"プレガバリンの製造方法であって、a式I:式中、Rはアルキル基又は置換アルキル基であり、ピロリジノンの不斉炭素C-4はS配置を有するの化合物を、式II:の第三級アルコール中間体に転化させる工程と、b式IIの第三級アルコール中間体を脱水して、アルケン中間体4S-4-2-メチルプロパ-1-エニル-1-[1S-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オンIIIa及び4R-4-2-メチルプロパ-2-エニル-1-[1S-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オンIIIbの少なくともいずれか一方あるいはこれらの混合物を生成する工程と、c式IIIa及びIIIbの少なくともいずれか一方のアルケン中間体を、4S-4-2-メチルプロパ-1-エニルピロリジン-2-オンIVa及び4R-4-2-メチルプロパ-2-エニルピロリジン-2-オンIVbの少なくともいずれか一方あるいはこれらの混合物に転化させる工程と、d式IVa及びIVbの少なくともいずれか一方のラクタムあるいはこれらの混合物を水素化して式V:のプレガバリンラクタムを生成する工程と、e式Vのラクタムを加水分解してプレガバリン:を生成する工程とからなる方法。工程aにおいて、化合物Iは溶媒中においてメチルマグネシウムハライドで処理され、前記溶媒はジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル又はテトラヒドロフラン、あるいはこれらの2種以上の組み合わせ、もしくは式IIの第三級アルコールを得るためのグリニャール反応に適したその他の溶媒である請求項1に記載の方法。工程bにおいて、前記脱水は、アルケンIIIa及びIIIbの少なくともいずれか一方あるいはこれらの混合物を得るために、第三級アルコール中間体IIを酸で処理する工程を含む請求項1に記載の方法。使用する酸がパラ-トリルスルホン酸である請求項3に記載の方法。工程cにおいて、化合物IIIa及びIIIbの少なくともいずれか一方あるいはこれらの混合物は、ラクタムIVa及びIVbの少なくともいずれか一方あるいはこれらの混合物を得るために、アンモニア中で金属ナトリウム又は金属リチウム、好ましくは金属ナトリウムを用いて還元される請求項1に記載の方法。式IIの化合物。化合物4S-4-2-メチルプロパ-1-エニル-1-[1S-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オンIIIa及び4R-4-2-メチルプロパ-2-エニル-1-[1S-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オンIIIb。化合物4S-4-2-メチルプロパ-1-エニルピロリジン-2-オンIVa及び4R-4-2-メチルプロパ-2-エニルピロリジン-2-オンIVb。従って、工業規模に適し、上述の従来技術において記載した欠点のうちの幾つかを有さず、かつ費用効率の良いエナンチオ選択的方法の開発に対する要求がある。本発明は、中間体I式中、Rはアルキル基又は置換アルキル基であり、ピロリジノンの不斉炭素C-4はS配置を有するから3-アミノメチル-5-メチルヘキサン酸のS-異性体プレガバリンを製造する方法を提供する。前記中間体Iは、公知のアルコールからスキーム2のように製造することができるTetrahedronasymmetry,1997,8,133-138、米国特許第7381747号明細書。別の実施形態において、本発明はまた、これまで文献に報告されていない新規な中間体II、IIIa及びIIIb、並びにIVa及びIVbを提供する。前記のプレガバリンの製造方法は、中間体Iをアルキル化して第三級アルコールIIを得る工程を含む。前記第三級アルコールIIを脱水すると、4S-4-2-メチルプロパ-1-エニル-1-[1S-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オンIIIa及び/又は4R-4-2-メチルプロパ-2-エニル-1-[1S-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オンIIIb:が得られる。IIIa及び/又はIIIbのアミド窒素を脱保護すると、4S-4-2-メチルプロパ-1-エニルピロリジン-2-オンIVa及び/又は4R-4-2-メチルプロパ-2-エニルピロリジン-2-オンIVb:が得られる。前記ラクタムIVa及び/又はIVbの水素化により、プレガバリンラクタムVがもたらされる。両方の異性体IVa及びIVbは、同じラクタムVを提供することから、これらの比率は、4位におけるラクタムVの立体化学に影響を及ぼさないであろう。前記ラクタムVを加水分解すると、高いエナンチオ純度を有するプレガバリンがもたらされる。本発明の方法の利点は、必要なS-異性体が得られることにある。ラセミ混合物からの分割によってS-異性体を得ることは困難かつ厄介であり、必要なエナンチオ純度を得るために結晶化を繰り返す必要がある。また、本発明の方法は、ニトロメタンなどの有害化合物又は高価なキラル助剤を必要としない。本発明によれば、S-3-アミノメチル-5-メチルヘキサン酸プレガバリンのエナンチオ選択的製造方法であって、a式I:式中、Rはアルキル基又は置換アルキル基であり、ピロリジノンの不斉炭素C-4はS配置を有するの化合物を、式II:の第三級アルコール中間体に転化させる工程と、b前記式IIの第三級アルコール中間体を脱水して、アルケン中間体4S-4-2-メチルプロパ-1-エニル-1-[1S-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オンIIIa及び/又は4R-4-2-メチルプロパ-2-エニル-1-[1S-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オンIIIbを生成する工程と、c前記式IIIa及び/又はIIIbのアルケン中間体を、4S-4-2-メチルプロパ-1-エニルピロリジン-2-オンIVa及び/又は4R-4-2-メチルプロパ-2-エニルピロリジン-2-オンIVbに転化させる工程と、d前記式IVa及び/又はIVbのラクタムを水素化して式V:のプレガバリンラクタムを生成する工程と、e前記式Vのラクタムを加水分解してプレガバリンを生成する工程と、を含む方法が提供される。前記の式Iのエステルは、ピロリジノン環の炭素4及び窒素に結合する不斉炭素の両方においてS-配置を有するジアステレオ異性体である。この式Iのエステルは、スキーム2のように製造することができる。スキーム2の出発アルコールであるS-4-ヒドロキシメチル-1-S-1-フェニルエチルピロリジン-2-オンは、例えばTetrahedronasymmetry,1997,8,133-138、米国特許第7381747号明細書に記載のような公知の方法のいずれかで製造され得る。前記アルコール、すなわちS-4-ヒドロキシメチル-1-S-1-フェニルエチルピロリジン-2-オンを、塩化チオニルなどの塩素化剤で処理してクロロ化合物を得、次いでシアン化アルカリで処理してニトリル誘導体を得る。前記ニトリル誘導体をアルコール中において塩化アセチルで処理すると、式Iのエステルがもたらされる。窒素に結合する不斉炭素においてR-配置を有するエステルIは、米国特許第7192969号明細書に記載されている。前記エステルIは、メチルマグネシウムハライドとのグリニャール反応により化合物IIを提供する。前記ハライドは、クロロ又はブロモ、好ましくはクロロであり、前記反応に使用する溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル、テトラヒドロフランなどの無水溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。またこれらの溶媒は、単独であるいは2種以上の組み合わせで使用してもよく、さらにトルエン、ヘキサン、ヘプタンなどの他の溶媒と共に使用してもよい。反応温度は、溶媒に応じて-70°Cから100°Cまでの範囲で変化させてもよく、好ましくは30°Cであり得る。反応時間もまた、反応温度及び使用する溶媒に応じて、1~18時間の範囲で変化させ得る。さらに、メチルマグネシウムハライドは、2~10モル当量で使用するのが好ましい。当業者は、任意の銅化合物、例えば式CuY式中、YはCl、Br、I、及びCNのいずれであってもよく、好ましくはIであり得るの銅化合物の存在下で反応を行い得る。当業者は、その他の金属系試薬、例えばメチルリチウム、ジメチル亜鉛、ジメチルカドミウムなどを利用して化合物IIを製造することができる。当業者はまた、別法としてニトリル誘導体から、グリニャール型の反応においてメチルマグネシウムハライドで処理することによって化合物IIを製造することもできる。その後の化合物IIの脱水により、化合物IIIa及び/又はIIIbあるいはこれらの混合物がもたらされる。使用できる脱水試薬の非限定的な例としては、パラ-トリルスルホン酸、濃H2SO4、五酸化リン、トリフルオロ酢酸が挙げられ、好ましくはパラ-トリルスルホン酸である。また、脱水に使用する溶媒の非限定的な例としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、メチルt-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルが挙げられ、好ましくはトルエン又はキシレン、さらに好ましくはトルエンである。バーチBirch型反応を使用する化合物IIIa及びIIIbの還元脱保護により、化合物IVa及びIVbがもたらされる。この反応は、アルカリ金属及び液体アンモニアで処理することによって行う。アルカリ金属としては、ナトリウム又はリチウム、好ましくは金属ナトリウムが挙げられる。別法として、当業者は、脱保護のために硝酸セリウムアンモニウム又は文献に記載の他の方法も使用し得る。前記式Vのプレガバリンラクタムは、前記化合物IVa及びIVbから当業者に知られている適当な触媒を使用して水素化することによって容易に製造できる。水素化反応に使用する溶媒としては、アルコールのような極性プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなど、又はエステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチルなど、あるいは脂肪族酸、例えばギ酸、酢酸などが挙げられる。溶媒としてはまた、非極性溶媒、例えば脂肪族又は芳香族炭化水素、例えばヘプタン、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンなど、極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はN-メチルピロリドン、あるいはこれらの混合物も挙げられる。水素化反応に適した温度は、約0°Cから溶媒還流温度までの範囲、好ましくは約10°Cから50°Cまでの範囲、さらに好ましくは約25°Cであり得る。前記式Vのプレガバリンラクタムは、文献で知られているように、例えばTetrahedronLetters2007,48,4305-4308又は国際公開第2009/053446号に記載のように、容易に水素化することができる。本発明の方法の利点は、必要なS-異性体だけを得て、ラセミ混合物を分割する困難かつ厄介な方法これもまた、必要なエナンチオ純度を得るために結晶化を繰り返す必要があるを避けることにある。また、本発明の方法は、ニトロメタンなどの有害化合物又は高価なキラル助剤を必要としない。従って、本発明は経済的であり、環境に優しく、工業規模に非常に適している。本発明の詳細を以下の実施例に示す。実施例は、発明を例証するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例エステルIの合成:A.[3S-5-オキソ-1-[1S-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル]アセトニトリルの製造150mLのクロロホルム中の4S-4-ヒドロキシメチル-1-[1S-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オンTetrahedronasymmetry,1997,8,133-138、米国特許第7381747号明細書25g、0.114モルに、塩化チオニル37.2gを滴加して処理し、約3時間還流させた。反応の完結後に、溶媒を真空下で蒸発させた。暗褐色の油状クロロ誘導体が、収率100で単離された。前記のようにして得られたクロロ化合物を、DMSO25mLに溶解し、DMSO100mL中のシアン化ナトリウム9g、0.18モルの溶液に加えた。反応混合物を約150°Cに加熱し、約6時間保持した。反応の完結後に、反応混合物を25°Cに冷却して700gの砕氷の中に注ぎ、ジクロロメタン4×100mLで抽出した。有機層を希HCl溶液で洗浄し、次いでブライン溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を除去した。暗褐色の低融点固形ニトリルが、22.5gの収量93で単離された。H1NMR300MHz,CDCl3δ7.2-7.3m,5H、5.39-5.46q,1H、3.02-3.16m,2H、2.49-2.65m,2H、2.37-2.42m,2H、2.18-2.37dd,1H、1.45-1.47d,3H。C13NMR75MHz,CDCl3δ16.05,21.80、28.5、36.95、46.88、49.14、60.4、117.48、126.04、127.88、128.7、139.45、172.1。B.メタノール150mL中の[3S-5-オキソ-1-[1S-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-イル]アセトニトリル25g、0.109モルを、約-10~5°Cに冷却し、塩化アセチル182.9g、2.33モルで処理し、放置して25°Cまで暖めた。反応混合物を25°Cで約3日間攪拌した。反応の完結後に、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物に200mLの水を加え、飽和NaHCO3溶液を使用して中性にpH調節し、ジクロロメタン4×100mLで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を除去した。油状エステルIが、24.5gの収量86で単離された。H1NMR300MHz,CDCl3δ7.2-7.3m,5H、5.41-5.48q,1H、3.62s,3H、3.13-3.19m,1H、2.94-3.0m,1H、2.54-22.1m,2H、2.36-2.48m,2H、2.08-2.18q,1H、1.45-1.50d,3H。C13NMR75MHz,CDCl3δ16.11、28.3、37.6、38.36、47.57、48.79、51.72、127.01、127.57、128.54、139.97、172.02、172.98。実施例14S-4-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-1-[1S-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オンIIの合成:THF200mL中の化合物I25g、0.0956モルの溶液に、メチルマグネシウムクロリドTHF中の3モル溶液、21.4g、0.2868モルを、窒素雰囲気下で、-10~5°Cで滴加した。得られた反応混合物を、約60~70°Cで約2~8時間還流させた。次いで40mLの希HCl溶液及び砕氷の混合物中に注ぎ、そのpHを2に調節した。さらに酢酸エチル3×100mLで抽出し、ブライン溶液で洗浄してから乾燥させて溶媒を蒸発させた。化合物IIを暗褐色の油状物質として21.6gの収量87で得た。これを精製せずに次の工程に使用した。H1NMR300MHz,CDCl3δ7.2-7.35m,5H、5.42-5.49q,1H、3.11-3.20t,1H、2.97-3.08t,1H、2.36-2.61m,3H、2.14-2.25m,2H、1.60-1.67d,2H、1.48-1.55d,3H、1.15-1.26d,4H。C13NMR75MHz,CDCl3δ16.20、28.7、30.13、31.39、39.61、47.83、48.74、49.24、70.55、126.90、127.53、128.51、140.37、174.01。実施例24S-4-2-メチルプロパ-1-エニル-1-[1S-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オンIIIa及び/又は4R-4-2-メチルプロパ-2-エニル-1-[1S-1-フェニルエチル]ピロリジン-2-オンIIIbの合成:150mLのトルエン中の化合物II25g、0.0956モルの溶液に、2.5gのパラ-トルエンスルホン酸を加えた。この反応混合物を、ディーンスターク装置を使用して120°Cで還流させ、捕集された水を除去した。反応の完結後に、反応混合物を、水及びNaHCO3飽和溶液で洗浄した。トルエン層をブライン溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて式IIIa及びIIIbの化合物の混合物を暗褐色の油状物質として20.0gの収量86で得た。これを精製せずに次の工程に使用した。H1NMR300MHz,CDCl3δ7.24-7.30m,5H、5.40-5.43q,1H、[5.0-5.05d、4.7-4.73d、4.6sアルケン異性体Hの混合物]、2.89-3.03m,3H、2.45-2.54m,2H、2.03-2.16m,2H、[1.61s、1.51sアルケン異性体Hの混合物]、1.43-1.50d,3H。C13NMR75MHz,CDCl3δ16.97、21.16、24.58、28.22、30.1、36.63、37.73、41.84、46.43、47.37、47.79、111.24、124.24、124.62、125.98、126.38、127.16、127.48、127.97、133.00、139.13、141.80、172.68、172.80。実施例34S-4-2-メチルプロパ-1-エニルピロリジン-2-オンIVa及び/又は4R-4-2-メチルプロパ-2-エニルピロリジン-2-オンIVbの合成:100mLのTHF中の化合物IIIa及びIIIbの混合物25g、0.1026モルの溶液を、凝縮アンモニア150mL中のナトリウム8.7gの藍色溶液に-76°Cで滴加した。反応混合物を、-76°Cで約4時間攪拌し、その後にメタノール60mLを加えた。反応混合物を室温RTまで暖めることによってアンモニアを蒸発させた。この反応混合物を、希HCl溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、高真空蒸留で精製して、IVa及びIVbの混合物を低融点固体として9.7g67の収量で得た。H1NMR300MHz,CDCl3δ[5.15-5.12d、4.79S、4.70S、アルケン異性体Hの混合物]、3.45-3.51t,1H、3.25-3.33m,1H、3.02-3.07t,1H、2.4-2.48m,1H、1.98-2.17m,3H、1.64-1.71d、アルケン異性体の混合物。C13NMR75MHz,CDCl3式IVaの化合物に対応するピーク:δ18.01、25.61、34.17、37.59、48.53、125.57、133.91、178.77、及び式IVbの化合物に対応するピーク:δ22.26、32.33、36.68、42.89、47.78、112.17、142.89、及び178.67。実施例44S-4-イソブチルピロリジン-2-オンVの合成:メタノール100mL中の化合物IVa及びIVbの混合物5g、0.0352モルに、10パラジウム担持炭素0.5gを加え、水素化装置中で約12時間攪拌した。パラジウム担持炭素を、セライト下で濾過することによって除去し、溶媒を減圧下で除去して、化合物Vを低融点固体として収率99で得た。H1NMR300MHz,CDCl3δ3.48-3.53dd,1H、3.02t,1H、2.37-2.57m,2H、1.97-2.02m,1H、1.53-1.60m,1H、1.33-1.38t,2H、0.9-0.92dd,6H。C13NMR75MHz,CDCl3δ22.48、22.67、26.14、32.93、37.5、43.86、48.4、179.0。実施例5プレガバリンの合成:化合物V12.0g、0.086モルを、80mLの6NHClに溶解し、15時間還流させ、次いで室温まで冷却した。水を真空下で除去し、得られた固体生成物をイソプロピルアルコール50mL及び水25mLの溶液に溶解した。上記混合物にトリブチルアミン22.3gを加え、-10~5°Cで5時間攪拌した。形成された固体物質を濾過し、乾燥させて、単離プレガバリンを無色固体として10g73の収量で得た。H1NMR300MHz,D2Oδ3.07-3.09d,2H、2.51-2.54t,2H、2.28-2.34m,1H、1.66-1.73m,1H、1.28-1.33t,2H、0.92-0.97dd,6H。C13NMR75MHz,D2Oδ21.35、21.98、24.38、30.89、36.23、40.18、43.06、176.71。化学的HPLC純度:99.7、キラルHPLC純度:99.99。"