リファキシミンのカッパ型、シータ型、およびまたはリファキシミンピペラジン共結晶。カッパ型が、1、2、3、10、および16に実質的に類似したXRPDを特徴とするか、または図6、図7、図11、図12、および図13に実質的に類似したDSCもしくはTGAのサーモグラムを特徴とする、請求項1記載の化合物。リファキシミンのカッパ型が、表3または表4に列挙されたピークを特徴とする、請求項1記載の化合物。リファキシミンのカッパ型が、度2θで表される±020、±020および±020±020、±020および±020±020、±020および±020±020、±020および±020±020、±020、±020および±020±020、±020、±020および±020±020、±020、±020、±020および±020±020、±020、±020、±020、±020および±020または±020、±020、±020、±020、±020、±020および±020の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の化合物。前記リファキシミンピペラジン共結晶が、図17および図18に実質的に類似したXRPDを特徴とする、請求項1記載の化合物。前記リファキシミンピペラジン共結晶が共結晶1を含む、請求項1記載の化合物。前記リファキシミンピペラジン共結晶1が、図19、図23、図25、図30、およびまたは図48のうちの1つまたは複数に実質的に類似したXRPDを特徴とする、請求項6記載の化合物。前記リファキシミンピペラジン共結晶1が、図21およびもしくは図33に実質的に類似したIRスペクトル、または図22、図35に実質的に類似したラマンスペクトル、およびもしくは図30のうちの1つもしくは複数のピークを特徴とする、請求項6記載の化合物。前記リファキシミンピペラジン共結晶1が、度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、該特徴的なピークが、図26または図27に列挙された1つまたは複数のピークを含む、請求項6記載の化合物。前記リファキシミンピペラジン共結晶1が、度2θで表される574±010658±010749±010821±010および983±010または574±010749±010821±010および983±010または574±010658±010821±010および983±010または574±010658±010749±010および983±010または574±010658±010749±010および821±010の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項8記載の化合物。前記リファキシミンピペラジン共結晶1が、図28に実質的に類似したDSCおよびTGAの曲線、または図29に実質的に類似したDVS曲線、または図31に実質的に類似したNMRスペクトル、または図32に実質的に類似したSSNMRを特徴とする、請求項6記載の化合物。前記リファキシミンピペラジン共結晶1が図34に示されるIRスペクトルピークを示す、請求項6記載の化合物。前記リファキシミンピペラジン共結晶が共結晶2を含む、請求項1記載の化合物。前記リファキシミンピペラジン共結晶2が、図19、図20、図37、およびもしくは図39のうちの1つもしくは複数に実質的に類似したXRPD、または図21およびもしくは図44に実質的に類似したIRスペクトル、または図22、図46に実質的に類似したラマンスペクトル、およびもしくは図47のうちの1つもしくは複数のピーク、または図42に実質的に類似したDSCおよびTGAの曲線、または図43に実質的に類似したNMRスペクトルを特徴とする、請求項13記載の化合物。前記リファキシミンピペラジン共結晶2が、図45に示されるIRスペクトルピークを示す、請求項13記載の化合物。前記リファキシミンピペラジン共結晶2が、度2θで表される特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示し、該特徴的なピークが、図40または図41に列挙された1つまたは複数のピークを含む、請求項13記載の化合物。前記リファキシミンピペラジン共結晶2が、度2θで表される364±010558±010645±010729±010760±010827±010および901±010または558±010645±010729±010760±010827±010および901±010または364±010645±010729±010760±010827±010および901±010または364±010558±010729±010760±010827±010および901±010または364±010558±010645±010760±010827±010および901±010または364±010558±010645±010729±010760±010および901±010または364±010558±010645±010729±010760±010および827±010または364±010558±010645±010729±010および760±010の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項13記載の化合物。リファキシミンのカッパ型、シータ型、およびまたはリファキシミンピペラジン共結晶が、5重量未満の総不純物を含有する、請求項1記載の化合物。リファキシミンのカッパ型、シータ型、およびまたはリファキシミンピペラジン共結晶の純度が、少なくとも50であるか、または少なくとも75であるか、または少なくとも80であるか、または少なくとも90であるか、または少なくとも95であるか、または少なくとも98である、請求項1記載の化合物。リファキシミンのカッパ型、シータ型、およびまたはリファキシミンピペラジン共結晶が、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1記載の化合物。リファキシミンのカッパ型、シータ型、およびまたはリファキシミンピペラジン共結晶のうちの1つまたは複数が、コーティング錠もしくは非コーティング錠、硬ゼラチンカプセルもしくは軟ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、または密封された小さな包みに入っている散剤として製剤化される、請求項1記載の化合物。表1および表2に列挙された方法のうちの1つまたは複数を含む、リファキシミンのカッパ型を生成するための方法。表10に列挙された方法のうちの1つまたは複数を含む、リファキシミンピペラジン共結晶を生成するための方法。図60または図68に実質的に類似したXRPDを特徴とする、請求項1記載のシータ型。度2θで表される以下の特徴的なピークのうちの1つまたは複数を有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のシータ型548±010、700±010、775±010、872±010、909±010、または1096±010または548±010、700±010、775±010、872±010、909±010、および1096±010または548±010、700±010、775±010、または548±010、775±010、および872±010または548±010、700±010、および872±010または548±010、872±010、および909±010または548±010、909±010、および1096±010または775±010、872±010、および909±010または700±010、775±010、872±010、および1096±010または872±010、909±010、および1096±010または700±010、775±010、872±010、および1096±010または700±010、872±010、および1096±010。図70に実質的に類似したDSC、およびまたは図70に実質的に類似したTGA、およびまたは図71に実質的に類似した水分収着XRPD、およびまたは図72に実質的に類似した水分収着後XRPDを特徴とする、請求項1記載のシータ型。表24または表25において特定されるピークのうちの1つまたは複数を含む、請求項1記載のシータ型。詳細な説明本明細書に記載の態様は、リファキシミンの新たな多形型および共結晶型の発見ならびに抗生物質としてのこれらの型の使用に関する。1つの態様において、経口経路用または局所経路用の医用調製物の製造における、リファキシミンとして知られる抗生物質のリファキシミンのカッパ型、リファキシミンのシータ型、リファキシミンピペラジン共結晶1、およびまたはリファキシミンピペラジン共結晶2のうちの1つまたは複数の使用が意図される。本発明に記載の態様はまた、このような医用調製物を、抗生物質による治療を必要とする対象に投与することに関する。リファキシミンはリファマイシン系抗生物質の化合物である。リファキシミンは、式Iの構造を有する化合物である。本明細書で使用するリファキシミンカッパ型、カッパ型、リファキシミンのカッパ型、多形体カッパ、およびリファキシミンカッパ、ならびにその変形は、本明細書においてさらに説明されるように、例えば、X線回折図、示差走査熱量測定データのうちの1つまたは複数のピークによって説明されるリファキシミンの多形型を示すために同義に用いられる。カッパ型は、下記の表2および表3ならびに実施例および図面に列挙された粉末X線回折パターンピーク位置を含む。本明細書で使用するリファキシミンシータ型、シータ型、リファキシミンのシータ型、多形体シータ、およびリファキシミンシータ、ならびにその変形は、本明細書においてさらに説明されるように、例えば、下記の表、実施例、および図面に示されるX線回折図、示差走査熱量測定データのうちの1つまたは複数のピークによって説明されるリファキシミンの多形型を示すために同義に用いられる。本明細書で使用するリファキシミンピペラジン共結晶1およびリファキシミンピペラジン共結晶2、ならびにその変形は、本明細書においてさらに説明されるように、例えば、下記の表、実施例、および図面に示されるX線回折図、示差走査熱量測定データのうちの1つまたは複数のピークによって説明されるリファキシミンの共結晶型を示すために用いられる。一緒にして、共結晶はリファキシミンピペラジン共結晶と本明細書において呼ばれることがある。本明細書で使用する、多形体という用語は、時として、リファキシミンの型に関する包括的な用語として用いられ、これに関連して、リファキシミンの塩型、水和物型、多形体共結晶型、および非晶質型を含む。この使用は状況によって左右され、当業者に明らかであろう。本明細書で使用する約という用語は、粉末X線回折パターンピーク位置に関して用いられている場合は、例えば、使用した機器により、使用した機器の較正、多形体を生成するために使用した方法、結晶化した材料の年齢などに応じたピークの固有のばらつきを示す。この場合、機器の測定のばらつきは約±02°2θであった。この開示の利益を有する当業者は、これに関連して、約の使用を理解するだろう。他の規定されたパラメータ、例えば、含水量、Cmax、tmax、AUC、固有溶解速度、温度、および時間に関して約という用語は、例えば、パラメータの測定またはパラメータの到達における固有のばらつきを示す。この開示の利益を有する当業者は、約という言葉の使用によって暗示されるパラメータのばらつきを理解するだろう。例えば、XRPD、IR、ラマンスペクトル、DSC、TGA、NMR、SSNMRなどに類似した特徴を示す型に関して本明細書で使用する類似したとは、例えば、使用機器、時刻、湿度、季節、圧力、室温などを含む実験の変化に応じて、当業者により予想される変化を伴って材料が前記方法によって特定される限り、多形体または共結晶は前記方法によって特定することができ、類似したから実質的に類似したまで及ぶ可能性があることを示している。本明細書で使用する多形は、別個の水和状態にある1種類の化合物の異なる結晶型、例えば、化合物および複合体の一特性が発生することを指す。従って、多形体は同じ分子式を共有する別個の固体であるが、それぞれの多形体は別個の物理的性質を有することがある。従って、1種類の化合物が様々な多形型を生じることがあり、それぞれの型は異なるかつ別個の物理的性質、例えば、溶解プロファイル、融点温度、水分収着性、粒子の形状、密度、流動性、成形性、およびまたはX線回折ピークを有する。それぞれの多形体の溶解度は異なることがあり、従って、薬学的多形体の存在を特定することは、予測可能な溶解プロファイルを有する製剤を提供するのに必須である。全ての多形型を含む、薬物の全ての固体型を調べること、ならびにそれぞれの多形型の安定性、溶解性、および流動性を求めることが望ましい。化合物の多形型は、実験室において、X線回折分光法、および赤外分光法などの他の方法によって見分けることができる。多形体および多形体の薬学的用途の一般的な総説については、GMWallPharmManuf333JKHaleblianandWMcCroneJPharmSci58911およびJKHaleblianJPharmSci641269を参照されたい。これらは全て参照により本明細書に組み入れられる。本明細書で使用する対象は、リファキシミンによって治療可能な腸障害もしくは他の障害を罹患することができる生物、または本明細書に記載のようにリファキシミンの投与から別の方法で利益を得ることができる生物、例えば、ヒトおよび非ヒト動物を含む。好ましいヒト動物にはヒト対象が含まれる。本発明の非ヒト動物という用語は、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、げっ歯類、例えば、マウス、および非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、例えば、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、ハ虫類などを含む。腸障害にかかりやすいとは、腸障害感染を発症するリスクのある対象、すなわち、免疫抑制の1つまたは複数にかかっている対象、細菌に感染した他の対象に曝露された対象、医師、看護師、旅行者下痢を引き起こす細菌がいることが知られている遠隔地に行っている対象、肝臓を損なう量のアルコールを飲む対象、肝機能不全の病歴を有する対象などを含むことを意味する。化合物の予防的有効量という言葉は、細菌感染の予防または治療において、対象に単回投与または複数回投与した場合に有効な、式または本明細書の他の場所に記載の本発明の化合物の量を指す。本発明の化合物の治療的有効量という言葉は、対象に単回投与または複数回投与した場合に、対象に治療上の利益をもたらすのに有効な剤の量を指す。1つの態様において、治療上の利益は、ウイルスを阻害すること、またはこのようなウイルス感染を有する対象の生存を延ばすことである。別の態様において、治療上の利益は、細菌感染を阻害すること、またはこのような細菌感染を有する対象の生存を、治療しない場合に予想される生存より長く延ばすことである。リファキシミンは、胃腸管内で、嫌気株を含む感染性下痢の原因となる局在性胃腸細菌に対して広範囲の抗菌活性を発揮する。リファキシミンは、その化学的特性よび物理的特性のために全身吸収がわずかにしかないことが特徴であると報告されている5156。治療でのリファキシミンの使用に関連した、可能性のある有害事象について、細菌の抗生物質耐性の誘導が特に関係している。この観点から、本明細書において開示されるリファキシミン型の全身吸収に見られる違いが重要な意味を持つ場合がある。なぜなら、01~1μgmlなどのリファキシミンの阻害濃度以下の濃度では、耐性変異体が選択される可能性があることが証明されているからである253266。リファキシミンの多形体は、異なるインビボバイオアベイラビリティ特性を有することが見出されている。従って、本明細書において開示される多形体は、感染症治療のための異なる特徴を有する製剤の調製において有用であろう。これにより、Cmax値が約00ngml~50μgmlと吸着レベルが大幅に異なるリファキシミン調製物を製造することができるだろう。これにより、治療を受けている対象によってほとんど吸収されないリファキシミン組成物から大量に吸収されるリファキシミン組成物まで調製される。本発明の1つの態様は、患者の治療のために、適切な多形型または型の混合物を選択することによってリファキシミンの治療作用を調整することである。例えば、侵入性細菌の場合、最も生物利用可能な多形型を、本明細書において開示される多形型より選択することができるが、非侵入性細菌の場合、あまり吸収されないリファキシミンの型が治療を受けている対象にとって安全であり得るので、これを選択することができる。リファキシミンの型によって溶解度が決まることがあり、また、溶解度によってバイオアベイラビリティが決まることがある。本明細書において開示される前述の型は、リファキシミンを含有する医用調製物の製造において純粋かつ均質な生成物として有利に使用することができる。XRPD分析については、異なる機器での、独立して調製された試料に対する第三者の測定に関連した正確度および精度によって、±01°2Θを超えるばらつきが生じることがある。面間隔のリストについては、面間隔を計算するのに使用した波長は、CuKα1およびCuKα2波長の加重平均である1541874Åであった。面間隔の推定値に関連するばらつきを、それぞれの面間隔でUSPの勧告から計算し、それぞれのデータ表およびピークリストに示した。治療方法腸関連障害を治療、予防または緩和する方法であって、それを必要とする対象に、有効量のリファキシミンのカッパ型、リファキシミンピペラジン共結晶1、およびまたはリファキシミンピペラジン共結晶2のうちの1つまたは複数を投与する工程を含む方法が、本明細書において提供される。腸関連障害には、過敏性腸症候群、下痢、微生物に関連する下痢、クロストリジウムディフィシルに関連する下痢、旅行者下痢、小腸細菌異常増殖、クローン病、憩室性疾患、慢性膵炎、膵機能不全、腸炎、大腸炎、肝性脳症、潜在性肝性脳症、または回腸嚢炎のうちの1つまたは複数が含まれる。局所皮膚感染および腟感染も、本明細書に記載のリファキシミン型を用いて治療することができる。ある特定の腸障害の治療の長さは、一部には、その障害によって決まる。例えば、旅行者下痢は12~約72時間の治療期間しか必要としない場合があるが、クローン病は約2日~3ヶ月の治療期間を必要とする場合がある。リファキシミンの投与量も疾患状態に応じて変化する。適切な投与量範囲は本明細書において下記に提供される。本明細書に記載の多形体および共結晶を用いて、生物兵器剤に曝露された疑いのある対象における病状を治療または予防することもできる。腸障害の予防的処置を必要とする対象の特定は当業者の能力および知識の十分に範囲内にある。本方法によって治療することができる腸障害を発症するリスクのある対象を特定するための方法のいくつか、例えば、家族歴、渡航歴および旅行計画の予定、対象における疾患状態の発症に関連する危険因子の存在が医学分野においてよく認識されている。当業者であれば、例えば、臨床試験、理学的検査、および病歴家族歴渡航歴を用いることによって、このような候補対象を容易に特定することができる。さらに別の局面において、腸障害に罹患しているかまたは腸障害にかかりやすい対象を治療する方法は、それを必要とする対象に、治療的有効量の本明細書に記載の1種類または複数種のリファキシミン多形体および共結晶を投与して、それによって、該対象を治療する工程を含む。腸障害、例えば、IBSに罹患しているかまたは腸障害にかかりやすい対象が特定されたら、1種類または複数種のリファキシミン多形体およびまたは共結晶が投与される。薬学的調製物態様はまた、本明細書に記載の有効量の1種類または複数種のリファキシミン多形体および共結晶ならびに薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物も提供する。さらなる態様において、有効量は、細菌感染、例えば、小腸細菌異常増殖、クローン病、肝性脳症、抗生物質に関連する大腸炎、およびまたは憩室性疾患を治療するのに有効な量である。態様はまた、有効量の本明細書に記載の1種類または複数種のリファキシミン多形体と、1種類または複数種の以前から知られているリファキシミン多形体との組み合わせを含む薬学的組成物も提供する。旅行者下痢を治療するためにリファキシミンを使用する例については、InfanteRMEricssonCDZhiDongJKeSSteffenRRiopelLSackDADuPontHLEnteroaggregativeEscherichiacoliDiarrheainTravelersResponsetoRifaximinTherapyClinicalGastroenterologyandHepatology20042135138およびSteffenRMDSackDAMDRiopelLPhDZhiDongJPhDSturchlerMMDEricssonCDMDLoweBMPhilWaiyakiPPhDWhiteMPhDDuPontHLMDTherapyofTravelersDiarrheaWithRifaximinonVariousContinentsTheAmericanJournalofGastroenterologyMay2003Volume98Number5を参照されたい。これらは全てその全体が参照により本明細書に組み入れられる。リファキシミンを用いて肝性脳症を治療する例については、例えば、NEnglJMed201036210711081を参照されたい。態様はまた、リファキシミンのカッパ型、リファキシミンピペラジン共結晶1、およびまたはリファキシミンピペラジン共結晶2のうちの1つまたは複数ならびに薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物も提供する。すなわち、製剤は、1種類の多形体または共結晶だけを含有してもよく、複数種の多形体または共結晶の混合物を含有してもよい。混合物は、例えば、望ましい量の全身吸着、溶解プロファイル、治療しようとする消化管内の望ましい位置などに基づいて選択されてもよい。薬学的組成物の態様は、賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、または甘味剤のうちの1つまたは複数をさらに含む。ある組成物が、選択されたコーティング錠および非コーティング錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、ならびに密封された小さな包みに入っている散剤のために製剤化されてもよい。例えば、組成物は、局所使用、例えば、軟膏、ポマード、クリーム、ゲル、およびローション剤のために製剤化されてもよい。1つの態様において、リファキシミン多形体は、薬学的に許容される製剤、例えば、薬学的に許容される製剤が対象に投与された後に少なくとも12時間、24時間、36時間、48時間、1週間、2週間、3週間、または4週間、リファキシミン多形体を対象に徐放する薬学的に許容される製剤を用いて対象に投与される。ある特定の態様において、これらの薬学的組成物は、対象への局所投与または経口投与に適している。以下に詳述したように、他の態様において、本発明の薬学的組成物は、特に、以下に合うようにされたものを含めて、固体または液体の形で投与するように製剤化されてもよい経口投与、例えば、水剤、錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、パスタ剤非経口投与、例えば、皮下注射、筋肉内注射、もしくは静脈内注射による投与、例えば、無菌溶液もしくは無菌懸濁液局所適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、もしくはスプレー腟内投与もしくは直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリーム、もしくは発泡体またはエアゾール剤、例えば、化合物を含有する、水性エアゾール剤、リポソーム調製物、もしくは固体粒子。薬学的に許容されるという句は、本発明のリファキシミン多形体および共結晶、このような化合物を含有する組成物、ならびにあるいは適切な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を引き起こすことなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、妥当なベネフィットリスク比に見合った剤形を指す。薬学的に許容される担体という句は、ある器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に本化学物質を運ぶ、または輸送するのに関与する、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル材料を含む。それぞれの担体は、好ましくは、製剤の他の成分と適合し、対象を傷つけないという意味で許容される。薬学的に許容される担体として役立つことができる材料のいくつかの例には、糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロースデンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンセルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース粉末トラガカントゴム麦芽ゼラチンタルク賦形剤、例えば、カカオ脂および坐剤ろう油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油グリコール、例えば、プロピレングリコールポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールエステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル寒天緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムアルギン酸発熱物質を含まない水等張性食塩水リンガー溶液エチルアルコールリン酸緩衝液ならびに薬学的製剤において用いられる他の無毒の適合性物質が含まれる。湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤、防腐剤、ならびに酸化防止剤も組成物に存在してよい。薬学的に許容される酸化防止剤の例には、水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど油溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロールなどおよび金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが含まれる。本明細書において開示されるリファキシミンの型を含有する組成物には、経口投与、鼻投与、局所投与、直腸投与、腟投与、エアゾール投与、ならびにまたは非経口投与に適した組成物が含まれる。組成物は、都合よく、単位剤形にされてもよく、薬学分野において周知の任意の方法によって調製されてもよい。1種類の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療を受けている宿主、特定の投与方法に応じて異なる。1種類の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般的に、治療的効果を生じる化合物の量である。一般的に、100のうち、この量は、約1~約99、好ましくは、約5~約80、または、約10~約60の活性成分である。これらの組成物を調製する方法には、リファキシミン多形体および共結晶と、担体、任意で、1種類または複数種の補助成分を結びつける工程が含まれる。一般的に、製剤は、均一かつ密接にリファキシミン多形体と液体担体もしくは超微粒子状の固体担体またはその両方を結びつけ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。経口投与に適した組成物は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ、散剤、顆粒剤、または水溶液もしくは非水溶液の溶液もしくは懸濁液、あるいは水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン、あるいはエリキシル剤またはシロップ、あるいはトローチ、ならびにあるいは口腔洗浄薬などの形をしてもよく、それぞれが、活性成分として所定量のリファキシミン多形体および共結晶を含有する。化合物はまた、ボーラス、舐剤、またはパスタ剤として投与されてもよい。本明細書において開示されるリファキシミンの型は、経口使用および局所使用のための、リファキシミンを含有する抗生物質活性を有する医用調製物の生成において有利に使用することができる。経口使用のための医用調製物は、1種類または複数種のリファキシミン型と共に、通常の賦形剤、例えば希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、およびソルビトール結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、糖、セルロース誘導体、天然ゴム、およびポリビニルピロリドン潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸塩、水素添加植物油、ポリエチレングリコール、およびコロイド状二酸化ケイ素崩壊剤、例えば、デンプン、セルロース、アルギン酸塩、ゴム、および網状ポリマー着色剤、香味剤、および甘味剤を含有する。本発明の態様には、経口経路によって投与可能な固体調製物、例えば、コーティング錠および非コーティング錠、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、および密封された小さな包みまたは他の容器に入っている散剤が含まれる。局所使用のための医用調製物は、1種類または複数種のリファキシミン型と共に、通常の賦形剤、例えば、白色ワセリン、白色ろう、ラノリンおよびその誘導体、ステアリルアルコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン脂肪アルコールのエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸のエステル、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイドアルミニウムおよびケイ酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウムを含有してもよい。本発明の態様は、局所調製物、例えば、軟膏、ポマード、クリーム、ゲル、およびローション剤の全てに関する。経口投与用のリファキシミンの固体剤形において、活性成分は、典型的には、1種類または複数種の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、およびまたは以下のいずれかと混合される増量剤もしくはエキステンダー、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびもしくはケイ酸結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびもしくはアラビアゴム保湿剤、例えば、グリセロール崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム溶解遅延剤、例えば、パラフィン吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物ならびに着色剤。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。似たタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルの中の増量剤として用いられてもよい。錠剤は、任意で、1種類または複数種の補助成分と共に圧縮または成型することによって作製されてもよい。圧縮錠は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤、界面活性剤、または分散剤を用いて調製されてもよい。湿製錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた活性成分粉末の混合物を適切な機械において成型することによって作製することができる。錠剤、ならびに本明細書に記載の薬学的組成物の他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤は、任意で、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび製薬分野において周知の他のコーティングを用いて刻み目がつけられてもよく、調製されてもよい。これらはまた、活性成分を遅延放出または徐放するように、例えば、望ましい放出プロファイルをもたらす様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、およびまたはマイクロスフェアを用いて製剤化されてもよい。これらは、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによって、または使用直前に滅菌水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解することができる無菌固体組成物の形で滅菌剤を組み込むことによって滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、任意で、不透明化剤も含有してよく、任意で、遅延型の様式で、胃腸管のある特定の部位でしか活性成分を放出しない、または胃腸管のある特定の部位で優先的に活性成分を放出する組成物でもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。活性成分はまたマイクロカプセルの形をしてもよく、適宜、前記の賦形剤のうちの1つまたは複数を用いたマイクロカプセルの形をしてもよい。リファキシミン多形体および共結晶の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性成分に加えて、当技術分野において一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、13ブチレングリコール、油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含有してもよい。経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、佐剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、ならびに防腐剤を含有してもよい。懸濁液は、活性リファキシミン多形体および共結晶に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、結晶セルロース、アルミニウム金属水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、ならびにその混合物を含有してもよい。直腸投与または腟投与のための薬学的組成物は坐剤として提供されてもよい。坐剤は、1種類または複数種のリファキシミン多形体および共結晶と、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ろうまたはサリチル酸塩を含む、1種類または複数種の適切な非刺激性の賦形剤または担体を混合することによって調製することができ、室温で固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸内または腟内で融解し、活性剤を放出する。腟投与に適した組成物はまた、当技術分野において適切であると知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、発泡体、またはスプレー製剤も含む。リファキシミン多形体および共結晶の局所投与または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション剤、ゲル、液剤、パッチ、および吸入剤が含まれる。活性リファキシミン多形体および共結晶は、薬学的に許容される担体と共に、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴霧剤と共に無菌条件下で混合されてもよい。軟膏、パスタ剤、クリーム、およびゲルは、リファキシミン多形体および共結晶に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物の脂肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物を含有してもよい。散剤およびスプレーは、リファキシミン多形体および共結晶に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有してもよい。さらに、スプレーは、通常の噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素ならびに揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンを含有してもよい。または、リファキシミン多形体および共結晶はエアゾール剤によって投与されてもよい。これは、化合物を含有する、水性エアゾール剤、リポソーム調製物、または固体粒子を調製することによって達成される。非水性懸濁液を使用することができる。ソニックネブライザーは、化合物を分解し得る剪断力への剤の曝露を最小限にするので好ましい。水性エアゾール剤は、例えば、剤の水溶液または懸濁液と共に従来の薬学的に許容される担体および安定剤を製剤化することによって作製される。担体および安定剤は特定の化合物の必要条件によって異なるが、典型的には、非イオン界面活性剤、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えば、グリシン、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。一般的に、エアゾール剤は等張液から調製される。経皮パッチは、リファキシミン多形体および共結晶を身体に制御送達するという、さらなる利点を有する。このような剤形は、適切な媒体に剤を溶解または分散することによって作製することができる。吸収増強剤はまた、皮膚を横断する活性成分の流れを増やすのに使用することもできる。このような流れの速度は、速度制御膜を設けることによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルの中に活性成分を分散させることによって制御することができる。眼製剤、眼軟膏、散剤、液剤なども本発明の範囲内と意図される。非経口投与に適した薬学的組成物は、1種類または複数種のリファキシミン多形体および共結晶と、1種類または複数種の薬学的に許容される無菌の等張性の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または使用直前に無菌の注射液もしくは注射分散液に再構築され得る無菌の散剤を含んでもよく、これらは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有してもよい。薬学的組成物において使用され得る適切な水性および非水性の担体の例には、水、エタノール、ポリオール、および適切なその混合物、植物油、例えば、オリーブ油、ならびに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンを用いることによって、分散液の場合には、必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を用いることによって維持することができる。これらの組成物はまた、佐剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤も含有してよい。微生物が活動するのを防ぐには、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって確実なものとなり得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物に含めることが望ましい場合もある。さらに、吸収を遅延する剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによって、注射用薬学的形態の吸収を延ばすことができる。場合によっては、薬物の効果を延ばすために、薬物の吸収を変えることが望ましい。これは、水溶解度の低い結晶材料、塩材料、または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。次いで、薬物の吸収速度は溶解速度に依存することがあり、次に、溶解速度は結晶サイズおよび結晶型に依存することがある。または、薬物型の吸収遅延は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、リファキシミン多形体および共結晶のマイクロカプセルマトリクスを、生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸ポリグリコリドの中で形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリおよびポリが含まれる。デポー注射製剤はまた、薬物を、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に閉じ込めることでも調製される。リファキシミン多形体および共結晶が製剤としてヒトおよび動物に投与される場合、それ自体で、または薬学的組成物、例えば、薬学的に許容される担体と共に01~995の活性成分を含有する薬学的組成物として与えられてもよい。選択された投与経路に関係なく、リファキシミン多形体および共結晶は、適切な水和物型でおよびまたは本発明の薬学的組成物の中に用いられてもよく、当業者に公知の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルおよび投与の時間経過は、対象への毒性無く、特定の対象、組成物、および投与方法について望ましい治療応答を実現するのに有効な活性成分量を得るように変えられてもよい。例示的な用量範囲は1日に25~3000mgである。他の用量には、例えば、600mg日、1100mg日、および1650mg日が含まれる。他の例示的な用量には、例えば、1000mg日、1500mg日、500mg~約1800mg日、またはその間の任意の値が含まれる。本明細書において開示されるリファキシミン多形体または共結晶の好ましい用量は、重篤な副作用が起こらずに対象が耐えられる最大の量である。好ましくは、本発明のリファキシミン多形体は、約1mg~約200mg体重キログラム、約10~約100mg体重kg、または約40mg~約80mg体重kgの濃度で投与される。前述の値の中間の範囲も一部であることが意図される。例えば、用量は50mg~約2000mg日でもよい。併用療法において、本発明の化合物および他の薬物剤は両方とも、従来の方法によって哺乳動物に投与される。剤は、1種類の剤形または別々の剤形で投与することができる。他の治療剤の有効量は当業者に周知である。しかしながら、他の治療剤の最適有効量範囲を求めることは十分に当業者の範囲内である。別の治療剤が動物に投与される1つの態様において、本発明の化合物の有効量は、他の治療剤が投与されない場合の有効量より少ない。別の態様において、従来の剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量より少ない。このように、高用量のいずれかの剤に関連する望ましくない副作用を最小限にすることができる。他の潜在的な利点は当業者に明らかであろう。様々な態様において、療法は、5分未満の間隔で、30分未満の間隔で、1時間の間隔で、約1時間の間隔で、約1~約2時間の間隔で、約2時間~約3時間の間隔で、約3時間~約4時間の間隔で、約4時間~約5時間の間隔で、約5時間~約6時間の間隔で、約6時間~約7時間の間隔で、約7時間~約8時間の間隔で、約8時間~約9時間の間隔で、約9時間~約10時間の間隔で、約10時間~約11時間の間隔で、約11時間~約12時間の間隔で、約12時間~18時間の間隔で、18時間~24時間の間隔で、24時間~36時間の間隔で、36時間~48時間の間隔で、48時間~52時間の間隔で、52時間~60時間の間隔で、60時間~72時間の間隔で、72時間~84時間の間隔で、84時間~96時間の間隔で、または96時間~120時間の間隔で投与される。好ましい態様において、同じ対象の診察の中で、2種類またはそれ以上の療法が投与される。ある特定の態様において、1種類または複数種の化合物および1種類または複数種の他の療法は周期的に投与される。サイクル療法は、ある期間にわたって第1の療法を投与した後に、ある期間にわたって第2の療法を投与し、任意で、その後に、ある期間にわたって第3の療法などを投与し、該療法のうちの1つに対する耐性の発生を減らすために、該療法のうちの1つの副作用を避けるもしくは減らすために、およびまたは療法の効力を改善するために、この連続投与、すなわち、サイクルを繰り返すことを伴う。ある特定の態様において、同じ化合物の投与が繰り返されてもよく、投与は、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、または少なくとも6ヶ月の間隔で行われてもよい。他の態様において、リファキシミン多形体以外の同じ療法の投与が繰り返されてもよく、投与は、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、または少なくとも6ヶ月の間隔で行われてもよい。ある特定の適応症はさらに長い治療期間を必要とする場合がある。例えば、旅行者下痢の治療は約12時間~約72時間しか続かない場合があるが、クローン病の治療は約1日~約3ヶ月の場合がある。肝性脳症の治療は、例えば、対象が死ぬまで続く場合がある。IBSの治療は、数週間もしくは数ヶ月に1度、または対象が死ぬまで断続的に行われる場合がある。製造物品別の態様には、例えば、リファキシミンの経口投与または局所投与に適した薬学的組成物を保持する容器と、ある特定の剤形を食品と共に投与すべき場合について、および空腹状態で服用すべき場合について説明した、印刷されたラベル表示を備える製造物品が含まれる。例示的な剤形および投与プロトコールを下記で説明する。組成物は、剤形を保持および分配することができ、組成物とあまり相互作用せず、さらに、適切なラベルと物理的に関連している任意の適切な容器に入れられる。ラベル表示は、前記で説明した治療方法と合致している。ラベルは、ラベルと容器を物理的に近接しているのを維持する任意の手段によって容器と関連してよい。非限定的な例として、ラベルと容器は両方とも包装材料、例えば、箱またはプラスチック収縮包装に入れられてもよく、例えば、ラベル表示を不明瞭にしない接着剤または他の接着手段もしくは保持手段を用いて、表示が容器に接着された状態で関連してよい。別の局面は、リファキシミンを含む薬学的組成物を含有する容器を備える製造物品である。容器は、好ましくは、単位剤形でリファキシミン組成物を保持し、かつ、薬学的組成物が食物と共に摂取された場合および薬学的組成物が食物と共に摂取されなかった場合には吸収が異なることを知らせる印刷されたラベル表示と関連する。包装された組成物も提供され、治療的有効量のリファキシミンおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでもよく、腸障害に罹患しているかまたは腸障害にかかりやすい対象を治療するために製剤化され、腸障害に罹患しているかまたは腸障害にかかりやすい対象を治療するための説明書と共に包装される。キット、例えば、対象における腸障害を治療するためのキットも本明細書において提供される。キットは、例えば、リファキシミンのκ型、リファキシミンのリファキシミンピペラジン共結晶1、およびまたはリファキシミンピペラジン共結晶2のうちの1つまたは複数、ならびに使用説明書を含んでもよい。使用説明書は、処方情報、投与情報、保管情報などを含んでもよい。包装された組成物も提供され、治療的有効量のリファキシミン多形体のうちの1つまたは複数および薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでもよく、腸障害に罹患しているかまたは腸障害にかかりやすい対象を治療するために製剤化され、腸障害に罹患しているかまたは腸障害にかかりやすい対象を治療するための説明書と共に包装される。実施例1κ型κ型は、様々な量のIPAを収容するように拡大およびまたは縮小することができる単位格子構造を有する可変溶媒和化合物である。カッパ型は、57~197mgmLの添加量でアルファ型をイソプロパノールに溶解し、その後に、機械的にかき混ぜることによって得られた。κ型は、溶媒を収容するように拡大または縮小を介して単位格子パラメータが変化することができる可変系であると確かめられている。XRPDピーク位置は単位格子パラメータの直接の結果であり、従って、たった1つのXRPDパターンでは結晶型を表さない場合がある。様々な試料において得られた複数のXRPDパターンから、κ型において観察される反射ピークには範囲があることが示唆される。κ型の2つの代表的なXRPDパターンにおいて指数付け解が得られたが、必ずしも、この範囲の上限および下限を示しているとは限らない。むしろ、これらはκ型シリーズの2つ別個の例とみなすべきである。指数付け解からの理論計算から、κ型は、単位格子内の空隙に基づいてリファキシミン1モル当たり4モルのIPAまで収容することができる可能性があることが分かる。ある試料は、1HNMRおよびカールフィッシャー滴定によって、リファキシミン1モル当たり2モルのIPAおよびごくわずかな量の水を含有する。単位格子体積が約75Å3小さい別の試料は、リファキシミン1モル当たり04モルのIPAおよび076wtの水を含有する。調製および乾燥の研究調製κ型はイソプロパノールから調製することができる。表1リファキシミンκ型の調製aRT室温加熱ホットプレートを60°Cに設定したが、実際の試料温度はこれより低い場合がある。bB複屈折E減光。57~197mgmLの添加量でIPAをリファキシミンα型に添加した。固体の溶解を促進するために、室温で超音波処理することによって、またはわずかに高い温度で磁気攪拌することによって機械的にかき混ぜた。両条件下とも、κ型はイソプロパノール溶液から沈殿し、その後に、減圧濾過によって単離された。周囲温度で保管された材料は、偏光顕微鏡下では複屈折と減光を示すように見えた。各実験の詳細を表1に示す。例えば、ある試料は、055mLのIPAを、1085mgのα型が入っている2ドラムバイアルに添加することによって調製された。赤色の溶液ならびにいくらかの溶解しなかった固体が観察された。次いで、バイアルをソニケーションバスに入れて室温で超音波処理した。超音波処理後に、さらに多くの固体が粉砕され、減圧濾過によって単離された。κ型の乾燥は、密閉容器の中に入れてP2O5上に置いて周囲温度で、または周囲温度もしくは高温で減圧下で保管することによって行うことができる。乾燥前および乾燥後のκ型試料の代表的なXRPDパターンを図1に示す。κ型の乾燥に使用した実験条件を表2に含めた。表2リファキシミンκ型の乾燥実験ad日数、h時間、RT室温bB複屈折E減光c非晶質X線非晶質d厳密な試料重量は得られなかった。特徴決定粉末X線回折によって材料を分析し、パターンを指数付けした。さらに、示差走査熱量測定、熱重量分析、動的蒸気吸着、カールフィッシャー滴定、溶液プロトンおよび固体核磁気共鳴、ならびに減衰全反射赤外分光法およびラマン分光法によって、材料を特徴決定した。XRPD指数付け2つのκ型試料のXRPDパターンを図1に示す。κ型は、様々な量の溶媒を収容するように容易に拡大または縮小することができる柔軟な単位格子構造を有する可変系であるので、図示されたパターンは、κ型によって示すことができる一連のピーク範囲のうちの2つ別個の例を示しているのにすぎないことに留意しなければならない。図1において比較した、リファキシミンκ型のそれぞれのXRPDパターンのピーク位置のリストを、それぞれ、図2および図3に示す。観察されたピークのリストおよび顕著なピークのリストを表3および表4に含めた。表3リファキシミンκ型の観察されたピーク表4リファキシミンκ型の観察可能なピーク知的所有権下にあるSSCIソフトウェアを用いて、リファキシミンκ型のXRPDパターンを指数付けし、図4および図5に図示している。指数付けは、回折パターンにおいてピーク位置が得られた単位格子のサイズおよび形状を決定するプロセスである。この用語の名前は、個々のピークにミラー指数ラベルを割り当てることから付けられている。大部分のアプリケーションについて、指数ラベルは、単位格子の特性を回折パターンと結びつける単位格子の長さパラメータおよび角度パラメータほど重要でない。CheckCellバージョン110104を用いて、指数付けされた解を検証および図示している。図4および図5においてバーで印をつけた許容ピーク位置と観察されたピークとの一致は単位格子の決定に矛盾がないことを示している。パターンの指数付けが成功したことは、それぞれの試料が主に単結晶相からなることを示している。割り当てられたイクスティンクションシンボルと一致する空間群、単位格子パラメータ、および導き出された量を表5にまとめている。指数付け解を確かめるためには、結晶単位格子内の分子充填モチーフを決定しなければならない。分子充填に対する試みは行われなかった。表5リファキシミンκ型の仮の指数付け解および導き出された量a密度および重量画分溶媒は推定組成に基づく。リファキシミンの体積は、以前のリファキシミン水和物構造から導き出された。2つの独立したリファキシミン分子が非対称単位にあると仮定すると、指数付け解から、リファキシミン1分子あたり4つまでのIPA分子に十分な体積が残っている。密度値および溶媒値を表5において計算した。表5には、リファキシミン1分子あたり0~4つの範囲のIPA分子が列挙されている。もう1つのκ型XRPDパターンも指数付けした。式単位あたりの体積は1295Å3であり、利用可能な体積においてリファキシミン1分子あたり3モルまでのIPAが可能である。KFおよび1HNMRによるκ型試料の分析から、XRPDパターンが類似した試料は、ごくわずかな量の水およびリファキシミン1モル当たり約2モルのIPAを含有するのに対して、これに類似した乾燥後試料はリファキシミン1モル当たり約04モルのIPAおよび075wtの水を含有することが分かる。表6調製されたままの状態のリファキシミンκ型の特徴決定aEndo吸熱。表7乾燥後リファキシミンκ型の特徴決定前記で議論した両XRPDパターンとも、κ型と指定されたリファキシミンの単一相を表している。κ型は可変溶媒和化合物であるので、単位格子パラメータは、溶媒を収容するように拡大または縮小を介して変化することができる。XRPDピーク位置は単位格子パラメータの直接の結果であり、従って、たった1つのXRPDパターンでは結晶型を表さず、ある位置にあるその型の単なるスナップショットにすぎないが、それでもなお、その型の特定に使用することができる。従って、材料のXRPDパターンが同じだと判明したら、その材料をκ型と特定することができる。同様に、κ型の指数付けの中にある材料もκ型と特定することができる。前記の2つのパターンのピークリストを示し、ピーク位置範囲を示すために表3および表4おいて組み合わせた。これらの範囲は、κ型について観察された典型的なピーク位置を例示しているのにすぎず、必ずしも、κ型ピーク位置の上限および下限を定めているとは限らないことに留意のこと。さらなる特徴決定調製されたままの状態のリファキシミンκ型のさらなる特徴決定データを図6~図9に示し、表6にまとめた。κ型のDSCおよびTGのサーモグラムをそれぞれ図6および図7に示す。DSCサーモグラムには急激な融解吸熱が無いことから、κ型は不定比溶媒和化合物であり得ることがさらに示唆される。ホットステージ顕微鏡では複屈折の消失が約102°Cから観察され、約213°C超では流動性が認められた。リファキシミンκ型の水分収着データを図9に示す。5RHで平衡に達すると75の初期重量減少が観察された。この材料は5~95RHで46の重量増加、95~5RHで12の重量減少を示した。全体の重量減少は約149であり、約2モルのIPAの消失と一致する。水分収着後の標本のXRPDパターンから、反射ピークの拡大およびベースラインの上昇により視覚的に判断されるように、この材料は無秩序であることが分かる。乾燥後κ型リファキシミンκ型の乾燥後試料のさらなる特徴決定データを図11~図14に示し、表7および表8にまとめた。表8乾燥後リファキシミンκ型のストレス研究乾燥後κ型のDSCおよびTGのサーモグラムを図11および図12に示す。DSCサーモグラムには急激な融解吸熱が無いことから、κ型は不定比溶媒和化合物であり得ることがさらに示唆される。乾燥後リファキシミンκ型の水分収着データを図15に示し、表7にまとめた。5RHで平衡に達すると01の初期重量減少が観察された。この材料は5~95RHで77の重量増加、95~5RHで11の重量減少を示した。全体の重量減少は約33である。水分収着後標本のXRPDパターン。図16から、反射ピークの拡大およびベースラインの上昇により視覚的に判断されるように、この材料は無秩序であることが分かる。カッパ型は、57~197mgmLの添加量でイソプロパノールにアルファ型を溶解し、その後に、機械的にかき混ぜることによって得られた。κ型は、溶媒を収容するように拡大または縮小を介して単位格子パラメータが変化することができる可変系であると特定された。様々な試料に対して得られた複数のXRPDパターンから、κ型において観察された反射ピークには範囲があることが示唆される。κ型の2つの代表的なXRPDパターンに対して指数付け解が得られたが、必ずしも、この範囲の上限および下限を示しているとは限らない。むしろ、これらはκ型シリーズの2つ別個の例とみなすべきである。指数付け解からの理論計算から、κ型は、単位格子内の空隙に基づいてリファキシミン1モル当たり4モルのIPAまで収容することができる可能性があることが分かる。ある試料は、1HNMRおよびカールフィッシャー滴定によってリファキシミン1モル当たり2モルのIPAおよびごくわずかな量の水を含有する。単位格子体積が約75Å3小さい別の試料は、リファキシミン1モル当たり04モルのIPAおよび076wtの水を含有する。指数付け解から、κ型は、実際には、異なる量のIPAを収容するように拡大およびまたは縮小することができる単位格子構造を有する可変溶媒和化合物であることが明らかになった。さらに、DSCに急激な融解吸熱が無いことはκ型の不定比性を裏付けている。B計算法1粉末X線回折ピークの特定本報告において提示されたデータは、ラベルされたピークが記載されたX線回折パターンおよびピークリストが記載された表を含む。収集データの範囲は、典型的には、データが最初に報告された科学報告書に示され、機器に左右される。ほとんどの状況下では、約30°2θまでの範囲内のピークが選択された。ピークは回折パターン上にラベルされ、表に列挙されたが、技術的な理由により、異なる丸めアルゴリズムを用いて、それぞれのピークを、データおよびまたは固有ピーク分解能を収集するのに使用した機器に応じて最も近い01°2θまたは001°2θに丸めた。表において特定されたピークは報告に使用しなければならない。図面および表の両方にあるx軸に沿ったピークの位置を、知的所有権下にあるソフトウェア304を用いて自動的に求め、前記の基準に基づいて、小数点以下、有効数字1桁または2桁に丸めた。粉末X線回折のばらつきについてのUSP議論において概説された勧告に基づき、ピーク位置のばらつきを±02°2θ以内に示す。本明細書において報告された特定の測定値に関連した正確度および精度は求められていない。さらに、異なる機器での、独立して調製された試料に対する第三者の測定が±01°2θを超えるばらつきにつながることがある。面間隔のリストについて、面間隔を計算するために使用した波長は、CuKα1およびCuKα2波長の加重平均である1541874Åであった。面間隔の推定値に関連するばらつきを、それぞれの面間隔でUSPの勧告から計算し、それぞれのデータ表に示した。XRPDパターンが1つだけしかなく、試料から粉末平均の正確な近似値が得られるかどうか評価するための他の手段が無い試料の場合、ピーク表は、顕著なピークとしか特定されていないデータを含む。これらのピークは観察されたピークリスト全体の一部である。顕著なピークは、好ましくは、重複せず、低角度の、強度が強いピークを特定することによって観察されたピークから選択される。複数の回折パターンが利用可能であれば、粒子統計値およびまたは選択配向の評価が可能である。1つの回折計において分析された複数の試料からのXRPDパターン間で再現性があることは、粒子統計値が妥当なことを示している。複数の回折計からのXRPDパターン間の相対強度が均一なことは、配向統計値が良好なことを示している。または、もし利用可能であれば、単結晶構造に基づいて観察されたXRPDパターンをXRPDパターン計算値と比較することができる。面検出器を用いた二次元散乱パターンを用いて、PSPOを評価することもできる。PSおよびPOの両方の効果が無視できるほど小さいと確かめられたら、このXRPDパターンは試料の粉末平均強度を代表するものであり、顕著なピークは代表的なピークとして特定することができる。一般的に、代表的なピークを求めるために収集されたデータが多ければ多いほど、これらのピークの分類の確度は高くなり得る。特徴的なピークは、これらが存在する程度まで、代表的なピークの一部であり、ある結晶多形体を別の結晶多形体と区別するために用いられる。特徴的なピークは、化合物のある結晶多形体において代表的なピークがもしあれば、その化合物の他の全ての既知の結晶多形体と比べて±022θ以内に、どの代表的なピークが存在するのかを評価することによって確かめられる。化合物の全ての結晶多形体に、少なくとも1つの特徴的なピークがあるとは限らない。C機器技法以下の方法は、21CFR211165に適合しているかどうか検証されていない。1示差走査熱量測定DSCは、TAInstrumentsQ2000示差走査熱量計を用いて行った。追跡可能なNISTインジウム金属を用いて温度較正を行った。試料をアルミニウムDSCパンに入れ、パンを蓋で覆い、重量を正確に記録した。試料パンがセルの参照側に入れられるように、秤量したアルミニウムパンを配置した。それぞれのサーモグラムのデータ取得パラメータおよびパン配置を、本報告のデータセクションにある画像の中に表示している。サーモグラム上にある方法コードは、開始温度および終了温度ならびに加熱速度の短縮形である。例えば、2525010は25°C~250°C、10°C分を意味する。以下の表は、パン配置のために、それぞれの画像において使用した略語をまとめたものである。略語意味LP蓋にレーザーピンホールを開けたHS蓋を密閉封止したHSLP蓋を密閉封止し、蓋にレーザーピンホールを開けたC蓋を圧着したNC蓋を圧着しなかった2動的蒸気吸着自動蒸気吸着データは、VTISGA100VaporSorptionAnalyzerにおいて収集した。NaClおよびPVPを較正標準品として使用した。分析の前に試料を乾燥させなかった。吸着データおよび脱着データを、5~95RHの範囲にわたって10RH間隔で窒素パージ下で収集した。分析に使用した平衡基準は5分で00100未満の重量変化であり、最大平衡時間は3時間であった。試料の初期含水量のデータは補正しなかった。3ホットステージ顕微鏡観察ホットステージ顕微鏡観察は、SPOTInsightカラーデジタルカメラを搭載したLeicaDMLP顕微鏡に取り付けた、TMS93コントローラ付Linkamホットステージを用いて行った。USP融点標準品を用いて温度較正を行った。試料をカバーガラス上に置き、別のカバーガラスを試料の上に置いた。ステージを加熱しながら、20×04NA超長作動距離対物レンズと直交ポラライザおよび一次赤色補正板を使用して、各試料を視覚的に観察した。SPOTソフトウェアを用いて画像を取り込んだ。4赤外線分光法IRスペクトルは、EverGlo中赤外線遠赤外線IR源、拡張臭化カリウムビームスプリッター、および重水素化硫酸トリグリシン検出器を備えたMagnaIR860フーリエ変換赤外線分光光度計において取得した。波長検証はNISTSRM1921bを用いて行った。データ取得のために、減衰全反射法アクセサリーThermoSpectraTechとゲルマニウム結晶を使用した。各スペクトルは、4cm1のスペクトル分解能で集められた256回のコアドスキャンを表している。バックグラウンドデータセットを、きれいなGe結晶を用いて取得した。Log1Rスペクトルを、これらの2つのデータセットの互いの比をとることによって得た。5カールフィッシャー滴定KF水を測定するために、MettlerToledoDL39KF滴定装置を用いて電量カールフィッシャー分析を行った。分析前にブランク滴定を行った。乾燥窒素雰囲気下で試料を調製した。この場合、約1グラムの試料を、予め乾燥させたバイアルの中に入っている約1mLの乾燥したHydranalCoulomatADに溶解した。全溶液をKF電量計に隔壁を通して添加し、10秒間、混合した。次いで、試料を発生電極によって滴定した。発生電極は電気化学的酸化2I→I22eによってヨウ素を発生させる。再現性を確実なものとするために、2回繰り返した。6プロトンNMR分光法a溶液1D1HNMR分光法VarianUNITIYINOVA400分光計を用いて溶液NMRスペクトルを取得した。約5~10mgの試料をTMS含有CDCl3に溶解することによって試料を調製した。データ取得パラメータは、本報告のデータセクションにある最初のスペクトルプロットの中に表示している。b溶液1D1HNMR分光法ある溶液1HNMRスペクトルが、SpectralDataServicesofChampaignILによって、VarianUNITIYINOVA400分光計を用いて1Hラーモア周波数399796MHz、25°Cで取得された。試料をCDCl3に溶解した。60μsの1Hパルス幅、スキャン間5秒遅れ、35Kデータポイントで10KHzのスペクトル幅、および40回のコアドスキャンでスペクトルを取得した。シグナル対ノイズ比を改善するために、自由誘導減衰を、64Kポイントおよび02Hzの指数関数的な線幅の広がり係数で処理した。7固体NMR分光法VarianUNITYINOVA400分光計によって周囲温度で、固体13C交差分極マジックアングルスピニングNMRスペクトルを取得した。試料を4mmPENCIL型ジルコニアローターに詰め、12kHz、マジックアングルで回転させた。データ取得パラメータは、本報告のデータセクションにある最初のスペクトルプロットの中に表示している。VNMR線形予測アルゴリズムを用いて、FIDの最初の3つのデータポイントを逆予測して、平らなベースラインを作成した。スペクトルピークの化学シフトの外部基準を1765ppmにあるグリシンのカルボニル炭素共鳴とした。8熱重量分析TGA分析は、TAInstruments2950またはQ5000IR熱重量分析器を用いて行った。ニッケルおよびAlumelを用いて温度較正を行った。各試料をアルミニウムパンに入れた。試料を密閉封止し、蓋に穴を開け、次いで、TG炉に挿入した。炉を窒素下で加熱した。それぞれのパターンのデータ取得パラメータは、本報告のデータセクションにある画像の中に表示している。サーモグラム上にある方法コードは、開始温度および終了温度ならびに加熱速度の短縮形である。例えば、2535010は25°C~350°C、10°C分を意味する。9粉末X線回折aBrukerD8Discover回折計XRPDパターンは、BrukerD8DISCOVER回折計およびBrukerのGeneralAreaDetectorDiffractionSystemを用いて収集した。ロングファインフォーカス管、放物線型多層膜鏡、および05mmダブルピンホールコリメータを用いて、CuKα放射線の入射ビームを発生させた。分析の前に、ケイ素標準品を分析して、Si111ピーク位置を検証した。試料の標本を3κm厚フィルム間に詰めて、携帯可能な円盤状の標本を形成した。トランスレーションステージに固定されたホルダーに、調製された標本を装填した。ビデオカメラおよびレーザーを用いて、透過型配置で入射ビームを交差するように、対象となる面を位置決めした。サンプリングおよび配向統計値を最適化にするように、入射ビームをスキャンおよびラスタ化した。ビームストップを用いて、空気からのバックグラウンドを最小限にした。試料から15cmの位置にあるHISTAR面検出器を用いて回折パターンを収集し、GADDSを用いて処理した。回折パターンのGADDS画像中の強度を積分し、2θの関数として表示した。bInelXRG3000回折計InelXRG3000回折計を用いてXRPDパターンを収集した。ファインフォーカス管および放物線型多層膜鏡を用いて、CuKα放射線の入射ビームを発生させた。分析の前に、ケイ素標準品を分析して、Si111ピーク位置を検証した。試料標本を薄壁ガラスキャピラリーに詰め、ビームストップを用いて、空気からのバックグラウンドを最小限にした。Windifv66ソフトウェアおよび湾曲型位置敏感Equinox検出器を用いて、透過型配置、120°の2θ範囲で回折パターンを収集した。cPANalyticalXPertProMPD回折計PANalyticalXPertPROMPD回折計とOptixロングファインフォーカス線源を用いて発生させたCu放射線の入射ビームを用いて、XRPDパターンを収集した。楕円多層膜鏡を用いて、CuKαX線を標本に通して検出器上に集めた。分析の前に、ケイ素標準品を分析して、Si111ピーク位置を検証した。試料の標本を3κm厚フィルムではさみ、透過型配置で分析した。ビームストップを用いて、空気によって発生するバックグラウンドを最小限にした。軸発散からの広がりを最小限にするために、入射ビームおよび回折ビームについてソーラースリットを使用した。標本から240mmの位置にある走査型位置高感度検出器およびDataCollectorソフトウェアv22bを用いて、回折パターンを収集した。実施例2リファキシミンピペラジン共結晶どちらのリファキシミンピペラジン共結晶もアセトニトリル含有溶媒系のみから単離され、プロトンNMRによって21のリファキシミンピペラジン化学量論比で生じる。表9ピペラジンを用いた共結晶スクリーニング表10リファキシミンピペラジン共結晶の特徴決定aendo吸熱、exo発熱。報告した温度は遷移最大値である。温度を最も近い度数になるよう端数を丸めた。bある特定の温度での重量減少重量変化を小数点第2位に丸めた。温度を最も近い度数になるよう端数を丸めた。共結晶1は、主に、固体を徹底的に乾燥させた実験から得られたのに対して、共結晶2は、一般的に、材料を徹底的に乾燥させなかった場合に見られた。さらに、アセトニトリル中で共結晶1に蒸気ストレスを加えると共結晶2への変換が起こり、共結晶2を真空乾燥すると、XRPDによって共結晶1に類似した材料が得られた。従って、共結晶1は溶媒和していないのに対して、共結晶2はアセトニトリルを含有している可能性が高いと思われる。次いで、それぞれの共結晶のプロトンNMRデータをCDCl3中で取得した。両スペクトルとも溶媒の存在を示さないが、XRPDとNMR分析との間の時間経過が共結晶2の脱溶媒和を可能にした可能性が高い。表11リファキシミンピペラジン共結晶1に関するストレス付加共結晶1のDVSは、この材料の吸湿性が極めて高いことを示している。DVS後材料のXRPDは、共結晶1に類似したブロードなピークを約5°2θおよび17°2θにおけるさらなるピークとともに示す。約75RHで共結晶1に相対湿度ストレスを加えた実験からも、共結晶1に類似したブロードなピークと約5°2θにおけるさらなるピークを有するXRPDパターンを示す材料が得られた。約97RHでの全てのプルから水和型リファキシミンへの変換が観察された。21リファキシミンピペラジン共結晶は、2つの型非溶媒和水和型である共結晶1およびアセトニトリル溶媒和化合物である共結晶2が発見された。2つの共結晶の調製および特徴決定に関連した情報を以下の表12にまとめた。以下のスキームは共結晶間の関連性を示す。表12リファキシミン共結晶の調製表13略語出発物質の特徴決定リファキシミンを受領し、特徴決定を行った。この材料は結晶性であり、XRPDによって、以前から知られているα乾燥型を示した。この材料のプロトンNMRスペクトルは構造と一致した。比較のために固体NMR、IR、およびラマンスペクトルも収集した。スクリーニングの間に作製されたリファキシミンおよびピペラジンの共結晶からの対応データと比較するために、ピペラジンの固体NMR、IR、およびラマンスペクトルも収集した。リファキシミンとピペラジンを用いた手作業による共結晶スクリーニング実験を計画した。表14リファキシミンの拡大共結晶スクリーニングa示された比はAPIコフォーマーである。ピペラジンを用いて共結晶を作製した。スクリーニング全体を通して、XRPDによって確かめられた、この共結晶の2つの型が発見され、共結晶1および共結晶2と指定された。表15リファキシミンピペラジン共結晶の特徴決定a共結晶2は周囲条件に曝露されると素早く脱溶媒和し、型変換を受ける性質があるために、XRPDと他の特徴決定法との間に遅延があると、実際に試験された型に不確実性が加わる。b報告した温度は遷移最大値である。温度を最も近い度数に丸めた。cある特定の温度での重量減少重量変化を小数点第2位に丸めた。温度を最も近い度数に丸めた。d溶媒重水素化DMSO。e初回単結晶評価後に、試料の蓋を外し、バイアルの側面から可能性のある単結晶を緩めようとして、蒸気ストレスを加えるために試料をヘキサンバイアルに2日間、入れた。しかしながら、ストレスを加えた後に、適切な単結晶は観察されなかった。f溶媒重水素化クロロホルム。h溶媒重水素化クロロホルム。XRPDとプロトンNMR分析との間で6日が経過した。i溶媒重水素化クロロホルム。j単離直後に試料を分析した。リファキシミンピペラジン共結晶共結晶の調製および関連性どちらのリファキシミンピペラジン共結晶もアセトニトリル含有溶媒系のみから単離され、プロトンNMRによって21のリファキシミンピペラジン化学量論比で生じる。両共結晶のXRPDオーバーレイを図19に示す。それぞれの共結晶の詳細な調製手順を下記に示す。アセトニトリルを用いた反応結晶化および蒸気拡散実験からどちらの共結晶も見られたが、共結晶1はアセトニトリル中での自然沈殿でも得られたのに対して、アセトニトリル中でのゆっくりとした蒸発実験ならびに貧溶媒としてアセトニトリルを用いたジクロロメタン中での蒸気拡散からは共結晶1および共結晶2の混合物が生じた。アセトニトリル中での反応結晶化実験のスケールアップからは全て共結晶1が得られた。次に、共結晶1は、主に、固体を徹底的に乾燥させた場合に得られたのに対して、共結晶2は、一般的に、材料を徹底的に乾燥させなかった場合に見られたことに注目した。このことは、共結晶2がアセトニトリル溶媒和化合物である可能性があることを示している。重水素化DMSO中で収集された、可能性のある共結晶2の初回プロトンNMRスペクトルは、関心対象の領域において大きなピーク重複、約207ppmがあるためにアセトニトリル含有量の測定において決め手に欠ける。共結晶2を周囲温度で1日、真空乾燥させた実験から、XRPDにより約17°2θにさらなるピークを有する、共結晶1に類似した材料が得られた。表16リファキシミンピペラジン共結晶2の真空乾燥a溶媒重水素化DMSO。この試料のプロトンNMRも重水素化DMSO中で収集され、、アセトニトリルが現れる領域においてピーク重複も示した。このことから、溶媒含有量の測定において決め手に欠けることが判明した。従って、ピークを分離してアセトニトリル含有量を評価するために、後のNMRスペクトルを重水素化クロロホルム中で収集した。重水素化クロロホルム中に収集された共結晶1のプロトンNMRは溶媒も水も存在しないことを示した。このことから、これは非溶媒和水和材料であることが分かる。この結果および以前の観察に基づいて、アセトニトリル中で蒸気ストレスを7日間、共結晶1に加えることによって、共結晶2への変換が起こった。表17リファキシミンピペラジン共結晶1に関するストレス付加abXRPD分析前に約5~6時間、周囲条件において試料を静置した。c試料を単離した直後にXRPD分析を行った。この材料中にはプロトンNMRによって溶媒は存在しなかった。しかしながら、XRPDとNMR分析との間の時間経過が共結晶2の脱溶媒和を可能にした可能性が高い。共結晶1に24日間ストレスを加えた、この蒸気ストレス実験の反復実験から、XRPDにより共結晶1が得られた。これは、固体単離とXRPD分析との間に約5~6時間の時間経過が再度あったためである可能性が高い。これらの実験から、共結晶2は周囲条件に曝露されると急速に脱溶媒和すると結論づけられた。共結晶2は脱溶媒和すると、比較的短い曝露時間の後では共結晶1に変換するように思われるのに対して、さらに長い曝露時間によって、共結晶1と類似するが、XRPDによってブロードなピークと約5°2θおよび17°2θのさらなるピークを示す材料への変換が起こった表15。再度、アセトニトリル蒸気ストレスを7日間、共結晶1に加え、固体単離後、非常に素早くXRPDおよびNMR分析を行った。XRPDによって共結晶2が示され、重水素化クロロホルム中で行われた試料のプロトンNMRは1モルのアセトニトリルが存在することを示した。共結晶2の後の特徴決定は、蒸気ストレスを加えた試料を単離した直後に行われた。共結晶の特徴決定リファキシミンピペラジン共結晶の特徴決定データを表16にまとめた。以前に議論したように、共結晶2はアセトニトリル溶媒和化合物である可能性が高く、周囲条件に曝露されると脱溶媒和する傾向を示す。表15の最初の縦列にある可能性のある共結晶2として指定された共結晶は、XRPDとさらなる特徴決定技法との間に型変換を受けた可能性があることに留意してください。同様に、可能性のある共結晶1は、周囲条件で共結晶2から共結晶1に変換したと考えられている試料を指す。最後に、共結晶2である可能性が高いという名称は、単離直後に分析された材料を指すが、型を確認するためにXRPDデータは取得されなかった。共結晶1共結晶1の高分解能XRPDパターンを図19に示す。パターンは指数付けに成功した。このことから、これは純粋な単結晶相からなることが分かる。XRPDパターンのピークピッキングを行った。この材料について1つのPanalyticalパターンおよび1つのInelパターンを分析し、従って、複数のパターンを比較することによって選択配向および粒子統計の効果を評価することができた。わずかな選択配向効果が観察されたが、このパターンは比較的よく一致しているように見えた。観察されたピークを図25および図26に示し、代表的なピークを図27に列挙している。DSCサーモグラムにおける広範囲の吸熱とTGAによる一定の重量減少は、共結晶が加熱されると分解することを示している可能性が高い。DVSによる分析は、この材料の吸湿性が極めて高いことを示している。5~95RHで吸着すると約11の重量増加が観察され、脱離すると、その重量の全てが失われた。DVS後材料のXRPDは、共結晶1に類似したブロードなピーク約5°2θおよび17°2θにおけるピークを示す。共結晶1のプロトンNMRスペクトルを図31に示す。このスペクトルは21のリファキシミンピペラジン化学量論を示し、溶媒は存在しない。スペクトル全体に小さなピークが存在することは、この溶媒中で分子が部分的に分解したことを示している。材料の固体NMRスペクトルは、出発物質の固体NMRスペクトルと比較することによって共結晶に特有のものである。IRおよびラマンスペクトルを収集し、ピークピッキングに供した。このIRおよびラマンスペクトルと出発物質および共結晶2のIRおよびラマンスペクトルとのオーバーレイを図21および図22に示す。共結晶2共結晶2の高分解能XRPDパターンを図37に示す。共結晶1のパターンと同様に、このパターンも指数付けに成功した。このことから、これは溶媒和材料の純粋な単結晶相からなることが分かる。XRPDパターンのピークピッキングを行った。この材料について1つのPanalyticalパターンおよび1つのInelパターンを分析し、従って、複数のパターンを比較することによって選択配向および粒子統計の効果を評価することができた。パターン間でよく一致していることから、観察パターンには配向および粒子統計の効果が無いことが分かる。観察されたピークを図39および図40に示し、代表的なピークを図41に列挙している。おそらく共結晶2である材料について、TGAによって約25~190°Cで観察された約835の一定の重量減少とDSCサーモグラムにある約116°Cでの非常に広範囲の吸熱は共結晶の分解を示している可能性が高い。共結晶2のプロトンNMRから、この材料は21リファキシミンピペラジン共結晶と約1モルのアセトニトリルからなることが分かる。共結晶1のスペクトルと同様にスペクトル全体に小さなピークが存在することは、この溶媒中で分子が部分的に分解したことを示している。共結晶2のIRスペクトルとラベルされたピークを図44に示す。観察されたピークおよび特徴的なピークを図45に列挙している。IRピークの大半はリファキシミンのものと同様であったが、共結晶2に特有の2つの特徴的なピークが観察された。同様に、ラマンスペクトルとラベルされたピークも図46に示し、観察されたピークおよび特徴的なピークのリストを図47に示す。共結晶2に特有のいくつかのピークがラマンスペクトルにおいて観察された。このIRおよびラマンスペクトルと出発物質および共結晶1のIRおよびラマンスペクトルとのオーバーレイを図21および図22に示す。リファキシミンピペラジン共結晶1の指数付け指数付けおよび構造精密化は計算論的研究である。リファキシミンピペラジン共結晶1の指数付けされたXRPDパターンを図24に図示する。図24においてバーで印をつけた許容ピーク位置と観察されたピークとの一致は単位格子の決定に矛盾がないことを示している。パターンの指数付けが成功したことは、この試料が主に単結晶相からなることを示している。割り当てられたイクスティンクションシンボルと一致する空間群、単位格子パラメータ、および導き出された量を表18にまとめている。表18リファキシミンピペラジン共結晶1の指数付け解および導き出された量a密度および重量分率溶媒は推定組成に基づく。リファキシミンピペラジン共結晶2の指数付け指数付けおよび構造精密化は計算論的研究である。リファキシミンピペラジン共結晶2の指数付けされたXRPDパターンを図38に図示する。図38においてバーで印をつけた許容ピーク位置と観察されたピークとの一致は単位格子の決定に矛盾がないことを示している。パターンの指数付けが成功したことは、この試料が主に単結晶相からなることを示している。割り当てられたイクスティンクションシンボルと一致する空間群、単位格子パラメータ、および導き出された量を表19にまとめている。21のリファキシミンピペラジン化学量論と仮定すると、指数付けされた単位格子体積では式単位あたり6モルまでのACNが可能である。表19リファキシミンピペラジン共結晶2の指数付け解および導き出された量a密度および重量分率溶媒は推定組成に基づく。共結晶1に関する相対湿度ストレス付加共結晶1に約75および97相対湿度、周囲温度でストレスを加え、3日後、1週間後、および2週間後にプルを作製した。各条件で乾燥した橙色の固体が観察された。97RH、3日間および1週間のプルにおいて、XRPDによるリファキシミン型β1への変換が観察された。2週間後に単離された固体は分析されず、これも変換したと想定された。75RHで3日間、1週間、および2週間のプルは全て、同じXRPDパターン共結晶1に類似したブロードなピークと約5°2θのさらなるピークを示した。これらの実験から、共結晶は高RH条件で安定しないことが分かる。溶解度研究のための共結晶1の溶解度の測定共結晶の水溶解度を測定することができるようにするためには、共結晶は、ある期間にわたって水性条件に曝露されても変化してはならない。水と接触すると素早く解離するか、または型を変えるのであれば、溶解度に代わるものとして固有溶出が導入されることがある。この場合、共結晶のペレットの溶出が測定される。しかしながら、共結晶は圧縮によって変化してはならない。リファキシミンピペラジン共結晶1の場合、水に溶解してスラリーにした5分後に、リファキシミン型β1への変換が観察された。従って、共結晶の水溶解度を測定することはできなかった。表20リファキシミンピペラジン共結晶1の水性スラリー共結晶1に圧力を加えてペレットにした場合に、XRPDによって約5°2θおよび17°2θのさらなるピークが観察され、材料は低結晶性であった。圧縮によって共結晶型が変化したので、固有溶出速度も測定することはできなかった。表21リファキシミンピペラジン共結晶1の圧縮実験単結晶の成長の試み蒸気拡散、超音波処理、溶媒貧溶媒、スラリー、および冷却法を用いてリファキシミンピペラジン共結晶の単結晶を成長させようという非常に多くの試みがなされたが、小さすぎる結晶およびまたは破損した結晶が形成したために実験は全て成功しなかった。表22リファキシミンピペラジン共結晶のための単結晶成長の試みa示された比はAPIコフォーマーである。b試料をインサイチューで観察した。針、ようじ、およびピペットを用いてアリコートをガラススライドに移して、ParatoneNおよび鉱油の中にマウントした。複屈折なしという観察は、減光が観察されなかったことも示している。どちらのリファキシミンピペラジン共結晶型もアセトニトリル含有溶媒系のみから得られ、プロトンNMRによって21のリファキシミンピペラジン化学量論比で生じる。熱データから、いずれの共結晶も加熱されると分解することが分かる。共結晶1は非溶媒和水和であり、DVSにより吸湿性が極めて高い。DVS後材料のXRPDは、共結晶1に類似した、2つのさらなるピークを有する材料への変換を示した。約97RHで共結晶にストレスを加えると、3日後にリファキシミン型β1への変換が誘導された。約75RHでストレスを加えると、固体はDVS後材料に類似した材料に変換したが、XRPDにより、さらなるピークは1つしかなかった。共結晶2は、プロトンNMRによって約1モルのアセトニトリルを含有する。この材料は周囲条件に曝露されると急速に脱溶媒和する。逆に、共結晶1はアセトニトリル中で蒸気ストレスが加えられると共結晶2に変換する。両共結晶のXRPDパターンは指数付けに成功した。このことから、それぞれ主に単結晶相からなることが分かる。共結晶および出発物質のIRおよびラマンスペクトルならびに共結晶1および出発物質の固体NMRスペクトルを収集した。両共結晶のXRPDパターンならびにIRおよびラマンスペクトルをピークピッキングした。手順リファキシミンピペラジン共結晶1超音波処理しながらリファキシミンをアセトニトリルに溶解した。次いで、撹拌しながら、溶液を、ピペラジンが入っているバイアルに添加し、すぐに、透明な赤色の溶液が得られた。約1分間の攪拌の後に、多量の沈殿物が観察され、濃密な不透明の溶液が得られた。攪拌を容易にするために、さらなるアセトニトリルを添加し、混合物を周囲条件で3日間、攪拌した。固体を減圧濾過によって収集し、減圧下で約8分間、風乾させ、分析した。この手順によって、小規模実験からも共結晶1が再現性よく得られた。リファキシミンピペラジン共結晶2リファキシミンピペラジン共結晶1の一部を1ドラムバイアルに移した。1ドラムバイアルの蓋を外し、アセトニトリルが入っている20mLバイアルの中に入れた。20mLバイアルに蓋をし、蒸気ストレスのために周囲条件で放置した。7日後に、固体の一部を取り出し、XRPDによって素早く分析し、共結晶2が得られた。この手順によって共結晶2が再現性よく得られた。おそらく、長期間のストレスの後にも共結晶2が再現性よく得られるだろう。だが、共結晶2は周囲条件に曝露されると、共結晶1または共結晶1に類似した材料に素早く変換することが見出されたことに留意しなければならない。実施例3θ型の調製および特徴決定窒素下で約10分間のζ型の乾燥からθ型を作製した。表23。窒素流速は、容器内で固体を転がすのに十分な流速であった。XRPDパターンを図67に示す。これは、指数付けに十分な量のXRPDパターンであった。表23を参照されたい。表23乾燥および安定性評価のための、選択されたリファキシミン型の作製の試みθ型の乾燥および物理的安定性評価は正式にはプロトコールに含まれていなかった。限られた分析に基づいて、安定性に対するいくらかの洞察が観察された。ζ型の窒素乾燥から初期試料を作製した。他のデータ習得と一致しないパラメータを用いて、初回XRPDパターンを取得した。分析者が数時間以内に試料を再分析し、ι型への変換が観察された。図60。指数付けおよび構造精密化は、cGMPガイドラインでは実施されない計算論的研究である。知的所有権下にあるSSCIソフトウェアを用いて、リファキシミンθ型のXRPDパターンを指数付けした。CheckCellバージョン110104を用いて、指数付け解を検証および図示した。リファキシミンθ型の指数付けされたXRPDパターンを図61に図示する。図61においてバーで印をつけた許容ピーク位置と観察されたピークとの一致は単位格子の決定に矛盾がないことを示している。パターンの指数付けが成功したことは、この試料が主に単結晶相からなることを示している。割り当てられたイクスティンクションシンボルと一致する空間群、単位格子パラメータ、および導き出された量を図61にまとめている。仮の指数付け解を確かめるためには、結晶単位格子内の分子充填モチーフを決定しなければならない。分子充填に対する試みは行われなかった。図62は、エータ型およびイオータ型、ならびに他の型とエータおよびイオータとの混合物を生成するためのプロセス流れ図を示す。1つの局面において、リファキシミンエータ型を作製するための方法は、エタノールからリファキシミンを沈殿させる工程沈殿されたリファキシミンを窒素下で乾燥させる工程沈殿されたリファキシミンを高温で30分間またはそれ以上、維持する工程を含む。ある特定の態様において、維持する工程は、約40°Cで約2時間またはそれ以上、維持する工程である。他の態様において、維持する工程は、減圧下、約60°Cで2時間またはそれ以上、維持する工程である。他の態様において、乾燥させる工程は約10分またはそれ未満である。リファキシミンイオータ型を作製するための方法は、エタノールからリファキシミンを沈殿させる工程沈殿されたリファキシミンを窒素下で乾燥させる工程およびリファキシミンを周囲温度で維持する工程を含む。ある特定の態様において、維持する工程は、減圧下、6時間またはそれ以上、リファキシミンを維持する工程をさらに含む。ある特定の態様において、維持する工程は、約22~50の湿度でリファキシミンを維持する工程をさらに含む。他の態様において、乾燥させる工程は約10分またはそれ未満である。リファキシミンイオータ型およびシータ型の混合物を作製するための方法は、エタノールからリファキシミンを沈殿させる工程沈殿されたリファキシミンを窒素下で乾燥させる工程および周囲温度、約10RH~約46相対湿度で少なくとも1時間~約6時間またはそれ以上、リファキシミンを維持する工程を含む。他の態様において、乾燥させる工程は約10分またはそれ未満である。図62は、イオータ型の例示的なXRPDおよびイオータ型単位格子の測定値を示す。1つの局面において、図62のイオータ型について示された測定値に実質的に類似した測定値を有するリファキシミンイオータ型が本明細書において提供される。図64はイオータ指数付けを図の形で示す。図中にはピーク位置を格子体積に対してプロットした。下記において指数付けを詳述する。図65は、エータ型の例示的なXRPDおよびエータ型単位格子の測定値を示す。1つの局面において、図65のイオータ型について示された測定値に実質的に類似した測定値を有するリファキシミンエータ型が本明細書において提供される。図65はエータ指数付けを図の形で示す。図中にはピーク位置を格子体積に対してプロットした。下記において指数付けを詳述する。実施例4θ型調製大規模実験一例では、ζ型を減圧下、周囲温度で約6時間、乾燥させることによってθ型を得た。θ型は、1HNMR結果に基づくとエタノール付加物である可能性がある。ある試料は、1HNMRによってリファキシミン1モル当たり2モルのエタノールを含有するが、仮のXRPD指数付け解から推定された体積から、単位格子はリファキシミン1モル当たり4モルのエタノールまで収容できることが分かる。θ型のXRPDパターンが指数付けに成功した。この型によって示された粉末回折パターンの指数付けが成功したことから、θ型は単結晶相であることが裏付けられた。ζ型を真空乾燥することによってリファキシミンθ型を大規模に得た。本実施例では、周囲条件で攪拌しながら、5896gのリファキシミンを300mLのエタノールに添加した。リファキシミンは最初にほぼ全て溶解し、非常に濃い赤色の溶液を生じた。連続攪拌すると、溶液は色が薄くなり、橙赤色のペーストが形成されるまで濁度が増加した。この時点で、さらに100mLのエタノールを添加した。エタノールの総量は400mLであった。次いで、スラリー試料を窒素環境下で濾紙に通して減圧濾過し、赤橙色のペーストを得た。漏斗の先端から濾液が落ちなくなったら、減圧および窒素が働いている状態で、濾紙上にある濾過ケークをスパチュラで壊してバラバラにした。濾紙上での試料の全乾燥時間は約30分であった。結果として生じた固体はXRPDによってζ型と特定された。後で、この固体試料を減圧下、周囲温度で約6時間、乾燥させた。後のXRPDパターンから、この固体は真空乾燥後にθ型に変換したことが確かめられた。小規模実験本実施例では、1mLのエタノールを2515mgのリファキシミンに添加した。超音波処理すると、リファキシミンは最初にほぼ全て溶解したが、さらに超音波処理すると赤橙色の沈殿物が形成した。さらに1mLのエタノールを添加し、超音波処理した。どろどろしたペーストを得た。濾紙で濾過することによって固体を単離し、2mLのエタノールでリンスした。その後に、材料を、濾紙で密封した20mlバイアルに移し、高速の窒素流下でバイアル内で約10分間、転がした。自由に流動することができる橙赤色の不透明な微粒子が顕微鏡下で観察され、XRPD分析によってθ型と特定された。特徴決定大規模実験からのθ型のXRPDパターンを図67に示す。周囲温度で8日間、保管した後に、試料をXRPDによって再分析した。試料はθ型のままであった。前記の小規模実験から得られたリファキシミンθ型のあるXRPDパターンのピーク位置リストを図68に示す。観察されたピークのリストおよび顕著なピークのリストを表24および表25に含めたのに対して、代表的なピークのリストおよび特徴的なピークのリストを含めなかった。表24リファキシミンθ型の観察されたピーク表25リファキシミンθ型の顕著なピークXRPDパターンから指数付け解も得た。指数付けは、回折パターンにおいてピーク位置が得られた単位格子のサイズおよび形状を決定するプロセスである。この用語の名前は、個々のピークにミラー指数ラベルを割り当てることから付けられている。知的所有権下にあるSSCIソフトウェアを用いて、リファキシミンθ型のXRPDパターンを指数付けし、図69に図示する。CheckCellバージョン110104を用いて、指数付けされた解を検証および図示した。図67においてバーで印をつけた許容ピーク位置と観察されたピークとの一致は単位格子の決定に矛盾がないことを示している。パターンの指数付けが成功したことは、この試料が主に単結晶相からなることを示している。割り当てられたイクスティンクションシンボルと一致する空間群、単位格子パラメータ、および導き出された量を表26にまとめている。表26指数付け解および導き出された量2つの独立したリファキシミン分子が非対称単位にあると仮定すると、リファキシミン1分子あたり4つまでのエタノール分子に十分な体積が残っている。密度値および溶媒値を表26において計算され、表26には、リファキシミン1分子あたり0~4つの範囲のエタノール分子が列挙されている。1HNMRの結果から、分析されたθ型試料はリファキシミン1モル当たり約2モルのエタノールを含有したことが分かった。表27リファキシミンθ型の特徴決定リファキシミンθ型のさらなる特徴決定データを図70~図72に示し、表27にまとめた。リファキシミンθ型の水分収着データを図71に示す。5RHで平衡に達すると73の初期重量減少が観察された。この材料は5~95RHで57の重量増加、95~5RHで58の重量減少を示した。全体の重量減少は約74である。水分収着後の標本のXRPDパターンはι型と割り当てられた。実施例5粒径リファキシミン型の粒径は異なる。以下は、カッパ型およびエータ型のリファキシミンそれぞれの粒径を列挙している表である。表28リファキシミン型の粒径分布a粒子の総体積の10が、示された粒径μmより小さい。b粒子の総体積の50が、示された粒径μmより小さい。c粒子の総体積の90が、示された粒径μmより小さい。実施例6実験方法圧縮ある特定のリファキシミンピペラジン共結晶を秤量してウッズダイに移し、ある特定のパラメータでカーバープレスを用いて圧縮した。結果として生じたペレットを破壊し、分析した。計算法リファキシミンピペラジン共結晶1の指数付けXPertHighScorePlusを用いて、リファキシミンピペラジン共結晶1のXRPDパターンを指数付けした。CheckCellバージョン110104を用いて、指数付けされた解を検証および図示した。リファキシミンピペラジン共結晶2の指数付け知的所有権下にあるSSCIソフトウェアを用いて、リファキシミンピペラジン共結晶2のXRPDパターンを指数付けした。CheckCellバージョン110104を用いて、指数付けされた解を検証および図示した。IRスペクトルおよびラマンスペクトルのピークピッキングOmnicバージョン72を用いて、ピークピッキングを行った。出発物質および共結晶のそれぞれについて赤外線スペクトルおよびラマンスペクトルが提示され、全ての観察されたピークがラベルされた。観察されたピークには、非常に弱い強度ピークおよび最大値が十分に規定されなかったブロードなピークを除いて、ある特定の型の全てのIRピークおよびラマンピークが含まれる。特徴的なピークは、観察されたピークの一部であり、ある結晶型と別の結晶型を区別するのに用いられる。特徴的なピークは、化合物のある結晶型において観察されたピークがもしあれば、その化合物の他の全ての既知の結晶型と比べて±4cm1以内に、どの観察されたピークが存在するのかを評価することによって確かめられる。化合物の全ての結晶多形体に、少なくとも1つの特徴的なピークがあるとは限らない。リファキシミンピペラジン共結晶2については特徴的なピークが特定された。ピッキングされたピークの鋭さが観察されたことと、2cm1データポイント間隔を用いてデータが取得されたことに基づいて、ピーク位置のばらつきを±2cm1以内に示す。異なる機器での、独立して調製された試料に対する第三者の測定が±2cm1を超えるばらつきにつながることがある。粉末X線回折ピークの特定方法本報告において提示されたピークピッキングデータは、ラベルされたピークとピークリストを記載したX線回折パターンを含む。ほとんどの状況下では、約30°2θまでの範囲内のピークが選択された。ピークは回折パターン上にラベルされ、表に列挙されたが、技術的な理由により、異なる丸めアルゴリズムを用いて、それぞれのピークを、データを収集するのに使用した機器およびまたは固有ピーク分解能に応じて最も近い01°2θまたは001°2θに丸めた。図面およびリストの両方にあるx軸に沿ったピークの位置を、知的所有権下にあるソフトウェアを用いて自動的に求め、前記の基準に基づいて、小数点以下、有効数字1桁または2桁に丸めた。粉末X線回折のばらつきについてのUSP議論において概説された勧告に基づき、ピーク位置のばらつきを±01°2θ以内に示す。異なる機器での、独立して調製された試料に対する第三者の測定が±01°2θを超えるばらつきにつながることがある。面間隔のリストについて、面間隔を計算するために使用した波長は、CuKα1およびCuKα2波長の加重平均である1541874Åであった45544568。面間隔の推定値に関連するばらつきを、それぞれの面間隔でUSPの勧告から計算し、それぞれのデータ表に示した。複数の回折パターンが利用可能であれば、粒子統計値およびまたは選択配向の評価が可能である。1つの回折計において分析された複数の試料からのXRPDパターン間で再現性があることから、粒子統計値は妥当なことが分かる。複数の回折計からのXRPDパターン間の相対強度が均一なことは、配向統計値が良好なことを示している。または、もし利用可能であれば、単結晶構造に基づいて、観察されたXRPDパターンをXRPDパターン計算値と比較することができる。面検出器を用いた二次元散乱パターンを用いて、PSPOを評価することもできる。PSおよびPOの両方の効果が無視できるほど小さいと確かめられたら、このXRPDパターンは試料の粉末平均強度を代表するものであり、顕著なピークは代表的なピークとして特定することができる。一般的に、代表的なピークを確かめるために収集されるデータが多ければ多いほど、これらのピークの分類の確度が高くなり得る。特徴的なピークは、これらが存在する程度まで、代表的なピークの一部であり、ある結晶多形体を別の結晶多形体と区別するために用いられる。特徴的なピークは、化合物のある結晶多形体において代表的なピークがもしあれば、その化合物の他の全ての既知の結晶多形体と比べて±01°2θ以内に、どの代表的なピークが存在するのかを評価することによって確かめられる。化合物の全ての結晶多形体に、少なくとも1つの特徴的なピークがあるとは限らない。機器使用法示差走査熱量測定DSCは、TAInstruments2920またはQ2000示差走査熱量計を用いて行った。追跡可能なNISTインジウム金属を用いて温度較正を行った。試料をアルミニウムDSCパンに入れ、パンを蓋で覆い、重量を正確に記録した。試料パンがセルの参照側に入れられるように、秤量したアルミニウムパンを配置した。それぞれのサーモグラムのデータ取得パラメータおよびパン配置は、本報告のデータセクションにある画像の中に表示する。サーモグラム上にある方法コードは、開始温度および終了温度ならびに加熱速度の短縮形である。例えば、2525010は25°C~250°C、10°C分を意味する。以下の表は、パン配置のために、それぞれの画像において使用した略語をまとめたものである。略語意味LP蓋にレーザーピンホールを開けたHS蓋を密閉封止したHSLP蓋を密閉封止し、蓋にレーザーピンホールを開けたC蓋を圧着したNC蓋を圧着しなかった動的蒸気吸着自動動的蒸気吸着データは、VTISGA100VaporSorptionAnalyzerにおいて収集した。NaClおよびPVPを較正標準品として使用した。分析の前に試料を乾燥させなかった。吸着データおよび脱着データを、5~95RHの範囲にわたって10RH間隔で窒素パージ下において収集した。分析に使用した平衡基準は5分で00100未満の重量変化であり、最大平衡時間は3時間であった。赤外線分光法IRスペクトルは、EverGlo中赤外線遠赤外線IR源、拡張臭化カリウムビームスプリッター、および重水素化硫酸トリグリシン検出器を備えたMagnaIR860フーリエ変換赤外線分光光度計において取得した。波長検証はNISTSRM1921bを用いて行った。データ取得のために、減衰全反射法アクセサリーThermoSpectraTechとゲルマニウム結晶を使用した。各スペクトルは、4cm1のスペクトル分解能で集められた256回のコアドスキャンを表している。バックグラウンドデータセットを、きれいなGe結晶を用いて取得した。Log1Rスペクトルを、これらの2つのデータセットの互いの比をとることによって得た。光学顕微鏡観察直交ポラライザ、2×もしくは4×対物レンズを備えたWolfe光学顕微鏡下、または一次赤色補正板と直交ポラライザ、08×~10×対物レンズを備えた実体顕微鏡下で試料を観察した。プロトンNMR分光法溶液1D1HNMR分光法VarianUNITIYINOVA400分光計を用いて溶液NMRスペクトルを取得した。約5~10mgの試料を、TMSを含有するDMSOd6またはCDCl3に溶解することによって、試料を調製した。データ取得パラメータは、本報告のデータセクションにある最初のスペクトルプロットの中に表示する。溶液1D1HNMR分光法2つの溶液1HNMRスペクトルが、SpectralDataServicesofChampaignILによって、VarianUNTIYINOVA400分光計を用いて1Hラーモア周波数399798MHz、25°Cで取得された。試料を、それぞれ、DMSOd6またはCDCl3に溶解した。60μsの1Hパルス幅、スキャン間5秒遅れ、35Kデータポイントで7000Hzのスペクトル幅、および40回のコアドスキャンでスペクトルを取得した。シグナル対ノイズ比を改善するために、自由誘導減衰を、64Kポイントおよび02Hzの指数関数的な線幅の広がり係数で処理した。完全に重水素化されていないDMSOからの残りのピークは約250ppmである。完全に重水素化されていないクロロホルムは726ppmでシングレットとして現れる。約33ppmにある比較的ブロードなピークは水によるものである。ラマン分光法ヒ化インジウムガリウム検出器を搭載したMagnaIR860フーリエ変換赤外線分光光度計に接続したFTラマンモジュールにおいて、ラマンスペクトルを取得した。硫黄およびシクロヘキサンを用いて波長を検証した。試料をガラス管に入れ、管を、金でコーティングされた管ホルダーに配置することによって、それぞれの試料を分析する準備をした。約0300WのNdYVO4レーザー出力を用いて、試料を照射した。それぞれのスペクトルは、4cm1のスペクトル分解能で収集した256回のコアドスキャンに相当する。固体NMR分光法固体13C交差分極マジックアングルスピニングNMRスペクトルは、VarianUNITYINOVA400分光計によって周囲温度で取得した。試料を4mmPENCIL型ジルコニアローターに詰め、12kHz、マジックアングルで回転させた。VNMR線形予測アルゴリズムを用いて、FIDの最初の3つのデータポイントを逆予測して、平らなベースラインを作成した。スペクトルピークの化学シフトの外部基準を、1765ppmにあるグリシンのカルボニル炭素共鳴とした。熱重量分析TGA分析は、TAInstruments2950またはQ5000IR熱重量分析器を用いて行った。ニッケルおよびAlumelを用いて温度較正を行った。各試料をアルミニウムパンに入れた。試料を密閉封止し、蓋に穴を開け、次いで、TG炉に挿入した。炉を窒素下で加熱した。それぞれのパターンのデータ取得パラメータは、本報告のデータセクションにある画像の中に表示する。サーモグラム上にある方法コードは、開始温度および終了温度ならびに加熱速度の短縮形である。例えば、2535010は25°C~350°C、10°C分を意味する。粉末X線回折InelXRG3000回折計InelXRG3000回折計を用いてXRPDパターンを収集した。ファインフォーカス管および放物線型多層膜鏡を用いて、CuKα放射線の入射ビームを発生させた。分析の前に、ケイ素標準品を分析して、Si111ピーク位置を検証した。試料標本を薄壁ガラスキャピラリーに詰め、ビームストップを用いて、空気からのバックグラウンドを最小限にした。Windifv66ソフトウェアおよび湾曲型位置敏感Equinox検出器を用いて、120°の2θ範囲、透過型配置で回折パターンを収集した。それぞれの回折パターンのデータ取得パラメータは、本報告のデータセクションにある画像の上に表示する。PANalyticalEXPERTProMPD回折計PANalyticalXPertPROMPD回折計と、Optixロングファインフォーカス線源を用いて発生させたCu放射線の入射ビームを用いて、XRPDパターンを収集した。楕円多層膜鏡を用いて、CuKαX線を標本に通して検出器上に集めた。分析の前に、ケイ素標準品を分析して、Si111ピーク位置を検証した。試料の標本を3μm厚フィルムではさみ、透過型配置で分析した。ビームストップを用いて、空気によって発生するバックグラウンドを最小限にした。軸発散からの広がりを最小限にするために、入射ビームおよび回折ビームについてソーラースリットを使用した。標本から240mmの位置にある走査型位置敏感検出器およびDataCollectorソフトウェアv22bを用いて、回折パターンを収集した。それぞれのパターンのデータ取得パラメータは、鏡の前の発散スリットおよび入射ビームアンチスキャタースリットを含めて本報告のデータセクションにある画像の上に表示する。ホットステージ顕微鏡観察ホットステージ顕微鏡観察は、SPOTInsightカラーデジタルカメラを搭載したLeicaDMLP顕微鏡に取り付けたTMS93コントローラ付Linkamホットステージを用いて行った。USP融点標準品を用いて温度較正を行った。試料をカバーガラス上に置き、もう一枚のカバーガラスを試料の上に置いた。ステージを加熱しながら、20×04NA超長作動距離対物レンズと直交ポラライザおよび一次赤色補正板を使用して、各試料を視覚的に観察した。SPOTソフトウェアを用いて画像を取り込んだ。カールフィッシャー滴定水を測定するために、MettlerToledoDL39KF滴定装置を用いて電量カールフィッシャー分析を行った。分析前にブランク滴定を行った。乾燥窒素雰囲気下で試料を調製した。この場合、約1グラムの試料を、予め乾燥させたバイアルに入っている約1mLの乾燥したHydranalCoulomatADに溶解した。全溶液をKF電量計に隔壁を通して添加し、10秒間混合した。次いで、試料を発生電極によって滴定した。発生電極は電気化学的酸化2I→I22eによってヨウ素を発生させる。再現性を確実なものとするために、2回繰り返した。等価物当業者であれば、本明細書に記載の本発明の特定の態様に対する多くの等価物を認識しているか、または日常的な実験以上のものを用いることなく突き止めることができるだろう。このような等価物は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。