"式I:[式中、R1は、H、-SO2C1-C4アルキル、-COC1-C4アルキルまたはC1-C4アルキルであり;R2は、-SRa、-SORaまたは-SO2Raであり、ここで、RaはC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記C1-C6アルキルは、各々独立にシアノ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシC2-C6アルコキシ、-CO2H、-CO2C1-C4アルキル、-SO2C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、9~10員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルC1-C4アルキルアミノ-から選択される1または2個の基で置換されていてもよく、ここで前記C3-C7シクロアルキル、フェニル、フェニルC1-C4アルキルアミノ-、5~6員ヘテロアリール、9~10員ヘテロアリールまたは4~7員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ-、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ-、C1-C4アルキル、フェニルC1-C4アルキル-、ヒドロキシC1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシから選択される1~3個の基で置換されていてもよく、前記C3-C7シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ-、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ-、C1-C4アルキル、フェニルC1-C4アルキル-、ヒドロキシC1-C4アルキル-、オキソおよびC1-C4アルコキシから選択される1~3個の基で置換されていてもよく、かつ、前記アリールまたはヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ-、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ-、C1-C4アルキル、フェニルC1-C4アルキル-、ヒドロキシC1-C4アルキル-およびC1-C4アルコキシから選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R3は、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシまたは-CO2C1-C4アルキルであり;R4は、H、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシまたは-CO2C1-C4アルキルであり;R5は、HまたはC1-C3アルキルである]の化合物またはその塩もしくはその水和物。R2が-SRaまたは-SO2Raであり、ここで、RaはC1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、4~7員ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記C1-C6アルキルは、各々独立にシアノ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシC2-C6アルコキシ、-CO2H、-CO2C1-C4アルキル、-SO2C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、9~10員ヘテロアリール、4~7員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルC1-C4アルキルアミノ-から選択される1または2個の基で置換されていてもよく、ここで前記C3-C7シクロアルキル、フェニル、フェニルC1-C4アルキルアミノ-、5~6員ヘテロアリール、9~10員ヘテロアリールまたは4~7員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、-CF3、C1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシから選択される1~3個の基で置換されていてもよく、前記C3-C7シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクロアルキルは、各々独立にハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、C1-C4アルキル、フェニルC1-C4アルキル-、ヒドロキシC1-C4アルキル-、オキソおよびC1-C4アルコキシから選択される1~3個の基で置換されていてもよく、かつ、前記アリールまたはヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、C1-C4アルキル、フェニルC1-C4アルキル-、ヒドロキシC1-C4アルキル-およびC1-C4アルコキシから選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R3がメチルまたはトリフルオロメチルであり;R4がH、メチルまたはトリフルオロメチルであり;かつR5がHまたはC1-C3アルキルである、請求項1に記載の化合物、塩または水和物。R1がHである、請求項1または2に記載の化合物、塩または水和物。R2が-SRaである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。R2が-SORaである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。R2が-SO2Raである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。RaがC1-C6アルキルであり、前記C1-C6アルキルは、各々独立にヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、-CO2C1-C4アルキル、-SO2C1-C4アルキルおよびC3-C6シクロアルキル、フェニル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリールまたは9~10員ヘテロアリールから選択される1または2個の基で置換されていてもよく、ここで前記C3-C6シクロアルキル、フェニル、4~6員ヘテロシクロアルキル、5~6員ヘテロアリールまたは9~10員ヘテロアリールは、各々独立にハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、C1-C4アルキル、フェニルC1-C4アルキル-、ヒドロキシC1-C4アルキル-およびC1-C4アルコキシから選択される1~3個の基で置換されていてもよい、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。RaがハロC1-C2アルキルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。Raが-CH3、-CF3、-CH2CF3、-CHCH32、-CCH33、-CH2CH2OH、4-フルオロ-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、4-メチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、-CH2-テトラヒドロ-2H-フラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-フラン-3-イル、2-メチル-テトラヒドロ-2H-フラン-3-イルまたはテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。Raが-CCH33である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。R3がメチルであり、かつ、R4がメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。R5がHまたはメチルである、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。R3およびR4が双方ともメチルであり、かつ、R5がHである、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。R1がHまたは-CH3であり;R2が-SRa、-SORaまたは-SO2Raであり;ここで、RaはC1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、5~6員ヘテロシクロアルキルまたは-C1-C2アルキル-5~6員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルはN、OおよびSから選択される1個のヘテロ原子を含み;R3がメチル、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであって、かつ、R4がH、メチルまたはトリフルオロメチルであるか、あるいはR3がメチルであって、かつ、R4がH、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル-またはエチル-カルボキシ-であり;かつ、R5がHまたはC1-C3アルキルである、請求項1に記載の化合物、塩または水和物。R2が-SRaまたは-SO2Raであり、ここで、RaはC1-C4アルキルであり;R3がメチルであり;R4がメチルまたはトリフルオロメチルであり;かつ、R5がHまたはC1-C3アルキルである、請求項1に記載の化合物、塩または水和物。R4がメチルであり、かつ、R5がHである、請求項18または19に記載の化合物、塩または水和物。6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-4-キノリンアミン、N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-イソプロピルスルホニルキノリン-4-アミン、N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニルキノリン-4-アミン、N-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-メチルスルホニル-4-キノリンアミン、N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-[トリフルオロメチルスルホニル]-4-キノリンアミン、6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-N-[4-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-4-キノリンアミン、6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-N-1,3,4-トリメチル-1H-ピラゾール-5-イル-4-キノリンアミン、6-[1-メチルエチルスルホニル]-N-[4-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-4-キノリンアミン、N-4-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニルキノリン-4-アミン、N-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-テトラヒドロフラン-2-イルメチルスルホニルキノリン-4-アミン、N-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-[2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル]-4-キノリンアミン、6-tert-ブチルスルホニル-N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-N-メチルキノリン-4-アミン、R-6-tert-ブチルスルフィニル-N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルキノリン-4-アミン、S-6-tert-ブチルスルフィニル-N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルキノリン-4-アミン、N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニルキノリン-4-アミン、N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニルキノリン-4-アミン、N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-テトラヒドロ-3-フラニルスルホニル-4-キノリンアミン、N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-[2-メチルテトラヒドロ-3-フラニルスルホニル]-4-キノリンアミン、N-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルチオ-4-キノリンアミン、2-{4-[4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]-6-キノリニル}スルホニルエタノール、3-{6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-4-キノリニル}アミノ-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル、3-{6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-4-キノリニル}アミノ-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール、[3-{6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-4-キノリニル}アミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール、3-{6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-4-キノリニル}アミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、R-N-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルフィニルキノリン-4-アミン、およびS-N-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルフィニルキノリン-4-アミンである化合物またはその塩もしくはその水和物。6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-4-キノリンアミンまたはその塩もしくはその水和物である、請求項1に記載の化合物。6-tert-ブチルスルホニル-N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-3-ジュウテロキノリン-4-アミンである化合物、またはその塩もしくはその水和物。6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-4-キノリンアミンである、請求項1に記載の化合物。6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-4-キノリンアミン一水和物である、請求項1に記載の化合物。6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-4-キノリンアミンの薬学上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物、塩ここで、塩は薬学上許容される塩であるまたは水和物と、1以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物。RIP2キナーゼを阻害する方法であって、該キナーゼを請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物、塩ここで、塩は薬学上許容される塩であるまたは水和物と接触させることを含んでなる、方法。RIP2キナーゼの阻害により媒介される疾患の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物、塩ここで、塩は薬学上許容される塩であるまたは水和物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、方法。請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物、塩ここで、塩は薬学上許容される塩であるまたは水和物を含んでなる、RIP2キナーゼの阻害により媒介される疾患の治療のための医薬組成物。療法に使用するための、請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物、塩ここで、塩は薬学上許容される塩であるまたは水和物。RIP2キナーゼの阻害により媒介される疾患の治療に使用するための、請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物、塩または水和物。RIP2キナーゼの阻害により媒介される疾患の治療に使用するための薬剤の製造における、請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物、塩ここで、塩は薬学上許容される塩であるまたは水和物の使用。RIP2キナーゼの阻害により媒介される疾患が、ブドウ膜炎、インターロイキン-1変換酵素関連発熱症候群、皮膚炎、急性肺傷害、2型真性糖尿病、関節炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、早期発症型腸管外炎症性腸疾患、実質臓器移植における虚血性再潅流傷害の予防、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、喘息、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、サルコイドーシス、ブラウ症候群/早期発症型サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症および間質性肺疾患から選択される、請求項23~29のいずれか一項に記載の方法、化合物、組成物または使用。以下の実施例で本発明を例示する。これらの例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するための指針を当業者に提供するものである。本発明の特定の実施形態を記載するが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更および改変を行えることが分かるであろう。本明細書に記載の中間体および最終化合物の名称は、AdvancedChemistryDevelopmentInc110YongeStreet14thFloorTorontoOntarioCanadaM5C1T4から入手可能な命名プログラムACD/NameProV6.02またはCambridgeSoft100CambridgeParkDriveCambridgeMA02140USAから入手可能なChemBioDrawUltraの一部としてのChemDraw,Struct=NamePro12.0の命名プログラムのソフトウエアを用いて作成した。当業者ならば、ある場合にはこのプログラムは化合物の互変異性体として構造上表される化合物を命名することが分かるであろう。命名された化合物または構造上表される化合物という場合には、このような化合物の総ての互変異性体およびその互変異性体のいずれの混合物も包含するものとすると理解すべきである。以下の実験の記載においては、下記の省略形を用いる場合がある。調製物14-クロロ-6-ヨードキノリン工程15-{[4-ヨードフェニルアミノ]メチリデン}-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン:メルドラム酸227g、1.58molおよびオルトギ酸トリエチル262mL、1.58molの混合物を1.5時間90°Cに加熱した後、70°Cに冷却し、4-ヨードアニリン300g、1.37molを数回に分けて加えた。この反応物が機械的撹拌装置により持続的に撹拌されるように、MeOHを加えた500mL。添加が完了したところで、反応物を70°Cでさらに1時間撹拌した後、MeOH1.5Lで希釈し、この懸濁液を濾過した。この濾過ケーキを崩壊させ、MeOH2×1Lで洗浄し、一晩真空乾燥させて標題化合物を黄褐色固体として得た389g、75。1HNMRδ1122855776741167工程26-ヨード-4-キノリノール:240°Cにて、ジフェニルエーテル1.3L、8.0molに、5-{[4-ヨードフェニルアミノ]メチリデン}-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン120g、322mmolを数回に分けて加えた。この反応物を1.5時間加熱した後、室温まで冷却し、1.5Lのヘキサンに注いだ。その後、得られた懸濁液を濾過した。この濾過ケーキを崩壊させ、ヘキサン2×500mLですすいだ。この固体を真空乾燥させて標題化合物を褐色固体として得た80g、82。1HNMRδ1189836789798737607MS2720工程34-クロロ-6-ヨードキノリン:室温にて、6-ヨード-4-キノリノール100g、369mmolをPOCl3340mL、3.7molに懸濁させた。1時間後、これを濃縮し、得られた残渣を氷水浴中に置き、飽和Na2CO3水溶液を用いて注意深く中和した。得られた褐色懸濁液を濾過し、この固体を水2×500mLですすぎ、一晩真空乾燥させた。4-クロロ-6-ヨードキノリンが褐色固体として得られた103g、92。1HNMRδ888854815788782MS2899調製物2工程1:4-クロロ-6-[1,1-ジメチルエチルチオ]キノリン:フラスコに4-クロロ-6-ヨード-キノリン25g、86mmol、テトラキストリフェニルホスホニウムパラジウム05.0g、4.3mmolおよび炭酸ナトリウム23g、216mmolを加えた。次に、このフラスコを排気し、窒素を3回再充填した。その後、1,4-ジオキサン200mL、次いで、チオール2-メチル-2-プロパンチオール、10.2mL、91mmolを加えた。その後、この反応物を一晩50°Cに加熱した。反応が完了しなかったので、さらに20時間、70°Cで加熱を続けた。反応が完了したところで、反応物を室温まで冷却し、200mLの2M5:1Na2S2O3:NaHCO3水溶液に注いだ。有機層を回収し、水層をEtOAc2×200mLで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中、0→20EtOAcにより精製し、目的の画分を合わせ、濃縮して油状物を得、これは静置すると固化し、9.4g43の目的生成物が得られた。MS2521。スルホキシド中間体が微量副産物<2として見られ、最終工程にまで持ち越される場合もある実施例1参照。あるいは、炭酸ナトリウムの代わりにトリエチルアミンTEAを用いてもよく、他の例では、溶媒としてジオキサンまたはアセトニトリルを用いてもよい。得られる場合には、チオールの代わりにチオール酸ナトリウムを用いてもよい。これらの別条件を用いる場合の中間体に関しては下表を参照。カップリングは、ECAInternationalから購入可能な6-ブロモ-4-クロロキノリンを用いて達成することもできる。工程2:4-クロロ-6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]キノリン:4-クロロ-6-[1,1-ジメチルエチルチオ]キノリン9.4g、37mmolをMeOH100mLおよび水100mLに懸濁させた後、オキソン25g、41mmolを加え、LCMSにより反応が完了するまで3時間反応物を室温で撹拌した。MeOHを真空除去し、この不均質な水溶液を100mLのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を濃縮して8.5g80の黄色粉末を得た。1HNMRδ908863836820800132MS2841あるいは、水とともに補助溶媒としてTHFまたはEtOAcを様々な比率で使用してもよい。条件に関しては下表を参照。以下の中間体も同様の方法により調製された。調製物64-クロロ-6-メチルスルホニルキノリン工程1:2,2-ジメチル-5-{[4-メチルスルホニルフェニル]アミノ}メチリデン-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン:2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン51g、350mmolおよびオルトギ酸トリメチル500mLの混合物を還流下で2時間加熱し、その際に4-メチルスルホニルアニリン50g、290mmolを加えた。この反応物を105°Cで2時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキをMeOHで洗浄し、乾燥させて純粋な2,2-ジメチル-5-{[4-メチルスルホニルフェニル]アミノ}メチリデン-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンを定量的収量で得た。1HNMRδ1136868791800784325169MS326工程2:6-メチルスルホニル-4-キノリノール:245°C内部温度に加熱した、ジフェニルエーテルの入った三口丸底フラスコに、2,2-ジメチル-5-{[4-メチルスルホニルフェニル]アミノ}メチリデン-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン21g、13mmolを5分かけて加えた。この添加の過程で内部温度は230°Cまで下がった。反応物を60°Cまで放冷し、この混合物をヘキサン300mLで希釈し、濾過して目的生成物約15gを得たが、これはいくらかの残留ジフェニルエーテルを含んでいた。反応をさらに3回繰り返した。これらの4バッチを合わせて目的生成物50gwとしたいくらかのジフェニルエーテルが存在する。この粗生成物を還流MeOH1.5L中に懸濁させ、ヘキサン500mLで希釈し、濾過して純粋な6-メチルスルホニル-4-キノリノールを得た47.3g、212mmol、合わせた収率80。1HNMRδ1214858811803775617325MS224工程3:4-クロロ-6-メチルスルホニルキノリン:6-メチルスルホニル-4-キノリノール23g、103mmolおよびオキシ塩化リン380mL、4.1molを合わせ、110°Cで2時間加熱した。この反応物を濃縮乾固した。残渣を飽和炭酸ナトリウムで処理して注:ガスが発生、残留するPOCl3を急冷した。この懸濁液を水で希釈し、濾過して純粋な4-クロロ-6-メチルスルホニルキノリンを得た23g、95mmol、収率92。1HNMRδ905874829840798339MS242以下の中間体も、適当な市販のアニリンで始め、同様の方法で製造することができる。調製物9N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-ヨードキノリン-4-アミン4-クロロ-6-ヨードキノリン5.0g、17mmolおよび3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン1.9g、17mmolをマイクロ波バイアル内で混合し、EtOH35mLに取り、HClを1滴加えた。この反応物を一晩80°Cに加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をジエチルエーテルで希釈した。沈殿を濾取し、真空乾燥させて標題化合物を得た4.5g、60。1HNMRδ12671047918853826778680224185MS365調製物103,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン工程1:3-アミノ-2-メチル-2-ブテンニトリル:30°Cにて、トルエン100mL中、NaH11.7g、292mmolの懸濁液に、トルエン400mL中、2Z-3-アミノ-2-ブテンニトリル20g、244mmolの溶液を加え、この反応混合物を10分間撹拌した。MeI15.23mL、244mmolを加え、この反応物を冷水で冷却して温度を40°Cに維持した。その後、この反応物を30°Cに冷却し、一晩撹拌した。生じた橙色の固体を濾取し、トルエンで洗浄した。この固体を水400mLに懸濁させ、1時間撹拌した。次に、この固体を濾過し、水で洗浄し、15分間風乾させた後に一晩真空下に置いた6.7g、29。母液を真空濃縮し、得られた残渣をEtOAcに溶かし、鉱油を用いて二相溶液を得た。層を分離し、EtOAcを真空除去し、得られた固体をベンゼンから再結晶させ、標題化合物を得た2.8g、12。1HNMRδppm157192612MS97工程2:3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン:エタノール10.4mL中、3-アミノ-2-メチル-2-ブテンニトリル1.0g、10.4mmolの溶液に、ヒドラジン0.60mL、10.4mmolを加えた。得られた混合物を開放して16時間75°Cに加熱した。この反応物をシリカゲル上で濃縮し、37分にわたってDCM中0から10MeOHで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色油状物として得た710mg、61。1HNMRδppm17219939945010721107MS112調製物11N,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-3-アミン工程1:4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルホルムアミドギ酸10mL中、4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-アミン1.92g、17.3mmolの混合物を窒素下、還流しながら2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、標題化合物を固体として得た。LCMS140工程2:N,4,5-トリメチル-1H-ピラゾール-3-アミン4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルホルムアミド2.47g、17.7mmolおよびBH3THFTHF中1.0M溶液53.1ml、53.1mmol、3.0当量の混合物を窒素下、室温で3時間撹拌した。次に、この混合物を0°Cに冷却し、MeOH滴下で急冷した。粗生成物を、0から7MeOH:DCM勾配、80gのIscoカラムを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.70gの標題化合物を無色の粘稠な油状物として得た。1HNMRδ10271136456264200171LCMS126調製物126-tert-ブチルスルホニル-4-クロロ-3-ジュウテロキノリン工程1:6-tert-ブチルスルホニル-3-ヨードキノリン-41H-オン酢酸25mL中、6-tert-ブチルスルホニル-4-クロロキノリン3.00g、10.57mmolおよびN-ヨードスクシンイミドNIS2.62g、11.63mmolの混合物を、70°Cで2時間撹拌した。出発材料の残留が見られたので温度を100°Cに上げ、NISを数回加えながら1.1当量を追加数時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物を黄褐色固体として得た。LCMS392工程2:6-tert-ブチルスルホニル-4-クロロ-3-ヨードキノリンPOCl325mL中、6-tert-ブチルスルホニル-3-ヨードキノリン-41H-オン4.14g、10.57mmolの混合物を、窒素下、100°Cで2時間撹拌した。この反応の過程で固体が沈殿した。この反応物を室温まで冷却し、DCMで希釈し、固体を濾過した。母液を真空濃縮し、得られた材料を、0から5MeOH:DCM勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を淡黄褐色固体として得た3.11g、2工程で72。1HNMRδ938863832819130LCMS410工程3:6-tert-ブチルスルホニル-4-クロロ-3-ジュウテロキノリンTHF22mL中、6-tert-ブチルスルホニル-4-クロロ-3-ヨードキノリン750mg、1.831mmolの溶液を-78°Cに冷却した。n-ブチルリチウム1.831ml、2.56mmolをゆっくり加え、この反応混合物を20分間撹拌した後、メタノール-d4315μLを加えた。この反応物を10分間室温まで温め、残渣を乾固付近まで蒸発させた。残渣をCombiFlashヘキサン中EtOAc30から100;40gシリカゲルカートリッジカラムにより精製した。これらの画分を真空蒸発させ、3-ジュウテロ-6-tert-ブチルスルホニル-4-クロロキノリンを黄色固体として得た。MS28501HNMRδ908859869836818132実施例16-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-4-キノリンアミン4-クロロ-6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]キノリン500mg、1.8mmolおよび4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-アミン196mg、1.8mmol;別名:3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミンをエタノール5.87mLに取り、HClを1滴加え、一晩80°Cに加熱した。室温まで冷却した後、溶液をエーテル12mLで希釈し、濾過した。固体沈殿をMeOH不均質混合物に取り、5当量のMP-カーボネートレジン3.21mmol/g、550mgとともに20分間撹拌した。ビーズを濾去し、濾液を濃縮し、4mLのアセトニトリルと2mLの水中に取り、1分間音波処理を施した。固体沈殿を濾取し、475mg75の目的生成物が得られ、結晶性一水和物として単離された。1HNMRδppm1231940906853791806660222181133MS3592以下の化合物を、時間、溶媒EtOHまたはiPrOHおよび温度に若干の変更を加えて同様の方法で製造した。塩基性SPEカートリッジによって塩基を除去した化合物もあることに注意されたい。スルホキシドが単離された場合には、スルホキシド鏡像異性体をキラルSFC法により分割した。実施例16N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニルキノリン-4-アミン工程1:4-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルチオキノリン:6-ブロモ-4-クロロキノリン5g、20.6mmol、アセトニトリル54mLおよびテトラキストリフェニルホスホニウムパラジウム01.2g、1.0mmolをRBフラスコに加え、窒素で10分間パージした。テトラヒドロ-2H-ピラン-4-チオール2.9g、24.9mmolおよびトリエチルアミン4.3mL、31mmolを加え、この反応物を窒素下、60°Cで16時間加熱した。この反応物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とで分液した。水層をEtOAc1×で抽出し、合わせた有機層をシリカゲル上に乾燥状態で載せ、カラムクロマトグラフィーISCO-Rf、120g、0から80EtOAc/ヘキサンにより精製し、4-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルチオキノリン1.75g、6.25mmol、収率30.3を得た。1HNMRδppm880806788770782386371382341350194150165MS280工程2:4-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニルキノリン:THF105mLおよび水26.3mL中、4-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルチオキノリン6.25g、22.3mmolおよびオキソン17.9g、29.0mmolの混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とで分液し、EtOAc1×で抽出し、合わせた有機抽出液をブライン1×で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して4-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニルキノリンを得た6.32g、18.24mmol、収率82。1HNMRδppm907867838823800391378317339177155170MS312工程3:4-クロロ-6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニルキノリン:炉で乾燥させた丸底フラスコに4-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニルキノリン500mg、1.6mmolおよびTHF18mLを加えた。この溶液を-78°Cに冷却し、LiHMDS4.81mL、4.81mmolを加えた。15分後、THF10mL中のN-フルオロベンゼンスルホンイミド2.0g、6.4mmolを加え、この反応物を16時間かけて室温まで温めた。この反応物を飽和NaHCO3水溶液とDCMとで分液し、DCM1×で抽出し、シリカゲル上に乾燥状態で載せ、カラムクロマトグラフィーBiotageSP-1、0から100EtOAc/ヘキサン、25gカラムにより精製し、4-クロロ-6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニルキノリン136mg、0.412mmol、収率25.7を得た。1HNMRδppm911871842824803394344208243183MS330工程4:N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニルキノリン-4-アミン:イソプロパノール986μl中、4-クロロ-6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニルキノリン65mg、0.197mmolおよび4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-アミン54.8mg、0.493mmolの溶液に、濃HClを1滴加えた。この反応物を70°Cで18時間撹拌した。この反応物を濃縮乾固し、DCMと飽和NaHCO3水溶液とで分液した。水層をDCM1×で抽出し、合わせた有機抽出液をシリカゲル上に乾燥状態で載せ、クロマトグラフィーBiotageSP-1、10g、10NH4OH/EtOAcを含有する0~20イソプロパノールにより精製した。目的の画分を濃縮乾固し、N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニルキノリン-4-アミンを得た39mg、0.091mmol、収率46.0。1HNMRδppm1231947915854794811663395338352216239176188MS405以下の化合物を、工程3においてアルキル化剤としてヨウ化メチルを用い、同様の方法で製造した。実施例18N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-テトラヒドロ-3-フラニルスルホニル-4-キノリンアミン工程1:N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-テトラヒドロ-3-フラニルチオ-4-キノリンアミン:方法A:N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-ヨード-4-キノリンアミン620mg、1.7mmol、炭酸ナトリウム630mg、6.0mmol、テトラキストリフェニルホスホニウムパラジウム0295mg、0.255mmolおよび1,4-ジオキサン11.3mLを合わせ、窒素で10分間パージした。テトラヒドロ-3-フランチオール177mg、1.70mmolを加え、この反応物を80°Cで16時間加熱した。この反応物をEtOAcとチオ硫酸ナトリウム/NaHCO35:1、2M水溶液とで分液した。水層をEtOAc1×で抽出し、合わせた有機抽出液をシリカ上に乾燥状態で載せた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーISCO-Rf40g、0から15MeOH/DCMにより精製し、N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-テトラヒドロ-3-フラニルチオ-4-キノリンアミンを得た135mg、0.397mmol、収率23.3。1HNMRδppm1224879825844778762651415424409415382391374382360235246220181189179MS341あるいは、Pdにより触媒されるカップリングは方法B下表参照により行うこともできる。DMF0.15M中、キノリン1当量、チオール1当量、カリウムtert-ブトキシド3当量、オキシジ-2,1-フェニレンビス-ジフェニルホスフィン0.1当量およびビスジベンジリデンアセトンパラジウム0.1当量の混合物を、窒素でパージした密閉バイアル中、100°Cで2時間加熱した。この反応物をEtOAcに注ぎ、飽和塩化アンモニウムおよび飽和NaHCO3で2回、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空除去した後、クロマトグラフィー精製を行った。工程2:N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-テトラヒドロ-3-フラニルスルホニル-4-キノリンアミン:N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-テトラヒドロ-3-フラニルチオ-4-キノリンアミン130mg、0.382mmol、オキソン258mg、0.420mmol、THF2mLおよび水0.60mLの混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液とで分液した。水層をEtOAc1×で抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に乾燥状態で載せ、カラムクロマトグラフィーISCO-Rf、12g、0から10MeOH/DCMにより精製し、N-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル-6-テトラヒドロ-3-フラニルスルホニル-4-キノリンアミンを得た110mg、0.295mmol、収率77。1HNMRδppm14361124941865842818688431410422374393367212237188MS373以下の化合物を、市販のチオールから同様の方法で製造した。実施例223-{6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-4-キノリニル}アミノ-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル工程1:3-アミノ-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル-78°Cに冷却したTHF40mL中、プロピオニトリル1g、18.16mmolの撹拌溶液に、Hep/THF/EthylPh10.9mL、21.8mmol中のLDAを滴下した。この反応混合物を1時間撹拌した後、-78°Cに冷却したTHF40mL中、シュウ酸ジエチル2.65g、18.2mmolの溶液に加えた。得られた溶液を-78°Cで2時間撹拌し、0°Cまで温め、NH4Cl水溶液を添加して急冷した後、3NHClを加えてpH=5とした。得られた2層を分離し、水層をEtOAc2×100mLで抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶液を部分的に濃縮すると黄色沈殿が生じ、これを濾去した。残りの溶液をさらに濃縮して褐色油状物を得た。残渣油状物およびヒドラジン1.140mL、36.3mmolを酢酸3mLおよびベンゼン100mLに溶かし、ディーンスタークトラップを用いて16時間還流させた1.5mLの水を回収した。この反応物を室温まで冷却し、溶液をデカントしフラスコの底に少量の沈殿が生じた、溶媒を回転蒸留により除去した。この混合物にブライン20mLを加え、次にこれをEtOAc3×70mLで抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮した無色の油状物を得た。この反応物からの沈殿をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウムとで分液し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、上記の油状物と合わせた。溶媒を回転蒸発により除去し、白色固体の3-アミノ-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル1.92g、11.35mmol、収率62.5を目的生成物として得た。1HNMRδ437215138MS170工程2:3-{6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-4-キノリニル}アミノ-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル6-tert-ブチルスルホニル-4-クロロキノリン500mg、1.76mmolおよび3-アミノ-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル328mg、1.94mmolを、HClジオキサン中4Mを2滴加えたEtOHに溶かした。この反応混合物を80°Cで6時間加熱した後、室温まで冷却し、EtOAcと飽和重炭酸ナトリウムとで分液した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣固体をDCMで洗浄して目的生成物3-6-tert-ブチルスルホニルキノリン-4-イルアミノ-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル525mg、1.26mmol、収率71.5を黄色固体として得た。1HNMRδ1370944969906845865789814652422444209135132MS417実施例233-{6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-4-キノリニル}アミノ-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]メタノールTHF0.5mL中、1MLiAlH4THF中、0.960mL、0.960mmolの溶液を-78°Cに冷却し、THF0.5ml中、硫酸0.026mL、0.48mmolの溶液を加えた。この混合物を室温まで温めた後、THF2mL中、3-6-tert-ブチルスルホニルキノリン-4-イルアミノ-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル100mg、0.240mmolの溶液に室温で加えこのカルボン酸エチルの溶解には加熱が必要であった、赤色の懸濁液を得た。室温で3分間撹拌した後、反応混合物を飽和Na2SO40.3mL、次いで2NNaOH0.5mLで急冷し、10分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、5から50ACN/水/TFA0.1で30分の勾配を用い、GilsonHPLCで精製した。目的生成物を含有する画分を合わせ、EtOAcと飽和NaHCO3とで分液した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を高真空下で16時間乾燥させて3-6-tert-ブチルスルホニルキノリン-4-イルアミノ-4-メチル-1H-ピラゾール-5-イルメタノール32mg、0.085mmol、収率35.6を白色固体として得た。1HNMRδ1252943907848859790808652665524449186132MS375実施例24[3-{6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-4-キノリニル}アミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール工程1:3-アミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル2-シアノ-3-エトキシブト-2-エン酸E-エチル2g、10.92mmolを酢酸20mLに溶かし、ヒドラジン0.857mL、27.3mmolを加えた。この反応混合物を110°Cで30分間加熱した。溶媒を真空除去した。ブライン20mLを加え、この混合物をCHCl33×20mLで抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色の油状物3-アミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル1.9g、11.23mmol、収率103を得た。1HNMRδ431244130147MS170工程2:3-{6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-4-キノリニル}アミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル6-t-ブチルスルホニル-4-クロロキノリン200mg、0.71mmolおよび3-アミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル131mg、0.78mmolを、HClジオキサン中4Mを1滴加えたEtOH2mLに溶かした。この反応混合物を80°Cで16時間加熱した。生じた沈殿を濾過し、風乾し、青白い固体の3-6-tert-ブチルスルホニルキノリン-4-イルアミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル塩酸塩を得た190mg、0.419mmol、収率59.5。1HNMRδ135611081129915878826841740753417254133109MS417工程3:[3-{6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-4-キノリニル}アミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]メタノールTHF0.5mL中、1MLiAlH4THF中、0.44mL、0.88mmolの溶液を-78°Cに冷却し、THF0.5mL中、硫酸0.024mL、0.44mmolの溶液を加えた。その後、この混合物を室温まで温め、室温でTHF1mL中、3-6-tert-ブチルスルホニルキノリン-4-イルアミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル塩酸塩100mg、0.221mmolの懸濁液を加えた。赤色の懸濁液が得られた。この反応物を10分間撹拌し、飽和Na2SO40.3mL、次いで2NNaOH0.5mLで急冷し、10分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、分取TLCにより精製して[3-{6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-4-キノリニル}アミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]メタノールを得た8mg、0.021mmol、収率10。1HNMRδ894863872811819802808745752461227141MS375実施例253-{6-[1,1-ジメチルエチルスルホニル]-4-キノリニル}アミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸3-6-tert-ブチルスルホニルキノリン-4-イルアミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル100mg、0.240mmolを、MeOH1mLとテトラヒドロフランTHF1mLの混合物中に懸濁させた。上記混合物に2NNaOH0.25mLを加え、透明な溶液を得た。60°Cで13時間加熱した後、LCMSによればこの反応は完了していなかった。NaOH19.21mg、0.48mmolを加え、60°Cで14時間加熱を続けた。この反応物を濃縮し、1NHClでpH約6~7に中和した。沈殿を濾過し、風乾し、黄色固体3-6-tert-ブチルスルホニルキノリン-4-イルアミノ-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を得た100mg、0.26mmol、収率107。1HNMRδ125411561196878865826808813802247130MS389実施例26および27R-N-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルフィニルキノリン-4-アミンおよびS-N-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルフィニルキノリン-4-アミンN-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルチオ-4-キノリンアミン635mg、1.79mmolおよび塩化鉄III8.7mg、0.054mmolの混合物をTHF60mL中で撹拌した。過ヨウ素酸449mg、1.97mmolを加え、室温で30分間撹拌し、この時点で1:110重炭酸ナトリウム:重硫酸ナトリウム30mLの溶液を加えた。この生成物をEtOAc、次いでDCMで抽出した。プールした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をIscoCombiFlashDCMからDCM中10MeOH;80gシリカゲルカートリッジカラムおよびGilson逆相クロマトグラフィー水中0.1TFA中MeCN中0.1TFA中6から60;5μm30×150mmWatersSunfireカラムにより精製し、スルホンの痕跡を除去した。得られた不純なスルホキシド生成物をカラムクロマトグラフィーIPA/EA中10NH4OH0から100、40gシリカゲルカートリッジカラムにより精製した後、再び上記の条件を用いてさらにGilson逆相精製を行い、目的のN-3,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルフィニル-4-キノリンアミンを白色固体として得た200mg、収率30.1。MS37121HNMRδ12581020892905854814756647409424393409321350287305236181201176154これらのスルホキシド鏡像異性体をキラル逆相HPLCにより分割し、それぞれ40.6mgおよび45.7mgの分割鏡像異性体を得たChiralpakOD-Hカラム、4mL/分MeOH。医薬組成物実施例A錠剤は従来の方法を用いて製造し、以下のように処方した。成分1錠当たりの量実施例1の化合物5mg微晶質セルロース100mgラクトース100mgグリコール酸ナトリウムデンプン30mgステアリン酸マグネシウム2mg合計237mg実施例Bカプセル剤は従来の方法を用いて製造し、以下のように処方した。成分1カプセル当たりの量実施例3の化合物15mg乾燥デンプン178mgステアリン酸マグネシウム2mg合計195mg生物アッセイ:蛍光標識ATP競合リガンドとの競合により、RIPK2のATP結合ポケットにおける新規な試験化合物の相互作用を定量するために蛍光偏光に基づく結合アッセイを開発した。全長FLAGHisタグ付きRIPK2をバキュロウイルス発現系から精製し、KDapparentの2倍の最終アッセイ濃度で用いた。蛍光標識リガンド5-{[2-{[3-{4-[5-ヒドロキシ-2-メチルフェニルアミノ]-2-ピリミジニル}アミノフェニル]カルボニル}アミノエチル]アミノ}カルボニル-2-6-ヒドロキシ-3-オキソ-3H-キサンテン-9-イル安息香酸、下記のように製造を5nMの最終アッセイ濃度で用いた。酵素とリガンドは双方とも50mMHEPESpH7.5、150mMNaCl、10mMMgCl2、1mMDTTおよび1mMCHAPS中の溶液として調製した。試験化合物を100DMSO中に調製し、100nLをマルチウェルプレートの個々のウェルに分注した。次に、5μlのRIPK2を試験化合物に最終アッセイ濃度の2倍で加え、室温で10分間インキュベートした。インキュベーション後、5μlの蛍光標識リガンド溶液を各反応物に最終アッセイ濃度の2倍で加え、室温で少なくとも10分間インキュベートした。最後に、サンプルを、蛍光偏光を測定することができる装置で読み取った。試験化合物の阻害は、内部アッセイ対照の阻害率として表した。濃度/用量応答試験では、正規化データを当てはめ、従来の技術を用いてpIC50を求めた。pIC50の平均を採り、最低2回の実験の平均値を求めた。上記の方法を用いて決定した場合、実施例1~27の化合物は5.0~9.0の間のpIC50を示し、例えば、実施例1の化合物は上記方法において平均8.2のpIC50でRIP2キナーゼを阻害した。FLAGHisタグ付きRIPK2の調製:全長ヒトRIPK2受容体相互作用セリン-トレオニンキナーゼ2cDNAをInvitrogenから購入した。Gateway登録商標LRクローニングを用い、Invitrogenが記載しているプロトコールに従い、指定ベクターpDEST8-FLAG-His6内に含まれているN末端FLAG-6Hisの下流のRIPK2を部位特異的に組み換えた。セルフェクチン商標を製造者のプロトコールに従って用い、ヨトウガSf9昆虫細胞へのトランスフェクションを行った。Sf9細胞を、振盪フラスコにて27°C、80rpm、Excell420増殖培地中で、バイオリアクターに植え込むのに十分な容量となるまで増殖させた。これらの細胞を有効容量50リットルのバイオリアクターにて、27°C、溶存酸素30および振盪速度60~140rpmで、細胞濃度およそ3.7×e6細胞/mLを含む必要容量となるまで増殖させた。これらの昆虫細胞にバキュロウイルスを多重感染度MOI12.7で感染させた。43時間の発現相の間、培養を続けた。Viafuge連続遠心機を流速80リットル/時で用いて2500gで遠心分離を行うことによって、培養培地から感染細胞を取り出した。細胞ペレットをすぐに冷凍し、次に、精製に供した。9.83×1010昆虫細胞を1.4L溶解バッファー50mMTrispH8.0、150mMNaCl、0.5mMNaF、0.1TritonX-100、1mL/リットルのプロテアーゼ阻害剤カクテルSetIIIEMDGroupCalBiochemMerckBiosciencesGibbstownNewJerseyUSDamstadtGermanyから入手可能中に再懸濁させ、氷上でダウンス型ホモジナイゼーションにより処理した。その後、懸濁液を4°Cにて、47,900gで2時間遠心分離を行うことにより明澄化した。この溶解液を不溶性ペレットからデカントし、10カラム容量のバッファーA50mMTrispH8.0、150mMNaCl、0.5mMNaF、1mL/リットルのプロテアーゼ阻害剤カクテルSetIIIで予め平衡化した55mLFLAG-M2アフィニティーカラム2.6×10.4cmに線形流速16cm/時でロードした。次に、このカラムを15カラム容量のバッファーAで洗浄し、6カラム容量のバッファーBバッファーA150μg/mL3XFLAGペプチドで線形流速57cm/時にて溶出を行った。SDS-PAGEにより目的のタンパク質を含有すると同定された画分を、10kDaMWCOSnakeSkinPleated透析チューブを用い、5LのバッファーAプロテアーゼ阻害剤カクテル不含に対して一晩透析して調製物から3XFLAGペプチドを除去した。この精製プロセスから総タンパク質11.3mgが得られ、ゲルデンシトメトリースキャニングによればRIPK2は純度40で存在しており、ペプチドマスフィンガープリンティングにより同一性が確認された。この調製物中の主要な夾雑タンパク質は、RIPK2の低分子量分解種であることが確認された。蛍光リガンドの調製:2-メチル-5-2-プロペン-1-イルオキシアニリン:1-メチル-2-ニトロ-4-2-プロペン-1-イルオキシベンゼン25.2g、130mmolをエタノール280mL、水28mLおよび酢酸5.6mL、98mmol中に溶かした。鉄29.1g、522mmolを6回に分けて加えた。この反応物を72時間撹拌した後、酢酸5.6mL、98mmolおよび4当量の鉄を追加した。この混合物をセライトで濾過し、EtOHおよび水で洗浄し、濾液を濃縮してEtOHを除去した。ジエチルエーテル300mLを100mLの2NHClとともに加えた。層を分離し、エーテル層を2×100mLの2NHClで抽出した。酸性水層をNaOHペレットでゆっくりpH9とした後、ジクロロメタン300mLを加えた。得られたエマルションを、ブフナー漏斗を用いて濾過した。層を分離し、水層をDCM2×100mLで抽出した。合わせた抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して暗赤色の油状物を得た15.2g。この粗材料を、30分間5から15EtOAc/ヘキサン、次いで、10分間、15~30EtOAc/ヘキサンで溶出する120gシリカカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を赤色固体として得た。MS1HNMRδppm223451529538546599612601610646656701MS1642-クロロ-N-[2-メチル-5-2-プロペン-1-イルオキシフェニル]-4-ピリミジンアミン:2-メチル-5-2-プロペン-1-イルオキシアニリン11.8g、72.3mmolをtert-ブタノール103mLに溶かし、2,4-ジクロロピリミジン10.77g、72.3mmol、次いでNaHCO318.22g、217mmolを加えた。この反応物を80°Cで17時間加熱した後、1,4-ジクロロピリミジン5.38g、36.6mmolを加え、この反応物を6日間撹拌した。2,4-ジクロロピリミジン2.69g、17.8mmolを追加し、この反応物を2日間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、EtOAc200mLおよび水200mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc2×100mLで抽出した。合わせた抽出液をブライン100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を、30分間1から20EtOAc/ヘキサン、次いで50分間で20EtOAc/ヘキサンで溶出する330gシリカカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た15.1g。1HNMRδppm220454532542599612635683689714721810MS2763-[4-{[2-メチル-5-2-プロペン-1-イルオキシフェニル]アミノ}-2-ピリミジニルアミノ]安息香酸:2-クロロ-N-[2-メチル-5-2-プロペン-1-イルオキシフェニル]-4-ピリミジンアミン8g、29.0mmol、3-アミノ安息香酸3.98g、29.0mmolおよびHCl14.51mL、29.0mmolをアセトン58.0mLおよび水58.0mLに溶かした。この反応物を48時間60°Cに加熱した。この反応物を室温まで冷却し、それに通気し、固体を砕いた。水150mLを加え、固体を濾過し、3×50mLの水で洗浄した。固体を真空漏斗で一晩乾燥させて目的化合物を得た10.9g。1HNMRδppm221447524537597609629639689696723734741775779781785798809MS377{2-[{3-[4-{[2-メチル-5-2-プロペン-1-イルオキシフェニル]アミノ}-2-ピリミジニルアミノ]フェニル}カルボニルアミノ]エチル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル:N,N-ジメチルホルムアミドDMF51.8mL中、3-[4-{[2-メチル-5-2-プロペン-1-イルオキシフェニル]アミノ}-2-ピリミジニルアミノ]安息香酸6.83g、18.15mmolおよびDIEA9.51mL、54.4mmolの溶液を、N-2-アミノエチルカルバミン酸tert-ブチルエステル3.20g、19.96mmolおよびHATU8.28g、21.77mmolで処理した。EtOAc/Et2O400mL、1:1を加え、層を分離した。有機層を水3×300mLおよびブライン100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得た8.3g。1HNMRδppm138215309327451524537602613673690709715717722728794799799805826866917MS519[2-{[3-{4-[5-ヒドロキシ-2-メチルフェニルアミノ]-2-ピリミジニル}アミノフェニル]カルボニル}アミノエチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル:{2-[{3-[4-{[2-メチル-5-2-プロペン-1-イルオキシフェニル]アミノ}-2-ピリミジニルアミノ]フェニル}カルボニルアミノ]エチル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル5.5g、10.61mmolおよびモルホリン1.016mL、11.67mmolをN,N-ジメチルホルムアミドDMF42.4mLに溶かした。空気雰囲気を窒素に置き換えた後、これをテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.226g、1.061mmolで処理した。この反応物を3時間80°Cに加熱した。この反応物をEtOAc250mLで希釈し、水3×200mL、次いでブライン100mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、約50mLまで濃縮し、一晩静置した。固体が形成し、この懸濁液に50mLのエーテルを加えた。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、目的生成物を橙色の固体として得た4.75g。1HNMRδppm142217329346604665687709727733735741753761762770775791811MS479N-2-アミノエチル-3-{4-[5-ヒドロキシ-2-メチルフェニルアミノ]-2-ピリミジニル}アミノベンズアミド:[2-{[3-{4-[5-ヒドロキシ-2-メチルフェニルアミノ]-2-ピリミジニル}アミノフェニル]カルボニル}アミノエチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル4.75g、8.93mmolテトラキスまたは関連の存在が夾雑をジクロロメタンDCM28.6mLおよびトリフルオロ酢酸TFA7.15mLに溶かした。この反応物を濃縮し、目的生成物を、反応に向かう同じ不純物を含有するTFA塩として得た6.5g。MS3795-{[2-{[3-{4-[5-ヒドロキシ-2-メチルフェニルアミノ]-2-ピリミジニル}アミノフェニル]カルボニル}アミノエチル]アミノ}カルボニル-2-6-ヒドロキシ-3-オキソ-3H-キサンテン-9-イル安息香酸:N,N-ジメチルホルムアミドDMF13.19mL中、N-2-アミノエチル-3-{4-[5-ヒドロキシ-2-メチルフェニルアミノ]-2-ピリミジニル}アミノベンズアミド1g、1.319mmolの懸濁液に、5-FAM5-カルボキシフルオレセイン単一異性体0.397g、1.055mmol、トリエチルアミン0.919mL、6.60mmol、EDC0.506g、2.64mmolおよびHOBT0.202g、1.319mmolを加えた。この反応物を一晩撹拌した後、pHを2NHClで3に調整した。この溶液をEtOAc100mLで抽出し、有機層を水1×50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。MS737生物学的invivoアッセイRIP2阻害剤の有効性はinvivoにおいて齧歯類でも評価することができる。マウスにおけるL18-MDPの腹腔内i.p.または静脈内i.v.投与は、NOD2シグナル伝達経路の活性化を介して炎症性応答を誘導することが示されている。L18-MDP処置マウス/ラットにおける炎症性応答のレベルは、血清および/または腹腔洗浄液中のサイトカインレベルIL8、TNFα、IL6およびIL-1βの増加を測定すること、および腹腔空間への好中球の流入L18-MDPが腹腔内投与される場合を測定することによる従来の技術を用いて測定する。処置された齧歯類におけるL18-MDP誘導性の炎症性応答の阻害は、本発明の選択された化合物を予め経口投与し、その後、従来の技術を用いて血清および/または腹腔洗浄液中のサイトカインレベルIL8、TNFα、IL6およびIL-1βならびに腹腔空間への好中球の流入L18-MDPが腹腔内投与される場合を測定および比較することによって示すことができる。例えば、ラットに実施例1の化合物10mg/kg8匹および実施例3の化合物10mg/kg8匹およびプレドニゾロン8匹、陽性対照として使用を経口投与し、次いで、事前投与の0.25時間/分後にL18-MDP50μg/匹の投与を行った。本試験においてラットから採取した全血サンプル中の合わせたサイトカインレベルIL8、TNFα、IL6およびIL-1βは、抗体に基づく検出を用いて測定した。合わせたサイトカイン応答は、ビヒクル処置マウスで見られた応答と比較して測定した4種のサイトカインの平均応答として算出し、図では平均±平均の標準誤差として示すn=8匹/群。"