"炎症性サイトカインレベルの上昇を伴う障害の治療における使用のための、CTX0E03神経幹細胞株から得ることのできる単離細胞。前記障害が、単極性および双極性うつ病、統合失調症、強迫性障害、自閉症および自閉性症候群障害から選択される、請求項1に記載の細胞。前記細胞が免疫細胞活性化を阻害する、請求項1または請求項2に記載の細胞。前記細胞が、直接的な大脳内注入、脳室内注入または全身性注入により投与される、請求項1~3のいずれか一項に記載の細胞。CTX0E03幹細胞株の、精神疾患の治療における療法としての使用への潜在的有効性を決定するための方法であって、i精神疾患を患う患者からの末梢血細胞の試料を、前記細胞株の細胞と接触させる工程、およびii前記細胞株の前記細胞の、前記末梢血細胞の炎症性サイトカイン応答に対する効果を決定する工程を含む方法。前記精神疾患が、単極性および双極性うつ病、統合失調症、強迫性障害、自閉症および自閉性症候群障害から選択される、請求項5に記載の方法。炎症性サイトカインレベルの上昇を伴う障害を有する患者を、CTX0E03神経幹細胞株から得ることのできる細胞を含む組成物を前記患者に投与することによって、治療するための方法。本発明は、前記CTX0E03細胞株の細胞が、invivoで炎症性サイトカインを減少させるか、調節するかまたは阻害することができ、したがって、T細胞および免疫系の他の細胞の活性化を調節するかまたは阻害することができる、という驚くべき発見に基づくものである。そのようなものとして、これらの細胞は、対照と比べると、炎症性サイトカインレベルの上昇を伴う障害の治療において有用であり、また、対照と比べると、1つ以上の炎症マーカーのレベルの上昇を特徴とする障害の治療において有用である。これらの細胞は、産業的に測定可能な、安全かつ強力な同種異系間処理を提供する。特に、本発明は、単極性および双極性うつ病、ストレス誘導性のうつ病、強迫性障害、双極性障害、統合失調症ならびに自閉症または自閉性症候群障害を含む精神疾患の治療における、前記CTX0E03細胞株から得た細胞の使用に向けられたものである。CTX0E0E細胞株の細胞は以下の特性を有する。多能性細胞。単一の創始細胞に由来するクローン細胞。正常な染色体を有する、遺伝的に安定な細胞。大量に増殖させ、保存することができる。安全なものであり、特に、腫瘍形成能を示さないものである。一旦注入されると、移動が組織損傷領域に限られる。認識されている動物モデルにおいては有効である。出所が文書により十分に立証されている。好ましい一実施形態においては、本発明は、一般的な抗うつ薬に応答しないうつ症状を有するうつ病患者の治療に関する。本明細書で用いられているように、炎症性サイトカインという語は、当該分野におけるその通常の意味を持ち、全身性の炎症を促進するサイトカインを指す。炎症性サイトカインの例としては、インターロイキン‐1IL‐1、腫瘍壊死因子‐アルファTNF‐α、壊死因子‐ベータTNF‐βおよびインターフェロン‐ガンマIFN‐γが挙げられる。神経幹細胞株CTX0E03は、英国SP40JGウィルトシャー州ソールズベリーポートンダウン、公衆衛生臨床検査サービスPublicHealthLaboratoryServices、ワクチン研究製造研究所VaccineResearchandProductionlaboratories、欧州動物培養収集機関EuropeanCollectionofAnimalCultures;ECACCに寄託されている。ECACC受託番号は、04091601である。この細胞株の誘導については、欧州特許第1645626号に記載されており、この欧州特許第1645626号の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。CTX0E03細胞株の細胞は、以下の培養条件にて培養してもよい。ヒト血清アルブミン0.03ヒトトランスフェリン100μg/mlプトレシン二塩酸塩16.2μg/mlヒト型インスリン5μg/mlプロゲステロン60ng/mlL‐グルタミン2mM亜セレン酸ナトリウムセレン40ng/mlこれに、細胞の増殖のために、塩基性線維芽細胞増殖因子10ng/ml、上皮成長因子20ng/mlおよび4‐ヒドロキシタモキシフェン100nMを加えたもの。これら細胞は、この4‐ヒドロキシタモキシフェンの除去により分化することができるが、これは、患者への細胞の投与の際に起こることとなる。CTX0E03細胞株の開発により、臨床上使用するための一貫した製品のスケールアップが可能となっている。保存された材料からの細胞の製造は、商業的応用のための量での細胞の生成を可能にする。本明細書で用いられているように、精神疾患という語は、典型的には全身性のおよび脳の炎症に関与する、慢性的行動障害を指す。障害としては、単極性および双極性うつ病、統合失調症、強迫性障害、自閉症および自閉性症候群障害が挙げられる。本明細書で用いられているように、患者という語は、非霊長類例えば、ウシ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスおよび霊長類例えば、サルおよびヒトを含む、哺乳類を指し、より好ましくはヒトを指す。患者への送達のための製剤の調製のための方法は、当業者にとって明らかであろう。適切な賦形剤、希釈剤等もまた、神経幹細胞をベースとする療法を準備する際の現在の実務に基づいて明らかであろうし、また、文献に記載されているであろう。送達に必要な細胞の量は、治療の形態、疾患の重症度、および、治療期間内において複数回投与を適用する必要性に応じて異なることとなる。しかしながら、当業者であれば、既存の細胞移植療法に基づいて、容易に、適切な治療を決定することができる。本発明にかかる細胞の適切な投与経路としては、直接的な静脈内注射、動脈内注射、筋肉内注射または大脳内注射が挙げられる。これら細胞は、好ましくは未分化の状態で投与されることとなる。好ましい一実施形態においては、移植用の細胞は、Trolox、Na、K、Ca2、mg2、Cl、H2PO4、HEPES、ラクトビオン酸塩、スクロース、マンニトール、グルコース、デキストロンdextron‐40、アデノシンおよびグルタチオンを含む組成物中に懸濁する。好ましくは、前記組成物は、例えばDMSOなどの双極性非プロトン性溶媒を含まない。例えばHypoThermasol登録商標‐FRSなど、適切な組成物が市販されている。こうした組成物によって、細胞を4°C~25°Cにて長期間数時間から数日にわたり保存することや、冷凍温度、すなわち-20°Cよりも低い温度にて保存することが可能となるため、こうした組成物が好ましい。これら細胞は、その後、解凍後に、この組成物に入った状態で、投与されてもよい。さらなる一実施形態においては、本発明は、前記CTX0E03細胞株の細胞の、精神疾患の治療における療法としての使用への潜在的有効性を決定するための方法に向けられたものであり、前記方法は、精神疾患を患う患者からの末梢血細胞の試料を、前記細胞株の細胞と接触させる工程、および、前記細胞株の前記細胞の、前記末梢血細胞の炎症性サイトカイン応答に対する効果を決定する工程を含む。好ましい一実施形態においては、前記精神疾患は、単極性および双極性うつ病、統合失調症、強迫性障害、自閉症および自閉性症候群障害から選択される。前記細胞により炎症性サイトカインが減少するかまたは調節される場合には、これは、前記障害の治療における使用の可能性を指し示している。CTX0E03細胞が、炎症性サイトカインを阻害するかまたは調節し、それによりミクログリアおよびT細胞の活性化を含む炎症を阻害するかまたは減少させる機構は、プログラム細胞死リガンドCD274の細胞表面発現に関与している、とのことが提唱される。CD274のアップレギュレーションにはIFN‐γが必要であり、このことは、上記で記載したデータにおいて示されているように、結果としてPBMCIFN‐γ産生の抑止をもたらす。したがって、CTX0E03細胞の免疫抑制活性は炎症性サイトカイン例えばIFN‐γなどの存在によって駆動されており、また、invivoでの注入後の、CTX0E03細胞の免疫調節活性は、当該細胞を取り囲む炎症微小環境によって引き起こされるCD274のアップレギュレーションにより部分的に媒介されているようである。以下の非限定的な例を参照して、以下、本発明を説明する。実施例1―CTX0E03細胞は、マウス脳において、宿主アストロサイトおよびミクログリア応答を減少させる成体オスBalbCマウスに、CTX0E03細胞または対照賦形剤を、脳の線条体領域に、注入した。グラフティング後7日目にて、脳を回収し、組織学的解析に供した。アストロサイトを検出するための特異的マーカーグリア線維性酸性タンパク質、GFAPおよびミクログリアを検出するための特異的マーカーCD11b、TGF‐βを用いた蛍光免疫組織化学を行なった。その結果を図1A~Fに提示する。見て分かるように、賦形剤対照処理脳と比べて、CTX0E03処理では、注入部位にて、線条体におけるGFAP、CD11bおよびTGF‐βの発現の減少がもたらされた。実施例2―CTX0E03細胞は、マウス脳において、宿主アストロサイトおよびミクログリア応答を減少させる成体オスBalbCマウスに、CTX0E03細胞または対照賦形剤を、脳の線条体領域に、注入した。注入後4時間、24時間、48時間、72時間および7日目において、脳を回収し、組織学的解析に供した。アストロサイトを検出するための特異的マーカーGFAPおよびミクログリアを検出するための特異的マーカーTGF‐βを用いた蛍光免疫組織化学を行なった。画像解析によってGFAPおよびTGF‐βの蛍光シグナルを測定することにより、宿主アストロサイトおよびミクログリア応答を定量化した。GFAP宿主応答を図2Aに示す。賦形剤処理脳と比べると、CTX0E03処理により、注入後72時間におけるGFAP宿主応答が減少した。この時点において賦形剤処理脳により実証された反応性形態は、CTX0E03処理脳では観察されなかった。ミクログリアの宿主応答を図2Bに示す。賦形剤処理脳と比べると、CTX0E03処理により、注入後72時間におけるTGF‐β宿主応答が有意に減少した。実施例3―CTX0E03細胞は、リポ多糖LPS刺激した混合ヒト末梢血単核細胞PBMCと共に培養した場合に、対照PBMCと比べて、IFN‐γの産生を有意に減少させるマイトマイシン処理した増殖を止めたかまたは分化した増殖因子を除去したCTX0E03細胞を、96ウェルプレート中で、LPS刺激したヒトPBMCと共に、37°Cにて24時間培養した。24時間後に、培養プレートを、1500rpmで遠心分離し、細胞上清を、インターフェロン‐ガンマIFNガンマについて、ELISAにより解析した。マイトマイシン処理したCTX0E03細胞は、PBMCIFN‐γ産生を有意に減少させたが、用量依存的効果は無かった。これらの結果を図3に示す。分化したCTX0E03は、25Kおよび50KにおけるCTX0E03で実証されているような当該応答の完全な抑止と共に、PBMCIFN‐γ産生の、有意かつ用量依存的な減少を実証した図4参照。実施例4―マイクロアレイおよび定量的ポリメラーゼ連鎖反応QPCRは、IFN‐γに対する応答におけるインドールアミン2,3‐ジオキシゲナーゼIDOおよびプログラム死リガンド‐1PDL‐1の有意なアップレギュレーションを実証するIFN‐γで刺激したCTX0E03細胞に対し、OpenArray商標システムを用いて、炎症に関連する遺伝子のマイクロアレイ解析を行なった。CD274プログラム死リガンド‐1PDL‐1のアップレギュレーションを含む、359個の遺伝子の発現が検出された。表1は、IFN‐γ処理により有意にアップまたはダウンレギュレートされたCTX0E03炎症遺伝子を示す。IFNγでの処理の後に、CTX0E03媒介性のインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼIDO産生のリアルタイムPCR解析も行なった。CTX0E03媒介性のIDO産生に対する、IFN‐γの用量応答効果が実証された図5参照。実施例5―遮断研究により、CTX0E03によるPBMCIFN‐γの抑止がPDL‐1媒介性であることが実証される分化した増殖因子を除去したCTX0E03細胞を、96ウェルプレート中で、LPS刺激したヒトPBMCと共に、抗CD274PDL‐1機能遮断抗体を添加して、37°Cにて24時間培養した。24時間後に、培養プレートを、1500rpmで遠心分離し、細胞上清を、インターフェロン‐ガンマIFNガンマについて、ELISAにより解析した。図6に示されているように、抗CD274PDL‐1機能遮断抗体での処理は、CTX0E03の、PBMCIFN‐γ産生の抑止を有意に覆した。実施例6―CTX0E03細胞は、大脳内注入後に、IDOおよびPDL‐1を発現するCTX0E03製剤の細胞塗抹標本を、顕微鏡用スライドガラス上に作成し、IDOおよびCD274PDL‐1を検出するための特異的マーカーを用いた蛍光免疫組織化学に供した。成体オスBalbCマウスに、CTX0E03細胞を、脳の線条体領域に、注入した。グラフティング後4時間、24時間、48時間、72時間および7日目にて、脳を回収し、IDOおよびCD274PDL‐1を検出するための特異的マーカーを用いた蛍光免疫組織化学に供した。invivo注入前のCTX0E03細胞のうちのおよそ95でIDOの細胞質内発現が実証された。大脳内注入後24時間までに、生存CTX0E03細胞の100が、IDOを発現した。IDOのこの発現は、注入後のより遅い時点における生存細胞では消失した。図7を参照のこと。CTX0E03は、注入前にCD274PDL‐1発現を示さなかった。大脳内注入後のCTX0E03細胞においては、このタンパク質の有意なアップレギュレーションが観察された。このタンパク質の細胞質内発現は、注入後7日目までのCTX0E03細胞において見られ、より遅い時点では、成熟ニューロン様形態を有するCTX0E03において、より顕著であるようであった。図8を参照のこと。実施例7―T細胞活性化のCTX0E03媒介性抑制におけるCD274の関与7日間増殖を止めたCTX0E03細胞を、96ウェルプレートの1ウェルあたり100,000個のヒト末梢血単核細胞PBMCと混合して、24時間、リンパ球反応を行なった。記載されている場合には、LPSは、50ng/mlで添加した。遮断抗体eBioscience社を用いた機能実験が、PBMC10μg/mlの2時間前に、CTX0E03細胞に対して追加された。図9A~Eは、CTX0E03細胞が、種々のドナーから単離されたヒトPBMCからのIFN‐γのLPS放出を阻害する、ということを示している。無刺激LPSなしのヒトPBMCとCTX0E03細胞との共培養物内のIFN‐γレベルを図9Aに示す。図9B~Eは、異なるドナーからのCTX0E03細胞とLPS刺激したヒトPBMCとの共培養物内のIFN‐γレベルを示すp<0.01。これらのデータは、CTX0E03細胞が、IFN‐γ放出を、濃度依存的に阻害する、ということを示している。図10AおよびBは、CTX0E03細胞の発現プロファイリングを示している。リアルタイムPCRは、IFN‐γの存在下またはof非存在下対照における、公知の免疫モジュレータの相対的発現レベルを示している。図10Aに示されているように、各遺伝子の発現レベルは、IFN‐γの濃度に依存していた。表2のように、50ng/mlにおいてさえ、IFN‐γには、特定の遺伝子発現レベルに対する効果は無かった。4倍よりも大きい増加を有意であるとした。図11Aは、炎症性サイトカインIFN‐γのinvitroでの添加により、CTX0E03細胞はCD274を発現するよう誘導された、ということを示している。LPSとの共培養の前の、ヒトCD274に対して産生される遮断抗体10μg/ml、2時間とCTX0E03細胞とのプレインキュベーションは、PBMCを刺激しn=3、CTX0E03細胞により誘導される阻害の平均8.3を回復させた。このことは図11Bに示されている。図11Cは、当該細胞の免疫抑制機能を活性化するための炎症環境の要件を説明する、提唱される作用機構を示している。参考文献1LopezADMurrayCCTheGlobalBurdenofdisease19902020NatMed4124132GumnickJFNemeroffCBProblemswithcurrentlyavailableantidepressantsJClinPsychiatry615153WongMLLicinioJResearchandtreatmentapproachestodepressionNatureReviewsNeuroscience23433514CaspiASugdenKMoffittTETaylorACraigIWHarringtonHMcClayJMillJMartinJBraithwaiteAPoultonRInfluenceoflifestressondepressionModerationbyapolymorphisminthe5HTTgeneScience3013863895HeuserIThehypothalamicpituitaryadrenalsystemindepressionPharmacopsychiatry3110136YoungEAHaskettRFMurphyWeinburgVWatsonSJAkilHLossofglucocorticoidfastfeedbackindepressionArchGenPsychiatry486936997ShelineYIWanyPGadoMHCsernanskyJGVannierMWHippocampalatrophyinrecurrentmajordepressionProcNatlAcadSciUSA93390839138SapolskyRMGlucocorticoidsandatrophyofthehumanhippocampusScience2737497759BremnerJDRandallPScottTMBronenRASeibylJPSouthwickSMDelaneyRCMcCarthyGCharneyDSInnisRBMRIbasedmeasurementofhippocampalvolumeinpatientswithcombatrelatedposttraumaticstressdisorder10WatanabeYGouldEMcEwenBSStressinducesatrophyofapicaldendritesofhippocampalCA3pyramidalneuronesBrainRes58834134511SapolskyRMKreyLCMcEwenBSProlongedglucocorticoidexposurereduceshippocampalneuronenumberimplicationsforagingJNeurosci51222122712UnoHTararaRElseJGSulemanMASapolskyRMHippocampaldamageassociatedwithprolongedandfataldeathinprimatesJNeurosci91705171113SapolskyRMGlucocorticoidshippocampusandtheglutamatergicsynapseProgBrainRes86132314WooleyCSGouldEMcEwenBSExposuretoexcessglucocorticoidsaltersdendriticmorphologyofadulthippocampalpyramidalneuronesBrainRes53122523115SteinBeherensBMattsonMPChangIYenMSapolskyRStressexacerbatesneuronelossandcytoskeletalpathologyinthehippocampusJNeurosci145373538016MargarinosAMMcEwenBSFluggeGFuchsEChronicpsychosocialstresscausesapicaldendriticatrophyofhippocampalCA3pyramidalneuronesinsubordinatetreeshrewsJNeurosci163534354017ElkisHFriedmanLWiseAMeltzerHYMetaanalysisofstudiesofventricularenlargementandcorticalsulcalprominenceinmooddisordersArchGenPsychiatry5273574618SchiepersOJWichersMCMaesMCytokinesandmajordepressionProgNeuropsycopharmacolBiolPsychiatry2920121719DunnAJSwiergielAHdeBeaurepaireRCytokinesasmediatorsofdepressionwhatcanwelearnfromanimalstudiesNeurosciBiobehRev2989190920KimYKNaKSShinKHJungHYChoiSHKimJBCytokineimbalanceinthepathophysiologyofmajordepressivedisorderProgNeuropsycopharmacolBiolPsychiatry311044105321BrambillaFMonteleonePMajMInterleukin1betaandtumornecrosisfactoralphainchildrenwithmajordepressivedisorderordysthymiaJAffectDisord7827327722KonukNTekinIOOzturkUAtikLAtasoyNBektasSErdoganAPlasmalevelsoftumornecrosisfactoralphaandInterleukin6inobsessivecompulsivedisorderMediatorsInflamm20076570423GoshenIYirmiyaRInterleukin1AcentralregulatorofstressresponsesFrontNeuroendocrinol30304524KooJWDumanRSIL1betaisanessentialmediatoroftheantineurogenicandanhedoniceffectsofstressProcNatlAcadSciUSA105751625BenMenachemZidonOGoshenIKriesleTBenMenachemYReinhartzEBenHurTYirmiyaRIntrahippocampaltransplantationoftransgenicNeuralprecursorcellsoverexpressingInterleukin1receptorantagonistblockschronicisolationinducedimpairmentinmemoryandneurogenesisNeuropsychopharmacol332251226226SluzewskaARybakowskiJBosmansESobieskaMBerghmansRMaesMWiktorowiczKIndicatorsofimmuneactivationinmajordepressiveillnessPsychiatryRes6416116727BasterziADAydemirCKisaCAksaraySTuzerVYaziciKGokaEIL6levelsdecreasewithSSRItreatmentinpatientswithmajordepressionHumPsycopharmacol2047347628MalbergJEEischAJNestlerEJDumanRSChronicantidepressanttreatmentincreasesneurogenesisintheadultrathippocampusJNeurosci209104911029MalbergJEDumanRSCellproliferationintheadulthippocampusisdecreasedbyinescapablestressReversalbyFluoxetinetreatmentNeuropsychopharmacology281562157130SahayAHenRAdulthippocampalneurogenesisindepressionNatNeurosci101110111531SantarelliLSaxeMGrossCSurgeTABattagliaFDulawaSWeisstaubNLeeJDumanRArancioOBelzungCHenRRequirementofhippocampulneurogenesisforthebehaviouraleffectsofantidepressantsScience301280580932OBrienSScullyPFitzgeraldPScottLVDinanTGPlasmacytokineprofilesindepressedpatientswhofailtorespondtoselectiveserotoninreuptakeinhibitortherapyJPsychiatrRes20074132633133EllerTVasarVShlikJMaronEProinflammatorycytokinesandtreatmentresponsetoescitalopraminmajordepressivedisorderProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry20083244545034HongZFHuangXJYinZYZhaoWXWangXMImmunosuppressivefunctionofbonemarrowmesenchymalstemcellsonacuterejectionofliverallograftsinratsTransplantationProceedings4140340935LiYTredgetEEGhaffariALinXKilaniRTGhaharyALocalexpressionofindoleamine23dioxygenaseprotectsengraftmentofxenogeneicsubstituteJournalInvestDermatol12612813636StroemerPPatelSHopeAOliveiraCPollockKSindenJTheneuralstemcelllineCTX0E03promotesbehaviouralrecoveryandendogenousneurogenesisafterexperimentalstrokeinadosedependentfashionNeurorehabilNeuralRepair2389590937ParkDHEveDJSanbergPRMussoJ3rdBachstetterADWolfsonASchlunkABaradezMOSindenJDGemmaCIncreasedneuronalproliferationinthedentategyrusofagedratsfollowingneuralstemcellimplantationStemCellsDev1917518038CouillardDepresSWuertingerCKandasamyMCaioniMStadlerKAignerRBogdahnUAignerLAgeingabolishestheeffectsoffluoxetineonneurogenesisMolPsychiatry1485686439TfilinMSudaiEMerenlenderAGispanIYadidGTurgemanMesenchymalstemcellsincreasehippocampalneurogenesisandcounteractdepressivelikebehaviourMolecularPsychiatry11240StahlSMNierenburgAAGormanJMEvidenceofearlyonsetofantidepressanteffectinrandomizedcontrolledtrialsJClinPsychiatry62172341EreshefskyLAlfaroCLLamYWFTreatingdepressionpotentialdruginteractionsPsychAnn2724425842FinkFConvulsivetherapyareviewofthefirst55yearsJAffectDisord6311543ZetterstromTSCPeiQGrahameSmithDGRepeatedelectricconvulsiveshockextendsthedurationofenhancedexpressionofBDNFinratbraincomparedwithasingleadministrationMolBrainRes5710611044SkolnickPLegutkoBLiXBymasterFPCurrentperspectivesonthedevelopmentofnonbiogenicaminebasedantidepressantsPharmacologicalResearch4341142245HimmelhochJMMonoamineoxidaseinhibitorsKaplanHISadockBJedsComprehensiveTextbookofPsychiatry6thedBaltimoreMdWilliamsandWilkins2038205446JanicakPGDavisJMPreskornSHPrinciplesandpracticeofclinicalpsycopharmacotherapy2ndedBaltimoreMdWilliamsandWilkins"