"インスリン疑似剤を含むコンポジット表面コーティングで被覆されてなる埋め込み型デバイス。前記インスリン疑似剤がインスリン疑似バナジウム化合物を含む、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。前記インスリン疑似剤が、式:VOL2またはVOORL2ただし、Lは、二座一塩基配位子であり、およびRは、有機基であるの構造を有する有機バナジウム化合物を含む、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。Lは、ヒドロキサム酸塩、2,4-ジオン、α-ヒドロキシピロン、α-ヒドロキシピリジノン、及びアミノ酸から選択される二座一塩基配位子であり;ならびにRは、それぞれ、ヒドロキシル基、炭素原子数1~4のアルキル基、及びハロゲン原子からそれぞれ独立して選択される1~3個の置換基で置換されてもよい、炭素原子数1~6のアルキル基、フェニル基、ベンジル基または炭素原子数2~6のアルケニル基から選択される、請求項3に記載の埋め込み型デバイス。前記インスリン疑似剤は、バナジルアセチルアセトネートVAC、バナジルスルフェートVS、バナジル3-エチルアセチルアセトネートVET、ビスマルトラトオキソバナジウムoxovanadiumBMOV、ビスコジャトオキソバナジウムIVoxovanadium、ビス3-オキシ-1,2-ジメチル-4-ピリジノナト-オキソバナジウムIVoxovanadium、ビス2-ヒドロキシメチル-5-オキシ-1-メチル-4-ピリジノナト-オキソバナジウムIVoxovanadium、ビス[2-2’-オキシ-フェニル-2-オキサゾリナト]-オキソバナジウムIV2oxazolinatooxovanadium、ビス[2-2’-オキシフェニル-2-チアゾリナト]-オキソバナジウムIV2thiazolinatooxovanadium、ビスベンゾヒドロキサマト-オキソバナジウムIVoxovanadium、ビスベンゾヒドロキサマト-メトキソ-オキソバナジウムVmethoxooxovanadium、ビスベンゾヒドロキサマト-エトキソオキソバナジウムVethoxooxovanadium、ビスサリチルアルデヒド-オキソバナジウムIVoxovanadium、アンモニウムビスマルトラト-ジオキソバナデートdioxovanadate、ビスエチルマルトラトオキソバナジウムIVoxovanadium、オキソバナジウムIVビグアニドbiguanide、オキソバナジウムIVメトホルミンmetformin、オキソバナジウムIVフェンホルミンphenformin、およびバナジルシステイン複合体からなる群より選択される、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。前記インスリン疑似剤は、バナジルアセチルアセトネートVAC、バナジルスルフェートVS、バナジル3-エチルアセチルアセトネートVET、およびビスマルトラトオキソバナジウムoxovanadiumBMOVからなる群より選択される、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。プレート、ロッド、スクリュー、インプラント、関節形成用インプラント、及び整形外科デバイスからなる群より選択される請求項1に記載の埋め込み型デバイス。前記デバイスが骨インプラントである、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。基材となるデバイスがステンレス鋼から作製される、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。前記ステンレス鋼が316Lである、請求項9に記載の埋め込み型デバイス。基材となるデバイスがチタン合金またはコバルト-クロムから作製される、請求項1に記載の埋め込み型デバイス。前記チタン合金がTi6AL4Vである、請求項11に記載の埋め込み型デバイス。インスリン疑似有機バナジウム化合物を含む、埋め込み型デバイス用のインスリン疑似剤コンポジット表面コーティング。前記有機バナジウム化合物が、式:VOL2またはVOORL2ただし、Lは、二座一塩基配位子であり、およびRは、有機基であるの構造を有する、請求項13に記載のインスリン疑似剤コンポジット表面コーティング。Lは、ヒドロキサム酸塩、2,4-ジオン、α-ヒドロキシピロン、α-ヒドロキシピリジノン、及びアミノ酸から選択される二座一塩基配位子であり;ならびにRは、それぞれ、ヒドロキシル基、炭素原子数1~4のアルキル基、及びハロゲン原子からそれぞれ独立して選択される1~3個の置換基で置換されてもよい、炭素原子数1~6のアルキル基、フェニル基、ベンジル基または炭素原子数2~6のアルケニル基から選択される、請求項14に記載のインスリン疑似剤コンポジット表面コーティング。前記有機バナジウム化合物は、バナジルアセチルアセトネートVAC、バナジルスルフェートVS、バナジル3-エチルアセチルアセトネートVET、およびビスマルトラトオキソバナジウムoxovanadiumBMOV、ビスコジャトオキソバナジウムIVoxovanadium、ビス3-オキシ-1,2-ジメチル-4-ピリジノナト-オキソバナジウムIVoxovanadium、ビス2-ヒドロキシメチル-5-オキシ-1-メチル-4-ピリジノナト-オキソバナジウムIVoxovanadium、ビス[2-2’-オキシ-フェニル-2-オキサゾリナト]-オキソバナジウムIV2oxazolinatooxovanadium、ビス[2-2’-オキシフェニル-2-チアゾリナト]-オキソバナジウムIV2thiazolinatooxovanadium、ビスベンゾヒドロキサマト-オキソバナジウムIVoxovanadium、ビスベンゾヒドロキサマト-メトキソ-オキソバナジウムVmethoxooxovanadium、ビスベンゾヒドロキサマト-エトキソオキソバナジウムVethoxooxovanadium、ビスサリチルアルデヒド-オキソバナジウムIVoxovanadium、アンモニウムビスマルトラト-ジオキソバナデートdioxovanadate、ビスエチルマルトラトオキソバナジウムIVoxovanadium、オキソバナジウムIVビグアニドbiguanide、オキソバナジウムIVメトホルミンmetformin、オキソバナジウムIVフェンホルミンphenformin、およびバナジルシステイン複合体からなる群より選択される、請求項13に記載のインスリン疑似剤コンポジット表面コーティング。前記インスリン疑似剤は、バナジルアセチルアセトネートVAC、バナジルスルフェートVS、バナジル3-エチルアセチルアセトネートVET、およびビスマルトラトオキソバナジウムoxovanadiumBMOVからなる群より選択される、請求項13に記載のインスリン疑似剤コンポジット表面コーティング。骨の治癒を促進する必要のある患者を、請求項13~17のいずれか1項に記載のコンポジット表面コーティングで被覆されてなる埋め込み型デバイスで処置することを有する、骨の治癒を促進する必要のある患者の骨の治癒の促進方法。前記コンポジット表面コーティングがバナジルアセチルアセトネートVACを含む、請求項18に記載の方法。前記埋め込み型デバイスが、プレート、ロッド、スクリュー、インプラント、関節形成用インプラント、及び整形外科デバイスからなる群より選択される、請求項18に記載の方法。前記埋め込み型デバイスが骨インプラントである、請求項18に記載の方法。前記患者が、骨折、骨の外傷、関節固定、および外傷後の骨の手術、補綴後の関節の手術、整形後の骨の手術、ポストデンタル手術、骨の化学療法処置、先天性骨欠損、外傷後の骨欠損、手術後の骨欠損、感染後の骨欠損、同種移植片の埋め込みまたは骨の放射線療法処置に関連する骨欠損疾患からなる群より選択される骨状態に苦しめられる、請求項18に記載の方法。前記方法が、細胞毒性薬、サイトカインまたは成長阻害剤の投与と組み合わせて使用される、請求項18に記載の方法。前記方法が、生物活性骨剤の投与と組み合わせて使用される、請求項18に記載の方法。前記方法が、骨折、骨欠損、癒合遷延若しくは癒合不全、同種移植片/自家移植片埋め込みまたは腱/靭帯骨接合の処置で使用される、請求項18に記載の方法。前記方法が、同種移植片/自家移植片または整形外科用バイオ複合材料と組み合わせて使用される、請求項25に記載の方法。前記患者は哺乳動物である、請求項18に記載の方法。前記患者はヒトである、請求項18に記載の方法。前記患者は非糖尿病のヒトである、請求項18に記載の方法。骨の治癒を促進する必要なる患者を、請求項1~12のいずれか1項に記載の埋め込み型デバイスで処置することを有する、骨の治癒を促進する必要のある患者の骨の治癒の促進方法。埋め込み型デバイスの製造のための、請求項13~17のいずれか1項に記載のインスリン疑似剤コンポジット表面コーティングの使用。埋め込み型デバイスを請求項13~17のいずれか1項に記載のインスリン疑似剤コンポジットコーティングで被覆することを有する、埋め込み型デバイスの作製方法。前記インスリン疑似剤コンポジットコーティングがバナジルアセチルアセトネートVACを含む、請求項32に記載の方法。金属ホウ素化物層を有する、インスリン疑似剤コンポジット表面コーティングで被覆されてなる埋め込み型デバイス。発明の詳細な説明本発明は、インスリン疑似剤、特にバナジウム化合物またはその組成物で被覆されてなる埋め込み型デバイス、および骨折の治療のための上記埋め込み型デバイスの使用に関する。インスリンまたはインスリン様成長因子による処置は糖尿病動物モデル及び健常な非糖尿病動物モデル双方の骨折治癒を刺激するのに使用できる482490GandhiAetalBone200638540546が、バナジウム被覆した埋め込み型デバイスを用いた治療の開発は成長因子をデリバリーする特殊な方法を開発する必要がないため、治療に関連するコストを削減し、特殊な貯蔵を排除し、さらに使用しやすさを促進するであろう。ゆえに、一態様では、本発明は、インスリン疑似剤を含むコンポジット表面コーティングで被覆されてなる埋め込み型デバイスを提供する。当該態様の一実施形態では、インスリン疑似剤コンポジットコーティングはバナジウム化合物を含む。本発明で使用できるバナジウム化合物は、バナジウムIII、IV、またはV、特にIVまたはVのもの、例えば、バナデートV5、例えば、VO43、の形態のもの、またはバナジルV4化合物、例えば、バナジルスルフェートVOSO4、の形態のものであってもよい。糖尿病の治療について既に記載されるバナジウム化合物の使用が特に好ましいが、無機または有機の、他の生理学的に許容できるバナジウム塩または複合体を使用してもよい。好ましい実施形態においては、インスリン疑似剤は有機バナジウム化合物である。有機バナジウム化合物は、式:VOL2またはVOORL2ただし、Lは、二座一塩基配位子であり、およびRは、有機基であるの構造を有する。二座一塩基配位子は、例えば、ヒドロキサム酸塩、チオヒドロキサム酸塩、2,4-ジオン、α-ヒドロキシピロン、α-ヒドロキシピリジノン、または他の二座一塩基基であってもよい。Rは、ヒドロキシル基、炭素原子数1~4のアルキル基、及びハロゲン原子からそれぞれ独立して選択される1~3個の置換基で置換されてもよい、炭素原子数1~6のアルキル基、フェニル基、ベンジル基または炭素原子数2~6のアルケニル基から選択される。より好ましい実施形態においては、インスリン疑似剤は、バナジルアセチルアセトネートVAC、バナジルスルフェートVS、バナジル3-エチルアセチルアセトネートVET、およびビスマルトラトオキソバナジウムoxovanadiumBMOVからなる群より選択される。他の実施形態では、埋め込み型デバイスは、プレート、ロッド、スクリュー、インプラント、関節形成用インプラント、及び整形外科デバイスからなる群より選択される。他の好ましい実施形態では、埋め込み型デバイスは骨インプラントである。他の態様では、本発明は、バナジウム化合物を含む、埋め込み型デバイス用のインスリン疑似剤コンポジット表面コーティングを提供する。一実施形態においては、インスリン疑似剤は有機バナジウム化合物を含む。好ましい実施形態では、インスリン疑似剤は、バナジルアセチルアセトネートVAC、バナジルスルフェートVS、バナジル3-エチルアセチルアセトネートVET、およびビスマルトラトオキソバナジウムoxovanadiumBMOVからなる群より選択される。他の態様では、本発明は、埋め込み型デバイスの製造のためのインスリン疑似剤コンポジット表面コーティングの使用を提供し、この際、インスリン疑似剤は、バナジウム化合物、好ましくは有機バナジウム化合物を含む。他の態様では、本発明は、骨の治癒を促進する必要のある患者をインスリン疑似剤を含むコンポジット表面コーティングで被覆されてなる埋め込み型デバイスで処置することを有する、骨の治癒を促進する必要のある患者の骨の治癒の促進方法を提供する。上記インスリン疑似剤は、好ましくは本明細書に記載される実施形態に係る有機バナジウム化合物である。当該態様の一実施形態では、インスリン疑似剤はバナジウム化合物を含む。好ましい実施形態では、インスリン疑似剤は有機バナジウム化合物である。より好ましい実施形態においては、インスリン疑似剤は、バナジルアセチルアセトネートVAC、バナジルスルフェートVS、バナジル3-エチルアセチルアセトネートVET、およびビスマルトラトオキソバナジウムoxovanadiumBMOVからなる群より選択される有機バナジウム化合物である。最も好ましい実施形態では、インスリン疑似剤はVACである。他の実施形態では、埋め込み型デバイスは、プレート、ロッド、スクリュー、インプラント、関節形成用インプラント、及び整形外科デバイスからなる群より選択される。好ましい実施形態では、埋め込み型デバイスは骨インプラントである。本発明は、骨折、骨の外傷、関節固定、および外傷後の骨の手術、補綴後の関節の手術、整形後の骨の手術、ポストデンタル手術、骨の化学療法処置、先天性骨欠損、外傷後の骨欠損、手術後の骨欠損、感染後の骨欠損、同種移植片の埋め込みまたは骨の放射線療法処置に関連する骨欠損疾患からなる群より選択される骨状態に苦しめられる患者の骨治癒に適切である。当該態様の他の実施形態では、治療方法は、細胞毒性薬、サイトカインまたは成長阻害剤の投与と組み合わせて使用される。他の実施形態では、本方法は、生物活性骨剤の投与と組み合わせて使用される。他の実施形態では、本方法は、骨折、骨欠損、癒合遷延または癒合不全、同種移植片/自家移植片埋め込みまたは腱/靭帯骨接合の治療で使用される。他の実施形態では、本方法は、同種移植片/自家移植片または整形外科用バイオ複合材料と組み合わせて使用される。他の実施形態では、患者は、哺乳動物である。好ましい実施形態では、患者は、ヒトである。他の好ましい実施形態では、患者は、非糖尿病ヒト患者である。他の態様では、本発明は、インプラントデバイスをインスリン疑似剤コンポジットで被覆することを有する、埋め込み型デバイスの作製方法を提供する。一実施形態においては、インスリン疑似剤は有機バナジウム化合物である。好ましい実施形態においては、インスリン疑似剤は、バナジルアセチルアセトネートVAC、バナジルスルフェートVS、バナジル3-エチルアセチルアセトネートVET、およびビスマルトラトオキソバナジウムoxovanadiumBMOVからなる群より選択される。他の実施形態では、埋め込み型デバイスは、プレート、ロッド、スクリュー、インプラント、関節形成用インプラント、及び整形外科デバイスからなる群より選択される。他の好ましい実施形態では、埋め込み型デバイスは骨インプラントである。上記本発明のいずれかの態様において、他の適当な有機バナジウム化合物としては、以下に制限されないが、JHMcNeillandCOrvigetalによる米国特許第5,300,496号;第5,527,790号;第5,620,967号;第5,688,784号;第5,866,563号;第5,888,993号及び第6,268,357号に開示されるものが挙げられ、これらは参考で本明細書中に引用される。ほとんどがバナジルヒドロキサム酸塩またはバナジルチオヒドロキサム酸塩である、複合体としては、以下に制限されないが、ビスコジャトオキソバナジウムIVoxovanadium;ビス3-オキシ-1,2-ジメチル-4-ピリジノナト-オキソバナジウムIVoxovanadiumVOdpp2;ビス2-ヒドロキシメチル-5-オキシ-1-メチル-4-ピリジノナト-オキソバナジウムIVoxovanadiumVOhmp2;ビス[2-2’-オキシフェニル-2-オキサゾリナト]-オキソバナジウムIV2oxazolinatooxovanadiumVOoz2;ビス[2-2’-オキシフェニル-2-チアゾリナト]-オキソバナジウムIV2thiazolinatooxovanadiumVOtz2、ビスベンゾヒドロキサマト-オキソバナジウムIVoxovanadiumVObz2;ビスベンゾヒドロキサマト-メトキソオキソバナジウムVmethoxooxovanadiumVOOCH3bz2;ビスベンゾヒドロキサマトエトキソオキソバナジウムVethoxooxovanadiumVOOC2H5bz2;ビスサリチルアルデヒド-オキソバナジウムIVoxovanadiumVOSal2;アンモニウムビスマルトラト-ジオキソバナデートdioxovanadate;ビスエチルマルトラトオキソバナジウムIVoxovanadiumVOema2及びEthylBMOVが挙げられる。適当な有機バナジウム化合物としては、参考で本明細書中に引用される、OrvigandMcNeillによる米国特許第6,287,586号に記載されるようなオキソバナジウムIV-ビグアニド複合体biguanidecomplexesおよび誘導体、例えば、オキソバナジウムIVビグアニドbiguanideVObig2、オキソバナジウムIVメトホルミンmetforminVOmet2、及びオキソバナジウムIVフェンホルミンphenforminVOphen2が挙げられる。また、適当な有機バナジウム化合物としては、Lazaroetalによる欧州特許第305,264号にまたはKomatsuetalによるJP-A-2-2/292217に開示されるバナジルシステイン複合体があり、これらは参考で本明細書中に引用される。これらのバナジルシステイン複合体は糖尿病の経口治療に使用されること記載された。必要であれば、および場合によっては好ましくは、本発明の方法は、2010年1月15付で出願された米国特許仮出願第61/295,243号、及び2011年1月14日付で出願されたPCT出願第PCT/US2011/021296号に開示される同じまたは異なるバナジウム系インスリン疑似剤の局所投与と組み合わせて使用され、双方の文献は、すべての目的のために本明細書中に引用される。本発明はいずれの理論に限定されるものではないが、本発明の埋め込み型デバイスへのインスリン疑似コーティングによって、局所溶液髄内注射法とは異なる生体内分布を生じる。加えて、本発明によると、とりわけ、a定方向局所デリバリー;b血流への全身放出または薬剤全身崩壊の危険性の低下;c隣接組織への影響が少ないことによる軟組織/骨の変化の合併症の低減;およびd骨治癒の促進の目的を達成するのに必要な投与量の低減などの利点がある。一般的な単純粉砕骨折の治療は、骨組織を回復し、体が新規に生成した骨により骨折を治癒できるまで折れた骨を固定することによる。適切な血流を維持し、感染症を予防しながら骨の再生を有意に促進する方法等のこのような基本的な方法の補助療法は、この分野に革命をもたらす可能性がある。バナジウム化合物等の骨剤は、インスリン経路の治癒応答を利用することによって骨折仮骨強度を向上する可能性がある。埋め込み型デバイスに被覆するこの非タンパク質剤の治療は、感染症または全身的な治療に関連する全身的な影響の可能性が最小ですむ。予備データから、局所的なバナジウム処置は骨折を患っている非糖尿病患者の有効な治療方法であることが示された。機械的パラメーター及び顕微鏡写真から、骨が骨折してから4週でブリッジされることが明らかになった。機械的検査中に起こるらせん骨折はこの現象を再確認し、担体なしで試験された投与量での局所的なVAC塗布が生理食塩水コントロールに比べて2倍以上迅速に骨を治癒する可能性があることを示唆する。この証拠から、VAC単独、または骨折治癒のための選択肢として担体を組み合わせた使用への多くの将来への用途が広がる。本発明の一つの特に有用な用途として、例えば、骨折にかかわりのある軍隊での外傷の治療がある。近年の米国の衝突では、個人の防弾チョッキがかなり改善されたため、大惨事はより少なくなった。個人の保護でのこのような向上により死亡数、戦争での死亡率は減少したものの、特に戦争に関連する外傷の著しくより大きな割合が四肢で生じている。エネルギーレベルによっては、四肢の骨折は、単純な閉鎖骨折から顕著な骨及び軟組織の欠損が明らかである大きな部分欠損まである。戦争に関連した骨折は、合併症率が非常に高く一研究では、47、癒合遷延及び癒合不全がすべての骨折のうち31と続くPukljakDJTrauma199743275282。これらの骨折のうち多くは、四肢で生じる。銃創は、多量の運動エネルギーが骨表面に広がるため、しばしば重篤である。従来の戦争及びレベルI外傷センターから学んだ指針を用いて、整形外科でのケアは、組織の回復、適切な骨固定、及び次の機能の回復を適切な時期に行うことによる。機械的な手段または生物学的な手段BMP-2等の成長因子のいずれかによる上記基本的なコンセプトに対する可能性のある補助療法により、骨治癒を促進して、健康及び仕事により早期に復帰できるようになる。癒合遷延および癒合不全による重篤な軍隊での外傷の高い合併症の発生率は、骨治癒を損なう危険因子を有する一般市民でみられる観察結果と同等である。危険因子としては、喫煙、老齢、ステロイドの使用、特定の薬剤即ち、抗癌剤及び糖尿病DMがある。明らかに、危険性の高い集団に関連して損傷した骨の治癒を解決できると、インスリン疑似化合物を用いて、正常で、若い健常な兵士の骨折の治癒を促進できる。本発明は、少なくとも部分的に当該問題を解決するこのような解決法を提供する。6.2百万件の骨折のうち10以下が毎年持続して、癒合遷延や癒合不全に進行していたPraemerAandRiceDAmAcadOrthopSurg199285124ため、理想的な骨補助療法の開発が重大な軍の問題、および大なり小なり、米国の臨床的な課題を緩和するであろう。骨折部位での整形外科デバイスへの特有のバナジウムコンポジット表面コーティングの塗布はより広範な用途の概念を有しうる。例えば、整形外科デバイスへの特有のバナジウムコンポジット表面コーティングは、外傷セッティングへの整形外科用途を目的とする、癒合不全及び癒合遷延双方を治療するのに、さらには骨への過負荷スキーでのブーツ上部の脛骨の骨折または靭帯から腱までの剥離ロングジャンプ中の脛骨結節剥離から生じる運動中に生じる急性の骨折等の、疲労骨折や急性のスポーツに関連した骨折を含む様々な骨折を治療するスポーツ医学において用途を見出しうる。高校でのフットボールでの外傷のみで、年間38,000件の骨折を占める。スポーツによる骨折としては、以下に制限されないが、脛骨49、大腿骨7、及び足根骨25の骨折があるが、これは、個人やけがの原因によって異なる可能性がある。本研究では、中-骨幹骨折パターンを試験したが、他の骨折パターンも同様にして治癒すると考えられる。本発明のコーティングは、関連技術で既知の方法、例えば、以下に制限されないが、PetrovaandSuwattananontJElectrMat200534575582、および当該文献に引用される参考文献に開示される方法によって形成できる。例えば、適当な方法としては、化学気相蒸着CVD、物理的気相蒸着PVD、熱化学処理、酸化、およびプラズマ溶射などが挙げられる。また、本発明の適当なコーティングは、最初にボロン拡散コーティングした後CVDによって形成することによって得られる、複数の、好ましくは2または3の、層の組み合わせを含むものであってもよい。熱化学処理技術は、非常に調査されており、工業に広く使用されている。これは、非金属または金属を熱拡散後化学反応を行うことによって表面中に浸透させる方法である。熱化学処理によって、表面層はその組成、構造、及び特性が変化する。他の適当なコーティング技術としては、以下に制限されないが、浸炭、窒化、浸炭窒化、クロムめっき処理、及びアルミメッキが挙げられる。これらのコーティング技術のうち、熱化学プロセスである、ホウ素化が、硬質で耐摩耗性の表面を作製するのに使用される。硼化鉄を形成するのに使用されるホウ素化合物の熱拡散処理は、一般的に、気体、固体、または塩媒質のいずれかの中での700~1000°Cのプロセス温度を必要とする。ホウ素化は、活性ホウ素原子をホウ素化物の層を作製するために基材金属または合金中に拡散させるプロセスである。この処理は、鉄鋼材料、チタン、タンタル、ニオブ、ジルコニウム、モリブデン、ニッケル系合金、及びサーメット等の非鉄鋼材料に適用できる。スチール鋼表面に形成されたホウ素化物は、約2000HVにまで硬度、耐摩耗性、及び耐食性を向上する。拡散ホウ素化は、表面性能が良好であるホウ素化物層を金属やスチール鋼上に形成する。ホウ素化における他の発展としては、流動層ホウ素化及びプラズマホウ素化等のホウ素化技術がある。物理的気相蒸着及びCVD、プラズマ溶射、ならびにイオン注入は、適当な金属または非金属基材材料へのホウ素の蒸着またはホウ素及び金属元素の同時蒸着のための別の非熱化学コーティングプロセスである。当業者であれば理解するとおり、異なるコーティング技術を用いて、本来の目的に適する所望の特性を得るために本発明のバナジウム系コーティング及びコーティングデバイスを作製してもよい。バナジウム化合物の長期にわたる投与に関連する一つの主要な問題は、骨にかなりバナジウムが蓄積することである。バナジウムの蓄積は、特に毎日の処方で投与される場合には、骨や骨髄に有毒である可能性がある。Zhangetalによる薬物動態研究10641075から、VACは全ての組織に広く分布するものの、最も多い量の蓄積が大腿骨組織内であることが示された。大腿骨組織におけるVACの平均排出半減期は、657.3±77.9時間27.4±3.2日であり、これは他のバナジウム化合物のものと同様である。しかしながら、下痢等の、明らかな毒性の兆候を引き起こす他のバナジウム化合物とは異なり、VACは、数日後には毒性の兆候なく、より良好な忍容性があるように見えた。にもかかわらず、VACや他のバナジウム化合物を用いた作業が現在制限されているため、VACのより長期の経口投与の許容性やその骨への効果はいまだ不明である。したがって、幾つかの骨や組織でのVACの数量化が、1回局所的に投与後のバナジウムの半減期を測定するために試験されている。以下に示されるように、1回適用当たりのバナジウムVの量が約280μg/移植のレベルで下がっている。骨折の治療に本発明のバナジウム被覆埋め込み型デバイスを使用することは、VAC等の、バナジウム化合物の毒性作用が限られているためでも好ましい。他の器官系でのバナジウムの蓄積効果を研究した結果、VAC処置は腎臓及び肝臓の機能または構造を損なわないことが明らかになり293301、これは、バナジルスルフェートの研究結果101109DaiSetalPharmacolToxicol199475265273と一致する。にもかからわず、他の器官または系へのバナジウムの試験を、バナジウムの毒性問題を評価するために、本発明と併用して評価している。生体での4バナジル及び5バナデート化合物中に存在する、バナジウムは、下痢や嘔吐等の、胃腸GI管内の吸収速度やGI副作用が低いことが示された。ゆえに、本発明は、バナジウムコンポジット被覆デバイスを用いることにより、これらの欠点を解消できる新規なアプローチが提供される。加えて、バナジルスルフェートVS、バナジル3-エチルアセチルアセトネートVET、ビスマルトラトオキソバナジウムoxovanadiumBMOV、およびバナジルアセチルアセトネートVAC等の、有機バナジウム化合物は、安全性を高め、吸収を促進し、治療用バナジウムに関連する望ましくない副作用を低減できる。したがって、本発明で使用されるインスリン疑似有機バナジウム化合物は、さらに、骨折を治癒するためのバナジウム化合物の投与に関連する可能性のある吸収および安全性を向上できる。実施例材料および方法BBウィスターラットモデル動物源および由来本研究で使用した糖尿病耐性DRBBウィスターラットは、UMDNJNewJerseyMedicalSchoolNJMSの繁殖コロニーから得た。これらのラットは、制御された環境条件で飼育され、不断給餌された。すべての研究プロトコルは、InstitutionalAnimalCareandUseCommitteeatUniversityofMedicineandDentistryofNewJerseyNewJerseyMedicalSchoolによって認可された。糖尿病耐性BBウィスターラット全13匹のDRBBウィスターラットを本研究に使用した。機械的検査の不安定な固定により、1匹のサンプルを除いた。残りの12匹の動物を機械的検査に使用し、これらを、コントロールの生理食塩水n=5群、ボロン被覆ロッドn=3群およびバナジウム-ボロン被覆ロッドn=4群に分けた。閉鎖大腿骨骨折モデル従来記載された12101216GandhiAetalBone200638540546のと同様にして右大腿骨に、閉鎖中-骨幹骨折モデルを用いて、80~120日齢のDR動物で、外科手術を行った。ケタミン60mg/kg及びキシラジン8mg/kgを腹腔内IP注射することにより、通常の麻酔を投与した。各ラットの右脚を毛を剃り、ベタジン及び70アルコールで切開部位を洗浄した。膝蓋骨に、約1cmの内側傍膝蓋骨皮膚切開を行った。膝蓋骨の位置を横に変え、大腿遠位の顆間窩を暴露した。18ゲージの針で侵入孔を作り、18ゲージの針を用いて大腿骨の穴を広げた。熱化学パックホウ素化されたキルシュナー鋼線316LVMステンレス鋼、0.04インチ直径、SmallPartsIncMiamiLakesFLを髄腔の長さ分挿入し、大腿骨の転子に穴を開けた。キルシュナー鋼線を大腿顆と同一平面で切断した。洗浄後、4-0のバイクリル吸収性縫合糸で傷を閉じた。次に、中軸閉鎖骨折を、3点屈折骨折機を用いて一方向に作製した。X線で撮影して、骨折が許容できる形状かどうかを決定した。適切な骨折は、だいたい中-骨幹の、低エネルギーの、横骨折である図1。ラットは、骨折後すぐに自由に歩きまわらせた。この閉鎖骨折モデルは、骨の外傷治癒装置及び薬剤の有効性を評価するのに一般的に使用される。実験処置整形外科デバイス:IMロッドパック固体ホウ素化技術スチール鋼ならびに他の金属及び合金表面のホウ素化中、ホウ素原子を材料中に拡散させて、様々なタイプの金属ホウ素化物を形成する。鉄合金の場合には、最も顕著なホウ素化物は下記のとおりである:Fe2B及びFeB。Fe3Bも、プロセスパラメーターによっては形成する場合がある。ホウ素原子によっては、ホウ素化物を形成することができる化学反応を引き起こすことなく、構造の隙間に溶解する場合がある。鉄ホウ素化物即ち、Fe2B及びFeBは化学的に安定であり、機械的に硬質であるため、腐食、酸化、接着、浸食、またはアブレシブ摩耗に対するベース合金の耐性を有意に向上できる。プロセス条件ホウ素化期間、周囲温度、基材材料のタイプおよびホウ素化媒質等はホウ素化表面層の性質及び厚みに影響を与える可能性がある。ホウ素化物層はかなりより硬質な特性があるため、ホウ素化は浸炭、窒化及び浸炭窒化等の他の表面処理方法の代わりに使用できる可能性がある。ホウ素化物層は、ベース材料の化学的特性によっては20GPaを超える硬度を達成しうる。ホウ素化チタン基材表面上に形成するTiB2は30GPaという高い硬度値を達成する可能性がある;レニウム及びその合金の表面に形成するReB2は50GPaという高い硬度値を達成する可能性があるが、スチール鋼または鉄系合金に形成するホウ素化物層の硬度は14GPa~20GPaの範囲でありうる。ホウ素化物層によって得られるこのような高い硬度値は、650°Cまで維持される。ホウ素化物層及びベース材料間に不連続なまたはシャープな界面は存在しないので、ベース金属に対するホウ素化物層の接着強度は優れている。上記した従来の方法では、20μm以下のホウ素化物層の厚みが非常に高温での長期間のホウ素化後に得られる。接着、浸食、及びアブレシブ摩耗に対する優れた耐性に加えて、ホウ素化物層はまた、かなりの高温及び非常に酸性な媒質または生理食塩水媒質においても酸化及び腐食に対して耐性がある。整形外科デバイスへのバナジウムコンポジット表面コーティング:IMロッド製造スチール鋼ならびに他の金属及び合金表面のホウ素化中、ホウ素原子は、材料中に拡散して、様々なタイプの金属ホウ素化物を形成する。アニールされ、洗浄された1.6mmのキルシュナー鋼線316LVMステンレス鋼、直径0.04インチ、SmallPartsIncMiamiLakesFLを5mm厚の耐熱性スチールボックス内に含まれるホウ素化粉末混合物中に充填した。これにより、表面が10~20μmの厚みの層でホウ素化されうる。炭化ホウ素、バナジウムバナジルアセチルアセトネートVAC、SigmaAldrichStLouisMO、炭化ケイ素、及びホウ素化活性化剤の混合物を、工業の標準プロトコル8に従ってパクトホウ素化した。内容物をこれらが充填された容器になじませた後、蓋でカバーし、容器内で放置する。次に、この容器を鉄の小塊で秤量し、製造中にホウ素化剤を均一に含浸させた。さらに、この容器を被覆した加熱コイルによる電気加熱されたボックス中で記載されるようにホウ素化温度にまで加熱した。コーティングされたロッドを室温まで冷却し、外科手術前に95エチルアルールで拭いた。同様にして、洗浄した1.6mmのキルシュナー鋼線Ti6Al4V、直径0.04インチ、SmallPartsIncMiamiLakesFLを、整形外科用インプラントにバナジウムコンポジット表面コーティングを行うために、VAC粉末のみを使用して1000°Cで同様にして処理した。走査型電子顕微鏡SEMを用いて、ラスター走査パターンで高エネルギー電子線を用いて12.7×スケール1mm及び73.0×-73.5×スケール100μmでこれをスキャンすることによってサンプルを撮像した。電子は、サンプルの表面トポグラフィー、組成等に関する情報を含むシグナルを産生するサンプルを作製する原子と相互作用する。この方法を用いて、表面トポグラフィーを観察して、VAC粉末がインプラントの表面にフィルム層として被覆されることを確認した。図6A及び図7Aは、異なる濃度のVACで被覆されたサンプルのSEM画像を有する。サンプルの元素分析/化学的特性評価に使用される分析技術である、エネルギー分散X線分光EDXを用いて、サンプルに被覆したバナジウム濃度を分析した。これは、X線励起及び被覆ロッドの相互作用の研究に基づくものである。EDXによる特性評価能は、主に、各元素が元素の原子構造に特徴的なX線により相互に一意的に同定できる特有の原子構造を有するという基本原理によるものである。X線エネルギーはキロ電子ボルトで測定された。元素分析によって、2つの独立したロッドサンプルの重量及び原子比を測定した図6B及び図7B。マイクロX線評価連続したマイクロX線写真を、外科手術してから2週毎にすべての動物から得た。前記したのと同様の麻酔下で、ラットを側腹臥位にし、大腿骨の前後AP像を得た。HewlettPackardFaxitron及びKodakMinR2000マンモグラフィーフィルムを用いて、X線写真を撮影した。55kVpで30秒間、暴露した。さらに、剖検後の動物から大腿骨を除いた後、拡大X線写真を得た。すべてのX線写真サンプルについて、定性分析を行った。2人の別の観察者が、それぞれ、大腿骨の横及びAP方向双方の骨内及び皮質架橋に基づいてX線写真を評価した。同じ群のサンプルでの平均値を算出して、4週での骨内及び皮質治癒の全体割合を測定した。全ての分析を、以下の5点のX線写真による評価システムを用いて盲検で行った:0=部分的な仮骨形成、1=1皮質で骨性の癒合がある明確な仮骨、2=2皮質で骨性の癒合がある明確な仮骨、3=2皮質で骨性の癒合がある明確な仮骨、および4=4つ全ての皮質で骨性の癒合がある明確な仮骨。機械的検査骨折した外側大腿骨を骨折してから4週後に切除した。大腿骨から軟組織を除去して、髄腔内の髄内釘を除去した。サンプルを生理食塩水0.9NaClを浸したガーゼに包み、-20°Cで貯蔵した。検査前に、すべての大腿骨を冷凍庫から取り出し、3~4時間かけて室温にまで解凍した。骨折した外側大腿骨の近位端及び遠位端に、フィールド金属で3/4インチ2ナットを埋め込み、約12mmのガーゼ長さを残した図2。仮骨及び大腿骨の寸法を測定した後、20Nmの反応トルクセルを有するサーボ油圧機を用いてねじり試験を行い、2.0deg/秒の速度で破損を試験した。破損に対する最大トルク及び破損に対する角度を、角変位データに対する力から測定した。破損に対するピークトルクTmax、ねじれ剛性TR、有効剛性率SM、及び有効ねじり剪断応力SSを標準式から算出した605613EngesaeterLBetalActaOrthopScand197849512518。Tmax及びTRは外因性の特性であると考えられ、その一方、SM及びSSは内因性の特性であると考えられる。Tmaxは、角変位の増加がトルクのさらなる増加をもたらさなくなった時点として規定される。TRは、破損に対するトルク、ガーゼ長さ埋め込まれた近位端及び遠位端間の暴露された大腿骨の距離および角変位の関数である。SSは、破損に対するトルク、中-骨幹領域内の最大半径及び極慣性モーメントの関数である。極慣性モーメントは、大腿骨を中空楕円として形作ることによって算出した。Engesaeteretalは、中空楕円モデルを用いて算出された極慣性モーメントはわずか2しか実測の極慣性モーメントと相違しないことを示した512518。異なる群間の生体力学的パラメーターを比較するために、相当する無傷の外側大腿骨値で各骨折した大腿骨値を割ることによって標準化した。標準化を用いて、ラット間の年齢及び体重の相違による生物学的な変動を最小限にした。ねじり試験によって測定される生体力学的パラメーターに加えて、破損の様式によって、多くの情報が提供されうる。肉眼による検査によって測定される際のねじりによる破損の様式により、治癒の範囲に関する指標が提供された。中-骨幹領域でのねじれ破損は完全な癒合を示し、その一方、骨折部位での横方向の破損は癒合不全を示した。ねじれ/横方向破損の組み合わせは一部癒合を示した図2。データおよび統計学的分析分散分析ANOVAをHolmSidakposthoc試験に従って行い、差異を測定した。P値が0.05未満であると、統計学的に有意差があると考えた。Micro-CT法剖検後、骨折した及び骨折していない大腿骨双方を各動物から切除し、生理食塩水を浸したガーゼに包み、コニカルチューブ内に-20°Cで凍結した。大腿骨を温水中でゆっくり解凍し、髄質内のピンを注意深く骨折した大腿骨から除いた後、輸送のために氷浴中で貯蔵した。骨折した大腿骨をスキャンして、Skyscan1172microCTdeviceを用いて、数百の均一に分散した横断面について、骨ミネラル濃度BMD、及び極慣性モーメントを測定した。次に、得られた画像を、Skyscansoftwareを用いて再構築した。CTスキャン後、大腿骨の寸法及びゲージ長をデジタルキャリパーを用いて測定し、上記したようにしてねじり試験した。MorganEFetalによって開発されたソフトウェアを用いて、各大腿骨について横断面により骨折した大腿骨の平均有効極慣性モーメントを算出した。負担をかけないmicroCTせん断値を仮骨の内側及び外側境界に基づいて算出した。これらの値は、組織の石化を考慮に入れていないが、仮骨極慣性モーメンを正確に測定できる。負担をかけたmicroCTせん断値をスキャンで組織の強度に基づいて測定した。スキャンの解像度を17.5μmにセットした。閾値をMorganetalによるプロトコルに基づいて、0.25~0.28にセットし、この際、全閾値はスキャンの最大グレイ値の約25であった。これは、Morganetalによって測定された試料群の成熟皮質骨の減衰の約45に相当する。この閾値を用いて、石化した組織を石化の少ない及び石化していない組織と区別した。より高い強度より高い石化組織率に基づいて算出された、より低い極慣性モーメントは、せん断値がより高いことになる。また、MicroCTスキャンを分析して、一般的に調べられるCTパラメーターを測定した。骨折してから4~5週で、切除された大腿骨を、横骨ミネラル濃度BMD、骨密度BVFまたはBV/TV、及び骨梁石化組織厚さTb.Th.の点で評価した。結果を図3及び表5に示す。バナジウム原子吸光分光分析BBウィスターラットに麻酔をかけて、外科手術を始める前に外的刺激に応答しないことを確認した。麻酔をかけたラットを、胸骨のすぐ横の肋間腔を浅く穿刺した後22ゲージの針で10mlシリンジを用いて心穿刺によって放血した。真皮及び心臓壁を穿刺した後、若干の背圧をプランジャーでかけて、心室から血液を抜いた。集められた血液を、血漿ヘパリン化または血清非ヘパリン化を集めるために使用される適当な容器に移した。心穿刺後、ラットを頸椎脱臼により安楽死させた。ピンを骨折した大腿骨の髄間管から除き、清潔なコニカルチューブに保存した。また、移植前の別のロッドサンプルをコニカルチューブに保存して、適当に標識した後、原子吸光分光分析を行った。各調製では、サンプルを入れる前に100ml及び50mlビーカーを一定の重量になるまで乾燥した。各サンプルバッチは、NIST1643d水であり、これはバナジウム濃度及び方法ブランクに関する認定値を有する。100mlのビーカー及び内容物を一定重量にした後、ロッドをAquaRegiaに溶解した。溶液を定量的に遠心管に移し、遠心した。次に、上清を50mlの容量フラスコに移した。蒸留水DWを洗浄液として各管に添加しながら、このプロセスを3回繰り返した。最後に洗浄して50mlのフラスコに移した後、各フラスコを容量マークまで希釈した。複数回DWで洗浄して、遠心管のロッド残渣を一定重量の50mlのビーカーに定量的に移した。最終洗浄後、ビーカーを表面温度が125°Cであるホットプレート上に置いた。ビーカーの内容物を蒸発させた後、105°Cのオーブンに置き、一定重量にした。硫酸をビーカーに添加して、加熱した。溶解物を25mlの容量フラスコに移した。適当に希釈した後、溶液をZeemanHeatedGraphiteAtomizationAtomicAbsorptionSpectrophotometryによって分析した。スペクトロメーターの出力から得たデータをさらに分析し、サンプルバナジウムレベルの定量化を行うために適当なコンピューターソフトウエアに移した。過剰な鉱酸は全て有害な材料廃棄に関するEOHSS法によって廃棄した。すべてのガラス製品は分析前後に洗浄して準備した。結果一般的な健康状態この生体力学試験実験で、処置群での動物の年齢が一致するようにした。外科手術時からの体重増加率では処置群間で統計学的相違はなかったことから、髄腔内に局所的に注射されたバナジウムは代謝には影響がなかったことが示される表2。外科手術時の血中グルコースレベル及び年齢は、バナジウム-ボロン被覆群および生理食塩水群間で有意な差異を示した表2;しかしながら、この範囲は非DMラットの正常血糖値の範囲内であるため、この観察結果の臨床的関連は確認が困難である。これらの変動は、サンプルの大きさが小さいことおよび餌による変動の結果である可能性がある。すべての動物は40日以内の同様の年齢80~120日内で集められ、これらの2群間の平均年齢の相違は10日未満であった。この段階でのこのように年齢差が小さいことは、治癒速度の主要な変化を生じる原因にはなりにくい。マイクロX線評価0=部分的な仮骨形成、1=1皮質で骨性の癒合がある明確な仮骨、2=2皮質で骨性の癒合がある明確な仮骨、3=2皮質で骨性の癒合がある明確な仮骨、および4=4つ全ての皮質で骨性の癒合がある明確な仮骨の、5点X線スコア評価システムを用いた場合、バナジウム-ボロン被覆ロッドで処置した骨折したから4週目の大腿骨は、コントロールの大腿骨に比べて有意に高いスコアを示した表3。機械的検査結果正常非糖尿病ラットでの大腿骨骨折の治癒への局所的バナジウム治療の効果を、ねじり機械的検査によって測定した。骨折してから4週で、バナジウムで処置したラットは、未処置群に比べて骨折した大腿骨の機械的特性の改善が認められた。破損に対する最大トルク生理食塩水vs.バナジウム-ボロンロッド群P<0.05、および最大ねじれ剛性生理食塩水vs.バナジウム-ボロンロッド群P<0.05は双方とも、未処置群に比べてバナジウム-ボロンロッド群で有意に増加した表4。骨折した大腿骨の機械的パラメーターを無傷の外側大腿骨に対して標準化すると、ピークトルク率生理食塩水vs.ボロンロッド群P<0.05、生理食塩水vs.バナジウム-ボロンロッド群P<0.05、ねじれ剛性生理食塩水vs.バナジウム-ボロンロッド群P<0.05、剛性率生理食塩水vs.バナジウム-ボロンロッド群P<0.05、および剪断応力生理食塩水vs.バナジウム-ボロンロッド群P<0.05はすべて、生理食塩水群に比べて局所的なバナジウム処置群で有意に増加した表4。我々の研究から、IMロッドに結合する局所的なVACは非糖尿病動物で骨折治癒の生体力学的パラメーターを有意に向上することが示された。非糖尿病及び糖尿病動物における骨の機械強度に関するバナジウムの効果を示した初期の研究からは、バナジウムが非糖尿病動物では骨のホメオスタシスに効果がないことが示されたFacchiniDMetalBone200638368377。骨折の治癒経路は、骨のホメオスタシス経路とは異なる。これは、双方のモデルで表される結果が矛盾する主な理由であると考えられる。他の可能性としては、各研究で投与量およびデリバリー方法が異なることがある。Micro-CT結果骨折してから4週の骨折した外側大腿骨のMicro-CT分析では、VAC-ボロン被覆群とボロン被覆コントロール群との間で有効極慣性モーメント、骨ミネラル濃度、または骨梁厚さの有意な差異は認められなかった表5。しかしながら、骨密度は、骨折してから4週でボロン被覆コントロール群よりVAC-ボロン被覆群で有意に高かったp<0.05表5。骨折してから4週でのMicro-CT画像から、ボロン被覆コントロール群に比べて、VAC-ボロン被覆群で治癒の加速が示唆される図3。ステンレス鋼インプラントにおけるバナジウム定量化結果移植前のおよび骨折してから4週での外科手術用のロッドのバナジウム含有量を定量化したところ、VAC-ボロン被覆ロッドにおけるバナジウムレベルが、移植前および骨折してから4週で、ボロン被覆ロッドのレベルに比べて有意に高かったp<0.05表6。加えて、移植前に算出した、すべてのロッド製造工程で平均化したバナジウムのレベルは、ボロンコントロールロッドと比較して、未処置ロッドと同様であった図4。全インプラント質量に標準化した、王水に溶解したバナジウムの質量、及び硫酸に溶解した残りの残渣を加えることによって、パックホウ素化物インプラントでのバナジウムレベルを算出した。表6に、被覆ロッドの各成分における標準化バナジウム含有量を要約する。王水に溶解したインプラント部分及び硫酸に溶解した残りの残渣双方における1gロッド重量当たりのバナジウム結合量は、移植前および骨折してから4週で、ボロン被覆コントロールロッドのレベルに比べてVAC-ボロン被覆ロッドで有意に高かったp<0.05表6。VAC-ボロン被覆ロッド及びボロンコントロールロッドは、移植前の値に比べて、骨折してから4週で残渣の1g重量当たりのバナジウム結合量が有意に減少した表6。Ti6Al4VインプラントのSEMおよびEDX結果VAC表面被覆Ti6AL4Vインプラントにおけるバナジウムレベルから、双方のロッドサンプルがこの合金で認められるより高い割合のバナジウムを含むことが示された図6及び図7。これらの結果から、バナジウムがこれらのインプラントに被覆されたことが示唆される。前記実施例および好ましい実施形態の説明は詳細な説明であり、本発明を限定するものでなく、本発明は特許請求の範囲によって規定されると解されるべきである。容易に認識されるように、上記の態様の多くの変更および組み合わせが、特許請求の範囲に記載される本発明から逸脱しない限り利用できる。このような変更は本発明の範囲および概念から逸脱しないものとみなされ、すべてのこのような変更は下記特許請求の範囲の範囲に含まれると解される。本明細書に列挙されるすべての参考文献は、全体を参考で本明細書中に引用される。"