"化学式Iの化合物であって、R1とR3はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR1とR3が両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR1とR2が両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR2とR3が両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、R2は下記化学式ではないことが規定され、各Raは独立してH又はアルキルであり、各Rbは独立してH、アルキル又はアリールであり、nは整数0、1、2又は3でありAとBはそれぞれ独立してH、フルオロまたはアルキルであるか、あるいは両者に付随する炭素原子間において二重結合を形成し、R4は-Y-WでありYは、単結合、CRaRb、CRaRbCRaRb、又はCRaRbCRaRbCRaRbであり、Wはアリール又はヘテロアリールであり、Xは、-CH2、-O-、-S-、-SO2又は-NR5-であり、R5は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-CORb又は-SO2Rbであり、また、Jはそれに付随する炭素原子と共に、6員のアリール、又は5員か6員のヘテロアリール環を形成し、下記aで規定される場合、aJはそれに付随する炭素原子と共に、下記の基で構成される群から選択される0~3つの基で置換されたフェニル環を形成し、前記それらの基は、ハロゲン、ヒドロキシ、-S-C1-4アルキル、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシであり,前記後者2つは選択的に、1つ又はそれ以上のハロゲンで又はC1-4アルコキシで置換され、Wは未置換のナフチルであるか、あるいは、下記の基で構成される群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記それらの基は、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、1,3-ベンゾジオキサゾリル、又は2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキサゾリル、NH2、-NC1-4アルキル2、及びピローリルpyrrolylであり、nは1であり、R1とR3はそれぞれHであり、AとBは、両者に付随する炭素原子間において二重結合を一緒に形成し、Yは単結合であり、またXは-O-である場合、R2はH又はメチル以外であり、また、下記bで規定される場合、bJはそれに付随する炭素原子と共にフェニル環を形成し、Wは下記の基で構成される群から選択される0~3つの基で置換されたフェニル環であり、前記それらの基は、フルオロ、ヒドロキシ、1つ又はそれ以上のフルオロで選択的に置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニロキシおよび-S-C1-4アルキルであり、nは1であり、R1とR3はそれぞれHであり、AとBは、両者に付随する炭素原子間において二重結合を一緒に形成し、Yは単結合であり、また、Xは-O-である場合、R2はH又はベンジル以外であり、また、下記cの場合が規定され、cJが6員のアリール環を形成し、それは下記化学式で置換されない、化合物、あるいは、前記式I化合物の立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物。請求項1記載の化合物において、前記Jは、-C-D-E-又は-C-D-E-F-であり、前記C,D,E及びFは、それぞれ独立して、-O-、-S-、-SO2-、=N-、=CH-、又は-NH-であり、前記後者2つの部分は、それぞれ独立して選択的に置換され、J内の各-O-環原子は、炭素又は窒素原子にのみ直接付随することが規定され、J内の各-S-環原子は、炭素又は窒素原子にのみ直接付随することが規定され、また、Jが-C-D-E-F-である場合、少なくとも1つのC、D、E及びFが、=CH-であることが規定されるものである。請求項1記載の化合物において、前記Xは、-CH2-、-O-、-S-、-SO、又は-SO2である。請求項1記載の化合物において、前記Xは、-O-である。請求項1記載の化合物において、前記Jは、それに付随する炭素原子と共に、選択的に置換された6員のアリール環を形成するものである。請求項5記載の化合物において、前記6員のアリール環は、選択的に置換されたフェニルである。請求項1記載の化合物において、前記Jは、それに付随する炭素原子と共に、選択的に置換された5員又は6員のヘテロアリール環を形成するものである。請求項1記載の化合物において、前記R1とR3はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル又はアルキニルである。請求項8記載の化合物において、前記R1とR3はそれぞれ独立して、H、C1-C3アルキル、C2-C3アルケニル、又はC2-C3アルキニルである。請求項1記載の化合物において、R1とR3の少なくとも1つはHである。請求項1記載の化合物において、前記R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアリールアルキルである。請求項1記載の化合物において、前記R2は、H又はアルキルである。請求項12記載の化合物において、前記R2はアルキルである。請求項13記載の化合物において、前記R2は低級アルキルである。請求項1記載の化合物において、前記nは整数1である。請求項1記載の化合物において、前記R1とR3はそれぞれ独立して、H、アルキル又はアルケニルである。請求項1記載の化合物において、前記AとBは共に、それらに付随する炭素原子間において二重結合を形成するものである。請求項17記載の化合物において、前記nは整数1である。請求項18記載の化合物において、前記R1とR3の少なくとも1つはHである。請求項1記載の化合物において、前記AとBはそれぞれHである。請求項20記載の化合物において、前記nは整数1である。請求項21記載の化合物において、前記R1とR3の少なくとも1つはHである。請求項1記載の化合物において、R4は、-C=ONR11R12で置換されたアリールであり、R11は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はCOR12であり、また、各R12は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR11とR12が、それらに付随する窒素原子と共に、4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するものであって、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環炭素原子の1つ又は2つは独立して選択的に、-O-、-S-、-SO-、-SO2、-NH-、-Nアルキル-又は-Nアリール-基で置換されてもよいものである。請求項1記載の下記化学式IIの化合物において、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立してH又は-CH2mR10であり、mは、整数0、1、2、3又は4であり、各R10は独立して、アルキル、ハロ、ペルハロアルキル、-OR5、-OCF2H、-OCF3、-CN、-CO2R5、-C=ONR11R12、-S=O2R13、-S=O2NR11R12、-NR11R12、-NR14C=OR15、-NR14S=O2R15、アリール又はヘテロアリールであり、各R11は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はCOR12であり、各R12は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR11とR12は、それらに付随する窒素原子と共に、4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するものであって、ここで前記ヘテロシクロアルキル環炭素原子の1つ又は2つは独立して選択的に、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-Nアルキル-又は-Nアリール-基であってもよく、各R13は独立して、-OH、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はアルキルシクロアルキルであり、各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであり、また、各R15は、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアルキルヘテロシクロアルキルである。請求項24記載の化合物において、前記R1とR3はそれぞれHである。請求項24記載の化合物において、前記R4は、-C=ONR11R12で置換されたアリールである。請求項1記載の下記化学式IIIの化合物において、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立してH又は-CH2mR10であり、mは、整数0、1、2、3又は4であり、各R10は独立して、アルキル、ハロ、ペルハロアルキル、-OR5、-OCF2H、-OCF3、-CN、-CO2R5、-C=ONR11R12、-S=O2R13、-S=O2NR11R12、-NR11R12、-NR14C=OR15、-NR14S=O2R15、アリール又はヘテロアリールであり、各R11は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はCOR12であり、各R12は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR11とR12が、それらに付随する窒素原子と共に、4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル環炭素原子の1つ又は2つが独立して選択的に、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-Nアルキル-又は-Nアリール-基であってもよく、各R13は独立して、-OH、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はアルキルシクロアルキルであり、各R14は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであり、また、各R15は独立して、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアルキルヘテロシクロアルキルである。請求項27記載の化合物において、前記R1とR3はそれぞれHである。請求項27記載の化合物において、前記R4は、-C=ONR11R12で置換されたアリールである。下記の群から選択される化合物であって、前記群は、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-6-フルオロ-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]ヒドロ塩化物、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-6-ヒドロキシスピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-3,4-ジヒドロスピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]ヒドロ塩化物、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-N-メチル-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N-エチルアミノカルボニルフェニル]スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N-プロピル-N-シクロプロピルメチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-イソインドリンアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-4-カルボキシピペリジンアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-2H-テトラゾリルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-4-カルボキシプロピル-テトラゾル-2-イルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-3-ピリジル-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-メタンスルホニル-フェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、及び4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ノルトロピン]から成るものである、化合物、あるいは、前記化合物の立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物。化学式IVの化合物であって、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは、独立してH又はアルキルであり、各Rdは独立して、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に付随する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、若しくはR23とR25は両者に付随する原子と共に、4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは、独立して1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ独立して、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに付随する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成し、下記aであるとき、aJ2は、それに付随する炭素原子と共に、下記の群から選択される0~3つの基で置換された6員から10員のアリール環を形成し、前記群は、ハロゲン、ヒドロキシ、-SH、-C=O-H、-S-C1-4アルキル、-NHS=O2-C1-4アルキル、-NHS=O2-H、-NC1-4アルキルS=O2-H、C1-4アルキル、及び、C1-4アルコキシから成るものであり、後者二つは選択的に、一つ又はそれ以上のハロゲンで、又はC1-4アルコキシで置換され、W2は、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、1つ又はそれ以上のハロゲンで選択的に置換されたC1-6アルキル、1つ又はそれ以上のC3-6シクロアルキルで選択的に置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニロキシ、C2-6アルキニロキシ、C3-6シクロアルキロキシ、C6-12アリロキシ、アラルコキシ、ヘテロアリロキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシで置換されたヘテロシクロアルキル、-SH、-S-C1-4アルキル、-NH2、-N=Cアリール2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキル2、1若しくはそれ以上のハロゲンで選択的に置換された-OS=O2-C1-4アルキル、C1-4アルキルで選択的に置換された-OS=O2-C6-12アリール、-NHS=O2-C1-4アルキル、-NC1-4アルキルS=O2-C1-4アルキル、-NHS=O2-H、及び-NC1-4アルキルS=O2-Hであり、pとsはそれぞれ1であり、Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHから成るものであり、A2とB2は一緒に二重結合を形成し、Y2は単結合であり、またX2は-O-であるとき、Zは下記化学式以外であることが規定され、ここでtは、整数1~20であり、また、下記bであるとき、bJ2は、それに付随する炭素原子と共に、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニル環を形成し、前記群は、ハロゲン、ヒドロキシ、-S-C1-4アルキル、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシから成るものであり、後者2つは選択的に、1若しくはそれ以上のハロゲン、又はC1-4アルコキシで置換され、W2は未置換のナフチルであるか、または下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、1,3-ベンゾジオキサゾリル又は2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキサゾリルフルオロ、-NH2、-NC1-4アルキル2、及びピローリルから成るものであり、pとsはそれぞれ1であり、Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、A2とB2は一緒に二重結合を形成し、Y2は単結合であり、また、X2は-O-であるとき、Zは下記化学式以外であることが規定され、また、下記cであるとき、cJ2は、それに付随する炭素原子と共に、未置換のフェニルを形成し、W2は、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、フルオロ、ヒドロキシ、1若しくはそれ以上のフルオロで選択的に置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニロキシ、及び-S-C1-4アルキルから成るものであり、pとsは、それぞれHであり、Re、Rf、R23、R24及びGは、それぞれHであり、A2とB2は一緒に二重結合を形成し、Y2は単結合であり、またX2は-O-であるとき、Zは下記化学式以外であることが規定され、また、下記dであるとき、dJ2が、それに付随する炭素原子と共に、下記化学式で置換された6員のアリール環を形成するとき、Zは、-NR25-又は-CHNH2-以外であることが規定されるものである、化合物、あるいは、前記化学式IV化合物の、立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物。請求項31記載の化合物において、前記Zは、-NR25-、-CHOH-又は-CHNRcRd-である。請求項31記載の化学式Vの化合物。請求項31記載の化合物において、前記Y2は単結合である。請求項35記載の化合物において、前記W2は、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールである。請求項31記載の化合物において、前記R23とR24はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル又はアルキニルである。請求項36記載の化合物において、前記R23とR24はそれぞれ独立して、H、C1-C3アルキル、C2-C3アルケニル又はC2-C3アルキニルである。請求項31記載の化合物において、前記R23とR24の少なくとも1つはHである。請求項31記載の化合物において、前記R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルである。請求項31記載の化合物において、前記R25はH又はアルキルである。請求項31記載の化合物において、前記pは、1又は2である。請求項41記載の化合物において、前記sは1である。請求項31記載の化合物において、前記sは1である。請求項31記載の化合物において、前記A2とB2はそれぞれ独立して、H、フルオロ又はアルキルである。請求項31記載の化合物において、前記A2とB2はそれぞれHである。請求項31記載の化合物において、前記A2とB2は共にとられて、それらに付随する炭素原子間の二重結合を形成するものである。請求項31記載の化合物において、前記GはHである。請求項31記載の化合物において、前記X2は、-CH2-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-又は-NR26-である。請求項48記載の化合物において、前記X2は、-CH2-、-O-又は-S=O2である。請求項49記載の化合物において、前記X2は-CH2-又は-O-である。請求項50記載の化合物において、前記X2は-O-である。請求項31記載の化合物において、前記J2は、それに付随する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環を形成するものである。請求項52記載の化合物において、前記J2は、それに付随する炭素原子と共に、6員のアリール環を形成するものである。請求項44記載の化学式VIの化合物。請求項31記載の化学式VIIの化合物。請求項44記載の化学式VIIIの化合物。請求項32記載の化合物において、前記Y2は単結合である。請求項57記載の化合物において、前記X2は、-CH2-又は-Oである。請求項58記載の化合物において、前記pは1又は2であり、sは1である。請求項59記載の化学式IXの化合物。請求項59記載の化学式Xの化合物において、前記A2とB2はそれぞれ独立して、H、フルオロ又はアルキルである。請求項61記載の化学式XIの化合物。請求項60記載の化合物において、前記Zは、-NR25-である。請求項63記載の化合物において、前記W2は、アリール、アルカリル、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールである。請求項64記載の化合物において、前記W2における前記アリール、アルカリル、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールは、選択的に、少なくとも1つのアルキル、アリール、ヒドロキシル、カルボキシル、N,N-ジアルキルアミノカルボニル、-S=O2-Nアルキル2、-NHS=O2-アルキル及び-NアルキルC=O-アルキルで置換されるものである。請求項65記載の化合物において、前記J2は、それに付随する炭素原子と共に、6員のアリール環を形成するものである。請求項66記載の化学式XIIの化合物において、Q1とQ2はそれぞれ独立して、H,ハロ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シクロアルキル置換アルコキシル、アミノカルボニル、-S=O2-アルキル、S=O2-NHアルキル、-S=O2-NHシクロアルキルアルキル又は-NHS=O2-アルキルである。請求項67記載の化学式XIIIの化合物において、前記A2とB2はそれぞれ独立して、H、フルオロ又はアルキルである。請求項67記載の化合物において、前記W2は、下記化学式であり、ここで、前記W2は、選択的に少なくとも1つのアルキル、アリール、ヒドロキシル、カルボキシル、N,N-ジアルキルアミノカルボニル、-S=O2-Nアルキル2、-NHS=O2-アルキル及び-NアルキルC=O-アルキルで置換され、LはH又はアルキルである。下記の群から選択される請求項31記載の化合物であって、前記群は、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[6-フルオロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[5-メトキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[5-ヒドロキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-シクロプロピルメチルアミノスルホニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[3,4-ジヒドロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[1,2-ジヒドロナフタレン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニル-2-ヒドロキシフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニル-3-ヒドロキシフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-3-メチル-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-シクロプロピルメトキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[-6-シクロプロピルメトキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-アミノカルボニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-プロピルアミノスルホニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-メタンスルホニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[3,4-ジヒドロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[5-N,N-ジエイソプロピルアミノカルボニルピリッド-2-イル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-エチルスルホニルアミノ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-メチルスルホニルアミノ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[5-メチル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-2H-テトラゾル-5-イルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-2-メチル-テトラゾル-5-イルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[3-2-3-カルボキシプロップ-1-イル-テトラゾル-5-イルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-1-メチル-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノスルホニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、及び4-[4-N-メチル-N-3-メチルブタノイルアミノフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]から成るものである、化合物、あるいは、前記化合物の立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物。下記の群から選択される請求項70記載の化合物であって、前記群は、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[6-フルオロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[5-メトキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[5-ヒドロキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-シクロプロピルメチルアミノスルホニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[3,4-ジヒドロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[1,2-ジヒドロナフタレン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニル-2-ヒドロキシフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニル-3-ヒドロキシフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-3-メチル-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-シクロプロピルメトキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[-6-シクロプロピルメトキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-アミノカルボニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-プロピルアミノスルホニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-メタンスルホニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[3,4-ジヒドロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、及び、4-[5-N,N-ジエイソプロピルアミノカルボニルピリッド-2-イル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]から成るものである、化合物、あるいは、前記化合物の立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物。下記の群から選択される請求項71記載の化合物であって、前記群は、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピ1観点において、本発明は化学式Iの化合物に関するものであり、この化合物において、R1とR3はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR1とR3が両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR1とR2が両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR2とR3が両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、R2は下記化学式ではないことが規定され、各Raは独立してH又はアルキルであり、各Rbは独立してH、アルキル又はアリールであり、nは整数0、1、2又は3でありAとBはそれぞれ独立して、H、フルオロまたはアルキルであるか、あるいは両者に付随する炭素原子間の二重結合をともに形成し、R4は-Y-WでありYは、単結合、CRaRb、CRaRbCRaRb、又はCRaRbCRaRbCRaRbであり、Wはアリール又はヘテロアリールであり、Xは、-CH2、-O-、-S-、-SO2又は-NR5-であり、R5は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-CORb又は-SO2Rbであり、また、Jは、それに付随する炭素原子と共に、6員のアリール、又は5員か6員のヘテロアリール環を形成し、下記aであるとき、aJはそれに付随する炭素原子と共に、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニル環を形成し、前記群は、ハロゲン、ヒドロキシ、-S-C1-4アルキルであり、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシであり、前記後者2つは任意で、1つ又はそれ以上のハロゲンで、又はC1-4アルコキシで置換され、Wは未置換のナフチルであるか、あるいは下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、1,3-ベンゾジオキサゾリル、又は2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキサゾリル、-NH2、-NC1-4アルキル2、及びピローリルであり、nは、1であり、R1とR3はそれぞれ、Hであり、AとBは、両者に付随する炭素原子間の二重結合を一緒に形成し、Yは単結合であり、また、Xは-O-である場合、R2はH又はメチル以外であり、また、下記bであるとき、bJはそれに付随する炭素原子と共に、フェニル環を形成し、Wは下記の基で構成される群から選択される0~3つの基で置換されたフェニル環であり、前記群は、フルオロ、ヒドロキシ、1若しくはそれ以上のフルオロで任意で置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニロキシ、及び-S-C1-4アルキルであり、nは1であり、R1とR3はそれぞれHであり、AとBは、両者に付随する炭素原子間の二重結合を一緒に形成し、Yは単結合であり、また、Xは-O-である場合、R2はH又はベンジル以外であり、また、下記cであるとき、cJが6員のアリール環を形成し、それは下記化学式で置換されない、化合物、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物から成るものである。別の観点において、本発明は化学式IVの化合物に関するものであり、この化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは、独立してH又はアルキルであり、各Rdは独立して、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に付随する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは、独立して1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2はそれぞれ独立して、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、Gは、H又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに付随する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、下記aであるとき、aJ2は、それに付随する炭素原子と共に、下記の群から選択される0~3つの基で置換された6員から10員のアリール環を形成し、前記群は、ハロゲン、ヒドロキシ、-SH、-C=O-H、-S-C1-4アルキルであり、-NHS=O2-C1-4アルキル、-NHS=O2-H、-NC1-4アルキルS=O2-H、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシであり、前記後者2つは任意で、1つ又はそれ以上のハロゲンで、又はC1-4アルコキシで置換され、W2は、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意で1つ又はそれ以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、任意で1若しくはそれ以上のC3-6シクロアルキルで置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニロキシ、C2-6アルキニロキシ、C3-6シクロアルキロキシ、C6-12アリロキシ、アラルコキシ、ヘテロアリロキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシで置換されたヘテロシクロアルキル、-SH、-S-C1-4アルキル、-NH2、-N=Cアリール2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキル2、任意で1若しくはそれ以上のハロゲンで置換された-OS=O2-C1-4アルキル、任意でC1-4アルキルで置換された-OS=O2-C6-12アリール、-NHS=O2-C1-4アルキル、-NC1-4アルキルS=O2-C1-4アルキル、-NHS=O2-H、及び-NC1-4アルキルS=O2-Hであり、pとsはそれぞれ1であり、Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、A2とB2は一緒に二重結合を形成し、Y2は単結合であり、X2は-O-であるとき、Zは下記化学式以外であることが規定され、ここで、tは整数1~20であり、また、下記bであるとき、bJ2は、それに付随する炭素原子と共に、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニル環を形成し、前記群は、ハロゲン、ヒドロキシ、-S-C1-4アルキルであり、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシであり、前記後者2つは任意で、1つ又はそれ以上のハロゲンで、又はC1-4アルコキシで置換され、W2は未置換のナフチルであるか、または下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、1,3-ベンゾジオキサゾリル又は2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキサゾリルフルオロ、-NH2、-NC1-4アルキル2、及びピローリルであり、pとsはそれぞれ1であり、Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、A2とB2は一緒に二重結合を形成し、Y2は単結合であり、X2は-O-であるとき、Zは下記化学式以外であることが規定され、また、下記cであるとき、cJ2は、それに付随する炭素原子と共に、未置換のフェニルを形成し、W2は、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、フルオロ、ヒドロキシ、1若しくはそれ以上のフルオロで任意で置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニロキシ、及び-S-C1-4アルキルであり、pとsはそれぞれ1であり、Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、A2とB2は一緒に二重結合を形成し、Y2は単結合であり、X2は-O-であるとき、Zは下記化学式以外であることが規定され、また、下記dであるとき、dJ2が、それに付随する炭素原子と共に、下記化学式で置換された6員のアリール環を形成するとき、Zは、-NR25-又は-CHNH2-以外であることが規定されるものである、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物から成るものである。別の観点において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、及び例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を有する薬学的組成物に関するものである。特定の実施形態において、前記薬学的組成物はさらに、少なくとも1つのオピオイドの有効量を有するものである。さらに別の観点において、本発明は、治療を必要とする患者へ、オピオイド受容体、好ましくはδオピオイド受容体を結合させる方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を前記患者へ投与する工程を有している。好ましい実施形態において、前記結合させる工程は、前記受容体の活性を調節するものである。特定の他の好ましい実施形態において、前記結合させる工程は、前記オピオイド受容体の活性をアゴナイズ作動するものである。さらに別の観点において、本発明は、痛みを阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、胃腸障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、腸閉塞を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、泌尿生殖器系障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、免疫調節性障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、炎症性障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、呼吸機能障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、不安症を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、気分障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、ストレス関連障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、注意欠陥過活動性障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、交感神経系障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、咳を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、運動障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、中枢神経系への外傷を治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、脳梗塞を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、心不整脈を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、緑内障を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、性的機能不全を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。別の観点において、本発明は、ショック、脳浮腫、脳虚血、心臓バイパス手術及び移植の後の脳欠損、全身性紅斑性狼瘡、ホジキン病、ショーグレン症、てんかん、及び臓器移植及び皮膚移植における拒絶から成る群から選択された病状を治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、物質依存症を治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、臓器及び細胞生存を改善する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、心筋梗塞後の心保護を提供する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、麻酔の必要性を軽減する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。さらに別の観点において、本発明は、麻酔状態を生成或いは維持する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。好ましくは、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物は、吸引麻酔、催眠、抗不安薬、神経筋遮断剤、及びオピオイドから成るグループから選択された麻酔薬剤と同時投与されるものである。特定の観点において、本発明は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の放射性標識及び同位体的標識誘導体を含む、本発明の化合物の放射性標識及び同位体的標識誘導体に関するものである。本発明のこれら及び他の観点は、以下の詳細な説明によって明らかになるであろう。本発明は、スピロ環複素環誘導体、それらの化合物を含む薬学的組成物、及びそれらを薬学的に使用する方法に関するものである。特定の実施形態において、前記スピロ環複素環誘導体は、δオピオイド受容体のリガンドであり、とりわけ、例えば、痛み、胃腸障害、失禁及び過活動膀胱を含む泌尿器生殖系障害、免疫調節性障害、炎症性障害、呼吸機能障害、不安症、気分障害、ストレス関連性障害、注意欠損過活動障害、交感神経系障害、鬱病、咳、運動障害、特に中枢神経系の外傷、脳梗塞、心不整脈、緑内障、性的機能不全、ショック、脳浮腫、脳虚血、心臓バイパス手術及び移植後の脳欠損、全身性紅斑性狼瘡、ホジキン病、ショーグレン症、てんかん、臓器移植及び皮膚移植の拒絶、及び物質依存症を含む、δオピオイド受容体によって仲介或いは調節される、疾患及び病状を治療する及び/若しくは阻止するための方法で有用である。特定の他の実施形態において、前記スピロ環複素環誘導体は、δオピオイド受容体のリガンドであり、とりわけ、臓器及び細胞生存を改善する方法、心筋梗塞後の心保護を提供する方法、麻酔の必要性を軽減する方法、麻酔状態を生成或いは維持する方法、及び患者におけるオピオイド受容体の変性或いは機能異常を検出、画像化、或いはモニタリングする方法において有用である。上記および本開示で用いられているように、下記の用語は、特に他に示されない限り、下記の意味を有するものとする。アルキルは、約1~約20の炭素原子それらの炭素原子の範囲及び特定の数のすべての組み合わせ及びサブコンビネーションを有する選択的に置換された飽和直鎖、分岐鎖、或いは環状の炭化水素を指し、本明細書においては低級アルキルを指す約1~約8の炭素原子が好ましい。アルキル基は、それらに限定されないが、メチル,エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-へキシル、イソへキシル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、及び2,3-ジメチルブチルを含む。シクロアルキルは、それらの構造において1若しくはそれ以上の環を有し、約3~約20の炭素原子それらの炭素原子の範囲及び特定の数をすべての組み合わせ及びサブコンビネーションを有する選択的に置換されたアルキル基を指し、約3~約10の炭素原子が好ましい。多重環構造は架橋又は融合した環構造であっても良い。シクロアルキル基は、それらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロオクチル、2-[4-イソプロピル-1-メチル-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]へプタニル]、2-[1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタルエニル]、及びアダマンチルadamantylを含む。ここで使用されているように、アルキルシクロアルキルは、1つ若しくはそれ以上のアルキル置換基を有するシクロアルキル基からなる選択的に置換された環系であり、ここで、シクロアルキルとアルキルはそれぞれ前述で定義されているものである。典型的なアルキルシクロアルキル基は、例えば、2-メチルシクロへキシル、3,3-ジメチルシクロペンチル、トランス-2,3-ジメチルシクロオクチル,及び4-メチルデカヒドロナフタルエニルなどを含む。ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキルラジカルから成る選択的に置換された環系を指し、ここで少なくとも1つの前記環において、1若しくはそれ以上の炭素原子環の構成要素は個別に、O、S、N、及びNHから成るグループ~選択されるヘテロ原子グループによって置換されており、シクロアルキルは前述で定義されているものである。全部で約5~約14の炭素原子環構成要素とヘテロ原子環構成要素及び炭素原子とヘテロ原子の環の構成要素の範囲と特定の数のすべての組み合わせとサブコンビネーションを有するヘテロシクロアルキル環系が好ましい。また他の好ましい実施形態では、前記ヘテロ環基は、1若しくはそれ以上の芳香族環に縮合されていてもよい。好例のヘテロシクロアルキル基には、それらに限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニルpyrrolidinyl、イソオキサゾリジニルisoxazolidinyl、イソチアゾリジニルisothiazolidinyl、ピラゾリジニルpyrazolidinyl、オキサゾリジニルoxazolidinyl、チアゾリジニルthiazolidinyl、ピペラジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、デカヒドロキノルイルdecahydroquinolyl、オクタヒドロクロメニルoctahydrochromenyl、オクタヒドロ-シクロペンタ[c]ピラニルoctahydro-cyclopenta[c]pyranyl、1,2,3,4,-テトラヒドロキノルイル、オクタヒドロ-[2]ピリジニル、デカヒドロ-シクロオクタ[c]フラニル、テトラヒドロキノリルtetrahydroquinolyl、及びイミダゾリジニルimidazolidinylなどを含む。アルキルへテロシクロアルキルとは、1つ若しくはそれ以上のアルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を有する選択的に置換された環系を指し、ここで、ヘテロシクロアルキルとアルキルはそれぞれ、前述で定義されているとおりである。典型的なアルキルへテロシクロアルキル基は、例えば、2-メチルピペリジニル、3,3-ジメチルピロリジニル、トランス-2,3-ジメチルモルホリニル、及び4-メチルデカヒドロキノリニルを含む。アルケニルとは、約2~約10の炭素原子と、1若しくはそれ以上の二重結合及びその炭素原子の範囲内と特定の個数の全ての組み合わせとサブコンビネーションを有する選択的に置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル基は前述で定義されているとおりである。アルキニルとは、約2~約10の炭素原子と、1若しくはそれ以上の三重結合及びその炭素原子の範囲内や特定の個数の全ての組み合わせとサブコンビネーションを有する選択的に置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル基は前述で定義されているとおりである。アリールとは、約5~約50の炭素原子及びその炭素原子の範囲内と特定の個数の全ての組み合わせとサブコンビネーションを有した選択的に置換されたモノmono-、ジdi-、トリtri-、又は他の多環式芳香族環系であり、約6~約10の炭素が好ましい。限定されない実施例は、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントレニルを含む。アラルキルは、アリール置換基を有するアルキルラジカルから成る選択的に置換された部分を指し、さらに約6~約50の炭素原子それらの炭素原子の範囲及び特定の数をすべて合わせて及びサブコンビネーションを有し、約6~約10の炭素原子が好ましい。限定されない実施例は、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、及びジフェニルエチルを含む。ハロは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素部分を指す。ヘテロアリールは、選択的に置換されたアリール環系を指し、ここで、少なくとも1つの前記環において、1若しくはそれ以上の炭素原子環構成要素は個別に、S、O、N、及びNHから成るグループから選択されるヘテロ原子基によって置換されており、ここでアリールは前述で定義されたものである。全部で約5~約14の炭素原子環の構成要素とヘテロ原子環の構成要素及び炭素原子とヘテロ原子環の構成要素の範囲と特定の数の全ての組み合わせとサブコンビネーションを有するヘテロアリール基が好ましい。好例のヘテロアリール基は、それらに限定されないが、ピリルpyrryl、フリルfuryl、ピリジルpyridyl、1,2,4-チアジアゾイル1,2,4-thiadiazolyl、ピリミジルpyrimidyl、チエニルthienyl、イソチアゾリルisothiazolyl、イミダゾリルimidazolyl、テトラゾリルtetrazolyl、ピラジニルpyrazinyl、ピリミジル、キノルイルquinolyl、イソキノルイルisoquinolyl、チオフェニルthiophenyl、ベンゾチエニルbenzothienyl、イソベンゾフリルisobenzofuryl、ピラゾルイルpyrazolyl、インドルイルindolyl、プリニルpurinyl、カルバゾルイルcarbazolyl、ベンズイミダゾルイルbenzimidazolyl、及びイソキサゾルイルisoxazolylを含む。ヘテロアリールは炭素又はヘテロ原子を通じて残りの分子に結合していても良い。ヘテロアリールアルキル及びヘテロアラルキルはそれぞれ、選択的に置換されているヘテロアリール、置換アルキルラジカルを指す。限定されない実施例は、例えば、2-1H-ピロール-3-イルエチル、3-ピリジルメチル、5-2H-テトラゾリルメチル、及び3-ピリミジン-2-イル-2-メチルシクロペンタニルを含む。ペルハロアルキルはアルキル基を指し、ここで、2若しくはそれ以上のハロゲン原子がハロF、Cl、Br、I原子で置換されており、アルキルは前述で定義されているものである。典型的なペルハロアルキル基は、例えばペルフルオロメチル及びジフルオロメチルなどのペルハロメチルを含む。アルコキシ及びアルコキシルは選択的に置換されたアルキル-O-基を指し、ここでアルキルは前述で定義されているものである。好例のアルコキシ及びアルコキシル基は、それらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ及びヘプトキシなどを含む。アルケニルオキシは選択的に置換されたアルケニル-O-基を指し、ここでアルケニルは前述で定義されたものである。典型的なアルケニルオキシ及びアルケニルオキシ基は、例えばアリールオキシ、ブテニルオキシ、ヘプテニルオキシ、2-メチル-3-ブテン-1-イルオキシ、及び2,2-ジメチルアリールオキシを含む。アルキニルオキシは選択的に置換されたアルキニル-O-基を指し、ここでアルキニルは前述で定義されたものである。典型的なアルキニルオキシ及びアルキニルオキシル基は、例えばプロパルギルオキシ、ブチニルオキシ、ヘプチニルオキシ、2-メチル-3-ブチン-1-イルオキシ、及び2,2-ジメチルプロパルギルオキシを含む。アリールオキシは選択的に置換されたアリール-O-基を指し、ここでアリールは前述で定義されたものである。典型的なアリールオキシ及びアリールオキシ基は例えばフェノキシ及びナフトキシを含む。アラルコキシ及びアラルコキシルは選択的に置換されたアラルキル-O-基を指し、ここでアラルキルは前述で定義されたものである。典型的なアラルコキシ及びアラルコキシル基は例えばベンジルオキシ、1-フェニルエトキシ、2-フェニルエトキシ、及び3-ナフチルヘプトキシを含む。シクロアルコキシは選択的に置換されたシクロアルキル-O-基を指し、ここでシクロアルキルは前述で定義されたものである。典型的なシクロアルコキシ基は例えば、シクロプロパンオキシ、シクロブタンオキシ、シクロペンタンオキシ、シクロヘキサンオキシ、及びシクロヘプタンオキシを含む。ヘテロアリールオキシは選択的に置換されたヘテロアリール-O-基を指し、ここでヘテロアリールは前述で定義されたものである。典型的なヘテロアリールオキシ基は、これらに限定されないが、ピリルオキシ、フリルオキシ、ピリジルオキシ、1,2,4-チアジアゾリルオキシ、ピリミジルオキシ、チエニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリルオキシ、チオフェニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾフリルオキシ、ピラゾリルオキシ、インドリルオキシ、プリニルオキシ、カルバゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、及びイソキザゾリルオキシを含む。ヘテロアラルコキシは選択的に置換されたヘテロアリールアルキル-O-基を指し、ここでヘテロアリールアルキルは前述で定義されたものである。典型的なヘテロアラルコキシ基はこれらに限らないが、ピリルエチルオキシ、フリルエチルオキシ、ピリジルメチルオキシ、1,2,4-チアジアゾリルプロピルオキシ、ピリミジルメチルオキシ、チエニルエチルオキシ、イソチアゾリルブチルオキシ、及びイミダゾリル-2-メチルプロピルオキシを含む。ヘテロシクロアルキルアリールはヘテロシクロアルキル置換基を有するアリールラジカルから成る選択的に置換された環系を指し、ここで、ヘテロシクロアルキル及びアリールは前述で定義されたものである。典型的なヘテロシクロアルキルアリール基はこれらに限らないが、モルホリニルフェニルピペリジニルナフチル、ピペリジニルフェニル、テトラヒドロフラニルフェニル、及びピロリジニルフェニルを含む。アルキルヘテロアリールはアルキル置換基を有するヘテロアリールラジカルから成る選択的に置換された環系を指し、ここで、ヘテロアリール及びアルキルは前述で定義されたものである。典型的なアルキルヘテロアリール基はこれらに限らないが、メチルピリル、エチルフリル、2,3-ジメチルピリジル、N-メチル-1,2,4-チアジアゾリル、プロピルピリミジル、2-ブチルチエニル、メチルイソチアゾリル、2-エチルイミダゾリル、ブチルテトラゾリル、5-エチルベンゾチエニル、及びN-メチルインドリルを含む。アルキルヘテロアリール基は炭素又はヘテロ原子を通じて他の分子に結合していても良い。ヘテロアリールアリールはヘテロアリール置換基を有するアリールラジカルから成る選択的に置換された環系を指し、ここで、ヘテロアリール及びアリールは前述で定義されたものである。典型的なヘテロアリールアリール基はこれらに限らないが、ピリルフェニル、フリルナフチル、ピリジルフェニル、1,2,4-チアジアゾリルナフチル、ピリミジルフェニル、チエニルフェニル、イソチアゾリルナフチル、イミダゾリルフェニル、テトラゾリルフェニル、ピラジニルナフチル、ピリミジルフェニル、キノリルフェニル、イソキノリルナフチル、チオフェニルフェニル、ベンゾチエニルフェニル、イソベンゾフリルナフチル、ピラゾリルフェニル、インドリルナフチル、プリニルフェニル、カルバゾリルナフチル、ベンズイミダゾリルフェニル、及びイソキサゾリルフェニルを含む。ヘテロアリールアリールは炭素又はヘテロ原子を通じて他の分子に結合していても良い。アルキルへテロアリールアリールはアルキルヘテロアリール基を有し、約12~約50の炭素原子その炭素原子の範囲及び特定の数の全ての組み合わせとサブコンビネーションを有するアルキルへテロアリール置換基を有するアリールラジカルから成る選択的に置換された環系を指し、約12~約30の炭素原子が好ましく、ここで、アリール及びアルキルヘテロアリールは前述で定義されたものである。典型的なヘテロアリールアリール基はこれらに限らないが、メチルピリルフェニル、エチルフリルナフチル、メチルエチルピリジルフェニル、ジメチルエチルピリミジルフェニル、及びジメチルチエニルフェニルを含む。一般的に、置換された化学的な部分は、水素と置換する1つ若しくはそれ以上の置換基が含まれる。典型的な置換基は、例えばハロ例えばF、Cl、Br、I、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、スピロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル-OH、オキソ=O、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシル、ニトロ-NO2、シアノ-CN、アミノ-NH2、-N-置換アミノ-NHR、-N,N-置換アミノ-NRR、カルボキシル-COOH、-C=OR、-OR、-C=OOR、-C=ONHSO2R、-NHC=OR、アミノカルボニル-C=ONH2、-N-置換アミノカルボニル-C=ONHR、-N,N-二置換アミノカルボニル-C=ONRR、チオール、チオラートSR、スルホン酸及びそのエステルSO3R、ホスホン酸及びそのモノエステルP=OOROH及びジエステルP=OOROR、S=O2R、S=O2NH2、S=O2NHR、S=O2NRR、SO2NHC=OR、NHS=O2R、NRS=O2R、CF3、CF2CF3、NHC=ONHR、NHC=ONRR、NRC=ONHR、NRC=ONRR、NRC=OR、NRC=N-CNNRR、及び同種のものを含む。アリール置換基はCH2pSO2NRCH2q及びCH2pCO2NRCH2qも含んでいても良く、ここでp及びqは個別に0~3の整数であり、前記メチレン単位は以下のタイプの置換アリールが得られる1,2配列で結合しているものである。前述の置換基に関して、R部分はそれぞれ個別にH、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルのいずれかであってもよく、或いはRRは窒素原子に結合している場合、R及びRは一緒に4~8員環の窒素へテロシクロアルキル環であっても良く、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は選択的に例えば1若しくはそれ以上さらなる-O-、-S-、-SO、-SO2、NH、-Nアルキル-、又は-アリール-基によって遮られているものである。本明細書において用いられるように、分子中のキラル中心をで表示し、ここで1つの立体異性体R又はSが優勢であり、さらに好ましくは実質的に多く、さらにより好ましくは前記分子中特異的中心において鏡像異性的に純粋であるが、この中心における前記絶対配置は決定的に確立されてはいないものである。これは、例えば化合物の同定ナンバーが4などと表現し、この同定化合物の少なくとも1つのキラル中心立の体化学配置は確立されていないものである。前記特異的中心は、例えば以下のように、構造内において隣接した問題の前記キラル中心にを取り付けることによって同定される。一部の化合物において、幾つかのキラル中心が存在しても良い。1つの構造における2つのアスタリスクの存在は、2つのラセミ対が存在することを示しているが、他の対と比較して各対がジアステレオマーであっても良い。そのようものとして、2つのキラル中心を有する前記光学異性体対はまず、例えばR,R及びS,Sなどの立体配置を有しても良い。2番目の対は、例えばR,S及びS,Rなどの立体配置を有しても良い。例えば、37A及び37Bの化合物は、互いにジアステレオマーであるが、それぞれは可能な2つの光学異性体のラセミ体混合物である。それらの絶対立体化学は完全に確立されてはいない。配位子又は修飾物質は複合体を形成するために受容体に結合した化合物を指し、アゴニスト、半アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニストを含む。アゴニストは、完全な薬理反応を誘発する複合体を形成するために結合している化合物を指し、それは典型的には関与する受容体の性質に特有であり、さらに受容体の不活性と活性の間平衡を変化させても良い。半アゴニストは受容体に結合している化合物を指し、完全な薬理反応をある比率でのみ誘発する複合体を形成し、たとえ前記受容体が前記化合物によって高い比率で占有されていたとしても、一般的には関連する受容体の性質に特有である。アンタゴニストは任意の反応を誘発しない化合物を形成するために受容体に結合した化合物を指し、一般的には、占有されていない受容体と同じような方法であり、さらに好ましくは受容体の不活性と活性の間の平衡を変化させないものである。逆アゴニストは受容体に結合した化合物を指し、前記受容体の不活性な立体構造を優先的に安定化させる化合物を形成する。プロドラッグprodrugとは、反応の所望のサイトに到達する活性種の量を最大限とするように特別に設計された化合物をさし、それはそれ自身が一般的に不活性であるか、又は所望の活性に対して最小限の活性であるが、形質転換を経てそれは生物学的に活性な代謝物質に転換される。立体異性体とは、同一の化学組成を持つ化合物であるが、空間での原子や基の配置に関して異なるものである。N-オキシドとは、ヘテロ芳香族環又は第3級アミンの塩基性窒素原子が酸化されて、正の形式電荷をもつ第4級窒素と、負の形式電荷をもつ隣接した酸素原子を与える化合物をさす。水和物とは分子形態内において水が付随した本発明の化合物を指し、すなわちH-OH結合が分割されておらず、例えば化学式RH2Oによって表すことができ、ここでRは本発明の化合物である。与えられた化合物は、例えば1水和物RH2O、2水和物2H2O、3水和物RH2O、及び同類のものなどを含む1水和物以上を形成しても良い。薬学的に許容な塩とは、開示された本化合物の誘導体をさし、ここで、その親化合物はそれらの酸性又は塩基性の塩を作ることによって改変される。薬学的に許容な塩の例としては、それらに限定されないが、アミンのような塩基性残基の無機又は有機酸塩や、カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩などである。前記薬学的に許容な塩には、例えば、非毒性無機又は有機酸から作られた親化合物の、従来の非毒性塩又は第4級アンモニウム塩などがある。例えば、そのような従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素、硫酸,スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導されたものや、酢酸、プロピオン酸,コハク酸、グリコール酸,ステアリン酸,乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸pamoic、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸,サリチル酸,スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸oxalic、イセチオン酸などのような有機酸から調製された塩などである。これら生理学的に許容な塩は、当該分野で周知の方法で調整され、例えば、遊離アミン塩基を水性アルコール中で過度の酸で溶解することによって調整されるか、又は遊離カルボン酸を、水酸化物のようなアルカリ金属塩基で、又はアミンで、中和することによって調整される。本明細書において記載されている化合物は、代替形態で使用又は調製されることもできる。例えば、多くのアミノ含有化合物は、酸付加塩として使用又は調製されることもできる。しばしばそのような塩は、本化合物の単離や処理を改善する。例えば試薬や反応条件などに応じて本明細書において記載されている化合物は、例えば塩酸塩やトルエンスルホン酸塩として使用または調製されることもできる。同形結晶性形態、全てのキラル及びラセミ体、N-オキシド、水和物,溶媒和,および酸性水化物塩もまた、本発明の概念範囲内であるとされる。本発明のある酸性又は塩基性化合物は、双性イオンとして存在することもできる。遊離酸、遊離塩基および双性イオンを含む前記化合物の全ての形態は、本発明の概念の範囲内とされる。塩基性窒素原子と酸性基の両方を含む化合物は、しばしばそれらの両性イオン形態と平衡状態で存在することが当該分野ではよく知られている。従って、例えば塩基性窒素と酸性基の両方を含むここに述べられている本化合物もまた、それらの相当する両性イオンに対しての言及を含む。効果的な量とは、特定の病気、障害、病状、又は副作用の症状を抑制、予防又は治療するために治療的に効果的である本明細書に記載されている化合物の量を指す。そのような病気、障害、症状及び副作用には、それらに限定されないが、δオピオイド受容体の結合例えば痛みの治療及び/または予防に関係するに関連した病理学的な症状が含まれ、ここで前記治療法又は予防法は、例えば、細胞、組織又は受容体を本発明の化合物と接触させる事によってそれらの活性を抑制することからなる。従って、効果的な量という用語が、例えば、痛みの治療のためのような、本発明の化合物、オピオイド、或いはオピオイド交換体に関連して使用される場合には、その用語は、痛みのある状態の治療及び/又は予防を指す。効果的な量という用語は、胃腸障害に対して活性な化合物に関連して使用される場合、一般的に胃腸障害に関連した症状、疾病、障害、及び状態の治療及び/又は予防を指す。効果的な量という用語は、尿生殖路疾患を治療及び/又は予防するのに有用な化合物に関連して使用される場合、一般的に尿生殖路疾患及び他に関係のある状態に関連した症状、疾患、障害、及び状態治療及び/又は予防を指す。効果的な量という用語は、免疫調整疾患の治療及び/又は予防に有用な化合物に関連して使用される場合、一般的に免疫調整疾患及び他に関係のある状態に関連する症状、疾患、障害、及び状態の治療及び/又は予防を指す効果的な量という用語は、炎症性疾患の治療及び/又は予防に有用な化合物に関連して使用される場合、一般的に炎症性疾患及び他に関係のある状態に関連する症状、疾患、障害、及び状態の治療及び/又は予防を指す効果的な量という用語は、呼吸機能疾患の治療及び/又は予防に有用な化合物に関連して使用される場合、一般的に呼吸器疾患及び他に関係のある状態に関連する症状、疾患、障害、及び状態の治療及び/又は予防を指す効果的な量という用語は、不安、気分障害、ストレス関連障害、及び注意欠陥多動性障害の治療及び/又は予防に有用な化合物に関連して使用される場合、一般的に不安、気分障害、ストレス関連障害、及び注意欠陥多動性障害及び他に関係のある状態に関連する症状、疾患、障害、及び状態の治療及び/又は予防を指す。効果的な量という用語は、交感神経系障害の治療及び/又は予防に有用な化合物に関連して使用される場合、一般的に交感神経系障害及び他に関係のある状態に関連する症状、疾患、障害、及び状態の治療及び/又は予防を指す。効果的な量という用語は、咳の治療及び/又は予防に有用な化合物に関連して使用される場合、一般的に咳及び他に関係のある状態に関連する症状、疾患、障害、及び状態の治療及び/又は予防を指す。効果的な量という用語は、運動障害の治療及び/又は予防に有用な化合物に関連して使用される場合、一般的に運動障害及び他に関係のある状態に関連する症状、疾患、障害、及び状態の治療及び/又は予防を指す。効果的な量という用語は、中枢神経系の治療及び/又は予防に有用な化合物に関連して使用される場合、一般的に中枢神経系及び他に関係のある状態に関連する症状、疾患、障害、及び状態の治療及び/又は予防を指す。効果的な量という用語は、脳梗塞、心不整脈又は緑内障の治療及び/又は予防に有用な化合物に関連して使用される場合、一般的に脳梗塞、心不整脈又は緑内障及び他に関係のある状態に関連する症状、疾患、障害、及び状態の治療及び/又は予防を指す。効果的な量という用語は、性機能障害の治療及び/又は予防に有用な化合物に関連して使用される場合、一般的に性機能障害及び他に関係のある状態に関連する症状、疾患、障害、及び状態の治療及び/又は予防を指す。効果的な量という用語は、臓器の改善及び細胞生存に有用な化合物に関連して使用される場合、臓器保護を含む臓器或いは細胞生存に最低限許容可能な値の維持及び/又は改善を指す。効果的な量という用語は、心筋梗塞の治療及び/又は予防に有用な化合物に関連して使用される場合、一般的に心筋梗塞後に心保護を提供するのに必要な化合物の最低限の値を指す。効果的な量という用語は、ショック、脳水腫、脳虚血治療、心臓バイパス手術後の心欠損、移植、全身性紅斑性狼瘡、ホジキン病、ショーグレン症、てんかん、臓器移植及び皮膚移植の拒絶の治療及び/又は予防に有用な化合物に関連して使用される場合、一般的にショック、脳水腫、脳虚血治療、心臓バイパス手術後の心欠損、移植、全身性紅斑性狼瘡、ホジキン病、ショーグレン症、てんかん、臓器移植及び皮膚移植の拒絶に関連した症状、病気、障害及び病状、及び他に関連した病状を指す。有効量という用語は、物質依存症の治療に役立つ化合物と関連して使われる場合、一般的に物質依存症及び他の関連した条件と関連した症状、疾患、障害、及び状態の治療を指す。有効量という用語は、麻酔または産生の必要性を減少することおよび/または麻酔剤状態を維持することに役立つ化合物と関連して使われる場合、最小限許容可能な麻酔剤状態の産生および/または維持に関連する。薬学的に許容されるとは、医学的見解の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または妥当な利益/リスク比と相応する他の問題或いは合併症なくヒト及び動物の組織と接触するのにふさわしい、それら化合物、材料、組成物及び/又は服用形態である。前記用語は特に、獣医用の使用を含む。と組み合わせて複合治療、及び、組み合わせ生成物とは、特定の実施形態において、たとえば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIIおよび/またはXIII、及び、例えばオピオイド、麻酔剤剤例えば吸入された麻酔剤、催眠薬、抗不安薬、神経筋の阻害剤、及び、オピオイド、抗パーキンソン病薬例えば、運動性の障害特にパーキンソン病を処理するかまたは防ぐことの場合、抗鬱薬例えば、気分障害特にうつ病を処理するかまたは防ぐことの場合、失禁例えば、尿生殖路障害を治療するかまたは防ぐことの場合の治療のための薬剤、神経痛または神経障害性の痛みを含む痛みの治療のための薬剤、および/または他の任意の成分例えば抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、麻酔剤、及びそれの混合物含む、などを含む更なる1若しくはそれ以上の薬剤を含む、本発明の化合物を患者に併用投与することを指す。組み合わせて投与されるとき、各成分は、同時に、又は違う時間にいかなる順序で続けて投与されてもよい。従って、各成分は別々に投与されてもいいが、所望の治療効果が得られるように十分近い時間で投与される。投薬量単位とは、治療される特定の個人への一投薬量に対して適当な、物理的に個別の単位である。各単位は、必要とされる薬学的担体に関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された活性化合物の予め決定された量を含む。本発明の投薬単位形態の仕様は、a活性化合物に固有の特性と、達成されるべき特定の治療効果によって決定され、またbそのような活性化合物を調合する分野に固有の制限によって決定される。痛みは不快な感覚であるか精神的な経験の知覚または状態を指し、実在するか又は潜在的な組織損傷または記載されているそのような損傷に関連する。痛みは、痛みの2つの幅広いカテゴリを含むが、これに限定されるものではない。急性及び慢性の痛みBuschmann,H.;Christoph,T;Friderichs,E.;Maul,C.;Sundermann,B;eds.;Analgesics,Wiley-VCH,VerlagGMbHCo.KgaA,Weinheim;2002;Jain,K.K.AGuidetoDrugEvaluationforChronicPain;EmergingDrugs,52,241-2572000。痛みの限定されない実施例は、例えば侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、体性痛、神経痛、神経障害性の痛み、AIDSの痛み、癌性疼痛、幻肢痛、及び心因性の痛み、及び、痛覚過敏から生じている痛み、リウマチ様関節炎によって生じる痛み、片頭痛、アロディニアなどを含む。胃腸の機能不全は、胃、小腸及び大腸が共同する疾患を指す。胃腸の機能不全の限定されない実施例は、例えば、下痢、はき気、嘔吐、術後嘔吐、オピオイド-起因性嘔吐、過敏性腸症候群、オピオイド-腸機能不全、炎症性腸疾患、大腸炎、胃の運動性の増加、胃内容排出の増加、小腸管の前方突進の刺激、大腸管の前方突進の刺激、非推進力性分節性の収縮振幅の減少、オディの括約筋と関連する障害、肛門括約筋の緊張に関連した障害、直腸拡張を伴う損なわれた反射性弛緩、胃、胆管、膵臓、或いは腸管の分泌と関連する障害、腸内容物からの水分吸収の変化、胃食道逆流、胃不全麻痺、筋痙攣、膨満感、、膨張、腹腔或いは上腹部の痛みと不快感、非潰瘍誘発性消化不良、胃炎、又は経口投与薬剤または栄養物質の吸収の変化、などを含む。尿生殖路障害は、泌尿器及び生殖器用具apparatiが共同する疾患を指す。尿生殖路障害の限定されない実施例は、例えばストレス尿失禁などの失禁すなわち尿の不随意性損失、心迫尿失禁、及び、前立腺肥大症、過活動膀胱障害、尿貯留、腎石疝痛発作、糸球体腎炎、及び間質性膀胱炎を含む。過活動膀胱障害は、失禁の有無にかかわらない切迫の症状を有する状態を指し、一般的に頻尿および夜間頻尿症と関連する。過活動膀胱障害は、一般的に不随意の膀胱収縮の尿動態知見と関連し、膀胱不安定と一般に呼ばれる。免疫調節障害は、損なわれたか或いは刺激過度な免疫系によって特徴づけられる疾患をまとめて指す。免疫調節障害の限定されない実施例は、自己免疫性疾患例えば関節炎、植皮片と関連する自己免疫障害、臓器移植にかかわる自己免疫の障害および外科と関連する自己免疫疾患、膠原病、アレルギー、抗腫瘍因子の管理と関連する副作用、抗ウィルス剤の投与と関連する副作用、多発性硬化症およびギラン‐バレー症候群を含む。炎症性障害は、損傷組織の細胞的事象によって特徴づけられる疾患をまとめて指す。炎症性疾患の限定されない例は、関節炎、乾癬、喘息および炎症性腸疾患を含む。呼吸機能障害はどの呼吸および/または、肺への気流が損なわれた状態を指す。呼吸機能障害の限定されない例は、喘息、無呼吸、咳、慢性閉塞症肺疾患および肺浮腫を含む。肺浮腫は、肺の細胞間組織の空間における異常に大量な液体の存在を指す。不安は、現実か、非現実的であるか想像された危険の予想に応答する精神生理学的な反応からなる不快な情緒的状態を指し、表面的には認められていない心内の葛藤から生じる。気分障害は、それらの圧倒的に多い特徴として、気分の撹乱を有する障害を指し、抑圧、バイポラ躁鬱病、境界人格異常および季節性感情障害を含む。うつ病は、悲しみ、絶望および落胆の感情によって特徴づけられる抑圧された気分の精神状態を指し、陰気、気分変調および大うつ病を含む。ストレスに関連した障害は、過剰な或いは低下した不眠症を伴う、過剰な及び低下した覚醒によって特徴づけられる疾患をまとめて指す。ストレスに関連した障害の限定されない例は、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、一般化された不安障害、社会的な恐怖症および強迫神経障害を含む。注意力欠陥活動過多障害は、処理神経刺激の故障のために制御行動に不能性によって特徴づけられる状態を指す。交感神経系障害は、自律神経系の撹乱によって特徴づけられる疾患をまとめて指す。交感神経系障害の限定されない実施例は、高血圧などを含む。咳は咳状態を指す、そして、鎮咳剤は咳反応を調整するそれらの物質を指す。運動障害は、過剰な或いは低下した筋活性及び不随意の発現を指し、運動障害の協調限定されない実施例は、震え、パーキンソン病、トゥレットシンドローム、下肢静止不能症候群を含んでいる睡眠時異常行動睡眠障害、術後の震え、及び、ジスキネジアを含む。中枢神経系の外傷は、脊髄または脳に対する身体的な創傷または外傷を指す。脳卒中は、脳に対する酸欠に起因する状態を指す。心不整脈は、心拍数または心拍心臓リズムの異常状態として現れる心臓の電気的活動の外乱によって特徴づけられる状態を指す。心不整脈をもつ患者は、動悸から失神まで変動している多種多様な症状を経験する可能性がある。緑内障は、視神経円板の病理変化、及び、視野の典型的欠損を引き起こす眼内圧の増加によって特徴づけられる眼疾をまとめて指す。性的機能不全は、雄または雌性器の機能の外乱、減失、または異常状態を指し、精液早漏、及び拡張性の機能不全を含むがこれらに限らない。心保護は、機能不全、心不全、及び再かん流損傷から保護するかまたは心臓を元に戻す状態または薬剤を指す。心筋梗塞は、局部的な酸欠によって引き起こされる心筋に対する不可逆的外傷を指す。中毒は、物質に対する継続的な渇望、及び、場合によっては、必要定められた又はまたは法律上のその使用方法以外の効果のために前記物質を使用する必要性によって、特徴づけられる強迫観念による物質濫用アルコール、ニコチンまたは薬物を指す。麻酔剤状態は感情または感覚の損失の状態を指し、触覚または他のいずれかの感覚の損失のみを含むものではなく、また、実際には外科手術或いは他の痛みを伴う処置の実行を可能にするために誘発される痛みの感覚の損失も含み、さらに、特に記憶喪失、痛覚欠如、筋弛緩、及び、鎮静を含む。臓器及び細胞生存を改良することは、臓器または細胞生存の最低限許容可能な水準の維持および/または改良を指す。患者とは、哺乳類、好ましくはヒトを含む動物を指す。副作用とは、薬剤によって引き起こされる逆効果のように、ある薬剤又はある方法が使用され、その投与によって期待される効果以外の結果を指し、特に組織や臓器器官系で起こるものを指す。例えばオピオイドの場合では、副作用という用語は、例えば便秘、はき気、嘔吐、呼吸困難、及びそう痒症のような症状を指しても良い。変数が構成要素中や式中に複数回出現する場合、各出現でのその定義は、各出現ごとに独立している。置換基及び/又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせで安定な化合物を生じさえすれば差し支えない。本願明細書において用いられる化学式及び名称は、正しくかつ正確に基本的な化学物質を反映すると考えられる。しかしながら、本発明の本質及び価値は、全体的にあるいは部分的に、これらの化学式の理論的正当性に依存するものではない。従って、本願明細書において用いられる化学式、及び対応して示された化合物に帰属する化学名は、決して本発明を限定することを目的とするものではなく、それを任意の特異的な互変異性型または任意の特異的な光学又は幾何学異性体に制限することを含むが、そのような立体化学が明らかに定義される場合を除くものであることが理解される。ある好ましい実施形態において、本発明の化合物、薬学的組成物、および方法は、末梢δオピオイド修飾化合物を含んでもよい。末梢という用語は、前記化合物が、生理的な系に対してと、中枢神経系外部の成分に対して、主に作用することを意味する。好ましい形態において、本発明の方法において使用される末梢δオピオイド修飾化合物は、減少した中枢神経系活性、好ましくは実質的に中枢神経系非活性を示しながらも、例えば胃腸組織のような末梢組織に関しては高い活性を示す。本願明細書において用いられるように、実質的に中枢神経系非活性という用語は、中枢神経系で、本発明の方法で用いられる化合物の約50未満、好ましくは約25未満、より好ましくは10未満、さらに好ましくは約5未満、最も好ましくは0の薬学活性を示すということを意味し、本発明の方法で用いられる化合物の薬学活性は中枢神経系において示されるものである。さらに、δオピオイド修飾物質化合物は実質的に血液‐脳関門を横断crossしないことが、本発明の特定の実施形態において好ましい。本願明細書において使用されているように実質的に通過しないという語句は、本発明の方法で用いられる化合物の約20重量未満、好ましくは約15重量未満、より好ましくは約10重量未満、さらに好ましくは約5重量未満、最も好ましくは0重量が血液-脳関門を通過することを意味する。選択された化合物は、静脈注射後のプラズマと脳レベルを測定することにより、中枢神経系浸透性の評価がなされる。従って、一実施形態において、本発明は化学式Iの化合物を提供し:ここにおいて、R1とR3はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR1とR3は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR1とR2は両者に結合する原子と共に4~8員環のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR2とR3は両者に結合する原子と共に4~8員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、R2は下記化学式ではないことが規定され、各Raは個別にH又はアルキルであり、各Rbは個別にH、アルキル、又はアリールであり、nは整数0、1、2、又は3であり、A及びBはそれぞれ個別にH、フルオロ、またはアルキルであるか、あるいは両者に結合する炭素原子間において二重結合を形成し、R4は-Y-Wであり、Yは、単結合、CRaRb、CRaRbCRaRb、又はCRaRbCRaRbCRaRbであり、Wはアリール又はヘテロアリールであり、Xは、-CH2、-O-、-S-、-SO2、又は-NR5-であり、R5は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-CORb、又は-SO2Rbであり;さらにJは一緒に結合している炭素原子と共に、6員環のアリール、又は5或いは6員環のヘテロアリール環を形成し;下記aである場合、aJはそれに結合する炭素原子と共に、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニル環を形成し、前記群は、ハロゲン、ヒドロキシ、-S-C1~4アルキルであり、C1~4アルキル、およびC1~4アルコキシであり、前記後者2つは、選択的に1つ又はそれ以上のハロゲン又はC1~4アルコキシで置換されているもの、Wは未置換のナフチルであるか、あるいは、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、1,3-ベンゾジオキサゾリル、又は2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキサゾリル、-NH2、-NC1~4アルキル2、及びピローリルであり、nは1であり、R1とR3はそれぞれHであり、A及びBは、両者に結合する炭素原子間において二重結合を一緒に形成し、Yは単結合であり、また、Xは-O-である場合、R2はH又はメチル以外であり;下記bである場合、bJは結合する炭素原子と共に、フェニル環を形成し、Wは下記の基で構成される群から選択される0~3つの基で置換されたフェニル環であり、前記群は、フルオロ、ヒドロキシ、1つ又はそれ以上のフルオロで任意で置換されたC1~6アルコキシ、C2~6アルケニロキシ、及び-S-C1-4アルキルであり、nは1であり、R1とR3はそれぞれHであり、AとBは、両者に結合する炭素原子間で二重結合を一緒に形成し、Yは単結合であり、さらに、Xは-O-である場合、R2はH又はベンジル以外であり;下記cである場合、cJは6員のアリール環を形成し、それは下記化学式で置換されていないものである場合、またはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に受け入れられる塩、水和物、溶媒和化合物、酸性塩、水和物、またはそれらのN-オキシドである。化学式Iの化合物のある好ましい実施形態において、Jは-C-D-E又は-C-D-E-Fであり、ここにおいて、前記C、D、E、及びFは、それぞれ個別に、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、=N-、=CH-、又は-NH-であり、前記後者2つの部分は、それぞれ個別に選択的に置換されており、J内の各-O-環原子は、炭素又は窒素原子にのみ直接結合することが規定され、J内の各-S-環原子は、炭素又は窒素原子にのみ直接結合することが規定され;さらに、Jが-C-D-E-F-である場合、少なくとも1つのC、D、E及びFは、=CH-であることが規定されるものである。化学式I化合物の特定の好適な実施形態において、Xは-CH2-、-O-、-S-、-SO、又はSO2であり、より好ましくは-CH2-又は-O-であり、更に好ましくは-O-である。化学式I化合物の別の好適な実施形態において、Jは結合している炭素原子と共に、選択的に置換された6員環アリール環を形成し、好ましくは選択的に置換されたフェニルまたは任意に置換された5または6員環のヘテロアリール環を形成する。好ましくは、Jは選択的に置換されており、完全に置換されたもの、フェニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、5-ピリジニル、6-ピリジニル、チエニル、オキサゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、イミダゾリル、N-メチルイミダゾリル、またはインドリルを含む。化学式I化合物の特定の好適な実施形態において、少なくとも1つのR1及びR3はHである。化学式Iの他の好適な実施形態において、R1及びR3はそれぞれ個別にH、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、より好ましくは、R1及びR3はそれぞれ個別にH、C1~C3のアルキル、C2~C3のアルケニルまたはC2~C3のアルキニルであり、さらにより好ましくは、R1及びR3はそれぞれ個別にH、C1~C3のアルキルまたはC2~C3のアルケニルである。化学式I化合物の特定の好適な実施形態において、R2はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、より好ましくはアルキルであり、さらにより好ましくは低級アルキルである。化学式I化合物の特定の好適な実施形態において、nは整数1である化学式I化合物の特定の好適な実施形態において、A及びBは、それらに結合している炭素原子間において二重結合を形成する。さらにより好ましくは、A及びBは一緒に取りそれらに結合している炭素原子間において二重結合を形成し、さらにnは整数1である。さらにより好ましくは、A及びBは一緒にそれらに結合している炭素原子間で二重結合を形成し、nは整数1であり、さらに少なくとも1つのR1及びR3はHである。化学式I化合物の特定の好適な実施形態において、A及びBはそれぞれHである。より好ましくは、A及びBはそれぞれHでありさらにnは整数1である。さらにより好ましくは、A及びBはそれぞれHであり、nは整数1であり、さらに少なくとも1つのR1及びR3はHである。化学式I化合物の特定の好適な実施形態において、R4は-C=ONR11R12で置換されたアリールであり、ここでR11は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、又はCOR12であり、また、R12は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR11とR12は、それらに結合する窒素原子と共に、4員から8員ののヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル環炭素原子の1つ又は2つは個別に選択的に、-O-、-S-、-SO-、-SO2、-NH-、-Nアルキル-又は-Nアリール-基で置換されてもよい。他実施形態において、本発明は化学式IIの化合物を提供し、ここにおいて、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ個別に、H又は-CH2mR10であり、mは整数0、1、2、3又は4であり、各R10は独立して、アルキル、ハロ、ペルハロアルキル、-OR5、-OCF2H、-OCF3、-CN、-CO2R5、-C=ONR11R12、-S=O2R13、-S=O2NR11R12、-NR11R12、-NR14C=OR15、-NR14S=O2R15、アリール、又はヘテロアリールであり、各R11は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はCOR12であり、各R12は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR11とR12が、それらに付随する窒素原子と共に、4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル環炭素原子の1つ又は2つが独立して任意で、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-Nアルキル-又は-Nアリール-基であってもよく、各R13は、独立して、-OH、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はアルキルシクロアルキルであり、各R14は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであり、さらに、各R15は、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアルキルヘテロシクロアルキルである。化学式II化合物の特定の好適な実施形態において、R1及びR3はそれぞれHである。化学式IIの特定の好適な実施形態において、R4は-C=ONR11R12で置換されたアリールである。化学式I化合物のさらに他の実施形態において、本発明は化学式IIIの化合物を提供し、ここにおいて、R6、R7、R8、及びR9は、それぞれ独立してH又は-CH2mR10であり、mは整数0、1、2、3、又は4であり、各R10は独立して、アルキル、ハロ、ペルハロアルキル、-OR5、-OCF2H、-OCF3、-CN、-CO2R5、-C=ONR11R12、-S=O2R13、-S=O2NR11R12、-NR11R12、-NR14C=OR15、-NR14S=O2R15、アリール、又はヘテロアリールであり、各R11は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はCOR12であり、各R12は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR11とR12が、それらに結合する窒素原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル環炭素原子の1つ又は2つが独立して選択的に、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-Nアルキル-又は-Nアリール-基であってもよく、各R13は、独立して、-OH、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はアルキルシクロアルキルであり各R14は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであり、さらに、各R15は、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアルキルヘテロシクロアルキルである。化学式II化合物の特定の好適な実施例において、R1及びR3はそれぞれHである。化学式II化合物の特定の好適な実施形態において、R4は-C=ONR11R12で置換されたアリールである。本発明の特定の好適な実施形態において、前記化合物は以下から成る基から選択されるものであり、それらは、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-6-フルオロ-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]ヒドロ塩化物、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-6-ヒドロキシスピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-3,4-ジヒドロスピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]ヒドロ塩化物、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-N-メチル-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N-エチルアミノカルボニルフェニル]スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N-プロピル-N-シクロプロピルメチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-イソインドリンアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-4-カルボキシピペリジンアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-2H-テトラゾリルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-4-カルボキシプロピル-テトラゾル-2-イルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-3-ピリジル-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-メタンスルホニル-フェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、及び4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ノルトロピン]、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。別の観点において、本発明は化学式IVの化合物に関するものであり、ここにおいて、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、Rc、Re及びRfはそれぞれ個別に、H又はアルキルであり、Rdはそれぞれ個別に、H、アルキル、又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは、独立して1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、sは0、1、2、又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ、又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-、又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd。又は-S=O2Rdであり、さらに、J2は、それに付随する炭素原子と共に6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり;下記aである場合、aJ2は、それに結合する炭素原子と共に、下記の群から選択される0~3つの基で置換された6員から10員のアリール環を形成しており、前記群は、ハロゲン、ヒドロキシ、-SH、-C=O-H、-S-C1-4アルキルであり、-NHS=O2-C1-4アルキル、--NHS=O2-H、-NC1-4アルキルS=O2-H、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシであり、前記後者2つは選択的に、1つ又はそれ以上のハロゲン又はC1-4アルコキシで置換されているものであり、W2は、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、選択的に1若しくはそれ以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、選択的に1若しくはそれ以上のC3-6シクロアルキルで置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニロキシ、C2-6アルキニロキシ、C3-6シクロアルキロキシ、C6-12アリロキシ、アラルコキシ、ヘテロアリロキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシで置換されたヘテロシクロアルキル、-SH、-S-C1-4アルキルであり、-NH2、-N=Cアリール2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキル2、選択的に1若しくはそれ以上のハロゲンで置換された-OS=O2-C1-4アルキル、選択的にC1-4アルキルで置換された-OS=O2-C6-12アリール、-NHS=O2-C1-4アルキル、-NC1-4アルキルS=O2-C1-4アルキル、-NHS=O2-H、及び-NC1-4アルキルS=O2-Hであり、pとsはそれぞれ1であり、Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、A2とB2は一緒に二重結合を形成し、Y2は単結合であり、X2は-O-であるとき、Zは下記化学式以外であることが規定され、ここにおいて、tは整数1~20であり;さらに下記bである場合、bJ2は、それに付随する炭素原子と共に、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニル環を形成し、前記群は、ハロゲン、ヒドロキシ、-S-C1-4アルキルであり、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシであり、前記後者2つは任意で、1つ又はそれ以上のハロゲンで、又はC1-4アルコキシで置換され、W2は未置換のナフチルであるか、または下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、1,3-ベンゾジオキサゾリル又は2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキサゾリルフルオロ、-NH2、-NC1-4アルキル2、及びピローリルであり、pとsはそれぞれ1であり、Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、A2とB2は一緒に二重結合を形成し、Y2は単結合であり、X2は-O-であるとき、Zは下記化学式以外であることが規定され;また、下記cである場合、cJ2は、それに結合する炭素原子と共に、未置換のフェニルを形成し、W2は、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、フルオロ、ヒドロキシ、1つ又はそれ以上のフルオロで任意で置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニロキシ、及び-S-C1-4アルキルであり、pとsはそれぞれ1であり、Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、A2とB2は一緒に二重結合を形成し、Y2は単結合であり、X2は-O-であるとき、Zは下記化学式以外であることが規定され;また、下記dであるとき、dJ2が、それに結合する炭素原子と共に、下記化学式で置換された6員のアリール環を形成するとき、Zは、-NR25-、又は-CHNH2-以外であることが規定されるものであるか、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物から成るものである。化学式IV化合物の特定の好適な実施形態において、Y2は単結合である。化学式IV化合物の好適な実施形態の幾つかにおいては、Rc、Re、及びRfは、それぞれ個別にHであるかまたは低級アルキルであり、より好ましくはHまたはC1~C3のアルキルであり、より好ましくはやはりHまたはメチルであり、さらにより好ましくはそれぞれはHである。他の好適な実施形態の幾つかにおいては、少なくとも一つのRc、Re、及びRfはHである。化学式IV化合物の他好適な実施形態において、各Rdは、独立してH、アルキル、またはフェニールであって後者の2つは選択的に置換されており、より好ましくは、H、アルキル、または非置換のフェニールであり、より好ましくは、まだHまたはアルキルであり、さらにより好ましくは、Hまたはメチルであり、最も好ましくはHである。化学式IV化合物の特定の好適な実施形態において、W2はアリール、アルカリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアリールまたはアルキルへテロアリールアリールであり、それぞれは選択的に置換されているものである。より好ましくは、W2はアリール、アルカリル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアリールであり、それぞれは選択的に置換されているものである。さらにより好ましくは、W2はフェニル、ピリジル、テトラゾリルフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チエニル、フラニル、インドリル、チアゾリル、ピリミジニルまたはジアゾリルであり、それぞれは選択的に置換されており、選択的に置換されたフェニルまたは選択的に置換されたピリジルがさらにより好ましい。上述したように、W2の環構造は選択的に置換されたものである。ここで、前記W2は、選択的に少なくとも1つのアルキル、アリール、ヒドロキシル、カルボキシル、N,N-ジアルキルアミノカルボニル、-S=O2-Nアルキル2、-NHS=O2-アルキル及び-NアルキルC=O-アルキルで置換されている。特定の好ましい実施形態において、W2は以下の化学式であり、ここにおいて、前記W2は選択的に、少なくとも1つのアルキル、アリール、ヒドロキシル、カルボキシル、N,N-ジアルキルアミノカルボニル、-S=O2-Nアルキル2、-NHS=O2-アルキル、及び-NアルキルC=O-アルキルで置換されており、さらにLはH又はアルキルである。化学式IVの他好適な実施例において、R23及びR24はそれぞれ個別に、Hまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、後者4つの基はそれぞれ選択的に置換されてたものである。より好ましくは、R23及びR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、Hまたはアルキルが更により好ましく、Hまたはメチルがなおより好ましい。特に好適な実施例において、R23及びR24はHである。化学式IV化合物の別の好適な実施形態において、R23及びR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、より好ましくは、R23及びR24はそれぞれ個別に、H、C1~C3のアルキル、C2~C3のアルケニル、またはC2~C3のアルキニルであり、より好ましくは、やはりR23及びR24は、それぞれ個別に、H、C1~C3のアルキル、またはC2~C3のアルケニルである。さらに他の好適な実施形態において、少なくとも一つのR23及びR24はHである。化学式IV化合物の特定の好適な実施形態において、Zは、NR25-、CHNRcRd-、或いは-O-であり、より好ましくは、-NR25-或いは-O-であり、より好ましくはやはり-NR25-である。化学式IVの化合物の他好適な実施形態において、Zは-NR25-、CHOH-、又はCHNRcRdである。化学式IVの化合物の好適な実施形態において、R25はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、後者7つはそれぞれ選択的に置換さたものである。より好ましくは、R25はH、アルキル、またはアラルキルであり、より好ましくはH又はアルキルであり、さらにより好ましくはHまたは低級アルキルであり、さらにより好ましくはHまたはメチルであり、最も好ましくはHである。化学式IVの化合物の特定の好適な実施形態において、kは1である。化学式IVの化合物の特定の好適な実施形態において、pは0、1、または2であり、1または2がより好ましく、1がより好ましい化学式IVの化合物の特定の好適な実施形態において、sは0、1、または2であり、1または2がより好ましく、1がより好ましい化学式IVの化合物の好適な実施形態において、p及びsの和は2または3であり、2がより好ましい。化学式IVの化合物の若干の好適な実施形態において、A2及びB2は、それぞれ個別にH、フルオロ、またはアルキルであるか、または一緒に二重結合を形成しており、より好ましくは、それぞれは個別にHまたはアルキルであるか、またはそれらが一緒に二重結合を形成しており、さらにより好ましくは、それぞれは個別にHまたは低級アルキル、或いはそれらが一緒に二重結合を形成しており、さらになおより好ましくは、Hまたはメチルであるか、或いは一緒に二重結合を形成しており、さらにより一層好ましくは一緒に二重結合を形成している。化学式IVの化合物の好適な他の実施形態において、A2及びB2は、各々個別にH、フルオロまたはアルキルである。あるいは、A2及びB2は一緒-CH2-を形成する。化学式IVの化合物の好適な他の実施形態において、GはHまたは低級アルキルであり、より好ましくはHまたはメチルであり、更により好ましくはGはHである。化学式IVの化合物の特定の好適な実施形態において、X2はCRcRd、-O-、S-、-S=O-、-S=O2-、又は-NR26-であり、より好ましくは、-CRcRd-、-O-、又はS=O2-であり、さらにより好ましくは-CRcRd-、または、-O-であり、さらにより一層好ましくは-O-である。化学式IVの化合物の若干の好適な実施形態において、R26はHまたはアルキルであり、より好ましくはHまたは低級アルキルであり、さらにより好ましくはHまたはメチであり、更により一層好ましくはHである。化学式IVの化合物の好適な実施形態において、J2はそれが結合している炭素原子を含めて6~10員環の選択的に置換されたアリール環を形成しており、より好ましくは、選択的に置換されたフェニルまたは選択的に置換されたナフチルを形成しており、さらにより好ましくは選択的に置換されたフェニルを形成する。特定の好ましい実施形態において、化学式IVの化合物は、化学式Vに相当する構造を有しており、特定の好ましい実施形態において、前記化学式IVの化合物は、化学式VIに相当する構造を有しており、ここで、A2とB2はそれぞれ個別に、H、フルオロ、又はアルキルである。ある好ましい実施形態において、前記化学式IVの化合物は、式VIIに相当する構造を有しており、特定の好ましい実施形態において、前記化学式IVの化合物は、式VIIIに相当する構造を有しており、ここで、A2とB2はそれぞれ個別に、H、フルオロ、又はアルキルである。特定の好ましい実施形態において、前記化学式IVの化合物は、式IXに相当する構造を有ており、特定の好ましい実施形態において、前記化学式IVの化合物は、化学式Xに相当する構造を有し、特定の好ましい実施形態において、前記化学式Xの化合物は、化学式XIに相当する構造を有し、特定の好ましい実施形態において、前記化学式Xの化合物は、化学式XIIに相当する構造を有し、ここにおいて、Q1とQ2はそれぞれ個別に、H,ハロ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シクロアルキル置換アルコキシル、アミノカルボニル、-S=O2-アルキル、-S=O2-NHアルキル、-S=O2-NHシクロアルキルアルキル又は-NHS=O2-アルキルである。特定のより好ましい他の実施形態において、前記化学式XIIの化合物は、化学式XIIIに相当する構造を有する。前記化学式IVの化合物の特定の好適な実施形態において、前記化合物は以下の:4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[6-フルオロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[5-メトキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[5-ヒドロキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-シクロプロピルメチルアミノスルホニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[3,4-ジヒドロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[1,2-ジヒドロナフタレン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニル-2-ヒドロキシフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニル-3-ヒドロキシフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-3-メチル-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-シクロプロピルメトキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[-6-シクロプロピルメトキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-アミノカルボニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-プロピルアミノスルホニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-メタンスルホニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[3,4-ジヒドロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[5-N,N-ジエイソプロピルアミノカルボニルピリッド-2-イル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-エチルスルホニルアミノ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-メチルスルホニルアミノ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[5-メチル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-2H-テトラゾル-5-イルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-2-メチル-テトラゾル-5-イルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[3-2-3-カルボキシプロップ-1-イル-テトラゾル-5-イルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-1-メチルピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノスルホニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、及び4-[4-N-メチル-N-3-メチルブタノイルアミノフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、から成る群から選択されるものであるか、或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、及びN-酸化物である。前記化学式IVの化合物の特定の好適な実施形態において、前記化合物は以下の:4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[6-フルオロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[5-メトキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[5-ヒドロキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-シクロプロピルメチルアミノスルホニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[3,4-ジヒドロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[1,2-ジヒドロナフタレン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニル-2-ヒドロキシフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニル-3-ヒドロキシフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-3-メチル-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-シクロプロピルメトキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[-6-シクロプロピルメトキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-アミノカルボニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-プロピルアミノスルホニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-メタンスルホニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[3,4-ジヒドロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、及び4-[5-N,N-ジエイソプロピルアミノカルボニルピリッド-2-イル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、から成る群から選択されるものであるか、或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、及びN-酸化物から成るものである。化学式IVの化合物の特定の好適な実施形態において、前記化合物は:4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[6-フルオロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[5-メトキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[5-ヒドロキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-シクロプロピルメチルアミノスルホニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[3,4-ジヒドロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[1,2-ジヒドロナフタレン-2,4-ピペリジン]、4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[6-シクロプロピルメトキシ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-メタンスルホニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニル-2-ヒドロキシフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、及び4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニル-3-ヒドロキシフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、から成る群から選択されるものであるか、或いはそれらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。化学式IVの化合物の特定の好適な実施形態において、前記化合物は以下の:4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[3,4-ジヒドロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、及び4-[2-N,N-ジエチルアミノカルボニルピリッド-5-イル]-スピロ[3,4-ジヒドロ-2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、から成る群から選択されるものであるか、或いはそれらの部分的立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。化学式IVの化合物の特定の好適な実施形態において、前記化合物は以下の:4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-シクロプロピルメチルアミノスルホニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-プロピルアミノスルホニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]、及び4-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[6-メタンスルホニル-2H,1-ベンゾピラン-2,4-アゼパン]から成る群から選択されるものであるか、或いは、その部分的立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。別の好適な実施形態において、本発明は以下の:4-[4-メトキシフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[4-メチルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-フェニル-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、4-[3-メトキシフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、及び4-[2-メトキシフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]、から成る基から選択される化合物を対象とするものであるか、或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、及びN-酸化物を対象とするものである。別の態様において、本発明は、薬学的組成物を対象としており、薬学的に許容可能な担体と、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物などを含む本発明の化合物の有効量と、を有するものである。特定の実施形態において、前記薬学的組成物は、少なくとも1つのオピオイドの有効量をさらに有するものである。幾つかの好適な態様において、本発明は薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成を対象としており、さらに化学式IVの化合物は、ここにおいて、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、Rc、Re及びRfは、それぞれ独立してH又はアルキルであり、Rdはそれぞれ独立して、H、アルキル、又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール。又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは、独立して1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、下記aである場合、aJ2は、それに結合する炭素原子と共に、下記の群から選択される0~3つの基で置換された6員から10員のアリール環を形成し、前記群は、ハロゲン、ヒドロキシ、-SH、-C=O-H、-S-C1-4アルキルであり、-NHS=O2-C1-4アルキル、--NHS=O2-H、-NC1-4アルキルS=O2-H、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシであり、前記後者2つは選択的に、1或いはそれ以上のハロゲン、又はC1-4アルコキシで置換されたもの、であって、W2は、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意で1つ又はそれ以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、任意で1若しくはそれ以上のC3-6シクロアルキルで置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニロキシ、C2-6アルキニロキシ、C3-6シクロアルキロキシ、C6-12アリロキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシで置換されたヘテロシクロアルキル、-SH、-S-C1-4アルキルであり、-NH2、-N=Cアリール2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキル2、1若しくはそれ以上のハロゲンによって選択的に置換された-OS=O2-C1-4アルキル、C1-4アルキルによって選択的に置換された-OS=O2-C6-12アリール、-NHS=O2-C1-4アルキル、-NC1-4アルキルS=O2-C1-4アルキル、-NHS=O2-H、及び-NC1-4アルキルS=O2-H、であり、pとsはそれぞれ1であり、Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、A2とB2は一緒に二重結合を形成し、Y2は単結合であり、X2は-O-、である場合、Zは下記化学式以外であることが規定され、ここで、tは整数1~20であり;さらに、下記bである場合、bJ2は、それに結合する炭素原子と共に、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニル環を形成しており、前記群は、ハロゲン、ヒドロキシ、-S-C1-4アルキル、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシであって前記後者2つは選択的に1若しくはそれ以上のハロゲン、又はC1-4アルコキシで置換されているもの、であり、、W2は未置換のナフチルであるか、または下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、1,3-ベンゾジオキサゾリル又は2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキサゾリルフルオロ、-NH2、-NC1-4アルキル2、及びピローリルであり、pとsはそれぞれ1であり、Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、A2とB2は一緒に二重結合を形成し、Y2は単結合であり、X2は-O-、である場合、Zは下記化学式以外であることが規定され、さらに、下記cである場合、cJ2は、それに付随する炭素原子と共に、未置換のフェニルを形成し、W2は、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、フルオロ、ヒドロキシ、1若しくはそれ以上のフルオロによって選択的に置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニロキシ、及び-S-C1-4アルキルであり、pとsはそれぞれ1であり、Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、A2とB2は一緒に二重結合を形成し、Y2は単結合であり、X2は-O-、である場合、Zは下記化学式以外であることが規定され、さらに、下記dである場合、dJ2が、それに結合する炭素原子と共にて、下記化学式で置換された6員のアリール環を形成する場合、Zは、-NR25-又は-CHNH2-以外であることが規定されるものであるか、或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。本発明の化合物は、全身麻酔及び監視下における麻酔介護の間の使用に対する鎮痛薬剤にとって有用であってもよい。異なる性質を有する薬剤の組み合わせは、麻酔剤状態例えば記憶喪失、痛覚欠如、筋弛緩、及び、鎮静を維持するために必要な効果の均衡を提供するためにしばしば使用される。このような組み合わせには、吸入麻酔剤、催眠薬、不安緩解剤、神経筋の阻害剤、及び、オピオイドが含まれる。上記のいずれかの教示において、本発明の化合物は本願明細書において記載した化学式の化合物の1つであってもよく、或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、酸性塩水和物、N-オキシド、または同一構造の結晶性の形態であってもよい。本発明の方法と組成物において使用される化合物は、プロドラッグの形態で存在しても良い。本明細書において使用されるプロドラッグとは、例えば、化学式I又は他の化学式、或いは本明細書において記載されているような化合物によるものなど、生体内でそのようなプロドラッグが哺乳類の患者に投与される時、活性親薬物を放出する任意の共有結合性担体を含むことが意図される。プロドラッグは、薬剤の多くの所望の性質例えば、溶解性、生体利用性、製造などを高めることがよく知られており、本発明の方法で使用される前記化合物は、要望に応じて、プロドラッグ形態で供給されてもよい。従って、本発明はプロドラッグを含む組成物及び方法を意図する。例えば化学式Iのような本発明で使用される化合物のプロドラッグは、親化合物に対して通常の操作で又は生体内で変更部が切断されるような方法で、前記化合物に存在する官能基を変更することによって調製されてもよい。従って、プロドラッグは、例えばヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシ基が任意の基に結合している本明細書において記載されている化合物などを含み、哺乳類の患者に投与される場合、切断してそれぞれ遊離水酸基、遊離アミノ、又はカルボン酸を形成する。実施例は、それらに限定されないが、酢酸塩、アルコールとアミン官能基のギ酸塩および安息香酸塩の誘導体、及びアルキル、炭素環式carbocyclic、アリール、及び、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、及びフェネチルエステルのようなアルキルアリールエステルなどを含む。本願明細書において記載される化合物は、1若しくはそれ以上の非対称に置換された炭素原子を含んでもよく、かつ光学活性或いはラセミ対の形態で単離されてもよい。従って、特定の立体化学や異性体が特に示されていない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体および構造の全ての幾何異性体が意図されている。そのような光学活性体の調製や分離方法は、この分野ではよく知られている。例えば、立体異性体の混合物は、それらに限定されないが、ラセミ体の再溶解、通常のクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、キラルクロマトグラフィー、選択的塩形成、再結晶、あるいは、キラル原材料から又は標的キラル中心を考察することによるキラル合成によってなど、標準的な方法によって分離される。本発明の化合物は、当業者に周知の多くの方法で調製されてもよい。前記化合物は、例えば下記に示される方法によって、あるいは、当業者に認識されているような別の方法によって合成される。本発明に関連して開示されている全ての方法は、ミリグラム、グラム、数百グラム、キログラム、数百キログラム、あるいは商業的製造スケールなど、どのようなスケールでも実践されることを意図している。容易に理解されるように、官能基には、合成の過程における保護基も含まれる。保護基は、それ自体が、水酸基やカルボキシ基のように、選択的に官能性を付加する、あるいは官能性を取り去る化学的官能基として知られている。これらの基は、化学化合物が置かれる化学反応状態に対して、そのような官能性を不活性にする前記化学化合物中に存在する。様々な保護基が、本発明で使用される。好ましい保護基には、ベンジロキシカルボニル基やtert-ブチロキシカルボニル基が含まれる。本発明に沿って使用される他の好ましい保護基が、Greene、T.W.andWuts、P.G.M.、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3d.Ed.、WileySons、1991に述べられている。Ed.,WileySons,1991の開示は、この参照により本願明細書に完全に組み込まれる。本発明のδアゴニスト化合物は、活性薬剤が患者の身体内の薬剤の作用部位と接触するようないかなる手段によっても投与されてもよい。前記化合物は、個々の治療薬として又は治療薬の組み合わせで、薬剤と共用して使用できる一般的な方法で投与されてもよい。例えば、それらは、薬学組成物中の唯一の活性薬剤として投与されてもよく、又はそれらは他の薬学的活性成分と組み合わせて用いられてもよい。そのような組み合わせにおいて、選択される本発明の化合物は、治療効果を達成するために必要とされるオピオイドの量を下げることにより、例えば中毒またはそう痒症などオピオイドが関連した副作用による悪影響の軽減を提供している間、例えば痛みの改善など、同等であるかさらに強化された治療の活性を提供してもよい。前記化合物は、好ましくは、例えばこの参考によってここに組み込まれている刊行物、RemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPub.Co.,Easton,PA,1980に述べられているような、標準的な薬剤操作及び選ばれた投与ルートに基づいて、薬学担体と組合わされる。薬学的担体に加えて、化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIIおよび/またはXIIIの化合物は、少なくとも1つのオピオイド、好ましくはμオピオイド受容体修飾化合物と共に同時投与されてもよい。特定の実施形態において、化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、及び/又はXIIIの化合物と少なくとも1つのオピオイド、好ましくはμオピオイド受容体修飾化合物との組み合わせは、相乗的な鎮痛効果を提供する。即時の併用生成物の有用性は、確立した動物モデルを用いている当業者によって決定されてもよい。好適なオピオイドは、アルフェンタニル、アリールプロジンallylprodine、アルファプロジンalphaprodine、アニレリジンanileridine、ベンジル-モルヒネ、ベジトルアミドbezitramide、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼンclonitazene、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアモプロミド、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアノブテン、ジオアフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘピタジン、エチルメチルチアンブテンethylmethylthiambutene、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルヒネ、ヒドロキシペチジンhydroxypethidine、イソメタドン、ケトベミドンketobemidone、レバロルファン、レボフェナシルモルファンlevophenacylmorphan、ロフェンタニル、ロペルアミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィンmyrophine、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルヒネ、パパベレタムpapaveretum、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルヒネ、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトルアミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピランpropiram、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらのジアステレオ異性体、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの複合体、或いはそれらの混合物である。本組成物の痛み改善及び/又はオピオイド組み合わせ生成物はさらに、鎮痛薬及び/又は咳-風邪鎮咳薬で一般的に用いられる1つ以上の活性成分がふくまれていてもよい。そのような一般的な成分には、例えば、アスピリンaspirin、アセタミノフェンacetaminophen、フェニルプロパノルアミンphenylpropanolamine、フェニルエフェリンphenylephrine、クロルフェニラミンchlorpheniramine、カフェインcaffeine、及び/又はグアイフェネシンguaifenesinなどが含まれる。オピオイド成分に含まれる典型的又は一般的な成分は、例えば、参考文献としてここに組み込まれている刊行物、PhysiciansDeskReference、1999、に述べられている。さらに、前記オピオイド成分には、鎮痛効果を高めるように及び/又は鎮痛耐性発生を減少させるように設計された1若しくはそれ以上の化合物を含んでいてもよい。そのような化合物には、例えば、デキサトロメトロファンdextromethorphan又は他のNMDA拮抗剤Mao、M.J.etal.、Pain、1996、67、361を参照、L-364,718及び他のCCK拮抗剤Dourish、C.T.etal.、Eur.J.Pharmacol.、1988、147、469を参照、NOS抑制剤Bhargava、H.N.etal.、Neuropeptides、1996、30、219を参照、PKC抑制剤Bilsky、E.J.etal.、J.Pharmacol.Exp.Ther.、1996、277、484を参照,及びダイノルフィンdynorphin拮抗剤又は抗血清Nichols、M.L.etal.、Pain、1997、69、317を参照が含まれる。前記刊行物の開示は、この参照によって本明細書に組み込まれる。上記に例示されたものに加えて、本発明の方法と組成物において使用される得る他のオピオイド、任意の従来のオピオイド成分、及び鎮痛効果を高める為及び/又は鎮痛耐性発生を減少させる為の任意の化合物は、本開示で示される範囲内であることは、当業者には明らかである。本発明の化合物は、例えば経口又は非経口など選ばれた投与経路に適した様々な形態で、哺乳動物の宿主に投与され得る。この点における非経口投与は、以下の経路による投与を含む:静脈内、筋肉内、皮下、直腸、眼球内、滑液包内、経皮を含む上皮、眼、舌下及び口腔;局所として眼、皮膚、眼球、直腸、及び鼻の吸入エアロゾルによる吸入。活性化合物は、例えば不活性希釈剤や同化食用担体と共に経口的に投与されてもよく、あるいは硬質の或いは軟らかい殻のゼラチンカプセルに封入されているか、錠剤に圧縮されているか、食事の食べ物と直接混ぜてもよい。経口治療投与では、前記活性化合物は賦形剤と組み合わされても良く、摂取可能錠剤、口腔錠剤buccaltablets、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウエハースなどの形態で用いられても良い。そのような組成物及び調製物は、好ましくは少なくとも0.1の活性化合物を含まなければならない。前記組成物及び調製物の百分率は、もちろん変化してもよく、例えば単位重量の約2~約6までなど、都合よいものであってもよい。そのような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、好ましくは適当な1回分の用量が得られるものである。本発明に則した好ましい組成物又は調製法は、約0.1~1000mgの活性化合物を含む経口用量単位であるように調製される。錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセルなどは、以下のもの1若しくはそれ以上含んでもよい:例えばトラガカント、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤;例えば第二リン酸カルシウムなどの賦形剤;例えばコーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸などの崩壊剤;例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;例えばショ糖、ラクトース、またはサッカリンなどの甘味剤;或いは例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクラ香味などの香料。用量単位形態がカプセルの場合、それは、上記のタイプの材料に加えてさらに液体担体を含んでいてもよい。他の様々な材料も、用量単位形態のコーティング剤として、あるいはその用量単位の物理的形状を変更するものとして存在するかもしれない。例えば、錠剤、丸薬又はカプセルは、シェラックshellac、砂糖、又はその両方でコーティングされてもよい。シロップ又はエリキシルは、前記活性化合物、甘味料としてのショ糖、防腐剤としてのメチルやプロピルパラベン、チェリーやオレンジ風味のような着色料と香味料を含んでもよい。もちろん、任意の用量単位形態を調製するために用いられる材料はいずれも、使用される量において、好ましくは薬学的に純粋で、実質的に無毒性である。さらに、前記活性化合物は、徐放性製剤や剤型中にまぜられてもよい。前記活性化合物は、経口的に又は非経口的にも投与されてもよい。遊離塩基として又は薬学的に許容可能な塩としての前記活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と水中で適切に混ぜられて調製され得る。分散剤もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中、或いはオイル中で、調製することができる。通常の保存及び使用状況下で、これらの調剤には、微生物の成長を妨げる防腐剤が含まれていてもよい。注射用に適した調剤形態には、例えば、殺菌水溶液又は分散剤、及び注射用殺菌溶液又は分散剤のその場での調製に適した殺菌パウダーなどが含まれる。全ての場合で、前記形態は殺菌され、容易に注射できる流動性であることが好ましい。それは、製造及び貯蔵状況下で安定であることが好ましく、またバクテリアや菌類のような微生物の汚染作用から守られていることが好ましい。前記担体は、例えば水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど、それらの適当な混合物、植物油を含む溶媒又は分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用によって、又は分散剤の場合に必要な粒径サイズを維持することによって、又は界面活性剤の使用によって、保たれる。微生物作用の予防は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメローサルthimerosalなどの様々な抗バクテリア剤と抗菌剤によって達成される。多くの場合において、それらは、例えば砂糖や塩化ナトリウムなどの等浸透圧剤を含むことが好ましい。注射用組成物の吸収延長は、例えばモノステアリン酸アルミニウムやゼラチンのような、吸収を遅らせる薬剤の使用によって達成される。殺菌注射用溶液は、適した溶媒中において、必要な量の前記活性化合物を、必要に応じて上記に列挙の様々な他の成分と共に組み合わせることによって調整され、その後、ろ過殺菌される。一般的に、基本的な分散媒体と上記に列挙した必要な他の成分を含む殺菌手段の媒体中に、殺菌活性成分を混ぜることによって、分散剤が調製されてもよい。殺菌注射用溶液の調製用殺菌粉末の場合、好ましい調製方法には、先のそれらの殺菌-ろ過された溶液から、所望の付加成分に加えて、前記活性成分の粉末を生じさせる真空乾燥とフリーズドライ法が含まれる。本発明の治療用化合物は、患者に、それ単独で、あるいは薬学的に許容な担体と組み合わせて投与されてもよい。上述のように、活性成分と担体の相関割合は、例えば、前記化合物の溶解度や化学的性質、選択された投与ルート、および標準的な薬学的操作によって決定される。予防や治療に最も適した本発明の化合物の服用量は、投与形態、選択された特定の化合物、治療下にある特定の患者の生理的性質によって様々である。一般的に、初めは少ない服用量が用いられ、必要であれば、ある状況下で所望の効果が得られるまで少量ずつ服用量が増やされる。ラットを使用している生理学的な研究に基づいて、治療的なヒト投与量は、一般に1日あたり約0.01mg~約100mg/kg体重で変動してもよく、さらにその中の範囲及び限定された投与量のすべての組み合わせ及びサブコンビネーションで変動してもよい。あるいは、治療的なヒト投与量は、約0.4mg~約10g或いはそれ以上であってもよく、1日あたり1回~数回で幾つかの異なる投与量単位で投与されてもよい。一般的にいえば、経口投与はより多い服用量を必要とする。さらに、その治療に必要とされる、前記化合物、又は活性塩又はそれらの誘導体の量が、選択された特定の活性塩によってだけでなく、投与ルート、治療される症状の性質、及び患者の年齢や状態によっても様々であることは正しく理解され、またそれは最終的には担当の内科医や臨床医の裁量であろう。所望の服用量は、一般的には1回の服用量で表されるか、又は、例えば1日あたり2回、3回、4回、又はそれ以上の分割服用量のような、適切な間隔で投与される分けられた服用量として表される。例えば、注入器からの多様な吸入や眼内への複数滴の投与のような、多数の別個の部分からなる厳密でない間隔の投与のように、前記分割服用量それ自体がさらに分けられていてもよい。また前記服用量は、当業者に周知の技術により、前記化合物を制御して放出することにより提供されてもよい。本発明の化合物はまた、他の任意の活性成分と、任意のオピオイドに加えて或いはその代わりに、任意の薬学的許容可能な担体と共に処方されてもよい。他の活性成分は、抗生物質、抗ウイルス性、抗真菌性、ステロイド性非ステロイド性抗炎症を含む抗炎症、麻酔剤、及びそれらの混合物を含むが、これに限定されるものではない。そのような更なる成分は、以下のいずれかを含む:a.抗菌物質例えばアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンバマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホーチミシン、フラジオマイシン、ゲンタマイシン、イスパミシンIspamicin、カナマイシン、ミクロノミシン、ネオマイシン、ネオマイシンウンデシレン酸、ネチルミシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクシチノマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトニコチドStreptonicozid及びトブラマイシンなど、アミノグリコシド系;例えばアジドアムフェニコールAzidamfenicol、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミチン酸塩ChloramphenicolPalmirate、クロラムフェニコールパントテン酸塩、フロルフェニコール、チアンフェニコールなどのアムフェニコール;例えばリファミドRifamide、リファンピン、リファマイシン及びリファキシミンなどのアンサマイシン;β-ラクタム;例えばイミペネムなどのカルバペネム;例えば1-カルバデチアセファロスポリン、セファクロルCefactor、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セホニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セホタキシム、セホチアム、セフピミゾール、セフピラミドCefpirimide、セフポドキシムプロキセチル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテンCeftibuten、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフナゾム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン及びピヴィスファラキシンPivcefalexinなどのセファロスポリン;例えばセフブラペラゾン、セフタメタゾール、セフミノックス、セフェタンCefetan及びセフォキシチンなどのセファマイシン;例えばアズトレオナム、カルモナム及びトリゲモナンTigemonanなどのモノバクタム;例えばフロモキセフ及びモキサラクタムMoxolactamなどのオキサセフェム;例えばアミジノシリンAmidinocillin、アムジノシリン、ピボキシル、アモキシシリン、アンピシリンAmpicillan、アパルシリン、アスポキシリン、アジドシランAzidocillan、アゾシリンAzlocillan、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸BenzylpenicillinicAcid、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリンClometocillin、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリンDiphenicillin、アンピシリンEpicillin、フェンベニシリンFenbenicillin、フロキシリンFloxicillin、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリンMetampicillin、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、PエナメシリンPenamecillin、ペンエタメートヨウ化水素酸塩PenethamateHydriodide、ペニシリンGベネタミン、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGベンズヒドリルアミン、ペニシリンGカルシウム、ペニシリンGハイドラガミンHydragamine、ペニシリンGカリウム、ペニシリンGプロカイン、ペニシリンO、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVハイドラバミンHydrabamine、ペニメピシクリンPenimepicycline、フェネチシリン、ピペラシリン、ピヴァピシリンPivapicillin、プロピシリン、キナシリンQuinacillin、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリン及びチカルシリンなどのペニシリン;例えばクリンダマイシン及びリンコマイシンなどのリンコサミド;例えばアジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン及び誘導体、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びトロレアンドマイシンなどのマクロライド;例えばアンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジン、エンビオマイシン、フサファンギン、グラミシジン、グラミシジンS、ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシン-メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、タイコプラニン、チオストレプトン、チューバアクチノマイシンTuberactinomycin、チロシジン、タイロスライシン、バンコマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン及び亜鉛バシトラシンなどのポリペプチド;例えばスピシクリンSpicycline、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリンClomocycline、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリンGuamecycline、リメサイクリン、メクロサイクリンMeclocycline、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリンPenimepicycline、ピパサイクリンPipacycline、ロリテトラサイクリン、サンシクリンSancycline、セノシクリンSenociclin及びテトラサイクリンなどのテトラサイクリン;及び例えばサイクロセリン、ムピロシン、ツベリンなど他のもの。b.合成的抗菌性物質例えばブロジモプリム、テトロキソプリム及びトリメトプリムなどの2,4-ジアミノピリミジン;例えばフラルタゾン、フラロリウムFurazolium、ニフラデンNifuradene、ニフラテルNifuratel、ニフラホリンNifurafoline、ニフルピリノールNifurpirinol、ニフルプラジンNifuruprazine、ニフルトイノールNifurtoinol及びニトロフラントインなどのニトロフラン;例えばアミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、ペルフロキサシンPerfloxaxin、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、テマフロキサシンTemafloxacin及びトスフロキサシンなどのキノロン及びそれの類似体;例えばアセチルスルファメトキシピラジン、アセチルスルフイソキサゾール、アゾスルファミド、ベンジルスルファミド、クロラミン-、クロラミンT、ジクロラミン-T、フォルモスルファチアゾールFormosulfathiazole、N.sup.2-ホルミルスルフイソミジン、N.sup.4-D-グルコシルスルファニルアミド、マフェナイド、4-メチル-スルファモイルスルファニルアニリド、p-ニトロスルファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、サクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシジンSulfacytine、スルファジアジン、スルファジクラミドSulfadicramide、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノールSulfaguanol、スルファレン、スルファロキシック酸SulfaloxicAcid、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメチアジン、スルファメチゾール、スルファメトミジンSulfamethomidine、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジンSulfamidochrysoidine、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファミルアミドメタンスルホン酸のトリエタノールアミン塩、4-スルファニルアミドサリチル酸、N4-スルファニルスルファニルアミド、スルファニリルウレア、N-スルファニリル-3,4-キシラミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリンSulfaproxyline、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾールSulfasomizole、スルファシマジンSulfasymazine、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミドSulfatolamide、スルフイソミジン及びスルフイソキサゾールなどのスルホンアミド;例えばアセダプソンAcedapsone、アセジアスルホンAcediasulfone、アセトスルホンAcetosulfone、ダプソン、ジアチモスルホンDiathymosulfone、グルコスルホン、ソラスルホンSolasulfone、サクシスルホンSuccisulfone、スルファニル酸、p-スルファニルベンジルアミン、p、p-スルホニルジアニリン-N,N-ジガラクトシド、スルホキソン及びチアゾールスルホンなどのスルホン;例えばクロホクトール、ヘキセジエン、マゲイニン、メテナミン、メテナミン無水メチレン-クエン酸塩、メテナミン馬尿酸塩、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、サクアラミン及びキシボモールなど他のもの。c.抗真菌剤抗生物質例えばアムホテリシンB、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミンFungichromin、ハチマイシン、ハマイシンHamycin、ルセンソマイシンLucensomycin、メパルトリシンMepartricin、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシンPecilocin、ペリマイシンPermycinなどのポリエン。d.抗真菌剤抗生物質例えばナフチフィン及びテルビナフィンなどのアリールアミン;例えばビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロロイミダゾールChlormidazole、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾールEnilconazole、フィンチコナゾールFinticonazole、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾールOmoconazole、硝酸オキシコナゾール、スルコナゾール及びチオコナゾーなどのイミダゾール;例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾールなどのトリアゾール;例えばアクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミンBiohenamine、ブロモサリチルクロロアニリド、ブクロサミドBuclosamide、クロロフェネシンクロロフェネシンChlophenesin、シクロピロックス、クロキシキンCloxyquin、コパラフィネート、ジアムタゾール、二塩化水素化物、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾールHalethazole、ヘキセチジン、ロフルカルバンLoflucarban、ニフレイテルNifuratel、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、サルベンタインSulbentine、テノニトロゾールTenonitrozole、トルシクラート、トリンデートTolindate、トルナフタート、トリセチンTricetin、ユジョチオンUjothion及びウンデシレン酸などの他のもの。e.抗緑内障薬例えばダピプラゾークDapiprazoke、ジクロロフェナミド、ジピベフリン及びピロカルピンなどの抗緑内障薬剤。f.抗炎症剤コルチコステロイド、例えばエトフェナメートEtofenamate、メクロフェナム酸、メファナミック酸、ニフルム酸などのアミノアリールカルボン酸誘導体;例えばアセメタシン、アンフェナクシンメタシンCinmetacin、クロピラックClopirac、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロラックFenclorac、フェンクロジック酸、フェンチアザク、グルカメタシンGlucametacin、イソゼパック、ロンザロック、メチアジン酸、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド及びトルメチンなどのアリール酢酸誘導体;例えばブチブフェンButibufen及びフェンブフェンなどのアリールブチル酸誘導体;例えばクリダナク、ケトロラク及びチノリジンなどのアリールカルボン酸;例えばブクロクス酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサムIbuproxam、オキサプロジン、ピクトプロフェンPiketoprofen、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸及びチアプロフェン酸のようなアリールプロピオン酸誘導体;例えばメピリゾールのようなピラゾール;例えばクロフェゾン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、フェニルピラゾリジニノンPyrazolidininones、スクシブゾンSuxibuzone及びチアゾリノブタゾンThiazolinobutazoneなどのピラゾロン;例えばブロモサリゲニンBromosaligenin、フェンドサールFendosal、グリコールサリチラート、メサラミン、1-ナフチルサリチラート、オルサラジン及びスルファサラジンなどのサリチル酸誘導体;例えばドロキサカムDroxicam、イソキシカム及びピロキシカムなどのチアジンカルボキサミド;例えばe-アセトアミドカプロン酸、S‐アデノシルメチオニン、3-アミノ-4-ヒドロキシ酪酸、アミキセトリンAmixetrine、ベンダザック、ブコローム、カルバゾン、ジフェンピラミドDifenpiramide、ジタゾールDitazol、グアイアズレン、ミコフェノール酸及び誘導体の複素環式のアミノアルキルエステル、ナブメトン、ニメスライドNimesulide、オルゴテインOrgotein、オキサセプロールOxaceprol、オキサゾール誘導体、パラニリンParanyline、ピフォキシムPifoxime、2-置換-4,6-ジ-tert-ブチル-s-ヒドロキシ-1,3-ピリミジン、プロカゾン及びテニダップTenidapなど他のもの。g.防腐剤例えばアレクシジン、アンバゾンAmbazone、クロルヘキシジン及びピクロキシジンPicloxydineなどのグアニジン;例えばボミルBomylクロライド、カルシウム沃素酸塩、ヨウ素、一塩化ヨウ素、三塩化ヨウ素、ヨードホルム、ポビドンヨード、次亜塩素酸ソーダ、沃素酸ナトリウム、シムクロセン、チモールヨード、トリクロカルバンTriclocarban、トリクロサン及びトロクロセンTrocloseneカリウムなどのハロゲン/ハロゲン化合物;例えばフラゾリドン、2-メトキシメチル-5-ニトロフラン、ニドロキゾンNidroxyzone、ニフロキシム、ニフラジドNifurzide及びニトロフラゾンなどのニトロフラン;例えばアセトメロクトル、クロロキシレノール、ヘキサクロロフェン、1-ナフチルサリチラート、2,4,6-トリブロモ-m-クレゾール及び3,4,5-トリクロロサリチルアニリドなどのフェノール;例えばアミノキノリドAminoquinuride、クロロキシン、クロルキナルドール、クロキシキンCloxyquin、エチルヒドロクプレイン、ハルキノールHalquinol、ヒドラスチン、8-ヒドロキシキノリン及び硫酸エステルなどのキノリン;例えばホウ酸、クロロアゾジン、m-クレシルアセテート、硫酸第二銅及びイクタモールなどの他のもの。h.抗ウイルス剤例えば2-アセチルピリジン5-2-ピリジルアミノチオカルボニルチオカルノノヒドラゾン、アシクロビル、ジデオキシアデノシン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、エンドクスジン、フロクスウリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、MADU、ピリジノン、トリフルリジン、ビドラビンVidrarbine及びジドブジンZidovudlineなどのプリン/ピリミジノン;例えばアセチルロイシン、モノエタノールアミン、アクリヂナミンAcridinamine、アルキルイソオキザオール、アマンタジン、アミジノマイシンAmidinomycin、クミンアルデヒドチオセミカルバゾン、Foscametナトリウム、ケトキサール、リゾチーム、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシンStallimycin、スタトロンStatolon、サイモシン、トロマンタジンTromantadine及びキセアゾイック酸XenazoicAcidなどの他のもの。i.神経痛/神経障害性の痛みに対する薬剤例えばアスピリン、アセトアミノフェン及びイブプロフェンなどの軽症OTC店頭市場鎮痛薬;例えばコデインなどの麻薬性鎮痛薬;例えばカルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン及びフェニトインなどの抗痙攣薬;例えばアミトリプチリンなどの抗鬱薬。j.うつ病治療のための薬剤例えばフルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミン、シタプロラムCitaprolam及びセルトラリンなどの選択的セロトニン再摂取阻害剤SSRIs;例えばイミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリンプロトリプチリン、トリミプラミン、ドキセピン、アモキサピン及びクロミプラミンなどの三環系;例えばトラニルシプロミン、フェネルジン及びイソカルボキサジドなどのモノアミンオキシダーゼ阻害薬MAOIs;例えばアモキシピンAmoxipine、マプロチリン及びトラゾドンなどの複素環;例えばベンラファクシン、ネファゾドン及びミルトラザピンなどの他のもの。k.失禁の治療のための薬剤例えばプロパンテリンのような抗コリン作用薬;例えばオキシブチニン、トルテロジン及びフラボキサートなどの鎮痙剤投薬;例えばイミプラミン及びドキセピンなどの三環系抗うつ薬;例えばトルテロジンのようなカルシウム拮抗薬;例えばテルブタリンのようなβアゴニスト。l.抗パーキンソン病薬デプレニル、アマンタジン、レボドパ及びカルビドパ。さらに別の観点において、本発明は、治療を必要とする患者に対して、オピオイド受容体、好ましくはδオピオイド受容体を結合させる方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を前記患者へ投与する工程を有する。δオピオイド受容体は、中枢神経系に位置するか、または末梢的に中枢神経系に位置してもよい。特定の好適な実施形態において、現在の化合物の結合は、好ましくは前記オピオイド受容体のアゴニストとして活性を調整する。特定の好適な実施形態において、化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIIおよび/またはXIIIの化合物は、実質的に血液‐脳関門を横断しない。好ましくは、本発明の化合物は、末梢的に選択的である。特定の好適な態様において、本方法は、患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み;前記化合物において、Y2は単結合又は-[CRcRd]k-であり、Rc、Re及びRfはそれぞれ個別にH又はアルキルであり、Rdはそれぞれ個別にH、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、kはそれぞれ個別に1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ個別にH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。本発明のスピロ環複素環式誘導体及びこれらの化合物を含んでいる薬学的組成物は、多くの方法で利用されてもよい。特定の実施形態において、前記スピロ環複素環式誘導体は、δオピオイド受容体のリガンドであって、なかでも、痛み、胃腸疾患、失禁を含んでいる尿生殖路疾患、例えば、ストレス尿失禁、心迫尿失禁及び良性前立腺肥大症及び過活動膀胱疾患例えば、R.B.Morelandetal.,PerspectiveinPharmacology,Vol.3083,pp.797-8042004andM.O.Fraser,AnnualReportsinMedicinalChemistry,Chapter6,pp.51-602003を参照。前記公開物はこの参照によって本願明細書に完全に組み込まれる、免疫調節障害、炎症性疾患、呼吸機能障害、抑圧、不安、気分障害、ストレスに関連した障害、交感神経系障害、咳、運動障害、外傷、脳卒中、心不整脈、緑内障、性的機能不全、ショック、脳浮腫、脳虚血、強心剤バイパス手術及び移植後の脳欠損、全身性エリテマトーデス、ホジキン病、シューグレン疾患、癲癇、及び臓器移植及び皮膚移植の拒絶、及び物質中毒を治療および/または抑制する方法において有用である。特定の他の実施形態において、スピロ環複素環式誘導体は、δオピオイド受容体のリガンドであって、なかでも、心筋梗塞後の心保護を提供するための方法、麻酔剤状態を提供及び維持する方法、及び患者のオピオイド受容体の変性又は機能不全を検出、画像化またはモニターリングする方法において有用である。さらに別の観点において、本発明は、痛みを阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有する。より好ましくは、痛みを抑制するかまたは治療する方法が提供され、化学式IVの化合物の有効量を前記患者に投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は単結合又は-[CRcRd]k-であり、Rc、Re及びRfはそれぞれ個別にH又はアルキルであり、Rdはそれぞれ個別に、H、アルキル、又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、kはそれぞれ個別に1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。特定の好適な実施形態において、痛みを防ぐかまたは治療する本法は、さらに、神経痛および/または神経障害性の痛みの治療のための薬剤の有効量を患者に投与する工程を含んでもよい。さらに別の観点において、本発明は、性的機能不全を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。特定の好適な態様において、前記方法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、Rc、Re及びRfはそれぞれ個別にH又はアルキルであり、Rdはそれぞれ個別に、H、アルキル、又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、さらに、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。さらに別の観点において、本発明は、泌尿生殖器系障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。特定の好適な態様において、前記方法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、Rc、Re及びRfはそれぞれ個別にH又はアルキルであり、Rdはそれぞれ個別に、H、アルキル、又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に、4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは、独立して1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。特定の好適な実施形態において、尿生殖路障害をを防ぐかまたは治療する本法は、失禁の治療のための薬剤の有効量を患者に投与することを更に含んでいても良い。さらに別の観点において、本発明は、炎症性障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有する。免疫調節障害は、自己免疫性疾患、膠原病、アレルギー、抗腫瘍因子の投与と関連する副作用、及び抗ウィルス因子の投与と関連する副作用を含むが、これに限定されるものではない。自己免疫性疾患は、関節炎、植皮と関連する自己免疫疾患、臓器移植にかかわる自己免疫疾患、及び外科手術と関連する自己免疫疾患を含むが、これに限定されるものではない。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別にH又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者にする原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。さらに別の観点において、本発明は、免疫調節性障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。炎症性疾患は、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患を含むが、これに限定されるものではない。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物から成るものである。さらに別の観点において、本発明は、呼吸機能障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。呼吸機能障害は、喘息または肺水腫を含むが、これに限定されるものではない。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に、1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。さらに別の観点において、本発明は、咳を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に、1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。さらに別の観点において、本発明は、気分障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。気分障害は、うつ病、躁鬱病及び季節性感情障害を含むが、これに限定されるものではない。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に、1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。特定の好適な実施形態において、気分障害を防ぐかまたは治療する本法は、うつ病治療のための薬剤の有効量を患者に投与する工程を更に含んでいてもよい。さらに別の観点において、本発明は、ストレス関連障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。ストレスが関連した障害は、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、一般化された不安障害、社会的な恐怖症、及び執拗な強迫観念による障害を含むが、これに限定されるものではない。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、さらに、J2は、それに付随する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。さらに別の観点において、本発明は、注意欠陥過活動性障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に、4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に、1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに付随する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物から成るものである。さらに別の観点において、本発明は、交感神経系障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル、又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に、1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、さらに、J2は、それに付随する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。さらに別の観点において、本発明は、腸閉塞を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含む。前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル、又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に、1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、さらに、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。さらに別の観点において、本発明は、運動障害を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル、又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に、4員から8員のシクロアルキル環、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に、1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。特定の好適な実施形態において、運動性の障害を防ぐかまたは処理する本法は、パーキンソン病の治療のための薬剤の有効量を患者に投与する工程を更に含んでいてもよい。さらに別の観点において、本発明は、中枢神経系への外傷を治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に、1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。さらに別の観点において、本発明は、咳を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは独立して、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に、1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。さらに別の観点において、本発明は、心不整脈を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含む。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。さらに別の観点において、本発明は、腸閉塞を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に、1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。さらに別の観点において、本発明は、性的機能不全を阻止或いは治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは、独立してH又はアルキルであり、各Rdは独立して、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に、1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、さらに、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。別の観点において、本発明は、ショック、脳浮腫、脳虚血、心臓バイパス手術及び移植の後の脳欠損、全身性紅斑性狼瘡、ホジキン病、ショーグレン症、てんかん、及び臓器移植及び皮膚移植における拒絶から成る群から選択された病状を治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に、1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。さらに別の観点において、本発明は、物質依存症を治療する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは独立して、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に、1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。さらに別の観点において、本発明は、臓器及び細胞生存を改善する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは、独立してH又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。臓器及び細胞生存及び臓器保存を改善する方法において本化合物を評価および/または使用するための技術は、たとえば、C.V.Borlonganetal.,FrontiersinBioscience2004,9Suppl.,3392-3398,Su,JournalofBiomedicalScienceBasel2000,73,195-199,andU.S.PatentNo.5,656,420、に記載されており、それぞれの開示はこの参照により本明細書に完全に組み込まれる。さらに別の観点において、本発明は、心筋梗塞後の心保護を提供する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。特定の好適な観点において、前記方法は化学式IVの化合物の有効量を前記患者に投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。さらに別の観点において、本発明は、麻酔の必要性を軽減する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に、1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物から成るものである。さらに別の観点において、本発明は、麻酔状態を生成或いは維持する方法に関し、この方法は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の有効量を治療を必要とする患者へ投与する工程を有している。前記方法はさらに前記患者に麻酔薬を投与する工程を含んでもよく、それは本発明の化合物と共に同時投与されてもよい。適切な麻酔薬は、たとえば吸入麻酔剤、催眠薬、抗不安薬、神経筋のブロッカ及びオピオイドを含む。したがって、本実施形態において、本発明の化合物は、全身麻酔及び監視下における麻酔介護の間に使用する鎮痛剤として有用であってもよい。異なる性質を有する薬剤の組み合わせは、麻酔剤状態を維持するために必要な効果の均衡を達成するために使用されてもよい。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル、又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に、1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。本発明の化合物及び薬学的組成物によって治療および/または予防すること可能である更なる疾患および/または障害は、たとえば、国際特許第WO2004/062562A2号、国際特許第WO2004/063157A1号、国際特許第WO2004/063193A1号、国際特許第WO2004/041801A1号、国際特許第WO2004/041784A1号、国際特許第WO2004/041800A1号、国際特許第WO2004/060321A2号、国際特許第WO2004/035541A1号、国際特許第WO2004/035574A2号、国際特許第WO2004041802A1号、米国特許第US2004082612A1号、国際特許第WO2004026819A2号、国際特許第WO2003057223A1号、国際特許第WO2003037342A1号、国際特許第WO2002094812A1号、国際特許第WO2002094810A1号、国際特許第WO2002094794A1号、国際特許第WO2002094786A1号、国際特許第WO2002094785A1号、国際特許第WO2002094784A1号、国際特許第WO2002094782A1号、国際特許第WO2002094783A1号、国際特許第WO2002094811A1号、に記載されるものを含み、前記公開物のそれぞれは、この参照により本明細書に完全に組み込まれる。特定の観点において、本発明は、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物を含む本発明の化合物の放射性標識及び同位体的標識誘導体を含む、本発明の化合物の放射性標識及び同位体的標識誘導体に関するものである。好適な標識は、例えば2H、3H、11C、13C、13N、15N、15O、18O、18F、及び34Sなどを含む。そのように標識された誘導体は、例えば、ポジトロン放出断層撮影を使用した代謝産物確認研究などのために、生物学的製剤研究に対して有用であってもよい。そのような診断の画像化法は、たとえば、放射性同位元素を使って識別された誘導体または本発明同位元素的に標識された誘導体を患者に投与する工程と、例えばポジトロン放出断層撮影など適切なエネルギーの適用によって、及び患者を画像化する工程とを含んでもよい。同位体及び放射性同位元素を使って識別された誘導体は、当業者に周知の技術を利用して調整されてもよい。特定の好適な態様において、本法は、前記患者に化学式IVの化合物の有効量を投与する工程を含み:前記化合物において、Y2は、単結合又は-[CRcRd]k-であり、各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、Zは、-NR25-、-C=O-、-CHOH-、-CHNRcRd-、又は、-O-であり、R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各kは個別に1、2又は3であり、pは、0、1、2又は3であり、sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、A2とB2はそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は-CH2-をA2とB2が一緒に形成し、GはH又はアルキルであり、X2は、-CRcRd-、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-CHOH-又は-NR26-であり、R26は、H、アルキル、シクロアルキル、-CH2-アルケニル、-CH2-アルキニル、アリール、-C=ORd又は-S=O2Rdであり、また、J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、下記aである場合、aJ2は、それに結合する炭素原子と共に、下記の群から選択される0~3つの基で置換された6員から10員のアリール環を形成し、前記群は:ハロゲン、ヒドロキシ、-SH、-C=O-H、-S-C1-4アルキルであり、-NHS=O2-C1-4アルキル、--NHS=O2-H、-NC1-4アルキルS=O2-H、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシであり、前記後者2つは選択的に1若しくはそれ以上のハロゲン又はC1-4アルコキシで置換され、W2は、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、選択的に1若しくはそれ以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、選択的に1若しくはそれ以上のC3-6シクロアルキルで置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニロキシ、C2-6アルキニロキシ、C3-6シクロアルキロキシ、C6-12アリロキシ、アラルコキシ、ヘテロアリロキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシで置換されたヘテロシクロアルキル、-SH、-S-C1-4アルキル、-NH2、-N=Cアリール2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキル2、選択的に1若しくはそれ以上のハロゲンで置換された-OS=O2-C1-4アルキル、選択的にC1-4アルキルで置換された-OS=O2-C6-12アリール、-NHS=O2-C1-4アルキル、-NC1-4アルキルS=O2-C1-4アルキル、-NHS=O2-H、及び-NC1-4アルキルS=O2-H、であり、pとsはそれぞれ1であり、Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、A2とB2は、それに結合する原子と共に二重結合を形成し、Y2は単結合であり、X2は-O-であるとき、Zは下記化学式以外であることが規定され、ここで、tは整数1~20であり、さらに、下記bである場合、bJ2は、それに結合する炭素原子と共に、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニル環を形成し、前記群は:ハロゲン、ヒドロキシ、-S-C1-4アルキル、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシであり、前記後者2つは選択的に1若しくはそれ以上のハロゲン又はC1-4アルコキシで置換されているものであり、W2は未置換のナフチルであるか、または下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は:ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、1,3-ベンゾジオキサゾリル又は2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキサゾリルフルオロ、-NH2、-NC1-4アルキル2、及びピローリルであり、pとsはそれぞれ1であり、Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、A2とB2は、それに結合する原子と共に二重結合を形成し、Y2は単結合であり、X2は-O-であるとき、Zは下記化学式以外であることが規定され、下記cである場合、cJ2は、それに結合する炭素原子と共に、未置換のフェニルを形成し、W2は、下記の群から選択される0~3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は:フルオロ、ヒドロキシ、1若しくはそれ以上のフルオロで選択的に置換されたC1-6アルコキシ、C2-6アルケニロキシ、及び-S-C1-4アルキル、であり、pとsはそれぞれ1であり、Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、A2とB2は、それらに結合する原子と共に二重結合を形成し、Y2は単結合であり、X2は-O-であるとき、Zは下記化学式以外であることが規定され、下記dである場合、dJ2が、それに結合する炭素原子と共に、下記化学式で置換された6員のアリール環を形成するとき、Zは、-NR25-又は-CHNH2-以外であることが規定されるものである、あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN-酸化物である。本発明は、以下の具体的かつ限定していない実施例を参照によって次に説明される。有機合成の当業者は、本発明化合物への合成のさらに他の経路を知っていてもよい。試薬及び本願明細書において用いられる中間体は、市販であるかまたは標準の文献方法によって調製されてもよい。調整方法表1に列挙されている諸例は、スキーム1~37に従って調製された。化合物1A~1Uは、スキーム1に示されている。2-ヒドロキシアセトフェノン誘導体1.1a~1.1mは、室温で純粋なピロリジンpyrrolidine中で方法1A、あるいはピロリドン存在下でのメタノール還流で方法1B、1-Boc-4-ピペリドン1.2で縮合されて、N-boc-スピロ[2H-1ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]-43H-オン誘導体N-boc-スピロ[2H-1ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]-43H-オン誘導体1.3を生成した。エノールトリフレートenoltriflate誘導体1.5へのケトン群1.3の転換は、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホニマイドN-phenylbistrifluoromethanesulphonimide1.4を用いてなされた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0方法1C又は活性炭素上での10重量乾燥時パラジウム方法1Dと、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニルホウ酸1.6Combi-BlocksInc.から市販入手、又は2-N,N-ジエチルアミノカルボニル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボラン-2-イルピリジン1.7を用いて、エノールトリフレートのSuzuki型カップリング誘導体1.5は、化合物1.8を生成し、それは酸性条件下方法1E:無水塩化水素,ジエチルエーテル,室温、又は方法1F:純粋なトリフルオロ酢酸,室温で、最終生成物化合物1A-1Tに転換された。ホウ素トリ臭化物を用いた化合物1Gの脱メチル化は、対応するフェノール誘導体化合物1Uをもたらした。ホウ化物誘導体1.7は、2,5-ジブロモピリジン1.9から4段階を経て調製された。n-ブチルリチウムを用いた2,5-ジブロモピリジンの処理によって、対応するリチウム誘導体が生成し、それは二酸化炭素と反応して5-ブロモピリジン-2-カルボン酸1.10を生成した。オキサリル塩化物oxalylchlorideを用いたカルボン酸誘導体1.10の処理はアシル塩化物1.11をもたらし、それはジエチルアミン1.12と反応して5-ブロモ-2-N,N-ジエチルアミノカルボニル-ピリジン1.13を生成した。対応するホウ素誘導体1.7へのアリール臭化物1.13の転換は、4,4,5,5-テトラメチル-2-4,4,5,5、-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1,3,2-ジオキサボロラン1.14と、[PddppfCl2CH2Cl2]と略されるジクロロ[1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロロメタン付加物を用いてなされた。化合物2A-2Fの合成は、スキーム2に示されている。2-5-ジヒドロキシアセトフェノン誘導体2.1は、ピロリジン存在下で、メタノール還流で、1-Boc-4-ピペリドン1.2を用いて縮合されて、N-Boc-スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]-43H-オン誘導体2.2を生成し、それはtert-ブチルジメチルシリル塩化物2.3を用いてシリルエーテル誘導体2.4に転換された。エノールトリフレート誘導体2.5へのケトン2.4の転換は、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホニマイド1.4を用いてなされた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0方法1C又は活性炭素上での10重量乾燥時パラジウム方法1Dと、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-N,N-ジエチルアミノカルボニル-フェニルホウ酸1.6、又は2-N,N-ジエチルアミノカルボニル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イルピリジン1.7を用いたエノールトリフレート誘導体2.5のSuzuki型カップリングは、化合物2.6をもたらした。テトラヒドロフラン中でテトラブチルアンモニウムフッ化物TBAF溶液を用いた2.6のシリル保護基の除去は、フェノール誘導体2.7をもたらし、それは酸性条件下で最終化合物2Aと2Bに転換した。フェノール群2.7からの各エーテル誘導体2.9の調製は、適切なアルキル臭化物2.8a,2.8b試薬方法2A又はアルキルヨウ化物2.8c試薬方法2Cを用いたアルキル化反応によってなされた。いくつかの例では、エーテル誘導体2.9が、Mitsunobu条件を用いて、すなわちトリフェニルホスフィンとジイソプロピルアゾジカルボン酸塩DIADの存在下で、適切なアルコール2.8d,2.8eを用いたフェノール群2.7の縮合方法2Bを用いて、フェノール群2.7からも得られた。塩酸を用いたBoc誘導体2.9の処理によって、最終化合物2C~Fが生成した。化合物3A~3Cの合成がスキーム3に示されている。トリフレート誘導体3.1の転換が、トリフレーティング剤N-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いてなされた。パラジウムII酢酸塩と、1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセンdppfと、一酸化炭素を用いて、メタノール中で又はジメチルスルホキシド/メタノール混合液中でなされた、3.1のパラジウム触媒カルボニル化によって、メチルエステル群3.2がもたらされ、それは塩基性条件下で加水分解されて、カルボン酸誘導体群3.3を生じた。カップリング剤としてO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTUを用いた、様々なアミン群3.4a-3.4qでのカルボン酸群3.3のカップリングは、第1級、第2級、第3級アミド群3.5をもたらした。Boc誘導体3.2,3.3,及び3.5の塩酸による処理によって、最終化合物3A-3Yが生成した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0及び/又はジクロロ[1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロロメタン、[PddppfCl2CH2Cl2]、塩化リチウムと炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコール中で、様々な有機ホウ素試薬3.6a~3.6dを用いた、トリフレート誘導体3.1aX=CHのSuzuki型カップリングは、化合物3.7をもたらし、それは酸性条件下で最終生成物化合物3Z~3ACに転換された。化合物4A~4Iの合成が、スキーム4に示されている。トリエチルアミン存在下で、トリフルオロ酢酸無水物による化合物1Aの処理によって、トリフルオロアセトアミド誘導体4.2をもたらし、それは硫酸化剤として三酸化硫黄N,N-ジメチルホルムアミド錯体4.3を用いて、塩化スルホニル4.4に転換された様々な第1級及び第2級アミン群3.4,4.5を用いた4.4.の縮合は、スルホンアミド誘導体4.6をもたらし、それは塩基性条件下で化合物4A~4Gに転換された。アセトニトリル中で、水酸化アンモニウムを用いた塩化スルホニル4.4の処理は、スルホンアミド化合物4Hをもたらし、それはさらにtert-ブチルオキシカルボニル無水物4.7を用いた処理によって、4Hのtert-ブチルオキシカルボニルBoc誘導体4.8としてプロテクトされた。酢酸無水物4.9を用いた4.8のアセチル化は、アセチルスルホンアミド誘導体4.10を生じ、それはヨードトリメチルシランを用いた処理によって、化合物4Iに転換された。化合物5Aの合成が、スキーム5に述べられている。塩化スルホニル4.4を用いたヒドラジン水素化物5.1の縮合は、ヒドラジドスルホニル5.2をもたらし、それは酢酸ナトリウム存在下で、ヨウ化メチル2.8cを用いた処理によって、スルホン5.3に転換された。塩基性条件下炭酸カリウム、メタノール/テトラヒドロフラン/水での5.3のトリフルオロアセトアミド保護基の脱保護は、最終化合物5Aをもたらした。化合物6A~6Eの合成がスキーム6に述べられている。ニトロ化剤としてニトロニウムテトラフルオロホウ化物錯体6.1を用いた、トリフルオロアセトアミド4.2のニトロ化によって、主にモノ-ニトロ異性体6.2が生じた。塩化スズIIニ水化物6.3を用いた6.2のニトロ官能性の還元は、アニリン誘導体6.4を生じ、それは塩化スルホニル誘導体群6.5と、又は塩化アセチル6.7と反応して、それぞれスルホンアミド群6.6又はアセトアミド6.8を生成した。塩基性条件下炭酸カリウム、メタノール/テトラヒドロフラン/水での、6.2、6.4、6.6及び6.8のトリフルオロアセトアミド基の脱保護は、最終化合物化合物6A~6Eをもたらした。化合物7A~7Cの合成が、スキーム7に述べられている。トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0[Pd2dba3]と、1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセンdppfと、.tert-ブトキシドナトリウムsodiumtert-butoxideの存在下で、ジフェニルメタンイミン7.1を用いた、トリフレート誘導体3.1aのBuchwald型カップリングによって、ベンゾフェノンイミン誘導体7.2が生じ、それは酢酸ナトリウム存在下で、ヒドロキシルアミン塩化水素を用いた処理によって、アニリン7.3に転換された。トリエチルアミン存在下での、ジクロロメタン中で、メタンスルホニル塩化物7.4を用いた7.3の処理によって、ビス-メタンスルホンアミド7.5が生じ、それは塩基性条件下で、モノ-メタンスルホンアミド誘導体7.6に加水分解された。酸性条件下での7.6のtert-ブチロキシカルボニル保護基の脱保護は、最終化合物7Aをもたらした。化合物7Bが、7.6から2段階を経て得られた。ヒドリドナトリウム存在下でのテトラヒドロフラン中で、ヨウ化メチル2.8cを用いた7.6のアルキル化は、N-メチルスルホンアミド7.7をもたらし、それは酸性条件下で化合物7Bに転換された。トリエチルアミン存在下でのジクロロメタン中で、メタンスルホニル塩化物7.4を用いたアニリン誘導体6.4の処理は、ビス-メタンスルホンアミド7.8を生じ、それは塩基性条件下で、モノ-メタンスルホンアミド誘導体化合物7Aに加水分解された。この反応過程中、N-メチルピペリジン誘導体化合物7Cは、副生成物として確認された。化合物7Aと7Bを含む混合物の分離は、tert-ブチロキシカルボニル無水物4.7を用いた、化合物7A/7C混合物の第1処理によってなされ、それはBoc誘導体7.6と未反応化合物7Cを生じ、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、化合物7Cの精製によってなされた。化合物8A~8Fの合成が、スキーム8に示されている。2-3-ジヒドロキシアセトフェノン誘導体8.1が、ピロリジン存在下で、メタノール還流で、1-Boc-4-ピペリドン1.2で縮合されて、N-Boc-スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]-43H-オン誘導体8.2をもたらし、それはtert-ブチルジメチルシリル塩化物2.3を用いて、シリルエーテル誘導体8.3に転換された。ケトン8.3は、トリフレーティング剤N-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いて、エノールトリフレート誘導体8.4に転換された。.活性炭素上の10重量乾燥時パラジウムと、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニルホウ酸1.6又は2-N,N-ジエチルアミノカルボニル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イルピリジン1.7のいずれかでの、エノールトリフレート誘導体8.4のSuzuki型カップリングは、化合物8.5をもたらした。テトラヒドロフラン中で、フッ化テトラブチルアンモニウムTBAF溶液を用いた8.5のシリル保護基の除去は、フェノール誘導体群8.6を生じ、それは酸性条件下で最終生成物化合物8Aと8Bに転換された。フェノール群8.6からのエーテル誘導体8.7の調製は、適切な臭化アルキル2.8a試薬又はヨウ化メチル2.8c試薬を用いたアルキル化によってなされた。塩酸でのBoc誘導体群8.7の処理は、最終化合物8C-8Fをもたらした。化合物9A~9Bの合成が、スキーム9に示されている。2-4-ジヒドロキシアセトフェノン誘導体9.1は、ピロリジン存在下で、メタノール還流で、1-Boc-4-ピペリドン1.2を用いて縮合されて、N-Boc-スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2-4-ピペリジン]-43H-オン誘導体9.2を生じ、それはtert-ブチルジメチルシリル塩化物2.3を用いて、シリルエーテル誘導体9.3に転換された。エノールトリフレート誘導体9.4へのケトン9.3の転換は、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いてなされた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニルホウ酸1.6での、エノールトリフレート誘導体9.4のSuzuki型カップリングは、フェノール誘導体9.5をもたらした同時に、Suzuki型カップリング条件下で、シリル保護基の除去が起きた。炭酸カリウム存在下で、アセトン中で、臭化メチルシクロプロパン2.8aでの、フェノール9.5のアルキル化は、エーテル誘導体9.6をもたらして、それは酸性条件下で化合物9Aに転換された。炭酸セシウム存在下で、N,N-ジメチルホルムアミド中で、メチルクロロジフルオロ酢酸9.7でのフェノール9.5の処理は、エーテル誘導体9.8をもたらして、それは酸性条件下で化合物9Bに転換された。化合物10A~10Jの合成が、スキーム10に示されている。トリフレート誘導体10.1へのフェノール9.5の転換は、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いてなされた。パラジウムII酢酸塩と、1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセンdppfと、一酸化炭素を用いて、N,N-ジメチルホルムアミド/メタノール混合液中で導かれた、パラジウム触媒カルボニル化は、メチルエステル10.2をもたらし、それは塩基性条件下で加水分解されてカルボン酸誘導体10.3を生じた。カップリング剤として、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩HATU方法10B、又はO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTU方法10Aのいずれかを用いて、様々なアミン群3.4a,c,j,k,p;1.12でのカルボン酸10.3のカップリングは、第1級、第2級及び第3級アミド群10.4をもたらした。ジメチルアミド誘導体10.4bR1=H,R2=CH3は、密閉された管内で、メタノール中で、メチルアミン3.4bとのエステル10.2混合物を加熱することによって得られた。塩酸でのBoc誘導体群10.2,10.3及び10.4の処理は、最終化合物10A-10Iをもたらした。テトラヒドロフラン中でのリチウムボロ水化物lithiumborohydrideを用いたエステル10.2の処理は、第1級アルコール10.5をもたらし、それは酸性条件下で化合物10Jに転換された。化合物11A~11Fの合成が、スキーム11に示されている。2-6-ジヒドロキシアセトフェノン誘導体11.1が、ピロリジン存在下で、メタノール還流で、1-Boc-4-ピペリドン1.2を用いて縮合されて、N-Boc-スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]-43H-オン誘導体11.2をもたらし、それはクロロメトキシメタン11.3を用いて、メトキシメチルMOMエーテル誘導体11.4に転換された。エノールトリフレート誘導体11.5へのケトン11.4の転換は、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いてなされた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニルホウ酸1.6、又は2-N,N-ジエチルアミノカルボニル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イルピリジン1.7のいずれかでの、エノールトリフレート誘導体11.5のSuzuki型カップリングは、化合物11.6をもたらした。塩酸ジオキサン中での無水溶液の存在下で、室温で、メタノール中での11.6のBoc保護基とMOMの除去が、フェノール化合物群11Aと11Bをもたらし、それはtert-ブチロキシカルボニル無水物4.7を用いた処理によって、対応するBoc誘導体群11.7に転換された。エーテル誘導体群11.9a[X=CH,R=CH2cC3H5],11.9b[X=N,R=CH2cC3H5],及び11.9d[X=N,R=CH2cC5H9]の調製が、対応するフェノール群11.7a[X=CH]又は11.7b[X=N]から、Mitsunobu条件を用いて、つまりトリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボン酸塩DEADの存在下で、ジクロロメタン中で、シクロプロピルメタノール2.8e又はシクロペンタノール11.10での、フェノール群11.7a又は11.7bの縮合によってなされた。シクロブチルエーテル11.9c[X=CH,R=cC4H7]は、炭酸カリウム存在下で、アセトン中で、臭化シクロブタンを用いた、対応するフェノール11.7a[X=CH]のアルキル化によって得られた。塩酸でのBoc誘導体11.9の処理は、最終化合物11C-11Fをもたらした。化合物12A~12Lの合成が、スキーム12に示されている。トリフレート誘導体12.1へのフェノール11.2の転換が、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いてなされた。触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0を用いテトラヒドロフラン中で導かれた、メチル亜鉛塩化物12.2aかプロピル亜鉛臭化物12.2bか又はブチル亜鉛臭化物12.2cでの12.1のパラジウム触媒Negishi型カップリングが、ケトン群12.3をもたらした。エノールトリフレート誘導体12.4へのケトン群12.3の転換が、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いてなされた。方法1Cテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、塩化リチウム、炭酸ナトリウム水溶液、エチレングリコールジメチルエーテル、又は方法12Aテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、臭化カリウム、リン酸カリウム、ジオキサンのいずれかを用いて、4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニルホウ酸1.6又は2-N,N-ジエチルアミノカルボニル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロラン-2-イルピリジン1.7での、エノールトリフレート誘導体12.4のSuzuki型カップリングは、化合物12.5をもたらした。塩酸ジエチルエーテル中での無水溶液存在下で、室温、ジクロロメタン中で、12.5のBoc保護基の除去が、化合物12Aと12H-12Lをもたらした。パラジウムII酢酸塩と、1,3-ビスジフェニルホスフィノプロパンdpppと、一酸化炭素を用い、N,N-ジメチルホルムアミド/メタノール混合液中で導かれた、12.1のパラジウム触媒カルボニル化は、メチルエステル12.6をもたらし、それは塩基性条件下水酸化リチウム,メタノール/テトラヒドロフランで加水分解されて、カルボン酸誘導体12.7を生じた。カップリング剤として、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ化物TBTUを用いた、ジメチルアミン3.4jでのカルボン酸12.7のカップリングは、ジメチルアミノカルボニル誘導体12.8をもたらした。エノールトリフレート誘導体12.9への12.8の転換は、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いてなされた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニルホウ酸1.6での、エノールトリフレート誘導体12.9のSuzuki型カップリングは、化合物12.10をもたらした。塩酸ジエチルエーテル中での無水溶液存在下で、室温、ジクロロメタン中で、12.10のBoc保護基の除去が、化合物12GR1=R2=CH3をもたらした。エノールトリフレート誘導体12.11への12.6の転換は、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いてなされた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニルホウ酸1.6でのエノールトリフレート誘導体12.11のSuzuki型カップリングが、エステル12.12をもたらし、それは塩基性条件下カリウムtert-ブトキシド,ジエチルエーテル,水で加水分解されて、カルボン酸12.13を生じた。カップリング剤としてO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ化物TBTUを用いて、様々なアミン群12.15又は3.4b-3.4dでのカルボン酸12.13のカップリングが、第1級と第2級アミノカルボニル誘導体12.14をもたらした。塩酸でのBoc誘導体12.13と12.14の処理が、最終化合物12B-12Fをもたらした。化合物13A~13Sの合成が、スキーム13に示されている。2-ヒドロキシアセトフェノン誘導体1.1aが、ピロリジン存在下で、メタノール還流で、1-Boc-4-ピペリジン1.2を用いて縮合されて、N-Boc-スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]-43H-オン1.3aを生成した。エノールトリフレート誘導体1.5aへの1.3aの転換が、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いてなされた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-メトキシカルボニルフェニルホウ酸13.1での、エノールトリフレート誘導体1.5aのSuzuki型カップリングが、エステル13.2をもたらし、それは塩基性条件下水酸化リチウム,メタノール/テトラヒドロフラン/水で加水分解されて、カルボン酸13.3を生じた。カップリング剤として、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ化物TBTUを用い、様々なアミン群3.4a-3.4c,3.4e,3.4j-3.4k,3.4o-3.4q,13.4a-13.4hでの、カルボン酸13.3のカップリングが、第1級、第2級及び第3級アミノカルボニル誘導体13.5をもたらした。塩酸でのBoc誘導体13.3と13.5の処理は、最終化合物13A-13Rをもたらした。塩基性条件下水酸化ナトリウム,エタノール/テトラヒドロフランでの、化合物13Oの加水分解は、カルボン酸化合物13Sをもたらした。化合物14A~14Cの合成が、スキーム14に示されている。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-シアノフェニルホウ酸14.1での、エノールトリフレート誘導体1.5aのSuzuki型カップリングが、シアン化物14.2をもたらし、それはイソプロパノール/水溶液中でアジドナトリウム14.3と臭化亜鉛14.3を用いて、テトラゾール14.4に転換された。トリエチルアミン存在下で、N,N-ジメチルホルムアミド中で、ヨウ化メチル2.8cでの14.4のアルキル化が、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離される2種の位置異性体14.5主異性体と14.6副異性体をもたらした。T14.4,14.5及び14.6のBoc保護基が、塩酸を用いて除去されて、化合物14A-14Cを生成した。あるいは、14.4のBoc保護基は、トリフルオロ酢酸を用いても除去されて、14Aを生じた。化合物15A~15Nの合成が、スキーム15に示されている。トリエチルアミン存在下で、N,N-ジメチルホルムアミド中で、アルキル臭化物誘導体15.1a~15.1eを用いた14.4のアルキル化が、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離される位置異性体群15.2主異性体群と15.3副異性体群をもたらした。15.2と15.3のBoc保護基が、塩酸を用いて除去されて、化合物15A-15Jを生成した。塩基性条件下水酸化ナトリウム,メタノール又はエタノール/テトラヒドロフラン/水で、化合物15A又は15C-15Eの加水分解が、それぞれ対応するカルボン酸化合物群15K-15Nを生成した。幾つかの例では、化合物15K-15Nが、15.2から2段階を経ても得られ、つまり、15.2のエステル官能性の塩基性加水分解によって、続いて酸性条件下でのBoc誘導体15.4の脱保護によってである。化合物16A~16Cの合成が、スキーム16に示される。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、3-シアノフェニルカルボン酸16.1での、エノールトリフレート誘導体1.5aのSuzuki型カップリングが、シアン化物16.2をもたらし、それはイソプロパノール/水溶液中で、アジドナトリウム14.3と臭化亜鉛14.3を用いて、テトラゾール16.3に転換された。トリエチルアミン存在下で、N,N-ジメチルホルムアミド中で、ヨウ化メチル2.8cでの16.3のアルキル化は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離される2種の位置異性体群16.4主異性体と16.5副異性体をもたらした。16.3,16.4及び16.5のBoc保護基が、塩酸を用いて除去されて、化合物16A-16Cを生成した。化合物17A~17Fの合成が、スキーム17に示されている。トリエチルアミン存在下で、N,N-ジメチルホルムアミド中で、アルキル臭化物誘導体15.1a又は15.1cでの、16.3のアルキル化は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離される位置異性体群17.1主異性体群と17.2副異性体群をもたらした。トリエチルアミン存在下で、N,N-ジメチルホルムアミド中で、4-2-ブロモエチルモルフォリン17.3での、16.3のアルキル化は、異性体17.4をもたらした。17.1,17.2及び17.4のBoc保護基が、塩酸を用いて除去されて、化合物17A-17Dを生成した。塩基性条件水酸化ナトリウム,メタノール/テトラヒドロフラン/水での、化合物17Aと17Bの加水分解が、それぞれ対応するカルボン酸化合物17Eと化合物17Fをもたらした。幾つかの例では、化合物17Eと17Fは、17.1から2段階を経ても得られ、つまり、17.1のエステル官能性の塩基性加水分解によって、続いて酸性条件下でのBoc誘導体17.5の脱保護によってである。化合物18A~18Cの合成が、スキーム18に示されている。カップリング剤としてO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ化物TBTUを用い、ジイソプロピルエチルアミン存在下で、アセトニトリル中で、塩化アンモニウム3.4aでのカルボン酸13.3のカップリングは、第1級アミノカルボニル誘導体13.5aをもたらし、それはLawesson試薬18.1[2,4-ビス4-メトキシフェニル-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-二硫化物]を用いて、チオアミド18.2に転換された。1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン-2-オン18.3a又は2-ブロモ-1-フェニルエタノン18.3bでのチオアミド18.2の縮合は、チアゾ-ル誘導体18.4をもたらし、それは酸性条件下で最終化合物化合物18Aと18Bに転換された。トリエチルアミン存在下で、エタノール中で、ヒドロキシルアミンヒドロ塩化物18.5での、二トリル誘導体14.2の縮合は、N-ヒドロキシベンザミジン誘導体18.6をもたらし、それは還流ピリジンで、アセチル塩化物6.7と反応して1,2,4-オキサヂアゾール誘導体18.7を生じた。酸性条件下での18.7のBoc官能性の脱保護が、化合物18Cをもたらした。化合物19A~19Dの合成が、スキーム19に示されている。2-ヒドロキシアセトフェノン1.1aは、ピロリジン存在下、メタノール還流で、ベンジル4-オキソピペリジン-1-カルボン酸塩19.1で縮合されて、N-Cbz-スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]-43H-オン19.2をもたらした。エノールトリフレート誘導体19.3へのケトン19.2の転換は、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いてなされた。エノールトリフレート19.3の、対応するボロン誘導体19.4への転換は、4,4,5,5-テトラメチル-2-4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1,3,2-ジオキサボロラン1.14と、[PddppfCl2CH2Cl2]と略されるジクロロ[1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロロメタン付加物を用いてなされた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、tert-ブチル4-ブロモフェニルカルバメイト19.5を用いたボロネートboronate誘導体19.4のSuzuki型カップリングは、tert-ブチルオキシカルボニルBoc保護アニリン誘導体19.6をもたらした。19.6の酸性加水分解は、アニリン誘導体19.7をもたらし、それはアシル塩化物群19.8a,19.8b,イソプロピルスルホニル塩化物6.5b又はエチルシアン化物19.11と反応して、それぞれ対応するアミド誘導体19.9,スルホンアミド誘導体19.10,又は尿素誘導体19.12を生じた。誘導体19.9,19.10及び19.12は、ヨウ化トリメチルシランでの処理によって、化合物19A-19Dに転換された。化合物20A~20Rの合成が、スキーム20に示されている。第3級アミン誘導体化合物20A-20Rが、一般式20Iの第2級アミンから、還元剤としてシアノボロ水素化ナトリウムsodiumcyanoborohydrideとアルデヒド群20.1a~20.1dを用いた還元アミノ化方法方法20A又は20Bによって、あるいはアルキル化剤として臭化物を用いたアルキル化方法方法20Cによって得られた。化合物21A~21Fの合成が、スキーム21に示されている。ホウ素トリフッ化物ジエチルエーテレイトetherate存在下で、エチルジアゾ酢酸21.1での1-Boc-4-ピペリドン1.2の縮合は、1-tert-ブチル4-エチル3-オキソアゼパン-1,4-ジカルボン酸塩を、そのエノール体21.2と平衡してもたらした。21.2を、エステル加水分解後、酸性条件下で脱カルボキシル化することによって、アゼパン-3-オン21.3が生成し、それはtert-ブチロキシカルボニル無水物4.7での処理によって、21.3のBoc誘導体としてプロテクトされた。2-ヒドロキシアセトフェノン1.1aは、ピロリジン存在下、メタノール還流で、21.4で縮合されて、ラセミケトン21.5を生成した。21.5のエノールトリフレート誘導体21.6への転換は、トリフレーティング剤N-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いてなされた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニルホウ酸1.6を用いた、エノールトリフレート誘導体21.6のSuzuki型カップリングは、ラセミ誘導体21.7をもたらし、それは酸性条件下で加水分解されて、化合物21Aラセミ混合物を生じた。21.7から得られた2つの鏡像異性体、つまり化合物21.7aと21.7bは、キラルHPLCによって分離された。純粋な鏡像異性体21.7aと21.7bは、酸性条件下で、それぞれ化合物21Bと21Cに転換された。化合物21Bと21Cのパラジウム触媒水素化は、それぞれ化合物21Dジアステレオ異性体混合物と21Dジアステレオ異性体混合物をもたらした。トリエチルアミン存在下、ジクロロメタン中で、ベンジルクロロギ酸塩21.8での化合物21Aの処理は、Cbz-保護誘導体21.9をもたらし、それは硫酸化剤として三酸化イオウN,N-ジメチルホルムアミド錯体4.3を用いて、塩化スルホニル21.10に転換された。トリエチルアミン存在下、ジクロロメタン中で、エチルアミン3.4cでの21.10の縮合が、エチルスルホンアミド誘導体21.11をもたらし、それはヨウ化トリメチルシランでの処理によって、化合物21Fに転換された。化合物22A~22Eの合成が、スキーム22に示されている。トリエチルアミン存在下、テトラヒドロフラン中で、トリフルオロ酢酸無水物4.1での、化合物21B最も活性な鏡像異性体の処理は、トリフルオロアセトアミド誘導体22.1をもたらし、それは硫酸化剤として三酸化イオウN,N-ジメチルホルムアミド錯体4.3を用いて、塩化スルホニル22.2に転換された。様々な第1級アミン群3.4b,3.4c,3.4d,3.4gでの22.2の縮合は、スルホンアミド誘導体群22.3をもたらし、塩基性条件下で、化合物22A-22Dに転換された。塩化スルホニル誘導体22.2でのヒドラジン水化物5.1の縮合は、スルホニルヒドラジド22.4をもたらし、それは酢酸ナトリウム存在下、ヨウ化メチル2.8cでの処理によってスルホン22.5に転換された。塩基性条件下炭酸カリウム,メタノール/テトラヒドロフラン/水で、22.5のトリフルオロアセトアミド保護基の脱保護が、スルホニルメチル群似体化合物22Eをもたらした。化合物23A~23Cの合成が、スキーム23に示されている。2-ヒドロキシアセトフェノン1.1aは、ピロリジン存在下、メタノール還流で、tert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボン酸塩23.1a又はtert-ブチル3-オキソピペリジン-1-カルボン酸塩23.1bを用いて縮合されて、それぞれラセミケトン群23.2an=0と23.2bn=1を生じた。エノールトリフレート誘導体23.3へのケトン群23.2の転換は、トリフレーティング剤として、N-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いてなされた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニルホウ酸1.6を用いた、エノールトリフレート誘導体23.3のSuzuki型カップリングは、Boc誘導体23.4をもたらし、それは酸性条件下で、最終生成化合物群23Aと23Bラセミ混合物群に転換された。2-ヒドロキシアセトフェノン1.1aは、ピロリジン存在下、メタノール還流で、1-Boc-4-ノルトロピノン23.5でも縮合されて、ケトン23.6を生じた。エノールトリフレート誘導体23.7へのケトン23.6の転換が、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いてなされた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニルホウ酸1.6を用いた、エノールトリフレート誘導体23.7のSuzuki型カップリングは、Boc誘導体23.8をもたらし、それは酸性条件下で最終生成化合物23Cに転換された。化合物24A~24Gの合成が、スキーム24に示されている。2-ヒドロキシアセトフェノン1.1aが、ピロリジン存在下、メタノール還流で、1,4-シクロヘキサンジオンモノ-エチレンケタル24.1で縮合されて、ケトン24.2をもたらした。エノールトリフレート誘導体24.3へのケトン24.2の転換は、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いてなされた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニルホウ酸1.6を用いた、エノールトリフレート誘導体24.3のSuzuki型カップリングは、誘導体24.4をもたらし、それは酸性条件下でケトン化合物24Aを生じた。ナトリウムボロ水化物sodiumborohydride存在下で、テトラヒドロフラン中で行われた、ケトン化合物24Aの還元が、対応するアルコール誘導体群24Bと24Cをもたらした。還元剤としてナトリウムシアノボロ水化物sodiumcyanoborohydrideを用いた還元アミノ化条件下で、プロピルアミン3.4d又はジメチルアミン3.4jでの、ケトン化合物24Aの処理が、アミン化合物24D-24Gをもたらした。化合物25Aの合成が、スキーム25に示されている。2-ヒドロキシアセトフェノン1.1aは、ピロリジン存在下、メタノール還流で、テトラヒドロピラン-4-オン25.1でも縮合されて、ケトン25.2をもたらした。エノールトリフレート誘導体25.3へのケトン25.2の転換は、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いてなされた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニルホウ酸1.6を用いた、エノールトリフレート誘導体25.3のSuzuki型カップリングは、化合物25Aをもたらした。化合物26A~26Bの合成が、スキーム26に示されている。触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0を用い、テトラヒドロフラン中で行われた、4-シアノベンジル臭化亜鉛26.1でのパラジウム触媒Negishi型カップリングは、二トリル26.2を生じた。ニトリル26.2の酸性加水分解は、カルボン酸誘導体26.3aと26.3bをもたらした化合物26.3aと26.3bは、カラムクロマトグラフィーによって分離されたが、次の下記の工程は、26.3a/26.3b混合物を用いて行われた。塩酸存在下、メタノールでの前記混合物26.3a/26.3bの処理は、ピペリジンエステル26.4a/26.4bをもたらし、それはtert-ブチロキシカルボニル無水物4.7での処理によって、対応するBoc誘導体26.5a/26.5bに転換された。塩基性条件下でのエステル26.5a/26.5bの加水分解は、カルボン酸誘導体26.6.a/26.6bを生じた。カップリング剤としてO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTUを用い、ジエチルアミン1.12での、カルボン酸誘導体26.6a/26.6bのカップリングは、ジメチルアミノカルボニル誘導体26.7a/26.7bをもたらした。塩酸ジオキサンでの無水溶液の存在下で、室温、ジクロロメタン中での、26.7a/26.7bのBoc保護基の除去は、化合物26Aと26.8をもたらし、それはカラムクロマトグラフィーによって分離された。化合物26.8のパラジウム触媒水素化は、化合物26Bをもたらした。化合物27A~27Wの合成が、スキーム27に示されている。飽和誘導体群ラセミ混合物群として、化合物27A,27D,27G,27H,27K,27N及び27Wが、活性炭素上の10重量乾燥時パラジウム方法27A又は炭素上の水酸化パラジウム,20重量乾燥時PdPearlmans触媒方法27Bの存在下で、メタノール中で、それぞれ、不飽和群似体化合物1A,1D,2C,1N,1O,1S及び1Eの水素化によって得られた。炭素上の水酸化パラジウム,20重量乾燥時PdPearlmans触媒の存在下で、メタノール中での11.6aの水素化は、飽和誘導体27.1をもたらした。27.1の酸性加水分解は、化合物27Tをもたらした。活性炭素上の10重量乾燥時パラジウムの存在下で、メタノール中での2.7aの加水分解は、飽和誘導体27.6をもたらした。27.6の酸性加水分解は、化合物27Qを生じた。27.1から誘導された鏡像異性体群のキラル分離は、化合物27.4と27.5をもたらした。鏡像異性体27.4と27.5は、酸性条件下で、それぞれ化合物27Uと27Vに転換された。各ラセミ化合物化合物27A,27D,27G,27H,27K,27Q及び27Wから誘導された鏡像異性体のキラル分離は、化合物27B,27E,27I,27L,27O,27R純粋な鏡像異性体と化合物27C,27F,27J,27M,27P,27S純粋な鏡像異性体をもたらした。トリエチルアミン存在下、ジクロロメタン中で、キラル分解剤として用いられる1S--10-ショウノウスルホニル塩化物27.2での、化合物27Bの縮合が、キラルスルホンアミド誘導体27.3をもたらした。27.3の絶対配置がX線結晶解析によって決定されて、化合物27Bの絶対配置が確立され、それからその鏡像異性体,化合物29Cを推論した。化合物28A~28Eの合成が、スキーム28に示されている。酢酸と酢酸アンモニウムの存在下、シアノ酢酸エチル28.1でのベンジル4-オキソピペリジン-1-カルボン酸塩19.1の縮合は、不飽和エステル28.2を生じた。化合物28.2は、ベンジル又はメトキシベンジル塩化マグネシウムそれぞれ28.3aと28.3bとシアン化銅Iから誘導された有機カプレートcuprate試薬との反応によって、共役付加されて、シアノエステル群28.4を生じた。T90°Cでの濃硫酸での、共役付加生成物28.4aRv=Hの処理は、アミノケトン28.5を生じた。トリエチルアミン存在下、ジクロロメタン中で、ベンジルクロロギ酸塩21.8での28.5の処理は、対応するCbz-保護誘導体28.6aRv=Hをもたらした。160°Cで、少量の水を含むジメチルスルホン酸塩中で、塩化ナトリウムでの処理による、28.4bRv=OCH3の脱カルボキシル化は、二トリル28.9を生じた。硫酸存在下でのメタノールとの処理によって、メチルエステル基への28.9のニトリル官能基の加水分解は、対応するピペリジン誘導体を生じた28.9のCbz保護基のへき開が、加水分解過程で起きた。ベンジルクロロギ酸塩での、前記ピペリジン誘導体の処理は、化合物28.10をもたらした。前記エステル28.10は、水酸化リチウムで加水分解されて、カルボン酸28.11をもたらした。オキサリル塩化物での前記酸28.11の処理後、前記処理の結果、得られたアシル塩化物と、塩化アルミニウムとの反応によって、対応するスピロピペリジン誘導体を生じ、それはさらにベンジルクロロギ酸塩での処理によって、そのCbz誘導体28.6Rv=OCH3としてプロテクトされた。エノールトリフレート誘導体群28.7へのケトン群28.6の転換が、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いてなされた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニルホウ酸1.6を用いた、エノールトリフレート誘導体群28.7のSuzuki型カップリングは、誘導体群28.8をもたらし、それはヨウ化トリメチルシランでの処理によって、化合物28Aと28Bに転換された。化合物28Cと28Dラセミ混合物群が、活性炭素上の10重量乾燥時パラジウムの存在下、メタノール中で、不飽和誘導体群28.8の水素化によって得られた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、2-N,N-ジエチルアミノカルボニル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボラン-2-イルピリジン1.7を用いた、エノールトリフレート誘導体28.7aRv=HのSuzuki型カップリングは、誘導体28.12をもたらし、それはヨウ化トリメチルシランでの処理によって、化合物28Eに転換された。化合物29A~29Dの合成が、スキーム29に示されている。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0存在下、テトラヒドロフラン中で、4-エトキシカルボニルフェニルヨウ化亜鉛29.1での、エノールトリフレート28.7aのNegishiカップリングは、エステル29.2を生じ、それは水酸化リチウムで加水分解されてカルボン酸29.3をもたらした。カップリング剤として2-クロロ-1-ヨウ化メチルピリジニウムMukaiyamaアシル化剤を用い、イソプロピルアミン3.4h又は1-エチルプロピルアミン29.4での、カルボン酸29.3のカップリングは、第2級アミノカルボニル誘導体群29.5をもたらし、それはヨウ化トリメチルシランでの処理によって、化合物29Aと29Bに転換された。tert-ブチルアルコール存在下、ジフェニルホスホリルアジド29.6との反応によるカルボン酸29.3のクルチウス転位は、tert-ブチロキシカルボニルBoc保護アニリン誘導体29.7をもたらした。A29.7の酸性加水分解は、アニリン誘導体29.8をもたらし、それはプロピオニル塩化物29.9又はメタンスルホニル塩化物7.4と反応して、それぞれ対応するアミド誘導体29.10又はスルホンアミド29.11を生じた。誘導体29.10と29.11は、ヨウ化トリメチルシランとの反応によって、それぞれ化合物29Cと29Dに転換された。化合物30Aの合成が、スキーム30に示されている。トルエン中で、メチルトリフェニルホスホルアニリデン酢酸塩30.2での、1-ベンゾイル-4-ピペリドン30.1のWitting型縮合は、不飽和エステル30.3を生じた。化合物30.3は、ベンゼンエチオール30.4との反応によって共役付加されて、チオエーテル30.5を生じた。濃硫酸での共役付加生成物30.5の処理は、シクロ化cyclized生成物30.6をもたらし、それは氷酢酸中で過酸化水素溶液を用いた酸化によって、スルホン30.7に転換された。30.7の酸性加水分解が、アミン30.8をもたらし、それはtert-ブチロキシカルボニル無水物4.7で処理されて、Boc保護誘導体30.9を生じた。エノールトリフレート30.10へのケトン30.9の転換が、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホニミド1.4を用いてなされた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニルホウ酸1.6を用いた、エノールトリフレート誘導体30.10のSuzuki型カップリングは、誘導体30.11をもたらし、それは酸性条件下で、化合物30Aに転換された。化合物31A~31AAの合成が、スキーム31に示されている。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、市販入手可能なホウ酸誘導体13.1,14.1,16.1又は31.1a-31.1uを用いた、エノールトリフレート誘導体1.5aのSuzuki型カップリングは、それぞれ化合物13.2,14.2,16.2及び31.2をもたらした。化合物13.2,14.2,16.2及び31.2は、酸性条件下方法1E:無水HCl、ジエチルエーテル、室温、又は方法1F:任意でジクロロメタンとともに純粋なトリフルオロ酢酸,室温、又は方法31A:無水HCl,メタノール,ジオキサン,還流で、最終生成化合物31A-31Xに転換された。テトラヒドロフラン中で、リチウムアルミニウムヒドリドでの、ニトリル16.2の処理は、ジアミン化合物31Yをもたらし、それは塩化アセチル6.7又は塩化メタンスルホニル7.4と反応して、それぞれ対応するアミド誘導体化合物31Z又はスルホンアミド誘導体化合物31AAを生じた。化合物32A~32Zの合成が、スキーム32に示されている。エノールトリフレート1.5aの、対応するホウ素誘導体32.1への転換が、4,4,5,5-テトラメチル-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1,3,2-ジオキサボロラン1.14と、[PddppfCl2CH2Cl2]と略されるジクロロ[1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロロメタン付加物を用いてなされた。S様々な臭化アリール誘導体群32.2での、ホウ化誘導体32.1のSuzuki型カップリングが、異なる条件下[方法1C:eエチレングリコールジメチルエーテル,テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0,塩化リチウム,炭酸ナトリウム水溶液;mathodD:エリレングリコールジメチルエーテル,活性炭素上の10重量乾燥時パラジウム,塩化リチウム,炭酸ナトリウム水溶液;方法12A:テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0,臭化カリウム,リン酸カリウム,ジオキサン]で行われ、誘導体32.3をもたらし、それは酸性条件下で、化合物32A-32I又は32K-32Zに転換された。tert-ブチルスルホンアミド誘導体化合物32.3bは、トリフルオロ酢酸での処理によって、スルホンアミド化合物32Jに転換された。前記Suzuki型カップリング工程で用いられた誘導体32.2は、下記のように調製された。カップリング剤として2-クロロ-1-ヨウ化メチルピリジニウムMukaiyamaアシル化剤を用い、ジエチルアミン1.12での、カルボン酸32.4のカップリングは、2-4-ブロモフェニル-N,N-ジエチルアセトアミド32.2aをもたらした。スルホン誘導体32.2j-32.2pは、4-ブロモベンゼンチオール32.7から2段階で得られる。トリエチルアミン存在下でアセトニトリル中で方法32A、又は水素化ナトリウム存在下でN,N-ジメチルホルムアミド中で方法32B、臭化アルキル誘導体20.2,2.8又は32.8との、32.7のアルキル化は、チオエーテル誘導体32.9をもたらし、それは過酸化水素水溶液の存在下で、氷酢酸中で、スルホン誘導体32.2j~32.2pに酸化された。トリエチルアミン存在下、テトラヒドロフラン中で、様々なアミン3.4,1.12,13.4又は32.6との4-ブロモベンゼン-1-スルホニル塩化物32.5のカップリングは、スルホンアミド32.2b~32.2iをもたらした。トリエチルアミン存在下、ジクロロメタン中で、様々なアシル塩化物誘導体19.8,32.11又は6.7との、N-メチル-4-ブロモアニリン32.10のアシル化は、アミド32.2q~32.2u、32.2x、32.2yをもたらした。アリール臭化物32.2vと32.2wは市販されている。化合物33A~33Lの合成が、スキーム33に示されている。様々なアリール臭化物誘導体群33.1でのボロネートboronate誘導体32.1のSuzuki型カップリングが、異なる条件下[方法1C:etエチレングリコールジメチルエーテル,テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0,塩化リチウム,炭酸ナトリウム水溶液;方法1D:エチレングリコールジメチルエーテル,活性炭素上の10重量乾燥時パラジウム,塩化リチウム,炭酸ナトリウム水溶液;方法33A:エチレングリコールジメチルエーテル,[PddppfCl2CH2Cl2]と略されるジクロロ[1,1-bisジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロロメタン付加物,塩化リチウム,リン酸カリウム]でなされて、誘導体群33.2をもたらし、それは酸性条件下で、化合物33A-33Kに転換された。Suzukiカップリングで使用された誘導体群33.1は、市販入手する33.1a-eか、又は下記の方法で調製して得られる。カップリング剤としてO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTUを用い、ジエチルアミン1.12での、5-ブロモピリジン-3-カルボン酸33.3又は6-ブロモピリジン-2-カルボン酸33.4のカップリングは、それぞれジエチルアミノカルボニル誘導体33.1fと33.1gを生成した。n-ブチルリチウムでの2,5-ジブロモピリジン1.9の処理は、対応するリチウム化誘導体をもたらし、それは二酸化炭素と反応して、5-ブロモピリジン-2-カルボン酸1.10を生じた。カルボン酸1.10は、市販されている5-ブロモピリジン-2-カルボニトリル33.1eの酸性加水分解によっても得られたオキサリル塩化物での、カルボン酸誘導体1.10の処理は、アシル塩化物1.11をもたらし、それはジメチルアミン3.4j,エチルアミン3.4c又はメチルアミン3.4bと反応して、それぞれ対応するアミノカルボニル誘導体33.1h,33.1iおよび33.1jを生成した。n-ブチルリチウムでの、市販の5-ブロモ-2-ヨウ化ピリミジン33.5の処理は、対応するリチウム化誘導体をもたらし、それは二酸化炭素と反応して5-ブロモピリミジン-2-カルボン酸33.6を生じた。オキサリル塩化物でのカルボン酸誘導体33.6の処理は、アシル塩化物33.7をもたらし、それはジエチルアミン1.12と反応して5-ブロモ-2-N,N-ジエチルアミノカルボニル-ピリミジン33.1kを生じた。酸性条件下での二トリル誘導体33.2aの加水分解は、カルボン酸誘導体化合物33Eと化合物33Lをもたらした。化合物33Eと化合物33Lは、カラムクロマトグラフィーで容易に分離された。化合物34A~34Pの合成が、スキーム34に示されている。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、様々なアリール臭化物誘導体群34.1との、ホウ化物誘導体32.1のSuzuki型カップリングは、化合物群34.2をもたらし、それは酸性条件下で最終生成化合物群34A-34Pに転換された。Suzukiカップリング工程で使われる誘導体群34.1は、以下のように調製された。カップリング剤としてO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTUを用い、ジエチルアミン1.12又はジイソプロピルアミン3.4oとの、6-ブロモピリジン-3-カルボン酸34.3、5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸34.4、4-ブロモチオフェン-2-カルボン酸34.7又は5-ブロモフラン-2-カルボン酸34.6のカップリングは、ジエチルアミノカルボニル誘導体群34.1a-d,f-iをもたらした。トリエチルアミン存在下、アセトニトリル中で、ジエチルアミン1.12との、5-ブロモチオフェン-2-塩化スルホニル34.5のカップリングは、スルホンアミド34.1eをもたらした。カップリング剤としてO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTUを用い、ジエチルアミン1.12との、市販入手可能なカルボン酸誘導体群34.8a-34.8f及び34.9のカップリングは、対応するジエチルアミノカルボニル誘導体群34.1j-34.1o及び34.1pをもたらした。化合物35Aと35Bの合成が、スキーム35に示されている。3-ヒドロキシ安息香酸35.1のヨウ素化が、3-ヒドロキシ-4-ヨウ化安息香酸35.2をもたらし、それは標準的なエステル化条件下で、メチルエステル35.3に転換された。炭酸カリウム存在下、アセトン中で、ヨウ化メチル2.8cを用いたフェノール誘導体35.3のアルキル化は、メチルエステル35.4をもたらし、それは水酸化リチウム存在下でカルボン酸35.5に転換された。カップリング剤としてO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTUを用い、ジエチルアミン1.12との、カルボン酸誘導体群35.5のカップリングは、対応するジエチルアミノカルボニル誘導体35.6をもたらした。ホウ素トリ臭化物を用いた35.6の脱メチル化は、フェノール誘導体35.7をもたらし、それはクロロメトキシメタン11.3を用いて、メチロキシメチルMOMエーテル誘導体35.8に転換された。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、35.6との、ホウ化物誘導体32.1のSuzuki型カップリングは、化合物35.9をもたらし、それは酸性条件下で最終生成化合物35Aに転換された。活性炭素上の10重量乾燥時パラジウムと、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、35.8との、ホウ化物誘導体32.1のSuzuki型カップリングは、化合物35.10をもたらし、それは酸性条件下で最終生成化合物35Bに転換された。化合物36Aと36Bの合成が、スキーム36に示されている。カップリング剤として、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩HATUを用い、ジエチルアミン1.12との、[Sandmeyer条件下で4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸36.1から得られる]4-ブロモ-2ヒドロキシ安息香酸36.3のカップリングは、対応するジエチルアミノカルボニル誘導体36.4をもたらした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、36.4との、ホウ化物誘導体32.1のSuzuki型カップリングは、化合物36.5をもたらし、それは酸性条件下で最終生成物化合物36Aに転換された。化合物36Bは、2-3-メトキシフェニルエタンアミン36.6から7段階で得られた。エチルギ酸塩化物36.7との36.6のカップリングは、エチルカルバメイト誘導体36.8をもたらし、それはポリリン酸存在下で、3,4-ジヒドロ-6-メトキシイソキノリン-1-2H-オン36.9に環化された。水素化ナトリウム存在下、テトラヒドロフラン中で、ヨウ化エチル36.10を用いた36.9のアルキル化は、メチルエーテル36.11をもたらし、それはホウ素トリ臭化物との処理によってフェノール誘導体36.12に転換された。ピリジン存在下、ジクロロメタン中で、トリフルオロメタンスルホン無水物36.13を用いた36.12の縮合は、トリフレート誘導体36.14をもたらした。[PddppfCl2CH2Cl2]と略されるジクロロ[1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロロメタン付加物と、酢酸カリウムの存在下で、N,N-ジメチルホルムアミド中で、36.14との、ホウ化物誘導体32.1のSuzuki型カップリングは、化合物36.15をもたらし、それは酸性条件下で最終生成物化合物36Bに転換された。化合物群37A~37Bの合成が、スキーム37に示されている。2-ヒドロキシアセトフェノン1.1aは、ピロリジン存在下還流メタノール中で、1-ベンジル-3-メチルピペリジン-4-オン37.1ラセミ混合物で縮合されて、ラセミケトン群37.2と37.3を生成した。ジアステレオ異性体群37.2と37.3は、カラムクロマトグラフィーによって分離された。37.2のパラジウム触媒水素化は、ピペリジン誘導体37.4をもたらし、それはtert-ブチロキシカルボニル無水物4.7との処理によって37.5に転換された。エノールトリフレート誘導体37.6への前記ケトン37.5の転換は、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホンアミド1.4を用いて達成された。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニルホウ酸1.6との、エノールトリフレート誘導体37.6のSuzuki型カップリングは、Boc誘導体37.7をもたらし、それは酸性条件下で最終生成化合物37Aラセミ混合物に転換された。同様に、37.3のパラジウム触媒水素化は、ピペリジン誘導体37.8をもたらし、それはtert-ブチロキシカルボニル無水物4.7との処理によって、37.9に転換された。エノールトリフレート誘導体37.10へのケトン37.9の転換は、トリフレーティング剤としてN-フェニルビストリフルオロメタンスルホンアミド1.4を用いて達成された。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニルホウ酸1.6との、エノールトリフレート誘導体37.10のSuzuki型カップリングは、Boc誘導体37.11をもたらし、それは酸性条件下で最終生成化合物37Bラセミ混合物に転換された。37A及び37Bは互いにジアステレオマーであるが、それぞれ可能な鏡像異性体のラセミ混合物である。それらの絶対立体化学は最終的に確立されてはいないものである。21Bと21Cは互いに鏡像異性であるが、それらの絶対立体化学は最終的には確立されていない。21Dと21Eは互いにジアステレオマーであるが、それらの絶対立体化学は最終的には確立されていない。24Bと24Cは互いに幾何異性体であるここでヒドロキシルは、エクアトリアルかアキシアルのいずれかであるが、それぞれの配座は最終的には確立されていない。24Dと24Eは互いに幾何異性体であるここでヒドロキシルは、エクアトリアルかアキシアルのいずれかであるが、それぞれの配座は最終的には確立されていない。24Fと24Gは互いに幾何異性体であるここでヒドロキシルは、エクアトリアルかアキシアルのいずれかであるが、それぞれの配座は最終的には確立されていない。27Bと27Cは互いに鏡像異性であり、それらの絶対立体化学はX線結晶学を用いて最終的に確立されている。27Eと27Fは互いに鏡像異性であるが、それらの絶対立体化学は最終的には確立されていない。27Iと27Jは互いに鏡像異性であるが、それらの絶対立体化学は最終的には確立されていない。27Lと27Mは互いに鏡像異性であるが、それらの絶対立体化学は最終的には確立されていない。27Oと27Pは互いに鏡像異性であるが、それらの絶対立体化学は最終的には確立されていない。27Rと27Sは互いに鏡像異性であるが、それらの絶対立体化学は最終的には確立されていない。27Uと27Vは互いに鏡像異性であるが、それらの絶対立体化学は最終的には確立されていない。37Aと37Bは互いにジアステレオマーであるが、各々はその2つのとりうる鏡像異性体のラセミ混合物である。それらの絶対立体化学は最終的には確立されていない。生物学的方法体外分析表1に列挙されている化合物群の有効性が、分離細胞系群で発現され、クローンヒトμ、κ、およびTMオピオイド受容体に対して、非選択性オピオイド拮抗体、[3H]ジプレノルフィンの結合を抑制する各化合物の濃度範囲能力を検査することによって決定された。IC50値が、Windows登録商標用GraphPadPrismversion3.00GraphPadSoftware,SanDiegoを用いたデータの非線形分析によって得られた。Ki値は、IC50値のCheng-Prusoff補正によって得られた。受容体結合受容体結合法DeHavenとDeHaven-Hudkins,1998は、Raynorらの方法1994の変形であった。先の緩衝液Aと均一剤中での希釈後、250μL中の膜タンパク10~80μgが、96穴ディープウェルポリスチレン皿Beckmanの、250μL緩衝液A中試料化合物と[3H]ジプレノルフィン0.5~1.0nM,40,000~50,000dpmを含む混合物群に添加された。室温で1時間のインキュベーション後、試料群は、0.5w/vポリエチレニミンpolyethylenimineと0.1w/v子ウシ血清アルブミン水溶液中に予め浸されたGF/Bフィルター群を通して濾過された。前記フィルター群は、1mLの冷たい50mMトリスHCl,pH7.8で4回洗浄されて、フィルター群上の残留放射能がシンチレーション分光器によって測定された。非特定結合が、滴定曲線の最小値によって決定され、10μMナロキソンnaloxオンを含む分離分析ウェルによって確かめられた。Ki値は、Windows用GraphPadPrism商標version3.00GraphPadSoftware,SanDiego,CAを用いた12点滴定曲線に合う非線形回帰から得られたIC50値の、Cheng-Prusoff補正によって決定された。抑制体の平衡解離定数Kiを決定するために、様々な濃度の試料化合物群の存在下における放射性配位子結合cpmが測定された。放射性配位子結合の最大抑制の半分を与える濃度EC50が、下記式にあう最良の非線形回帰から決定された。ここで、Yは試料化合物の各濃度での放射性配位子結合量であり、Bottomは無限濃度の試料化合物存在下での放射性配位子結合の計算量であり、上底Topは試料化合物が存在しないときの放射性配位子の計算量であり、Xは試料化合物の濃度の対数であり、LogEC50は、放射性配位子結合の量が、上底Topと下底Bottomの半分であるときの試料化合物の濃度のlogである。非線形回帰は、プログラムprism商標GraphPadSoftware,SanDiego,CAを用いて行われた。次にKi値は、下記式によって、EC50値から決定された。ここで、[リガンド]は放射性配位子の濃度であり、Kdは放射性配位子の平衡解離定数である。受容体-媒体[35S]GTPγS結合各受容体での化合物群の性能と効率が、受容体結合の測定で使用された同じ膜調製で、受容体-媒体[35S]GTPγS結合を用いる、Selleyらの方法1997とTraynorとNahorskiの方法1995の方法の変形法によって評価される。分析は、96穴FlashPlates商標PerkinElmerLifeSciences,Inc,Boston,MAで行われる。適切な受容体50~100μgのタンパクを発現するCHO細胞群から調製された膜群が、pH7.8の50mMトリス-HCl緩衝液中に、100pM[35S]GTPγS約100,000dpm、3.0μMGDP、75mMNaCl、15mMMgCl2、1.0mMエチレングリコール-ビスβ-アミノエチルエーテル-N,N,N,N-テトラ酢酸、1.1mMジチオトレイトールdithiothreitol、10μg/mLロイペプチン、10μg/mLペプスタチンA、200μg/mLバシトラシンbacitracin及び0.5μg/mLアプロチニンaprotininを含む、拮抗体を付随するか又は付随せずアゴニストを含有する分析混合物群に、添加される。室温で1時間のインキュベーション後、前記プレート群は封じられ、スイングバケットローターで5分間、800xgで遠心分離され、結合放射能が、TopCountマイクロプレートシンチレーションカウンターPackardInstrumentCo.,Meriden,CTで測定された。アゴニストのEC50値が、Windows用GraphPadPrism商標version3.00GraphPadSoftware,SanDiego,CAを用い、1の勾配因子を持ち、S字状用量-応答の4-パラメータ方程式に対する、8点又は12点滴定曲線群の非線形回帰から決定される。化合物群の性能が、分離細胞系群で発現され、クローンヒトμ,κ,および商標オピオイド受容体に対して、非選択性オピオイド拮抗体、[3H]ジプレノルフィンの結合を抑制する各化合物の濃度範囲能力を検査することによって決定された。検査された全ての化合物表1に含まれる化合物群は、2μMKi値群より小さい、ヒトクローンδオピオイド受容体に対する親和性を有して結合する。これらの化合物群は、少なくとも10倍の高いδ/κとδ/μ選択性を示す。前記アゴニスト群の性能は、クローンヒトδオピオイド受容体群を含む膜群に対する、[35S]GPγS結合を刺激する能力によって評価された。表1に列挙された化合物群は、δオピオイド受容体でアゴニストであった。例えば、1A表1は、δ、μおよびκオピオイド受容体群に対して、それぞれKi値で表される0.93nM、980nMおよび1000nMの親和性で結合する。さらに、1Aは、体外で有効なアゴニスト活性EC50=9.1nMを示した。体内分析フロイント完全アジュバントFreundsCompleteAdjuvantFCA-誘起の痛覚過敏ラット群は、足底内にFCAを注射され、24時間後に試験された化合物群が経口で投与され治療された。足の圧力閾値PawPressureThresholds:PPTが、薬物治療の30分後、60分後、120分後および240分後に評価された。1Aは、経口投与ED50=2.5mg/kgp.o.後1~2時間で、炎症を起している足で、170-180で明らかにPPTが増加した。1Aは、2時間後の時点で、炎症を起していない手足でPPTが同様な増加を生じ、中枢神経系内で媒介される効果に一般的に関連した変化をもたらした。酢酸-誘起の身もだえWrithing体重が20~25gのオスICRマウス群に、0.6酢酸を腹腔内に注射する15分前に、賦形剤又は試料化合物を皮下注射する。酢酸での処理の5分後に、体をくねらせる回数が10分間カウントされる。用量-応答曲線が、賦形剤処理マウス群で観察された身もだえ数の中間値と比較した場合の、酢酸誘起の身もだえ抑制パーセントとして表される。薬物治療されたマウス群の、酢酸-誘起身もだえを抑制する中間パーセントIが、下記式に従って算出される。個体応答中間値は、試料化合物で治療されたマウス群における身をくねらせる回数身もだえ数の中間値である。賦形剤応答中間値は、賦形剤で処理されたマウス群における身もだえ数の中間値である。1Aは、皮下で30mg/kgで、酢酸誘起身もだえの69抑制をもたらす。ひまし油誘起の下痢マウス群は、水は自由に摂取できるが、一晩断食された。マウス群は体重を量られ、経口で0.6mLのひまし油が投与され、予め計量された吸収紙シートで裏打ちされた個別の小部屋11cm×10cmに置かれた。ひまし油を摂取した30分後、マウス群は試料化合物を皮下注射された。ひまし油を服用した75分後、マウス群と吸収紙の重さが再び計量されて、湿っていて、形を成さない大便で定義される下痢をしているマウス群の数が決定された。ひまし油誘起の下痢分析における、試料化合物群による抑制パーセントが、下記式によって決定された。1Aは、時間依存性で下痢の発生を減少させたEDD50皮下=8.7mg/g。強制的な水泳分析オスのSprague-Dawleyラット群約200gが、室温の水のタンク内に置かれ、15分間水泳練習をさせる。水泳練習をさせた最初の5分間は5秒ごとに、前記ラット群は、静止状態水上に頭を保持する為に必要な動きを伴った浮いている状態か、水泳状態泳ぐ動きか、登ろうとする状態水のタンクから這い出ようと活発な、前足の上方への動きに評価される。ラット群がこれら各反応に費やした時間のパーセントが、算出される。水泳練習後の約24時間後、ラット群は賦形剤又は試料化合物で処理され、タンク内に入れられ5分間水泳をさせる。水泳練習での場合のように、前記ラット群は、水泳試験中、静止状態か水泳状態か又は登ろうとする状態かに評価され、これら各反応に費やした時間のパーセントが算出される。3つの各行動反応における、薬剤処理後の行動反応と、賦形剤処理後の行動反応を比較するため、データがpost-hoc分析を用い一方向ANOVAにより分析される。有意なレベルは、p2シグマI]:R1=0.0392、wR2=0.1030Rインデックス全てのデータ:R1=0.0401、wR2=0.1041絶対構造パラメータ:-0.036最大相違ピークおよびホール:0.365及び-0.200e.A-3。実施例27C27Cの調整:27Aラセミ混合物24.10mmol、10g、1当量は、キラルHPLC法を使用して分離した:カラム:ChiralpakAD-H、4.6×250mm、5μ、ChiralTechnologiesPN19325カラム温度:室温検出:UV光ダイオードアレイ、200~300nm、275nmで抽出注入体積:エタノール:メタノール80:20の2mg/mLのサンプルを40μL流速:1mL/分移動相:85の溶液A、15の溶液B溶液A:ヘキサンHPLCGrade中の0.1のジイソプロピルエチルアミン溶液B:80エタノール、20メタノール両方のHPLCGrade実行時間:25分HPLC:WatersAlliance2695系手持体積は~350μLである。検出器:Waters996分解能:4.8nm、走査周波数:1Hz収率:401HNMR400MHz,DMSOd69.12m,2H,7.28m,4H,7.14m,1H,6.90d,1H,6.79m,1H,6.63d,1H,4.25m,1H,3.44m,3H,3.24m,4H,2.96m,1H,2.18m,1H,1.97m,5H,1.10m,6H質量スペクトル解析m/z=379.4MHキラルHPLC方法:tR=11.914分ee=100元素分析:C24H30N2O2,1HCl,0.25H2O理論値:C68.72;H7.57;N6.68実測値:C68.79;H7.55;N6.68[α]D25=-63.59c.0.01、MeOH。実施例27D以下の例外を除き、27dは、27Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程27.3:方法27Aを使用して、1Aを1Dに置き換えた。1HNMR400MHz,DMSOd69.05m,2H,7.31q,4H,6.98m,2H,6.36dd,1H,6.47dd,1H,3.51~3.33m,2H,3.29~3.11m,5H,2.96m,1H,2.19m,1H,2.05~1.82m,5H,1.20~1.00m,6H質量スペクトル解析m/z=397.3MH。実施例27E27EをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Dから得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.82m,2H,7.31m,4H,6.97m,2H,6.37m,1H,4.27m,1H,3.42m,2H,3.23m,5H,2.97m,1H,2.20m,1H,1.94m,5H,1.11m,6H質量スペクトル解析m/z=397.4MH元素分析:C24H29FN2O2,1HCl,0.33H2O理論値:C65.71;H7.09;N6.36実測値:C65.68;H7.07;N6.41[α]D25=6.53c=9.85のmg/mL、MeOH。実施例27F27FをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Dから得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.92m,2H,7.32m,4H,6.98m,2H,6.37m,1H,4.27m,1H,3.42m,2H,3.24m,5H,2.97m,1H,2.20m,1H,1.95m,5H,1.11m,6H質量スペクトル解析m/z=397.3MH元素分析:C24H29FN2O2,1HCl,0.2H2O理論値:C66.03;H7.02;N6.42実測値:C66.07;H6.99;N6.34[α]D25=-6.54c=9.75mg/mL、MeOH。実施例27G以下の例外を除き、27Gは、27Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程27.3:方法27Aを使用して、1Aを2Cに置き換えた。1HNMR400MHz,DMSOd69.12brs,1H,8.97brs,1H,7.32d,2H,7.27d,2H,6.84d,1H,6.73dd,1H,6.12d,1H,4.21m,1H,3.55m,3H,3.42brs,1H,3.20brm,5H,2.94m,1H,2.16m,1H,1.92m,5H,1.09m,7H,0.46m,2H,0.18m,2H質量スペクトル解析m/z=449.3MH元素分析:C28H36N2O3,1HCl,1H2O理論値:C66.85;H7.81;N5.57;Cl7.05実測値:C67.02;H7.51;N5.54;Cl7.25。実施例27H以下の例外を除き、27Hは、27Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程27.3:方法27Aを使用して、1Aを1Nに置き換えた。1HNMR400MHz,DMSOd69.07m,1.5H,8.53d,1H,7.70dd,1H,7.52d,1H,7.16m,1H,6.93dd,1H,6.82m,1H,6.63d,1H,4.36dd,1H,3.45q,2H,3.33~3.15m,5H,2.98m,1H,2.22m,1H,2.07~1.85m,5H,1.15t,3H,1.09t,3H質量スペクトル解析m/z=380.2MH。実施例27I27IをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Hから得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.89m,2H,8.52d,1H,7.68dd,1H,7.51d,1H,7.16m,1H,6.94m,1H,6.82m,1H,6.62m,1H,4.35m,1H,3.44q,2H,3.26m,5H,2.98m,1H,2.23m,1H,1.95m,5H,1.15t,3H,1.09t,3H質量スペクトル解析m/z=380.2MH元素分析:C23H29N3O2,1.3HCl,1.4H2O理論値:C61.10;H7.38;N9.29;Cl10.19実測値:C61.01;H7.35;N9.21;Cl10.41[α]D25=4.46c=9.65mg/mL、MeOH。実施例27J27JをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Hから得た。1HNMR400MHz,DMSOd69.08m,2H,8.53d,1H,7.70dd,1H,7.52d,1H,7.16m,1H,6.93m,1H,6.82m,1H,6.63m,1H,4.36m,1H,3.45q,2H,3.25m,5H,2.97m,1H,2.22m,1H,1.97m,5H,1.15t,3H,1.09t,3H質量スペクトル解析m/z=380.2MH元素分析:C23H29N3O2,2HCl,1.75H2O理論値:C57.08;H7.19;N8.68;Cl14.65実測値:C56.92;H7.15;N8.58;Cl15.02[α]D25=-3.55c=10.3mg/ml、MeOH。実施例27K以下の例外を除き、27Kは、27Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程27.3:方法27Aを使用して、1Aを1Oに置き換えた。1HNMR400MHz,DMSOd69.17~8.85m,2H,8.53d,1H,7.70dd,1H,7.52d,1H,7.06~6.94m,2H,6.41dd,1H,4.37dd,1H,3.49~3.35m,2H,3.32~3.14m,5H,2.97m,1H,2.23m,1H,2.05~1.82m,5H,1.15t,3H,1.09t,3H質量スペクトル解析m/z=398.3MH。実施例27L27をキラルHPLCクロマトグラフィーで27Kから得た。1HNMR400MHz,DMSOd69.15m,2H,8.54d,1H,7.72dd,1H,7.54d,1H,7.00m,2H,6.42dd,1H,4.38m,1H,3.45q,2H,3.25m,5H,2.96m,1H,2.22m,1H,1.96m,5H,1.15t,2H,1.09t,3H質量スペクトル解析m/z=398.3MH元素分析:C23H28FN3O2,2HCl,1.75H2O理論値:C55.04;H6.73;Cl14.13;N8.37実測値:C54.85;H6.53;Cl14.28;N8.45[α]D25=4.19c=10.2mg/mL、MeOH。実施例27M27MをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Kから得た。1HNMR400MHz,DMSOd69.14m,2H,8.54d,1H,7.79dd,1H,7.54d,1H,7.00m,2H,6.42dd,1H,4.38m,1H,3.45q,2H,3.25m,5H,2.96m,1H,2.23m,1H,1.96m,5H,1.15t,3H,1.09t,3H質量スペクトル解析m/z=398.3MH元素分析:C23H28FN3O2,2HCl,1.75H2O理論値:C55.04;H6.73;N8.37;Cl14.13実測値:C54.85;H6.66;N8.37;Cl14.31[α]D25=4.09c=10.25mg/mL、MeOH。実施例27N以下の例外を除き、27Nは、27Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程27.3:1Aを1Sに置き換えた。質量スペクトル解析m/z=408.3MH実施例27O27OをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Nから得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.93brs,1H,8.75brs,1H,8.50d,1H,7.65dd,1H,7.50d,1H,6.74s,1H,6.37s,1H,4.26m,1H,3.45q,2H,3.24m,5H,2.94m,1H,2.18m,1H,2.14s,3H,1.99s,3H,1.90m,5H,1.15t,3H,1.08t,3H質量スペクトル解析m/z=408.3MH元素分析:C25H33N3O2,1.25HCl,1.63H2O理論値:C62.25;H7.84;N8.70;Cl9.19実測値:C62.52;H7.64;N8.30;Cl8.80。実施例27P27PをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Nから得た。1HNMR400MHz,DMSOd69.00brs,1H,8.82brs,1H,8.50d,1H,7.65dd,1H,7.50d,1H,6.74s,1H,6.37s,1H,4.26m,1H,3.45q,2H,3.24m,5H,2.94m,1H,2.18m,1H,2.13s,3H,1.99s,3H,1.88m,5H,1.15t,3H,1.09t,3H質量スペクトル解析m/z=408.3MH元素分析:C25H33N3O2,1.2HCl,1.6H2O理論値:C62.54;H7.85;N8.75;Cl8.86実測値:C62.61;H7.73;N8.44;Cl8.52。実施例27Q27.6の調整:活性炭上のパラジウム10の重量乾量基準、湿性、デガッサ基型E101NE/W1.52mmol、3.24g、0.05当量の存在下で、無水ジクロロメタン50mLおよび無水メタノール100mL中の2.7a30.45mmol、15.00g、1当量の溶液を1気圧で10時間水素化した。前記混合物をセライトで濾過して、ろ液を乾燥するまで減圧下で濃縮した。前記生成物を更なる精製をせずに用いた。収率:99質量スペクトル解析m/z=495.4MH。27Qの調整:ジオキサン167.46mmol、41.9mL、5.5当量中の4.0Mの塩酸の溶液を無水メタノール50mL中の27.630.45mmol、15.06g、1当量の冷却した0°C溶液に添加して加えた。前記混合物を室温に温めて、室温でさらに10時間撹拌を続けた。前記混合物を減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル100mLを前記溶液に添加した。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄された。収率:851HNMR400MHz,DMSOd69.03m,1H,8.90m,1H,8.80s,1H,7.28m,4H,6.71d,1H,6.53m,1H,6.05d,1H,4.16m,1H,3.43m,3H,3.21m,5H,2.92m,1H,2.11m,1H,1.98m,1H,1.90m,4H,1.11m,6H質量スペクトル解析m/z=395.4MH元素分析:C24H30N2O2,1HCl,0.75H2O理論値:C64.85、H7.37、N6.30実測値:C65.12、H7.43、N6.18。実施例27R27Rの調整:27RをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Qから得た。27Qラセミ混合物10g、23.20mmol、1つ当量はキラルHPLC方法を使用して分離した:カラム:ChiralpakAD-H、4.4×250mmカラム温度:25°C検出:UV230nm流速:2.0mL/分移動相:80二酸化炭素、20エタノール、0.1エタンスルホン酸実行時間:24分適切な画分をあわせて、減圧下で濃縮した。水溶液がpH試験紙で塩基性になるまで、1Nの水酸化ナトリウム水溶液を得られた油に添加した。前記水性混合物をジクロロメタンで抽出した。前記有機抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。無水メタノール中の得られた油の冷却0°C溶液に、ジオキサン5.5当量中の4Mの無水塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物。収率:301HNMR400MHz,DMSOd69.19m,1H9.05m,1H,7.31m,4H,6.73d,1H,6.54m,1H,6.05d,1H,4.16m,1H,3.42brs,2H,3.17brm,6H,2.91m,1H,2.11m,1H,1.98m,1H,1.90m,4H,1.10m,6H質量スペクトル解析m/z=395.1MHキラルHPLC純度:tR=9.932分ee=99[α]D25=21.49c.0.01、MeOH。実施例27S27Sの調整:27SをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Qから得た。27Qラセミ混合物10g、23.20mmol、1当量はキラルHPLC方法を使用して分離した:カラム:ChiralpakAD-H、4.4×250mmカラム温度:25°C検出:UV230nm流速:2.0mL/分移動相:80の二酸化炭素、20のエタノール、0.1のエタンスルホン酸実行時間:24分適切な画分をあわせて、減圧下で濃縮した。前記溶液がpH試験紙で塩基性になるまで、1Nの水酸化ナトリウム水溶液を得られた油状物質に添加した。前記水性混合物をジクロロメタンで抽出した。前記有機抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。無水メタノール中の得られた油の冷却した0°C溶液にジオキサン5.5当量中の4Mの無水塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物。収率:181HNMR400MHz,DMSOd69.03m,1H,8.87m,1H,8.80s,1H,7.31m,4H,6.71d,1H,6.55d,1H,6.05m,1H,4.18m,1H,3.36m,2H,3.18m,5H,2.93m,1H,2.11m,1H,1.98m,1H,1.87m,4H,1.10m,6H質量スペクトル解析m/z=395.1MHキラルHPLC純度:tR=13.371分ee=98.1[α]D24.2=-25.96c.0.01、MeOH。実施例27T27.1の調整:無水メタノール100mL中の11.6a15.00g、27.95mmol、1当量の溶液をパラジウム水酸化物[PdOH2:Pearlman触媒]1.96g、1.40mmol、0.05当量の存在下で、10時間気圧70psiで水素化した。前記混合物をセライト濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮して、さらに10時間パラジウム水酸化物1.96gの存在下で、気圧70psiで水素化した。前記混合物をセライトで濾過して、前記ろ液を乾燥するまで減圧下で濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに使用した。収率:841HNMR400MHz,DMSOd67.23d,2H,7.11m,3H,6.60d,1H,6.52d,1H,4.85d,1H,4.74d,1H,4.16m,1H,3.61m,2H,3.30brm,6H,2.83s,3H,2.24m,1H,1.75m,2H,1.64m,1H,1.52m,2H,1.39s,9H,1.06m,6H質量スペクトル解析m/z=539.5MH27Tの調整:無水メタノール40mL中の27.13.71mmol、2.00g、1.0当量の冷却0°C溶液に、ジオキサン37.20mmol、9.3mL、10.0当量中の4Mの無水塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で10時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。収率:991HNMR400MHz,DMSOd69.30brs,1H9.03brs,1H,8.96brs,1H,7.21d,2H,7.14d,2H,6.99t,1H,6.43d,1H,6.35d,1H,4.15m,1H,3.87brs,3H,3.39m,2H,3.15m,5H,2.90m,1H,2.25m,1H,1.83brm,5H,1.09m,6H質量スペクトル解析m/z=395.3MH。実施例27U27.4の調整:化合物27.1ラセミ混合物18.56mmol、10g、1当量は、キラルHPLC方法を使用して分離した:カラム:ChiralpakAD-H、4.4×250mmカラム温度:25°C検出:UV280nm流速:2.0mL/分移動相:75の二酸化炭素、25のイソプロパノール実行時間:10分。関連した画分をあわせて、減圧下で濃縮した。前記粗生成物は、更なる精製をせずに用いた。収率:791HNMR400MHz,DMSOd67.21d,2H,7.11m,3H,6.60d,1H,6.55d,1H,4.83d,1H,4.74d,1H,4.16m,1H,3.62m,2H,3.15brm,6H,2.83s,3H,2.24m,1H,1.75m,2H,1.61m,1H,1.50m,2H,1.39s,9H,1.06m,6H質量スペクトル解析m/z=539.1MHキラルHPLC純度:tR=4.728分ee=99[α]D24.1=-32.97c.0.01、MeOH。27Uの調整:無水メタノール中の27.41.86mmol、1.00g、1当量の冷却した0°C溶液に、ジオキサン10.21mmol、2.5mL、5.5当量中の4Mの無水塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で10時間撹拌して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物。収率:881HNMR400MHz,DMSOd69.30s,1H9.00m,2H,7.21d,2H,7.14d,2H,6.99t,1H,6.41d,1H,6.35d,1H,4.15m,1H,3.42brs,5H,3.12m,2H,2.90m,1H,2.24m,1H,1.83m,4H,1.72m,1H,1.09m,6H質量スペクトル解析m/z=395.1MH[α]D24.2=3.24c.0.01、MeOH。実施例27V27.5の調整:27.1ラセミ混合物18.56mmol、10g、1当量をキラルHPLC法使用して分離した:カラム:ChiralpakAD-H、4.4×250mm、カラム温度:25°C検出:UV280nm流速:2.0mL/分移動相:75二酸化炭素、25イソプロパノール実行時間:10分。適切な画分をあわせて、減圧下で濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに、用いた。収率:831HNMR400MHz,DMSOd67.23d,2H,7.11m,3H,6.58d,1H,6.54d,1H,4.85d,1H,4.73d,1H,4.16m,1H,3.63m,2H,3.16brm,6H,2.83s,3H,2.24m,1H,1.75m,2H,1.61m,1H,1.52m,2H,1.39s,9H,1.05m,6H質量スペクトル解析m/z=539.1MHキラルHPLC方法:tR=5.943分ee=98.7[α]D24.0=29.88c.0.01、MeOH。27Vの調整:無水メタノール中の27.51.86mmol、1.00g、1当量の冷却0°C溶液に、ジオキサン10.21mmol、2.5mL、5.5当量中の4Mの無水塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で10時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物。収率:921HNMR400MHz,DMSOd69.32s,1H9.09brs,2H,7.21d,2H,7.12d,2H,6.99t,1H,6.41d,1H,6.38d,1H,4.16m,1H,3.36m,5H,3.13brm,2H,2.90m,1H,2.24m,1H,1.81brm,5H,1.09m,6H質量スペクトル解析m/z=395.1MH[α]D24.3=-6.35c.0.01、MeOH。実施例27W以下の例外を除き、27Wは、27Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程27.3:1Aを1Eに置き換えた。1HNMR400MHz,CDCl37.34d,2H,7.18d,2H,6.96d,1H,6.78d,1H,6.54s,1H,4.06m,1H,3.72q,1H,3.55brm,3H,3.28brm,3H,3.17m,1H,3.03m,1H,2.14m,5H,1.97m,2H,1.49t,1H,1.20brd,6H質量スペクトル解析m/z=393.4MH。実施例28A28.2の調整:トルエン450mL中のベンジル4-オキソピペリジン-1-カルボン酸エステル19.1160mmol、37.26gの溶液に、シアノ酢酸エチル28.1166mmol、18.8g、1.04当量、酢酸2mLおよび酢酸アンモニウム16mmol、1.24g、0.1当量を添加した。前記反応混合物をDean-Starkトラップを使用して反応の間に形成される水の共沸除去をしながら2時間還流した。さらにシアノ酢酸エチル88.4mmol、10g、0.55当量、酢酸2mLおよび酢酸アンモニウム6mmol、1.24g、0.0375当量を前記反応混合物に添加して、それをその後1.5時間還流した。さらにシアノ酢酸エチル88.4mmol、10g、0.55当量、酢酸2mLおよび酢酸アンモニウム6mmol、1.24g、0.0375当量を添加して、さらに1時間還流した。前記反応混合物を室温に冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記混合物を濾過して、ろ液を減圧下で濃縮した。ヘキサン300mLおよび酢酸エチル20mLを前記残渣に添加した。前記混合物を室温で一晩保った。前記固形物をろ過して集めて、ヘキサンで洗浄して、減圧下で乾燥した。収率:87.71HNMR400MHz,CDCl37.35m,5H,5.19s,2H,4.30q,2H,3.70m,2H,3.63m,2H,3.18m,2H,2.80m,2H,1.39t,3H。28.4aの調整:無水テトラヒドロフラン400mL中のシアン化銅I193.2mmol、17.3g、2.0当量の懸濁液に、窒素雰囲気下、0°Cでテトラヒドロフラン中の2.0Mベンジルマグネシウムクロライド28.3a384mmol、192mL、4.0当量の溶液を添加して加えた。前記反応混合物を室温で2時間撹拌した後、テトラヒドロフラン100mL中の化合物28.296mmol、31.5gの溶液を-30°Cで添加して加えた。添加した後、前記反応混合物を室温において一晩撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷した後、濾過した。前記ろ液をジエチルエーテルによって抽出して、混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。前記有機物を減圧下で濃縮して、前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、4:1:1。収率:1001HNMR400MHz,CDCl37.35~7.20m,10H,5.11s,2H,4.25q,2H,3.72~3.50m,5H,3.06d,1H,2.91d,1H,1.90~1.65m,4H,1.32t,3H。28.6aの調整:濃硫酸210mLを0°Cでゆっくり28.4a90.5mmol、38gに添加した。前記混合物を室温に温めて、室温で30分撹拌した後、90°Cで一晩加熱した。前記反応混合物を氷浴で冷却して、6Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH=9~10に、注意深く塩基化した。前記混合物を塩化メチレンで抽出して、前記有機相抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。前記残渣を塩化メチレン500mLに溶解した。この溶液に、トリエチルアミン215.6mmol、30mL、2.4当量を添加して、続けて0°Cでクロロ蟻酸ベンジル21.8106.5mmol、16mL、1.2当量を添加して加えた。前記反応混合物を0°Cで1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、4:1:1。収率:41.21HNMR400MHz,CDCl38.00d,1H,7.50t,1H,7.33-7.23m,7H,5.11s,2H,2.98s,2H,2.62s,2H,1.50m,4H。28.7aの調整:テトラヒドロフラン3.6mmol、3.6mL、1.2当量中の1.0Mのリチウムビストリメチルシルアミドの溶液を-78°Cでテトラヒドロフラン30mL中の28.6a3.0mmol、1.047gの溶液に添加した。45分後、テトラヒドロフラン8mL中の1.43.6mmol、1.3g、1.2当量の溶液を、前記反応混合物に滴下して加えた。前記反応混合物を室温に温めた後、2.5時間撹拌して、水40mLを添加して急冷し、ヘキサンおよびジエチルエーテル1:1の混合物で抽出した。前記有機抽出物を混合して、水、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートして、粗生成物を得た。そして、それは更なる精製をせずに次の工程に使用した。収率:1001HNMR400MHz,CDCl37.35~7.18m,9H,5.98s,1H,5.11s,2H,3.70m,2H,3.40m,2H,2.83s,2H,1.66~1.56m,4H。28.8aの調整:ジメトキシエタン25mL中の粗生成物28.7a3mmolの溶液に、2Nの炭酸ナトリウム10mmol、5mL、3.3当量水溶液、塩化リチウム10mmol、424mg、3.3当量、4N、N-ジエチルアミノカルボニルフェニルボロン酸酸3.6mmol、796mg、1.2当量およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.09mmol、104mg、0.03当量を順番に添加した。前記反応混合物を一晩還流して、室温に冷却して、水30mLで希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。前記一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下でを濃縮した。前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、2:1:1。収率:91.91HNMR400MHz,CDCl37.36~7.12m,12H,7.00d,1H,6.00s,1H,5.13s,2H,3.70m,2H,3.58m,2H,3.45m,2H,3.30m,2H,2.82s,2H,1.65~1.52m,4H,1.21m,6H。28Aの調整:ヨードトリメチルシラン2mmol、0.29mL、2当量を窒素雰囲気下で無水塩化メチレン10mL中の28.8a1mmol、508mgの溶液に添加した。前記混合物を室温で2時間撹拌して、1Nの塩酸水溶液30mLで急冷して、ジエチルエーテルで抽出した。前記水相を3Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH=9~10に塩基化して、塩化メチレンで抽出した。前記有機抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。前記残渣を塩化メチレン3mLに溶解して、ジエチルエーテル15mLで希釈した。この前記溶液にジエチルエーテル3mmol、1.5mL、3.0当量中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を加えて、室温で、30分間撹拌した、固形物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥した。収率:92.71HNMR400MHz,CDCl38.90m,2H,7.40~7.20m,7H,6.97d,1H,6.20s,1H,3.42m,2H,3.20m,6H,2.82s,2H,1.70m,4H,1.10m,6H質量スペクトル解析m/z=375.1MH。実施例28B28.4bの調整:28.3aを23.8bに置き換えることを除き、28.4aに記載してあるように、化合物28.4bは調製した。28.9の調整:ジメチルスルホキシド200mL中の化合物28.4b64.4mmol、29gの溶液に、塩化ナトリウム25.6mmol、1.5g、0.4当量および水167mmol、3.0mL、2.6当量を添加した。前記反応混合物を160°Cで2時間加熱した後、室温にまで冷却した。水600mLを前記混合物に添加して、粗生成物をジエチルエーテルで抽出した。前記有機抽出物を混合して、水および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、4:1:1。収率:94.81HNMR400MHz,CDCl37.35m,5H,7.08d,2H,6.83d,2H,5.12s,2H,3.80s,3H,3.68m,2H,3.40m,2H,2.74s,2H,2.21s,2H,1.60~1.52m,4H。28.10の調整:メタノール200mL中の化合物28.920mmol、7.56gの溶液に濃硫酸40mLを添加した。前記混合物を2日間還流して加熱した。前記反応混合物を0°Cまで冷却して、6Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH=9に塩基化した後、メタノールを除去するために減圧下で濃縮した。前記混合物を塩化メチレンで抽出した。前記有機抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。前記残渣を塩化メチレン80mLに溶解して、0°Cまで冷却した。この溶液にトリエチルアミン69mmol、9.6mL、3.5当量を加えて、続けてクロロ蟻酸ベンジル21.86.4mL、95、42.7mmol、2.1当量を滴下して加えた。前記反応混合物を0°Cで1時間撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、4:1:1。収率:94.81HNMR400MHz,CDCl37.38m,5H,7.10d,2H,6.80d,2H,5.12s,2H,3.80s,3H,3.75m,2H,3.70s,3H,3.32m,2H,2.73s,2H,2.30s,2H,1.50m,4H。28.11の調整:化合物28.105mmol、2.06gをメタノール40mL、テトラヒドロフラン40mLおよび水40mLの混合物に溶解した。この溶液に水酸化リチウム36mmol、1.52g、7.2当量を1度に添加した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌して、真空下で濃縮して、3Nの塩酸水溶液で酸性化して、塩化メチレンで抽出した。前記一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、真空下で濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に使用した。収率:1001HNMR400MHz,DMSOd612.22brs,1H,7.33m,5H,7.10d,2H,6.86d,2H,5.06s,2H,3.73s,3H,3.60m,2H,3.32m,2H,2.69s,2H,2.17s,2H,1.45~1.35m,4H。28.6bの調整:無水塩化メチレン10mL中の28.115mmol、1.98gの溶液に、塩化メチレン40mmol、20mL、8.0当量中の2.0Mの塩化オキサリルの溶液を添加して、続けて2滴の無水のN,N-ジメチルホルムアミドを加えた。前記反応混合物を室温で4時間撹拌して、真空下で濃縮した。得られた塩化アシルを無水塩化メチレン100mLに溶解して、塩化アルミニウム10mmol、1.35g、2.0当量を1度に添加した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水60mLで急冷し、続けて水相を塩基化するために濃縮した水酸化アンモニウムを添加した。前記有機相を分離して、水相を塩化メチレンで更に抽出した。前記一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、真空下で濃縮した。前記残渣を塩化メチレン60mLに溶解した後、0°Cまで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン21.6mmol、3.0mL、4.3当量、続けてクロロ蟻酸ベンジル21.813.3mmol、2.0mL2.7当量を添加した。前記反応混合物を0°Cで1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、真空下で濃縮した。前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、4:1:1。収率:89.71HNMR400MHz,CDCl37.48d,1H,7.35m,5H,7.16d,1H,7.10dd,1H,5.11s,2H,3.81s,3H,3.50m,4H,2.90s,2H,2.60s,2H,1.50m,4H。28Bの調整:28Bを28.6bから28Aに記載にした方法と類似の方法に従って得た。1HNMRDMSOd68.90m,2H,7.48d,2H,7.40d,2H,7.26d,1H,6.85dd,1H,6.45d,1H,6.20s,1H,3.64s,3H,3.42m,4H,3.18m,4H,2.78s,2H,1.70m,4H,1.11m,6H質量スペクトル解析m/z=405.1MH。実施例28C28Cの調整:化合物28.8a1.58mmol、800mgを塩化メチレン5mLおよびメタノール50mLの混合物に溶解して、前記反応混合物を水素バルーンを用いた10のPd/C240mgの存在下で、水素化された。室温で2日後、前記反応混合物をセライト濾過して、前記ろ液を真空下で濃縮した。前記残渣を塩化メチレン10mlに溶解して、ジエチルエーテル4mmol、2mL、2.5当量中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、真空下で濃縮した。収率:1001HNMR400MHz,DMSOd69.12brs,2H,7.28-7.03m,7H,6.66d,1H,4.10m,1H,3.40m,2H,3.20-3.08m,6H,2.85d,1H,2.78d,1H,2.10m,1H,1.60m,5H,1.10m,6H.質量スペクトル解析m/z=377.1MH。実施例28D以下の例外を除き、28dは、28Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程28.12:28.8aを28.8bに置き換えた。1HNMR400MHz,DMSOd68.77m,2H,7.28m,4H,7.89d,1H,6.75dd,1H,6.16d,1H,4.09m,1H,3.55s,3H,3.49~3.00m,8H,2.73m,2H,2.10m,1H,1.59m,5H,1.10m,6H質量スペクトル解析m/z=407.3MH。実施例28E以下の例外を除き、28Eは、28Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程28.10:1.6を1.7に置き換えた工程28.13も参照。1HNMR400MHz,DMSOd68.91m,2H,8.61s,1H,7.89d,1H,760d,1H,7.31-7.20m,3H,6.90d,1H,6.33s,1H,3.45~3.15m,8H,2.83s,2H,1.70m,4H,1.12m,6H質量スペクトル解析m/z=376.4MH元素分析:C24H29N30,4/3HCl,1H2O理論値:C65.20;H7.37;N9.50;C10.69実測値:C64.94;H7.06;N9.36;Cl10.56。実施例29A29.2の調整:無水テトラヒドロフラン200mL中の粗製化合物28.7a12mmolの溶液に、室温でテトラヒドロフラン30mmol、60mL、2.5当量中の0.5Mの4エトキシカルボニルフェニルジンク沃化物29.1の溶液を、続けてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.72mmol、833mg、0.06当量を添加した。前記反応混合物を40°Cで2日間加熱した後、室温に冷却した。前記反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加で急冷して、酢酸エチルで抽出した。前記有機抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記有機抽出物を減圧下で濃縮して、前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、5:1。収率:86.61HNMR400MHz,CDCl38.05d,2H,7.40~7.10m,10H,6.96d,1H,6.00s,1H,5.13s,2H,4.40q,2H,3.70m,2H,3.48m,2H,2.82s,2H,1.66-1.53m,6H,1.40t,3H。29.3の調整:水酸化リチウム80mmol、3.36g、8.0当量をメタノール100mL、テトラヒドロフラン100mLおよび水100mLの混合物中の29.210mmol、4.81gの溶液に添加した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌して、真空下で濃縮して、3N塩酸水溶液でpH=1~2に酸性化した。前記酸性化した水溶液を塩化メチレンで抽出して、前記有機相抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、真空下で濃縮した。前記粗生成物は、更なる精製をせずに次の工程に使用した。収率:1001HNMR400MHz,DMSOd613.00brs,1H,7.99d,2H,7.48d,2H,7.38~7.15m,8H,6.91d,1H,6.18s,1H,5.10s,2H,3.60~3.46m,4H,2.82s,2H,1.53m,2H,1.42m,2H。29.5aの調整:塩化メチレン40mL中の29.31.5mmol、680mg、1.0当量の溶液に、イソプロピルアミン3.4h3mmol、0.26mL、2.0当量、続けてトリエチルアミン6mmol、0.84ml、4.0当量および向山アシル化試薬2-クロル-1-メチルピリジニウムヨウ化物1.8mmol、461mg、1.2当量を添加した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。前記有機抽出物を減圧下で濃縮して、前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、2:1:1。収率:95.81HNMR400MHz,CDCl37.78d,2H,7.40~7.10m,10H,6.94d,1H,6.00s,1H,5.95d,1H,5.12s,2H,4.31m,1H,3.70m,2H,3.46m,2H,2.81s,2H,1.62~1.52m,6H,1.30d,6H。29Aの調整:ヨードトリメチルシラン2.6mmol、0.37mL、2.0当量を窒素雰囲気下で無水塩化メチレン20mL中の29.51.26mmol、620mgの溶液に添加した。前記反応混合物を室温で2時間撹拌して、1Nの塩酸水溶液40mLで急冷して、前記混合物をジエチルエーテルで抽出した。水相を3Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH=9~10に塩基化して、塩化メチレンで抽出した。前記有機抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、真空下で濃縮した。前記残渣を塩化メチレン4mLに溶解して、ジエチルエーテル20mLで希釈した。この溶液に、ジエチルエーテル4mmol、2.0mL、3.2当量中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を加えて、前記混合物を室温で30分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄して、真空下で乾燥した。収率:1001HNMR400MHz,DMSOd68.90brd,2H,8.29d,1H,7.90d,2H,7.43d,2H,7.31-7.16m,3H,6.90d,1H,6.18s,1H,4.11m,1H,3.16m,4H,2.86s,2H,1.70m,4H,1.20d,6H質量スペクトル解析m/z=361.0MH。実施例29B以下の例外を除き、29Bは29Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程29.3:3.4hを29.4に置き換えた。1HNMR400MHz,DMSOd68.89m,2H,8.10d,1H,7.92d,2H,7.45d,2H,7.31d,1H,7.25t,1H,7.20t,1H,6.90d,1H,6.18s,1H,3.80m,1H,3.20m,4H,2.88s,2H,1.60m,8H,0.90t,6H質量スペクトル解析m/z=389.1MH。実施例29C29.7の調整:ジオキサン18mLおよびtert-ブチルアルコール18mLの混合物中のカルボン酸29.34mmol、1.82gの溶液に、トリエチルアミン5.6mmol、0.78mL、1.4当量およびジフェニルホスホリルアジド29.65.2mmol、1.12mL、1.3当量を添加した。前記反応混合物を一晩還流して、真空下で濃縮した。前記残渣を所望の粗カルバミン酸エステル29.7を得るためにカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、5:1:1そして、それは更なる精製をせずに次の工程に使用した。収率:33.4。29.8の調整:塩化メチレン15mL中の粗カルバミン酸エステル29.7700mgの溶液に、ジエチルエーテル30mmol、15mL中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌して、、前記反応混合物にジエチルエーテルを加えて、それをさらに2時間室温で撹拌した。得られた沈殿物をろ過して集めて、更なる精製をせずに次の工程に用いた。収率:571HNMR400MHz,DMSOd610.15brs,3H,7.40~7.1512H,6.89d,1H,6.10s,1H,5.10s,2H,3.59m,2H,3.46m,2H,2.81s,2H,1.54m,2H,1.41m,2H。29.10の調整:トリエチルアミン3mmol、0.42mLを0°Cで塩化メチレン20mL中の29.80.65mmol、300mgの懸濁液に添加し、続けてプロピオニルクロライド29.91.3mmol、0.12mL2.0当量を添加して加えた。前記反応混合物を室温で6時間撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、真空下で濃縮した。前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、2:1:1。収率:89.51HNMR400MHz,CDCl37.54d,2H,7.38-7.10m,11H,7.00d,1H,5.95s,1H,5.12s,2H,3.70m,2H,3.44m,2H,2.80s,2H,2.42q,2H,1.60m,2H,1.50m,2H,1.28t,3H29Cの調整:ヨードトリメチルシラン1.47mmol、0.21mL、2.0当量を窒素雰囲気下で無水塩化メチレン8mL中の化合物29.100.46mmol、220mgの溶液に添加した。前記反応混合物を室温で2時間撹拌して、1Nの塩酸水溶液15mLで急冷した。前記粗生成物をジエチルエーテルで抽出した。水相を3Mの水酸化ナトリウム水溶液でpH=9~10に塩基化して、前記混合物を塩化メチレンで抽出した。前記有機抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。前記残渣を塩化メチレン3mLに溶解して、ジエチルエーテル10mLで希釈した。この前記溶液に、ジエチルエーテル1.4mmol、0.7mL、3.0当量中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加して、前記混合物を室温で30分間撹拌した。前記固形物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄して、真空下で乾燥した。収率:83.91HNMR400MHz,DMSOd610.05s,1H,8.94brd,2H,7.66d,2H,7.30-7.20m,5H,6.96d,1H,6.08s,1H,3.15m,4H,2.82s,2H,2.34q,2H,1.68m,4H,1.10t,3H質量スペクトル解析m/z=347.0MH。実施例29D29.11の調整:メタンスルホニルクロリド7.40.66mmol、0.051mL、2.0当量を0°Cでピリジン6mL中の29.80.326mmol、150mgの溶液に添加した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌して、塩化メチレン40mLで希釈して、1Nの塩酸水溶液および食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、1:1。収率:97.71HNMR400MHz,CDCl37.38~7.13m,12H,6.99d,1H,6.50s,1H,5.96s,1H,5.12s,2H,3.70m,2H,3.46m,2H,3.08s,3H,2.81s,2H,1.62~1.52m,4H。29Dの調整:ヨードトリメチルシラン0.98mmol、0.14mL、3.5当量を窒素雰囲気下で無水塩化メチレン6mL中の29.110.28mmol、140mgの溶液に添加した。前記反応混合物を室温で2時間撹拌して、1Nの塩酸水溶液10mLによって急冷した。前記粗生成物をジエチルエーテルで抽出した。前記水相を3Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH=9~10に塩基化して、塩化メチレンで抽出した。前記有機抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、真空下で濃縮した。前記残渣を塩化メチレン3mLに溶解して、ジエチルエーテル10mLで希釈した。この溶液に、ジエチルエーテル0.84mmol、0.42mL、3.0当量中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加して、前記混合物を室温で30分間撹拌した。前記固形物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄して、真空下で乾燥した。収率:90.51HNMR400MHz,DMSOd6δ1HNMR400MHz,DMSO-d69.88s,1H,8.91brd,2H,7.35-7.18m,7H,6.96d,1H,6.09s,1H,3.12m,4H,3.02s,3H,2.82s,2H,1.68m,4H質量スペクトル解析m/z=368.9MH。実施例30A30.3の調整:30.10.050モル、10.2g、1.0当量の混合物とトルエン100mL中の30.20.075モル、25g、1.5当量を窒素雰囲気下で2時間還流した。前記混合物を減圧下で濃縮して、前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、1:1。収率:921HNMR400MHz,CDCl37.42s,5H,5.78brs,1H,3.83brs,2H,3.70s,3H,3.49brs,2H,3.02brm,2H,2.37brm,2H質量スペクトル解析m/z=259.9MH。30.5の調整:テトラヒドロフラン100mL中の30.319.3mmol、5.0g、1.0当量、30.4149mmol、16.39g、7.7当量およびトリエチルアミン38.6mmol、3.90g、2.0当量の溶液を12時間還流した。前記混合物を減圧下で濃縮して、前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、60:40。収率:981HNMR400MHz,CDCl37.56m,2H,7.37m,8H,4.40brs,1H,3.72s,3H,3.58brm,3H,2.56s,2H,1.76brm,4H質量スペクトル解析m/z=369.9MH。30.6の調整:30.527.07mmol、10.0g、1.0当量の溶液はおよび濃硫酸50mLを室温で18時間撹拌した。前記混合物に氷水1:1200mLを注入して、前記粗生成物を酢酸エチルで抽出した。前記の混合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮して、前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、70:30。収率:221HNMR400MHz,CDCl38.08dd,1H,7.40m,7H,7.20m,1H,4.47brs,1H,3.44brm,3H,2.97brd,2H,1.92brm,4H質量スペクトル解析m/z=337.9MH。30.7の調整:酢酸5mL中の30.63.56mmol、1.2g、1.0当量の溶液に、30の過酸化水素水2mLを室温で添加した。前記溶液を90°Cで2時間加熱した後、室温に冷却した。前記混合物を減圧下でその体積の1/3にまで濃縮した。水を加えて、前記粗生成物を塩化メチレンで抽出した。前記の混合した有機抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、食塩水で、洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、1:1。収率:841HNMR400MHz,CDCl38.10m,2H,7.87m,1H,7.77m,1H,7.41m,5H,4.34brs,1H,3.90brm,1H,3.50brm,4H,2.36brs,2H,1.80brm,2H質量スペクトル解析m/z=369.8MH。30.8の調整:エタノール20mL中の30.72.98mmol、1.1g、1.0当量と6Nの塩酸水溶液5mLの混合物を90°Cで12時間加熱した。前記混合物を減圧下で濃縮して、更なる精製をせずに次の工程に用いた。収率:100質量スペクトル解析m/z=265.8MH。30.9の調整:テトラヒドロフラン10mL中の30.82.98mmol、0.9g、1.0当量の溶液に、トリエチルアミン11.92mmol、1.2g、4.0当量および4.73.58mmol、0.78g、1.2当量を0°Cで加えた。前記混合物を0°Cで1時間、そして室温で1時間攪拌した。水20mLを加えして、前記粗混合物を酢酸エチルで抽出した。前記の混合した有機物を水、食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、1:1。収率:791HNMR400MHz,CDCl38.09m,2H,7.86m,1H,7.76m,1H,3.97brs,2H,3.39s,2H,3.20brm,2H,2.29m,2H,1.76brm,2H,1.46s,9H。30.10の調整:テトラヒドロフラン10mL中の30.92.30mmol、0.84g、1.0当量の溶液に、テトラヒドロフラン2.76mmol、2.76mL、1.2当量中の1.0MのLiHMDSの溶液を窒素雰囲気下-78°Cで添加して加えた。前記混合物を-78°Cで45分間撹拌した。テトラヒドロフラン3mL中の1.42.76mmol、0.986g、1.2当量の溶液を前記反応混合物に添加して加えた。前記混合物を0°Cで3時間そして、室温で16時間撹拌した。前記混合物に氷水20mLを注入して、前記粗生成物を酢酸エチルで抽出した。前記混合した有機抽出物を水、食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル混合物85/15。収率:521HNMR400MHz,CDCl38.09dd,1H,7.76m,1H,7.69m,1H,7.61d,1H,6.36s,1H,4.17brs,2H,3.06brs,2H,2.24m,2H,1.82m,2H,1.47s,9H。30.11の調整:ジメトキシエタンDME30mL中の30.100.30mmol、0.15g、1.0当量の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム0.90mmol、0.45mL、3.0当量の水溶液、塩化リチウム0.90mmol、0.038g、3.0当量、1.60.33mmol、0.106g、1.1当量およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.006mmol、0.007g、0.02当量を順番に添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で16時間還流した。前記混合物を室温に冷却した後、氷水20mLを加えた。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記混合した有機抽出物を更に水、食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、70:30。収率:861HNMR400MHz,CDCl38.09m,1H,7.56m,2H,7.44d,2H,7.38d,2H,7.15m,1H,6.22s,1H,4.16brs,2H,3.58brs,2H,3.30brs,2H,3.14brs,2H,2.23m,2H,1.88m,2H,1.47s,9H,1.23brd,6H質量スペクトル解析m/z=525.9MH。30Aの調整:無水塩化メチレン20mL中の30.110.84mmol、0.440g、1.0当量の溶液に、ジエチルエーテル16mmol、8.0mL、19当量中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で48時間撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルで処理した。得られた沈殿物をろ過して集めた。収率:l001HNMR400MHz,DMSOd69.37brm,1H,8.80brm,1H,8.05d,1H,7.73m,2H,7.53d,2H,7.44d,2H,7.21d,1H,6.58s,1H,3.36brm,8H,2.26brm,2H,1.95brd,2H,1.13brd,6H質量スペクトル解析m/z=425.3MH。実施例31A13.2aの調整:ジメトキシエタン75mL中の1.5a17.35mmol、7.80g、1.0当量の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム52.06mmol、26.03mL、3.0当量の水溶液、塩化リチウム52.06mmol、2.21g、3.0当量、13.119.09mmol、3.44g、1.1当量およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.35mmol、0.40g、0.02当量を順番に添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。前記混合物を室温に冷却した後、水250mLを加えた。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で更に洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記混合物を濾過して、前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物。収率:641HNMR400MHz,DMSOd68.02d,2H,7.49d,2H,7.23m,1H,6.99d,1H,6.92m,2H,5.92s,1H,3.88s,3H,3.70m,2H,3.27m,2H,1.89m,2H,1.71m,2H,1.42s,9H質量スペクトル解析m/z=436.0MH。31Aの調整:以下の例外を除き、31Aは、1Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程1.4:方法1Eを使用した;1.8aを13.2aに置き換えた工程31.2も参照。1HNMRDMSOd68.81m,2H,8.00m,2H,7.45m,2H,7.24m,1H,7.03m,1H,6.91m,2H,5.99s,1H,3.90s,3H,3.22m,4H,2.06m,2H,1.98m,2H,質量スペクトル解析m/z=336.0MH元素分析:C21H21NO3,1HCl,0.2H2O理論値:C67.18;H6.01;N3.73実測値:C67.32;H5.98;N3.77。実施例31B以下の例外を除き、31Bは31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を14.1に置き換えた。工程31.2:方法1Fを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd68.92m,2H,7.94d,2H,7.59d,2H,7.29m,1H,7.06m,1H,6.94m,2H,6.02s,1H,3.22m,4H,2.05m,4H質量スペクトル解析m/z=303.1MH元素分析:C20H18N2O,1HCl,0.8H2O理論値:C68.00;H5.88;N7.93実測値:C67.89;H5.59;N7.79。実施例31C以下の例外を除き、31Cは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を16.1に置き換えた。工程31.2:方法1Fを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd69.10brs,1H,7.90s,2H,7.65m,2H,7.25t,1H,7.10d,1H,6.00s,1H,3.20m,4H,2.00m,4H質量スペクトル解析m/z=303.1MH。実施例31D以下の例外を除き、31dは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1aに置き換えた。工程31.2:方法1Eを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd69.18m,2H,7.51m,1H,7.41m,2H,7.26m,2H,7.05m,1H,6.94m,2H,5.92s,1H,3.46m,2H,3.20m,6H,2.06m,4H,1.11m,6H質量スペクトル解析m/z=377.4MH。実施例31E以下の例外を除き、31Eは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1bに置き換えた。工程31.2:方法1Fを使用した。1HNMRDMSOd6を行った。仮実施例13を参照。質量スペクトル解析m/z=356.1MH。実施例31F以下の例外を除き、31Fは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1cに置き換えた。工程31.2:方法1Fを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd68.60m,2H,7.41m,4H,7.26m,1H,7.03m,1H,6.95m,2H,5.89s,1H,4.11s,2H,3.23m,4H,2.09m,2H,1.94m,2H質量スペクトル解析m/z=317.0MH。実施例31G以下の例外を除き、31Gは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1dに置き換えた。工程31.2:方法31Aを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd69.16brs,2H,7.30d,2H,7.24m,1H,7.02m,4H,6.93m,1H,5.80s,1H,3.80s,3H,3.20brm,4H,2.03brm,4H質量スペクトル解析m/z=308.0MH。実施例31H以下の例外を除き、31Hは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1eに置き換えた。工程31.2:方法1Fを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd69.07m,2H,7.26m,5H,6.98m,3H,5.82s,1H,3.21m,4H,2.35s,3H,2.03m,4H質量スペクトル解析m/z=292.1MH。実施例31I以下の例外を除き、31Iは31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1fに置き換えた。工程31.2:方法1Fを使用した。1HNMR400MHz,CDCl39.76m,1H9.29m,1H,7.69m,1H,7.46m,1H,7.27brm,4H,6.96m,2H,5.64m,1H,3.44m,2H,3.30m,2H,2.29m,2H,2.11m,2H質量スペクトル解析m/z=346.1MH。実施例31J以下の例外を除き、31Jは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1gに置き換えた。工程31.2:方法31Aを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd68.92brs,1.5H,7.44m,3H,7.36m,2H,7.25m,1H,7.04d,1H,6.95m,2H,5.87s,1H,3.22brm,4H,2.09brm,2H,1.97brm,2H質量スペクトル解析m/z=278.1MH。実施例31K以下の例外を除き、31Kは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1hに置き換えた。工程31.2:方法31Aを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd69.66brs,1H,8.96brs,2H,7.50brm,1H,7.18brm,3H,6.97brm,3H,6.82brm,1H,5.67s,1H,3.18brm,4H2.02brm,4H質量スペクトル解析m/z=294.0MH。実施例31L以下の例外を除き、31lは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1iに置き換えた。工程31.2:方法31Aを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd68.93brs,2H,7.37t,1H,7.25t,1H,6.97brm,6H,5.89s,1H,3.79s,3H,3.21brm,4H,2.03brm,4H質量スペクトル解析m/z=308.0MH。実施例31M以下の例外を除き、31Mは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1jに置き換えた。工程31.2:方法31Aを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd69.60s,1H9.05brs,2H,7.24m,2H,7.02m,2H,6.94m,1H,6.82d,1H,6.76m,2H,5.82s,1H,3.20brm,4H,2.03brm,4H質量スペクトル解析m/z=294.0MH。実施例31N以下の例外を除き、31Nは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1kに置き換えた。工程31.2:方法1Fを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd69.10brm,1.5H,8.20s,1H,8.05s,2H,7.29m,1H,7.08d,1H,6.97t,1H,6.90dd,1H,6.16s,1H,3.23brm,4H,2.08brm,4H質量スペクトル解析m/z=414.1MH。実施例31O以下の例外を除き、31Oは31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1に置き換えた。工程31.2:方法31Aを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd68.88brs,2H,7.42m,1H,7.07brm,5H,6.83t,1H,6.60d,1H,5.73s,1H,3.65s,3H,3.18brm,4H,2.08brm,2H,1.96brm,2H質量スペクトル解析m/z=308.0MH。実施例31P以下の例外を除き、31Pは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1mに置き換えた。工程31.2:方法31Aを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd69.46s,1H9.02brs,2H,7.22t,1H,7.16t,1H,7.10d,1H,6.93m,2H,6.84m,2H,6.70d,1H,5.71s,1H,3.20brm,4H,2.11brm,2H,1.97brm,2H質量スペクトル解析m/z=294.0MH。実施例31Q以下の例外を除き、31Qは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1nに置き換えた。工程31.2:方法1Eを使用した。1HNMR400MHz,CDCl39.75m,2H,7.85m,1H,7.78m,1H,7.49m,1H,7.37m,3H,7.28m,1H,6.99m,2H,5.88s,1H,3.42m,4H,2.27m,4H質量スペクトル解析m/z=333.9MH。実施例31R以下の例外を除き、31Rは31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1oに置き換えた。工程31.2:方法1Fを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd69.04m,2H,7.66m,3H,7.34m,4H,7.10m,2H,6.48m,1H,3.23m,4H,2.09m,4H質量スペクトル解析m/z=318.1MH。実施例31S以下の例外を除き、31Sは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1pに置き換えた。工程31.2:方法31Aを使用した。1HNMR400MHz,CDCl39.81brs,1H9.40brs,1H,8.76brs,2H,7.98d,1H,7.67brs,1H,7.29m,1H,7.01d,1H,6.95t,1H,6.91d,1H,5.70s,1H,3.43m,2H,3.34m,2H,2.29m,2H,2.15m,2H質量スペクトル解析m/z=279.1MH。実施例31T以下の例外を除き、31Tは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1qに置き換えた。工程31.2:方法1Eを使用した。1HNMR400MHz,CDCl39.71m,2H,7.44~7.21m,3H,7.11m,2H,6.96m,2H,5.75s,1H,3.39m,4H,2.24m,4H質量スペクトル解析m/z=283.9MH。実施例31U以下の例外を除き、31uは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1rに置き換えた。工程31.2:方法1Fを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd69.04brm,1.5H,7.66m,1H,7.62m,1H,7.26m,1H,7.20m,2H,7.03d,1H,6.97t,1H,5.96s,1H,3.20brm,4H,2.07brm,2H,1.98brm,2H質量スペクトル解析m/z=284.1MH。実施例31V以下の例外を除き、31Vは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1sに置き換えた。工程31.2:方法1Fを使用した。1HNMR400MHz,CDCl39.71brs,1H9.29brs,1H,7.52m,3H,6.99m,2H,6.59m,1H,6.49m,1H,5.95s,1H,3.42m,2H,3.32m,2H,2.25m,2H,2.10m,2H質量スペクトル解析m/z=268.1MH。実施例31W以下の例外を除き、31Wは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1tに置き換えた。工程31.2:方法1Fを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd69.34brm,1.5H,8.12d,1H,7.60m,6H,7.42t,1H,7.32t,1H,7.22t,1H,7.02d,1H,6.89m,2H,6.81d,1H,5.98s,1H,3.41brs,2H,2.20brm,6H質量スペクトル解析m/z=457.1MH。実施例31×以下の例外を除き、31×は31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程31.1:13.1を31.1uに置き換えた。工程31.2:方法は1Eを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd68.93m,2H,8.03d,1H,7.42d,1H,7.32m,2H,7.05m,2H,6.25s,1H,3.22m,4H,2.03m,4H質量スペクトル解析m/z=308.8MH。実施例31Y31Yの調整:テトラヒドロフラン50mL中の16.20.0046モル、0.200g、1.0当量の溶液をテトラヒドロフラン50mL中の水素化アルミニウムリチウム0.027モル、1.05g、6.0当量の冷却0°C懸濁液に添加して加えた。前記混合物を室温に温めて、窒素雰囲気下で12時間還流した。前記反応物を室温に冷却して、注意して水3mLを付加して急冷した。前記混合物を室温で1時間撹拌して、セライトで濾過した。前記セライトを更に熱い酢酸エチルでゆすいだ。前記ろ液をエバポレートし、油を得た後、それをジエチルエーテル20mLに溶解した。無水ジエチルエーテル0.0138モル、6.9mL、3.0当量中の2.0Mの塩酸水溶液を前記混合物に添加した。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。収率:701HNMR400MHz,DMSOd68.60m,1H,8.40m,2H,7.50m,3H,7.35m,1H,7.25m,1H,6.90-7.10m,3H,5.80s,1H,4.10m,2H,3.30m,7H,2.10m,4H質量スペクトル解析m/z=321.1MH。実施例31Z31Zの調整:塩化アセチル0.0019モル、0.14mL、1.5当量を31Y2塩酸塩0.0012モル、0.500g、1.0当量の冷却した水溶液およびジクロロメタン10mL中のトリエチルアミン0.006モル、0.90mL、5.0当量に添加して加えた。前記混合物を室温に温めて、室温で12時間撹拌を続けた。前記混合物に水を注入して、酢酸エチル30mLを加えた。前記有機相を分離して、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、エバポレートした。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製された溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物。前記精製した化合物をジエチルエーテル20mLに溶解した。ジエチルエーテル0.0036モル、1.8mL、3.0当量中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を前記混合物に添加した。得られた沈殿物をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄した。収率:311HNMR400MHz,DMSOd610.70m,1H,8.35m,1H,7.35m,1H,7.20-7.30m,3H,7.05m,1H,6.90m,3H,5.75s,1H,4.20s,2H,3.30m,4H,2.80s,3H,2.15m,4H,1.85s,3H質量スペクトル解析m/z=363.1MH。実施例31AA31AAの調整メタン塩化スルホニル0.0019モル、0.15mL、1.5当量をジクロロメタン10mL中の31Y2塩酸塩0.0012モル、0.500g、1.0当量およびトリエチルアミン0.006モル、0.90mL、5.0当量の冷却した溶液に添加して加えた。前記混合物を室温にまで温めて、室温で12時間撹拌を続けられた。前記混合物に水を注入して、酢酸エチル30mLを加えた。前記有機相を分離して、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、エバポレートした。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物。精製した化合物をジエチルエーテル20mLに溶解した。ジエチルエーテル0.0036モル、1.8mL、3.0当量中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を前記混合物に添加した。得られた沈殿物をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄した。収率:301HNMR400MHz,DMSOd610.90m,1H,7.40m,2H,7.35m,1H,7.30m,2H,7.10m,1H,7.00m,2H,5.75s,1H,4.20d,2H,3.30m,4H,2.90s,3H,2.80s,3H,2.10m,4H質量スペクトル解析m/z=399.1MH。実施例32A32.1の調整:窒素雰囲気下室温でのN,N-ジメチルホルムアミド200mL中のビスピナコラトジボロン1.1414.7g、57.8mmol、2.0当量の溶液に、ジクロロメタン710mg、0.867mmol、0.03当量中の1,1-ビスジフェニルフォスフィノフェロセンパラジウムIIクロライド錯体を加え、続けて酢酸カリウム86.7mmol、8.58g、3.0当量を加えた。前記混合物を80°Cに加熱して、続けて、N,N-ジメチルホルムアミド100mL中のエノールトリフラート1.5a28.9mmol、13.0g、1.0当量の溶液を添加して加えた。添加を終えた後、前記反応混合物を80°Cでさらに16時間加熱した。前記溶媒を真空下でエバポレートして、前記残渣を1Nの塩酸水溶液に添加した。前記水性残渣を酢酸エチルで抽出した。前記有機抽出物を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、褐色の半固体物質を得るまで減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物。収率:96.01HNMR400MHz,CDCl37.71d,1H,7.11t,1H,6.90t,1H,6.83d,1H,6.28s,1H,3.84brs,2H,3.27brm,2H,1.96d,2H,1.60m,2H,1.34s,9H,1.26s,12H質量スペクトル解析m/z=428.0MH。32.2aの調整:塩化メチレン300mL中の4-ブロモフェニル酢酸32.415mmol、3.21gの溶液にジエチルアミン1.1230mmol、3.2mL、2.0当量を加えた後、トリエチルアミン60mmol、8.4ml、4.0当量と向山アシル化試薬2-クロル-1-メチルピリジニウム沃化物18mmol、4.61mg、1.2当量を加えた。前記反応混合物を室温で一晩撹拌して、前記混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮して、前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、2:1:1。収率:89.21HNMR400MHz,CDCl37.43d,2H,7.15d,2H,3.63s,2H,3.40q,2H,3.30q,2H,1.10t,3H。32.3aの調整:ジメトキシエタンDME40mL中の32.15mmol、2.14gの溶液に、2Nの炭酸ナトリウム16mmol、8mL、3.2当量水溶液は、塩化リチウム16mmol、679mg、3.2当量。、32.2a6mmol、1.62mg、1.2当量およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.15mmol、174mg、0.03当量を順次添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。前記混合物を室温に冷却した後、水50mLを加えた。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で更に洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、1:1。収率:611HNMR400MHz,CDCl37.29s,4H,7.18t,1H,7.03d,1H,6.95d,1H,5.86t,1H,5.53s,1H,3.86m,2H,3.72s,2H,3.39m,6H,2.05m,2H,1.68m,2H,1.49s,9H,1.16m,6H。32Aの調整:塩化メチレン15mL中の32.3a3.38mmol、1.4gの溶液に、ジエチルエーテル50mL中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で24時間撹拌して、ジエチルエーテルを加えて希釈した。得られた沈殿物をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄した。収率:921HNMR400MHz,DMSOd69.20m,2H,7.20s,4H,7.24m,1H,7.00m,3H,5.83s,1H,3.40-3.20m,8H,2.03m,4H,1.08m,6H質量スペクトル解析m/z=391.3MH。実施例32B以下の例外を除き、32Bは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2bに置き換えて、方法1Cを使用した。注:工程32.8で、13.4bを1.12に置き換えることを除き、32.2bは32.2e32Eを参照に記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd69.02brs,2H,8.88s,2H,8.57s,2H,7.23s,1H,7.05s,1H,6.91s,2H,6.00s,1H,3.32s,4H,3.12brs,4H,2.08m,4H,1.02brd,6H質量スペクトル解析m/z=454.0MH元素分析:C23H28N2O3S,1HCl,1/3H2O理論値:C60.71;H6.57;N6.16実測値:C60.64;H6.36;N6.16。実施例32C以下の例外を除き、32Cは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2cに置き換えて、方法1Dを使用した。注:工程32.8で、13.4bを3.4cに置き換えることを除き、32.2cは32.2e32Eを参照に記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd69.00brs,2H,7.86d,2H,7.68t,1H,7.60d,2H,7.28m,1H,7.06d,1H,6.96d,2H,6.01s,1H,3.21brm,4H,2.81m,2H,2.10brm,2H,2.01brm,2H,1.00t,3H質量スペクトル解析m/z=385.3MH元素分析:C21H24N2O3S,1HCl,0.25H2O理論値:C59.28;H6.04;N6.58実測値:C59.06;H5.92;N6.44。実施例32D以下の例外を除き、32dは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2dに置き換えた。注:工程32.8で13.4bを32.6に置き換えたことを除き、32.2dは32.2e32Eを参照に記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd69.13brs,2H,7.90d,2H,7.64s,1H,7.56d,2H,7.27m,1H,7.06d,1H,6.95m,2H,6.01s,1H,3.22brm,4H,2.07brm,4H,1.12s,9H質量スペクトル解析m/z=413.3MH。実施例32E32.2eの調整:13.4b64.58mmol、7.33mL、3.3当量を室温でテトラヒドロフラン20mL中の32.519.57mmol、5g、1当量の溶液に添加した。前記反応物を室温で一晩撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮して、ジクロロメタンを加えた。前記混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。前記有機抽出物を減圧濃縮し、この粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。収率:401HNMR400MHz,DMSOd67.82s,4H,7.25s,4H,4.58s,4H質量スペクトル解析m/z=337.9MH。32Eの調整:以下の例外を除き、32Eは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2eに置き換えた。1HNMR400MHz,DMSOd69.06brs,2H,7.94d,2H,7.60d,2H,7.26m,5H,7.04d,1H,6.90m,2H,5.97s,1H,4.62s,4H,3.19brm,4H,2.03brm,4H質量スペクトル解析m/z=459.3MH。実施例32F以下の例外を除き、32Fは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2fに置き換えた。注釈:工程32.8で13.4bを3.4eに置き換えたことを除き、32.2fは32.2eに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd69.04brs,2H,7.86d,2H,7.72t,1H,7.59d,2H,7.28m,1H,7.06d,1H,6.95d,2H,6.01s,1H,3.22brm,4H,2.57t,2H,2.10brm,2H,2.02brm,2H,1.65m,1H,0.83d,6H質量スペクトル解析m/z=413.3MH元素分析:C23H28N2O3S,1HCl,0.5H2O理論値:C60.31;H6.60;N6.12実測値:C60.67;H6.33;N6.10。実施例32G以下の例外を除き、32Gは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2gに置き換えて、方法1Dを用いた。工程32.8で13.4bを3.4hに置き換えたことを除き、32.2gは32.2eに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd69.16brs,2H,7.87d,2H,7.70d,1H,7.59d,2H,7.28m,1H,7.06d,1H,6.95m,2H,6.01s,1H,3.24brm,5H,2.07brm,4H,0.98d,6H質量スペクトル解析m/z=399.4MH元素分析:C22H26N2O3S,1HCl理論値:C60.75;H6.26;N6.44実測値:C60.58;H6.29;N6.36。実施例32H以下の例外を除き、32Hを32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2hに置き換えた。工程32.8で13.4bを3.4oに置き換えたことを除き、32.2hは32.2eに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd69.09brs,2H,7.89d,2H,7.58d,2H,7.28m,1H,7.06d,1H,6.94m,2H,6.02s,1H,3.76m,2H,3.22brm,4H,2.05brm,4H,1.20d,12H質量スペクトル解析m/z=441.4MH。実施例32I以下の例外を除き、32Iは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2iに置き換えた。工程32.8で13.4bを13.4cに置き換えたことを除き、32.2iは32.2eに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd69.03brs,2H,7.66d,2H,7.38d,2H,7.08m,1H,6.86d,1H,6.74m,2H,5.81s,1H,3.00brm,6H,2.82d,2H,1.87brm,4H,1.37m,2H,0.71m,1H,0.65t,3H,0.27m,2H,0.01m,2H質量スペクトル解析m/z=453.3MH。実施例32J32Jの調整:トリフルオロ酢酸64.90mmol、5mL、10.0当量を0°Cで32.3b7.47mmol、3.83g、1.0当量に添加して加えた。前記混合物を室温まで温め、室温でさらに10時間撹拌を続けた。前記混合物を減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mLを前記混合物に添加して、それをジクロロメタンで抽出した。前記有機相を分離して、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、前記ろ液を減圧下で濃縮した。得られた油の冷却0°C無水ジクロロメタン35mL溶液に、ジエチルエーテル35.70mmol、17mL、5.5当量中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で1時間撹拌して、減圧下濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物。収率:101HNMR400MHz,DMSOd69.08m,2H,7.90m,2H,7.56m,2H,7.46m,2H,7.28m,1H,7.07m,1H,6.94m,2H,5.98s,1H,3.46m,2H,3.17m,2H,2.05m,4H質量スペクトル解析m/z=357.4MH元素分析:C19H20N2O3S,1HCl,1H2O理論値:C55.54;H5.64;N6.82実測値:C55.30;H5.28;N6.55。実施例32K32.9aの調整:トリエチルアミン6.88mmol、0.96mL、1.3当量をアセトニトリル60mL中の20.2a5.29mmol、0.40mL、1.0当量と32.75.29mmol、1.0g、1.0当量の溶液に添加した。前記溶液を1時間還流した後、減圧下で濃縮した。塩化メチレンを加えて、前記有機混合物を水で洗浄した。前記有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。収率:931HNMR400MHz,CDCl3δ7.40d,2H,7.18d,2H,2.92q,2H,1.31t,3H。32.2jの調整:酢酸7mL中の32.9a4.93mmol、1.07g、1.0当量の溶液に、30の過酸化水素3mLを添加した。前記混合物を90°Cで2時間加熱した。前記混合物を室温に冷却した。水を加えて、前記混合物を塩化メチレンで抽出した。その後、前記有機混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。前記有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。収率:921HNMR400MHz,CDCl3δ7.78d,2H,7.72d,2H,3.11q,2H,1.28t,3H。32Kの調整:以下の例外を除き、32Kは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2jに置き換えて、方法1Dを使用した。1HNMR400MHz,DMSOd68.86brs,1H,7.96d,2H,7.66d,2H,7.29m,1H,7.07d,1H,6.96d,2H,6.04s,1H,3.37m,2H,3.22m,4H,2.10m,2H,2.00m,2H,1.13t,3H質量スペクトル解析m/z=370.2MH元素分析:C21H23NO3S、1HCl、0.33H2O理論値:C61.23;H6.04;N3.40;S7.78実測値:C61.15;H5.92;N3.39;S7.68。実施例32L以下の例外を除き、32lは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2kに置き換えて、方法12Aを使用した。注釈:工程32.6における20.2aを20.2bに置き換えたことを除き、32.2kは32.2jに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.92brs,1H,7.96d,2H,7.66d,2H,7.29m,1H,7.07d,1H,6.96d,2H,6.04s,1H,3.31m,2H,3.22m,4H,2.10m,2H,2.00m,2H,1.58m,2H,0.94t,3H質量スペクトル解析m/z=384.2MH元素分析:C22H25NO3S、lHCl、0.5H2O理論値:C61.60;H6.34;N3.27;S7.47実測値:C61.88;H6.28;N3.36;S7.36。実施例32M以下の例外を除き、32Mは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2lに置き換えて、方法12Aを使用した。注:工程32.6における20.2aを2.8aに置き換えたことを除き、32.2lは32.2jに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.93brs,1H,7.97d,2H,7.65d,2H,7.29m,1H,7.07d,1H,6.95m,2H,6.04s,1H,3.32m,2H,3.22m,4H,2.10m,2H,2.01m,2H,0.87m,1H,0.47m,2H,0.13m,2H質量スペクトル解析m/z=396.2MH元素分析:C23H25NO3S,1HCl理論値:C63.95;H6.07;N3.24;S7.42実測値:C63.94;H6.03;N3.32;S7.32。実施例32N以下の例外を除き、32Nは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2mに置き換えて、方法12Aを使用した。注:工程32.6における20.2aを32.8aに置き換えたことを除き、32.2mは32.2jに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.91brs,1H,7.98d,2H,7.66d,2H,7.29m,1H,7.07d,1H,6.96m,2H,6.04s,1H,3.32m,2H,3.22m,4H,2.10m,2H,2.02m,2H,1.62m,1H,1.46m,2H,0.84d,6H質量スペクトル解析m/z=412.2MH元素分析:C24H29NO3S,1HCl,0.33H2O理論値:C63.49;H6.81;N3.08実測値:C63.45;H6.71;N3.39。実施例32O以下の例外を除き、32Oは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2nに置き換えて、方法12Aを使用した。注:工程32.6で32.8dを32.8bに置き換えたことを除いて、32.2nは32.2p32Qを参照に記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.93brm,1H,7.98d,2H,7.64d,2H,7.29m,1H,7.07d,1H,6.94m,2H,6.02s,1H,3.32m,2H,3.22m,4H,2.10m,2H,2.01m,2H,1.10s,9H質量スペクトル解析m/z=412.2MH元素分析:C24H29NO3S,1HCl,0.33H2O理論値:C63.49;H6.81;N3.08;S7.06実測値:C63.49;H6.70;N3.25;S6.78。実施例32P以下の例外を除き、32Pは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2oに置き換えて、方法12Aを使用した。注:工程32.6における32.8dを32.8cに置き換えたことを除き、32.2oは32.2p32Qを参照に記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.82brs,2H,7.93d,2H,7.66d,2H,7.29m,1H,7.07d,1H,6.96m,2H,6.05s,1H,3.47m,1H,3.23m,4H,2.10m,2H,2.00m,2H,1.19d,6H質量スペクトル解析m/z=384.2MH元素分析:C22H25NO3S,1HCl理論値:C62.92;H6.24;N3.34;S7.63実測値:C63.18;H6.26;N3.46;S7.54。実施例32Q32.9bの調整:N,N-ジメチルホルムアミド10mL中の水素化ナトリウム13.75mmol、0.33g、1.3当量の懸濁液に、N,N-ジメチルホルムアミド5mL中の32.710.58mmol、2.0g、1.0当量の溶液を0°Cで窒素雰囲気下で添加した。前記混合物を0°Cで10分間撹拌し、32.8d10.58mmol、1.48mL、1.0当量を滴下して加えた。前記混合物を室温に温めて、さらに室温で16時間撹拌を続けた。前記反応物を水で注意深くクエンチし、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。前記有機抽出物を一つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。この粗生成物を更なる精製をせずに次の工程で用いた。収率:871HNMR400MHz,CDCl3δ7.38d,2H,7.18d,2H,2.87d,2H,1.45m,5H,0.88t,6H。32.2pの調整:酢酸14mL中の32.9b9.26mmol、2.53g、1.0当量の溶液に、30の過酸化水素水6mLを添加した。前記混合物を90°Cで2時間加熱した。前記混合物を室温に冷却した。水を加えて前記粗生成物を塩化メチレンで抽出した。前記有機混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。前記混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。収率:801HNMR400MHz,CDCl3δ7.78d,2H,7.71d,2H,3.00d,2H,1.88m,1H,1.46m,4H,0.82t,6H。32Qの調整:以下の例外を除き、32Qは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aは32.2pをに置き換えて、方法12Aを使用した。32Q1HNMR400MHz,DMSOd68.97brs,2H,7.99d,2H,7.65d,2H,7.29m,1H,7.07d,1H,6.94m,2H,6.03s,1H,3.23m,6H,2.10m,2H,2.02m,2H,1.73m,1H,1.40m,4H,0.77t,6H質量スペクトル解析m/z=426.2MH元素分析:C25H31NO3S,1HCl,0.33H2O理論値:C64.15;H7.03;N2.99;S6.85実測値:C64.26;H6.91;N3.20;S6.35。実施例32R32.2qの調整:乾燥ジクロロメタン50mL中の4-ブロモ-N-メチルアニリンの溶液32.104mmol、0.74g、1.0当量に、トリエチルアミン8mmol、2.23mL、2.0当量を0°Cでのゆっくり加えた。前記混合物を室温で10分間撹拌し、この反応混合物に19.8a6mmol、0.63mL、1.5当量を滴下して加えた。前記反応混合物を室温までゆっくり温めて、室温で10時間撹拌した。ジクロロメタン100mLを前記混合物に添加して、1Mの塩酸3×50mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2×50mLおよび食塩水で洗浄した。前記有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮することにより粗生成物が得られ、これを精製をせずに次の工程に用いた。1HNMR400MHz,CDCl37.56m,2H,7.08m,2H,3.23s,3H,2.49m,1H,1.02d,6H質量スペクトル解析m/z=256.15MH。32Rの調整:以下の例外を除き、32Rは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2qに置き換えて、方法1Dを用いた。1HNMR400MHz,DMSOd68.91brs,2H,7.43m,4H,7.27m,1H,7.01m,3H,5.96s,1H,3.40~3.14m,8H,2.04m,4H,0.96m,6H質量スペクトル解析m/z=377.3MH元素分析:C24H28N2O3,1HCl,2/3H2O理論値:C67.83;H7.19;N6.59実測値:C67.78;H7.19;N6.50。実施例32S以下の例外を除き、32Sは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2rに置き換えて、方法1Dを使用した。注:工程32.9における19.8aを19.8bに置き換えたことを除き、32.2rは32.2qに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.98brs,2H,7.47m,2H,7.33m,2H,7.27m,1H,7.00m,3H,5.96s,1H,3.40~3.12m,7H,2.25~1.94m,5H,1.48m,2H,1.30m,2H,0.76m,6H質量スペクトル解析m/z=405.4MH元素分析:C26H32N2O2,1HCl,1/5H2O理論値:C70.24;H7.57;N6.30実測値:C70.20;H7.50;N6.19。実施例32T以下の例外をき、32Tは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2sに置き換て、方法1Dを使用した。注釈:工程32.9で19.8aを32.11aに置き換えたことを除き、32.2sは32.2qに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.95brs,2H,7.44m,2H,7.37m,2H,7.27m,1H,7.00m,3H,5.96s,1H,3.21m,7H,2.03m,7H,0.81m,6H質量スペクトル解析m/z=391.3MH元素分析:C25H30N2O2,1HCl,0.1H2O理論値:C70.03;H7.33;N6.53実測値:C69.97;H7.33;N6.57。実施例32U以下の例外を除き、32uは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2tに置き換えて、方法1Dを使用した。注釈:工程32.9における19.8aを6.7に置き換えたことを除き、32.2tは32.2qに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.95m,2H,7.42m,4H,7.26m,1H,7.00m,3H,5.93s,1H,3.20m,7H,2.04m,4H,1.83s,3H質量スペクトル解析m/z=349.2MH元素分析:C22H24N2O2,1HCl,1.4H2O理論値:C64.43;H6.83;N6.83実測値:C64.49;H6.87;N6.89。実施例32V以下の例外を除き、32Vは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2uに置き換えて、方法1Dを使用した。注釈:工程32.9における19.8aを32.11bに置き換えたことを除き、32.2uは32.2qに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.95m,2H,7.42m,4H,7.26m,1H,7.05m,1H,6.96m,2H,5.94s,1H,3.20m,7H,2.05m,6H,1.38m,3H,0.74m,6H質量スペクトル解析m/z=405.3MH元素分析:C26H32N2O2,1HCl,1.5H2O理論値:C66.72;H7.75;N5.99実測値:C66.57;H7.67;N5.93。実施例32W以下の例外を除き、32Wは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2vに置き換えて、方法1Dは使用した。注:32.2vは市販されている。1HNMR400MHz、DMSOd68.912H、brs7.742H、m7.372H、m、7.251H、m、7.022H、m、6.941H、m、5.861H、s、3.872H、t、3.204H、m、2.522H、t、2.084H、m、1.992H、m質量スペクトル解析m/z=361.2MH元素分析:C23H24N2O2,1HCl,0.5H2O理論値:C68.06;H6.46;N6.90実測値:C68.10;H6.42;N6.96。実施例32×以下の例外を除き、32xは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2wに置き換えて、方法1Dを使用した。注釈:32.2wは市販されている。1HNMR400MHz,DMSOd68.82brs,2H,8.07d,1H,7.24m,2H,7.14d,1H,7.02m,2H,6.94m,1H,5.82s,1H,4.13t,2H,3.19m,6H,2.18s,3H,2.06m,2H,1.96m,2H質量スペクトル解析m/z=361.3MH元素分析:C23H24N2O2,1HCl,0.4H2O理論値:C68.36のH6.44のN6.93実測値:C68.41のH6.23のN6.93。実施例32Y以下の例外を除き、32Yは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2×に置き換えて、方法1Dを使用した。注:工程32.9における19.8aを32.11cに置き換えたことを除き、32.2xは32.2qに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd69.04brs,2H,7.41m,4H,7.26m,1H,7.00m,3H,5.94s,1H,3.20m,7H,2.05m,6H,1.49m,2H,3.79m,3H質量スペクトル解析m/z=377.4MH元素分析:C24H28N2O2,1HCl,1.1H2O理論値:C66.61;H7.27;N6.47実測値:C66.51;H7.20;N6.39。実施例32Z以下の例外を除き、32Zは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを32.2yに置き換えて、方法1Dを使用した。注釈:工程32.9における19.8aを32.11dに置き換えたことを除き、32.2yは32.2qに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.98brs,2H,7.41m,4H,7.26m,1H,7.00m,3H,5.94s,1H,3.20m,7H,2.05m,6H,1.46m,2H,1.18m,2H,3.79m,3H質量スペクトル解析m/z=391.4MH元素分析:C25H30N2O2,1HCl,0.9H2O理論値:C67.75;H7.46;N6.32実測値:C67.71;H7.45;N6.30。実施例33A以下の例外を除き、33Aは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを33.1aに置き換えた工程33.2も参照。注釈:33.1aは市販されている1HNMR400MHz,DMSOd67.98d,1H,7.89dd,1H,7.84d,1H,7.29m,1H,7.01m,2H,6.42s,1H,3.07m,4H,1.95m,4H質量スペクトル解析m/z=284.9MH。実施例33B以下の例外を除き、33Bは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを33.1bに置き換えて、方法33Aを使用した工程33.2も参照。注釈:33.1bは市販されている1HNMR400MHz,DMSOd69.19m,3H,8.86m,2H,7.29m,1H,7.07m,1H,6.97m,2H,6.15s,1H,3.22m,4H,2.08m,4H質量スペクトル解析m/z=279.9MH。実施例33C以下の例外を除き、33Cは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを33.1cに置き換えて、方法33Aを使用した工程33.2も参照。注釈:33.1cは市販されている。1HNMR400MHz,DMSOd67.73m,1H,7.21m,1H,6.90m,5H,5.945.882s,1H、回転異性体,3.6~2.7m,7H,1.91m,4H質量スペクトル解析m/z=282.0MH。実施例33D以下の例外を除き、33dは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを33.1dに置き換えて、方法33Aを使用した工程33.2も参照。注釈:33.1dは、市販されている。1HNMR400MHz,DMSOd68.87m,2H,7.80s,2H,7.56m,1H,7.32m,2H,7.26m,1H,7.15m,2H,6.18s,1H,3.30~3.07m,4H,2.03m,4H質量スペクトル解析m/z=362.9MH。実施例33E以下の例外を除き、33Eは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを33.1eに置き換えて、方法33Aを使用した工程33.2も参照。注釈:33.1eは市販されている。1HNMR400MHz,DMSOd68.99brs,2H,8.80s,1H,8.15m,1H,8.08m,1H,7.30m,1H,7.07m,1H,6.96m,2H,6.17s,1H,3.23m,4H,2.08m,4H質量スペクトル解析m/z=303.9MH。実施例33F33.1fの調整:アセトニトリル20mL中の33.314.85mmol、3g、1.0当量の撹拌した溶液に、ゆっくりジイソプロピルエチルアミン35.64mmol、6.2mL、2.4当量およびジエチルアミン1.1229.70mmol、3.1mL、2当量を室温でゆっくり添加した。前記混合物を室温で10分間撹拌して、0°Cに冷却し、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTU17.82mmol、5.72g、1.2当量を滴下して加えた。前記反応混合物をゆっくり室温に温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチル200mLと1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液100mLとの間で分配した。前記有機相を1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液2×50mL、1Mの塩酸3×50mL水溶液および食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物。収率:1001HNMR400MHz,CDCl38.72d,1H,8.55d,1H,7.87m,1H,3.56q,2H,3.27q,2H,1.26t,3H,1.16t,3H質量スペクトル解析m/z=256.81MH。33Fの調整:以下の例外を除き、33Fは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを33.1fに置き換えて、方法33Aを使用した工程33.2も参照。1HNMR400MHz,DMSOd69.07brs,2H,8.65m,2H,7.80m,1H,7.29m,1H,7.07m,1H,6.96m,2H,6.09s,1H,3.52~3.10m,8H,2.05m,4H,1.12m,6H質量スペクトル解析m/z=378.3MH。実施例33G33.1gの調製:アセトニトリル20mL中の33.414.85mmol、3g、1.0当量の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン35.64mmol、6.2mL、2.4当量およびジエチルアミン1.1229.70mmol、3.1mL、2当量を室温でゆっくり添加した。前記混合物を10分間撹拌して、0°Cにまで冷却して、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTU17.82mmol、5.72g、1.2当量を滴下して加えた。前記反応混合物をゆっくり室温に温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチル200mLおよび1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液100mLの間で分配した。前記有機相を1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液2×50mL、1Mの塩酸水溶液3×50mLおよび食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物。収率:1001HNMR400MHz,CDCl37.64d,1H,7.59dd,1H,7.52dd,1H,3.54q,2H,3.38q,2H,1.25m,6H質量スペクトル解析m/z=256.7MH。33Gの調整:以下の例外を除き、33Gは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを33.1gに置き換て、方法33Aを使用した工程33.2も参照。33G1HNMR400MHz,DMSOd69.01m,2H,8.01m,1H,7.59m,2H,7.26m,1H,7.13m,1H,7.04m,1H,6.93m,1H,6.11s,1H,3.51-3.11m,8H,2.05m,4H,1.15t,3H,1.06t,3H質量スペクトル解析m/z=378.2MH。実施例33H以下の例外を除き、33Hは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを33.1hに置き換えて、方法1Dを使用した工程33.2も参照。注釈:工程1.8における1.12を3.4jに置き換えたことを除き、33.1hは1.131Nを参照に記載した方法と類似の方法に従って得た工程33.9も参照。1HNMR400MHz,DMSOd68.99brs,1H,8.61d,1H,7.91dd,1H,7.64d,1H,7.29m,1H,7.06d,1H,6.97m,2H,6.09s,1H,3.23m,4H,3.04s,3H,2.99s,3H,2.11m,2H,2.02m,2H質量スペクトル解析m/z=350.2MH元素分析:C21H23N3O2,1.35HCl,0.8H2O理論値:C61.06;H6.33;N10.17;Cl11.59実測値:C60.72;H6.23;N10.05;Cl11.26。実施例33I以下の例外を除き、33Iは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを33.1iに置き換えて、方法1Dを使用した工程33.2も参照。注釈:工程1.8における1.12を3.4cに置き換えたことを除き、33.1iは1.131Nを参照に記載した方法と類似の方法に従って得た工程33.9も参照。1HNMR400MHz,DMSOd68.87m,2H,8.62d,1H,8.11d,1H,7.99dd,1H,7.30m,1H,7.08d,1H,6.96m,2H,6.10s,1H,3.35m,2H,3.24m,4H,2.11m,2H,2.02m,2H,1.14t,3H質量スペクトル解析m/z=350.2MH元素分析:C21H23N3O2、1.4HCl、1.8H2O理論値:C58.26;H6.52;N9.71;Cl11.47実測値:C58.26;H6.23;N9.59;Cl11.83。実施例33J以下の例外を除き、33Jは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを33.1jに置き換えて、方法1Dを使用した工程33.2も参照。注釈:工程1.8における1.12を3.4bに置き換えたことを除き、33.1jは1.131Nを参照に記載した方法と類似の方法に従って得た工程33.9も参照。1HNMR400MHz,DMSOd68.94brs,1H,8.83m,1H,8.62d,1H,8.11d,1H,7.98dd,1H,7.30m,1H,7.08d,1H,6.96m,2H,6.10s,1H,3.22m,4H,2.84d,3H,2.11m,2H,2.02m,2H質量スペクトル解析m/z=336.2MH元素分析:C20H21N3O2、1.1HCl、0.8H2O理論値:C61.61;H6.13;N10.78;Cl10.00実測値:C61.84;H5.90;N10.75;Cl10.01。実施例33K33.6の調整:-78°Cにおいて、ヘキサン2.1mmol、0.84mL、1.05当量およびトルエン4mL中の2.5Mのn-ブチルリチウム溶液の混合物に、トルエン2mL中の33.52.0mmol、0.57g、1.0当量の溶液を添加した。前記反応物を-78°Cで1時間撹拌した。前記反応物を新鮮な破砕したドライアイスで急冷した。前記混合物を室温にゆっくり温めて、室温で2時間撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮して、得られた固形物を酢酸で処理した。前記固形物をろ過して集めて、真空下で乾燥して、更なる精製をせずに次の工程に用いた。収率:621HNMR400MHz,CD3OD8.90s,2H。33.7の調整:塩化メチレン5mL中の33.60.27mmol、0.055g、1.0当量の溶液に塩化オキサリル0.58mmol、0.050mL、2.1当量を加えた。前記混合物を1時間還流して、減圧下で濃縮した。粗製塩化アシルを更なる精製をせずに次の工程に使用した。。33.1kの調整:テトラヒドロフラン2.5mL中の33.70.27mmol、0.060g、1.0当量の溶液に、1.121.06mmol、0.11mL、4.0当量を加えた。前記混合物を16時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。前記有機混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1Nの塩酸水溶液および食塩水で洗浄した。有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、この粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。注釈:前記生成物はN,N-ジエチル-2-ヨードピリミジン-5-カルボキサミドに相当する17の不純物と共に分離した。収率:861HNMR400MHz,CDCl38.82s,2H,3.56q,2H,3.20q,2H,1.28t,3H,1.18t,3H。33Kの調整:以下の例外を除き、33Kは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを33.1kに置き換えて、方法12Aを使用した工程33.2も参照。1HNMR400MHz,DMSOd68.81m,2H,7.18m,1H,6.92m,2H,6.85m,1H,6.06s,0.8H,6.04s,0.2H,3.41q,2H,3.06q,2H,2.86m,2H,2.76m,2H,1.73brm,4H,1.10t,3H,1.00t,3H質量スペクトル解析m/z=379.3MH。実施例33L33Lの調整:乾燥ジクロロメタン15mL中の33.2a0.67mmol、0.27g、1当量の溶液に、ジオキサン5.35mmol、1.34mL、8当量中の4.0Mの塩化水素の溶液を滴下して加えた。前記反応混合物を室温で10時間撹拌して、減圧下で濃縮した。この未精製混合物33Eおよび33Lの混合物を含むをカラムクロマトグラフィーで精製し溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物、純粋な形態の33Lを得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.59d,1H,8.17s,1H,8.09d,1H,7.95dd,1H,7.71s,1H,7.23m,1H,6.97d,1H,6.91m,2H,6.02s,1H,2.91m,2H,2.77m,2H,1.82m,2H,1.73m,2H質量スペクトル解析m/z=321.9。実施例34A34.1aの調整:アセトニトリル20mL中の34.312.38mmol、2.5g、1.0当量の撹拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン27.24mmol、4.74mL、2.2当量およびジエチルアミン1.1224.76mmol、2.56mL、2.0当量を室温でゆっくりと加えた。前記混合物を室温で10分間撹拌して、0°Cに冷却して、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTU13.62mmol、4.37g、1.1当量を前記反応混合物に滴下して加えた。前記反応混合物をゆっくり室温に温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル200mL及び1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液100mLの間で分配した。前記有機相を1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液2×50mL、1Mの塩酸水溶液3×50mL、及び食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物。収率:781HNMR400MHz,CDCl38.41m,1H,7.59m,1H,7.55m,1H,3.55q,2H,3.27q,2H,1.25t,3H,1.15t,3H質量スペクトル解析m/z=257.04MH。34Aの調整:以下の例外を除き、34Aは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを34.1aに置き換えた工程34.2も参照。1HNMR400MHz,DMSOd68.94brm,2H,8.64s,1H,7.92dd,1H,7.65d,1H,7.29m,2H,7.05d,1H,6.96t,1H,6.22s,1H,3.48m,2H,3.24brm,6H,2.05brm,4H,1.14brd,6H質量スペクトル解析m/z=378.4MH元素分析:C23H27N3O2,1HCl,1.3H2O理論値:C63.16;H7.05;N9.61実測値:C63.05;H6.75;N9.50。実施例34B以下の例外を除き、34Bは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを34.1bに置き換えた工程34.2も参照。注釈:工程34.4で1.12を3.4oに置き換えたことを除き、34.1bは34.1aに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd69.04brs,2H,8.59d,1H,7.85dd,1H,7.64d,1H,7.28m,2H,7.05d,1H,6.96t,1H,6.21s,1H,3.67m,2H,3.22brm,4H,2.06brm,4H,1.45brs,6H,1.15brs,6H質量スペクトル解析m/z=406.4MH元素分析:C25H31N3O2,1.5HCl,0.66H2O理論値:C63.59;H7.22;N8.90;Cl11.26実測値:C63.68;H7.21;N8.99;Cl11.28。実施例34C34.1cの調整:アセトニトリル20mL中の34.410mmol、2.1g、1.0当量の撹拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン24mmol、4.2mL、2.4当量およびジエチルアミン1.1220mmol、2.1mL、2当量を室温でゆっくり加えた。前記混合物を室温で10分間撹拌し、0°Cに冷却して、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTU12mmol、3.85g、1.2の量を滴下して加えた。前記反応混合物をゆっくり室温に温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル200mLおよび1M炭酸水素ナトリウム水溶液100mLの間で分配した。前記有機相を1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液2×50mL、1N塩酸水溶液3×50mL、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。質量スペクトル解析m/z=262.1MH。34Cの調整:以下の例外を除き、34Cは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを34.1cに置き換えた工程34.2も参照。1HNMR400MHz,DMSOd69.07brs,2H,7.41d,1H,7.37d,1H,7.31t,1H,7.22d,1H,7.07d,1H,7.02t,1H,6.12s,1H,3.50brm,4H,3.21brm,4H0,2.03brm,4H,1.18brt,6H質量スペクトル解析m/z=383.3MH元素分析:C22H26N2O2S,1HCl理論値:C63.07;H6.50;N6.69実測値:C63.03;H6.52;N6.61。実施例34D以下の例外を除き、34dは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを34.1dに置き換えた工程34.2も参照。注釈:工程34.5における1.12を3.4oに置き換えたことを除き、34.1dは34.1cに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.93brs,2H,7.38d,1H,7.31t,1H,7.26d,1H,7.19d,1H,7.07d,1H,7.02t,1H,6.10s,1H,3.97brs,2H,3.21brm,4H,2.07brm,2H,1.97brm,2H,1.31brd,12H質量スペクトル解析m/z=411.4MH元素分析:C24H30N2O2S,1HCl,理論値:C64.48;H6.99;N6.27実測値:C64.25;H7.01;N6.22。実施例34E34.1eの調整:ジクロロメタン100mL中の34.517.5mmol、4.58g、1.0の量の撹拌した溶液に、トリエチルアミン52.5mmol、7.32mL、3当量を0°Cでゆっくり加えた後、ジエチルアミン1.1235.0mmol、3.64mL、2.0当量を滴下して加えた。前記反応混合物を30分間の0°Cに保った後、3時間室温で撹拌した。前記混合物を1Nの塩酸水溶液3×50mLおよび食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮することにより、粗生成物が得られ、これを更なる精製をせずに次の工程に用いた。収率:1001HNMR400MHz,CDCl37.30d,1H,7.05d,1H,3.24q,4H,1.19t,6H質量スペクトル解析m/z=297.92MH。34Eの調整:以下の例外を除き、34Eは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを34.1eに置き換えた工程34.2も参照。34E1HNMR400MHz,DMSOd68.98brs,2H,7.68d,1H,7.34brm,3H,7.06m,2H,6.23s,1H,3.22brm,8H,2.03brm,4H,1.12m,6H質量スペクトル解析m/z=419.2MH。実施例34F34.1fの調整:アセトニトリル20mL中の34.610.47mmol、2g、1.0当量の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン23.03mmol、4mL、2.2当量、及びジエチルアミン1.1220.94mmol、2.1mL、2.0当量を室温でゆっくり加えた。前記混合物を室温で10分間撹拌し、0°Cに冷却して、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTU11.52mmol、3.7g、1.1当量を滴下して加えた。前記反応混合物をゆっくり室温に温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、前記残渣を酢酸エチル200mLおよび1M炭酸水素ナトリウム水溶液100mLの間で分配した。前記有機相を1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液2×50mL、1Mの塩酸水溶液3×50mLおよび食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物。収率:911HNMR400MHz,CDCl36.99d,1H,6.41d,1H,3.54brs,4H,1.26brs,6H質量スペクトル解析m/z=246.0MH。34Fの調整:以下の例外を除き、34Fは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを34.1fに置き換えた工程34.2も参照。1HNMR400MHz,DMSOd69.05brs,2H,7.52d,1H,7.32t,1H,7.07brm,3H,6.91d,1H,6.26s,1H,3.50brs,4H,3.20brm,4H,2.05brm,4H,1.17brs,6H質量スペクトル解析m/z=367.3MH。実施例34G以下の例外を除き、34Gは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを34.1gに置き換えた工程34.2も参照。注釈:工程34.8における1.12を3.4oに置き換えたことを除き、34.1gは34.1fに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.89brs,2H,7.52d,1H,7.32t,1H,7.07m,2H,6.92d,1H,6.87d,1H,6.24s,1H,4.02brs,2H,3.20brm,4H,2.03brm,4H,1.31brs,12H,質量スペクトル解析m/z=395.5MH。実施例34H34.1hの調整:アセトニトリル20mL中の34.710mmol、2.1g、1.0当量の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン24mmol、4.2mL、2.4当量及びジエチルアミン1.1220mmol、2.1mL、2当量をゆっくり加えた。前記混合物を室温で10分間撹拌し、0°Cに冷却してO-ベンゾトリアゾール1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTU12mmol、3.85g、1.2当量を滴下して加えた。前記反応混合物をゆっくり室温に温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル200mLおよび1Mの炭酸水素ナトリウム100mL水溶液の間で分配した。前記有機相を、1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液2×50mL、1Mの塩酸水溶液3×50mL、及び食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物。収率:87質量スペクトル解析m/z=262.15MH。34Hの調整:以下の例外を除き、34Hは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを34.1hに置き換えた工程34.2で参照。1HNMR400MHz,DMSOd69.01brs,2H,7.80s,1H,7.41s,1H,7.27t,1H,7.19d,1H,7.04d,1H,6.99t,1H,6.04s,1H,3.48brm,4H,3.21brm,4H,2.02brm,4H,1.16brt,6H質量スペクトル解析m/z=383.4MH。実施例34I以下の例外を除き、34Iは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを34.1iに置き換えた工程34.2も参照。工程34.7における1.12を3.4oに置き換えたことを除き、34.1iは34.1hに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,DMSOd68.99brs,2H,7.73d,1H,7.27m,2H,7.21dd,1H,7.04d,1H,6.99t,1H,6.04s,1H,3.90brs,2H,3.21brm,4H,2.07brm,2H,1.98brm,2H,1.30brd,12H質量スペクトル解析m/z=411.4MH。実施例34J以下の例外を除き、34Jは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを34.1jに置き換えた工程34.2も参照。注釈:工程34.9において34.8bを34.8aに置き換えたことをを除き、34.1jは34.1kに記載した方法と類似の方法に従って得た34Kを参照。1HNMR400MHz,DMSOd68.85brs,2H,7.43t,1H,7.35d,1H,7.27m,2H,7.04m,2H,6.97m,1H,6.03s,1H,3.48q,2H,3.22brm,6H,2.04brm,4H,1.16t,3H,1.04t,3H質量スペクトル解析m/z=395.0MH元素分析:C24H27FN2O2,1HCl,0.25H2O理論値:C66.20;H6.60;N6.43実測値:C65.97;H6.48;N6.21。実施例34K34.1kの調整:アセトニトリル50mL中の34.8b22.83mmol、5.0g、1.0当量の撹拌溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン47.94mmol、8.35mL、2.1当量、1.1225.11mmol、2.6mL、1.1当量およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTU25.11mmol、8.06g、1.1当量を添加した。前記反応混合物を16時間室温で撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮して、この残渣を酢酸エチルに溶解した。前記混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮して、この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物。収率:911HNMR400MHz,CDCl37.30m,2H,7.03m,1H,3.53q,2H,3.24q,2H,1.27t,3H,1.13t,3H。34Kの調整:以下の例外を除き、34Kは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを34.1kに置き換えた工程34.2も参照。1HNMR400MHz,DMSOd68.92brs,2H,7.29m,3H,7.13s,1H,7.05d,1H,6.98m,2H,6.01s,1H,3.43brm,2H,3.23brm,6H,2.04brm,4H,1.10brd,6H質量スペクトル解析m/z=395.0MH元素分析:C24H27FN2O2,1HCl,0.25H2O理論値:C66.20;H6.60;N6.43実測値:C66.17;H6.57;N6.32。実施例34L以下の例外を除き、34lは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを34.1に置き換えた工程34.2も参照。注釈:工程34.9において34.8bを34.8cに置き換えたことをを除き、34.1lは34.1kに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,CDCl39.76brs,1H9.63brs,1H,7.20m,4H,7.05dd,1H,6.93m,2H,5.60s,1H,3.76brs,2H,3.42brm,4H,3.18q,2H,2.32s,3H,2.21brm,4H,1.28t,3H,1.08t,3H質量スペクトル解析m/z=391.0MH元素分析:C25H30N2O2,1HCl理論値:C70.32;H7.32;N6.56実測値:C69.92;H7.27;N6.49。実施例34M以下の例外を除き、34Mは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを34.1mに置き換える工程34.2も参照。注釈:工程34.9において34.8bを34.8dに置き換えたことを除き、34.1mは34.1kに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,CDCl39.78brs,1H9.62brs,1H,7.22m,3H,7.13d,1H,6.92d,1H,6.84t,1H,6.63dd,1H,5.48s,1H,3.42brm,8H,2.36brm,2H,2.21m,2H,2.13s,3H,1.21brd,6H質量スペクトル解析m/z=391.0MH元素分析:C25H30N2O2,1HCl理論値:C70.32;H7.32;N6.56実測値:C70.01;H7.30;N6.57。実施例34N以下の例外を除き、34Nは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aは、34.1nに置き換えた工程34.2も参照。注釈:工程34.9において34.8bを34.8eに置き換えたことを除き、34.1nは34.1kに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,CDCl39.78brs,1H9.68brs,1H,7.28m,1H,7.03dd,1H,6.95m,4H,5.64s,1H,3.62q,2H,3.41brm,4H,3.28q,2H,2.26brm,4H,1.28t,3H,1.05t,3H質量スペクトル解析m/z=413.0MH元素分析:C24H26F2N2O2,1HCl,0.25H2O理論値:C63.57;H6.11;N6.18実測値:C63.54;H6.09;N6.20。実施例34O以下の例外を除き、34Oは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを34.1oに置き換えた工程34.2も参照。注釈:工程34.9において34.8bを34.8fに置き換えたことを除き、34.1oは34.1kに記載した方法と類似の方法に従って得た。1HNMR400MHz,CDCl39.78brs,1H9.66brs,1h,7.38s,1H,7.33d,1H,7.25m,2H,7.02d,1H,6.95m,2H,5.63s,1H,3.81brs,1H,3.42brm,5H,3.21brm,2H,2.26brm,4H,1.28t,3H,1.12t,3H質量スペクトル解析m/z=411.0MH元素分析:C24H27ClN2O2,1HCl理論値:C64.43;H6.31;N6.26実測値:C64.34;H6.35;N6.28。実施例34P以下の例外を除き、34Pは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程32.2:32.2aを34.1pに置き換えた工程34.2も参照。注釈:工程34.9において34.8bを34.9に置き換えたことを除き、34.1pは34.1kに記載した方法と類似の方法に従って得た工程34.10も参照。1HNMR400MHz,DMSOd69.10brs,2H,7.47m,2H,7.34m,1H,7.27m,1H,7.20m,1H,6.98m,1H,6.87m,1H,6.76m,1H,5.69s,1H,3.29m,2H,3.18m,4H,3.01m,2H,2.04m,2H,1.93m,2H,0.96m,6H質量スペクトル解析m/z=377.4MH。実施例35A35.2の調整:水酸化アンモニウム105mL、30水溶液中の35.10.3モル、41.44g、1.0当量の溶液に、水300mL中のI20.24モル、61.23g、0.8当量およびKI0.287モル、47.71g、0.96当量の溶液を20分間かけて添加して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌して、前記混合物をその体積の半分まで減圧下で濃縮した。6Nの塩酸水溶液でpHを3~4にあわせた。白い固形物をろ過して集めて、少量の水で洗浄した。固形物を水/エタノール2:1で再結晶して、高真空下で乾燥した。収率:221HNMR400MHz,DMSO-d612.96b,1H,10.70s,1H,7.80d,1H,7.42s,1H,7.12d,1H。35.3の調製:塩化アセチル0.5mLを無水メタノール75mLに添加して調整した酸性メタノール溶液に、35.275.8mmol、20.0gを添加した。前記混合物を18時間還流して加熱した。前記反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。前記残渣を酢酸エチル100mLで希釈して、水100mL、食塩水100mLで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記溶液を濾過して、前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物を真空下で乾燥した。収率:921HNMR400MHz,DMSO-d610.79s,1H,7.85d,1H,7.46s,1H,7.15d,1H,3.84s,3H。35.4の調整:アセトン100mL中の35.37.19mmol、2.0g、1.0当量、2.8c28.8mmol、4.08g、4.0当量および炭酸カリウム71.9mmol、9.94g、10.0当量の混合物を16時間還流した。前記反応物を室温に冷却して、固形物をろ過して集めた。前記ろ液の体積を15mLに減少させて、この溶液を更なる精製をせずに次の工程のに用いた。。35.5の調整:アセトン15mL中の35.47.19mmol、2.10g、1.0当量の溶液に、水酸化リチウム28.8mmol、1.2g、4.0当量およびがテトラヒドロフラン/水1:130mLを加えた。前記混合物を16時間室温で撹拌した。前記混合物を減圧下でその体積の半分に減少させて、6N塩酸の水溶液5mLで酸性化した。前記未精製混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。1HNMR400MHz,CDCl37.91d,1H,7.49d,1H,7.45dd,1H,3.96s,3H35.6の調整:アセトニトリル75mL中の35.57.19mmol、2.0g、1.0当量およびO-ベンゾトリアゾール1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTU7.91mmol、2.54g、1.1当量の混合物に1.127.91mmol、0.58g、1.1当量とN,N-ジイソプロピルエチルアミン15.1mmol、1.95g、2.1当量を0°Cで添加した。前記混合物を室温に温めて、室温で16時間撹拌して、減圧下で濃縮した。前記未精製混合物を酢酸エチルに溶解した。前記混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル混合物、60:40。収率:961HNMR400MHz,CDCl37.78d,1H,6.84d,1H,6.70dd,1H,3.90s,3H,3.54brs,2H,3.26brs,2H,1.19brd,6H質量スペクトル解析m/z=334.1MH。35.9の調整ジメトキシエタンDME20mL中の35.64.02mmol、1.34g、1.0当量の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液12.06mmol、6.03mL、3.0当量、塩化リチウム12.06mmol、0.511g、3.0当量、32.14.83mmol、2.06g、1.2当量、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.20mmol、0.232g、0.05当量を順番に添加した。鈴木カップリング反応をマイクロ波条件で実施したA.25°C~170°Cで10分間;B.170°Cで7分間。前記未精製混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物。収率:741HNMR400MHz,CDCl37.18d,1H,7.13m,1H,6.98m,2H,6.90d,1H,6.79m,1H,6.70dd,1H,5.53s,1H,3.84brs,2H,3.72s,3H,3.56brs,2H,3.33brs,4H,2.07brm,2H,1.67brm,2H,1.47s,9H,1.22brd,6H質量スペクトル解析m/z=507.3MH。35Aの調整:化合物35.92.96mmol、1.50g、1.0当量をジオキサン60mmol、15mL、20当量中の4.0Mの無水塩酸の溶液に溶解して、この混合物を16時間室温で撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮した。この残渣を極少量の塩化メチレン前記生成物が完全溶解するまでに溶解して、溶液が濁るまで酢酸エチルを加えた。前記混合物を室温で2時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過して集めた。収率:771HNMR400MHz,CDCl39.75brs,1H9.58brs,1H,7.16m,2H,6.98m,2H,6.90d,1H,6.83m,1H,6.72dd,1H,5.56s,1H,3.72s,3H,3.50brm,8H,2.35brm,2H,2.16brm,2H,1.23brd,6H質量スペクトル解析m/z=407.0MH元素分析:C25H30N2O3,1HCl,0.5H2O理論値:C66.43;H7.14;N6.20実測値:C66.28;H7.10;N5.94。実施例35B35.7の調整:塩化メチレン30mL中の35.63.30mmol、1.10g、1.0当量の溶液に塩化メチレン5.0mmol、5.0mL、1.5当量中の1.0Mの三臭化ホウ素の溶液を0°Cで添加した。前記反応物を室温に温めて、室温で16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を前記混合物に添加して、前記粗生成物を塩化メチレンで抽出した。前記一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、このろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。収率:871HNMR400MHz,CDCl38.28brs,1H,7.64d,1H,6.95d,1H,6.56dd,1H,3.54q,2H,3.25q,2H,1.24t,3H,1.10t,3H質量スペクトル解析m/z=320.0MH。35.8の調整:塩化メチレン25mL中の35.72.82mmol、0.90g、1.0当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン22.6mmol、2.91g、8.0当量の溶液に、11.311.3mmol、0.86mL、4.0当量を窒素雰囲気下0°Cで滴下して加えた。前記混合物を室温に温め、室温で48時間撹拌した。前記混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、前記ろ液を減圧濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに、次の工程に用いた。質量スペクトル解析m/z=364.1MH。35.10の調整:ジメトキシエタンDME20mL中の35.82.82mmol、1.02g、1.0当量の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液8.46mmol、4.23mL、3.0当量、塩化リチウム8.46mmol、0.359g、3.0当量、32.13.38mmol、1.44g、1.2当量および炭素10、50の水上のパラジウム0.007mmol、0.038g、0.0025当量を順番に添加した。前記反応物をマイクロ波処理した。A.25°C~170°Cで10分間;B.170°C7分間。前記混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記混合物を濾過して、前記ろ液を減圧濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物。収率:501HNMR400MHz,CDCl37.21m,2H,7.13m,1H,7.06dd,1H,6.90d,1H,6.76m,2H,5.53s,1H,5.04s,2H,3.87brs,2H,3.55brs,2H,3.34brs,4H,3.30s,3H,2.08brm,2H,1.67brm,2H,1.48s,9H,1.24brm,6H質量スペクトル解析m/z=537.3MH。35Bの調整:メタノール3mL中の35.100.647g、1.21mmol、1当量の溶液に、ジオキサン20mL中の4.0Mの無水塩化水素の溶液を過剰量添加した。前記混合物を16時間室温で撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレン15mLおよび酢酸エチル25mLの混合物で処理した。得られた沈殿物をろ過して集めて、真空下で乾燥した。収率:771HNMR400MHz,DMSOd69.75s,1H,8.84brm,2H,7.16m,2H,6.96d,1H,6.84m,3H,6.72d,1H,5.78s,1H,3.42brs,2H,3.22brs,6H,2.10brm,2H,1.96brm,2H,1.12brs,6H質量スペクトル解析m/z=393.3MH。実施例36A36.3の調整:アセトニトリル50mL中の臭化銅II39.4mmol、8.8g、1.2当量の混合物に、36.249.5mmol、5.1g、1.5当量を窒素雰囲気下で添加した。前記混合物を0°Cに冷却して、36.132.6mmol、5.0g、1.0当量を少しずつ添加した。さらにアセトニトリル25mLを前記混合物に添加して、それを0°Cで2時間撹拌した。前記混合物に20の塩酸水溶液200mLを注入して、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした前記有機抽出物を20の塩酸水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。前記残渣をジエチルエーテルに溶解した。前記混合物を15の水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水性部分をジエチルエーテルで洗浄して、6Nの塩酸水溶液でpH1に酸性化して、前記混合物をジエチルエーテルで抽出した。前記混合した有機抽出物を食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。前記残渣をクロロホルムで処理して、得られた沈殿物をろ過して集めた。前記生成物を更なる精製をせずに、次の工程に用いた。質量スペクトル解析m/z=215.1M-H-。36.4の調整:アセトニトリル50mL中の1.1211.58mmol、0.85g、2.5当量、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTU6.02mmol、1.93g、1.3当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン9.72mmol、1.25g、2.1当量の混合物に、アセトニトリル10mL中の36.34.63mmol、1.0g、1.0当量の溶液を0°Cで滴下して加えた。前記混合物を室温に温めて、室温で48時間撹拌した。TBTU3.24mmol、1.04g、0.7当量をさらに前記混合物に加えて、60°Cで5時間加熱した。前記混合物を減圧濃縮して、前記残渣を酢酸エチルに溶解した。前記混合物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。前記水溶液を減圧濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物収率:631HNMR400MHz,CDCl310.08s,1H,7.17d,1H,7.12d,1H,6.98dd,1H,3.50q,4H,1.27t,6H質量スペクトル解析m/z=270.1M-H-。36.5の調整:ジメトキシエタンDME10mL中の36.41.11mmol、0.30g、1.0当量の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液3.32mmol、1.66mL、3.0当量、塩化リチウム3.32mmol、0.141g、3.0当量、32.11.33mmol、0.57g、1.2当量およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.11mmol、0.128g、0.1当量を順次添加した。前記反応物をマイクロ波で処理したA.25°C~170°Cで10分間;B.170°Cで10分間。前記未精製混合物を酢酸エチルに溶解した。前記混合物を0.5Nの塩酸水溶液、及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。前記混合物を濾過して、前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物。収率:371HNMR400MHz,CDCl39.94s,1H,7.29d,1H,7.18m,1H,7.06dd,1H,7.00d,1H,6.94d,1H,6.85m,2H,5.59s,1H,3.85brs,2H,3.55q,4H,3.34brs,2H,2.04brm,2H,1.66m,2H,1.48s,9H,1.30t,6H質量スペクトル解析m/z=493.2MH。36Aの調整:塩化メチレン2mL中の36.50.406mmol、0.20g、1.0当量の溶液に、ジエチルエーテル10mmol、10mL、25当量中の1.0Mの無水塩化水素の溶液を加えた。前記混合物を16時間室温で撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルで処理した。得られた沈殿物をろ過して集めた。LC/MSによると若干の出発物質が残留していたため、前記沈殿物を過剰量のジオキサン中の4.0Mの無水塩化水の溶液で処理した。この混合物を16時間室温で撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮し、前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大した塩化メチレン/メタノール混合物。収率:661HNMR400MHz,DMSOd69.91brs,1H9.08brs,2H,7.26m,1H,7.13d,1H,7.04m,2H,6.95m,1H,6.84m,2H,5.87s,1H,3.66brs,4H,3.20brm,4H,2.05brm,4H,1.08brd,6H質量スペクトル解析m/z=393.4MH元素分析:C24H28N2O3,1HCl,1.5H2O理論値:C63.22;H7.07;N6.14実測値:C63.45;H6.88;N6.09。実施例36B36.8の調整:塩化メチレン100mL中の36.689.41mmol、13.0mL、1.0当量およびトリエチルアミン98.35mmol、13.71mL、1.1当量の溶液に、窒素雰囲気下0°Cで、クロロぎ酸エチル98.35mmol、9.40mL、1.1当量を添加して加えた。前記混合物を室温に温めて、室温で1時間撹拌した。水および塩化メチレンを前記反応混合物に添加して、相を分離した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に使用した。収率:1001HNMR400MHz,CDCl37.22t,1H,6.76m,3H,4.66brs,1H,4.11q,2H,3.80s,3H,3.43m,2H,2.78m,2H,1.23t,3H質量スペクトル解析m/z=224.1MH。36.9の調整:36.889.58mmol、20g、1.0当量およびポリリン酸90gの混合物を窒素雰囲気下120°Cで1.5時間加熱した。前記混合物を室温に冷却した。水200mLを前記混合物に加えて、酢酸エチルで抽出した。前記有機抽出物を一つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:酢酸エチル。ポリリン酸は、精製した検体中にまだ存在していたため、前記残渣を酢酸エチルに溶解して、前記溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。前記混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。酢酸エチル15mLを前記混合物に添加した。得られた沈殿物をろ過して集めて、更なる精製をせずに次の工程に用いた。収率:301HNMR400MHz,CDCl38.02d,1H,6.86dd,1H,6.71d,1H,6.22brs,1H,3.85s,3H,3.55m,2H,2.97t,2H質量スペクトル解析m/z=178.1MH。36.11の調整:テトラヒドロフラン30mL中のNaH33.86mmol、0.81g、6.0当量の懸濁液に、テトラヒドロフラン15mL中の36.95.64mmol、1.0g、1.0当量の溶液を窒素雰囲気下で添加して加えた。この混合物に、36.1028.22mmol、2.28mL、5.0当量を加えて、室温で16時間撹拌を続けた。濃厚な沈殿物を形成したため、さらにテトラヒドロフラン15mLおよび36.1012.39mmol、1.0mL、2.2当量を添加して、さらに24時間室温で撹拌を続けた。前記反応物を1Nの塩酸水溶液、続けて、酢酸エチルおよび水を添加して急冷した。相を分離し、前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物。収率:83.1HNMR400MHz,CDCl38.03d,1H,6.84dd,1H,6.65d,1H,3.84s,3H,3.61q,2H,3.53t,2H,2.95t,2H,1.21t,3H質量スペクトル解析m/z=206.1MH。36.12の調製:無水塩化メチレン30mL中の36.114.68mmol、0.96g、1.0当量の溶液に、塩化メチレン9.35mmol、9.35mL、2.0当量中の1.0Mの三臭化ホウ素の溶液を窒素雰囲気下-78°Cで添加して加えた。前記反応物を室温に温めて、室温で16時間撹拌した。前記混合物を氷浴中で冷却し、メタノール10mLでクエンチし、減圧濃縮した。前記未精製混合物を酢酸エチルに溶解し、この溶を1Nの塩酸水溶液、及び食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。前記粗固形物を酢酸エチル/ヘキサン1:1で倍散した。この沈殿物をろ過して集めた。収率:74.1HNMR400MHz,CDCl37.89d,1H,6.82dd,1H,6.68d,1H,3.63q,2H,3.54t,2H,2.91t,2H,1.22t,3H質量スペクトル解析m/z=192.1MH。36.14の調整:塩化メチレン10mL中の36.121.99mmol、0.38g、1.0当量およびピリジン3.98mmol、0.32mL、2.0当量の溶液に36.132.38mmol、0.40mL、1.2当量を窒素雰囲気下0°Cで添加した。前記反応物を室温に温めて、室温で2時間撹拌した。塩化メチレンを前記混合物に添加して、それを1Nの塩酸水溶液、1Nの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、1:1。収率:45.1HNMR400MHz,CDCl38.18d,1H,7.23dd,1H,7.11d,1H,3.62m,4H,3.04t,2H,1.23t,3H質量スペクトル解析m/z=324.1MH。36.15の調整:N,N-ジメチルホルムアミド5mL中の36.140.309mmol、0.100g、1.0当量の溶液に、32.10.145gは、0.340mmol、1.1当量、酢酸カリウム0.928mmol、0.091g、3.0当量、そして、[1,1-ビスジフェニルフォスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロロメタン複合体0.006mmol、0.005g、0.02当量を窒素雰囲気下で添加した。前記反応物を16時間65°Cで撹拌した。前記混合物を室温に冷却した。水を加えて、前記混合物に酢酸エチルで抽出した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物。収率:45.1HNMR400MHz,CDCl38.11d,1H,7.31dd,1H,7.19m,1H,7.15s,1H,6.96m,2H,6.86m,1H,5.58s,1H,3.86brm,2H,3.65q,2H,3.59t,2H,3.34m,2H,3.01t,2H,2.05m,2H,1.67m,2H,1.48s,9H,1.26t,3H質量スペクトル解析m/z=475.3MH。36Bの調整:無水塩化メチレン5mL中の36.150.316mmol、0.150g、1.0当量の溶液に、ジエチルエーテル1.26mmol、1.26mL4.0当量中の1.0Mの無水塩化水素の溶液を窒素雰囲気下0°Cで加えた。前記反応物を室温に温めて、室温で4日間撹拌した。ジエチルエーテル5mLを添加して得られた沈殿物をろ過して集めた。収率:27.1HNMR400MHz,DMSOd68.80brs,2H,7.92d,1H,7.29m,3H,7.05d,1H,6.97m,2H,5.94s,1H,3.54m,4H,3.23brm,4H,3.00t,2H,2.08brm,2H,1.97brm,2H,1.13t,3H質量スペクトル解析m/z=375.3MH元素分析:C24H26N2O2,1HCl,1H2O理論値:C67.20;H6.81;N6.53実測値:C67.52;H6.46;N6.54。実施例37A37.2および37.3の調整:メタノール100mL中の37.124.60mmol、5.0g、1.0当量と1.1a24.60mmol、2.56mL、1.0当量の溶液にピロリジン66.90mmol、5.53mL、2.72当量を添加した。前記混合物を16時間還流した。前記混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルで溶解して、前記混合物を1Nの水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して、減圧下で濃縮した。前記未精製混合物をカラムクロマトグラフィーで37.2/37.31/1.7の混合物を得るために精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物。収率:8037.21HNMR400MHz,CDCl37.82dd,1H,7.47m,1H,7.28m,5H,6.96m,2H,3.50q,2H,2.76q,2H,2.64brm,1H,2.40brm,1H,2.18brm,2H,2.00brm,1H,1.82brm,1H,1.70brm,1H,1.07brd,3H質量スペクトル解析m/z=322.3MH37.31HNMR400MHz,CDCl37.84dd,1H,7.48m,1H,7.29m,5H,6.98m,2H,3.51m,2H,3.15d,1H,2.65m,1H,2.55m,1H,2.34m,2H,2.24m,1H,2.15m,1H,1.91m,1H,1.56m,1H,1.02d,3H質量スペクトル解析m/z=322.3MH。37.4の調整:メタノール25mL中の37.27.16mmol、2.30g、1.0当量の溶液に、10のPd/C0.50gを添加した。前記混合物を水素圧55psi下で6時間振とうした。前記混合物をセライト濾過し、減圧濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。収率:991HNMR400MHz,CDCl37.83dd,1H,7.48m,1H,6.97m,2H,3.18dd,1H,3.02m,1H,2.77m,2H,2.55m,1H,2.06m,1H,1.80brm,3H,1.06d,3H質量スペクトル解析m/z=232.3MH。37.5の調整:テトラヒドロフラン50mL中の37.47.13mmol、1.65g、1.0当量の溶液にトリエチルアミン21.40mmol、2.98mL、3.0当量および4.78.56mmol、1.87g、1.2当量を添加した。前記混合物を室温で2時間撹拌した。水100mLを加えて、前記粗混合物を酢酸エチルで抽出して、食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、70/30。収率:1001HNMR400MHz,CDCl37.85dd,1H,7.50m,1H,6.99m,2H,3.80brs,1H,3.56brm,2H,3.30brs,1H,2.73m,2H,2.12brs,1H,1.82brm,2H,1.46s,9H,1.03d,3H質量スペクトル解析m/z=332.3MH。37.6の調整:テトラヒドロフラン20mL中の37.58.15mmol、2.70g、1.0当量の溶液に、テトラヒドロフラン9.78mmol、9.78mL、1.2当量の1.0MのLiHMDSの溶液を窒素雰囲気下-78°Cで添加した。前記混合物を-78°Cで45分間撹拌した。テトラヒドロフラン10mL中の1.49.78mmol、3.49g、1.2当量の溶液を前記混合物に添加して、それを室温にゆっくり温めて、室温で16時間撹拌した。その後、前記混合物に氷水を注入した。1Nの塩化水素水溶液を添加して、前記粗混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機抽出物をの1Nの水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製された溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物。収率:621HのNMR400MHz、DMSOd67.311H、m、7.151H、m、6.951H、m、6.851H、m、6.250.6H、s、5.830.4H、s、3.542H、brs、3.192H、brm、1.962H、brm、1.551H、brm、1.339H、s、0.833H、d質量スペクトル解析m/z=464.2MH。37.7の調整:ジオキサン20mL中の37.62.52mmol、1.17g、1.0当量の溶液に、1.62.78mmol、0.61g、1.1当量、リン酸カリウム3.79mmol、0.80g、1.5当量および臭化カリウム2.78mmol、0.33g、1.1当量を順番に添加した。前記混合物を真空下に置いて、窒素で洗浄し、その後その過程を繰り返した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.13mmol、0.146g、0.05当量を加えて、前記混合物を窒素雰囲気下100°Cで16時間加熱した。前記混合物を室温に冷却して、酢酸エチルに溶解して、前記混合物を水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物。収率:531HNMR400MHz,CDCl37.42d,2H,7.37d,2H,7.18m,1H,6.99d,1H,6.92d,1H,6.84m,1H,5.70s,1H,3.65brm,5H,3.32brs,3H,2.15brs,1H,2.04m,1H,1.77brs,1H,1.48s,9H,1.22brd,6H,1.02d,3H質量スペクトル解析m/z=491.5MH。37Aの調整:無水塩化メチレン10mL中の37.71.33mmol、0.65g、1.0当量の溶液に、ジエチルエーテル5.31mmol、5.31mL、4.0当量中の1.0Mの無水塩化水素の溶液を窒素雰囲気下0°Cで添加した。前記混合物を室温に温めて、室温で5日間撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレン5mLに溶解した。ジエチルエーテル10mLを前記混合物に添加して加えて、室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過して集めて、真空下で乾燥した。収率:821HNMR400MHz,DMSOd69.46brm,1.5H,7.71d,2H,7.67d,2H,7.48m,1H,7.21m,2H,7.15m,1H,6.44s,1H,3.70brs,2H,3.42brm,6H,2.52brm,1H,2.44brm,1H,2.13brm,1H,1.36brd,6H,1.22d,3H質量スペクトル解析m/z=391.3MH元素分析:C25H30N2O2,1HCl,0.25H2O理論値:C69.59;H7.36;N6.49実測値:C69.29;H7.28;N6.40。実施例37B以下の例外を除き、37Bは37Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:工程37.2:37.2を37.3に置き換えた工程37.5も参照。1HNMR400MHz,DMSOd69.40brm,1.5H,7.66s,4H7.48m,1H,7.27d,1H,7.21m,1H,7.15m,1H,6.03s,1H,3.69brs,2H,3.43brm,4H,3.24brm,2H,2.47brm,1H,2.35brm,1H,2.08brm,1H,1.37brd,6H,1.20d,3H質量スペクトル解析m/z=391.3MH元素分析:C25H30N2O2,1HCl,0.25H2O理論値:C69.59;H7.36;N6.49実測値:C69.69;H7.18;N6.49。実施例Z1~Z14において見出される最終的な化合物の調整法実施例Z1~Z14において調製した化合物及び表Z1で記載した化合物は、スキームZ1~Z6に従って調製した。スピロ[2H-1-ベンゾラピン-2,4-ピペリジン]誘導体15実施例Z1、16実施例Z2および18実施例Z3の調製をスキームZ1において概説した。2-ヒドロキシアセトフェノン誘導体1、2および3AldrichChemicalCompanyから市販されているをピロリジンの存在下において、メタノール中の1-Boc-4-ピペリドン4と共に濃縮し、N-Boc-スピロ[2H-1-ベンゾラピン-2,4-ピペリジン]-43H-オン誘導体5~7をそれぞれ得た。ケトン5~7をエノールトリフラート誘導体8~10に変換した後、4N、N-ジエチルアミノカルボニルフェニルボロン酸酸11と鈴木カップリング反応することによって、化合物12~14を調製した。トリフルオロ酢酸を用いて12~14のBoc保護基を除去した後、対応するスピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]誘導体15実施例Z1、16実施例Z2および17を生成した。無水ジクロロメタン中における三臭化ホウ素を使用したメチルエーテル17の脱メチル化によって、フェノール誘導体18実施例Z3を得た。メタノール中、パラジウム水酸化物Pearlman触媒の存在下における15の水素化によって、3,4-ジヒドロスピロ[2H,1-ベンゾラピン-2,4-ピペリジン]誘導体19実施例Z4スキームZ2を得た。水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下において、ホルムアルデヒドを用いて15を処理することにより、N-メチル誘導体20実施例Z5スキームZ2を得た。実施例Z6~Z9で調製した化合物をスキームZ3に従って調製した。テトラキストリフェニルホスフィン、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、ジメトキシエーテル中の4メトキシカルボニル酸21とエノールトリフラート誘導体8スキームZ1の鈴木カップリングによって、メチルエステル22を得、そしてそれをカルボン酸誘導体23を得るために塩基性条件下で加水分解した。ペプチドカップリング剤としてTBTUを使用して、一級アミン24或いは二級アミン誘導体25~27とカルボン酸23のカップリングによってでアミド28~31を得て、それを酸性条件下でスピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]誘導体32~34実施例Z6~Z8および35に変換した。水酸化ナトリウムの存在下におけるエチルエステル35の加水分解によって、カルボン酸36実施例Z9を得た。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、塩化リチウム、および炭酸ナトリウム水溶液の存在下において、ジメトキシエーテル中の4-シアノフェニルボロン酸37とエノールトリフラート誘導体8スキームZ1の鈴木カップリングによって、シアン化物38を得て、それをイソプロパノール/水スキームZ4の1:1の溶液中のアジ化ナトリウムおよびの臭化亜鉛を使用してテトラゾール39に変換した。その後トリフルオロ酢酸を使用して39のBoc保護基を除去し、対応するスピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]誘導体40実施例Z10を生成した。トリエチルアミンの存在下でにおいて、39をジメチルホルムアミド中のエチルブロモプロピオン酸塩とアルキル化することによって、2つの位置異性体42少数の異性体および43主要な異性体を得て、これらをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した。その後トリフルオロ酢酸を使用して43のBoc保護基を除去し、対応するスピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4-ピペラジン]誘導体44を生成した。水酸化ナトリウムの存在下において、エチルエステル44の加水分解によってカルボン酸45実施例Z11スキームZ4を得た。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、塩化リチウム、および炭酸ナトリウムの水溶液の存在下において、ジメトキシエステル中の3-ピリジルボロン酸46とエノールトリフラート誘導体8スキームZ1の鈴木カップリングによって化合物47を得て、それを、酸性条件スキームZ5下で対応するスピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4-ピペラジン]誘導体48実施例Z12に変換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、塩化リチウム、および炭酸ナトリウム水溶液の存在下において、ジメトキシエステル中の4-メタンスルフォニルボロン酸49とエノールトリフラート誘導体8スキームZ1の鈴木カップリングによって化合物50を得て、それを酸性条件スキームZ5下で、対応するスピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4-ピペラジン]誘導体51実施例Z13に変換した。スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4-ノルトピン]誘導体56実施例Z14の調製をスキーム6において概説した。N-Boc-スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4-ノルトピン]-43H-オン誘導体53を得るために、2-ヒドロキシアセトフェノン1をピロリジンの存在下で、メタノール中の1-Boc-4-ノルトピオン52を濃縮した。ケトン53をエノールトリフラート誘導体54に転化することによって化合物55を調製し、その後4N、N-ジエチルアミノカルボニルフェニルボロン酸11を用いて鈴木カップリング反応を行った。次にトリフルオロ酢酸を用いて55のBoc保護基を除去し、対応するスピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4ノルトロピン]誘導体56実施例Z14生成した。材料:全ての化学薬品は試薬用であり、更なる精製をせずに使用した。分析:薄層クロマトグラフィーTLCはAlltech製のシリカゲル60250ミクロンの柔軟性支持プレート上で行い、UV254の照射およびヨウ素で可視化した。フラッシュクロマトグラフィーはRediSepシリカゲルカートリッジ4g、12g、40g、120gによるISCOCombiFlashを使用して行った。全ての1HNMRスペクトルは周囲温度においてBruker-400のMHz分光器上で記録した。それらはTMSからのppm縮尺で報告した。LC-MSデータは陽或いは陰のエレクトロスプレーイオン化を用いてThermo-FinniganSurveyorHPLCおよびThermo-FinniganAQAMSを使用して得た。プログラム陽性溶媒A:10mM酢酸アンモニウム、pH4.5、1アセトニトリル;溶媒B:アセトニトリル;カラム:MichromBioresourcesMagicC18MacroBullet,検出器:PDA=220~300nm。グラジエント:3.2分後96A-100B、0.4分間100Bを保持。プログラム陰型溶媒A:1mM酢酸アンモニウム、pH4.5、1のアセトニトリル;溶媒B:アセトニトリル;カラム:MichromBioresourcesMagicC18MacroBullet,検出器:PDA=220~300nm。グラジエント:3.2分後96A~100B、0.4分間100Bを保持。実施例Z14-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾラピン-2,4-ピペリジン]塩酸塩15の調整工程1:ピロリジン2当量、42mLを室温で、無水メタノール400mL中の1-Boc-4-ピペリドン40.249モル、49.8gおよび2-ヒドロキシアセトフェノン10.184mol、34g、1当量の溶液に添加して加えた。前記溶液を一晩還流した後、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル500mLを加えた。前記有機混合物を1Nの塩酸水溶液、1Nの水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムを乾燥した。ヘキサン300mLを前記混合物に添加した。前記の得られた沈殿物をろ過して集め、ヘキサンで洗浄し、更なる精製をせずに次の工程に用いた72、56.6g。5:1HNMR400MHz,CDCl3δ7.85d,1H,7.45t,1H,7.00m,2H,3.85m,2H,3.20m,2H,2.70s,1H,2.00d,2H,1.60m,2H,1.40s,9H;質量スペクトル解析m/z=318.0MHtR=2.42分。工程2:テトラヒドロフラン250mL中の50.078モル、25gの溶液にテトラヒドロフラン94.5mL中の1.0MのLiHMDSの溶液を窒素雰囲気下-78°Cで添加した。前記混合物を-78°Cで1時間撹拌した。テトラヒドロフラン150mL中のN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド1.2当量、33.8gの溶液を添加して加えた。前記混合物を室温にゆっくり温めて、室温で更に12時間撹拌を続けた。前記混合物に氷水に注入した後、2相を分離した。前記有機相を1Nの塩酸水溶液、1Nの水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物70、25g。8:1HNMR400MHz,DMSOd67.45~7.20m,2H,7.00m,2H,6.15s,1H,3.70m,2H,3.20m,2H,1.90m,2H,1.75m,2H,1.40s,9H;質量スペクトル解析m/z=450.1MHtR=2.95分。工程3:ジメトキシエタンDME100mL中の833.37mmol、15g、1当量の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液100.12mmol、50.06mL、3当量、塩化リチウム100.12mmol、4.24g、3当量、4N、N-ジエチルアミノカルボニルフェニルボロン酸1136.71mmol、8.12g、1.1当量、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.67mmol、0.77g、0.02当量を順次添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で10時間還流した。前記混合物を室温に冷却した後、水250mLを加えた。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で更に洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物73、11.5g。12:1HNMR400MHz、CDCl37.354H、m、7.151H、t、7.00~6.803H、m、5.551H、s、3.852H、m、3.552H、m、3.304H、m、2.002H、m、1.652H、m、1.409H、s;1.206H、m;質量スペクトル解析m/z=477.2MHtR=2.82分。工程4:トリフルオロ酢酸134.09mmol、10.33mL、5.5当量を無水ジクロロメタン50mL中の1224.38mmol、11.62g、1当量の冷却した0°C溶液に添加した。前記混合物を室温に温めて、室温でさらに10時間撹拌を続けた。そして、前記混合物を減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mLを前記混合物に加えて、ジクロロメタンで抽出した。前記有機相を分離して、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた油の冷却0°C無水ジクロロメタン溶液に、ジエチルエーテル0.073モル、3当量36.5mL中の2Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテル99、9.9gによって洗浄した。15実施例Z1:1HNMR400MHz,DMSOd69.1m,2H,7.40s,4H,7.20t,1H,7.00m,3H,5.95s,1H,3.45m,2H,3.20m,6H,2.00m,4H,1.10m,6H;質量スペクトル解析m/z=377.2MHtR=1.77分。実施例Z24-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-6-フルオロo-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]塩酸塩16の調整工程1:5の調製において記載した方法と同じ方法を用いて化合物6を5-フルオロ-2-ヒドロキシアセトフェノンを出発物質として用いて調製した収率71。6:1HNMR400MHz,DMSOd67.45m,2H,7.15d,1H,3.70m,2H,3.10m,2H,2.85s,1H,1.85m,2H,1.60m,2H,1.40s,9H;質量スペクトル解析m/z=377.0MHCH3CNtR=2.42分。工程2:8の調製の記載と同じ方法を用いて化合物9を5から調製した収率83。9:質量スペクトル解析m/z=509.0MHCH3CNtR=2.93分。工程3:12の調製において記載した方法と同じ方法を用いて化合物13を8から調製した収率66。13:1HNMR400MHz,DMSOd67.40s,4H,7.05m,2H,6.70m,1H,5.95s,1H,3.70m,2H,3.45m,2H,3.20m,4H,1.85m,2H,1.60m,2H,1.40s,9H;1.10m,6H;質量スペクトル解析m/z=495.2MHtR=2.83分。工程4:15の調製において記載した方法と同じ方法を用いて化合物16を12から調製した収率37。16実施例Z2:1HNMR400MHz,DMSOd68.95m,2H,7.40s,4H,7.10m,1H,6.70m,1H,6.00s,1H,3.40m,2H,3.30m,2H,3.20m,4H,2.00m,4H,1.10m,6H;質量スペクトル解析m/z=395.2MHtR=1.87分。実施例Z34-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-6-ヒドロキシスピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]塩酸塩18の調整工程1:5の調製において記載した方法と同じ方法を用いて化合物7を5-メトキシ-2-ヒドロキシアセトフェノンを出発物質として用いて調製した収率75。7:1HNMR400MHz,CDCl37.30s,1H,7.10m,1H,6.90m,1H,3.85m,2H,3.75s,3H,3.20m,2H,2.70s,2H,2.00d,2H,1.55m,2H,1.40s,9H;質量スペクトル解析m/z=348.0MHtR=2.43分。工程2:8の調製において記載した方法と同じ方法を用いて化合物10を5から調製した収率96。10:1HNMR400MHz,DMSOd66.95m,2H,6.70s,1H,6.15s,1H,3.70m,5H,3.15m,2H,1.85m,2H,1.70m,2H,1.40s,9H;質量スペクトル解析m/z=480.0MHtR=3.01分。工程3:12の調製において記載した方法と同じ方法を用いて化合物14を8から調製した収率96。14:1HNMR400MHz,DMSOd67.40s,4H,6.90d,1H,6.80m,1H,6.45s,1H,5.90s,1H,3.70m,2H,3.60s,3H,3.55m,2H,3.40m,2H,3.20m,4H,1.80m,2H,1.65m,2H,1.40s,9H;1.10m,6H;質量スペクトル解析m/z=507.1MHtR=2.86分。工程4:15の調製において記載した方法と同じ方法を用いて化合物17を12から調製した収率98。17:1HNMR400MHz,DMSOd68.80m,2H,7.40m,4H,7.00d,1H,6.85m,1H,6.45s,1H,5.95s,1H,3.60m,5H,3.40m,2H,3.20m,4H,2.00m,4H,1.10m,6H;質量スペクトル解析m/z=407.2MHtR=1.74分。工程5:無水ジクロロメタン40mL中の172.46mmol、1g、1当量の溶液を無水ジクロロメタン13.53mmol、13.53mL、5.5当量中の1Mの三臭化ホウ素の溶液に-78°Cで添加して加えた。前記混合物を室温にゆっくり温めて、1時間撹拌を続けた。前記混合物を0°Cに冷却して、水、続けて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をさら添加して塩基性にした。前記相を分離して、水相をジクロロメタンで更に抽出した。一つにまとめた前記有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物22、0.21g。18実施例Z3:1HNMR400MHz,DMSOd69.05s,1H,8.60m,2H,7.40m,4H,6.80d,1H,6.60m,1H,6.40s,1H,5.90s,1H,3.40m,4H,3.20m,4H,2.05m,2H,1.90m,2H,1.10m,6H;質量スペクトル解析m/z=393.2MHtR=1.54分。実施例Z44-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-3,4-ジハイドロスピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]塩酸塩19の調整無水メタノールの150.66gの溶液をパラジウム水酸化物[PdOH2:Pearlman触媒]0.120gの存在下で、大気圧で10時間水素化した。その後、前記混合物をセライトで濾過した。前記ろ液を濃縮して、パラジウム水酸化物0.120gの存在下で、大気圧でさらに10時間水素化した。前記混合物をセライトで濾過して、前記ろ液を乾燥状態になるまで減圧下で濃縮した。得られた油の冷却0°C無水ジクロロメタン溶液に、ジエチルエーテル5mL中の2Mの無水塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルおよび酢酸エチル63、0.457gで洗浄した。19実施例Z4:1HNMR400MHz,DMSOd69.15s,1H,8.60m,2H,7.30m,4H,7.10m,1H,6.90m,1H,6.75m,1H,6.60m,1H,4.20m,1H,3.40m,2H,3.20m,5H,3.00m,1H,2.15m,2H,1.95m,5H,1.05m,6H;質量スペクトル解析m/z=379.1MHtR=1.74分。実施例Z54-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]-N-メチル-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]塩酸塩20の調整トリエチルアミン2.66mmol、0.37mL、2.2当量。を無水テトラヒドロフラン4mL中の15塩酸塩、0.500g、1.21mmol、1当量。の溶液に添加した。無水メタノール4g、続けてホルムアルデヒド2.42mmol、0.20mL、2当量を加えた。水素化シアノホウ素ナトリウム1.45mmol、0.090g、1.2当量を前記反応混合物に添加した後、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン30mLおよび水10mLを加えて、前記懸濁液を10分間室温で撹拌した。前記相を分離した。前記有機相を水、食塩水で更に洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル5mL中の2Mの無水塩化水素の溶液を無水ジクロロメタン中の得られた油の冷却した0°C溶液に添加した。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した65、0.340g。20実施例Z5:1HNMR400MHz,DMSOd610.5m,1H,7.40m,4H,7.25m,1H,7.10m,1H,6.95m,2H,5.85s,1H,3.60~3.10m,8H,2.80s,3H,2.10m,4H,1.10m,6H;質量スペクトル解析m/z=391.2MHtR=1.82分。実施例Z64-[4-N-ジエチルアミノカルボニルフェニル]スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]塩酸塩32の調整工程1,2:1から8の調製を参照のこと。工程3:12の調製の記載と同じ方法を用いて化合物22を8から調製した収率64。[4メトキシカルボニルフェニルボロニン酸21を4N、N-ジエチルアミノカルボニルフェニルボロン酸11の代わりに使用した]。22:1HNMR400MHz,DMSOd68.00d,2H,7.45d,2H,7.20m,1H,7.00m,1H,6.90m,2H,5.90s,1H,3.90s,3H,3.70m,2H,3.25m,2H,1.85m,2H,1.70m,2H,1.40s,9H;質量スペクトル解析m/z=436.0MHtR=3.12分。工程4:水酸化リチウム12.98mmol、0.54g、1.2当量をテトラヒドロフラン30mLおよび水30mL中の2210.81mmol、4.71g、1当量の溶液に添加した。前記混合物を室温で10時間撹拌して、2N塩酸水溶液を使用してpH1に酸性化した。前記混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチルを加えて、相を分離した。水相を酢酸エチルで更に抽出した。前記混合した有機抽出物を水、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、99更なる精製をせずに次の工程に使用するカルボン酸23を得るためにエバポレートした。23:1HNMR400MHz,DMSOd613.00s,1H,8.00d,2H,7.50d,2H,7.20m,1H,7.00-6.85m,3H,5.90s,1H,3.70m,2H,3.30m,2H,1.85m,2H,1.70m,2H,1.40s,9H;質量スペクトル解析m/z=420.1M-HtR=2.10分。工程5~6:アセトニトリル5mL中の230.43mmol、0.18g、1当量の溶液にジイソプロピルエチルアミン0.94mmol、0.17mL、2.2当量、エチルアミン塩酸塩0.94mmol、0.08g、2.2当量、及びTBTU0.47mmol、0.15g、1.1当量を連続して添加した。前記混合物を10時間の窒素雰囲気下で室温で撹拌した。その後、前記混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。前記有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することによって、粗精製アミド28が得られ、これを更なる精製をせずに次の工程に使用した。前記で得られた28の冷却0°C無水ジクロロメタン10mL溶液に、トリフルオロ酢酸5.5当量、1.20mLを滴下して加えた。前記混合物を室温に温めて、さらに10時間撹拌を続けた。前記混合物をその後減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mLを前記混合物に添加して、それをジクロロメタンで抽出した。前記有機相を分離して、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた油の冷却0°C無水ジクロロメタン溶液に、ジエチルエーテル0.073mol、36.5mL、3当量中の2Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で1時間撹拌して、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。21、0.033g。32実施例Z6:1HNMR400MHz,DMSOd68.50m,1H,7.90d,2H,7.40d,2H,7.20m,1H,6.90m,3H,5.85s,1H,3.30m,2H,2.90m,2H,2.70m,2H,1.85~1.70m,4H,1.10t,3H;質量スペクトル解析m/z=349.2MHtR=1.56分。実施例Z74-[4-N-プロピル-N-シクロプロピルメチルアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]塩酸塩33の調整工程1~2:1から8の調製を参照。工程3~4:8から23の調製を参照。工程5~6:化合物33は、23から32を得るための調製方法において記載した方法と同じ方法を用いて調製した30収率[エチルアミン24の代わりにN-プロピル-Nシクロプロピルアミン25を使用した]。33実施例Z7:1HNMR400MHz,DMSOd69.00m,1H,7.40m,4H,7.25m,1H,7.00m,3H,5.90s,1H,3.55~3.05m,8H,2.05m,4H,1.60m,2H,1.10m,1H,0.90m,2H,0.65m,1H,0.40m,2H,0.15m,1H,0.10m,1H;質量スペクトル解析m/z=417.2MHtR=2.03分。実施例Z84-[4イソインドインアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]塩酸塩34の調整工程1~2:1から8の調製を参照。工程3~4:8から23の調製を参照。工程5~6:化合物34は、23から32を得るための調製方法において記載した方法と同じ方法を用いて調製した収率44[エチルアミン24の代わりにイソインドリン26を使用した]。34実施例Z8:1HNMR400MHz,DMSOd68.90m,2H,7.70d,2H,7.50d,2H,7.40m,1H,7.30m,4H,7.00m,3H,5.95s,1H,4.90s,2H,4.80s,2H,3.30s,4H,2.05m,4H;質量スペクトル解析m/z=423.2MHtR=1.94分。実施例Z94-[44-カルボキシピペリジンアミノカルボニルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]塩酸塩36の調整工程1~2:1から8の調製を参照のこと。工程3~4:8から23の調製を参照のこと。工程5~6:化合物35は、23から32を得るための調製方法において記載した方法と同じ方法を用いて調製した収率63[エチルアミン24の代わりに4-エトキシカルボニルピペリジン27を使用した]。35:1HNMR400MHz,DMSOd68.65m,2H,7.45m,4H,7.25t,1H,7.00m,3H,5.95s,1H,4.35m,1H,4.10q,2H,3.95~3.55m,3H,3.25m,4H,2.65m,1H,2.15~1.75m,6H,1.50m,2H,1.20t,3H;質量スペクトル解析m/z=461.2MHtR=1.86分。工程7:2Nの水酸化ナトリウム水溶液2mmol、1.0mL、9.2当量をテトラヒドロフラン5mLおよび無水無水エタノール5mL中の350.22mmol、0.100g、1当量。の溶液に添加した。前記混合物を室温で10時間撹拌して、2Nの塩酸水溶液を使用してpH6に酸性化した。前記混合物を減圧下で濃縮した。その後、前記混合物を室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過して集めて、水およびジエチルエーテル60、0.054mgで何度か洗浄した。。36実施例Z9:1HNMR400MHz,DMSOd67.40m,4H,7.20m,1H,6.95m,3H,5.90s,1H,4.30m,1H,3.65-2.90m,8H,2.10-1.70m,6H,1.50m,2H;質量スペクトル解析m/z=433.1MHtR=1.39分。実施例Z104-[42H-テトラゾイルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾラピン-2,4-ピペリジン]トリフルオロ酢酸塩40の調整工程1-2:1から8の調製を参照。工程3:ジメトキシエタンDME75mL中の817.35mmol、7.80g、1当量の溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液52.06mmol、26.03mL、3当量、塩化リチウム52.06mmol、2.21g、3当量、4-シアノフェニルボロニン酸3719.09mmol、2.81g、1.1当量およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.35mmol、0.40g、0.02当量を順番に添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で10時間還流した。前記混合物を室温に冷却した後、水250mLを加えた。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で更に洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物74、5.20g。38:1HNMR400MHz,DMSOd67.90d,2H,7.50d,2H,7.20m,1H,7.00m,1H,6.90m,2H,5.95s,1H,3.70m,2H,3.25m,2H,1.85m,2H,1.70m,2H,1.40s,9H;質量スペクトル解析m/z=403.1MHtR=2.98分。工程4:イソプロパノール100mLおよび水80mL中の380.0122mol、4.95g、1当量、アジ化ナトリウム0.024mol、1.60g、2当量および臭化亜鉛0.0061mol、1.38g、0.5当量の混合物を3日間還流した。前記反応混合物を0°Cに冷却した後、3Nの塩酸水溶液を使用してpH1に酸性化した。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル30mLを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。前記粗化合物を更なる精製をせずに次の工程に用いた59、3.25g。39:1HNMR400MHz、DMSOd68.102H、d、7.552H、d、7.201H、m、7.002H、m、6.901H、m、5.901H、s、3.702H、m、3.302H、m、1.902H、m、1.702H、m、1.409H、s;質量スペクトル解析m/z=446.1MHtR=2.22分。工程5:トリフルオロ酢酸0.0023mol、0.18mL、5当量を無水ジクロロメタン10mL中の390.00046mol、0.206g、1当量の冷却0°C溶液に添加した。前記混合物を室温に温め、さらに10時間室温で攪拌した。前記沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した52、0.112g。40実施例Z10:1HNMR400MHz,DMSOd68.60m,1H,8.10d,2H,7.60d,2H,7.25m,1H,7.00m,3H,6.00s,1H,3.40m,2H,3.25m,2H,2.10m,2H,1.95m,2H;質量スペクトル解析m/z=346.1MHtR=1.33分。実施例Z114-[44-カルボキシプロピル-テトラゾル-2-イルフェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]45の調整工程1~2:1から8の調製を参照。工程3~4:8から39の調製を参照。工程5:エチルブロモブチレート410.0028mol、0.40mL、2.5当量を無水ジメチルホルムアミド中の390.0011mol、0.500g、1当量、及びトリエチルアミン0.0028mol、0.40mL、2.5当量の混合物の溶液に添加し、前記混合物を3日間室温で撹拌した。前記混合物に水50mLを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物。少数の位置異性体42を6の収率40mgで単離した;主要な位置異性体43を820.520gで単離した。42:1HNMR400MHz,DMSOd67.90d,2H,7.60d,2H,7.20m,1H,7.00m,2H,6.90m,1H,5.95s,1H,4.55t,2H,4.00q,2H,3.70m,2H,3.30m,2H,2.40m,2H,2.10m,2H,1.90m,2H,1.70m,2H,1.40s,9H,1.10t,3H;質量スペクトル解析m/z=560.2MHtR=2.83分43:1HNMR400MHz,DMSOd68.10d,2H,7.50d,2H,7.20m,1H,7.00m,2H,6.90m,1H,5.90s,1H,4.70t,2H,4.00q,2H,3.70m,2H,3.30m,2H,2.40m,2H,2.10m,2H,1.90m,2H,1.70m,2H,1.40s,9H,1.15t,3H;質量スペクトル解析m/z=560.3MHtR=3.09分。工程6:ジエチルエーテル10mL中の2Mの無水塩酸の溶液を無水ジクロロメタン10mL中の430.00092mol、0.520g、1当量の冷却0°C溶液に添加した。前記混合物を室温に温めて、室温でさらに10時間撹拌を続けた。撹拌するジエチルエーテル中の2Mの無水塩酸の溶液を前記混合物にさらに添加して10mL、それを室温でさらに6時間攪拌した。前記混合物を減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した70、0.321g。44:1HNMR400MHz,DMSOd68.80m,1H,8.15d,2H,7.60d,2H,7.25m,1H,7.00m,3H,6.00s,1H,4.80t,2H,4.00q,2H,3.35m,2H,3.20m,2H,2.40m,2H,2.20m,2H,2.10m,2H,1.95m,2H,1.15t,3H;質量スペクトル解析m/z=460.2MHtR=2.08分。工程7:2Nの水酸化ナトリウム0.0036mol、1.8mL、5.5当量溶液をテトラヒドロフラン10mLおよび無水エタノール1mL中の440.00060mol、0.300g、1当量の溶液に添加した。前記混合物を室温で10時間撹拌して、2Nの塩酸水溶液を使用してpH6に酸性化した。前記混合物を減圧下で濃縮した。その後、前記混合物を室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過して集めて、水およびジエチルエーテル98、0.258mgで何度か洗浄した。45実施例Z11:1HNMR400MHz,DMSOd6CF3CO2d8.80m,1H,8.20m,2H,7.70m,2H,7.30m,1H,7.00m,3H,6.00s,1H,4.80m,2H,3.30m,4H,2.60-1.95m,8H;質量スペクトル解析m/z=432.1MHtR=1.65分。実施例Z1243-ピリジル-スピロ[2H,1-ベンゾピラン-2,4-ピペリジン]塩酸塩48の調整工程1~2:1から8の調製を参照。工程3~4:ジメトキシエタンDME3.5mL中の81当量、0.5gの溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液3当量、1.67mL、塩化リチウム3当量、0.141g、3-ピリジルボロニン酸461.1当量、0.199gおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.02当量、0.025gを順番に添加した。以下の温度条件に従ってMicroSynthMicrowaveLabStationMilestoneを使用して前記反応混合物を加熱した。温度は、15分間で25°Cから160°Cまで上げたの後、15分間160°Cで固定し、15分間160°Cからの25°Cまで下げた。ジクロロメタン10mL、及び1Nの水酸化ナトリウム水溶液10mLを前記反応混合物に添加した。前記相を分離した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。トリフルオロ酢酸3mLを前記ろ液に添加して、前記混合物を10時間室温で撹拌した後、前記混合物を減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mLを前記混合物に添加して、それをジクロロメタンで抽出した。前記有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した[溶出剤:極性が増大した溶媒混合物を用いたジクロロメタン/1水酸化アンモニウムを含んだメタノール]。得られた油の冷却0°C無水ジクロロメタン溶液に、ジエチルエーテル1.67mL、3当量中の2Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で1時間撹拌して、減圧濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した61、0.189g。48実施例Z12:1HNMR400MHz,DMSOd69.50m,2H,8.90m,2H,8.40m,1H,8.00m,1H,7.25m,1H,7.10m,1H,6.95m,2H,6.20s,1H,3.20m,4H,2.10m,4H;質量スペクトル解析m/z=279.1MHtR=1.42分。実施例Z134-[4メタンスルフォニル-フェニル]-スピロ[2H,1-ベンゾラピン-2,4-ピペリジン]塩酸塩51の調整工程1~2:1から8の調製を参照。工程3~4:ジメトキシエタンDME3.5mL中の81当量、0.5gの溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液3当量、1.67mL。、塩化リチウム3当量、0.141g、4-メタンスルフォニルフェニルボロニン酸491.1当量、0.244gおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.02当量、0.025gを順番に添加した。以下の温度条件に従ってMicroSynthMicrowaveLabStationMilestoneを使用して前記反応混合物を加熱した。温度は、15分間で25°Cから160°Cまで上げ、15分間160°Cで固定し、15分間160°Cからの25°Cまで下げた。ジクロロメタン10mLおよび1Nの水酸化ナトリウム水溶液10mLを前記反応混合物に添加した。相を分離した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。トリフルオロ酢酸3mLをろ液に添加して、前記混合物を10時間室温で攪拌した。前記混合物をその後減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム100mL溶液を前記混合物に添加し、ジクロロメタンで抽出した。前記有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した[溶出剤:極性が増大した溶媒混合物を用いたジクロロメタン/1水酸化アンモニウムを含んだメタノール]。得られた油の冷却0°C無水ジクロロメタン溶液に、ジエチルエーテル1.67mL、3当量中の2Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄した68、0.269g。51実施例Z13:1HNMR400MHz,DMSOd68.95m,2H,8.00d,2H,7.65d,2H,7.25m,1H,7.05m,2H,6.95m,1H,6.00s,1H,3.30s,3H,3.20m,4H,2.10m,4H;質量スペクトル解析m/z=356.1MHtR=1.54分。実施例Z144-[4-N,N-ジエチルアミノカルボニル]スピロ[2H,1-ベンゾラピン-2,4-ノルトロピン]塩酸塩56の調整工程1:無水メタノール15mL中の1-Boc-4-ノルトロピノン520.011mol、2.5g、1当量および2-ヒドロキシアセトフェノン0.011mol、1.51g、1当量の溶液にピロリジン0.022mol、1.83mL、2当量を室温で滴下して加えた。前記溶液を3日間還流した後、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル200mLを加えた。前記有機混合物を1Nの塩酸水溶液、1Nの水酸化ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大した溶媒混合物を用いたヘキサン/酢酸エチル、0.80g、30。53:1HNMR400MHz,DMSOd67.70m,1H,7.60m,1H,7.00m,2H,4.10s,2H,2.65s,2H,2.00m,4H,1.90m,2H,1.75m,2H,1.40s,9H;質量スペクトル解析m/z=385.0MHCH3CNtR=2.51分。工程2:テトラヒドロフラン10mL中の530.00218mol、0.75gの溶液に、テトラヒドロフラン0.00262mol、2.62mL、1.2当量中の1.0MのLiHMDSの溶液を-78°Cで窒素雰囲気下で添加した。前記混合物を-78°Cで1時間撹拌した。テトラヒドロフラン10mL中のN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド0.00262mol、0.936g、1.2当量の溶液を添加して加えた。前記混合物をゆっくり室温に温めて、さらに12時間室温で攪拌を続けた。前記混合物に氷水を注ぎ、2つの相を分離した。前記有機相を1Nの塩酸水溶液、1Nの水酸化ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した溶出剤:極性が増大した溶媒混合物を用いたヘキサン/酢酸エチル0.76g69。54:質量スペクトル解析m/z=517.0MHCH3CNtR=3.05分。工程3:ジメトキシエタンDME10mL中の540.001598、0.760g、1当量の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液0.00479mol、2.4mL、3当量、塩化リチウム0.00479mol、0.203g、3当量、4N、N-ジエチルアミノカルボニルフェニルボロン酸110.00175mol、0.388g、1.1当量、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.0000319mol、0.037g、0.02当量を順次添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で10時間還流した。前記混合物を室温に冷却した後、水250mLを加えた。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で更に洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記粗生成物をヘキサンで倍散した。得られた沈殿物をろ過して収集し、ヘキサン62、0.5gで洗浄した。55:1HNMR400MHz,DMSOd67.40m,4H,7.20t,1H,7.00m,3H,5.60s,1H,4.10m,2H,3.45m,2H,3.20m,2H,2.15m,4H,1.90m,4H,1.40s,9H;1.10m,6H;質量スペクトル解析m/z=503.2MHtR=2.96分。工程4:トリフルオロ酢酸0.00248mol、0.19mL、5当量を無水ジクロロメタン10mL中の550.00049mol、0.250g、1当量の冷却0°C溶液に添加した。前記混合物を室温に温めて、さらに10時間攪拌を続けた。その後、前記混合物を減圧濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mLを前記混合物に添加して、それをジクロロメタンで抽出した。前記有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた油の冷却0°C無水ジクロロメタン溶液に、ジエチルエーテル0.00149mol、3当量、0.75mL中の2Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテル57、0.125gで洗浄した。56実施例Z14:1HNMR400MHz,DMSOd69.4m,2H,7.40d,2H,7.30d,2H,7.20t,1H,6.95m,3H,5.55s,1H,4.00s,2H,3.40m,2H,3.20m,2H,2.25m,6H,2.00m,2H,1.10m,6H;質量スペクトル解析m/z=403.2MHtR=1.91分。生物学的活性実施例Z1~Z14に見出され、表Z1に記載された最終化合物の有効性は、非選択的オピオイドアンタゴニストである[3H]ジプレノルフィンがクローンされたヒトμ、κ、及びδオピオイド受容体分離細胞株において発現への結合を阻害する各化合物の濃度範囲の能力をテストすることによって決定した。IC50値は、GraphPadPrismversion3.00Windows用:GraphPadSoftware,SunDiego.を用いて、データの非線形分析によって得た。Ki値は、IC50値のCheng-Prusoff修正によって得た。受容体結合受容体結合方法DeHavenandDeHeven-Hudkins,1998は、Raynorらの方法1994を改変したものである。緩衝液Aにおける希釈と前述したホモジナイズの後、250μL中の膜タンパク質10~80μgを、96ウェルディープウェルポリスチレン滴下プレートBeckmanの250μLの緩衝液A中の試験化合物及び[3H]ジプレノルフィン0.5~1.0nM、40,000~50,000dpmを含有する混合物へ添加した。室温で1時間インキュベーションした後、サンプルは、水において0.5w/vポリエチレンイミン及び0.1w/vウシ血清アルブミンの溶液において前浸漬したGF/Bフィルターを通して濾過した。前記フィルターは、1mLの冷50mMTrisHClpH7.8で4回すすぎ、フィルター上に残る放射能をシンチレーション分光法によって決定した。非特異性結合は、滴定曲線の最小値によって決定し、10μMのナロキソンを含む分離アッセイウェルによって確認した。Ki値は、GraphPadPrism登録商標バージョン3.00ウィンドウズ登録商標用:GraphPadSoftware、SanDiego、カリフォルニア州を用いた12点の滴定曲線の非線形回帰一致に由来したIC50値のCheng-Prusoff修正によって決定した。阻害剤に対する平衡解離定数Kiを決定するために、様々な濃度の試験化合物の存在下での放射性リガンド結合cpmを測定した。放射性リガンド結合の最大値の半分の阻害EC50を与える濃度は、以下の方程式に対する最高非線形回帰一致から決定した。ここにおいて、Yは、試験化合物の各濃度での放射線リガンド結合の量であり、下底Bottomは、試験化合物の無限濃度の存在下での放射性リガンド結合計算量であり、上底Topは、試験化合物なしでの放射性リガンド結合の計算量であり、Xは試験化合物の濃度の対数であり、LogEC50は、試験化合物の濃度の対数であり、放射性リガンド結合の遼は、下底と上底との間の中間である。非線形回帰一致は、ProgramPrism登録商標GraphPadSoftware、SanDiego、カリフォルニア州を用いて実行した。次にKi値を以下の方程式によってEC50値から決定した。ここにおいて[リガンド]は、放射性リガンドの濃度であり、Kdは放射性リガンドに対する平衡解離定数である。受容体-仲介性[35S]DTPγS結合各受容体における化合物の能力及び有効性は、Sellyら1997及びTraynor及びNahorski1995の方法を改変し、受容体結合を測定するために使用された同じ膜標本における受容体-仲介性[35S]DTPγS結合を用いて推測した。アッセイは、96ウェルFlashPlates登録商標PerkinElmerLifeSciences,Inc、Boston、マサチューセッツ州において実行した。適切な受容体50~100μgのタンパク質を発現しているCHO細胞から調整された膜は、50mMTris-HCl緩衝液pH7.8中、アンタゴニスト有無のアゴニスト、100pMの[35S]DTPγS約100,000dpm、3.0μMGDP、75mMNaCl、15mMMgCl2、1.0mMエチレングリコール-ビスβ-アミノエチルエーテル-N,N,N,N-四酢酸、1.1.mMジチオトレイトール、10μg/mLレウペプチン、10μg/mLペプスタチンA、200μg/mLバシトラシン、及び0.5μg/mLアプロチニンを含有する混合液をアッセイするために天下した。室温で1時間インキュベーションした後、プレートを密封し、スイングバケットローターにおいて800xgで5分間遠心分離し、TopCountマイクロプレートシンチレーションカウンターPackardInstrumentCo.、Meriden、コネチカット州で結合放射能を決定した。アゴニストに対するEC50値は、GraphPadPrism登録商標バージョン3.00ウィンドウズ用:GraphPadSoftware、SanDiego、カリフォルニア州を用いて、1.0の勾配因子を有するS曲線用量反応性に対する4パラメーター方程式の8或いは12点の滴定曲線の非線形回帰一致から決定した。IC50値を決定するために、アゴニスト-刺激性[35S]GTPγS結合の最大値の半分の阻害を与える濃度、アゴニストの固定濃度の存在下での[35S]GTPγS結合の量、及び様々な濃度のアンタゴニストを測定した。アゴニストの固定濃度は、[35S]GTPγSは、EC80であり、これは[35S]GTPγSの相対的な最大刺激の80を与える濃度である。アゴニストロペラミド100nM、U50,48850nM、及びBW373U862.0nMは、それぞれμ、κ、及びδオピオイド受容体を介した[35S]GTPγS結合を刺激するために使用された。IC50値は、GraphPadPrism登録商標バージョン3.00ウィンドウズ用:GraphPadSoftware、SanDiego、カリフォルニア州を用いて、1.0の勾配因子を有するS曲線用量反応性に対する4パラメーター方程式のデータの最高非線形回帰一致から決定した。Invivoアッセイトウゴマオイル-誘導性下痢マウスは、リビタムlibitumを添加した水で一晩絶食させた。マウスの体重を測定し、0.6mLのトウゴマオイルを経口で投与し、事前に重さを測定した吸収ペーパーをひいた個々の小個室11cmx11cmに設置させた。トウゴマオイルの投与30分後、マウスの腹腔内に試験化合物を注入した。トウゴマオイルの投与75分後、前記マウスと吸収ペーパーの重さを再び測定し、下痢湿っていて、形を成さない便として定義したをしたマウスの数を決定した。トウゴマオイル-誘導性下痢アッセイにおける試験化合物による阻害パーセントは、以下の方程式によって決定された。実施例Z1は、時間依存性に下痢の発生を軽減した:ED50s.c.=8.7mg/kg。フロイント完全アジュバントFCA-誘導性痛覚過敏ラットにFCAを足底内に注入し、24時間後経口に投与された試験化合物で処理した。足圧力閾値PPTは、薬剤処理30、60、120、及び240分後に測定した。実施例Z1は、経口投与1~2時間後、炎症性足において170~180でPPTを有意に増加したED50=2.5mg/kg,p.o.。実施例Z1は、2時間目で非炎症性足におけるPPTの同様の増加中枢神経系内で媒介された効果に一般的に関連している変化であるを生じた。酢酸-誘導性ライジング身もだえ体重が20~25gの雄ICRマウスは、腹腔内に0.6酢酸を注入される15分前に溶媒或いは試験化合物を腹腔内に注入した。酢酸での処理5分後、ライジング身もだえの数を10分間計測した。用量依存性曲線は、溶媒処理マウスで観察されたライジング身もだえの平均数と比較した場合、酢酸誘導性ライジング身もだえの阻害パーセントとして表された。薬剤処理マウスに対する酢酸-誘導性ライジング身もだえの平均パーセント阻害Iは、以下の方程式に従って計算した。平均個体反応は、試験化合物で処理したマウスのライジングの平均数である。平均溶媒反応は、溶媒で処理したマウスのライジングの平均数である。実施例Z1は、30mg/kgで酢酸-誘導性ライジングの69阻害を生じたs.c.。結果と考察前記化合物の有効性は、クローン化したヒトμ、κ、及びδオピオイド受容体分離細胞株で発現しているへの、非選択的オピオイドアンタゴニストである[3H]ジプレノルフィンの結合を阻害する、各化合物の濃度の範囲の能力をテストすることによって決定した。テストされた全ての化合物実施例Z1~Z14、表Z2は、ヒトクローン化オピオイド受容体に高親和性で結合した。これらの化合物は、高選択性δ/κ及びδ/μを示した。リガンドの有効性は、クローン化ヒトδオピオイド受容体を含む膜に対する[35S]GTPγS結合を刺激するそれらの能力によって推定した。テストされた全ての化合物は、ナノモル範囲におけるEC50値を有するδオピオイド受容体ではアゴニストであった表Z2。本明細書において引用或いは記載された各特許、特許出願及び刊行物の開示は、それらの全体がこの参照により本明細書に組み込まれる。多くの変更及び修飾は、本発明の好ましい実施形態に対してなされ、その様な変更及び修飾は、本発明の観点から逸脱することなしになされ得ることを当業者は理解するであろう。従って、添付の請求の範囲は、本発明の正確な観点及び範囲内である、そのような同等の変形の全てに及ぶことを意味している。"