"下記式Iの化合物。[式中、A1は、アルケニル、アルキル、アルキル-NH-アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環スルホニル、ハロアルキル、-S-アルキル、-SO-アルキル、-CO2R15、-CO-NR16R17、-CR18R19-OR20、-CR21R22-NR23R24、-C=NOH-NH2、-CR18aR19a-CONR23R24、-SO2-NR25R26および-CR18aR19a-SO2-NR25R26からなる群から選択され;A2、A3およびA4はそれぞれ個別に、水素、アルケニル、アルキル、アルキル-NH-アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環スルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、-NR5-[CR6R7]n-CO-R8、-O-[CR9R10]p-CO-R11、-OR12、-S-アルキル、-SO-アルキル、-NR13R14、-CO2R15、-CO-NR16R17、-CR18R19-OR20、-CR21R22-NR23R24、-C=NOH-NH2、-CR18aR19a-CONR23R24、-SO2-NR25R26および-CR18aR19a-SO2-NR25R26からなる群から選択され;R18aおよびR19aは、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され;nは、0または1であり;pは、0または1であり;Dは、-O-、-S-、-SO-および-SO2-からなる群から選択される基であり;Eは、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択される基であり;R1は、水素およびアルキルからなる群から選択される基であり;R2は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される基であり;R3およびR4は、それぞれ独立に水素、アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択されるか、R3とR4がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており;R5は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択される基であり;R6およびR7は、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択されるか、R6とR7がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており;R8は、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキルおよび-NR27R28からなる群から選択され;R9およびR10は、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択されるか、R9とR10がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており;R11は、ヒドロキシおよび-NR29R30からなる群から選択され;R12は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され;R13およびR14は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され;R15は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され;R16およびR17は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニル、ヒドロキシおよび-アルキル-CONR201R202からなる群から選択されるか、R16とR17がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;R201およびR202は、独立に水素およびアルキルからなる群から選択され;R18、R19およびR20は、それぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され;R21およびR22は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され;R23およびR24は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、R23とR24がそれらが結合している原子と一体となってヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており;R25およびR26は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、R25とR26がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;R27およびR28は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、R27とR28がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;R29およびR30は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、R29とR30がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;アリールは、フェニル基、縮合二環系または縮合三環系である]ただし、4-[2-4-クロロ-2-メチル-フェノキシ-2-メチル-プロピノイルアミノ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-カルボン酸およびN-ピペリジン-1-イル-4-[2-4-クロロ-2-メチル-フェノキシ-2-メチル-プロピノイルアミノ]トリシクロ[3.3.1.13,7]デカンカルボキサミドを除く。4-{[E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチルカルボニル]アミノ}メチル安息香酸;E-N-[4-アミノカルボニルベンジル]-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-N-[4-アミノカルボニルメチル]-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;3-{[E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチルカルボニル]アミノ}メチル安息香酸;N-[E-5-2-アミノ-2-オキソエチル-2-アダマンチル]-2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;2-4-クロロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-2H-テトラゾール-5-イルメチル-2-アダマンチル]プロパンアミド;N-{E-5-[アミノスルホニルメチル]-2-アダマンチル}-2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;N-{E-5-[Z-アミノヒドロキシイミノメチル]-2-アダマンチル}-2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;E-N-[4-アミノスルホニルベンジル]-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-N-4-{[メチルスルホニルアミノ]カルボニル}ベンジルアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-[4-クロロフェニルチオ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{2-[4-メトキシフェニルチオ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミドアミド;E-4-{2-[4-メトキシフェニルスルフィニル]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-[4-メトキシフェニルスルホニル]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-[4-クロロ-2-ピロリジン-1-イルスルホニルフェノキシ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-メチル-2-[4-メチルスルホニルフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-メチル-2-[2-メチルスルホニルフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-[2-{4-クロロ-2-[ジエチルアミノスルホニル]フェノキシ}-2-メチルプロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-メチル-2-[4-ピロリジン-1-イルスルホニルフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-2H-テトラゾール-5-イル-2-アダマンチル]プロパンアミド;2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-メチルチオ-2-アダマンチル]プロパンアミド;2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-メチルスルホニル-2-アダマンチル]プロパンアミド;2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-メチルスルフィニル-2-アダマンチル]プロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;E-4-{[1-4-クロロフェノキシシクロブチル]カルボニル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;4-[{[E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチルメチル]スルホニル}アミノメチル]安息香酸;2-4-クロロフェノキシ-N-[E-5-1H-イミダゾール-2-イル-2-アダマンチル]-2-メチルプロパンアミド;2E-3-E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチルアクリル酸;2-4-クロロフェノキシ-2-メチル-N-{E-5-[2-モルホリン-4-イルエトキシメチル]-2-アダマンチル}プロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-2-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-2-メチルフェノキシプロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-4-メチルフェノキシプロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-[2-トリフルオロメチルフェノキシ]プロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-[2-トリフルオロメトキシフェノキシ]プロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;E-4-{[2-2-クロロフェノキシ-2-メチル-3-フェニルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;2-4-クロロフェノキシ-2-メチル-N-{E-5-[メチルアミノスルホニル]-2-アダマンチル}プロパンアミド;2-4-クロロフェノキシ-N-{E-5-[ジメチルアミノスルホニル]-2-アダマンチル}-2-メチルプロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-3-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-3-メチルフェノキシプロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-2-メトキシフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-3-メトキシフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-4-メトキシフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-4-シアノフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;4-{[{E-4-[2-メチル-2-フェノキシプロパノイルアミノ]-1-アダマンチル}カルボニルアミノ]メチル}安息香酸;E-4-{[2-メチル-2-1-ナフチルオキシプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-メチル-2-2-ナフチルオキシプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-1,1′-ビフェニル-3-イルオキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-N-[4-アミノカルボニルベンジル]-4-[2-メチル-2-フェノキシプロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-N-1,3-チアゾール-5-イルメチルアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-N-ピリジン-4-イルメチルアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-[2-メチル-2-{4-[トリフルオロアセチルアミノ]フェノキシ}プロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミド;2-4-クロロフェノキシ-N-E-5-{[4-メトキシ-6-メチルピリミジン-2-イルアミノ]メチル}-2-アダマンチル-2-メチルプロパンアミド;E-4-[2-メチル-2-{4-[プロピルスルホニルアミノ]フェノキシ}プロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-メチル-2-フェニルスルフィニルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-メチル-2-フェニルスルホニルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;N-[E-5-シアノ-2-アダマンチル]-2-[4-メトキシフェニルスルホニル]-2-メチルプロパンアミド;2-[4-メトキシフェニルスルホニル]-2-メチル-N-[E-5-2H-テトラゾール-5-イル-2-アダマンチル]プロパンアミド;およびE-4-{2-[4-ベンジルオキシフェノキシ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミドからなる群から選択される化合物である請求項1に記載の化合物。2型糖尿病に利用可能な治療には限界があることが認められている。食事および運動が2型糖尿病患者においてかなり有益な効果を有し得るが、患者遵守が低い。遵守の良好な患者であっても、グルコースおよび脂質代謝をさらに改善するには、他の形の治療法が必要である場合がある。一つの治療戦略は、インシュリンレベルを上げてインシュリン耐性を克服するというものである。これは恐らく、インシュリンの直接注射または膵臓ベータ細胞での内因性インシュリン分泌の刺激によって達成される。スルホニル尿素類例:トルブタミドおよびグリピザイドまたはメグリチナイドは、インシュリン分泌を刺激するすなわち、インシュリン分泌促進薬ことによりインシュリン耐性組織を刺激する上で十分高い循環インシュリン濃度上昇をもたらす薬剤の例である。しかしながら、インシュリンおよびインシュリン分泌促進薬は、危険なほど低いグルコース濃度すなわち、低血糖に至る可能性がある。さらに、インシュリン分泌促進薬は、時間経過とともに治療効力を失う場合が非常に多い。メトホルミンおよびフェンホルミンという2種類のビグアニドは、糖尿病患者におけるインシュリン感受性およびグルコースを改善することができる。しかしながら、作用機序については不明である。両方の化合物が、乳酸アシドーシスおよび消化管の副作用例:吐き気または下痢を生じる可能性がある。α-グルコシダーゼ阻害薬例:アカルボースは、食事後の腸からの炭水化物吸収を遅延させる可能性があり、それが特に食後期間において血糖レベルを低下させる場合がある。ビグアニド類と同様に、これらの化合物も、消化管の副作用を起こし得る。グリタゾン類すなわち、5-ベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン類は、2型糖尿病治療で用いられる比較的新しい種類の化合物である。これらの薬剤は、複数の組織でインシュリン耐性を低下させ得ることから、血糖を低下させる。低血糖のリスクも回避することができる。グリタゾン類は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体PPARγサブタイプの活性を変える。PPARは現在、これら化合物の有用な効果を得るための主要な作用機序における主たる治療標的であると考えられている。タンパク質の他のPPARファミリーの他の調節剤が現在、2型糖尿病および/または異常脂質血症の治療に向けて開発中である。市販されているグリタゾン類には、体重増および末梢浮腫などの副作用がある。糖尿病患者における血糖レベルを正常化する別の治療が必要とされている。他の治療戦略が検討されている。例えば、インシュリン分泌を増加させるグルカゴン様ペプチド1GLP-1類縁体およびジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IVの阻害薬に関して研究が行われている。他の例には、肝臓のグルコース産生および分泌に関与する主要酵素の阻害薬例:フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ阻害薬およびインシュリンシグナリングに関与する酵素例:タンパク質チロシンホスファターゼ-1BまたはPTP-1Bの直接調節などがある。糖尿病の治療または予防処置の別の方法には、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型11β-HSD1の阻害薬を用いるものなどがある。そのような方法は、セクルらの報告JRSeckletalEndocrinology142137113762001およびそこに引用の参考文献に記載されている。糖質コルチコイドは、グルコースおよび脂質代謝の強力な調節剤であるステロイドホルモンである。過剰の糖質コルチコイド作用によって、インシュリン耐性、2型糖尿病、異常脂質血症、腹部肥満増加および高血圧に至る可能性がある。糖質コルチコイドは、血液中を活性型すなわち、ヒトではコルチゾールおよび不活性型すなわち、ヒトではコルチゾンで循環する。肝臓および脂肪組織で高度に発現される11β-HSD1は、コルチゾンをコルチゾールに変換して、局所コルチゾール濃度上昇を生じる。11β-HSD1の阻害は、糖質コルチコイド作用の組織特異的増幅を防止もしくは低下させことから、血圧ならびにグルコース代謝および脂質代謝に対して有用な効果をもたらす。従って、11β-HSD1の阻害は、非インシュリン依存性2型糖尿病、インシュリン耐性、肥満、脂質障害、メタボリック症候群ならびに過剰な糖質コルチコイド作用が介在する他の疾患および状態を患う患者に対して有効である。本明細書で引用される特許、特許出願および参考文献はいずれも、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。本発明の1態様は、下記式Iの化合物に関するものである。式中、A1、A2、A3およびA4はそれぞれ個別に、水素、アルケニル、アルキル、アルキル-NH-アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環スルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、-NR5-[CR6R7]n-CO-R8、-O-[CR9R10]p-CO-R11、-OR12、-S-アルキル、-SO-アルキル、-NR13R14、-CO2R15、-CO-NR16R17、-CR18R19-OR20、-CR21R22-NR23R24、-C=NOH-NH2、-CR18aR19a-CONR23R24、-SO2-NR25R26および-CR18aR19a-SO2-NR25R26からなる群から選択され;R18aおよびR19aは、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択され;nは、0または1であり;pは、0または1であり;Dは、-O-、-S-、-SO-および-SO2-からなる群から選択される基であり;Eは、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキルからなる群から選択される基であるか、R4とEがそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;R1は、水素およびアルキルからなる群から選択される基であり;R2は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される基であり;R3およびR4は、それぞれ独立に水素、アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択されるか、R3とR4がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており;R5は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択される基であり;R6およびR7は、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択されるか、R6とR7がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており;R8は、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキルおよび-NR27R28からなる群から選択され;R9およびR10は、それぞれ独立に水素およびアルキルからなる群から選択されるか、R9とR10がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており;R11は、ヒドロキシおよび-NR29R30からなる群から選択され;R12は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され;R13およびR14は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され;R15は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群から選択され;R16およびR17は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニル、ヒドロキシおよび-アルキル-CONR201R202からなる群から選択されるか、R16とR17がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;R201およびR202は、独立に水素およびアルキルからなる群から選択され;R18、R19およびR20は、それぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択され;R21およびR22は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され;R23およびR24は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、R23とR24がそれらが結合している原子と一体となってヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており;R25およびR26は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、R25とR26がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;R27およびR28は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、R27とR28がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;R29およびR30は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群から選択されるか、R29とR30がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;ただし、R1が水素である場合、A1、A2、A3およびA4のうちの少なくとも一つが水素以外である。本発明の別の態様は、過剰の糖質コルチコイド作用が介在する非インシュリン依存性2型糖尿病、インシュリン耐性、肥満、脂質障害、メタボリック症候群ならびに他の疾患および状態などの11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素が介在する障害の治療における式Iの化合物の使用であって、治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する使用を包含する。さらに別の態様によれば、本発明は、製薬上好適な担体と組み合わせて治療上有効量の式Iの化合物を含む医薬組成物に関するものである。本明細書で引用される特許、特許出願および参考文献はいずれも、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。本発明の1態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;A1、R3、R4、DおよびEが、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3およびR4が水素であり;A1、DおよびEが、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3およびR4が水素であり;Dが-O-であり;A1およびEが、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3およびR4が水素であり;Dが-O-であり;Eが、課題を解決するための手段で記載の通りであり;A1が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR12、カルボキシアルキル、-S-アルキル、-SO-アルキル、-CR18R19-OR20、-CO-NR16R17、-CR18aR19a-CONR23R24、-C=NOH-NH2、-SO2-NR25R26、-CO2R15、-CR18aR19a-SO2-NR25R26および-CR21R22-NR23R24からなる群から選択され;R12、R15、R16、R17、R18、R19、R18a、R19a、R21、R22、R23、R24、R25およびR26は、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3およびR4が水素であり;Dが-O-であり;A1が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR12、カルボキシアルキル、-S-アルキル、-SO-アルキル、-CR18R19-OR20、-CO-NR16R17、-CR18aR19a-CONR23R24、-C=NOH-NH2、-SO2-NR25R26、-CO2R15、-CR18aR19a-SO2-NR25R26および-CR21R22-NR23R24からなる群から選択され;R12、R15、R16、R17、R18、R19、R18a、R19a、R21、R22、R23、R24、R25およびR26が課題を解決する手段で記載の通りであり;Eが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3が水素であり;R4がアルキルであり;A1、DおよびEが、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3が水素であり;R4がアルキルであり;Dが-O-であり;A1およびEが、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3が水素であり;R4がアルキルであり;Dが-O-であり;Eが、課題を解決するための手段で記載の通りであり;A1が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR12、カルボキシアルキル、-S-アルキル、-SO-アルキル、-CR18R19-OR20、-CO-NR16R17、-CR18aR19a-CONR23R24、-C=NOH-NH2、-SO2-NR25R26、-CO2R15、-CR18aR19a-SO2-NR25R26および-CR21R22-NR23R24からなる群から選択され;R12、R15、R16、R17、R18、R19、R18a、R19a、R21、R22、R23、R24、R25およびR26が、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3が水素であり;R4がアルキルであり;Dが-O-であり;A1が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR12、カルボキシアルキル、-S-アルキル、-SO-アルキル、-CR18R19-OR20、-CO-NR16R17、-CR18aR19a-CONR23R24、-C=NOH-NH2、-SO2-NR25R26、-CO2R15、-CR18aR19a-SO2-NR25R26および-CR21R22-NR23R24からなる群から選択され;R12、R15、R16、R17、R18、R19、R18a、R19a、R21、R22、R23、R24、R25およびR26が課題を解決する手段で記載の通りであり;Eが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3およびR4がアルキルであり;A1、DおよびEが、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3およびR4がアルキルであり;Dが-O-であり;A1およびEが、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3およびR4がアルキルであり;Dが-O-であり;Eが、課題を解決するための手段で記載の通りであり;A1が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR12、カルボキシアルキル、-S-アルキル、-SO-アルキル、-CR18R19-OR20、-CO-NR16R17、-CR18aR19a-CONR23R24、-C=NOH-NH2、-SO2-NR25R26、-CO2R15、-CR18aR19a-SO2-NR25R26および-CR21R22-NR23R24からなる群から選択され;R12、R15、R16、R17、R18、R19、R18a、R19a、R21、R22、R23、R24、R25およびR26が、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3およびR4がアルキルであり;Dが-O-であり;A1が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR12、カルボキシアルキル、-S-アルキル、-SO-アルキル、-CR18R19-OR20、-CO-NR16R17、-CR18aR19a-CONR23R24、-C=NOH-NH2、-SO2-NR25R26、-CO2R15、-CR18aR19a-SO2-NR25R26および-CR21R22-NR23R24からなる群から選択され;R12、R15、R16、R17、R18、R19、R18a、R19a、R21、R22、R23、R24、R25およびR26が課題を解決する手段で記載の通りであり;Eが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3とR4がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキルおよび複素環からなる群から選択される環を形成しており;A1、DおよびEが、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3とR4がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキル環を形成しており;A1、DおよびEが、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3とR4がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキル環を形成しており;Dが-O-であり;A1およびEが、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3とR4がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキル環を形成しており;Dが-O-であり;Eが、課題を解決するための手段で記載の通りであり;A1が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR12、カルボキシアルキル、-S-アルキル、-SO-アルキル、-CR18R19-OR20、-CO-NR16R17、-CR18aR19a-CONR23R24、-C=NOH-NH2、-SO2-NR25R26、-CO2R15、-CR18aR19a-SO2-NR25R26および-CR21R22-NR23R24からなる群から選択され;R12、R15、R16、R17、R18、R19、R18a、R19a、R21、R22、R23、R24、R25およびR26が、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3とR4がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキル環を形成しており;Dが-O-であり;A1が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR12、カルボキシアルキル、-S-アルキル、-SO-アルキル、-CR18R19-OR20、-CO-NR16R17、-CR18aR19a-CONR23R24、-C=NOH-NH2、-SO2-NR25R26、-CO2R15、-CR18aR19a-SO2-NR25R26および-CR21R22-NR23R24からなる群から選択され;R12、R15、R16、R17、R18、R19、R18a、R19a、R21、R22、R23、R24、R25およびR26が課題を解決する手段で記載の通りであり;Eが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3とR4がそれらが結合している原子と一体となってシクロプロピル環を形成しており;Dが-O-であり;A1が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR12、カルボキシアルキル、-S-アルキル、-SO-アルキル、-CR18R19-OR20、-CO-NR16R17、-CR18aR19a-CONR23R24、-C=NOH-NH2、-SO2-NR25R26、-CO2R15、-CR18aR19a-SO2-NR25R26および-CR21R22-NR23R24からなる群から選択され;R12、R15、R16、R17、R18、R19、R18a、R19a、R21、R22、R23、R24、R25およびR26が課題を解決する手段で記載の通りであり;Eが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3とR4がそれらが結合している原子と一体となってシクロブチル環を形成しており;Dが-O-であり;A1が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR12、カルボキシアルキル、-S-アルキル、-SO-アルキル、-CR18R19-OR20、-CO-NR16R17、-CR18aR19a-CONR23R24、-C=NOH-NH2、-SO2-NR25R26、-CO2R15、-CR18aR19a-SO2-NR25R26および-CR21R22-NR23R24からなる群から選択され;R12、R15、R16、R17、R18、R19、R18a、R19a、R21、R22、R23、R24、R25およびR26が課題を解決する手段で記載の通りであり;Eが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3とR4がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;A1、DおよびEが、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3とR4がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;Dが-O-であり;A1およびEが、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3とR4がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;Eが、課題を解決するための手段で記載の通りであり;Dが-O-であり;A1が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR12、カルボキシアルキル、-S-アルキル、-SO-アルキル、-CR18R19-OR20、-CO-NR16R17、-CR18aR19a-CONR23R24、-C=NOH-NH2、-SO2-NR25R26、-CO2R15、-CR18aR19a-SO2-NR25R26および-CR21R22-NR23R24からなる群から選択され;R12、R15、R16、R17、R18、R19、R18a、R19a、R21、R22、R23、R24、R25およびR26が、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R3とR4がそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;Dが-O-であり;A1が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR12、カルボキシアルキル、-S-アルキル、-SO-アルキル、-CR18R19-OR20、-CO-NR16R17、-CR18aR19a-CONR23R24、-C=NOH-NH2、-SO2-NR25R26、-CO2R15、-CR18aR19a-SO2-NR25R26および-CR21R22-NR23R24からなる群から選択され;R12、R15、R16、R17、R18、R19、R18a、R19a、R21、R22、R23、R24、R25およびR26が課題を解決する手段で記載の通りであり;Eが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択される式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R4とEがそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;A1およびDが、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R4とよびEがそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;Dが-O-であり;A1が課題を解決する手段に記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;R4とEがそれらが結合している原子と一体となって複素環を形成しており;Dが-O-であり;A1が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR12、カルボキシアルキル、-S-アルキル、-SO-アルキル、-CR18R19-OR20、-CO-NR16R17、-CR18aR19a-CONR23R24、-C=NOH-NH2、-SO2-NR25R26、-CO2R15、-CR18aR19a-SO2-NR25R26および-CR21R22-NR23R24からなる群から選択され;R12、R15、R16、R17、R18、R19、R18a、R19a、R21、R22、R23、R24、R25およびR26が、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A1が、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群から選択され;A2、A3およびA4が水素であり;Dが-O-であり;R1、R2、R3、R4およびEが、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A1が-SO2-NR25R26であり;R25およびR26が課題を解決する手段で記載の通りであり;A2、A3およびA4が水素であり;Dが-O-であり;R1、R2、R3、R4およびEが、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A1が-CO-NR16R17であり;R16が水素およびアルキルからなる群から選択され、R17がアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;Dが-O-であり;A2、A3およびA4が水素であり;R1、R2、R3、R4およびEが、課題を解決するための手段で記載の通りである式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、A2、A3およびA4が水素であり;R1およびR2が水素であり;Dが、-S-、-SO-および-SO2からなる群から選択され;A1が、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-OR12、カルボキシアルキル、-S-アルキル、-SO-アルキル、-CR18R19-OR20、-CO-NR16R17、-CR18aR19a-CONR23R24、-C=NOH-NH2、-SO2-NR25R26、-CO2R15、-CR18aR19a-SO2-NR25R26および-CR21R22-NR23R24からなる群から選択され;R12、R15、R16、R17、R18、R19、R18a、R19a、R21、R22、R23、R24、R25およびR26が課題を解決する手段で記載の通りであり;Eが、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;R3およびR4が、それぞれ独立に水素、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択されるか、R3とR4がそれらが結合している原子と一体となってシクロアルキル環を形成している式Iの化合物に関するものである。本発明の別の態様は、E-4-[2-メチル-2-フェノキシプロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-[2-メチル-2-{[4-トリフルオロメチルベンジル]オキシ}プロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-メチル-2-[2-メチルシクロヘキシルオキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{{2-メチル-2-[3-メチルシクロヘキシルオキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-シクロヘプチルオキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-シクロヘキシルメトキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{{2-メチル-2-[4-メチルシクロヘキシルオキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-[2-フェノキシプロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-メチル-2-2-メチルフェノキシプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-メチル-2-4-メチルフェノキシプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-2-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-2-メトキシフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-4-メトキシフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-3-メトキシフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-2-4-クロロ-フェノキシ-N-5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル-2-メチル-プロピオンアミド;E-{[2-メチル-2-4-メチルフェノキシプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-3-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-メチル-2-[4-トリフルオロメトキシフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-3-ブロモフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;4-{[E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチルカルボニル]アミノ}メチル安息香酸;E-4-{[2-2,3-ジメチルフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;tert-ブチル4-2-{[E-5-アミノカルボニル-2-アダマンチル]アミノ}-1,1-ジメチル-2-オキソエトキシフェニルカーバメート;E-N-[4-アミノカルボニルベンジル]-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-N-[4-アミノカルボニルメチル]-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;3-{[E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチルカルボニル]アミノ}メチル安息香酸;E-4-{2-[5-ブロモピリジン-2-イルオキシ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-2-シアノフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-4-ヒドロキシフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチル酢酸;N-[E-5-2-アミノ-2-オキソエチル-2-アダマンチル]-2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;2-4-クロロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-2H-テトラゾール-5-イルメチル-2-アダマンチル]プロパンアミド;N-{E-5-[アミノスルホニルメチル]-2-アダマンチル}-2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;N-{E-5-[Z-アミノヒドロキシイミノメチル]-2-アダマンチル}-2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;E-N-[4-アミノスルホニルベンジル]-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-N-4-{[メチルスルホニルアミノ]カルボニル}ベンジルアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-[4-クロロフェニルチオ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{2-[4-メトキシフェニルチオ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミドアミド;E-4-{2-[4-メトキシフェニルスルフィニル]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-[4-メトキシフェニルスルホニル]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-[4-クロロ-2-ピロリジン-1-イルスルホニルフェノキシ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-メチル-2-[4-メチルスルホニルフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-メチル-2-[2-メチルスルホニルフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-[2-{4-クロロ-2-[ジエチルアミノスルホニル]フェノキシ}-2-メチルプロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-メチル-2-[4-ピロリジン-1-イルスルホニルフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-N-[E-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-2-メチルプロパンアミド;2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-2H-テトラゾール-5-イル-2-アダマンチル]プロパンアミド;2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-メチルチオ-2-アダマンチル]プロパンアミド;2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-メチルスルホニル-2-アダマンチル]プロパンアミド;2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-メチルスルフィニル-2-アダマンチル]プロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;E-4-{[1-4-クロロフェノキシシクロブチル]カルボニル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;4-[{[E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチルメチル]スルホニル}アミノメチル]安息香酸;2-4-クロロフェノキシ-N-[E-5-1H-イミダゾール-2-イル-2-アダマンチル]-2-メチルプロパンアミド;2E-3-E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチルアクリル酸;E-4-[2-メチル-2-{[5-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-2-イル]オキシ}プロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミド;2-4-クロロフェノキシ-N-[E-5-イソオキサゾール-5-イル-2-アダマンチル]-2-メチルプロパンアミド;2-4-クロロフェノキシ-2-メチル-N-{E-5-[2-モルホリン-4-イルエトキシメチル]-2-アダマンチル}プロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-2-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-2-メチルフェノキシプロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-4-メチルフェノキシプロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-[2-トリフルオロメチルフェノキシ]プロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-[2-トリフルオロメトキシフェノキシ]プロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;E-4-{[2-2-クロロフェノキシ-2-メチル-3-フェニルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;2-4-クロロフェノキシ-N-[E-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-2-メチルプロパンアミド;E-4-{2-メチル-2-[5-モルホリン-4-イルピリジン-2-イルオキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-メチル-2-ピリジン-2-イルオキシプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;2-4-クロロフェノキシ-2-メチル-N-{E-5-[メチルアミノスルホニル]-2-アダマンチル}プロパンアミド;3-E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチルプロパン酸;2-4-クロロフェノキシ-N-{E-5-[ジメチルアミノスルホニル]-2-アダマンチル}-2-メチルプロパンアミド;E-4-[2-{[5-1H-イミダゾール-1-イルピリジン-2-イル]オキシ}-2-メチルプロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミド;2-4-クロロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-1H-ピラゾール-3-イル-2-アダマンチル]プロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-3-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-3-メチルフェノキシプロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-2-メトキシフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-3-メトキシフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-4-メトキシフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-4-シアノフェノキシ-2-メチルプロパンアミド;E-4-{[2-メチル-2-2-メチルフェノキシプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-メチル-2-3-メチルフェノキシプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-[2-メチル-2-{[1S,2S-2-メチルシクロヘキシル]オキシ}プロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{2-メチル-2-[2-メチルシクロヘキシルオキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-シクロヘプチルオキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-シクロヘキシルメトキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-メチル-2-[3-メチルシクロヘキシルオキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-2-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;4-{[{E-4-[2-メチル-2-フェノキシプロパノイルアミノ]-1-アダマンチル}カルボニルアミノ]メチル}安息香酸;E-4-{2-[4,4-ジメチルシクロヘキシルオキシ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-メチル-2-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-4-ブロモフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-メチル-2-1-ナフチルオキシプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-2,3-ジクロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-2,4-ジクロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-2,5-ジクロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-2,4-ジメチルフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-2,5-ジメチルフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-メチル-2-2-ナフチルオキシプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{2-メチル-2-[7-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルオキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-4-ブロモ-2-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-1,1′-ビフェニル-3-イルオキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-2-ブロモフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-N-[4-アミノカルボニルベンジル]-4-[2-メチル-2-フェノキシプロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-N-1,3-チアゾール-5-イルメチルアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-N-ピリジン-4-イルメチルアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-4-アミノフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-メチル-2-[2-トリフルオロメトキシフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{2-メチル-2-[2-トリフルオロメチルフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{{2-メチル-2-[4-ピロリジン-1-イルスルホニルフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド;2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-N-[E-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-2-メチルプロパンアミド;2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-N-[E-5-シアノ-2-アダマンチル]-2-メチルプロパンアミド;E-4-[2-メチル-2-{4-[トリフルオロアセチルアミノ]フェノキシ}プロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-3-ブロモ-4-メトキシフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-2,5-ジブロモ-4-メトキシフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-2-ブロモ-4-メトキシフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-N,N-ジメチルアダマンタン-1-カルボキサミド;2-4-クロロフェノキシ-N-E-5-{[4-メトキシ-6-メチルピリミジン-2-イルアミノ]メチル}-2-アダマンチル-2-メチルプロパンアミド;E-4-{[2-4-{[tert-ブチルアミノカルボニル]アミノ}フェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド;エチル4-2-{[E-5-アミノカルボニル-2-アダマンチル]アミノ}-1,1-ジメチル-2-オキソエトキシフェニルカーバメート;E-4-[2-メチル-2-{4-[プロピルスルホニルアミノ]フェノキシ}プロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-[2-{4-[3,3-ジメチルブタノイルアミノ]フェノキシ}-2-メチルプロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミド;E-4-{[2-メチル-2-フェニルスルフィニルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;E-4-{[2-メチル-2-フェニルスルホニルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸;N-[E-5-シアノ-2-アダマンチル]-2-[4-メトキシフェニルスルホニル]-2-メチルプロパンアミド;2-[4-メトキシフェニルスルホニル]-2-メチル-N-[E-5-2H-テトラゾール-5-イル-2-アダマンチル]プロパンアミド;およびE-4-{2-[4-ベンジルオキシフェノキシ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミドの群から選択される化合物に関するものである。本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型酵素の阻害方法を開示する。本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型酵素を阻害することによって哺乳動物での障害を治療する方法を開示する。本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型酵素を阻害することによって哺乳動物での非インシュリン依存性2型糖尿病を治療する方法を開示する。本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型酵素を阻害することによって哺乳動物でのインシュリン耐性を治療する方法を開示する。本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型酵素を阻害することによって哺乳動物での肥満を治療する方法を開示する。本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型酵素を阻害することによって哺乳動物での脂質障害を治療する方法を開示する。本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型酵素を阻害することによって哺乳動物でのメタボリック症候群を治療する方法を開示する。本発明の別の実施形態は、哺乳動物に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型酵素を阻害することによって哺乳動物での過剰糖質コルチコイド作用が介在する疾患および状態を治療する方法を開示する。本発明の別の実施形態は、製薬上好適な担体と組み合わせて治療上有効量の式Iの化合物を含む医薬組成物を開示する。用語の定義本明細書で用いられるアルケニルという用語は、2~10個の炭素原子を有し、水素2個の脱離によって形成される炭素-炭素二重結合を少なくとも1つ有する直鎖または分枝の炭化水素を指す。アルケニルの代表例には、エテニル、2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、3-ブテニル、4-ペンテニル、5-ヘキセニル、2-ヘプテニル、2-メチル-1-ヘプテニルおよび3-デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のアルケニルは、未置換であるかカルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルからなる群から選択される1個の置換基で置換されていても良い。本明細書で用いられるアルコキシという用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義のアルキル基を指す。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、それらに限定されるものではない。本明細書中で用いられるアルコキシアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表例には、tert-ブトキシメチル、2-エトキシエチル、2-メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書中で用いられるアルコキシカルボニルという用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で用いられるアルキルという用語は、1~10個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素を指す。アルキルの代表例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニルおよびn-デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で用いられるアルキルカルボニルという用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、1-オキソプロピル、2,2-ジメチル-1-オキソプロピル、1-オキソブチルおよび1-オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で用いられるアルキルスルホニルという用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアルキル-NHという用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を指す。本明細書で使用されるアルキル-NH-アルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル-NH基を指す。本明細書で定義のアリールという用語は、フェニル基または二環式もしくは三環式縮合環系を意味する。二環式縮合環系の例としては、親分子部分に懸垂し、本明細書で定義のシクロアルキル基、フェニル基、本明細書で定義のヘテロアリール基または本明細書で定義の複素環に縮合したフェニル基がある。三環式縮合環系の例には、本明細書で定義のアリール二環式縮合環系であって、本明細書で定義のシクロアルキル基、フェニル基、本明細書で定義のヘテロアリール基または本明細書で定義の複素環に縮合したものがある。アリールの代表例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環カルボニル、複素環オキシ、複素環スルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、RfRgN-、RfRgNアルキル、RfRgNカルボニル、-NHCONHアルキルおよびRfRgNスルホニルから選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていても良く;RfおよびRgは独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;RfおよびRgによって表されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキルは、それぞれ独立に未置換であるかハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されている。置換基であるアリール、アリールアルコキシのアリール、アリールカルボニルのアリール、アリールオキシのアリール、アリールスルホニルのアリール、置換基であるヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルのヘテロアリール、置換基である複素環、複素環カルボニルの複素環、複素環オキシの複素環、複素環スルホニルの複素環は、独立にアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、RfRgN-、RfRgNアルキル、RfRgNカルボニルおよびRfRgNスルホニルからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されていても良く、RfおよびRgは本明細書に記載の通りである。本明細書で使用されるアリールアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピルおよび2-ナフト-2-イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアリールカルボニルという用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールカルボニルの代表例には、ベンゾイルおよびナフトイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアリール-NH-という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。本明細書で使用されるアリール-NH-アルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール-NH-基を指す。本明細書で使用されるアリールアルコキシという用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。本明細書で使用されるアリールオキシという用語は、本明細書で定義のオキシ部分を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールオキシの代表例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、3-ブロモフェノキシ、4-クロロフェノキシ、4-メチルフェノキシおよび3,5-ジメトキシフェノキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるアリールオキシアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリールオキシ基を指す。本明細書で使用されるアリールオキシカルボニルという用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリールオキシ基を指す。本明細書で使用されるアリールスルホニルという用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアリール基を指す。アリールスルホニルの代表例には、フェニルスルホニル、4-ブロモフェニルスルホニルおよびナフチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるカルボニルという用語は、-CO-基を指す。本明細書で使用されるカルボキシという用語は、-CO-OH基を指す。カルボキシアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のカルボキシ基を指す。本明細書で使用されるカルボキシシクロアルキルという用語は、本明細書で定義のシクロアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のカルボキシ基を指す。本明細書で使用されるシクロアルキルという用語は、単環式、二環式,または三環式環系を指す。単環式環系の例としては、3~8個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基がある。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式縮合環系の例としては、親分子部分に懸垂し本明細書で定義のシクロアルキル基、フェニル基、本明細書で定義のヘテロアリール基または本明細書で定義の複素環に縮合したシクロアルキル基がある。三環式縮合環系の例としては、本明細書で定義され、本明細書で定義のシクロアルキル基、フェニル基、本明細書で定義のヘテロアリール基または本明細書で定義の複素環に縮合したシクロアルキル二環式縮合環系がある。二環式環系の例には、単環式環のうちの2個の隣接しない炭素原子が1~3個の別の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている架橋単環式環系もある。二環式環系の代表例には、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナンおよびビシクロ[4.2.1]ノナンなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式環系の例には、二環式環の2個の隣接しない炭素原子が結合または1~3個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式環系もある。三環式環系の代表例には、トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナンおよびトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンアダマンタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のシクロアルキル基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、RfRgN-、RfRgNアルキル、RfRgNカルボニルおよびRfRgNスルホニルから選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていても良く;RfおよびRgは独立に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;RfおよびRgによって表されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキルは、それぞれ独立に未置換であるか独立にハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されている。置換基アリール、アリールアルキルのアリール、アリールカルボニルのアリール、アリールオキシのアリール、アリールスルホニルのアリール、置換基ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルのヘテロアリール、置換基複素環、複素環アルキルの複素環、複素環カルボニルの複素環、複素環オキシの複素環、複素環スルホニルの複素環は、独立にアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、RfRgN-、RfRgNアルキル、RfRgNカルボニルおよびRfRgNスルホニルからなる群から選択される0、1、2または3個の置換基で置換されていても良く、RfおよびRgは本明細書に記載の通りである。本明細書で使用されるシクロアルキルアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、2-シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび4-シクロヘプチルブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるシクロアルキルカルボニルという用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルカルボニルの代表例には、シクロプロピルカルボニル、2-シクロブチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるシクロアルキルオキシという用語は、本明細書で定義のオキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。本明細書で使用されるシクロアルキルスルホニルという用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルスルホニルの代表例には、シクロヘキシルスルホニルおよびシクロブチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるハロまたはハロゲンという用語は、-Cl、-Br、-Iまたは-Fを指す。本明細書で使用されるハロアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した少なくとも1個の本明細書で定義のハロゲンを指す。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、2-フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび2-クロロ-3-フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるハロアルキルカルボニルという用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のハロアルキル基を指す。本明細書で使用されるヘテロアリールという用語は、芳香族単環式環または芳香族二環式環系を指す。芳香族単環式環は、独立にN、OおよびSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員環である。5員芳香族単環式環は2個の二重結合を有し、6員芳香族単環式環は3個の二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基の例としては、親分子部分に懸垂し、本明細書で定義の単環式シクロアルキル基、本明細書で定義の単環式アリール基、本明細書で定義の単環式ヘテロアリール基または本明細書で定義の単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリール環がある。ヘテロアリールの代表例には、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、キノリジニル、キノキザリニル、キナゾリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるヘテロアリールアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヘテロアリールを指す。本発明のヘテロアリールは、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、RfRgN-、RfRgNアルキル、RfRgNカルボニルおよびRfRgNスルホニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されていても良く;RfおよびRgは、独立に水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;RfおよびRgによって表されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキルは、それぞれ独立に未置換であるか独立にハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されている。置換基アリール、アリールアルキルのアリール、アリールカルボニルのアリール、アリールオキシのアリール、アリールスルホニルのアリール、置換基ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール、置換基複素環、複素環アルキルの複素環、複素環カルボニルの複素環、複素環オキシの複素環は、独立にアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、RfRgN-、RfRgNアルキル、RfRgNカルボニルおよびRfRgNスルホニルからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されていても良く、RfおよびRgは上記で記載の通りである。本明細書で使用される複素環という用語は、非芳香族単環式環または非芳香族二環式環を指す。非芳香族単環式環は、独立にN、OおよびSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3、4、5、6、7または8員環である。単環式環系の代表例には、アゼチジニル、アジリジニル、ジアゼピニル、ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロチエニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニルチオモルホリンスルホンおよびチオピラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環の例としては、親分子部分に懸垂し、本明細書で定義の単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、本明細書で定義の単環式ヘテロアリール基または本明細書で定義の単環式複素環に縮合した単環式複素環がある。二環式環系の例には、単環式環の2個の隣接しない原子が炭素、窒素および酸素からなる群から選択される1~3個の別の原子の架橋によって連結されている架橋単環式環系もある。二環式環系の代表例には、例えばベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾジオキシニル、1,3-ベンゾジオキソリル、シンノリニル、1,5-ジアゾカニル、3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノン-9-イル、3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン、オクタヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール、インドリニル、イソインドリニル、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン、テトラヒドロイソキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の複素環は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、RfRgN-、RfRgNアルキル、RfRgNカルボニルおよびRfRgNスルホニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されていても良く;RfおよびRgは、独立に水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;RfおよびRgによって表されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキルは、それぞれ独立に未置換であるか独立にハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されている。置換基アリール、アリールアルキルのアリール、アリールカルボニルのアリール、アリールオキシのアリール、アリールスルホニルのアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール、置換基複素環、複素環アルキルの複素環、複素環カルボニルの複素環、複素環オキシの複素環は、独立にアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、RfRgN-、RfRgNアルキル、RfRgNカルボニルおよびRfRgNスルホニルからなる群から選択される1、2または3個の置換基で置換されていても良く、RfおよびRgは本明細書で定義の通りである。本明細書で使用される複素環アルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。複素環アルキルの代表例には、ピリジン-3-イルメチルおよび2-ピリミジン-2-イルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される複素環アルコキシという用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。本明細書で使用される複素環オキシという用語は、本明細書で定義のオキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。本明細書で使用される複素環オキシアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環オキシを指す。本明細書で使用される複素環-NH-という用語は、窒素原子を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。本明細書で使用される複素環-NH-アルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環-NH-を指す。本明細書で使用される複素環カルボニルという用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。複素環カルボニルの代表例には、1-ピペリジニルカルボニル、4-モルホリニルカルボニル、ピリジン-3-イルカルボニルおよびキノリン-3-イルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される複素環スルホニルという用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義の複素環を指す。の代表例複素環スルホニルには、1-ピペリジニルスルホニル、4-モルホリニルスルホニル、ピリジン-3-イルスルホニルおよびキノリン-3-イルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるヒドロキシという用語は、-OH基を指す。本明細書で使用されるヒドロキシアルキルという用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピルおよび2-エチル-4-ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用されるオキソという用語は、=O基を指す。本明細書で使用されるオキシという用語は、-O-基を指す。本明細書で使用されるスルホニルという用語は、-SO2-基を指す。塩本発明の化合物は、治療上好適な塩として存在することができる。治療上好適な塩という用語は、水または油に溶解性または分散性であって、不適当な毒性、刺激およびアレルギー応答を生じることなく障害の治療に好適であり、妥当な利益/リスク比を有し、所期の用途において有効である当該化合物の塩または両性イオンを指す。その塩は、化合物の最終の単離および精製時に、または化合物のアミノ基を好適な酸と反応させることで別個に製造することができる。例えば、化合物をメタノールおよび水などこれらに限定されるものではないの好適な溶媒に溶かし、少なくとも1当量の塩酸などの酸で処理することができる。得られた塩は、沈殿させ、濾過によって単離し、真空乾燥させることができる。あるいは、溶媒および過剰の酸を減圧下に除去して、塩を得ることができる。代表的な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などがある。化合物のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどのアルキルクロライド、ブロマイドおよびヨージドで4級化することもできる。塩基性付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製時に、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩または有機1級、2級もしくは3級アミンなどの好適な塩基とカルボキシル基の反応によって製造することができる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミンおよびN,N′-ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導される4級アミン塩が、本発明の範囲内にあると考えられる。プロドラッグ本発明の化合物は、治療上好適なプロドラッグとしても存在し得る。治療上好適なプロドラッグという用語は、不適当な毒性、刺激およびアレルギー応答を生じることなく患者の組織と接触した使用に好適であり、妥当な利益/リスク比を有し、所期の用途において有効であるプロドラッグまたは両性イオンを指す。プロドラッグという用語は、例えば血液中での加水分解によってインビボで急速に式I~IXcの親化合物に変換される化合物を指す。プロドラッグという用語は、治療上好適なエステルとして知られる置換基それに限定されるものではないを含む化合物を指す。治療上好適なエステルという用語は、利用可能な炭素原子上で親分子に懸垂しているアルコキシカルボニル基を指す。より具体的には、治療上好適なエステルは、1以上の利用可能な本明細書で定義のアリール、シクロアルキルおよび/または複素環基上で親分子部分に懸垂しているアルコキシカルボニル基を指す。治療上好適なエステルを含む化合物は1例であり、プロドラッグと見なされる化合物の範囲を制限するものではない。プロドラッグエステル基の例には、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、ならびに当業界で公知のそのような基などがある。プロドラッグエステル基の他の例は、ヒグチらの著作THiguchiandVStellaProdrugsasNovelDeliverySystemsVol14oftheACSSymposiumSeriesおよびエドワーズの編著EdwardBRocheedBioreversibleCarriersinDrugDesignAmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress1987これらのいずれも、参照によって本明細書に組み込まれるに記載されている。光学異性体-ジアステレオマー-幾何異性体本発明の化合物では、不斉中心が存在していても良い。その化合物の個々の立体異性体は、キラル原料からの合成またはラセミ混合物の製造とジアステレオマー混合物への変換そしてそれに続く分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技術、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離によって製造される。特定の立体化学の原料は、市販されているか、本明細書で下記に説明する方法によって製造し、当業界で公知の技術によって分割する。本発明の化合物では、幾何異性体が存在する可能性がある。本発明は、炭素-炭素二重結合、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基周囲の置換基の配置から生じる各種幾何異性体およびそれらの混合物を想到するものである。炭素-炭素二重結合周囲の置換基は、Z配置またはE配置であると称され、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはシス配置またはトランス配置であると称される。さらに本発明は、アダマンタン環系周囲の置換基配置から生じる各種の異性体およびそれらの混合物を想到するものである。アダマンタン環系内の1個の環周囲の2個の置換基は、ZまたはEの相対配置と称される。例えば、ジョーンズらの報告CDJonesMKaseljRNSalvatoreWJleNobleJOrgChem63275827601998を参照する。本発明の化合物および方法については、本発明の化合物を製造することができる手段を説明する下記の合成図式および実験との関連で理解が進むであろう。本発明の化合物は、各種手順および合成経路によって製造することができる。代表的な手順および合成経路を図式1~18に示してあるが、これらに限定されるものではない。図式および実施例の説明で使用されている略称は、Cbz:ベンジルオキシカルボニル;CbzCl:ベンジルオキシカルボニルクロライド;DCE:1,2-ジクロロエタン;DCM:塩化メチレン;DMAP:ジメチルアミノピリジン;DME:1,2-ジメトキシエタン;DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;DAST:ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド;DIPEA:ジイソプロピルエチルアミンのヒューニッヒ塩基;DMPU:1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミジノン;EDCI:3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドHCl;EtOAc:酢酸エチル;Et2O:ジエチルエーテル;EtOH:エタノール;HATU:O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;iPrOH:イソプロピルアルコール;KOTMS:カリウムトリメチルシラノレート;LAH:水素化リチウムアルミニウム;MeOH:メタノール;NMO:N-メチルモルホリンN-オキサイド;NaOAc:酢酸ナトリウム;OXONE:ペルオキソ一硫酸カリウム;tBuOK:カリウムtert-ブトキシド;TBTU:O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;THF:テトラヒドロフラン;TosMIC:p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド;TPAP:過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム;TFAA:無水トリフルオロ酢酸;トシル:パラ-トルエンスルホニル、メシル:メタンスルホニルおよびトリフレート:トリフルオロメタンスルホニルである。X=OHである一般式2の酸を、EDCIおよびHOBtなどの試薬とともに一般式1の置換アダマンタミンにカップリングさせて、一般式3のアミドを得ることができる。A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、DおよびEが式Iで定義の通りである一般式3の置換アダマンタンは、図式1での方法に従って製造することができる。購入されるか当業者には公知の方法を用いて製造される一般式1の置換アダマンタミンを、一般式4のアシル化剤Xは、塩素、臭素またはフッ素であり;Yは、Brなどの脱離基または保護もしくはマスクされた脱離基であるで処理して、一般式5のアミドを得ることができる。一般式5の置換アミドを、一般式6の求核剤Jは酸素もしくは硫黄であるおよび水素化ナトリウムなどの塩基で処理することができる。Jが硫黄である場合、その反応の次にOXONEなどの試薬で酸化を行って、DがSOまたはSO2となることができる一般式3のアミドを得ることができる。一部の例では、式1のアミンにおけるA1、A2、A3および/またはA4は、メチルエステルとして保護されたカルボン酸などの保護基でさらに置換された基として存在することができる。保護官能基を含む例が、合成図式および前記基の反応性のために必要とされる場合があり、後段でそれを脱離させて、所望の化合物を得ることができると考えられる。そのような保護基は、当業者に公知である方法を用いて、またはグリーンらの著作TWGreenePGMWuts′′ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis′′3rded1999WileySonsIncに記載の方法に従って脱離させることができる。A1、A2、A3、A4、R1およびR2が式Iで定義の通りである一般式8置換アダマンタンアミンは、図式2での方法に従って製造することができる。一般式7の置換アダマンタンケトンは、購入することができるか、当業者には公知の方法を用いて製造される。一般式7のケトンを、アンモニアまたは1級アミンR2NH2で処理し、次に水素化ホウ素ナトリウムまたはメタノールなどの溶媒中でのH2/Pd/Cなどの試薬での還元を行って、一般式8のアミンを得ることができる。一部の例では、式7のケトンにおけるA1、A2、A3および/またはA4は、メチルエステルとして保護されたカルボン酸などの保護基で置換された官能基であることができる。これらの保護基は、一般式8アミンにおいて、または後に一般式7のケトンもしくは一般式8のアミンから製造される化合物において、当業者には公知の方法を用いて脱離させることができる。A2、A3およびA4が式Iで定義の通りである一般式10の置換アダマンタンは、図式3での方法に従って製造することができる。一般式9の置換アダマンタンは、購入することができるか、当業者には公知の方法を用いて製造することができる。一般式9のアダマンタンを、発煙硫酸およびギ酸で処理し、次にアルコールGOHGは、アルキル、シクロアルキル、水素、アリールまたは酸保護基であるで処理して、一般式10アダマンタンを得ることができる。一部の例では、式10におけるGは、メチルなどの保護基であることができる。これらの保護基は、一般式10のアダマンタンから、または10から後に製造される化合物で、当業者には公知の方法を用いて脱離させることができる。A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、D、E、R16およびR17が式Iで定義の通りである一般式14の置換アダマンタンは、図式4での方法に従って製造することができる。一般式11のアダマンチル酸は、本明細書に記載の方法に従って、または当業者には公知の方法を用いて製造することができる。一般式11の酸を、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTBTUなどの試薬を用いて一般式12R16およびR17は式Iで定義の通りであるのアミンとカップリングさせて、一般式13のアミドを得ることができる。一部の例では、式13のアミンにおけるA2、A3、A4、R1、R2、R3、R16およびR17は、例えばエステルとして保護されたカルボキシなどの保護基で置換された官能基を有することができる。これらの保護基を、当業者には公知の方法を用いて脱離させて、一般式14のアミドを得ることができる。R3、R4、DおよびEが式Iで定義の通りである一般式17の酸は、図式5に示した方法に従って製造することができる。購入されるかを当業者には公知の方法用いて製造されるDが-O-または-S-である一般式15のフェノールおよびチオールを、アセトンなどの溶媒中にて水酸化ナトリウムなどの塩基存在下に1,1,1-トリクロロ-2-メチル-プロパン-2-オール16などの試薬で処理することで、一般式17の酸を得ることができる。PがC1~C6アルキル、アリール置換もしくは未置換またはアリールアルキル置換もしくは未置換などそれらに限定されるものではないの酸保護基である一般式18のエステルについて、DMPUなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基存在下に、式E-X1X1は、Cl、BrまたはIであり、Eは式Iで定義の通りであるのハライドとの芳香族置換または関連反応を行って、式19の化合物を得ることができる。酸保護基Pを脱離させることで、式17の酸が得られる。酸保護基の開裂は、PがC1~C6アルキルである場合には酸性もしくは塩基性加水分解によって、またはPがベンジルである場合は水素化分解によって行うことができる。あるいは、一般式18のエステルを、配位子を有するパラジウムなどの金属触媒使用下に、式E-X1X1は、Cl、BrまたはIであり、Eはアリールまたはヘテロアリールであるのハライドとカップリングさせて、式19の化合物を得ることができる。式19の化合物は、炭酸カリウムなどそれらに限定されるものではないの塩基存在下に、一般式20のブロモエステルを式15の化合物Dは-O-もしくは-S-であり、Eは式Iで定義の通りであると反応させて一般式19のエステルを得ることで取得することもできる。一般式21の置換アダマンタンアミドRfおよびRgは独立に水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され;RfおよびRgによって表されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキルは、それぞれ独立に未置換であるか独立にアルキル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;Zは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは複素環アルキルであり;A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R18、R2、DおよびEは式Iで定義の通りであるは、図式6に示した方法に従って製造することができる。一般式20のアダマンタン酸を、TBTUなどそれらに限定されるものではないのカップリング剤およびジイソプロピルエチルアミンなどそれに限定されるものではないの塩基の存在下に、式RfRgNHのアミンとカップリングささせることができる。その反応をDMFなどそれらに限定されるものではないの溶媒中、約室温~約50°Cの温度で行って、一般式21のアミドを得る。A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、DおよびEが式Iで定義の通りである一般式25、26および27の置換アダマンタンは、図式7に示した方法に従って製造することができる。Pが水素またはC1~C6アルキル、アリール置換もしくは未置換またはアリールアルキル置換もしくは未置換などそれらに限定されるものではないの酸保護基である一般式22のアダマンタンを、aTHFなどの溶媒中にて水素化リチウムアルミニウムなどそれらに限定されるものではないの還元剤で処理し、bジクロロエタンなどの溶媒中にてNMOの存在下に、段階aからの生成物をTPAPなどそれらに限定されるものではないの酸化剤で処理することで、式23のアルデヒドに変換することができる。一般式23のアダマンタンアルデヒドを、DMEおよびエタノールなどの溶媒混合物中にてTosMICおよびt-BuOKなどの塩基で処理して、一般式24のニトリルを得ることができる。一般式24のニトリルを、エチレングリコールなどの溶媒中にて水酸化カリウムで加水分解して一般式25の酸を得ることができる。メタノールおよびDMSOなどの溶媒混合物中にて過酸化水素および水酸化ナトリウムで処理すると、一般式24のニトリルを式26のアミドに変換することができる。式27のテトラゾールは、水およびイソプロパノールなどの溶媒中、アジ化ナトリウムおよび臭化亜鉛などの試薬で処理した場合に、一般式24のアダマンタンから製造することができる。A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、DおよびEが式Iで定義の通りである一般式30の置換アダマンタンは、図式8に示した方法に従って製造することができる。一般式28の置換アダマンタンを、N,N-ジメチルアセトアミドなどの溶媒中にてイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下にTBTUなどの試薬で脱水して、一般式29のニトリルを得ることができる。一般式29のニトリルを、トルエンなどの溶媒中にてトリメチル塩化スズおよびアジ化ナトリウムなどの試薬で処理して、一般式30のテトラゾールを得ることができる。あるいは、Pが水素またはC1~C6アルキルである一般式31のアダマンタンアミンを、a塩化メチレンなどの溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下にCbzClなどの試薬で処理し;b得られた生成物をTHFなどの溶媒中、KOTMSなどの試薬で処理し;c段階bからの酸を、DMFなどの溶媒中、EDCIおよびHOBtなどの試薬およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にアンモニアまたは水酸化アンモニウムで処理することで、Pが-COOCH2C6H5などの保護基である一般式32のアダマンタンアミドを得ることができる。一般式32のアミドを、aトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、塩化メチレンなどの溶媒中、無水トリフルオロ酢酸などの試薬で処理し;b段階aからの中間体を水素雰囲気下にPdOH2/炭素などの触媒で処理することで、式33のアミンを得ることができる。一般式33のアミンを、DMFなどの溶媒中、HATUなどの試薬およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、一般式17の酸にカップリングさせて、一般式29の化合物を得ることができる。A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、DおよびEが式Iで定義の通りである一般式34の置換アダマンタンは、DMSOなどの溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下に、式29の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することで製造することができる。A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、DおよびEが式Iで定義の通りであり、R101がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である一般式37および38の置換アダマンタンは、図式10に示した方法に従って製造することができる。一般式35の置換アダマンタンを、aトリフルオロ酢酸などの溶媒中にて無水トリフルオロ酢酸で処理し;b段階aの生成物を、トリフルオロ酢酸などの溶媒中にて約20時間にわたり、高温で、代表的には約120°Cで式R101SHのチオールで処理することで、一般式36のチオエーテルを得ることができる。一般式36のチオエーテルを、塩化メチレンなどそれらに限定されるものではないの溶媒中、3-クロロ過安息香酸などそれらに限定されるものではないの酸化剤で酸化することで、一般式37のスルホキシドおよび/または一般式38のスルホンを得ることができる。A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R25、R26、DおよびEが式Iで定義の通りである一般式42の置換アダマンタンは、図式11に示した方法に従って製造することができる。Pが水素またはC1~C6アルキル、アリール置換もしくは未置換またはアリールアルキル置換もしくは未置換などそれらに限定されるものではないの酸保護基である一般式22の置換アダマンタンを、THFなどの溶媒中、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどそれらに限定されるものではないの還元剤で処理することで、式39のアルコールに変換することができる。ピリジンなどの塩基の存在下に、塩化メチレンなどの溶媒中、一般式39のアルコールを無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることで、中間体トリフレートが得られ、それは単離することができる。ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にてトリフレートをチオ酢酸カリウムで処理することで、一般式40のアダマンタンを得る。酢酸などの溶媒中、過酸化水素などそれらに限定されるものではないの酸化剤および酢酸ナトリウムなどの塩基で処理すると、一般式40のアダマンタンチオアセテートから一般式41のスルホン酸が得られる。一般式41のスルホン酸を、R25およびR26が式Iで定義の通りである式R25R26NHのアミンとカップリングさせて、式42の化合物を得ることができる。そのような変換には多くの反応条件が、当業者には知られている。そのようなカップリングの一つは、トリホスゲンの存在下に塩化メチレンなどの溶媒中にて触媒量のジメチルホルムアミドとともにトリエチルアミンなどの塩基を用いて、次に式R25R26NHのアミンを加えるものである。R25が水素以外の式Iで定義の通りであり、R26が水素であるか、R25およびR26が水素以外の式Iで定義の通りである式42の化合物は、R25およびR26が水素である式42の化合物のモノアルキル化またはジアルキル化から製造することもできる。モノアルキル化は、式R25X1のアルキル化試薬R25は、メチル、ベンジルおよびアリルであり、X1はCl、Br、I、トリフレートまたはトシレートなどそれらに限定されるものではないの脱離基であるで促進することができる。その反応は通常、炭酸アルカリ金属例えば、炭酸セシウムなどなどそれらに限定されるものではないの塩基の存在下に、DMFなどそれらに限定されるものではないの溶媒中で行って、R25がメチル、ベンジルおよびアリルであり、R26が水素である式42の化合物を得る。上記の反応条件を用いたR26X1R26はメチル、ベンジルおよびアリルであり、X1は上記で定義の通りであるによるさらなるアルキル化によって、R25およびR26が独立にメチル、ベンジルおよびアリルからなる群から選択される式42の化合物を得る。その反応は、段階的に行うか、モノアルキル化の生成物を単離せずにインサイツで行うことができる。あるいは、R25およびR26が同一であり、水素以外の式Iで定義の通りである式42の化合物を、R25およびR26が水素である式42の化合物および約2当量のアルキル化剤の反応から製造することができる。A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R16、R17、DおよびEが式Iで定義の通りである一般式46の置換アダマンタンは、図式12に示した方法に従って製造することができる。一般式43の置換アダマンタンを、ギ酸および発煙硫酸でカルボニル化し、式R15OHの溶液に投入して、R15が式Iで定義の通りである一般式44のアダマンタンを得ることができる。グリーンらの著作TWGreenePGMWuts′′ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis′′3rded1999WileySonsIncに挙げられている方法を用いて、R15が水素以外である一般式44のアダマンタンを、R15が水素である式44のアダマンタンに変換することができる。得られた酸を、塩化メチレンなどの溶媒中、EDCIおよびHOBtなどそれらに限定されるものではないのカップリング試薬の存在下に、一般式R16R17NHのアミンとカップリングさせて、式45のアミドを得ることができる。一般式45のアダマンタンを、トルエンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、Dが-O-または-S-であり、Eが式Iで定義の通りである一般式15のアルコールまたはチオールで処理することで、一般式46のアダマンタンを得ることができる。Dが-S-である一般式46のアダマンタンを、メタノールなどの溶媒中、OXONEなどそれらに限定されるものではないの酸化剤と反応させることで、Dが-SO-または-SO2-である式46の化合物に変換することができる。A2、A3、A4、R25およびR26が式Iで定義の通りである一般式54の置換アダマンタンは、図式13に示した方法に従って製造することができる。一般式47の置換アダマンタンを、水などの溶媒中にて臭化水素酸などの試薬で臭素化して、一般式48のブロマイドを得ることができる。ベンゼンなどの溶媒中にてエチレングリコールおよび触媒量のp-トルエンスルホン酸などの酸で処理した場合に、一般式48のアダマンタンから、一般式49のアダマンタンが得られる。一般式49のブロマイドを、aテトラヒドロフランなどの溶媒中にてリーケ亜鉛で処理し;b次にテトラヒドロフランなどの溶媒中にて試薬50ハンらの報告HanZKrishnamurthyDGroverPFangQKSenanayakeCHJAmChemSoc200212478807881に記載の方法に従って製造で処理することで、一般式51のアダマンタンを得ることができる。一般式51のアダマンタンを、アンモニアおよびテトラヒドロフランなどの溶媒混合物中にて式LiNHR25R26リチウムアミドアンモニアとリチウムまたは式R25R26NHR25およびR26は水素以外であるのアミンとt-ブチルリチウムを反応させることでインサイツで製造で処理することができる。得られたスルファンアミドを、テトラヒドロフランなどの溶媒中にてNMOなどの触媒酸化剤ともに四酸化オスミウムなどの試薬で酸化することで、一般式52のスルホンアミドを得ることができる。一般式52のアダマンタンを、水およびテトラヒドロフランなどの溶媒中にて塩酸などの試薬で脱ケタール化することで、式53のケトンを得ることができる。式53のケトンを、式R25R26NHのアミンで処理し、次に水素化ホウ素ナトリウムまたはメタノールなどの溶媒中の水素/Pd/Cなどそれらに限定されるものではないの還元試薬で還元することで、一般式54のアミンを得ることができる。R102が水素、アルキルまたはアリールであり、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R23、R24、DおよびEが式Iで定義の通りである一般式55、56および57の置換アダマンタンは、図式14に示した方法に従って製造することができる。一般式23置換アダマンタンを、水などの溶媒中にてアンモニアおよびグリオキサールなどの試薬で処理して、一般式55のイミダゾールを得ることができる。ジメトキシエタンなどの溶媒中での、トリエチルホスホノアセテートなどそれに限定されるものではないのウィティッヒ試薬および水素化ナトリウムなどの塩基と式23の化合物の反応によって、R102がアルキルまたはアリールである一般式56のエステルが得られる。一般式56のエステルを、テトラヒドロフランおよび水などの溶媒混合物中にて水酸化リチウムで開裂させて、R102が水素である一般式56の酸を得ることができる。一般式23のアダマンタンを、ジクロロエタンなどの溶媒中、酢酸などの酸存在下に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの試薬を用いて一般式R23R24NHのアミンで還元的にアミノ化することで、一般式57のアミンを得ることができる。A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、DおよびEが式Iで定義の通りであり、Qが水素、アルキルまたはシクロアルキルである一般式60の置換アダマンタンは、図式15に示した方法に従って製造することができる。一般式23の置換アダマンタンを、THFなどの溶媒中、アセチレンマグネシウムクロライドなどの試薬で処理して、一般式58のアルコールを得ることができる。一般式58のアダマンタンアルコールを、塩化メチレンなどの溶媒中、デス-マーチンペルヨージナンなどの試薬で酸化することで、一般式59のアルキノンを得ることができる。一般式59のアルキノンを、イソプロパノールなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩などの試薬と反応させることで、一般式60の複素環を得ることができる。A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R20、DおよびEが式Iで定義の通りである一般式61の置換アダマンタンは、図式16に示した方法に従って製造することができる。一般式39のアダマンタンを、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、式R20X1X1はブロマイド、ヨージド、トシレートもしくはトリフレートなどのハライドその他の脱離基であるの試薬でアルキル化して、一般式61のエーテルを得ることができる。Eがアリールまたはヘテロアリールであり、A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4およびDが式Iで定義の通りであり、R103およびR104がアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは複素環アルキルであるか、R103とR104がそれらが結合している原子と一体となって複素環またはヘテロアリールを形成している一般式63の置換アダマンタンは、図式17に示した方法に従って製造することができる。X1がハライドまたはトリフレートである一般式62の置換アダマンタンを、マイクロ波加熱下にDMSOなどの溶媒中、ヨウ化銅およびN,N-ジメチルグリシンなどの組み合わせ試薬を用いて式NHR103R104のアミンとカップリングさせて、一般式63のアダマンタンを得ることができる。mが1または2であり、A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4およびDが式Iで定義の通りであり、Eがアリールまたはヘテロアリールであり、X2がハロゲンである一般式65の置換アダマンタンは、図式18に示した方法に従って製造することができる。一般式64のアダマンタンを、塩化メチレンなどの溶媒中、HBrなどの酸の存在下にN-ブロモコハク酸イミドなどの試薬でハロゲン化することで、一般式65のアリールハライドを得ることができる。本明細書に記載の図式は説明を目的としたものであり、一連の合成経路の適切な扱い、反応条件と適合しない化学官能基の保護および脱保護などの通常の実験が本発明の範囲に含まれることは明らかである。カルボン酸およびアミンの保護および脱保護は当業者には公知であり、グリーンらの著作′′ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis′′TWGreenePGMWuts3rdedition1999WileySonsIncに文献が記載されている。下記の実施例を参照することで、本発明の化合物および方法についての理解が深まるが、それら実施例は説明を目的としたものであって、本発明の範囲を限定するものではない。さらに、本明細書におけるいずれの引例も、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の化合物は、ACD/ケムスケッチChemSketchバージョン5.01アドバンストケミストリーデベロップメント社AdvancedChemistryDevelopmentIncTorontoONCanadaが開発によって命名したか、ACD命名法に一致する名称を与えた。アダマンタン環系異性体は、一般的な慣習に従って命名した。アダマンタン環系内の単一の環周囲の2個の置換基は、ZまたはEの相対立体配置であると称した例えば、ジョーンズらの報告CDJonesMKaseljRNSalvatoreWJleNobleJOrgChem63275827601998を参照。実施例1E-4-2-メチル-2-フェノキシ-プロピオニルアミノ-アダマンタン-1-カルボン酸アミド実施例1AE-およびZ-5-ヒドロキシ-2-アダマンタミン5-ヒドロキシ-2-アダマンタノン10g、60.161mmolおよび4Åモレキュラーシーブス5gのメタノール性アンモニア7N、100mL溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム9.1g、240.64mmolを少量ずつ加え、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、MeOHを減圧下に除去した。混合物をDCM100mLに取り、1NHClでpH=3の酸性とし、層を分離した。水層を2NNaOH溶液で処理してpH=12とし、4:1THF:DCMで3回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水しMgSO4、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た9.84g、97.9。実施例1BE-2-ブロモ-N-5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル-2-メチル-プロピオンアミドE-およびZ-5-ヒドロキシ-2-アダマンタミン0.868g、5.2mmolのDCM15.0mLおよびDIPEA2.5mL溶液を氷浴で冷却し、2-ブロモイソブチリルブロマイド0.72mL、5.8mmolのDCM2.5mL溶液で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、DCMを減圧下に除去した。残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、脱水しMgSO4、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を暗ベージュ固体として得た1.17g、71。異性体をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、5から35アセトン/ヘキサンによって分離して、E-2-ブロモ-N-5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル-2-メチル-プロピオンアミド0.78gおよびZ-2-ブロモ-N-5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル-2-メチル-プロピオンアミド0.39gを得た。実施例1CE-4-2-ブロモ-2-メチル-プロピオニルアミノ-アダマンタン-1-カルボン酸メチルエステル加熱して60°Cとした30発煙硫酸溶液7.5mLを高撹拌しながら、E-2-ブロモ-N-5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル-2-メチル-プロピオンアミド0.78g、2.48mmolの99ギ酸2.5mL溶液を、10分間かけて激しいガス発生を伴いながら滴下したWJleNobleSSrivastavaCKCheungJOrgChem48109911011983。添加完了後、追加の99ギ酸2.5mLを、再度10分間かけてゆっくり加えた。混合物を60°Cでさらに60分間撹拌し、冷却して0°Cとした氷水30.0mLを高撹拌したものにゆっくり注いだ。混合物をゆっくり昇温させて23°Cとし、濾過し、水で洗浄して中性pHとした100mL。沈殿を真空乾燥機で乾燥させ、MeOHに取り、0°Cにて塩化チオニル0.2mL、2.8mmolで処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、MeOHを減圧下に留去して標題化合物をオフホワイト固体として得た。実施例1DE-4-2-メチル-2-フェノキシ-プロピオニルアミノ-アダマンタン-1-カルボン酸段階Aフェノール20.7mg、0.22mmolおよび水素化ナトリウム60、10.8mg、0.27mmolのトルエン2mL溶液を室温で1時間撹拌した。E-4-2-ブロモ-2-メチル-プロピオニルアミノ-アダマンタン-1-カルボン酸メチルエステル71.6mg、0.2mmolを加え、得られた混合物を100°Cで48時間振盪した。その後、反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物の粗メチルエステルを得て、それを逆相HPLCで精製した。段階B段階Aから得られた標題化合物のメチルエステルを、室温で終夜にて、2NNaOH水溶液、THFおよびエタノール2:1:1、2mLで加水分解した。反応混合物を1NHClで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、それぞれ水およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。実施例1EE-4-2-メチル-2-フェノキシ-プロピオニルアミノ-アダマンタン-1-カルボン酸アミドE-4-2-メチル-2-フェノキシ-プロピオニルアミノ-アダマンタン-1-カルボン酸23mg、0.064mmolのDCM2mL溶液を、HOBt9.5mg、0.07mmolおよびEDCI14.7mg、0.077mmolで処理し、室温で1時間撹拌した。過剰の30アンモニア水溶液2mLを加え、反応液をさらに20時間撹拌した。層を分離し、水層を塩化メチレンでさらに2回抽出した2mLで2回。合わせた有機抽出液を水2mLで3回、ブライン2mLで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗標題化合物を得て、それを逆相HPLCで精製して、標題化合物を得た。1HNMR500MHz、DMSO-D6δppm7.26~7.31m、2H7.25d、J=7.49Hz、1H7.02t、J=7.33Hz、1H6.95s、1H6.91d、J=7.80Hz、2H6.68s、1H3.79~3.88m、1H1.91s、2H1.76~1.87m、5H1.71s、2H1.65d、J=12.79Hz、2H1.45s、6H1.38d、J=12.79Hz、2H。MSESIm/z357MH。実施例2E-4-[2-メチル-2-4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ-プロピオニルアミノ]-アダマンタン-1-カルボン酸アミドフェノールに代えて4-トリフルオロメチルベンジルアルコールを用いて、実施例1Dおよび1Eで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、DMSO-D6δppm7.73d、J=8.11Hz、2H7.62d、J=8.11Hz、2H7.07d、J=7.49Hz、1H6.95s、1H6.68s、1H4.60s、2H3.78d、J=7.49Hz、1H1.88s、2H1.76~1.85m、5H1.72s、2H1.59d、J=13.10Hz、2H1.39~1.44m、8H。MSESIm/z439MH。実施例3E-4-[2-メチル-2-2-メチル-シクロヘキシルオキシ-プロピオニルアミノ]-アダマンタン-1-カルボン酸E-4-2-ブロモ-2-メチル-プロピオニルアミノ-アダマンタン-1-カルボン酸メチルエステル71.6mg、0.2mmol、2-メチルシクロヘキサノール0.033mL、0.24mmolおよびテトラブチルアンモニウムブロマイド6mg、0.02mmolのDCM1.0mLおよび50水溶液NaOH1.0mL中の2相懸濁液を室温で20時間撹拌した。その後、反応混合物をDCMで希釈し、3NHClで中和し、層を分離した。有機層を水で洗浄し2mLで3回、脱水しMgSO4、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物の粗メチルエステルを得て、それを逆相HPLCで精製し、室温で20時間にわたり2NNaOH水溶液、THFおよびエタノール2:1:1、2mLによって加水分解した。反応混合物を1NHClで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、それぞれ水およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。1HNMR400MHz、DMSO-D6δppm11.77~12.49m、1H7.27d、J=7.98Hz、1H3.76d、J=6.75Hz、1H3.19~3.28m、1H0.98~1.96m、28H0.85~0.96m、3H。MSESIm/z378MH。実施例4E-4-[2-メチル-2-3-メチル-シクロヘキシルオキシ-プロピオニルアミノ]-アダマンタン-1-カルボン酸2-メチルシクロヘキサノールに代えて3-メチルシクロヘキサノールを用いて、実施例3で説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、DMSO-D6δppm11.70~12.38m、1H7.16d、J=7.36Hz、1H3.76s、1H3.41~3.53m、1H1.33~1.96m、18H1.05~1.31m、8H0.66~0.99m、5H。MSESIm/z378MH。実施例5E-4-2-シクロヘプチルオキシ-2-メチル-プロピオニルアミノ-アダマンタン-1-カルボン酸2-メチルシクロヘキサノールに代えてシクロヘプタノールを用いて、実施例3で説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、DMSO-D6δppm11.85~12.35m、1H7.21d、J=7.67Hz、1H3.70~3.88m、2H1.37~1.96m、25H1.27s、6H。MSESIm/z378MH。実施例6E-4-2-シクロヘキシルメトキシ-2-メチル-プロピオニルアミノ-アダマンタン-1-カルボン酸2-メチルシクロヘキサノールに代えてシクロヘキシルメタノールを用いて、実施例3で説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、DMSO-D6δppm11.70~12.50m、1H7.06d、J=7.36Hz51H3.76d、J=7.98Hz、1H3.19d、J=6.14Hz、2H1.41~1.95m、19H1.26s、6H0.90~1.25m、5H。MSESIm/z378MH。実施例7E-4-[2-4-クロロ-フェノキシ-2-メチル-プロピオニルアミノ]-アダマンタン-1-カルボン酸実施例7AE-4-アミノ-アダマンタン-1-カルボン酸5Pd/C1.0g10重量に、4-オキソ-アダマンタン-1-カルボン酸10.0g、51.5mmolと次に7MNH3/MeOH200mLを加える。反応混合物をH2雰囲気下にて23°Cで16~24時間撹拌する。水200mLを加え、触媒を濾過によって除去する。触媒をメタノールで洗浄し、溶媒の留出が止まるまで濾液溶液を浴温度35°Cで減圧下に濃縮しする。スラリー約150mLが残る。アセトニトリル300mLをスラリーに加え、23°Cで3時間撹拌する。スラリーを濾過し、アセトニトリル100mLで1回洗浄する。湿ケーキをN2下に50°Cおよび20mmHgで乾燥させて、E-4-アミノ-アダマンタン-1-カルボン酸を得る8.65g、86、D2O中での1H-NMRによるE:Z比13.1:1.0。実施例7BE-4-アミノ-アダマンタン-1-カルボン酸メチルエステルメタノール85mLを冷却して0°Cとし;塩化アセチル15.5mLを滴下し;次に、溶液を昇温させて23°Cとして15~20分経過させた。E-4-アミノ-アダマンタン-1-カルボン酸8.53g、43.7mmolを加え、反応溶液を加熱して45°Cとして16時間経過させた。反応溶液を冷却して23°Cとし、アセトニトリル85mLを加えた。反応溶液を減圧下に濃縮して約1/4容量とした。反応溶液をさらにアセトニトリルで追い出し蒸留した85mLで2回。得られた懸濁液を冷却して23°Cとし、濾過した。濾液を2回循環させて湿ケーキを洗浄した。生成物を50°C、20mmHgで16時間乾燥させて、E-4-アミノ-アダマンタン-1-カルボン酸メチルエステルを白色結晶固体として得た10.02g、93。実施例7CE-4-[2-4-クロロ-フェノキシ-2-メチル-プロピオニルアミノ]-アダマンタン-1-カルボン酸E-4-アダマンタミン-1-カルボン酸メチルエステル49mg、0.2mmolおよびトリエチルアミン0.097mL、0.7mmolのDCM1.0mL溶液に、2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピオニルクロライド55mg、0.24mmolのDCM1.0mL溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で20時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、1NHCl、水およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物の粗メチルエステルを得て、それを逆相HPLCで精製し、室温で20時間にわたり2NNaOH水溶液、THFおよびエタノール2:1:1、2mLで加水分解した。反応混合物を1NHClで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインでそれぞれ洗浄し、脱水しMgSO4、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。1HNMR500MHz、DMSO-D6δppm11.94~12.25m、1H7.30~7.36m、3H6.87~6.94m、2H3.80~3.87m、1H1.93s、2H1.85d、J=2.44Hz、3H1.80d、J=2.75Hz、2H1.75s、2H1.68d、J=12.82Hz、2H1.46s、6H1.38d、J=12.82Hz、2H。MSESIm/z392MH。実施例8E-4-[2-4-クロロ-フェノキシ-2-メチル-プロピオニルアミノ]-アダマンタン-1-カルボン酸アミド実施例1Eで説明されている手順に従って、E-4-[2-4-クロロ-フェノキシ-2-メチル-プロピオニルアミノ]-アダマンタン-1-カルボン酸実施例7Cから標題化合物を製造した。.1HNMR400MHz、DMSO-D6δppm7.25~7.36m、3H6.94~6.99m、1H6.89~6.94m、2H6.69s、1H3.83d、J=7.67Hz、1H1.91s、2H1.75~1.87m、5H1.63~1.73m、4H1.46s、6H1.32~1.42m、2H。MSESIm/z391MH。実施例9E-4-[2-メチル-2-4-メチル-シクロヘキシルオキシ-プロピオニルアミノ]-アダマンタン-1-カルボン酸アミド2-メチルシクロヘキサノールに代えて4-メチルシクロヘキサノールを用いて、実施例3および1Eで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、DMSO-D6δppm7.14d、1H6.98s、1H6.70s、1H3.72~3.82m、1H3.39~3.50m、1H1.19~1.96m、26H0.91~1.05m、2H0.81~0.89m、3H。MSESIm/z377MH。実施例10E-4-[2-フェノキシプロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミド2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピオニルクロライドに代えて2-フェノキシ-プロピオニルクロライドを用いて、実施例7Cおよび1Eで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、DMSO-D6δppm7.74d、J=7.36Hz、1H7.26t、J=7.98Hz、2H6.83~6.99m、4H6.68s、1H4.86q、J=6.55Hz、1H3.78d、J=7.06Hz、1H1.69~1.92m、11H1.43d、J=6.44Hz、3H1.37d、J=12.89Hz、2H。MSESIm/z343MH。実施例11E-4-{[2-メチル-2-2-メチルフェノキシプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸フェノールに代えて2-メチルフェノールを用いて、実施例1Dで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、DMSO-D6δppm11.58~12.61brs、1H7.28d、J=7.32Hz、1H7.19d、J=7.32Hz、1H7.05~7.13m、1H6.91t、J=6.87Hz、1H6.82d、J=7.93Hz、1H3.79~3.88m、1H2.22s、3H1.95s、2H1.86d、J=2.75Hz、3H1.82s、2H1.76s、2H1.68d、J=13.12Hz、2H1.46s、6H1.43d、J=13.73Hz、2H。MSESIm/z372MH。実施例12E-4-{[2-メチル-2-4-メチルフェノキシプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸フェノールに代えて4-メチルフェノールを用いて、実施例1Dで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、DMSO-D6δppm11.75~12.46brs、1H7.30d、J=7.32Hz、1H7.08d、J=8.24Hz、2H6.81d、J=8.54Hz、2H3.80~3.86m、1H2.23s、3H1.94s、2H1.86d、J=2.44Hz、3H1.82s、2H1.76s、2H1.69d、J=12.82Hz、2H1.38~1.45m、8H。MSESIm/z372MH。実施例13E-4-{[2-2-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸フェノールに代えて2-クロロフェノールを用いて、実施例1Dで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、DMSO-D6δppm11.50~12.76brs、1H7.63d、J=7.63Hz、1H7.57dd、J=7.93、1.53Hz、1H7.36t、1H7.24dd、J=8.24、1.22Hz、1H7.16t、1H3.88~3.98m、1H2.04s、2H1.94d、J=2.44Hz、5H1.82~1.88m、4H1.52~1.59m、8H。MSESIm/z392MH。実施例14E-4-{[2-2-メトキシフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミドフェノールに代えて2-メトキシフェノールを用いて、実施例1Dおよび1Eで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、DMSO-D6δppm7.91d、J=7.67Hz、1H7.05~7.11m、3H7.00s、1H6.86~6.93m、1H6.71s、1H3.81~3.88m、1H3.79s、3H1.96s、2H1.76~1.92m、9H1.54d、J=13.20Hz、2H1.36s、6H。MSESIm/z387MH。実施例15E-4-{[2-4-メトキシフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミドフェノールに代えて4-メトキシフェノールを用いて、実施例1Dおよび1Eで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、DMSO-D6δppm7.30d、J=7.36Hz、1H6.93~7.01m、1H6.82~6.92m、4H6.70s、1H3.85d、J=7.06Hz、1H3.71s、3H1.92~1.97m、2H1.77~1.89m、5H1.74s、3H1.71s、1H1.44d、J=12.58Hz、2H1.37s、6H。MSESIm/z387MH。実施例16E-4-{2-メチル-2-[3-トリフルオロメチルフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミドフェノールに代えて3-トリフルオロメチルフェノールを用いて、実施例1Dおよび1Eで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、DMSO-D6δppm7.53t、J=7.98Hz、1H7.37dd、J=12.12、7.21Hz、2H7.19dd、1H7.14s、1H6.95s、1H6.68s、1H3.81s、1H1.90s、2H1.80d、J=7.67Hz、4H1.76s、1H1.70s、2H1.61d、2H1.52s、6H1.32d、J=13.50Hz、2H。MSESIm/z425MH。実施例17E-4-{[2-3-メトキシフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミドフェノールに代えて3-メトキシフェノールを用いて、実施例1Dおよび1Eで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、DMSO-D6δppm7.26d、J=7.32Hz、1H7.17t、J=8.24Hz、1H6.98s、1H6.71s、1H6.60dd、J=8.39、1.98Hz、1H6.43~6.48m、2H3.82d、J=7.02Hz、1H3.70s、3H1.91s、2H1.76~1.86m、5H1.71s、2H1.66d、J=12.82Hz、2H1.46s、6H1.36d、J=12.51Hz、2H。MSESIm/z387MH。実施例18N-アダマンタン-2-イル-2-4-クロロ-フェノキシ-2-メチル-プロピオンアミドE-4-アダマンタミン-1-カルボン酸メチルエステルに代えて4-アダマンタミン塩酸塩を用いて、実施例7Cで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、DMSO-D6δppm7.30~7.35m、2H7.25d、J=7.36Hz、1H6.89~6.94m、2H3.83~3.91m、1H1.82d、J=10.74Hz、2H1.77s、5H1.64~1.73m、5H1.42~1.49m、8H。MSESIm/z348MH。実施例19E-2-4-クロロ-フェノキシ-N-5-ヒドロキシ-アダマンタン-2-イル-2-メチル-プロピオンアミドE-4-アダマンタミン-1-カルボン酸メチルエステルに代えてE-4-アミノアダマンタン-1-オールを用いて、実施例7Cで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、DMSO-D6δppm7.30~7.35m、2H7.22d、J=7.06Hz、1H6.88~6.94m、2H4.21~4.52brs、1H3.75~3.80m、1H1.96s、2H1.91s、1H1.64~1.71m、2H1.53~1.62m、6H1.45s、6H1.27d、J=12.58Hz、2H。MSESIm/z364MH。実施例20E-{[2-メチル-2-4-メチルフェノキシプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド実施例12の生成物24mg、0.064mmolのDCM2mL溶液を、HOBt9.5mg、0.07mmolおよびEDCI14.7mg、0.077mmolで処理し、室温で1時間撹拌した。過剰の30アンモニア水溶液2mLを加え、反応液をさらに20時間撹拌した。層を分離し、水層をDCMで抽出した2mLで2回。合わせた有機抽出液を水2mLで3回、ブライン2mLで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗化合物を得て、それを流量40mL/分での8分間実施時間10分かけて10から100アセトニトリル:0.1TFA水溶液とする勾配を用いるウォーターズシンメトリーC8カラム25mm×100mm、粒径7μmでの逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm7.28d、J~7.36Hz、1H、7.08d、J=8.12Hz、2H、6.98~6.99bs、1H、6.80~6.82m、2H、6.71~6.73bs、1H、3.81~3.86m、1H、2.23s、3H、1.91~1.93m、2H、1.77~1.87m、5H、1.71~1.73m、2H、1.65~1.70m、2H、1.41s、6H、1.37~1.42m、2H。MSESIm/z371MH。実施例21E-4-{[2-3-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド実施例21Aフェノールに代えて3-クロロフェノールを用いて、実施例1Dで説明されている手順に従って実施例21Aを製造した。実施例21BE-4-{[2-3-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド実施例1Dの生成物に代えて実施例21Aの生成物を用いて、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm7.35d、J=6.93Hz、1H、7.31t、J=8.10Hz、1H、7.07dd、J=7.83、1.91Hz、1H、6.97~6.98bs、1H、6.92t、J=2.15Hz、1H、6.87dd、J=8.22、2.29Hz、1H、6.70~6.72bs、1H、1.90~1.93m、2H、1.70~1.71m、2H、1.49s、6H、3.80~3.84m、1H、1.76~1.85m、5H、1.60~1.68m、2H、1.33~1.37m、2H。MSESIm/z391MH。実施例22E-4-{2-メチル-2-[4-トリフルオロメトキシフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド実施例22Aフェノールに代えて4-トリフルオロメトキシフェノールを用いて、実施例1Dで説明されている手順に従って実施例22Aを製造した。実施例22BE-4-{2-メチル-2-[4-トリフルオロメトキシフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド実施例1Dの生成物に代えて実施例22Aの生成物を用いて、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.41t、J=8.25Hz、1H、7.33d、J=6.94Hz、1H、7.00d、J=8.15Hz、1H、6.90~6.96m、2H、6.82~6.84bs、1H、6.67~6.69bs、1H、3.79~3.84m、1H、1.87~1.90m、2H、1.75~1.86m、5H、1.69~1.71m、2H、1.63~1.69m、2H、1.51s、6H、1.29~1.37m、2H。MSESIm/z441MH。実施例23E-4-{[2-3-ブロモフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸フェノールに代えて3-ブロモ-フェノールを用いて、実施例1Dで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm12.05~12.10s、1H、7.38d、J=6.82Hz、1H、7.19~7.27m、2H、7.06t、J=2.06Hz、1H、6.91ddd、J=8.09、2.36、1.18Hz、1H、3.80~3.84m、1H、1.93~1.96m、2H、1.84~1.85m、4H、1.77~1.80m、1H、1.74~1.76m、2H、1.65~1.70m、2H、1.48s、6H、1.36~1.40m、2H。MSESIm/z437MH。実施例244-{[E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチルカルボニル]アミノ}メチル安息香酸実施例7Cの生成物200mg、0.51mmolおよびTBTU246mg、0.77mmolのDMF5mL溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.27mL、1.53mmolと次に4-アミノメチル-安息香酸メチルエステル塩酸塩123mg、0.61mmolを加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、水およびブラインそれぞれで洗浄し、脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して標題化合物の粗メチルエステルを得て、それを流量70mL/分での12分間実施時間15分かけて10から100アセトニトリル:0.1TFA水溶液とする勾配を用いるウォーターズシンメトリーC8カラム40mm×100mm、粒径7μmでの逆相分取HPLCによって精製し、濃縮した。標題化合物のメチルエステルを、実施例1D段階Bに記載の方法に従って加水分解した。粗酸生成物を、流量70mL/分での12分間実施時間15分かけて10から100アセトニトリル:0.1TFA水溶液とする勾配を用いるウォーターズシンメトリーC8カラム40mm×100mm、粒径7μmでの逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.77~12.82bs、1H、8.08t、J=5.96Hz、1H、7.88d、J=7.99Hz、2H、7.29~7.36m、5H、6.91~6.93m、2H、4.31d、J=5.86Hz、2H、3.84~3.89m、1H、1.93~1.96m、2H、1.82~1.91m、5H、1.77~1.79m、2H、1.67~1.72m、2H、1.47s、6H、1.32~1.45m、2H。MSESIm/z525MH。実施例25E-4-{[2-2,3-ジメチルフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸実施例25A2-2,3-ジメチルフェノキシ-2-メチル-プロピオン酸2,3-ジメチルフェノール136mg、1.0mmolおよび1,1,1-トリクロロ-2-メチル-2-プロパノール水和物492mg、2.75mmolのアセトン2mL溶液を氷冷しながら、それに粉末水酸化ナトリウム393mg、9.83mmolを1時間間隔にて3回に分けて等量ずつ加えた。各添加後、反応混合物を室温に戻した。最後の水酸化ナトリウム添加前に、アセトン2mLを反応混合物に加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、HCl水溶液でpH1の酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した5mLで3回。有機層を合わせ、脱水しNa2SO4、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それを流量70mL/分での12分間実施時間15分かけて10から100アセトニトリル:0.1TFA水溶液とする勾配を用いるウォーターズシンメトリーC8カラム40mm×100mm、粒径7μmでの逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た158mg、76。実施例25BE-4-{[2-2,3-ジメチルフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボン酸実施例25Aの生成物20.8mg、0.1mmolおよびTBTU48mg、0.15mmolのDMF1mL溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.052mL、0.3mmolと次に実施例7Bの生成物30mg、0.12mmolを加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、流量40mL/分での8分間実施時間10分かけて10から100アセトニトリル:0.1TFA水溶液とする勾配を用いるウォーターズシンメトリーC8カラム25mm×100mm、粒径7μmでの逆相分取HPLCによって精製し、実施例1D段階Bに記載の方法に従って加水分解して、標題化合物を得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm12.03~12.14bs、1H、7.30d、J=7.30Hz、1H、6.98t、J=7.79Hz、1H、6.84d、J=7.44Hz、1H、6.68d、J=8.14Hz、1H、3.84~3.88m、1H、2.22s、3H、2.14s、3H、1.95~1.97m、2H、1.83~1.88m、5H、1.76~1.78m、2H、1.69~1.73m、2H、1.41~1.48m、2H、1.43s、6H。MSESIm/z386MH。実施例26tert-ブチル4-2-{[E-5-アミノカルボニル-2-アダマンチル]アミノ}-1,1-ジメチル-2-オキソエトキシフェニルカーバメート実施例26A2,3-ジメチルフェノールに代えて4-ヒドロキシ-フェニル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを用いて、実施例25Aで説明されている手順に従って実施例26Aを製造した。実施例26B実施例25Aの生成物に代えて実施例26Aの生成物を用いて、実施例25Bに記載の手順を用いて実施例26Bを製造した。実施例26Ctert-ブチル4-2-{[E-5-アミノカルボニル-2-アダマンチル]アミノ}-1,1-ジメチル-2-オキソエトキシフェニルカーバメート実施例1Dの生成物に代えて実施例26Bの生成物を用いて、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.18~9.20bs、1H、7.34d、J=8.50Hz、2H、7.28d、J=7.37Hz、1H、6.96~6.98bs、1H、6.84d、J=8.77Hz、2H、6.68~6.70bs、1H、3.81~3.87m、1H、1.92~1.95m、2H、1.80~1.89m、5H、1.68~1.75m、4H、1.46s、9H、1.39~1.46m、2H、1.39s、6H。MSESIm/z472MH。実施例27E-N-[4-アミノカルボニルベンジル]-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド実施例1Dの生成物に代えて実施例24の生成物を用いて、実施例1Eで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.03~8.08m、1H、7.86~7.88bs、1H、7.80d、J=8.09Hz、2H、7.32~7.35m、2H、7.26~7.32m、2H、7.24~7.27m、2H、6.91~6.93m、2H、4.29d、J=5.87Hz、2H、3.83~3.89m、1H、1.82~1.96m、7H、1.77~1.79m、2H、1.66~1.72m、2H、1.46s、6H、1.37~1.42m、2H。MSESIm/z524MH。実施例28E-N-[4-アミノカルボニルメチル]-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド実施例28A4-アミノメチル-安息香酸メチルエステル塩酸塩に代えてグリシンメチルエステル塩酸塩を用いて、実施例24で説明されている手順に従って実施例28Aを製造した。実施例28BE-N-[4-アミノカルボニルメチル]-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド実施例1Dの生成物に代えて実施例28Aの生成物を用いて、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.49~7.54m、1H、7.32~7.35m、2H、7.31d、J=7.21Hz、1H、7.08~7.11bs、1H、6.93~6.97m、1H、6.91~6.93m、2H、3.82~3.87m、1H、3.58d、J=5.68Hz、2H、1.92~1.98m、2H、1.80~1.90m、5H、1.74~1.76m、2H、1.65~1.71m、2H、1.46s、6H、1.36~1.41m、2H。MSESIm/z448MH。実施例293-{[E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチルカルボニル]アミノ}メチル安息香酸4-アミノメチル-安息香酸メチルエステル塩酸塩に代えて3-アミノメチル-安息香酸メチルエステル塩酸塩を用いて、実施例24で説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.81~12.91m、1H、8.06~8.12m、1H、7.77~7.82m、2H、7.40~7.44m、2H、7.31~7.35m、2H、7.30~7.32m、1H、6.91~6.93m、2H、4.30d、J=5.89Hz、2H、3.83~3.88m、1H、1.93~1.96m、2H、1.82~1.90m、5H、1.77~1.79m、2H、1.67~1.72m、2H、1.46s、6H、1.37~1.42m、2H。MSESIm/z525MH。実施例30E-4-{2-[5-ブロモピリジン-2-イルオキシ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド実施例30A2-5-ブロモ-ピリジン-2-イルオキシ-2-メチル-プロピオン酸段階A2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル2.6mL、22.70mmolおよび5-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン3.32g、18.92mmolのTHF26mLおよびDMPU13mL溶液を撹拌および冷却0°Cしながら、それにNaH1g、オイル中60品、24.59mmolを少量ずつ加えた。添加後、得られた混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。飽和NH4Clを加えて反応停止し、Et2Oを用いて混合物を分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。濃縮後、残留物を、20EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、濃縮して透明油状物を得た。段階B段階Aの生成物1.56g、5.71mmolをTHF30mLに溶かし、KOTMS1.1g、8.57mmolを1回で加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応液にEt2O30mLおよび水40mLを加えて、混合物を分配した。相を分離し、10NaHSO4溶液を用いて水相を酸性とし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。実施例30BE-4-{2-[5-ブロモピリジン-2-イルオキシ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド段階A実施例30A段階Bの生成物1.40g、5.40mmol、実施例7Bの生成物1.45g、5.95mmolおよびDIPEA2.82mL、16.2mmolの脱水CH2Cl220mL溶液に、HATU2.46g、6.48mmolを1回で加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌してから、それをCH2Cl2で希釈し、NaHSO4水溶液、1MNaOHで洗浄し、脱水しNa2SO4、溶媒留去した。残留物を、30EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、濃縮して油状物を得た。段階B段階Aの生成物2.27g、5.04mmolのTHF15mL溶液に、KOTMS1.42g、11.08mmolを加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌してから、それをEt2Oおよび水で希釈した。相を分離し、水相をNaHSO4溶液で酸性とし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を脱水しMgSO4、溶媒留去して白色固体を得た。段階C段階Bの生成物2.17g、4.84mmol、HOBt1.17g、8.71mmol、DIPEA2.5mL、14.4mmolの脱水CH2Cl220mL溶液に、EDCI1.40g、7.25mmolを加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌してから、NH3溶液を加えた12mL、2MiPrOH溶液。混合物を25°Cで2時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、NaHSO4溶液、1MNaOH、ブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、溶媒留去した。残留物を、5MeOH/CH2Cl2を用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を白色固体として得た。1HNMR300MHz、CD3ODδppm8.11d、J=2.52Hz、1H、7.82dd、J=8.74、2.60Hz、1H、6.84d、J=8.74Hz、1H、3.89~3.92m、1H、1.91~1.99m、6H、1.83s、3H、1.66s、6H、1.41~1.62m、4H。MSESIm/z436MH。実施例31E-4-{[2-2-シアノフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド実施例31A2,3-ジメチルフェノールに代えて2-ヒドロキシ-ベンゾニトリルを用いて、実施例25Aで説明されている手順に従って実施例31Aを製造した。実施例31B実施例25Aの生成物に代えて実施例31Aの生成物を用いて、実施例25Bに記載の手順を用いて実施例31Bを製造した。実施例31CE-4-{[2-2-シアノフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド実施例1Dの生成物に代えて実施例31Bの生成物を用いて、実施例1Eに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm7.78dd、J=7.68、1.75Hz、1H、7.62ddd、J=8.54、7.48、1.68Hz、1H、7.49d、J=6.94Hz、1H、7.17td、J=7.58、0.87Hz、1H、7.08d、J=8.53Hz、1H、6.98~6.99bs、1H、6.71~6.72bs、1H、3.83~3.87m、1H、1.94~1.96m、2H、1.75~1.88m、7H、1.71~1.73m、2H、1.60s、6H、1.35~1.39m、2H。MSESIm/z382MH。実施例32E-4-{[2-4-ヒドロキシフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド実施例32A2,3-ジメチルフェノールに代えて4-ベンジルオキシ-フェノールを用いて、実施例25Aで説明されている手順に従って実施例32Aを製造した。実施例32B実施例25Aの生成物に代えて実施例32Aの生成物を用いて、実施例25Bで説明されている手順に従って実施例32Bを製造した。実施例32C実施例1Dの生成物に代えて実施例32Bの生成物を用いて、実施例1Eで説明されている手順に従って実施例32Cを製造した。実施例32DE-4-{[2-4-ヒドロキシフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド実施例32Cの生成物62mg、0.13mmolを、約0.41MPa60psi下に室温で20時間にわたり、20PdOH2/C63mgおよびメタノール2mLを用いて脱ベンジル化した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを流量40mL/分での8分間実施時間10分かけて10から100アセトニトリル:0.1TFA水溶液とする勾配を用いるウォーターズシンメトリーC8カラム25mm×100mm、粒径7μmでの逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.12s、1H、7.28d、J=7.49Hz、1H、6.96~6.99bs、1H、6.77~6.79m、2H、6.69~6.71bs、1H、6.63~6.69m、2H、3.81~3.87m、1H、1.93~1.95m、2H、1.78~1.89m、5H、1.69~1.76m、4H、1.42~1.47m、2H、1.35s、6H。MSESIm/z373MH。実施例33E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチル酢酸実施例33A2-4-クロロフェノキシ-N-[E-5-ヒドロキシメチル-2-アダマンチル]-2-メチルプロパンアミド実施例7Cのメチルエステル870mg、2.15mmolのTHF3.0mL溶液を冷却し-30°C、それに1NLAH/THF溶液3.22mL、3.22mmolをN2気流下にゆっくり加えた。反応混合物を-30°C~0°Cで3時間撹拌した。それを反水で注意深く応停止し、1NHClで酸性とし、DCMで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、30酢酸エチル/70ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物を得た690mg、85。1HNMR300MHz、CDCl3δppm9.32~9.39m、1H、7.17~7.29m、2H、7.00d、1H、6.81~6.91m、2H、3.99~4.12m、1H、1.44~2.15m、21H。MSESIm/z378MH。実施例33BE-4-[2-4-クロロフェノキシ-2-メチル-プロピオニルアミノ]-アダマンタン-1-カルボアルデヒド実施例33Aの生成物990mg、2.63mmolのDCE8.0mL溶液にNMO461mg、3.94mmol、TPAP46mg、0.13mmolおよびモレキュラーシーブスを、N2気流下に室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。それをセライトで濾過し、DCMで3回洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、30酢酸エチル/70ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た740mg、75。1HNMR300MHz、CDCl3δppm9.36m、1H、7.20~7.26m、2H、6.95~7.05m、1H、6.82~6.91m、2H、4.00~4.10m、1H、1.48~2.13m、19H。MSESIm/z376MH。実施例33CE-{4-[2-4-クロロフェノキシ-2-メチル-プロピオニルアミノ]-アダマンタン-1-イル}-アセトニトリル実施例33Bの生成物375mg、1mmolのDME5.0mL/EtOH0.15mL溶液を冷却0°Cし、それにN2気流下にTosMIC254mg、1.3mmolおよびt-BuOK281mg、2.5mmolを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、加熱して35~40°Cとして30分間経過させた。それを、放冷して室温とした後にAl2O3層で濾過し、DMEで洗浄した3回。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、30酢酸エチル/70ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た200mg、52。1HNMR400MHz、CDCl3δppm7.19~7.29m、2H、6.91~7.01m、1H、6.81~6.90m、2H、3.96~4.05m、1H、2.14s、2H、1.94~2.08m、3H、1.47~1.75m、15H。MSESIm/z387MH。実施例33DE-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチル酢酸実施例33Cの生成物40mg、0.1mmolのエチレングリコール0.5mL溶液に、25KOH溶液0.2mLを加えた。反応混合物を加熱して150°Cとして終夜経過させ、濃縮した。残留物を、流量40mL/分での8分間実施時間10分かけて10から100アセトニトリル:0.1TFA水溶液とする勾配を用いるウォーターズシンメトリーC8カラム25mm×100mm、粒径7μmでの逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た19mg、45。1HNMR400MHz、CDCl3δppm7.19~7.25m、2H、6.96~7.02m、1H、6.82~6.90m、2H、3.98~4.07m、1H、2.11~2.18m、2H、1.88~2.03m、3H、1.47~1.85m、16H。MSESIm/z406MH。実施例34N-[E-5-2-アミノ-2-オキソエチル-2-アダマンチル]-2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド実施例33Cの生成物22mg、0.057mmolのMeOH0.15mL/DMSO0.005mL溶液に、30H2O20.011mLおよび0.2MNaOH0.006mLを加えた。反応混合物を加熱して50°Cとして終夜経過させ、濃縮した。残留物を、流量40mL/分での8分間実施時間10分かけて10から100アセトニトリル:0.1TFA水溶液とする勾配を用いるウォーターズシンメトリーC8カラム25mm×100mm、粒径7μmでの逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た13mg、56。1HNMR500MHz、CDCl3δppm7.21~7.26m、2H、6.94~7.04m、1H、6.84~6.91m、2H、5.62~5.72m、1H、5.35~5.43m、1H、3.97~4.06m、1H、1.89~2.05m、5H、1.48~1.80m、18H。MSESIm/z405MH。実施例352-4-クロロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-2H-テトラゾール-5-イルメチル-2-アダマンチル]プロパンアミド実施例33Cの生成物65mg、0.168mmolの水0.2mL/イソプロパノール0.1mL溶液に、NaN322mg、0.337mmolおよびZnBr219mg、0.084mmolを加えた。反応混合物を封管中にて2日間にわたって150°Cで加熱し、濃縮した。残留物を、流量40mL/分での8分間実施時間10分かけて10から100アセトニトリル:0.1TFA水溶液とする勾配を用いるウォーターズシンメトリーC8カラム25mm×100mm、粒径7μmでの逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た43mg、45。1HNMR400MHz、CD3ODδppm7.34~7.43m、1H、7.23~7.31m、2H、6.89~6.96m、2H、3.84~3.92m、1H、2.75s、2H、1.86~2.02m、3H、1.43~1.74m、16H。MSESIm/z430MH。実施例36N-{E-5-[アミノスルホニルメチル]-2-アダマンチル}-2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド実施例36AN-{E-5-[チオアセチルメチル]-2-アダマンチル}-2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド実施例33Aの生成物0.71g、1.88mmolのCH2Cl25.0mLおよびピリジン0.46mL、5.64mmol溶液を0°Cとし、それに無水トリフルオロメタンスルホン酸0.35mL、2.07mmolを加えた。反応混合物をN2雰囲気下に0°Cで30分間撹拌した。粗生成物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物をDMF5.0mLに溶かし、チオ酢酸カリウム0.43g、3.76mmolで処理し、加熱して70°Cとして終夜経過させた。粗反応混合物をEtOAcで希釈し、水3回およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶媒勾配ヘキサンから60:40ヘキサン:EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.74g、90を白色固体として得た。1HNMR300MHz、CDCl3δppm7.23d、J=8.82Hz、2H、6.95m、1H、6.86d、J=8.82Hz、2H、3.98m、1H、2.76s、2H、2.35s、3H、1.89~1.97m、3H1.45~1.68m、10H、1.50s、6H。MSESIm/z436MH。実施例36BN-{E-5-[スルホン酸メチル]-2-アダマンチル}-2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド実施例36Aの生成物0.74g、1.70mmolおよびNaOAc0.1392g、1.70mmolの酢酸10mL溶液に、30過酸化水素の水溶液1.6mL、15.3mmolを加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌し、ジメチルスルフィド1.9mL、25.5mmolを加え、2時間撹拌することで、過剰の過酸化物を分解した。反応溶液を減圧下に濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。1HNMR300MHz、CDCl3δppm7.22d、J=8.85Hz、2H、7.07d、J=7.94Hz、1H、6.86d、J=8.85Hz、2H、3.95m、1H、2.80s、2H、1.51~2.17m、13H1.46s、6H。MSESIm/z442MH。実施例36CN-{E-5-[アミノスルホニルメチル]-2-アダマンチル}-2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド実施例36Bの生成物55.8mg、0.126mmolのDCM1.2mLおよびDMF1滴溶液に、トリホスゲン27.4mg、0.0922mmolおよびトリエチルアミン0.018mL、0.126mmolを加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌し、アンモニア0.5Mジオキサン溶液、2.5mL、1.26mmolを加えた。室温で2時間撹拌後、水によって反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗い、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、YMCガードパックGuardpakカラムでアセトニトリル:10mMNH4OAcを用いる逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物20mg、36を白色固体として得た。1HNMR400MHz、CDCl3δppm7.24d、J=8.9Hz、2H、6.98d、J=8.28Hz、1H、6.86d、J=8.9Hz、2H、4.79s、2H、4.04m、1H、3.04s、2H、1.87~2.04m、8H、1.54~1.66m、5H、1.50s、6H。MSESIm/z441MH。実施例37N-{E-5-[Z-アミノヒドロキシイミノメチル]-2-アダマンチル}-2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド実施例37A5-カルバモイル-アダマンタン-2-イル-カルバミン酸ベンジルエステル段階A実施例7Bの生成物5.05g、20.60mmolおよびDIPEA7.9mL、45.32mmolの脱水CH2Cl2100mL溶液を撹拌および冷却0°Cしながら、それにCbzCl3.48mL、24.72mmolを滴下した。添加後、溶液を昇温させて室温とし、さらに2時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加えて反応停止し、相を分離した。有機相をNaHSO4溶液、NaHCO3溶液で洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物を、20EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、濃縮した。段階B段階Aの生成物6.49g、18.91mmolを脱水THF90mLに溶かし、KOTMS4.85g、37.82mmolを室温で加えた。得られた溶液を終夜撹拌してから、水100mLおよびEt2O100mLを加え、相を分離した。水相を固体NaHSO4を用いて酸性として、pH1とした。水相をEtOAcを用いて抽出した。合わせた有機抽出液を脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。段階C段階Bの生成物18.91mmolを脱水CH2Cl260mLに溶かし、DIPEA10mL、56.7mmol、HOBt5.1g、37.82mmolおよびEDCI5.4g、28.36mmolを溶液に加えた。得られた混合物を1時間撹拌してから、NH330mL、2MiPrOH溶液、56.7mmolを加えた。25°Cで1時間撹拌後、溶液をCH2Cl2200mLで希釈し、NaHSO4溶液、1MNaOH、水で洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過した。残留物を、5MeOH/CH2Cl2を用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を固体として得た。実施例37BE-4-アミノ-アダマンタン-1-カルボニトリル段階A実施例37A段階Cの生成物、18.91mmolを脱水CH2Cl260mLおよびEt3N10.5mL、75.64mmolに溶かした。TFAA7.9mL、56.73mmolを0°Cで溶液に滴下した。添加後、溶液を昇温させて室温とし、3時間撹拌してから、MeOHを加えて反応停止した。溶液をNaHSO4溶液、NaHCO3溶液で洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物を、30EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、濃縮して油状物を得た。段階BPdOH2/C0.9gを段階Aの生成物3.22g、10.38mmolの溶液に加えた。溶液を、原料が消費されるまでH2風船下に室温で撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。実施例37C2-4-クロロ-フェノキシ-N-[E-5-N-ヒドロキシカルバミミドイル-アダマンタン-2-イル]-2-メチル-プロピオンアミド段階A2-4-クロロ-フェノキシ-2-メチル-プロピオン酸0.3g、1.50mmolおよび実施例37B段階Bの生成物0.27g、1.53mmolおよびDIPEA0.73mL、4.2mmolの脱水DMF7mL溶液を撹拌しながら、それにHATU0.64g、1.67mmolを1回で加えた。反応液を5時間撹拌してから、それをCH2Cl2で希釈し、NaHSO4溶液、1MNaOH、ブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、溶媒留去した。残留物を、20EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、濃縮して白色固体を得た。段階B段階Aの生成物87mg、0.209mmolに、NH3OHCl87mg、1.25mmol、DIPEA0.29mL、1.67mmolおよび脱水DMSO1mLを加えた。得られた溶液を80°Cで8時間加熱した。溶媒を留去し、残留物を溶離液としてCH3CN/水1TFAを用いるHPLCで精製して、標題化合物を油状物として得た。1HNMR300MHz、CD3ODδppm7.49~7.54m、1H、7.26~7.30m、2H、6.92~6.96m、2H、3.97~4.03m、1H、2.10~2.15m、2H、1.98~2.08m、5H、1.92~1.94m、2H、1.76~1.83m、2H、1.57~1.64m、2H、1.53s、6H。MSESIm/z406.1MH。実施例38E-N-[4-アミノスルホニルベンジル]-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}アダマンタン-1-カルボキサミド4-アミノメチル-安息香酸メチルエステル塩酸塩に代えて4-アミノメチル-ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を用いて、実施例24で説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.10~8.15m、1H、7.75d、J=8.08Hz、2H37.37d、J=8.03Hz、2H、7.31~7.35m、3H、7.29~7.29bs、2H、6.91~6.93m、2H、4.30d、J=5.87Hz、2H、3.84~3.88m、1H、1.93~1.95m、2H、1.82~1.92m、5H、1.76~1.78m、2H、1.67~1.71m、2H、1.46s、6H、1.37~1.41m、2H。MSESIm/z560MH。実施例39E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ-N-4-{[メチルスルホニルアミノ]カルボニル}ベンジルアダマンタン-1-カルボキサミド実施例24の生成物26mg、0.05mmolのDMF1mL溶液に、DMAP7mg、0.055mmol、EDCI12mg、0.06mmolおよびメチルスルホンアミド7mg、0.075mmolを加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌し、減圧下に濃縮し、残留物を流量40mL/分での8分間実施時間10分かけて10から100アセトニトリル:0.1TFA水溶液とする勾配を用いるウォーターズシンメトリーC8カラム25mm×100mm、粒径7μmでの逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.01~12.05bs、1H、8.11t、J=6.06Hz、1H、7.87d、J=8.19Hz、2H、7.30~7.37m、5H、6.91~6.93m、2H、4.31d、J=5.89Hz、2H、3.83~3.87m、1H、3.36s、3H、1.82~1.96m、7H、1.77~1.79m、2H、1.67~1.72m、2H、1.47s、6H、1.37~1.42m、2H。MSESIm/z602MH。実施例40E-4-{2-[4-クロロフェニルチオ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボン酸実施例40A2,3-ジメチルフェノールに代えて4-クロロ-ベンゼンチオールを用いて、実施例25Aで説明されている手順に従って実施例40Aを製造した。実施例40BE-4-{2-[4-クロロフェニルチオ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボン酸実施例25Aの生成物に代えて実施例40Aの生成物を用いて、実施例25Bで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.42~7.45m、2H、7.36~7.39m、2H、7.11~7.21m、1H、3.72~3.78m、1H、1.91~1.94m、2H、1.79~1.92m、6H、1.75~1.80m、3H、1.44s、8H。MSESIm/z408MH。実施例41E-4-{2-[4-メトキシフェニルチオ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミドアミド実施例41AE-4-2-ブロモ-2-メチル-プロピオニルアミノ-アダマンタン-1-カルボン酸加熱して60°Cとした30発煙硫酸溶液7.5mLを高撹拌しながら、実施例1Bの生成物0.78g、2.48mmolの99ギ酸2.5mL溶液を、10分間かけて激しいガス発生を伴いながら滴下したWJleNobleSSrivastavaCKCheungJOrgChem48109911011983。添加完了後、追加の99ギ酸2.5mLを、再度10分間かけてゆっくり加えた。混合物を60°Cでさらに60分間撹拌し、冷却して0°Cとした氷水30.0mLを高撹拌したものにゆっくり注いだ。混合物をゆっくり昇温させて23°Cとし、濾過し、水で洗浄して中性pHとした100mL。沈殿を真空乾燥機で終夜乾燥させて、標題化合物を得た。実施例41BE-4-2-ブロモ-2-メチル-プロピオニルアミノ-アダマンタン-1-カルボン酸アミド実施例41Aの生成物250mg、0.670mmolのDCM30mL溶液を、HOBt109mg、0.80mmolおよびEDCI154mg、0.80mmolで処理し、室温で3時間撹拌した。過剰の30アンモニア水溶液20mLを加え、反応液をさらに20時間撹拌した。層を分離し、水層を塩化メチレンでさらに2回抽出した40mLで2回。合わせた有機抽出液を水20mLで3回およびブライン20mLで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗標題化合物を得て、それを順相カラムクロマトグラフィーシリカゲル、5メタノール/DCMによって精製して、標題化合物を得た。MSESIm/z343MH。実施例41CE-4-[2-4-メトキシ-フェニルスルファニル-2-メチル-プロピオニルアミノ]-アダマンタン-1-カルボン酸アミド4-メトキシ-ベンゼンチオール44mg、0.31mmolおよび水素化ナトリウム60、15.0mg、0.37mmolのトルエン4mL溶液を室温で1時間撹拌した。実施例41Bの生成物106.0mg、0.31mmolを溶液に加え、得られた混合物を100°Cで24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを流量40mL/分での8分間実施時間10分かけて10から100アセトニトリル:0.1TFA水溶液とする勾配を用いるウォーターズシンメトリーC8カラム25mm×100mm、粒径7μmでの逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm7.33~7.35m、2H、7.11d、J=7.18Hz、1H、6.99~7.01s、1H、6.93~6.95m、2H、6.72~6.74s、1H、3.75~3.79m、1H、3.77s、3H、1.79~1.95m、9H、1.75~1.77m、2H、1.44~1.48m、2H、1.39s、6H。MSESIm/z403MH。実施例42E-4-{2-[4-メトキシフェニルスルフィニル]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド実施例41Cの生成物53mg、0.087mmolのメタノール5mL溶液を、OXONE80mg、0.130mmolで処理し、室温で7時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗標題化合物を得て、それを次に流量40mL/分での8分間実施時間10分かけて0から70アセトニトリル:0.1TFA水溶液とする勾配を用いるYMCガードパックカラムでの逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.49~7.52m、2H、7.32d、J=6.93Hz、1H、7.09~7.12m、2H、6.96~6.99s、1H、6.68~6.71s、1H、3.82s、3H、3.75~3.81m、1H、1.89~1.92m、3H、1.73~1.86m、8H、1.42~1.51m、2H、1.34s、3H、1.25s、3H。MSESIm/z419MH。実施例43E-4-{2-[4-メトキシフェニルスルホニル]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド実施例41Cの生成物53mg、0.087mmolのメタノール5mL溶液をOXONE80mg、0.130mmolで処理し、室温で24時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗標題化合物を得て、それを次に流量40mL/分での8分間実施時間10分かけて10から100アセトニトリル:0.1TFA水溶液とする勾配を用いるウォーターズシンメトリーC8カラム25mm×100mm、粒径7μmでの逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.72d、J=8.65Hz、2H、7.17~7.20m、3H、6.97~6.99s、1H、6.70~6.72s、1H、3.88s、3H、3.77~3.83m、1H、1.94~1.97m、3H、1.82~1.89m、6H、1.76~1.78m、2H、1.49~1.54m、2H、1.45s、6H。MSESIm/z435MH。実施例44E-4-{2-[4-クロロ-2-ピロリジン-1-イルスルホニルフェノキシ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド実施例44A2-ヒドロキシ-5-クロロベンゼンスルホニルクロライド氷浴で冷却しながら、クロロスルホン酸10.3mL、156mmolに4-クロロフェノール4g、31.25mmolを少量ずつ加えた。得られた溶液を25°Cで20時間撹拌した。これを氷および水に滴下して、乳濁液を得た。これをCHCl3で抽出し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。ヘプタンを加え、溶媒留去し、シクロヘキサンと溶媒置換した。得られた混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を油状物として得た2.16g。実施例44B2-ヒドロキシ-5-クロロベンゼンスルホニルピロリジン実施例44Aの生成物2.16g、9.51mmolのCHCl38mL溶液に、氷冷しながらピロリジン4.05g、57.04mmolを加えた。混合物を25°Cで2時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、HClおよび水で洗浄し、脱水しNa2SO4、濃縮した。得られた油状物をヘキサンから結晶化させ、クロマトグラフィー精製してCH2Cl2、標題化合物を得た1.92g。融点:101~102°C。実施例44C2-[4-クロロ-2-ピロリジン-1-スルホニル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸実施例44Bの生成物1.0g、3.82mmolおよび1,1,1-トリクロロ-2-メチル-2-プロパノール水和物1.832g、10.32mmolをアセトン8.5mLに溶かした。冷却しながら、粉末NaOH0.47g、11.75mmolを加えた。得られた混合物を25°Cで1.5時間撹拌した。第2のバッチの粉末NaOH0.47gを加え、さらに1.5時間撹拌した。最後のバッチの粉末NaOH0.47gを、アセトン2.5mLとともに加えた。得られた混合物を25°Cで15時間撹拌した。アセトンを加え、溶液を濾過した。得られた溶液を濃縮した。水3mLを加え、濃HClを加えて混合物を酸性とし、それをトルエンで抽出し、脱水し、濃縮した。について、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。CH2Cl2で溶離することで、回収原料380mgを得た。5MeOH/酢酸エチルに変えて、標題化合物を得た357mg、収率27。実施例44DE-4-{2-[4-クロロ-2-ピロリジン-1-イルスルホニルフェノキシ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド実施例7Bの生成物75mg、0.305mmol、実施例44Cの生成物116mg、0.335mmolおよびTBTU108mg、0.336mmolをジメチルアセトアミド0.5mLに懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン135mg、1.05mmolを加え、得られた溶液を25°Cで15時間撹拌した。トルエンを加え、濃縮した。追加のトルエンを加え、希H3PO4、H2O、次にKHCO3で洗浄した。有機相を脱水しNa2SO4、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテルおよびヘプタンから結晶化させて、標題化合物を得た133mg。融点:152~154°C。実施例44EE-4-{2-[4-クロロ-2-ピロリジン-1-スルホニル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオニルアミノ}-アダマンタン-1-カルボン酸実施例44Dの生成物125mg、0.231mmolのMeOH0.75mL溶液を、NaOH100mgの水0.5mL溶液で処理した。全てが溶解するまで混合物を加熱し、60°Cで1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をHClで酸性とし、CHCl3で抽出し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物をエーテルから結晶化させて、標題化合物を得た92mg、収率77。融点:226~228°C。実施例44FE-4-{2-[4-クロロ-2-ピロリジン-1-イルスルホニルフェノキシ]-2-メチルプロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド実施例44Eの生成物76mg、0.145mmol、TBTU52mg、0.162mmolおよびジイソプロピルエチルアミン40mg、0.31mmolをN,N-ジメチルアセトアミド0.3mLに溶かした。25°Cで25分後、10アンモニアのTHF溶液を加えた。固体が生成し、混合物を25°Cで3時間撹拌した。トルエンを加え、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をCHCl3に溶かし、希H3PO4、H2OおよびKHCO3で洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルから結晶化して、標題化合物を得た64mg、融点:249~252°C。1HNMR400MHz、CDCl3δppm7.85d、J=2Hz、1H、7.37dd、J=2、9Hz、1H、7.25d、J=8Hz、1H、7.05d、J=9Hz、1H、5.62brs、1H、5.40brs、1H、3.96d、J=8Hz、1H、3.38~3.46m、4H、1.81~2.03、m、9H、1.86~1.94m、4H、1.76s、6H、1.63d、J=12Hz、2H、1.44d、J=12Hz、2H。MSESIm/z524、526MH。実施例45E-4-{2-メチル-2-[4-メチルスルホニルフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド実施例45A実施例44Bの生成物に代えて4-メタンスルホニル-フェノールを用いて、実施例44Cで説明されている手順に従って実施例45Aを製造した。実施例45B実施例44Cの生成物に代えて実施例45Aの生成物を用いて、実施例44Dで説明されている手順に従って実施例45Bを製造した。実施例45C実施例44Dの生成物に代えて実施例45Bの生成物を用いて、実施例44Eで説明されている手順に従って実施例45Cを製造した。実施例45DE-4-{2-メチル-2-[4-メチルスルホニルフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド実施例44Eの生成物に代えて実施例45Cの生成物を用いて、実施例44Fで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。生成物は、融点:217~219°Cを有していた。1HNMR500MHz、CDCl3δppm7.85d、J=8Hz、2H、7.05d、J=8Hz、2H、6.66d、J=7Hz、1H、5.65brs、1H、5.49brs、1H、4.06d、J=7Hz、1H、3.05s、3H、1.86~2.10m、9H、1.62s、6H、1.52s、4H。MSESIm/z435MH。実施例46E-4-{2-メチル-2-[2-メチルスルホニルフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド実施例46A2-メチル-2-2-メチルスルファニル-フェノキシ-プロピオン酸エチルエステル2-メチルスルファニル-フェノール2.00g、14.29mmol、2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸、エチルエステル28g、142.8mmolおよび粉末K2CO34.93g、35.7mmolを混合し溶媒なし、105°Cで8時間撹拌した。冷却後、水およびCHCl3を加えた。CHCl3を分離し、脱水しMgSO4、濃縮した。キシレンを加え、減圧下に濃縮して4回、ブロモエステルを除去した。得られた油状物を、CH2Cl2を溶離液としてシリカでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た2.30g、収率63。実施例46B2-メチル-2-2-メタンスルホニル-フェノキシ-プロピオン酸エチルエステル実施例46Aの生成物1.00g、3.93mmolのCH2Cl215mL溶液に、撹拌および水浴での冷却を行いながら、3-クロロ過安息香酸70品3.00g、12.16mmolを少量ずつ加えた。混合物を25°Cで20時間撹拌した。クロロホルムを加え、混合物をKHCO3、Na2S2O3、再度KHCO3で洗浄した。溶液を脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。ヘプタンを加え、濃縮して油状物を得て、それは固化した1.22g、理論量=1.142g。実施例46C2-メチル-2-2-メタンスルホニル-フェノキシプロピオン酸実施例46Bの生成物1.22gをMeOH8mLに溶かし、50NaOH1.75g、21.27mmolおよび水6mLで処理した。全てが溶解するまで混合物を加熱し、25°Cで1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、水6mLを加え、溶液をHClで酸性とした。混合物をCHCl3で抽出し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルおよびヘプタン1:4から結晶化させて、標題化合物を得た0.953g。融点:114~116°C。実施例46D実施例44Cの生成物に代えて実施例46Cの生成物を用いて、実施例44Dで説明されている手順に従って実施例46Dを製造した。実施例46E実施例44Dの生成物に代えて実施例46Dの生成物を用いて、実施例44Eで説明されている手順に従って実施例46Eを製造した。実施例46FE-4-{2-メチル-2-[2-メチルスルホニルフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド実施例44Eの生成物に代えて実施例46Eの生成物を用いて、実施例44Fで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR500MHz、CDCl3δppm7.99dd、J=7、2Hz、1H、7.53m、1H、7.10~7.16m、2H、5.60brs、1H、5.40brs、1H、3.95d、J=8Hz、1H、3.27s、3H、1.80~1.96m、9H、1.55d、J=12Hz、2H、1.37d、J=12Hz、2H。MSESIm/z435MH。実施例47E-4-[2-{4-クロロ-2-[ジエチルアミノスルホニル]フェノキシ}-2-メチルプロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミド実施例47Aピロリジンに代えてジエチルアミンを用いて、実施例44Bで説明されている手順に従って実施例47Aを製造した。実施例47B実施例44Bの生成物に代えて実施例47Aの生成物を用いて、実施例44Cで説明されている手順に従って実施例47Bを製造した。実施例47C実施例44Cの生成物に代えて実施例47Bの生成物を用いて、実施例44Dで説明されている手順に従って実施例47Cを製造した。実施例47D実施例44Dの生成物に代えて実施例47Cの生成物を用いて、実施例44Eで説明されている手順に従って実施例47Dを製造した。実施例47EE-4-[2-{4-クロロ-2-[ジエチルアミノスルホニル]フェノキシ}-2-メチルプロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミド実施例44Eの生成物に代えて実施例47Dの生成物を用いて、実施例44Fで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。その化合物は、融点:159~161°Cを有していた。1HNMR400MHz、CDCl3δppm7.83d、J=2Hz、1H、7.34dd、J=2、9Hz、1H、7.05d、J=8Hz、1H、6.98d、J=9Hz、1H、5.58brs、1H、5.38brs、1H、3.95d、J=8Hz、1H、3.40q、J=7Hz、4H、1.81~1.98、m、9H、1.75s、6H、1.56d、J=12Hz、2H、1.42d、J=12Hz、2H、1.17t、J=7Hz、6H。MSESIm/z526、528MH。実施例48E-4-{2-メチル-2-[4-ピロリジン-1-イルスルホニルフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド実施例48A1-4-メトキシ-ベンゼンスルホニル-ピロリジンピロリジン5.15g、72.6mmolのCHCl315mL溶液を0°Cで撹拌しながら、それに4-メトキシ-ベンゼンスルホニルクロライド3.00g、14.52mmolをゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、H3PO4水溶液と次にKHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテルおよびヘプタンから結晶化させて、標題化合物を得た3.21g、融点:88~89°C。実施例48B1-4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル-ピロリジン実施例48Aの生成物3.21g、13.3mmolをCH2Cl230mLに溶かし、冷却して-78°Cとし、BBr38.31g、3.26mmolで処理した。得られた暗赤色溶液を25°Cで4分間撹拌し、冷却して-78°Cとした。メタノール100mLをゆっくり加えた。溶液を減圧下に濃縮した。粗取得物にトルエンを加え、再度濃縮した。追加のトルエンを加えた後、溶液を水で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルに溶かし、NaOH1.0gの水8mL溶液で抽出した。水層を除去し、15分撹拌し、濃HClで酸性とした。この混合物をトルエンで抽出し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をエーテルおよびヘプタン2:1から結晶化させて、標題化合物を得た1.063g、融点:122~125°C.実施例48C実施例44Bの生成物に代えて実施例48Bの生成物を用いて、実施例44Cで説明されている手順に従って実施例48Cを製造した。実施例48D実施例44Cの生成物に代えて実施例48Cの生成物を用いて、実施例44Dで説明されている手順に従って実施例48Dを製造した。実施例48E実施例44Dの生成物に代えて実施例48Dの生成物を用いて、実施例44Eで説明されている手順に従って実施例48Eを製造した。実施例48FE-4-{2-メチル-2-[4-ピロリジン-1-イルスルホニルフェノキシ]プロパノイル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド実施例44Eの生成物に代えて実施例48Eの生成物を用いて、実施例44Fで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。その化合物は、融点:206~209°Cを有していた。1HNMR500MHz、CDCl3δppm7.76d、J=8Hz、2H、7.02d、J=8Hz、2H、6.71d、J=8Hz、1H、5.65brs、1H、5.54brs、1H、4.067d、J=8Hz、1H、3.20~3.26m、4H、1.86~2.06m、9H、1.77~1.82m、4H、1.61s、6H、1.51s、4H。MSESIm/z490MH。実施例492-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-N-[E-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-2-メチルプロパンアミド実施例49A2-4-フルオロ-2-クロロフェノキシ-2-メチル-プロピオン酸実施例44Cに記載の方法に従って、4-フルオロ-2-クロロフェノール6.00g、41.1mmolを、1,1,1-トリクロロ-2-メチル-2-プロパノール水和物120g、12.70mmolと反応させて、標題化合物を得た6.075g、収率64、融点:63~65°C。実施例49B2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-N-[E-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-2-メチルプロパンアミド実施例1Aの生成物175mg、1.05mmol、2-4-フルオロ-2-クロロフェノキシ-2-メチル-プロピオン酸232mg、1.00mmolおよびTBTU353mg、1.1mmolをN,N-ジメチルアセトアミドに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン258mg、2.0mmolを加え、混合物を25°Cで18時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、H3PO4水溶液と次にKHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテルおよびヘプタンから結晶化させて、標題化合物を得た262mg、融点:177~179°C。1HNMR500MHz、CDCl3δppm7.47d、J=8Hz、1H、7.18dd、J=2、8Hz、1H、7.08dd、J=5Hz、8Hz、1H、6.94m、1H、4.07d、J=8Hz、1H、2.12~2.21m、3H、1.91d、J=11Hz、2H、1.70~1.84m、6H、1.43~1.65m、3H、1.53s、6H。MSESIm/z382、384MH。実施例502-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-2H-テトラゾール-5-イル-2-アダマンチル]プロパンアミド実施例50A実施例44Cの生成物に代えて実施例49Aの生成物を用いて、実施例44Dで説明されている手順に従って実施例50Aを製造した。実施例50B実施例44Dの生成物に代えて実施例50Aの生成物を用いて、実施例44Eで説明されている手順に従って実施例50Bを製造した。実施例50CE-4-[2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチル-プロピオニルアミノ]-アダマンタン-1-カルボニトリル段階AE-4-[2-2-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ-2-メチル-プロピオニルアミノ]-アダマンタン-1-カルボン酸アミド実施例44Eの生成物に代えて実施例50Bの生成物を用いて、実施例44Fで説明されている手順に従ってE-4-[2-2-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ-2-メチル-プロピオニルアミノ]-アダマンタン-1-カルボン酸アミドを製造した。段階B段階Aの生成物207mg、0.506mmolのジオキサン0.5mLおよびピリジン100mg溶液を、無水トリフルオロ酢酸167mg、0.795mmolで処理した。混合物を25°Cで5時間撹拌し、トルエンを加えた後に減圧下に濃縮した。追加のトルエンを加え、溶液を希H3PO4、水およびKHCO3水溶液でそれぞれ洗浄した。Na2SO4で脱水した後、溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をエーテルおよびヘプタンから結晶化させて、標題化合物を得た115mg、融点:159~160°C。実施例50D2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-2H-テトラゾール-5-イル-2-アダマンチル]プロパンアミド実施例50C段階Bの生成物50mg、0.128mmol、トリメチルスズクロライド31mg、0.153mmolおよびNaN310mg、0.153mmolのトルエン0.3mL溶液を撹拌し、密閉バイアル中120°Cで64時間加熱した。混合物を冷却し、4NHCl/ジオキサン1mLを加えた。25°Cで90分間撹拌後、溶液を減圧下に濃縮した。水およびHClを加え、混合物をCHCl3で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、エーテルで処理して、標題化合物を得た33mg、融点:256~257°C。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.52d、J=8Hz、1H、7.15~7.23m、2H、3.98d、J=8Hz1H、1.98~2.12m、9H、1.90d、J=13Hz、2H、1.60d、J=13Hz、2H、1.46s、6H。MSESIm/z434、435MH。実施例512-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-メチルチオ-2-アダマンチル]プロパンアミド実施例49Bの生成物150mg、0.392mmolのCF3COOH750mg溶液を、無水トリフルオロ酢酸375mg、1.78mmolで5分間処理した。次に、CF3COOH1.68g、14.9mmolおよびNaSCH3549mg、7.8mmolを7mL封管に加えた。この混合物を120°Cで20時間加熱した。冷却後、トルエンを加え、混合物を減圧下に濃縮した。追加のトルエンを加え、これをK2CO3溶液とともに振盪した。トルエン層を分離し、脱水しNa2SO4、濃縮し、4EtOAc/DCMでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た132mg、融点:100~101°C。1HNMR400MHz、CDCl3δppm7.50d、J=8Hz、1H、7.17dd、J=2、8Hz、1H、7.08dd、J=5、8Hz、1H、6.93m、1H、4.07d、J=8Hz、1H、1.82~2.15m、9H、2.03s、3H、1.82d、J=13Hz、2H、1.59d、J=13Hz、2H、1.54s、6H。MSESIm/z412、414MH。実施例522-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-メチルスルホニル-2-アダマンチル]プロパンアミド実施例51の生成物100mg、0.235mmolのCH2Cl21mL溶液を、3-クロロ過安息香酸180mg、70、1.05mmolで処理した。25°Cで17時間撹拌した後、反応混合物にCHCl3を加え、その溶液をKHCO3、Na2S2O3およびKHCO3で抽出した。脱水Na2SO4、濾過および濃縮後、残留物をヘプタンおよびエーテルから結晶化させて、標題化合物を得た89mg、融点:172~173°C。1HNMR400MHz、CDCl3δppm7.55d、J=8Hz、1H、7.18dd、J=2、8Hz、1H、7.09dd、J=5、8Hz、1H、6.95m、1H、4.09d、J=8Hz、1H、2.76s、3H、2.07~2.25m、9H、1.90d、J=13Hz、2H、1.65d、J=13Hz、2H、1.54s、6H。MSESIm/z444、446MH。実施例532-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-メチルスルフィニル-2-アダマンチル]プロパンアミド実施例51の生成物71mg、0.172mmolの酢酸75mL溶液を調製した。過ホウ素酸ナトリウムNaBO3-H2O、18mg、0.18mmolを加え、混合物を25°Cで16時間撹拌した。トルエンを加えた。混合物を濃縮し、追加のトルエンを加えた。これをK2CO3で洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルから結晶化させて、標題化合物を得た44mg、融点:134~135°C。1HNMR500MHz、CDCl3δppm7.58d、J=8Hz、1H、7.19dd、J=2、8Hz、1H、7.10dd、J=5、8Hz、1H、6.95m、1H、4.10d、J=8Hz、1H、2.42s、3H、2.17~2.30m、3H、2.01d、J=13Hz、2H、1.82~2.05m、6H、1.55d、J=13Hz、2H、1.54s、6H。MSESIm/z428、430MH。実施例54N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド実施例54A1-ブロモアダマン-4-オン5-ヒドロキシ-2-アダマンタノン5.00g、30.1mmolを48臭化水素酸50mLと混合し、100°Cで48時間加熱したHWGelukJLMASchlatmannTetrahedron24536953771968。反応液を水で希釈し、エーテルで2回抽出した。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、傾斜法で除去し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を順相HPLCシリカゲル、5から10酢酸エチル/ヘキサンで精製して、標題化合物を得た4.19g、61。実施例54B1-ブロモアダマンタン-4-オンエチレンケタール実施例54Aの生成物4.19g、18.3mmol、エチレングリコール2.05mL、36.6mmolおよび触媒量のp-トルエンスルホン酸20mgをベンゼン100mLに溶かし、ディーン-スターク装置を取り付けて16時間加熱還流したMXieWJleNobleJOrgChem54383638391989。反応液を冷却し、2N炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機溶液を脱水しNa2SO4、濾過し、溶媒を減圧下に留去して標題化合物を得た。実施例54C1R,2S-1-アミノ-2-インダノール-N-4-トルエンスルホンアミド室温で20分間撹拌させておいた炭酸ナトリウム6.89g、65.0mmolの水30mL溶液に、1R,2S-アミノインダゾール5.00g、33.5mmolおよび酢酸エチル75mLを加えた。この混合物を20分間撹拌後、p-トルエンスルホニルクロライド6.20g、32.5mmolの1:1THF/酢酸エチル12mL溶液を、20分の期間をかけて滴下漏斗を用いて滴下したZHanDKrishnamurthyPGroverQKFangCHSenanayakeJAmChemSoc124788078812002。反応液を室温で16時間撹拌した。撹拌を停止し、層を分離した。有機相を水、1N塩酸およびブラインで洗浄した。有機溶液を脱水しNa2SO4、濾過し、溶媒を減圧下に留去して標題化合物を得た。実施例54D2R,4R,5S-3-4-トルエンスルホニル-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1-オキサ-2-チア-3-アザ-シクロペンタ[a]インデン-2-オキサイドおよび2S,4R,5S-3-4-トルエンスルホニル-3,3a,8,8a-テトラヒドロ-1-オキサ-2-チア-3-アザ-シクロペンタ[a]インデン-2-オキサイド実施例54Cの生成物10.2g、33.5mmolの脱水THF50mL溶液に-45°Cで、塩化チオニル3.67mL、50.3mmolを1回でゆっくり加えた。この溶液に、滴下漏斗を用いてイミダゾール6.84g、101mmolの脱水THF50mL溶液を40分間かけて滴下したZHanDKrishnamurthyPGroverQKFangCHSenanayakeJAmChemSoc124788078812002。反応液を-45°Cで2時間撹拌し、-45°Cにて飽和重炭酸ナトリウムで反応停止した。混合物を酢酸エチルで希釈し、撹拌しながら昇温させて室温とした。層を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄した。有機溶液を脱水しNa2SO4、濾過し、溶媒を減圧下に留去して標題化合物を得た。実施例54ES-4-アダマンタノンエチレンケタール-1-スルフィン酸-1R,2S-1-4-トルエンスルホニルアミノ-インダン-2-イルエステルおよびR-4-アダマンタノンエチレンケタール-1-スルフィン酸-1R,2S-1-4-トルエンスルホニルアミノ-インダン-2-イルエステル脱水THF10mL中に実施例54Bの生成物7.82g、28.6mmolを含む窒素下の脱気溶液に、0.76Mリーケ亜鉛のTHF溶液57mL、43.0mmolを室温で加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。追加の0.76Mリーケ亜鉛のTHF溶液50mL、38.0mmolを加え、反応混合物をさらに20時間撹拌した。この臭化亜鉛を含む反応混合物を、カニューレを用いて、脱水THF10mL中の実施例54Dの生成物6.66g、19.1mmolの窒素下の-45°C溶液に滴下した。反応液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を順相HPLCシリカゲル、30から40酢酸エチル/ヘキサンで精製して、標題化合物を得た。実施例54F1-S-アミノスルフィニルアダマンタン-4-オンエチレンケタールおよび1-R-アミノスルフィニルアダマンタン-4-オンエチレンケタール-50°C浴に入れたガラス製撹拌バー、温度計、ガス導入管およびアンモニア液化管-78°Cを取り付けた三頸フラスコにアルゴン下にて、乾燥液体アンモニア40mLを入れた。無水硝酸鉄の結晶数個5mgをそのアンモニアに加え、次に内部温度を約-45°Cに維持しながら制御下に、リチウムワイヤ650mg、93.7mmolを少量ずつ加えた。全てのリチウムを加え、青色溶液が灰色懸濁液となった時点で、混合物を-45°Cでさらに2時間撹拌した。混合物を冷却して-78°Cとし、実施例54Eの生成物7.00g、12.9mmolの脱水THF30mL溶液を、30分間の期間をかけて滴下した。反応混合物を-78°Cで2時間撹拌、飽和塩化アンモニウムで反応停止した。反応混合物を昇温させて室温とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を順相HPLCシリカゲル、5メタノール/酢酸エチルで精製して、標題化合物を得た1.19g、36。実施例54G1-アミノスルホニルアダマンタン-4-オンエチレンケタール実施例54Fの生成物1.19g、4.63mmolの脱水THF10mL溶液を室温で、2.5重量四酸化オスミウム0.35mLの2-プロパノールおよび4-メチルモルホリンN-オキサイド0.55g、4.67mmol溶液で処理した。反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た。実施例54H1-アミノスルホニルアダマンタン-4-オン実施例54Gの生成物1.26g、4.63mmolのTHF15mL溶液室温で、1N塩酸14mLで処理した。反応液を60°Cで16時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウムで反応停止し、生成物を20メタノール/クロロホルム2回および40THF/DCM2回で抽出した。抽出液を脱水しNa2SO4、濾過し、溶媒を減圧下に留去して標題化合物を得た0.880g、82。実施例54IE-4-アミノ-アダマンタン-1-スルホン酸アミド4-オキソ-アダマンタン-1-カルボン酸に代えて実施例54Hの生成物を用いて、実施例7Aで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。実施例54JN-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンタン-2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド実施例54Iの生成物100mg、0.44mmol、2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピオン酸93mg、0.44mmolおよびTBTU209mg、0.65mmolをDMF2mL中にて室温で10分間混合した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.15mL、0.87mmolをこの溶液に加え、反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、1Nリン酸およびブラインで洗浄した。有機相を脱水しNa2SO4、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー20から30酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、標題化合物を得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm7.43d、J=6Hz、1H7.33d、J=8Hz、2H6.91d、J=8Hz、2H6.58s、2H3.79m、1H2.04bs、2H2.00~1.80m、7H1.71m、2H1.46s、6H1.35m、2H。MSESIm/z427MH。実施例55E-4-{[1-4-クロロフェノキシシクロブチル]カルボニル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド実施例55Aエチル1-4-クロロフェノキシシクロブタンカルボン酸p-クロロフェノール621mg、4.83mmol、1-ブロモシクロブタンカルボン酸エチル1.0g、4.83mmolおよび炭酸カリウム1.33g、9.66mmolのDMF14.5mL中混合物を撹拌し、窒素雰囲気下に加熱して約55~60°Cとして約18時間経過させた。溶媒を高真空下に除去し、残留物をジエチルエーテル50mLに取り、水およびブライン各15mLで洗浄した。有機層を脱水しMgSO4、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、移動相としてヘキサン/酢酸エチル2:1を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物320mg26を得た。MSDCI:m/z272MNH4。実施例55B1-4-クロロフェノキシシクロブタンカルボン酸実施例55Aの生成物320mg、1.26mmolに、氷酢酸10mLと次に5塩酸水溶液2.5mLを加え、混合物を約18時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒留去して乾固させた。残留物をトルエンに取り、2回溶媒留去して乾固させて、標題化合物250mg87を得た。MSDCI:m/z244MNH4。実施例55CE-4-{[1-4-クロロフェノキシシクロブチル]カルボニル}アミノアダマンタン-1-カルボン酸メチルエステル実施例55Bの生成物207mg、0.81mmol、実施例7Bの生成物200mg、0.81mmol、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート523mg、1.63mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.57mL、3.26mmolのDMF11mL中混合物を、室温で窒素雰囲気下に約18時間撹拌した。溶媒を高真空下に留去し、残留物を移動相としてヘキサン/酢酸エチル2:1を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物240mg70を得た。MSDCIm/z418MH。実施例55DE-4-{[1-4-クロロフェノキシシクロブチル]カルボニル}アミノアダマンタン-1-カルボン酸実施例55Cの生成物240mg、0.57mmolのジオキサン8mL溶液に、2N塩酸水溶液8mLを加え、混合物を加熱して約60°Cとして約18時間経過させた。混合物を冷却し、減圧下に濃縮して水相を得た。沈殿を濾過し、高真空下に乾燥させて、標題化合物200mg86を得た。MSDCIm/z404MH。実施例55EE-4-{[1-4-クロロフェノキシシクロブチル]カルボニル}アミノアダマンタン-1-カルボキサミド実施例55Dの生成物200mg、0.5mmol、N-3-ジメチルアミノプロピル-N′-エチルカルボジイミド塩酸塩380mg、2.0mmolおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物217mg、1.61mmolの塩化メチレン17mL溶液を室温で窒素雰囲気下に約1時間撹拌した。0.5Mアンモニア/ジオキサン溶液9.9mL、4.95mmolを加え、攪拌を約2時間続けた。水酸化アンモニウム8.5mLを反応混合物に加え、攪拌を約2時間続けた。混合物を塩化メチレン55mLで希釈し、層を分離し、有機層を脱水しMgSO4、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、移動相として塩化メチレン/メタノール15:1を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物113mg57を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.33~7.29m、2H、7.08~7.07m、1H、6.92bs、1H、6.74~6.70m、2H、6.66bs、1H、3.76~3.74m、1H、2.68~2.62m、2H、2.33~2.25m、2H、1.89~1.64m、HH、1.37~1.34m、2H、1.22~1.19m、2H。MSESIm/z403MH。実施例564-[{[E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチルメチル]スルホニル}アミノメチル]安息香酸段階A実施例36Bの生成物395mg、0.895mmolのDCM8.9mLおよびDMF1滴溶液に、トリホスゲン194mg、0.653mmolおよびトリエチルアミン0.125mL、0.895mmolを加えた。得られた反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、その溶液の半量を、4-アミノメチル-安息香酸メチル塩酸塩67.6mg、0.447mmolおよびトリエチルアミン0.16mL、1.12mmolのDCM1.0mL溶液に滴下した。室温で終夜撹拌後、水によって反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗い、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。段階B段階Aの生成物をTHF、水およびエタノールの混合液に溶かし、過剰のNaOHで処理した。室温で終夜撹拌後、反応液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、YMCガードパックカラムでアセトニトリル:10mMNH4OAcを用いる逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た25mg、10。1HNMR500MHz、CDCl3δppm8.06d、J=8.6Hz、2H、7.44d、J=8.6Hz、2H、7.24d、J=8.6Hz、2H、6.98d、J=8.2Hz、1H、6.86d、J=8.6Hz、2H、4.92m、1H、4.37d、J=5.5Hz、2H、4.03m、1H、2.83s、2H、1.50~2.17m、11H、1.50s、6H。MSESIm/z575MH。実施例572-4-クロロフェノキシ-N-[E-5-1H-イミダゾール-2-イル-2-アダマンチル]-2-メチルプロパンアミド実施例33Bの生成物0.1g、0.266mmolおよびグリオキサール0.11g、40重量水溶液、0.8mmolをアンモニア溶液6mL、7Nに溶かした。反応容器を密閉し、室温で1日間撹拌した。揮発分を留去し、残留物をCH3CN/0.1TFA水溶液を用いる逆相HPLCによって精製して、標題化合物を油状物として得た。1HNMR300MHz、CD3ODδppm1.48~1.59s、6H1.60~1.73m、2H1.77~1.94m、2H2.02~2.12m、3H2.12~2.27m、6H4.01~4.12m、1H6.88~7.02m、2H7.21~7.35m、2H7.44~7.49m、2H7.49~7.60m、1H。MSESIm/z414.1MH。実施例582E-3-E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチルアクリル酸実施例58A2E-3-E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチルアクリル酸エチルエステルトリエチルホスホノアセテート0.22mL、1.1mmolのDME1.0mL溶液を冷却し0°C、それにNaHオイル中60品、42mg、1.1mmolをN2気流下に加えた。反応混合物を10分間撹拌し、実施例33Bの生成物375mg、1mmolのDME0.2mL溶液を0°Cでゆっくり加えた。それを昇温させて室温とし、5時間撹拌した。それを水で反応停止し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、30酢酸エチル/70ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物350mg79を得た。1HNMR300MHz、CDCl3δppm7.20~7.26m、2H、6.94~7.03m、1H、6.84~6.91m、2H、6.80d、1H、5.69d、1H、4.19q、2H、3.98~4.08m、1H、1.91~2.08m、3H、1.46~1.83m、16H、1.29t、3H。MSESIm/z446MH。実施例58B2E-3-E-4-{[2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロパノイル]アミノ}-1-アダマンチルアクリル酸実施例58Aの生成物45mg、0.1mmolのTHF/水0.1mL/0.05mL溶液に、LiOHH2O26mg、0.6mmolを加えた。それを室温で終夜撹拌した。それを1NHClで酸性とし、DCMで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、30酢酸エチル/70ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物35mg83を得た。1HNMR400MHz、CDCl3δppm7.20~7.28m、2H、6.96~7.04m、1H、6.82~6.95m、3H、5.70d、1H、4.00~4.09m、1H、1.93~2.08m、3H、1.47~1.85m、16H。MSESIm/z418MH。実施例59E-4-[2-メチル-2-{[5-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-2-イル]オキシ}プロパノイルアミノ]アダマンタン-1-カルボキサミドCuI10.5mg、0.055mmol、N,N-ジメチルグリシン11.3mg、0.109mmol、K2CO376mg、0.549mmol、ピラゾール22mg、0.329mmolおよび実施例30B段階Cの生成物80mg、0.183mmolをDMSO1mLに溶かし、得られた混合物をパーソナルケミストリーPersonalChemistryのエムリーオプティマイザーEmryOptimizerマイクロ波装置中にて160°Cで20分間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、シリカ層で濾過し、溶媒留去後に残留物を、CH3CN/0.1TFA水溶液を用いる逆相HPLCによって精製して、標題化合物を得た。1HNMR300MHz、CD3ODδppm1.40~1.64m、4H1.66~1.76m、7H1.77~1.87m、3H1.90~2.04m、7H3.93s、1H6.53dd、J=2.54、1.86Hz、1H7.01d、J=8.82Hz、1H7.72d、J=2.03Hz、1H8.07dd、J=8.99、2.88Hz、1H8.15d、J=3.05Hz、1H8.45d、J=2.71Hz、1H8.45d、J=2.71Hz、1H。MSESIm/z424.2MH。実施例602-4-クロロフェノキシ-N-[E-5-イソオキサゾール-5-イル-2-アダマンチル]-2-メチルプロパンアミド実施例60A2-4-クロロフェノキシ-2-メチル-N-[E-5-プロパノイル-アダマンタン-2-イル]-プロピオンアミド段階A実施例33Bの生成物0.514g、1.37mmolの脱水THF溶液を撹拌および冷却-78°Cしながら、それにアセチレンマグネシウムクロライド8.22mL、0.5MTHF溶液、4.11mmolを滴下した。得られた溶液を徐々に昇温させて室温としてから、それを飽和NH4Cl溶液で反応停止した。混合物をEt2Oと水で分配した。有機相をブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、溶媒留去して、粗アルコールを油状物として得た。段階B段階Aの生成物0.65g、1.62mmolの脱水CH2Cl2溶液に、デス-マーチンペルヨージナン1g、2.43mmolを1回で加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌してから、それを飽和NaHCO3溶液およびNa2S2O3溶液で反応停止した。混合物を1時間撹拌してから、相を分離した。有機相を脱水しNa2SO4、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、30EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物を黄色固体として得た。実施例60B2-4-クロロフェノキシ-N-[E-5-イソオキサゾール-5-イル-2-アダマンチル]-2-メチルプロパンアミド実施例60A段階Bの生成物0.11g、0.275mmolのイソプロパノール溶液に、NH2OHHCl0.23g、2.75mmolおよびK2CO30.38g、2.75mmolを加えた。反応液を3時間加熱した80°C。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライト層で濾過し、溶媒留去後に残留物をCH3CN/0.1TFA水溶液を用いる逆相HPLCによって精製して、標題化合物を得た。1HNMR300MHz、CD3ODδppm1.53s、6H1.65d、2H1.91~2.04m、4H2.11s、6H4.06d、J=7.46Hz、1H6.12d、J=2.03Hz、1H6.96d、J=8.82Hz、2H7.29d、J=9.16Hz、2H7.48d、J=6.78Hz、1H8.25d、J=2.03Hz、1H。MSESIm/z415.1MH。実施例612-4-クロロフェノキシ-2-メチル-N-{E-5-[2-モルホリン-4-イルエトキシメチル]-2-アダマンチル}プロパンアミド実施例33Aの生成物61mg、0.16mmolおよび4-2-クロロ-エチル-モルホリン塩酸塩36mg、0.19mmolのDMF4mL溶液を、水素化ナトリウム60品、20.0mg、0.5mmolで処理し、100°Cで24時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗標題化合物を得て、それをYMCガードパックカラムでアセトニトリル:10mMNH4OAcを用いる逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た。1HNMR500MHz、CD3ODδppm7.41s、1H7.26~7.30m、2H6.93~6.96m、2H3.92s、1H3.66~3.72m、4H3.56t、J=5.49Hz、2H3.03s、2H2.59t、J=5.49Hz、2H2.52~2.57m、4H1.96d、J=2.14Hz、2H1.86s、1H1.72s、1H1.69s、1H1.67s、4H1.57d、J=3.36Hz、2H1.53s、2H1.51s、6H。MSESIm/z491MH。実施例62N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-2-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド実施例62A2-2-クロロフェノキシ-2-メチルプロピオン酸実施例44Bの生成物に代えて2-クロロフェノールを用いて、実施例44Cで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。実施例62BN-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-2-クロロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピオン酸に代えて実施例62Aの生成物を用いて、実施例54Jで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、CDCl3δppm7.61d、J=8Hz、1H、7.42dd、J=8および2Hz、1H、7.21m、1H、7.13dd、J=8および2Hz、1H、7.05m、1H、4.32s、2H、4.09m、1H、2.30~2.10m、8H、1.90m、2H、1.60m、3H、1.46s、6H。MSESIm/z427MH。実施例63N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-2-メチルフェノキシプロパンアミド実施例63A2-メチル-2-2-メチルフェノキシプロピオン酸実施例44Bの生成物に代えて2-メチルフェノールを用いて、実施例44Cで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。実施例63BN-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-2-メチルフェノキシプロパンアミド2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピオン酸に代えて実施例63Aの生成物を用いて、実施例54Jで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、CDCl3δppm7.19dd、J=8および2Hz、1H、7.14d、J=8Hz、1H、7.09m、1H、6.96m、1H、6.86dd、J=8および2Hz、1H、4.33s、2H、4.09m、1H、2.28s、3H、2.30~2.05m、8H、1.71m、2H、1.59m、3H、1.52s、6H。MSESIm/z407MH。実施例64N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-4-メチルフェノキシプロパンアミド実施例64A2-メチル-2-4-メチルフェノキシプロピオン酸実施例44Bの生成物に代えて4-メチルフェノールを用いて、実施例44Cで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。実施例64BN-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-4-メチルフェノキシプロパンアミド2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピオン酸に代えて実施例64Aの生成物を用いて、実施例54Jで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、CDCl3δppm7.14d、J=8Hz、2H、7.08d、J=8Hz、2H、6.82d、J=8Hz、1H、4.46s、2H、4.06m、1H、2.31s、3H、2.30~2.00m、8H、1.72m、2H、1.59m、3H、1.49s、6H。MSESIm/z407MH。実施例65N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-[2-トリフルオロメチルフェノキシ]プロパンアミド実施例65A2-メチル-2-2-トリフルオロメチルフェノキシプロピオン酸実施例44Bの生成物に代えて2-トリフルオロメチルフェノールを用いて、実施例44Cで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。実施例65BN-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-[2-トリフルオロメチルフェノキシ]プロパンアミド2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピオン酸に代えて実施例65Aの生成物を用いて、実施例54Jで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、CDCl3δppm7.61dd、J=82Hz、1H、7.45m、1H、7.11m、2H、7.01d、J=8Hz、1H、4.42s、2H、4.06m、1H、2.30~2.05m、8H、1.70m、3H、1.64s、6H、1.55m、2H。MSESIm/z461MH。実施例66N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-[2-トリフルオロメトキシフェノキシ]プロパンアミド実施例66A2-メチル-2-2-トリフルオロメトキシフェノキシプロピオン酸実施例44Bの生成物に代えて2-トリフルオロメトキシルフェノールを用いて、実施例44Cで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。実施例66BN-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-メチル-2-[2-トリフルオロメトキシフェノキシ]プロパンアミド2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピオン酸に代えて実施例66Aの生成物を用いて、実施例54Jで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、CDCl3δppm7.31dd、J=8および2Hz、1H、7.22m、1H、7.18d、J=8Hz、1H、7.08m、2H、4.39s、2H、4.05m、1H、2.30~2.05m、8H、1.75m、2H、1.59m、3H、1.55s、6H。MSESIm/z427MH。実施例67N-[E-5-アミノスルホニル-2-アダマンチル]-2-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-2-メチルプロパンアミド2-4-クロロフェノキシ-2-メチルプロピオン酸に代えて実施例49Aの生成物を用いて、実施例54Jで説明されている手順に従って標題化合物を製造した。1HNMR400MHz、CDCl3δppm7.54d、J=8Hz、1H、7.17m、1H、7.08m、1H、6.93m、1H、4.26s、2H、4.08m、1H、2.35~2.05m、8H、1.87m、2H、1.60m、3H、1.54s、6H。MSESIm/z445MH。生物データ阻害定数の測定被験化合物がヒト11β-HSD-1酵素活性をインビトロで阻害する能力を、シンチレーション近接アッセイSPAで評価した。トリチウム化コルチゾン基質、NADPH補因子および被力価測定化合物を、切断ヒト11β-HSD-1酵素24-287AAとともに室温でインキュベートして、コルチゾールへの変換を行わせた。非特異的11β-HSD阻害薬である18β-グリシルレチン酸を加えることで反応停止した。抗コルチゾールモノクローナル抗体および抗マウス抗体をコーティングしたSPAビーズの混合物によって、トリチウム化コルチゾールを捕捉した。反応プレートを室温で振盪し、SPAビーズに結合した放射能をβ-シンチレーションカウンタで測定した。96ウェルマイクロタイタープレートにて総容量220μLで、11-βHSD-1アッセイを行った。アッセイを開始するため、17.5nM3H-コルチゾン、157.5nMコルチゾンおよび181mMNADPHを含むマスター混合物188μLをウェルに加えた。反応を順方向に推進するため、1mMG-6-Pも加えた。固体化合物をDMSOに溶かして10mM原液を作り、その後3DMSOのTris/EDTA緩衝液溶液pH7.4で順次10倍希釈した。被力価測定化合物22μLを3連で基質に加えた。11β-HSD-1酵素を過剰発現する0.1mg/mLの大腸菌溶解物10μLを加えることで、反応を開始した。プレートを室温で30分間振盪およびインキュベートした後、1mMグリシルレチン酸10μLを加えることで反応を停止した。1μMモノクローナル抗コルチゾール抗体10μLおよび抗マウス抗体をコーティングしたSPAビーズ100μLを加えることで、産生物であるトリチウム化コルチゾールを捕捉した。30分間振盪後、プレートを液体シンチレーションカウンターTopカウントTopcountで読み取った。バックグラウンドおよび最大シグナルに基づいて、阻害パーセントを計算した。化合物も酵素もない基質を含むウェルをバックグラウンドとして用い、化合物を含まず基質および酵素を含んだウェルを最大シグナルと見なした。最大シグナルとの比較で各化合物の阻害パーセント計算し、IC50曲線を得た。このアッセイを11β-HSD-2にも用い、トリチウム化コルチゾールおよびNADをそれぞれ基質および補因子として用いた。本発明の化合物は、上記の11-βHSD-1アッセイで活性であり、表1に示したように、ヒト11-β-HSD-2よりもヒト11-β-HSD-1に対して選択性を示す。表1のデータから、化合物A、B、C、DおよびEが、上記のヒト11β-HSD-1酵素SPAアッセイで活性であり、被験化合物が11β-HSD-2と比較して11β-HSD-1に対する選択性を示すことが明らかである。本発明の11β-HSD-1阻害薬は、600nM未満、好ましくは50nM未満の阻害定数IC50を有する。それらの化合物は好ましくは選択的であり、11β-HSD-2と比べて1000nM強、好ましくは10000nM強大きい阻害定数IC50を有する。概して、化合物の11β-HSD-2/11β-HSD-1のIC50比は、少なくとも10以上、好ましくは100以上である。代謝安定性インキュベーション条件代謝安定性スクリーニング:48ウェルプレートで、各基質10μMを、50mMリン酸カリウム緩衝液pH7.4中にてミクロゾームタンパク質0.1~0.5mg/mLとインキュベートした。1mMNADPHを加えることで酵素反応を開始し、フォーマサイエンティフィックFormaScientificインキュベータMariettaOHUSAにて緩やかに振盪しながら37°Cでインキュベートした。30分間インキュベートした後、0.5μMの内部標準ISを含むACN/MeOH1:1、体積比800μLを加えることで反応停止した。サンプルを、キャプティバ96ウェルフィルトレーションCaptiva96WellFiltration;VarianLakeForestCAUSAを用いて濾過し、LC/MS質量分析によって分析した。肝臓ミクロゾームインキュベーションを2連で行った。LC/MS分析インキュベーション混合物中に残っている親分子をLC/MSによって測定した。LC/MS系は、アギレントAgilent1100シリーズAgilentTechnologiesWaldbronnGermanyおよびAPI2000MDSSCIEXOntarioCanadaからなるものであった。ルナLunaC8250×2.0mm、粒径3μm、PhenomenexTorranceCAUSAを用いて、各化合物を室温で定量した。移動相は、A:10mMNH4ACpH3.3およびB:100ACNからなるものとし、流量0.2mL/分で送った。溶離は、3分間かけての0から100Bの直線勾配、次に100Bで4分間保持、そして1分以内に100Aに戻すという形で行った。カラムを7分間平衡化してから、次の注入を行った。各インキュベーション時間でのピーク面積比ISより上の各基質を、対照サンプル0分間インキュベーションの比ISより上の各基質のパーセントとして表した。インキュベーション混合物中に残留する親化合物を、0分インキュベーション時の値のパーセントとして表した。代謝=100代謝-残留親化合物の式を用いて代謝パーセントを計算し、表2に代謝パーセントとして記録している。化合物A、BおよびEは置換アダマンタンを含むが、化合物EEのアダマンタン環は未置換である。表2におけるミクロゾーム代謝安定性データは、本発明の置換アダマンタン化合物が未置換アダマンタン化合物と比較して代謝安定性の向上を示す可能性があり、それによって未置換アダマンタンと比較して長いインビボ半減期および薬物動態上の利点が得られることを示している。生化学的機序糖質コルチコイドは、広範囲の組織および臓器における複数の生理プロセスを調節する上で重要な役割を果たすステロイドホルモンである。例えば、糖質コルチコイドは、グルコースおよび脂質代謝の強力な調節剤である。過剰の糖質コルチコイド作用によって、インシュリン耐性、2型糖尿病、異常脂質血症、内臓肥満および高血圧が生じる可能性がある。ヒトにおいては、コルチゾールが主要な活性型糖質コルチコイドであり、コルチゾンが主要な非活性型糖質コルチコイドであり、齧歯類ではコルチコステロンおよびデヒドロコルチコステロンが主要な活性および非活性型である。以前には、糖質コルチコイド作用の主要な決定因子は、循環ホルモン濃度および標的組織での糖質コルチコイド受容体の密度であると考えられていた。最近の10年間で、組織糖質コルチコイドレベルが11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素11β-HSDによって制御され得ることが発見された。異なる基質アフィニティおよび補因子を有する11β-HSDアイソザイムが2種類ある。11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素11β-HSD-1は、補因子としてNADPH/NADPニコチンアミドアデニンジヌクレオチドを好むコルチゾンに関してミクロモルの範囲のKmを有する低アフィニティ酵素である。11β-HSD-1は広く発現され、肝臓、脳、肺、脂肪組織および血管平滑筋細胞で特に高い発現レベルが認められる。インビトロの研究で、11β-HSD-1がレダクターゼおよびデヒドロゲナーゼの両方として作用し得ることが示されている。しかしながら多くの研究で、インビボおよび無傷細胞では、それが主としてレダクターゼであることが明らかになっている。それは非活性な11-ケト糖質コルチコイドすなわち、コルチゾンまたはデヒドロコルチコステロンを活性な11-ヒドロキシ糖質コルチコイドすなわち、コルチゾールまたはコルチコステロンに変換することから、組織特異的に糖質コルチコイド作用を増幅する。11β-HSD-1との相同性が20しかない11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ2型酵素11β-HSD-2は、コルチゾールに対するKmがナノモルの範囲であるNAD依存性の高アフィニティデヒドロゲナーゼである。11β-HSD-2は、主として腎臓、結腸および胎盤などの鉱質コルチコイド標的組織で認められる。糖質コルチコイド作用には、鉱質コルチコイド受容体および糖質コルチコイド受容体などの受容体への糖質コルチコイドの結合が介在している。受容体への結合により、主要な鉱質コルチコイドであるアルドステロンは、身体における水分および塩類のバランスを制御する。しかしながら、鉱質コルチコイド受容体は、コルチゾールおよびアルドステロンの両方に対して高いアフィニティを有する。11β-HSD-2は、コルチゾールを不活性なコルチゾンに変換することから、非選択的鉱質コルチコイド受容体が高レベルのコルチゾールに曝露されないようにする。11β-HSD-2をコードする遺伝子における突然変異により、低カリウム血症および重度の高血圧を生じる先天性症候群であるアパレント鉱質コルチコイド過剰症候群AMEが生じる。AME患者では、11β-HSD-2活性低下のために鉱質コルチコイド標的組織でのコルチゾールレベルが高い。AME症状は、11β-HSD-2阻害薬であるグリシルレチン酸投与によっても誘発し得る。胎盤での11β-HSD-2の活性は、恐らくは高血圧、耐糖能異常および成長遅延を生じ得る母体糖質コルチコイドに対する過剰曝露から胎児を保護する上で重要である。11β-HSD-2阻害によって生じる可能性がある副作用のため、本発明では選択的11β-HSD-1阻害薬について説明する。糖質コルチコイドレベルおよび/または活性は、II型糖尿病、肥満、異常脂質血症、インシュリン耐性および高血圧などの多くの障害に寄与し得る。本発明の化合物を投与することで、標的組織におけるコルチゾールおよび他の11β-ヒドロキシステロイドのレベルが低下することで、主要な標的組織での糖質コルチコイド活性の効果が低下する。本発明は、本明細書に記載されている疾患および状態の治療、管理、改善、予防、発症遅延または発症リスク低下に用いることができると考えられる。糖質コルチコイドはグルコースおよび脂質代謝の強力な調節剤であることから、糖質コルチコイド作用は、インシュリン耐性、2型糖尿病、異常脂質血症、内臓肥満および高血圧に寄与またはそれを生じる可能性がある。例えばコルチゾールは、肝臓でのインシュリン効果に拮抗して、インシュリン感受性低下および糖新生増加を生じる。従って、すでに耐糖能障害がある患者は、異常に高レベルのコルチゾール存在下で2型糖尿病を発症する可能性が相対的に高い。以前の研究BRWalkeretalJofClinEndocrinologyandMet80315531591995で、非選択的11β-HSD-1阻害薬であるカルベノキソロンを投与することで、ヒトにおいてインシュリン感受性が改善されることが示されている。従って、治療上有効量の11β-HSD-1阻害薬を投与することで、2型糖尿病の治療、管理、改善、発症遅延または発症防止を行うことができる。糖質コルチコイドのインビボでの投与が、ラットにおいてインシュリン分泌を低下させることが明らかになっているBBillaudeletalHormMetabRes115555601979。11β-HSD-1によるデヒドロコルチコステロンのコルチコステロンへの変換によって、摘出マウス膵臓β細胞からのインシュリン分泌を阻害することBDavanietalJBiolChem27534841348442000、そして摘出膵島を11β-HSD-1阻害薬とともにインキュベーションすることで、グルコース刺激インシュリン分泌が改善することも報告されているHOrstateretalDiabetesMetabResRev213593662005。従って、治療上有効量の11β-HSD-1阻害薬を投与することによって、膵臓におけるグルコース刺激インシュリン分泌が改善されることで、2型糖尿病の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うことができる。腹部肥満は、耐糖能異常CTMontaqueetalDiabetes498838882000、高インシュリン血症、高トリグリセリド血症および高血圧、高VLDLおよび低HDLなどのメタボリック症候群の他の因子症候群Xとも称されると深く関連している。メタボリック症候群の病因における11β-HSD-1の役割を裏付ける動物データが多くあるMasuzakietahScience294216621702001;PatersonJMetalProcNatlAcadSdUSA1017088932004;MontagueandO′RahillyDiabetes498838882000。従って、治療上有効量の11β-HSD-1阻害薬を投与することで、肥満の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うことができる。11β-HSD-1阻害薬による長期治療は、食事制限、運動と組み合わせて、または他の薬理的アプローチと組み合わせてもしくはそれらと順次に11β-HSD-1阻害薬を用いた場合に、肥満の発症遅延または恐らくはそれの完全な予防においても有用となり得る。インシュリン耐性の低減および/または血清グルコースの正常濃度での維持および/または肥満軽減によって、本発明の化合物は、メタボリック症候群または症候群X、肥満、反応性低血糖および糖尿病性異常脂質血症などの2型糖尿病およびインシュリン耐性を伴う状態の治療および予防においても有用である。11β-HSD-1は、血管平滑筋などの複数の組織に存在し、そこでは局所糖質コルチコイドレベルが、インシュリン耐性を高めることで、一酸化窒素産生の低下およびカテコールアミン類とアンギオテンシンIIの両方の血管収縮効果の強化を生じると考えられているMPirpirisetalHypertension195675741992CKorneletalSteroids585805871993BRWalkerandBCWilliamsClinSci825976051992;HodgeGetalExpPhysiol87182002。鉱質コルチコイド受容体が存在する組織でコルチゾールのレベルが高いと、クッシング病患者で認められるように高血圧を生じる可能性があるDNOrthNEnglJMed3327918031995;MBoscaroetalLancet3577837912001;XBertagnaetalCushing′sDiseaseInMelmedSEdThePituitary2ndedMaidenMABlackwell5926122002参照。肝臓および脂肪において11β-HSD-1を過剰発現するトランスジェニックマウスも高血圧であり、レニンアンギオテンシン系の糖質コルチコイド活性化によって生じると考えられている表現型であるPatersonJMetalPNAS1017088932004MasuzakiHetalJClinInvest11283902003。従って、治療上有効な用量の11β-HSD-1阻害薬を投与することで、高血圧の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うことができる。クッシング症候群は、副腎からのコルチゾールの内因性および過剰産生によって引き起こされる持続的かつ高い糖質コルチコイドレベルを特徴とする生命を危うくする代謝障害である。代表的なクッシング様の特徴には、特には中心性肥満、糖尿病および/またはインシュリン耐性、満月様顔貌、野牛肩、皮膚菲薄化、異常脂質血症、骨粗鬆症、認知能力低下、認知症、高血圧、睡眠不足およびアテローム性動脈硬化などがあるPrinciplesandPracticeofEndocrinologyandMetabolismEditedbyKennethBeckerLippincottWilliamsandWilkinsPulishersPhiladelphia2001pg7238。同じ特徴が、抗炎症治療法の一環としてのプレドニゾンまたはデクサメタゾンなどの高用量の外因性糖質コルチコイドの外因性投与からも生じ得る。内因性クッシング病は代表的には、下垂体過形成、ACTHの何らかの他の異所性源または副腎癌もしくは結節性過形成から生じる。治療上有効な用量の11β-HSD-1阻害薬を投与することで、局所糖質コルチコイド濃度を低下させることができることから、クッシング病および/または糖質コルチコイド投与から生じる同様の症状の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うことができる。11β-HSD-1は、哺乳動物の脳で発現され、発表データにより、糖質コルチコイドが特に高齢者において神経の変性および機能障害を引き起こし得ることが示されているdeQuervainetalHumMoIGenet1347522004;BelanoffetalJPsychiatrRes35127352001。齧歯類およびヒトでの証拠では、血漿糖質コルチコイドレベルの長期上昇によって認知機能が障害され、それは加齢とともに重大になることが示唆されるIssaAMetalJNeurosci103247541990;LupienSJetalNatNeurosci169731998;YauJLWetalProcNatlAcadSciUSA98471647122001。テッカパットThekkapatらは最近、11β-HSD-1mRNAがヒトの海馬、前頭葉および小脳で発現され、高齢の糖尿病患者に非選択的HSD1/2阻害薬であるカルベノキソロンを投与することで言葉の流暢さおよび記憶が改善したことを示しているProcNatlAcadSciUSA101674392004。糖質コルチコイドの別のCNS効果には、これらステロイド系薬剤で患者を治療する場合に医師の主要な懸念である糖質コルチコイド誘発急性精神病などがあるWolkowitzetalAnnNYAcadSci103219142004。マウスでの糖質コルチコイド受容体の条件付き突然変異誘発試験でも、脳における糖質コルチコイドシグナル伝達の低下によって不安が低減されることを示す遺伝的証拠が提供されているTrancheFetalNatureGenetics2399103。従って、強力な選択的11β-HSD-1阻害薬によって、認識衰退、認知症、ステロイド誘発急性精神病、抑鬱および/または不安の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防が行われるものと予想されている。クッシング病患者では、過剰コルチゾールレベルが高血圧、異常脂質血症、インシュリン耐性および肥満、メタボリック症候群に特徴的状態の進行に寄与するOrthDNetalNEnglJMed3327918031995;BoscaroMetalLancet3577837912001BertagnaXetalCushing′sDiseaseInMelmedSEdThePituitary2ndedMaidenMABlackwell5926122002。高血圧および異常脂質血症も、アテローム性動脈硬化の進行に関連している。11β-HSD-1ノックアウトマウスは、高脂肪飼料の異常脂質血症効果に対して抵抗性であり、野生型対照と比べて脂質プロファイルが改善されておりMortonNMetalJBC27641293413002001、脂肪において11β-HSD-1を過剰発現するマウスは循環遊離脂肪酸およびトリグリセリドの高値などのメタボリック症候群に特徴的な異常脂質血症表現型を示すMasuzakiHetalScience294216621702001。選択的11β-HSD-1阻害薬の投与によって、高脂肪飼料でのマウスにおいて血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の高値が低下し、コレステロールエステルの大動脈含有量が有意に低下し、マウスでのアテローム性動脈硬化プラークの進行が低下することも明らかになっているHermanowskiVosatkaAetalJExpMed202517272005。従って、治療上有効量の11β-HSD-1阻害薬の投与により、異常脂質血症および/またはアテローム性動脈硬化の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防が行われるものと予想される。糖質コルチコイドは、皮膚菲薄化および創傷治癒の障害などの多様な皮膚関連の副作用を引き起こすことが知られているAnsteadGAdvWoundCare11277851998;BeeretalVitamHorm59217392000。11β-HSD-1はヒト皮膚線維芽細胞で発現され、非選択的HSD1/2阻害薬であるグリシルレチン酸による局所治療によって、皮膚血管収縮剤アッセイで局所投与されるヒドロコルチゾンの効力が高められることが明らかになっているHammamiMMandSiiteriPKJClinEndocrinolMetab73326341991。BVT.2733などの選択的11β-HSD-1阻害薬の創傷治癒に対する有利な効果も報告されているWO2004/11310。高レベルの糖質コルチコイドは、治癒している組織への血流および新血管形成を阻害する。血管新生のインビトロおよびインビボのモデルで、糖質コルチコイド受容体RU-486による全身拮抗作用によって、皮下海綿体ならびに冠動脈結紮後のマウス心筋での血管新生が促進されることが明らかになっているWalkeretalPNAS10212165702005。11β-HSD-1ノックアウトマウスでも、海綿体、創傷および梗塞を起こした心筋内でインビトロおよびインビボでの血管新生促進が示された。従って、強力で選択的な11β-HSD-1阻害薬によって、皮膚菲薄化の治療、管理、改善、発症遅延もしくは発症予防および/または創傷治癒および/または血管新生の促進が行われるものと予想される。コルチゾールは重要かつ良く知られた抗炎症剤であるがJBaxerPharmacTher26056591976、大量に存在すると、有害効果も有する。結核、乾癬およびストレス全般などのある種の疾患状態では、実際に細胞に基づく応答が患者にとってより有用となり得る場合に、高糖質コルチコイド活性は免疫応答を体液応答に変える。11β-HSD-1活性の阻害は、糖質コルチコイドレベルを低下させることで、免疫応答を細胞に基づく応答に変えることができるDMasonImmunologyToday1257601991GAWRookBaillier′sClinEndocrinolMetab135765811999。従って、11β-HSD-1特異的阻害薬の投与によって、結核、乾癬、ストレスならびに高糖質コルチコイド活性が免疫応答を体液応答に変える疾患もしくは状態の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うことができると考えられる。局所および全身糖質コルチコイド療法に関連する比較的重大な副作用の一つが緑内障であり、それによって眼内圧に重大な上昇が生じて、失明に至る可能性があるArmalyetalArchOphthalmol7819371967;StokesetalInvestOphthalmolVisSci44516372003。眼球において房水の大半を産生する細胞が、非色素上皮細胞NPEである。これらの細胞は、11β-HSD-1を発現することが示されており、房水におけるコルチゾール/コルチゾン比上昇の所見が11β-HSD-1発現と一致するRauzetalInvestOphthalmolVisSci42203720422001。さらに、緑内障であるが外因性ステロイドを服用していない患者では、その房水中でコルチゾンに対するコルチゾールのレベルが高いことが明らかになっているRauzetalQJM964814902003。非選択的HSD1/2阻害薬であるカルベノキソロンで患者を4または7日間治療することで、眼内圧および眼球内での局所コルチゾール生成が有意に低下したRauzetalQJM964814902003。従って、強力な選択的11β-HSD-1阻害薬が、緑内障の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うものと予想される。糖質コルチコイドGCは、哺乳動物において骨吸収を増加させ、骨形成を低下させることが知られているTurneretalCalcifTissueInt5431151995;LaneNEetalMedPediatrOncol4121262003。11β-HSD-1mRNA発現およびレダクターゼ活性が、ヒト骨のホモジネートにおけるヒト骨芽細胞の一次培養物で示されているBlandetalJEndocrinol1614554641999;CooperetalBone231191252000。整形外科手術から得られた外科的外植片において、骨芽細胞の一次培養物での11β-HSD-1発現が、若年ドナーと高齢ドナーの間で約3倍増加していることが認められたCooperetalJBoneMinerRes179799862002。プレドニゾンおよびデクサメタゾンなどの糖質コルチコイドも、関節炎、炎症性腸疾患および喘息などの各種炎症状態を治療するのに一般的に用いられる。これらのステロイド系薬剤は、ヒト骨芽細胞における11β-HSD-1mRNAの発現および活性を増加させることが認められているCooperetalJBoneMinerRes179799862002。これらの研究からは、11β-HSD-1が過剰な糖質コルチコイドレベルまたは活性の結果として骨関連の有害事象の進行において重要な役割を果たし得ることが示唆される。非選択的HSD1/2阻害薬であるカルベノキソロンを経口投与した健常ヒト志願者から採取した骨サンプルは、骨吸収のマーカーにおいて有意な減少を示したCooperetahBone27375812000。従って、強力で選択的な11β-HSD-1阻害薬が、糖質コルチコイド誘発の状態または年齢依存的骨粗鬆症の治療、管理、改善、発症遅延または発症予防を行うものと予想される。下記の疾患、障害および状態を、本発明の化合物投与によって治療、管理、予防または遅延させることができる。すなわち1高血糖、2低耐糖能、3インシュリン耐性、4脂質障害、5高脂血症、6高トリグリセリド血症、9高コレステロール血症、10低HDLレベル、11高LDLレベル、12、アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、13血管再狭窄、14膵炎、15腹部肥満、16神経変性疾患、17網膜症、18腎症、19神経障害、20高血圧およびインシュリン耐性が構成要素である他の障害および21局所糖質コルチコイドレベル低下が有効であり得る他の疾患、障害および状態である。本発明の化合物の治療組成物は、1以上の治療上好適な賦形剤で製剤された有効量のその化合物を含む。本明細書で使用される治療上好適な賦形剤という用語は、製薬上好適な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材、製剤補助剤などを指す。治療上好適な賦形剤の例には、糖類、セルロースおよびそれの誘導体、オイル類、グリコール類、溶液、緩衝剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような治療組成物は、非経口投与、大槽内投与、経口投与、直腸投与、腹腔内投与することができるか、当業界で公知の他の製剤によって投与することができる。経口投与用の液体製剤には、乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがあるが、これらに限定されるものではない。液体製剤は、希釈剤、可溶化剤、乳化剤、不活性希釈剤、湿展剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤などを含むこともできる。注射製剤には、無菌で注射用の水溶液、油系溶液、懸濁液、乳濁液などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような製剤は、非経口的に好適な希釈剤、分散剤、湿展剤、懸濁剤などこれらに限定されるものではないを含むように製剤することもできる。そのような注射製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって滅菌することができる。そのような製剤は、注射用媒体または当業界で公知の他の方法で溶解または分散する滅菌剤とともに製剤することもできる。本発明の化合物の吸収は、水溶解度の小さい結晶材料または非晶質材料の懸濁液を用いて遅延させることができる。化合物の吸収速度は、溶解速度および結晶化度によって決まる。非経口投与化合物の遅延吸収は、オイル中に化合物を溶解または懸濁させることで行うこともできる。注射用デポー製剤も、生体分解性ポリマー中でそれをマイクロカプセル化することによって製造可能である。薬剤放出速度は、化合物/ポリマーの比率ならびに使用するポリマーの性質を調節することによっても制御可能である。デポー注射製剤は、身体組織と適合性のリポソームまたは微細乳濁液中で化合物を封入することによって製造することもできる。経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、ゲル、丸薬、粉剤、粒剤などがあるが、これらに限定されるものではない。薬剤化合物は通常、担体、充填剤、増量剤、崩壊剤、溶解遅延剤、湿展剤、吸収剤、潤滑剤などの少なくとも一つの治療上好適な賦形剤と組み合わせる。カプセル、錠剤および丸薬は、緩衝剤を含むこともできる。直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸では流体である好適な非刺激性賦形剤と化合物を混和することによって製造することができる。本発明の薬剤化合物は、1以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤は、腸溶性で放出もしくは速度制御性のポリマー材料および非ポリマー材料などのコーティングおよびシェル剤を用いて製造することもできる。例えば、当該化合物を、1以上の不活性希釈剤と混合することができる。打錠ではさらに、潤滑剤および他の加工助剤を用いることができる。同様に、カプセルは、腸管での化合物の放出を遅延させる乳白剤を含むことができる。経皮貼付剤は、本発明の化合物の身体への送達制御提供というさらなる利点を有する。そのような製剤は、化合物を好適な媒体中に溶解または分配することで製造される。吸収促進剤を用いて、皮膚を通過しての化合物のフラックスを増加させることもできる。吸収速度は、速度制御膜を用いることで制御することができる。化合物は、ポリマー基材またはゲル中に組み込むこともできる。所定の製剤に関して、本発明の障害は、好適な投与法に従って治療上有効量の本発明の化合物を患者に投与することにより、患者において治療、予防処置または発症遅延させることができる。すなわち、治療上有効量の式I~IXのいずれかの化合物を患者に投与して、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素によって調節される障害を治療および/または予防処置する。所定の患者群における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の具体的な障害、その障害の重度;化合物の活性、具体的な組成物または製剤、年齢、体重、全身の健康状態、性別、患者の食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、治療期間、併用薬剤、同時療法および当業界で公知の他の要素などこれらに限定されるものではないの各種因子によって決まり得る。本発明はまた、式I~IXのいずれかの化合物のインビボでの生体変換によって生成される治療上好適な代謝物も含む。本明細書で使用される治療上好適な代謝物という用語は、式I~IXの化合物のインビボ生体変換によって生成される医薬活性化合物を指す。例えば、医薬活性代謝物には、式I~IXのいずれかの化合物のアダマンタンヒドロキシル化またはポリヒドロキシル化によって得られる化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。生体変換についての議論は、グッドマンらの著作GoodmanandGilman′sThePharmacologicalBasisofTherapeuticsseventheditionMacMillanPublishingCompanyNewYorkNYに記載されている。11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型酵素の作用を効果的に阻害する上で必要な本発明の医薬化合物の総1日用量単一または複数は、約0.01mg/kg/日~約50mg/kg/日、より好ましくは約0.1mg/kg/日~約25mg/kg/日の範囲であることができる。投与法には通常、単一用量または複数用量で1日当たり約10mg~約1000mgの化合物を投与する段階がある。以上の詳細な説明および添付の実施例は説明のみを目的としたものであり、専ら添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によって定義される本発明の範囲を限定するものではないことは明らかである。開示の態様に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および/または本発明の使用方法に関係するものなどそれらに限定されるものではないのそのような変更および修正は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて実施可能である。"