"少なくとも、a少なくとも1つの持続放出性材料を含むが、薬学的に活性な薬剤を含まない顆粒を生成するステップと、b任意選択により、実質的に均一なサイズのステップaの顆粒を選択するステップと、cステップaまたはステップbの前記顆粒を、少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤とブレンドするステップと、dステップcの前記ブレンドされた顆粒を圧縮して、錠剤の形態の経口用の持続放出性医薬組成物を得るステップとを含む、経口用の持続放出性医薬組成物を製造する方法。eステップdの前記圧縮した顆粒を硬化するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。ステップaの顆粒が、ステップbの前に粉砕される、請求項1または2のいずれかに記載の方法。ステップbで、約100μm~約2.0mmの範囲の平均サイズの顆粒が選択される、請求項1から3のいずれかに記載の方法。少なくとも1つの追加の薬学的に活性な薬剤が、実質的に純粋な形態で提供される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。圧縮が、ブレンドの後、さらなる中間ステップなしに直接行われる、請求項1から5のいずれかに記載の方法。硬化が、約40°C~約100°Cの範囲で、約10分~約3時間の範囲で行われる、請求項2から6のいずれかに記載の方法。前記持続放出性材料が、疎水性もしくは親水性ポリマー、タンパク質に由来する材料、ガム、ワックス、油、脂肪酸または脂肪アルコールを含む群から選択される、請求項1から7のいずれかに記載の方法。前記ポリマーが、セルロースエーテルまたはメタアクリル酸コポリマーの群から選択される、請求項8に記載の方法。前記少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤が、オピオイドアゴニストまたはアンタゴニスト、好ましくはオキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、トラマドール、オキシモルホン、ナルトレキソンもしくはナロキソンまたはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物である、請求項1から9のいずれかに記載の方法。前記少なくとも2つの薬学的に活性な薬剤が、ステップaまたはステップbの顆粒とブレンドされる、請求項1から10のいずれかに記載の方法。前記第1の薬学的に活性な薬剤が、オピオイドアゴニスト、好ましくはオキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、トラマドールもしくはオキシモルホンまたはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物であり、前記第2の薬学的に活性な成分が、オピオイドアンタゴニスト、好ましくはナロキソン、ナルトレキソンもしくはナルメフェンまたはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物である、請求項11に記載の方法。前記得られた剤形が、人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで測定すると、以下のインビトロ放出で、前記薬学的に活性な薬剤を放出する、請求項1から12のいずれかに記載の方法:0.5時間で10~60重量の薬学的に活性な薬剤、1時間で30~80重量の薬学的に活性な薬剤、2時間で35~85重量の薬学的に活性な薬剤、3時間で40~95重量の薬学的に活性な薬剤、4時間で50~100重量の薬学的に活性な薬剤、5時間で60~100重量の薬学的に活性な薬剤、6時間で70~100重量の薬学的に活性な薬剤、8時間で80~100重量の薬学的に活性な薬剤、12時間で85~100重量の薬学的に活性な薬剤。最大40エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される前記少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤の量を、0エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される前記少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、約2:1以下、約1.5:1以下、約1:1以下、約1:1.2以下、約1:1.4以下、約1:1.6以下、約1:1.8以下、約1:2以下、約1:2.5以下、約1:3以下または約1:5以下である、請求項1から13のいずれかに記載の方法。請求項1から14のいずれかの方法によって得ることができる、経口用の持続放出性医薬組成物。少なくとも、a少なくとも1つの持続放出性材料を含むが、薬学的に活性な薬剤を含まない顆粒を生成するステップと、b任意選択により、実質的に均一なサイズのステップaの顆粒を選択するステップと、を含む、経口用の持続放出性医薬組成物を製造する方法。前記持続放出性材料が、疎水性もしくは親水性ポリマー、タンパク質に由来する材料、ガム、ワックス、油、脂肪酸または脂肪アルコールを含む群から選択される、請求項16に記載の方法。請求項16または17のいずれかに記載の方法に従う方法によって得られる、顆粒。経口用の持続放出性医薬組成物を生成するための、請求項18の顆粒の使用。本発明の目的は、持続放出性医薬剤形およびその製造方法を提供することである。これらおよび他の目的は、後続の説明から明らかになる通り、独立請求項の主題によって達成される。好ましい実施形態のいくつかは、独立請求項によって言及されている。本発明は、持続放出性材料を含有する顆粒を生成し、次にこれらの顆粒を少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤と共に圧縮することが可能であるという知見に、ある程度基づいている。持続放出性マトリックスは、少なくとも圧縮時に得られ、それによって持続放出性医薬組成物に持続放出特性が伝わると思われる。活性剤を含まない顆粒は、様々な異なる薬学的に活性な薬剤と併用できるので、予め製造された顆粒の使用に依存するこの手法により、持続放出性剤形の製造が大幅に容易になる。第1の態様では、本発明は、したがって少なくとも、a少なくとも1つの持続放出性材料を含むが、薬学的に活性な薬剤を含まない顆粒を生成するステップと、b任意選択により、実質的に均一なサイズのステップaの顆粒を選択するステップと、cステップaまたはステップbの前記顆粒を、少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤とブレンドするステップと、dステップcの前記顆粒を圧縮して、錠剤の形態の経口用の持続放出性医薬組成物を得るステップとを含む、経口用の持続放出性医薬組成物を製造する方法に関する。一実施形態では、ステップaの顆粒は、流動層造粒または湿式造粒によって製造される。別の実施形態では、顆粒は、押出によって得られる。一実施形態では、顆粒は、任意選択により、実質的に均一なサイズの顆粒を選択するために選別される。例えば、顆粒は、約100μm~約2mmの範囲のサイズを有するように選択することができる。顆粒は、選別する前に粉砕することもできる。一実施形態では、ステップdの後に、さらなる硬化ステップが含まれ得る。一実施形態では、少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤は、オピオイドである。別の実施形態では、一方が好ましくはオピオイドアゴニストであり、他方が好ましくはオピオイドアンタゴニストである、少なくとも2つの薬学的に活性な薬剤が使用される。オキシコドン塩酸塩、ヒドロコドン塩酸塩およびヒドロモルホン塩酸塩は、オピオイドアゴニストとして特に好ましく、ナロキソン塩酸塩は、好ましくはオピオイドアンタゴニストとして使用される。本発明の別の態様は、本発明の方法によって得られる持続放出性医薬組成物に関する。かかる剤形は、本明細書で以下に記載の通り、耐アルコール性であり得る。かかる剤形は、力学的な不正開封防止を提供することもできる。本発明のさらに別の態様は、少なくとも、a少なくとも1つの持続放出性材料を含むが、薬学的に活性な薬剤を含まない顆粒を生成するステップと、b任意選択により、実質的に均一なサイズのステップaの顆粒を選択するステップとを含む、顆粒を製造する方法に関する。一実施形態では、ステップaの顆粒は、流動層造粒または湿式造粒によって製造される。別の実施形態では、顆粒は、押出によって得られる。一実施形態では、顆粒は、任意選択により、実質的に均一なサイズの顆粒を選択するために選別される。例えば、顆粒は、約100μm~約2mmの範囲のサイズを有するように選択することができる。選別する前に、顆粒を粉砕することもできる。本発明の一態様は、かかる顆粒にも言及する。以下に例示的に記載する本発明は、本明細書で具体的に開示されていない任意の1つまたは複数の因子、1つまたは複数の制限なしに、適切に実施され得る。本発明を、特定の実施形態に関して記載するが、本発明はこれらに限定されず、特許請求の範囲によってのみ制限される。以下に記載する用語は、別段の指示がない限り、それらの一般的な意味で一般に理解されるべきである。用語含むは、本発明の説明および特許請求の範囲で使用される場合、他の因子を排除しない。本発明の目的では、用語からなるは、用語含むの好ましい一実施形態とみなされる。以下、ある群が、少なくとも一定数の実施形態を含むと定義される場合、好ましくはこれらの実施形態だけからなる群も開示されていると理解すべきである。単数名詞を指して、不定冠詞または定冠詞、例えばa、anまたはtheが使用されている場合、これは、何か他のものが具体的に記載されていない限り、複数のその名詞を含む。本発明の文脈では、用語約またはおよそは、問題とされる特徴の技術的効果をさらに確実にするものと当業者に理解される、精度の間隔を示す。この用語は一般に、示された数値から±10、好ましくは±5逸脱することを示す。用語インビトロ放出およびその文法的な変形ならびに類似表現は、欧州薬局方2.9.3第6版に記載の欧州薬局方のパドル法によってインビトロ放出速度を試験するときの、薬学的に活性な薬剤、例えばヒドロモルホンHClが、医薬組成物から放出される放出速度を指す。パドル速度は、pH1.2の人工胃液simulatedgastricfluidSGF溶解溶媒中、100rpmに設定される。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、C18カラムを備えたHPLCによって、アセトニトリル中30mMリン酸緩衝液70:70、pH2.9を用いて流速1.0ml/分で溶出し、220nmで検出することによって分析した。本発明の文脈では、インビトロ放出速度が異なる試験方法を使用して決定される場合には、具体的に示される40v/vエタノールを含むSGFなど。用語pH1.2の人工胃液は、pH1.2の0.1NHClを指す。本発明の文脈では、用語即時放出または従来の放出は、特別な製剤の設計および/または製造方法によって計画的に改変されていない活性物質複数可の放出を示す医薬組成物を指す。経口剤形では、このことは、活性物質複数可の溶解プロファイルが、本質的にその活性物質複数可固有の特性に応じて決まることを意味する。一般に、用語即時放出または従来の放出は、薬学的に活性な薬剤複数可の>75重量が、45分間でインビトロ放出される医薬組成物を指す。本発明の文脈では、用語持続放出および制御放出は、交換可能に使用され、同じ経路で投与される従来放出型の医薬組成物の放出速度よりも、活性剤複数可をゆっくり放出する医薬組成物を指す。持続放出または制御放出は、特別な製剤の設計および/または製造方法によって達成される。一般に、用語持続放出および制御放出は、薬学的に活性な薬剤の≦75重量が、45分間でインビトロ放出される医薬組成物を指す。持続放出特性は、持続放出性コーティングとして後に指定されるコーティング、持続放出性マトリックスとして後に指定されるマトリックス、または例えば医薬組成物の浸透圧構造などの異なる手段によって得ることができる。持続放出または制御放出特性を得るために、例えば、持続放出性マトリックスおよび/または持続放出性コーティングを含む、剤形からの放出を持続することが知られている材料が一般に使用される。かかる持続放出性または制御放出性材料の一般的な例は、エチルセルロースなどの疎水性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性ポリマー等である。持続放出性または制御放出性材料の性質は、放出特性が持続放出性マトリックスによって達成されるか、または持続放出性コーティングによって達成されるかに応じて決まり得る。したがって、用語持続放出性材料は、両方の種類の材料を説明するものである。用語持続放出性マトリックス材料は、ある材料が、持続放出性マトリックスを得るために使用されることを示す。同様に、用語持続放出性コーティング材料は、ある材料が、持続放出性コーティングを得るために使用されることを示す。用語持続放出性マトリックス製剤または制御放出性マトリックス製剤は、少なくとも1つの持続放出性材料または制御放出性材料、ならびに少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤を指す。用語持続放出性材料および制御放出性材料は、交換可能に使用することができる。持続放出性マトリックス製剤または制御放出性マトリックス製剤では、持続放出性材料または制御放出性材料は、薬学的に活性な薬剤複数可と混合されて混合物を形成し、その混合物から、薬学的に活性な薬剤が、例えば8、10、12、14、16、18、20、22または24時間などの長時間にわたって放出される。薬学的に活性な薬剤複数可の溶解プロファイルが、即時放出または従来放出型の製剤と比較して緩慢になる場合、ある材料が持続放出性または制御放出性材料として作用するとみなされることを理解されたい。ある持続放出性または制御放出性材料が、持続放出性または制御放出性マトリックスの製造に使用され得る場合、その材料は、持続放出性または制御放出性マトリックス材料とみなされる。既に持続している放出または制御されている放出を、特異的なプロファイルに調整するために使用される薬学的に許容される添加剤は、必ずしも持続放出性または制御放出性材料であるとみなされない。持続放出性マトリックスまたは制御放出性マトリックスは、必ずしも薬学的に活性な薬剤複数可および持続放出性または制御放出性材料だけからならないことを理解されたい。持続放出性または制御放出性マトリックスは、充填剤、滑沢剤、流動促進剤などの薬学的に許容される添加剤をさらに含むことができる。用語持続放出性コーティング製剤または制御放出性コーティング製剤は、少なくとも1つの持続放出性材料または制御放出性材料、ならびに少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤を指す。用語持続放出性材料および制御放出性材料は、交換可能に使用することができる。持続放出性コーティング製剤または制御放出性コーティング製剤では、持続放出性材料または制御放出性材料は、薬学的に活性な薬剤上に配置されて、拡散バリアを形成する。活性剤は、持続放出性マトリックス製剤に含まれない場合、持続放出性材料と十分に混合されず、持続放出性コーティングは、活性剤が分散する3次元構造を形成しない。文字通り、持続放出性材料は、活性剤の上に層を形成する。薬学的に活性な薬剤は、例えば8、10、12、14、16、18、20、22または24時間などの長時間にわたって、持続放出性コーティング製剤から放出される。薬学的に活性な薬剤複数可の溶解プロファイルが、即時放出または従来放出型の製剤と比較して緩慢になる場合、ある材料が持続放出性または制御放出性材料として作用するとみなされることを理解されたい。ある持続放出性または制御放出性材料が、持続放出性または制御放出性コーティングの製造に使用され得る場合、その材料は、持続放出性または制御放出性コーティング材料とみなされる。既に持続している放出または制御されている放出を、特異的なプロファイルに調整するために使用される薬学的に許容される添加剤は、必ずしも持続放出性または制御放出性材料であるとみなされない。持続放出性コーティングが薬学的に活性な薬剤上に配置されることについて言及する場合、このことは、かかるコーティングが、かかる薬学的に活性な薬剤上に必ずしも直接的に積層されることを意味すると解釈されるべきではない。当然のことながら、薬学的に活性な薬剤が、nu-pareilビーズなどの担体上に積層される場合、コーティングを、その上に直接配置することができる。しかし、薬学的に活性な薬剤は、まずポリマー層に、または例えば持続放出性マトリックスに包埋することもできる。その後、持続放出性コーティングを、例えば持続放出性マトリックスを含む顆粒上、またはかかる顆粒から例えば圧縮によって製造される錠剤上に配置することができる。制御放出性または持続放出性コーティングを伴う医薬組成物は、薬学的に活性な薬剤を、non-pareilビーズなどの担体と混合し、持続放出性コーティングを前記混合物の上に配置することによって得ることができる。かかるコーティングは、セルロースエーテル、好ましくはエチルセルロースなどのポリマー、アクリル樹脂、他のポリマーおよびその混合物から製造することができる。かかる制御放出性または持続放出性コーティングは、細孔形成剤poreformer、結合剤などの追加の添加剤を含むことができる。用語持続放出性マトリックス製剤または制御放出性マトリックス製剤は、持続放出性または制御放出性マトリックス、およびそのマトリックス上に配置される追加の持続放出性または制御放出性コーティングを伴う医薬組成物を排除しないことをさらに理解されたい。同様に、用語持続放出性コーティング製剤または制御放出性コーティング製剤は、持続放出性マトリックスまたは制御放出性マトリックス上に配置される持続放出性または制御放出性コーティングを伴う医薬組成物を排除するものではない。用語持続放出性剤形および制御放出性剤形は、交換可能に使用することができ、少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤を、持続放出性形態で、例えば持続放出性マトリックス製剤の形態、持続放出性コーティング製剤の形態、その組合せ、または浸透圧性製剤などの他の持続放出性製剤で含む、本発明の医薬組成物の投与形態を指す。用語持続放出性マトリックス製剤および持続放出性剤形は、持続放出性剤形が持続放出性マトリックス製剤から本質的になる場合に、交換可能に使用することができる。このことは、持続放出性剤形が、持続放出性マトリックスに加えて、例えば化粧用コーティング、および充填剤、滑沢剤などの薬学的に許容される添加剤を含み得ることを意味する。いくつかの実施形態では、用語持続放出性マトリックス剤形は、その剤形が、放出を持続させる原因となる唯一の構造として持続放出性マトリックスを含むことを示すことができる。しかしこのことは、その剤形が、本明細書で以下に記載の即時放出部分を含み得ることを排除しない。いくつかの実施形態では、用語持続放出性コーティング剤形は、その剤形が、放出を持続させる原因となる唯一の構造として持続放出性コーティングを含むことを示すことができる。しかしこのことは、その剤形が、本明細書で以下に記載の即時放出部分を含み得ることを排除しない。示される放出速度は、常に、モノリシックmonolithic錠剤または多粒子などの製剤に言及するものである。放出速度は、医薬組成物が、例えば1日2回または1日1回ベースで、すなわち12時間毎または24時間毎に投与され得るように選択される。一般に、放出は、持続放出性もしくは制御放出性マトリックスおよび/もしくはコーティングを介する拡散、持続性もしくは制御性マトリックスおよび/もしくはコーティングの侵食、またはその組合せによって生じる。用語耐アルコール性およびその文法的な変形は、本発明の医薬組成物が、インビトロでおよそ同じか、またはそれ未満の量の薬学的に活性な薬剤複数可を放出する特性を指し、最大40v/vエタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cでインビトロ放出速度を試験し、それを、最大0v/vエタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで試験したインビトロ放出速度と比較する。溶解液の量は、試験される活性剤の量に応じて決まり得る。例えば、最大8mgのヒドロモルホンHClを含む医薬組成物は、溶解液500ml中で試験することができ、より高い投与強度は、溶解液1000ml中で試験することができる。本発明の医薬組成物、特に経口剤形である医薬組成物は、耐アルコール性であり得る。用語耐アルコール性およびその文法的な変形は、本発明の医薬組成物が、インビトロでおよそ同じか、またはそれ未満の量の薬学的に活性な薬剤複数可を放出する特性を指し、最大40v/vエタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cでインビトロ放出速度を試験し、それを、最大0v/vエタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで試験したインビトロ放出速度と比較する。溶解液の量は、試験される活性剤の量に応じて決まり得る。例えば、最大8mgのヒドロモルホンHClを含む医薬組成物は、溶解液500ml中で試験することができ、より高い投与強度は、溶解液1000ml中で試験することができる。アルコール抽出に対する耐性は、例えば、40エタノールを含むpH1.2の人工胃液SGFに製剤を曝すことによって試験することができる。40エタノールを含むpH1.2の人工胃液SGF500mlを得るための一般的な方法は、SGF600mlを95エタノール/水100エタノール400mlを提供する420mlと混合し、その混合物から500mlを使用するものである。95エタノールからの追加の水20mlの効果は、混合物500ml中のSGFおよびエタノールの百分率においてごくわずかである。40エタノールを含むpH1.2の人工胃液SGF500mlを得るための一般的な方法は、SGF600mlを95エタノール/水100エタノール400mlを提供する420mlと混合し、その混合物から500mlを使用するものである。95エタノールからの追加の水20mlの効果は、最終混合物500ml中のSGFおよびエタノールの百分率においてごくわずかである。特定の実施形態では、本発明は、少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤、および混合されて持続放出性マトリックスを形成する少なくとも1つの持続放出性材料を含み、最大40エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤の量を、0エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、約2:1以下、約1.5:1以下、約1.5:1以下、約1:1以下、約1:1.2以下、約1:1.4以下、約1:1.6以下、約1:1.8以下、約1:2以下、約1:2.5以下、約1:3以下または約1:5以下である、持続放出性医薬組成物を対象とする。好ましくは、その比は、1:1.5または1:2など、約1:1以下である。特定の実施形態では、本発明は、少なくとも2つの薬学的に活性な薬剤、および混合されて持続放出性マトリックスを形成する少なくとも1つの持続放出性材料を含み、最大40エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される第1の薬学的に活性な薬剤の量を、0エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される第1の薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、約2:1以下、約1.5:1以下、約1:1以下、約1:1.2以下、約1:1.4以下、約1:1.6以下、約1:1.8以下、約1:2以下、約1:2.5以下、約1:3以下または約1:5以下であり、最大40エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから1時間後に放出される第2の薬学的に活性な薬剤の量を、0エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される第2の薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、約2:1以下、約1.5:1以下、約1:1以下、約1:1.2以下、約1:1.4以下、約1:1.6以下、約1:1.8以下、約1:2以下、約1:2.5以下、約1:3以下または約1:5以下である、持続放出性医薬組成物を対象とする。好ましくは、その比は、1:1.5または1:2など、約1:1以下である。好ましい実施形態であり得る、本発明の特定の実施形態では、少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤は、オピオイドである。本発明のやはり好ましい他の実施形態では、第1の薬学的に活性な薬剤は、オピオイドアゴニストであり、第2の薬学的に活性な薬剤は、オピオイドアンタゴニストである。本発明の目的では、用語オピオイドは、用語オピオイド鎮痛剤と交換可能であり、1つのアゴニストまたは2つ以上のオピオイドアゴニストの組合せを含み、アゴニスト-アンタゴニスト混合物、部分アゴニスト、および鎮痛作用をもたらすオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストの組合せ、その立体異性体、そのエーテルもしくはエステル、または先のいずれかの混合物の使用も含む。本発明の特定の実施形態に関して、用語オピオイドアゴニストは、用語オピオイド鎮痛剤と交換可能であり、1つのアゴニストまたは2つ以上のオピオイドアゴニストの組合せを含み、アゴニスト-アンタゴニスト混合物、部分アゴニスト、その立体異性体、そのエーテルもしくはエステル、または先のいずれかの混合物の使用も含む。本明細書に開示の本発明は、オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニスト-アンタゴニスト混合物、またはオピオイドアンタゴニストの任意の薬学的に許容される塩の使用を包含することを意味する。用語オピオイド塩は、オピオイド、オピオイドアゴニスト-アンタゴニスト混合物、またはオピオイドアンタゴニストの薬学的に許容される塩を指す。オピオイドに言及する本発明の任意の実施形態は、オピオイド塩に言及することも意味する。薬学的に許容される塩には、それに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩;ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩;メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩;アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩、およびナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属;トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩等が含まれる。本発明に従って使用されるオピオイドは、1つまたは複数の不斉中心を含有することができ、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは他の立体異性体を生じることができる。本発明はまた、すべてのかかる可能な形態、ならびにそれらのラセミ体および分割形態、ならびにその組成物の使用を包含することも意味する。本明細書に記載の化合物が、オレフィン性二重結合または幾何学的不斉性の他の中心を含有する場合、EおよびZ幾何異性体の両方を含むものとする。すべての互変異性体も同様に、本発明によって包含されるものとする。本明細書で使用される場合、用語立体異性体は、空間である、それらの原子の配向性においてのみ異なっている、個々の分子のすべての異性体に関する一般用語である。立体異性体には、エナンチオマー、および互いに鏡像になっていない、2つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体ジアステレオマーが含まれる。用語キラル中心は、4つの異なる基が結合している炭素原子を指す。用語エナンチオマーまたはエナンチオマーのは、その鏡像に重ねることができず、したがって光学的に活性な分子を指し、エナンチオマーは、偏光面をある方向に回転させ、そのエナンチオマーの鏡像は、偏光面を逆方向に回転させる。用語ラセミは、2つのエナンチオマーが等分で存在する、光学的に不活性な混合物を指す。用語分割は、分子の2つのエナンチオマー形態の一方を、分離または濃縮または除去することを指す。本発明において有用なオピオイドアゴニストには、それに限定されるものではないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォンdiamorphone、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィンmyrophine、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェンnalbuphene、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、先のいずれかの混合物等が含まれる。前述のオピオイドアゴニストと組み合わせるのに有用なオピオイドアンタゴニストは、例えば、ナロキソン、ナルトレキソンおよびナルメフェンnalmephene、または薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、先のいずれかの混合物等である。特定の実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、トラマドールもしくはオキシモルホン、または薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、先のいずれかの混合物等から選択される。オピオイドアンタゴニストは、存在する場合、ナロキソン、または薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、先のいずれかの混合物等であり得る。オピオイド鎮痛剤およびオピオイドアンタゴニスト両方の塩酸塩を使用することが好ましい場合がある。以下、ヒドロモルホンなどの薬学的に活性な薬剤に言及する場合、この言及は常に、用語ヒドロモルホンの使用などの薬学的に活性な薬剤への言及が、遊離塩基だけを指すべきことが具体的に示されない限り、この薬学的に活性な薬剤の遊離塩基の薬学的に許容される塩への言及も含む。特定の実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、オキシコドン、ヒドロモルホンもしくはオキシモルホン、または例えば塩酸塩などのその塩である。その剤形は、約5mg~約500mgのオキシコドン塩酸塩、約1mg~約100mgのヒドロモルホン塩酸塩、または約5mg~約500mgのオキシモルホン塩酸塩を含む。他の塩、誘導体または形態が使用される場合、等量の任意の他の薬学的に許容される塩もしくは誘導体、またはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む形態、または遊離塩基を使用することができる。剤形は、例えば、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mgもしくは80mg、90mg、120mgもしくは160mgのオキシコドン塩酸塩、または等モル量の任意の他の薬学的に許容される塩、誘導体もしくはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む形態もしくは遊離塩基を含む。剤形は、例えば、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mgもしくは80mg、90mg、120mgもしくは160mgのオキシモルホン塩酸塩、または等モル量の任意の他の薬学的に許容される塩、誘導体もしくはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む形態もしくは遊離塩基を含む。剤形は、例えば、2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mgもしくは64mgのヒドロモルホン塩酸塩、または等モル量の任意の他の薬学的に許容される塩、誘導体もしくはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む形態もしくは遊離塩基を含む。剤形が、オキシコドン塩酸塩に加えて、例えばナロキソン塩酸塩を含む場合、ナロキソン塩酸塩は、例えば、2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg、80mgの量のナロキソン塩酸塩、または等モル量の任意の他の薬学的に許容される塩、誘導体もしくはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む形態もしくは遊離塩基で存在することができる。剤形が、ヒドロモルホン塩酸塩に加えて、例えばナロキソン塩酸塩を含む場合、ナロキソン塩酸塩は、例えば、1mg、2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg、64mg、96mg、128mgもしくは256mgの量のナロキソン塩酸塩、または等モル量の任意の他の薬学的に許容される塩、誘導体もしくはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む形態もしくは遊離塩基で存在することができる。オキシコドン塩酸塩、ヒドロモルホン塩酸塩またはナロキソン塩酸塩の具体的な量が先に言及されている場合、この言及は、その無水形態を指す。特定の実施形態では、例えば、重量比2:1のオキシコドンHClおよびナロキソンHClの組合せが使用される。他の実施形態では、例えば、重量比2:1、1:1、1:2、1:3または1:4のヒドロモルホンHClおよびナロキソンHClの組合せが使用される。好ましい一実施形態では、本発明の医薬組成物は、オピオイドアゴニストおよび/またはオピオイドアンタゴニストを、唯一の薬学的に活性な薬剤として含むことができる。別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、ヒドロモルホンHClおよび/またはナロキソンHClを、唯一の薬学的に活性な薬剤として含むことができる。特定の実施形態では、本発明は、少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤、および混合されて持続放出性マトリックスを形成する少なくとも1つの持続放出性材料を含み、最大40エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤の量を、0エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、約2:1以下、約1.5:1、約1:1以下、約1:1.2以下、約1:1.4以下、約1:1.6以下、約1:1.8以下、約1:2以下、約1:2.5以下、約1:3以下または約1:5以下であり、少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤が、オピオイドアゴニストまたはアンタゴニストである、持続放出性医薬組成物を対象とする。好ましくは、その比は、1:1.5または1:2など、約1:1以下である。好ましくは、オピオイドアゴニストは、オキシコドンHClまたはヒドロモルホンHClである。好ましくは、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソンHClである。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および比で含むことができる。これらの持続放出性医薬組成物は、下記の方法によって得ることができる。別の実施形態では、本発明は、少なくとも2つの薬学的に活性な薬剤、および混合されて持続放出性マトリックスを形成する少なくとも1つの持続放出性材料を含み、最大40エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される第1の薬学的に活性な薬剤の量を、0エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される第1の薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、約2:1以下、約1.5:1以下、約1:1以下、約1:1.2以下、約1:1.4以下、約1:1.6以下、約1:1.8以下、約1:2以下、約1:2.5以下、約1:3以下または約1:5以下であり、最大40エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される第2の薬学的に活性な薬剤の量を、0エタノールを含む人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される第2の薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、約2:1以下、約1.5:1以下、1:1以下、約1:1.2以下、約1:1.4以下、約1:1.6以下、約1:1.8以下、約1:2以下、約1:2.5以下、約1:3以下または約1:5以下であり、第1の薬学的に活性な薬剤がオピオイドアゴニストであり、第2の薬学的に活性な薬剤がオピオイドアンタゴニストである、持続放出性医薬組成物を対象とする。好ましくは、その比は、1:1.5または1:2など、約1:1以下である。好ましくは、オピオイドアゴニストは、オキシコドンHClまたはヒドロモルホンHClであり、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソンHClである。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および比で含むことができる。これらの持続放出性医薬組成物は、下記の方法によって得ることができる。いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤、および混合されて持続放出性マトリックスを形成する少なくとも1つの持続放出性材料を含み、pH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cでインビトロで放出される少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤の量が、0.5時間で10~60重量の薬学的に活性な薬剤、1時間で30~80重量の薬学的に活性な薬剤、2時間で35~85重量の薬学的に活性な薬剤、3時間で40~95重量の薬学的に活性な薬剤、4時間で50~100重量の薬学的に活性な薬剤、5時間で60~100重量の薬学的に活性な薬剤、6時間で70~100重量の薬学的に活性な薬剤、8時間で80~100重量の薬学的に活性な薬剤、12時間で85~100重量の薬学的に活性な薬剤である、持続放出性医薬組成物を対象とする。薬学的に活性な薬剤は、オキシコドンHClまたはヒドロモルホンHClを含むオピオイドが好ましいものであり得る。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量で含むことができる。該組成物は、前述の通り耐アルコール性であり得る。これらの持続放出性医薬組成物は、下記の方法によって得ることができる。好ましくは、pH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cでインビトロで放出される少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤の量は、0.5時間で25~55重量の薬学的に活性な薬剤、1時間で35~70重量の薬学的に活性な薬剤、2時間で45~85重量の薬学的に活性な薬剤、3時間で55~95重量の薬学的に活性な薬剤、4時間で60~100重量の薬学的に活性な薬剤、5時間で70~100重量の薬学的に活性な薬剤、6時間で75~100重量の薬学的に活性な薬剤、8時間で80~100重量の薬学的に活性な薬剤、12時間で85~100重量の薬学的に活性な薬剤である。薬学的に活性な薬剤は、オキシコドンHClまたはヒドロモルホンHClを含むオピオイドが好ましいものであり得る。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量で含むことができる。該組成物は、前述の通り耐アルコール性であり得る。これらの持続放出性医薬組成物は、下記の方法によって得ることができる。いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも2つの薬学的に活性な薬剤、および混合されて持続放出性マトリックスを形成する少なくとも1つの持続放出性材料を含み、人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cでインビトロで放出される少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤の量が、0.5時間で10~60重量の薬学的に活性な薬剤、1時間で30~80重量の薬学的に活性な薬剤、2時間で35~85重量の薬学的に活性な薬剤、3時間で40~95重量の薬学的に活性な薬剤、4時間で50~100重量の薬学的に活性な薬剤、5時間で60~100重量の薬学的に活性な薬剤、6時間で70~100重量の薬学的に活性な薬剤、8時間で80~100重量の薬学的に活性な薬剤、12時間で85~100重量の薬学的に活性な薬剤である、持続放出性医薬組成物を対象とする。これらの量は、少なくとも2つの薬学的に活性な薬剤のそれぞれを指す。薬学的に活性な薬剤は、オキシコドンHClまたはヒドロモルホンHClを含むオピオイドアゴニストならびにナロキソンHClを含むオピオイドアンタゴニストが好ましいものであり得る。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量と比で含むことができる。該組成物は、前述の通り耐アルコール性であり得る。これらの持続放出性医薬組成物は、下記の方法によって得ることができる。好ましくは、pH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cでインビトロで放出される少なくとも2つの薬学的に活性な薬剤の量は、0.5時間で25~55重量の薬学的に活性な薬剤、1時間で35~70重量の薬学的に活性な薬剤、2時間で45~85重量の薬学的に活性な薬剤、3時間で55~95重量の薬学的に活性な薬剤、4時間で60~100重量の薬学的に活性な薬剤、5時間で70~100重量の薬学的に活性な薬剤、6時間で75~100重量の薬学的に活性な薬剤、8時間で80~100重量の薬学的に活性な薬剤、12時間で85~100重量の薬学的に活性な薬剤である。これらの量は、少なくとも2つの薬学的に活性な薬剤のそれぞれを指す。薬学的に活性な薬剤は、オキシコドンHClまたはヒドロモルホンHClを含むオピオイドアゴニストならびにナロキソンHClを含むオピオイドアンタゴニストが好ましいものであり得る。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量と比で含むことができる。該組成物は、前述の通り耐アルコール性であり得る。これらの持続放出性医薬組成物は、下記の方法によって得ることができる。いくつかの実施形態では、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む医薬剤形は、本発明に従って製造され、pH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cでインビトロで放出されるヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の量は、1時間で25~55重量の薬学的に活性な薬剤、2時間で45~75重量の薬学的に活性な薬剤、3時間で55~85重量の薬学的に活性な薬剤、4時間で60~90重量の薬学的に活性な薬剤、6時間で70~100重量の薬学的に活性な薬剤、8時間で85重量超の薬学的に活性な薬剤、10時間で90重量超の薬学的に活性な薬剤である。薬学的に活性な薬剤は、ヒドロモルホンHClを含むオピオイドアゴニストならびにナロキソンHClを含むオピオイドアンタゴニストが好ましいものであり得る。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量と重量比、約2:1、約1:1、約1.2、または約1:3で含むことができる。該組成物は、後述の通り耐アルコール性であり得る。さらなる実施形態では、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む医薬剤形は、本発明に従って製造され、pH1.2の人工胃液500mlまたは900ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cでインビトロで放出されるヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の量は、1時間で30~50重量の薬学的に活性な薬剤、2時間で50~70重量の薬学的に活性な薬剤、3時間で60~80重量の薬学的に活性な薬剤、4時間で65~85重量の薬学的に活性な薬剤、6時間で75~95重量の薬学的に活性な薬剤、8時間で90重量超の薬学的に活性な薬剤、10時間で100重量超の薬学的に活性な薬剤である。薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンHClを含むオピオイドアゴニスト、およびナロキソンHClを含むオピオイドアンタゴニストであり得、これらが好ましい。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および重量比約2:1、約1:1、約1:2または約1:3で含むことができる。組成物は、本明細書で以下に記載の通り、耐アルコール性であり得る。本発明の持続放出性医薬組成物は、活性成分の持続放出を確実にする持続放出性マトリックスを含む。さらに、持続放出性組成物は、例えば、即時放出形態の薬学的に活性な薬剤の画分を含むことができる。組成物中に存在する薬学的に活性な薬剤の総量の最大30を占めることができるかかる即時放出相によって、治療効果を早期に発現させることができる。本発明の持続放出性医薬組成物は、保存安定性を提供する。すなわち、それらは過酷条件下で保存された後も、実質的に同じインビトロ放出速度を提供する。本発明の文脈において過酷条件下で保存するとは、医薬組成物が、高い温度および/または相対湿度RHに長時間曝されることを意味する。例えば、一般的な過酷条件は、25°Cおよび60相対湿度RHで少なくとも1、2、3、4、5、6、9、12または18にわたって保存することを指す。他の過酷条件は、30°Cおよび65RHで少なくとも1、3、4、5、6または12カ月にわたって保存すること、あるいは40°Cおよび75RHで少なくとも1、3、4、5または6カ月にわたって保存することを指す。かかる過酷保存条件は患者の家庭内に一般的なので、これらの条件を使用して、医薬組成物が、その効率に悪影響を受けずに、その条件下で長期間保存するのに十分な保存期間を有するかどうかを決定する。かかる悪影響は、インビトロ放出速度が経時的に変化し、それによって投与後に異なる量の活性剤が放出されることから、組成物の効率が影響を受けることを含み得る。同様に、悪影響は、薬学的に活性な薬剤の分解から生じることもあり、この分解によって、薬学的に活性な機能的薬剤の総量が減少し、または毒性のある副生成物が形成されるおそれがある。過酷条件下で保存された後、インビトロ放出プロファイルにおいて、または医薬組成物の活性剤複数可の量に関して変化が観測される場合、安定性の問題を示していることがある。それとは逆に、かかる変化が観測されない場合、医薬組成物は保存に安定であることを意味している。用語実質的に同じ放出速度は、過酷条件に曝された医薬組成物のインビトロ放出速度が、参照組成物と比較される状況を指す。ただし、参照組成物は、過酷条件に曝されていない同一の医薬組成物とする。過酷条件に曝された組成物のインビトロ放出プロファイルが、参照組成物のインビトロ放出プロファイルから20以下、好ましくは15以下、より好ましくは10以下、さらにより好ましくは5以下しか逸脱しない場合、インビトロ放出速度は実質的に同じであるとみなされる。先の特性を有する持続放出性医薬組成物は、少なくとも、a少なくとも1つの持続放出性材料を含むが、薬学的に活性な薬剤を含まない顆粒を生成するステップと、b任意選択により、実質的に均一なサイズのステップaの顆粒を選択するステップと、cステップaまたはステップbの前記顆粒を、少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤とブレンドするステップと、dステップcの前記ブレンドされた顆粒を圧縮して、錠剤の形態の経口用の持続放出性医薬組成物を得るステップとを含む製造方法を使用して得ることができる。任意選択により、該方法は、ステップdの圧縮した顆粒を硬化するステップを含むことができる。圧縮ステップdによって、持続放出性マトリックスを含む剤形の形態の経口用の持続放出性医薬組成物が生成されることを理解されたい。当業者には、ステップaに従って顆粒を生成するための異なる手段および方法が認識される。一実施形態では、かかる顆粒は、湿式造粒によって生成することができる。したがって、顆粒を生成するために、ステップaは、以下の、aa持続放出性材料を、任意選択により、薬学的に許容される添加剤とブレンドするステップと、abステップaaの前記ブレンドを湿式造粒して顆粒を得るステップと、acステップabの前記顆粒を乾燥するステップとを含むことができる。薬学的に許容される添加剤には、充填剤、結合剤、粘着防止剤、滑沢剤等が含まれ得る。充填剤賦形剤には、例えばラクトース、好ましくは無水ラクトース、グルコースまたはショ糖、デンプン、それらの加水分解物、微結晶性セルロース、セラトースcellatose、ソルビトールまたはマンニトールなどの糖アルコール、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウムまたはリン酸三カルシウムなどの多価可溶性polysolubleカルシウム塩が含まれ得る。滑沢剤には、高度に分散したシリカ、滑石、酸化マグネシウムおよびステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、水添ヒマシ油などの脂肪、ならびにジベヘン酸グリセリルが含まれ得る。結合剤には、ヒプロキシプロピルメチルhyproxypropylmethylセルロースヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドンpyrollidoneポビドン、酢酸ビニルエステルコポビドンおよびカルボキシメチセルロースcarboxymethycelluloseナトリウムが含まれ得る。粘着防止剤には、グリセロールモノステアレートが含まれ得る。湿式造粒は、回転パン型造粒rotarypangranulationまたは流動層造粒装置を使用して実施することができる。あるいはおよび/またはさらに、ステップaの顆粒は、以下の、aa持続放出性材料を、任意選択により、薬学的に許容される添加剤とブレンドするステップと、ab任意選択により、ステップaaの前記ブレンドを湿式造粒して、顆粒を得るステップと、acステップaaの前記ブレンドまたはacの前記塊を押し出して、顆粒を得るステップと、adステップacの前記顆粒を乾燥するステップとを含む方法によって生成することができる。薬学的に許容される材料は、やはり充填剤、結合剤、粘着防止剤、滑沢剤等であり得る。さらに、薬学的に許容される材料は、押し出された顆粒が後に球状化されるべき場合には、球状化剤であり得る。かかる球状化剤は、微結晶性セルロースであり得る。押し出された顆粒を得るために、異なる押出機技術が利用可能である。例えば、重力送り押出機、ラム押出機、単軸押出機または二軸押出機を使用することができる。二軸押出機では、パドル手段を有するか、または有していない、逆回転または共回転軸を使用することができる。持続放出性材料は、持続放出性マトリックスに製剤化される場合、活性剤に持続放出性特性を付与することができることが公知の任意の材料であってよい。かかる材料は、ガム、セルロースエーテル、アクリル系ポリマー、タンパク質由来の材料などの親水性および/または疎水性材料であり得る。持続性材料は、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、ポリエチレングリコール、ならびに鉱油または植物油などの油およびワックスを含むこともできる。好ましい脂肪酸および脂肪アルコールは、C10~C30鎖、好ましくはC12~C24鎖、より好ましくはC14~C20鎖またはC16~C20鎖を有するものである。ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコールおよびポリアルキレングリコールなどの材料が好ましいことがある。ワックスは、蜜蝋、カルナウバワックスなどの天然および合成ワックスから選択することができる。油は鉱油または植物油であってよく、それには、例えばヒマシ油または水素添加されたヒマシ油が含まれてよい。本発明の文脈で考慮され得る持続放出性マトリックス材料は、セルロースエーテルから選択することもできる。用語セルロースエーテルは、少なくともアルキル基および/またはヒドロキシアルキル基で誘導体化されたセルロース由来のポリマーを含み、このポリマーは親水性または疎水性であり得る。例えば、持続放出性マトリックス材料は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に好ましくはヒドロキシエチルセルロースなどの、ヒドロキシC1~C6アルキルセルロースなどの親水性のヒドロキシアルキルセルロースであり得る。疎水性セルロースエーテルの例には、例えばエチルセルロースなどが含まれる。エチルセルロースを使用することが好ましいことがある。本発明の持続放出性マトリックス製剤に特に適した材料は、アクリル樹脂の群から選択することができる。かかるアクリル樹脂は、メタアクリル酸コポリマーから製造することができる。中性メタアクリル酸コポリマー、アニオン性残基を有するメタアクリル酸コポリマーまたはカチオン性残基を有するメタアクリル酸エステルコポリマーなどの、残基の性質によって特徴付けることができる、様々な種類のメタアクリル酸コポリマーが利用可能である。中性メタアクリル酸コポリマーには、中性残基を有する95~100重量の重合化モノマーを有するポリマーが含まれる。中性残基を有するモノマーは、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートなどの、アクリル酸またはメタクリル酸のC1~C4アルキルエステルであり得る。例えば、中性メタアクリル酸コポリマーは、エチルアクリレート20~40重量およびメチルメタクリレート60~80重量を含むことができる。かかるポリマーは、例えば、商標Eudragit登録商標NEで利用可能であり、これは、エチルアクリレート30重量およびメチルメタクリレート70重量のコポリマーである。このポリマーは、通常、30または40水性分散液の形態で提供されているEudragit登録商標NE30D、Eudragit登録商標NE40DまたはEudragit登録商標NM30D。官能性アニオン性残基を有するメタアクリル酸コポリマーは、25~95重量のアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合したC1~C4アルキルエステル、およびアルキル残基にアニオン基を有する5~75重量のメタクリレートモノマーを有する、メタアクリル酸コポリマーであり得る。アクリル酸またはメタクリル酸のC1~C4アルキルエステルは、やはり、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。アルキル残基にアニオン基を有するメタアクリレートモノマーは、例えばアクリル酸、好ましくはメタクリル酸であり得る。アニオン性官能基を有するかかるメタクリル酸コポリマーは、例えば、メタクリル酸40~60重量およびメチルメタクリレート60~40重量またはエチルアクリレート60~40重量を含むことができる。これらの種類のポリマーは、それぞれEudragit登録商標L100/Eudragit登録商標L12.5またはEudragit登録商標L100-55/Eudragit登録商標L30D-55として利用可能である。例えば、Eudragit登録商標L100は、メチルメタクリレート50重量およびメタクリル酸50重量のコポリマーである。このコポリマーは、12.5溶液Eudragit登録商標L12.5としても提供されている。Eudragit登録商標L100-55は、エチルアクリレート50重量およびメタクリル酸50重量のコポリマーである。このコポリマーは、30分散液Eudragit登録商標L30D-55としても提供されている。アニオン性官能基を有するメタアクリル酸コポリマーは、メタクリル酸20~40重量およびメチルメタクリレート80~60重量を含むこともできる。これらの種類のポリマーは、通常、商標Eudragit登録商標Sで利用可能である。これは、12.5溶液Eudragit登録商標S12.5としても提供されている。アニオン性官能基を有する別の種類のメタクリル酸コポリマーは、商標Eudragit登録商標FSで利用可能であり、これは一般に、メチルメタクリレート10~30重量、メチルアクリレート50~70重量およびメタクリル酸5~15重量を含む。したがって、Eudragit登録商標FSは、メチルメタクリレート25重量、メチルアクリレート65重量、およびメタクリル酸10重量のポリマーであり得る。このポリマーは、通常、30分散液Eudragit登録商標FS30Dとして提供されている。官能性カチオン基を有するメタアクリル酸コポリマーは、第3級アミノ基を有するメタクリル酸コポリマーであり得る。かかるポリマーは、アクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合したC1~C4アルキルエステル30~80重量、およびアルキル残基に第3級アミノ基を有するメタクリレートモノマー70~20重量を含むことができる。官能性第3級アミノ基を有する適切なモノマーは、例えばUS4,705,695、縦列3、64行~縦列4、13行目に開示されている。これらのモノマーには、例えば、ジメチルアミノエチルアクリレート、2-ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピルアクリレート、ジメチルアミノ-2,2-ジメチルプロピルメタクリレート、3-ジエチルアミノ-2,2-ジメチルプロピルアクリレートおよびジエチルアミノ-2,2-ジメチルプロピルメタクリレートが含まれる。特に適切なのは、ジメチルアミノエチルメタクリレートである。コポリマー中、第3級アミノ基を有するモノマーの量は、20~70、40~60で変わり得る。アクリル酸またはメタクリル酸のC1~C4アルキルエステルの量は、70~30重量以内であり得る。アクリル酸またはメタクリル酸のC1~C4アルコールエステルには、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートが含まれる。第3級アミノ基を有する一般的なメタアクリル酸コポリマーは、メチルメタクリレート20~30重量、ブチルメタクリレート20~30重量およびジメチルアミノエチルメタクリレート60~40重量を含むことができる。例えば、市販のEudragit登録商標E100は、メチルメタクリレート25重量、ブチルメタクリレート25重量およびジメチルアミノエチルメタクリレート50重量を含む。別の一般に市販されているポリマーであるEudragit登録商標EPOは、メチルメタクリレートと、ブチルメタクリレートと、ジメチルアミノエチルメタクリレートが25:25:50の比のコポリマーを含む。官能性カチオン基を有する別の種類のメタアクリル酸コポリマーは、第4級アミノ基を有するメタアクリル酸コポリマーである。この種類のメタアクリル酸コポリマーは、一般に、ラジカル重合したメチルメタクリレート50~70、エチルアクリレート20~40重量、および2-トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート塩化物12~2重量を含む。かかるポリマーは、例えば商標Eudragit登録商標RSまたはEudragit登録商標RLで利用可能である。例えば、Eudragit登録商標RSは、メチルメタクリレート65重量、エチルアクリレート30重量および2-トリメチルアンモニウムエチルtrimethylamoniumethylメタクリレート塩化物5重量のラジカル重合した単位を含む。Eudragit登録商標RLは、メチルメタクリレート60重量、エチルアクリレート30重量および2-トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート塩化物10重量のラジカル重合した単位を含む。本発明に特に適した持続放出性マトリックス材料は、例えば、中性メタアクリル酸コポリマーまたはアニオン性官能基を有するメタアクリル酸コポリマーである。例えば、これらの種類のポリマーの混合物を使用することができる。例えば、Eudragit登録商標NEを、中性メタアクリル酸コポリマーとして、Eudragit登録商標RSPOを、アニオン性官能基を有するメタアクリル酸コポリマーとして使用することができる。これらの種類のポリマーの混合物を使用することもできる。しかし、メタアクリル酸コポリマーと、セルロースエーテルなどの他の持続放出性マトリックス材料の混合物を使用することもできる。例えば、中性メタアクリル酸コポリマーと疎水性セルロースエーテルの混合物を使用することができる。特に適切な例は、Eudragit登録商標NEとエチルセルロースの組合せである。本発明で使用され得る別の持続放出性材料は、ポリエチレンオキシドなどのポリマーであり得る。ポリエチレンオキシドについては、特に1×105~5×105の範囲の分子量を有するポリエチレンオキシドを使用することができる。持続放出性製剤における持続放出性材料の量は、製剤の重量に対して、約30~90重量、約25~85重量、約30~80重量、約35重量、約40重量、約45重量、約50重量、約55重量、約60重量、約65重量、約70重量または約75重量であり得る。顆粒に組み込まれる持続放出性材料の量は、持続放出特性を調整する1つの方法となり得る。例えば、持続放出性材料の量を増大させると、放出はさらに持続し得る。さらに放出には、薬学的に活性な薬剤複数可の平均サイズを選択することによって影響を与えることができる。例えば、少なくとも1つの第2の薬学的に活性な薬剤を粉砕して、薬剤を負荷した顆粒のサイズの範囲内にすることは、両方の活性剤が同等な溶解プロファイルを有することに寄与し得る。前述の通り、湿式造粒によって生成することができる顆粒を乾燥させることもできる。乾燥させた顆粒は、少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤と混合することもできる。一般に、乾燥は、約0.5~約5.0の範囲の湿度、約20°C~約60°Cの範囲の温度で、約10分~約1時間の範囲にわたって行われる。次に顆粒は、任意選択により、実質的に均一なサイズの顆粒を選択するために選別することができる。実質的に均一なサイズの顆粒を選択し少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤とともに顆粒を圧縮することで、活性剤としての最終的な持続放出性医薬組成物の持続放出特性を改善することができ、次に顆粒は、より均一に分布することにより、放出プロファイルの不規則性を防止し得ると推測される。少なくとも約70、好ましくは少なくとも約80、より好ましくは少なくとも約90がおよそ同じ平均サイズである顆粒は、一般に、実質的に均一なサイズであるとみなされる。好ましくは、顆粒は、約100μm~約2mmの範囲、より好ましくは約200μm~約14mmの範囲の平均サイズから選択される。選択は、適切なメッシュサイズの篩を使用して実施することができる。いくつかの実施形態では、顆粒のサイズを選択する前に、顆粒を粉砕することができる。粉砕は、選択ステップの収率を増大させ、かつその後の圧縮ステップへの顆粒の適合性を改善することができる。粉砕のために、例えば回転ハンマーミルまたは上部/底部駆動型コニカルミルを使用することができる。次に、顆粒と活性剤複数可を、回転式ブレンダーまたは対流式ブレンダーなどの適切な装置内でブレンドすることによって、顆粒を少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤と混合する。ブレンドする前に、薬学的に活性な薬剤複数可を粉砕し、任意選択により、実質的に均一な平均サイズを得るために選択することもできる。少なくとも約70、好ましくは少なくとも約80、より好ましくは少なくとも約90がおよそ同じサイズの活性剤複数可は、一般に、実質的に均一なサイズを有するとみなされる。好ましくは、活性剤複数可は粉砕され、任意選択により、顆粒に匹敵する平均サイズまたはそれより小さいサイズになるように選別される。活性剤複数可が顆粒よりも小さい方が、好都合である。例えば、ヒドロモルホン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩については、少なくとも約80、好ましくは少なくとも約90が、200μmよりも小さく、ヒドロモルホン塩酸塩を負荷した顆粒については、少なくとも約80、好ましくは少なくとも約90が、約500μmよりも小さい。したがって、少なくとも1つ、2つまたはそれ以上の薬学的に活性な薬剤は、実質的に純粋な形態で提供することができ、単に、活性剤を含まない顆粒とブレンドすることができる。さらに圧縮は、ブレンドした後、さらなる中間ステップなしに直接行うことができる。実質的に純粋な形態とは、活性剤が、例えば結晶形態および/または非晶質形態であるが、結合剤、持続放出性材料、充填剤、滑沢剤などの他の典型的な薬学的に許容される添加剤と混合されず、または例えばそれらに埋め込まれないことを意味する。したがって、薬学的に活性な薬剤は、活性剤を含まない顆粒と混合する前に、さらなる処理にかけることができず、例えば、活性剤を含まない顆粒上に、持続放出性コーティング材料と一緒に適用することはできず、または例えばさらなる添加剤を含む顆粒内に含まれることはないが、後に、活性剤を含まない顆粒と共に圧縮することができる。実際、活性剤を含まない顆粒を、例えば実質的に純粋な活性剤複数可と共に圧縮した後、持続放出特性を有する製剤が得られる。持続放出特性が十分である場合、この製剤は、直接使用することができ、または例えば化粧用コーティングを用いてさらに改変することができる。製剤は、錠剤などのモノリシック製剤として使用することができる。圧縮された顆粒のサイズに応じて、多粒子の形態の製剤を使用することができる。さらに、圧縮された顆粒は、ある場合には粉砕することができ、次に、多粒子の形態で使用することができる。薬学的に活性な薬剤複数可を顆粒と共に圧縮するために、KilianRLE15A回転錠剤プレスなどの典型的な打錠装置を使用することができる。本発明の1つの利点は、持続放出性材料から製造されるが、任意の薬学的に活性な薬剤を含まない顆粒を生成できるということである。次に、これらの顆粒を、最適な少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤と混合して、持続放出性製剤を得ることができる。持続放出性マトリックスは、圧縮時に形成されると想定されるので、持続放出性コーティングの不利益のいくつかが回避される。例えば、剤形を投与したときに、持続放出性コーティングが破裂するか、またはアルコールが使用される結果として生じる過量放出dosedumpingを、この方式により回避することができる。活性剤を含まない顆粒を使用して、実質的に純粋な薬学的に活性な薬剤とブレンドし、次に圧縮して持続放出性をもたらすことは、薬学的に活性な薬剤の特定のクラスおよび群に関しても、特に好都合である。例えば、アクリル系ポリマー、エチルセルロースもしくはヒドロキシエチルセルロースなどの疎水性もしくは親水性セルロースエーテル、または脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸のグリセリルエステル、油、ワックス、またはその組合せを使用する持続放出性マトリックス系は、オピオイドアゴニスト、ならびにオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストの組合せの持続放出性製剤を生成するために、上手く使用されている。したがって、様々なオピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニストおよび組合せに対して、持続放出性をもたらすためにそれ自体使用することができる、活性剤を含まない本発明の利用可能な顆粒などの基本的な製剤ツールを有することが望ましい。次に、持続放出特性の微調整は、例えば、顆粒を圧縮するときに特定の添加剤を添加することによって、または圧縮された顆粒を、例えば持続放出性コーティングを用いてさらに改変することによって達成することができる。活性剤を含まない本発明の顆粒は、特に前述の持続放出性材料を使用する場合には、活性剤を含まない顆粒を実質的に純粋な活性剤と共に、単に圧縮することによってこれらの活性剤を組み込むことができるので、オピオイドアゴニストとアンタゴニストの組合せにとって特に有用であると思われる。いくつかの実施形態では、この直接的な手法は、オピオイドアゴニストとアンタゴニストの組合せの持続放出性製剤を提供し、この製剤は、両方の活性剤を実質的に同じ放出速度で放出するが、このことは、いくつかの場合には望ましい特性となり得る。例えばこの文脈では、顆粒および/または活性剤を粉砕することは、利点となり得ることが観測されている。活性剤複数可のインビトロ放出挙動は、持続放出性マトリックス材料の選択および/または量によって影響を受けることがある。さらに放出は、顆粒を調製し、または活性剤複数可および顆粒を圧縮するときに、放出調整剤modifierを使用することによって改変することができる。かかる放出調整剤は、顆粒を薬学的に活性な薬剤複数可と共に圧縮することによって得られるはずの放出を調整するために、例えば放出を加速し、または放出をさらに緩慢にするために使用することができる。かかる放出調整剤は、ポリエチレングリコールpolyethylenglycol、ヒドロキシプロピルメチルセルロースhydroxypropylmethlycellulose、ヒドロキシエチルセルロースなどの親水性物質、または油、ワックスなどの疎水性物質であり得る。ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコールなどの脂肪アルコール、またはステアリン酸などの脂肪酸を使用することもできる。他の放出調整剤には、Eudragit登録商標RLPOタイプのポリマーなどの、前述のメタアクリル酸コポリマーが含まれ得る。Eudragit/登録商標RLPOタイプのポリマーまたは低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの放出調整剤が、好ましいものであり得る。顆粒および活性剤複数可を圧縮する場合、典型的な打錠用添加剤は一般に当技術分野で使用されているので、典型的な打錠用添加剤をさらに含めることもできる。例えば、滑沢剤、粘着防止剤、結合剤等を使用することができる。該方法のこの段階で使用される打錠用添加剤の典型的な例は、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、滑石またはステアリン酸マグネシウムである。前述の通り、本発明の持続放出性医薬剤形は、硬化ステップにさらに曝すことができる。用語硬化は、高温および高湿度のいずれかまたはその両方において、長期間かけて熱処理することを指す。一般に、硬化は、約30°C~約95°Cの範囲の温度で、約20分~約3時間の範囲で行われる。硬化は、対流式オーブン中で行うことができる。したがって、一般に硬化条件は、約60°C、約80°Cまたは約95°Cで約1時間、周囲湿度で行う処理であり得る。硬化は、本発明の持続放出性医薬組成物の様々な特性に正の影響を与えることができる。例えば硬化は、組成物の保存安定性を強化することができる。保存安定性は、製造直後と、過酷保存条件下で長期間保存した後の医薬組成物のインビトロ放出速度を比較することによって評価され得る。インビトロ放出プロファイルが実質的に同じままである場合、すなわち長期間保存した後のインビトロ放出速度が、製造直後のインビトロ放出速度から20以下、好ましくは15以下、またはさらにより好ましくは10以下しか逸脱しない場合、組成物は、保存に安定であるとみなされる。過酷保存条件は、40°Cおよび75相対湿度r.h.などの高い温度および湿度で、1、3および/または6カ月保存することである。さらに組成物は、硬化の結果、より高い硬度を有することができる。これにより、物理的安定性、例えば製剤の不変性intactnessを改善することができ、例えば放出過程中に、製剤の亀裂による放出への影響が少なくなるので、持続放出性特徴を改善することができる。硬度は、製剤を製粉し、したがって持続放出特性に負の影響を与えることがより困難になることを考慮すると、例えばオピオイドを含む剤形の、例えば乱用がより困難になるので、重要な一態様となり得る。硬度は、通常、HollandC50錠剤硬度試験器を使用して試験される。本発明のさらに別の態様は、少なくとも、a少なくとも1つの持続放出性材料を含むが、薬学的に活性な薬剤を含まない顆粒を生成するステップと、b任意選択により、実質的に均一なサイズのステップaの顆粒を選択するステップとを含む、顆粒を製造する方法に関する。別の態様は、かかる方法によって得られる顆粒に関する。ステップaおよびbに関して、その説明および好ましい実施形態は、持続放出性医薬組成物を製造する方法の状況においてステップaおよびbで議論されているので、それら前述の説明および好ましい実施形態を参照するものとする。ここで、本発明を具体例に関して例示する。しかし、これらの例は限定的とみなされるべきではない。実施例表1に示した組成の顆粒を製造した。顆粒を得るために、造粒用分散液を以下の通り調製し、基材上に添加した。最初に、Hypromellose5.2mPasを、完全に溶解するまで、Silverson高せん断ミキサーを使用して精製水と混合した。次に、60°Cに加熱し、混合を維持しながら、グリセロールモノステアレート40~55を添加した。混合物が60°Cに達したら、加熱を中止し、混合を継続しながら混合物を<54°Cに冷却した。タルクをEudragitNE40D分散液に添加すると同時に、完全に分散するまで、Heidolphパドル撹拌機を用いて撹拌した。次に、ヒプロメロース/グリセロールモノステアレート分散液を、均質な混合物が得られるまで、パドルで撹拌しながらEudragitNE40D/タルク分散液に添加した。撹拌を維持した。EudragitRSPOを、AeromaticFielderS2流動層造粒機に入れ、造粒用分散液を添加した。流動層造粒の条件は、以下の通りであった。装置:Aeromatic-FielderS2流動層造粒機ノズル直径:1.8mmスプレー圧力:フィルターチャンバー空気速度m/s:4~6注入口の空気温度°C:30~40スプレー速度g/分:30~60スプレー時間分:120生成物温度°C:24~26次に顆粒を、湿気含量が2w/w未満になるまで、流動層造粒機中で<28°Cにおいて20~30分間乾燥した。その後、QuadroComil197Sを使用して顆粒を粉砕した。粉砕した顆粒のバッチに、F894/41のラベルを付した。実施例1の顆粒を、錠剤に圧縮した。異なる組成の錠剤を、表2に従って生成した。錠剤を得るために、実施例1の顆粒を、Apexコーンブレンダーを使用して、ヒドロモルホンHClおよびナロキソンHCl、放出調整剤EudragitRSPOまたはHypromellose5.2cpsおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。このブレンドを、Kilian回転錠剤プレスを使用して最大で錠剤50,000個/時間の打錠速度により圧縮することによって、錠剤を得た。錠剤のバッチF897/06を、対流式オーブン中、60Cで1時間硬化した。硬化した錠剤のバッチに、F897/18のラベルを付した。錠剤のバッチF897/12を、対流式オーブン中、60Cで1時間硬化した。硬化した錠剤のバッチに、F897/19のラベルを付した。錠剤のバッチF897/20を、対流式オーブン中、60Cで1時間硬化した。硬化した錠剤のバッチに、F897/32のラベルを付した。次に、錠剤を、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液SGF溶解溶媒pH1.2の0.1NHCl中、100rpmでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、HPLCによって220nmで分析する。放出速度の結果を、百分率として表3に示す試験した活性剤のラベルの含量に基づく。錠剤F891/19を、耐アルコール性に関してさらに評価した。この目的を達成するために、インビトロ放出速度を、欧州薬局方パドル法を使用して、40EtOHを含む人工胃液SGF溶解溶媒pH1.2の0.1NHCl中、100rpmで決定した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、HPLCによって220で分析する。放出速度の結果を、百分率として表4に示す試験した活性剤のラベルの含量に基づく。40EtOHを含まない人工胃液SGF溶解溶媒pH1.2の0.1NHClのインビトロ放出速度を、表3に示す。表5に示す組成の顆粒を製造した。顆粒を得るために、造粒用分散液を以下の通り調製し、基材上に添加した。最初に、Hypromellose5.2mPasを、完全に溶解するまで、Silverson高せん断ミキサーを使用して精製水と混合した。次に、60°Cに加熱し、混合を維持しながら、グリセロールモノステアレート40~55を添加した。混合物が60°Cに達したら、加熱を中止し、混合を継続しながら混合物を<54°Cに冷却した。タルクをEudragitNE40D分散液に添加すると同時に、完全に分散するまで、Heidolphパドル撹拌機を用いて撹拌した。次に、ヒプロメロース/グリセロールモノステアレート分散液を、均質な混合物が得られるまで、パドルで撹拌しながらEudragitNE40D/タルク分散液に添加した。撹拌を維持した。エチルセルロースおよびラクトース一水和物を、AeromaticFielderS2流動層造粒機に入れ、造粒用分散液を添加した。流動層造粒の条件は、以下の通りであった。装置:Aeromatic-FielderS2流動層造粒機ノズル直径:1.8mmスプレー圧力:フィルターチャンバー空気速度m/s:4~6注入口の空気温度°C:27~32スプレー速度g/分:25~30スプレー時間分:100生成物温度°C:21~23次に顆粒を、湿気含量が2w/w未満になるまで、流動層造粒機中で<28°Cにおいて20~30分間乾燥した。その後、QuadroComil197Sを使用して顆粒を粉砕した。粉砕した顆粒のバッチに、F903/18のラベルを付した。実施例3の顆粒を、錠剤に圧縮した。異なる組成の錠剤を、表6に従って生成した。錠剤を得るために、実施例3の顆粒を、Apexコーンブレンダーを使用して、ヒドロモルホンHClおよびナロキソンHCl、放出調整剤EudragitRSPOおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。このブレンドを、Kilian回転錠剤プレスを使用して最大で錠剤50,000個/時間の打錠速度により圧縮することによって、錠剤を得た。錠剤F904/06を、60°Cで1時間硬化した。硬化した錠剤に、F904/30のラベルを付した。錠剤F904/12を、60°Cで1時間硬化した。硬化した錠剤に、F904/31のラベルを付した。錠剤F904/18を、60°Cで1時間硬化した。硬化した錠剤に、F904/32のラベルを付した。次に、錠剤を、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液SGF溶解溶媒pH1.2の0.1NHCl中、100rpmでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、HPLCによって220nmで分析する。放出速度の結果を、百分率として表7に示す試験した活性剤のラベルの含量に基づく。表8に示す組成の顆粒を製造した。プラセボ顆粒を、実施例1に記載のものと類似の流動層造粒によって生成した。次に顆粒を、湿気含量が2w/w未満になるまで、流動層造粒機中で<28°Cにおいて20~30分間乾燥した。その後、顆粒を、Retschミルで0.5mmスクリーンを介して粉砕した。粉砕した顆粒のバッチに、F968/70のラベルを付した。実施例5の顆粒を、錠剤に圧縮した。錠剤を、表9に従って生成した。錠剤を得るために、実施例5の顆粒を、Apexコーンブレンダーを使用して、オキシコドンHCLおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。このブレンドを、Kilian回転錠剤プレスを使用して最大で錠剤50,000個/時間の打錠速度により圧縮することによって、錠剤を得た。錠剤のバッチF971/51を、対流式オーブン中、50Cで24時間硬化した。硬化した錠剤のバッチに、F971/67のラベルを付した。次に、錠剤F971/67を、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液SGF溶解溶媒pH1.2の0.1NHCl中、100rpmでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、HPLCによって220nmで分析する。放出速度の結果を、百分率として表10に示す試験した活性剤のラベルの含量に基づく。表11に示す組成の顆粒を製造した。プラセボ顆粒を、実施例1に記載のものと類似の流動層造粒によって生成した。次に顆粒を、湿気含量が2w/w未満になるまで、流動層造粒機中で<28°Cにおいて20~30分間乾燥した。その後、顆粒を、Retschミルで0.5mmスクリーンを介して粉砕した。粉砕した顆粒のバッチに、F961/38のラベルを付した。実施例7の顆粒を、錠剤に圧縮した。錠剤を、表12に従って生成した。錠剤を得るために、実施例7の顆粒を、Apexコーンブレンダーを使用して、ヒドロモルホンHCl、ナロキソンHClおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。本発明のいくつかの実施形態は、以下に関する。1.少なくとも、a少なくとも1つの持続放出性材料を含むが、薬学的に活性な薬剤を含まない顆粒を生成するステップと、b任意選択により、実質的に均一なサイズのステップaの顆粒を選択するステップと、cステップaまたはステップbの前記顆粒を、少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤とブレンドするステップと、dステップcの前記顆粒を圧縮して、錠剤の形態の経口用の持続放出性医薬組成物を得るステップとを含む、経口用の持続放出性医薬組成物を製造する方法。2.eステップdの前記圧縮した顆粒を硬化するステップをさらに含む、1に記載の方法。3.ステップaの顆粒が、ステップbの前に粉砕される、1または2のいずれかに記載の方法。4.ステップbで、約100μm~約2.0mmの範囲のサイズの顆粒が選択される、1から3のいずれかに記載の方法。5.ステップaが、以下の、aa持続放出性マトリックス材料を、任意選択により、充填剤、結合剤、粘着防止剤および/または滑沢剤とブレンドするステップと、abステップaaの前記ブレンドを湿式造粒して、顆粒を得るステップと、acステップabの前記顆粒を乾燥するステップとを含む、1から4のいずれかに記載の方法。6.少なくともステップabが、転動パン型造粒または流動層造粒によって行われる、5に記載の方法。7.ステップaが、以下の、aa持続放出性マトリックス材料を、任意選択により、球状化剤、充填剤、結合剤、粘着防止剤および/または滑沢剤とブレンドするステップと、abステップaaの前記ブレンドを湿式造粒するステップと、acステップabの前記塊を押し出して、顆粒を得るステップと、ad任意選択により、ステップacの前記顆粒を球状化するステップと、aeステップacまたはステップadの前記顆粒を乾燥するステップとを含む、1から4のいずれかに記載の方法。8.ステップacの乾燥が、約0.5~約5の範囲の湿度、約20°C~約60°Cの範囲の温度で、約10分~約1時間の範囲で行われる、5から7のいずれかに記載の方法。9.硬化が、約40°C~約100°Cの範囲の温度で、約10分~約3時間の範囲で行われる、2から8のいずれかに記載の方法。10.持続放出性材料が、疎水性もしくは親水性ポリマー、タンパク質由来の材料、ガム、ワックス、油、脂肪酸または脂肪アルコールを含む群から選択される、1から9のいずれかに記載の方法。11.ポリマーが、セルロースエーテルまたはメタアクリル酸コポリマーの群から選択される、請求項10に記載の方法。12.少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤が、オピオイドアゴニストまたはアンタゴニスト、好ましくはオキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、トラマドール、オキシモルホン、ナルトレキソンもしくはナロキソン、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物である、1から11のいずれかに記載の方法。13.少なくとも2つの薬学的に活性な薬剤が、ステップbの顆粒とブレンドされる、1から12のいずれかに記載の方法。14.第1の薬学的に活性な薬剤が、オピオイドアゴニスト、好ましくはオキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、トラマドールもしくはオキシモルホンまたはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物であり、第2の薬学的に活性な成分が、オピオイドアンタゴニスト、好ましくはナロキソン、ナルトレキソンもしくはナルメフェンまたはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物である、13に記載の方法。15.オピオイドアゴニストが、ヒドロモルホン、好ましくはヒドロモルホン塩酸塩であり、オピオイドアンタゴニストが、ナロキソン、好ましくはナロキソン塩酸塩である、14に記載の方法。16.得られた剤形が、人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで測定すると、以下のインビトロ放出で、薬学的に活性な薬剤複数可を放出する、1から15のいずれかに記載の方法:0.5時間で10~60重量の薬学的に活性な薬剤複数可、1時間で30~80重量の薬学的に活性な薬剤複数可、2時間で35~85重量の薬学的に活性な薬剤複数可、3時間で40~95重量の薬学的に活性な薬剤複数可、4時間で50~100重量の薬学的に活性な薬剤複数可、5時間で60~100重量の薬学的に活性な薬剤複数可、6時間で70~100重量の薬学的に活性な薬剤複数可、8時間で80~100重量の薬学的に活性な薬剤複数可、12時間で85~100重量の薬学的に活性な薬剤複数可。17.得られた剤形が、人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで測定すると、以下のインビトロ放出で、薬学的に活性な薬剤複数可を放出する、1から16のいずれかに記載の方法:0.5時間で10~60重量の薬学的に活性な薬剤複数可、1時間で30~80重量の薬学的に活性な薬剤複数可、2時間で35~85重量の薬学的に活性な薬剤複数可、3時間で40~95重量の薬学的に活性な薬剤複数可、4時間で50~100重量の薬学的に活性な薬剤複数可、5時間で60~100重量の薬学的に活性な薬剤複数可、6時間で70~100重量の薬学的に活性な薬剤複数可、8時間で80~100重量の薬学的に活性な薬剤複数可、12時間で85~100重量の薬学的に活性な薬剤複数可。18.最大40エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤の量を、0エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される少なくとも1つの薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、約2:1以下、約1.5:1以下、約1:1以下、約1:1.2以下、約1:1.4以下、約1:1.6以下、約1:1.8以下、約1:2以下、約1:2.5以下、約1:3以下または約1:5以下である、1から17のいずれかに記載の方法。19.医薬組成物が、少なくとも2つの薬学的に活性な薬剤を含み、最大40エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される第1の薬学的に活性な薬剤の量を、0エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される第1の薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、約2:1以下、約1.5:1以下、約1:1以下、約1:1.2以下、約1:1.4以下、約1:1.6以下、約1:1.8以下、約1:2以下、約1:2.5以下、約1:3以下または約1:5以下であり、最大40エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから1時間後に放出される第2の薬学的に活性な薬剤の量を、0エタノールを含むpH1.2の人工胃液500mlまたは1000ml中、欧州薬局方パドル法を使用して、100rpmにおいて37°Cで剤形がインビトロで溶解してから0.5、1または2時間後に放出される第2の薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、約2:1以下、約1.5:1以下、約1:1以下、約1:1.2以下、約1:1.4以下、約1:1.6以下、約1:1.8以下、約1:2以下、約1:2.5以下、約1:3以下または約1:5以下である、1から18のいずれかに記載の方法。20.1から19のいずれかの方法によって得られる、経口用の持続放出性剤形。21.少なくとも、a少なくとも1つの持続放出性材料を含むが、薬学的に活性な薬剤を含まない顆粒を生成するステップと、b任意選択により、実質的に均一なサイズのステップaの顆粒を選択するステップとを含む、顆粒を製造する方法。22.ステップaが、以下の、aa持続放出性マトリックス材料を、任意選択により、充填剤、結合剤、粘着防止剤および/または滑沢剤とブレンドするステップと、abステップaaの前記ブレンドを湿式造粒して、顆粒を得るステップと、acステップabの前記顆粒を乾燥するステップと、を含む、21に記載の方法。23.少なくともステップabが、転動パン型造粒または流動層造粒によって行われる、22に記載の方法。24.ステップaが、以下の、aa持続放出性マトリックス材料を、任意選択により、球状化剤、充填剤、結合剤、粘着防止剤および/または滑沢剤とブレンドするステップと、abステップaaの前記ブレンドを湿式造粒するステップと、acステップabの前記塊を押し出して顆粒を得、任意選択により前記顆粒を球状化するステップと、ad任意選択により、ステップacの前記顆粒を球状化するステップと、aeステップacまたはステップadの前記顆粒を乾燥するステップとを含む、23に記載の方法。25.ステップacの乾燥が、約0.5~約5の範囲の湿度、約20°C~約60°Cの範囲の温度で、約10分~約1時間の範囲で行われる、22から24のいずれかに記載の方法。26.ステップbで、約100μm~約2mmの範囲の平均サイズの顆粒が選択される、21から25のいずれかに記載の方法。27.持続放出性材料が、疎水性もしくは親水性ポリマー、タンパク質に由来する材料、ガム、ワックス、油、脂肪酸または脂肪アルコールを含む群から選択される、21から26のいずれかに記載の方法。28.ポリマーが、セルロースエーテルまたはメタアクリル酸コポリマーの群から選択される、27に記載の方法。29.21から28のいずれかの方法によって得られる、顆粒。30.経口用の持続放出性医薬組成物を生成するための、29の顆粒の使用。31.少なくとも1つの持続放出性マトリックス材料、および任意選択により少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤を含むが、薬学的に活性な薬剤を含まない、顆粒。"