"誘導体が式Iの化合物あるいはその薬学的に許容される塩又は水和物である、光学活性な2-ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体:ここで、R1は無置換またはX置換の直鎖もしくは分岐鎖のC1-10アルキル基、OR4、NR5R6、フェニル基、Y置換フェニル基、スチリル基、4-ヒドロキシスチリル基、4-ヒドロキシ-3-メトキシスチリル基、3-ピリジニル基、アルケニル基又はアルキニル基であり;ここで、Xはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、スルホアミド基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アリールオキシ基、フェニル基又はY置換フェニル基であり;Yはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、スルホアミド基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、かつY基がフェニル環の2、3又は4位にあり;R2は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、スルホアミド基、トリフルオロメチル基、メルカプト基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、直鎖もしくは分岐鎖のC1-6アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であり、かつR2基がフェニル環の2、3又は4位にあり、ただし、R2は2-クロロである場合には、R1はフェニル基ではなく、R2は2-ハロである場合には、R1は3-ピリジニル基ではなく;R3は直鎖もしくは分岐鎖のC1-6アルキル基またはC1-6シクロアルキル基であり;R4は直鎖もしくは分岐鎖のC1-10アルキル基又はベンジル基であり;R5及びR6は各々、直鎖もしくは分岐鎖のC1-6アルキル基であり、あるいはNR5R6はである。前記式Iの化合物において、R1は無置換またはX置換のC1-6直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、OR4、NR5R6、フェニル基、Y置換フェニル基、スチリル基、4-ヒドロキシスチリル基、4-ヒドロキシ-3-メトキシスチリル基又は3-ピリジニル基であり;ここで、Xはアミノ基、アミド基、スルホアミド基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アリールオキシ基、フェニル基又はY置換フェニル基であり;Yはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、スルホアミド基、ヒドロキシ基、アセトキシ基、メトキシ基、エトキシ基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、かつY基はフェニル環の2、3又は4位にあり;R2は2-フルオロ、2-クロロ、2-ブロモ、2-シアノ基又は2-トリフルオロメチル基であり、ただしR2は2-クロロである場合には、R1はフェニル基ではなく、R2は2-ハロである場合には、R1は3-ピリジニル基ではなく;R3はメチル基又はエチル基であり;R4は直鎖もしくは分岐鎖のC1-6アルキル基又はベンジル基であり;R5及びR6は各々、直鎖もしくは分岐鎖のC1-6アルキル基であり、あるいはNR5R6はである、請求項1に記載の光学活性な2-ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体。前記式Iの化合物において、R1はメチル基、エチル基、プロピル基、t-ブチル基、tert-ペンチル、フェノキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ベンジルオキシ基、-NCH32、-NCH2CH32、-NCH3CH2CH3、フェニル基、2-ヒドロキシフェニル基、2-アセトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-ニトロフェニル基、スチリル基、4-ヒドロキシスチリル基、4-ヒドロキシ-3-メトキシスチリル基又は3-ピリジニル基であり;R2は2-フルオロ又は2-クロロであり;R3はメチル基又はエチル基である、請求項1に記載の光学活性な2-ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体。前記誘導体が、前記式Iの化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、パモン酸、シュウ酸又は琥珀酸とにより形成される酸付加塩を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の光学活性な2-ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体。前記誘導体が、メチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-2;メチルS-2-2-プロピオニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-3;メチルS-2-2-ブチリルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-4;メチルS-2-2-2-アセトキシベンゾイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-5;メチルS-2-2-ピバロイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-7;メチルS-2-2-2,2-ジメチルブチリルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-8;メチルS-2-2-シンナモイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-9;メチルS-2-2-4-メトキシベンゾイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-11;メチルS-2-2-フェニルアセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-12;メチルS-2-2-フェノキシアセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-13;メチルS-2-2-エトキシホルミルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-14;メチルS-2-2-イソブトキシカルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-15;メチルS-2-2-イソプロポキシカルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-16;メチルS-2-2-ベンジルオキシカルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-17;メチルS-2-2-N,N-ジメチルカルバモイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-18;メチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-フルオロフェニルアセテートI-19;メチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-4-クロロフェニルアセテートI-20;メチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-フェニルアセテートI-21;メチルS-2-2-ピロリジン-1-カルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-22;メチルS-2-2-メトキシカルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-23;メチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-ブロモフェニルアセテートI-24;エチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-フルオロフェニルアセテートI-25;エチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-26;エチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-ブロモフェニルアセテートI-27;メチルS-2-2-プロピオニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-フルオロフェニルアセテートI-28;メチルS-2-2-プロピオニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-ブロモフェニルアセテートI-29;エチルS-2-2-プロピオニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-フルオロフェニルアセテートI-30;エチルS-2-2-プロピオニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-31;エチルS-2-2-プロピオニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-ブロモフェニルアセテートI-32;メチルS-2-2-ブチリルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-フルオロフェニルアセテートI-33;メチルS-2-2-ブチリルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-ブロモフェニルアセテートI-34;エチルS-2-2-ブチリルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-フルオロフェニルアセテートI-35;エチルS-2-2-ブチリルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-36;エチルS-2-2-ブチリルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-ブロモフェニルアセテートI-37;エチルS-2-2-ピバロイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-38;エチルS-2-2-2,2-ジメチルブチリルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-39;メチルS-2-2-フェルロイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-40;メチルS-2-2-ベンゾイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-フルオロフェニルアセテートI-41;メチルS-2-2-ニコチノイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-4-クロロフェニルアセテートI-42;メチルS-2-2-2-ヒドロキシベンゾイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-43;メチルS-2-2-t-ブトキシカルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-44;メチルS-2-2-N,N-ジエチルカルバモイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-45;及びメチルS-2-2-ピペリジン-1-カルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-46を含む、請求項1に記載の光学活性な2-ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体。以下の反応:ここで、R1、R2及びR3は前記式Iの化合物において定義した通りであり;R7はC1-6アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、フェニル基又はZ置換フェニル基であり、ここで、ZはC1-3アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基又はトリフルオロメチル基であり、かつ前記Z基はフェニル環の2、3又は4位にあり;具体的には以下の工程:1式IIの化合物を式IIIの化合物又はその塩と、塩基の存在下反応させて、式IVの化合物又はその塩を得、ここで使用される溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、n-ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メチルt-ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる1種以上であり;使用される塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン-7、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムから選ばれ;反応温度は-20°C~100°Cであり;式IIIの化合物の塩はその塩酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又は臭化水素酸塩から選ばれ;及び2式IVの化合物又はその塩を式Vの化合物又は式VIの化合物と、塩基の存在下反応させて、式Iの化合物を得、ここで使用される反応溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、n-ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メチルt-ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる1種以上であり;使用される塩基はトリエチルアミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン-7、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミノリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、カリウムt-ブトキシド又はナトリウムt-ブトキシドから選ばれ;反応温度は-20°C~100°Cである、を含む、請求項1に記載の光学活性な2-ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体の調製方法。前記工程1において、反応溶媒がN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジクロロメタンから選ばれる1種以上であり;反応温度が10°C~60°Cである、請求項6に記載の方法。前記工程2において、反応溶媒がテトラヒドロフラン、アセトニトリル又はN,N-ジメチルホルムアミドから選ばれる1種以上であり;反応温度が0°C~50°Cである、請求項6に記載の方法。以下の反応:ここで、R1、R2、R3及びR7は上記式I及び式IIの化合物において定義した通りであり;具体的には以下の工程:式IIの化合物を式VIIの化合物又はその塩と塩基の存在下反応させて、式Iの化合物を得、ここで使用される溶媒はベンゼン、トルエン、クロロホルム、n-ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、メチルt-ブチルエーテル、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドから選ばれる1種以上であり;使用される塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン-7、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムから選ばれ;反応温度は-20°C~100°Cであり;式VIIの化合物の塩は塩酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又は臭化水素酸塩から選ばれる、を含む、請求項1に記載の光学活性な2-ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体の調製方法。前記溶媒がN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジクロロメタンから選ばれる1種以上であり;反応温度が10°C~60°Cである、請求項9に記載の方法。請求項1~5のいずれか1項に記載の光学活性な2-ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体の、血栓症及び塞栓症関連疾患を予防する又は治療するための医薬の調製における使用。前記光学活性な2-ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体をアテローム性動脈硬化疾患、心筋梗塞、卒中、虚血性脳血栓、末梢動脈疾患、急性冠不全症候群又は経皮的冠状動脈インターベンションPCI後の血栓症を予防する又は治療するための医薬の調製に用いる、請求項11に記載の使用。活性成分としての光学活性な2-ヒドロキシテトラヒドロチエノピリジン誘導体、すなわち、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩及び、薬学的に許容されるキャリアを含有する、血栓症及び塞栓症関連疾患を予防する又は治療するための医薬組成物。前記式Iの化合物が、成人について、1回の投与あたり、0.1mg~1000mgで経口投与され、1回の投与あたり、0.01mg~500mgで、静脈投与される、請求項13に記載の医薬組成物。前記式Iの化合物が、成人について、1回の投与あたり、1mg~500mgで経口投与され、1回の投与あたり、0.1mg~250mgで静脈投与される、請求項13に記載の医薬組成物。前記薬物組成物が錠剤、カプセル剤、徐放性錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、経口液剤又は注射剤の形態である、請求項13に記載の医薬組成物。実施例によって本発明の内容を詳細に説明する。実施例は例示的な目的のみのため供与され、本発明の範囲を限定するものではない。実施例1メチルR-o-クロロマンデレートR-o-クロロマンデル酸5.6gをメタノール23.1mlに溶解し、触媒量の濃硫酸0.12mlを加え、2時間加熱還流した。冷却した後メタノールを減圧で蒸発して、残留物をジクロロメタンにて溶解させ、10炭酸カリウム水溶液及び水で順次に洗浄した。ジクロロメタン溶液を乾燥させ、蒸発乾固して、無色透明の油状物としてメチルR-o-クロロマンデレート5.79gを得た。収率:96。1HNMRδ352378557726731737741ESIMSmz2229MNa。実施例2メチルR-2-2-クロロフェニル-2-4-ニトロベンゼンスルホニルオキシアセテートII-1メチルR-o-クロロマンデレート98.4g、0.49mol、ee=99を無水ジクロロメタン500mlに溶解させ、トリエチルアミン91ml0.65molと触媒量のDMAPを加えた。p-ニトロベンゼンスルホニルクロリド120g0.54molを無水ジクロロメタン500mlに溶解させ、0°Cで反応液に滴下して、0°Cで4~5時間反応させた。反応液に水500mlを添加して分液した。水相をジクロロメタン150ml×3で抽出して、有機相を合わせた後乾燥させ、ジクロロメタンを減圧で蒸発して、暗赤色の油状粗生成物206.5gを得て、メタノール中で再結晶して、固体生成物II-1154.5gを得た。収率:82。1HNMRδ357639721739807830ESIMSmz4080MNa。実施例3メチル2S-2-2-オキシ-7,7a-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートIV-1メチルR-2-2-クロロフェニル-2-4-ニトロベンゼンスルホニルオキシアセテートII-158.1g0.15mol、5,6,7,7a-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-24H-オン塩酸塩III-132.3g0.17mol及び炭酸水素カリウム37.8g0.38molをアセトニトリル500mlに加えた。反応物を窒素雰囲気下、室温で26時間攪拌した。反応液を放置し、不溶物を濾過して、暗赤色の母液を得た。減圧で溶媒を蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=4:1による精製後、油状生成物35.4gを得た。収率:70。エタノールから再結晶して、白色固体の純粋な生成物IV-118.1gを得た。融点:146~148°C、ee=97.5、αD191140°1HNMRδ17919323024025627030032737237939341241948960072675013CNMRδ33934049049751151652252467376677077412661268127212981301132713481672167417081986ESIMSmz3381MHHRMS計算値:C16H17NO3SClとしてMHmz3380618実測値:3380626。実施例4メチルS-2-2-ベンゾイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-1メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-5,6,7,7a-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジニルアセテートIV-1113mgをアセトニトリル10mlに溶解させ、トリエチルアミン0.10mlを加え、0°Cで無水安息香酸151mgを滴下して、次に、混合物を室温まで温め、2時間反応させた。反応液を水30mlに注ぎ込み、水相を酢酸エチルで抽出し50ml×3、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=40:3に付し、メチルS-2-2-ベンゾイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-177mgを得た。収率:52、融点:84~86°C、ee=93.5キラルHPLC分析条件:ChiralpakIC4.6mm×250mm;カラム温度:25°C;移動相:90n-ヘキサン/10イソプロパノール/0.1ジエチルアミン;流速:0.5ml/min;検出波長:UV254nm、UV254nm、αD203400°1HNMRδ28229335736837349564272681713CNMRδ2504825045226781121125912721285128612951298130013021339134714991635ESIMSmz4421MHHRMS計算値:C23H21NO4SClとして、MHmz4420891実測値:4420880。実施例5メチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-2実施例4に記載された方法に従い、メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-5,6,7,7a-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジニルアセテートIV-16.5gを酢酸無水物3.6mlと反応させて、メチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-26.8gを調製した。収率:93。エタノールから再結晶して、白色固体を得た。融点:73~75°C、ee=98.9キラルHPLC分析条件:ChiralpakIC4.6mm×250mm;カラム温度:25°C;移動相:92n-ヘキサン/8テトラヒドロフラン/0.1ジエチルアミン;流速:0.5ml/min;検出波長:UV254nm、αD234500°1HNMRδ22626529034736937249262672477013CNMRδ202245476498516673111512531266128812891293129413331342149116721707ESIMSmz3800MHHRMS計算値:C18H19NO4SClとして、MHmz3800723実測値:3800737。実施例6メチルR-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-2’実施例4に記載された方法に従い、メチル2R-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7a-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-1’実施例1~3に従って調製されたを酢酸無水物と反応させて、メチルR-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-2’を調製した。ee=98.2キラルHPLC分析条件は実施例5と同じであった、αD234400°。実施例7メチルS-2-2-プロピオニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-3実施例4に記載された方法に従い、メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7a-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-1338mgをプロピオン酸無水物0.27mlと反応させ、メチルS-2-2-プロピオニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-3267mgを調製した。収率:66、ee=96.5キラルHPLC分析条件は実施例4のものと同じであった、αD203600°1HNMRδ12325527627828728835336537249162672676913CNMRδ8821125027448250352267810621117125612721291129512981300123714981712ESIMSmz3941MHHRMS計算値:C19H21NO4SClとして、MHmz3940883実測値:3940880。実施例8メチルS-2-2-ブチリルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-4実施例4に記載された方法に従い、メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7a-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-186mgを酪酸無水物90μlと反応させて、メチルS-2-2-ブチリルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-451mgを調製した。収率:49、ee=96.3キラルHPLC分析条件は実施例4と同じであった、αD203200°1HNMRδ10017424725227627828628935336537249062572476913CNMRδ135182250358482503521679111812571271129212941298130013381347149717041712ESIMSmz4081MHHRMS計算値:C20H23NO4SClとして、MHmz4081035実測値:4081036。実施例9メチルS-2-2-2-アセトキシベンゾイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-5メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7a-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-1338mgをテトラヒドロフラン15mlに溶解させ、トリエチルアミン0.83mlを滴下し、10分間攪拌し、次に、アセチルサリチロイルクロリド600mgを加え、室温で24時間攪拌した。反応液を飽和NaHCO3溶液20mlに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し50ml×3、濃縮し、蒸発して、フラッシュクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=5:1に付し、メチルS-2-2-2-アセトキシベンゾイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-5280mgを得た。収率:56、ee=96.1キラルHPLC分析条件:ChiralpakIC4.6mm×250mm;カラム温度:25°C;移動相:85n-ヘキサン/15テトラヒドロフラン/0.1ジエチルアミン;流速:0.5ml/分;検出波長:UV254nm、αD201400°1HNMRδ23427928129029335436637249363771473673981513CNMRδ209324934804501252126765112611173411897121661240912614127121293512945129791299213071132121335413471135731493215112161321694717117ESIMSmz500MH522MNaHRMS計算値:C25H23NO6SClとして、MHmz5000931実測値:5000935。実施例10メチルS-2-2-ニコチノイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-6実施例9に記載された方法に従い、メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7a-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-1338mgをニコチノイルクロリド512mgと反応させて、メチルS-2-2-ニコチノイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-6173mgを調製した。収率:39、融点:92~94°C、ee=97.7キラルHPLC分析条件:ChiralpakIC4.6mm×250mm;カラム温度:25°C;移動相:50n-ヘキサン/50イソプロパノール/0.1ジエチルアミン;流速:0.8ml/分;検出波長:UV254nm、αD203400°1HNMRδ28028229129335836937149364572574576983884188388493413CNMRδ249348055024521167731124312347124661263312711129321294312978129891335913468137541491815119154071621717116ESIMSmz4431MH4651MNaHRMS計算値:C22H20N2O4SClとして、MHmz4430839実測値:4430832。実施例11メチルS-2-2-ピバロイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-7調製方法1実施例9に記載された方法に従い、メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7a-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-1338mgをピバロイルクロリド738μlと反応させて、メチルS-2-2-ピバロイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-7360mgを調製した。収率:85、融点:105~107°C、ee=99.1キラルHPLC分析条件は実施例5と同じであった、αD203800°1HNMRδ13027727928728835336537249062672376913CNMRδ2493269539094812502952096777111391255312710129011293812976129921337313468150081712017517ESIMSmz4222MHHRMS計算値:C21H25NO4SClとして、MHmz4221198実測値:4221193。調製方法2メチルR-2-2-クロロフェニル-2-4-ニトロベンゼンスルホニルオキシアセテートII-158.1mg0.15mmol、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-2-イルピバレート塩酸塩VII-1特許US5190938に記載の方法に従って調製された47mg0.17mmol及び炭酸水素カリウム38mg0.38mmolをアセトニトリル5mlに加えた。反応物を窒素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液を放置し、不溶物を濾過し、減圧で溶媒を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=4:1の後、メチルS-2-2-ピバロイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-743mgを得た。収率:69。実施例12メチルS-2-2-2,2-ジメチルブチリルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-8実施例9に記載された方法に従い、メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキシ-7,7a-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-1338mgを、2,2-ジメチルブチリルクロリド824μlと反応させて、メチルS-2-2-2,2-ジメチルブチリルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-8326mgを調製した。収率:75、融点:98~100°C、ee=99.5キラルHPLC分析条件は実施例5と同じであった、αD203600°1HNMRδ08812616427627828728835336537149062572276913CNMRδ9224472499333243114816503152116782111491255912711129101294012978129951337813470150031712417473ESIMSmz4362MHHRMS計算値:C22H27NO4SClとして、MHmz4361352実測値:4361349。実施例13メチルS-2-2-シンナモイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-9実施例9に記載された方法に従い、メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7a-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-1338mgを、シンナモイルクロリド1.0gと反応させて、メチルS-2-2-シンナモイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-9162mgを調製した。収率:35、融点:122~124°C、ee=98.7キラルHPLC分析条件:ChiralpakIC4.6mm×250mm;カラム温度:25°C;移動相:90n-ヘキサン/10テトラヒドロフラン/0.1ジエチルアミン;流速:0.5ml/分;検出波長:UV254nm、αD201400°1HNMRδ27928128929035136337249263565672473273974275575876977178513CNMRδ25014817503652156783111781160412584127151283612866128991294412981130901339813472147391636917120ESIMSmz4682MH4902MNaHRMS計算値:C25H23NO4SClとして、MHmz4681032実測値:4681036。実施例14メチルS-2-2-4-ニトロベンゾイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-10実施例9に記載された方法に従い、メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7a-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-1338mgを、p-ニトロベンゾイルクロリド1.13gとを反応させ、メチルS-2-2-4-ニトロベンゾイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-10125mgを調製した。収率:26、融点:100~102°C、ee=100キラルHPLC分析条件:ChiralpakIC4.6mm×250mm;カラム温度:25°C;移動相:50n-ヘキサン/50イソプロパノール/0.1ジエチルアミン;流速:0.5ml/分;検出波長:UV254nm、αD203000°1HNMRδ28228429129535936937349564772677081813CNMRδ2514297648174976503851155169522867376786112661238612668127261295312985130001313913369133981348414927151081617517135ESIMSmz4870MHHRMS計算値:C23H20N2O6SClとして、MHmz4870736実測値:4870731。実施例15メチルS-2-2-4-メトキシベンゾイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-11実施例9に記載された方法に従い、メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7a-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-1338mgを、p-メトキシベンゾイルクロリド1.02gと反応させて、メチルS-2-2-4-メトキシベンゾイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-11142mgを調製した。収率:30、ee=96.9キラルHPLC分析条件は実施例14と同じであった、αD202600°1HNMRδ27929035936637138549263869269572676880680913CNMRδ250548155036520955496785111861136211414120661212412579127131294312979129951323113277133781346914995163171645817122ESIMSmz4722MH4942MNaHRMS計算値:C24H23NO5SClとして、MHmz4720993実測値:4720985。実施例16メチルS-2-2-フェニルアセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-12実施例9に記載された方法に従い、メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7a-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-1338mgを、フェニルアセチルクロリド796μlと反応させて、メチルS-2-2-フェニルアセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-12210mgを調製した。収率:46、ee=93.5キラルHPLC分析条件は実施例4と同じであった、α201400°1HNMRδ27527728628835236337138248962672374176476813CNMRδ249829694087481350295213678011190125811271312745128721291412926129431298012992132751337013471149621683017125ESIMSmz4562MH4782MNaHRMS計算値:C24H23NO4SClとして、MHmz4561041実測値:4561036。実施例17メチルS-2-2-フェノキシアセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-13実施例9に記載された方法に従い、メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7α-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-1169mgを、フェノキシアセチルクロリド456mgと反応させ、メチルS-2-2-フェノキシアセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-1385mgを調製した。収率:36、融点:104~106°C、ee=89キラルHPLC分析条件は実施例4と同じであった、αD203200°1HNMRδ27727828629035336537148249063269269569970472474276576813CNMRδ24954807502352156514677211241114801221312614127151292912948129651298312993133581347314879157561658817117ESIMSmz4722MH4942MNaHRMS計算値:C24H23NO5SClとして、MHmz4720993実測値:4720985実施例18メチルS-2-2-エトキシカルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-14メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキシ-7,7a-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-185mgを無水テトラヒドロフラン10mlに溶解させ、室温でトリエチルアミン0.141mlを加えて10分間攪拌した。次に、0°Cでクロロギ酸エチル0.167mlを滴下した。滴下後、反応液が暗赤色の透明状から淡黄色の混濁状になった。氷浴を取り外し、反応物を、1時間で10°Cまで昇温させた。次に、0°Cの氷浴下でトリエチルアミン0.07ml及びクロロギ酸エチル0.1mlを追加添加した。氷浴を取り外し、反応物を1時間で10°Cまで昇温させ、ここで原料がだいたい消えた。反応液に水20mlを加え、反応液を酢酸エチルで抽出し30ml×3、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発し、粗生成物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=40:3に付し、メチルS-2-2-エトキシカルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-1477mgを得た。収率:75、融点:42~44°C、ee=97.3キラルHPLC分析条件は実施例4と同じであった、αD204000°1HNMRδ13727627828629035236437243249063072476813CNMRδ144254484505524657681112712621274129712981301130213401350152915731715ESIMSmz4101MH4321MNaHRMS計算値:C19H21NO5SClとして、MHmz4100836実測値:4100829。実施例19メチルS-2-2-イソブトキシカルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-15実施例18に記載された方法に従い、メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7α-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-185mgを、クロロギ酸イソブチル0.229mlと反応させ、メチルS-2-2-イソブトキシカルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-1575mgを調製した。収率:69、ee=95.5キラルHPLC分析条件は実施例4と同じであった、αD201600°1HNMRδ09820120527627828629035236437242549062972674213CNMRδ191254280484505524681756112612611274129712981301130213401350150815301715ESIMSmz4603MNaHRMS計算値:C21H25NO5SClとして、MHmz4381150実測値:4381142。実施例20メチルS-2-2-イソプロポキシカルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-16実施例18に記載された方法に従い、メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7a-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-185mgを、クロロギ酸イソプロピル0.23mlと反応させ、メチルS-2-2-イソブトキシカルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-15100mgを調製した。収率:94、ee=97.5キラルHPLC分析条件は実施例4と同じであった、[α]D20=34.00°c050MeOH1HNMRδ13627727828628935236437249049350163072476813CNMRδ216254481503521678739112212571271129412981299130313371347150515201712ESIMSmz4241MHHRMS計算値:C20H23NO5SClとして、MHmz4240989実測値:4240985。実施例21メチルS-2-2-ベンジルオキシカルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-17実施例18に記載された方法に従い、メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7α-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-185mgを、クロロギ酸ベンジル0.25mlと反応させ、メチルS-2-2-ベンジルオキシカルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-1797mgを調製した。収率:82、ee=93.7キラルHPLC分析条件は実施例4と同じであった、αD201200°1HNMRδ27627828629035236337249052663072474213CNMRδ25148150352167870911251260127012711286128712891294129512981299133713431347150415261712ESIMSmz4721MH4941MNaHRMS計算値:C24H23NO5SClとして、MHmz4720996実測値:4720985。実施例22メチルS-2-2-N,N-ジメチルカルバモイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-18氷浴下で、水素化ナトリウム20mg、60を無水N,N-ジメチルホルムアミド6mlに加え、それに、メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7a-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-1169mgを添加した。反応物を自然的に室温まで昇温させ、1時間攪拌し、次に、0°Cに冷却した。N,N-ジメチルカルバモイルクロリド200μlをゆっくりと滴下した。反応物を自然的に室温まで昇温させ、3時間攪拌し、この時点でTLCが原料のほとんどが消えたことを示した。反応液を水30mlに注ぎ込み、水相を酢酸エチルで抽出し50ml×3、有機相を乾燥させ、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=40:3に付し、メチルS-2-2-N,N-ジメチルカルバモイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-1895mgを得た。収率:45、融点:96~98°C、ee=93.5キラルHPLC分析条件は実施例10と同じであった、αD2034°1HNMRδ27327628528929930335236337249161972676913CNMRδ250336373688481850405212678711148125381271212909129371297612995130561338013434134681510417127ESIMSmz4092MHHRMS計算値:C19H22N2O4SClとして、MHmz4090992実測値:4090989。実施例23メチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-フルオロフェニルアセテートI-19実施例4に記載された方法に従い、メチル2S-2-2-フルオロフェニル-2-2-オキソ-7,7α-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-2100mgを、酢酸無水物63μlと反応させて、メチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-フルオロフェニルアセテートI-1998.0mgを調製した。収率:86、1HNMRδ22624729736437448062770775913CNMRδ2072494805005226431119115511581244124512561290130013011302130314961593162616771710ESIMSmz3641MHHRMS計算値:C18H19NO4SFとして、MHmz3641019実測値:3641029。実施例24メチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-4-クロロフェニルアセテートI-20実施例4に記載された方法に従い、メチル2S-2-4-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7α-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-3100mgを、酢酸無水物63μlと反応させ、メチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-4-クロロフェニルアセテートI-20110mgを調製した。収率:97、1HNMRδ22726527835337343062573374613CNMRδ207247481504522719111912571289130113431344149616771714ESIMSmz3801MHHRMS計算値:C18H19NO4SClとしてMHmz3800723実測値:3800735。実施例25メチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-フェニルアセテートI-21実施例4に記載された方法に従い、メチル2S-2-フェニル-2-2-オキシ-7,7α-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-4100mgを、酢酸無水物63μlと反応させ、メチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-フェニルアセテートI-21108mgを調製した。収率:93、1HNMRδ22624729135437243262572576913CNMRδ2072444815035227251119128712891677ESIMSmz3461MHHRMS計算値:C18H20NO4Sとして、MHmz3461113実測値:3461125。実施例26メチルS-2-2-ピロリジン-1-カルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-22実施例22に記載された方法に従い、メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7α-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-184mgを、1-ピロリジンカルボン酸クロリド70μlと反応させて、メチルS-2-2-ピロリジン-1-カルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-2250mgを調製した。収率:46、ee=80.1キラルHPLC分析条件:ChiralpakIC4.6mm×250mm;カラム温度:25°C;移動相:50n-ヘキサン/50イソプロパノール/0.1ジエチルアミン;流速:0.5ml/分;検出波長:UV254nm、αD22190°1HNMRδ18720426227527728934435436137648962072274013CNMRδ2492512572974634664825045216791115125212711286129112931297130013391347151015181713ESIMSmz4351MHHRMS計算値:C21IH24N2O4SClとして、MHmz4351145実測値:4351148。実施例27メチルS-2-2-メトキシカルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-23実施例18に記載された方法に従い、メチル2S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7α-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-1108.5mgを、クロロギ酸メチル0.1mlと反応させて、メチルS-2-2-メトキシカルボニルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-2386mgを調製した。収率:68、ee=97.0キラルHPLC分析条件は実施例4と同じであった、αD202400°1HNMRδ27527828329034736837239049062972376813CNMRδ251481503521558678112612601271129412961298129913371347150415331712ESIMSmz3961MHHRMS計算値:C18H19NO5SClとして、MHmz3960672実測値:3960675。実施例28メチルR,S-2-2-N,N-ジメチルアミノカルバモイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-18’実施例22に記載された方法に従い、メチル2-R,S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7α-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-5169mgを、N,N-ジメチルカルバモイルクロリド200μlと反応させ、メチルR,S-2-2-N,Nージメチルカルバモイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-18’185mgを調製した。収率:87、1HNMRδ273276285290298302352362372491619726769ESIMSmz409MH。実施例29メチルR,S-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-2実施例4に記載された方法に従い、メチル2-R,S-2-2-クロロフェニル-2-2-オキソ-7,7a-ジヒドロチエノ[3.2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イルアセテートIV-1650mgを、酢酸無水物1mlと反応させて、メチルR,S-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-2670mgを調製した。収率:92、1HNMRδ226276290355364372490626725768ESIMSmz3800MH。実施例30メチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテート塩酸塩I-2塩酸塩メチルS-2-2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-2103mgをエチルエーテル6mlに溶解させ、-10°Cの氷塩浴下に攪拌した。塩化水素により飽和されたエタノール溶液0.2mlを反応液系がpH2程度まで、ゆっくりと滴下し、この時点で直ちに白色の固体が沈殿した。5分間攪拌し、放置し、窒素雰囲気ですばやく濾過し、適量なエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を真空で乾燥させて、I-2塩酸塩101mg、白色固体を得た。収率:90、融解範囲:100~120°C。実施例31メチルS-2-2-ピバロイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテート塩酸塩I-7塩酸塩メチルS-2-2-ピバロイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-765mgをエチルエーテル4mlに溶解させ、-10°Cの氷塩浴下、攪拌した。塩化水素により飽和されたエタノール溶液0.2mlを、反応液系がpH2程度までゆっくりと滴下し、この時点で直ちに固体が沈殿した。5分間攪拌し、放置し、窒素雰囲気ですばやく濾過し、適量なエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を真空で乾燥させて、I-7塩酸塩65mg、粒状固体を得た。収率:92、融点:135~137°C;1HNMRδ133308344351382434559639744750836。実施例32メチルS-2-2-2,2-ジメチルブチリルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテート塩酸塩I-8塩酸塩メチルS-2-2-2,2-ジメチルブチリルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-54H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートI-863mgをエチルエーテル4mlに溶解させ、-10°Cの氷塩浴下、攪拌した。塩化水素により飽和されたエタノール溶液0.2mlを、反応液系がpH2程度までゆっくりと滴下し、この時点で直ちに固体が沈殿した。5分間攪拌し、次に放置し、窒素雰囲気ですばやく濾過し、適量なエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を真空で乾燥させて、I-8塩酸塩60mg、白色の粒状固体を得た。収率:88、融点:133~135°C;1HNMRδ091129169308348383435559637744750836。実施例33抗血小板凝集活性試験薬剤と調製:陽性対照として、クロピドグレル硫酸塩を使用した。陽性対照と被験化合物上記した実施例で調製したを、動物投与用に、0.5CMC-Naカルボキシメチルセルロースナトリウムで懸濁液剤に処方した。動物:雄性SDラット、体重約250g、BKLaboratoryAnimalCorp.Lmd.により供給。動物証明証番号:2008001605451ライセンス番号SCXKHu:SCXKHu2008-0016。機器:遠心分離機80-2デスクトップ型低速遠心分離機と全自動血小板凝集測定機STELLEXLG-PAPER-l血小板凝固凝集アナライザーなど。方法:BORN比濁法Nature,1962,1944832:927に従い、抗血小板凝集について、本発明の化合物の薬理活性試験を行った。血小板を豊富に含む血漿PRPに、凝集促進物アデノシン二リン酸ADPを加え、攪拌して、血小板を凝集させた。血小板の凝集が光学密度の変化を起こさせ、これを分光光度計で検出できた。この実験が、体内又は体外に投与される。被験化合物により誘導される血小板凝集効果を評価するのに用いられた。抗血小板凝集活性試験:体重約250gの雄性SDラットに、クロピドグレル硫酸塩及び被験薬物1mg/mlの0.5CMC-Na中の均一な懸濁液を、10mg/kg又は3mg/kgの投与量で、経口胃内により与え、ブランク対照群に同体積の0.5CMC-Naを経口胃内投与した。2時間後、ラットの眼窩から採血し、全血と抗凝固剤との比が9:1になるように3.8のクエン酸ナトリウムを抗凝固剤として用い、1000rpmで7分間遠心分離させ、多血小板血漿PRPを調製した。少血小板血漿PPPで、血小板数を2×106個/mlに保つように、PRPを調節した。PRPを試験カップに取って、37°Cで10分間インキュベートした。各測定について、光透過を、PRPで0に、PPPで100に調節した。ADP最終濃度5μMを誘導剤として用い、比濁法に従って、血小板凝集テスターを用いて、血小板凝集パーセントを測定し、t-検定で統計的な比較を行った。血小板凝集阻害を次の式:血小板凝集阻害率=[1-投薬チューブ中の凝集パーセント/対照チューブ中の凝集パーセント]×100により計算した。結果:比濁法によってラットに被験化合物を経口投与させた後の血小板凝集阻害を決定し、一部の実験結果を表1に示す。この結果から、被験化合物のほとんどはクロピドグレルよりもより強い抗血小板凝集活性を示し、S-配置の化合物例えばI-2、実施例5はその対応するR-配置の鏡像異性体I-2’、実施例6及びラセミ体混合物I-2、実施例29よりもより強い血小板凝集阻害を示す。実施例34化合物I-2の、ラットにおける薬物動態学及び生物学的利用能についての研究研究の背景:クロピドグレルは体内において肝臓のP450酵素系による酸化的代謝が、まず代謝中間体、メチル2S-2-2-オキソ-7,7a-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-52H,4H,6H-イル-2-2-クロロフェニルアセテートチオラクトン化合物IV-1、その調製については実施例3を参照を生成し、次に、化合物IV-1がすばやく薬理活性代謝物に代謝されることが報告されているThrombHaemost,2000,84:891;DrugMetabRev2005,37Suppl2:99。従って、化合物IV-1がクロピドグレルの活性代謝物の生成量の指標として有用であるDrugMetabDisp2002,30:1288。実験目的:1ラットに化合物I-2及びクロピドグレルをそれぞれ経口胃内投与した後、化合物I-2、クロピドグレル及びそれらの代謝物IV-1の血漿中濃度の経時曲線を検討し、対応する薬物動態学パラメーターを評価し、化合物I-2及びクロピドグレルの、ラットにおける薬物動態学的特徴を評価し、化合物I-2の代謝物IV-1への転換及びその転換程度を決定し、及び化合物I-2及びクロピドグレルそれぞれの代謝物IV-1への転換を比較すること;2ラットに静脈注射により投与した後、化合物IV-1のプラズマ濃度の経時カーブを検討し、対応する薬物動態学パラメーターを評価し、化合物I-2及びクロピドグレルそれぞれの代謝生成により代謝物IV-1のラットにおける絶対生物学的利用能を評価すること。方法:体重210~230gの雄性SDラットをランダムに3群、化合物I-2群、クロピドグレル硫酸塩群及び化合物IV-1群に分けた。ラットを水を自由に飲まさせながら終夜絶食させた。10時間の後、1化合物I-2群に、化合物I-2を投与量24μmol/kg、投与濃度1.14mg/ml、投与体積8ml/kgで経口胃内により投与し、投与前0時間及び投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、24時間にラットの後眼窩叢から採血した;2クロピドグレル硫酸塩群に、クロピドグレル硫酸塩を投与量24μmol/kg、投与濃度1.26mg/ml、投与体積8ml/kgで経口胃内により投与し、投与前0時間及び投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、24時間にラットの後眼窩叢から採血した;3化合物IV-1群に、化合物IV-1を投与量8μmol/kg、投与濃度0.54mg/ml、投与体積5ml/kgで静脈注射により投与し、投与前0時間及び投与後0.083、0.167、0.5、1、2、4、6、8、24時間にラットの後眼窩叢から採血した。抗凝固剤と安定剤にて処理された後、血漿を分離し、血漿サンプルを加工し、LC-MS/MS法により血漿における化合物I-2、クロピドグレル及び化合物IV-1の濃度を測定した。クロマトグラフィー及びMSの条件を表2及び3に示す。結果:SDラットに試験薬を投与した後の血漿中濃度-時間のデータを表4、5、6備考:NAはデータ欠損に示す。この結果が、13匹のSDラットに化合物I-2を24μmol/kgを経口胃内投与した後、代謝により生成した化合物IV-1は排出半減期t1/2=2.19±1.68時間、血漿中濃度-時間曲線下の面積AUC0-t=197±124μg時間/L、プラズマ濃度-時間曲線下の面積AUC0-∞=211±119μg時間/L、ピークタイムTmax=1.17±0.764時間、ピーク濃度Cmax=67.2±42.3μg/L及び絶対生物学的利用能=24.6を有し;23匹のSDラットにクロピドグレル硫酸塩24μmol/kgを経口胃内により投与した後、代謝により生成した化合物IV-1は、排出半減期t1/2=2.48±0.466時間、プラズマ濃度-時間曲線下の面積AUC0-t=29.0±11.5μg時間/L、プラズマ濃度-時間曲線下の面積AUC0-∞=32.2±109μg時間/L、ピークタイムTmax=0.583±0.382時間、ピーク濃度Cmax=6.93±3.36μg/L及び絶対生物学的利用能=3.63を有し;33匹のSDラットに化合物IV-18μmol/kgを静脈注射により投与した後、化合物IV-1は、排出半減期t1/2=1.06±0.364時間、プラズマ濃度-時間曲線下の面積AUC0-t=266±37.6μg時間/L、プラズマ濃度-時間曲線下の面積AUC0-∞=268±38.3μg時間/L、ピークタイムTmax=0.0830時間及び、ピーク濃度Cmax=671±128μg/Lを有することを示す。SDラットに試験薬を投与した後推算された薬物動態学パラメーターを表7、8及び9備考:表7、8及び9では、化合物IV-1のクリアランスCLtotと見かけの分布容積Vzの計算において、化合物I-2及びクロピドグレルが完全に化合物IV-1に転換できると仮定し、よって、計算式においての投与量が化合物I-2又は化合物IV-1に相当するクロピドグレルの投与量である。に示す。結論:1経口胃内投与によりラットに投与された後、化合物I-2はクロピドグレルの主な中間代謝生成物化合物IV-1に転換される;2経口胃内投与された後、化合物I-2の代謝物IV-1に転換する程度はクロピドグレル硫酸塩の代謝物IV-1に転換する程度より5倍以上高く、化合物I-2の代謝により生成された代謝物IV-1の絶対生物学的利用能もクロピドグレル硫酸塩の代謝により生成された代謝物IV-1の絶対生物学的利用能より5倍以上高い。以上の研究結果は、化合物I-2の中間代謝生成物の生物学的利用能はクロピドグレルより著しく高く、それにより、活性代謝生成物の生成量もクロピドグレルより著しく高く、よって、薬物投与量を顕著に低減させることによって、作用の早い発現及び高い効果が達成される一方で、抗血小板凝集剤の出血などの副作用の危険が減少されることが期待できることを示唆する。実施例35錠剤実施例5で調製された化合物I-250g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースE150g、でんぷん200g、適量なポビドンK30及びステアリン酸マグネシウム1gを混合し、造粒し、打錠した。"