"次に示す構造を有する化合物を含む、医薬組成物:式中、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ、独立して、H、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、環状ヘテロアルキル、環状ヘテロアルキルアルキル、アシル、NH2、NR6R7、OH、OR6、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1‐アミジノ、2‐アミジノ、アルキルカルボニル、モルホリノ、ピペリジニル、ジオキサニル、ピラニル、ヘテロアリール、フラニル、チオフェニル、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、チアジアゾール、チアジアゾールS‐オキシド、チアジアゾールS,S‐ジオキシド、スルホニルアミジン、スルホニルグアニジン、スルファモイルアミジン、スルファモイルグアニジン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジン、キノリン、イソキノリン、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、COR6、CONR6R7、CSNR6R7、もしくはSOnNR6R7から選択されるか、または、2つの隣接するR基は、一緒になる場合、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、ピペラジン、ベンゾ、モルホリノ、ピペリジン、ジオキサン、ピラン、ヘテロアリール、フラニル、チオフェン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、もしくはピリダジンを含むが、これらに限定されない、環状基を形成してもよく;R6およびR7はそれぞれ、独立して、H、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、環状へテロアルキル、または環状へテロアルキルアルキルから選択され;XおよびYはそれぞれ、独立して、S、O、NH、NR、低級アルキル、置換された低級アルキル、ヘテロアルキル、または置換されたヘテロアルキルであり;Zは、OH、OR8、NR8R9、CO2H、CO2R8、CONH2、CONR8R9、CONR8OH、CONR8OR9、NR8C=ONR9R10、NR8C=OR9、NOHC=ONR8R9、NR8C=ONOR9R10、N‐Hテトラゾール、N‐アルキルテトラゾール、1‐アミジン、2‐アミジン、グアニジン、スルホニルアミジン、スルファモイルアミジン、スルホニルグアニジン、スルファモイルグアニジン、N‐シアノアミジン、N‐シアノグアニジン、N‐ニトロアミジン、N‐ニトログアニジン、アミノスクアリン酸、アミノスクアリン酸アミド、CSOR8、SO2R8、COR8、CONR8R9、SOnNR8R9、NR8SOnNR9R10、またはNR8SO2R9から選択され;R8、R9およびR10はそれぞれ、独立して、H、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、環状へテロアルキル、環状へテロアルキルアルキルから選択されるか、または、対で一緒になる場合、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、もしくはテトラゾールを含むが、これらに限定されない、環状基を形成してもよく;W1、W2、W3はそれぞれ、独立して、CまたはNであり;かつ、n=0、1、2、3、4または5である。請求項1記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、これらの互変異性体、異性体および/またはプロドラッグを含む、請求項1記載の医薬組成物。前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項2記載の医薬組成物:前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項2記載の医薬組成物:前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項2記載の医薬組成物:前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項2記載の医薬組成物:前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項2記載の医薬組成物:前記化合物が、次に示す構造を有する、請求項2記載の医薬組成物:脊椎動物に、請求項2記載の医薬組成物を投与することを含む、脊椎動物におけるウイルス感染を治療するかまたは予防する方法。前記ウイルス感染が、次に示すファミリーの1以上のウイルスによって発生する、請求項9記載の方法:アレナウイルス科Arenaviridae、アストロウイルス科Astroviridae、ビルナウイルス科Birnaviridae、ブロモウイルス科Bromoviridae、ブニヤウイルス科Bunyaviridae、カリシウイルス科Caliciviridae、クロステロウイルス科Closteroviridae、コモウイルス科Comoviridae、シストウイルス科Cystoviridae、フラビウイルス科Flaviviridae、フレキシウイルス科Flexiviridae、ヘペウイルスHepevirus、レヴィウイルス科Leviviridae、ルテオウイルス科Luteoviridae、モノネガウイルス目Mononegavirales、モザイクウイルスMosaicViruses、ニドウイルスNidovirales、ノダウイルス科Nodaviridae、オルソミキソウイルス科Orthomyxoviridae、ピコビルナウイルスPicobirnavirus、ピコルナウイルス科Picornaviridae、ポチウイルス科Potyviridae、レオウイルス科Reoviridae、レトロウイルス科Retroviridae、セキウイルス科Sequiviridae、テヌイウイルスTenuivirus、トガウイルス科Togaviridae、トンブスウイルス科Tombusviridae、トチウイルス科Totiviridae、ティモウイルス科Tymoviridae、ヘパドナウイルス科Hepadnaviridae、ヘルペスウイルス科Herpesviridae、パラミキソウイルス科Paramyxoviridae、またはパピローマウイルス科Papillomaviridae。前記ウイルス感染が、インフルエンザウイルス、C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、SARSコロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マーレーバレーウイルスMurrayValleyvirus、ポワサンウイルスPowassanvirus、ロシオウイルスRociovirus、跳躍病ウイルス、バンジウイルスBanzivirus、イルヘウスウイルスIlheusvirus、ココベラウイルスKokoberavirus、クンジンウイルスKunjinvirus、アルフィウイルスAlfuyvirus、ウシ下痢症ウイルス、キァサヌール森林病ウイルスKyasanurforestdiseasevirus、またはヒト免疫不全ウイルスHIVである、請求項9記載の方法。前記化合物が、次に示すものからなる群より選択される構造を有する、請求項9記載の方法:前記化合物が、次に示すものからなる群より選択される構造を有する、請求項9記載の方法:前記方法が、インフルエンザウイルス、C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、SARSコロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マーレーバレーウイルスMurrayValleyvirus、ポワサンウイルスPowassanvirus、ロシオウイルスRociovirus、跳躍病ウイルス、バンジウイルスBanzivirus、イルヘウスウイルスIlheusvirus、ココベラウイルスKokoberavirus、クンジンウイルスKunjinvirus、アルフィウイルスAlfuyvirus、ウシ下痢症ウイルス、キァサヌール森林病ウイルスKyasanurforestdiseasevirus、またはヒト免疫不全ウイルスHIVに対するワクチンをさらに接種することにより、脊椎動物にワクチン接種することを含む、請求項9記載の方法。真核細胞に、請求項2記載の化合物を投与することを含む、真核細胞における自然免疫応答を調節する方法。前記化合物が、次に示すものからなる群より選択される構造を有する、請求項15記載の方法:前記化合物が、次に示すものからなる群より選択される構造を有する、請求項15記載の方法:本明細書に開示する化合物および方法は、ウイルスタンパク質を標的とすることから、宿主固有の抗ウイルス性応答を標的とし、かつこれを促進する薬剤の開発まで、ウイルス薬開発の焦点を移す。かかる化合物および方法は、ウイルスの抵抗の発生に有効であり、この発生の影響を受けにくく、副作用が少なく、種々のウイルス1に有効である。RIG‐I経路は、RNAウイルス感染に対する自然免疫応答の調節に密接に関係する。RIG‐Iアゴニストは、HCV、インフルエンザおよび西ナイルウイルスを含むが、これらに限定されない、多くのウイルスの治療に有用であると予想される。したがって、本開示は、RNAウイルスによる感染を含む、ウイルス感染を治療するための化合物および方法に関し、この化合物は、RIG‐I経路を調節することができる。一実施態様には、次に示す構造を有する化合物を含む、医薬組成物が含まれる:式中、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ、独立して、H、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、環状ヘテロアルキル、環状ヘテロアルキルアルキル、アシル、NH2、NR6R7、OH、OR6、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1‐アミジノ、2‐アミジノ、アルキルカルボニル、モルホリノ、ピペリジニル、ジオキサニル、ピラニル、ヘテロアリール、フラニル、チオフェニル、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、チアジアゾール、チアジアゾールS‐オキシド、チアジアゾールS,S‐ジオキシド、スルホニルアミジン、スルホニルグアニジン、スルファモイルアミジン、スルファモイルグアニジン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジン、キノリン、イソキノリン、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、COR6、CONR6R7、CSNR6R7、もしくはSOnNR6R7から選択されるか、または、2つの隣接するR基は、一緒になる場合、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、ピペラジン、ベンゾ、モルホリノ、ピペリジン、ジオキサン、ピラン、ヘテロアリール、フラニル、チオフェン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、もしくはピリダジンを含むが、これらに限定されない、環状基を形成してもよく;R6およびR7はそれぞれ、独立して、H、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、環状へテロアルキル、または環状へテロアルキルアルキルから選択され;XおよびYはそれぞれ、独立して、S、O、NH、NR、低級アルキル、置換された低級アルキル、ヘテロアルキル、または置換されたヘテロアルキルであり;Zは、OH、OR8、NR8R9、CO2H、CO2R8、CONH2、CONR8R9、CONR8OH、CONR8OR9、NR8C=ONR9R10、NR8C=OR9、NOHC=ONR8R9、NR8C=ONOR9R10、N‐Hテトラゾール、N‐アルキルテトラゾール、1‐アミジン、2‐アミジン、グアニジン、スルホニルアミジン、スルファモイルアミジン、スルホニルグアニジン、スルファモイルグアニジン、N‐シアノアミジン、N‐シアノグアニジン、N‐ニトロアミジン、N‐ニトログアニジン、アミノスクアリン酸、アミノスクアリン酸アミド、CSOR8、SO2R8、COR8、CONR8R9、SOnNR8R9、NR8SOnNR9R10、またはNR8SO2R9から選択され;R8、R9およびR10はそれぞれ、独立して、H、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、環状へテロアルキル、環状へテロアルキルアルキルから選択されるか、または、対で一緒になる場合、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、もしくはテトラゾールを含むが、これらに限定されない、環状基を形成してもよく;W1、W2、W3はそれぞれ、独立して、CまたはNであり;かつ、n=0、1、2、3、4または5である。別の実施態様には、上述した化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、これらの互変異性体、異性体および/またはプロドラッグを含む、医薬組成物が含まれる。別の実施態様において、化合物は、次に示す構造を有する:別の実施態様において、化合物は、次に示す構造を有する:別の実施態様において、化合物は、次に示す構造を有する:別の実施態様において、化合物は、次に示す構造を有する:別の実施態様において、化合物は、次に示す構造を有する:別の実施態様において、化合物は、次に示す構造を有する:別の実施態様には、脊椎動物に、上述した医薬組成物を投与することを含む、脊椎動物におけるウイルス感染を治療するかまたは予防する方法が含まれる。別の実施態様において、ウイルス感染は、次に示すファミリーの1以上のウイルスによって発生する:アレナウイルス科Arenaviridae、アストロウイルス科Astroviridae、ビルナウイルス科Birnaviridae、ブロモウイルス科Bromoviridae、ブニヤウイルス科Bunyaviridae、カリシウイルス科Caliciviridae、クロステロウイルス科Closteroviridae、コモウイルス科Comoviridae、シストウイルス科Cystoviridae、フラビウイルス科Flaviviridae、フレキシウイルス科Flexiviridae、ヘペウイルスHepevirus、レヴィウイルス科Leviviridae、ルテオウイルス科Luteoviridae、モノネガウイルス目Mononegavirales、モザイクウイルスMosaicViruses、ニドウイルスNidovirales、ノダウイルス科Nodaviridae、オルソミキソウイルス科Orthomyxoviridae、ピコビルナウイルスPicobirnavirus、ピコルナウイルス科Picornaviridae、ポチウイルス科Potyviridae、レオウイルス科Reoviridae、レトロウイルス科Retroviridae、セキウイルス科Sequiviridae、テヌイウイルスTenuivirus、トガウイルス科Togaviridae、トンブスウイルス科Tombusviridae、トチウイルス科Totiviridae、ティモウイルス科Tymoviridae、ヘパドナウイルス科Hepadnaviridae、ヘルペスウイルス科Herpesviridae、パラミキソウイルス科Paramyxoviridae、またはパピローマウイルス科Papillomaviridae。別の実施態様において、ウイルス感染は、インフルエンザウイルス、C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、SARSコロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マーレーバレーウイルスMurrayValleyvirus、ポワサンウイルスPowassanvirus、ロシオウイルスRociovirus、跳躍病ウイルス、バンジウイルスBanzivirus、イルヘウスウイルスIlheusvirus、ココベラウイルスKokoberavirus、クンジンウイルスKunjinvirus、アルフィウイルスAlfuyvirus、ウシ下痢症ウイルス、キァサヌール森林病ウイルスKyasanurforestdiseasevirus、またはヒト免疫不全ウイルスHIVである。別の実施態様の方法において、化合物は、次に示すものからなる群より選択される構造を有する:別の実施態様の方法において、化合物は、次に示すものからなる群より選択される構造を有する:別の実施態様において、方法は、インフルエンザウイルス、C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、SARSコロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マーレーバレーウイルスMurrayValleyvirus、ポワサンウイルスPowassanvirus、ロシオウイルスRociovirus、跳躍病ウイルス、バンジウイルスBanzivirus、イルヘウスウイルスIlheusvirus、ココベラウイルスKokoberavirus、クンジンウイルスKunjinvirus、アルフィウイルスAlfuyvirus、ウシ下痢症ウイルス、キァサヌール森林病ウイルスKyasanurforestdiseasevirus、またはヒト免疫不全ウイルスHIVに対するワクチンをさらに接種することにより、脊椎動物にワクチン接種することをさらに含む。別の実施態様には、細胞に、上述した化合物を投与することを含む、真核細胞における自然免疫応答を調節する方法が含まれる。別の実施態様の真核細胞における自然免疫応答を調節する方法において、化合物は、次に示すものからなる群より選択される構造を有する:別の実施態様の真核細胞における自然免疫応答を調節する方法において、化合物は、次に示すものからなる群より選択される構造を有する:本開示は、ウイルスタンパク質を標的とすることから、宿主患者固有の抗ウイルス性応答を標的とし、かつこれを促進する薬剤の開発まで、ウイルス薬開発の焦点を移す、化合物および方法を提供する。かかる化合物および方法は、ウイルスの抵抗の発生に有効であり、この発生の影響を受けにくく、副作用が少なく、種々のウイルス1に有効である。RIG‐I経路は、RNAウイルス感染への自然免疫応答の調節に密接に関係する。RIG‐Iは、広範囲のRNAウイルスに対する免疫の誘導に不可欠な細胞質型病原体認識受容体cytosolicpathogenrecognitionreceptorである5‐8。RIG‐Iは、ウリジンまたは重合体U/Aモチーフのホモ重合体の伸張が特徴である、RNAウイルスゲノム内のモチーフに結合する二重らせん構造のRNAヘリカーゼである9。RNAとの結合は、自己由来のリプレッサードメインによるRIG‐Iシグナリング抑制を緩和する形態変化を誘導し、これによって、RIG‐Iが、そのタンデム型カスパーゼtandemcaspaseの活性化、およびカスパーゼ誘引ドメインCARDによって下流にシグナルを送ることを可能にする4。RIG‐Iシグナリングは、そのNTPアーゼ活性に依存するが、ヘリカーゼドメインを必要としない10、11。RIG‐Iシグナリングは、静止細胞に欠き、リプレッサードメインは、ウイルス感染に応じてシグナリングを管理する、オンオフスイッチとして作用する8。RIG‐Iシグナリングは、ミトコンドリア外膜に存在する必須のアダプタータンパク質である、IPS‐1Cardif、MAVおよびVISAとしても知られているによって形質導入される12‐15。IPS‐1は、IRF‐3下流の活性化を刺激する、巨大分子情報伝達複合体、I型IFNの発現を誘導する転写因子、および感染を制御するウイルス反応性遺伝子を動員する16。直接またはIRF‐3を含むRIG‐I経路成分の調節によって、RIG‐Iシグナリングを誘導する化合物は、抗ウイルス剤または免疫調節剤として興味を惹く治療用途を示す。ハイスループットスクリーニングアプローチを用いて、RNAウイルス感染に対する細胞の自然免疫応答の重要なレギュレーターである、RIG‐I経路を調節する化合物を同定した。特定の実施態様において、確認されたRIG‐Iアゴニスト主要化合物は、特に、インターフェロン制御因子3IRF‐3を活性化することを示した。付加的な実施態様において、RIG‐Iアゴニスト主要化合物は、次に示す1以上を示す:RIG‐Iアゴニスト主要化合物は、インターフェロン刺激遺伝子ISGの発現を誘導し、細胞系アッセイにおいて低い細胞毒性であり、類縁体の開発およびQSAR試験に適しており、薬剤様生理化学特性を有し、インフルエンザA型ウイルスおよび/またはC型肝炎ウイルスHCVに対する抗ウイルス活性を有する。特定の実施態様において、化合物は、これらの特性をすべて示す。以下に論じるように、これらの化合物は、新しいクラスの潜在的抗ウイルス治療法を示す。本開示は、インビボにおける化合物の特定の作用機序によって束縛されないが、化合物は、RIG‐I経路のこれらの調節で選択される。特定の実施態様において、調節は、RIG‐I経路の活性化である。本明細書に開示する化合物および方法は、1以上の、ウイルスタンパク質、ウイルスRNA、HCVの細胞培養モデルにおける感染性ウイルス、および/またはインフルエンザウイルスを減少させるように作用する。一実施態様において、本明細書の開示は、次に示す構造の化合物のクラスに関する:式中、R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ、独立して、H、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、環状ヘテロアルキル、環状ヘテロアルキルアルキル、アシル、NH2、NR6R7、OH、OR6、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1‐アミジノ、2‐アミジノ、アルキルカルボニル、モルホリノ、ピペリジニル、ジオキサニル、ピラニル、ヘテロアリール、フラニル、チオフェニル、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、チアジアゾール、チアジアゾールS‐オキシド、チアジアゾールS,S‐ジオキシド、スルホニルアミジン、スルホニルグアニジン、スルファモイルアミジン、スルファモイルグアニジン、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピペラジン、キノリン、イソキノリン、SR6、SOR6、SO2R6、CO2R6、COR6、CONR6R7、CSNR6R7、もしくはSOnNR6R7から選択されるか、または、2つの隣接するR基は、一緒になる場合、メチレンジオキソ、エチレンジオキソ、ピペラジン、ベンゾ、モルホリノ、ピペリジン、ジオキサン、ピラン、ヘテロアリール、フラニル、チオフェン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、もしくはピリダジンを含むが、これらに限定されない、環状基を形成してもよく;R6およびR7はそれぞれ、独立して、H、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、環状へテロアルキル、または環状へテロアルキルアルキルから選択され;XおよびYはそれぞれ、独立して、S、O、NH、NR、低級アルキル、置換された低級アルキル、ヘテロアルキル、または置換されたヘテロアルキルであり;Zは、OH、OR8、NR8R9、CO2H、CO2R8、CONH2、CONR8R9、CONR8OH、CONR8OR9、NR8C=ONR9R10、NR8C=OR9、NOHC=ONR8R9、NR8C=ONOR9R10、N‐Hテトラゾール、N‐アルキルテトラゾール、1‐アミジン、2‐アミジン、グアニジン、スルホニルアミジン、スルファモイルアミジン、スルホニルグアニジン、スルファモイルグアニジン、N‐シアノアミジン、N‐シアノグアニジン、N‐ニトロアミジン、N‐ニトログアニジン、アミノスクアリン酸、アミノスクアリン酸アミド、CSOR8、SO2R8、COR8、CONR8R9、SOnNR8R9、NR8SOnNR9R10、またはNR8SO2R9から選択され;R8、R9およびR10はそれぞれ、独立して、H、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、環状へテロアルキル、環状へテロアルキルアルキルから選択されるか、または、対で一緒になる場合、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、もしくはテトラゾールを含むが、これらに限定されない、環状基を形成してもよく;W1、W2、W3はそれぞれ、独立して、CまたはNであり;かつ、n=0、1、2、3、4または5である。上述した化合物の医薬として許容し得る塩、互変異性体、異性体、およびプロドラッグは、本説明の範囲内であると考えられる。別の実施態様において、本明細書に記載する化合物は、次に示す構造を有する:さらに別の実施態様において、化合物は、次に示す構造を有し得る:一実施態様において、別の化合物には、次に示すものが含まれる:一実施態様において、例示的な化合物には、次に示すものが含まれる:本明細書に使用するように、アルキルオキシまたはアルコキシという用語は、単独または組合せにおいて、アルキルエーテル基を含む官能基を指す。アルコキシの一例には、メトキシ、エトキシ、n‐プロポキシ、イソプロポキシ、n‐ブトキシ、イソ‐ブトキシ、sec‐ブトキシ、tert‐ブトキシ等が含まれるが、これらに限定されない。アルキル、アルケニル、およびアルキニルという用語は、置換されたおよび置換されていないアルキル、アルケニル、およびアルキニルを指す。アルキルという用語は、もっぱら単結合によって結合した1~20個の炭素原子を含み、かつ環状構造を有しない直鎖または分岐鎖炭化水素を含む、官能基を指す。本明細書に定義するように、アルキル基は、場合により、置換されてもよい。アルキル基の一例には、メチル、エチル、n‐プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、イソブチル、sec‐ブチル、tert‐ブチル、ペンチル、イソ‐アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノイル、デシル、ウンデシル、ドデシルトリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサイル等が含まれるが、これらに限定されない。置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニルとは、H、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、F、1‐アミジン、2‐アミジン、アルキルカルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピラニル、ヘテロアリール、フラニル、チオフェニル、テトラゾロ、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾールS‐オキシド、チアジアゾールS,S‐ジオキシド、ピラゾロ、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、SR、SOR、SO2R、CO2R、COR、CONR’R’’、CSNR’R’’、またはSOnNR’R’’を含む基の1~5つの置換基に置換された、アルキル、アルケニル、およびアルキニルをいう。本明細書に使用するように、アルキニルという用語は、単独または組合せにおいて、2~20個の炭素原子を含み、1以上の炭素‐炭素三重結合を有し、かつ環状構造を有しない直鎖または分岐鎖炭化水素を含む、官能基を指す。本明細書に定義するように、アルキニル基は、場合により、置換されてもよい。アルキニル基の一例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチニル、ブチン‐1‐イル、ブチン‐2‐イル、3‐メチルブチン‐1‐イル、ペンチニル、ペンチン‐1‐イル、ヘキシニル、ヘキシン‐2‐イル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、エイコシニル等が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に使用するように、アルキレンという用語は、単独または組合せにおいて、メチレン‐C2‐等の2以上の位置で結合した直鎖または分岐鎖飽和炭化水素由来の飽和脂肪族基を指す。別段の定めがない限り、アルキルという用語には、アルキレン基が含まれてもよい。本明細書に使用するように、アルキルカルボニルまたはアルカノイルという用語は、単独または組合せにおいて、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を含む、官能基を指す。アルキルカルボニル基の一例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。アルキニレンという用語は、エチニレン‐C:::C‐、‐C≡C‐等の2つの位置で結合した炭素‐炭素三重結合を指す。別段の定めがない限り、アルキニルという用語には、アルキニレン基が含まれてもよい。本明細書に使用するように、アリール、ヒドロカルビルアリール、またはアリール炭化水素という用語は、単独または組合せにおいて、3~12個の炭素原子の結合した環状分子環構造に置換されたまたは置換されていない芳香族炭化水素を含む、官能基を指す。アリール基は、単環式、二環式、または多環式であり得、また、アリール基には、場合により、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール等の、1~3つの追加の環構造が含まれてもよい。アリールという用語には、フェニルベンゼニル、チオフェニル、インドリル、ナフチル、トチルtotyl、キシリル、アントラセニル、フェナントリル、アズレニル、ビフェニル、ナフタレニル、1‐mメチレンナフタレニル、アセナフテニル、アセナフチレニル、アントラセニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、ベンゾ[a]アントラセニル、ベンゾ[c]フェナントレニル、クリセニル、フルオランテニル、ピレニル、テトラセニルナフタセニル、トリフェニルエニル、アンタントレニルanthanthrenyl、ベンゾピレニル、ベンゾ[a]ピレニル、ベンゾ[e]フルオランテニル、ベンゾ[ghi]ペリレニル、ベンゾ[j]フルオランテニル、ベンゾ[k]フルオランテニル、コランニュレニルcorannulenyl、コロネニルcoronenyl、ジコロネニルdicoronylenyl、ヘリセニルhelicenyl、ヘプタセニルheptacenyl、ヘキサセニルhexacenyl、オバレニルovalenyl、ペンタセニル、ピセニル、ペリレニル、およびテトラフェニルエニルが含まれるが、これらに限定されない。置換されたアリールとは、H、低級アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1‐アミジノ、2‐アミジノ、アルキルカルボニル、モルホリノ、ピペリジニル、ジオキサニル、ピラニル、ヘテロアリール、フラニル、チオフェニル、テトラゾロ、チアゾール、イソチアゾロ、イミダゾロ、チアジアゾール、チアジアゾールS‐オキシド、チアジアゾールS,S‐ジオキシド、ピラゾロ、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジニル、ピリミジニル、キノリン、イソキノリン、SR、SOR、SO2R、CO2R、COR、CONRR、CSNRR、またはSOnNRRを含む基の1~5つの置換基に置換された、アリールをいう。本明細書に使用するように、低級アリールという用語は、単独または組合せにおいて、3~6個の炭素原子の結合した環状分子環構造に置換されたまたは置換されていない芳香族炭化水素を含む、官能基を指す。低級アリール基の一例には、フェニルおよびナフチルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に使用するように、カルボキシルまたはカルボキシという用語は、単独または組合せにおいて、官能基‐C=OOH、または対応するカルボキシラートアニオン‐C=OO‐を指す。一例には、ギ酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸が含まれるが、これらに限定されない。O‐カルボキシル基とは、一般式RCOO式中、Rは、有機部分または有機基であるを有するカルボキシル基をいう。C‐カルボキシル基とは、一般式COOR式中、Rは、有機部分または有機基であるを有するカルボキシル基をいう。本明細書に使用するように、シクロアルキル、カルボ環式アルキル、および炭素環アルキルという用語は、単独または組合せにおいて、炭素環構造においてもっぱら炭素‐炭素単結合によって結合した3~12個の炭素原子の結合していない環状分子環構造に置換されたまたは置換されていない非芳香族炭化水素を含む、官能基を指す。シクロアルキル基は、単環式、二環式、または多環式であり得、また、シクロアルキル基には、例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル等の、1~3つの追加の環構造が含まれてもよい。本明細書に使用するように、低級シクロアルキルという用語は、単独または組合せにおいて、炭素環構造においてもっぱら炭素‐炭素単結合によって結合した3~6個の炭素原子の結合していない環状分子環構造に置換されたまたは置換されていない単環式の非芳香族炭化水素を含む、官能基を指す。低級シクロアルキル基の一例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に使用するように、官能基という用語は、これらの分子特有の化学反応の原因である、分子内の原子の特定の基を指す。本明細書に使用するように、ヘテロアルキルという用語は、単独または組合せにおいて、もっぱら単結合によって結合した1~20個の原子を含んだ直鎖または分岐鎖炭化水素を含む、官能基であって、鎖中の少なくとも1個の原子が炭素であり、かつ鎖中の少なくとも1個の原子が、O、S、Nまたはこれらの任意の組合せである、官能基を指す。ヘテロアルキル基は、完全に飽和され得、1~3の不飽和度を含み得る。非炭素原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置であり得、例えば、‐CH2‐NH‐OCH3等のように、2個以内の非炭素原子が連続されてもよい。さらに、非炭素原子は、場合により、酸化されてもよく、また、窒素は、場合により、四級化されてもよい。本明細書に使用するように、ヘテロアリールという用語は、単独または組合せにおいて、3~12個の原子の結合した環状分子環構造に置換されたまたは置換されていない芳香族炭化水素を含む、官能基であって、環構造中の少なくとも1個の原子が炭素であり、かつ環構造中の少なくとも1個の原子が、O、S、Nまたはこれらの任意の組合せである、官能基を指す。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、または多環式であり得、また、ヘテロアリール基には、場合により、例えば、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル等の、1~3つの追加の環構造が含まれてもよい。ヘテロアリール基の一例には、アクリジニル、ベンゾインドリルbenzidolyl、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキシニルbenzodioxinyl、ジヒドロベンゾジオキシニルdihydrobenzodioxinyl、ベンゾジオキソリル、1,3‐ベンゾジオキソリル、ベンゾフリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ[c]チオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロモニル、シンノリニル、ジヒドロシンノリニル、クマリニル、ジベンゾフラニル、フロピリジニルfuropyridinyl、フリル、インドリジニル、インドリル、ジヒドロインドリル、イミダゾリル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、イソインドリニル、ジヒドロイソインドリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリニル、ピロリル、ピロロピリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノピリジニルthienopyridinyl、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、キサンテニル等が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に使用するように、低級ヘテロアリールという用語は、単独または組合せにおいて、3~6個の炭素原子の結合した環状分子環構造に置換されたまたは置換されていない単環式または二環式の芳香族炭化水素を含む、官能基であって、環構造中の少なくとも1個の原子が炭素であり、かつ環構造中の少なくとも1個の原子が、O、S、Nまたはこれらの任意の組合せである、官能基を指す。本明細書に使用するように、ヒドロキシという用語は、単独または組合せにおいて、官能基ヒドロキシル基‐OHを指す。本明細書に使用するように、オキソという用語は、単独または組合せにおいて、官能基=Oを指す。本明細書に使用するように、脊椎動物という用語には、哺乳動物、ヒト、鳥類、犬、猫、家畜、家畜動物、放し飼いの獣群等の生存している脊椎動物のすべてが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に使用するように、医薬組成物は、本明細書に開示する少なくとも1つの化合物と、選択された投与形式に適切な、1以上の医薬として許容し得るキャリア、賦形剤、または希釈剤と、を含む。医薬組成物は、固体形態顆粒、粉末もしくは坐薬を含む、または液状形態例えば、溶液、懸濁液またはエマルションで製造することができるが、これらに限定されない。医薬組成物は、殺菌等の従来の製薬操作に供することができ、および/または、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の従来の補助剤を含むことができる。経口投与用の固体製剤には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤が含まれ得る。かかる固体製剤では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたは澱粉等の少なくとも1つの不活性希釈剤と混合することができる。また、かかる固体製剤は、通常の方法で、不活性希釈剤以外の付加的な物質例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤をさらに含み得る。さらに、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、製剤は、緩衝剤も含み得る。さらにまた、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングによって製造することができる。経口投与用の液体製剤には、水等の当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含んだ、医薬として許容し得る乳剤、溶剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれ得る。また、かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、着香剤および芳香剤等の補助剤も含み得る。医薬組成物は、本発明の1を超える実施態様を含み得る。経口投与用の調製物を適切に製剤化して、活性化合物を制御放出することができる。口腔内投与において、組成物は、従来の方法で製剤化した錠剤またはロゼンジの形態を採用することができる。化合物は、注射例えば、大量注射または塊状注入によって、非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤を、例えば、ガラス製アンプルまたは複数投与用容器例えば、ガラス製バイアルの単位剤形に含み得る。注射用組成物は、油性または水性ビヒクル中で、懸濁液、溶液またはエマルション等の形態を採用することができ、また、注射用組成物は、懸濁剤、安定化剤、保存剤、および/または分散剤等の製剤用作用物質を含み得る。または、活性成分は、使用前に適切なビヒクル例えば、無菌無ピロゲン水を有する構成の粉末形態であり得る。上述した製剤に加えて、化合物は、デポ製剤として製剤化することもできる。かかる長期作用製剤は、移植または筋肉注射によって投与することができる。経鼻投与もしくは経肺投与、または吸入による他の投与において、本発明による使用のための化合物は、適切な推薬例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガス、またはガスの混合物の使用と共に、加圧したパックまたはネブライザーでのエアゾールスプレー投与の形態で都合よく送達される。多くのRNAウイルスは、生化学的経路、調節経路、およびシグナル経路を共有する。これらのウイルスには、インフルエンザウイルス鳥類および豚単離物を含む、C型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、SARSコロナウイルス、ポリオウイルス、麻疹ウイルス、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マーレーバレーウイルスMurrayValleyvirus、ポワサンウイルスPowassanvirus、ロシオウイルスRociovirus、跳躍病ウイルス、バンジウイルスBanzivirus、イルヘウスウイルスIlheusvirus、ココベラウイルスKokoberavirus、クンジンウイルスKunjinvirus、アルフィウイルスAlfuyvirus、ウシ下痢症ウイルス、およびキァサヌール森林病ウイルスKyasanurforestdiseasevirusが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示する化合物および方法を用いて、これらのウイルス感染を治療することができる。RNAウイルスの関連する分類のファミリーには、アストロウイルス科Astroviridae、ビルナウイルス科Birnaviridae、ブロモウイルス科Bromoviridae、カリシウイルス科Caliciviridae、クロステロウイルス科Closteroviridae、コモウイルス科Comoviridae、シストウイルス科Cystoviridae、フラビウイルス科Flaviviridae、フレキシウイルス科Flexiviridae、ヘペウイルスHepevirus、レヴィウイルス科Leviviridae、ルテオウイルス科Luteoviridae、モノネガウイルス目Mononegavirales、モザイクウイルスMosaicViruses、ニドウイルスNidovirales、ノダウイルス科Nodaviridae、オルソミキソウイルス科Orthomyxoviridae、ピコビルナウイルスPicobirnavirus、ピコルナウイルス科Picornaviridae、ポチウイルス科Potyviridae、レオウイルス科Reoviridae、レトロウイルス科Retroviridae、セキウイルス科Sequiviridae、テヌイウイルスTenuivirus、トガウイルス科Togaviridae、トンブスウイルス科Tombusviridae、トチウイルス科Totiviridae、およびティモウイルス科Tymoviridaeが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示する化合物および方法を用いて、医薬として許容し得る製剤の一部として、これらのウイルスファミリー内のウイルス感染を治療することができる。他の関連する分類のウイルスファミリーには、ヘパドナウイルス科Hepadnaviridae、ヘルペスウイルス科Herpesviridae、パラミキソウイルス科Paramyxoviridae、およびパピローマウイルス科Papillomaviridaeが含まれるが、これらに限定されない。本開示は、脊椎動物を含む動物における疾病を予防するかまたは治療する目的で、単独の、または抗原と併用する、化合物から構成されたワクチンを提供する。本開示は、補助剤としての化合物の使用を提供する。本明細書に開示する化合物および方法は、一般に、開発または使用において、他の治療に付加的になり得るかまたは相乗的になり得る。例えば、リバビリンおよびインターフェロン‐αは、併用する場合、HCV感染の有効な治療を提供する。単独で使用する場合、併用でのこれらの効果は、一方の製剤の効果を超えることができる。本開示の組成物は、単独でまたはインターフェロン、リバビリン、および/または、ウイルス標的ウイルスプロテアーゼ、ウイルスポリメラーゼ、ウイルス複製複合体のアセンブリと、宿主標的ウイルスの処理に必要な宿主プロテアーゼ、NS5A等のウイルスの標的のリン酸化に必要な宿主キナーゼ、およびウイルス内部リボソーム侵入サイトを有効に利用するのに必要な宿主因子のインヒビター、またはIRESの両方に対して発現する、種々の小分子と併用してまたは組み合わせて、投与することができる。本明細書に開示する化合物および方法は、アダマンタン阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、アルファインターフェロン、非ヌクレオシドまたはヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、NS5A阻害剤、抗ヒスタミン剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、P7阻害剤、侵入阻害剤、IRES阻害剤、免疫促進剤、HCV複製阻害剤、サイクロフィリンA阻害剤、A3アデノシンアゴニスト、およびマイクロRNAサプレッサーと併用してまたは組み合わせて使用することができるが、これらに限定されない。本明細書に開示する化合物および方法と併用してまたは組み合わせて投与することができるサイトカインには、IL‐2、IL‐12、IL‐23、IL‐27またはIFN‐γが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示する化合物および方法と併用してまたは組み合わせて潜在的な投与に利用可能であるかまたは利用可能であろう、新しいHCV薬には、ACH‐1625アヒヨンAchillion社製;グリコシル化されたインターフェロンアリオスバイオファルマAliosBiopharma社製;ANA598、ANA773アナディーズファルマAnadysPharm社製;ATI‐0810アリシンセラピューティックスArisynTherapeutics社製;AVL‐181アビラセラピューティックスAvilaTherapeutics社製;ロクテロンLOCTERON登録商標バイオレックスBiolex社製;CTS‐1027コナタスConatus社製;SD‐101ダイナバックステクノロジーズDynavaxTechnologies社製;クレミゾールアイガーバイオファルマシューティカルズEigerBiopharmaceuticals社製;GS‐9190ギリアドサイエンシーズGileadSciences社製;GI‐5005グローバルイミューンバイオファルマGlobalImmuneBioPharma社製;レシキモド/R‐848グレースウエイGracewayPharmaceuticals社製;アルブインターフェロンアルファ‐2bヒューマンゲノムサイエンシーズHumanGenomeSciences社製;IDX‐184、IDX‐320、IDX‐375イデニクスIdenix社製;IMO‐2125イデラファルマシューティカルズIderaPharmaceuticals社製;INX‐189インヒビテックスInhibitex社製;ITCA‐638インターシアセラピューティックスIntarciaTherapeutics社製;ITMN‐191/RG7227インターミューンIntermune社製;ITX‐5061、ITX‐4520アイザークスファルマシューティカルズiTherxPharmaceuticals社製;MB11362メタベイシスセラピューティックスMetabasisTherapeutics社製;バビツキシマブペレグリンファルマシューティカルズ社製;PSI‐7977、RG7128、PSI‐938ファルマセットPharmasset社製;PHX1766フェノミックスPhenomix社製;ニタゾキサニド/アリニアALINIA登録商標ロマークラボラトリーズRomarkLaboratories;SP‐30サマリタンファルマシューティカルズSamaritanPharmaceuticals社製;SCV‐07サイクローンSciClone社製;SCY‐635サイネキスScynexis社製;TT‐033タセラセラピューティックスTacereTherapeutics社製;ヴィラミジン/タリバビリンバリアントファルマシューティカルズValeantPharmaceuticals社製;テラプレビル、VCH‐759、VCH‐916、VCH‐222、VX‐500、VX‐813バーテックスファルマシューティカルズVertexPharmaceuticals社製;および、PEG‐INFラムダLambdaジモジェネティクスZymogenetics社製が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示する化合物および方法と併用してまたは組み合わせて潜在的な投与に利用可能であるかまたは利用可能であろう、新しいインフルエンザ薬および西ナイルウイルス薬には、ノイラミニダーゼ阻害剤ペラミビル、ラニナミビル;三剤併用療法‐ノイラミニダーゼ阻害剤リバビリン、アマンタジンADS‐8902;ポリメラーゼ阻害剤ファビピラビル;逆転写酵素阻害剤ANX‐201;吸入キトサンANX‐211;侵入/結合阻害剤結合部位模倣物、フルシドFlucide;侵入阻害剤フルダーゼFludase;融合阻害剤西ナイルウイルス用のMGAWN1;宿主細胞阻害剤ランチビオティックスlantibiotics;RNAゲノムの切断RNAi、RNアーゼL;免疫促進剤インターフェロン、アルフェロン‐LDOAlferon‐LDO;ニューロキニン1アゴニスト、ホムスペラHomspera、西ナイルウイルス用のインターフェロンアルフェロンN;および、TG21が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示する化合物および方法と併用してまたは組み合わせて潜在的な投与に利用可能である、インフルエンザおよび/または肝炎の治療のための他の薬剤には、次の表1に示すものが含まれるが、これらに限定されない。同時にまたは他の治療スケジュールに従って、これらの薬剤は、同じ医薬組成物の一部として導入するか、または本開示の化合物と別々に投与することができる。さらに、本開示の化合物または組成物も同様に導入または投与することができる。本明細書に開示する化合物および方法は、他の化合物およびワクチンの開発を可能にする方法に付加的になり得るかまたは相乗的になり得る。これらの抗ウイルス性および免疫を高める特性によって、化合物を使用して、予防ワクチンまたは治療ワクチンの接種に作用させることができる。効果を有するようにするために、同時にまたは他のワクチン成分と併用して、化合物を投与する必要はない。化合物のワクチン適用は、ウイルス感染の予防または治療に限定されないが、化合物によって誘発した免疫反応の一般的性質により、治療ワクチンおよび予防ワクチンの適用をすべて包含することができる。当業者によって理解されるように、ワクチンは、ウイルス、細菌感染、癌等に対抗することができ、また、ワクチンには、1以上の、弱毒化ワクチンLAIV、不活化ワクチンIIV;死んだウイルスのワクチン、サブユニット分離したワクチン;サブビリオンワクチン;精製タンパク質ワクチン;または、DNAワクチンが含まれるが、これらに限定されない。適切な補助剤には、1以上の、水/油エマルション、非イオン性共重合体補助剤例えば、CRL1005オプティバックスOptivax;バックスセルVaxcel社製、ノークロス、ジョージア州、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、アルミニウムと水酸化マグネシウムの水性懸濁剤、細菌内毒素、ポリヌクレオチド、高分子電解質、親油性補助剤lipophilicadjuvant、およびN‐アセチル‐ノル‐ムラミル‐L‐アラニル‐D‐イソグルタミンN‐acetyl‐nor‐muranyl‐L‐alanyl‐D‐isoglutamine、N‐アセチル‐ムラミル‐6‐O‐ステアロイル‐L‐アラニル‐D‐イソグルタミンN‐acetyl‐muranyl‐6‐O‐stearoyl‐L‐alanyl‐D‐isoglutamine、またはN‐グリコール‐ムラミル‐LアルファAbu‐D‐イソグルタミンN‐Glycol‐muranyl‐LalphaAbu‐D‐isoglutamineチバガイギーCiba‐GeigyLtd.社製等の合成ムラミルジペプチドnorMDP類縁体が含まれるが、これらに限定されない。本開示の化合物を含む医薬組成物は、種々の形態例えば、液体、ゲル、凍結乾燥物、または圧縮した固形物としてで製剤化することができる。好ましい形態は、治療する特定の適応症に依存し、当業者に明らかである。一実施態様において、開示するRIG‐Iアゴニストには、簡単な製薬化学工程を用いた小分子薬であり得る、経口送達用の製剤が含まれる。本開示の製剤の投与は、経口的に、皮下に、静脈内に、脳内に、鼻腔内に、経皮的に、腹腔内に、筋肉内に、肺内に、鞘内に、経膣的に、直腸内に、もしくは眼内に投与する方法、または他の許容し得る方法を含むが、これらに限定されない、種々の方法で行うことができる。ポンプ例えば、皮下浸透ポンプまたは移植等の当技術分野で周知の方法を用いて、製剤を、大量注射は許容し得るが注入によって連続的に投与することができる。例の一部において、製剤は、溶液またはスプレーとして直接適用することができる。医薬組成物の一例は、非経口投与のために設計された溶液である。多くの例において、医薬溶剤は、即時の使用に適切な液状形態で提供されるが、かかる非経口製剤は、凍結された形態または凍結乾燥された形態でも提供することができる。前者の例において、組成物は、使用前に解凍する必要がある。凍結乾燥された調製物は、これらの液状相当物よりも一般に安定していることが当業者によって認識されているので、後者の形態は、種々の保存条件下における組成物に含まれる活性化合物の安定性を促進するために使用されることが多い。かかる凍結乾燥された調製物は、1以上の適切な医薬として許容し得る希釈剤例えば、注射用滅菌水または無菌生理食塩水等であるが、これらに限定されないの添加によって、使用前に再構成される。非経口製剤は、所望の純度を有する化合物と、当技術分野で一般に利用される、1以上の医薬として許容し得るキャリア、賦形剤または安定剤これらはすべて賦形剤と称する例えば、緩衝剤、安定化剤、保存剤、等張剤isotonifier、非イオン性洗浄剤、抗酸化剤、および/または他の種々の添加剤とを適切に混合することによって、凍結乾燥された製剤または水溶液として保存用に製造することができる。緩衝剤は、生理条件に近似する範囲にpHを維持するのに有用である。これらは、約2mM~約50mMの範囲の濃度で一般に含まれる。本開示で使用する適切な緩衝剤には、例えば、クエン酸緩衝液例えば、クエン酸一ナトリウム‐クエン酸二ナトリウム混合物、クエン酸‐クエン酸三ナトリウム混合物、クエン酸‐クエン酸一ナトリウム混合物等、コハク酸塩緩衝液例えば、コハク酸‐コハク酸一ナトリウム混合物、コハク酸‐水酸化ナトリウム混合物、コハク酸‐コハク酸二ナトリウム混合物等、酒石酸塩緩衝液例えば、酒石酸‐酒石酸ナトリウム混合物、酒石酸‐酒石酸カリウム混合物、酒石酸‐水酸化ナトリウム混合物等、フマル酸塩緩衝液例えば、フマル酸‐フマル酸一ナトリウム混合物、フマル酸‐フマル酸二ナトリウム混合物、フマル酸一ナトリウム‐フマル酸二ナトリウム混合物等、グルコン酸塩緩衝液グルコン酸‐グルコン酸ナトリウム混合物、グルコン酸‐水酸化ナトリウム混合物、グルコン酸‐グルコン酸カリウムpotassiumglyuconate混合物等、シュウ酸塩緩衝液例えば、シュウ酸‐シュウ酸ナトリウム混合物、シュウ酸‐水酸化ナトリウム混合物、シュウ酸‐シュウ酸カリウム混合物等、乳酸塩緩衝液例えば、乳酸‐乳酸ナトリウム混合物、乳酸‐水酸化ナトリウム混合物、乳酸‐乳酸カリウム混合物等、および酢酸塩緩衝液例えば、酢酸‐酢酸ナトリウム混合物、酢酸‐水酸化ナトリウム混合物等の有機酸および無機酸とこれらの塩が含まれる。付加的なものとして考えられるものは、リン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、およびトリス等のトリメチルアミン塩である。保存剤は、微生物の増殖を遅らせるために加えることができ、約0.2~1w/vの量で一般に加えられる。本開示で使用する適切な保存剤には、フェノール、ベンジルアルコール、メタクレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、ベンザルコニウムハロゲン化物例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、またはヨウ化ベンザルコニウム、塩化ヘキサメトニウム、メチルまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、および3‐ペンタノールが含まれるが、これらに限定されない。等張剤は、液状組成物の等張性を確保するために加えることができ、等張剤には、多価糖アルコール、好ましくは、グリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトール等の3価以上の糖アルコールが含まれるが、これらに限定されない。多価アルコールは、他の原料の相対量を考慮して、0.1重量~25重量一般に、1重量~5重量の量で含まれ得る。安定剤とは、充填剤から、治療剤を可溶性にするか、または変性もしくは容器壁への付着を防ぐのを支援する添加剤までの機能に及び得る、広いカテゴリーの賦形剤をいう。一般的な安定剤は、多価糖アルコール上に列挙したもの;アルギニン、リジン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アラニン、オルニチン、L‐ロイシン、2‐フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン等のアミノ酸、ラクトース、トレハロース、スタキオース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リビトール、ミオイニシトールmyoinisitol、ガラクチトール、グリセロール等の有機糖または糖アルコールイノシトール等のシクリトールを含む;ポリエチレングリコール;アミノ酸重合体;尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、アルファ‐モノチオグリセロール、およびチオ硫酸ナトリウム等の硫黄含有還元剤;低分子量ポリペプチドすなわち、<10の残基;ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;キシロース、マンノース、フルクトース、およびグルコース等の単糖;ラクトース、マルトース、およびスクロース等の二糖類;ラフィノース等の三糖類、およびデキストラン等の多糖類であり得る。安定剤は、活性化合物の重量に基づいて、0.1~10,000重量部の範囲で一般に含まれる。付加的な種々の賦形剤には、充填剤またはフィラー例えば、澱粉、キレート試薬例えば、EDTA、抗酸化剤例えば、アスコルビン酸、メチオニン、ビタミンE、および共溶媒が含まれる。また、活性成分は、例えば、コアセルベーションcoascervation法によって、または界面重合、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン、もしくはポリ‐メチルメタクリラートpoly‐methylmethacylateマイクロカプセルによって、コロイド状ドラッグデリバリーシステムcolloidaldrugdeliverysystem例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子、およびナノカプセル、またはマクロエマルションで、調製したマイクロカプセルに封入することもできる。かかる技術は、LippincottWilliamsとWilkinsウォルタースクルワーWoltersKluwerCompany社2005年によって発表された文献:Remingtonの薬学の科学および実践Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy第21版で開示される。インビボの投与に一般に使用される非経口製剤は無菌である。これは、例えば、無菌ろ過膜によるろ過によって容易に行われる。徐放剤の適切な一例には、化合物または組成物を含む固体疎水性ポリマーの半浸透性マトリックス、膜またはマイクロカプセル等の適切な形態を有するマトリックスが含まれる。徐放性マトリックスの一例には、ポリエステル、ヒドロゲル例えば、ポリ2‐ヒドロキシエチル‐メタクリラート、またはポリビニルアルコール、ポリ乳酸、L‐グルタミン酸とエチル‐L‐グルタミン酸塩の共重合体、非分解性エチレン‐酢酸ビニル、プロリースPROLEASE登録商標法またはルプロンデポットLUPRONDEPOT登録商標乳酸‐グリコール酸共重合体、および酢酸ロイプロリドからなる注入可能なマイクロスフィア等の分解性乳酸‐グリコール酸共重合体、およびポリ‐D‐‐‐3‐ヒドロキシブチル酸が含まれる。エチレン‐酢酸ビニルおよび乳酸‐グリコール酸等のポリマーは、例えば100日以上のような長期間、分子の放出を可能にするが、特定のヒドロゲルは、短期間で化合物を放出する。化合物および組成物の経口投与は、本開示の1つの意図された方法である。経口投与において、医薬組成物は、固体形態または液状形態で例えば、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、懸濁液、エマルションまたは溶液の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、所定量の活性成分を含む用量単位の形態で製造される。ヒトまたは他の脊椎動物に適切な1日量は、患者および他の要因の条件に広く依存して、変化し得るが、ルーチン法を用いて、当業者によって決定することができる。固体製剤において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたは澱粉等の少なくとも1つの不活性希釈剤と混合することができる。また、かかる固体製剤は、通常の方法で、付加的な物質例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も含み得る。さらに、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、製剤は、緩衝剤も含み得る。さらにまた、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングによって製造することができる。化合物または組成物は、ラクトース、スクロース、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジンおよび/またはポリビニルアルコール等の補助剤と混合することができ、また、従来の投与のために錠剤化するかまたはカプセル化することができる。または、化合物または組成物は、食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、油トウモロコシ油、落花生油、綿実油、または胡麻油等、トラガカントゴム、および/または種々の緩衝液に溶解することができる。他の補助剤および投与形式は、製薬分野において周知である。キャリアまたは希釈剤には、モノステアリン酸グリセリンまたはグリセリルジステアラート等の徐放化物質を単独か、または、これらの物質と共に、ワックス、もしくは当技術分野で周知の他の物質が含まれ得る。以下に示す実施例は、開示する化合物の特性を説明する。実施例は、本開示の特定の実施態様を実証するために含まれている。実施例に開示する技術が、開示する方法で十分に機能する、本発明者らによって発見された技術および組成物を示し、そのため、その方法の好ましい様式を構成すると考えることができることが、当業者によって認識されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示され、同様のまたは類似する結果を得る、特定の実施態様において多くの変更ができることを認識すべきである。例えば、以下に示す実施例は、本開示の化合物を試験するインビトロ法を提供する。他のインビトロウイルス感染モデルには、ウシ下痢症ウイルス、西ナイルウイルス、およびGBV‐Cウイルス等のフラビウイルス、呼吸器合胞体ウイルス等の他のRNAウイルス、ならびにHCVレプリコン系32が含まれるが、これらに限定されない。さらに、ウイルス複製に優れた任意の適切な培養細胞を、抗ウイルスアッセイに利用することができる。実施例1.KIN400の生物活性表2に示すように、KIN400の生物活性について試験し、次に示す特性を有することを示した:IRF‐3の活性化、インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性、低い細胞毒性、および10より大きい治療指数。これらおよび他の抗ウイルス活性についてのアッセイを以下に説明する。KIN400の抗ウイルス活性の概要は、次に示すとおりである:表2に示すように、HCVフォーカスフォーミングアッセイFFAIC50値は、5.1μMであった;HCVRNAは減少した;インフルエンザ核タンパク質NPELISAIC50値は、>0.2μMであった;細胞毒性CC50値は>50μMであった;また、治療指数TICC50/IC50は、250であった。以下に詳細に説明するように、これらおよび他の抗ウイルス活性についてのアッセイを行う。細胞毒性を決定するMTSアッセイ。培養したヒトHuh7細胞を、化合物の量を増加させて、または24時間溶媒中で希釈した等量のDMSOで処理し、細胞生存率に対するこれらの影響を調べる。テトラゾリウム化合物[3‐4,5‐ジメチル‐2‐イル‐5‐3‐カルボキシメトキシフェニル‐2‐4‐スルホフェニル‐2H‐テトラゾリウム、分子内塩;MTS]から生存細胞における有色ホルマザン化合物への変換を測定する、細胞生存アッセイを用いて、生存可能な細胞の割合を算出する。MTSからホルマザンへの変換を、96穴マイクロタイタープレートリーダで検出する。また、得られた吸光度を直接プロットして、細胞生存率を評価することができる。セルタイターワンCellTiterOneプロメガPromega社製は、メーカーの教示するプロトコルのとおりに使用する、第1段階の試薬であり、また、O.D.の読み取りの終了前に、試薬の存在下で3時間、細胞をインキュベートする。化合物を、0.5DMSOを含む溶媒中で0、5、10、20および50μMの最終濃度に希釈した。負の対照は、化合物を含まず、また、細胞毒性のための正の対照を、100の細胞変性効果を生ずる、EMCV感染を用いて検討する。化合物の濃度および対照についてそれぞれ、エラーバーを生ずるように、トリプリケートウエルtriplicatewellsで行う。インフルエンザA型ウイルスのELISAアッセイ。A549細胞を96穴プレートに接種する;1×104細胞/ウエル。細胞を16時間増殖させ、0.5DMSOを含む溶媒中で5、10、20、50μMに希釈した化合物を、それぞれのウエルに加える。細胞を6時間インキュベートし、次いで、250pfuのインフルエンザWSN株に感染させる。希釈したウイルスをウエルに直接加える。また、化合物は除去しない。化合物処理後、感染細胞を全24時間増殖させ、その後、これを固定した。WSNインフルエンザELISAプロトコルは、次に示すように行う:細胞をPBSで洗浄し、10分間メタノール:アセトンで固定し、PBSで再度洗浄する。細胞を、トリトンX‐100の存在下で、ウマ血清およびBSAでブロックする。1:3000希釈で使用する一次抗体は、マウス抗インフルエンザA型核タンパク質モノクローナルMouseanti-InfluenzaANucleoproteinMonoclonalケミコンChemicon社製である。使用する二次抗体は、ヤギ抗マウスIgG‐HRPピアスPierce社製であり、これを同様に1:3000に希釈する。反応を、教示のとおりに、TMBKBioFX試薬を使用して進行させる。試薬の添加に続いて、細胞を、室温で2~5分間インキュベートし、2NHClを使用して反応を停止する。プレートを450nMで読み取る。HCVIF抗ウイルスアッセイ。Huh7細胞を、96穴プレート上に、ウエル当たり5×103細胞で接種し、細胞を接着させ、24時間、増殖させる。溶媒中で10μMに希釈した化合物、および最終濃度0.5のDMSOを含む化合物を、それぞれのウエルに加え、さらに24時間増殖させる。化合物溶媒溶液をプレートから除去し、これを清浄な組織培養皿で保管する。細胞単層をPBSで洗浄し、HCV2aウイルスを、規定のMOIで加える。ウイルスを2~4時間インキュベートし、次いで、ウイルスを除去し、単層をPBSで洗浄して、化合物溶液をそれぞれのウエルに補充する。細胞を一晩増殖させ、次いで、細胞を固定し、HCVタンパク質を染色する。すべての緩衝液および試薬を、上述したセロミクスCellomics染色キットで使用する。一次血清PHS72を、洗浄緩衝液中で1:3,000に希釈し、室温で1時間インキュベートする。二次抗ヒトディライトDylight488、またはFITCアレクサAlexa488、およびヘキストHoescht核染色液を、プロトコルに規定するとおりに、希釈する。細胞を洗浄し、100μlの洗浄緩衝液を、それぞれのウエルに残す。細胞染色を倒立顕微鏡で観察し、像を得る。感染細胞数を数え、代表的な像を保存する。実施例2.EMCV抗ウイルスアッセイHuh7細胞を通常の増殖条件下で増殖させ、0.5のDMSOを含む溶媒中で指示された量の薬剤で処理した。細胞を5時間薬剤の存在下で増殖させ、次いで、例えば、ATCCVR‐129Bから入手した、マウスの脳心筋炎ウイルスEMCV250pfuに感染させた。感染細胞をさらに18時間増殖させ、次いで、MTSアッセイを用いて、細胞生存率を測定した。負の対照の細胞を、0.5DMSOのみを含む緩衝液で単独で処理した。インターフェロン処理を、正の対照として、ウイルス阻害に用い、最終濃度10IU/mLの、例えば、インターフェロン‐α:シェリルプラウSchering‐Plough社製のイントロンAを、薬剤処理と同様に加えた。PromegaG3580からのセルタイター96CellTiter96登録商標のアクエアスワンソリュージョン細胞増殖アッセイAQueousOneSolutionCellProliferationAssayMTS等のMTSアッセイを用いて、細胞生存率を測定した。結果を図2Aおよび図2Bに示し、また、結果は、以下に示す表のとおりである。実施例3.定量的構造活性相関QSAR試験を用いる抗ウイルス活性および薬理特性本実施例は、KIN400化合物の抗ウイルス作用の有効性の増加における最適化について、説明する。最適化において、2段階QSARアプローチを用いる;誘導体開発前の構造クラスを確定する、類縁体小集合から開始する。初期に同定した活性誘導体を用いて、第2段階における関心を惹くさらなる最適化の構造クラスの部分集合を確定する。第2段階は、構造多様性の作成およびコア変異体の評価に焦点を置く。構造誘導体の、HCVおよびインフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性、ならびに1以上の細胞系または末梢血単核細胞における細胞毒性での生物活性を試験する。改善された効果および低い細胞毒性を示す、最適化した分子を、さらに、インビトロ毒性学、ならびに吸収、分布、代謝、および除去ADMEの追加測定によって特性評価する。また、これらの作用機序、および広範囲の抗ウイルス活性も検討する。QSAR試験における化学的設計。類縁体構造を設計するために、本発明者らは、主要化合物の薬剤様特性、代謝不安定性、および有毒潜在能を分析する。Lipinskiの規則18による測定のように、薬剤様特性および関連する生理化学特性は、バイオアベイラビリティの初期指標である。代謝および毒性の不安定性を示唆する構造特徴は、安定性の制限、半減期の低減、反応中間体、または特異体質性薬物毒性idiosyncratictoxicityを示し、そのため、除かれる。5~10の化合物類縁体集合を構築して、化学反応性のまたは代謝的に影響を受けやすい構造特徴を除くかまたは変え、これによって、一次QSARを展開する。HCV2AおよびインフルエンザA型ウイルスA/WSN/33に対するKIN400化合物のインビトロ抗ウイルス活性について、試験する。ウイルスタンパク質およびRNAレベルを、上述したアッセイを用いて、薬剤処理後に評価する。QSARの数回の反復に続いて、KIN400化合物を、インビトロ毒性およびADMA特性の特性評価、ならびにさらなる機械試験のために選択する。QSAR試験を、臨床前開発を支援するのに十分な、ピコモル単位からナノモル単位の潜在能を有する主要化合物に供するように、計画する。インビトロ薬理学。インビトロ薬理学試験を、腸の浸透性、代謝安定性、および毒性分析の1以上の分析で最も有望な類縁体の性能を測定するために行う。インビトロ特性評価試験における重要なものには、血漿タンパク質結合;ヒトおよびモデル生物体における血清、血漿、および全血安定性;腸の浸透性;固有クリアランス;ヒトEther‐a‐go‐gohERGチャンネル阻害;および、遺伝毒性が含まれ得る。各類縁体において、HPLCおよび/またはHPLC質量分析に基づく分析法を用いて、種々の試験系で、薬剤と代謝物質の濃度を評価する。特定の分析法は、各分子について最適化されるが、逆相クロマトグラフィを、一部の主要分子の同一性および純度の特性評価をするために、単独または四極子質量分析法と組み合わせて使用することができる。最初に、哺乳類種マウス、カニクイザル、およびヒト等の血清、血漿および全血の濃度の増加における経時的な薬剤安定性を、HPLCによって評価し、また、半減期を決定する。一部の例において、顕著な代謝物質を、質量分析によって特性評価する。ヒト血漿タンパク質結合を、平衡透析を使用する分割分析によって評価する。腸の浸透性モデル化において、頂端膜側から基底膜側へのフラックスapical‐to‐basolateralfluxを、ヒト上皮細胞系TC7で評価する。ヒト肝臓ミクロソームにおける培養時の親化合物の消失率を測定することによって、最も有望な類縁体の部分集合の肝クリアランスを評価する。上述のように、特定の代謝物質を単離し、特性評価することができる。インビトロ毒性学。毒性分析についての本説明は、一般的であり、限定するように意図されない。インビトロ毒性試験を、主要類縁体の潜在的心臓および遺伝毒性を評価するために行う。自動パッチクランプを使用して、遺伝子組換えによりヒトKv11.1遺伝子を発現する組換えチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞系におけるhERGチャンネル電流に対する各化合物の影響を評価することができる。hERGチャンネルにおける分子のIC50を決定するために、各化合物の最大血清濃度または溶解度の限界の30倍より低い濃度を評価する。サルモネラティフィムリウムSalmonellatyphimuriumTA98株およびTA100株における突然変異復帰を誘導するか、または培養物中のCHO細胞の小核形成を促進する、化合物の部分集合の性能のための一連の濃度について評価する。実施例4.KIN400化合物の抗ウイルス活性細胞培養感染モデルにおける抗ウイルス作用。本明細書に開示するKIN400化合物は、HCV遺伝子型2aおよびインフルエンザウイルスWSN株に対して有効な活性を有する。さらに最適化した分子の広範囲の抗ウイルス活性を特性評価するために、細胞培養感染モデルを使用して、種々のHCV遺伝子型およびインフルエンザウイルス菌株を分析する。さらに、新たに公衆衛生に関係する、西ナイルウイルスWNVに対する最適化した化合物の活性を試験する。試験には、感染2~12時間前に、化合物で細胞を処理すること、または感染8時間後に、細胞を処理することが含まれる表3。ウイルス生産および細胞のISG発現を経時的に評価して、主要構造クラスの代表的な化合物の抗ウイルス効果を分析する。IFNβ処理を正の対照として用いる。フォーカスフォーミングアッセイ、またはプラークアッセイによって、ウイルス生産を測定する。平行試験において、ウイルスRNAおよび細胞のISG発現を、qPCR分析およびイムノブロット分析によって測定する。これらの試験を、ウイルス感染時の化合物のシグナリング作用を有効にするように計画し、種々の菌株のウイルスに対する自然免疫抗ウイルスプログラムを指示する、およびウイルス対抗手段の設定における、化合物の作用を評価する。各化合物の詳細な用量作用分析を各ウイルス感染系で行い、前処理および後処理感染モデルの両方の対照細胞と比較して、50IC50および90IC90での、ウイルス生産を抑制する有効用量を決定する。実施例5.関連する臨床前動物モデルにおける最適化した主要薬剤のインビボ薬物動態特性、毒性、および抗ウイルス特性臨床前薬物動態および耐性のプロファイリング。インフルエンザウイルスおよびWNV感染動物モデルにおけるKIN400化合物の抗ウイルス活性のさらなる特性評価を行うために、KIN400化合物のインビボ薬物動態PKプロファイル、および耐性/毒性を評価する。マウスは、WNVおよびインフルエンザの最も一般に使用されるげっ歯動物モデルであるため、マウスをこれらの試験のために選択する。逆相HPLC‐MS/MS検出法を、マウス血漿中の各化合物の濃度を測定するのに使用する。PKプロファイリング前に、各化合物の初期の経口製剤および静脈内製剤を、少数の保存条件での水溶解度および安定性を最大限にすることに主として焦点を置く、制限された製剤成分スクリーニングを用いて開発する。当技術分野で周知の既存の分析法を用いて、製剤性能を測定する。次に示す3段階の戦略によって、各化合物の製剤を開発する:第1段階:pHpH3~9、緩衝液、および浸透圧の調整第2段階:エタノール<10、プロピレングリコール<40、ポリエチレングリコールPEG300または400<60の共溶媒を加えることによる、溶解度の向上第3段階:必要に応じて、N‐N‐ジメチルアセトアミドDMA、<30、N‐メチル‐2‐ピロリドンNMP、<20、および/またはジメチルスルホキシドDMSO、<20の共溶媒、またはシクロデキストリン<40を加えることによる、さらなる溶解度の改善。インビトロ抗ウイルス試験、機械的試験、ADME試験、および毒性試験において、十分な性能を示す化合物について、予備マウスPK試験を行う表4。各化合物を、一晩断食後に、経口胃管栄養法<10ml/kgまたは静脈内大量注射<5ml/kgによって、動物に単回投与する。各時間に、3匹の動物からサンプリングすることができるように、各投与群の複数の動物に投与する。血液試料を、投与前に、ならびに投与5、15および30分、1、2、4、8および24時間後に、眼窩後方の鼻腔で採取する。過去に開発した生物分析法によって、薬剤濃度を測定する。ウインノンリンWinNonlinソフトウェアを使用して、薬物動態パラメーターを評価する。予備PK試験の性能に基づいて、抗ウイルスモデルにおける化合物の特性評価前に、化合物のマウスにおける予備耐性および毒性についてさらに評価する。耐性試験を、次に示す2段階で行う:最大の耐性用量MTD、フェーズ1を決定するための、初期投与の段階的拡大段階5回以内、5日間のウォッシュアウト期間によってそれぞれ分けられる、その後、MTDを7回毎日投与し、急性毒性を評価する第2段階表4。すべての化合物を経口胃管栄養法によって投与する。一般な試験において、各性別5匹の動物を第1段階で試験に供し、15匹の動物を、第2段階で、投与群につき1性別で、試験に供した。試験のエンドポイントには、MTD、身体検査、臨床観察、血液学、血清化学的性質、および動物体重の決定が含まれる。全体の病理を、すべての動物において、死んでいるのを発見するか、エクストリミスextrimisで安楽死させるか、または試験の意図した推定で行う。毒性試験は、主として、本来予備的であり、早い毒性エンドポイントを確認し、かつ抗ウイルス動物モデルに対する主要候補の選択を推進するように意図される。マウス感染モデルを使用する抗ウイルス特性および免疫保護の評価。感染の臨床前マウスモデルでのさらなる評価のための化合物の薬物動態、抗ウイルス作用、および自然免疫作用に基づいて、最適化した化合物を選択する表5。化合物の自然免疫作用を測定し、また、WNVおよびインフルエンザウイルスの感染からマウスを保護するこれらの性能について、評価する。WNV感染モデルにおいて、野生型C57Bl/6マウスの足蹠部皮下を、WNVWNV‐TXの有毒系統1菌株に感染させる29。インフルエンザウイルスA/PR/8/34株、A/WSN/33株、およびA/Udorn/72株の非外科的な気管滴下投与を行う。特定の試験に使用するインフルエンザウイルス菌株は、2つの異なる亜型H1N1およびH3N2であり、C57Bl/6マウスにおいて病原性および臨床症状の変化を示す30。一連の試験用量10~1,000pfuのウイルス等におけるマウスの罹患率および死亡率について、単独で、または感染12時間前もしくは感染24時間後に開始し、薬剤の決定した血漿濃度半減期まで毎日連続して行う、化合物処置と併用して、モニターする。化合物の用量作用分析、および感染経時的試験を行い、次に示すものに対する化合物の効果を評価する:1血清ウイルス負荷の限界、2標的器官におけるウイルス複製および伝播の限界、および3ウイルス病因に対する保護。WNVについて、血清に加えて、ウイルス負荷を、リンパ節、脾臓および脳で評価する。インフルエンザウイルスについて、ウイルス負荷を、心臓、肺、腎臓、肝臓および脳で評価する。100pfuのWNV‐TXまたは1,000pfuのインフルエンザウイルスの標準的感染後の各化合物による血清ウイルス負荷の50および90抑制ED50およびED90における有効用量の決定を、これらの試験の計画に導入する。血清ウイルス負荷を、化合物処置後24時間の間隔で、ウイルスRNAのqPCRによって決定する。感染のWNV神経侵入モデル31を使用して、化合物の作用を、大脳神経系におけるWNV病因の制限に対するED50およびED90で試験する。1pfuのWNV‐MADの標準的頭蓋内感染後のマウスの罹患率および死亡率について、単独で、または感染24時間後に開始する、化合物処置と併用して、モニターする。実施例6.4,6‐ジフェニル‐3‐{[2‐モルホリン‐4‐イル‐2‐オキソエチル]スルファニル}ピリジン‐2‐カルボニトリル2‐シアノ‐4,6‐ジフェニルピリジン‐2‐チオールIV2.08g10mmolのカルコンII、および1g10mmolのシアノチオアセトアミドIIIを、メタノール中8.5ナトリウムメトキシド溶液15ml中で溶解し、その溶液を1.5時間、ウォーターバスで加熱する。酢酸で沈殿物を再結晶化し、2.1g73のIVmp228~230°Cを得る。化合物I10水酸化カリウム溶液の10mlの試料を、30mlのDMF中ピリジン‐2‐チオールIVの10mmol懸濁液に加え、その後、5mlのDMF中10mmolのN‐クロロ‐アセチルモルホリンV溶液を滴加する。30分後、反応混合物を水で希釈し、沈殿物をろ過によって除去する。試験中の反応混合物の温度は、15~20°C以内に維持する必要がある。ベンゼンによる再結晶化によって、化合物Iを得る収率75。別段の指示がない限り、明細書および特許請求の範囲に使用する、原料の量、分子量等の特性、反応条件等を表す、すべての数は、約という用語によって、すべての例で改良されることとして理解される。したがって、これとは反対の別段の指示がなければ、明細書および添付した特許請求の範囲に示す、数値パラメーターは、本開示によって得ようとする所望の特性に依存して変更することができる、近似値である。少なくとも、および特許請求の範囲の均等論の適用を限定する試みとしてではなく、数値パラメーターはそれぞれ、報告された有効数字の数に照らして、および通常の四捨五入法の適用によって解釈されるべきである。それにもかかわらず、本開示の広い範囲を示す数値範囲および数値パラメーターは、近似値であり、特定の例において示す数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、それぞれの試験測定でみられる標準偏差から必ず生じる一定の誤差を実質的に含む。本開示を説明する文脈特に、次に示す特許請求の範囲の文脈に使用する、a、an、theという表現、および同様の指示物は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈で明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を網羅するように解釈される。本明細書における値の範囲の記述は、単に、範囲に含まれるそれぞれの個別の値について別々に言及する簡便な方法として有用であるように意図されるにすぎない。別段の指示がない限り、本明細書において別々に記述されるかの如く、それぞれの個別の値は、本明細書に組み込まれる。本明細書に別段の指示がない限り、または文脈で明らかに矛盾しない限り、本明細書に記載する方法はすべて、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書に提供されるすべての例、または例示的な用語例えば、suchasの使用は、単に、本開示をよく説明するように意図されるにすぎず、本開示の範囲での限定、それ以外に、特許請求の範囲での限定をもたらさない。本明細書中の用語は、本開示の方法に不可欠な、特許請求の範囲に記載されていない構成要素を示すものと解釈すべきではない。本明細書に開示する代替的な構成要素、または実施態様のグループ化は、限定があるものと解釈することはできない。グループのメンバーはそれぞれ、別々に、またはグループの他のメンバーもしくは本明細書に記載する他の構成要素と組み合わせて、言及し、および主張することが可能である。グループの1以上のメンバーを、便宜および/または特許性の理由のためのグループに含めることができ、またはこのグループから削除できることが予想される。かかる包含または削除が生じる場合、本明細書は、改良されたグループを含むと考えられ、そのため、添付した特許請求の範囲に使用するすべてのマーカッシュグループの記載された説明を実行する。本開示の特定の実施態様は、本明細書に説明され、本開示の実行のために、本発明者らに知られている最良の様式が含まれる。もちろん、これらの説明された実施態様における変更は、前述の説明を読むことで、当業者に明らかになる。本発明者は、当業者が、かかる変更を適切に利用することを期待する。また、本発明者らは、本開示において、特に本明細書に説明するもの以外を実施するように意図する。したがって、本開示には、準拠法によって可能になる、本明細書に添付した特許請求の範囲に記載する対象の改良および等価物がすべて含まれる。さらに、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈で明らかに矛盾しない限り、上述の構成要素のあらゆる変更における上述の構成要素の任意の組合せは、本開示に包含される。本明細書に開示する特定の実施態様は、からなる、またはから実質的になるという用語を使用する、特許請求の範囲でさらに限定され得る。出願したか、または補正ごとに追加した、特許請求の範囲で使用する場合、からなるという移行部は、特許請求の範囲で特定されない、任意の構成要素、手段、または原料を排除する。から実質的になるという移行部は、特定された材料または手段、ならびに基本特性および新しい特性に物質的に影響を及ぼさないものに、特許請求の範囲を限定する。本開示のしたがって、特許請求の範囲に記載された実施態様は、本明細書に実質的にまたは明確に記載され、本明細書で利用可能になる。最後に、本明細書に開示する実施態様は、本開示の原理の例示であることが理解される。利用することができる他の改良は、本開示の範囲内にある。したがって、例として、本開示の代替形態は、本明細書の教示に従って、本明細書に利用されてもよいが、これらに限定されない。したがって、本開示は、示され、記載されるものに厳密に限定されない。参考文献1TanSLGanjiGPaeperBProllSandKatzeMGSystemsbiologyandthehostresponsetoviralinfectionNatBiotechnol25138313892LeeJWuCCLeeKJChuangTHKatakuraKLiuYTChanMTawataoRChungMShenCCottamHBLaiMMRazEandCarsonDAActivationofantihepatitisCvirusresponsesviaTolllikereceptor7ProcNatlAcadSciUSA103182818333HorsmansYBergTDesagerJPMuellerTSchottEFletcherSPSteffyKRBaumanLAKerrBMandAverettDRIsatoribineanagonistofTLR7reducesplasmavirusconcentrationinchronichepatitisCinfectionHepatology427247314JohnsonCLandGaleMJrCARDgamesbetweenvirusandhostgetanewplayerTrendsImmunol27145LiKChenZKatoNGaleMJrandLemonSMDistinctpolyandvirusactivatedsignalingpathwaysleadingtointerferonbetaproductioninhepatocytesJBiolChem28016739167476LooYMFornekJCrochetNBajwaGPerwitasariOMartinezSobridoLAkiraSGillMAGarciaSastreAKatzeMGandGaleMJrDistinctRIGIandMDA5signalingbyRNAvirusesininnateimmunityJVirol823353457LooYMOwenDMLiKEricksonAKJohnsonCLFishPMCarneyDSWangTIshidaHYoneyamaMFujitaTSaitoTLeeWMHagedornCHLauDTWeinmanSALemonSMandGaleMJrViralandtherapeuticcontrolofIFNbetapromoterstimulator1duringhepatitisCvirusinfectionProcNatlAcadSciUSA103600160068SaitoTHiraiRLooYMOwenDJohnsonCLSinhaSCAkiraSFujitaTandGaleMJrRegulationofinnateantiviraldefensesthroughasharedrepressordomaininRIGIandLGP2ProcNatlAcadSciUSA1045825879SaitoTOwenDMJiangFMarcotrigianoJandGaleMJrInnateimmunityinducedbycompositiondependentRIGIrecognitionofhepatitisCvirusRNANature45452352710SumpterRJrLooYMFoyELiKYoneyamaMFujitaTLemonSMandGaleMJrRegulatingintracellularantiviraldefenseandpermissivenesstohepatitisCvirusRNAreplicationthroughacellularRNAhelicaseRIGIJVirol792689269911YoneyamaMKikuchiMNatsukawaTShinobuNImaizumiTMiyagishiMTairaKAkiraSandFujitaTTheRNAhelicaseRIGIhasanessentialfunctionindoublestrandedRNAinducedinnateantiviralresponsesNatImmunol573073712KawaiTTakahashiKSatoSCobanCKumarHKatoHIshiiKJTakeuchiOandAkiraSIPS1anadaptortriggeringRIGIandMda5mediatedtypeIinterferoninductionNatImmunol698198813MeylanECurranJHofmannKMoradpourDBinderMBartenschlagerRandTschoppJCardifisanadaptorproteinintheRIGIantiviralpathwayandistargetedbyhepatitisCvirusNature4371167117214SethRBSunLEaCKandChenZJIdentificationandcharacterizationofMAVSamitochondrialantiviralsignalingproteinthatactivatesNFkappaBandIRF3Cell12266968215XuLGWangYYHanKJLiLYZhaiZandShuHBVISAisanadapterproteinrequiredforvirustriggeredIFNbetasignalingMolCell1972774016VenkataramanTValdesMElsbyRKakutaSCaceresGSaijoSIwakuraYandBarberGNLossofDExDHboxRNAhelicaseLGP2manifestsdisparateantiviralresponsesJImmunol1786444645517LipinskiCALombardoFDominyBWandFeeneyPJExperimentalandcomputationalapproachestoestimatesolubilityandpermeabilityindrugdiscoveryanddevelopmentsettingsAdvDrugDelivRev4632618BanerjeeSLiYWangZandSarkarFHMultitargetedtherapyofcancerbygenisteinCancerLett26922624219OdakaMKohdaDLaxISchlessingerJandInagakiFLigandbindingenhancestheaffinityofdimerizationoftheextracellulardomainoftheepidermalgrowthfactorreceptorJBiochem12211612120PhiloJSWenJWypychJSchwartzMGMendiazEAandLangleyKEHumanstemcellfactordimerformsacomplexwithtwomoleculesoftheextracellulardomainofitsreceptorKitJBiolChem2716895690221PhiloJSAokiKHArakawaTNarhiLOandWenJDimerizationoftheextracellulardomainoftheerythropoietinreceptorbyEPOonehighaffinityandonelowaffinityinteractionBiochemistry351681169122KatoHTakeuchiOSatoSYoneyamaMYamamotoMMatsuiKUematsuSJungAKawaiTIshiiKJYamaguchiOOtsuKTsujimuraTKohCSReiseSousaCMatsuuraYFujitaTandAkiraSDifferentialrolesofMDA5andRIGIhelicasesintherecognitionofRNAvirusesNature44110110523YoneyamaMKikuchiMMatsumotoKImaizumiTMiyagishiMTairaKFoyELooYMGaleMJrAkiraSYoneharaSKatoAandFujitaTSharedanduniquefunctionsoftheDExDHboxhelicasesRIGIMDA5andLGP2inantiviralinnateimmunityJImmunol1752851285824LescuyerPStrubJMLucheSDiemerHMartinezPVanDorsselaerALunardiJandRabilloudTProgressinthedefinitionofareferencehumanmitochondrialproteomeProteomics315716725TaylorSWFahyEZhangBGlennGMWarnockDEWileySMurphyANGaucherSPCapaldiRAGibsonBWandGhoshSSCharacterizationofthehumanheartmitochondrialproteomeNatBiotechnol2128128626LutfallaGHollandSJCinatoEMonneronDReboulJRogersNCSmithJMStarkGRGardinerKMogensenKEandetalMutantU5AcellsarecomplementedbyaninterferonalphabetareceptorsubunitgeneratedbyalternativeprocessingofanewmemberofacytokinereceptorgeneclusterEMBOJ145100510827ZouJChangMNiePandSecombesCJOriginandevolutionoftheRIGIlikeRNAhelicasegenefamilyBMCEvolBiol98528RenardPErnestIHoubionAArtMLeCalvezHRaesMandRemacleJDevelopmentofasensitivemultiwellcolorimetricassayforactiveNFkappaBNucleicAcidsRes29E2129SutharMSMaDYThomasSLundJMZhangNDaffisSRudenskyAYBevanMJClarkEAKajaMKDiamondMSandGaleMJrIPS1isessentialforthecontrolofWestNilevirusinfectionandimmunityPLoSPathog6e100075730BarnardDLAnimalmodelsforthestudyofinfluenzapathogenesisandtherapyAntiviralRes82A11012231DaffisSSamuelMASutharMSGaleMJrandDiamondMSTolllikereceptor3hasaprotectiveroleagainstWestNilevirusinfectionJVirol82103491035832BlightJJetalJVirology761300113014"