哺乳動物補体成分C3dタンパク質に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であって、a前記抗体またはその抗原結合断片が11nMまたはそれより良いC3dに対する結合親和性を有する、単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片;b前記抗体またはその抗原結合断片が補体タンパク質C3、C3a、C3b、C3cまたはC3fよりも高い親和性でC3dまたはC3dgに結合する、単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片;c前記抗体またはその抗原結合断片が沈着したC3断片に結合する、単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片;d前記抗体またはその抗原結合断片が少なくとも2種のC3dタンパク質に結合する、単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片;e前記抗体またはその抗原結合断片がC3dへの結合について補体受容体2と競合する、単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片;f前記抗体またはその抗原結合断片が補体活性化を増強しない、単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片;およびg前記抗体またはその抗原結合断片が宿主体液性免疫応答を減少させる、単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片、からなる群より選択される、前記抗体またはその抗原結合断片。前記KDが05nMまたはそれより良い、請求項1のに記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。前記抗体またはその抗原結合断片が補体タンパク質C3、C3a、C3b、C3cまたはC3fに結合しない、請求項1のに記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。前記抗体またはその抗原結合断片が、それが循環する無傷のC3、C3b、またはに結合するよりも高い親和性で沈着したC3dまたはC3dgに結合する、請求項1のに記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。前記哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。前記哺乳動物がオランウータン、チンパンジー、マカク、ゴリラ、キツネザル、またはテナガザルからなる群より選択される非ヒト霊長類である、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。前記抗体またはその抗原結合断片が補体活性化を低下させる、請求項1のに記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。前記抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体もしくは抗体断片、ダイアボディ、キメラ化もしくはキメラ抗体もしくは抗体断片、ヒト化抗体もしくは抗体断片、脱免疫化ヒト抗体もしくは抗体断片、完全ヒト抗体もしくは抗体断片、二特異的抗体もしくは抗体断片、一価抗体もしくは抗体断片、一本鎖抗体、Fv、Fd、Fab、FabおよびF2からなる群より選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片。前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項8に記載の単離された抗体。前記抗体が、iハイブリドーマ細胞系3d8b2により産生される3db8、iiハイブリドーマ細胞系3d9a25により産生される3d9a、およびiiiハイブリドーマ細胞系3d2952により産生される3d29からなる群より選択される、請求項9に記載の抗体。3d8b2、3d9a25、3d2952、3d1114、3d31A69、3d3284、3d15A9、3d10141、および3d1633からなる群より選択されるハイブリドーマ細胞。請求項11に記載のハイブリドーマにより産生される単離された抗体。請求項1~10および12のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子。請求項13に記載の単離された核酸分子を含む発現ベクター。請求項14に記載の発現ベクターを含む細胞。請求項15に記載の細胞により抗体またはその抗原結合断片の発現を可能にするのに好適な条件下で前記細胞を培養することを含む、前記抗体またはその抗原結合断片を製造する方法。前記細胞または前記細胞が培養された培養培地から、前記抗体またはその抗原結合断片を単離することをさらに含む、請求項16に記載の方法。請求項17に記載の方法により製造された単離された抗体またはその抗原結合断片。請求項1~10、12または18のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片と、製薬上許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。aC3d結合部分;およびb補体モジュレーター部分、を含み、とが連結された構築物。前記C3d結合部分が、請求項1~10、12または18のいずれか1項に記載の前記抗C3d抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項20に記載の構築物。前記補体調節部分が化合物、組成物、またはタンパク質である、請求項20または21に記載の構築物。前記構築物が補体第二経路における補体活性を調節する、請求項20~22のいずれか1項に記載の構築物。前記構築物が融合タンパク質である、請求項20~22のいずれか1項に記載の構築物。前記C3d結合部分および前記補体モジュレーター部分がリンカーを用いずに直接連結される、請求項20~22のいずれか1項に記載の構築物。前記C3d結合部分および前記補体モジュレーター部分がリンカーを用いて連結される、請求項20~22のいずれか1項に記載の構築物。前記リンカーがペプチドである、請求項26に記載の構築物。前記ペプチドが、n;nnおよびnからなる群より選択される、請求項27に記載の構築物。前記補体モジュレーター部分が補体阻害因子またはその生物学的に活性な断片を含む、請求項20~22のいずれか1項に記載の構築物。前記補体阻害因子またはその生物学的に活性な断片が、ヒト膜補体タンパク質、ヒト分解促進因子、ヒトCD59、ヒト補体受容体1、ヒトH因子、Crry、および前記のいずれかの生物学的に活性な断片もしくは変異体からなる群より選択される、請求項29に記載の構築物。前記補体阻害因子が、ヒト膜補体タンパク質、ヒト分解促進因子、マウスDAF、マウス補体受容体1関連遺伝子タンパク質y、ヒトCD59、マウスCD59アイソフォームA、マウスCD59アイソフォームB、ヒト補体受容体1、ヒトH因子、およびマウスH因子、およびその生物学的に活性な断片からなる群より選択される、請求項29に記載の構築物。前記その生物学的に活性な断片が、ヒトMCPのSCR1~4、ヒトMCPのSCR1~4セリントレオニンリッチドメイン、ヒトMCPの細胞外ドメイン、ヒトDAFのSCR1~4、ヒトDAFのSCR1~4Oグリコシル化セリントレオニンリッチドメイン、マウスDAFのSCR1~4、マウスDAFのSCR1~4Oグリコシル化セリントレオニンリッチドメイン、CrryのSCR1~5、Crryの細胞外ドメイン、そのGPIアンカーを欠くヒトCD59の細胞外ドメイン、そのGPIアンカーを欠くマウスCD59アイソフォームAの細胞外ドメイン、そのGPIアンカーを欠くマウスCD59アイソフォームBの細胞外ドメイン、ヒトCR1のSCR1~3、ヒトCR1のSCR1~4、ヒトCR1のSCR1~10、ヒトCR1のSCR8~10、ヒトCR1のSCR8~11、ヒトCR1のSCR15~17、ヒトCR1のSCR15~18、ヒトCR1のSCR22~28、ヒトH因子のSCR1~4、ヒトH因子のSCR1~5、ヒトH因子のSCR1~8、ヒトH因子のSCR1~18、マウスH因子のSCR1~4、マウスH因子のSCR1~5、マウスH因子のSCR1~8、およびマウスH因子のSCR1~18からなる群より選択される、請求項31に記載の構築物。前記補体モジュレーター部分が補体活性化因子またはその生物学的に活性な断片を含む、請求項20~28のいずれか1項に記載の構築物。前記補体活性化因子またはその生物学的に活性な断片が、ヒトIgG1、ヒトIgG1Fcドメイン、ヒトIgM、ヒトIgMFcドメイン、マウスIgG3、マウスIgG3Fcドメイン、マウスIgM、マウスIgMFcドメイン、およびコブラ毒因子からなる群より選択される、請求項33に記載の構築物。請求項24に記載の構築物をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸分子。請求項35に記載の単離された核酸分子を含む発現ベクター。請求項36に記載の発現ベクターを含む細胞。請求項37に記載の細胞を、該細胞による構築物の発現を可能にするのに好適な条件下で培養することを含む、前記構築物を製造する方法。前記細胞または前記細胞が培養された培養培地から前記構築物を単離することをさらに含む、請求項38に記載の方法。請求項39に記載の方法により製造された構築物。請求項20~34または40のいずれか1項に記載の構築物と、製薬上許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。哺乳動物における体液性免疫応答を減少させるのに有効な量の請求項1~10、15または18のいずれか1項に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片を前記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における体液性免疫応答を減少させる方法。哺乳動物における体液性免疫応答を減少させるのに有効な量の請求項1~10、15もしくは18のいずれか1項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合断片または請求項20~34もしくは40のいずれか1項に記載の構築物を前記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における体液性免疫応答を減少させる方法。哺乳動物が自己免疫疾患に罹患しているか、または移植を受けたか、もしくは受ける可能性がある、請求項42または43に記載の方法。哺乳動物における補体活性化を調節するのに有効な量の請求項20~34または40のいずれか1項に記載の構築物を前記被験体に投与することを含む、哺乳動物における補体活性化を調節する方法。哺乳動物における補体活性化を減少させるのに有効な量の請求項20~32のいずれか1項に記載の構築物を前記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における補体活性化を減少させる方法。哺乳動物における補体活性化を増加させるのに有効な量の請求項33または34に記載の構築物を前記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における補体活性化を増加させる方法。哺乳動物における補体活性化および体液性免疫応答を減少させるのに有効な量の請求項20~32のいずれか1項に記載の構築物を前記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における補体活性化および体液性免疫応答を同時に減少させる方法。疾患を有するか、もしくは有すると疑われる哺乳動物を治療するか、または被験体が疾患を生じるのを予防する方法であって、前記疾患が虚血再かん流傷害の結果生じる組織損傷、炎症性障害、移植片拒絶、妊娠関連疾患、有害薬物反応、および自己免疫もしくは免疫複合障害からなる群より選択され、前記方法が前記哺乳動物に治療上有効量の請求項1~10、12もしくは18のいずれか1項に記載の単離された抗体もしくはその抗原結合断片または請求項20~32のいずれか1項に記載の構築物を投与することを含む、前記方法。虚血再かん流傷害の結果生じる前記組織損傷が、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、出血性ショック、挫滅外傷、多臓器不全、血液量減少性ショック、腸虚血、脊髄損傷および外傷性脳損傷からなる群より選択される障害と関連する、請求項49に記載の方法。前記炎症障害が、熱傷、内毒素血症、敗血性ショック、成人呼吸窮迫症候群、心肺バイパス、血液透析、アナフィラキシーショック、喘息、血管性浮腫、クローン病、鎌状赤血球貧血、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、膜性腎炎、および膵炎からなる群より選択される、請求項49に記載の方法。前記移植片拒絶が、超急性異種移植片拒絶である、請求項49に記載の方法。前記妊娠関連疾患が、HELLP症候群、習慣性流産、および子癇前症からなる群より選択される、請求項49に記載の方法。前記有害薬物反応が、薬剤アレルギーおよびIL2誘導性血管漏出症候群からなる群より選択される、請求項49に記載の方法。前記自己免疫または免疫複合障害が、重症筋無力症、アルツハイマー病、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、インスリン依存性糖尿病、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、天疱瘡、シェーグレン症候群、高安動脈炎、自己免疫性糸球体腎炎、II型膜性増殖性糸球体腎炎、発作性夜間ヘモグロビン尿症、加齢黄斑変性、糖尿病黄斑症、ブドウ膜炎、網膜変性障害、糖尿病性ネフロパシー、巣状分節状糸球体硬化症、ANCA関連血管炎、溶血性尿毒症症候群、および非定型溶血性尿毒症症候群からなる群より選択される、請求項49に記載の方法。前記自己免疫性糸球体腎炎が、免疫グロブリンAネフロパシーおよびI型膜性増殖性糸球体腎炎からなる群より選択される、請求項55に記載の方法。疾患を有するか、もしくは有すると疑われる哺乳動物を治療するか、または被験体が疾患を生じるのを予防する方法であって、前記疾患が、癌、ウイルス感染、細菌感染、寄生虫感染、および真菌感染からなる群より選択され、前記方法が前記哺乳動物における補体活性化を増加させるのに有効な量の請求項33または34に記載の構築物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。前記哺乳動物がヒトである、請求項43~57のいずれか1項に記載の方法。標識を含む容器;および請求項1~10、12もしくは18のいずれか1項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片または請求項20~32のいずれか1項に記載の構築物を含む組成物、を含む製品であって、前記標識が、補体関連障害を有する、有すると疑われる、または生じる危険にあるヒトに前記組成物を投与することを指示する、前記製品。一つ以上のさらなる活性薬剤をさらに含む、請求項59に記載の製品。請求項1~10、12もしくは18のいずれか1項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片;およびヒトに前記抗体もしくは抗原結合断片を送達するための手段;または請求項20~32のいずれか1項に記載の構築物;およびヒトに前記構築物を送達するための手段、を含む、治療キット。前記手段が前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片のヒトへの皮下送達にとって好適なものである、請求項61に記載の治療キット。前記手段が前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片のヒトへの眼内送達にとって好適なものである、請求項61に記載の治療キット。前記手段が前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片のヒトへの関節内送達にとって好適なものである、請求項61に記載の治療キット。前記手段がシリンジである、請求項61~64のいずれか1項に記載の治療キット。シリンジが二連式シリンジである、請求項65に記載の治療キット。前記手段が、前記構築物または抗体もしくはその抗原結合断片を含む経強膜パッチまたはコンタクトレンズである、請求項61に記載の治療キット。前記手段が前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片のヒトへの肺内送達にとって好適なものである、請求項61に記載の治療キット。前記手段が吸入器または噴霧器である、請求項68に記載の治療キット。ヒトにおける補体関連障害の治療における使用のための少なくとも一つのさらなる活性薬剤をさらに含む、請求項61~69のいずれか1項に記載の治療キット。請求項1~10、12もしくは18のいずれか1項に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項20~32のいずれか1項に記載の構築物を含む予め充填されたシリンジ。前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片が、眼内、硝子体内、または関節内投与のために製剤化される、請求項71に記載の予め充填されたシリンジ。前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片が、筋肉内または皮下投与のために製剤化される、請求項71に記載の予め充填されたシリンジ。前記シリンジが前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片の少なくとも一つの医薬単位剤形を含む、請求項71に記載の予め充填されたシリンジ。前記シリンジが005mg~10mgの前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片を含む、請求項71~74のいずれか1項に記載の予め充填されたシリンジ。前記シリンジが約1mg~100mgの前記構築物、または抗体もしくはその抗原結合断片を含む、請求項71~74のいずれか1項に記載の予め充填されたシリンジ。各医薬単位剤形が002mL~1mLの容量を有する、請求項74に記載の予め充填されたシリンジ。医薬単位剤形が005mL以下の容量を有する、請求項74または76に記載の予め充填されたシリンジ。B細胞の活性と活性化の一方または両方を阻害する第一部分;および補体阻害因子分子を含む第二部分を含み、ととが連結された構築物。第一部分がCR2の天然リガンドに結合し、CR2とCR2の天然リガンドとの相互作用を阻害する抗体またはその抗原結合断片である、請求項79に記載の構築物。CR2の天然リガンドがC3dまたはC3dgである、請求項80に記載の構築物。第一部分がCR2に結合し、CR2とその天然リガンドの少なくとも一つとの相互作用を阻害する抗体またはその抗原結合断片である、請求項79に記載の構築物。前記補体阻害因子分子がポリペプチドである、請求項79~82のいずれか1項に記載の構築物。前記補体阻害因子分子が可溶性ヒトDAF、可溶性ヒトMCP、可溶性ヒトCD59、ヒトH因子、可溶性ヒトCR1、可溶性Crry、または前記のいずれか一つの生物学的に活性な断片を含む、請求項83に記載の構築物。請求項79~84のいずれか1項に記載の構築物と、製薬上許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。C3断片は、物理的、化学的または他の損傷もしくは傷害にかけられた組織および細胞上で発現され、示されるため、本発明者らは、補体の調節をC3dなどのC3断片に対する抗体を用いて行うことができるとの仮説を立てた。さらに、そのような損傷または傷害の部位に治療剤または予防剤を標的化することにより、補体関連障害のより効果的な治療または予防が得られる。そのような標的化は、例えば、そのような治療剤または予防剤を、C3dもしくはC3dgに対する抗体などのC3断片に結合することができる標的化部分に連結することにより達成することができる。そのような手段を用いて、標的化された治療剤または予防剤の局所濃度の上昇を、該薬剤を全身投与した場合にそのような傷害部位で達成することができる。かくして、薬剤の治療レベルを、非標的化治療にとって必要であるよりも低濃度およびまたは低頻度の投薬レジメンを用いる全身投与を介して補体活性化の部位で達成することができる。前記薬剤は、その薬剤が最大の効果を発揮し得る組織および細胞に対して標的化されるため、所望の治療または予防濃度および結果を、全身副作用の低下と共に達成することができる。従って、本開示は、C3断片に結合することができる標的化部分、すなわち、C3dに対する抗体を用いて傷害または損傷の部位で組織および細胞に治療剤およびまたは予防剤を標的化するための材料および方法を提供する。本発明者らはここで、補体のC3d断片への結合が、invivoで局所補体活性化の部位での補体第二経路の最適な調節を提供することを見出した。かくして、本発明者らは、治療剤または診断剤を炎症組織の領域に優先的に指向させることができる新規方法および材料を提供するための、補体C3断片C3dgおよびまたはC3dを用いるそのような炎症組織の共有結合修飾により提供されたユニークなフラッグまたは標的の利用のための新規方法および材料を同定した。従って、一態様において、本開示は、補体タンパク質C3dまたはC3dgに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態においては、本明細書に開示される単離された抗体またはその抗原結合断片は、哺乳動物C3dまたはC3dg、例えば、ヒトC3dまたはC3dgに特異的に結合する。別の態様において、本開示は、11nMまたはそれより良好なC3dに対する結合親和性を有する、単離された抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示に記載された単離された抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片は、05nMまたはそれより良好なC3dに対する結合親和性を有する。いくつかの実施形態においては、本明細書に開示される単離された抗体またはその抗原結合断片は、11nMまたはそれより良好なKDでヒトC3dまたはC3dgに結合する。いくつかの実施形態においては、ヒトC3dC3dgに対するそのようなKDは、05nMまたはそれより良好なものである。別の態様において、本開示は、補体タンパク質C3、C3a、C3b、C3cまたはC3fへの結合と比較して、C3d、C3dgまたはiC3bに選択的に結合する、単離された抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片を提供する。一般に、本明細書に記載の選択性とは、例えば、ヒト、非ヒト哺乳動物、マウス、またはラットを含む、ある種のC3、C3a、C3b、C3cまたはC3fタンパク質よりも同じ種のC3dC3dgに対する選択性を指す。さらに、本明細書に記載の選択性は、多くの周知の測定法、例えば、多くが本明細書に引用およびまたは記載される標準的な親和性決定技術または競合結合技術により決定することができる、invitroもしくはinvivoまたはinvitroおよびinvivoの両方における選択性を指す。いくつかの実施形態においては、本開示に記載される単離された抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片は、invitroまたはinvivoでヒトまたは他の哺乳動物種の補体タンパク質C3、C3a、C3b、C3cまたはC3fに結合しない。いくつかの実施形態においては、本開示は、ヒトまたは他の哺乳動物種のC3dまたはC3dgに、同じ種に由来する切断されていない天然のC3タンパク質または他のC3断片C3a、C3b、C3cもしくはC3fに対するその対応する親和性よりも少なくとも2倍高い親和性で結合する単離された抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。例えば、本明細書に記載の抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片は、いくつかの実施形態においては、05nMのKDでヒトC3dC3dgに、および少なくとも2倍高いKDで、切断されていないヒトC3タンパク質、または他のヒトC3断片C3a、C3b、C3cもしくはC3fの少なくともサブ集団に結合することができる。ちょうど別の実施形態においては、本開示は、ヒトまたは他の種に由来するC3dC3dgポリペプチドに、モル過剰の同じ種に由来する切断されていない天然のC3または他のC3断片C3a、C3b、C3cもしくはC3fの存在下で、C3dC3dgよりも11nM未満、または05nM未満のKDで結合する単離された抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。いくつかの実施形態においては、本開示は、沈着したC3断片に結合する、単離された抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の単離された抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片は、遊離または循環している、または沈着していないC3またはC3断片への結合と比較して沈着したC3断片に選択的に結合する。本明細書に記載の沈着したC3断片としては、限定されるものではないが、C3d、C3dgおよびiC3bが挙げられる。遊離または循環している、または沈着していないC3としては、限定されるものではないが、C3およびが挙げられる。遊離または沈着していないC3断片としては、限定されるものではないが、C3a、C3b、C3cおよびC3fが挙げられる。いくつかの実施形態においては、本開示は、ヒトまたは他の種に由来する沈着したC3断片、例えば、C3dまたはC3dgに、同じ種に由来する遊離もしくは沈着していないC3タンパク質または他のC3断片C3a、C3b、C3cもしくはC3fに対するその対応する親和性よりも少なくとも2倍高い親和性で結合する単離された抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片を特徴とする。いくつかの実施形態においては、本開示は、少なくとも2つの種のC3dまたはC3dgタンパク質に結合する、単離された抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態においては、そのような種の少なくとも一つは哺乳動物である。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の哺乳動物としては、限定されるものではないが、ヒト、カニクイザル、マウス、およびラットが挙げられる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片は、ヒトおよびカニクイザルの両方のC3dまたはC3dgに結合する。別の実施形態においては、本明細書に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片は、ヒトおよびげっ歯類の両方のC3dまたはC3dgに結合する。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片は、ヒトおよびマウスの両方のC3dまたはC3dgに結合する。いくつかの実施形態においては、本開示は、C3dC3dgへの結合に関して補体受容体2と競合する単離された抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片は、少なくとも11のモル濃度比で、約20、25、30、35、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95または100のいずれか、ならびにこれらのの間の任意の数値で、invitroまたはinvivoでC3dC3dgへのCR2の結合を減少させる。別の実施形態においては、本明細書に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片は、約20、25、30、35、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95または100のいずれか、ならびにこれらのの間の任意の数値で、invitroまたはinvivoでC3dC3dgへのCR2の結合を減少させる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片によるC3dC3dgへの結合に関するCR2との競合は、B細胞活性化の減少または阻害をもたらす。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載のそのような阻害は、宿主の体液性免疫応答の減少、低下または阻害をもたらす。かくして、本開示はまた、宿主のB細胞活性化を減少させる、低下させる、または阻害することができる単離された抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片も提供する。本開示はさらに、宿主の体液性免疫応答を減少させる、低下させる、または阻害することができる単離された抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片を提供する。別の態様において、本開示は、補体活性化を増強しない、単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片を用いて治療される宿主は、該抗体または断片を用いて治療される前のその宿主における補体活性レベルの約10、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100、ならびにこれらのの間の任意の数値の補体活性レベルを有する。いくつかの実施形態においては、本開示は、C3、C3、C3bおよびC3dgに結合するH因子と競合しない、単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、C3を活性化しないか、または補体第二経路もしくは補体古典的経路C3C5転換酵素を安定化しない、単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示に記載される単離された抗C3d抗体またはその抗原結合断片として、限定されるものではないが、モノクローナル抗体または抗体断片、ダイアボディ、キメラ化もしくはキメラ抗体または抗体断片、ヒト化抗体または抗体断片、脱免疫化ヒト抗体または抗体断片、完全ヒト抗体または抗体断片、二特異的抗体または抗体断片、一価抗体または抗体断片、一本鎖抗体、Fv、Fd、Fab、FabおよびF2が挙げられる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体は、ハイブリドーマ細胞系3d8b2により産生されるmAb3d8bである。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体は、ハイブリドーマ細胞系3d9a25により産生されるmAb3d9aである。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体は、ハイブリドーマ細胞系3d2952により産生されるmAb3d29である。いくつかの実施形態においては、本開示に記載される抗体またはその抗原結合断片として、限定されるものではないが、多くが本開示で考察される当業界で周知の標準的な方法により容易にスクリーニングまたは製造することができる、mAb3d8b、3d9a、3d29、または本開示に記載される他のmAbを起源とする任意の遺伝子操作された、もしくは組換え抗体またはその抗原結合断片が挙げられる。一般に、これらの抗体または本開示におけるmAbを起源とする断片は全部、限定されるものではないが、C3dC3dgタンパク質に対するその結合親和性、アビディティ、もしくは異種間活性、C3もしくは他のC3断片と比較した選択性、またはその発現パターンおよび溶解性、安定性、半減期、他のタンパク質標的との交叉反応性、またはエフェクター活性などのこれらの抗体もしくは断片の他の固有の活性もしくは特性を改変するために設計、スクリーニング、製造およびまたは試験することができる。別の態様において、本開示は、3d8b2、3d9a25、3d2952、3d1114、3d31A69、3d3284、3d15A9、3d10141、および3d1633からなる群より選択されるハイブリドーマ細胞を提供する。別の態様において、本開示は、上記に列挙されたハイブリドーマ細胞により産生される単離された抗体を提供する。さらに別の態様において、本開示は、上記に列挙されたハイブリドーマにより産生される抗体のいずれかの6個のCDRのセットを含むヒト化、霊長類化、またはキメラ化抗体を特徴とする。別の態様において、本開示は、本開示に記載の抗体またはその抗原結合断片をコードする単離された核酸分子を提供する。別の態様において、本開示は、本開示に記載の抗体またはその抗原結合断片をコードする単離された核酸の核酸配列を含有するベクターを提供する。そのようなベクターとしては、限定されるものではないが、プラスミドベクター、コスミドベクター、ウイルスベクター、シャトルベクター、または原核もしくは真核細胞中での発現のための当業界でよく知られた任意のベクターが挙げられる。別の態様において、本開示は、本開示に記載の抗体またはその抗原結合断片をコードする単離された核酸の核酸配列を含有するベクターを含有する細胞を提供する。そのような細胞としては、例えば、原核細胞または真核細胞が挙げられる。別の態様において、本開示は、本開示に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片のいずれかを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、本開示に記載の抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、本開示に記載の抗体またはその抗原結合断片をコードする単離された核酸の核酸配列を含有するベクターを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、本明細書に記載のそのようなベクターを含有する細胞を含む医薬組成物を提供する。別の態様において、本開示は、本開示に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片のいずれかおよび治療上許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。好適な賦形剤は、当業界でよく知られており、本明細書に記載される。本明細書に記載のそのような抗体は、予防的または治療的レジメンの一部として補体活性化を調節する、安定化させる、または低下させることができるような、補体活性、特に、補体第二経路のモジュレーターとして有用であってよい。さらに、そのような抗体は、補体活性化を調節する、安定化させるか、または低下させるための、局所補体活性化の領域への補体阻害因子などの予防剤または治療剤の標的化のための標的化部分として有用であり得る。例えば、そのような抗体または補体活性化の標的化されたモジュレーターは、局所炎症応答または全身炎症応答を含む炎症応答を制御するか、または減少させるのに有用であり得る。補体系の調節は、補体活性化と関連するいくつかの病状のための治療モダリティである。補体活性化および疾患の部位に対する補体阻害因子の標的化は、前記補体阻害因子の有効性を容易にすることができることは本発明者らによって以前に主張されている。本発明者らは、これが、一部は補体活性化の部位に対する標的化により、補体阻害因子がより集中した領域で作用し、補体活性化の部位または複数の部位での治療結果を達成し、有害な、または望ましくない全身効果を回避するか、または低下させながら、より低い全身用量を有効にすることができるためであると主張した。本発明者らは、補体のC3d断片上に存在する特定のエピトープに対する予防剤または治療剤の標的化が驚くべきことに、それらが補体活性化の部位である組織または細胞に対する最適な効果を発揮することができるように予防剤または治療剤を局在化させる観点から有効であることを見出した。かくして、本発明者らは、補体のC3d断片に結合する抗体を単離し、予防剤および治療剤の標的化のためにそれらを用いた。従って、別の態様において、本開示は、C3d結合部分;および補体モジュレーター部分を含み、とが連結された構築物を提供する。いくつかの実施形態においては、はに対してアミノ末端である。いくつかの実施形態においては、はに対してアミノ末端である。いくつかの実施形態においては、C3d結合部分は、本明細書に記載の抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片のいずれかを含む。いくつかの実施形態においては、補体調節部分は、化合物、組成物、またはタンパク質である。さらに別の態様において、本開示は、本明細書に記載の前記抗C3d抗体またはその抗原結合断片を含むC3d結合部分;および化合物、組成物、またはタンパク質である補体調節部分を含む補体活性化を調節するための構築物を提供する。いくつかの実施形態においては、本明細書に開示される構築物は、補体第二経路において補体活性を調節する。いくつかの実施形態においては、本明細書に開示される構築物は、融合タンパク質である。いくつかの実施形態においては、本明細書に開示される構築物の前記C3d結合部分および前記補体モジュレーター部分は、リンカーを用いずに直接連結される。いくつかの実施形態においては、そのような2つの部分は、化学結合を介して直接連結される。他の実施形態においては、そのような2つの部分はリンカーにより連結される。そのようなリンカーとしては、限定されるものではないが、ペプチドが挙げられる。ペプチドリンカーの例は、限定されるものではないが、n;n;n;またはnである。いくつかの実施形態においては、前記補体モジュレーター部分は、補体阻害因子またはその生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態においては、そのような補体阻害因子は、ヒト膜補体タンパク質、ヒト分解促進因子、マウスDAF、マウス補体受容体1関連遺伝子タンパク質y、ヒトCD59、マウスCD59アイソフォームA、マウスCD59アイソフォームB、ヒト補体受容体1、ヒトH因子、およびマウスH因子、およびその生物学的に活性な断片からなる群より選択される。本明細書に記載のそのような生物学的に活性な断片としては、限定されるものではないが、ヒトMCPのSCR1~4、ヒトMCPのSCR1~4セリントレオニンリッチドメイン、ヒトMCPの細胞外ドメイン、ヒトDAFのSCR1~4、ヒトDAFのSCR1~4Oグリコシル化セリントレオニンリッチドメイン、マウスDAFのSCR1~4、マウスDAFのSCR1~4Oグリコシル化セリントレオニンリッチドメイン、CrryのSCR1~5、Crryの細胞外ドメイン、そのGPIアンカーを欠くヒトCD59の細胞外ドメイン、そのGPIアンカーを欠くマウスCD59アイソフォームAの細胞外ドメイン、そのGPIアンカーを欠くマウスCD59アイソフォームBの細胞外ドメイン、ヒトCR1のSCR1~3、ヒトCR1のSCR1~4、ヒトCR1のSCR1~10、ヒトCR1のSCR8~10、ヒトCR1のSCR8~11、ヒトCR1のSCR15~17、ヒトCR1のSCR15~18、ヒトCR1のSCR22~28、ヒトH因子のSCR1~4、ヒトH因子のSCR1~5、ヒトH因子のSCR1~8、ヒトH因子のSCR1~18、マウスH因子のSCR1~4、マウスH因子のSCR1~5、マウスH因子のSCR1~8、およびマウスH因子のSCR1~18が挙げられる。いくつかの実施形態においては、前記補体モジュレーター部分は、補体活性化因子またはその生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態においては、そのような補体活性化因子は、ヒトIgG1、ヒトIgG1Fcドメイン、ヒトIgM、ヒトIgMFcドメイン、マウスIgG3、マウスIgG3Fcドメイン、マウスIgM、マウスIgMFcドメイン、およびコブラ毒因子からなる群より選択される。別の態様において、本開示は、本明細書に記載の融合構築物をコードする単離された核酸分子を提供する。別の態様において、本開示は、本開示に記載の融合構築物の核酸配列を含有するベクターを提供する。そのようなベクターとしては、限定されるものではないが、プラスミドベクター、コスミドベクター、ウイルスベクター、シャトルベクター、または原核もしくは真核細胞中での発現のための当業界でよく知られた任意のベクターが挙げられる。別の態様において、本開示は、本開示に記載の融合構築物をコードする単離された核酸の核酸配列を含有するベクターを含有する細胞を提供する。そのような細胞としては、例えば、原核細胞または真核細胞が挙げられる。別の態様において、本開示は、本開示に記載の融合構築物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、本開示に記載の融合構築物をコードする核酸を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、本開示に記載の融合構築物の核酸配列を含有するベクターを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、本明細書に記載のそのようなベクターを含有する細胞を含む医薬組成物を提供する。別の態様において、本開示は、本開示に記載の融合構築物を含み、治療上許容し得る賦形剤をさらに含む医薬組成物を提供する。そのような賦形剤としては、当業界でよく知られた任意の賦形剤が挙げられる。別の態様において、本開示は、本明細書に記載の抗体、抗原結合断片、または構築物のいずれか一つをコードする核酸;該核酸を含むベクター;および該ベクターまたは発現ベクターを含む細胞を特徴とする。さらに別の態様において、本開示は、本明細書に記載の抗体、該抗体の抗原結合断片、または構築物を製造する方法を特徴とする。この方法は、上記細胞による抗体、断片、または構築物の発現を可能にするのに好適な条件下で前記細胞を培養することを含む。前記方法は、必要に応じて、細胞から、または細胞が培養された培地から抗体、断片、または構築物を精製することを含んでもよい。上記のように、本開示はまた、アンタゴニスト抗C3d抗体が哺乳動物における抗体産生を低下させることができると本発明者らが観察した実験の結果も提供する。いかなる特定の理論または作用機序によっても束縛されるものではないが、本発明者らは、宿主B細胞上でのC3dまたはC3dgとCR2との相互作用の阻害がB細胞活性化およびまたは活性を低下させると考えている。従って、本開示は、B細胞活性化およびまたは活性を阻害するのに有用である抗体、該抗体の抗原結合断片、および構築物を提供し、これらは全部、特に、体液性免疫応答を低下させるために用いることができる。例えば、上記構築物は、B細胞活性化または活性を阻害することができる第一部分および補体活性を阻害することができる第二部分を含む。第一部分は、例えば、C3d、C3dgおよびiC3bなどのCR2の天然のリガンドに結合する抗体またはその抗原結合断片であってよい。前記抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載の抗体のいずれかであってよい。いくつかの実施形態においては、第一部分は、CR2とC3dまたはC3dgとの相互作用を阻害するアンタゴニスト抗CR2抗体を含む。いくつかの実施形態においては、第二部分は、例えば、本明細書に記載の補体阻害因子ポリペプチドのいずれかであってよい。別の態様において、本開示は、被験体に本明細書に開示された単離された抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む、前記被験体における体液性免疫応答を減少させる方法を提供する。いくつかの実施形態においては、本明細書に開示された単離された抗体またはその抗原結合断片は、前記被験体におけるB細胞刺激を低下させる。いくつかの実施形態においては、単離された抗体またはその抗原結合断片は、前記被験体におけるC3dへの結合に関してCR2とのその競合によりB細胞刺激を低下させる。いくつかの実施形態においては、前記被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態においては、哺乳動物はヒトである。別の態様において、本開示は、被験体に有効量の本明細書に開示された融合構築物を投与することを含む、前記被験体における補体活性化を調節する方法を提供する。別の態様において、本開示は、被験体に有効量の本明細書に記載の融合構築物を投与することを含む、前記被験体における補体活性化を減少させるか、または阻害する方法を提供する。別の態様において、本開示は、被験体における補体活性化を増加させる方法を提供する。前記方法は、前記被験体に有効量の本明細書に開示された融合構築物を投与することを含む。別の態様において、本開示は、被験体における補体活性化および体液性免疫応答を同時に減少させる方法を提供する。前記方法は、前記被験体に本明細書に開示された融合構築物を投与することを含む。別の態様において、疾患を有するか、もしくは有すると疑われる被験体を治療するか、または被験体が疾患を生じるのを予防する方法であって、前記疾患が虚血再かん流傷害の結果生じる組織損傷、炎症性障害、移植片拒絶、妊娠関連疾患、有害薬物反応、および自己免疫もしくは免疫複合障害であり、前記方法が前記被験体に治療上有効量の本明細書に記載の単離された抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む前記方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態においては、虚血再かん流傷害の結果生じる前記組織損傷は、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、出血性ショック、挫滅外傷、多臓器不全、血液量減少性ショック、腸虚血、脊髄損傷および外傷性脳損傷からなる群より選択される障害と関連する。いくつかの実施形態においては、前記炎症障害は、熱傷、内毒素血症、敗血性ショック、成人呼吸窮迫症候群、心肺バイパス、血液透析、アナフィラキシーショック、喘息、血管性浮腫、クローン病、鎌状赤血球貧血、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、膜性腎炎、および膵炎からなる群より選択される。いくつかの実施形態においては、前記移植片拒絶は、超急性異種移植拒絶反応である。いくつかの実施形態においては、前記妊娠関連疾患は、習慣性流産および子癇前症からなる群より選択される。いくつかの実施形態においては、前記有害薬物反応は、薬剤アレルギーおよびIL2誘導性血管漏出症候群からなる群より選択される。さらなる実施形態においては、前記自己免疫または免疫複合障害は、重症筋無力症、アルツハイマー病、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、インスリン依存性糖尿病、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、天疱瘡、シェーグレン症候群、高安動脈炎、自己免疫性糸球体腎炎、II型膜性増殖性糸球体腎炎、発作性夜間ヘモグロビン尿症、加齢黄斑変性、糖尿病黄斑症、ブドウ膜炎、網膜変性障害、糖尿病性ネフロパシー、巣状分節状糸球体硬化症、ANCA関連血管炎、溶血性尿毒症症候群、および非定型溶血性尿毒症症候群からなる群より選択される。いくつかの実施形態においては、前記自己免疫性糸球体腎炎は、免疫グロブリンAネフロパシーおよびI型膜性増殖性糸球体腎炎からなる群より選択される。一態様においては、疾患を有するか、もしくは有すると疑われる被験体を治療するか、または被験体が疾患を生じるのを予防する方法であって、前記疾患が癌、ウイルス感染、細菌感染、寄生虫感染、および真菌感染からなる群より選択され、前記方法が前記被験体における補体活性化を増加させるのに有効な量の本明細書に記載の構築物のいずれかを前記被験体に投与することを含む前記方法が本明細書に提供される。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態においては、被験体は哺乳動物である。本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態においては、被験体はヒトである。別の態様において、本開示は、補体C3活性化断片が共有結合される組織およびまたは細胞などの個体内の領域に補体調節タンパク質を標的化する方法を提供する。この方法は、治療剤として有効量の標的化された補体調節タンパク質を含む組成物を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態においては、個体は哺乳動物である。いくつかの実施形態においては、哺乳動物はヒト、非ヒト霊長類、マウス、またはラットである。いくつかの実施形態においては、組成物は注射により投与される。いくつかの実施形態においては、注射は非経口、眼内、静脈内、皮下、または筋肉内である。標的化部分は、例えば、C3dおよびC3dgからなる群より選択される結合パートナー;またはその対応する結合パートナーに結合する能力を保持するその断片に特異的に結合するモノクローナル抗体であってよい。いくつかの実施形態においては、モノクローナル抗体は、C3dおよびまたはC3dgからなる群より選択される結合パートナーに結合するが、C3、C3a、C3b、C3cまたはC3fには結合しない。いくつかの実施形態においては、標的化部分は、ヒト免疫グロブリンアイソタイプG1またはG2のFcドメインに融合されたC3d結合Fvドメインを含む融合タンパク質を含む。いくつかの実施形態においては、融合タンパク質は、ヒト免疫グロブリンアイソタイプG1またはその他のIgGまたはIgG24グラフトのFcドメインに融合された、3d9a、3d29および3d8bから選択される抗体のFvドメインを含む。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいては、補体媒介性炎症は、虚血再かん流傷害、炎症障害、移植片拒絶、妊娠関連疾患、有害薬物反応、および自己免疫障害または免疫複合障害の結果生じる組織損傷と関連し得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、虚血再かん流傷害の結果生じる組織損傷は、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、出血性ショック、挫滅外傷、多臓器不全、血液量減少性ショック、腸虚血、脊髄損傷および外傷性脳損傷からなる群より選択される障害と関連し得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、炎症障害は、熱傷、内毒素血症、敗血性ショック、成人呼吸窮迫症候群、心肺バイパス、血液透析、アナフィラキシーショック、喘息、血管性浮腫、クローン病、鎌状赤血球貧血、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、膜性腎炎、および膵炎からなる群より選択され得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、移植片拒絶は、超急性異種移植片拒絶反応であってよい。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、妊娠関連疾患は、習慣性流産および子癇前症からなる群より選択され得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、有害薬物反応は、薬剤アレルギーおよびIL2誘導性血管漏出症候群からなる群より選択され得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、自己免疫または免疫複合障害は、重症筋無力症、アルツハイマー病、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、インスリン依存性糖尿病、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性肝炎、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、天疱瘡、シェーグレン症候群、高安動脈炎、自己免疫性糸球体腎炎、II型膜性増殖性糸球体腎炎、発作性夜間ヘモグロビン尿症、加齢黄斑変性、糖尿病黄斑症、ブドウ膜炎、網膜変性障害、糖尿病性ネフロパシー、巣状分節状糸球体硬化症、ANCA関連血管炎、溶血性尿毒症症候群、および非定型溶血性尿毒症症候群からなる群より選択され得る。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、自己免疫性糸球体腎炎は、免疫グロブリンAネフロパシーおよびI型膜性増殖性糸球体腎炎からなる群より選択され得る。別の態様においては、別途明記しない限り、または特定の文脈から明らかである通り、本明細書に記載の方法に関連する本明細書に記載の任意の組成物の使用が本明細書に提供される。本明細書に記載の任意の組成物を、本明細書に記載の方法における使用のための薬剤の調製において用いることもできる。別の態様においては、有効量の標的化された予防剤または治療剤部分のいずれかを含む医薬組成物および本明細書に記載の方法におけるその使用に関する説明書を含有する製品またはキットが本明細書に提供される。かくして、いくつかの実施形態においては、製品は、予防部分または治療部分に連結された、C3dおよびC3dgから選択される結合パートナーに結合するモノクローナル抗体を含む有効量の融合タンパク質を含む医薬組成物の使用に関する説明書を含む。医薬組成物はさらに、本明細書に記載の個体への投与のために製剤化された一つ以上の製薬上許容し得る賦形剤を含んでもよい。キットはさらに、シリンジ、吸入器または全身投与にとって有用な他のデバイスなどの投与のための手段を含んでもよい。さらに別の態様において、本開示は、標識;および本明細書に記載の抗体または抗原結合断片または構築物のいずれかを含む組成物を含む容器を含み、標識が、補体関連障害を有するか、もしくは有すると疑われるか、または生じる危険性があるヒトに前記組成物を投与するべきであると指示する製品を特徴とする。前記製品は、一種以上のさらなる活性薬剤を含んでもよい。別の態様において、本開示は、本明細書に記載の抗体もしくはその抗原結合断片のいずれかおよび該抗体もしくは抗原結合断片をヒトに送達するための手段;または本明細書に記載の構築物のいずれかおよび該構築物をヒトに送達するための手段を含む治療キットを特徴とする。前記手段は、前記構築物、または前記抗体もしくはその抗原結合断片のヒトへの皮下送達にとって好適なものであってよい。前記手段は、前記構築物、または前記抗体もしくはその抗原結合断片のヒトへの眼内送達にとって好適なものであってもよい。前記手段は、前記構築物、または前記抗体もしくはその抗原結合断片のヒトへの関節内送達にとって好適なものであってよい。いくつかの実施形態においては、前記手段は、シリンジ、例えば、二連式シリンジであってよい。いくつかの実施形態においては、前記手段は、前記構築物、または前記抗体もしくはその抗原結合断片を含む経強膜パッチまたはコンタクトレンズであってよい。いくつかの実施形態においては、前記手段は、前記構築物、または前記抗体もしくはその抗原結合断片のヒトへの肺内送達にとって好適である。例えば、前記手段は、吸入器または噴霧器であってよい。いくつかの実施形態においては、前記キットは、ヒトにおける補体関連障害を治療するのに使用するための少なくとも一種のさらなる活性薬剤を含む。さらに別の態様において、本開示は、本明細書に記載の抗体もしくはその抗原結合断片のいずれかまたは本明細書に記載の構築物のいずれかを含む予め充填されたシリンジを特徴とする。前記構築物、または前記抗体もしくはその抗原結合断片は、眼内、硝子体内、または関節内投与のために製剤化することができる。いくつかの実施形態においては、前記構築物、または前記抗体もしくはその抗原結合断片は、筋肉内または皮下投与のために製剤化される。いくつかの実施形態においては、シリンジは、前記構築物、または前記抗体もしくはその抗原結合断片の少なくとも一つの医薬単位剤形を含む。いくつかの実施形態においては、シリンジは、005mg~10mgの前記構築物、または前記抗体もしくはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態においては、シリンジは、約1mg~100mgの前記構築物、または前記抗体もしくはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態においては、それぞれの医薬単位剤形は、002mL~1mLの容量を有する。いくつかの実施形態においては、医薬単位剤形は、005mL以下の容量を有する。活性予防部分または治療部分は、好ましくは補体調節部分であり、好ましくは標的化部分がその結合パートナーにinvivoで結合する場合、周囲の細胞および組織に対して局所的な効果を発揮することができる。予防部分または治療部分は補体が活性化される局所組織に標的化されるため、そのような予防部分または治療部分の一つ以上の望ましくない全身効果を低下させるか、または排除することができる。2型補体受容体と、補体成分C3d、C3dgおよびiC3bとの相互作用は、正常な免疫応答の開始にとって必須である。C3dとの複合体にあるCR2の2個のN末端の短いコンセンサスリピートドメインの結晶構造は、以前に解明されている。しかしながら、CR2とC3dとの両方を標的とするいくつかの生化学的試験および生物物理学的試験は、利用可能な構造データと矛盾すると考えられる。例えば、CR2上のC3d結合部位に関するさらなる公開された突然変異誘発および異核NMR分光試験により、CR2C3d共結晶構造複合体が溶液条件下で複合体形成の不完全な反射を反映し得ることが示された。C3d上のCR2結合部位に関しては、Isenmanおよび共同研究者による突然変異誘発試験により、結合プロセスにおけるC3d上の電気陰性のくぼんだポケットが示された。この表面は、複合体の共結晶構造において同定されたCR2C3dとは別である。Isenmanおよびその同僚による新しい刊行物は、C3dのくぼんだ表面内のCR2の結合と一致するCR2とC3dとの共結晶構造を報告している。vandenElsenら、ACrystalStructureoftheComplexBetweenHumanComplementReceptor2andItsLigandC3d、Science332608を参照されたい。本明細書で用いられる用語抗体断片、抗原結合断片または類似する用語は、抗原に結合する能力を保持する抗体の断片、例えば、一本鎖抗体、一本鎖Fv断片、Fd断片、Fab断片、Fab’断片、またはF2断片を指す。scFv断片は、scFvが誘導される抗体の重鎖および軽鎖可変領域の両方を含む単一ポリペプチド鎖である。さらに、補体成分C3dまたはC3dgタンパク質に結合するダイアボディStructure211211123HudsonらJImmunolMethods23177189、ミニボディ、トリアボディBMCBiotechnol970、およびドメイン抗体TrendsBiotechnol21484490を、本明細書に記載の組成物中に組込み、本明細書に記載の方法において用いることができる。ポリペプチド、ペプチドおよびタンパク質は本明細書で互換的に用いられ、長さまたは翻訳後修飾とは関係なく、アミノ酸の任意のペプチド結合鎖を意味する。以下に注記されるように、本明細書に記載のポリペプチドは、例えば、野生型タンパク質、野生型タンパク質の生物学的に活性な断片、または野生型タンパク質もしくは断片の変異体であってよい。本開示に従う変異体は、アミノ酸置換、欠失、または挿入を含んでもよい。置換は保存的または非保存的であってよい。保存的置換は、典型的には以下の基内の置換を含む:グリシンおよびアラニン;バリン、イソロイシン、およびロイシン;アスパラギン酸およびグルタミン酸;アスパラギン、グルタミン、セリンおよびトレオニン;リジン、ヒスチジンおよびアルギニン;ならびにフェニルアラニンおよびチロシン。本明細書に記載の構築物のいずれかのいくつかの実施形態においては、補体モジュレーター部分は、例えば、MCP、DAF、Crry、CR1、CD59またはH因子などの補体モジュレーターポリペプチドである。ポリペプチドはヒトポリペプチドまたは非ヒト種のポリペプチドであってよい。例えば、補体モジュレーターポリペプチドは、非ヒト霊長類、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、またはげっ歯類に由来するものであってよい。変異体補体モジュレーターポリペプチドは、いくつかの実施形態においては、対応する野生型配列と比較して60個以下のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換は、保存的、非保存的、または両方の混合物であってよい。変異体ポリペプチドは、いくつかの実施形態においては、1個以上の欠失もしくは付加、または1個以上の欠失、付加および置換の組合せを含んでもよい。いくつかの実施形態においては、変異体ポリペプチドは、ポリペプチドの100個のアミノ酸あたり6個以下のアミノ酸欠失、付加、または置換を含む。補体モジュレーターポリペプチドがSCRを含む実施形態においては、変異体ポリペプチドは、補体モジュレーターポリペプチドSCR中にアミノ酸置換、欠失、または付加を含まない。いくつかの実施形態においては、変異体補体モジュレーターポリペプチドは、対応する野生型アミノ酸配列に対して少なくとも70同一であるアミノ酸配列を含む。例えば、hMCPの4つ全部のSCRを含むヒトMCPの変異体機能的断片は、いくつかの実施形態においては、配列番号1のアミノ酸35~285に対して少なくとも70同一であるアミノ酸配列を含んでもよい。補体モジュレーターポリペプチドまたは本明細書に記載の変異体ポリペプチドの機能的断片は、完全長ポリペプチドよりも短い。変異体ポリペプチド、および野生型タンパク質または変異体の機能的断片は、対応する野生型ポリペプチドの補体調節活性の少なくとも50を保持する。例えば、変異体可溶性CD59ポリペプチドは、配列番号4のアミノ酸26~102を有する対応する野生型可溶性ヒトCD59タンパク質の補体調節活性の少なくとも50を保持する。いくつかの実施形態においては、変異体補体モジュレーターポリペプチド、または補体モジュレーターポリペプチドの機能的断片は、補体活性を調節する対応する野生型タンパク質の100を超える能力を有する。補体活性を検出およびまたは定量する方法は当業界で公知であり、本明細書に記載されている。本明細書で用いられるアミノ酸配列同一性は、候補配列と参照配列とを整列させ、必要に応じて、ギャップを導入して、最大の配列同一性を達成した後の、参照配列中のアミノ酸と同一である候補配列中のアミノ酸の割合と定義される。配列同一性を決定するためのアラインメントは、例えば、BLAST、BLAST2、ALIGN、ALIGN2またはMegalignソフトウェアなどの公共的に利用可能なコンピュータソフトウェアを用いて、当業界の技術の範囲内にある様々な方法で達成することができる。比較される配列の完全長にわたって最大のアラインメントを達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含むアラインメントを測定するための好適なパラメータは、公知の方法により決定することができる。別途定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が制御するものとする。例示的な方法および材料を以下に記載するが、本明細書に記載されるものと類似するか、または等価である方法および材料を、本明細書に開示される方法および組成物の実施または試験において用いることもできる。本明細書に記載の全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする。本開示の他の特徴および利点、例えば、補体関連障害を治療または予防する方法は、以下の説明、実施例、および特許請求の範囲から明らかとなる。ハイブリドーマ系3d9a25は2010年5月26日に寄託され、ATCC特許寄託番号PTA10998と指定されている。ハイブリドーマ系3d8b2は2010年5月26日に寄託され、ATCC特許寄託番号PTA10999と指定されている。ハイブリドーマ系3d2952は2010年5月26日に寄託され、ATCC特許寄託番号PTA11000と指定されている。ハイブリドーマ系3d10141は2010年6月2日に寄託され、ATCC特許寄託番号PTA11010と指定されている。ハイブリドーマ系3d1114は2010年6月2日に寄託され、ATCC特許寄託番号PTA11011と指定されている。ハイブリドーマ系3d15A9は2010年6月2日に寄託され、ATCC特許寄託番号PTA11012と指定されている。ハイブリドーマ系3d3284は2010年6月9日に寄託され、ATCC特許寄託番号PTA11025と指定されている。ハイブリドーマ系3d1633は2010年6月9日に寄託され、ATCC特許寄託番号PTA11026と指定されている。ハイブリドーマ系3d31A69は2010年6月9日に寄託され、ATCC特許寄託番号PTA11027と指定されている。本開示は、特に、補体成分タンパク質に結合する分子、例えば、抗C3dg抗体または抗C3d抗体などの抗体を提供する。この分子は、例えば、B細胞の活性およびまたは活性化を阻害するのに有用である。前記分子はまた、補体モジュレーターを補体活性化の局所部位に標的化するのにも有用である。したがって、本開示はまた、標的化部分および活性な予防、治療、または診断部分を含む融合分子構築物も提供する。いくつかの実施形態においては、標的化部分は、補体関連タンパク質に結合する分子を含む。治療部分は、例えば、限定されるものではないが、DAF、CD59、Crry、H因子、MCP、またはCR1などの補体モジュレーターポリペプチドであってよい。さらに、本開示は、被験体における障害を治療または予防するために一種以上の補体成分タンパク質結合分子およびまたは融合分子を使用する方法を提供する。例えば、本明細書で詳述されるように、本明細書に記載の抗C3d抗体またはその抗原結合断片は、被験体における体液性免疫応答を阻害するのに有用である。また、ヒトC3dで補体C3欠損マウスを免疫し、融合を実施し、ハイブリドーマ増殖を支援するのに用いられる血清に基づく増殖条件および供給細胞集団内に含まれるC3への最小限の曝露を用いて初期スクリーニングすることによるモノクローナル抗体を生成する新規方法も特徴である。広範囲のinvitroおよびinvivoでの分析後に、mAbのサブセットが、これらのmAbを用いて補体活性化のinvivoでの部位を同定し、この能力により、これらの部位に機能的モジュールを直接連結することができることの証拠を総体として提供するユニークな特徴を有することがわかった。いかなる意味でも限定されることを意図するものではないが、例示的な組成物ならびに該組成物を使用する方法を以下に詳述する。本明細書に記載の組成物は、補体成分タンパク質に結合する分子を含む。例えば、これらの分子としては、小分子、核酸または核酸類似体、ペプチド、ペプチド模倣物質、または核酸もしくはペプチドではない大分子が挙げられる。いくつかの実施形態においては、これらの分子はタンパク質またはタンパク質断片である。いくつかの実施形態においては、これらの分子は、抗体またはその抗原結合活性を保持する抗体断片である。いくつかの実施形態においては、これらの分子は抗C3dg抗体、抗C3d抗体、または前記のいずれかの抗原結合断片である。本明細書で用いられる用語抗体または免疫グロブリンとは、免疫グロブリンスーパーファミリーのタンパク質のタンパク質を指す。抗体または免疫グロブリン分子は、2個の同一の軽鎖ポリペプチドと、2個の同一の重鎖ポリペプチドとを含むテトラマーである。2個の重鎖はジスルフィド結合によって一緒に連結され、それぞれの重鎖はジスルフィド結合によって軽鎖に連結される。それぞれの完全長Ig分子は、特異的標的または抗原のための少なくとも2個の結合部位を含む。免疫系は、IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMなどのいくつかの異なるクラスのIg分子を産生し、それぞれ、存在する特定のクラスの重鎖ポリペプチドによって区別される:IgAに認められるアルファ、IgDに認められるデルタ、IgEに認められるエプシロン、IgGに認められるガンマおよびIgMに認められるミュー。IgGにおいて認められる少なくとも5つの異なるγ重鎖ポリペプチドが存在する。対照的に、カッパおよびラムダ鎖と呼ばれるただ2つの軽鎖ポリペプチドアイソタイプが存在する。抗体アイソタイプの代表的な特徴は、重鎖の定常ドメインの配列によって規定される。IgG分子は、ジスルフィド結合により一緒に結合した2個の軽鎖および2個の重鎖を含む。IgG軽鎖のκおよびλ形態はそれぞれ、可変領域と呼ばれる比較的可変性のアミノ酸配列のドメインおよび定常領域と呼ばれる比較的保存されたアミノ酸配列のドメインを含む。同様に、それぞれのIgG重鎖は、可変領域および1個以上の保存された領域を含む:完全なIgG重鎖は、3個の定常ドメインおよびヒンジ領域を含む。それぞれのVLまたはVH領域内で、相補性決定領域としても知られる超可変領域は、比較的保存されたフレームワーク領域の間に散在する。一般に、軽鎖または重鎖ポリペプチドの可変領域は、ポリペプチドに沿って以下の順序で配置された4個のFRおよび3個のCDRを含む:NH2FR1CDR1FR2CDR2FR3CDR3FR4COOH。CDRとFRは一緒になって、IgG結合部位およびかくして、IgG分子が結合する特異的標的タンパク質または抗原の三次元構造を決定する。それぞれのIgG分子はダイマーであり、2個の抗原分子に結合することができる。プロテアーゼであるパパインによるダイマーIgGの切断は、2個の同一の抗原結合断片およびFc断片またはFcドメインをもたらし、それが容易に結晶化されるためそう名付けられている。本開示を通じて用いられる用語抗体はさらに、当業界で公知であり、本明細書に記載される様々な方法のいずれか一つにより生成された全抗体または無傷抗体分子を指す。用語抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ化もしくはキメラ抗体、ヒト化抗体、脱免疫化ヒト抗体、および完全ヒト抗体を含む。抗体は、様々な種のいずれか、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、スナネズミ、ハムスター、ラット、およびマウスなどの哺乳動物中で作製するか、またはそれから誘導することができる。抗体は精製抗体または組換え抗体であってよい。本明細書に記載の組成物は、iC3b、C3dおよびC3dgなどのC3もしくはC3断片、またはその抗原結合断片に結合する抗体、例えば、本明細書に記載のATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞系により産生される抗体を含んでもよい。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体は、市販の抗ヒトC3d抗体よりも高い特異性および広い種交叉反応性でC3dに結合する。いくつかの実施形態においては、市販の抗C3d抗体はQuidelのカタログ番号A207およびA250により指定されており、QuidelCorporationから市販されている。C3ならびに切断断片C3b、iC3bおよびC3dに結合する抗体は公知である。例えば、米国特許第6572856号、Taylor;Tosicら、JImmunologicalMethods120241249Sokoloffら、CancerImmunologyandImmunotherapy49551562;Mastellosら、MolecularImmunology4012131221;Dililloら、MolecularImmunology4310101019CampagneUS20090081211;EtemadGilbertsonら、米国特許出願公開第20090175875号;Aguadoら、JClinInvest7614181426を参照されたい。これらの文献の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする。そのような抗体、およびその機能的断片は、活性化された補体活性を経験し、かくして、C3またはその断片を発現している組織に治療的断片を指向させるための標的化部分として本発明において有用であり得る。しかしながら、C3、C3bおよびC3dに対する以前から公知の抗体は、本明細書で同定された抗体の全ての特徴を含まない。いくつかの実施形態においては、本開示は、ヒトC3dタンパク質中のエピトープに結合する抗体、またはその抗原結合断片を特徴とする。いくつかの実施形態においては、本開示は、ヒトC3dgタンパク質中のエピトープに結合する抗体、またはその抗原結合断片を特徴とする。例えば、抗C3dまたは抗C3dg抗体は、ヒト補体成分C3dタンパク質の抗原性ペプチド断片内のエピトープ、もしくはそれと重複するエピトープに、またはヒト補体成分C3dgタンパク質中のエピトープに結合することができる。いくつかの実施形態においては、これらの抗C3dまたは抗C3dg抗体は、モノクローナル抗体または抗原結合活性を維持する抗体断片である。いくつかの実施形態においては、これらのモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ細胞3d8b2、3d9a25、3d2952、3d1114、3d31A69、3d3284、3d15A9、3d10141、および3d1633により産生されたものを含む。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗体3d8b、3d9a、3d29、3d11、3d31、3d3、3d15、3d10、および3d16のいずれか一つにより認識されるエピトープ内のエピトープ、またはそれと重複するエピトープに結合する抗体、またはその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態においては、抗体3d8b、3d9a、3d29、3d11、3d31、3d3、3d15、3d10、および3d16のいずれか一つにより認識されるエピトープ内のエピトープ、またはそれと重複するエピトープに結合するこれらの抗体、またはその抗原結合断片は、C3dまたはC3dgへの結合に関して抗体3d8b、3d9a、3d29、3d11、3d31、3d3、3d15、3d10、および3d16のいずれか一つと競合しない。いくつかの実施形態においては、抗体3d8b、3d9a、3d29、3d11、3d31、3d3、3d15、3d10、および3d16のいずれか一つにより認識されるエピトープ内のエピトープ、またはそれと重複するエピトープに結合するこれらの抗体、またはその抗原結合断片は、C3dまたはC3dgへの結合に関して3d8b、3d9a、3d29、3d11、3d31、3d3、3d15、3d10、および3d16を含む抗体の少なくとも一つと競合する。いくつかの実施形態においては、抗体3d8b、3d9a、3d29、3d11、3d31、3d3、3d15、3d10、および3d16のいずれか一つにより認識されるエピトープ内のエピトープ、またはそれと重複するエピトープに結合するこれらの抗体、またはその抗原結合断片は、C3dまたはC3dgへの結合に関して3d8b、3d9a、3d29、3d11、3d31、3d3、3d15、3d10、および3d16を含む抗体の少なくとも一つを阻害する。本明細書で用いられる用語エピトープとは、抗体により結合されるタンパク質上の部位を指す。重複エピトープは、少なくとも1個の共通のアミノ酸残基を含む。本明細書で用いられる用語特異的結合または特異的に結合するとは、生理的条件下で比較的安定である複合体を形成する2つの分子を指す。典型的には、結合は、結合定数が106M1より高い場合に特異的であると考えられる。かくして、抗体は、少なくとも106M1のKaでC3dまたはC3dgタンパク質に特異的に結合することができる。抗体がタンパク質抗原に結合するかどうか、およびまたはタンパク質抗原に対する抗体の親和性を決定する方法は当業界で公知である。例えば、タンパク質抗原に対する抗体の結合を、限定されるものではないが、ウェスタンブロット、ドットブロット、表面プラズモン共鳴法または酵素結合免疫吸着アッセイなどの様々な技術を用いて検出およびまたは定量することができる。例えば、HarlowおよびLaneAntibodiesALaboratoryManualColdSpringHarborLaboratoryPressColdSpringHarborNYBennyKCLoAntibodyEngineeringMethodsandProtocols、HumanaPressBorrebaekAntibodyEngineeringAPracticalGuide、WHFreemanおよび同僚、NYBorrebaekAntibodyEngineering、第2版、OxfordUniversityPressNYOxfordJohneらJImmunolMeth160191198JonssonらAnnBiolClin511926ならびにJonssonらBiotechniques11620627を参照されたい。また、米国特許第6355245号も参照されたい。いくつかの実施形態においては、本開示で提供される抗C3dもしくは抗C3dg抗体、またはその抗原結合断片は、ヒト補体成分C3dもしくはC3dgタンパク質内のエピトープ、またはそれと重複するエピトープに結合する別の抗体または結合パートナーの結合を交叉遮断することができる。本明細書で用いられる用語交叉遮断抗体とは、抗C3dもしくは抗C3dg抗体、またはその抗原結合活性を維持するその抗体断片の、交叉遮断抗体、またはその抗原結合活性を維持するその抗体断片の非存在下でのエピトープへの結合の量と比較して、抗C3dもしくは抗C3dg抗体、またはその抗原結合活性を維持するその抗体断片の、補体成分C3dもしくはC3dgタンパク質上のエピトープへの結合の量を低下させる、抗体、またはその抗原結合活性を維持するその抗体断片を指す。第一抗体、またはその抗体断片が、第二抗体、またはその抗体断片の、エピトープへの結合を交叉遮断するかどうかを決定するための好適な方法は、当業界で公知である。例えば、交叉遮断抗体は、試験抗体の存在下および非存在下でのC3dへの3d9a25抗C3dモノクローナル抗体の結合を比較することにより同定することができる。そのような場合、試験抗体の非存在下での3d9a25抗体の結合と比較した試験抗体の存在下での3d9a25抗体の結合の減少は、試験抗体が交叉遮断抗体であることを示唆する。特定の抗体が結合するエピトープを同定する方法も、当業界で公知である。例えば、補体成分C3dまたはC3dgタンパク質のいくつかの重複ペプチド断片への前記抗体の結合を測定することにより、抗C3dまたは抗C3dg抗体の結合エピトープを同定することができる。次いで、異なる重複ペプチドの各々を、固相支持体上のユニークなアドレス、例えば、複数ウェルのアッセイプレートの個別のウェルに結合させる。次に、抗C3dまたは抗C3dg抗体がそのエピトープに結合することができる時間量および条件下で、該抗体をアッセイプレート中の各々のペプチドに接触させることにより、該抗体を調べることができる。各ウェルを洗浄することにより、未結合の抗C3dまたは抗C3dg抗体を除去する。次に、プレートのウェル中に存在する場合、抗C3dまたは抗C3dg抗体に結合する検出可能に標識された第二抗体を、各ウェルに接触させ、未結合の第二抗体を洗浄工程により除去する。ウェル中で検出可能に標識された第二抗体により産生された検出可能なシグナルの存在または量は、抗C3dまたは抗C3dg抗体がウェルと会合した特定のペプチド断片に結合することを示唆する。抗C5抗体が結合するエピトープを同定する同様の方法については、例えば、HarlowおよびLane、BennyKCLo、および米国特許出願公開第20060153836号を参照されたい。抗体が結合する特定のエピトープは、BIAcoreクロマトグラフィー技術;およびJohneらJImmunolMethods1601918を参照されたいを用いて同定することもできる。いくつかの実施形態においては、本開示は、11x109Mまたはそれより良いKD値でヒトC3dに特異的に結合する、抗C3dもしくは抗C3dg抗体、またはその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態においては、そのようなKD値は、11x109M~36x1010Mの範囲にある。いくつかの実施形態においては、前記抗体またはその抗原結合断片は、KD約106x109Mの親和性でヒトC3dに結合する。いくつかの実施形態においては、前記抗体はmAb3d29である。いくつかの実施形態においては、前記抗体またはその抗原結合断片は、KD約465x1010Mの親和性でヒトC3dに結合する。いくつかの実施形態においては、前記抗体はmAb3d8bである。いくつかの実施形態においては、前記抗体またはその抗原結合断片は、KD約367x1010Mの親和性でヒトC3dに結合する。いくつかの実施形態においては、前記抗体はmAb3d9aである。抗体親和性を決定するための測定は、標準かつ周知の技術である。親和性を測定するための例示的な方法として、BIAcore分析を用いて、ヒトC5aに対するヒト化抗体の対応する親和性を定量した。例えば、KarlssonおよびLarssonMethodsMolBiol248389415を参照されたい。簡単に述べると、捕捉技術を用いて、3~4つの濃度のヒトC5aでそれぞれのヒト化抗体をスクリーニングした。CM5センサーチップ表面上を通過させた06nM~59nMの範囲の様々な濃度のヒトC5aを用いて該センサーチップ上に直接固定された抗Fcにより、前記抗体を捕捉した。各サイクルの後、20mMHCl、002P20を用いて表面を再生させて、結合した抗体および抗原を除去した。11LangmuirModelFitを用いるBiacoreBIAevaluationソフトウェアを用いてデータを評価した。ka、kdおよびKDなどの反応速度情報を、前記適合から取得した。これらの技術および同様の技術は、C3dまたはC3dgに結合する抗体などの他の抗体にも適用可能である。いくつかの実施形態においては、本開示は、補体成分タンパク質C3、C3a、C3b、C3c、またはC3fへの結合と比較してC3dまたはC3dgに選択的に結合する抗体、またはその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態においては、前記抗体は3d8b、3d9a、または3d29である。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗C3dまたは抗C3dg抗体は、補体成分タンパク質C3、C3a、C3b、C3c、またはC3fのいずれか一つではなく、C3dまたはC3dgに結合する。いくつかの実施形態においては、本開示は、補体成分タンパク質C3、C3a、C3b、C3c、またはC3fへのその結合と同等の親和性でC3dまたはC3dgに結合する抗体、またはその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態においては、前記抗体は3d11、または3d31である。いくつかの実施形態においては、本開示は、補体成分タンパク質C3、C3a、C3b、C3c、またはC3fのいずれか一つではなく、C3dまたはC3dgに弱く結合する抗体、またはその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態においては、前記抗体は3d3または3d15である。かくして、いくつかの実施形態においては、抗体またはその抗原結合断片は、未切断の天然C3タンパク質に対するその対応する親和性よりも少なくとも10倍高い親和性で遊離C3dまたはC3dgに結合する。いくつかの実施形態においては、本開示は、遊離または循環もしくは沈着していないC3断片への結合と比較して、沈着した、またはオプソニン化されたC3断片、例えば、C3dまたはC3dgに選択的に結合する抗体、またはその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態においては、そのような抗体またはその抗原結合断片は遊離C3またはC3断片ではなく沈着したC3断片にのみ結合する。他の実施形態においては、本開示は、補体断片C3dに結合し、循環C3から組織結合型C3断片間を区別することができる抗体を含む。いくつかの実施形態においては、そのような抗体として、mAb3d9a、3d29および3d8bが挙げられる。いくつかの実施形態においては、本発明の抗体は、市販の抗C3d抗体よりも高い特異性でC3dに結合する。いくつかの実施形態においては、市販の抗C3d抗体はQuidelカタログ番号A207およびA250により指定され、QuidelCorporationから市販されている。3d9a、3d29および3d8bはそれぞれ、マウスに静脈内注射した場合に炎症を示す腎臓組織切片に結合し、C3bではなくiC3bを発現することが知られるC3オプソニン化ザイモサンに結合することがわかった。かくして、これらの抗体は、組織結合型断片C3dと、循環型天然C3および断片C3bとを識別することができる。いくつかの実施形態においては、本開示は、複数の種に由来するC3dまたはC3dgに結合する抗体、またはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態においては、そのような抗体またはその抗原結合断片は、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ロバ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマおよびラクダから選択される少なくとも一つの種に由来するC3dまたはC3dgに結合する。いくつかの実施形態においては、そのような抗体またはその抗原結合断片は、カニクイザルC3dまたはC3dgに結合する。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、上記一覧から選択される少なくとも2つの種に由来するC3dまたはC3dgに結合する。いくつかの実施形態においては、そのような抗体またはその抗原結合断片は、ヒトおよびカニクイザルの両方のC3dまたはC3dgに結合する。いくつかの実施形態においては、そのような抗体は、3d8b、3d9a、3d29、3d11、3d31、3d3、3d15、3d10、または3d16である。いくつかの実施形態においては、本開示は、C3dもしくはC3dgへの結合に関してCR2と競合する、抗C3dもしくは抗C3dg抗体、またはその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態においては、そのような抗体またはその抗原結合断片は、ヒト補体成分C3dまたはC3dgに結合するCR2タンパク質の能力を50より多く低下させる。いくつかの実施形態においては、そのような抗体は、mAb3d11、3d9a、3d16、3d29、3d31または3d8bである。いくつかの実施形態においては、そのような抗体またはその抗原結合断片は、CR2C3d結合を少なくとも60に減少させる。いくつかの実施形態においては、そのような抗体またはその抗原結合断片は、CR2C3d結合を少なくとも40に減少させる。いくつかの実施形態においては、そのような抗体またはその抗原結合断片は、C3dへのCR2の結合を有意に阻害または遮断する。いくつかの実施形態においては、そのような抗体は3d9a、3d29または3d8bである。抗体の免疫特異的結合および交叉反応性を分析するのに用いることができる免疫アッセイとしては、限定されるものではないが、ウェスタンブロット、RIA、ELISA、サンドイッチ免疫アッセイ、免疫沈降アッセイ、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体固定アッセイ、免疫放射定量測定アッセイ、蛍光免疫アッセイ、およびプロテインA免疫アッセイなどの技術を用いる競合的および非競合的アッセイ系が挙げられる。そのようなアッセイは日常的であり、当業界でよく知られている。抗体とC3dまたはC3dgとの相互作用の動的パラメータを特性評価するために、当業界で公知の任意の表面プラズモン共鳴に基づくアッセイを用いて抗体をアッセイすることもできる。限定されるものではないが、BIAcoreInstruments1Asys装置IBISシステム、SPRCELLIAシステム、およびSPRDetectorSpreetaなどの市販の任意のSPR装置を、本明細書に記載の方法において用いることができる。例えば、MullettらMethods227791DongらReviewsinMolBiotech82303323FivashらCurrOpinBiotechnol997101;およびRichらCurrOpinBiotechnol115461を参照されたい。いくつかの実施形態においては、本開示は、補体活性化を増強しない抗C3d抗体もしくは抗C3dg抗体、またはその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態においては、そのような抗体はmAb3d11、3d9a、3d16、3d29、3d31または3d8bである。本開示はいかなる意味でもある特定の理論または作用機序によって限定されるものではないが、本発明者らは、本明細書に記載の抗C3dもしくは抗C3dg抗体、またはその抗原結合断片が、C3dもしくはC3dgまたは抗原C3dC3dg免疫複合体への結合に関して宿主B細胞の膜上のCR2と競合し、それによって、B細胞活性化および抗体産生にとって重要であるCR2を介する下流のシグナリングを低下させるか、または阻害することができると主張する。本明細書で用いられるB細胞活性化または活性とは、B細胞もしくは形質細胞による抗体の抗原特異的産生もしくは分泌;B細胞もしくは形質細胞の増殖;B細胞による抗原プロセッシング;B細胞によるT細胞への抗原提示;B細胞の細胞表面マーカーの上方調節;およびまたは抗体産生形質細胞へのB細胞の分化のいずれかの態様を指す。かくして、いくつかの実施形態においては、本開示は、宿主の体液性免疫応答を減少させるか、または阻害することができる抗C3dもしくは抗C3dg抗体、またはその抗原結合断片を特徴とする。いくつかの実施形態においては、そのような抗体またはその抗原結合断片は、宿主の抗体産生を減少させるか、または阻害する。いくつかの実施形態においては、そのような抗体またはその抗原結合断片は、宿主免疫応答を20以上低下させる。いくつかの実施形態においては、そのような抗体またはその抗原結合断片は、宿主免疫応答を少なくとも50低下させる。いくつかの実施形態においては、そのような抗体はmAb3d11、3d9a、3d16、3d29、3d31または3d8bである。いくつかの実施形態においては、そのような抗体は3d9a、3d29または3d8bである。抗体またはその抗原結合断片が哺乳動物において免疫応答を低下させたかどうかを決定するための方法は、当業界でよく知られており、例えば、米国特許第7576182号およびLemoliら、ImmunologicaleffectsofomalizumabinchronicurticariaacasereportJInvestgAllergolClinImmunol2010202524に記載されている。いくつかの実施形態においては、本開示はまた、マウスモノクローナル抗体の変異体3d8b、3d9a、3d29、3d11、3d31、3d3、3d15、3d10および3d16であり、これらのマウス抗体のC3d結合能力を維持する抗体、またはその抗原結合断片も提供する。例えば、本開示は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体または抗体断片、ダイアボディ、キメラ化もしくはキメラ抗体もしくは抗体断片、ヒト化抗体または抗体断片、脱免疫化ヒト抗体または抗体断片、完全ヒト抗体または抗体断片、二特異的抗体または抗体断片、一価抗体または抗体断片、一本鎖抗体、Fv、Fab、FabおよびF2である、抗C3dもしくは抗C3dg抗体、またはその抗原結合断片を提供する。例えば、本開示は、キメラ化、ヒト化、または一本鎖型の3db8、3d9a、3d29などを提供する。ハイブリドーマ細胞系を調製するための方法は、ヒトC3dまたはC3dgタンパク質を含有する免疫原性組成物を数ヶ月にわたって、例えば、2~4ヶ月間、数回、例えば、4~6回、皮下的およびまたは腹腔内的に注射することによりBalbcマウスを免疫することを含む。免疫したマウスに由来する脾臓細胞を最後の注射の2~4日後に取得し、融合プロモーター、好ましくはポリエチレングリコールの存在下でミエローマ細胞系PAIの細胞と融合させる。好ましくは、ミエローマ細胞を、分子量約4000の約30~約50ポリエチレングリコールを含有する溶液中、3~12倍過剰量の免疫したマウスに由来する脾臓細胞と融合させる。融合後、規則的な間隔で、選択培地、例えば、HAT培地を補給した、上記の好適な培養培地中で細胞を増殖させて、正常なミエローマ細胞が望ましいハイブリドーマ細胞を過剰増殖させるのを防止する。抗体およびその断片は、いくつかの実施形態においては、キメラであってよい。キメラ抗体およびその抗原結合断片は、2種以上の異なる種に由来する部分を含む。キメラ抗体は、ヒト定常ドメイン遺伝子断片上でスプライスされた望ましい特異性のマウス可変領域を用いて作製することができる。このように、非ヒト抗体を改変して、それらをヒト臨床適用にとってより好適なものにすることができる。本開示のモノクローナル抗体は、ヒト化形態の非ヒト抗体を含む。ヒト化またはCDR移植されたmAbは、それらがマウス抗体ほど迅速に循環から消失せず、典型的には有害な免疫反応を誘発しないため、ヒト用の治療剤として特に有用である。ヒト化抗体を調製する方法は、一般に当業界でよく知られている。例えば、ヒト化は、本質的には、げっ歯類のCDRまたはCDR配列をヒト抗体の対応する配列に置換することにより、Winterおよび共同研究者の方法Nature321522525RiechmannらNature332323327およびVerhoeyenらScience23915341536を参照されたいに従って実施することができる。また、StaelensらMolImmunol4312431257も参照されたい。いくつかの実施形態においては、ヒト化型の非ヒト抗体は、レシピエント抗体の超可変領域残基が、望ましい特異性、親和性、および結合能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種に由来する超可変領域残基により置換されたヒト抗体である。いくつかの例においては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域残基はまた、対応するヒト残基によっても置換される。さらに、ファージ展示ライブラリーを用いて、抗体配列内の選択された位置でアミノ酸を変化させることができる。ヒト化抗体の特性もまた、ヒトフレームワークの選択により影響される。さらに、ヒト化およびキメラ化抗体を、レシピエント抗体またはドナー抗体中には見出されない残基を含むように改変して、例えば、親和性またはエフェクター機能などの抗体特性をさらに改善することができる。完全ヒト抗体も本開示で提供される。用語ヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列から誘導される可変領域および定常領域を有する抗体を含む。ヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基を含んでもよい。しかしながら、用語ヒト抗体は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系列から誘導されたCDR配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体を含まない。完全ヒト抗体またはヒト抗体は、ヒト抗体遺伝子を担持する、多様性、連結および定常エクソンを担持するトランスジェニックマウスから、またはヒト細胞から誘導されたものであってよい。例えば、免疫化の際に、内因性免疫グロブリン産生の非存在下でヒト抗体の完全なレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物を作製することが今では可能であるProcNatlAcadSciUSA902551JakobovitsらNature362255258BruggemannらYearinImmunol733およびDuchosalらNature355258を参照されたい。非再配置ヒト免疫グロブリン遺伝子に由来する遺伝子配列を含むように、トランスジェニックマウス株を遺伝子操作することができる。ヒト配列は、ヒト抗体の重鎖および軽鎖の両方をコードし、マウスにおいて正確に機能し、再配置を受けてヒトと同様の広い抗体レパートリーを提供することができる。トランスジェニックマウスを標的タンパク質で免疫して、多様な特異的抗体およびそのコードRNAを作製することができる。次いで、そのような抗体の抗体鎖成分をコードする核酸を動物から展示ベクター中にクローニングすることができる。典型的には、重鎖および軽鎖配列をコードする核酸の個別の集団をクローニングした後、その個別の集団を挿入時にベクター中で組換え、ベクターの任意の所与のコピーが重鎖と軽鎖との無作為の組合せを受けるようにする。ベクターは、抗体鎖がベクターを含む展示パッケージの外側表面に集合し、展示されるように抗体鎖を発現するように設計する。例えば、抗体鎖を、ファージの外側表面に由来するファージ外被タンパク質との融合タンパク質として発現させることができる。その後、展示パッケージを、標的に結合する抗体の展示についてスクリーニングすることができる。かくして、いくつかの実施形態においては、本開示は、例えば、本明細書に記載のマウスモノクローナル抗体の一つ以上の相補性決定領域を含み、その抗原に結合するマウスモノクローナル抗体対応物の能力を保持するヒト化、脱免疫化または霊長類化抗体を提供する。例えば、本開示は、マウスモノクローナル抗体3d8b、3d9a、3d29、3d11、3d31、3d3、3d15、3d10、または3d16のいずれか一つの6つのCDRのセットならびにヒトフレームワーク領域を含むヒト化抗体を特徴とする。CDRとフレームワーク領域との正確な境界は、様々な方法に従って様々に定義されており、抗体工学の当業者にはよく知られている。いくつかの実施形態においては、軽鎖または重鎖可変ドメイン内のCDRまたはフレームワーク領域の位置は、KabatらSequencesofProteinsofImmunologicalInterest、NIHPublicationNo913242USDepartmentofHealthandHumanServicesBethesdaMDにより定義されたものであってよい。そのような場合、前記CDRをKabatのCDRと呼ぶことができ、フレームワーク領域をKabatのフレームワーク領域と呼ぶことができる。いくつかの実施形態においては、軽鎖または重鎖可変領域のCDRまたはフレームワーク領域の位置は、ChothiaらNature342877883により定義されたものであってよい。従って、これらの領域を、それぞれ、ChothiaのCDRまたはChothiaのフレームワーク領域と呼ぶことができる。いくつかの実施形態においては、軽鎖および重鎖可変領域のCDRまたはフレームワーク領域の位置は、KabatChothiaの組合せ定義により定義されたものであってよい。そのような実施形態においては、これらの領域を、それぞれ、組合せたKabatChothiaのCDRまたは組合せたKabatChothiaのフレームワーク領域と呼ぶことができる。ThomasらMolImmunol3313891401は、KabatおよびChothiaの定義によるCDRとフレームワーク領域との境界の定義を例示している。いくつかの実施形態においては、軽鎖または重鎖可変ドメインを含むCDRおよびまたはフレームワーク領域の位置は、HonneggerおよびPluckthunJMolBiol309657670により定義されたものであってよい。さらに、ヒト抗体を、ファージ展示ライブラリーから誘導することができるJMolBiol227381MarksらJMolBiol222581597およびVaughanらNatureBiotech14309。合成ヒト抗体V領域の無作為の組合せを用いる合成ファージライブラリーを作製することができる。抗原上での選択により、V領域が天然で非常にヒトに類似している完全ヒト抗体を作成することができる。例えば、米国特許第6794132号、第6680209号、第4634666号、およびOstbergらHybridoma2361367を参照されたい。ヒト抗体の生成については、MendezらNatureGenetics15146156ならびにGreenおよびJakobovitsJExpMed188483495も参照されたい。ヒト抗体は、米国特許第5939598号第6673986号第6114598号第6075181号第6162963号第6150584号第6713610号および第6657103号ならびに米国特許出願公開第20030229905A1号、第20040010810A1号、第20040093622A1号、第20060040363A1号、第20050054055A1号、第20050076395A1号および第20050287630A1号で考察および詳述されている。また、国際特許出願公開第WO9402602号、第WO9634096号、および第WO9824893号、ならびに欧州特許第EP0463151B1号も参照されたい。上記特許、特許出願、および参考文献のそれぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする。代替的な手法においては、GenPharmInternationalIncなどの他者はミニローカス手法を用いてきた。ミニローカス手法においては、外因性Ig遺伝子座を、Ig遺伝子座に由来するピースの含有により模倣する。かくして、一つ以上のVH遺伝子、一つ以上のDH遺伝子、一つ以上のJH遺伝子、μ定常領域、および第二の定常領域が、動物への挿入のための構築物中で形成される。この手法は、例えば、米国特許第5545807号第5545806号第5625825号第5625126号第5633425号第5661016号第5770429号第5789650号および第5814318号第5591669号第5612205号第5721367号第5789215号第5643763号第5569825号第5877397号第6300129号第5874299号第6255458号および第7041871号に記載されている。また、欧州特許第0546073B1号、国際特許出願公開第WO9203918号、第WO9222645号、第WO9222647号、第WO9222670号、第WO9312227号、第WO9400569号、第WO9425585号、第WO9614436号、第WO9713852号、第WO9824884号も参照されたい。さらに、TaylorらNucleicAcidsRes206287ChenらIntImmunol5647TuaillonらProcNatlAcadSciUSA9037204ChoiらNatureGenetics4117LonbergらNature368856859TaylorらInternationalImmunology6579591TuaillonらJImmunol154645365FishwildらNatureBiotechnology14845およびTuaillonらEurJImmunol1029983005も参照されたい。いくつかの実施形態においては、脱免疫化抗体またはその抗原結合断片が提供される。脱免疫化抗体またはその抗原結合断片は、抗体またはその抗原結合断片を、所与の種に対して非免疫原性にするか、または免疫原性が低くなるように改変された抗体である。脱免疫化は、当業者には公知の様々な技術のいずれかを用いて抗体またはその抗原結合断片を改変することにより達成することができる。例えば、抗体またはその抗原結合断片のアミノ酸配列内の潜在的なT細胞エピトープおよびまたはB細胞エピトープを同定し、例えば、組換え技術を用いて、該抗体またはその抗原結合断片から一つ以上の潜在的なT細胞エピトープおよびまたはB細胞エピトープを除去することにより、抗体またはその抗原結合断片を脱免疫化することができる。次いで、必要に応じて、改変された抗体またはその抗原結合断片を作製および試験して、例えば、結合親和性などの一つ以上の望ましい生物学的活性を保持するが、免疫原性が低下した抗体またはその抗原結合断片を同定することができる。潜在的なT細胞エピトープおよびまたはB細胞エピトープを同定する方法は、例えば、コンピュータによる方法、invitroまたはinsilicoにおける技術、および生物学的アッセイまたは物理的方法などの当業界で公知の技術を用いて実行することができる。様々な実施形態においては、本明細書に記載の脱免疫化された抗C3dまたはC3dg抗体としては、脱免疫化された抗原結合断片、Fab、Fv、scFv、FabおよびF2、モノクローナル抗体、マウス抗体、遺伝子操作された抗体、合成抗体ならびに半合成抗体が挙げられる。いくつかの実施形態においては、本開示はまた、二特異的抗体も提供する。二特異的抗体は、少なくとも二つの異なる抗原に対する結合特異性を有するモノクローナル、好ましくはヒトまたはヒト化抗体である。本発明の場合、結合特異性の一つは、C3dまたはC3dgに対するものであり、他の一つは任意の他の抗原に対するものである。二特異的抗体を作製する方法は、当業者の範囲内にある。伝統的に、二特異的抗体の組換え生産は、2個の重鎖軽鎖対が異なる特異性を有する、2個の免疫グロブリン重鎖軽鎖対の同時発現に基づくNature305537539。所望の結合特異性を有する抗体可変ドメインを、免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合させることができる。重鎖可変領域の融合は、好ましくは、ヒンジ、CH2およびCH3領域の少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインとのものである。免疫グロブリン重鎖融合物、および必要に応じて、免疫グロブリン軽鎖をコードするDNAを、別々の発現ベクターに挿入し、好適な宿主生物中に同時トランスフェクトする。二特異的抗体を生成するための例示的な現在公知の方法に関するさらなる詳細については、例えば、SureshらMethodsinEnzymology121210PCT公開第WO9627011号BrennanらScience22981Shalabyら、JExpMed175217225KostelnyらJImmunol14815471553HollingerらProcNatlAcadSciUSA9064446448GruberらJImmunol1525368およびTuttらJImmunol14760を参照されたい。二特異的抗体はまた、架橋抗体またはヘテロコンジュゲート抗体を含む。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の都合の良い架橋方法を用いて作製することができる。好適な架橋剤は当業界でよく知られており、いくつかの架橋技術と共に、米国特許第4676980号に開示されている。二特異的抗体断片を作製し、組換え細胞培養物から直接的にそれらを単離するための様々な技術も記載されている。例えば、二特異的抗体は、ロイシンジッパーを用いて製造されている。例えば、KostelnyらJImmunol14815471553を参照されたい。FosおよびJunタンパク質に由来するロイシンジッパーペプチドを、遺伝子融合により二つの異なる抗体のFab部分に連結することができる。抗体ホモダイマーをヒンジ領域で還元してモノマーを形成させた後、再酸化して抗体ヘテロダイマーを形成させることができる。この方法は、抗体ホモダイマーの製造にも用いることができる。HollingerらProcNatlAcadSciUSA9064446448により記載されたダイアボディ技術は、二特異的抗体断片を作製するための代替機構を提供した。その断片は、同じ鎖上の二つのドメインの間で対形成させるには短すぎるリンカーにより軽鎖可変ドメインに接続された重鎖可変ドメインを含む。従って、ある断片のVHおよびVLドメインは、別の断片の相補的なVLおよびVHドメインと強制的に対形成されることによって、二つの抗原結合部位を形成する。一本鎖Fvダイマーの使用により二特異的抗体断片を作製するための別の戦略も報告されている。例えば、GruberらJImmunol1525368を参照されたい。あるいは、抗体は、例えば、ZapataらProteinEng810571062に記載のような線状抗体であってもよい。簡単に述べると、これらの抗体は、一対の抗原結合領域を形成する一対の直列Fdセグメントを含む。線状抗体は、二特異的であっても、または一特異的であってもよい。二価を超える抗体も考えられ、例えば、TuttらJImmunol14760に記載されている。本開示はまた、WuらNatBiotechnol2512901297に記載された二重可変ドメイン免疫グロブリン分子などの変異体形態の多特異的抗体も包含する。DVDIg分子は、2つの異なる親抗体に由来する2つの異なる軽鎖可変ドメインが組換えDNA技術により直列に直接連結されるか、または短いリンカーを介して連結され、その後に軽鎖定常ドメインが連結されるように設計されている。同様に、重鎖は、直列に連結された2つの異なる重鎖可変ドメイン、次いで、定常ドメインCH1およびFc領域を含む。2つの親抗体からDVDIg分子を作製する方法は、例えば、PCT公開第WO08024188号および第WO07024715号にさらに記載されている。本開示はまた、ラクダまたはヒトコブラクダ抗体、カレルスドロマデリウス、またはアルパカも提供する。そのような抗体は、多くの哺乳動物に由来する典型的な二本鎖または四本鎖抗体とは違って、一般に軽鎖を欠く。米国特許第5759808号StijlemansらJBiolChem27912561261DumoulinらNature424783788およびPleschbergerらBioconjugateChem14440448を参照されたい。ラクダ抗体および抗体断片の遺伝子操作ライブラリーは、例えば、Ablynxから市販されている。非ヒト起源の他の抗体と同様、ラクダ抗体のアミノ酸配列を組換え的に変化させて、ヒト配列とより密接に類似する配列を得ることができる、すなわち、ナノボディをヒト化することによって、抗体の潜在的な免疫原性をさらに低下させることができる。いくつかの実施形態においては、本開示はまた、マウスモノクローナル抗体3d8b、3d9a、3d29、3d11、3d31、3d3、3d15、3d10、および3d16の突然変異体である抗体、もしくはその抗原結合断片、または上記およびその中に記載のようなそれらの変異体抗体、もしくはその抗原結合断片も提供する。好ましくは、そのような突然変異抗体またはその抗原結合断片は、親マウスmAbのC3d結合能力を維持する。そのような突然変異およびこれらの突然変異体を調製する方法は標準的な実務であり、当業界でよく知られている。いくつかの実施形態においては、そのような突然変異は、少なくとも一個のアミノ酸置換、欠失、挿入、または他の改変を導入する。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、20個以下のアミノ酸改変を含む。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、そのCDR中にアミノ酸改変を含まない。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、重鎖のCDR3中にアミノ酸改変を含まない。20種のアミノ酸がタンパク質中に一般的に見出される。これらのアミノ酸を、その側鎖の化学的特性に基づいて9つのクラスまたは群に分類することができる。あるアミノ酸残基の、同じクラスまたは群の中の別のものへの置換を、ここでは保存的置換と呼ぶ。保存的アミノ酸置換は、タンパク質のコンフォメーションまたは機能を有意に変化させることなくタンパク質中で行うことができることが多い。あるアミノ酸残基の、異なるクラスまたは群に由来する別のものへの置換を、ここでは非保存的置換と呼ぶ。対照的に、非保存的アミノ酸置換は、タンパク質のコンフォメーションおよび機能を破壊する傾向がある。いくつかの実施形態においては、保存的アミノ酸置換は、グリシン、アラニン、イソロイシン、バリン、およびロイシンのいずれかを、これらの脂肪族アミノ酸の他のいずれかに置換すること;セリンをトレオニンに置換することおよびその逆;アスパラギン酸をグルタミン酸に置換することおよびその逆;グルタミンをアスパラギンに置換することおよびその逆;リジンをアルギニンに置換することおよびその逆;フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンを、これらの芳香族アミノ酸の他のいずれかに置換すること;ならびにメチオニンをシステインおよびその逆に置換することを含む。特定のアミノ酸の環境およびタンパク質の三次元構造におけるその役割に応じて、他の置換も保存的であると考えることができる。例えば、グリシンおよびアラニンは互換的であることが多く、アラニンおよびバリンも同様である。比較的疎水性であるメチオニンは、ロイシンおよびイソロイシンと互換的であることが多く、時にはバリンと互換的であることもある。リジンおよびアルギニンは、アミノ酸残基の有意な特徴がその電荷であり、これらの二つのアミノ酸残基の異なるpKが有意ではない位置で互換的であることが多い。さらに他の変化は、特定の環境において保存的であると考えることができるHenikoffら、ProcNatlAcadSciUSA891091510919Leiら、JBiolChem2701188211886を参照されたい。いくつかの実施形態においては、非保存的アミノ酸置換は、グリシン、アラニン、イソロイシン、バリン、およびロイシンのいずれかを、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、システイン、ヒスチジン、およびプロリンのいずれかに置換することを含む。いくつかの実施形態においては、非保存的アミノ酸置換は、セリンおよびトレオニンのいずれかを、グリシン、アラニン、イソロイシン、バリン、ロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、システイン、ヒスチジンおよびプロリンのいずれかに置換することを含む。いくつかの実施形態においては、非保存的アミノ酸置換は、アスパラギン酸およびグルタミン酸のいずれかを、グリシン、アラニン、イソロイシン、バリン、ロイシン、セリン、トレオニン、グルタミン、アスパラギン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、システイン、ヒスチジン、およびプロリンのいずれかに置換することを含む。いくつかの実施形態においては、非保存的アミノ酸置換は、グルタミンおよびアスパラギンのいずれかを、グリシン、アラニン、イソロイシン、バリン、ロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、システイン、ヒスチジンおよびプロリンのいずれかに置換することを含む。いくつかの実施形態においては、非保存的アミノ酸置換は、リジンおよびアルギニンのいずれかを、グリシン、アラニン、イソロイシン、バリン、ロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、システイン、ヒスチジン、およびプロリンのいずれかに置換することを含む。いくつかの実施形態においては、非保存的アミノ酸置換は、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンのいずれかを、グリシン、アラニン、イソロイシン、バリン、ロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、リジン、アルギニン、メチオニン、システイン、ヒスチジンおよびプロリンのいずれかに置換することを含む。いくつかの実施形態においては、非保存的アミノ酸置換は、メチオニンおよびシステインのいずれかを、グリシン、アラニン、イソロイシン、バリン、ロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよびプロリンのいずれかに置換することを含む。いくつかの実施形態においては、非保存的アミノ酸置換は、ヒスチジンを、グリシン、アラニン、イソロイシン、バリン、ロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、システインおよびプロリンのいずれかに置換することを含む。いくつかの実施形態においては、非保存的アミノ酸置換は、プロリンを、グリシン、アラニン、イソロイシン、バリン、ロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、システインおよびヒスチジンのいずれかに置換することを含む。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗C3dまたは抗C3dg抗体は、親抗体と比較して変化した安定性または半減期をもたらす変化した、または突然変異した配列を含む。これは、例えば、invitroもしくはinvivoでのより高い親和性もしくはより長いクリアランス時間のための増加した安定性もしくは半減期、またはより低い親和性もしくはより迅速な除去のための低下した安定性もしくは半減期を含む。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗C3dまたは抗C3dg抗体は、その対応する未変化の定常領域と比較して、エフェクター機能が低下した変化した重鎖定常領域を含む。すなわち、いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体は、対応する未変化型の定常領域のエフェクター機能のおよそ0~50を示す変化した定常領域を含む。抗C3dまたは抗C3dg抗体の定常領域を含むエフェクター機能を、定常領域またはFc領域の特性を変化させることによって調節することができる。変化したエフェクター機能としては、例えば、一つ以上の以下の活性:抗体依存的細胞性細胞傷害性、補体依存的細胞傷害性、アポトーシス、一つ以上のFc受容体への結合、および前炎症応答における調節が挙げられる。調節とは、未変化型の定常領域の活性と比較した、変化した定常領域を含む被験体の抗体により示されるエフェクター機能活性の増加、減少、または消失を指す。特定の実施形態においては、調節は、活性が破壊されるか、または完全に存在しない状況を含む。変化したFcR結合親和性およびもしくはADCC活性ならびにまたは変化したCDC活性を有する変化した定常領域は、未変化型の定常領域と比較して、増強されたか、もしくは減少したFcR結合活性およびまたはADCC活性およびまたはCDC活性を有するポリペプチドである。FcRへの結合の増加を示す変化した定常領域は、未変化のポリペプチドよりも高い親和性で少なくとも一つのFcRに結合する。FcRへの結合の減少を示す変化した定常領域は、未変化型の定常領域よりも低い親和性で少なくとも一つのFcRに結合する。FcRへの結合の減少を示すそのような変異体は、FcRへの結合がほとんどないか、または感知できるほどない、例えば、FcRへの天然配列免疫グロブリン定常またはFc領域の結合のレベルと比較して、0~50のFcRへの結合を有してもよい。同様に、調節されたADCCおよびまたはCDC活性を示す変化した定常領域は、未変化の定常領域と比較して、増加したか、または低下したADCCおよびまたはCDC活性を示してもよい。例えば、いくつかの実施形態においては、変化した定常領域を含む抗C3dまたは抗C3dg抗体は、未変化型の定常領域のおよそ0~50のADCCおよびまたはCDC活性を示すことができる。低下したADCCおよびまたはCDCを示す変化した定常領域を含む本明細書に記載の抗C3dまたはC3dg抗体は、本明細書に例示されるように低下したADCCおよびもしくはCDC活性を示すか、または前記活性を示さなくてもよい。いくつかの実施形態においては、変化した定常領域は、天然配列定常領域または未変化の定常領域と比較して、少なくとも1個のアミノ酸置換、挿入、およびまたは欠失、例えば、天然配列定常領域または親ポリペプチドの定常領域中に、約1個から約100個のアミノ酸置換、挿入、およびまたは欠失を有する。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の変化した定常領域は、未変化の定常領域との少なくとも約70の相同性または同一性、いくつかの例においては、少なくとも約75および他の例においては、少なくとも約80の相同性または同一性、および他の実施形態においては、少なくとも85、90または95の相同性または同一性を有する。変化した定常領域はまた、1個以上のアミノ酸欠失または挿入を含んでもよい。さらに、変化した定常領域は、翻訳後修飾の変化、例えば、グリコシル化パターンの変化をもたらす1個以上のアミノ酸置換、欠失、または挿入を含んでもよい。変異体定常、Fcもしくは重鎖領域を含む抗体を遺伝子操作もしくは製造することにより、エフェクター機能が変化した、もしくはそれがない抗体を作製することができる;組換えDNA技術ならびにまたは細胞培養および発現条件を用いて、機能およびまたは活性が変化した抗体を産生させることができる。例えば、組換えDNA技術を用いて、エフェクター機能などの抗体機能に影響する領域中で1個以上のアミノ酸置換、欠失、または挿入を遺伝子操作することができる。あるいは、例えば、グリコシル化パターンなどの翻訳後修飾の変化を、抗体が産生される細胞培養および発現条件を操作することにより達成することができる。抗体のFc領域中に1個以上の置換、付加、または欠失を導入するための好適な方法は、当業界でよく知られており、例えば、SambrookらMolecularCloningALaboratoryManual、第2版、ColdSpringHarborLaboratoryPressColdSpringHarborNYHarlowおよびLane、上掲Borrebaek、上掲Johneら、上掲PCT公開第WO0653301号ならびに米国特許第7704497号に記載の標準的なDNA突然変異誘発技術が挙げられる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗C3dまたは抗C3dg抗体は、低下したエフェクター機能を示すか、またはエフェクター機能を示さない。いくつかの実施形態においては、抗C3dまたは抗C3dg抗体は、G2G4ハイブリッド定常領域などの、ハイブリッド定常領域、またはその一部を含むAdvImmun51118CanfieldらJExpMed17314831491およびMuellerらMolImmunol34441452を参照されたい。上記を参照されたい。上記のG2G4構築物を用いることに加えて、低下したエフェクター機能を有する本明細書に記載の抗C3dまたは抗C3dg抗体を、抗体の特定の領域のアミノ酸配列中に他の型の変化を導入することにより製造することができる。そのようなアミノ酸配列変化としては、限定されるものではないが、例えば、PCT公開第WO9428027号および第WO9847531号ならびにXuらCellImmunol2001626に記載のAlaAla突然変異が挙げられる。かくして、いくつかの実施形態においては、AlaAla突然変異などの定常領域内に1個以上の突然変異を有する抗C3dまたは抗C3dg抗体は、低下したエフェクター機能を有するか、またはエフェクター機能を有さない。これらの実施形態によれば、抗体の定常領域は、位置234でのアラニンへの置換または位置235でのアラニンへの突然変異を含んでもよい。さらに、変化した定常領域は、二重突然変異:位置234でのアラニンへの突然変異および位置235でのアラニンへの第二の突然変異を含んでもよい。いくつかの実施形態においては、抗C3dまたは抗C3dg抗体は、AlaAla突然変異が位置234でのフェニルアラニンからアラニンへの突然変異およびまたは位置235でのロイシンからアラニンへの突然変異を記述するIgG4フレームワークを含む。いくつかの実施形態においては、抗C3dまたは抗C3dg抗体は、AlaAla突然変異が位置234でのロイシンからアラニンへの突然変異およびまたは位置235でのロイシンからアラニンへの突然変異を記述するIgG1フレームワークを含む。抗C3dまたは抗C3dg抗体は、あるいは、またはさらに、CH2ドメイン中の点突然変異K322Aなどの他の突然変異を担持してもよいJVirol751216112168。定常領域中に前記突然変異を含む抗体はさらに、遮断抗体または非遮断抗体であってよい。重鎖定常領域中に導入された場合、エフェクター機能の減少をもたらすさらなる置換は、例えば、ShieldsらJBiolChem27665916604に記載されている。特に、Shieldsらの表1を参照されたい。ライブラリーのそれぞれの抗体が重鎖定常領域中の1個以上の置換により異なる抗IgE抗体のライブラリーを、Fc受容体の一団への結合についてスクリーニングすることにより、著者らは特定のFcFc受容体相互作用を調節するいくつかの置換を同定した。例えば、CH2ドメインがD265Aによる重鎖アミノ酸番号付け置換を含む変異体IgG2a重鎖定常領域は、変異体定常領域と、IgGFc受容体FcγRIIB、FcγRIII、FcγRIおよびFcγRIVとの相互作用の完全な喪失をもたらす。Shieldsら、p6595、表1。また、BaudinoらJImmunol18166646669も参照されたい。ヒンジ領域内の変化も、エフェクター機能に影響する。例えば、ヒンジ領域の欠失は、Fc受容体に対する親和性を低下させ、補体活性化を低下させ得るProcNatlAcadSciUSA78524528。従って、本開示はまた、ヒンジ領域中に変化を含む抗体にも関する。いくつかの実施形態においては、抗C3dまたは抗C3dg抗体は、増強されたか、または低下した補体依存的細胞傷害性を示す変化した定常領域を含んでもよい。抗体のFc領域中に1個以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を導入することにより、CDC活性の調節を達成することができる。例えば、米国特許第6194551号を参照されたい。あるいは、またはさらに、システイン残基をFc領域中に導入することによって、この領域中での鎖間ジスルフィド結合形成を可能にすることができる。かくして生成されたホモダイマー抗体は、改善されたか、もしくは低下した内在化能力およびまたは増加したか、もしくは減少した補体媒介性細胞殺傷を有し得る。例えば、CaronらJExpMed17611911195およびShopesImmunol14829182922PCT公開第WO9951642号および第WO9429351号DuncanおよびWinterNature32273840ならびに米国特許第5648260号および第5624821号を参照されたい。抗体のエフェクター機能を調節する別の可能性がある手段としては、例えば、RajuBioProcessInternational14453にまとめられたグリコシル化の変化が挙げられる。WrightおよびMorrisonによれば、ヒトIgGオリゴ糖の微小不均一性は、CDCおよびADCC、様々なFc受容体への結合、ならびにC1qタンパク質への結合などの生物学的機能に影響し得る。TIBTECH152632。抗体のグリコシル化パターンは、産生細胞および細胞培養条件に応じて異なることがある。そのような差異は、エフェクター機能と薬物動態の両方における変化をもたらし得る。例えば、IsraelらImmunology89573578NewkirkらClinExpImmunol106259264を参照されたい。エフェクター機能の差異は、エフェクター細胞上でFcγ受容体に結合するIgGの能力と関連し得る。Shieldsらは、FcγRへの結合が改善したアミノ酸配列の変化を有するIgGが、ヒトエフェクター細胞を用いて最大で100の増強されたADCCを示すことができることを示した。JBiolChem27665916604。これらの変化は、結合接点に認められないアミノ酸の変化を含むが、糖成分の性質ならびにその構造パターンは両方とも、観察される差異に寄与し得る。さらに、IgGのオリゴ糖成分におけるフコースの存在または非存在は、結合およびADCCを改善することができる。例えば、ShieldsらJBiolChem2772673326740を参照されたい。Asn297に連結されたフコシル化炭水化物を欠いたIgGは、FcγRI受容体への正常な受容体結合を示した。対照的に、FcγRIIIA受容体への結合は、特により低い抗体濃度で、50倍改善され、増強されたADCCを伴うものであった。Shinkawaらは、ラットハイブリドーマ中で産生されたヒトIL5受容体に対する抗体が、チャイニーズハムスター卵巣細胞中で産生された抗体と比較した場合、50以上高いADCCを示すことを証明したJBiolChem278346673。単糖組成物およびオリゴ糖プロファイリングにより、ラットハイブリドーマにより産生されたIgGがCHOにより産生されたタンパク質よりもフコースの含量が低いことが示された。著者らは、IgG1のフコシル化の欠如が、ADCC活性の増強において重要な役割を有すると結論付けた。chCE7、キメラIgG1抗神経芽細胞腫抗体のグリコシル化パターンを変化させたUmanaらにより、異なる手法が取られた。NatBiotechnol17176180。テトラサイクリンを用いて、彼らはADCC活性に関与したオリゴ糖を両断するグリコシルトランスフェラーゼ酵素の活性を調節した。親抗体のADCC活性は、バックグラウンドレベルをわずかに超えるものであった。様々なテトラサイクリンレベルで産生されたchCE7のADCC活性の測定により、最大のchCE7のinvitroでのADCC活性のためのGnTIII発現の最適な範囲が示された。この活性は、定常領域に結合した両断された複合オリゴ糖のレベルと相関した。同様に、WrightおよびMorrisonは、グリコシル化が欠損したCHO細胞系中で抗体を産生させ、この細胞系中で産生された抗体が補体媒介性細胞溶解を行うことができないことを示した。JExpMed18010871096。かくして、エフェクター機能に影響する公知の変化としてはグリコシル化パターンにおける改変またはグリコシル化された残基の数の変化が挙げられるが、本開示は、グリコシル化がADCCおよびCDCなどのエフェクター機能を増強するか、または減少させるように変化させた抗C3dまたは抗C3dg抗体に関する。グリコシル化の変化としては、グリコシル化された残基の数の減少または増加ならびにグリコシル化された残基のパターンもしくは位置の変化が挙げられる。抗体のエフェクター機能を変化させるためのさらに他の手法が存在する。例えば、抗体産生細胞は、超変異性であってよく、それによって、抗体分子全体を通じて無作為に変化したポリペプチド残基を有する抗体を生成することができる。例えば、PCT公開第WO05011735号を参照されたい。超変異性宿主細胞としては、DNA不一致修復が欠損した細胞が挙げられる。この様式で産生された抗体は、抗原性が低く、およびまたは有益な薬物動態特性を有し得る。さらに、そのような抗体を、エフェクター機能の増強または減少などの特性について選択することができる。本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片を調製するのに有用な分子生物学的技術のさらなる詳細は、以下に記載される。本開示はまた、標的化部分と、活性な予防、治療、または診断部分とを含む融合分子を含有する組成物も提供する。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の融合分子は、その活性な予防、治療、または診断部分もしくは一部を、表面に、標的化部分もしくは一部のそのような表面上の結合パートナーへの特異的結合を介して特異的に送達することができる。標的化部分は、好ましくは、補体成分タンパク質であり、好ましくはC3dg、C3dおよびCR2からなる群より選択される結合パートナーに結合するものである。好適な標的化部分は、小分子化合物、ペプチド、タンパク質、または当業界で公知の他の部分であってもよい。好適な標的化部分としては、C3dgおよびC3dからなる群より選択される結合パートナーに結合する抗体;またはその対応する結合パートナーに結合する能力を保持するそのような抗体の断片が挙げられる。好適な標的化部分としては、本発明の抗体、またはその対応する結合パートナーに結合する能力を保持するその断片も挙げられる。そのような標的化部分または一部の例は、上記で考察されている。いくつかの実施形態においては、融合分子は、傷害された、損傷されたか、または物理的、化学的もしくは他の損傷もしくは傷害により炎症になった組織への結合の増加のために標的化される。標的化は、活性薬剤を標的化部分に拘束する、融合させるか、またはさもなければ結合させることにより達成することができる。いくつかの実施形態においては、標的化部分は、組織結合型補体成分3またはC3の一つ以上の断片、例えば、限定されるものではないが、C3b、iC3b、C3dおよびC3dgに結合する。いくつかの実施形態においては、標的化部分は、例えば、C3、C3b、iC3b、C3d、C3dg、もしくはC3の他の断片に対するモノクローナル抗体、またはその対応する結合パートナーに結合する能力を保持するそのようなモノクローナル抗体の断片を含む。いくつかの実施形態においては、標的化部分は、3d9a、3d29および3d8b抗体により例示されるような、iC3b、C3dgおよびC3dに対するモノクローナル抗体であってよい。また、C3b、iC3bおよびC3dなどのC3の一つ以上の断片またはC3の他の組織結合型断片に結合する能力を保持するH因子の非補体調節断片を使用することもできる。H因子のこれらの断片は、SCRドメイン5~8およびSCRドメイン19~20を含む断片を潜在的に含む。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の融合分子は、被験体、好ましくは哺乳動物において二つ以上の効果を相乗作用させるように設計される。いくつかの実施形態においては、標的化部分または一部は、その結合パートナーへのその結合を介して、同じ融合分子中の活性な予防、治療、または診断部分または一部により安定化または調節されたものとは異なるある標的、活性、経路、または機構を安定化または調節するためのinvitroおよびまたはinvivoでの活性を有する。いくつかの実施形態においては、標的化部分または一部を、それぞれ、異なる標的、活性、経路、または機構を安定化または調節するための異なる活性を有してもよい二つ以上の活性な予防、治療、または診断部分または一部に融合させることができる。いずれの場合も、本明細書に記載の融合分子の異なる部分または一部の複数の機能は、この融合分子に対して相乗効果またはより良好な効果をもたらし得る。いくつかの実施形態においては、本開示は、本明細書に記載の融合分子中で標的化部分に融合される活性な予防、治療、または診断部分を提供する。いくつかの実施形態においては、活性な予防、治療、または診断部分は、標的化部分により認識される結合パートナーの近くの空間に対して標的化または提示される。いくつかの実施形態においては、そのような標的化部分は、上記で考察されたように、補体成分タンパク質のための結合分子である。いくつかの実施形態においては、そのような標的化部分は、C3dまたはC3dgに対する抗体である。いくつかの実施形態においては、そのような活性な予防、治療、または診断部分は、補体モジュレーターである。本開示はいかなる意味でもある特定の理論または作用機序にも限定されるものではないが、本発明者らは、標的化部分による、補体成分タンパク質、例えば、C3dまたはC3dgへの結合を介して、活性な予防、治療、または診断部分、好ましくは、補体モジュレーターが標的の表面の近くに提示され、そこでそれは、自身およびそれにより調節される他の補体成分の局所濃度の増加のため、より効率的に機能することができると主張する。本明細書で用いられる用語補体モジュレーターとは、補体活性を調節する化合物、組成物またはタンパク質を指す。補体モジュレーターは、補体阻害因子または補体活性化因子であってよい。本明細書で用いられる用語補体阻害因子とは、補体活性を低下させるか、または除去する任意の化合物、組成物、またはタンパク質を指す。補体活性の低下は、漸進的であっても、または完全であってもよい。例えば、いくつかの実施形態においては、補体阻害因子は、補体活性を、標準的なinvitroでの赤血球溶血アッセイまたはinvivoでのCH50eqアッセイにおいて少なくとも10阻害することができる。例えば、KabatおよびMayer、ExperimentalImmunochemistry、第2版、135240SpringfieldILCCThomasp135139または例えば、HillmenらNEnglJMed350552に記載のニワトリ赤血球溶血法などのそのアッセイの従来の変形を参照されたい。CH50eqアッセイは、血清中の総古典的補体活性を測定するための方法である。この試験は、古典的補体経路の活性化因子として抗体により感作された赤血球および様々な希釈率の試験血清を用いて、50の溶解を与えるのに必要とされる量を決定する溶解アッセイである。溶血率は、例えば、分光光度計を用いて決定することができる。CH50eqアッセイは、TCC自体が測定される溶血の直接的な原因であるため、終末補体複合体形成の間接的な尺度を提供する。前記アッセイはよく知られており、当業者によって一般的に実施されている。簡単に述べると、古典的補体経路を活性化するために、希釈されていない血清サンプルを、抗体により感作された赤血球を含有するマイクロアッセイウェルに添加することによって、TCCを生成させる。次に、活性化された血清を、捕捉試薬で被覆されたマイクロアッセイウェル中で希釈する。活性化されたサンプル中に存在するTCCは、マイクロアッセイウェルの表面を被覆しているモノクローナル抗体に結合する。ウェルを洗浄し、各ウェルに対して、検出可能に標識され、結合したTCCを認識する検出試薬を添加する。検出可能な標識は、例えば、蛍光標識または酵素標識であってよい。アッセイの結果を、1ミリリットルあたりのCH50単位当量で表す。invitroで補体活性を検出およびまたは測定するためのさらなる方法は、実施例に記載および例示される。補体阻害因子は、例えば、膜コファクタータンパク質、分解促進因子、CD59、マウス補体受容体1関連遺伝子タンパク質y、ヒト補体受容体1もしくはH因子などの可溶性もしくは膜結合型タンパク質、または例えば、エクリズマブの下で市販されている抗C5抗体、ペキセリズマブ、抗B因子抗体、抗プロパージン抗体、抗D因子抗体などの補体経路の成分に特異的な抗体などであってよい。あるいは、補体阻害因子は、例えば、コンプスタチン、Nアセチルアスパルチルグルタミン酸などの小分子または線状もしくは環状ペプチドであってよい。本明細書で用いられる用語補体活性化因子とは、補体活性を増加させるか、または活性化する任意の化合物、組成物、またはタンパク質を指す。補体活性化の増加は、漸進的であってもよい。補体活性化因子は、例えば、ヒトIgアイソタイプG1、ヒトIgアイソタイプM、マウスIgアイソタイプG3およびマウスIgMFcなどの可溶性もしくは膜結合型タンパク質、ならびにコブラ毒因子およびその生物学的に活性な断片、例えば、Igタンパク質のFcドメイン、例えば、ヒトIgG1Fcドメイン、ヒトIgMFcドメイン、マウスIgG3Fcドメイン、およびマウスIgMFcドメインであってよい。また、補体活性化因子として、例えば、Fritzingerら、FunctionalcharacterizationofhumanC3cobravenomfactorhybridproteinsfortherapeuticcomplementdepletion、DevelopCompImmunol33105116に記載のものなどの、CVFタンパク質と補体成分3タンパク質とを含むハイブリッドCVF分子も挙げられる。これらのハイブリッドは、C3の113または315個のC末端残基が対応するCVF配列で置換されたタンパク質を含む。補体を阻害するいくつかの内因性可溶性および膜結合型タンパク質が同定されている。これらの補体阻害因子としては、限定されるものではないが、膜コファクタータンパク質、分解促進因子、CD59、マウス補体受容体1関連遺伝子タンパク質y、ヒト補体受容体1およびH因子が挙げられる。本明細書で用いられる用語膜コファクタータンパク質、MCPまたはCD46は、宿主細胞上で補体活性化を阻害し、相同体を含むC3bおよびC4bのI因子を介する切断のためのコファクターとして働く広く分布したC3bC4b結合細胞表面糖タンパク質を指す。TJOglesbyら、JExpMed17515471551。MCPは、補体活性化の調節因子として知られるファミリーに属する。ファミリーのメンバーは、典型的には、長さ60~70アミノ酸である、可変数の短いコンセンサスリピートドメインを含む特定の構造的特徴を共有する。MCPは、4つのSCR、セリントレオニンプロリンリッチ領域、未定義の機能の領域、膜貫通疎水性ドメイン、細胞質アンカーおよび細胞質尾部を含む。開示されるペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質については種および株変動性が存在すること、ならびにヒトMCPまたはその生物学的に活性な断片は全ての種および株変動性を包含することが理解される。配列番号1は、完全長ヒトMCPアミノ酸配列を表す。アミノ酸1~34はシグナルペプチドに対応し、アミノ酸35~343は細胞外ドメインに対応し、アミノ酸344~366は膜貫通ドメインに対応し、およびアミノ酸367~392は細胞質ドメインに対応する。細胞外ドメイン中、アミノ酸35~96はSCR1に対応し、アミノ酸97~159はSCR2に対応し、アミノ酸160~225はSCR3に対応し、アミノ酸226~285はSCR4に対応し、およびアミノ酸302~326はセリントレオニンリッチドメインに対応する。開示されるペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質については種および株変動性が存在すること、ならびにMCPまたはその生物学的に活性な断片が全ての種および株変動性を包含することが理解される。本明細書で用いられる用語、MCPの生物学的に活性な断片は、完全長ヒトMCPタンパク質のいくらか、または全部の補体阻害活性を有する、セリントレオニンリッチドメインを含むか、または含まない、1、2、3または4つのSCRドメインを含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる断片などの、細胞質ドメインと膜貫通ドメインとの両方を欠く任意の可溶性断片を指す。いくつかの実施形態においては、補体阻害因子部分は、完全長ヒトMCP、ヒトMCPの細胞外ドメイン、またはヒトMCPのSCR1~4を含む。CD55とも呼ばれる分解促進因子は、宿主細胞上で補体活性化を阻害する約70キロダルトンの膜結合型糖タンパク質である。いくつかの他の補体調節タンパク質と同様、DAFは短いコンセンサスリピートと呼ばれるいくつかの約60アミノ酸の反復モチーフを含む。本明細書で用いられる用語分解促進因子、DAFまたはCD55は、4つの短いコンセンサスリピートドメイン、次いで、膜表面から分子を上昇させるC末端の重度にOグリコシル化されたセリントレオニンリッチドメイン、次いで、グリコシルホスファチジルイノシトールアンカーを含む70キロダルトンの膜糖タンパク質を指す。DAFは、補体タンパク質C3を切断し、補体カスケードを増幅させるのに必要とされる膜結合型C3転換酵素を解離することにより、補体活性化から細胞表面を保護する。DAFは第二経路および古典的経路のC3およびC5転換酵素の両方の集合を防止するか、またはその分解を促進する。配列番号2は、完全長ヒトDAFアミノ酸配列を表す配列番号3は、完全長マウスDAFアミノ酸配列を表す。ヒトDAF配列中、アミノ酸1~34はシグナルペプチドに対応し、アミノ酸35~353は成熟タンパク質中に出現し、アミノ酸354~381は翻訳後にポリペプチドから除去される。成熟タンパク質内で、アミノ酸35~96はSCR1に対応し、アミノ酸96~160はSCR2に対応し、アミノ酸161~222はSCR3に対応し、アミノ酸223~285はSCR4に対応し、およびアミノ酸287~353はOグリコシル化されたセリントレオニンリッチドメインに対応する。GPIアンカーは位置353のセリンでヒトDAFに結合される。マウスDAF配列中、アミノ酸1~34はシグナルペプチドに対応し、アミノ酸35~362は成熟タンパク質中に出現し、アミノ酸363~390は翻訳後にポリペプチドから除去される。成熟タンパク質内で、アミノ酸35~96はSCR1に対応し、アミノ酸97~160はSCR2に対応し、アミノ酸161~222はSCR3に対応し、アミノ酸223~286はSCR4に対応し、およびアミノ酸288~362はOグリコシル化されたセリントレオニンリッチドメインに対応する。GPIアンカーは位置362のセリンでマウスDAFに結合される。開示されるペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質については種および株変動性が存在すること、ならびにDAFまたはその生物学的に活性な断片が全ての種および株変動性を包含することが理解される。本明細書で用いられる用語、DAFの生物学的に活性な断片とは、GPIアンカーおよびまたはそれが結合されるアミノ酸を欠くDAFの任意の断片、例えば、完全長DAFタンパク質のいくらか、または全部の補体阻害活性を有する、Oグリコシル化されたセリントレオニンリッチドメインを含むか、または含まない、1、2、3、または4つのSCRドメインを含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる完全長DAFタンパク質の任意の断片を指す。本明細書で用いられる用語CD59は、補体の膜攻撃複合体を強力に阻害する膜結合型の128アミノ酸の糖タンパク質を指す。CD59は、集合中にMACのC8およびまたはC9成分に結合し、最終的にMACの中心部でのオスモライト細孔の完全な形成に必要とされるC9の複数コピーの組込みを阻害することにより作用する。CD59は、NおよびOグリコシル化の両方である。Nグリコシル化は、いくつかの部位に存在する可変シアル化を有する、ラクトサミンおよび外側アームのフコース残基を有する、および有さない主に二つまたは三つの枝分かれ構造を含む。DAFと同様、CD59は、アミノ酸102のアスパラギンで結合されるグリコシルホスファチジルイノシトールアンカーにより細胞膜中に固定される。可溶性形態のCD59が製造されているが、それらは一般に、invitroで、特に血清の存在下で低い機能的活性を有し、これは未改変のsCD59が治療的有効性がほとんどないか、または全くないことを示唆している。例えば、SMeriら、StructuralcompositionandfunctionalcharacterizationofsolubleCD59heterogeneityoftheoligosaccharideandglycophosphoinositolanchorrevealedbylaserdesorptionmassspectrometricanalysis、BiochemJ923935を参照されたい。配列番号4は、完全長ヒトCD59アミノ酸配列を表す配列番号5は、完全長マウスCD59配列、アイソフォームAを表す配列番号6は、完全長マウスCD59配列、アイソフォームBを表す。ヒトCD59配列中、配列番号4のアミノ酸1~25はリーダーペプチドに対応し、配列番号4のアミノ酸26~102は成熟タンパク質に対応し、配列番号4のアミノ酸103~128は翻訳後に除去される。GPIアンカーは配列番号4の位置102のアスパラギンでCD59に結合される。マウスCD59配列のアイソフォームA中、配列番号5のアミノ酸1~23はリーダーペプチドに対応し、配列番号5のアミノ酸24~96は成熟タンパク質に対応し、配列番号5のアミノ酸97~123は翻訳後に除去される。GPIアンカーは配列番号5の位置96のセリンでCD59に結合される。マウスCD59配列のアイソフォームB中、配列番号6のアミノ酸1~23はリーダーペプチドに対応し、配列番号6のアミノ酸24~104は成熟タンパク質に対応し、配列番号6のアミノ酸105~129は翻訳後に除去される。GPIアンカーは配列番号6の位置104のアスパラギンでCD59に結合される。開示されるペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質については種および株変動性が存在すること、ならびにCD59またはその生物学的に活性な断片が全ての種および株変動性を包含することが理解される。本明細書で用いられる用語、ヒトCD59の生物学的に活性な断片は、GPIアンカーおよびまたはそれが結合されるアミノ酸を欠くヒトCD59の任意の断片、例えば、完全長CD59タンパク質のいくらか、または全部の補体阻害活性を有する完全長ヒトCD59タンパク質の任意の断片を指す;ならびに用語、マウスCD59の生物学的に活性な断片は、GPIアンカーおよびまたはそれが結合されるアミノ酸を欠くマウスCD59のアイソフォームAもしくはアイソフォームBの任意の断片、例えば、完全長CD59タンパク質のいくらか、または全部の補体阻害活性を有するいずれかの完全長マウスCD59タンパク質アイソフォームの任意の断片を指す。本明細書で用いられる用語マウス補体受容体1関連遺伝子タンパク質yまたはCrryは、補体活性化を調節する膜結合型マウス糖タンパク質、およびその相同体を指す。Crryは、宿主組織上に沈着したC3bおよびC4bを切断するセリンプロテアーゼである補体I因子のコファクターとして働くことにより、補体活性化を調節する。Crryはまた、分解促進因子としても作用し、C4b2aおよびC3bBbの形成、補体カスケードの増幅転換酵素の形成を阻害する。配列番号7は、完全長マウスCrryタンパク質アミノ酸配列を表す。アミノ酸1~40はリーダーペプチドに対応し、配列番号7のアミノ酸41~483は成熟タンパク質に対応し、細胞外ドメインに対応する配列番号7のアミノ酸41~405、膜貫通ドメインに対応する配列番号7のアミノ酸406~426、および細胞質ドメインに対応する配列番号7のアミノ酸427~483を含む。細胞外ドメイン中、配列番号7のアミノ酸83~143はSCR1に対応し、配列番号7のアミノ酸144~205はSCR2に対応し、配列番号7のアミノ酸206~276はSCR3に対応し、配列番号7のアミノ酸277~338はSCR4に対応し、配列番号7のアミノ酸339~400はSCR5に対応する。開示されるペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質については種および株変動性が存在すること、ならびにマウスCrryタンパク質またはその生物学的に活性な断片が全ての種および株変動性を包含することが理解される。本明細書で用いられる用語、マウスCrryタンパク質の生物学的に活性な断片は、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを欠くマウスCrryの任意の可溶性断片、例えば、完全長Crryタンパク質のいくらか、または全部の補体阻害活性を有する完全長マウスCrryタンパク質の任意の断片を含む、1、2、3、4または5つのSCRドメインを含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる断片を指す。本明細書で用いられる用語補体受容体1、CR1またはCD35は、220キロダルトンの予測分子量を有する、2039アミノ酸のタンパク質をコードするヒト遺伝子、およびその相同体を指す。この遺伝子は主に赤血球、単球、好中球、およびB細胞上で発現されるが、いくらかのTリンパ球、脂肪細胞、および糸球体足細胞上にも存在する。CR1タンパク質は、典型的には細胞1個あたり100~1000コピーで発現される。CR1は、補体オプソニン化免疫複合体のプロセッシングおよびクリアランスのための主要な系である。CR1は補体カスケードを負に調節し、免疫接着および食作用を媒介し、古典的補体経路および補体第二経路の両方を阻害する。完全長CR1タンパク質は、42アミノ酸のシグナルペプチド、1930アミノ酸の細胞外ドメイン、25アミノ酸の膜貫通ドメイン、および43アミノ酸のC末端細胞質ドメインを含む。CR1の細胞外ドメインは、25個の潜在的なNグリコシル化シグナル配列を有し、補体制御タンパク質リピートとしても知られる30個の短いコンセンサスドメイン、またはそれぞれ60~70アミノ酸長のsushiドメインを含む。SCR間の配列相同性は、60~99の範囲である。30個のSCRドメインは、長い相同リピートと呼ばれる4つのより長い領域にさらに分類され、それぞれ、LHRA、B、C、およびDと命名されたCR1タンパク質の約45kDaのセグメントをコードする。最初の3つはそれぞれ7つのSCRドメインを含むが、LHRDは9つのSCRドメインを含む。CR1タンパク質の細胞外ドメイン上の活性部位は、アミノ酸42~295を含むSCR1~4中のC3bに対してより低い親和性を有するC4b結合部位、アミノ酸490~745を含むSCR8~11中のC4bに対してより低い親和性を有するC3b結合部位、アミノ酸940~1196を含むSCR15~18中のC4bに対してより低い親和性を有するC3b結合部位、およびアミノ酸1394~1842を含むSCR22~28中のC1q結合部位を含む。配列番号8は、完全長ヒトCR1アミノ酸配列を表す。アミノ酸1~41はシグナルペプチドに対応し、アミノ酸42~2039は成熟タンパク質に対応し、細胞外ドメインに対応するアミノ酸42~1971、膜貫通ドメインに対応するアミノ酸1972~1996、および細胞質ドメインに対応するアミノ酸1997~2039を含む。細胞外ドメイン中、アミノ酸42~101はSCR1に対応し、102~163はSCR2に対応し、アミノ酸164~234はSCR3に対応し、アミノ酸236~295はSCR4に対応し、アミノ酸295~355はSCR5に対応し、アミノ酸356~418はSCR6に対応し、アミノ酸419~489はSCR7に対応し、アミノ酸491~551はSCR8に対応し、アミノ酸552~613はSCR9に対応し、アミノ酸614~684はSCR10に対応し、アミノ酸686~745はSCR11に対応し、アミノ酸745~805はSCR12に対応し、アミノ酸806~868はSCR13に対応し、アミノ酸869~939はSCR14に対応し、アミノ酸941~1001はSCR15に対応し、アミノ酸1002~1063はSCR16に対応し、アミノ酸1064~1134はSCR17に対応し、アミノ酸1136~1195はSCR18に対応し、アミノ酸1195~1255はSCR19に対応し、アミノ酸1256~1318はSCR20に対応し、アミノ酸1319~1389はSCR21に対応し、アミノ酸1394~1454はSCR22に対応し、アミノ酸1455~1516はSCR23に対応し、アミノ酸1517~1587はSCR24に対応し、アミノ酸1589~1648はSCR25に対応し、アミノ酸1648~1708はSCR26に対応し、アミノ酸1709~1771はSCR27に対応し、アミノ酸1772~1842はSCR28に対応し、アミノ酸1846~1906はSCR29に対応し、アミノ酸1907~1967はSCR30に対応する。開示されるペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質については種および株変動性が存在すること、ならびにCR1タンパク質またはその生物学的に活性な断片が全ての種および株変動性を包含することが理解される。本明細書で用いられる用語、CR1タンパク質の生物学的に活性な断片は、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを欠くCR1の任意の可溶性断片、例えば、完全長CR1タンパク質のいくらか、または全部の補体阻害活性を有する完全長CR1タンパク質の任意の断片を含む、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30個のSCRドメインを含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる断片を指す。本明細書で用いられる用語補体H因子、H因子またはFHは、補体因子H、単一ポリペプチド鎖血漿糖タンパク質、およびその相同体を指す。このタンパク質は、ビーズの糸のような連続的な様式で配置され、それぞれ2~6個のアミノ酸の短いリンカー配列により分離された、およそ60アミノ酸の20個の保存された短いコンセンサスリピートドメインから構成される。H因子は、C3bに結合し、第二経路のC3転換酵素の分解を促進し、C3bのタンパク質溶解的不活化のためのコファクターとして作用する。H因子の存在下では、I因子によるタンパク質溶解はC3bの切断および不活化をもたらす。H因子はC3bのための少なくとも3個の異なる結合ドメインを有し、それらはSCR1~4、SCR5~8、およびSCR19~20内に位置する。それぞれのドメインはC3bタンパク質内の異なる領域に結合する:N末端部位は天然C3bに結合する;H因子の中央領域に位置する第二部位はC3c断片に結合し、SCR19および20内に位置する部位はC3d領域に結合する。さらに、H因子はまた、ヘパリンの結合部位も含み、それらはH因子のSCR7、SCR5~12およびSCR20内に位置し、C3b結合部位のものと重複する。構造分析および機能分析により、H因子の補体阻害活性のためのドメインが最初の4つのN末端SCRドメイン内に位置することが示された。配列番号9は、完全長ヒトH因子アミノ酸配列を表す配列番号10は、完全長マウスH因子アミノ酸配列を表す。ヒトH因子配列中、配列番号9のアミノ酸1~18はシグナルペプチドに対応し、配列番号9のアミノ酸19~1231は成熟タンパク質に対応する。そのタンパク質内で、配列番号9のアミノ酸21~80はSCR1に対応し、配列番号9のアミノ酸85~141はSCR2に対応し、配列番号9のアミノ酸146~205はSCR3に対応し、配列番号9のアミノ酸210~262はSCR4に対応し、配列番号9のアミノ酸267~320はSCR5に対応する。マウスH因子配列中、配列番号10のアミノ酸1~18はシグナルペプチドに対応し、配列番号10のアミノ酸19~1234は成熟タンパク質に対応する。そのタンパク質内で、配列番号10のアミノ酸19~82はSCR1に対応し、配列番号10のアミノ酸83~143はSCR2に対応し、配列番号10のアミノ酸144~207はSCR3に対応し、配列番号10のアミノ酸208~264はSCR4に対応し、配列番号10のアミノ酸265~322はSCR5に対応する。開示されるペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質については種および株変動性が存在すること、ならびにH因子またはその生物学的に活性な断片が全ての種および株変動性を包含することが理解される。本明細書で用いられる用語、H因子の生物学的に活性な断片は、完全長H因子タンパク質のいくらか、または全部の補体阻害活性を有するH因子タンパク質の任意の一部を指し、限定されるものではないが、以下に詳細に説明されるような、SCR1~4、SCR1~5、SCR1~8、SCR1~18、SCR19~20を含むH因子断片、または天然のH因子もしくはその断片の任意の相同体が挙げられる。いくつかの実施形態においては、H因子の生物学的に活性な断片は、以下の特性のうちの一つ以上を有する:C反応性タンパク質への結合、C3bへの結合、ヘパリンへの結合、シアル酸への結合、内皮細胞表面への結合、細胞インテグリン受容体への結合、病原体への結合、C3bコファクター活性、C3b分解促進活性、および補体第二経路の阻害。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体モジュレーター部分は、補体阻害因子またはその生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態においては、補体阻害因子は、ヒトMCP、ヒトDAF、マウスDAF、ヒトCD59、マウスCD59アイソフォームA、マウスCD59アイソフォームB、マウスCrryタンパク質、ヒトCR1、ヒトH因子、もしくはマウスH因子、またはその生物学的に活性な断片からなる群より選択される。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、完全長ヒトMCPを含む。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、ヒトMCPの生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態においては、ヒトMCPの生物学的に活性な断片は、SCR1~4、SCR1~4およびセリントレオニンリッチドメイン、ならびにMCPの細胞外ドメインからなる群より選択される。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、完全長ヒトDAFを含む。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、ヒトDAFの生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態においては、ヒトDAFの生物学的に活性んだ断片は、SCR1~4ならびにSCR1~4およびOグリコシル化されたセリントレオニンリッチドメインからなる群より選択される。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、完全長マウスDAFを含む。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、マウスDAFの生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態においては、マウスDAFの生物学的に活性な断片は、SCR1~4ならびにSCR1~4およびOグリコシル化されたセリントレオニンリッチドメインからなる群より選択される。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、完全長ヒトCD59を含む。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、ヒトCD59の生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態においては、ヒトCD59の生物学的に活性な断片は、そのGPIアンカーを欠くヒトCD59の細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、完全長マウスCD59のアイソフォームAを含む。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、マウスCD59のアイソフォームAの生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態においては、マウスCD59のアイソフォームAの生物学的に活性な断片は、そのGPIアンカーを欠くマウスCD59のアイソフォームAの細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、完全長マウスCD59のアイソフォームBを含む。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、マウスCD59のアイソフォームBの生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態においては、マウスCD59のアイソフォームBの生物学的に活性な断片は、そのGPIアンカーを欠くマウスCD59のアイソフォームBの細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、完全長マウスCrryタンパク質を含む。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、マウスCrryタンパク質の生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態においては、マウスCrryタンパク質の生物学的に活性な断片は、SCR1~5およびマウスCrryタンパク質の細胞外ドメインからなる群より選択される。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、完全長ヒトCR1タンパク質を含む。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、ヒトCR1タンパク質の生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態においては、ヒトCR1タンパク質の生物学的に活性な断片は、SCR1~4、SCR1~10、SCR8~11、SCR15~18、およびSCR22~28からなる群より選択される。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、完全長ヒトまたはマウスH因子を含む。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体阻害因子部分は、ヒトまたはマウスH因子の生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態においては、ヒトH因子の生物学的に活性な断片は、SCR1~4、H因子のSCR1~5、H因子のSCR1~8、およびH因子のSCR1~18からなる群より選択される。いくつかの実施形態においては、マウスH因子の生物学的に活性な断片は、SCR1~4、H因子のSCR1~5、H因子のSCR1~8、およびH因子のSCR1~18からなる群より選択される。いくつかの実施形態においては、ヒトまたはマウスH因子の生物学的に活性な断片は、例えば、H因子の最初の5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18個以上のN末端SCRドメインの少なくともいずれかなどの、H因子の少なくとも最初の4個のN末端SCRドメインを含む。いくつかの実施形態においては、補体阻害因子部分は、補体成分、例えば、C1、C1q、C1s、C2、C2a、C3、C3a、C3b、C4、C4b、C5、C5a、C5b、C6、C7、C8、およびC9からなる群より選択される補体成分に結合する抗体である。前記抗体またはその抗原結合断片が結合する補体ポリペプチドは、いくつかの実施形態においては、ヒトポリペプチド、例えば、ヒトC1、C1q、C1s、C2、C2a、C3、C3a、C3b、C4、C4b、C5、C5a、C5b、C6、C7、C8、C9、B因子、D因子、またはプロパージンポリペプチドであってよい。前記補体タンパク質のアミノ酸配列は当業界でよく知られており、一つ以上の補体タンパク質に特異的な抗体を調製するのに使用するために前記タンパク質またはその断片を調製する方法も同様である。好適な方法は、本明細書にも記載および例示される。本明細書に記載の融合タンパク質中への組込みおよび本明細書に記載の方法のいずれかにおけるその後の使用にとって好適である抗補体タンパク質抗体の例も、当業界でよく知られている。例えば、補体成分C5に結合し、C5の断片C5aおよびC5bへの切断を阻害する抗体としては、例えば、エクリズマブ;AlexionPharmaceuticalsIncCheshireCTおよびペキセリズマブが挙げられる。例えば、KaplanCurrOpinInvestigDrugs3101723HillClinAdvHematolOncol384950RotherらNatureBiotechnol2512561488WhissCurrOpinInvestigDrugs38707PatelらDrugsToday4116570およびThomasらMolImmunol331389401を参照されたい。いくつかの実施形態においては、抗C5抗体は、ヒト補体成分C5タンパク質のα鎖中のエピトープに結合することができる。C5のα鎖に結合する抗体は、例えば、PCT出願公開第WO2010136311号および米国特許第6355245号に記載されている。いくつかの実施形態においては、抗C5抗体は、ヒト補体成分C5タンパク質のβ鎖中のエピトープに結合することができる。C5のβ鎖に結合する抗体は、例えば、MoongkarndiらImmunobiol162397MoongkarndiらImmunobiol165323およびMollnesらScandJImmunol28307312に記載されている。本明細書に記載の融合タンパク質中での使用にとって好適なさらなる抗C5抗体およびその抗原結合断片は、例えば、PCT出願公開第WO2010015608号に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする。C3に結合し、例えば、C3b転換酵素を阻害する抗体も、当業界でよく知られている。例えば、PCT出願公開第WO2010136311号、第WO2009056631号、および第WO2008154251号。拮抗的抗C6抗体および抗C7抗体は、例えば、BrauerらTransplantation61588594および米国特許第5679345号に記載されている。いくつかの実施形態においては、補体阻害因子部分は、抗B因子抗体である。抗B因子抗体はまた、例えば、UedaらJImmunol13811439TanhehcoらTransplantProc31216871米国特許出願公開第20050260198号および第2008029911号ならびにPCT公開第WO09029669号にも記載されている。いくつかの実施形態においては、補体阻害因子部分は、抗D因子抗体、例えば、PascualらJImmunolMethods127263269SahuらMolImmunol30679684PascualらEurJImmunol2313891392NiemannらJImmunol132809815米国特許第7439331号または米国特許出願公開第20080118506号に記載の抗体である。いくつかの実施形態においては、補体阻害因子部分は、抗プロパージン抗体である。好適な抗プロパージン抗体も当業界でよく知られており、例えば、米国特許出願公開第20110014614号およびPCT出願公開第WO2009110918号が挙げられる。いくつかの実施形態においては、補体阻害因子部分は、ヒト補体成分タンパク質に特異的に結合する抗体である。用語特異的結合または特異的に結合するとは、生理的条件下で比較的安定である複合体を形成する二つの分子を指す。典型的には、結合定数が106M1より高い場合、結合は特異的であると考えられる。かくして、抗体は、少なくとも106M1またはそれより高いKaでC5タンパク質に特異的に結合することができる。ヒト補体成分C5タンパク質に特異的に結合する抗体の例は、例えば、米国特許第6355245号およびPCT出願公開第WO2010015608号に記載されている。抗体がタンパク質抗原に結合するかどうか、およびまたはタンパク質抗原に対する抗体の親和性を決定する方法は当業界で公知であり、本明細書に記載される。例えば、タンパク質抗原への抗体の結合は、限定されるものではないが、ウェスタンブロット、ドットブロット、プラズモン表面共鳴法、または酵素結合免疫吸着アッセイなどの様々な技術を用いて検出およびまたは定量することができる。例えば、HarlowおよびLaneAntibodiesALaboratoryManual、ColdSpringHarborLaboratoryPressColdSpringHarborNYBennyKCLoAntibodyEngineeringMethodsandProtocols、HumanaPressBorrebaekAntibodyEngineeringAPracticalGuide、WHFreemanおよび同僚、NYBorrebaekAntibodyEngineering、第2版、OxfordUniversityPressNYOxfordJohneらJImmunolMeth160191198JonssonらAnnBiolClin511926ならびにJonssonらBiotechniques11620627を参照されたい。また、米国特許第6355245号も参照されたい。補体を活性化するいくつかの内因性可溶性タンパク質も同定されている。これらの補体活性化因子としては、限定されるものではないが、ヒトIgアイソタイプG1、ヒトIgアイソタイプM、マウスIgアイソタイプG3およびマウスIgMFc、ならびにコブラ毒因子およびその生物学的断片などの様々な免疫グロブリンタンパク質が挙げられる。Igタンパク質の補体活性化活性は、Fcドメインに局在化している。従って、補体活性化ヒトおよびマウスIgタンパク質の生物学的に活性な断片は、ヒトIgG1Fcドメイン、ヒトIgMFcドメイン、マウスIgG3Fcドメイン、およびマウスIgMFcドメインなどのFcドメインを含む。本明細書で用いられる用語コブラ毒因子、CVFおよびC3bとは、コブラ毒の非毒性的補体活性化成分を指す。天然のヒトC3bと同様、CVFは、補体成分B因子およびD因子と複合体、または転換酵素を形成する。このCVFBbD転換酵素は、補体第二経路を介して様々な種においてC3を活性化することができる。CVFBbD転換酵素はH因子耐性であり、従って、I因子またはCR1の活性によって遮断されず、ほぼ100のC3をC3断片に、C5をC5断片に転換することができる。iC3b、C3a、C5b9、C5aおよびB因子切断産物Bbのレベルは、CVF処理血清中では全て極端に高い。モノクルコブラに由来するCVFのクローニングおよび配列決定は、FritzingerらMolecularcloningandderivedprimarystructureofcobravenomfactor、ProcNatlAcadSciUSA9112775779で報告された;その配列は受託番号U09969の下でGenBankデータベースに寄託された。Fritzingerらの参考文献と受託番号U09969の下でGenBankに寄託された配列は両方とも、参照により本明細書に組み入れられるものとする。用語コブラ毒因子、CVFおよびC3bはまた、FritzingerらFunctionalcharacterizationofhumanC3cobravenomfactorhybridproteinsfortherapeuticcomplementdepletion、DevelopCompImmunol33105116に記載のものなどのCVF部分と補体成分3部分とを含むハイブリッドCVF分子も指す。これらのハイブリッドは、C3の113または315個のC末端残基が対応するCVF配列で置換されたタンパク質を含む。両ハイブリッドは、異なる速度であるが、C3切断活性を示す安定な転換酵素を形成した。いずれの転換酵素もC5を切断しなかった。両転換酵素は、H因子およびI因子による不活化に対して部分的耐性を示し、それらはヒト血清中の補体を枯渇させた。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体モジュレーター部分は、補体活性化因子またはその生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体活性化因子部分は、Igタンパク質またはその生物学的に活性な断片を含む。いくつかの実施形態においては、Igタンパク質またはその生物学的に活性な断片は、ヒトIgG1、ヒトIgG1Fcドメイン、ヒトIgM、ヒトIgMFcドメイン、マウスIgG3、マウスIgG3Fcドメイン、マウスIgM、およびマウスIgMFcドメインを含む。いくつかの実施形態においては、前記構築物の補体活性化因子部分は、コブラ毒因子またはその生物学的に活性な断片を含む。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、C3d結合抗体またはその生物学的に活性な断片と、ヒトCD59、マウスCD59のアイソフォームA、マウスCD59のアイソフォームB、マウスCrryタンパク質、ヒトH因子、マウスH因子、ヒトCR1、ヒトMCP、ヒトDAFもしくはマウスDAFまたはその生物学的に活性な断片を含む補体阻害因子部分とを含む構築物はまた、抗C3dまたは抗C3dg部分と、補体阻害因子部分とを連結するアミノ酸リンカー配列を含む。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、C3d結合抗体またはその生物学的に活性な断片と、ヒトIgG1、ヒトIgM、マウスIgG3、マウスIgMおよびCVFまたはその生物学的に活性な断片を含む補体活性化因子部分とを含む構築物はまた、抗C3dまたは抗C3dg部分と、補体活性化因子部分とを連結するアミノ酸リンカー配列を含む。いくつかの実施形態においては、融合分子の標的化部分を、補体モジュレーターポリペプチドのアミノ末端に連結する。いくつかの実施形態においては、融合分子の標的化部分を、補体モジュレーターポリペプチドのカルボキシ末端に連結する。例えば、本開示は、抗C3d抗体の一本鎖scFv断片と、補体阻害因子ポリペプチドとを含む例示的構築物であって、補体阻害因子ポリペプチドのカルボキシ末端が、必要に応じて、リンカーnもしくは本明細書に記載の任意の他のリンカーを用いて、scFvの重鎖または軽鎖ポリペプチド部分のアミノ末端に連結される、前記構築物を特徴とする。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の融合分子は、2つ以上の補体モジュレーター、例えば、2つ以上の補体阻害因子ポリペプチドを含む。2つ以上の補体モジュレーターは同じであっても、または異なっていてもよい。例えば、本明細書に記載の融合タンパク質は、いくつかの実施形態においては、2つ以上の可溶性CD59部分を含んでもよい。別の例では、本明細書に記載の融合タンパク質は、一方が可溶性ヒトCD59であり、他方が可溶性ヒトMCPである、2つ以上の補体阻害因子ポリペプチド部分を含んでもよい。かくして、例えば、本明細書に記載の融合分子は、標的化部分;第一の補体阻害因子ポリペプチド;および第二の補体阻害因子ポリペプチドを含んでもよい。補体阻害因子ポリペプチドは、例えば、変異体およびその生物学的に活性な断片を含む本明細書に記載のもののいずれかであってよい。いくつかの実施形態においては、例えば、標的化部分が抗体である場合、標的化部分の軽鎖は、少なくとも一つの補体モジュレーターを含み、重鎖は少なくとも一つの補体モジュレーターを含む。二つ以上の補体モジュレーターは、同じであっても、または異なっていてもよい。例えば、いくつかの実施形態においては、融合タンパク質は、抗C3d抗体のFab断片であって、Fab断片の軽鎖がsDAF、sCD59、もしくは本明細書に記載の補体阻害因子ポリペプチドのいずれかなどの補体阻害因子ポリペプチドを含み、およびFab断片の重鎖がと同じか、もしくは異なる補体阻害因子ポリペプチドを含む、前記Fab断片を含む標的化部分を含む。二つの鎖の好適な対形成が、Fabの固有の特性として起こることが予想され得る。補体モジュレーター部分と、Fabの軽鎖または重鎖とを、直接的に、またはリンカー配列を用いて一緒に連結することができる。本開示はまた、補体活性を阻害する、第一部分により、および第二部分により、B細胞活性化または活性を阻害することができる融合分子も提供する。前記構築物は、特に、限定されるものではないが、移植片拒絶および自己免疫疾患などの障害を治療するのに有用である。本明細書で用いられる通り、B細胞活性化または活性を阻害する化合物は、B細胞もしくは形質細胞による抗体の抗原特異的産生もしくは分泌;B細胞もしくは形質細胞の増殖;B細胞による抗原プロセッシング;B細胞によるT細胞への抗原提示;B細胞の細胞表面マーカーの上方調節;およびまたはB細胞の抗体産生形質細胞への分化のいずれかの態様を阻害するものである。例えば、いくつかの実施形態においては、前記化合物は、B細胞の増殖およびまたはB細胞の形質細胞への分化と関連する一つ以上のシグナリング事象または同時シグナリング事象を阻害するものである。本明細書に記載の構築物において有用な化合物の例としては、例えば、B細胞受容体に結合し、B細胞によるB細胞受容体の活性、発現、または表面提示を阻害する分子が挙げられる。例えば、前記分子は、B細胞受容体に結合し、その機能を阻害する、例えば、B細胞受容体とT細胞上の同種受容体との相互作用を阻害する、およびまたは結合したB細胞受容体の細胞内在化を促進する抗体またはその抗原結合断片であってよい。いくつかの実施形態においては、前記化合物は、共刺激分子結合対間、例えば、CD40とCD40Lの相互作用を阻害する分子である。例えば、第一部分は、アンタゴニスト抗CD40抗体、アンタゴニスト抗CD40L抗体、または前記のいずれかのアンタゴニスト抗原結合断片であってよい。本明細書に記載の構築物と共に有用なアンタゴニスト抗CD40抗体は当業界で公知であり、例えば、HCD122LuqmanらBlood112711720が挙げられる。また、米国特許出願公開第20090304706号およびPCT出願公開第WO07129895号に開示されたアンタゴニスト抗CD40抗体も参照されたい。好適な抗CD40L抗体は、例えば、PCT出願公開第WO06030220号および米国特許出願公開第20030180292号に記載されている。B細胞活性化または活性を阻害するさらなる分子の例としては、例えば、アンタゴニスト抗CD59抗体またはそのような抗体のアンタゴニストCD19結合断片などのCD19のアンタゴニストが挙げられる。本明細書に記載の構築物における使用のための好適なアンタゴニスト抗CD19抗体としては、例えば、MDX1342CardarelliらCancerImmunolImmunother59257265が挙げられる。いかなる特定の理論または作用機序によっても束縛されるものではないが、本発明者らは、宿主B細胞上でのC3dまたはC3dgとCR2との相互作用の阻害は、例えば、B細胞によるT細胞への抗原提示を低下させ、かくしてその後のT細胞活性化をさらに阻害することにより、B細胞活性化およびまたは活性を低下させると考えている。かくして、いくつかの実施形態においては、B細胞活性化およびまたは活性を阻害する第一部分は、例えば、C3d、C3dgおよびiC3bなどのCR2の天然リガンドに結合する、ならびにCR2とその天然リガンドの少なくとも一つとの相互作用を阻害する抗体またはその抗原結合断片である。該抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載の抗体のいずれかであってよい。本開示はまた、CR2とC3dまたはC3dgとの相互作用を阻害するアンタゴニスト抗CR2抗体を含む第一部分を含む構築物も包含する。好適な抗CR2抗体は当業界でよく知られており、例えば、Raoら、OKB7amonoclonalantibodythatbindsatorneartheC3dbindingsiteofhumanCR2CellularImmunology198593549555に記載のmAbOKB7が挙げられる。例えば、ヒトCR2およびマウスCR2のアミノ酸配列は当業界でよく知られており、該タンパク質を製造および単離する方法も同様である。例えば、MooreらProcNatlAcadSciUSA8491949198ProtaらProcNatlAcadSciUSA991064110646およびWeisらProcNatlAcadSciUSA81881885を参照されたい。そのような抗CD21抗体を作製し、試験する方法も当業界で公知であり、本明細書に記載される。本明細書に記載の構築物中に存在する、補体活性を阻害する第二部分は、例えば、本明細書に記載の補体阻害因子ポリペプチドのいずれか一つであってよい。分子が二つのタンパク質間の相互作用を阻害するかどうかを決定するための方法は当業界でよく知られており、本明細書に記載される。本開示は、二つの部分もしくは一部、例えば、共有結合により一緒に直接融合されたか、またはリンカーを介して融合された、標的化部分もしくは一部および活性な予防、治療、もしくは診断部分もしくは一部を含んでもよい本明細書に記載の融合分子を提供する。リンカー配列の例は当業界で公知であり、例えば、、2、3、4、、2、3、および4が挙げられる。連結配列はまた、補体因子の異なるドメイン間に見出される天然の連結配列を含んでもよい。例えば、ヒトCR2の1番目の2つのN末端の短いコンセンサスリピートドメイン間の連結配列であるVSVFPLEまたはEYFNKYSSを用いることができる。いくつかの実施形態においては、ヒトCR2の4番目および5番目のN末端の短いコンセンサスリピートドメイン間の連結配列が用いられる。本明細書に記載の融合タンパク質を、分子生物学およびタンパク質化学の分野で公知の様々な技術を用いて製造することができる。例えば、本明細書に記載の融合タンパク質をコードする核酸を、例えば、プロモーター配列、リボソーム結合部位、転写開始および停止配列、翻訳開始および停止配列、転写終結シグナル、ポリアデニル化シグナル、およびエンハンサーまたはアクチベーター配列を含む、転写および翻訳調節配列を含む発現ベクター中に挿入することができる。調節配列は、プロモーターおよび転写開始および停止配列を含む。さらに、発現ベクターは、それを二つの異なる生物、例えば、発現のためには哺乳動物細胞または昆虫細胞ならびにクローニングおよび増幅のためには原核宿主において維持することができるように、二つ以上の複製系を含んでもよい。哺乳動物細胞中での核酸からの融合タンパク質の発現のためのいくつかの可能なベクター系が利用可能である。あるクラスのベクターは、宿主細胞ゲノム中への所望の遺伝子配列の組込みに依る。DNAを安定に組込んだ細胞を、大腸菌のgptProcNatlAcadSciUSA782072またはTn5neoMolApplGenet1327などの薬剤耐性遺伝子を同時に導入することにより選択することができる。選択マーカー遺伝子は、発現させようとするDNA遺伝子配列に連結するか、または同時トランスフェクションによって同じ細胞中に導入することができるCell1677。第二のクラスのベクターは、染色体外プラスミドに自己複製能力を付与するDNAエレメントを用いる。これらのベクターは、ウシパピローマウイルスProcNatlAcadSciUSA797147、ポリオーマウイルスProcNatlAcadSciUSA811292、またはSV40ウイルスNature29379などの動物ウイルスから誘導することができる。発現ベクターは、核酸のその後の発現にとって好適な様式で細胞中に導入することができる。導入の方法は、以下に考察されるように標的とされる細胞型によって大きく影響される。方法の例としては、CaPO4沈降、リポソーム融合、リポフェクション、エレクトロポレーション、ウイルス感染、デキストラン媒介性トランスフェクション、ポリブレン媒介性トランスフェクション、プロトプラスト融合、および直接マイクロインジェクションが挙げられる。融合タンパク質の発現のための好適な宿主細胞としては、酵母、細菌、昆虫、植物、および上記のように、哺乳動物細胞が挙げられる。対象となるのは、大腸菌などの細菌、サッカロミセスセレビジアおよびピチアパストリスなどの菌類、SF9などの昆虫細胞、哺乳動物細胞系、ならびに初代細胞系である。いくつかの実施形態においては、融合タンパク質を、チャイニーズハムスター卵巣細胞またはなどの好適なミエローマ細胞系中で発現させることができる。好適な細胞系としては、例えば、BHK21細胞;293細胞;HMEpC;3T3細胞も挙げられる。標的化部分と活性な予防または治療部分とを、必要に応じて互いに直接連結するか、または必要に応じてリンカー部分を介して連結することができる。標的化部分と活性部分とを直接連結する場合、標的化部分と活性部分とをコードするDNAがそれ自体、公知の科学的方法を用いて互いに直接ライゲートされたハイブリッドベクターを作製する。リンカー部分を用いる場合、標的化部分をコードするDNAがリンカー部分の一方の末端をコードするDNAにライゲートされ、活性部分をコードするDNAがリンカー部分の他方の末端にライゲートされたハイブリッドベクターを作製する。適切な向きでそのようなライゲーションを実施するための方法は公知である。そのようなライゲーションは、連続して、または三方向ライゲーションとして実施することができる。本発明においてリンカー配列として役立ち得る配列の例としては、長さ約2~約16アミノ酸の短いペプチドが挙げられる。特に、本発明におけるリンカーとして有用なペプチド配列は、n;n;nである。本発明におけるリンカー配列として有用な配列の他の例としては、一つ以上の下記補体関連タンパク質:H因子;補体受容体1;補体受容体2;B因子;DAFなどに由来する一つ以上の短い保存領域ドメインが挙げられる。当業者によって認識されるように、本発明において用いることができる多くの活性部分は、シグナルもしくはリーダーペプチドと共に分泌されるタンパク質として、およびまたはさらなる細胞内もしくは細胞外プロセッシングを受けるプロペプチドとして天然に存在する。そのような場合、本発明のハイブリッドベクターは、そのような分泌およびまたはプロセッシングが望ましいかどうかに依存して、そのようなシグナルもしくはリーダーペプチドをコードする一つ以上のDNA配列およびまたはそのようなプロペプチド配列をコードする一つ以上のDNA配列を含んでもよい。あるいは、本開示のハイブリッドベクターは、融合タンパク質の発現および局在化を最適化するために選択された異なるシグナルもしくはリーダーペプチドおよびまたはプロペプチド配列をコードするDNA配列を含んでもよい。多くの場合、標的化部分は被験体の体内の所望の組織および細胞に活性部分を標的化するための十分な情報を提供するため、シグナルペプチドを省略することができる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の融合タンパク質を、トランスジェニック動物中で発現させ、それから精製することができる。例えば、本明細書に記載の融合タンパク質を、トランスジェニック非ヒト哺乳動物中で産生させ、例えば、HoudebineCurrOpinBiotechnol13625629vanKuikRomeijnらTransgenicRes9155159およびPollockらJImmunolMethods231147157に記載のようにミルクから単離することができる。哺乳動物のミルク産物中でタンパク質を産生させるためのさらなる方法は、例えば、米国特許出願公開第200600105347号および第20040006776号ならびに米国特許第7045676号に記載されている。本明細書に記載の融合タンパク質は、該タンパク質の発現を可能にするのに十分な条件下、および時間量で、前記抗体をコードする核酸を含有する発現ベクターで形質転換された宿主細胞を培養することにより細胞から産生させることができる。タンパク質発現のためのそのような条件は、発現ベクターおよび宿主細胞の選択によって変化し、当業者であれば日常的な実験を通じて容易に確認することができる。例えば、大腸菌中で発現されたポリペプチドを、封入体から再度折畳むことができるCytokine1031930を参照されたい。細菌発現系およびその使用方法は当業界でよく知られているを参照されたい。コドンの選択、好適な発現ベクターおよび好適な宿主細胞はいくつかの因子に応じて変化し、必要に応じて容易に最適化することができる。本明細書に記載の融合タンパク質を、哺乳動物細胞または限定されるものではないが、酵母、バキュロウイルスなどの他の発現系、およびinvitro発現系において発現させることができるProteinExpressionandPurification18213220を参照されたい。発現後、融合タンパク質を単離することができる。本明細書に記載のタンパク質のいずれかに適用される用語精製されたまたは単離されたとは、ポリペプチドに天然で伴う成分、例えば、該タンパク質を発現する原核生物中の他のタンパク質、脂質、および核酸から分離または精製されたポリペプチドを指す。典型的には、ポリペプチドは、それがサンプル中の総タンパク質の少なくとも60重量を占める場合、精製されている。本明細書に記載の融合タンパク質を、他のどんな成分がサンプル中に存在するかに応じて、当業者には公知の様々な方法で単離または精製することができる。標準的な精製方法としては、電気泳動技術、分子技術、免疫学的技術、およびクロマトグラフィー技術、例えば、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、および逆相HPLCクロマトグラフィーが挙げられる。例えば、融合タンパク質を、標準的な融合タンパク質抗体アフィニティカラムを用いて精製することができる。タンパク質濃縮と共に、限外濾過および透析濾過技術も有用である。例えば、ScopesProteinPurification、第3版、SpringerVerlagNewYorkCityNewYorkを参照されたい。必要な精製の程度は所望の使用に応じて変化する。いくつかの例においては、その発現されたポリペプチドの精製は必要ではない。精製されたポリペプチドの収率または純度を決定するための方法は当業界で公知であり、例えば、Bradfordアッセイ、UV分光分析、Biuretタンパク質アッセイ、Lowryタンパク質アッセイ、アミドブラックタンパク質アッセイ、高速液体クロマトグラフィー、質量分析、およびゲル電気泳動法が挙げられる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の融合タンパク質を、当業界でよく知られた化学的方法を用いて、全体的にまたは部分的にdenovoで合成することができる。例えば、アミノ酸配列成分を、固相技術により合成し、樹脂から切り出し、分取高速液体クロマトグラフィー、次いで、化学的連結により精製して、所望のポリペプチドを形成させることができる。合成ペプチドの組成を、アミノ酸分析または配列決定により確認することができる。一度発現およびまたは精製されたら、本明細書に記載の融合タンパク質を、本明細書に記載のもののいずれかなどのinvitroまたはinvivoアッセイを用いて、いくつかの所望の特性のいずれか一つについてアッセイすることができる。例えば、本明細書に記載の融合タンパク質を、例えば、Heinenら、上掲に記載のようなC5転換酵素を阻害するその能力についてアッセイすることができる。いくつかの実施形態においては、融合タンパク質調製物から内毒素を除去することができる。タンパク質サンプルから内毒素を除去するための方法は当業界で公知である。例えば、限定されるものではないが、ProteoSpinEndotoxinRemovalKits、DetoxiGelEndotoxinRemovalGel、MiraCLEANEndotoxinRemovalKit、またはAcrodiscMustangEmembraneなどの様々な市販の試薬を用いて、タンパク質サンプルから内毒素を除去することができる。サンプル中に存在する内毒素の量を検出およびまたは測定する方法は当業界で公知であり、市販のキットが利用可能である。例えば、タンパク質サンプル中の内毒素の濃度を、QCL1000Chromogenicキット、Pyrotell、PyrotellT、Pyrochrome、ChromoLALなどのカブトガニ血球抽出成分に基づくキット、およびAssociatesofCapeCodIncorporatedから入手可能なCSEキットを用いて決定することができる。発現および精製後、本明細書に記載の融合タンパク質を改変することができる。改変は、共有または非共有改変であってよい。そのような改変を、例えば、ポリペプチドの標的化されたアミノ酸残基と、選択された側鎖または末端残基と反応することができる有機誘導体化剤とを反応させることにより、融合タンパク質中に導入することができる。例えば、本明細書に記載の融合タンパク質の構造分析またはアミノ酸配列分析などの様々な基準のいずれかを用いて、改変のための好適な部位を選択することができる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の融合タンパク質を、異種部分にコンジュゲートさせることができる。異種部分がポリペプチドである実施形態においては、本明細書に記載の融合タンパク質と対応する異種部分とを、融合タンパク質により連結することができる。異種部分は、例えば、異種ポリペプチド、治療剤、または限定されるものではないが、放射性標識、酵素標識、蛍光標識、もしくは発光標識などの検出可能な標識であってよい。好適な異種ポリペプチドとしては、例えば、抗体の精製における使用のための抗原性タグ、グルタチオンSトランスフェラーゼ、もしくはマルトース結合タンパク質が挙げられる。また、異種ポリペプチドとしては、診断もしくは検出マーカーとして有用であるポリペプチド、例えば、ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質、またはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼも挙げられる。異種部分がポリペプチドである場合、該部分を本明細書に記載の融合タンパク質中に組込み、融合タンパク質を得ることができる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の融合分子を、二つの独立に製造されたポリペプチド断片、例えば、抗体および補体モジュレーターポリペプチドの連結により作製する。二つのタンパク質は、いくつかの実施形態においては、いくつかの公知の化学架橋剤のいずれかを用いて化学的に架橋させることができる。そのような架橋剤の例は、妨害されたジスルフィド結合を含む結合を介して二つのアミノ酸残基を連結するものである。これらの結合において、架橋単位内のジスルフィド結合は、例えば、還元されたグルタチオンまたはジスルフィドリダクターゼ酵素の作用による還元から保護される。一つの好適な試薬、4スクシンイミジルオキシカルボニルαメチルαトルエンは、一方のタンパク質上の末端リジンと他方のタンパク質上の末端システインとを用いて二つのタンパク質間でそのような結合を形成する。それぞれのタンパク質上の異なるカップリング部分により架橋するヘテロ二官能性試薬を用いることもできる。他の有用な架橋剤としては、限定されるものではないが、二つのアミノ基を連結する試薬、二つのスルフヒドリル基を連結する試薬、アミノ基とスルフヒドリル基とを連結する試薬、アミノ基とカルボキシル基とを連結する試薬、およびアルギニンの側鎖中に存在するアミノ基とグアニジニウム基とを連結する試薬が挙げられる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の融合タンパク質は、融合タンパク質に化学的に連結された異種部分を含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態においては、放射性標識を、融合タンパク質のアミノ酸骨格に直接コンジュゲートさせることができる。いくつかの実施形態においては、融合タンパク質を、例えば、循環中、例えば、血液、血清、または他の組織中の抗体の安定化およびまたは保持を改善する部分を用いて改変することができる。例えば、本明細書に記載の融合タンパク質を、例えば、LeeらBioconjugChem109738KinstlerらAdvancedDrugDeliveriesReviews54477485およびRobertsらAdvancedDrugDeliveryReviews54459476に記載のようにPEG化することができる。安定化部分は、ポリペプチドの安定性、または保持を、少なくとも15倍改善することができる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の融合タンパク質をグリコシル化することができる。いくつかの実施形態においては、抗体がグリコシル化を減少させるか、または無くすように、本明細書に記載の融合タンパク質を酵素的もしくは化学的処理にかけるか、または細胞から産生させることができる。グリコシル化が減少したポリペプチドを製造する方法は当業界で公知であり、例えば、米国特許第6933368号WrightらEMBOJ1027172723およびCoらMolImmunol301361に記載されている。上記構築物および抗体は、特に、被験体における様々な補体関連障害を治療または予防する方法において有用である。前記組成物を、部分的には投与経路に依存する様々な方法を用いて、被験体、例えば、ヒト被験者に投与することができる。この経路は、例えば、静脈内注射もしくは輸液、皮下注射、腹腔内注射、または筋肉内注射であってよい。例えば、局所輸液、注射により、または埋込み物を用いて、投与を達成することができる。埋込み物は、シラスティック膜、またはファイバーなどの膜を含む、多孔性、非多孔性、またはゼラチン質材料のものであってよい。埋込み物を、被験体への組成物の持続放出または定期的放出のために配置することができる。例えば、米国特許出願公開第20080241223号米国特許第5501856号第4863457号および第3710795号EP488401ならびにEP430539を参照されたい。本明細書に記載の抗体または融合タンパク質を、例えば、拡散系、浸食性、または対流系、例えば、浸透圧ポンプ、生分解性埋込み物、電気拡散系、電気浸透系、蒸気圧ポンプ、電解ポンプ、発泡性ポンプ、圧電ポンプ、腐食に基づく系、または電気機械系に基づく埋込み可能な装置により被験体に送達することができる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体または融合タンパク質を、局所投与により被験体に治療的に送達する。本明細書で用いられる局所投与または局所送達は、血管系を介するその意図される標的組織または部位への前記組成物または薬剤の輸送に依存しない送達を指す。例えば、前記組成物は、該組成物もしくは薬剤の注射もしくは埋込みにより、または該組成物もしくは薬剤を含有する装置の注射もしくは埋込みにより送達することができる。標的組織または部位の近くに局所投与した後、前記組成物もしくは薬剤、またはその一つ以上の成分は、意図される標的組織または部位に拡散することができる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を、関節に局所投与することができる。例えば、補体関連障害が関節炎である実施形態においては、補体阻害因子を、関節に直接投与するか、または関節の近くに投与することができる。本明細書に記載の融合タンパク質を局所投与することができる関節内関節の例としては、例えば、関節炎症状にかかった臀部、膝、肘、手首、胸鎖、顎関節、手根骨、足根骨、足首、および任意の他の関節が挙げられる。本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を、例えば、肩峰皮下包、二頭筋橈骨包、肘橈骨包、三角筋下包、膝蓋下包、坐骨包、および医学の分野で公知の任意の他の嚢などの嚢に投与することもできる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を、眼に局所投与することができる。本明細書で用いられる用語眼とは、眼と関連する任意かつ全部の解剖学的組織および構造を指す。眼は三つの異なる層:外側の強膜、中央の脈絡膜層、および内側の網膜から構成される壁を有する。レンズの後ろにあるチャンバーは、硝子体液と呼ばれるゼラチン質の液体で満たされている。眼の後ろは網膜であり、光を検出する。角膜は光学的に透明な組織であり、眼の後ろに画像を伝達する。角膜は、眼への薬剤の透過のための一つの経路を含む。眼と関連する他の解剖学的組織構造は、分泌系、分配系および排出系を含む涙排出系を含む。分泌系は、涙の蒸発に起因するまばたきおよび温度変化により刺激される分泌腺ならびに身体的もしくは感情的刺激に応答して涙を供給および分泌する遠心性副交感神経を有する反射分泌腺を含む。分配系は、開いた眼の眼瞼端の周囲のまぶたおよび涙メニスカスを含み、まばたきによって眼表面上に涙を拡散させ、かくして、乾燥領域が生じるのを減少させる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を、後眼房に投与する。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を、硝子体内投与する。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を、経強膜投与する。いくつかの実施形態においては、例えば、COPDまたは喘息などの補体関連肺障害の治療または予防のための実施形態においては、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を、肺を経由して被験体に投与することができる。肺薬剤送達を吸入により達成することができ、本明細書に記載の吸入による投与は経口およびまたは経鼻であってよい。肺送達のための医薬デバイスの例としては、定量噴霧式吸入器、乾燥粉末吸入器、および噴霧器が挙げられる。例えば、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を、乾燥粉末吸入器により被験体の肺に投与することができる。これらの吸入器は、肺に分散性および安定な乾燥粉末製剤を送達する推進剤を用いないデバイスである。乾燥粉末吸入器は医学の分野でよく知られており、限定されるものではないが、TurboHaler、AIR吸入器CambridgeMassachusettsRotahalerおよびEclipseが挙げられる。また、例えば、PCT公開第WO04026380号、第WO04024156号および第WO0178693号も参照されたい。DPIデバイスは、インスリンおよび増殖ホルモンなどのポリペプチドの肺投与に用いられてきた。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を、定量噴霧式吸入器により肺内投与することができる。定量噴霧式吸入器により投与される化合物の例としては、例えば、AstoventおよびFloventが挙げられる。例えば、米国特許第6170717号第5447150号および第6095141号も参照されたい。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を、噴霧器により被験体の肺に投与することができる。噴霧器は圧縮空気を用いて、液化エアロゾルまたはミストとして化合物を送達する。噴霧器は、例えば、ジェット噴霧器または超音波噴霧器であってよい。さらなるデバイスおよび肺内投与法は、例えば、米国特許出願公開第20050271660号および第20090110679号に記載されている。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質は、自己投与にとって特に好適であってよい単位投与形態で存在する。本開示の製剤化された製品を、容器、典型的には、例えば、バイアル、カートリッジ、予め充填されたシリンジまたは使い捨てのペンの中に含有させることができる。米国特許第6302855号に記載の投与デバイスなどのドーサーを、例えば、本開示の注入系と共に用いることもできる。本開示の注入系は、米国特許第5308341号に記載の送達ペンを用いることができる。糖尿病を有する患者へのインスリンの自己送達に最も一般的に用いられるペン型デバイスが当業界でよく知られている。そのようなデバイスは、典型的には、治療溶液の一つ以上の治療単位用量を予め充填された少なくとも一つの注射針を含んでもよく、可能な限り少ない痛さで被験体に溶液を迅速に送達するのに有用である。一つの医療用送達ペンは、インスリンまたは他の薬剤のバイアルを受容することができるバイアルホルダーを含む。バイアルホルダーは、近位および遠位末端を有する細長い全体的に管状の構造物である。バイアルホルダーの遠位末端は、両頭針カニューレをはめ込むための取り付け手段を含む。近位末端もまた、ドライバーおよび用量設定装置を含むペン本体をはめ込むための取り付け手段を含む。従来技術のバイアルホルダーと共に使用するためのバイアルを含有する使い捨て薬剤は、両頭針カニューレの一方の末端により貫通させることができる貫通可能なエラストマー隔壁を有する遠位末端を含む。このバイアルの近位末端は、バイアルの円筒状の壁との流体密封咬合中にスライド可能なように配置されたストッパを含む。この薬剤送達ペンは、バイアルホルダー中に薬剤のバイアルを挿入することにより用いられる。次いで、ペン本体をバイアルホルダーの近位末端に接続する。ペン本体は、ペンにより送達される薬剤の用量を指定するための用量設定装置およびバイアルのストッパを選択された用量に対応する距離に遠くに促すための駆動装置を含む。ペンのユーザーは、針カニューレの近位点がバイアル上の隔壁を貫通するように、両頭針カニューレをバイアルホルダーの遠位末端に取り付ける。次いで、患者は用量を選択し、ペンを操作して、ストッパを遠くに促して、選択された用量を送達する。用量選択装置は、選択された用量の注入時にゼロに戻る。次いで、患者は針カニューレを除去および廃棄し、次に必要とされる薬剤投与のための都合のよい位置に薬剤送達ペンを保持する。バイアル中の薬剤は、数回のそのような薬剤の投与後に使い果たされるようになる。次いで、患者はペン本体からバイアルホルダーを分離させる。次いで、空のバイアルを除去および廃棄することができる。新しいバイアルをバイアルホルダーに挿入し、バイアルホルダーとペン本体を組立て直し、上記で説明したように使用することができる。従って、薬剤送達ペンは一般に、正確な投薬および使用の容易性のための駆動機構を有する。回転式ノブなどの投与機構により、ユーザーは薬剤の予め包装されたバイアルからペンにより注射される薬剤の量を正確に調整することができる。薬剤の用量を注入するために、ユーザーは皮膚の下に針を挿入し、ノブが押下する所まで一回、ノブを押下する。ペンは完全に機械的なデバイスであってもよく、またはユーザーに注入される薬剤の用量を正確に設定およびまたは指示するための電気回路と組合せてもよい。例えば、米国特許第6192891号を参照されたい。いくつかの実施形態においては、ペン型デバイスの針は使い捨てであり、キットは一つ以上の使い捨ての交換針を含む。本発明の特徴である本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質のいずれか一つの送達にとって好適なペン型デバイスは、例えば、米国特許第6277099号第6200296号および第6146361号にも記載されている。微小針に基づくペン型デバイスは、例えば、米国特許第7556615号に記載されている。また、ScandinavianHealthLtdにより製造されたPrecisionPenInjectorデバイス、Mollyも参照されたい。本開示はまた、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質などの薬剤の慢性的投与およびまたは自己投与にとって好適な制御放出製剤または長期放出製剤も提供する。長期間にわたって、ボーラスとして、または連続輸液により、薬剤を用いる治療を必要とする患者に様々な製剤を投与することができる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質の高濃度溶液を、持続放出、長期放出、時限放出、制御放出、または連続放出投与のために製剤化する。いくつかの実施形態においては、デポー製剤を用いて、それを必要とする被験体に前記融合タンパク質を投与する。この方法では、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を、数時間または数日間にわたって、活性薬剤の徐放を提供する一つ以上の担体と共に製剤化する。そのような製剤は、体内で徐々に分散して活性薬剤を放出する分解マトリックスに基づくものであることが多い。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を、それを必要とする被験体に肺内投与により投与する。例えば、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を、喘息またはCOPDなどの補体関連肺障害に罹患した被験体に噴霧器または吸入器により送達することができる。本明細書で用いられる被験体は、任意の哺乳動物であってよい。例えば、被験体は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、スナネズミ、ハムスター、ラット、またはマウスであってよい。いくつかの実施形態においては、被験体は幼児である。本明細書で用いられる予防を必要とする、治療を必要とするまたはそれを必要とする被験体は、好適な医療従事者の判断により、与えられる治療から合理的に利益を得ることができる被験体を指す。用語予防することは当業界で認識されており、症状と関連して用いられる場合、当業界でよく理解されており、本明細書に記載の融合タンパク質を受けていない被験体と比較して、被験体における医学的状態の兆候の頻度を低下させるか、またはその開始を遅延させる組成物の投与を含む。かくして、例えば、喘息などの補体関連障害の予防は、例えば、統計的およびまたは臨床的に有意な量によって、治療されていない対照集団と比較して、予防的治療を受けている患者集団において咳、喘鳴、もしくは胸痛の程度もしくは頻度を低下させること、およびまたは治療されていない対照集団に対して治療された集団において咳もしくは喘鳴の発生を遅延させることを含む。いくつかの実施形態においては、本開示は、invivoの予め規定された領域もしくは区画に融合分子の部分もしくは一部を特異的に標的化し、かくして、そのような融合分子の標的化部分もしくは一部と、そのような領域もしくは区分に位置する標的分子との特異的相互作用により、他の領域もしくは区分ではなく、そのような領域もしくは区分におけるそのような部分もしくは一部の局所濃度を増加させるか、またはそのような領域もしくは区分に位置する少なくとも一つの予め規定された分子へのそのような部分もしくは一部の接近性を増加させる方法を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、活性もしくは治療部分もしくは一部に融合され、補体成分タンパク質に特異的に結合することができる抗体またはその抗原結合断片により、補体活性化の表面に対して融合分子のそのような活性もしくは治療部分もしくは一部を特異的に標的化する方法を提供する。いくつかの実施形態においては、そのような補体成分タンパク質は、C3dまたはC3dgである。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片、または本出願に記載のそのような抗体もしくは断片を含む融合分子を含む組成物を用いることにより、宿主の体液性免疫応答を低下させる、阻害するか、または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片、または本明細書に記載のそのような抗体もしくは断片を含む融合分子を含む組成物を用いることにより、宿主のB細胞活性化を低下させる、阻害するか、または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片、または本出願に記載のそのような抗体もしくは断片を含む融合分子を含む組成物を用いることにより、被験体において、疾患を開始していない正常な宿主免疫応答と比較して、上方調節された体液性免疫応答を特徴とする疾患を治療、軽減または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片、または本明細書に記載のそのような抗体もしくは断片を含む融合分子を含む組成物を用いることにより、被験体において、疾患を開始していない正常なB細胞活性化レベルと比較して、上方調節されたB細胞活性化を特徴とする疾患を治療、軽減または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片、または本明細書に記載のそのような抗体もしくは断片を含む融合分子を含む組成物を用いて、疾患を有さない被験体における正常な免疫応答レベルと比較して、被験体が上方調節された体液性免疫応答を有する、そのような疾患を有する前記被験体を治療するか、または前記被験体がそのような疾患を発症することを予防する方法を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片、または本明細書に記載のそのような抗体もしくは断片を含む融合分子を含む組成物を用いて、疾患を有さない被験体における正常なB細胞活性化レベルと比較して、被験体が上方調節されたB細胞活性化を有する、そのような疾患を有する前記被験体を治療するか、または前記被験体がそのような疾患を発症することを予防する方法を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片、または本明細書に記載のそのような抗体もしくは断片を含む融合分子を含む組成物を用いることにより、補体活性を調節する方法を提供する。いくつかの実施形態においては、そのような融合分子は、標的化部分として抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片と、活性もしくは治療部分として補体モジュレーターとを含む。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片、または本明細書に記載のそのような抗体もしくは断片を含む融合分子を含む組成物を用いることにより、補体活性を増加させるか、または活性化する方法を提供する。いくつかの実施形態においては、そのような融合分子は、標的化部分として抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片と、活性もしくは治療部分として補体活性化因子もしくはアゴニストとを含む。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片、または本明細書に記載のそのような抗体もしくは断片を含む融合分子を含む組成物を用いることにより、補体活性を低下させるか、または阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態においては、そのような融合分子は、標的化部分として抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片と、活性もしくは治療部分として補体阻害因子もしくはアンタゴニストとを含む。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片、または本明細書に記載のそのような抗体もしくは断片と、本明細書に記載の補体モジュレーターとを含む融合分子を含む組成物を用いることにより、被験体において、疾患を開始していない正常な補体活性と比較して、異常な補体活性を特徴とする疾患を治療、軽減または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片、または本明細書に記載のそのような抗体もしくは断片と、本明細書に記載の補体阻害因子もしくはアンタゴニストとを含む融合分子を含む組成物を用いることにより、被験体において、疾患を開始していない正常な補体活性と比較して、増加した補体活性を特徴とする疾患を治療、軽減または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片、または本明細書に記載のそのような抗体もしくは断片と、本明細書に記載の補体活性化因子もしくはアゴニストとを含む融合分子を含む組成物を用いることにより、被験体において、疾患を開始していない正常な補体活性と比較して、低下した補体活性を特徴とする疾患を治療、軽減または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片、または本明細書に記載のそのような抗体もしくは断片と、本明細書に記載の補体モジュレーターとを含む融合分子を含む組成物を用いて、疾患を有さない被験体における正常な補体活性と比較して、被験体が異常な補体活性を有する、そのような疾患を有する前記被験体を治療するか、または前記被験体がそのような疾患を発症するのを予防する方法を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片、または本明細書に記載のそのような抗体もしくは断片と、本明細書に記載の補体阻害因子もしくはアンタゴニストとを含む融合分子を含む組成物を用いて、疾患を有さない被験体における正常な補体活性と比較して、被験体が増加した補体活性を有する、そのような疾患を有する前記被験体を治療するか、または前記被験体がそのような疾患を発症するのを予防する方法を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片、または本明細書に記載のそのような抗体もしくは断片と、本明細書に記載の補体活性化因子もしくはアゴニストとを含む融合分子を含む組成物を用いて、疾患を有さない被験体における正常な補体活性と比較して、被験体が低下した補体活性を有する、そのような疾患を有する前記被験体を治療するか、または前記被験体がそのような疾患を発症するのを予防する方法を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片と、本明細書に記載の少なくとも一つの別の活性もしくは官能部分もしくは一部とを含む融合分子を含む組成物を用いて、補体活性の調節と、少なくとも一つの他のinvivoでの機能とを相乗作用させる方法を提供する。いくつかの実施形態においては、そのような融合分子は、標的化部分として抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片と、活性もしくは治療部分として補体阻害因子もしくはアンタゴニストとを含み、補体活性化と体液性免疫応答の両方を阻害する相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗CR2抗体、もしくはその抗原結合断片と、補体阻害因子もしくはアンタゴニストとを含む融合分子を含む組成物を用いることにより、補体活性と体液性免疫応答の阻害を相乗作用させる方法を提供する。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片と、補体阻害因子もしくはアンタゴニストとを含む融合分子を含む組成物を用いることにより、被験体において、疾患を開始していない正常な補体活性および免疫応答と比較して、増加した補体活性と体液性免疫応答の両方を特徴とする疾患を治療、軽減または予防する方法を提供する。他の実施形態においては、抗CR2抗体、またはその抗原結合断片を、前記方法のためにそのような補体阻害因子またはアンタゴニストに融合させる。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片と、補体阻害因子もしくはアンタゴニストとを含む融合分子を含む組成物を用いて、疾患を有さない被験体における正常な補体活性および免疫応答と比較して、被験体が増加した補体活性と体液性免疫応答の両方を有する、前記疾患を有する前記被験体を治療するか、または前記被験体が前記疾患を発症するのを予防する方法を提供する。他の実施形態においては、抗CR2抗体、またはその抗原結合断片を、前記方法のためにそのような補体阻害因子またはアンタゴニストに融合させる。いくつかの実施形態においては、本開示は、抗C3dC3dg抗体、もしくはその抗原結合断片と、本明細書に記載の少なくとも二つの活性もしくは機能的部分もしくは一部とを含む組成物を用いて、少なくとも二つのモジュレーター機能を相乗作用させる方法を提供する。いくつかの実施形態においては、そのような二つの活性または機能的部分または一部を、それぞれ、そのような抗体または断片の重鎖および軽鎖に融合させる。抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片のN末端およびC末端の両方を、いずれかの向きに活性または機能的部分または一部に融合させるために用いることができる。一般に、前記抗体またはその抗原結合断片のC末端は、抗原結合活性を阻害することができないため、それを融合のために用いる。融合分子の一例は、それぞれ、その重鎖軽鎖の一つの上にあるCD59とDAFの両方に連結された抗C3dC3dg抗体またはFabである。そのような融合タンパク質は、補体活性化に対する改善された阻害機能を有する。適応としては、例えば、PNH患者が挙げられる。別の例は、AMD患者のためのH因子および抗血管新生ペプチドタンパク質に融合された抗C3dC3dg抗体またはFabである。上記のように、前記抗体およびその生物学的に活性な断片または本明細書に記載の標的化部分としてそのような抗体もしくは断片を含む融合分子を用いて、限定されるものではないが、慢性関節リウマチ;ループス腎炎;虚血再かん流傷害;非定型的溶血性尿毒症症候群;定型的もしくは感染性溶血性尿毒症症候群;高密度沈着疾患;発作性夜間ヘモグロビン尿症;多発性硬化症;黄斑変性;溶血、肝臓酵素上昇、および低血小板症候群;敗血症;皮膚筋炎;糖尿病性網膜症;血栓性血小板減少性紫斑病;自然流産;Pauci免疫血管炎;表皮水疱症;習慣性流産;多発性硬化症;および外傷性脳損傷などの様々な補体関連障害を治療することができる。例えば、HolersImmunologicalReviews223300316ならびにHolersおよびThurmanMolecularImmunology41147152を参照されたい。いくつかの実施形態においては、補体媒介性障害は、限定されるものではないが、心血管障害、心筋炎、脳血管障害、末梢血管障害、腎血管障害、腸間膜腸血管障害、移植片およびもしくは再移植片に対する再血管形成、血管炎、HenochSchonlein紫斑病性腎炎、全身性エリテマトーデス関連血管炎、慢性リウマチと関連する血管炎、免疫複合型血管炎、高安病、毛細血管漏出症候群、拡張型心筋症、糖尿病性血管症、胸部腹部大動脈瘤、川崎病、静脈ガス塞栓症、ならびにステント留置、回転式アテローム切除術および経皮的冠動脈形成術後の再狭窄などの補体媒介性血管障害である。例えば、米国特許出願公開第20070172483号を参照されたい。いくつかの実施形態においては、補体関連障害は、重症筋無力症、寒冷凝集素症、発作性寒冷血色素尿症、皮膚筋炎、強皮症、温式自己免疫性溶血性貧血、グレーブス病、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群、ドゴー病、および劇症型APSである。いくつかの実施形態においては、抗C3dC3dg抗体もしくはその結合断片または本明細書に記載の標的化部分としてそのような抗体もしくはその断片を含む融合分子を、単独で、または第二の抗炎症剤と組合わせて用いて、限定されるものではないが、RA、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、急性肺損傷、播種性血管内凝固症候群、またはクローン病などの炎症障害を治療することができる。いくつかの実施形態においては、第二の抗炎症剤は、NSAID、コルチコステロイド、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、エタネルセプトおよびインフリキシマブなどの抗TNF剤、リツキシマブなどのB細胞枯渇剤、インターロイキン1アンタゴニスト、またはアバタセプトなどのT細胞共刺激遮断剤からなる群より選択されるものであってよい。いくつかの実施形態においては、補体関連障害は、限定されるものではないが、筋萎縮性側索硬化症、脳損傷、アルツハイマー病、および慢性炎症性脱髄性ニューロパシーなどの補体関連神経障害である。補体関連障害としては、限定されるものではないが、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、α1抗トリプシン欠損症、肺気腫、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、肺胞炎、サルコイドーシス、肺線維症、および膠原血管病などの補体関連肺障害も挙げられる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片を、単剤療法として被験体に投与することができる。あるいは、上記のように、前記抗体またはその断片を、別の治療、例えば、補体関連障害または補体関連炎症応答のための別の治療との組合せ療法として被験体に投与することができる。例えば、組合せ療法は、敗血症を有するか、または敗血症を発症する危険にある被験体に対して治療的利益を提供する一つ以上のさらなる薬剤を被験体に投与することを含んでもよい。別の例では、組合せ療法は、COPDまたは喘息などの補体関連肺障害を有する、それを発症する危険にある、またはそれを有することが疑われる被験体に対して治療的利益を提供する一つ以上のさらなる薬剤を被験体に投与することを含んでもよい。いくつかの実施形態においては、抗C3dC3dg抗体と、一つ以上のさらなる活性薬剤とを同時に投与する。他の実施形態においては、抗C3dC3dg抗体を1回目に投与し、一つ以上のさらなる活性薬剤を2回目に投与する。いくつかの実施形態においては、一つ以上のさらなる活性薬剤を1回目に投与し、抗C3dC3dg抗体を2回目に投与する。本明細書に記載の抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片は、以前に、または現在に投与された療法を置換するか、または増加させることができる。例えば、抗C3dC3dg抗体またはその抗原結合断片を用いる治療の際に、一つ以上のさらなる活性薬剤の投与を中止するか、または減少させる、例えば、より低レベルで投与することができる。いくつかの実施形態においては、以前の療法の投与を維持することができる。いくつかの実施形態においては、抗C3dC3dg抗体のレベルが治療効果を提供するのに十分なレベルに達するまで、以前の療法を維持する。二つの療法を組合わせて投与することができる。本明細書で定義されるように、補体関連障害の改善について被験体をモニターすることは、疾患パラメータの変化、例えば、所与の障害の一つ以上の症候の改善について被験体を評価することを意味する。補体関連障害の症候は医学の分野でよく知られている。いくつかの実施形態においては、前記評価は、投与後、少なくとも1時間、例えば、少なくとも2、4、6、8、12、24もしくは48時間、または少なくとも1日、2日、4日、10日、13日、20日以上、または少なくとも1週間、2週間、4週間、10週間、13週間、20週間以上実施する。被験体を一つ以上の下記期間:治療の開始前;治療中;または治療の一つ以上の要素を投与した後に評価することができる。評価は、さらなる治療の必要性を評価すること、例えば、用量、投与頻度、または治療期間を変更するべきかどうかを評価することを含んでもよい。また、選択された治療モダリティを付加または低下させる必要性を評価すること、例えば、本明細書に記載の補体関連障害のための任意の治療を付加または低下させることを含んでもよい。別の態様においては、本明細書に記載の構築物およびまたは融合タンパク質のいずれかを含む医薬組成物が本明細書で提供される。一般に、本明細書に記載の構築物およびまたは融合タンパク質のいずれかを含む医薬組成物を、米国食品医薬品局の全ての製造管理および品質管理に関する基準規則を全面順守した滅菌された、実質的に等張性の医薬溶液として製剤化する。いくつかの実施形態においては、前記組成物は病原体を含まない。注射のためには、医薬組成物は液体溶液の形態、例えば、ハンクス平衡塩溶液、リン酸緩衝生理食塩水またはリンゲル液などの生理学的に適合するバッファー中にあってもよい。さらに、本明細書で提供される医薬組成物は、固体形態にあり、使用の直前に再溶解または再懸濁してもよい。凍結乾燥組成物も想定される。経口投与のためには、医薬組成物は、例えば、結合剤;充填剤;潤滑剤;崩壊剤;または湿潤剤などの製薬上許容し得る賦形剤を用いる従来の手段により調製された錠剤またはカプセルの形態を取ってもよい。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態を取ってもよく、またはそれらを、使用前に水もしくは他の好適なビヒクルを用いて再構成させるための乾燥製品として提供してもよい。そのような液体調製物を、懸濁剤;乳化剤;非水性ビヒクル;および保存剤などの製薬上許容し得る添加物を用いる従来の手段により調製することができる。この調製物はまた、必要に応じて、バッファー塩、香料、着色料および甘味料を含んでもよい。いくつかの実施形態においては、前記組成物を、注射のために適合された医薬組成物として日常的な手順に従って製剤化する。いくつかの実施形態においては、本明細書で提供される医薬組成物を、静脈内、腹腔内、または眼内注射のために製剤化する。典型的には、注射用の組成物は、滅菌された等張性の水性バッファー中の溶液である。必要に応じて、前記組成物はまた、注射部位での疼痛を和らげるための可溶化剤およびリグノカインなどの局所麻酔剤を含んでもよい。一般に、単位投与形態で、例えば、活性薬剤の量を指示するアンプルまたはサチェットなどの密閉容器中の凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、別々に、または一緒に混合して、前記成分を供給する。前記組成物を輸液により投与しようとする場合、それを滅菌医薬等級の水または塩水を含有する輸液ボトルに分注することができる。前記組成物を注射により投与する場合、成分を投与前に混合することができるように、注射用の滅菌水または塩水のアンプルを提供することができる。医薬組成物はさらに、例えば、保存剤、バッファー、等張剤、酸化防止剤および安定剤、非イオン性湿潤剤または清澄剤、粘度増加剤などのさらなる成分を含んでもよい。溶液中での使用のための好適な保存剤としては、ポリクウタニウム1、塩化ベンズアルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、EDTA二ナトリウム、ソルビン酸、塩化ベンズエトニウムなどが挙げられる。典型的には、そのような保存剤は0001重量~10重量のレベルで用いられる。好適なバッファーとしては、約pH6~pH8、好ましくは約pH7~pH75のpHを維持するのに十分な量の、ホウ酸、重炭酸ナトリウムおよびカリウム、ホウ酸ナトリウムおよびカリウム、炭酸ナトリウムおよびカリウム、酢酸ナトリウム、重リン酸ナトリウムなどが挙げられる。好適な等張剤としては、デキストラン40、デキストラン70、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムなどが挙げられ、注射用溶液の塩化ナトリウム等価物は09±02の範囲にある。好適な酸化防止剤および安定剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオウレアなどが挙げられる。好適な湿潤剤および清澄剤としては、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポロキサマー282およびチロキサポールが挙げられる。好適な粘度増加剤としては、デキストラン40、デキストラン70、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどが挙げられる。上記のように、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を、水性医薬溶液中で比較的高濃度で製剤化することができる。例えば、本明細書に記載の抗体または融合タンパク質を、約10mgmL~100mgmLの濃度で溶液中で製剤化することができる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の融合タンパク質を、5mgmLを超える、および50mgmL未満の濃度で水性溶液中で製剤化することができる。水性溶液中でタンパク質を製剤化するための方法は当業界で公知であり、例えば、米国特許第7390786号McNallyおよびHastedt、ProteinFormulationandDelivery、第2版、DrugsandthePharmaceuticalSciencesVolume175CRCPressならびにBanga、Therapeuticpeptidesandproteinsformulationprocessinganddeliverysystems、CRCPressに記載されている。いくつかの実施形態においては、水性溶液は、中性のpH、例えば、65~8のpHを有する。いくつかの実施形態においては、水性溶液は、約66、67、68、69、7、71、72、73、74、75、76、77、78、79、または80のpHを有する。いくつかの実施形態においては、水性溶液は、6より高いが、pH8未満であるpHを有する。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の治療組成物を、被験体における補体関連障害を治療または予防するのに有用な一つ以上のさらなる活性薬剤と共に製剤化することができる。被験体における補体関連障害を治療するためのさらなる薬剤は、治療される特定の障害に応じて変化するが、限定されるものではないが、抗高血圧剤例えば、HELLP症候群の治療における使用のため、抗凝固剤、コルチコステロイド、または免疫抑制剤などが挙げられる。抗凝固剤の例としては、例えば、ワルファリン、アスピリン、ヘパリン、フェニンジオン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、およびトロンビン阻害剤が挙げられる。本明細書に記載の融合タンパク質を、補体関連障害の治療のために線維素溶解剤と共に製剤化することもできる。いくつかの実施形態においては、融合タンパク質を、ヒドロキシメチルグルタリルCoAリダクターゼの阻害剤などの脂質低下剤と共に製剤化することができる。いくつかの実施形態においては、融合タンパク質を、リツキシマブ;BiogenIdecCambridgeMAなどの抗CD20剤と共に、またはそれと共に使用するために製剤化することができる。いくつかの実施形態においては、例えば、RAの治療のために、融合タンパク質を、インフリキシマブ;CentocorIncおよびメトトレキサート、Trexallの一方または両方と共に製剤化することができる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の融合タンパク質を、非ステロイド性抗炎症剤と共に製剤化することができる。多くの異なるNSAIDが入手可能であり、イブプロフェン、Motrin、Nuprinおよびナプロキセンなどのいくつかは小売店で、メロキシカム、エトドラック、ナブメトン、スリンダック、トレメンチン、コリンサリチル酸マグネシウム、ジクロフェナク、Voltaren、Arthrotec、ジフルシナル、インドメタシン、ケトプロフェン、Oruvail、オキサプロジン、およびピロキシカムなどのその他の多くのものが処方箋により入手可能である。いくつかの実施形態においては、融合タンパク質を、抗高血圧剤、抗痙攣剤、または抗血栓剤と共に使用するために製剤化することができる。抗高血圧剤としては、例えば、ラベタロール、ヒドララジン、ニフェジピン、カルシウムチャンネル拮抗剤、ニトログリセリン、またはニトロフェリシアン化ナトリウムが挙げられるJGastrointestinLiverDis16419424を参照されたい。抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン、抗トロンビン、プロスタサイクリン、または低用量アスピリンが挙げられる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の治療組成物を、肺障害を治療するための少なくとも一つのさらなる活性薬剤と共に投与するために製剤化することができる。少なくとも一つの活性薬剤は、例えば、抗IgE抗体、抗IL4抗体もしくは抗IL5抗体、抗IgE阻害剤、交感神経様物質、抗生物質、デオキシリボヌクレアーゼ、抗コリン剤、コルチコステロイド、βアドレナリン受容体アゴニスト、ロイコトリエン阻害剤、5リポキシゲナーゼ阻害剤、PDE阻害剤、CD23アンタゴニスト、IL13アンタゴニスト、サイトカイン放出阻害剤、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、またはヒスタミン放出阻害剤であってよい。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の治療組成物を、眼の補体関連障害の治療における使用のための一つ以上のさらなる治療剤と共に投与するために製剤化することができる。そのようなさらなる治療剤は、例えば、両方ともRochePharmaceuticalsIncにより販売されているベバシズマブもしくはベバシズマブのFab断片またはラニビズマブ、およびペガプタニブナトリウム;PfizerIncであってよい。そのようなキットはまた、必要に応じて、被験体に融合タンパク質を投与するための指示書を含んでもよい。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の治療組成物を、静脈内γグロブリン療法、プラズマフェレシス、血漿置換、または血漿交換と共に被験体に投与するために製剤化することができる。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の治療組成物を、腎臓移植の前、間、または後に使用するために製剤化することができる。本明細書に記載の治療組成物を、第二の活性薬剤と組合わせて用いようとする場合、該薬剤を別々に、または一緒に製剤化することができる。例えば、それぞれの医薬組成物を、例えば、投与の直前に混合し、一緒に投与するか、または別々に、例えば、同じか、もしくは異なる時間に投与することができる。上記のように、医薬組成物が治療上有効量の本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を含むように、それを製剤化することができる。いくつかの実施形態においては、成分が合計で、被験体における補体関連障害を治療または予防するのに治療上有効であるように、治療量以下の融合タンパク質および治療量以下の一つ以上のさらなる活性薬剤を含むように、組成物を製剤化することができる。治療的融合タンパク質、抗体、またはその抗原結合断片などの薬剤の治療上有効量を決定するための方法は、当業界で公知であり、本明細書に記載される。医薬組成物は、例えば、全身投与または局所投与などの本明細書に記載の様々な様式の投与にとって好適であってよい。医薬組成物は、注射可能な溶液の形態または経口投与にとって好適な形態にあってよい。本明細書に記載の医薬組成物を、単回投与剤形または複数回投与剤形中に包装することができる。いくつかの実施形態においては、医薬組成物は、経口投与または静脈内注射などの本明細書に記載の任意の投与経路による、個体、脊椎動物、哺乳動物、またはヒトへの投与にとって好適である。本明細書に記載の組成物を、限定されるものではないが、静脈内、腹腔内、眼内、動脈内、肺内、経口、吸入、小胞内、筋肉内、気管内、皮下、鞘内、経皮、経胸膜、局所、吸入、粘膜、皮下、胃腸、関節内、嚢内、心室内、直腸、膣、頭蓋内、尿道内、肝内、および腫瘍内などの任意の経路を介して個体に投与することができる。いくつかの実施形態においては、組成物を全身投与する。いくつかの実施形態においては、組成物を局所投与する。いくつかの実施形態においては、組成物を、静脈内または動脈内などの血管内投与する。いくつかの実施形態においては、組成物を動脈に直接投与する。いくつかの実施形態においては、組成物を皮下投与する。いくつかの実施形態においては、組成物を眼または眼の組織に直接投与する。いくつかの実施形態においては、組成物を眼に、例えば、点眼剤で局所投与する。いくつかの実施形態においては、組成物を眼への注射または眼と関連する組織への注射により投与する。例えば、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、前房内注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、球後注射、球周囲注射、または後強膜近傍送達により、組成物を投与することができる。これらの方法は、当業界で公知である。例えば、網膜薬剤送達のための眼周囲経路の例に関する説明については、PeriocularroutesforretinaldrugdeliveryRaghavaらExpertOpinDrugDeliv199114を参照されたい。例えば、硝子体、房水、強膜、結膜、強膜と結膜との間の領域、網膜脈絡膜組織、黄斑、または個体の眼の中もしくはその近くの他の領域に、組成物を投与することができる。組成物を、埋込み物として個体に投与することもできる。好ましい埋込み物は、長期間にわたって化合物を徐々に放出する生体適合性およびまたは生分解性持続放出製剤である。薬剤送達のための眼埋込み物は当業界で周知である。例えば、米国特許第5501856号、第5476511号および第6331313号を参照されたい。組成物を、限定されるものではないが、米国特許第4454151号ならびにUS20030181531および20040058313に記載のイオン導入法などのイオントフォレシスを用いて個体に投与することもできる。被験体における補体関連障害を治療または予防することができる、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質の好適な用量は、例えば、治療される被験体の年齢、性別、および体重ならびに用いられる特定の阻害剤化合物などの様々な因子に依存し得る。例えば、同じ被験体を治療するのに必要とされる異なる融合物の用量と比較して、RAを有する被験体を治療するには異なる用量のある融合物が必要とされ得る。被験体に投与される用量に影響する他の因子としては、例えば、補体媒介性障害の型または重篤度が挙げられる。例えば、RAを有する被験体は、AMDを有する被験体とは異なる用量の本明細書に記載の融合タンパク質の投与を必要とし得る。他の因子としては、例えば、被験体が同時にもしくは以前に罹患している他の医学的障害、被験体の一般的な健康、被験体の遺伝的素因、食事、投与の時間、排出の速度、薬剤の組合せ、および被験体に投与される任意の他のさらなる治療剤が挙げられる。任意の特定の被験体のための特定の用量および治療レジメンも治療する医療従事者の判断に依存することも理解されるべきである。本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を、固定用量で、または1キログラムあたりのミリグラム用量で投与することができる。いくつかの実施形態においては、用量は組成物中の一つ以上の活性融合タンパク質に対する抗体の産生または他の宿主免疫応答を低下させるか、または回避するように選択することもできる。いかなる意味でも限定を意図するものではないが、本明細書に記載のタンパク質などの抗体の用量の例としては、例えば、1~1000mgkg、1~100mgkg、05~50mgkg、01~100mgkg、05~25mgkg、1~20mgkg、および1~10mgkg、1~100mgkg、05~50mgkg、01~100mgkg、05~25mgkg、1~20mgkg、0100mgkgから1mgkg、および1~10mgkgが挙げられる。本明細書に記載の融合タンパク質の用量の例としては、限定されるものではないが、01mgkg、05mgkg、10mgkg、20mgkg、4mgkg、および8mgkg、01mgkg、05mgkg、10mgkg、20mgkg、4mgkg、8mgkg、および20mgkgが挙げられる。いくつかの実施形態においては、個体に投与される組成物の量は、用量あたり約10μg~約500mg、例えば、用量あたり約10μg~約50μg、約50μg~約100μg、約100μg~約200μg、約200μg~約300μg、約300μg~約500μg、約500μg~約1mg、約1mg~約10mg、約10mg~約50mg、約50mg~約100mg、約100mg~約200mg、約200mg~約300mg、約300mg~約400mg、または約400mg~約500mgのいずれかである。医薬組成物は、治療上有効量の本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を含んでもよい。当業者であれば、そのような有効量を、投与される抗体、断片、もしくは融合タンパク質の効果、または二つ以上の薬剤を用いる場合、化合物と一つ以上のさらなる活性薬剤との組合せ効果に一部基づいて容易に決定することができる。本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質の治療上有効量はまた、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、主要な薬剤が個体において所望の応答、例えば、少なくとも一つの症状パラメータの改善、例えば、補体媒介性障害の少なくとも一つの症候の改善を引き出す能力などの因子に応じて変化してもよい。例えば、治療上有効量の本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質は、特定の障害、およびまたは当業界で公知の、もしくは本明細書に記載の特定の障害の症候のいずれか一つを阻害するおよびまたは予防することができる。治療上有効量はまた、治療上有益な効果が、組成物の任意の毒性効果または有害効果を上回る量でもある。本明細書に記載の融合タンパク質のいずれかの好適なヒト用量は、例えば、第I相用量漸増試験においてさらに評価することができる。例えば、vanGurpらAmJTransplantation817111718HanouskaらClinCancerRes13523531およびHetheringtonらAntimicrobialAgentsandChemotherapy5034993500を参照されたい。用語治療上有効量または治療上有効用量または本明細書で用いられる同様の用語は、所望の生物学的または医学的応答を引き出す薬剤の量を意味することが意図される。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載の医薬組成物は、治療上有効量の少なくとも一つの本明細書に記載の前記抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質を含有する。いくつかの実施形態においては、前記組成物は、該組成物が全体として治療上有効であるような、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質のいずれかと、一つ以上のさらなる治療剤とを含有する。例えば、組成物は本明細書に記載の融合タンパク質と免疫抑制剤とを含有してもよく、ここで融合タンパク質と薬剤とはそれぞれ、組合せた場合、被験体における補体関連障害を治療または予防するのに治療上有効である濃度にある。そのような組成物の毒性および治療有効性は、細胞培養または実験動物における公知の製薬手順によって決定することができる。これらの手順は、例えば、LD50およびED50を決定するために用いることができる。毒性効果と治療効果との用量比は治療指数であり、それはLD50ED50比として表すことができる。高い治療指数を示す本明細書に記載の融合タンパク質が好ましい。毒性副作用を示す組成物を用いることもできるが、そのような化合物を罹患した組織部位に標的化する送達系を設計し、正常な細胞に対する損傷の可能性を最小化することによって、副作用を減少させるには注意を払うべきである。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを、ヒトにおける使用のための用量範囲を調剤するのに用いることができる。本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または融合タンパク質の用量は、一般的には毒性がほとんどないか、または全くないED50を含む融合タンパク質の循環濃度の範囲内にある。用量は、用いられる剤形および用いられる投与経路に応じてこの範囲内で変化してもよい。本明細書に記載の融合タンパク質については、治療上有効用量を最初に細胞培養アッセイから見積もることができる。用量を動物モデルにおいて調剤して、細胞培養において決定されたIC50を含む循環血漿濃度範囲を達成することができる。そのような情報を用いて、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。いくつかの実施形態においては、例えば、局所投与が望ましい場合、細胞培養または動物モデリングを用いて、局所部位内で治療上有効濃度を達成するのに必要とされる用量を決定することができる。いくつかの実施形態においては、前記方法を、補体関連障害のための他の療法と共に実施することができる。例えば、前記組成物を、プラズマフェレシス、IVIG療法、または血漿交換と同時に、その前に、またはその後に被験体に投与することができる。例えば、AppelらJAmSocNephrol1613921404を参照されたい。いくつかの実施形態においては、前記組成物を、腎臓移植と同時に、その前に、またはその後に被験体に投与することができる。本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片、または構築物を含む組成物を1日1回分の用量で投与するか、または全日用量を1日2、3、もしくは4回分の分割用量で投与することができる。前記組成物を、毎日よりも低頻度で、例えば、週に6回、週に5回、週に4回、週に3回、週に2回、週に1回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、月に1回、二ヶ月毎に1回、3ヶ月毎に1回、または6ヶ月毎に1回投与することもできる。前記組成物を、長期間にわたる使用のための組成物を徐々に放出し、該組成物をより低頻度で、例えば、月に1回、2~6ヶ月毎に1回、1年毎に1回、または1回の投与でさえも投与することができる埋込み物などの持続放出製剤中で投与することもできる。持続放出デバイスを、注射により投与するか、または体内の様々な位置に外科的に埋込むことができる。前記分子をinvivoでの融合タンパク質の発現によって送達することもでき、これは遺伝子療法と呼ばれることが多い。例えば、細胞をexvivoで融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドで遺伝子操作した後、遺伝子操作された細胞を、融合タンパク質で治療しようとする個体に提供することができる。そのような方法は当業界で周知である。例えば、本開示の融合タンパク質をコードするRNAを含有するレトロウイルス粒子を用いて当業界で公知の手順により細胞を遺伝子操作することができる。遺伝子療法を用いる本開示の融合タンパク質の局所送達は、局所標的領域に治療剤を提供することができる。遺伝子送達の方法は当業界で公知である。これらの方法としては、限定されるものではないが、1直接DNA導入、例えば、WolffらScience24714651468を参照されたい2リポソーム媒介性DNA導入、例えば、CaplenらNatureMed33946CrystalNatureMed11517GaoおよびHuangBiochemBiophysResComm179280285を参照されたい3レトロウイルス媒介性DNA導入、例えば、KayらScience262117119AndersonScience256808813を参照されたい;4DNAウイルス媒介性DNA導入が挙げられる。そのようなDNAウイルスとしては、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、およびパルボウイルスが挙げられる。例えば、AliらGeneTherapy1367384参照により本明細書に組み入れられるものとする米国特許第4797368号、および米国特許第5139941号を参照されたい。上記のレトロウイルスプラスミドベクターを誘導することができるレトロウイルスとしては、限定されるものではないが、モロニーマウス白血病ウイルス、脾臓壊死ウイルス、レトロウイルス、例えば、ラウス肉腫ウイルス、ハーベイ肉腫ウイルス、鳥白血病ウイルス、テナガザル白血病ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、アデノウイルス、骨髄増殖性肉腫ウイルス、および乳癌ウイルスが挙げられる。いくつかの実施形態においては、レトロウイルスプラスミドベクターは、モロニーマウス白血病ウイルスから誘導される。アデノウイルスは、それらが広い宿主範囲を有し、ニューロンもしくは肝細胞などの休止期の細胞または最終的に分化した細胞に感染することができ、本質的に非癌原性であると考えられるという利点を有する。例えば、Aliら、上掲、p367を参照されたい。アデノウイルスは、宿主ゲノム中には組込まれないと考えられる。それらは染色体外に存在するため、挿入突然変異誘発の危険は大きく低下する。Aliら、上掲、p373。アデノ関連ウイルスは、アデノウイルスに基づくベクターと同様の利点を示す。しかしながら、AAVはヒト第19染色体上への部位特異的組込みを示す、上掲、p377。遺伝子療法ベクターは、一つ以上のプロモーターを含んでもよい。いくつかの実施形態においては、ベクターは複数の細胞型における発現を駆動するプロモーターを有する。いくつかの実施形態においては、ベクターは特定の細胞型における発現を駆動するプロモーターを有する。用いることができる好適なプロモーターとしては、限定されるものではないが、レトロウイルスLTR;SV40プロモーター;およびMillerらBiotechniques7980990に記載のヒトサイトメガロウイルスプロモーター、または任意の他のプロモーターが挙げられる。用いることができる他のウイルスプロモーターとしては、限定されるものではないが、アデノウイルスプロモーター、チミジンキナーゼプロモーター、およびB19パルボウイルスプロモーターが挙げられる。好適なプロモーターの選択は、本明細書に含まれる教示から、当業者には明らかである。融合タンパク質をコードする核酸配列は、好適なプロモーターの制御下にあるのが好ましい。用いることができる好適なプロモーターとしては、限定されるものではないが、アデノウイルスプロモーター、例えば、アデノウイルス主要後期プロモーター;または異種プロモーター、例えば、サイトメガロウイルスプロモーター;呼吸器合胞体ウイルスプロモーター;誘導性プロモーター、例えば、MMTプロモーター、メタロチオネインプロモーター;熱ショックプロモーター;アルブミンプロモーター;ApoA1プロモーター;ヒトグロビンプロモーター;ウイルスチミジンキナーゼプロモーター、例えば、単純ヘルペスチミジンキナーゼプロモーター;レトロウイルスLTR;βアクチンプロモーター;およびヒト成長ホルモンプロモーターが挙げられる。レトロウイルスプラスミドベクターを用いて、パッケージング細胞系を形質導入し、産生細胞系を形成させることができる。トランスフェクトすることができるパッケージング細胞の例は、MillerHumanGeneTherapy1514に記載されている。前記ベクターは、当業界で公知の任意の手段によってパッケージング細胞を形質導入することができる。そのような手段としては、限定されるものではないが、エレクトロポレーション、リポソームの使用、およびCaPO4沈降が挙げられる。一つの代替として、レトロウイルスプラスミドベクターをリポソーム中に封入するか、または脂質にカップリングさせた後、宿主に投与することができる。産生細胞系は、前記ポリペプチドをコードする核酸配列を含む感染性レトロウイルスベクター粒子を生成する。次いで、そのようなレトロウイルスベクター粒子を用いて、invitroまたはinvivoのいずれかにおいて真核細胞を形質導入することができる。形質導入された真核細胞は、前記ポリペプチドをコードする核酸配列を発現する。形質導入することができる真核細胞としては、限定されるものではないが、胚性幹細胞、胚性癌細胞、ならびに造血幹細胞、肝細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、ケラチノサイト、内皮細胞、および気管支上皮細胞が挙げられる。いくつかの実施形態においては、分子が補体活性化を阻害するように機能することができる条件下で、exvivoで前記分子を含む組成物と、体液とを接触させることにより、補体活性化を阻害する。好適な体液としては、血液、血漿、またはリンパ液などの個体に戻すことができるものが挙げられる。親和性吸着アフェレーシスは、NilssonらBlood583844ChristieらTransfusion33234242RichterらASAIOJ435359SuzukiらAutoimmunity19105112米国特許第5733254号RichterらMetabolClinExp42888894およびWallukatらIntlJCard541910195に一般的に記載されている。従って、本開示は、分子が補体活性化を阻害するように機能することができる条件下で前記分子を含む組成物を用いて個体の血液を体外で治療し、血液を個体に戻すことを含む、個体における本明細書に記載の一つ以上の疾患を治療する方法を含む。また、それぞれの用量が約001mg~約50mg、例えば、約01mg~約50mg、約1mg~約50mg、約5mg~約40mg、約10mg~約20mg、または約15mgのいずれかの前記分子を含有する、組成物の単位剤形も提供される。いくつかの実施形態においては、分子組成物の単位剤形は、約001mg~01mg、01mg~02mg、02mg~025mg、025mg~03mg、03mg~035mg、035mg~04mg、04mg~05mg、05mg~10mg、10mg~10mg、10mg~20mg、20mg~50mg、50mg~80mg、80mg~100mg、100mg~150mg、150mg~200mg、200mg~250mg、250mg~300mg、300mg~400mg、または400mg~500mgのいずれかの分子を含む。いくつかの実施形態においては、単位剤形は約025mgの分子を含む。用語単位剤形とは、各単位が、好適な医薬担体、希釈剤、または賦形剤と共に、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含有する、個体のための単一の用量として好適な物理的に個別の単位を指す。これらの単位剤形は、単回または複数回単位用量中の好適な包装中で保存することができ、さらに滅菌および密封することもできる。また、好適な包装中の本明細書に記載の組成物を含む製品も提供される。本明細書に記載の組成物のための好適な包装は当業界で公知であり、例えば、バイアル、ベッセル、アンプル、ボトル、ジャー、可撓性包装などが挙げられる。これらの製品はさらに滅菌およびまたは密封することができる。本開示はまた、本明細書に記載の組成物を含むキットも提供し、それらはさらに本明細書に記載の使用などの、該組成物を使用する方法に関する説明書を含んでもよい。本明細書に記載のキットはさらに、他のバッファー、希釈剤、充填剤、針、シリンジ、および本明細書に記載の任意の方法を実施するための説明書を含むパッケージ挿入物などの、商業的観点およびユーザーの観点から望ましい他の材料を含んでもよい。本開示の組成物および製剤は、補体活性化、好ましくは、終末補体阻害剤例えば、C3の活性化に続く補体経路の段階の阻害剤によって大きく影響されない補体第二経路を含むものと関連する症状の治療にとって有用である。HannanJPらJMolBiol346845858に記載されたように大腸菌におけるpGEX発現系を用いて、組換えヒトC3dを作製した。簡単に述べると、アンピシリン耐性コロニーを用いて、一晩培養を開始し、1リットルに拡張し、03のA600が達成されるまで37°Cで増殖させた。培養液を03mMのイソプロピルβDチオガラクトシドを用いて30°Cで一晩誘導した後、遠心分離により収穫した。収穫されたペレットをグルタチオンSトランスフェラーゼカラムバッファー中に再懸濁し、超音波処理により溶解させた。溶解物を遠心分離により清澄化し、GStrapカラムに印加した。4°Cで一晩、50単位のトロンビンを用いて消化することによりカラムからC3dを切り出した後、サイズ排除クロマトグラフィーにより精製した。C3dの純度をSDSPAGEによりモニターした。C3マウスを、完全Freundアジュバント中に乳濁された60μgの組換えC3dを用いて免疫した。2ヶ月後、マウスは不完全Freundアジュバント中の80μgのC3dの追加注射を受けた。マウスは2ヶ月間隔でPBS中の100μgのC3dのさらに2回の免疫を受けた。次いで、マウスを犠牲にし、脾臓細胞の単一細胞懸濁液を作製した。脾臓細胞をSp20マウスミエローマ細胞系と融合させた。融合細胞を、10ウシ胎仔血清を含有するヒポキサンチンアミノプテリンチミジンDMEM培地中で7日間増殖させた。次いで、この細胞を、ウシ胎仔血清を含まないHAT培地に交換し、培地を週に2回交換した。腹腔洗浄によりC3マウスから腹腔マクロファージを取得し、培養のための供給細胞として用いた。無血清培地およびC3マウスからの供給細胞を、相同C3dに対するハイブリドーマの曝露を回避するために用いた。得られたクローンを、抗C3dELISAプロトコールを用いて抗C3d抗体についてスクリーニングした。簡単に述べると、100μlウェルの5μgml組換えC3dを、ポリ塩化ビニル製96穴プレートのウェルに結合させた。ハイブリドーマのポリクローナル上清をプレート上でインキュベートし、抗C3d反応性を、マウスIgM、マウスIgG、マウスIgG1、マウスIgG2a、およびマウスIgG2bに対する第二抗体を用いて検出した。C3dに対して反応性を示したウェルを、無血清培地中での限界希釈によりさらなるクローニングにかけ、得られたクローンを組換えC3dに対する反応性について再度スクリーニングした。抗C3d反応性を有するハイブリドーマの細胞培養物を増殖させた。血清含有製剤および無血清培地製剤を各クローンについて試験し、各クローンについてより良好な増殖特性をもたらした製剤を用いた。次いで、Gタンパク質カラムを用いて上清から抗体を精製した。簡単に述べると、上清をカラム上に通過させた。カラムを20mMのリン酸ナトリウム、pH7で洗浄した。次いで、結合した抗体を01MのグリシンHCl、pH27で溶出させた。溶出液を1MTrisHCl、pH9で中和し、バッファーをPBSと交換した。精製された抗体がいくつかの形態のC3dに結合する能力を試験した。組換えヒトC3dへの精製抗体の直接的結合を、上記のように試験した。別のプロトコールでは、ポリクローナルウサギ抗ヒトC3d抗体を用いて、ELISAプレートに組換えヒトC3dを捕捉した後、捕捉されたC3dへのハイブリドーマの結合を試験した。市販のヒトC3dもELISAプレートに結合させ、標的として用いた。別のELISA型アッセイでは、抗体をプレートに結合させ、C3dに対する反応性を、上記のように生成されたビオチン化組換えヒトC3dを用いて、およびまたビオチン化されたHisタグ付C3dのための別の構築物を用いて検出した。精製抗体がマウスおよびカニクイザルC3dに結合する能力を、C3dをELISAプレートに直接結合させるか、またはそれをウサギ抗ヒトC3d抗体を用いて捕捉するプロトコールを用いて試験した。3d8b、3d9a、3d29、3d11、および3d31の種間活性を図8に示す。C3dに対する抗C3dC3dg抗体の結合親和性を、BIAcore分析によってさらに試験した。図6に示されるように、10、30、および90nMの遊離抗体を、結合したC3dを通じて浮遊させ、その結合をそれぞれ記録した。mAb3d8bはKD465x1010MでC3dに結合する。mAb3d9aはKD367x1010MでC3dに結合する。mAb3d29はKD106x109MでC3dに結合する。1μgの非還元型精製無傷C3または組換えC3dをSDSPAGEにより分離し、ニトロセルロース膜に移した。膜を精製抗C3d抗体と共にインキュベートし、洗浄した後、HRPコンジュゲート抗マウスIgGと共にインキュベートした。抗体は4つのパターンの反応性を示した:1それらは無傷のC3と弱く反応し、C3dと非常に強く反応した、2それらは無傷のC3およびC3dの両方と強く反応した、または3~4それらはいずれのタンパク質との結合しなかった、もしくはそれらはC3dと弱く反応した。抗体が生理的に生成された表面結合型C3断片に結合するかどうかを試験するために、5mMMgCl2および10mMEGTAを含有する反応液中、37°Cで30分間、ザイモサン粒子を10マウス血清と共にインキュベートした。ザイモサン粒子を洗浄した後、4°Cで1時間、1μgの精製抗体と共にインキュベートした。粒子を洗浄し、マウスIgGに対するFITCコンジュゲート抗体と共にインキュベートし、洗浄し、フローサイトメトリーにより分析した。粒子の蛍光を陰性対照および陽性対照と比較することにより、粒子への抗体の結合を評価した。オプソニン化されたザイモサン粒子に結合したクローンは、3d8b、3d9aおよび3d29であった。H因子欠損マウスは、腎糸球体中にC3biC3bC3dの重い沈着物を有することが知られている。精製抗C3d抗体がC3断片の組織沈着物に結合する能力を試験するために、fHマウスに由来する腎臓の5μm切片をアセトンで固定し、およそ5ngの精製抗体と共にインキュベートした。組織切片を洗浄した後、マウスIgGに対するFITCコンジュゲート抗体と共にインキュベートした。蛍光顕微鏡を用いて切片を試験し、糸球体毛細血管ループに結合したIgGを検出するために糸球体を検査した。クローン3d8b、3d9aおよび3d29は、IgGが、C3断片沈着のパターンと同一のパターンで糸球体に結合することを示した。精製抗C3d抗体が組織結合型C3d断片をinvivoで標的化することができるかどうかを試験するために、抗体をfHマウスに注射した。fHマウスは腎糸球体中にC3biC3bC3dの個別の沈着物を有し、循環中のC3の大部分が切断されたC3b形態にあるため、fHマウスを選択した。マウスに、尾静脈を介して05mgの精製抗体を注射した。対照として、別のマウスに、マウスIgG1のFc領域に連結されたヒトCR2のiC3bC3d結合領域から構成される05mgのキメラタンパク質を注射した。24時間後、マウスを犠牲にし、腎臓を収穫した。腎臓の5μm切片を切断し、アセトンで固定し、マウスIgGに対するFITCコンジュゲート抗体と共にインキュベートした。蛍光顕微鏡を用いて切片を検査し、糸球体毛細血管ループに結合したIgGを検出するために糸球体を検査した。クローン3d8b、3d9a、および3d29は、IgGが、C3断片沈着のパターンと同一であり、CR2Fcに関して認められた沈着のパターンと同一であるパターンで糸球体に結合することを示した。精製抗体がC3dへの結合に関してCR2と競合するかどうかを決定するために、ポリ塩化ビニルプレートを、13PBS中5μgmlの濃度の100μlの組換えC3dでコーティングした。プレートを13PBSTween20で3回洗浄した後、室温で100μlウェルのPBS1BSAを用いて1時間遮断した。精製抗C3d抗体の連続希釈液を、組換えマルトース結合タンパク質CR2SCR1~2に添加した。抗C3dMBPCR2SCR1~2のこの溶液を、プレートに添加し、室温で1時間インキュベートした。プレートを13PBSTween20中で3回洗浄した。この後、100μlウェルのHRPコンジュゲート抗MBPmAbを添加し、プレートをホイルに包み、暗室中で1時間保存した。次いで、プレートを13PBSTween20中で3回洗浄し、続いて100μlのABTSジアンモニウム塩を100mlの50mMクエン酸ナトリウム、pH40に溶解することにより調製1100035過酸化水素を各ウェルに添加した。プレートを暗室中で10~20分間インキュベートした後、405nmで読み取った。図7は、抗C3dmAbクローン3d8b、3d31、3d9a、3d11および3d29による、変化する程度の、C3dへの結合に関するCR2との競合に関する例示的データを示す。C3dへのCR2およびH因子の結合の分析のために、CostarIIARIAプレートを、4°Cで一晩、50mM重炭酸ナトリウムバッファー、pH88中、5μgmlの濃度の50μlの野生型または突然変異C3dで被覆する。次いで、プレートを100μlウェルのPBSTween20中で3回洗浄する。次いで、プレートを、室温で100μlウェルのPBS1BSAを用いて1時間遮断し、上記のように洗浄する。10μgmlの保存溶液を用いて、MBPCR2SCR1~2の連続希釈液を作製する。C3dに対するモノクローナル抗体、またはH因子のいずれかを、MBPCR2SCR1~2の溶液に添加する。MBPCR2SCR1~2のこの溶液をプレートに添加し、室温で1時間インキュベートする。西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート抗MBPモノクローナル抗体の保存液を調製する。プレートをPBSTween20中で3回洗浄する。この後、50μlウェルのHRPコンジュゲート抗MBPmAbを添加し、プレートをホイルに包み、暗室で1時間保存する。次いで、プレートをPBSTween20中で3回洗浄し、続いて、50μlのABTS1100035過酸化水素を各ウェルに添加する。プレートを暗室中で10~20分間インキュベートした後、405nmで読み取る。CR1機能に対する抗C3dモノクローナル抗体の効果の分析のために、新鮮なヒツジ赤血球を標準的なプロトコールを用いて精製C3bとコンジュゲートさせる。次いで、細胞を、CR1を発現するヒト多形核細胞と共にインキュベートする。CR1依存的結合およびロゼット形成の阻害および確認を、抗CD35mAb3E11などの抗CR1モノクローナル抗体を用いて測定する13937393747。多形核細胞へのC3断片被覆された細胞の結合の阻害を、C3bで被覆された赤血球の抗C3dモノクローナル抗体との60分間の予備インキュベーションにより評価する。CR3依存的結合を測定するために、新鮮なヒツジ赤血球を、ゼラチンベロナールバッファー中、37°Cで30分間、所定の凝集未満量のウサギ抗SRBCIgMを用いて感作する。2回洗浄した後、IgMで感作されたSRBCを、等量のGVB中のC6欠損ヒト血清の12希釈液と共にインキュベートすることにより、C3bオプソニン化SRBCを調製する。細胞を2回洗浄し、ペレットをGVB中に再懸濁する。この処理後に赤血球に結合したC3の多くが、iC3bまたはC3d分解産物の形態にある。次いで、U937細胞を50μlのC3断片オプソニン化SRBCに添加し、混合物を最小限に遠心分離し、室温で90分間静置する。次いで、位相差顕微鏡により細胞を検査し、赤血球に付着するU937細胞の数を決定する。サンプルあたり少なくとも100個の赤血球をスコア化し、赤血球1個あたりに結合したU937細胞の平均数を算出する。実施される各実験につき、3回の決定を行う。CR3レベルを増加させるために、U937細胞を収穫前に50ngmlのPMAの存在下で3日間培養する。IgMで被覆されたSRBCのみと共にインキュベートされた細胞、またはC6欠損ヒト血清と共に直接インキュベートされたSRBCを対照として用いる。に対する効果抗体がCAPC3転換酵素を安定化せず、表面上での補体活性化を増幅しないことを検証するために、AH50アッセイを用いた。このアッセイを実施するために、5mlのウサギ全血をGVBMgEGTA中で洗浄し、20mlの容量に再懸濁した。次いで、50μlの赤血球を、15μlのヒト血清に添加した。精製抗体を添加し、GVBMgEGTAを用いて容量を150μlにした。チューブを定期的に振とうしながら、37°Cで30分間、混合物をインキュベートした。陰性対照として、10mMのEDTAを反応液に添加した。陽性対照として、100μlの水を赤血球に添加した。チューブを定期的に振とうしながら、37°Cで30分間、混合物をインキュベートした。反応を停止させるために、12mlの冷PBSをチューブに添加した。次いで、チューブを1000xgで5分間遠心分離し、上清を新しいチューブに移した。415nmでのODを読み取り、陰性および陽性対照値と比較した各サンプルに関する溶解率を決定した。1個のクローンが、血清のみよりも高い溶解を示した。クローン3d8b、3d9a、および3d29は、抗体濃度の増加と共に溶解の増加を示さなかった。本明細書に記載のmAbが、CR2結合に関するものと同じか、または重複するC3dまたはC3dg上のエピトープに結合するかどうかをさらに証明するための実験の例として、標準的な方法を用いてC3d上のCR2結合部位に突然変異を導入する。これらのC3d突然変異体を、CR2と本明細書に記載のmAbの両方への結合について試験する。任意の突然変異体が本明細書に記載の抗C3dC3dg抗体のいずれか一つではなく、CR2にだけ結合する、またはその逆であるという知見は、突然変異したアミノ酸残基がCR2ではなく、抗体への結合にとって重要である、またはその逆であること、およびCR2と抗体が異なるエピトープに結合することを示している。同様に、抗C3dC3dg抗体のうちのこれらの突然変異体への結合の異なるプロフィールは、これらの抗体へのC3d上での結合のための異なる結合エピトープまたは重要アミノ酸残基を決定するのに役立つ。C3d突然変異体とCR2または抗C3dC3dg抗体との結合を、当業界でよく知られた多くの標準的な方法により試験することができる。一つのELISAアッセイの例を本明細書に例示する。C3d突然変異タンパク質の精製後、ELSIAプレートを、50mM重炭酸ナトリウムバッファー、pH88中、5μgmlの濃度の野生型または突然変異C3dで被覆する。次いで、プレートを100μlウェルのPBS1BSAで1時間遮断し、上記のように3回洗浄した。抗C3dモノクローナル抗体の連続希釈液を、10μgmlの保存溶液を用いて作製する。モノクローナル抗体をプレートに添加し、室温で1時間インキュベートする。西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート抗マウスIgG抗体の保存液を調製する。プレートをPBSTween20中で3回洗浄する。この後、ウェルあたり50μlのHRPコンジュゲート抗マウス抗体を添加し、プレートをホイルに包み、暗室中で1時間保存する。次いで、プレートをPBSTween20中で3回洗浄し、続いて、50μlのABTS1100035過酸化水素を各ウェルに添加する。プレートを暗室中で10~20分間インキュベートした後、405nmで読み取る。B細胞応答の増強におけるC3dの役割に基づいて仮説を立てられた、宿主体液性免疫応答に対する抗C3dモノクローナル抗体の効果を評価するために、モデル補体依存的抗原であるヒツジ赤血球を用いて宿主免疫応答を誘導した。図11に例示されるように、一つの例示的実験において、抗C3dモノクローナル抗体の注射の1日後に、外来抗原としてSRBCを用いてマウスを免疫した。免疫の17および30日後に血液サンプルを採取し、その抗原特異的IgG1濃度について分析した。図12に示されるように、SRBCは、SRBC特異的IgG1濃度の増加をもたらす宿主体液性免疫応答を誘導した。第1群のmAb3d8bおよび3d29は両方とも、CR2C3d結合に対するその阻害活性を有し、宿主のIgG1産生を有意に減少させることができたが、第3群のC3d抗体、3d10は、おそらく、それがCR2C3d相互作用を阻害することができないため、IgG1産生を減少させなかった。興味深いことに、第2群のC3d抗体、3d11は、組換えC3dとの結合に関してCR2と競合し、マウスにおけるSRBC特異的IgG1産生を減少させなかった。しかしながら、これはオプソニン化ザイモサン粒子上の天然C3dまたはiC3b断片に結合する能力がないことと一致しており、3d11が少なくとも、補体活性化の生理的設定の下では強力なC3d結合パートナーではないことを示唆しているかもしれない。本明細書に記載の様々な抗C3dモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞系が、AmericanTypeCultureCollectionに寄託されており、それらは以下の通りである:ハイブリドーマ細胞系3d9a25、2010年5月26日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA10998と指定;ハイブリドーマ細胞系3d8b2、2010年5月26日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA10999と指定;ハイブリドーマ細胞系3d2952、2010年5月26日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA11000と指定;ハイブリドーマ細胞系3d10141、2010年6月2日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA11010と指定;ハイブリドーマ細胞系3d1114、2010年6月2日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA11011と指定;ハイブリドーマ細胞系3d15A9、2010年6月2日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA11012と指定;ハイブリドーマ細胞系3d3284、2010年6月9日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA11025と指定;ハイブリドーマ細胞系3d1633、2010年6月9日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA11026と指定;ならびにハイブリドーマ細胞系3d31A69、2010年6月9日に寄託、およびATCC特許寄託番号PTA11027と指定。これらのハイブリドーマ細胞系により産生されるモノクローナル抗体の完全なヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応および自動化配列決定などの標準的な方法を用いて容易に決定することができる。への抗C3dモノクローナル抗体の転換本開示の一本鎖Fvは、好ましくは解離を防止する可撓性ペプチドリンカーにより連結されたVHおよびVLドメインを含む。scFvは通常、親抗体の特異性を保持し、一価様式で標的抗原に結合する。scFvへの抗体の転換は周知のプロセスであるBiomolEng24201JImmunolMethods168149ArchVirol148497を参照されたい。denovo遺伝子合成、重複伸長ポリメラーゼ連鎖反応または個々の重鎖および軽鎖可変遺伝子セグメントの連続的ライゲーションにより、scFvを構築することができる。合成リンカー配列3を含有するベクター中への個々のVHおよびVL遺伝子の連続的クローニングを、同様に実施することができる。この配列はVHリンカーVLまたはVLリンカーVHであってよい。前段落に従って生成されたscFvを、補体モジュレータータンパク質、例えば、H因子SCR1~5に連結することができる。一連のリンカーを用いて、リンカーなしから40アミノ酸以上のリンカーまでの範囲で、scFvと補体モジュレータータンパク質との最適な距離を同定することができ、リンカーのために選択される配列は、例えば、nであってよい。補体モジュレーターに連結されたscFvの構築を、denovo遺伝子合成、重複PCR、連続クローニングまたはライゲーションにより行うことができる。最終構築物のN末端部分は、補体モジュレーターまたはscFvであってよい。リンカーを含まない、またはリンカーを含む、抗C3dscFvおよびヒトまたはマウスFHの最初の5個のSCRドメインを含有するヒトまたはマウス融合タンパク質を、組換えDNAクローニングおよび遺伝子発現法により作製する。抗C3dFvFH融合タンパク質の一つにおいて用いられるFHの配列を、配列番号5または配列番号8に提供する。抗C3d抗体はヒトおよびマウスC3dと交叉反応するため、同じ抗体断片をinvitroアッセイならびにヒトおよびマウスの両方においてinvivoで用いることができることに留意されたい。ヒト細胞と共に、またはヒトにおいて用いるためには、融合分子のH因子成分は好ましくはヒト起源のものである。マウス細胞と共に、またはマウスにおいて用いるためには、融合分子のH因子成分は好ましくはマウス起源のものである。抗C3dFvおよび2個の直列に連結されたFHタンパク質を含有するマウス抗C3dFvFH融合タンパク質も作製する。抗C3dFv部分および最初のFH部分を、リンカー配列により連結する。第二経路の活性化のためのinvitroアッセイを、本質的にはQuiggら、JImmunol1998160455360に記載のように行う。H因子または抗C3d抗体を、この実験における対照として用いる。具体的には、10mlの015MNaCl中の50mgのザイモサンビーズを、60分間沸騰させることにより活性化し、PBS中で2回洗浄する。各反応混合物中に、110mMEGTAおよび5mMMgCl2;21x107個のビーズ;310mMEDTAもしくは熱不活化血清または高濃度の抗C3dFabFH融合タンパク質または対照タンパク質の一つ;410μlの血清;ならびに5全量を100μlにするためのPBSを添加する。混合物を37°Cで20分間インキュベートし、10mMEDTAの添加により反応を停止させる。ビーズを冷PBSBで2回洗浄し、氷上で1時間、FITCコンジュゲートヤギ抗C3抗体と共にインキュベートする。次いで、サンプルをPBSB中で2回洗浄し、1パラホルムアルデヒドと共に再懸濁し、フローサイトメトリー下で分析する。リンカーを含む、および含まない、抗C3dFabFHおよび抗C3dFabFHFHによる補体活性化の阻害を、FHのみ;FHFH;抗C3dFabのみおよび抗C3d抗体のみのものと比較する。抗C3dFabFHおよび抗C3dFabFHFHタンパク質の効果を、各タンパク質の無関係の機能と比較して測定する。この実験は、マウスモデルにおける腸の虚血および再かん流傷害の治療の効果を説明するために設計される。例示的方法の詳細な説明については、例えば、HuangらAnoveltargetedinhibitorofthealternativepathwayofcomplementanditstherapeuticapplicationinischemiareperfusioninjury、TheJournalofImmunology18111806876を参照されたい。簡単に述べると、8週齢で体重20~25gの3匹の成体オスマウスを、10mgkgのケタミンおよび6mgkgのキシラジンでip注射により麻酔する。動物を自発呼吸させ、実験全体について熱マットを用いて体温を維持する。医学的開腹術を実施し、上腸間膜動脈に近づけながら腸を注意深く動かす。上腸間膜動脈を顕微鏡下クランプを用いてクランプする。小腸の蒼白により虚血を確認する。偽治療されたマウスは上腸間膜動脈のクランピングを行わずに開腹術を受ける。30minの虚血後、動脈クランプを除去し、腸間膜血管を再かん流させる。動物を60のエチコン縫合糸を用いて縫合し、2時間再かん流させた。次いで、01mgもしくは005mgの抗C3dFabFH、または対照を、再かん流後30分間、iv投与し、合計2時間の再かん流の90分後に動物を犠牲にする。組織学的染色のための組織サンプルを腸から取り、4°Cで一晩、10ホルマリン中で固定した後、パラフィンに加工するか、または免疫蛍光分析のために液体窒素中で凍結させる。それぞれの動物から得られた腸の切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、以前に記載のように粘膜損傷および絨毛の高さについてスコア化する。例えば、Rehrigら、ComplementInhibitorComplementReceptor1RelatedGeneProteinyIgAttenuatesIntestinalDamageAftertheOnsetofMesentericIschemiaReperfusionInjuryinMiceJImmunol16759215927を参照されたい。簡単に述べると、0のスコアは正常な絨毛に割り当てられる;先端が歪んだ絨毛は1とスコア化される;杯細胞を欠き、Gugenheimsスペースを含む絨毛は2とスコア化される;上皮細胞がまだらに破壊された絨毛は3とスコア化される;露出しているが、無傷の固有層および上皮細胞が脱落している絨毛は4と割り当てられる;固有層が浸出した絨毛は5とスコア化される;ならびに最後に、出血を示す絨毛または露出した絨毛は6とスコア化される。全ての組織学的評価を、盲検様式で実行する。抗C3dFabFHの効果を、過剰量の抗C3dFabFHが投与される場合にも正常なレベルの循環内因性H因子を有すると予想される対照動物と比較して測定する。この例は腎臓の虚血再かん流に対する抗C3dFabFHの効果を説明するために設計される。の誘導のためのプロトコール例示的方法の詳細な説明については、例えば、Thurmanら、LackofaFunctionalAlternativeComplementPathwayAmelioratesIschemicAcuteRenalFailureinMiceJImmunol17015171523を参照されたい。簡単に述べると、体重20~25グラムのマウスを、腹腔内注射により300μlの222トリブロモエタノールで麻酔する。マウスを麻酔した後、マウスを加熱パッド上に置いて、手術中にその体温を維持する。次いで、開腹術を実施し、腎茎を鈍的切開により配置および単離する。茎を外科用クリップでクランプし、腎臓の目視により血流の閉塞を確認する。クランプを24分間留置した後、開放する。最小限の血管内血栓を含む虚血性ARFの可逆的モデルを取得し、動物の死亡を回避するために虚血時間を選択する。腎臓をおよそ1分間観察して、血流の再開を確保する。再かん流の15分後、マウスに025mgのマウス抗C3dFabFHを腹腔内投与する。筋膜および皮膚を40の絹糸で縫合する。マウスを05mlの通常生理食塩水で容量復活させ、29°Cのインキュベータ中で保持して体温を維持する。24時間の再かん流後、マウスを麻酔し、心穿刺により血液を取得する。開腹術を実施し、腎臓を収穫する。全ての動物試験は、標準的なヒト試験実施基準を順守して実施する。BeckmanAutoanalyzerを用いて、それぞれのマウスについて血清尿素窒素を決定する。腎機能に対する抗C3dFabFHの効果を、血清尿素窒素決定を用いて測定する。腎臓をマウスから取り出した後、矢状切片を4パラホルムアルデヒド中で固定する。パラフィン中に包埋した後、4μmの切片を切断し、過ヨウ素酸Schiffで染色した。盲検様式で、腎臓病理学者により切片を評価する。髄質外部の皮質および外側ストライプを上皮壊死、刷子縁の喪失、管の膨張および円柱形成について評価する。各スライドにつき少なくとも10の視野を精査し、これらの知見を示す管の割合を決定する。罹患した管の以下の割合に基づいて腎臓切片をスコア化する:0、なし;1、75。抗C3dFabFHの効果を対照動物と比較して測定する。免疫蛍光のために、腎臓の矢状切片をOCT化合物中で簡易凍結する。4μmの切片をクリオスタットで切断し、70°Cで保存する。次いでスライドをアセトンで固定し、マウスC3に対するFITCコンジュゲート抗体と共にインキュベートする。室温で1時間、抗体とハイブリダイズさせた後、スライドをヘマトキシリンで対抗染色する。偽処理されたマウスの腎臓中に沈着したC3のレベルに対する抗C3dFabFHの効果を、未処理の対照マウスと比較して測定する。例示的方法の詳細な説明については、例えば、Rohrerら、EliminatingcomplementfactorDreducesphotoreceptorsusceptibilitytolightinduceddamageInvestigativeOphthalmologyVisualScience4852829を参照されたい。簡単に述べると、一定の光に曝露されたアルビノラットを、加齢黄斑変性の動物モデルとして用いる。5~8匹の動物に、連続光曝露の開始の前日の最初の注射から開始して、1日おきに、抗C3dFabFH融合タンパク質を麻酔下で眼内注射する。一方の眼は実験として働くが、他方の眼はPBSを注射された対照の眼として働く。8日目に網膜電図写真を用いて動物を試験した後、組織学分析およびPCR分析のために安楽死させる。抗C3dFabFHを注射した眼における光受容体の列の数を、PBS対照の眼のものと比較する。抗C3dFabFHの効果を、3つのパラメータ:機能的活性能力、すなわち、光受容体および網膜色素上皮応答、組織学および炎症の尺度を用いて測定する。例示的方法の詳細な説明については、例えば、Rohrerら、Atargetedinhibitorofthealternativecomplementpathwayreducesangiogenesisinamousemodelofagerelatedmaculardegeneration、InvestOphthalmolVisSci5030563064を参照されたい。簡単に述べると、CNVの生成のために、3ヶ月齢のマウスをキシラジンおよびケタミンで麻酔し、フェニルエフリンHClおよび硫酸アトロピンの滴下により瞳孔を拡張させる。アルゴンレーザー光凝固を用いて、コンタクトレンズとして手で持ったカバースリップを用いて、視神経の周囲のぞれぞれの眼において4個のレーザースポットを生成させる。レーザースポットで形成された気泡は、Bruch膜の断裂を示す。Nozakiら、ProcNatlAcadSci103232833。抗C3dFabFHの効果を、4つのパラメータ:機能的活性、組織学、血管の完全性ならびに炎症の尺度を用いて測定する。CNV病変の評価のために、CNVサイズを、イソレクチンBで染色されたRPE脈絡膜のフラットマウント調製物中で決定する。共焦点顕微鏡を用いて2μm切片中で取った蛍光測定値を、サイズ決定のために用いる。手短に述べると、全ての実験について同じレーザー強度設定を用いて、CNV病変を介する画像のZスタックを取得する。各スライスについて、全体の蛍光を決定し、深さに対してプロットする。網膜電図写真のために、動物をキシラジンおよびケタミンを用いて麻酔する。フェニルエフリンHClおよびトロピカミドの滴下により瞳孔を拡張させる。37°Cに保持したDC電源加熱パッドにより体温を安定化させる。用いられるERG設定はRohrerら、JNeurosci199919891930により以前に記載されており、LyubarskyおよびPughLyubarskyら、JNeurosci199616563571に従って構築されている。刺激光強度を、中性密度フィルターを用いて制御した。動物を一晩、暗室適応させ、ERGを記録する。高い光強度の単一フラッシュ刺激に応答するロッドを分析する。単一フラッシュ応答は、15s~2minの刺激間間隔を有する少なくとも3回のフラッシュの平均である。異なるISIは、所与の強度でのERG振幅が最初のフラッシュと最後のフラッシュの間で同一であることを確保する。全てのERG記録について、a波振幅を基線から底値まで測定する;b波振幅をa波底値または基線からb波のピークまで測定し、陰的時間を、刺激の開始からa波の底値またはb波のピークまで測定する。一つの実験において、レーザー熱傷の30分後、レーザー熱傷の48時間後、またはレーザー熱傷の6時間後に、静脈内マウス抗C3dFabFHでマウスを処理する。レーザー熱傷の6日後、網膜機能を評価した後、マウスを組織学分析のために犠牲にする。マウスにおけるa波およびb波に対する抗C3dFabFHの効果を、対照と比較して測定する。イソレクチンb染色された病変の量を、抗C3dFabFHおよび対照の両方について評価する。別の実験において、レーザー熱傷の直後、熱傷の48時間後、または熱傷の96時間後に、1μgのマウス抗C3dFabFHを眼内投与する。組織学分析のために6日目に眼を採取する。イソレクチンb染色により病変を可視化する。眼に直接送達された抗C3dFabFHの病変サイズに対する効果を、対照と比較して測定する。例示的方法の詳細な説明については、例えば、Atkinsonら、TargetedComplementInhibitorsProtectagainstPosttransplantCardiacIschemiaandReperfusionInjuryandRevealanImportantRolefortheAlternativePathwayofComplementActivation、JImmunol18570077013を参照されたい。簡単に述べると、この実験では、心臓を、C3HドナーマウスからBalbcレシピエントマウスに異所的に移植する。この染色の組合せは、急性血管拒絶を促進し、抗移植片抗体産生および補体活性化断片の移植片沈着を特徴とするTH2免疫表現型を促進する。レシピエントマウスを、1PBS、iv、2025mg単回用量のマウス抗C3dFabFH、iv、再かん流の30分後、および3025mgの複数回用量の抗C3dFabFH、iv、再かん流の30分後に開始、次いで、その後3日毎で処理する。分析のために心臓を再かん流の24時間後に収穫する。虚血および再かん流傷害に対するマウス抗C3dFabFHの効果を、対照動物と比較して、組織学分析、ならびにC3、好中球浸潤、および炎症性サイトカインの測定により評価する。急性血管拒絶に対するマウス抗C3dFabFHの効果も、対照と比較した場合のマウス抗C3dFabFHで処理したマウスにおける生存時間により評価する。ヒト抗C3dFabFHおよびヒト抗C3dFabFHFH中に存在するFH成分のタンパク質配列を、配列番号9に提供する。マウス抗C3dFHおよびマウス抗C3dFH2中に存在するFHのタンパク質配列を、配列番号10に示す。ヒト抗C3dFHおよびヒト抗C3dFH2を、CNBr活性化セファロースに連結された抗FH抗体を含む、HB5セパロースを用いるアフィニティクロマトグラフィーにより、トランスフェクトされた293細胞の上清から精製する。未精製の抗C3dFHまたは抗C3dFH2上清をマトリックス上に通過させ、PBSで洗浄し、01MグリシンHCl、pH30中に溶出させる。溶出した画分を1MTrisCl、pH90の添加によりすぐに中和した後、セントリコンカラムを用いてPBS中に交換する。300ngの非還元型精製抗C3dFHおよび抗C3dFH2をSDSPAGE上で分解して、クマシー染色により可視化する。ザイモサン粒子上の第二経路特異的C3b沈着に対するヒト抗C3dFHおよびヒト抗C3dFH2の効果を、以下のように評価する。簡単に述べると、ザイモサン粒子を、5mMMg2、10mMEGTA、10ヒト血清、および高濃度の抗C3dFHおよび抗C3dFH2を含有するPBS中、室温で30分間、FITCコンジュゲートヤギ抗ヒトC3抗体と共にインキュベートする。ザイモサンを沈降させ、洗浄した後、FACS分析を行う。内因性FHレベルを測定し、標的化されたFHの効果を標的化されていない内因性FHと比較する。補体第二経路媒介性赤血球溶解に対するヒト抗C3dFHおよびヒト抗C3dFH2の効果を、以下のように評価する。簡単に述べると、ウサギ赤血球を、1xGVBおよび17ヒト血清中、37°Cで30分間、様々な濃度の抗C3dFHまたは抗C3dFH2と共にインキュベートする。110容量の冷PBSを添加して反応を停止させた後、遠心分離して未溶解の赤血球を沈降させる。OD415nmを測定することにより溶血を定量する。内因性FHレベルを測定し、標的化されたFHの効果を標的化されていない内因性FHと比較する。この例は、古典的経路が欠損したマウスからの血清を用いたマウス抗C3dmuFHによる補体第二経路の阻害を示す。プレート上のコラーゲン抗コラーゲン抗体の免疫複合体を用いるELISAアッセイを用いる。野生型またはC4C4マウスからの血清の存在下で抗C3b抗体を用いることにより、C3沈着活性化を測定する。異なる量の完全長マウスFH、マウスCR2の最初の4個のSCRドメイン、および抗C3dmuFHを、血清に添加する。抗C3dFHに関して観察されるC3b沈着の阻害が第二経路の阻害に起因することをさらに証明するために、C3b沈着に対する抗C3dFHの効果を、古典的経路の非存在下で試験する。カルシウムはレクチン補体経路を阻害する。前記明細書およびその下の実施例において、本発明をその特定の実施形態と共に説明してきた。しかしながら、本発明のより広い範囲から逸脱することなく、様々な改変および変更を行うことができることが、当業者には明らかであろう。本明細書で引用される全ての刊行物は、それらが引用される教示について本開示に参照により具体的に組み入れられるものとする。