"式I:[式中、Ar1は、1~2個のR1基で必要に応じて置換されているフェニル、もしくは5~6員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しているフェニル、ヘテロシクリル、または1~2個のR2基で必要に応じて置換されているヘテロアリールであり;Ar2は、1~3個のR5基で必要に応じて置換されているフェニルであり;各R1は、独立して、ハロ、アルキル、-COOR3、-COR3、-CONHアルキルR4、-NHCOアルキル、-CONR3R4、-SO2R3、または、R3もしくは-NR3R7で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルであり;各R2は、独立して、-NR3R4、-アルキルNR3R4、オキソ、アルキル、-COR3、または-COOR3であり;R3は、Hまたはアルキルであり;R4は、H、またはヘテロシクリルで必要に応じて置換されているアルキルであり;各R5は、独立して、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;R6は、-NR3R7で必要に応じて置換されているアルキルであり;R7は、Hまたはアルキルであり;Qは、CHまたはNであり;Wは、CHまたはNであり;Xは、CHまたはNであり;Yは、CHまたはNであり;Zは、CHまたはNである]による化合物であるが、ただし、該化合物は、でもない、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。Ar1が、1~2個のR1基で必要に応じて置換されているフェニル、または1~2個のR2基で必要に応じて置換されているヘテロアリールであり;Ar2が、1~3個のR5基で必要に応じて置換されているフェニルであり;各R1が、独立して、-COOR3、-COR3、-CONHアルキルR4、-NHCOアルキル、-CONR3R4、または-SO2R3であり;各R2が、独立して、-NR3R4、アルキル、または-COOR3であり;R3が、Hまたはアルキルであり;R4が、H、またはヘテロシクリルで必要に応じて置換されているアルキルであり;各R5が、独立して、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;R6が、-NR3R7で必要に応じて置換されているアルキルであり;R7が、Hまたはアルキルであり;Qが、CHまたはNであり;Wが、CHまたはNであり;Xが、CHまたはNであり;Yは、CHまたはNであり;Zが、CHまたはNである、請求項1に記載の化合物。Ar1が、1~2個のR1基で必要に応じて置換されているフェニル、または1~2個のR2基で必要に応じて置換されているヘテロアリールであり;Ar2が、1~3個のR5基で必要に応じて置換されているフェニルであり;各R1が、独立して、-COOR3、-COR3、-CONHアルキルR4;-NHCOアルキル、-CONR3R4、-SO2R3、または、-NR3R7で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルであり;各R2が、独立して、-NR3R4、オキソ、アルキル、-COR3、または-COOR3であり;R3が、HまたはC1~C3アルキルであり;R4が、H、または5~6員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されているC1~C3アルキルであり;各R5が、独立して、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;R6が、-NR3R7で必要に応じて置換されているアルキルであり;R7が、Hまたはアルキルであり;Qが、CHまたはNであり;Wが、CHまたはNであり;Xが、CHまたはNであり;Yが、CHまたはNであり;Zが、CHまたはNである、請求項1に記載の化合物であるが、ただし、W、X、YまたはZのうちの1つだけがNであり得る、化合物。sAr1が、1~2個のR1基で必要に応じて置換されているフェニル、または1~2個のR2基で必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、1H-インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはベンゾフラニル、イソインドリルであり;各R5が、独立して、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているC1~C3アルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;R7が、HまたはC1~C3アルキルである、請求項3に記載の化合物。Ar2がであり、式中、R5aが、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているC1~C3アルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、およびR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され;R5bは、存在する場合は、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているC1~C3アルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、およびR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択される、請求項1に記載の化合物。Ar2がであり、式中、R5aが、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているC1~C3アルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、およびR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され、R5bは、存在する場合は、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているC1~C3アルキル、およびアルコキシから選択される、請求項1~5のいずれかに記載の化合物。Ar2がであり、式中、R5aが、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているC1~C3アルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、およびR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され、R5bが、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているC1~C3アルキル、およびアルコキシから選択される、請求項1~6のいずれかに記載の化合物。式IA:を有する、請求項5に記載の化合物。Ar1がである、請求項1に記載の化合物。Ar2がであり、式中、R5cは、存在する場合は、ハロ、アルキル、または-NR3R6である、請求項9に記載の化合物。または上記のいずれかの化合物の薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤または担体を含む組成物。請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物またはを投与することを含む、JAK1を阻害するための方法。JAK1が媒介または関与している疾患を処置するための方法であって、該方法は、それを必要とする被験体において該疾患を処置するための方法であり、該被験体に治療有効量の請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物またはを投与することを含む、方法。前記疾患が、がん、炎症性障害および自己免疫疾患からなる群より選択される、請求項14に記載の方法。発明の概要本発明は、構造式I[式中、Ar1、Ar2、Q、W、X、Y、およびZは、本明細書において以下に定義されるとおりである]のJAK1インヒビターおよびその薬学的に許容され得る塩を含む。さらに、本発明は、該化合物および/またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を含む。また、本発明は、疾患を処置するための該化合物および組成物の使用を含む。また、本発明は、特に疾患を処置するための医薬の製造における、および医薬の製造のための該化合物の使用を含む。また、本発明は、JAK1がメディエータであるか、または関与している疾患を処置するための該化合物および組成物の使用を含む。また、本発明は、特にJAK1がメディエータであるか、または関与している疾患を処置するための医薬の製造における、および医薬の製造のための該化合物の使用を含む。発明の詳細な説明本発明の一態様は、式I[式中、Ar1は、1~2個のR1基で必要に応じて置換されているフェニル、もしくは5~6員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しているフェニル、ヘテロシクリル、または1~2個のR2基で必要に応じて置換されているヘテロアリールであり;Ar2は、1~3個のR5基で必要に応じて置換されているフェニルであり;各R1は、独立して、ハロ、アルキル、-COOR3、-COR3、-CONHアルキルR4、-NHCOアルキル、-CONR3R4、-SO2R3、R3もしくは-NR3R7で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルであり;各R2は、独立して、-NR3R4、-アルキルNR3R4、オキソ、アルキル、-COR3、または-COOR3であり;R3は、Hまたはアルキルであり;R4は、H、またはヘテロシクリルで必要に応じて置換されているアルキルであり;各R5は、独立して、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;R6は、-NR3R7で必要に応じて置換されているアルキルであり;R7は、Hまたはアルキルであり;Qは、CHまたはNであり;Wは、CHまたはNであり;Xは、CHまたはNであり;Yは、CHまたはNであり;Zは、CHまたはNである]の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関するが、ただし、上記化合物は、でもない。別の実施形態において、本発明は、式I[式中、Ar1が、1~2個のR1基で必要に応じて置換されているフェニル、または1~2個のR2基で必要に応じて置換されているヘテロアリールであり;Ar2が、1~3個のR5基で必要に応じて置換されているフェニルであり;各R1が、独立して、-COOR3、-COR3、-CONHアルキルR4、-NHCOアルキル、-CONR3R4、または-SO2R3であり;各R2が、独立して、-NR3R4、アルキル、または-COOR3であり;R3が、Hまたはアルキルであり;R4が、H、またはヘテロシクリルで必要に応じて置換されているアルキルであり;各R5が、独立して、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;R6が、-NR3R7で必要に応じて置換されているアルキルであり;R7が、Hまたはアルキルであり;Qが、CHまたはNであり;Wが、CHまたはNであり;Xが、CHまたはNであり;Yは、CHまたはNであり;Zが、CHまたはNである]の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関するが、ただし、上記化合物は、でもない。別の実施形態において、本発明は、Ar1が、1~2個のR1基で必要に応じて置換されているフェニルまたは1~2個のR2基で必要に応じて置換されているヘテロアリールであり;Ar2が、1~3個のR5基で必要に応じて置換されているフェニルであり;各R1が、独立して、-COOR3、-COR3、-CONHアルキルR4;-NHCOアルキル、-CONR3R4、-SO2R3、-NR3R7で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルであり;各R2が、独立して、-NR3R4、オキソ、アルキル、-COR3、または-COOR3であり;R3が、HまたはC1~C3アルキルであり;R4が、H、または5~6員のヘテロシクリルで必要に応じて置換されているC1~C3アルキルであり;各R5が、独立して、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;R6が、-NR3R7で必要に応じて置換されているアルキルであり;R7が、Hまたはアルキルであり;Qが、CHまたはNであり;Wが、CHまたはNであり;Xが、CHまたはNであり;Yが、CHまたはNであり;Zが、CHまたはNである、式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関するが、ただし、W、X、YまたはZのうちの1つだけがNであり得、かつ上記化合物は、でもない。特定の実施形態では、本発明のJAK1インヒビターは、式IA:のものであり、式中、Ar1は式Iについて定義したとおりであり、各R5は、独立して、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであるが、ただし、該化合物はでもない。特定の実施形態では、式IまたはIAの化合物において、各R5は、独立して、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているC1~C3アルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ar2はであり、式中、R5aは、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているC1~C3アルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、およびR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され;R5bは、存在する場合は、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているC1~C3アルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、およびR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択される。他の実施形態では、R5bは、存在する場合は、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているC1~C3アルキル、およびアルコキシから選択される。他の実施形態では、本発明のJAKインヒビターは、式IB:のものであり、式中、Ar1は式Iで定義したとおりであり、R5aおよびR5bは、段落[0021]~[0022]で定義したとおりであるが、ただし、該化合物はでもない。他の実施形態では、Ar2はであり、式中、R5aは、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているC1~C3アルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、およびR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され;R5bは、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているC1~C3アルキル、およびアルコキシから選択される。特定の実施形態では、本発明のJAK1インヒビターは、式IC:のものであり、式中、Ar1は式Iで定義したとおりであり、R5aは、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているC1~C3アルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、およびR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルから選択され;R5bは、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているC1~C3アルキル、およびアルコキシから選択される。特定の実施形態では、本発明のJAK1インヒビターは、式IC’:のものであり、式中、Ar1、R5aおよびR5bは式ICについて定義したとおりである。特定の実施形態では、式ICまたはIC’の化合物において、R5aおよびR5bは同じ置換基である。特定の実施形態では、式ICまたはIC’の化合物において、R5aおよびR5bは異なる置換基である。他の実施形態では、Ar2はであり、式中、R5cは、存在する場合は、ハロ、アルキル、または-NR3R6である。他の実施形態では、Ar2が:からなる群より選択される。他の実施形態では、R5、R5a、R5bは、独立してからなる群より選択される。他の実施形態では、本発明のJAK1インヒビターは、式ID[式中、Ar2は式Iについて定義したとおりであり、各R1は、独立して、-COOR3、-COR3、-CONHアルキルR4;-NHCOアルキル、-CONR3R4、-SO2R3、-NR3R7で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルである]のものであるが、ただし、該化合物はでもない。式IまたはIDの特定の実施形態では、各R1は、独立して、-COOR3、-NR3R7で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルである。他の実施形態では、Ar1はであり、式中、R1aは、-COOR3、-COR3、-CONHアルキルR4;-NHCOアルキル、-CONR3R4、-SO2R3、-NR3R7で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルであり、R1bは、存在する場合は、-COOR3、-COR3、-CONHアルキルR4;-NHCOアルキル、-CONR3R4、-SO2R3、-NR3R7で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルである。他の実施形態では、本発明のJAKインヒビターは、式IE[式中、Ar2は式Iについて定義したとおりであり、R1aおよびR1Bは、段落[0046]~[0047]で定義したとおりである]のものであるが、ただし、該化合物はでもない。特定の実施形態では、本発明のJAK1インヒビターは、式IE’:のものであり、式中、Ar2およびR1aは式IEについて定義したとおりである。他の実施形態では、本発明のJAK1インヒビターは、式IE’’:のものであり、式中、Ar2およびR1aは式IEについて定義したとおりである。他の実施形態では、Ar1はである。他の実施形態では、式IのAr1は、1~2個のR2基で必要に応じて置換されているヘテロアリール、該ヘテロアリールが、1H-インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはベンゾフラニル、イソインドリルである。他の実施形態では、Ar1は、からなる群より選択される。他の実施形態では、R1、R1a、R1bは独立して、からなる群より選択される。他の実施形態では、R2は、からなる群より選択される。特定の実施形態では、R7は、HまたはC1~C3アルキルである。別の実施形態において、本発明は、表1に示す化合物を含む。また、本発明は、別の実施形態として、先の実施形態のいずれか1つによるJAK1インヒビター化合物を薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤、および/または担体と一緒に含む組成物を含む。かかる組成物は、薬学的に許容され得ない成分を実質的に含有していない、すなわち、かかる組成物は、本出願の出願時でのUSの取り締まりの必要条件による許容量より少ない量の薬学的に許容され得ない成分を含有する。この態様の一部の実施形態において、該化合物を水に溶解または懸濁させる場合、該組成物は、さらに必要に応じて、さらなる薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む。また、本発明は、別の実施形態として、式I:[式中、Ar1は、1~2個のR1基で必要に応じて置換されているフェニル、もしくは5~6員のヘテロシクリルと必要に応じて縮合しているフェニル、ヘテロシクリル、または1~2個のR2基で必要に応じて置換されているヘテロアリールであり;Ar2は、1~3個のR5基で必要に応じて置換されているフェニルであり;各R1は、独立して、ハロ、アルキル、-COOR3、-COR3、-CONHアルキルR4、-NHCOアルキル、-CONR3R4、-SO2R3、R3もしくは-NR3R7で必要に応じて置換されているヘテロアリール、またはオキソで置換されているヘテロシクリルであり;各R2は、独立して、-NR3R4、-アルキルNR3R4、オキソ、アルキル、-COR3、または-COOR3であり;R3は、Hまたはアルキルであり;R4は、Hまたはヘテロシクリルで必要に応じて置換されているアルキルであり;各R5は、独立して、ハロ、-CN、-COOR3、R6、-OR6、-NR3R6、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルキル、1~3個のハロで必要に応じて置換されているアルコキシ、またはR3で必要に応じて置換されているヘテロシクリルであり;R6は、-NR3R7で必要に応じて置換されているアルキルであり;R7は、Hまたはアルキルであり;Qは、CHまたはNであり;Wは、CHまたはNであり;Xは、CHまたはNであり;Yは、CHまたはNであり;Zは、CHまたはNである]の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、JAK1を阻害するための方法を含む。本発明は、さらなる実施形態として、JAK1が媒介または関与している疾患を処置するための方法をさらに含み、該方法は、それを必要とする被験体において該疾患を処置するための方法であり、該被験体に治療有効量の先の実施形態のいずれか1つによるJAK1インヒビター化合物、または先の実施形態のいずれか1つによるJAK1インヒビターを含む組成物を薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤、および/または担体と一緒に投与することを含む。JAK1が媒介または関与している疾患であって、処置対象であり得る疾患としては、限定されないが、がん、炎症性障害および自己免疫疾患が挙げられる。また、本発明は、別の実施形態としてがんを処置するための方法を含み、該方法は、そのような処置を必要とする被験体においてがんを処置するための方法であり、該被験体に有効量の先の実施形態のいずれか1つによるJAK1インヒビター化合物または医薬組成物を投与することを含む。処置対象のがんとしては、限定されないが、癌、肉腫、リンパ腫、白血病、骨髄腫、胚細胞腫瘍、芽細胞腫、中枢および末梢神経系の腫瘍ならびに他の腫瘍、例えば、黒色腫、セミノーマおよびカポジ肉腫などが挙げられる。また、本発明は、別の実施形態として炎症性障害を処置するための方法を含み、該方法は、そのような処置を必要とする被験体において炎症性障害を処置するための方法であり、該被験体に有効量の先の実施形態のいずれか1つによるJAK1インヒビター化合物または医薬組成物を投与することを含む。また、本発明は、別の実施形態として自己免疫疾患を処置するための方法を含み、該方法は、そのような処置を必要とする被験体において自己免疫疾患を処置するための方法であり、該被験体に有効量の先の実施形態のいずれか1つによるJAK1インヒビター化合物または医薬組成物を投与することを含む。処置対象の免疫障害および/または炎症性障害としては、限定されないが、後天性免疫不全症候群AIDS、アジソン病、成人呼吸促進症候群、アレルギー、強直性脊椎炎、アミロイドーシス、喘息、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、クローン病、リンパ球傷害因子による偶発性リンパ球減少症、胎児赤芽球症、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、過好酸球増加症、過敏性腸症候群および他の腸間疾患、狼瘡、重症筋無力症、心筋または心膜の炎症、膵炎、多発性筋炎、乾癬、ライター症候群、強皮症、全身性アナフィラキシー、潰瘍性大腸炎、腎炎糸球体腎炎を含む、痛風、関節炎関節リウマチおよび変形性関節症など、紅斑、皮膚炎、皮膚筋炎、気管支炎、胆嚢炎、ならびに胃炎が挙げられる。また、本発明は、別の実施形態として、がんを処置するための医薬の調製のための先の実施形態のいずれか1つによるJAK1インヒビター化合物の使用を含む。また、本発明は、別の実施形態として、炎症性障害を処置するための医薬の調製のための先の実施形態のいずれか1つによるJAK1インヒビター化合物の使用を含む。また、本発明は、別の実施形態として、自己免疫疾患を処置するための医薬の調製のための先の実施形態のいずれか1つによるJAK1インヒビター化合物の使用を含む。本明細書全体を通して、本明細書において上に記載した具体的な実施形態のあらゆる可能な組合せが本発明の範囲に含まれること、および特定の実施形態の記載は他を排除することを意図するものでないことは理解される。非限定的な例において、R5が段落[0020]に開示した実施形態に従って定義され、R7が段落[0064]に開示した実施形態に従って定義される式Iの化合物は本発明の範囲に含まれ、Ar1が段落[0055]~[0056]に開示した実施形態に従って定義され、Ar2が段落[0035]~[0036]に開示した実施形態に従って定義される式Iの化合物も本発明の範囲に含まれる。さらに、定義されていない可変部を含む本明細書の任意の実施形態の該可変部の定義は、当該可変部が定義されている本明細書に開示した実施形態のいずれかに定義されたとおりであり得ることは理解される。医薬製剤および剤形純粋な形態または適切な医薬組成物での本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与は、許容される任意の投与様式または同様の有用性を提供する剤によって行なわれ得る。したがって、投与は、例えば、経口、経鼻、非経口静脈内、筋肉内、もしくは皮下、経表面、経皮、膣内、膀胱内、大槽内、または経直腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末剤の形態または液状剤形例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質弾性および硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、もしくはエーロゾル剤などで、好ましくは、厳密な投薬量の簡単な投与に適した単位剤形での投与であり得る。該組成物は、慣用的な医薬用担体、賦形剤および/または希釈剤と、唯一の/一活性因子として本開示の化合物とを含むものであり、また、担体および佐剤などが含まれていてもよい。佐剤としては、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、フレーバー剤、着香剤、乳化剤、および分散化剤が挙げられる。微生物の作用の抑制は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にされ得る。また、等張剤例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。注射用医薬形態の長期吸収は、吸収を遅延させる剤例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。また、所望の場合、本開示の化合物の医薬組成物に、少量の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、抗酸化剤など例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含有させてもよい。製剤の選択は、種々の要素、例えば、薬物の投与様式例えば、経口投与には、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態の製剤が好ましいおよび薬物物質のバイオアベイラビリティに依存する。最近、特に、不充分なバイオアベイラビリティを示す薬物のための医薬製剤が、バイオアベイラビリティは表面積を増大させることすなわち、粒径を低減させることにより増大し得るという原則に基づいて開発された。例えば、米国特許第4,107,288号には、10~1,000nmのサイズ範囲の粒子を有し、活性物質が巨大分子の架橋マトリックス上に担持されている医薬製剤が記載されている。米国特許第5,145,684号には、薬物物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子平均粒径400nmに粉砕し、次いで、液状媒体中に分散させて著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得る医薬製剤の作製が記載されている。非経口注射に適した組成物は、生理的に許容され得る滅菌された水性もしくは非水性の液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、および滅菌された注射用液剤または分散剤に再構成するための滅菌粉末剤を含むものであってもよい。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオールプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど、その適当な混合物、植物油オリーブ油などおよび注射用有機エステルオレイン酸エチルなどが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散剤の場合は必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。好ましい投与経路の一例は経口であり、簡便な一日投薬量レジメンが使用され、該レジメンは、処置対象の疾患状態の重症度の度合いに応じて調整され得る。経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。かかる固体剤形では、活性化合物は、少なくとも1種類の不活性で慣用的な賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムまたはa充填剤もしくは増量剤例としては、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、b結合剤例としては、セルロース誘導体、デンプン、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアゴム、c保湿剤例としては、グリセロール、d崩壊剤例としては、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合シリケート、および炭酸ナトリウム、e溶解遅延剤例としては、パラフィン、f吸収促進剤例としては、第四級アンモニウム化合物、g湿潤剤例としては、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムなど、h吸着剤例としては、カオリンおよびベントナイト、ならびにi滑沢剤例としては、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物と混合される。また、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含み得る。固体剤形は、上記のように、コーティングおよび殻腸溶性コーティングなど、および当該技術分野で周知の他のものを有するように調製され得る。該形態は、乳濁剤を含有し得、また、活性化合物1種類または複数種を腸管の特定の部分に遅延様式で放出するような組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例は高分子物質およびワックスである。また、活性化合物は、マイクロカプセル封入形態適宜、1種類以上の上記の賦形剤を有するであってもよい。経口投与のための液状剤形としては、薬学的に許容され得る乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。かかる剤形は、例えば、本開示の化合物1種類もしくは複数種またはその薬学的に許容され得る塩および任意選択の医薬用佐剤を担体例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど;可溶化剤および乳化剤例としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド;油類、特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル;またはこれらの物質の混合物など中に溶解させること、分散させることなどにより調製され、それにより、液剤または懸濁剤を形成させる。懸濁剤には、活性化合物に加えて、懸濁化剤例としては、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などが含有され得る。経直腸投与のための組成物は例えば坐剤であり、坐剤は、本開示の化合物を、例えば、適当な非刺激性の賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスと混合することにより調製され得、該賦形剤または担体は、常温では固体であるが体温では液状であり、したがって適当な体腔内で融解するとともに活性成分を放出する。本開示の化合物の経表面投与のための剤形としては、軟膏、粉末剤、スプレー剤、および吸入剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、生理的に許容され得る担体および任意の保存剤、バッファー、または噴射剤必要とされ得る場合と混合される。また、眼科用製剤、眼用軟膏、粉末剤および液剤も本開示の化合物に想定される。圧縮ガスは、エーロゾル形態の本開示の化合物を分散するために使用され得る。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。一般的に、意図される投与様式に応じて、薬学的に許容され得る組成物は、約1~約99重量基準の本開示の化合物1種類もしくは複数種またはその薬学的に許容され得る塩と、99~1重量基準の適当な医薬用賦形剤とを含有する。一例において、該組成物は、約5~約75重量基準が本開示の化合物1種類もしくは複数種またはその薬学的に許容され得る塩であり、残りが適当な医薬用賦形剤であるものである。かかる剤形の実際の調製方法は既知であるか、または当業者にとって明らかである;例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences,第18版MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1990を参照のこと。投与される組成物は、いずれの事象においても、疾患状態を本開示の教示に従って処置するための治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有する。本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は治療有効量で投与され、治療有効量は、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性、代謝安定性および化合物の作用の長さ、年齢、体重、一般健康状態、性別、食生活、投与の様式および期間、排出速度、薬物の併用、具体的な疾患状態の重症度、ならびに宿主が受けている治療に応じて変わる。本開示の化合物は患者に、約0.1~約1,000mg/日の範囲の投薬量レベルで投与され得る。約70キログラムの体重を有する標準的なヒト成人では、1日当たり約0.01~約100mg/キログラム体重の範囲の投薬量が一例である。しかしながら、使用される具体的な投薬量は異なり得る。例えば、投薬量は、いくつかの要素、例えば、患者の要件、処置対象の状態の重症度、および使用される化合物の薬理学的活性に依存し得る。具体的な患者に対する最適な投薬量の決定は、当業者には周知の事項である。該組成物は、慣用的な医薬用担体または賦形剤と、唯一の/一活性因子として本開示の化合物とを含むものであり、また、他の薬効剤および医薬用剤が含まれていてもよい。本開示の化合物の組成物は、がんの処置を受ける患者に一般的に投与される抗がん剤および/または他の因子、例えば、手術、放射線および/または化学療法剤1種類もしくは複数種と併用して使用され得る。がんの処置において式Iの化合物との併用に投与に有用であり得る化学療法剤としては、アルキル化剤、白金含有剤が挙げられる。固定の用量で製剤化する場合、かかる併用製品には、上記の投薬量範囲内の本開示の化合物と、その許容される投薬量範囲内のその他の医薬用活性因子1種類または複数種が使用される。あるいは、併用製剤が不適切な場合は、本開示の化合物は、既知の薬学的に許容され得る剤1種類または複数種と逐次使用され得る。本明細書に記載の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩またはその他の誘導体は、該化合物の1個以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界に通常見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子で置き換えられた同位体標識形態で存在するものであってもよい。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素および塩素の同位体例えば、それぞれ、2Hジューテリウム、3Hトリチウム、13C、14C、15N、18O、.17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが挙げられる。本発明の同位体標識化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物または他の誘導体は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することによって以下のスキームおよび/または実施例および調製に開示した手順を行なうことにより調製され得る。本発明の化合物において、特に記載のない限り、具体的に特定の同位体で表示していない原子はいずれも、該原子の天然の存在度の任意の安定な同位体を表していることが意図される。ある位置をHまたは水素と表示している場合、該位置は、天然の存在度の同位体組成の水素を有していると理解されたく、合成化合物では、合成に使用される化学物質の起源に応じて天然の同位体存在度とはある程度の差異があると理解されたい。特定の位置をDまたはジューテリウムと表示している場合、該位置におけるジューテリウムの存在度がジューテリウムの天然の存在度これは0.015であるよりもかなり大きく、典型的には、該位置において少なくとも50のジューテリウム組込みを有すると理解されたい。また、本明細書に開示した方法は、本発明のジューテリウム化化合物または本発明の他の同位体標識化合物を単独でまたは医薬組成物として投与することによる疾患の処置方法も含む。このような状況のいくつかにおいて、水素原子をより重量の大きい同位体ジューテリウムなどで置き換えることにより、代謝安定性が大きくなることによって生じる特定の治療上の利点例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減がもたらされ得る。さらに、特定の同位体標識化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および/または基質の組織内分布アッセイ陽電子放出断層撮影法tomgraphyPETなどに有用である。トリチウム化3Hおよびカーボン-1414C同位体は、その検出可能性のため、このような実施形態に有用である。定義本明細書で用いる用語は、名称を示した置換基とその親部分の間の結合の結合次数を示すために、該用語の前および/または後に一本のダッシュ記号-または二本のダッシュ記号=を記載している場合があり得る;一本のダッシュ記号は単結合を示し、二本のダッシュ記号は二重結合を示す。一本または二本のダッシュ記号がない場合は、置換基とその親部分間に単結合が形成されていると理解されたい;さらに、置換基は、ダッシュ記号によって別の様式で示している場合を除き、左から右に読まれることを意図する。例えば、C1~C6アルコキシカルボニルオキシおよび-OCOOC1~C6アルキルは同じ官能基を示す。また、例えば、式Iの可変部R5を-OR6と定義している場合、該結合は結合点を示しているにすぎず、該結合がさらに親構造に結合されることを意味するものでない。投与およびその語尾変化形例えば、化合物を投与するは、本発明の化合物に対する言及において、処置と必要とする動物の系内に該化合物または該化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを1種類以上の他の活性因子例えば、手術、放射線、化学療法などと併用して提供する場合、投与およびその語尾変化形は各々、該化合物またはそのプロドラッグと他の薬剤の並行導入および逐次導入を含むと理解されたい。アルコキシは、基-OR式中、Rは、本明細書において定義されるアルキルであるを意味する。代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、4-メチルヘキシルオキシ、4-メチルヘプチルオキシ、4,7-ジメチルオクチルオキシなどが挙げられる。アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して親部分に付加される本明細書において定義されるアルコキシ基すなわち、形態-COOR0式中、R0は、本明細書において定義されるアルキルであるの基を意味する。アルコキシカルボニル基の例としては、限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、およびn-ヘキシルカルボニルが挙げられる。アルキルは、特に定義されていない限り、1~10個の炭素原子を有する直線または有枝鎖状炭化水素基を意味する。アルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、4-メチルヘキシル、4-メチルヘプチル、4,7-ジメチルオクチルなどが挙げられる。-C1~C4アルキルは、C1~4アルキルと全く同じ意味であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、およびtert-ブチルから選択される基が挙げられる。アルキルアミノは、-NH-基を介して親部分に付加される本明細書において定義されるアルキル基すなわち、形態-NHR0式中、R0はアルキル基であるの置換基を意味する。アルキルアミノ基の例としては、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ヘキシルアミノなどが挙げられる。アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して親部分に付加される本明細書において定義されるアルキルアミノ基すなわち、形態-CONHR0式中、R0は、本明細書において定義されるアルキルであるの基を意味する。アルキルアミノカルボニル基の例としては、限定されないが、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、t-ブチルアミノカルボニル、およびn-ヘキシルアミノカルボニルが挙げられる。アミノは、-NH2基を意味する。アリールは、6~14個の環炭素原子を有する一価の単環式または多環式の基を意味する。単環式アリール基は芳香族であり、一方、多環式アリール基は、多環式基を構成している環のうち少なくとも1つが芳香族である部分飽和型であり得る。多環式アリール基は、縮合型、架橋型およびスピロ環系を包含する。特に記載のない限り、原子価は、原子価則が許容するアリール基の任意の環の任意の原子上に存在し得る。代表例としては、フェニル、ナフチル、インダニルなどが挙げられる。カルボニルは、-CO-基を意味する。シクロアルキルは、3~13個の環炭素原子を有する単環式または多環式の炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は、飽和していても部分不飽和であってもよいが、芳香環を含み得ない。シクロアルキル基は、縮合型、架橋型およびスピロ環系を包含する。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。ジアルキルアミノは、窒素原子を介して親部分に付加される2つのアルキル基各々が独立して本明細書において定義されるものであるすなわち、形態-NR02式中、各R0はアルキル基であるの置換基を意味する。ジアルキルアミノ基の例としては、限定されないが、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-エチル-N-ヘキシルアミノなどが挙げられる。ジC1~C4アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して親部分に付加される本明細書において定義されるジアルキルアミノ基すなわち、形態-CONR02式中、各R0は、本明細書において定義されるアルキルであるの基を意味する。ジアルキルアミノ基の例としては、限定されないが、N,N-ジメチルアミノカルボニル、N,N-ジエチルアミノカルボニル、N-イソプロピル-N-メチルアミノカルボニル、N-エチル-N-ヘキシルアミノカルボニルなどが挙げられる。gem-シクロプロピルは、下記の構造:が形成されるような様式で炭素が置換されている任意のアルキル基を意味する。縮合環系および縮合環は、架橋型または縮合環を含有している;すなわち、2つの環がその環構造において1個より多くの共有原子を有している多環式環系をいう。本願において、縮合多環および縮合環系は、必ずしもすべてが芳香環系ではない。典型的には必ずしもそうでないが、縮合多環は、ビシナルの原子の組を共有している例えば、ナフタレンまたは1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン。縮合環構造は、ヘテロ原子を含有していてもよく、1つ以上の基で必要に応じて置換されていてもよい。さらに、かかる縮合型の基の飽和炭素すなわち、飽和環構造は2つの置換基を含有し得ることに注意されたい。ハロおよびハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。ハロアルキルは、1個以上のハロ原子で置換されている本明細書において定義されるアルキル基を意味する。例えば、ハロ置換C1~4アルキルとしては、トリフルオロメチル、2,2-ジクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペルクロロエチル、2-ブロモプロピルなどが挙げられる。ヘテロアリールは、5~14個の環原子を有する一価の単環式または多環式の基であって、環原子のうち1個以上例えば、1、2、3または4個の環原子が、-O-、-SOn-nは0、1もしくは2である、-N-、-NRx-から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である式中、Rxは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、-COR0もしくは-SO2R0式中、R0はアルキルであるものを意味する。単環式ヘテロアリール基は芳香族であり、一方、多環式ヘテロアリール基は、多環式基を構成している環のうち少なくとも1つが芳香族である部分飽和型であり得る。多環式ヘテロアリール基は、縮合型、架橋型およびスピロ環系を包含する。特に記載のない限り、原子価は、原子価則が許容するヘテロアリール基の任意の環の任意の原子上に存在し得る。特に、原子価の点が窒素上に存在する場合、Rxは存在しない。より具体的には、ヘテロアリールという用語は、限定されないが、1,2,4-トリアゾリル、1,3,5-トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルなど、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソール-4-イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン-3-イル、フタラジン-3-イル、フタラジン-4-イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイルtetrazoyl、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル例えば、テトラヒドロイソキノリン-4-イル、テトラヒドロイソキノリン-6-イルなど、2,3,3a,7a-テトラヒドロ-1H-イソインドリル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル例えば、ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル、ピロロ[3,2-c]ピリジン-7-イルなど、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、およびそのN-オキシド誘導体を包含する。ヘテロシクリルは、3~13個の環原子を有する一価の単環式または多環式の炭化水素基であって、環原子のうち1個以上例えば、1、2、3または4個の環原子が、-O-、-SOn-nは0、1もしくは2である、-N=および-NRy-式中、Ryは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、-COR0もしくは-SO2R0式中、R0は、本明細書において定義されるアルキルであるから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子であるものを意味する。ヘテロシクロアルキル基は、飽和していても部分不飽和であってもよいが、芳香環を含み得ない。ヘテロシクロアルキル基は、縮合型、架橋型およびスピロ環系を包含する。より具体的には、ヘテロシクロアルキルという用語は、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、2-オキソピロリジニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、2-オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イルおよびテトラヒドロピラニル、ならびにそのN-オキシド誘導体を包含する。ヘテロシクリルアルキルは、本明細書において定義されるアルキル基を介して親部分に付加されるヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリルアルキル基の例としては、限定されないが、モルホリン-4-イルメチル、2-モルホリン-4-イルエチル、モルホリン-2-イルメチル、2-モルホリン-2-イルエチル、モルホリン-3-イルメチル、2-モルホリン-3-イルエチル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、ピペリジン-1-イルメチル、2-ピペリジン-1-イルエチル、ピペリジン-2-イルメチル、2-ピペリジン-2-イルエチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチルが挙げられる。ヒドロキシアルキルは、少なくとも1つ、例えば、1、2または3つのヒドロキシ基で置換されている本明細書において定義されるアルキル基を意味するが、ただし、ヒドロキシ基が2つ存在する場合、これらがどちらも同じ炭素原子上に存在することはないものとする。代表例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシメチル-2-メチルブチル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシメチル-2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチル、2-ヒドロキシメチル-3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシエチレン、2,3-ジヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシメチル-2-ヒドロキシエチルなどが挙げられる。用語必要に応じて置換されているは、置換が行なわれていても行なわれていなくてもよいことを意味し、前記置換が行なわれている場合と、前記置換が行なわれていない場合を含む。1つ以上の置換基を含むと記載している任意の分子に関して、当業者には、立体的に現実的および/または合成的に実現可能な化合物のみが包含されることが意図されていることが理解される。本明細書において特に指定していない限り、可変部が置換基1つもしくは複数で必要に応じて置換されている、または置換されているという場合、これは、この置換が、該可変部に共有結合している水素が、このような置換基1つまたは複数の1つで置き換えられることによりなされていると理解されたい。この意図は、本明細書において置換されている、または必要に応じて置換されていると記載しているあらゆる可変部に適用されるものとする。ポリエチレングリコールPEGはエチレンオキシドのポリマーである。ポリエチレングリコールとは、50,000未満の分子量を有するポリマーをいう。ポリマーは、エチレンオキシドと水の分子を反復パターンで一体に連接することにより作製される。ポリエチレングリコールは、下記の構造:-CH2-CH2-On-を有するものである。飽和架橋型環系は、芳香族でない二環式または多環式の環系をいう。かかる系は、そのコア構造内に孤立不飽和を含むものであっても共役不飽和を含むものであってもよいが、芳香環もヘテロ芳香環も含まないが、芳香族置換基を有していてもよい。例えば、ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン、2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン、7-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンおよび1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロ-ナフタレンはすべて、類型飽和架橋型環系に含まれる。スピロ環は、別の環の特定の環炭素に由来する環をいう。例えば、以下に示すように:飽和架橋型環系環CとC’の環原子これは橋頭原子ではないは、該飽和架橋型環系とこれに結合しているスピロ環環Dとの間の共有原子であり得る。スピロ環系の代表例は2,3-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イルである。異性体は、同一の分子式を有するが性質もしくは原子の結合順序または原子の空間配列が異なる化合物を意味する。原子の空間配列が異なる異性体は立体異性体と称される。互いに鏡像でない立体異性体はジアステレオマーと称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体はエナンチオマーまたは場合によっては光学異性体と称される。同一でない4つの置換基に結合している炭素原子はキラル中心と称される。キラル中心を1つ有する化合物は、キラリティーが反対の2つのエナンチオマー形態を有し、ラセミ混合物と称される。1つより多くのキラル中心を有する化合物は、2n-1個のエナンチオマーペアここで、nはキラル中心の数であるを有する。1つより多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物ジアステレオマー混合物と称されるのいずれかetherで存在し得る。キラル中心が1つ存在する場合、立体異性体は、該キラル中心の絶対配置によって特性評価され得る。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間配列をいう。エナンチオマーは、そのキラル中心の絶対配置によって特性評価され、Cahn,IngoldおよびPrelogのR-およびS-順位則によって示される。立体化学命名法の規則、立体化学の決定方法および立体異性体の分離は当該技術分野で周知である例えば、AdvancedOrganicChemistry,第3版,March,Jerry,JohnWileySons,NewYork,1985を参照のこと。本発明の化合物を説明するために本願で使用している名称および図示は、特に記載のない限り、考えられ得るあらゆる立体異性体およびその任意の混合物ラセミまたはその他を包含していることが意図される。代謝産物は、動物またはヒトの体内における代謝または生体内変換;例えば、酸化、還元もしくは加水分解などによるより極性の分子への、またはコンジュゲートへの生体内変換によってもたらされる化合物またはその塩の分解生成物または最終生成物をいう生体内変換の論考については、GoodmanおよびGilman,ThePharmacologicalBasisofTherapeutics第8版,PergamonPress,gilmanら編,1990を参照のこと。本明細書で用いる場合、本発明の化合物またはその塩の代謝産物は、体内で該化合物の生物学的に活性な形態となり得るものである。一例では、生物学的に活性な形態である代謝産物がインビボで放出されるようなプロドラッグが使用され得る。別の例では、生物学的に活性な代謝産物が予期せずに見出されるすなわち、プロドラッグの設計自体は行なわなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性のアッセイは、本開示に鑑みると当業者には明らかである。本発明の目的での患者および被験体は、ヒトおよび他の動物特に、哺乳動物ならびに他の生物体を包含する。したがって、該方法は、ヒトの治療と獣医学的利用の両方に適用可能である。別の実施形態において患者は哺乳動物であり、別の実施形態では患者はヒトである。化合物の薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得るものであり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。薬学的に許容され得る塩は無毒性であることは理解される。適当な薬学的に許容され得る塩に関するさらなる情報は、Remington’sPharmaceuticalSciences,第17版,MackPublishingCompany,Easton,PA,1985、またはS.M.Bergeら,PharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.,1977;66:1-19において知得され得る。また、該化合物は、該化合物と結合している1種類以上の薬学的に許容され得る塩を有する場合があり得ることも理解される。薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、無機酸例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など;ならびに有機酸例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、3-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4’-メチレンビス-3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などとともに形成されるものが挙げられる。薬学的に許容され得る塩基付加塩の例としては、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオンで置き換えられた場合に形成されるもの、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。好ましい塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩である。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基に由来する塩の例としては、限定されないが、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン例えば、天然に存在している置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。プロドラッグは、例えば、血中での加水分解によってインビボで典型的には、迅速に変換されて上記の式の親化合物が生成される化合物をいう。一般的なaommon例としては、限定されないが、カルボン酸部分を有する活性な形態を有する化合物のエステルおよびアミドの形態が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容され得るエステルの例としては、限定されないが、アルキルエステル例えば、約1~約6個の炭素を有する該アルキル基は直鎖または有枝鎖であるが挙げられる。また、許容され得るエステルとしては、シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステル限定されないが、ベンジルなどが挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容され得るアミドの例としては、限定されないが、第一級アミドならびに第二級および第三級アルキルアミド例えば、約1~約6個の炭素を有するが挙げられる。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、慣用的な方法に従って調製され得る。プロドラッグの充分な論考は、T.HiguchiおよびV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,A.C.S.SymposiumSeriesの第14巻、ならびにBioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987これらはどちらも、あらゆる目的で引用により本明細書に組み込まれるに示されている。治療有効量は、患者に投与したとき疾患が有効に処置される本発明の化合物の量である。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、さまざまな要素、例えば、該化合物の活性、代謝安定性、排出速度および作用持続期間、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、食生活および種、該化合物の投与の様式および期間、佐剤またはさらなる治療薬の並行投与ならびに治療効果を得ようとしている疾患の重症度に応じて異なる。所与の状況に対する治療有効量は、過度に実験を行なうことなく決定することができる。疾患、障害または症候群を処置するまたはの処置は、本明細書で用いる場合、i疾患、障害または症候群がヒトにおいて生じるのを予防すること、すなわち、疾患、障害または症候群に曝露されているかもしれない、または素因を有するかもしれないが、まだ、該疾患、障害または症候群の症状が起こっていない、または示されていない動物において、該疾患、障害または症候群の臨床症状が発症しないようにすること;ii疾患、障害または症候群を抑止すること、すなわち、その発症を停止すること;およびiii疾患、障害または症候群を軽減すること、すなわち、疾患、障害または症候群の消退を引き起こすことを包含する。当該技術分野で知られているように、全身性送達対局所送達、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、食生活および種、該化合物の投与の様式および期間、佐剤またはさらなる治療活性成分の並行投与ならびに治療効果を得ようとしている疾患の重症度について調整が必要であり得、常套的な実験手法を用いて確認可能である。本明細書に開示した化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、単独の立体異性体、ラセミ化合物として、ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在し得る。また、本明細書に開示した化合物は幾何異性体として存在することもあり得る。かかる単一の立体異性体、ラセミ化合物およびその混合物ならびに幾何異性体はすべて、本明細書に開示した化合物の範囲に含まれることが意図される。ある化合物を構築する目的で本明細書に開示した化合物の全般的記載を考慮する場合、かかる構築は安定な構造の作出がもたらされるものであることを想定している。すなわち、当業者であれば、理論的には通常、安定な化合物すなわち、立体的に現実的および/または合成的に実現可能である上記とみなされないいくつかの構築物が認識される。単一の立体異性体の調製、および/またはラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物からの単一の立体異性体の分離や単離のための方法は当該技術分野で周知である。例えば、光学活性なR-およびS-異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されるものであってもよく、慣用的な技術を用いて分割されたものであってもよい。エナンチオマーR-およびS-異性体は、当業者に公知の方法によって、例えば:ジアステレオ異性体の塩もしくは錯体の形成これは、例えば、晶析によって分離され得る;ジアステレオ異性体の誘導体の形成これは、例えば、晶析、エナンチオマー特異的試薬例えば、酵素的酸化あるいは還元との一方エナンチオマーの選択的反応、続いて、修飾エナンチオマーと非修飾エナンチオマーの分離によって分離され得る;またはキラル環境例えば、キラルリガンドを結合させたシリカなどのキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下でのガス-液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分割され得る。所望のエナンチオマーが上記の分離手順のうちの1つによって別の化学存在体に変換される場合、所望のエナンチオマー形態に遊離させるためにさらなる工程が必要とされ得ることは認識される。あるいはまた、特定のエナンチオマーを光学活性な試薬、基材、触媒もしくは溶媒を用いて不斉合成によって合成してもよく、一方のエナンチオマーを他方に不斉変換によって変換させてもよい。特定のエナンチオマーが富化されたエナンチオマー混合物では、主成分エナンチオマーを、再結晶によってさらに富化させることができる収量において夾雑が減少する。また、本開示の化合物は、非溶媒和形態で存在するものであってもよいとともに、薬学的に許容され得る溶媒例えば、水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在するものであってもよい。一般に、本開示の化合物の解釈上、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価とみなす。また、本開示は、標準的な有機合成技術例えば、コンビナトリアル化学または生物学的方法例えば、細菌による消化、代謝、酵素変換などのいずれを用いて作製された化合物も包含することが意図される。以下の実施例およびスキームに、本明細書に開示した化合物の一般的な合成手順を示す。本明細書に開示した式Iの化合物の合成およびその実施形態は、これらの実施例およびスキームに限定されない。当業者には、他の手順を用いて本明細書に開示した式Iの化合物が合成され得ること、および実施例およびスキームに記載の手順はかかる手順の一例にすぎないことがわかる。以下の記載において、当業者であれば、具体的な反応条件、添加される試薬、溶媒および反応温度は、本開示の範囲に含まれる具体的な化合物の合成のために修正され得ることが認識される。以下に記載する中間体化合物で、以下のこの実施例でかかる中間体をどのようにして合成するかの記載がないものはすべて、特に記載のない限り、市販の化合物である。合成例以下の略号および頭字語を本明細書において使用し、全体を通して、表示した意味を有する。中間体中間体1N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-クロロフタラジン-1-アミン1,4-ジクロロフタラジン500mg,2.5mmolと3,5-ビストリフルオロメチルアニリン592mg,2.58mmolを1,4-ジオキサン15mLに懸濁させ、60水素化ナトリウム鉱油中400mg,10mmolを注意深く添加した。混合物を60°Cで一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を水で注意深くクエンチし、次いで1N水性塩酸約15mLで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体を得、これを最小限の量のジクロロメタンで洗浄し、N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-クロロフタラジン-1-アミンを黄色固体として得た480mg,1.22mmol,49収率。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.31m,3H,8.16m,1H,7.91m,2H,7.45s,1HC16H8ClF6N3のMSEI:392MH,塩素同位体パターン。以下の化合物を上記の化合物と同様の様式で合成した。4-クロロ-N-[3-メトキシ-5-トリフルオロメチルフェニル]フタラジン-1-アミン.C16H11ClF3N3OのMSEI:354MH,塩素同位体パターン。中間体24-4-クロロフタラジン-1-イル安息香酸メチル1,4-ジクロロフタラジン500mg,2.5mmol、[4-メトキシカルボニルフェニル]ボロン酸405mg,2.25mmol、Pddppf2Cl2ジクロロメタン付加物100mg,0.125mmolおよび三塩基性リン酸カリウム1.59g,7.5mmolを1,4-ジオキサン4mLと水0.5mLに懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して30分間110°Cにした。混合物を15mLの1N水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル2×40mlで抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し酢酸エチル:ヘキサン=1:4から1:2までで溶出、4-4-クロロフタラジン-1-イル安息香酸メチルを淡褐色固体として得た335mg,1.12mmol,45収率。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.43d,1H,8.25d,1H,8.04m,2H,7.94m,1H,7.81d,2H,4.02s,3H。中間体31-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン1-4-ブロモフェニル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン100mg,0.418mmol、ビスピナコラトジボロン160mg,0.627mmol、Pddppf2Cl2ジクロロメタン付加物34mg,0.0418mmolおよび酢酸カリウム123mg,1.25mmolを1,4-ジオキサン10mLに懸濁させた。混合物を80°Cで一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル:ジクロロメタン=1:1で溶出、1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン71mg,60収率を象牙色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ9.95brs,1H,7.89d,2H,7.63d,2H,6.59t,1H,6.43t,1H,1.27s,12H。以下の化合物を上記の化合物と同様の様式で合成した。1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ピロリジン-2-オン.1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.81d,2H,7.65d,2H,3.88t,2H,2.62t,2H,2.16m,2H,1.33s,12H。5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ベンゾフラン-13H-オン.1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.95m,3H,5.32s,2H,1.37s,12H。1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]イミダゾリジン-2-オン.1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.78d,2H,7.55d,2H,5.10-NH,br-s,1H,3.95t,2H,3.59t,2H,1.33s,12H。中間体41-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]エタノン4-ブロモ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド:4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸2.0g,9.13mmolのジクロロメタン100mL溶液に、EDCI2.62g,13.69mmol、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.06g,10.9mmol、4-ジメチルアミノピリジン1.33g,10.9mmolおよびジイソプロピルエチルアミン5mLを添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水、10クエン酸溶液およびブラインで連続的に洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、4-ブロモ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド1.97g,82収率を油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.34m,3H,3.54s,3H,3.34s,3H。1-4-ブロモ-2-フルオロフェニルエタノン:4-ブロモ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド1.97g,7.5mmolの乾燥テトラヒドロフラン50mL溶液に、メチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル中3M,5.5mLを0°Cで添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、次いで3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、1-4-ブロモ-2-フルオロフェニルエタノン1.34g,83収率を油状物として得た。1HNMR600MHz,CDCl3:δ7.77t,1H,7.36m,2H,2.63d,3H。1-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]エタノン:1-4-ブロモ-2-フルオロフェニルエタノン500mg,2.30mmol、ビスピナコラトジボロン877mg,3.45mmol、Pddppf2Cl2ジクロロメタン付加物187mg,0.230mmolおよび酢酸カリウム677mg,6.90mmolを1,4-ジオキサン15mLに懸濁させた。混合物を80°Cで一晩撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、濃縮し、1-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]エタノン607mg,99収率を黄色油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.85t,1H,7.63d,1H,7.56d,1H,1.35s,12H。中間体53-[2-ジメチルアミノエトキシ]-5-トリフルオロメチルアニリン3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェノール:3-メトキシ-5-ニトロベンゾトリフルオリド1.0g,4.52mmolを48臭化水素水溶液20mLに溶解させ、この溶液を一晩還流加熱した。室温まで冷却した後、残渣を水と酢酸エチルに溶解させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェノール950mg,93収率を黄色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.07s,1H,7.88t,1H,7.43s,1H,6.22brs,1H。N,N-ジメチル-2-[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェノキシ]エタンアミン:3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェノール950mg,4.58mmol、塩化2-ジメチルアミノエチル塩酸塩990mg,6.88mmolおよび炭酸セシウム4.47g,13.7mmolをN,N-ジメチルホルムアミド15mLに溶解させ、この溶液を50°Cで4時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水と酢酸エチルに溶解させた。混合物を酢酸エチル20mL×2で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタン:メタノール=20:1で溶出、N,N-ジメチル-2-[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェノキシ]エタンアミン700mg,55収率を黄色油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.08s,1H,7.93t,1H,7.49s,1H,4.19t,2H,2.82t,2H,2.42s,6H。3-[2-ジメチルアミノエトキシ]-5-トリフルオロメチルアニリン:メタノール30mL中のN,N-ジメチル-2-[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェノキシ]エタンアミン700mg,2.5mmolおよび10Pd担持C70mgの混合物を水素45psi下で3時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液をエバポレートし、3-[2-ジメチルアミノエトキシ]-5-トリフルオロメチルアニリン520mg,84収率を粘着性の油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.54s,1H,6.50s,1H,6.34t,1H,4.06t,2H,3.82brs,2H,2.73t,2H,2.33s,6H。中間体63-[3-ジメチルアミノプロピル]-5-トリフルオロメチルアニリン3-[3-ジメチルアミノプロパ-1-イン-1-イル]-5-トリフルオロメチルアニリン:3-ブロモ-5-トリフルオロメチルアニリン0.5g,2.08mmolおよびN,N-ジメチルプロパルギルアミン0.345g,4.16mmolを無水N,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、この溶液に窒素をパージした。トリエチルアミン0.585mL,4.16mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.12g,0.104mmolおよびヨウ化銅I0.08g,0.416mmolを添加し、得られた溶液を60°Cで一晩撹拌した。室温まで冷却した後、残渣を水と酢酸エチルに溶解させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタン:メタノール=20:1から9:1までで溶出、3-[3-ジメチルアミノプロパ-1-イン-1-イル]-5-トリフルオロメチルアニリン60mg,12収率を粘着性の褐色油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.08s,1H,6.89s,1H,6.83s,1H,3.87brs,2H,3.47s,2H,2.37s,6H。3-[3-ジメチルアミノプロピル]-5-トリフルオロメチルアニリン:メタノール10mL中の3-[3-ジメチルアミノプロパ-1-イン-1-イル]-5-トリフルオロメチルアニリン60mg,0.247mmolおよび10Pd担持C6mgの混合物を水素45psi下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液をエバポレートし、3-[3-ジメチルアミノプロピル]-5-トリフルオロメチルアニリン60mg,98収率を黄色粘着性の油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.81s,1H,6.73s,1H,6.67s,1H,3.84brs,2H,2.62t,2H,2.55t,2H,2.40s,6H,1.87m,2H。中間体7[4-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルフェニル]ボロン酸2.5Mのn-ブチルリチウム2.02mL,5.05mmolの乾燥テトラヒドロフラン10mL溶液に、3-4-ブロモフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール200mg,0.842mmolのテトラヒドロフラン5mL溶液を-78°Cで添加した。得られた混合物を-78°Cで45分間撹拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル溶液0.232mL,1.01mmolを添加し、混合物を-78°Cで2時間撹拌し、次いで室温まで昇温させ、さらに1時間撹拌した。3水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり添加することによって混合物をクエンチした。得られた水層を3N水性塩酸の滴下によってpH5~6まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した2回。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタン:メタノール=20:1で溶出、[4-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルフェニル]ボロン酸98mg,57収率を固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.52d,2H,6.80d,2H,6.16s,1H,2.25s,3H。中間体83-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルアニリン[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]メタノール:3-ニトロ-5-トリフルオロメチル安息香酸1.0g,4.25mmolの蒸留テトラヒドロフラン10mL溶液に、ボラン-メチルスルフィド2mL,21.3mmolを室温で滴下した。混合物を16時間撹拌し、次いでメタノールで注意深くクエンチし、エバポレートし、[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]メタノール932mg,4.215mmol,収率=99収率をオレンジ色の液状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.42d,2H,7.99s,1H,4.92s,2H。3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベンジルメタンスルホネート:[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]メタノール931mg,4.21mmolのジクロロメタン10mL溶液に、トリエチルアミン1.8mL,12.631mmolとメタンスルホニルクロリド0.39mL,5.05mmolを連続的に0°Cで添加した。得られた赤色溶液をさらに1時間撹拌し、次いで、水とブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートし、3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベンジルメタンスルホネート1.3g,4.35mmolを黄色油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.50d,2H,8.01s,1H,5.38s,2H,3.14s,3H。N,N-ジメチル-1-[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]メタンアミン:3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベンジルメタンスルホネート1.29g,4.34mmolのアセトニトリル10mL溶液に、炭酸セシウム4.24g,13.004mmolとジメチルアミンテトラヒドロフラン中2M,3.3ml,6.502mmolを0°Cで添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタン:酢酸エチル=10:1から1:1まで,Rf=0.3ヘキサン:酢酸エチル=2:1中、N,N-ジメチル-1-[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]メタンアミン255mg,1.03mmol,24収率を黄色液状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.39d,2H,7.95s,1H,3.58s,2H,2.28s,6H。3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルアニリン:エタノール20mL中のN,N-ジメチル-1-[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]メタンアミン251mg,1.01mmolおよび10Pd担持C25mgの混合物を水素45psi下で0.5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルアニリン520mg,84収率を黄色油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.92s,1H,6.80d,2H,3.81-NH2、br-s,2H,3.53s,2H。中間体93-アミノ-5-トリフルオロメチル安息香酸メチル3-ニトロ-5-トリフルオロメチル安息香酸メチル:3-ニトロ-5-トリフルオロメチル安息香酸81.0g,4.52mmolをメタノール30mLに溶解させ、この溶液に1滴の硫酸を添加した。この溶液を一晩還流加熱した。室温まで冷却した後、溶媒をエバポレートし、残渣を酢酸エチルと水で抽出した。有機溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し2回、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、3-ニトロ-5-トリフルオロメチル安息香酸メチル1.01g,95収率を黄色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ9.05s,1H,8.68s,1H,8.63s,1H,4.04s,3H。3-アミノ-5-トリフルオロメチル安息香酸メチル:3-ニトロ-5-トリフルオロメチル安息香酸メチル350mg,1.40mmolおよび塩化スズII二水和物1.58g,7.02mmolとメタノール20mLの混合物に、水1mLを添加し、得られた混合物を70°Cで2時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した3回。合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、3-アミノ-5-トリフルオロメチル安息香酸メチル300mg,98収率を無色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.65s,1H,7.48s,1H,7.05s,1H,3.99brs,2H,3.91s,3H。中間体103-[2-ジメチルアミノエチル]-5-トリフルオロメチルアニリン塩酸塩2-{E-2-[3-アミノ-5-トリフルオロメチルフェニル]ビニル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン:3-アミノ-5-ブロモベンゾトリフルオリド2.00g,8.332mmolをアセトニトリル80mLに溶解させ、この溶液を窒素で脱気した。PdOAc294mg,0.417mmol、トリス2-メチルフェニルホスフィン254mg,0.833mmolおよびトリエチルアミン3.5mL,25.0mmolを添加し、明るいオレンジ色の溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液に、N-ビニルフタルイミド1.73g,10.0mmolを添加し、反応混合物を脱気し、16時間還流加熱した。反応液をセライトパッドに通して濾過した。濾液を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=3:1から2:1、さらに1:1までで溶出、2-{E-2-[3-アミノ-5-トリフルオロメチルフェニル]ビニル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン2.02g,73収率を黄色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.92-7.90m,2H,7.78-7.76m,2H,7.59d,1H,7.35d,1H,7.09s,1H,6.91s,1H,6.79s,1H,3.88-NH2;brs,2H。2-{2-[3-アミノ-5-トリフルオロメチルフェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン:エタノール125mLおよびテトラヒドロフラン90mL中の2-{E-2-[3-アミノ-5-トリフルオロメチルフェニル]ビニル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン2.02g,6.076mmolおよび10Pd担持C0.20gを、50psiの水素下で室温にて4時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=3:1で溶出、2-{2-[3-アミノ-5-トリフルオロメチルフェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン1.35g,4.041mmolを無色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.82-7.78m,2H,7.70-7.67m,2H,6.82s,1H,6.72s,2H,3.87t,2H,3.79-NH2;brs,2H,2.90t,2H。{3-[2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルエチル]-5-トリフルオロメチルフェニル}カルバミン酸tert-ブチル:2-{2-[3-アミノ-5-トリフルオロメチルフェニル]エチル}-1H-イソインドール-1,32H-ジオン300mg,0.897mmolのジクロロメタン10mL溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル294mg,1.346mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン110mg,0.897mmolを0°Cで添加した。得られた溶液を15時間撹拌し、濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=3:1で溶出,Rf=0.4ヘキサン:酢酸エチル=2:1中、{3-[2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルエチル]-5-トリフルオロメチルフェニル}カルバミン酸tert-ブチル156mg,0.359mmol,40収率を粘性液状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.83-7.81m,2H,7.70-7.68m,2H,7.48s,1H,7.43s,1H,7.40s,1H,3.93t,2H,3.06t,2H,1.43s,9H。[3-2-アミノエチル-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバミン酸tert-ブチル:{3-[2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルエチル]-5-トリフルオロメチルフェニル}カルバミン酸tert-ブチル151mg,0.348mmolのエタノール3mL溶液に、ヒドラジン一水和物0.034mL,0.695mmolを添加した。得られた溶液を100°Cで1時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール:ジクロロメタン=1:10から1:5までで溶出により、[3-2-アミノエチル-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバミン酸tert-ブチル67mg,0.220mmol,63収率を固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.65s,1H,7.53s,1H,7.15s,1H,2.98t,2H,2.85t,2H,1.51s,9H。{3-[2-ジメチルアミノエチル]-5-トリフルオロメチルフェニル}カルバミン酸tert-ブチル:メタノール5mL中の[3-2-アミノエチル-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバミン酸tert-ブチル67mg,0.220mmolおよび10Pd担持C7mgの混合物に、37ホルムアルデヒド0.1mL,1.32mmolを添加し、得られた混合物を水素45psi下で16時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール:ジクロロメタン=1:10で溶出、{3-[2-ジメチルアミノエチル]-5-トリフルオロメチルフェニル}カルバミン酸tert-ブチル18mg,0.054mmol,25収率を固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.48s,1H,7.38s,1H,7.10s,1H,6.6-NH,s,1H,2.80t,2H,2.55t,2H,2.30s,6H,1.50s,9H。3-[2-ジメチルアミノエチル]-5-トリフルオロメチルアニリン塩酸塩:{3-[2-ジメチルアミノエチル]-5-トリフルオロメチルフェニル}カルバミン酸tert-ブチル31mg,0.093mmolのメタノール溶液に、ジエチルエーテル中の2M塩酸1mL,1.87mmolを滴下した。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、これを濃縮し、3-[2-ジメチルアミノエチル]-5-トリフルオロメチルアニリン塩酸塩25mg,定量的収率を薄黄色固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.78s,1H,7.67s,1H,7.58s,1H,3.40m,2H,3.23m,2H,2.92s,6H。中間体113-1-メチルピペリジン-4-イル-5-トリフルオロメチルアニリン4-{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボン酸tert-ブチル:ジイソプロピルアミン0.847mL,6.00mmolの乾燥テトラヒドロフラン15mL溶液に-60°Cで、n-ブチルリチウムヘキサン中1.6M;3.75mL,6.00mmolを窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を-60°Cで5分間撹拌した。4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.0g,5.00mmolの乾燥テトラヒドロフラン20mL溶液を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。次いで、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド溶液1.96g,5.50mmolを添加した。反応混合物を-60°Cで30分間撹拌し、混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、逐次、5クエン酸溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル:ヘキサン=1:10で溶出、4-{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボン酸tert-ブチル1.2g,72収率を無色の油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ5.73s,1H,4.01s,2H,3.59t,2H,2.40s,2H,1.43s,9H。4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボン酸tert-ブチル:4-{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボン酸tert-ブチル460mg,1.38mmol、ビスピナコラトジボロン458mg,1.80mmol、Pddppf2Cl2ジクロロメタン付加物56mg,0.069mmolおよび酢酸カリウム408mg,1.46mmolを1,4-ジオキサン20mLに懸濁させた。混合物を80°Cで一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル:ヘキサン=1:10で溶出、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボン酸tert-ブチル335mg,78収率を無色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ5.50s,1H,3.94s,2H,3.45t,2H,2.21s,2H,1.45s,9H,1.25s,12H。4-[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボン酸tert-ブチル:4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボン酸tert-ブチル200mg,0.646mmol、1-ブロモ-3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベンゼン261mg,0.969mmol、Pddppf2Cl2ジクロロメタン付加物52mg,0.064mmolおよび炭酸カリウム268mg,1.94mmolを無水N,N-ジメチルホルムアミド5mLに懸濁させた。混合物を80°Cで一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル:ヘキサン=1:10で溶出、4-[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボン酸tert-ブチル114mg,47収率を黄色粘着性の油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.37s,1H,8.33s,1H,7.89s,1H,6.27s,1H,4.09s,2H,3.65t,2H,2.55s,2H,1.46s,9H。4-[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン:4-[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボン酸tert-ブチル205mg,0.550mmolのジクロロメタン10mL溶液に、トリフルオロ酢酸0.42mL,5.505mmolを添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、エバポレートし、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりメタノール:ジクロロメタン=1:20から1:10までで溶出、4-[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン212mg,定量的収率を淡黄色泡状物として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ9.78s,1H,8.45s,1H,8.41s,1H,7.92s,1H,6.27s,1H,3.92s,2H,3.50t,2H,2.88s,2H。1-メチル-4-[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン:4-[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン200mg,0.541mmolをメタノール10mLに溶解させた溶液に、37ホルムアルデヒド水溶液0.08mL,1.08mmol,とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム228mg,1.08mmolを添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、濃縮し、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりメタノール:ジクロロメタン=1:10で溶出、1-メチル-4-[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン95mg,61収率を淡黄色固体として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ8.41s,1H,8.35s,1H,7.93s,1H,6.32s,1H,3.26s,2H,2.80t,2H,2.67s,2H,2.50s,3H。3-1-メチルピペリジン-4-イル-5-トリフルオロメチルアニリン:エタノール10mL中の1-メチル-4-[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン95mg,0.330mmolおよび10Pd担持C30mgの混合物を水素45psi下で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、3-1-メチルピペリジン-4-イル-5-トリフルオロメチルアニリン80mg,93収率を粘着性の油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.78s,1H,6.71s,1H,6.67s,1H,3.28d,2H,2.52m,4H,2.31t,2H,1.94m,2H,1.85d,2H。中間体126-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル3-エチル6-ブロモ-1H-インダゾール-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル3-エチル:6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル200mg,0.743mmolをジクロロメタン50mLに溶解させた溶液に、トリエチルアミン114mL,0.818mmol、二炭酸ジ-tert-ブチル324mg,1.486mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン9mg,0.074mmolを連続的に0°Cで添加した。混合物を0°Cで1時間、次いで室温で2時間撹拌した。有機層を、連続的に0.5N水性塩酸、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=3:1で溶出,Rf=0.6ヘキサン:酢酸エチル=2:1中、6-ブロモ-1H-インダゾール-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル3-エチル274mg,0.742mmol,99収率を薄黄色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.44s,1H,8.10d,1H,7.54d,1H,4.51q,2H,1.73s,9H,1.46t,3H。6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル3-エチル:6-ブロモ-1H-インダゾール-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル3-エチル274mg,0.743mmol、ビスピナコラトジボロン335mg,1.320mmol、Pddppf2Cl2ジクロロメタン付加物72mg,0.088mmolおよび酢酸カリウム259mg,2.640mmolを1,4-ジオキサン15mLに懸濁させた。混合物を80°Cで一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=3:1で溶出,Rf=0.4ヘキサン:酢酸エチル=3:1中、6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル3-エチル232mg,0.557mmol,75収率を無色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.72s,1H,8.24d,1H,7.83d,1H,4.54q,2H,1.76s,9H,1.50t,3H,1.38s,12H。中間体131-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロパン-1-オン1-4-ブロモ-2-フルオロフェニルプロパン-1-オン:3-ブロモフルオロベンゼン5.0g,28.57mmolと塩化アルミニウムIII11.6g,86.99mmolの混合物を窒素下で、スラリーが形成されるまで加熱した。塩化プロピオニル3.2g,34.59mmolを15分間にわたって添加し、混合物を90°Cで1時間加熱した。反応液を氷水100mL上に注入し、得られた混合物をジクロロメタン3×50mLで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=10:1で溶出、1-4-ブロモ-2-フルオロフェニルプロパン-1-オンを無色の固体として得た854mg,3.696mmol,13収率。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.75t,1H,7.38-7.29m,2H,3.00-2.94m,2H,1.18t,3H。1-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロパン-1-オン:1-4-ブロモ-2-フルオロフェニルプロパン-1-オン433mg,1.874mmol、ビスピナコラトジボロン714mg,2.811mmol、Pddppf2Cl2ジクロロメタン付加物153mg,0.817mmolおよび酢酸カリウム552mg,5.622mmolを1,4-ジオキサン20mLに懸濁させた。混合物を80°Cで一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=10:1で溶出、1-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロパン-1-オン103mg,0.467mmol,25収率を黄色油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.82t,1H,7.61d,1H,7.53d,1H,3.00q,2H,1.35s,12H,1.20t,3H。実施例14-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチルN-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-クロロフタラジン-1-アミン中間体1の手順に従って調製1.27g,3.245mmol、[4-メトキシカルボニルフェニル]ボロン酸876mg,4.867mmol、Pddppf2Cl2ジクロロメタン付加物265mg,0.325mmolおよび三塩基性リン酸カリウム1.38g,6.493mmolを1,4-ジオキサン15mLと水1.5mLに懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して20分間110°Cにした。混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液10mLで処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し2×10mL、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を最小限の量のジクロロメタンとジエチルエーテルで洗浄し、4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチルを薄褐色固体として得た1.6g,0.324mmol,99収率。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.97s,1H,8.84s,2H,8.72d,1H,8.19-8.14m,3H,8.04t,1H,7.95d,1H,7.88d,2H,7.71s,1H,3.93s,3H.C24H15F6N3O2のMSEI:492MH。以下の化合物を上記の化合物と同様の様式で合成した。1-[4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イルフェニル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン.1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン中間体3について記載の手順に従って調製を使用。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ10.38s,1H,9.88s,1H,8.80s,2H,8.67d,1H,8.09t,1H,7.96m,4H,7.73d,2H,7.66s,1H,7.09t,1H,6.64t,1H.C25H15F6N5OのMSEI:516MH。N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-1H-インダゾール-6-イルフタラジン-1-アミン.C23H13F6N5のMSEI:474MH。N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-[4-1H-ピラゾール-3-イルフェニル]フタラジン-1-アミン.C25H15F6N5のMSEI:500MH。N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-[4-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルフェニル]フタラジン-1-アミン.[4-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルフェニル]ボロン酸中間体7について記載の手順に従って調製を使用。1HNMR600MHz,d6-DMSO:δ12.63s,1H,9.88s,1H,8.80s,2H,8.67d,1H,8.10m,1H,7.98m,4H,7.68m,3H,6.52s,1H,2.26s,3H.C26H17F6N5のMSEI:514MH。1-[4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イルフェニル]ピロリジン-2-オン.1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ピロリジン-2-オン中間体3について記載の手順に従って調製を使用。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.91s,1H,8.84s,2H,8.71d,1H,8.14t,1H,8.01m,2H,7.90d,2H,7.71m,3H,3.96t,2H,2.56t,2H,2.12m,2H.C26H18F6N4OのMSEI:517MH。4-4-{[3-メチルオキシ-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル.4-クロロ-N-[3-メトキシ-5-トリフルオロメチルフェニル]フタラジン-1-アミン中間体1について記載の手順に従って調製を使用。C24H18F3N3O3:のMSEI454MH。4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イルベンズアミド.C23H14F6N4OのMSEI:477MH。4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル-3-メチル安息香酸メチル.1HNMR600MHz,d6-DMSO:δ9.93s,1H,8.83s,2H,8.70d,1H,8.08t,1H,8.00s,1H,7.93m,2H,7.68s,1H,7.47d,1H,7.41d,1H3.88s,3H,2.06s,3H.C25H17F6N3O2のMSEI:506MH。4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イルベンズアルデヒド.1HNMR600MHz,d6-DMSO:δ10.17s,1H,9.99s,1H,8.85s,2H,8.74d,1H,8.20-8.11m,3H,8.03t,1H,7.95m,3H,7.72s,1H.C23H13F6N3OのMSEI:462MH。5-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル-2-ベンゾフラン-13H-オン.5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ベンゾフラン-13H-オン中間体3について記載の手順に従って調製を使用。1HNMR600MHz,d6-DMSO:δ10.00s,1H,8.85s,2H,8.74d,1H,8.15t,1H,8.05m,3H,7.95m,2H,7.72s,1H,5.55s,2H.C24H13F6N3O2のMSEI:490MH。N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-{4-[5-メチルアミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]フェニル}フタラジン-1-アミン.C25H16F6N6SのMSEI:547MH。1-[5-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル-2-チエニル]エタノン.C22H13F6N3OSのMSEI:482MH。5-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イルチオフェン-2-カルボン酸メチル.C22H13F6N3O2SのMSEI:498MH。1-[3-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イルフェニル]エタノン.C24H15F6N3OのMSEI:476MH。1-[4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イルフェニル]イミダゾリジン-2-オン.1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]イミダゾリジン-2-オン中間体3について記載の手順に従って調製を使用1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.84s,1H,8.79s,2H,8.64d,1H,8.15-8.02m,1H,7.96-7.95m,2H,7.73d,2H,7.63-7.60m,3H,7.06s,1H,3.91t,2H,3.42t,2H.C25H17F6N5OのMSEI:518MH。N-[4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イルフェニル]アセトアミド.C24H16F6N4OのMSEI:491MH。6-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル-1H-インダゾール-3-カルボン酸エチル.6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル3-エチル中間体12について記載の手順に従って調製を使用1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.92s,1H,8.81s,2H,8.68d,1H,8.21d,1H,8.09t,1H,7.98-7.92m,3H,7.67s,1H,7.68d,1H,4.41q,2H,1.38t,3H.C26H17F6N5O2のMSEI:546MH。4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル-3-フルオロ安息香酸メチル.1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.98s,1H,8.80s,2H,8.69d,1H,8.10t,1H,7.98-7.94m,2H,7.89d,1H,7.79t,1H,7.68s,1H,7.62d,1H,3.89s,3H.C24H14F7N3O2のMSEI:510MH。4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル-3-クロロ安息香酸メチル.1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.97s,1H,8.82s,2H,8.70d,1H,8.12s,1H,8.08d,2H,7.93t,1H,7.73d,1H,7.69s,1H,7.44d,1H,3.90s,3H.C24H14ClF6N3O2のMSEI:526MH,塩素同位体パターン。実施例24-4-{[3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル4-4-クロロフタラジン-1-イル安息香酸メチル中間体2の手順に従って調製120mg,0.401mmolおよび3-ブロモ-5-トリフルオロメチルアニリン144mg,0.602mmolをエタノール4.0mLに懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して30分間100°Cにした。混合物を濃縮し、残渣を最小限の量のジクロロメタンとジエチルエーテルで洗浄し、4-4-{[3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル129mg,64収率を黄色固体として得た。1HNMR600MHz,d6-DMSO:δ8.85d,1H,8.54s,1H,8.34s,1H,8.21-8.13m,3H,8.07t,1H,7.95d,1H,7.85d,2H,7.69s,1H,3.89d,3H.C23H15BrF3N3O2のMSEI:502MH,臭素同位体パターン。以下の化合物を上記の化合物と同様の様式で合成した。4-4-{[3-メチル-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル.1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ8.99d,1H,8.27t,1H,8.21d,2H,8.16t,1H,8.05s,1H,8.00d,1H,7.92s,1H,7.88d,2H,7.48s,1H,6.84-6.80m,1H,3.93s,3H,2.47s,3H.C24H18F3N3O2のMSEI:438MH。4-{4-[3-エチルフェニルアミノ]フタラジン-1-イル}安息香酸メチル.1HNMR600MHz,d6-DMSO:δ9.31s,1H,8.70d,1H,8.16d,2H,8.05t,1H,7.96t,1H,7.89d,1H,7.82dd、4H,7.29t,1H,6.93d,1H,3.93s,3H,2.65q,2H,1.24t,3H.C24H21N3O2のMSEI:384MH。4-4-{[3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル.1HNMR600MHz,d6-DMSO:δ8.91d,1H,8.36s,1H,8.26s,1H,8.21-8.12m,3H,8.05t,1H,7.93d,1H,7.82d,2H,7.57s,1H,3.86s,3H.C23H15ClF3N3O2のMSEI:458MH,塩素同位体パターン。4-4-{[3-ジメチルアミノフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル.1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.15s,1H,8.69d,1H,8.15d,2H,8.03t,1H,7.94t,1H,7.83d,1H,7.76d,2H,7.39-7.37m,2H,7.17t,1H,6.49-6.46m,1H,3.92s,3H,2.50s,6H.C24H22N4O2のMSEI:399MH。4-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル.1HNMR600MHz,d6-DMSO:δ9.03dd,1H,8.23dd、2H,8.17d,2H,8.15-8.10m,1H,8.09-8.03m,1H,7.96d,1H,7.88-7.81m,2H,7.70s,1H,7.64-7.56m,1H,3.89s,3H.C23H16F3N3O2のMSEI:424MH。4-4-{[3-4-メチルピペラジン-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル.1HNMR600MHz,d6-DMSO:δ9.45s,1H,8.71d,1H,8.17d,2H,8.08t,1H,7.98m,2H,7.86m,4H,6.90s,1H,3.92s,3H,3.28m,8H,2.08s,3H.C28H26F3N5O2のMSEI:522MH。4-[4-{3-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}アミノフタラジン-1-イル]安息香酸メチル.1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.02d,1H,8.29t,1H,8.24d,2H,8.16t,1H,8.00d,1H,7.96br-s,1H,7.89d,2H,7.84d,1H,7.63t,1H,7.27d,1H,3.94s,3H.C23H16F3N3O2のMSEI:440MH。4-{4-[3-ブロモフェニルアミノ]フタラジン-1-イル}安息香酸.1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ8.98-8.96m,1H,8.26t,1H,8.22-8.20m,2H,8.17-8.12m,2H,7.99d,1H,7.89-7.87m,2H,7.78-7.77m,1H,7.49-7.47m,2H,3.92s,3H.C22H16BrN3O2のMSEI:434MH,臭素同位体パターン。4-{4-[3-クロロフェニルアミノ]フタラジン-1-イル}安息香酸メチル.1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.00-8.99m,1H,8.26t,1H,8.21d,2H,8.15t,1H,8.01-7.99m,2H,7.88d,2H,7.73d,1H,7.54t,1H,7.35d,1H,3.94s,3H.C22H16ClN3O2のMSEI:390MH,塩素同位体パターン。4-4-{[3-1-メチルエチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル.1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ8.97d,1H,8.25t,1H,8.21-8.16m,3H,7.97d,1H,7.84d,2H,7.56-7.52m,2H,7.47t,1H,7.29-7.27m,1H,3.93s,3H,2.97五重線,1H,1.26d,6H.C25H23N3O2のMSEI:398MH。4-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル.1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ8.92d,1H,8.46s,1H,8.23m,4H,8.12t,1H,7.99d,1H,7.87d,2H,7.81d,1H,3.93s,3H.C23H15ClF3N3O2のMSEI:458MH,塩素同位体パターン。4-4-{[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル.1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ8.89d,1H,8.25-8.20m,5H,8.11t,1H,7.99d,1H,7.89d,2H,7.45d,1H,3.92s,3H.C23H15F4N3O2のMSEI:442MH。4-4-{[3-{[2-ジメチルアミノエチル]オキシ}-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル塩酸塩.3-[2-ジメチルアミノエトキシ]-5-トリフルオロメチルアニリン塩酸塩中間体5の手順に従って調製したアニリンの塩酸塩を使用。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.61s,1H,8.74d,1H,8.18d,2H,8.09m,3H,8.00t,1H,7.92d,1H,7.88d,2H,6.93s,1H,4.16t,2H,3.93s,3H,2.68t,2H,2.21s,6H.C27H25F3N4O3のMSEI:511MH。4-[4-{3-[3-ジメチルアミノプロピル]-5-トリフルオロメチルフェニル}アミノフタラジン-1-イル]安息香酸メチル塩酸塩.3-[3-ジメチルアミノプロピル]-5-トリフルオロメチルアニリン塩酸塩中間体6の手順に従って調製したアニリンの塩酸塩を使用。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.64s,1H,8.74d,J=8.13Hz,1H,8.36s,1H,8.24-8.14m,3H,8.09t,1H,7.99t,1H,7.93d,1H,7.86d,J=7.97Hz、2H,7.27s,1H,3.93s,3H,2.76t,2H,2.62m,3H,2.42s,6H,1.88m,2H.C28H27F3N4O2のMSEI:509MH。4-{4-[3-シアノフェニルアミノ]フタラジン-1-イル}安息香酸メチル.1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ8.97d,1H,8.39s,1H,8.2-8.20m,3H,8.14m,3H,7.99d,1H,7.89d,2H,7.69m,2H,3.93s,3H.C23H16N4O2のMSEI:381MH。4-4-{[4-メチルオキシ-3-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル.1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.45s,1H,8.66d,1H,8.30s,1H,8.21d,1H,8.14d,2H,8.06t,1H,7.96t,1H,7.88d,1H,7.82d,2H,7.32d,1H,3.91d,6H.C24H18F3N3O3のMSEI:454MH。4-4-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル.1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.00d,1H,8.28m,2H,8.20d,2H,8.13m,2H,7.98d,1H,7.86d,2H,7.68t,1H,3.92s,3H.C23H15F4N3O2のMSEI:442MH。4-{4-[3-ブロモ-5-メチルフェニルアミノ]フタラジン-1-イル}安息香酸メチル.1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ8.82d,1H,8.15m,3H,8.05t,1H,7.92m,2H,7.82d,2H,7.61s,1H,7.21s,1H,3.88s,3H,2.32s,3H.C23H18BrN3O2のMSEI:448MH,臭素同位体パターン。4-[4-{3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルフェニル}アミノフタラジン-1-イル]安息香酸メチル.3-[ジメチルアミノメチル]-5-トリフルオロメチルアニリン塩酸塩中間体8の手順に従って調製したアニリンの塩酸塩を使用。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.65s,1H,8.74d,1H,8.48s,1H,8.26s,1H,8.16d,2H,8.09t,1H,7.99t,1H,7.87d,1H,7.86d,2H,7.30s,1H,3.93s,3H,3.54s,2H,2.23s,6H.C26H23F3N4O2のMSEI:481MH。4-4-{[3-1,1-ジメチルエチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル.1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ8.72d,1H,8.16d,2H,8.06t,1H,7.98~7.83m,6H,7.33t,1H,7.12d,1H,3.92s,3H,1.34s,9H.C26H25N3O2のMSEI:412MH。3-[4-{4-[メチルオキシカルボニル]フェニル}フタラジン-1-イルアミノ]-5-トリフルオロメチル安息香酸メチル.3-アミノ-5-トリフルオロメチルベンゾエート中間体9の手順に従って調製を使用。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.92s,1H,8.97s,1H,8.89s,1H,8.76d,1H,8.18d,2H,8.13t,1H,8.02t,1H,7.94d,1H,7.89-7.85m,3H,3.94d,6H.C25H18F3N3O4のMSEI:482MH。4-[4-{3-[2-ジメチルアミノエチル]-5-トリフルオロメチルフェニル}アミノフタラジン-1-イル]安息香酸メチル.3-[2-ジメチルアミノエチル]-5-トリフルオロメチルアニリン塩酸塩中間体10の手順に従って調製を使用。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.56s,1H,8.67d,1H,8.34s,1H,8.12-8.10m,3H,8.04t,1H,7.94t,1H,7.86d,1H,7.80d,2H,7.23s,1H,3.88s,3H,2.81t,2H,2.65-2.60m,2H,2.23s,6H.C27H25F3N4O2のMSEI:495MH。4-4-{[3-1-メチルピペリジン-4-イル-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル.3-1-メチルピペリジン-4-イル-5-トリフルオロメチルアニリン塩酸塩中間体11の手順に従って調製したアニリンの塩酸塩を使用。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.66s,1H,8.76d,1H,8.41s,1H,8.26s,1H,8.17d,2H,8.07t,1H,7.99t,1H,7.87m,3H,7.25s,1H,3.93s,3H,3.08brs,2H,2.71m,1H,2.39m,5H,1.82m,4H.C29H27F3N4O2のMSEI:521MH。実施例34-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸および4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル-N-2-モルホリン-4-イルエチルベンズアミドギ酸塩4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸:メタノール30mLおよび4N水酸化ナトリウム水溶液3.3mL中の4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル実施例1の手順に従って調製1.5g,3.053molの溶液を2時間還流加熱した。室温まで冷却した後、揮発物質を真空除去した。残渣を水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した2回。水層を酸性化し、得られた析出物を収集し、真空乾燥させ、4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸1.4g,96収率を固体として得た。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ10.0s,1H,8.86s,2H,8.75d,1H,8.16m,2H,8.02t,1H,7.96m,1H,7.86d,2H,7.71s,1H,7.56m,1H.C23H13F6N3O2のMSEI:478MH。4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル-N-2-モルホリン-4-イルエチルベンズアミドギ酸塩:N,N-ジメチルアセトアミド0.3mL中の4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸30mg,0.063mmolおよびO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU24mg,0.063mmolに、ジイソプロピルエチルアミン0.025mL,0.144mmolと4-2-アミノエチルモルホリン0.009mL,0.069mmolを添加し、混合物を室温で3時間撹拌し、次いで分取用HPLCによって精製し、4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル-N-2-モルホリン-4-イルエチルベンズアミドギ酸塩23mg,0.036mmol,57収率を薄黄色固体として得た。1HNMR400MHz,d6-DMSOδ9.90s,1H,8.78s,2H,8.66d,1H,8.54t,1H,8.10-8.04m,1H,8.01-7.93m,3H,7.88d,1H,7.77-7.72m,2H,7.65s,1H,3.53t,4H,3.39q,2H,2.44q,2H,2.42-2.36m,4H.C29H25F6N5O2のMSEI:590MH。実施例44-4-{[3-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチルN-[2-ジメチルアミノエチル]-5-トリフルオロメチルベンゼン-1,3-ジアミン塩酸塩:[3-アミノ-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバミン酸tert-ブチル400mg,1.45mmolのアセトニトリル20mL溶液に、炭酸セシウム1.42g、4.34mmolと塩化2-ジメチルアミノエチル塩酸塩313mg,2.17mmolを、絶えず撹拌しながら添加した。得られた混合物を100°Cで15時間加熱し、次いで、セライトパッドに通して濾過した。濾液をエバポレートし、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン:メタノール=10:1,Rf=0.3ジクロロメタン;メタノール=4:1中、褐色油状物を得、これをメタノール10mLに溶解させた。ジエチルエーテル中の2M塩酸4.8mL,9.44mmolを注意深く滴下した。混合物を室温で15時間撹拌し、次いで濃縮し、N-[2-ジメチルアミノエチル]-5-トリフルオロメチルベンゼン-1,3-ジアミン塩酸塩134mg,0.473mmol,33収率を薄黄色固体として得た。4-4-{[3-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル:4-4-クロロフタラジン-1-イル安息香酸メチル中間体2の手順に従って調製65mg,0.167mmolとN-[2-ジメチルアミノエチル]-5-トリフルオロメチルベンゼン-1,3-ジアミン塩酸塩79mg,0.328mmolをエタノール2.0mLに懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して20分間100°Cにした。混合物を濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=3:1で溶出,Rf=0.1ヘキサン:酢酸エチル=3:1中、粗製生成物を得、これを最小限の量のジクロロメタンとジエチルエーテルで洗浄し、4-4-{[3-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチルを無色の固体として得た20mg,0.043mmol,20収率。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.38s,1H,8.71d,1H,8.16d,2H,8.07t,1H,7.97t,1H,7.90d,1H,7.85d,2H,7.60d,2H,6.60NH、s,1H,6.05NH、brs,1H,3.93s,3H,3.21s,2H,2.58s,2H,2.28s,6H.C27H26F3N5O2のMSEI:510MH。実施例54-4-{[3-エチル-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル4-4-{[3-トリフルオロメチル-5-ビニルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル:4-4-{[3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル実施例2の手順に従って調製120mg,0.238mmol、トリブチルビニルスズ0.138mL,0.476mmol、Pd2dba310.8mg,0.0119mmol、キサントホス27.5mg,0.0476mmolおよびトリエチルアミン0.1mL,0.714mmolを窒素雰囲気下でトルエン5mLに懸濁させ、混合物を密封チューブ内で80°Cにて一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.106mL,0.714mmolおよびジクロロメタン中のヨウ素0.1M;0.714mmolとともに1時間撹拌した。揮発物質を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル:ヘキサン=1:4から1:2までで溶出、4-4-{[3-トリフルオロメチル-5-ビニルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル43mg,40収率を黄色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3CD3OD:δ8.57d,1H,8.23m,3H,8.04m,1H,7.93m,2H,7.78d,2H,7.39s,1H,6.82q,1H,5.95d,1H,5.40d,1H,3.99s,3H。4-4-{[3-エチル-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル:メタノール10mL中の4-4-{[3-トリフルオロメチル-5-ビニルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル40mg,0.089mmolおよび10Pd担持C4mgの混合物を水素45psi下で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液をエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタン:メタノール=20:1で溶出、4-4-{[3-エチル-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル40mg,99、0.0886mmolを無色の固体として得た。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.58s,1H,8.72d,1H,8.37s,1H,8.17m,3H,8.09t,1H,7.98t,1H,7.91d,1H,7.85d,2H,7.24s,1H,3.92s,3H,2.75q,2H,1.26t,3H.C25H20F3N3O2のMSEI:452MH。実施例6N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフタラジン-1-アミン1-[4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル-2-フルオロフェニル]エタノン:N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-クロロフタラジン-1-アミン中間体1の手順に従って調製150mg,0.383mmol、1-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]エタノン中間体4の手順に従って調製151mg,0.574mmol、Pddppf2Cl2ジクロロメタン付加物31mg,0.0383mmolおよび三塩基性リン酸カリウム243mg,1.15mmolを1,4-ジオキサン4mLと水0.4mLに懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して20分間110°Cにした。混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液10mLで処理し、酢酸エチル20mLで抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液2×10mLで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル:ヘキサン=1:4で溶出、1-[4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル-2-フルオロフェニル]エタノン135mg,71収率を象牙色の固体として得た。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.99s,1H,8.84s,2H,8.72d,1H,8.15t,1H,8.03m,2H,7.96d,1H,7.72m,3H,2.68d,3H。N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフタラジン-1-アミン:1-[4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル-2-フルオロフェニル]エタノン130mg,0.263mmolおよびヒドラジン水和物0.13mL,2.63mmolを1,4-ジオキサン10mLに溶解させた。混合物を一晩還流加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルと水で抽出した。有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル:ヘキサン=1:2で溶出、N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフタラジン-1-アミン32mg,0.065mmol,25収率を象牙色の固体として得た。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ12.86s,1H,9.93s,1H,8.86s,2H,8.72d,1H,8.12t,1H,8.00m,2H,7.89d,1H,7.73d,2H,7.38d,1H,2.54s,3H.C24H15F6N5のMSEI:488MH。以下の化合物を上記の化合物と同様の様式で合成した。4-3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル-N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]フタラジン-1-アミン.C23H14F6N6のMSEI:489MH。N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-3-エチル-1H-インダゾール-6-イルフタラジン-1-アミン.1-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロパン-1-オン中間体13の手順に従って調製を使用。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.94s,1H,8.86-8.81m,2H,8.71d,1H,8.12-8.10m,1H,8.00-8.98m,2H,7.92d,1H,7.74-7.70m,2H,7.36d,1H,3.01q,2H,1.38t,3H.C25H17F6N5のMSEI:502MH。実施例74-4-{[3-{[3-ジメチルアミノプロピル]アミノ}-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバミン酸tert-ブチル:3-アミノ-5-ニトロベンゾトリフルオリド300mg,1.46mmolのジクロロメタン10mL溶液に、トリエチルアミン0.2ml,1.46mmolと4-ジメチルアミノピリジン178mg,1.46mmolを0°Cで添加した。この溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル476mg,2.183mmolを少量に分けて添加した。得られた溶液を15時間撹拌し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートし、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=2:1で溶出,Rf=0.6ヘキサン:酢酸エチル=2:1中、[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバミン酸tert-ブチル430mg,1.404mmol,97収率を黄色油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.45s,1H,8.27s,1H,7.79s,1H,1.48s,9H。[3-ジメチルアミノプロピル][3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバミン酸tert-ブチル:[3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバミン酸tert-ブチル426mg,1.391mmolのアセトニトリル10mL溶液に、炭酸セシウム1.37g,4.201mmolと塩化3-ジメチルアミノプロピル塩酸塩330mg,2.087mmolを撹拌しながら添加した。得られた混合物を100°Cで4時間加熱した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液をエバポレートした。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン:メタノール=10:1から5:1までで溶出,Rf=0.3ジクロロメタン:メタノール=4:1中、[3-ジメチルアミノプロピル][3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバミン酸tert-ブチル121mg,0.309mmol,22収率を赤みがかった油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.39s,1H,8.26s,1H,7.94s,1H,3.80t,2H,2.31t,2H,1.80q,2H,1.49s,9H。[3-アミノ-5-トリフルオロメチルフェニル][3-ジメチルアミノプロピル]カルバミン酸tert-ブチル:メタノール10mL中の[3-ジメチルアミノプロピル][3-ニトロ-5-トリフルオロメチルフェニル]カルバミン酸tert-ブチル117mg,0.299mmolおよび10Pd担持C12mgの混合物を水素60psi下で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液をエバポレートし、[3-アミノ-5-トリフルオロメチルフェニル][3-ジメチルアミノプロピル]カルバミン酸tert-ブチル105mg,97収率を褐色油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.82s,1H,6.72s,1H,6.69s,1H,3.90-NH2、br-s,2H,3.63t,2H,2.29t,2H,1.73q,2H,1.44s,9H。[3-アミノ-5-トリフルオロメチルフェニル][3-ジメチルアミノプロピル]カルバミン酸tert-ブチル塩酸塩:[3-アミノ-5-トリフルオロメチルフェニル][3-ジメチルアミノプロピル]カルバミン酸tert-ブチル104mg,0.287mmolのメタノール3mL溶液に、ジエチルエーテル中の2M塩酸0.29mL,0.576mmolを滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでこれをエバポレートし、[3-アミノ-5-トリフルオロメチルフェニル][3-ジメチルアミノプロピル]カルバミン酸tert-ブチル塩酸塩127mg,定量的収率を薄黄色油状固体として得た。4-4-{[3-{tert-ブトキシカルボニル[3-ジメチルアミノプロピル]アミノ}-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル:[3-アミノ-5-トリフルオロメチルフェニル][3-ジメチルアミノプロピル]カルバミン酸tert-ブチル塩酸塩120mg,0.302mmolおよび4-4-クロロフタラジン-1-イル安息香酸メチル中間体2の手順に従って調製60mg,0.201mmolをエタノール2.0mLに懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して20分間100°Cにした。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタン:メタノール=6:1から3:1まで、4-4-{[3-{tert-ブトキシカルボニル[3-ジメチルアミノプロピル]アミノ}-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル50mg,0.080mmol,40収率を褐色油状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.19d,2H,7.77-7.66m,8H,6.51s,1H,3.97s,3H,3.20t,2H,2.44t,2H,2.27d,6H,1.79q,2H,1.44s,9H。4-4-{[3-{[3-ジメチルアミノプロピル]アミノ}-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル:4-4-{[3-{tert-ブトキシカルボニル[3-ジメチルアミノプロピル]アミノ}-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル45mg,0.072mmolのメタノール3mL溶液に、ジエチルエーテル中の2M塩酸0.072mL,0.144mmolを滴下した。混合物を室温で15時間撹拌し、次いでこれをエバポレートし、生成物を得、これを最小限の量のジクロロメタンとジエチルエーテルで洗浄し、4-4-{[3-{[3-ジメチルアミノプロピル]アミノ}-5-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチルを褐色固体として得た20mg,0.036mmol,50収率。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.28d,1H,8.23t,1H,8.17d,3H,7.94d,1H,7.81d,2H,7.15s,2H,6.87s,1H,3.88s,3H,3.17-3.11m,4H,2.68d,6H,1.95q,2H.C28H28F3N5O2のMSEI:524MH。実施例84-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-6-イル-N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]フタラジン-1-アミン6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トリチル-1H-ベンゾトリアゾール:6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ベンゾトリアゾール250mg,1.02mmolと塩化トリチル425mg,1.53mmolをアセトニトリル10mLに溶解させ、トリエチルアミン0.435mL,3.06mmolを添加した。混合物を一晩撹拌し、得られた析出物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トリチル-1H-ベンゾトリアゾール438mg,88収率を象牙色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.57s,1H,7.50d,1H,7.33m,9H,7.17m,6H,6.38d,1H,1.34s,12H。N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-1-トリチル-1H-ベンゾトリアゾール-6-イルフタラジン-1-アミン:N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-クロロフタラジン-1-アミン中間体1の手順に従って調製100mg,0.255mmol、6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トリチル-1H-ベンゾトリアゾール185mg,0.379mmol、Pddppf2Cl2ジクロロメタン付加物20mg,0.0245mmolおよび三塩基性リン酸カリウム105mg,0.494mmolを1,4-ジオキサン4mLと水0.4mLに懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して20分間110°Cにした。混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液10mLで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し2×10mL、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル:ヘキサン=1:4で溶出、N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-1-トリチル-1H-ベンゾトリアゾール-6-イルフタラジン-1-アミン140mg,77収率を無色の固体として得た。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.95s,1H,8.83s,2H,8.71d,1H,8.40s,1H,8.12t,1H,7.98m,2H,7.70s,1H,7.61d,1H,7.42m,9H,7.15m,6H,6.64d,1H。4-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-6-イル-N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]フタラジン-1-アミン:N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-1-トリチル-1H-ベンゾトリアゾール-6-イルフタラジン-1-アミン140mg,0.195mmolをメタノール10mLに溶解させ、この溶液にジエチルエーテル中の2M塩酸1.5mLを添加した。混合物を1時間撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタン:メタノール=9:1で溶出、4-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-6-イル-N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]フタラジン-1-アミン70mg,0.147mmol,76収率を無色の固体として得た。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.97s,1H,8.83s,2H,8.72d,1H,8.16s,1H,8.05m,2H,7.95m,2H,7.70d,1H,7.65s,1H.C22H12F6N6のMSEI:475MH。実施例9N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イルフタラジン-1-アミンN-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-クロロフタラジン-1-アミン中間体1の手順に従って調製80mg,0.204mmol、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン塩酸塩160mg,1.02mmolおよび炭酸カリウム141mg,1.02mmolをN,N-ジメチルホルムアミド1.0mLに懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して5時間90°Cにした。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル:ジクロロメタン=1:1で溶出、生成物を得た。この生成物を最小限の量のジクロロメタンとヘキサンで洗浄し、N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2-イルフタラジン-1-アミンを黄色固体として得た8mg,0.0168mmol,8収率。1HNMR600MHz,d6-DMSO:δ9.56s,1H,8.67s,1H,8.65s,2H,8.54m,3H,8.08t,1H,8.02t,1H,7.57s,1H,7.50d,1H,5.25d,4H.C23H15F6N5のMSEI:476MH。実施例10N-{3-[3-ジメチルアミノプロピル]-5-トリフルオロメチルフェニル}-4-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフタラジン-1-アミントリフルオロ酢酸塩1-4-ブロモ-2-フルオロフェニルエタノンヒドラゾン:1-4-ブロモ-2-フルオロフェニルエタノン中間体4の手順に従って調製467mg,2.15mmolをエタノール5mLに溶解させ、還流下、ヒドラジン0.168mL,2.79mmolで8時間処理した。次いで、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=4:1で溶出、1-4-ブロモ-2-フルオロフェニルエタノンヒドラゾン420mg,84収率を黄色無色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.39m,1H,7.23m,2H,5.41brs,2H,2.10d,3H。6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール:1-4-ブロモ-2-フルオロフェニルエタノンヒドラゾン420mg,1.817mmolをエチレングリコール5mLに溶解させ、165°Cで6時間加熱した後、冷却した反応混合物を水15mLに注入した。この水性混合物を少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて中和し、薄黄色析出物を得た。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール330mg,86収率を薄黄色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ9.94brs,1H,7.60s,1H,7.53d,1H,7.23d,1H,2.62s,3H。6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル:6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール330mg,1.56mmolのジクロロメタン15mL溶液に、トリエチルアミン0.67mL,4.68mmol、二炭酸ジ-tert-ブチル443mg,2.03mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン19mg,0.156mmolを0°Cで添加した。得られた溶液を3時間撹拌し、反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル:ヘキサン=1:6で溶出、6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル366mg,75収率を淡いピンク色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.31s,1H,7.46d,1H,7.37d,1H,2.54s,3H,1.60s,9H。3-メチル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル:6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル360mg,1.157mmol、ビスピナコラトジボロン150mg,1.73mmol、Pddppf2Cl2ジクロロメタン付加物94mg,0.1157mmolおよび酢酸カリウム340mg,3.471mmolを1,4-ジオキサン15mLに懸濁させた。混合物を80°Cで一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル:ヘキサン=1:6で溶出、3-メチル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル280mg,67収率を無色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.62s,1H,7.71d,1H,7.64d,1H,2.60s,3H,1.73s,9H,1.36s,12H。6-4-クロロフタラジン-1-イル-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル:1,4-ジクロロフタラジン150mg,0.753mmol、3-メチル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル270mg,0.753mmol、Pddppf2Cl2ジクロロメタン付加物61mg,0.0753mmolおよび三塩基性リン酸カリウム479mg,2.259mmolを1,4-ジオキサン10mLと水1.0mLに懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して20分間110°Cにした。混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液10mLで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液2×10mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル:ヘキサン=1:2で溶出、6-4-クロロフタラジン-1-イル-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル146mg,48収率を無色の固体として得た。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ8.43d,1H,8.37s,1H,8.22t,1H,8.17t,1H,8.09d,2H,7.71d,1H,2.62s,3H,1.59s,9H。6-[4-{3-[3-ジメチルアミノプロピル]-5-トリフルオロメチルフェニル}アミノフタラジン-1-イル]-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル:6-4-クロロフタラジン-1-イル-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル138mg,0.349mmolおよび3-[3-ジメチルアミノプロピル]-5-トリフルオロメチルアニリン塩酸塩中間体6の手順に従って調製したアニリンの塩酸塩148mg,0.524mmolをエタノール4.0mLに懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して30分間100°Cにした。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタン:メタノール=1:9から1:5までで溶出、6-[4-{3-[3-ジメチルアミノプロピル]-5-トリフルオロメチルフェニル}アミノフタラジン-1-イル]-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル31mg,15収率を無色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.47m,2H,8.14s,1H,7.96m,3H,7.88t,1H,7.74m,2H,7.62d,1H,7.03s,1H,2.71t,2H,2.64m,5H,2.43s,6H,1.96t,2H,1.60s,9H。N-{3-[3-ジメチルアミノプロピル]-5-トリフルオロメチルフェニル}-4-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフタラジン-1-アミントリフルオロ酢酸塩:6-[4-{3-[3-ジメチルアミノプロピル]-5-トリフルオロメチルフェニル}アミノフタラジン-1-イル]-3-メチル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル31mg,0.0512mmolのジクロロメタン5mL溶液に、トリフルオロ酢酸0.5mLを注意深く添加した。混合物にマイクロ波を照射して30分間100°Cにした。混合物を濃縮し、最小限の量のジエチルエーテルで洗浄し、N-{3-[3-ジメチルアミノプロピル]-5-トリフルオロメチルフェニル}-4-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルフタラジン-1-アミントリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た20mg,0.0396mmol,84収率。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ9.61s,1H,8.79m,1H,8.16m,2H,8.02m,2H,7.99d,1H,7.76s,1H,7.38m,2H,7.36d,1H,3.03m,2H,2.70m,8H,2.61s,3H,2.02m,2H.C28H27F3N6のMSEI:505MH。実施例11N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-{3-[メチルアミノメチル]-1H-インダゾール-6-イル}フタラジン-1-アミン6-ブロモ-3-ホルミル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル:6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボアルデヒド500mg,2.22mmolのジクロロメタン125mL溶液に、トリエチルアミン0.34mL,2.44mmol、二炭酸ジ-tert-ブチル970mg,4.444mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン27mg,0.222mmolを0°Cで添加した。混合物を室温までゆっくり昇温させ、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=3:1で溶出,Rf=0.7ヘキサン:酢酸エチル=2:1中、6-ブロモ-3-ホルミル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル746mg,2.294mmol,99収率を無色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ10.30s,1H,8.42s,1H,8.18d,1H,7.57d,1H,1.76s,9H,1.52s,12H。3-ホルミル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル:6-ブロモ-3-ホルミル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル745mg,2.294mmol、ビスピナコラトジボロン874mg,3.441mmol、Pddppf2Cl2ジクロロメタン付加物187mg,0.229mmolおよび酢酸カリウム675mg,6.874mmolを1,4-ジオキサン50mLに懸濁させた。混合物を80°Cで一晩撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=3:1,Rf=0.4ヘキサン:酢酸エチル=3:1中、3-ホルミル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル687mg,1.846mmol,80収率を無色の泡状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ10.37s,1H,8.67s,1H,8.29d,1H,7.84d,1H,1.77s,9H,1.37s,12H。6-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル-1H-インダゾール-3-カルボアルデヒド:N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-クロロフタラジン-1-アミン中間体1の手順に従って調製501mg,1.279mmol、3-ホルミル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル476mg,1.279mmol、Pddppf2Cl2ジクロロメタン付加物104mg,0.128mmolおよび三塩基性リン酸カリウム814mg,3.836mmolを1,4-ジオキサン4mLと水0.4mLに懸濁させ、混合物にマイクロ波を照射して20分間110°Cにした。混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液10mLで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液2×10mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=3:1で溶出、6-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル-1H-インダゾール-3-カルボアルデヒド108mg,0.215mmol,17収率を無色の泡状物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ10.21s,1H,8.46s,1H,8.38-8.30m,2H,8.01d,1H,7.98-7.80m,4H,7.53-7.40m,2H。N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-{3-[メチルアミノメチル]-1H-インダゾール-6-イル}フタラジン-1-アミン:6-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル-1H-インダゾール-3-カルボアルデヒド70mg,0.140mmolのメタノール1mL溶液に、メチルアミンテトラヒドロフラン中2M;2mL、シアノ水素化ホウ素ナトリウム10mg,0.150mmolおよび氷酢酸2滴を添加した。容器を密封し、45°Cまで2日間加熱した。反応が終了したら、溶媒を除去した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタン:メタノール=4:1で溶出、N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-{3-[メチルアミノメチル]-1H-インダゾール-6-イル}フタラジン-1-アミン20mg,0.039mmol,39収率を無色の泡状物として得た。1HNMR400MHz,d6-DMSO:δ13.57s,1H,10.08s,1H,8.99s,2H,8.86d,1H,8.27-8.22m,2H,8.16-8.08m,2H,7.98s,1H,7.84s,1H,7.61d,1H,4.59s,2H,2.74s,3H.C25H18F6N6のMSEI:517MH。実施例124-[4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4-4-ブロモフェニル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン130mg,0.54mmol、ビスピナコラトジボロン150mg,0.59mmol、Pd2dba350mg,0.05mmol、X-ホス55mg,0.12mmolおよび酢酸カリウム110mg,1.12mmolを1,4-ジオキサン4mLに懸濁させた。混合物を95°Cで3時間撹拌し、次いで、N-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-クロロフタラジン-1-アミン中間体1の手順に従って調製100mg,0.25mmol、三塩基性リン酸カリウム345mg,1.63mmolおよび水0.5mLを添加し、混合物にアルゴンをフラッシングし、95°Cで5時間加熱した。混合物を分取用HPLCによって、次いでカラムクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル:ヘキサンで溶出、4-[4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン22mg,0.043mmol,17収率を無色の固体として得た。1HNMR400MHz,d6-DMSOδ12.08brs,1H,9.93brs,1H,8.83s,2H,8.70d,1H,8.53s,1H,8.15-8.09m,1H,8.05-7.98m,1H,7.98-7.92m,3H,7.85-7.80m,2H,7.69s,1H.C24H14F6N6OのMSEI:517MH。実施例134-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}ピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル安息香酸メチル1-クロロ-N-3-トリフルオロメチルフェニルピリド[4,3-d]ピリダジン-4-アミン:圧力容器に、1,4-ジクロロピリド[4,3-d]ピリダジンWO2009/035568A1の手順に従って調製66mg,0.33mmol,1.0当量、3-トリフルオロメチルアニリン0.05mL,0.39mmol,1.2当量および1-メチル-2-ピロリジノン0.1mLを入れた。反応液を密封し、105°Cまで1時間加熱した。解析により主生成物としてモノ付加体とともに少量のビス付加生成物が示された。位置異性体モノ付加生成物は観察されなかった。次いで、反応液を室温まで冷却し、水と飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した2回。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=4:1から1:1までで溶出、1-クロロ-N-3-トリフルオロメチルフェニルピリド[4,3-d]ピリダジン-4-アミンを得た41mg,38収率。C14H8ClF3N4のMSEI:325MH,塩素同位体パターン。4-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}ピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル安息香酸メチル:圧力容器に、1-クロロ-N-3-トリフルオロメチルフェニルピリド[4,3-d]ピリダジン-4-アミン41mg,0.13mmol,1.0当量、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸28mg,0.15mmol,1.2当量、2.0M炭酸ナトリウム水溶液0.13mL,0.25mmol,2.0当量、および1,2-ジメトキシエタン3mLを入れた。反応液に窒素をパージした後、Pddppf2Cl210mg,0.012mmol,0.1当量を添加し、混合物を密封し、90°Cで6時間加熱した。次いで、反応液を室温まで冷却し、シリカゲルに通して濾過し酢酸エチルで溶出、濃縮し、粗製生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=1:1で溶出、4-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}ピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル安息香酸メチルを得た21mg,31収率。1HNMR400MHz,d6-DMSOδ10.04s,1H,9.27s,0.5H,9.15d,0.5H,9.02d,0.5H,8.56dd、0.5H,8.49d,1H,8.25t,1H,8.16dd、2H,7.90dd、2H,7.76d,1H,7.64t,1H,7.43d,1H,3.88s,3H.C22H15F3N4O2のMSEI:425MH。以下の化合物を上記の化合物と同様の様式で合成した。4-4-{[3-1-メチルエチルフェニル]アミノ}ピリド[3,4-d]ピリダジン-1-イル安息香酸メチル.C24H22N4O2のMSEI:399MH。実施例144-5-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリダジン-8-イル安息香酸メチル5-クロロ-N-3-トリフルオロメチルフェニルピリド[3,2-d]ピリダジン-8-アミンおよび8-クロロ-N-3-トリフルオロメチルフェニルピリド[2,3-d]ピリダジン-5-アミン:圧力容器に、5,8-ジクロロピリド[3,2-d]ピリダジンWO2009/035568A1の手順に従って調製100mg,0.51mmol,1.0当量、3-トリフルオロメチルアニリン0.64mL,0.45mmol,0.9当量および1-メチル-2-ピロリジノン0.5mLを入れた。反応液を密封し、100°Cまで23分間加熱した。解析により位置異性体モノ付加生成物の1:1の混合物が示された。反応液を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した2回。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=7:3から1:1までで溶出、5-クロロ-N-3-トリフルオロメチルフェニルピリド[3,2-d]ピリダジン-8-アミンおよび8-クロロ-N-3-トリフルオロメチルフェニルピリド[2,3-d]ピリダジン-5-アミンを得たそれぞれ、54mgおよび52mg,66収率。C14H8ClF3N4のMSEI:325MH,塩素同位体パターン。4-5-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリダジン-8-イル安息香酸メチル:圧力容器に、8-クロロ-N-3-トリフルオロメチルフェニルピリド[2,3-d]ピリダジン-5-アミン52mg,0.16mmol,1.0当量、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸37mg,0.21mmol,1.3当量、2.0M炭酸ナトリウム水溶液0.16mL,0.42mmol,2.0当量および1,2-ジメトキシエタン3mLを入れた。反応液に窒素をパージした後、Pddppf2Cl214mg,0.012mmol,0.1当量を添加し、密封し、90°Cで16時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、シリカゲルに通して濾過し酢酸エチルで溶出、濃縮し、粗製生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=1:1で溶出、4-5-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリダジン-8-イル安息香酸メチルを得た25mg,35収率。1HNMR400MHz,d6-DMSOδ9.82brs,1H,9.33-9.21m,1H,9.08d,1H,8.46s,1H,8.23d,1H,8.15d,2H,8.12-8.01m,3H,7.62t,1H,7.40d,1H,3.87s,3H.C22H15F3N4O2のMSEI:425MH。以下の化合物を上記の化合物と同様の様式で合成した。4-8-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリダジン-5-イル安息香酸メチル.C22H15F3N4O2のMSEI:425MH。実施例154-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}イソキノリン-1-イル安息香酸メチルN-3-トリフルオロメチルフェニルイソキノリン-1-アミン:圧力容器に、1-クロロ-イソキノリン1.5g,9.2mmol,1.0当量、3-トリフルオロメチルアニリン1.2mL,10.1mmol,1.1当量および1-メチル-2-ピロリジノン9mLを入れた。反応液を密封し、100°Cまで一晩加熱し、次いで、反応液を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した2回。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=5:1から3:1までで溶出、N-3-トリフルオロメチルフェニルイソキノリン-1-アミンを得た2.0g,74収率。C16H11F3N2のMSEI:289MH。4-ブロモ-N-3-トリフルオロメチルフェニルイソキノリン-1-アミン:丸底フラスコに、N-3-トリフルオロメチルフェニルイソキノリン-1-アミン1.0g,3.5mmol,1.0当量とテトラヒドロフラン6mLを入れた。混合物を0°Cまで冷却した後、12mLのテトラヒドロフランに溶解させたトリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド1.2g,3.15mmol,0.9当量を滴下した。反応液を室温までゆっくり昇温させ、一晩撹拌した。次いで、反応液をヘキサンに注入すると、このときオレンジ色の析出物が形成された。固体を濾過によって収集し、ジクロロメタンに溶解させた。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=95:5から90:10までで溶出、4-ブロモ-N-3-トリフルオロメチルフェニルイソキノリン-1-アミンを得た0.93g,72収率。C16H10BrF3N2のMSEI:367MH,臭素同位体パターン。4-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}イソキノリン-1-イル安息香酸メチル:圧力容器に、4-ブロモ-N-3-トリフルオロメチルフェニルイソキノリン-1-アミン140mg,0.38mmol,1.0当量、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸75mg,0.42mmol,1.1当量、2.0M炭酸ナトリウム水溶液0.381mL,0.76mmol,2.0当量、および1,2-ジメトキシエタン1mLを入れた。反応液に窒素をパージした後、Pddppf2Cl216mg,0.019mmol,0.05当量を添加し、密封し、100°Cまで16時間加熱した。次いで、反応液を室温まで冷却し、シリカゲルに吸収させた。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製しヘキサン:酢酸エチル=80:20から40:60までで溶出、粗製4-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}イソキノリン-1-イル安息香酸メチルを得た。この化合物を分取用HPLCによってさらに精製し、純粋な4-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}イソキノリン-1-イル安息香酸メチルを得た25mg,16収率。1HNMR400MHz,d6-DMSOδ9.65s,1H,8.64d,1H,8.34s,1H,8.25d,1H,8.09d,1H,8.04d,1H,7.85-7.70m,3H,7.66d,2H,7.56t,1H,7.29dd,1H,3.88s,3H.C24H17F3N2O2のMSEI:423MH。以下の化合物を上記の化合物と同様の様式で合成した。4-4-{[3-1-メチルエチルフェニル]アミノ}イソキノリン-1-イル安息香酸メチル.C26H24N2O2のMSEI:397MH。実施例164-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル-N-メチルベンズアミド4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル安息香酸メチル実施例1の手順に従って調製32mg,0.08mmolに、メタノール1mL中の2Mメチルアミンとともに、マイクロ波を照射して、20分間120°C、次いで20分間150°C、次いで1時間160°Cにした。混合物を分取用HPLCによって精製し、4-4-{[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]アミノ}フタラジン-1-イル-N-メチルベンズアミドを得た3mg,0.006mmol,8収率。1HNMR400MHz,d6-DMSOδ9.98s,1H,8.85s,2H,8.73d,1H,8.63q,1H,8.14t,1H,8.07-8.01m,3H,7.95d,1H,7.80d,2H,7.72s,1H,2.85d,3H.C24H16F6N4OのMSEI:491MH。生物学的実施例化合物を試験するために使用されるJAK1キナーゼアッセイJAK1キナーゼ活性をキナーゼ反応後に消費されたATPの割合として、ルシフェラーゼ-ルシフェリン-カップリング化学発光を用いて測定した。反応は、白色のMediumBinding384ウェルマイクロタイタープレートにおいて行なった。キナーゼ反応は、20mMのHepespH7.5、10mMのMgCl2、0.01のBrij、5のグリセロールおよび1mMのDTTを含有しているバッファー20μLの容量中で試験化合物、8nMの組換えJAK1酵素昆虫発現:V866-K1155、30μMのIRS-1ペプチドY608および2μMのATPを合わせることにより開始した。反応混合物を周囲温度で2時間インキュベートした。キナーゼ反応後、KinaseGloの20μLアリコートを添加して反応を停止させ、残留ATPを化学発光の検出Envisonリーダーを使用によって測定した。総ATP消費は25~60に限定された。表2にJAK1IRS-1チドIC50を、以下のとおり:A≦150nM;150nM<B≦500nM;500nM<C≦1000nM;1000nM<D≦2000nM;および2000nM<E≦30,000nMのコードで示す。本開示の具体的な実施形態を本明細書において実例を示す目的で記載したが、種々の修正が本発明の精神および範囲から逸脱することなく行なわれ得ることが前述のことから認識される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外には限定されない。"