"式I:[式中、Aは、であり、R1は、ハロゲン、-C=O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、NRaRb、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいまたはであり、式中、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であるか、または、R4、R5およびそれらが互いに結合する窒素原子が一体となって、3乃至8員の含窒素脂肪族環該含窒素脂肪族環を構成する1個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよいを形成するか、または、R4およびそれが結合する窒素原子が環Aと一体となって、8乃至16員の含窒素縮合二環系該含窒素縮合二環系を構成する1個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよいを形成し、R5は、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であり、ここで、点線が交差する線は上記一般式の他の構造部分との結合手を意味し、R2またはR3は、それぞれ独立して、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいまたは-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいであり、環Aは、非置換であるか、あるいはR6式中、R6は、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいおよび-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基および-O-低級アルキル基-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいから独立して選択される1個以上の置換基であるで置換されており、RaおよびRbは、独立して、水素または低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいであり、mは0~4の整数であり、nは0~4の整数である]で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。R1が、ハロゲン、-C=O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、NH2で置換されていてもよい、低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基で置換されていてもよい、-O-低級アルキル基またはであり、式中、R4およびR5が、それぞれ独立して、水素または低級アルキル基である、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。R2、R3、R6の少なくとも1つが1個のヒドロキシ基および1個のハロゲンで置換された-O-低級アルキル基である、請求項1または2記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。R2、R3、R6の少なくとも1つが、で表される基である請求項3記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。R2、R3、R6の少なくとも1つがNRaRbであり、RaおよびRbがそれぞれ独立して、水素または非置換低級アルキル基である、請求項1または2記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。式Iで示される化合物が、下記群2-4-アミノフェニル-8-1―フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-6-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-7-2-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-8-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-7-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-4-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-5-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-3-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-8-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリン、2-4-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシ-2-4-ジメチルアミノフェニルキノリン、7-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシ-2-4-メチルアミノフェニルキノリン、2-4-エチルメチルアミノフェニル-7-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシ-キノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-ジメチルアミノフェニールキノリン、7-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-メチルアミノフェニールキノリン、7-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-ジメチルアミノフェニールキノリン、2-4-エチルメチルアミノフェニール-7-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリン、2-4-アミノフェニール-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-メチルアミノフェニールキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-ジエチルアミノフェニールキノリン、7-アミノ-2-4-フルオロフェニルキノリン、2-4-フルオロフェニル-7-ジメチルアミノキノリン、5-アミノ-2-4-フルオロフェニルキノリン、2-4-フルオロフェニル-5-ジメチルアミノキノリンオキサレート、8-アミノ-2-4-フルオロフェニルキノリン、2-4-フルオロフェニル-8-ジメチルアミノキノリン、6-アミノ-2-4-フルオロフェニルキノリン、2-4-フルオロフェニル-6-ジメチルアミノキノリン、2-2-アミノピリド-5-イル-7-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリン、6-エチルメチルアミノ-2-4-フルオロフェニルキノリン、6-ジエチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリン、8-エチルメチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリン、5-エチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリン、5-ジエチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリン、7-ジエチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリン、7-エチルメチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリン、2-4-エチルアミノフェニル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリン、2-2-アミノピリド-5-イル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリン、2-2-メチルアミノピリド-5-イル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-2-ジメチルアミノピリド-5-イルキノリン、2-2-ジエチルアミノピリド-5-イル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリン、2-2-エチルアミノピリド-5-イル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリン、1-フルオロ-3-{2-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]キノリン-6-イロキシプロパン-2-オール、1-フルオロ-3-{2-[6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル]キノリン-6-イロキシ}プロパン-2-オール、1-フルオロ-3-{2-[6-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-3-イル]キノリン-6-イロキシ}プロパン-2-オール、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロポキシ]-2-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルキノリン、2-4-アミノ-3-フルオロフェニル-6-ジメチルアミノキノリン、2-[4-アミノ-3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル]-6-メチルアミノキノリン、2-[3-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロポキシ]-4-ジメチルアミノ-フェニル]-6-ジメチルアミノキノリン、6-アミノ-2-[4-アミノ-3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル]キノリン、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-ジメチルアミノフェニル]-6-ジメチルアミノキノリン、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-メチルアミノフェニル]-6-メチルアミノキノリン、2-[4-アミノ-3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル]-6-ジメチルアミノキノリン、6-アミノ-2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-ジメチルアミノフェニル]-キノリン、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-ジメチルアミノフェニル]-6-メチルアミノキノリン、2-[3-[2-[2-2-フルオロエトキシエトキシ]エトキシ-4-メチルアミノフェニル]-6-ジメチルアミノキノリン、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-メチルアミノフェニル]-6-ジメチルアミノキノリン、6-アミノ-2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-メチルアミノフェニル]-キノリン、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-ジメチルアミノピリド-5-イル]-6-ジメチルアミノキノリン、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-ジメチルアミノピリド-5-イル]キノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-6-フルオロピリジン-3-イルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-メトキシフェニルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-[4-ヒドロキシメチルフェニル]キノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-エタノンフェニルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-6-メトキシピリジン-3-イルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-エトキシフェニルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-アミノ-3-メトキシフェニルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-ベンズアミド-4-イルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-3-アミノフェニルキノリンおよび6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-1-メチル-ピラゾール-4-イルキノリンからなる群より選択される化合物である、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。標識された請求項1乃至6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。標識が放射性核種によるものである、請求項7記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。放射性核種がγ線放出核種である、請求項8記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。標識が陽電子放出核である、請求項7記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。陽電子放出核が、11C、13N、15O、18F、35mCl、76Br、45Ti、48V、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、89Zr、94mTcおよび124Iからなる群より選択されるものである、請求項10記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。陽電子放出核が11Cまたは18Fである、請求項11記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。請求項1乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物。請求項1乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と溶解補助剤とを含む医薬組成物。溶解補助剤がポリソルベート80、ポリエチレングリコール、エタノール、プロピレングリコールおよびそれらの2種以上の組合せからなる群より選択されるものである、14記載の医薬組成物。注射剤である請求項13乃至15のいずれか1項に記載の医薬組成物。請求項1乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、コンフォメーション病診断用組成物。請求項1乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、コンフォメーション病を治療および/または予防するための医薬組成物。請求項1乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成要素として含む、コンフォメーション病診断用キット。請求項1乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成要素として含む、βシート構造蛋白を検出または染色するための組成物またはキット。画像診断用である、請求項19または20記載のキット。請求項1乃至12のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを特徴とする、対象におけるコンフォメーション病の治療および/または予防方法。請求項1乃至12のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを特徴とする、対象におけるコンフォメーション病の診断方法。対象におけるコンフォメーション病の診断用組成物またはキットを製造するための、請求項1乃至12のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。対象におけるコンフォメーション病の治療および/または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項1乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。請求項1乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて試料を染色することを特徴とする、試料中のβシート構造蛋白を検出または染色する方法。βシート構造蛋白を検出または染色するための組成物またはキットを製造するための、請求項1乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。コンフォメーション病がタウオパチー、特にアルツハイマー病であり、βシート構造蛋白がタウ蛋白である、請求項17乃至27のいずれかに記載の組成物、キット、方法または使用。上記式Iの化合物の製造方法であって、以下の工程:i式II式中、R2およびmは上記式Iに定義のとおりであり、R7はNH2またはNO2を意味するの化合物と式III式中、AおよびR1は上記式Iに定義のとおりであるの化合物を反応させて式IVの化合物を得て、これを式Iの化合物として単離するか、あるいは所望により、ii上記式IVの化合物を別の式Iの化合物に変換して、単離することを含む方法。式Iの化合物の製造方法であって、以下の工程:i式V式中、R2、R3、mおよびnは上記式Iに定義のとおりであり、R8はヒドロキシル基またはハロゲンである。ただし少なくとも1個のR2またはR3がヒドロキシ基であるの化合物を式OH-ArkArkは、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味するの化合物と反応させて、式V’式中、R2、R3、mおよびnは上記式Iに定義のとおりであり、R8はヒドロキシル基またはハロゲンである。ただし少なくとも1個のR2またはR3が-O-ArkArkは上記定義のとおりであるであるの化合物を得て、ii上記式V’の化合物を式VIまたはVII式中、AおよびR1は上記式Iに定義のとおりであるの化合物と反応させて、R2、R3の少なくとも1つが-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいである上記式Iの化合物を得て、これを単離するか、あるいは所望により、iii得られた式Iの化合物を別の式Iの化合物に変換して、単離することを含む方法。R2、R3の少なくとも1つが-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいである上記式Iの化合物の製造方法であって、以下の工程:i式V式中、R2、R3、mおよびnは上記式Iに定義のとおりであり、R8はヒドロキシル基またはハロゲンである。ただし少なくとも1個のR2またはR3がヒドロキシ基であるの化合物を式VIまたはVII式中、AおよびR1は上記式Iに定義のとおりであるの化合物と反応させて、式V’’式中、R1、R2、R3、A、mおよびnは上記式Iに定義のとおりである。ただし少なくとも1個のR2またはR3がヒドロキシ基であるの化合物を得て、ii上記式V’’の化合物を式OH-ArkArkは、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味するの化合物と反応させて、R2、R3の少なくとも1つが-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいである上記式Iの化合物を得て、これを単離するか、あるいは所望により、iii得られた式Iの化合物を別の式Iの化合物に変換して、単離することを含む方法。式Iの化合物が6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-ジメチルアミノフェニールキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-メチルアミノフェニールキノリンおよび2-4-エチルアミノフェニル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリンから選択される、請求項31に記載の方法。式I’[式中、Aは、であり、R1は、ハロゲン、-C=O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、NRaRb、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいまたはであり、式中、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であるか、または、R4、R5およびそれらが互いに結合する窒素原子が一体となって、3乃至8員の含窒素脂肪族環該含窒素脂肪族環を構成する1個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよいを形成するか、または、R4およびそれが結合する窒素原子が環Aと一体となって、8乃至16員の含窒素縮合二環系該含窒素縮合二環系を構成する1個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよいを形成し、R5は、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であり、ここで、点線が交差する線は上記一般式の他の構造部分との結合手を意味し、R2またはR3は、それぞれ独立して、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基該低級アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシ、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいまたは-O-低級アルキル基該低級アルキル基は、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシで置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよいであり、環Aは、非置換であるか、あるいはR6式中、R6は、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基該低級アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシ、ハロゲンおよび、ヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいおよび-O-低級アルキル基該低級アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ基および-O-低級アルキル基-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいから独立して選択される1個以上の置換基であるで置換されており、RaおよびRbは、独立して、水素または低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、該低級アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシ、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいであり、mは0~4の整数であり、nは0~4の整数である。ただし、ここで、R2、R3、R6の少なくとも1つが、-O-低級アルキル基該低級アルキル基は、p-トルエンスルホニルオキシ基トシロキシ基、TsO、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシOTHPで置換されており、さらにハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいである。]で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。R2、R3、R6の少なくとも1つが式で表される基である請求項33記載の化合物。式I’で表される化合物が、2-4-ジエチルアミノフェニル-6-[2-ヒドロキシ-1-トシロキシメチルエトキシ]キノリン、2-4-アミノフェニル-8-2-ヒドロキシ-1-トシロキシメチルエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-8-2-ヒドロキシ-1-トシロキシメチルエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-8-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-7-2-ヒドロキシ-1-トシルオキシメチルエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-7-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、7-2-ヒドロキシ-1-トシロキシメチルエトキシ-2-4-ジメチルアミノフェニルキノリン、7-2-ヒドロキシ-1-トシロキシメチルエトキシ-2-4-メチルアミノフェニルキノリン、2-4-エチルメチルアミノフェニル-7-2-ヒドロキシ-1-トシルオキシメチルエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-5-2-ヒドロキシ-1-トシルオキシメチルエトキシキノリン、2-4-エチルメチルアミノフェニール-7-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-4-メチルアミノフェニール-7-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-4-ジメチルアミノフェニール-7-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-4-メチルアミノフェニール-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-4-ジエチルアミノフェニール-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-4-ジメチルアミノフェニール-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-4-アミノフェニル-6-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ-ピロキシキノリン、2-4-エチルアミノフェニル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-2-アミノピリド-5-イル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-2-メチルアミノピリド-5-イル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-2-ジメチルアミノピリド-5-イル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-2-ジエチルアミノピリド-5-イル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-2-エチルアミノピリド-5-イル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-[4-メチルアミノ-3-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]フェニル]-6-ジエメルアミノキノリン、6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2イロキシ-トシロキシ]プロポキシ]-2-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イルキノリンおよび2-[4-ジメチルアミノ-3-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]フェニル]-6-ジチルアミノキノリンからなる群より選択されるものである請求項33記載の化合物。標識された請求項33乃至35のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を作成するためのキットであって、請求項33乃至35のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、標識化剤、および所望により、標識を実施するための説明書を含むキット。標識化剤が放射性核種である、請求項36記載のキット。放射性核種がγ線放出核種である、請求項37記載のキット。標識化剤が陽電子放出核である、請求項36記載のキット。陽電子放出核が、11C、13N、15O、18F、35mCl、76Br、45Ti、48V、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、89Zr、94mTcおよび124Iからなる群より選択されるものである、請求項39記載のキット。陽電子放出核が11Cまたは18Fである、請求項40記載のキット。請求項7に記載の化合物の製造方法であって、請求項34に記載の化合物を標識化剤と反応させる工程を含む方法。標識化剤が放射性核種である、請求項42に記載の方法。本発明は、タウに対する特異性が高く、良好な感度にてタウをイメージングでき、しかも脳移行性が高く、骨集積性が低いかあるいは認められず、毒性が低いかあるいは認められない化合物を提供することを目的とする。本発明者らは、上記課題に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、式Iで示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物が、タウに対する特異性が高く、良好な感度にてタウをイメージングでき、しかも脳移行性が高く、骨集積性が低いかあるいは認められず、毒性が低いかあるいは認められない化合物であることを見出した。また、式I’で示される化合物が、式Iで示される化合物、その塩もしくはその溶媒和物の前駆体として使用できることも見出した。かくして本発明者らは本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は下記のものを提供する。1式I:[式中、Aは、であり、R1は、ハロゲン、-C=O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、NRaRb、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいまたはであり、式中、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であるか、または、R4、R5およびそれらが互いに結合する窒素原子が一体となって、3乃至8員の含窒素脂肪族環該含窒素脂肪族環を構成する1個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよいを形成するか、または、R4およびそれが結合する窒素原子が環Aと一体となって、8乃至16員の含窒素縮合二環系該含窒素縮合二環系を構成する1個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよいを形成し、R5は、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であり、ここで、点線が交差する線は上記一般式の他の構造部分との結合手を意味し、R2またはR3は、それぞれ独立して、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいまたは-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基および-O-低級アルキル基-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいであり、環Aは、非置換であるか、あるいはR6式中、R6は、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいおよび-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいから独立して選択される1個以上の置換基であるで置換されており、RaおよびRbは、独立して、水素または低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいであり、mは0~4の整数であり、nは0~4の整数である]で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。2R1が、ハロゲン、-C=O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、NH2で置換されていてもよい、低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基で置換されていてもよい、-O-低級アルキル基またはであり、式中、R4およびR5が、それぞれ独立して、水素または低級アルキル基である、上記1記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。3R2、R3、R6の少なくとも1つが1個のヒドロキシ基および1個のハロゲンで置換された-O-低級アルキル基である、上記1または2記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。4R2、R3、R6の少なくとも1つが、で表される基である上記3記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。5R2、R3、R6の少なくとも1つがNRaRbであり、RaおよびRbがそれぞれ独立して、水素または非置換低級アルキル基である、上記1または2記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。6式Iで示される化合物が、下記群2-4-アミノフェニル-8-1―フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-6-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-7-2-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-8-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-7-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-4-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-5-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-3-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-8-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリン、2-4-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシ-2-4-ジメチルアミノフェニルキノリン、7-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシ-2-4-メチルアミノフェニルキノリン、2-4-エチルメチルアミノフェニル-7-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシ-キノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-ジメチルアミノフェニールキノリン、7-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-メチルアミノフェニールキノリン、7-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-ジメチルアミノフェニールキノリン、2-4-エチルメチルアミノフェニール-7-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリン、2-4-アミノフェニール-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-メチルアミノフェニールキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-ジエチルアミノフェニールキノリン、7-アミノ-2-4-フルオロフェニルキノリン、2-4-フルオロフェニル-7-ジメチルアミノキノリン、5-アミノ-2-4-フルオロフェニルキノリン、2-4-フルオロフェニル-5-ジメチルアミノキノリンオキサレート、8-アミノ-2-4-フルオロフェニルキノリン、2-4-フルオロフェニル-8-ジメチルアミノキノリン、6-アミノ-2-4-フルオロフェニルキノリン、2-4-フルオロフェニル-6-ジメチルアミノキノリン、2-2-アミノピリド-5-イル-7-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリン、6-エチルメチルアミノ-2-4-フルオロフェニルキノリン、6-ジエチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリン、8-エチルメチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリン、5-エチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリン、5-ジエチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリン、7-ジエチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリン、7-エチルメチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリン、2-4-エチルアミノフェニル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリン、2-2-アミノピリド-5-イル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリン、2-2-メチルアミノピリド-5-イル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-2-ジメチルアミノピリド-5-イルキノリン、2-2-ジエチルアミノピリド-5-イル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリン、2-2-エチルアミノピリド-5-イル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリン、1-フルオロ-3-{2-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]キノリン-6-イロキシプロパン-2-オール、1-フルオロ-3-{2-[6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル]キノリン-6-イロキシ}プロパン-2-オール、1-フルオロ-3-{2-[6-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-3-イル]キノリン-6-イロキシ}プロパン-2-オール、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロポキシ]-2-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルキノリン、2-4-アミノ-3-フルオロフェニル-6-ジメチルアミノキノリン、2-[4-アミノ-3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル]-6-メチルアミノキノリン、2-[3-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロポキシ]-4-ジメチルアミノ-フェニル]-6-ジメチルアミノキノリン、6-アミノ-2-[4-アミノ-3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル]キノリン、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-ジメチルアミノフェニル]-6-ジメチルアミノキノリン、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-メチルアミノフェニル]-6-メチルアミノキノリン、2-[4-アミノ-3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル]-6-ジメチルアミノキノリン、6-アミノ-2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-ジメチルアミノフェニル]-キノリン、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-ジメチルアミノフェニル]-6-メチルアミノキノリン、2-[3-[2-[2-2-フルオロエトキシエトキシ]エトキシ-4-メチルアミノフェニル]-6-ジメチルアミノキノリン、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-メチルアミノフェニル]-6-ジメチルアミノキノリン、6-アミノ-2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-メチルアミノフェニル]-キノリン、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-ジメチルアミノピリド-5-イル]-6-ジメチルアミノキノリン、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-ジメチルアミノピリド-5-イル]キノリン、6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2イロキシ-トシロキシ]プロポキシ]-2-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-6-フルオロピリジン-3-イルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-メトキシフェニルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-[4-ヒドロキシメチルフェニル]キノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-エタノンフェニルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-6-メトキシピリジン-3-イルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-エトキシフェニルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-アミノ-3-メトキシフェニルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-ベンズアミド-4-イルキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-3-アミノフェニルキノリンおよび6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-1-メチル-ピラゾール-4-イルキノリンからなる群より選択される化合物である、上記1記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。7標識された1乃至6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。8標識が放射性核種によるものである、7記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。9放射性核種がγ線放出核種である、8記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。10標識が陽電子放出核である、7記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。11陽電子放出核が、11C、13N、15O、18F、35mCl、76Br、45Ti、48V、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、89Zr、94mTcおよび124Iからなる群より選択されるものである、10記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。12陽電子放出核が11Cまたは18Fである、11記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。131乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物。141乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と溶解補助剤とを含む医薬組成物。15溶解補助剤がポリソルベート80、ポリエチレングリコール、エタノール、プロピレングリコールおよびそれらの2種以上の組合せからなる群より選択されるものである、14記載の医薬組成物。16注射剤である13乃至15のいずれか1項に記載の医薬組成物。171乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、コンフォメーション病診断用組成物。181乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、コンフォメーション病を治療および/または予防するための医薬組成物。191乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成要素として含む、コンフォメーション病診断用キット。201乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成要素として含む、βシート構造蛋白を検出または染色するための組成物またはキット。21画像診断用である、19または20記載のキット。221乃至12のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを特徴とする、対象におけるコンフォメーション病の治療および/または予防方法。231乃至12のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを特徴とする、対象におけるコンフォメーション病の診断方法。24対象におけるコンフォメーション病の診断用組成物またはキットを製造するための、1乃至12のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。25対象におけるコンフォメーション病の治療および/または予防のための医薬組成物を製造するための、1乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。261乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて試料を染色することを特徴とする、試料中のβシート構造蛋白を検出または染色する方法。27βシート構造蛋白を検出または染色するための組成物またはキットを製造するための、1乃至12のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。28コンフォメーション病がタウオパチー、特にアルツハイマー病であり、βシート構造蛋白がタウ蛋白である、17~27のいずれかに記載の組成物、キット、方法または使用。29上記式Iの化合物の製造方法であって、以下の工程:i式II式中、R2およびmは上記式Iに定義のとおりであり、R7はNH2またはNO2を意味するの化合物と式III式中、AおよびR1は上記式Iに定義のとおりであるの化合物を反応させて式IVの化合物を得て、これを式Iの化合物として単離するか、あるいは所望により、ii上記式IVの化合物を別の式Iの化合物に変換して、単離することを含む方法。30式Iの化合物の製造方法であって、以下の工程:i式V式中、R2、R3、mおよびnは上記式Iに定義のとおりであり、R8はヒドロキシル基またはハロゲンである。ただし少なくとも1個のR2またはR3がヒドロキシ基であるの化合物を式OH-ArkArkは、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味するの化合物と反応させて、式V’式中、R2、R3、mおよびnは上記式Iに定義のとおりであり、R8はヒドロキシル基またはハロゲンである。ただし少なくとも1個のR2またはR3が-O-ArkArkは上記定義のとおりであるであるの化合物を得て、ii上記式V’の化合物を式VIまたはVII式中、AおよびR1は上記式Iに定義のとおりであるの化合物と反応させて、R2、R3の少なくとも1つが-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいである上記式Iの化合物を得て、これを単離するか、あるいは所望により、iii得られた式Iの化合物を別の式Iの化合物に変換して、単離することを含む方法。31R2、R3の少なくとも1つが-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいである上記式Iの化合物の製造方法であって、以下の工程:i式V式中、R2、R3、mおよびnは上記式Iに定義のとおりであり、R8はヒドロキシル基またはハロゲンである。ただし少なくとも1個のR2またはR3がヒドロキシ基であるの化合物を式VIまたはVII式中、AおよびR1は上記式Iに定義のとおりであるの化合物と反応させて、式V’’式中、R1、R2、R3、A、mおよびnは上記式Iに定義のとおりである。ただし少なくとも1個のR2またはR3がヒドロキシ基であるの化合物を得て、ii上記式V’’の化合物を式OH-ArkArkは、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味するの化合物と反応させて、R2、R3の少なくとも1つが-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいである上記式Iの化合物を得て、これを単離するか、あるいは所望により、iii得られた式Iの化合物を別の式Iの化合物に変換して、単離することを含む方法。32式Iの化合物が6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-ジメチルアミノフェニールキノリン、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-メチルアミノフェニールキノリンおよび2-4-エチルアミノフェニル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリンから選択される、31に記載の方法。33式I’[式中、Aは、であり、R1は、ハロゲン、-C=O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、NRaRb、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいまたはであり、式中、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であるか、または、R4、R5およびそれらが互いに結合する窒素原子が一体となって、3乃至8員の含窒素脂肪族環該含窒素脂肪族環を構成する1個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよいを形成するか、または、R4およびそれが結合する窒素原子が環Aと一体となって、8乃至16員の含窒素縮合二環系該含窒素縮合二環系を構成する1個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよいを形成し、R5は、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であり、ここで、点線が交差する線は上記一般式の他の構造部分との結合手を意味し、R2またはR3は、それぞれ独立して、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基該低級アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基トシロキシ基、TsO、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシOTHP、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいまたは-O-低級アルキル基該低級アルキル基は、p-トルエンスルホニルオキシ基トシロキシ基、TsO、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシOTHPで置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよいであり、環Aは、非置換であるか、あるいはR6式中、R6は、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基該低級アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基トシロキシ基、TsO、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシOTHP、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいおよび-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、該低級アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基トシロキシ基、TsO、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシOTHP、ハロゲン、ヒドロキシ基および-O-低級アルキル基-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいから独立して選択される1個以上の置換基であるで置換されており、RaおよびRbは、独立して、水素または低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、該低級アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基トシロキシ基、TsO、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシOTHP、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいであり、mは0~4の整数であり、nは0~4の整数である。ただし、ここで、R2、R3、R6の少なくとも1つが、-O-低級アルキル基該低級アルキル基は、p-トルエンスルホニルオキシ基トシロキシ基、TsO、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシOTHPで置換されており、さらにハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいである。]で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。34R2、R3、R6の少なくとも1つが式で表される基である33記載の化合物。35式I’で表される化合物が、2-4-ジエチルアミノフェニル-6-[2-ヒドロキシ-1-トシロキシメチルエトキシ]キノリン、2-4-アミノフェニル-8-2-ヒドロキシ-1-トシロキシメチルエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-8-2-ヒドロキシ-1-トシロキシメチルエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-8-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-7-2-ヒドロキシ-1-トシルオキシメチルエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-7-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、7-2-ヒドロキシ-1-トシロキシメチルエトキシ-2-4-ジメチルアミノフェニルキノリン、7-2-ヒドロキシ-1-トシロキシメチルエトキシ-2-4-メチルアミノフェニルキノリン、2-4-エチルメチルアミノフェニル-7-2-ヒドロキシ-1-トシルオキシメチルエトキシキノリン、2-4-ジエチルアミノフェニル-5-2-ヒドロキシ-1-トシルオキシメチルエトキシキノリン、2-4-エチルメチルアミノフェニール-7-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-4-メチルアミノフェニール-7-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-4-ジメチルアミノフェニール-7-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-4-メチルアミノフェニール-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-4-ジエチルアミノフェニール-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-4-ジメチルアミノフェニール-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-4-アミノフェニル-6-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ-ピロキシキノリン、2-4-エチルアミノフェニル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-2-アミノピリド-5-イル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-2-メチルアミノピリド-5-イル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-2-ジメチルアミノピリド-5-イル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-2-ジエチルアミノピリド-5-イル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-2-エチルアミノピリド-5-イル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリン、2-[4-メチルアミノ-3-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]フェニル]-6-ジエメルアミノキノリンおよび2-[4-ジメチルアミノ-3-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]フェニル]-6-ジチルアミノキノリンからなる群より選択されるものである33記載の化合物。36標識された33乃至35のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を作成するためのキットであって、33乃至35のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、標識化剤、および所望により、標識を実施するための説明書を含むキット。37標識化剤が放射性核種である、36記載のキット。38放射性核種がγ線放出核種である、37記載のキット。39標識化剤が陽電子放出核である、36記載のキット。40陽電子放出核が、11C、13N、15O、18F、35mCl、76Br、45Ti、48V、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、89Zr、94mTcおよび124Iからなる群より選択されるものである、39記載のキット。41陽電子放出核が11Cまたは18Fである、40記載のキット。427に記載の化合物の製造方法であって、34に記載の化合物を標識化剤と反応させる工程を含む方法。43標識化剤が放射性核種である、42に記載の方法。本発明によれば、タウに対する特異性が高く、良好な感度にてタウをイメージングでき、しかも脳移行性が高く、骨集積性が低いかあるいは認められず、毒性が低いかあるいは認められない、極めて安全性の高い化合物、およびその前駆体が提供される。したがって、本発明の化合物を用いて、タウオパチーの診断、治療および/または予防を行うことができる。また、本発明によれば、タウオパチーの画像診断、特にPETを用いた画像診断も可能となる。したがって、本発明により、タウオパチー、特にアルツハイマー病の早期における正確な診断、効果的な治療および予防が可能となる。本発明の化合物は以下に説明する式IおよびI’で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。本明細書において、本発明の化合物、本発明に係る化合物という場合には、特に断らないかぎり、式IおよびI’の化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物を包含するものとする。本明細書において、低級アルキル基とは、炭素数1乃至6の直鎖または分岐を有するアルキル基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,2-ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1,2,2-トリメチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基等が挙げられる。低級アルコキシは、-O-低級アルキルを意味する。本明細書において、シクロアルキル基とは、炭素数3乃至7のシクロアルキル基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。本明細書において、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。本明細書において、タウ蛋白、タウは同義である。また、本明細書において、アミロイドベータ蛋白、アミロイドβ蛋白、Aβ蛋白、アミロイドベータ、アミロイドβ、Aβは同義である。本発明の化合物中に、不斉炭素原子が存在する場合には、異性体の混合物、それらの個々の異性体も本発明の化合物に包含される。例えば、本発明の化合物に不斉炭素が1つ存在する場合には、光学的に活性な化合物は、それぞれを別個に合成するか、或いは、カラムクロマトグラフィーによって、各々の光学異性体を分離することができる。例えばカラムクロマトグラフィーによって光学異性体を分離する場合、用いられるカラムとしては、例えば、キラルパックADダイセル社製等が挙げられる。また、カラムクロマトグラフィーに用いられる溶媒としては、通常異性体を分離するのに用いられる溶媒であればよく、例えば、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、アセトン、ヘキサン、水等を単独で用いるか、或いは、これらの溶媒を2またはそれ以上組み合わせて用いることもできる。本発明に係る式I[式中、各記号は前記に同じ]で表される化合物について、さらに、具体的に開示するために、式Iにおいて用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。環Aは、であり、ここで、点線が交差する線は上記一般式の他の構造部分との結合手を意味する。すなわちピリジン環の2位および5位に存在する結合手は、それぞれ上記一般式IのR1およびキノリン環と結合する。環Aは非置換であるか、あるいは1~4個の置換基で置換されており、好ましくは非置換であるか、あるいはフッ素、3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ、3-フルオロ-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロポキシ、2-[2-2-フルオロエトキシエトキシ]エトキシおよびメトキシから選択される1個の置換基で置換されている。R1は、ハロゲン、-C=O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、NRaRb、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいまたはであり、式中、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であるか、または、R4、R5およびそれらが互いに結合する窒素原子が一体となって、3乃至8員の含窒素脂肪族環該含窒素脂肪族環を構成する1個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよいを形成するか、または、R4およびそれが結合する窒素原子が環Aと一体となって、8乃至16員の含窒素縮合二環系該含窒素縮合二環系を構成する1個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよいを形成し、R5は、水素、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基である。R4およびR5が示す低級アルキル基とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、中でも、メチル基、エチル基、プロピル基が好ましく、メチル基がより好ましい。R4およびR5が示すシクロアルキル基とは、前記定義のシクロアルキル基と同様の基を意味する。R4、R5およびそれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって形成する3乃至8員の含窒素脂肪族環該含窒素脂肪族環を構成する炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよいとしては、具体的には、例えば、[式中、Zは、O、S、CH2またはNReであり、Reは、水素またはC1-4アルキル基を示す]で表される基等が挙げられ、これらのうち、モルホリノ基、ピペラジン基および4-メチルピペラジン基が好ましい。R4およびそれが結合する窒素原子が環Aと一体となって形成される、8乃至16員の含窒素縮合二環系該含窒素縮合二環系を構成する1個以上の炭素原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよいとしては、具体的には、例えば、[式中、Zは、O、S、CH2またはNReであり、Reは、水素またはC1-4アルキル基を示す]で表される基等が挙げらる。これらのうち、が特に好ましい。R2、R3、R6はそれぞれ独立して、ハロゲン、OH、COOH、SO3H、NO2、SH、NRaRb、低級アルキル基該アルキル基は、ハロゲン原子で置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよい、-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基および-O-低級アルキル基-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいである。R2、R3、R6の少なくとも1つは、-O-低級アルキル基該アルキル基は、ハロゲン原子で置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよいであることが好ましいが、これらのうち、ハロゲン原子で置換された-O-低級アルキル基またはハロゲン原子およびヒドロキシ基で置換された-O-低級アルキル基が好ましく、で表される基がより好ましい。RaおよびRbは独立して水素または低級アルキル基該アルキル基は、ハロゲン原子で置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよいである。好ましいRaおよびRbは水素である。mは0~4の整数であり、好ましくは1である。nは0~4の整数である。好ましくは、R4はすべて水素である。好ましい式Iの化合物としては:2-4-アミノフェニル-8-1―フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリンTHK-5004、2-4-ジエチルアミノフェニル-6-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシキノリンTHK-5035、2-4-ジエチルアミノフェニル-7-2-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリンTHK-5038、2-4-ジエチルアミノフェニル-8-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリンTHK-5051、2-4-ジエチルアミノフェニル-7-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリンTHK-5058、2-4-ジエチルアミノフェニル-4-3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシキノリンTHK-5059、2-4-ジエチルアミノフェニル-5-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリンTHK-5064、2-4-ジエチルアミノフェニル-3-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリンTHK-5065、2-4-ジエチルアミノフェニル-8-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリンTHK-5066、2-4-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシ-2-4-ジメチルアミノフェニルキノリンTHK-5071、7-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシ-2-4-メチルアミノフェニルキノリンTHK-5077、2-4-エチルメチルアミノフェニル-7-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシ-キノリンTHK-5078、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-ジメチルアミノフェニールキノリンTHK-5105、7-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-メチルアミノフェニールキノリンTHK-5106、7-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-ジメチルアミノフェニールキノリンTHK5107、2-4-エチルメチルアミノフェニール-7-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリンTHK-5112、2-4-アミノフェニール-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリンTHK-5116、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-メチルアミノフェニールキノリンTHK-5117、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-ジエチルアミノフェニールキノリンTHK-5122、7-アミノ-2-4-フルオロフェニルキノリンTHK-5075、2-4-フルオロフェニル-7-ジメチルアミノキノリンTHK-5076、5-アミノ-2-4-フルオロフェニルキノリンTHK-5079、2-4-フルオロフェニル-5-ジメチルアミノキノリンオキサレートTHK-5080、8-アミノ-2-4-フルオロフェニルキノリンTHK-5081、2-4-フルオロフェニル-8-ジメチルアミノキノリンTHK-5082、6-アミノ-2-4-フルオロフェニルキノリンTHK-5086、2-4-フルオロフェニル-6-ジメチルアミノキノリンTHK-5087、2-2-アミノピリド-5-イル-7-1-フルオロメチル-2-ヒドロキシエトキシキノリンTHK-932、6-エチルメチルアミノ-2-4-フルオロフェニルキノリンTHK-5100、6-ジエチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリンTHK-5088、8-エチルメチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリンTHK-5089、5-エチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリンTHK-5091、5-ジエチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリンTHK-5092、7-ジエチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリンTHK-5097、7-エチルメチルアミノ-2-2-フルオロピリド-5-イルキノリンTHK-5098、2-4-エチルアミノフェニル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリンTHK-5125、2-2-アミノピリド-5-イル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリンTHK-5127、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-2-ジメチルアミノピリド-5-イルキノリンTHK-5129、2-2-ジエチルアミノピリド-5-イル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリンTHK-5130、2-2-エチルアミノピリド-5-イル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリンTHK-5142、2-2-メチルアミノピリド-5-イル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリンTHK-5151、1-フルオロ-3-{2-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]キノリン-6-イロキシプロパン-2-オールTHK-5177、1-フルオロ-3-{2-[6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル]キノリン-6-イロキシ}プロパン-2-オールTHK-5178、1-フルオロ-3-{2-[6-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-3-イル]キノリン-6-イロキシ}プロパン-2-オールTHK-5180、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イルキノリンTHK-5136、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルキノリンTHK-5153、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロポキシ]-2-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルキノリンTHK-5157、2-4-アミノ-3-フルオロフェニル-6-ジメチルアミノキノリンTHK-5128、2-[4-アミノ-3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル]-6-メチルアミノキノリンTHK-5147、2-[3-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルプロポキシ]-4-ジメチルアミノ-フェニル]-6-ジメチルアミノキノリンTHK-5148、6-アミノ-2-[4-アミノ-3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル]キノリンTHK-5155、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-ジメチルアミノフェニル]-6-ジメチルアミノキノリンTHK-5156、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-メチルアミノフェニル]-6-メチルアミノキノリンTHK-5158、2-[4-アミノ-3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]フェニル]-6-ジメチルアミノキノリンTHK-5159、6-アミノ-2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-ジメチルアミノフェニル]-キノリンTHK-5160、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-ジメチルアミノフェニル]-6-メチルアミノキノリンTHK-5161、2-[3-[2-[2-2-フルオロエトキシエトキシ]エトキシ-4-メチルアミノフェニル]-6-ジメチルアミノキノリンTHK-5162、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-メチルアミノフェニル]-6-ジメチルアミノキノリンTHK-5164、6-アミノ-2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-4-メチルアミノフェニル]-キノリンTHK-5165、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-ジメチルアミノピリド-5-イル]-6-ジメチルアミノキノリンTHK-5154、2-[3-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-ジメチルアミノピリド-5-イル]キノリンTHK-5166、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-6-フルオロピリジン-3-イルキノリンTHK-5170、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-メトキシフェニルキノリンTHK-5171、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-[4-ヒドロキシメチルフェニル]キノリンTHK-5172、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-エタノンフェニルキノリンTHK-5173、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-6-メトキシピリジン-3-イルキノリンTHK-5174、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-エトキシフェニルキノリンTHK-5175、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-アミノ-3-メトキシフェニルキノリンTHK-5176、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-ベンズアミド-4-イルキノリンTHK-5179、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-3-アミノフェニルキノリンTHK-5181および6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-1-メチル-ピラゾール-4-イルキノリンTHK-5182が例示される。より好ましい式Iの化合物としては、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-ジメチルアミノフェニールキノリンTHK-5105、6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]-2-4-メチルアミノフェニールキノリンTHK-5117および2-4-エチルアミノフェニル-6-[3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ]キノリンTHK-5125が例示される。式Iの化合物は、実施例にも示すように、タウに対する特異性が高く、しかも脳移行性が高い。また式Iの化合物は、骨集積性が低いかあるいは認められず、毒性が低いかあるいは認められない、極めて安全性の高い化合物である。したがって、式Iの化合物をタウに対するプローブとして用いて、タウオパチーの診断を行うことができるほか、式Iの化合物を用いてタウオパチーの治療および/または予防を行うことができる。特に、式Iの化合物は、タウオパチーの画像診断、特にPETを用いた画像診断に適している。したがって、式Iの化合物を用いて、タウオパチー、特にアルツハイマー病の早期における正確な診断、効果的な治療および予防が可能となる。コンフォメーション病は特有のβシート構造を有する蛋白が蓄積することを特徴とする疾患であり、体内の種々の器官や組織への不溶性原線維性蛋白の沈着を特徴とする種々の疾病がある。これらの疾病には、アルツハイマー病、プリオン病、レビー小体病、パーキンソン病、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症、歯状核淡蒼球ルイ体萎縮症、脊髄小脳変性症、Machado-JosephDisease、AmyophicLateralSclerosisALS,ダウン症候群、ピック病、FTDP-17FrontotemporalDementiaandParkinsonismlinkedtoChromosome17、LNTDLimbicNeurofibrillaryTangleDemetia、SudanophilocLeukodystrophy、アミロイドーシス等が含まれる。本発明において、コンフォメーション病は、好ましくは、タウ蛋白の脳内蓄積を主徴とする疾病タウオパチーを意味する。タウオパチーには、アルツハイマー病、ピック病、進行性核上性麻痺PSPなどが含まれる。本発明の式Iの化合物の前駆体である式I’[式中、各記号は前記に同じ]で表される化合物について、さらに、具体的に開示するために、式I’において用いられる各種記号について具体例を挙げて説明する。AおよびR1は、式Iにおける定義と同じであり、上で説明したとおりである。RaおよびRbについても、式Iにおける定義と同じであり、上で説明したとおりである。R2、R3、R6はそれぞれ独立して、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRaRbRaおよびRbは、独立して、水素または低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいである、低級アルキル基該低級アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基トシロキシ基、TsO、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシOTHP、ハロゲンおよびヒドロキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、-O-低級アルキル基該低級アルキル基は、それぞれ独立して、p-トルエンスルホニルオキシ基トシロキシ基、TsO、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシOTHP、ハロゲン、ヒドロキシ基および-O-低級アルキル基-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいであり、ここで、R2、R3、R6の少なくとも1つが、-O-低級アルキル基該低級アルキル基は、p-トルエンスルホニルオキシ基トシロキシ基、TsO、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または2-テトラヒドロピラニルオキシOTHPで置換されており、さらにハロゲン、ヒドロキシ基および-O-低級アルキル基-O-低級アルキル基該アルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいである。R2、R3、R6の少なくとも1つが、で表される基が好ましい。mは0~4の整数である。好ましくは、mは0である。nは0~4の整数である。好ましくは、nは0である。好ましい式I’の化合物としては、2-4-ジエチルアミノフェニル-6-[2-ヒドロキシ-1-トシロキシメチルエトキシ]キノリンTHK-5039、2-4-アミノフェニル-8-2-ヒドロキシ-1-トシロキシメチルエトキシキノリンTHK-5041、2-4-ジエチルアミノフェニル-8-2-ヒドロキシ-1-トシロキシメチルエトキシキノリンTHK-5050、2-4-ジエチルアミノフェニル-8-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリンTHK-5070、2-4-ジエチルアミノフェニル-7-2-ヒドロキシ-1-トシルオキシメチルエトキシキノリンTHK-5072、2-4-ジエチルアミノフェニル-7-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリンTHK-5073、7-2-ヒドロキシ-1-トシロキシメチルエトキシ-2-4-ジメチルアミノフェニルキノリンTHK-5090、7-2-ヒドロキシ-1-トシロキシメチルエトキシ-2-4-メチルアミノフェニルキノリンTHK-5095、2-4-エチルメチルアミノフェニル-7-2-ヒドロキシ-1-トシルオキシメチルエトキシキノリンTHK-5096、2-4-ジエチルアミノフェニル-5-2-ヒドロキシ-1-トシルオキシメチルエトキシキノリンTHK-5099、2-4-エチルメチルアミノフェニール-7-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリンTHK-5111、2-4-メチルアミノフェニール-7-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリンTHK-5113、2-4-ジメチルアミノフェニール-7-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリンTHK-5115、2-4-メチルアミノフェニール-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリンTHK-5119、2-4-ジエチルアミノフェニール-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリンTHK-5120、2-4-ジメチルアミノフェニール-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリンTHK-5121、2-4-アミノフェニル-6-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ-ピロキシキノリンTHK-5123、2-4-エチルアミノフェニル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリンTHK-5131、2-2-アミノピリド-5-イル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリンTHK-5150、2-2-メチルアミノピリド-5-イル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリンTHK-5152、2-2-ジメチルアミノピリド-5-イル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリンTHK-5135、2-2-ジエチルアミノピリド-5-イル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリンTHK-5138、2-2-エチルアミノピリド-5-イル-6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]キノリンTHK-5143、2-[4-メチルアミノ-3-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]フェニル]-6-ジエメルアミノキノリンTHK-5163、6-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2イロキシ-トシロキシ]プロポキシ]-2-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イルキノリンTHK-5167および2-[4-ジメチルアミノ-3-[[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イロキシ-3-トシロキシ]プロポキシ]フェニル]-6-ジチルアミノキノリンTHK-5168が例示される。式I’の化合物は、式Iの化合物の合成前駆体として使用することができる。式I’の化合物から式Iの化合物への変換方法は当業者によく知られており、容易に式Iの化合物を得ることができる。本発明の化合物の塩も本発明に包含される。当該塩は、本発明によって提供される式IまたはI’で示される化合物を用いて、常法にしたがって製造することができる。具体的には、上記式IまたはI’の化合物が、当該分子内に例えば、アミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する塩に変換することができる。当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のアリ-ルスルホン酸塩;フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;およびグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物またはその塩の任意の水和物または溶媒和物として存在してもよい。出発物質および方法の選択に依存して、本発明の化合物は可能性のある異性体の中の一つの形またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何異性体、光学異性体エナンチオマー、アンチポード、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在してよい。前記の可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。すべての得られる異性体混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何もしくは光学異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶により分離できる。最終産物または中間体の得られたすべてのラセミ体を、光学的なアンチポードに、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基化合物により得たそのジアステレオ異性体塩を分離し、該光学的に活性な酸または塩基化合物各々を遊離することにより分割できる。ラセミ体産物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィーにより、分割できる。本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および前駆体において、存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、調製用有機化学において一般的な慣用の保護基で保護してよい。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。例えば、保護基として、OTs、OTHP、メトキシメチル、OAcが挙げられる。保護基は、酸性条件下で脱離されるものが好ましい。タウオパチーの診断においては、本発明の化合物を標識せずにプローブとして用いることができる。例えば、生検試料に本発明の化合物を接触させて、染色される部分の有無を調べてもよい。しかしながら、標識した本発明の化合物をタウオパチーの診断用プローブとして使用するのが一般的である。標識には、蛍光物質、アフィニティー物質、酵素基質、放射性核種等があろう。タウオパチーの画像診断には通常、放射性核種で標識したプローブを使用する。当該分野においてよく知られた方法により種々の放射性核種で本発明の化合物を標識することができる。例えば、3H、14C、35S、131I等は以前から使用されている放射性核種であり、インビトロでの利用が多い。画像診断プローブおよびその検出手段に求められる一般的要件としては、インビボで画像診断できること、患者へのダメージが少ないこと特に、非侵襲的であること、検出感度が高いこと、半減期が適当な長さであること標識プローブ調製時間、診断時間が適当であること等が挙げられる。そこで最近では、高い検出感度と物質透過性を示すγ線を利用した陽電子断層撮影法PETまたはγ線放出核種によるコンピューター断層撮影法SPECTが用いられるようになってきた。このうち、PETは、陽電子放出核種から正反対の方向に放射される2本のγ線を1対の検出器により同時計数法により検出するので、解像力や定量性に優れた情報が得られるので好ましい。SPECT用には、99mTc、111In、67Ga、201Tl、123I、133Xe等のγ線放出核種で本発明の化合物を標識することができる。99mTcおよび123IがSPECT用によく用いられている。PET用には11C、13N、15O、18F,62Cu、64Cu、68Ga、76Br等の陽電子放出核種で本発明の化合物を標識することができる。陽電子放出核種のなかでも、半減期が適当であること、標識しやすさ等の点から、11C、13N、15O、18Fが好ましく、18Fおよび11Cがより好ましく、18Fが特に好ましい。放射性核種、例えば、陽電子放出核種、γ線放出核種等の放射線放出核種での本発明の化合物の標識位置はいずれの位置であってもよいが、好ましい標識位置は化合物中のアルキル基および/フェニル環上である。このような標識された本発明の化合物も本発明に包含される。例えば、本発明の化合物を18Fで標識する場合、側鎖のいずれかの基が18Fで標識されていてもよく、あるいは環上の水素が18Fで置換されていてもよい。また、例えば、アルキル置換基のいずれかに含まれる水素を18Fで置換してもよい。また、本発明の化合物を11Cで標識する場合、側鎖のアルキル置換基のいずれかに含まれる炭素を11Cで置換してもよい。なお、当業者には自明であるが、99mTcのmとは準安定状態の核異性体を示す。本発明に係る化合物に用いられる放射性核種はサイクロトロンまたはジェネレーターと呼ばれる装置により産生される。当業者は、産生核種に応じた産生方法および装置が選択可能である。そのようにして産生された核種を用いて本発明の化合物を標識することができる。これらの放射性核種で標識された標識化合物の製造方法は当該分野においてよく知られている。代表的な方法としては、化学合成法、同位体交換法および生合成法がある。化学合成法は従来から広く用いられており、放射性の出発物質を用いること以外は通常の化学合成法と本質的に変わらない。この方法により種々の核種が化合物に導入されている。同位体交換法は、簡単な構造の化合物中の3H、35S、125I等を複雑な構造の化合物中に移して、これらの核種で標識された複雑な構造の化合物を得る方法である。生合成法は、14C、35S等で標識した化合物を微生物等の細胞に与えてこれらの核種が導入された代謝産物を得る方法である。標識位置については、通常の合成と同様に合成スキームを目的に応じて設計することにより、所望位置に標識を導入することができる。かかる設計は当業者によく知られている。また、例えば、比較的半減期の短い11C、13N、15O、18F等の陽電子放出核種を用いる場合、病院等の施設内の設置された超小型サイクロトロンから所望核種を得て、上記の方法により所望化合物を所定位置で標識して、即座に診断、検査、治療等に使用することも可能となっている。これらの当業者に公知の方法により、本発明の化合物の所望位置に所望核種を導入して標識することができる。本発明の標識化合物の対象への投与は局所的であってもよく、あるいは全身的であってもよい。投与経路としては、皮内、腹腔内、静脈、動脈、もしくは脊髄液への注射または輸液等があるが、疾病の種類、使用核種、使用化合物、対象の状態、検査部位の要因により選択できる。本発明プローブを投与して、タウ蛋白への結合および崩壊のための十分な時間経過後、PET、SPECT等の手段で検査部位を調べることができる。これらの手段は、疾病の種類、使用核種、使用化合物、対象の状態、検査部位等の要因に応じて適宜選択できる。放射性核種で標識された本発明の化合物の用量は、疾病の種類、使用核種、使用化合物、対象の年齢、身体的状態、性別、疾病の程度、検査部位等により様々である。特に、対象の被爆量については十分注意する必要がある。例えば、11C、13N、15O、18Fのごとき陽電子放出核種により標識された本発明の化合物の放射能量は、通常には、3.7メガベクレル乃至3.7ギガベクレル、好ましくは18メガベクレル乃至740メガベクレルの範囲である。本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物には、以下に述べるタウオパチーの治療方法、診断方法、治療用組成物、診断用組成物、診断用キット、これらの組成物およびキットを製造するための使用、ならびにその他の使用に適しているが、式I-VIの化合物に関する上記説明において例示した化合物またはその塩もしくは溶媒和物が好ましく、式Iの化合物またはその塩もしくは溶媒和物に包含されるものが特に好ましい。また、本発明化合物のうち、式I中のR2、R3またはR6としてを有するものは、骨への集積が極めて低いか、ほとんどないので人体への投与に適している。本発明は、本発明の化合物を含む、タウオパチーの画像診断用組成物を提供する。本発明組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む。組成物中の本発明の化合物は標識されていることが好ましい。上記のごとき標識法は様々であるが、インビボでの画像診断用途には放射性核種特にPET用には11C、13N、15O、18Fのごとき陽電子放出核種で標識されていることが望ましい。本発明組成物の携帯は、その目的からすれば注射あるいは輸液可能な形態であることが好ましい。したがって、薬学的に許容される担体は液体であるものが好ましく、リン酸カリウム緩衝液、生理食塩水、リンゲル液、蒸留水等のごとき水性溶媒、あるいはポリエチレングリコール、植物性油脂、エタノール、グリセリン、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール等のごとき非水性溶媒があるが、これらに限らない。担体と本発明の化合物の配合比率は、適用部位、検出手段等に応じて適宜選択できるが、通常には10万対1乃至2対1の比率であり、好ましくは1万対1乃至10対1の比率である。また本発明組成物はさらに公知の抗菌剤例えば、抗生剤等、局所麻酔剤例えば、塩酸プロカイン等、バッファー例えば、トリス-塩酸バッファー、ヘペスバッファー等、浸透圧調節剤例えば、グルコース、ソルビトール、塩化ナトリウム等等を含有していてもよい。さらに本発明は、本発明の化合物を必須の構成成分として含む、タウオパチーの画像診断用キットを提供する。通常には、キットは、本発明の化合物、それを溶解する溶剤、バッファー、浸透圧調節剤、抗菌剤、局所麻酔剤等の各成分を別個に、あるいはいくつかを一緒にしてそれぞれの容器に入れたものをひとまとめにしたものである。本発明の化合物は未標識であっても、標識されていてもよい。未標識の場合、上記で説明したような通常の方法により、使用前に本発明の化合物を標識することができる。また、本発明の化合物は凍結乾燥粉末等の固形として提供してもよく、あるいは適当な溶媒中に溶解して提供してもよい。溶剤としては上述の本発明組成物に用いる担体と同様のものであってよい。また、バッファー、浸透圧調節剤、抗菌剤、局所麻酔剤等の各成分も上述の本発明組成物に使用するものと同様のものであってよい。容器は種々のものを適宜選択できるが、本発明の化合物への標識導入操作に適した形状とすることもでき、化合物の性質に応じて遮光性の材質のものとしてもよく、あるいは、患者への投与に便利なようにバイアル、または注射器等の形状とすることもできる。また、キットは診断に必要な器具類、例えば、注射器、輸液セット、あるいはPET装置やSPECT装置に使用する器具等を適宜含んでいてもよい。通常、キットには説明書を添付する。さらに、本発明の化合物がタウ蛋白に特異的に結合することから、本発明の化合物を未標識のまま、あるいは標識して、インビトロにて試料標本と接触させることにより、標本中のタウ蛋白の検出、定量等に使用することもできる。例えば、顕微鏡標本のタウ蛋白染色、試料中のタウ蛋白の比色定量、あるいはシンチレーションカウンターを用いたタウ蛋白の定量等に本発明の化合物を使用してもよい。顕微鏡標本の調製ならびに本発明の化合物を用いた染色は、当業者に知られた通常の方法により行うことができる。先にも述べたように、本発明の化合物はタウ蛋白に特異性が高い。したがって、本発明の化合物は、例えば、タウ蛋白蓄積性疾患の研究あるいは生前または死後における診断等に有用であり、例えば、アルツハイマー病患者脳の神経原線維変化の染色剤として有用と考えられる。本発明の化合物を用いた標本、例えば脳切片の染色は、当業者に知られた通常の方法で行うことができる。上述のごとく、本発明化合物のうち、式I中のR2、R3またはR6として、を有するものは、骨への集積が極めて低いか、ほとんどない。したがって、これらの本発明の化合物は極めて安全なタウオパチー診断プローブであるばかりでなく、後述のような治療薬または予防薬として用いた場合にも安全性が高い。しがたって、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む試料中のアミロイドβ蛋白、および特にタウの染色用組成物、ならびに本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成成分として含む、試料中のアミロイドβ蛋白、および特にタウの染色用キットに関する。さらに、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いることを特徴とする試料中のアミロイドβ蛋白、および特にタウの染色方法にも関する。これらの染色に適した試料は、脳切片である。上述のごとく、βシート構造をとったアミロイドβ蛋白やタウに神経細胞毒性がみられることが判明している。本発明の化合物は、βシート構造をとったアミロイドβ蛋白、とりわけタウに特異的に結合するので、その神経細胞毒性を抑制すると考えられる。したがって、本発明の化合物は、蛋白自身がβシート構造をとることによって病因、とりわけタウオパチー、例えばアルツハイマー病の治療薬または予防薬になると考えられる。したがって、本発明は、式Iの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とするアミロイドβ蛋白蓄積性疾患、および特にタウオパチーの治療および/または予防方法;式Iの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を用いることを特徴とするアミロイドβ蛋白蓄積性疾患、および特にタウオパチーの診断方法;ならびにアミロイドβ蛋白蓄積性疾患、および特にタウオパチーの治療、予防または診断するための組成物またはキットを製造するための式Iの化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。かかる医薬組成物の形態は特に限定されないが、液体処方が好ましく、特に注射用処方が好ましい。かかる注射用処方を脳内に直接注入することもでき、あるいは、実施例に示すように本発明の化合物は血液/脳関門透過性が高いので、上記医薬組成物を静脈注射または静脈点滴用に処方して投与することもできる。かかる液体処方の調製は当該分野にて、公知の方法で行うことができる。溶液の調製は、例えば、本発明の化合物を適当な担体、注射用水、生理食塩水、リンゲル液等に溶解し、フィルター等で滅菌し、その後、適当な容器、例えば、バイアルまたはアンプルに充填する。また、溶液を凍結乾燥させ、使用時に適当な担体で再度溶液に復元することも可能である。懸濁液の調製は、例えば、本発明の化合物を例えばエチレンオキサイドにさらすことにより滅菌し、次いで、滅菌済み液体担体に懸濁することにより行うことができる。かかる医薬組成物を液体処方、特に注射用処方として用いる場合、本発明に係るキノリン誘導体に溶解補助剤を加えて、注射剤とすることができる。該溶解補助剤としては、当該技術分野で用いられる非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤等を用いることができる。これらのうち、溶解補助剤としては、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール、エタノールまたはプロピレングリコールが好ましく、ポリソルベート80がより好ましい。上記治療方法、予防方法、および使用における本発明の化合物のヒト対象への投与量は、患者の病状、性別、年齢、体重等に左右されるが、一般的には、体重70kgの成人の場合、1日あたり0.1mg乃至1g、好ましくは1mg乃至100mg、より好ましくは5mg乃至50mgである。一定期間かかる投与量で処置を行い、結果により投与量を増減することができる。さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、コンフォーメーション病、特にタウオパチーの診断プローブとして、好ましくは放射線核種にて標識された画像診断プローブとしても使用できる。さらに、本発明の化合物は、コンフォーメーション病、特にタウオパチーの治療および/または予防にも効果を有する。したがって、本発明は、コンフォーメーション病、特にタウオパチーの画像診断プローブとして使用される本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物;本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含むコンフォーメーション病、特にタウオパチーの画像診断用組成物またはキット;本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含有する、コンフォーメーション病、特にタウオパチーの予防および/または治療用医薬組成物;本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いることを特徴とする、コンフォーメーション病、特にタウオパチーの診断方法;コンフォーメーション病、特にタウオパチーを診断するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用;本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを特徴とする、コンフォーメーション病、特にタウオパチーの予防および/または治療方法;コンフォーメーション病、特にタウオパチーを予防および/または治療するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用;ならびにコンフォーメーション病、特にタウオパチーを予防および/または治療するための医薬組成物の製造における、本発明の化合物の使用にも関する。上記治療方法および予防方法における本発明の化合物のヒト対象への投与量は、上述のとおりである。本発明の化合物は、過剰リン酸化されたタウ蛋白を主構成成分とする神経原線維変化を認識するので、神経原線維変化の検出用プローブ、あるいは神経原線維変化の染色剤として使用することができる。したがって、本発明は、神経原線維変化の診断プローブ、特に画像診断プローブとしての、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の用途にも関する。神経原線維変化の染色剤として好ましい本発明の化合物は、THK-5004、THK-5035、THK-5038、THK-5051、THK-5058、THK-5064、THK-5065、THK-5066、THK-5071、THK-5077、THK-5078、THK-5105、THK-5106、THK-5107、THK-5112、THK5116、THK5117、THK5122などである。したがって、本発明は:本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む、神経原線維変化を検出あるいは染色するための組成物;本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む、神経原線維変化を検出あるいは染色するためのキット;本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を用いることを特徴とする神経原線維変化を検出あるいは染色する方法;ならびに神経原線維変化を検出あるいは染色するための組成物を製造するための本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。上述の神経原線維変化を検出あるいは染色における試料標本の調製、染色などの方法は当業者に公知の方法を適用することができる。さらに、本発明は、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を作成するためのキットであって、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、標識化剤、および所望により、標識を実施するための説明書を含むキットを提供する。例えば、標識化剤は放射性核種、または陽電子放出核である。例えば、放射性核種はγ線放出核種である。例えば、陽電子放出核は、11C、13N、15O、18F、35mCl、76Br、45Ti、48V、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、89Zr、94mTcおよび124Iからなる群より選択されるものである。好ましくは、陽電子放出核は11Cまたは18Fである。標識化剤とは、化合物を標識するために適当な薬剤であり、当業者に公知である。以下に、本発明において好ましく用いられる式Iの化合物の典型例を示す。以下に、本発明において好ましく用いられる式I’の化合物の典型例でを示す。このうち例えばTHK-5039はTHK-5035の合成前駆体として、THK-5041はTHK-5004の合成前駆体として、THK-5050はTHK-5051の合成前駆体として、THK-5070はTHK-5066の合成前駆体として、THK-5072はTHK-5058の合成前駆体として、THK-5073はTHK-5038の合成前駆体として、THK-5090はTHK-5071の合成前駆体として、THK-5095はTHK-5077の合成前駆体として、THK-5096はTHK-5078の合成前駆体として、THK-5099はTHK-5064の合成前駆体として、THK-5111はTHK-5112の合成前駆体として、THK-5113はTHK-5106の合成前駆体として、THK-5115はTHK-5107の合成前駆体として、THK-5119はTHK-5117の合成前駆体として、THK-5120はTHK-5122の合成前駆体として、THK-5121はTHK-5105の合成前駆体として、THK-5123はTHK-5116の合成前駆体として、THK-5131はTHK-5125の合成前駆体として、THK-5150はTHK-5127の合成前駆体として、THK-5152はTHK-5151の合成前駆体として、THK-5135はTHK-5129の合成前駆体として、THK-5138はTHK-5130の合成前駆体として、およびTHK-5143はTHK-5142の合成前駆体として、THK-5163はTHK-5164の合成前駆体として、THK-5167はTHK-5136の合成前駆体として、THK-5168はTHK-5156の合成前駆体として、用いることができる。以下に実施例を示して、本発明をより詳細かつ具体的に説明するが、実施例によって、本発明は何ら限定されるものではない。本発明の化合物の合成実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、富士シリシア化学社製のシリカゲルBW300を用いた。アミノ基結合型シリカゲルを用いる塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製クロマトレックスNH-DM1020を用いた。1H-NMRはVARIAN社製UNITYINOVA500500MHz、日本電子社製JNM-LA400400MHz、VARIAN社製Gemini2000300MHzテトラメチルシランを標準物質として用いて測定し、全δ値をppmで測定した。またマススペクトルはThermoQuest社製LCQ-Advantage、またはFinniganMAT社製SSQ-7000Cを使用し、大気圧化学イオン化法APCIで測定した。赤外線スペクトルについてはPerkin-Elmer社製Paragon1000FT-IRを用い、融点測定にはBUCHI社製B-545を用いた。NMR測定における略号の意味を以下に示す。s:シングレットd:ダブレットdd:ダブルダブレットddd:ダブルダブルダブレットt:トリプレットdt:ダブルトリプレットq:カルテットm:マルチプレットbr:ブロードJ:カップリング定数Hz:ヘルツCDCl3:重クロロホルムDMSO-d6:重ジメチルスルホキシド以下に本発明の化合物の合成例および標識例を示す。THK-5004の合成法3の合成11.29g、8.0mmol、21.66g、9.0mmol、トリフェニルホスフィン2.36g、9.0mmolおよびテトラヒドロフラン20mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.82g、9.0mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=2/3で精製して32.62g、100を淡黄色油状物質として得た。5の合成32.62g、8.0mmolおよび42.2g、10.4mmolの塩化メチレン20ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物2.7g、9.6mmolの塩化メチレン10ml溶液を滴下して室温で16時間撹拌した。42.2g、10.4mmolおよびトリフロロメタンスルホン酸無水物2.7g、9.6mmolを追加して、室温でさらに16時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1で精製して、51.47g、40を無色油状物質として得た。APCI-MSm/z460MH7の合成51.45g、3.15mmol、6a1.00g、3.15mmolおよび1,2-ジメトキシエタン20mlの混合物に2M炭酸ナトリウム水溶液3.5ml、7.0mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム146mg、0.126mmolを加えてアルゴン雰囲気下、16時間加熱還流した。反応液を室温として溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1で精製して71.55g、98を淡黄色アワ状物質として得た。APCI-MSm/z503MHTHK5004の合成71.54g、3.0mmolおよびアニソール0.98mlの混合物にメタンスルホン酸4.9mlを加えて室温で16時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、炭酸カリウム水溶液で塩基性にしてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1→3/2→1/4で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄してTHK5004593mg、62を黄色固体として得た。mp97~100°C、1HNMR400MHz,CDCl3δ3.70~3.802H,m,3.80~3.902H,brs,4.40~4.501H,m,4.70~5.002H,m,6.291H,t,J=6.4Hz,6.75~6.852H,m,7.491H,t,J=7.6Hz,7.59,7.821H,d,J=8.8Hz,7.92,8.191H,d,J=8.8HzIR1600cm-1APCI-MSm/z313MHTHK-5035の合成法9の合成83.00g、18.6mmolのNN-ジメチルホルムアミド50ml懸濁液に炭酸カリウム2.83g、20.5mmolおよびベンジルクロリド2.25ml、19.6mmolを加え、105°Cで1時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、温酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗して乾燥後、溶媒を約100mlまで減圧濃縮した。放冷して、析出結晶をろ取後乾燥して、92.66g、57を無色結晶として得た。mp220~221°C,IR1661,1623cm-1APCI-MSm/z252MH10の合成92.66g、10.6mmolおよび43.04g、14.8mmolの塩化メチレン70ml懸濁液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物2.14ml、12.7mmolを滴下して、室温で2時間撹拌した。41.52g、7.41mmol、トリフロロメタンスルホン酸無水物1.07ml、6.35mmolを追加して室温で3日撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1、9/1で精製後、酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、103.75g、92を無色結晶として得た。mp109.5~110°C,APCI-MSm/z384MH11の合成102.19g、5.7mmol、61.65g、6.0mmolおよび1,2-ジメトキシエタン20mlの混合物に2M炭酸ナトリウム水溶液5.5ml、11mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム277mg、0.240mmolを加えてアルゴン雰囲気下、90°Cで16時間撹拌した。反応液を室温として不溶物をろ去し、クロロホルムで洗浄した。ろ液、洗浄液を併せてクロロホルムで抽出し、抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルムで精製して111.86g、85を橙色固体として得た。APCI-MSm/z383MH12の合成111.85g、4.84mmolおよびアニソール1mlの混合物にメタンスルホン酸5mlを加えて室温で30分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで洗浄した。水層は炭酸水素ナトリウムで塩基性にして、クロロホルム-テトラヒドロフランで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をn-ヘキサンで洗浄して121.25g、88を橙色固体として得た。APCI-MSm/z293MH13の合成12468mg、1.6mmol、2354mg、1.9mmol、トリフェニルホスフィン504mg、1.9mmolおよびテトラヒドロフラン20mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート388mg、1.9mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を滴下し、室温で16時間撹拌した。トリフェニルホスフィン150mg、0.57mmolおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート120mg、0.59mmolを追加して、室温でさらに2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルムで精製し、13733mg、100を橙色固体として得た。14の合成13733mg、1.6mmolおよびアニソール1mlの混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸5mlを加えて室温で50分撹拌した。反応液に氷水40mlを加えて、酢酸エチルで洗浄した。水層は炭酸カリウムで塩基性にしてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=99/1で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して14400mg、68を黄色固体として得た。APCI-MSm/z369MHTHK5035の合成14400mg、1.09mmolのエタノール10ml溶液に4MHCl/酢酸エチル1ml、4mmolを加え、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄後、イソプロパノール-アセトンから再結晶して、THK5035368mg、84を橙色結晶として得た。mp207~209°C,1HNMR400MHz,DMSO-d6D2Oδ2.536H,t,J=7.0Hz,3.524H,q,J=7.0Hz,4.6~4.93H,m,6.992H,d,J=8.5Hz,7.7~7.82H,m,8.13,8.272H,d,J=9.1Hz,8.711H,d,J=9.1HzIR1595,1460,1216cm-1APCI-MSm/z369MHTHK-5038の合成法17の合成151.00g、6.21mmol、161.55g、7.45mmol、トリフェニルホスフィン1.95g、7.45mmolおよびテトラヒドロフラン80mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.48ml、7.45mmolを滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2で精製し、171.80g、82を淡桃色固体として得た。mp132~135°C,APCI-MSm/z352MH18の合成171.80g、5.12mmolおよび41.47g、7.17mmolの塩化メチレン25ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物1.03ml、6.14mmolを滴下して、室温で70分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン→n-ヘキサン/酢酸エチル=50/1→30/1で精製して、182.09g、84を淡桃色油状物質として得た。APCI-MSm/z484MH19の合成181.20g、2.48mmol、6680mg、2.48mmolおよび1,2-ジメトキシエタン30mlの混合物に炭酸カリウム1.03g、7.44mmol、水0.62mlを加え、アルゴン雰囲気下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム124mg、0.124mmolを加えて、80°Cで2.5時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1で精製後n-ヘキサンから再結晶して、19700mg、59を淡黄色結晶として得た。mp102~102.5°C,APCI-MSm/z483MHTHK5038の合成19700mg、1.45mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液に1Mテトラ-n-ブチルアンモニウムフロリド/テトラヒドロフラン1.45ml、1.45mmolを加えて、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1で精製後、酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、THK5038482mg、90を得た。mp110~110.5°C,1HNMR500MHz,DMSO-d6δ1.146H,t,J=7.0Hz,3.424H,q,J=7.0Hz,4.10~4.193H,m,4.45~4.642H,m,5.551H,d,J=4.8Hz,6.782H,d,J=9.0Hz,7.121H,dd,J=8.7,2.6Hz,7.35,7.811H,d,J=9.0Hz,7.851H,d,J=9.0Hz,8.102H,d,J=9.0Hz,8.211H,d,J=9.0HzIR1622,1596cm-1APCI-MSm/z369MHTHK-5039の合成法21の合成12400mg、1.37mmol、20592mg、1.64mmol、トリフェニルホスフィン431mg、1.64mmolおよびテトラヒドロフラン20mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.325ml、1.64mmolを滴下し、室温で16時間撹拌した。20592mg、1.64mmol、トリフェニルホスフィン431mg、1.64mmolおよびテトラヒドロフラン10mlを追加して室温でさらに24時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9で精製し、21870mg、100を黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z635MHTHK5039の合成21870mg、1.37mmolのクロロホルム12ml溶液に、氷冷撹拌下トリフロロ酢酸8mlついで水2mlを滴下して室温で1.5時間撹拌した。反応液に冷水、酢酸エチルを加え、炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1、2/1で精製後、酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶してTHK5039219mg、31を得た。mp119~120°C,1HNMR500MHz,DMSO-d6δ1.146H,t,J=7.0Hz,2.333H,s,3.424H,q,J=7.0Hz,4.075H,m,5.621H,d,J=4.8Hz,6.782H,d,J=9.0Hz,7.212H,m,7.40,7.782H,d,J=8.0Hz,7.861H,d,J=8.0Hz,7.97,8.072H,d,J=8.7Hz,8.201H,d,J=8.7HzAPCI-MSm/z521MHTHK-5050の合成法23の合成12.00g、12.4mmol、224.06g、14.9mmol、トリフェニルホスフィン3.91g、14.9mmolおよびテトラヒドロフラン40mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート2.95ml、14.9mmolを滴下し、室温で3日撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4、2/3で精製して233.45g、67を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z416MH24の合成233.44g、8.28mmolおよび42.38g、11.6mmolの塩化メチレン40ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物1.67ml、9.94mmolを滴下して、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン→n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1で精製して、244.16g、92を無色油状物質として得た。APCI-MSm/z548MH25の合成242.00g、3.65mmol、61.01g、3.65mmolおよび1,2-ジメトキシエタン30mlの混合物に炭酸カリウム1.51g、11mmol、水0.63mlを加えて、アルゴン雰囲気下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム210mg、0.183mmolを加えて、80°Cで2時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1で精製して251.95g、98を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z547MH26の合成251.94g、3.55mmolおよびアニソール3mlの混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸9mlを滴下して、室温で20分撹拌した。反応液に氷水ついで酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1→1/2→1/3で精製して261.22g、94を黄色粉末として得た。APCI-MSm/z367MH27の合成261.36g、3.71mmolの1,2-ジメトキシエタン120ml溶液に、パラトルエンスルフホン酸無水物1.21g、3.71mmol、トリエチルアミン0.78ml、5.57mmolを加えて、室温で16時間撹拌した。反応液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1で精製し、27500mg、26を橙色アワ状物質として得た。THK5050の合成27638mg、1.23mmolを酢酸エチルに溶解してショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチルに付し原点物質を除き、溶出液にシュウ酸221mg、2.45mmolを加えて溶解させ、溶媒を約100mlまで減圧濃縮した。エタノール100mlを加えて析出物を溶解させ、溶媒を約100mlまで減圧濃縮した。不溶物をろ去して、ろ液を約50mlまで減圧濃縮した。イソプロパノール50mlを加えて、溶媒を減圧濃縮して結晶を析出させた。5°Cで16時間放置し、析出結晶をろ取して乾燥し、THK5050520mg、69を橙色結晶として得た。mp124~125°C,1HNMR400MHz,DMSO-d6δ1.156H,t,J=7.0Hz,2.303H,s,3.504H,q,J=7.0Hz,3.82~3.882H,m,4.42~4.491H,m,4.851H,dd,J=14,3.0Hz,4.921H,dd,J=14,9.4Hz,6.932H,d,J=9.1Hz,7.152H,d,J=7.9Hz,7.46,7.66~7.703H,m,7.851H,t,J=8.2Hz,7.931H,dd,J=8.2,1.2Hz,8.061H,d,J=9.0Hz,8.951H,d,J=9.0HzIR1633,1590cm-1APCI-MSm/z521MHTHK-5051の合成法29の合成28894mg、2.30mmol、6706mg、2.57mmolおよび1,2-ジメトキシエタン10mlの混合物に2M炭酸ナトリウム水溶液2.5ml、5.0mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム119mg、0.10mmolを加えてアルゴン雰囲気下、90°Cで2時間撹拌した。反応液を室温として不溶物をろ去し、クロロホルムで洗浄した。ろ液、洗浄液を併せてクロロホルムで抽出し、抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1→4/1で精製して29880mg、100を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z383MH30の合成29880mg、2.30mmolおよびアニソール1mlの混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸5mlを滴下して、室温で1時間撹拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで洗浄した。水層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9としてクロロホルムで抽出した。抽出液は、乾燥して溶媒を減圧留去して30670mg、100を黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z293MH31の合成30670mg、2.3mmol、2516mg、2.8mmol、トリフェニルホスフィン918mg、3.5mmolおよびテトラヒドロフラン10mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート708mg、3.5mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/19→1/9で精製して31780mg、73を淡緑色油状物質として得た。APCI-MSm/z459MH32の合成31775mg、1.69mmolおよびアニソール1mlの混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸5mlを加えて室温で1.5時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで洗浄した。水層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にしてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製して32608mg、97を橙色油状物質として得た。APCI-MSm/z369MHTHK5051の合成32576mg、1.56mmolのアセトン溶液にシュウ酸281mg、3.12mmolを加えてシュウ酸塩とし、メタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、THK5051414mg、53を橙色結晶として得た。mp126~128°C,1HNMR400MHz,DMSO-d6D2Oδ1.156H,t,J=7.0Hz,3.444H,q,J=7.0Hz,3.6~3.81H,m,4.7~4.93H,m,6.842H,d,J=9.0Hz,7.391H,d,J=7.4Hz,7.441H,t,J=7.7Hz,7.601H,d,J=7.7Hz,8.05,8.122H,d,J=9.0Hz,8.351H,d,J=9.0HzAPCI-MSm/z369MHTHK-5058の合成法33の合成151.00g、6.2mmol、21.37g、7.45mmol、トリフェニルホスフィン1.95g、7.45mmolおよびテトラヒドロフラン50mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.48ml、7.45mmolを滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液に20.67g、3.73mmol、トリフェニルホスフィン0.98g、3.73mmol、テトラヒドロフラン10mlおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.74ml、3.73mmolを追加して、室温でさらに6時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム、クロロホルム/メタノール/濃アンモニア水=50/1/0.1で精製して331.66g、82を淡褐色油状物質として得た。APCI-MSm/z328MH34の合成331.65g、5.0mmolおよび41.45g、7.06mmolの塩化メチレン25ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物1.02ml、6.05mmolを滴下して室温で2時間撹拌した。40.21g、1.01mmolおよびトリフロロメタンスルホン酸無水物0.17ml、1.01mmolを追加して、室温でさらに30分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン、n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1で精製して、341.94g、84を無色固体として得た。mp81~82°C、APCI-MSm/z460MH35の合成341.00g、2.18mmol、60.6g、2.18mmolおよび1,2-ジメトキシエタン18mlの混合物に炭酸カリウム0.90g、6.54mmol、水0.38ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム130mg、0.109mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで1.5時間撹拌した。反応液を室温として、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1、6/1で精製して351.00g、100を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z459MHTHK5058の合成350.99g、2.16mmolおよびアニソール3mlの混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸9mlを加えて室温で1時間撹拌した。反応液に氷水、次いで酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液で塩基性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1、2/1で精製後、n-ヘキサン/酢酸エチル4/1で洗浄してTHK5058636mg、80を淡黄色結晶として得た。mp89~90°C、1HNMR500MHz、DMSO-d6δ1.146H、t、J=7.0Hz、3.424H、q、J=7.0Hz3.65~3.772H、m、4.65~4.873H、m、5.141H、t、J=5.6Hz、6.782H、d、J=8.7Hz、7.171H、dd、J=8.8、2.4Hz、7.471H、d、J=2.4Hz、7.821H、d、J=8.8Hz、7.85、8.102H、d、J=8.8Hz、8.211H、d、J=8.8HzIR1598cm-1APCI-MSm/z369MHTHK-5059の合成法37の合成361.68g、4.38mmol、61.21g、4.38mmolおよび1,2-ジメトキシエタン36mlの混合物に炭酸カリウム1.82g、13.2mmol、水0.76ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム250mg、0.22mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで1.5時間撹拌した。反応液を室温として、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1、9/1で精製して371.73gを淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z383MH38の合成371.73gおよびアニソール4mlの混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸12mlを加えて室温で3日撹拌した。反応液に氷水次いで酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル1/1で洗浄後乾燥して381.20g、94from36を淡黄色結晶として得た。mp290~291°C、APCI-MSm/z293MH39の合成38600mg、2.05mmol、2454mg、2.46mmol、トリフェニルホスフィン646mg、2.46mmolおよびテトラヒドロフラン20mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.49ml、2.46mmolを滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1で精製し、39940mg、100を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z459MH40の合成39940mg、2.05mmolおよびアニソール2mlの混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸6mlを加えて室温で10分撹拌した。反応液に氷水次いで酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1、2/1で精製後、酢酸エチルから再結晶して40627mg、83を淡黄色結晶として得た。mp146~147°C、APCI-MSm/z369MHTHK5059の合成40700mg、1.90mmolの酢酸エチル100ml溶液にシリカゲルの酢酸エチル懸濁液10g/20mlを加えて、室温で3日撹拌した。シリカゲルをろ別して酢酸エチルで洗浄し、ろ液、洗液を合わせて溶媒を減圧留去した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル1/1から再結晶して、THK5059484mg、69を淡黄色結晶として得た。mp155~155.5°C、1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.156H、t、J=7.0Hz、3.424H、q、J=7.0Hz、4.19~4.413H、m、4.611H、ddd、J=48、9.7、5.0Hz、4.651H、ddd、J=48、10、4.5Hz、5.641H、d、J=5.4Hz、6.772H、d、J=9.1Hz、7.421H、s、7.42~7.471H、m、7.66~7.711H、m、7.89、8.10~8.133H、mIR3150、1610cm-1APCI-MSm/z369MHTHK-5064の合成法42の合成41520mg、3.23mmol、2710mg、3.87mmol、トリフェニルホスフィン1.02g、3.87mmolおよびテトラヒドロフラン30mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.77ml、3.87mmolを滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液に2360mg、1.94mmol、トリフェニルホスフィン0.51g、1.94mmol、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.38ml、1.94mmol、テトラヒドロフラン10mlを追加して、室温でさらに2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1、1/1で精製して42600mg、57を淡褐色固体として得た。APCI-MSm/z328MH43の合成42590mg、1.80mmolおよび4520mg、2.52mmolの塩化メチレン15ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物0.36ml、2.16mmolを滴下して室温で1時間撹拌した。474mg、0.36mmolおよびトリフロロメタンスルホン酸無水物0.061ml、0.37mmolを追加して、室温でさらに30分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン、n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1で精製して、43560mg、68を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z460MH44の合成43550mg、1.20mmol、6330mg、1.20mmolおよび1,2-ジメトキシエタン20mlの混合物に炭酸カリウム500mg、3.59mmol、水0.21ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム69mg、0.06mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで1.5時間撹拌した。反応液を室温として酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機層は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1で精製して44550mg、100を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z459MHTHK5064の合成44540mg、1.18mmolおよびアニソール1.0mlの混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸3.0mlを加えて室温で20分撹拌した。反応液に氷水次いで酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1で精製してTHK5064403mg、93を橙色粉末として得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ1.146H、t、J=7.0Hz、3.424H、q、J=7.0Hz、3.73~3.782H、m、4.70~4.883H、m、5.141H、t、J=5.3Hz、6.792H、d、J=9.0Hz、7.101H、d、J=7.4Hz、7.561H、d、J=8.7Hz、7.61、7.98、8.11、8.51IR3400、1610cm-1APCI-MSm/z369MHTHK-5065の合成法46の合成453.0g、18.6mmol、23.5g、19.0mmol、トリフェニルホスフィン5.77g、22.0mmolおよびテトラヒドロフラン60mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート4.45g、22.0mmolを滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1、1/1で精製して463.0g、49を無色固体として得た。mp124~125°C47の合成462.62g、8.0mmolおよび42.2g、10.4mmolの塩化メチレン20ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物2.7g、9.6mmolの塩化メチレン10ml溶液を滴下して室温で16時間撹拌した。42.2g、10.4mmolおよびトリフロロメタンスルホン酸無水物2.7g、9.6mmolを追加して、室温でさらに16時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1で精製して、471.47g、40を無色油状物質として得た。APCI-MSm/z460MH48の合成471.20g、2.61mmol、60.72g、2.61mmolおよび1,2-ジメトキシエタン30mlの混合物に炭酸ナトリウム560mg、5.28mmol、水3ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム150mg、0.13mmolを加えてアルゴン雰囲気下、3時間加熱還流した。反応液を室温とし、酢酸エチルで希釈して水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=8/1、6/1で精製して481.06g、88を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z459MHTHK5065の合成481.27g、2.77mmolおよびアニソール1.0mlの混合物にメタンスルホン酸10mlを加えて室温で30分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、氷水中に注ぎ込み分液した。水層は、濃アンモニア水で塩基性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶してTHK5065758mg、74を淡黄色結晶として得た。mp135~136°C、1HNMR400MHz、CDCl3δ1.206H、t、J=7.1Hz、1.951H、br、3.424H、q、J=7.1Hz、3.77~3.882H、m、4.56~4.651H、m、4.65~4.691H、m、4.77~4.811H、m、6.752H、d、J=9.0Hz、7.471H、m、7.571H、m、7.61、7.68、7.93、8.07IR3200、1617、1606cm-1APCI-MSm/z369MHTHK-5066の合成法49の合成30648mg、2.2mmol、16559mg、2.7mmol、トリフェニルホスフィン880mg、3.36mmolおよびテトラヒドロフラン10mlの混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート678mg、3.36mmolのテトラヒドロフラン5ml溶液を滴下し、室温で16時間撹拌した。16447mg、2.15mmol、トリフェニルホスフィン700mg、2.67mmol、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート542mg、2.68mmolを追加して、室温でさらに16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9で精製して得た油状物1.24gにテトラヒドロフラン8ml、フッ化テトラブチルアンモニウム2.2ml/1Mテトラヒドロフラン溶液を加えて室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をクロロホルムに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥した。有機層の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/19→1/9→1/4→1/2で精製して、49497mg、61を淡黄色アワ状物質として得た。APCI-MSm/z369MHTHK5066の合成49494mg、1.30mmolのアセトン10ml溶液にシュウ酸181mg、2.01mmolを加えてシュウ酸塩とし、アセトンを減圧留去して残渣をジエチルエーテルから結晶化して、THK5066584mg、87を暗橙色固体として得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ1.156H、q、J=7.0Hz、3.434H、q、J=7.0Hz、4.15~4.303H、m、4.6~4.82H、m、6.812H、d、J=9.0Hz、7.241H、d、J=7.7Hz、7.40、7.491H、d、J=7.7Hz、8.03、8.142H、d、J=9.0Hz、8.27IR1592、1461cm-1APCI-MSm/z369MHTHK-5070の合成法50の合成12.00g、12.4mmolのNN-ジメチルホルムアミド20ml懸濁液に氷冷撹拌下、チオニルクロリド3.56ml、49.6mmolを滴下して室温で2時間撹拌後、チオニルクロリド3.56ml、49.6mmolを追加して50°Cで3.5時間撹拌した。反応液を室温として氷水の中に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗して乾燥後、溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/20で精製して、501.72g、77を淡黄色固体として得た。mp79~80°C、APCI-MSm/z180/182MH52の合成501.71g、9.52mmol、511.51g、11.4mmol、トリフェニルホスフィン3.00g、11.4mmolおよびテトラヒドロフラン50mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート2.27ml、11.4mmolを滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/19、1/9で精製して522.05g、73を無色固体として得た。mp94~95°C、APCI-MSm/z294/296MH53の合成52600mg、2.04mmol、6560mg、2.04mmolおよび1,2-ジメトキシエタン20mlの混合物に炭酸カリリウム850mg、6.12mmol、水0.36ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム120mg、0.102mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで16時間撹拌した。反応液を室温として水、酢酸エチルを加えて不溶物をセライトでろ去して、ろ液を分液した。有機層は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9で精製して53820mg、98を淡黄色固体として得た。mp87~89°C54の合成53820mg、2.02mmol、メタノール50mlおよび1N塩酸2.02mlの混合物を70°Cで1時間撹拌した。反応液を室温として、炭酸水素ナトリウムで中和後酢酸エチル、硫酸ナトリウムを加えて、室温で撹拌した。不溶物をろ去して、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1、酢酸エチルで精製して54720mg、97を淡黄色アワ状物質として得た。55の合成54480mg、1.31mmolのピリジン5ml-テトラヒドロフラン5ml溶液に氷冷撹拌下、パラトルエンスルホン酸無水物641mg、1.97mmolのテトラヒドロフラン5ml溶液を20分かけて滴下し、同温で10分撹拌した。反応液にメタノールを加えて、溶媒を減圧留去した後、トリエチルアミンを含むトルエンを加えて溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、1/1で精製して、55340mg、50を黄色アワ状物質として得た。THK5070の合成55390mg、0.749mmolのテトラヒドロフラン20ml溶液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン0.204ml、2.25mmol、パラトルエンスルホン酸一水和物168mg、0.976mmolを加え、室温で18時間撹拌後、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン0.475ml、5.24mmolを追加して、室温でさらに24時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンで中和して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2ついでNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1で精製後、メタノール15mlで結晶化して、THK507096mg、21を淡黄色結晶として得た。mp80~81°CIR1597cm-1、APCI-MSm/z605MHTHK-5071の合成法57の合成34735mg、1.6mmol、56435mg、1.76mmolおよび1,2-ジメトキシエタン8mlの混合物に2M炭酸ナトリウム水溶液1.6ml、3.2mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム92mg、0.08mmolを加えてアルゴン雰囲気下、90°Cで16時間撹拌した。反応液を室温として不溶物をろ去し、クロロホルムで洗浄した。ろ液、洗浄液を併せて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/5、1/2で精製して57678mg、98を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z431MHTHK5071の合成57638mg、1.48mmolおよびアニソール5mlの混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸1mlを加えて室温で30分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで洗浄した。水層は炭酸カリウムで塩基性にしてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製後、ジイソプロピルエーテル-クロロホルムで洗浄してTHK5071394mg、78を黄色固体として得た。mp134~135.5°C、1HNMR500MHz、DMSO-d6δ3.016H、s、3.7~3.82H、m、4.7~4.93H、m、6.842H、d、J=9Hz、7.181H、dd、J=8.7、2.3Hz、7.48、7.831H、d、J=9Hz、7.881H、d、J=8.7Hz、8.13、8.231H、d、J=8.4HzIR1597、1505、1202cm-1、APCI-MSm/z341MHTHK-5072の合成法58の合成152.87g、17.81mmolのNN-ジメチルホルムアミド30ml懸濁液に氷冷撹拌下、チオニルクロリド5.11ml、71.23mmolを滴下し、室温で30分、70°Cで30分撹拌した。反応液を室温として氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗して乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1、酢酸エチルで精製して、583.04g、95を微褐色固体として得た。APCI-MSm/z180/182MH59の合成581.50g、8.35mmol、エチルビニルエーテル1.21g、16.7mmolのテトラヒドロフラン30ml溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジン塩210mg、0.84mmolを加え、室温で16時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンでpH8として溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/20、1/3で精製して、591.91g、91を桃色油状物質として得た。APCI-MSm/z252MH60の合成591.90g、7.55mmolおよび62.08g、7.55mmolの1,2-ジメトキシエタン62ml溶液に炭酸カリリウム3.13g、22.65mmol、水1.31ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム436mg、0.38mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで27時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/19で精製後、酢酸エチル-n-ヘキサン1/9から再結晶して、601.50g、54を黄色結晶として得た。mp86~87°CAPCI-MSm/z365MH61の合成601.50g、4.12mmolの塩化メチレン12ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸8mlを滴下して、室温で15分撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でpH9として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、611.13g、94を黄色結晶として得た。mp223~224°CAPCI-MSm/z293MHTHK5072の合成61500mg、1.71mmol、62690mg、2.05mmol、トリフェニルホスフィン540mg、2.05mmolおよびテトラヒドロフラン25mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.41ml、2.05mmolを滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液に62690mg、2.05mmol、トリフェニルホスフィン540mg、2.05mmol、テトラヒドロフラン5mlを追加し氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.41ml、2.05mmolを滴下して、室温でさらに6時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製し、淡黄色油状物質1.47gを得た。本品のアニソール4ml溶液に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸12mlを滴下して室温で15分撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/1で精製してTHK5072620mg、69を黄色アワ状物質として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.156H、t、J=7.3Hz、2.333H、s、3.434H、q、J=7.3Hz、3.57~3.712H、m、4.301H、dd、J=11、5.7Hz、4.381H、dd、J=11、3.0Hz、4.71~4.771H、m、5.111H、t、J=5.6Hz、6.792H、d、J=9.1Hz、7.011H、dd、J=8.8、2.4Hz、7.32、7.392H、d、J=8.2Hz、7.752H、d、J=8.5Hz、7.78、7.851H、d、J=8.5Hz、8.102H、d、J=9.1Hz、8.211H、d、J=8.8HzIR1619、1593cm-1、APCI-MSm/z521MHTHK-5073の合成法64の合成61630mg、2.16mmol、63932mg、2.59mmol、トリフェニルホスフィン678mg、2.59mmolのテトラヒドロフラン45ml溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.513ml、2.59mmolを滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液に63788mg、2.18mmol、トリフェニルホスフィン573mg、2.18mmol、テトラヒドロフラン5mlを追加し氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.433ml、2.18mmolを滴下して、室温でさらに3日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9で精製して64720mg、53を淡黄色アワ状物質として得た。APCI-MSm/z635MH65の合成64710mg、1.12mmolの塩化メチレン12ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸8mlを滴下して、水2mlを加えて室温で5.5時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4、1/2で精製して、65520mg、85を黄色アワ状物質として得た。APCI-MSm/z221MHTHK5073の合成65290mg、0.557mmolの塩化メチレン60ml溶液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン0.51ml、5.6mmol、パラトルエンスルホン酸ピリジン塩182mg、0.724mmolを加え、室温で3日間撹拌した。反応液にパラトルエンスルホン酸一水和物125mg、0.724mmol、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン0.51ml、5.6mmolを加えて室温で1時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンで中和して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3、1/2で精製して、THK5073336mg、100を黄色油状物質として得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ1.156H、t、J=7.2Hz、1.36~1.747H、m、2.343H、s、3.434H、q、J=7.2Hz、3.69~3.75、3.84~3.901H、m、4.13~4.375H、m、4.71~4.76、4.86~4.881H、m、6.792H、d、J=9.0Hz、7.041H、dd、J=9.0、1.9Hz、7.25~7.291H、m、7.39~7.442H、m、7.77~7.823H、m、7.861H、d、J=8.7Hz、8.112H、d、J=8.7Hz、8.19~8.251H、mAPCI-MSm/z605MHTHK-5077の合成法67の合成341.50g、3.3mmol、661.2g、3.6mmolおよび1,2-ジメトキシエタン15mlの混合物に2M炭酸ナトリウム水溶液3.3ml、6.6mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム189mg、0.16mmolを加えてアルゴン雰囲気下、90°Cで1.5時間撹拌した。反応液を室温として不溶物をろ去し、クロロホルムで洗浄した。ろ液、洗浄液を併せて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/4、1/2で精製して671.70g、100を無色油状物質として得た。APCI-MSm/z517MH68の合成671.70g、3.29mmolの塩化メチレン8ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸2mlを滴下して、室温で16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸カリウムで塩基性にして、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1で精製して681.34g、97を黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z417MHTHK5077の合成68101mg、0.243mmolおよびチオアニソール2mlの混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸0.4mlを加えて室温で2時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層は水で抽出し、その抽出層と前の水層を併せて、炭酸カリウムで塩基性にしてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1、1/1、1/2で精製後、メタノール-ジイソプロピルエーテルから再結晶してTHK507754mg、68を黄色固体として得た。mp143.5~145.5°C、1HNMR400MHz、DMSO-d6δ2.753H、d、J=4.9Hz、3.6~3.82H、m、4.6~4.93H、m、5.10~5.131H、m、5.121H、q、J=4.9Hz、6.101H、brs、6.662H、d、J=9.0Hz、7.16、7.451H、d、J=2.4Hz、7.811H、d、J=8.9Hz、7.84、8.072H、d、J=9.0Hz、8.201H、d、J=7.5HzIR2854、1612、1461cm-1APCI-MSm/z327MHTHK-5078の合成法69の合成68637mg、1.50mmol、アセトアルテヒド115mg、2.60mmol、ピコリンボラン錯体279mg、2.60mmolおよびメタノール10ml-酢酸1mlの混合物を室温で16時間撹拌した。アセトアルテヒド1.15g、26mmol、ピコリンボラン錯体279mg、2.60mmolを追加して、室温でさらに16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣に10塩酸水10mlを加え、室温で30分撹拌し、炭酸カリウムを加えて塩基性とした。反応液はクロロホルムで抽出し、抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1で精製して69640mg、94を黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z445MHTHK5078の合成69639mg、1.44mmolおよびチオアニソール5mlの混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸1mlを加えて室温で1時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層は水で抽出し、その抽出層と前の水層を併せて、炭酸カリウムで塩基性にしてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1、1/1で精製後、アセトン中でシュウ酸塩として、THK5078460mg、71を橙色結晶として得た。mp134~136°C、1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.103H、t、J=7.0Hz、3.492H、q、J=7.0Hz、3.7~3.82H、m、4.6~4.93H、m、6.832H、d、J=9.0Hz、7.201H、dd、J=8.8、2.4Hz、7.491H、d、J=2.4Hz、7.851H、d、J=9.0Hz、7.89、8.112H、d、J=9.0Hz、8.261H、d、J=9.0HzIR1603、1458、1214cm-1APCI-MSm/z355MHTHK-5090の合成法70の合成581.36g、7.57mmol、222.48g、9.09mmol、トリフェニルホスフィン2.38g、9.09mmolのテトラヒドロフラン60ml溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.8ml、9.09mmolを滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液に221.24g、4.55mmol、トリフェニルホスフィン1.19g、4.55mmolおよびテトラヒドロフラン10mlを加えて氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.9ml、4.55mmolを滴下して、室温でさらに4時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9で精製して、703.04g、93を淡桃色油状物質として得た。APCI-MSm/z434MH71の合成702.00g、4.61mmolおよび561.14g、4.61mmolの1,2-ジメトキシエタン40ml溶液に炭酸カリリウム1.91g、13.83mmol、水0.8ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム270mg、0.23mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで2日間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9で精製して、711.22g、51を黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z519MH72の合成711.21g、2.33mmolおよびアニソール3mlの混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸9mlを滴下して、室温で30分撹拌した。反応液を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル-n-ヘキサン1/2で洗浄して72680mg、86を黄色結晶として得た。mp193~194°CAPCI-MSm/z339MHTHK5090の合成72690mg、2.04mmolのピリジン15ml溶液に氷冷撹拌下、パラトルエンスルホン酸無水物1.00g、3.06mmolのテトラヒドロフラン15ml溶液を35分かけて滴下して、同温で30分撹拌した。反応液に氷水を加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去トルエン共沸し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、1/1で精製後、酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、THK5090459mg、46を淡黄色結晶として得た。mp100~102°C、1HNMR400MHz、DMSO-d6δ2.333H、s、3.036H、s、3.56~3.712H、m、4.301H、dd、J=11、6.0Hz、4.391H、dd、J=11、2.7Hz、4.72~4.781H、m、5.121H、t、J=5.4Hz6.842H、d、J=9.1Hz、7.021H、dd、J=9.1、2.4Hz、7.331H、d、J=2.4Hz、7.392H、d、J=7.9Hz、7.75、7.791H、d、J=9.1Hz、7.881H、d、J=8.5Hz、8.132H、d、J=9.1Hz、8.231H、d、J=7.9HzIR1731、1609、1597cm-1APCI-MSm/z493MHTHK-5075の合成法THK5075の合成731.19g、8.74mmol、741.06ml、8.74mmol水酸化カリウム590mg、10.5mmolおよびトルエン40mlの混合物を16時間加熱還流した。反応液を室温として水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。不溶物はセライトでろ去した。抽出液は水洗して乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1、2/1で精製後、酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、THK5075737mg、35を淡黄色結晶として得た。mp160~161°C、1HNMR500MHz、DMSO-d6δ5.802H、s、6.96~7.002H、m、7.332H、t、J=8.8Hz、7.631H、d、J=9.6Hz、7.681H、d、J=8.4Hz、8.111H、d、J=8.4Hz、8.24IR3388、1619、1600cm-1APCI-MSm/z239MHTHK-5076の合成法76の合成751.00g、5.15mmolのエタノール20ml懸濁液に鉄粉1.15g、0.1N塩酸2.58mlを加えて16時間加熱還流した後、0.1N塩酸7.72mlを追加して、さらに6時間加熱還流した。反応液に740.625ml、5.15mmol、水酸化カリウム0.347g、6.18mmolを加えて、3日間加熱還流した。反応液を室温として不溶物をろ去し、メタノールで洗浄した。ろ液、洗浄液を併せて溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は10塩酸水で抽出し、塩酸抽出液を炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1、4/1で精製して76225mg、16を黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z267MHTHK5076の合成76540mg、2.03mmolのメタノール20ml溶液に4M塩酸/酢酸エチル1.02mlを滴下して、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル-イソプロパノールから再結晶して、THK5076478mgを橙色結晶として得た。mp250~251°C、1HNMR400MHz、DMSO-d6δ3.266H、s、7.46~7.574H、m、7.851H、d、J=8.2Hz、8.061H、d、J=9.4Hz、8.23~8.292H、m、8.771H、d、J=8.2Hz、15.01H、brIR1634、1599cm-1APCI-MSm/z267MHTHK-5079の合成法78の合成775.00g、28.71mmol、のクロロホルム65ml溶液に室温でメタクロロ過安息香酸10.9g、63.16mmolのクロロホルム27ml-メタノール7ml溶液を滴下して、室温で16時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、室温で10分撹拌後、クロロホルムで抽出した。抽出液は炭酸カリウム水溶液で洗浄して、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルムで精製後、n-ヘキサン-酢酸エチル2/1で洗浄して784.96g、91を黄色結晶として得た。mp164~165°CAPCI-MSm/z191MH79の合成784.94g、26mmolに氷冷撹拌下、オキシ塩化リン22mlを滴下して、3時間加熱還流した。反応液を氷冷し、氷水を加えた後アンモニア水で塩基性にして、クロロホルムで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/塩化メチレン=2/1、1/1、1/2で精製後、n-ヘキサンで洗浄して、792.25g、42を淡黄色固体として得た。APCI-MSm/z209/211MH81の合成791.04g、5mmol、80770mg、5.5mmolおよび1,2-ジメトキシエタン25mlの混合物に2M炭酸ナトリウム水溶液5ml、10mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム289mg、0.25mmolを加えてアルゴン雰囲気下、90°Cで3時間撹拌した。反応液を室温として溶媒を減圧留去し、残渣にクロロホルムを加えて不溶物をろ去し、クロロホルムで洗浄した。ろ液、洗浄液を併せて飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:塩化メチレン/n-ヘキサン=1/1で精製後、n-ヘキサンで洗浄して、811.30g、97を淡黄色固体として得た。APCI-MSm/z269MHTHK5079の合成811.29g、4.81mmol、10Pd-C130mg、エタノール30mlの混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ去して、ろ液の溶媒を減圧留去し、残渣をn-ヘキサンで洗浄して、THK50791.087g、95を黄橙色固体として得た。mp105~108°C、1HNMR400MHz、DMSO-d6δ5.9~6.32H、brs、6.701H、dd、J=8、1Hz、7.231H、d、J=8Hz、7.362H、t、J=9Hz、7.441H、t、J=8Hz、7.981H、d、J=9Hz、8.312H、dd、J=9、5Hz、8.631H、d、J=9HzIR1614、1592cm-1APCI-MSm/z239MHTHK-5080の合成法82の合成THK5079450mg、1.9mmol、35ホルマリン水溶液0.81g、9.4mmol、ピコリンボラン錯体303mg、2.8mmolおよびメタノール10ml-酢酸1mlの混合物を室温で30分撹拌し、ピコリンボラン錯体100mg、0.93mmolを追加して、室温でさらに30分撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣に10塩酸水5mlを加え、室温で30分撹拌した後、炭酸カリウムを加えて塩基性にした。反応液はクロロホルムで抽出し、抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=49/1、19/1で精製して82465mg、92を緑黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z267MHTHK5080の合成82462mg、1.73mmolのアセトン10ml溶液にシュウ酸312mg、3.47mmolを加えて溶解させ、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、THK5080620mg、89を橙色固体として得た。mp118~120°C、1HNMR500MHz、DMSO-d6δ2.872H、s、7.151H、dd、J=6、1.5Hz、7.392H、t、J=9Hz、7.6~7.72H、m、8.111H、d、J=9Hz、8.332H、dd、J=9、5Hz、8.591H、d、J=9HzIR1638、1603cm-1APCI-MSm/z267MHTHK-5081の合成法84の合成834.78g、29.84mmolおよびBoc2O10.28ml、44.8mmolの混合物を80°Cで2時間、100°Cで1時間、120°Cで30分撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1、1/1で精製して846.54g、84を黄色固体として得た。mp126~128°CAPCI-MSm/z261MH85の合成846.62g、25.43mmolのクロロホルム120ml溶液に室温撹拌下、パラトルエンスルホニルクロリド5.82g、30.5mmol、炭酸カリウム4.22g、30.5mmolを加えて、5時間加熱還流した。反応液を室温として水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液は、そのままNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルムついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/1~酢酸エチルで精製して、853.70g、52を淡黄色固体として得た。mp99~100°CAPCI-MSm/z279MH87の合成851.50g、5.38mmolおよび861.20g、5.38mmolの1,2-ジメトキシエタン44ml溶液に炭酸カリリウム2.23g、16.13mmol、水0.94ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム310mg、0.27mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで3時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/500、1/100で精製して、871.68g、92を無色固体として得た。APCI-MSm/z339MHTHK5081の合成871.50g、4.43mmolのクロロホルム12ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸8mlを滴下して、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9で精製後、n-ヘキサンから再結晶して、THK5081404mg、38を淡黄色結晶として得た。mp87.5~88°C、1HNMR500MHz、DMSO-d6δ6.252H、br、6.911H、d、J=7.7Hz、7.091H、d、J=8.0Hz、7.291H、t、J=8.0Hz、7.352H、t、J=9.0Hz、8.081H、d、J=8.7Hz、8.261H、d、J=8.7Hz、8.432H、dd、J=8.7、5.5HzIR3433、1616、1600cm-1APCI-MSm/z239MHTHK-5082の合成法THK5082の合成THK5081450mg、1.9mmolおよび35ホルマリン水溶液1.51ml、18.9mmolのメタノール21ml-酢酸2.1ml溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体605mg、5.67mmolを加え、室温で16時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム水溶液を加えてpH8として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=50/1ついでNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/1で精製してTHK5082のフリー体430mgを黄色油状物質として得た。本品を酢酸エチル10mlに溶解させて室温撹拌下、4M塩酸/酢酸エチル0.4mlを滴下して、室温で30分撹拌した。析出物をろ取して乾燥し、THK5082430mg、75を無色結晶として得た。mp216~216.5°C、1HNMR400MHz、DMSO-d6δ3.576H、s、7.41~7.482H、m、7.761H、t、J=7.9Hz、8.151H、d、J=7.9Hz、8.241H、d、J=7.6Hz、8.381H、d、J=8.8Hz、8.56~8.622H、m、8.661H、d、J=8.8Hz、12.21H、brIR2252、1602cm-1APCI-MSm/z267MHTHK-5086の合成法89の合成885.00g、28.71mmolのメタノール50ml-テトラヒドロフラン50ml懸濁液に10Pd-C水分約50;1.00gを加えて水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ去してろ液の溶媒を減圧留去し、894.14g、100を淡黄色固体として得た。mp116~117°CAPCI-MSm/z145MH90の合成894.14g、28.71mmolおよびBoc2O9.9ml、43.1mmolの混合物を120°Cで30分撹拌した。反応液にシリカゲル30ml、トルエン100mlを加えて、80°Cで1時間撹拌した。反応液を室温として、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1、酢酸エチルで精製して、905.92g、84を淡黄色固体として得た。mp132~133°CAPCI-MSm/z245MH91の合成905.91g、24.19mmol、のクロロホルム55ml溶液に室温でメタクロロ過安息香酸9.19g、53.2mmolのクロロホルム22ml-メタノール6ml溶液を滴下して、室温で16時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、室温で10分撹拌後、クロロホルムで抽出した。抽出液は炭酸カリウム水溶液で洗浄して、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルムで精製後、n-ヘキサン-酢酸エチル2/1で洗浄して、915.25g、83を無色結晶として得た。mp212~213°CAPCI-MSm/z261MH92の合成915.25g、20.17mmolのクロロホルム200ml溶液に室温撹拌下、パラトルエンスルホニルクロリド4.61g、24.2mmol、炭酸カリウム3.35g、24.2mmolを加えて、3.5時間加熱還流した。反応液を室温として水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液は、そのままNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルムついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1、4/1で精製して、921.87g、33を無色固体として得た。mp152~153°CAPCI-MSm/z279/281MH93の合成921.00g、3.59mmolおよび800.60g、4.31mmolの1,2-ジメトキシエタン30ml溶液に炭酸カリリウム1.50g、10.8mmol、水0.62ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム210mg、0.18mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで5.5時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製後、酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、93990mg、82を無色結晶として得た。mp194~195°CAPCI-MSm/z339MHTHK5086の合成93980mg、2.90mmolのクロロホルム12ml懸濁液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸8mlを滴下して、室温で1.5時間撹拌した。反応液に水を加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2で精製後、酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、THK5086635mg、92を淡黄色結晶として得た。mp145.5~146°C、1HNMR500MHz、DMSO-d6δ5.712H、s、6.821H、d、J=2.6Hz、7.191H、dd、J=9.0、2.6Hz、7.29~7.352H、m、7.751H、d、J=9.0Hz、7.891H、d、J=8.7Hz、8.031H、d、J=8.7Hz、8.19~8.242H、mIR3342、1628cm-1APCI-MSm/z239MHTHK-5087の合成法THK5087の合成THK5086440mg、1.85mmolおよび37ホルマリン水溶液1.48ml、18.5mmolのメタノール21ml-酢酸2.1ml溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体590mg、5.55mmolを加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム水溶液を加えてpH9として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1、4/1で精製後、n-ヘキサン-酢酸エチルから再結晶して、THK5087415mg、84を淡黄色結晶として得た。mp172~173°C、1HNMR400MHz、DMSO-d6δ3.066H、s、6.961H、d、J=2.7Hz、7.30~7.372H、m、7.471H、dd、J=9.4、3.0Hz、7.881H、d、J=9.4Hz、7.961H、d、J=8.8Hz、8.171H、d、J=8.8Hz、8.22~8.282H、mIR1618cm-1APCI-MSm/z267MHTHK-932の合成法95の合成341.05g、2.28mmolおよび94720mg、2.28mmolの1,2-ジメトキシエタン27ml溶液に炭酸カリウム940mg、6.83mmol、水0.57mlおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム131mg、0.114mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで1.5時間撹拌した。反応液を室温として、酢酸エチルで希釈して、水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1→3/1で精製して95900mg、78を淡黄色固体として得た。mp150~152°C、APCI-MSm/z504MH96の合成95900mg、1.79mmolのクロロホルム12ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸8mlを滴下して、室温で2時間撹拌した。反応液を氷冷し、炭酸カリウム水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗して乾燥後、溶媒を減圧濃縮して、96720mg、99を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z404MHTHK932の合成96720mg、1.78mmolのアニソール5ml溶液に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸20mlを滴下して、室温で30分撹拌した。反応液を氷水し冷水を滴下して、酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸カリウム水溶液でpH9として、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1→酢酸エチルで精製後、酢酸エチルから再結晶してTHK932390mg、69を無色結晶として得た。mp160~161°C、1HNMR500MHz、DMSO-d6δ3.66~3.77、4.65~4.863H,m,5.141H、t、J=5.8Hz、6.412H、s、6.571H、d、J=9.0Hz、7.201H、dd、J=8.8、2.4Hz、7.48、7.841H、d、J=8.8Hz、7.87、8.18~8.38、8.831H、d、J=2.4HzIR3335、1638、1613cm-1APCI-MSm/z314MHTHK-5088の合成法98の合成97387mg、2.17mmol、アセトアルデヒド2.39g、54.3mmolおよびメタノール10ml-酢酸1ml混合物に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体1.16g、10.8mmolを加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣に10塩酸水5mlを加え、室温で30分撹拌した後、炭酸カリウムを加えて塩基性にした。反応液はクロロホルムで抽出し、抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=19/1で精製して、98353mg、69を黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z235/237MHTHK5088の合成98348mg、1.48mmol、99230mg、1.6mmolおよび1,2-ジメトキシエタン7.5mlの混合物に2M炭酸ナトリウム水溶液1.5ml、3.0mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム86mg、0.074mmolを加えてアルゴン雰囲気下、90°Cで6時間撹拌した。反応液に99115mg、0.816mmol、2M炭酸ナトリウム水溶液0.75ml、1.5mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム43mg、0.037mmolを加えてアルゴン雰囲気下、90°Cでさらに6時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1ついでNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン、n-ヘキサン/酢酸エチル=49/1、19/1で精製後、冷n-ヘキサンで洗浄して、THK5088380mg、87を黄褐色固体として得た。mp118~120°C、1HNMR500MHz、DMSO-d6δ1.186H、t、J=7.0Hz、3.504H、q、J=7.0Hz、6.941H、s、7.321H、dd、J=6.1、1.5Hz、7.431H、d、J=8.4Hz、7.891H、d、J=9Hz、8.01、8.201H、d、J=8.3Hz、8.741H、dt、J=8.3、2.6Hz、9.011H、d、J=2.6HzIR1465、1376cm-1APCI-MSm/z296MHTHK-5089の合成法100の合成851.00g、3.59mmol、990.61g、4.31mmolおよび1,2-ジメトキシエタン30mlの混合物に炭酸カリリウム1.49g、10.76mmol、水0.62ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム210mg、0.18mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで2.5時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/4で精製後、酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、1001.01g、83を無色結晶として得た。mp189.5~190°CAPCI-MSm/z340MH101の合成1001.00g、2.95mmolのNN-ジメチルホルムアミド33ml溶液に氷冷撹拌下アルゴン雰囲気で、60水素化ナトリウム131mg、3.28mmolを加えて、同温で10分撹拌後、同温でヨウ化メチル0.22ml、3.54mmolを滴下して、室温で30分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/4で精製して、1011.03g、98を無色固体として得た。mp147~148°CAPCI-MSm/z354MH102の合成1011.02g、2.89mmolのクロロホルム12ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸8mlを滴下して、室温で1.5時間撹拌した。反応液に水を加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9で精製して、102732mg、100を黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z254MHTHK5089の合成102730mg、2.88mmolおよびアセトアルデヒド1.63ml、28.8mmolのメタノール32ml-酢酸3.2ml溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体930mg、8.64mmolを少量ずつ加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水、炭酸カリウム水溶液を加えてpH9として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1、4/1で精製後、n-ヘキサンから再結晶して、THK5089680mg、84を淡黄色結晶として得た。mp71~72°C、1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.203H、t、J=7.1Hz、3.043H、s、3.722H、q、J=7.1Hz、7.07~7.121H、br、7.391H、dd、J=8.5、2.7Hz、7.42~7.492H、m、8.161H、d、J=8.5Hz、8.40、8.791H、td、J=8.3、2.7Hz、9.091H、d、J=2.7HzIR1598cm-1APCI-MSm/z282MHTHK-5095の合成法103の合成702.02g、4.66mmolおよび661.55g、4.66mmolの1,2-ジメトキシエタン38ml溶液に炭酸カリリウム1.93g、13.97mmol、水0.81ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム540mg、0.47mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで16時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製して、1032.82g、100を淡桃色油状物質として得た。APCI-MSm/z605MH104の合成1032.81g、4.65mmolのクロロホルム24ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸16mlを滴下して、室温で1時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1、2/1で精製して1042.28g、97を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z505MH105の合成1041.14g、2.26mmolのクロロホルム20ml溶液に氷冷撹拌下、トリエチルアミン0.473ml、3.39mmolついでトリフロロ酢酸無水物0.383ml、2.71mmolを滴下して、同温で2時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製して、1051.36g、100を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z601MH106の合成1051.36g、2.26mmolおよびアニソール2mlの混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸6mlを滴下して、室温で20分撹拌した。反応液を氷冷し、氷水を加えて炭酸カリウム水溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1、酢酸エチルで精製して、106890mg、94を淡黄色アモルファスとして得た。APCI-MSm/z421MH107の合成106880mg、2.09mmolのピリジン10ml溶液に氷冷撹拌下、パラトルエンスルホン酸無水物1.03g、3.14mmolのテトラヒドロフラン15ml溶液を20分かけて滴下して、同温で1時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去トルエン共沸し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、1/1、酢酸エチルで精製して、107750mg、63を無色アモルファスとして得た。APCI-MSm/z575MHTHK5095の合成107750mg、1.31mmolのテトラヒドロフラン10ml-水1ml溶液に氷冷撹拌下、水酸化リチウム一水和物82mg、1.97mmol加えて、同温で1時間、室温で1時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1、2/1で精製後、酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、THK5095563mg、90を無色結晶として得た。mp109~111°C、1HNMR400MHz、DMSO-d6δ2.333H、s、2.763H、d、J=4.5Hz、3.56~3.712H、m、4.301H、dd、J=11、5.7Hz、4.381H、dd、J=11、3.0Hz、4.71~4.761H、m、5.111H、t、J=5.6Hz6.141H、br、6.662H、d、J=8.8Hz、7.011H、dd、J=8.8、2.4Hz、7.311H、d、J=2.1Hz、7.39、7.752H、d、J=8.8Hz、7.781H、d、J=9.1Hz、7.841H、d、J=8.8Hz、8.062H、d、J=8.8Hz、8.201H、d、J=8.5HzIR3359、1741、1608cm-1APCI-MSm/z479MHTHK-5096の合成法108の合成1041.13g、2.24mmolおよびアセトアルテヒド1.26ml、22.4mmolのメタノール25ml-酢酸2.5ml溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体720mg、6.72mmolを加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に氷水を加えて炭酸カリウム水溶液でpH9として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1、4/1で精製して1081.08g、91を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z533MH109の合成1081.15g、2.16mmolおよびアニソール3mlの混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸9mlを滴下して、室温で20分撹拌した。反応液を氷冷し、氷水を加えて炭酸カリウム水溶液でpH9にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル-n-ヘキサン1/1で洗浄して109640mg、84を黄色結晶として得た。mp136~137°CAPCI-MSm/z353MHTHK5096の合成109630mg、1.79mmolのピリジン10ml溶液に氷冷撹拌下、パラトルエンスルホン酸無水物875mg、2.68mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を30分かけて滴下して、同温で20分撹拌した。反応液に氷水を加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去トルエン共沸し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、酢酸エチルで精製後、酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、THK5096450mg、50を黄色結晶として得た。mp89~90°C、1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.103H、t、J=7.0Hz、2.333H、s、2.963H、s、3.482H、q、J=7.0Hz、3.37~3.712H、m、4.301H、dd、J=11、5.7Hz、4.381H、dd、J=11、2.7Hz、4.71~4.781H、m、5.111H、t、J=5.4Hz6.832H、d、J=9.1Hz、7.021H、dd、J=8.9、2.3Hz、7.331H、d、J=1.8Hz、7.392H、d、J=7.9Hz、7.75、7.791H、d、J=8.8Hz、7.871H、d、J=8.8Hz、8.112H、d、J=9.1Hz、8.211H、d、J=9.1HzIR1620、1597cm-1APCI-MSm/z507MHTHK-5099の合成法110の合成415.84g、36.24mmolのNN-ジメチルホルムアミド30ml懸濁液に氷冷撹拌下、チオニルクロリド10.39ml、145mmolを滴下し、同温で30分、室温で16時間撹拌した。反応液を氷冷し、氷水を加えて炭酸カリウム水溶液でpH7にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗して乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/4で精製後、酢酸エチル―n-ヘキサンから再結晶して、1103.88g、60を淡黄色結晶として得た。mp176~177°CAPCI-MSm/z180MH111の合成110700mg、3.90mmol、221.27g、4.68mmol、トリフェニルホスフィン1.23g、4.68mmolのテトラヒドロフラン30ml溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.93ml、4.68mmolのテトラヒドロフラン5ml溶液を滴下し、室温で3日撹拌した。反応液に221.27g、4.68mmolのテトラヒドロフラン5ml溶液およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.93ml、4.68mmolを加えて、室温でさらに2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/20、1/15で精製して、1111.18g、70を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z434MH112の合成1111.17g、2.70mmolおよび6740mg、2.70mmolの1,2-ジメトキシエタン25ml溶液に炭酸カリリウム1.12g、8.09mmol、水0.5ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム310mg、0.27mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで7時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/4で精製して、1121.48g、100を黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z547MH113の合成1121.47g、2.69mmolおよびアニソール4mlの混合物に氷冷撹拌下、メタンスルホン酸12mlを滴下して、室温で1時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ込み、炭酸カリウム水溶液でpH8にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサンで洗浄して113900mg、91を淡黄色結晶として得た。mp165~166°CAPCI-MSm/z367MHTHK5099の合成113890mg、2.43mmolのピリジン15ml溶液に氷冷撹拌下、パラトルエンスルホン酸無水物1.19g、3.64mmolのテトラヒドロフラン15ml溶液を30分かけて滴下して、同温で30分撹拌した。反応液に氷水を加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去トルエン共沸し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製後、酢酸エチルから再結晶して、THK5099658mg、52を黄色結晶として得た。mp143~143.5°C、1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.156H、t、J=7.0Hz、2.313H、s、3.434H、q、J=7.0Hz、3.67~3.722H、m、4.371H、dd、J=11、5.7Hz、4.421H、dd、J=11、3.0Hz、4.71~4.771H、m、5.131H、t、J=5.6Hz6.802H、d、J=9.1Hz、6.941H、dd、J=5.6、3.2Hz、7.282H、d、J=8.2Hz、7.51~7.542H、m、7.68、7.931H、d、J=9.1Hz、8.122H、d、J=9.1Hz、8.251H、d、J=8.8HzIR1593cm-1APCI-MSm/z521MHTHK-5105の合成法114の合成81.16g、10mmolのNN-ジメチルホルムアミド20ml懸濁液に氷冷撹拌下、チオニルクロリド5g、42mmolを滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗して乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製して、1141.12g、62を無色固体として得た。mp190~191°C115の合成1141.0g、5.57mmol、161.2g、5.76mmol、トリフェニルホスフィン1.9g、7.24mmolのテトラヒドロフラン20ml溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.46g、7.22mmolを滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/7で精製して、1151.78g、86を淡黄色固体として得た。mp50~52°C117の合成115600mg、1.62mmolおよび116294mg、1.78mmolの1,2-ジメトキシエタン14ml溶液に炭酸カリリウム670mg、4.87mmol、水0.28ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム190mg、0.16mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで3時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/19、1/9で精製して、117690mg、94を淡黄色固体として得た。mp131~133°CAPCI-MSm/z455MHTHK5105の合成117690mg、1.52mmolのテトラヒドロフラン20ml溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム1.52ml/1Mテトラヒドロフラン溶液を加えて室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4、1/1で精製後、酢酸エチルから再結晶して、THK5105437mg、85を淡黄色結晶として得た。mp178~179°C、1HNMR400MHz、DMSO-d6δ4.07~4.183H、m、4.44~4.652H、m、5.521H、br、6.842H、d、J=9.1Hz、7.36~7.412H、m、7.901H、d、J=10Hz、7.991H、d、J=8.8Hz、8.102H、d、J=9.1Hz、8.231H、d、J=8.8HzIR3406、1616cm-1APCI-MSm/z341MHTHK-5106の合成法118の合成582.00g、10.6mmol、162.64g、12.7mmol、トリフェニルホスフィン3.32g、12.7mmolのテトラヒドロフラン40ml溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート2.51ml、12.7mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を滴下し、同温で30分、室温で16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/20で精製して、1183.90g、100を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z370/372MH119の合成1181.83g、4.9mmol、661.73g、5.2mmol、炭酸カリウム1.37g、9.9mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム300mg、0.26mmolおよび1,2-ジメトキシエタン45ml―水5mlの混合物をアルゴン雰囲気下、85°Cで2時間撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム283mg、0.245mmolおよび炭酸カリリウム678mg、4.9mmolを追加して、同温でさらに4時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン、酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9で精製して、1192.28g、85を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z541MHTHK5106の合成1192.25g、3.33mmolのクロロホルム21ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸14mlを滴下して、室温で1時間撹拌後、水7mlを滴下して室温でさらに1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にして、クロロホルム/メタノール19/1で抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム、クロロホルム/メタノール=19/1で精製後、n-ヘキサンおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して、THK51061.0g、92を黄色固体として得た。mp137~139°C、1HNMR500MHz、DMSO-d6δ2.763H、d、J=4.4Hz、4.1~4.23H、m、4.4~4.72H、m、5.531H、d、J=4.8Hz、6.131H、brs6.662H、d、J=8.7Hz、7.151H、dd、J=9.0、2.6Hz、7.351H、d、J=2.6Hz、7.801H、d、J=9.0Hz、7.83、8.062H、d、J=9.0Hz、8.201H、d、J=8.3HzIR1612、1598cm-1APCI-MSm/z327MHTHK-5107の合成法120の合成118800mg、2.16mmolおよび116390mg、2.38mmolの1,2-ジメトキシエタン20ml溶液に炭酸カリリウム900mg、6.49mmol、水0.38ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム380mg、0.22mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで3.5時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/19で精製して、120860mg、88を淡黄色固体として得た。mp102~106°CAPCI-MSm/z455MHTHK5107の合成120850mg、1.87mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム1.87ml/1Mテトラヒドロフラン溶液を加えて室温で30分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4、1/2で精製して、THK5107352mg、55を黄色結晶として得た。mp163.5~164°C、1HNMR400MHz、DMSO-d6δ3.016H、s、4.09~4.223H、m、4.44~4.652H、m、5.531H、br、6.842H、d、J=9.1Hz、7.181H、dd、J=8.8、2.4Hz、7.381H、d、J=2.4Hz、7.831H、d、J=9.1Hz、7.891H、d、J=8.5Hz、8.132H、d、J=9.1Hz、8.251H、d、J=8.8HzIR1619、1608、1595cm-1APCI-MSm/z341MHTHK-5111の合成法121の合成592.01g、7.99mmolおよび662.66g、7.99mmolの1,2-ジメトキシエタン65ml溶液に炭酸カリリウム3.31g、24.0mmol、水1.39ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム920mg、0.80mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで8時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/19、1/9、1/4で精製して、1213.38g、100を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z423MH122の合成1213.37g、7.98mmolのクロロホルム12ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸8mlを滴下して、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して1221.71g、86を黄色結晶として得た。mp262~265°CAPCI-MSm/z251MH123の合成122800mg、3.20mmolおよびアセトアルテヒド1.80ml、32.0mmolのメタノール35ml-酢酸3.5ml溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体1.03g、9.59mmolを加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に氷水を加えて炭酸カリウム水溶液でpH9として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して、123840mg、94を黄色結晶として得た。mp212~213°CAPCI-MSm/z279MH124の合成123830mg、2.98mmol、631.29g、3.58mmol、トリフェニルホスフィン940mg、3.58mmolのテトラヒドロフラン30ml溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.71ml、3.58mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を1時間かけて滴下し、同温で1時間、室温で16時間撹拌した。反応液に63540mg、1.49mmol、トリフェニルホスフィン390mg、1.49mmolを追加し氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.3ml、1.49mmolおよびテトラヒドロフラン10mlを追加して、室温でさらに3日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9で精製して1242.21gを淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z621MH125の合成1242.21gのクロロホルム12ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸8mlを滴下して、水2mlを加えて室温で16時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、1/1で精製して、1251.27g、84from123を黄色アワ状物質として得た。APCI-MSm/z507MHTHK5111の合成125940mg、1.86mmolの塩化メチレン30ml溶液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン3.36ml、37.2mmol、パラトルエンスルホン酸一水和物415mg、2.42mmolを加え、室温で40分撹拌した。反応液をトリエチルアミンで中和して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製して、THK51111.05g、96を淡黄色アモルファスとして得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ1.103H、t、J=7.2Hz、1.36~1.706H、m、2.343H、s、2.973H、s、3.37~3.451H、m、3.492H、q、J=7.2Hz、3.68~3.74、3.84~3.901H、m、4.13~4.375H、m、4.71~4.74、4.86~4.881H、m、6.842H、d、J=8.7Hz、7.061H、d、J=8.7Hz、7.311H、br、7.39~7.442H、m、7.78~7.843H、m、7.901H、d、J=9.0Hz、8.122H、d、J=9.0Hz、8.271H、brAPCI-MSm/z591MHTHK-5112の合成法THK5112の合成THK5106478mg、1.46mmol、アセトアルテヒド323mg、7.3mmolのメタノール10ml-酢酸1ml溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体204mg、1.9mmolを加えて、室温で1時間撹拌後、アセトアルテヒド323mg、7.3mmolおよびピコリンボラン錯体204mg、1.9mmolを追加して、室温でさらに5時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して残渣に10塩酸水5mlを加え、室温で30分撹拌し、炭酸カリウムを加えて塩基性とした。反応液はクロロホルムで抽出し、抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1で精製して黄色油状物質を得た。本品のアセトン10ml溶液にシュウ酸292mg、2.9mmolを加えて溶解させ、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルとジエチルエーテルで洗浄して、THK5112660mg、91を橙色固体として得た。mp193~194.5°Cdec、1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.103H、t、J=7.0Hz、2.973H、s、3.492H、q、J=7.0Hz、4.0~4.23H、m、4.4~4.72H、m、6.832H、d、J=9.1Hz、7.181H、dd、J=8.7、2.4Hz、7.381H、d、J=2.4Hz、7.841H、d、J=9.1Hz、7.891H、d、J=8.7Hz、8.122H、d、J=9.0Hz、8.271H、d、J=8.8HzIR2922、2852cm-1APCI-MSm/z355MHTHK-5113の合成法126の合成122900mg、3.60mmolおよびトリエチルアミン1.51ml、10.79mmolの塩化メチレン20ml懸濁液に氷冷撹拌下、トリフロロ酸無水物1.22ml、8.63mmolを滴下して、同温で30分撹拌した。反応液に氷水を加えて、クロロホルム/メタノールで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶して、1261.24g、99を橙色結晶として得た。mp176~178°CAPCI-MSm/z347MH127の合成1261.23g、3.55mmol、631.54g、4.26mmol、トリフェニルホスフィン1.12g、4.26mmolのテトラヒドロフラン30ml懸濁液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.84ml、4.26mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を20分かけて滴下し、同温で2時間、室温で16時間撹拌した。反応液に63640mg、1.78mmol、トリフェニルホスフィン470mg、1.78mmolおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.35ml、1.78mmolを追加して、室温で4時間撹拌した。さらに反応液に63640mg、1.78mmol、トリフェニルホスフィン470mg、1.78mmolおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.35ml、1.78mmolを追加して、室温で16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製して1273.28gを淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z347MH128の合成1273.27gのクロロホルム12ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸8mlを滴下して、水2mlを加えて室温で8時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でpH7として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、1/1で精製して、1281.85g、91from126を淡黄色アワ状物質として得た。APCI-MSm/z575MH129の合成1281.84g、3.20mmolおよび3,4-ジヒドロ-2H-ピラン5.81ml、64.1mmolのテトラヒドロフラン60ml溶液にパラトルエンスルホン酸一水和物720mg、4.16mmolを加え、室温で16時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンで中和して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/4、1/2で精製して、1292.10g、99を淡黄色アワ状物質として得た。APCI-MSm/z659MHTHK5113の合成1292.09g、3.17mmolのテトラヒドロフラン25ml-水10ml溶液に氷冷撹拌下、水酸化リチウム一水和物200mg、4.76mmol加えて、同温で30分撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2で精製して、THK51131.70g、95を淡黄色アモルファスとして得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.36~1.726H、m、2.343H、s、2.763H、d、J=4.2Hz、3.35~3.48、3.67~3.76、3.83~3.912H、m、4.11~4.375H、m、4.70~4.74、4.85~4.881H、m、6.141H、br、6.662H、d、J=8.8Hz、7.031H、dd、J=8.8、2.4Hz、7.24~7.281H、m、7.39~7.442H、m、7.76~7.874H、m、8.072H、d、J=8.8Hz、8.211H、d、J=8.8HzIR3422、1609、1596cm-1APCI-MSm/z563MHTHK-5115の合成法THK5115の合成THK51131.02g、1.81mmolおよび37ホルマリン水溶液1.45ml、18.1mmolのメタノール20ml-酢酸2ml溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体580mg、5.44mmolを加えて同温で5分、室温で1時間撹拌した。反応液に氷水を加えて炭酸カリウム水溶液でpH9として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1、で精製して、THK5115980mg、93を黄色アモルファスとして得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ1.36~1.716H、m、2.343H、s、3.016H、s、3.37~3.471H、m、3.69~3.74、3.84~3.901H、m、4.13~4.375H、m、4.71~4.74、4.85~4.881H、m、6.852H、d、J=9.0Hz、7.051H、d、J=8.7Hz、7.301H、br、7.40~7.442H、m、7.78~7.843H、m、7.901H、d、J=9.3Hz、8.142H、d、J=8.7Hz、8.251H、brIR1731、1620、1595cm-1APCI-MSm/z577MHTHK-5116の合成法131の合成115625mg、1.69mmol、130593mg、1.86mmol、炭酸カリウム467mg、3.40mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム195mg、0.169mmolおよび1,2-ジメトキシエタン4.5ml―水0.5mlの混合物をアルゴン雰囲気下、85°Cで16時間撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム98mg、0.085mmolを追加して同温でさらに8時間撹拌した。反応液を室温としてクロロホルムを加えて、不溶物をろ去し、クロロホルムで洗浄した。クロロホルム層を合わせて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/19、1/9、1/6で精製して、131799mg、90を淡褐色固体として得た。APCI-MSm/z527MHTHK5116の合成131790mg、1.50mmolのクロロホルム10ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸5mlを滴下して、室温で1時間撹拌後、水5mlを滴下して室温でさらに1時間撹拌した。反応液は有機溶媒を減圧留去し、氷冷下、飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性にして、析出物をろ取して水洗後乾燥した。得られた固体は、NHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム、クロロホルム/メタノール=9/1、1/1で精製後、メタノールで洗浄して、THK5116396mg、84を黄色固体として得た。mp219~221°C、1HNMR500MHz、DMSO-d6δ4.0~4.23H、m、4.4~4.72H、m、5.533H、brs、6.672H、d、J=8.6Hz、7.3~7.42H、m、7.871H、d、J=7.3Hz、7.921H、d、J=8.6Hz、7.952H、d、J=8.7Hz、8.191H、d、J=8.6HzIR1623、1600cm-1APCI-MSm/z313MHTHK-5117の合成法132の合成115625mg、1.69mmol、66619mg、1.86mmol、炭酸カリウム467mg、3.4mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム195mg、0.169mmolおよび1,2-ジメトキシエタン4.5ml-水0.5mlの混合物をアルゴン雰囲気下、85°Cで16時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン、酢酸エチル/n-ヘキサン=1/19、1/9、1/6で精製して、132920mg、100を無色油状物質として得た。APCI-MSm/z541MHTHK5117の合成132912mg、1.69mmolのクロロホルム10ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸5mlを滴下して、室温で1時間撹拌後、水5mlを滴下して室温でさらに1時間撹拌した。反応液は有機溶媒を減圧留去し、氷冷下、飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性にして、クロロホルム―メタノールで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、THK5117468mg、85を黄色固体として得た。mp158~159°C、1HNMR500MHz、DMSO-d6δ2.753H、d、J=1.8Hz、4.0~4.23H、m、4.4~4.72H、m、5.531H、d、J=4.8Hz、6.091H、brs、6.652H、d、J=8.9Hz、7.3~7.42H、m、7.87、7.941H、d、J=8.7Hz、8.032H、d、J=8.6Hz、8.201H、d、J=8.7HzIR1600cm-1APCI-MSm/z327MHTHK-5100の合成法133の合成93790mg、2.34mmolのNN-ジメチルホルムアミド10ml溶液に氷冷撹拌下アルゴン雰囲気で、60水素化ナトリウム112mg、2.81mmolを加えて、同温で5分撹拌後、ヨウ化メチル0.22ml、3.5mmolを滴下して、同温で10分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/4で精製して、133800mg、97を淡黄色固体として得た。mp144~145°CAPCI-MSm/z353MH134の合成133790mg、2.24mmolのクロロホルム12ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸8mlを滴下して、室温で1時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製して、134568mg、100を淡黄色固体として得た。mp134~134.5°CAPCI-MSm/z253MHTHK5100の合成134560mg、2.22mmolおよびアセトアルデヒド1.25ml、22.2mmolのメタノール24ml-酢酸2.4ml溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体710mg、6.66mmolを少量ずつ加え、室温で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1で精製後、n-ヘキサンで洗浄して、THK5100475mg、76を淡黄色結晶として得た。mp137~138°C、1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.113H、t、J=7.1Hz、3.013H、s、3.552H、q、J=7.1Hz、6.931H、d、J=2.7Hz、7.332H、t、J=8.9Hz、7.461H、dd、J=9.4、3.0Hz、7.871H、d、J=9.4Hz、7.951H、d、J=8.8Hz、8.151H、d、J=8.8Hz、8.24IR1618cm-1APCI-MSm/z281MHTHK-5091およびTHK-5092の合成法135の合成79627mg、3.0mmol、99465mg、3.3mmolおよび1,2-ジメトキシエタン20mlの混合物に2M炭酸ナトリウム水溶液3ml、6.0mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム173mg、0.15mmolを加えてアルゴン雰囲気下、3時間加熱還流した。反応液を室温として酢酸エチルで希釈し、水ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1、3/1で精製して、135700mg、87を淡黄色固体として得た。mp159~161°CAPCI-MSm/z270MH136の合成135260mg、0.96mmol、10Pd-C100mg、エタノール30mlおよび酢酸エチル10mlの混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。触媒をろ去して、ろ液の溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、136178mg、77を固体として得た。mp156~157°CAPCI-MSm/z240MHTHK5091、THK5092の合成136170mg、0.71mmolおよびアセトアルデヒド300mg、7mmolのメタノール20ml-酢酸1ml溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体230mg、2.14mmolを少量ずつ加え、室温で8時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1で精製して、溶出順にTHK5092120mg、57、THK509170mg、41を得た。THK5092黄色油状物質、1HNMR400MHz、CDCl3δ1.076H、t、J=7.2Hz、3.224H、q、J=7.2Hz、7.091H、dd、J=8.2、2.4Hz、7.201H、dd、J=7.3、0.9Hz、7.671H、dd、J=9.6、8.6Hz、7.801H、d、J=9.1Hz、7.851H、d、J=8.5Hz、8.661H、m、8.72、8.941H、d、J=2.7HzIR1586cm-1APCI-MSm/z296MHTHK5091mp175~176°C、1HNMR400MHz、CDCl3δ1.483H、t、J=7.3Hz、3.352H、q、J=7.3Hz、4.271H、brs、6.661H、d、J=7.0Hz、7.081H、dd、J=7.9、2.1Hz、7.521H、d、J=8.5Hz、7.611H、t、7.751H、d、J=8.8Hz、8.271H、d、J=8.8Hz、8.66、8.931H、d、J=2.7HzIR3332、1610cm-1APCI-MSm/z268MHTHK-5097の合成法137の合成153.73g、23mmol、塩化トリイソプロプロピルシラン5.0g、26mmol、イミダゾール2.07g、26mmolおよびNN-ジメチルホルムアミド50mlの混合物を室温で16時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン、n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1、1/1で精製後、n-ヘキサンで洗浄して、1376.52g、89を淡褐色色固体として得た。138の合成1376.36g、20mmolおよび45.76g、28mmolの塩化メチレン40ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物4.3ml、26mmolの塩化メチレン10ml溶液を滴下して同温で1時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、不溶物をろ去してクロロホルムで洗浄した。有機層を合わせて乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン、n-ヘキサン/酢酸エチル=19/1、9/1で精製して、1388.60g、95を褐色油状物質として得た。139の合成1384.24g、9.4mmol、991.54g、10.9mmolおよび1,2-ジメトキシエタン80mlの混合物にリン酸三カリウム3.98g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム575mg、0.498mmolを加えてアルゴン雰囲気下、16時間加熱還流した。反応液を室温とし、不溶物をろ去してクロロホルムで洗浄し、有機層を合わせて溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルム―水を加えて、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン、n-ヘキサン/酢酸エチル=50/1、20/1で精製して、1393.31g、88を淡褐色油状物質として得た。140の合成1393.31g、8.35mmolにテトラヒドロフラン4mlついでフッ化テトラブチルアンモニウム8.5ml/1Mテトラヒドロフラン溶液を加えて室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をクロロホルムに溶解して水洗した。有機層は乾燥後溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム、クロロホルム/メタノール=50/1、20/1、10/1で精製後、n-ヘキサン、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、1401.87g、93を淡褐色固体として得た。141の合成1401.87g、7.8mmolおよびエチルジイソプロピルアミン2.6ml、15.3mmolの塩化メチレン20ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロメタンスルホン酸無水物2.35ml、14.3mmolの塩化メチレン10ml溶液を滴下して、室温で1.5時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ込み、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン、n-ヘキサン/酢酸エチル=50/1、20/1、10/1で精製して、1411.81g、62を淡黄色固体として得た。142の合成1412.03g、5.3mmol、アセトアミド393mg、6.65mmolおよび1,4-ジオキサン50mlの混合物に炭酸セシウム2.49g、Pd2dba3251mg、Xantphos316mgを加えてアルゴン雰囲気下、16時間加熱還流した。反応液を室温とし、不溶物をろ去してクロロホルムで洗浄し、有機層を合わせて溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホルム―水を加えて、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム、クロロホルム/メタノール=50/1、20/1で精製して、1421.35g、88を淡褐色固体として得た。143の合成142650mg、2.3mmolのNN-ジメチルホルムアミド8ml溶液に氷冷撹拌下アルゴン雰囲気で、60水素化ナトリウム111mg、2.7mmolを加えて、同温で20分撹拌後、同温でヨウ化エチル396mg、2.5mmolのNN-ジメチルホルムアミド4ml溶液を滴下して、室温で1時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、1/1、2/1で精製後n-ヘキサンで洗浄して、143575mg、80を淡褐色固体として得た。APCI-MSm/z310MH144の合成143531mg、1.7mmolのテトラヒドロフラン2ml溶液に氷冷撹拌下、Zr214ml/0.24Mテトラヒドロフラン溶液を滴下して、同温で30分撹拌した。反応液にメタノールを加えて、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液―クロロホルムを加えて不溶物をろ去し、水層をクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/20、1/10で精製して、144249mg、49を黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z296MHTHK5097の合成144246mg、0.83mmolのアセトン10ml溶液にシュウ酸150mg、1.7mmolを加えて溶解させ、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、THK5097305mg、84を橙色固体として得た。mp127~129°C、1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.196H、t、J=7.0Hz、3.524H、q、J=7.0Hz、7.011H、d、J=2.5Hz、7.271H、d、J=2.5Hz、7.341H、dd、J=8.6、2.5Hz、7.7~7.82H、m、8.241H、d、J=8.5Hz、8.7~8.81H、m、9.021H、d、J=9.7HzIR1659cm-1APCI-MSm/z296MHTHK-5098の合成145の合成142650mg、2.3mmolのNN-ジメチルホルムアミド6ml溶液に氷冷撹拌下アルゴン雰囲気で、60水素化ナトリウム111mg、2.7mmolを加えて、同温で20分撹拌後、同温でヨウ化エチル360mg、2.5mmolのNN-ジメチルホルムアミド4ml溶液を滴下して、室温で1時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、1/1、2/1で精製後n-ヘキサンで洗浄して、145518mg、76を淡褐色固体として得た。146の合成145517mg、1.75mmolのテトラヒドロフラン4ml溶液に氷冷撹拌下、Zr214ml/0.24Mテトラヒドロフラン溶液を滴下して、室温で30分撹拌した。反応液を氷冷してメタノールを加え、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノールを加えて、メタノールを減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液―酢酸エチルを加えて不溶物をろ去し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/20、1/10で精製して、146258mg、52を黄色油状物質として得た。THK5098の合成146257mg、0.91mmolのアセトン10ml溶液にシュウ酸164mg、1.8mmolを加えて溶解させ、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、THK5098333mg、88を橙色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.133H、t、J=7.0Hz、3.053H、s、3.582H、q、J=7.0Hz、7.031H、d、J=2.5Hz、7.3~7.42H、m、7.8~7.92H、m、8.251H、d、J=8.1Hz、8.7~8.81H、m、9.031H、d、J=2.5HzIR1646cm-1APCI-MSm/z282MHTHK-5119の合成法147の合成114840mg、4.68mmol、エチルビニルエーテル1.35ml、10.0mmolのテトラヒドロフラン15ml溶液にパラトルエンスルホン酸ピリジン塩120mg、0.47mmolを加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンでpH9として溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9で精製して、147970mg、82を無色油状物質として得た。APCI-MSm/z252/254MH148の合成1472.08g、8.26mmolおよび6a2.90g、9.09mmolの1,2-ジメトキシエタン70ml溶液に炭酸カリリウム3.43g、24.8mmol、水1.44ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム960mg、0.83mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで9時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9で精製して、1483.00g、89を無色固体として得た。mp115~117°CAPCI-MSm/z409MH149の合成1481.79g、4.38mmolのNN-ジメチルホルムアミド25ml溶液に氷冷撹拌下アルゴン雰囲気で、60水素化ナトリウム210mg、5.25mmolを加えて、同温で10分撹拌後、同温でヨウ化メチル0.41ml、6.57mmolを滴下して、同温で10分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製して、1491.85g、100を無色樹脂状物質として得た。APCI-MSm/z423MH150の合成1491.85g、4.38mmolのクロロホルム12ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸8mlを滴下して、室温で1時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン1/4で粉砕後洗浄して、1501.04g、95を橙色結晶として得た。mp273~275°CAPCI-MSm/z251MH151の合成1501.03g、4.12mmolおよびトリエチルアミン1.72ml、12.36mmolの塩化メチレン40ml懸濁液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸無水物1.40ml、9.89mmolを滴下して、同温で30分撹拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2次いでNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1、酢酸エチルで精製して、1511.40g、98を淡黄色固体として得た。mp214~216°CAPCI-MSm/z347MH152の合成1511.39g、4.01mmol、631.74g、4.82mmol、トリフェニルホスフィン1.26g、4.82mmolのテトラヒドロフラン40ml懸濁液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.95ml、4.82mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を30分かけて滴下し、同温で1時間、室温で16時間撹拌した。反応液に631.45g、4.01mmol、トリフェニルホスフィン1.05g、4.01mmolおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.80ml、4.01mmolを追加して、室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4に付し、無色油状物質5.65gを得た。本品5.65gのクロロホルム24ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸16mlを滴下して、水16mlを加えて室温で3日間撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液でpH9として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4、2/3で精製して、1522.15g、93を黄色アモルファスとして得た。APCI-MSm/z575MH153の合成1522.14g、3.72mmolおよび3,4-ジヒドロ-2H-ピラン6.75ml、74mmolの塩化メチレン60ml溶液にパラトルエンスルホン酸一水和物830mg、4.84mmolを加え、室温で1時間撹拌した。反応液をトリエチルアミンでpH9として、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/2で精製して、1532.36g、96を淡黄色アモルファスとして得た。APCI-MSm/z659MHTHK5119の合成1532.35g、3.57mmolのテトラヒドロフラン28ml-水11ml溶液に氷冷撹拌下、水酸化リチウム一水和物225mg、5.35mmol加えて、同温で30分撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=2/3で精製して、THK-51191.78g、89を淡黄色結晶として得た。mp126~126.5°C1HNMR500MHz、DMSO-d6δ1.35~1.716H、m、2.34、2.343H、s、2.753H、br、3.38~3.461H、m、3.66~3.72、3.81~3.881H、m、4.08~4.375H、m、4.69~4.72、4.85~4.871H、m、6.101H、br、6.662H、d、J=9.0Hz、7.22~7.251H、m、7.27~7.291H、m、7.39~7.432H、m、7.77~7.812H、m、7.851H、d、J=9.0Hz、7.961H、d、J=8.7Hz、8.032H、d、J=8.7Hz、8.181H、d、J=8.7HzIR3377、1621、1610cm-1APCI-MSm/z563MHTHK-5120の合成法154の合成12340mg、1.16mmol、63500mg、1.39mmol、トリフェニルホスフィン370mg、1.39mmolのテトラヒドロフラン25ml懸濁液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.28ml、1.39mmolのテトラヒドロフラン5ml溶液を20分かけて滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液に63500mg、1.39mmol、トリフェニルホスフィン370mg、1.39mmolを追加し氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.28ml、1.39mmolを追加して、室温で3日間撹拌した。さらに、反応液に63170mg、0.46mmol、トリフェニルホスフィン120mg、0.46mmolを追加し氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.09ml、0.46mmolを追加して、室温で1日撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9に付した。得られた主分画のクロロホルム12ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸8mlを滴下して、水2mlを加えて室温で16時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、炭酸カリウム水溶液でpH8として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3、1/1で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサン1/2で洗浄して、154410mg、68を淡黄色結晶として得た。mp167~168°CAPCI-MSm/z521MHTHK5120の合成154400mg、0.77mmolの塩化メチレン10ml溶液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン1.39ml、15.4mmol、パラトルエンスルホン酸一水和物172mg、1.00mmolを加え、室温で10分撹拌した。反応液をトリエチルアミンでpH9として、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製して、THK5120466mg、100を淡黄色アモルファスとして得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ1.146H、t、J=6.9Hz、1.34~1.696H、m、2.33、2.343H、s、3.22~3.321H、m、3.424H、q、J=7.3Hz、3.66~3.72、3.82~3.871H、m、4.09~4.375H、m、4.69~4.72、4.85~4.871H、m、6.782H、d、J=9.0Hz、7.22~7.261H、m、7.28~7.311H、m、7.38~7.432H、m、7.77~7.822H、m、7.861H、d、J=9.0Hz、7.971H、d、J=8.7Hz、8.072H、d、J=9.0Hz、8.201H、d、J=8.3HzAPCI-MSm/z605MHTHK-5121の合成法THK5121の合成THK-5119600mg、1.07mmolおよび20ホルムアルデヒド水溶液1.60ml、10.7mmolのメタノール12ml-酢酸1.2ml-クロロホルム10ml溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体342mg、3.21mmolを少量ずつ加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、炭酸カリウム水溶液でpH8として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1で精製後、n-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、THK5121566mg、92を淡黄色結晶として得た。mp152~154°C1HNMR500MHz、DMSO-d6δ1.34~1.686H、m、2.343H、s、3.016H、s、3.41~3.471H、m、3.65~3.72、3.81~3.871H、m、4.10~4.375H、m、4.68~4.72、4.85~4.871H、m、6.852H、d、J=7.4Hz、7.25~7.372H、m、7.39~7.432H、m、7.77~7.812H、m、7.88~7.961H、m、8.01~8.071H、m、8.112H、d、J=8.7Hz、8.23~8.321H、mIR1622cm-1APCI-MSm/z577MHTHK-5122の合成法156の合成115650mg、1.76mmol、6580mg、2.11mmolおよび1,2-ジメトキシエタン20mlの混合物に炭酸ナトリウム372mg、3.50mmol、水2mlを加え、アルゴン雰囲気下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム102mg、0.088mmolを加えて、48時間加熱還流した。反応液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム102mg、0.088mmolを追加して、アルゴン雰囲気下24時間加熱還流した。反応液を室温として、シリカゲルを加えて溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1で精製して、156750mg、89を淡黄色固体として得た。mp104~105°CTHK5122の合成156740mg、1.55mmolとテトラヒドロフラン20mlの混合物に1Mテトラ-n-ブチルアンモニウムフロリド/テトラヒドロフラン2.0ml、2.00mmolを加えて、室温で1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1、2/1で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサン1/1から再結晶して、THK5122448mg、78を結晶として得た。mp126~127°C1HNMR400MHz、CDCl3δ1.216H、t、J=7.0Hz、2.601H、brs、3.434H、q、J=7.0Hz、4.14~4.232H、m、4.26~4.371H、m、4.53~4.621H、m、4.66~4.741H、m、6.782H、d、J=8.8Hz、7.061H、d、J=2.7Hz、7.321H、dd、J=9.0、2.7Hz、7.781H、d、J=9.0Hz、7.991H、d、J=7.0Hz、8.011H、d、J=7.0Hz、8.032H、d、J=8.8HzIR3378、1620、1596cm-1APCI-MSm/z369MHTHK-5123の合成法157の合成1481.20g、2.94mmolのクロロホルム12ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸8mlを滴下して、室温で1.5時間撹拌した。反応液に氷水を加えて炭酸カリウム水溶液でpH9として、クロロホルム/メタノールで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1、酢酸エチルに付した。得られた橙色固体650mgおよびトリエチルアミン1.13ml、8.13mmolの塩化メチレン20ml懸濁液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸無水物0.92ml、6.5mmolを滴下して、同温で30分撹拌した。反応液に氷水を加えて、クロロホルム/メタノールで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサン1/4で洗浄して、157360mg、37を淡褐色結晶として得た。mp253~254°CAPCI-MSm/z333MH158の合成157350mg、1.05mmol、63911mg、2.53mmol、トリフェニルホスフィン664mg、2.53mmolのテトラヒドロフラン25ml懸濁液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.5ml、2.52mmolのテトラヒドロフラン8ml溶液を20分かけて滴下し、同温で1時間、室温で3日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4に付した。得られた主分画のクロロホルム16ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸11mlを滴下して、水2.5mlを加えて室温で16時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、炭酸カリウム水溶液でpH8としてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム、酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、1/1で精製して、158490mg、83を淡黄色固体として得た。mp186~188°CAPCI-MSm/z561MH159の合成158480mg、0.86mmolおよび3,4-ジヒドロ-2H-ピラン1.55ml、17.2mmolの塩化メチレン20ml懸濁液にパラトルエンスルホン酸一水和物192mg、1.12mmolを加え、室温で10分撹拌した。反応液をトリエチルアミンでpH8として、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4、1/2で精製して、159480mg、87を淡黄色固体として得た。mp112~115°CAPCI-MSm/z645MHTHK5123の合成159470mg、0.73mmolのテトラヒドロフラン9ml-水3ml溶液に氷冷撹拌下、水酸化リチウム一水和物46mg、1.09mmol加えて、同温で1.5時間、室温で1時間撹拌した。水酸化リチウム一水和物46mg、1.09mmol、メタノール2mlを加えて、室温でさらに16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗後乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=2/3、1/1で精製して、THK5123380mg、95を淡黄色アモルファスとして得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ1.34~1.716H、m、2.33、2.343H、s、3.37~3.461H、m、3.66~3.72、3.82~3.871H、m、4.08~4.365H、m、4.69~4.72、4.84~4.871H、m、5.522H、br、6.682H、d、J=8.7Hz、7.21~7.251H、m、7.26~7.291H、m、7.38~7.432H、m、7.77~7.812H、m、7.841H、d、J=9.3Hz、7.931H、d、J=8.7Hz、7.961H、d、J=8.7Hz、8.171H、d、J=8.7HzIR3452、1728、1622cm-1APCI-MSm/z549MHTHK-5125の合成法161の合成115650mg、1.76mmol、160733mg、2.11mmolおよび1,2-ジメトキシエタン20mlの混合物に炭酸ナトリウム372mg、3.50mmol、水2mlを加え、アルゴン雰囲気下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム102mg、0.088mmolを加えて、33時間加熱還流した。反応液を室温としてセライトろ過後シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1で精製して、161900mg、93を粘性油状物質として得た。THK5125の合成161900mg、1.62mmolとテトラヒドロフラン20mlの混合物に1Mテトラ-n-ブチルアンモニウムフロリド/テトラヒドロフラン2.0ml、2.00mmolを加えて、室温で1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣の塩化メチレン20ml溶液にトリフロロ酢酸4mlを滴下して、室温で1.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした。有機層は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、THK5125350mg、63を微褐色結晶として得た。mp146~147°C1HNMR400MHz、CDCl3δ1.293H、t、J=7.1Hz、2.611H、br、3.242H、q、J=7.1Hz、3.801H、br、4.14~4.232H、m、4.321H、brd、J=18Hz、4.54~4.621H、m、4.65~4.741H、m、6.712H、d、J=8.8Hz、7.071H、d、J=2.7Hz、7.331H、dd、J=9.0、2.7Hz、7.761H、d、J=8.8Hz、8.012H、d、J=8.8Hz、8.021H、d、J=9.0Hz、7.90~8.201H、brIR3432、3356、1621、1598cm-1APCI-MSm/z341MHTHK-5131の合成法162の合成147600mg、2.38mmolおよび160830mg、2.38mmolの1,2-ジメトキシエタン20ml溶液に炭酸カリリウム990mg、7.14mmol、水0.41ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム275mg、0.24mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで16時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9で精製して、1621.02g、98を淡黄色粘稠油状物質として得た。APCI-MSm/z437MH163の合成1621.01g、2.31mmolのクロロホルム10ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸1mlを滴下して、同温で40分撹拌後、トリフロロ酢酸0.5mlを追加して、同温で10分撹拌した。反応液に氷水―酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1、2/1で精製して163740mg、88を淡黄色固体として得た。mp205~206°CAPCI-MSm/z365MH164の合成163730mg、2.00mmol、631.74g、4.81mmol、トリフェニルホスフィン1.26g、4.81mmolのテトラヒドロフラン30ml溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.95ml、4.81mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を20分かけて滴下し、同温で1時間、室温で4日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9に付した。得られた無色油状物質2.53gのクロロホルム24ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸16mlを滴下して、水4mlを加えて室温で16時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でpH8として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、酢酸エチルで精製後、酢酸エチル/n-ヘキサン1/2で洗浄して、164880mg、89を黄色結晶として得た。mp162~164°CAPCI-MSm/z493MHTHK5131の合成164440mg、0.893mmolの塩化メチレン20ml懸濁液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン1.62ml、17.9mmol、パラトルエンスルホン酸一水和物200mg、1.16mmolを加え、室温で15分撹拌した。反応液をトリエチルアミンでpH8として、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、THK5131389mg、76を淡黄色結晶として得た。mp103~105°C1HNMR500MHz、DMSO-d6δ1.203H、t、J=7.1Hz、1.34~1.696H、m、2.33、2.343H、s、3.09~3.152H、m、3.37~3.461H、m、3.66~3.72、3.80~3.881H、m、4.09~4.375H、m、4.69~4.72、4.84~4.871H、m、6.011H、br、6.672H、d、J=8.3Hz、7.231H、d、J=9.0Hz、7.26~7.291H、m、7.38~7.432H、m、7.77~7.812H、m、7.851H、d、J=9.0Hz、7.951H、d、J=8.7Hz、8.012H、d、J=8.7Hz、8.181H、d、J=8.0HzIR3360、1619、1608cm-1APCI-MSm/z577MHTHK-5127の合成法165の合成1471.94g、7.71mmolおよび942.72g、8.48mmolの1,2-ジメトキシエタン63ml懸濁液に炭酸カリリウム3.20g、23.1mmol、水1.34ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム890mg、0.77mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで16時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、1652.78g、88を淡黄色結晶として得た。mp182~183°CAPCI-MSm/z410MH166の合成1652.77g、6.76mmolのクロロホルム40ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸4mlを滴下して、室温で20分撹拌した。反応液に氷水を加えて炭酸カリウム水溶液でpH9として、酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶して、1662.00g、88を淡黄色結晶として得た。mp325~326°CAPCI-MSm/z338MH167の合成1661.50g、4.45mmol、161.11g、5.35mmol、トリフェニルホスフィン1.40g、5.35mmolのテトラヒドロフラン40ml溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.06ml、5.35mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を30分かけて滴下し、同温で1時間、室温で3日間撹拌した。反応液に16830mg、4.00mmol、トリフェニルホスフィン1.05g、4.00mmolを追加し氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.79ml、4.00mmolを滴下して、室温でさらに5時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/4で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、1671.51g、64を無色結晶として得た。mp188~189°CAPCI-MSm/z528MHTHK-5127の合成1671.50g、2.84mmolのクロロホルム24ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸16mlを滴下して、水4mlを加えて室温で16時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチルで精製後、酢酸エチルから再結晶して、THK-5127717mg、81を淡黄色結晶として得た。mp196~197°C1HNMR400MHz、DMSO-d6δ4.06~4.193H、m、4.44~4.652H、m、5.541H、d、J=5.7Hz、6.332H、s、6.571H、d、J=8.8Hz、7.36~7.412H、m、7.87~7.911H、m、7.97、8.21~8.272H、m、8.801H、d、J=2.4HzIR3440、1651、1619cm-1APCI-MSm/z314MHTHK-5150の合成法168の合成166980mg、2.91mmol、632.51g、6.98mmol、トリフェニルホスフィン1.83g、6.98mmolのテトラヒドロフラン30ml溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.38ml、6.98mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を10分かけて滴下し、同温で1時間、室温で2日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で粉砕後洗浄して、1681.38g、70を無色結晶として得た。mp204~206°CAPCI-MSm/z680MH169の合成1681.98g、2.91mmolのクロロホルム24ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸16mlを滴下して、水4mlを加えて室温で16時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でpH8として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1、酢酸エチルで精製後、酢酸エチル/n-ヘキサン1/1で洗浄して、169940mg、69を無色結晶として得た。mp168~169°CAPCI-MSm/z466MHTHK5150の合成169930mg、2.00mmolの塩化メチレン20ml溶液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン3.62ml、40.0mmol、パラトルエンスルホン酸一水和物447mg、2.60mmolを加え、室温で40分撹拌後、パラトルエンスルホン酸一水和物344mg、2.0mmolを追加して室温で10分撹拌後した。反応液をトリエチルアミンでpH8として、酢酸エチル、水を加えて室温で10分撹拌した。有機層を分取して、乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1、2/1、酢酸エチルで精製して、THK5150510mg、46を無色アワ状物質として得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ1.35~1.686H、m、2.34、2.343H、s、3.36~3.461H、m、3.66~3.71、3.82~3.871H、m、4.09~4.375H、m、4.70、4.84~4.871H、m、6.372H、s、6.571H、d、J=8.7Hz、7.23~7.271H、m、7.29~7.311H、m、7.412H、dd、J=8.2、1.8Hz、7.792H、dd、J=8.7、2.6Hz、7.871H、d、J=9.0Hz、7.981H、d、J=8.7Hz、8.211H、d、J=8.7Hz、8.251H、dd、J=8.7、2.6Hz、8.801H、d、J=2.2HzIR1621cm-1APCI-MSm/z550MHTHK-5152の合成法170の合成1651.87g、4.57mmolのNN-ジメチルホルムアミド30ml懸濁液に氷冷撹拌下アルゴン雰囲気で、60水素化ナトリウム220mg、5.5mmolを少量ずつ加えて、同温で15分撹拌後、同温でヨウ化メチル0.43ml、6.9mmolを滴下して、同温で5分、室温で30分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/4で精製して、1701.93g、100を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z424MH171の合成1701.93g、4.56mmolのクロロホルム20ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸4mlを滴下して、同温で1時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でpH8として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1で精製後、n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1で洗浄して、1711.57g、98を淡黄色結晶として得た。mp179~180°CAPCI-MSm/z352MH172の合成171500mg、1.42mmol、631.23g、3.42mmol、トリフェニルホスフィン900mg、3.42mmolのテトラヒドロフラン20ml懸濁液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.68ml、3.42mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を5分かけて滴下し、同温で1時間、室温で16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/4で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサン1/9から再結晶して、172950mg、96を無色結晶として得た。mp112~113°CAPCI-MSm/z694MH173の合成172940mg、1.35mmolのクロロホルム18ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸12mlを滴下して、水3mlを加えて室温で16時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でpH8として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1、酢酸エチルで精製して、173400mg、62を淡黄色固体として得た。mp162~163°CAPCI-MSm/z480MHTHK5152の合成173390mg、0.81mmolのクロロホルム20ml懸濁液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン1.47ml、16.3mmol、パラトルエンスルホン酸一水和物322mg、1.87mmolを加え、室温で20分撹拌した。反応液をトリエチルアミンでpH8として、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=2/1、酢酸エチルで精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、THK5152442mg、97を無色結晶として得た。mp129~130°C1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.33~1.716H、m、2.323H、s、2.853H、d、J=4.8Hz、3.36~3.511H、m、3.65~3.73、3.81~3.891H、m、4.09~4.385H、m、4.70、4.861H、m、6.581H、d、J=8.8Hz、6.891H、q、J=4.8Hz、7.23~7.271H、m、7.29~7.321H、m、7.39~7.432H、m、7.792H、dd、J=8.3、2.0Hz、7.871H、d、J=9.1Hz、7.991H、d、J=8.8Hz、8.211H、d、J=8.8Hz、8.261H、dd、J=8.8、2.4Hz、8.871H、d、J=2.4HzIR3355、1623、1604cm-1APCI-MSm/z564MHTHK-5129の合成法THK5129の合成THK-5127123mg、0.39mmolおよび20ホルムアルデヒド水溶液1.18ml、7.8mmolのメタノール8.6ml-酢酸0.86ml溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体252mg、2.36mmolを少量ずつ加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/2次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/2で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、THK5129100mg、75を淡黄色結晶として得た。mp172~173°C1HNMR400MHz、DMSO-d6δ3.126H、s、4.06~4.193H、m、4.44~4.652H、m、5.541H、d、J=4.8Hz、6.781H、d、J=9.1Hz、7.37~7.412H、m、7.88~7.931H、m、8.011H、d、J=8.8Hz、8.251H、d、J=8.8Hz、8.36、8.951H、d、J=2.4HzIR3378、1620、1611cm-1APCI-MSm/z342MHTHK-5135の合成法THK5135の合成THK-5150500mg、0.91mmolおよび20ホルムアルデヒド水溶液2.73ml、18.2mmolのメタノール20ml-酢酸2ml溶液に室温撹拌下、ピコリンボラン錯体584mg、5.46mmolを少量ずつ加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、THK5135331mg、63を淡黄色結晶として得た。mp135~138°C1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.34~1.706H、m、2.343H、s、3.126H、s、3.38~3.511H、m、3.65~3.73、3.81~3.891H、m、4.08~4.385H、m、4.69~4.73、4.84~4.881H、m、6.791H、d、J=9.1Hz、7.24~7.281H、m、7.30~7.331H、m、7.39~7.432H、m、7.792H、dd、J=8.5、2.1Hz、7.881H、d、J=9.1Hz、8.021H、d、J=8.8Hz、8.23、8.371H、dd、J=9.1、2.4Hz、8.961H、d、J=2.4HzIR1624cm-1APCI-MSm/z578MHTHK-5130の合成法THK5130の合成THK-5127449mg、1.43mmolおよびアセトアルデヒド78mg/mlメタノール溶液:3.24ml、5.73mmolのメタノール16ml-酢酸1.6ml懸濁液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体460mg、4.30mmolを少量ずつ加え、室温で4時間撹拌した。アセトアルデヒド78mg/mlメタノール溶液:3.24ml、5.73mmolおよびピコリンボラン錯体460mg、4.30mmolを追加して、室温で16時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でpH9として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1、1/1で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、THK5130479mg、91を淡黄色結晶として得た。mp131~132°C1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.156H、t、J=7.1Hz、3.574H、q、J=7.1Hz、4.00~4.193H、m、4.44~4.652H、m、5.541H、d、J=4.8Hz、6.741H、d、J=9.1Hz、7.36~7.412H、m、7.87~7.921H、m、8.001H、d、J=8.8Hz、8.24、8.331H、dd、J=9.1、2.4Hz、8.931H、d、J=2.4HzIR3275、1622cm-1APCI-MSm/z370MHTHK-5138の合成法174の合成169550mg、1.18mmolおよびアセトアルデヒド0.66ml、11.8mmolのメタノール13ml-酢酸1.3ml-クロロホルム10ml溶液に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体890mg、8.32mmolを少量ずつ加え、室温で4日間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でpH8として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1、酢酸エチルで精製して、174560mg、91を淡黄色アワ状物質として得た。APCI-MSm/z522MHTHK5138の合成174550mg、1.05mmolのクロロホルム20ml溶液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン1.19ml、21.1mmol、パラトルエンスルホン酸一水和物420mg、2.43mmolを加え、室温で10分撹拌した。反応液をトリエチルアミンでpH8として、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4、1/2で精製後酢酸エチル/n-ヘキサンで洗浄して、THK5138477mg、75を淡黄色結晶として得た。mp102~104°C1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.156H、t、J=7.0Hz、1.30~1.504H、m、1.52~1.692H、m、2.343H、s、3.36~3.461H、m、3.574H、q、J=6.7Hz、3.65~3.73、3.81~3.881H、m、4.08~4.385H、m、4.69~4.72、4.84~4.881H、m、6.731H、d、J=9.1Hz、7.23~7.271H、m、7.29~7.321H、m、7.412H、d、J=7.3Hz、7.792H、dd、J=8.2、2.1Hz、7.871H、d、J=9.1Hz、8.001H、d、J=8.8Hz、8.221H、d、J=8.8Hz、8.341H、dd、J=9.1、2.4Hz、8.941H、d、J=2.4HzIR1620cm-1APCI-MSm/z606MHTHK-5151の合成法175の合成115175mg、0.473mmol、9971.1mg、0.505mmol、炭酸ナトリウム105mg、0.992mmol、ジクロロビスパラジウム3.6mg、0.00513mmolに、水/エタノール/1,2-ジメトキシエタン各比率=0.55:0.4:1.25の混合溶液2.5mlを加え、90°Cで90分間加熱還流した。反応液を室温として水を加え、酢酸エチル2×40mlで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=85/15、60/40で精製して、175191mg、94を結晶性物質として得た。EI-MSm/z430M176の合成175106mg、0.247mmolをテトラヒドロフラン3.0mlに溶解し、1Mテトラブチルアンモニウムフロライド/アセトニトリル溶液0.37ml、0.37mmolを加えて室温で90分間反応させた。その後、反応液に水を加え、酢酸エチル3×30mlで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=45/55、20/80で精製して、17674.1mg、95を白色結晶として得た。EI-MSm/z316M。THK5151の合成17652.4mg、0.166mmolをメタノール2.0mlに溶解し、40モノメチルアミン/メタノール溶液0.60ml、5.8mmolを加えて、40°Cで7時間、続けて50°Cで17時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻した後溶媒を留去し、その残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0、70/30で精製して、THK515146.0mg、85を黄色結晶として得た。EI-MSm/z327M。1HNMR600MHz、CDCl3δ3.013H、d、J=4.8Hz、4.20~4.252H、m、4.32~4.381H、m、4.59~4.651H、m、4.67~4.731H、m、4.851H、br、6.541H、d、J=8.4Hz、7.111H、d、J=3.0Hz、7.371H、dd、J=3.0、9.6Hz、7.761H、d、J=8.4Hz、8.021H、d、J=9.6Hz、8.061H、d、J=8.4Hz、8.361H、dd、J=1.8、9.0Hz、8.821H、d、J=1.8Hz。THK-5177の合成法189の合成115112mg、0.302mmolと18891.0mg、0.301mmolから、化合物175と同様の合成方法で、189黄色結晶、94.6mg、62を合成した。EI-MSm/z509M。THK5177の合成18975.0mg、0.147mmolをテトラヒドロフラン3.0mlに溶解し、1Mテトラブチルアンモニウムフロライド/アセトニトリル溶液0.37ml、0.37mmolを加えて室温で90分間反応させた。その後、反応液に水を加え、酢酸エチル3×30mlで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=45/55、20/80で精製して、THK-5177黄色結晶、40.8mg、70を合成した。EI-MSm/z395M。1HNMR600MHz、CDCl3δ2.383H、s、2.541H、br、2.614H、t、J=4.8Hz、3.334H、t、J=4.8Hz、4.20~4.242H、m、4.31~4.381H、m、4.59~4.651H、m、4.67~4.731H、m、7.041H、d、J=9.0Hz、7.101H、d、J=3.0Hz、7.361H、dd、J=3.0、9.0Hz、7.811H、d、J=8.4Hz、8.041H、d、J=9.6Hz、8.051H、d、J=9.0Hz、8.082H、d、J=9.0Hz。THK-5178の合成法191の合成115134mg、0.361mmolと190146mg、0.505mmolから、化合物175と同様の合成方法で、191黄色結晶、144mg、80を合成した。EI-MSm/z496M。THK5178の合成19130.4mg、0.065mmolから、THK-5177と同様の合成方法で、THK-5178乳白色結晶、13.3mg、54を合成した。EI-MSm/z382M。1HNMR600MHz、CDCl3δ2.191H、s、2.541H、br、3.024H、t、J=5.4Hz、3.634H、t、J=5.4Hz、4.20~4.242H、m、4.32~4.381H、m、4.59~4.651H、m、4.67~4.731H、m、6.781H、d、J=9.0Hz、7.111H、d、J=2.4Hz、7.371H、dd、J=2.4、9.0Hz、7.781H、d、J=9.0Hz、8.021H、d、J=9.6Hz、8.061H、d、J=8.4Hz、8.381H、dd、J=2.4、9.0Hz、8.901H、d、J=2.4Hz。THK-5180の合成法195の合成115180mg、0.486mmolと194157mg、0.517mmolから、化合物175と同様の合成方法で、195白色結晶、119mg、48を合成した。EI-MSm/z510M。THK5180の合成19586.0mg、0.168mmolから、THK-5177と同様の合成方法で、THK-5180白色結晶、48.6mg、73を合成した。EI-MSm/z396M。1HNMR600MHz、CDCl3δ2.373H、s、2.461H、d、J=5.4Hz、2.554H、t、J=5.4Hz、3.694H、t、J=5.4Hz、4.20~4.252H、m、4.31~4.381H、m、4.59~4.651H、m、4.67~4.731H、m、6.791H、d、J=9.0Hz、7.111H、d、J=2.4Hz、7.371H、dd、J=3.0、9.6Hz、7.761H、d、J=9.0Hz、8.021H、d、J=9.0Hz、8.061H、d、J=8.4Hz、8.381H、dd、J=2.4、9.0Hz、8.901H、d、J=2.4Hz。THK-5142の合成法2001652.09g、5.10mmolのNN-ジメチルホルムアミド30ml懸濁液に氷冷撹拌下アルゴン雰囲気で、60水素化ナトリウム245mg、6.12mmolを少量ずつ加えて、同温で10分撹拌後、同温でヨウ化エチル0.616ml、7.66mmolを滴下して、同温で1時間、室温で30分撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製して、2002.07g、92を無色油状物質として得た。APCI-MSm/z438MH2012002.06g、4.71mmolのクロロホルム30ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸5mlを滴下して、同温で20分撹拌した。反応液に水を加えて炭酸カリウム水溶液でpH7として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1で精製後、n-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、2011.26g、73を淡黄色結晶として得た。mp181~182°CAPCI-MSm/z366MHTHK-5142の合成201750mg、2.05mmol、161.03g、4.93mmol、トリフェニルホスフィン1.29g、4.93mmolのテトラヒドロフラン20ml溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.98ml、4.93mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を滴下し、同温で1時間、室温で16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/20、1/9に付し、目的物を含む無色油状物質1.69gを得た。本品1.69gのクロロホルム18ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸12mlを滴下して、水3mlを加えて室温で16時間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1、2/1で精製後、酢酸エチルから再結晶して、THK-5142465mg、66を無色結晶として得た。mp154~155°C1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.173H、t、J=7.3Hz、3.29~3.382H、m、4.06~4.203H、m、4.44~4.652H、m、5.531H、d、J=5.7Hz、6.581H、d、J=8.8Hz、6.901H、t、J=5.4Hz、7.391H、d、J=2.7Hz、7.391H、dd、J=8.8、2.7Hz、7.901H、d、J=8.8Hz、7.971H、d、J=8.5Hz、8.231H、d、J=8.5Hz、8.251H、dd、J=8.8、2.7Hz、8.851H、brIR3333、1625cm-1APCI-MSm/z342MHTHK-5143の合成法202201500mg、1.37mmol、631.18g、3.28mmol、トリフェニルホスフィン860mg、3.28mmolのテトラヒドロフラン20ml溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.65ml、3.28mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を滴下し、同温で1時間、室温で2日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4に付し、目的物を含む無色固体1.51gを得た。本品1.51gのクロロホルム18ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸12mlを滴下して、水3mlを加えて室温で3日間撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でpH8として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=2/1、酢酸エチルで精製後、酢酸エチル/n-ヘキサン=1で洗浄して、202520mg、77を無色結晶として得た。mp158~159°CAPCI-MSm/z494MHTHK5143の合成202510mg、1.03mmolのクロロホルム20ml懸濁液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン1.87ml、20.7mmol、パラトルエンスルホン酸一水和物409mg、238mmolを加え、室温で20分撹拌した。反応液にトリエチルアミンを加えてpH8として、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1、2/1で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、THK-5143508mg、85を無色結晶として得た。mp93~94°C1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.173H、t、J=7.3Hz、1.33~1.726H、m、2.343H、s、3.30~3.372H、m、3.37~3.471H、m、3.69~3.73、3.81~3.881H、m、4.09~4.375H、m、4.71、4.84~4.881H、m、6.581H、d、J=8.8Hz、6.911H、t、J=5.3Hz、7.23~7.271H、m、7.29~7.311H、m、7.39~7.432H、m、7.77~7.822H、m、7.981H、d、J=8.8Hz、7.971H、d、J=8.5Hz、8.211H、d、J=8.5Hz、8.251H、dd、J=9.1、2.4Hz、8.861H、brIR3347、1622、1602cm-1APCI-MSm/z578MHTHK-5136の合成法309の合成307900mg、3.58mmolおよび308990mg、3.58mmolの1,2-ジメトキシエタン30ml溶液に炭酸カリウム1.48g、10.7mmol、水0.62ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム410mg、0.36mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで16時間撹拌した。反応液を室温として水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2で精製して、3091.31g、100を淡黄色固体として得た。mp112~113°CAPCI-MSm/z366MH310の合成3091.31g、3.58mmolのクロロホルム20ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸2mlを滴下して、同温で30分撹拌した。反応液に氷水を加えて炭酸カリウム水溶液でpH8として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチル=4/1で洗浄して、310950mg、90を淡黄色結晶として得た。mp273~274°CAPCI-MSm/z294MH312の合成310500mg、1.71mmol、311852mg、4.09mmol、トリフェニルホスフィン1.07g、4.09mmolのテトラヒドロフラン20ml溶液に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.81ml、4.09mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を15分かけて滴下し、同温で1時間、室温で4日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4、1/2で精製して、312710mg、86を淡黄色固体として得た。mp139~140°CAPCI-MSm/z484MHTHK-5136の合成312700mg、1.45mmolのテトラヒドロフラン20ml溶液に室温撹拌下、1Mテトラ-n-ブチルアンモニウムフロリド/テトラヒドロフラン1.45ml、1.45mmolを滴下して、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、2/1で精製後、酢酸エチルから再結晶して、THK-5136466mg、87を淡黄色結晶として得た。mp169~170°C1HNMR400MHz、DMSO-d6δ3.123H、s、3.522H、t、J=4.5Hz、4.06~4.193H、m、4.272H、t、J=4.5Hz、4.44~4.652H、m、5.531H、d、J=4.2Hz、7.37~7.412H、m、7.781H、d、J=1.8Hz、7.88~7.921H、m、8.00、8.241H、d、J=8.8Hz、8.561H、d、J=2.1HzIR1620cm-1APCI-MSm/z370MHTHK-5153の合成法332の合成3315.25g、35.66mmolのテトラヒドロフラン70ml溶液にアルゴン雰囲気下、-78°CでN-ブロモスクシンイミド6.35g、35.66mmolを加えて同温で3時間、室温で16時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でpH9として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/50で精製して、3327.38g、91を無色油状物質として得た。APCI-MSm/z226/228MH333の合成3327.37g、32.6mmolおよび3149.93g、39mmolの1、4-ジオキサン200ml溶液に酢酸カリウム9.6g、97.8mmol、PddppfCl2CH2Cl21.19g、1.46mmolを加えて、アルゴン雰囲気下、100°Cで8時間加熱還流した。反応液を室温として不溶物をセライトろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/50で精製して、3334.71g、53を淡黄色固体として得た。mp129~130°CAPCI-MSm/z274MH334の合成3334.46g、16.3mmol、3073.28g、13.0mmolの1,2-ジメトキシエタン107ml溶液に炭酸カリウム5.40g、39.0mmol、水2.27ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム1.51g、1.3mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで16時間撹拌した。反応液を室温として硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、セライトろ過した。ろ液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9で精製して、3344.52g、95を黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z363MH335の合成3344.51g、12.4mmolのクロロホルム24ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸16mlを滴下し、同温で20分撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でpH8として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1で洗浄して、3353.17g、88を橙色結晶として得た。mp323~325°CAPCI-MSm/z291MH336の合成335500mg、1.72mmol、311861mg、4.13mmol、トリフェニルホスフィン1.08g、4.13mmolおよびテトラヒドロフラン20mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.82ml、4.13mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を10分かけて滴下し、同温で1時間、室温で4日間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9で精製して、336820mg、99を淡黄色固体として得た。mp84~85°CAPCI-MSm/z481MHTHK-5153の合成336810mg、1.69mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液に室温撹拌下、1Mテトラ-n-ブチルアンモニウムフロリド/テトラヒドロフラン1.69ml、1.69mmolを滴下して、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2で精製後、酢酸エチルから再結晶して、THK-5153353mg、57を淡黄色結晶として得た。mp137~138°C1HNMR500MHz、DMSO-d6δ1.89~1.972H、m、2.812H、t、J=6.4Hz、2.943H、s、3.302H、t、J=5.8Hz、4.06~4.183H、m、4.46~4.632H、m、5.551H、s、6.681H、d、J=9.0Hz、7.38~7.432H、m、7.841H、d、J=1.9Hz、7.911H、dd、J=8.7、2.2Hz、7.92~7.951H、m、7.991H、d、J=8.7Hz、8.261H、d、J=8.7HzIR1598cm-1APCI-MSm/z367MHTHK-5157の合成法339の合成3352.00g、6.89mmolのテトラヒドロフラン100ml懸濁液に室温撹拌下、アルゴン雰囲気で1Mt-ブトキシカリウム/テトラヒドロフラン7.58ml、7.58mmolを滴下し溶解させた。反応液の溶媒を減圧留去して残渣に18-クラウン-61.82g、6.89mmol、アセトニトリル40mlを加え、-78°Cとして3381.87g、12.4mmolのアセトニトリル10ml溶液を滴下し、アルゴン雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4、酢酸エチルで精製後、酢酸エチル/n-ヘキサン=1/100で洗浄して、3391.81g、73を淡黄色結晶として得た。mp135~136°CAPCI-MSm/z361MH340の合成ヨウ化トリメチルスルホキソニウム1.65g、7.50mmolおよびDMSO20mlの混合物に氷冷撹拌下、60水素化ナトリウム300mg、7.50mmolを加えて室温で30分撹拌した。反応液を氷冷し、3391.80g、4.99mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を滴下して、室温で1時間撹拌した。反応液に氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗して乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製して、3401.74g、93を淡黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z375MHTHK-5157の合成3401.73g、4.62mmol、n-Bu4NH2F3232mg、0.46mmolおよびKHF2722mg、9.24mmolの混合物を120°Cで2時間撹拌した。反応液を室温として、水、酢酸エチルを加えて炭酸カリウム水溶液でpH8として、酢酸エチルで抽出した。。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4、1/3で精製後、酢酸エチルから再結晶して、THK-5157474mg、26を淡黄色結晶として得た。mp163~164°C1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.213H、s、1.223H、s、1.90~1.962H、m、2.812H、t、J=6.3Hz、2.933H、s、3.302H、t、J=5.8Hz、4.54~4.611H、m、4.671H、ddd、J=48、10、7.1Hz、4.931H、ddd、J=48、10、2.9Hz、4.951H、d、J=6.7Hz、6.681H、d、J=8.7Hz、7.44~7.492H、m、7.851H、d、J=2.2Hz、7.89~7.942H、m、7.971H、d、J=8.7Hz、8.221H、d、J=8.3HzIR3267、1620、1599cm-1APCI-MSm/z395MHTHK-5128の合成法302の合成3013.65g、19.6mmol、75メタクロロ過安息香酸5.20g、22.6mmolおよびクロロホルム40mlの混合物を室温で2時間撹拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した。有機層は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=30/1、10/1で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、3023.30g、83を固体として得た。mp145~146°C303の合成3023.20g、16.3mmol、パラトルエンスルホニルクロリド3.3g、17.3mmol、炭酸カリウム2.5g、18.1mmolおよびクロロホルム60mlの混合物を3時間加熱還流した。反応液を室温として水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄して、乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1で精製して、3032.30g、64を無色固体として得た。mp110~111°CAPCI-MSm/z221MH305の合成303883mg、4.0mmol、3041.224g、4.8mmol、1,2-ジメトキシエタン20ml、炭酸ナトリウム848mg、8.0mmol、水2mlおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム231mg、0.2mmolの混合物をアルゴン雰囲気下、18時間加熱還流した。反応液を室温として水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/トルエン=1/10、1/4で精製して、3051.38g、87を無色固体として得た。mp160~161°C306の合成NaBH4380mg、10mmolのテトラヒドロフラン30ml懸濁液にBF3Et2O1.86g、13.1mmolのテトラヒドロフラン5ml溶液を0°Cで滴下して、同温で30分撹拌した。本反応液に3051.30g、3.28mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を0~5°Cで滴下して、同温で20分、室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して撹拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4、1/3で精製後、精製後、n-ヘキサン―ジイソプロピルエーテルで洗浄して、306980mg、78を橙色固体として得た。mp175~176°CAPCI-MSm/z382MHTHK-5128の合成306900mg、2.36mmolの塩化メチレン15ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸3mlを滴下して、室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷して酢酸エチルで希釈し、28アンモニア水で塩基性として分液した。有機層は水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:トルエン、酢酸エチル/トルエン=1/3で精製後、酢酸エチルから再結晶して、THK5128545mg、82を黄色結晶として得た。mp204~205°Cdec.1HNMR400MHz、CDCl3δ3.086H、s、3.862H、brs、6.801H、d、J=2.7Hz、6.871H、dd、J=9.2、8.8Hz、7.361H、dd、J=9.4、2.7Hz、7.661H、d、J=8.8Hz、7.721H、dd、J=8.8、1.8Hz、7.861H、dd、J=13、1.8Hz、7.961H、d、J=8.8Hz、7.971H、d、J=9.4Hz.IR3460、3304、3181、1645、1619、1589cm-1APCI-MSm/z282MHTHK-5147の合成315の合成31318.76g、0.1mol、31427.93g、0.11mol、酢酸カリウム14.72g、0.15mol、Pd2dba32.75g、3mmol、トリシクロヘキシルホスフィン2.02g、7.2mmolおよび1、4-ジオキサン200mlの混合物をアルゴン雰囲気下、90°Cで16時間撹拌した。反応液を室温として酢酸エチル-水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン→n-ヘキサン/酢酸エチル=19/1、9/1、6/1、4/1で精製して、31526.74g、96を淡黄色固体として得た。APCI-MSm/z280MH317の合成31629.51g、146mmolのピリジン1L懸濁液に-30~-20°Cでトリフロロメタンスルホン酸無水物48ml、292mmolを滴下して、10°Cで1時間撹拌した。反応液は40°C以下で揮発性物質を留去して氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン→n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1、1/1、1/2、1/5で精製後、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、31730.86g、63を淡桃色結晶として得た。APCI-MSm/z335MH318の合成31729.11g、87mmol、31526.74g、96mmol、2M炭酸ナトリウム水溶液100ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム5g、4.3mmolおよび1,2-ジメトキシエタン300mlの混合物をアルゴン雰囲気下、90°Cで16時間撹拌した。反応液を室温として1,2-ジメトキシエタンを減圧留去し、クロロホルム/メタノール=1/1を加えて不溶物をろ去した。ろ液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/テトラヒドロフラン=4/1で精製後、クロロホルム-ジイソプロピルエーテルで洗浄して、31820.5g、76を黄色固体として得た。APCI-MSm/z338MH319の合成3181.0g、29.6mmol、塩化リチウム1.26g、29.7mmolおよびヘキサメチルホスホリックトリアミド5mlの混合物を110°Cで2日撹拌した。反応液は室温として水を加え、10塩酸水で酸性とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性として酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/テトラヒドロフラン=4/1、3/2で精製後、テトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルから再結晶して、319745mg、78を黄色固体として得た。APCI-MSm/z324MH320の合成319323mg、1.0mmol、311208mg、1.0mmol、トリフェニルホスフィン394mg、1.5mmolおよびテトラヒドロフラン5mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート300mg、1.5mmolのテトラヒドロフラン2ml溶液を滴下し、同温で30分、室温で20時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1で精製して、320403mg、78を黄色カラメルとして得た。APCI-MSm/z514MH321の合成60水素化ナトリウム345mg、8.6mmolのNN-ジメチルホルムアミド20ml懸濁液にアルゴン雰囲気下、0~5°Cで3203.70g、7.2mmolのNN-ジメチルホルムアミド10ml溶液を滴下し、~15°Cで30分撹拌した。反応液を0~5°Cとしてヨウ化メチル2.2g、15mmolのNN-ジメチルホルムアミド2ml溶液を滴下して、室温で1時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1で精製して、3213.30g、89を淡黄色固体として得た。mp97~99°CAPCI-MSm/z528MH322の合成3212.18g、4.13mmolおよび48HBr25mlの混合物を90~95°Cで2時間撹拌した。反応液を冷却して28アンモニア水で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、3221.45g、95を橙色固体として得た。mp130~132°CIR3379、1624、1605cm-1APCI-MSm/z372MHTHK-5147の合成322250mg、0.673mmol、SnCl22H2O450mg、1.99mmolおよびエタノール10mlの混合物を1時間加熱還流した。反応液を室温として、酢酸エチルで希釈し、28アンモニア水で塩基性とした。不溶物をセライトろ過で除き、ろ液の有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄して乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製して、THK5147175mg、76を黄色固体として得た。mp122~124°C1HNMR400MHz、CDCl3δ2.953H、s、3.963H、br、4.23~4.373H、m、4.49~4.611H、m、4.62~4.731H、m、6.691H、d、J=2.7Hz、6.811H、d、J=8.2Hz、7.081H、dd、J=9.0、2.7Hz、7.531H、dd、J=8.2、1.8Hz、7.681H、d、J=8.8Hz、7.741H、d、J=1.8Hz、7.911H、d、J=9.0Hz、7.941H、d、J=8.8HzIR3429、3342、1625、1595cm-1APCI-MSm/z342MHTHK-5148の合成法325の合成アルゴン雰囲気下、60水素化ナトリウム1.44g、36mmolのテトラヒドロフラン30ml懸濁液に室温で3243.1g、36mmolのテトラヒドロフラン15ml溶液を滴下し、30分加熱還流した。反応液を0~5°Cとして、3237.2g、33mmolのテトラヒドロフラン15ml溶液を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液を冷却した塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン→酢酸エチル/n-ヘキサン=1/50、1/20で精製して、3258.46g、90を黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z303/305MNH4326の合成3257.0g、24.5mmol、75メタクロロ過安息香酸20.26g、88.1mmolおよびクロロホルム70mlの混合物を室温で2日間撹拌した。反応液を氷冷して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン→酢酸エチル/n-ヘキサン=1/20、1/10で精製して、3264.197g、57を黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z319/321MNH4327の合成3264.119g、13.6mmol、n-Bu4NH2F3410mg、1.36mmolおよびKHF22.13g、27.27mmolの混合物を120°Cで6時間撹拌した。反応液を室温として、クロロホルムを加えて不溶物をろ去した。ろ液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン→酢酸エチル/n-ヘキサン=1/20、1/10、1/6,1/4で精製して、3271.3g、30を黄色固体として得た。APCI-MSm/z339/341MNH4328の合成3271.29g、4.0mmol、3141.06g、4.16mmol、酢酸カリウム1.18g、12mmol、PddppfCl2CH2Cl2229mg、0.28mmolおよび1、4-ジオキサン20mlの混合物をアルゴン雰囲気下、16時間加熱還流した。反応液を室温として溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン→酢酸エチル/n-ヘキサン=1/10、1/4、1/2で精製して、3281.438g、97を褐色油状物質として得た。APCI-MSm/z387MNH4330の合成3281.4g、3.8mmol、329729mg、3.5mmol、2M炭酸ナトリウム水溶液3.5ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム202mg、0.175mmolおよび1,2-ジメトキシエタン20mlの混合物をアルゴン雰囲気下、90°Cで5時間撹拌した。反応液を室温として1,2-ジメトキシエタンを減圧留去し、クロロホルムを加えて不溶物をろ去し、クロロホルム/メタノール=9/1で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン→酢酸エチル/n-ヘキサン=1/10、1/4、1/2で精製後n-ヘキサンで洗浄して、3301.448g、99を黄色固体として得た。APCI-MSm/z416MHTHK-5148の合成3301.44g、3.47mmol、10Pd-C300mgおよびエタノール-メタノール60ml-20mlを水素加圧下40psi、室温で16時間撹拌した。触媒をろ去してろ液にPd-C150mgを加えて水素加圧下40psi、室温でさらに1.5時間撹拌した。触媒をろ去して、溶媒を減圧で留去した。残渣にメタノール50ml-酢酸5ml、36ホルムアルデヒド水溶液3.1g、37.2mmol、ピコリンボラン錯体1.5g、14mmolを加えて、室温で16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=50/1で精製後クロロホルム-n-ヘキサンから再結晶して、THK5148832mg、58を黄橙色固体として得た。mp182~184°C1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.25、1.236H、eachs、2.056H、s、2.826H、s、4.45~4.511H、m、4.811H、ddd、J=48、10、6.5Hz、4.901H、ddd、J=46、10、2.4Hz、5.091H、brs、6.941H、d、J=2.7Hz、7.021H、d、J=8.4Hz、7.441H、dd、J=9.4、2.7Hz、7.731H、dd、J=8.5、1.8Hz、7.851H、d、J=9.4Hz、7.891H、d、J=8.7Hz、7.911H、d、J=2.1Hz、8.131H、d、J=8.8HzIR1819、1375cm-1APCI-MSm/z412MHTHK-5155の合成法337の合成3201.18g、2.3mmol、10Pd-C水分50;250mgおよびエタノール30mlを水素加圧下40psi、室温で16時間撹拌した。触媒をろ去してろ液の溶媒を減圧で留去し、残渣をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルムで精製して、3371.03g、93を黄色泡状物質として得た。THK-5155の合成3371.025g、2.12mmolおよび48HBr10mlの混合物を110°Cで5時間撹拌した。反応液を室温として溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1で精製して、淡褐色アモルファス684mgを得た。本品を常法により4M塩酸/酢酸エチルで塩酸塩にして、THK5155670mg、79を橙色固体として得た。mp232~235°C1HNMR400MHz、DMSO-d6δ4.05~4.253H、m、4.50~4.702H、m、6.941H、d、J=8.2Hz、7.181H、brs、7.491H、dd、J=9.0、2.4Hz、7.721H、dd、J=8.4、1.8Hz、7.811H、d、J=1.8Hz、8.191H、d、J=9.0Hz、8.391H、d、J=9.0Hz、8.621H、d、J=9.0HzIR1624、1460cm-1APCI-MSm/z328MHTHK-5156の合成法THK-5156の合成THK-5155フリー体450mg、1.4mmol、36ホルムアルデヒド水溶液0.97g、11.6mmolおよびメタノール10ml-酢酸1mlの混合物にピコリンボラン錯体441mg、4.1mmolを少量ずつ加え、室温で16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣に10塩酸水を加えて室温で10分撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液で塩基性として、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/テトラヒドロフラン=9/1、6/1、4/1で精製して、THK-5156328mg、62を橙色固体として得た。mp187~188.5°C1HNMR400MHz、DMSO-d6δ2.826H、s、3.056H、s、4.10~4.203H、m、4.40~4.702H、m、5.501H、brs、6.951H、d、J=2.4Hz、6.981H、d、J=8.5Hz、7.451H、dd、J=9.0、2.4Hz、7.721H、dd、J=8.4、1.8Hz、7.781H、d、J=1.8Hz、7.871H、d、J=9.4Hz、7.951H、d、J=8.8Hz、8.141H、d、J=8.8HzIR1620、1463、1375cm-1APCI-MSm/z384MHTHK-5158の合成法342の合成3419.14g、44.23mmolおよび31514.57g、52.20mmolの1,2-ジメトキシエタン364ml溶液に炭酸カリリウム18.34g、133mmol、水7.7ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム5.11g、4.42mmolを加えてアルゴン雰囲気下、80°Cで16時間撹拌した。反応液を室温として酢酸エチルを加えて、不溶物をセライトろ過してクロロホルム/メタノール=1/1で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1、3/1で精製後、酢酸エチルで洗浄して、3429.55g、67を橙色結晶として得た。mp216~217°CAPCI-MSm/z324MH343の合成3426.5g、20.1mmol、塩化リチウム8.48g、0.2molおよびヘキサメチルホスホリックトリアミド65mlの混合物を110°Cで41時間撹拌した。反応液は室温として、クエン酸水溶液に注ぎ込み撹拌した。析出物はろ取して水で洗浄後、テトラヒドロフランに溶解した。テトラヒドロフラン溶液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄して、3435.74g、92を褐色固体として得た。mp222~223°C344の合成3435.73g、18.5mmol、3115.65g、27.1mmol、トリフェニルホスフィン8.26g、31.5mmolのテトラヒドロフラン110ml溶液に-5~0°Cで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート6.37g、31.5mmolのテトラヒドロフラン20ml溶液を20分かけて滴下し、同温で30分、室温で66時間撹拌した。反応液に311565mg、2.7mmol、トリフェニルホスフィン826mg、3.15mmol、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート638mg、3.15mmolを追加して、室温でさらに6時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、1/1で精製後、して、3447.67g、83を固体として得た。mp150~152°CAPCI-MSm/z500MH345の合成3441.0g、2mmol、10Pd-C150mgおよびエタノール20mlを水素加圧下40psi、室温で16時間撹拌した。触媒をろ去して、溶媒を減圧留去した。残渣の淡褐色アモルファスはギ酸エチル20mlを加えて溶解し、16時間加熱還流した。反応液は室温として、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:テトラヒドロフラン/クロロホルム=1/19、1/9、1/4、1/3、1/1、メタノール/クロロホルム=1/9、1/1で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンで洗浄して、345860mg、86を橙色固体として得た。APCI-MSm/z498MHTHK-5158の合成NaBH4392mg、10.4mmolのテトラヒドロフラン10ml懸濁液にBF3Et2O1.96g、13.8mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を0°Cで滴下した後、室温で1時間撹拌した。本反応液に345855mg、1.7mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を0~5°Cで滴下して、室温で2時間、加熱還流下3時間撹拌した。反応液を室温として溶媒を減圧留去し、残渣に10塩酸水を加えて室温で1時間撹拌した。反応液は炭酸カリウムを加えて塩基性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム→テトラヒドロフラン/クロロホルム=1/19、1/9、1/4、で精製後、再度シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン→酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1、6/4、で精製し、ジイソプロピルエーテル、n-ヘキサンで洗浄して、THK5158331mg、54を橙色固体として得た。mp150~152°C1HNMR400MHz、DMSO-d6δ2.793H、d、J=5.8Hz、2.803H、d、J=5.1Hz、3.95~4.203H、m、4.50~4.702H、m、5.471H、d、J=5.8Hz、5.531H、d、J=5.1Hz、6.121H、d、J=5.1Hz、6.561H、d、J=8.8Hz、6.621H、d、J=2.7Hz、7.131H、dd、J=9.1、2.4Hz、7.64~7.682H、m、7.701H、d、J=9.1Hz、7.841H、d、J=8.8Hz、7.991H、d、J=8.7HzIR1621cm-1APCI-MSm/z356MHTHK-5159の合成法353の合成320100mg、0.195mmolおよび48HBr1mlの混合物を90~95°Cで1時間撹拌した。反応液を室温として濃アンモニア水で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルで洗浄して、35345mg、65を橙色固体として得た。mp153~154°CAPCI-MSm/z358MH354の合成353167mg、0.467mmol、36ホルムアルデヒド水溶液1mlおよびエタノール5ml-酢酸0.5mlの混合物にピコリンボラン錯体150mg、1.4mmolを少量ずつ加え、室温で3時間撹拌した。反応液は酢酸エチルで希釈して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサン=1/3で洗浄して、354161mg、89を褐色固体として得た。mp169~171°CTHK-5159の合成354270mg、0.7mmol、10Pd-C水分約50;100mg、ギ酸アンモニウム440mg、7mmolおよびメタノール10ml-テトラヒドロフラン5mlの混合物をアルゴン雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液は酢酸エチルで希釈して、不溶物をろ去した。ろ液は水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1、1/2、1/3、1/4、1/5で精製後、n-ヘキサン/ジイソプロピルエーテルで洗浄して、THK-5159216mg、87を微褐色固体として得た。mp169~170°C1HNMR400MHz、CDCl3δ2.941H、br、3.086H、s、3.962H、br、4.24~4.363H、m、4.52~4.611H、m、4.64~4.731H、m、6.811H、d、J=3.0Hz、6.811H、d、J=8.0Hz、7.361H、dd、J=9.4、3.0Hz、7.531H、dd、J=8.0、1.2Hz、7.681H、d、J=8.8Hz、7.761H、br、7.96、7.991H、d、J=9.4HzIR3345、1621、1590cm-1APCI-MSm/z356MHTHK-5160の合成法355の合成3442.65g、5.3mmol、10Pd-C水分約50;350mgおよび酢酸エチル40ml-テトラヒドロフラン20mlを水素雰囲気下、室温で21時間撹拌した。触媒をろ去してろ液の溶媒を減圧留去した。残渣は酢酸エチル50mlに溶解し、10Pd-C水分約50;300mgを加えて水素雰囲気下、室温で2日間撹拌した。触媒をろ去してろ液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1、2/3、酢酸エチルで精製して、3552.27g、91を得た。APCI-MSm/z470MH356の合成3551.20g、2.55mmol、35ホルムアルデヒド水溶液2.2g、26mmolおよびエタノール20ml-酢酸2mlの混合物にピコリンボラン錯体545mg、5.1mmolを少量ずつ加え、室温で6時間撹拌した。反応液に35ホルムアルデヒド水溶液2.2g、26mmolおよびピコリンボラン錯体545mg、5.1mmolを追加して、室温でさらに2時間撹拌した。反応液は酢酸エチルで希釈し、水、希アンモニア水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、356922mg、73を微褐色固体として得た。mp164~166°CAPCI-MSm/z498MHTHK-5160の合成356350mg、0.7mmolおよび48HBr3mlの混合物を90~95°Cで1時間撹拌した。反応液は室温として酢酸エチルで希釈し、氷水を加えて濃アンモニア水で塩基性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/2、1/4、酢酸エチルで精製して、THK5160179mg、72をベージュ色固体として得た。mp158~160°C1HNMR400MHz、CDCl3δ2.856H、s、3.952H、brs、4.04~4.151H、m、4.24~4.352H、m、4.43~4.521H、m、4.55~4.631H、m、5.201H、br、6.921H、d、J=2.4Hz、7.111H、d、J=8.5Hz、7.171H、dd、J=8.5、2.7Hz、7.711H、d、J=8.8Hz、7.721H、dd、J=8.5、2.1Hz、7.861H、d、J=2.1Hz、7.941H、d、J=8.5Hz、7.951H、d、J=8.8HzIR3462、3345、1633cm-1APCI-MSm/z356MHTHK-5161の合成法357の合成アルゴン雰囲気下、NaBH4252mg、6.6mmolのテトラヒドロフラン10ml懸濁液にBF3Et2O1.23g、8.7mmolのテトラヒドロフラン5ml溶液を0°Cで滴下した後、同温で20分撹拌した。本反応液に356630mg、1.27mmolのテトラヒドロフラン3ml溶液を0~5°Cで滴下して、5°Cで1時間撹拌した。反応液は氷水、酢酸エチルを加えて、濃アンモニア水で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/8、1/6で精製し、357440mg、72を淡黄色固体として得た。APCI-MSm/z484MHTHK-5161の合成357440mg、0.91mmolおよび48HBr3mlの混合物を50°Cで10分撹拌した。反応液は氷冷下、濃アンモニア水で塩基性として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=2/1、3/1で精製して、THK5161280mg、83を淡黄色固体として得た。mp140~141°C1HNMR400MHz、CDCl3δ2.846H、s、2.963H、brs、4.00~4.152H、m、4.24~4.352H、m、4.43~4.511H、m、4.55~4.631H、m、5.261H、br、6.711H、d、J=2.7Hz、7.101H、d、J=9.0Hz、7.101H、dd、J=9.0、2.7Hz、7.711H、d、J=8.5Hz、7.721H、dd、J=8.5、2.0Hz、7.861H、d、J=2.0Hz、7.921H、d、J=9.0Hz、7.981H、d、J=8.8HzIR3462、1627cm-1APCI-MSm/z370MHTHK-5162の合成法381の合成361900mg、2.91mmolおよび3804.00g、8.7mmolのNN-ジメチルホルムアミド30ml懸濁液に室温撹拌下、炭酸カリウム1.21g、8.7mmolを加えて室温で4日撹拌した。反応液は水、酢酸エチルを加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、1/1で精製して、3811.73g、100を赤色油状物質として得た。APCI-MSm/z596MH382の合成3811.73g、2.9mmolおよび1Mテトラ-n-ブチルアンモニウムフロリド/テトラヒドロフラン14.6ml、14.6mmolの混合物を室温で16時間撹拌した。反応液は酢酸エチルで希釈し、水洗後乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、2/3で精製して、382960mg、74を赤色樹脂状物質として得た。APCI-MSm/z444MH383の合成382950mg、2.14mmol、10Pd-C水分約50;190mg、ギ酸アンモニウム1.35g、21.4mmolおよびメタノール20ml-テトラヒドロフラン10mlの混合物をアルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液は酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ去してろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、2/1で精製して、383850mg、96を黄色樹脂状物質として得た。APCI-MSm/z414MHTHK-5162の合成383600mg、1.45mmol、35ホルムアルデヒド水溶液373mg、4.35mmol、硫酸マグネシウム7g、テトラヒドロフラン40mlおよびイソプロパノール20mlの混合物を室温で3時間撹拌した。反応液にNaBH4274mg、7.2mmolを加えて、室温で3日撹拌した。反応液は不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=2/1で精製し、得られた橙色樹脂状物質580mg;フリー体を4M塩酸/酢酸エチルで塩酸塩としてエタノールから再結晶し、THK-5162516mg、71を橙色結晶として得た。mp197~198°C1HNMR400MHz、DMSO-d6δ2.873H、s、3.106H、s、3.56~3.643H、m、3.64~3.682H、m、3.69~3.721H、m、3.84~3.882H、m、4.382H、dd、J=5.4、3.9Hz、4.532H、dt、J=48、4.3Hz、6.721H、d、J=8.8Hz、7.181H、d、J=2.7Hz、7.681H、dd、J=9.5、2.9Hz、7.841H、dd、J=8.5、2.1Hz、7.901H、d、J=2.1Hz、8.241H、d、J=9.1Hz、8.581H、d、J=9.4Hz、8.631H、d、J=9.1HzIR3376、2582、1643、1603cm-1APCI-MSm/z428MHTHK-5163の合成法359の合成3582.20g、12.3mmol、36ホルムアルデヒド水溶液20.5g、246mmolおよびメタノール250ml-酢酸20mlの混合物にピコリンボラン錯体7.91g、73.95mmolを少量ずつ加え、室温で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチル-水を加えて炭酸カリウム水溶液でpH8として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製して、3592.54g、99を淡黄色固体として得た。mp74~75°CAPCI-MSm/z207MH360の合成3592.54g、12.29mmol、3154.36g、15.6mmol、炭酸カリウム5.10g、36.9mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム1.42g、1.23mmolおよび水2.2ml-1,2-ジメトキシエタン100mlの混合物をアルゴン雰囲気下、80°Cで16時間撹拌した。反応液を室温として酢酸エチルで希釈後、硫酸ナトリウムで乾燥してセライトろ過した。ろ液は、約100mlまで減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2で洗浄して、3603.66g、92を橙色固体として得た。mp175~175.5°CAPCI-MSm/z324MH361の合成3603.11g、9.62mmol、塩化リチウム4.08g、96.2mmolおよびヘキサメチルホスホリックトリアミド31mlの混合物をアルゴン雰囲気下、110°Cで16時間撹拌した。反応液は室温として、酢酸エチル、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、3612.97g、100を褐色結晶として得た。mp224~225°CAPCI-MSm/z310MH363の合成3611.00g、3.23mmol、3621.40g、3.88mmol、トリフェニルホスフィン1.02g、3.88mmolおよびテトラヒドロフラン40mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.77ml、3.88mmolのテトラヒドロフラン10ml溶液を20分かけ滴下し、同温で1時間、室温で16時間撹拌した。反応液に362700mg、1.94mmol、トリフェニルホスフィン510mg、1.94mmol、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.38ml、1.92mmolおよびテトラヒドロフラン10mlを追加して、室温でさらに3時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9、1/4で精製後、酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4から再結晶して、3631.94g、92を橙色結晶として得た。mp144~145°CAPCI-MSm/z652MH364の合成3631.00g、1.53mmol、10Pd-C水分約50;130mg、ギ酸アンモニウム965mg、15.3mmolおよびメタノール20ml-テトラヒドロフラン10mlの混合物をアルゴン雰囲気下、室温で27時間撹拌した。触媒をろ去して、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1、2/1で精製浄して、364900mg、94を橙色アモルファスとして得た。APCI-MSm/z622MH365の合成364890mg、1.43mmolおよび35ホルムアルデヒド水溶液0.61ml、7.16mmolをメタノール50ml-テトラヒドロフラン10mlにほぼ溶解し、硫酸マグネシウム10gを加えて室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷し、NaBH4271mg、7.16mmolを加えて同温で10分、室温で16時間撹拌した。反応液は不溶物をろ去してろ液の溶媒を減圧留去した。残渣はイソプロピルアルコール50mlにほぼ溶解し、35ホルムアルデヒド水溶液0.61ml、7.16mmolおよび硫酸マグネシウム10gを加えて室温で30分撹拌した。反応液を氷冷し、NaBH4271mg、7.16mmolを加えて室温で2日撹拌し、NaBH4271mg、7.16mmolを追加して室温でさらに6日撹拌した。反応液は不溶物をろ去して、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣は酢酸エチルに溶解し、水洗後乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製して、365650mg、71を淡黄色アモルファスとして得た。APCI-MSm/z636MH366の合成365640mg、1.01mmolのクロロホルム12ml溶液に氷冷撹拌下、トリフロロ酢酸8mlを滴下して、水2mlを加えて室温で2日撹拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水溶液でpH9として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗後乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1で精製して、366520mg、99を橙色アモルファスとして得た。APCI-MSm/z522MHTHK-5163の合成366510mg、0.98mmolおよび3,4-ジヒドロ-2H-ピラン1.77ml、19.6mmolの塩化メチレン20ml溶液に、パラトルエンスルホン酸一水和物387mg、2.25mmolを加え、室温で20分撹拌した。反応液はトリエチルアミンでpH8として、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、2/3、1/1で精製して、THK5163569mg、96を橙色アモルファスとして得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.32~1.514H、m、1.52~1.742H、m、2.343H、s、2.783H、d、J=3.6Hz、3.34~3.461H、m、3.64~3.72、3.78~3.861H、m、4.102H、d、J=5.4Hz、4.14~4.221H、m、4.29~4.442H、m、4.65~4.70、4.85~4.881H、m、5.311H、br、6.571H、dd、J=8.3、1.4Hz、6.931H、d、J=2.1Hz、7.392H、d、J=7.9Hz、7.441H、dd、J=9.1、2.4Hz、7.61~7.641H、m、7.701H、d、J=8.2Hz、7.792H、dd、J=8.3、2.9Hz、7.831H、d、J=9.4Hz、7.921H、d、J=8.8Hz、8.081H、d、J=8.5HzIR3433、1733、1619cm-1APCI-MSm/z606MHTHK-5164の合成法367の合成3611.09g、3.52mmol、3111.04g、5.0mmol、トリフェニルホスフィン1.57g、5.98mmolおよびテトラヒドロフラン25mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.21g、5.98mmolのテトラヒドロフラン5ml溶液を滴下し、同温で1時間、室温で16時間撹拌した。反応液はNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9で精製して、3671.66g、94を橙色固体として得た。mp119~120°CAPCI-MSm/z500MH368の合成3671.65g、3.3mmol、10Pd-C水分約50;350mg、ギ酸アンモニウム2.08g、33mmolおよびメタノール40ml-テトラヒドロフラン20mlの混合物をアルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ去して、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣は酢酸エチル-テトラヒドロフランに溶解し、水、飽和食塩水で順に洗浄後乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1で精製して、3681.40g、90を淡黄色固体として得た。mp90~92°CAPCI-MSm/z470MH369の合成368800mg、1.7mmol、36ホルムアルデヒド水溶液708mg、8.5mmolおよびイソプロパノール20ml-テトラヒドロフラン5mlの混合物に硫酸マグネシウム5gを加えて室温で1時間撹拌した。反応液にNaBH4323mg、8.5mmolを加えて室温で24時間撹拌後、イソプロパノール5ml、NaBH4323mg、8.5mmolを追加して、80°Cで1時間撹拌した。反応液は室温として不溶物をろ去し、ろ液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/5で精製して、369720mg、88を淡黄色固体として得た。mp134~135°CAPCI-MSm/z484MHTHK-5164の合成369700mg、1.45mmolおよび48HBr7mlの混合物を室温で30分撹拌した。反応液は氷水に注ぎ込み、濃アンモニア水で塩基性として酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣は酢酸エチル/n-ヘキサン=1/5で洗浄後、酢酸エチルから再結晶して、THK5164490mg、91を微黄色固体として得た。mp193~194°C1HNMR400MHz、CDCl3δ2.751H、br、2.923H、s、3.086H、s、4.25~4.383H、m、4.401H、br、4.52~4.621H、m、4.65~4.741H、m、6.691H、d、J=8.2Hz、6.811H、d、J=2.7Hz、7.351H、dd、J=9.4、2.7Hz、7.631H、dd、J=8.5、1.8Hz、7.701H、d、J=8.8Hz、7.791H、d、J=1.8Hz、7.961H、d、J=8.8Hz、8.001H、brd、J=9.4HzIR3417、3250、1620、1592cm-1APCI-MSm/z370MHTHK-5165の合成法370の合成355836mg、1.78mmolのイソプロパノール50ml溶液に35ホルムアルデヒド水溶液760mg、8.9mmolおよび硫酸マグネシウム10gを加えて室温で2時間撹拌した。反応液にNaBH4340mg、9mmolを3回24時間おきに加え、室温で2日撹拌後、1時間加熱還流した。反応液は室温として不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、2/5で精製して、370683mg、84を淡褐色アモルファスとして得た。APCI-MSm/z456MHTHK-5165の合成370676mg、1.48mmolおよび1Mテトラ-n-ブチルアンモニウムフロリド/テトラヒドロフラン5.0ml、5.0mmolの混合物を室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=50/1、24/1で精製後、n-ヘキサン-ジイソプルピルエーテルで洗浄して、THK-5165453mg、85を橙色固体として得た。mp79~82°C1HNMR400MHz、DMSO-d6δ2.803H、d、J=4.9Hz、2.803H、s、4.00~4.203H、m、4.50~4.702H、m、5.45~5.554H、m、6.561H、d、J=8.2Hz、6.771H、d、J=2.5Hz、7.111H、dd、J=8.8、2.5Hz、7.60~7.703H、m、7.801H、d、J=8.8Hz、7.901H、d、J=8.8HzIR1503、1462、1377cm-1APCI-MSm/z342MHTHK-5154の合成法347の合成3461.40g、6mol、3141.53g、6mol、酢酸カリウム2.36g、24mol、PdCl2dppfCH2Cl2245mg、0.3mmolおよび1、4-ジオキサン25mlの混合物をアルゴン雰囲気下、100°Cで16時間撹拌した。反応液を室温として不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1で精製後、n-ヘキサンで洗浄して、3471.17g、70を無色固体として得た。mp130~131°CAPCI-MSm/z281MH348の合成3471.10g、3.39mmol、329840mg、4mmol、炭酸ナトリウム850mg、8mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム230mg、0.2mmol水2mlおよび1,2-ジメトキシエタン20mlの混合物をアルゴン雰囲気下、90°Cで4時間撹拌した。反応液を室温として不溶物をろ取後、乾燥して、348836mg、66を得た。mp253~255°CAPCI-MSm/z327MH349の合成348326mg、1mmol、塩化リチウム424mg、10mmolおよびヘキサメチルホスホリックトリアミド7mlの混合物をアルゴン雰囲気下、110°Cで19時間撹拌した。反応液は室温とし、水を加えてクエン酸水溶液で酸性として、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、349312mg、100を得た。APCI-MSm/z313MH350の合成349680mg、2.18mmol、311680mg、3.26mmol、トリフェニルホスフィン973mg、3.71mmolおよびテトラヒドロフラン20mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート750mg、3.71mmolのテトラヒドロフラン2ml溶液を滴下し、室温で20時間撹拌した。反応液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/9~1/5で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、350820mg、75を灰白色固体として得た。mp167~168°CAPCI-MSm/z503MH351の合成350510mg、1.01mmol、Fe503mg、NH4Cl325mg、6.09mmolおよび水3ml-エタノール15mlの混合物を70~75°Cで1.5時間撹拌した。反応液を室温として、酢酸エチルで希釈した。不溶物をセライトろ過で除き、ろ液をアンモニア水、飽和食塩水で順に洗浄して乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム、クロロホルム/メタノール=40/1で精製して、351385mg、86を橙色固体として得た。mp139~141°CAPCI-MSm/z443MH352の合成351520mg、1.17mmol、36ホルムアルデヒド水溶液1.95g、23.4mmolおよびエタノール30ml-酢酸3mlの混合物にピコリンボラン錯体751mg、7.02mmolを少量ずつ加え、室温で4時間撹拌した。36ホルムアルデヒド水溶液3g、27.8mmol、酢酸1mlおよびピコリンボラン錯体1.05g、9.82mmolを追加して反応を完結させた。反応液を氷冷下、濃アンモニア水で塩基性として酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で順に洗浄して乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/5で精製して、352430mg、74を黄色固体として得た。APCI-MSm/z499MHmp136~137°CTHK-5154の合成352300mg、0.68mmolおよび48HBr3mlの混合物を室温で10分撹拌した。反応液を水で希釈し、濃アンモニア水で塩基性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で順に洗浄して乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、THK5154220mg、84を黄色固体として得た。mp154~155°C1HNMR400MHz、CDCl3δ3.066H、s、3.106H、s、3.261H、brs、4.24~4.323H、m、4.51~4.601H、m、4.64~4.721H、m、6.811H、d、J=2.7Hz、7.371H、dd、J=9.3、2.7Hz、7.701H、d、J=8.8Hz、7.981H、d、J=8.8Hz、7.981H、d、J=9.3Hz、8.041H、d、J=1.9Hz、8.531H、d、J=1.9Hz.IR1618、1588cm-1APCI-MSm/z385MHTHK-5166の合成法373の合成371654mg、4mmol、3721.28g、4.8mmol、2M炭酸ナトリウム4ml、8mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム231mg、0.2mmolおよび1,2-ジメトキシエタン7mlの混合物をアルゴン雰囲気下、90°Cで16時間撹拌した。反応液を室温とし、溶媒を留去してクロロホルムを加えて不溶物をろ去した。ろ液のクロロホルム層を分取して乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン、クロロホルム/n-ヘキサン=1/4、2/3、3/2で精製後、n-ヘキサンで洗浄して、373986mg、92を淡黄色固体として得た。APCI-MSm/z269MH374の合成373982mg、3.6mmolおよび2-メタンスルホニルエタノール679mg、5.47mmolのNN-ジメチルホルムアミド15ml溶液に室温撹拌下、60NaH438mg、10.9mmolを加えて室温で2時間撹拌した。反応液は水、10塩酸水を加えて酸性とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、374778mg、80を淡褐色結晶として得た。APCI-MSm/z267MH375の合成374773mg、2.9mmol、311844mg、4.0mmol、トリフェニルホスフィン1.21g、4.6mmolおよびテトラヒドロフラン10mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート936mg、4.6mmolのテトラヒドロフラン5ml溶液を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン、酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4で精製後、n-ヘキサンで洗浄して、3751.10g、83を無色固体として得た。APCI-MSm/z457MH376の合成3751.09g、2.4mmol、10Pd-C水分約50;200mg、ギ酸アンモニウム1.50g、24mmolおよびメタノール20ml-テトラヒドロフラン10mlの混合物をアルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ去してろ液の溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥し、溶媒を減圧留去して、3761.02g、100を黄色油状物質として得た。APCI-MSm/z427MH377の合成3761.02g、2.4mmol、35ホルムアルデヒド水溶液1.0g、11.7mmolおよびメタノール20ml-酢酸2mlの混合物に氷冷撹拌下、ピコリンボラン錯体385mg、3.6mmolを少量ずつ加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液に35ホルムアルデヒド水溶液0.5g、5.8mmolおよびピコリンボラン錯体260mg、2.4mmolを追加して、室温でさらに16時間撹拌した。反応液は溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液は乾燥して溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン、酢酸エチル/n-ヘキサン=1/20、1/12で精製後、冷n-ヘキサンで洗浄して、377827mg、74を無色固体として得た。APCI-MSm/z455MHTHK-5166の合成377802mg、1.76mmolおよび1Mテトラ-n-ブチルアンモニウムフロリド/テトラヒドロフラン5.0ml、5.0mmolの混合物を室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール=50/1次いでシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:n-ヘキサン→酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1、3/2で精製後、n-ヘキサンで洗浄して、THK-5166453mg、75を淡黄色固体として得た。mp81~84°C1HNMR400MHz、DMSO-d6δ2.866H、s、4.10~4.203H、m、4.40~4.702H、m、5.541H、brs、7.041H、brd、J=7.5Hz、7.54~7.581H、tlike、7.74~7.781H、tlike、7.831H、dd、J=8.5、1.8Hz、7.871H、d、J=1.8Hz、7.971H、d、J=7.6Hz、8.051H、d、J=8.5Hz、8.141H、d、J=8.8Hz、8.401H、d、J=8.8HzIR1595、1497、1457、1436cm-1APCI-MSm/z341MHTHK-5167の合成法378の合成310452mg、1.54mmol、362560mg、1.55mmol、トリフェニルホスフィン630mg、2.4mmolおよびテトラヒドロフラン20mlの混合物に氷冷撹拌下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート485mg、2.4mmolのテトラヒドロフラン2ml溶液を滴下し、同温で20分、室温で16時間撹拌した。反応液に362250mg、0.69mmol、トリフェニルホスフィン320mg、1.27mmol、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート250mg、1.24mmolを追加して、室温でさらに20時間撹拌した。反応液をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4、1/3、1/2、酢酸エチル、クロロホルム/メタノール=10/1で精製後、n-ヘキサン/酢酸エチルで洗浄して、378683mg、70を得た。mp135~138°C379の合成378700mg、1.1mmol、テトラヒドロフラン15ml、水5mlおよびトリフロロ酢酸10mlの混合物を室温で16時間撹拌した。反応液は酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、1/1、2/1で精製して、379490mg、85を固体として得た。mp156~158°CAPCI-MSm/z522MHTHK-5167の合成379480mg、0.92mmolおよび3,4-ジヒドロ-2H-ピラン1.55g、18.4mmolの塩化メチレン30ml-テトラヒドロフラン20ml溶液に、パラトルエンスルホン酸一水和物200mg、1.16mmolを加え、室温で78時間撹拌した。反応液は酢酸エチル200mlで希釈して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/2、2/3、1/1で精製後、酢酸エチルから再結晶して、THK5167380mg、68を淡黄色固体として得た。mp153~155°C1HNMR400MHz、CDCl3δ1.45~1.624H、m、1.66~1.842H、m、2.34、2.353H、eachs、3.213H、s、3.44~3.553H、m、3.83、3.921H、eachm、4.06~4.397H、m、4.74、4.831H、eachbrt、6.98、7.001H、eachd、J=2.7Hz、7.18、7.191H、eachdd、J=9.1、2.5Hz、7.2271H、d、J=8.2Hz、7.2341H、d、J=8.2Hz、7.73、7.741H、eachd、J=9.4Hz、7.751H、brd、J=8.3Hz、7.771H、brd、J=8.3Hz、7.836、7.8381H、eachd、J=1.8Hz、7.951H、d、J=9.4Hz、8.00、8.011H、eachd、J=8.8Hz、8.486、8.4891H、eachd、J=1.8HzIR1621、1598cm-1APCI-MSm/z606MHTHK-5168、THK-5170、THK-5171、THK-5172、THK-5173、THK-5174、THK-5175、THK-5176、THK-5179、THK-5181およびTHK-5182の合成法上記いずれかの合成法と同様である。[18F]THK-5035の標識合成サイクロトロンHM12住友重機械社製で加速した12MeVの陽子ビームを同位体純度95以上の[18O]H2Oに照射して18F-を合成した。続いてその溶液を陰イオン交換樹脂AG1-X8に通して18F-を樹脂上に捕捉し、33mMK2CO3溶液で溶出させた。この18F-含有K2CO3水溶液200μL3.5GBqを褐色バイアルにとり、Kryptofix22216mg、アセトニトリル1.5mLを加えてオイルバス110°Cで加熱しながらHeガスを吹き付け、水を共沸させながらアセトニトリルを完全に除去した。さらにアセトニトリル1mLを加え同様に加熱条件下でアセトニトリルを除去する操作を3回繰り返して、バイアル内を無水の状態にした。そこに、標識前駆体のTHK-50394mgを溶解したDMSO溶液0.7mLを加え、オイルバス110°Cで10分間加熱攪拌した。その後、反応溶液を蒸留水7mLで希釈してSep-PaktC18カートリッジWaters社製にロードし、蒸留水でカートリッジを洗浄後、粗生成物をエタノールで溶出した。そのエタノール溶液の一部を蒸留水で希釈してセミ分取高速液体クロマトグラフィーカラム:YMC-PackProC18RS10×250mm、移動相:MeCN/20mMNaH2PO4=60/40、流速:5.0mL/minにかけ、約14~15分に溶出する[18F]THK-5035由来の放射性ピーク121MBq、減衰補正なしを分取した。同フラクションを蒸留水で希釈した後、[18F]THK-5035をSep-PaktC18カートリッジを用いて固相抽出し、エタノールで溶出した。オートラジオグラフィー実験ではそのエタノール溶液を適宜希釈して使用した。体内分布実験ではそのエタノール溶液にポリソルベート80を加えてエバポレーターでエタノールを留去した後、[18F]THK-5035を含む同フラスコ内の放射性残渣を生理食塩液に溶解し、注射液として脳移行性評価実験に使用した。本発明の化合物のアルツハイマー病患者脳切片上での染色性試験本発明の化合物のアルツハイマー病患者脳切片上での染色性試験の手順について、以下に説明する。1病理学的にアルツハイマー病と確定診断された患者の側頭葉または海馬における脳標本を使用した。標本は共同研究先である福祉村病院長寿医学研究所から提供を受け、患者遺族から研究目的での使用に対する承諾を得ている福祉村病院倫理委員会許可No.20。2パラフィン包埋された脳組織は厚さ6μmあるいは8μmで薄切し、スライドグラス上に伸展、乾燥させた。パラフィン脳切片はキシレン10分×2、100エタノール5分×2、90エタノール5分、流水洗10分の順で脱パラフィン化した。3本発明に化合物による染色の前処理として、リポフスチンによる自己蛍光を除去する処置を行った。はじめに、脳パラフィン化した切片を0.25、KMnO4溶液に20分間浸漬した。PBSにて2分間×2回洗浄した後、0.1K2S2O5/シュウ酸溶液中に約5秒間浸し、さらにPBSにて2分間×3回洗浄を行った。450エタノールに溶解した100μM本発明化合物溶液を約150μl滴下し、10分間反応させた。水道水中に5回つけた後、FlourSaveReagentCalbiochemで封入し、蛍光顕微鏡ニコン、エクリプス80iを用いて鏡検した。画像はデジタルカメラニコンDxin1200FまたはPhotometrics社CoolSNAPESにて撮影した。本発明の化合物についての上記染色試験の結果を図5から図20に示す。THK5035、THK-5038、THK-5058、THK5064、THK5065、THK5066、THK5071、THK5077、THK5078、THK5079、THK5080、THK-5081、THK5082、THK5087、THK5088、THK5089、THK5091、THK5092、THK5097、THK5098、THK5059、THK5075、THK-5076、THK5086、THK5100、THK5105、THK5106、THK5107、THK5112、THK5116、THK5117およびTHK932は、いずれもアルツハイマー病患者脳切片において特異的選択的に神経原線維変化に結合し、本発明の式Iの化合物はタウに対する特異性が高いことが判明した図5図20。本発明の化合物についての上記染色試験の結果を図25から図29に示す。THK-5136、THK-5153、THK-5157、THK-5128、THK-5147、THK-5155、THK-5156、THK-5164およびTHK-5154は、いずれもアルツハイマー病患者脳切片において特異的選択的に神経原線維変化に結合し、本発明の式Iの化合物はタウに対する特異性が高いことが判明した図25図29。オートラジオグラフィー実験パラフィン包埋アルツハイマー病患者脳切片を脱パラフィン後、PBSに10分浸した。約400μCi/mlの[18F]BF-227および[18F]THK-5035を切片に滴下し、室温で10分間反応させた。その後、蒸留水に2分間浸漬し、続いて50EtOH内で2分間軽く振盪、その後再び蒸留水に2分間浸漬した後、パラフィン伸展器にて切片を乾燥させた。その後、切片をイメージングプレートにコンタクトして一晩静置し、翌日BAS5000富士フィルムにて画像の読み取りを行った。さらに連続切片をチオフラビンS染色および抗タウ抗体AT8を用いて免疫染色した。図21に[18F]BF-227および[18F]THK-5035のオートラジオグラフィー画像、連続切片におけるチオフラビンSTF-S染色画像、ならびに抗タウ抗体Tau染色を示した。オートラジオグラフィ画像において[18F]THK-5035集積が見られた部位長方形で囲った部位では、アミロイドβに高い親和性を示す[18F]BF-227の集積は全く認められなかった。また同部位では抗タウ抗体免疫染色陽性構築物が豊富にみられ、さらに神経原線維変化を染色するチオフラビンS染色像ではその形態像から、同部位に見られる構築物は神経原線維変化であることが強く示唆された。以上より、[18F]THK-5035はアミロイドβよりは神経原線維変化タウ蛋白に高い親和性を示すことが確認された。標識化合物のマウス脳移行性の評価[18F]THK-5035を含有する生理食塩液を雄性ICRマウス6~7週齢に尾静脈内投与し、2分後における脳組織および血漿組織における放射能の集積性から標識化合物の脳移行性を評価した。放射集積性の評価では、全投与放射能に対する評価組織の単位重量あたりの放射能の割合InjectedDosegoftissueIDgを指標とした。放射能の計測には、ガンマーカウンター1480WIZARD、パーキンエルマー社製を使用した。実験手順としては、標識化合物を尾静脈内投与して2分後にエーテル麻酔下でマウスの頚椎脱臼を行い、速やかに心臓から血液を採取したのち、全脳小脳、脳幹含むを摘出した。そして各サンプルの放射能および組織重量の計測を行い、そのデータを用いてID/gを算出した。表3にこの評価実験の結果をまとめて示す。中枢神経系を対象としたPETまたはSPECT用標識化合物の脳移行性は、0.5ID/g以上あれば十分と考えられている。その意味で本発明の[18F]標識された式Iの化合物は、極めて脳移行性の高い[18F]標識化合物であることが判明した。[18F]THK-5105の標識合成サイクロトロンHM12で加速した12MeVの陽子ビームを同位体純度98以上の18OH2Oに照射して18F-を製造した。続いてその溶液を陰イオン交換樹脂に通して18F-を樹脂上に捕捉し、33mMK2CO3溶液で溶出させた。この18F-含有K2CO3水溶液200μLを褐色バイアルにとり、Kryptofix222、アセトニトリルを加えてオイルバスで加熱しながらHeガスを吹き付け、水を共沸させながらアセトニトリルを完全に除去した。さらにアセトニトリルを加え同様に加熱条件下でアセトニトリルを除去する操作を2回繰り返して、バイアル内を無水の状態にした。そこに、標識前駆体のTHK5121を溶解したDMSO溶液を加え、オイルバスで10分間加熱攪拌した。その後、反応溶液に塩酸を添加してさらに110°Cで3分間反応させた後、酢酸カリウム溶液と蒸留水で反応溶液を希釈してSepPaktC18カートリッジにロードし、蒸留水でカートリッジを洗浄後、粗生成物をエタノールで溶出した。もっとも放射能の高いエタノール画分を蒸留水で希釈してセミ分取高速液体クロマトグラフィー、移動相MeCNNaH2PO45050、流速50mLminにかけ、約185分に溶出する18FTHK5105由来の放射性ピークを分取した。分取サンプルを分析したところ、放射化学的純度は98以上、比放射能は137GBqμmolであった。この合成法に従って合成した18FTHK5105について、その分取HPLCフラクションを蒸留水で希釈した後、SepPaktC18カートリッジを用いて固相抽出し、エタノールまたはDMSOで溶出して、適宜希釈して結合試験およびオートラジオグラフィー実験で使用した。体内分布実験では、そのエタノール溶出液にポリソルベート80を加えてエバポレーターでエタノールを留去した後、18FTHK5105を含む同フラスコ内の放射性残渣を生理食塩液に溶解し、注射液として使用した。[18F]THK-5117の標識合成18FTHK5117の合成は、18FTHK5105の標識合成法に従って行った。その際、18F-含有K2CO3水溶液を500μL、標識前駆体THK5119を30mg、セミ分取高速液体クロマトグラフィーの移動相としてMeCNNaH2PO44555を使用して合成を行い、770MBqの18FTHK5117を得ることができた。そして、18FTHK5105の場合と同様の方法で、注射液を調製し、脳移行性評価の実験で使用した。[18F]THK-5125の標識合成18FTHK5125の合成は、18FTHK5105の標識合成法に従って行った。その際、18F-含有K2CO3水溶液を200μL、標識前駆体THK5131を33mg、セミ分取高速液体クロマトグラフィーの移動相としてMeCNNaH2PO44555を使用して合成を行い、136GBqの18FTHK5125を得ることができた。そして、18FTHK5105の場合と同様の方法で、注射液を調製し、脳移行性評価の実験で使用した。[18F]FDDNPの標識合成18FTHK5105の場合と同様にして調製した18F-含有K2CO3水溶液300μLを褐色バイアルにとり、Kryptofix222、アセトニトリルを加えてオイルバスで加熱しながらHeガスを吹き付け、水を共沸させながらアセトニトリルを完全に除去した。さらにアセトニトリルを加え同様に加熱条件下でアセトニトリルを除去する操作を3回繰り返して、バイアル内を無水の状態にした。そこに、FDDNPのフッ素の部位に脱離基としてトシル基を有する標識前駆体、Vol9、pp616を溶解したアセトニトリル溶液を加え、非密封状態でその後1分おきに01mLのアセトニトリルを追加しながら、オイルバスで10分間加熱攪拌した。その後反応液を空冷し、蒸留水で反応溶液を希釈してSepPaktC18カートリッジにロードし、蒸留水でカートリッジを洗浄後、粗生成物をエタノールで溶出した。もっとも放射能の高いエタノール画分を蒸留水で希釈してセミ分取高速液体クロマトグラフィー、移動相MeCNNaH2PO46040、流速50mLminにかけ、約195分に溶出する18FFDDNP由来の放射性ピークを分取した。そして、18FTHK5105の場合と同様の方法で、注射液を調製し、脳移行性評価の実験で使用した。[18F]THK5105、[18F]THK5117および[18F]THK5125のマウスにおける脳移行性の評価18FTHK5105、18FTHK5117または18FTHK5125を含有する生理食塩液を雄性ICRマウス6~7週齢に尾静脈内投与し、2分後における脳組織および血漿組織における放射能の集積性から標識化合物の脳移行性を評価した。放射集積性の評価では、全投与放射能に対する脳の単位重量あたりの放射能の割合InjectedDosegoftissueIDgを指標とした。放射能の計測には、ガンマーカウンター1480WIZARD、パーキンエルマー社製を使用した。実験手順としては、標識化合物を尾静脈内投与して2分後にエーテル麻酔下でマウスの頚椎脱臼を行い、速やかに全脳小脳、脳幹含むを摘出した。そして各サンプルの放射能および組織重量の計測を行い、そのデータを用いてIDgを算出した。表4に投与2分後および60分後のID/gと、2分後のID/gを60分後のID/gで除した値を示す。脳内の特定の病理像を標的とする標識プローブは速やかに脳に取り込まれ、また特定の病理像以外からは速やかにウオッシュアウトされる必要があるが、18FTHK5105、18FTHK5117および18FTHK5125は投与2分後では十分な脳内含量を示し、また2分後と60分後の脳内含量の商は、アミロイドイメージング用プローブとして知られている18FBAY949172、18FAV45のそれら、また18FFDDNPのそれよりも大であった。以上より18FTHK5105、18FTHK5117および18FTHK5125は脳移行性および脳からのウオッシュアウトに優れていることが判った但し、18FBAY949172のデータはZhangetalNuclearMedicineandBiology327998092005より、また18FAV45のデータはChoietalJNuclMed50188718942009より引用。[18F]THK5105、[18F]THK5117および[18F]THK-5125のオートラジオグラフィー実験パラフィン包埋アルツハイマー病患者脳切片を脱パラフィン後、PBSに10分浸した。約400μCimlの18FTHK5105、18FTHK5117および18FTHK5125を切片に滴下し、室温で10分間反応させた。その後、蒸留水に2分間浸漬し、続いて50EtOH内で2分間軽く振盪し、その後再び蒸留水に2分間浸漬した後、パラフィン伸展器にて切片を乾燥させた。その後、切片をイメージングプレートにコンタクトして一晩静置し、翌日BAS5000富士フィルムにて画像の読み取りを行った。さらに近接切片において抗リン酸化タウ抗体AT8を用いて免疫染色を実施した。図22には18FTHK5105の海馬切片におけるオートラジオグラフィー画像を、また近接切片における非標識THK5105染色、抗リン酸化タウ抗体AT8染色像を示した。オートラジオグラフィ画像において18FTHK5105集積がみられた部位には抗リン酸化タウ抗体免疫染色pTau陽性構築物が豊富にみられた。またそれぞれの強拡大像においても18FTHK5105のオートラジオグラフィ像と抗リン酸化タウ抗体免疫染色とはよく一致し、さらに非標識THK5105染色像と抗リン酸化タウ抗体免疫染色とは形態像を含めてよく一致した。図23には18FTHK5105、18FTHK5117および18FTHK5125のlateraltemporalcortexおよびmedialtemporalcortex側頭葉内側部切片におけるオートラジオグラフィー画像を示した。アルツハイマー病におけるタウの後発部位として知られている側頭葉外側部および側頭葉内側部において18FTHK5105、18FTHK5117および18FTHK5125の集積が観察された。以上より、18FTHK5105、18FTHK5117および18FTHK5125は神経原線維変化タウ蛋白に高い親和性を示すことが確認された。タウタンパク質凝集体に対する結合性評価タウイメージングプローブのタウタンパク質凝集体に対する結合性に関しては、htau40タンパク質のベータシート構造形成に関与している4リピート構造を含むK18ΔK280コンストラクトを使用して、結合試験を実施し、評価した。K18ΔK280MartinvonBergen、他、THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRYVol276、pp4816548174;MGoedert、他、NEURON1989Vol3、pp519526は、そのアミノ酸配列を基にして作製した人工遺伝子断片をpET3aベクターにクローニングし、得られたプラスミドを用いてタンパク質発現用の大腸菌コンピテントセルBL21の形質転換を行い、その組み換え大腸菌を培養して発現させた。発現させたK18ΔK280は、文献の方法StefanBarghorn、他、MethodsinMolecularBiology、Vol299、pp3551に従って精製した。結合試験では、この精製K18ΔK280の凝集体を作製して使用した。K18ΔK280の凝集体は、20μMのPBSpH74を調製し、37°Cで4日間インキュベートして作製した。K18ΔK280凝集体のベータシート構造の形成状態については、チオフラビンSの蛍光結合試験で確認した。その凝集体溶液はアッセイバッファーPBS、01BSAで400nMに希釈し、結合試験に使用した。THK-5105の飽和結合試験18FTHK5105の結合試験では、反応系における最終濃度としてK18ΔK280凝集体が200nM、18FTHK5105が01~100nMとなるように調製し、室温で1時間インキュベートした後、マルチスクリーンHTSフィルタープレートでK18ΔK280凝集体に結合した18FTHK5105とその非結合体を分離し、さらにフィルターをアッセイバッファーで洗浄した。K18ΔK280凝集体への18FTHK5105の全結合に関しては、ガンマーカウンターAccuFLEXγ7000、アロカで測定したフィルターの放射能から算出した。非特異的結合については、反応系に非標識体のTHK51052μM、最終濃度を添加して同様の実験作業を行い、算出した。そして、その全結合および非特異的結合のデータを用いて、解析ソフトGraphPadPrismVer5で解析したところ、解離定数Kdは39nMと低い値となり、THK5105はK18ΔK280凝集体に対して高い結合親和性を示した。[18F]THK-5105を放射性リガンドとした競合結合試験THK5105以外のタウイメージングプローブについては、18FTHK5105を放射性リガンドとした競合結合試験により、K18ΔK280凝集体に対する結合性を評価した。結合試験では、反応系に18FTHK5105最終濃度176nMと被験化合物最終濃度01~1000nMを共存させ、そこにK18ΔK280凝集体最終濃度200nMを加えて室温で1時間インキュベートした後、THK5105の飽和結合試験と同様の手順で、18FTHK5105結合体の放射能を測定した。被験化合物が存在しない場合の18FTHK5105の結合割合を100として、被験化合物の各濃度における結合割合を求め、それらのデータから解析ソフトGraphPadPrismVer5で阻害定数Kiを算出した。結果を表5および図24に示す。いずれの被験化合物もK18ΔK280凝集体に対して高い結合親和性を示した。"