式のナテグリニド又は医薬として許容し得るその塩の製造方法であって、ケトン、水又はそれらの混合物を含む溶媒の存在下において、式のNDフェニルアラニンアルキルエステルを加水分解すること:式中、Alk基はC1C4アルキル基である。、及び、任意にナテグリニドをその塩に変換することを含む、前記製造方法。Alkがメチルである、請求項1記載の方法。前記加水分解を、0°C~30°Cの範囲の温度で行う、請求項1又は2記載の方法。前記溶媒がケトンと水との混合物であり、かつ該ケトン:水の比が、5:1~1:1、好ましくは、1:1である、請求項1~3のいずれか1項記載の方法。前記溶媒が、アセトン及び水を含む、請求項1~4のいずれか1項記載の方法。前記溶媒がアセトンと水との1:1混合物であり、ナテグリニドの単離工程が、70°C~90°Cの範囲の温度で、真空棚型乾燥機で乾燥することを含み、かつナテグリニドが多形形態Bとして単離される、請求項1~5のいずれか1項記載の方法。前記化合物の製造を、溶媒、アルカリ金属水酸化物及び縮合剤の存在下、式のDフェニルアラニンアルキルエステル又はその酸付加塩を、式のtrans4イソプロピルシクロヘキシルカルボン酸と縮合させて、式のNDフェニルアラニンアルキルエステルを形成することによって行う、請求項1~6のいずれか1項記載の方法:式中、Alk基は、先行する請求項のいずれか1項に記載されたものと同じ意味を有する。。前記化合物がHCl付加塩の形態である、請求項8記載の方法。前記式のtrans4イソプロピルシクロヘキシルカルボン酸が、前記化合物に対してモル過剰である、請求項7又は8記載の方法。前記縮合剤が、下記の群から選択される、請求項7、8又は9記載の方法:フェニルシラン、11カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホホニウムヘキサフルオロホスファート、1ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、PyBOP、13ジシクロヘキシルカルボジイミド、13ジイソプロピルカルボジイミド、NNジイソプロピルエチルアミン、4ジメチルアミノピリジン、14ジチオLトレイトール、NエチルNカルボジジミドハイドロクロライド、21133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、21133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、21133テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート、ONNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、テトラメチルフルオロホルムアミジニウンヘキサフルオロホスファート、及びこれらの混合物。前記縮合剤が、DCCとHOBTとの混合物である、請求項10記載の方法。化合物1モル当たり、HOBT03モルが前記縮合に使用される、請求項11記載の方法。前記縮合溶媒が、下記の群から選択される、請求項7~12のいずれか1項記載の方法:クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Nメチルピロリドン、スルホラン、ジグリム、14ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、及びこれらの混合物。前記縮合溶媒がMDCである、請求項13記載の方法。前記縮合工程を、5~30°Cの範囲の温度で行う、請求項7~14のいずれか1項記載の方法。前記アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カエシウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム及び水酸化カルシウムからなる群から選択され、好ましくは水酸化ナトリウムである、請求項7~15のいずれか1項記載の方法。およそ10°Cで、加水分解後の前記反応塊を、pHが2~3に調整されるまでHClで処理して、式のナテグリニドを得る、請求項1~16のいずれか1項記載の方法。前記化合物を、前記加水分解工程に先立って、C1C4アルコール中で精製する、請求項7~17のいずれか1項記載の方法。前記化合物又はその塩を、メタノール中で式の化合物、Dフェニルアラニンを塩化チオニルを用いてエステル化し、該化合物又はその塩を得ることによって製造する、請求項7~18のいずれか1項記載の方法。エステル化を、0°C~30°Cの範囲の温度で行う、請求項19記載の方法。化合物を、式の酸付加塩として単離し、かつ化合物を前記縮合において使用して化合物を形成するか、又は、化合物を、式の酸付加塩として製造し、化合物を式の遊離塩基に変換し、かつ化合物を前記縮合において使用して化合物を形成することによって、化合物を式の化合物に変換する、請求項19又は20記載の方法:式中、化合物におけるXは酸であり、かつAlkは、請求項1で定義したものと同じ意味を有する。。請求項1~21のいずれか1項記載の方法によって製造される、ナテグリニド。実施例を参照して本願明細書に実質的に記載されている、ナテグリニド又は医薬として許容し得るその塩。実施例を参照して本願明細書に実質的に記載されている、ナテグリニドの製造方法。発明の目的したがって、本発明の目的は、関連不純物、cis異性体及びL鏡像異性体を実質的に含まないNDフェニルアラニンの製造方法を提供することである。本発明の別の目的は、純粋な形態Bのナテグリニドの、産業的に有利な製造方法を提供することである。本発明のさらなる別の目的は、公知のいかなる方法よりも、安全で、高収率で、純度が高く、かつ産業的に実行可能な方法を提供することである。発明の概要本発明の第1の態様によれば、式のナテグリニド又は医薬として許容し得るその塩の製造方法が提供され、該方法は、ケトン、水又はそれらの混合物を含む溶媒の存在下において、式のNDフェニルアラニンのアルキルエステルを加水分解することを含む:式中、Alk基はC1C4アルキル基である。。任意に、該方法は、さらにナテグリニドを医薬として許容し得るその塩に変換することを含む。有利なことに、該ナテグリニドは、例えばcis異性体及びL鏡像異性体などの関連不純物を実質的に含まない。前記Alk基はC1C4アルキル基である。好適には、Alkはメチル、エチル、直鎖若しくは分枝鎖のプロピル、又は、直鎖若しくは分枝鎖のブチルである。好ましくは、Alkは、メチル又はエチル、最も好ましくはメチルである。本願明細書において、Alkがメチルとして描写されている場合には、同じ方法が、任意のC1C4アルキル基に適用されることを理解するべきである。一実施態様において、前記加水分解は0°C~30°Cの範囲の温度で行う。好ましくは、加水分解は0°C~20°Cの範囲の温度で、より好ましくは、5°C~10°Cの範囲の温度で行う。好ましくは、前記溶媒はケトンと水との混合物であり、ケトン:水の比は5:1~1:1であり、好ましくは、1:1である。最も好ましくは、前記溶媒はアセトンと水との混合物である。一実施態様において、前記溶媒はアセトンと水との1:1混合物であり、ナテグリニドの単離工程は、70°C~90°Cの範囲の温度で、真空棚型乾燥機で乾燥することを含み、ナテグリニドは多形形態Bとして単離される。一実施態様においては、加水分解後に反応塊を酸で処理して、式のナテグリニドを得る。好適には、該酸は反応塊のpHが2~3に調整されるまで添加する。これは典型的には、約0°C~約20°Cの範囲の温度で、より好ましくは、約10°C~約15°Cの範囲の温度で、最も好ましくは、約10°Cの温度で行う。一実施態様において、式の化合物は、式のDフェニルアラニンメチルエステルを変換して、式の化合物にすることによって製造される。該変換は、溶媒の存在下、縮合剤を使用して、式の塩の形態の、又は、式の遊離塩基としての、式のDフェニルアラニンメチルエステルを、式のtrans4イソプロピルシクロヘキシルカルボン酸と縮合させて、式のアミドを形成することを含んでいてもよく、該アミドはC1C4アルコールを使用してさらに精製されてよい。Alkは、前述のものと同じ意味であり、Xは化合物と酸付加塩を形成する酸である。一実施態様において、化合物はHCl付加塩の形態である。一実施態様において、前記式のtrans4イソプロピルシクロヘキシルカルボン酸は化合物に対してモル過剰である。一実施態様において、前記縮合剤は、下記群から選択される。フェニルシラン、11カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホホニウムヘキサフルオロホスファート、1ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、PyBOP、13ジシクロヘキシルカルボジイミド、13ジイソプロピルカルボジイミド、NNジイソプロピルエチルアミン、4ジメチルアミノピリジン、14ジチオLトレイトール、NエチルNカルボジジミドハイドロクロライド、21133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、21133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、21133テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート、ONNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、テトラメチルフルオロホルムアミジニウンヘキサフルオロホスファート、及びこれらの混合物である。好ましくは、前記縮合剤は、DCCとHOBTとの混合物である。好適には、化合物1モル当たり、それより少ないモル量のHOBTが前記縮合において使用される。好ましくは、化合物1モル当たり、およそ01~09モルのHOBTが使用され、より好ましくは、およそ02~05モルが使用され、最も好ましくは、化合物1モル当たり、およそ03モルのHOBTが使用される。好適には、該縮合溶媒は、ハロゲン化溶媒、極性溶媒、又はそれらの混合物である。好ましくは、縮合溶媒は、下記群から選択される。クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Nメチルピロリドン、スルホラン、ジグリム、14ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、及びこれらの混合物である。最も好ましくは、縮合溶媒はMDCである。好適には、前記縮合工程は、約5~約30°Cの範囲の温度で行う。好ましくは、該縮合工程は、約0°C~約20°Cの範囲の温度で、より好ましくは、約10~約15°Cの範囲の温度で行う。縮合反応が完了した後、余分な式の酸及びHOBTは、アルカリで、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、又はアンモニア水の水溶液で、反応塊を洗浄することによって除去することができる。好適には、前記アルカリは水酸化ナトリウムの水溶液である。一実施態様において、前記アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カエシウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム及び水酸化カルシウムからなる群から選択され、好ましくは水酸化ナトリウムである。有利なことに、前記化合物は、加水分解工程より前にC1C4アルコール中で精製される。好適には、該アルコールは、メタノール又はエタノールである。好ましくは、該アルコールはメタノールである。前記精製工程は、約30°C~約50°Cの範囲の温度で行うことができる。一実施態様において、前記化合物は、式の酸付加物として単離され、化合物を形成する前記縮合において塩形態として使用される。あるいは、前記化合物は、式の酸付加塩として製造され、式の遊離塩基に変換され、化合物が化合物を形成する前記縮合において使用される。式中、化合物のXは酸であり、Alkは、先に定義したものと同じ意味を有する。。好ましくは、前記酸XはHClである。前記化合物が前記遊離塩基に変換される場合、該遊離塩基への変換は、前記酸付加塩をアンモニア水で中和することを含んでよい。一実施態様において、前記式の化合物は、余分な溶媒を蒸留し、非極性溶媒中で単離することによって、前記反応混合物から単離される。好適には、前記非極性溶媒は、トルエン、nヘキサン、nヘプタン、14ジオキサン、クロロホルム及びジエチルエーテルからなる群から選択される。好ましくは、該非極性溶媒はnヘキサンである。一実施態様において、前記式の化合物は、式の化合物、Dフェニルアラニンのエステル化によって製造される。前記エステル化は、メタノール中で塩化チオニルを用いて行うことができる。好適には、該エステル化は、約0°C~約30°C、好ましくは、約5~10°Cの範囲の温度で行う。典型的には、該エステル化反応にかかる時間は約12~約15時間である。本発明のナテグリニドを製造する方法は、異性体不純物、特に対応するcis異性体及び対応するL鏡像異性体を減少させるか、又は実質的に排除する。一実施態様において、本願明細書における用語実質的に純粋なは、好ましくは、一方の形態を約95~100、かつ他方の形態を約5~0、より好ましくは、一方の形態を約99~100、かつ他方の形態を約1~0、ならびに、最も好ましくは、一方の形態を約998~100、かつ他方の形態を約02~0有する物質を意味する。1つの好ましい実施態様において、本発明の方法によって得られる式のナテグリニドは、NDフェニルアラニンの含有率が05未満、好ましくは、03未満、より好ましくは、02未満である。1つの好ましい実施態様において、本発明の方法によって得られる式のナテグリニドは、NLフェニルアラニンの含有率が05未満、好ましくは、03未満、より好ましくは、02未満である。有利なことに、前記縮合工程は、ラセミ化を誘導しない。有利なことに、前記式の化合物は、式の二量体不純物を含まない。一実施態様において、本発明の方法によって得られる式のナテグリニドは、多形形態Bである。好ましくは、該ナテグリニド形態Bは、他の多形を実質的に含まない。有利なことに、純粋なナテグリニドの多形形態Bを製造するのに、さらなる精製も結晶化も必要なく、このことが本発明の別の態様を形成する。ナテグリニドの形態Bの物性はUS20060148902A1に規定されたとおりである。本発明のさらなる別の態様は、公知のいかなる方法よりも、安全で、高収率で、純度が高く、かつ産業的に実行可能な方法に関する。前述の方法によって形成されるナテグリニドは、好適な担体と組み合わせて医薬組成物を形成してもよい。そのような組成物は、2型糖尿病患者の血糖を降下させるのに使用することができる。本発明の別の態様によれば、前述の方法のうちの1つによって製造されたナテグリニドを、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤とともに含む医薬組成物が提供される。本発明の別の態様によれば、前述の方法のうちの1つによって製造された、医薬において使用するためのナテグリニドが提供される。好適には、該ナテグリニドは、2型糖尿病患者の血糖を降下させるのに使用される。本発明の別の態様によれば、前述の方法のうちの1つによって製造されたナテグリニドは、2型糖尿病患者の血糖を降下させるための医薬の製造において使用される。本発明の別の態様によれば、前述の方法のうちの1つによって製造された有効量のナテグリニドを、それを必要とする患者に投与することを含む、2型糖尿病患者の血糖を降下させる方法が提供される。発明の詳細な説明以下、本発明の方法をより詳細に説明する。1つの好ましい実施態様において、本発明のナテグリニドの製造方法は、下記の反応スキームで示される。したがって、一実施態様において、本発明は、式の実質的に純粋なナテグリニドの合成方法を提供する。該方法は、メタノール中で式の化合物、Dフェニルアラニンを塩化チオニルを用いてエステル化し、式のDフェニルアラニンメチルエステル化合物を、式の塩の形態で、又は、式の遊離塩基として得る、第1工程を含む。前記エステル化は、0~30°C、好ましくは、5~10°Cの温度で、12~15時間、メタノール中でDフェニルアラニンを塩化チオニルと反応させることを含んでもよい。0~30°Cという比較的低い温度で塩化チオニルを使用することにより、他のアミノ酸エステル形成法に比べ、式のエステルの収率が高くなる。それが、Dフェニルアラニンの完全な変換、ならびに、硫酸、塩酸等と比較した収率及び純度の全体的な上昇にさらに寄与し、さらには、反応時間数は、48~50時間から12時間に短縮される。反応が終了した後、式の化合物を、溶媒を蒸発させて塩酸塩として単離してもよく、該塩は、次の縮合工程に直接使用するか、又は、trans4イソプロピルシクロヘキシルカルボン酸と反応させる前に、例えばアンモニア水などの好適な試薬で該塩を中和することにより、さらに式のその遊離塩基に変換することができる。好ましくは、本発明の方法において、式の化合物は、縮合反応に利用し得る式の塩を単離することなく、遊離塩基として単離される。一実施態様において、工程は、好適な溶媒の存在下、好適な縮合剤を使用して、式のDフェニルアラニンメチルエステル化合物を式のtrans4イソプロピルシクロヘキシルカルボン酸と縮合させて、式のアミド、NDフェニルアラニンメチルエステルを形成することを含む。先行技術の方法においては、式のアミンは、式のtrans4イソプロピルシクロヘキシルカルボン酸の誘導体と結合する。これは、Nヒドロキシスクシンイミドなどの高価な試薬の使用を伴う。一実施態様において、式のDフェニルアラニンメチルエステル化合物は、式を中間変換して酸塩化物又はNヒドロキシスクシンイミドエステルにすることなく、式のtrans4イソプロピルシクロヘキシルカルボン酸と直接結合される。該カップリングは、好適には、縮合剤及び不活性有機溶媒の存在下で行い、式のナテグリニドのエステルを得る。このように、この工程は、Nヒドロキシスクシンイミドなどの高価な試薬の使用を回避し、また、合成工程の数を減らす。これが本発明の1つの好ましい実施態様である。さらに、先行技術の方法は、過剰なモル数のアミンを使用し、これがカップリング反応中に式の二量体不純物の形成を引き起こすか、又は、ナテグリニドのエステル中に混入物として残存する可能性があり、これらは加水分解工程の前に除去する必要がある。しかし、本発明の方法の1つの好ましい実施態様においては、4イソプロピルシクロヘキシルカルボン酸のモル比が、式のアミンのそれよりも多く、これにより二量体の形成が回避される。さらに、余分な酸は、アルカリ洗浄又は好適な溶媒中での精製により容易に除去することができる。そしてこれが、本発明の別の好ましい実施態様を形成する。本発明の工程における好適な縮合剤は、下記群から選択し得る。フェニルシラン、11カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホホニウムヘキサフルオロホスファート、1ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、PyBOP、13ジシクロヘキシルカルボジイミド、13ジイソプロピルカルボジイミド、NNジイソプロピルエチルアミン、4ジメチルアミノピリジン、14ジチオLトレイトール、NエチルNカルボジジミドハイドロクロライド、21133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、21133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、21133テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート、ONNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、テトラメチルフルオロホルムアミジニウンヘキサフルオロホスファート、及びこれらの混合物である。1つの好ましい実施態様においては、DCCがHOBTと組み合わせて使用され、全体的な結合力を増大させる。カップリング反応におけるHOBTの使用がラセミ化を防止すること、これに対し、HOBtが存在しない場合には、L異性体含有率が15まで上昇することが観察された。好ましくは、式の化合物1モル当たり、01~05モル当量、より好ましくは、03モル当量のHOBtをカップリング反応に使用する。本発明の工程のための好適な不活性有機溶媒は、下記群から選択される。ハロゲン化溶媒など、極性溶媒、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Nメチルピロリドン、スルホラン、ジグリム、14ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトンなど、及びこれらの混合物である。1つの好ましい実施態様においては、ハロゲン化溶媒が使用される。前記方法は、好適な温度で、好ましくは、式のアミンが検出できなくなるまで行う。好ましくは、該反応は、5~30°Cの範囲の温度で、より好ましくは、10~15°Cの範囲の温度で行う。該反応が完了した後、余分な式の酸及びHOBTは、アルカリで洗浄することによって除去される。好適には、該アルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム又は水酸化カルシウムなどのアルカリ金属水酸化物の水溶液である。該アルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、又はアンモニア水であってもよい。好ましくは、該アルカリは、水酸化ナトリウムの水溶液である。式のナテグリニドのメチルエステルは、例えば、余分な溶媒を蒸留して非極性溶媒中で単離することによって、反応混合物から容易に単離される。好適には、該非極性溶媒は、トルエン、nヘキサン、nヘプタン、14ジオキサン、クロロホルム又はジエチルエーテルから選択される。好ましくは、該非極性溶媒はnヘキサンである。カップリング反応が式のDフェニルアラニンメチルエステル化合物の塩を単離することなく行われた場合、式のナテグリニドのメチルエステル中に同量のL異性体を維持し得ることが観察された。このL異性体含有量は、式のDフェニルアラニンメチルエステル化合物の塩の単離によって行われるカップリング反応と比べて、より高い。このことは、式のDフェニルアラニンメチルエステル化合物の純度が、カップリング工程におけるL異性体含有率の追加的な上昇に影響しないことを示している。言い換えれば、カップリング工程は、ラセミ化を誘導しない。あるいは、本発明の方法において、前記カップリング反応は、式のDフェニルアラニンメチルエステル化合物の塩を単離することなく行うことができる。一実施態様において、前記方法は、工程、すなわち、C1C4アルコール、好ましくは、メタノール中で、さらに式のNDフェニルアラニンメチルエステルを精製することを含む。本発明の工程において、そのように形成された式のナテグリニドのメチルエステルは、前記加水分解工程に移る前に、前記不純物及びL異性体を所望のレベルまで減らすように好適な溶媒中でさらに精製される。したがって、式のナテグリニドのエステルは、C1C4のアルコール性溶媒中で精製される。好ましくは、該精製は、メタノール中で最適に行われる。有利なことに、精製にメタノールを使用すると、全ての関連不純物が01未満まで低減される。一実施態様において、前記方法は、工程、すなわち、式のNDフェニルアラニンメチルエステルを、好適な極性非プロトン性溶媒又は水又はそれらの混合物中で加水分解して、関連不純物、特にcis及びL鏡像異性体を実質的に含まない、式のナテグリニドを得ることをさらに含む。L異性体の形成が、エステル化工程又は加水分解工程で起こることが観察された。L異性体の量は、式の化合物を単離すること、又は、式のナテグリニドのエステルを精製することによって低減させ得る。しかし、驚くべきことに、工程におけるL異性体の形成は、溶媒及び温度特異的であり、適切な溶媒混合物を使用して、所望のレベルまで低減し得ることが見い出された。したがって、本発明の工程において、式のNDフェニルアラニンメチルエステルの加水分解は、アルカリ金属水酸化物を使用して、極性非プロトン性溶媒又は水又はそれらの混合物の存在下において行われる。好適には、前記アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カエシウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム又は水酸化カルシウムから選択され、好ましくは、水酸化ナトリウムである。好ましくは、前記極性非プロトン性溶媒は、ケトン、THF、DMF、DMSO、アセトニトリル又は酢酸エチルから選択され、最も好ましくはケトンである。ケトン溶媒が、より好ましくは、アセトンが、単体でも水との組み合わせでも、L異性体形成を制御することが観察された。したがって、前記好ましい実施態様において、アセトンは、全体的な溶解力を増大させるために、水と組み合わせて使用する。前記アセトン及び水の比は、5:1~1:1であるが、好ましくは、1:1の比を使用する。好ましくは、加水分解反応は、0~40°Cの範囲の温度で、より好ましくは、10~15°Cの範囲の温度で行う。次に前記反応塊は、およそ10°CでHClを用いてpH2~3に酸性化され、式のナテグリニドを得る。濾過及びその後の80°Cでの乾燥により単離されたナテグリニドは、cis異性体及びL鏡像異性体を実質的に含まない。一実施態様において、本願明細書における用語実質的に含まないは、純度が995より高く、好ましくは、約997より高く、より好ましくは、約998より高いナテグリニドを意味する。前記析出固体は、水分含有率が05未満になるまで、真空下、80°Cでさらに乾燥され、高収率かつ高純度でナテグリニドが提供される。加水分解中の反応塊の溶媒組成及び温度の双方が、所望の多形形態を得る上で重要な役割を果たし、生成するナテグリニドの非ラセミ化においても有用である。前記好ましい実施態様において、本発明の方法によって得られる式のナテグリニドは、NDフェニルアラニンの含有率が05未満、好ましくは、03未満、より好ましくは、02未満である。さらなる別の好ましい実施態様において、本発明の方法によって得られる式のナテグリニドは、NLフェニルアラニンの含有率が05未満、好ましくは、03未満、より好ましくは、02未満である。本発明の方法によって得られる式のナテグリニドは、他の多形を実質的に含まない純粋な形態Bである。純粋なナテグリニドの多形形態Bを製造するのに、さらなる精製や結晶化は必要ない。このことが、本発明の別の実施態様を形成する。このようにして単離されたナテグリニドは、L異性体含有率が01未満であり、かつナテグリニドの形態Bに対応する生理化学的特性を有する、医薬品グレードのものである。本願明細書の全体にわたって:効率は、百分率として表される実際的な収率/理論収率に等しい。キラル純度は、HPLCにより測定される。L異性体のパーセントは、HPLCにより測定され、面積パーセントとして表される。本発明の範囲がどのようにも限定されないという理解のもとに、本発明は、以下の実施例によってより詳細に説明される。実施例1:Dフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造メタノールの冷却溶液に、窒素雰囲気下、5°C±3°Cで塩化チオニルを加えた。5°C±3°CでDフェニルアラニンを添加し、さらに30分間撹拌した。温度を25°Cまで上げ、反応塊をさらに12時間攪拌し、減圧下、50°Cで濃縮し、残渣を形成した。該残渣をトルエン中で攪拌した。該固体を濾過によって単離し、トルエンで洗浄して、真空下、50~55°Cで乾燥し、所望の生成物を得た。収量=1300g効率=100キラル純度=100実施例2:Dフェニルアラニンメチルエステル塩基の製造Dフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を、25°C±3°Cのジクロロメタン中で攪拌した。次いで、該反応塊を10°Cまで冷却し、30分以内で10°C±3°Cのアンモニア水を用いて塩基性化した。該反応塊をさらに攪拌し、有機相を分離した。水層をMDCで抽出した。合わせた有機相を、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、35°Cで濃縮して生成物を得た。収量=1080g効率=100実施例3:HOBTを使用しないナテグリニドのメチルエステルの製造窒素雰囲気下、25°Cのジクロロメタン中にDフェニルアラニンメチルエステルを溶解した。該反応塊を0°C±3°Cまで冷却した。trans4イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸を一度に添加し、15分間攪拌して透明な溶液を得た。温度を5°C未満に維持しつつ、ジクロロメタン中のNNジシクロヘキシルカルボジイミド溶液を反応塊に滴加した。反応塊の温度を15°Cまで上げ、3時間攪拌した。該反応塊をHyfloで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。該透明な濾液を10NaOH溶液で洗浄し、次いで中性のpHになるまで水で洗浄した。MDC層を硫酸ナトリウムで乾燥し、常圧下で濃縮した。該残渣に、攪拌しながらnヘキサンを加えた。該反応塊を25°C±3°Cで1時間攪拌し、固体を濾過によって単離して、ヘキサンで洗浄し、吸引乾燥後、さらに50°Cで乾燥して生成物を得た。収量=1750g効率=8854キラル純度=985L異性体=15実施例4:HOBTを使用するナテグリニドのメチルエステルの製造Dフェニルアラニンメチルエステルを、窒素雰囲気下、25°Cのジクロロメタン中に溶解した。1ヒドロキシベンゾトリアゾールを25°Cで一度に加え、15分間攪拌して、透明な溶液を得た。該反応塊を0°C±3°Cまで冷却した。trans4イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸を一度に加え、15分間攪拌して透明な溶液を得た。温度を5°C未満に維持しつつ、ジクロロメタン中のNNジシクロヘキシルカルボジイミド溶液を反応塊に滴加した。反応塊の温度を15°Cまで上げ、3時間攪拌した。該反応塊をHyfloで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。該透明な濾液を10NaOH溶液で洗浄し、次いで中性のpHになるまで水で洗浄した。MDC層を硫酸ナトリウムで乾燥し、常圧下で濃縮した。該残渣に、攪拌しながらnヘキサンを加えた。該反応塊を25°C±3°Cで1時間攪拌し、固体を濾過によって単離して、ヘキサンで洗浄し、吸引乾燥後、50°Cで乾燥した。収量=1850g効率=936L異性体=006キラル純度=9994実施例5:ナテグリニドのメチルエステルの精製ナテグリニドのエステルを、室温で2時間、メタノールを用いて攪拌した。該反応塊を10°Cまで冷却し、30分間攪拌した。固体を濾過によって単離し、冷却したメタノールで洗浄し、1時間吸引乾燥し、次いで50°Cで乾燥した。収量=1520g収率=8216キラル純度=100実施例6:Dフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を単離しないナテグリニドのメチルエステルの製造メタノールの冷却溶液に、窒素雰囲気下、5°C±3°Cで、塩化チオニルを加えた。5°C±3°Cで、Dフェニルアラニンを添加し、さらに30分間攪拌した。温度を25°Cまで上げた。該反応塊をさらに12時間攪拌し、減圧下、50°Cで濃縮し、残渣を得た。アンモニア水で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、Dフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を得た。クロマトグラフィー純度=954L異性体=033この原料は、実施例4に開示された方法、及びその後の実施例5に従うメタノール中での精製を経て、ナテグリニドのメチルエステルに変換される。収量=66gクロマトグラフィー純度=9964L異性体=005効率=720実施例7:ONNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートを使用するナテグリニドのメチルエステルの製造窒素雰囲気下、25°Cのジクロロメタン中で、Dフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩、trans4イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸、及びTBTUを攪拌した。該反応塊を0°C±3°Cまで冷却した。温度を5°C未満に維持しつつ、NNジイソプロピルエチルアミンを滴加した。反応塊の温度を15°Cまで上げ、3時間攪拌した。該反応混合物を水で洗浄した。MDC層を硫酸ナトリウムで乾燥し、常圧で濃縮した。該残渣にメタノールを添加し、25°C±3°Cで10時間攪拌した。該固体を濾過によって単離し、メタノールで洗浄し、50°Cで乾燥してナテグリニドのメチルエステルを得た。収量=1325g効率=860キラル純度=1000実施例8:メタノール中でのナテグリニドの製造メタノール溶液に、室温で、ナテグリニドのエステルを添加した。25NのNaOH溶液を300分以内で反応塊に滴加した。該反応塊の温度を25~30°Cに維持し、12時間攪拌した。該反応塊を減圧下で蒸留し、得られた残渣をpH2~3に酸性化して、ナテグリニドの沈澱を得た。該反応塊をさらに1時間攪拌した。該固体を濾過によって単離し、中性のpHになるまで脱イオン水で洗浄し、吸引乾燥後、80°Cで乾燥した。収量=90g効率=9375L異性体=156実施例9:メタノール水におけるナテグリニドの製造メタノール及び水の溶液に、室温で、ナテグリニドのエステルを添加した。10°Cで、25NのNaOH溶液を300分以内で反応塊に滴加した。反応塊の温度を25~30°Cまで上げ、10時間攪拌した。該反応塊を濾過して溶解していない粒子を除去した。該濾液を10°Cまで冷却し、pH2~3に酸性化して、ナテグリニドの沈澱を得た。該反応塊をさらに1時間攪拌した。該固体を濾過によって単離し、中性のpHになるまで水で洗浄し、吸引乾燥後、80°Cで乾燥した。収量=65g効率=677L異性体=037様々な反応条件で、様々な体積のメタノール水を使用して、同様の実験を行った。その結果が、以下の表1にまとめられている。実施例10:水中でのナテグリニドの製造10°Cまで冷却された室温の、水及びナテグリニドのエステルの溶液に、25NのNaOH溶液を300分以内で反応塊に滴加した。該反応塊の温度を45°Cまで上げ、さらに5~6時間攪拌した。該反応塊をHyfloで濾過し、Hyfloベッドを水で洗浄した。該透明な濾液を、さらにジクロロメタンで洗浄し、10°Cまで冷却した後、2NのHCl溶液でpH2~3に酸性化した。該反応塊を10°Cで1時間、さらに攪拌した。該固体を濾過によって単離し、中性のpHになるまで脱イオン水で洗浄し、吸引乾燥後、80°Cで乾燥した。収量=89g効率=927L異性体=028実施例11:アセトン中でのナテグリニドの製造室温の、アセトン及びナテグリニドのエステルの溶液に、25NのNaOH溶液を、10°Cで300分以内に反応塊に滴加した。該反応塊の温度を25~30°Cまで上げ、さらに2~3時間攪拌した。該反応塊をHyfloで濾過し、Hyfloベッドを水で洗浄した。該透明な濾液を、4000mlの水で希釈し、10°Cまで冷却した後、2NのHCl溶液でpH2~3に酸性化した。該反応塊を10°Cで1時間、さらに攪拌した。該固体を濾過によって単離し、中性のpHになるまで脱イオン水で洗浄し、吸引乾燥後、80°Cで乾燥した。収量=45g効率=9375L異性体=044同様の実験を、様々な温度条件、及び反応時間を使用して行った。その結果が、以下の表2にまとめられている。実施例12:アセトン水におけるナテグリニド形態Bの製造アセトン及び脱イオン水の溶液に、室温で、ナテグリニドのメチルエステルを添加した。該反応塊を10°Cまで冷却した。1NのNaOH溶液を30分以内で該反応塊に滴加した。該反応塊を10~15°Cで15~16時間さらに攪拌した。該反応塊をHyfloで濾過し、脱イオン水で洗浄した。該透明な濾液を10°Cまで冷却し、2NのHCl溶液でpH2~3に酸性化し、さらに10°Cで1時間攪拌した。該固体を濾過によって単離し、中性のpHになるまで脱イオン水で洗浄し、80°Cで乾燥してナテグリニド形態Bを得た。収量=1360g効率=932L異性体=007キラル純度=9993該形態BのXRPDパターンを図1に示す。XRPD特性評価のパラメータは以下のとおりである。前記XRPD特性評価はUltimaIVモデルXRPD装置上で行った。1.ソース:CuKα2.走査軸:θ2θ3.電圧:40KV4.電流:30mA5.測定法:連続6.カウント単位:CPS7.発散スリット:23°8.受光スリット:03mm9.検出器:シンチレーションカウンター10.波長:15405A°11.ゴニオメータースピード:2°2θ分12.走査範囲:3°~40°2θ13.サンプリング幅:002°2θピーク位置が±02°2θ変動し得ることは理解されるであろう。前記形態BのDSCサーモグラムを図2に示す。DSC特性評価のパラメータは以下のとおりである。開始温度:5000°C最終温度:300°C昇温速度:20°C分同様の実験を、様々な温度条件、及び反応時間を使用して行った。その結果が、以下の表3にまとめられている。参考例13:IPA中でのナテグリニドの製造室温の、イソプロピルアルコール及びナテグリニドのメチルエステルの溶液に1NのNaOH溶液を該反応塊に滴加し、60時間攪拌した。該反応の完了は、TLCでモニターした。該反応塊を濾過し、次いで100mlの水で希釈し、10°Cまで冷却して、2NのHCl溶液でpH2~3に酸性化した。該反応塊を10°Cで1時間、さらに攪拌した。該固体を濾過によって単離し、中性のpHになるまで脱イオン水で洗浄し、吸引乾燥後、80°Cで乾燥した。収量=83g効率=8645L異性体=022参考例14:IPA中でのナテグリニドの製造ナテグリニドのメチルエステルを、1NのNaOH溶液中で、15~20分間室温において攪拌した。イソプロピルアルコールを添加し、該反応塊を周囲温度で60時間さらに攪拌した。該反応塊を水で希釈し、HCl溶液でpH2まで酸性化した。該反応塊を10°Cまで冷却した。該固体を濾過によって単離し、真空下、90°Cで乾燥した。収量=82g効率=87L異性体=024実施例15:エタノール性HClを使用するDフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造エタノール性HClの20溶液にDフェニルアラニンを加えた。該反応塊を25~30°Cで48~50時間さらに攪拌し該反応は完了せず、10~12の未反応のDフェニルアラニンを示す。、減圧下、50°Cで濃縮して残渣を形成した。該残渣をトルエン中で攪拌した。該固体を濾過によって単離し、トルエンで洗浄し、真空下、50~55°Cで乾燥し、所望の生成物を得た。収量=18g効率=8628実施例16:濃硫酸を使用するDフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造メタノールの溶液に、Dフェニルアラニン及び濃硫酸を加えた。該反応塊を48~50°Cで48~50時間さらに攪拌し該反応は完了せず、10~12の未反応のDフェニルアラニンを示す。、減圧下、50°Cで濃縮して残渣を形成した。該残渣をトルエン中で攪拌した。該固体を濾過によって単離し、トルエンで洗浄し、真空下、50~55°Cで乾燥し、所望の生成物を得た。収量=20g効率=9587本発明が、添付の特許請求の範囲の範囲内で改変され得ることが理解されるであろう。