"3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート又はその塩である結晶化合物。3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートの遊離塩基である、請求項1に記載の結晶化合物。約177.9°CにDSCピークを有する、請求項2に記載の結晶化合物。3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート安息香酸塩である、請求項1に記載の結晶化合物。約192.3°Cの融点又は約194.5°CにDSCピークを有する、請求項4に記載の結晶化合物。約6.5度、15.6度、16.5度、18.4度、19.2度、21.3度及び/又は24.2度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含むXRPDスペクトルを有する、請求項4に記載の結晶化合物。3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート塩酸塩である、請求項1に記載の結晶化合物。約245.8°Cの融点又は約248.9°CにDSCピークを有する、請求項7に記載の結晶化合物。約6.4度、11.7度、17.0度、19.2度、23.0度及び/又は25.7度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含むXRPDスペクトルを有する、請求項7に記載の結晶化合物。3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートリン酸塩である、請求項1に記載の結晶化合物。約164.6°Cの融点又は約170.9°CにDSCピークを有する、請求項10に記載の結晶化合物。約4.5度、12.9度、16.0度、18.5度、20.3度、21.4度及び/又は23.0度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含むXRPDスペクトルを有する、請求項10に記載の結晶化合物。請求項1に記載の結晶化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬配合物。3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートの結晶塩を調製する方法であって、3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートと、薬学的に許容される酸とを含む溶液を加熱し、3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートの塩を得ることと、3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートの結晶塩を得るのに十分な条件下で、前記溶液中の前記塩の溶解度を低下させることと、前記結晶塩を単離することと、を含む、方法。結晶性3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート塩酸塩を調製する方法であって、水と、3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートと、p-トルエンスルホン酸一水和物とを含む溶液を加熱することと、貧溶媒を前記溶液に添加し、混合物を得ることと、前記混合物を冷却することと、結晶性3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート塩酸塩を前記混合物から単離することと、を含む、方法。前記貧溶媒がアセトニトリルである、請求項15に記載の方法。患者において眼圧を低下させる方法であって、請求項13に記載の医薬配合物を患者の眼に投与することを含む、方法。患者において視力に影響を与える疾患又は障害例えば緑内障を治療、管理又は予防する方法であって、該患者の眼と請求項13に記載の医薬配合物とを接触させることを含む、方法。5.発明の詳細な説明本発明は、一部には、3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート及び薬学的に許容されるその塩の固体例えば結晶形態に関する。この化合物はLIMキナーゼ2の阻害剤であり、眼疾患のモデルにおいて眼圧を低下させることが分かっており、緑内障の治療、管理又は予防において有用であり得る。米国特許出願公開第2009-0264450号を参照されたい。本発明は、3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートの固体形態を含む医薬組成物及びその使用方法にも関する。5.1.定義特に明示のない限り、管理するmanage、管理することmanaging及び管理managementという用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患している患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び/又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長させることを包含する。これらの用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び/又は継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変化させることを包含する。特に明示のない限り、予防するprevent、予防することpreventing及び予防preventionという用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行う処置を意図するものであり、これによって疾患又は障害の重症度が抑制又は低減される。換言すると、これらの用語は予防法を包含する。特に明示のない限り、化合物の予防的に有効な量は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連する1つ若しくは複数の症状を予防するのに、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量は、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、疾患又は病態の予防において予防的利点をもたらす治療剤の量を意味する。予防的に有効な量という用語は、予防法全体を改善するか、又は別の予防剤の予防的効力を高める量を包含し得る。特に明示のない限り、化合物の治療的に有効な量は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した1つ若しくは複数の症状を遅延若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的に有効な量は、単独で又は他の治療薬と組み合わせて、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利点をもたらす治療剤の量を意味する。治療的に有効な量という用語は、治療法全体を改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的効力を高める量を包含し得る。特に明示のない限り、治療するtreat、治療することtreating及び治療treatmentという用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う処置を意図するものであり、これによって疾患若しくは障害の重症度若しくはその症状の1つ若しくは複数が低減するか、又は疾患若しくは障害の進行が遅滞若しくは減速する。特に明示のない限り、挙げられるincludeという用語は、挙げられるが、これらに限定されないincludebutarenotlimitedtoと同じ意味を有し、挙げられるincludesという用語は、挙げられるが、これらに限定されないincludesbutisnotlimitedtoと同じ意味を有する。同様に、等suchasという用語は、等であるが、これらに限定されないsuchasbutnotlimitedtoという用語と同じ意味を有する。5.2.固体形態本発明は、3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート:及びその塩の固体形態に関する。特定の固体形態は結晶である。具体的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、ニコチン酸塩及びリン酸塩が挙げられる。本発明の一実施形態は、結晶性3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートを包含する。この結晶性遊離塩基の特定の形態は、約177.9°Cに示差走査熱量測定DSCピークを有する。DSCデータ開始及びピークとの関連で、本明細書で使用される約という用語は±3.5°Cを意味する。本発明の別の実施形態は、結晶性3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート酢酸塩を包含する。特定の形態は、約5.9度、9.1度、12.0度、16.1度、17.2度、18.4度及び/又は20.2度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含有するX線回折XRPDパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、5.9度、9.1度及び12.0度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性酢酸塩を包含する。別の実施形態は、12.0度、16.1度及び17.2度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性酢酸塩を包含する。別の実施形態は、12.0度、16.1度及び17.2度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性酢酸塩を包含する。17.2度、18.4度及び20.2度の2θ。XRPDデータとの関連で、本明細書で使用される約という用語は±0.3度の2θを意味する。本発明の別の実施形態は、結晶性3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートアジピン酸塩を包含する。特定の形態は、約5.6度、21.5度及び/又は22.5度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含有するXRPDパターンを与える。本発明の別の実施形態は、結晶性3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート安息香酸塩を包含する。特定の形態は、DSC開始温度によって決定される約192.3°Cの融点を有する。特定の形態は約194.5°CにDSCピークを有する。特定の形態は、約6.5度、15.6度、16.5度、18.4度、19.2度、21.3度及び/又は24.2度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含有するXRPDパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、6.5度、15.6度及び16.5度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性安息香酸塩を包含する。別の実施形態は、16.5度、18.4度及び19.2度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性安息香酸塩を包含する。当業者が十分に認識しているように、結晶性物質のXRPDパターンにおけるピークの相対的強度は、サンプルの調製方法、データの収集方法に応じて異なる可能性がある。このことを考慮して、この結晶形態のXRPDパターンの例を図1に示す。本発明の別の実施形態は、結晶性3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートベシル酸塩を包含する。特定の形態は、約5.6度、9.8度、15.0度、17.0度、19.6度、20.4度、22.7度及び/又は24.8度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含有するXRPDパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、5.6度、9.8度及び15.0度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性ベシル酸塩を包含する。別の実施形態は、15.0度、17.0度及び19.6度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性ベシル酸塩を包含する。別の実施形態は、20.4度、22.7度及び24.8度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性ベシル酸塩を包含する。本発明の別の実施形態は、結晶性3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートフマル酸塩を包含する。特定の形態は、約6.4度、10.5度、15.6度、20.5度及び/又は25.4度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含有するXRPDパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、6.4度、10.5度及び15.6度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性フマル酸塩を包含する。本発明の別の実施形態は、結晶性3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート塩酸塩を包含する。特定の形態は無水形態である。特定の形態は、DSC開始温度によって決定される約245.8°Cの融点を有する。特定の形態は約248.9°CにDSCピークを有する。特定の形態は、約6.4度、11.7度、17.0度、19.2度、23.0度及び/又は25.7度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含有するXRPDパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、6.4度、11.7度及び17.0度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性塩酸塩を包含する。別の実施形態は、17.0度、19.2度及び23.0度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性塩酸塩を包含する。別の実施形態は、23.0度及び25.7度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性塩酸塩を包含する。結晶性3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート塩酸塩のXRPDパターンの例を図2に示す。本発明の別の実施形態は、結晶性3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートマレイン酸塩を包含する。特定の形態は、約7.9度、15.9度、20.2度、24.0度、26.1度及び/又は32.2度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含有するXRPDパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、7.9度、15.9度及び20.2度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性マレイン酸塩を包含する。別の実施形態は、24.0度、26.1度及び32.2度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性マレイン酸塩を包含する。本発明の別の実施形態は、結晶性3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートニコチン酸塩を包含する。特定の形態は、約8.3度、18.4度、25.1度、26.4度及び/又は29.6度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含有するXRPDパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、8.3度、18.4度及び25.1度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性ニコチン酸塩を包含する。本発明の別の実施形態は、結晶性3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートリン酸塩を包含する。特定の形態は一水和物である。特定の形態は、DSC開始温度によって決定される約164.6°Cの融点を有する。特定の形態は約170.9°CにDSCピークを有する。特定の形態は、約4.5度、12.9度、16.0度、18.5度、20.3度、21.4度及び/又は23.0度の2θのうちの1つ又は複数にピークを含有するXRPDパターンを与える。この結晶形態のXRPDパターンの例を図3に示す。このため、本発明の一実施形態は、4.5度、12.9度及び16.0度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性リン酸塩を包含する。別の実施形態は、16.0度、18.5度及び20.3度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性リン酸塩を包含する。別の実施形態は、20.3度、21.4度及び23.0度の2θにピークを有するXRPDパターンを有する結晶性リン酸塩を包含する。本発明は、非晶形態及び結晶形態の両方の混合物である固体を包含する。或る特定のかかる固体は、結晶性3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート又は薬学的に許容されるその塩を、少なくとも約50重量パーセント、75重量パーセント、80重量パーセント、85重量パーセント、90重量パーセント、95重量パーセント又は99重量パーセントの量で含む。3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートの結晶形態は、非晶質遊離塩基から調製することができ、その合成は米国特許出願公開第2009-0264450号に記載されている。概して、結晶塩は、遊離塩基が可溶な溶媒を選択し、それに所望の塩の適切な酸を添加し、混合物を撹拌及び加熱することによって得ることができる。蒸発、冷却及び/又は混合物への貧溶媒の添加によって所望の塩を得ることができ、これを濾過によって回収することができる。5.3.治療方法本発明は、患者において眼圧を低下させる方法であって、それを必要とする患者に治療的又は予防的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を包含する。別の実施形態は、患者において視力に影響を与える疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、患者の眼と本発明の化合物とを接触させることを含む、方法を包含する。視力に影響を与える疾患及び障害としては、緑内障、神経変性疾患及び感染性疾患が挙げられる。5.4.医薬組成物本発明の化合物は水溶液、水性懸濁液及び軟膏を用いて例えば局所的に眼に送達することができる。当業者が認識しているように、眼の微生物汚染を防止するために、眼科用製品はその最終容器内で無菌状態でなくてはならない。容器が開封された後の無菌性を維持するために防腐剤を使用してもよい。また、眼科用配合物は配合物のpH、緩衝能、粘度及び張度が制御されている必要がある。好ましい配合物はpHが約6.5~8.5、緩衝能が約0.01~0.1である。特定の配合物は等張性である。特定の配合物は約25cps~50cpsの粘度を有する。医薬品有効成分APIをその作用部位に効果的に送達する安全なビヒクルを得るために使用することのできる成分が既知であるが、APIの物理的特性及び化学的特性に応じて異なる。適切に緩衝化した水溶液を水溶性化合物の送達に使用することができる。溶液組成物では、通常はポリマー成分が組成物の粘度を高めるために使用される。好適なポリマーの例としては、セルロースポリマー例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、合成ポリマー例えばカルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、多糖例えばキサンタンガム、グアーガム及びデキストラン、及びそれらの混合物が挙げられる。例えば、米国特許第4,136,173号及び同第7,244,440号を参照されたい。化合物を送達するために懸濁液を使用してもよい。ポリマー成分は通常、不溶性成分を懸濁した又は容易に再分散可能な状態に維持するのに役立つ、物理的安定性を助けるものとして懸濁液組成物中で使用される同上。配合物の無菌性を確保するために防腐剤を使用してもよい。好適な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、チメロサール、メチルパラベン及びプロピルパラベンが挙げられる。また、酸化を受けやすい配合物の安定性を確保するために酸化防止剤を使用してもよい。好適な酸化防止剤としては、エチレンジアミン四酢酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及びチオ尿素が挙げられる。本発明の特定の医薬組成物は、3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートの固体形態を含み、1つ又は複数の液体ビヒクルと組み合わせて、眼への局所投与に好適な最終組成物を得るのに適している。6.実施例6.1.結晶性安息香酸塩の調製手順Aフラスコに3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートの遊離塩基99.9mg、0.221mmol、1当量及びアセトニトリル2.3mLを添加し、続いて安息香酸33.1mg、0.271mmol、1.23当量を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、メタノール0.5mLを添加した。スラリーを65°Cに加熱し、30分間撹拌した後、メタノールを蒸発させた。反応混合物を室温まで冷却し、2時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、MTBE1mLで洗浄し、真空下、40°C~45°Cで一晩乾燥させて、3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート安息香酸塩104.1mg、82.1をオフホワイト色の固体として得た。手順B反応装置に3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートの遊離塩基101.1mg、0.224mmol、1当量及びMeOH1mLを投入した。この透明な溶液に安息香酸33.9mg、0.278mmol、1.24当量を添加し、得られた混合物を室温で5分間撹拌して、スラリーを得た。アセトニトリル2mLを添加し、スラリーを70°C~73°Cに加熱し、5分間撹拌して、溶液を得た。室温まで冷却した後、反応混合物を2時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、ケーキをMTBE1mLで洗浄し、真空下、40°C~45°Cで一晩乾燥させて、3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート安息香酸塩94.8mg、75をオフホワイト色の固体として得た。6.2.結晶性リン酸塩の調製フラスコに3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートの遊離塩基101.1mg、0.224mmol、1当量及びメタノール2.3mLを投入した。溶液にIPA中のリン酸0.246mL1M、0.246mmol、1.1当量を滴下した。反応混合物を室温で10分間撹拌して、粘着性の沈殿物を得て、65°Cで1時間撹拌しながら加熱した後、室温まで冷却し、2時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収した。ケーキをMTBE1mLで洗浄し、真空下、45°Cで一晩乾燥させて、リン酸塩103.7mg、85.4をオフホワイト色の固体として得た。6.3.結晶性塩酸塩の調製3-4-ベンジルオキシカルボニルアミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート:窒素で不活性化した300L容のステンレス製反応装置に、53kgのメタノール及び4.5kg26.8mol、1.1当量の4-クロロ-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを20°Cで投入した。混合物を13°Cで10分間~30分間撹拌した後、12.0kgのLP-91151024.4mol、1.0当量を添加し、13°Cで更に10分間~30分間撹拌した後、9.6kgのN,N-ジイソプロピルエチルアミン74.3mol、3.0当量を添加した。次いで、反応混合物を80°C~90°Cに20時間~22時間加熱した。30°C~35°Cまで冷却した後、混合物を500L容のガラス内張り反応装置に移し、続いてイソプロパノール40kgでリンスした。更に57kgのイソプロパノールを混合物に添加した後、0.0116kgの3-4-ベンジルオキシカルボニルアミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートシードを混合物中に投入した。混合物を45°C~50°Cで2時間~3時間加熱した後、減圧下、50°C以下のバッチ温度で約96L~108Lまで濃縮した。イソプロパノール40kgを投入し、混合物を減圧下、50°C以下のバッチ温度で84L~96Lまで濃縮した。このイソプロパノール添加/濃縮プロセスを39kgのイソプロパノールを用いて再度繰り返した。混合物の温度を15°C~20°Cに下げ、この温度で約12時間撹拌した。次いで、イソプロパノール11kgを添加し、混合物を15°C~20°Cで約3時間撹拌した。スラリーを遠心分離機によって濾過した。反応装置及び遠心分離機内のウェットケーキを28kgのイソプロパノールで洗浄した。生成物を真空下、45°C~50°Cで24時間乾燥させた。生成物を76kgの水中で10分間~30分間撹拌することによって、残留N,N-ジイソプロピルエチルアミンの大部分を除去した。生成物を遠心分離機によって濾過し、26kgの水で洗浄した。生成物を真空下、45°C~50°Cで24時間乾燥させて、12.1kg収率83の3-4-ベンジルオキシカルボニルアミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメートを98.8の純度で得た。3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート塩酸塩:窒素で不活性化した300L容のステンレス製反応装置に、96kgのメタノール、12kgの3-4-ベンジルオキシカルボニルアミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート、2.3kgの含水10パラジウム炭素水50、及び8.0kgのメタノールリンスを室温で投入した。混合物を0°C~10°Cに冷却した後、17.2kgのアンモニアガスを0°C~10°Cで添加した。反応装置システムを-0.06MPa以下の真空にした後、大気圧まで窒素で充満させた。このサイクルを窒素を用いて更に2回繰り返した。次いで、反応装置を-0.06MPa以下の真空にした後、0.5MPaまで水素で充満させた。このサイクルを更に2回繰り返した。最後のサイクルの後、水素バルブ及び圧力放出バルブを調節することによって圧力を0.5MPa~0.6MPaに維持しながら、混合物を25°C~30°Cで15時間撹拌した。水素を放出させ、窒素でパージした。混合物を珪藻土パッド、続いてインラインポリッシュフィルターpolishfilterに通し、濾液をドラム内に回収した。反応装置及びフィルターを24kgのメタノールで2回洗浄した。濾液を合わせ、IPC分析によって残留パラジウムがNMT15ppmの規格に対し10ppmであることが示された。濾過した溶液を、インラインフィルターを通して500L容のガラス内張り反応装置に移した。ドラム及びインラインフィルターを18kgのメタノールでリンスし、洗浄液を溶液と合わせた。溶液を減圧下、45°C以下のバッチ温度で84L~96Lまで濃縮した。メタノール44kgを投入し、溶液を減圧下、45°C以下のバッチ温度で84L~96Lまで再度濃縮した。更に46kgのメタノールを添加し、溶液を減圧下、45°C以下のバッチ温度で108L~120Lまで濃縮し、続いて15kgのメタノールを添加した。エタノール中の塩化水素9.0kg、9.6kgの無水エタノール及び1.9kgの塩化アセチルを用いて調製したを55°C~60°Cで1.5時間かけてゆっくりと添加し、続いて50kgの無水エタノールを添加した。3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート塩酸塩シード0.018kgを添加した。混合物を55°C~60°Cで1時間~2時間撹拌し、20°C~40°Cに冷却した。次いで、混合物を減圧下、45°C以下のバッチ温度で60L~72Lまで濃縮した。無水エタノール46kgを添加し、混合物を減圧下、45°C以下のバッチ温度で60L~72Lまで再度濃縮した。このエタノール添加/濃縮サイクルを更に2回繰り返した。混合物を50°C~60°Cに加熱し、1時間~2時間撹拌した後、0°C~5°Cに冷却し、2時間~3時間撹拌した。スラリーを遠心分離機を用いて濾過し、24kgの濾過した冷-5°C~0°C無水エタノールで洗浄した。ウェットケーキを500L容のガラス内張り反応装置容器に投入し、続いて77kgのアセトニトリルを添加した。混合物を65°C~70°Cに加熱し、4時間~5時間撹拌した後、15°C~20°Cに冷却し、2時間~3時間撹拌した。スラリーを遠心分離機によって濾過し、ウェットケーキを24kgのアセトニトリルで洗浄した。生成物を45°C~50°Cの炉内で約20時間乾燥させ、篩を用いて脱塊しdelumped、9.01kg収率91の結晶性無水3-4-アミノメチル-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキサミドフェニルジメチルカルバメート塩酸塩を99.8の純度で得た。上記で引用した全ての参考文献例えば、特許及び特許出願はその全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。"