ErbB3受容体に結合する抗体またはそのフラグメントであって、a配列番号1でコードされる重鎖アミノ酸配列、または少なくともその可変領域、またはそれと少なくとも80、好ましくは90の配列相同性を有するアミノ酸配列、および/またはb配列番号2でコードされる軽鎖アミノ酸配列、または少なくともその可変領域、またはそれと少なくとも80、好ましくは90の配列相同性を有するアミノ酸配列を含む、抗体またはそのフラグメント。請求項1に記載の抗体であって、前記抗体のErbB3への結合が、ErbB3仲介のシグナル伝達を減少させることを特徴とする、抗体。請求項2に記載の抗体であって、前記シグナル伝達の減少が、ErbB3の下方制御により引き起こされることを特徴とする、抗体。請求項2または3に記載の抗体であって、細胞表面上のErbB3のレベルを減少させる能力を有する、抗体。請求項1から4のいずれか一項に記載の抗体であって、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体、特に、組み換え抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、特に、二重特異性抗体、またはそのフラグメントである、抗体。請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体であって、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、Fab’フラグメント、Fv-フラグメント、ダイアボディ、ScFv、SMIP、単鎖抗体、アフィボディ、アビマー、ナノボディおよび/またはドメイン抗体である、抗体。請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体であって、前記抗体のアイソタイプが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD、およびIgE抗体からなる群から選択されることを特徴とする、抗体。請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体であって、DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturenDSMZに寄託され、DSMACC3018と命名されたMP-RM-1である、抗体。請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体であって、ハイブリドーマ細胞株DSMACC3018またはその誘導体から産生され、好ましくはヒト化抗体である、抗体。請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体であって、配列3~14配列番号3~14に示される、好ましくは配列7~14配列番号7~14に示される、少なくとも1つの配列を含む、抗体。cMP-RM-11、cMP-RM-12、cMP-RM-13、cMP-RM-14、hMP-RM-15、hMP-RM-16、hMP-RM-17、hMP-RM-18、hMP-RM-19、hMP-RM-110、hMP-RM-111、hMP-RM-112、hMP-RM-113、hMP-RM-114、hMP-RM-115、hMP-RM-116、hMP-RM-117、hMP-RM-118、hMP-RM-119、hMP-RM-120c:キメラ抗体;h:ヒト化抗体の群から選択される、抗体。請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体であって、標識グループと結合している、抗体。請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体であって、エフェクターグループと結合している、抗体。請求項1から13のいずれか一項に記載の抗体または抗体フラグメントをコードする核酸、またはストリンジェントな条件下でそれにハイブリダイズすることができる核酸。請求項14に記載の核酸を含む、ベクター。請求項15に記載のベクターであって、発現ベクターであり、前記核酸の配列は動作可能に制御配列に結合している、ベクター。請求項14に記載の核酸または請求項15または16に記載のベクターを含む、宿主細胞。請求項1から13のいずれか一項に記載の抗体、請求項14に記載の核酸および/または請求項15または16に記載のベクター、および、好ましくは薬学的に許容できる担体、希釈剤および/または賦形剤を含む、医薬組成物。治療での使用のための、請求項18に記載の組成物。診断での使用のための、請求項18に記載の組成物。過剰増殖性の疾患、特に腫瘍性疾患またはがんの、治療および/または予防での使用のための、請求項16から18のいずれか一項に記載の組成物。請求項21に記載の組成物であって、前記疾患がメラノーマ、乳がん、卵巣がん、腎臓がん、胃腸/大腸がん、肺がん、腎明細胞がんおよび/または前立腺がんであることを特徴とする、組成物。請求項18から22のいずれか一項に記載の組成物であって、さらなる抗体または抗体フラグメントのような、さらなる活性化剤を含む、組成物。請求項23に記載の組成物であって、前記活性化剤が抗腫瘍剤であり、抗体、小分子、代謝拮抗剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管標的剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質合成阻害剤、免疫治療剤、ホルモンまたはその類似体、および/またはmTOR阻害剤からなる群から好ましくは選択されることを特徴とする、組成物。請求項18から24のいずれか一項に記載の組成物であって、静脈内、筋肉内、および/または皮下に投与される、組成物。請求項18から25のいずれか一項に記載の組成物であって、さらなる治療的組成物および/または照射と組み合わせて投与される、組成物。対象でのEGF様リガンド仲介のErbB3のリン酸化を阻害する方法であって、先行する請求項のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部位を、EGF様仲介のErbB3のリン酸化を阻害するのに十分な量で、前記対象に投与することを含む、方法。対象でのErbB3に関連するがんを診断する方法であって、a前記対象由来の細胞を先行する請求項のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部位と生体外または生体内で接触させること、および、b細胞上でのErbB3への結合レベルを測定することを含み、異常に高いレベルのErbB3への結合は、前記対象がErbB3に関連するがんを患っていることを示すことを特徴とする、方法。請求項27または28に記載の方法であって、前記対象がヒトであることを特徴とする、方法。請求項1から13のいずれか一項に記載の抗体を製造する方法であって、請求項17に記載の宿主から前記抗体を得るステップを含む、方法。それ故に、より効果的で、できる限り毒性がより少ない、新しい抗腫瘍治療を開発する緊急の必要性がある。本発明者は、特定のErbB3阻害剤が腫瘍退縮を誘導することが可能であることを見出した。特に、モノクローナル抗体MP-RM-1が、抗ErbB3阻害剤として用いられている。このように、本発明の第1の態様は、a配列番号1でコードされる重鎖アミノ酸配列、または少なくともその可変領域、またはそれと少なくとも80の配列相同性を有するアミノ酸配列、および/またはb配列番号2でコードされる軽鎖アミノ酸配列、または少なくともその可変領域、またはそれと少なくとも80の配列相同性を有するアミノ酸配列を含む、ErbB3受容体に結合する抗体またはそのフラグメントに関する。VH配列配列番号1gacgtgcagctggtggagtctgggggagacttagtgaagcctggagggtccctgaaactctcctgtgtagtctctggattcactttcagtacctatggcatgtcttgggttcgccagactccagacaggaggctggagtgggtcgcaaccattagtcatggtgacggttatacctactatccagacagtgtgaaggggcgattcaccatctccagagacaatgccaagaacaccctgcacctgcaaatgagcagtctgaagtctgaggacacagccatgtattactgtgcaagacatggggattacgacgatgattactatgctatggactactggggtcaaggaacctcagtcaccgtctcaVL配列配列番号2gatattgtgatgacccagtctccatcctccctgactgtgatagcaggagagaaggtcactatgagctgcaagtccagtcagagtctgttaaacagtggaaatcaaaagaactacttgacctggtaccaacagaaaccagggcagcctcctaaactgttgatctactgggcatccactagggaatctggggtccctgatcgcttcacaggcagtggatctggaacagatttcactctcaccatcagcagtgtgcaggctgaagacctggcagtttattactgtcagaatgaatatacttatccgctcacgttcggtgctgggaccaagctggagctgaaacggg本明細書で用いられる用語抗体は、その抗体の少なくとも1つの抗原結合部位を有し、および/または、同じ生物学的活性を示す、フラグメントまたは誘導体を含む。さらに、抗体は、好ましくは、少なくとも1つの免疫グロブリン重鎖および少なくとも1つの免疫グロブリン軽鎖を含む。免疫グロブリン鎖は、可変領域および場合により定常領域を含む。可変領域は、相補性決定領域CDR、例えば、CDR1、CDR2および/またはCDR3領域、およびフレームワーク領域を含んでよい。本明細書において用いられる、2つのポリペプチド配列の間の配列相同性は、配列番号1および/または配列番号2でコードされるアミノ酸配列の好ましくは全長にわたる、配列間での同一のアミノ酸の割合を示す。本発明の好ましいポリペプチド配列は、少なくとも80、さらに好ましくは85、さらにより好ましくは90、93、95、96、97、98または99の配列相同性を有する。他の好ましい実施態様によれば、本発明の抗体は、ErbB3受容体仲介のシグナル伝達を減少させる。前記のErbB3受容体仲介のシグナル伝達の減少は、好ましくは、ErbB3の下方制御により引き起こされる。さらなる実施態様によれば、ErbB3の下方制御は、好ましくは、細胞表面上のErbB3のレベルを減少させることにより達成され、すなわち、好ましくは、本発明の抗体は、細胞表面上のErbB3のレベルを減少させる能力を有する。本発明の抗体は、少なくとも1つの抗原結合部位、例えば、1つまたは2つの抗原結合部位を有してよい。本発明の抗体は、好ましくは、ErbB3の細胞外ドメインに結合する。抗体は、天然および/または合成起源の任意の抗体であってよく、例えば、哺乳類起源の抗体である。好ましくは、もし存在するならば、定常領域がヒトの定常領域である。可変領域は、好ましくは、哺乳類の可変領域、例えば、ヒト化またはヒトの可変領域である。本発明による抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体であってよい。モノクローナル抗体が好ましい。特に、本発明の抗体は、好ましくは、組み換え抗体、ヒト化または完全なヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、特に二重特異性抗体、またはそのフラグメントからなる群から選択される。モノクローナル抗体は、KohlerおよびMilstein25の方法のような任意の適切な方法によって、または組み換えDNA方法によって、生産されてよい。モノクローナル抗体は、Clacksonら26に記載されている技術を用いてファージ抗体ライブラリーから分離されてもよい。抗体のヒト化型は、キメラ化またはCDR移植CDRgraftingのような、当技術分野で知られている方法によって生産されてよい。ヒト化抗体の生産のための代替方法は、当技術分野でよく知られており、例えば、欧州特許出願公開第0239400A1号明細書および国際公開第90/07861号パンフレットに記載されている。ヒト抗体は、invitroの方法によって得ることもできる。適切な例は、限定されないが、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、および同類のものを含む。本発明によれば、キメラ抗体は、例えば、マウスとヒトのような、異なる種由来のポリペプチドを含む抗体に関する。キメラ抗体の生産は、例えば、国際公開第89/09622号パンフレットWO89/09622に記載されている。単一特異性抗体は、全てが同一の抗原に対して親和性を有する抗体である。多重特異性抗体は、様々な抗原に対して親和性を有する抗体である。二重特異性抗体は、2つの異なる抗原に対して親和性を有する。抗体という用語は、抗体の少なくとも1つの抗原結合部位を有するフラグメントまたは誘導体を含む。好ましい実施態様によれば、抗体またはそのフラグメントは、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、Fab’フラグメント、Fvフラグメント、ダイアボディdiabody、ScFv、小モジュール免疫薬剤smallmodularimmunopharmaceuticalSMIP、アフィボディaffibody、アビマーavimer、ナノボディnanobody、ドメイン抗体および/または単鎖であってよい。アビマーは、例えば、invitroでのエクソンシャッフリングおよびファージディスプレイを用いて改変された、多重結合タンパク質またはペプチドに関する。多重結合ドメインは連結していて、単一エピトープの免疫グロブリンimmunoglobinドメインと比較して、より高い親和性および特異性をもたらす。ナノボディまたは単一ドメイン抗体は、単一の単量体の抗体可変領域からなる抗体フラグメントに関する。アフィボディ分子は、数多くの標的タンパク質に特異的に結合するように改変された、小さくて高い親和性のタンパク質である。本発明の抗体は、好ましくは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD、およびIgE抗体型であってよい。生産される抗体は、初めはそのようなアイソタイプを有する必要はないが、むしろ、生産された抗体は任意のアイソタイプを有することができ、その抗体はアイソタイプ転換isotype-switchedされ得ることが理解されよう。本発明の抗体または抗体フラグメントは、場合により、治療目的のために脱免疫化deimmunizedされる。本発明の特に好ましい実施態様において、抗体は、DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturenDSMZに2009年10月15日に寄託され、DSMACC3018と命名されたMP-RM-1である。さらに好ましい実施態様によれば、抗体またはそのフラグメントは、ハイブリドーマ細胞株DSMACC3018またはその誘導体から生産されてよい。本発明の好ましい実施態様によれば、ハイブリドーマ細胞株DSMACC3018またはその誘導体から生産される抗体またはフラグメントは、ヒト化抗体またはそのフラグメントである。好ましくは、このヒト化抗体は、本発明の配列3~14の少なくとも1つを含む。特に好ましい実施態様によれば、抗体は、cMP-RM-11、cMP-RM-12、cMP-RM-13、cMP-RM-14、hMP-RM-15、hMP-RM-16、hMP-RM-17、hMP-RM-18、hMP-RM-19、hMP-RM-110、hMP-RM-111、hMP-RM-112、hMP-RM-113、hMP-RM-114、hMP-RM-115、hMP-RM-116、hMP-RM-117、hMP-RM-118、hMP-RM-119、hMP-RM-120c:キメラ抗体;h:ヒト化抗体の群から選択される。特に好ましい実施態様は、cMP-RM-14、hMP-RM-114、hMP-RM-117またはhMP-RM-120の群から選択された抗体に関する。別の好ましい実施態様は、hMP-RM-16、hMP-RM-17、hMP-RM-18、hMP-RM-19、hMP-RM-110、hMP-RM-111、hMP-RM-112、hMP-RM-119およびhMP-RM-120からなる抗体グループに関する。特に好ましい抗体グループは、抗体hMP-RM-16、hMP-RM-110およびhMP-RM-120を含む。本発明の抗体が、例えば、薬物ターゲッティングおよびイメージング応用のために、他の部分とさらに結合され得ることは、当業者にとって明らかである。そのような結合は、抗体または抗原結合部位の発現後に化学的に行われてよく、または、その結合産物は、本発明の抗体または抗原の中にDNAレベルで操作されてよい。したがって、診断目的のために、本発明の抗体または抗体フラグメントは、標識され、すなわち標識グループに結合されてよい。適切な標識は、放射線ラベル、蛍光ラベル、適切な色素群、酵素ラベル、色素原、化学発光群、ビオチニル群、二次レポーターにより認識される所定のポリペプチドエピトープなどを含む。これらの標識化抗体または抗体フラグメントは、特に免疫組織化学分析において、またはinvivoでの分子イメージングのために用いられてよい。治療目的のために、本発明の抗体または抗体フラグメントは、エフェクターグループ、特に、放射性グループまたは細胞傷害性グループのような治療エフェクターグループと結合されてよい。標識グループまたはエフェクターグループは、潜在的な立体障害を減らすために、様々な長さのスペーサーアームによって結合されてよい。別の態様によれば、本発明は、本発明の抗体またはそのフラグメントをコードする核酸分子、またはストリンジェントな条件下でそれにハイブリダイズすることが可能な核酸に関する。上述の抗体、抗体フラグメント、またはその誘導体をコードする本発明の核酸分子は、例えばDNA、cDNA、RNA、または合成的に生産されたDNAまたはRNA、または、任意のこれらの核酸分子を単独または組み合わせのいずれかで含む、組み換えで生産されたキメラ核酸分子であってよい。核酸分子は、遺伝子全体またはその実質的部分、またはそのフラグメントおよび誘導体に対応する、ゲノムDNAでもよい。ヌクレオチド配列は、自然発生のヌクレオチド配列に対応し、または単一または複数のヌクレオチド置換、欠失または付加を含む。本発明の特に好ましい実施態様において、核酸分子はcDNA分子である。ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするの用語は、例えば、SambrookらのMolecularCloning:Alaboratorymanual1989、ColdSpringHarborLaboratoryPress、NewYork、USAの、ExpressionofclonedgenesinE.coliに記載されている標準化されたハイブリダイゼーション条件下で、2つの核酸断片がお互いにハイブリダイズすることを意味する。そのような条件は、例えば、6.0×SSC中で約45°Cでのハイブリダイゼーションに続く、2.0×SSCで50°C、好ましくは2.0×SSCで65°C、または0.2×SSCで50°C、好ましくは0.2×SSCで65°Cでの洗浄工程である。本発明の別の態様は、本発明の核酸分子を含むベクターに関する。前記ベクターは例えば、ファージ、プラスミド、ウイルスまたはレトロウイルスベクターであってよい。レトロウイルスベクターは、複製可能または複製欠損であってよい。好ましくは、本発明のベクターは、核酸分子が原核生物および/または真核生物宿主細胞における転写および場合により発現を可能にする1つまたは複数の制御配列に動作可能に結合している発現ベクターである。本発明はさらに、本発明のベクターを含む宿主に関する。前記宿主は、原核生物または真核生物細胞または非ヒト遺伝子導入動物であってよい。宿主内に存在する本発明のポリヌクレオチドまたはベクターは、宿主のゲノム内に組み込まれるか染色体外に留まるかのいずれかでよい。宿主は、細菌、昆虫、真菌、植物、動物、哺乳類のような任意の原核生物または真核生物の細胞であってよく、または、好ましくは、ヒトの細胞である。好ましい真菌細胞は、例えば、Saccharomyces属のもの、特にS.cerevisiae種のものである。本発明は加えて、前記抗体の合成が可能な条件下で本発明の宿主を培養して、前記培養液から前記抗体を回収することを含む、抗体の調製方法に関する。本発明のさらなる態様は、本発明の抗体またはそのフラグメント、本発明の核酸分子、ベクター、宿主、または本発明の方法により得られた抗体を含む医薬組成物に関する。本明細書で用いられる用語組成物は、少なくとも1つの本発明の化合物を含む。好ましくは、そのような組成物は治療/医薬または診断の組成物である。本発明の診断の組成物は、本明細書で定義された過剰増殖性の疾患の発症または疾患状態を評価するために用いられてよい。組成物は、好ましくは、薬学的に許容できる担体、希釈剤および/または賦形剤を含む。適切な医薬担体、賦形剤および/または希釈の例は、当技術分野でよく知られており、リン酸緩衝生理食塩溶液、水、油/水エマルションのようなエマルション、様々な型の湿潤剤、滅菌溶液などを含む。そのような担体、賦形剤および/または希釈剤を含む組成物は、よく知られた従来型の方法で処方され得る。適切な組成物の投与は、異なる方法、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、皮内、鼻腔内または気管支内投与により達成されてよい。好ましいのは静脈内、筋肉内および/または皮下投与である。これらの医薬組成物は、適切な用量で対象に投与されてよい。投与計画は、主治医および臨床学的因子により決定されてよい。本発明の組成物は、局所的または全身的に投与されてよい。非経口投与用の調製液は、滅菌された含水または非水の溶液、懸濁液、およびエマルションを含む。非水の溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、およびエチルオレイン酸のような注射可能な有機物エステルである。含水の担体は、水、アルコール/含水の溶液、エマルションまたは懸濁液を含み、生理食塩水および緩衝培地が含まれる。非経口の賦形剤は、食塩水、リンゲルブドウ糖Ringer’sdextrose、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸リンゲル、または固定油を含む。静脈内の賦形剤は、液体および栄養の補給、電解質補給リンゲルブドウ糖に基づくもののような、および同類のものを含む。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスおよび同類のもののような、防腐剤および他の添加剤が存在してもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の使用目的に応じてさらなる薬剤を含む。特に好ましい実施態様によれば、組成物は、さらなる抗体または抗体フラグメントのような、さらなる活性化剤を含む。好ましくは、本発明の組成物は、少なくとも1つのさらなる抗腫瘍剤と組み合わせて用いられる。前記組み合わせは、例えば、異常な細胞増殖を阻害するのに効果的である。多くの抗腫瘍剤が当技術分野で現在知られている。一般的に、用語は、過剰増殖性障害の予防、軽減および/または治療が可能な全ての薬剤を含む。特に好ましいのは、アポトーシスを誘導する抗腫瘍剤である。好ましくは、抗腫瘍剤は、抗体、小分子、代謝拮抗剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼtopo-isomerase阻害剤、微小管標的剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質合成阻害剤、免疫療法、ホルモンまたはその類似体、および/またはmTOR阻害剤からなる群から選択される。本明細書で提供される抗体と組み合わせて用いることができる抗腫瘍剤の具体例は、例えば、ゲフィチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ペメトレキセド、ベバシズマブ、セツキシマブ、イマチニブ、アレムツズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、エルロチニブ、ボルテゾミブおよび同類のものを含み、特にトラスツズマブである。本明細書に記載されクレームされる組成物に用いられる、他の具体的な抗腫瘍剤は、パクリタキセル、アントラサイクリン、フルオロピリミジン、ビンカアルカロイド、白金塩のような、例えば化学療法剤を含み、特に、カペシタビン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、エソルビシンesorubicin、ブレオマイシン、マホスファミド、イホスファミド、シトシンアラビノシド、ビスクロロエチルニトロソウレアbis-chloroethylnitrosurea、ブスルファン、マイトマイシンC、アクチノマイシンD、ミトラマイシン、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロン、テストステロン、タモキシフェン、ダカルバジン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、ミトキサントロン、アムサクリン、クロラムブシル、メチルシクロヘキシルニトロソウレアmethylcyclohexylnitrosurea、メルファラン、シクロホスファミド、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビンCA、5-アザシチジン、ヒドロキシ尿素、デオキシコホルマイシン、4-ヒドロキシペルオキシシクロホスフォラミド4-hydroxyperoxycyclophosphor-amide、5-フルオロウラシル5-FU、5-フルオロデオキシウリジン5-FUdR、メトトレキサートMTX、コルヒチン、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、トリメトレキサート、テニポシド、シスプラチン、およびジエチルスチルベストロールDESである。本発明の組成物は、上述の活性化剤および/または照射および/または放射線療法を含むさらなる治療的組成物と組み合わせて投与されてよい。好ましい実施態様によれば、本発明の組成物は、過剰増殖性疾患、特に腫瘍性疾患またはがんの、治療および/または予防での使用のためである。組成物は、過剰増殖性疾患、特に腫瘍性疾患またはがんを、治療および/または予防するための薬剤の製造のために用いられてもよい。本明細書で定義される過剰増殖性疾患は、任意の腫瘍、すなわち任意の異常な、および/または無制御な組織の新生物を含む。本明細書で使用される用語無制御な組織の新生物は、機能障害および/または増殖制御の欠失に依存する。過剰増殖性疾患は、腫瘍性疾患および/または転移性または浸潤性がんのようながんを含む。過剰増殖性疾患は、好ましくは、がん、特にメラノーマ、乳がん、卵巣がん、腎臓がん、胃腸/大腸がん、肺がん、腎明細胞がんおよび/または前立腺がんのような、ErbB3の発現、過剰発現または機能亢進と関連し、伴い、または起因する障害から選択される。特に、これらの腫瘍に関して、ErbB3の、がんの進行および増殖を促進する役割が明らかにされており、したがって、このタンパク質の阻害は、一定の利益を与えることができる。本発明はさらに、疾患を治療する方法に関し、本発明の抗体は哺乳類に投与され、前記疾患は直接的または間接的にErbB3の異常なレベルの発現または活性と相関がある。本発明のさらなる態様は、EGF様仲介のErbB3のリン酸化を阻害するのに十分な量で上述の抗体またはその抗原結合部位を対象に投与することを含む、対象でのEGF様リガンド仲介のErbB3のリン酸化を阻害する方法に関する。ErbB3のリン酸化は、アミノ酸残基、好ましくはチロシン残基のリン酸化をいう。本発明のさらに別の態様は、対象でのErbB3に関連するがんを診断する方法であって、a対象由来の細胞を先行する請求項のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部位と生体外または生体内で接触させること、および、b細胞上でのErbB3への結合レベルを測定することを含み、異常に高いレベルのErbB3への結合は、その対象がErbB3に関連するがんを患っていることを示すことを特徴とする方法に向けられる。本発明の用語では、異常に高いは、がんを患っていない健康な対象と比較して、より高いErbB3の結合レベルを意味する。好ましくは、対象は動物であり、より好ましくは哺乳類であり、特に好ましくはヒトである。実施例1モノクローナル抗体MP-RM-1の生産。4週齢Balb/cマウスは、ヒトErbB3受容体を導入したNIH/3T3生細胞の腹腔内注射により免疫化された。7日後、マウスは免疫原の腹腔内注射をさらに受けた。さらに7日後、マウスは免疫原で静脈内にブーストされて、3日後に脾臓は細胞融合のために取り除かれた。体細胞雑種は、免疫脾臓細胞とマウス非分泌型骨髄腫細胞株NS-1の融合により調製された。ハイブリドーマの上清は、LTR-neoNIH/3T3ではなくて、LTR-ErbB3が導入された細胞との、微分反応度に基づいて選択された。全ての陽性のハイブリドーマ細胞のコロニーは、限界希釈により二度クローン化され、さらに特性化された。MP-RM-1アイソタイプIgG2aと命名された選択されたモノクローナル抗体は、ErbB3受容体の細胞外ドメインを特異的に認識することが見出された。MP-RM-1抗体を産生するハイブリドーママウス細胞株は、DSMZDeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturenに寄託され、DSMACC3018と命名された。実施例2乳がん細胞の表面上のErbB3受容体発現に対するMP-RM-1の効果。材料および方法:ヒト乳がん細胞MDA-MB-435は、10μg/mlのMP-RM-1とともに氷上で30分間保たれ、それから37°Cに戻された。望ましい時間に、細胞はトリプシン処理されて、フルオレセイン標識されたヤギ抗マウスIgG抗体で染色され、FACSにより分析された。結果:MP-RM-1は、細胞表面上のErbB3受容体発現を、時間依存的な方法で減少させる図1。実施例3乳がん細胞におけるErbB3受容体の下方制御に対するMP-RM-1の効果。材料および方法:ヒト乳がん細胞MDA-MB-435は、0.2FBSDMEM中で24時間培養されて、それから、10μg/mlのMP-RM-1の存在または非存在下で、15、60、120および240分間インキュベートされた。インキュベーション時間の最後に、細胞は溶解されて、ErbB3およびAKTのタンパク質レベルに関して抗ErbB3および抗AKTでのウエスタンブロッティングにより分析された。同じフィルターが、ローディングのコントロールのために抗PLCγ-1で再検出された。結果:MP-RM-1は、120分後にErbB3受容体の下方制御を誘導する図2。実施例4乳がん細胞におけるErbB3受容体の半減期に対するMP-RM-1の効果。材料および方法:ヒト乳がん細胞MDA-MB-435は、0.2FBSDMEM中で24時間培養されて、それから、MP-RM-1とともに、または、無しで、10μg/mlのタンパク質合成阻害剤シクロヘキシミドで追跡された。細胞は溶解されて、ErbB3およびAKTのタンパク質レベルに関して抗ErbB3および抗AKTでのウエスタンブロッティングにより分析された。同じフィルターが、ローディングのコントロールのために抗PLCγ-1または抗アクチンで再検出された。結果:ErbB3受容体の半減期は、シクロヘキシミド追跡されたMP-RM-1処理のMDA-MB-435細胞では、PBS処理の対照細胞と比較して、著しく減少される図3。実施例5乳がん細胞におけるErbB3受容体の半減期に対するMP-RM-1の効果。材料および方法:ヒト乳がん細胞SKBR-3は、0.2FBSDMEM中で24時間培養されて、それから、MP-RM-1の存在または非存在下で、10μg/mlのタンパク質合成阻害剤シクロヘキシミドで追跡された。細胞は溶解されて、ErbB3のレベルに関して抗ErbB3でのウエスタンブロッティングにより分析された。結果:ErbB3受容体の半減期は、シクロヘキシミド追跡されたMP-RM-1処理のSKBR-3細胞では、PBS処理の対照細胞と比較して、著しく減少される図4。実施例6MP-RM-1により誘導されるErbB3受容体の下方制御に対するクロロキンの効果。材料および方法:ヒト乳がん細胞MDA-MB-435は、0.2FBS上で24時間培養されて、10μg/mlのシクロヘキシミドで3時間追跡された。細胞は、このとき、クロロキンの存在または非存在下で、MP-RM-1とともにインキュベートされた。インキュベーション後、細胞は溶解されて、ErbB3のタンパク質レベルに関して抗ErbB3でのウエスタンブロッティングにより分析された。同じフィルターが、ローディングのコントロールのために抗アクチンで再検出された。結果:MP-RM-1により誘導されるErbB3受容体の下方制御は、クロロキンにより阻害される図5。実施例7乳がん細胞およびメラノーマがん細胞における、リガンド誘導性のErbB3およびAKTのリン酸化に対するMP-RM-1の効果。材料および方法:ヒト乳がん細胞MDA-MB-435、ヒトメラノーマ細胞A375およびIR-8は、DMEMまたはRPMIでの0.2FBS中で24時間、培養された。細胞は、1または10μg/mlのMP-RM-1の存在または非存在下で、2時間インキュベートされて、それから、10ng/mlのNRG-1で5分間刺激された。インキュベーション後、細胞は溶解されて、ErbB3、p-ErbB3、AKT、p-AKT、またはp-Erksのタンパク質レベルに関して抗ErbB3、抗p-ErbB3、抗AKT、抗p-AKTおよび抗p-Erksでのウエスタンブロッティングにより分析された。同じフィルターが、ローディングのコントロールのために抗アクチンで再検出された。結果:MP-RM-1で事前に処理された細胞は、ErbB3およびAKTのリガンド誘導性のリン酸化の用量依存的な阻害を示す図6。実施例8リガンド誘導性のErbB3およびAKTのリン酸化に対するMP-RM-1の効果。材料および方法:ヒト乳がん細胞MDA-MB-435は、0.2FBSDMEM中で24時間培養されて、それから、10ng/mlのNRG-1で5分間、刺激された。細胞は、このとき、NRG-1の刺激の前に、10μg/mlのMP-RM-1で、15、60および120分間インキュベートされた。インキュベーション後、細胞は溶解されて、ErbB3、p-ErbB3、AKTおよびp-AKTのタンパク質レベルに関して抗ErbB3、抗p-ErbB3、抗AKTおよび抗p-AKTでのウエスタンブロッティングにより分析された。結果:MP-RM-1で事前に処理された細胞は、ErbB3およびAKTのリガンド誘導性のリン酸化の、時間依存的な阻害を示す図7。実施例9リガンド誘導性のErbB3およびAKTのリン酸化に対するMP-RM-1の効果。材料および方法:ヒト乳がん細胞MDA-MB-435は0.2FBSDMEM中で24時間培養されて、それから10ng/mlのNRG-1および10μg/mlのMP-RM-1で5分間、同時に刺激された。インキュベーション後、細胞は溶解されて、ErbB3、p-ErbB3およびp-AKTのタンパク質レベルに関して抗ErbB3、抗p-ErbB3および抗p-AKTでのウエスタンブロッティングにより分析された。結果:MP-RM-1での5分の刺激は、ErbB3およびAKTのリン酸化を誘導せず、MP-RM-1は受容体アゴニストでないことを示す。対照的に、リガンド誘導性のErbB3およびAKTのリン酸化は、MP-RM-1によって部分的に阻害され、MP-RM-1は部分的な受容体アンタゴニストであることを示す図8。実施例10乳がん細胞MDA-MB-435におけるMP-RM-1の内部移行。材料および方法:ヒト乳がん細胞MDA-MB-435は、22×22mmのカバースリップに蒔かれて、0.2FBSDMEM中で24時間、培養された。細胞は、それから、10μg/mlのMP-RM-1とともに氷上で30分間インキュベートされて、37°Cに戻された。30および60分後、細胞は4パラホルムアルデヒド中で固定され、PBS中で0.2Triton-X100で透過処理され、それから、フルオレセイン標識されたヤギ抗マウス抗体グリーン染色、ファロイジンphalloydinレッド染色で染色された。細胞核はブルーで対比染色された。黄色と白色の矢印は、それぞれ、細胞膜上および細胞質中でのMP-RM-1の局在化を示す。結果:MDAMB435細胞は、氷上でのMP-RM-1インキュベーションの30分後にヤギ抗マウスの膜の陽性黄色矢印を示し、MP-RM-1抗体は完全に細胞膜上に局在化されることを示す。37°Cのインキュベーションの30および60分後、ヤギ抗マウスのシグナルは全体的に細胞内白色矢印であり、MP-RM-1は細胞ごとに内部移行されたことを示す図9。実施例11乳がん細胞および前立腺細胞におけるErbB3およびAKTのリガンド誘導性の活性化に対する、MP-RM-1およびトラスツズマブの比較効果。材料および方法:ヒト乳がん細胞MDA-MB-435およびヒト前立腺がん細胞DU145は、0.2FBSRPMI中で24時間培養されて、それから、10ng/mlのNRG-1で5分間刺激された。細胞は、このとき、リガンド刺激の前に、1または10μg/mlのMP-RM-1、または10μg/mlのトラスツズマブのいずれかで2時間インキュベートされた。インキュベーション後、細胞は溶解されて、ErbB3、p-ErbB3、AKT、p-AKTおよびp-Erksのタンパク質レベルに関して抗ErbB3、抗p-ErbB3、抗AKT、抗p-AKTおよび抗p-Erksでのウエスタンブロッティングにより分析された。結果:MP-RM-1は、リガンド誘導性のErbB3およびAKTのリン酸化を、トラスツズマブと同程度に阻害する。しかしながら、ErbB3の下方制御はMP-RM-1によって誘導されるが、トラスツズマブによってはされなかった図10。実施例12MET増幅の胃がん細胞における、MET/ErbB3/AKTシグナル伝達軸signallingaxisに対するMP-RM-1の効果。材料および方法:ヒト胃がん細胞MKN-45は、0.2FBSDMEM中で24時間培養された。細胞は、それから、1および10μg/mlのMP-RM-1、または10μg/mlのトラスツズマブ、または0.1、1、および10μg/mlのMET阻害剤SU11274にさらされた。細胞はそれから溶解されて、ErbB3、p-ErbB3、AKT、p-AKTおよびp-METのタンパク質レベルに関して抗ErbB3、抗p-ErbB3、抗AKT、抗p-AKTおよび抗p-METでのウエスタンブロッティングにより分析された。結果:MKN-45細胞は、リガンド非依存性、MET依存性のErbB3受容体およびAKTのリン酸化を示す。トラスツズマブはしないが、MP-RM-1は、この基礎活性basalactivityを阻害する。さらに、MP-RM-1は、invivoにおけるリガンド非依存性ligand-indipendentのMET/ErbB3の関連性を破壊することが可能である図11。実施例13乳がん細胞のリガンド誘導性の増殖に対するMP-RM-1の効果。材料および方法:ヒト乳がん細胞MDA-MB-435は、0.2FBSRPMI中で24時間培養されて、それから、1または10μg/mlのMP-RM-1の存在または非存在下で、10ng/mlのNRG-1で48時間インキュベートされた。インキュベーションの最後に、細胞はトリプシン処理されて計測された。結果:MP-RM-1は、用量依存的な方法で、MDA-MB-435細胞の、リガンド誘導性の増殖を阻害する図12。実施例14前立腺がん異種移植片に対するMP-RM-1の効果。材料および方法:ヒト前立腺がん異種移植片は、5×106のDU145細胞を5週齢CD1ヌードマウスに皮下注射することにより樹立された。異種移植が明白な場合に、マウスは10匹の2つのグループに分離された。その2つのグループは同等の平均腫瘍量を有した。1つのグループは、PBSバッファーでの20mg/kgのMP-RM-1の腹腔内注射を週に2回受け、一方で、その他はPBSのみを受けた対照群。腫瘍量はキャリパーにより毎日モニターされた。エラーバーは、各グループでのSEを示した。MP-RM-1で処理されたマウスとPBSで処理された対照マウスとの間の、★は有意差P=0.01を表し、★★は有意差P=0.006を表す。結果:MP-RM-1で処理されたマウスは、対照マウスと比較して最大で60までの腫瘍量の減少を示す0.42cm3対0.96cm3図13。実施例15メラノーマ異種移植片におけるErbB3の下方制御およびAKTのリン酸化に対するMP-RM-1のinvivoでの効果。材料および方法:メラノーマ異種移植片IR-8を有するヌードマウスは、200μgのMP-RM-1で処理され、または、されなかったU。4時間、16時間、および24時間後、腫瘍は回収され、50mMTris-HClpH7.4、5mMEDTA、0.1NP-40、250mMNaCl、ロイペプチン、ペプスタチンpepstatine、アプロチニンおよびフェニルメチルスルフォニルフルオライドphenyl-methyl-sulfonyl-fluoride存在下の50mMNaFを含む溶解バッファーw:v;1:10中で、ポリトロンホモジナイザーでホモジナイズされた。ホモジネートは、4°Cにて13000rpmで10分間遠心分離された。上清の一定分量は、ErbB3、AKTおよびp-AKTのタンパク質レベルに関して抗ErbB3、抗AKT、抗p-AKTでのウエスタンブロッティングにより分析された。同じフィルターが、ローディングのコントロールのために抗PLCγ-1で再検出された。結果:マウスへの注射後最初の4時間、メラノーマ異種移植片において、MP-RM-1は、ErbB3の下方制御を誘導し、AKTのリン酸化を阻害する図14。実施例16MP-RM-1抗体のキメラおよびヒト化型の生産。非ヒト抗体をヒト化する方法は、当技術分野でよく知られている。好ましくは、ヒト化抗体は、非ヒト源からそれに導入された1つまたは複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、移入import残基と呼ばれ、一般的に、移入可変領域から取られる。ヒト化は、公知の方法27-29に従って、特に、齧歯類CDRまたはCDR配列を、ヒト抗体の対応する配列で置換することにより、基本的に行なうことができる。したがって、そのようなヒト化抗体はキメラ抗体であり米国特許第4816567号、ここで、無傷のヒト可変領域よりも実質的に少ないのが非ヒト種由来の対応する配列で置換されている。実際には、ヒト化抗体は、一般的に、いくつかのCDR残基、および、場合により、いくつかのフレームワーク領域FRの残基が、齧歯類抗体における類似の部位由来の残基で置換されているヒト抗体である。MP-RM-1抗体のキメラおよびヒト化型を生産するために、従来法を用いて例えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを用いて、MP-RM-1抗体を産生するハイブリドーマ細胞DSMZに寄託され、DSMACC3018と命名されたが増やされ、全RNAが抽出され、抗体の可変領域をクローニングしてシーケンスするために、RT-PCRが行われた。MP-RM-1抗体の可変領域の配列情報に基づき、前記領域の20の異なる変異体が、標準的な方法を用いた遺伝子合成により得られた。抗体のキメラ化のために、マウス定常領域がヒト定常領域と置き換えられた。重鎖HCの2つのキメラ型がIgG1コンテキストcontext内に作成され、重鎖HCの2つのキメラ型がIgG3コンテキスト内に作成された。抗体のヒト化のために、マウス由来の相補性決定領域CDRが、ヒト抗体フレームワークへ移植された。重鎖HCのヒト化型16個が、IgG1およびLC-kappaコンテキスト内に作成された。それぞれの型は、FR中の特異的点変異によって特徴付けられる。配列情報:キメラ配列配列3:キメラIgG1HC配列配列4A:キメラIgG2HC配列配列4B:キメラIgG3HC配列配列5:キメラLCKAPPA配列配列6:キメラLCLAMBDA配列ヒト化配列配列7:ヒト化IgG1HC配列1配列8:ヒト化IgG1HC配列2配列9:ヒト化IgG1HC配列3配列10:ヒト化IgG1HC配列4配列11:ヒト化LCKAPPA配列1配列12:ヒト化LCKAPPA配列2配列13:ヒト化LCKAPPA配列3配列14:ヒト化LCKAPPA配列4シグナルペプチドは小文字イタリック体でない可変領域は大文字、CRDsは下線定常領域は小文字のイタリック体点変異は太字4個のキメラの、および、16個のヒト化の、合成遺伝子がpCDNA3.1プラスミド発現ベクター中に置かれて、それから、モノクローナル抗体の合成を獲得するために、チャイニーズハムスター卵巣-SCHO-S細胞に導入された。表1は、20個の異なるベクターの組み合わせおよび相対的な抗体の名前を示す。所望の特性を有する抗体の一次スクリーニング20個の異なる抗体変異体を含む上清は、それらが、リガンド誘導性のErbB3およびAktのリン酸化を阻害する、および、ヒトメラノーマ細胞IR-8におけるErbB3の下方制御を促進する、能力に関して試験された。変異体のリン酸化に対する阻害効果は、長期の分析でNRG-1刺激の前に、10μg/mlの抗体変異体で2時間、細胞の処理または短期の分析で抗体変異体およびNRG-1への、5分間の共暴露co-exposure、評価された。結果は、長期および短期の分析の両方で、ErbB3およびAKTのリン酸化の阻害およびErbB3の下方制御において、4つの抗体変異体、すなわち、cMP-RM-11、hMP-RM-16、hMP-RM-110、hMP-RM-120が最も活性があったことを示す表2。これらの結果に基づき、4個の抗体変異体cMP-RM-11、hMP-RM-16、hMP-RM-110、およびhMP-RM-120が選択され、ProteinAcaptureHiTrapProteinAHP、GEHealthcareを用いて精製され、ErbB3受容体の内部移行とErbB3受容体の下方制御を促進する、および、invitroおよびinvivoでのヒト腫瘍細胞の増殖を阻害する、それらの能力に関してさらに試験された。実施例17ヒトメラノーマ細胞の表面上のErbB3受容体発現に対する、キメラおよびヒト化MP-RM-1抗体変異体の効果。材料および方法:ヒトメラノーマ細胞IR-8は、10μg/mlのキメラcMP-RM-11またはヒト化hMP-RM-16、hMP-RM-110、hMP-RM-120のMP-RM-1抗体変異体の存在下で、氷上で30分間保たれ、それから、37°Cに60分間戻された。細胞は回収されて、フルオレセイン標識されたヤギ抗ヒトIgG抗体で染色され、FACSにより分析された。結果:キメラおよびヒト化MP-RM-1抗体変異体は、ヒトメラノーマ細胞IR-8の表面上のErbB3受容体発現の減少を誘導する図15。実施例18ヒトメラノーマ細胞におけるhMP-RM-16の内部移行。材料および方法:ヒトメラノーマ細胞IR-8は、15×15mmのカバースリップに蒔かれて、RPMIでの0.2FBS中で24時間、培養された。細胞は、それから、10μg/mlのヒト化MP-RM-16とともに氷上で30分間インキュベートされて、37°Cに戻された。30分後、細胞は4パラホルムアルデヒド中で固定され、PBS中で0.2Triton-X100で透過処理され、それから、フルオレセイン標識されたヤギ抗ヒト抗体グリーン、ファロイジンレッドで染色された。細胞核はブルーで対比染色された。グリーン染色はヒト化MP-RM-16抗体の局在化を示す。結果:氷中で保たれたヒトメラノーマ細胞IR-8では、hMP-RM-16抗体変異体が細胞膜上に局在化するグリーンの輪。細胞を37°Cに30分間変更した後は、抗体は全体的に細胞内に局在化され、内部移行を示す図16。同様の結果が、cMP-RM-11、hMP-RM-110、およびhMP-RM-120で得られた示さず。実施例19ヒトメラノーマ細胞でのErbB3受容体の半減期に対する、キメラおよびヒト化MP-RM-1抗体変異体の効果。材料および方法:ヒトメラノーマ細胞IR-8は、RPMIでの0.2FBS中で24時間培養され、それから、cMP-RM-11、hMP-RM-16、hMP-RM-110またはhMP-RM-120の抗体変異体の存在または非存在下で、10μg/mlのタンパク質合成阻害剤シクロヘキシミドCHXで追跡された。細胞は溶解されて、p-ErbB3のタンパク質レベルに関して抗p-ErbB3特異的抗体でのウエスタンブロッティングにより分析された。同じフィルターが、ローディングのコントロールのために抗AKTで再検出された。結果:シクロヘキシミド追跡されたヒトメラノーマ細胞IR-8では、抗体変異体への暴露は、PBSに暴露した対照細胞と比較して、ErbB3受容体の半減期を著しく減少させる図17。実施例20ヒト卵巣がん細胞およびヒト胃がん細胞における、ErbB3およびAKTのリン酸化およびErbB3受容体の下方制御に対する、キメラおよびヒト化MP-RM-1抗体変異体の効果。材料および方法:Aヒト卵巣がん細胞OVCAR-8は、RPMIでの0.2FBS中で24時間培養された。細胞は、それから、10μg/mlのcMP-RM-11、hMP-RM-16、hMP-RM-110またはhMP-RM-120の抗体変異体で2時間、事前に処理され、10ng/mlのNRG-1で10分間刺激された。細胞は溶解されて、ErbB3、p-ErbB3、AKT、p-AKTのレベルに関して抗ErbB3、抗p-ErbB3、抗AKT、抗p-AKT特異的抗体を用いたウエスタンブロッティングにより分析された。Bヒト胃がん細胞MKN-45は、DMEMでの0.2FBS中で24時間、培養された。細胞は、それから、10μg/mlのcMP-RM-11、hMP-RM-16、hMP-RM-110またはhMP-RM-120の抗体変異体または1μg/mlのMET阻害剤SU11274に2時間さらされた。細胞は溶解されて、p-MET、p-ErbB3およびErbB3のレベルに関して抗p-MET、抗p-ErbB3および抗ErbB3特異的抗体でのウエスタンブロッティングにより分析された。同じフィルターが、ローディングのコントロールのために抗AKTで再検出された。結果:抗体変異体でのヒト卵巣がんOVCAR-8の処理は、ErbB-3およびAKTのリガンド誘導性のリン酸化を阻害し、ErbB3受容体の下方制御を促進する図18。MKN-45細胞は、リガンド非依存性、MET依存性の、ErbB3受容体のリン酸化を示す。MP-RM-1抗体変異体は、この基礎活性を阻害することができる図18。実施例21キメラおよびヒト化MP-RM-1抗体変異体は、ヒトメラノーマ細胞およびヒト胃がん細胞のコロニー形成能力を阻害する。材料および方法:1.5×104のヒトメラノーマIR-8またはヒト胃がん細胞MKN-45は、10FBSを含むRPMI1640中の0.3アガロースに懸濁され、6穴プレートシャーレ中の0.5アガロースの2ml層の上に重ねられた。細胞は、5CO2を含む加湿雰囲気中で37°Cにてインキュベートされた。アガロース凝固後、5~10~20μg/mlのcMP-RM-11、hMP-RM-16、hMP-RM-110またはhMP-RM-120の抗体変異体またはPBSがシャーレに添加された。処理の投与は隔日毎に繰り返される。10倍率での4個の異なる顕微鏡視野におけるコロニー数は、10~16日後に光学顕微鏡により決定された。結果:示されたMP-RM-1抗体変異体は、軟寒天中のIR-8およびMKN-45のコロニーの数および大きさを減少させる図19A-B。棒グラフは、それぞれでのクローン数を表す。実施例22ヒト卵巣がん異種移植片に対する、キメラおよびヒト化MP-RM-1抗体変異体の効果。材料および方法:ヒト卵巣がん異種移植片OVCAR-8は、5×106の細胞を7週齢CD1ヌードマウスに皮下注射することにより樹立された。2日後、マウスは無造作に10匹の5つのグループに分けられ、週に2回、4週間、賦形剤PBSまたは20mg/kgのcMP-RM-11、hMP-RM-16、hMP-RM-110またはhMP-RM-120の抗体変異体で腹腔内注射された。腫瘍量はキャリパーによりモニターされた。エラーバーは、各グループでのSEを示した。矢印は処理の開始Sおよび終了Eを示す。結果:キメラまたはヒト化抗体変異体を有するマウスの腫瘍異種移植片は、対照マウスのものよりも、有意にゆっくり増殖するP0.05図20。[参考文献]References:1WorldHealthStatisticsWorldHealthOrganization20082AJemalRSiegelEWardetalCancerStatistics2009CACancerJClin59225493MehlenPPuisieuxAMetastasisaquestionoflifeordeathNatRevCancer6449584ChambersAFGroomACMacDonaldICDisseminationandgrowthofcancercellsinmetastaticsitesNatRevCancer2563725GossageLEisenTTargetingmultiplekinasepathwaysachangeinparadigmClinCancerResMar96NEHynesMacDonaldGErbBreceptorsandsignalingpathwaysincancerCurrOpinCellBiol21177847THolbroGCivenniNEHynesTheErbBreceptorsandtheirroleincancerprogressionExpCellRes284991108BrowneBCO’BrienNDuffyetalHER2signalingandinhibitioninbreastcancerCurrCancerDrugTargets9419389HarariDYardenYMolecularmechanismsunderlyingErbB2ERBB2actioninbreastcancerOncogene1961021410AlimandiMWangLMBottaroDetalEpidermalgrowthfactorandbetacellulinmediatesignaltransductionthroughcoexpressedErbB2andErbB3receptorsEMBOJ1656081711AlimandiMRomanoACuriaMCMuraroRetalCooperativesiganlingofErbB3andErbB2inneoplastictransformationandhumanmammarycarcinomasOncogene1018132112NEHynesTargetingERBBreceptorsincancerRecentResultsCancerRes172455713NEHynesHALaneERBBreceptorsandcancerthecomplexityoftargetedinhibitorsNatRevCancer53415414JBaselgaandSMSwainNovelanticancertargetsrevisitingERBB2anddiscoveringERBB3NatRevCancer94637515BTannerDHasencleverKSternetalErbB3predictssurvivalinOvariancancerJClinOnco24172316MReschkeDMihicProbstEHvanderHorstetalERBB3isadeterminantforpoorprognosisinMelanomaClinCancRes1451889717MSolerFManicniOMecaCortesetalERBB3isrequieforthemaintenanceofneuregulindepndentandindependentattributesofmalignantprogressioninprostatecancercellsIntJCancer12525657518DFSternERBB3ERBB3andERBB2ERBB2duetinmammamrydevelopmentandbreastcancerJMammaryGlandBiolNeoplasia132152319JAEngelmanKZejnullahuTMitsudomietalMETamplificationleadstoGefitinibresistanceinlungcancerbyactivatingERBB3signallingScience31610394320LMWeinerMVDhodapkarandSFerroneMonoclonalantibodiesforcancerimmunotherapy21XHuangLGaoSWangetalHeterotrimerizationofthegrowthfactorreceptorsErbB2ErbB3andInsulinlikegrowthfactorIreceptorinbreastcancercellsresistanttoHerceptinCancRes22THolbroRBeerliFMaureretalTheErbB2ErbB3heterodimerfunctionsasanoncogenicunitErbB2requiresErbB3todrivebreasttumorcellproliferation23YYardenTheEGFRfamilyanditsligandsinhumancancersignalingmechanismsandtherapeuticopportunities24MRFreemanHER2ERBB3heterodimersinprostatecancerwhitherHER1EGFRCancerCell642742825KohlerGMilsteinCContinuousculturesoffusedcellssecretingantibodyofpredefinedspecificityNature197525649549726ClacksonTHoogenboomHRGriffithsADWinterGMakingantibodyfragmentsusingphagedisplaylibrariesNature199115352624827JonesetalReplacingthecomplementaritydeterminingregionsinahumanantibodywiththosefromamouseNature32152252528RiechmannetalReshapinghumanantibodiesfortherapyNature33232332729VerhoeyenetalReshapinghumanantibodiesgraftinganantilysozomeactivityScience23915341536