"式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ:[式中、Xは、NまたはCHであり;Qは、NR6またはOであり;A1およびA2は、独立して、水素もしくはC1-6アルキルであるか、または一緒にカルボニル基を形成してもよく;R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、CF3、CN、OR7、OR8、NR8R9、NR8COR10、NR8SO2R10、SO2NR8R9、SO2R10、または1個もしくは複数のヒドロキシル、C1-6アルコキシ、ハロゲンもしくはNR8R9によって場合によってかつ独立して置換されたC1-6アルキルであり;R3は、水素、ハロゲン、CF3またはOR7であり;R4は、水素、ハロゲン、CF3、OR8、NR8R9、NR8COR10、NR8SO2R10、またはヒドロキシル、C1-6アルコキシもしくはNR8R9によって場合によって置換されたC1-6アルキルであり;または、R3およびR4がオルト位である場合、一緒になってmが1~3である-OCH2mO-を形成し;R5は、水素、またはヒドロキシル、C1-6アルコキシもしくはNR8R9によって場合によって置換されたC1-6アルキルであり;R6は、水素またはC1-6アルキルであり;R7は、水素、またはOR8もしくはNR8R9によって場合によって置換されたC1-6アルキルであり;R8は、水素、ヒドロキシルもしくはC1-6アルコキシによって場合によって置換されたC1-6アルキル、またはC1-3アルキルフェニルであり、ここで、前記フェニル基は、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3、OR7、NR8R9またはOCF3から選択される1個もしくは複数の置換基によって場合によって置換されており;R9は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、フェニルまたはC1-3アルキルフェニルであり、ここで、前記フェニル基は、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3、OR7またはOCF3から選択される1個もしくは複数の置換基によって場合によって置換されており;または、基R8およびR9は、それらが窒素原子に結合している場合、NR7、SおよびOから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、ヒドロキシルまたはC1-6アルコキシによって場合によって置換された五または六員環を一緒に形成してもよく;または、基R8およびR9は、それらが窒素原子に結合している場合、ヒドロキシルまたはC1-6アルコキシによって場合によって置換されたアゼチジニル環を一緒に形成してもよく;R10は、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3、OCF3またはOR7から選択される1個もしくは複数の置換基によって場合によって置換されたC1-6アルキルもしくはフェニル基であり;nは1または2である。]。式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ:[式中、Xは、NまたはCHであり;Qは、NR6またはOであり;A1およびA2は、独立して、水素もしくはC1-6アルキルであるか、または一緒にカルボニル基を形成してもよく;R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、CF3、CN、OR7、OR8、NR8R9、NR8COR10、NR8SO2R10、SO2NR8R9、SO2R10、または1個もしくは複数のヒドロキシル、C1-6アルコキシ、ハロゲンもしくはNR8R9によって場合によってかつ独立して置換されたC1-6アルキルであり;R3は、水素、ハロゲン、CF3またはOR7であり;R4は、水素、ハロゲン、CF3、OR8、NR8R9、NR8COR10、NR8SO2R10、またはヒドロキシル、C1-6アルコキシもしくはNR8R9によって場合によって置換されたC1-6アルキルであり;または、R3およびR4がオルト位である場合、一緒になってmが1~3である-OCH2mO-を形成し;R5は、水素、またはヒドロキシル、C1-6アルコキシもしくはNR8R9によって場合によって置換されたC1-6アルキルであり;R6は、水素またはC1-6アルキルであり;R7は、水素、またはOR8もしくはNR8R9によって場合によって置換されたC1-6アルキルであり;R8は、水素、C1-6アルキル、またはC1-3アルキルフェニルであり、ここで、前記フェニル基は、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3、OR7、NR8R9またはOCF3から選択される1個もしくは複数の置換基によって場合によって置換されており;R9は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、フェニルまたはC1-3アルキルフェニルであり、ここで、前記フェニル基は、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3、OR7またはOCF3から選択される1個もしくは複数の置換基によって場合によって置換されており;または、基R8およびR9は、それらが窒素原子に結合している場合、NR7、SおよびOから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、五または六員環を一緒に形成してもよく;R10は、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3、OCF3またはOR7から選択される1個もしくは複数の置換基によって場合によって置換されたC1-6アルキルもしくはフェニル基であり;nは1または2である。]。請求項1または請求項2に記載の化合物であって、Xが、NまたはCHであり;Qが、NR6またはOであり;A1およびA2が、独立して、水素またはC1-6アルキルであり、カルボニル基を一緒に形成してもよく;m=1~2およびn=1であり;R1およびR2が、独立して、水素、ハロゲン、CF3、CN、OR7、NR8R9、NR8COR10、NR8SO2R10、または、ヒドロキシル、C1-6アルコキシもしくはNR8R9によって場合によって置換されたC1-6アルキルであり;R3が、水素、ハロゲン、CF3またはOR7であり;R4が、水素、ハロゲン、CF3、OR8、NR8R9、NR8COR10またはNR8SO2R10であり;R5が、水素またはヒドロキシル、C1-6アルコキシもしくはNR8R9によって場合によって置換されたC1-6アルキルであり;R6が、水素またはC1-6アルキルであり;R7が、水素またはOR8もしくはNR8R9によって場合によって置換されたC1-6アルキルであり;R8が、水素、C1-6アルキル、またはC1-3アルキルフェニルであり、ここで、前記フェニル基は、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3、OR7、NR8R9またはOCF3から選択される1個もしくは複数の置換基によって場合によって置換されており;R9が、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、フェニルまたはC1-3アルキルフェニルであり、および/または、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3、OR7またはOCF3から選択される1個もしくは複数の置換基によって場合によって置換されており;または、基R8およびR9は、それらが窒素原子に結合している場合、NR7、SおよびOから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、ヒドロキシルまたはC1-6アルコキシによって場合によって置換された五または六員環を一緒に形成してもよく;または、基R8およびR9は、それらが窒素原子に結合している場合、ヒドロキシルまたはC1-6アルコキシによって場合によって置換されたアゼチジニル環を一緒に形成してもよく;R10が、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3、OCF3またはOR7から選択される1個もしくは複数の置換基によって場合によって置換されたC1-6アルキルもしくはフェニル基である、化合物。請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物であって、Xが、NまたはCHであり;Qが、NR6またはOであり;A1およびA2が、独立して、水素またはC1-6アルキルであり、カルボニル基を一緒に形成してもよく;m=1~2およびn=1であり;R1およびR2が、独立して、水素、ハロゲン、CF3、CN、OR7、またはNR8R9であり;R3が、水素、ハロゲン、FまたはOR7であり;R4が、水素、ハロゲン、CF3、OR8、またはNR8R9であり;R5が、水素またはヒドロキシル、C1-6アルコキシもしくはNR8R9によって場合によって置換されたC1-6アルキルであり;R6が、水素またはC1-6アルキルであり;R7が、水素またはC1-6アルキルであり;R8が、水素、C1-6アルキル、またはC1-3アルキルフェニルであり、ここで、前記フェニル基は、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3、OR7、NR8R9またはOCF3から選択される1個もしくは複数の置換基によって場合によって置換されており;R9が、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、フェニルまたはC1-3アルキルフェニルであり、および/または、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3、OR7またはOCF3から選択される1個もしくは複数の置換基によって場合によって置換されており;または、基R8およびR9は、それらが窒素原子に結合している場合、NR7、SおよびOから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、ヒドロキシルまたはC1-6アルコキシによって場合によって置換された五または六員環を一緒に形成してもよく;または、基R8およびR9は、それらが窒素原子に結合している場合、ヒドロキシルまたはC1-6アルコキシによって場合によって置換されたアゼチジニル環を一緒に形成してもよく;R10は、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3、OCF3またはOR7から選択される1個もしくは複数の置換基によって場合によって置換されたC1-6アルキルもしくはフェニル基である、化合物。8-フルオロ-4-[5-3-モルホリノフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、6-フルオロ-4-[5-3-モルホリノフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、6-シアノ-4-[5-3-モルホリノフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、4-[5-3-モルホリノフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、8-フルオロ-4-[5-3-モルホリノフェノキシ-2-ピリジル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、9-フルオロ-5-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ-[b][1,4]オキサゼピン、1-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド-[2,3-b][1,4]-オキサジン、S-8-フルオロ-4-[5-3-メチルモルホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、R-8-フルオロ-4-[5-3-メチルモルホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、8-フルオロ-4-[5-3-メトキシフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、8-フルオロ-4-[5-3-N,N-ジメチルアミノフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、4-5-3-ブロモフェノキシピリミジン-2-イル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、1-{3-[2-8-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル-ピリミジン-5-イルオキシ]-フェニル}-アゼチジン-3-オール、4-[5-3-モルホリン-4-イル-フェノキシピリジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルボニトリル、8-フルオロ-3-メチル-4-[5-3-モルホリン-4-イル-フェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジンから選択される化合物。場合によって、1種または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬品組成物。アミロイド関連疾患の治療において使用するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または請求項6に記載の医薬品組成物。以下の治療において使用するためのものである、請求項7に記載の使用のための化合物または医薬品組成物:a任意の形態のアルツハイマー病ADまたはFAD;b任意の形態の軽度認知障害MCIまたは老人性痴呆症;cダウン症候群;d脳アミロイド血管症、包含体筋炎、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血HCHWA,オランダ型、または年齢関連横斑性変性ARMD;eフロントテンポラーレ痴呆症;f任意の形態のパーキンソン病PDまたはレヴィ小体を伴う痴呆症;gハンチントン病HD、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症DRPLA、脊髄小脳失調症SCA、1、2、3、6および7型、球脊髄性筋萎縮症SBMA、ケネディ病、または他のポリグルタミン病;hクロイツフェルト-ヤコブ病CJD、ウシのウシ海綿状脳症BSE、ヒツジのスクレイピー、クールー、ゲルストマンシュトロイスラーシャインカー病GSS、致死性家族性不眠症、またはプリオンタンパク質の凝集に関連する他の伝搬性脳症;i筋萎縮性側索硬化症ALSまたは他の形態の運動ニューロン疾患;j家族性英国型痴呆症FBDまたは家族性オランダ型痴呆症FDD;kアミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血HCHWA、アイスランド型;lII型糖尿病成人発生型糖尿病、または非インスリン依存型糖尿病、NIDDM;m透析関連アミロイドーシスDRAまたは前立腺性アミロイド;n原発性全身性アミロイドーシス、全身性ALアミロイドーシス、または結節性ALアミロイドーシス;o骨髄腫関連アミロイドーシス;p全身性反応性AAアミロイドーシス、二次的全身性アミロイドーシス、慢性炎症性疾患、または家族性地中海熱;q老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイド多発ニューロパシー、または家族性心臓性アミロイド;r家族性内臓性アミロイドーシス、遺伝性非ニューロパシー全身性アミロイドーシス、または他のリゾチーム関連アミロイドーシス;sフィンランド遺伝性全身性アミロイドーシス;tフィブリノーゲンα鎖アミロイドーシス;uインスリン関連アミロイドーシス;v甲状腺髄様癌;w孤立した心房性アミロイドーシス;x任意の形態の白内障;またはy毒性溶解性オリゴマー、原線維、イオンチャネル、可溶性アミロイド線維、プラークまたは包含体への特定の標的アミロイド形成タンパク質またはペプチドの誤った折り畳みまたは凝集に関連する他のアミロイド関連疾患。アミロイド関連疾患の治療の方法であって、請求項1から5のいずれか一項に記載の有効量の化合物または請求項6に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。アミロイド関連疾患が請求項8に定義されるもののいずれか1つである、請求項9に記載の方法。R3およびR4が請求項1に定義される通りである、請求項1に記載の化合物の合成において使用される、式IIおよびIVの中間体。しかし、正確な発症メカニズムとは無関係に、今や圧倒的な量の証拠が蓄積されており、これらの証拠は、タンパク質/ペプチドの凝集の一般的なプロセスが、これら全部のアミロイド関連疾患、および恐らくは他の異なるアミロイド関連疾患の主要な原因であることを示唆している。本発明は、アミロイド毒性の阻害薬であり、そのためアミロイド関連の疾患および障害の治療に使用する化合物および組成物に関する。したがって、第1の態様において、本発明は式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。[式中、Xは、NまたはCHであり;Qは、NR6またはOであり;A1およびA2は、独立して、水素もしくはC1-6アルキルであるか、または一緒にカルボニル基を形成してもよく;R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、CF3、CN、OR7、OR8、NR8R9、NR8COR10、NR8SO2R10、SO2NR8R9、SO2R10、または1個もしくは複数のヒドロキシル、C1-6アルコキシ、ハロゲンもしくはNR8R9によって場合によってかつ独立して置換されたC1-6アルキルであり;R3は、水素、ハロゲン、CF3またはOR7であり;R4は、水素、ハロゲン、CF3、OR8、NR8R9、NR8COR10、NR8SO2R10、またはヒドロキシル、C1-6アルコキシもしくはNR8R9によって場合によって置換されたC1-6アルキルであり;または、R3およびR4がオルト位である場合、一緒になってmが1~3である-OCH2mO-を形成し;R5は、水素、またはヒドロキシル、C1-6アルコキシもしくはNR8R9によって場合によって置換されたC1-6アルキルであり;R6は、水素またはC1-6アルキルであり;R7は、水素、またはOR8もしくはNR8R9によって場合によって置換されたC1-6アルキルであり;R8は、水素、ヒドロキシルもしくはC1-6アルコキシによって場合によって置換されたC1-6アルキル、またはC1-3アルキルフェニルであり、ここで、前記フェニル基は、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3、OR7、NR8R9またはOCF3から選択される1個もしくは複数の置換基によって場合によって置換されており;R9は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、フェニルまたはC1-3アルキルフェニルであり、ここで、前記フェニル基は、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3、OR7またはOCF3から選択される1個もしくは複数の置換基によって場合によって置換されており;または、基R8およびR9は、それらが窒素原子に結合している場合、NR7、SおよびOから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、ヒドロキシルまたはC1-6アルコキシによって場合によって置換された五または六員環を一緒に形成してもよく;または、基R8およびR9は、それらが窒素原子に結合している場合、ヒドロキシルまたはC1-6アルコキシによって場合によって置換されたアゼチジニル環を一緒に形成してもよく;R10は、ハロゲン、C1-6アルキル、CF3、OCF3またはOR7から選択される1個もしくは複数の置換基によって場合によって置換されたC1-6アルキルもしくはフェニル基であり;nは1または2である。]。本明細書において使用される場合、オルト位は、R3およびR4が隣接炭素原子上にあることを意味する。これらは一緒になって、-OCH2mO-[式中、mは1-3である。]を形成することができる。mは、1または2であることが好ましい。そのような基の例は、-OCH2O-,-OCH2CH2O-または-OCH2CH2CH2O-を含む。これらの基は、これらが結合している炭素原子と一緒に五、六または七員環を形成する。本明細書において使用されるアルキルという用語は、それ自体であろうと、またはより大きい基の一部であろうと、例えば、アルコキシまたはアルキルフェニルは共に、直鎖および分枝鎖基を含み、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルを含むが、これらに限定されない。アルキルという用語はまた、1個または複数の水素原子をフッ素に置き換えた基、例えばCF3を含む。本明細書において使用されるアルケニルおよびアルキニルという用語は、直鎖および分枝鎖基を共に含む。本明細書において使用されるハロゲンという用語は、フッ素、塩素および臭素を含む。好ましい化合物は次の通りである:8-フルオロ-4-[5-3-モルホリノフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、6-フルオロ-4-[5-3-モルホリノフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、6-シアノ-4-[5-3-モルホリノフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、4-[5-3-モルホリノフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、8-フルオロ-4-[5-3-モルホリノフェノキシ-2-ピリジル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、9-フルオロ-5-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ-[b][1,4]オキサゼピン、1-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド-[2,3-b][1,4]-オキサジン、S-8-フルオロ-4-[5-3-メチルモルホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、R-8-フルオロ-4-[5-3-メチルモルホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、8-フルオロ-4-[5-3-メトキシフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、8-フルオロ-4-[5-3-N,N-ジメチルアミノフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン、4-5-3-ブロモフェノキシピリミジン-2-イル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、1-{3-[2-8-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル-ピリミジン-5-イルオキシ]-フェニル}-アゼチジン-3-オール、4-[5-3-モルホリン-4-イル-フェノキシピリジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルボニトリル、8-フルオロ-3-メチル-4-[5-3-モルホリン-4-イル-フェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン。本発明は、本発明の化合物の任意の塩、特に、任意の薬理学的に許容される塩を包含する。本発明の好ましい塩は、ハロゲン化水素塩例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など、無機酸塩例えば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩など、有機カルボン酸塩例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩など、有機スルホン酸塩例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩など、アミノ酸塩例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など、第四級アンモニウム塩、アルカリ金属塩例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など、アルカリ土類金属塩例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩などなどを含む。塩は、当業界で周知の方法を使用して、従来の方式で調製することができる。前記塩基性化合物の酸付加塩は、水もしくは水性アルコール溶液または必要とされる酸を含有する他の適切な溶媒に、本発明の第1の態様による遊離塩基化合物を溶解することにより調製することができる。本発明の化合物が酸性官能基を含む場合、前記化合物の塩基塩は、前記化合物を適切な塩基と反応させることによって調製することができる。酸または塩基塩は、直接分離してもよく、または溶液を濃縮することによって、例えば、蒸発によって得てもよい。本発明の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオマー、およびあらゆる比の異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在してもよい。本発明は、異性体の形態RまたはSを特に含む。異なる異性体の形態は、従来法によって一方から他方を分離もしくは分割することができ、または、任意の所与の異性体は、従来の合成法、または立体特異的もしくは不斉合成によって得ることができる。化合物がアルケン部分を含む場合、アルケンは、シスもしくはトランス異性体またはその混合物として提示することができる。本発明の化合物の提供される異性体の形態が他の異性体を実質的に含まない場合、それは、好ましくは5w/w未満、より好ましくは2w/w未満、特に1w/w未満の他の異性体を含む。本発明の化合物が医薬品組成物における使用を意図されるので、それらはそれぞれ、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも60純度、より適切には少なくとも75純度、好ましくは少なくとも85、特に少なくとも98純度は重量基準の重量であるで提供されることが容易に理解されよう。化合物の不純な調製物は、医薬品組成物において使用される、より純粋な形態を調製するために使用されてもよい。化合物のこれらのより低純度の調製物は、式Iの化合物の少なくとも1、より適切には少なくとも5、例えば、10から59を含んでいるべきである。式I[式中、R1、R2、R3、R4、R5、A1およびA2は式Iについて定義された通りであり、Xは窒素原子であり、Qは酸素原子である。]の化合物は、式II[式中、R3およびR4は式Iにおいて定義された通りである。]の化合物から、1,4-ジオキサンなどの溶媒中で加熱しながら、トリスジベンジリデンアセトン-パラジウム0などの適切な触媒、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンなどのホスフィン配位子、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下で適当な環状アニリンでの処理によって調製することができる。式II[式中、R3およびR4は式Iにおいて定義された通りである。]の化合物は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリエチルアミンおよび酢酸銅IIの存在下で、式III[式中、R3およびR4は式Iにおいて定義された通りである。]の1当量の適当なボロン酸で2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジンを処理することによって調製することができる。2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジンは当業者に周知の方法によって調製することができる。式I[式中、R1、R2、R3、R4、R5、A1およびA2は式Iについて定義された通りであり、Xは炭素原子であり、Qは酸素原子である。]の化合物は、式IV[式中、R3およびR4は式Iにおいて定義された通りである。]の化合物から、1,4-ジオキサンなどの溶媒中で加熱しながら、トリスジベンジリデンアセトン-パラジウム0などの適切な触媒、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンなどのホスフィン配位子、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下で適当な環状アニリンでの処理によって調製することができる。式IV[式中、R3およびR4は式Iにおいて定義された通りである。]の化合物は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリエチルアミンおよび酢酸銅IIの存在下で、式III[式中、R3およびR4は式Iにおいて定義された通りである。]の1当量の適当なボロン酸で2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジンを処理することによって調製することができる。2-クロロ-5-ヒドロキシピリジンは市販されている。代替として、式I[式中、R1、R2、R3、R4、R5、A1およびA2は式Iについて定義された通りであり、Xは窒素原子であり、Qは酸素原子である。]の化合物は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリエチルアミンおよび酢酸銅IIの存在下で、式III[式中、R3およびR4は式Iにおいて定義された通りである。]のボロン酸での処理によって、式Vの化合物から調製することができる。式Vの化合物は、パラジウム炭素などの適切な触媒の存在下でエタノールなどの適切な溶媒中で、水素ガスの古典的水素化分解条件を使用し脱ベンジル化によって式VIの化合物から調製することができる。式VIの化合物は、2-クロロ-5-ベンジルオキシピリミジンから、1,4-ジオキサンなどの溶媒中で加熱しながら、トリスジベンジリデンアセトン-パラジウム0などの適切な触媒、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンなどのホスフィン配位子、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下で適当なアニリンを使用して調製することができる。式I[式中、R1、R2、R3、R4、R5、A1およびA2は式Iについて定義された通りであり、XおよびQは窒素原子である。]の化合物は、式VII[式中、R1、R2、R5、A1およびA2は式I中で定義された通りである。]の化合物から、1,4-ジオキサンなどの溶媒中で加熱しながら、トリスジベンジリデンアセトン-パラジウム0などの適切な触媒、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンなどのホスフィン配位子、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下で適当なアニリンでの処理によって調製することができる。式VII[式中、R1、R2およびR5は式I中で定義された通りである。]の化合物は、アルコールなどの適切な溶媒中で封管中でマイクロ波照射下に加熱し、式VIIの1当量の適当なアニリンでの2-クロロ-5-ブロモピリミジンの処理によって調製することができる。式I[式中、R1、R2、R3、R4、R5、A1およびA2は式Iについて定義された通りであり、Xは炭素原子であり、Qは窒素原子である。]の化合物は、式VII[式中、Xは炭素原子である。]の化合物から、1,4-ジオキサンなどの溶媒中で加熱しながら、トリスジベンジリデンアセトン-パラジウム0などの適切な触媒、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンなどのホスフィン配位子、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、適当なアニリンでの処理によって調製することができる。式VII[式中、Xは炭素原子である。]の化合物は、アルコールなどの適切な溶媒中で封管中でマイクロ波照射下に加熱し、1当量の適当なアニリンでの2-クロロ-5-ブロモピリミジンの処理によって調製することができる。式VIIの化合物は、当業者に周知の方法で調製することができる。式Iの化合物の合成中、中間化合物中の不安定な官能基、例えば、ヒドロキシルおよびアミノ基は保護することができる。保護基は、式Iの化合物の合成において任意の段階でも除去されてもよいし、または式Iの最終化合物に存在してもよい。様々な不安定な官能基を保護し得る方法、および結果として得られた保護誘導体を切断する方法の包括的な議論は、例えば、以下に得られる。ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,T.W.GreeneandP.G.M.WutsWiley-Interscience,NewYork,2ndedition,1991。上記の方法を様々に組み合わせて使用することによって、一般式Iに包含される他の誘導体を合成することが可能であることは、当業者によって理解されよう。また、一般式Iの化合物の合成において使用される環状アニリンおよびボロン酸の構成要素は、市販されているか、または当業界で公知の方法によって合成することができることは理解されよう。式Iの薬学的に有効な化合物は、当業界で周知の従来の手順に従って、標準医薬品担体または賦形剤と式Iの化合物活性成分とを組み合わせることによって調製された従来の剤形で投与することができる。その手順は、所望の調製物に向けて、適宜、成分の混合、造粒、圧縮、または溶解を伴ってもよい。したがって、第3の態様において、本発明は、1種または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む医薬品組成物を提供する。活性成分または医薬品組成物は、治療されているアミロイド関連疾患の別の適当な治療と同時に、別々に、または連続して投与することができる。活性成分または医薬品組成物は、薬の投与に従来通りに使用される経路のいずれかによって対象に投与することができ、例えば、ヒトを含む哺乳動物への経口口腔内、舌下を含む、経鼻吸入を含むまたは非経口皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む投与に適合させてもよい。任意の所与の事例における投与に最も適切な経路は、特定の化合物または医薬品組成物、対象、ならびに疾患の性質、構成および重症度、ならびに対象の健康状態に依存する。そのような組成物は、薬学の分野において公知の任意の方法により、例えば、活性成分と担体複数可または賦形剤複数可と組み合せることにより調製されてもよい。好ましい投与経路は経口および静脈内である。経口投与に適合した医薬品組成物は、個別の単位、例えば、カプセルもしくは錠剤;散剤もしくは顆粒剤;水性、非水性液体の溶液もしくは懸濁液;食用の泡もしくはホイップ;または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として提示されてもよい。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であってよく、従来の賦形剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントもしくはポリビニルピロリジンなどの結合剤;ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシンなどの充填剤;ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカなどの錠剤化滑沢剤;ジャガイモデンプンなどの崩壊剤;またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などを含んでよい。錠剤は、通常の薬学的慣行上周知の方法に従って被覆されてもよい。経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳剤シロップもしくはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用前に水もしくは他のビヒクルとの再構成のための適切な乾燥製品として存在してもよい。そのような液体調製物は、従来の添加剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪などの懸濁剤、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴムなどの乳化剤;非水性ビヒクル食用油を含んでよい、例えば、アーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの油性エステル;p-ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの防腐剤、および、所望に応じて、従来の香味剤または着色剤を含んでよい。制御または継続した放出に適合させた医薬品組成物は、注入、例えば、皮下経路により投与されてよい。経鼻的に投与するために適合させた、担体が固体である医薬品組成物は、粒子サイズが例えば、20~500ミクロンの粗い粉末を含み、鼻の傍に保持された粉末の容器から鼻の通路を通る高速の吸入によって投与される。担体が鼻用スプレーまたは点鼻薬として投与するための液体である適切な組成物は、活性成分の水性または油性溶液を含む。吸入による投与に適合させた医薬品組成物は、微粒子ダストまたはミストを含み、これは、種々のタイプの用量を計量する加圧エアロゾル、ネブライザーまたは通気器により発生させてもよい。非経口投与に適用される医薬品組成物は、水性および非水性滅菌注射用溶液を含み、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶液;ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性の滅菌懸濁剤を含んでもよい。本組成物は、単位用量または多単位用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルに提示されてよく、使用前に、注射用水などの滅菌液体担体の添加のみが要求される冷凍乾燥された凍結乾燥された状態で貯蔵されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。非経口投与のために、流体単位用量形態が活性成分、滅菌ビヒクル、好ましくは水を使用して調製される。活性成分は、使用するビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクルに懸濁されても、または溶解されてもよい。溶液の調製において、活性成分を注射用水に溶解し、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する前に滅菌濾過してもよい。有利なことには、局所的麻酔剤、防腐剤および緩衝剤などの薬剤をビヒクルに溶解してもよい。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填し、水を真空下で除去した後に凍結してもよい。次に、凍結乾燥した粉末をバイアルに密封し、注射用水の付随バイアルを、使用前に液体を再構築するために供給してもよい。非経口懸濁剤は、活性成分が溶解される代わりにビヒクルに懸濁され、濾過により滅菌が達成できないことを除いて実質的に同様に調製される。活性成分は、滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに曝露することにより滅菌されてもよい。有利なことに、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含ませて、活性成分の均一な分布を容易にする。本発明による医薬組成物は、好ましくは経口、静脈内または皮下投与に適合する。特に上述された成分に加えて、本組成物は、問題の製剤の種類に関して、当分野において従来からの他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適切な薬剤は、香味剤を含んでもよい。それらはまた、本発明の化合物に加えて、治療上活性な薬剤を含んでもよい。そのような担体は、製剤の約1から約98までのように存在してもよい。より一般的には、それらは製剤の最大約80で形成される。本組成物は、投与方法に依存して、約0.1重量、好ましくは10~60重量の活性成分を含んでよい。医薬品組成物は、用量当たりに所定量の活性成分を含む単位剤形で提示されてもよい。そのような単位は、治療される症状、投与経路および患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば、0.1mg/kgから100mg/kg、より好ましくは0.1mg/kgから10mg/kgを含んでよい。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の上述の通りの一日量または副用量、またはその適切な分画を含むものである。本発明の第1および第2の態様における化合物の最適な量および個々の投与の間隔は、治療される症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、治療される特定の対象により決定されること、およびそのような最適化は従来の技法によって決定することができることは、当業者に認識されよう。また、最適な治療の過程、すなわち、規定の日数について一日当たりの前述の化合物の投与回数は、当業者により治療を決定する試験の従来の過程を用いて確認することができることは当業者に理解されよう。投与経路に依存して、化合物または組成物は、物質に被覆して、それを酵素、酸の作用およびそれを不活性化し得る他の自然状態から保護することが必要であり得る。化合物または組成物を非経口投与以外の他の経路により投与するためには、不活性化を阻止するための物質により被覆され、または該物質と共に投与されてもよい。例えば、アジュバント中で投与されてもよく、酵素阻害薬と、またはリポソームにおいて共投与されてもよい。アジュバントは、その最も広い意味で使用され、インターフェロンなどの任意の免疫賦活化合物を含む。本明細書において企図されるアジュバントは、レゾルシノール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびn-ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤を含む。リポソームには、水中油中水型CGF乳剤、ならびに従来のリポソームを含む。活性化合物または組成物はまた、非経口的にまたは腹腔内に投与されてもよい。分散液はまた、グリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物および油中で調製することができる。通常の貯蔵および使用の条件下で、これらの調製物は微生物の成長を阻止するために防腐剤を含む。注射可能な使用に適切な医薬品組成物または製剤は、滅菌水溶液水溶性または分散剤、および滅菌注射用溶液または分散剤の即席調製物のための滅菌粉末を含む。すべての場合において、本形態は、無菌でなければならず、容易な注射可能性syringabilityが存在する程度に流体であるべきである。それは、製造および貯蔵の条件下に安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレンpolyetheyleneグリコールなど、その適切な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒であってよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆の使用により、分散剤の場合には必要とする粒子サイズを維持することにより、界面活性剤superfactantを使用することにより維持することができる。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、サーメロサルthirmerosalなどにより達成することができる。多くの場合、好ましくは、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムが含まれる。注射可能な組成物の吸収の延長は、組成物において吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどを使用することによりもたらすことができる。滅菌注射可能な溶液は、活性化合物または組成物を必要量で適切な溶媒中に上記に列挙された、種々の他の成分と共に、必要に応じ、次に濾過滅菌することにより調製される。一般には、分散液は、滅菌された活性成分を、基礎となる分散媒と上記に列挙されたものからの他の必要成分とを含む滅菌ビヒクルに組み込むことにより調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合において、好ましい調製方法は、減圧乾燥および冷凍乾燥技法であり、これらにより活性成分およびさらなる所望の成分の粉末が、予め滅菌濾過されたその溶液から得られる。化合物または組成物が上述されたように適切に保護される場合、それは、例えば、不活性な希釈剤と共に、もしくは吸収可能な食用担体と共に経口投与されてよく、または、硬または軟ゼラチンカプセルに封入されてよく、または、錠剤に加圧されてもよく、または直接に食事の食べ物と共に組み込まれてもよい。経口投与の治療のために、活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれてもよく、摂食可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハーなどの形態で使用されてもよい。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、適切な投与量が得られるような量である。錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた、以下を含んでよい;結合剤、例えば、トラガントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウムなどの賦形剤;トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;スクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤を添加してもよく、またはペパーミント、ウインターグリーン油またはチェリーフレーバーなどの香味剤を添加してもよい。投与単位形態がカプセルである場合、それは、上記の種類の物質に加えて液体担体を含んでもよい。様々な他の物質が被覆として存在してもよく、投与単位の物理的な形態を別の方法で修飾してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤をシェラック、糖またはその両方により被覆してもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジ味などの染料および香味料を含んでもよい。もちろん、任意の投与単位形態の調製において使用される何れの物質も、薬学的に純粋であり、使用される量で実質的に無毒であるべきである。加えて、本活性化合物は、徐放性調製物および製剤に組み込まれてもよい。本明細書において使用される場合、薬学的に許容される担体および/または希釈剤は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当分野において周知である。従来の媒体または薬剤が活性成分と両立困難である場合を除いて、治療組成物におけるその使用は企図される。補足の活性成分もまた、組成物に組み込むことが可能である。投与のしやすさおよび均一な投薬量のために、非経口組成物を投与単位形態に製剤化することは特に有利である。本明細書において使用される場合、投与単位形態は、治療されるべき哺乳類の対象のために単位投与量として適した物理的に個別の単位を指す;各単位は、所望の医薬品担体と関連した所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含む。本発明の新規の投与単位形態のための規格は、以下によって規定され、以下に直接依存する;a活性物質および達成されるべき特定の治療効果の独自の特徴、およびb身体の健康を害した病気の症状を有する生きた対象における疾患を治療するための活性物質などの化合物の分野における固有の制約。主要な活性成分は、投与単位形態において、適切な薬学的に許容される担体と共に有効量で都合よくかつ効果的な投与のために調合される。補足の活性成分を含む組成物の場合、投与量は、前記成分の投与の通常の用量および方法を参照することにより決定される。他の態様において、本発明は、以下を提供する:1.アミロイド関連疾患の治療における使用のための本発明の化合物。特に、本医薬は以下の治療のためのものである:a任意の形態のアルツハイマー病ADまたはFAD;b任意の形態の軽度認知障害MCIまたは老人性痴呆症;cダウン症候群;d脳アミロイド血管症、包含体筋炎、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血HCHWA,オランダ型、または年齢関連横斑性変性ARMD;eフロントテンポラーレ痴呆症;f任意の形態のパーキンソン病PDまたはレヴィ小体を伴う痴呆症;gハンチントン病HD、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症DRPLA、脊髄小脳失調症SCA、1、2、3、6および7型、球脊髄性筋萎縮症SBMA、ケネディ病、または他のポリグルタミン病;hクロイツフェルト-ヤコブ病CJD、ウシのウシ海綿状脳症BSE、ヒツジのスクレイピー、クールー、ゲルストマンシュトロイスラーシャインカー病GSS、致死性家族性不眠症、またはプリオンタンパク質の凝集に関連する他の伝搬性脳症;i筋萎縮性側索硬化症ALSまたは他の形態の運動ニューロン疾患;j家族性英国型痴呆症FBDまたは家族性オランダ型痴呆症FDD;kアミロイドーシスを伴う遺伝性脳内出血HCHWA、アイスランド型;lII型糖尿病成人発生型糖尿病、または非インスリン依存型糖尿病、NIDDM;m透析関連アミロイドーシスDRAまたは前立腺性アミロイド;n原発性全身性アミロイドーシス、全身性ALアミロイドーシス、または結節性ALアミロイドーシスnodularALamyloidosis;o骨髄腫関連アミロイドーシス;p全身性反応性AAアミロイドーシス、二次的全身性アミロイドーシス、慢性炎症性疾患、または家族性地中海熱;q老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイド多発ニューロパシー、または家族性心臓性アミロイド;r家族性内臓性アミロイドーシス、遺伝性非ニューロパシー全身性アミロイドーシス、または他のリゾチーム関連アミロイドーシス;sフィンランド遺伝性全身性アミロイドーシス;tフィブリノーゲンα鎖アミロイドーシス;uインスリン関連アミロイドーシス;v甲状腺髄様癌;w孤立した心房性アミロイドーシス;x任意の形態の白内障;およびy毒性溶解性オリゴマー、原線維、イオンチャネル、可溶性アミロイド線維、プラークまたは包含体への特定の標的アミロイド形成タンパク質またはペプチドの誤った折り畳みまたは凝集に関連する他のアミロイド関連疾患。2.アミロイド関連疾患の治療の方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。実施例以下の実施例は、単に例示と解釈されるべきであり、本発明の範囲について限定するものでは決してない。中間体1:2,4-ジヒドロキシ-5-メトキシピリミジンメトキシ酢酸メチル104g、1.0molおよびギ酸エチル74g、1.0molの混合物を、温度を30°C未満に維持しながらナトリウム23g、1.0molの撹拌したトルエン300mL中懸濁液に滴下添加した。24時間後、トルエン層を傾瀉し、粗の、粘性のあるメチルソジオ-β-ヒドロキシ-α-メトキシアクリラートにエタノール150mLおよび尿素60g、1.0molを添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、5時間還流下に加熱した。冷却後、固形分を収集し水500mLに溶解し、溶液を6N水溶性塩酸で中和した。結果として生じた沈殿物を濾過によって収集し、100°Cで乾燥した。この物質、2,4-ジヒドロキシ-5-メトキシピリミジン47g、33を、次の段階で直接使用した。NMRδH3577001045and1120中間体2:2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン2,4-ジヒドロキシ-5-メトキシピリミジン45g、0.316mol、オキシ塩化リン225mL、0.88mol、およびN,N-ジメチルアニリン45mL、0.391molを、2時間還流下に加熱した。その混合物を、破砕した氷80gの上に注ぎ、生成物をジエチルエーテルに抽出した。軽油b.p:40~60°Cからの再結晶化で2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン43g、75が得られた。Mass179中間体3:2-クロロ-5-メトキシピリミジン2,4-ジクロロ-5-メトキシピリミジン43g、0.24mol、亜鉛末86g、1.32mol、エタノール200mLおよび水200mLを、4時間還流下に加熱した。高温の混合物を濾過し、エタノールを減圧下に除去した。冷却後、生成物をジエチルエーテルに抽出した。軽油b.p:40~60°Cから再結晶化で2-クロロ-5-メトキシピリミジン20g、58が得られた。Mass145NMRδH392and855中間体4:2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン2-クロロ-5-メトキシピリミジン10g、0.069molのジクロロメタン84mL中溶液に、-78°Cで三臭化ホウ素104mL、ジクロロメタン中の1M溶液を滴下添加した。この混合物を室温で20時間撹拌し、次いで、メタノール150mLを-78°Cで滴下添加した。反応混合物を、減圧下に濃縮し、水溶性水酸化ナトリウム溶液でpH5に調節した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去し、2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン5.7g、61が得られた。Mass129NMRδH827and1085中間体5:3-モルホリン-4-イルフェニルボロン酸1,3-ジブロモベンゼン50g、0.21mol、モルホリン15.89mL、0.19molおよび無水トルエン200mLを、アルゴン下で注射器によってフラスコに添加した。この溶液を完全に混合した後、R-BINAP1.32g、0.0021molおよびトリスジベンジリデンアセトンパラジウム00.640g、0.006molが添加し、最終的に、DBU25.8mL、0.17molが注射器経由で添加した。反応混合物を60°Cで撹拌した。ナトリウムtert-ブトキシド30.55g、0.32molを添加し、反応物を100°Cに終夜加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル:ヘキサン、1:1で溶出して精製し、黄色油状物36.5g、71として4-3-ブロモフェニルモルホリンが得られた。Mass2424-3-ブロモフェニルモルホリン16.5g、0.068molの撹拌した乾燥THF300mL中混合物に、-78°Cから-70°Cでn-ブチルリチウム98.1mL、0.102mol、n-ヘキサン中1.6M溶液を滴下添加した。この混合物を2時間同じ温度で撹拌した。この反応混合物に、-70°Cから-78°Cに温度を維持しながらホウ酸トリイソプロピル30.5mL、0.150molを滴下添加した。ドライアイス-アセトン浴を除去し、室温に混合物を暖め、室温で終夜撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をn-ヘキサンおよびジエチルエーテルで研和し、オフホワイト色の固形物として3-モルホリン-4-イル-フェニルボロン酸12g、85が得られた。Mass208NMRδH305372695718721738and794中間体6:2-フルオロ-6-ニトロフェノキシ酢酸2-フルオロ-6-ニトロフェノール2.2g、0.0140mol、ブロモ酢酸メチル3.2mL、0.0177mol、K2CO34g、0.0184molの撹拌したアセトン100mL中混合物を、65°Cで3時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮し、結果として生じた固形分をジクロロメタンに溶解した。次いで、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルで研和した。褐色の油状物1.44g、98として2-フルオロ-6-ニトロフェノキシ酢酸が得られ、これは次の段階で直接使用した。Mass198中間体7:8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン2-フルオロ-6-ニトロフェノキシ酢酸1.44g、0.0073molおよび鉄粉末2.44g、0.0438molの撹拌した酢酸50mL中混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物のpHを重炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウム溶液の使用により7に調節した。この混合物を酢酸エチルで希釈した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルで研和し、黄色固形分1.0g、82として8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンが得られた。NMRδH463670688and1088中間体8:8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン8-フルオロ2H-1、4-ベンゾオキサジン-34H-オン1.0g、0.0059molの撹拌したTHF25mL中混合物に、0°Cから-5°Cでリチウムアルミニウム水素化物7mL、THF中1Mの溶液滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルで研和した。黒褐色の固形分として8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン0.8g、87が得られた。Mass154NMRδH327411605634and658中間体9:4-[3-2-クロロピリミジン-5-イルオキシフェニル]モルホリン2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン15g、0.115mol、3-モルホリニルフェニルボロン酸24g、0.115mol、酢酸銅II21g、0.115mol、トリエチルアミン79.5mL、0.402molおよび粉末状4Åモレキュラーシーブのジクロロメタン600mL中混合物を3日間大気下に撹拌した。塩化カルシウム防護管を水分との反応から保護するために使用した。この懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル:ヘキサン1:1で溶出して精製し、無色油状物として4-[3-2-クロロピリミジン-5-イルオキシフェニル]モルホリン8.0g、24が得られた。Mass292NMRδH315384650658675728and835中間体10:4-[3-6-クロロピリジン-3-イルオキシフェニル]モルホリン2-クロロ-5-ヒドロキシピリジン2g、0.0154mol、3-モルホリン-4-イルフェニルボロン酸3.2g、0.0154mol、酢酸銅II2.8g、0.0154mol、トリエチルアミン10.8mL、0.077molおよび粉末状4Åモレキュラーシーブのジクロロメタン90mL中混合物を大気下に3日間撹拌した。塩化カルシウム防護管を水分との反応から保護するために使用した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル酢酸エチル:ヘキサン1:1のカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として4-[3-6-クロロピリジン-3-イルオキシフェニル]モルホリン1.0g、22が得られた。Mass291中間体11:4-フルオロ-6-ニトロフェノキシ酢酸4-フルオロ-6-ニトロフェノール2.2g、0.0140mol、ブロモ酢酸メチル3.2g、0.0177mol、K2CO34g、0.0184molの撹拌したアセトン100mL中混合物を、3時間還流加熱した。この混合物を真空下に濃縮し、結果として生じた固形分をジクロロメタンに溶解した。次いで、水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルで研和し、褐色油状物として4-フルオロ-6-ニトロフェノキシ酢酸1.3g、88が得られ、これは次の段階で直接使用した。Mass198中間体12:6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン4-フルオロ-6-ニトロフェノキシ酢酸1.3g、0.0065mol、鉄粉末2.2g、0.0395molの酢酸45mL中混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物のpHを重炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウム溶液の使用により7に調節した。この混合物を酢酸エチルで希釈した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルで研和し、黄色固形分として6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン0.9g、82が得られた。これは次の段階で直接使用した。Mass166中間体13:6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン6-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-34H-オン0.9g、0.0053molの撹拌したTHF23mL中混合物に、0°Cから-5°Cでリチウムアルミニウム水素化物6.5mL、THF中1Mの溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を氷の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルで研和し、黒褐色の固形分として6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン0.5g、61が得られた。NMRδH325405603617631and657中間体14:1-3-ブロモフェニル-4-メチルピペラジン1,3-ジブロモベンゼン10g、0.0423mol、N-メチルピペラジン3.2mL、0.0296molおよび無水トルエン40mLを、アルゴン下で注射器によってフラスコに添加した。結果として生じた溶液を完全に混合した後、R-BINAP0.264g、0.00042molおよびトリスジベンジリデンアセトンパラジウム00.128g、0.00013molを加え、次いで、DBU5.16mL、0.0345molを注射器経由で添加した。反応混合物を60°Cで5分間撹拌した。ナトリウムtert-ブトキシド6.11g、0.0635molを添加し、反応物を100°Cに終夜加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノール19:1で溶出して精製し、黄色油状物として1-3-ブロモフェニル-4-メチルピペラジン5.6g、52が得られた。Mass256中間体15:3-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルボロン酸1-3-ブロモフェニル-4-メチルピペラジン5.6g、0.0222molの撹拌した乾燥THF80mL中混合物に、-70°Cから-78°Cでn-ブチルリチウム33.5mL、0.0333mol、n-ヘキサン中の1.6M溶液を滴下添加した。反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。この混合物に、-70°Cから-78°Cに温度を維持しながらホウ酸トリイソプロピル11.28mL、0.0489molを滴下添加した。ドライアイス-アセトン浴を除去し、室温に混合物を暖め、この温度で終夜撹拌した。この混合物を塩化アンモニウム飽和溶液に注ぎ、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をn-ヘキサンおよびジエチルエーテルで研和し、油状物として3-4-メチルピペラジニルフェニルボロン酸1.26g、26が得られた。Mass305中間体16:1-[3-2-クロロピリミジン-5-イルオキシフェニル]-4-メチルピペラジン2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン0.711g、0.00545mol、3-4-メチル-ピペラジン-1-イルフェニルボロン酸1.5g、0.00545mol、酢酸銅II0.99g、0.00545mol、トリエチルアミン3.8mL、0.0272molおよび粉末状4Åモレキュラーシーブのジクロロメタン40mL中混合物を大気下に3日間撹拌した。その懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノール19:1で溶出して精製し、無色油状物として1-[3-2-クロロピリミジン-5-イルオキシフェニル]-4-メチルピペラジン0.68g、41が得られた。Mass305中間体17:9-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン2-フルオロ-6-アミノフェノール2g、0.0157mol、K2CO310.8g、0.0784molの撹拌したDMF30mL中混合物に、室温で1,3-ジブロモプロパン4.75g、0.0235molを滴下添加した。この混合物を125°Cで24時間撹拌し、氷の上に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって移動相として酢酸エチル:ヘキサン7:3を使用して精製し、褐色油状物として9-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン0.3g、11が得られた。Mass167NMRN388STVIII94amine47中間体18:2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン3-アミノピリジン-2-オール1.0g、9.08mmol、K2CO36.27g、45.46mmolの撹拌したDMF10mL中混合物に、室温で1,2-ジブロモエタン2.53g、13.6mmolを滴下添加した。この混合物を80°Cで24時間撹拌し、次いで、氷の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって移動相として酢酸エチル:ヘキサン7:3を使用して精製し、褐色油状物として2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン100mg、8が得られた。Mass137中間体19:R-4-3-ブロモフェニル-3-メチルモルホリン1,3-ジブロモベンゼン1.97mL、0.0162mol、R-3-メチルモルホリン1.5g、0.0146molおよび無水トルエン50mLを、アルゴン下で注射器によってフラスコに添加した。溶液を完全に混合し、R-BINAP0.101g、0.00016mol、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム00.049g、0.000053molを添加し、次いで、最終的に、DBU1.98mL、0.0132molを注射器経由で添加した。反応混合物を6°Cで撹拌した。ナトリウムt-ブトキシド2.34g、0.0244molを添加し、反応混合物を100°Cで終夜加熱した。この懸濁液をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって溶離液として0~30酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製した。黄色油状物としてR-4-3-ブロモ-フェニル-3-メチルモルホリン0.75gが得られた。Mass256NMRδH100298321352367390689701and715中間体20:R-3-3-メチル-モルホリン-4-イルフェニルボロン酸S-4-3-ブロモフェニル-3-メチルモルホリン0.745g、0.00291molの撹拌した乾燥THF20mL中混合物に、n-BuLi6.0mL、0.0096mol、n-ヘキサン中1.6M溶液を-70°Cから-78°Cで滴下添加した。この混合物を同じ温度で2時間撹拌した。この混合物に、この温度を維持しながらホウ酸トリイソプロピル2.0mL、0.00873molを滴下添加した。ドライアイスアセトン浴を除去し、室温に混合物を暖め、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和水性塩化アンモニウムへ注ぎ、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥MgSO4し、溶媒を減圧下に40°C未満で除去し、S-3-3-メチル-モルホリン-4-イルフェニルボロン酸0.70gが得られた。これは次の段階で直接使用するのに十分な純度であった。Mass221中間体21:R-4-[3-2-クロロピリミジン-5-イルオキシフェニル]-3-メチルモルホリン2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン0.295g、2.261mmol、S-3-3-メチル-モルホリン-4-イルフェニルボロン酸0.5g、2.261mmol、酢酸銅II0.410g、2.261mmol、トリエチルアミン1.6mL、11.3mmolおよび粉末状4Åモレキュラーシーブのジクロロメタン50mL中混合物を大気下に3日間撹拌した。塩化カルシウム防護管を水分との反応から保護するために使用した。この懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶離液として0~15酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製し、褐色油状物としてR-4-{3-[2-クロロピリミジン-5-イルオキシ]フェニル}3-メチルモルホリン0.258gが得られた。Mass305中間体22:S-4-3-ブロモフェニル-3-メチルモルホリン35mL密封管中で、1,3-ジブロモベンゼン0.59mL、4.95mmol、R-3-メチルモルホリン0.5g、4.95mmol、R-BINAP0.231g、0.37mmol、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム00.113g、0.123mmol、ナトリウムt-ブトキシド0.570g、5.94mmolの無水トルエン10mL中混合物を85~95°Cで終夜加熱した。この懸濁液をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって溶離液として0~15酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製し、黄色油状物としてS-4-3-ブロモフェニル-3-メチルモルホリン0.953gが得られた。Mass256NMRδH100298321352367390689701and715中間体23:S-3-3-メチル-モルホリン-4-イルフェニルボロン酸R-4-3-ブロモフェニル-3-メチルモルホリン0.953g、0.00372molの撹拌した乾燥THF20mL中混合物に、-70°Cから-78°Cでn-BuLi7.7mL、0.00123mol、n-ヘキサン中1.6M溶液を滴下添加した。この混合物を同じ温度で2時間撹拌した。この混合物に、この温度を維持しながらホウ酸トリイソプロピル2.6mL、0.0113molを滴下添加した。ドライアイスアセトン浴を除去し、室温に混合物を暖め、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムへ注ぎ、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に40°C未満で溶媒が除去した。残渣をヘキサンで研和し、S-3-3-メチル-モルホリン-4-イルフェニルボロン酸0.70g、51が得られた。これは次の段階で直接使用した。Mass221中間体24:S-4-[3-2-クロロピリミジン-5-イルオキシフェニル]-3-メチルモルホリン2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン0.250g、0.00191mol、R-3-3-メチル-モルホリン-4-イルフェニルボロン酸0.423g、0.00191mol、酢酸銅II0.347g、0.00191mol、トリエチルアミン1.33mL、0.0096molおよび粉末状4Åモレキュラーシーブのジクロロメタン30mL中混合物を3日間大気下に撹拌した。塩化カルシウム防護管を水分との反応から保護するために使用した。その懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって溶離液として0-15の酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製し、褐色油状物としてS-4-[3-2-クロロピリミジン-5-イルオキシフェニル]-3-メチルモルホリン0.175g、30が得られた。Mass305中間体25:2-クロロ-5-3-メトキシフェノキシピリミジン2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン1.0g、7.66mmol、3-メトキシフェニルボロン酸1.16g、7.66mmol、酢酸銅II1.39g、7.66mmol、トリエチルアミン5.34mL、7.66mmolおよび、粉末状4Åモレキュラーシーブのジクロロメタン30mL中混合物を3日間大気下に撹拌した。塩化カルシウム防護管を水分との反応から保護するために使用した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって溶離液として0~15酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製し、黄色油状物として2-クロロ-5-3-メトキシフェノキシ-ピリミジン0.448g、25が得られた。Mass237NMRδH382663681733and839中間体26:2-クロロ-5-ベンジルオキシピリミジン2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン2.0g、0.01532mol、K2CO34.23g、0.0307molの撹拌した乾燥THF30mL中混合物に、室温で塩化ベンジル2.6mL、0.023molを滴下添加した。この混合物を終夜還流加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去し、2-クロロ-5-ベンジルオキシピリミジン1.3gが得られた。これは次の段階で直接使用するのに十分な純度であった。Mass221中間体27:4-[5-ベンジルオキシピリミジン-2-イル]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[1,4]オキサジン2-クロロ-5-ベンジルオキシピリミジン1.25g、0.00567mol、8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン868mg、0.00567mol、トリスジベンジリデンアセトン-パラジウム0360mg、0.00028mol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン328mg、0.00056molおよび炭酸セシウム3.7g、0.01134molの脱気した1,4-ジオキサン15mL中の懸濁液を80°Cで2日間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、によって溶離液として0~5酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製し、黄色固形分として4-5-ベンジルオキシピリミジン-2-イル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン1.14g、60が得られた。Mass338中間体28:8-フルオロ-4-[5-ヒドロキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[1,4]オキサジン4-[5-ベンジルオキシピリミジン-2-イル]-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[1,4]オキサジン1.1g、パラジウム炭素0.4gの撹拌した乾燥エタノール中混合物を室温で20分間水素でパージした。反応混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を減圧下に除去し、8-フルオロ-4-[5-ヒドロキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン0.818gが得られた。Mass248中間体29:4-ベンジル-8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン8-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン1g、0.0059molおよび炭酸セシウム4.8g、0.0147molの撹拌した1,4ジオキサン15mL中混合物に、0°Cから5°Cで塩化ベンジル0.821g、0.00649molを滴下添加した。この混合物を100~110°Cで2時間加熱した。反応混合物を氷の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥MgSO4し、溶媒を減圧下に40°C未満で除去した。残渣をヘキサンで研和し、明るい褐色の固形分として8-フルオロ-4H-ベンゾ-[1,4]オキサジン-3-オン1.3g、85が得られた。Mass258中間体30:±-4-ベンジル-8-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]-オキサジン4-ベンジル-8-フルオロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン1g、0.0038molの撹拌したTHF15mL中混合物に0°Cから-5°CでCH3MgBr5.07mL、THF中の3M溶液を滴下添加した。この混合物を2時間室温で撹拌した。反応混合物を0~5°Cに冷却し、酢酸10mL、続いてNaBH40.361g、0.0095molを0~5°Cでゆっくり添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで、氷の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥MgSO4し、溶媒を減圧下に40°C未満で除去した。残渣をジエチルエーテルで研和し、±-4-ベンジル-8-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン0.8g、80が得られた。Mass257中間体31:±-8-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン±-4-ベンジル-8-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]-オキサジン0.8g、0.0031mmolおよびパラジウム炭素0.24g、10、50H2Ow/wの撹拌したエタノール中混合物を、室温で4時間水素でパージした。混合物をセライト床に通して濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下に40°C未満で溶媒を除去して、明黄色の固形分0.4g、77として±-8-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジンが得られた。これは精製をせずに実施例16に直接使用した。Mass167中間体32:2-クロロ-5-3-N,N-ジメチルアミノフェノキシピリミジン2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン1.0g、0.00766mol、3-N,N-ジメチルアミノ-フェニルボロン酸1.26g、0.00766mol、酢酸銅II1.39g、0.00766mol、トリエチルアミン5.34mL、0.00766molおよび粉末状4Åモレキュラーシーブのジクロロ-メタン30mL中混合物を3日間大気下に撹拌した。塩化カルシウム防護管を水分との反応から保護するために使用した。この懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって溶離液として0~15酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製し、黄色油状物として2-クロロ-5-3-N,N-ジメチルアミノフェニルピリミジン0.448,25が得られた。Mass250HPLC998NMRδH298635640660725and838実施例1:8-フルオロ-4-[5-3-モルホリノフェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン4-[3-2-クロロピリミジン-5-イルオキシフェニル]モルホリン400mg、1.37mmol、8-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-34H-オン210mg、1.37mmol、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム062mg、0.067mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン79mg、0.137mmolおよび炭酸セシウム895mg、2.75mmol、脱気した1,4-ジオキサン8mL中懸濁液を、2日間80°Cで加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって移動相として酢酸エチル:ヘキサン7:3を使用して精製し、白色固形物として8-フルオロ-4[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾ[1,4]オキサジン150mg、27が得られた。Mass409HPLC985NMRδH308370420434638663670681688718782and844実施例2:6-フルオロ-4-[5-3-モルホリノフェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン4-[3-2-クロロピリミジン-5-イルオキシフェニル]モルホリン、6-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-34H-オン210mg、1.37mmol、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム062mg、0.067mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン79mg、0.137mmolおよび炭酸セシウム895mg、2.75mmolの脱気した1,4-ジオキサン8mL中懸濁液を、2日間80°Cで加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって移動相として酢酸エチル:ヘキサン7:3を使用して精製し、白色固形物として6-フルオロ-4-[5-3-モルホリノフェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン110mg、20が得られた。Mass409HPLC971NMRδH308370415425638664670678688718800and848実施例3:6-シアノ-4-[5-3-モルホリノフェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン4-[3-2-クロロピリミジン-5-イルオキシフェニル]モルホリン200mg、0.685mmol、6-シアノ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-34H-オントリスジベンジリデンアセトン110mg、0.685mmol、パラジウム031.9mg、0.034mmol、4,5-ビスジフェニル-ホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン40mg、0.068mmolおよび炭酸セシウム448mg、1.374mmolの脱気した1,4-ジオキサン5mL中懸濁液を、2日間80°Cで加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって移動相として酢酸エチル:ヘキサン7:3を使用して精製し、白色固形物として6-シアノ-4-[5-3-モルホリノフェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン75mg,26が得られた。Mass416HPLC993NMRδH310370420438638664670706720739850and850実施例4:4-[5-3-モルホリノフェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[1,4]オキサジンこの化合物を、実施例1を調製するために使用したのと同じ方法によって調製した。Mass391HPLC974NMRδH308370417427636662668685693717795and842実施例5:8-フルオロ-4-[5-[3-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]ピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン1-[3-2-クロロピリミジン-5-イルオキシフェニル]-4-メチルピペラジン200mg、0.656mmol、8-フルオロ-2H-1,4-ベンゾキサジン100mg、0.656mmol、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム030mg、0.032mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン38mg、0.065mmolおよび炭酸セシウム427mg、1.31mmolの脱気した1,4-ジオキサン5mL中懸濁液を2日間80°Cで加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物を、シリカのカラム精製によってジクロロメタン:メタノール19:1を使用して精製し、白色固形物として8-フルオロ-4-[5-[3-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]ピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン38mg、14が得られた。Mass422HPLC994NMRδH283295310348387420434645674677682689722781and844実施例6:8-フルオロ-4-[5-3-モルホリノフェノキシ-2-ピリジル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[1,4]オキサジン4-[3-6-クロロピリジン-3-イルオキシフェニル]モルホリン200mg、0.689mmol、8-フルオロ-2H-1,4-ベンゾキサジン106mg、0.689mmol、トリスジベンジリデンアセトン-パラジウム032mg、0.034mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチル-キサンテン40mg、0.068mmolおよび炭酸セシウム449mg、1.38molの脱気した1,4-ジオキサン5mL中懸濁液を2日間80°Cで加熱した。この懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって移動相として酢酸エチル:ヘキサン7:3を使用して精製し、白色固形物として8-フルオロ-4-[5-3-モルホリノフェノキシ-2-ピリジル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン100mg、36が得られた。Mass408HPLC991NMRδH308370395429635662670672683712718724740and811実施例7:9-フルオロ-5-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3,4,5-テトラ-ヒドロ-ベンゾ[b][1,4]オキサゼピン4-[3-2-クロロピリミジン-5-イルオキシフェニル]モルホリン175mg、0.6mmol、9-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン100mg、0.6mmol、トリスジベンジル-ideneacetoneパラジウム027.5mg、0.03mmol、4,5-ビスジフェニル-ホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン35mg、0.06mmolおよび炭酸セシウム392mg、1.2mmolの脱気した1,4-ジオキサン8mL中の懸濁液を、2日間80°Cで加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって移動相として酢酸エチル:ヘキサン7:3を使用して精製し、白色固形物として9-フルオロ-5-[5-3-モルホリノフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ-[b][1,4]オキサゼピンが得られた。Mass423HPLC995NMRδH205310372405416632662669701708710722and830実施例8:1-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド-[2,3-b][1,4]オキサジン4-[3-2-クロロピリミジン-5-イルオキシフェニル]モルホリン214mg、0.735mmol、2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン100mg、0.735mmol、トリスジ-ベンジリデンアセトンパラジウム033mg、0.036mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン42.5mg、0.073mmolおよび炭酸セシウム478mg、1.47mmolの脱気した1,4-ジオキサン8mL中懸濁液を2日間80°Cで加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって移動相として酢酸エチル:ヘキサン7:3を使用して精製し、白色固形物として1-[5-3-モルホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]-オキサジン36mg、12.5が得られた。Mass392HPLC100NMRδH311372420432640664672699720785850and852実施例9:R-8-フルオロ-4-[5-3-メチルモルホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジンR-4-[3-2-クロロピリミジン-5-イルオキシフェニル]-3-メチルモルホリン255mg、0.833mmol、8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン128mg、0.833mmol、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム038mg、0.041mmol、4,5-ビスジ-フェニル-ホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン48mg、0.083mmolおよび炭酸セシウム543mg、1.66molの脱気した1,4-ジオキサン5mL中の懸濁液を2日間80°Cで加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、溶離液として0~15酢酸エチル:ヘキサンを使用して、精製し、分取HPLCによってさらに精製して、白色固形物としてR-8-フルオロ-4-[5-3-メチルモルホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン23mg,6.5が得られた。Mass422ChiralHPLC998NMRδH297320352366384394422436634659667683691719782and845実施例10:S-8-フルオロ-4-[5-3-メチルモルホリン-4-イルフェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジンS-4-[3-2-クロロピリミジン-5-イルオキシフェニル]-3-メチルモルホリン176mg、0.575mmol、8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン88mg、0.575mmol、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム026mg、0.028mmol、4,5-ビスジフェニル-ホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン33mg、0.058mmolおよび炭酸セシウム374mg、1.15mmolの脱気した1,4-ジオキサン5mL中の懸濁液を、2日間80°Cで加熱した。この懸濁液をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物を、まず、フラッシュクロマトグラフィーによって溶離液として0~15酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製し、分取キラルHPLCによってさらに精製して白色固形物としてS-8-フルオロ-4-[5-3-メチルモルホリン-4-イルフェノキシ-ピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[1,4]オキサジン33mg、14が得られた。Mass422HPLC1000NMRδH297320352366384394422436634659667683691719782and845実施例11:8-フルオロ-4-[5-3-メトキシフェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン2-クロロ-5-3-メトキシフェノキシピリミジン200mg、0.847mmol、8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン130mg、0.847mmol、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム039mg、0.042mmol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチル-キサンテン49mg、0.084mmolおよび炭酸セシウム552mg、1.69mmolの脱気した1,4-ジオキサン8mL中懸濁液を、2日間80°Cで加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって溶離液として0~15酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製し、白色固形物として8-フルオロ-4-[5-3-メトキシフェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン110mg、37が得られた。Mass354HPLC995NMRδH374422436657664671683691727783and848実施例12:8-フルオロ-4-[5-3-N,N-ジメチルアミノフェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン2-クロロ-5-3-N,N-ジメチルアミノフェニルピリミジン、210mg、0.000847mol、8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン130mg、0.000847mol、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム039mg、0.000042mol、4,5-ビスジフェニル-ホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン49mg、0.000084molおよび炭酸セシウム552mg、0.00169molの脱気した1,4-ジオキサン8mL中懸濁液を、2日間80°Cで加熱した。この懸濁液をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって溶離液として0~5酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製し、白色固形物として8-フルオロ-4-[5-3-N,N-ジメチルアミノフェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン110mg、37が得られた。Mass367HPLC998NMRδH288420435621640649682691715782and845実施例13:4-5-3-ブロモフェノキシピリミジン-2-イル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン8-フルオロ-4-[5-ヒドロキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[1,4]オキサジン0.818g、0.0033mol、3-ブロモフェニルボロン酸0.797g、0.0039mol、酢酸銅II0.6g、0.0029mol、トリエチルアミン2.3mL、0.0165molおよび粉末状4Åモレキュラーシーブのジクロロメタン40mL中混合物を3日間大気下に撹拌した。塩化カルシウム防護管を水分との反応から保護するために使用した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって溶離液として0~15酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製し、白色固形物として4-5-3-ブロモ-フェノキシピリミジン-2-イル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[1,4]オキサジン0.614g、61が得られた。Mass403HPLC962NMRδH422436684692708728730738783and853実施例14:1-{3-[2-8-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル-ピリミジン-5-イルオキシ]-フェニル}アゼチジン-3-オール4-5-3-ブロモ-フェノキシピリミジン-2-イル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-[1,4]オキサジン300mg、0.746mmol、アゼチジン-3-オール塩酸塩98mg、0.895mmol、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム034mg、0.037mmol、4,5-ビスジフェニル-ホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン43mg、0.074mmolおよび炭酸セシウム324mg、0.99mmolの脱気した1,4-ジオキサン5mL中の懸濁液を、2日間80°Cで加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって溶離液としての0~15酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製し、白色固形物として1-{3-[2-8-フルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル-ピリミジン-5-イルオキシ]-フェニル}アゼチジン-3-オール110mg、56が得られた。Mass395HPLC998NMRδH350405421436455562610619625683691714783and844実施例15:4-[5-3-モルホリン-4-イル-フェノキシピリジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルボニトリル4-{3-[6-クロロピリジン-3-イルオキシ]フェニル}モルホリン200mg、0.689mmol、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルボニトリル110mg、0.689mol、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム031mg、0.034mmol、4,5-ビスジフェニル-ホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン30mg、0.068mmolおよび炭酸セシウム449mg、1.379mmolの脱気した1,4-ジオキサン5mL中の懸濁液を、2日間80°Cで加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって移動相として酢酸エチル:ヘキサン7:3を使用して精製し、白色固形物として4-[5-3-モルホリン-4-イル-フェノキシピリジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルボニトリル110mg、39が得られた。Mass415HPLC987NMRδH312372394434640655674704722730747782and865実施例16:8-フルオロ-3-メチル-4-[5-3-モルホリン-4-イル-フェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン4-[3-2-クロロピリミジン-5-イルオキシフェニル]モルホリン611mg、0.0021mol、±-8-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン350mg、0.0021mol、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム096mg、0.000105mol、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン121mg、0.00021molおよび炭酸セシウム1.36g、0.0042molの脱気した1,4-ジオキサン10mL中懸濁液を、90°Cで24時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって移動相として酢酸エチル:ヘキサン7:3を使用して精製し、黄色固形分として8-フルオロ-3-メチル-4-[5-3-モルホリン-4-イル-フェノキシピリミジン-2-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン280mgが得られた。鏡像体を分取キラルHPLCによって分離し75mgの各異性体が得られた。Mass423HPLC分画-1100キラル、分画-298.1キラルNMRδH125311370414438517640667672678692720785and845実施例17:生物学的アッセイのためのストック溶液の調製Aβ1-42調製物アミロイド凝集および毒性アッセイのためにAβ1-42HClをヘキサフルオロイソプロパノールHFIPに短時間超音波処理およびボルテックスで溶解することによりAβ1-42を調製した。このHFIP中のAβ1-42ペプチドの溶液を4°Cで2mMずつ保存した。必要な場合、このストックのアリコートを冷凍乾燥し、DMSOに200倍に溶解し、所望の最終アッセイ濃度に溶解した例えば、10μMの最終アッセイ濃度のために2mM。化合物の調製各試験化合物の20mMのストック溶液をDMSO中に調製し、これらの溶液のアリコートを使用して3μMから10mMまでの濃度範囲の各試験化合物のさらなるDMSO中ストック溶液を調製した。これらのストック溶液を必要とする際に必要に応じて調製し、-20°Cで保存した最大3回の凍結融解サイクル。20mMの親ストック溶液を-20°Cで凍結して保存した。実施例18:MTT還元を使用するアミロイド毒性の細胞生存率アッセイ細胞生存率を手段としてMTT還元の阻害を用いて、10μMのAβ1-42の毒性傷害からのSHSY5Y細胞の保護における化合物の活性を試験した。DMSO中のアリコート3μLの試験化合物種々の濃度を294μLのOpti-Mem2のFBS、1のPen/Strep、1のL-Glnを含有{娘プレートdaughterplate}。ウェルを完全に混合した。次にアリコート3μlのAβ1-42[2mM]をその娘プレートウェルに添加し、再度完全に混合した。50μLを次に吸引し、50μLの培地とSHSY5Y細胞を含むウェルに分注した細胞もOpti-Memに、~30,000細胞/ウェル/50μLで平板培養する。Aβ1-42の[10μM]の最終濃度と共に、細胞上の化合物の最終濃度を[50μM]から[~15mM]の範囲にした。細胞プレートは、24時間インキュベートし、次にMTTアッセイを実施するShearman,1999。短時間に15μLのMTT3-4,5-ジメチルジアゾール-2-イル-2,5-ジフェニル-テトラゾリウムブロミド色素Promegaよりを各ウェルに添加し、各プレートを5CO2中37°Cで4時間インキュベートした。100μL停止/可溶化溶液Promegaからを各ウェルに添加し、プレートを加湿箱中で室温で終夜放置した。プレートを振盪し、吸光度を570nmと650nmの両方で記録した。570nmでの吸光度から650nmでの吸光度を差し引くことによりΔA値を算出し、非特異的バックグラウンド吸光度を低減した。同等の試験からのΔA値を平均し、細胞生存率を以下の通りに決定した。生細胞対照:Opti-Mem中の1のDMSO死細胞対照:細胞に0.1のトリトンX-100を添加実施例19:細胞生存率を手段としてMTT還元の阻害を用いる、10μMのAβ1-42の毒性傷害からのSHSY5Y細胞の保護における化合物の活性実施例20長期増強LTPは、学習及び短期記憶の神経学的プロセスに関連した自然の長期電気生理学的応答であり、アルツハイマー病に影響を及ぼす。Aβ1-40は、LTPの強力な阻害薬として作用することが示されており、したがって、LTPは、その疾患のための潜在的治療剤の効能を試験するためのモデル系として用いられてきたWalshetal.2002;Rowanetal.2004。下記のように、ラット海馬脳組織薄片中のSchaffer側枝の刺激を使用してLTPを測定した。試料調製DMSO中の20μLの5mMの実施例1をストックAβ1-421mLに添加され、37°Cで24時間撹拌した。実験の日に、混合物は使用前にaCSF32mL中に33mLに希釈する。実施例1の最終濃度は3μMであった。Aβ1-42の最終濃度は1μMであり、DMSOの最終濃度は0.06であった。脳薄片の調製および前処理雄の若い成体SpragueDawleyラット6~8週、200~250gを頸椎脱臼によって人道的に安楽死させた。400μm厚の横断海馬薄片を、マイクロスライサーLeicaVT1000Sを用いて4°C未満で、人工脳脊髄液aCSF:127mMNaCl、1.6mMKCl、1.24mMKH2PO4、1.3mMMgSO4、2.4mMCaCl2、26mMNaHCO3、10mMグルコース中で切断した。その後、薄片を酸素処理したaCSF95O2、5CO2中で、室温で少なくとも1時間保持した後、電気生理学的に記録した。この回復期間後、薄片を変形Haasチャンバーに移して、温かく30°C通気したaCSFで1.5~3.0mL/分の速度で絶えず潅流した。電気生理学的記録Schaffer側枝を同軸双極電極で刺激し3~22V、0.1msパルス幅、0.03Hz、4MNaClを充填したガラス毛細管微小電極抵抗2~4MΩを用いて海馬のCA1領域の放線状層からAxoclamp2A増幅器により、誘発された細胞外の興奮性シナプス後電位fEPSPsを記録した。刺激パラメーターを設定して、最大増幅のおよそ50のfEPSPを生じた。10分間の安定な基線対照を記録し、続いて、最終の高周波刺激プロトコル後に、試験化合物の80分間洗浄で10分間隔で3回印加した、高周波刺激1秒100Hzの継続の10分前に試験化合物を投与した。実施例1について得られた結果図1~3は、LTPに及ぼす1μMAβ1-42の毒性作用が3μMの濃度でこの化合物により効果的に遮断されることを示している。統計的分析:スチューデントt検定を使用してデータの平均S.E.M.有意差が計算されたように、データが提示される。Pの確率値<0.05は、有意差を表すと考えられる。参考文献BuxbaumJNThesystemicamyloidosesCurrOpinRheumatol166775CaugheyBandPTLansburyProtofibrilsporesfibrilsandneurodegenerationseparatingtheresponsibleproteinaggregatesfromtheinnocentbystandersAnnuRevNeurosci26267298ClearyJPDMWalshJJHofmeisterGMShankarMAKuskowskiDJSelkoeandKHAsheNaturaloligomersoftheamyloidβproteinspecificallydisruptcognitivefunctionNatNeurosci87984DevKKKHofeleSBarbieriVLBuchmanandHvanderPuttenPartIIalphasynucleinanditsmolecularpathophysiologicalroleinneurodegenerativediseaseNeuropharmacology451444EstradaLDandCSotoDisruptingβamyloidaggregationforAlzheimer’sdiseasetreatmentCurrTopicsMedChem7115126FormanMSJQTrojanowskiandVMLeeNeurodegenerativediseasesadecadeofdiscoveriespavesthewayfortherapeuticbreakthroughsNatMed1010551063GejyoFTYamadaSOdaniYNakagawaMArakawaTKunitomoHKataokaMSuzukiYHirasawaTShirahamaandetalAnewformofamyloidproteinassociatedwithchronichemodialysiswasidentifiedasbeta2microglobulinBiochemBiophysResCommun129701706GlabeCGConformationdependentantibodiestargetdiseasesofproteinmisfoldingTrendsBiochemSci29542547GlennerGGAmyloiddepositsandamyloidosisthebetafibrillosesNEnglJMed30212831292GlennerGGAmyloiddepositsandamyloidosisthebetafibrillosesNEnglJMed30213331343HaatajaLTGurloCJHuangandPCButlerIsletamyloidintype2diabetesandthetoxicoligomerhypothesisEndocrineRev29303316JaikaranETandAClarkIsletamyloidandtype2diabetesfrommolecularmisfoldingtoisletpathophysiologyBiochimBiophysActa1537179203KaganBLYHirakuraRAzimovRAzimovaandMCLinThechannelhypothesisofAlzheimersdiseasecurrentstatusPeptides2313111315KayedREHeadJLThompsonTMMcIntireSCMiltonCWCotmanandCGGlabeCommonstructureofsolubleamyloidoligomersimpliescommonmechanismofpathogenesisScience300486489LeVineHIIITheamyloidhypothesisandtheclearanceanddegradationofAlzheimersbetapeptideJAlzheimersDis6303314LueLFYMKuoAERoherLBrachovaYShenLSueTBeachJHKurthRERydelandJRogersSolubleamyloidbetapeptideconcentrationasapredictorofsynapticchangeinAlzheimersdiseaseAmJPathol155853862McLeanCARAChernyFWFraserSJFullerMJSmithKBeyreutherAIBushandCLMastersSolublepoolofAbetaamyloidasadeterminantofseverityofneurodegenerationinAlzheimersdiseaseAnnNeurol46860866MasinoLPolyglutamineandneurodegenerationstructuralaspectsProteinPeptLett11239248MelnikovaITherapiesforAlzheimer’sdiseaseNatRevDrugDisc6341342RossCAandMAPoirierProteinaggregationandneurodegenerativediseaseNatMed10SupplS107SelkoeDJFoldingproteinsinfatalwaysNature426900904ShahRSHGLeeZXiongweiGPerryMASmithandRJCastellaniCurrentapproachesinthetreatmentofAlzheimersdiseaseBiomedPharmacother62199207ShearmanMSToxicityofproteinaggregatesinPC12cells325diphenyltetrazoliumbromideassayMethodsEnzymol309716723SotoCandJCastillaThecontroversialproteinonlyhypothesisofprionpropagationNatMed10SupplS637StefaniMProteinmisfoldingandaggregationnewexamplesinmedicineandbiologyofthedarksideoftheproteinworldBiochimBiophysActa1739525TaylorJPJHardyandKHFischbeckToxicproteinsinneurodegenerativediseaseScience29619911995WalshDMIKlyubinJVFadeevaWKCullenRAnwylMSWolfeMJRowanandDJSelkoeNaturallysecretedoligomersofamyloidbetaproteinpotentlyinhibithippocampallongtermpotentiationinvivoNature416535539WalshDMandDJSelkoeOligomersonthebraintheemergingroleofsolubleproteinaggregatesinneurodegenerationProteinPeptLett11213228WalshDMandDJSelkoeAβoligomersadecadeofdiscoveryJNeurochem10111721184WangJDWDicksonJQTrojanowskiandVMLeeThelevelsofsolubleversusinsolublebrainAbetadistinguishAlzheimersdiseasefromnormalandpathologicagingExpNeurol158328337WilcockGKThepharmacologicaltreatmentofAlzheimer’sdiseasewithcholinesteraseinhibitorsandmemantineInPharmacologicalMechanismsinAlzheimer’sTherapeuticsCuelloACedSpringerNewYorkpp3649WoodJDTPBeaujeuxandPJShawProteinaggregationinmotorneuronedisordersNeuropatholApplNeurobiol29529545"