"放射性標識アルデヒドIをアミノオキシIIとアニリンIIIの存在下で反応させてイミン-オキシIVを形成する工程を含む、放射性安定化方法。前記放射性標識アルデヒドIが次式VIIIの化合物である、請求項1記載の放射性安定化方法。式中、R1は放射性標識有機又は生物学的部分である。前記放射性標識有機部分がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はシクロアルキルである、請求項2記載の放射性安定化方法。前記放射性標識生物学的部分がアミノ酸、ペプチド、又はベクターである、請求項2記載の放射性安定化方法。R1の放射性標識がPET又はSPECTイメージングに適した放射性同位体である、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の放射性安定化方法。前記放射性標識アルデヒドが[18F]パラベンズアルデヒドである、請求項1記載の放射性安定化方法。前記アミノオキシIIが次式IXの化合物である、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の放射性安定化方法。R2-O-NH2IX式中、R2は任意の有機又は生物学的部分であることができる。前記アミノオキシIIが次式のものである、請求項7記載の放射性安定化方法。前記放射性標識イミン-オキシが次式Xの化合物である、請求項1乃至請求項8のいずれか1項記載の放射性安定化方法。アルデヒドVを放射性標識アミノオキシVIとアニリンIIIの存在下で反応させてイミン-オキシVIIを形成する工程を含む放射性安定化方法。前記アルデヒドが次式XIの化合物である、請求項10記載の放射性安定化方法。式中、R1は任意の有機又は生物学的部分であることができる。前記有機部分がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はシクロアルキルである、請求項11記載の放射性安定化方法。前記生物学的部分がアミノ酸、ペプチド、又はベクターである、請求項11記載の放射性安定化方法。前記アルデヒドがベンズアルデヒドである、請求項10記載の放射性安定化方法。前記放射性標識アミノオキシが次式XIIの化合物である、請求項10乃至請求項14のいずれか1項記載の放射性安定化方法。R2-O-NH2XII式中、R2は放射性標識有機又は生物学的部分である。R2の放射性標識がPET又はSPECTイメージングに適した放射性同位体である、請求項15記載の放射性安定化方法。前記放射性標識イミン-オキシが次式XIIIの化合物である、請求項10乃至請求項16のいずれか1項記載の放射性安定化方法。次式の放射性標識アルデヒドVIIIをアミノオキシIXとアニリンIIIの存在下で反応させてイミン-オキシXを形成する工程を含む放射性安定化方法。式中、R1は少なくとも1つの放射性同位体又は放射性核種で標識された有機又は生物学的部分であり、R2は有機又は生物学的部分である。次式のアルデヒドXIを放射性標識アミノオキシXIIとアニリンIIIの存在下で反応させてイミン-オキシXIIIを形成する工程を含む放射性安定化方法。式中、R2は少なくとも1つの放射性同位体又は放射性核種で標識された有機又は生物学的部分であり、R1は有機又は生物学的部分である。前記アニリンが次式のもの、その塩若しくは誘導体又はこれらの混合物である、請求項1乃至請求項19のいずれか1項記載の放射性安定化方法。前記アニリンが次式のものである、請求項20記載の放射性安定化方法。前記アニリンをパラ-アミノ安息香酸と組み合わせて使用する、請求項20記載の放射性安定化方法。前記アニリンを放射性安定化剤と組み合わせて使用する、請求項20記載の放射性安定化方法。以下により詳細に記載するように、驚くべきことに、アニリンを使用して、放射性標識された反応物質のオキシム連結又はイミン形成反応を放射性安定化することができ、改善された反応動力学と顕著な放射性安定化という予想外の結果が得られることが判明した。本発明は、各々本明細書に記載されている以下の放射性標識アルデヒドIを以下のアミノオキシIIと以下のアニリンIIIの存在下で反応させて以下の放射性標識イミン-オキシIVを形成する工程を含む放射性安定化する方法を提供する。本発明はまた、各々本明細書に記載されている以下のアルデヒドVを以下の放射性標識アミノオキシVIと以下のアニリンIIIの存在下で反応させて以下の放射性標識イミン-オキシVIIを形成する工程を含む放射性安定化する方法も提供する。本発明はさらに、各々本明細書に記載されている以下の放射性標識アルデヒドVIIIを以下のアミノオキシIXと以下のアニリンIIIの存在下で反応させて以下の放射性標識イミン-オキシXを形成する工程を含む放射性安定化する方法を提供する。本発明はさらに、各々本明細書に記載されている以下のアルデヒドXIを以下の放射性標識アミノオキシXIIと以下のアニリンIIIの存在下で反応させて以下の放射性標識イミン-オキシXIIIを形成する工程を含む放射性安定化する方法を提供する。本発明の放射性安定化する方法においてアニリンを使用することによって、i高まった反応動力学と、驚くべきことにii顕著な放射性安定化という2つの明確な利点が得られる。従って、本発明の放射性安定化する方法において使用するアニリンは予想外に触媒と放射性安定化剤の両方としての二元の機能性を示す。放射性安定化の増大によって、殊に高い放射能の、得られる放射性標識イミン-オキシの収率の増大が可能になる。放射性標識アルデヒド本発明の放射性安定化方法で使用される放射性標識アルデヒドIは、本明細書に記載されているアミノオキシと反応することができる、本明細書に記載されている少なくとも1種の放射性同位体で標識されたあらゆるアルデヒドであることができる。本発明の一実施形態では、放射性標識アルデヒドは次式VIIIの化合物である。式中、R1は、あらゆる放射性標識された有機又は生物学的部分であることができる。本発明によると、放射性標識された有機又は生物学的部分は、各々本明細書に記載されている少なくとも1種の放射性同位体/放射性核種を含有する有機又は生物学的部分である。R1の放射性標識は、限定されることはないが米国特許出願公開第2008/0279771号援用によりその全体が本明細書の内容の一部をなすに記載されているイメージング部分を含めて当技術分野で公知のあらゆる放射性同位体又は放射性核種であることができる。好ましくは、放射性同位体又は放射性核種はイメージング例えば、PET、SPECTに適した放射性同位体/放射性核種である。一実施形態では、放射性核種はPETイメージングに適した放射性同位体である。より好ましくは、放射性核種は11C、13N、15O、68Ga、62Cu、18F、76Br、124I又は125Iであり、さらにより好ましくは、放射性核種は18Fである。一実施形態では、放射性核種はSPECTイメージングに適した放射性同位体である。より好ましくは、放射性核種は99mTc、111In、67Ga、201Tl、123I、又は133Xeであり、さらにより好ましくは、放射性核種は99mTc又は123Iである。本発明の一実施形態では、R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキルから選択される放射性標識有機部分である。別の実施形態では、R1はC1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C5~C20アリール、C3~C20シクロアルキル、C5~C20ヘテロシクリル、C5~C20ヘテロアリール、又はC3~C20シクロアルキル基から選択される放射性標識有機部分である。本発明の一実施形態では、R1はアミノ酸、ペプチド、及びベクターから選択される放射性標識生物学的部分である。適切な放射性標識アルデヒドの例には、限定されることはないが、次式の[18F]-パラベンズアルデヒド、並びに米国特許出願公開第2010/0068139号及び米国特許出願公開第2004/080492号各々援用により本明細書の一部の内容の一部をなすに記載されているものがある。本発明の一実施形態では、放射性標識アルデヒドは[18F]-パラベンズアルデヒドである。本明細書に記載されている放射性標識アルデヒドは、文献及び当技術分野で知られている方法によって製造することができる。アミノオキシ本発明の放射性安定化方法で使用されるアミノオキシIIは、本明細書に記載されている放射性標識アルデヒドと反応することができるアミノ-オキシ部分すなわち、-O-NH2を含有するあらゆる化合物であることができる。本発明の一実施形態では、アミノオキシIIは次式IXの化合物である。R2-O-NH2IX式中、R2はあらゆる有機又は生物学的部分であることができる。本発明の一実施形態では、R2はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキルから選択される有機部分である。別の実施形態では、R2はC1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C5~C20アリール、C3~C20シクロアルキル、C5~C20ヘテロシクリル、C5~C20ヘテロアリール、又はC3~C20シクロアルキル基から選択される有機部分である。本発明の一実施形態では、R2はアミノ酸、ペプチド、及びベクターから選択される生物学的部分である。適切なアミノオキシ化合物の例には、限定されることはないが次式のFluciclatideペプチド前駆体及び次式のcMETがある。本明細書に記載されているアミノオキシは、文献及び当技術分野で知られている方法で製造することができる。アニリン本発明の放射性安定化方法で使用されるアニリンIIIは、当技術分野で公知のあらゆるアニリンであることができ例えば、AdamR.Blanden、ら、BioconjugateChem.、2011、2210、pp1954-1961;MikkelB.Thygesen、ら、J.Org.Chem.、2010、755、pp1752-1755、例えば、市販されている次式のアニリン、又はその塩例えば、臭化物、塩化物、ヨウ化物、HBr、HCl、HI、トリフルオロ酢酸TFA又はその誘導体例えば、4-メトキシアニリン、4-ニトロアニリン、2,6-ジメチルアニリン、重水素化アニリン誘導体すなわち、少なくとも1つの水素が重水素で置き換えられているアニリン化合物、ポリマーに結合したアニリン例えば、Sigma-Aldrich製品番号第564761号参照であることができる。アニリン誘導体は本発明の放射性安定化方法を実施するのに使用することができる任意のアニリン系化合物である。本発明の一実施形態では、本発明の放射性安定化方法で使用されるアニリンIIIはまた、本明細書に記載されているアニリン類の混合物例えばアニリンとアニリン塩酸塩の混合物であることもできる。本発明の一実施形態では、本発明の反応で使用するアニリンIIIはその市販のHCl塩形態である。本発明の一実施形態では、アニリンIIIは単独で、又は市販のパラ-アミノ安息香酸pABAと組み合わせて使用することができる。本発明の一実施形態では、アニリンIIIは単独で、又は当技術分野で公知の他の放射性安定化剤と組み合わせて使用することができる。中性又は塩基性のpH条件を必要とする適切な放射性安定化剤の例には、限定されることはないが、p-アミノ安息香酸、ゲンチジン酸2,5-ジヒドロキシ安息香酸、トコフェロール、ヒドロキノン、ジ-t-ブチルフェノール、及びジ-t-ブチル化ヒドロキシトルエンがある。脱プロトン化を必要としない放射性安定化剤も使用することができる。公知のラジカルトラップの例として、限定されることはないが、ガルビノキシル2,6-ジ-tert-ブチル-α-3,5-ジ-tert-ブチル-4-オキソ-2,5-シクロヘキサジエン-1-イリデン-p-トリルオキシ、フリーラジカル、Sigma-Aldrichから市販、TEMPO2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシド、DPPHジフェニルピクリルヒドラジル、1,2-ジフェニルエチレン、ベータ-カロチン、及びDMPO5,5-ジメチル-1-ピロリン-1-オキシドがある。pH本発明の放射性安定化方法は約1.0~7.0のpHで実施することができる。本発明の一実施形態では、pH範囲は約2.0~5.0である。本発明の一実施形態では、pH範囲は約2.8~4.2である。本発明の一実施形態では、pH範囲は約2.8~3.5である。放射性標識イミン-オキシIV本発明の放射性安定化方法の放射性標識イミン-オキシIVは、各々本明細書に記載されている放射性標識アルデヒドIとアミノオキシIIとのアニリンIIIの存在下における所定のpHでのオキシム連結反応生成物である。本発明の一実施形態では、放射性標識イミン-オキシは次式Xの化合物である。式中、R2及びR1は各々本明細書に記載されている通りである。アルデヒド本発明の放射性安定化方法で使用されるアルデヒドV、本明細書に記載されている放射性標識アミノオキシと反応することができる当技術分野で公知のあらゆるアルデヒドであることができる。本発明の一実施形態では、アルデヒドは次式XIの化合物である。式中、R1はあらゆる有機又は生物学的部分であることができる。本発明の一実施形態では、R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキルから選択される有機部分である。別の実施形態では、R1はC1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、C5~C20アリール、C3~C20シクロアルキル、C5~C20ヘテロシクリル、C5~C20ヘテロアリール、又はC3~C20シクロアルキル基から選択される有機部分である。本発明の一実施形態では、R1はアミノ酸、ペプチド、及びベクターから選択される生物学的部分である。適切なアルデヒドの例には、限定されることはないが、次式のベンズアルデヒドがある。本明細書に記載されているアルデヒドは市販されているか、又は文献及び当技術分野で知られている方法によって製造することができる。放射性標識アミノオキシ本発明の放射性安定化方法で使用される放射性標識アミノオキシVIは、本明細書に記載されている少なくとも1つの放射性同位体を含有する本明細書に記載されているあらゆるアミノオキシ化合物であることができる。本発明の一実施形態では、放射性標識アミノオキシVIは次式XIIの化合物である。R2-O-NH2XII式中、R2はあらゆる放射性標識有機又は生物学的部分であることができ、ここで放射性標識有機又は生物学的部分は各々本明細書に記載されている少なくとも1つの放射性同位体/放射性核種を含有する有機又は生物学的部分である。R2の放射性標識は、限定されることはないが米国特許出願公開第2008/0279771号援用によりその全体が本明細書の内容の一部をなすに記載されているイメージング部分を含めて当技術分野で公知のあらゆる放射性同位体又は放射性核種であることができる。好ましくは、放射性同位体又は放射性核種はイメージング例えば、PET、SPECTに適した放射性同位体/放射性核種である。一実施形態では、放射性核種はPETイメージングに適した放射性同位体である。さらにより好ましくは、放射性核種は11C、13N、15O、68Ga、62Cu、18F、76Br、124I又は125Iであり、さらにより好ましくは、放射性核種は18Fである。一実施形態では、放射性核種はSPECTイメージングに適した放射性同位体である。さらにより好ましくは、放射性核種は99mTc、111In、67Ga、201Tl、123I又は133Xeであり、さらにより好ましくは、放射性核種は99mTc又は123Iである。本明細書に記載されている放射性標識アミノオキシは、文献及び当技術分野で知られている方法により製造することができる。放射性標識イミン-オキシVII本発明の放射性安定化方法の放射性標識イミン-オキシVIIは、所定のpHでの各々本明細書に記載されているアニリンIIIの存在下におけるアルデヒドVと放射性標識アミノオキシVIのオキシム連結反応生成物である。本発明の一実施形態では、放射性標識イミン-オキシは次式XIIIの化合物である。式中、R1及びR2は各々本明細書に記載されている通りである。一実施形態では、本発明の放射性安定化方法は自動放射性合成装置を用いて自動化される。TRACERlab商標及びFASTlab商標いずれもGeneralElectricCompanyの一部門であるGEHealthcareから市販されているを含めて、かかる装置の市販の例が幾つかある。かかる装置は一般に、放射性合成を実行するために装置に嵌め込まれて放射化学が行われる、使い捨て式であることが多いカセットを含んでいる。カセットは通常、流体通路、反応容器、及び試薬バイアルを受容する口並びに放射性合成後のクリーンアップ工程で使用される固相抽出カートリッジを含む。従って、本発明は、本発明の自動化された放射性安定化方法のためのカセットを提供する。実施例1Fluciclatideの放射性安定化されたコンジュゲーション反応アニリンの存在下で様々なpH範囲において4-[18F]フルオロベンズアルデヒドをアミノオキシ、すなわち以下の式のAH111695fluciclatideペプチド前駆体と反応させてfluciclatideを得た。反応の放射化学結果を図1に示す。以下の図1は、FASTlabでの粗fluciclatideの生成の結果を示す。菱形は、放射性安定化されてないコンジュゲーション反応すなわち、アニリンもpABAも存在しないであり、明らかに出発活性の量と未補正収率との間の直線関係を示す。三角形は、放射性安定化されたコンジュゲーション反応条件下におけるFASTlabでの粗Fluciclatideの生成の結果を示す。すなわち、pH6.1でpABAをコンジュゲーション反応に添加すると未補正収率がおよそ50増大し、空気の存在はコンジュゲーションをさらに安定化するのに役立った。pHをおよそ1pH単位下げると収率がさらに5上昇し、さらにアニリンを添加すると同様な量RCPが改善された。図1は、明らかに、fluciclatideペプチド前駆体と[18F]フルオロベンズアルデヒドとのコンジュゲーション反応に対するアニリンの放射性安定化効果を示している。菱形の放射性安定化されてない点は放射性安定化剤が存在しない場合の反応の未補正収率の明らかな相関を示している。しかし、三角形の点放射性安定化は明らかに放射性安定化剤を用いることの劇的な効果を示している。図1:Fluciclatideのコンジュゲーション反応の放射性安定化pH5.0の10mgのアニリン塩酸塩又は同じpHの10mgのアニリンとアニリン塩酸塩の混合物の存在は、未補正収率の劇的な改善を示す。しかし、放射性安定化剤のパラアミノ安息香酸の存在は、これがコンジュゲーション反応の放射性安定化の部分的な原因であることを排除しない。しかし、空気の存在下又は不在下でp-アミノ安息香酸を全て除去すると未補正収率の劇的なシフトが生じ、前記結果がpABAの存在の効果よりもアニリン自体の存在の結果であることが立証される。図1比較例1.Fluciclatideの非放射性安定化コンジュゲーション反応以下のグラフは、fluciclatideペプチド前駆体と[18F]フルオロベンズアルデヒドとの非放射性安定化反応における収率とRCPとの強い相関を示す。これらのデータの回帰分析により、原点を通る直線が引かれた。明らかに、収率はfluciclatideのRCPと直接相関しており、観察された変化を説明するのに他の重大な要因は必要とされない。図2実施例25mgのfluciclatideペプチド前駆体を水中の1.7mlのアニリン塩酸塩10mg/mlに加え、[18F]フルオロベンズアルデヒドを含有する1.15mlのエタノールを加える。反応を60°Cで5分進行させる。"