"式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/またはプロドラッグであって、式中:XはO、SまたはNRであり;Yは-OR、-O-CH2mCOOR、-O-CH2mCONR2、-NR2、-NRSORまたは-NRSO2Rであり、式中、窒素原子に結合された基は、ZまたはE配置であってもよく;Z1およびZ2は独立して水素または-CH2-O-RZであり;RZは任意で置換されたアルキルであり;R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、OR、NR2、SR、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-SOR、SO2R、-SO2NR2、-NRSO2R、-NCOR、-NCONR2、NCOOR、-OCOR、-COR、-COOR、-CONR2、-OCOOR、または-OCONR2であり;R3、R4、R5、R6、R8、R9およびR10は独立して水素、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、脂肪族、アルキルアリール、アラルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、OR,NR2,SR,OCH2mNRCOCH2pR,OCH2mOCOCH2pR,OCH2mCOCH2pNR2,OCH2mCOCH2pOR,OCH2mNRCOCH2pOR,OCH2mNRCOCH2pNR2,OCH2mOCOCH2pOR,OCH2mOCOCH2pNR2,NRCH2mNRCOCH2pR,NRCH2mOCOCH2pR,-NRCH2mCOCH2pNR2,NRCH2mCOCH2pOR,NRCH2mNRCOCH2pOR,NRCH2mNRCOCH2pNR2,NRCH2mOCOCH2pOR,NRCH2mOCOCH2pNR2,CH2mNRCOCH2pR,CH2mOCOCH2pR,CH2mCOCH2pNR2,CH2mCOCH2pOR,CH2mNRCOCH2pOR,CH2mNRCOCH2pNR2,CH2mOCOCH2pOR,CH2mOCOCH2pNR2,CH2mN3,OCH2mN3-CH2mNR2,CH2mOR,-CH2mSOCH2pR,CH2mSO2CH2pR,-CH2mSO2CH2pNR2,または-CH2mNRSO2CH2pRであり;および各Rは独立して水素、脂肪族、アミノ、アジド、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、OH、アルコキシ、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボニルオキシ、カルボキシ、アシル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、例えばベンジル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または保護基であり;または、同じ窒素上の2つのRが窒素と一緒になり5~8員ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し;ここで、基は1を超えるR置換基を含み;ここで、Rは任意で置換され、および各Rは同じかまたは異なるものとすることができ;mおよびpは独立して0、1、2、3、4または5であり;R9およびR10を有する炭素原子間の点線は単または二重結合のいずれかであり、ここで、原子価要求は追加の水素原子により満たされ;およびLは、-O-、-NR-、-S-、-C=O-、-O-C=O-,-C=O-O-,-NR-C=O-,-C=O-NR-,-O-C=O-O-,-O-C=O-NR-,-NR-C=O-O-,-NR-C=O-NR-,-C=O-O-C=O-,-C=O-NR-C=O-,-C=O-C=O-,-NR-NR-,-C=N-NR2-,-NR-C=N-NR2-,-C=N-NR2-NR-,-NR-C=N-NR2-NR-,-C=NR-,-NR-C=NR-,-C=NR-NR-,-NR-C=NR-NR-,-C=S-,-O-C=S-,-C=S-O-,-NR-C=S-、-C=S-NR-、-O-C=S-O-、-O-C=S-NR-、-NR-C=S-O-、および-NR-C=S-NR-からなる群より選択される結合部分でありおよびTMは、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する標的部分であり;またはあるいは、L-TMは、基、酸素または窒素系官能基であり;ならびに構造式Iは、表Xで列挙される化合物を含まないことを条件とする、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/またはプロドラッグ。XはOまたはNRである、請求項1に記載の化合物。Yは-OR、-O-CH2mCOORまたは-O-CH2mCONR2である、請求項1または2に記載の化合物。R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。R1は水素、ハロゲン、または低級アルキルであり;およびR2は水素である、請求項4に記載の化合物。RZは低級アルキル、アルコキシ置換低級アルキル、またはアリール置換低級アルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。RZはメチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、メトキシ-エチル、メトキシ-メチル、クロロメチル、またはベンジルである、請求項6に記載の化合物。L-TMは酸素または窒素系官能基である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。式IIを有する、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、XはO、SまたはNRであり;Yは-OR、-O-CH2mCOOR、-O-CH2mCONR2、-NR2、-NRSORまたは-NRSO2Rであり、式中、窒素原子に結合された基は、ZまたはE配置であってもよく;Z1およびZ2は独立して水素または-CH2-O-RZであり;RZは任意で置換されたアルキルであり;R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、またはアルキルであり;R3、R4、R5、R6、R8、R9およびR10は独立して水素、ハロゲン、またはアルキルであり;Lは-O-、-NR-、-S-、-C=O-、-O-C=O-,-C=O-O-,-NR-C=O-,-C=O-NR-,-O-C=O-O-,-O-C=O-NR-,-NR-C=O-O-,-NR-C=O-NR-,-C=O-O-C=O-,-C=O-NR-C=O-,-C=O-C=O-,-NR-NR-,-C=N-NR2-,-NR-C=N-NR2-,-C=N-NR2-NR-,-NR-C=N-NR2-NR-,-C=NR-,-NR-C=NR-,-C=NR-NR-,-NR-C=NR-NR-,-C=S-,-O-C=S-,-C=S-O-,-NR-C=S-、-C=S-NR-、-O-C=S-O-、-O-C=S-NR-、-NR-C=S-O-、および-NR-C=S-NR-からなる群より選択される結合部分でありならびにTMは、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する標的部分でありまたはあるいは、L-TMは、基、酸素または窒素系官能基である、式IIを有する、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。式IIIaを有する、請求項9に記載の化合物であって、式中、Z1およびZ2は-CH2-O-RZであり;RZは任意で置換されたアルキルであり;R1はH、ハロゲン、または低級アルキルであり;R3およびR9は独立してHまたは低級アルキルであり;ならびにL-TMは酸素系官能基である、式IIIaを有する、請求項9に記載の化合物。式IIIbを有する、請求項9に記載の化合物であって、式中、Z1およびZ2は-CH2-O-RZであり;RZは水素または任意で置換されたアルキルであり;R1はH、ハロゲン、または低級アルキルであり;R3およびR9は独立してHまたは低級アルキルであり;ならびにL-TMは窒素系官能基である、式IIIbを有する、請求項9に記載の化合物。式IIIcを有する、請求項9に記載の化合物であって、式中、Z1およびZ2は-CH2-O-RZであり;RZは水素または任意で置換されたアルキルであり;R1はH、ハロゲン、または低級アルキルであり;R3およびR9は独立してHまたは低級アルキルであり;ならびにLは-O-、-NR-、-S-、-C=O-、-O-C=O-,-C=O-O-,-NR-C=O-,-C=O-NR-,-O-C=O-O-,-O-C=O-NR-,-NR-C=O-O-,-NR-C=O-NR-,-C=O-O-C=O-,-C=O-NR-C=O-,-C=O-C=O-,-NR-NR-,-C=N-NR2-,-NR-C=N-NR2-,-C=N-NR2-NR-,-NR-C=N-NR2-NR-,-C=NR-,-NR-C=NR-,-C=NR-NR-,-NR-C=NR-NR-,-C=S-,-O-C=S-,-C=S-O-、-NR-C=S-、-C=S-NR-、-O-C=S-O-、-O-C=S-NR-、-NR-C=S-O-、およびNR-C=S-NR-からなる群より選択される結合部分でありならびにTMは、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する標的部分である、式IIIcを有する、請求項9に記載の化合物。下記からなる群より選択される化合物であって、およびまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびまたはプロドラッグ。本明細書で記載されるスキーム2により例示される化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/またはプロドラッグ。請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。疾患を有する患者に有効量の、請求項1に記載の化合物を投与することを含み、前記疾患は、キナーゼおよび熱ショックタンパク質90HSP90により媒介される、疾患を有する患者を治療する方法。前記疾患は、自己免疫疾患、炎症疾患、神経もしくは神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、またはホルモン関連疾患である、請求項16に記載の方法。前記癌は固形腫瘍、血液由来腫瘍、乳房、卵巣、子宮頸、前立腺、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、グリオブラストーマ、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道、腎癌、骨髄疾患、リンパ系障害、Hodgkin病、ヘアリー細胞、頬側口腔、咽頭、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸-直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、または白血病である、請求項17に記載の方法。前記炎症疾患は内皮細胞の過剰または異常刺激、アテローム性動脈硬化、血管機能不全、異常創傷治癒、炎症性および免疫異常、Bechet病、痛風もしくは痛風性関節炎、関節リウマチに伴う異常血管新生、皮膚疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、後水晶体線維増殖症、黄斑変性症、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障またはOslerWeber症候群である、請求項17に記載の方法。本発明は、本明細書で記載されるポコキシム誘導体を提供する。1つの実施形態では、本化合物は、構造式I、II、IIIa、IIIb、およびIIIcならびにその任意の亜属および種を有し、ここで、標的部分は、結合部分を介してアリル炭素6に付加される。特定的には、アリル炭素6は、下記構造式Iで示されるように、Lに共有結合された炭素原子で印されるを示し:式中、様々な置換基は発明の概要セクション部分で、上記で規定されるものと同じである。本明細書では、標的部分という用語は、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する分子部分とすることができる。例えば、標的部分は細胞の明確な集団または選択された細胞型に結合し得る。標的部分はまた、受容体、オリゴヌクレオチド、酵素基質、抗原決定基、または標的細胞または細胞集団上または内に存在する他の結合部位に結合し得る。いくつかの実施形態では、標的部分は、抗体、抗体断片、またはある受容体結合部位に特異的な物質を含む。他の実施形態では、リガンド、または標的部分は、受容体特異ペプチド、炭水化物、タンパク質、脂質、ヌクレオシド、ペプチド核酸、またはその組み合わせを含む。さらに他の実施形態では、リガンドまたは標的部分は有機化合物である。標的部分は、薬理学的特性を増強させるため、または能動輸送メカニズムを特異的に利用して、細胞表面受容体と相互作用することが知られている複合物、例えばグルコースまたはビオチンまたはペプチドを使用して、特定の細胞型中の薬物濃度を濃縮するために、使用することができる。標的基はエーテル、エステル、カーボネート、チオエーテル、チオエステル、アミン、アミド、尿素、カーボネート尿素、チオ尿素、イミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、などを介して結合させることができる。窒素系官能基という用語は、本明細書では、窒素および他の原子複数可、例えば、水素、炭素、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄、などのいずれか1つ以上を含む有機部分を示し、ここで、窒素原子はアリル炭素6に共有結合される。窒素系官能基の例としては、アミノ、アジド、N-アルキル置換アミノ、N,N-ジアルキル置換アミノ、アシル置換アミノ、などが挙げられるが、それらに限定されず、ここで、アルキルおよびアシルの各々は、任意で置換される。窒素系官能基という用語は、本明細書では、酸素および他の原子複数可、例えば、水素、炭素、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄、などのいずれか1つ以上を含む有機部分を示し、ここで、酸素原子はアリル炭素6に共有結合される。窒素系官能基の例としては、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル置換酸素、などが挙げられるが、それらに限定されず、ここで、アルキルおよびアシルの各々は、任意で置換される。1つの実施形態では、本発明は、上記で記載される式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/またはプロドラッグを提供する。1つの実施形態では、構造式Iは、下記表Xに列挙される化合物を含まない:構造式Iの1つの実施形態では、XはOまたはNRである。構造式Iの1つの実施形態では、Yは-OR、-O-CH2mCOORまたは-O-CH2mCONR2である。構造式Iの1つの実施形態では、R1およびR2は、独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルである。構造式Iの1つの実施形態では、R1は水素、ハロゲン、または低級アルキルであり;およびR2は水素である。構造式Iの1つの実施形態では、RZは低級アルキル、アルコキシ置換低級アルキル、またはアリール置換低級アルキルである。1つの実施形態では、RZはメチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、メトキシ-エチル、メトキシ-メチル、クロロメチル、またはベンジルである。構造式Iの1つの実施形態では、L-TMは酸素または窒素系官能基である。構造式Iの1つの実施形態では、化合物は構造式IIにより表すことができ:式中、XはO、SまたはNRであり;Yは-OR、-O-CH2mCOOR、-O-CH2mCONR2、-NR2、-NRSORまたは-NRSO2Rであり、ここで、窒素原子に結合された基はZ-またはE配置であってもよく;Z1およびZ2は独立して水素または-CH2-O-RZであり;RZは任意で置換されたアルキルであり;R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、またはアルキルであり;R3、R4、R5、R6、R8、R9およびR10は独立して水素、ハロゲン、またはアルキルであり;Lは-O-、-NR-、-S-、-C=O-、-O-C=O-,-C=O-O-,-NR-C=O-,-C=O-NR-,-O-C=O-O-,-O-C=O-NR-,-NR-C=O-O-,-NR-C=O-NR-,-C=O-O-C=O-,-C=O-NR-C=O-,-C=O-C=O-,-NR-NR-,-C=N-NR2-,-NR-C=N-NR2-,-C=N-NR2-NR-,-NR-C=N-NR2-NR-,-C=NR-,-NR-C=NR-,-C=NR-NR-,-NR-C=NR-NR-,-C=S-,-O-C=S-,-C=S-O-,-NR-C=S-,-C=S-NR-,-O-C=S-O-,-O-C=S-NR-,-NR-C=S-O-、および-NR-C=S-NR-からなる群より選択される結合部分でありおよびTMは、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する標的部分であり;またはあるいは、L-TMは、基、酸素または窒素系官能基である。構造式IIの1つの実施形態では、化合物は構造式IIIaにより表すことができ:式中、Z1およびZ2は-CH2-O-RZであり;RZは任意で置換されたアルキルであり;R1はH、ハロゲン、または低級アルキルであり;R3およびR9は独立してHまたは低級アルキルであり;およびL-TMは酸素系官能基である。構造式IIの1つの実施形態では、化合物は構造式IIIbにより表すことができ:式中、Z1およびZ2は-CH2-O-RZであり;RZは水素または任意で置換されたアルキルであり;R1はH、ハロゲン、または低級アルキルであり;R3およびR9は独立してHまたは低級アルキルであり;およびL-TMは窒素系官能基である。構造式IIの1つの実施形態では、化合物は構造式IIIcにより表すことができ:式中、Z1およびZ2は-CH2-O-RZであり;RZは水素または任意で置換されたアルキルであり;R1はH、ハロゲン、または低級アルキルであり;R3およびR9は独立してHまたは低級アルキルであり;およびLは-O-、-NR-、-S-、-C=O-、-O-C=O-、-C=O-O-、-NR-C=O-,-C=O-NR-,-O-C=O-O-,-O-C=O-NR-,-NR-C=O-O-,-NR-C=O-NR-,-C=O-O-C=O-,-C=O-NR-C=O-,-C=O-C=O-,-NR-NR-,-C=N-NR2-,-NR-C=N-NR2-,-C=N-NR2-NR-,-NR-C=N-NR2-NR-,-C=NR-,-NR-C=NR-,-C=NR-NR-,-NR-C=NR-NR-,-C=S-,-O-C=S-,-C=S-O-,-NR-C=S-,-C=S-NR-,-O-C=S-O-、-O-C=S-NR-、-NR-C=S-O-、および-NR-C=S-NR-からなる群より選択される結合部分であり;およびTMは、生理的条件下で生物学的位置と特異的に結合する標的部分である。ある特定の実施形態では、本発明は下記からなる群より選択される化合物を提供する:およびまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびまたはプロドラッグ。1つa、anという用語は、量の限定を示さず、むしろ少なくとも1つの言及されたアイテムの存在を示す。1つa、anという用語は1つ以上または少なくとも1つと同じ意味で使用される。またはまたはおよび/またはという用語は、2つの用語および表現が一緒に、または個々に解釈されるべきであることを示す機能語として使用される。備える、有する、含む、および含有するという用語は、無制限用語すなわち、含むが、限定はされないとして解釈されるべきである。同じ構成要素または特性に向けられる全ての範囲のエンドポイントは、包括的であり、独立して組み合わせ可能である。本発明の化合物複数可、これらの化合物、そのような化合物複数可、化合物複数可、および本化合物複数可という用語は、本明細書で開示される構造式、例えば、式I、II、IIIa、IIIb、およびIIIcにより包含される化合物その構造が本明細書で開示されるこれらの式内の任意の特定の化合物を含むを示す。化合物はそれらの化学構造および/または化学名のいずれかにより同定され得る。化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物のアイデンティティーを決定する。さらに、本化合物はCK2タンパク質の生物活性を阻害することができ、よって、本明細書では阻害剤複数可またはCK2阻害剤複数可とも呼ばれる。式I、II、IIIa、IIIb、およびIIIcの化合物本明細書で記載される任意の特定の化合物を含むは、例示阻害剤である。本発明の化合物の説明は、当業者に知られている化学結合の原理により制限される。したがって、基が多くの置換基のうちの1つ以上により置換される可能性がある場合、そのような置換基は化学結合の原理に従うように、本質的に不安定ではない、および/または周囲条件、例えば水性、中性、およびいくつかの公知の生理的条件下で不安定となる可能性があるものとして当業者に知られるであろう化合物を提供するように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、分子の残りに、環ヘテロ原子を介して、当業者に知られている化学結合の原理に従って結合され、よって、本質的に不安定な化合物が回避される。明細書中の用語が、一範囲すなわちC1-6アルキルとして同定される場合はいつでも、その範囲は独立して、その範囲の各要素を示す。非制限的な例として、C1-6アルキルは独立して、C1、C2、C3、C4、C5、またはC6アルキルを意味する。同様に、1つ以上の置換基が群より独立して選択されるものとして示される場合、これは、各置換基がその群の任意の要素であり得ることを意味し、これらの基のいずれの組み合わせも、その群から分離することができる。例えば、R1およびR2が、X、YおよびZから独立して選択され得る場合、これば別々に下記群を含む:R1はXであり、かつR2はXである;R1はXであり、かつR2はYである;R1はXであり、かつR2はZである;R1はYであり、かつR2はXである;R1はYであり、かつR2はYである;R1はYであり、かつR2はZである;R1はZであり、かつR2はXである;R1はZであり、かつR2はYである;およびR1はZであり、かつR2はZである。本明細書では、脂肪族という用語は、直鎖、分枝または環状の典型的にはC1~C18の、およびある実施形態ではC1~C10またはC1~C6の、完全に飽和された、または1つ以上の不飽和ユニットを含むが、芳香族ではない炭化水素を意味する。例えば、好適な脂肪族基としては、置換または非置換直鎖、分枝または環状アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらのハイブリッド、例えばシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたはシクロアルキルアルケニルが挙げられる。単独で、またはより大きな部分の一部として使用されるアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびアルコキシカルボニルという用語は、1~12の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独で、またはより大きな部分の一部として使用されるアルケニルおよびアルキニルという用語は、2~12の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独で、またはより大きな部分の一部として使用されるシクロアルキルという用語は完全に飽和された、または1つ以上の不飽和ユニットを含むが、芳香族ではない環状C3-C12炭化水素を含み、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。脂肪族基は、1つ以上の部分により任意で置換されてもよく、限定はされないが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、チオール、イミン、スルホン酸、スルフェート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホネート、またはこの化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の実行可能な官能基非保護、あるいは必要に応じて保護されるが挙げられ、当業者に知られており、例えば、GreeneetalProtectiveGroupsOrganicSynthesisJohnWileyandSonsSecondEdition1991参照により本明細書に組み込まれるにおいて教示されている。本明細書では、アルキルという用語は、別記されない限り、飽和された直鎖、分枝、または環状、一級、二級、または三級炭化水素、例えば、限定はされないが、典型的にはC1~C18、およびある実施形態では、C1~C10またはC1~C6の基を示し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルイソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3-メチルペンチル、2、2-ジメチルブチルおよび2,3-ジメチルブチルが挙げられる。アルキル基は、脂肪族という用語に対して上記で記載されるように置換されてもよい。本明細書では、低級アルキルという用語は、別記されない限り、任意で置換されたC1~C6の飽和された直鎖、分枝、または適切な場合、環状例えば、シクロプロピルアルキル基置換および非置換形態の両方を含むを示す。アルキル基の例示的な例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、secブチル、イソブチル、tertブチル、シクロブチル、1-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびシクロヘキシルである。別記されない限り、アルキル基は非置換とすることができ、または、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、チオール、イミン、スルホン酸、スルフェート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホネート、またはこの化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の実行可能な官能基非保護、あるいは必要に応じて保護されるからなる群より選択される1つ以上の部分で置換することができ、当業者に知られており、例えば、GreeneetalProtectiveGroupsOrganicSynthesisJohnWileySons3rdEd1999において教示されている。本明細書では、ハロまたはハロゲンという用語はクロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロを含む。本明細書では、キラルという用語は、その鏡像上で重ね合わせることができない特性を有する化合物を含む。本明細書では、互変異性体という用語は、当技術分野では、示された構造と平衡にあると認識される交互の構造を示す。例えば、下記エノール構造は、ケトン構造の互変異性体であり、ケトン構造と平衡にあると認識される。本明細書では、溶媒和物または薬学的に許容される溶媒和物という用語は、1つ以上の溶媒分子の式I、I’、II、II’、III、III’、IVまたはVのいずれか1つの化合物または表1に示される化合物の1つ以上の分子への会合から形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語は、水和物例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、などを含む。アルキルチオという用語は、特定された炭素数の直鎖または分枝鎖アルキルスルフィド、例えば例としてC1-4アルキルチオ、エチルチオ、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、などを示す。アルキルアミノまたはアリールアミノという用語は、それぞれ、1つまたは2つのアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を示す。本出願において別記されない限り、アルキルが好適な部分である場合、それは、置換または非置換に関係なく、低級アルキルである。アルキルスルホニルという用語は、特定された炭素原子数の直鎖または分枝アルキルスルホン、例えば、C1-6アルキルスルホニルまたはメチルスルホニルを意味する。アルコキシカルボニルという用語は、特定された炭素原子数のカルボン酸誘導体の直鎖または分枝鎖エステル、例えば例として、メトキシカルボニル、MeOCO-を示す。本明細書では、ニトロという用語は、-NO2を意味し;スルフヒドリルという用語は-SHを意味し;およびスルホニルという用語は-SO2を意味する。アルケニルおよびアルキニルという用語は、少なくとも1つの飽和されたC-C結合が二重または三重結合により置換されたアルキル部分置換および非置換形態の両方を含むを示す。よって、C2-6アルケニルは、ビニル、アリル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、または5-ヘキセニルとすることができる。同様に、C2-6アルキニルは、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、または5-ヘキシニルとすることができる。アルキレンという用語は、式-CH2n-式中、nは1~12のいずれかの全整数とすることができるの飽和された、直鎖、二価アルキルラジカルを含む。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどは直鎖および分枝基の両方を含む。しかしながら、個々のラジカル、例えばプロピルへの言及は、その直鎖ラジカルのみを含み、一方、分枝鎖異性体、例えばイソプロピルは、そのようなものとして具体的に呼ばれている。本明細書では、アリールという用語は、別記されない限り、各環中最大8員までの任意の安定な単環状、二環状、または三環状炭素環を示し、ここで、少なくとも1つの環はHuckel4n2規則により規定される芳香族、とりわけ、フェニル、ビフェニル、またはナフチルである。この用語は、置換および非置換部分の両方を含む。アリール基は、任意で、1つ以上の部分で置換され得る。置換基の例としては、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルフェート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスフェート、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネート非保護、あるいは必要に応じて保護されるが挙げられ、当業者に知られており、例えば、Greene、etal、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileyandSons、SecondEdition、1991において教示されている。アルカリルまたはアルキルアリールという用語は、アリール置換基を有するアルキル基または、本明細書で規定されるアリール基を介して分子に結合されたアルキル基を示す。アラルキルまたはアリールアルキルという用語は、アルキル置換基で置換された、または本明細書で規定されるアルキル基を介して分子に結合されたアリール基を示す。アルコキシという用語は、結合された酸素ラジカルを有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、アルキル基は特定された炭素数またはこの範囲内の任意の数を有する。例えば、-O-アルキル、C1-4アルコキシ、メトキシ、など。アシルという用語は、式COR’の基を含み、ここで、R’は直鎖、分枝、または環状アルキル低級アルキルを含む、アミノ酸のカルボン酸残基、アリール、例えばフェニル、ヘテロアリール、アルカリル、アラルキル、例えばベンジル、アルコキシアルキル、例えばメトキシメチル、アリールオキシアルキル、例えばフェノキシメチル;または置換アルキル低級アルキルを含む、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、C1~C4アルキルまたはC1~C4アルコキシで任意で置換されたアリール、例えばフェニル、スルホン酸エステル、例えばアルキルまたはアラルキルスルホニル、例えばメタンスルホニル、一、二または三リン酸エステル、トリチルまたはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、アルカリル、アラルキル、例えばベンジル、アルコキシアルキル、例えばメトキシメチル、アリールオキシアルキル、例えばフェノキシメチルである。アリール基は、最適にフェニル基を含む。非制限的実施形態では、アシル基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、シクロプロピル-カルボキシ、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオヘプタノイル、フェニルアセチル、2-アセトキシ-2-フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α-メトキシ-α-トリフルオロメチル-フェニルアセチル、ブロモアセチル、2-ニトロ-ベンゼンアセチル、4-クロロ-ベンゼンアセチル、2-クロロ-2,2-ジフェニルアセチル、2-クロロ-2-フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、パーフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、2-チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、3-メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、tert-ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、7H-ドデカフルオロ-ヘプタノイル、パーフルオロヘプタノイル、7H-ドデカ-フルオロヘプタノイル、7-クロロドデカフルオロ-ヘプタノイル、7-クロロ-ドデカフルオロ-ヘプタノイル、7H-ドデカフルオロヘプタノイル、7H-ドデカ-フルオロヘプタノイル、ノナ-フルオロ-3,6-ジオキサ-ヘプタノイル、ノナフルオロ-3,6-ジオキサヘプタノイル、パーフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル3-アミノ-5-フェニルチオフェン-2-カルボキシル、3,6-ジクロロ2-メトキシ-ベンゾイル、4-1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ-ベンゾイル、2-ブロモ-プロピオニル、ω-アミノカプリル、デカノイル、n-ペンタデカノイル、ステアリル、3-シクロペンチル-プロピオニル、1-ベンゼン-カルボキシル、O-アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、1-アダマンタン-カルボキシル、シクロヘキサン-カルボキシル、2,6-ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン-カルボキシル、シクロブタン-カルボキシル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、4-メチルベンゾイル、クロロメチルイソキサゾリルカルボニル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボニル、2-プロペニル、イソバレリル、1-ピロリジンカルボニル、4-フェニルベンゾイルが挙げられる。アシルアミノという用語は、-NR’-C=O-R’の構造を有する基を含み、ここで、各R’は独立して上記で規定される通りである。エステルという用語は、構造-C=O-O-R’または-O-C=O-R’の基を含み、ここで、R’は直鎖、分枝、または環状アルキル低級アルキルを含む、アミノ酸のカルボン酸残基、アリール、例えばフェニル、ヘテロアリール、アルカリル、アラルキル、例えばベンジル、アルコキシアルキル、例えばメトキシメチル、アリールオキシアルキル、例えばフェノキシメチル;または置換アルキル低級アルキルを含む、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、C1~C4アルキルまたはC1~C4アルコキシで任意で置換されたアリール、例えばフェニル、スルホン酸エステル、例えばアルキルまたはアラルキルスルホニル、例えばメタンスルホニル、一、二または三リン酸エステル、トリチルまたはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、アルカリル、アラルキル、例えばベンジル、アルコキシアルキル、例えばメトキシメチル、アリールオキシアルキル、例えばフェノキシメチルである。アリール基は最適にフェニル基を含む。ヘテロ原子という用語は、複素環式化合物の構造中の炭素または水素以外の原子を含み、その非制限的例は窒素、酸素、硫黄、リンまたはホウ素である。カルボニルという用語は構造-C=O-X-R’またはX-C=O-R’の基を含み、ここでXはO、S、または結合であり、各Rは独立して、エステルに対して上記で規定される通りである。本明細書では、複素環、ヘテロシクリルまたは複素環式という用語は、4~14員、好ましくは5~10を有する非芳香族環系を含み、ここで、1つ以上の環炭素、好ましくは1~4がそれぞれヘテロ原子により置換されている。複素環式リングの例としては、3-1H-ベンズイミダゾール-2-オン、1置換-2-オキソ-ベンズイミダゾール-3-イル、2-テトラヒドロ-フラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、[1,3]-ジオキサラニル、[1,3]-ジチオラニル、[1,3]-ジオキサニル、2-テトラヒドロ-チオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、4-モルホリニル、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、4-チオモルホリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、4-チアゾリジニル、ジアゾロニル、N置換ジアゾロニル、1-フタルイミジニル、ベンゾキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾキソラニル、ベンゾチオラニル、およびベンゾチアニルが挙げられる。本明細書では、例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルにおいて、非芳香族ヘテロ原子含有環が、1つ以上の芳香族または非芳香族環に縮合された基もまた、ヘテロシクリルまたは複素環式という用語の範囲内に含まれ、ここで、ラジカルまたは結合点は、非芳香族ヘテロ原子含有環上にある。複素環、ヘテロシクリルまたは複素環式という用語は、飽和か部分的に不飽和であるかに関係なく、任意で置換された環をも示す。単独で、またはヘテロアラルキルまたはヘテロアリールアルコキシにおけるようにより大きな部分の一部として使用されるヘテロアリールという用語は、5~14員を有するヘテロ芳香族環基を示す。ヘテロアリール環の例としては、2-フラニル、3-フラニル、3-フラザニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-オキサジアゾリル、5-オキサジアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、1-ピラゾリル、2-ピラゾリル、3-ピラゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、3-ピリダジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、5-テトラゾリル、2-トリアゾリル、5-トリアゾリル、2-チエニル、3-チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、およびベンゾイソキサゾリルが挙げられる。本明細書では、ヘテロ原子環が1つ以上の芳香族または非芳香族環に縮合された基もまた、ヘテロアリールという用語の範囲内に含まれ、ここで、ラジカルまたは結合点は、ヘテロ芳香族環上にある。例として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[3,4-d]ピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリールという用語はまた、任意で置換された環を示す。ヘテロアリールという用語は、ヘテロアリール環という用語またはヘテロ芳香族という用語と同じ意味で使用され得る。本明細書では、アミノという用語は、別記されない限り、構造-NR2により表される部分を含み、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、および/またはスルホニル基により任意で置換された一級、二級および三級アミンを含む。よってR2は、2つの水素原子、2つのアルキル部分、または1つの水素および1つのアルキル部分を表し得る。本明細書では、アミドという用語はアミノ置換カルボニルを含み、一方アミジノという用語は、構造-C=NH-NH2を有する基を意味する。対イオンという用語は、逆帯電したイオン種と一緒になり、電気的中性を維持する負または正に帯電したイオン種を示す。負に帯電した対イオンは無機対イオンおよび有機対イオンを含み、限定はされないが、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、ホスフェート、アセテート、ホルマート、スルホネート、トリフルオロアセテートアセテート、アジパート、アルギナート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチラート、シトレート、カンホレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルマート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、2-ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレアート、マロネート、メタンスルホネート、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、パースルフェート、3-フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクラート、ピバレート、プロピオネート、サリチラート、スクシナート、スルフェート、タートレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートが挙げられる。正に帯電した対イオンとしては、アルカリ金属例えば、ナトリウムおよびカリウム、アルカリ土類金属例えば、マグネシウム、アンモニウムおよびNC1-4アルキル4対イオンが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書では、四級アミンという用語は、正に帯電した窒素を有する四級アンモニウム塩を含む。それらは、対象化合物中の塩基性窒素と適切な四級化剤、例えば例として、ヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルの間の反応により形成される。四級アミンと一緒になる適切な対イオンとしては、アセテート、トリフルオロアセテート、クロロ、ブロモおよびヨードイオンが挙げられる。置換されたという用語は、1つ以上の指名された置換基、例えば例として、ハロ、ヒドロキシル、チオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、カルボキシアミド、などによる複数の置換度を含む。複数の置換基可能性が存在する場合、化合物は、互いに独立して、単独で、または複数で、1つ以上の開示された、または主張された置換基により置換され得る。本明細書では、保護されたという用語は、別に規定されない限り、酸素、窒素、またはリン原子に付加され、そのさらなる反応を防止する、または他の目的のための基を示す。様々な酸素および窒素保護基が、有機合成の当業者に知られている。本明細書では、保護基という用語は、反応基、例えばヘテロ原子、例として酸素または窒素に結合され、反応基が反応に関与することを防止することができる基を示す。例えば、GreeneetalProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileySons3rdEd1999において教示される任意の保護基が使用され得る。好適な保護基の例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない:アルコキシアルキル基、例えばエトキシメチルおよびメトキシメチル;シリル保護基、例えば、tert-ブチルジメチルシリルTBS、フェニルジメチルシリル、トリメチルシリルTMS、2-トリメチルシリルエトキシメチルSEMおよび2-トリメチルシリルエチル;ならびにベンジルおよび置換ベンジル。上記および本明細書で言及される基の様々な可能な立体異性体は、別記されない限り、個々の用語および例の意味の範囲内にあることが理解されるべきである。例示的な例として、1-メチル-ブチルがRおよびS型の両方で存在し、よって、R-1-メチル-ブチルおよびS-1-メチル-ブチルの両方が、別記されない限り、1-メチル-ブチルという用語により含められる。患者という用語は、ヒトおよび獣医学的被験体を含む。有効量は、化合物が患者に投与された場合有益な転帰が達成される化合物の量、または、インビボまたはインビトロで所望の活性を有する化合物の量である。増殖性疾患の場合、有益な臨床転帰は、治療なしと比較した場合の、疾患または障害に関連する症状の程度または重篤度の低減および/または患者の長寿命および/または生活の質の増加を含む。例えば、癌を有する被験体では、有益な臨床転帰は、治療なしと比較した場合の、腫瘍量の低減、腫瘍増殖速度の低減、転移の低減、癌に関連する症状の重篤度の低減および/または被験体の長寿命の増加を含む。被験体に投与される化合物の正確な量は、疾患または病状の型および重篤度ならびに患者の特徴、例えば全体的な健康、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性に依存する。また、増殖性疾患の程度、重篤度および型にも依存するであろう。当業者であれば、これらのおよび他の因子によって、適切な用量を決定することができるであろう。本明細書では、キナーゼ-阻害量という用語は、本明細書で記載される方法により試験した場合、対照に比べキナーゼ酵素を阻害する化合物の量を示す。本明細書では、HSP90-阻害量という用語は、本明細書で記載される方法により試験した場合、対照に比べHSP90を阻害する化合物の量を示す。本明細書では、生体試料という用語は、限定はされないが、下記を含む:細胞培養物またはその抽出物;インビトロアッセイに好適な酵素調製物;哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物;および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液またはその抽出物。癌という用語は、限定はされないが、固形腫瘍および血液由来腫瘍を含み、下記癌が挙げられるが、それらに限定されない:乳房、卵巣、子宮頸、前立腺、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、グリオブラストーマ、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道、腎癌、骨髄疾患、リンパ系障害、Hodgkin病、ヘアリー細胞、頬側口腔および咽頭口腔、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸-直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ならびに白血病。癌という用語は、原発癌、治療に続発する癌、および転移性癌を含む。薬学的に許容される担体という用語は、本発明の化合物と一緒に患者に投与することができ、その薬理活性を破壊しない無毒担体、アジュバント、またはビヒクルを示す。賦形剤は、化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、ビヒクル、または担体を示す。HSP90媒介疾患またはHSP90媒介病状という用語は、HSP90が、ある役割を果たすことが知られている病状を示す。病状としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない:炎症性障害、異常細胞増殖、自己免疫障害、虚血、線維形成性障害限定はされないが、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症が挙げられる。Strehlow、WO02/02123;PCT/US01/20578。薬学的に許容される塩およびプロドラッグという用語は、明細書を通して、患者に投与されると、明細書で記載される化合物を提供する化合物の任意の薬学的に許容される形態例えば塩、エステル、リン酸エステル、エステルまたは関連基の塩を記載するために使用される。化合物が十分塩基性または酸性であり、安定な無毒の酸性または塩基性塩を形成する場合、化合物の塩としての投与は適切であり得る。薬学的に許容される塩または複合体という用語は、本発明の化合物の所望の生物活性を保持し、最小の望ましくない毒物学的効果を示す塩または複合体を示す。そのような塩の非制限的例は、a無機酸、例えばスルフェート、ニトレート、塩化水素、ホスフェート、などと形成される酸付加塩である。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、などの添加により形成される塩。さらに、有機酸と形成される塩は本発明に含まれ、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タートレート、スクシナート、ベンゾエート、アスコルベート、α-ケトグルタレート、およびα-グリセロホスフェート塩が挙げられ、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸である。本発明はまた、下記を含む:b塩基付加塩、例えば金属カチオン、例えば亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウム、リチウムなどと、またはアンモニア、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、D-グルコサミン、テトラエチルアンモニウム、またはエチレンジアミンから形成されたカチオンと形成される;またはcaおよびbの組み合わせ;例えば、タンニン酸亜鉛塩など。この定義には、当業者に知られている薬学的に許容される四級塩もまた含まれ、これは具体的には、式-NRA-の四級アンモニウム塩を含み、ここで、Rは上記で規定される通りであり、Aは対イオンであり、クロリド、ブロミド、ヨージド、-O-アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、またはカルボキシレート例えばベンゾエート、スクシナート、アセテート、グリコレート、マレアート、マレート、シトレート、タートレート、アスコルベート、ベンゾエート、シナモエート、マンデロエート、ベンジロエート、およびジフェニルアセテートが挙げられる。薬学的に許容される塩は、当技術分野においてよく知られている標準手順を使用して、例えば十分塩基性の化合物、例えばアミンを、生理学的に許容されるアニオンを与える好適な酸と反応させることにより得ることができる。薬学的に許容されるプロドラッグは、宿主体内で代謝され、例えば加水分解されまたは酸化され、本発明の化合物を形成する化合物を示す。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能性部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグは、酸化され、還元され、アミノ化され、脱アミノ化され、ヒドロキシル化され、脱ヒドロキシル化され、加水分解され、脱加水分解され、アルキル化され、脱アルキル化され、アシル化され、脱アシル化され、ホスホリル化され、脱ホスホリル化され、活性化合物を生成することができる化合物を含む。例えば、好適なプロドラッグは、加水分解され、酸を形成するカルボン酸のエステルまたはアミドとすることができる。プロドラッグの非制限的例は、アルキルまたはアラルキルエステルまたはアミドを含むが、それらに限定されず、メチル、エチル、プロピル、ベンジルおよび置換ベンジルエステルまたはアミドが挙げられる。プロドラッグはまた、化合物のリン酸エステルを含む。立体異性および多形キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性およびラセミ形態で存在し、単離させることができる。本発明は、本明細書で記載される有用な特性を有する、本発明の化合物のいずれのラセミ、光学活性、ジアステレオマー、多形、または立体異性形態、またはそれらの混合物も含む。1つの実施形態では、化合物は光学活性形態で不斉合成により、本明細書で記載されるプロセスまたは当業者に知られている合成変換を用いて調製される。光学活性材料を得る他の方法が当技術分野で知られており、少なくとも下記を含む。i結晶の物理的分離--個々の鏡像異性体の巨視的結晶が手作業により分離される技術。この技術は、別々の鏡像異性体の結晶が存在する、すなわち、材料が集合体であり、結晶が視覚的に区別できる場合に使用することができる;ii同時結晶化--個々の鏡像異性体がラセミ体の溶液から別々に結晶化される技術、後者が固体状態の集合体である場合のみ可能;iii酵素分割--鏡像異性体の酵素との反応速度の違いによるラセミ体の部分または完全分離の技術;iv酵素的不斉合成--合成の少なくとも1つの工程が、所望の鏡像異性体の鏡像異性的に純粋な、または豊富な合成前駆体を得るために酵素反応を使用する合成技術;v化学的不斉合成--所望の鏡像異性体がアキラル前駆体から、生成物中で不斉性すなわち、キラリティを生成させるキラル触媒またはキラル助剤を用いて達成され得る条件下で合成される合成技術;viジアステレオマー分離--ラセミ化合物が、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する鏡像異性的に純粋な試薬キラル助剤と反応させられる技術。得られたジアステレオマーはその後、クロマトグラフィーまたは結晶化により、今やより明確な構造的な違いのために分離され、キラル助剤は後に除去され、所望の鏡像異性体が得られる;vii一および二次不斉変換--ラセミ体由来のジアステレオマーが平衡化し、所望の鏡像異性体由来のジアステレオマーの溶液において優位性が得られ、または所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの選択的結晶化が平衡を乱し、そのため、最終的には原理的には全ての材料が所望の鏡像異性体から結晶ジアステレオマーに変換される技術。所望の鏡像異性体はその後、ジアステレオマーから放出される;viii速度論的分割-この技術は、鏡像異性体のキラル、非ラセミ試薬または触媒との、速度論的条件下での等しくない反応速度に基づく、ラセミ体の部分または完全分割または部分的に分割された化合物のさらなる分割の達成を示す。;ix非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成--所望の鏡像異性体が非キラル開始材料から得られ、立体化学完全性が、合成過程にわたって、障害されない、またはわずかしか障害されない、合成技術;xキラル液体クロマトグラフィー--ラセミ体の鏡像異性体が、液体移動相中で、固定相との異なる相互作用に基づいて分離される技術。固定相はキラル材料で作製することができ、または、移動相は異なる相互作用を引き起こすために追加のキラル材料を含むことができる;xiキラルガスクロマトグラフィー--ラセミ体が揮発させられ、鏡像異性体が、ガス移動相中での、固定された非ラセミキラル吸着剤相を含むカラムとの異なる相互作用に基づいて分離される技術;xiiキラル溶媒による抽出--鏡像異性体が、1つの鏡像異性体の特定のキラル溶媒への優先的溶解に基づき分離される技術;またはxiiiキラル膜を横切る輸送--ラセミ体が薄膜バリアと接触して配置される技術。バリアは典型的には2つの混和性流体1つはラセミ体を含むを分離し、駆動力、例えば濃度または圧力差が膜バリアを横切る優先的輸送を引き起こす。分離は、ラセミ体のただ1つの鏡像異性体のみを通過させる膜の非ラセミキラル性質の結果起こる。別の態様では、本発明は医薬組成物すなわち、製剤を提供する。医薬組成物は本明細書で記載される本発明の化合物少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または担体と混合されるを含むことができる。しばしば、組成物は少なくとも2つの薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。本発明の組成物および方法は典型的にはヒト患者のための療法において使用されるが、獣医学においても使用され、同様のまたは同一の疾患が治療され得る。組成物は、例えば、哺乳類、例えば、限定はされないが霊長類および家畜化された哺乳類を治療するために使用され得る。組成物は、例えば草食動物を治療するために使用され得る。本発明の組成物は1つ以上の薬物の幾何および光学異性体を含み、ここで、各薬物は、異性体のラセミ混合物または1つ以上の精製異性体である。本発明において使用するのに好適な医薬組成物は、活性成分が本来の目的を達成する有効量で含有される組成物を含む。有効量の決定は、とりわけ本明細書で提供される詳細な開示を考慮すると、当業者の能力の十分範囲内である。上記で記載される化合物のいずれの好適な製剤も、投与用に調製することができる。任意の好適な投与経路を使用することができ、限定はされないが、経口、非経口、静脈内、筋内、経皮、局所、皮下経路、および吸入が挙げられる。治療される被験体、投与方法、および所望の治療の型-例えば、防止、予防、療法によって;化合物は、これらのパラメータと調和する様式で製剤化される。各投与経路のための好適な製剤の調製は、当技術分野で知られている。そのような製剤化方法および技術の概要は、RemingtonsPharmaceuticalSciences最新版MackPublishingCoEastonPA参照により本明細書に組み込まれるにおいて見られる。薬物製剤の他の例は、LibermanHAandLachmanLEdsPharmaceuticalDosageFormsMarcelDeckerNewYorkNY1980において見られ得る。各物質または2つの物質の組み合わせの製剤は一般に、希釈剤ならびに、場合によっては、アジュバント、緩衝剤、保存剤などを含む。投与される物質は、リポソーム組成物中、またはマイクロエマルジョンとしても投与することができる。注射のために、製剤は、従来の形態で液体溶液または懸濁液として、あるいは注射前の液体における溶液または懸濁液に好適な固体形態として、あるいはエマルジョンとして調製することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどを含む。そのような組成物はまた、ある量の無毒な助剤物質、例えば湿潤または乳化剤、pH緩衝剤など、例えば例として、酢酸ナトリウム、ソルビタンラウリン酸モノエステル、などを含み得る。薬物のための様々な徐放系もまた考案されており、本発明の化合物に適用することができる。例えば、米国特許第5,624,677号その方法は参照により本明細書に組み込まれるを参照されたい。全身投与はまた、比較的非侵襲的な方法、例えば坐薬、経皮パッチ、経粘膜送達および鼻内投与の使用を含み得る。経口投与はまた、本発明の化合物に好適である。好適な形態としては、当技術分野で理解されるように、シロップ、カプセル、錠剤が挙げられる。有効用量は、従来技術の使用により、および類似する状況下で得られる結果を観察することにより容易に決定することができる。有効用量の決定では、多くの因子が考慮され、限定はされないが、下記が挙げられる:患者の種;そのサイズ、年齢および全体的な健康;関連する特定疾患;疾患の関与の程度または重篤度;個々の患者の応答;投与される特定の化合物;投与方法;投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性;選択された投与計画;および併用薬の使用。動物またはヒト被験体への投与では、上記で記載される化合物の適切な用量はしばしば0.01~1500mg/kg、および時として0.1~10mg/kgである。投与量レベルは、病状の性質、薬効、患者の状態、開業医の判断、ならびに投与頻度および方法に依存する;しかしながら、そのようなパラメータの最適化は、当技術分野の通常の技術レベルの範囲内である。本明細書で記載される病状の全てに対する典型的な全身投与量は、1日1回または1日分割投与で0.01mg/kg~1500mg/kgの体重/日の範囲のものである。上記病状のための好ましい投与量は、0.5~1500mg/日の範囲である。所望の病状のためのより特定的に好ましい投与量は、5~750mg/日の範囲である。典型的な投与量はまた、1日1回または1日分割投与で0.01~1500、0.02~1000、0.2~500、0.02~200、0.05~100、0.05~50、0.075~50、0.1~50、0.5~50、1~50、2~50、5~50、10~50、25~50、25~75、25~100、100~150、または150mg以上/kg/日の範囲である。1つの実施形態では、化合物は、約1~約5、約5~約10、約10~約25または約25~約50mg/kgの間の用量で投与される。局所適用のための典型的な投与量は、0.001~100重量の活性化合物の範囲のものである。化合物は任意の好適な剤形の単位で都合良く投与され、限定はされないが、単位剤形あたり約7~3000mg、約70~1400mg、または約25~1000mgの活性成分を含むものが挙げられる。例えば、約50~1000mgの経口投与量が通常好都合であり、50、100、200、250、300、400、500、600、700、800、900または1000mgの1つまたは複数の剤形におけるものが挙げられる。より低い投与量が好ましい場合もあり、例えば、約10~100または1~50mgである。0.1-50mg、0.1-20mg、または0.1-10mgの用量もまた企図される。さらに、より低い用量が非経口経路、例えば、注射または吸入による投与の場合に使用され得る。化合物は、望ましくない症状および治療される病状と関連する臨床徴候を軽減するのに十分な期間投与される。活性化合物は薬学的に許容される担体または希釈剤中に、患者に治療量の化合物をインビボで、重篤な毒性効果なしで送達させるのに十分な量で含まれる。これらの医薬組成物中で使用され得る薬学的に許容される担体は一般的に当技術分野で知られている。それらとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、溶媒、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、シリケート、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、油、ポリエチレンポリオキシプロピレン-ブロックポリマ、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、それらに限定されない。薬学的に許容されるビヒクルは、1を超える賦形剤の混合物を含むことができ、この場合、構成成分および比は、所望の製剤特性、例えば、限定はされないが、有効期間、安定性、薬物負荷、送達部位、溶解速度、自己乳化、放出速度の制御および放出部位、および代謝を最適化するように選択することができる。製剤は当技術分野で知られている様々な技術により調製することができる。製剤技術の例は、文献出版物およびテキスト、例えばWaterinsolubledrugformulationRongLiu編2000InterpharmPressにおいて見いだすことができる。薬物組成物中の活性化合物の濃度は薬物の吸収、不活性化、および排出速度ならびに当業者に知られている他の因子に依存する。投与量値はまた、軽減されるべき病状の重篤度と共に変動することに注意すべきである。任意の特定の被験体に対し、特定の投与計画が個々の要求および組成物を投与し、その投与を監督する者の専門的な判断に従い時間と共に調節されるべきであること、本明細書で記載された投与量範囲は、例示にすぎず、主張される組成物の範囲または実施を制限することを意図しないことがさらに理解されるべきである。活性成分は1度で投与されてもよく、または複数のより小さな容量に分割され、様々な間隔で投与されてもよい。本明細書で記載される化合物は、キナーゼにより媒介される、またはHSP90により媒介される障害の治療または防止に特に有用である。1つの実施形態では、本明細書で記載される化合物は、増殖性疾患、例えば癌転移の治療または防止に有用である。別の実施形態では、本明細書で記載される化合物は、キナーゼまたはHSP90に関連する炎症または自己免疫障害の治療または防止に有用である。本発明の1つの態様は癌を治療するのに有用な化合物および組成物に関する。本発明の別の態様は、下記癌の治療に関する:乳房、卵巣、子宮頸、前立腺、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、グリオブラストーマ、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道、腎癌、骨髄疾患、リンパ系障害、Hodgkin病、ヘアリー細胞、頬側口腔および咽頭経口、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸-直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、および白血病。本発明の別の態様は、有効量の本発明の化合物を、癌を有する患者に投与することを含む癌を治療するための方法である。血管新生は新しい血管を形成する内皮細胞の増殖しばしば、新血管形成と呼ばれるにより特徴付けられる。内皮細胞の有糸分裂を阻害すると、血管新生が阻害される。よって、この発明の別の態様は、望ましくない有糸分裂、例えば望ましくない血管新生の阻害に関する。本明細書で規定される、望ましくない細胞有糸分裂により特徴づけられる哺乳類疾患としては、内皮細胞の過剰または異常刺激例えば、アテローム性動脈硬化、固形腫瘍および腫瘍転移、良性腫瘍、例えば、血管腫、トラコーマ、および化膿性肉芽腫、血管機能不全、異常創傷治癒、炎症性および免疫異常、Bechet病、痛風または痛風性関節炎、関節リウマチに伴う異常血管新生、皮膚疾患、例えば乾癬、糖尿病性網膜症および他の眼性血管新生疾患、例えば未熟児網膜症後水晶体線維増殖症、黄斑変性症、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障およびOslerWeber症候群Osler-Weber-Rendu病が挙げられるが、それらに限定されない。他の望ましくない血管新生は、排卵および胞胚の着床を含む正常な過程を含む。上記で記載される組成物は、胚着床に要求される子宮血管新生化を減少させるまたは防止することにより避妊剤として使用することができる。したがって、上記で記載される組成物は、排卵および胞胚の着床をブロックする、または月経を阻止する無月経を誘発するために使用することができる。新血管形成を含む望ましくない有糸分裂に関連する疾患は、本発明により治療することができる。そのような疾患としては、眼性新生血管疾患、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障および後水晶体線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンA欠乏症、コンタクトレンズオーバーウエア、アトピー性角膜炎、上方輪部角膜炎、翼状片乾性角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ性ざ瘡、フリクテン性、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性、化学熱焼、細菌性潰瘍、真菌潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、Kaposi肉腫、Mooren潰瘍、Terrien周辺変性、周辺角質溶解、外傷、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性動脈炎、Wegenerサルコイドーシス、強膜炎、Steven-Johnson病、類天疱瘡、放射状角膜切開、および角膜移植後拒絶反応が挙げられるが、それらに限定されない。新血管形成を含む望ましくない有糸分裂に関連する他の疾患は本発明により治療することができる。そのような疾患としては、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性仮性黄色腫、Paget病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞疾患、慢性ブドウ膜炎/硝子体炎、Lyme病、全身性エリテマトーデス、Eales病、Bechet病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、Best病、近視、視窩、Stargart病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、およびレーザ後合併症が挙げられるが、それらに限定されない。他の疾患としては、虹彩血管新生虹彩および角の新血管形成と関連する疾患および血管結合組織または線維組織の異常増殖により引き起こされる疾患、例えば全ての形態の増殖性硝子体網膜症糖尿病と関連するかどうかに関係ないが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の別の態様は、炎症疾患、例えば限定はされないが、内皮細胞の過剰または異常刺激例えば、アテローム性動脈硬化、固形腫瘍および腫瘍転移、良性腫瘍、例えば、血管腫、聴神経腫瘍、トラコーマ、および化膿性肉芽腫、血管機能不全、異常創傷治癒、炎症性および免疫異常、Bechet病、痛風または痛風性関節炎、関節リウマチに伴う異常血管新生、皮膚疾患、例えば乾癬、糖尿病性網膜症および他の眼性血管新生疾患、例えば未熟児網膜症後水晶体線維増殖症、黄斑変性症、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障およびOslerWeber症候群Osler-Weber-Rendu病の治療に関する。他の望ましくない血管新生は、排卵および胞胚の着床を含む正常な過程を含む。したがって、上記で記載される組成物は、排卵および胞胚の着床をブロックする、または月経を阻止する無月経を誘発するために使用することができる。この発明の別の態様は、患者に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む、患者においてHSP90活性を阻害する方法に関する。本発明はまた、HSP90により媒介される疾患を治療するための方法を提供する。この発明の別の態様は、患者に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む、患者においてオーロラA活性を阻害する方法に関する。この発明の別の態様は、患者に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む、GSK-3-媒介疾患をGSK-3阻害剤で治療または防止する方法に関する。この発明の1つの態様は、グリコーゲン合成を増強する、および/または治療の必要な患者においてグルコースの血液レベルを低下させる方法に関し、この方法は患者に治療的有効量本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、高リン酸化タウタンパク質の産生を阻害することに関し、これはAlzheimer病の進行を停止させ、または遅らせるのに有用である。別の方法は統合失調症を治療するのに有用なβ-カテニンのリン酸化の阻害に関する。本発明の別の態様は、生体試料においてGSK-3活性を阻害することに関し、この方法は生体試料を式I、II、III、IVaまたはIVbのGSK-3阻害剤と接触させることを含む。この発明の別の態様は、患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与することを含む、患者においてGSK-3活性を阻害する方法に関する。この発明の別の態様は、CDK-2-媒介疾患を治療または防止する方法に関し、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。本発明の別の態様は、生体試料または患者においてCDK-2活性を阻害することに関し、この方法は、患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。この発明の別の態様は、ERK-2-媒介疾患を治療または防止する方法に関し、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。本発明の別の態様は、生体試料または患者においてERK-2活性を阻害することに関し、この方法は、患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。この発明の別の態様は、AKT-媒介疾患を治療または防止する方法に関し、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。本発明の別の態様は、生体試料または患者おいてAKT活性を阻害することに関し、この方法は、患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。この発明の別の態様は、Src-媒介疾患を治療または防止する方法に関し、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。本発明の別の態様は、生体試料または患者においてSrc活性を阻害することに関し、この方法は、患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。この発明の別の態様はLck-媒介疾患を、Lck阻害剤を用いて治療または防止する方法に関し、この方法は、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む。本発明の別の態様は生体試料または患者においてLck活性を阻害することに関し、この方法は患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。この発明の別の態様は、Abl-媒介疾患をAbl阻害剤を用いて治療または防止する方法に関し、この方法は、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む。本発明の別の態様は、生体試料または患者においてAbl活性を阻害することに関し、この方法は患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。この発明の別の態様は、cKit-媒介疾患を治療または防止する方法に関し、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む。本発明の別の態様は、生体試料または患者においてcKit活性を阻害することに関し、この方法は、患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。この発明の別の態様はFlt3-媒介疾患を治療または防止する方法に関し、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む。本発明の別の態様は生体試料または患者においてFlt3活性を阻害することに関し、この方法は患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。この発明の別の態様は、KDR-媒介疾患を治療または防止する方法に関し、そのような治療の必要な患者に治療的有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む。本発明の別の態様は、生体試料または患者においてKDR活性を阻害することに関し、この方法は、患者に本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。タンパク質キナーゼを阻害するのに有効な量は、阻害剤が存在しない場合の酵素の活性に比べ、キナーゼ活性の測定可能な阻害を引き起こす量である。阻害を決定するために、任意の方法、例えば例として、下記で記載される生物学的検査例が使用され得る。上記で記載される本発明の化合物は、当業者に知られている、例えば、例として、MarchADVANCEDORGANICCHEMISTRY4supthEdCareyandSundbergADVANCEDORGANICCHEMISTY3suprdEdVolsAandBおよびGreenandWutsPROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS2supndEdにおいて記載される方法、技術、および材料を使用して合成することができる。本発明の化合物およびその中間体を調製するために有用な開始材料は、供給元、例えばAldrichChemicalCo、SigmaChemicalCo、Maybridge、Asinex、ChemBridge、ChemDiv、SPECS、Timtecから市販されており、またはよく知られた合成方法BeilsteinHandbookofOrganicChemistryBeilsteinInstituteofOrganicChemistryFrankfurtGermanyFeiseretalReagentsforOrganicSynthesisVolumes121WileyInterscienceTrostetalComprehensiveOrganicSynthesisPergamonPress1991TheilheimersSyntheticMethodsofOrganicChemistryVolumes145Karger1991MarchAdvancedOrganicChemistryWileyInterscience1991LarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHPublishers1989PaquetteEncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis3dEditionJohnWileySons1995を参照されたいにより調製することができる。本化合物およびまたはその開始材料の合成のための他の方法は、当技術分野において説明されており、または、当業者には容易にわかるであろう。試薬および/または保護基に代わるものが、上記で提供された参考文献および当業者によく知られた他の概論において見いだされ得る。本化合物の調製は保護および脱保護の1つ以上の工程例えば、アセタール基の形成および除去を含み得る。好適な保護基の選択のためのガイダンスは、例えば、GreeneWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisWileyInterscience1999において見られ得る。さらに、調製は様々な精製、例えばカラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーTLC、再結晶化、蒸留、高圧液体クロマトグラフィーHPLCなどを含み得る。また、化学反応生成物の同定および定量のために化学技術においてよく知られている様々な技術、例えばプロトンおよび炭素-13核磁気共鳴1Hおよび13CNMR、赤外および紫外分光法IRおよびUV、X線結晶解析、元素分析EA、HPLCおよび質量分析MSが同様に使用することができる。調製はまた、化学技術分野でよく知られている保護および脱保護、精製ならびに同定および定量の任意の他の方法もまた含み得る。本化合物の例の合成が下記一般および特定スキームにおいて図示される。当業者は、上記方法に従い、下記例から本化合物の合成を容易に誘導することができる。ポコニンオキシム類似体のライブラリの調製:いくつかの実施形態では、ライブラリの合成計画は、前に開発された化学[27]に基づき、固相合成およびポリマ結合試薬の使用に対し活用されている。ポコキシムのSARを広げるために、4点の多様性を有するライブラリが構想され1、スキーム2を参照されたい、これはフラグメントAのBへの分岐的カップリングから始まり、オキシム形成およびフラグメントCおよびその後Dの導入へと続く。フラグメントA~Dの選択は、本発明者らの予備構造-活性データ[27-29]および異なる環サイズおよび追加の小置換基による大環状分子のコンフォメーションプロファイルをバイアスさせる目的に基づいた。アリール部分フラグメントAに関しては、予備実験により、どちらかのフェノールの修飾が有害であることが示された;しかしながら、R1での塩素の有無は、活性にわずかな影響しか有さず、どちらの選択肢もライブラリに含めた。大環状分子の下側部分フラグメントB由来に関しては、本発明者ら[27]および他の者は前に、飽和されたフラグメントB2が容認されたことを見いだした。しかしながら、追加の置換は研究されておらず、3つの新しい組み合わせB3-5を含めた。大環状分子の上部フラグメントCに関しては、8つの修飾が考えられ、ラクトンC1-2、C4またはラクタムC3、異なる大環状分子サイズC5-6およびアルキンC8が得られ、通常の環内アルケンではなくメタセシスの生成物としてジエンを与えるであろう。最後の基Dは最適オキシム置換基をプローブするために最大の多様性を含んだ。[27、31、32]スキーム3に示されるように、トルエンフラグメントAのLDAによる脱プロトン化に続き、フラグメントBが添加されると、中間体2の合計10の異なる組み合わせが、中程度~良好な収率50-85で得られたが、フラグメントB2とのカップリングは例外であり、これは、許容されない収率<10が得られ、おそらく、ワインレブアミドのエノール化と競合したためである。また、同じ生成物がフラグメントB1を用い、NaCNBH325-50を使用して得られたカップリング生成物の共役還元により得ることができる。各生成物をアミノオキシ酢酸で処理し、シリカパッドを通して濾過し過剰のアミノオキシ酢酸を除去した後、得られたオキシム2をクロロトリチル樹脂上にロードし、ポリマ結合中間体3を得た。開始材料の完全消費を確認するために、高ローディング樹脂1.1mmol/gを過剰に使用し、全ての開始材料が消費された時点で24h、樹脂をAcOHの添加によりキャップし、10の樹脂3を得た。2-トリメチルシリルエチルエステルをその後、TBAFの作用下で開裂させ、4を得、樹脂の各バッチをさらに8つのバッチに分割し、フラグメントCを用いたエステル化またはアミド形成を実施した。ポリマ結合カルボキシレートをプロトン化するおよびテトラブチルアンモニウム塩を除去するためには、TBAF脱保護後樹脂をCH2Cl2中の1AcOH溶液で完全に洗浄することが絶対に必要であることが見いだされた。各樹脂をその後、第二世代グラブス触媒[33]を用いるメタセシス反応に、マイクロ波照射下120°Cで45分まで供し、所望のポリマ結合大環状分子5を得た。反応の完了および熱力学的により好ましいE-アルケンへの平衡を確保するために、各処理において6の触媒ローディングを用いて反応を3度繰り返した。エニンメタセシスフラグメントC8を含む樹脂では、追加のアルケンを溶液中で添加し、触媒ターンオーバーを促進した。大環状分子5のライブラリをその後、樹脂から、ヘキサフルオロイソプロパノールHFIPを用いて開裂させ、これはEOM基の完全性を保存することが見いだされ、精製後、5工程に対し20-30収率で生成物を得た。遊離カルボン酸を有する大環状分子をその後さらに、別々のプールに分割し、フラグメントDに、ポリマ結合カルボジイミドおよび4-DMAPを使用して、過剰のアミン>2.0当量を用いてカップリングし、これにより優れた変換率>90で生成物が得られた。過剰のアミンを、蒸発中に除去し、またはDMAPを用いて、その後の大過剰10当量のスルホン酸樹脂を含むMeOHによる処理中に捕捉し、EOM脱保護を実施した2つの工程に対し個々の収率>75。全ての順列が追跡されてはいないが、各フラグメントの少なくとも1つの例を含むライブラリが調製された。全ての化合物をPTLCにより精製したが、しかしながら、オキシムのEおよびZ異性体を分離するための努力はなされず、これらは典型的には同一とはいかないまでも非常に類似するRfを有する。全ての生成物の純度をLC/MSにより評価し、ライブラリのサンプルをNMRにより分析した。一般に、化合物は、オキシムジオメトリの1:1E:Z混合物として得られた。試薬および条件:aLDA2.0当量、B0.9当量、THF、-78°C、20min、50-85;bH2NOCH2CO2H5.0当量、40°C、py、24-48h、85-95;cPS-ClTr-Cl3.0当量、EtiPr2N6.0当量、CH2Cl2、23°C、24h;その後AcOH20当量、23°C、24h;dTBAF4.0当量、23°C4h;eC5.0当量、Ph3P2.0当量、DIAD2.0当量、トルエン、23°C12h;fグラブスII0.06当量、CH2Cl2、120°CMW、3x45min;gHFIP/CH2Cl21/4、23°C、3h、5工程にわたり20-30;hPS-DCC3.0当量、DMAPcat、D2.0当量、23°C72h;iPS-SO3H10当量、MeOH、23°C4h、2工程に対し>75>90変換率このライブラリのサブセットをヒトHSP90αへの親和性について、17AAGのフルオレセイン標識類似体を用いる競合アッセイを使用して[34]および細胞アッセイにおいてHer-2を細胞効率の薬力学マーカーとして使用してスクリーニングした[35]。本発明者らは、Z異性体は、E異性体よりも強力ではない特に細胞アッセイにおいてことを前に観察したが、しかしながら、E/Z比はライブラリ内で一致しているので、得られた結果は定性的に重要であるはずである。結果を下記表1にまとめて示す。一点修飾または他の修飾との組み合わせとして、よく許容される修飾に関し興味深い機会が明らかになった。前述の通り、非置換アリール環A1および塩素化アリール環A2を有する化合物に対する活性には中程度の差しかないエントリ1対エントリ41。しかしながら、これは、他の修飾と組み合わせると重要になり得る。例えば、塩素原子の存在はフラグメントC2との組み合わせにおいて有益であり、この場合、組み合わせA2C2はそのHSP90に対する親和性においてA1C2よりもおおよそ5倍強力であるエントリ3対42、30対47および34対49。他方、B4と組み合わせると有害であるエントリ36対50および38対52。大環状分子の下部に関しては、α,β-共役オキシムは、飽和されたものよりも系統的に良好であるB1対B2。β位B3またはγ位B4の追加のメチレンならびにγ位B5のヒドロキシル基は、組み合わせA1B3C4D1エントリ35、A1B4C4D1エントリ38およびA1B5C1D1エントリ40と一般によく許容されるライブラリ由来の最も適合したリガンドである。大環状分子の上部に関しては、一般的に、キラルメチル基C1または単純一級エステルC4を有する化合物の活性間でほとんど差がなかった。炭素2でのより長いアルキル鎖C2およびC7はいくつかの順列において許容されたエントリ42および45がフラグメントB4ではそうではなかったエントリ51。ラクタムのためのラクトンの修飾C3は、親和性の著しい減少を引き起こしエントリ43対41、異なる大環状分子サイズC5を有する13-員環およびC6を有する15-員環はまた、親和性の減少に至った。炭素4でビニル基により置換された生成物を与えるフラグメントC8はまた、親和性の著しい減少を引き起こしたエントリ46。本発明者らは、脂肪族アミドが、フラグメントDに対し最も良好な活性を提供したが、しかしながら、このより大きなアミドの一団は、構造-活性関係を改善したことをすでに述べた。ピペリジン環上の置換基はβD3およびδD4位でよく許容されるがα位D2、D5、D6ではそうではなく、大きすぎる置換基を有するものD7およびD8もまたそうである。5D15-17または7員環D23ならびに環状二級アミドD18-21、D25は、親和性の減少を引き起こす。1つの修飾が親和性においてわずかな改善を提供した:デヒドロピペリジンD9エントリ11。ラディシコールに結合されたN末端部分HSP90の共結晶構造1bgq、図1、パネルA[36]は、アポ-HSP901yer[37]の構造に非常に類似する。結晶構造はまた、再びHSP90のATP-結合ポケットの同様のコンフォメーションを示す機能的に関連するERシャペロンGRP941u0z[38]に対して報告されている。同様に、ラディシコールのいくつかのレゾルシリドresorcylide類似体のHSP90との共結晶構造もまた、HSP90の同様のコンフォメーションに結合することが報告されている[30]。ドッキングを用いたポコキシムの結合様式、結合自由エネルギー計算および酵母HSP90によるNMR15N化学シフトに関する本発明者らの研究は、ラディシコールへの同様の結合様式を示唆した[39]。しかしながら、それらはポコニンDからポコキシムへの活性の著しい増強に対する論拠を提供しなかった。ポコニンDのケトンは小さな未占有ポケットに指向するが、ドッキング実験により、そのポコキシムA、B、およびC中に存在する大きな置換基、例えばピペリジンアミドを有するオキシムへの変換は、適合するには大きすぎ、結合ポケットの外側に配置されることが示唆された。ポコキシムAおよびBの、ヒトHSP90αのN末端ドメインを有する2倍モル過剰のリガンドを用いた共結晶化により、それぞれ、1.95ÅpdbID:3inwおよび1.75ÅpdbID:3inxで回折した結晶が得られた統計分析のための補足情報を参照されたい。両方の場合において、阻害剤は計算された電子密度で明確に配置することができる。両方の構造の分析により、ペプチドセグメントIle104~Ala124を有するATP-lidにおける重要な再配列が明らかになり、近接α-へリックスが仮定された図1、パネルBおよびC。この再配列は、Met98、Leu103、Phe138およびTrp162の側鎖の界面で大きな親液性ポケットを生成し、ピペリジン部分がThp162のアリール部分とMet98の側鎖の間に挟まれている。よって、再配列は、オキシム置換基との有利な相互作用のための機会を生成させ、よって、ポコキシムの活性の増強ならびにヒドロキシルアミン、例えばピペリジンアミド上の親油性基の優先度に対する合理性を生成させる。ポコニンおよびラディシコールの結合様式間の類似性に基づき、これらの結果のラディシコールへの外挿はまた、オキシムの利点を説明することができる[31、32]。HSP90コンフォメーションの同様の変化がいくつかのプリン系阻害剤PU3pdbID1uymに対して指摘されているが[37]、しかしながら、後者の場合、Met98、Leu103およびThp162により生成されるポケットは、空きが小さく、全ピペリジン環ではなくメトキシ基を収容するにすぎず、一方、Ph138のアリール環がPU3のベンジル部分へのπ-スタッキング相互作用に関与する。同様に、代表的な2-アミノベンズアミドの共結晶構造pdbID:3d0b[40]は、ATP-lidにおいて近接α-へリックスを有することが示されていたが、しかしながら、Met98およびTrp162間の親油性相互作用を利用しない。この構造に基づき、例えばフラグメントB4およびB5を含む化合物におけるアリル位での置換は、溶媒に指向するはずである。アリル位炭素6にヒドロキシル置換を有する化合物1A1B5C1D1を最も興味深いと見なした。というのは、ポコキシムA、B、およびCに対し比較的水溶性を改善し、阻害剤をマーカーまたは親和性タグで標識するためのハンドルを提供するからである。この化合物を、HPLCにより分離可能であることが証明された、4つのジアステレオ異性体炭素6でどちらかの立体化学を有する2つのオキシムジオメトリの混合物として調製した。興味深いことに、EおよびZオキシムはNMR分析により容易に同定可能であったが、異なるキラリティのアリルヒドロキシル基から生じるジアステレオ異性体は、非常に類似するNMRを有し、その立体化学は推測できなかった。4つの異性体をその細胞効率に対して試験した図2。前述の通り、オキシムのE異性体は、Zオキシムよりもかなり強力であった60~100倍。2つの異なるジアステレオ異性体間には顕著な活性差約10倍も存在し、最も強力な化合物は5nMで活性であり、今までで最も強力なポコキシムとされるドッキングに基づきR異性体として暫定的に割り当てられる。この新しく同定された類似体の誘導体を調製するために、アリルヒドロキシル基上にシリル保護基を有する化合物6を前に開発されたプロトコルに従い調製した詳述された合成プロトコルに対する補足情報を参照されたい[29]。スキーム4に示されるように、TBAFを用いた6の選択的シリル脱保護により、7が得られ、この上にアルキル化、アジド置換および還元を介して短いリンカーが導入され、アミン9が得られた。9のCy3によるラベリング、続いてEOM脱保護により、ポコキシム-Cy3複合物10が得られた。また、化合物7をビオチンで、短いPEGリンカーへのカップリング、Fmoc脱保護、ビオチンへのカップリングおよびTFAによる全体的脱保護を含む4工程シーケンスを介して標識した。この場合、スルホン酸樹脂による全体的脱保護により、PEG-エステルのtrans-エステル化が引き起こされたことに注意すべきである。これらの誘導体のヒトHSP90αに対する親和性は、30nM未満であることが見いだされ、エーテルまたはエステルの形態のフルオロフォアまたはビオチンへのリンカーは結合を妨害しないことが示唆される。試薬および条件:aTBAF1.5当量、THF、0-23°C、3h、88;bNaH7.2当量、0°C、その後Bu4NI1.1当量MsOCH23Br4.7当量、0-40°C、3h;cNaN311当量、DMSO、60°C、2h、2工程にわたり50;dPh3P2.0当量、THF/H2O9:140°C、24h、54;eCy-31.5当量、TNTU1.35当量、iPr2EtN3.0当量0-23°C、1h、95;fPS-SO3H10当量、MeOH、40°C、2h、>90;gFmocAEEA-OH2.0当量、EDC2.0当量、4-DMAP0.1当量、CH2Cl2、23°C、22h、50;hDMF中20ピペリジン、10min、20°C、>95;iビオチン-OSu1.2当量、Et3N4.6当量、DMF、23°C、12h、60;TFA/クレゾール4:1、10min、23°C、>95。FmocAEEA-OH=Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸。ポコキシムのこの拡張ライブラリにより、増強された活性を有するいくつかの類似体が同定できた。大環状分子上の炭素6でのヒドロキシル基の導入により、10nM未満の細胞効率を示す、今までで最も強力なポコキシムが得られた。ポコキシムAおよびBのヒトHSP90αとの共結晶構造は、ポコキシムは密接に関連するラディシコールとは異なるコンフォメーションのHSP90に結合することを示す。この別の結合様式が異なる生物活性につながるかどうかは、現在研究中である。誘導体の親和性タグまたはマーカーによる同定は、この試みを支援するはずであり、診断およびイメージングにおいて有用であることがわかるだろう。最後に、本明細書で報告される構造により例証されるように、ヒトHSP90のATP-lid領域[41]におけるフレキシビリティが、阻害剤の設計において考慮すべき重要なことであるはずである。さらに、HSPの異なるパラログまたは異なる種由来のHSPの間のタンパク質のこの領域内のフレキシビリティの差が、選択的阻害を達成するために利用され得る。試薬および条件:aMsCl4.0当量、Et3N5.0当量、CH2Cl2、0-23°C、7h;bNaN310当量、DMF、23°C、24h、2工程にわたり87;cMe3P4.0当量、THF:H2O5:1、23°C、5h、74;dClCH2CO2O5.0当量、i-Pr2EtN5.0当量、CH2Cl2、0°C、10min、82;eテトラ-O-アセチル-1-S-アセチル-1-チオ-β-D-グルコピラノース3.0当量、Na2CO315当量、MeOH、23°C、6h;fPS-SO3H10当量、23°C、16h、2工程にわたりおよびHPLC分離後30。アジド2の調製。アルコール11.0当量、100mg、0.17mmolをジクロロメタン5.0mLに溶解し、溶液を0°Cまで冷却した。トリエチルアミン5.0当量、100μL、0.85mmolおよびメタンスルホニルクロリド4.0当量、52μL、0.68mmolを徐々に0°Cで添加した。反応混合物を7時間23°Cで撹拌し、その後飽和NaHCO3水溶液で反応停止させた。抽出した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で濃縮し黄色残渣を残した。粗メシラートをDMF5.0mLに溶解し、アジ化ナトリウム10当量、111mg、1.7mmolを添加し、23°Cで撹拌した。24時間後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、1:1EtOAc/ヘキサンにより精製し、アジド287mg、2工程にわたり87を無色油として得た。Rf=0.31:1EtOAc/ヘキサン;1HNMRCDCl3,400MHzδ=6.87d,J=16.0Hz,1H,6,74-6.73m,2H,6.66d,J=2.0Hz,1H,6.60d,J=2.0Hz,1H,6.15d,J=16.4Hz,1H,6.04-5.92m,2H,5.75-5.69m,2H,5.42dt,J=15.6,4.4Hz,2H,5.24-5.19m,10H,4.84d,J=3.2Hz,4H,4.26d,J=15.2Hz,1H,4.18-4.17m,2H,3.71-3.68m,8H,3.61-3.58m,6H,3.48-3.42m,6H,2.53-2.49m,2H,2.42-2.34m,5H,1.71-1.59m,12H,1.45dd,J=6.0,1.6Hz,6H,1.30-1.20m,12Hppm;C31H44N5O8のHRMSMALDI-TOFm/z[MH]計算値:614.3112;測定値614.3139アミン3の合成。THF:H2O5.5mL、5:1の混合物中のアジド21.0当量、83.6mg、0.136mmolの溶液に、Me3P4.0当量、0.54mL、1MのTHF溶液を添加した。反応混合物を23°Cで5時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。化合物をその後、逆相により精製し、アミン3を74収率59mg、100mmolで、異性体の混合物として得た。C31H46N3O8のHRMSMALDI-TOFm/z[MH]計算値:588.3207;測定値588.3212。クロリド4の合成。アミン359mg、100μmolをジクロロメタン5.0mLに溶解し、0°Cまで冷却し、i-Pr2EtN5.0当量、88μL、500μmolおよびクロロ酢酸無水物5.0当量、84mg、500μmolを連続して添加し、10分間撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液で反応停止させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、6:4EtOAc/ヘキサンにより精製し、クロリド455mg、82を得た。Rf=0.151:1EtOAc/ヘキサン;1HNMRCDCl3,400MHzδ=6.82d,J=16.4Hz,1H,6.65-6.64m,2H,6.56d,J=2.0Hz,1H,6.48t,J=8.0Hz,2H,6.12d,J=16.8Hz,1H,5.96-5.80m,2H,5.43-5.42m,1H,5.41-5.40m,1H,5.23-5.21m,2H,5.15-5.09m,10H,4.75s,4H,4.58bs,2H,4.42d,J=15.2Hz,1H,3.98d,J=2.0Hz,4H,3.68-3.59m,8H,3.52-3.34m,10H,3.09d,J=15.2Hz,1H,2.38-2.31m,8H,1.58-1.44m,12H,1.35d,J=6.0Hz,6H,1.20-1.11m,12Hppmチオグリコシド5の合成。テトラ-O-アセチル-1-S-アセチル-1-チオ-β-D-グルコピラノース3.0当量、82mg、0.201mmolをメタノール2.0mLに溶解した。炭酸ナトリウム15当量、105mg、1.0mmolを添加し、23°Cで3時間撹拌し、その後クロリド31.0当量、45mg、0.67mmolを添加し、さらに3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、Dowex50WX2-100樹脂で中和し、真空で蒸発させた。粗生成物をメタノール3.0mLに溶解し、PS-SO3H10当量、223mg、3.0mmol/gを添加し、23°Cで16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で蒸発させた。オキシム異性体を、HPLC[AgilentZorbaxEclipseXDB-C189.4mmx25mmカラム;流速3.0mL/min;80~40H2O0.01TFAを含むアセトニトリル0.01TFAの直線勾配]により分離し、チオグリコシド5Z-異性体:6.0mg;E-異性体:7.9mgを得た。グリコポコキシム5Z-異性体1HNMRCD3OD,400MHzδ=6.81d,J=16Hz,1H,6.33d,J=2.4Hz,1H,6.20d,J=2.4Hz,1H,6.19-6.11m,1H,5.72-5.64m,1H,5.49dd,J=15.2,6Hz,1H,5.36-5.29m,1H,4.48-4.46m,1H,4.43d,J=4.8Hz,1H,,4.02d,J=15.2Hz,1H,,3.88d,J=11.6Hz,1H,3.68-3.61m,4H,3.60-3.55m,4H,3.31-3.28m,4H,3.25t,J=8.4Hz,1H,2.64-2.59m,1H,2.50-2.40m,2H,2.30-2.23m,1H,1.73-1.62m,6H,1.47d,J=6.4Hz,3Hppm;13CNMRCD3OD,100MHzδ174.6,173.5,172.4,164.8,164.4,159.4,144.2,141.6,135.9,130.5,124.4,113.1,111.1,104.8,89.0,84.8,82.0,76.9,75.2,75.1,74.0,65.5,55.1,49.7,46.7,41.9,40.5,38.1,36.4,30.0,29.2,27.9,22.2ppm;C33H46N3O12SのHRMSMALDI-TOFm/z[MH]計算値:708.2724;測定値:708.2712。グリコポコキシム5E-異性体1HNMRCD3OD,400MHzδ=6.09-6.07m,2H,5.96-5.82m,2H,5.57-5.49m,1H,5.31dd,J=15.6,6.4Hz,1H,5.21-5.17m,1H,4.32-4.24m,4H,3.75d,J=11.2Hz,1H,3.66d,J=15.6Hz,1H,3.54-3.46m,4H,3.40-3.36m,4H,3.19-3.15m,4H,3.10t,J=9.2Hz,1H,2.54-2.47m,1H,2.35-2.25m,2H,2.10-2.03m,1H,1.59-1.58m,2H,1.53-1.48m,4H,1.33d,J=6.4Hz,3Hppm;13CNMRCD3OD,100MHzδ170.5,169.7,168.1,161.1,158.1,139.3,133.5,132.0,127.4,126.6,108.1,100.9,85.0,80.8,78.1,73.0,71.4,71.3,70.1,61.5,51.4,45.8,42.8,37.8,36.4,32.4,29.0,26.1,25.3,24.0,18.2ppm;C33H46N3O12SのHRMSMALDI-TOFm/z[MH]計算値:708.2724;測定値:708.2738。試薬および条件:aClCH2COOH4.0当量、PPh34.4当量、DIAD4.4当量、THF、0-23°C、14h、77;bHSCH2CH2NH24.0当量、ピリジン2.0mL、Et3N1.0mLMeOH、45°C、24h、83。化合物6の合成:アルコール11.0当量、200mg、0.34mmol、クロロ酢酸4.0当量、127mg、1.36mmolおよびトリフェニルホスフィン4.4当量、391mg、1.49mmolを含むTHF5mLの撹拌した氷冷溶液に、DIAD4.4当量、0.294mL、1.49mmolを一滴ずつ添加し、23°Cで14時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、3:7~1:1EtOAc/ヘキサンにより精製し、エステル6173mg、77を得た。Rf=0.321:1EtOAc/ヘキサン。C33H46ClN2O10のHRMSMALDI-TOFm/z[MH]計算値:665.2763;測定値:665.2719。アルコール7の合成:エステル61.0当量、163mg、0.245mmolを含むメタノール3.0mLの溶液に、ピリジン2.0mL、トリエチルアミン1.0mLおよびシスタミン4.0当量、77mg、0.98mmolを添加し、得られた混合物を45°Cで24時間撹拌した。その後、溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、1:1~7:3EtOAc/ヘキサンにより精製し、アルコール7120mg、83を得た。Rf=0.118:2EtOAc/ヘキサン;1HNMRCDCl3,400MHzδ=6.88d,J=16.4Hz,1H,6,74-6.72m,2H,6.66d,J=2.4Hz,1H,6.59d,J=2.0Hz,1H,6.18d,J=16.4Hz,1H,6.07-5.91m,2H,5.64-5.53m,4H,5.21s,8H,5.20-5.16m,2H,4.83s,4H,4.46-4.42.m,3H,3.78-3.69m,10H,3.60-3,59m,6H,3.46-3.42m,6H,3.28d,J=15.2Hz,1H,2.46-2.37m,8H,1.68-1.58m,12H,1.46d,J=6Hz,6H,1.30-1.20m,12H;C31H45N2O9のHRMSMALDI-TOFm/z[MH]計算値:589.3047;測定値:589.3033。アジド8の合成。アジド8をアジド2に対するものと同じ手順に従い得た、Rf=0.31:1EtOAc/ヘキサン;1HNMRCDCl3,400MHzδ=6.87d,J=16.4Hz,1H,6,74-6.72m,2H,6.65s,1H,6.59s,1H,6.14d,J=16.0Hz,1H,5.78-5.60m,4H,5.40-5.34m,2H,5.24s,8H,5.20-5.14m,2H,4.83s,4H,4.53d,J=14.8Hz,1H,3.71-3.68m,10H,3.61-3.57m,5H,3.48-3.39m,5H,3.11d,J=14.8Hz,1H,2.52-2.48m,2H,2.42-2.35m,5H,1.68-1.58m,12H,1.46d,J=6.4Hz,6H,1.30-1.20m,12Hppm;C31H44N5O8のHRMSMALDI-TOFm/z[MH]計算値:614.3112;測定値:614.3126。アミン9の合成。アミン9をアミン3に対するものと同じ手順に従い得た。C31H46N3O8のHRMSMALDI-TOFm/z[MH]計算値:588.3207;測定値:588.3225。クロリド10の調製。アミン9をクロリド6に対し前に記載したのと同じ手順に従い、クロリド10に変換した。C33H46ClN2O10のHRMSMALDI-TOFm/z[MH]計算値:664.2763;測定値:664.2760。チオグリコシド11の合成。グリコポコキシム誘導体11を、化合物5の合成に対するものと同じ手順に従い調製した。粗生成物をHPLCHPLC[AgilentZorbaxEclipseXDB-C189.4mmx25mmカラム;流速3.0mL/min;80~40H2O0.01TFAを含むアセトニトリル0.01TFAの直線勾配]により精製し、チオグリコシド11Z-異性体:4.7mg;E-異性体:5.9mgを得た。グリコポコキシム11Z-異性体1HNMRCD3OD,400MHzδ=6.69d,J=16Hz,1H,6.16d,J=2Hz,1H,6.07d,J=2Hz,1H,5.95-5.87m,1H,5.54-5.46m,1H,5.29dd,J=15.2,8.8Hz,1H,5.17-5.13m,1H,4.70d,J=4Hz,2H,4.28d,J=10Hz,1H,4.13-4.07m,1H,3.75d,J=12Hz,1H,3.54-3.45m,5H,3.38t,J=5.2Hz,2H,3.18-3.17m,4H,3.14-3.08m,2H,2.43-2.22m,3H,2.13-2.05m,1H,1.59-1.48m,6H,1.30d,J=6Hz,3Hppm;13CNMRCD3OD,100MHzδ170.3,169.2,168.3,160.3,158.8,155.2,139.3,137.7,131.9,129.3,120.0,110.9,106.8,100.8,85.1,80.8,78.1,73.0,70.9,69.7,61.5,52.6,48.5,45.8,42.8,39.0,38.7,37.4,35.5,34.5,32.5,26.0,23.9ppm.C33H46N3O12SのHRMSMALDI-TOFm/z[MH]計算値:708.2724;測定値:708.2747。グリコポコキシム11E-異性体1HNMRCD3OD,400MHzδ=6.21s,1H,6.19d,J=1.6Hz,1H,6.05d,J=16Hz,1H,5.97-5.89m,1H,5.67-5.60m,1H,5.41dd,J=15.2,8.4Hz,1H,5.29-5.23m,1H,4.42s,2H,4.39d,J=5.6Hz,1H,4.20-4.15m,1H,3.88d,J=11.6Hz,1H,3.66-3.62m,2H,3.59-3.50m,4H,3.47-3.44m,4H,3.31s,2H,2.55-2.51m,1H,2.44-2.36m,2H,2.22-2.15m,1H,1.72-1.62m,6H,1.45d,J=6Hz,3Hppm;13CNMRCD3OD,100MHzδ170.2,169.1,168.0,160.2,157.9,137.8,134.0,131.8,129.5,126.8,106.8,100.6,85.0,80.8,78.0,72.971.5,71.0,70.0,61.5,52.8,48.5,45.9,42.8,39.1,36.9,32.5,28.2,26.1,25.3,24.0,19.0ppm;C33H46N3O12SのHRMSMALDI-TOFm/z[MH]計算値:708.2724;測定値:708.2790。アミン12の合成。アミン315mgをTFA/m-クレゾール1:1200μL/200μLに溶解し、室温で5分間撹拌した。反応混合物を10mLH2Oで希釈し、凍結乾燥させ、HPLC[AgilentZorbaxEclipseXDB-C189.4mmx25mmカラム;流速2.0mL/min;80~60H2O0.01TFAを含むアセトニトリル0.01TFAの直線勾配]により精製し、0.9mgの純粋アミン12Z異性体Rt=12.2minおよび1.8mgのアミン12E異性体Rt=13.4minを得た。アミン12Z-異性体1HNMRCDCl3,400MHzδ=6.67d,J=16.4Hz,1H,6.53d,J=2.0Hz,1H,6.29d,J=2.0Hz,1H,6.08-5.95m,1H,5.54-5.47m,2H,5.40-5.35m,1H,4.62-4.59m,2H,4.34d,J=15.6Hz,1H,3.82d,J=15.2Hz,1H,3.55-3.54m,2H,3.37s,2H,2.71-2.66m,2H,2.49-2.45m,2H,2.33-2.25m,2H,1.93s,3H,1.66-1.58m,6H,1.43d,J=6.4Hz,3Hppm。C25H34N3O6のHRMSMALDI-TOFm/z[MH]計算値:472.2369;測定値:472.2332。アミン12E-異性体1HNMRCDCl3,400MHzδ=6.45s,1H,6.30d,J=1.6Hz,1H,5.95s,1H,5.55-5.50m,3H,5.41-5.35m,1H,4.91-4.79m,2H,4.62-4.56m,1H,4.37d,J=4.4Hz,1H,3.56s,2H,3.37s,2H,2.73-2.65m,2H,2.46-2.21m,4H,1.99s,3H,1.66-1.59m,6H,1.44d,J=6.4Hz,3Hppm;C25H34N3O6のHRMSMALDI-TOFm/z[MH]計算値:472.2369;測定値:472.2353。アミン13の合成。アミン910mgをTFA/m-クレゾール2:1100μL/50μLに溶解し、室温で5分間撹拌した。反応混合物を10mLH2Oで希釈し、凍結乾燥させ、HPLCにより精製し両方の異性体を分離しようとした[AgilentZorbaxEclipseXDB-C189.4mmx25mmカラム;流速2.0mL/min;80~60H2O0.01TFAを含むアセトニトリル0.01TFAの直線勾配]が、成功せず、アミン13を異性体の混合物として得た1.7mg;1HNMRCD3OD,400MHzδ=6.91d,J=16Hz,1H,6.27d,J=1.6Hz,1H,6.19s,3H,6.12d,J=15.6Hz,1H,5.91-5.78m,4H,5.46-5.40m,2H,5.29-5.23m,2H,4.42d,J=15.2Hz,1H,3.68-3.49m,13H,2.69-2.47m,8H,2.34-2.28m,4H,1.72-1.71m,6H,1.63-1.62m,6H,1.47d,J=6Hz,6Hppm;C25H34N3O6のHRMSMALDI-TOFm/z[MH]計算値:472.2369;測定値:472.2324。アセトアミド14の合成。アミン9をジクロロメタン1mLに溶解し、0°Cまで冷却し、i-Pr2EtN5.0当量、1.9μL、0.085mmolおよび無水酢酸5.0当量、8.6μL、0.08mmolを連続して添加し、10分間撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液で反応停止させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させた。粗アセチル誘導体をメタノール3mLに溶解し、PS-SO3H10.0当量、56mg、0.17mmol、3.0mmol/gを添加し、23°Cで16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物をHPLC[AgilentZorbaxEclipseXDB-C189.4mmx25mmカラム;流速2.0mL/min;70~50H2O0.01TFAを含むアセトニトリル0.01TFAの直線勾配]により精製し、アセトアミド14を得たZ-異性体:Rt=13.8min、5.4mg;E-異性体:Rt=14.7min、5.8mg。アセトアミド14Z-異性体:1HNMRCDCl3,400MHzδ=6.67d,J=16.4Hz,1H,6.53d,J=2.0Hz,1H,6.29d,J=2.0Hz,1H,6.08-5.95m,1H,5.54-5.47m,2H,5.40-5.35m,1H,4.62-4.59m,2H,4.34d,J=15.6Hz,1H,3.82d,J=15.2Hz,1H,3.55-3.54m,2H,3.37s,2H,2.71-2.66m,2H,2.49-2.45m,2H,2.33-2.25m,2H,1.93s,3H,1.66-1.58m,6H,1.43d,J=6.4Hz,3Hppm。C27H36N3O7のHRMSMALDI-TOFm/z[MH]計算値:514.2475;測定値:514.2400。アセトアミド14E-異性体:1HNMRCDCl3,400MHzδ=6.45s,1H,6.30d,J=1.6Hz,1H,5.95s,1H,5.55-5.50m,3H,5.41-5.35m,1H,4.91-4.79m,2H,4.62-4.56m,1H,4.37d,J=4.4Hz,1H,3.56s,2H,3.37s,2H,2.73-2.65m,2H,2.46-2.21m,4H,1.99s,3H,1.66-1.59m,6H,1.44d,J=6.4Hz,3Hppm;C27H36N3O7のHRMSMALDI-TOFm/z[MH]計算値:514.2475;測定値:514.2464。ポコニンオキシム類似体の不斉合成:ポコニンEおよびFの不斉合成は、スキーム7に示されるように進行するように構想され、前のポコニン合成の論理に基づき、よって、公知のフラグメントAs-1およびキラルフラグメントAs-2SまたはR立体化学のいずれかを有するが必要とされる。フラグメントAs-2は、弱Lewis酸のキラルLewis塩基による活性化のためにDenmarkグループにより開発された方法を用いて適切にアクセスさせることができる。この反応の顕著な特徴は、非常に低い触媒ローディング1molおよびビニル性求核試薬により得られる高い鏡像異性過剰に結合される優れた位置選択性である。実際的な観点から、触媒のどちらの鏡像異性体も市販されている。しかしながら、要求される2-ブテナールbuteneal基質は、ビニル性求核試薬と共に前に報告されておらず、脂肪族アクリルアルデヒドはよくない基質である傾向がある。ビニル性シリルエノールエーテルAs-3の2-ブテナールおよびSiCl4との、Denmark触媒により触媒された反応により、所望の化合物As-4が唯一の位置異性体として45収率スキーム8で得られた。2-ブテナールに対するより低い収率の反応がシリルエノールエーテルを用いて前に記載されている。アルコール基がその後、TBSエーテルとして保護され、エステルがワインレブアミドに、ワインレブアミンの塩化マグネシウム塩の作用下、優れた収率で変換された。R-As-2立体異性体はR,R-As-5触媒から開始して調製し、およびその鏡像異性体S-As-2は、S,S-As-5触媒を使用して調製した。スキーム8.重要なフラグメントAs-2の合成。aAs-32.0当量、2-ブテナール1.0当量、As-50.01mol、SiCl41.1当量、CH2Cl2、-78°C、1h、45;bTBSCl1.5当量、イミダゾール1.5当量、DMF、23°C、16h、89スキーム9に示されるように、中間体As-1aおよびAs-1bが、個々にLDAで処理され、ベンジル位で脱プロトン化され、反応中R-As-2またはS-As-2のいずれかと結合され、生成物As-6aおよびAs-6bがそれぞれ許容される収率で、この変換の前の使用と一致して得られた。特に、ヒロキシルエーテルのα,β共役系からのδ-除去は反応の塩基性条件下、過剰のLDAに関係なく観察されなかった。As-6の異性体の各順列およびアリール置換基の第二世代グラブス触媒グラブスII作用下での環化、続くEOMのスルホン酸触媒脱保護およびシリルエーテルの同時脱保護により、それぞれ、ポコニンEAs-7bおよびポコニンFAs-7aの2つの異なるジアステレオ異性体が得られた。驚くべきことに、メタセシスの収率48-65はアリル置換を欠く前の場合よりも低かった。特に2-アミノオキシピペリジニルアセトアミドを用いた、ポコニンDケトンのオキシムポコキシムへの変換により、Hsp90クライアントの欠乏の促進における、Hsp90への親和性および細胞効率の著しい改善が得られることが示されている。ポコニンEおよびFのポコキシム類似体ならびにそれらのエピマーの調製では、中間体As-6aおよびAs-6bが、2-アミノオキシピペリジニルアセトアミドAs-8とピリジン中で縮合され、生成物の両方のエピマー、As-9aおよびAs-9bがそれぞれ、オキシムジオメトリの混合物として得られた。ケトンAs-6aおよびAs-6bとは対照的に、オキシムAs-9は、メタセシス75-95において優れた収率を提供した。スルホン酸樹脂の作用下での全体的脱保護により、ポコキシムEおよびFのEおよびZオキシム異性体ならびにそれらのエピマーそれぞれAs-10bおよびAs-10aの分離可能な混合物が得られた。スキーム9.ポコニンEおよびF[As-76-S]、エピポコニンEおよびF[As-76-R]の合成ならびにそれらの対応するポコキシムAs-10への変換。aAs-1aまたはAs-1b1.0当量、R-As-2またはS-As-20.9当量、LDA2.2当量、-78°C、15min、52-75bグラブスII0.5mol、トルエン80°CまたはCH2Cl2還流、5-8時間、48-100cPS-SO3H10当量、23°C、16時間、47-57;dAs-86.0当量、ピリジン、45°C、48時間、53-75。C-6ヒドロキシルでRおよびS立体化学の両方を有するポコニンEおよびFにアクセスするので、合成化合物のNMRを天然産物と比較した表2。重水素化メタノールでは、ポコキシムEのNMRにおける最も顕著な差は、炭素1のプロトンの化学シフトであった。S-異性体では、このプロトンはC-4およびC-5の2つのアルケンプロトン間であり、R異性体では、アルケンプロトンのわずかなアップファイルであったupfiled図3。C-11の両方のプロトン間の化学シフトの差も顕著である。S-異性体の場合、十分に分割され、二重線の予測された対が得られる。R-異性体の場合、近接しており、それらの分裂のヒントが示されるにすぎず、見かけ上一重線が示される。重水素化アセトンで報告されたポコニンFの場合、C-1プロトン間の区別はより明白でないが、C-11プロトン間の同様の差が、両方のプロトン間の化学シフトにおいてより大きな差を有するS-異性体で見られる。C-6での両方の合成エピマーおよび天然産物の間のNMR比較により、天然化合物は、C-6でR立体化学を有すると結論づけられる。ポコニンFエピマーを与えた中間体から生じるポコキシム異性体As-10aE-オキシム異性体の結晶化により、結晶回折が可能になり図4、明らかにC-6でR立体化学を示した。スキーム10.アミノポコキシムFおよびその誘導体の合成。aAs-9a6-S1.0当量、グラブスII0.2mol、CH2Cl2、還流、8時間、87;bAs-9a6-S1.0当量、TBAF5.0当量、THF、23°C、3h、72;cAs-116-S1.0当量、MsCl4.0当量、Et3N5.0当量、CH2Cl2、0~23°C、7h;dNaN310当量、DMF、23°C、24h、2工程に対し74;eMe3P4.0当量、THF:H2O5:1、23°C、5h;fPS-SO3H10当量、23°C、16h、As-12からAs-13では62、As-12からAs-14では52およびAs-12からAs-15では64;gAc2O5.0当量、i-Pr2EtN5.0当量、CH2Cl2、0°C、10min;hi.ClCH2CO2O5.0当量、i-Pr2EtN5.0当量、CH2Cl2、0°C、10min;ii.テトラ-O-アセチル-1-S-アセチル-1-チオ-β-D-グルコピラノース3.0当量、Na2CO315当量、MeOH、23°C、6h。さらにポコキシム足場のC-6位での修飾を研究しようとして、As-9aのメタセシス環化から得られた完全に保護されたポコキシムをTBAFで処理して、シリル基を選択的に除去し、よって、As-11を得た。ヒドロキシル基をアジドに2工程で変換しMs-Cl;NaN3As-12を得、これをトリメチルホスフィンを用いてアミノ基に還元させた。EOM基の、スルホン酸樹脂を用いた全体的脱保護によりC-6アミノポコキシムAs-13が得られた。パラジウム触媒π-アリ化学を用いた、そのアセチル化または炭酸化形態を介する、ヒドロキシルを変換する別の戦略は、生産的ではない。重要なアジドAs-12は、アミンへの還元後、クロロアセトアミドとして誘導体化させることもでき、1-β-チオグルコースに複合体化させることもでき、As-14が得られた。単純なアセチル化を用いる同じシーケンスによりAs-15が得られた。スキーム10における化学はS異性体As-9aから開始して示されているが、同じ手順がR異性体を用いて実施され、生成物As-13~As-15が、C-6でS異性体として得られた。全ての生成物は、オキシムジオメトリの混合物として得られ、これらをクロマトグラフィーにより分離した。我々は次に、ポコキシムのヒトHsp90αに対する親和性を、前に報告された競合アッセイを用いて測定した。並行して、C-6での修飾のコンフォメーションプロファイルに対する影響を化合物As-10塩素を有するおよび有しない6-Sおよび6-Rジアステレオ異性体およびAs-136-Sおよび6-Rジアステレオ異性体に対して評価した。各分子を、CHARMMプログラムにおいてMerck分子力場を用いる分子動力学によりシミュレートし、そのコンフォメーションプロファイルを分析した。前に記載されるように、この分析は、3つの主なコンフォメーションの同定に至った:L-型コンフォメーション、ラディシコールおよびポコキシム誘導体の生物活性コンフォメーションである図5を参照されたい、本質的に平面のP-型コンフォメーション、およびL‘-型コンフォメーション大環状分子が芳香族環の反対側に配置されているという事実によりL-型と主として異なる。L’-型配座異性体は、全ての研究した分子に対しエネルギー的に最も有利であることが見いだされ、実際、化合物As-10a-6Rの結晶構造において観察された図4。分子によって、L-型コンフォメーションはエネルギー的に0.8~2.7kcalmol-1だけ不利であった表2。さらに、各化合物をHsp90において、Autodock4、AutodockVinaおよびEADockのAttractingcavitiesアルゴリズムを用い、Hsp90のポコキシムAおよびBとの共結晶pdbID:それぞれ2INWおよび3INXを用いて観察されたHsp90コンフォメーションに基づきドッキングさせた。全てのプログラムは、3つの試験化合物ラディシコール、ならびにポコキシムAおよびBに対するX線結晶解析により決定された実験結合様式を再現することが見いだされ、これらのアプローチの効率が示される。EADockのattractingcavitiesアプローチは、新しいポコキシム誘導体に対し3INWリガンドに類似する結合様式を予測し、よって、ドッキングプロセスをシードするために与えられたインプット分子の開始コンフォメーションに関係なく、L-型配座異性体を採用した。これらのポーズを、L-型配座異性体を使用して開始されたAutodock4およびAutodockVinaにより確認した。ポコキシム大環状分子のコンフォメーション空間の準最適調査のために、Autodock4およびAutodockVinaはP-型配座異性体から開始して動作し、より不利なスコアデータ図示せずを示す非結合ポーズに至った。それらの計算された結合様式における新規ポコキシム誘導体の結合親和性を前に記載したアプローチを用いて推定した。結果は実験により決定した親和性とよく一致する。表2に示されるように、C-6位での置換は、生物活性コンフォメーションを採用することで科せられるエネルギーペナルティの観点において有害な影響を有することは明確である。この点において、As-10a-6Rの結晶構造から得られた大環状分子のコンフォメーションが生物活性コンフォメーションでないことに注目することは興味深い。観察される最も顕著なエネルギーペナルティは、R-立体化学におけるC-6のアミノ基に対してである。生理的pHでアミノ基がプロトン化するという事実は、この置換基を、対応するヒドロキシルよりもより立体的に厳しいものとし、計算されたエネルギーペナルティがこのシリーズの中で最も大きくなる2.68kcal/mol。それに応じて、この化合物はHsp90に対し最も悪い親和性を有する対応するヒドロキシル置換類似体では38nMであるのに比べ229nM。C-6アミノ基のグリカンによる置換As-14は許容され、好ましくはS立体化学を有し32nM対90nMR異性体、これは生物活性コンフォメーションを採用するエネルギーペナルティを最小に抑えた。Hsp90におけるポコキシムFおよびそのC-6エピマーのドッキングは、R立体化学ポコキシムFでは、ヒドロキシル基が溶媒の方を向き、しかしながら、S-立体化学エピポコキシムFでは、アスパラギン酸残基からの水素結合距離内にあることを示す図5。この相互作用は、ポコキシムFのこの異性体が、シリーズの中で最も強力である14nMという事実を正当化することができる。同様に、エピアミノポコキシムEは、アミノポコキシムEよりもHsp90に対し著しく良好な親和性を有し、また、Hsp90のAsp54とのこの追加の相互作用から利益を得るはずであることに注目することは興味深い。表2.ポコニンEおよびFに対応する異なるC-6立体配置に対する1HNMRデータの比較本明細書で提供される簡潔な合成は、ポコニンEおよびFならびにそれらのエピマーへのアリルヒドロキシル基C-6での迅速なアクセスを提供した。天然産物および合成化合物の報告されたプロトンNMRデータ間の比較は、R-異性体となるヒドロキシル基の立体化学を明確に確立した。さらに、記載される化学はこのファルマコフォアのHsp90阻害、重要な治療標的に対する構造活性関係のさらなる調査を可能にした。C-6での修飾により与えられる不利なコンフォメーションバイアスに関わらず、エピポコキシムFAs-10aはポコキシムシリーズにおいて最も強力なHsp90リガンドとして存在し14nM、これはHsp90におけるアスパラギン酸残基への生産的水素結合の形成により正当化され得る。最後に、ポコキシム-グルコース複合物As-146-Sは、強力なHsp90リガンド32nMであることが示され、阻害剤を代謝的に要求の多い悪性細胞に能動取り込みメカニズムにより誘導するのに有用であり得る。一般技術。全ての反応は、別記されない限り、窒素雰囲気下、乾燥溶媒を用い、無水条件下で実施した。無水溶媒は、それらを市販のアルミナカラムInnovativetechnology、Inc.、MAに通過させることにより得た。反応は、LC-MSまたは、0.25mmEMerckシリカゲルプレート60F-254上で、UV光を可視化剤として、10エタノール性リンモリブデン酸またはバニリン溶液および熱を展開剤として使用して実施される薄層クロマトグラフィーTLCによりモニタした。E.Merckシリカゲル60、粒子サイズ0.040-0.063mmを、フラッシュカラムクロマトグラフィーのために使用した。NMRスペクトルはBrukerAdvance-400計器上、4001H、10013CMHzで記録した。化学シフトを百万分率ppmで与え、残留非重水素化溶媒を内部基準として使用して較正させた。下記略語を使用して、多重度を説明した:s=一重線、d=二重線、dd=二重線の二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、b=ブロード。LC-MSを、Agilent1100HPLCを用いて記録した。別記されない限り、SupelcoC85cmx4.6mm、5mm粒子カラムを95H2O0.5HCO2H~100MeCNの直鎖溶離勾配を8分にて、0.5mL/minの流速で使用した。S,S-Denmark触媒:S,S-N,N’-ビス[4,5-ジヒドロ-3,5-ジメチル-4-3H-ジナフト[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]-2-オキソ-ジアザホスフェピノ]-N,N’-ジメチル-1,5-ペンタンジアミン、DMF=N,N-ジメチルホルムアミド、グラブスII=ベンジリデン[1、3-ビス2、4、6-トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデン]ジクロロトリシクロヘキシルホスフィンルテニウム、PS-SO3H=スルホン酸ポリスチレン、TBAI=ヨウ化テトラブチルアンモニウム、TBS=t-ブチルジメチルシリル、TBSCl:t-ブチルジメチルシリルクロリド、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン。鏡像異性的に純粋なアルドール付加物R-As-4の合成フレーム乾燥させた25mlの2つ口丸底フラスコに、R,R-Denmark触媒8.4mg、0.01mmol、0.01、クロトンアルデヒド84μl、1.0mmol、1.0当量、および5.0mLの乾燥CH2Cl2を窒素雰囲気下で入れた。この溶液を-78°Cまで、ドライアイス-アセトン浴を用いて冷却させた。5分の撹拌後SiCl4123μl、1.1mmol、1.1当量を一滴ずつ添加し、溶液をさらに5分間撹拌した。溶液に、純粋シリルケテンアセタールAs-3293mg、1.2mmol、1.2当量を一滴ずつ、5分間にわたって添加した。3時間後、Et3N459μl、3.3mmol、3.3当量を含む2.0mlの乾燥メタノールをカニューレにより-78°Cで添加し、混合物を1時間室温で撹拌し、その後で飽和NH4Claq溶液10mLで反応停止させ、さらに1時間撹拌し続けた。混合物をその後、CH2Cl23x30mLで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、80/20石油エーテル/EtOAcにより、所望の化合物R-As-4を黄色油として45収率86mgで得た。Rf=0.1880/20石油エーテル/EtOAc;1HCDCl3,400MHz,23°Cδ=6.99dt,J=15.0,7.2Hz,1H;6.46dd,J=15.0,1.6Hz,1H;5.76m,1H;5.56m,1H;4.25-4.11m,3H;2.46-2.43m,2H;1.73d,J=6.4Hz,3H;1.32t,J=7.2Hz,3Hppm;OHシグナルは消失している。13CNMRCDCl3,100MHz,25°Cδ=166.3,144.7,132.9,127.7,123.8,71.51,60.2,40.1,17.6,14.2ppm。保護されたアルドール付加物TBS-R-As-4の合成。アルドール付加物R-As-4163mg、0.814mmol、1.0当量を含む乾燥DMF5.0mLの溶液に、イミダゾール72mg、1.053mmol、1.3当量を室温で添加した。5分の撹拌後、TBSCl147.2mg、0.976mmol、1.2当量を添加し、16時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、90/10石油エーテル/EtOAcにより精製し保護されたアルコールTBS-R-As-4を89収率216mgで得た。Rf=0.8280/20石油エーテル/EtOAc;1HNMRCDCl3、400MHz、23°Cδ=6.99dt、J=15.0、7.2Hz,1H;6.46dd,J=15.0,1H;5.76m,1H;5.56m,1H;4.25-4.11m,3H;2.46-2.43m,2H;1.73d,J=6.4Hz,3H;1.32t,J=7.2Hz,3H;0.91s,9H;0.06d,J=7.6Hz,6Hppm;13CNMRCDCl3,100MHz,25°Cδ=166.4,145.7,133.7,125.8,123.1,72.5,60.1,41.4,25.8x3,25.6,17.5,14.2,-4.3,-4.8ppm。ワインレブアミドR-As-2の合成。保護されたアルコールTBS-R-As-4215mg、0.688mmol、1.0当量を含む乾燥THF8.0mLの溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩100mg、1.032mmol、1.5当量を添加し、懸濁液をその後、-20°CまでNaCl氷浴を用いて冷却した。その後、反応混合物にi-PrMgCl1.376mL、2.752mmol、4.0当量を一滴ずつ添加し、反応物を10分間撹拌し、その後、飽和NH4Claq溶液10mLで反応停止させた。その後、混合物をペンタン2x30mLで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し10mL、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、80/20石油エーテル/EtOAcにより精製しワインレブアミドR-As-2を黄色油として93収率200mgで得た。Rf=0.3480/20石油エーテル/EtOAc;1HNMRCDCl3,400MHz,23°Cδ=6.99dt,J=15.2,7.2Hz,1H;6.46d,J=15.2Hz,1H;5.65m,1H;5.49m,1H;4.22-4.181m,1H;3.71s,3H;3.26s,3H;2.49-2.38m,2H;1.70d,J=6.4Hz,3H;0.91s,9H;0.067d,J=8.8Hz,6Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,25°Cδ=166.7,144.1,133.8,125.7,120.6,77.2,72.6,61.6,41.8,32.3,25.9,18.1,17.5,-4.3,-4.7ppmアシル化化合物As-6a6-Rの合成:-78°Cの、エステルAs-1a79mg、0.224mmol、1.5当量を含む無水THF1.5mLの溶液を、新しく調製したLDA0.352M、0.352mmol、2.2当量でカニューレを介して処理した。25分後、-78°Cの、ワインレブアミドR-As-245mg、0.144mmol、1.0当量を含むTHF1.5mLの溶液をシリンジにより添加した。得られた混合物をその後20分間撹拌し、飽和されたNH4Claq溶液の添加により反応を停止させた。23°Cまで温めると、反応混合物をEtOAc2x30mLで抽出し、有機層を合わせ、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー90/10石油エーテル/EtOAcにより精製しAs-6a6-Rを黄色油として52収率43mgで得た。Rf=0.4880/20石油エーテル/EtOAc;1HNMRCDCl3,400MHz,23°Cδ=6.93-6.86m,1H;6.84d,J=2.0Hz,1H,6.56d,J=2.0Hz,1H;6.21d,J=16Hz,1H;5.90-5.80m,1H;5.64-5.55m,1H;5.45dd,J=15.2,6.4Hz,1H;5.22s,2H;5.21s,2H;5.19-5.08m,3H;4.20-4.15m,1H;3.94d,J=16.4Hz,1H;3.86d,J=16.4Hz,1H;3.75-3.71m,4H;2.49-2.31m,4H;1.70d,J=6.0Hz,3H;1.32-1.21m,6H;0.90s,9H;0.05d,J=5.2Hz,6Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,25°Cδ=195.8,167.1,159.1,156.3,144.4,134.9,133.9,133.7,131.1,126.0,118.7,117.6,111.2,102.5,93.5,93.0,72.5,71.0,64.3,53.4,45.3,41.7,40.2,29.7,25.8x3,19.4,18.2,17.5,15.1,-4.26,-4.78ppm。化合物As-6a6-RIの合成:As-6a6-R140mg、0.231mmol、1.0当量を含むトルエン10.0mLの溶液を、20分間脱ガスし、80°Cまで加熱した。グラブスII触媒10.0mg、11μmol、0.05当量を添加し、80°Cで5時間時間撹拌した。23°Cまで冷却した後、反応物をDMSO57μL、触媒に対し60当量で12時間処理した。混合物をその後、シリカパッドに通過させ、石油エーテル/EtOAc1:1、その後1:2で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー90/10石油エーテル/EtOAcにより精製しAs-6a6-RIを65収率84mgで得た。Rf=0.2880/20石油エーテル/EtOAc1HCDCl3,400MHz,23°Cδ=6.71s,1H,6.54-6.49m,2H,5.92d,J=16.0Hz,1H,5.41-5.28m,2H,5.15s,2H,5.13-5.12m,3H,4.01-3.99m,1H;3.96d,J=14.8Hz,1H,3.70-3.62m,4H,3.46d,J=14.8Hz,1H,2.40-2.21m,4H,1.37d,J=6.0Hz,3H,1.20-1.13m,6H,0.81s,9H,-0.00s,3H,-0.02s,3Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,25°Cδ=197.5,167.7,159.1,156.2,145.7,136.1,134.9,131.2,127.7,118.3,109.5,102.2,93.4,93.0,73.1,71.1,64.5,64.4,44.2,40.9,39.4,25.8x3,20.2,18.1,15.0x2,-4.37,-4.75ppm。As-7a6-Rの合成。As-6a6-RI10.0mg、0.017mmol、1.0当量を含むイソプロパノール1.0mLの溶液に、スルホン酸樹脂33.6mg、0.102mmol、6.0当量、3.0mmol/gを添加し、懸濁液を40°Cで16時間加熱した。反応混合物をその後濾過し、樹脂をCH2Cl25.0mLおよびMeOH5.0mLですすいだ。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を分取TLCにより精製し、As-7a6-Rを55収率3.1mgで得た。Rf=0.2260/40EtOAc/石油エーテル1HCDCl3,400MHz,23°Cδ=11.2s,1H,9.07s,1H,6.65-6.57m,1H,6.19-6.17m,2H,5.77d,J=16.0Hz,1H,5.43-5.36m,1H,5.28-5.21m,2H,4.29-4.28m,1H,3.92d,J=16.8Hz,1H,3.86d,J=16.8Hz,1H,2.53ddd,J=11.6,7.2,4Hz,1H,2.38-2.32m,1H,2.25-2.22m,1H,2.17-2.09m,1H,1.16d,J=6.4Hz,3Hppm,1つのOHシグナルは視認できない。13CNMRCDCl3,100MHz,25°Cδ=196.7,176.0,165.8,163.0,144.9,141.2,137.6,132.5,125.1,113.2,106.6,102.7,72.8,72.1,48.3,40.7,37.1,18.6ppm。ヒドロキシルアミンAs-8の合成のための一般手順:化合物Iの合成:ピペリジン51.9ml、525mmol、2.1当量を含むTHF1000mLの溶液にクロロ酢酸クロリド19.9ml、250mmol、1.0当量を徐々に0°Cで窒素雰囲気下にて添加した。反応物を23°Cまで温め、1時間撹拌した。反応混合物をEA2x500mlで飽和NH4Cl溶液から抽出し、有機層を合わせ、ブライン300mLにより洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過および減圧下での蒸発後、得られた粗生成物36.4g、90を、直接次の工程でさらに精製せずに使用した。1HNMRCDCl3,400MHz,25°Cδ4.06s,2H,3.54t,J=5.5Hz,2H,3.43t,J=5.2Hz,2H,1.70-1.60m,4H,1.60-1.51m,2Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,25°C164.9,47.5,43.4,41.3,26.4,25.5,24.4ppm。化合物IIの合成:N-ヒドロキシフタルイミド44.0g、270mmol、1.2当量を含むDMF600mLの懸濁液に、K2CO346.6g、337mmol、1.5当量を少しずつ添加し、これにより、大量の固体が形成した。その後、I36.4g、225mmol、1.0当量を含むDMF50mLの溶液をシリンジにより添加した。反応物を60-65°Cまで3時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣はCH2Cl2および飽和NH4Cl溶液からの抽出を受け、有機層を合わせ、ブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。所望の生成物が蒸発中に沈殿し、濾過後、IIを白色固体として70収率で得た。1HNMRCDCl3,400MHz,25°Cδ7.86-7.71m,4H,4.84s,2H,3.63t,J=5.3Hz,2H,3.57t,J=5.4Hz,2H,1.74-1.65m,4H,1.65-1.57m,2Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,25°C164.0,163.0x2,134.7x2,128.8x2,123.7x2,75.9,46.9,43.1,26.3,25.3,24.5ppm。ヒドロキシルアミンAs-8の合成II38.9g、135mmol、1.0当量を含むMeOH270mLの懸濁液に、MeNHNH27.55mL、142mmol、1.05当量をシリンジにより0°Cで添加した。反応物を23°Cまで温め、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水150mLを添加し、固体を濾過した。水を除去した後、粗生成物をMeOH150mLに再溶解し、濃HCl25.0ml、12mmol/mL、2.0当量を0°Cで一滴ずつ添加した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をMeOHおよびエーテルから再結晶化させ、白色固体を73収率20.2gで得た。1HNMRCDCl3,400MHz,25°Cδ4.89bs,4H,3.60t,J=5.4Hz,2H,3.34t,J=5.4Hz,2H,1.77-1.68m,2H,1.68-1.56m,4Hppm。13CNMRCD3OD,100MHz,25°C167.4,71.5,46.6,44.0,27.3,26.6,25.3ppm。オキシムAs-9a6-Rの合成。As-6a6-R53mg、0.090mmol、1.0当量を含むピリジン3.0mLの撹拌溶液に、45°CでN2下、ヒドロキシルアミン塩酸塩As-853mg、0.270mmol、3.0当量を2回に分けて48時間にわたって添加した。その時間の後、ピリジンを蒸発させ、その後残渣をCH2Cl230mLに溶解し、飽和NH4Claq10.0mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、60/40~50/50の勾配、石油エーテル/EtOAcにより、所望の化合物As-9a6-R無色油を75収率50mgで、1:1比のE/Z異性体の混合物として得た。Rf=0.3650/50石油エーテル/EtOAc;1HNMRCDCl3,400MHz,23°Cδ=6.79-6.75m,3H;6.56d,J=2.0Hz,1H;6.44d,J=2.0Hz,1H;6.19-6.12m,2H;6.07-6.00m,1H;5.91-5.81m,2H;5.26-5.21m,6H;5.21-5.12m,12H;4.78s,2H;4.75s,2H;4.06-4.01m,2H;3.88s,4H;3.76-3.66m,8H;3.60-3.54m,4H;3.45m,2H;3.31-3.29m,2H;2.42-2.21m,8H;1.63-1.44m,20H;1.37-1.34m,6H;1.26-1.20m,12H;0.85s,18H;-0.02m,12Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,25°Cδ=167.28,167.24,167.0,166.7,159.1,158.8,157.2,155.55,155.51,154.5,138.2,137.6,136.1,134.2,133.9,133.8,133.77,133.75,128.1,125.4,120.5x2,118.4,118.3,117.8,117.7,109.3,109.03,101.5,101.4,93.4x2,93.2,93.1,73.2,73.0,72.9,72.5,71.0x2,64.3x2,64.2x2,46.1,46.0,42.9,42.7,42.4x2,40.2x2,34.1x2,28.0x2,26.4,26.3,25.5x3,25.4x3,24.6,24.5,19.6,19.5,18.2,18.1,17.5,17.3,15.1x2,15.0x2,-4.38,-4.40,-4.81x2ppm。保護されたポコキシムAs-9a6-RIの合成:As-9a6-R9.40g、12.8mmolを含むトルエン450mLの溶液を、20分間窒素雰囲気下で脱ガスし、その後80°Cまで加熱した。グラブスII触媒545mg、0.64mmol、0.05当量を添加し、80°Cで5時間撹拌した。23°Cまで冷却した後、反応物をDMSO3.0mL、触媒に対し60当量で24時間処理した。混合物をシリカパッドに通過させ、最初に石油エーテル/EtOAc50/50で、その後1/2で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー石油エーテル/EtOAc、75/25により精製し、As-9a6-RI9.0g、定量的を1/1の比のE/Z異性体の混合物として得た。1HNMRCDCl3,400MHz,25°Cδ6.78d,J=17.6Hz,1H,6.70s,J=1.6Hz,1H,6.69d,J=1.6Hz,1H,6.62d,J=1.6Hz,1H,6.53d,J=1.6Hz,1H,6.08d,J=16.8Hz,1H,5.79-5.70m,2H,5.36-5.34m,4H,5.18-5.05m,10H,4.80sx2,4H,3.86-3.83m,4H,3.72-3.66m,12H,3.58m,2H,3.49m,2H;3.43-3.38m,4H,2.45-2.13m,8H,1.63-1.55m,12H,1.41dx2,J=6.4Hz,6H,1.23-1.17m,12H,0.842xs,18H,0.01sx2,6H,-0.01sx2,6Hppm。ポコキシムAs-10a6-RIの合成:As-9a6-RI140mg、0.2mmolを含むTHF3.0mLの溶液を、TBAFを含むTHFの溶液0.3mL、1Mを含むTHF、1.5当量で、0°Cにて処理した。反応物を室温に到達させ、3時間撹拌した。その後、混合物を飽和NH4Claq溶液からEtOAc3x10mLを用いて抽出し、ブライン15mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーカラムEtOAcによる精製により、対応するTBS脱保護アルコールを88収率104mgで得た。この化合物100mgの溶液に10当量のスルホン酸ポリスチレン樹脂スルホン酸樹脂MP、70-90メッシュ、3.0mmol/g、Novabiochem、01-64-0432を添加し、懸濁液を4時間、室温で撹拌した。混合物をその後濾過し、シリカパッドゲルを通過させた。2つの異性体をHPLC20-80CH3CNを含む水の勾配で50分、流速:2mL/min、DiscoveryRHSC18、5μm、5cmx10.0mm上で分離した。1HZ-異性体,CDCl3,400MHz,25°Cδ10.4s,1H,6.67d,J=14.3Hz,1H,6.55d,J=2.3Hz,1H,6.31d,J=2.4Hz,1H,5.90-5.81m,1H,5.66dt,J=16.0,7.9Hz,1H,5.54-5.39m,2H,4.78s,2H,4.17m,2H,3.82d,J=14.6Hz,1H,3.56-3.51m,2H,3.40-3.38m,2H,2.47-2.41m,2H,2.35-2.29m,2H,1.64-1.56m,6H,1.46d,J=2.4Hz,3Hppm,2OHシグナルは視認できない。1HE-異性体,CDCl3,400MHz,25°Cδ6.98d,J=2.49Hz,1H,6.30d,J=2.5Hz,1H,5.95d,J=16.1Hz,1H,5.85-5.77m,1H,5.67dt,J=16.0,7.9Hz,1H,5.32-5.43m,2H,4.79d,J=3.9Hz,2H,4.17m,2H,3.82d,J=14.6Hz,1H,3.56-3.51m,2H,3.40-3.38m,2H,2.47-2.41m,2H,2.35-2.29m,2H,1.64-1.56m,6H,1.46d,J=2.4Hz,3Hppm,3OHシグナルは視認できない。鏡像異性的に純粋なアルドール付加物S-As-4の合成。フレーム乾燥させた25mLの2つ口丸底フラスコに、S,S-Denmark触媒8.5mg、0.01mmol、0.01、クロトンアルデヒド85μl、1.0mmol、1.0当量、TBAI73mg、0.2mmol、20および5.0mLの乾燥CH2Cl2を入れた。この溶液を、ドライアイス-アセトン浴を用いて-78°Cまで冷却した。5分の撹拌後、SiCl4123μl、1.1mmol、1.1当量を一滴ずつ添加し、溶液をさらに5分間撹拌した。この溶液に、純粋なシリルケテンアセタールAs-3458mg、2.0mmol、2.0当量を一滴ずつ、5分間にわたり添加した。30分後、Et3N459μl、3.3mmol.3.3当量を含む2.0mLの乾燥メタノールをカニューレにより-78°Cで添加し、混合物を1時間撹拌し、その後、飽和NH4Claq10mLで反応停止させ、さらに1時間撹拌し続けた。混合物をその後、CH2Cl23x30mLで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、80/20石油エーテル/EtOAcにより、所望の化合物S-As-4を、黄色油として52収率103mgで得た。Rf=0.1880/20石油エーテル/EtOAc;1HCDCl3,400MHz,23°Cδ=6.99dt,J=15.0,7.2Hz,1H;6.46dd,J=15.0,1.6Hz,1H;5.76m,1H;5.56m,1H;4.25-4.11m,3H;2.46-2.43m,2H;1.73d,J=6.4Hz,3H;1.32t,J=7.2Hz,3Hppm,OHシグナルは視認できない。13CNMRCDCl3,100MHz,25°Cδ=166.3,144.7,132.9,127.7,123.8,71.5,60.2,40.1,17.6,14.2ppm。保護されたアルドール付加物TBS-S-As-4の合成。S-As-4173.5mg、0.867mmol、1.0当量を含む乾燥DMF5.0mLの溶液に、イミダゾール94.45mg、1.387mmol、1.5当量を室温で添加した。5分撹拌した後、TBSCl196mg、1.3mmol、1.3当量を添加した。反応混合物を同じ温度で16時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、90/10石油エーテル/EtOAcにより精製し、TBS-S-As-4を97収率252mgで得た。Rf=0.8280/20石油エーテル/EtOAc;1HNMRCDCl3,400MHz,23°Cδ=6.99dt,J=15.0,7.2Hz,1H;6.46dd,J=15.0Hz,1H;5.76m,1H;5.56m,1H;4.25-4.11m,3H;2.46-2.43m,2H;1.73d,J=6.4Hz,3H;1.32t,J=7.2Hz,3H;0.91s,9H;0.06d,J=7.6Hz,6Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,25°Cδ=166.4,145.7,133.7,125.8,123.1,72.5,60.1,41.4,25.7,18.1,17.5,14.2,-2.9,-4.3,-4.8ppm。ワインレブアミドS-As-2の合成。TBS-S-As-2252mg、0.846mmol、1.0当量を含む乾燥THF5.0mLの溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩123.7mg、1.268mmol、1.5当量を添加し、この懸濁液をその後、NaCl-氷浴を用いて-20°Cまで冷却させた。その後、反応混合物に、i-PrMgCl1.692mL、3.384mmol、4.0当量を一滴ずつ添加し、反応物を10分間撹拌し、その後、飽和NH4Claq10mLで反応停止させた。その後、反応物をペンタン2x30mLで抽出した。有機層を合わせ、ブライン10mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過および揮発物質の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、80/20石油エーテル/EtOAcにより精製し、ワインレブアミドS-As-2を黄色油として82収率216mgで得た。Rf=0.3480/20石油エーテル/EtOAc1HNMRCDCl3,400MHz,23°Cδ=6.99dt,J=15.2,7.2Hz,1H;6.46d,J=15.2Hz,1H;5.65m,1H;5.49m,1H;4.22-4.181m,1H;3.71s,3H;3.26s,3H;2.49-2.38m,2H;1.70d,J=6.4Hz,3H;0.91s,9H;0.07d,J=8.8Hz,6Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,25°Cδ=166.7,144.1,133.8,125.7,120.6,77.2,72.6,61.6,41.8,32.3,25.9,18.1,17.5,-4.3,-4.7ppm。化合物As-6a6-Sの合成。エステルAs-1a84mg、0.234mmol、1.5当量を含む無水THF1.5mLの溶液を、-78°Cで、新しく調製したLDA0.352M、0.352mmol、2.2当量で、カニューレを介して処理した。30分後、ワインレブアミドS-As-250mg、0.160mmol、1当量を含むTHF1.5mLの溶液を、-78°Cで、シリンジにより添加した。得られた混合物をその後、25分間撹拌し、飽和NH4Claq溶液の添加により反応を停止させた。23°Cまで温めると、反応混合物をEtOAc2x30mLで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し30mL、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー90:10石油エーテル/EtOAcにより精製し、As-6a6-Sを黄色油として69収率64.5mgで得た。Rf=0.4880/20石油エーテル/EtOAc;1HNMRCDCl3,400MHz,23°Cδ=6.93-6.84m,2H;6.52s,1H;6.21d,J=16Hz,1H;5.9-5.8m,1H;5.6-5.4m,1H;5.4-5.3m,1H;5.3s,4H;5.3-5.1m,3H;4.2-4.1m,1H;3.9-3.7m,2H;3.8-3.7m,4H;2.5-2.3m,4H;1.7d,J=6.4Hz,3H;1.32-1.19m,10H;0.89s,9H;0.05d,J=5.2Hz,6Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,23°Cδ=195.8,167.1,159.0,156.3,144.5,134.9,133.9,133.8,133.6,131.1,125.9,117.5,111.2,102.5,93.5,93.0,72.5,71.0,64.4,64.3,45.3,41.7,40.2,25.8,19.4,18.1,17.5,15.1,15.0,14.9,-4.30,-4.34,-4.8ppm。化合物As-6a6-SIの合成:As-6a6-S28.4mg、0.048mmol、1.0当量を含むトルエン1.0mLの溶液を、20分間脱ガスし、80°Cまで加熱した。グラブスII触媒2.0mg、24□mol、0.05当量を添加し、80°Cで5時間撹拌した。23°Cまで冷却した後、反応物をDMSO11μL、触媒に対し60当量で24時間処理した。混合物を、シリカパッドに通過させ、50/50石油エーテル/EtOAc、その後25/75で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー90/10石油エーテル/EtOAcにより精製し、As-6a6-SIを44.4収率10.2mgで得た。Rf=0.2880/20石油エーテル/EtOAc1HCDCl3,400MHz,23°Cδ=6.77s,1H,6.76-6.72m,1H,6.60s,1H,5.96d,J=16.0Hz,1H,5.66-5.61m,1H,5.47-5.42m,1H,5.23-5.19m,5H,4.38-4.37m,1H,4.08d,J=14.8Hz,1H,3.77-3.69m,4H,3.51d,J=14.8Hz,1H,2.45-2.30m,4H,1.43d,J=6.0Hz,3H,1.28-1.21m,6H,0.89s,9H,0.05s,6Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,25°Cδ=197.5,167.7,159.1,156.2,145.7,136.1,134.9,131.2,127.7,118.3,109.5,102.2,93.4,93.0,73.1,71.1,64.5,64.4,44.2,40.9,39.4,25.8x3,20.2,18.1,15.0x2,-4.37,-4.75ppm。As-7a6-Sの合成。As-6a6-SI12.2mg、0.021mmol、1.0当量を含むイソプロパノール1.0mLの溶液に、スルホン酸樹脂41mg、0.126mmol、6.0当量、3.0mmol/gを添加し、懸濁液を40°Cで16時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をCH2Cl25.0mLおよびMeOH5.0mLですすいだ。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を分取TLCにより精製し、As-7a6-Sを57収率5.1mgで得た。Rf=0.2440/60石油エーテル/EtOAc1HCDCl3,400MHz,25°Cδ=11.4s,1H,9.13s,1H,6.58-6.50m,1H,6.21-6.19m,2H,5.73d,J=15.6Hz,1H,5.39-5.33m,1H,5.21-5.13m,2H,4.15-4.10m,1H,4.01d,J=16.8Hz,1H,3.55d,J=16.8Hz,1H,2.60-2.53m,1H,2.41-2.35m,1H,2.21-2.18m,1H,2.17-2.14m,1H,1.18d,J=6.4Hz,3Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,23°Cδ=196.6,171.2,166.4,163.2,144.3,141.2,137.6,131.7,125.7,113.1,106.3,102.9,73.2,72.5,49.0,40.8,37.1,18.2ppm。開鎖オキシムAs-9a6-Sの合成。As-6a6-S64mg、0.108mmol、1.0当量を含むピリジン5.0mLの撹拌溶液に、45°CでN2下、ヒドロキシルアミン塩酸塩As-864mg、0.233mmol、2.0当量を2回に分けて24時間にわたって添加した。ピリジンの蒸発後、残渣をCH2Cl230mLに溶解し、飽和NH4Claq10mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、60/40~50/50の勾配、石油エーテル/EtOAcにより、所望の化合物As-9a6-S無色油を75収率56mgで、1/1の比のE/Z異性体の混合物として得た。Rf=0.3650/50石油エーテル/EtOAc1HNMRCDCl3,400mHz,23°Cδ=6.79-6.78m,3H;6.55d,J=2.0Hz,1H;6.44d,J=2.0Hz,1H;6.19-6.11m,2H;6.07-5.09m,1H;5.91-5.81m,2H;5.50-5.23m,6H;5.21-5.10m,11H;4.78d,J=12.4Hz,4H;4.06-4.01m,2H;3.9-3.82m,4H;3.76-3.66m,8H;3.60-3.53m,4H;3.45-3.43m,2H;3.31-3.29m,2H;2.53-2.23m,8H;1.63-1.44m,20H;1.37-1.20m,18H;0.85s,18H;-0.01-0.03m,12Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,23°Cδ=167.2,166.9,166.7x2,159.1,158.8,157.2,155.5,154.5,154.2,138.2,137.6,136.1,134.1,133.9,133.8,133.75,133.72,128.1,125.4,120.5x2,117.75,117.7,109.3,109.0,101.5,101.4,93.4x2,93.2,93.1,73.2,72.9,72.8,72.5,71.0,70.9,64.3x2,64.2x2,46.0,45.9,42.9,42.8,42.7,42.3,40.2x2,34.1x2,27.9x2,26.4,26.3,25.8x3,25.7x3,25.5,25.4,24.54,24.5,19.6,19.5,18.2,18.1,17.5,17.4,15.1x2,15.0x2,-4.3,-4.4,-4.8x2ppm。保護されたポコキシムAs-9a6-SIの合成:開鎖オキシムAs-9a6-S50mg、0.067mmol、1.0当量を含む無水CH2Cl27.0mLの溶液を、N2蒸気下、加熱して還流させた。この溶液に、グラブスII触媒0.2mol、11.4mgを含む1.0mLのCH2Cl2を添加し、混合物を8時間還流させた。溶液を室温まで冷却させた後、セライトパッド上で濾過し、触媒を除去した。溶媒の減圧下での蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、50/50石油エーテル/EtOAcにより精製し、所望の化合物As-9a6-SI無色油を83収率39mgで、1/1の比のE/Z異性体の混合物として得た。Rf=0.3160/40EtOAc/石油エーテル;1HNMRCDCl3,400MHz,23°Cδ=6.73-6.69m,4H;6.06bs,1H;6.12-6.07m,1H;6.05-5.99m,2H;5.67-5.60m,2H;5.48bs,1H;5.44bs,1H;5.23bs,8H;4.86d,J=13.6Hz,2H;4.81d,J=13.6Hz,2H;4.36-4.32m,2H;3.75-3.70m,8H;3.65-3.56m,4H;3.48-3.38m,4H;2.46-2.24m,8H;1.67-1.59m,12H;1.46d,J=6.0Hz,6H;1.30-1.20m,20H;0.88s,18H;0.042s,12Hppm。ポコキシムAs-10a6-Sの合成。As-9a6-SI20.0mg、0.021mmol、1.0当量を含むメタノール2.0mLの溶液に、スルホン酸樹脂111mg、0.34mmol、10当量、3.0mmol/gを添加し、室温で16時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をCH2Cl25.0mLおよびMeOH5.0mLですすいだ。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をHPLC20-80CH3CNを含む水勾配で50分、流速:2mL/min、DiscoveryRHSC18、5μm、5cmx10.0mmにより精製し、ポコキシムAs-10a6-SZ-異性体:2.4mg;E-異性体:2.8mgを得た。1HNMRZ-異性体,MeOD-d4,400MHzδ=6.70d,J=16.4Hz,1H,6.28d,J=2Hz,1H,6.15d,J=2.4Hz,1H,6.13-6.04m,1H,5.71-5.64m,1H,5.64dd,J=15.6,6.4Hz,1H,5.33-5.27m,1H,4.79d,J=2.0Hz,2H,4.14-4.13m,1H,4.02d,J=2.0Hz,1H,3.57-3.55m,2H,3.51-3.46m,3H,2.64-2.57m,1H,2.40-2.33m,2H,2.25-2.18m,1H,1.66-1.58m,6H,1.43d,J=6.0Hz,3Hppm。13CNMRMeOD-d4,100MHz,25°Cδ=170.0,169.7,162.4,157.2,142.0,140.0,136.8,126.9,121.0,108.9,102.3,72.8,72.6,72.4,64.7,47.2,44.2,40.5,39.2,35.2,27.4,26.7,25.4,25.2,19.6ppm。1HNMRE-異性体,CDCl3,400MHzδ=6.22d,J=2.0Hz,1H,6.19d,J=2.0Hz,1H,6.15d,J=2.4Hz,1H,6.05-5.99m,1H,5.91d,J=16.4Hz,1H,5.71-5.65m,1H,5.46dd,J=15.6,6.4Hz,1H,5.35-5.31m,1H,4.35d,J=15.6Hz,1H,4.16-4.15m,1H,3.83d,J=15.2Hz,1H,3.61-3.51m,4H,2.68-2.61m,1H,2.44-2.37m,2H,2.22-2.17m,1H,1.71-1.70m,1H,1.64-1.60m,6H,1.45d,J=6.4Hz,3Hppm。13CNMRMeOD,100MHz,25°Cδ=171.0,169.4,162.6,159.7,140.9,137.0,135.8,127.8,126.8,109.6,102.3,72.8,72.7,72.74,64.7,47.3,44.2,40.3,39.1,30.2,27.5,26.7,25.4,25.2,19.5ppm。化合物As-6b6-Rの合成:エステルAs-1b144mg、0.372mmol、1.5当量を含む無水THF2.0mLの溶液を、-78°Cで、新しく調製したLDA0.545M、0.545mmol、2.2当量でカニューレを介して処理した。25分後、ワインレブアミドR-As-270mg、0.224mmol、1.0当量を含むTHF1.5mL溶液を-78°Cでシリンジにより添加した。得られた混合物をその後、25分間撹拌し、飽和NH4Claq溶液の添加により反応を停止させた。23°Cまで温めると、反応混合物をEtOAc2x30mLで抽出し、有機層を合わせ、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー90/10石油エーテル/EtOAcにより精製し、As-6b6-Rを黄色油として64収率89mgで得た。Rf=0.4870/30石油エーテル/EtOAc;1HNMRCDCl3,400MHz,23°Cδ=7.08s,1H;6.93-6.85m,1H;6.17d,J=15.6Hz,1H;5.82-5.71m,1H;5.61-5.52m,1H;5.42dd,J=15.6,6.4Hz,1H;5.27s,2H;5.17s,2H;5.14-5.02m,3H;4.18-4.14m,1H;4.02s,2H;3.74-3.68m,4H;2.37-2.30m,4H;1.66d,J=6.4Hz,3H;1.25-1.18m,9H;0.86s,9H;0.021d,J=8.4Hz,6Hppm。13CNMRCDCl3,400MHz,25°Cδ=194.3,166.5,154.5,153.8,144.4,133.75,133.72,132.7,131.0,126.0,120.4,117.7,117.6,102.9,93.9,93.7,72.5,72.4,64.6,64.4,42.7,41.7,40.1,25.2x3,19.4,18.2,17.5,15.03,15.0,-4.23,-4.76ppm。化合物As-6b6-RIの合成。As-6b6-R34mg、0.054mmol、1.0当量を含むトルエン1.0mLの溶液を20分間脱ガスし、80°Cまで加熱した。グラブスII触媒3.0mg、24μmol、0.05当量を添加し80°Cで5時間撹拌した。23°Cまで冷却した後、反応物をDMSO11μL、触媒に対し60当量で24時間処理した。混合物をシリカパッドに通過させ、石油エーテル/酢酸エチル50/50、その後25/75で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー90/10石油エーテル/EtOAcにより精製し、As-6b6-RIを48収率15.4mgで得た。Rf=0.380/20石油エーテル/EtOAc1HCDCl3,400MHz,23°Cδ=7.11s,1H,6.77-6.69m,1H,5.87d,J=15.6Hz,1H;5.47-5.39m,1H,5.34s,2H,5.33-5.31m,1H,5.26s,2H,5.18-5.14m,1H,4.32-4.28m,1H,4.03d,J=17.2Hz,1H,3.86-3.67m,5H,2.36-2.25m,4H,1.36d,J=6.8Hz,3H,1.30-1.23m,6H,0.90s,9H,0.07s,3H,0.04s,3Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,23°Cδ=195.6,166.8,154.6,153.8,143.6,135.8,132.8,129.9,126.2,120.4,117.8,102.9,93.9,93.6,72.6,71.8,64.8,64.6,44.6,40.8,39.0,25.9x3,19.7,18.1,15.0x2,-4.5,-4.8ppm。As-7b6-Rの合成。As-6b6-RI11.2mg、0.0188mmol、1.0当量を含むイソプロパノール1.0mLの溶液に、スルホン酸樹脂37.0mg、0.1128mmol、6.0当量、3.0mmol/gを添加し、懸濁液を40°Cで16時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をCH2Cl25.0mLおよびMeOH5.0mLですすいだ。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を分取TLC60/40EtOAc/石油エーテルにより精製し、As-7b6-Rを47収率3.0mgで得た。Rf=0.2460/40EtOAc/石油エーテル;1HCDCl3,400MHz,23°Cδ=6.65-6.57m,1H,6.39s,1H,5.73d,J=15.2Hz,1H,5.42-5.34m,1H,5.27-5.21m,1H,5.12-5.06m,1H,4.12-4.11m,1H,4.08d,J=18Hz,1H,3.91d,J=18Hz,1H,2.49-2.43m,2H,2.24-2.16m,1H,2.05-1.91m,1H,1.18d,J=6.4Hz,3Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,25°Cδ=198.7,170.7,163.1,159.7,145.2,137.1,131.7,126.8,116.6,109.1,104.0,73.5,73.2,46.9,41.0,37.7,30.7,18.0ppm。開鎖オキシムAs-9b6-Rの合成:アシル化生成物As-6b6-R85mg、0.136mmolを含むピリジン3.0mLの撹拌溶液に、45°CでN2下、ヒドロキシルアミン塩酸塩As-880mg、0.408mmolを2回に分けて48時間にわたって添加した。ピリジンの蒸発後、残渣をCH2Cl230mLに溶解し、飽和NH4Claq10mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、60/40~50/50の勾配、石油エーテル/EtOAcにより、所望の化合物As-9b6-R無色油を53の合計収率41mgで得た。より極性の高い異性体21mg、無色油Rf=0.3750/50石油エーテル/EtOAc;1HNMRCDCl3,400MHz,23°CZ-オキシムδ=7.06s,1H;6.81d,J=16Hz,1H;6.29m,1H;5.86-5.76m,1H;5.31s,2H;5.21s,2H;5.15-5.07m,3H;4.59s,2H;4.16m,1H;3.86s,2H;3.89-3.73m,4H;3.51m,2H;3.32m,2H;2.38-2.28m,4H;1.70d,J=6.4Hz,3H;1.68-1.48m,8H;1.32-1.22m,12H;0.90s,9H;0.10d,J=8.4Hz,6Hppm。13CNMRCDCl3,400MHz,25°Cδ=166.9,166.4,154.1,153.2,152.6,136.0,134.4,134.0,133.7,125.6,121.0,120.8,117.78,117.7,102.6,94.0,93.8,73.07,73.03,71.2,64.7,64.6,46.4,42.9,42.5,40.1,32.6,26.4,25.8x3,24.6,19.3,18.2,17.57,17.55,15.06,-4.23,-4.77ppm。より極性の低い異性体20mg、無色油Rf=0.4850/50石油エーテル/EtOAc;1HNMRCDCl3,400MHz,23°CE-オキシムδ=7.08s,1H;6.15-6.08m,1H;5.86-5.76m,2H;5.61-5.50m,2H;5.31s,2H;5.21s,2H;5.19-5.11m,3H;4.69s,2H;4.01-3.88m,2H;3.79-3.71m,4H;3.58-3.55m,2H;3.41-3.39m,2H;2.49-3.32m,2H;2.25-2.12m,2H;1.65-1.53m,10H;1.34-1.23m,9H;0.88s,9H;-0.034d,J=8.4Hz,6Hppm。13CNMRCDCl3,400MHz,23°Cδ=166.9,166.4,154.1,153.2,152.6,136.0,134.4,134.0,133.7,125.6,121.0,120.8,117.78,117.7,102.6,94.0,93.8,73.07,73.03,71.2,64.7,64.6,46.4,42.9,42.5,40.1,32.6,26.4,25.8x3,24.6,19.3,18.2,17.57,17.55,15.06,-4.23,-4.77ppm。保護されたポコキシムAs-9b6-RIの合成。As-9b6-R50.0mg、0.066mmolを含む脱ガストルエン3.5mLの溶液をN2蒸気下、80°Cまで加熱した。この溶液にグラブスII触媒[2x0.05mol、3.0mg]を添加し、混合物を8時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、その後、DMSO31.0μl、触媒に対して60当量を添加した。得られた溶液を24時間室温で撹拌し、その後セライトパッド上で濾過し触媒を除去した。減圧下での溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル/EtOAc、50/50により精製し、所望の化合物As-9b6-RI無色油を63収率31mgで、1/1の比のE/Z異性体の混合物として得た。Rf=0.3650/50石油エーテル/EtOAc;1HNMRCDCl3,400MHz,23°Cδ=7.05s,1H;7.01s,1H;6.59d,J=16.4Hz;1H;6.07-5.97m,3H;5.31-5.28m,4H;5.24-5.21m,4H;5.12-5.08m,2H;4.83-4.73m,4H;4.28-4.23m,2H;3.81-3.72m,8H;3.60-3.56m,4H;3.51-3.46m,4H;2.41-2.07m,8H;1.66-1.57m,12H;1.46d,J=6.4Hz,3H;1.38d,J=6.4Hz,3H;1.30-1.21m,18H;0.92s,18H;0.04s,12Hppm。ポコキシムAs-10b6-Rの合成As-9b6-RI20.0mg、0.021mmol、1.0当量を含むメタノール2.0mLの溶液にスルホン酸樹脂111mg、0.34mmol、10当量、3.0mmol/gを添加し、40°Cで16時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をCH2Cl25.0mLおよびMeOH5.0mLですすいだ。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をHPLC20-80CH3CNを含む水勾配で50分、流速:2mL/min、DiscoveryRHSC18、5μm、5cmx10.0mmにより精製しポコキシムAs-10a6-RZ-異性体:2.4mg;E-異性体:2.8mgを得た。1HNMRアセトン-d6,400MHz,23°Cδ=6.58s,1H;6.08m,1H;5.59m,1H;5.41d,J=15.6Hz,1H;5.27m,2H;4.80s,2H;4.29d,J=17.2Hz,1H;4.22m,1H;4.15d,J=17.2Hz,1H;3.54m,4H;2.56m,1H;2.32m,1H;2.18m,2H;1.66m,4H;1.53m,2H;1.40d,J=6.4Hz,3Hppm,3OHシグナルは視認できない。13CNMRアセトン-d6,100MHz,23°Cδ=169.21,167.1,157.8,155.1,138.6,137.5,133.1,126.8,124.7,123.6,115.2,103.6,74.0,72.9,71.8,46.8,43.2,41.1,38.3,35.7,32.0,27.3,26.3,25.2,18.8ppm。As-6b6-Sの合成:エステルAs-1b108mg、0.279mmol、1.5当量を含む無水THF1.5mLの溶液を、-78°Cで、新しく調製したLDA0.409M、0.409mmol、2.2当量でカニューレを介して処理した。30分後、ワインレブアミドS-As-258mg、0.180mmol、1.0当量を含むTHF1.5mLの溶液を、-78°Cで、シリンジにより添加した。得られた混合物をその後25分間撹拌し、飽和NH4Claq溶液の添加により反応を停止させた。23°Cまで温めると、反応混合物をEtOAc2x30mLで抽出し、有機層を合わせ、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー90/20石油エーテル/EtOAcにより精製し、As-6b6-Sを黄色油として62収率69.4mgで得た。Rf=0.4880/20石油エーテル/EtOAc;1HNMRCDCl3,400MHz,23°Cδ=7.13s,1H;6.97-6.90m,1H;6.22d,J=16Hz,1H;5.86-5.76m,1H;5.64-5.57m,1H;5.47dd,J=15.2,6.8Hz,1H;5.32s,2H;5.22s,2H;5.20-5.07m,3H;4.23-4.18m,1H;4.07s,2H;3.80-3.71m,4H;2.49-2.30m,4H;1.71d,J=6.4Hz,3H;1.30-1.23m,9H;0.90s,9H;0.070d,J=8.4Hz,6Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,23°Cδ=194.3,166.5,154.5,153.8,144.4,133.75,133.70,132.4,131.0,125.9,120.4,117.7,117.6,102.8,93.8,93.7,72.5,71.4,64.6,64.4,42.7,41.7,40.1,25.8x3,19.4,18.2,17.5,15.0,14.97,-4.2,-4.7ppm。化合物As-6b6-SIの合成:As-6b6-S34.0mg、0.054mmol、1.0当量を含むトルエン1.0mLの溶液を20分間脱ガスし、80°Cまで加熱した。グラブスII触媒3.0mg、24μmol、0.05当量を添加し、80°Cで5時間撹拌した。23°Cまで冷却した後、反応物をDMSO11μL、触媒に対し60当量で24時間処理した。混合物をシリカパッドに通過させ、石油エーテル/酢酸エチル50/50、その後25/75で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー90/10石油エーテル/EtOAcにより精製しAs-6b6-SIを35収率11.2mgで得た。Rf=0.380/20石油エーテル/EtOAc1HCDCl3,400MHz,25°Cδ=7.11s,1H,6.77-6.69m,1H,5.87d,J=15.6Hz,1H;5.47-5.39m,1H,5.34s,2H,5.33-5.31m,1H,5.26s,2H,5.18-5.14m,1H,4.32-4.28m,1H,4.03d,J=17.2Hz,1H,3.86-3.67m,5H,2.36-2.25m,4H,1.36d,J=6.8Hz,3H,1.30-1.23m,6H,0.90s,9H,0.07s,3H,0.04s,3Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,23°Cδ=195.6,166.4,154.6,153.6,143.4,135.9,132.7,130.3,125.0,120.5,117.8,102.9,93.9,93.6,72.0,71.8,64.7,64.6,44.5,40.3,38.2,29.6,25.8x3,18.1,15.0x2,-4.6,-4.9ppm。As-7b6-Sの合成:As-6b6-SI11.2mg、0.0188mmol、1.0当量を含むイソプロパノール1.0mLの溶液に、スルホン酸樹脂37mg、0.1128mmol、6.0当量、3mmol/gを添加し、40°Cで16時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をCH2Cl25.0mLおよびMeOH5.0mLですすいだ。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を分取TLC40/60石油エーテル/EtOAcにより精製し、As-7b6-Sを47収率3.0mgで得た。Rf=0.2440/60石油エーテル/EtOAc1HCDCl3,400MHz,25°Cδ=6.65-6.57m,1H,6.39s,1H,5.73d,J=15.2Hz,1H,5.42-5.34m,1H,5.27-5.21m,1H,5.12-5.06m,1H,4.12-4.11m,1H,4.08d,J=18Hz,1H,3.91d,J=18Hz,1H,2.49-2.43m,2H,2.24-2.16m,1H,2.05-1.91m,1H,1.18d,J=6.4Hz,3Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,25°Cδ=198.7,170.7,163.1,159.7,145.2,137.1,131.7,126.8,116.6,109.1,104.0,73.5,73.2,46.9,41.0,37.7,30.7,18.0ppm。開鎖オキシムAs-9b6-Sの合成:As-6b6-S41.5mg、0.066mmol、1.0当量を含むピリジン3.0mLの撹拌溶液に、45°CでN2下、ヒドロキシルアミン塩酸塩As-838.8mg、0.200mmol、3.0当量を2回に分けて48時間にわたって添加した。ピリジンの蒸発後、残渣をCH2Cl230mLに溶解し、飽和NH4Claq10mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、60/40~50/50石油エーテル/EtOAcの勾配により、所望の化合物As-9b6-S無色油を53収率27mgで、1/1の比のE/Z異性体の混合物として得た。Rf=0.5740/60石油エーテル/EtOAc1HNMRCDCl3,400MHz,23°Cδ=7.13-7.07m,2H;6.81d,J=16.4Hz,1H;6.28-6.21m,1H;6.15-6.07m;1H;5.87-5.72m,3H;5.62-5.37m,4H;5.31s,4H;5.21s,4H;5.19-5.10m,6H;4.75s,2H;4.59s,2H;4.33-4.31m;2H;4.15-4.11m,1H;3.99-3.86m,4H;3.81-3.71m,8H;3.56-3.51m,4H;3.41-3.39m,2H;3.33-3.31m,2H;2.44-2.11m,8H;1.70-1.48m,20H;1.32-1.19m,18H;0.91s,9H;0.87s,9H;0.1-0.001m,12Hppm。13CNMRCDCl3,100MHz,23°CE/Z異性体混合物δ=166.9,166.7,166.4,166.2,155.1,154.6,154.3,154.2,154.1,153.9,153.3,153.2,152.6,135.9,134.41,134.38,133.98,133.87,133.7,133.5,132.9,125.6,125.2,121.1,120.85,120.82,117.88,117.78,117.7,102.8,102.6,102.5,94.0,93.99,93.91,93.8,93.74,93.72,73.3,73.1,73.08,73.03,71.6,71.2,64.7,64.6,64.5,64.4,46.4,46.2,42.99,42.94,42.5,42.4,40.15,40.09,32.6,26.5,26.4,26.3,25.9x3,25.8x3,25.57,25.52,24.6,24.5,19.3,19.26,18.2,17.57,17.55,15.1,15.0,-4.2,-4.4,-4.6,-4.7ppm。保護されたポコキシムAs-9b6-SIの合成。As-9b6-S56.6mg、0.074mmolを含む脱ガストルエン3.5mLの溶液を、N2蒸気下、80°Cまで加熱した。この溶液にグラブスII触媒[2x0.05mol、3.15mg]を添加し、混合物を8時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、その後DMSO31.53μl、触媒に対し60当量を添加した。得られた溶液を24時間、室温で撹拌し、その後セライトパッド上で濾過し、触媒を除去した。減圧下での溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル/EtOAc、50/50により精製し、所望の化合物As-9b6-SI無色油を67収率36mgで、1/1の比のE/Z異性体の混合物として得た。Rf=0.3650/50石油エーテル/EtOAc;1HNMRCDCl3,400MHz,23°Cδ=7.05s,1H;7.01s,1H;6.59d,J=16.4Hz;1H;6.07-5.97m,3H;5.31-5.28m,4H;5.24-5.21m,4H;5.12-5.08m,2H;4.83-4.73m,4H;4.28-4.23m,2H;3.81-3.72m,8H;3.60-3.56m,4H;3.51-3.46m,4H;2.41-2.07m,8H;1.66-1.57m,12H;1.46d,J=6.4Hz,3H;1.38d,J=6.4Hz,3H;1.30-1.21m,18H;0.92s,18H;0.04s,12Hppm。As-10b6-Sの合成:As-9b6-SI36mg、0.048mmol、1.0当量を含むイソプロパノール2.0mLの溶液に、スルホン酸樹脂95mg、0.293mmol、6.0当量を添加し、40°Cで16時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をCH2Cl25.0mLおよびMeOH5.0mLですすいだ。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、50/50石油エーテル/EtOAcにより精製し、所望の化合物As-10b6-S無色油を77収率19mgで1/1の比のE/Z異性体の混合物として得た。Rf=0.6930/70石油エーテル/EtOAc。混合物をその後、HPLC20-80CH3CNを含む水の勾配で50分、流速:2mL/min、DiscoveryRHSC18、5μm、5cmx10.0mmにより精製し純粋As-10b6-Sを得た:1Hアセトン-d6,400MHz,25°Cδ=6.45s,1H,5.95-5.88m,1H,5.38-5.31m,1H,5.18-5.11m,2H,5.05dd,J=15.2Hz,8Hz,1H,4.65s,2H,4.15d,J=17.2Hz,1H,4.02m,1H,4.02d,J=17.2Hz,1H,3.42m,4H,2.47-2.41m,1H,2.31-2.27m,1H,2.19-2.16m,1H,1.79m,1H,1.51-1.38m,6H,1.24d,J=6.4Hz,3Hppm。13CNMRアセトン-d6,100MHz,25°Cδ=169.20,167.0,158.2,154.2,139.0,138.0,137.5,125.5,123.2,116.0,109.3,103.3,73.5,73.0,70.7,46.8,43.1,40.9,36.8,35.7,31.0,27.1,26.3,25.2,18.8ppm。アジドAs-126-Rの合成:As-9a6-SI200mg、0.28mmolを含むTHF3.0mLの溶液を、TBAFを含むTHF0.42mL、1Mを含むTHF、1.5当量の溶液で0°Cにて処理した。反応物を室温に到達させ、3時間撹拌した。その後、混合物を飽和NH4Claq溶液からEtOAc3x10mLで抽出し、ブライン15mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーカラムEtOAcによる精製により、対応するTBS脱保護アルコールAs-11a6-Sを72収率120mgで得た。アルコールAs-11a6-S110mg、0.187mmol、1.0当量をCH2Cl25.0mLに溶解し、溶液を0°Cまで冷却した。トリエチルアミン130μL、0.93mmol、5.0当量およびメタンスルホニルクロリド58μL、および0.748mmol、4.0当量を0°Cで徐々に添加した。反応混合物を7時間23°Cで撹拌し、その後飽和NaHCO3水溶液で反応停止させ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、黄色残渣を得た。粗メシラートをDMF5.0mLに溶解し、NaN3204mg、3.74mmol、20当量を添加し、混合物を23°Cで24時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、70/30~50/50ヘキサン/EtOAcの勾配により精製し、アジドAs-126-Rを、2工程にわたり7485mgで無色油として得た。Rf=0.350/50EtOAc/ヘキサン;1HNMRCDCl3,400MHzδ=6.87d,J=16.4Hz,1H,6,74-6.72m,2H,6.65s,1H,6.59s,1H,6.14d,J=16.0Hz,1H,5.78-5.60m,4H,5.40-5.34m,2H,5.24s,8H,5.20-5.14m,2H,4.83s,4H,4.53d,J=14.8Hz,1H,4.20-4.13m,1H,3.71-3.68m,10H,3.61-3.57m,5H,3.48-3.39m,4H,3.11d,J=14.8Hz,1H,2.52-2.48m,2H,2.42-2.35m,4H,2.17-2.14m,2H,1.68-1.58m,12H,1.46d,J=6.4Hz,6H,1.30-1.20m,12Hppm。グリコポコキシムAs-146-Rの合成。アジドAs-126-R80mg、0.13mmol、1.0当量を含む、THF:H2O5.5mL、5:1の混合物の溶液に、Me3P0.52mL、4.0当量、1Mを含むTHFを添加した。反応混合物を23°Cで5時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。粗アミンAs-126-RIをCH2Cl25mLに溶解し、0°Cまで冷却し、i-Pr2EtN0.1mL、0.65mmol、5.0当量およびクロロ酢酸無水物0.11g、0.65mmol、5.0当量を連続して添加し、10分間撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液で反応停止させた。有機層をその後、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、40/60ヘキサン/EtOAcにより精製し、対応するクロリドを2工程にわたり45.339.1mgで得た。Rf=0.151:1EtOAc/ヘキサン。C33H46ClN3O9のLC-MS:m/z[M]計算値:663.29;測定値:662.85。テトラ-O-アセチル-1-S-アセチル-1-チオ-β-D-グルコピラノース72.7mg、0.17mmol、3.0当量を含むメタノール2.0mLの溶液に、炭酸ナトリウム93.5mg、0.88mmol、15.0当量を添加し、混合物を室温で3時間撹拌し;その後、クロリド39.1mg、0.058mmol、1.0当量を添加し、撹拌をさらに3時間続けた。反応混合物を濾過し、Dowex50WX2-100樹脂で中和し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール3.0mLに溶解し、PS-SO3H193mg、0.58mmol、10.0当量、3.0mmol/gを添加し、得られた懸濁液を23°Cで16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をHPLCDADおよびAgilentZORBAXEclipseXDB-C184.6x300mm、5μmカラム70H2O0.1TFA30MeCN0.1TFA~50H2O0.1TFA50MeCN0.1TFAの直線勾配で35分、2.0mL/minの流速が取り付けられたAgilent1100シリーズHPLCにより精製し、チオグリコシドAs-146-Rを2工程にわたり52Z-異性体:9.4mg;E-異性体:11.8mgで得た。1HNMRZ-異性体,CD3OD,400MHzδ=6.69d,J=16Hz,1H,6.16d,J=2.0Hz,1H,6.07d,J=2.0Hz,1H,5.95-5.87m,1H,5.54-5.46m,1H,5.29dd,J=15.2,8.8Hz,1H,5.17-5.13m,1H,4.70d,J=4.0Hz,2H,4.28d,J=10Hz,1H,4.13-4.07m,1H,3.75d,J=12Hz,1H,3.54-3.45m,5H,3.38t,J=5.2Hz,2H,3.18-3.17m,4H,3.14-3.08m,2H,2.43-2.22m,3H,2.13-2.05m,1H,1.59-1.48m,6H,1.30d,J=6.0Hz,3HppmOHおよびNHは全て視認できない;13CNMRZ-異性体,CD3OD,100MHzδ170.3,169.2,168.3,160.3,158.8,155.2,139.3,137.7,131.9,129.3,120.03,106.8,100.8,85.1,80.8,78.1,72.9,71.3,70.9,69.7,61.5,52.6,45.8,42.8,39.0,38.7,37.4,34.5,32.5,26.0,25.3,23.9,18.8ppm。1HNMRE-異性体,CD3OD,400MHzδ=6.21s,1H,6.19d,J=1.6Hz,1H,6.05d,J=16Hz,1H,5.97-5.89m,1H,5.67-5.60m,1H,5.41dd,J=15.2,8.4Hz,1H,5.29-5.23m,1H,4.42s,2H,4.39d,J=5.6Hz,1H,4.20-4.15m,1H,3.88d,J=11.6Hz,1H,3.66-3.62m,2H,3.59-3.50m,4H,3.47-3.44m,4H,3.31s,2H,2.55-2.51m,1H,2.44-2.36m,2H,2.22-2.15m,1H,1.72-1.62m,6H,1.45d,J=6.0Hz,3Hppm,OHおよびNHは全て視認できない;13CNMRZ-異性体,CD3OD,100MHzδ170.2,169.1,168.0,160.2,157.9,137.9,134.0,131.8,129.5,126.8,110.9,106.8,100.6,85.0,80.8,78.0,72.9,71.5,71.0,70.0,61.5,52.8,48.5,45.9,42.8,39.1,36.9,32.5,28.2,26.1,25.3,23.9,19.0ppm。アミンAs-136-Rの合成。アミンAs-126-RI10mg、0.017mmolをTFA/m-クレゾール2:1100μL/50μLに溶解し、室温で5分間撹拌した。反応混合物をその後、10mLH2Oで希釈し、凍結乾燥させ、アミンAs-136-Rを62収率5.0mgで得、HPLCDADおよびAgilentZORBAXEclipseXDB-C184.6x300mm、5μmカラム82H2O0.1TFA18MeCN0.1TFA~64H2O0.1TFA36MeCN0.1TFAの直線勾配で35分、2.0mL/minの流速が取り付けられたAgilent1100シリーズHPLCにより精製した。1HNMRCD3OD,400MHzδ=6.91d,J=16Hz,1H,6.27d,J=1.6Hz,1H,6.19s,3H,6.12d,J=15.6Hz,1H,5.91-5.78m,4H,5.46-5.40m,2H,5.29-5.23m,2H,4.42d,J=15.2Hz,1H,3.68-3.55m,10H,3.54-3.49m,7H,2.69-2.47m,4H,2.34-2.28m,4H,1.72-1.71m,6H,1.63-1.62m,6H,1.47d,J=6.0Hz,6Hppm。アセトアミドAs-156-Rの調製。アミンAs-126-RI20mg、0.034mmolをCH2Cl21.0mLに溶解し、0°Cまで冷却し、i-Pr2EtN3.8μL、0.17mmol、5.0当量および無水酢酸17.2μL、0.17mmol、5.0当量を連続して添加し、混合物を10分間撹拌した。その後、反応をNaHCO3水溶液で停止させ、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗アセチル誘導体をメタノール3.0mLに溶解し、PS-SO3H56mg、0.17mmol、10.0当量、3.0mmol/gを添加し、23°Cで16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をHPLCDADおよびAgilentZORBAXEclipseXDB-C184.6x300mm、5μmカラム70H2O0.1TFA30MeCN0.1TFA~50H2O0.1TFA50MeCN0.1TFAの直線勾配で35分、2.0mL/minの流速が取り付けられたAgilent1100シリーズHPLCにより精製し、アセトアミドAs-156-R2工程にわたり64:Z-異性体:5.4mg;E-異性体:5.8mgを得た。1HNMRZ-異性体,CDCl3,400MHzδ=6.67d,J=16.4Hz,1H,6.53d,J=2.0Hz,1H,6.29d,J=2.0Hz,1H,6.08-5.95m,1H,5.54-5.47m,2H,5.40-5.35m,1H,4.62-4.59m,2H,4.34d,J=15.6Hz,1H,3.82d,J=15.2Hz,1H,3.55-3.54m,2H,3.37s,2H,2.71-2.66m,2H,2.49-2.45m,2H,2.33-2.25m,2H,1.93s,3H,1.66-1.58m,6H,1.43d,J=6.4Hz,3Hppm2つのOHシグナルは視認できない。1HNMRE-異性体,CDCl3,400MHzδ=6.45s,1H,6.30d,J=1.6Hz,1H,5.95s,1H,5.55-5.50m,3H,5.41-5.35m,1H,4.91-4.79m,2H,4.62-4.56m,1H,4.37d,J=4.4Hz,1H,3.56s,2H,3.37s,2H,2.73-2.65m,2H,2.46-2.21m,4H,1.99s,3H,1.66-1.59m,6H,1.44d,J=6.4Hz,3Hppm2つのOHシグナルは視認できない。分子動力学のための方法ポコキシム誘導体のコンフォメーションプロファイルを当業者に知られているアプローチを使用して分析した。各分子を分子動力学により、CHARMMプログラム、バージョンc31b1におけるMerck分子力場MMFF94を用いてシミュレートした。80の比誘電率を使用して、溶媒の効果を簡単な様式でシミュレートした。シミュレーションは、1000Kで、10ns中に実施し、2000フレームを10ps間隔で軌道から抽出した。高温を使用して、コンフォメーションエネルギーバリアが交差したことを確認した。各フレームをCHARMにおける2000工程の最急降下SDアルゴリズムにより最小化し、MMFFエネルギーを計算した。得られた2000コンフォメーションをクラスター化し、主なコンフォメーションを決定した。第1のクラスターの代表として最低エネルギーコンフォメーションから開始して、1Åより低い平均平方根偏差RMSDを有する全てのコンフォメーションを、そのクラスターにグループ分けした。残りのコンフォメーションの最低エネルギー配座異性体は、第2のクラスターのための開始点として解釈され、全ての化合物がクラスター化されるまでその過程を繰り返した。HSP90結合部位におけるポコキシム誘導体のドッキングを、3つの異なるアプローチを用いて実施した:Autodock4、AutodockVinaおよびEADockにおいて実行されるAttractingcavitiesと呼ばれる発展的アルゴリズム。簡単に説明すると、後者では、リガンドの拡張コンフォメーションが、MCSSと同様のアプローチにおいて、異なる位置および配向から開始してタンパク質の空洞内で最小化される。最小化されたポーズを最終的にクラスター化し、EADockのスコアリング機能に従いランク付けする。このアルゴリズムの詳細な説明は、将来のコミュニケーションの主題である。全てのドッキングランを、リガンドを除去した後、HSP90構造PDBID3INWを用いて実施した。ドッキングは、3INWPDBファイル中に元々存在するリガンドの中心に中心がある30Å3立方体ボックス内で実施した。3INW構造中に存在する2つの水分子は、ドッキング計算において保持された。というのも、それらはHSP90の全てのリガンドおよび残基Asp93およびSer52中に存在するフェノール官能基間の水素結合架橋の存在に寄与するからである。Autodock計算を100GAランを用いて実施した。それぞれ、最大12’500’000エネルギー計算を含む。Vina計算を100の全数値を使用して実施した。デフォルト値を全ての他のパラメータに対し使用した。6つの新しいポコキシム、ならびにPDBID3INWおよび3INXにおいて存在する2つのリガンド、およびラディシコールを全て、2つの別々のシリーズドッキングランを使用してドッキングさせた。第1のシリーズでは、ドッキングソフトウェアにラディシコールならびに3INWおよび3INXリガンドに対し生物活性コンフォメーション、ならびに新しいポコキシムに対しP-型配座異性体を与えた。第2のシリーズでは、全てのドッキングプログラムには、全てのリガンドに対し生物活性L-型配座異性体を与えた。MMFF94:HalgrenTAJComputChem199617616-641HalgrenTANachbarRBJComputChem199617587-615HalgrenTAJComputChem199617553-586HalgrenTAJComputChem199617520-552HalgrenTAJComputChem199617490-519CHARMM:BrooksBRBruccoleriREOlafsonBDStatesDJSwaminathanSKarplusMJComputChem19834187-217Autodock4MorrisGMHueyRLindstromWSannerMFBelewRKGoodsellDSOlsonAJJComputChem2009Dec30278591AutodockVina:TrottOOlsonAJJComputChem2010Jan303145561EADockGrosdidierAZoeteVMichielinOJComputChem2009Oct30202130HSP90親和性バイオアッセイ蛍光偏光Hsp90α競合アッセイフルオレセイン-GAをInvivoGenから購入し、DMSOに溶解し、1mM溶液を形成させた。HSP90αをStressgenSPP-776Fから購入した。アッセイ緩衝剤は20mMHEPESK、pH7.3、50mMKCl、5mMMgCl2、20mMNa2MoO4、0.01Tergitol登録商標溶液型NP-40、70H2Oを含んだSigma-Aldrich、NP40S。各使用前に、0.1mg/mLのウシγグロブリンBGG;Calbiochem、345876および2mMDTTFluka、43817を新たに添加した。蛍光偏光測定をMolecularDevices計器上で実施し、黒色96ウェルプレートCorning、3650をウェルの上部から読み取った。測定を、485nmでの励起および538nmでの発光、530nmのカットオフを用いて実施した。偏光値を式mP=1000x[IS-ISB-IP-IPB]/[IS-ISBIP-IPB]を用いて計算した。式中、ISは平行発光強度であり、IPは垂直発光強度であり、ISBおよびIPBはバックグラウンドの値である。化合物の保存溶液をDMSO中、10mMの濃度で作製した。薬物をアッセイ緩衝剤中、30μMから開始して3倍希釈まで段階希釈した。GA-FITCおよびHsp90をそれぞれ、5および25nM濃度で添加した。総反応混合物を100μLとした。プレートを4°Cで8時間、暗闇で振盪させ、その後FP値を記録した。100mPのウィンドウをタンパク質およびトレーサーを含むウェルおよびトレーサーのみを含むウェル間で観察した。測定されたFP値mPを、競合濃度に対してプロットした。EC50値を、GAの50が置換された競合濃度として決定した。新規アミノポコキシム化合物の細胞アッセイ結果-実施例化合物を100DMSOに溶解し10mM保存溶液を作った。HER2BT474乳癌細胞を10FBSが補充されたDMEM/F12培地中で培養した。対数期増殖BT474細胞を、96ウェルプレートに1.5X10E4/ウェルで播種した。この細胞密度で、BT474は3日で集密度約70-80に到達すると予測される。200μl中異なる希釈の化合物またはビヒクル濃度範囲0.004-10μMを細胞に添加し、72時間インキュベートした。インキュベーションの完了時に、培地を吸引により静かに除去し、100μlのATPlite溶液PerkinElmerを各ウェルに添加した。生存細胞を、ATPlite溶液および細胞中のATPの反応から発生したルミネセンスを、96-ウェルマイクロプレートルミネセンスリーダーを用いて検出することにより測定した。相対ルミネセンス光単位は生存細胞中のATPの量と相関する。アッセイを2通り実施した。IC50をXLfitを用いて計算した。下記表4で示されるIC50は、3つの独立した実験からの平均IC50である。化合物14E3434nM追加の増殖アッセイを、ある例示された化合物に対し、複数の癌細胞系において上記で記載されるものと同様の方法を用いて実施した。IC50値を下記表5において示す。参考文献1PWorkmanFBurrowsLNeckersNRosenAnnNYAcadSci200711132022162LNeckersKNeckersExpertOpinEmergDrugs2005101371493TTaldoneWSunGChiosisBioorgMedChemLett200917222522354LWhitesellSLLindquistNatRevCancer200557617725TTaldoneAGozmanRMaharajGChiosisCurrOpinPharmacol200883703746ASittlerRLurzGLuederJPrillerHLehrachMKHayerHartlFUHartlEEWankerHumMolGenet200110130713157MWazaHAdachiMKatsunoMMinamiyamaCSangFTanakaAInukaiMDoyuGSobueNatMed200511108810958WLuoFDouARodinaSChipJKimQZhaoKMoulickJAguirreNWuPGreengardGChiosisProcNatlAcadSciUSA2007104951195169PKAuluckNMBoniniNatMed200281185118610WLuoARodinaGChiosisBMCNeurosci20089Suppl2S711RGellerMVignuzziRAndinoJFrydmanGenesDev20072119520512JWRiceJMVealRPFaddenAFBarabaszJMPartridgeTEBartaLGDuboisKHHuangSRMabbettMASilinskiPMSteedSEHallArthritisRheum2008583765377513SVSharmaTAgatsumaHNakanoOncogene1998162639264514TWSchulteSAkinagaSSogaWSullivanBStensgardDToftLMNeckersCellStressChaperones1998310010815LNeckersTWSchulteEMimnaughInvestNewDrugs19991736137316GChiosisYKangWSunExpertOpinDrugDiscovery200839911417KLundgrenHZhangJBrekkenNHuserREPowellNTimpleDJBuschLNeelyJLSensintaffarYCYangAMcKenzieJFriedmanRScannevinAKamalKHongSRKasibhatlaMFBoehmFJBurrowsMolCancerTher2009892192918SYSharpCProdromouKBoxallMVPowersJLHolmesGBoxTPMatthewsKMJCheungAKalusaKJamesAHayesAHardcastleBDymockPABroughXBarrilJECansfieldLWrightASurgenorNFoloppeREHubbardWAherneLPearlKJonesEMcDonaldFRaynaudSEcclesMDrysdalePWorkmanMolCancerTher200761198121119EMcDonaldKJonesPABroughMJDrysdalePWorkmanCurrTopMedChem200661193120320SAEcclesAMasseyFIRaynaudSYSharpGBoxMValentiLPattersonAdeHavenBrandonSGowanFBoxallWAherneMRowlandsAHayesVMartinsFUrbanKBoxallCProdromouLPearlKJamesTPMatthewsKMCheungAKalusaKJonesEMcDonaldXBarrilPABroughJECansfieldBDymockMJDrysdaleHFinchRHowesREHubbardASurgenorPWebbMWoodLWrightPWorkmanCancerRes2008682850286021SChandarlapatyASawaiQYeAScottMSilinskiKHuangPFaddenJPartdrigeSHallPSteedLNortonNRosenDBSolitClinCancerRes20081424024822KHHuangJMVealRPFaddenJWRiceJEavesJPStrachanAFBarabaszBEFoleyTEBartaWMaMASilinskiMHuJMPartridgeAScottLGDuBoisTFreedPMSteedAJOmmenEDSmithPFHughesARWoodwardGJHansonWSMcCallCJMarkworthLHinkleyMJenksLGengMLewisJOttoBPronkKVerleysenSEHallJMedChem2009524288430523GChiosisECaldasLopesDSolitCurrOpinInvestigDrugs2006753454124SModiATStopeckMSGordonDMendelsonDBSolitRBagatellWMaJWhelerNRosenLNortonGFCroppRGJohnsonALHannahCAHudisJClinOncol2007255410541725JRSydorENormantCSPienJRPorterJGeLGrenierRHPakJAAliMSDembskiJHudakJPattersonCPendersMPinkMAReadJSangCWoodwardYZhangDSGrayzelJWrightJABarrettVJPalombellaJAdamsJKTongProcNatlAcadSciUSA2006103174081741326EMoulinVZoeteSBarluengaMKarplusNWinssingerJAmChemSoc20051276999700427SBarluengaCWangJGFontaineKAouadiKBeebeSTsutsumiLNeckersNWinssingerAngewChemIntEdEngl20084744324435AngewChem20081204504450728PYDakasSBarluengaFTotzkeUZirrgiebelNWinssingerAngewChemIntEdEngl20074668996902AngewChem20081197023702629EMoulinSBarluengaFTotzkeNWinssingerChemEurJ20061288198834CWangSBarluengaGKKoripellyJGFontaineRChenJCYuXShenJCChabalaJVHeckARubensteinNWinssingerBioorgMedChemLett2009193836384030NProisySYSharpKBoxallSConnellySMRoeCProdromouAMSlawinLHPearlPWorkmanCJMoodyChemBiol2006131203121531YIkuinaNAmishiroMMiyataHNarumiHOgawaTAkiyamaYShiotsuSAkinagaCMurakataJMedChem2003462534254132SSogaLMNeckersTWSchulteYShiotsuKAkasakaHNarumiTAgatsumaYIkuinaCMurakataTTamaokiSAkinagaCancerRes1999592931293833MSchollSDingCWLeeRHGrubbsOrgLett1999195395634JKimSFeltsLLlaugerHHeHHuezoNRosenGChiosisJBiomolScreen2004937538135WXuEMimnaughMFRosserCNicchittaMMarcuYYardenLNeckersJBiolChem20012763702370836SMRoeCProdromouROBrienJELadburyPWPiperLHPearlJMedChem19994226026637LWrightXBarrilBDymockLSheridanASurgenorMBeswickMDrysdaleACollierAMasseyNDaviesAFinkCFromontWAherneKBoxallSSharpPWorkmanREHubbardChemBiol20041177578538KLSoldanoAJivanCVNicchittaDTGewirthJBiolChem2003278483304833839MSpichtyATalyFHagnHKesslerSBarluengaNWinssingerMKarplusBiophysChem200914311112340TEBartaJMVealJWRiceJMPartridgeRPFaddenWMaMJenksLGengGJHansonKHHuangAFBarabaszBEFoleyJOttoSEHallBioorgMedChemLett2008183517352141KRichterSMoserFHagnRFriedrichOHainzlMHellerSSchleeHKesslerJReinsteinJBuchnerJBiolChem20062811130111311本明細書で言及される出版物および特許出願は全て、各個々の出版物または特許出願が、特定的にかつ個々に参照により組み込まれることが示されたのと同じ程度まで参照により組み込まれる。前記詳細な説明は理解を明確にするためにのみ提供され、改変は当業者に明らかであるので、不必要な制限がそこから理解されるべきではない。本明細書で提供される情報はいずれも、先行技術であり、またはここで主張される発明に関連するということ、または具体的にまたは暗に参照されるいずれの出版物も先行技術であることを承認するものではない。この発明の実施形態は本明細書で記載されており、本発明を実施するために本発明者に知られている最良の様式が含まれている。それらの好ましい実施形態のバリエーションは、前記説明を読むと、当業者には明らかとなり得る。本発明者らは、当業者が必要に応じてそのようなバリエーションを採用することを予期し、本発明者らは本発明が特定的に本明細書で記載されるものとは異なって実施されることを意図する。したがって、この発明は、適用法により許可される本明細書に添付された特許請求の範囲で列挙される対象の全ての改変および等価物を含む。さらに、全ての可能なバリエーションにおける上記要素の任意の組み合わせは、本明細書で別記されない限り、または文脈により他に明確に反論されない限り本発明に含まれる。"