"以下の式で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、式中、Aは、立体配座が制限されたピロリジンもしくは立体配座が制限されたピぺリジン、または、二環式ピロリジンもしくは二環式ピぺリジンであり;R1は、水素、または、置換されていてもよいアルキルであり;R2は、アシルまたはスルホニルであり;R3は、水素、または、置換されていてもよいアルキルであり;R4は、置換されていてもよいアリールであり;かつ、R5は、水素、置換されていてもよいヘテロアリール、アシル、アシルアミノ、スルホニル、または、スルホニルアミノであり、ただし、R2がスルホニルであるときは、AとR5とで以下の構造を取る。以下の式で表される絶対立体化学を有する、請求項1に記載の化合物。Aがピロロピペリジンである、請求項1または2に記載の化合物。Aがアザビシクロオクタンである、請求項1または2に記載の化合物。Aがピロロピロリジンである、請求項1または2に記載の化合物。Aが以下のいずれかである、請求項1または2に記載の化合物。Aが以下のいずれかである、請求項1、2または6に記載の化合物。R1が置換されていてもよいアルキルである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。R2が置換されていてもよいアルキルスルホニル、または、置換されていてもよいアリールスルホニルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。R2が置換されていてもよいアリールスルホニルである、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。R3が置換されていてもよいアルキルである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。R4が置換されていてもよいフェニルである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。R5がHである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。R5がアシルである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。R5は、アシルアミノであり、Aは、である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。アシルは、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアルキルアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルアミノカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、または、アリールアルキルアミノカルボニルであり、このそれぞれが置換されていてもよい、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物。アシルアミノ中のアシルは、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアルキルアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルアミノカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、または、アリールアルキルアミノカルボニルであり、このそれぞれが置換されていてもよい、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物。R5が置換されていてもよいアルキルスルホニル、または、置換されていてもよいアリールスルホニルである、請求項1~12または16のいずれか1項に記載の化合物。R5が置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1~12または請求項16のいずれか1項に記載の化合物。R2がスルホニルのときに、AとR5とで以下の構造を取る、請求項1に記載の化合物。Aが架橋された二環式化合物である、請求項1に記載の化合物。請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物をひとつ以上含む、医薬組成物。さらに、ひとつ以上の担体、希釈剤、もしくは、賦形剤、または、これらの組み合わせを含む、請求項22に記載の組成物。請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物、または、請求項22もしくは23に記載の組成物を、治療に有効な用量で、患者に投与する工程を含む、HIV感染症の症状軽減を必要とする患者を治療する方法。HIV感染症を治療するための薬剤製造における、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物の使用、または、請求項22もしくは23に記載の組成物の使用。HIV感染症を治療するための、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物の使用、または、請求項22もしくは23に記載の組成物の使用。Aが、である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。R5がアシルアミノである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。AとR5とは一緒になって以下の構造を形成し、式中、R5aが、水素、アシル、または、スルホニルである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。本明細書中に記載される化合物は、CCR5の強力なモジュレーターであり、抗レトロウイルス活性を有するが、これらの事実は、予期せずに発見されたものである。理論に束縛されるものではないが、これらの化合物の抗レトロウイルス活性は、これら化合物がCCR5アンタゴニストとして働くことに起因していると考えられる。本発明のひとつの具体例としては、以下の式で示される化合物、または、その薬理学的に許容される塩が挙げられる式中、Aは、立体配座が制限されたピロリジン、もしくは、立体配座が制限されたピペリジン;または、二環式のピロリジン、もしくは、二環式のピペリジンであり;R1は、水素、または、置換されていてもよいアルキルであり;R2は、アシル、または、スルホニルであり;R3は、水素、または、置換されていてもよいアルキルであり;R4は、置換されていてもよいアリールであり;かつ、R5は、水素、置換されていてもよいヘテロアリール、アシル、アシルアミノ、スルホニル、または、スルホニルアミノである。別の例においては、本明細書中に記載された化合物をひとつ以上含む医薬品組成物が、記載される。別の具体例においては、HIV感染症の症状軽減を必要とする患者を治療する方法が記載されており、この治療方法は、この患者に対し、治療に有効な用量で、本明細書中に記載された化合物または組成物を投与する工程を含む。ひとつの実施形態では、以下の式で示される化合物、または、その薬理学的に許容される塩が記載される式中、Aは、二環式ピロリジンまたは二環式ピぺリジンを含む、立体配座が制限されたピロリジンまたは立体配座が制限されたピぺリジンであり;R1は、水素、または、置換されていてもよいアルキルであり;R2は、アシルまたはスルホニルであり;R3は、水素、または、置換されていてもよいアルキルであり;R4は、置換されていてもよいアルキルであり;かつ、R5は、水素、置換されていてもよいヘテロアリール、アシル、アシルアミノ、スルホニル、または、スルホニルアミノである。別の実施形態では、前出の実施形態に記載の化合物であって、以下の絶対立体化学を有するものについて記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、Aが、ピロロピペリジンであるものが記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、Aが、ピロロピロリジンであるものについて記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、Aが、ピペリジノピペリジンであるものが記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、Aが、架橋された二環式の二価ラジカルであるものが記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、Aが、アザビシクロオクタンであるものが記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、Aは、置換されていてもよい以下の構造式から選択されるものが記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、Aは、置換されていてもよい以下の構造式から選択されるものが記載される。ここでは、相対及び絶対の両方について立体化学に言及していることが理解される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、Aは、置換されていてもよい以下の構造式から選択されるものが記載される。ここでは、相対及び絶対の両方について立体化学に言及していることが理解される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、この化合物は以下の立体化学を有し、かつ、Aが、置換されていてもよい以下の構造式から選択されるものが記載される。ここでは、相対及び絶対の両方について立体化学に言及していることが理解される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、この化合物は以下の立体化学を有し、かつ、Aが、置換されていてもよい以下の構造式であるものが記載される。ここでは、相対及び絶対の両方について立体化学に言及していることが理解される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、Aが、置換されていてもよい以下の構造式であるものが記載される。前記実施形態の一つの変形では、R5は、アシルアミノである。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、AとR5とが、一緒になって、以下に示す構造のいずれか一つを形成し、R5aが、水素、アシル、または、スルホニルであるものについて記載される。別の実施形態では、R5aとその結合した窒素とが、カルバメートを形成する。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、AとR5とで、以下に示す構造を形成するものが記載される。一つの変形では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、R2がスルホニルであるときに、AとR5とで、以下に示す構造を形成する。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、AとR5とで、以下に示す構造を形成するものが記載される。ひとつの変形では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、R2がスルホニルであるときに、AとR5とで、以下に示す構造を形成する。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、R1が、置換されていてもよいアルキルであるものについて記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、R2が、置換されていてもよいアルキルスルホニル、または、置換されていてもよいアリールスルホニルであるものについて記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、R2が、置換されていてもよいアリールスルホニルであるものについて記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、R2が、置換されていてもよいアリールスルホニルであり、かつ、Aが、以下のいずれかの構造であるものについて記載される。ここでは、相対及び絶対の両方について立体化学に言及していることが理解される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、R2が、置換されていてもよいアリールスルホニルであり、かつ、AとR5とが、一緒になって、以下の構造を形成し、式中、R5aが、水素、アシル、または、スルホニルであるものについて記載される。別の実施形態では、R5aと、結合した窒素とは、カルバメートを形成する。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、R3が、水素であるものが記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、R3が、置換されていてもよいアルキルであるものが記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、R3が、メチルであるものが記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、R4が、置換されていてもよいフェニルであるものが記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、R5が、Hであるものが記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、R5が、アシルであるものが記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、立体配座が制限されたピペリジンが、架橋されたニ環式構造であるものが記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、アシルが、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアルキルアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルアミノカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、または、アリールアルキルアミノカルボニルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよいものが記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、アシルアミノ中のアシルが、置換されていてもよい、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアルキルアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルアミノカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、または、アリールアルキルアミノカルボニルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよいものが記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、R5が、置換されていてもよいアルキルスルホニル、または、置換されていてもよいアリールスルホニルであるものが記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物であって、式中、R5が、置換されていてもよいヘテロアリールであるものが記載される。別の実施形態では、前出の実施形態のいずれか一つに記載の化合物を、ひとつ以上含む医薬組成物が記載される。別の実施形態では、前出の実施形態に記載の組成物であって、ひとつ以上の、担体、希釈剤、もしくは、賦形剤、または、これらの組み合わせをさらに含むものが記載される。別の実施形態では、HIV感染症の症状軽減を必要とする患者の治療方法であって、前出の実施形態のいずれか一つの化合物または組成物を、治療に有効な用量で、患者に投与する工程を含む方法が記載される。別の実施形態では、HIV感染症を治療するための薬剤製造における、前出の実施形態のいずれか一つの化合物または組成物の使用が記載される。別の実施形態では、HIV感染症を治療するための、前出の実施形態のいずれか一つの化合物または組成物の使用が記載される。前述の実施形態のそれぞれは、化学的に関連する方法で組み合わされることによって、本明細書中に記載される実施形態のさらなる組み合わせを作り出すことができると、理解されるべきである。したがって、このようなさらなる組み合わせもまた、本明細書中に記載された本発明の具体的な実施形態であることが、さらに理解されるべきである。例えば、別の実施形態において、式中、R5はアシルであって、このアシルはアリールアルコキシカルボニルであり、R4は置換されていてもよいフェニルであり、そして、R2は置換されていてもよいアリールスルホニルである化合物が、記載される。前述および後述の実施形態のそれぞれにおいて、化学式は、その化合物の全ての薬理学的に許容できる塩を含み、かつ、表すのみならず、その化学式のあらゆるそして全ての水和物および/または溶媒和物を含むことが理解されるべきである。ヒドロキシおよびアミノなどのある種の官能基は、水および/または種々の溶媒と、複合体および/または配位化合物を形成し、その化合物の様々な物理形状となることが理解される。したがって、上記化学式とは、それら種々の水和物および/または溶媒和物を、含み、かつ、表すと、理解されるべきである。前述および後述の実施形態のそれぞれにおいて、化学式は、立体異性体および幾何異性体などの、可能な異性体のそれぞれを含みかつ表しており、単体の場合と、あらゆるおよび全ての可能な混合物との、その両方を含みかつ表していることが、さらに理解されるべきである。前述および後述の実施形態の、それぞれにおいて、化学式は、あらゆるおよび全ての結晶形態、部分的結晶形態、非結晶形態、および/または、アモルファスの形態の化合物を、含みかつ表していることが、さらに理解されるべきである。本明細書で記載されるように、アルキルという用語は、分岐していてもよい、炭素原子鎖を含む。アルキルは、長さが有利に制限されており、C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6、および、C1-C4を含むことが理解されるべきである。より短いアルキル基ほど、化合物に与える脂溶性がより少ないことから、それに応じて、異なった薬物動態的挙動を持つようになることが、ここに理解される。本明細書で記載されるように、シクロアルキルという用語は、枝分かれしていてもよい、少なくとも部分的に環状である炭素原子鎖を含む。シクロアルキルを形成する鎖は、長さが有利に制限されており、C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6、および、C3-C4を含むことが理解されるべきである。より短いアルキル基ほど、化合物に与える脂溶性がより少ないことから、それに応じて、異なった薬物動態的挙動を持つようになることが、ここに理解される。本明細書で記載されるように、ヘテロアルキルという用語は、炭素と少なくともひとつのヘテロ原子との両方を含み、かつ、枝分かれしていてもよい、原子鎖を含む。例示的なヘテロ原子は、窒素、酸素、および、硫黄を含む。ある変形においては、例示的なヘテロ原子は、リンおよびセレンも含む。本明細書で記載されるように、複素環を含むヘテロシクリルという用語は、炭素と少なくともひとつのヘテロ原子との両方を含み、かつ、枝分れしていてもよい原子鎖であって、鎖が少なくとも部分的に環状であるような原子鎖を含む。例示的なヘテロ原子は、窒素、酸素、および、硫黄を含む。ある変形においては、例示的なヘテロ原子は、リンおよびセレンも含む。例示的な複素環は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、および、キヌクリジニルなどを含むが、これらに限定されない。本明細書で記載されるように、アシルという用語は、ホルミルを含み、さらに、それぞれが置換されていてもよい、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアルキルオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアルキルアミノカルボニル、シクロヘテロアルキルアミノカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、および、アリールアルキルアミノカルボニルなどを含む。本明細書で記載されるように、アリールという用語は、単環式および多環式の芳香族炭素環及び芳香族複素環のグループを含み、これらはそれぞれ置換されていてもよい。本明細書で記載されるように、ヘテロアリールという用語は、置換されていてもよい芳香族複素環のグループを含む。本明細書で記載される例示的な炭素環式芳香族のグループは、フェニルおよびナフチルなどを含むが、これらに限定されない。例示的な複素環式芳香族のグループは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、および、ベンズイソチアゾリルなどを含むが、これらに限定されない。本明細書で記載されるように、アミノという用語は、NH2、アルキルアミノ、および、ジアルキルアミノを含むが、ジアルキルアミノ中の二つのアルキル基は、同じでいても異なっていてもよく、すなわち、アルキルアルキルアミノでもよい。例として、アミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、および、メチルエチルアミノなどを含む。加えて、アミノアルキルまたはアシルアミノのように、アミノが他の用語を修飾し、または、他の用語に修飾される場合、用語アミノのこれらの変形は、アミノという用語に含まることが、理解されるべきである。例として、アミノアルキルは、H2N-アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、および、メチルエチルアミノアルキルなどを含む。例として、アシルアミノは、アシルメチルアミノ、および、アシルエチルアミノなどを含む。本明細書で記載されるように、置換されていてもよいアミノという用語は、本明細書中に記載されるアミノの誘導体、例えば、アシルアミノ、尿素、および、カルバメートなどを含むが、これらに限定されない。本明細書で記載されるように、置換されていてもよいという用語は、置換されていてもよいラジカル上で、水素原子が他の官能基によって置換されることを含む。例として、このような他の官能基は、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸類およびそれらの誘導体、並びに、カルボン酸類およびそれらの誘導体などを含むが、これらに限定されない。本明細書で記載されるように、置換されていてもよいアリールという用語は、置換されていてもよいアリール上で、水素原子が他の官能基によって置換されることを含む。例として、このような他の官能基は、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸類およびそれらの誘導体、並びに、カルボン酸類およびそれらの誘導体などを含むが、これらに限定ない。例示の置換基は、以下に記載のものを含むが、これらに限定されない。ラジカル-CH2mZであって、式中、mは、0~6の整数であり、かつ、Zは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルカノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、置換されていてもよいアロイルオキシ、C1-C6アルキルを含むアルキル、C1-C6アルコキシを含むアルコキシ、C3-C8シクロアルキルを含むシクロアルキル、C3-C8シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ、C2-C6アルケニルを含むアルケニル、C2-C6アルキニルを含むアルキニル、C1-C6ハロアルキルを含むハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、C3-C8ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、C3-C8ハロシクロアコキシを含むハロシクロアコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルC1-C6アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、N-C1-C6アルキルアルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、C1-C6アルキルアミノアルキル、C1-C6アルキルC1-C6アルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、N-C1-C6アルキルアルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、および、ニトロより選択され;または、Zは、-CO2R4および-CONR5R6から選択され、式中、R4、R5、および、R6は、それぞれ独立して、それぞれの発生において、水素、C1-C6アルキル、および、アリール-C1-C6アルキルから選択される。本明細書中で記載されるように、プロドラッグという用語は、一般的に、生体系に投与された際に、ひとつまたは複数の、自発的に起こる化学反応、酵素触媒化学反応、および/または、代謝による化学反応、または、これらの組み合わせの結果として、生化学的に活性な化合物を生じるあらゆる化合物を意味する。生体内において、プロドラッグは、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼなどの酵素によって、単なる生化学によって、または、生体中の他の工程によって活性化され、より薬理学的に活性な薬剤を、遊離化または再生する。この活性化は、内在性のホスト酵素の作用により起こることができ、または、プロドラッグの投与前、投与後、または、投与中にホストに投与された非内在性酵素の作用により起こることができる。プロドラッグ使用に関する更なる詳細は、米国特許第5627165号;および、Pathalkらによる、EnzymicprotectinggrouptechniquesinorganicsynthesisStereoselBiocatal775797に記載されている。プロドラッグは、目標とした送達、安全、および、安定性などの目的が達成されるとすぐに、本来の薬剤へと有利に変換され、引き続き、プロドラッグを形成していた特性基の放出残骸が迅速に脱離すると考えられる。プロドラッグは、本明細書中に記載された化合物から調製することができ、これは、-OH、-SH、-CO2H、-NR2のような、化合物上に存在するひとつまたは複数の官能基に、生体中で完全に切断される基を付加することによって達成される。例示的なプロドラッグは、式中、基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル類を含み、同様に、付加している基が、アシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸塩、または、硫酸塩である、ヒドロキシル、チオール、および、アミン類のエステルを含むが、これらに限定されない。例示的なエステルは、活性エステルとも呼ばれるが、1-インダニル、N-オキシスクシンイミド;アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β―アセトキシエチル、β―ピバロイルオキシメチル、1-シクロヘキシルカルボニルオキシプロプ―1―イル、および、1-アミノエチルカルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基;エトキシカルボニルオキシメチル、α-エトキシカルボニルオキシエチル、および、β-エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル基;ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、および、ジエチルアミノエチルなどのジ低級アルキルアミノアルキル基を含む、ジアルキルアミノアルキル基;2-イソブトキシカルボニルペント―2―エニル、および、2-エトキシカルボニルブト―2―エニルなどの2-アルコキシカルボニル―2―アルケニル基;および、フタリジル、および、ジメトキシフタリジルなどのラクトン基を含むが、これらに制限されない。さらに例示的なプロドラッグは、本明細書中に記載された化合物の溶解性および/または安定性を上昇させることができるアミドまたはリン基のような化合物部分を含む。アミノ基に関するプロドラッグのさらなる例示は、以下に限定されないが、C3-C20アルカノイル;ハロ-C3-C20アルカノイル;C3-C20アルケノイル;C4-C7シクロアルカノイル;C3-C6-シクロアルキルC2-C16アルカノイル;置換されていてもよいアロイル、例えば、置換されていないアロイル、または、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C1-C3アルキル、および、C1-C3アルコキシより成る群から選択される1つ~3つの置換基によって置換されているアロイルであって、これらそれぞれの置換基は、1つ以上の1つ~3つのハロゲン原子でさらに置換されていても良い;置換されていてもよいアリールC2-C16アルカノイル、例えば、置換されていないアリールラジカル、または、ハロゲン、1つ~3つのハロゲン原子でさらに置換されていてもよいC1-C3アルキルおよび1つ~3つのハロゲン原子でさらに置換されていてもよいC1-C3アルコキシからなる群から選択される1つ~3つの置換基により置換されているアリールラジカル;並びに、置換されていてもよいヘテロアリールアルカノイルであって、O、S、および、Nから選択される1つ~3つのヘテロ原子をヘテロアリール部分に有し、かつ、2つ~10個の炭素原子をアルカノイル部分に有する置換されていてもよいヘテロアリールアルカノイル、例えば、置換されていないヘテロアリールラジカル、または、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、1つ~3つのハロゲン原子でさらに置換されていてもよいC1-C3アルキル、および、1つ~3つのハロゲン原子でさらに置換されていてもよいC1-C3アルコキシからなる群から選択される1つ~3つの置換基で置換されるヘテロアリールラジカルを含むが、これらに限定されない。例示されている基は、代表的なものではあるが、包括的なものではない。また、例示されている基は、周知の工程によって調製することができる。プロドラッグ自身は、顕著な生物活性を有しないが、生体への投与後に、ひとつまたは複数の、自発的に起こる化学反応、酵素触媒化学反応、および/または、代謝による化学反応、または、これらの組み合わせによって、本明細書中に記載される生化学的に活性な化合物、または、この生化学的に活性な化合物の前駆体を生じることが理解される。しかし、時には、プロドラッグが生物活性物質であることが理解される。また、プロドラッグは、経口バイオアベイラビリティー、および、薬力学的半減期などを改善することで、しばしば、薬剤の効果または安全性を改善できることが理解される。プロドラッグは、また、望ましくない薬剤の特性を単に遮蔽する基、または、薬物輸送を改善する基を含む本明細書中に記載される化合物の、誘導体のことも意味する。例えば、本明細書中に記載されるひとつまたは複数の化合物は、望ましくない効果が有利に遮断または最小化されることによって、薬剤を臨床適用するにあたって、薬理学的、製薬的、または、薬物動態学的なバリア、例えば、低い経口薬剤吸収、サイト選択性の欠如、化学不安定性、毒性、患者の受け入れ辛いこといやな味、匂い、および、注射部位の痛みなど、および、その他へのバリアとなることができる。プロドラッグ、または、可逆性の誘導体を用いた他の戦略は、薬剤を臨床適用するにあたっての最適化に有用であることが、ここに理解される。本明細書中で記載されるように、治療に有効な用量という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床従事者によって観察されている、組織系、動物またはヒトにおいて、生物学的または医学的反応を引き出す、活性物質または薬剤の量を意味し、治療中の、疾病あるいは障害の症状緩和を含む。ある局面において、治療に有効な用量とは、いかなる医学的処置にも適用できる、合理的なベネフィット/リスク比において、疾病または疾病の症状を、治療または緩和できるものを意味する。しかしながら、本明細書中に記載される、化合物および組成物の1日の全投与量は、主治医により、適切な医学的判断の範囲内において決定できることが理解されるべきである。どの特定患者に対しても、治療に有効な用量の具体的な程度は、様々な要因に基づき決定されるが、これら要因には、治療中の疾患およびこの疾患の重症度;使用される具体的な化合物の活性;使用される具体的な組成物;患者の年齢、体重、日常の健康状態、性別および食習慣;使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度;治療継続期間;使用される具体的な化合物と併用投与または同時投与される薬剤;並びに、医療分野における周知の要因が含まれる。治療に有効な用量は、本明細書中に記載された1つまたは複数の化合物を投与する期間に起こり得る、あらゆる毒性または他の好ましくない副作用に関して有利になるにように選択されることもまた、理解される。さらに、本明細書中に記載される併用療法は、こうした毒性または他の望ましくない副作用を示す化合物の投与量を減らすことができ、これら低減した投与量は、毒性閾値を下回る、または、併用療法に寄らずに投与される場合と比較すると、治療域においてより低い値となることが理解される。本明細書中に記載される化合物は、当該技術分野において承認されている製品を利用することで、従来の経口、非経口、局所投与など多種多様な形態で調製されかつ投与されることができる。一般には、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacyを参照するとよい。このように、本明細書中に記載される化合物は、静脈注射、筋肉注射、皮内注射、皮下注射、十二指腸内注射、腹腔内注射等の注射によって投与され得る。さらに、本発明の化合物は、経皮投与が可能である。また、多様な投与経路例えば、筋内投与、経口投与、経皮投与などが、本発明化合物の投与に使用できることも想起される。したがって、本発明は、また、薬理学的に許容できる担体または賦形剤、および、本明細書中に記載される1つ以上の化合物から成る、医薬組成物を提供する。さらに、組成物は、本明細書中に記載される化合物のいろいろなアモルファス形態、アモルファスでない形態、部分結晶形態、結晶形態、および/または、他の形態学的形態から調製できることが理解されるべきである。本明細書中で記載されるように、投与という用語は、例えば、経口または非経口皮下、筋肉、静脈、および、動脈などの経路による使用、または、局所的使用のような全身的な使用などで、従来の無毒性で薬理学的に許容できる担体、アジュバント、媒体等を含有する投与形態単位の処方で行われるものを含む。非経口投与に適した経路としては、静脈投与、動脈投与、腹膜内投与、硬膜外投与、内部尿道投与、内部胸骨経路、筋肉内投与、皮下投与、および、その他の当該技術分野において承認されている非経口投与経路が挙げられる。非経口投与に適した方法として、針顕微針を含む注射器、針のない注射器、および、点滴技術、さらに、当該技術分野において承認されている非経口投与のその他の方法などが挙げられる。非経口の剤形は主として水溶液であり、食塩、糖質、緩衝剤好ましいpHは、3付近から9付近の範囲にあるなどの賦形剤を含むことが可能であるが、いくつかの応用例としては、無菌で発熱物質を含まない水のような適切な媒体と合わせて使用することを目的とした、無菌の非水系溶液、あるいは、乾燥形態として、より適切に処方することが可能である。無菌条件下での非経口の製剤の調製、たとえば、凍結乾燥によるものなどは、当業者に周知の標準調剤技術を用いることで、容易に実施可能である。本明細書中で使用されている投与という用語には、疾病、外傷、あるいは、欠損の部位へと、局所的に投与する場合のような、局所使用が含まれる。例示的な局所的投与は、開腹手術、または、他の処置の実行中に、疾病、外傷、欠損の部位に接近可能となった場合に、実施が可能である。さらに、局所的投与は、非経口投与を用いて実施可能であり、ここに記載してある化合物または組成物を、標的部位に局所的に置くことで達成できるが、これは、治療を受けている患者の多様な非標的部位への、全体投与を避けるためである。さらに、局所投与は、損傷部位に直接実施できるか、あるいは、損傷部位の周辺組織に局所的になされると理解される。臓器など、特定の組織型への局所投与に関する同様な様々な方法についても、ここで意図される。本明細書中に記載される疾病、投与経路に応じて、および/または、化合物および/または組成物が、局所的あるいは全身的に投与されるか否かに応じて、約1μg/kgから約1g/kgの範囲に収まる投与量を含む、広範囲の許容投与量が、ここで意図される。投薬は、1回、または、分割が可能であり、また、広範囲なプロトコルにしたがって、投与されることができ、たとえば、1日4回、1日2回、1日3回、あるいは、1日おき、1週間に1回、1か月に1回、3か月に1回などでの投薬が可能である。これらの事例のそれぞれにおいて、1日ごと、1週間ごと、3か月ごとの全投与量は、ここに記載された治療に有効な用量に一致することが理解される。非経口のように、全身投与される場合、具体的投薬量としては、たとえば、約0.01mg/kgから約100mg/kg、または、約0.01mg/kgから約10mg/kg、または、約0.1mg/kgから約100mg/kg、または、約0.1mg/kgから約10mg/kgなどが挙げられる。経口投与のように、全身的に投与される場合、その具体的投与量としては、たとえば、約0.1mg/kgから約1000mg/kg、あるいは、約0.1mg/kgから約100mg/kg、あるいは、約0.1mg/kgから約10mg/kg、あるいは、約1mg/kgから約1000mg/kg、あるいは、約1mg/kgから約100mg/kg、あるいは、約1mg/kgから約10mg/kgなどが挙げられる。本明細書中に記載される化合物の医薬組成物の製造において、ここに述べられている様々な形状の1つ以上の化合物の治療に有効な用量は、1つ以上の賦形剤と混ぜられたり、1つ以上の賦形剤で薄められたり、カプセル、小袋、紙、その他の容器といった形態をとることのできる担体の内部に包まれることが可能である。賦形剤は希釈剤の役目を果たし、固形、半固形、または、液状の物質であることが可能であり、活性成分に対する、賦形剤、担体、または、媒体としての働きをすることができる。このように、剤形組成物は、錠剤、丸薬、粉薬、トローチ剤、分包、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、軟膏剤、軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、無菌注射用溶液、やよび、無菌包装粉末の形をとり得る。組成物は、選択された服用と剤形によって、1回分の服用量投薬量によって、約0.1から約99.9あたりの量の活性成分を含むことができる。適切な賦形剤の例としては、乳糖、ブドウ糖、しょ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロースなどが挙げられる。製剤には、さらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油などの平滑剤;湿潤剤;乳化剤および懸濁剤;メチル-及びプロピルヒドロキシ安息酸塩などの保存剤;甘味剤;並びに、着香剤などを含むことができる。組成物は、当技術分野で周知の手順を用いることで、患者に投与した後、活性成分を素早く放出したり、持続放出したり、遅延放出したりするように成型できる。ここで述べられている組成物を調製するのに使われる担体、希釈剤、賦形剤は、米国食品医薬品局合格証有害成分のないことの証明書を受けた化合物が有利であると理解される。経口使用を目的とした固形投与形態。経口投与製剤は、無毒性で薬理学的に許容できる賦形剤と混合された、活性成分を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤としては、たとえば、不活性希釈剤あるいは充填剤たとえば、しょ糖、ソルビトール、糖、マニトール、結晶セルロース、馬鈴薯澱粉を含む澱粉、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、または、リン酸ナトリウム;造粒剤および崩壊剤例えば、結晶セルロースを含むセルロース誘導体、馬鈴薯澱粉を含む澱粉、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩類、または、アルギン酸;結合剤例えば、しょ糖、グルコース、ソルビトール、アラビアゴム、アラギン酸、アラギン酸ナトリウム、ゼラチン、澱粉、アルファ澱粉、結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、または、ポリエチレングリコール;および、平滑剤、滑剤、抗粘着剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、または、タルクその他の薬理学的に許容できる賦形剤としては、着色剤、着香剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などがあり得る。錠剤は、コーティングされない場合もあるが、公知の技術によってコーティングされると、胃腸系での崩壊と吸収を遅らせることが可能であり、それにより、より長期間にわたって持続的作用を提供できる。コーティングは、予定された様式において例えば、製剤放出の制御を達成するために活性薬剤物質を放出することを目的に、適合されることが可能であるが、また、胃を通過し終わるまで活性薬剤物質を放出しないように、適合されることも可能である腸溶コーティング。コーティングは、糖衣、膜コーティング例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレートコポリマー、ポリエチレングリコール、および/または、ポリビニルピロリドンを基にしたものが可能であり、あるいは腸溶コーティング例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、および/または、エチルセルロースを基にしたものも可能である。さらに、モノステアリン酸グリセリル、あるいは、ジステアリン酸グリセリルなどの、時間遅延物質が用いられることもできる。固形錠剤組成物は、好ましくない化学変化例えば、活性薬剤物質の放出に先だつ化学的劣化から組成物を保護するために施されるコーティングを含むことがある。コーティングは、EncyclopediaofPharmaceuticalTechnologyに記載されているものと同様の方法で、固形剤型上に施すことができる。経口製剤の放出制御。経口投与に使われる組成物の放出を制御するには、例えば、活性薬剤物質の崩壊、および/または、分散を制御することにより、活性薬剤を放出するように組み立てることで可能となる。製剤の持続放出の例は、米国特許第3847770号3916899号3536809号3598123号3630200号4008719号4687610号4769027号5674533号5059595号5591767号5120548号5073543号5639476号5354566号および、5733566号に記載されており、これら特許の開示は、参照することにより、本明細書に組み入れられたものとする。崩壊または拡散による放出制御は、化合物の、錠剤、カプセル、小丸薬、顆粒形状の製剤に適切なコーティングを行うことで、あるいは、化合物を適切なマトリックスに組み入ることによって達成できる。コーティングによる放出制御には、上記コーティング物質を1つ以上含むことが可能であり、および/または、シェラック、蜜蝋、グリコワックス、キャスターワックス、カルナバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルジステアレート、グリセロールパルミトステアレート、エチルセルロース、アクリル樹脂、dl-ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル樹脂、ビニルプロビドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メタクリル酸メチル、2-ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル類、1,3ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、および/または、ポリエチレングリコール類などを含むことが可能である。マトリックス剤形による放出制御の場合、マトリックス物質の例として、たとえば、水和型メチルセルロース、カルナバワックスとステアリルアルコール、カーボポール934、シリコーン、トリステアリン酸グリセリン、メチルアクリラート‐メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、および/または、ハロゲン化フルオロカーボンなどが挙げられる。必要とされる組み合わせの化合物を1つ以上含む、放出制御された組成物は、浮遊錠剤または浮遊カプセルの形をとることもできる例えば、経口投与されたとき、ある一定の期間、胃内容物の上部で浮いている錠剤やカプセルなど。化合物の浮遊錠剤の剤型は、薬剤に、20~75w/wの親水コロイド類を加えることで調整できるが、この浸水コロイドの例としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、または、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどがある。得られた顆粒は、その後、錠剤へと圧縮成型される。錠剤は胃液と接触するとすぐに、その表面まわりに、実質的に不透水性であるゲル障壁を形成する。このゲル障壁は、密度を1以下に保つことに関与しており、それにより、錠剤は胃液の中で浮遊した状態を保つことができる。経口投与のための液体。加水により調整する水系懸濁液に適した、粉末、分散性粉末、または、顆粒は、経口投与には使いやすい剤形である。剤形を懸濁液とすることで、分散剤、湿潤剤、懸濁化剤、および、ひとつ以上の防腐剤との混合による活性成分が得られる。適した分散化剤または湿潤剤としては、たとえば、天然に存在するリン脂質例えば、レシチンまたは脂肪酸とエチレンオキサイドの縮合物、長鎖脂肪族アルコール、または、脂肪酸から誘導される部分的エステルなど、および、ヘキシトール、または、ヘキシトール無水物例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、などがある。適した懸濁化剤とは、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどである。非経口組成物。医薬組成物はまた、静脈、筋肉内、皮下などへ注射、点滴、または、留置することで、非経口的に投与することが可能であるが、このとき、通常の、薬理学的に可能な無毒性担体および補助剤の形を含む、投薬形態、製剤で行われるか、或いは、適切な配送装置または留置により行われる。そのような組成物の製剤および調製は、製剤処方の当業者にはよく知られている。製剤については、一般には、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy上記で見つけることが可能である。非経口での使用を目的とした組成物は、単位剤形例えば、一回分服用アンプルなどで提供されるか、或いは、複数の用量を含む小瓶で提供されるが、その中には、適切な防腐剤を加えても良い下記参照。組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、注入装置、或いは、埋め込みを目的とした搬送装置、の状態が可能であり、或いは、使用前に水で戻すことが出来る乾燥粉末、または、他の適切な媒体の形で提供できる。活性薬物の他に、組成物は、適切な、非経口的に容認されうる担体、および/または、医薬品添加物を含むことができる。活性薬物は、その放出制御を目的として、微小球体、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソームなどの中に組み込まれることができる。さらに組成物は、懸濁化剤、可溶化剤、安定化剤、pH調節剤、および/または、分散剤を含むことが出来る。上述したように、本明細書中に記載される医薬組成物は、滅菌注射に適した形状で存在できる。そのような組成物を調製するためには、適切な活性薬剤を、非経口的に許容できる液体溶媒の中に溶解するか、または、懸濁される。許容できる担体および溶媒の中では、水が利用できるが、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムまたは適当な緩衝液、1,3-ブタンジオール、リンガー溶液、生理食塩水を加えることで適切なpHへと調製された水が利用できる。水性製剤は、一つ以上の防腐剤例えば、メチルpヒドロキシベンゾアート、エチルpヒドロキシベンゾアート、または、n-プロピルpヒドロキシベンゾアートなどを含むことができる。化合物のひとつが、単に水に溶けにくいか、または、水にわずかにしか溶けない場合、溶解を強める薬剤、すなわち、可溶化剤を加えることができ、或いは、溶媒に10~60のプロピレングリコールなどを含めることもできる。放出制御非経口組成物。放出制御非経口組成物は、水系懸濁液、微小球体、マイクロカプセル、磁気微小球体、油剤、油懸濁液、または、エマルジョンの形状が可能である。あるいは、活性薬物は、生体適合性のある担体、リポソーム、ナノ粒子、埋込材、または、注入装置に組み込まれることができる。微小球体、および/またはマイクロカプセルの調製に用いられる物質は、例えば、ポリガラクチン、ポリ-イソブチルシアノアクリレート、ポリ―2-ヒドロキシエチル-L-グルタミン、および、ポリ乳酸などの、生物分解性/生体内分解性ポリマーがある。放出制御非経口製剤を処方する際に使用できる、生物的適合性の担体としては、炭水化物例えば、デキストラン、タンパク質例えば、アルブミン、リポタンパク質、または、抗体がある。埋込材に使用される材料としては、生物分解性でないもの例えば、ポリジメチルシロキサン、または、生物分解可能なもの例えば、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、または、ポリオルトエステルなどが使用可能である。経皮的かつ局所的な組成物。医薬品組成物は、剤形または製剤における経皮的吸収を目的として、皮膚に局所的に投与することができるが、従来のように、微小球体とリポソームなどの無毒性で薬理学的に許容できる担体および賦形剤が含まれる。製剤形態には、クリーム、軟膏、ローション、塗り薬、ゲル、ヒドロゲル、溶液、懸濁液、スティック、スプレー、ペースト、絆創膏、および、他の種類の経皮薬物送達システムを含む。薬理学的に許容される担体、または、賦形剤は、乳化剤、酸化防止剤、緩衝剤、防腐剤、湿潤剤、侵入エンハンサー、キレート試薬、ゲル形成性剤、軟膏基材、香水、および、皮膚保護剤を含むことができる。乳化剤の例は、天然に存在するゴム例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムおよび、天然に存在するリン脂質例えば、大豆レシチンとソルビタンモノオレイン酸塩誘導体である。酸化防止剤の例は、ブチルヒドロキシアニソールBHA、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールとその誘導体、ブチルヒドロキシアニソール、および、システインである。防腐剤の例は、メチルpヒドロキシベンゾアートまたはプロピルpヒドロキシベンゾアート、および、塩化ベンザルコニウムなどのパラベンである。湿潤剤の例は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、および、尿素である。透過増強剤の例は、プロピレングリコール、DMSO、トリエタノールアミン、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、2-ピロリドンとその誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコール、および、AZONEである。キレート試薬の例は、ナトリウムEDTA、クエン酸、および、リン酸である。ゲル形成剤の例は、CARBOPOL、セルロース誘導体、ベントナイト、アルギン酸塩、ゼラチン、および、ポリビニルピロリドンである。軟膏基材の例は、蜜蝋、パラフィン、パルミチン酸セチル、植物油、ソルビタン脂肪酸エステルSpan、ポリエチレングリコール、および、ソルビタン脂肪酸エステルと酸化エチレンとの縮合物質例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンTWEENである。皮膚への局所投与を目的とした、上述の医薬品組成物は、治療を受ける身体部分の上への、または、その近傍への局所投与に関連して、使用が可能である。組成物は、身体関連の開口部例えば、直腸、尿道、膣、口の開口部への直接施用のために、あるいは、導入のために、適合させることが可能である。組成物は、被覆材または代替としてのプラスター、パッド、スポンジ、ストリップ、或いは、適切な柔軟物質の他の形態を、取ることができる。放出制御の経皮的かつ局所的な組成物。薬剤の放散と経皮浸透に関する速度制御を行うためには、いくつかのアプローチがあり、膜による穏和化システム、接着剤拡散制御システム、マトリックス分散型システム、および、マイクロリザーバーシステムなどが含まれる。放出制御の経皮的組成物および/または局所的組成物は、上述した複数のアプローチを適切に調合することで入手できる。膜による穏和化システムでは、活性薬剤は、リザーバー中に存在しているが、このリザーバーは、金属積層プラスチックのような薬剤が浸透できない積層材と、微孔性または無孔性の重合膜例えば、エチレン酢酸ビニル共重合体のような放出速度を調整している高分子膜とで、成型されている、浅いコンパートメント中に完全に被包される。活性化合物の放出は、放出速度調整を行っている重合膜を通してのみ行われる。薬剤蓄積では、活性薬剤を、固体ポリマーマトリックス中に分散できるか、或いは、シリコーン流体のような、粘性液体媒体中で懸濁できる可能性がある。高分子膜の外面上に、粘着性ポリマーの薄層を載せるのは、経皮システムと皮膚表面との密接な接触を達成することを目的としている。粘着性のポリマーは、望ましくは、活性薬剤と親和性のある低刺激性ポリマーである。接着剤拡散制御システムでは、活性薬剤の蓄積は、粘着性ポリマーの中に活性薬剤を直接分散することで形成され、その後、プラスチックで支持され実質的に薬剤を浸透さない金属平板上に、活性物質を含む粘着物を広げることで、薄い薬剤蓄積層が形成される。マトリックス分散型システムの特徴は、親水性あるいは親油性ポリマーマトリックス中で、活性薬剤を実質的に均一に分散させることによって、活性薬剤の蓄積が形成されることにあり、またその後に、薬剤含有ポリマーを成型して、実質的に明確な表面積と厚みを持った円盤とすることにある。粘着性ポリマーは、円周に沿って広げられて、円盤のまわりに、接着物の断片を形成する。マイクロリザーバーシステムでは、活性物質の蓄積は、まず、水溶性ポリマーの水溶液に固形薬剤を懸濁し、その後、親油性ポリマー中に、薬剤懸濁液を分散することで、内部に薬剤を蓄積した多くの微小球体が形成される。投薬量。必要とされる組合せに含まれる各々の化合物の適用量は、いくつかの要因に依存するが、その要因とは例えば、管理方法、疾病の重篤度、病気を治療するのかまたは防止するのか、及び、治療を受ける人の年齢、体重、健康状態などがある。さらに、特定患者に関する薬理ゲノミクス治療の薬物動態学的、薬力学的、または、有効性側面に関する遺伝子型の影響の情報は、使われる投薬量に影響を及ぼす可能性がある。上述したように、問題となっている化合物は、錠剤、カプセル、エリキシル剤、或いは、シロップの形で、経口投与が可能である。化合物の非経口投与は、たとえば、食塩液の形で、または、リポソームに取り込まれる合成物とともに、十分に実行される。合成物自身が、溶解するために必要な可溶性を持たない場合には、エタノールのような可溶化剤を、用いることができる。前述の例となる投薬量および投与プロトコルに加えて、理解されるべきこととしては、ここに記載された化合物のいずれかひとつ、或いは、混合物の有効な量は、受け持ちの診断医、或いは、医師により、既知の技術を用いることによりおよび/または類似した状況の下で得られた結果を観察することによって、容易に決定できる。有効な服用量を決定する際に、担当診断医または医師によって考慮される多くの要因があり、これには、哺乳類、これには人間も含まれ、そのサイズ、年齢、および、公衆衛生、関係する特異的疾患または障害、関与度合い、すなわち、疾病または障害の重篤度、個々の患者の反応、投与された特殊な化合物、投与方法、投与剤の生物学的特徴、選ばれた服用療法、併用薬の使用、および、他の関連する状況などが含まれるが、これらに制限されない。本明細書中に記載された化合物は、有機合成分野の当業者にとって周知の方法を用いることによって、市販の材料から、調製することができる。具体的な方法を、以下の実施例で示す。実施例1および2の合成a4級キラルアルデヒドの合成反応条件:aNaH,THF;EtO2CCH2POOEt2,還流、bDIBAl-H,DCM,0°C、cTii-PrO4,DET,TBHP,DCM,MS4A,-20°C、dCOCl2,DMSO,Et3N,DCM,-78°C、eNaHMDS,Ph3PCH3Br、fBF3Et2O,DCM,-78°C、gMeNH2,NaBHOAc3,DCE、hPhSO2Cl,Et3N,DCM、iBH3THF;H2O2,pH7緩衝液、jCOCl2,DMSO,Et3N,DCM,-78°C。bキラルな二環式複素環の合成反応条件:aTiCl4,i-Pr2EtN,DCM;BnOCH22CHO、bLiAlH4,THF、cTBSCl,i-Pr2EtN,DMF,0°C、dDIAD,Ph3P,HN3,PhMe,0°Cから室温、eOsO4触媒,NMO;NaIO4,含水THF、fH2,Pd-C,MeOH;NaBHOAc3;Et3N,Boc2O、gH2,Pd-C,MeOH、hDIAD,Ph3P,HN3,PhMe、iTBAF,THF、jMsCl,Et3N,DCM,0°C、kH2,Pd-C,MeOH,室温、その後、還流。c2つのフラグメントのカップリング反応条件aNaBHOAc3,Et3N,DCE。実施例5の調製に用いた方法に従って、他のジアステレオマーを合成した。実施例5および6の合成a以下のものの合成反応条件:a1-クロロエチルクロロホルメート,DCE,還流、bMaOH,還流、cBoc2O,Et3N,DCM、dNaBH4,MeOH,A:B=およそ1:1、eDIAD,Ph3P,HN3,PhMe、fPh3P,MeOH、gCbzCl,Na2CO3,含水THF、hTFA,DCM、iS-アルデヒド,NaBHOAc3,Et3N,DCE。同様に、実施例6を、エクアトリアルなアルコールから合成した。化合物3の合成実施例24アミン143mg、0.19mmolのDCM2mL溶液に、アルデヒド253mg、0.16mmol、酢酸29μL、および、NaOAc3BH51mg、0.24mmolを、アルゴン雰囲気下、23°Cで、連続して加えた。反応混合物を、同じ温度で、12時間撹拌した。反応混合物を、2Nの水酸化ナトリウムで中和し、DCMで希釈した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー2メタノール/酢酸エチルで精製することによって、BOC誘導体3実施例24を得た収量収率:70mg、81、固体。1HNMR400MHzCDCl3:δ1.33-1.44br11H1.50s3H1.52-1.63m2H1.72-1.89m4H1.89-2.21m6H2.22-2.37m1H2.90d1HJ=13.7Hz3.09-3.31br2H3.43d1HJ=13.7Hz3.66-3.88br1H4.14-4.39br1H7.16-7.22m1H7.27-7.38m4H7.46-7.53m2H7.53-7.61m1H7.64-7.79m2H。化合物4の合成水素化ナトリウム20.8mg、60水素化ナトリウム、0.52mmolの無水THF1mL懸濁液に、BOC誘導体328.2mg、0.052mmol、THF1mLで希釈を0°Cで加え、得られた反応混合物を、0°Cで15分間撹拌した。臭化アリル45μL、0.52mmolを、同じ温度で、反応混合物に加えた。反応混合物を、3時間還流した。反応混合物を0°Cにまで冷却した後、注意深く水を加えることによって、反応を停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー25アンモニア/メタノール/クロロホルムで精製することによって、化合物4を得た収量収率:12.1mg、40、無色油状物質。1HNMR400MHzCDCl3:δ1.24-1.48br11H1.51s3H1.59-1.98br7H2.01-2.25br5H2.28-2.50br1H2.90d1HJ=13.7Hz3.09-3.40br2H3.42d1HJ=13.7Hz3.51-3.78br2H4.08-4.48br1H4.98-5.19m2H5.64-5.82br1H7.16-7.22m1H7.26-7.42m4H7.43-7.64m3H7.68-7.82m2H。化合物6の合成化合物49.9mg、0.017mmolのDCM1mL溶液に、トリフルオロ酢酸を0°Cで加えた後、反応混合物を23°Cで1時間撹拌した。反応混合物を、DCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液をゆっくりと加えることによって中和した。水層と有機層とを分離した後、水層をDCMで抽出した。集めた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた化合物5を、これ以上の精製することなく、次の工程で使用した。上記未精製の化合物5のDCM1mL溶液に、Et3N24μL、0.17mmolと、4-ニトロベンジルクロロホルメート18.3mg、0.085mmolとを、0°Cにて、連続して加えた。得られた混合物を、23°Cで1時間撹拌した。この反応時間の後、水を加えることによって反応を停止し、DCMで数回抽出した。集めた有機層を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー25アンモニア/メタノール/クロロホルムで精製することによって、阻害剤6を得た収量収率:6.3mg、56、無色油状物質。1HNMR400MHzCDCl3:δ1.37-1.48br2H1.51s3H1.52-1.62br2H1.71-1.93m4H1.97-2.18m5H2.22-2.42br1H2.84-2.98m1H3.13-3.37br2H3.42d1HJ=13.7Hz3.60-3.92m2H4.01-4.48br1H4.98-5.30m4H5.64-5.82m1H7.17-7.24m1H7.27-7.38m4H7.42-7.61m5H7.69-7.82m2H8.20d2HJ=8.0Hz。IC501000nM;IC50100nM;IC5010nM;およびIC501nM関連出願への相互参照本出願は、2010年3月19日に提出した米国仮出願第61315669号に対して米国特許法第119条に基づく優先権を主張するものであり、その全文は、参照により、全体が本明細書に取り込まれる。"