式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体:アルキルであり;Yは、その各々が1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、6~10員のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環;又は、結合であり;R3は:nアリール、Onアリール、又はnOアリールであり、ここでアリールは:それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換されたアルキル;それ自身1個以上のハロゲンにより置換されたアルコキシ;オキソ;アミノ;カルボキシル;シアノ;ヒドロキシル;ハロゲン;重水素;1個以上のアルキル、アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6~10員のアリール若しくはヘテロアリール;CONH2;又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、COOアルキル:の1つ以上により任意に置換されているか;n複素環、On複素環、又はnO複素環であり、ここで複素環は:それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換されたアルキル;それ自身1個以上のハロゲンにより置換されたアルコキシ;オキソ;アミノ;カルボキシル;シアノ;ヒドロキシル;ハロゲン;重水素;1個以上のアルキル、アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6~10員のアリール若しくはヘテロアリール;CONH2;又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、COOアルキル:の1つ以上により任意に置換されているか;或いはnヘテロアリール、Onヘテロアリール、又はnOヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは:それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換されたアルキル;それ自身1個以上のハロゲンにより置換されたアルコキシ;オキソ;アミノ;カルボキシル;シアノ;ヒドロキシル;ハロゲン;重水素;1個以上のアルキル、アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6~10員のアリール又はヘテロアリール;CONH2;又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、COOアルキル:の1つ以上により任意に置換されており;且つnは、0、1、2又は3である。。前記Xが、CH2である、請求項1記載の化合物。前記Yが、フェニルであり、且つR3が、n複素環である、請求項1記載の化合物。前記Yが、ヘテロアリールであり、且つR3が、n複素環である、請求項1記載の化合物。前記Yが、結合である、請求項1記載の化合物。前記Yが、結合であり、且つR3が、n複素環又はnヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項1記載の化合物:。式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体:。下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項8記載の化合物:。式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体:アルキル又はアルコキシであり、該アルキル又はアルコキシは、1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により任意に置換されることができ;R8は:アルキル若しくはアリールにより任意に置換されたアルキル;アルキル若しくはアリールにより任意に置換されたアミノ;又は、アルキル若しくはアリールにより任意に置換された6~10員の複素環であり;R9及びR10は、各々独立して、水素、6~10員のアリール、COOアルキル、アルキルCHO、アルキルCOOH、アルキルNR9R10、アルキル、アルキルOH、アルキルOアルキル、アルキル、又はシクロアルキルであるか;或いはR9及びR10は一緒に、1個以上のヘテロ原子を含む任意に置換された5~6員の環を形成することができ;且つR9及びR10は、各々独立して、水素又はアルキルであり;但し、R5R7の全てが水素であることはできないことを条件とし;並びに但し、R5R7の1つが水素であり、且つR5R7の残りの2つが両方共クロリドである場合、これらの2つのクロリド原子は、フェニル環の3及び4位にあることはできないことを条件とする。。前記R5R7の1つが、水素であり、且つR5R7の残りの2つが、各々独立して、ハロゲン、アルコキシ又はアルキルである、請求項10記載の化合物。前記R5R7の2つが、水素であり、且つR5R7の残りの1つが、ハロゲン、アルコキシ又はアルキルである、請求項10記載の化合物。下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項10記載の化合物:。式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体:アルキル、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アリール、COアルキル、COシクロアルキル、COアリール、COOアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、3~10員の複素環、6~10員のヘテロアリール、NHCOアルキル、nフェニル、SO2アルキル、SO2シクロアルキル、SO2アリール、又はNR14R15であり、ここでこれらの各基のアルキル、アリール若しくはヘテロアリール部分は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシル若しくはアルコキシにより任意に置換されることができ;R13は、水素又はアルキルであり;R14及びR15は、各々独立して、水素又はアルキルであり;且つnは、0、1、2又は3である。。前記Xが、Nである、請求項14記載の化合物。前記Yが、CH2である、請求項14記載の化合物。下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項14記載の化合物:。下記式、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、化合物:。請求項1~18のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含有する、医薬組成物。請求項1~18のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を、患者へ投与することを含む、疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、ここでこの疾患又は障害は、癌、血管新生に関連した障害、疼痛、筋肉変性若しくは関連症候群、皮膚疾患、肺疾患、アスベスト関連障害、寄生虫疾患、免疫不全障害、CNS障害、CNS損傷、アテローム硬化症若しくは関連障害、睡眠障害若しくは関連障害、感染症、異常ヘモグロビン症若しくは関連障害、又はTNFα関連障害である、前記方法。依然として、外科手術、放射線治療、化学療法及びホルモン療法などの標準的な治療に対して難治性の疾患を含む癌並びに他の疾患及び状態を治療、予防及び管理する一方、従来の治療に伴う毒性及び/又は副作用を軽減又は回避する安全で有効な方法に対する大きな需要が存在する。4アリールメトキシイソインドリン化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物又は立体異性体を本明細書で提供する。また、様々な疾患又は障害を治療及び管理する方法を提供する。該方法は、当該治療又は管理を必要とする患者に対して、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体の治療有効量を投与することを含む。また、様々な疾患及び障害を予防する方法であって、当該予防を必要とする患者に対して、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体の予防有効量を投与することを含む方法を本明細書で提供する。また、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体を含む医薬組成物、単一単位剤形、投薬計画及びキットを本明細書で提供する。一実施態様において、イソインドリン化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物及び立体異性体を提供する。別の実施態様において、様々な疾患及び障害を治療、管理及び予防する方法であって、当該治療又は予防を必要とする患者に対して、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物又は立体異性体の治療又は予防有効量を投与することを含む方法を提供する。疾患及び障害の例は、本明細書に記載されている。他の実施態様において、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体を別の薬物又は治療と組み合わせて投与する。第二の活性薬としては、その例が本明細書に示される小型分子及び大型分子並びに幹細胞が挙げられる。本明細書に示される化合物の投与と併用できる方法又は療法としては、外科手術、輸血、免疫療法、生物学的療法、放射線療法、及び本明細書に記載される様々な障害を治療、予防又は管理するのに現在用いられている他の非薬物ベースの療法が挙げられるが、それらに限定されない。また、本明細書で提供する方法に使用できる医薬組成物を提供する。一実施態様において、医薬組成物は、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体、及び任意に第二の活性薬を含む。一実施態様において、式の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物及び立体異性体を本明細書で提供する:アルキルであり;Yは、その各々が1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、6~10員のアリール、ヘテロアリール若しくは複素環;又は、結合であり;R3は:nアリール、Onアリール、又はnOアリールであり、ここでアリールは:それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換されたアルキル;それ自身1個以上のハロゲンにより置換されたアルコキシ;オキソ;アミノ;カルボキシル;シアノ;ヒドロキシル;ハロゲン;重水素;1個以上のアルキル、アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6~10員のアリール若しくはヘテロアリール;CONH2;又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、COOアルキル:の1つ以上により任意に置換されているか;n複素環、On複素環、又はnO複素環であり、ここで複素環は:それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換されたアルキル;それ自身1個以上のハロゲンにより置換されたアルコキシ;オキソ;アミノ;カルボキシル;シアノ;ヒドロキシル;ハロゲン;重水素;1個以上のアルキル、アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6~10員のアリール若しくはヘテロアリール;CONH2;又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、COOアルキル:の1つ以上により任意に置換されているか;或いはnヘテロアリール、Onヘテロアリール、又はnOヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは:それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換されたアルキル;それ自身1個以上のハロゲンにより置換されたアルコキシ;オキソ;アミノ;カルボキシル;シアノ;ヒドロキシル;ハロゲン;重水素;1個以上のアルキル、アルコキシ若しくはハロゲンにより任意に置換された6~10員のアリール又はヘテロアリール;CONH2;又は、アルキルが1個以上のハロゲンにより任意に置換されることができる、COOアルキル:の1つ以上により任意に置換されており;且つnは、0、1、2又は3である。。一実施態様において、XはCOである。別の実施態様において、CはCH2である。一実施態様において、R2はHである。別の実施態様において、R2はアルキルである。一実施態様において、Yはアリールである。別の実施態様において、Yはヘテロアリールである。別の実施態様において、Yは複素環である。別の実施態様において、Yは結合である。一実施態様において、R3は、非置換のnアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上のアルキルにより置換されたnアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上のアルコキシにより置換されたnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換されたnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換されたnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換されたnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換されたnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換されたnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換されたnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換されたnアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキルにより置換された1個以上の6~10員のアリールにより置換されたnアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキル、アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6~10員のヘテロアリールにより置換されたnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のCONH2により置換されたnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のCOOアルキルにより置換されたnアリールであり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。一実施態様において、R3は、非置換のOnアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上のアルキルにより置換されたOnアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上のアルコキシにより置換されたOnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換されたOnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換されたOnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換されたOnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換されたOnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換されたOnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換されたOnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換されたOnアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキルにより置換された1個以上の6~10員のアリールにより置換されたOnアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキル、アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6~10員のヘテロアリールにより置換されたOnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のCONH2により置換されたOnアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のCOOアルキルにより置換されたOnアリールであり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。一実施態様において、R3は、非置換のnOアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上のアルキルにより置換されたnOアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上のアルコキシにより置換されたnOアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換されたnOアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換されたnOアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換されたnOアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換されたnOアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換されたnOアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換されたnOアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換されたnOアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキルにより置換された1個以上の6~10員のアリールにより置換されたnOアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキル、アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6~10員のヘテロアリールにより置換されたnOアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のCONH2により置換されたnOアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のCOOアルキルにより置換されたnOアリールであり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。一実施態様において、R3は、非置換のn複素環である。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上のアルキルにより置換されたn複素環である。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上のアルコキシにより置換されたn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換されたn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換されたn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換されたn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換されたn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換されたn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換されたn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換されたn複素環である。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキルにより置換された1個以上の6~10員のアリールにより置換されたn複素環である。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキル、アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6~10員のヘテロアリールにより置換されたn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のCONH2により置換されたn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のCOOアルキルにより置換されたn複素環であり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。一実施態様において、R3は、非置換のOn複素環である。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上のアルキルにより置換されたOn複素環である。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上のアルコキシにより置換されたOn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換されたOn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換されたOn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換されたOn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換されたOn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換されたOn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換されたOn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換されたOn複素環である。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキルにより置換された1個以上の6~10員のアリールにより置換されたOn複素環である。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキル、アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6~10員のヘテロアリールにより置換されたOn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のCONH2により置換されたOn複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のCOOアルキルにより置換されたOn複素環であり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。一実施態様において、R3は、非置換のnO複素環である。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上のアルキルにより置換されたnO複素環である。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上のアルコキシにより置換されたnO複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換されたnO複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換されたnO複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換されたnO複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換されたnO複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換されたnO複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換されたnO複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換されたnO複素環である。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキルにより置換された1個以上の6~10員のアリールにより置換されたnO複素環である。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキル、アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6~10員のヘテロアリールにより置換されたnO複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のCONH2により置換されたnO複素環である。別の実施態様において、R3は、1個以上のCOOアルキルにより置換されたnO複素環であり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。一実施態様において、R3は、非置換のnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上のアルキルにより置換されたnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上のアルコキシにより置換されたnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換されたnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換されたnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換されたnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換されたnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換されたnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換されたnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換されたnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキルにより置換された1個以上の6~10員のアリールにより置換されたnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキル、アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6~10員のヘテロアリールにより置換されたnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のCONH2により置換されたnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のCOOアルキルにより置換されたnヘテロアリールであり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。一実施態様において、R3は、非置換のOnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上のアルキルにより置換されたOnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上のアルコキシにより置換されたOnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換されたOnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換されたOnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換されたOnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換されたOnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換されたOnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換されたOnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換されたOnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキルにより置換された1個以上の6~10員のアリールにより置換されたOnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキル、アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6~10員のヘテロアリールにより置換されたOnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のCONH2により置換されたOnヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のCOOアルキルにより置換されたOnヘテロアリールであり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。一実施態様において、R3は、非置換のnOヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより任意に置換された1個以上のアルキルにより置換されたnOヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、それ自身1個以上のハロゲンにより置換された1個以上のアルコキシにより置換されたnOヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のオキソにより置換されたnOヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のアミノにより置換されたnOヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のカルボキシルにより置換されたnOヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のシアノにより置換されたnOヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のヒドロキシルにより置換されたnOヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のハロゲンにより置換されたnOヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上の重水素により置換されたnOヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキルにより置換された1個以上の6~10員のアリールにより置換されたnOヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、任意に1個以上のアルキル、アルコキシ又はハロゲンにより置換された1個以上の6~10員のヘテロアリールにより置換されたnOヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のCONH2により置換されたnOヘテロアリールである。別の実施態様において、R3は、1個以上のCOOアルキルにより置換されたnOヘテロアリールであり、ここでアルキルは、1個以上のハロゲンにより任意に置換されてよい。一実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1である。別の実施態様において、nは2である。X、R1、R2、Y、R3及びnに関して本明細書において提供する定義から生じ得る具体的組合せは全て、包含されている。一実施態様において、XはCH2である。一実施態様において、Yはアリールである。別の実施態様において、Yはフェニルである。別の実施態様において、Yがフェニルである場合、R3はn複素環である。一実施態様において、この複素環は、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルである。一実施態様において、Yはヘテロアリールである。別の実施態様において、Yは10員のヘテロアリールである。別の実施態様において、Yはベンゾdチアゾールである。別の実施態様において、Yはベンゾフランである。別の実施態様において、Yはキノリンである。別の実施態様において、Yがヘテロアリールである場合、R3はn複素環である。一実施態様において、この複素環は、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルである。一実施態様において、Yは結合である。別の実施態様において、Yが結合である場合、R3は、n複素環又はnヘテロアリールである。一実施態様において、例は、下記化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含むが、これらに限定されるものではない:。別の実施態様において、式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を、本明細書において提供する:。一実施態様において、R4はベンゾチアゾールである。別の実施態様において、R4はキノリンである。別の実施態様において、R4はイソキノリンである。別の実施態様において、R4はナフタレンである。別の実施態様において、R4は23ジヒドロ1Hインデンである。別の実施態様において、R4はベンゾd123トリアゾールである。別の実施態様において、R4はイミダゾ12aピリジンである。別の実施態様において、R4はベンゾフランである。別の実施態様において、R4は23ジヒドロベンゾフランである。別の実施態様において、R4はベンゾチオフェンである。別の実施態様において、R4はベンゾdオキサゾールイソインドリンである。別の実施態様において、R4はクロマンである。一実施態様において、具体例は、下記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含むが、これらに限定されるものではない:。別の実施態様において、式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を、本明細書において提供する:アルキル又はアルコキシであり、該アルキル又はアルコキシは、1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により任意に置換されることができ;R8は:アルキル若しくはアリールにより任意に置換されたアルキル;アルキル若しくはアリールにより任意に置換されたアミノ;又は、アルキル若しくはアリールにより任意に置換された6~10員の複素環であり;R9及びR10は、各々独立して、水素、6~10員のアリール、COOアルキル、アルキルCHO、アルキルCOOH、アルキルNR9R10、アルキル、アルキルOH、アルキルOアルキル、アルキル、若しくはシクロアルキルであるか;又はR9及びR10は一緒に、1個以上のヘテロ原子を含む任意に置換された5~6員の環を形成することができ;且つR9及びR10は、各々独立して、水素又はアルキルであり;但し、R5R7の全てが水素であることはできないことを条件とし;並びに但し、R5R7の1つが水素であり、且つR5R7の残りの2つが両方共クロリドである場合、これらの2つのクロリド原子は、フェニル環の3及び4位にあることはできないことを条件とする。。一実施態様において、R5は水素である。別の実施態様において、R5はハロゲンである。別の実施態様において、R5はニトロである。別の実施態様において、R5はカルバモイルである。別の実施態様において、R5はアミノである。別の実施態様において、R5はSO2R8である。別の実施態様において、R5はCONR9R10である。別の実施態様において、R5は、任意に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により置換された、アルキルである。別の実施態様において、R5は、任意に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により置換された、アルコキシである。一実施態様において、R6は水素である。別の実施態様において、R6はハロゲンである。別の実施態様において、R6はニトロである。別の実施態様において、R6はカルバモイルである。別の実施態様において、R6はアミノである。別の実施態様において、R6はSO2R8である。別の実施態様において、R6はCONR9R10である。別の実施態様において、R6は、任意に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により置換された、アルキルである。別の実施態様において、R6は、任意に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により置換された、アルコキシである。一実施態様において、R7は水素である。別の実施態様において、R7はハロゲンである。別の実施態様において、R7はニトロである。別の実施態様において、R7はカルバモイルである。別の実施態様において、R7はアミノである。別の実施態様において、R7はSO2R8である。別の実施態様において、R7はCONR9R10である。別の実施態様において、R7は、任意に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により置換された、アルキルである。別の実施態様において、R7は、任意に1個以上のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、又はNR9R10により置換された、アルコキシである。一実施態様において、R8は、任意にアルキル又はアリールにより置換された、アルキルである。別の実施態様において、R8は、任意にアルキル又はアリールにより置換された、アミノである。別の実施態様において、R8は、任意にアルキル又はアリールにより置換された、6~10員の複素環である。一実施態様において、R9は水素である。別の実施態様において、R9は6~10員のアリールである。別の実施態様において、R9はCOOアルキルである。別の実施態様において、R9はアルキルCHOである。別の実施態様において、R9はアルキルCOOHである。別の実施態様において、R9はアルキルNR9R10である。別の実施態様において、R9はアルキルである。別の実施態様において、R9はアルキルOHである。別の実施態様において、R9はアルキルOアルキルである。別の実施態様において、R9はアルキルである。別の実施態様において、R9はシクロアルキルである。一実施態様において、R10は水素である。別の実施態様において、R10は6~10員のアリールである。別の実施態様において、R10はCOOアルキルである。別の実施態様において、R10はアルキルCHOである。別の実施態様において、R10はアルキルCOOHである。別の実施態様において、R10はアルキルNR9R10である。別の実施態様において、R10はアルキルである。別の実施態様において、R10はアルキルOHである。別の実施態様において、R10はアルキルOアルキルである。別の実施態様において、R10はアルキルである。別の実施態様において、R10はシクロアルキルである。一実施態様において、R9及びR10は一緒に、5~6員の環を形成する。一実施態様において、この環は、1個以上のヘテロ原子を含む。一実施態様において、このヘテロ原子は、N、S及びOからなる群から選択される。一実施態様において、R9は水素である。別の実施態様において、R9は、アルキルである。一実施態様において、R10は水素である。別の実施態様において、R10は、アルキルである。いくつかの実施態様において、R5R10及びR9R10の任意の組合せから生じる化合物を、本明細書において提供する。一実施態様において、R5R7の1つは、水素であり、且つR5R7の残りの2つは、ハロゲンである。一実施態様において、R5R7の1つは、水素であり、且つR5R7の残りの2つは、アルコキシである。一実施態様において、R5R7の1つは、水素であり、且つR5R7の残りの2つは、アルキルである。一実施態様において、R5は水素であり、R6はハロゲンであり、且つR7はアルコキシである。一実施態様において、R5R7の2つは、水素であり、且つR5R7の残りの1つは、ハロゲンである。一実施態様において、R5R7の2つは、水素であり、且つR5R7の残りの1つは、アルコキシである。一実施態様において、R5R7の2つは、水素であり、且つR5R7の残りの1つは、アルキルである。一実施態様において、具体例は、下記化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含むが、これらに限定されるものではない:。別の実施態様において、式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を、本明細書において提供する:アルキル、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アリール、COアルキル、COシクロアルキル、COアリール、COOアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、3~10員の複素環、6~10員のヘテロアリール、NHCOアルキル、nフェニル、SO2アルキル、SO2シクロアルキル、SO2アリール、又はNR14R15であり、ここでこれらの各基のアルキル、アリール若しくはヘテロアリール部分は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシル若しくはアルコキシにより任意に置換されることができ;R13は、水素又はアルキルであり;R14及びR15は、各々独立して、水素又はアルキルであり;且つnは、0、1、2又は3である。。一実施態様において、XはNである。別の実施態様において、XはCである。一実施態様において、YはCH2である。別の実施態様において、YはCOである。一実施態様において、R11は水素である。別の実施態様において、R11はアルキルである。別の実施態様において、R11はアルキルシクロアルキルである。別の実施態様において、R11はアルコキシである。別の実施態様において、R11はアリールである。別の実施態様において、R11はCOアルキルである。別の実施態様において、R11はCOシクロアルキルである。別の実施態様において、R11はCOアリールである。別の実施態様において、R11はCOOアルキルである。別の実施態様において、R11はハロゲンである。別の実施態様において、R11はヒドロキシルである。別の実施態様において、R11はオキソである。別の実施態様において、R11は3~10員の複素環である。別の実施態様において、R11は6~10員のヘテロアリールである。別の実施態様において、R11はNHCOアルキルである。別の実施態様において、R11はnフェニルである。別の実施態様において、R11はSO2アルキルである。別の実施態様において、R11はSO2シクロアルキルである。別の実施態様において、R11はSO2アリールである。別の実施態様において、R11はNR14R15である。別の実施態様において、R11のアルキル、アリール又はヘテロアリールの部分は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシル及び/又はアルコキシにより置換されている。一実施態様において、R12は水素である。別の実施態様において、R12はアルキルである。別の実施態様において、R12はアルキルシクロアルキルである。別の実施態様において、R12はアルコキシである。別の実施態様において、R12はアリールである。別の実施態様において、R12はCOアルキルである。別の実施態様において、R12はCOシクロアルキルである。別の実施態様において、R12はCOアリールである。別の実施態様において、R12はCOOアルキルである。別の実施態様において、R12はハロゲンである。別の実施態様において、R12はヒドロキシルである。別の実施態様において、R12はオキソである。別の実施態様において、R12は3~10員の複素環である。別の実施態様において、R12は6~10員のヘテロアリールである。別の実施態様において、R12はNHCOアルキルである。別の実施態様において、R12はnフェニルである。別の実施態様において、R12はSO2アルキルである。別の実施態様において、R12はSO2シクロアルキルである。別の実施態様において、R12はSO2アリールである。別の実施態様において、R12はNR14R15である。別の実施態様において、R12のアルキル、アリール又はヘテロアリールの部分は、1個以上のハロゲン、ヒドロキシル及び/又はアルコキシにより置換されている。一実施態様において、R13は水素である。別の実施態様において、R13はアルキルである。一実施態様において、R14は水素である。別の実施態様において、R14はアルキルである。一実施態様において、R15は水素である。別の実施態様において、R15はアルキルである。一実施態様において、nは0である。別の実施態様において、nは1である。別の実施態様において、nは2である。別の実施態様において、nは3である。一実施態様において、先に定義されたようなX、Y、R11R15及びnの任意の組合せを生じる化合物を、本明細書において提供する。一実施態様において、具体例は、下記化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含むが、これらに限定されるものではない:。別の実施態様において、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体が提供される:。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、医薬として許容し得る塩という用語は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容し得る無毒性酸から調製された塩を指す。好適な無毒性酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、pトルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸が挙げられる。一実施態様において、好適なのは、塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸である。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、溶媒和物という用語は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒を更に含む化合物を指す。溶媒が水の場合は、溶媒和物は、水和物である。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、プロドラッグという用語は、生物的条件下で加水分解、酸化、或いは反応して、化合物を与えることができる該化合物の誘導体を指す。プロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性炭酸塩、生加水分解性ウレイド及び生加水分解性リン酸塩類似体などの生加水分解性成分を含む化合物が挙げられるが、それらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、NO、NO2、ONO又はONO2成分を含む化合物が挙げられる。プロドラッグは、典型的には、バージャーの医薬品化学及び薬物の発見172178、949982、及びプロドラッグの設計に記載されている方法などのよく知られている方法を用いて調製され得る。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性炭酸塩、生加水分解性ウレイド及び生加水分解性リン酸塩という用語は、1化合物の生物活性に干渉しないが、その化合物に、取り込み、作用の持続時間又は作用の発生などのインビボの有利な特性を付与することができるか、或いは2生物的に不活性であるが、インビボで生物的に活性の化合物に変換されるか:のいずれかである化合物のそれぞれカルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド及びリン酸塩を指す。生加水分解性カルバミン酸塩としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミン及び複素環式芳香族アミン並びにポリエーテルアミン成分を含むカルバミン酸塩が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、立体異性体という用語は、本明細書に提示する全てのエナンチオマーとして立体異性体として純粋である化合物及びエナンチオマーとして立体異性体としてエンリッチされた化合物を包含する。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、立体異性体として純粋であるという用語は、化合物の1つの立体異性体を含み、且つその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を指す。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋である組成物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まないことになる。2つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋である組成物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体として純粋である化合物は、該化合物の約80重量を超える1つの立体異性体と該化合物の約20重量未満の他の立体異性体、該化合物の約90重量を超える1つの立体異性体と該化合物の約10重量未満の他の立体異性体、該化合物の約95重量を超える1つの立体異性体と該化合物の約5重量未満の他の立体異性体、又は該化合物の約97重量を超える1つの立体異性体と該化合物の約3重量未満の他の立体異性体、該化合物の約98重量を超える1つの立体異性体と該化合物の約2重量未満の他の立体異性体、又は該化合物の約99重量を超える1つの立体異性体と該化合物の約1重量未満の他の立体異性体を含む。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、立体異性体としてエンリッチされたという用語は、化合物の約55重量を超える1つの立体異性体、化合物の約60重量を超える1つの立体異性体、化合物の約70重量を超える、又は化合物の約80重量を超える1つの立体異性体を含む組成物を指す。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、エナンチオマーとして純粋であるという用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋である組成物を指す。同様に、エナンチオマーとしてエンリッチされたという用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体としてエンリッチされた組成物を指す。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、アルキルという用語は、本明細書に特定されている数の炭素原子を有する飽和直鎖状又は分枝状炭化水素を指す。いくつかの実施態様において、アルキル基は、炭素原子を1~15個、1~10個、1~6個、又は1~3個有する。代表的な飽和直鎖状アルキルとしては、メチル、エチル、nプロピル、nブチル、nペンチル及びnヘキシルが挙げられ;飽和分枝状アルキルとしては、イソプロピル、secブチル、イソブチル、tertブチル、イソペンチル、2メチルブチル、3メチルブチル、2メチルペンチル、3メチルペンチル、4メチルペンチル、2メチルヘキシル、3メチルヘキシル、4メチルヘキシル、5メチルヘキシル、23ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキルという用語は、シクロアルキルをも包含する。本明細書に用いるように、アルケニルとは、1個以上の二重結合を含む、直鎖状又は分枝状の炭化水素を指す。アルケニル炭素鎖の例は、炭素2~20個を含み、いくつかの実施態様において1~8個の二重結合を含み、且つアルケニル炭素鎖は、炭素2~16個を含み、いくつかの実施態様において1~5個の二重結合を含む。本明細書に用いるように、アルキニルとは、1個以上の三重結合を含む、直鎖状又は分枝状の炭化水素を指す。炭素2~20個のアルキニル炭素鎖は、いくつかの実施態様において、1~8個の三重結合を含み、且つ炭素2~16個のアルキニル炭素鎖は、いくつかの実施態様において、1~5個の三重結合を含む。本明細書におけるアルケニル基及びアルキニル基の例は、エテン、プロペン、ブテン、ペンテン、アセチレン、及びヘキシンを含むが、これらに限定されるものではない。本明細書に用いるように、低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは、炭素約1又は約2個から、最大炭素約6個を有する炭素鎖を指す。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、シクロアルキルという用語は、環状であり、且つ炭素原子間の二重結合を交番又は共鳴させることなく、3~15個、3~9個、3~6個、又は3~5個の炭素原子を含むアルキル種を指す。それは、1個から4個の環を含むことができる。非置換のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられるが、それらに限定されない。シクロアルキルは、1つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、シクロアルキルは、アリール基又はヘテロアリール基と縮合されたシクロアルキルであってもよい。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、ヘテロシクロアルキルという用語は、1個以上の炭素原子が、非限定的にN、S及びOなどのヘテロ原子により置き換えられているシクロアルキルを指す。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子を2~14個、2~8個、2~7個、2~5個、又は2~4個含む。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、アリール基又はヘテロアリール基と縮合されたシクロアルキルであってもよい。本明細書に用いるように、アリールという用語は、5~14個の環原子を含む炭素環式芳香族環を指す。炭素環式アリール基の環原子は、すべて炭素原子である。アリール環構造は、単環式、二環式又は三環式化合物並びに5678テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式成分などの1つ以上の環構造を有する化合物を含む。具体的には、アリール基は、単環式環、二環式環又は三環式環である。代表的なアリール基としては、フェニル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニル及びナフチルが挙げられる。本明細書に用いるように、ヘテロアリールとは、その環系の原子の1個以上、一実施態様において1~3個が、ヘテロ原子、すなわち非限定的に窒素、酸素又はイオウを含む炭素以外の元素である、いくつかの実施態様において約5~約15員である、単環式又は多環式芳香族環系を指す。ヘテロアリール基は、ベンゼン環に任意に縮合されてよい。ヘテロアリール基は、フリル、イミダゾリル、インドリニル、ピロリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Nメチルピロリル、キノリニル及びイソキノリニルを含むが、これらに限定されるものではない。本明細書に用いるように、ヘテロシクリルとは、一実施態様において3~10員の、別の実施態様において4~7員の、更なる実施態様において5~6員の、単環又は多環の非芳香族環系を指し、ここでその環系中の原子の1個以上、いくつかの実施態様において1~3個は、ヘテロ原子、すなわち非限定的に窒素、酸素又はイオウを含む炭素以外の元素である。ヘテロ原子が窒素である実施態様において、窒素は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノにより任意に置換されるか、又は置換基が前述のものから選択される場合は、窒素は、四級化され、アンモニウムを形成してよい。本明細書に用いるように、アラルキルとは、アルキルの1個の水素原子が、アリール基により置き換えられているアルキル基を指す。本明細書に用いるように、ヘテロアラルキルとは、アルキルの1個の水素原子が、ヘテロアリール基により置き換えられているアルキル基を指す。本明細書に用いるように、アルキルアミノカルボニルとは、Rが、低級アルキルを含むアルキルである、CNHRを指す。本明細書に用いるように、ジアルキルアミノカルボニルとは、R及びRが、独立して低級アルキルを含むアルキルである、CNRRを指し;カルボキサミドとは、R及びRが、独立して低級アルキルを含むアルキルである、式NRCORの基を指す。本明細書に用いるように、アリールアミノカルボニルとは、Rが、フェニルなどの低級アリールを含むアリールである、CNHRを指す。本明細書に用いるように、ハロ、ハロゲン又はハライドとは、F、Cl、Br又はIを指す。所与の置換基の数が特定されない場合、1個以上の置換基が存在することができる。例えば、ハロアルキルは、同じ又は異なるハロゲンを1個以上含むことができる。示された構造とその構造に与えられた名称との間に不一致がある場合は、示された構造により大きな重みを与えるべきであることに留意すべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合は、該構造又は該構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物若しくは立体異性体を使用して、様々な疾患又は障害を治療、予防及び/又は管理する方法を本明細書で提供する。疾患又は障害の例としては、癌、血管形成を伴う障害、複合性局所疼痛症候群を含むがそれらに限定されない疼痛、黄斑変性及び関連症候群、皮膚疾患、肺疾患、アスベスト関連障害、寄生虫疾患、免疫不全障害、CNS障害、CNS損傷、アテローム硬化症及び関連障害、睡眠障害及び関連障害、異常ヘモグロビン症及び関連障害、TNFα関連障害、並びに他の様々な疾患及び障害が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、治療する、治療している及び治療という用語は、疾患若しくは障害又は該疾患若しくは障害に伴う1つ以上の症状の根絶又は改善を指す。いくつかの実施態様において、これらの用語は、当該疾患又は障害を有する対象に1つ以上の予防薬又は治療薬を投与することにより該疾患又は障害の拡散又は悪化を最小限に抑えることを指す。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、予防しているという用語は、特に本明細書に説明された癌及び/又は他の障害のリスクのある患者に、症状の開始前に、他の追加の活性化合物を伴う又は伴わない、本明細書に提供する化合物による治療又はその投与を指す。用語予防は、特定の疾患の症状の阻害又は軽減を含む。特に疾患の家族歴のある患者は、いくつかの実施態様において予防的投薬計画の候補である。加えて症状再発の病歴のある患者も、該予防の潜在的候補である。これに関して、用語予防は、用語予防的治療と互換的に使用することができる。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、管理する、管理している及び管理という用語は、疾患若しくは障害又はその1つ以上の症状の進行、拡散又は悪化を予防する、又は緩慢化させることを指す。いくつかの症例においては、対象が予防薬又は治療薬から誘導する有益な効果は、疾患又は障害の治癒をもたらさない。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、化合物の治療有効量は、疾患又は障害の治療又は管理における治療有益性を与える、或いは該疾患又は障害に伴う1つ以上の症状を遅らせる、又は最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患又は障害の治療又は管理における治療有益性を与える治療薬の単独の、又は他の治療薬と組み合わせた量を指す。治療有効量という用語は、全体的治療を向上させ、疾患又は障害の症状又は原因を軽減又は回避し、或いは別の治療薬の治療効果を向上させる量を包含することができる。本明細書に用いるように、及び特に指定する場合を除いて、化合物の予防有効量は、疾患の症状を阻害若しくは軽減するか、又は疾患の再発を予防するのに十分な量を指す。化合物の予防有効量は、疾患の症状又は疾患の再発の阻害又は軽減における予防有益性を与える治療薬の単独の、又は他の治療薬と組み合わせた量を指す。予防有効量という用語は、全体的な予防を向上させるか、又は別の予防薬の予防効果を向上させる量を包含することができる。癌及び前癌状態の例としては、Mullerらの米国特許第6281230号及び第5635517号、2004年11月4日に公開された公開第20040220144A1号;2004年2月12日に公開された第20040029832A1号;及び、2004年5月6日に公開された第20040087546号を含むZeldisの様々な米国特許公開に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。例としては、また、2004年12月2日に公開されたWO2004103274号に記載されているものが挙げられる。これらの参考文献のすべてが引用により全面的に本明細書中に組み込まれている。癌の具体例としては、メラノーマなどの皮膚癌;リンパ節癌;乳癌;頸癌;子宮癌;胃腸管癌;肺癌;卵巣癌;前立腺癌;結腸癌;直腸癌;口腔癌;脳腫瘍;頭頸部癌;咽頭癌;精巣癌;腎臓癌;膵臓癌;骨癌;脾臓癌;肝臓癌;膀胱癌;喉頭癌;鼻道癌;及びAIDS関連癌が挙げられるが、それらに限定されない。該化合物は、多発性骨髄腫並びに急性白血病及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病及び骨髄球性白血病などの血液及び骨髄の癌を治療するのにも有用である。本明細書で提供する化合物を、原発腫瘍又は転移腫瘍を治療、予防又は管理するのに使用することができる。他の具体的な癌としては、進行性悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、未分化乏突起細胞腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスCD結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ急性骨髄芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、低級濾胞性リンパ腫、転移性メラノーマ、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭漿液癌、婦人科肉腫、軟組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除高リスク軟組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性IV段階非転移性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、及び平滑筋腫が挙げられるが、それらに限定されない。特定の実施態様において、癌は、転移性である。別の実施態様において、癌は、化学療法又は放射線に対して難治性又は抵抗性である。一実施態様において、引用により全面的に組み込まれている、2006年2月9日に公開された米国公開第20060030594号に開示されている再発性、難治性及び抵抗性の白血病を含む、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形の白血病を治療、予防又は管理する方法を本明細書で提供する。白血病という用語は、造血組織の悪性新生物を指す。白血病としては、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、それらに限定されない。白血病は、従来の治療に対して再発性、難治性又は抵抗性であり得る。再発性という用語は、治療後に白血病が寛解した患者が骨髄に白血病細胞を復活させ、正常な血球が減少する状況を指す。難治性又は抵抗性という用語は、患者が、集中治療後も、骨髄に残留する白血病細胞を有する状況を指す。別の実施態様において、非ホジキンリンパ腫を含む様々な種類のリンパ腫を治療、予防又は管理する方法を本明細書で提供する。リンパ腫という用語は、網内系及びリンパ系において生じる異種の新生物群を指す。NHLは、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓及び胃腸管を含む免疫系の部位におけるリンパ球系細胞の悪性モノクローナル増殖を指す。NHLの例としては、マントル細胞リンパ腫、中分化型のリンパ球性リンパ腫、中間体リンパ球性リンパ腫、びまん性分化不良リンパ球性リンパ腫、中心細胞性リンパ腫、びまん性小開裂細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、及び顕微鏡で見ることができるいずれかの種類のマントル細胞リンパ腫が挙げられるが、それらに限定されない。望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の例としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、遺伝疾患、アレルギー疾患、細菌性疾患、眼血管新生疾患、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患及びルベオーシスが挙げられるが、それらに限定されない。望ましくない血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾患及び障害の具体例としては、関節炎、子宮内膜症、クローン病、心不全、進行性心不全、腎機能障害、内毒素血症、毒素性ショック症候群、変形性関節炎、レトロウイルス複製、消耗、髄膜炎、シリカ誘発線維症、アスベスト誘発線維症、獣医学的障害、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、卒中、循環器系ショック、歯周炎、歯肉炎、大球性貧血、難治性貧血及び5q欠失症候群が挙げられるが、それらに限定されない。疼痛の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月15日に公開の米国特許公開第20050203142号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体的な疼痛の種類としては、侵害受容性疼痛、神経性疼痛、侵害受容性疼痛と神経性疼痛の混合疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛及び手術後疼痛が挙げられるが、それらに限定されない。侵害受容性疼痛の例としては、化学火傷若しくは温熱熱傷、皮膚の切断、皮膚の打撲傷、変形性関節炎、関節リウマチ、腱炎及び筋筋膜疼痛に伴う疼痛が挙げられるが、それらに限定されない。神経性疼痛の例としては、I型CRPS、II型CRPS、反射交感神経性異栄養症、反射神経血管性異栄養症、反射異栄養症、交感神経維持疼痛症候群、カウザルギー、骨のズーデック萎縮、痛覚神経異栄養症、肩手症候群、外傷後異栄養症、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、癌性疼痛、幻肢痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、脊髄損傷痛、中枢性卒中後痛、神経根障害、糖尿病性ニューロパシー、脳卒中後疼痛、梅毒性ニューロパシー、並びにビンクリスチン及びベルケードなどの薬物によって引き起こされるものなどの他の神経痛状態が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に用いるように、複合性局所疼痛症候群、CRPS及びCRPS及び関連症候群という用語は、自然発生的であるか、誘起的であるかにかかわらず、異痛症及び痛覚過敏を含む疼痛;刺激事象に比例しない疼痛;単一の末梢神経分布に限定されない局所疼痛;及び栄養性皮膚変化に伴う自律神経失調症:の1種以上によって特徴づけられる慢性疼痛障害を指す。MD及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2004年5月13日公開の米国特許公開第20040091455号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、萎縮性MD、滲出性MD、年齢関連黄斑症、脈絡膜血管新生、網膜色素上皮細胞剥離及び網膜色素上皮細胞の萎縮が挙げられるが、それらに限定されない。皮膚疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年9月29日に公開された米国公開第20050214328A1号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、角化症及び関連症状、表皮の過大成長、座瘡及び皺によって特徴づけられる皮膚疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に用いるように、角化症という用語は、光線性角化症、脂漏性角化症、角化棘細胞腫、毛包性角化症、逆毛包性角化症、掌蹠角皮症、毛孔性角化症及びスタッコ角化症を含むが、それらに限定されない角質層の限局性過大成長の存在によって特徴づけられる表皮上の任意の病変を指す。光線性角化症という用語は、また、老化性角化症、老年性角化症、老年性ゆうぜい、老年性扁平、日光性角化症、角皮症又は角化腫を指す。脂漏性角化症という用語は、また、脂漏性いぼ、老年性いぼ又は基底細胞乳頭腫を指す。角化症は、以下の症状露出面上の凹凸、鱗片、紅斑性丘疹、プラーク、骨片又は小節、皮角と称する角質の突出物、過角化症、毛細血管拡張症、弾力線維症、色素沈着黒子、表皮肥厚症、錯角化症、異常角化症、乳頭腫症、基底細胞の高色素沈着、異型細胞、有糸分裂像、異常な細胞細胞接着、高密度炎症性浸潤及び扁平上皮細胞癌の小規模な蔓延の1種以上によって特徴づけられる。表皮の過大成長によって特徴づけられる皮膚疾患又は障害の例としては、乳頭腫ウイルスに伴う感染症、砒素性角化症、レーザートレラー徴候、いぼ状ジスケラトーマ、小棘性束毛、変異性紅斑角皮症、胎児魚鱗癬、指結節、皮膚黒色棘細胞腫、汗孔角化症、乾癬、扁平上皮細胞癌、融合性及び網状乳頭腫症、先端線維性軟ゆう、皮角、カウデン病、黒色丘疹性皮膚病、表皮母斑症候群、尋常魚鱗癬、伝染性軟属腫、結節性痒疹及び黒色表皮腫を含むが、それらに限定されない表皮の過大成長の存在によって特徴づけられるあらゆる状態、疾患又は障害が挙げられるが、それらに限定されない。肺疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年10月27日公開の米国公開第20050239842A1号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、肺高血圧症及び関連障害が挙げられる。肺高血圧症及び関連障害の例としては、原発性肺高血圧症;二次性肺高血圧症;家族性PPH;散発性PPH;前毛細血管肺高血圧症;肺動脈性高血圧症;肺動脈高血圧症;特発性肺高血圧症;血栓性肺動脈症;多因性肺動脈症;機能性クラスIからIVの肺高血圧症;並びに左心室機能不全、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、異常肺静脈排出、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、HIVウイルス感染、フェンフルラミンなどの薬物及び毒素、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、慢性高山病、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成症、鎌状赤血球病、他の凝血障害、慢性血栓閉栓症、結合組織疾患、全身性狼瘡及び皮膚狼瘡を含む狼瘡、住血吸虫病、サルコイドーシス又は肺毛細血管腫が挙げられるが、それらに限定されない。アスベスト関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年5月12日公開の米国公開第20050100529号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、中皮腫、アスベスト症、悪性胸水、良性滲出、胸膜プラーク、肋膜石灰化、びまん性胸膜肥大、円形無気肺、線維塊及び肺癌が挙げられるが、それらに限定されない。寄生虫性疾患の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2006年7月13日に公開された米国公開第20060154880号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。寄生虫性疾患としては、非限定的に、Pファルシファリウム、Pオバレ、Pビバクス、Pマラリア、Lドノバリ、Lインファンタム、Lエチオピカ、Lマジョル、Lトロピカ、Lメキシカナ、Lブラジリエンシス、Tゴンジ、Bミクロチ、Bディバージェンス、Bコリ、Cパルブム、Cカイェタネンシス、Eヒストリチカ、Iベリ、Sマンソニ、Sハエマトビウム、トリパノソマ属の一種、トキソプラスマ属の一種及びOボルブルスなどのヒト細胞内寄生虫によって引き起こされる疾患及び障害が挙げられる。非限定的に、バベシアボビス、バベシアカニス、バネシアギブソニ、ベスノイチアダーリンギ、シタウクスズーンフェリス、エイメリア属の一種、ハモンジア属の一種及びテイレリア属の一種などのヒト以外の細胞内寄生虫によって引き起こされる他の疾患及び障害も包含される。具体例としては、マラリア、バベシア症、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア虫症、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、シクロスポーラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫症、鈎虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋毛虫症、リンパフィラリア症、回旋糸状虫症、フィラリア症、住血吸虫症、及び動物住血吸虫によって引き起こされる皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。免疫不全障害の例としては、2005年11月30日出願の米国出願第11289723号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、アデノシンデアミナーゼ欠損、正常又は高量のIgによる抗体欠損、血管拡張性運動失調症、不全リンパ球症候群、分類不能型免疫不全症、高IgMによるIg欠損、Ig重鎖欠損、IgA欠損、胸腺腫免疫不全、細網異形成症、ネゼロフ症候群、選択的IgGサブクラス欠損、一過性乳児低ガンマグロブリン血症、ウィストコットアルドリッチ症候群、X連鎖型無ガンマグロブリン血症、X連鎖型重症複合型免疫不全が挙げられるが、それらに限定されない。CNS障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年6月30日公開の米国公開第20050143344号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、ツレット症候群、せん妄、又は短時間にわたって生じる意識攪乱などの他の神経免疫学的障害、及び健忘障害、又は他の中枢神経系障害の不在下で生じる軽度の記憶障害が挙げられるが、それらに限定されない。CNS損傷及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2006年6月8日に公開された米国公開第20060122228号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、非限定的に、原発性脳損傷、続発性脳損傷、外傷性脳損傷、限局性脳傷損傷、びまん性軸索損傷、頭部外傷、振盪症、振盪症後症候群、脳挫傷及び裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全SCI、不完全SCI、急性SCI、亜急性SCI、慢性SCI、脊髄中心症候群、ブラウンセカール症候群、脊髄前部症候群、脊髄円錐症候群、馬尾症候群、神経原性ショック、脊髄ショック、意識レベルの変化、頭痛、吐き気、嘔吐、記憶喪失、眩暈、複視、視朦、情緒不安定、睡眠障害、過敏症、集中不能、神経過敏、行動障害、認知欠如及び発作を含む、CNS傷害傷害及び関連症候群が挙げられるが、それらに限定されない。他の疾患又は障害としては、ウイルス性疾患、遺伝疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、HIV、肝炎、成人呼吸促迫症候群、骨吸収疾患、慢性肺炎症性疾患、皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック、敗血症候群、虚血後再灌流損傷、髄膜炎、乾癬、線維性疾患、悪液質、移植片対宿主拒絶反応、移植片拒絶反応、自己免疫疾患、リウマチ様脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼蒼、ハンセン病におけるENL、放射線障害、癌、喘息又は過酸素症肺胞性傷害が挙げられるが、それらに限定されない。アテローム硬化症及び関連状態の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2002年5月9日に公開の米国公開第20020054899号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、血管形成術、ステント植込み術、アテローム切除術及び移植などの血管インターベンション後の再狭窄を含むアテローム硬化症を含むすべての形の状態が挙げられるが、それらに限定されない。非限定的に、腎臓血管形成術、経皮冠動脈インターベンション、経皮経管冠動脈形成術、頸動脈経皮経管的血管形成術、冠動脈バイパス移植術、ステント移植による血管形成術、腸骨動脈、大腿動脈又は膝窩動脈の末梢経皮経管インターベンション、及び含浸人工移植片を使用する外科的介入などの心臓血管系及び腎臓系の疾患を含むすべての形の血管インターベンションが本明細書で意図される。以下の表は、いずれも本明細書で意図される、治療を必要とし得る主たる全身動脈のリストを示す:睡眠障害及び関連症候群の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年10月6日公開の米国公開第20050222209A1号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、睡眠発作、不穏下肢症候群、睡眠驚症、夢遊病、夢摂食、及び慢性神経性又は炎症性状態に伴う睡眠障害が挙げられるが、それらに限定されない。慢性神経性又は炎症性状態としては、複合局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格痛、関節炎、神経根傷害、癌に伴う疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、ニューロパシー、並びにパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、運動緩慢;筋固縮;パーキンソン振戦、パーキンソン病様歩行;運動痙縮;鬱病;長期記憶欠損、ルービンスタインテービ症候群;認知症;姿勢不安定;運動不全障害;シヌクレイン障害;多系統萎縮症;線条体黒質変性症;オリーブ橋小脳萎縮;シャイドレーガー症候群;パーキンソン病様特徴を有する運動神経疾患;レヴィー小体認知症;タウ病理障害;進行性核上麻痺;大脳皮質基底核変性症;前頭側頭型認知症;アミロイド病理障害;軽度認知障害;パーキンソン症を有するアルツハイマー病;ウィルソン病;ハレルフォルデンスパッツ病;チェディアック東病;SCA3脊髄小脳失調症;X連鎖型ジストニーパーキンソン病;プリオン病;運動過多障害;舞踏病;舞踏病痙攣様運動;ジストニア振戦;筋萎縮性側索硬化症;CNS外傷及び筋クローヌスなどの神経変性障害が挙げられるが、それらに限定されない。異常ヘモグロビン症及び関連障害の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、2005年6月30日公開の米国公開第20050143420A1号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、異常ヘモグロビン症、鎌状赤血球貧血、及びCD34細胞の分化に関連するあらゆる他の障害が挙げられるが、それらに限定されない。TNFα関連障害の例としては、いずれも引用により全面的に本明細書中に組み込まれている、WO9803502及びWO9854170に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、内毒素血症又は毒素ショック症候群;悪液質;成人呼吸促迫症候群;関節炎などの骨吸収疾患;高カルシウム血症;移植片対宿主反応;大脳マラリア;炎症;腫瘍成長;慢性肺炎症性疾患;再灌流障害;心筋梗塞;卒中;循環器系ショック;関節リウマチ;クローン病;HIV感染及びAIDS;関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎及び他の関節炎状態、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、移植片対宿主病、消耗、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、ハンセン病におけるENL、HIV、AIDS及びAIDSにおける日和見感染症などの他の障害;敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック及び敗血症候群、虚血後再灌流損傷、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、発癌性若しくは癌性状態、喘息、自己免疫疾患、放射線障害及び過酸素肺胞傷害などの障害;ヘルペスウイルスによって引き起こされるものなどのウイルス感染症;ウイルス性結膜炎;又はアトピー性皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。他の実施態様において、様々な免疫学的適用における化合物の使用を本明細書に提供し、すなわち、例えば、ワクチンアジュバントとして、予防接種と組合せた化合物の使用を、本明細書に提供する。ワクチンと組み合わせた本明細書に提供する化合物のあらゆる使用方法及び様式を本明細書において意図しているが、そのような使用の非限定的例は、引用により全面的に本明細書中に組み込まれている、2005年9月1日出願の米国仮出願第60712823号に開示されている投薬計画に従う、ワクチンアジュバントとしての本明細書に提供された化合物の使用である。これらの実施態様は、また、癌又は感染病を治療又は予防するためのワクチンと組み合わせた本明細書で提供する化合物の使用、並びに非限定的にアレルギー反応の低減又は減感作などの本明細書で提供する化合物の他の様々な使用に関する。本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物、立体異性体若しくはプロドラッグの投与量は、治療、予防又は管理すべき具体的な適応症;患者の年齢及び状態;並びに存在すれば、使用される第二の活性薬の量などの要因に応じて異なる。一般に、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物、立体異性体若しくはプロドラッグを1日当たり約01mg~約500mgの量で使用することができ、従来の様式で、周期的に、或いは治療、予防又は管理の過程にわたって量を増加又は減少させて調整することができる。他の実施態様において、投与量は、約1mg~約300mg、約01mg~約150mg、約1mg~約200mg、約10mg~約100mg、約01mg~約50mg、約1mg~約50mg、約10mg~約50mg、約20mg~約30mg、又は約1mg~約20mgであり得る。本明細書で提供する方法及び組成物において、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物、若しくは立体異性体を他の薬理活性化合物と組み合わせることができる。特定の組合せは、特定の種類の疾患又は障害並びに当該疾患又は障害に伴う状態及び症状の治療に相乗作用的に機能できる。本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物、立体異性体若しくはプロドラッグは、特定の第二の活性薬に付随する有害作用を緩和するように、又はその逆に機能することもできる。1つ以上の第二の活性成分又は活性薬を本明細書で提供する方法及び組成物に使用することができる。第二の活性薬は、大型分子又は小型分子であり得る。大型分子活性薬の例としては、造血成長因子、サイトカイン並びにモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体が挙げられるが、それらに限定されない。活性薬の具体例は、抗CD40モノクローナル抗体;ヒストンデアセトリアーゼ阻害薬;熱ショックタンパク質90阻害薬;インシュリン様成長因子1受容体キナーゼ阻害薬;血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害薬;インシュリン成長因子受容体阻害薬;リソホスファチジル酸アシルトランスフェラーゼ阻害薬;IkBキナーゼ阻害薬;p38MAPK阻害薬;EGFR阻害薬;HER2抗体及びペルツズマブなど;VEGFR抗体など;VEGFR阻害薬;PI3K阻害薬;CMet阻害薬;モノクローナル抗体、トシツモマブ、エドレコロマブ及びG250など;並びに抗TNFα抗体である。小型分子活性薬の例としては、抗癌薬及び抗体が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で提供する化合物と組み合わせることができる具体的な第二の活性化合物は、治療、予防又は管理すべき具体的な適応症に応じて異なる。例えば、癌の治療、予防又は管理では、第二の活性薬としては、セマキサニブ;シクロスポリン;エタネルセプト;ドキシサイクリン;ボルテゾミブ;ラパチニブ;アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタト;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴル;セレコキシブ;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドセタキセル;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミツルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩化エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロキシウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモホシン;イプロプラチン;イリノテカン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコル;マイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;ミトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィメルナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;タキソテレ;テガファー;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシナート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、それらに限定されない。他の第二の薬としては、20エピ125ジヒドロキシビタミンD3;5エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALLTKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドクス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管形成阻害薬;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリックス;抗背方化形態形成タンパク質1;抗アンドロゲン、前立腺癌薬;抗エストロゲン;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィディコリン;アポトーシス遺伝子修飾物質;アポトーシス調節薬;アプリン酸;araCDPDLPTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCRABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータアレチン;ベータクラマイシンB;ベツリニン酸;bFGF阻害薬;ビカルタミド;ビサントレン;ビサジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カペシタビン;カルボキサミドアミノトリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRestM3;CARN700;軟骨由来阻害薬;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害薬;カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロルンス;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;cisポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタソン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ5アザシチジン;ジヒドロタキソール、9;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドキソルビシン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロールニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン;ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害薬;ゲムシタビン;グルタチオン阻害薬;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イマチニブ、イミキモド;免疫賦活ペプチド;インシュリン様成長因子1受容体阻害薬;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;三酢酸ラメラリンN;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトールスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリドエストロゲンプロゲステロン;ロイプロレリン;レバミソール;リアロゾール;直鎖状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性プラチナ化合物;リソクリンアミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;細胞溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害薬;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害薬;ミフェプリストーン;ミルテホシン;ミリモスチン;ミトグアゾン;ミトラクトール;ミトマイシン類似体;ミトナフィド;ミトトキシン線維芽成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;エルビタックス;ヒト絨毛膜ゴナドトロピン;モノホスホリルリピドAマイコバクテリア細胞壁sk;モピダモール;マスタード抗癌薬;マイカペルオキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;Nアセチルジナリン;N置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチプ;ナロキソンペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素モジュレーター;ニトロキシド酸化防止剤;ニトルリン;オブリメルセン;O6ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害薬;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害薬;プラチナ錯体;プラチナ化合物;プラチナトリアミン錯体;ポルフィメルナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニソン;プロピルビスアクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害薬;プロテインA系免疫調節薬;プロテインキナーゼC阻害薬;プロテインキナーゼC阻害薬、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬;ras阻害薬;rasGAP阻害薬;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1擬態;セムスチン;セネセン誘導阻害薬1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害薬;シゾフィラン、ソブゾキサン;ボロカプタートナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルフォス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;スチピアミド;ストロメリシン阻害薬;スルフィノシン;超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガファー;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害薬;テモポルフィン;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポイエチン;トロンボポイエチン擬態;チマルファシン;チモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;錫エチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;翻訳阻害薬;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害薬;チルホスチン;UBC阻害薬;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベラレソル;ベラミン;ベルジンス;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、それらに限定されない。具体的な第二の活性薬としては、2メトキシエストラジオール、テロメスタチン、複数骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導物質、スタチン、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリメルセン、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタソン、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチニウム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Arisa、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセローダ、CPT11、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL2、GMCSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム、スリンダク及びエトポシドが挙げられるが、それらに限定されない。別の実施態様において、治療、予防又は管理すべき適応症に応じた具体的な第二の薬の例を、そのすべてが全面的に本明細書中に組み込まれている以下の参考文献に見出すことができる。疼痛の治療、予防及び/又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、抗鬱薬、抗痙攣薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャネル遮断薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、cox2阻害薬、免疫調節薬、αアドレナリン作動性受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、免疫抑制薬、コルチコステロイド、高圧酸素、ケタミン、他の麻酔薬、NMDAアンタゴニスト、及び例えば2003年米医師用医薬品便覧に見出される他の治療薬などの、疼痛を治療又は予防するのに使用する従来の治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、サリチル酸アセテート、セレコキシブ、Enbrel、ケタミン、ガバペンチン、フェニトイン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、硫酸モルフィン、ヒドロモルホン、プレドニソン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロネート、ジフェンヒドラミド、グアネチジン、ケトロラク、サイロカルシトニン、ジメチルスルホキシド、クロニジン、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセトアミノフェン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドキセピン、クロミプラミン、フルオキセチン、セルトラリン、ナプロキセン、ネファゾドン、ベンラファキシン、トラゾドン、ブプロピオン、メキシレチン、ニフェジピン、プロプラノロール、トラマドール、ラモトリギン、バイオックス、ジコノチド、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザニジン及びフェノキシベンズアミンが挙げられるが、それらに限定されない。黄斑変性及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、ステロイド、光増感剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子、血管新生調節薬、抗VEGF抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物性エストロゲン、抗炎症化合物若しくは抗血管形成化合物、又はそれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ベルテポルフィン、プルリチン、新脈管形成抑制ステロイド、rhuFab、インターフェロン2α、ペントキシフィリン、錫エチオプルプリン、モテキサフィン、ルセンティス、ルテチウム、9フルオロ1121ジヒドロキシ16171メチルエチリジンビスプレグナ14ジエン320ジオン、ラタノプロスト、テトラサイクリン及びその誘導体、リファマイシン及びその誘導体、マクロライド、メトロニダゾール、ゲニステイン、ゲニスチン、6OMalゲニスチン、6OAcゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、6OMalダイジン、6OAcダイジン、グリシテイン、グリシチン、6OMalグリシチン、ビオカニンA、ホルモノネチン、トリアムシノロンアセトミド、デキサメタソン、サリドマイド、グルタチオン、塩基性線維芽細胞成長因子、トランスフォーミング増殖因子b、脳由来神経栄養因子、プラスミノーゲン活性化因子2型、EYE101、LY333531、ミラバント及びRETISERTインプラントが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に挙げた参考文献のすべてが引用により組み込まれている。皮膚疾患の治療、予防及び/又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、角質溶解薬、レチノイド、αヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、ステロイド及び免疫調節薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、5フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、コルチコステロイド、トランスレチン酸、並びにヒト胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、ダーマロゲン、アロダーム、ファシア、シメトラ、オートロゲン、ジデルム、ジプラスト、レソプラスト及びイソラゲンなどのコラーゲンが挙げられるが、それらに限定されない。肺高血圧症及び関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、抗凝固薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害薬、エンドペプチダーゼ阻害薬、高脂血症治療薬、トロンボキサン阻害薬、及び肺動脈圧を降下させることが知られている他の治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ワルファリン、利尿薬、強心配糖体、ジゴキシン酸素、ジルチアゼン、ニフェジピン、プロスタサイクリンなどの血管拡張薬、エポプロステノール、トレプロスチニル、一酸化窒素、ボセンタン、アムロジピン、エポプロステノール、トレプロスチニル、プロスタサイクリン、タダラフィン、シムバスタチン、オマパトリラート、イルベサルタン、プラバスタチン、ジゴキシン、Lアルギニン、イロプロスト、ベータプロスト及びシルデナフィルが挙げられるが、それらに限定されない。アスベスト関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、アントラサイクリン、プラチナ、アルキル化薬、オブリメルセン、シスプラチナ、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、タキソテレ、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL2、GMCSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、ミトマイシンC、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン及びゲムシタビンが挙げられるが、それらに限定されない。寄生虫疾患の治療、予防及び/又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、クロロキン、キニン、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシクロロキン、プログアニル、アトバクオン、アジトロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロル、ニフルチモクス、ベンズニダゾール、アンホテリシンB、五価アンチモン化合物、γインターフェロン、イトラコナゾール、デッドプロマスチゴートとBCGの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロイド、スルホンアミド、スピラマイシン、IgG、トリメトプリム及びスルファメトキサゾールが挙げられるが、それらに限定されない。免疫不全障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、アンピシリン、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシン及びエリスロマイシンなどの抗生物質;アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル及びリバビリンなどの抗ウイルス薬;免疫グロブリン;血漿;レバミソール及びイソプリノシンなどの免疫増強薬;ガンマグロブリン、伝達因子、インターロイキン及びインターフェロンなどの生物学的製剤;胸腺などのホルモン;並びに、B細胞刺激薬、サイトカイン、増殖因子、抗体、オリゴヌクレオチド含有非メチル化CpGモチーフ及びワクチンなどのその他の免疫学的薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。CNS障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、オピオイド;レボドーパ、LDOPA、コカイン、αメチルチロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシル酸ペルゴリド、シネメットCR及びシメトレルなどのドーパミンアゴニスト又はアンタゴニスト;イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン及びイソカルボキサジドなどのMAO阻害薬;トルカポン及びエンタカポンなどのCOMT阻害薬;サリチル酸フィソスチグミン、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン及びデメカリウムなどのコリンエステラーゼ阻害薬;ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、RhoD免疫グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン又はベタメタゾン及び他の糖質コルチコイドなどの抗炎症薬;並びに、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物などの制吐薬が挙げられるが、それらに限定されない。CNS損傷及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、免疫調節薬、免疫抑制薬、抗高血圧薬、抗痙攣薬、線維素溶解薬、抗血小板薬、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アマンタジン、並びにCNS損傷傷害及び関連症候群の患者に使用される他の既知又は従来の薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ステロイド糖質コルチコイド;ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、RhoD免疫グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンを含むが、それらに限定されない抗炎症薬;dbcAMPを含むが、それに限定されないcAMP類似体;lトレオメチルフェニデート、dトレオメチルフェニデート、dlトレオメチルフェニデート、lエリスロメチルフェニデート、dエリスロメチルフェニデート、dlエリスロメチルフェニデート、及びそれらの混合物を含むメチルフェニデート薬を含む薬剤;並びに、マンニトール、フロセミド、グリセロール及び尿素などの利尿薬が挙げられるが、それらに限定されない。睡眠障害及び関連症候群の治療、予防及び/又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、三環系抗鬱薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル遮断薬、選択的炎症メディエーター阻害薬、オピオイド薬、第二の免疫調節化合物、複合薬、及び睡眠治療に使用される他の既知又は従来の薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、ニューロンチン、オキシコンチン、モルフィネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カルバマゼピン、レボドーパ、LDOPA、コカイン、αメチルチロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシル酸ペルゴリド、シネメットCR、シメトレル、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカポン、サリチル酸フィソスチグミン、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン、デメカリウム、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、RhoD免疫グロブリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ベータメタソン及び他の糖質コルチコイド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。異常ヘモグロビン症及び関連障害の治療、予防及び/又は管理に使用できる第二の活性薬の例としては、IL2及びカナリポックスIL2を含む、IL10、IL12及びIL18などのインターロイキン;インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、インターフェロンαn1、インターフェロンαn3、インターフェロンβIa及びインターフェロンγIbなどのインターフェロン;及び、GCSF;ヒドロキシ尿素;ブチレート又はブチレート誘導体;亜酸化窒素;ヒドロキシ尿素;HEMOXIN;米国特許第5800819号参照;クロトリマゾール及びトリアリールメタン誘導体などのガルドスチャネルアンタゴニスト;デフェロキサミン;プロテインC;並びに、血液、又はHemospan若しくはHemospanPSなどの代用血液の輸血剤が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物、立体異性体若しくはプロドラッグ、及び第二の活性薬の患者に対する投与は、同一又は異なる投与経路によって同時に又は順次に起こり得る。特定の活性薬に採用される特定の投与経路の適性は、活性薬そのもの及び治療されている疾病に依存することになる。本明細書で提供する化合物の投与の1つは、経口である。第二の活性薬又は成分の投与経路は、当業者には知られている。例えば、米医師用医薬便覧参照。一実施態様において、第二の活性薬を約1~約1000mg、約5~約500mg、約10~約350mg、或いは約50~約200mgの量で1日に1回又は2回静脈内又は皮下投与する。第二の活性薬の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている疾患のタイプ、疾患の重度及び病期、並びに本明細書で提供する化合物の量、並びに現在患者に投与されている任意の追加的な活性薬に依存することになる。本明細書の他の箇所において説明するように、外科手術、化学療法、放射線治療、ホルモン療法、生物学的治療及び免疫療法を含むが、それらに限定されない従来の治療に付随する有害作用又は望ましくない作用を軽減、治療及び/又は防止する方法も本明細書で提供する。本明細書で提供する化合物及び他の活性成分を、従来の治療に付随する有害作用の発生の前、最中又は後に患者に投与することができる。いくつかの実施態様において、本明細書で提供する予防薬又は治療薬を患者に周期的に投与する。周期的治療は、活性薬を一定期間にわたって投与した後に、一定期間にわたって休止し、この順次的な投与を繰り返すことを含む。周期的治療は、1種以上の療法に対する抵抗の発生を抑えること、療法の1つの副作用を回避又は軽減すること、及び/又は治療の効果を向上させることができる。結果として、一実施態様において、本明細書で提供する化合物を、約1週間又は2週間の休止期間を含む4~6週間周期で、単回投与量又は分割投与量で毎日投与する。周期的治療は、更に、投与周期の頻度、回数及び長さを増加させることが可能である。従って、別の実施態様は、単独で投与される場合に典型的な周期より多くの周期にわたって本明細書で提供する化合物を投与することを含む。更に他の実施態様において、本明細書で提供する化合物を、同じく第二の活性成分が投与されていない患者において投与量を制限する毒性を典型的に引き起こすことになる周期よりも、より多数の周期にわたって投与する。一実施態様において、本明細書で提供する化合物を1日当たり約01mg~約500mgの投与量で3又は4週間にわたって毎日及び継続的に投与した後に、1又は2週間休止する。他の実施態様において、投与量を約1mg~約300mg、約01mg~約150mg、約1mg~約200mg、約10mg~約100mg、約01mg~約50mg、約1mg~約50mg、約10mg~約50mg、約20mg~約30mg、又は約1mg~約20mgとし、その後休止することができる。一実施態様において、本明細書で提供する化合物及び第二の活性成分を経口投与し、本明細書で提供する化合物は、4~6週間の周期を通じて第二の活性成分の30~60分前に投与する。別の実施態様において、本明細書で提供する化合物と第二の活性成分との組合せを周期毎に約90分間にわたる静脈内注入によって投与する。典型的には、組合せ治療薬を患者に投与する周期の数は、約1~約24周期、約2~約16周期、又は約4~約3周期になる。医薬組成物を個々の単一単位剤形の調製に使用することができる。本明細書で提供する医薬組成物及び剤形は、本明細書で提供する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを含む。医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を更に含むことができる。本明細書で提供する医薬組成物及び剤形は、1つ以上の追加的な活性成分を含むこともできる。任意の第二の活性成分又は追加的な活性成分の例が、上記のセクション43に開示されている。本明細書で提供する単一単位剤形は、患者に対する経口投与、粘膜投与、非経口投与、局部投与、経真皮又は経皮投与に好適である。剤形の例としては、錠剤;カプレット剤;軟弾性ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤;カシェ剤;トローチ剤;舐剤;分散剤;坐剤;散剤;エアロゾル剤;ゲル剤;懸濁剤、液剤及びエリキシル剤を含む、患者に対する経口又は粘膜投与に好適な液体剤形;患者に対する非経口投与に好適な液体剤形;局部投与に好適な点眼薬又は他の眼科製剤;並びに、患者に対する非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成することができる無菌固体が挙げられるが、それらに限定されない。剤形の組成、形状及び種類は、典型的には、それらの用途に応じて異なることになる。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療に使用される剤形より多くの量の1種以上の活性成分を含むことができる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患を治療するのに使用される経口剤形より少ない量の1種以上の活性成分を含むことができる。具体的な剤形が使用されるこれら及び他の様式がそれぞれ異なることは、当業者に容易に理解されるであろう。例えば、レミントンの薬科学、第20版、MackPublishing、イーストン、PA、参照。一実施態様において、医薬組成物及び剤形は、1つ以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、製薬分野の業者によく知られており、好適な賦形剤の非限定的な例を本明細書に提示する。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への導入に好適であるかどうかは、剤形が患者に投与されることになる様式を含むが、それに限定されない、当該技術分野において周知の様々な要因に依存する。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形に使用するのに適さない賦形剤を含むことができる。特定の賦形剤の適性は、剤形における具体的な活性成分にも依存し得る。例えば、いくつかの活性成分の分解を乳糖などのいくつかの賦形剤によって、又は水に曝したときに加速させることができる。第一級又は第二級アミンを含む活性成分は、そのような加速的分解を特に生じやすい。結果として、存在していても非常に少量の乳糖及び他の単糖類又は二糖類を含む医薬組成物及び剤形を提供する。本明細書に用いるように、乳糖非含有という用語は、存在していても、存在する乳糖の量が、活性成分の分解速度を実質的に上昇させるのに不十分であることを意味する。乳糖非含有組成物は、当該技術分野でよく知られており、例えば、米国薬局方に収載されている賦形剤を含むことができる。概して、乳糖非含有組成物は、活性成分、結合剤充填剤、及び滑沢剤を医薬として適合し得る量及び医薬として許容し得る量で含む。一実施態様において、乳糖非含有剤形は、活性成分、微晶質セルロース、アルファ化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む。水は、いくつかの化合物の分解を促進し得るため、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形も提供する。例えば、水の添加は、経時的な製剤の保存寿命又は安定性などの特性を測定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として医薬技術分野で広く許容されている。例えば、JensTCarstensenの文献、薬物安定性原理と実践、第2版、MarcelDekker、ニューヨーク、NY、1995、379~380頁参照。実際、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。従って、水分及び/又は湿分は、製剤の製造時、取り扱い時、梱包時、保管時、出荷時及び使用時に広く発生するため、製剤に対する水の影響は、甚大であり得る。無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿条件を用いて、無水医薬組成物及び剤形を調製することができる。乳糖及び第一級アミン又は第二級アミンを含む少なくとも1つの活性成分を含む医薬組成物及び剤形は、製造時、梱包時及び/又は保管時における水分及び/又は湿分との実質的な接触が想定される場合は、無水であることが好ましい。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製、保管されるべきである。よって、一実施態様において、無水組成物を好適な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して、無水組成物を梱包する。好適な梱包材料の例としては、気密密閉箔、プラスチック、単位投与容器、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられるが、それらに限定されない。活性成分が分解することになる速度を低下させる1つ以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形を更に提供する。本明細書で安定剤と称する当該化合物としては、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤又は塩緩衝剤が挙げられるが、それらに限定されない。賦形剤の量及び種類のように、剤形における活性成分の量及び具体的な種類は、それが患者に投与される経路などの要因に応じて異なり得る。一実施態様において、剤形は、本明細書で提供する化合物を約010~約500mgの量で含む。他の実施態様において、剤形は、本明細書で提供する化合物を約01、1、2、5、75、10、125、15、175、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450又は500mgの量で含む。他の実施態様において、剤形は、第二の活性成分を1~約1000mg、約5~約500mg、約10~約350mg、又は約50~約200mgの量で含む。勿論、第二の活性薬の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている疾患又は障害、並びに本明細書で提供する化合物及び患者に同時に投与される任意の追加的な活性薬の量に依存することになる。経口投与に好適な医薬組成物を、錠剤、カプレット剤、カプセル剤及び液剤などの個別的剤形として提供することができる。当該剤形は、所定量の活性成分を含み、当業者に周知の製薬方法によって調製され得る。全般的に、レミントンの薬科学、第20版、MackPublishing、イーストン、PA、参照。本明細書で提供する経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って、活性成分を少なくとも1つの賦形剤と十分に混合することによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい形の製剤に応じて広範な形をとることができる。例えば、経口液剤又はエアロゾル剤形における使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤及び着色剤が挙げられるが、それらに限定されない。固体の経口剤形における使用に好適な賦形剤の例としては、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤が挙げられるが、それらに限定されない。一実施態様において、経口剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、その場合は固体賦形剤が採用される。別の実施態様において、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤にコーティングすることができる。当該剤形を製薬方法のいずれかによって調製することができる。概して、活性成分を液体担体、微細固体担体又はその両方と均一且つ十分に混合し、次いで必要に応じて生成物を所望の外形に成形することによって医薬組成物及び剤形を調製する。例えば、錠剤を圧縮又は成形によって調製することができる。賦形剤と任意に混合された粉末又は顆粒などの自由流動形の活性成分を好適な装置で圧縮することによって圧縮錠剤を調製することができる。不活性液体希釈剤で加湿された粉末化化合物の混合物を好適な装置で成形することによって成形錠剤を製造することができる。本明細書で提供する経口剤形に使用できる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤及び滑沢剤が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物及び剤形における使用に好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカント末、グアーゴム、セルロース及びその誘導体、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。微晶質セルロースの好適な形としては、AVICELPH101、AVICELPH103AVICELRC581、AVICELPH105として販売されている材料及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。特定の結合剤は、AVICELRC581として販売されている微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤としては、AVICELPH103及びデンプン1500LMが挙げられる。本明細書に示されている医薬組成物及び剤形における使用に好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物における結合剤又は充填剤は、一実施態様において、医薬組成物又は剤形の約50~約99重量パーセントで存在する。水性環境に曝されると崩壊する錠剤を提供するために、組成物に崩壊剤を使用することができる。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は、保管中に崩壊する恐れがあり、少なすぎる崩壊剤を含む錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しないことがある。従って、活性成分の放出に悪影響を与えるほど多すぎることもなく、少なすぎることもない十分量の崩壊剤を使用して、固体経口剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて異なり、当業者にとって容易に区別可能である。一実施態様において、医薬組成物は、約05~約15重量パーセントの崩壊剤、又は約1~約5重量パーセントの崩壊剤を含む。医薬組成物及び剤形に使用できる崩壊剤としては、アガーアガー、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ゴム及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物及び剤形に使用できる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル製AEROSIL200、合成シリカの凝集エアロゾルが販売、CABOSILが販売するパイロジェン性二酸化珪素の製品及びそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤を使用するのであれば、それらが組み込まれる医薬組成物又は剤形に約1重量パーセント未満の量で使用することができる。一実施態様において、固体経口剤形は、本明細書で提供する化合物、無水乳糖、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド無水シリカ及びゼラチンを含む。本明細書で提供する活性成分を制御放出手段によって、又は当業者に周知の送達デバイスによって投与することができる。例としては、それぞれ引用により本明細書中に組み込まれている、に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、異なる割合で所望の放出プロファイルを与えるために、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア又はそれらの組合せを使用して、1つ以上の活性成分を遅延放出又は制御放出するために当該剤形を使用することができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に知られている好適な制御放出製剤を本明細書で提供する活性薬との使用に向けて容易に選択することができる。従って提供する組成物は、制御放出に合わせて構成された錠剤、カプセル剤、ゲルカップ剤及びカプレット剤などの経口投与に好適な単一単位剤形を包含する。全ての制御放出医薬品は、非制御医薬品によって達成されるものと比較して薬物治療を向上させるという共通の目標がある。理想的には、医薬治療における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小限の医薬物質を採用して、最小限の時間で状態を治癒又は抑制することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性の拡大、投与頻度の低減及び患者コンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、制御放出製剤を使用して、作用の発生時間、又は薬物の血液レベルなどの他の特性に影響を与えることができ、結果として副作用の発生に影響を与えることができる。ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を即座にもたらす量の薬物を最初に放出し、長時間にわたってこの水準の治療又は予防効果を維持するための他の量の薬物を徐々に、且つ連続的に放出するように設計される。一定量の薬物を身体内に維持するために、代謝して、身体から排泄される量の薬物に取って代わる速度で薬物を剤形から放出することもできる。活性成分の制御放出を、pH、温度、酵素、水若しくは他の生理的条件又は化合物を含むが、それらに限定されない様々な条件によって刺激することができる。いくつかの実施態様において、薬物は、静脈注入、移植可能な浸透圧ポンプ、経真皮貼付剤、リポソーム、又は他の投与様式を用いて投与することができる。一実施態様において、ポンプを使用することができる;Buchwaldらの論文、Surgery88507;Saudekらの論文、NEnglJMed321574を参照。別の実施態様において、高分子材料を使用することができる。更に別の実施態様において、制御放出システムを、熟練開業医により決定された適切な部位に、対象において配置することができ、すなわち、その結果全身投与量の一部のみが必要となる、第2巻、115138参照。他の制御放出システムは、Langerの論文の総説において考察されている。活性成分は、体液に不溶性である例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンプロピレンコポリマー、エチレンアクリル酸エチルコポリマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレンビニルアルコールコポリマー、エチレン酢酸ビニルビニルアルコールターポリマー、及びエチレンビニルオキシエタノールコポリマーなどの外側高分子膜により取り囲まれている、例えばポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分的加水分解されたポリ酢酸ビニルなどの固形内側マトリックス中に分散することができる。その結果活性成分は、放出速度の制御段階で、外側高分子膜を通り拡散される。そのような非経口組成物中の活性成分の割合は、それらの具体的性質に加え、対象の必要性に高度に左右される。非経口剤形を、皮下、静脈内、筋肉内及び動脈内を含むが、それらに限定されない様々な経路によって患者に投与することができる。いくつかの実施態様において、非経口剤形の投与は、汚染物質に対する患者の自然防御を回避し、従ってこれらの実施態様において、非経口剤形は、無菌であるか、又は患者に投与する前に滅菌が可能である。非経口剤形の例としては、注射に即時利用可能な溶液、注射のための医薬として許容し得る媒体に即時溶解又は懸濁可能な乾燥品、注射に即時利用可能な懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。非経口剤形を提供するのに使用できる好適な媒体は、当業者に周知である。例としては、注射用水USP;塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンゲル注射液などの水性媒体;エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの水混和性媒体;並びに、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に開示されている活性成分の1種以上の溶解性を向上させる化合物を非経口剤形に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、本明細書で提供する化合物の溶解性を向上させることができる。例えば、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第5134127号参照。本明細書で提供する局部及び粘膜剤形としては、スプレー剤、エアロゾル剤、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、点眼薬若しくは他の眼科製剤、又は当業者に公知の他の形が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、レミントンの薬科学、第16版、第18版及び第20版、MackPublishing、イーストン、PA;及び医薬剤形入門、第4版、LeaFebiger、フィラデルフィア参照。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形を含嗽剤又は経口ゲルとして処方することができる。本明細書に包含される局部及び粘膜剤形を提供するのに使用できる好適な賦形剤並びに他の材料は、製薬技術分野の業者に周知であり、所定の医薬組成物又は剤形が適用されることになる特定の組織に依存する。一実施態様において、賦形剤としては、無毒性であり、医薬として許容し得る液剤、エマルジョン剤又はゲル剤を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン13ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。加湿剤又は湿潤剤を医薬組成物及び剤形に添加することもできる。追加成分の例は当技術分野において周知である。例えば、レミントンの薬科学、第16版、第18版及び第20版、MackPublishing、イーストン、PA参照。医薬組成物又は剤形のpHを調整して、1つ以上の活性成分の送達を向上させることもできる。また、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は等張性を調整して、送達を向上させることもできる。ステアリル酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に添加して、送達を向上させるように1つ以上の活性成分の親水性又は親油性を変えることもできる。他の実施態様において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、又は送達向上剤又は浸透向上剤として機能することができる。他の実施態様において、活性成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物又は立体異性体を使用して、得られる組成物の特性を更に調整することができる。一実施態様において、本明細書で提供する活性成分は、同時に又は同じ投与経路で患者に投与されない。別の実施態様において、適切な量の活性成分の投与を簡単にすることができるキットを提供する。一実施態様において、キットは、本明細書で提供する化合物の剤形を含む。キットは、オブリメルセン、メルファラン、GCSF、GMCSF、EPO、トポテカン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテレ、IFN、COX2阻害薬、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタソン、IL2、IL8、IL18、AraC、ビノレルビン、イソトレチノイン、13シスレチン酸などの追加的な活性成分、又はその薬理活性変異体若しくは誘導体、或いはそれらの混合物を更に含むことができる。追加的な活性成分の例としては、本明細書に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。他の実施態様において、キットは、活性成分を投与するのに使用するデバイスを更に含む。当該デバイスの例としては、シリンジ、点滴バッグ、パッチ及び吸入器が挙げられるが、それらに限定されない。キットは、移植用細胞又は血液、並びに1つ以上の活性成分を投与するのに使用できる医薬として許容し得る媒体を更に含むことができる。例えば、非経口投与のために再構成しなければならない固体の形で活性成分を供給する場合は、キットは、活性成分を溶解させて、非経口投与に好適な無粒子無菌溶液を形成することができる好適な媒体の密封容器を含むことができる。医薬として許容し得る媒体の例としては、注射用水USP;塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンゲル注射液などの水性媒体;エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの水混和性媒体;並びにトウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。主張された主題のいくつかの実施態様が、以下の非限定的実施例により例証される。酪酸メチルエステル3ヒドロキシ2メチル安息香酸を、冷却器、温度計及び攪拌子を装着した2Lの三首丸底フラスコ内のMeOHへ添加し、引き続きMeOHを添加した。前記溶液に、H2SO4を添加した。反応混合物を62°Cで17時間攪拌した。溶媒を真空において除去した。残渣を、水へ室温でゆっくり加え、白色固形物が形成された。この懸濁液を、氷浴中で30分間攪拌し、濾過した。固形物を水で洗浄し、乾燥し、3ヒドロキシ2メチル安息香酸メチルエステルを白色固形物として生じた。この化合物を、更に精製することなく次工程で使用した:2メチル安息香酸メチルエステル攪拌子及び温度計を装着した1Lの三首丸底フラスコに、DMF、3ヒドロキシ2メチル安息香酸メチル及びイミダゾールを添加した。前記溶液へTBDMSClを、内部温度を15~19°Cに管理するように、20分間かけて少しずつ添加し、且つ添加後、その内部温度を1°C以下に低下した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。この反応混合物を、氷水に添加し、得られた溶液を、2つの部分に分けた。各部分をEtOAcで抽出した。各有機層を、冷水及びブラインで洗浄した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。一緒にした有機層を濃縮し、32メチル安息香酸メチルエステルを明茶色油状物として生じた。この化合物を、更に精製することなく次工程で使用した:安息香酸メチルエステルNBSを、酢酸メチル中の32メチル安息香酸メチルへ室温で添加し、オレンジ色のついた懸濁液を生じた。得られた反応混合物を、40°Cの油浴中で加熱し、還流温度で4時間300wtの太陽光灯で照らした。反応混合物を冷却し、Na2SO3溶液、水及びブラインにより洗浄した。有機層を、MgSO4により乾燥し、チャコールにより脱色した。有機層を濃縮し、2ブロモメチル3安息香酸メチルエステルを明茶色油状物として生じた。この化合物を、更に精製することなく次工程で使用した:2Lの丸底フラスコ内のアセトニトリル中の23安息香酸メチルの攪拌溶液へ、45ジアミノ5オキソペンタン酸メチル塩酸塩を添加した。この懸濁液へ、滴下漏斗を通してDIPEAを10分間かけて添加し、懸濁液を室温で1時間攪拌し、その後混合物を、40°Cの油浴中で23時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、エーテル中で攪拌し、白色固形物が析出した。この混合物を濾過し、固形物をエーテルで洗浄した。濾液を、HCl、NaHCO3及びブラインで洗浄した。水性の酸性層及び塩基性層を、個別に維持した。次に固形物をエーテルで更に洗浄し、この液体を前記酸性溶液及び塩基性溶液で洗浄した。2つの有機層を一緒にし、真空下で濃縮し、441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを茶色油状物を生じた。この化合物を、更に精製することなく次工程で使用した:LCMSMH=407。酪酸メチルエステルDMF及び水中の5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌している冷溶液へ、K2CO3を少量づつ5分間かけて添加した。得られた反応混合物を、室温で40分間攪拌した。反応混合物を、氷浴中で冷却した。この混合物へ、HClをゆっくり添加した。添加後、この混合物へアセトニトリルを添加し、固形物が析出した。混合物を室温で10分間攪拌し、濾過した。固形物をアセトニトリルで洗浄した。濾液を、高真空下で濃縮し、黄色油状物を生じた。この油状物を、アセトニトリルに溶解し、室温で10分間攪拌した。混合物を濾過し、固形物をアセトニトリルで洗浄した。濾液を、高真空下で濃縮し、黄色油状物を生じ、これを水及びエーテルの混合液に添加した。この混合物を3分間攪拌し、層を分離した。この水溶液を高真空下で濃縮し、残渣をアセトニトリル中で攪拌し、一晩攪拌した後白色固形物が形成された。この混合物を濾過し、4カルバモイル4酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた。濾液を濃縮し、更に残渣をアセトニトリル中で晶出させ、より多くの4カルバモイル4酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、より多くの4カルバモイル4酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた。得られた総生成物は、709g、収率83であった:1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:THF中の3ピペリジン26ジオンの溶液へ、トリフェニルホスフィンを添加した。この混合物を室温で15分間攪拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピルを0°Cで添加し、且つこの混合物を0°Cで30分間攪拌した。メタノールを0°Cで添加し、混合物を室温まで温め、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた油状物を、塩化メチレン及びメタノールにより溶離するシリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを生じた。この生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。工程2:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルのTHF溶液へ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を、0°Cで10分間攪拌し、1NHClで、引き続き飽和NaHCO3でクエンチした。この混合物を、EtOAcで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。得られた固形物に、EtOAc、引き続きヘキサンを、攪拌しながら添加した。この懸濁液を濾過し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1mL分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の5分間で955までの勾配:tR=478分;融点:210~212°C;工程1:2Lの丸底フラスコへ、5アミノ45オキソペンタン酸メチル、14ビスベンゼン及び炭酸カリウム及びアセトニトリルを充填した。この混合物を、室温で10分間攪拌し、50°Cで12時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を回転蒸発器上で濃縮した。得られた固形物を、CH2Cl2に溶解し、2シリカゲルカラム上に負荷し、CH2Cl2/MeOHを用いて溶離し、441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた:工程2:5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのCH2Cl2溶液へ、モルホリンを室温で添加した。この混合物を室温で1時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を回転蒸発器上で濃縮した。得られた油状物を、EtOAc350mL中に溶解し、水で洗浄した。この有機層を、回転蒸発器上で濃縮し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを泡状固形物として生じた:工程3:5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのTHF溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを部分に分けて0°Cで添加した。この混合物を、この温度で30分間攪拌した。この反応混合物に、1NHCl溶液45mL、引き続き飽和NaHCO3溶液200mLを添加した。混合物を、EtOAc500mLにより0°Cで希釈し、5分間攪拌し、且つ分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、回転蒸発器上で濃縮し、白色固形物を生じ、これをジエチルエーテル中で攪拌し、懸濁液を生じた。懸濁液を濾過し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1mL分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の5分間で955までの勾配:tR=478分;融点:209~211°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:ペルジュウテロピペリジンを、無水MeCN中の5アミノ2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチル及びNNジイソプロピルエチルアミンの溶液へ添加した。この反応混合物を、2時間かけて攪拌しながら、60°Cまで温めた。この混合物を、室温まで冷やし、次に4°Cで一晩保管した。固形物が冷却時に形成され、このスラリーを、EtOAcと1NNaHCO3の間で分配した。水層をEtOAcで洗浄し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、且つ真空において濃縮し、4カルバモイル244ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸tertブチルエステルを白色固形物として供した:LCMSMH=532。この固形物を、更に精製することなく次工程で使用した。工程2:THF中の4カルバモイル244ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸tertブチルエステルの溶液へ、室温で、KOtBuを固形物として一度に添加した。添加時に、溶液の色は淡黄色から深黄色へ変化し、この混合物を室温で約30分間攪拌した。更なるKOtBuをこの反応物へ添加し、攪拌を一晩継続した。約17時間後、別のKOtBu部分を添加し、反応物を室温で更に2時間攪拌させた。この反応混合物を、酢酸により0°Cでクエンチした。得られたスラリーを真空において濃縮し、残渣をEtOAcと1NNaHCO3の間で分配した。水層を更なるEtOAcで洗浄した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、黄褐色固形物を生じた。この固形の粗生成物にEt2Oを添加し、このスラリーを超音波処理により摩砕し、引き続き濾過し、この固形物を追加のEt2Oにより洗浄した。このケーキを、吸引乾燥し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを淡黄色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の5分間で5から95までの勾配、469分;融点:186~188°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:MeCN中の5アミノ2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチル及びNNジイソプロピルエチルアミンの溶液へ、22335566オクタジュウテロモルホリンを添加した。この反応物を、60°Cで25時間攪拌した。混合物を、乾固するまで濃縮し、固形残渣を、EtOAcと1NNaHCO3の間で分配した。水層を、追加のEtOAcで洗浄した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、4カルバモイル244ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸tertブチルエステルを白色固形物として供した:LCMSMH=532。この固形物を次工程で使用した。工程2:THF中の4カルバモイル244ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸tertブチルエステルの冷却溶液へ、0°Cで、KOtBuを固形物として一度に添加した。この溶液は、深黄色となった。直ちに氷浴を取り外し、反応混合物を室温で約90分間攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、酢酸を添加することによりクエンチした。揮発物を真空において除去し、白色固形物を生じ、これをEtOAcと1NNaHCO3の間で分配した。水層を追加のEtOAcで洗浄した。EtOAc層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、固形物400mgを生じた。この白色固形物を、Et2O中でスラリーとし、激しくかき混ぜ、摩砕を補助するために超音波処理した。次にスラリーを濾過し、濾過漏斗上で約12時間吸引乾燥した。ケーキを、60°Cの真空炉中に数時間保管し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の10分間で5から95までの勾配、555分;融点:206~208°C;重水素とのカップリング及び分裂のために、CD2炭素シグナルは認められなかった;LCMSMH=458;AnalC25H19D8N3O5025H2Oの計算値:C6498;H600;N909:実測値:C6491;H571;N904。1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4カルバモイル4酪酸メチルエステルのTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂及びDIADを0°Cで添加し、10分間維持した。この混合物へ、メタノールを添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc及びNa2CO3により抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを生じた。工程2:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルのTHF溶液へ、カリウムtブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を、0°Cで15分間攪拌し、1NHCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。この混合物を、EtOAcにより抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2及びメタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:融点:188~190°C;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間で595から1000の勾配、5分間1000:tR=48分。1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4カルバモイル4酪酸メチルエステルのTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂及びDIADを0°Cで添加し、10分間維持した。この混合物に、メタノールを添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc及びNa2CO3により抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを生じた。工程2:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルのTHF溶液へ、カリウムtブトキシドを0°Cで添加した。混合物を0°Cで15分間攪拌し、1NHCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2及びメタノールにより溶離するシリカゲルカラム上で精製し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:融点:247~249°C;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間で595から1000の勾配、5分間1000で保持:tR=48分;エトキシベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:DMF中の4ヒドロキシベンズアルデヒド及びCs2CO3の混合物を、室温で10分間攪拌した。この混合物へ、1ピロリジン塩酸塩を添加した。混合物を、60°Cで2時間、その後80°Cで一晩温めた。反応混合物を冷却し、濾過し、固形物をEtOAcで洗浄した。濾液を、冷水と一緒に攪拌し、水層をEtOAcで抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を、2NNaOH、水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、4ベンズアルデヒドを得た:工程2:試薬級アルコール中の4ベンズアルデヒドの溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で60°Cまで冷却した。LiBH4/THFを、60°Cでゆっくり添加した。この混合物を、60°Cで1時間攪拌した。反応混合物を、水でゆっくりクエンチし、次に室温まで温めた。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc及び2NNaOHと一緒に攪拌した。水層をEtOAcで抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を、水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、4フェニルメタノールを生じた:工程3:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、4フェニルメタノール及びポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ、5~8°Cでゆっくり添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、クロマトグラフィーにより精製し、5アミノ5オキソ4エトキシベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルを生じた。工程4:KOtBu/THFの溶液を、THF中の5アミノ5オキソ4エトキシベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、5°Cでゆっくり添加した。この混合物を、5°Cで10分間攪拌し、次に室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4NHClによりクエンチした。この混合物をEtOAc及び飽和Na2CO3と一緒に攪拌した。水層を、EtOAcにより抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を、水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣を、クロマトグラフィーにより精製し、3エトキシベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点153~155°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:丸底フラスコへ、3クロロ4メチル安息香酸及びオルト酢酸トリメチルを充填した。この混合物を、100°Cで一晩加熱した。反応混合物を真空において濃縮した。得られた油状物である3クロロ4メチル安息香酸メチルエステルを、精製することなく次工程で使用した。工程2:3クロロ4メチル安息香酸メチルエステルのCCl4溶液へ、NBSを添加した。この懸濁液を、300W太陽光ランプの光を浴びせ、且つ65°Cで1時間加熱した。この混合物を濾過し、濾液を真空において濃縮した。得られた油状物である4ブロモメチル3クロロ安息香酸メチルエステルを、更に精製することなく次工程で使用した。工程3:4ブロモメチル3クロロ安息香酸メチルエステルのアセトニトリル溶液へ、モルホリンを添加した。この混合物を室温で05時間攪拌し、回転蒸発器上で濃縮した。得られた油状物を、EtOAc及び水により抽出した。有機層を濃縮し、EtOAc及びヘキサンにより溶離するシリカゲルカラム上で精製し、3クロロ4モルホリン4イルメチル安息香酸メチルエステルを黄色油状物として生じた。工程4:3クロロ4モルホリン4イルメチル安息香酸メチルエステルのTHF溶液へ、LiAlH4を0°Cで滴加した。この混合物を0°Cで30分間攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3によりクエンチし、次にEtOAc及び水で希釈した。抽出後、有機層を濃縮し、EtOAc及びヘキサンにより溶離するシリカゲルカラム上で精製し、メタノールを油状物として生じた。工程5:4カルバモイル4酪酸メチルエステルのTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂及びDIADを0°Cで添加した。0°Cで10分間攪拌した後、この混合物へ、メタノールを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc及びNa2CO3で抽出した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを生じた。工程6:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルのTHF溶液へ、カリウムtブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで15分間攪拌し、1NHCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。この混合物を、EtOAcにより抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた固形物を、MeOH中で攪拌し、濾過し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:融点:240~242°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間かけて595から1000までの勾配、5分間1000で保持:tR=481分;ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:DMF中の4ヒドロキシベンズアルデヒド及びCs2CO3の混合物を、室温で10分間攪拌した。この混合物へ、4モルホリン塩酸塩を添加した。得られた混合物を、油浴中80°Cで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、固形物をEtOAcで洗浄した。濾液を、冷水で希釈し、水層をEtOAcで抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を、2NNaOH、水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、4ベンズアルデヒドを生じた:工程2:LiBH4/THFを、試薬級アルコール中の4ベンズアルデヒドの攪拌溶液へ、60°Cでゆっくり添加した。得られた混合物を、60°Cで1時間攪拌し、その後水によりクエンチした。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc及び1NNaOHと一緒に攪拌した。水層を、EtOAcにより抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、4フェニルメタノールを生じた:工程3:ポリマー結合型トリフェニルホスフィンを、無水CH2Cl2と一緒に10分間攪拌した。この混合物へ、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及び4フェニルメタノールの溶液を添加した。得られた混合物を5°Cに冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを5~8°Cでゆっくり添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程4:カリウムtブトキシド/THFの溶液を、THF中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cでゆっくり添加した。この反応混合物を、5°Cで10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4NHClでクエンチした。混合物をEtOAc及び飽和Na2CO3と一緒に攪拌した。水層をEtOAcで抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を、水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣を、クロマトグラフィーにより精製し、3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを得た:融点:203~205°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:四塩化炭素中の3フルオロ4メチル安息香酸メチルエステルの攪拌溶液へ、Nブロモスクシンイミドを添加した。この混合物を、80°Cまで加熱し、300Wの光を照らした。混合物を2時間加熱し、その後濾過した。濾液を蒸発させ、4ブロモメチル3フルオロ安息香酸メチルエステルを明緑色油状物として生じた。工程2:モルホリンを、アセトニトリル中の4ブロモメチル3フルオロ安息香酸メチルエステルの攪拌溶液へ室温で添加した。この混合物を10分間攪拌し、溶媒を蒸発させた。この残渣へ、水を添加し、次に混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を蒸発させ、シリカゲルカラム上で精製し、3フルオロ4モルホリン4イルメチル安息香酸メチルエステルを黄色固形物として生じた:工程3:水素化リチウムアルミニウムを、THF中の3フルオロ4モルホリン4イルメチル安息香酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。これを30分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムの滴加によりクエンチした。この混合物へ水を添加し、混合物を酢酸エチルにより抽出した。得られた沈殿物を濾過した。一緒にした酢酸エチル濾液を蒸発させ、シリカゲルカラム上で精製し、メタノールを油状固形物として生じた:工程4:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェンを、THF中のメタノールの攪拌懸濁液へ0°Cで添加し、引き続きジアゼン12ジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。30分間攪拌した後、4カルバモイル4酪酸メチルエステルを添加した。この混合物を3時間攪拌し、その後濾過し、MeOH及び塩化メチレンで洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを透明な油状物として生じた。工程5:カリウムtertブトキシドを、THF中の4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。この混合物を10分間攪拌し、1NHClによりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し、酢酸エチルにより素早く抽出した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、シリカゲルカラム上で精製し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間かけて1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、490分;融点:263~265°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4安息香酸及び三フッ化ホウ素エテレートのTHF溶液へ、ボランを、滴下漏斗を通して0°Cで2時間かけて滴加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、濁った懸濁液が透明になり始め、最早泡が形成されなくなるまで、MeOHを室温で滴加した。この透明な溶液を回転蒸発器上で濃縮し、得られた固形物を水中で室温で30分間攪拌した。懸濁液を濾過し、4安息香酸を白色固形物として生じた。工程2:フェニルメタノールのアセトニトリル溶液へ、モルホリンを添加した。NaIを全て一気に添加した。この混合物を室温で週末の間攪拌した。反応懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、エーテル中で室温で30分間攪拌した。この懸濁液を濾過した。得られた固形物を1NHClに溶解し、EtOAcにより抽出した。水層を1NNaOHによりpH=7~8まで中和した。得られた懸濁液を濾過し、4フェニルメタノールを白色固形物として生じた。工程3:4カルバモイル4酪酸メチルエステルのTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂及びDIADを0°Cで添加した。0°Cで10分間攪拌した後、この混合物に4フェニルメタノールを添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc及びNa2CO3で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた。工程4:4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルのTHF溶液へ、カリウムtブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで15分間攪拌し、1NHCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。この混合物を、EtOAcで抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で、CH2Cl2及びメタノールにより溶離することで精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:融点:230~232°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間かけて595から1000までの勾配、及び5分間の1000での保持:tR=486分;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィンを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチルの攪拌懸濁液へ0°Cで、引き続きジアゼン12ジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。30分間攪拌した後、フェニルメタノールを添加した。この混合物を1時間攪拌し、その後濾過した。樹脂をメタノール及び塩化メチレンで洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを油状物として生じた:工程2:イミダゾール、及びジイソプロピルエチルアミンを、アセトニトリル中の4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ添加した。この混合物を70°Cで一晩加熱した。この混合物へ、炭酸カリウムを添加し、混合物を80°Cで3時間加熱した。混合物を濃縮し、その後シリカゲルカラム上で精製し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間の182無勾配、250分;融点:248~250°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:DMF中の4カルバモイル4酪酸tertブチルエステル、NNジイソプロピルエチルアミン、及びK2CO3のスラリーを、室温で5分間攪拌し、引き続きメタノールを添加した。この混合物を室温で約15時間攪拌し、その後70°Cで3時間加熱した。ピペリジンをこの混合物へ添加し、消費されなかったメタノールを掃去した。この混合物を更に18時間70°Cで攪拌した。混合物を水及びEtOAcで希釈した。この水相のpHを、1NHClを用い約4に調節し、これらの相を分液漏斗において分離した。水層をNaClで飽和し、追加のEtOAcにより抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し、回転蒸発器上で濃縮し、黄褐色油状物35gを生じた。この油状物の一部を、SiO2フラッシュカラム上で精製し、4カルバモイル241オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸tertブチルエステルを白色泡状物として生じた:工程2:氷浴中で0°Cまで冷却したジクロロメタン中の4カルバモイル241オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸tertブチルエステルの溶液に、NNジイソプロピルエチルアミン、引き続きメタンスルホニルクロリドを添加した。5分後、混合物を室温まで温めた。混合物を室温で約45分間攪拌し、次に更なるMsClを添加した。LCMSにより判断したところ、10分後に反応が完了した。粗混合物を濃縮し、残渣を40°Cの真空炉内で一晩更に乾燥し、粗生成物を白色固形物として生じた。LCMSは、得られた固形物が、4カルバモイル241オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸tertブチルエステルと4カルバモイル241オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸tertブチルエステルの約5:1混合物を含むことを示した。この混合物を、更に精製することなく次工程で使用した。アセトニトリル中の粗生成物及びNNジイソプロピルエチルアミンの溶液へ、チオモルホリン11ジオキシドを添加した。この混合物を室温で約45分間攪拌し、その後更なるチオモルホリン11ジオキシドを添加した。3時間後、この混合物を還流温度で約4時間加熱し、次に室温で2日間攪拌した。揮発物を真空において除去し、残渣をEtOAcと1NNaHCO3の間で分配した。水層を、追加のEtOAcで洗浄した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し、回転蒸発器上で濃縮し、4カルバモイル244ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸tertブチルエステルを帯黄白色固形物として生じた。LCMSMH=572。この固形物は、更に精製することなく次工程で使用した。工程3:THF中の4カルバモイル244ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸tertブチルエステルの攪拌溶液へ、KOtBuの1M溶液を添加した。得られた混合物を室温で約2時間攪拌し、その後更なるKOtBuを添加した。更におよそ25時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、次に1NHCl水溶液へと移した。この混合物を乾固するまで濃縮し、残渣を最小量のDMF及び1NHCl中に再度溶解し、濾過した。粗生成物を含有する濾液を、C18分取HPLCカラム上に注入することにより精製した。生成物を、アセトニトリル/水勾配により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の2080、491分;融点:156~158°C;1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステル工程1:4カルバモイル4酪酸メチルエステルのTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂及びDIADを0°Cで添加した。0°Cで10分間攪拌した後、4ピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルをこの混合物へ添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc及びNa2CO3により抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルを油状物として生じた。工程2:4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルのTHF溶液へ、カリウムtブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで15分間攪拌し、1NHCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。この混合物をEtOAcにより抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2及びメタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルを油状物として生じた。融点:180~182°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間かけて595から1000までの勾配、及び5分間の1000での保持:tR=769分。13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン塩酸塩4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルのCH2Cl2溶液へ、エーテル溶液中の塩化水素を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過した。得られた固形物をエーテルと一緒に攪拌し、31オキソ413ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン塩酸塩を白色固形物として生じた。融点:200~202°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間かけて595から1000までの勾配、5分間の1000での保持:tR490分。ベンゾフラン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:ヘキサメチレンテトラミンを、トリフルオロ酢酸中の4ヒドロキシベンズアルデヒドの攪拌溶液へ、N2下で一度に添加した。添加後、この混合物を、90°Cの油浴内で24時間加熱した。反応を、3NHCl140mLによりクエンチし、1時間かけて室温まで冷却した。混合物をCH2Cl2により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を濃縮した。エタノールを残渣に40°Cで添加し、その後氷浴中で30分間冷却した。混合物を濾過し、固形物を冷エタノールで洗浄し、5ホルミルサリチルアルデヒドを生じた:工程2:DMF中の5ホルミルサリチルアルデヒド、ブロモ酢酸エチル、炭酸カリウム及び分子篩の混合物を、85°Cの油浴で2時間、次に120°Cで5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を濾過し、固形物をEtOAcで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をエーテル及びヘキサンと攪拌し、5ホルミルベンゾフラン2カルボン酸エチルを生じた:工程3:モルホリンを、メタノール中の5ホルミルベンゾフラン2カルボン酸エチルの攪拌溶液へ添加した。分子篩を添加し、引き続き酢酸及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、固形物をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解した。EtOAc溶液を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5モルホリン4イルメチルベンゾフラン2カルボン酸エチルエステルを生じた:工程4:THF中のLiAlH4/THFの溶液を、5°Cの氷浴中で冷却した。THF中の5モルホリン4イルメチルベンゾフラン2カルボン酸エチルエステルの溶液を、5~10°Cで滴加した。滴加後、混合物を氷浴中で30分間攪拌した。反応混合物を、飽和Na2CO3により氷浴中で慎重にクエンチし、混合物をCH2Cl2で希釈した。水層を、CH2Cl2により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、メタノールを生じた:工程5:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中のポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ3~5°Cでゆっくり添加した。3°Cで10分間攪拌した後、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及び5モルホリン4イルメチルベンゾフラン2イルメタノールの溶液を、3~6°Cでゆっくり添加した。3°Cで5分間攪拌した後、混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2中に溶解し、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ4ベンゾフラン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた:工程6:カリウムtブトキシド/THFの溶液を、THF中の5アミノ4ベンゾフラン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cでゆっくり添加した。この反応混合物を5°Cで1時間攪拌し、飽和NH4Clによりクエンチした。混合物をCH2Cl2及び水と一緒に攪拌した。水層をCH2Cl2により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液をブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、3ベンゾフラン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点233~235°C;26ジメチルモルホリノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:250mLの丸底フラスコ内で、Lグルタミンαtertブチルエステル及びNNジイソプロピルエチルアミンを、アセトニトリル中で室温でスラリー化した。この懸濁液を約10分間攪拌し、次にアセトニトリル中の23安息香酸メチルの溶液を、約10分間かけて滴加した。反応混合物を、油浴中で加熱し4時間かけてゆっくり還流した。反応混合物を、約1時間かけて室温まで冷却させ、次に水中のフッ化セシウムの溶液を添加した。得られた混合物を、室温で約1時間激しく混合し、LCMSは、この時点で脱シリル化が完了したことを示した。反応混合物を、アセトニトリルで希釈し、濾過し、不溶の固形物を除去した。固形物を、追加のアセトニトリルで洗浄した。濾液及び洗浄液を、EtOAcにより更に希釈し、1Lの分液漏斗に移し、05N水性KH2PO4で洗浄した。水層に、1NHClを少しずつ添加した。NaCl及びEtOAcを水層に添加した。混合物を、分液漏斗中で激しく振盪した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し、かつ回転蒸発器上で濃縮し、帯黄白色固形物15gを生じた。粗生成物を含有するこの固形物を、アセトニトリル中でスラリー化し、懸濁液を、油浴中で還流温度で30分間、攪拌しながら加熱した。この混合物を、1時間かけて室温まで冷却させ、その後更に2時間4°Cで熟成した。形成された固形物を、吸引濾過により収集した。フラスコ内に残存する固形物を、少量のメチルtブチルエーテルを用い、濾過漏斗へ移した。ケーキを、追加のMTBEで洗浄し、吸引乾燥し、次に40°Cの真空炉内に数時間放置し、5アミノ25オキソペンタン酸tertブチルを白色固形物として得た:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の3070、291分;融点:198~200°C;工程2:250mLの丸底フラスコ内で、5アミノ25オキソペンタン酸tertブチル及びポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィンを、THF中で室温でスラリー化した。樹脂を5分間穏やかに攪拌し膨潤させ、その後この混合物を0°Cの氷浴中で冷却した。この混合物へ、DIADを、シリンジを用い、迅速に滴加する方式で添加した。10分後、フェニルメタノールを固形物として一度に添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で6時間攪拌した。樹脂を吸引濾過し、ジクロロメタン及びMeOHの連続洗浄により濾過漏斗上ですすいだ。一緒にした濾液と洗浄液を、真空において濃縮しシロップとし、これをEtOAcと水の間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、粗生成物を黄褐色油状物として生じた。油状物を、SiO2フラッシュカラム上で精製し、5アミノ2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチルを白色泡状物として生じ、これを細粉に破砕した;工程3:アセトニトリル中の5アミノ2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチルの溶液へ、26ジメチルモルホリン及びDIEAを添加した。得られた混合物を60°Cで3時間攪拌した。反応混合物を真空において濃縮し、真空炉内で更に乾燥し、5アミノ226ジメチルモルホリノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチルを透明なガラス状固形物として生じた。LCMSMH=552。この固形物は、更に精製することなく次工程で使用した。工程4:5アミノ226ジメチルモルホリノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチルを、無水THF中に溶かした。この攪拌溶液へ室温で、KOtBuを滴加した。得られた混合物を、室温で1時間攪拌した。別のKOtBu11当量を添加し、この混合物を更に1時間攪拌した。反応混合物を氷上で冷却し、その後部分に分けてMeCN中2Mギ酸の入ったフラスコに移した。粗反応混合物を真空において濃縮し、油状残渣を生じ、これを最小量の水/DMF混合液中に溶解し、濾過し、粗生成物を含有する濾液を、C18分取HPLCカラム上に注入することにより精製した。生成物を、アセトニトリル/水勾配により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、326ジメチルモルホリノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の10分間で5から95の勾配、584分;融点:164~166°C;ベンゾフラン2イルメトキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:EtOAc中の5ニトロベンゾフラン2カルボン酸エチル及び10PdCの混合物を、50psiで一晩水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノベンゾフラン2カルボン酸エチルを生じた:工程2:NNジイソプロピルエチルアミンを、トルエン中の5アミノベンゾフラン2カルボン酸エチル及び15ジブロモペンタンの攪拌溶液に添加した。得られた混合物を、110°Cの油浴で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、固形物をトルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5ピペリジン1イルベンゾフラン2カルボン酸エチルを生じた;工程3:THF中のLiAlH4/THFの溶液を3°Cまで冷却した。THF中の5ピペリジン1イルベンゾフラン2カルボン酸エチルの溶液を、3~10°Cでゆっくり添加した。反応混合物を3°Cで30分間攪拌し、その後飽和Na2CO3によりクエンチした。この混合物を、CH2Cl2と一緒に攪拌し、水層をCH2Cl2により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、メタノールを生じた:工程4:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中のポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ3~6°Cでゆっくり添加した。3°Cで10分間攪拌した後、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及びメタノールの溶液を、3~6°Cでゆっくり添加した。3°Cで10分間攪拌した後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2中に溶解し、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ5オキソ4ベンゾフラン2イルメトキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルを生じた:工程5:カリウムtブトキシド/THFの溶液を、THF中の5アミノ5オキソ4ベンゾフラン2イルメトキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cでゆっくり添加し、30分間攪拌し、その後飽和NH4Clによりクエンチした。混合物を、CH2Cl2及び水と攪拌した。水層を、CH2Cl2により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、3ベンゾフラン2イルメトキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点242~244°C;1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピリジニウムギ酸塩ピリジン4アミンを、DMF中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ50°Cで3時間かけて添加した。この混合物へ、炭酸カリウムを添加し、混合物を75°Cで5時間加熱した。混合物を、分取HPLCにより精製し、4アミノ1421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピリジニウムギ酸塩を茶色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配:500分;融点:300~302°C;ベンゾフラン2イルメトキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:ピペリジンを、メタノール中の5ホルミルベンゾフラン2カルボン酸エチルの攪拌溶液へ添加した。分子篩を添加し、引き続き酢酸及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を濾過し、固形物をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5ピペリジン1イルメチルベンゾフラン2カルボン酸エチルエステルを生じた:工程2:THF中の5ピペリジン1イルメチルベンゾフラン2カルボン酸エチルエステルの溶液を、THF中のLiAlH4/THFの攪拌溶液へ5~8°Cでゆっくり添加した。添加後、この混合物を5°Cで30分間攪拌し、その後飽和Na2CO3によりクエンチした。混合物をCH2Cl2と一緒に攪拌し、水層をCH2Cl2により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、メタノールを生じた:工程3:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中のポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ3~5°Cでゆっくり添加した。3°Cで10分間攪拌した後、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及びメタノールの溶液を、3~6°Cでゆっくり添加した。この反応混合物を3°Cで5分間攪拌し、その後室温で一晩温めた。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ5オキソ4ベンゾフラン2イルメトキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルを生じた:工程4:DMF中の5アミノ5オキソ4ベンゾフラン2イルメトキシイソインドリン2イルペンタン酸メチル及びK2CO3の混合物を、80°Cの油浴で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水及びEtOAcと一緒に攪拌した。固形物を収集し、アセトン及びヘキサン中に再度スラリー化し、3ベンゾフラン2イルメトキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点202~204°C;1オキソイソインドリン4イルオキシメチルフェニルピペリジン1カルボン酸tertブチル工程1:BH3THFを、THF中の4ピペリジン4イル安息香酸の溶液へ0°Cで滴加した。15分後、氷浴を取り外し、透明な溶液を一晩攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、H2Oでクエンチした。EtOAcを添加し、混合物を1NNaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮した。油状の残渣をジクロロメタン中に溶解し、再度濃縮し、次に40°Cの真空炉で乾燥し、4フェニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを透明な油状物として生じた。油状物は静置時に固化し、これを更に精製することなく次工程で使用した:LCMSMH=292218;カルバメートの炭素シグナルは認められなかった。工程2:THF中の5アミノ25オキソペンタン酸tertブチルの溶液へ、ポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィンを添加した。樹脂を、数分間室温で膨潤させ、その後反応混合物を氷浴中0°Cで冷却した。攪拌しながら、DIADを滴加した。約15分後、4フェニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを、無水THF中の溶液として添加した。約10分後、氷浴を取り外し、得られた混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を吸引濾過し、樹脂をジクロロメタン、次にMeOHで連続して洗浄した。最後のMeOH洗浄後、一緒にした濾液を真空において濃縮した。油状の残渣を、EtOAcとNa2CO3の間で分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、泡状物を生じ、これを40°Cの真空炉内で一晩保管し、41オキソイソインドリン4イルオキシメチルフェニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを生じた。得られた泡状物を、更に精製することなく次工程で使用した:工程3:KOtBuを、無水THF中の41オキソイソインドリン4イルオキシメチルフェニルピペリジン1カルボン酸tertブチルの溶液へ室温で滴加した。25時間後、更なるKOtBuを反応混合物へ添加し、室温で攪拌を継続した。約20分後、この混合物を深冷した05NHCl水溶液へ移した。EtOAcを添加し、混合物を分液漏斗へ移した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、残渣を真空炉において更に乾燥し、黄褐色油状物380mgを生じた。この粗生成物を、最小量のDMFに溶解し、C18分取HPLCカラムへ注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル/水勾配により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、41オキソイソインドリン4イルオキシメチルフェニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の6040、476分;融点:214~216°C;ベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩Et2O中の2NHClを、41オキソイソインドリン4イルオキシメチルフェニルピペリジン1カルボン酸tertブチルへ添加した。反応フラスコを、フラスコ側面に付着している固形物をなくすために超音波処理し、得られた懸濁液を密封し、室温で攪拌した。約4時間後、LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を追加のEt2Oで希釈し、その後フリット漏斗を通して吸引濾過した。反応フラスコ内に残存する固形物を漏斗に移し、追加のEt2Oで洗浄した。ケーキを40°Cの真空炉で乾燥し、3ベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩を綿毛のような帯黄白色固形物の塩酸塩として得たHPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の2080、362分;融点:280~282°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトアルデヒドを、テトラヒドロフラン中の4ホルミル安息香酸メチルの攪拌溶液に添加した。この反応混合物を還流温度で2時間加熱し、その後アセトアルデヒドを反応混合物へ添加した。反応混合物を、還流温度で21時間維持し、その後アセトアルデヒドを反応混合物へ添加し、これを還流温度で8時間維持した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、その後NH4Cl、水及びブラインで各々洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、暗色固形物を生じた。暗色固形物を、ジエチルエーテル中に懸濁し、セライトを通して濾過し、この固形物をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより精製し、4安息香酸メチルエステルを帯黄白色固形物として生じた;LCMSMH191工程2:モルホリンを、4安息香酸メチルの攪拌溶液へ添加した。透明な溶液に、分子篩及び酢酸を添加した。30分後、前記黄色反応懸濁液へ、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応は室温で15分間で完了した。この反応混合物を、4安息香酸メチルから出発した反応の別のバッチと一緒にし、水を添加し、10分間攪拌し、その後これをセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、ISCOクロマトグラフィーにより精製し、4安息香酸メチルエステルを黄色液体として生じた;LCMSMH=262。工程3:炭素に担持されたパラジウムを、MeOH中の4安息香酸メチルの攪拌溶液へ添加した。この反応フラスコを密封し、真空化した。H2を充填した反応物を室温で攪拌し、反応は1時間で完了した。この反応混合物を、4安息香酸メチルで開始した反応の別のバッチと一緒にし、セライトを通して濾過した。そしてこの固形物を、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、ISCOクロマトグラフィーにより精製し、4安息香酸メチルエステルを透明な固形物として生じ、この化合物を更に精製することなく次工程に進めた;LCMSMH=264。工程4:THF溶液中のLiAlH4を、テトラヒドロフラン中の4安息香酸メチルの攪拌溶液に、78°C以下で滴加した。反応混合物を、78°C以下で30分間攪拌し、その後ゆっくり0°Cとした。2時間後、反応混合物を78°Cまで冷却し、LiAlH413mLをこの反応混合物へ添加した。そして添加後冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間攪拌し、反応が完了した。この反応混合物へ、NaOH及び水を添加した。得られた懸濁液を室温で20分間攪拌し、その後セライトを通して濾過した。固形物をEtOAcにより洗浄し、真空下で濃縮し、4フェニルメタノールを透明な油状物として生じ、これを更に精製することなく使用した;LCMSMH=236。工程5:ポリマー結合型PPh3を、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチルの攪拌懸濁液へ0°Cで添加した。反応混合物を0°Cで20分間攪拌し、その後DIADを滴加した。得られた反応混合物を20分間攪拌し、THF中のフェニルメタノールを、この混合物へ添加した。30分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で2時間攪拌し、その後反応の進行を停止した。反応混合物を5アミノ45オキソペンタン酸メチルで出発した反応の別のバッチと一緒にし、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、ISCOクロマトグラフィーにより精製し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルをガラス様固形物として生じた;工程6:テトラヒドロフラン中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、0°Cで、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。この混合物を0°Cで15時間攪拌し、反応が完了した。冷たい反応混合物をEtOAcにより希釈し、引き続きHCl、NaHCO3及びブラインを添加した。この混合物を抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を、5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルで出発した反応混合物の別のバッチからの有機層と一緒にした。この混合物をMgSO4により乾燥し、濃縮し、固形物を生じた。固形物を、エーテル中で摩砕し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2080、40分;融点:190~192°C;ベンゾフラン2イルメトキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:DMF中の2ヒドロキシ4メチルベンズアルデヒド、2ブロモ酢酸エチル、K2CO3及び分子篩の混合物を、85°Cで2時間、その後120°Cで5時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈した。この混合物を濾過し、濾液を水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、6メチルベンゾフラン2カルボン酸エチルを生じた:工程2:Nブロモスクシンイミドを、CCl4中の6メチルベンゾフラン2カルボン酸エチルの攪拌溶液へ添加した。得られた混合物を、5時間300Wの電球で照らしながら70°Cの油浴で加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、6ベンゾフラン2カルボン酸エチルを生じた:工程3:アセトン中のピペリジン、K2CO3及び18クラウン6の混合物を、60°Cの油浴中で加熱した。アセトン中の6ベンゾフラン2カルボン酸エチルの溶液を滴加し、この混合物を60°Cの油浴で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解し、水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、6ベンゾフラン2カルボン酸エチルを生じた:工程4:THF中の6ベンゾフラン2カルボン酸エチルの溶液を、THF中のLiAlH4/THFの攪拌溶液へ3~8°Cでゆっくり添加した。添加後、この混合物を3°Cで30分間攪拌し、その後飽和Na2CO3でクエンチした。混合物をCH2Cl2で希釈し、水層をCH2Cl2で抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液をブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、6ベンゾフラン2イルメタノールを生じた:工程5:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中のポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ3~6°Cで添加した。3°Cで10分間攪拌した後、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及び6ベンゾフラン2イルメタノールの溶液を、3~6°Cでゆっくり添加した。3°Cで5分間攪拌した後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2中に溶解し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ5オキソ4ベンゾフラン2イルメトキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルを生じた。工程6:DMF中の5アミノ5オキソ4ベンゾフラン2イルメトキシイソインドリン2イルペンタン酸メチル及びK2CO3混合物を、80°Cの油浴で25時間加熱した。反応混合物を冷却し、且つ濃縮した。残渣を、水及びEtOAcと攪拌した。固形物を収集し、温アセトンで再度スラリーとし、3ベンゾフラン2イルメトキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点216~218°C;メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:4NHCl中のNメチル12フェニレンジアミン及びグリコール酸の混合物を、45分間還流し、その後室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を水で希釈した。この混合物を、激しく攪拌しながら氷浴中で冷却し、固形炭酸水素ナトリウムにより慎重に中和した。固形物を収集し、14ジオキサンから晶出させ、メタノールを生じた:工程2:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中の5アミノ25オキソペンタン酸メチル、メタノール及びポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ室温で添加した。添加後、混合物を2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ2メトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程3:カリウムtブトキシド/THFを、THF及びDMF中の5アミノ2メトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ添加した。添加後、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水によりクエンチした。この混合物を、塩化メチレンと混合し、水層を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機溶液を、水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣を水で攪拌した。固形物を収集し、エーテルで再度スラリー化し、3メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:融点233~235°C;1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステル工程1:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェンを、THF中の4カルバモイル4酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加し、引き続きジアゼン12ジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。30分間攪拌した後、4ヒドロキシメチルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後濾過し、メタノール、次に塩化メチレンで洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し、421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルを透明な油状物として生じた。工程2:カリウムtertブトキシドを、THF中の421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで10分間かけて添加した。この混合物を、1NHClによりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和した。この混合物を酢酸エチルで洗浄した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、その後シリカゲルカラム上で精製し、421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルを帯黄白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間の5050無勾配、381分;融点:233~235°C;13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン塩酸塩工程1:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェンを、THF中の4カルバモイル4酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加し、引き続きジアゼン12ジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。30分間攪拌した後、4ヒドロキシメチルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後濾過し、メタノールで、次に塩化メチレンで洗浄した。一緒にした濾液を、真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し、421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルを透明油状物として生じた。工程2:カリウムtertブトキシドを、THF中の421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで10分間かけて添加した。この混合物を、1NHClによりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和した。この混合物を、酢酸エチルで洗浄した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、その後シリカゲルカラム上で精製し、421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルを帯黄白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間の5050無勾配、381分;融点:233~235°C;工程3:2MHCl/エーテルを、ジクロロメタン中の421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルの攪拌溶液へ添加した。この混合物を、3時間攪拌し、濾過し、その後乾燥し、31オキソ413ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン塩酸塩を白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間の991無勾配、622分;融点:298~300°C;13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:ポリマー結合型トリフェニルホスフィンを、THF中の4カルバモイル4酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。得られた混合物を0°Cで10分間攪拌し、引き続きDIADを添加した。15分後、メタノールをこの混合物へ添加した。この反応物を、室温で17時間攪拌し、反応が完了した。反応混合物を濾過し、固形物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、4カルバモイル41オキソ413ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを透明な油状物として生じた:LCMSMH=391。工程2:KOtBuを、テトラヒドロフラン中の4カルバモイル41オキソ413ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、反応物にHClを添加し、引き続き水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ISCOクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、31オキソ413ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、3070:tR45;融点:118~120°C;メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:ヨードメタンを、DMF中の1Hインダゾール3カルボン酸及び炭酸カリウムの攪拌混合物へゆっくり添加した。得られた混合物を、50°Cの油浴で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水へ注いだ。この混合物をEtOAcで抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、1メチル1Hインダゾール3カルボン酸メチルを生じた工程2:エーテル中の1メチル1Hインダゾール3カルボン酸メチルの溶液を5°Cまで冷却した。LiBH4/THFの溶液を、5~10°Cでゆっくり添加した。この混合物を室温で25時間攪拌し、その後氷浴中で冷却し、水でクエンチした。水層をCH2Cl2で抽出し、一緒にした有機溶液を、水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、メタノールを生じた:工程3:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、メタノール、及びポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ5~8°Cで添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ4メトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程4:カリウムtブトキシド/THFの溶液を、THF中の5アミノ4メトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cで添加した。反応混合物を5°Cで5分間攪拌し、その後2時間かけて室温まで温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和NH4Clでクエンチした。混合物をCH2Cl2及び水で希釈した。水層をCH2Cl2で抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、31オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点14~142°C;メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:ボラン/THFを、THF中の3メチルベンゾフラン2カルボン酸の攪拌溶液へ5~7°Cでゆっくり添加した。添加後、混合物を5°Cで10分間攪拌し、その後室温まで5時間かけて温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、水によりゆっくりクエンチした。混合物をCH2Cl2及び水で希釈し、水層をCH2Cl2で抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、メタノールを生じた;工程2:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、メタノール及びポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ、5~8°Cで添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ4メトキシ1オキソイソインドリン2イルオキソペンタン酸メチルを生じた。工程3:カリウムtブトキシド/THFの溶液を、THF中の5アミノ4メトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cでゆっくり添加した。この混合物を5°Cで5分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、1NHClによりクエンチした。混合物をCH2Cl2及び水で希釈した。水層をCH2Cl2により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、3メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点210~212°C;イソインドリン2イルピペリジン26ジオンTHF中のポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン及び5アミノ45オキソペンタン酸メチルの混合物を、0°Cまで冷却し、DIADを滴加した。その後3ピリジルカルビノールを添加した。反応混合物を0°Cで1時間、次に室温で一晩攪拌した。反応混合物を次にセライトを通して濾過した。セライトを酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をISCOフラッシュにより精製した。溶媒を蒸発させ、且つ粗生成物を次工程に持ち越した。THF中で攪拌し且つ0°Cまで冷却した粗生成物に、KOtBuを添加し、反応混合物を1時間30分攪拌した。酢酸を反応混合物に添加した。酢酸エチルを添加し、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、乾燥した。乾燥剤を濾過後、溶媒を濃縮し、3イソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersXTerraRP18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、アセトニトリル/01HCOONH4の2575、358分;融点:235~237°C;メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:LiAlH4/THFの溶液を、THF中の5ヒドロキシメチル13ジヒドロイソインドール2カルボン酸tertブチルエステルの攪拌溶液へ5°Cでゆっくり添加した。添加後、反応混合物を還流温度まで2時間かけてゆっくり温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、水によりクエンチした。混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解した。EtOAc溶液を水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、メタノールを生じた:工程2:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中のポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ3~5°Cでゆっくり添加した。3°Cで10分間攪拌した後、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及びメタノールの溶液を、3~6°Cでゆっくり添加した。反応混合物を3°Cで5分間攪拌し、その後室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、かつ残渣をCH2Cl2中に溶解した。CH2Cl2溶液を飽和NaHCO3、水、及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ4メトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた:工程3:DMF中の5アミノ4メトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル及びK2CO3の混合物を、80°Cの油浴で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を水で攪拌した。固形物を収集し、アセトンにより再度スラリー化し、3メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点262~264°C;チアゾール2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:トルエン中の2アミノ2チオキソ酢酸エチル及び13ジクロロプロパン2オンの混合物を、還流下で3時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを添加した。混合物を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物をISCOにより精製し、4チアゾール2カルボン酸エチルを黄色油状物として生じた;工程2:アセトニトリル中の4チアゾール2カルボン酸エチルの溶液へ、モルホリン及びトリエチルアミンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を除去し、4チアゾール2カルボン酸エチルを生じた;工程3:THF中の4チアゾール2カルボン酸エチルの溶液へ、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液を0°Cでゆっくり添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。ロッシェル塩及び酢酸エチルの溶液を添加した。得られた懸濁液を室温で2時間攪拌した。透明な相の分離を実行した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、チアゾール2イルメタノールを生じた;工程4:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィンを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチルの攪拌懸濁液へ0°Cで添加し、引き続きアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。10分間攪拌した後、チアゾール2イルメタノールを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、濾過した。樹脂をジクロロメタン及びメタノールで洗浄した。一緒にした濾液と洗浄液を濃縮し、ISCOにより精製し、5アミノ4チアゾール2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた;工程5:THF中の5アミノ4チアゾール2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液へ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加した。形成された混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応を酢酸によりクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗物質を、アセトニトリルで再度スラリー化し、3チアゾール2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点:218~220°C;1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピロリジン2カルボン酸工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、ピロリジン2カルボン酸tertブチル及びDIPEAを添加した。得られた黄色溶液を、室温で一晩攪拌し、反応が完了した。反応混合物を濃縮し、DCM中に溶解した。溶液をNaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、粗1421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを明茶色油状物として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した:LCMSMH=566。工程2:テトラヒドロフラン中の11オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルピロリジン2カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ、カリウムtブチルオキシドを一度に0°Cで添加した。この溶液は直ちに黄色へ変わった。この混合物を0°Cで10分間、及び室温で1時間攪拌し、その後反応混合物をDCMで希釈した。混合物をHClにより酸性とし、次にNaHCO3により塩基性とした。この混合物にブラインを添加し、抽出した。水層を、DCMにより抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮し、白色固形物を生じた。白色固形物をDCM及びエーテル中で一晩攪拌し、濾過し、1421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを白色固形物として生じた。濾液を濃縮し、若干の不純物を伴う第二の産物1421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを帯黄白色固形物として生じた:工程3:DCM中の11オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルピロリジン2カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ、ジエチルエーテル中の2M塩化水素を添加した。反応混合物を室温で2日間攪拌し、反応が完了した。この反応混合物を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、1421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピロリジン2カルボン酸を帯黄白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2080:tR=381;融点:260~262°C;13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の1H123トリアゾールの攪拌溶液へ、5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル及びDIPEAを室温で添加した。得られた透明な溶液を、室温で19時間攪拌した。この混合物へDCMを添加した。有機層をNaHCO3及びブラインで抽出した。有機層を、ISCO精製のために濃縮し、4カルバモイル41オキソ413ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた;LCMSMH=464;工程2:テトラヒドロフラン中の4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、KOtBuを0°Cで添加した。この反応混合物を0°Cで4時間攪拌し、KOtBuを添加した。30分後、この反応混合物をEtOAcにより希釈し、HClにより酸性とし、引き続きNaHCO3及びブラインを添加した。この混合物を抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、白色固形物を生じた。白色固形物をエーテル中に懸濁し、週末の間攪拌した。この懸濁液を濾過し、31オキソ413ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、3070、484分;融点:133~135°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、室温で、14オキサゼパン塩酸塩及びDIPEAを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、DCMにより希釈した。混合物をNaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、粗4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを粘着性の油状物として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した;LCMSMH=496。工程2:テトラヒドロフラン中の4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸メチルの攪拌懸濁液へ、0°CでKOtBuを一度に添加した。反応混合物を0°Cで1時間攪拌し、KOtBuを添加した。15分後、反応混合物をEtOAcにより希釈し、HClにより酸性とし、引き続きNaHCO3及びブラインを添加した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、白色固形物を生じた。固形物をジエチルエーテル中で攪拌し、濾過し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間で5から95まで、57分;融点:119~121°C;13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の1H123トリアゾールの攪拌溶液へ、5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル及びDIPEAを室温で添加した。得られた透明な溶液を、室温で19時間攪拌し、且つ別の同じ反応混合物、引き続き1H123トリアゾールを添加した。一緒にした反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後DCM、NaHCO3及びブラインを添加した。混合物を抽出し、有機層をISCO精製のために濃縮し、4カルバモイル41オキソ413ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを粘着性の透明な油状物として生じた;LCMSMH=464;工程2:テトラヒドロフラン中の4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、0°Cで、KOtBuを一度に添加した。反応混合物を0°Cで1時間攪拌した。KOtBuをこの反応混合物に添加した。反応混合物を0°Cで30分間攪拌し、その後EtOAcにより希釈した。得られた溶液をHClにより酸性とし、その後NaHCO3により塩基性とし、引き続きブラインを添加した。この混合物を抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥した。懸濁液を濾過し、濃縮し、白色固形物を生じた。白色固形物をジエチルエーテル中に懸濁し、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、31オキソ413ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、4060、371分;融点:NA;ベンゾフラン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの調製工程1:DMF中の2ヒドロキシ4メチルベンズアルデヒド、炭酸カリウム及び分子篩の混合物を、50°Cまで加熱した。ブロモ酢酸エチルを、50~55°Cでゆっくり添加した。反応混合物を75°Cで20分間、その後110°Cで1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を濾過し、固形物をEtOAcで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を真空において除去し、粗混合物をクロマトグラフィーにより精製し、6メチルベンゾフラン2カルボン酸エチルを生じた:工程2:CCl4中の6メチルベンゾフラン2カルボン酸エチル及びNブロモスクシンイミドの混合物を、油浴中で70°C加熱し、反応混合物を300Wの電球で4時間照らした。反応混合物を冷却し、濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を真空において濃縮し、粗混合物をクロマトグラフィーにより精製し、6ベンゾフラン2カルボン酸エチルを生じた:工程3:アセトン中の炭酸カリウム、モルホリン及び触媒量の18クラウン6の混合物を、油浴中60°Cで加熱した。アセトン中の6ベンゾフラン2カルボン酸エチルの溶液をゆっくり添加し、混合物を60°Cの油浴で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を真空において除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、6ベンゾフラン2カルボン酸エチルを生じた:工程4:THF中のLiAlH4/THFの溶液を、氷浴中で5°Cまで冷却した。THF中の6ベンゾフラン2カルボン酸エチルの溶液を、5~10°Cで滴加した。反応混合物を氷浴中で30分間攪拌し、その後慎重に水でクエンチした。混合物を飽和Na2CO3及びCH2Cl2で希釈し、水層をCH2Cl2により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を、水、ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、ベンゾフラン2イルメタノールを生じた:工程5:THF中のポリマー結合型トリフェニルホスフィンの混合物を、氷浴内で3°Cまで冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、3~5°Cでゆっくり添加した。3°Cで10分間攪拌した後、THF中のベンゾフラン2イルメタノール及び5アミノ45オキソペンタン酸メチルの溶液を、3~8°Cで添加した。10分間攪拌した後、氷浴を取り外し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。一緒にした濾液を濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を真空において除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ4ベンゾフラン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程6:DMF中の5アミノ4ベンゾフラン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル及び炭酸カリウムの混合物を、80°Cの油浴で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を濾過し、濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、3ベンズフラン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点:142144°C;ベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル:14ビスベンゼンを、無水アセトニトリル中に懸濁した。スラリーを、完全な溶解が生じるまで、60°Cに温めた。その温度を50°Cまで低下し、この溶液にK2CO3を固形物として、引き続き5アミノ45オキソペンタン酸メチルを添加した。得られた白色スラリーを50°Cで~3時間攪拌し、この時点でLCMSは、フェノール出発材料が消費されたことを示した。粗反応混合物を渦流させ、吸引濾過した。フラスコ内及び濾過漏斗上に残存する固形物を、最小量のMeCNですすいだ。濾液を真空において濃縮し、白色固形物26gを生じた。固形物を最小量のDCM中に溶解し、SiO2フラッシュカラムを用いて精製した。このカラムを100DCMで~15分間、5分間かけてDCM中5MeOHまでの勾配、その後DCM中5MeOHに保持により溶離した。画分を一緒にし、濃縮し、5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを白色固形物として生じた:工程2:3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン:5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルをTHF中に溶解し、この溶液をドライアイス/アセトン浴で76°Cまで冷却した。攪拌しながらこの透明な溶液へ固形物KOtBuを一度に添加した。この反応混合物は、淡黄色となり始め、且つ76°Cで~90分間攪拌した。1N水性HClの冷却溶液を、この反応混合物へ迅速に移し、温度を76°Cで維持した。この混合物は直ちに乳白色に変化し、固体CO2/アセトン浴を取り外し、この混合物を攪拌しながら温めた。混合物を回転蒸発器上で濃縮し、ほとんどのTHFを除去した。反応混合物の濃縮時に、白色固形物が析出した。この白色スラリーを更なる水で希釈し、次に吸引濾過した。ケーキを大量の水で洗浄し、吸引乾燥した。ケーキをEt2Oで洗浄し、吸引乾燥し、次に真空炉内に40°Cで一晩放置し、3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の5050、370分;融点123~125°C;この固形物は更に精製することなく次工程で使用した。工程3:3ベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン:20mLの反応バイアル内で、チオモルホリンを、MeCN中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの溶液へ添加した。透明な反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を0°Cまで冷却し、氷酢酸15mLを添加してクエンチした。スラリーが形成され、これをEtOAcと1NNaHCO3の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、ガラス状固形物を生じた。この固形物を水で摩砕し、超音波処理し、自在に流動する固形物を生じた。この固形物を濾過により収集し、吸引乾燥し、その後真空炉内で40°Cで乾燥し、3ベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1783、505分;融点:134~136°C;ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン20mLの反応バイアル内で、NNジイソプロピルエチルアミンを、MeCN中の1オキソチオモルホリン塩酸塩の懸濁液へ添加した。この混合物を室温で超音波処理し、固形物を破壊した。完全に溶解時に、3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンをこの溶液に一度に添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。約1時間後、攪拌を改善するために、MeCNを添加した。この混合物を更に4時間室温で攪拌し、次にEtOAcで希釈した。スラリーを数分間攪拌し、その後細孔濾過漏斗上で吸引濾過した。ケーキを少量のEtOAcで洗浄し、吸引乾燥し、その後真空炉において40°Cで更に乾燥し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1585、425分;融点:170~172°C。24ベンジルオキシイソインドリン13ジオン工程1:250mlの丸底フラスコ内で、3ヒドロキシフタル酸ジメチル及びポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィンを、THF中に室温でスラリー化した。この混合物を0°Cで冷却し、DIADをシリンジにより添加し、10分後、THF中のフェニルメタノールを添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をDCM及びMeOHの洗浄によりすすぎ、一緒にした濾液と洗浄液を真空においてシロップまで濃縮した。残渣をISCOにより精製し、3ベンジルオキシフタル酸ジメチルを生じた。工程2:EtOH中の3ベンジルオキシフタル酸ジメチルの溶液へ、NaOHを添加した。この混合物を1時間還流した。反応混合物を真空中で蒸発乾固した。残渣にHClを添加し、pHを3に調節し、沈殿物を濾過により収集し、3ベンジルオキシフタル酸を白色固形物として生じた。工程3:ピリジン中の3ベンジルオキシフタル酸及び3アミノ3メチルピペリジン26ジオン臭化水素酸塩の混合物を、還流温度で2日間加熱し、室温まで冷却した。ピリジンを減圧下で放散し、残渣をEtOAcと炭酸水素ナトリウムの間で分配し、有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をISCOにより精製し、24ベンジルオキシイソインドリン13ジオンを生じた。融点:178~180°C;13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4カルバモイル41オキソ413ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの調製アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液へ、1H124トリアゾール及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で添加した。この混合物を室温で2日間攪拌し、その後塩化メチレンにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル41オキソ413ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを油状物として生じた;これを更に精製することなく次工程で使用した。工程2:31オキソ413ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンの調製氷浴内のTHF中の4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。10分間攪拌した後、1NHClを添加し、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し、酢酸エチルと一緒に攪拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、白色固形物まで蒸発させ、これをシリカゲルカラム上で精製し、31オキソ413ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点233~235°C;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間かけて1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、543分;1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピロリジン2カルボン酸工程1:1421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルアセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル及びピロリジン2カルボン酸tertブチル塩酸塩の攪拌混合物へ室温で、DIPEAを添加した。得られた溶液を室温で19時間攪拌し、その後これをDCMにより希釈した。この溶液をNaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、1421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを透明油状物として生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した;LCMSMH=566;1421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルテトラヒドロフラン中の11オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルピロリジン2カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ0°Cで、KOtBuを添加した。この反応混合物を0°Cで20分間攪拌し、その後これをEtOAcにより希釈した。混合物をHClにより酸性とし、引き続きNaHCO3及びブラインを添加した。この混合物を抽出し、有機層をNaClで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、1421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピロリジン2カルボン酸tertブチルエステルを粘着性の透明油状物として生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した:LCMSMH=534。工程3:1421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピロリジン2カルボン酸DCM中の11オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルピロリジン2カルボン酸tertブチルの溶液へ、ジエチルエーテルを溶媒とする2MHClを室温で4日間で添加し、この反応混合物を真空において濃縮し、次に新鮮な2MHClを添加した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を真空において濃縮し、残渣をアセトニトリル中で4時間攪拌した。混合物を濾過し、1421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピロリジン2カルボン酸を帯黄白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、1882、484分;融点:233~235°C;13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4カルバモイル41オキソ413ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの調製アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液へ、1H124トリアゾール及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で添加した。この混合物を室温で2日間攪拌し、その後塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル41オキソ413ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを油状物として生じた;これを更に精製することなく次工程で使用した。工程2:31オキソ413ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンの調製氷浴内のTHF中の4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。この混合物を10分間攪拌し、1NHClを添加し、次に飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。この混合物へ酢酸エチルを添加し、5分間攪拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、蒸発させ、白色固形物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し、31オキソ413ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物を生じた;融点173~175°C;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、505分;メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び2メチル1Hイミダゾールの懸濁液へ、DIEAを室温で添加した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した。この懸濁液へ水を添加した。懸濁液を室温で15分間攪拌した。この懸濁液を濾過し、水で洗浄し、固形物を生じた。固形物を、分取HPLCにより精製し、所望の画分を収集した。溶媒を真空において除去し、油状物を生じた。この油状物へEtOAcを添加し、固形物を生じ、この懸濁液を室温で30分間攪拌した。懸濁液を濾過し、EtOAc及びエーテルで洗浄し、3メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC::RT=318分;融点:275~277°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルの調製1000mLの丸底フラスコへ、5アミノ45オキソペンタン酸メチル、14ビスベンゼン及び炭酸カリウムを充填し、CH3CN500mLを添加した。この混合物を50°Cで5時間攪拌し、濾過し、CH3CNですすいだ。濾液を蒸発させ、白色固形物を生じ、これをシリカゲルカラムにより精製し、441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた。工程2:4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの調製5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのCH3CN溶液へ、インドリン及びDIPEAを添加した。この混合物を一晩攪拌した。混合物を濃縮し、水及びEtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3、ブラインで洗浄し、回転蒸発器上で濃縮し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを固形物として生じた。これを直接次工程で使用した。工程3:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンの調製5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのTHF溶液へ、KOtBuを0°Cで添加した。0°Cで15分間攪拌した後、この混合物に、1NHCl2mL、引き続き飽和NaHCO310mL及びEtOAc25mLを添加した。この混合物を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、濃縮した。得られた白色固形物をシリカゲルカラム上で精製し、DCM及びMeOHにより溶離し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:173~175°C。LCMSme=482。HPLCWatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、及び5分間955で保持:758分。124オキサジアゾール5イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:水素化ホウ素ナトリウムを、エタノール中の3124オキサジアゾール5カルボン酸エチルの溶液へ0°Cで添加した。この混合物を0°Cで1時間攪拌し、次にHClでクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、124オキサジアゾール5イルメタノール510mgを生じ、この粗物質を更に精製することなく次工程で使用した。工程2:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィンを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチルの攪拌懸濁液へ0°Cで添加し、引き続きアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加し、10分間攪拌した後、124オキサジアゾール5イルメタノールを添加し、この混合物を室温で一晩攪拌し、濾過した。樹脂を酢酸エチルで洗浄した。一緒にした濾液を蒸発乾固した。この粗物質をISCOにより精製し、5アミノ4124オキサジアゾール5イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程3:アセトニトリル中の5アミノ4124オキサジアゾール5イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液へ、モルホリン及びトリエチルアミンを添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、この粗物質を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、5アミノ4124オキサジアゾール5イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程4:THF中の5アミノ4124オキサジアゾール5イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液へ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで1時間攪拌し、追加のカリウムtertブトキシドを添加し、この混合物を室温で更に1時間攪拌した。反応を酢酸によりクエンチし、溶媒を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、粗物質をISCOにより精製し、3124オキサジアゾール5イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:150~152°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、4イソプロピルピペリジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で添加した。濁った混合物を室温で2時間攪拌した。白色懸濁液を真空下で蒸発させ、CH3CNを取り除いた。得られた白色固形物を水中に攪拌し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、帯黄白色固形物を生じた;融点153~155°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、474分。ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、4フェニルピペリジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で添加した。濁った混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空において蒸発させ、帯黄白色固形物を生じ、これを水と一緒に攪拌し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン相を、水、ブラインで逆洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、帯黄白色固形物へと蒸発させ、これをアセトニトリル中、50°Cの油浴で10分間攪拌し、次に濾過し、真空炉で乾燥し、31オキソ43ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点226~228°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、479分、960。1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジル1H123トリアゾール4カルボン酸アミド工程1:441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルエタノール中のアジ化ナトリウムの混合物へ室温で、5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを添加した。得られた懸濁液を還流温度で4時間加熱し、その後これを冷却し、水及びEtOAcを添加した。この混合物を抽出し、且つ有機層をブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを黄色の粘着性の固形物を生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した;LCMSMH=439。工程2:プロピオン酸アミドプロピオン酸エチルを、攪拌しているアンモニア水へ、78°Cで7分間かけて滴加した。得られた混合物を78°Cで1時間攪拌し、室温とした。反応混合物を高真空下で濃縮し、プロピオン酸アミドを黄色油状物として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した;工程3:4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルマイクロ波用バイアルへ、エタノール中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル及びプロピオールアミドを添加した。この混合物を電子レンジにおいて150°Cで15分間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAc中で攪拌した。この混合物を濾過し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを固形物として生じた;LCMSMH=507。工程4:1421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジル1H123トリアゾール4カルボン酸アミドテトラヒドロフラン中の5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌懸濁液へ、室温でカリウムtertブトキシドを添加した。得られた懸濁液を室温で2時間攪拌し、冷蔵庫内に一晩放置した。この反応混合物にカリウムtertブトキシドを2つの部分で添加し、室温で1時間攪拌し、その後EtOAcにより希釈した。この懸濁液にHClを添加し、濾過した。濾液を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、生成物をCH3CN中で攪拌した。この混合物を濾過し、1421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジル1H123トリアゾール4カルボン酸アミドを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、3070、35分;融点:NA;1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジル3H123トリアゾール4カルボン酸アミド工程1:441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルエタノール中のアジ化ナトリウムの混合物へ室温で、5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを添加した。得られた懸濁液を還流温度で4時間加熱し、その後冷却し、水及びEtOAcを添加した。この混合物を抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを黄色の粘着性の固形物として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した;LCMSMH=439。工程2:プロピオン酸アミドプロピオン酸エチルを、攪拌しているアンモニア水へ、78°Cで7分間かけて滴加した。得られた混合物を78°Cで1時間攪拌し、室温とした。反応混合物を高真空下で濃縮し、プロピオン酸アミドを黄色油状物として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した;工程3:4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルマイクロ波用バイアルへ、エタノール中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル及びプロピオールアミドを添加した。この混合物を電子レンジにおいて150°Cで15分間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAc中で攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを固形物として生じた;LCMSMH=507。工程4:3421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジル3H123トリアゾール4カルボン酸アミドテトラヒドロフラン中の5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、室温で、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、その後EtOAcを添加し、引き続きHClを添加した。混合物を抽出し、有機層をNaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、白色固形物を生じた。白色固形物をCH3CN及びエーテル中で攪拌した。混合物を濾過し、3421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジル3H123トリアゾール4カルボン酸アミドを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、3070、388分;融点:280~282°C;341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:3ヒドロキシ2メチル安息香酸メチルエステル3ヒドロキシ2メチル安息香酸を、冷却器、温度計及び攪拌子を装着した2Lの三首丸底フラスコに入ったMeOHへ添加し、引き続きMeOHを添加した。そしてH2SO4を前記溶液へ添加した。反応混合物を62°Cで17時間攪拌し、その後これを濃縮した。残渣を水にゆっくり室温で添加し、白色固形物が形成された。この懸濁液を氷浴中で30分間攪拌し、濾過した。固形物を水で洗浄し、乾燥し、3ヒドロキシ2メチル安息香酸メチルエステルを白色固形物として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程に進めた:LCMSMH=167;工程2:32メチル安息香酸メチルエステル攪拌子と温度計を装着した1Lの三首丸底フラスコに、DMF、3ヒドロキシ2メチル安息香酸メチル及びイミダゾールを添加した。前記溶液に、TBDMSClを少しずつ添加し、20分間にわたり内部温度を15~19°Cに管理し、添加後内部温度は10°C以下にまで下降した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷水に添加し、得られた溶液を2つの部分に分けた。各部分をEtOAcで抽出した。各有機層を冷水及びブラインで洗浄した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。有機層を濃縮し、32メチル安息香酸メチルエステルを明茶色油状物として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程に進めた:LCMSMH=281;工程3:2ブロモメチル3安息香酸メチルエステルNBSを、酢酸メチル中の32メチル安息香酸メチルに室温で添加し、オレンジ色のついた懸濁液を生じた。得られた反応混合物を、油浴中で40°Cまで加熱し、300wtの太陽光電球により還流温度で4時間照らした。この反応混合物を冷却し、Na2SO3溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、チャコールにより脱色した。有機層を濃縮し、2ブロモメチル3安息香酸メチルエステルを明茶色油状物として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程に進めた:LCMSMBr=279;工程4:441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸ベンジルエステルアセトニトリル中の23安息香酸メチルの攪拌溶液へ、45ジアミノ5オキソペンタン酸ベンジル塩酸塩を室温で添加した。得られた懸濁液にDIPEAを滴下漏斗を通して5分間かけて添加し、この懸濁液は透明な溶液になり始めた。反応混合物を40°Cで31時間、及び室温で18時間加熱し、その後これを真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で攪拌し、白色固形物が形成された。この混合物を濾過し、固形物をジエチルエーテルで洗浄した。濾液をHCl及びNaHCO3で連続して洗浄し、その後これを真空下で濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸ベンジルエステルを明黄色の粘着性の固形物として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程に進めた;工程5:4カルバモイル4酪酸ベンジルエステルDMF及び水中の5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸ベンジルの攪拌溶液へ、~15°Cで、炭酸カリウムを一度に添加した。得られた明黄色懸濁液を室温で1時間攪拌し、その後これにアセトニトリルを添加し、引き続き塩化水素を添加し、白色固形物が形成された。混合物を濾過し、濾液を真空において濃縮した。残渣をISCOにより精製し、4カルバモイル4酪酸ベンジルエステルをガラス状の粘着性の固形物として生じた。工程6:441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸ベンジルエステルアセトニトリル中の5アミノ45オキソペンタン酸ベンジルの攪拌溶液に室温で、14ビスベンゼン及び炭酸カリウムを添加した。得られた懸濁液を50°Cで1時間、及び室温で一晩攪拌し、その後これを濾過した。濾液を濃縮し、残渣をISCOにより精製し、441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸ベンジルエステルを透明な粘着性の固形物として生じた;工程7:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸ベンジルエステルアセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸ベンジルの溶液へ、モルホリンを室温で添加した。得られた溶液を室温で25時間攪拌し、反応が完了した。この反応混合物にEtOAc及びNaHCO3を添加した。この混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸ベンジルエステルを粘着性の固形物として生じた。この生成物を更に精製することなく次工程に進めた。工程8:341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンテトラヒドロフラン中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸ベンジルの攪拌溶液へ0°Cで、カリウムtertブトキシドを添加した。この混合物を0°Cで1時間攪拌し、KOtBuを添加した。更に1時間で反応が完了した。反応混合物をEtOAcで希釈し、HClにより酸性とし、NaHCO3により中和した。この混合物にブラインを添加し、抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。粘着性の白色固形物を、エーテル中で攪拌し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、1585、541分;融点:141~143°C;ベンゾdチアゾール2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:23ジクロロ5H123ジチアゾリウムクロリドを、CH2Cl2中の2ブロモ5メチルアニリンの攪拌溶液へ添加し、2時間攪拌した。ピリジンを添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をエーテル及びヘキサンと一緒に攪拌し、2ブロモN5メチルアニリンを生じた:工程2:ピリジン中の2ブロモN5メチルアニリン及びヨウ化銅の混合物を、還流温度で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、且つ濃縮した。残渣をEtOAc及び水中に溶解した。EtOAc層を水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5メチルベンゾdチアゾール2カルボニトリルを生じた:工程3:メタノール中の5メチルベンゾdチアゾール2カルボニトリルの混合物を、氷浴中で冷却した。ナトリウムメトキシドメタノールの溶液をゆっくり添加し、この混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、6NHClによりクエンチした。この混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解し、水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5メチルベンゾdチアゾール2カルボン酸メチルを生じた:工程4:酢酸メチル中の5メチルベンゾdチアゾール2カルボン酸メチル及びNブロモスクシンイミドの混合物を、300W電球で照らしながら、反応混合物を3時間、60°Cの油浴中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。この混合物を水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5ベンゾdチアゾール2カルボン酸メチルを生じた:工程5:アセトン中の5ベンゾdチアゾール2カルボン酸メチルの溶液を、アセトン中のモルホリン及び炭酸カリウム及び触媒量の18クラウン6の攪拌懸濁液へ、60°Cの油浴中でゆっくり添加した。この反応混合物を60°Cの油浴で3時間加熱し、その後冷却し、且つ濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5ベンゾdチアゾール2カルボン酸メチルを生じた:工程6:THF中の5ベンゾdチアゾール2カルボン酸メチルの溶液に、THF中のLiAlH3/THFの攪拌溶液をゆっくり添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、水で慎重にクエンチした。混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、ベンゾdチアゾール2イルメタノールを生じた:工程7:THF中のポリマー結合型トリフェニルホスフィンの懸濁液混合物を、3°Cに冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピルを3~5°Cでゆっくり添加した。3°Cで10分間攪拌した後、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及びベンゾdチアゾール2イルメタノールの溶液を、3~8°Cでゆっくり添加した。反応混合物を3°Cで10分間攪拌し、その後室温まで温め、且つ一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ4ベンゾdチアゾール2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた;工程8:カリウムtertブトキシド/THFを、THF中の5アミノ4ベンゾdチアゾール2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cでゆっくり添加した。反応混合物を5°Cで1時間攪拌し、その後飽和NH4Clでクエンチした。混合物をCH2Cl2及び水で希釈した。水層をCH2Cl2で抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液をブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をアセトンから再結晶し、3ベンゾdチアゾール2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点228~230°C;メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び45ジメチル1Hイミダゾールの混合物へ、NNジイソプロピルエチルアミンを室温で添加した。この溶液を室温で24時間攪拌した。この懸濁液へ、02Mリン酸緩衝液を添加し、懸濁液を生じた。この懸濁液へEtOAcを添加し、懸濁液を10分間攪拌した。溶媒の一部を除去し、懸濁液を生じた。この懸濁液を濾過し、水で洗浄し、固形物を生じた。この固形物を分取HPLCにより精製し、油状物を生じた。この油状物へ、エーテル及びEtOAcを添加し、懸濁液を生じた。懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄し、3メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1mL分、240nm、CH3CN/01H3PO4の5分間で595から955までの勾配、491;融点:180~182°C;イソオキサゾール5イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:メチルイソオキサゾール5イルメタノールTHF中の3メチルイソオキサゾール5カルボン酸エチルの溶液を0°Cに冷却し、その後トルエン中の1MDIBALH溶液を30分間かけて滴加し、その後混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物を1M酒石酸ナトリウムカリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、且つ蒸発させ、生成物25gをオレンジ色油状物として、収率81で供した;工程2:5アミノ5オキソ4メチルイソオキサゾール5イルメトキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルTHF中の5アミノ44メチル5オキソペンタン酸メチル、メチルイソオキサゾール5イルメタノール、及びポリマー結合型トリフェニルホスフィン3mmolgの混合物を0°Cまで冷却し、DIADを添加した。60分後、氷浴を取り外し、混合物を外界温度で16時間攪拌した。その後混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を塩化メチレンメタノール勾配中でクロマトグラフにかけた。生成物は、2MeOHで溶離し、34g、収率60であった;工程3:3イソオキサゾール5イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン5アミノ5オキソ4メチルイソオキサゾール5イルメトキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルの溶液を0°Cまで冷却し、カリウムtertブトキシドを添加した。30分後、AcOH及び水を添加し、且つこの混合物を45°Cまで加熱した。混合物をこの温度で24時間攪拌し、その後真空下で蒸発させた。乾燥した中間体の一部を、アセトニトリル中に溶解し、且つメタンスルホニルクロリド及びTEAにより処理した。室温で2時間攪拌した後、メタンスルホニルクロリド及びTEAを再度添加した。更に1時間経過後、この混合物をAcOHによりクエンチし、真空下で蒸発させた。残渣を、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間で分配し、水層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機相を、飽和NaHCO3水溶液、水で洗浄し、且つ乾燥した。混合物を蒸発させ、塩化メチレンメタノールの勾配を用いてクロマトグラフにかけた。生成物は~2MeOHで溶離した。乾燥後の収量は、16gであった;工程4:3イソオキサゾール5イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の1オキソイソインドリン4イルオキシメチルイソオキサゾール3イルメチルメタンスルホネートの混合物を0°Cまで冷却した。モルホリン及びDIEAを添加し、且つ混合物をその温度で攪拌した。16時間後、得られた懸濁液を濾過し、固形物を真空下で乾燥した。生成物を、白色固形物として、04g、収率82で得た;融点228~230°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、CH3CN/01H3PO4の10分間で1090から9010までの勾配:438。ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルエタノール中のアジ化ナトリウムの混合物へ、室温で、5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを添加した。得られた懸濁液を還流温度で4時間加熱し、その後これを冷却し、水及びEtOAcを添加した。この混合物を抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを黄色の粘着性の固形物として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した;LCMSMH=439。工程2:444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステル33ジメチルブタ1イン、5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル及びトルエンを、マイクロ波用バイアル内に密封し、且つ電子レンジ内で125°Cで3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をISCOにより精製し、444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを明るいガラス様固形物として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した;LCMSMH=520。工程3:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンテトラヒドロフラン中の5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、0°Cで、カリウムtertブトキシドを添加した。得られた溶液を0°Cで10分間攪拌し、反応が完了した。反応混合物をEtOACにより希釈し、次にHClにより酸性とした。得られた混合物に、NaHCO3及びブラインを添加した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮した。残渣をISCO及び分取HPLCにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、4555、367分;融点:NA;メチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンギ酸塩工程1:245トリメチル1Hイミダゾールアセトアルデヒドを、マイクロ波用バイアル中のビアセチル、酢酸アンモニウム及び酢酸の混合物へ添加した。このバイアルを密封し、電子レンジに180°Cで5分間配置した。反応混合物を、氷とNH4OH水溶液の混合物へゆっくり添加し、得られた茶色溶液を水で希釈し、この混合物をEtOACで抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、245トリメチル1Hイミダゾールを茶色油状物として生じた。この化合物は更に精製することなく次工程に進めた;工程2:3メチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンギ酸塩アセトニトリル中の245トリメチル1Hイミダゾールの攪拌溶液へ、3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。得られた溶液を室温で18時間攪拌し、その後これにEtOAC及びNaHCO3を添加した。若干の固形物が形成され、濾過した。濾液を抽出し、有機層を濃縮した。残渣を前記固形物と一緒にし、分取HPLCにより精製し、明茶色固形物を生じ、これをCH3CN及びジエチルエーテル中で攪拌することにより更に精製し、3メチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンギ酸塩を帯黄白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2080、609分;254~256°C;メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:DMF中の25メチル134オキサジアゾールの溶液へ、5アミノ45オキソペンタン酸メチル及びK2CO3を添加し、形成された混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間で分配し、有機層を飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発乾固した。残渣をISCOにより精製し、5アミノ4メトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた;工程2:THF中の5アミノ4メトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの混合物へ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加した。形成された混合物を室温まで温め、室温で2時間攪拌した。反応をHCl水溶液によりクエンチし、溶媒を蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗物質をアセトニトリルで再度スラリー化し、濾過し、3メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた。融点:206~208°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのTHF溶液へ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を30分間攪拌し、1NHCl2mL、それに続き飽和NaHCO310mL及びEtOAc25mLを添加した。この混合物を抽出し、有機層を濃縮し、得られた固形物をシリカゲルカラム上で精製し、DCM及びMeOHで溶離し、固形物を生じた。この固形物を、CH3CN2mLから再結晶し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを生じた。融点:153~155°C。LCMSme=482。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、955で5分間の保持:499分;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:5tertブチル1Hイミダゾール1ブロモ33ジメチルブタン2オン及びホルムアミドを、マイクロ波用バイアル内で混合し、密封したチューブ内で147°Cで55時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。この混合物をヘプタンで抽出した。水層にK2CO3をpH10になるまで添加した。得られた溶液をDCMで抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、5tertブチル1Hイミダゾールを粘着性の黄色油状物として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程で使用した;工程2:444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルアセトニトリル中の4tertブチル1Hイミダゾールの攪拌溶液へ、5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル及びDIPEAを添加した。得られた溶液を室温で2日間攪拌した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、この混合物をNaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮した。残渣をISCOにより精製し、444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた。工程3:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンテトラヒドロフラン中の5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの0°Cの攪拌溶液とした。この反応混合物を0°Cで25分間攪拌し、その後これをEtOAcにより希釈し、次にHClにより酸性とし、引き続きNaHCO3を添加した。この混合物を抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、白色固形物を生じた。固形物を、アセトニトリル及びジエチルエーテル中で攪拌することにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2575、371分;227~229°C;この化合物の構造は、NOSEYにより確認した。341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルの調製2Lの丸底フラスコへ、5アミノ45オキソペンタン酸メチル、14ビスベンゼン及び炭酸カリウム及びアセトニトリルを充填した。この混合物を室温で10分間攪拌し、50°Cで12時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を回転蒸発器上で濃縮した。得られた固形物を、CH2Cl2中に溶解し、2本のシリカゲルカラムに負荷し、CH2Cl2/MeOHを用いて溶離し、441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた。工程2:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの調製5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのCH2Cl2溶液へ、モルホリンを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで1時間攪拌した。混合物に、CH2Cl2200mLを添加し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4中で乾燥し、濃縮し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを白色泡状物として生じた。融点:66~68°C;WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の1585無勾配:792分。工程3:341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンの調製5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのTHF溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを部分に分けて、78°Cで添加した。この混合物をこの温度で30分間攪拌し、その後1NHCl溶液250mL、引き続き飽和NaHCO3溶液200mLを添加した。この混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、回転蒸発器上で濃縮し、白色固形物を生じ、これを次にCH3CNから再結晶し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:140~142°C。LCMSme=450。HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1mL分、240nm、CH3CN/01H3PO4の5分間の1585無勾配:tR=561分;キラルAGPC18、40×150mm、5μm、iプロパノール10mMNH4Acの1090、20分間;tR=1007分;2ピロリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:2ピロリジンを固形物として、アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液へ添加した。得られた溶液を室温で4時間攪拌し、次に70°Cで24時間攪拌した。DIEA及び2ピロリジンの追加の部分を充填し、得られた混合物を70°Cで更に~16時間攪拌した。この混合物を冷却し、次に真空において濃縮した。残渣をEtOAcと1NNaHCO3の間で分配し、水層を追加のEtOAcで洗浄した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、且つ真空において濃縮し、5アミノ5オキソ42ピロリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルを黄色のガラス状固形物として生じた。この粗生成物は更に精製することなく次工程で使用した:LCMSMH=534。工程2:DMF中の5アミノ5オキソ42ピロリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルの溶液へ、無水炭酸カリウムを添加し、且つこの混合物を85°Cで~17時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、1N水性NaHCO3で洗浄した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、黄褐色油状物を生じた。この油状物を、DMF中に溶解し、逆相分取HPLCを用いて精製した。生成物をアセトニトリル/水の勾配により溶離し、且つ画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、その後真空において濃縮し、白色固形物を生じた。真空炉内でのこの固形物の更なる乾燥は、32ピロリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として供した:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の4555、580分;融点:178~180°C;3メチル3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:33メチルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の23安息香酸メチル及び3メチル26ジオキソピペリジン3アミニウムブロミドの混合物へ、DIEAを添加した。この混合物を60°Cで48時間加熱した。その後AcOH50mLを添加し、混合物を80°Cまで加熱した。15分後、この混合物を蒸発させ、アセトニトリルを除去し、その後残存する酢酸溶液を次に還流加熱した。1時間後、混合物を室温まで冷却し、濾過し、フィルターを酢酸及び水ですすぎ、真空下で乾燥し、白色固形物として26gを供した。工程2:3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル3メチルピペリジン26ジオンDMF中の33メチルピペリジン26ジオン、14ビスベンゼン、及び炭酸ナトリウムの混合物を、窒素下室温で16時間攪拌した。この混合物を、水と酢酸エチルの間で分配し、有機相を真空下で蒸発させた。残渣を、塩化メチレン-メタノール勾配を用いるクロマトグラフにかけた。生成物は2MeOHで溶離した。乾燥後、収量は190mgであった。工程3:3メチル3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル3メチルピペリジン26ジオンを、アセトニトリル中に溶解し、モルホリン及びDIEAを添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した。その後混合物を、EtOAcと水の間で分配し、有機相を水で洗浄し、その後1NHClで抽出した。一緒にした酸性の水性抽出物をEtOAcで洗浄し、その後固形の炭酸ナトリウムの添加により塩基性とし、次にEtOAcにより抽出した。一緒にした有機抽出液を乾燥し、蒸発させ、白色固形物90mgを収率89で提供した;融点178~180°C。HPLC:WatersXTerra、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、CH3CN-01NH4の5分間かけて595から955まで、その後CH3CN-01NH4の955を10分間:463。メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:THF中の15ジメチル1Hピラゾール3カルボン酸メチルの溶液へ、DibalHを0°Cで添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。ロッシェル塩溶液、引き続き酢酸エチルを添加し、得られた懸濁液を、明らかな相分離が達成されるまで室温で攪拌し、有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、メタノールを生じた;工程2:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィンを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチルの攪拌懸濁液へ0°Cで添加し、引き続きアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加し、10分間攪拌した後、メタノールを添加し、この混合物を室温で一晩攪拌し、濾過した。この樹脂を酢酸エチルで洗浄した。一緒にした濾液を蒸発乾固させ、残渣をISCOにより精製し、5アミノ4メトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた;工程3:THF中の5アミノ4メトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液へ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を室温まで温め、室温で1時間攪拌した。HClを添加し、反応をクエンチし、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、ヘキサンを滴加し、形成された沈殿物を濾過により収集し、3メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた;融点:214~216°C;4ベンジルオキシイソインドリン13ジオン工程1:3ベンジルオキシフタル酸ジメチル3ヒドロキシフタル酸ジメチル及びフェニルメタノールを、無水DMF中に溶解した。この溶液へK2CO3を添加し、この混合物を80°Cで16時間攪拌した。DMFを真空において除去し、残渣をEtOAcと水の間で分配した。有機層を追加の水及びブラインで洗浄し、乾燥し、且つ真空において濃縮し、3ベンジルオキシフタル酸ジメチルを粘稠な琥珀色油状物として生じた:LCMS:MH=331;粗生成物を更に精製することなく次工程で使用した。工程2:3ベンジルオキシフタル酸3ベンジルオキシフタル酸ジメチルを、THF中に溶解した。この溶液へ水を添加した。NaOH水溶液を添加し、この混合物を70°Cで25時間激しく攪拌した。混合物を室温まで冷やし、真空において濃縮しシロップとし、次に氷上の6NHClが入ったフラスコへ移した。直ちに固形物が析出し、このスラリーを水で希釈した。混合物を中フリット漏斗上で吸引濾過した。ケーキを追加の水で洗浄し、吸引乾燥し、その後60°Cの真空炉内に4時間放置し、3ベンジルオキシフタル酸を淡黄色固形物として生じた:この固形物を更に精製することなく次工程で使用した。工程3:24ベンジルオキシイソインドリン13ジオン3アミノピペリジン26ジオン塩酸塩を、無水ピリジン中の3ベンジルオキシフタル酸の溶液へ添加し、この混合物を118°Cの油浴で16時間加熱した。暗色の反応混合物を室温まで冷やし、1NHClをゆっくり添加し酸性とした。この混合物を水で更に希釈し、その後固形凝集塊の破壊を助けるために、~30分間超音波処理した。得られた暗色スラリーを中孔フリット漏斗上で濾過し、暗色固形物を追加の水で洗浄した。ケーキを吸引乾燥し、その後60°Cの真空炉に25時間放置し、暗青色固形物16gを生じた。この固形物を、DCM、MeCN、及びMeOHの混合液中に溶解し、脱色用チャコールで処理した。この混合物を渦流させ、その後濾紙を使用し重力濾過した。濾液/洗浄液を再度脱色用チャコールで1回処理し、その後セライト床上で濾過した。透明な濾液を真空において濃縮し、乾固させ、固形物を生じ、これを水で摩砕し、かつ吸引濾過した。ケーキを追加の水で洗浄し、吸引乾燥し、その後60°Cの真空炉に4時間放置し、24ベンジルオキシイソインドリン13ジオンを帯黄白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1585、508分;融点:250~252;工程4:4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンDCM及びMeCNの混合液中の24ベンジルオキシイソインドリン13ジオンの懸濁液を、氷浴中で攪拌した。この混合物へPBr3を一度に添加した。5分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で~20時間攪拌した。この反応混合物へ、NaBr及びテトラブチルアンモニウムブロミドを添加し、攪拌を室温で更に14時間継続した。この反応物を真空において濃縮し、帯黄白色固形物とし、この固形物を水中で激しくかきまぜながら再スラリー化し、その後濾過した。ケーキを大量の水で洗浄し、その後50°Cの真空炉で乾燥し、4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の5050、485分;工程5:24ベンジルオキシイソインドリン13ジオンMeCN中の4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンのスラリーへ、チオモルホリン、引き続きDIEAを添加した。得られた懸濁液を室温で攪拌した。反応混合物は~15分間攪拌した後透明となり始め、その後徐々に固形物が溶液から析出した。最大2時間後までに、反応混合物を更なるDIEAで処理し、スラリーを定速で攪拌しながら80°Cで~1時間加熱した。混合物を穏やかに攪拌しながら、室温までゆっくり冷やした。2時間後、スラリーを中フリット漏斗上で吸引濾過した。反応バイアル中に残存する固形物を、最小量のMeCNにより漏斗上ですすいだ。ケーキを水で洗浄した。残存する固形物を60°Cの真空炉で4時間乾燥し、24ベンジルオキシイソインドリン13ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1882、696分;融点:221~223°C;イミダゾ12aピリジン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:3ブロモ2オキソプロパン酸エチルを、エタノール中の5メチルピリジン2アミンの攪拌溶液へ添加した。得られた混合物を18時間還流した。反応混合物を冷却し、且つ濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、6メチルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルを生じた:工程2:酢酸メチル中の6メチルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル及びNブロモスクシンイミドの混合物を、60°Cの油浴で、300W電球で反応混合物を照らしながら、3時間加熱した。この反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、3ブロモ6メチルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルを生じた:工程3:CCl4中の3ブロモ6メチルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、Nブロモスクシンイミド及び22アゾビスイソブチロニトリルの混合物を、75°Cの油浴で、300W電球で反応混合物を照らしながら、3時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、且つ固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、3ブロモ6イミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルを生じた;工程4:アセトン及びDMF中の3ブロモ6イミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルの溶液を、60°Cの油浴で、アセトン中のモルホリン、炭酸カリウム及び触媒量の18クラウン6の攪拌混合物へ添加した。反応混合物を60°Cの油浴で3時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOACに溶解し、水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、固形残渣をエーテルと一緒に攪拌し、3ブロモ6イミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルを生じた:工程5:LiAlH4/THFを、THF中の3ブロモ6イミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルの攪拌溶液へ0~5°Cでゆっくり添加した。反応混合物を0°Cで1時間攪拌した。反応混合物を水、2NNaOH、水でクエンチした。混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、イミダゾ12aピリジン2イルメタノールを生じた:工程6:THF中のポリマー結合型トリフェニルホスフィンを氷浴中で3°Cまで冷却した。アザジカルボン酸ジイソプロピルを3~5°Cでゆっくり添加した。3°Cで10分間攪拌した後、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及びイミダゾ12aピリジン2イルメタノールの溶液を、5~10°Cでゆっくり添加した。5分間攪拌した後、氷浴を取り外し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ4イミダゾ12aピリジン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程7:THF中の5アミノ4イミダゾ12aピリジン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で5分間冷却した。カリウムtertブトキシド/THFの溶液を添加した。反応混合物を78°Cの浴で1時間攪拌した。反応混合物を1NHClによりクエンチし、室温まで温めた。水を添加し、飽和NaHCO3によりpH=8まで塩基性とした。この混合物をCH2Cl2で抽出し、一緒にした有機溶液をブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をエーテルで析出させ、3イミダゾ12aピリジン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点155~157°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの調製5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのCH3CN溶液へ、1234テトラヒドロイソキノリン及びDIPEAを添加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次にCH2Cl2及び水により抽出した。有機層を濃縮し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた。これを直接次工程で使用した。工程2:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンの調製5アミノ4イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのCH3CN溶液へ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで1時間攪拌した。反応を1NHCl5mL、引き続きNaHCO3の添加によりクエンチした。混合物に、CH2Cl2、水を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、白色固形物を生じた。固形物を、CH3CN4mLから再結晶し、白色固形物170mgを生じた。融点:173~175°C。LCMSme=496。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、955で5分間保持:643分。ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの攪拌溶液へ、アセトニトリル及びDIPEA中の34ジヒドロ2Hベンゾb14オキサジンの溶液を室温で添加した。得られた明黄色溶液を室温で18時間攪拌し、40°Cで24時間攪拌した。この生成物を分取HPLCにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5545、450分;融点:145~147°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の2345テトラヒドロベンゾf14オキサゼピンの攪拌溶液へ、3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及びDIPEAを室温で添加した。反応混合物を室温で35時間攪拌し、次に3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを添加した。得られた反応混合物を室温で17時間攪拌し、この混合物を分取HPLCにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2377、416分;融点:148~150°C;4チアゾール2イルメトキシイソインドリン13ジオン工程1:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィンを、THF中の3ヒドロキシフタル酸ジメチルの攪拌溶液へ0°Cで添加し、引き続きアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加し、10分間攪拌した後、チアゾール2イルメタノールを添加し、この混合物を室温で一晩攪拌し、濾過した。樹脂を酢酸エチルで洗浄した。一緒にした有機層を真空下で蒸発させた。残渣をISCOにより精製し、3チアゾール2イルメトキシフタル酸ジメチルを生じた。工程2:エタノール中の3チアゾール2イルメトキシフタル酸ジメチル及び水酸化ナトリウムの混合物を、還流温度で1時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、水層を分離し、HClで酸性とし、次に真空下で蒸発乾固した。粗物質を更に精製することなく次工程で使用した。工程3:ピリジン中の3チアゾール2イルメトキシフタル酸及び3アミノピペリジン26ジオン塩酸塩の混合物を、還流温度で一晩加熱した。ピリジンを真空下で蒸発乾固し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルの間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、生成物を分取HPLCにより精製し、24チアゾール2イルメトキシイソインドリン13ジオンを生じた;融点:210~212°C;1Hピラゾール3イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:250mLの丸底フラスコに、15ジメチル1Hピラゾール3カルボン酸メチル、NBS、AIBN、更にはCCl4を充填した。この混合物を窒素下で一晩還流した。この反応混合物を冷却し、固形物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、残渣をISCOにより精製し、51メチル1Hピラゾール3カルボン酸メチルを生じた;工程2:アセトニトリル中の51メチル1Hピラゾール3カルボン酸メチルの溶液へ、モルホリン及びトリエチルアミンを添加した。この混合物を室温で7時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、1メチル51Hピラゾール3カルボン酸メチルを生じた;工程3:THF中の1メチル51Hピラゾール3カルボン酸メチルの混合物へ、DibalHを0°Cで添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をロッシェル塩と酢酸エチルの間で分配し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し、且つ濃縮し、1Hピラゾール3イルメタノールを生じた;工程4:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィンを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチルの攪拌懸濁液へ0°Cで添加し、引き続きDIADを添加し、10分間攪拌した後、THF中の1Hピラゾール3イルメタノールの溶液を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。樹脂を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。一緒にした濾液を蒸発乾固させ、残渣をISCOにより精製し、5アミノ41Hピラゾール3イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた;工程5:THF中の5アミノ41Hピラゾール3イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液へ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加し、形成された混合物を室温で1時間攪拌した。この反応を、HCl水溶液を添加することによりクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルの間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾固し、固形物をエーテルで再度スラリー化し、濾過し、31Hピラゾール3イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた;融点:125~127°C;イルメチルベンジルオキシ2イソインドリン13ジオン無水MeCN中の4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオン及び5678テトラヒドロ16ナフチリジンの混合物へ、DIEAを添加した。得られた懸濁液を室温で17時間攪拌した。バイアルキャップを取り外し、反応混合物を80°Cまで温めた。固形物のほとんどが溶解し、この混合物を当初の容積の12以下になるまで濃縮した。最大25時間後までに、混合物を穏やかに攪拌しながら室温まで冷却した。粘稠なスラリーが形成され、これを4°Cで一晩熟成した。スラリーをDIEAで処理し、混合物を室温で30分間攪拌した。その後スラリーを中フリット漏斗上で吸引濾過し、ケーキを水で洗浄した。収集した固形物を吸引乾燥し、その後50°Cの真空炉で6時間更に乾燥し、4イルメチルベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンを帯黄白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1585、508分;融点:165~167°C;ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の4フェニル1Hイミダゾールの攪拌溶液へ、3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及びDIPEAを室温で添加した。反応混合物を室温で19時間攪拌し、40°Cで7時間加熱し、その後これにEtOAc、水及びブラインを添加した。その後アセトニトリルを添加し、固形物を溶解した。得られた溶液を抽出し、有機層を真空下で濃縮した。残渣をISCOにより精製し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。ROESYは、生成物の異性体構造を確認した。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2575、484分;融点:246~248°C;メチルイソオキサゾール5イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の1オキソイソインドリン4イルオキシメチルイソオキサゾール3イルメチルメタンスルホネートの混合物を、0°Cまで冷却した。4メチルピペリジン及びTEAを添加し、氷浴を取り外し、混合物を16時間攪拌した。混合物をEtOAcと水の間で分配し、有機相を水で洗浄した。その後有機相を1HCl水溶液で抽出し、この抽出物を5Na2CO3水溶液により塩基性とし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、180mgを白色固形物として生じた;融点168~170°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、CH3CN/01H3PO4の10分間で1090から9010までの勾配:495。イミダゾ12aピリジン6イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:CH3CN中の6アミノニコチン酸エチル及びクロロアセトアルデヒドの混合物を、17時間還流した。反応混合物を冷却し、且つ濃縮した。残渣をCH2Cl2と一緒に攪拌し、飽和NaHCO3により塩基性とした。水層をCH2Cl2で抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、イミダゾ12aピリジン6カルボン酸エチルを生じた:工程2:氷酢酸中のイミダゾ12aピリジン6カルボン酸エチル、37ホルムアルデヒド水溶液及びモルホリンの混合物を、50°Cで3時間温め、その後室温で一晩攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、2NNaOHでpH=8まで塩基性とした。水層をCH2Cl2により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液をブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、3イミダゾ12aピリジン6カルボン酸エチルを生じた:工程3:THF中の3イミダゾ12aピリジン6カルボン酸エチルの溶液を、氷浴中で冷却した。トリtertブトキシ水素化アルミニウムリチウム/THFの溶液をゆっくり添加した。5分間攪拌した後、氷浴を取り外し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水、2NNaOH及び水によりクエンチした。混合物を濾過し、フィルターをCH2Cl2で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、イミダゾ12aピリジン6イルメタノールを生じた:工程4:THF中のポリマー結合型トリフェニルホスフィンの混合物を、氷浴中で3°Cまで冷却した。アザジカルボン酸ジイソプロピルを3~5°Cでゆっくり添加した。3°Cで10分間攪拌した後、THF中のイミダゾ12aピリジン6イルメタノール及び5アミノ45オキソペンタン酸メチルの溶液を、5~8°Cでゆっくり添加した。10分間攪拌した後、氷浴を取り外し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ4イミダゾ12aピリジン6イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた:工程5:THF中の5アミノ4イミダゾ12aピリジン6イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で15分間冷却した。カリウムtertブトキシド/THFの溶液をゆっくり添加した。この反応混合物を78°Cの浴で1時間攪拌し、その後0°Cで1時間温めた。反応混合物を、1NHClによりクエンチし、水を添加した。この混合物を飽和NaHCO3によりpH=8まで塩基性とし、CH2Cl2により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液をブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、3イミダゾ12aピリジン6イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点170~172°C;フラン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:再蒸留したモルホリンを、THF中に溶解し、窒素ガス条件下で78°Cに冷却した。この溶液へ、nブチルリチウムを滴加し、得られた溶液を更に20分間攪拌し、引き続きTHF中のフラン3カルボアルデヒドをゆっくり添加し、その更に20分後、secブチルリチウムを滴加し、得られた混合物を78°Cで25時間攪拌した。THF中に溶解したクロロギ酸メチルをゆっくり導入し、反応混合物を45分間78°Cで、加えて20分間室温で攪拌し、この溶液を氷冷した10HClへ注いだ。これらの層を分離し、水相をエーテルで抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し乾固させ、粗物質をISCOにより精製し、4ホルミルフラン2カルボン酸メチルを生じた;工程2:ジクロロメタン中の4ホルミルフラン2カルボン酸メチルの溶液へ、モルホリン及び酢酸を添加した。反応混合物を10分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、この混合物を一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、溶媒を真空下で蒸発させ、4フラン2カルボン酸メチルを生じた;工程3:THF中の4フラン2カルボン酸メチルの溶液へ、トルエン中のDibalHを0°Cで添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。ロッシェル塩溶液を添加し、引き続き酢酸エチルを添加し、得られた懸濁液を室温で攪拌し、有機相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラン2イルメタノールを生じた;工程4:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィンを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチルの攪拌懸濁液へ0°Cで添加し、引き続きDIADを添加し、10分間攪拌した後、THF中のフラン2イルメタノールを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濾過し、樹脂を酢酸エチル、メタノールで洗浄し、一緒にした有機相を蒸発乾固させ、粗物質をISCOにより精製し、5アミノ4フラン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた;工程5:THF中の5アミノ4フラン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液へ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加し、この混合物を0°Cで1時間攪拌し、追加のカリウムtertブトキシドを添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応をHCl水溶液の添加によりクエンチした。溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルの間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾固させ、固形物を生じ、この固形物をアセトニトリル中に再度スラリー化し、濾過し、3フラン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた;融点:168~170°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルの調製トリフェニルホスフェンを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチルの攪拌している白色懸濁液へ0°Cで添加した。10分後、ジアゼン12ジカルボン酸ジイソプロピルを添加し、40分間攪拌し、その後THF中の4ベンジルピペリジン1カルボン酸tertブチルを添加した。この混合物を、0°Cで攪拌し、室温まで一晩温めた。懸濁液を濾過し、MeOH、CH2Cl2ですすぎ、濾液を蒸発させ、油状物を生じ、これをCH2Cl2中に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、濃縮し、その後シリカゲルカラムにより精製し、4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルを泡状油状物として生じた。これを更に精製することなく次工程で使用した。工程2:4カルバモイル41オキソ413ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの調製CH2Cl2中の41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルピペリジン1カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ、室温で、塩化水素を添加した。4時間後、懸濁液を濾過し、エーテルですすぎ、得られた黄色固形物を乾燥し、202g、粗収率111を生じた。この生成物を更に精製することなく後の次工程で使用した。工程3:4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの調製MeOH中の5アミノ5オキソ4ベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸メチル塩酸塩の攪拌溶液へ、NエチルNイソプロピルプロパン2アミン、プロパン2オン、酢酸、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。氷水をこの混合物へ注ぎ、沈殿物が形成され、これを酢酸エチルにより抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、且つ濃縮し、茶色泡状油状物を生じた。これを更に精製することなく次工程で使用した。工程4:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンの調製氷浴内のテトラヒドロフラン中の5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。この混合物を0°Cで10分間攪拌した。この混合物へ、1NHClを添加し、その後飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し、酢酸エチルにより抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、泡状固形物とし、これをシリカゲルカラムにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを帯黄白色泡状固形物として生じた;融点182~184°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から7030までの勾配、5分間の7030無勾配、519分。ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:酢酸tertブチルエステル塩化チオニル中の2フェニル酢酸の攪拌溶液を、還流温度で25時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、帯黄白色固形物を生じた。この白色固形物を、氷/水浴内のDCM中の2メチルプロパン2オールの攪拌溶液へ添加した。そしてこの混合物を氷/水浴で2時間、室温で18時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2へ添加した。有機相を、H2O、NaHCO3、及びブラインで連続して洗浄し、MgSO4上で乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、酢酸tertブチルエステルを明黄色液体として生じた。工程2:441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルアセトニトリル中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及び2フェニル酢酸tertブチルの攪拌混合物へ、炭酸カリウムを添加した。得られた反応混合物を50°Cで27時間攪拌し、その間2フェニル酢酸tertブチルを2部分で添加した。反応混合物を濾過し、明茶色固形物をアセトニトリルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを明黄色の粘着性の固形物として生じた。LCMSMH=497。工程3:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルDCM中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、室温で水を添加し、引き続きTFAをゆっくり添加した。得られた溶液を室温で5時間攪拌し、その間にTFA及び水を添加した。この混合物を冷蔵庫に一晩放置し、反応混合物を真空下で濃縮し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを帯黄白色固形物として生じた。工程4:4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルTHF中の21オキソイソインドリン4イルオキシメチルフェニル酢酸及びCDIの混合物。この混合物を50°Cで25分間攪拌し、その後THF中のN1メチルベンゼン12ジアミンを添加した。得られた茶色溶液を50°Cで21時間攪拌し、反応混合物をEtOAcで希釈し、NH4OHで洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルをピンク色固形物として生じた;工程5:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンテトラヒドロフラン中の5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、0°Cで、カリウムtertブトキシドを一度に添加した。得られた混合物を0°Cで1時間攪拌し、反応混合物をDCMで希釈し、引き続きHClを添加した。この混合物を攪拌し、NaHCO3を添加した。混合物を抽出し、水層をDCMで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、ISCO精製のために濃縮し、白色固形物を生じた。この白色固形物をアセトニトリル中で攪拌することにより、更に精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2080、780分;融点:240~242°C;イミダゾ12aピリジン6イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の6アミノニコチン酸エチル及び13ジクロロプロパン2オンの混合物を、17時間還流した。この混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2及び飽和NaHCO3と一緒に攪拌した。有機層をブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、2イミダゾ12aピリジン6カルボン酸エチルを生じた:工程2:水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエンを、THF中の2イミダゾ12aピリジン6カルボン酸エチルの攪拌溶液へ0°Cでゆっくり添加した。反応混合物を0°Cで4時間攪拌し、その後メタノールによりクエンチした。CH2Cl2及び飽和NaHCO3を添加し、且つ混合物を室温まで温めた。水層をCH2Cl2により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液をブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をエーテルと一緒に攪拌し、イミダゾ12aピリジン6イルメタノールを生じた;工程3:アセトニトリル中のイミダゾ12aピリジン6イルメタノール、モルホリン及びNNジイソプロピルエチルアミンの懸濁液混合物を、70°Cの油浴で20分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2中に溶解し、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、イミダゾ12aピリジン6イルメタノールを生じた:工程4:THF中のポリマー結合型トリフェニルホスフィンの混合物を、氷浴中で3°Cに冷却した。アザジカルボン酸ジイソプロピルを3~5°Cでゆっくり添加した。3°Cで10分間攪拌した後、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及びイミダゾ12aピリジン6イルメタノールの溶液を、5~8°Cでゆっくり添加した。3°Cで5分間攪拌した後、氷浴を取り外し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ4イミダゾ12aピリジン6イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた:工程5:THF中の5アミノ4イミダゾ12aピリジン6イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液を、氷浴内で15分間冷却した。カリウムtertブトキシド/THFの溶液をゆっくり添加し、混合物を氷浴内で2時間攪拌した。反応混合物を1NHClでクエンチし、混合物をCH2Cl2及び水で希釈した。混合物を飽和NaHCO3によりpH=8まで塩基性とした。水層をCH2Cl2により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液をブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をアセトンから再結晶し、3イミダゾ12aピリジン6イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点278~280°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:酢酸tertブチルエステル塩化チオニル中の2フェニル酢酸の攪拌溶液を、25時間還流加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、帯黄白色固形物を生じた。この白色固形物を、DCM中の2メチルプロパン2オールの攪拌溶液へ氷/水浴下で添加した。そして混合物を氷/水浴下で2時間、室温で18時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2に添加した。有機相をH2O、NaHCO3、及びブラインにより連続洗浄し、MgSO4上で乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、酢酸tertブチルエステルを明黄色液体として生じた。工程2:441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルアセトニトリル中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及び2フェニル酢酸tertブチルの攪拌混合物へ、炭酸カリウムを添加した。得られた反応混合物を50°Cで27時間攪拌し、その間に2フェニル酢酸tertブチルを2部分で添加した。反応混合物を濾過し、明茶色固形物をアセトニトリルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを明黄色の粘着性の固形物として生じた。LCMSMH=497。工程3:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルDCM中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、室温で水を添加し、引き続きTFAをゆっくり添加した。得られた溶液を室温で5時間攪拌し、その間にTFA及び水を添加した。この混合物を冷蔵庫に一晩放置し、反応混合物を真空下で濃縮し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを帯黄白色固形物として生じた。工程4:444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルTHF中の21オキソイソインドリン4イルオキシメチルフェニル酢酸の溶液に、CDIを一度に添加した。この混合物を室温で3時間、50°Cで1時間攪拌し、その後THF中のベンゼン12ジアミンの溶液を添加した。反応混合物を50°Cで20時間攪拌し、その後65°Cで30時間攪拌した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、NH4OHで洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを黄色固形物として生じた。工程5:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンテトラヒドロフラン中の4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、0°Cで、カリウムtertブトキシドを添加した。得られた混合物を0°Cで2時間攪拌し、その間にKOtBuを2部分で添加した。得られた反応混合物をEtOAcにより希釈し、引き続きHClを添加した。得られた混合物にNaHCO3を添加し、抽出した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、帯黄白色固形物を生じた。帯黄白色固形物を、EtOAc中で還流加熱することにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2080、603分;融点:203~205°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、cisオクタヒドロイソインドール塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた帯黄白色固形物を塩化メチレン中で攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、帯黄白色固形物へと濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点は決定せず。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から7030までの勾配、5分間の7030無勾配、517分。イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル14ビスベンゼンを、無水アセトニトリル中に懸濁した。スラリーを、完全な溶解が生じるまで、60°Cまで温めた。その温度を50°Cまで低下し、この溶液にK2CO3を固形物として添加し、引き続き5アミノ45オキソペンタン酸メチルを添加した。得られた白色スラリーを50°Cで~3時間攪拌し、この時点でLCMSは、フェノール出発材料が消費されたことを示した。粗反応混合物を渦流させ、吸引濾過した。フラスコ内と濾過漏斗上に残存する固形物を、最小量のMeCMですすいだ。濾液を真空において濃縮し、白色固形物26gを生じた。この固形物を最小量のDCM中に溶解し、SiO2フラッシュカラムを用いて精製した。このカラムを、100DCMにより~15分間、5分間でDCM中5MeOHまでの勾配、その後DCM中5MeOHで保持し、溶離した。画分を一緒にし、濃縮し、5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを白色固形物として生じた:工程2:3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを、THF中に溶解し、この溶液をドライアイス/アセトン浴内で76°Cに冷却した。攪拌しながら、固形物KOtBuを、この透明な溶液へ一度に添加した。反応混合物は淡黄色となり始め、76°Cで~90分間攪拌した。1NHCl水溶液の冷却溶液を素早く、温度を76°Cに維持している反応混合物へ移した。この混合物は直ちに乳白色に変化し、固体CO2/アセトン浴を取り外し、混合物を攪拌しながら温めた。混合物を回転蒸発器上で濃縮し、ほとんどのTHFを除去した。反応混合物の濃縮時に、白色固形物が析出した。この白色スラリーを更なる水で希釈し、その後吸引濾過した。ケーキを多量の水で洗浄し、吸引乾燥した。ケーキをEt2Oで洗浄し、吸引乾燥し、その後40°Cの真空炉に一晩放置し、3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の5050、370分;融点:123~125°C;この固形物を更に精製することなく次工程で使用した。この臭化ベンジル生成物の立体化学は、それから誘導された生成物の立体化学の結果から推定した。工程3:3イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン20mLのシンチレーションバイアル内で、MeCNを、3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び5678テトラヒドロ16ナフチリジンの混合物へ添加した。DIEAをこの混合物へ添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。懸濁液を濾過した。この固形物をEt2Oで洗浄し、真空炉で乾燥し、3イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:融点:163~165°C;HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1585、366分;56ジヒドロ124トリアゾロ15aピラジン7イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン5アミノ45オキソペンタン酸メチル、フェニルメタノール、及び無水炭酸カリウムが充填された丸底フラスコへ、DMFを添加した。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をLCMSで追跡した。最大3時間後までに、DIEAを添加し、反応物を一晩攪拌した。最大18時間後までに、KI固形物を添加し、混合物を40°Cまで温め、~2日間攪拌した。所望の生成物及び環化していないグルタルイミド前駆体の混合物を含有する反応混合物を、80°Cで~30時間更に温めた。粗反応混合物を室温に冷却し、フリット漏斗上で濾過し、除去した固形物を最小量のMeCNで洗浄した。一緒にした濾液と洗浄液を回転蒸発器上で、出発のDMFが蒸留されるまで、濃縮した。濃縮した混合物を、1NHCl水溶液及び水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を1NHCl、1NNa2CO3、及びブラインで洗浄した。この溶液を乾燥し、真空において~400mLまで濃縮した。活性炭を添加し、このスラリーを~15分間かきまぜ、その後中フリット漏斗上のセライト床上で吸引濾過した。透明な濾液を真空において濃縮し、帯黄白色固形物を生じた。この固形物をMeCN中で、超音波処理と穏やかな加熱の助けにより、スラリー化した。この混合物をかきまぜながら~30分間60°Cで加熱し、その後室温まで冷やした。Et2Oを添加し、このスラリーを間欠的超音波処理によりかきまぜた。固形物を中フリット漏斗上の濾過により収集し、ケーキを追加のEt2Oで洗浄し、その後吸引乾燥した。残存する固形物を40°Cの真空炉で乾燥し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:工程2:341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン無水MeCN中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのよく攪拌した懸濁液へ、0°Cで、PBr3をシリンジを介して添加した。この攪拌混合物へ、テトラブチルアンモニウムブロミドを添加した。最大5分後までに、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で~45時間攪拌させた。反応混合物を、氷上の水が入ったフラスコへ注いだ。得られた粘稠なスラリーを、中フリット漏斗上で吸引濾過した。フラスコ内に残存する固形物を、追加の水で濾過漏斗上に移した。ケーキを多量の水及びヘキサンで洗浄し、その後吸引乾燥した。固形物をEt2Oによりスラリー化し、10分間かきまぜ、その後吸引濾過により収集した。ケーキを追加のEt2Oで洗浄し、その後40°Cの真空炉で一晩乾燥し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の5050、378分;工程3:356ジヒドロ124トリアゾロ15aピラジン7イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン無水MeCN中のベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び25678テトラヒドロ124トリアゾロ15aピラジンのスラリーへ、DIEAを添加し、得られた白色懸濁液を室温で2時間攪拌し、40°Cで更に4時間加熱した。混合物を0°Cまで冷却した。懸濁液を濾過した。固形物を水で洗浄し、50°Cの真空炉で乾燥し、356ジヒドロ124トリアゾロ15aピラジン7イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の4060、633分;融点:139~142°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、6メトキシ1234テトラヒドロイソキノリン塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で一晩かけて添加した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2中で攪拌し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、蒸発させ油状物とし、これをシリカゲルカラムにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを生じた;融点169~171°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から7030までの勾配、5分間の7030無勾配、472分。メチルイソオキサゾール5イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の1オキソイソインドリン4イルオキシメチルイソオキサゾール3イルメチルメタンスルホネートの混合物を、室温で攪拌した。4イソプロピルピペリジン及びDIEAを添加し、この混合物を室温で3時間攪拌した。その後混合物を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAcと水の間で分配し、有機相を水で洗浄した。その後有機相を1NHClで抽出した。一緒にした水性抽出物をEtOAcで洗浄し、その後固形炭酸ナトリウムにより塩基性とし、得られた混合物をEtOAcにより抽出した。一緒にした有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し、且つ蒸発させ、180mgを白色固形物として供した;融点173~175°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、CH3CN/01H3PO4の10分間で1090から9010までの勾配:565。ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の2メチル4フェニル1Hイミダゾールの攪拌溶液へ、3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及びDIPEAを室温で添加した。反応混合物を室温で4日間攪拌し、その後反応混合物をEtOAc及びNaHCO3により希釈した。混合物を抽出した。若干の固形物が形成され、この混合物を濾過した。そして固形物をDCM及びMeOHに溶解した。全ての有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥し、且つ濃縮した。残渣をISCOにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2575、526分;融点:270~272°C;位置異性体構造は、ROESYにより確認した。1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジル1234テトラヒドロイソキノリン7カルボニトリル3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、1234テトラヒドロイソキノリン7カルボニトリルを添加し、懸濁液を形成した。その後NエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加し、これは透明な溶液になり始めた。これは10分以内に再度混濁し始めた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固形物にエーテルを添加し、攪拌し、濾過し、濾液をシリカゲルカラムにより精製し、2421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジル1234テトラヒドロイソキノリン7カルボニトリルを生じた;融点145~147°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から9010までの勾配、5分間の9010無勾配、462分。ピリジン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の5ピコリン酸メチルの溶液を、モルホリンに添加した。得られた暗色溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物をEt2Oで希釈し、形成された固形物を濾過により取り除いた。濾液を濃縮し、油状の残渣をEtOAcと1NNaHCO3の間で分配した。水層を更にEtOAcで洗浄した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、5ピコリン酸メチルを暗色油状物として生じた。この生成物は更に精製することなく次工程で使用した。工程2:THF中の5ピコリン酸メチルのよく攪拌した溶液へ、2°Cで、THF中の1M水素化リチウムアルミニウム溶液をシリンジを介して添加した。気体を発散させ、変化した反応混合物を~2°Cで~1時間攪拌した。反応を1NNaHCO3を0°Cでゆっくり添加することによりクエンチし、その後EtOAc及びH2Oで希釈した。この混合物をかきまぜ、その後1Nロッシェル塩水溶液を添加し、エマルジョンを破壊した。水層をEtOAcにより抽出した。水層を固形NaClにより飽和し、EtOAcで更に1回抽出した。一緒にした有機層を最小量のブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、粗ピリジン2イルメタノールをオレンジ色油状物として生じた。粗生成物を精製することなく次工程で使用した。工程3:5アミノ45オキソペンタン酸メチル及びポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィンを、THF中に室温でスラリー化した。約5分間穏やかに攪拌して、樹脂を膨潤させ、その後この混合物を氷浴内で0°C3fに冷却し、DIADをシリンジを用い、急速滴加方式で添加した。約10分後、THF中のピリジン2イルメタノールを添加した。得られた混合物を室温で攪拌した。約15時間後、この樹脂をコースのフリット漏斗上で濾過し、樹脂を連続膨潤収縮サイクルで3回すすいだ。濾液を真空において濃縮し、粗5アミノ4ピリジン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを茶色油状物として生じた。粗生成物を更に精製することなく次工程で使用した。工程4:無水THF中の粗5アミノ4ピリジン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、0°Cで、カリウムtertブトキシドを添加した。得られた混合物を0°Cで~10分間攪拌し、その後室温まで温めた。最大3時間後までに、反応混合物を、氷上のMeCN中の20AcOHの深冷した溶液へ移した。得られた溶液を濃縮し、乾固させ、茶色油状の残渣を、EtOAcと1NNaHCO3の間で分配した。水層を追加のEtOAcで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、乾固させ、ガラス状の固形物を生じた。この固形物をMeCN/Et2Oから再結晶し、濾過し、追加のEt2Oで洗浄し、3ピリジン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを明黄褐色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1090、645分;融点:194~196°C;酪酸メチルエステルギ酸工程1:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの調製ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェンを、THF中の4カルバモイル4酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。5分後、ジアゼン12ジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。30分後、メタノールを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後濾過し、水/MeOH、塩化メチレンで洗浄し、水/MeOH、塩化メチレンを3回繰り返した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをISCOフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを泡状白色固形物として生じた。これを更に精製することなく次工程で使用した。工程2:341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンの調製カリウムtertブトキシドを、THF中の4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ、0°Cで10分間添加した。この混合物を対のピペットに満たした1NHClでクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムでpH=8へ中和した。混合物は酢酸エチルであった。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、次にISCOフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを帯黄白色固形物として生じた;融点208~210°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間の1585無勾配:tR=386分。LCMS:me=450。工程3:4カルバモイル4酪酸メチルエステルギ酸の調製過酸化水素を、アセトニトリル及び水中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの攪拌溶液へ室温で添加した。この溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製し、4カルバモイル4酪酸メチルエステルギ酸を生じた;融点154~156°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から9010までの勾配、5分間の9010無勾配、435分。イソオキサゾール3イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:5イソオキサゾール3カルボン酸エチルをDCM中に溶解し、トリフェニルホスフィン及びCBr4を0°Cで添加した。この混合物を0°Cで2時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、5イソオキサゾール3カルボン酸エチルを生じた;工程2:アセトニトリル中の5イソオキサゾール3カルボン酸エチル、モルホリン及びトリエチルアミンの混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムの間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、5イソオキサゾール3カルボン酸エチルを生じた;工程3:THF中の5イソオキサゾール3カルボン酸エチルの溶液へ、DibalHを0°Cで添加した。形成された混合物を室温まで温め、室温で攪拌した。混合物を1Mロッシェル塩によりクエンチし、EtOAcにより抽出し、一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機溶媒を蒸発させ、イソオキサゾール3イルメタノールを生じた;工程3:THF中のイソオキサゾール3イルメタノール、5アミノ45オキソペンタン酸メチル及びポリマーに担持されたトリフェニルホスフィンの混合物を、0°Cまで冷却し、DIADを添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、樹脂を酢酸エチルで洗浄し、一緒にした有機層を蒸発乾固させ、残渣をISCOにより精製し、5アミノ4イソオキサゾール3イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた;工程4:THF中の5アミノ4イソオキサゾール3イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの混合物へ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加した。形成された混合物を0°C3fで05時間攪拌し、室温まで05時間で温めた。この反応をHClによりクエンチし、THFを真空下で蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、形成された沈殿物を濾過により収集し、アセトニトリル中で再度スラリー化し、3イソオキサゾール3イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点218~220°C。HPLC::345。メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及びメタノールの混合物を、0°Cに冷却した。ポリマー結合型トリフェニルホスフィン3mmolg、引き続きDIADを添加した。氷浴を融解させ、混合物を外界温度で16時間攪拌した。この混合物を蒸発乾固させ、残渣を乾燥状態で負荷し-シリカゲルカラム上に直接負荷し、ヘキサン-EtOAc勾配を流した。生成物は、100EtOAcで溶離し、こうして得られた粗混合物の収量は、075gであった。工程2:工程1からの残渣をTHFに溶解し、0°Cまで冷却した。その後カリウムtertブトキシドを添加した。30分後、反応をAcOHの添加によりクエンチし、混合物を真空下で蒸発させた。その後混合物を、EtOAc及び10炭酸ナトリウム水溶液の混合液中に懸濁させ、この二相混合物を1時間攪拌し、その後濾過し、フィルターを水及び酢酸エチルで洗浄した。真空下で乾燥した後、生成物を白色固形物510mgとして収率42で得た;融点278~280°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、CH3CN/01H3PO4の3070:327。56ジヒドロ124トリアゾロ43aピラジン7イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン無水MeCN中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び35678テトラヒドロ124トリアゾロ43aピラジン塩酸塩の混合物へ、DIEAを室温で添加し、次に得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物へ、テトラブチルアンモニウムブロミドを添加し、週末にわたり40°Cまで温度を上昇した。反応混合物を、水の入ったフラスコへ攪拌しながら部分に分けて移した。得られた懸濁液を、間欠的超音波処理により固形凝集塊を破壊しながら、室温で攪拌した。最大1時間攪拌した後、固形物を濾過し、少量の水で洗浄した。粗混合物を、分取HPLCにより精製し、356ジヒドロ124トリアゾロ43aピラジン7イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを帯黄白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の3565、486分;融点:142~144°C;1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジル24ビピリジニル1イウムギ酸塩3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH2Cl2溶液へ、24ビピリジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。これは明緑色透明溶液であり、室温で一晩攪拌した。油状固形物/油状物を、水及びCH2Cl2中で1時間攪拌した。水相を分離し、更にCH2Cl2で洗浄した。一緒にしたCH2Cl2相を、水により抽出した。一緒にした水相を50°Cの水浴中で蒸発させ、帯黄白色固形物を生じ、これを分取HPLCにより精製し、1421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジル24ビピリジニル1イウムギ酸塩を生じた;融点132~134°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から9010までの勾配、5分間の9010無勾配、458分。456ジヒドロイミダゾ12aピラジン7イルメチルベンジルオキシイソインドリン13ジオン無水MeCN中の4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオン及び25678テトラヒドロイミダゾ12aピラジン塩酸塩の混合物へ、DIEAを添加し、得られたスラリーを室温で3日間攪拌した。水を少しずつ添加し、沈殿物を形成した。この混合物を、穏やかに温めながら広範に超音波処理し、その後細かく分散した固形物が得られるまで、数時間室温で攪拌した。この混合物を中フリット漏斗上で濾過し、ケーキを追加の水で洗浄し、吸引乾燥し、50°Cの真空炉に一晩放置し、2456ジヒドロイミダゾ12aピラジン7イルメチルベンジルオキシイソインドリン13ジオンを明黄褐色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の3070、444分;融点:178~180°C;56ジヒドロイミダゾ12aピラジン7イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン無水MeCN中のベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び25678テトラヒドロイミダゾ12aピラジン塩酸塩の懸濁液へ、DIEAを添加した。得られた溶液を室温で3日間攪拌し、その後50°Cで16時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固形物を50°Cで広範に超音波処理し、固形凝集塊の破壊を補助した。得られたスラリーを濾過し、固形物を追加の水及びEt2Oで洗浄した。固形物を再度水及びEt2Oで洗浄し、その後50°Cの真空炉で一晩乾燥し、356ジヒドロイミダゾ12aピラジン7イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを黄褐色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の2575、699分;融点:148~150°C;メチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩無水MeCN中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの溶液へ、3プロポキシアゼチジン塩酸塩及びDIEAを添加した。この混合物を室温で3時間攪拌し、LCMSは臭化ベンジル出発材料が消費されたことを示した。混合物を50°Cで~30分間加熱し、ゆっくり室温まで冷却し、その後4°Cで一晩貯蔵した。粗生成物を含有する混合物を真空において濃縮し、分取HPLC精製のために、残渣を最小量のDMF中に溶解した。生成物は、アセトニトリル/水勾配で溶離し、画分は質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、透明なガラス状残渣を生じた。1NHClを添加し、混合物を真空において濃縮し、乾固させた。このプロセスを2回繰り返し、HCl塩を得た。この透明な残渣に、MeCN及びEt2Oを少量添加し、混合物を、白色固形物が得られるまで超音波処理した。スラリーを真空において濃縮し、乾固させ、自在に流動する白色固形物が得られるまで、Et2Oから2回蒸発させた。固形物を真空炉で一晩乾燥させ、3メチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩を白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の2080、660分;融点:142~144°C;335ジメチルモルホリノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩MeCN中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの懸濁液へ、35ジメチルモルホリンを添加した。この混合物を攪拌し、短く超音波処理し、透明な溶液を生じ、その後直ちにDIEAを添加し、得られた混合物を室温で2日間攪拌した。この反応混合物を真空において濃縮し、油状の残渣をEtOAcと1NNaHCO3の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、白色固形物を生じた。この固形物をDMF中に溶解し、逆相分取HPLCを用いて精製した。生成物を、アセトニトリル/水勾配で溶離し、且つ画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮した。この濃縮液に1NHClを添加し、全ての溶媒を蒸発させ、ゴム状固形物を生じた。この固形物を最小量の水中に再度溶解し、凍結乾燥させ、335ジメチルモルホリノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩を白色綿毛のような固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の10分間で5から95までの勾配、589分;融点:230~232;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン2オキサ6アザスピロ33ヘプタンオキサレートのジクロロメタン懸濁液に、NエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物を室温で5分間攪拌した。その後3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを添加し、これは依然懸濁液であった。アセトニトリル約3mlを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を分取HPLCにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを生じた;融点は決定しなかった。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から9010までの勾配、5分間の9010無勾配、432分。エチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:42ビニル安息香酸メチルエステルの調製水素化ナトリウムを、無水DMSOの攪拌溶液へ添加した。この混合物を室温で20分間攪拌した。この混合物へ、トリフェニルホスホニウムブロミドを、5~12°Cの冷水浴中で添加した。2時間後、テトラヒドロ2Hピラン4カルボアルデヒドを添加した。この混合物を室温で2日間攪拌した。水をこの混合物へ添加し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、油状固形物へと濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し、42ビニル安息香酸メチルエステルを白色固形物として生じた。LCMSme=247。生成物を更に精製することなく次工程で使用した。工程2:42エチル安息香酸メチルエステルの調製メタノール中の42ビニル安息香酸メチルエステル及び活性炭に担持されたパラジウム10重量の混合物を、水素バルーンにより、室温で一晩水素化した。黒色懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させ、42エチル安息香酸メチルエステルを白色固形物として生じた。LCMSme=217。これを更に精製することなく次工程で使用した。工程3:42エチルフェニルメタノールの調製水素化リチウムアルミニウムを、0°Cの氷浴内のテトラヒドロフラン中の42エチル安息香酸メチルエステルの攪拌溶液へ滴加した。この混合物を0°Cで30分間攪拌し、この溶液を氷浴内で冷却し、水を滴加し、白色ゲルを形成し、気体を発散させた。更に水を添加した。これをEtOAcで抽出し、1Nロッシェル塩溶液を添加することにより、2つの相を分離した。有機相を蒸発させ、42エチルフェニルメタノールを白色固形物として生じた。LCMSme=203。これを更に精製することなく次工程で使用した。工程4:42エチルテトラヒドロピランの調製無水MeCN中のエチルフェニルメタノールの攪拌スラリーへ、0°Cで、トリブロモホスフィンを添加した。得られた混合物を0°Cで20分間攪拌し、その後室温まで温めた。濁った懸濁液を氷浴内の水でクエンチし、更なる水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、42エチルテトラヒドロピランを油状物として生じた。これを更に精製することなく次工程で使用した。工程5:4カルバモイル4エチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの調製アセトニトリル中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、4フェネチルテトラヒドロ2Hピラン、及び炭酸カリウムの白色懸濁液を、50°Cの油浴で一晩攪拌した。白色懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、白色固形物とし、これをシリカゲルカラムにより精製し、4カルバモイル4エチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた。LCMSme=495。これを更に精製することなく次工程で使用した。工程6:3エチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンの調製テトラヒドロフラン中の5アミノ5オキソ4エチルベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、氷浴内で0°Cで、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。この混合物を10分間攪拌し、その後1NHClによりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムによりpH=7へ中和し、塩化メチレンにより抽出した。一緒にした塩化メチレン相をで洗浄し、乾燥し、白色固形物に濃縮した。これをエーテル中で2、3時間攪拌し、濾過し、3エチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点254~256°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から9010までの勾配、5分間の9010無勾配、718分。4イミダゾ12aピリジン2イルメトキシイソインドリン13ジオン工程1:メタノール中の3ヒドロキシフタル酸無水物の混合物を3時間還流した。混合物を冷却し且つ濃縮した。残渣及びNaHCO3を、DMF中で攪拌した。ヨードメタンを添加し、反応混合物を50°Cの油浴で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc及び水で希釈した。混合物を4NHClで酸性とし、水層をEtOAcにより抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を、水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、3ヒドロキシフタル酸ジメチルを生じた:工程2:アセトニトリル中の6アミノニコチン酸エチル及び13ジクロロプロパン2オンの混合物を、17時間還流した。この混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2及び飽和NaHCO3で攪拌した。有機層をブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、2イミダゾ12aピリジン6カルボン酸エチルを生じた:工程3:無水CH2Cl2中の2イミダゾ12aピリジン6カルボン酸エチルの溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム/CH2Cl2の溶液を70°Cでゆっくり添加した。添加後、反応混合物を70°Cで15時間攪拌し、その後メタノールによりクエンチした。混合物をCH2Cl2及び飽和NaHCO3により希釈し、室温まで温めた。混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、2イミダゾ12aピリジン6カルボアルデヒドを生じ、これを精製することなく次工程で使用した。工程4:THF中の2イミダゾ12aピリジン6カルボアルデヒド、モルホリン及び酢酸の溶液を、室温で15分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、氷浴内で冷却し、飽和NaHCO3によりクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、4イミダゾ12aピリジン6イルメチルモルホリンを生じた:工程5:DMF中の4イミダゾ12aピリジン6イルメチルモルホリン、3ヒドロキシフタル酸ジメチル及び炭酸カリウムの混合物を、55°Cの油浴で7時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、3イミダゾ12aピリジン2イルメトキシフタル酸ジメチルを生じた:工程6:水酸化ナトリウムを、エタノール中の3イミダゾ12aピリジン2イルメトキシフタル酸ジメチルの攪拌溶液へ添加した。得られた混合物を1時間還流し、その後冷却し、酢酸で中和した。この混合物を濃縮し、残渣をピリジンに溶解した。この溶液へ、αアミノグルタルイミド塩酸塩を添加し、得られた混合物を5時間還流した。反応混合物を冷却し、且つ濃縮した。残渣をEtOAc及び水で攪拌した。混合物を濾過し、固形物をEtOAcで洗浄した。層を分離し、水層をEtOAcにより抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、24イミダゾ12aピリジン2イルメトキシイソインドリン13ジオンを生じた:融点255~257°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:酢酸tertブチルエステル塩化チオニル中の2フェニル酢酸の攪拌溶液を25時間還流加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、帯黄白色固形物を生じた。この白色固形物を、氷/水浴下で、DCM中の2メチルプロパン2オールの攪拌溶液へ添加した。そしてこの混合物を、氷/水浴下で2時間、室温で18時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2に添加した。有機相をH2O、NaHCO3、及びブラインで連続洗浄し、MgSO4上で乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、酢酸tertブチルエステルを明黄色液体として生じた。工程2:441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルアセトニトリル中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及び2フェニル酢酸tertブチルの攪拌混合物へ、炭酸カリウムを添加した。得られた反応混合物を50°Cで27時間攪拌し、その間に2フェニル酢酸tertブチルを2部分で添加した。反応混合物を濾過し、明茶色固形物をアセトニトリルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを明黄色粘着性の固形物として生じた。LCMSMH=497。工程3:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルDCM中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、室温で水を添加し、引き続きTFAをゆっくり添加した。得られた溶液を室温で5時間攪拌し、その間にTFA及び水を添加した。混合物を冷蔵庫に一晩放置し、反応混合物を真空下で濃縮し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを帯黄白色固形物として生じた。工程4:5アミノ42オキソエチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸エステルDMF中の21オキソイソインドリン4イルオキシメチルフェニル酢酸の攪拌溶液へ、室温でHOBTを添加した。1分後に、2アニリン、EDC及びDIEAを添加した。得られた溶液を室温で17時間攪拌し、その後これに水及びEtOAcを添加した。この混合物を抽出し、水層をEtOAcにより抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOにより精製し、5アミノ42オキソエチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸エステルを粘着性の油状物として生じた。化合物を更に精製することなく次工程に進めた。LCMSMH=545。工程5:5アミノ4アミノ2オキソエチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル酢酸中の5アミノ42オキソエチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液を、電子レンジにおいて125°Cで10分間加熱した。反応混合物をNaHCO3にゆっくり添加し、CO2の発生を制御した。得られた混合物をDCMにより抽出した。有機層をNaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、5アミノ4アミノ2オキソエチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを明茶色固形物として生じた;工程6:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンテトラヒドロフラン中の5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌懸濁液へ、0°Cで、カリウムtertブトキシドを添加した。得られた混合物を0°Cで2時間攪拌し、KOtBuをこの反応混合物へ添加し、0°Cで更に反応した。15時間後、反応混合物をDCMにより希釈し、引き続きHClを添加した。混合物を1分間攪拌し、NaHCO3を添加した。混合物を濾過し、若干の黄色固形物を得た。濾液を抽出し、水層をDCMにより抽出した。一緒にした有機層をMgSO4により乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をISCOにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2377、390分;融点:153~155°C;エチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4安息香酸メチルエステルの調製水素化ナトリウムを、無水DMSOの攪拌溶液へ添加した。混合物を室温で20分間攪拌した。この混合物へ、トリフェニルホスホニウムブロミドを5~12°Cの冷水浴中で添加した。2時間後、DMSO中のジヒドロ2Hピラン4オンを添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後水でゆっくり希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした酢酸エチル相を更に水で洗浄した。酢酸エチル相を蒸発させ、帯黄白色固形物とし、シリカゲルカラムにより精製し、4安息香酸メチルエステルを油状物として生じた。HNMRは、純度72を示した。生成物を更に精製することなく次工程で使用した。工程2:4安息香酸メチルエステルの調製メタノール中の4安息香酸メチルエステル及び活性炭に担持されたパラジウム10重量の混合物を、2個の水素バルーンで3時間水素化した。この懸濁液をセライトパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させ、4安息香酸メチルエステルを油状固形物として生じた。HNMRは、純度70を示した。これを更に精製することなく次工程で使用した。工程3:4フェニルメタノールの調製水素化リチウムアルミニウムを、氷浴中のテトラヒドロフラン中の4安息香酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで滴加した。この混合物を20分間攪拌した。溶液を氷浴内で冷却し、水を滴加し、白色ゲルを形成し、気体を発散させた。これをEtOAcにより抽出し、1Nロッシェル塩溶液の添加により2相を分離した。有機相を蒸発させ、シリカゲルカラムにより精製し、4フェニルメタノールを油状物として生じた。これを更に精製することなく次工程で使用した。工程4:4テトラヒドロピランの調製アセトニトリル中のメチルフェニルメタノールの攪拌スラリーへ、0°Cで、トリブロモホスフィンを添加した。得られた混合物を0°Cで10分間攪拌した。この懸濁液を氷浴内で水によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、4テトラヒドロピランを油状物として生じた。これを更に精製することなく次工程で使用した。工程5:4カルバモイル41オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの調製アセトニトリル中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、4ベンジルテトラヒドロ2Hピラン、及び炭酸カリウムの白色懸濁液を、50°Cの油浴で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ油状物とし、これをシリカゲルカラムにより精製し、4カルバモイル41オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを油状物として生じた。これを更に精製することなく次工程で使用した。工程6:31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンの調製テトラヒドロフラン中の5アミノ5オキソ4メチルベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、氷浴中0°Cで、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。この溶液を10分間攪拌し、1NHClによりpH=1までクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムでpH=7まで中和し、酢酸エチルで抽出した。EtOAc相を水、ブラインで洗浄し、油状物へ濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し、3エチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点172~174°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から9010までの勾配、5分間の9010無勾配、688。ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、3フェノキシアゼチジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、塩化メチレンと混合した。これを水で洗浄し、乾燥し、且つ油状物へ濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点150~152°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から9010までの勾配、5分間の9010無勾配、483分。アゼチジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンギ酸塩3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び3アゼチジン塩酸塩を充填した20mLの反応バイアルへ、無水MeCN、引き続きDIEAを添加した。得られた懸濁液を50°Cまで温め、透明な溶液を生じた。最大30分後までに、温度を更に70°Cに上昇させ、反応混合物を70°Cで~16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、その後1NNaHCO3及びブラインで抽出した。乾燥及び回転蒸発器上での濃縮は、ガラス状の固形物を生じた。このガラスへ、Et2Oを少しずつ添加し、よく分散された固形物が形成されるまで間欠的に超音波処理した。スラリーを激しくかきまぜ、その後15mLの細フリット漏斗上で濾過した。この固形物をDMF中に溶解し、逆相分取HPLCを用いて精製した。生成物をアセトニトリル/水勾配により溶離し、且つ画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、且つ真空において濃縮し、3アゼチジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンギ酸塩を白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の2773、362分;融点:166~168°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び33ジフルオロアゼチジン塩酸塩が充填された20mLの反応バイアルへ、無水MeCN、引き続きDIEAを添加した。得られた懸濁液を50°Cに温めた。最大30分後までに、温度を更に70°Cまで上昇させ、この反応混合物は透明になり始めた。攪拌を70°Cで~16時間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、その後真空下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、その後1NNaHCO3及びブラインにより抽出した。乾燥及び回転蒸発器上での濃縮は、ガラス状の固形物を生じた。このガラスへEt2Oを少しずつ添加し、よく分散された固形物が形成されるまで間欠的に超音波処理した。スラリーを激しくかきまぜ、その後15mLの中フリット漏斗上で濾過した。ケーキを追加のEt2O、その後水で洗浄した。残存する固形物を吸引乾燥し、その後60°Cの真空炉で数時間更に乾燥し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを帯黄白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1882、420分;融点:175~177°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH2Cl2溶液へ、3メチル3フェノキシアゼチジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水及びCH2Cl2を添加し、その後抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:127~129°C。LCMSme=526。HPLCWatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、5分間955で保持:682分;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンDCM中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び33ジフルオロピロリジン塩酸塩の攪拌混合物へ、DIPEAを添加した。得られた混合物を室温で22時間攪拌し、反応混合物をDCMにより希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、且つ濃縮した。残渣をISCOにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2080、359分;融点:126~128°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、7フルオロ1234テトラヒドロイソキノリン塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、塩化メチレンを添加した。混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、泡状固形物まで濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点:132~134°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から9010までの勾配、5分間の9010無勾配、475分。ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、4567テトラヒドロチエノ23cピリジン塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。DIPEAの添加後、これは透明な溶液となり始めた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に塩化メチレンを添加した。混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、帯黄白色固形物へと濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から9010までの勾配、5分間の9010無勾配、461分。ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン4567テトラヒドロチエノ32cピリジンのCH3CN懸濁液へ、3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。DIPEAの添加後、これは透明な溶液となり始めた。この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に塩化メチレンを添加した。混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、油状物へと濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点、143~145°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から9010までの勾配、5分間の9010無勾配、451分。ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH2Cl2溶液へ、3344テトラフルオロピロリジン塩酸塩、及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物を70°Cで3日間加熱した。反応混合物を濃縮し、生じた固形物をCH2Cl2に溶かし、水により抽出した。有機層を濃縮し、CH2Cl2及びMeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:164~166°C。LCMSme=506。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、5分間955で保持:667分。2メチルモルホリン4イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH2Cl2溶液へ、22メチルモルホリン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に水及びCH2Cl2を添加し、その後抽出した。有機層を濃縮し、CH2Cl2及びMeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、32メチルモルホリン4イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:118~120°C。LCMSme=558。HPLCWatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、5分間955で保持:690分;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH2Cl2へ、6フルオロ1234テトラヒドロイソキノリン塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に水及びCH2Cl2を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、固形物を生じた。この固形物をエーテルと一緒に攪拌し、懸濁液を濾過し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:123~125°C。LCMSme=514。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、5分間955で保持:66分。ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンDCM中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び3フェニル5678テトラヒドロイミダゾ12aピラジンの混合物に、DIPEAを添加した。得られた混合物を室温で23時間攪拌し、その後3フェニル5678テトラヒドロイミダゾ12aピラジン及びDIPEAを添加した。この混合物を濃縮し、アセトニトリル、DCM及びDIPEA中で60°Cで16時間攪拌した。反応混合物をDCMにより希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、且つ濃縮した。残渣をISCOにより精製し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを明黄色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2773、489分;融点:131~133°C;ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、41Hイミダゾール及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物を70°Cで2日間加熱した。その後反応混合物にCH2Cl2及び水を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、得られた油状物を、CH2Cl2及びMeOHにより溶離するシリカゲルカラム上で精製し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:148~150°C。LCMSme=499。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、5分間955で保持:889分。ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、4ピペリジン塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で添加した。濁った混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製し、3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点:139~141°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から9010までの勾配、5分間の9010無勾配、495分。44ベンジルオキシイソインドール13ジオン工程1:3ベンジルオキシフタル酸ジメチルの調製3ヒドロキシフタル酸ジメチル及びフェニルメタノールを、無水DMFに溶解した。この溶液へK2CO3を添加し、この混合物を80°Cで16時間攪拌した。DMFを真空において除去し、残渣をEtOAc及び水の間で分配した。有機層を追加の水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、3ベンジルオキシフタル酸ジメチルを粘稠な琥珀色の油状物として生じた:LCMS:MH=331;粗生成物は更に精製することなく次工程で使用した。工程2:3ベンジルオキシフタル酸の調製3ベンジルオキシフタル酸ジメチルを、THF中に溶解した。この溶液へ水を添加した。NaOH水溶液を添加し、混合物を70°Cで25時間激しく攪拌した。この混合物を室温まで冷却させ、真空において濃縮しシロップとし、その後氷上の6NHClが入ったフラスコへ移した。直ちに固形物が析出し、このスラリーを水で希釈した。この混合物を中フリット漏斗上で吸引濾過した。ケーキを追加の水で洗浄し、吸引乾燥し、その後60°Cの真空炉に4時間放置し、3ベンジルオキシフタル酸を淡黄色固形物として生じた:固形物は更に精製することなく次工程で使用した。工程3:24ベンジルオキシイソインドリン13ジオンの調製3アミノピペリジン26ジオン塩酸塩を、無水ピリジン中の3ベンジルオキシフタル酸の溶液へ添加し、混合物を118°Cの油浴で16時間加熱した。暗色反応混合物を室温まで冷却させ、1NHClのゆっくりした添加により酸性とした。混合物を水により更に希釈し、その後~30分間超音波処理し、固形凝集塊の破壊を助けた。得られた暗色スラリーを中孔フリット漏斗上で濾過し、暗色固形物を追加の水で洗浄した。ケーキを吸引乾燥し、その後60°Cの真空炉に25時間配置し、暗青色固形物16gを生じた。この固形物をDCM、MeCN、及びMeOHの混合液中に溶解し、脱色用チャコールで処理した。この混合物を渦巻きさせ、その後濾紙を用い重力濾過した。濾液/洗浄液を、脱色用チャコールで再度処理し、その後セライト床上で濾過した。透明な濾液を真空において濃縮し、乾固させ、固形物を生じ、これを水で摩砕し、且つ吸引濾過した。ケーキを追加の水で洗浄し、吸引乾燥し、その後60°Cの真空炉に4時間放置し、24ベンジルオキシイソインドリン13ジオンを帯黄白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1585、508分;融点:250~252;工程4:4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンの調製DCM及びMeCN混合液中の24ベンジルオキシイソインドリン13ジオンの懸濁液を、氷浴中で攪拌した。この混合物へPBr3を一度に添加した。5分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で~20時間攪拌した。この反応混合物へNaBr及びテトラブチルアンモニウムブロミドを添加し、攪拌を更に14時間室温で継続した。反応物を真空において濃縮し、帯黄白色固形物とし、この固形物を水中で激しく攪拌し再度スラリーとし、その後濾過した。ケーキを多量の水で洗浄し、その後50°Cの真空炉で乾燥し、4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の5050、485分;工程5:244ベンジルオキシイソインドール13ジオンの調製4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンのCH2Cl2溶液へ、25678テトラヒドロ124トリアゾロ15aピラジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物へ水及びCH2Cl2を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、得られた油状物を、MeOH及びCH2Cl2で溶離するシリカゲルカラムにおいて精製し、244ベンジルオキシイソインドール13ジオンを白色固形物として生じた。融点:128~130°C。LCMSme=569。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の5050無勾配:tR=364分;35ジメチルモルホリノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのスラリーへ、35ジメチルモルホリンを固形物として添加した。この混合物を間欠的超音波処理しながら攪拌し、透明な溶液を生じ、その後DIEAを添加した。得られた透明な溶液を室温で攪拌した。約24時間後、更なる35ジメチルモルホリンを添加し、混合物を更に24時間室温で攪拌した。反応混合物を真空において濃縮し、5アミノ435ジメチルモルホリノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを油状残渣として生じた。粗生成物は更に精製することなく次工程で使用した。LCMS:MH=510。工程2:工程1において得られた油状物5アミノ435ジメチルモルホリノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを、DMF中に溶解した。この溶液へ、無水炭酸カリウムを添加し、この混合物を85°Cで約6時間攪拌した。加熱は、週末は中断し、その後更に24時間再開した。冷却した反応混合物をEtOAcで希釈し、その後1NNaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、その後真空において濃縮し、黄褐色油状物を生じた。この油状物をDMF中に溶解し、逆相分取HPLCを用いて精製した。生成物をアセトニトリル/水勾配を用いて溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、1NHClにより処理し、その後真空において濃縮し、ガラス状固形物を生じた。固形物をEt2O中の2NHClにより処理し、真空において濃縮した。得られた固形物を60°Cの真空炉に数時間放置し、335ジメチルモルホリノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩を白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の10分間で5から95の勾配、590分;融点:235~237°C;56ジヒドロ124トリアゾロ15aピラジン7イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンDCM中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの攪拌溶液へ、25678テトラヒドロ124トリアゾロ15aピラジン及びDIPEAを添加した。得られた溶液を40°Cで27時間攪拌した。この反応混合物にDCM及びブラインを添加した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮した。残渣を精製し、ガラス様の固形物を生じた。固形物をEtOAc中で攪拌し、且つジエチルエーテル中で攪拌し、356ジヒドロ124トリアゾロ15aピラジン7イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5050、325分;融点:213~215°C;ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンDCM中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの攪拌溶液へ、1ピペラジン及びDIPEAを添加した。得られた溶液を40°Cで22時間攪拌した。反応混合物にDCM及びブラインを添加した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、且つ濃縮した。残渣をISCOにより精製し、ガラス様固形物を生じた。この固形物をEtOAc及びジエチルエーテル中で攪拌し、31オキソ43ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2773、482分;融点:150~152°C;ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、1ピペラジン二塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で添加した。濁った混合物は、DIPEA添加後直ちに、透明になり始めた。この溶液を15分間攪拌し、真空下で蒸発させ、CH3CNを取り除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製し、3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点:112~114°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間の2080無勾配、564分。ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、1234テトラヒドロイソキノリン塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で添加した。濁った混合物を室温で40分間攪拌し、真空下で蒸発させ、CH3CNを取り除いた。得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製し、343ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを帯黄白色固形物として生じた;融点:117~119°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間の2080無勾配、688分。ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH2Cl2溶液へ、4ピペリジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この溶液を室温で一晩攪拌した。混合物に水、CH2Cl2を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、その後CH2Cl2及びMeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:180~182°C。LCMSme=558560。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の3070無勾配:434分。イルメチルベンジルオキシ2イソインドリン13ジオン4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンのCH2Cl2懸濁液へ、1234テトラヒドロイソキノリン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物にCH2Cl2及び水を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、CH2Cl2及びMeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、固形物を生じた。固形物をCH3CNから再結晶し、4イルメチルベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンを黄色固形物として生じた。融点:124~126°C。LCMSme=510。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の3070無勾配:352分。ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH2Cl2溶液へ、4ピペリジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に水及びCH2Cl2を添加し、抽出し、MeOH及びCH2Cl2で溶離するシリカゲルカラムで精製し、3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:211~213°C。LCMSme=560。HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の3070無勾配:468分。ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンMeCN中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び25678テトラヒドロ124トリアゾロ15aピラジンの攪拌混合物へ、DIPEAを添加した。得られた混合物を50°Cで16時間加熱し、およそ3mLまで濃縮し、引き続きEt2Oを添加した。この混合物を室温で攪拌し、固形物を形成した。固形物を、CH3CN中で還流温度で攪拌することにより精製し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、4060、632分;融点:215~217°C;4イソインドール13ジオン工程1:THF中の3ヒドロキシフタル酸ジメチルの溶液へ、ポリスチレン樹脂に担持されたトリフェニルホスフィンを添加した。樹脂を室温で数分間膨潤させた後、反応混合物を0°Cの氷浴中で冷却した。この攪拌混合物へ、DIADを滴加した。約10分後、フェニルメタノールを一度に添加した。得られた混合物を室温で20分間攪拌した。樹脂を濾過により除去し、フリット漏斗上でMeOHとDCM洗浄液を交互に2回用い、吸引しながらすすいだ。一緒にした濾液を真空において濃縮し、粗生成物を黄色油状物として生じた。この油状物をEtOAcと025NHClの間で分配した。有機層を、追加の025NHCl100mLで洗浄した。本生成物を含有する水層を、回転蒸発器上で濃縮し、シロップとした。シロップをEtOAcと1NNaOHの間で分配した。水層をEtOAcの別の部分で洗浄した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、40°Cの真空炉で一晩乾燥し、3フタル酸ジメチルエステルを淡黄色油状物として生じた。粗生成物は更に精製することなく次工程で使用した。工程2:THF中の3ベンジルオキシフタル酸ジメチルの溶液へ、水を添加した。室温で攪拌しながら、KOtBuを滴加した。約24時間後、水を添加し、混合物を45°Cまで温めた。約22時間後、混合物をEt2Oで希釈し、フリット漏斗を通して濾過した。固形物を、1NHCl水溶液により酸性とし、得られた混合物を、乾固するまで回転蒸発器上で濃縮し、白色固形物を生じ、これはLCMSにより、3フタル酸1メチルエステル及び3フタル酸の各々13以下の混合物であることを決定した。この混合物は更に精製することなく次工程で使用した。工程3:ピリジン中の3フタル酸1メチルエステル及び3フタル酸の懸濁液へ、ラセミ体3アミノピペリジン26ジオン塩酸塩を固形物として添加した。還流冷却器を丸底フラスコに装着し、得られた混合物を118°Cの油浴で約24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、その後真空において濃縮し、大半のピリジンを除去した。残存する暗色固形残渣を、EtOAc中でスラリー化し、室温で一晩攪拌し、その後中フリット漏斗上で濾過した。固形物を多量のEtOAcで洗浄し、その後吸引乾燥した。残存する固形物を、EtOAc及び05NNaHCO3水溶液の入ったフラスコへ移した。混合物を一晩激しく攪拌した。これらの相を分離し、水層を追加のEtOAcで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、その後Na2SO4及び脱色用チャコールで処理した。スラリーを混合し、その後Supercell床上で濾過した。透明な濾液を真空において濃縮し、得られた白色泡状物を最小量のMeCNに溶解した。この溶液へ、Et2Oを少量ずつ添加し、白色沈殿物を生じた。スラリーを超音波処理し、全ての固形凝集塊をよく分散された懸濁液へと破壊した。その後スラリーを濾過し、ケーキを数回少量のEt2Oで洗浄した。ケーキを吸引乾燥し、その後更に55°Cの真空炉で乾燥し、24イソインドール13ジオンを白色固形物を生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1783、534分;融点:205~207°C;13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:5アミノ5オキソ4ベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルの調製5アミノ45オキソペンタン酸メチルのアセトニトリル溶液へ、14ベンゼン及び炭酸カリウムを添加した。この混合物を50°Cで3日間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、CH2Cl2及びMeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、5アミノ5オキソ4ベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルを白色固形物として生じた。工程2:31オキソ413ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンの調製5アミノ5オキソ4ベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルのTHF溶液へ、カリウムtertブトキシドを78°Cで添加した。混合物をこの温度で1時間攪拌し、その後水及びCH2Cl2を添加した。抽出後、有機層を濃縮し、31オキソ413ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。実験室にて測定した融点:110~112°C。LCMSme=457。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、955で5分間の保持:1048分。1オキソイソインドリン4イルオキシメチルイソインドリン2カルボン酸tertブチル工程1:水素化ナトリウムを、THF中のNBOCプロパルギルアミンの攪拌溶液へ添加した。得られた懸濁液を室温で30分間攪拌し、臭化プロパルギル/トルエンの溶液を滴加した。この混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、NBOCジプロパ2イニルアミンを生じた:工程2:プロパルギルアルコールを、無水エタノール中のNBOCジプロパ2イニルアミンの攪拌溶液へ3°Cで滴加した。トリスロジウムジクロリドを一度に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5ヒドロキシメチル13ジヒドロイソインドール2カルボン酸tertブチルエステルを生じた:工程3:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中のポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ3~5°Cで添加した。この混合物を、3°Cで10分間攪拌し、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及び5ヒドロキシメチル13ジヒドロイソインドール2カルボン酸tertブチルエステルの溶液を3~6°Cとした。3°Cで5分間攪拌した後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3、水、及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、51オキソイソインドリン4イルオキシメチルイソインドリン2カルボン酸tertブチルを生じた:工程4:カリウムtブトキシド/THFの溶液を、THF中の51オキソイソインドリン4イルオキシメチルイソインドリン2カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ5°Cでゆっくり添加した。この反応混合物を5°Cで30分間攪拌し、その後飽和NH4Clによりクエンチした。この混合物をCH2Cl2及び水と一緒に攪拌し、水層をCH2Cl2により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を、飽和NaHCO3、水、及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、51オキソイソインドリン4イルオキシメチルイソインドリン2カルボン酸tertブチルを生じた:融点178~180°C;1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、1ベンゾチオフェン3イルメタノール及びポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ5~8°Cで添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程2:カリウムtブトキシド/THFの溶液を、THF中の5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cで添加した。この混合物を5°Cで10分間攪拌し、室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、1NHClによりクエンチした。この混合物をCH2Cl2及び水と一緒に攪拌し、水層をCH2Cl2により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、31オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点231~233°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:ポリマー結合型トリフェニルホスフィンを、THF中の4カルバモイル4酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。得られた混合物を0°Cで10分間攪拌し、引き続きDIADを添加した。10分後、この混合物へメタノールを添加した。反応物を室温で75時間攪拌し、反応を完了した。反応混合物を濾過し、固形物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを油状物として生じた:LCMSMH=425。工程2:KOtBuを、テトラヒドロフラン中の4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。この混合物を0°Cで05時間攪拌し、反応が完了した。冷反応混合物にHClを添加し、引き続きジクロロメタン及びブラインを添加した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、4060:tR=432;融点:258~260°C;1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、イミダゾ12aピリジン2イルメタノール及びポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ5~8°Cで添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた:工程2:カリウムtブトキシド/THFを、THF及びDMF中の5アミノ21オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水によりクエンチした。混合物を塩化メチレンと一緒に攪拌し、水層を塩化メチレンにより抽出した。一緒にした有機溶液を水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣を水と一緒に攪拌した。混合物を濾過し、固形物を塩化メチレンにより再度スラリー化し、31オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:融点:222~224°C;1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、イミダゾ12aピリジン6イルメタノール及びポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ5~8°Cで添加した。添加後、混合物を5°Cで5分間攪拌し、その後室温で一晩温めた。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程2:カリウムtブトキシド/THFの溶液を、THF中の5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cで添加した。混合物を5°Cで10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、水によりクエンチした。混合物をCH2Cl2により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液をブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、31オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点:270~272°C;1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、1ベンゾチオフェン5イルメタノール及びポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌溶液へ5~8°Cで添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程2:カリウムtブトキシド/THFの溶液を、THF中の5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cで添加した。混合物を5°Cで10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、1NHClによりクエンチした。混合物をCH2Cl2及び水で希釈した。水層をCH2Cl2で抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、31オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点:213~215°C;イソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:DIBAL/トルエンを、THF中のキノリン6カルボン酸メチルの攪拌溶液へ60°Cでゆっくり添加した。得られた溶液を20°Cで15時間攪拌し、その後慎重に水によりクエンチした。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc及び飽和NaHCO3と一緒に攪拌した。この混合物を濾過し、水層をEtOAcで抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、キノリン6イルメタノールを生じた:工程2:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中のポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ3~6°Cで添加した。3°Cで10分間攪拌した後、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及びキノリン6イルメタノールの溶液を、3~7°Cでゆっくり添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ5オキソ4イソインドリン2イルペンタン酸メチルを生じた。工程3:KOtBu/THFを、5アミノ5オキソ4イソインドリン2イルペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cでゆっくり添加した。反応混合物を5°Cで30分間攪拌し、その後飽和NH4Clによりクエンチした。混合物をCH2Cl2及び飽和NaHCO3と一緒に攪拌した。水層をCH2Cl2により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2及びエーテルと一緒に攪拌した。固形物を収集し、3イソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点267~269°C;1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中のポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ3~6°Cでゆっくり添加した。3°Cで10分間攪拌した後、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、2ナフタレンメタノール及びトリエチルアミンの溶液を、3~6°Cで添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程2:カリウムtブトキシド/THFの溶液を、THF中の5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cでゆっくり添加した。得られた溶液を5°Cで30分間攪拌し、その後飽和NH4Clによりクエンチした。この混合物をCH2Cl2及び水と一緒に攪拌した。水層をCH2Cl2により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、31オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点:277~279°C;メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中のポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ3~5°Cで添加した。3°Cで10分間攪拌した後、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及び5ヒドロキシメチルインダンの溶液を、3~5°Cでゆっくり添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2中に溶解し、飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ4メトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた:工程2:カリウムtブトキシド/THFの溶液を、THF中の5アミノ4メトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cでゆっくり添加した。得られた溶液を5°Cで30分間攪拌し、その後飽和NH4Clによりクエンチした。この混合物をCH2Cl2及び水と一緒に攪拌し、水層をCH2Cl2で抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液を水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、固形残渣をアセトンと一緒に攪拌し、3メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点:216~218°C;1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:5メチルベンゾdオキサゾール、NBS及び過酸化ベンゾイルの混合物を、CCl4中で一晩還流加熱した。この混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、5ベンゾdオキサゾールを生じた;工程2:DMF中の炭酸カリウムの懸濁液へ、5ベンゾdオキサゾール及び5アミノ45オキソペンタン酸メチルを添加した。形成された混合物を週末の間室温で攪拌した。追加の5ベンゾdオキサゾールを添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応を0°Cの水によりクエンチし、生成物を酢酸エチルにより抽出し、一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、生成物をISCOにより精製し、5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた;工程3:THF中の5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの混合物へ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加した。形成された混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。追加のカリウムtertブトキシドを添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。反応を0°Cの酢酸によりクエンチし、溶媒を蒸発乾固させ、残渣をアセトニトリルに溶かし、水を滴加し、その後飽和炭酸水素ナトリウムを添加しpHを7に調節した。混合物を一晩攪拌し、得られた固形物を濾過し、アセトニトリルで再度スラリーとし、31オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点:209~211°C;メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩THF中の51オキソイソインドリン4イルオキシメチルイソインドリン2カルボン酸tertブチルの溶液を、HCl/エーテルで処理し、室温で8時間攪拌した。エーテルを添加し、固形物を収集した。固形物を、CH2Cl2で再度スラリー化し、3メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩を生じた:融点:270~272°C;メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩工程1:DMF中の21Hベンゾdイミダゾールの攪拌溶液へ、二炭酸ジtertブチルを室温で添加した。約10分後、触媒量のDMAPを、この反応混合物へ添加した。得られた溶液を更に5分間室温で攪拌し、混合物を4°Cで一晩インキュベーションした。反応混合物を真空において油状物まで濃縮し、これをEtOAcで希釈し、分液漏斗に移し、1MKH2PO4水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮した。残渣を真空炉において乾燥し、21Hベンゾdイミダゾール1カルボン酸tertブチルを琥珀色油状物として生じた。油状物は更に精製することなく次工程で使用した。1つの炭素シグナルは、DMSOd6との重なりのため認められなかった;HMQCにより確認した;LCMSMH=267269工程2:5アミノ25オキソペンタン酸tertブチル及び炭酸カリウムを、DMF中に室温で懸濁した。室温で攪拌混合物に、21Hベンゾdイミダゾール1カルボン酸tertブチルをDMF中の溶液として添加した。得られた懸濁液を室温で約15時間攪拌した。粗反応混合物をEtOAcと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮した。油状物残渣をジクロロメタンで希釈し、濃縮し乾固させ、得られた油状物を40°Cの真空炉に数時間放置し、21オキソイソインドリン4イルオキシメチル1Hベンゾdイミダゾール1カルボン酸tertブチルを黄褐色油状物として得、これは更に精製することなく次工程で使用した。LCMSMH=465。工程3:21オキソイソインドリン4イルオキシメチル1Hベンゾdイミダゾール1カルボン酸tertブチルをTHF中に溶解した。この攪拌溶液に室温で、KOtBuをシリンジにより急速滴下方式で添加し、反応の進行をLCMSを厳密に追跡した。約50分後、追加のKOtBuを添加し、この混合物の攪拌を室温で約15分間継続した。反応混合物を20°Cで一晩貯蔵した。翌朝、追加のKOtBuを添加し、引き続き3時間後別のKOtBu処理を行った。約80分後、反応混合物を、Et2O中の2NHClの溶液へ移した。得られた淡黄色スラリーを室温で攪拌した。約1時間後、スラリーを濾過し、固形物を追加のEt2Oで洗浄し、その後濾過漏斗上で吸引乾燥した。炉乾燥し、粗生成物~1gを黄褐色固形物として生じた。この固形物をDMF/水中に溶解し、超音波処理し、その後濾過した。濾液をC18分取HPLCカラム上へ注入することにより、精製した。生成物をアセトニトリル/水勾配により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し固形残渣を生じ、これを1NHCl/アセトニトリル中に再溶解した。この混合物を真空において濃縮し、固形物をシンチレーションバイアルに移した。懸濁液を凍結乾燥し、帯黄白色固形物を生じた。この固形物を水中にスラリー化し、混合物を数時間攪拌し、その後濾過した。この固形物を吸引乾燥し、その後真空炉で一晩貯蔵し、3メトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩を白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の1387、401分;融点:229~231°C;1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、13ベンゾチアゾール2メタノール及びポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ5~8°Cで添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程2:カリウムtブトキシドを、THF中の5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cで添加した。この混合物を5°Cで10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4NHC1によりクエンチした。混合物をCH2C12で希釈し、水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をCH2C12と一緒に攪拌し、固形物04gを生じた。固形物を温メタノール中に再スラリー化し、31オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点253~255°C;1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:THF中の1ベンゾフラン5カルボン酸及びホウ酸トリメチルの溶液を10分間攪拌した。BH32S/THFを滴加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をメタノールによりクエンチし、且つ濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、ベンゾフラン5メタノールを生じた。工程2:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、ベンゾフラン5メタノール及びポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ3~6°Cで添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた:工程3:カリウムtブトキシドを、THF中の5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cで添加した。反応混合物を5°Cで10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4NHClによりクエンチした。混合物を塩化メチレンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、31オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:融点168~170°C;イソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:試薬等級アルコール中の2キノリンカルボキシアルデヒドの溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で60°Cまで冷却した。LiBH4/THFを、60°Cで滴下した。反応混合物を60°Cで1時間攪拌し、その後水によりクエンチした。この混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解した。EtOAc溶液をブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、キノリン2イルメタノールを生じた。工程2:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、キノリン2イルメタノール及びポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ5~8°Cで添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ5オキソ4イソインドリン2イルペンタン酸メチルを生じた:工程3:カリウムtブトキシドを、THF中の5アミノ5オキソ4イソインドリン2イルペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cで添加した。反応混合物を5°Cで10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4NHClによりクエンチした。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、固形残渣をCH2Cl2によりスラリー化し、3イソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:融点269~271°C;イソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:試薬等級アルコール中の3キノリンカルボキシアルデヒドの溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で40°Cまで冷却した。LiBH4/THFを、40~60°Cで滴加した。反応混合物を60°Cで1時間攪拌し、その後水によりクエンチした。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解した。EtOAc溶液を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、キノリン3イルメタノールを生じた。工程2:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、キノリン3イルメタノール及びポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ5~8°Cで添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ5オキソ4イソインドリン2イルペンタン酸メチルを生じた。工程3:カリウムtブトキシドを、THF中の5アミノ5オキソ4イソインドリン2イルペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cで添加した。反応混合物を5°Cで10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4NHClによりクエンチした。この混合物を塩化メチレンにより希釈し、飽和NaHCO3及び水で洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、固形物を温メタノール中でスラリー化し、3イソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:融点270~273°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:ポリマー結合型トリフェニルホスフィンを、THF中の4カルバモイル4酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。得られた混合物を0°Cで10分間攪拌し、引き続きDIADを添加した。10分後、この混合物へクロマン3イルメタノールを添加した。反応物を室温で16時間攪拌し、反応が完了した。反応混合物を濾過し、固形物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを黄色ガラス様固形物として生じた:LCMSMH=439。工程2:KOtBuを、テトラヒドロフラン中の4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。この混合物を室温で5時間攪拌し、引き続きHCl及びその後水を添加した。混合物をジクロロメタンにより抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、4060:tR=707;融点:258~260°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液へ、1Hベンゾd123トリアゾール及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物を一晩攪拌し、その後濃縮し、粗4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸メチルを白色泡状固形物として生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程2:THF中の4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸メチルの攪拌白色懸濁液へ、氷浴中で、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。この混合物を15分間攪拌し、1NHClによりクエンチし、その後飽和炭酸水素ナトリウムにより中和した。この混合物を酢酸エチルと一緒に攪拌し、その後濾過し、白色固形物を生じた。これを、シリカゲルカラム上で精製し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色粉末として生じた;融点228~230°C;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、644分;1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン無水DMF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及びCs2CO3のスラリーへ、1クロロ2クロロメチルベンゼンを添加した。反応混合物を室温で攪拌し、進行をLCMSによりモニタリングした。2時間後、NNジイソプロピルエチルアミンを添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。14時間後、混合物を80°Cまで油浴内で温め、8時間攪拌した。粗反応混合物を氷浴上で冷却し、その後冷却した05NHCl水溶液へ少量ずつ移した。形成された白色固形物を濾過により収集し、濾過漏斗上で追加の水により洗浄し、真空炉で乾燥し、粗生成物220mgを生じた。この固形物を最小量のDMF中に溶解し、C18分取HPLCカラムに注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル/水勾配により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、31オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の5050、408分;融点:213~215°C;イソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及び246トリクロロベンジルアルコールの溶液を0°Cまで冷却した。ポリマー結合型トリフェニルホスフィンを添加し、引き続きDIADを添加した。1時間後、冷却浴を取り外し、混合物を窒素下で20時間攪拌した。混合物を濾過し、フィルターを酢酸エチルですすいだ。濾液を追加の酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣を、塩化メチレン-メタノール勾配でクロマトグラフにかけ、生成物が5メタノールで溶離した。粗5アミノ5オキソ4イソインドリン2イルペンタン酸メチルを糊状物として得た。工程2:工程1で得た粗物質をTHF中に溶解し、0°Cまで冷却した。その後カリウムtertブトキシドを添加し、混合物を窒素下で3時間攪拌した。混合物を酢酸5滴の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、真空下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン-メタノール勾配でクロマトグラフにかけ、生成物は5メタノールで溶離した。適切な画分を蒸発させた後、残渣をエーテル中で1時間かけてスラリーとし、濾過し、且つ真空下で乾燥し、該生成物を白色固形物として053g、2工程での収率68で生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5050:tR=694;融点138~140°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:THF中の3ピペリジン26ジオンの溶液へ、トリフェニルホスフィンを添加した。この混合物を室温で15分間攪拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピルを0°Cで添加し、混合物を0°Cで30分間攪拌した。25ジクロロフェニルメタノールを0°Cで添加し、混合物を室温まで温め、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた油状物を、塩化メチレン及びメタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを生じた。工程2:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルのTHF溶液へ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで10分間攪拌し、1NHCl、引き続き飽和NaHCO3によりクエンチした。この混合物を、EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、且つ濃縮した。得られた固形物へ、EtOAc、引き続きヘキサンを攪拌しながら添加した。懸濁液を濾過し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:256~258°C;HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1mL分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の5分間で955までの勾配:tR=687分;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェンを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ0°Cで添加し、引き続きジアゼン12ジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。30分間攪拌した後、メタノールを添加した。混合物を1時間攪拌し、その後濾過し、メタノール、塩化メチレンで洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた。工程2:カリウムtertブトキシドを、THF中の4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌懸濁液へ0°Cで添加した。混合物を10分間攪拌し、1NHClによりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルにより迅速に抽出した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、シリカゲルカラム上で精製し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間の5050無勾配、584分;融点:272~274°C;1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、34ジメトキシベンジルアルコール及びポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ5~8°Cで添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程2:THF中のカリウムtブトキシドの溶液を、THF中の5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cで添加した。この混合物を5°Cで10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4NHClによりクエンチした。混合物を塩化メチレン及び水により希釈した。有機層をブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、31オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:融点205~207°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4カルバモイル4酪酸メチルエステルのTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂及びDIADを0°Cで添加した。0°Cで10分間攪拌した後、混合物にメタノールを添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc及びNa2CO3により抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを油状物として生じた。工程2:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルのTHF溶液へ、カリウムtブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで15分間攪拌し、1NHCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。混合物をEtOAcにより抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2及びメタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:224~226°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間で595から1000までの勾配、5分間1000で保持:tR=49分。エトキシ4メトキシベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:DMF中の3ヒドロキシ4メトキシベンズアルデヒド及びCs2CO3の混合物を10分間攪拌した。この混合物へ、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩を添加した。反応混合物を50°Cの油浴で18時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を水で希釈し、EtOAcにより抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を、水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、3エトキシ4メトキシベンズアルデヒドを生じた。工程2:THF中の3エトキシ4メトキシベンズアルデヒドの溶液を、THF中のLiBH4/THFの攪拌溶液へ6~10°Cで添加した。添加後、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水によりクエンチした。混合物をEtOAcにより抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、3エトキシ4メトキシフェニルメタノールを生じた:工程3:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、3エトキシ4メトキシフェニルメタノール及びポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ5~8°Cで添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ4エトキシ4メトキシベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程4:カリウムtブトキシド/THFを、THF中の5アミノ4エトキシ4メトキシベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cで添加した。この混合物を5°Cで10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和NH4C1によりクエンチした。混合物を塩化メチレン及び飽和NaHCO3により希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、3エトキシ4メトキシベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:融点201~203°C;エトキシ3メトキシベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:DMF中のバニリン及びCs2CO3の混合物を10分間攪拌した。この混合物へ、ジメチルアミノエチルクロリドを添加した。混合物を50°Cの油浴で18時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、4エトキシ3メトキシベンズアルデヒドを生じた。工程2:THF中の4エトキシ3メトキシベンズアルデヒドの溶液を、THF中のLiBH4/THFの攪拌溶液へ8~10°Cで添加した。添加後、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水によりクエンチした。混合物を飽和NaHCO3及びEtOAcと一緒に攪拌した。水層をEtOAcにより抽出した。一緒にしたEtOAc溶液をブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、エトキシ3メトキシフェニルメタノールを生じた:工程3:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、エトキシ3メトキシフェニルメタノール及びポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ5~8°Cで添加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物を塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ4エトキシ3メトキシベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程4:カリウムtブトキシド/THFの溶液を、THF中の5アミノ4エトキシ3メトキシベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cで添加した。混合物を5°Cで10分間攪拌し、その後室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和NH4Clによりクエンチした。混合物をCH2C12及び飽和NaHCO3で希釈した。水層をCH2C12で抽出し、一緒にしたCH2C12溶液をブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、3エトキシ3メトキシベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:融点190~192°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4カルバモイル4酪酸メチルエステルのTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂及びDIADを0°Cで添加した。0°Cで10分間攪拌した後、混合物をメタノールに添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc及びNa2CO3により抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを生じた。工程2:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルのTHF溶液に、カリウムtブトキシドを0°Cで添加した。混合物を0°Cで15分間攪拌し、1NHCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。混合物をEtOAcにより抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2及びメタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:238~240°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間で595から1000までの勾配、1000で5分間の保持:tR=39分。1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェンを、THF中の4カルバモイル4酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加し、引き続きジアゼン12ジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。30分間攪拌した後、メタノールを添加した。混合物を1時間攪拌し、その後濾過し、メタノール、その後塩化メチレンで洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを油状物として生じた。工程2:カリウムtertブトキシドを、THF中の4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで10分間添加した。この混合物を1NHClによりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和した。この混合物を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、その後シリカゲルカラム上で精製し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間の4060無勾配、532分;融点:225~227°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェンを、THF中の4カルバモイル4酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加し、引き続きジアゼン12ジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。30分間攪拌した後、mトリルメタノールを添加した。混合物を1時間攪拌し、その後濾過し、メタノール、その後塩化メチレンで洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを油状物として生じた。工程2:カリウムtertブトキシドを、THF中の4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ、0°Cで10分間かけて添加した。この混合物を1NHClによりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和した。混合物を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、シリカゲルカラム上で精製し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物を生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間の4060無勾配、789分;融点:244~246°C;エトキシベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:DMF中のバニリン及びCs2CO3の混合物を、室温で10分間攪拌した。この混合物へ、1ピロリジン塩酸塩を添加した。混合物を50°Cで一晩加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、固形物をEtOAcで洗浄した。濾液を水で希釈し、水層をEtOAcで抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、3メトキシ4ベンズアルデヒドを生じた:工程2:THF中のLiBH4/THFの溶液を、氷浴中で5°Cまで冷却した。THF中の3メトキシ4ベンズアルデヒドの溶液を、5~8°Cでゆっくり添加した。添加後、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、水によりクエンチした。混合物をEtOAc及び飽和NaHCO3と一緒に攪拌した。水層をEtOAcにより抽出し、一緒にしたEtOAc溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、3メトキシ4フェニルメタノールを生じた:工程3:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、3メトキシ4フェニルメタノール及びポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ5~7°Cでゆっくり添加した。添加後、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ4エトキシベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程4:カリウムtブトキシド/THFの溶液を、THF中の5アミノ4エトキシベンゾイルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ5°Cでゆっくり添加した。この混合物を5°Cで10分間攪拌し、次に室温で2時間温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、4NHClによりクエンチした。混合物をCH2Cl2及び飽和NaHCO3と一緒に攪拌した。水層をCH2Cl2により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、3エトキシベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点160~162°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:ポリマー結合型トリフェニルホスフィンを、THF中の4カルバモイル4酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。得られた混合物を0°Cで10分間攪拌し、引き続きDIADを添加した。10分後、メタノールをこの混合物へ添加した。反応物を室温で1時間攪拌し、反応が完了した。反応混合物を濾過し、固形物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた:LCMSMH=451453。工程2:KOtBuを、THF中の4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。得られた混合物を0°Cで5分間攪拌し、反応が完了した。この反応混合物へ、HClを添加し、混合物をジクロロメタンにより抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、固形物を生じた。固形物をジエチルエーテルにより摩砕し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、6040:tR=35;融点:271~273°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:ポリマー結合型トリフェニルホスフィンを、THF中の4カルバモイル4酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。得られた混合物を0°Cで15分間攪拌し、引き続きDIADを添加した。5分後、メタノールを前記混合物へ添加した。反応混合物を室温で4時間、その後0°Cで一晩攪拌し、反応が完了した。反応混合物を濾過し、固形物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた:LCMSMH=461。工程2:KOtBuを、THF中の4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。得られた混合物を0°Cで15時間攪拌し、反応混合物へKOtBuを添加した。30分間で反応は停止した。この反応混合物へ、HClを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、固形物を生じた。この固形物をジエチルエーテルで摩砕し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、3070:tR=398;融点:248~250°C;13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェンを、THF中の4カルバモイル4酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加し、引き続きジアゼン12ジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。30分間攪拌した後、メタノールを添加した。この混合物を1時間攪拌し、その後濾過し、メタノール、次に塩化メチレンで洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これを分取HPLCにより精製し、4カルバモイル41オキソ413ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを透明な油状物として生じた。工程2:カリウムtertブトキシドを、THF中の4カルバモイル41オキソ413ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。混合物を10分間攪拌し、1NHClによりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し、酢酸エチルにより迅速に抽出した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、明緑色泡状油状物とし、水中で1時間攪拌し、濾過し、且つ乾燥し、31オキソ413ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを帯黄白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間の1585無勾配、551分;融点:入手できる試料が限定的であるためNA;1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン無水DMF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及びNNジイソプロピルエチルアミンの混合物へ、13ニトロベンゼンを添加した。この混合物を室温で16時間攪拌し、その後80°Cで24時間加熱した。反応混合物を氷浴上で冷却し、その後深冷した05NHCl溶液へ移した。形成された固形物を濾過により収集し、真空炉で乾燥し、粗生成物720mgを生じた。この粗生成物の一部を、C18分取HPLCカラム上へ注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル/水勾配により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、31オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の4060、420分;融点:237~240°C;1オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンズアミド工程1:250mLの丸底フラスコ内で、Lグルタミンαtertブチルエステル及びNNジイソプロピルエチルアミンを、アセトニトリル中に室温でスラリー化した。この懸濁液を約10分間攪拌し、その後アセトニトリル中の23安息香酸メチルの溶液を10分間かけて滴加した。反応混合物を油浴中でゆっくり還流させながら4時間加熱した。反応混合物を約1時間室温で冷却し、その後水中のフッ化セシウムの溶液を添加した。得られた混合物を室温で1時間激しく攪拌し、この時点でLCMSは、脱シリル化が完了したことを示した。この反応混合物を、アセトニトリルで希釈し、濾過し、溶けていない固形物を除去した。この固形物を追加のアセトニトリルで洗浄した。濾液及び洗浄液をEtOAcにより更に希釈し、1Lの分液漏斗へ移し、05NKH2PO4水溶液により洗浄した。この水層へ、1NHClを少しずつ添加した。NaCl及びEtOAcを水層に添加した。この混合物を分液漏斗内で激しく振盪した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し、回転蒸発器上で濃縮し、帯黄白色固形物15gを生じた。粗生成物を含有するこの固形物を、アセトニトリル中にスラリー化し、懸濁液を油浴において還流温度で約30分間、攪拌しながら加熱した。この混合物を1時間かけて室温まで冷却し、その後4°Cで更に2時間熟成した。形成された固形物を吸引濾過により収集した。フラスコ内に残存する固形物を、若干のMTBEを使用し、濾過漏斗上に移した。ケーキを追加のMTBEで洗浄し、吸引乾燥し、その後40°Cの真空炉に数時間放置し、5アミノ25オキソペンタン酸tertブチルを白色固形物として得た:融点:198~200°C;工程2:5アミノ25オキソペンタン酸tertブチル、NNジイソプロピルエチルアミン、及びK2CO3を、DMF中にスラリー化した。10分後、4ベンズアミドを添加し、反応混合物を室温で2日間攪拌した。DMFの真空における除去は、残渣を生じ、これをEtOAcと02NHCl水溶液の間で分配した。水層をNaClで飽和し、且つ追加のEtOAcで洗浄した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、5アミノ25オキソペンタン酸tertブチル400mgを油状物として生じた。LCMSMH=420。この油状物は更に精製することなく次工程で使用した。工程3:ジクロロメタン中の5アミノ25オキソペンタン酸tertブチルの溶液へ、TFAを添加し、且つ得られた混合物を室温で35時間攪拌した。この反応混合物を真空において濃縮し、微量の揮発物を少量のジクロロメタンで追跡し、再度濃縮し、4カルバモイル241オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸400mgを白色固形物として生じた。この物質を更に精製することなく使用した。4カルバモイル241オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸をDMF中に溶解した。この溶液にCDIを添加し、混合物を室温で12時間攪拌し、その後80°Cで6時間加熱した。反応混合物を氷浴上で冷却し、01NHCl溶液を、白色沈殿物が得られるまでゆっくり添加した。固形物を濾過し、最小量の水で洗浄し、その後真空炉で乾燥し、粗生成物150mgを生じた。この粗生成物をDMF中に溶解し、C18分取HPLCカラムへ注入することにより精製した。生成物を、アセトニトリル/水勾配で溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンズアミドを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の2575、341分;融点:278~280°C;1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:THF中の4クロロ3メチル安息香酸の溶液へ、THF中のボラン溶液をゆっくり添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水の滴加によりクエンチし、その後水30mLを添加した。この混合物を過剰な炭酸カリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、メタノールを生じた。工程2:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィンを、THF中の5アミノ45oペンタン酸メチルの攪拌懸濁液へ0°Cで添加し、引き続きアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。10分間攪拌した後、メタノールを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、濾過した。樹脂を酢酸エチルで洗浄した。一緒にした濾液を水及びブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させ、粗物質をISCOにより精製し、5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程3:THF中の5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液へ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加し、この混合物を0°Cで10分間攪拌し、室温まで温め、3時間攪拌した。この反応をHCl水溶液の添加によりクエンチした。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、この粗物質をアセトニトリル中に2時間かけて再スラリー化し、濾過し、31オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点:217~219°C;ベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンDMF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及びK2CO3の混合物へ、4ベンジルブロミドをゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。追加の4ベンジルブロミドを添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。追加のK2CO3を添加し、反応混合物を80°Cで24時間加熱した、酢酸をこの反応混合物に添加した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを反応混合物に添加した。次にこれを炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄し、乾燥した。乾燥剤の濾過後、溶媒を濃縮し、残渣をISCOフラッシュにより精製した。溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル中で攪拌し、固形物を濾過し、乾燥し、3ベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。この実験を、5アミノ45オキソペンタン酸エステルで繰り返し、3ベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じ、別の機会に5アミノ45オキソペンタン酸エステルで繰り返し、3ベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた。これらの3つのバッチを一緒にした。固形物を酢酸エチル中に溶解した。溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル中で攪拌し、固形物を濾過し、乾燥し、3ベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4:15分間で1090から9010までの勾配;5分間9010:1268分;融点:241~243°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:5アミノ25オキソペンタン酸tertブチル、NNジイソプロピルエチルアミン、及びK2CO3を、DMF中でスラリー化した。10分後、1ブロモ3ブロモメチルベンゼンを添加し、反応混合物を室温で2日間攪拌した。DMFを真空において除去し、残渣を生じ、これをEtOAcと02NHCl水溶液の間で分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、241オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸tertブチルエステル450mgを黄褐色油状物として生じた。LCMSMH=503505。この油状物は更に精製することなく次工程で使用した。工程2:ジクロロメタン中の241オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸tertブチルエステルの溶液へ、TFAを添加し、得られた混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を真空において濃縮し、得られた固形物をEt2Oにより摩砕し、その後濾過により収集した。この固形物を真空において乾燥し、241オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸400mgを黄褐色固形物として生じた。この物質は更に精製することなく使用した。工程3:DMF中の241オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸の溶液へ、CDIを添加した。反応混合物を70°Cまで温め、一晩攪拌した。21時間後、触媒的DMAPを添加し、引き続き別の同等のCDIを添加した。この混合物を80°Cで更に15時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、02NHCl水溶液の添加により粗生成物が析出した。この固形物を濾過により収集し、多量の水で洗浄し、真空において乾燥し、粗生成物150mgを生じた。粗生成物をDMF中に溶解し、C18分取HPLCカラムへ注入することにより精製した。生成物は、アセトニトリル/水勾配により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物を生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の5050、459分;融点:238~240°C;1オキソイソインドリン4イルオキシメチルNNジメチルベンゼンスルホンアミド工程1:THF中の4安息香酸の溶液へ、THF中のボラン溶液をゆっくり添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応を、水の滴加によりクエンチし、その後水30mLを添加した。混合物を過剰な炭酸カリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、4NNジメチルベンゼンスルホンアミドを生じた。工程2:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィンを、THF中の5アミノ45oペンタン酸メチルの攪拌懸濁液へ0°Cで添加し、引き続きアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。10分間攪拌した後、4NNジメチルベンゼンスルホンアミドを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、濾過した。樹脂を酢酸エチルで洗浄した。一緒にした濾液を水及びブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させ、粗物質をISCOにより精製し、5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程3:THF中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液へ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加した。混合物を0°Cで10分間攪拌し、室温まで温め、4時間攪拌した。追加のカリウムtブトキシドを添加し、この混合物を2時間攪拌し続けた。反応をHCl水溶液の添加によりクエンチし、水を滴加した。形成された沈殿物を濾過により収集し、かつ粗物質をアセトニトリルで再度スラリー化し、41オキソイソインドリン4イルオキシメチルNNジメチルベンゼンスルホンアミドを白色固形物として生じた;融点:261~263°C;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の4060、tR=361;AnalC22H23N3O6S05H2Oの計算値:C5664;H519;N901;実測値:C5662;H518;N889。1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンエタノール中の31オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのスラリーへ、水中のジチオン酸ナトリウムの溶液を添加した。この混合物を室温で20分間攪拌し、その後真空において濃縮した。残渣をDMF中に溶解し、この溶液をシリンジフィルターを通し、この濾液をC18分取HPLCカラムに注入した。生成物をアセトニトリル/水勾配で溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の1585、417分;融点;109~113°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の3アセトキシ2ブロモメチル安息香酸メチルエステルの溶液を、アセトニトリル中の45ジアミノ5オキソペンタン酸tertブチル塩酸塩及びNNジイソプロピルエチルアミンの攪拌懸濁液へ添加した。この混合物を室温で35時間、室温で攪拌した。酢酸を添加し、温度を60°Cまで上昇した。3日後、水をこの反応混合物に添加し、その温度を80°Cまで上昇し、混合物を更に3日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。ピペリジンを添加し、攪拌を更に6時間室温で継続した。混合物を真空において濃縮し、ほとんどの揮発物を除去した。得られた粘稠な油状物を、EtOAcと02NHClの間で分配した。水層を追加のEtOAcにより抽出した。EtOAc層を一緒にし、乾燥し、回転蒸発器上で濃縮し、粗生成物116gを帯黄白色泡状物として生じた。この泡状物のSiO2フラッシュカラム上での精製は、4カルバモイル4酪酸tertブチルエステルを白色泡状物として提供した。LCMSMH=335。工程2:DMF中の4カルバモイル4酪酸tertブチルエステル、NNジイソプロピルエチルアミン、及びCs2CO3のスラリーを、室温で10分間攪拌し、引き続き4クロロメチル12ジフルオロベンゼンを添加した。この混合物を室温で15時間攪拌し、その後真空において濃縮し、粗4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸tertブチルエステルを黄褐色固形物として生じた。この固形物を無水THFに溶かし、攪拌しながら、固形KOtBuを一度に添加した。この混合物を室温で40分間攪拌し、その後反応を1NHCl水溶液の添加によりクエンチした。得られたスラリーを水で更に希釈し、固形物を濾過により収集し、追加の水で洗浄し、濾過漏斗上で吸引乾燥した。この固形物を最小量のDMF中に溶解し、C18分取HPLCカラム上に注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル/水勾配により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の4060、553分;融点:228~230°C;1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンTHF中のポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン及び5アミノ45オキソペンタン酸メチルの混合物を0°Cに冷却し、これにDIADを滴加した。次に4エチルベンジルアルコールを添加した。この反応混合物を0°Cで1時間攪拌し、その後室温で一晩攪拌した。反応混合物を次にセライトを通して濾過した。セライトを酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をISCOフラッシュにより精製した。溶媒を蒸発させ、5アミノ41オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを粘着性の透き通った固形物として得た。THF中で攪拌し且つ0°Cまで冷却したこの固形物に、KOtBuを添加し、反応混合物を3時間攪拌した。酢酸を反応混合物に添加した。酢酸エチルを添加し、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、乾燥した。乾燥剤の濾過後、溶媒を濃縮し、31オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1mL分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の15分間で1090から9010までの勾配、5分間9010、1296分;融点:158~160°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:DMF中の4カルバモイル4酪酸tertブチルエステル、NNジイソプロピルエチルアミン、及びK2CO3のスラリーを、室温で5分間攪拌し、引き続きメタノールを添加した。この混合物を室温で15時間攪拌し、その後70°Cで3時間加熱した。この混合物へピペリジンを添加し、消費されないメタノールを掃去した。この混合物を更に18時間70°Cで攪拌した。混合物を水及びEtOAcにより希釈した。水相のpHを1NHClを用いて4に調節し、これらの相を分液漏斗で分離した。水層をNaClで飽和し、追加のEtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し、回転蒸発器上で濃縮し、黄褐色油状物35gを生じた。この油状物の一部分を、SiO2フラッシュカラム上で精製し、4カルバモイル241オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸tertブチルエステルを白色泡状物として生じた:工程2:KOtBuを、TNF中の4カルバモイル241オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸tertブチルエステルの攪拌混合物へ、シリンジを介して添加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、その後KOtBuを別に100μl添加した。6時間後、反応混合物を、1NHCl水溶液へ移すことによりクエンチした。この混合物をEtOAc及び1NNaHCO3で希釈した。水層を追加のEtOAcで洗浄した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し、回転蒸発器上で濃縮し、粗生成物を固形物として生じた。固形物の一部を、最小量のDMF中に溶解し、C18分取HPLCカラム上へ注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル/水勾配で溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、残留水を凍結乾燥し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の3070、330分;融点:220~222°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンギ酸塩DMF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、DMF中の炭酸カリウム及びジエチルアミンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、70°Cで3時間加熱した。混合物を分取HPLCにより精製し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンギ酸塩を帯黄白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間の1585無勾配、731分;融点:210~212°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン塩酸塩エチルアミンを、アセトニトリル中の4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ室温で一晩かけて添加した。この混合物を濃縮し、DMFと交換した。この溶液へ炭酸カリウムを添加し、混合物を80°Cで3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その後エーテル中の2MHCl中で1時間攪拌し、濾過し、塩化メチレン中で2時間攪拌し、再度濾過し、真空炉で乾燥し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン塩酸塩を白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、489分;融点:273~275°C;メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩工程1:0°Cに冷却したTHF中のポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン及び5アミノ45オキソペンタン酸メチルの混合物へ、DIADを滴加した。その後4ヒドロキシメチルベンジルカルバミン酸tertブチルエステルを添加した。この反応混合物を0°Cで1時間、その後室温で一晩攪拌した。反応混合物を次にセライトを通して濾過した。セライトを酢酸エチルで洗浄した。この溶媒を蒸発させた。残渣をISCOフラッシュにより精製した。溶媒を蒸発させ、5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを、粘着性の透き通った固形物として得た。THF中で攪拌し且つ0°Cに冷却したこの固形物に、KOtBuを添加し、この反応混合物を15時間攪拌した。酢酸を反応混合物に添加した。酢酸エチルを添加し、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、乾燥した。乾燥剤の濾過後、溶媒を濃縮し、41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルカルバミン酸tertブチルを、明ピンク色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1mL分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の15分間で1090から9010までの勾配、5分間9010、1206分。工程2:THF中の41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルカルバミン酸tertブチルの溶液中で、気体HClを15分間泡立てた。その後溶媒を蒸発させた。水を残渣へ添加し、これを濾過した。濾液を濃縮し、残渣をエーテル中で一晩攪拌した。その後固形物を濾過し、40°Cの炉で乾燥し、3メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩を白色固形物として生じた;融点:198~200°C;メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンギ酸塩工程1:アセトニトリル中の5アミノ2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチルの溶液へ、2メトキシエタンアミン及びDIEAを添加した。得られた混合物を50°Cで15時間攪拌し、その後追加の2メトキシエタンアミンを添加した。その温度を60°Cまで上昇し、混合物を更に25時間攪拌した。反応混合物を回転蒸発器を用い真空において濃縮し、5アミノ2メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチルを白色泡状物として生じた。LCMSMH=512。固形物は更に精製することなく次工程で使用した。工程2:5アミノ2メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチルを無水THF中に溶かした。この攪拌懸濁液に室温で、KOtBuを滴加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、その後追加のKOtBuを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後追加のKOtBuで処理した。6時間後、KOtBuの最終部分を添加し、この混合物を2時間攪拌した。反応混合物を、氷浴上のMeCN中の2Mギ酸溶液へ移すことによりクエンチした。この混合物を、回転蒸発器を用い真空において濃縮し、油状物を生じ、これを最小量のDMF中に溶解し、C18分取HPLCカラム上に注入することにより精製した。生成物を、アセトニトリル/水勾配により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、残留水を凍結乾燥し、3メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンギ酸塩を白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の10分間で5から95勾配、564分;融点:200~202°C;メチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンNメチルアニリンを、DMF中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ添加した。この混合物を50°Cで2日間攪拌した。この混合物へ炭酸カリウムを添加し、この混合物を70°Cで一晩加熱した。反応混合物を真空において濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、3メチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配:620分;融点:201~203°C。アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の5アミノ2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチルの溶液へ、ビスアミン及びNNジイソプロピルエチルアミンを添加した。得られた混合物を60°Cで2日間攪拌した。この混合物を回転蒸発器を用い真空において濃縮し、真空炉内で一晩更に乾燥し、5アミノ2アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチルを琥珀色油状物として生じた。この油状物は更に精製することなく次工程で使用した。工程2:5アミノ2アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチルを無水THF中に溶かした。この攪拌懸濁液へ、室温で、KOtBuを滴加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌し、その後追加のKOtBuをこの反応物へ添加し、混合物を3時間攪拌した。KOtBuの別の部分を添加した。約15分後、LCMSは、環化が完了したことを示した。反応混合物を0°Cに冷却し、ギ酸によりクエンチし、回転蒸発器を用いて濃縮し、油状物残渣を生じ、これをH2O及びDMF中に溶解し、シリンジフィルター上で濾過した。濾液を、C18分取HPLCカラム上へ注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル/水勾配により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、残留水を凍結乾燥し、3アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを帯黄白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の2080、322分;融点:105~107°C;プロピル1オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルカルバミン酸tertブチル工程1:丸底フラスコ内で、アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルは無色の溶液を生じた。N1N1ジエチルプロパン13ジアミンを添加した。混合物を週末の間室温で攪拌した。この反応物を回転蒸発器上で濃縮した。得られた油状物を精製することなく次工程で使用した。工程2:5アミノ4プロピルアミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのCH2Cl2溶液へ、BOC2Oを添加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン及びメタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、5アミノ4プロピルアミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを透明な油状物として生じた。工程3:5アミノ4プロピルアミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのTHF溶液へ、カリウムtertブトキシドを添加した。混合物を0°Cで10分間攪拌し、1NHCl、引き続き飽和NaHCO3及びEtOAcを添加することによりクエンチした。この混合物を抽出し、分離した。有機層をブラインで洗浄し、回転蒸発器上で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラム上で精製し、CH2Cl2/MeOHで溶離し、3プロピル1オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルカルバミン酸tertブチルを白色固形物として得た。融点:140~142°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間で595から1000までの勾配、5分間1000で保持:tR=515分。1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルアミノ酢酸tertブチルエステル工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌している無色溶液へ、2モルホリノエタンアミンを添加した。反応混合物は直ちに明緑色溶液に変化した。この反応物を室温で一晩攪拌した。溶液を蒸発させ、明緑色油状物を生じ、これは更に特徴決定せず、精製することなく次工程で使用した。工程2:ジクロロメタン中の5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、二炭酸ジtertブチルを添加した。限定的出発材料の重量は144gと推定され、これは前工程の理論収量であった。この油状物をシリカゲルカラム上で精製し、44アミノメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを油状固形物として生じた。工程3:THF中の5アミノ4アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ0°Cで、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。この反応混合物を10分間攪拌し、1NHClによりクエンチし、無色透明な溶液を生じた。これを、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し、濁った混合物を生じ、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルアミノ酢酸tertブチルエステルを泡状白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、538分;融点:110~112°C;1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルNホルムアミド工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌している無色溶液へ、2モルホリノエタンアミンを添加した。この反応混合物は直ちに明緑色溶液に変化した。この反応物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を蒸発させ、明緑色油状物を生じ、これを更に特徴決定せずに、精製することなく次工程で使用した。工程2:ジクロロメタン中の5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、二炭酸ジtertブチルを添加した。限定的出発材料の重量は、144gと推定され、これは前工程の理論収量であった。この油状物をシリカゲルカラム上で精製し、44アミノメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを油状固形物として生じた。工程3:THF中の5アミノ4アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ0°Cで、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。反応混合物を10分間攪拌し、1NHClによりクエンチし、無色透明な溶液を生じた。これを飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、濁った混合物を生じ、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルアミノ酢酸tertブチルエステルを泡状固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、538分;融点:110~112°C;工程5:ジクロロメタン中の41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルカルバミン酸tertブチルの攪拌溶液へ、2MHCl/エーテルを添加した。白色沈殿物がほぼ直ぐに形成された。この懸濁液を一晩攪拌し、濾過し、白色固形物を生じ、これを分取HPLCにより精製し、透明な油状物を生じた。これは、所望の生成物とギ酸を伴うベンジルNH上のアミドの混合物であることがわかった。工程6:ジクロロメタン中の3メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの攪拌混合物へ室温で、ギ酸エチルを添加した。これを1時間攪拌し、ギ酸エチル012mlを添加し、6時間攪拌した。混合物を蒸発させ、白色固形物を生じ、これにジエチルエーテルを添加し、攪拌し、再度蒸発させ、白色固形物を生じた。これを酢酸エチル中で攪拌し、蒸発させた。これを更に2回繰り返した。得られた白色固形物を真空炉で一晩乾燥し、N421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルNホルムアミドを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、523分;融点:216~218°C;1オキソイソインドリン4イルオキシメチルNメチルNベンズアミド工程1:4ベンゾイルクロリドを、アセトニトリル中のNメチル2モルホリノエタンアミンの攪拌溶液へ添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌し、反応が完了した。反応混合物にNaHCO3を添加した。この溶液をEtOAcにより抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥した。この混合物を濾過し、濃縮し、4クロロメチルNメチルNベンズアミドを明茶色油状物として生じた:工程2:DMF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、4NメチルNベンズアミド及びK2CO3の攪拌混合物へ、DIPEAを添加した。得られた反応混合物を室温で3日間攪拌し、次に50°Cで24時間加熱し、その後これにK2CO3を添加し、80°Cで35時間加熱した。5アミノ45オキソペンタン酸メチルとの反応の別のバッチと一緒にした反応混合物を、濃縮し、且つISCOクロマトグラフィーにより精製し、41オキソイソインドリン4イルオキシメチルNメチルNベンズアミドを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2080、211分;融点:120~122°C;1オキソイソインドリン4イルオキシメチルNエチルベンズアミド工程1:4ベンゾイルクロリドを、アセトニトリル中の2エタンアミンの攪拌溶液へ室温で添加した。得られた透明な溶液を、室温で20分間攪拌し、反応が完了した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3により抽出した。水層をEtOAcにより逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。混合物を濾過し、濃縮し、4クロロメチルNベンズアミドを明茶色固形物として生じた:工程2:K2CO3を、DMF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及び4Nエチルベンズアミドの攪拌溶液へ添加し、引き続きDIPEAを室温で添加した。得られた反応懸濁液を室温で2日間攪拌し、50°Cで1日加熱し、その後K2CO3をこの反応物に添加した。得られた反応混合物を80°Cで3時間加熱し、反応が完了した。反応混合物を、HClによりpH=3まで酸性とした。透明な溶液にNaHCO3をpH=8まで添加し、その後ジクロロメタン及びブラインを添加した。この混合物を抽出し、水層をジクロロメタンで逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物を生じた。この固形物をジクロロメタン中に溶解し、EtOAc中で析出した。固形物を濾過し、乾燥し、41オキソイソインドリン4イルオキシメチルNエチルベンズアミドを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2080、291分;融点:220~222°C;1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルNベンズアミド工程1:4ベンゾイルクロリドを、アセトニトリル中の3モルホリノプロパン1アミンの攪拌溶液へ室温で添加した。得られた反応溶液を室温で2時間攪拌し、反応が完了した。反応混合物をEtOAcで希釈し、この溶液をNaHCO3で抽出した。水層をEtOAcで逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮し、4クロロメチルNベンズアミドを明赤色の透明液体として生じ、これを更に精製することなく次工程に進めた:工程2:DIPEAを、DMF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、4Nベンズアミド及びK2CO3の攪拌混合物へ室温で添加した。得られた混合物を50°Cで8時間、及び室温で2日間反応させ、その後K2CO3を添加した。この混合物を80°Cで9時間加熱し、その後反応の進行を停止した。反応混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで希釈した。得られた溶液をブラインで抽出した。水層をジクロロメタンにより逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、透明な固形物を生じ、これをEtOAcで摩砕し、濾過し、421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルNベンズアミドを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、1585、663分;融点:160~162°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのアセトニトリル溶液へ、プロパン2アミンを室温で滴加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を回転蒸発器上で濃縮し、得られた油状物を直接次工程で使用した。工程2:5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのTHF懸濁液へ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を5分間攪拌し、1NHCl2mL、引き続き飽和NaHCO310mL及びCH2Cl220mLを添加することによりクエンチした。この混合物を抽出し、且つ分離した。有機層を回転蒸発器上で濃縮し、得られた油状物をエーテルと一緒に攪拌し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを黄色固形物として生じた。融点:165~167°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間で595から1000までの勾配、1000で5分間保持:tR=456分。1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのアセトニトリル溶液へ、シクロヘキサンアミンを室温で滴加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、回転蒸発器上で濃縮した。得られた混合物を直接次工程で使用した。工程2:5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのTHF溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを0°Cで添加した。この混合物を室温で5分間攪拌した。混合物に、1NHCl2mL、引き続き飽和NaHCO310mL及びCH2Cl220mLを添加した。この混合物を抽出し、且つ分離した。有機層を回転蒸発器上で濃縮し、得られた油状物をエーテルと一緒に攪拌し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:175~177°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間で595から1000までの勾配、5分間1000で保持:tR=480分。アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのアセトニトリル溶液へ、Nメチル2モルホリノエタンアミン、引き続きDIPEAを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、CH2Cl2及び水で抽出した。有機層を回転蒸発器上で濃縮し、4カルバモイル44アミノメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを泡状固形物として生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程2:5アミノ4アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのTHF溶液へ、カリウムtertブトキシドを添加した。この混合物を0°Cで5分間攪拌した。反応混合物に、1NHCl、引き続き飽和NaHCO3及びCH2Cl2を添加した。混合物を抽出し、且つ分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。得られた泡状固形物をシリカゲルカラム上で精製し、CH2Cl2/MeOHにより溶離し、3アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:193~195°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間で595から1000までの勾配、5分間1000で保持:tR425分。メチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン二塩酸塩工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、2モルホリノエタンアミンを添加した。反応混合物は直ちに明緑色溶液へ変化した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後蒸発させ、明緑色油状物を生じ、これは更に特徴決定せず、精製することなく次工程で使用した。工程2:ジクロロメタン中の5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、二炭酸ジtertブチルを添加した。限定的出発材料の重量は144gと推定され、これは前工程の理論収量であった。油状物を、シリカゲルカラム上で精製し、44アミノメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを油状固形物として生じた。工程3:THF中の5アミノ4アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ0°Cで、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。この反応混合物を10分間攪拌し、1NHClによりクエンチし、無色透明な溶液を生じた。これを飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し、濁った混合物を生じ、これを酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル相を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルアミノ酢酸tertブチルエステルを泡状固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、538分;融点:110~112°C;工程4:ジクロロメタン中の41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルカルバミン酸tertブチルの攪拌溶液に、2MHCl/エーテルを添加した。白色沈殿物がほぼ直ぐに形成された。これを室温で一晩攪拌し、その後濾過し、3メチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン二塩酸塩を黄色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で0595から955までの勾配、5分間の955無勾配、489分;融点:258~260°C;メチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ室温で、2アミノエタノール及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。反応混合物を40°Cで一晩加熱し、真空において蒸発させ、油状物を生じ、これを塩化メチレンと混合し、水で洗浄し、透明な油状物に蒸発させた。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程2:THF中の5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌混合物へ、氷浴中で、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加し、この混合物を10分間攪拌した。この混合物を直ちに1NHClによりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し、その後塩化メチレンにより抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、帯黄白色泡状固形物へ濃縮した。これを水中で攪拌し、塩化メチレンにより抽出した。水相をアセトン/ドライアイス混合物により迅速に凍結し、一晩凍結乾燥した。凍結乾燥後の白色の綿毛のような固形物の重量は83mgであった。これを塩化メチレンと混合し、2MHCl/エーテルを添加し、一晩攪拌した。この懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。濾過した帯黄白色固形物を真空炉において乾燥し、3メチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、513分;融点:251~253°C;1オキソイソインドリン4イルオキシメチルNベンズアミドDMF中の4Nベンズアミド及び5アミノ45オキソペンタン酸メチルの溶液へ、DIEAを室温で添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この溶液を40°Cまで加熱した。この混合物へK2CO3を添加した。混合物を室温で4日間攪拌した。反応混合物を35°Cで1日加熱した。混合物を80°Cで一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却した。懸濁液を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液をHCOOHにより酸性とした。溶液を分取HPLCにより精製し、41オキソイソインドリン4イルオキシメチルNベンズアミドを白色固形物として生じた:HPLC:、472;融点:165~167°C;メチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌している無色溶液へ室温で、ジイソプロピルアミンを添加した。この混合物を100°Cで2日間攪拌した。この反応は完了することができず、この混合物は精製することなく、DMFへの溶媒交換により、次工程で使用した。工程2:DMF中の5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル及び炭酸カリウムの混合物を、80°Cで一晩加熱した。懸濁液を濾過し、DMFですすぎ、茶色濾液及び帯黄白色固形物を生じた。濾液を蒸発させ油状物とし、シリカゲルカラム上で精製し、3メチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、535分;融点:201~203°C;メチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:THF中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液へ、テトラヒドロ2Hピラン4アミンを室温で添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後45°Cで3時間加熱した。反応混合物を濾過し、固形物を取り除いた。濾液を濃縮し、水及びジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、黄色泡状固形物を生じ、これをシリカゲル上で精製し、4カルバモイル4メチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを油状物として生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程2:氷浴内のTHF中の5アミノ5オキソ4メチルベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。この混合物を10分間攪拌し、その後1NHClによりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。この混合物を酢酸エチルと一緒に攪拌し、分離した。有機相をブラインで洗浄し、帯黄白色固形物へと濃縮し、これをシリカゲルカラム上で精製し、3メチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、489分;融点:231~233°C;1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルNベンズアミド工程1:3プロパン1アミンを、アセトニトリル中の4ベンゾイルクロリドの攪拌溶液へシリンジを介して添加した。添加後、この溶液を室温で20分間攪拌し、反応が完了した。反応混合物にNaHCO3を添加した。透明な溶液を、EtOAcにより逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、4クロロメチルNベンズアミドを明茶色油状物として生じた。この化合物はそのまま次工程で使用した。工程2:5アミノ45オキソペンタン酸メチル、4Nプロピルベンズアミド及びK2CO3の混合物へ、DMFを添加した。この反応混合物を50°Cで一晩攪拌し、K2CO3を添加した。得られた混合物を80°Cで2時間加熱した。反応混合物をHClにより酸性とし、引き続きNaHCO3及びブラインを添加した。水層をジクロロメタンにより逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物を生じた。固形物をジクロロメタン及びエーテル中で摩砕し、421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルNベンズアミドを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、1882、454分;融点:183~185°C;1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルアミノ2メチルプロピオン酸工程1:4メチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルアセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ室温で、2アミノ2メチルプロパン酸tertブチル塩酸塩及びDIPEAを添加した。この反応物を室温で夜通し、5日間攪拌し、EtOAc、NaHCO3及びブラインを添加した。混合物を抽出し、有機層を真空において濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、4メチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを透明で粘着性の固形物として生じた;LCMSMH=554;工程2:2421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルアミノ2メチルプロピオン酸tertブチルエステルテトラヒドロフラン中の5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ0°Cで、カリウムtertブトキシドを一度に添加した。この混合物を0°Cで15分間攪拌した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、HClによりクエンチし、引き続きNaHCO3及びブラインを添加した。この混合物を抽出し、有機層をMgSO4で乾燥した。混合物を濾過し、真空において濃縮し、2421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルアミノ2メチルプロピオン酸tertブチルエステルを白色固形物として生じた。この化合物は更に精製することなく次工程で使用した。LCMSMH=522。工程3:2421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルアミノ2メチルプロピオン酸DCM中の21オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルアミノ2メチルプロパン酸tertブチルの懸濁液へ、エーテル中2M塩化水素を添加した。得られた懸濁液を室温で5日間攪拌し、その後これを真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、2421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルアミノ2メチルプロピオン酸を白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間で5から95、596分;融点:271~272°C;アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンギ酸塩ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを、MeCN中でスラリー化した。この混合物へNメチルテトラヒドロ2Hピラン4アミンを添加し、得られた混合物を室温で~15分間攪拌した。反応混合物をEtOAc及び1NNaHCO3で希釈した。濁った有機層を真空において濃縮し、残存する残渣を水及びEt2Oにより摩砕した。固形物を濾過により収集し、濾過漏斗上で吸引乾燥し、その後40°Cの真空炉内に一晩放置し、白色固形物125mgを生じた。この固形物をDMF/1NHCl中に溶解し、C18分取HPLCカラム上へ注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル/水勾配で溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、3アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンギ酸塩を白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1783、448分;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルの調製アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、2メチルプロパン2アミンを添加した。この混合物を6時間攪拌し、その後溶媒を蒸発させ、油状物を生じ、これを水及び塩化メチレンと一緒に攪拌した。得られた白色懸濁液を濾過し、444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた;これは更に精製することなく次工程で使用した。工程2:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンの調製氷浴内でTHF中の5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。この混合物を10分間攪拌し、1NHClを添加し、飽和炭酸水素ナトリウムによりpH=7へと中和した。酢酸エチルをこの混合物へ添加し、5分間攪拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、白色泡状固形物まで蒸発させた。これをエーテル中で1時間攪拌し、その後濾過し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点194~196°C;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、442分;ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン塩酸塩工程1:MeCN中の4ベンゾイルクロリドの攪拌溶液へ、室温で、ピペラジン1カルボン酸tertブチル及びNメチルモルホリンを添加した。この混合物を5分間攪拌した。この反応混合物を20°Cで一晩貯蔵し、その間に固形物が形成された。この混合物を等容量の水で希釈し、固形物を吸引濾過により収集し、別の部分の水で洗浄した。フィルター上の残留固形物を、真空炉で乾燥し、白色固形物を生じた。この固形物の第二の産物が一緒にした濾液/洗浄液中で形成され、濾過により収集し、乾燥し、4ピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルを白色固形物として生じた。LCMS分析は、第二の産物が、より純度が高いことを示し、これは更に精製することなく次工程で使用した。工程2:DMF中の5アミノ25オキソペンタン酸メチルの溶液へ、DIEA、及び炭酸カリウムを添加した。室温で約5分間攪拌した後、4ピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルを添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。約17時間後、混合物を50°Cで3時間、その後60°Cで22時間温めた。この混合物を更に80°Cで約24時間加熱した。粗混合物をH2O中の10AcOH溶液が入ったビーカーに移した。移すと直ちに、白色固形物が形成された。このスラリーを激しく攪拌し、5分間超音波処理し、その後中孔フリット濾過漏斗上で濾過した。固形物を多量の水で洗浄し、吸引乾燥し、帯黄白色固形物を生じ、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンゾイルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルを白色固形物として生じた。LCMSMH=563。固形物は更に精製することなく次工程で使用した。工程3:DCM中の4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンゾイルピペラジン1カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ室温で、HClを添加した。この混合物は、著しい固形物の形成により、徐々に濁り始めた。高粘度のスラリーを短時間超音波処理し、その後室温で26時間攪拌した。このスラリーをEt2Oで希釈し、その後濾過した。収集した白色固形物を吸引乾燥し、その後で濾過漏斗上で、EtOAc、引き続きMeCNにより洗浄した。残存する固形物を濾過漏斗上で吸引乾燥し、その後真空炉内で乾燥し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン塩酸塩を白色固形物として生じた:HPLCWatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1585、473分;融点:285~287°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4モルホリンエーテル中のモルホリン及びトリエチルアミンの攪拌溶液へ0°Cで、エーテル中の4ベンゼン1スルホニルクロリドの溶液を滴加した。得られた懸濁液を室温で175時間攪拌し、その後アセトニトリル及びEtOAc中に溶解した。この混合物をブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOにより精製し、4モルホリンを白色固形物として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程に進めた。工程2:4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステル5アミノ45オキソペンタン酸メチル、4フェニルスルホニルモルホリン及びK2CO3を、アセトニトリル中で室温で混合した。得られた混合物を50°Cで16時間攪拌し、K2CO3を添加した。この反応混合物を50°Cで35時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をISCOにより精製し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた;工程3:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンテトラヒドロフラン中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌懸濁液へ0°Cで、カリウムtertブトキシドを添加した。この反応混合物を1時間攪拌し、カリウムtertブトキシドを添加した。この反応混合物を0°Cで15分間攪拌し、その後MeOHを添加し、引き続きHClを添加した。この混合物に、ブライン及びEtOAcを添加した。この混合物を濾過し、濾液を、固形物が析出し始めるまで濃縮した。混合物を濾過し、固形物を、MeOH、DCM及びEtOAcの混合溶媒中で攪拌することにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、3565、506分;融点:308~310°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:14イソプロピルピペリジンエーテル中の4イソプロピルピペリジン及びトリエチルアミンの攪拌溶液へ0°Cで、エーテル中の4ベンゼン1スルホニルクロリドの溶液を滴加した。添加後、反応混合物を0°Cで3時間攪拌した。反応混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、14イソプロピルピペリジンを白色固形物として生じた。化合物は更に精製することなく次工程に進めた。工程2:4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステル5アミノ45オキソペンタン酸メチル、1フェニルスルホニル4イソプロピルピペリジン及び炭酸カリウムを、アセトニトリル中で室温で混合した。得られた混合物を50°Cで8時間攪拌し、反応混合物へK2CO3を添加した。得られた混合物を50°Cで2時間加熱し、その後反応混合物にEtOAc及び水を添加した。混合物を抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機層を濃縮し、残渣をISCOにより精製し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた。工程3:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンテトラヒドロフラン中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ0°Cで、カリウムtertブトキシドを一度に添加した。この溶液を0°Cで30分間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、HClを添加した。混合物にNaHCO3を添加し、抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4により乾燥した。有機層を濃縮し、得られた白色固形物をEtOAc及びアセトニトリル中で攪拌することにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5545、576分;融点:245~247°C;ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:14フェニルピペラジンジエチルエーテル中の1フェニルピペラジン及びトリエチルアミンの攪拌溶液へ0°Cで、エーテル中の4ベンゼン1スルホニルクロリドの溶液を滴加した。得られた懸濁液を0°Cで15時間攪拌した。反応混合物にアセトニトリル及びEtOAcを添加し、引き続き水を添加した。混合物を濾過し、白色固形物を生じた。濾液を抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。白色固形物と一緒にした残渣を、ISCOにより精製し、14フェニルピペラジンを白色固形物として生じた。工程2:4カルバモイル41オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステル5アミノ45オキソペンタン酸メチル、1フェニルスルホニル4フェニルピペラジン及び炭酸カリウムを、アセトニトリル中に室温で混合した。得られた混合物を50°Cで20時間攪拌し、K2CO3をこの反応混合物へ添加した。得られた混合物を50°Cで15時間攪拌し、その後これにEtOAc及び水を添加した。得られた混合物を抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をISCOにより精製し、4カルバモイル41オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを白色固形物として生じた;工程3:31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンテトラヒドロフラン中の5アミノ5オキソ4ベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルの攪拌溶液へ0°Cで、カリウムtertブトキシドを一度に添加した。この混合物を0°Cで10分間攪拌し、その後これにHClを0°Cで添加し、引き続きDCM及びNaHCO3を添加した。白色固形物が析出した。混合物を濾過し、濾液を抽出した。有機層を真空下で濃縮した。先の固形物と一緒にした残渣を、THF及びDCMの混合溶媒と攪拌し、引き続きDMFにより80°Cで摩砕することにより精製し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5050、515分;融点:302~304°C;4ベンジルオキシイソインドリン13ジオン3アミノピペリジン26ジオン塩酸塩を、無水ピリジン中の3ベンジルオキシフタル酸の溶液へ添加し、この混合物を油浴中で118°Cまで16時間加熱した。暗色反応混合物を室温まで冷やし、1NHClのゆっくりした添加により酸性とした。この混合物を水により更に希釈し、その後~30分間超音波処理し、固形凝集塊の破壊を助けた。得られた暗色スラリーを中孔フリット漏斗上で濾過し、暗色固形物を追加の水で洗浄した。ケーキを吸引乾燥し、その後60°Cの真空炉中に25時間配置し、暗青色固形物16gを生じた。この固形物を、DCM、MeCN、及びMeOHの混合液中に溶解し、脱色用チャコールで処理した。この混合物を渦巻きさせ、その後濾紙を用い重力濾過した。濾液/洗浄液を脱色用チャコールで再度処理し、その後セライト床上で濾過した。透明な濾液を真空において濃縮し乾固させ、固形物を生じ、これを水で摩砕し、且つ吸引濾過した。ケーキを追加の水で洗浄し、吸引乾燥し、その後60°Cの真空炉に4時間配置し、24ベンジルオキシイソインドリン13ジオンを帯黄白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1585、508分;融点:250~252;ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩DMF中の3ベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩の攪拌懸濁液へ、1N炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、引き続きヨードメタンを添加した。この混合物を室温で攪拌した。約24時間後、追加のヨードメタン5μlを充填し、この混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を真空において濃縮し、残渣をEtOAcと1NNaHCO3水溶液の間で分配した。有機層を追加の水及びブラインで洗浄し、その後Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製し、生成物をアセトニトリル/水勾配で溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、1NHClで処理した。この溶液を濃縮し乾固させ、残渣をEt2O中の2NHClで処理した。揮発物を再度濃縮乾固し、残存する固形物を真空炉において乾燥し、3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩を帯黄白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1585、488分:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1585、488分;融点:360~362°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ、1エタノン及びDIPEAを添加した。この反応物を室温で20時間、40°Cで25時間、及び50°Cで3時間攪拌し、その後反応の進行を停止した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを透明な油状物として生じた。この化合物は更に精製することなく次工程に進めた;LCMSMH=523。工程2:KOtBuを、テトラヒドロフラン中の4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。反応混合物を0°Cで1時間攪拌し、その後KOtBuを添加した。得られた混合物を室温で10分間攪拌し、反応が完了した。反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、HClで酸性とした。この混合物をNaHCO3及びブラインで抽出した。水層をジクロロメタンにより逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。混合物を濾過し、濃縮し、白色固形物を生じた。固形物をジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、1585、403分;融点:208~210°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ室温で、シクロプロピルメタノン及びDIPEAを添加した。得られた明緑色溶液を室温で3日間攪拌し、反応が完了した。反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、水及びブラインで抽出した。有機層をMgSO4により乾燥した。この混合物を濃縮し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを透明な油状物として生じた。本化合物は更に精製することなく次工程に進めた:LCMSMH=549。工程2:KOtBuを、テトラヒドロフラン中の54カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルのメチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。得られた黄色溶液を0°Cで30分間攪拌し、反応が完了した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、0°CでHClによりpH=2とし、クエンチした。この混合物にNaHCO3及びブラインを添加した。混合物を抽出し、水層をジクロロメタンにより逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、1585、729分;融点:233~235°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル及び4フルオロピペリジン塩酸塩の攪拌溶液へ、N2大気下で、DIPEAを添加した。得られた溶液を室温で2時間、及び70°Cで3時間攪拌し、その後K2CO3を反応混合物へ添加した。得られた混合物を50°Cで一晩加熱した。K2CO3及び4フルオロピペリジン塩酸塩を反応混合物に添加し、これを60°Cで7時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、ブラインで抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを明緑色の高粘度の油状物として生じた。本化合物をそのまま次工程に進めた:LCMSMH=498。工程2:KOtBuを、テトラヒドロフラン中の4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ、0°CでN2大気下で添加した。反応混合物を0°Cで30分間攪拌し、反応が完了した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、HClをpH=1まで添加した。混合物をNaHCO3とブラインの混合液により抽出した。水層をジクロロメタンにより逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、1882、402分;融点:141~143°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル及び44ジフルオロピペリジン塩酸塩の攪拌溶液へ、N2大気下で、Na2CO3及びDIPEAを添加した。得られた溶液を50°Cで8時間攪拌し、反応を停止した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを乳白色固形物として生じた。生成物をそのまま次工程に進めた:LCMSMH=516。工程2:THF中の4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで、KOtBuを添加した。この混合物を0°C3fで5分間攪拌し、反応が完了した。この反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、HClによりpH=2まで酸性とした。この混合物をNaHCO3及びブラインの混合液により抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、且つ濃縮した。残渣をエーテル中で攪拌し、混合物を濾過し、白色固形物を生じた。この固形物をEtOAcで摩砕し、濾過し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、1882:tR=417;融点:193~195°C;1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペリジン4イルアセトアミド工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、Nアセトアミド、NエチルNイソプロピルプロパン2アミン及びK2CO3を添加した。得られた反応混合物を50°Cで2時間、室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインにより抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを粘着性の油状物として生じた。本化合物をそのまま使用した:LCMSMH=537。工程2:KOtBuを、テトラヒドロフラン中の444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルの懸濁液へ0°Cで添加した。得られた黄色混合物を室温で7時間攪拌し、KOtBuをこの反応混合物へ室温で添加した。反応は10分で完了した。反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、HClにより酸性とし、その後NaHCO3により中和した。混合物をブラインにより抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、白色固形物を生じ、これをエーテルにより摩砕した。混合物を濾過し、N1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペリジン4イルアセトアミドを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、1585、485分;融点:270~272°C;メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのCNCH3溶液へ、cis26ジメチルピペリジンを添加した。この混合物を50°Cで一晩攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を回転蒸発器上で濃縮し、5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを固形物として生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程2:5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのTHF溶液へ0°Cで、カリウムtertブトキシドを添加した。この混合物を0°Cで10分間攪拌した。混合物を1NHCl溶液により、引き続きNaHCO320mL及びEtOAcによりクエンチした。抽出後、有機層を、水20mL、その後ブラインで洗浄し、濃縮し、3メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:205~207°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間で595から1000までの勾配、5分間1000で保持:tR=474分。ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ室温で、4フェニルピペリジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物を50°Cで2、3時間攪拌し、蒸発させ、油状物を生じた。工程2:氷浴内のTHF中の5アミノ5オキソ4メチルベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加し、この混合物を10分間攪拌した。混合物を1NHClにより迅速にクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムにより直ちに中和した。その後混合物を酢酸エチルと一緒に攪拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、明黄色固形物まで濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、480分;融点:220~222°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液へ、1ピペラジンを添加した。この混合物を1時間半攪拌し、その後濃縮し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを白色泡状固形物として生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程2:氷浴内のTHF中の5アミノ4ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。この混合物を15分間攪拌し、1NHClによりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和した。混合物を酢酸エチルと一緒に攪拌し、その後有機相をブラインで洗浄し、分離し、帯黄白色の泡状固形物まで濃縮した。これをシリカゲルカラムで精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色粉末として生じた;融点:176~178°C;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、405分;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ室温で、44ジメチルピペリジン塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物を一晩攪拌し、その後濃縮し、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを明黄色固形物として生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程2:氷浴内でTHF中の5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。この混合物を10分間攪拌し、1NHClにより迅速にクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム直ちに中和した。その後混合物を酢酸エチルと一緒に攪拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、帯黄白色固形物まで濃縮し、これをシリカゲルカラム上で精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを細かい白色粉末として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、464分;融点:168~170°C;メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのアセトニトリル溶液へ、4エチルピペリジンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、回転蒸発器上で濃縮した。得られた固形物を、CH2Cl2及び水で抽出した。有機層を水、その後ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを帯黄白色泡状固形物として生じた。この固形物は更に精製することなく次工程で使用した。工程2:5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのTHF溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを0°Cで添加した。この反応を、0°Cで15時間攪拌した後、飽和NaHCO3を添加することによりクエンチした。混合物をEtOAc及び水10mLで希釈し、抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を回転蒸発器上で濃縮し、黄色固形物を生じた。固形物をCH2Cl2中に一部溶解し、エーテルを添加した。この混合物を攪拌し、且つ濾過し、3メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを固形物として生じた。融点:180~182°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間で595から1000までの勾配、5分間1000で保持:tR=485分。メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのアセトニトリル溶液へ、4イソプロピルピペリジンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を回転蒸発器上で濃縮した。得られた油状物をEtOAcに溶かし、水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを油状物として生じた。この混合物は更に精製することなく次工程で使用した。工程2:5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのTHF溶液に、カリウム2メチルプロパン2オラートを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで30分間攪拌した。反応を、HCl2mL及びNaHCO35mL、引き続きEtOAc20mL及び水10mLを添加することによりクエンチした。この混合物を抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮した。得られた固形物をISCOカラムで精製し、3メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:124~126°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間で595から1000までの勾配、5分間1000で保持:tR=498分。ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのアセトニトリル溶液へ、4メトキシピペリジン及びDIPEAを添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を回転蒸発器上で濃縮し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを油状物として生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程2:5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルのTHF溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを0°Cで添加した。この混合物をこの温度で15分間攪拌した。反応を、1NHCl10mL、引き続きNaHCO325mLを添加することにより、クエンチした。この混合物をEtOAcにより抽出した。有機層を濃縮し、黄色がかった固形物を生じた。この固形物をエーテルと一緒に一晩攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:149~151°C。HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1mL分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の5分間で955までの勾配:tR=460分;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、33ジフルオロピペリジン塩酸塩及びDIPEAを添加した。得られた溶液を室温で2日間攪拌した。この混合物を濃縮し、且つジクロロメタン中に溶解し、NaHCO3により逆抽出した。有機層を濃縮し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを帯黄白色固形物として生じた。固形物を更に精製することなく次工程に進めた:LCMSMH=516。工程2:KOtBuを、テトラヒドロフラン中の4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。得られた反応混合物を0°Cで30分間攪拌し、その後これをジクロロメタンで希釈した。この混合物をHClにより酸性とし、NaHCO3により中和し、引き続きブライン及びジクロロメタンを添加した。混合物を抽出し、水層をジクロロメタンにより逆抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルにより摩砕し、濾過し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、1882、444分;融点:140~142°C;ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液に、1ピペラジン及びDIPEAを添加した。反応混合物を室温で55日間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。その後有機層を乾燥し、乾燥剤の濾過後、溶媒を濃縮し、5アミノ4ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。粗生成物は更に精製することなく次工程で使用した。カリウムtertブトキシドを、THF中の5アミノ4ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。反応混合物を0°Cで1時間攪拌した。その後反応混合物をジクロロメタンで希釈し、HClで酸性とした。この混合物をNaHCO3及びブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンにより逆抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥した。乾燥剤の濾過後、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール/ジクロロメタンの5050混合液中で攪拌した。濾液をIscoFlashにより精製し、生成物は595で溶離した。その後この溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル中で攪拌した。固形物を濾過し、乾燥し、3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを得た;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の15分間で1090から9010までの勾配;5分間の9010:623分、802分;融点:158~160°C;13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェンを、THF中の4カルバモイル4酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加し、引き続きアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。15分間攪拌した後、メタノールを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後濾過した。濾液を蒸発させ、シリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル41オキソ413ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを油状物として生じた。工程2:カリウムtertブトキシドを、THF中の4カルバモイル41オキソ413ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで10分間添加した。この混合物を1NHClによりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。この混合物を酢酸エチルで洗浄した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、PREPHPLCにより精製し、31オキソ413ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の1783、488分;融点:186~188°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェンを、THF中の4カルバモイル4酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加し、引き続きジアゼン12ジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。30分間攪拌した後、4フェニルメタノールを添加した。混合物を3時間攪拌し、その後濾過し、メタノール及び塩化メチレンで洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを透明な油状物として生じた。工程2:カリウムtertブトキシドを、THF中の4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。この混合物を10分間攪拌し、1NHClによりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し、且つ酢酸エチルにより迅速に抽出した。一緒にした酢酸エチル相を蒸発させ、帯黄白色固形物を生じ、これを酢酸エチル中で1時間攪拌した。懸濁液を濾過し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを帯黄白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、15分間1090の無勾配、982分;融点:188~190°C;1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステル工程1:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルのアセトニトリル溶液へ、ピペラジンカルボン酸tブチル及びDIPEAを添加した。室温で一晩攪拌した後、混合物を濃縮し、EtOAc及びNa2CO3により抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮し、4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルを油状物として生じ、これを精製することなく次工程で使用した。工程2:4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルのTHF溶液へ、カリウムtブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで15分間攪拌し、1NHCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。混合物をEtOAcにより抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2及びメタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルを油状物として生じた。融点:180~182°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間で595から1000までの勾配、5分間1000で保持:tR=503分;LCMSMH=549。13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルのアセトニトリル溶液へ、ピペラジンカルボン酸tブチル及びDIPEAを添加した。室温で一晩攪拌した後、混合物を濃縮し、EtOAc及びNa2CO3により抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮し、4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルを油状物として生じ、これを精製することなく次工程で使用した。工程3:4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルのTHF溶液へ、カリウムtブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで15分間攪拌し、1NHCl溶液5mL、引き続き飽和NaHCO3溶液15mLによりクエンチした。混合物をEtOAcにより抽出した。有機層を真空において濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2及びメタノールで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルを油状物として生じた。融点:180~182°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間で595から1000までの勾配、5分間1000で保持:tR=503分;LCMSMH=549。工程4:4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルのCH2Cl2溶液へ、エーテル中の塩化水素溶液を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過した。得られた固形物をエーテルと一緒に攪拌し、31オキソ413ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:196~198°C;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間で595から1000までの勾配、5分間の1000保持:tR=510分;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン4メチルピペリジンを、DMF中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ50°Cで一晩添加した。この混合物へ炭酸カリウムを添加し、混合物を90°Cで一晩加熱した。混合物を濃縮し、油状物を生じ、これを酢酸エチル中で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、茶色濾液を生じ、これを蒸発させ、シリカゲルカラム上で溶離液MeOH/ジクロロメタンにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、516分;融点:189~191°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを、DMF中の4tertブチルピペリジン塩酸塩及びジイソプロピルエチルアミンの攪拌溶液へ70°Cで添加した。この混合物を5時間加熱し、その後蒸発させ、シリカゲルカラム上で精製し、444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを明茶色油状の固形物として生じ、これは更に精製することなく次工程で使用した。工程2:THF中の444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ室温で、カリウムtertブトキシドを添加した。この混合物を、30分間又はLCMSが出発材料を示さなくなるまで、攪拌した。この混合物を1NHClによりクエンチし、透明な茶色溶液を生じ、次に飽和炭酸水素ナトリウムにより中和した。この混合物を酢酸エチルにより抽出し、ブラインで洗浄し、茶色固形物へ濃縮した。これをシリカゲルカラム上で精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを明茶色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、562分;融点:208~210°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌している無色溶液へ、ピペリジン4オール塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。これを室温で一晩攪拌した。この混合物へ、ピペリジン4オール塩酸塩及びDIPEAを添加し、50°Cで一晩加熱した。混合物をシリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを帯黄白色固形物として生じた。工程2:THF中の5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ室温で、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。これを10分間攪拌し、その後1NHClによりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和した。この混合物を酢酸エチルにより抽出した。一緒にした酢酸エチル相を、シリカゲルカラム上で精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間での1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、516分;融点:204~206°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:氷浴内でアセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、4ピペリジンを添加した。これを室温で30分間攪拌し、引き続き1当量のDIPEAを添加し、この溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物へ、4ピペリジン017g及びDIPE030mLを添加した。混合物を70°Cで3時間加熱し、その後室温まで冷却した。この溶液を油状物まで蒸発させ、これをシリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを泡状固形物として生じ、これは更に精製することなく次工程で使用した。工程2:氷浴内のTHF中の5アミノ4ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。この混合物を10分間攪拌し、1NHClによりクエンチし、透明な溶液を形成し、その後飽和炭酸水素ナトリウムにより中和した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラム上で精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、538分;融点:168~170°C;ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:5アミノ5オキソ2ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸tertブチルMeCN中の5アミノ2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチル及びNNジイソプロピルエチルアミンの溶液へ、4ピペリジン塩酸塩を添加した。この混合物を60°Cで5時間攪拌した。粗混合物をEtOAcと1NNaHCO3の間で分配した。塩基性水層を追加のEtOAcで洗浄した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、5アミノ5オキソ2ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸tertブチルを油状物として生じた。LCMSMH=590。この粗生成物は更に精製することなく次工程で使用した。工程2:3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン氷浴内のTHF中の5アミノ5オキソ2ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸tertブチルの冷却した溶液へ、KOtBuを固形物として一度に添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で~2時間攪拌した。更なるKOtBuを添加し、反応混合物を~2時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、酢酸によりクエンチした。混合物を真空において濃縮し、得られた固形物をEtOAcと1NNaHCO3の間で分配した。水層をEtOAcにより抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、白色固形物を生じた。固形物をEt2Oで超音波処理で補助しながら摩砕し、濾過により収集し、追加のEt2Oで洗浄した。固形物を吸引乾燥し、2回目の摩砕を水を用いて行った。残留固形物を吸引乾燥し、次に40°Cの真空炉で一晩乾燥し、3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の2080、616分;融点:178~180°C;26ジメチルピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の5アミノ2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチルの溶液へ、35ジメチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、NNジイソプロピルエチルアミン及びヨウ化ナトリウムを添加した。形成された混合物を70°Cで2日間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をISCOにより精製し、41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジル35ジメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを生じた。工程2:THF中の41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジル35ジメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの混合物へ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで10分間攪拌し、室温まで温め、4時間攪拌した。追加のカリウムtertブトキシドを添加し、混合物を更に2時間攪拌した。反応を酢酸によりクエンチし、THFを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をISCOにより精製し、41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジル35ジメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを生じた;工程3:ジクロロメタン中の41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジル35ジメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの混合物へ、エーテル中のHCl溶液を添加した。混合物を室温で2日間攪拌した。形成された沈殿物を濾過により分離し、326ジメチルピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点:253~255°C;メチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンMeCN中の5アミノ2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチルの懸濁液へ、ピペラジン2オン及びNNジイソプロピルエチルアミンを添加した。この混合物を60°Cまで温め、~18時間攪拌し、その後室温まで冷やした。固形物が冷却時に形成され、これをDMFの添加及び超音波処理により分散した。この混合物を氷浴内で冷却し、固形KOtBuを一度に添加した。無水THFを添加し、氷浴を取り外した。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を氷浴中で0°Cまで冷却し、その後酢酸によりクエンチした。混合物を真空において濃縮し、油状の残渣をEtOAcと1NNaHCO3の間で分配した。生成物を水層及び有機層の両方において分配した。全ての層を一緒にし、HClで酸性とし、濃縮し、固形物を生じた。固形物を多量のDMFにより摩砕し、混合物を濾過し、溶けていない固形物を追加のDMFで洗浄した。この濾液を油状残渣まで濃縮し、これをDMF/1NHCl中に再溶解し、その後C18分取HPLCカラム上へ注入することにより精製した。生成物をアセトニトリル/水勾配により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、3メチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを帯黄白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1585、458分;融点:245~247°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの調製アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液へ室温で、NNジメチルピペリジン4アミンを添加した。この混合物を10分間攪拌し、蒸発させ、油状物を生じた。これを塩化メチレン及び水中で攪拌した。塩化メチレン相を分離し、蒸発させ、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを油状物として生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程2:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンの調製氷浴内でTHF中の5アミノ4ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。この混合物を10分間攪拌し、1NHClを添加し、その後飽和炭酸水素ナトリウムにより中和した。この混合物を酢酸エチルと一緒に攪拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、且つ濃縮し、帯黄白色固形物を生じた。これをアセトニトリル中で70°Cで30分間攪拌し、濾過し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点209~211°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの混合物のアセトニトリル溶液に、NエチルNイソプロピルプロパン2アミンを、引き続き1イソプロピルピペラジンを室温で添加した。濁った混合物を室温で一晩攪拌した。白色懸濁液を真空下で蒸発させ、アセトニトリルを取り除いた。得られた白色固形物を水及び塩化メチレン中で攪拌した。一緒にした塩化メチレン相を、水で逆洗浄し、その後真空において蒸発させ、白色油状の固形物を生じ、これをジエチルエーテル中で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、帯黄白色固形物を生じ、これをアセトニトリルと混合し、50°Cの油浴で30分間攪拌し、その後懸濁液を濾過し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、394分;融点、193~195°C;ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、NエチルNイソプロピルプロパン2アミン、引き続き1フェニルピペラジンを室温で添加した。濁った混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた白色固形物を水中で攪拌し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした塩化メチレン相を水、ブラインで逆洗浄し、白色固形物へと蒸発させ、これをアセトニトリル中で50°Cで1時間攪拌し、その後濾過し、真空炉で乾燥し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点、195~197°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、470分。ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4シクロプロパンスルホニルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステル無水DCM中のピペラジン1カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ、TEA及びシクロプロパンスルホニルクロリドを室温で添加した。白色固形物が形成され、且つこの混合物を2時間攪拌した。反応混合物をDCMにより希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、濃縮し、4シクロプロパンスルホニルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルを白色固形物として生じた。この化合物は更に精製することなく次工程で使用した。LCMSMH=291。工程2:1ピペラジン塩酸塩DCM中の4ピペラジン1カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ室温で、エーテル中のHClを添加した。この反応混合物を室温で22時間攪拌し、この反応時に固形物が形成された。この懸濁液にジエチルエーテルを添加し、10分間攪拌し、その後これを濾過した。白色固形物をジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥し、1ピペラジン塩酸塩を固形物として生じた;工程3:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び1ピペラジン塩酸塩の攪拌懸濁液へ室温で、DIPEAを添加した。この懸濁液は透明となり、得られた混合物を更なる反応のため室温で攪拌した。反応混合物を室温で20時間攪拌し、その後これにEtOAc及びNaHCO3を添加した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2080、409分;融点145~147°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4シクロヘキサンスルホニルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステル無水DCM中のピペラジン1カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ、シクロヘキサンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンを添加した。得られた溶液を室温で20分間攪拌し、反応が完了した。前記反応が完了した。反応混合物をDCMにより希釈し、混合物を水及びブラインで洗浄した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、4シクロヘキサンスルホニルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルを帯黄白色固形物として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程に進めた;LCMSMH=233。工程2:1シクロヘキサンスルホニルピペラジン塩酸塩DCM中の4ピペラジン1カルボン酸tertブチルの溶液へ、HCl及びジエチルエーテルを添加した。得られた溶液を室温で4日間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣にHClを添加し、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌し、反応が完了した。反応混合物を濾過し、固形物をエーテルで洗浄し、1シクロヘキサンスルホニルピペラジン塩酸塩を帯黄白色固形物として生じ、HNMRで本化合物を試験した。工程3:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の1ピペラジン塩酸塩の攪拌懸濁液へ室温で、DIPEAを添加した。この懸濁液は直ぐに透明溶液となり始めた。そしてこの透明溶液へ、3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを添加した。得られた混合物を室温で20時間攪拌した。反応混合物にEtOAc及びNaHCO3を添加した。この混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥した。有機層を濃縮し、残渣をISCOにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2575、503分;融点:245~247°C;ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの透明溶液へ、4ピペリジンを添加し、得られたスラリーを室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、5分間攪拌し、その後濾過した。固形物をEtOAc及び水で洗浄し、50°Cの真空炉で更に乾燥し、3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1783、392分;融点:173~175°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4シクロヘキサンカルボニルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルDCM中のピペラジン1カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ、シクロヘキサンカルボニルクロリド及びDIPEAを添加した。得られた溶液を室温で15時間攪拌し、その後これをDCMにより希釈した。混合物を各々、水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、4シクロヘキサンカルボニルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルを白色固形物として生じた;LCMSMH=296。工程2:シクロヘキシルメタノン塩酸塩HCl中の4ピペラジン1カルボン酸tertブチルの懸濁液を、室温で週末の間攪拌し、濾過した。白色固形物をジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥し、シクロヘキシルメタノン塩酸塩を生じた。工程3:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中のシクロヘキシルメタノン塩酸塩の攪拌混合物へ、DIPEAを添加し、引き続き3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2575、318分;融点:215~217°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの攪拌溶液へ室温で、フェニルメタノン塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固形物を水及び塩化メチレンと一緒に攪拌した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、明黄色泡状固形物を生じ、ジエチルエーテル中で室温で一晩攪拌した。エーテル懸濁液を濾過し、アセトニトリル中で55°Cで1時間攪拌し、次に冷却し、濾過し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点、194~196°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、467分。ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの攪拌溶液に室温で、4ベンジルピペリジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物は、数分以内に濁り始めた。これを室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、白色固形物を生じ、これを水及び塩化メチレン中で攪拌した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、且つ明黄色固形物へ濃縮した。固形物をアセトニトリル中で55°Cで1時間攪拌し、その後濾過し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを帯黄白色固形物として生じた;融点、169~171°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、515分。ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4エタンスルホニルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステル無水DCM中のピペラジン1カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ室温で、エタンスルホニルクロリド及びTEAを添加した。得られた混合物を室温で225時間攪拌し、その後これをDCMで希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、4エタンスルホニルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルを明黄色油状物として生じた。LCMSMH=179。工程2:1ピペラジン塩酸塩DCM中の4ピペラジン1カルボン酸tertブチルの攪拌溶液に、HClを添加した。この反応混合物を室温で225時間攪拌し、濾過した。白色固形物をジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥し、1ピペラジン塩酸塩を白色固形物として生じた。生成物を更に精製することなく次工程に進めた。HNMRスペクトルデータ。工程3:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の1ピペラジン塩酸塩の攪拌懸濁液へ、DIPEAを添加し、引き続き3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを添加した。得られた透明な溶液を、更なる反応のために室温で攪拌した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、その後これをEtOAc及びNaHCO3で希釈した。この混合物中に、若干の固形物が形成された。混合物を濾過し、濾液を抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、濾過した。この固形物と一緒にした濾液を濃縮し、残渣をISCOクロマトグラフィーにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2080、382分;融点:135~137°C;ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4ピペラジン1カルボン酸tertブチルエステル無水DCM中のピペラジン1カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ室温で、プロパン2スルホニルクロリド及びTEAを添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌し、その後これをDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、4ピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルを明茶色固形物として生じた。粗生成物を更に精製することなく次工程に進めた;LCMSMH=293。工程2:1ピペラジン塩酸塩DCM中の4ピペラジン1カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ、HClを添加した。得られた反応混合物を室温で21時間攪拌し、その後これを濾過した。白色固形物をジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥し、1ピペラジン塩酸塩を白色固形物として生じた。生成物は更に精製することなく次工程に進めた;工程3:3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の1ピペラジン塩酸塩の攪拌懸濁液へ、DIPEAを添加し、引き続き3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを添加した。得られた透明な溶液を室温で17時間攪拌し、その後これにEtOAc及びNaHCO3を添加した。この混合物中に若干の固形物が形成された。混合物を濾過し、濾液を抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、濾過した。この固形物と一緒にした濾液を濃縮し、残渣をISCOにより精製し、3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2080、503分;融点:233~235°C;ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン混合物3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、DIPEAを、引き続き2プロパン2オールを室温で添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、次に水及びDCMを使用し抽出した。有機層を濃縮し、生じた固形物をCH3CNの2mLから再結晶し、3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを生じた。融点:160~162°C。LCMSme=506。HPLCWatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、5分間955で保持:478分。ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン混合物3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、NエチルNイソプロピルプロパン2アミン及び4ピリジンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後回転蒸発器上で濃縮した。得られた固形物に水30mLを添加し、室温で2時間攪拌した。懸濁液を濾過し、その後CH3CNから再結晶し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:198~200°C。LCMSme=525。HPLCWatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、5分間955で保持:436分。ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4ベンゼンスルホニルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステル無水DCM中のピペラジン1カルボン酸tertブチルの攪拌溶液に室温で、ベンゼンスルホニルクロリド及びTEAを添加した。得られた混合物を室温で18時間攪拌し、その後これをEtOAc及びNaHCO3で希釈した。この混合物を抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4により乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、4ベンゼンスルホニルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルを白色固形物として生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した;LCMSMH。工程2:1ピペラジン塩酸塩DCM中の4ピペラジン1カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ、HClを添加した。得られた混合物を室温で3日間攪拌し、その後これを濾過し、白色固形物をエーテルで洗浄し、吸引乾燥し、1ピペラジン塩酸塩を白色固形物として生じた。この化合物は更に精製することなく次工程で使用した。工程3:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンアセトニトリル中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの攪拌懸濁液へ、DIPEA及び1ピペラジン塩酸塩を室温で添加した。得られた混合物を室温で21時間攪拌し、その後EtOAc及びNaHCO3を添加した。この混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥した。有機層を濃縮し、残渣をISCOにより精製した。固形生成物を、DCM及びジエチルエーテル中で攪拌することにより、更に精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2575、379分;融点:220~222°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液に、NエチルNイソプロピルプロパン2アミン、引き続き4フェニルピペリジン4オールを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を回転蒸発器上で濃縮し、得られた固形物をCH2Cl2及び水を用いて抽出した。有機層を濃縮し、固形物を生じ、これをCH3CNから再結晶し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:140~142°C。LCMSme=540。HPLCWatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CNH2O中01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、5分間955で保持:502分。4メチルベンジルオキシイソインドリン13ジオン4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンを、無水MeCN中でスラリーとした。このスラリーに4イソプロピルピペリジンを添加し、この混合物を室温で攪拌し、数分以内に透明な溶液を生じた。最大1時間後までに、高粘度の沈殿物が形成された。揮発物を真空において除去し、残渣を1NNaHCO3水溶液とEtOAcの間で分配した。水層を固形Na2CO3により飽和し、その後EtOAcにより再度抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、黄色がかった固形物を生じた。この固形物を水で摩砕し、濾過し、その後追加の水で洗浄した。残存する固形物をヘキサンで洗浄し、吸引乾燥し、その後60°Cの真空炉において更に乾燥し、24メチルベンジルオキシイソインドリン13ジオンを淡黄色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の2575、686分。融点:220222°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルの調製トリフェニルホスフェンを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチルの攪拌白色懸濁液へ0°Cで添加した。10分後、ジアゼン12ジカルボン酸ジイソプロピルを添加し、40分間攪拌し、その後THF中の4ベンジルピペリジン1カルボン酸tertブチルを添加した。この混合物を0°Cで攪拌し、室温で一晩温めた。この懸濁液を濾過し、MeOH、CH2Cl2ですすぎ、濾液を蒸発させ、油状物を生じ、これをCH2Cl2中に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、濃縮し、その後シリカゲルカラムにより精製し、4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルを泡状油状物として生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程2:4カルバモイル41オキソ413ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの調製CH2Cl2中の41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルピペリジン1カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ室温で、塩化水素を添加した。4時間後、この懸濁液を濾過し、エーテルですすぎ、得られた黄色固形物を乾燥し、202gの粗収率111を生じた。この生成物はその後、更に精製することなく次工程で使用した。工程3:444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルの調製アセトニトリル中の5アミノ5オキソ4ベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸メチル塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンの攪拌混合物へ、ベンゼンを添加した。15分後、溶媒を蒸発させ、油状物を生じ、これを水、飽和NaHCO3、及び酢酸エチル中で攪拌した。有機相を乾燥し、蒸発させ、油状物を生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程4:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンの調製氷水浴内のTHF中の5アミノ4メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加した。10分後、混合物を1NHClによりクエンチし、飽和NaHCO3により中和し、水及びCH2Cl2中で攪拌した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、油状物まで濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを帯黄白色固形物として生じた;融点、110~112°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間の2773無勾配:548分。4メチルベンジルオキシイソインドリン13ジオン無水MeCN中の4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオン及び4フェニルピペリジンの混合物へ、DIEAを添加し、得られた懸濁液を室温で攪拌した。最大20時間後までに、更なる4フェニルピペリジンを添加し、攪拌を1日継続した。反応を完了させるために、更なるDIEAを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。粗反応混合物を、追加のDIEAで処理し、その後80°Cで~1時間加熱した。混合物を穏やかに攪拌しながらゆっくり冷却した。2時間後、スラリーを中フリット漏斗上で吸引濾過した。反応バイアルの残留固形物を、最小量のMeCNで漏斗上にすすいだ。漏斗上の固形物ケーキを水で洗浄した。残存する固形物を吸引乾燥し、その後更に60°Cの真空炉で4時間乾燥し、24メチルベンジルオキシイソインドリン13ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の3070、334分;融点:142~144°C;4ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン13ジオンMeCN中の4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオン及び4ピペリジンの混合物へ、DIEAを添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。この反応混合物にDIEAを添加し、スラリーを80°Cで加熱し、その温度で~1時間加熱し、その後穏やかに攪拌しながら室温までゆっくり冷やした。2時間後、スラリーを濾過した。漏斗上の固形ケーキを水で洗浄した。残留固形物を吸引乾燥し、その後更に60°Cの真空炉で4時間乾燥し、24ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン13ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1882、485分;融点:204206°C。ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルの調製トリフェニルホスフェンを、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチルの攪拌白色懸濁液へ0°Cで添加した。10分後、ジアゼン12ジカルボン酸ジイソプロピルを添加し、40分間攪拌し、その後THF中の4ベンジルピペリジン1カルボン酸tertブチルを添加した。この混合物を0°Cで攪拌し、室温で一晩温めた。懸濁液を濾過し、MeOH、CH2Cl2ですすぎ、濾液を蒸発させ、油状物を生じ、これをCH2Cl2中に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、濃縮し、次にシリカゲルカラムにより精製し、4421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルベンジルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルを泡状油状物として生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程2:4カルバモイル41オキソ413ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの調製CH2Cl2中の41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルピペリジン1カルボン酸tertブチルの攪拌溶液に室温で、塩化水素を添加した。4時間後、懸濁液を濾過し、エーテルですすぎ、得られた黄色固形物を乾燥し、202gを粗収率111で生じた。この生成物をその後更に精製することなく次工程で使用した。工程3:4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの調製アセトニトリル中の5アミノ5オキソ4ベンジルオキシイソインドリン2イルペンタン酸メチル塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンの攪拌混合物に、シクロプロパンを添加した。この混合物を55°Cで5時間、その後室温で一晩加熱した。この溶媒を蒸発させ、油状物を生じ、これを水、飽和NaHCO3、及び酢酸エチル中で攪拌した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、4カルバモイル444ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを油状物として生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程4:344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンの調製氷水浴内のTHF中の5アミノ4ピペリジン4イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加し、10分間攪拌した。この混合物へ、1NHClを添加し、その後飽和NaHCO3で中和した。水及びCH2Cl2を添加し、混合物を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、茶色油状物まで濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを泡状固形物として生じた;融点、NA。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、462分。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間の2773無勾配:458分。ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液に、4ピペリジン塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で添加した。濁った混合物を室温から開始し2時間攪拌した。溶媒CH3CNを蒸発させ、この残渣に水及び塩化メチレンを添加した。これを飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、油状物へ濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し、3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点180~182°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、479分。ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液に、4ピペリジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で添加した。濁った混合物を室温から開始し2時間攪拌した。溶媒CH3CNを蒸発させ、この残渣を、水、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレンの混合液中で攪拌した。この混合物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、白色固形物まで濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し、3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色泡状固形物として生じた;融点、148~150°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から9010までの勾配、5分間の9010無勾配、486分。ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH2Cl2溶液へ、4ピペリジン及びDIPEAを添加した。生じた溶液を室温で2時間攪拌した。この混合物に水を添加し、且つ抽出した。有機層を濃縮し、CH2Cl2及びMeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製した。生じた固形物を、CH3CNから再結晶し、3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを生じた。融点:200~202°C。LCMSme=542。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、5分間955で保持:695分。4ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン13ジオンMeCN中の4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオン及び4ピペリジン塩酸塩の混合物へ、DIEAを添加し、得られた懸濁液を室温で~15時間攪拌した。反応バイアルキャップを取り外し、この混合物を80°Cで~45時間加熱した。濃縮した反応混合物を、EtOAcと水の間で分配した。有機層を1NNaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、固形残渣を生じた。MeCN及び水を添加し、細かい分散懸濁液が得られるまで、かきまぜながら固形物を室温で超音波処理した。この固形物を中フリット漏斗上で収集し、60°Cの真空炉で乾燥し、24ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン13ジオンを帯黄白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の2575、353分;融点:190~192°C;4ベンジルオキシイソインドリン13ジオン無水MeCN中の4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオン及びピペリジンの懸濁液へ、DIEAを添加し、生じた懸濁液を室温で25時間攪拌した。反応混合物をガラス状固形物へ真空において濃縮した。この固形物の1:1以下のMeCN/Et2O溶液による摩砕は、よく分散したスラリーを生じた。この固形物を濾過し、追加のEt2Oで洗浄した。残留物をEtOAcと1NNa2CO3の間で分配した。有機層を追加の1NNa2CO3及びブラインで洗浄し、その後乾燥し、ガラス状固形物へ真空において濃縮した。細かい分散固形物が形成されるまで、この固形物をMeCN及びEt2Oの溶液中での過度の超音波処理により摩砕した。この固形物を、中フリット漏斗上で吸引収集し、その後追加のEt2Oで洗浄した。ケーキを50°Cの真空炉で一晩乾燥し、24ベンジルオキシイソインドリン13ジオンを黄褐色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の2080、447分;融点:153~155°C;メチルベンジルオキシ2イソインドリン13ジオン無水MeCN中の4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオン及び44ジメチルピペリジン塩酸塩の混合物へ、DIEAを添加した。得られた懸濁液を室温で17時間攪拌し、その後バイアルキャップを取り外し、混合物を75°Cまで温めた。最大25時間後までに、容積の~12が、高粘度の懸濁液として残存した。この混合物を穏やかに攪拌しながら冷却し、その後4°Cで一晩かきまぜた。この混合物へ、DIEAを攪拌しながら30分間添加した。スラリーを中フリット漏斗で吸引濾過し、ケーキを水で洗浄した。収集した固形物を吸引乾燥し、その後更に50°Cの真空炉で6時間乾燥し、4メチルベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンを帯黄白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、2575CH3CN/01H3PO4、388分;融点:208~210°C1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、14ビピペリジン二塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で添加した。濁った混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、白色固形物を生じ、これを水及び塩化メチレン中で攪拌した。これを飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、白色泡状固形物まで濃縮し、これを分取HPLCにより精製し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを帯黄白色固形物として生じた;融点、202~204°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から7030までの勾配、5分間の7030無勾配、364分。ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液に、4ピペリジン塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で添加した。濁った混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン中で攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製し、3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点、218~220°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から7030までの勾配、5分間の7030無勾配、563分。ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、4mトリルピペリジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で添加した。この溶液は~5分で濁り始め、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、帯黄白色固形物を生じ、これを塩化メチレン中で攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、且つ帯黄白色固形物まで濃縮した。これをシリカゲルカラムにより精製し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点、227~229°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から7030までの勾配、5分間の7030無勾配、545分。ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、4ピペリジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた帯黄白色固形物を塩化メチレン中で攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、帯黄白色固形物まで濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点、189~191°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から7030までの勾配、5分間の7030無勾配、542分。ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、4ピペリジン塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を帯黄白色固形物まで蒸発させ、これを塩化メチレン中で攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、帯黄白色固形物まで濃縮し、シリカゲルカラムにより精製し、3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点、198~200°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から7030までの勾配、5分間の7030無勾配、563分。3メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル3メチルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル3メチルピペリジン26ジオンをアセトニトリル中に溶解し、4イソプロピルピペリジン及びDIEAを添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した。その後混合物を水とEtOAcの間で分配し、有機相を水で洗浄し、1NHClで抽出した。一緒にした水性抽出物をEtOAcで洗浄し、塩基性とし、その後EtOAcに抽出した。一緒にした抽出物を水で洗浄し、乾燥し、生成物を白色固形物として230mg生じた;融点160~162°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、CH3CN/01H3PO4の10分間で1090から9010までの勾配、605。ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4トリフルオロメタンスルホニルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルTHF中のピペラジン1カルボン酸tertブチル及びトリエチルアミンの攪拌溶液へ、トリフルオロメタンスルホニルクロリドを0°Cでシリンジを介して添加した。得られた懸濁液を0°Cで2時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、HCl、NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮し、4トリフルオロメタンスルホニルピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルを透明な油状物として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程に進めた;LCMSMH=319。工程2:1トリフルオロメタンスルホニルピペラジDCM中の4ピペラジン1カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ、TFAを室温で添加した。直ちに泡が発生し、この反応混合物を氷/水浴で冷却した。反応混合物を室温で17時間攪拌し、反応混合物にジエチルエーテルを添加し、室温で30分間攪拌した。懸濁液を濾過し、白色固形物をジエチルエーテルで洗浄した。固形物にNaHCO3及びEtOACを添加した。この混合物を抽出し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4により乾燥した。有機層を真空下で濃縮し、1トリフルオロメタンスルホニルピペラジを明茶色油状物として生じた。工程3:31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン氷/水浴内でDCM中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの攪拌溶液へ、DCM中の1ピペラジンの溶液を添加し、引き続きDIPEAを添加した。得られた溶液を冷蔵庫で2日間保存し、この反応混合物にDCM及び水を添加した。混合物を抽出し、有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOにより精製し、白色固形物を生じた。固形物を、ジエチルエーテル中で攪拌することにより精製し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:135~137°C;工程4:3スルホニルピペラジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩アセトニトリル中の3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの攪拌混合物へ、ジエチルエーテル中のHClを添加した。得られた懸濁液を室温で7時間攪拌し、混合物を濾過した。白色固形物を、アセトニトリルで洗浄し、真空炉で乾燥し、3スルホニルピペラジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン塩酸塩を白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2575、653分;融点:228~230°C;ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ、4pトリルピペリジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを室温で添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた帯黄白色固形物を塩化メチレン中で攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、且つ帯黄白色固形物となるまで濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点、208~210°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から7030までの勾配、5分間の7030無勾配、560分。ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH2Cl2溶液へ、3ピリジン、引き続きDIPEAを添加した。この混合物を室温で5時間攪拌し、その後水を添加した。抽出後、有機層を濃縮し、黄色固形物を生じた。この固形物をCH3CNから再結晶し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを固形物として生じた。融点:161~163°C。LCMSme=525。HPLCWatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、955で5分間の保持:511分。3メチル3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル3メチルピペリジン26ジオンDMF中の33メチルピペリジン26ジオン、フェニルメタノール、ヨウ化カリウム及び炭酸カリウムの混合物を、室温で9日間攪拌した。この混合物を真空下で蒸発させた。この残渣へ、水及びEtOAcを添加し、得られた懸濁液を16時間攪拌した。懸濁液を濾過し、フィルターを水及びEtOAcですすいだ。有機相を10炭酸ナトリウム水溶液、1NHCl、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を濾過された固形沈殿物と一緒にし、粗生成物総量209gを生じた。工程2:41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルメタンスルホン酸塩前記残渣を、アセトニトリル50mL中に懸濁し、この混合物を0°Cまで冷却した。メタンスルホニルクロリド及びDIEAを添加し、かつこの混合物を0°Cで30分間攪拌した。その後この混合物をAcOH、その後水の添加によりクエンチし、蒸発させた。残渣をEtOAcとブラインの間で分配した。いずれの相にも溶解しなかった固形物を濾過し、これらの相を分離した。固形物を有機層と一緒にし、蒸発させた。残渣を塩化メチレン-アセトニトリル勾配を用いてクロマトグラフにかけた。生成物は、~40ACNで溶離された。乾燥後の収量は、13gであった;工程3:3メチル3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルメタンスルホン酸塩及び4ピペリジン塩酸塩の混合物を0°Cまで冷却し、その後DIEAを添加した。6時間後、反応物を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAcと水の間で分配し、水相をEtOAcにより抽出した。一緒にした有機画分を1NHClにより抽出した。一緒にした水性抽出物をEtOAcで洗浄し、次に10炭酸ナトリウム水溶液を用い塩基性とした。その後この混合物をEtOAcにより抽出し、一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、且つ真空下で蒸発させ、039gを白色固形物収率87として生じた。融点168~170°C。HPLCWatersXTerra、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、CH3CN-01NH4の5分間かけて595から955までとし、その後CH3CN-01NH4の10分間955:573。3メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル3メチルピペリジン26ジオン41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルメタンスルホン酸塩及び44ジメチルピペリジン塩酸塩の混合物を0°Cまで冷却し、その後DIEAを添加した。16時間後、混合物を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAcと水の間で分配し、水相をEtOAcにより抽出した。一緒にした有機相を1NHClにより抽出し、一緒にした抽出物をEtOAcで洗浄し、その後固形炭酸ナトリウムを用いて塩基性とした。次に水性混合物をEtOAcにより抽出し、一緒にした抽出物を水で洗浄し、乾燥し、且つ蒸発させ、生成物を白色固形物250mg、収率73として供した:融点158~160°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、CH3CN/01H3PO4の10分間で1090から9010までの勾配、その後CH3CN/01H3PO4の5分間の9010:579。メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン無水MeCN中の1エチルピペラジン2オン塩酸塩及びDIEAの溶液を、3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンに添加した。得られた溶液を40°Cで1時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル及び1NNaHCO3で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空において濃縮し、3メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1585、741分;融点:163~165°C;メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン無水MeCN中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの溶液へ、1ブチルピペラジン2オン及びDIEAを添加した。黄色がかった透明溶液を、室温で3時間攪拌した。酢酸エチル中の粗混合物を、1NNaHCO3、次にブラインにより抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、且つ真空において濃縮し、3メチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の2080、652分;融点:138~140°C;ピペラジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンMeCN中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの混合物を、室温で攪拌した。この溶液へ、2ピリミジン、引き続きDIEAを添加した。この混合物を室温で4時間維持した。粗反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を1NNaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。この溶媒を真空において除去し、3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の2080、426分、融点:142~144°C;ピペラジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン無水MeCN中のベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び1ピペラジン2オン二塩酸塩の懸濁液へ、DIEAを添加した。この固形物をかきまぜて溶解し、黄色溶液を生じ、これを40°Cまで3日間温めた。この反応混合物をEtOAcで希釈し、1NNaHCO3及びブラインで洗浄した。透明な有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空において濃縮し、ガラス状の残渣を生じた。この残渣を水で処理し、この混合物を広範に超音波処理し、良く分散された固形物を生じ、これを濾過により収集し、追加の水で洗浄した。ケーキをEt2O中でスラリー化し、スパーテルの助けを借りて摩砕し、その後濾過した。この過程を4回繰り返した。ケーキを吸引乾燥し、その後真空炉内で乾燥し、帯黄白色固形物を生じた。この固形物をDMF中に溶解し、逆相分取HPLCを用い精製した。この生成物をアセトニトリル/水勾配により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、残渣を水で処理し、且つ超音波処理し、白色スラリーを生じた。この固形物を濾過し、その後50°Cの真空炉で一晩乾燥し、3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の2080、498分;融点:224~226°C;ピペラジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン20mLの反応バイアルに、3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン、1ピペラジン、及び触媒のテトラブチルアンモニウムブロミドを充填した。この混合物へ、無水MeCN、引き続きDIEAを添加した。かきまぜて、透明な黄色溶液を生じ、これを室温で一晩攪拌した。粗混合物をEtoAcと1NNaHCO3の間で分配した。有機層を1NNaHCO3及びブラインで更に2回洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、ガラス状固形物を生じた。Et2Oを添加し、この混合物を、十分分散されたスラリーが得られるまで、広範に超音波処理した。この混合物へ、nヘキサンを間欠的超音波処理をしながら添加し、残存する固形凝集塊を更に破壊した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後中フリット漏斗上で吸引濾過した。フラスコ内に残留した固形物を、更なるnヘキサンを用い漏斗へ移した。この固形物を吸引乾燥し、その後H2Oにより摩砕した。残存する固形物を濾過漏斗により収集し、ケーキを水で洗浄し、吸引乾燥し、その後50°Cの真空炉で更に乾燥し、3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを淡黄色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の2278、449分;融点:133~135°C;2ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン20mLの反応バイアル内で、3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを、無水MeCN中に溶解した。この溶液へ、2ピペリジン、引き続きDIEAを添加した。この混合物を室温で15時間攪拌し、その後70°Cで一晩かけて8時間攪拌した。この反応混合物をEtOAcと水の間で分配した。有機層を1NNaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、白色固形物を生じた。この固形物をDMF中に溶解し、シリンジフィルターを通過させ、その濾液を逆相分取HPLC上に注入した。生成物をアセトニトリル/水勾配により溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、真空において濃縮し、MeCNの全て及び水のほとんどを除去し、白色スラリーを生じた。固形物を濾過により収集し、ケーキを吸引乾燥し、その後50°Cの真空炉で5時間乾燥し、32ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の4555、346分;融点:120~122;ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン塩酸塩3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH2Cl2溶液へ、DIPEA及び4ピペリジンを室温で添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、水を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、生じた固形物をCH2Cl2/MeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、白色固形物を生じた。この固形物をCH2Cl2中に溶解し、これにHCl3mLを添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン塩酸塩を白色固形物として生じた。融点:281~283°C。LCMSme=560。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、5分間955で保持:705分。ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン塩酸塩3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び4ピペリジンのCH2Cl2溶液へ、NエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物を室温で4時間攪拌した。水をこの反応混合物へ添加し、抽出した。有機層を濃縮し、固形物をCH2Cl2に溶解した。溶液にHClを添加し、1時間攪拌した。この懸濁液を濾過し、3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン塩酸塩を白色固形物として生じた。融点:274~276°C。LCMSme=560。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、5分間955で保持:703分。ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンDCM中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの攪拌溶液へ室温で、DCM中の222トリフルオロ1エタノンの溶液を添加し、引き続きDIPEAを添加した。得られた溶液を室温で75時間攪拌し、ほとんど反応が完了した。反応混合物にDCM及び水を添加した。この混合物を抽出した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOにより精製し、白色固形物を生じ、これをEtOAc中で攪拌することにより更に精製し、3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2080、521分;融点:125~127°C;ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン二塩酸塩3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び1ピペラジンのCH2Cl2溶液に、NエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に水を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、生じた固形物をCH2Cl2に溶解し、エーテル中の2MHClを滴加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。懸濁液を濾過し、3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン二塩酸塩を白色固形物として生じた。融点:191~193°C。LCMSme=543。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中の01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、955で5分間保持:667分。ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液に、1ピペラジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この溶液を室温で2時間攪拌した。水をこの反応溶液へ添加し、塩化メチレンにより抽出し、ブラインで洗浄し、蒸発させ、帯黄白色固形物とし、シリカゲルカラムにより精製し、3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点:222~224°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から9505までの勾配、5分間の9505無勾配、467分。ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4ピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルTHF中のピペラジン1カルボン酸tertブチル及びTEAの攪拌溶液へ0°Cで、THF中の222トリフルオロエタンスルホニルクロリドを添加した。得られた懸濁液を0°Cで15時間攪拌し、反応混合物をEtOACで希釈した。この混合物を水、HCl及びNaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、4ピペラジン1カルボン酸tertブチルエステルを白色固形物として生じた。この化合物を更に精製することなく次工程に進めた。工程2:1ピペラジンDCM中の4ピペラジン1カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ室温で、TFAを添加した。得られた溶液を、室温で15時間攪拌し、反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3をゆっくり添加し、気体の放出を制御した。得られた混合物を室温で10分間攪拌し、分配した。有機層をNaHCO3及びブラインで洗浄した。一緒にした水層を、DCMで抽出した。一緒にした層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮し、1ピペラジンを白色固形物として生じた。工程3:3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンDCM中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び1ピペラジンの攪拌混合物へ、DIPEAを添加した。得られた混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物をDCMにより希釈し、この溶液を水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOにより精製し、ガラス様固形物を生じた。この固形物を、アセトニトリル及びジエチルエーテル中で攪拌することにより更に精製し、3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2575、310分;213~215°C;ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンDCM中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの攪拌溶液へ、1ピペラジン及びDIPEAを添加した。得られた溶液を室温で20時間攪拌し、その後DCM及び水を添加した。この混合物を抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をISCOにより精製し、白色固形物を生じた。固形物を、アセトニトリル及びジエチルエーテル中で攪拌することにより更に精製し、3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2575、470分;融点:192~194°C;ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンDCM中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び1ピペラジンの攪拌混合物へ、DIPEAを添加した。得られた混合物を室温で3日間攪拌した。この反応混合物をDCMにより希釈し、溶液を水、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4により乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。そして残渣をISCOにより精製し、白色固形物を生じた。この固形物を、アセトニトリル及びジエチルエーテル中で攪拌することにより更に精製し、3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、2575、670分;融点:225~227°C;3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンMeCN中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの懸濁液へ0°Cで、4ピペリジン塩酸塩を添加した。DIEAを直ちに添加し、得られた混合物を0°Cで3時間攪拌した。テトラブチルアンモニウムブロミドをこの反応混合物へ添加し、攪拌を0°Cで1時間、その後室温で~18時間継続した。この反応スラリーを真空下で乾固するまで濃縮し、黄色固形物~12gを生じた。この固形物をEtOAcと1NNaHCO3水溶液の間で分配した。有機層を、1NNaHCO3の別の100mL、水、及びブラインで洗浄した。この溶液をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器上で濃縮し、40°Cで最小容積のEtOAcで、混濁した最初の徴候が現れた。このフラスコを回転蒸発器から取り外し、室温で静置した。より多くの固形物が静置時に形成された。等容積のMTBEをこのスラリーに添加した。混合物を渦流させ、その後30mLの細フリット漏斗上で吸引濾過した。追加のMTBEを使用し、ケーキを洗浄し、残存する固形物をフラスコから移した。ケーキを吸引乾燥し、その後50°Cの真空炉に一晩配置し、白色から明るいクリーム色の固形物850mgを生じた。望ましくない残存する溶媒を除去し、2回目の再結晶を、温MeCN/水で実行した。この固形物を細フリット漏斗上で収集し、水で洗浄し、ケーキを60°Cの真空炉で一晩乾燥し、3ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の2080、633分;キラルHPLC:ChiralTechnologies、AGP分析カラム、先に合成したラセミ体試料と比較して99ee;融点:158~160;ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン無水MeCN中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの懸濁液へ、1ピペラジン、引き続きDIEAを添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。高粘度のスラリーを次に50°Cまで温め、透明な黄色溶液を生じた。最大7時間後まで50°Cとし、加熱を取り除き、溶液を穏やかに約1時間攪拌し、その後室温で一晩静置した。得られたスラリーを穏やかにかきまぜ、その後30mLの中フリット漏斗上で吸引濾過した。反応バイアル内に残った残留固形物を、追加のMeCNにより漏斗上に移した。ケーキをEt2Oのいくつかの部分で洗浄し、その後水中でスラリー化し、その後吸引乾燥した。この固形物を少量の水で洗浄した。残存する白色固形物を漏斗上で水中にスラリー化し、その後吸引乾燥した。固形物を追加の水で洗浄し、その後60°Cの真空炉に一晩配置し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1387、511分;融点:165~167°C;ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン無水MeCN中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの懸濁液に、25134チアジアゾール、引き続きDIEAを添加した。得られた混合物を室温で16時間乾燥した。この混合物を50°Cで8時間、次に80°Cで1時間加熱した。反応混合物を一晩室温で静置し、その後穏やかに渦流させ、固形物をバイアルの底で再懸濁した。この固形物を30mLの中フリット漏斗上で吸引し収集した。バイアル内の残留固形物を、追加のMeCNにより、漏斗上に移した。白色ケーキをEt2Oのいくつかの部分で洗浄した。残存する白色固形物を、漏斗上で水内に再スラリー化し、その後吸引乾燥した。この固形物を追加の水で洗浄し、その後60°Cの真空炉に一晩放置し、3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の2278、789分;融点:160~162°C;ピリミジン4イルピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン無水MeCN中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの懸濁液へ、2メチル46ピリミジン、引き続きDIEAを添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物を、透明な溶液となり始めるまで50°Cで加熱し、その後穏やかに攪拌しながら一晩室温で冷却した。静置時に白色固形物が形成された。この混合物をかきまぜ、且つ固形物を15mLの細フリット漏斗で吸引により収集した。固形物を最小量のMeCN及びEt2Oのいくつかの部分で洗浄した。白色固形物を吸引乾燥し、その後60°Cの真空炉に一晩放置し、3ピリミジン4イルピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の2278、759分;融点:165~167°C;ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン及び4フェノキシピペリジンを充填した20mLの反応バイアルへ、無水MeCN、引き続きDIEAを添加した。得られた懸濁液を50°Cまで温め、透明な溶液を生じた。最大30分後までに、この温度を更に70°Cまで上昇し、反応混合物を70°Cで~16時間攪拌した。この混合物を室温まで冷やし、その後4°Cで一晩放置し、白色固形物を形成した。このスラリーを穏やかにかきまぜ、固形物を15mLの中フリット漏斗上で吸引により収集した。ケーキをEt2Oで洗浄し、吸引乾燥し、黄褐色固形物を生じた。この固形物を摩砕し、水で洗浄し、吸引乾燥し、その後50°Cの真空炉で更に乾燥し、31オキソ44ベンジルオキシ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを明黄褐色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の2773、454分;融点:180~182°C;444ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドール13ジオン24ピペリジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン13ジオンのCH2Cl2懸濁液に、4ピペリジン塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物にCH2Cl2及び水を添加し、抽出した。有機層を濃縮した。生じた固形物を、CH2Cl2中で攪拌し、懸濁液を濾過し、白色固形物を生じた。融点:155~157°C。LCMSme=556。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の2575無勾配:tR=406分;444ピペラジン1イルメチルベンジルオキシイソインドール13ジオン4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンのCH2Cl2溶液へ、1ピペラジン塩酸塩及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に、CH2Cl2及び水を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、MeOH及びCH2Cl2で溶離するシリカゲルカラム上で精製し、2444ピペラジン1イルメチルベンジルオキシイソインドール13ジオンを白色固形物として生じた。融点:163~165°C。LCMSme=545。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の2575無勾配:tR=540分;ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH2Cl2溶液へ、1ピペラジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に水を添加し、抽出し、濃縮し、黄色がかった固形物を生じた。この固形物をCH3CNから再結晶し、3ピペラジン1イルメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:207~209°C。LCMSme=561。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の2575無勾配:680分。ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ2イソインドリン13ジオン4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンのCH2Cl2懸濁液へ、4ピペリジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した。この混合物に水、CH2Cl2を添加し、抽出し、濃縮した。生じた油状物を、MeOH及びCH2Cl2で溶離するシリカゲルカラム上で精製し、固形物を生じ、これをCH2Cl2と一緒に攪拌し、濾過し、4ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンを白色固形物として生じた。融点:153~155°C。LCMSme=574。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の3070無勾配:469分。ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ2イソインドリン13ジオン4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンのCH2Cl2懸濁液へ、4ピペリジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。懸濁液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をシリカゲルカラム上に負荷し、MeOH及びCH2Cl2で溶離し、4ピペリジン1イルメチルベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンを白色固形物として生じた。融点:236~238°C。LCMSme=572574。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の3070無勾配:617分。4スルホニルピペラジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン13ジオン4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンのCH2Cl2溶液へ、1ピペラジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した。この混合物に水、CH2Cl2を添加し、抽出し、濃縮し、生じた油状物をシリカゲルカラム上で精製し、固形物を生じた。この固形物を分取HPLC上で精製し、24スルホニルピペラジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン13ジオン固形物を生じた。融点:229~231°C。LCMSme=595。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の3070無勾配:379。444ピペラジン1イルメチルベンジルオキシイソインドール13ジオン4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンのCH2Cl2懸濁液へ、1ピペラジン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水及びCH2Cl2を添加し、抽出した。有機層を濃縮し、その後CHCl2及びMeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、2444ピペラジン1イルメチルベンジルオキシイソインドール13ジオンを黄色がかった固形物として生じた。融点:135~137°C。LCMSme=557。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の2575無勾配:tR=707分;ピペリジン26ジオン工程1:炭酸セシウムを、アセトニトリル中の3ヒドロキシ2メチル安息香酸メチル及び2クロロベンゾチアゾールの攪拌溶液へ添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、32メチル安息香酸メチル工程2:Nブロモスクシンイミドを、CC14中の32メチル安息香酸メチルの攪拌溶液に添加した。得られた混合物を、70°Cの油浴で、反応混合物を300W電球で照らしながら、2時間加熱した。反応混合物を冷却し、且つ濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、32安息香酸メチルを生じた:工程3:トリエチルアミンを、アセトニトリル中の32安息香酸メチル及びαアミノグルタルイミド塩酸塩の攪拌懸濁液へ添加した。添加後、この混合物を45°Cで3時間加熱し、その後85°Cで一晩加熱した。反応混合物を冷却し、且つ濃縮した。残渣を水と一緒に攪拌し、固形物を生じ、これをアセトンで再スラリー化し、31オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを明青色固形物として生じた。この色は、アセトンに溶解し、脱色用炭素で処理し、Millpoleを通して濾過することにより、消失した:融点258~260°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフェンを、THF中の4カルバモイル4酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加し、引き続きジアゼン12ジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。30分間攪拌した後、メタノールを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後濾過し、メタノール、その後塩化メチレンで洗浄した。一緒にした濾液を真空において蒸発させ、油状物を生じ、これをシリカゲルカラム上で精製し、4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルを透明な油状物として生じた。1HNMRは、61から39の比を示した。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程2:カリウムtertブトキシドを、THF中の4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの攪拌溶液へ0°Cで添加した。この混合物を10分間攪拌し、1NHClによりクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し、酢酸エチルにより迅速に抽出した。一緒にした酢酸エチル相を、帯黄白色固形物まで蒸発させ、これを分取HPLCにより精製し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを帯黄白色固形物として生じた;HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間の4060無勾配、468分、507分;融点:入手できる試料が限定的であるためNA;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:水中の2ヨードフェニルの懸濁液へ、sプロリノール、引き続き炭素に担持されたPd、トリフェニルホスフィン、及びヨウ化銅を添加した。この混合物を室温で1時間攪拌した。3ブチン1オールを添加し、この混合物を80°Cで3時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、回転蒸発器上で濃縮した。得られた混合物を、酢酸エチル及びヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、2ベンゾフラン2イルエタノールを生じた。工程2:4カルバモイル4酪酸メチルエステルのTHF溶液へ、トリフェニルホスフィン樹脂及びDIADを0°Cで添加した。0°Cで10分間攪拌した後、この混合物に2ベンゾフラン2イルエタノールを添加し、室温で一晩攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc及びNa2CO3により抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラム上で精製し、441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを生じた。工程3:441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルのTHF溶液へ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで10分間攪拌し、1NHCl、引き続き飽和NaHCO3によりクエンチした。混合物をEtOAcにより抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、且つ濃縮した。得られた固形物を、CH2Cl2/MeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:160~162°C;HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1mL分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の5分間で955までの勾配:tR=501分;1オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンゾニトリルDMF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及びK2CO3の混合物へ、4ベンゾニトリルをゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。追加のK2CO3を添加し、反応混合物を80°Cで一晩加熱した。酢酸を反応混合物に添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。溶液に溶けなかった固形物を濾過し、これをメタノール中で攪拌した。その後固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥し、41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンゾニトリルを白色固形物として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、アセトニトリル/01H3PO4の15分間で1090から9010までの勾配;5分間の9010:1045分;融点:290~292°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルのアセトニトリル溶液へ、ヘキシルアミンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、生じた油状物を精製せずに次工程で使用した。工程2:4カルバモイル441オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルのDMF溶液に、炭酸カリウムを添加した。この混合物を70°Cで9時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を回転蒸発器上で濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラム上で精製し、CH2Cl2/MeOHで溶離し、341オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:155~157°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、アセトニトリル/H2O中01H3PO4の5分間で595から1000までの勾配、及び5分間の1000保持:tR=509分。1オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルNベンズアミド工程1:4ベンゾイルクロリドを、アセトニトリル中の2モルホリノエタンアミンの攪拌溶液へ添加した。得られた溶液を2時間攪拌し、反応が完了した。反応混合物を濃縮し、ISCOで精製し、4クロロメチルNベンズアミドを白色固形物として生じた;工程2:DMF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、4Nベンズアミド及びK2CO3の攪拌溶液へ、DIPEAを室温で添加した。得られた反応混合物を室温で21時間攪拌し、50°Cで4日間加熱した。その後混合物を80°Cで一晩加熱し、ISCOによる精製のために濃縮し、白色固形物を生じ、これをアセトニトリル中で摩砕し、421オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルオキシメチルNベンズアミドを白色固形物として生じた。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、10分間で5~50の勾配、728分;融点:193~195°C。メチルベンゾフラン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:THF中の5ホルミルベンゾフラン2カルボン酸エチル、ジエチルアミン及び酢酸の混合物を、室温で30分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、NH4OHでpH~11まで塩基性とした。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。一緒にしたEtOAc溶液を乾燥し、且つ濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5ベンゾフラン2カルボン酸エチルを生じた:工程2:THF中の5ベンゾフラン2カルボン酸エチルの溶液を、THF中のLiAlH4/THFの攪拌溶液へ5°Cでゆっくり添加した。反応混合物を5°Cで30分間攪拌し、その後飽和Na2CO3によりクエンチした。混合物をCH2Cl2と一緒に攪拌し、水層をCH2Cl2により抽出した。一緒にしたCH2Cl2溶液をブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5ベンゾフラン2イルメタノールを生じた;工程3:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中のポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ3~5°Cで添加した。3°Cで10分間攪拌した後、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及び5ベンゾフラン2イルメタノールの溶液を、3~6°Cで添加した。3°Cで5分間攪拌した後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2中に溶解し、飽和NaHCO3、水、及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ4メチルベンゾフラン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた:工程4:DMF中の5アミノ4メチルベンゾフラン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル及びK2CO3の混合物を、80°Cの油浴で6時間加熱した。この反応混合物を冷却し、且つ濃縮した。残渣をEtOAc及び水と一緒に攪拌した。固形物を収集し、クロマトグラフィーにより精製し、3メチルベンゾフラン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点193~195°C;メチルベンゾbチオフェン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:氷酢酸中のロダニン及び酢酸ナトリウムの懸濁混合物を、75°Cの油浴で加熱した。pトルアルデヒドをゆっくり添加し、混合物を120°Cで1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、氷水へ注いだ。30分間攪拌した後、混合物を濾過し、オレンジ固形物14gを生じた。固形物を5NaOH中に溶解し、80°Cの油浴中で1時間加熱し、その後室温まで冷却した。混合物を濃HClで酸性とし、固形物を収集し、2メルカプト3pトリルアクリル酸を生じた:工程2:14ジオキサン中の2メルカプト3pトリルアクリル酸及びI2の混合物を、電子レンジ内で160°Cで12分間照射した。この混合物を室温まで冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウムへ注いだ。固形物を収集し、乾燥し、6メチルベンゾbチオフェン2カルボン酸を生じた。この化合物を更に精製することなく次反応に使用した。工程3:濃縮H2SO4を、メタノール中の6メチルベンゾbチオフェン2カルボン酸の攪拌混合物へ添加した。得られた混合物を還流温度で3時間加熱した。この混合物を冷却し、且つ濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、2NNaOH、水、及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、6メチルベンゾbチオフェン2カルボン酸メチルを生じた:工程4:Nブロモスクシンイミドを、CCl4中の6メチルベンゾbチオフェン2カルボン酸メチルの攪拌溶液へ添加した。この反応混合物を75°Cの油浴で、300Wの電球で照らしながら、17時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、6ベンゾbチオフェン2カルボン酸メチルを生じた:工程5:アセトン中のジエチルアミン、K2CO3及び18クラウン6の混合物を、35°Cの油浴で加熱した。アセトン中の6ベンゾbチオフェン2カルボン酸メチルの溶液を添加した。この反応混合物を45°Cの油浴で3時間加熱し、その後室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、6メチルベンゾbチオフェン2カルボン酸メチルを生じた:工程6:THF中の6メチルベンゾbチオフェン2カルボン酸メチルの溶液を、THF中のLiAlH4/THFの攪拌溶液へ3~6°Cでゆっくり添加した。得られた溶液を3°Cで30分間攪拌し、その後水によりクエンチした。混合物をCH2Cl2及び飽和NaHCO3と一緒に攪拌した。水層をCH2Cl2により抽出し、一緒にしたCH2Cl2溶液を水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、6メチルベンゾbチオフェン2イルメタノールを生じた:工程7:アゾジカルボン酸ジイソプロピルを、THF中のポリマー結合型トリフェニルホスフィンの攪拌懸濁液へ3~5°Cで添加した。3°Cで10分間攪拌した後、THF中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル及び6メチルベンゾbチオフェン2イルメタノールの溶液を、3~6°Cでゆっくり添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3、水、及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、5アミノ4メチルベンゾbチオフェン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。工程8:DMF中の5アミノ4メチルベンゾbチオフェン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル及びK2CO3の混合物を、80°Cの油浴で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣を温EtOAcから結晶化し、3メチルベンゾbチオフェン2イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点190~192°C;ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィンを、THF中の5アミノ25オキソペンタン酸tertブチルの攪拌懸濁液へ0°Cで添加し、引き続きアゾジカルボン酸ジイソプロピルを添加した。10分間攪拌した後、フェニルメタノールを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、濾過した。樹脂をジクロロメタンで洗浄した。一緒にした濾液を真空において濃縮し、シロップを生じ、これをEtOAcと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、粗生成物を黄色油状物として生じた。この粗物質をISCOにより精製し、5アミノ2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチルを生じた;工程2:アセトニトリル中の5アミノ2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチルの溶液へ、8オキサ3アザビシクロ321オクタン塩酸塩及びNNジイソプロピルエチルアミンを添加した。形成された混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸tertブチルを生じた。工程3:THF中の2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸tertブチルのスラリーへ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで10分間攪拌し、室温まで温め、且つ一晩攪拌した。この反応を酢酸によりクエンチし、THFを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムの間で分配した。形成された沈殿物を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗物質を分取HPLCにより精製し、3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点:228~230°C;HPLC:WatersXterraC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で595から955までの勾配、10分間955で保持:tR=526。ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:アセトニトリル中の5アミノ2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチルの溶液へ、8オキサ3アザビシクロ321オクタン塩酸塩及びNNジイソプロピルエチルアミンを添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸tertブチルを生じた。工程2:THF中の2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸tertブチルのスラリーへ、カリウムtertブトキシドを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで10分間攪拌し、室温まで温め、一晩攪拌した。この反応を酢酸によりクエンチし、THFを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムの間で分配し、形成された沈殿物を濾過し、2ベンジルオキシ6カルバモイル安息香酸を生じた。工程3:酢酸中の2ベンジルオキシ6安息香酸及びトリエチルアミンの混合物を、一晩還流した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸を真空下で除去し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3の間で分配し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、粗物質を生じた。この粗物質を、エーテル内で再スラリー化し、濾過し、4ベンジルオキシ2イソインドリン13ジオンを生じた;融点:196~198°C;ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸tertブチルMeCN中の5アミノ2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸tertブチルの懸濁液に、3オキサ8アザビシクロ321オクタン塩酸塩及びNNジイソプロピルエチルアミンを添加した。この混合物を60°Cまで温め、一晩攪拌した。最大15時間後までに、反応混合物を濃縮乾固し、固形残渣をEtOAcと1NNaHCO3の間で分配した。水層を追加のEtOAcで洗浄した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し、且つ真空において濃縮し、その後60°Cの真空炉で乾燥し、2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸tertブチルを白色固形物として生じた;LCMSMH=550。この固形物は更に精製することなく次工程で使用した。工程2:2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸tertブチル氷浴内のTHF中の2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸tertブチルの冷溶液へ、KOtBuを固形物として一度に添加した。直ちに氷浴を取り外し、反応混合物を室温で90分間攪拌した。反応混合物を氷浴内で冷却し、酢酸の添加によりクエンチした。揮発物を真空において除去し、白色固形物を生じ、これをEtOAcと1NNaHCO3の間で分配した。水層を追加のEtOAcの添加により抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空において濃縮し、帯黄白色固形物を生じた。この固形物を超音波処理の助けを借りEt2Oにより摩砕し、濾過漏斗上で収集し、追加のEt2Oで洗浄した。同様の摩砕を水で実行し、固形物を濾過漏斗で収集し、吸引乾燥し、その後60°Cの真空炉内に数時間放置し、2ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5アミノ5オキソペンタン酸tertブチルを白色固形物305mg、収率61として生じた:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の1585、681分;融点:243~245°C;1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン工程1:4クロロ3ヒドロキシ2メチル安息香酸メチルエステルの調製MeOH中の4クロロ3ヒドロキシ2メチル安息香酸の攪拌溶液へ、硫酸を添加した。得られた溶液を62°Cで2日間反応させた。反応混合物を濃縮し、茶色溶液を生じ、これに水を添加した。この混合物を攪拌し、明茶色固形物が析出した。この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムにより精製し、4クロロ3ヒドロキシ2メチル安息香酸メチルエステルを白色固形物として生じた。これは更に後処理又は精製することなく、次工程で使用した。工程2:34クロロ2メチル安息香酸メチルエステルの調製氷浴内の250mlの丸底フラスコ内でDMF中の4クロロ3ヒドロキシ2メチル安息香酸メチル及び1Hイミダゾールの攪拌溶液へ、tertブチルクロロジメチルシランを添加した。20分後、氷浴を取り外し、混合物を室温で2時間攪拌した。氷水をこの混合物へ添加し、生じた沈殿物を酢酸エチルで抽出した。一緒にしたEtOAc相を水、ブラインで洗浄し、油状物まで濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し、34クロロ2メチル安息香酸メチルエステルを油状物として、838g、収率84を生じた。この生成物は更に精製することなく次工程で使用した。工程3:2ブロモメチル34クロロ安息香酸メチルエステルの調製酢酸メチル中の34クロロ2メチル安息香酸メチルの溶液へ、1ブロモピロリジン25ジオンを室温で添加した。この混合物を50°Cで1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、50亜硫酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、油状物まで濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し、2ブロモメチル34クロロ安息香酸メチルエステルを油状物として生じた。この生成物は更に精製することなく次工程で使用した。工程4:445クロロ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルの調製アセトニトリル中の234クロロ安息香酸メチルの攪拌溶液へ室温で、45ジアミノ5オキソペンタン酸メチル塩酸塩を添加した。この懸濁液へ、NエチルNイソプロピルプロパン2アミンをゆっくり添加した。この懸濁液を40°Cで24時間加熱した。溶媒を蒸発させ、黄色油状物を生じ、これをエーテル中で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、余分なジエチルエーテルで洗浄し、明黄色固形物及び濾液を生じた。この濾過したものを、1NHCl、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄した。エーテル相を蒸発させ、445クロロ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルを油状物として、818g、粗収率76を生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程5:4カルバモイル4酪酸メチルエステルの調製氷浴内のDMF及び水中の5アミノ45クロロ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、炭酸カリウムを添加した。この混合物を室温で1時間攪拌した。この茶色混合物へ、アセトニトリルを添加し、室温で10分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。得られた油状物を、シリカゲルカラムにより精製し、4カルバモイル4酪酸メチルエステルを帯黄白色固形物として生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程6:445クロロ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イル4カルバモイル酪酸メチルエステルの調製アセトニトリル中の5アミノ45オキソペンタン酸メチル、14ビスベンゼン及び炭酸カリウムの混合物を、室温で10分間加熱し、その後50°Cで5時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、アセトニトリルですすぎ、ゲル様白色固形物を生じた。この濾液をシリカゲルカラムにより精製し、白色固形物を生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程7:4カルバモイル45クロロ41オキソ13ジヒドロイソインドール2イル酪酸メチルエステルの調製アセトニトリル中の5アミノ4ベンジルオキシ5クロロ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌懸濁液へ室温で、モルホリンを添加し、1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、油状物を生じ、これを水及びEtOAc中で攪拌した。混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、透明な油状物を生じた。これは更に精製することなく次工程で使用した。工程835クロロ41オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンの調製0°Cの氷浴内のTHF中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの攪拌溶液へ、カリウム2メチルプロパン2オラートを添加し、10分間攪拌した。この反応を迅速に1NHClによりpH~4とすることによりクエンチし、飽和NaHCO3でpH~7へ中和した。混合物をEtOAcで抽出し、乾燥し、蒸発させ白色固形物とし、これをシリカゲルカラムにより精製し、35クロロ41オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点、224~226°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から955までの勾配、5分間の955無勾配、462分。1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン、テトラキスパラジウムの混合物を、窒素で掃流し、トルエン及びDMF中のテトラメチルスズを添加した。これを2~5mlのマイクロ波用バイアル内で、130°Cで、午後12時20分から2時間加熱した。この混合物を分取HPLCにより精製し、35メチル41オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点、232~234°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から7030までの勾配、5分間の7030無勾配、478分。メチルイソオキサゾール5イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:オキシメチルイソオキサゾール3イルメタノール水素化ホウ素ナトリウムを、エタノール中の5メチルイソオキサゾール3カルボン酸エチルの攪拌混合物へ添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。水を添加し、混合物を蒸発させ、エタノールを除去した。残存する水性物質を、EtOAcにより抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、無色の油状物367gを供した;工程2:35オキシメチルイソオキサゾールジクロロメタン中のメチルイソオキサゾール3イルメタノールの溶液を、0°Cまで冷却し、トリフェニルホスフィン及び四臭化炭素を添加した。2時間後、混合物を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム上に直接負荷し、ヘキサン-酢酸エチル勾配を流し、5EtOAcで生成物が溶離した。この生成物は無色の油状物として、37g、収率85を得た;工程3:イソオキサゾール3イルメチルメチルカルバミン酸tertブチル35メチルイソオキサゾールを、無水エタノール中のメチルアミン33重量溶液に溶解し、この混合物を室温で1時間攪拌し、その後蒸発乾固させた。残渣をTHF中に溶解し、二炭酸ジtertブチル及びDIEAを添加した。この混合物を外界温度で16時間攪拌した。その後pH7の緩衝液5mLを添加し、THF中の1MTBAFを添加し、この混合物を外界温度で3時間攪拌した。その後混合物を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAcと水の間で分配した。水相を、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。この粗生成物を、更に特徴決定又は精製することなく、次工程でそのまま直接使用した。工程4:5アミノ4メチルアミノメチルイソオキサゾール5イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチル5アミノ45オキソペンタン酸メチル及びイソオキサゾール3イルメチルカルバミン酸tertブチルの混合物を、0°Cまで冷却した。ポリマー結合型トリフェニルホスフィン3mmolgを添加し、引き続きDIADを添加した。この氷浴を融解させ、混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、10Na2CO3水溶液及び水で洗浄し、蒸発させた。残渣を塩化メチレン-アセトニトリル勾配を用いるクロマトグラフィーにかけ、生成物を70~80アセトニトリルで溶離し、050gを油状物、収率24として得た。工程5:3メチルイソオキサゾール5イルメトキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンTHF中の5アミノ4アミノメチルイソオキサゾール5イルメトキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液を0°Cまで冷却し、カリウムtertブトキシドを添加した。この温度で、t=午後2時に開始し、攪拌を進めた。30分後、この混合物をAcOHによりクエンチし、その後飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの間で分配し、水相をEtOAcにより抽出した。一緒にした有機相を、飽和NaHCO3水溶液、水、及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、039gを油状物として供した。この残渣を、室温で攪拌しながらCH2Cl2中に溶解し、Et2O中の2MHClを添加した。この混合物を外界温度で16時間攪拌した。その後混合物を水とCH2Cl2の間で分配し、水相を10炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基性とした。混合物をEtOAcへ抽出し、一緒にした抽出物を乾燥し、蒸発させた。乾燥後、160mgを白色固形物として収率43で得た;融点220~222°C。HPLC:WatersXTerra、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、CH3CN-01NH4の5分間かけて595から955まで、その後10分間CH3CN-01NH4の955で保持:370。ペンタノイルピペラジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:ピペラジン1カルボン酸tertブチル及びNNジイソプロピルエチルアミンを、CH2Cl2中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの攪拌溶液へ添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチルを生じた:工程2:4MHCl/ジオキサンを、14ジオキサン及びCH2Cl2中の41オキソイソインドリン4イルオキシメチルベンジルピペラジン1カルボン酸tertブチルの攪拌溶液へ添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。4MHCl/ジオキサンを添加し、混合物を一晩攪拌した。エーテルを添加し、固形物を濾過により収集し、乾燥し、3ベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:工程3:3ベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを、DMF中に溶解した。この溶液へ、トリエチルアミン及びビオチンNヒドロキシスクシンイミドエステルを添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をCH2Cl2中に溶解した。CH2Cl2溶液を水、ブラインで洗浄し、且つ乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、3ペンタノイルピペラジン1イルメチルベンジルオキシイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを生じた:融点168~170°C;アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1:5アミノ4アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルMeCN中の5アミノ4ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルの溶液へ、ビスアミン及びDIEAを添加した。この透明な溶液を室温で2時間、その後70°Cで一晩攪拌した。24時間後、この反応物を室温まで冷却し、真空において濃縮し、5アミノ4アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを生じた。5アミノ4アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルを油状物として。この粗生成物は更に精製することなく次工程で使用し、定量的に変換したと推定した。LCMS:MH=604、240nmに~95面積。工程2:3アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオン工程1で得られた粗生成物5アミノ4アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イル5オキソペンタン酸メチルをDMFに溶解した。この溶液へ無水K2CO3を添加した。この混合物を85°Cで20時間攪拌し、その後室温で一晩静置した。この反応混合物を、EtOAcで希釈し、1NNaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空において濃縮し、黄褐色油状物を生じた。この油状物をDMF中に溶解し、逆相分取HPLCを用いて精製した。この生成物をアセトニトリル/水勾配で溶離し、画分を質量トリガーにより収集した。所望の画分を一緒にし、高粘度のスラリーが得られるまで、真空において濃縮した。固形物をフリット漏斗上に収集し、追加の水で洗浄し、吸引乾燥した。この固形物を60°Cの真空炉で更に乾燥し、3アミノメチルベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として供した:HPLC:WatersSymmetryC18、5μm、39×150mm、1ml分、240nm、CH3CN/01H3PO4の5050、377分;融点:107~109°C;ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH2Cl2溶液に、1Hベンゾdイミダゾール2チオール及びDIPEAを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物7545071Bは、生成物及び出発材料を示した。この混合物に水及びCH2Cl2を添加し、その後抽出した。有機層をCH2Cl2及びMeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた。融点:160~162°C。LCMSme=513。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μ、1mL分、240nm、CH3CN/H2O中01H3PO4の5分間で595から595までの勾配、5分間955で保持:702分。アミノメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンのCH3CN溶液へ室温で、Nエチル2フェノキシエタンアミン及びNエチルNイソプロピルプロパン2アミンを添加した。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣へ塩化メチレンを添加した。この混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、油状物まで濃縮し、これをシリカゲルカラムにより精製し、34アミノメチルベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを白色固形物として生じた;融点、94~96°C。HPLC:WatersSymmetryC18、39×150mm、5μm、1mL分、240nm、5分間で1090から9010までの勾配、5分間の9010無勾配、472分。ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオン20mLのシンチレーションバイアル内で、2エタンチオール塩酸塩を、アセトニトリル中の3ベンジルオキシ1オキソイソインドリン2イルピペリジン26ジオンの溶液へ添加した。全ての固形物を渦流させて溶解した。この混合物へ、NエチルNイソプロピルプロパン2アミン、テトラブチルアンモニウムブロミドを添加し、黄色がかった溶液を室温で一晩攪拌した。この粗混合物を蒸発させ、油状物とし、これを分取HPLCにより精製し、344ベンジルオキシ1オキソ13ジヒドロイソインドール2イルピペリジン26ジオンを帯黄白色固形物として生じた;融点、135~137°C。HPLC:399分。HPLC:469分。健常ドナー由来のヒト末梢血単核細胞を、FicollHypaque密度遠心分離により得た。細胞を、10ABヒト血清、2mMLグルタミン、100Umlペニシリン、及び100μgmlストレプトマイシンを補充したRPMI1640において培養した。PBMCを、96ウェル平底Costar組織培養プレート上に3つ組で播種した。細胞を、化合物の非存在下又は存在下で、LPSの最終的に1ngmlで刺激した。本明細書に提供された化合物を、DMSO中に溶解し、培養培地中への更なる希釈を、使用直前に行った。全てのアッセイにおける最終DMSO濃度は、約025であることができる。化合物を、LPS刺激の1時間前に、細胞に添加した。次に細胞を5CO2中37°Cで18~20時間インキュベーションし、その後上清を収集し、培養培地で希釈し、TNFαレベルについてELISAによりアッセイした。IC50は、可変勾配を可能にする、上端100まで及び下端0までを制約する、非線形回帰シグモイド用量-反応曲線を用いて算出した。PBMCは、37°C、5CO2のインキュベーター内で30~60分間、10cm組織培養皿1個当たり10mlの完全培地中に、1×108個のPBMCを配置することにより、接着単球を枯渇した。この皿を培地ですすぎ、非接着PBMCを全て除去した。T細胞を、1×108個非接着PBMC毎に、下記抗体及びDynabead混合物を使用するネガティブ選択により精製した:03mlヒツジ抗マウスIgGビーズ、15μl抗CD16、15μl抗CD33、15μl抗CD56、023ml抗CD19ビーズ、023ml抗HLAクラスIIビーズ、及び56μl抗CD14ビーズ。これらの細胞及びビーズ抗体混合物は、4°Cで30~60分間、倒置回転した。精製されたT細胞を、Dynalマグネットを用い、ビーズから除去した。典型的収率は、フローサイトメトリーにより、T細胞は約50、CD3は87~95であった。組織培養96ウェル平底プレートを、1ウェル当たり100μlのPBS中抗CD3抗体OKT3の5μgmlによりコーティングし、37°Cで3~6時間インキュベートし、その後完全培地100μlウェルで4回洗浄した直後に、T細胞を添加した。化合物を、丸底組織培養96ウェルプレート内で、最終的に20回洗浄した。最終濃度は、約10μM~約000064μMであった。本明細書に提供された化合物の10mMストック液を、最初に2DMSO中に200μMを20×希釈し、且つ2DMSOへ1:5で連続希釈し、完全には1:50希釈した。化合物を、培養物200μl当たり10μlで添加し、最終DMSO濃度01を生じた。培養物を、37°C、5CO2で2~3日間培養し、上清をELISAにより、IL2及びMIP3αについて分析した。IL2レベル及びMIP3αレベルは、所定量の本明細書に提供された化合物の存在下で生成された量に対し規準化し、EC50を、可変勾配を可能にする、上端100まで及び下端0までを制約する、非線形回帰シグモイド用量-反応曲線を用いて算出した。株化細胞を、ドイツ細胞バンクから入手した。株化細胞KG1は、アメリカンタイプカルチャーコレクションから入手した。3Hチミジン取り込みにより指標化された細胞増殖を、下記のように全ての株化細胞において測定した。細胞は、96ウェルプレート中に、培地中1ウェル当たり6000個細胞で播種した。これらの細胞を、最終濃度約025のDMSO中、約100、10、1、01、001、0001、00001及び0μMの化合物と一緒に、3つ組みで、37°Cの湿潤インキュベーター内で、5CO2で72時間、予備処理した。その後3Hチミジン1μキュリーを各ウェルに添加し、細胞を再度37°Cの湿潤インキュベーター内で、5CO2で6時間インキュベートした。これらの細胞を、細胞収集器を用い、UniFilterGFCフィルタープレート上に収集し、これらのプレートを一晩乾燥させた。Microscint20を添加し、プレートをTopCountNXTにおいて分析した。各ウェルは、1分間計量した。細胞増殖の阻害率は、3つ組全ての平均化、及びDMSO対照に対する規準化により算出した。各化合物は、3つの個別の実験において、各株化細胞について試験した。最終的IC50は、可変勾配を可能にする、上端100まで及び下端0までを制約する、非線形回帰シグモイド用量-反応曲線を用いて算出した。細胞を、DMSO又は所定量の本明細書に提供された化合物で1時間処理し、その後Epoの10Umlで30分間刺激した。細胞溶解液を調製し、Epo受容体抗体により免疫沈降するか、又はSDSPAGEにより直ちに分離した。免疫ブロット法は、Akt抗体、ホスホAkt抗体、ホスホGab1抗体、Gab1抗体、IRS2抗体、アクチン抗体及びIRF1抗体によりプロービングし、Storm860Imager上で、ImageQuantソフトウェアを用いて解析した。細胞を、DMSO又は所定量の本明細書に提供された化合物で一晩処理した。細胞周期に関するヨウ化プロピジウム染色を、CycleTESTPLUSを製造業者のプロトコールに従い使用し、実行した。染色後、細胞を、ModFitLTソフトウェアを使用するFACSCaliburフローサイトメーターにより分析した。細胞を、DMSO又は所定量の本明細書に提供された化合物により、様々な時点で処理し、その後アネキシンV洗浄緩衝液により洗浄した。細胞を、アネキシンV結合タンパク質及びヨウ化プロピジウムと一緒に10分間インキュベートした。試料をフローサイトメーターを用いて分析した。Namalwa細胞を、1×106個細胞につきAP1ルシフェラーゼ4μg及びリポフェクタミン2000試薬3μlにより、製造業者の指示に従いトランスフェクションした。トランスフェクションの6時間後、細胞をDMSO又は所定量の本明細書に提供された化合物により処理した。ルシフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼ溶解緩衝液及び基質を用いてアッセイし、ルミノメーターを用いて測定した。先のセクション53091に提供された手順と実質的に類似した手順を用い、TNFα阻害に関する本明細書に提供された特定の化合物に関するIC50値を決定した。試験した化合物は、実施例52、56524、529546、548569、5715133、51365143、51515155、51585188、51935201、5207、52245289、52935296及び52995308の化合物を含む。決定されたIC50値は、約002nM~約2μMの範囲であった。これらの結果は、本明細書に提供された化合物はTNFαの阻害剤として有用であることを示している。先のセクション53092に提供された手順と実質的に類似した手順を用い、IL2の生成に関する本明細書に提供された特定の化合物に関するEC50値を決定した。試験した化合物は、実施例52、56524、530546、548557、559569、5715133、51365137、51395143、51515188、51945201、5207、52165289、52935296、5300及び53035308を含む。決定されたEC50値は、約001nM~約14μMの範囲であった。これらの結果は、本明細書に提供された化合物はIL2生成の刺激剤として有用であることを示している。先に説明された実施態様は、例示のみを意図するものであり、当業者は、慣例的に過ぎない実験を用い、具体的な化合物、材料及び手順の多くの同等物を認めるか又は確かめることができるであろう。そのような同等物は全て、請求される主張の範囲内であり、且つ添付されたクレームに包含されると考えられる。本明細書に引用された特許、特許出願及び刊行物は全て、それらの全体が本明細書中に組み込まれている。本出願中の任意の参考文献の引用又は識別子は、そのような参考文献が、請求される主張に先行する技術として利用可能であることを承認するものではない。本発明の完全な範囲は、添付されたクレームを参照しより良く理解される。