式Iの化合物、式IIの化合物、式IIIの化合物[式中、R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルでありJおよびEは、HまたはCH3であり二重結合が存在する場合、Eは存在せずXは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、AはH、ハロ、アルキル、アルコキシ、COOR2およびヒドロキシルの群から選択される少なくとも1つの要素であり、ここで、R2はH、C16アルキルもしくは置換C16アルキルでありYは、COOR2、CNR2SO2R3、CNR2SO2NR2R2、SO2NR2R2、NR2SO2R2、C16シクロアルキルCOOR2、C16アルケニルCOOR2、C16アルキニルCOOR2、C16アルキルCOOR2、NHCnCOOR2、SO2NR2CR2、テトラゾール、B2およびCONHOHの群から選択され、ここで、n1~6であって、R3はC16アルキルでありそして、Zは、CONR4R5でありR4は、H、C16アルキル、およびC16アルキルOHの群から選択されR5は、H、C16アルキル、置換アルキル、C16アルキルR6、C26アルキルR7、SO2R8、およびSO2NR9R10の群から選択されR6は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、SO2R11、SO2NR12R13、C16シクロアルキル、置換C16シクロアルキル、SO3H、COOR14、またはCNR15R16から選択されR7は、OR17、NR18R19、NR20またはNR22R23から選択されるかあるいは、R4およびR5は、一緒になって、式の群から選択される環を形成しR22およびR23は、H、C16アルキル、置換アルキル、C16アルキルR32、C26アルキルR33、SO2R8、およびSO2NR9R10の群から選択されR32は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、SO2R11、SO2NR12R13、C16シクロアルキル、置換C16シクロアルキル、SO3H、COOR14、またはCNR15R16から選択され、R33は、OR17、NR18R19、NR20またはNR9R10から選択されるかあるいは、R22およびR23は、一緒になって、式の群から選択される環を形成しR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R27、R29、R30およびR31は、各々独立して、H、C16アルキル、置換アルキル、C16シクロアルキルおよび置換C16シクロアルキルの群から選択されR24、R26およびR28は、H、アルキル、置換アルキル、COOR29、およびCOONR30R31の群から選択されそして、R25は、アルキル、置換アルキル、COOR29、およびCOONR30R31の群から選択される]の群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。該化合物が式Iを有する、請求項1に記載の化合物。該化合物が式IIを有する、請求項1に記載の化合物。Xがフェニル環であって、Yがパラ位にある、請求項2に記載の化合物。Xが置換フェニル環である、請求項4に記載の化合物。該フェニル環が、Aで置換されており、AがH、OHおよびFの群から選択される少なくとも1つの要素である、請求項5に記載の化合物。YがCOOHである、請求項6に記載の化合物。Xがフェニル環であって、Yがパラ位においてCOOHである、式Iaで示される、請求項4に記載の化合物。Aが、H、OHおよびFの群から選択される少なくとも1つの要素である、請求項8に記載の化合物。AがHまたはFである、請求項9に記載の化合物。式からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。式からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。式からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。Xが、以下の構造式中、U、VおよびWの各々は、C、N、OおよびSからなる群から選択されるが、但し、U、VおよびWのうちの少なくとも1つはC以外であるを有する、5員ヘテロアリール環である、請求項5に記載の化合物。Xが、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、およびオキサジアゾール基の群から選択される、請求項14に記載の化合物。Xがチオフェンである、請求項15に記載の化合物。Xがフェニル基であって、Yがパラ位においてCOOHである、下記の式IIa式中、AはH、ハロ、OH、C13アルキルおよびC13アルコキシの群から選択される少なくとも1つの要素であり、ハロはフルオロおよびクロロの群から選択されるで示される、請求項3に記載の化合物。該化合物が式IIIを有する、請求項1に記載の化合物。式からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。抗ウイルス有効量の請求項1に記載の化合物のうちの1つ以上を、1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤と一緒に含有する、医薬組成物。さらに、AIDS抗ウイルス薬抗感染症薬免疫調節薬および、別のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される、抗ウイルス有効量のAIDS治療薬を含有する、HIVによる感染症を処置するために有用な、請求項20に記載の医薬組成物。HIVウイルスに感染した哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物に抗ウイルス有効量の請求項1に記載の化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を投与することを含む、該方法。式の群から選択される中間体化合物。発明の概要本発明は、以下の式I、II、およびIIIの化合物それらの医薬的に許容される塩を含む、それらの医薬製剤、ならびにウイルス例えばHIVに罹患しているかまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を提供する。式I~IIIの化合物は、有効な抗ウイルス剤とりわけHIVの阻害剤としてである。それらは、HIVおよびAIDSの処置に有用である。本発明の一実施態様は、式Iの化合物、式IIの化合物、式IIIの化合物[式中、R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルでありJおよびEは、HまたはCH3であり二重結合が存在する場合、Eは存在せずXは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、AはH、ハロ、アルキル、アルコキシ、COOR2およびヒドロキシルの群から選択される少なくとも1つの要素であり、ここで、R2はH、C16アルキルもしくは置換C16アルキルでありYは、COOR2、CNR2SO2R3、CNR2SO2NR2R2、SO2NR2R2、NR2SO2R2、C16シクロアルキルCOOR2、C16アルケニルCOOR2、C16アルキニルCOOR2、C16アルキルCOOR2、NHCnCOOR2、SO2NR2CR2、テトラゾール、B2およびCONHOHの群から選択され、ここで、n1~6であって、R3はC16アルキルでありそして、Zは、CONR4R5でありR4は、H、C16アルキル、およびC16アルキルOHの群から選択されR5は、H、C16アルキル、置換アルキル、C16アルキルR6、C26アルキルR7、SO2R8、SO2NR9R10の群から選択されR6は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、SO2R11、SO2NR12R13、C16シクロアルキル、置換C16シクロアルキル、SO3H、COOR14、CNR15R16から選択されR7は、OR17、NR18R19、NR20またはNR22R23から選択されるかあるいは、R4およびR5は、一緒になって、式の群から選択される環を形成しR22およびR23は、H、C16アルキル、置換アルキル、C16アルキルR32、C26アルキルR33、SO2R8、SO2NR9R10の群から選択されR32は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、SO2R11、SO2NR12R13、C16シクロアルキル、置換C16シクロアルキル、SO3H、COOR14、CNR15R16から選択され、R33は、OR17、NR18R19、NR20およびNR9R10の群から選択されるか、あるいは、R22およびR23は、一緒になって、式の群から選択される環を形成しR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R27、R29、R30およびR31は、各々独立して、H、C16アルキル、置換アルキル、C16シクロアルキルおよび置換C16シクロアルキルの群から選択されR24、R26およびR28は、H、アルキル、置換アルキル、COOR29、COONR30R31の群から選択されそして、R25は、アルキル、置換アルキル、COOR29、COONR30R31の群から選択される]の群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。さらなる実施態様において、ウイルスとりわけ該ウイルスはHIVであるに感染した哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物に、抗ウイルス有効量の上記の式I、II、IIIの化合物の群から選択される化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を投与することを含む該方法を提供する。適宜、式I、II、およびまたはIIIの化合物はAIDS抗ウイルス薬抗感染症薬免疫調節薬および他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される、抗ウイルス有効量の別のAIDS治療薬と組み合わせて投与することができる。本発明の別の実施態様は、抗ウイルス有効量の式I、II、およびIIIの化合物の群から選択される化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、ならびに適宜AIDS抗ウイルス薬抗感染症薬免疫調節薬および他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス有効量の別のAIDS治療薬との組み合わせを含む、医薬組成物である。本発明の別の実施態様において、式I、II、およびIIIの化合物を製造するための1つ以上の方法を提供する。本発明は、これらならびに以下に記載の他の重要な目的に関する。実施態様の詳細な説明本発明の化合物は、不斉中心を有し、従ってジアステレオマーとエナンチオマーの混合物として存在しうるので、本発明には、それらの混合物に加えて、式I、IIおよびIIIの化合物の個々のジアステレオマー体およびエナンチオマー体が含まれる。該用語C3およびC28は、IUPACの規則に従って番号付けされた、トリテルペンコアのある特定の位置を言う。スキームおよび方法の一般的な記載において、化合物シリーズについて言及する場合、同じナンバリングのままである。定義本願明細書において他に特に記載のない限り、以下の用語の1つ以上を本明細書で用いてもよく、以下の意味を有するものとする。Hは、水素その同位体例えばジュウテリウムを含むを言う。本明細書および特許請求の範囲で用いる用語C16アルキルは、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する。C1C4フルオロアルキルとは、少なくとも1個のH原子がF原子で置換されており、各H原子が独立してF原子で置換され得る、F置換C1C4アルキルを言う。ハロゲンとは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を言う。アリールもしくはAr基とは、完全に共役したπ電子系を有する全炭素単環式基または縮合環多環式基を言う。アリール基の例は、限定はしないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。該アリール基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式heteroalicyclic、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシheteroalicycloxy、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシthioheteroalicycloxy、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Oカルバミル、Nカルバミル、Cアミド、Nアミド、Cカルボキシ、Oカルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノまたはNRxRy、から選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、Cカルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群から選択され、結合して、5もしくは6員ヘテロ脂環式環を形成する。本明細書で用いるヘテロアリール基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つ以上の原子を有し、加えて、完全に共役したπ電子系を有する、単環式基または縮合環基を言う。他に特に記載のない限り、該ヘテロアリール基は、該ヘテロアリール基内の炭素原子または窒素原子のいずれかで結合していてよい。該用語ヘテロアリールは、親ヘテロアリールのNオキシドが当分野で公知のように化学的に可能である場合、親ヘテロアリールのNオキシドを包含することを意図することに留意すべきである。ヘテロアリール基の例は、限定はしないが、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニル、およびテトラゾリルである。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Oカルバミル、Nカルバミル、Cアミド、Nアミド、Cカルボキシ、Oカルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、またはNRxRyから選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは上記の通りである。本明細書で用いるヘテロ脂環式基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つ以上の原子を有する単環式基または縮合環基を言う。環は、安定な結合の配置を供するものから選択され、存在しない環式を包含することを意図しない。該環はまた、1つ以上の二重結合を有していてもよい。しかしながら、該環は完全に共役したπ電子系を有しない。ヘテロ脂環式基の例は、限定はしないが、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3ピロリジン1イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルである。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Oカルバミル、Nカルバミル、Oチオカルバミル、Nチオカルバミル、Cアミド、Cチオアミド、Nアミド、Cカルボキシ、Oカルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたはNRxRyから選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは上記の通りである。アルキル基とは、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を言う。好ましくは、該アルキル基は1~20個の炭素原子を有する。より好ましくは、1~10個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。最も好ましくは、1~4個の炭素原子を有する低級アルキルである。該アルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Oカルバミル、Nカルバミル、Oチオカルバミル、Nチオカルバミル、Cアミド、Cチオアミド、Nアミド、Cカルボキシ、Oカルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルから個々に選択される1つ以上であり、結合して、5もしくは6員ヘテロ脂環式環を形成する。シクロアルキル基とは、1つ以上の環が完全に共役したπ電子系を有しない、全炭素単環式基または縮合環基を言う。シクロアルキル基の例は、限定はしないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Oカルバミル、Nカルバミル、Oチオカルバミル、Nチオカルバミル、Cアミド、Cチオアミド、Nアミド、Cカルボキシ、Oカルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたはNRxRyRxおよびRyは上記の通りであるから個々に選択される1つ以上である。アルケニル基とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素炭素二重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。アルキニル基とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素炭素三重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。ヒドロキシ基とは、OH基を言う。アルコキシ基とは、本明細書に記載のOアルキルおよびOシクロアルキル基の両方を言う。アリールオキシ基とは、本明細書に記載のOアリールおよびOヘテロアリール基の両方を言う。ヘテロアリールオキシ基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリールO基を言う。ヘテロアリシクロオキシ基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式O基を言う。チオヒドロキシ基とは、SH基を言う。チオアルコキシ基とは、本明細書に記載のSアルキルおよびSシクロアルキル基の両方を言う。チオアリールオキシ基とは、本明細書に記載のSアリールおよびSヘテロアリール基の両方を言う。チオヘテロアリールオキシ基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリールS基を言う。チオヘテロアリシクロオキシ基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式S基を言う。カルボニル基とは、CR基を言い、ここでRは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基各々は本明細書に記載のとおりであるからなる群から選択される。アルデヒド基とは、Rが水素であるカルボニル基を言う。チオカルボニル基とは、Rが本明細書に記載の通りであるCR基を言う。ケト基とは、CCC基を言い、ここで、COの一方もしくは両側の炭素は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基の炭素であってよい。トリハロメタンカルボニル基とは、ZがハロゲンであるZ3CC基を言う。Cカルボキシ基とは、Rが本明細書に記載の通りであるCOR基を言う。Oカルボキシ基とは、Rが本明細書に記載の通りであるRCO基を言う。カルボン酸基とは、Rが水素であるCカルボキシ基を言う。トリハロメチル基とは、Zが本明細書に記載のハロゲン基であるCZ3基を言う。トリハロメタンスルホニル基とは、Zが上記の通りであるZ3CS2基を言う。トリハロメタンスルホンアミド基とは、Zが上記の通りであり、RxがHまたはアルキルである、Z3CS2NRx基を言う。スルフィニル基とは、RがアルキルであるSR基を言う。スルホニル基とは、RがアルキルであるS2R基を言う。Sスルホンアミド基とは、RXおよびRYが独立してHまたはアルキルであるS2NRXRYを言う。Nスルホンアミド基とは、RxがHまたはアルキルであるRS2NRX基を言う。Oカルバミル基とは、RXおよびRYが独立してHまたはアルキルであるOCNRxRy基を言う。Nカルバミル基とは、RXおよびRYが独立してHまたはアルキルであるRxOCNRy基を言う。Oチオカルバミル基とは、RXおよびRYが独立してHまたはアルキルであるOCNRxRy基を言う。Nチオカルバミル基とは、RXおよびRYが独立してHまたはアルキルであるRxOCNRy基を言う。アミノ基とは、NH2基を言う。Cアミド基とは、RXおよびRYが独立してHまたはアルキルであるCNRxRy基を言う。Cチオアミド基とは、RXおよびRYが独立してHまたはアルキルであるCNRxRy基を言う。Nアミド基とは、RXおよびRYが独立してHまたはアルキルであるRxCNRy基を言う。ウレイド基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたはアルキルであるNRxCNRyRy2基を言う。グアニジノ基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたはアルキルであるRxNCNRyRy2基を言う。アミジノ基とは、RxおよびRyが独立してHまたはアルキルであるRxRyNC基を言う。シアノ基とは、CN基を言う。シリル基とは、RがアルキルまたはフェニルであるSi3を言う。ホスホニル基とは、RxがアルキルであるP2を言う。ヒドラジノ基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたはアルキルであるNRxNRyRy2基を言う。4、5、もしくは6員環の環状Nラクタム基とは、を言う。いずれの隣接する2個のR基は結合して、さらなるアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはそれらのR基を当初から有する環に縮合したヘテロ環を形成してもよい。ヘテロアリール系の窒素原子はヘテロアリール環二重結合に関与することができ、これは5員環ヘテロアリール基を含む2つの互変異性構造における二重結合の形態を意味することが、当分野において公知である。これにより、窒素が、当分野の化学者によりよく理解されているとおりに置換され得るかどうかが決定される。本発明の開示および特許請求の範囲は、化学結合についての公知の一般的な原理に基づいている。特許請求の範囲は、不安定であるかまたは文献に基づいて存在することができないことが知られている構造を包含しないことが理解される。本明細書に開示の医薬的に許容される塩およびプロドラッグは、本発明の範囲内である。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語医薬的に許容される塩は、無毒の塩基付加塩を含むことを意図している。適切な塩としては、例えば、限定はしないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、などの有機酸および無機酸由来のものが挙げられる。本明細書で用いる用語医薬的に許容される塩はまた、カルボン酸塩などの酸性基の塩、アンモニウムのような対イオンとの塩、アルカリ金属塩とりわけナトリウムもしくはカリウム、アルカリ土類金属塩とりわけカルシウムもしくはマグネシウム、ならびに、低級アルキルアミンといった適切な有機塩基との塩か、置換低級アルキルアミンアミノメタンとの塩か、または例えばピペリジンもしくはモルホリンなどの塩基との塩を含むことを意図している。上記のとおり、本発明の化合物はプロドラッグも含む。本明細書で用いる用語プロドラッグは、用語プロドラッグエステルおよび用語プロドラッグエーテルの両方を包含する。本明細書で用いる用語プロドラッグエステルには、当業者に公知の方法を用いて、式Iの化合物の1つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、もしくはアリール置換アシル化剤もしくはリン酸化剤のいずれかと反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート、アミノ酸エステル、ホスフェート、ハーフ酸エステル例えばマロネート、スクシネート、もしくはグルタレートなどを生成することにより形成される、エステルおよびカーボネートが含まれる。ある特定の実施態様においては、アミノ酸エステルが特に好ましいものでありうる。そのようなプロドラッグエステルの例としては、が挙げられる。該用語プロドラッグエーテルには、リン酸アセタールphosphateacetalおよびOグルコシドの両方が含まれる。そのようなプロドラッグエーテルの代表的な例としては、が挙げられる。上記のとおり、本発明は、式Iの化合物、式IIの化合物、式IIIの化合物[式中、R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルでありJおよびEは、HまたはCH3であり二重結合が存在する場合、Eは存在せずXは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、AはH、ハロ、アルキル、アルコキシ、COOR2およびヒドロキシルの群から選択される少なくとも1つの要素であり、ここで、R2はH、C16アルキルもしくは置換C16アルキルでありYは、COOR2、CNR2SO2R3、CNR2SO2NR2R2、SO2NR2R2、NR2SO2R2、C16シクロアルキルCOOR2、C16アルケニルCOOR2、C16アルキニルCOOR2、C16アルキルCOOR2、NHCnCOOR2、SO2NR2CR2、テトラゾール、B2およびCONHOHの群から選択され、ここで、n1~6であって、R3はC16アルキルでありそして、Zは、CONR4R5でありR4は、H、C16アルキル、およびC16アルキルOHの群から選択されR5は、H、C16アルキル、置換アルキル、C16アルキルR6、C26アルキルR7、SO2R8、SO2NR9R10の群から選択されR6は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、SO2R11、SO2NR12R13、C16シクロアルキル、置換C16シクロアルキル、SO3H、COOR14、CNR15R16から選択されR7は、OR17、NR18R19、NR20またはNR22R23から選択されるかあるいは、R4およびR5は、一緒になって、式の群から選択される環を形成しR22およびR23は、H、C16アルキル、置換アルキル、C16アルキルR32、C26アルキルR33、SO2R8、SO2NR9R10の群から選択されR32は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、SO2R11、SO2NR12R13、C16シクロアルキル、置換C16シクロアルキル、SO3H、COOR14、CNR15R16から選択され、R33は、OR17、NR18R19、NR20およびNR9R10の群から選択されるか、あるいは、R22およびR23は、一緒になって、式の群から選択される環を形成しR8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R27、R29、R30およびR31は、各々独立して、H、C16アルキル、置換アルキル、C16シクロアルキルおよび置換C16シクロアルキルの群から選択されR24、R26およびR28は、H、アルキル、置換アルキル、COOR29、COONR30R31の群から選択されそして、R25は、アルキル、置換アルキル、COOR29、COONR30R31の群から選択される]の群から選択される化合物または医薬的に許容される塩に関する。より好ましい化合物としては、式Iにより包含されるものが挙げられる。これらのうち、Xがフェニル環であるものがさらに好ましい。Xがフェニル環であってYがパラ位にある式Iの化合物が、さらに好ましい。また、AがH、OH、ハロ、C13アルキル、およびC13アルコキシの群から選択される少なくとも1つの要素ここでハロはCl、FおよびBrの群から選択され、Fがより好ましいである、式Iの化合物が好ましい。また、YがCOOHである式Iの化合物が好ましい。別の好ましい実施態様において、Xがフェニル環であって、Yがパラ位においてCOOHである、下記の式Iaの化合物を提供する。この実施態様において、AがH、ハロ、OH、C13アルキルおよびC13アルコキシの群から選択される少なくとも1つの要素であることもまた好ましい。AがH、フルオロflouro、クロロ、OH、メチルおよびメトキシの群から選択される少なくとも1つの要素であることが、特に好ましい。本発明の一部として好ましい、式Iにより包含される他の化合物としては、が挙げられる。前記のうち、以下の化合物が特に好ましい。また、Xが5もしくは6員ヘテロアリール環である式Iの化合物が、本発明の一部として特に好ましい。具体的には、Xが以下の構造式中、U、VおよびWの各々は、C、N、OおよびSからなる群から選択されるが、但し、U、VおよびWのうちの少なくとも1つはC以外であるを有する5員ヘテロアリール環である、式Iの化合物が特に好ましい。これらのうち、Xがチオフェン、ピラゾール、イソオキサゾールisoxaxole、およびオキサジアゾール基の群から選択される化合物が特に好ましく、チオフェンがさらに好ましい。また、Xが、ピリジルおよびピリミジン環の群から選択される6員ヘテロアリール環である式Iの化合物が好ましい。他の好ましい本発明の化合物としては、上記の式IIにより包含されるものが挙げられる。これらのうち、Xがフェニル基であって、Yがパラ位においてCOOHである、下記式IIaで示される化合物が特に好ましい。式IIaの化合物の好ましい例としては、以下が挙げられる。さらに、式IIIの化合物の好ましい例としては、以下が挙げられる。上記の様々な実施態様の全てに記載の本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、もしくは直腸内に、および他の手段によって、当業者が利用できる無毒の医薬的に許容される担体、賦形剤および希釈剤を含有する用量単位製剤で投与してもよい。また、1つ以上のアジュバントを含んでもよい。従って、本発明によると、ウイルス感染症例えばHIV感染およびAIDSを処置するための、処置方法および医薬組成物がさらに提供される。該処置には、そのような処置を必要としている患者に、抗ウイルス有効量の1つ以上の式I、II、およびもしくはIIIの化合物とともに、1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を含有する医薬組成物を投与することが含まれる。本明細書で用いる用語抗ウイルス有効量は、有意義な患者利益、すなわち、HIV感染の阻害を特徴とする、急性症状の抑制、寛解、もしくは治癒を示すのに十分である組成物および方法における各活性成分の総量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語はその成分単独を意味する。該用語は、組み合わせに適用する場合、組み合わせてか、連続してか、または同時に投与するか否かにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合計量を意味する。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語処置する、処置すること、処置は、HIV感染に関連する疾患の予防、寛解または治癒を意味する。本発明の医薬組成物は、経口投与可能な懸濁剤もしくは錠剤ならびに点鼻薬、無菌の注射用製剤例えば、無菌の注射用の水性もしくは油性懸濁剤として、または坐剤の形態であってよい。医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を医薬組成物中に用いてもよく、それらは医薬製剤の分野で用いられるものである。懸濁剤として経口投与する場合、これらの組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従って製造され、嵩を増すための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当分野で公知の甘味剤香味剤を含んでもよい。速放性錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびラクトース、ならびにあるいは当分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含んでもよい。注射用液剤もしくは懸濁剤は、適切な無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒例えばマンニトール、13ブタンジオール、水、リンゲル液もしくは生理食塩水、あるいは適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤例えば、合成モノもしくはジグリセリドを含む無菌の刺激のない固定油、およびオレイン酸を含む脂肪酸を用いて、公知の技術に従って製剤化されうる。本発明の化合物は、約1~100mgkg体重の用量範囲で、分割用量で、通常は長期間例えば日、週、月、さらには年にわたって、ヒトに経口投与することができる。1つの好ましい用量範囲は、約1~10mgkg体重の経口分割用量である。別の好ましい用量範囲は、1~20mgkg体重の分割用量である。しかしながら、いずれの特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化させてもよく、用いる特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、個々の症状の重篤度、ならびに治療を受けるホストを含む様々な因子に依存しうることが理解されるであろう。本明細書において、本明細書に記載の式I、II、およびもしくはIIIの化合物とAIDSの処置に有用な1つ以上の他の剤との組み合わせも意図される。例えば、本発明の化合物は、曝露前の期間およびまたは曝露後の期間にかかわらず、有効な量のAIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、またはワクチン例えば、以下の限定的でない表中のものと組み合わせて、効果的に投与されうる。抗ウイルス薬免疫調節薬抗感染薬さらに、本明細書に記載の本発明の化合物は、HIVエントリー阻害剤と組み合わせて使用してもよい。そのようなHIVエントリー阻害剤の例は、DRUGSOFTHEFUTURE199924pp13551362CELLVol9pp243246Oct291999および、DRUGDISCOVERYTODAYVol5No5May2000pp183194、および、InhibitorsoftheentryofHIVintohostcellsMeanwellNicholasAKadowJohnFCurrentOpinioninDrugDiscoveryDevelopment6451461で論じられている。具体的には、該化合物は、他の結合阻害剤、融合阻害剤、およびCCR5もしくはCXCR4補助受容体のどちらかを対象としたケモカイン受容体アンタゴニストと組み合わせて利用することができる。HIV結合阻害剤はまた、US7354924およびUS20050209246にも記載されている。本発明の化合物と、AIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、HIVエントリー阻害剤またはワクチンとの組合せの範囲は、上記の表中のリストに限定されないが、原則として、AIDSの処置に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを含むことが理解されよう。好ましい組合せは、本発明の化合物と、HIVプロテアーゼの阻害剤およびまたはHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤を用いた、同時または交互処置である。組合せにおける任意の4番目の成分は、AZT、3TC、ddCまたはddIなどのHIV逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、レイアタッツ登録商標有効成分アタザナビルである。通常、300~600mgの用量を1日1回投与する。これは、低用量のリトナビル50~500mgと同時投与してもよい。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、カレトラ登録商標である。別の有用なHIVプロテアーゼの阻害剤は、インジナビルであり、これはNヒドロキシ1インダニル2フェニルメチル4ヒドロキシ52Nピペラジニルペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であり、米国特許第5413999に従って合成される。インジナビルは、一般に800mgの投与量で1日3回投与する。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ネルフィナビルおよびリトナビルである。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤はサキナビルであり、600または1200mgの投与量で1日3回投与する。好ましいHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤には、エファビレンツが含まれる。これらの組合せは、HIVの感染の広がりおよび程度を制限することに対して予期しない効果を有しうる。好ましい組合せには、以下、インジナビルとエファビレンツ、ならびに、適宜、AZTおよびまたは3TCおよびまたはddIおよびまたはddCインジナビル、ならびにAZTおよびまたはddIおよびまたはddCおよびまたは3TCのいずれか、特に、インジナビルおよびAZTおよび3TCスタブジンならびに3TCおよびまたはジドブジンテノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビンとのものが含まれる。そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は別個もしくは併せて投与してもよい。加えて、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時、または後であってよい。一般化学本発明は、式I、II、およびIIIの化合物、それらの医薬製剤、およびHIV感染症に罹患しているかもしくは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を包含する。また、式I、II、およびIIIの化合物は、医薬的に許容されるその塩を含む。式I、II、およびIIIの化合物およびそれらの合成に有用な中間体を製造するための一般的な方法を以下のスキームに記載する。略語以下の略語のうちの1つ以上、そのほとんどは、当業者に周知の通常の略語であり、本開示の説明および実施例の全体を通して用いられうる。h時間min分rt室温molモルmmolミリモルgグラムmgミリグラムmLミリリットルTFAトリフルオロ酢酸DCE12ジクロロエタンTHFテトラヒドロフランDIEANNジイソプロピルエチルアミンDMAP4ジメチルアミノピリジンDMFNNジメチルホルムアミドEDC13エチルジイミド塩酸塩KHMDSカリウムヘキサメチルジシラジドTMSトリメチルシリルDCMジクロロメタンMeOHメタノールEtOAc酢酸エチルDMEジメトキシエタンTLC薄層クロマトグラフィーDMSOジメチルスルホキシドPCCクロロクロム酸ピリジニウムATM気圧HOAc酢酸SOCl2チオニルクロリドTBAFテトラブチルアンモニウムフルオリドTBDPSCltertブチルジフェニルクロロシランTBTUoベンゾトリアゾール1イルNNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートHexヘキサンEquiv当量Rb丸底PrepHPLCプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー式I、II、およびIIIの化合物の製造一般的な化学スキーム式I、II、およびIIIの化合物の製造一般的な化学スキーム式I、II、およびIIIの化合物は、以下のスキームに記載の化学によって、市販のベツリン酸およびベツリンから製造することができる。一般的な反応スキームを以下の通り記載する。スキームA~Eを、式Iの化合物の製造のために用いることができる。スキームA該合成は、適切なカルボン酸保護基の導入によって開始する。標準的な酸化剤を用いたC3アルコールの酸化によってC3ケトンそれは当業者が利用可能な方法によってトリフレートに変換されるを得る。該ケトンを、ボロン酸を用いた標準的なスズキカップリングで処理することができるスズ試薬tinreagentを用いたスティルカップリングもまた用いることができる。C28位のカルボン酸の選択的脱保護によって対応する酸塩化物を製造することができ、それをアミンと反応させて目的のアミドを得ることができる。時として該アミンは、カルボン酸の脱保護に続いてかもしくは同時に脱保護され得る保護基を有し得る。別法として、C28アミドを、スキームBに示す通りにC28酸中間体から製造することができる。スキームBスキームC酸化剤例えばジョーンズ試薬を用いたベツリンの酸化によってベツロン酸を得ることができ、それをさらに対応する酸塩化物に変換することができる。アミンを用いて処理することにより、対応するC28アミドを得ることができる。上記のとおり、C3ケトンからトリフレートへの変換、その後のスズキカップリングおよび脱保護によって、目的の化合物が得られる。スキームDスキームE式IIの化合物は、スキームFGに示す通りに製造することができるスキームFスキームG別法として、式IIの化合物は、二重結合の水素化、その後の適切な保護基を用いたカルボン酸の保護によって、ベツリン酸から製造することができる。次いで、ヒドロキシル基からケトンへの酸化およびトリフレート形成、その後のパラジウム促進クロスカップリング例えばスズキもしくはスティルカップリングによって、安息香酸エステル中間体を得る。C28位の該エステルの選択的脱保護によって、対応するカルボン酸を得て、それを酸塩化物に変換し、目的のアミンと反応させて、C28アミドが得られる。安息香酸エステルの脱保護により、最終化合物が得られる。アミドのいくつかを、以下のスキームに例示する通りにさらに修飾することができる。スキーム1アミド側鎖中のアミンを、カルボン酸エステルを含有するアルキル化試薬を用いてか、あるいはαβ不飽和カルボン酸エステルへのマイケル付加によって誘導体化することができ、その後、該2つのカルボン酸エステルを脱保護する。スキーム2アミンを含むアミドを、上記に示すとおり、アルキルハライドを用いてアルキル化することができる。カルボン酸エステルの脱保護によって最終化合物が得られる。スキーム3アミンを含むアミドはまた、上記に示すとおり、マイケル受容体を用いて誘導体化され得る。カルボン酸エステルの脱保護によって最終化合物が得られる。スキーム4アミン基を有する化合物を、酸塩化物を用いてアシル化するか、あるいは塩基の存在下においてカルボン酸および適切なカップリング試薬を用いて処理することによって、アミドを得ることができる。該カルボン酸をアンマスキングして最終化合物を得る。スキーム5上記に示すとおり、ペンディングのpendingカルボン酸アミドを用いてアミドを製造することができる。該C28酸塩化物を、カルボン酸エステルを有するアミンを用いて処理することができる。このカルボン酸エステルの選択的脱保護、その後の標準的なアミドカップリングおよび安息香酸の脱保護によって、最終化合物が得られる。スキーム6ヒドロキシル基を有する化合物を、酸塩化物を用いてか、あるいは塩基の存在下においてカルボン酸およびカップリング試薬を用いて処理することによってアシル化し、エステルを得ることができる。末端のカルボン酸をアンマスキングして最終化合物を得る。アミンを有するアミドを、標準的な酸化条件下において対応するNオキシドへと変換することができる。例えば、以下のスキームに示すとおり、同一の合成方法を適用して、ベツリン酸もしくはベツリンの代わりに出発物質としてウルソール酸か、オレアノール酸か、もしくはモロン酸を用いて、式IIIの化合物を製造することができる。スキーム7実施例以下の実施例は、上記に一般的に述べた式I、IIおよびIIIの化合物の典型的な合成について例示する。これらの実施例は、単なる例示であり、本発明を制限することを全く意図しない。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手可能なものである。化学典型的方法および選択した実施例のキャラクタライズ他に特に記載のない限り、溶媒および試薬は、商業的供給源から得たそのままで用い、反応は窒素雰囲気下において実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル60で実施した。1HNMRスペクトルは、BrukerDRX500fにおいて500MHzで記録した。化学シフトは、δTMS0に相対的なδスケールのppmで報告した。以下の内部標準を以下の溶媒中の残留プロトンに対して使用したCDCl3CD3ODAceticd4DMSOmixもしくはDMSOD6CDCl3およびDMSOD6。標準的なアクロニムを用いて、多重パターンを記載したsbrsdtqmbapp。結合定数はヘルツである。全ての液体クロマトグラフィーデータをSPD10AVUVVis検出器を用いて島津LC10AS液体クロマトグラフで記録し、ならびに質量分析データをエレクトロスプレーモードにおけるLC用MICROMASSPlatformを用いて決定した。LCMSメソッドメソッド12分にわたって開始B0最終B100のグラジエント流速4mL分溶媒A95水5メタノール10mM酢酸アンモニウム溶媒B5水95メタノール10mM酢酸アンモニウムカラムPHENOMENEXLUNA30x50mmメソッド22分にわたって開始B0最終B100のグラジエント流速1mL分溶媒A90水10アセトニトリル01TFA溶媒B10水90アセトニトリル01TFAカラムPHENOMENEXLUNA20x30mmC183uメソッド32分にわたって開始B0最終B100のグラジエント流速4mL分溶媒A95水5メタノール10mM酢酸アンモニウム溶媒B5水95メタノール10mM酢酸アンモニウムカラムXbridge46x50mm5uC18メソッド42分にわたって開始B0最終B100のグラジエント流速08mL分溶媒A95水5メタノール10mM酢酸アンモニウム溶媒B5水95メタノール10mM酢酸アンモニウムカラムXbridge21x50mm35umC18メソッド52分にわたって開始B15最終B100のグラジエント、100で3分間ホールド流速1mL分溶媒A95水5アセトニトリル10mM酢酸アンモニウム溶媒B5水95アセトニトリル10mM酢酸アンモニウムカラムPHENOMENEXLUNA20x30mmC183u化合物の製造ベンジル9ヒドロキシ5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート中間体1の製造DMF中のベツリン酸および炭酸カリウムの懸濁液に、ベンジルブロミドを加えた。該混合液を60°Cまで35時間加熱し、室温まで冷却した。冷却すると、固形物が沈殿し始めた。該混合液を200mLの水で希釈し、生じた固形物を濾過により集めて、ベンジル9ヒドロキシ5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートを白色の固形物として得た。1HNMRδppm739728516506471459317301227221213193181167095093171082079075074ベンジル5a5b8811aペンタメチル9オキソ1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート中間体2の製造ベンジル9ヒドロキシ5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート/ジクロロメタン溶液に、PCCを加えた。5分間撹拌した後、該混合液は深紅色に変化した。該混合液を55時間さらに撹拌した。該混合液を、セライトのパッドおよびシリカゲルジクロロメタン、次いで酢酸エチルヘキサンの11混合液を用いて洗浄したによって濾過した。該濾液を減圧下において濃縮して、ベンジル5a5b8811aペンタメチル9オキソ1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートを白色の泡状物質として得た。1HNMRδppm738728517506472459301251243242234228221194182167105101173095094089078ベンジル5a5b8811aペンタメチル19233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート中間体3の製造78°Cにて、THF中のベンジル5a5b8811aペンタメチル9オキソ1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートおよび111トリフルオロNフェニルNメタンスルホンアミドの溶液に、KHMDSをゆっくりと加えた。該反応混合液を78°Cで1時間撹拌した。出発物質が消費され、目的の生成物が形成されたことが、TLCによって示された。該反応混合液を食塩水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。該抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣をトルエン中に溶解させ、biotage210トルエンヘキサンおよび510酢酸エチルヘキサンにより精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。1HNMRδppm077088091177094100110167181196214222225231302459472505512513518554729741スズキカップリングについての方法ベンジル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート中間体4の製造ベンジル5a5b8811aペンタメチル19233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート/ジオキサン溶液を含む丸底フラスコに、2プロパノールおよび水を加え、次いで炭酸ナトリウム一水和物、4メトキシカルボニルフェニルボロン酸、そしてテトラキスパラジウムを加えた。該フラスコを還流冷却器に取り付け、N2でフラッシュし、終夜還流加熱した。該混合液を145時間加熱した後、それを室温まで冷却し、水で希釈した。該混合液を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、Biotageフラッシュクロマトグラフィーにより、020酢酸エチルヘキサングラジエントを用いて、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、期待される生成物ベンジル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートを、白色の泡状物質として得た。1HNMRδppm792740729719528519507473460390304220232209195182169097095092091175087082tertブチルジメチルシリル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート中間体5ベンジル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート/ジクロロエタン溶液に、トリエチルアミン、tertブチルジメチルシラン、および酢酸パラジウムを加えた。該混合液をN2でフラッシュし、60°Cまで加熱した。2時間後、該反応液を室温まで冷却し、室温まで冷却し、セライトのパッドおよびシリカゲルによって濾過して固形物を除去し、25EtOAc/ヘキサンで洗浄した。該濾液を減圧下において濃縮し、20mLの酢酸、10mLのTHFおよび3mLの水で処理した。1時間撹拌した後、生じた固形物を濾過により集め、水で洗浄して、tertブチルジメチルシリル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートを白色の固形物として得た。1HNMRδppm7947215304754623923082352222172062021841711010990980941780900320289フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸中間体6の製造tertブチルジメチルシリル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート/ジオキサン溶液に、TBAFを加えた。該混合液を室温で4時間撹拌した後、1NHClおよび水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において約10mLの量まである程度濃縮した。ある程度濃縮した混合液に、1NHClを加えた。生じた固形物を濾過により集め、水で洗浄した。期待される生成物9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸を白色の固形物として単離した。LCMSme57147360分1HNMRδppm980792718532526475462390307299233221210206194170101100098091179089C28アミドの形成についての一般的な方法工程1メチル43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体7の製造9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸を含むフラスコに、塩化オキサリルを加えた。該溶液を、室温で25時間撹拌し、溶媒を取り除いた。残渣をジクロロメタンに溶解させ、さらに2回濃縮した後、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。1HNMRδppm79271952653047346246439028124721922821018519916810009809209208418313CNMRδppm177491673514946148811463913017128611280312412110406800529952114978496746114254418640703800376036393631336432329982972295425602137211319861948165915711489工程2ジクロロエタンもしくはジクロロメタン中の酸塩化物の溶液に、ヒューニッヒ塩基、アミン、およびDMAPを加えた。該混合液を室温で272時間撹拌した。該反応混合液を1NHClもしくは水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、該濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、Biotageフラッシュクロマトグラフィーにより精製するか、あるいはさらなる精製は行わずに次の工程にそのまま用いた。注記同一の反応条件DMAPなしを用いて、対応するアミドを首尾よく得ることができる。NaOHもしくはLiOHH2Oを用いた、安息香酸エステルの加水分解についての一般的な方法上記で得たC28アミドを14ジオキサンに溶解させ、1Nかもしくは10NNaOH水溶液のいずれかを該混合液に加え、それを5085°Cまで加熱した。224時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却した。該粗混合液を、プレパラティブHPLCにより精製するか、または1NHCLを滴下することによって酸性にして、最終生成物をジオキサン水もしくはジオキサンメタノール水から結晶化させた。別法として、以下のとおり脱保護を行うことができる上記で得たC28アミドを14ジオキサンに溶解させた。該溶液に、水、次いでLiOHH2Oを加えた。該混合液を5085°Cまで加熱した。224時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却した。該粗混合液を、プレパラティブHPLCにより精製するか、または1NHCLを滴下することによって酸性にして、最終生成物をジオキサン水もしくはジオキサンメタノール水から結晶化させた。メチル43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル2フルオロベンゾエート中間体7aの製造表題の化合物を、スズキカップリングについての上記の方法フェニルボロン酸を用いてC28の酸の脱保護および酸塩化物への変換に従って、ベンジル5a5b8811aペンタメチル19233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートから製造した。該粗物質を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。LCMSme60539412分実施例145a5b8811aペンタメチル13aエチルカルバモイル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2ピリジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6617216分1HNMRδppm859850802795769764724717677671528473458373366312303242208197189178167173095095093092089実施例245a5b8811aペンタメチル13a233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2ピリジンを用いて、製造した。該生成物をオフホワイト色の固形物として単離した。LCMSme6476213分1HNMRδppm854799769738724720709703529474462454454447316249242213205200180169098175095094092092082実施例345a5b8811aペンタメチル13aエチルカルバモイル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして3ピリジンを用いて、製造した。該生成物をオフホワイト色の固形物として単離した。LCMSme6617212分1HNMRδppm845841793780741723533529472460357340310302294284268258217206170104180095103098097096実施例443a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2エチルアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6907219分1HNMRδppm801724715689684558534529475461381363342307285271246217208201182170175098099098095095実施例545a5b8811aペンタメチル13aシクロプロピルカルバモイル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして1シクロプロパンアミン2HClを用いて、製造した。該生成物を白色の膜状物として単離した。LCMSme6737211分1HNMRδppm847799766759743722711683528471458316249213198197185182167099174087095093092091実施例643a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてシクロプロパンスルホンアミドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6606204分1HNMRδppm799722701531476464318300251218206204182170103102099094180087実施例743a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてNNジメチルスルファミドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6635208分1HNMRδppm799722530474462305298248211200190184168176095103100098093実施例845a5b8811aペンタメチル3a1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてメタンスルホンアミドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6344201分1HNMRδppm797721531527474462332307245199187183168175095101097093092実施例943a2ピロリジン1カルボニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてDプロリノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6406218分1HNMRδppm799724534530475461440433389381369363360354335306293171214095103101095094実施例1045a5b8811aペンタメチル3a1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして1メチルピペラジンを用いて、製造した。該生成物を白色の膜状物として単離した。LCMSme6397222分1HNMRδppm798722529473460452368358338299290285286278273257211198169188095099097093092注記ピペラジンのピークはベースライン中にまで広がっていた。実施例1143aピペリジン1カルボニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてNNジエチルニコペタミドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme7237221分1HNMRδppm8017957247245304584764711721663590951020990990950950905a5b8811aペンタメチル3a1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてNモルホリンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6697214分1HNMRδppm1270797724718529473459399380372370361356323308296287248239209201098168189095095092実施例1343aピペラジン1カルボニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸TFAの製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして1ピペラジンを用いて、製造した。該生成物を白色の膜状物として単離した。LCMSme6696213分1HNMRδppm793723531472462392387352310301283223211207197172106104191095103097095実施例1443a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてpアニシジンを用いて、製造した。該生成物を黄褐色の固形物として単離した。LCMSme6626215分1HNMRδppm798740734722715690684531528476461379321267258216197189176171103101172095097092実施例1543a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして4アミノメチルアニソールを用いて、製造した。該生成物をオフホワイト色の固形物として単離した。LCMSme6766216分1HNMRδppm799724719686580530475460444430380320259251211204194190178172169099171095098094092実施例1643aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての一般的な方法のためのメソッドに従って、反応アミンとしてNNジメチルエチレンジアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6276220分1HNMRδppm1252800740723531475461379361330320312288251242216203100170099195095098094実施例1743a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてエタノールアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6006206分1HNMRδppm799722607533525475460374355346343335312252245210203192169100182095097092実施例1843aカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてNメチルベンジルアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の膜状物として単離した。LCMSme6606228分1HNMRδppm799733729720532528476472460447309305288232218216203171104099182095094093実施例1945a5b8811aペンタメチル3a1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてピペリジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。1HNMRδppm799724532475460366346309293171220095103101099095094実施例20メチル45a5b8811aペンタメチル13aエチルカルバモイル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートの製造表題の化合物を、C28アミド形成についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2ピリジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme67763271分1HNMRδppm852791762721712673526473458389367310303297241207200194194184167095174092092089088実施例21メチル43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートの製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして4ヒドロキシピペリジンを用いて、製造した。LCMSme6566310分1HNMRδppm792719528473458390419388322301301297290215206169201095099099097092091実施例2243a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして4ヒドロキシピペリジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6426246分1HNMRδppm800724532475460421389325290171217095102101100095095実施例2343aカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2メチルアミノエタノールを用いて、製造した。該生成物を白色の膜状物として単離した。LCMSme6166250分1HNMRδppm798721531527473459381358353315301293288229216203194181169178095100097092実施例2445a5b8811aペンタメチル3aエチルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2ピリジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6757223分1HNMRδppm849783771727722715523467455369360302284219207201193165172095095092088実施例2543a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてβアラニンエチルエステル塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6286196分1HNMRδppm797720627524475460363347308271259239206190169098179095095088実施例2645a5b8811aペンタメチル3a1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてメチルアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme5706222分1HNMRδppm1288786749721524467455304266259256213204164095094180093091088実施例2743aプロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして3プロピルアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6417222分1HNMRδppm786780721524467456314307303295272266257213207165183095096094092088実施例2845a5b8811aペンタメチル13a233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして4ピコリルアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6477221分1HNMRδppm849830784723717523466455431425423418301260253222206187165177095096093088083実施例2945a5b8811aペンタメチル13a233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして3ピリジンを用いて、製造した。該生成物をオフホワイト色の固形物として単離した。LCMSme6476221分1HNMRδppm848843826784764734718523467455431418303260253218206181164174095095093088079実施例3043a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてNアセチルエチレンジアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6417219分1HNMRδppm784760719523466454316297265255213203179164182095095094091088実施例3143aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてNNNトリメチルエチレンジアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6417231分1HNMRδppm786722524467456368345294281308273223213198166173095097095093088実施例3245a5b8811aペンタメチル3a1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてNモルホリンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6838225分1HNMRδppm1286786779722524467455405392378367362317295268258231219202165096095186095092089実施例3345a5b8811aペンタメチル3aエチルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてNピペリジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6677229分1HNMRδppm847781741540498481373356313305258248235225217206203195182120185095110102100099実施例3443a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてグリシンアミド塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6136216分1HNMRδppm797721631611564531527475461400389311246210204187181169100176095097095092091実施例3543a2エチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてエチルジメチルアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme7047223分実施例3645a5b8811aペンタメチル3aエチルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2エチルアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6827225分1HNMRδppm788786722524468456402232215208165096095188094092089実施例3743aピペラジン1イルエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして4N1NBocピペラジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme7688232分1HNMRδppm1286796786722524467456400353340332296267253218203165142096184095095092088実施例3843a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして12ジアミノ2メチルプロパンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6277219分1HNMRδppm803776730537478465366358315263229174144142109223095107105101099実施例3943aメチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして1エチル2アミノメチレンピロリジンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6677227分1HNMRδppm818806733540481468406367358343326312265255241177112109108234095103102実施例4043aメチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての一般的な方法のための上記のメソッドに従って、反応アミンとして2アミノメチルベンゾイミダゾールHClを用いて、製造した。該生成物を黄褐色の固形物として単離した。LCMSme6867227分1HNMRδppm1283849787772765742735722524465455453300251243226206195165096088181083068実施例4145a5b8811aペンタメチル13a233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2アミノメチルチアゾール塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6536223分1HNMRδppm853787771762723526470463445300309270259221209167098194095096092090実施例4245a5b8811aペンタメチル13a233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2チオフェンメチルアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6527224分1HNMRδppm1281825787737723697692526469457448437311301271261216209167188094097091090実施例4343aメチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2アミノメチル1Hイミダゾール二塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6367223分1HNMRδppm833787737723525467457441430301254244223216208191183165177095096094090077実施例4445a5b8811aペンタメチル3aエチルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして1エタンアミン2HClを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6657220分1HNMRδppm13291285786763722524498466454300267267234220208191164096095180093093089実施例4543a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして13ベンゾチアゾール2イルメチルアミン塩酸塩を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme7037228分1HNMRδppm1283864809795787754749746740723526469466457304269259230222209200191191178168099174095094092090実施例4645a5b8811aペンタメチル3aエチルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして1ピロリジン2オンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6675219分1HNMRδppm798722630626529474459354341314251243241202214199185168177095098096092実施例47295a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミド5メチルチアゾール4カルボン酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2アミノ4メチルチアゾール5カルボン酸エチルエステルを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6974241分1HNMRδppm803729537484468311319278286260241177111107104100098086228実施例4845a5b8811aペンタメチル3a1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2アミノ4メチルチアゾール5カルボン酸エチルエステルを用いて、製造した。チアゾールカルボキシレートの加水分解後、少量の副生成物として脱カルボン酸が生じた。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6534268分1HNMRδppm79972165253047846231031825826924523917110209709509209008021739フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドプロパン酸中間体8の製造表題の化合物を、C28アミド形成についての一般的な方法のための上記のメソッドに従って、反応アミンとしてβアラニンエチルエステル塩酸塩を用いて、製造した。得られたエチルエステルを、4当量の1NNaOHおよび14ジオキサンを溶媒として用いて、室温にて、加水分解した。15時間後、該混合液を、1NHClを用いて酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、Biotageフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の生成物を白色の固形物として得た。LCMSme6424289分1HNMRδppm792718618526529474460390353361344352311264243250209188198169099098097177096091実施例49195a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドプロパノイルピペリジン4カルボン酸の製造39フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドプロパン酸/DCE溶液に、DIEA、Oベンゾトリアゾール1イルNNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、およびイソニペコチン酸メチルを加えた。該混合液を室温で1575時間撹拌した後、7mLの水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、該濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、Biotageフラッシュクロマトグラフィーにより、075酢酸エチル/ヘキサングラジエントを用いて、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮した。期待される生成物メチル19フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドプロパノイルピペリジン4カルボキシレートを、白色の泡状物質として単離した。LCMSme7675346分メチル19フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドプロパノイルピペリジン4カルボキシレート/14ジオキサン溶液に、NaOHを加えた。該混合液を85°Cまで15時間加熱した後、室温まで冷却した。該混合液を5mLの1NHClで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、該濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、Biotageフラッシュクロマトグラフィーにより、010MeOH/ジクロロメタングラジエント該混合液に01HOAcを添加を用いて、精製した。該化合物を、プレパラティブHPLCによってさらに精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme7394237分1HNMRδppm803730537479464443453395402346370318327313265297247257174107106105103224100099実施例50295a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドチアゾール5カルボン酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてメチル2アミノチアゾール5カルボキシレートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6833236分1HNMRδppm818803730537484469316279286239245177111107104102225100098実施例5143a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして5アミノ134チアジアゾール2カルボン酸エチルエステルを用いて、製造した。該チアジアゾールカルボキシレートの加水分解後、少量の副生成物として脱カルボン酸が生じた。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6403253分1HNMRδppm1184881800721530479464307315257265246207216172103097095193094092090メチル43aアミノプロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体9の製造9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸を含むフラスコに、塩化オキサリルを加えた。該混合液を数分間激しくバブリングし、次いでバブリングをやめ、該澄明な溶液を室温で3時間撹拌した。該混合液を減圧下において濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、さらに2回濃縮した。該粗生成物をDCEで希釈し、ヒューニッヒ塩基およびNNメチルカルバミン酸tertブチルエステルを該混合液に加えた。該混合液を室温で19時間撹拌した後、該混合液を10mLの水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、該濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、Biotageフラッシュクロマトグラフィーにより、05MeOH/DCMグラジエントを用いて、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮し、メチル43aアミノプロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートを白色の泡状物質として得た。LCMSme7416341分1HNMRδppm790717689526474457388340304281251219204199187168145098152095097094090メチル45a5b8811aペンタメチル3aプロピルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体10の製造メチル43aアミノプロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートを含むバイアルをHClで希釈した。該混合液を室温で撹拌した。室温で15時間撹拌した後、反応が完了したことがLCMSによって示された。該混合液を減圧下において濃縮した。該粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。LCMSme6415273分メチル45a5b8811aペンタメチル3aプロピルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体11の製造メチル45a5b8811aペンタメチル3aプロピルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートHCl/ジクロロメタン溶液に、ヒューニッヒ塩基および無水酢酸を加えた。該混合液を室温で3時間撹拌した後、7mLの水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、該濾液を減圧下において濃縮して、粗生成物を薄黄色の泡状物質として得た。該粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。LCMSme6835287分実施例5245a5b8811aペンタメチル3aプロピルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、NaOHを用いた安息香酸エステルの加水分解についての一般的な方法のための上記のメソッドに従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6694224分1HNMRδppm798722693529474458364356336325320299305296258250213169099098216095096092NアセトアミドTFAの製造tertブチル3アミノプロピルカルバメート/ジクロロメタン溶液に、無水酢酸を加えた。該混合液を室温で15時間撹拌し、減圧下おいて濃縮して、アシル化生成物を、澄明で無色の膜状物として得た。該膜状物をジクロロメタンに溶解させ、TFAを加えた。該混合液を室温で2時間撹拌し、さらなる05mLのTFAを加えた。該混合液を3時間撹拌した後、減圧下において濃縮して、表題の生成物を得た。該粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。1HNMRδppm329296199185実施例5343a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてNアセトアミドTFAを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6556224分1HNMRδppm7987226306245294754603443333253102582502112041691000982060950970921イソプロピル9フェニル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸中間体12の製造エタノール、14ジオキサン、および酢酸中のベンジル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートの溶液に、PdCを加えた。該混合液をN2でフラッシュし、30psiのH2下においてパールシェイカーParrshaker上に設置した。2時間後、該反応を1HNMRによりチェックした。ベンジル基は除去されたが、アルケンはまだ残っていた。該混合液をN2で再びフラッシュした。さらなる50mgの10PdCを加え、該混合液を40psiのH2まで加圧した。該混合液を終夜撹拌した後、反応液をパールシェイカーから外し、該パラジウム触媒を濾過により除去した。該濾液を減圧下において濃縮して、期待される生成物1イソプロピル9フェニル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸を白色の固形物として得た。1HNMRδppm791722389239219229201213099096095086079192076075068メチル43a1イソプロピル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体13の製造1イソプロピル9フェニル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸を含むフラスコに、塩化オキサリルを加えた。該溶液を室温で3時間撹拌した。該混合液を減圧下において濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、さらに2回濃縮した。該粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。メチル41イソプロピル5a5b8811aペンタメチル3aエチルカルバモイルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体14の製造メチル43a1イソプロピル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート/DCEを含むフラスコに、ヒューニッヒ塩基、DMAP、および2ピリジンを加えた。該混合液を室温で25時間撹拌した。該反応液を5mLの水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、該濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、Biotageフラッシュクロマトグラフィーによって、075酢酸エチル/ヘキサングラジエントを用いて、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、濃縮した。期待される生成物メチル41イソプロピル5a5b8811aペンタメチル3aエチルカルバモイルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートを白色の泡状物質として単離した。LCMSme6797309分実施例5441イソプロピル5a5b8811aペンタメチル3aエチルカルバモイルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、水酸化ナトリウムを用いた安息香酸の加水分解についての一般的な方法のための上記のメソッドに従って、製造した。該生成物を薄黄色の物質として単離した。LCMSme6676232分1HNMRδppm1277878833782766781731347356305320237246198223164179057163メチル43aエチルカルバモイル1イソプロピル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体15の製造メチル43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート/DCEを含むフラスコに、ヒューニッヒ塩基、DMAP、およびNNジメチルエチレンジアミンを加えた。該混合液を室温で2時間撹拌した。該反応液を5mLの水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、該濾液を減圧下において濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーによって、010MeOH/ジクロロメタングラジエントを用いて、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、メチル43aエチルカルバモイル1イソプロピル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートを白色の泡状物質として得た。LCMSme6477309分実施例5543aエチルカルバモイル1イソプロピル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、水酸化ナトリウムを用いた安息香酸エステルの加水分解についての一般的な方法のための上記のメソッドに従って、製造した。該生成物を白色の膜状物として単離した。LCMSme6317231分1HNMRδppm794721702340362273285254065273実施例5643aカルボキシメチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてメチル2アミノ2フェニルアセテートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme69260206分1HNMRδppm778759729720715704519465463454313302231218198164186101095088087066実施例5743a1カルボキシエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてメチル2アミノプロパノエートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme63050201分1HNMRδppm782745714522467455380376308294259249219199165118181096095094090088実施例5843a1カルボキシ2フェニルエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてメチル2アミノ3フェニルプロパノエートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme70660213分1HNMRδppm782728708522464452421408309298257252213197161172096093088088実施例5943a1カルボキシ3メチルブチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてメチル2アミノ4メチルペンタノエートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme67258208分1HNMRδppm782749715523467455419404303296263253223206165186096095093090088086084実施例6043a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてメタンアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme68253222分1HNMRδppm822785742733727720524467455432423421413303256224215207164188097095094089083実施例6143a1カルボキシ2メチルプロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての一般的な方法のための上記のメソッドに従って、反応アミンとしてメチル2アミノ3メチルブタノエートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme65856204分1HNMRδppm785741721524466454406306294269256227217202198189165177159150130097096094092085実施例6243a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてメチル2アミノアセテートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme61648201分1HNMRδppm778717708521467455349340305258253216198164184097096094091088実施例6343a1カルボキシ3プロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてメチル2アミノ4ブタノエートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme69056204分1HNMRδppm782733715522467455392311298261253242213204201165200098096094092088実施例6443a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして13ジアミノプロパン2オールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme63156211分1HNMRδppm772760695518467455344338321288269258245235214205164185098095092088087実施例6543a1カルボキシ2エチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2アミノ3プロパン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme67360204分1HNMRδppm783741728718523467455421411310299289269255252244215203165190102096094093088実施例6653aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルチオフェン2カルボン酸の製造方法Nエチル5a5b8811aペンタメチル9オキソ1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミド中間体16の製造ジクロロメタン中のN1N1ジメチルエタン12ジアミン、ヒューニッヒ塩基およびDMAPの混合液に、5a5b8811aペンタメチル9オキソ1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボニルクロリドを加えた。該反応混合液を16時間撹拌した。LCMSによって目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を減圧下において濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、該澄明な溶液を、プレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た。LCMSme52556227分1HNMRδppm689472458359334312267253243241240232207203197184178171167162122121111106101104097097091メチル53aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルチオフェン2カルボキシレート中間体17の製造78°Cにて、Nエチル5a5b8811aペンタメチル9オキソ1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミド/THFにKHMDSを加え、該反応混合液を78°Cで15分間撹拌した後、THFおよびトルエン中の111トリフルオロNフェニルNメタンスルホンアミドを、78°Cで、20分かけてゆっくりと加えた。該反応混合液を78°Cで2時間撹拌した。TLCによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、該抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、クルードな3aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルトリフルオロメタンスルホネート100mgを淡い赤色の油状物として得た。水およびDME中の3aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルトリフルオロメタンスルホネート、5チオフェン2イルボロン酸、テトラキスパラジウムおよび炭酸ナトリウムの混合液を、90°Cにて2時間加熱した。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、該抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、目的の生成物を茶色の油状物として得た。LCMSme64763267分53aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルチオフェン2カルボン酸の製造ジオキサン中のメチル53aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルチオフェン2カルボキシレートおよび水酸化ナトリウムの混合液を、70°Cにて3時間加熱した。LCMSによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を濾過し、プレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme63535218分1HNMRδppm7497376865724674553213082982612532262152152061641821041031010940910875a5b8811aペンタメチル9オキソ1Nエチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミド中間体18の製造表題の化合物を、Nエチル5a5b8811aペンタメチル9オキソ1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドについての上記のメソッドに従って、反応アミンとしてN1N1ジイソプロピルエタン12ジアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme55925225分1HNMRδppm851762722710671472458380358308303292258229196192182170165166156150114105100104095093088086実施例6743aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてN1N1ジイソプロピルエタン12ジアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme68539222分1HNMRδppm795763716528474458365343343332321308301278248125230099098097096091実施例6843a1プロパン2イルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてN1N1ジメチルプロパン12ジアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme64358225分1HNMRδppm793718529472456438404330302277230165223103099096094092実施例6943a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2メトキシエタンアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme61647218分1HNMRδppm798722598529475459357337336314256241210196168182101100097092実施例7043aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてN1N1ジエチルエタン12ジアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme65751227分1HNMRδppm793748715529473458369348319308302289252240167128122218099097095091実施例7143a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして3アミノプロパン12ジオールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme63244208分1HNMRδppm797722603529475461381373362351352335319303258240211202189169182102101100098092実施例7243aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2アミノエタノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme67356215分1HNMRδppm803730537478465406388364355335314262247229214139213109108106106101099実施例7343aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2アミノエタノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme65948215分1HNMRδppm803730537478465405389368360338322310304254228220174211109108106105101099実施例7443aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2エタノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme64554213分1HNMRδppm803730537478465410392384360346328324295256174228119108106105101099実施例7545a5b8811aペンタメチル3aエチルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造方法メチル43aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体19の製造DCM中のtertブチル2アミノエチルカルバメート、ヒューニッヒ塩基およびDMAPの混合液に、メチル43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート/DCMを加えた。該反応混合液を1時間撹拌した。LCMSによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、DCMで抽出した。全ての抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、目的の生成物を白色の固形物として得た。LCMSme72961272分メチル45a5b8811aペンタメチル3aエチルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体20の製造DCM中のメチル43aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートおよび4NHClの混合液を、室温で16時間撹拌した。LCMSによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を減圧下において濃縮して、目的の生成物を白色の固形物として得た。LCMSme62952265分45a5b8811aペンタメチル3aエチルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてメチル45a5b8811aペンタメチル3aエチルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート、および反応酸塩化物として塩化アセチルを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme65753213分1HNMRδppm803730537478464372341320315314268248218173226117107106106101099実施例7643aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして22ジエタノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme68956211分1HNMRδppm803730550529478465411395372362325306254174234121108106106101099実施例7743aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造方法2ヒドロキシエチル43aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体21の製造メチル43aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート/DMF混合液に、窒素雰囲気下において、60水素化ナトリウムを加えた。該反応混合液を室温で20分間撹拌した。ジメチルシランを、窒素雰囲気下において室温にて、加えた。該反応混合液を78°Cにて18時間加熱した。該反応混合液を水でクエンチし、DCMで抽出し、該抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、目的の中間体を無色の油状物として得た。DCM中のこの中間体に、TBAFを加えた。該反応混合液を20分間撹拌した。LCMSによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を減圧下において濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme71764227分43aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造ジオキサン中の2ヒドロキシエチル43aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートおよび水酸化ナトリウムの混合液を、78°Cにて3時間加熱した。該溶液を水で希釈し、濾過した。該澄明な溶液をプレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme67358208分1HNMRδppm803730543531478466426413390378375363330320307260245174226122108107105101099実施例7843aエチルカルバモイル1イソプロピル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造方法メチル43aエチルカルバモイル1イソプロピル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体22の製造酢酸およびMeOH中のメチル43aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートおよびPdCの混合液を、パールシェイカー中において、40psi下で18時間、反応させた。該反応混合液をセライトによって濾過し、PdCを除去した。該濾液を減圧下において濃縮した。残渣をメタノールに溶解させた後、プレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme64562287分1HNMRδppm79872753739437434333229525924824223122811010710510009909108243aエチルカルバモイル1イソプロピル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造ジオキサン中のメチル43aエチルカルバモイル1イソプロピル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートおよび水酸化ナトリウムの混合液を、78°Cで3時間加熱した。該反応混合液を濾過し、プレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme63159229分1HNMRδppm803730538374346333296263247244227225115108106105101100091082実施例7943a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてメチル3アミノ2ヒドロキシプロパノエートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme64634204分1HNMRδppm803730537478464455445381368322306271253226213174203118107107106101099実施例8043aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてエチル2アミノアセテートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme67338208分1HNMRδppm803730537478465403388365349319312311263248174229118108106105101099実施例8143aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてメチル2アセテートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme65938208分1HNMRδppm803730537478465398384372366340313270247225213175202117109107106101099実施例82ナトリウム45a5b8811aペンタメチル13a233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートの製造水中の2アミノエタンスルホン酸およびトリエチルアミンの溶液に、ジオキサン中のメチル43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートおよびトリエチルアミンを加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。LCMSによって、目的の中間体の形成が示された。次いで、該反応混合液に1N水酸化ナトリウムを加え、78°Cにて3時間LCMSによって出発物質の消費が示されるまで加熱した。該反応混合液を濾過し、該澄明な溶液をプレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme66632204分1HNMRδppm790769718530475461379355319308305291259222209172196115106105098096実施例8343aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造方法メチル43aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体23の製造DCM中のメチル2アセテート、ヒューニッヒ塩基およびDMAPの溶液に、メチル43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート/DCMを加えた。該反応混合液を20°Cで3時間撹拌した。LCMSによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、DCMで抽出した。全ての抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme71345275分43aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造アセトニトリルおよびジオキサン中のメチル43aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート、ヨードエタンおよび炭酸カリウムの混合液を、8時間加熱した。LCMSによって、目的の生成物の形成および出発物質の消費が示された。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、DCMで抽出した。全ての抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、クルードな中間体メチル43aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートを得た。ジオキサン中のこの中間体に、1N水酸化ナトリウムを加えた。該反応混合液を78°Cで3時間LCMSによって出発物質の消費が示されるまで加熱した。該反応混合液を濾過し、該澄明な溶液をプレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme68740211分1HNMRδppm803730537478465402385363358337322301269243173230120108107106101099実施例8445a5b8811aペンタメチル13a233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2クロロエタンアミニウムクロリドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme58430237分1HNMRδppm798726720531478462418391318298261110101100098094実施例8543aプロピルカルバモイル1イソプロペニル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして4チオモルホリン11ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme73344211分1HNMRδppm803730537478465385360349333333325315266254226213174203109108107106101099実施例8643aプロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして3プロパン1アミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme66639215分1HNMRδppm905894803759730537478465436347331317269254230213175203107108106105100099実施例8745a5b8811aペンタメチル3aプロピルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして1ピロリジン2オンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme68342218分1HNMRδppm803730537478464362342342329327313266258256226215174215109109106106101099実施例882295a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアザンジイル二酢酸の製造方法ジメチル229フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアザンジイルジアセテート中間体24の製造アセトニトリルおよびジオキサン中のメチル43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートの溶液に、メチル2ブロモアセテートおよび炭酸カリウムを加えた。該反応混合液を78°Cにて3時間加熱した。LCMSによって、目的の生成物の形成および出発物質の消費が示された。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、DCMで抽出した。全ての抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、目的の生成物を白色の固形物として得た。LCMSme7597288分2295a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアザンジイル二酢酸の製造ジオキサン中のジメチル229フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアザンジイルジアセテートおよび1N水酸化ナトリウムの混合液を、78°Cで3時間加熱した。LCMSによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を濾過し、該澄明な溶液をプレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme71735197分1HNMRδppm803730537478464435414394381371361360349318306253224213175210109108106105101099実施例8943aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造方法メチル43aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体25の製造メチル43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート/メタノール溶液に、アクリル酸メチルを加え、該反応混合液を20°Cで3時間撹拌した。LCMSによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、DCMで抽出した。全ての抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、目的の生成物を白色の固形物として得た。LCMSme70146258分メチル43aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体26の製造アセトニトリルおよびジオキサン中のメチル43aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート、ヨードエタンおよび炭酸カリウムの混合液を、8時間還流した。LCMSによって、目的の生成物の形成および出発物質の消費が示された。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、DCMで抽出した。全ての抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme72945276分43aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、2295a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアザンジイル二酢酸についての上記のメソッドに従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme70141206分1HNMRδppm803730537478465390369353349331313296264248224214175140205109108106106101099実施例903395a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアザンジイルジプロパン酸の製造方法ジメチル339フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアザンジイルジプロパノエート中間体27の製造メタノール中のメチル43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートおよびアクリル酸メチルの混合液を、20°Cで3時間撹拌した。LCMSによって、一置換が示された。アクリル酸メチルを該反応混合液に再び加えた。該反応混合液を16時間撹拌した。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、DCMで抽出した。全ての抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme78748267分3395a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアザンジイルジプロパン酸の製造表題の化合物を、2295a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアザンジイル二酢酸についての上記のメソッドに従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme74539197分1HNMRδppm803730537478465389375359354341319307300262249224214174203109108106106101099実施例9143aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、2295a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアザンジイル二酢酸についての上記のメソッドに従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme67338208分1HNMRδppm803730537478465383359344337314293256226214174206109108106105101099実施例9245a5b8811aペンタメチル13aエチルカルバモイル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、2295a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアザンジイル二酢酸についての上記のメソッドに従って、アルキル化試薬として2ブロモエタンスルホン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme70937204分1HNMRδppm803730537479466393375374362350344342320306266247175231110109106106101099実施例9343aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、43aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造についての上記のメソッドに従って、アルキル化試薬として1ヨードプロパンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme71550208分1HNMRδppm803730537478465388372355344332321313297255225213175204110108107106103101099実施例9443aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造方法メチル43aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体28の製造アセトニトリルおよびジオキサン中のメチル43aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート、1ヨードプロパンおよび炭酸カリウムの混合液を8時間加熱した。LCMSによって、目的の生成物の形成および出発物質の消費が示された。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、DCMで抽出した。全ての抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、目的の生成物を白色の固形物として得た。LCMSme72947296分43aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、2295a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアザンジイル二酢酸についての上記のメソッドに従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme70150208分1HNMRδppm803730537478465404386364358346334322304267245226213175203111108107106104101099実施例9543aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、43aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造についての上記のメソッドに従って、アルキル化試薬として2ヨードプロパンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme70163206分1HNMRδppm803730537478465406385382362356333313266248225213174141204110108106106101099実施例9643aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、43aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造についての上記のメソッドに従って、アルキル化試薬として2ヨードプロパンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme71562208分1HNMRδppm803730537478465400385385365355332323308301287264247227214175141204110108106106101099実施例97291イソプロピル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドNNジメチルエタンアミンオキシドの製造方法9ヒドロキシ1イソプロピル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸中間体29の製造酢酸エチルおよびMeOH中の9ヒドロキシ5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸および10PdCの混合液をパールシェイカーに接続し、室温にて45psi下で18時間、振盪させた。LCMSによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液をセライトによって濾過し、該濾液を減圧下において濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme45727240分ベンジル9ヒドロキシ1イソプロピル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート中間体30の製造DMF中の9ヒドロキシ1イソプロピル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸および炭酸カリウムの溶液に、ベンゼンを加えた。該反応混合液を60°Cまで3時間加熱した。LCMSによって、出発物質が消費されたことが示された。該反応混合液を60mlの水でクエンチし、白色の沈殿物が観察された。該白色の固形物を濾過によって集め、蒸留水で洗浄した。該固形物を風乾させて、表題の化合物を白色の固形物として得た。1HNMRδppm742728527501318240209191173172078095091084080075073073ベンジル1イソプロピル5a5b8811aペンタメチル9オキソイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート中間体31の製造ベンジル9ヒドロキシ1イソプロピル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート/DCM溶液に、PCCを加えた。該反応混合液を4時間撹拌した。TLCによって、出発物質が消費され、目的の生成物が形成されたことが示された。該反応混合液を減圧下において濃縮した。残渣を、biotage010酢酸エチルヘキサンでにより精製して、表題の化合物を白色の固形物として得たLCMSme54725277分1HNMRδppm741728510257234231216198186185173173161154107106101092090084076073ベンジル1イソプロピル5a5b8811aペンタメチル9233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート中間体32の製造78°Cにて、ベンジル1イソプロピル5a5b8811aペンタメチル9オキソイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート/THFに、KHMDSを加え、該反応混合液を78°Cで15分間撹拌した後、THFおよびトルエン中の111トリフルオロNフェニルNメタンスルホンアミドを、78°Cにて、20分かけてゆっくりと加えた。該反応混合液を該温度で2時間撹拌した。TLCによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。該抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣をbiotage06酢酸エチルヘキサンでにより精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。1HNMRδppm742728555519503232211187162111153106100092088084075074ベンジル1イソプロピル9フェニル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート中間体33の製造ジオキサンおよび水中のベンジル1イソプロピル5a5b8811aペンタメチル9233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート、4フェニルボロン酸、Pd4および炭酸ナトリウムの混合液を90°Cで2時間加熱した。TLCによって、出発物質が消費され、新しいスポットが存在することが示された。該反応混合液を、biotage010酢酸エチルヘキサンでにより精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。1HNMRδppm7927487287195285195003902382202111891751721611531070950920900850800751イソプロピル9フェニル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸中間体34の製造DCM中のベンジル1イソプロピル9フェニル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート、tertブチルジメチルシラン、TEAおよび酢酸パラジウムの混合液を60°Cまで3時間加熱し、TLCによって出発物質が消費されたことが示された。該反応混合液をセライトのパッドで濾過した。該濾液を減圧下において濃縮して、該中間体を得た。ジオキサン中のこの中間体に、TBAFを加え、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。LCMSによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、DCMで抽出した。全ての抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、目的の生成物を淡黄色の固形物として得た。LCMSme57535284分メチル43aエチルカルバモイル1イソプロピル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体35の製造DCM中の1イソプロピル9フェニル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸および二塩化オキサリルの混合液を、室温で2時間撹拌した。LCMSによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を減圧下において濃縮して、中間体酸塩化物を黄色の固形物として得た。DCM中のN1N1ジメチルエタン12ジアミンおよびヒューニッヒ塩基の混合液に、酸塩化物/DCMを加え、該反応混合液を20°Cで2時間撹拌した。LCMSによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、DCMで抽出した。全ての抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、表題の化合物を淡黄色の固形物として得た。LCMSme64551300分291イソプロピル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドNNジメチルエタンアミンオキシド中間体36の製造メチル43aエチルカルバモイル1イソプロピル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート/DCM混合液に、3クロロベンゾペルオキシ酸peroxoicacidを78°Cにて加えた。該反応混合液を3時間撹拌した。LCMSによって、目的の生成物の形成および出発物質の消費が示された。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、DCMで抽出した。全ての抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、表題の化合物を黄色の油状物として得た。LCMSme66149279分291イソプロピル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドNNジメチルエタンアミンオキシドの製造表題の化合物を、2295a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアザンジイル二酢酸についての上記のメソッドに従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme64745222分1HNMRδppm803730538408383359261247241230227216190167167138136117108107105101100091082実施例9843a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてプロパン13ジアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme61542215分1HNMRδppm803730537479465358333325303272250225213175204109108107106101099実施例9943aアミノプロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、43aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造についての上記のメソッドに従って、アミンとしてメチル43aプロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートおよびアルキル化試薬としてヨードエタンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme71549211分1HNMRδppm803730537478465350346340339331327321308297267254225217174139205110108106101099実施例1003395a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドプロピルアザンジイルジプロパン酸の製造表題の化合物を、3395a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアザンジイルジプロパン酸についての上記のメソッドに従って、アミンとしてメチル43aプロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme75962201分1HNMRδppm803730531543478465355348339334315300259174223109108106101099実施例10143aアミノプロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造方法メチル43aプロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体37の製造ジオキサンおよびアセトニトリル中のメチル43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート、メチル4ブロモブタノエートおよび炭酸カリウムの混合液を、78°Cにて3時間加熱した。LCMSによって目的の生成物の形成が示され、該反応混合液を濾過し、該澄明な溶液をプレパラティブHPLCにより精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme72948262分メチル43aアミノプロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体38の製造ジオキサンおよびアセトニトリル中のメチル43aプロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートおよび炭酸カリウムの混合液を、78°Cにて3時間加熱し、LCMSによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、DCMで抽出した。全ての抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、表題の化合物を無色の油状物として得た。LCMSme75750273分43aアミノプロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、2295a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアザンジイル二酢酸についての上記のメソッドに従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme73031208分1HNMRδppm803730537478465356337336331329321320307274248174233110109106101099実施例10243aアミノプロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、43aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造についての上記のメソッドに従って、出発物質としてメチル43aプロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme70104204分1HNMRδppm803730537478465405392345342335335321316267255225213174139205113108107106101099実施例10343aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、43aアミノプロピルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸についての上記のメソッドに従って、アミンとしてメチル43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme71545206分1HNMRδppm803730537478465388368349334334327319306267249223215174138204109108106105101099実施例10443aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル2フルオロ安息香酸の製造表題の化合物を、スズキカップリングボロン酸として3フルオロ4フェニルボロン酸を用いる、C28アミド形成および加水分解反応アミンとしてN1N1ジメチルエタン12ジアミンを用いるについての上記の一般的な方法に従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme64754226分1HNMRδppm796708702542478465375344333314295254225215173201109108104102100実施例10543aプロピルカルバモイル1イソプロペニル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル2フルオロ安息香酸の製造表題の化合物を、スズキカップリングボロン酸として3フルオロ4フェニルボロン酸を用いる、C28アミド形成および加水分解反応アミンとして4チオモルホリン11ジオキシドを用いるについての上記の一般的な方法に従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme75146227分1HNMRδppm796708703542478465385359350332332324315260225212174205110108106105102100実施例10643aエチルカルバモイル1イソプロペニル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてNチオモルホリン11ジオキシドを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme72018215分1HNMRδppm803730537478465383381367356346331314260248226211174203109108106104101099実施例10743aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造方法メチル43aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体39の製造ジオキサンおよびアセトニトリル中のメチル43aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート、メチル2ブロモアセテートおよび炭酸カリウムの混合液を、78°Cで3時間加熱した。LCMSによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を、蒸留水でクエンチし、DCMで抽出した。全ての抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme77748312分43aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、2295a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアザンジイル二酢酸についての上記のメソッドに従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme74944213分1HNMRδppm803769761756747730537479466464454403390379371359340311261247225212174203108107107101101099実施例10845a5b8811aペンタメチル3aエチルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして4ピペラジン2オンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme68454213分1HNMRδppm803730537478465406387376373362346314269241228212174203110108106105101099実施例10943aプロピルカルバモイル1イソプロペニル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル3フルオロ安息香酸の製造表題の化合物を、スズキカップリングボロン酸として2フルオロ4フェニルボロン酸を用いる、C28アミド形成および加水分解反応アミンとして4チオモルホリン11ジオキシドを用いるについての上記の一般的な方法に従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme75139208分1HNMRδppm785777728543478465385359350340340332329315269254225213174204110108106100096実施例11045a5b8811aペンタメチル3aエチルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてN1フェニルエタン12ジアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6775243分1HNMRδppm803745734732724536478464375365357323310256224213174209109107105100100098実施例11143aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、43aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造についての上記のメソッドに従って、アミンとしてN1フェニルエタン12ジアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme7355180分1HNMRδppm803730726719686670537477463422382343321307269253223213173205107106104102101099実施例11243aプロピルカルバモイル1イソプロペニル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルフタル酸の製造表題の化合物を、スズキカップリングボロン酸として34ビスフェニルボロン酸を用いる、C28アミド形成および加水分解反応アミンとして4チオモルホリン11ジオキシドを用いるについての上記の一般的な方法に従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme77743234分1HNMRδppm783761744548535478465387362352343331315270249223213174203110108106106102100実施例11343aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルフタル酸の製造表題の化合物を、スズキカップリングボロン酸として34ビスフェニルボロン酸を用いる、次いでC28アミド形成および加水分解反応アミンとしてN1N1ジメチルエタン12ジアミンを用いるについての上記の一般的な方法に従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme67337239分1HNMRδppm784761749739542478465375349333322307296264245229213173203110108106105102100実施例114495a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアミノ安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてエチル4ベンゾエートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme72142237分1HNMRδppm803790729668535478464371357346344335316263250224213172205105104102099097090実施例11543aエチルアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造方法29フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアミノエチルtertブチルスクシネート中間体40の製造ジクロロメタン中のtertブチル43aアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート、tertブチルメチルスクシネート、ヒューニッヒ塩基およびEDCの混合液を、20°Cで12時間撹拌した。LCMSによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、DCMで抽出した。全ての抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、表題の化合物を含む粗製物を白色の固形物として得た。LCMSme87143393分43aエチルアミノエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造29フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドエチルアミノエチルtertブチルスクシネート/ジオキサン溶液に、4NHClを加えた。該反応混合液を20°Cで3時間撹拌した。LCMSによって、目的の生成物の形成が示された。該反応混合液を、1NNaOHを用いて中和した後、濾過した。該澄明な溶液をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物を無色の油状物として得た。LCMSme75934237分1HNMRδppm799726533474461456444390365362352350338319305301272258242226211169196107104102102097095実施例11643aエチルカルバモイル1イソプロペニル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル2フルオロ安息香酸の製造表題の化合物を、スズキカップリングボロン酸として3フルオロ4フェニルボロン酸を用いる、C28アミド形成および加水分解反応アミンとしてNチオモルホリン11ジオキシドを用いるについての上記の一般的な方法に従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme73736237分1HNMRδppm796708702542478465383380367357343334314262246226212174202109108105104102100実施例11743aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル2フルオロ安息香酸の製造表題の化合物を、スズキカップリングボロン酸として3フルオロ4フェニルボロン酸を用いる、次いでC28アミド形成および加水分解反応アミンとして2エタンアミンを用いるについての上記の一般的な方法に従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme72339246分1HNMRδppm796708702550532477465390369355347336313259248242225213173205108107105104102100実施例11843aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとして2エタンアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme70542253分1HNMRδppm803730543530477465378355347335313261248242226212174200109108106104100099実施例11943aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル3フルオロ安息香酸の製造表題の化合物を、スズキカップリングボロン酸として2フルオロ4フェニルボロン酸を用いる、C28アミド形成反応アミンとして2エタンアミンを用いる、および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme72343248分1HNMRδppm785777728543478465391368354348335314253248235224212174201110108104100096実施例12043aエチルカルバモイル1イソプロペニル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル3フルオロ安息香酸の製造表題の化合物を、スズキカップリングボロン酸として2フルオロ4フェニルボロン酸を用いる、C28アミド形成反応アミンとしてNチオモルホリン11ジオキシドを用いるおよび加水分解についての上記の一般的な方法に従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme73734237分1HNMRδppm785780773728543478465383380366356347333314263248230213174203111108104100096実施例12143aエチルカルバモイル1イソプロペニル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル26ジフルオロ安息香酸の製造表題の化合物を、スズキカップリングボロン酸として35ジフルオロ4フェニルボロン酸を用いる、C28アミド形成反応アミンとしてNチオモルホリン11ジオキシドを用いるおよび加水分解についての上記の一般的な方法に従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme75540232分1HNMRδppm687557535477465384380365357346333322304254225211173200110107104103103100実施例12243aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル26ジフルオロ安息香酸の製造表題の化合物を、スズキカップリングボロン酸として35ジフルオロ4フェニルボロン酸を用いる、C28アミド形成反応アミンとしてN1N1ジメチルエタン12ジアミンを用いるおよび加水分解についての上記の一般的な方法に従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme66542239分1HNMRδppm687545478464382369350334322308296254226215173202109107104103103100実施例12343aプロピルカルバモイル1イソプロペニル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル26ジフルオロ安息香酸の製造表題の化合物を、スズキカップリングボロン酸として35ジフルオロ4フェニルボロン酸を用いる、C28アミド形成反応アミンとして4チオモルホリン11ジオキシドを用いるおよび加水分解についての上記の一般的な方法に従って、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme76946234分1HNMRδppm687545478465385357350333329315260229212174204109107105104103100実施例12443a1イソプロピル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造2エチル45a5b8811aペンタメチル3aエトキシプロピルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体41の製造43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸および2エチルNNジイソプロピルカルバムイミデートの混合物を、THF中で4時間、還流した。次いで、該混合液を室温に16時間置いた。TLCによって、出発物質が存在しないこと、および新しい極性の低い生成物Rf0410AcOEtヘキサン中が示された。溶媒を減圧除去した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルで精製して、2エチル45a5b8811aペンタメチル3aエトキシプロピルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートを白色の固形物として得た。1HNMRδppm7937206245304764614494374284173653523523393152632432112021901801041701011000980930100062エチル41イソプロピル5a5b8811aペンタメチル3aエトキシプロピルカルバモイルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体42の製造2エチル45a5b8811aペンタメチル3aエトキシプロピルカルバモイル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートを、酢酸エチルおよびメタノールの混合液に溶解させ、パラジウムおよび水素の入ったバルーンで処理した。該混合液を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を、塩化メチレンに溶解させ、セライトの微細なfineパッドによって濾過した。溶媒を減圧除去し、該粗製物をシリカゲルで精製して、2エチル41イソプロピル5a5b8811aペンタメチル3aエトキシプロピルカルバモイルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルを澄明な油状物として得た。1HNMRδppm79272362245043642441635125924924023522421820420319518909109909608807707607000900643a1イソプロピル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造2エチル41イソプロピル5a5b8811aペンタメチル3aエトキシプロピルカルバモイルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートをTHFに溶解させ、TBAFで処理した。該混合液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDMFに溶解させ、逆相プレパラティブHPLCを用いて精製して、43a1イソプロピル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸を白色の固形物として得た。1HNMRδppm782756729337311265256247239239231228218218208184097094091083074072067実施例12543a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての上記の一般的な方法に従って、反応アミンとしてエタン12ジアミンを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme60141218分1HNMRδppm803730547529478465380354327321310270251227215174212109108107105101099実施例12643a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての一般的な方法のための上記のメソッドに従って、反応アミンとしてフラン3イルメタンアミンを用いて、製造した。該生成物を黄褐色の固形物として単離した。LCMSme6365252分1HNMRδppm798737739722636576529475460435420317249256169099097096095214093092実施例127195a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドプロパノイルピロリジン2カルボン酸の製造39フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドプロパン酸/DCE溶液に、DIEA、Oベンゾトリアゾール1イルNNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、およびメチルピロリジン2カルボキシレートを加えた。該混合液を室温で155時間撹拌した後、7mLの水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、該濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、Biotageフラッシュクロマトグラフィーによって、075EtOAc/ヘキサングラジエントを用いて、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、メチル19フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドプロパノイルピロリジン2カルボキシレートを白色の泡状物質として得た。LCMSme7535309分メチル19フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドプロパノイルピロリジン2カルボキシレート/ジオキサン溶液に、NaOHを加えた。該混合液を85°Cまで15時間加熱した後、室温まで冷却し、5mLの1NHClで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、該乾燥剤を濾過により除去し、該濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、Biotageフラッシュクロマトグラフィーによって、010MeOH/DCMグラジエント01HOAc含有を用いて精製した後、プレパラティブHPLCによって精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、195a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキサミドプロパノイルピロリジン2カルボン酸を白色の固形物として得た。LCMSme7264236分1HNMRδppm803730537478464457352375309320268282258173107105103253101099実施例128195a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボニルピロリジン2カルボン酸の製造表題の化合物を、C28アミド形成および加水分解についての一般的な方法のための上記のメソッドに従って、反応アミンとしてメチルピロリジン2カルボキシレートを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6544247分メチル43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート中間体43の製造9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸/THF溶液に、NNジイソプロピルアミン、イソアミルアミンおよびHATUを加えた。該反応混合液を、25°Cで撹拌した。16時間後、該反応混合液を、EtOAcで希釈し、1NHCl、5NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、泡状生成物まで濃縮した。残渣を4gのシリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムにロードし、240mLの0B~50B、次いで50Bで溶出して、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme6426324分1HNMRδppm797256534846463933343233252621202119201817161716161415121311101010090913CNMRδppm1441561621931952072112222232552572923063343363603723773823854034154224654934995175265546561090123912761282129814591485150816701756実施例12943a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造メチル43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエート/THF溶液に、水酸化リチウム一水和物/H2O溶液を加えた。得られた白色のスラリーを室温で終夜撹拌した。15時間後、かなりの出発物質が残っていることがTLCによって示されたので、反応液を75°Cまで3時間加熱した。反応液を1NHClで処理し、乾固するまで濃縮した。物質をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムにロードし、180mLの0B~100Bおよび600mLの100Bホールドで溶出した。43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸を白色の固形物として得た。LCMSme6286245分1HNMRδppm80735653484646333432332526211921171817161713161213101010091013CNMRδppm1441561621931952082112222232552572923073343363603723773823854044154224654934995265547731090124012671289129914591494150817111757実施例1303aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルフェニルボロン酸TFAの製造工程1ベンジル5a5b8811aペンタメチル19スルホニルオキシ233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート/THF溶液に、14ベンゼンジボロン酸およびテトラキスパラジウムを加えた。得られた黄色の混合液をN2でパージした。その後、炭酸ナトリウム/H2O溶液を加え、該反応混合液を90°Cにて還流加熱した。6時間後、該反応混合液を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、セライトパッドによって濾過し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄茶色の固形物を得た。該粗物質をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムにロードし、31ヘキサンEtOAcで溶出して、3aカルボニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルフェニルボロン酸を白色の固形物として得た。1HNMRδ81881474373873873573172953753451747746430823523023022521519818917316916716415613713712311910710209909909609308713CNMRδ1758150614841148391483146813651346129712851282128112371096657566529496494469424418405384375370363336321306296295257213211198194165156147工程278°Cの3aカルボニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルフェニルボロン酸DCM溶液を、N2でパージした。三臭化ホウ素を滴下した。得られた黄色の反応混合液を78°Cで1時間撹拌した。冷却浴を外し、H2Oを加えて該反応液をクエンチした。得られた白色のペースト状物を濾過し、H2Oで洗浄した。該粗物質をTHFおよびDCMに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、11ヘキサンEtOAcで溶出し、93mgの粗物質を得て、それを逆相HPLCによりさらに精製して、95a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸を白色の固形物として得た。1HNMRδ1209797768704518470457302290233223212205180169166165156150145136133128123121112102098097093087086工程395a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸/THF溶液に、NNジイソプロピルエチルアミン、4チオモルホリン11ジオキシドおよび21133テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェートを加えた。得られたクリーム状の混合物を室温で撹拌した。2週間後、反応物を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、3aエチルカルバモイル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルフェニルボロン酸TFAを得た。1HNMRδ774768704518466455362357339323302288265257213201176167164152143142133133115109104095094092087086式IIIの化合物の製造前述の通り、式IIIの化合物を、式IおよびIIの化合物について記載されたように、ベツリン酸の代わりに出発物質としてウルソール酸、オレアノール酸およびモロン酸を用いて製造して、対応するE環修飾modified最終生成物を得ることができる。以下のスキームは、上記の式IIIの化合物の製造についてのスキーム7の、より具体的なバージョンである。中間体A1、およびB1の製造ベンジル10ヒドロキシ126a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a910111212a12b1314bイコサヒドロピセン4aカルボキシレート中間体A1出発物質としてウルソール酸を用いて、中間体1の製造について記載された方法に従って、表題の化合物を製造した。1HNMRδppm079086090093096099108123142142153159192196208223231322496514525735ベンジル10ヒドロキシ226a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a910111212a12b1314bイコサヒドロピセン4aカルボキシレート中間体B1表題の化合物を、中間体1についての上記の方法に従って、出発物質としてオレアノール酸を用いて、得た。1HNMRδppm062070074078089091093099102108113116130130137137148151153160163164166167171171177186192205286297316328501516530735中間体A2、およびB2の製造スワーン酸化ベンジル126a6b9912aヘプタメチル10オキソ12344a566a6b788a910111212a12b1314bイコサヒドロピセン4aカルボキシレート中間体A2窒素下において78°Cで、塩化オキサリル/塩化メチレン溶液に、DMSO/塩化メチレン溶液を滴下した。該混合液を50°Cまで昇温させた。これに、ベンジル10ヒドロキシ126a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a910111212a12b1314bイコサヒドロピセン4aカルボキシレート/塩化メチレン溶液を加えると、白色の乳状懸濁液を形成された。添加後、該混合液を50°Cでさらに15分間撹拌した後、それをトリエチルアミンで処理し、該反応混合液を室温までゆっくりと昇温させた。それを塩化メチレンで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シロップ状物まで減圧濃縮した。この粗物質を、シリカゲルカラムで分配し、91ヘキサン酢酸エチル溶媒で溶出して、表題の化合物を蒼白色の固形物として得た。1HNMRδppm069087093097103105109126140140154159170193197208229238249261497503510515527731739ベンジル226a6b9912aヘプタメチル10オキソ12344a566a6b788a910111212a12b1314bイコサヒドロピセン4aカルボキシレート中間体B2表題の化合物を、上記の通り、出発物質として中間体A1を用いて、スワーン酸化によって得た。1HNMRδppm066091093103105109114117124125150157178184194195205237250260293504509509514532735737中間体A3およびB3の製造ベンジル126a6b9912aヘプタメチル1012344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボキシレート中間体A3表題の化合物を、中間体3の製造についての前記の方法を用い、出発物質としてケトン中間体A2を用いて、製造した。1HNMRδppm06708709309709910410811411712112114715015615817817819719720721523049750251051552755973519FNMRδppm7483ベンジル226a6b9912aヘプタメチル1012344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボキシレート中間体B3表題の化合物を、中間体3の製造についての前記の方法を用い、出発物質としてケトン中間体B2を用いて、製造した。1HNMRδppm06509109409710410511211411612812814214215415716516817317818418619019719820421229350351453355873473819FNMRδppm7484中間体A4およびB4の製造ベンジル10フェニル126a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボキシレート中間体A4表題の化合物を、トリフレート中間体A3から、中間体4の製造についての前記のスズキカップリング方法を用いて、製造した。1HNMRδppm073088093097106112114119125131145145154157162165168179180187191198202210231392498503511515529534721731739794ベンジル10フェニル226a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボキシレート中間体B4表題の化合物を、トリフレート中間体B3から、中間体4の製造についての前記のスズキカップリング方法を用いて、製造した。1HNMRδppm070092095104108115117119125127130138140143154158168168178190192203207295392504515531536721733738794中間体A5およびB5の製造tertブチルジメチルシリル10フェニル126a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボキシレート中間体A5中間体5の製造において記載されたベンジルエステル中間体A4のパラジウム触媒ヒドロシリル化によって、表題の化合物を得た。1HNMRδppm024025087090093098109112116151152159159188188207211222392530534722794tertブチルジメチルシリル10フェニル226a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボキシレート中間体17B5中間体5の製造において記載されたベンジルエステル中間体B4のパラジウム触媒ヒドロシリル化によって、表題の化合物を得た。1HNMRδppm025026087092093097107112117118121130130153162180182195195203207288392531535722794中間体A6およびB6の製造10フェニル126a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボン酸中間体A6表題の化合物を、中間体6の製造について記載された方法に従って、出発物質として中間体A5を用いて、製造した。1HNMRδppm08708909309409609810310811111311912218218420620621522333235139253272079410フェニル226a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボン酸中間体B6表題の化合物を、中間体6の製造について記載された方法に従って、出発物質として中間体B5を用いて、製造した。1HNMRδppm085091097103108112116118121126128132143143153153161163171174182182196201203213287333346392531536720794実施例A12およびB12の製造実施例A12およびB12を、C28アミド形成についての前記の一般的な方法出発物質として中間体A6かB6のいずれかを用いるその後、安息香酸の加水分解についての一般的な方法NaOHを用いるに従って、製造した。実施例A148aエチルカルバモイル446a6b111214bヘプタメチル144a566a6b788a910111212a1414a14bオクタデカヒドロピセン3イル安息香酸の製造表題の化合物を、上記の通り、出発物質として中間体A6および反応アミンとしてN1N1ジメチルエタン12ジアミンを用いて、製造した。1HNMRδppm090094096101113118132135147147166166175175189194209209225294317324339350350365533540724772793実施例B148aエチルカルバモイル446a6b111114bヘプタメチル144a566a6b788a910111212a1414a14bオクタデカヒドロピセン3イル安息香酸の製造表題の化合物を、上記の通り、出発物質として中間体B6および反応アミンとしてN1N1ジメチルエタン12ジアミンを用いて、製造した。1HNMRδppm088094097098112123133136149149158158167168170178178190190227284295322339366533541724781793実施例A248aプロピルカルバモイル446a6b111214bヘプタメチル144a566a6b788a910111212a1414a14bオクタデカヒドロ3ピセニル安息香酸の製造表題の化合物を、上記の通り、出発物質として中間体A6および反応アミンとして4チオモルホリン11ジオキシドを用いて、製造した。1HNMRδppm087090095097101111115119123127147147186186197197224276291300316316326348364533537550724793実施例B248aプロピルカルバモイル446a6b111114bヘプタメチル144a566a6b788a910111212a1414a14bオクタデカヒドロ3ピセニル安息香酸の製造表題の化合物を、上記の通り、出発物質として中間体B6および反応アミンとして4チオモルホリン11ジオキシドを用いて、製造した。1HNMRδppm088094098112115122123132136136136152152170170186186220284305317317328348364533543724793実施例に対する生物学的データμMはマイクロモルを意味する。mLはミリリットルを意味する。μlはマイクロリットルを意味する。mgミリグラムを意味する。μgはマイクログラムを意味する。表1~2で報告する結果を得るために用いた材料および実験手順を以下に記載する。HIV細胞培養アッセイMT2細胞および293T細胞を、NIHAIDSResearchandReferenceReagentProgramから得た。MT2細胞を、10の熱非働化ウシ胎仔血清、100μgmlのペニシリンGおよび最大100ユニットmlのストレプトマイシンを補充したRPMI1640培地中に播種した。該293T細胞を、10の熱非働化ウシ胎仔血清、100ユニットmlのペニシリンGおよび100μgmlのストレプトマイシンを補充したDMEM培地中に播種した。NL43のプロウイルスDNAクローンを、NIHAIDSResearchandReferenceReagentProgramから得た。リコンビナントNL43ウイルスその中のNL43からのnef遺伝子部分がウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子と置換されているを対照ウイルスとして用いた。さらに、残基residueGagP373をP373Sに変換した。簡単に述べると、該リコンビナントウイルスを、NL43の改変プロウイルスクローンのトランスフェクションにより調製した。トランスフェクションは、293T細胞において、インビトロジェンからのLipofectAMINEPLUSを用い、メーカーの指示書に従って実施した。該ウイルスを、MT2細胞においてマーカーとしてルシフェラーゼ酵素活性を用いて、力価評価した。ルシフェラーゼを、プロメガからのDualLuciferaseキットを用い、メーカーの指示を改変して、定量した。希釈したPassiveLysis溶液を、再懸濁したルシフェラーゼアッセイ試薬および再懸濁したStopGlo基質と予め混合させた。アッセイプレート上の各ウェル吸引済みに50μLの該混合液を加え、WallacTriLuxにてルシフェラーゼ活性を直ちに測定した。リコンビナントウイルスについての阻害剤の抗ウイルス活性を、連続希釈した阻害剤の存在下でNLRlucリコンビナントに45日間感染させた細胞におけるルシフェラーゼ活性を測定することによって、定量化した。化合物のEC50データを表2に示す。表1は、表2のデータのキーである。結果表1EC50についての生物学的データのキー表2前述は単なる例示であり、決して、本発明の範囲もしくは基本的原理を制限するものであると理解されるべきではない。実際に、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が、以下の実施例および前述から、当業者には明らかであろう。そのような改変もまた、添付の特許請求の範囲に含まれると意図される。