"免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能的なフラグメント、および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能的なフラグメントを含むMMP9結合タンパク質であって、当該MMP9結合タンパク質が、MMP9に特異的に結合するMMP9結合タンパク質。請求項1のMMP9結合タンパク質であって、当該MMP9結合タンパク質が、R162、E111、D113およびI198のアミノ酸残基を含むヒトMMP9のエピトープに結合するMMP9結合タンパク質。請求項1のMMP9結合タンパク質であって、当該MMP9結合タンパク質が、ヒトMMP9に対する結合に関して、重鎖ポリペプチドを含む抗体と競合するMMP9結合タンパク質。請求項1のMMP9結合タンパク質であって、当該MMP9結合タンパク質が、ヒトMMP9に対する結合に関して、配列番号:3または5-8のアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチドを含む抗体と競合するMMP9結合タンパク質。請求項1のMMP9結合タンパク質であって、当該MMP9結合タンパク質が、ヒトMMP9に対する結合に関して、配列番号:4または9-12のアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む抗体と競合するMMP9結合タンパク質。請求項1のMMP9結合タンパク質であって、当該MMP9結合タンパク質が、ヒトMMP9に対する結合に関して、配列番号:13-15の相補性決定領域CDRを含む重鎖ポリペプチドおよび、配列番号:16-18のCDRを含む軽鎖ポリペプチドを含む抗体と競合するMMP9結合タンパク質。請求項6のMMP9結合タンパク質であって、当該重鎖ポリペプチドが、配列番号:13-15の相補性決定領域CDR含み、および、当該軽鎖ポリペプチドが、配列番号:16-18のCDRを含むMMP9結合タンパク質。請求項1のMMP9結合タンパク質であって、当該MMP9結合タンパク質が、ヒトMMP9に対する結合に関して、配列番号:3または5-8からなる群より選択される可変領域を含む重鎖ポリペプチドおよび、配列番号:4または9-12からなる群より選択される可変領域を含む軽鎖ポリペプチドを含む抗体と競合するMMP9結合タンパク質。請求項1のMMP9結合タンパク質であって、当該重鎖ポリペプチドが、IgGであるMMP9結合タンパク質。請求項1のMMP9結合タンパク質であって、MMP9に対する当該MMP9結合タンパク質の結合が、MMP9の酵素的な活性を阻害するMMP9結合タンパク質。請求項10のMMP9結合タンパク質であって、当該阻害が、非競合的であるMMP9結合タンパク質。請求項1のMMP9結合タンパク質であって、当該MMP9結合タンパク質が、ヒトMMP9に対する結合に関して、配列番号:19-22からなる群より選択されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドによってエンコードされる重鎖ポリペプチドおよび、配列番号:23-26からなる群より選択されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドによってエンコードされる軽鎖ポリペプチドを含む抗体と競合するMMP9結合タンパク質。配列番号13-15の相補性決定領域CDRを含む重鎖ポリペプチド;および、配列番号16-18のCDRを含む軽鎖ポリペプチドの少なくとも一方をエンコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸。請求項13の単離核酸であって、当該重鎖ポリペプチドが、配列番号:1、3および5-8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む核酸。請求項13の単離核酸であって、当該軽鎖ポリペプチドが、配列番号:2、4および9-12からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む核酸。配列番号:19-26からなる群より選択される配列を含む請求項13の単離核酸。請求項13の単離核酸を含むベクター。請求項17のベクターを含む細胞。請求項1のMMP9結合タンパク質を含む医薬組成物。請求項17のベクターを含む医薬組成物。請求項18の細胞を含む医薬組成物。MMP9活性を有する腫瘍または腫瘍関連組織を有する被検体において、MMP9活性を阻害する方法であって、当該方法は、当該被検体に請求項19の医薬組成物を、MMP9活性を阻害するのに有効な量で投与することを含み、当該MMP9活性が、当該被検体において阻害されることを特徴とする方法。患者の組織におけるMMP9発現を検出する方法であって、当該方法は、当該患者由来の組織サンプルと、請求項1のMMP9結合タンパク質を接触させること;およびMMP9の存在または非存在を検出することを含み、当該組織サンプルにおけるMMP9の存在が、組織においてMMP9が発現していることを指示することを特徴とする方法。本開示は、マトリクスメタロプロティナーゼ9MMP9タンパク質MMP9はまた、ゼラチナーゼBとして知られるに結合する、結合タンパク質たとえば、抗体およびその抗原結合フラグメントを含む組成物および使用の方法を提供し、この場合、結合タンパク質は、免疫グロブリンIg重鎖または、その機能的なフラグメントおよびIg軽鎖または、その機能的なフラグメントを含む。本開示は、さらに、MMP9に特異的に結合するが、他の関連するマトリクスメタロプロティナーゼには結合しない、MMP9結合タンパク質を提供する。そのようなMMP9結合タンパク質は、たとえば、他のマトリクスメタロプロティナーゼの活性に直接的に影響を及ぼさず、MMP9の特異的な調節modulationたとえば、阻害を得る必要がある、またはそれが望まれる適用分野における使用が見出される。したがって、本開示の或るいくつかの実施形態において、抗MMP9抗体は、MMP9の活性の特異的な阻害剤である。とりわけ、本願で開示されるMMP9結合タンパク質は、他の関連するマトリクスメタロプロティナーゼの正常な機能を許容する一方、MMP9の阻害に有用であろう。かくて、本開示は、とりわけ以下の実施形態を提供する:1.免疫グロブリン重鎖またはその機能的なフラグメント、および免疫グロブリン軽鎖またはその機能的なフラグメントを含むMMP9結合タンパク質であって、当該タンパク質が、MMP9以外のマトリクスメタロプロティナーゼに結合しないMMP9結合タンパク質。2.実施形態1のタンパク質であって、当該重鎖が、配列番号:13-15のうち1つ以上から選択される相補性決定領域complementaritydeterminingregion,を含み、および当該軽鎖が、配列番号:16-18のうち1つ以上から選択されるCDRを含むMMP9結合タンパク質。3.実施形態2のタンパク質であって、当該重鎖が、配列番号:3または5-8からなる群から選択される可変領域を含み、および当該軽鎖が、配列番号:4または9-12からなる群から選択される可変領域を含むMMP9結合タンパク質。4.実施形態1のタンパク質であって、当該重鎖が、IgGであるMMP9結合タンパク質。5.実施形態1のタンパク質であって、当該軽鎖が、カッパ鎖であるMMP9結合タンパク質。6.実施形態1のタンパク質であって、当該タンパク質のMMP9に対する結合が、MMP9の酵素的活性を阻害するMMP9結合タンパク質。7.実施形態6のタンパク質であって、当該阻害が、非競合的であるMMP9結合タンパク質。8.実施形態1のタンパク質であって、当該重鎖が、配列番号:19-22からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドによってエンコードされており、および当該軽鎖が、配列番号:23-26からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドによってエンコードされているMMP9結合タンパク質。9.配列番号:19-26からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有する1つ以上のポリヌクレオチドを含むベクター。10.実施形態9のベクターを含む細胞。11.実施形態1のタンパク質を含む医薬組成物。12.実施形態9のベクターを含む医薬組成物。13.実施形態10の細胞を含む医薬組成物。[詳細な説明]本開示の実施には、他に示されない限り、細胞生物学、毒物学、分子生物学、生化学、細胞培養、免疫学、腫瘍学、組換えDNAの分野および、当該技術分野の技能に含まれる関連分野における標準的な方法および従来技術を採用する。その様な技術は、文献に記載されており、および、それ故、当該技術分野の技能者当業者に利用可能である。たとえば、AlbertsBetalMolecularBiologyoftheCell5theditionGarlandScienceNewYorkNY2008VoetDetalFundamentalsofBiochemistryLifeattheMolecularLevel3rdeditionJohnWileySonsHobokenNJ2008SambrookJetalMolecularCloningALaboratoryManual3rdeditionColdSpringHarborLaboratoryPress2001AusubelFetalCurrentProtocolsinMolecularBiologyJohnWileySonsNewYork1987および定期的な更新FreshneyRICultureofAnimalCellsAManualofBasicTechnique4theditionJohnWileySonsSomersetNJ2000およびシリーズMethodsinEnzymologyAcademicPressSanDiegoCAを参照する。たとえば、2010年8月に最終更新されたCurrentProtocolsinImmunologyRCoico、シリーズの編集者、Wileyも参照する。[MMP9結合タンパク質本開示は、マトリクスメタロプロティナーゼ9MMP9タンパク質MMP9は、ゼラチナーゼBとしても知られているに結合する結合タンパク質たとえば、抗体およびその抗原結合フラグメントを提供し、本開示の結合タンパク質は、一般的に免疫グロブリンIg重鎖またはその機能的なフラグメントおよびIg軽鎖またはその機能的なフラグメントを含む。本開示はさらに、MMP9に特異的に結合し、および、MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP10、MMP12、MMP13のような他のマトリクスメタロプロティナーゼに結合しないMMP9結合タンパク質を提供する。したがって、そのような特異的なMMP9結合タンパク質は、MMP9以外のマトリクスメタロプロティナーゼと、一般的に、有意なまたは検出可能な交差反応を有さない。MMP9に特異的に結合するMMP9結合タンパク質は、たとえば、他のマトリクスメタロプロティナーゼの活性に直接的に影響を及ぼさず、MMP9の特異的な調節たとえば、阻害を得る必要がある、または、それが望まれる、適用分野における使用が見出される。本開示の或るいくつかの実施形態において、抗MMP9抗体は、MMP9の活性の阻害剤であり、かくてMMP9の特異的な阻害剤であることができる。とりわけ、本願に開示されるMMP9結合タンパク質は、他の関連するマトリクスメタロプロティナーゼの正常な機能を許容する一方、MMP9の阻害に有用であろう。MMPの阻害剤またはMMP9活性の阻害剤は、直接的または間接的にMMP9の活性を阻害する、抗体またはその抗原結合フラグメントであることができ、たとえば、基質結合、基質開裂などを阻害することによって基質上でのMMP9の活性を阻害することなどを、酵素的なプロセッシングprocessingに限定されずに含む。本開示はまた、ヒトMMP9、カニクイザルMMP9、およびラットMMP9のような非マウスMMP9に特異的に結合するMMP9結合タンパク質を提供する。本開示はまた、非競合的な阻害剤として働くMMP9結合タンパク質たとえば、抗MMP9抗体およびその機能的なフラグメントを提供する。非競合的な阻害剤とは、酵素の基質結合部位から離れた部位に結合する阻害剤を意味し、従って、酵素に結合でき、酵素がその基質に結合しているかいないかに拘らず、阻害活性をもたらすことができる。そのような非競合的な阻害剤は、たとえば、基質濃度から実質的に独立であることができる、阻害のレベルを提供することができる。本開示のMMP9結合タンパク質たとえば、抗体およびその機能的なフラグメントは、MMP9特にヒトMMP9に結合するものを含み、本願に開示される重鎖ポリペプチドに対して少なくとも約80、85、90、95以上のアミノ酸配列同一性を有する重鎖ポリペプチドまたは、その機能的なフラグメントを有する。本開示のMMP9結合タンパク質たとえば、抗体およびその機能的なフラグメントは、MMP9特にヒトMMP9に結合するものを含み、本願に開示される重鎖軽鎖の誤りポリペプチドに対して少なくとも約80、85、90、95以上のアミノ酸配列同一性を有する軽鎖ポリペプチドまたは、その機能的なフラグメントを有する。本開示のMMP9結合タンパク質たとえば、抗体およびその機能的なフラグメントは、MMP9特にヒトMMP9に結合するものを含み、重鎖ポリペプチドの相補性決定領域CDRを有する重鎖ポリペプチドまたは、その機能的なフラグメントおよび、本願に開示されるような軽鎖ポリペプチドまたは、その機能的なフラグメントのCDRを有する。核酸およびポリペプチドの文脈において、本願で使用される場合には、相同性homologyまたは同一性identityまたは類似性similarityの用語は、それぞれアミノ酸配列または核酸配列のアライメントalignmentを基にした、2つのポリペプチドまたは2つの核酸分子の間の関係を意味する。相同性および同一性は、比較の目的のために並べられる各配列におけるポジションpositionを比較することにより、それぞれ決定されることができる。比較される配列における対応するequivalentポジションが、同一の塩基またはアミノ酸によって占められる場合、分子は、そのポジションにおいて同一であり;対応する部位が同一のまたは類似のアミノ酸残基たとえば、立体的および/または電子的性質において類似する[残基]によって占められる場合、分子は、そのポジションにおいて相同類似であると言うことができる。相同性/類似性または同一性のパーセンテージでの表現は、比較される配列によって共有されるポジション複数における所定数の同一のまたは類似のアミノ酸の機能functionを言う。2つの配列を比較する場合において、残基アミノ酸または核酸の不存在または余剰の残基の存在はまた、同一性および相同性/類似性を減少させる。本願において使用される場合、同一性は、配列が、配列マッチングmatchingが最大になるように並べられるすなわち、ギャップおよび挿入を考慮する場合の、2つ以上の配列において対応するポジションでの同一のヌクレオチドまたはアミノ酸残基のパーセンテージを示す。配列は、一般的に、指定された領域たとえば、すくなくとも約20、25、30、35、40、45、50、55、60または65以上のアミノ酸またはヌクレオチドの長さの領域にわたって、最大の一致となるように並べられ、そして、これは、参照アミノ酸またはヌクレオチドの全長の長さまであることができる。配列比較に関して、典型的に1つの配列が参照配列として働き、テスト配列が、それに対して比較される。配列比較アルゴリズムを使用する場合、テスト配列および参照配列は、コンピュータプログラムに入力され、必要な場合には、サブ配列コーディネートsubsequencecoordinatesが指定され、そして配列アルゴリズムプログラムパラメータが指定される。配列比較アルゴリズムで、続いて、指定されたプログラムパラメータに基づいて、参照配列に対する、1または複数のテスト配列のパーセント配列同一性が計算される。パーセント配列同一性を決定するのに適しているアルゴリズムの例は、BLASTおよびBLAST2.0アルゴリズムであり、Altschulら、1990J.Mol.Biol.215:403-410およびAltschulら、1977NucleicAcidsRes.25:3389-3402にそれぞれ記載されている。BLAST解析を実行するためのソフトウェアは、NationalCenterforBiotechnologyInformationwww.ncbi.nlm.nih.govを介して公に利用可能である。さらに、例示的なアルゴリズムは、www.ebi.ac.uk/Tools/clustalw/index.htmlで利用可能なClustalWHigginsDetalNucleicAcidsRes2246734680を含む。同一でない残基ポジションは、保存的なアミノ酸置換によって互いに異なることができる。保存的なアミノ酸置換は、類似した側鎖を有する残基の互換性を意味する。たとえば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸群は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンである;脂肪族ヒドロキシル側鎖aliphatichydroxylsidechainsを有するアミノ酸群は、セリンおよびスレオニンである;アミド含有側鎖を有するアミノ酸群は、アスパラギンおよびグルタミンである;芳香族側鎖を有するアミノ酸群は、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンである;塩基性側鎖を有するアミノ酸群は、リシン、アルギニンおよびヒスチジンである;および、含硫側鎖を有するアミノ酸群は、システインおよびメチオニンである。2つの核酸の間の配列同一性はまた、ストリンジェントstringentな条件下で、2つの分子の、お互いに対するハイブリダイゼーションhybridizationに基づいて記載されることができる。ハイブリダイゼーション条件は、当該技術分野における次の標準の方法から選択されるたとえば、SambrooketalMolecularCloningALaboratoryManualSecondEditionColdSpringHarborNYを参照。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の例は、50°Cまたはそれより高い温度で、0.1×SSC15mM塩化ナトリウム/1.5mMクエン酸ナトリウムでのハイブリダイゼーションである。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の他の例は、溶液:50ホルムアミド、5×SSC150mMNaCl、15mMクエン酸三ナトリウム、50mMリン酸ナトリウムpH7.6、5×デンハルト溶液、10硫酸デキストラン、および20mg/ml変性せん断化サケ精子DNAでの42°Cでの終夜インキュベーションであり、次いで、0.1×SSCで、約65°Cでフィルターを洗浄することである。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、少なくとも、上記の代表的な条件と同じ位ストリンジェントであるハイブリダイゼーション条件であり、この場合、上記の特別なストリンジェント条件の少なくとも約80のストリンジェント、典型的には少なくとも90ストリンジェントである場合は、条件は少なくともストリンジェントであると考えられる。加えて、本開示は、たとえば、少なくとも80、85、90、95またはそれ以上の、本願に記載される重鎖可変領域のアミノ酸配列たとえば、配列番号:1または5-8に対するアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変領域ポリペプチド、および、少なくとも80、85、90、95またはそれ以上の、本願に記載されるような軽鎖ポリペプチドのアミノ酸配列たとえば、配列番号:2または9-12に対するアミノ酸配列同一性を有する可変軽鎖ポリペプチドを含む、抗体またはその抗原結合フラグメント、を提供する。本開示の抗MMP9抗体の例は、以下により詳細に記載される。[抗体]MMP9結合タンパク質は抗体およびその機能的なフラグメントを含む。本願において使用される場合、用語抗体は、抗原エピトープを特異的に結合させるペプチド配列たとえば、可変領域配列を含む単離または組み換えポリペプチド結合剤bindingagentを意味する。この用語は、最も広義に使用され、とりわけ、モノクローナル抗体全長モノクローナル抗体を含む、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、単一ドメイン抗体nanobody、二重特異性抗体diabody、多特異性multispecific抗体たとえば二特異性bispecific抗体、および、所望の生物学的活性を示す限りにおいて、Fv、scFv、Fab、Fab ́、Fab ́2、およびFab2を含むが、これらに限定されない抗体フラグメント、をカバーする。用語ヒト抗体は、潜在的なpossible非ヒトCDR領域を除くヒト由来の配列を含む抗体を意味するが、この用語は、免疫グロブリン分子の全構造が存在することを意味せず、抗体がヒトにおいて最小の免疫原性効果を有すること即ち、それ自身に対する抗体の産生を誘導しないことのみを意味している。抗体フラグメントは、全長抗体の部分、たとえば、全長抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。そのような抗体フラグメントはまた、本願において、機能的なフラグメント:または抗原結合フラグメントと称され得る。抗体フラグメントの例としては、Fab、Fab ́、Fab ́2、およびFvフラグメント;二重特異性抗体diabody;線状抗体linearantibodyZapataetalProteinEng810571062;単鎖抗体分子;および抗体フラグメント複数から形成される多特異性multispecific抗体を含む。抗体のパパイン消化により、それぞれ単一の抗原結合部位を有するFabフラグメントと称される2つの同一の抗原結合フラグメントと、残余のFcフラグメントこの名称は容易に結晶化する能力を反映しているが得られる。ペプシン処理により、2つの抗原結合部位を有し、抗原を架橋する能力を維持しているFab ́2フラグメントが生じる。Fvは、完全な抗原‐認識および‐結合部位を含む最小の抗体フラグメントである。この領域は、緊密な非共有結合的結合会合状態にある1つの重鎖可変ドメインと1つの軽鎖可変ドメインのダイマーから構成される。この立体配置において、各可変ドメインの3つの相補性決定領域CDRが相互作用し、VH-VLダイマーの表面の抗原結合部位を定義する。集合的に、6つのCDRが、抗体に、抗原結合特異性を与える。しかしながら、単一の可変ドメインまたは、抗原に特異的な6つのCDRのうち3つのみを含む単離VHまたはVL領域でも、一般的に完全なFvフラグメントよりも低い親和性であるが、抗原を認識しかつ結合する能力を有する。Fabフラグメントはまた、重鎖および軽鎖可変領域に加えて、軽鎖の定常ドメインと重鎖の第1定常ドメインCH1を含む。Fabフラグメントは、当初、抗体のパパイン消化の後に観察された。Fab ́フラグメントは、Fab ́フラグメントが、抗体ヒンジ領域由来の1またはそれ以上のシステインを含む、重鎖CH1ドメインのカルボキシ末端にいくつかの追加的な残基を含むという点において、Fabフラグメントと相違する。Fab ́2フラグメントは、ジスルフィド結合によって、ヒンジ領域の近傍において、連結された2つのFabフラグメントを含み、当初は、抗体のペプシン消化の後に観察された。Fab ́-SHは、定常ドメインの、1または複数のシステイン残基が遊離チオール基を有するFab ́フラグメントの本願における名称である。抗体フラグメントのその他の化学的結合体もまた知られる。任意の脊椎動物種に由来する抗体免疫グロブリンの軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパおよびラムダと称される、2つの明確に区別されるタイプの一方に分類されることができる。重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、5つの主要クラス:IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMに分類されることができ、そして、これらのいくつかは、更に、サブクラスアイソタイプ、たとえばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2に分類され得る。単鎖FvまたはsFvまたはscFv抗体フラグメントは、抗体のVHおよびVLドメインを含むが、この場合、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。いくつかの実施形態において、Fvポリペプチドは、更に、VHドメインとVLドメインとの間のポリペプチドリンカーを含むが、これは、sFvが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にさせる。sFvの概括reviewに関して、PluckthuninThePharmacologyofMonoclonalAntibodiesvol113SpringerVerlagNewYorkpp269315を参照する。用語二重特異性抗体diabodyは、2つの抗原結合部位を有する小さな抗体フラグメントを意味するが、このフラグメントは、同一のポリペプチド鎖VH-VLにおいて、軽鎖可変ドメインVLに結合した重鎖可変ドメインVHを含む。同一の鎖の2つのドメイン間での対形成pairingを可能させるには長さが足りない短いリンカーを使用することにより、これらのドメインは他の鎖の相補的なドメインと対形成せざるを得ず、その結果、2つの抗原結合部位を形成する。二重特異性抗体diabodyは、更に、たとえば、欧州特許公報第404,097;国際公開第93/11161号およびHollingeretalProcNatlAcadSciUSA9064446448に記載されている。単離されたないしは単離、isolated抗体は、その自然環境の成分から同定されかつ分離および/またはリカバーされたrecovered抗体である。その自然環境の成分は、酵素、ホルモン、および他のタンパク性または非タンパク性溶質を含み得る。いくつかの実施形態において、単離抗体は、1ローリー法により決定される、抗体の95重量を超える、たとえば99重量を上回る重量に、2たとえば、スピニングカップ配列決定装置spinningcupsequenatorの使用によって、N末端または内部アミノ酸配列の少なくとも15残基を取得するのに十分な程度に、または3クマシーブルーまたは銀染色による検出を伴う、還元または非還元条件下でのゲル電気泳動たとえばSDS-PAGEによって均一性に、精製される。用語単離抗体は、組換え細胞内のインサイチュの抗体を含むが、これは、抗体の自然環境の少なくとも1つの成分が存在しないだろうという理由からである。或るいくつかの実施形態において、単離抗体は、少なくとも1つの精製ステップによって調製される。本願において使用される場合、免疫反応性immunoreactiveは、アミノ酸残基の配列結合部位またはエピトープに特異的な抗体またはそのフラグメントを意味するが、他のペプチド/タンパク質と交差反応をする場合でも、これらは、ヒトへの使用における投与のために製剤化されるレベルにおいて有毒でない。エピトープは、抗体または、その抗原結合フラグメントと結合相互作用を形成することが可能な抗原の部分を意味する。エピトープは、線状ペプチド配列すなわち、連続的であるcontinuousであることができ、または、非連続なnoncontiguousアミノ酸配列で構成されることができるすなわち、立体的であるまたは不連続的であるdiscontinuous。用語優先的にpreferentially結合するは、関係のないアミノ酸配列に結合するよりも、より大きな親和性を有して結合部位に結合する結合剤を意味する。抗MMP9抗体は、重鎖および軽鎖のCDRに基づいて記載されることができる。本願において使用される場合、用語CDRまたは相補性決定領域は、重鎖および軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内に見出される非連続抗原結合部位を意味することが意図される。これらの特定の領域は、KabatetalJBiolChem25266096616KabatetalUSDeptofHealthandHumanServicesSequencesofproteinsofimmunologicalinterestbyChothiaetalJMolBiol196901917およびMacCallumetalJMolBiol262732745によって記載されており、この場合、この定義は、お互いに比較した場合、アミノ酸残基のオーバーラップoverlapまたはサブセットを含む。それにも拘らず、抗体または移植抗体、またはその変異体のCDRに言及するいずれの定義の適用も、本願で定義され、使用される用語の範囲内にあることが意図される。上述の引用文献のそれぞれによって定義されるような、CDRを包含するアミノ酸残基は、比較例として、下記の表1において記載される。[表1:CDRの定義]1残基の番号付けは、上記のKabatらの命名に従う2残基の番号付けは、上記のChothiaらの命名に従う3残基の番号付けは、上記のMacCallumらの命名に従う本願において使用される如く、抗体可変領域に関して使用される場合、用語フレームワークは、抗体の可変領域内におけるCDR領域の外側の全てのアミノ酸残基を意味することが意図される。可変領域フレームワークは、一般的に、長さが約100-120のアミノ酸の間の不連続なアミノ酸配列であるが、CDRの外側にあるこれらのアミノ酸のみを言及することが意図される。本願において使用される場合、用語フレームワーク領域frameworkregionは、CDRによって分離されたフレームワークの各ドメインを意味することが意図される。いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト化抗体又はヒト抗体である。ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリンレシピエント抗体であって、レシピエントの相補性決定領域CDRに由来する残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する、マウス、ラット、またはウサギのような非ヒト種のCDRドナー抗体に由来する残基で置き換えられているものを含む。したがって、非ヒト例えば、マウス抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ免疫グロブリンである。非ヒト配列は、主として可変領域、特に相補性決定領域CDRに存在している。いくつかの実施形態において、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられる。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも、移入されたCDRまたはフレームワーク配列にも見られない残基を含むことができる。或るいくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、少なくとも1つ典型的には2つの可変ドメインの、実質的に全体を含み、この場合、CDRの全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、そしてフレームワーク領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。本開示の目的のため、ヒト化抗体はまた、Fv、Fab、Fab ́、Fab ́2または抗体の他の抗原結合サブ配列のような免疫グロブリンフラグメントも含むことができる。ヒト化抗体はまた、典型的には、ヒト免疫グロブリンの免疫グロブリン定常領域Fcの少なくとも一部分を含むことができる。たとえば、JonesetalNature321522525;RiechmannetalNature332323329;およびPrestaCurrOpStructBiol2593596を参照する。非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当該技術分野において知られている。一般的に、ヒト化抗体は、ヒトでない供給源から導入された1つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は多くの場合、典型的には移入importまたはドナーdonor可変ドメインから得られる、移入またはドナー残基と称される。たとえば、ヒト化は、Winter及び共同研究者の方法に従って、ヒト抗体の対応する配列にげっ歯類のCDRまたはCDR配列を置換させることによって、本質的には行われることができる。たとえば、上記のJonesetal;RiechmannetalおよびVerhoeyenetalScience23915341536を参照する。加えて、そのようなヒト化抗体は、キメラ抗体を含み米国特許第4,816,567号、この場合、未処理のヒト可変ドメインより実質的に少ない[部分]が非ヒト種由来の対応配列によって置換されている。或るいくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、いくつかのCDR残基および、任意にいくつかのフレームワーク領域残基がげっ歯類の抗体たとえば、マウスモノクローナル抗体の類似部位由来の残基によって置換された、ヒト抗体である。ヒト抗体はまた、たとえば、ファージディスプレイライブラリを使用して生成されることができる。HoogenboometalJMolBiol227381;MarksetalJMolBiol222581。ヒトモノクローナル抗体を調製するための他の方法は、ColeetalMonoclonalAntibodiesandCancerTherapyAlanRLissp77およびBoerneretalJImmunol1478695によって記載されている。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を、内因性endogenous免疫グロブリン遺伝子が部分的にまたは完全に不活化されているトランスジェニック動物例えば、マウスに導入することによって作製されることができる。免疫学的なチャレンジchallengeをすると、遺伝子再編成、集合、および抗体レパートリーを含むあらゆる点で、ヒトにおいて見られるものと非常によく似たヒト抗体の生成が観察される。このアプローチは、たとえば、米国特許第5,545,807号;同第5,545,806号;同第5,569,825号;同第5,625,126号;同第5,633,425号;同第5,661,016号、並びに、次の科学刊行物:MarksetalBioTechnology10779783;LonbergetalNature368856859;MorrisonNature368812813;FishwaldetalNatureBiotechnology14845851;NeubergerNatureBiotechnology14826;およびLonbergetalInternRevImmunol136593に記載されている。抗体は、前記のような既知の選択および/または突然変異誘発法を使用して、親和性が成熟されることができる。いくつかの実施形態においては、親和性成熟抗体は、成熟抗体が調製される出発抗体一般的には、マウス、ウサギ、ニワトリ、ヒト化又はヒト[抗体]の親和性よりも5倍以上、10倍以上、20倍以上、または30倍以上の親和性を有する。抗体はまた、二特異性抗体であることができる。二特異性抗体は、モノクローナル抗体であり、少なくとも2つの異なる抗原に対する結合特異性を有するヒト抗体またはヒト化抗体であり得る。本願の場合では、これらの2つの異なる結合特異性は、2つの異なるMMP、または単一のMMPたとえば、MMP9における2つの異なるエピトープに向けられることができる。本願に開示されている抗体はまた、免疫複合体immunoconjugateであることができる。そのような免疫複合体は、レポーターのような第二の分子に複合されたたとえば、MMP9に対する抗体を含む。免疫複合体には、化学療法薬、毒素たとえば、細菌、真菌、植物、若しくは動物起源、またはそれらのフラグメントの酵素学的に活性な毒素、あるいは放射性同位元素すなわち、放射性複合体のような、細胞傷害性薬剤に複合された抗体も含まれることができる。特定のポリペプチドまたは特定のポリペプチド上のエピトープに特異的に結合するspecificallybindstoまたはに対して特異的specificforである抗体とは、他のいかなるポリペプチドまたはポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく、特定のポリペプチドまたはエピトープに対して結合する抗体である。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、モノクローナル抗体、scFv、Fabの形態で、または約4°C、25°C、37°C若しくは42°Cの温度で測定される抗体の他の形態で;100nM以下、場合によっては10nM未満、場合によっては1nM未満、場合によっては0.5nM未満、場合によっては0.1nM未満、場合によっては0.01nM未満、あるいは場合によっては0.005nM未満の解離定数Kdで、ヒトMMP9に対して特異的に結合する。或るいくつかの実施形態において、本開示の抗体は、MMP9における1つ以上のプロセッシング部位processingsite、たとえば、タンパク質分解開裂部位に対して結合し、それにより、触媒活性な酵素に対する、プロ酵素またはプレプロ酵素のプロセッシングを効果的にブロックし、そうして、MMP9のタンパク質分解活性を減少させる。或るいくつかの実施形態において、本開示に係る抗体は、他のMMPに対する結合親和性の少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも25倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも500倍、または少なくとも1000倍を超える親和性を有してMMP9に対して結合する。結合親和性は、当該技術分野に知られる任意の方法により測定されることができ、たとえば、on-rate、off-rate、解離定数Kd、平衡定数Keqまたは、当該技術分野における任意の用語として表現されることができる。或るいくつかの実施形態において、本開示に係る抗体は、MMP9の触媒活性の非競合阻害剤である。或るいくつかの実施形態において、本開示に係る抗体は、MMP9の触媒ドメイン内に結合する。追加の実施形態において、本開示に係る抗体は、MMP9触媒ドメインの外側に結合する。本開示はまた、MMP9に対する結合に関して、本願に記載される抗MMP9抗体またはその抗原結合フラグメントと競合する抗体又はその抗原結合フラグメントをも意図する。したがって、本開示は、たとえば、配列番号:1または5-8の任意の重鎖ポリペプチド、または、配列番号:2または9-12の軽鎖ポリペプチド、またはそれらの組み合わせを有する抗体と、結合に関して競合する抗MMP9抗体およびその機能的なフラグメントを意図する。一つの実施形態において、抗MMP9抗体またはその機能的なフラグメントは、ヒトMMP9に対する結合に関して、AB0041として本願に記載される抗体と競合する。[MMP9配列]ヒトMMP9タンパク質のアミノ酸配列は次の通りである:タンパク質ドメインが、図3に概略的に表され、そして以下に示されている。成熟全長ヒトMMP9のアミノ酸配列シグナルペプチドを含まない、配列番号:27のプロポリペプチドのアミノ酸配列であるは以下のとおりである:この場合、シグナルペプチドのアミノ酸配列は、MSLWQPLVLVLLVLGCCFAA配列番号:29である。本開示は、MMP9たとえば、ヒトMMP9の任意の部分と、特に興味深い他のMMPと比較してMMP9に優先的に結合するMMP9結合タンパク質とを結合させるMMP9結合タンパク質を意図する。抗MMP9抗体およびその機能的なフラグメントは、当該技術分野でよく知られる方法にしたがって、生成されることができる。抗MMP9抗体の例は、以下に提供される。[マウスモノクローナル抗MMP9]ヒトMMP9に対するマウスモノクローナル抗体は、実施例1に記載されるようにして得られた。この抗体は、マウスIgG2b重鎖およびマウスカッパ軽鎖を含み、これはAB0041と称される。AB0041重鎖のアミノ酸配列は次の通りである:シグナル配列には下線が引かれており、IgG2b定常領域の配列は、イタリックで表されている。AB0041軽鎖のアミノ酸配列は次の通りである:シグナル配列には下線が引かれており、カッパ定常領域の配列は、イタリックで表されている。次のアミノ酸配列は、AB0041のIgG2b重鎖の可変領域のフレームワーク領域および相補性決定領域CDRを含むCDRには下線が引かれている:次のアミノ酸配列は、AB0041のカッパ軽鎖の可変領域のフレームワーク領域および相補性決定領域CDRを含むCDRには下線が引かれている:[重鎖変異体]AB0041重鎖および軽鎖の可変領域のアミノ酸配列は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域のフレームワーク領域配列を変更することによって別々に修飾変更modifyされた。これら配列の変更の効果は、ヒトT細胞エピトープの抗体を激減させ、それによって、ヒトにおける、その免疫原性を減少させまたは無効にさせたAntitopeBabrahamUK。ヒンジドメインを安定させるS241Pアミノ酸変化を含むヒトIgG4重鎖バックグラウンドにおける、4つの重鎖変異体を構築しAngaletalMolecImmunol30105108、これは、VH1、VH2、VH3およびVH4と称する。これらのフレームワーク領域およびCDRのアミノ酸配列は次の通りである:図1は、ヒト化重鎖の可変領域のアミノ酸配列のアライメント整列を表し、4つの変異体の間のフレームワーク領域におけるアミノ酸配列の違いを示す。[軽鎖変異体]ヒトカッパ鎖バックグラウンドにおける4つの軽鎖変異体を構築し、Vk1、Vk2、Vk3およびVk4と称する。これらのフレームワーク領域およびCDRのアミノ酸配列は次の通りである:図2は、ヒト化軽鎖の可変領域のアミノ酸配列のアライメントを表し、4つの変異体の間のフレームワーク領域のアミノ酸配列の違いを示す。ヒト化重鎖および軽鎖は、可能性のある全ての対状のpairwise組み合わせで組み合わされ、多くの機能的なヒト化抗MMP9抗体を生じる。本願に開示される重鎖可変領域配列に75以上、80以上、90以上、95以上、または99以上の相同性homologyを有する追加の重鎖可変領域アミノ酸配列もまた提供される。さらには、本願に開示される軽鎖可変領域配列に75以上、80以上、90以上、95以上、または99以上の相同性を有する追加の軽鎖可変領域アミノ酸配列もまた提供される。本願に開示される重鎖可変領域配列に75以上、80以上、90以上、95以上、または99以上の配列同一性sequenceidentityを有する追加の重鎖可変領域アミノ酸配列もまた提供される。さらには、本願に開示される軽鎖可変領域配列に75以上、80以上、90以上、95以上、または99以上の配列同一性を有する追加の軽鎖可変領域アミノ酸配列もまた提供される。[相補性決定領域CDR]本願に開示される抗MMP9抗体の重鎖のCDRは、次のアミノ酸配列を有する:本願に開示される抗MMP9抗体の軽鎖のCDRは、次のアミノ酸配列を有する:[抗MMP9抗体をエンコードする核酸]本開示は、抗MMP9抗体およびその機能的なフラグメントをエンコードする核酸を提供する。かくて、本開示は、本願に記載される抗体または抗原結合フラグメントをエンコードする単離ポリヌクレオチド核酸、その様なポリヌクレオチドを含むベクター、および宿主および、その様なポリヌクレオチドをポリペプチドに転写tarnscribeおよび翻訳するための発現系を提供する。本開示はまた、プラスミド、ベクター、少なくとも1つの上述のようなポリヌクレオチドを含む、転写物または発現カセットの形態のコンストラクトconstructを意図する。本開示はまた、組み換え宿主における、同一のまたは異なった宿主細胞における、および、同一または異なったコンストラクト由来の重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドをエンコードする核酸の発現を含む、本願に記載される抗体またはその抗原結合フラグメントの生成方法ならびに、上述のような1つ以上のコンストラクトを含む組み換え宿主細胞を提供する。発現は、核酸を含む組み換え宿主細胞を適切な条件下で培養することにより達成されることができる。発現による生成に続いて、抗体または抗原結合フラグメントは、任意の適切な技術を使用して単離されおよび/または精製され、そして、必要に応じて使用されることができる。様々な異なった宿主細胞におけるポリペプチドのクローニングおよび発現の系systemが良く知られる。適切な宿主細胞は、細菌、哺乳類細胞、酵母およびバキュロウイルス系を含む。異種のポリペプチドの発現のために、当該技術分野で利用できる哺乳類細胞系列lineは、チャイニーズハムスター卵巣細胞、HeLa細胞、乳児ハムスター腎細胞、NSOマウスメラノーマ細胞およびその他の多くのものを含む。一般的な細菌宿主は、大腸菌である。作用可能に連結されたプロモータ配列、終止配列、ポリアデニル化配列、エンハンサ配列、マーカー遺伝子および/または、必要に応じて他の配列を含む、適切な制御配列を含む、適切なベクターが選ばれまたは構築されることができる。必要に応じて、ベクターは、プラスミド、例えばファージのようなウイルス、またはファージミドであることができる。さらなる詳細として、たとえば、MolecularCloningaLaboratoryManual2ndeditionSambrooketal1989ColdSpringHarborLaboratoryPressを参照する。核酸の操作に関する多くの既知の技術および手順たとえば、核酸コンストラクトの調製、突然変異生成、シーケンシング、細胞へのDNAの導入、および遺伝子発現、およびタンパク質の解析は、ShortProtocolsinMolecularBiologySecondEditionAusubeletaledsJohnWileySons1992に詳細に記載されている。Sambrookら、およびAusubelらの開示は、その全てが引用により、本願に組み込まれる。目的のポリペプチドをエンコードする核酸は、宿主細胞のゲノムに一体化され、または、安定的なまたは一時的なエピソームのエレメントとして維持されることができる。任意の広範な種類の発現制御配列[当該発現制御配列]に作用可能に連結されるDNA配列の発現を制御する配列は、DNA配列を発現させるためのこれらのベクターに使用されることができる。例えば、目的のポリペプチドをエンコードする核酸は、プロモータに作用可能に連結され、組み換えMMP9タンパク質またはその部分の生成の方法に使用される発現コンストラクトに提供される。当業者は、本願に開示される抗体鎖をエンコードする核酸が、分子生物学における標準的な知識および手順を使用して合成されることができることを理解する。本願に開示される重鎖および軽鎖アミノ酸配列をエンコードするヌクレオチド配列の例は次の通りである:可変領域におけるCDRおよびフレームワーク領域の並置を含む抗体の構造、フレームワーク領域の構造、および重鎖および軽鎖定常領域の構造は当該技術分野においてよく知られているので、抗MMP9抗体をエンコードする関連する核酸を得ることは、当該技術分野の技術内で良くなされることである。かくて、本願に開示される任意のヌクレオチド配列に対して少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98および少なくとも99の相同性を有する核酸配列を含むポリヌクレオチドもまた提供される。従って、本願に開示される任意のヌクレオチド配列に対して少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98および少なくとも99の同一性を有する核酸配列を含むポリヌクレオチドもまた提供される。[医薬組成物]MMP9結合タンパク質、並びにMMP9結合タンパク質をエンコードする核酸例えばDNAまたはRNAは、たとえば、医薬的に許容可能な担体または賦形剤と結合された、医薬組成物として提供されることができる。そのような、医薬組成物は、たとえば、インビボinvivoまたはエクスビボexvivoで被検体に投与するのに有用であり、および、MMP9結合タンパク質で被検体を診断し、および/または処置するのに有用である。医薬的に許容可能な担体は、投与される患者に生理学的に許容可能であり、そして、共に投与される抗体またはペプチドの治療的な特性を維持する。医薬的に許容可能な担体およびその製剤は、たとえば、RemingtonpharmaceuticalSciencesに大まかに記載されている。一つの例示的な医薬的な担体は、生理食塩水である。個々の担体は、製剤の他の成分と適合するという意味で医薬的に許容可能であり、かつ、患者に実質的に有害でないという意味である。医薬組成物は、全身的なまたは局所的な、特定の投与経路に適合可能であるように製剤化されることができる。従って、医薬組成物は、様々な経路による投与に適した、担体、希釈剤、または賦形剤を含む。医薬組成物は、医薬的に許容可能な添加剤を含むことができる。添加剤の例は、マンニトール、ソルビトール、グルコース、キシリトール、トレハロース、ソルボース、スクロース、ガラクトース、デキストラン、デキストロース、フルクトース、ラクトースのような糖および、それらの混合物を含むがこれらに限定されない。医薬的に許容可能な添加剤は、医薬的に許容可能な担体および/または、デキストロースのような賦形剤と結合されることができる。添加剤はまた、ポリソルベート20またはポリソルベート80のような界面活性剤を含む。製剤および輸送方法は、処置される部位および疾病に従って、一般的に適応されるだろう。例示的な製剤は、非経口投与に適するものたとえば、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与を含むが、これらに限定されない。非経口的な輸送のための医薬組成物は、たとえば、水、塩類溶液saline、リン酸緩衝生理食塩水、ハンクス溶液、リンガー溶液、デキストロース/塩類溶液、およびグルコース溶液を含む。製剤は、緩衝剤、等張調節剤tonicityadjustingagents、湿潤剤、界面活性剤などの、生理学的な状態に近づけるための補助物質を含むことができる。添加剤はまた、殺菌剤、または安定剤のような、追加の活性成分を含むことができる。たとえば、溶液は、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレートsorbitanmonolaurateまたはトリエタノールアミンオレアートtriethanolamineoleateを含むことができる。追加の非経口製剤および方法は、BaiJNeuroimmunol806575WarrenJNeurolSci1523138;およびTonegawaJExpMed186507515に記載される。非経口製剤は、アンプル、ガラスまたはプラスチック製の使い捨て注射器または複数回投与用バイアルに封入されることができる。皮内または皮下投与用の医薬組成物は、水、塩類溶液、固定油fixedoils、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような、滅菌希釈剤;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤;アスコルビン酸、グルタチオンまたは亜硫酸水素ナトリウムのような酸化防止剤;エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤buffer、および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような等張の調整用の薬剤、を含むことができる。注射のための医薬組成物は、水溶液水溶性または分散剤、および、滅菌の注射可能な溶液または分散剤の即時調製のための滅菌粉末を含む。静脈投与に関して適切な担体は、生理食塩水、静菌性の水、CremophorELTMBASFParsippanyNJまたは、リン酸緩衝生理食塩水PBSを含む。担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオールたとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど、および、それらの適切な混合物、を含む溶媒または分散媒体であることができる。流動性は、たとえば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散の場合に要求される粒子サイズの維持によって、および、界面活性剤の使用によって、維持されることができる。抗菌および抗真菌剤は、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸およびチメロサールを含む。等張剤たとえば、糖、マンニトール、ソルビトールのようなポリアルコール、および塩化ナトリウムが、組成物に含まれ得る。得られた溶液はそのまま使用するためにパッケージングされることができ、または、凍結乾燥されることができる;凍結乾燥された製剤は後に、投与前に滅菌溶液と混合されることができる。医薬的に許容可能な担体は、吸収またはクリアランスclearanceを安定させ、増幅させ、または遅延させる化合物を含むことができる。そのような化合物は、たとえば、グルコース、スクロースまたは、デキストランのような炭水化物;低分子量タンパク質;ペプチドのクリアランスまたは加水分解を減少させる組成物;または、賦形剤または他の安定剤および/または緩衝剤を含む。吸収を遅らせる薬剤は、たとえば、アルミニウムモノステアラートおよびゼラチンを含む。界面活性剤はまた、医薬組成物の吸収を安定させ、または増加または減少させるために使用されることができ、リポソーム性担体を含む。消化から保護するために、化合物は、酸性な加水分解および酵素的な加水分解に対する耐性を与えるように組成物と複合化させることができ、または化合物は、リポソームのような適切な耐性担体に複合化させることができる。消化から、化合物を保護する手段は、当該技術分野で知られているたとえば、FixPharmRes1317601764SamanenJPharmPharmacol48119135;および、治療的な薬剤の経口輸送のための脂質組成物を記載する米国特許第5,391,377号を参照する。本発明の組成物は、他の治療的な部分ないしはモイエティ、moietyまたは、本願で提供されるような造影部分imagingmoiety/診断部分と結合されることができる。治療的な部分および/または造影部分は、別々の組成物として提供されることができ、またはMMP9結合タンパク質に存在するコンジュゲートされた部分として提供されることができる。インビボ投与のための製剤は、一般的に無菌である。ひとつの実施形態において、医薬組成物は、ヒトの患者への投与に許容可能なように、パイロジェンが含まれないように製剤化される。製剤のため、および使用のための様々な他の医薬組成物および技術は、本願の開示を踏まえて、当業者によく知られているだろう。適切な薬学的な組成物および関連する投与技術の詳細なリストに関して、あるものは、本願における詳細な教示事項teachingsを参照することができ、レミントン:TheScienceandPracticeofPharmacy20thEdのような文章によってさらに補足されることができる。医薬組成物は、処置を必要とする患者/被検体の身体的な特徴、投与の経路などを基にして製剤化されることができる。そのようなものは、病院および診療所への配布のための適切なラベルが付された、適切な医薬的なパッケージにパッケージされることができる。この場合、ラベルは、被検体の、本願に記載されるような疾患を処置することを指示するものである。薬剤は、注射器または複数のユニットとしてパッケージされることができる。本願発明の医薬組成物の容量および投与のための器具は、下記の医薬的なパッケージおよびキットで封入されることができる。[使用の方法]本願に開示のMMP9結合タンパク質は、たとえば、サンプルにおけるMMP9の検出方法、処置の方法たとえば、血管形成の阻害の方法のような方法、および診断の方法に使用されることができる。使用方法の例は、以下に記載される。[処置の方法]本願で提供されるものは、MMP9活性に関連する疾病および疾患を処置する方法である。疾病および疾患は、[MMP9を]発現する腫瘍またはMMP9を発現する組織において処置される腫瘍たとえば、初期または転移性の[腫瘍]を含むがこれらに限定されない。本願で使用される場合、処置するまたは処置は、本願に記載される疾病または疾患に関連する症状の進行の、停止stasisまたは先送りpostponementを意味する。該用語はさらに、既存の制御不能なまたは望まれない症状を回復させ、更なる症状を予防すること、および、このような症状の代謝の原因に内在するものを回復させまたは予防することを含む。したがって、この用語は、疾病および症状を有する、または、このような疾病もしくは症状が発生する可能性を有する哺乳動物被検体に、有益な結果が付与されたことを示す。反応responseは、患者が、一部分または総合的な苦痛の軽減alleviation、または病気の兆候または症状の軽減、および特に、制限無しに、生存の延長を含む、経験をするときに、達成される。再発の数、疾病の段階、および他の因子を含む予後因子に依存して、予測される無進行生存期間progressionfreesurvivaltimesは、数ヶ月から数年間測定されることができる。本開示は、そのような方法と関連する使用のための医薬組成物を意図する。組成物は、任意の適切な経路による局所的なまたは全身的な投与に適合されることができる。一般的に、MMP9結合タンパク質は、治療的に有効な量たとえば、被検体における腫瘍成長の阻害をもたらす量および/または転移を阻害する量で投与される。本願において使用される場合、用語治療的に有効な量または有効量とは、被検体に単独でまたは他の治療的な薬剤と組み合わせて投与される場合に、疾病状態または疾病の進行を妨げまたは回復させるのに有効な治療的な薬剤の量を意味する。治療的に効果的な用量とはさらに、症状の回復たとえば、処置、治癒healing、関連する医学的状態の予防または回復、あるいは、処置、治癒、その様な状態の予防または回復の速度の増幅をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。単一で投与される個々の活性成分に適用される場合、治療的に有効な用量は、単一の成分を意味する。複合物combinationに適用される場合、治療的に有効な用量は、組合せ状態でか、順次もしくは同時に投与されたかどうかに拘らず、治療的な効果をもたらす活性成分の組み合わされたないし、混合された、combined量を意味する。たとえば、抗MMP9抗体のインビボにおける投与が採用される場合、投与の経路に応じて、通常の投与量は、一日で、哺乳類体重で、約10ng/kgから100mg/kgまたはそれ以上まで、変化させることができ、好ましくは、約1μg/kg/日から50mg/kg/日で、任意には、約100μg/kg/日から20mg/kg/日、500μg/kg/日から10mg/kg/日、または、1mg/kg/日から10mg/kg/日で変化させることができる。選択される投薬計画は、MMP9結合タンパク質の活性、投与経路、投与時間、使用されている特定化合物の排出速度、処置の持続時間、使用される特定組成物と組み合わされて使用される他の薬剤、化合物および/または材料、処置されている患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康および、過去の病歴、薬学分野でよく知られている同様の因子を含む様々な因子に依存するだろう。当該技術分野の通常の技術を有する臨床医は、要求される医薬組成物の有効量ED50を容易に決定できまた、処方できる。たとえば、医師または獣医師は、医薬組成物で使用される発明の化合物の用量を所望の治療的な効果を達成するために要求される用量よりも低いレベルで開始して、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることができる。本願で使用される場合、用語被検体subjectは、哺乳動物被検体を意味する。例示的な被検体は、ヒト、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヤギおよびヒツジを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、被検体は癌を有し、以下に記載されるような本願発明の薬剤で処置されることができる。癌処置について、もし必要であるならば、方法はさらに、MMP9結合タンパク質に加えて、癌の外科的切除および/または抗癌剤の投与または処置を含むことができる。そのような抗癌剤の投与または処置は、本願で開示される組成物の投与と併用されることができる。[MMP9の検出の方法]本開示はまた、たとえば、MMP9を発現する腫瘍または腫瘍関連組織を検出するために、被検体におけるMMP9を検出する方法を意図する。したがって、MMP9活性を有する腫瘍を診断し、観察し、病期分類しstaging、または検出する方法が提供される。MMP9の発現に関連する腫瘍を有すると疑われる個体からのサンプルが回収可能であり、MMP9結合タンパク質の結合の有無を検出することによって解析可能である。この解析は、本願で記載されたようなMMP9結合タンパク質を使用した処置の開始の前に行なわれることができ、または、癌の処置の進行の観察の一環として行なわれることができる。そのような診断的な解析は、組織、そのような組織から単離された細胞などを限定されずに含む任意のサンプルを使用して行なわれることができる。組織サンプルは、たとえば、ホルマリン固定され、または凍結された組織片を含む。MMP9の検出および解析の任意の適切な方法が採用される。当該技術分野で知られる様々な診断アッセイ技術は、競合結合アッセイ、直接または非直接的なサンドイッチアッセイおよび、不均一相あるいは均一相のどちらかにおいて行なわれる免疫沈降アッセイのような目的に適合されることができる。検出方法における使用のためのMMP9結合タンパク質は、検出可能な部分ないしはモイエティ、moietyでラベルされることができる。検出可能な部分は、検出可能なシグナルを直接的にまたは非直接的に生成する。たとえば検出可能な部分は、3H、14C、32P、35Sまたは125Iのような放射性同位体、フルオレセインイソチオシアネートFITC、テキサスレッド、シアニン、ホトシアン、ローダミンまたはルシフェリンのような蛍光化合物または化学発光化合物、または、アルカリフォスファターゼ、β‐ガラクトシダーゼまたは西洋ワサビペルオキシダーゼのような酵素のような本願で記載される任意のものであることができる。検出は、サンプルを、MMP9に対して結合したMMP9結合タンパク質に適した条件下で、接触させること、および、MMP9結合タンパク質-MMP9複合体の存在たとえば、レベルまたは非存在を評価することによって成し遂げられる。参照サンプルの[MMP9の]レベルと比較される、サンプルのMMP9のレベルは、MMP9活性を有する腫瘍または腫瘍関連組織の存在を示すことができる。参照サンプルは、より前の時点で被検体から得られるサンプルまたは他の個体由来のサンプルであることができる。[実施例1:ヒトMMP9に対する抗体の調製]シグナルペプチドを欠く全長のヒトMMP9タンパク質配列番号28をマウスを免疫するために使用した。免疫したマウス由来の脾臓細胞を、骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマライブラリを生じさせた。モノクローナルなカルチャーcultureを調製し、スクリーニングし、抗MMP9モノクローナル抗体を発現するカルチャーを同定した。抗体AB0041をカルチャーの1つから精製し、特徴付けした。抗体は、IgG2b重鎖およびカッパ軽鎖を含んでいた。特徴付けは、AB0041の、他のヒトMMPに対する結合および、カニクイザル、ラットおよびマウスを含む他の種由来のMMP9タンパク質に対する結合をテストすることを含んでいた。AB0041抗体は、ヒトおよびカニクイザルMMP9に対して強く結合したことが明らかになり、AB0041抗体は、ラットMMP9に強くは結合せず、マウスMMP9またはヒトのMMPMMP9の誤り以外のマトリクスメタロプロティナーゼの多くには結合しなかった。表2AB0041およびAB0045の交差反応追加の特徴付けには、特定のアミノ酸がヒトMMP9配列に、より近く対応するように変化させたマウスMMP9に対する抗体の結合の分析が含まれる。加えて、ヒトMMP9タンパク質を突然変異させ、そして、様々な変異体に、抗体が結合できるかをテストし、抗体結合に重要なアミノ酸を決定し、それにより、治療的なエピトープを定義した。この解析は、MMP9アミノ酸配列のポジション162のアルギニン残基R162が抗体結合に重要であると同定した。AB0041抗体の結合に重要なMMP9における他のアミノ酸残基は、E111、D113、およびI198を含む。最近のMMP9の結晶構造解析は、E111、D113、R162およびI198が、MMP9のCa2イオン結合ポケットの周りでお互いに近くのものとしてグループ化されることを示した。如何なる特別な科学的な理論にも拘束されずに、AB0041は、これらの残基が存在するMMP9の領域に結合し得る。換言すれば、これらのMMP9残基は、AB0041と直接接触を有し得る。MMP9の酵素学的解析において、AB0041抗体は、非競合的阻害剤として働くことが明らかになった。[実施例2:ヒトMMP9に対する抗体のヒト化]マウスAB0041抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を、これらの可変領域のフレームワーク部分すなわち、非CDR[部分]における特定の位置locationで変化させ、ヒトにおいて免疫原性がより少ないタンパク質を発生させた。これらのアミノ酸配列の変更を、図1および図2に表した。ヒト化抗体AB0045と称されるの交差反応を、上記の表2に表す。"