、p-トルエンスルホン酸一水和物7.4g、38.76mmolを加えた。反応混合物を40°Cで一晩撹拌した。溶媒をエバポレーションした。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインにより洗浄した。有機層を乾燥し、エバポレーションして、純粋な3b-1を白色の固体として得た14.5g、57.7。1HNMRCDCl3,400MHzd8.86s,1H,7.67d,J=8.0Hz,1H,6.06s,1H,5.73d,J=8.0Hz,1H,4.50d,J=4.8Hz,1H,4.21m,1H,4.02-3.86m,2H,2.17m,1H,1.98,1.83,1.68m,8H,1.30s,3H.工程2:化合物3b-2-乾燥CH3CN100mLにおける3b-120g、61.7mmolの懸濁物に、N-メチルイミダゾール50mLおよび2b80g、249.2mmolを加えた。反応混合物を70°Cで2時間撹拌した。溶媒を除き、残渣を酢酸エチル500mLに溶解した。溶液をブラインにより洗浄し、乾燥し、エバポレーションした。残渣をシリカゲルカラムで精製し石油エーテルPEにおける20~50の酢酸エチルEA、3b-2を白色の泡状物として得た2つの異性体、12.5、33。1HNMRCDCl3,400MHzd8.79-8.92m,1H,7.55m,1H,7.34m,2H,7.20m,3H,6.09d,J=13.6Hz,1H,5.70-5.61m,1H,5.06-5.01m,1H,4.38-4.09m,6H,2.08m,1H,1.96m,1H,1.73m,2H,1.66m,5H,1.39m,3H,1.23m,9H;31PNMRCDCl3,162MHzd67.62,67.31.工程3:化合物3b-化合物3b-210g、16.4mmolを100mLの80ギ酸に懸濁し、反応混合物を50°Cで1.5時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をトルエンと一緒に共エバポレーションして、微量の酸および水を除いた。残渣をRP-HPLCMeCNおよび水における0.5HCOOHを移動相としてによって精製し、3bを得た2つのP-ジアステレオマーの混合物、5.6g、63。1HNMRCD3OD,400MHzd7.79,7.872d,J=8.0Hz,1H,7.18-7.38m,5H,5.98,6.012s,1H,5.59,5.632d,J=8.0Hz,1H,4.95-5.05m,1H,4.51-4.56m,1H,4.30-4.44m,1H,4.05-4.17m,2H,3.82-3.87m,1H,1.34,1.382d,J=7.2Hz,3H,1.17,1.252d,J=6.0Hz,6H,1.24,1252s,3H;31PNMRCD3OD,162MHzd68.17,68.40;ESI-LCMS:m/z544.0[MH].工程4:3bi-Rpおよび3bii-Spの分離-化合物3bを下記の2つの方法によってそのRpジアステレオマーおよびSpジアステレオマーに分離した:a超臨界流体クロマトグラフィーSFCおよびb結晶化。aSFCにより:化合物3b440mg、約1:1の比率での3bi-Rpおよび3bii-Spの両方からなるをSFCによる分離キラルPAKAD、5um、25030mm、25MeOHおよび75CO2を移動相として使用するに供して、3bi-Rp123.8mgおよび3bii-Sp162.5mgを白色の固体として得た;3bi-Rp:1HNMRCD3OD,400MHzd7.87d,J=8.4Hz,1H,7.36t,J=8.0Hz,2H,7.28d,J=8.8Hz,2H,7.19t,J=7.6Hz,1H,6.01s,1H,5.62d,J=8.0Hz,1H,5.03-4.97m,1H,4.56-4.92m,1H,4.44-4.39m,1H,4.16-4.13m,1H,4.10-4.05m,1H,3.86d,J=9.2Hz,1H,1.34d,J=7.2Hz,3H,1.25d,J=6.4Hz,6H,1.16s,3H;31PNMRCD3OD,162MHzd68.18;ESI-LCMS:m/z=544[MH].3bii-Sp:1HNMRCD3OD,400MHzd7.89d,J=8.0Hz,1H,7.36t,J=8.0Hz,2H,7.30d,J=8.4Hz,2H,7.20t,J=8.0Hz,1H,5.99s,1H,5.60d,J=8.4Hz,1H,5.03-4.97m,1H,4.56-4.51m,1H,4.35-4.30m,1H,4.14-4.10m,2H,3.83d,J=9.2Hz,1H,1.39d,J=7.2Hz,3H,1.25d,J=6.4Hz,6H,1.17s,3H;31PNMRCD3OD,162MHzd68.42;ESI-LCMS:m/z=566[MNa].b結晶化により:ジアステレオマーの混合物1:1としての化合物3b10gを100mLのジクロロメタンDCM/エーテル1:3に溶解した。ヘキサンを、溶液が濁るまで滴下して加えた。溶液を室温RTで5時間、-20°Cで一晩放置した。析出した結晶をDCM/エーテル1:3v/vから再結晶し、もう一度、DCM/エーテル1:2から再結晶した。化合物3bi-Rp3gを純粋な単一ジアステレオマーとして得た。最初の結晶化の後の母液を濃縮し、その後、イソプロパノールに溶解した。ヘキサンを加えた30体積。透明な溶液をRTで一晩放置して、少量の結晶を生じさせ、これを種結晶として使用した。母液をエバポレーションし、ヘキサン/イソプロパノール4:1から2回結晶化して、2.3gの3bii-Spを得た。実施例42’,3’-O-ジプロピオニル-2’-C-メチルウリジン5’-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート4aの調製化合物3b85mg、0.156mmolを3mLの乾燥ピリジンに溶解した。プロピオン酸無水物0.1mL、0.624mmolを加え、混合物を周囲温度で18時間放置した。水7mLおよび酢酸エチル7mLを加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチルにより抽出した5mL、2回。一緒にした有機抽出液を水、ブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレーションした。得られたオイルを、ジクロロメタンにおける0から4へのメタノールのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ホスホロチオアートを含有する分画物を一緒にし、真空中で濃縮した。水における50から100へのメタノールのグラジエントを使用するRP-HPLCによる再精製により、44mgの生成物4aを得た。31P-NMRCDCl3、67.71、67.74および質量スペクトル分析M-H-、654.5は、リンのキラル中心におけるジアステレオマーのほぼ1:1の混合物としての所望の生成物4aと一致していた。実施例52’-デオキシ-2’-α-フルオロ-2’-β-C-メチルウリジン5’-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3cの調製2’-デオキシ-2’-フルオロ-2’-メチルウリジン200mg、0.62mmolを、N2下、乾燥THF20mLに懸濁した。2bを乾燥THFに溶解した溶液3mL、3mmol、DMAP4-ジメチルアミノピリジン100mg、0.9mmolおよびトリエチルアミン1mL、7mmolをRTで加えた。反応液を80°Cで18時間撹拌した。溶媒を除き、残渣をカラムおよびRP-HPLCHCOOH系によって精製して、3cを白色の固体として得た3.5mg。1HNMRCDCl3d8.49,8.31m,1H,7.49,7.432d,J=8.0Hz,1H,7.31,7.26m,2H,7.19,7.11m,3H,6.17,6.112d,J=7.2Hz,1H,5.62,5.532d,1H,4.99,4.93m,1H,4.54,4.27m,2H,4.08,4.02m,3H,3.89,3.83m,1H,1.36,1.22m,6H,1.20,1.12m,6H.31PNMRCDCl3d68.08,67.05.LCMSm/z545.8MH.実施例62’-デオキシ-2’-α-フルオロ-2’-β-C-メチルウリジン5’-O-フェニル-N-S-1-シクロヘキソキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3dの調製化合物3dを、化合物3cを調製するための手順を使用して、ただし、2cを2bの代わりに用いて調製した。1HNMRDMSO-d6d11.55s,1H,7.61d,J=8.4Hz,0.43H,7.57d,J=7.6Hz,0.56H,7.40m,2H,7.21overlap,3H,6.68m,1H,6.04m,1H,5.95d,J=7.6Hz,0.40H,5.88d,J=6.8Hz,0.60H,5.57s,0.50H,5.55s,0.50H,4.64s,1H,4.39m,1H,4.23m,1H,4.09-3.86m,2H,3.84m,1H,1.63s,2H,1.45s,2H,1.36brs,1H,1.34-1.29m,11H.31PNMRDMSO-d6d67.96,67.89;MSm/z586.2MH.実施例72’-デオキシ-2’-α-フルオロ-2’-β-C-メチルウリジン5’-O-フェニル-N-S-1-ネオペントキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3eの調製化合物3eを、化合物3cを調製するための手順を使用して、ただし、2dを2bの代わりに用いて調製した。1HNMRCD3ODd7.77-7.66q,J=8.0,8.4Hz,1H,7.36-7.16m,5H,6.13m,1H,6.04m,1H,5.65-5.56q,J=8.4,8.0Hz,1H,4.19-4.09m,2H,3.93-3.75m,2H,1.41-1.28m,6H,0.93s,9H.31PNMRCD3ODd66.9,66.9.MSm/z574.2MH.実施例82’-C-メチルウリジン5’-O-フェニル-N-S-1-ネオペントキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3fの調製2’-C-メチルウリジン77mg、0.3mmolを10mLの無水アセトニトリルおよび2mLのN-メチルイミダゾールに溶解した。化合物2dを加え0.3g、0.9mmol、混合物を70°Cで2時間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を30mLの酢酸エチルに溶解し、10クエン酸10mL、2回、水、ブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタンにおけるメタノール0~10によるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3f224mgを明るい黄褐色の固体として得た。分析サンプルを、水における10から95へのメタノールのグラジエントにおける、Synergy4uHydro-RPカラムPhenominexでのRP-HPLC精製によって無色の固体として得た。1HNMRCDCl3:d9.90bs,1H,7.62-7.58m,1H,7.32-7.28m,2H,7.20-7.16m,2H,5.975.942s,1H,5.655.522d,1H,4.54-4.46m,1H,4.39-4.24m,1H,4.20-4.04m,3H,3.85-3.79m,1H,3.73-3.65m,2H,1.39-1.32dd,3H,1.16-1.14d,1H,0.87-0.86m,9H;31PNMR:d67.85,67.161:1mixtureofdiastereomers;ESI-LCMS:m/z570.4[MH].実施例92’-C-メチルウリジン5’-O-フェニル-N-S-1-シクロヘキソキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3gの調製化合物3gを、化合物3fを調製するための手順を使用して、ただし、2cを2dの代わりに用いて調製した。1HNMRCDCl3:d9.40bs,1H,7.60-7.55m,1H,7.29-7.11m,5H,5.955.922s,1H,5.635.532d,1H,4.75-4.68m,1H,4.50-4.23m,2H,4.10-4.00m,3H,3.74-3.72m,1H,1.80-1.05m,17H;31PNMR:d67.80,67.163:4mixtureofdiastereomers;ESI-LCMS:m/z582.5[MH].実施例102’-C-メチルウリジン5’-O-1-ナフチル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3hの調製化合物3hを、化合物3fを調製するための手順を使用して、ただし、2eを2dの代わりに用いて調製した。1HNMRCDCl3:d9.10bs,1H,8.05-7.20m,9H,5.955.922s,1H,5.385.332d,1H,4.99-4.91m,1H,4.59-4.28m,2H,4.20-4.03m,3H,3.72-3.69m,1H,1.36-1.272d,3H,1.20-1.11m,6H,1.06-1.042s,3H;31PNMR:d67.92,67.282:3mixtureofdiastereomers;ESI-LCMS:m/z592.2[MH].実施例112’-C-メチルウリジン5’-O-1-ナフチル-N-S-1-シクロヘキソキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3iの調製化合物3iを、化合物3fを調製するための手順を使用して、ただし、2fを2dの代わりに用いて調製した。1HNMRCDCl3:d9.80bs,1H,8.05-7.30m,9H,5.925.912s,1H,5.38-5.292d,1H,4.79-4.69m,1H,4.59-4.32m,1H,4.50-4.46m,1H,4.38-4.03m,4H,3.70-3.66m,1H,1.80-1.00m,17H;31PNMR:d67.74,67.431:1mixtureofdiastereomers;ESI-LCMS:m/z632.5[MH].実施例122’-C-メチルウリジン5’-O-1-ナフチル-N-S-1-ネオペントキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3jの調製化合物3jを、化合物3fを調製するための手順を使用して、ただし、2gを2dの代わりに用いて調製した。1HNMRCDCl3:d9.80bs,1H,8.05-7.30m,9H,5.905.872s,1H,5.385.302d,1H,4.60-3.60m,9H,3.72-3.69m,1H,1.411.392d,3H,1.081.062s,3H,0.870.862s,9H;31PNMR:d68.01,67.351:1mixtureofdiastereomers;ESI-LCMS:m/z620.8[MH].実施例135’-重水素化2’-C-メチルウリジン5’-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3lの調製工程1.化合物3l-1-アセトン100mLにおける2’-C-メチルウリジン2.50g、7.6mmolの懸濁物に、p-トルエンスルホン酸一水和物1.76g、9.2mmolおよび2,2-ジメトキシプロパン20mLを加えた。混合物をRTで16時間撹拌した。その後、飽和NaHCO3を加えて、pHをおよそ6~7の間に調節した。懸濁物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製しDCMにおける5~7のMeOH、3l-1を白色の固体として得た2.30g、82。工程2.化合物3l-2-無水DCM50mLにおける3l-12.30g、7.7mmolの溶液に二クロム酸ピリジニウムPDC5.80g、15.4mmolを加え、その後、無水酢酸7.87g、77.18mmolおよびtert-ブチルアルコール11.40g、154.0mmolを加えた。得られた溶液をRTで3時間撹拌した。混合物を非常に短いシリカゲルカラムに負荷し、EAにより溶出した。3l-2を含有する分画物を一緒にし、濃縮した。EA/ヘキサンhexanes1:1~3:2によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、3l-2を白色の泡状物として得た2.07g、73。工程3.化合物3l-3-NaBD41.10g、26.22mmolを3l-22.07g、6.9mmolの溶液にRTで加え、得られた混合物を80°Cで一晩撹拌した。反応を0°Cで酢酸AcOHにより停止させた。混合物をEAにより希釈し、ブラインにより洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーDCMにおける2~5のMeOHによって精製して、3l-3を白色の泡状物として得た854mg、50.83。工程4.化合物3l-4-化合物3l-3850mg、2.8mmolを0°Cで95トリフルオロ酢酸TFA/5水に溶解し、その後、RTで30分間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーDCMにおける5~10のMeOHによって精製して、3l-4を得た663mg、90。1HNMRCD3OD,400MHzd8.16d,1H,5.98s,1H,5.69d,1H,3.86-3.92m,2H,1.13s,3H;ESI-MS:m/z261.1[MH].工程5.化合物3l-無水アセトニトリル1.0mLにおける3l-4150mg、0.57mmolの懸濁物にN-メチルイミダゾール0.5mLを加え、その後、2b1.7mmol、CH3CNにおける1MをRTで加えた。得られた溶液をRTで24時間撹拌した。混合物をEAにより希釈し、濃縮した。残渣をRP-HPLCMeCNおよび水における0.5HCOOHによって精製して、3lを白色の固体として得た2つの異性体、122mg、39。1HNMRCD3OD,400MHzd7.79,7.872d,J=8.0Hz,1H,7.20-7.38m,5H,5.98,6.012s,1H,5.59,5.622d,J=8.0Hz,1H,4.99-5.01m,1H,4.10-4.12m,2H,3.82-3.84m,1H,1.34,1.382d,J=7.2Hz,3H,1.24,1.252s,3H,1.17,1.262d,J=6.0Hz,6H;31PNMRCD3OD,162MHzd68.42,68.21;ESI-LCMS:m/z546.1[MH].実施例143’-O-アセチル-5’-重水素化2’-C-メチルウリジン5’-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート4dの調製乾燥ピリジン50mLにおける3l750mg、1.38mmolの懸濁物に無水酢酸704mg、6.9mmolを加えた。反応混合物を35°Cで16時間加熱した。反応を水により停止させ、溶媒を除いた。残渣をシリカゲルカラムで精製してDCMにおける1~3のMeOH、4dを白色の固体として得た710mg、88。1HNMRCD3OD,400MHzd7.78,7.842d,J=8.0Hz,1H,7.38-7.34m,2H,7.17-7.38m,5H,5.99,6.022s,1H,5.59,5.612d,J=8.0Hz,1H,5.13,5.172d,J=9.2Hz,1H,5.04-4.97m,1H,4.52-4.25m,3H,4.14-4.06m,1H,2.16s,3H,1.35,1.382d,J=7.2Hz,1H,1.18-1.24m,9H;31PNMRCD3OD,162MHzd68.90,68.23;ESI-LCMS:m/z=585.9[MH].実施例152’-C-メチルチミジン5’-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3mの調製工程1.化合物3m-2-アセトニトリル27mLにおけるチミン0.869g、5.63mmolの懸濁物に、N,O-ビストリメチルシリルアセトアミド5mLを加え、混合物を2時間還流した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、アセトニトリル10mLにおける3m-12.0g、3.45mmolの溶液を加えた。その後、SnCl41.6mL、13.6mmolをゆっくり加え、反応混合物を100°Cに5時間加熱した。反応混合物を0°Cに冷却し、固体NaHCO3を加え、最少量の氷を混合物に加えた。反応混合物を部分濃縮し、EAにより希釈し、NaHCO3の冷飽和水溶液で処理した。塩をセライトでろ過し、EAにより抽出した。有機相をNaHCO3の飽和水溶液およびブラインにより順次洗浄し、無水Na2SO4によって乾燥し、乾固するまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製しCH2Cl2において0~20のEA、3m-21.6g、85を白色の固体として得た。工程2.化合物3m-3-化合物3m-21.6g、2.74mmolをメタノール性アンモニア120mL、0°Cで飽和させたものに溶解した。混合物をRTで20時間撹拌した。溶液を、乾固するまでエバポレーションし、残渣をシリカゲルカラムで精製してDCM:MeOH=100:1~50:1、3m-3を明黄色の泡状物として得た620mg、83.1。1HNMRMeOD,400MHzd8.05s,1H,5.93s,1H,4.01-3.97m,1H,3.91-3.86m,2H,3.80~3.76m,1H,1.85s,3H,1.13s,3H.工程3.化合物3m-無水CH3CN3mLにおける3m-3150mg、0.55mmolの懸濁物に、N-メチルイミダゾール0.4mLを加え、その後、無水CH3CN1mLにおける2b530mg、1.65mmolを加えた。得られた溶液をRTで12時間撹拌した。反応を水により停止させ、溶媒を除いた。残渣をRP-HPLCMeCNおよび水における0.5HCOOHによって精製して、化合物3mを白色の固体として得た2つの異性体、43mg、14.0。1HNMRMeOD,400MHzd7.54,7.642s,1H,7.16~7.36m,5H,5.98,6.012s,1H.5.02~4.94m,1H,4.56~4.52m,1H,4.43~4.29m,1H,4.17~4.02m,2H,3.94~3.84m,1H,1.81,1.842s,3H,1.31,1.362d,J=7.2Hz,3H,1.25~1.23m,6H,1.15s,3H;31PNMRMeOD,162MHzd69.17,68.68;ESI-LCMS:m/z=558.1[MH].実施例161-2-アミノ-6-シクロプロピルアミノプリン-9-イル-2-C-メチル-β-D-リボフラノース5-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3zの調製工程1.化合物3z-1-無水MeCN300mLにおける化合物3m-120.0g、34.47mmolおよび6-クロロ-2-アミノプリン5.90g、34.91mmolの溶液に、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エンDBU15.8g、103.9mmolを0°Cで加えた。混合物を0°Cで5分間撹拌し、その後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートTMSOTf27.0mL、137.8mmolを滴下して加えた。撹拌をさらに30分間続け、その後、混合物を70°Cに加熱し、18時間撹拌した。その後、反応液をRTに冷却し、EAにより希釈した。溶液を飽和NaHCO3およびブラインにより洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、その後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムPEにおける20~40のEAによって精製し、その後、RP-HPLCMeCNおよび水における0.5HCOOHによって精製して、化合物23-2を白色の固体として得た5.4g、25.6。1HNMRDMSO-d6,400MHzd8.38s,1H,7.97-8.05m,4H,7.82-7.85m,2H,7.58-7.66m,3H,7.39-7.53m,4H,7.18-7.37m,2H,7.19brs,2H,6.61s,1H,5.94d,J=4.8Hz,1H,4.70-4.89m,3H,1.58s,3H.工程2.化合物3z-2の調製-化合物3z-1100mg、0.16mmolおよびTHF10mLを乾燥フラスコに入れ、その後、シクロプロピルアミン1.61g、28.21mmolを加えた。添加後、混合物を一晩、加熱還流した。その後、溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムDCMにおける2~10のMeOHによって精製して、3z-2を白色の固体として得た82mg、77.6。工程3.化合物3z-3-化合物3z-2402mg、0.62mmolをメタノール性アンモニア20mL、0°Cで飽和させたものに溶解し、混合物をRTで12時間撹拌した。溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムで精製してDCMにおける2~10のMeOH、3z-3を白色の固体として得た149mg、72.4。1HNMRCD3OD,400MHzd8.14d,J=11.2Hz,1H,5.93s,1H,4.22d,J=8.4Hz,1H,4.03d,J=10.8Hz,2H,3.86d,J1=12.8Hz,J2=3.2Hz,1H,2.91s,1H,0.79-0.98m,2H,0.61-0.70m,2H;ESI-LCMS:m/z337.1[MH],360.1[MNa].工程4.化合物3z-無水アセトニトリル1.0mLにおける3z-3110mg、0.33mmolの撹拌された懸濁物に、N-メチルイミダゾール0.5mLを加え、その後、2b1.05g、3.273mmol、MeCNにおける1MをRTでゆっくり加えた。得られた溶液を50°Cで4時間撹拌し、その後、EAにより希釈した。溶液を、10AcOH/H2O、ブライン、5NaHCO3水溶液により洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除き、残渣をRP-HPLCMeCNおよび水における0.5HCOOHによって精製して、3zを白色の固体として得た2つの異性体、131mg、64。1HNMRCD3OD,400MHzd7.96,8.002s,1H,7.28-7.36m,5H,7.14-7.20m,1H,5.96,5.992s,1H,4.92-4.98m,1H,4.37-4.57m,2H,4.04-4.23m,3H,2.91br,1H,1.36,1.322d,J=7.2Hz,3H,1.17-1.23m,7H,0.96,0.992s,3H,0.87-0.90m,2H,0.63-0.69m,2H;31PNMRCD3OD,162MHzd68.53,68.38;ESI-LCMS:m/z622.2[MH],644.2[MNa].実施例171-2,6-ジアミノプリン-9-イル-2-C-メチル-β-D-リボフラノース5-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3aaの調製工程1.化合物3aa-1-化合物3z-11.01g、1.56mmolを密封容器においてアンモニア水28、40mLおよびジオキサン4mLに懸濁した。混合物を100°Cで一晩加熱した。その後、溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムで精製してDCMにおける2~10のMeOH、3aa-1を白色の固体として得た418mg、88.9。1HNMRCD3OD,400MHzd8.17s,1H,5.93s,1H,4.24d,J=8.8Hz,1H,4.01-4.04m,2H,3.86dd,J1=12.8Hz,J2=3.2Hz,1H,0.96s,3H;ESI-LCMS:m/z297.1[MH].工程2.化合物3aa-無水アセトニトリル1.0mLにおける3aa-162mg、0.20mmolの撹拌された懸濁物に、N-メチルイミダゾール0.5mLを加え、その後、2b652mg、2.02mmol、MeCNにおける1MをRTでゆっくり加えた。得られた溶液をRTで24時間撹拌した。溶液をEAにより希釈し、10AcOH/H2O、ブライン、5NaHCO3水溶液により洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除き、残渣をRP-HPLCMeCNおよび水における0.5HCOOHによって精製して、3aaを白色の固体として得た31mg、25.6。1HNMRDMSO-d6,400MHzd77.81,7.832s,1H,7.33-7.38m,2H,7.17-7.25m,3H,6.58-6.78m,3H,5.81-5.83m,3H,5.32-5.43m,1H,5.19,5.202s,1H,4.78-4.85m,1H,4.21-4.42m,2H,3.87-4.15m,3H,1.24-1.26m,3H,1.08-1.15m,6H,0.83,0.842s,3H;31PNMRDMSO-d6,162MHzd68.19,67.90;ESI-LCMS:m/z589.1[MH],604.1[MNa].実施例181-2-アミノ-6-アリルアミノプリン-9-イル-2-C-メチル-β-D-リボフラノース5-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3bbの調製工程1.化合物3bb-1-THF30mLにおける3z-1802mg、1.27mmolおよびアリallyアミン7.26g、127.3mmolの混合物を一晩還流した。溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムで精製してDCMにおける2~10のMeOH、粗3bb-1を得た405mg。これを20mLのメタノール性アンモニア0°Cで飽和させたものに溶解した。混合物をRTで12時間撹拌した。溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムで精製してDCMにおける2~10のMeOH、3bb-1を白色の固体として得た153mg、35.9。1HNMRCD3OD,400MHzd8.10s,1H,5.92-6.03m,2H,5.27d,J=17.6Hz,1H,5.14d,J=10.4Hz,1H,4.18-4.24m,3H,4.03d,J=10.0Hz,2H,3.86d,J=10.4Hz,1H,0.95s,3H;ESI-LCMS:m/z337.1[MH].工程2.化合物3bb-無水アセトニトリル1.0mLにおける3bb-1200mg、0.59mmolの撹拌された懸濁物に、N-メチルイミダゾール0.5mLを加え、その後、2b573mg、1.79mmol、MeCNにおける1MをRTで加えた。得られた溶液をRTで24時間撹拌し、その後、EAにより希釈した。溶液を、10AcOH/H2O、ブラインおよび5NaHCO3水溶液により洗浄した。有機溶液を乾燥し、濃縮した。残渣をRP-HPLCMeCNおよび水における0.5HCOOHによって精製して、3bbを白色の固体として得た2つの異性体、155mg、40.8。1HNMRCD3OD,400MHzd7.94,7.982s,1H,7.29-7.34m,4H,7.18-7.28m,1H,5.96-6.09m,2H,5.27,5.312s,1H,5.15,5.172d,J=1.2Hz,1H,4.92-4.96m,1H,4.35-4.57m,2H,4.01-4.28m,5H,1.32,1.362d,J=7.2Hz,3H,1.16-1.25m,6H,0.972s,3H;31PNMRCD3OD,160MHzd68.51,68.40;ESI-LCMS:m/z622.1[MH],644.1[MNa].実施例191-2-アミノ-6-クロロプリン-9-イル-2-C-メチル-β-D-リボフラノース5-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3ccの調製工程1.化合物3cc-1-化合物3z-1506mg、0.79mmolを100mLのメタノール性アンモニアに溶解し、混合物をRTで12時間撹拌した。溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムで精製してDCMにおける2~10のMeOH、3cc-1を白色の固体として得た204mg、収率:79.9。工程2.化合物3cc-無水アセトニトリル1.0mLにおける3cc-1198mg、0.63mmolの撹拌された懸濁物に、N-メチルイミダゾール0.5mLを加え、その後、2b611mg、1.904mmol、MeCNにおける1MをRTで加えた。得られた溶液を30°C~40°Cで12時間撹拌し、その後、EAにより希釈した。溶液を、10AcOH/H2O、ブラインおよび5NaHCO3により洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をRP-HPLCMeCNおよび水における0.5HCOOHによって精製して、3ccを白色の固体として得た118mg、31.6。1HNMRCD3OD,400MHzd8.25,8.282s,1H,7.27-7.35m,4H,7.15-7.18m,1H,6.02,6.052s,1H,4.93-4.98m,1H,4.40-4.54m,2H,4.20-4.27m,2H,4.05-4.13m,1H,1.15-1.35m,9H,0.99,1.012s,3H;31PNMRCD3OD,162MHzd68.66,68.53;ESI-LCMS:m/z601.1[MH].実施例202’-C-メチルウリジン5’-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルイソブチルチオホスホルアミダート3nの調製MeCN1mLおよびN-メチルイミダゾール0.7mLにおける2’-C-メチルウリジン150mg、0.581mmolの溶液に、2h651mg、1.86mmolを加えた。混合物をRTで3日間撹拌した。溶媒を除き、残渣をRP-HPLCMeCNおよび水における0.1HCOOHによって精製して、3nを白色の固体として得た2つの異性体、22mg、6.6。1HNMRCD3OD,400MHzd7.76,7.782d,J=9.2Hz,1H,7.14-7.35m,5H,5.95,5.972s,1H,5.56,5.632d,J=8.4Hz,1H,4.95-5.03m,1H,4.44-4.56m,1H,4.30-4.41M,1H,4.08-4.11m,1H,3.75-3.90m,2H,2.00-2.07m,1H,1.12-1.25m,6H,1.11,1.152s,3H,0.87-0.97m,6H;31PNMRCD3OD,162MHzd70.38,69.13;ESI-LCMS:m/z572[MH].実施例212’-C-メチルウリジン5’-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルイソペンチルチオホスホルアミダート3oの調製化合物3oを、化合物3nを調製するための手順を使用して、ただし、2iを2hの代わりに用いて調製した。1HNMRCD3OD,400MHzd7.77,7.842d,J=8.0Hz,1H,7.14-7.35m,5H,5.962s,1H,5.57,5.622d,J=8.0Hz,1H,4.84-4.98m,1H,4.46-4.53m,1H,4.28-4.42m,1H,3.97-4.12m,2H,3.802s,1H,1.58-1.81m,1H,1.48-1.56m,2H,1.20-1.23m,6H,1.132s,3H,0.81-0.92m,6H;31PNMRCD3OD,400MHzd68.56,69.15;ESI-MS:m/z586[MH],m/z608[MNa].実施例222’-C-メチルグアノシン5’-O-フェニル-N-S-1-シクロヘキソキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3sの調製無水アセトニトリル1.5mLにおける市販の2’-C-メチルグアノシン100mg、0.34mmolの撹拌された懸濁物に、N-メチルイミダゾール0.56mL、6.8mmol、20当量を加え、その後、2c303mg、0.84mmol、MeCNにおける1MをRTで加えた。得られた溶液を40°Cで3時間撹拌し、その後、EAにより希釈した。溶液を10AcOH/H2Oおよびブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムで精製したDCMにおける3~7のMeOH。集められた分画物を濃縮し、シリカゲルカラムで再精製しDCMにおける2~5のMeOH、127.8mg、61.2の3sを白色の固体として得た。1HNMRDMSO-d6,400MHzd10.6s,1H,7.76d,J=5.6Hz,1H,7.36-7.31m,2H,7.22-7.01m,4H,6.56-6.48m,3H,5.74d,J=8.4Hz,1H,5.425.352d,eachJ=6.4Hz,1H,5.16d,J=2.8Hz,1H,4.62-3.93m,6H,1.67-1.58m,5H,1.33-1.16m,12H,0.79s,3H;31PNMRDMSO-d6d68.07,67.71;ESI-LCMS:m/z=623.1[MH].実施例232’-C-メチルグアノシン5’-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3rの調製化合物3rを、化合物3sを調製するための手順を使用して、ただし、2bを2cの代わりに用いて調製した。1HNMRDMSO-d6,400MHzd10.6s,1H,7.76d,J=1.6Hz,1H,7.34-7.31m,2H,7.22-7.14m,4H,6.62-6.48m,3H,5.74d,J=7.2Hz,1H,5.425.332d,eachJ=6.8Hz,1H,5.16d,J=2.4Hz,1H,4.84-3.77m,1H,4.42-3.85m,5H,1.25-1.1m,12H,0.810.82s,3H;31PNMRDMSO-d6d68.23,67.64;ESI-LCMS:m/z=583.4[MH].実施例242’-デオキシ-2’-フルオロ-2’-C-メチル-6-メトキシグアノシン5’-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチル-チオホスホルアミダート3tの調製化合物3tを、化合物3sを調製するための手順を使用して、ただし、2bを2cの代わりに用いて、かつ、2’-デオキシ-2’-フルオロ-2’-C-メチル-6-メトキシグアノシンを2’-C-メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。1HNMRDMSO-d6,400MHzd7.969.952s,1H,7.36-7.29m,2H,7.21-7.14m,3H,6.57brs,2H,6.16.052d,eachJ=8.8Hz,1H,5.75brs,2H,4.82-4.76m,1H,4.45-4.04m,3H,3.93s,3H,1.24-1.13m,3H,1.12-1.03m,9H;31PNMRDMSO-d6d68.21,67.82;ESI-LCMS:m/z=599.4[MH].実施例251-2-アミノ-6-メトキシプリン-9-イル-2-C-メチル-β-D-リボフラノース5-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチル-チオホスホルアミダート3uの調製化合物3uを、化合物3sを調製するための手順を使用して、ただし、2bを2cの代わりに用いて、かつ、1-2-アミノ-6-メトキシプリン-9-イル-2-C-メチル-β-D-リボフラノースを2’-C-メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。1HNMRDMSO-d6,400MHzd7.93s,1H,7.35-7.30m,2H,7.22-7.14m,3H,6.61-6.52m,1H,6.48brs,2H,5.86d,eachJ=5.2Hz,1H,5.43,5.32brs,1H,5.20brs,1H,4.84-4.76m,1H,4.36-4.04m,4H,3.93s,3H,1.24-1.15m,3H,1.19-1.06m,6H,0.8-0.78m,3H;31PNMRDMSO-d6d68.21,67.65;ESI-LCMS:m/z=597.5[MH].実施例262’-デオキシ-2’-α-フルオロ-2’-β-C-メチルグアノシン5’-O-フェニル-N-S-1-ネオペントキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3qの調製化合物3qを、化合物3sを調製するための手順を使用して、ただし、2dを2cの代わりに用いて、かつ、2’-デオキシ-2’-α-フルオロ-2’-β-C-メチルグアノシンを2’-C-メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。1HNMRDMSO-d6,400MHzd10.66brs,1H,7.79s,1H,7.36-7.30m,2H,7.22-7.15m,3H,6.61-6.52m,1H,6.48brs,2H,6.72-6.56m,3H,6.00,5.952d,J=8.0,8.4Hz,1H,5.75-5.82m,1H,4.43-3.92m,5H,3.76-3.53m,2H,1.29-1.24m,3H,1.09-1.00m,4H,0.84,0.812s,8H;31PNMRDMSO-d6d68.09,68.03;ESI-LCMS:m/z=613.7[MH].実施例272’-C-メチルアデノシン5’-O-フェニル-N-S-1-ネオペントキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3ddの調製化合物3ddを、化合物3sを調製するための手順を使用して、ただし、2dを2cの代わりに用いて、かつ、2’-C-メチルアデノシンを2’-C-メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。1HNMRDMSO-d6,400MHzd8.22,8.22s,1H,8.12s,1H,7.36-7.13m,6H,6.61-6.55m,1H,5.97,5.942s,1H,5.40,5.34,5.313d,J=6.8,6.8,6.0Hz,2H,4.39-3.99m,5H,3.76-3.61m,2H,3.42d,J=10.4Hz,1H,1.27-1.23m,3H,0.83,0.772s,4H,0.77,0.762s,8H;31PNMRDMSO-d6d68.15,67.74;ESI-LCMS:m/z=595.0[MH].実施例282’-C-メチルアデノシン5’-O-1-ナフチル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3eeの調製化合物3ddを、化合物3sを調製するための手順を使用して、ただし、2eを2cの代わりに用いて、かつ、2’-C-メチルアデノシンを2’-C-メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。1HNMRDMSO-d6,400MHzd8.28,8.242s,1H,8.12-8.06m,2H,7.93-7.91m,1H,7.29-7.68m,1H,7.54-7.37m,4H,7.26brs,2H,6.82-6.72m,1H,6.00,5.982s,1H,5.47,5.39,5.313d,J=6.4,6.8,10.0Hz,2H,4.82-4.74m,1H,4.48-4.35m,2H,4.28-4.15m,2H,4.03-3.96m,1H,1.27-1.24m,3H,1.1-1.00m,6H,0.8s,3H;ESI-LCMS:m/z=617.1[MH].実施例292’-C-メチルグアノシン5’-O-フェニル-N-S-1-ネオペントキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3pの調製工程1.化合物3p-1-1,4-ジオキサン30mLにおける、2’-C-メチルグアノシン1.0g、3.36mmol、オルトギ酸トリメチル20mLおよびp-トルエンスルホン酸一水和物961mg、5.05mmolの混合物をRTで24時間撹拌した。DowexMWA-1塩基性樹脂を加え、溶液が中和されるまで撹拌した。樹脂をろ過し、MeOHにより徹底的に洗浄し、その後、MeOH/DCM1:1により洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を、DCMにおける5~10のMeOHにより溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーに供して、0.94gの3p-1を白色の固体として得た。工程2.化合物3p-2-3p-10.94g、2.77mmol、ジメチルアミノピリジンDMAP338mg、2.77mmolおよびt-ブチルジメチルシリルクロリドTBSCl543mg、3.60mmolのピリジン10mLにおける溶液を25°Cで一晩撹拌した。4-メトキシトリチルクロリド1.56g、5.0mmolを加え、得られた混合物をRT50°Cで3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより3回洗浄した。溶媒をエバポレーションし、残渣をDCMにおける3~5のMeOHによるシリカゲルでのクロマトグラフィー処理に供して、1.66gの保護された中間体を泡状の固体として得た。この中間体1.66g、2.66mmolおよび1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウムTBAF/THF4mLの、10mLのTHFにおける溶液をRTで20時間放置した。溶液を濃縮した。残渣をDCMにおける5~6のMeOHによるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに供して、1.33gの3p-2を白色の泡状物として得た。MSm/z611.9MH。工程3.化合物3p-化合物2dMeCNにおける1.0M、0.5mLを、3p-261mg、0.1mmolおよびジイソプロピルエチルアミン0.3mLの無水アセトニトリル0.4mLにおける溶液に滴下して加えた。得られた溶液を82°Cで20時間加熱し、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサンhexanesにおける20~30の酢酸エチルによるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、82mgの保護された中間体を白色の泡状物として得た。この中間体を80ギ酸および20水の混合物3mLに溶解した。この溶液をRTで一晩放置し、濃縮し、その後、MeOH/トルエンとの共エバポレーションを3回行った。DCMにおける6~10のMeOHによるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、27mgの3pを白色の固体として得た。1HNMRacetone-d6d7.83,7.922s,1H,7.10-7.34m,5H,5.88,5.902s,1H,4.33-3.53m,2H,4.11-4.24m,3H,3.61-3.79m,2H,1.39,1.362d,J=7.2Hz,3H,0.94,0.952s,3H,0.84,0.872s,9H;31PNMRacetone-d6d68.27,67.85;ESI-LCMS:m/z611.3[MH].実施例302’,5’S-C,C-ジメチルアデノシン5’-O-フェニル-N-S-1-ネオペントキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート3hhの調製化合物3hhを、化合物3pを調製するための手順を使用して、ただし、2’,5’-C,C-ジメチルアデノシンを2’-C-メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。1HNMRCD3ODd8.40,8.362s,1H,8.22,8.202s,1H,7.07-7.36m,5H,6.06,6.052d,J=5.2Hz,1H,5.88,5.902s,1H,4.59t,J=5.2Hz,0.5H,4.50q,J=5.2Hz,1H,4.40q,J=3.6,5.2Hz,0.5H,4.04-4.19m,2H,3.81d,J=0.8Hz,1H,3.75d,J=10.4Hz,1H,3.65d,J=10.4Hz,1H,1.52,1.402d,J=6.4Hz,3H,1.29,1.302s,3H,0.93,0.872s,9H;31PNMRacetone-d6d68.40,67.43;ESI-LCMS:m/z595.1[MH].実施例311-2-アミノ-6-メトキシプリン-9-イル-2-C-メチル-β-D-リボフラノース5-O-フェニル-N-S-1-ネオペントキシカルボニルエチル-チオホスホルアミダート3vの調製化合物3vを、化合物3pを調製するための手順を使用して、ただし、1-2-アミノ-6-メトキシプリン-9-イル-2-C-メチル-β-D-リボフラノースを2’-C-メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。1HNMRCD3OD,400MHzd7.97,8.002s,1H,7.10-7.33m,5H,5.99,5.962s,1H,4.33-4.55m,2H,4.031,4.0342s,3H,3.56-3.72m,2H,1.31-1.36m,3H,0.94,0.922s,3H,0.89,0.852s,9H;31PNMRDMSO-d6d68.52,68.27.ESI-LCMS:m/z625.3[MH].実施例321-2-アミノ-6-メトキシプリン-9-イル-2-C-メチル-β-D-リボフラノース5-O-フェニル-N-S-1-シクロヘキソキシカルボニルエチル-チオホスホルアミダート3wの調製化合物3wを、化合物3pを調製するための手順を使用して、ただし、2cを2dの代わりに用いて、かつ、1-2-アミノ-6-メトキシプリン-9-イル-2-C-メチル-β-D-リボフラノースを2’-C-メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。1HNMRCD3OD,400MHzd7.98,8.012s,1H,7.24-7.32m,4H,7.10-7.17m,1H,6.00,5.962s,1H,4.36-4.73m,3H,4.036,4.0342s,3H,4.01-4.22m,3H,1.60-1.80m,4H,1.19-1.55m,9H,0.92,0.942s,3H;31PNMRDMSO-d6d68.43,68.32.ESI-LCMS:m/z637.6[MH].実施例331-2-アミノ-6-メトキシプリン-9-イル-2-C-メチル-β-D-リボフラノース5-O-1-ナフチル-N-S-1-ネオペントキシカルボニルエチル-チオホスホルアミダート3xの調製化合物3xを、化合物3pを調製するための手順を使用して、ただし、2gを2dの代わりに用いて、かつ、1-2-アミノ-6-メトキシプリン-9-イル-2-C-メチル-β-D-リボフラノースを2’-C-メチルグアノシンの代わりに用いて調製した。1HNMRCD3OD,400MHzd8.15-8.19m,1H,8.03,7.972s,1H,7.80-7.85m,1H,7.31-7.67m,5H,6.00,5.982s,1H,4.43-4.62m,2H,4.18-4.27m,3H,4.01s,3H,3.57-3.79m,2H,1.33-1.37m,3H,0.941,0.9462s,3H,0.855,0.8482s,9H;31PNMRDMSO-d6d68.55,68.57.ESI-LCMS:m/z675.3[MH].実施例34さらなる2’-C-メチルウリジン5’-チオホスホルアミダートの調製表8に示されるような化合物3ii~化合物3vvを、化合物3nを調製するための類似する手順を使用して調製した。表8実施例352’-C-メチル-3’-O-プロピオニルウリジン5’-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチル-チオホスホルアミダート4bの調製化合物3b1g、1.88mmolを10mLの乾燥ピリジンに溶解し、プロピオン酸無水物を加え385mg、2.81mmol、反応混合物をRTで一晩放置した。TLCは、反応が完了していないことを示した。より多くの無水物385mg、2.81mmolを加え、混合物を40°Cで2時間加熱した。溶媒をエバポレーションした。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、水、ブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製をDCMにおける2から7へのメタノールのグラジエントにより行って、725mgの4bを得た64。1HNMRCDCl3:d8.708.662s,1H,7.59-7.482d,1H,7.30-7.08m,5H,5.935.902s,1H,5.605.492d,1H,5.01-4.94m,2H,4.50-4.38m,1H,4.32-4.02m,3H,2.45-2.35m,2H,1.38-1.30m,3H,1.20-1.11m,12H;31PNMR:d67.72,67.541:1mixtureofdiastereomers;ESI-LCMS:m/z598.3[MH].実施例362’,3’-O-ジイソブチリル-2’-C-メチルウリジン5’-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート4cの調製および2’-C-メチル-3’-O-イソブチリルウリジン5’-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート4fの調製工程1.化合物4c-無水ピリジン2mLにおける3b0.1g、0.18mmolの溶液に、N2雰囲気下、DMAP22mg、0.18mmolを加え、その後、イソ酪酸無水物0.1mL、0.63mmolを加えた。反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応をイソプロパノール0.5mLの添加によって停止させた。溶媒を真空下で除き、残渣をEA100mLに溶解させた。溶液を飽和NaHCO3およびブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムで精製しDCMにおける1~5のMeOH、より早く溶出する生成物4cを白色の固体として得た36.5mg。1HNMRDMSO-d6,400MHzd11.46s,1H,7.597.552d,J=8.4,8.4Hz,1H,7.37-7.32m,2H,7.21-7.15m,3H,6.67-6.66m,1H,6.146.11eachs,1H,5.58d,J=8.0Hz,1H,5.2brs,1H,4.88-4.84m,1H,4.28-4.27m,1H,3.95-3.85m,1H,2.54-2.49m,2H,1.381.362s,3H,1.26-1.21m,2H,1.56-1.12m,6H,1.09-1.05m,12H;31PNMRDMSO-d6d68.44,68.42;ESI-LCMS:m/z=682.4[M-H] ̄.工程2.化合物4f-シリカゲルカラム上の残渣を、DCMにおける5MeOHを使用してさらに溶出することにより、より遅く溶出する生成物4f54.5mgを溶媒の真空エバポレーションの後で白色の泡状物として得た。1HNMRDMSO-d6,400MHzd11.42s,1H,7.657.632d,J=8.0,8.4Hz,1H,7.37-7.32m,2H,7.21-7.15m,3H,6.68-6.61m,1H,5.845.81eachs,1H,5.715.68eachs,1H,5.565.47eachd,eachJ=8.0Hz,1H,4.98-4.94m,1H,4.87-4.82m,1H,4.31-4.16m,3H,3.85-3.95m,1H,2.62-2.58m,1H,1.261.2eachd,J=7.2,6.8Hz,3H,1.16-1.08m,12H,1.01s,3H;31PNMRDMSO-d6d68.93,67.96;ESI-LCMS:m/z=612.4[MH].実施例372’-C-2’-O-ジメチルウリジン5’-O-フェニル-N-S-1-イソプロポキシカルボニルエチルチオホスホルアミダート4eの調製工程1.化合物4e-1-無水ピリジン20mLにおける2’-C-メチルウリジン2.0g、7.6mmolの氷冷溶液に、1,3-ジクロロ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサンTIPDSCl22.40g、7.6mmolをN2下で少量ずつ加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣をEA100mLに溶解させた。溶液を飽和NaHCO3およびブラインにより洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムで精製しDCM/MeOH=100/1~50/1、4e-13.2g、85を白色の泡状物として得た。工程2.化合物4e-2-無水THF30mLにおける4e-12.0g、4.0mmolの溶液に、NaH384mg、16mmolを0°Cで加えた。混合物を0°Cで30分間撹拌し、その後で、CH3I1.2g、8mmolを加えた。撹拌を0°Cで4時間続けた。混合物をEA100mLにより希釈し、飽和NaHCO3およびブラインにより洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して残渣にした。この残渣をシリカゲルカラムで精製しDCM/MeOH=100/1~50/1、4e-2556mg、26.93を白色の泡状物として得た。工程3.化合物4e-3-MeOH10mLにおける4e-2556mg、1.08mmolの撹拌された溶液に、NH4F232mg、6.46mmolを加えた。混合物を80°Cで12時間撹拌した。溶媒を除き、残渣をシリカゲルカラムで精製しDCM/MeOH=100/1~20/1、4e-3220mg、74を白色の固体として得た。1HNMRDMSO-d6,400MHzd11.39brs,1H,8.07d,J=8.0Hz,1H,5.91s,1H,5.63d,J=8.0Hz,1H,5.21t,J=4.8Hz,1H,5.05d,J=8.0Hz,1H,3.78-3.82m,2H,3.59-3.71m,2H,3.363,3H,1.08s,3H;ESI-LCMS:m/z=273.1[MH].工程4.化合物4e-無水THF2mLにおける4e-3170mg、0.63mmolの撹拌された懸濁物に、N-メチルイミダゾール0.5mLを加え、その後、2b598mg、1.875mmolを加えた。反応混合物を70°Cで1時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をRP-HPLCMeCNおよび0.1HCOOH/水によって精製し、4e2つの異性体、108mg、30.2を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHzd7.77,7.852d,J=8.0Hz,1H,7.18-7.36m,5H,6.09,6.122s,1H,5.54,5.632d,J=8.0Hz,1H,4.94-5.01m,1H,4.49-4.53m,1H,4.26-4.39m,1H,4.03-4.13m,2H,3.77-3.81m,1H,3.47s,3H,1.32,1.362d,J=7.2Hz,3H,1.18-1.24m,6H;31PNMRCD3OD,162MHzd68.2,67.7;ESI-MS:m/z558.2[MH].実施例38化合物3a~化合物3vvおよび化合物4a~化合物4fの構造が表9に示される。表9実施例39ヌクレオシド5’-O-1-チオトリホスファートの一般的合成1,2,4-トリアゾール42mg、0.6mmolを1mLの乾燥CH3CNに懸濁した。トリエチルアミンを加え0.088mL、0.63mmol、混合物をボルテックス撹拌して、透明な溶液を得た。PSCl30.01mL、0.1mmolを加えた後、混合物をボルテックス撹拌し、20分間放置した。その後、混合物を遠心分離した。上清をヌクレオシド0.05mmolに加え、混合物を周囲温度で1時間保った。ピロリン酸水素トリステトラブチルアンモニウム180mg、0.2mmolを加えた。その後、混合物をRTで2時間保った。反応液を氷水浴で冷却し、反応を水により停止させた。ジアステレオマーの混合物としての5’-トリホスファートを、HiLoad16/10カラムをQSepharoseHighPerformanceとともに使用する、AKTAExplorerでのIEクロマトグラフィーによって単離した。分離を、50mMのTRIS緩衝液pH7.5における0Nから1NまでのNaClの直線グラジエントを使用して行った。ヌクレオチドα-チオトリホスファートを含有する分画物を一緒にし、濃縮し、実施例3の場合と同じカラムでのRP-HPLCによって脱塩した。50mMのトリエチルアンモニウム緩衝液における0から30までのメタノールの直線グラジエントを20分間の溶出のために使用した流速、10mL/分。リンのキラル中心における個々のジアステレオマーに対応する2つの別個の化合物を集めた。分析RP-HPLSを、Synergy4ミクロンHydro-RPカラムPhenominexにおいて、0から25へのアセトニトリルの7分での直線グラジエントを含有する50mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液pH7.5で行った。個々のジアステレオマーについての保持時間R.T.が表10に提供される。表10.α-チオトリホスファートR.T.=保持時間表10において、5aおよび5bはジアステレオマーであり、アルファ-チオホスファートのキラリティーによって識別可能である。同様に、5bおよび5c、5dおよび5e、ならびに、5fおよび5hがそれぞれ、ジアステレオマーであり、アルファ-チオホスファートのキラリティーによって識別可能である。実施例40HCVレプリコンアッセイ細胞自己複製するサブゲノムHCVレプリコンを安定なルシフェラーゼLUCレポーターとともに含有するHuh-7細胞を、2mMのL-グルタミンを含有し、かつ、10の熱不活化ウシ胎児血清FBS、1のペニシリン-ストレプトマイシン、1の非必須アミノ酸および0.5mg/mLのG418が補充されるダルベッコ改変イーグル培地DMEMで培養した。抗HCV活性の測定HCVレプリコン細胞における化合物の50阻害濃度EC50の決定を下記の手順によって行った。第1日目に、5,000個のHCVレプリコン細胞を96ウエルプレートにおいてウエルあたり置床した。翌日、試験化合物を100倍の所望される最終試験濃度に100DMSOにおいて可溶化した。その後、それぞれの化合物を9つの異なる濃度にまで1:3で連続希釈した。100DMSOにおける化合物が、細胞培養培地において1:10で希釈することによって10のDMSOに下げられる。化合物を細胞培養培地により10DMSOに希釈し、これらを使用して、96ウエル形式においてHCVレプリコン細胞に与えた。最終的なDMSO濃度が1であった。HCVレプリコン細胞を37°Cで72時間インキュベーションした。72時間において、細胞が依然としてコンフルエンスに達していないとき、細胞を処理した。LUCシグナルを低下させる化合物がBright-GloルシフェラーゼアッセイPromega、Madison、WIによって求められる。パーセント阻害をコントロール細胞非処理のHCVレプリコンに対してそれぞれの化合物濃度について求めて、EC50を計算した。式Iの様々な化合物がこのレプリコンアッセイにおいて活性である。例示的な化合物の抗ウイルス活性が表11に示される。表11において、‘A’は、EC50が1μM未満であることを示し、‘B’は、EC50が10μM未満であることを示し、‘C’は、EC50が100μM未満であることを示す。表11実施例41NS5B阻害アッセイNS5B570-Con1Delta-21の酵素活性をトリチウム化NMPの酸不溶性RNA産物への取り込みとして測定した。相補的IREScIRESRNA配列をテンプレートとして使用したこれは、Con-1株のHCV-鎖RNAの3’末端に由来する377ヌクレオチドに対応し、21のAde、23のUra、28のCytおよび28のGuaの塩基含有量を有する。cIRESRNAを、T7転写キットAmbion,Inc.を使用してインビトロ転写し、QiagenRNeasymaxiキットを使用して精製した。HCVポリメラーゼ反応液は、50nMのNS5B570-Con1、50nMのcIRESRNA、約0.5μCiのトリチウム化NTP、1μMの競合する非放射性NTP、20mMのNaCl、40mMのTris-HClpH8.0、4mMのジチオスレイトールおよび4mMのMgCl2を含有した。標準的反応液を、増大する濃度の阻害剤の存在下、37°Cで2時間インキュベーションした。反応終了時に、RNAを10TCAにより沈殿させ、酸不溶性RNA産物をサイズ排除96ウエルプレートでろ過した。プレートを洗浄した後、シンチレーション液を加え、放射能標識されたRNA産物を、TriluxTopcountシンチレーションカウンターを用いて標準的手順に従って検出した。酵素触媒される割合が50低下した化合物濃度IC50を、データを非線形回帰S字型に合わせることによって計算した。IC50値を数回の独立した実験の平均から得た。IC50値が表12に示される。式Iの様々な化合物がこのアッセイにおいて活性を示した。下記の表における‘A’の値は、IC50が1μM未満であることを示し、‘B’の値は、IC50が10μM未満であることを示し、‘C’の値は、IC50値が100μM未満であることを示す。表12実施例42肝細胞活性化アッセイ置床されたヒト肝細胞をCellzDirectから購入した。試験品化合物3aをDMSOに5mMで溶解した30μLを、約150万個のヒト肝細胞を含有するそれぞれウエルのインキュベーション培地3mLに加えて、50uMの最終濃度にした。37°Cで6時間のインキュベーションの後、培地を除き、細胞を500μLの冷たい0.9NaCl/H2Oにより2回洗浄した。500μLの冷メタノール/H2O70/30のアリコートをウエルに加えて、肝細胞を溶解した。細胞をウエルからこすり取り、内容物全量をEppendorfチューブに取り出した。-20°Cでの3時間を超える貯蔵の後、溶解物をRTに加温し、ボルテックス撹拌し、遠心分離した。上清をSpeed-Vacでエバポレーションし、サンプルを500μLの1mMリン酸アンモニウム/H2Oにより再構成した。20μLを試験品のα-チオトリホスファートの特異的検出のためにLC/MS/MSシステムに注入した図1、パネルDを参照のこと。ThermoHyPurityC18カラム50×2.1mm、3uの粒子サイズを使用して、HPLC分離を達成した。移動相Aが、3mMギ酸アンモニウムと、H2Oにおける10mMジメチル-ヘキシルアミンとからなり、移動相Bが、3mMギ酸アンモニウムと、アセトニトリル/H2O50/50における10mMジメチル-ヘキシルアミンとからなった。HPLC溶出が、0.22mL/分の流速で、増大する移動相Bでの直線グラジエントによって行われた。化合物5aおよび化合物5bが、負イオンMRMモードにより、SciexAPI3200によって検出された。図1において、パネルA、パネルB、パネルCおよびパネルDは下記のものを示す。パネルA、α-チオトリホスファート5aの合成サンプルのHPLCクロマトグラム1mMリン酸アンモニウム/H2Oにおいて300nMで。パネルB、α-チオトリホスファート5bの合成サンプルのHPLCクロマトグラム1mMリン酸アンモニウム/H2Oにおいて300nMで。パネルC、α-チオトリホスファートのジアステレオマー5aおよびジアステレオマー5bの合成サンプルの意図的に調製された1:1の混合物のHPLCクロマトグラムそれぞれのジアステレオマーが1mMリン酸アンモニウム/H2Oにおいて150nMで。これは、化合物5aおよび化合物5bが識別され得ることを示す。パネルD、化合物3aのヒト肝細胞でのインキュベーションの後で形成されるα-チオトリホスファートジアステレオマーのHPLCクロマトグラム。パネルDによって例示されるように、化合物5bのみが形成される。実施例43化合物の組合せ併用試験2つ以上の試験化合物を、安定なルシフェラーゼLUCレポーターを有するHuh7細胞に含まれるHCV遺伝子型1bのHCVレプリコンを使用して相互の組合せで試験した。細胞を、10の熱不活化ウシ胎児血清FBS;MediatechInc.、Herndon、VA、2mMのL-グルタミンおよび非必須アミノ酸JRHBiosceincesを含有するダルベッコ改変イーグル培地DMEM;MediatechInc.、Herndon、VAにおいて標準的条件のもとで培養した。HCVレプリコン細胞を、10のFBSを含むDMEMにおいてウエルあたり104細胞の密度で96ウエルプレートに置床した。翌日、培養培地を、コントロールとして化合物を含有しないDMEM、あるいは、2のFBSおよび0.5のDMSOの存在下で連続希釈された試験化合物を含有するDMEM、あるいは、化合物3bと、2のFBSおよび0.5のDMSOの存在下で連続希釈された1つまたは複数の試験化合物との組合せを含有するDMEMのいずれかにより置き換えた。細胞を、コントロールとしての化合物非含有、試験化合物、または、化合物の組合せと72時間インキュベーションした。試験化合物の組合せの直接的影響を、Bright-GloルシフェラーゼアッセイPromega、Madison、WIによって求められるように、ルシフェラーゼLUCに基づくレポーターを使用して調べた。用量応答曲線を、個々の化合物、および、2つ以上の試験化合物の固定比率での組合せについて求めた。試験化合物組合せの影響を2つの別個の方法によって評価した。Loewe相加性モデルにおいて、実験によるレプリコンデータを、CalcuSynBiosoft、Ferguson、MO、すなわち、ChouおよびTalalayの方法に基づくコンピュータープログラムを使用することによって分析した。このプログラムは実験データを使用して、併用指数CIの値を試験されたそれぞれの実験組合せについて計算する。1未満のCI値は相乗的作用を示し、1のCI値は相加的作用を示し、1を超えるCI値は拮抗的作用を示す。組合せの影響を評価するために利用された第2の方法では、MacSynergyIIと呼ばれるプログラムが使用された。MacSynergyIIソフトウエアがM.Prichard博士ミシガン大学によって快く提供された。このPrichardモデルは、2つ以上の阻害剤の格子状組合せを使用してレプリコンアッセイを行うことから生じる薬物相互作用の三次元的検討および相乗作用体積synergyvolume単位:μM2の計算を可能にする。相乗作用の体積正の体積または拮抗作用の体積負の体積が、2つの薬物の濃度における変化あたりの相乗作用または拮抗作用の相対的な量を表す。相乗作用体積および拮抗作用体積がBliss独立性モデルに基づいて定義される。このモデルにおいて、-25未満の相乗作用体積が拮抗的相互作用を示し、-25~25の範囲における体積が相加的挙動を示し、25~100の範囲における体積が相乗的挙動を示し、100を超える体積が強い相乗的挙動を示す。インビトロでの相加的挙動、相乗的挙動および強い相乗的挙動を化合物の組合せについて明らかにすることは、化合物の当該組合せをインビボで感染患者に投与することについて治療的利益を予測することにおいて有益であり得る。様々な組合せについてのCIおよび相乗作用体積の結果が表13に提供される。表13さらに、上記は、明快さおよび理解のための例示および実施例としてやや詳しく記載されているが、数多くの様々な改変が、本開示の精神から逸脱することなく行われ得ることが当業者によって理解されるであろう。したがって、本明細書中に開示される形態は例示にすぎず、そして、本開示の範囲を限定するために意図されるのではなく、むしろ、本発明の真の範囲および精神に付随するすべての改変および変形もまた包含するために意図されることがはっきりと理解されなければならない。"