免疫調節部分に融合された標的部分を含む分子であって、a標的部分が、標的分子に特異的に結合し;かつb免疫調節部分が、i形質転換成長因子ベータTGFβ;形質転換成長因子ベータ受容体TGFβR;プログラム死1リガンド1PDL1;B7H1もしくはプログラム死1リガンド2PDL2;B7DC;プログラム死1;核因子κB受容体活性化因子リガンドRANKL;または核因子κB受容体活性化因子RANK;およびii41BBCD137;41BBリガンド41BBL;CD137L;OX40;OX40リガンドOX40L;グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体ファミリー関連遺伝子GITR;AITR;GITRリガンドGITRL;HVEM;LIGHT;CD27;またはCD70から選択される分子に特異的に結合する、分子。標的部分が、腫瘍細胞、腫瘍抗原、腫瘍血管系、腫瘍微小環境、または腫瘍浸潤性免疫細胞の成分に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、scFv、またはFc含有ポリペプチドを含む、請求項1記載の分子。免疫調節部分が、TGFβに結合する分子を含む、請求項2記載の分子。免疫調節部分が、形質転換成長因子ベータ受容体TGFβRII、TGFβRIIb、またはTGFβRIIIの細胞外リガンド結合ドメインを含む、請求項3記載の分子。免疫調節部分が、TGFβRIIの細胞外リガンド結合ドメインを含む、請求項4記載の分子。標的部分が、HER2neu、上皮成長因子受容体EGFR1、CD20、血管内皮成長因子VEGF、細胞傷害性Tリンパ球抗原4CTLA4、CD25IL2α受容体;IL2αR、またはCD4に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含む、請求項5記載の分子。SEQIDNO1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10に対応するアミノ酸配列を含む、請求項5記載の分子。標的部分が、プログラム死1PD1、プログラム死1リガンド1PDL1、またはプログラム死1リガンド2PDL2に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含む、請求項5記載の分子。標的部分が、プログラム死1PD1の細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、請求項8記載の分子。PD1外部ドメイン、免疫グロブリンFc領域、およびTGFβRII外部ドメインを含む、請求項9記載の分子。SEQIDNO11または12に対応するアミノ酸配列を含む、請求項10記載の分子。標的部分が、核因子κB受容体活性化因子RANKまたは核因子κB受容体活性化因子リガンドRANKLに特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含む、請求項5記載の分子。標的部分が、核因子κB受容体活性化因子RANKの細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、請求項12記載の分子。RANK外部ドメイン、免疫グロブリンFc領域、およびTGFβRII外部ドメインを含む、請求項13記載の分子。SEQIDNO13または14に対応するアミノ酸配列を含む、請求項14記載の分子。免疫調節部分が、プログラム死1リガンド1PDL1またはプログラム死1リガンド2PDL2に特異的に結合する分子を含む、請求項1記載の分子。免疫調節部分が、プログラム死1PD1の細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、請求項16記載の分子。標的部分が、HER2neu、上皮成長因子受容体EGFR1、CD20、血管内皮成長因子VEGF、細胞傷害性Tリンパ球抗原4CTLA4、CD25IL2α受容体;IL2αR、またはCD4に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含む、請求項17記載の分子。SEQIDNO15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24に対応するアミノ酸配列を含む、請求項18記載の分子。標的部分が、核因子κB受容体活性化因子RANKまたは核因子κB受容体活性化因子リガンドRANKLに特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含む、請求項16記載の分子。標的部分が、核因子κB受容体活性化因子RANKの細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、請求項20記載の分子。RANK外部ドメイン、免疫グロブリンFc領域、およびPD1外部ドメインを含む、請求項21記載の分子。SEQIDNO25または26に対応するアミノ酸配列を含む、請求項22記載の分子。免疫調節部分が、核因子κB受容体活性化因子リガンドRANKLに特異的に結合する分子を含む、請求項1記載の分子。免疫調節部分が、核因子κB受容体活性化因子RANKの細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、請求項24記載の分子。標的部分が、HER2neu、上皮成長因子受容体EGFR1、CD20、血管内皮成長因子VEGF、細胞傷害性Tリンパ球抗原4CTLA4、CD25IL2α受容体;IL2αR、またはCD4に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含む、請求項25記載の分子。SEQIDNO27、28、29、30、31、32、33、34、35、または36に対応するアミノ酸配列を含む、請求項26記載の分子。免疫調節部分が、41BB、OX40、またはGITRAITRに特異的に結合する抗体またはリガンドを含む、請求項1記載の分子。標的部分が、HER2neu、上皮成長因子受容体EGFR1、CD20、血管内皮成長因子VEGF、CD25、CD4、細胞傷害性Tリンパ球抗原4CTLA4、形質転換成長因子ベータTGFβ、プログラム死1PD1、プログラム死1リガンドPDL1もしくはPDL2、核因子κB受容体活性化因子RANKリガンドRANKL、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体ファミリー関連遺伝子GITR;TNFRSF18、41BB、OX40、またはインターロイキン4受容体IL4Rに特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含む、請求項28記載の分子。標的部分が、腫瘍壊死因子αTNFαに特異的に結合し、かつ免疫調節部分が、プログラム死1リガンド1PDL1またはプログラム死1リガンド2PDL2由来の配列を含む、請求項1記載の分子。標的部分が、TNFαまたは腫瘍壊死因子受容体2TNFR2の細胞外リガンド結合ドメインに結合する抗体を含み、かつ免疫調節部分が、PD1リガンド1PDL1またはB7H1由来の配列を含む、請求項30記載の分子。SEQIDNO37、38、または39に対応するアミノ酸配列を含む、請求項31記載の分子。標的部分が、CD20、CD25、またはCD4に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはペプチドを含み、かつ免疫調節部分が、プログラム死1リガンド1PDL1またはプログラム死1リガンド2PDL2由来の配列を含む、請求項1記載の分子。SEQIDNO40、41、42、43、または44に対応するアミノ酸配列を含む、請求項33記載の分子。標的部分が、CTLA4の細胞外ドメインおよび免疫グロブリンFc領域IgGCγ1を含み、かつ免疫調節部分が、プログラム死1リガンド1PDL1またはプログラム死1リガンド2PDL2由来の配列を含む、請求項1記載の分子。SEQIDNO46または47に対応するアミノ酸配列を含む、請求項35記載の分子。標的部分が、形質転換成長因子βTGFβおよび免疫グロブリンFc領域IgGCγ1を含み、かつ免疫調節部分が、プログラム死1リガンド1PDL1またはプログラム死1リガンド2PDL2由来の配列を含む、請求項1記載の分子。SEQIDNO48または49に対応するアミノ酸配列を含む、請求項37記載の分子。免疫調節部分が、形質転換成長因子βTGFβ由来の配列を含む、請求項1記載の分子。標的部分が、腫瘍壊死因子αTNFα、CD20、CD25IL2α受容体;IL2αR、またはCD4に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含み、かつ免疫調節部分が、形質転換成長因子βTGFβ由来の配列を含む、請求項39記載の分子。SEQIDNO50、51、52、53、54、55、56、57、または58に対応するアミノ酸配列を含む、請求項40記載の分子。標的部分が、CTLA4の細胞外ドメインおよび免疫グロブリンFc領域IgGCγ1を含み、かつ免疫調節部分が、形質転換成長因子βTGFβ由来の配列を含む、請求項39記載の分子。SEQIDNO59または60に対応するアミノ酸配列を含む、請求項42記載の分子。標的部分が、腫瘍壊死因子αTNFαに特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、またはポリペプチドを含み、かつ免疫調節部分が、核因子κB受容体活性化因子RANKの細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、請求項25記載の分子。SEQIDNO61、62、または63に対応するアミノ酸配列を含む、請求項44記載の分子。標的部分が、CTLA4の細胞外ドメインおよび免疫グロブリンFc領域IgGCγ1を含み、かつ免疫調節部分が、核因子κB受容体活性化因子RANKの細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、請求項25記載の分子。SEQIDNO64または65に対応するアミノ酸配列を含む、請求項46記載の分子。標的部分が、形質転換成長因子βTGFβ由来の配列および免疫グロブリンFc領域IgGCγ1を含み、かつ免疫調節部分が、核因子κB受容体活性化因子RANKの細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、請求項25記載の分子。SEQIDNO66または67に対応するアミノ酸配列を含む、請求項48記載の分子。標的部分が、プログラム死1リガンド1PDL1由来の配列および免疫グロブリンFc領域IgGCγ1を含み、かつ免疫調節部分が、核因子κB受容体活性化因子RANKの細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む、請求項25記載の分子。SEQIDNO68または69に対応するアミノ酸配列を含む、請求項50記載の分子。1つまたは複数の抗原、抗原決定基、またはエピトープに融合または直接連結されている、請求項1記載の分子。請求項1記載の分子および細胞を含む組成物であって、細胞が腫瘍細胞、免疫細胞、または樹状細胞である、組成物。免疫寛容に対抗または克服する方法であって、それを必要とする対象に1つまたは複数の請求項1~29記載の分子を投与する工程を包含する、方法。新生物疾患を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象に1つまたは複数の請求項1~29記載の分子を投与する工程を包含する、方法。別の抗癌療法と併用して対象に投与する、請求項55記載の方法。抗癌療法が、化学療法分子、抗体、低分子キナーゼ阻害剤、ホルモン剤、電離放射線、紫外放射線、冷凍アブレーション、熱アブレーション、または高周波アブレーションを含む、請求項55記載の方法。ワクチンと併用して対象に投与する、請求項55記載の方法。対象がヒトである、請求項55記載の方法。免疫細胞を処置する方法であって、細胞をエクスビボまたはインビトロで請求項1~29記載の分子と接触させる、方法。新生物疾患の処置方法であって、それを必要とする対象に、請求項1~29記載の分子と接触させた免疫細胞を含む組成物を投与する工程を包含する、方法。新生物疾患の処置方法であって、それを必要とする対象に、別の療法と併用して、CD4を標的にする抗体またはFc含有融合タンパク質を投与する工程を包含し、新生物疾患はT細胞悪性腫瘍ではなく、当該療法は、i免疫刺激分子;ii腫瘍標的抗体;またはiii細胞傷害性抗癌剤の1つまたは複数を含む、方法。免疫刺激分子が、請求項1~29記載の免疫刺激抗体または融合タンパク質を含む、請求項62記載の方法。免疫刺激分子が、細胞傷害性Tリンパ球抗原4CTLA4、プログラム死1PD1、プログラム死1リガンド1PD1L1;B7H1、プログラム死1リガンド2PD1L2;B7DC、OX40CD134;TNR4、41BBCD137、CD40、またはグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体ファミリー関連遺伝子GITR;AITR;TNFRSF18または形質転換成長因子βTGFβに特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、Fc含有ポリペプチド、ペプチドまたはリガンドを含む、請求項62記載の方法。腫瘍標的抗体が、腫瘍細胞、腫瘍抗原、腫瘍血管系、腫瘍微小環境、または腫瘍浸潤性免疫細胞の成分に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、scFv、またはFc含有ポリペプチドを含む、請求項62記載の方法。細胞傷害性抗癌剤が、化学療法分子、抗体、低分子キナーゼ阻害剤、ホルモン剤または電離放射線を含む、請求項62記載の方法。自己免疫または炎症疾患を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象に、1つまたは複数の請求項30~51記載の分子を投与する工程を包含する、方法。発明の詳細な説明癌の予防または処置のための標的免疫刺激抗体および/または融合タンパク質:化学療法は、最も一般的な類型の進行癌を有する患者の全身処置のかなめとなるものである。大部分のヒトの癌は、化学療法剤が活用する直接的な死へのシグナル伝達経路を妨害する遺伝的変化およびシグナル伝達機構を有している。化学療法剤は、腫瘍細胞を直接的に死滅させるために様々な機構を利用するものであるが、本発明は、これらの薬剤が、インビボでのそれらの抗腫瘍効果にとって重要となる自然および適応抗腫瘍応答を活性化する免疫アジュバント効果を有することを報告する。本発明はまた、抗腫瘍CD8T細胞が、様々な細胞傷害性化学療法剤に対する腫瘍のインビボ応答において有益な役割を果たすことを報告する。化学療法剤は、免疫原性の腫瘍細胞死を誘導し、樹状細胞による抗原の交差提示を促進することができるのに対して、腫瘍は、それらが自然および適応免疫応答の活性化を抑制し免疫エフェクター細胞による免疫学的攻撃から逃れられるようにする寛容環境を構築する。本発明は、腫瘍微小環境において腫瘍により誘導される免疫寛容に対抗する戦略が、播種性癌細胞に対するT細胞媒介性の適応抗腫瘍免疫を活性化および梃入れすることにより化学療法の抗腫瘍効果を増強できることを報告する。本発明は、標的免疫調節抗体および融合タンパク質が癌細胞の免疫寛容に対抗または逆転させることができるという将来性ある発見に基づく。癌細胞は、腫瘍微小環境における特定の免疫抑制機構を介して化学療法剤または腫瘍標的抗体による排除から逃れることができ、そのような癌細胞の能力は免疫寛容として認識されている。腫瘍誘導性の免疫寛容に対抗することにより、本発明は、癌処置に有効な組成物および方法を、必要に応じて別の既存の癌処置との併用で、提供する。本発明は、再発性または播種性の癌に対する持続的長期的な保護の維持のために、腫瘍微小環境において免疫寛容に対抗しT細胞媒介性の適応抗腫瘍免疫を推進する標的免疫刺激抗体および融合タンパク質に基づく組成物および方法を提供する。これらの腫瘍標的免疫刺激分子は、以下の少なくとも1つにより腫瘍細胞に対する効果的長期的なT細胞媒介性の免疫応答を促進するよう設計される:i抗体依存細胞傷害性ADCCの増強を通じた腫瘍細胞死の推進;ii樹状細胞DCの成熟を亢進することによる死亡腫瘍細胞由来の腫瘍抗原の効果的な交差提示の促進;およびiii制御性T細胞および骨髄サプレッサー細胞により媒介される免疫抑制を打ち消すことによる抗腫瘍CD8T細胞の活性化および増殖の増進。これらの抗腫瘍免疫応答は、腫瘍細胞の免疫エフェクター媒介細胞傷害性に対する感作と並行して活性化され、それによって、腫瘍縮小を亢進し適応抗腫瘍免疫を強化するポジティブフィードバックループを確立し得る。本発明の腫瘍標的免疫刺激モノクローナル抗体mAbは、インサイチュ腫瘍ワクチンとして治療過程の間に内因的な腫瘍細胞から得られる多数の交差提示された腫瘍抗原に対する抗腫瘍免疫を生成およびブーストすると同時に、播種性癌細胞を消滅させる抗腫瘍免疫応答に梃入れする能力を提供する。したがって、本発明の標的免疫刺激抗体および/または融合タンパク質は、受動および能動免疫療法という従来は異なっていた領域を統合し、標的となる癌に対する効果的な自然および適応免疫応答を活用するこれらの戦略の相乗的利益を同時に梃入れする新規のプラットフォームを提供することができる。腫瘍標的モノクローナル抗体による癌の受動免疫療法は臨床的に有効であることが実証されているが、腫瘍細胞に対してT細胞媒介性免疫を誘導し免疫学的記憶を確立するワクチン接種能動療法という目標は依然として到達困難である。いくつかの腫瘍特異的および腫瘍関連抗原が同定されているが、腫瘍は様々な機構を利用してそれらがT細胞媒介性の抗腫瘍免疫応答の活性化を抑制できるようにする寛容環境を形成する。本発明の腫瘍標的免疫刺激抗体および/または融合タンパク質は、腫瘍微小環境におけるそのような免疫寛容を克服し、効果的な癌免疫療法または化学免疫療法のための強固なレベルのT細胞応答を活性化するよう設計されている。したがって、本発明の腫瘍標的免疫刺激抗体および/または融合タンパク質は、多くの類型のヒト癌の処置を前進させる広い臨床的汎用性を有する。本発明の腫瘍標的免疫刺激mAbおよび/または融合タンパク質は、インサイチュ腫瘍ワクチンとして治療過程の間に内因的な腫瘍細胞から得られる多数の交差提示された腫瘍抗原に対する抗腫瘍免疫を生成およびブーストすると同時に、播種性癌細胞を消滅させる抗腫瘍免疫応答に梃入れする能力を提供する。したがって、本発明の腫瘍標的免疫刺激抗体および/または融合タンパク質は、受動および能動免疫療法という従来は異なっていた領域を統合し、標的となる癌に対する効果的な自然および適応免疫応答を活用するこれらの戦略の相乗的利益を同時に梃入れする新規のプラットフォームを提供することができる。この本発明のアプローチは、以下の局面の少なくとも1つにおいて、従来的な腫瘍抗原、同種腫瘍細胞またはDCベースのワクチンと区別されかつそれらよりも優れている:i患者の腫瘍自体が抗原のインビボ供給源となるので、予め個々の腫瘍抗原を定義、クローンおよび精製しておく必要がない;ii患者自身の腫瘍由来の抗原に対して自然調製される多価抗腫瘍免疫応答は、事前に選択した腫瘍抗原よりも免疫逃避を許容する可能性が低い;iii腫瘍標的免疫刺激抗体または融合タンパク質の免疫アジュバント効果による抗腫瘍免疫応答の活性化は、腫瘍細胞の免疫エフェクター媒介細胞傷害性に対する感作と並行して起こり、それによって、腫瘍縮小を亢進し適応抗腫瘍免疫を強化するポジティブフィードバックループを確立する;およびiv本発明の分子は、多くの類型のヒト癌の処置を前進させる広い臨床的汎用性を有する。さらに、本発明の標的免疫刺激抗体および/または融合タンパク質は、以下の局面の少なくとも1つにおいて既存の治療分子と区別されかつそれらよりも優れている:i再発性または播種性の癌に対する長期的な保護の維持のため多様な癌の予防または処置のために腫瘍微小環境における免疫寛容に対抗し、T細胞媒介性の適応抗腫瘍免疫を推進する点;ii多様な癌の養子細胞療法のための免疫細胞組成物を生成する点;およびiii多様な癌または感染疾患の予防のための免疫アジュバントまたはワクチンとして機能する点。本発明の標的免疫刺激抗体および/または融合タンパク質は、腫瘍微小環境において免疫抑制網を破壊する能力を提供する。腫瘍は、幅広い制御機構を利用して免疫応答を回避または抑制する。癌細胞は、抗原提示樹状細胞の分化および成熟を阻害するサイトカインおよび分子の発現を通じて腫瘍微小環境における免疫寛容を能動的に推進する。腫瘍細胞により産生される免疫抑制サイトカインおよびリガンドには、以下のものが含まれる:i形質転換成長因子ベータTGFβ;iiプログラム死1リガンド1PDL1;B7H1;iii血管内皮成長因子VEGF;およびivインターロイキン10IL10。樹状細胞DCの成熟をブロックすることに加えて、これらの分子は、免疫抑制性CD4T細胞の特別なサブセット制御性T細胞;Treg細胞および骨髄由来サプレッサー細胞MDSCの展開を推進する。Tregは、CD25[インターロイキン2IL2受容体α鎖]およびフォークヘッドボックスP3FOXP3転写因子を構成的に発現するCD4T細胞の少数派の部分集団である。TregCD4CD25FoxP3細胞は、インビトロおよびインビボで、CD4およびCD8T細胞、ナチュラルキラーNKおよびNKT細胞、B細胞ならびに抗原提示細胞APCを含む幅広い範囲の免疫細胞の活性化、増殖およびエフェクター機能を抑え込むことによって免疫寛容を維持する。腫瘍微小環境におけるTreg細胞の蓄積は腫瘍の免疫寛容を強化し、腫瘍の進行および転移を促進する。免疫抑制サイトカインTGFβ;PDL1の発現増加および腫瘍浸潤性Tregは、多様な類型の癌を有する患者の生存率の低下と相関する。本発明は、Tregを媒介する腫瘍により誘導される免疫寛容が、細胞傷害性化学療法剤および腫瘍標的抗体に対する癌の抵抗性の重要な決定因子となることを報告する。本発明の標的免疫刺激抗体および/または融合タンパク質は、標的腫瘍細胞または腫瘍浸潤性Treg細胞および骨髄サプレッサー細胞DCまたはMDSCにより発現される鍵となる免疫抑制分子を阻害する。したがってそれらは、腫瘍微小環境内でのTregの展開または機能を阻害するという標的に向けた能力を提供する。別の局面において、それらは、腫瘍微小環境におけるTregにより誘導される免疫抑制に対抗する能力を提供する。本発明の標的免疫刺激抗体および/または融合タンパク質は、腫瘍微小環境内でのTregおよび骨髄サプレッサー細胞DCまたはMDSCの展開または機能を阻害する能力を提供する。TregCD4CD25FoxP3細胞は、多数の免疫抑制サイトカインおよび分子を発現し、それらは協力して免疫寛容を誘導し腫瘍の進行および転移を促進する働きをする。これらには、i抗原提示細胞APC上のリガンドCD80B71またはCD86B72に結合しT細胞の共刺激を阻害する抑制性共受容体coinhibitoryreceptorである、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4CTLA4;CD152;ii抑制性共受容体であるプログラム死1PD1と連動してT細胞の活性化および増殖を阻害するリガンドである、プログラム死1リガンド1PDL1;B7H1;iii樹状細胞の成熟および抗原提示機能を制限し、ナイーブT細胞の増殖および活性化を阻害し、免疫エフェクター細胞における細胞傷害性分子グランザイムAB、FasL、Apo2LTRAIL、IFNγの発現を抑制し、そしてTregの展開および機能を推進することにより免疫応答を制御するサイトカインである、形質転換成長因子ベータTGFβ;iv核因子κB受容体活性化因子RANKと連動して破骨細胞の分化、Tregの展開および腫瘍の転移を推進するリガンドである、核因子κB受容体活性化因子リガンドRANKL、が含まれる。さらに、Tregは、その他の表面分子;vMHCクラスIIに結合するCD4関連分子である、LAG3;viグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体ファミリー関連遺伝子GITR;TNFRSF18;およびviiIL10、も発現する。本発明の標的免疫刺激抗体および/または融合タンパク質は、Tregまたは骨髄サプレッサー細胞により発現される標的分子に結合すると共にそれらの展開、生存または機能を推進する1つまたは複数の免疫抑制分子を捕捉および阻害する能力を提供する。1つの局面において、標的免疫刺激抗体および/または融合タンパク質は、Tregの数を直接的に削減する。1つの態様において、本発明は、免疫調節部分に融合された標的部分を含む分子を提供する。標的部分は、腫瘍細胞または腫瘍微小環境腫瘍間質、腫瘍血管系もしくは腫瘍浸潤性免疫細胞において標的分子に特異的に結合し、かつ免疫調節部分は、標的腫瘍細胞または腫瘍浸潤性Treg細胞および骨髄サプレッサー細胞DCもしくはMDSCにより発現される免疫抑制分子に特異的に結合する。1つの態様において、本発明は、免疫調節部分に融合された標的部分を含む分子を提供する。標的部分は、Treg細胞、骨髄サプレッサー細胞MDSCまたは樹状細胞DCにより発現される標的分子に特異的に結合し、かつ免疫調節部分は、それらの展開、生存または機能を推進する免疫抑制分子に特異的に結合する。1つの態様において、本発明は、免疫調節部分に融合された標的部分を含む分子を提供する。標的部分は標的分子に特異的に結合し、かつ免疫調節部分は以下の分子の1つに特異的に結合する:i形質転換成長因子ベータTGFβ;iiプログラム死1リガンド1PDL1またはプログラム死1リガンド2PDL2;iii核因子κB受容体活性化因子RANKリガンドRANKL;iv血管内皮成長因子VEGF;v形質転換成長因子ベータ受容体TGFβR;viプログラム死1PD1;およびvii核因子κB受容体活性化因子RANK。1つの局面において、標的部分は、腫瘍細胞、腫瘍抗原、腫瘍血管系、腫瘍微小環境または腫瘍浸潤性免疫細胞の成分に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、scFvまたはFc含有ポリペプチドを含む。1つの局面において、標的部分は、上皮成長因子受容体EGFR1、ErbB1、HER2neuErbB2、CD20、血管内皮成長因子VEGF、インスリン様成長因子受容体IGF1R、TRAIL受容体、上皮細胞接着分子、癌胎児性抗原、前立腺特異的膜抗原、Mucin1、CD30、CD33またはCD40に特異的に結合する。1つの局面において、標的部分は、制御性T細胞、骨髄サプレッサー細胞または樹状細胞の成分に特異的に結合する。別の局面において、標的部分は、以下の分子の1つに特異的に結合する:iCD4;iiCD25IL2α受容体;IL2αR;iii細胞傷害性Tリンパ球抗原4CTLA4;CD152;ivインターロイキン10IL10;v形質転換成長因子ベータ受容体TGFβR;vi形質転換成長因子ベータTGFβ;viiプログラム死1PD1;viiiプログラム死1リガンドPDL1もしくはPDL2;ix核因子κB受容体活性化因子RANK;x核因子κB受容体活性化因子RANKリガンドRANKL;xiLAG3;またはxiiグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体ファミリー関連遺伝子GITR;TNFRSF18。1つの局面において、免疫調節部分は、以下の分子の1つに特異的に結合する:i形質転換成長因子ベータTGFβ;iiプログラム死1リガンドPDL1もしくはPDL2;iii核因子κB受容体活性化因子RANKリガンドRANKL;またはiv血管内皮成長因子VEGF。1つの局面において、免疫調節部分は、TGFβに結合する分子を含む。別の局面において、免疫調節部分は、形質転換成長因子ベータ受容体TGFβRII、TGFβRIIbまたはTGFβRIIIの細胞外リガンド結合ドメインを含む。別の局面において、免疫調節部分は、TGFβRIIの細胞外リガンド結合ドメインを含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO79~91に対応するTGFβ結合アミノ酸配列を含む。さらなる局面において、免疫調節部分はTGFβの活性または機能を阻害する。1つの局面において、標的部分は、HER2neu、EGFR1、CD20、血管内皮成長因子VEGF、細胞傷害性Tリンパ球抗原4CTLA4、CD25IL2α受容体;IL2αRまたはCD4に特異的に結合する抗体、抗体フラグメントまたはポリペプチドを含む。さらなる局面において、免疫調節部分は、TGFβRIIの細胞外リガンド結合ドメインを含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO1、2、3、4、5、6、7、8、9または10に対応するアミノ酸配列を含む。1つの局面において、標的部分は、プログラム死1PD1、プログラム死1リガンド1PDL1またはプログラム死1リガンド2PDL2に特異的に結合する抗体、抗体フラグメントまたはポリペプチドを含む。別の局面において、標的部分は、プログラム死1PD1の細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む。さらなる局面において、免疫調節部分は、TGFβRIIの細胞外リガンド結合ドメインを含む。別の局面において、この分子は、PD1外部ドメイン、免疫グロブリンFc領域およびTGFβRII外部ドメインを含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO11または12に対応するアミノ酸配列を含む。1つの局面において、標的部分は、核因子κB受容体活性化因子RANKまたは核因子κB受容体活性化因子リガンドRANKLに特異的に結合する抗体、抗体フラグメントまたはポリペプチドを含む。別の局面において、標的部分は、核因子κB受容体活性化因子RANKの細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む。さらなる局面において、免疫調節部分は、TGFβRIIの細胞外リガンド結合ドメインを含む。別の局面において、この分子は、RANK外部ドメイン、免疫グロブリンFc領域およびTGFβRII外部ドメインを含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO13または14に対応するアミノ酸配列を含む。1つの局面において、免疫調節部分は、プログラム死1リガンド1PDL1またはプログラム死1リガンド2PDL2に特異的に結合する分子を含む。別の局面において、免疫調節部分は、プログラム死1PD1の細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO92、93または94に対応するPDL1結合アミノ酸配列を含む。さらなる局面において、免疫調節部分は、プログラム死1リガンド1PDL1の活性または機能を阻害する。1つの局面において、標的部分は、HER2neu、EGFR1、CD20、血管内皮成長因子VEGF、細胞傷害性Tリンパ球抗原4CTLA4、CD25IL2α受容体;IL2αRまたはCD4に特異的に結合する抗体、抗体フラグメントまたはポリペプチドを含む。さらなる局面において、免疫調節部分は、プログラム死1PD1の細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO15、16、17、18、19、20、21、22、23または24に対応するアミノ酸配列を含む。1つの局面において、標的部分は、核因子κB受容体活性化因子RANKまたは核因子κB受容体活性化因子リガンドRANKLに特異的に結合する抗体、抗体フラグメントまたはポリペプチドを含む。別の局面において、標的部分は、核因子κB受容体活性化因子RANKの細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む。さらなる局面において、免疫調節部分は、プログラム死1PD1の細胞外リガンド結合ドメインを含む。別の局面において、この分子は、RANK外部ドメイン、免疫グロブリンFc領域およびPD1外部ドメインを含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO25または26に対応するアミノ酸配列を含む。1つの局面において、免疫調節部分は、核因子κB受容体活性化因子リガンドRANKLに特異的に結合する分子を含む。別の局面において、免疫調節部分は、核因子κB受容体活性化因子RANKの細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO95、96、97または98に対応するRANKL結合アミノ酸配列を含む。さらなる局面において、免疫調節部分は、核因子κB受容体活性化因子リガンドRANKLの活性または機能を阻害する。1つの局面において、標的部分は、HER2neu、EGFR1、CD20、血管内皮成長因子VEGF、細胞傷害性Tリンパ球抗原4CTLA4、CD25IL2α受容体;IL2αRまたはCD4に特異的に結合する抗体、抗体フラグメントまたはポリペプチドを含む。さらなる局面において、免疫調節部分は、核因子κB受容体活性化因子RANKの細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO27、28、29、30、31、32、33、34、35または36に対応するアミノ酸配列を含む。本発明は、以下の少なくとも1つにより免疫寛容を誘導または推進する新規の標的免疫抑制抗体および融合タンパク質を提供する:i樹状細胞、T細胞および/またはB細胞の活性化の阻害;ならびにii制御性T細胞および免疫抑制性骨髄DCの展開および/またはサプレッサー機能の推進。本発明のこれらの標的免疫抑制分子は、自己免疫もしくは炎症疾患を処置するためまたは移植細胞、組織もしくは臓器の拒絶を予防するために望ましくないまたは過剰な免疫または炎症応答を抑制するよう設計される。標的免疫抑制抗体および/または融合タンパク質:自己反応性のT細胞の異常な活性化および/または免疫寛容機構の故障は、I型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患および関節リウマチを含む様々な疾患を引き起こす自己免疫の展開を推進する。本発明の標的免疫抑制抗体および/または融合タンパク質は、望ましくないまたは過剰な免疫または炎症応答を抑制し、免疫寛容を回復または推進するよう設計される。したがって、本発明の組成物および方法は、多様な自己免疫または炎症疾患の処置および移植細胞、組織または臓器グラフトの拒絶の予防に関して広い臨床的汎用性を有する。本発明の標的免疫抑制抗体および/または融合タンパク質は、標的となる炎症誘発サイトカインまたは免疫細胞の活性を阻害すると同時に制御性T細胞の展開および/または機能を促進する免疫抑制分子の標的送達を通じて免疫寛容を推進する能力を提供する。本発明のこれらの分子は、以下の局面の少なくとも1つにおいて既存の治療分子と区別されかつそれらよりも優れている:i本発明の分子は、疾患細胞、組織または臓器の環境下にある免疫細胞または炎症誘発分子に免疫抑制分子を標的送達することができる;ii本発明の分子は、標的となる炎症誘発分子または免疫細胞の阻害と、免疫寛容を推進する免疫抑制分子の同時送達を組み合わせ、それによって免疫エフェクター細胞の抑制を改善する;およびiii本発明の分子は、免疫寛容または免疫抑制の2つの独立したまたは相乗作用的な機構を同時に利用する機構を提供することができる。さらに、本発明の標的免疫抑制抗体および/または融合タンパク質は、以下の局面の少なくとも1つにおいて既存の治療分子と区別されかつそれらよりも優れている:i自己免疫または炎症疾患を処置するために望ましくないまたは過剰な免疫または炎症応答を抑制する点;およびii移植細胞、組織または臓器グラフトの拒絶を予防する点。1つの局面において、免疫調節部分は、プログラム死1リガンド1PDL1またはプログラム死1リガンド2PDL2由来の配列を含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO99、100または101に対応するPD1結合アミノ酸配列を含む。さらなる局面において、免疫調節部分は、PD1の機能を増大させる。1つの局面において、標的部分は、腫瘍壊死因子αTNFαに特異的に結合し、かつ免疫調節部分は、プログラム死1リガンド1PDL1またはプログラム死1リガンド2PDL2由来の配列を含む。さらなる局面において、標的部分は、TNFαに結合する抗体を含み、かつ免疫調節部分は、PD1リガンド1PDL1またはB7H1由来の配列を含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO37に対応するアミノ酸配列を含む。別の局面において、標的部分は、腫瘍壊死因子受容体2TNFR2の細胞外リガンド結合ドメインを含み、かつ免疫調節部分は、PD1リガンド1PDL1またはB7H1由来の配列を含む。別の局面において、この分子は、TNFR2細胞外リガンド結合ドメイン、免疫グロブリンFc領域およびPDL1由来の配列を含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO38または39に対応するアミノ酸配列を含む。1つの局面において、標的部分は、CD20、CD25またはCD4に特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを含み、かつ免疫調節部分は、プログラム死1リガンド1PDL1またはプログラム死1リガンド2PDL2由来の配列を含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO40、41、42、43、44または45に対応するアミノ酸配列を含む。1つの局面において、標的部分は、CTLA4の細胞外ドメインおよび免疫グロブリンFc領域IgGCγ1を含み、かつ免疫調節部分は、プログラム死1リガンド1PDL1またはプログラム死1リガンド2PDL2由来の配列を含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO46または47に対応するアミノ酸配列を含む。1つの局面において、標的部分は、形質転換成長因子βTGFβおよび免疫グロブリンFc領域IgGCγ1を含み、かつ免疫調節部分は、プログラム死1リガンド1PDL1またはプログラム死1リガンド2PDL2由来の配列を含む。さらなる局面において、この分子は、SEQIDNO48または49に対応するアミノ酸配列を含む。1つの局面において、免疫調節部分は、形質転換成長因子βTGFβ由来の配列を含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO99、100または101に対応するアミノ酸配列を含む。さらなる局面において、免疫調節部分は、形質転換成長因子βTGFβ受容体のシグナル伝達機能を活性化する。1つの局面において、標的部分は、腫瘍壊死因子αTNFαに特異的に結合する抗体、抗体フラグメントまたはポリペプチドを含み、かつ免疫調節部分は、形質転換成長因子βTGFβ由来の配列を含む。さらなる局面において、標的部分は、TNFαに結合する抗体を含み、かつ免疫調節部分は、TGFβ由来の配列を含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO50に対応するアミノ酸配列を含む。1つの局面において、標的部分は、腫瘍壊死因子受容体2TNFR2の細胞外リガンド結合ドメインを含む。別の局面において、この分子は、TNFR2細胞外リガンド結合ドメイン、免疫グロブリンFc領域および形質転換成長因子βTGFβ由来の配列を含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO51または52に対応するアミノ酸配列を含む。1つの局面において、標的部分は、CD20、CD25IL2α受容体;IL2αRまたはCD4に特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを含み、かつ免疫調節部分は、形質転換成長因子βTGFβ由来の配列を含む。さらなる局面において、この分子は、SEQIDNO53、54、55、56、57または58に対応するアミノ酸配列を含む。1つの局面において、標的部分は、CTLA4の細胞外ドメインおよび免疫グロブリンFc領域IgGCγ1を含み、かつ免疫調節部分は、形質転換成長因子βTGFβ由来の配列を含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO59または60に対応するアミノ酸配列を含む。1つの局面において、標的部分は、腫瘍壊死因子αTNFαに特異的に結合する抗体、抗体フラグメントまたはポリペプチドを含み、かつ免疫調節部分は、核因子κB受容体活性化因子RANKまたはオステオプロテゲリンOPGの細胞外RANKL結合ドメインまたは外部ドメインを含む。さらなる局面において、標的部分は、TNFαに結合する抗体を含み、かつ免疫調節部分は、RANKの細胞外RANKL結合ドメインまたは外部ドメイン由来の配列を含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO61に対応するアミノ酸配列を含む。1つの局面において、標的部分は、腫瘍壊死因子受容体2TNFR2の細胞外リガンド結合ドメインを含む。別の局面において、この分子は、TNFR2細胞外リガンド結合ドメイン、免疫グロブリンFc領域およびRANKの細胞外RANK結合ドメインまたは外部ドメイン由来の配列を含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO62または63に対応するアミノ酸配列を含む。1つの局面において、標的部分は、CTLA4の細胞外ドメインおよび免疫グロブリンFc領域IgGCγ1を含み、かつ免疫調節部分は、核因子κB受容体活性化因子RANKまたはオステオプロテゲリンOPGの細胞外RANKL結合ドメインまたは外部ドメインを含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO64または65に対応するアミノ酸配列を含む。1つの局面において、標的部分は、形質転換成長因子βTGFβ由来の配列および免疫グロブリンFc領域IgGCγ1を含み、かつ免疫調節部分は、核因子κB受容体活性化因子RANKの細胞外RANKL結合ドメインまたは外部ドメインを含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO66または67に対応するアミノ酸配列を含む。1つの局面において、標的部分は、プログラム死1リガンド1PDL1由来の配列および免疫グロブリンFc領域IgGCγ1を含み、かつ免疫調節部分は、核因子κB受容体活性化因子RANKの細胞外RANKL結合ドメインまたは外部ドメインを含む。別の局面において、この分子は、SEQIDNO68または69に対応するアミノ酸配列を含む。様々な局面において、この分子は、1つまたは複数の抗原、抗原決定基またはエピトープに融合または直接連結されている。別の態様において、本発明は、本発明の分子および細胞を含む組成物であって、細胞が腫瘍細胞、免疫細胞または樹状細胞である組成物を提供する。別の態様において、本発明は、免疫寛容に対抗または克服する方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に1つまたは複数の本発明の分子を投与する工程を包含する。別の態様において、本発明は、新生物疾患を予防または処置する方法を提供する。1つの局面において、新生物疾患は、その腫瘍細胞上にCD4を発現しない非T細胞悪性腫瘍である。1つの態様において、この方法は、それを必要とする対象に、細胞傷害性抗癌療法との併用で、CD4制御性T細胞Tregを標的にしこれを排除する抗体を投与する工程を包含する。1つの局面において、Tregを標的にしそれを排除する抗体は、抗CD4抗体である。様々な局面において、細胞傷害性抗癌療法は、化学療法分子、腫瘍標的抗体、低分子キナーゼ阻害剤、ホルモン剤もしくは腫瘍標的細胞傷害剤、抗血管新生剤またはそれらの任意の組み合わせを含む。別の局面において、細胞傷害性抗癌療法は、電離放射線、紫外放射線、冷凍アブレーション、熱アブレーションまたは高周波アブレーションを含む。別の態様において、この方法は、それを必要とする対象に、CTLA4、PD1、PD1L、RANKL、TGFβ、GITR、41BB、OX40またはToll様受容体TLR110を標的にする免疫刺激抗体、融合タンパク質、ペプチドまたはリガンドとの併用で、CD4制御性T細胞Tregを標的にしこれを排除する抗体または分子を投与する工程を包含する。1つの局面において、TLRアゴニストは、TLR8またはTLR9の活性化因子を含む。1つの局面において、TLRアゴニストは、CpGヌクレオチドを含む免疫刺激核酸配列を含む。1つの局面において、Tregを標的にしこれを排除する抗体は、抗CD4抗体である。別の態様において、本発明は、新生物疾患を予防または処置する方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に、1つまたは複数の本発明の分子を投与する工程を包含する。様々な局面において、対象は、別の抗癌療法との併用で、1つまたは複数の本発明の分子を投与される。1つの局面において、抗癌療法は、化学療法分子、抗体、低分子キナーゼ阻害剤、ホルモン剤、細胞傷害剤、標的治療剤または抗血管新生剤を含む。別の局面において、抗癌療法は、電離放射線、紫外放射線、冷凍アブレーション、熱アブレーションまたは高周波アブレーションを含む。別の局面において、対象は、制御性T細胞Tregの産生もしくは機能を阻害するまたはTregの数を削減する抗体または分子との併用で、1つまたは複数の本発明の分子を投与される。1つの局面において、Tregを標的にしこれを排除する抗体は、抗CD4抗体である。別の局面において、Tregの機能に対抗する分子は、CTLA4、PD1、PD1L、RANKL、TGFβ、GITRを標的にする抗体、融合タンパク質、ペプチドまたはリガンドである。別の局面において、Tregの機能に対抗する分子は、41BBまたはOX40を標的にする抗体または融合タンパク質またはリガンドである。別の局面において、Tregの機能に対抗する分子は、Toll様受容体TLR110のアゴニストである。1つの局面において、TLRアゴニストは、TLR8またはTLR9の活性化因子を含む。1つの局面において、TLRアゴニストは、CpGヌクレオチドを含む免疫刺激核酸配列である。1つの局面において、化学療法剤は、トポイソメラーゼ作用剤、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシン、カンプトテシンアナログ、イリノテカン、エピポドフィロトキシンepipodophyilotoxin、エトポシド、アルキル化剤、シクロホスファミド、シスプラチン、シスプラチンアナログ、オキサリプラチン、代謝拮抗物質、フルオロピリミジンアナログ、5フルオロウラシル、ゲムシタビン、アザシチジン、抗微小管剤、タキサン、パクリタキセルまたはドセタキセルである。別の態様において、対象は、任意のワクチンとの併用で、1つまたは複数の本発明の分子を投与される。別の局面において、ワクチンは、腫瘍抗原、腫瘍関連抗原、腫瘍エピトープ、腫瘍抗原含有融合タンパク質、腫瘍細胞または樹状細胞を含む。別の局面において、ワクチンは、病原体抗原、病原体関連抗原、病原体エピトープまたは病原体抗原含有融合タンパク質を含む。1つの局面において、ワクチンは、破傷風毒素由来の代理CD4T細胞ヘルパーエピトープを含む。1つの局面において、このCD4Tヘルパー配列は、破傷風毒素フラグメントCのドメインpDOM1を含む。1つの局面において、pDOM配列は、細胞浸透性のカチオン性ポリペプチド例えば、アルギニン9に融合される。別の局面において、Arg9pDOM配列は、ワクチンを含む特異抗原に融合される。別の態様において、本発明は、免疫細胞を処置する方法であって、細胞をエクスビボまたはインビトロで本発明の分子と接触させる方法を提供する。別の態様において、本発明は、新生物疾患を処置する方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に、本発明の分子と接触させた免疫細胞の組成物を投与する工程を包含する。別の態様において、本発明は、免疫寛容を誘導または推進する方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に1つまたは複数の本発明の分子を投与する工程を包含する。別の態様において、本発明は、自己免疫または炎症疾患を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象に1つまたは複数の本発明の分子を投与する工程を包含する方法を提供する。1つの局面において、対象は、別の抗炎症または免疫抑制療法との併用で、1つまたは複数の本発明の分子を投与される。別の態様において、本発明は、免疫細胞の処置方法であって、細胞をエクスビボまたはインビトロで本発明の分子と接触させる方法を提供する。別の態様において、本発明は、自己免疫もしくは炎症疾患を処置するまたは移植細胞もしくは組織の拒絶を予防する方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に、本発明の分子と接触させた免疫細胞の組成物を投与する工程を包含する。本明細書において言及されているすべての刊行物、特許および特許出願は、各々個々の刊行物、特許または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されているものとして、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形a、anおよびtheは、文脈がそうでないことを明確に示していない限り、複数の参照を包含する。したがって、例えば、方法に対する参照は、本願に接した当業者に明らかとなるであろう、本明細書中に記載される類型の1つまたは複数の方法および/または工程を包含する、等である。別途定義がなされていない限り、本明細書中で使用されるすべての技術科学用語は、本発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。本発明の実施または試験には本明細書中に記載されているのと類似または等価な任意の方法および材料を使用することができるが、ここではその好ましい方法および材料について説明する。本明細書中で使用される場合、免疫細胞または免疫エフェクター細胞は、Tリンパ球、Bリンパ球、ナチュラルキラーNK細胞、NKT細胞、単球、マクロファージ、樹状細胞DC、抗原提示細胞APCを包含する。本明細書中で使用される場合、新生物または腫瘍は、それらの派生語を含めて、新規で異常な組織成長物を意味し、これは良性または癌性であり得る。関連する局面において、新生物は、様々な癌を含むがこれらに限定されない新生物疾患または障害の指標となる。例えば、そのような癌には、前立腺癌、膵癌、胆道癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、腎癌、肺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、膵癌、脳癌および頭頸部癌、黒色腫、肉腫、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫等が含まれ得る。本明細書中で使用される場合、対象は、その派生語を含めて、ヒトまたはイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、サル、ラットおよびマウスを含む脊椎動物を意味する。本明細書中で使用される場合、標的部分は、特定の分子または細胞成分を見つけ出しこれらに結合する能力を有する分子をあらわす。標的部分は、抗体、抗体フラグメント、scFv、Fc含有ポリペプチド、融合抗体、ポリペプチド、ペプチド、アプタマー、リガンド、核酸またはこれらの任意の組み合わせであり得る。1つの態様において、標的部分は、細胞または組織中に存在する分子に結合することができる。1つの局面において、標的部分は、疾患細胞または組織、例えば癌細胞または腫瘍中の分子に結合することができる。別の局面において、標的部分は、正常細胞または組織、例えば免疫細胞に結合することができる。別の局面において、標的部分は、免疫応答を調節する細胞性または細胞外分子に結合することができる。別の局面において、標的部分は、成長因子受容体、成長因子、サイトカイン受容体、サイトカインまたは細胞表面分子に結合する。別の態様において、標的部分は腫瘍標的部分である。腫瘍標的部分は、腫瘍細胞の成分に結合することができるかまたは腫瘍細胞近傍例えば、腫瘍血管系または腫瘍微小環境に結合することができる。1つの態様において、腫瘍標的部分は、腫瘍細胞、腫瘍微小環境、腫瘍血管系、腫瘍関連リンパ球、腫瘍抗原、腫瘍関連抗原、腫瘍細胞表面分子、腫瘍抗原決定基、腫瘍抗原含有融合タンパク質、腫瘍関連細胞、腫瘍関連免疫細胞または腫瘍ワクチンの成分に結合する。例えば、様々な態様において、標的部分は、上皮成長因子受容体EGFR、EGFR1、ErbB1、HER1、ErbB2HER2neu、ErbB3HER3、ErbB4HER4、EGFRリガンドファミリー;インスリン様成長因子受容体IGFRファミリー、IGF結合タンパク質IGFBPs、IGFRリガンドファミリーIGF1R;血小板由来成長因子受容体PDGFRファミリー、PDGFRリガンドファミリー;線維芽細胞成長因子受容体FGFRファミリー、FGFRリガンドファミリー、血管内皮成長因子受容体VEGFRファミリー、VEGFファミリー;HGF受容体ファミリー:TRK受容体ファミリー;エフリンEPH受容体ファミリー;AXL受容体ファミリー;白血球チロシンキナーゼLTK受容体ファミリー;TIE受容体ファミリー、アンジオポイエチン1、2;受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体ROR受容体ファミリー;ジスコイジンドメイン受容体DDRファミリー;RET受容体ファミリー;KLG受容体ファミリー;RYK受容体ファミリー;MuSK受容体ファミリー;形質転換成長因子アルファTGFα、TGFα受容体;形質転換成長因子ベータTGFβ、TGFβ受容体;インターロイキン13受容体アルファ2鎖IL13Ralpha2、インターロイキン6IL6、IL6受容体、インターロイキン4、IL4受容体、サイトカイン受容体、クラスIヘマトポイエチンファミリーおよびクラスIIインターフェロン/IL10ファミリー受容体、腫瘍壊死因子TNFファミリー、TNFα、腫瘍壊死因子TNF受容体スーパーファミリーTNTRSF、細胞死受容体ファミリー、TRAIL受容体;癌精巣CT抗原、系統特異的抗原、分化抗原、アルファアクチン4、ARTC1、切断点クラスター領域エーベルソンBcrabl融合産物、BRAF、カスパーゼ5CASP5、カスパーゼ8CASP8、ベータカテニンCTNNB1、細胞分裂周期27CDC27、サイクリン依存性キナーゼ4CDK4、CDKN2A、COA1、dekcan融合タンパク質、EFTUD2、伸長因子2ELF2、Etsバリアント遺伝子6/急性骨髄性白血病1遺伝子ETSETC6AML1融合タンパク質、フィブロネクチンFN、GPNMB、低密度脂質受容体/GDPLフコース;ベータDガラクトース2アルファLフコシルトランスフェラーゼfucosyltraosferaseLDLRFUT融合タンパク質、HLAA2、アルファ2ドメインのアルファヘリックスの残基170にアルギニンからイソロイシンへの交換を含むHLAA2遺伝子HLAA201R170I、MLAA11、熱ショックタンパク質702変異体HSP702M、KIAA0205、MART2、黒色腫遍在変異体melanomaubiquitousmutated1、2、3MUM123、前立腺酸性ホスファターゼPAP、ネオPAP、ミオシンクラス1、NFYC、OGT、OS9、pmlRARalpha融合タンパク質、PRDX5、PTPRK、KrasKRAS2、NrasNRAS、HRAS、RBAF600、SIRT2、SNRPD1、SYTSSX1またはSSX2融合タンパク質、トリオースリン酸イソメラーゼ、BAGE、BAGE1、BAGE2、3、4、5、GAGE1、2、3、4、5、6、7、8、GnTV異常なNアセチルグルコサミニルgiucosaminylトランスフェラーゼV、MGAT5、HERVKMEL、KKLC、KMHN1、LAGE、LAGE1、黒色腫CTL認識recognixed抗原CAMEL、MAGEA1MAGE1、MAGEA2、MAGEA3、MAGEA4、MAGEAS、MAGEA6、MAGEA8、MAGEA9、MAGEA10、MAGEA11、MAGEA12、MAGE3、MAGEB1、MAGEB2、MAGEB5、MAGEB6、MAGEC1、MAGEC2、ムチン1MUC1、MART1MelanAMLANA、gp100、gp100Pme117S1LV、チロシナーゼTYR、TRP1、HAGE、NA88、NYESO1、NYESO1LAGE2、SAGE、Sp17、SSX1、2、3、4、TRP21NT2、癌胎児性抗原CEA、カリクレインKallikfein4、マンマグロビンAmammaglobmA、OA1、前立腺特異的抗原PSA、前立腺特異的膜抗原、TRP1gp75、TRP2、アディポフィリン、黒色腫非存在性インターフェロン誘導性タンパク質2interferoninducibleproteinabsentinnielanorma2AIM2、BING4、CPSF、サイクリンD1、上皮細胞接着分子EpCAM、EpbA3、線維芽細胞増殖因子5FGF5、糖タンパク質250gp250腸カルボキシルエステラーゼiCE、アルファフェトタンパク質AFP、MCSF、mdm2、MUCI、p53TP53、PBF、FRAME、PSMA、RAGE1、RNF43、RU2AS、SOX10、STEAP1、スルビビンBIRCS、ヒトテロメラーゼリバーストランスクリプターゼhTERT、テロメラーゼ、ウィルムス腫瘍遺伝子WT1、SYCP1、BRDT、SPANX、XAGE、ADAM2、PAGE5、LIP1、CTAGE1、CSAGE、MMA1、CAGE、BORIS、HOMTES85、AF15q14、HCA66I、LDHC、MORC、SGY1、SPO11、TPX1、NYSAR35、FTHLI7、NXF2TDRD1、TEX15、FATE、TPTE、免疫グロブリンイディオタイプ、ベンスジョーンズタンパク質、エストロゲン受容体ER、アンドロゲン受容体AR、CD40、CD30、CD20、CD19、CD33、CD4、CD25、CD3、癌抗原724CA724、癌抗原153CA153、癌抗原2729CA2729、癌抗原125CA125、癌抗原199CA199、ベータヒト絨毛ゴナドトロピン、12ミクログロブリン、扁平上皮細胞癌抗原、ニューロン特異的エノラーゼenoJase、熱ショックタンパク質gp96、GM2、サルグラモスチム、CTLA4、707アラニンプロリン707AP、T細胞認識腺癌抗原4adenocarcinomaantigenrecognizedbyTcell4ART4、癌胎児性抗原ペプチド1CAP1、カルシウム活性化塩化物チャネル2CLCA2、シクロフィリンBCypB、ヒト印環腫瘍2HST2、ヒトパピローマウイルスHPVタンパク質HPVE6、HPVE7、メジャーまたはマイナーカプシド抗原、その他エプスタインバーウイルスEBVタンパク質EBV潜伏性膜タンパク質LMP1、LMP2;その他、B型またはC型肝炎ウイルスタンパク質、ならびにHIVタンパク質を含むがこれらに限定されない分子または成分に特異的であるかまたはそれらに結合する。本発明の組成物はさらに、ペプチド/ポリペプチドとして、および/またはそれらのコード体として、上記物質を含み得る。1つの局面において、標的部分は、腫瘍細胞、腫瘍抗原、腫瘍血管系、腫瘍微小環境または腫瘍浸潤性免疫細胞の成分に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、scFvまたはFc含有ポリペプチドを含む。1つの局面において、標的部分は、上皮成長因子受容体EGFR1、ErbB1、HER2neuErbB2、CD20、血管内皮成長因子VEGF、インスリン様成長因子受容体IGF1R、TRAIL受容体、上皮細胞接着分子、癌胎児性抗原、前立腺特異的膜抗原、Mucin1、CD30、CD33、CD40またはそれらの組み合わせに特異的に結合する。本明細書に開示される組成物および方法に組み込むことのできる抗体の例には、トラスツズマブ抗HER2neu抗体;パーツズマブ抗HER2mAb;セツキシマブ上皮成長因子受容体EGFRに対するキメラモノクローナル抗体;パニツムマブ抗EGFR抗体;ニモツズマブ抗EGFR抗体;ザルツムマブ抗EGFRmAb;ネシツムマブ抗EGFRmAb;MDX210ヒト化抗HER2二特異性抗体;MDX210ヒト化抗HER2二特異性抗体;MDX447ヒト化抗EGF受容体二特異性抗体;リツキシマブキメラマウス/ヒト抗CD20mAb;オビヌツズマブ抗CD20mAb;オファツムマブ抗CD20mAb;トシツムマブI131抗CD20mAb;イブリツモマブチウキセタン抗CD20mAb;ベバシズマブ抗VEGFmAb;ラムシルマブ抗VEGFR2mAb;ラニビズマブ抗VEGFmAb;アフリバーセプトIgG1Fcに融合されたVEGFR1およびVEGFR2の細胞外ドメイン;AMG386IgG1Fcに融合されたアンジオポイエチン1および2結合ペプチド;ダロツズマブ抗IGF1RmAb;ゲムツズマブオゾガマイシン抗CD33mAb;アレムツズマブ抗Campath1CD52mAb;ブレンツキシマブベドチン抗CD30mAb;カツマキソマブ上皮細胞接着分子およびCD3を標的にする二特異性mAb;ナプツモマブ抗5T4mAb;ジレンツキシマブ抗カルボニックアンヒドラーゼix;またはファーレツズマブ抗葉酸受容体等の抗体が含まれるがこれらに限定されない。他の例には、Panorex商標171Aマウスモノクローナル抗体;Panorex171Aキメラマウスモノクローナル抗体;BEC2抗イディオタイプmAbamiidiotypicmAb、GDエピトープ模倣BCG含む;OncolymLym1モノクローナル抗体;SMARTM195Ab、ヒト化131LYM1Oncolym、OvarexB4313、抗イディオタイプマウスmAb;腺癌のEGP40171A全癌抗原pancarcinomaantigenに結合する3622W94mAb;ZenapaxSMARTAntiTacIL2受容体;SMARTM195Ab、ヒト化Ab、ヒト化;NovoMAbG2全癌特異的Ab;TNTヒストン抗原に対するキメラmAb;TNTヒストン抗原に対するキメラmAb;GliomabHモノクローナルヒト化Ab;GNI250Mab;EMD72000キメラEGFアンタゴニスト;LymphoCideヒト化ILL2抗体;およびMDX260二特性、GD2標的、ANAAb、SMARTIDIOAb、SMARTABL364AbまたはImmuRAITCEA等の抗体が含まれる。抗体の例には、US5736167、US7060808およびUS5821337に開示される抗体も含まれる。1つの態様において、標的部分は、制御性T細胞、骨髄サプレッサー細胞または樹状細胞の成分に特異的に結合する。別の局面において、標的部分は、以下の分子の1つに特異的に結合する:CD4;CD25IL2α受容体;IL2αR;細胞傷害性Tリンパ球抗原4CTLA4;CD152;インターロイキン10IL10;形質転換成長因子ベータ受容体TGFβR;形質転換成長因子ベータTGFβ;プログラム死1PD1;プログラム死1リガンドPDL1もしくはPDL2;核因子κB受容体活性化因子RANK;核因子κB受容体活性化因子RANKリガンドRANKL;LAG3;グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体ファミリー関連遺伝子GITR;TNFRSF18;またはインターロイキン4受容体IL4R。1つの局面において、標的部分は、標的分子の機能を増大させるアゴニストである。別の局面において、標的部分は、標的分子の機能を阻害するアンタゴニストである。1つの局面において、標的部分は、免疫系を調節する特定のサイトカイン、サイトカイン受容体、共刺激分子、共阻害分子または免疫調節受容体に結合する。別の局面において、標的部分は、以下の分子の1つに特異的に結合する:腫瘍壊死因子TNFスーパーファミリー;腫瘍壊死因子αTNFα;腫瘍壊死因子受容体TNFRスーパーファミリー;インターロイキン12IL12;IL12受容体、41BBCD137;41BBリガンド41BBL;CD137L;OX40CD134;TNR4;OX40リガンドOX40L;CD40;CD40リガンドCD40L;CTLA4;プログラム死1PD1;PD1リガンド1PDL1;B7H1;またはPD1リガンド2PDL2;B7DC;B7ファミリー;B71CD80;B72CD86;B7H3;B7H4;GITRAITR;GITRLAITRL;BTLA;CD70;CD27;LIGHT;HVEM;Toll様受容体TLRTLR1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。1つの局面において、標的部分は、標的分子の機能を増大させるアゴニストである。別の局面において、標的部分は、標的分子の機能を阻害するアンタゴニストである。1つの局面において、標的部分は、制御性T細胞、骨髄サプレッサー細胞または樹状細胞の成分に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、scFv、Fc含有ポリペプチドまたはペプチドを含む。別の局面において、標的部分は、免疫系を調節するサイトカイン、サイトカイン受容体、共刺激分子または共阻害分子に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、scFvまたはFc含有ポリペプチドを含む。別の局面において、標的部分は、以下の分子の1つに特異的に結合する:CD4;CD25IL2α受容体、IL2αR;細胞傷害性Tリンパ球抗原4CTLA4;CD152;インターロイキン10IL10;形質転換成長因子ベータ受容体TGFβR;形質転換成長因子ベータTGFβ;プログラム死1PD1;PD1リガンド1PDL1;B7H1;PD1リガンド2PDL2;B7DC;核因子κB受容体活性化因子RANK;核因子κB受容体活性化因子RANKリガンドRANKL;LAG3;グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体ファミリー関連遺伝子GITR;TNFRSF18;インターロイキン4受容体IL4R;腫瘍壊死因子TNFスーパーファミリー;腫瘍壊死因子αTNFα;腫瘍壊死因子受容体TNFRスーパーファミリー;インターロイキン12IL12;IL12受容体;41BBCD137;41BBリガンド41BBL;CD137L;OX40CD134;TNR4;OX40リガンドOX40L;CD40;CD40リガンドCD40L;CTLA4;B7ファミリー;B71CD80;B72CD86;B7H3;B7H4;GITRAITR;GITRLAITRL;BTLA;CD70;CD27;LIGHT;またはHVEM。1つの局面において、標的部分は、標的分子の機能を増大させるアゴニストである。別の局面において、標的部分は、標的分子の機能を阻害するアンタゴニストである。本明細書に開示される組成物および方法に組み込むことのできる抗体の例には、ザヌリムマブZanulimumab抗CD4mAb、ケリキシマブ抗CD4mAb;イピリムマブMDX101;抗CTLA4mAb;トレミリムマブTremilimumab抗CTLA4mAb;ダクリズマブ抗CD25IL2RmAb;バシリキシマブ抗CD25IL2RmAb;MDX1106抗PD1mAb;GITRに対する抗体;GC1008抗TGFβ抗体;メテリムマブmetelimumab/CAT192抗TGFβ抗体;レルデリムマブlerdelimumab/CAT152抗TGFβ抗体;ID11抗TGFβ抗体;デノスマブ抗RANKLmAb;BMS663513ヒト化抗41BBmAb;SGN40ヒト化抗CD40mAb;CP870893ヒト抗CD40mAb;インフリキシマブキメラ抗TNFmAb;アダリムマブヒト抗TNFmAb;セルトリズマブヒト化Fab抗TNF;ゴリムマブ抗TNF;エタネルセプトIgG1Fcに融合されたTNFRの細胞外ドメイン;ベラタセプトFcに融合されたCTLA4の細胞外ドメイン;アバタセプトFcに融合されたCTLA4の細胞外ドメイン;ベリムマブ抗Bリンパ球刺激因子;ムロモナブCD3抗CD3mAb;オテリキシズマブOtelixizumab抗CD3mAb;テプリズマブ抗CD3mAb;トシリズマブ抗IL6RmAb;REGN88抗IL6RmAb;ウステキヌマブ抗IL1223mAb;ブリアキヌマブ抗IL1223mAb;ナタリズマブ抗α4インテグリン;ベドリズマブ抗α4β7インテグリンmAb;T1h抗CD6mAb;エプラツズマブ抗CD22mAb;エファリズマブ抗CD11amAb;およびアタシセプトFcに融合された膜貫通活性化因子カルシウム調節リガンド相互作用因子transmembraneactivatorandcalciummodulatingligandinteractorの細胞外ドメイン等の抗体が含まれるがこれらに限定されない。1つの態様において、本発明は、免疫調節部分に融合された標的部分を含む分子を提供する。本明細書中で使用される場合、免疫調節部分は、制御性T細胞、骨髄サプレッサー細胞または樹状細胞の特定成分に結合し、Tregまたは骨髄サプレッサー細胞の数または機能を調節するリガンド、ペプチド、ポリペプチドまたはFc含有ポリペプチドをあらわす。さらなる局面において、免疫調節部分は、免疫系を調節するサイトカイン、サイトカイン受容体、共刺激分子または共阻害分子に特異的に結合する。別の局面において、免疫調節部分は、以下の分子の1つに特異的に結合する:形質転換成長因子ベータ受容体TGFβR;形質転換成長因子ベータTGFβ;プログラム死1PD1;PD1リガンド1PDL1;B7H1;PD1リガンド2PDL2;B7DC;核因子κB受容体活性化因子RANK;もしくは核因子κB受容体活性化因子RANKリガンドRANKL;または血管内皮成長因子VEGF。別の局面において、免疫調節部分は、以下の分子の1つに特異的に結合する:グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体ファミリー関連遺伝子GITR;AITR;TNFRSF18;GITRLAITRL;41BBCD137;41BBリガンド41BBL;CD137L;OX40CD134;TNR4;OX40リガンドOX40L;B7H3;B7H4;BTLA;CD40;CD40リガンドCD40L;CD70;CD27;LIGHT;またはHVEM。別の局面において、免疫調節部分は、以下の分子の1つに特異的に結合する:腫瘍壊死因子αTNFα;インターロイキン12IL12;IL12R;インターロイキン10IL10;IL10R。別の局面において、免疫調節部分は、CTLA4の細胞外ドメインを含む。1つの局面において、免疫調節部分は、結合した分子の機能を増大させるアゴニストである。別の局面において、免疫調節部分は、標的分子の機能を阻害するアンタゴニストである。別の局面において、免疫調節部分は、以下の受容体の1つの細胞外ドメインまたはリガンド結合配列を含む:形質転換成長因子ベータ受容体TGFβRII、TGFβRIIbもしくはTGFβRIII;プログラム死1PD1;核因子κB受容体活性化因子RANK;血管内皮成長因子受容体VEGFR1もしくはVEGFR2;またはIL10R。別の局面において、免疫調節部分は、以下の受容体の1つの細胞外ドメインまたはリガンド結合配列を含む:腫瘍壊死因子受容体2TNFR2;41BBCD137;OX40CD134;TNR4;CD40;IL12R;またはグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体ファミリー関連遺伝子GITR;AITR;TNFRSF18。さらなる局面において、この特定受容体の細胞外ドメインは、同族リガンドcognateligandに結合し、そのリガンドとそのネイティブの受容体との相互作用を阻害する。別の局面において、免疫調節部分は、以下のリガンドまたは活性なリガンドフラグメントの1つまたは複数を含む:形質転換成長因子ベータTGFβ;PD1リガンド1PDL1;PD1リガンド2PDL2;またはIL10。別の局面において、免疫調節部分は、以下のリガンドまたは活性なリガンドフラグメントの1つまたは複数を含む:41BBリガンド41BBL;CD137L;OX40リガンドOX40L;IL12;CD40L;またはGITRLAITRL。別の局面において、免疫調節部分は、標的部分のC末端に融合される。別の局面において、免疫調節部分は、標的部分のN末端に融合される。1つの局面において、融合分子は、XFcYにより表され、ここでXは標的部分であり、Fcは免疫グロブリンFc領域であり、そしてYは免疫調節部分である。別の局面において、融合分子は、YFcXにより表され、ここでXは標的部分であり、そしてYは免疫調節部分である。1つの局面において、標的部分はさらに免疫調節部分でもあり得る。1つの局面において、標的部分は、腫瘍細胞、腫瘍抗原、腫瘍血管系、腫瘍微小環境または腫瘍浸潤性免疫細胞の成分に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、scFvまたはFc含有ポリペプチドを含み、かつ免疫調節部分は、以下の受容体の1つの細胞外ドメインまたはリガンド結合配列を含む:形質転換成長因子ベータ受容体TGFβRII、TGFβRIIbもしくはTGFβRIII;プログラム死1PD1;核因子κB受容体活性化因子RANK;血管内皮成長因子受容体VEGFR1もしくはVEGFR2;またはIL10R。1つの局面において、標的部分は、腫瘍細胞、腫瘍抗原、腫瘍血管系、腫瘍微小環境または腫瘍浸潤性免疫細胞の成分に特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、scFvまたはFc含有ポリペプチドを含み、かつ免疫調節部分は、以下のリガンドまたは活性なリガンドフラグメントの1つまたは複数を含む:41BBリガンド41BBL;CD137L;OX40リガンドOX40L;IL12;CD40L;またはGITRLAITRL。別の局面において、標的部分は、制御性T細胞、骨髄サプレッサー細胞または樹状細胞の特定成分に結合する抗体、抗体フラグメント、scFv、Fc含有ポリペプチドまたはリガンドを含み、かつ免疫調節部分は、以下の受容体の1つの細胞外ドメインまたはリガンド結合配列を含む:形質転換成長因子ベータ受容体TGFβRII、TGFβRIIbもしくはTGFβRIII;プログラム死1PD1;核因子κB受容体活性化因子RANK;またはIL10R。別の局面において、免疫調節部分は、以下のリガンドまたは活性なリガンドフラグメントの1つまたは複数を含む:41BBリガンド41BBL;CD137L;OX40リガンドOX40L;IL12;CD40L;またはGITRLAITRL。別の局面において、制御性T細胞、骨髄サプレッサー細胞または樹状細胞の特定の標的成分は、以下の分子の1つである:CD4;CD25IL2α受容体、IL2αR;細胞傷害性Tリンパ球抗原4CTLA4;CD152;インターロイキン10IL10;形質転換成長因子ベータTGFβ;プログラム死1PD1;プログラム死1リガンドPDL1もしくはPDL2;核因子κB受容体活性化因子RANKリガンドRANKL;LAG3;グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体ファミリー関連遺伝子GITR;TNFRSF18;またはインターロイキン4受容体IL4R。別の局面において、標的部分は、以下の1つに結合する抗体、抗体フラグメント、scFv、Fc含有ポリペプチドまたはリガンドを含み:CTLA4;41BBCD137;OX40CD134;TNR4;CD40;IL12R;またはグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体ファミリー関連遺伝子GITR;AITR;TNFRSF18;かつ免疫調節部分は、以下から選択される異なる分子を含む:i以下の受容体の1つの細胞外ドメインまたはリガンド結合配列:形質転換成長因子ベータ受容体TGFβRII、TGFβRIIbもしくはTGFβRIII;プログラム死1PD1;核因子κB受容体活性化因子RANK;またはIL10R;またはii以下の1つに結合するFc含有ポリペプチドまたはリガンド:CTLA4;41BBCD137;OX40CD134;TNR4;CD40;IL12R;またはGITRAITR;TNFRSF18。別の局面において、標的部分および免疫調節部分は、以下のいずれかから選択される2つの異なる分子である:TGFβ、CTLA4、PD1、41BBCD137、OX40CD134;TNR4、CD40;IL12RもしくはGITRAITRTNFRSF18またはToll様受容体TLRに結合する抗体、抗体フラグメント、scFv、Fc含有ポリペプチドまたはリガンド;形質転換成長因子ベータ受容体TGFβRII、TGFβRIIbもしくはTGFβRIII、プログラム死1PD1、核因子κB受容体活性化因子RANKまたはIL10Rの細胞外ドメインまたはリガンド結合配列。1つの局面において、融合分子は、XFcYにより表され、ここでXは免疫調節性標的部分であり、そしてYは異なる免疫調節部分である。別の局面において、標的部分は、以下の分子の1つに結合する抗体、抗体フラグメント、scFv、Fc含有ポリペプチドを含み:CD4;CD25IL2α受容体、IL2αR;またはCD20;かつ免疫調節部分は、以下のリガンドまたは活性なリガンドフラグメントの1つを含む:形質転換成長因子ベータTGFβ;PD1リガンド1PDL1;PD1リガンド2PDL2;またはIL10。別の局面において、標的部分は、腫瘍壊死因子αTNFα;インターロイキン12IL12;IL6R、Bリンパ球刺激因子、CD11a、CD6またはCD22に結合する抗体、抗体フラグメント、scFv、Fc含有ポリペプチドを含み;かつ免疫調節部分は、以下の1つを含む:i形質転換成長因子ベータTGFβ;PD1リガンド1PDL1;もしくはIL10のリガンドもしくは活性なリガンドフラグメント;またはiiRANK、41BBCD137;OX40CD134;TNR4;CD40;IL12R;もしくはGITRAITRTNFRSF18の細胞外ドメインもしくはリガンド結合フラグメント。別の局面において、標的部分は、免疫グロブリンFcに融合されたCTLA4の細胞外ドメインを含み、かつ免疫調節部分は、以下の1つを含む:i形質転換成長因子ベータTGFβ;PD1リガンド1PDL1;もしくはIL10のリガンドもしくは活性なリガンドフラグメント;またはiiTNFR2、RANK、41BBCD137、OX40CD134;TNR4、CD40、IL12RもしくはGITRAITRTNFRSF18のリガンド結合フラグメント。別の局面において、標的部分および免疫調節部分は、以下のいずれかから選択される2つの異なる分子である:腫瘍壊死因子αTNFα、インターロイキン12IL12、IL6R、Bリンパ球刺激因子、CD11a、CD6もしくはCD22に結合する抗体、抗体フラグメント、scFv、Fc含有ポリペプチド;TNFR2、RANK、41BBCD137、OX40CD134;TNR4、CD40、IL12RもしくはGITRAITRTNFRSF18のリガンド結合フラグメント;形質転換成長因子ベータTGFβ、PD1リガンド1PDL1;もしくはIL10のリガンドもしくは活性なリガンドフラグメント;またはCTLA4Fc。1つの局面において、融合分子は、XFcYにより表され、ここでXは免疫調節性標的部分であり、そしてYは異なる免疫調節部分である。抗体:1つの態様において、標的部分または融合タンパク質は、免疫グロブリンである。本明細書中で使用される場合、免疫グロブリンという用語は、天然または人工の一価または多価抗体を包含し、それにはポリクローナル、モノクローナル、多特異的、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体、単鎖抗体、Fabフラグメント、Fフラグメント、Fab発現ライブラリにより生成されるフラグメント、抗イディオタイプ抗Id抗体例えば、本発明の抗体に対する抗Id抗体を含むおよび上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントが含まれるがこれらに限定されない。抗体という用語は、本明細書中で使用される場合、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、抗原に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子、をあらわす。免疫グロブリンイオンは、免疫グロブリン分子の任意のタイプ例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgAおよびIgY、クラス例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2またはサブクラスのものであり得る。本明細書中に開示される抗体には、例えばFab、FabおよびF2、Fd、単鎖FvsscFv、単鎖抗体、ジスルフィド架橋FvssdfvおよびVLまたはVHドメインのいずれかを含むフラグメントであるがこれらに限定されない抗体フラグメントが含まれる。1つの態様において、標的部分は、抗体またはscFvである。単鎖抗体を含む抗原結合抗体フラグメントは、可変領域を単独でまたは以下の全部もしくは一部との組み合わせで含み得る:ヒンジ領域、CH1、CH2およびCH3ドメイン。抗原結合フラグメントはまた、可変領域とヒンジ領域、CH1、CH2およびCH3ドメインの任意の組み合わせを含み得る。また、Fcフラグメント、抗原Fc融合タンパク質およびFc標的部分も含まれる。抗体は、鳥類およびほ乳類を含む任意の動物源由来であり得る。1つの局面において、抗体は、ヒト、ネズミ例えば、マウスおよびラット、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマまたはニワトリ由来である。さらに、そのような抗体は、ヒト化型の抗体であり得る。抗体は、一特異性、二特異性、三特異性またはそれ以上の多特異性であり得る。本明細書における抗体は、特に、所望の生物学的活性を示す限り、その重鎖および/または軽鎖の一部が特定種由来の抗体の対応配列と同一もしくは相同であるかまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属しておりそしてその鎖の残りの部分が別種由来の抗体の対応配列と同一もしくは相同であるかまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属しているキメラ抗体、およびそのような抗体のフラグメントを包含する米国特許第4816567号;およびMorrisonetalProcNatlAcadSciUSA8168516855。本明細書における関心対象のキメラ抗体には、非ヒト霊長類例えば、旧世界サル、類人猿等由来の可変ドメイン抗原結合配列およびヒト定常領域配列を含む霊長類化primatized抗体が含まれる。抗体の生産には様々な方法が用いられる。単一型の抗体を産生するクローン細胞株に関するハイブリドーマ技術は、マウスネズミ、ハムスター、ラットおよびヒトを含む様々な種の細胞を使用する。抗体を調製する別の方法は、組み換えDNA技術を含む遺伝子操作を使用する。例えば、これらの技術により作製された抗体には、特に、キメラ抗体およびヒト化抗体が含まれる。キメラ抗体は、1を超える類型の種由来のDNAコード領域を組み合わせたものである。例えば、キメラ抗体は、可変領域をマウスからおよび定常領域をヒトから得ているものであり得る。ヒト化抗体は、非ヒト部分を含んでいるものの大部分はヒトから得ている。キメラ抗体と同様、ヒト化抗体は、完全なヒト定常領域を含み得る。しかしキメラ抗体とは異なり、可変領域は、部分的にヒト由来であり得る。ヒト化抗体の非ヒト合成部分は、多くの場合、マウス抗体のCDR由来である。いずれの場合も、これらの領域は、その抗体が特定の抗原を認識しそれに結合するのに重要となる。1つの態様において、ハイブリドーマは、標的部分および免疫調節部分を含む標的融合タンパク質を産生することができる。1つの態様において、抗体、抗体フラグメントまたはポリペプチドを含む標的部分は、ポリペプチドからなる免疫調節部分にリンカーを介してまたはリンカーを介さずに連結または融合される。リンカーは、アミノ酸リンカーであり得る。1つの態様において、リンカーはGGGGSnであり、ここでnは1、2、3、4、5、6、7または8である。例えば、である。別の態様において、リンカーは、EPKSCDKSEQIDNO105である。別の態様において、リンカーは、IEGRDMDSEQIDNO106である。様々な局面において、リンカーの長さは、標的部分の結合または免疫調節部分の機能を最適化するよう変更され得る。様々な局面において、免疫調節部分は、標的抗体またはFc含有融合タンパク質の重鎖のFc領域のC末端に融合されたポリペプチドである。別の局面において、免疫調節部分は、標的抗体の軽鎖のC末端に融合されたポリペプチドである。別の局面において、融合タンパク質は、XFcYを含み、ここでXは標的ポリペプチドであり、そしてYは免疫調節ポリペプチドである。例えば、ハイブリドーマは、SEQIDNO1~69に対応するポリペプチドを産生することができる。抗体フラグメントは、インタクトな抗体の一部分、例えばその抗原結合または可変領域を含む一部分を含み得る。抗体フラグメントの例には、Fab、Fab、F2およびFvフラグメント;FcフラグメントまたはFc融合産物;ダイアボディdiabodies;直鎖抗体;単鎖抗体分子;ならびに抗体フラグメントから形成される多特異的抗体が含まれる。インタクトな抗体は、抗原結合可変領域ならびに軽鎖定常ドメインCLおよび重鎖定常ドメインCH1、CH2およびCH3を含む抗体である。定常ドメインは、ネイティブ配列の定常ドメイン例えば、ヒトネイティブ配列定常ドメインまたはそのアミノ酸配列バリアントもしくは任意のその他の修飾Fc例えば、グリコシル化またはその他の加工がなされたFcであり得る。インタクトな抗体は、抗体のFc領域ネイティブ配列Fc領域またはアミノ酸配列バリアントFc領域もしくは任意のその他の修飾Fc領域に起因する生物学的活性を意味する1つまたは複数のエフェクター機能を有し得る。抗体エフェクター機能の例には、C1q結合;補体依存細胞傷害性;Fc受容体結合;抗体依存細胞媒介細胞傷害性ADCC;食作用;細胞表面受容体例えば、B細胞受容体BCRの下方制御;および抗原提示細胞または樹状細胞による抗原の交差提示が含まれる。1つの態様において、標的抗体またはFc含有融合タンパク質は、免疫調節部分の標的細胞への集中的または優先的送達を促進する。別の局面において、標的抗体は、標的細胞の死を誘導するかまたはそれを免疫細胞媒介細胞傷害作用に感作することができる。別の局面において、Fc融合タンパク質または抗体は、免疫調節部分もしくは抗体結合腫瘍標的由来の免疫原性アポトーシス物質またはその両方の、抗原提示細胞APCへの、APC上でのそれらのFcおよびFc受容体間の相互作用を通じた送達を促進することができる。それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、インタクトな抗体は異なるクラスに分類され得る。インタクトな抗体の主要なクラスは5つ存在し:IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgM、そしてこれらのいくつかはさらにサブクラスアイソタイプ、例えば、IgG1、IgG2、IgC3、IgG4、IgAおよびIgA2に分割され得る。重鎖定常ドメインは、抗体クラスの違いに対応して、それぞれ、アルファα、デルタδ、イプシロンε、ガンマγおよびミューμと呼ばれる。様々な免疫グロブリンクラスのサブユニット構造および三次元配置が周知となっている。ペプチド:本発明のいくつかの局面において、標的部分または免疫調節部分は、ペプチドまたはポリペプチドである。ペプチドには、そのアミノ酸残基の配列が本明細書中に示されているペプチドの任意のアナログ、フラグメントまたは化学的誘導体が含まれる。したがって本発明のペプチドは、様々な変更、置換、挿入および欠失に供され得、そのような変更はその用途に一定の利益を提供する。この点、本発明のペプチドは、記載されているペプチドの配列に対応するものであって、同一ということではなく、1つまたは複数の変更がなされかつ1つまたは複数のアッセイにおいてその未修飾ペプチドとして機能する能力を保持しているものである。アナログという用語は、1つまたは複数の残基が機能的に同等の残基と保存的に置換されかつ本明細書中に記載される活性を示す、本明細書中に具体的に示されている配列と実質的に同一のアミノ酸残基配列を有する任意のペプチドを包含する。保存的置換の例には、1つの非極性疎水性残基、例えばイソロイシン、バリン、ロイシンもしくはメチオニンと別残基との置換、1つの極性親水性残基と別残基との置換、例えばアルギニンとリジンの間、グルタミンとアスパラギンの間、グリシンとセリンの間の置換、1つの塩基性残基、例えばリジン、アルギニンもしくはヒスチジンと別残基との置換、または1つの酸性残基、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸と別残基との置換、が含まれる。フラグメントという用語は、そのアミノ酸残基の配列が本明細書中に開示されているポリペプチドよりも短いアミノ酸残基配列を有する任意の対象ポリペプチドをあらわす。本明細書中で使用される場合、腫瘍標的ペプチドは、腫瘍細胞の細胞成分、腫瘍血管系および/または腫瘍微小環境の成分に特異的に結合する、100未満のアミノ酸を含有するポリマーを包含する。本発明のペプチドは、組み換えDNA技術を含む、ポリペプチド分野の当業者に公知の任意の技術により合成することができる。純度、抗原特異性、望ましくない副産物の少なさ、生産の容易さ等の理由から、合成化学技術、例えば固相メリフィールド型合成が好ましい。多くの利用可能な技術の優れた要約は、固相ペプチド合成についてはStewardetalSolidPhasePeptideSynthesisWHFreemanCoSanFrancisco1969BodanszkyetalPeptideSynthesisJohnWileySonsSecondEdition1976JMeienhoferHormonalProteinsandPeptidesVol2p46AcademicPress1983MerrifieldAdvEnzymol32221961969FieldsetalIntJPeptideProteinRes351612141990および米国特許第4244946号、ならびに古典的溶液合成についてはSchroderetalThePeptidesVol1AcademicPress1965において見出すことができる。そのような合成において使用可能な適当な保護基は、上記文献およびJFWMcOmieProtectiveGroupsinOrganicChemistryPlenumPressNewYork1973に記載されている。アプタマー:本発明の1つの局面において、標的部分は、アプタマーである。様々な態様において、アプタマーは、腫瘍細胞、腫瘍血管系および/または腫瘍微小環境の分子に特異的なものである。アプタマーという用語は、特定分子に対する特異的結合特性に基づいて選択されたDNA、RNAまたはペプチドを包含する。例えば、アプタマーは、本明細書中に開示されるような、腫瘍細胞、腫瘍血管系、腫瘍微小環境および/または免疫細胞における特定遺伝子産物への結合に関して選択され得、選択は当技術分野で公知かつ当業者に馴染みのある方法により行われる。その後、そのアプタマーは、免疫応答を調節または制御するため、対象に投与され得る。特定タンパク質、DNA、アミノ酸およびヌクレオチドに対する親和性を有するアプタマーがいくつか記載されている例えば、KYWangetalBiochemistry3218991904Pitneretal米国特許第5691145号GoldetalAnnRevBiochem64763797Szostaketal米国特許第5631146号。高親和性高特異性結合アプタマーが、コンビナトリアルライブラリから得られている前出のGoldetal。アプタマーは、使用した選択法に依存して、マイクロモルからサブナノモル範囲の平衡解離定数の高い親和性を有し得、アプタマーはまた、高選択性、例えば、千倍の、7メチルGとGの間の識別性HallerandSarnowProcNatlAcadSciUSA9485218526またはDとLトリプトファンの間の識別性前出のGoldetalも示し得る。アプタマーは、標的となる特定分子に基づいて選択され得る例えば、EGFRまたはその他の癌マーカーを標的にするアプタマー。インビトロ選択の標準的手順、例えば、Science249505510およびNature346818822に記載されるSELEX実験、は公知であり、これを完全実施するかまたは当技術分野公知の変更および改良を加えて実施することができる。治療有効量という用語は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床関係者が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する対象化合物の量を意味する。薬学的に許容できるは、担体、希釈剤または賦形剤が、処方物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。投与およびまたは投与するという用語は、処置を必要とする個人に組成物を治療有効量で提供することを意味すると理解されるべきである。投与は、腫瘍内または全身静脈内投与であり得る。さらに、病原体抗原ワクチン例えば、破傷風毒素によるレシピエントのワクチン接種と併用される。加えて、制御性T細胞例えば、シクロホスファミドまたは骨髄サプレッサー細胞例えば、ゲムシタビンを排除または不活性化する薬剤と併用される。さらなる例において、腫瘍反応性または病原体抗原反応性の免疫細胞の生成のため養子細胞免疫療法のための、免疫細胞および腫瘍細胞のエクスビボ処置が行われる。投与は、皮内または皮下であり得る。さらに、投与は、制御性T細胞シクロホスファミドまたは骨髄サプレッサー細胞例えば、ゲムシタビンを排除または不活性化する1つまたは複数の治療剤と併用され得る。本明細書で特定される本発明の薬学的組成物は、1つまたは複数の本明細書中に記載される病因/兆候例えば、癌、病原性感染因子、それらの合併症の予防的および/または治療的処置のための、非経口、局所、経口、経鼻もしくはそれ以外では吸入、直腸または局部投与、例えば、エアゾールによる投与もしくは経皮投与に有用である。薬学的組成物は、投与方法に依存して様々な単位剤形で投与され得る。適当な単位剤形には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、坐剤、貼付剤、スプレー点鼻剤、注射剤、移植用徐放処方物、混合液剤等が含まれるがこれらに限定されない。それ以外の定義がなされていない限り、本明細書中で使用されるすべての技術科学用語は、本発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者により一般に理解されているのと同じ意味を有する。本発明の実施または試験には本明細書中に記載されているのと類似または等価な任意の方法および材料を使用することができ、その変形物および派生物も本願の開示の精神および範囲に包含されるものと理解されるべきである。以下の実施例は、本発明の態様をさらに解説するために提供されるものであり、本発明の範囲を限定することは意図されていない。これらは使用され得るものの典型であるが、当業者に公知のその他の手順、方法論または技術が代わりに使用されてもよい。実施例1抗体によるCD4制御性T細胞の排除を通じた腫瘍免疫寛容への対抗は、腫瘍反応性CD8T細胞の活性化を促進し、細胞傷害性抗癌剤のインビボ抗腫瘍効果を増強する。化学療法剤による腫瘍細胞の免疫原性死immunogenicdeathは、CD8T細胞媒介性の抗腫瘍免疫を誘導することができる。腫瘍細胞は、特定の化学療法剤に応答して、細胞内カルレティキュリンCRTの細胞表面への迅速な転位を示し、そこでの凝集は、抗原提示樹状細胞DCによる死滅した腫瘍細胞の認識および貪食のためのシグナルを提供する。アントラサイクリン系化学療法剤であるドキソルビシンによるマウスMB49またはヒトSW780膀胱癌細胞の処置によりCRTの迅速な表面露出が誘導されることが、Dylight488標識抗CRT抗体で染色した細胞の免疫蛍光サイトメトリーにより検出された図1a。ドキソルビシンのエクスビボ処置が腫瘍細胞の免疫原性死を誘導するかどうかを決定するため、未処置の生存MB49細胞またはインビトロでドキソルビシンにより前処置した同数のMB49細胞のいずれかを、同系免疫正常C57BL6マウスの一方の腹部に注射した。生存腫瘍細胞を注射したマウスと異なり、ドキソルビシン処置腫瘍細胞を注射したマウスは、MB49細胞溶解産物によるインビトロ再チャレンジに応じて排出リンパ節DLN細胞によるIFNγ産生の増大を示した図1b。無関係のペプチドヘマグルチニンHAに対するインビトロ暴露後にはDLN細胞による対応するIFNγ分泌の増大が観察されなかったことから、ドキソルビシンにより死滅させたMB49細胞のワクチン接種は、腫瘍特異的免疫応答を生じることが分かった。ドキソルビシン処置MB49腫瘍細胞の注射は、未処置の生存MB49腫瘍細胞の反対腹部への注射によるチャレンジ後の腫瘍の成長からマウスを保護した図1cドキソルビシン処置腫瘍細胞のワクチン接種による腫瘍成長からの保護は、生存腫瘍細胞によるチャレンジの前に抗CD8抗体を用いてCD8T細胞を排除したマウスにおいては観察されなかった図1c。これらの観察は、化学療法剤によるエクスビボ処置が、CD8T細胞媒介性の適応抗腫瘍免疫を生成する腫瘍細胞の免疫原性死を誘導できることを示している。腫瘍により誘導される免疫寛容は、化学療法に応じたCD8T細胞の活性化を阻害する。化学療法剤によるインビボ処置が、腫瘍を事前に確立しておいたマウスにおいてCD8T細胞媒介性の免疫応答を活性化することができるかどうかを試験するため、C57BL6マウスに生存同系MB49腫瘍細胞を注射し、次いで、腫瘍接種後の様々な時点でドキソルビシンを腫瘍内投与した。ドキソルビシンにより死滅させたMB49細胞をナイーブなマウスにワクチン接種した場合と異なり、MB49腫瘍を既に有するマウスへの腫瘍接種後第10日のインビボ処置は、MB49細胞溶解産物によるインビトロ再チャレンジに応じてDLN細胞による対応するIFNγ分泌の増大を誘導しなかった図1b。腫瘍接種後第3日のドキソルビシン処置は腫瘍の成長を停止させることができたが、第10日の同用量のドキソルビシンの遅れた投与は、既存のMB49腫瘍の成長の進行を防げなかった図1d。これらの結果は、既存の癌の微小環境において腫瘍により誘導された免疫寛容が、化学療法により誘導される腫瘍細胞死に応じた適応抗腫瘍免疫の活性化に対抗することを示している。制御性T細胞Tregは、腫瘍微小環境に蓄積し、CD8T細胞媒介性の抗腫瘍免疫を活性化する化学療法の能力に対抗する。FoxP3Tregが腫瘍微小環境における免疫寛容の強化に関与するかどうかを調査するため、我々は、腫瘍接種後第0日および第14日の免疫正常C57BL6マウスの脾臓、排出リンパ節DLNおよび腫瘍におけるCD4Tリンパ球中のCD4CD25FoxP3細胞Tregの比率を試験した。腫瘍保有マウスは、腫瘍接種後第14日の脾臓およびDLNにおいてCD4T細胞中のTregの比率をわずかに増大させていたにすぎなかったが、この時点での腫瘍浸潤性CD4T細胞の大部分はCD4CD25FoxP3細胞であった図1e。腫瘍微小環境に浸潤するTregが化学療法により誘導される腫瘍細胞死に応じた適応抗腫瘍免疫の活性化を抑制することができるかどうかを調査するため、腫瘍保有マウスの腫瘍およびDLNから単離したCD4CD25細胞を同系C57BL6ナイーブマウスに養子移入し、その後にドキソルビシンにより死滅させたMB49細胞のワクチン接種を行った。腫瘍浸潤性CD4CD25細胞のナイーブマウスへの養子移入は、その後の、MB49細胞溶解産物によるインビトロ再チャレンジに応じた排出リンパ節DLN細胞によるIFNγ産生を増大させるというドキソルビシン処置MB49腫瘍細胞のインビボワクチン接種の能力を阻害した図1f。腫瘍特異的免疫応答を抑制する腫瘍浸潤性CD4CD25細胞の能力と同じように、これらの細胞の養子移入は、ドキソルビシン処置MB49細胞によるワクチン接種により付与される、未処置生存MB49腫瘍細胞チャレンジ後の腫瘍成長に対する保護に対抗した図1g。これらの結果は、腫瘍微小環境が、化学療法により誘導される腫瘍細胞死に応じたCD8T細胞媒介性抗腫瘍免疫の活性化に対抗するFoxP3Tregの蓄積を支援していることを示している。腫瘍微小環境におけるTGFβの阻害は、腫瘍浸潤性FoxP3制御性T細胞を減少させ、化学療法の抗腫瘍効果を増強する。TGFβは、ナイーブな末梢CD4CD25FoxP3T細胞におけるFoxP3発現を誘導し、それらの適応性のFoxP3Tregへの変化を促進し、これは胸腺において生成された生来のFoxP3Tregの免疫抑制能を分担する。ヒト癌は、多くの場合、TGFβの成長阻害効果に対して不応性になり、かつTGFβの発現および分泌を増大させる能力を獲得することから、我々は、この切り替えにより腫瘍細胞が腫瘍微小環境において適応性Tregの数を増加させることができるのかどうかを調査した。生存MB49腫瘍細胞の接種後第0日、第14日および第28日のマウスにおけるTGFβの血清レベルの試験は、腫瘍の成長が、血清TGFβレベルを漸次的に増加させることを実証した図2a。腫瘍保有マウスにおけるのTGFβの正確な供給源を評価するため、腫瘍保有マウスから単離した腫瘍細胞または排出リンパ節細胞の上清中のTGFβの総量を、24時間の無血清培地中でのエクスビボ培養後に測定した。TGFβ106細胞のレベルの測定は、腫瘍細胞が腫瘍保有マウスにおけるTGFβレベルの増大の主たる供給源であることを示した図2b。腫瘍細胞の自律的なTGFβ発現に加えて、腫瘍保有マウス由来のT細胞もまた、腫瘍非保有マウス由来のそれらの同等物と比較して高レベルのTGFβを発現していた図2b。TGFβの上昇が腫瘍微小環境におけるTregの上方制御を担うものであるかどうかを決定するため、TGFβRIIの細胞外ドメインおよびマウスIgG1重鎖のFc部分を含む可溶性キメラタンパク質TGFβRIIFcで腫瘍保有マウスを処置した。この融合タンパク質は、TGFβの内因性TGFβRIIへの結合と干渉し、安定なTGFβアンタゴニストとして機能する。ELISAアッセイは、濃度依存的な様式でMB49腫瘍細胞の上清中のTGFβを捕捉するTGFβRIIFcの能力を確認した図2c。MB49腫瘍細胞の接種後第5日、マウスを3週間の間、未処置のままおくかまたはTGFβRIIFcで処置1μg腫瘍内;週2回し、その後に腫瘍浸潤性のCD4CD25T細胞における細胞内FoxP3発現のフローサイトメトリー分析を行った。TGFβRIIFcによる腫瘍のインビボ処置は、腫瘍浸潤性CD4T細胞におけるFoxP3発現を大きく低下させ図2d、かつ腫瘍組織におけるCD4CD25FoxP3Tregを劇的に減少させた図2e。腫瘍微小環境におけるTGFβの阻害が化学療法の抗腫瘍効果を改善できるかどうかを決定するため、MB49腫瘍保有マウスに、ドキソルビシン5mgkgip週3回を、週2回のTGFβRIIFc処置1μg腫瘍内と共にまたはそれを伴わずに、投与した。ドキソルビシンまたはTGFβRIIFcのいずれか単独での処置とは異なり、両薬剤による併用処置は、MB49腫瘍の成長を停止させることができた。これらの結果は、腫瘍微小環境における腫瘍細胞の自律的なTGFβ発現が、適応性のFoxP3Tregを誘導し、その腫瘍誘導性のTGFβ媒介性免疫寛容への対抗が化学療法の抗腫瘍効果を増強することを示している。抗CD4抗体によるCD4制御性T細胞の排除は、化学療法により誘導される腫瘍反応性CD8T細胞の活性を促進し、化学療法の抗腫瘍効果を増強する。CD4制御性T細胞の排除が腫瘍微小環境におけるCD8T細胞の活性化を増強することにより化学療法の抗腫瘍効果を改善することができるかどうかを決定するため、同系の腫瘍を保有する免疫正常マウスに、抗CD4抗体クローンGK15を投与してCD4T細胞を排除するかまたは抗CD8抗体クローンGK243を投与してCD8T細胞を排除し、その後に特定の化学療法剤で処置した。抗CD4抗体または抗CD8抗体の投与後第7日のMB49腫瘍保有マウス由来の末梢血単核細胞のフローサイトメトリー分析は、それぞれ、CD4T細胞またはCD8T細胞のいずれかの標的特異的な排除を確認した図3a。抗CD4抗体で処置したマウスは、末梢血におけるおよび腫瘍浸潤性細胞中のCD4CD25FoxP3T細胞の喪失を示した図3a、b。抗体によるCD4CD25FoxP3細胞の排除が腫瘍微小環境において化学療法により誘導される腫瘍反応性CD8T細胞の活性化を促進するかどうかを決定するため、我々は、未処置のままおくかまたは抗CD4抗体と共にまたはそれを伴わずにドキソルビシン処置したMB49腫瘍保有マウスの腫瘍および排出リンパ節から抽出したCD8T細胞におけるIFNγの発現を評価した。フローサイトメトリー分析は、未処置マウス由来のCD8T細胞がMB49細胞溶解産物によるインビトロ再チャレンジに応じてIFNγを発現しないことを示した図3c。IFNγCD8T細胞は、ドキソルビシン単独処置マウスにおいても確認されていたが、抗体によるCD4T細胞の排除は、ドキソルビシン処置動物においてIFNγを発現する腫瘍反応性CD8T細胞の比率をさらに上昇させた図3c。腫瘍反応性CD8T細胞の活性化が化学療法のインビボ抗腫瘍効果を決定するかどうかを直接的に評価するため、我々は、抗体によるCD8T細胞またはCD4T細胞の排除がドキソルビシン5mgkg全身処置に対するMB49腫瘍保有マウスの応答に対して及ぼす影響を試験した。ドキソルビシン単独の処置は、MB49腫瘍の成長を阻害したが、腫瘍の進行を停止させることはできなかった。CD8T細胞の排除はドキソルビシンのインビボ抗腫瘍効果を完全に損なわせたが、CD4T細胞の排除はドキソルビシンに対する応答を増強し、腫瘍の退縮をもたらした図3d。抗CD4抗体によるCD4制御性T細胞の排除は、適応抗腫瘍免疫の活性化を実現することによって化学療法の抗腫瘍効果を亢進および維持する。アントラサイクリン、例えばドキソルビシンで処置した腫瘍細胞は、抗腫瘍免疫応答の惹起に特に有効であるが、その他の化学療法剤は、免疫原性の腫瘍細胞死を誘導する効果が小さい。カルレティキュリンの表面露出は、化学療法剤に応じた腫瘍細胞死の免疫原性の重要な決定因子である。ドキソルビシン処置に応じたCRTの細胞表面への効果的な転位図1aと比較して、シスプラチンまたはシスプラチンおよびゲムシタビンの組み合わせのいずれかの等毒性量によるMB49腫瘍細胞の処置は、CRT露出の増加に対する効果が小さかった図4a。腫瘍反応性IFNγCD8T細胞は、ドキソルビシン処置したMB49腫瘍保有マウスの腫瘍において明確であったが図3c、シスプラチン処置は、MB49細胞溶解産物によるインビトロ再チャレンジに応じたCD8T細胞におけるIFNγ発現の対応する上昇を誘導することができなかった図4b。Treg媒介性の免疫寛容への対抗がシスプラチンによる抗腫瘍免疫の活性化を実現するかどうかを試験するため、免疫正常腫瘍保有マウスを、抗CD4抗体によるTregの排除の後にシスプラチンで処置した。抗体によるCD4T細胞の排除は、シスプラチン処置動物における腫瘍反応性IFNγCD8T細胞およびCD8CD62LT細胞の比率を増大させた図4b、c。シスプラチンによるMB49腫瘍保有マウスの処置は、腫瘍の成長を部分的に阻害したが、腫瘍の進行を停止させなかった。CD8T細胞の排除は、シスプラチンのインビボ抗腫瘍効果を完全に打ち消したが、CD4T細胞の排除は、シスプラチンに対する応答を増強し、腫瘍の成長を停止させた図4d。シスプラチンおよびゲムシタビンの組み合わせによる腫瘍保有マウスの処置も、腫瘍の成長を停止させることができたが、腫瘍の成長は治療終了後に直ちに再開し、腫瘍摂取後第50日に腫瘍を有さない動物はいなくなった08図4e。これに対して、CD4T細胞を排除したマウスは、単剤または併用療法のいずれに対してもより持続的な応答を示し、716のマウスが完全な腫瘍退縮を示した。治癒したマウスのいずれも77が生存MB49腫瘍細胞による反対腹部への再チャレンジにより腫瘍を発生させなかったことから、この腫瘍の完全退縮は、適応抗腫瘍免疫の成立を伴うものであることが分かった。腫瘍細胞において化学療法により誘導されるNKG2Dリガンドの発現は、CD4制御性T細胞の排除と協調してCD8T細胞媒介性の腫瘍退縮を刺激する。NKG2DNKグループ2、メンバーDは、NK細胞、γδTCRT細胞およびαβTCRT細胞が腫瘍の免疫監視のために使用するレシチン様II型膜貫通刺激受容体である。マウスおよびヒトのNKG2Dリガンドの発現は、形質転換した上皮細胞系において、遺伝毒性ストレスまたはDNA複製の停滞に応じ、ATM毛細血管拡張性運動失調症、変異体またはATRATMおよびRad3関連タンパク質キナーゼにより開始されるDNA損傷チェックポイント経路の活性化を通じて、上方制御される。CT26マウス結腸癌細胞を遺伝毒性化学療法剤で処置すると、レチノイン酸誘導性遺伝子ファミリーRae1のマウスNKG2Dリガンドが上方制御された図5a。RTPCRは、Rae1mRNAが、イリノテカンまたはオキサリプラチンのいずれかによる処置から2~4時間でCT26細胞において誘導され、16~24時間後にプラトーに達し、そして48時間後に下降し始めることを示した図5a。フローサイトメトリー分析は、ヒトNKG2DリガンドMHCI関連AおよびB分子MICA、MICBの細胞表面発現もまた、ヒト結腸癌細胞HCT116において、イリノテカン処置に応じて上方制御されることを実証した図1b。それらのp53状態のみが異なる同質HCT116細胞は、p53がイリノテカンにより誘導されるMICABの上方制御に必要でないことを実証した図1b。NKG2Dリガンドの誘導がインビボでの化学療法の抗腫瘍効果に寄与するかどうかを試験するため、同系CT26腫瘍細胞を接種した免疫正常BalbCマウスを、NKG2Dブロッキング抗体による前処置200μg、ipと共にまたはそれを伴わずに、イリノテカンで処置した50mgkgip。イリノテカン単独処置はCT26腫瘍の成長を阻害したが、イリノテカンの抗腫瘍効果はNKG2Dブロッキング抗体による前処置により打ち消された図1c。NKG2Dとそのリガンドの咬合はCD8T細胞の活性化のための共刺激シグナルを提供するので、我々は、腫瘍細胞においてDNA損傷により誘導されるNKG2Dリガンドの発現がCD4制御性T細胞の排除と協調してCD8T細胞媒介性の腫瘍退縮を刺激するかどうかを調査した。CT26腫瘍を保有するBalbCマウスに抗CD4抗体クローンGK15を投与してCD4T細胞を排除し、および/または抗CD8抗体クローンGK243を投与してCD8T細胞を排除し、その後、イリノテカンで処置した。フローサイトメトリー分析は、抗CD4抗体処置マウスの脾臓および排出リンパ節におけるCD4CD25FoxP3T細胞の喪失を確認した図5d。抗体によるCD4T細胞の排除は、イリノテカン処置動物における腫瘍反応性IFNγCD8T細胞の比率を上昇させた図5e。CT26腫瘍保有マウスのイリノテカン単独処置は腫瘍の成長を緩やかにしたが、CD4T細胞の排除は、イリノテカンに対する応答を増強し、腫瘍の成長を停止させた図5f。抗体によるCD8T細胞の排除がCD4T細胞を排除したマウスにおける化学療法のインビボ抗腫瘍効果を完全に打ち消したことから、CD4T細胞排除がイリノテカンの抗腫瘍効果を亢進する能力は、CD8T細胞により媒介されることが分かった図5f。これらのデータは、以下の洞察を提供する:i免疫原性の腫瘍細胞死に応じた腫瘍反応性CD8T細胞の活性化は、インビボでの化学療法の抗腫瘍効果の重要な決定因子である;ii腫瘍により誘導されるTregは、腫瘍微小環境におけるCD8T細胞の活性化を阻害することによって化学療法の抗腫瘍効果を損なわせる;およびiii腫瘍により誘導される免疫寛容の、抗体によるCD4制御性T細胞の排除を通じた対抗は、化学療法により誘導される抗腫瘍免疫の活性化をその記憶と共に促進し、それによって化学療法の抗腫瘍効果を増強する;iv腫瘍微小環境においてCD4制御性T細胞の数または機能を減少させる戦略は、CD8T細胞の活性化を増進し、細胞傷害性抗癌剤化学療法、腫瘍標的抗体、標的治療、キナーゼ阻害剤または化学免疫療法化学療法剤と免疫療法剤の併用に対する腫瘍の応答を改善することができる。実施例2例示的な標的免疫調節抗体および融合タンパク質抗体を含む標的部分は、TGFBR2の細胞外ドメイン由来のポリペプチドを含む免疫調節部分と接続することができる。そのような接続または共役のための架橋剤または活性化剤は、当技術分野で周知である。あるいは、本発明の融合タンパク質は、その融合タンパク質の様々な部分のコード配列を核酸レベルでひとつに連結することができる当技術分野で周知の組み換えDNA技術を用いて合成することができる。その後、本発明の融合タンパク質を、当技術分野で周知の宿主細胞を用いて生産することができる。標的免疫調節抗体および融合タンパク質の例は、図1~33に示されており、以下でそれを簡潔に解説する。1つの態様において、本発明は、免疫調節部分に融合された標的部分を含む分子であって、標的部分が標的分子に特異的に結合し、かつ免疫調節部分が形質転換成長因子ベータTGFβに特異的に結合する分子を提供する。SEQIDNO1は、抗HER2neu抗体および形質転換成長因子ベータ受容体IITGFβRII細胞外ドメインECDを含む融合タンパク質を提供する図2。SEQIDNO2は、抗EGFR1抗体および形質転換成長因子ベータ受容体IITGFβRII細胞外ドメインECDを含む融合タンパク質を提供する図3。SEQIDNO3は、抗CD20抗体および形質転換成長因子ベータ受容体IITGFβRII細胞外ドメインECDを含む融合タンパク質を提供する図4。SEQIDNO4は、抗VEGF抗体および形質転換成長因子ベータ受容体IITGFβRII細胞外ドメインECDを含む融合タンパク質を提供する図5。SEQIDNO5は、抗ヒトCTLA4抗体および形質転換成長因子ベータ受容体IITGFβRII細胞外ドメインECDを含む融合タンパク質を提供する図6。SEQIDNO6は、IL2、Fcおよび形質転換成長因子ベータ受容体IITGFβRII細胞外ドメインECDを含む融合タンパク質を提供する図7。SEQIDNO7は、形質転換成長因子ベータ受容体IITGFβRII細胞外ドメインECD、FcおよびIL2を含む融合タンパク質を提供する図7。SEQIDNO8は、抗CD25抗体および形質転換成長因子ベータ受容体IITGFβRII細胞外ドメインECDを含む融合タンパク質を提供する図8A。SEQIDNO9は、抗CD25抗体および形質転換成長因子ベータ受容体IITGFβRII細胞外ドメインECDを含む融合タンパク質を提供する図8B。SEQIDNO10は、抗CD4抗体および形質転換成長因子ベータ受容体IITGFβRII細胞外ドメインECDを含む融合タンパク質を提供する図9。SEQIDNO11は、PD1外部ドメイン、Fcおよび形質転換成長因子ベータ受容体IITGFβRII細胞外ドメイン外部ドメインを含む融合タンパク質を提供するPD1外部ドメインFcTGFβRII外部ドメイン;図10。SEQIDNO12は、形質転換成長因子ベータ受容体IITGFβRII細胞外ドメイン外部ドメイン、FcおよびPD1外部ドメインを含む融合タンパク質を提供するTGFβRII外部ドメインFcPD1外部ドメイン;図10。SEQIDNO13は、RANK外部ドメイン、Fcおよび形質転換成長因子ベータ受容体IITGFβRII細胞外ドメイン外部ドメインを含む融合タンパク質を提供するRANK外部ドメインFcTGFβRII外部ドメイン;図11。SEQIDNO14は、形質転換成長因子ベータ受容体IITGFβRII細胞外ドメイン外部ドメイン、FcおよびRANK外部ドメインを含む融合タンパク質を提供するTGFβRII外部ドメインFcRANK外部ドメイン;図11。別の態様において、本発明は、免疫調節部分に融合された標的部分を含む分子であって、標的部分が標的分子に特異的に結合し、かつ免疫調節部分がプログラム死1リガンド1PDL1もしくはB7H1またはプログラム死1リガンド2PDL2もしくはB7DCに特異的に結合する分子である分子を提供する。SEQIDNO15は、抗HER2neu抗体およびPD1外部ドメインを含む融合タンパク質を提供する図13。SEQIDNO16は、抗EGFR1抗体およびPD1外部ドメインを含む融合タンパク質を提供する図14。SEQIDNO17は、抗CD20抗体およびPD1外部ドメインを含む融合タンパク質を提供する図15。SEQIDNO18は、抗VEGF抗体およびPD1外部ドメインを含む融合タンパク質を提供する図16。SEQIDNO19は、抗ヒトCTLA4抗体およびPD1外部ドメインを含む融合タンパク質を提供する図17。SEQIDNO20は、抗CD25抗体およびPD1外部ドメインを含む融合タンパク質を提供する図18A。SEQIDNO21は、抗CD25抗体およびPD1外部ドメインを含む融合タンパク質を提供する図18B。SEQIDNO22は、IL2、FcおよびPD1外部ドメインを含む融合タンパク質を提供するIL2FcPD1外部ドメイン;図19。SEQIDNO23は、PD1外部ドメイン、FcおよびIL2を含む融合タンパク質を提供するPD1外部ドメインFcIL2;図19。SEQIDNO24は、抗CD4抗体およびPD1外部ドメインを含む融合タンパク質を提供する図20。SEQIDNO25は、RANK外部ドメイン、FcおよびPD1外部ドメインを含む融合タンパク質を提供するRANK外部ドメインFcPD1外部ドメイン;図21。SEQIDNO26は、PD1外部ドメイン、FcおよびRANK外部ドメインを含む融合タンパク質を提供するPD1外部ドメインFcRANK外部ドメイン;図21。別の態様において、本発明は、免疫調節部分に融合された標的部分を含む分子であって、標的部分が標的分子に特異的に結合し、かつ免疫調節部分がNFκB受容体活性化因子リガンドRANKLに特異的に結合する分子である分子を提供する。SEQIDNO27は、抗HER2neu抗体およびRANK外部ドメインを含む融合タンパク質を提供する図23。SEQIDNO28は、抗EGFR1抗体およびRANK外部ドメインを含む融合タンパク質を提供する図24。SEQIDNO29は、抗CD20抗体およびRANK外部ドメインを含む融合タンパク質を提供する図25。SEQIDNO30は、抗VEGF抗体およびRANK外部ドメインを含む融合タンパク質を提供する図26。SEQIDNO31は、抗ヒトCTLA4抗体およびRANK外部ドメインを含む融合タンパク質を提供する図27。SEQIDNO32は、抗CD25抗体およびRANK外部ドメインを含む融合タンパク質を提供する図28A。SEQIDNO33は、抗CD25抗体およびRANK外部ドメインを含む融合タンパク質を提供する図28B。SEQIDNO34は、IL2、FcおよびRANK外部ドメインを含む融合タンパク質を提供するIL2FcRANK外部ドメイン;図29。SEQIDNO35は、RANK外部ドメイン、FcおよびIL2を含む融合タンパク質を提供するRANK外部ドメインFcIL2;図29。SEQIDNO36は、抗CD4抗体およびRANK外部ドメインを含む融合タンパク質を提供する図30。別の態様において、本発明は、免疫調節部分に融合された標的部分を含む分子であって、標的部分が標的分子に特異的に結合し、かつ免疫調節部分がプログラム死1PD1に特異的に結合する分子を含む分子を提供する。SEQIDNO37は、抗腫瘍壊死因子TNFα抗体およびPD1リガンド1を含む融合タンパク質を提供する図32。SEQIDNO38は、TNFR2細胞外リガンド結合ドメイン、FcおよびPD1リガンドを含む融合タンパク質を提供する:TNFR2ECDIgGCγ1PDL1;図33。SEQIDNO39は、PD1リガンド、FcおよびTNFR2細胞外リガンド結合ドメインを含む融合タンパク質を提供する:PDL1IgGCγ1TNFR2ECD;図33。SEQIDNO40は、抗CD20抗体およびPD1リガンド1PDL1を含む融合タンパク質を提供する図34。SEQIDNO41は、抗CD25抗体およびPD1リガンド1PDL1を含む融合タンパク質を提供する図35A。SEQIDNO42は、抗CD25抗体およびPD1リガンド1PDL1を含む融合タンパク質を提供する図35B。SEQIDNO43は、PD1リガンド1PDL1、FcおよびIL2を含む融合タンパク質を提供するPDL1FcIL2;図36。SEQIDNO44は、IL2、FcおよびPD1リガンド1PDL1を含む融合タンパク質を提供するIL2FcPDL1;図36。SEQIDNO45は、抗CD4抗体およびPD1リガンド1PDL1を含む融合タンパク質を提供する図37。SEQIDNO46は、CTLA4の細胞外ドメイン、免疫グロブリンFcIgGCγ1およびPD1リガンドPDL1由来の配列を含む融合タンパク質を提供するオンコスタチンMシグナルペプチドCTLA4ECDIgGCγ1PDL1;図38。SEQIDNO47は、PD1リガンドPDL1の細胞外ドメイン、免疫グロブリンFcIgGCγ1およびCTLA4の細胞外ドメイン由来の配列を含む融合タンパク質を提供する:PDL1IgGCγ1CTLA4ECD;図38。SEQIDNO48は、形質転換成長因子βTGFβ、免疫グロブリンFcIgGCγ1およびPD1リガンド1PDL1由来の配列を含む融合タンパク質を提供するTGFβ1FcPDL1;図39。SEQIDNO49は、PD1リガンド1PDL1由来の配列、免疫グロブリンFcIgGCγ1および形質転換成長因子ベータTGFβを含む融合タンパク質を提供するPDL1FcTGFβ1;図39。別の態様において、本発明は、免疫調節部分に融合された標的部分を含む分子であって、標的部分が標的分子に特異的に結合し、かつ免疫調節部分が形質転換成長因子ベータ受容体TGFβRに特異的に結合する分子を含む分子を提供する。SEQIDNO50は、TNFαに結合する抗体および形質転換成長因子βTGFβ由来の配列を含む融合タンパク質を提供する図41。SEQIDNO51は、TNFR2細胞外リガンド結合ドメイン、Fcおよび形質転換成長因子βTGFβ由来の配列を含む融合タンパク質を提供する:TNFR2ECDIgGCγ1TGFβ;図42。SEQIDNO52は、形質転換成長因子βTGFβ由来の配列、FcおよびTNFR2細胞外リガンド結合ドメインを含む融合タンパク質を提供する:TGFβIgGCγ1TNFR2ECD;図42。SEQIDNO53は、抗CD20抗体および形質転換成長因子βTGFβ由来の配列を含む融合タンパク質を提供する図43。SEQIDNO54は、抗CD25抗体および形質転換成長因子βTGFβ由来の配列を含む融合タンパク質を提供する図44A。SEQIDNO55は、抗CD25抗体および形質転換成長因子βTGFβ由来の配列を含む融合タンパク質を提供する図44B。SEQIDNO56は、形質転換成長因子βTGFβ由来の配列、FcおよびIL2を含む融合タンパク質を提供するTGFβFcIL2;図45。SEQIDNO57は、IL2、Fcおよび形質転換成長因子βTGFβを含む融合タンパク質を提供するIL2FcTGFβ;図45。SEQIDNO58は、抗CD4抗体および形質転換成長因子βTGFβ由来の配列を含む融合タンパク質を提供する図46。SEQIDNO59は、CTLA4の細胞外ドメイン、免疫グロブリンFcIgGCγ1および形質転換成長因子βTGFβ由来の配列を含む融合タンパク質を提供するオンコスタチンMシグナルペプチドCTLA4ECDIgGCγ1TGFβ1;図47。SEQIDNO60は、形質転換成長因子βTGFβ由来の配列、免疫グロブリンFcIgGCγ1およびCTLA4の細胞外ドメイン由来の配列を含む融合タンパク質を提供する:TGFβ1IgGCγ1CTLA4ECD図47。別の態様において、本発明は、免疫調節部分に融合された標的部分を含む分子であって、標的部分が標的分子に特異的に結合し、かつ免疫調節部分がNFκB受容体活性化因子リガンドRANKLに特異的に結合する分子である分子を提供する。SEQIDNO61は、TNFαに結合する抗体およびRANK外部ドメイン由来の配列を含む融合タンパク質を提供する図48。SEQIDNO62は、TNFR2細胞外リガンド結合ドメイン、FcおよびRANK外部ドメイン由来の配列を含む融合タンパク質を提供するTNFR2ECDIgGCγ1RANK外部ドメイン;図49。SEQIDNO63は、RANK外部ドメイン由来の配列、FcおよびTNFR2細胞外リガンド結合ドメインを含む融合タンパク質を提供する:RANK外部ドメインIgGCγ1TNFR2ECD;図49。SEQIDNO64は、CTLA4の細胞外ドメイン、免疫グロブリンFcIgGCγ1およびRANK外部ドメイン由来の配列を含む融合タンパク質を提供するオンコスタチンMシグナルペプチドCTLA4ECDIgGCγ1RANK外部ドメイン;図50。SEQIDNO65は、RANK外部ドメイン由来の配列、免疫グロブリンFcIgGCγ1およびCTLA4の細胞外ドメイン由来の配列を含む融合タンパク質を提供する:RANK外部ドメインIgGCγ1CTLA4ECD図50。SEQIDNO66は、形質転換成長因子βTGFβ由来の配列、免疫グロブリンFc領域IgGCγ1および核因子κB受容体活性化因子RANKの細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む融合タンパク質を提供するTGFβIgGCγ1RANK外部ドメイン;図51。SEQIDNO67は、RANK外部ドメイン由来の配列、免疫グロブリンFcIgGCγ1および形質転換成長因子βTGFβ由来の配列を含む融合タンパク質を提供する:RANK外部ドメインIgGCγ1TGFβ図51。SEQIDNO68は、プログラム死1リガンド1PDL1由来の配列、免疫グロブリンFc領域IgGCγ1および核因子κB受容体活性化因子RANKの細胞外リガンド結合ドメインまたは外部ドメインを含む融合タンパク質を提供するPDL1IgGCγ1RANK外部ドメイン;図52。SEQIDNO69は、RANK外部ドメイン由来の配列、免疫グロブリンFcIgGCγ1およびプログラム死1リガンド1PDL1由来の配列を含む融合タンパク質を提供する:RANK外部ドメインIgGCγ1PDL1図52。本発明は、上記の実施例を参照して解説されているが、その変形物または派生物も本発明の精神および範囲に包含されることが理解されるであろう。したがって本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。