"a--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンをアミン保護されたテトラヒドロキノリン-7-スルホニルクロリドとカップリングさせてアミン保護されたN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを得る工程;bアミン保護されたN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを脱保護してN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその塩を得る工程;cN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその塩をシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを形成する工程;d場合により2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、又はその水和物若しくは溶媒和物を、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程;及びe場合により工程dの生成物を再結晶する工程;を含む、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S―1―メチルピロリジン―2-イル]エチル}―1234―テトラヒドロイソキノリン―7―スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物の製造方法。アミン保護されたテトラヒドロキノリン-7-スルホニルクロリドが2-222-トリフルオロアセチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドであり、そしてアミン保護されたN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドが2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドである、請求項1に記載の方法。工程aのカップリングが無機又は有機塩基の存在下で、そして不活性溶媒中で行なわれる、請求項1に記載の方法。塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及びトリエチルアミンからなる群より選ばれる、請求項3に記載の方法。工程bの脱保護が塩基性条件下、そしてアルコール中で行なわれる、請求項1に記載の方法。工程cの還元的アミノ化が有機溶媒中、還元剤の存在下で行なわれる、請求項1に記載の方法。還元剤がギ酸である、請求項6に記載の方法。工程dで形成された塩が薬学的に許容しうる塩である、請求項1に記載の方法。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項1に記載の方法。工程dの塩形成性酸が、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物を与えるためのフマル酸である、請求項1に記載の方法。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物を1つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤と共に製剤化することをさらに含む、請求項10に記載の方法。a--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンを2-222-トリフルオロアセチル-1234-テトラヒドロキノリン-7-スルホニルクロリドとカップリングさせて2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを得る工程;b2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを脱保護してN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその塩を得る工程;cN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその塩をシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを形成する工程;d場合により2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程;及びe場合により工程dの生成物を再結晶する工程;を含む、請求項1に記載の方法。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又は薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項12に記載の方法。工程dの塩形成性酸が、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物を与えるためのフマル酸である、請求項12に記載の方法。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化することをさらに含む、請求項14に記載の方法。a--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンを塩基の存在下でアミン保護されたテトラヒドロキノリン-7-スルホニルクロリドとカップリングさせてアミン保護されたN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを得る工程;bアミン保護されたN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを塩基性条件下、そしてアルコール、及び水とエーテル性溶媒との組み合わせから選ばれる溶媒中で脱保護してN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその塩を得る工程;cN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその塩を、還元剤の存在下、そしてアルコール及び水とエーテル性溶媒との組み合わせから選ばれる溶媒中、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを形成する工程;d場合により2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程;及びe場合により工程dの生成物を再結晶する工程;を含む、請求項1に記載の方法。化合物2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド。塩基の存在下、そして不活性溶媒中で2-222-トリフルオロアセチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドと--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンとをカップリングさせることを含む、2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの製造方法。塩基の存在下、そして不活性溶媒中で2-222-トリフルオロアセチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドと--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンとをカップリングさせる工程を含む、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの製造方法。塩基の存在下で2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを脱保護することを含む、N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの製造方法。塩基の存在下で2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを脱保護する工程を含む、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの製造方法。従って、本発明は、高純度の2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド及びその塩を工業的スケールにおける使用に適した比較的高収量で製造する方法を提供する。また、本発明は、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド及びその塩の製造に有用である合成中間体、例えば式III式中、Pg=COCF3の化合物、2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドに関する。発明の詳述定義及び略語上に用いたように、そして本発明の説明を通して、以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものと理解される:HPLC高速液体クロマトグラフィーkgキログラムLリットルmLミリリットルMTBEメチルt-ブチルエーテル薬学的に許容しうるという用語は、安全な医薬的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト又は他の哺乳動物との接触に適しており、妥当な便益/リスク比で相応したそれらの化合物、物質、組成物、担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤に関する。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を製造するための本発明の方法は、a--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンをアミン保護されたテトラヒドロキノリン-7-スルホニルクロリドとカップリングさせてアミン保護されたN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを得る工程;bアミン保護されたN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを脱保護してN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその塩を得る工程;cN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその塩をシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを形成する工程;d場合により2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成する工程;及びe場合により工程dの生成物を再結晶する工程;を含む。本発明の一態様において、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくは水和物、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物及びこのような化合物の製造に有用である中間体の製造方法をスキーム1に説明する:スキーム1:スキーム1に説明したように、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物の製造方法は、a--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンをアミン保護されたテトラヒドロキノリン-7-スルホニルクロリドとカップリングさせて式IIIの化合物、アミン保護されたN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド式中、Pgはアミン保護基を表すを得;b式IIIの化合物を脱保護して式IIの化合物、N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその塩を得;c式IIの化合物をシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって式Iの化合物、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを得、d場合により式Iの化合物を溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて式Iaの塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド付加塩を形成し;及びe場合により工程dの生成物を再結晶させることを含む。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を製造するための本発明の特定の方法は、a--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンを塩基の存在下でアミン保護されたテトラヒドロキノリン-7-スルホニルクロリドとカップリングさせてアミン保護されたN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを得;bアミン保護されたN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを塩基性条件下、そしてアルコール及び水とエーテル性溶媒との組み合わせから選ばれる溶媒中で脱保護してN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその塩を得;cN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその塩を還元剤の存在下、そしてアルコール及び水とエーテル性溶媒との組み合わせから選ばれる溶媒中、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを形成し;d場合により2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、又はその水和物若しくは溶媒和物を、溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩又はその水和物若しくは溶媒和物を形成し;及びe場合により工程dの生成物を再結晶させることを含む。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を製造するための本発明の別の特定の方法は、a--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンを2-222-トリフルオロアセチル-1234-テトラヒドロキノリン-7-スルホニルクロリドとカップリングさせて2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを得;b2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを脱保護してN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその塩を得;cN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド又はその塩をシクロヘキサンカルボキシアルデヒドと共に還元的アミノ化を行なって2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを形成し;d場合により2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを溶媒中で化学量論量又は過剰の塩形成性酸と反応させて塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を形成し;及びe場合により工程dの生成物を再結晶させることを含む。スキーム1について:アミン保護されたN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドは、工程aにおいて、--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンとアミン保護された1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリド、例えば2-222-トリフルオロアセチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリド又は他の適したアミンを保護基で保護された保護された1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドすなわち、酸中で安定でありかつスルホンアミド結合を切断しない条件下で除去可能なアミン保護基との間のカップリングから製造される。一態様において、2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドは、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのようなハロゲン化溶媒、又はt-ブチルメチルエーテル又は2-メチルテトラヒドロフランなどのようなエーテル性溶媒中;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのような無機塩基又はトリエチルアミンなどのような有機塩基の存在下で;好ましくは約0°Cと周囲温度の間の温度、例えば約25°Cで--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンと2-222-トリフルオロアセチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドとの間のカップリングから製造される。従って、本発明の一実施態様は、塩基の存在下、そして不活性溶媒中で2-222-トリフルオロアセチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドと--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンとをカップリングさせることを含む、2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの製造方法である。本発明の別の実施態様は、塩基の存在下、そして不活性溶媒中で2-222-トリフルオロアセチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドと--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンとをカップリングさせる工程を含む、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの製造方法である。2-222-トリフルオロアセチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドのようなアミン保護された1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドは、商業的に入手可能でありうるか、又はそうでない場合、当業者に知られている方法に従って製造してもよい例えば、BlankBKrogAJWeinerGPendletonRGJMedChem198023837840参照。例えば、アミン保護された1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドは、ジクロロメタン、クロロホルム又は1.2-ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒中でアミン保護された1234-テトラヒドロイソキノリンを過剰のクロロスルホン酸と反応させることによって製造することができる。特に、2-222-トリフルオロアセチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリドは、2-222-トリフルオロアセチル-1234-テトラヒドロイソキノリンをクロロホルム又はジクロロメタンのいずれかの中で、約0°C~約5°Cで数時間、次いで室温で数日、過剰のクロロスルホン酸と反応させることによって製造することができる。反応物をクロロホルム又はジクロロメタン及び砕氷の混合物中にクエンチして所望の塩化スルホニルの溶液を得、溶媒を除去した後、それを、例えばt-ブチルメチルエーテルから結晶化によって精製することができる。工程bにおける2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドのようなアミン保護されたN-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの脱保護は、当分野で知られた脱保護技術を用いて実施してもよい。好ましくは、保護基は、塩基性条件下、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で除去してもよい。反応は、好ましくはイソプロパノール、メタノールなどのようなアルコール、又は水とテトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル性溶媒との組み合わせ中、そして約0°Cと混合物の還流温度付近の間、そしてより好ましくは約100°Cより下の温度で実施される。従って、本発明の一実施態様は、塩基の存在下で2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを脱保護すること含む、N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの製造方法である。本発明の別の実施態様は、塩基の存在下で2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドを脱保護する工程を含む、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの製造方法である。工程cは、有機溶媒、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノールなどのアルコール、又は水とテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのようなエーテル性溶媒との組み合わせ、又はアセトニトリルと水若しくはアルコールと水との組み合わせ中、ギ酸例えば、ナトリウム又はギ酸カリウムなどの添加によって生成されるのような還元剤の存在下で、N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを反応させることによる、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの形成を含む。この反応は、好ましくは、約0°Cと混合物の還流温度付近の間、そしてより好ましくは約100°Cより下の温度で実施される。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの薬学的に許容しうる塩、並びにその水和物及び溶媒和物には、塩酸のような無機酸又は安息香酸、フマル酸、シュウ酸及びL-酒石酸のような有機酸のいずれかにより形成することができる2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの慣用の非毒性塩が含まれる。薬学的に許容しうる塩は、式Iの化合物を適した溶媒又はさまざまな組み合わせの溶媒中で化学量論量又は過剰の所望の塩形成性酸と反応させるような当分野でよく知られた標準方法を用いて得ることができる。例えば、シュウ酸塩は、式Iの化合物をエタノール中に溶解して約1.1当量のシュウ酸を加え、そして塩を形成させることによって生成できる。本発明の一態様では、フマル酸塩が得られる。好ましい態様において、フマル酸塩は、ジフマレート一水和物塩である。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの薬学的に許容しうる塩、又はその水和物若しくは溶媒和物は、場合により再結晶される。適した再結晶溶媒としては、例えば、トルエン又はアセトンのような貧溶媒の存在下でのイソプロパノール及びエタノールが含まれる。本発明の別の態様は、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩の溶媒和物若しくは水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化する工程をさらに含む上記の方法である。一態様において、方法は、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物を、薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤の1つ又はそれ以上と共に製剤化する工程を含む。式Vの化合物、--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンは、スキーム2に説明したように製造してもよい。スキーム2:スキーム2について:工程1は、エタノール、メタノール、イソプロパノールなどのようなアルコール及び水との組み合わせを含むそれらの組み合わせ中で2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンをジ-p-トルオイル-D-酒石酸のようなキラル分割剤と合わせることを伴う。好ましくは、溶媒は、エタノール及び水の組み合わせである。反応は、好ましくは約0°Cと混合物の還流温度付近の間、そしてより好ましくは約100°Cより下の温度で実施される。ラセミ体の2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジン出発物質は、商業的に入手可能であるか例えば、AnichemLLCAmericanCustomChemicalsIncAcrosAldrichから又はそうでない場合、当業者によく知られた方法に従って製造してもよいTurnerSCEsbenshadeTABennaniYLHancockAABioorgMedChemLett20031321312135参照。工程2は、工程1の生成物、例えば、--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジン、O,O’ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩を、濃HCl、HBr、H2SO4又はH3PO4のような強酸、及びt-ブチルメチルエーテル、酢酸イソプロピルなどのような無極性溶媒の二相混合物中、室温付近と約100°Cの間の温度で溶解することによる分割剤の除去を含む。一態様において、--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンは、塩として水溶液中で単離される。別の態様において、--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジン塩の酸性溶液は、水酸化ナトリウムのような塩基の添加により塩基性にし、蒸留可能な遊離塩基として--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンを単離することができる。以下の実施例は、スキーム1及び2に記載されたような典型的な合成を示す。これらの実施例は、具体例でしかないことが理解され、そして本発明の範囲をどのようにも制限しようとするものではない。実施例1式VIの化合物:--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジン、O,O’-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩の製造エタノール10370mL及び水2080mLを混合することによって水性エタノールの保存溶液を調製した。O,O’-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸1624g,4.203mol及び上記水性エタノール9050mLの保存溶液の一部の混合物を窒素雰囲気下、約65°Cで撹拌した。別途、ラセミ体の2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジン700g,5.35molを水性エタノール保存溶液の一部3400mLに溶解した。次いで、温度を約65°Cに維持して添加中に固形物が形成されないようにアミン溶液を酒石酸溶液に滴加した。反応物を約65°Cで30分間保持した後、約0°Cに冷却した。沈殿を濾過によって集めた。水気がなくなるまで、集めた固形物に窒素流を通した。固形物をエタノール15950mL/水2457mLから再結晶させて無色の固形物として所望の生成物を得た:1322.4g44,鏡像体過剰率>99.5実施例2式Vの化合物:--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジンの製造HCl296mL,3.55mol及び水517mLの溶液を--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジン、O,O’-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩900g,1.75mol及びMTBE3.2L混合物に加えた。45分間撹拌した後、層を分離した。さらにMTBE1.6Lを水層に加えた。約10分間撹拌した後、層を分離した。撹拌しながら、50水性NaOH476mL,9.19molを約35分かけて酸性の水層に加えた。混合物を約35分間撹拌し、次いで10°Cに冷却した。有機層を分離し、そして減圧で蒸留して所望の生成物206g92を得た。実施例3式IIIの化合物:2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの製造水400mL中の--2-2-アミノエチル-1-メチルピロリジン172g,1.345molの溶液を製造し、そして反応温度を-5°Cと5°Cの間に維持する制御された速度で2-メチルテトラヒドロフラン1600mL中の2-222-トリフルオロアセチル-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホニルクロリド400g,1.22molの溶液に加えた。カップリングが完了したら、反応混合物を炭酸カリウム220g,1.59mol及び水1Lから調製した炭酸カリウム水溶液で1回洗浄して生成物の遊離塩基を遊離した。最小撹拌容積まで真空蒸留することによってほとんどの2-メチルテトラヒドロフランを除去し、そしてエタノール2Lで置き換えた。蒸留を再開し、そして最小撹拌容積まで続けた。2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドのエタノール性溶液をエタノール1132mLで希釈して生成物の30質量溶液を得、収率97と仮定し、そして次の工程に繰り越した。実施例4式IIの化合物:N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド二塩酸塩セスキ水和物の製造水酸化カリウム105g,0.855molの45.7溶液を、温度が45°Cを超えないよう制限された速度で2-222-トリフルオロアセチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド1023.6,0.748molの30.66w/wのエタノール性溶液に加えた。室温に冷却した後、反応物をHPLCによってモニターした。脱保護が完了した後、濃塩酸194mL,2.35molの滴加により反応物を酸性化した。沈殿したKClを39~51°Cの間で濾過することによって除去した。反応器をエタノール300mLですすぎ、次にそれを用いて、集めたKClをすすいだ。エタノール濾液を合わせ、そして反応器に戻した。反応器を約55°Cに加熱し、そして2-メチルテトラヒドロフラン375mLを加えた。N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド二塩酸塩セスキ水和物1gの種晶を加えた。約-5°Cに冷却した後、生成物を濾過によって集めた。生成物を2-メチルテトラヒドロフラン200mL、エタノール200mL及び水5mLから調製した溶液ですすいだ。40°Cの真空オーブン中で乾燥した後、N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド二塩酸塩セスキ水和物277g87を無色の固形物として単離した。N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド二塩酸塩セスキ水和物の種晶は、当業者に知られた一般的な方法に従って得ることができる。別法として、N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド二塩酸塩セスキ水和物は、種晶を用いることなく上記のように容易に製造することができる。実施例5式Iの化合物:2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドの製造N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド二塩酸塩セスキ水和物92g,0.217molを熱SDA3Cエタノール460mL中でギ酸カリウム33.6g,0.399mol及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒド39mL,0.322molと反応させた。反応容器を約72°Cに加熱すると、CO2の放出を伴った。反応混合物をHPLCによって完了についてモニターした。完了したら、反応物を約25°Cに冷却し、そして真空蒸留及び添加水280mLと共に共沸除去することによってエタノールを除去した。濃塩酸37.3mL,0.451molの添加によって生成物の塩酸塩を形成し、そして水溶液を酢酸イソプロピル280mLで洗浄した。水層を水100mL中の炭酸カリウム92g,0.666molの溶液で塩基性にした。アルカリ性水溶液を酢酸イソプロピル460mLで抽出した。酢酸イソプロピル層を水3×460mLで洗浄し、そして酢酸イソプロピルを真空蒸留によって除去し、そしてSDA3Cエタノール460mLで置き換えた。生成した透明な黄色がかった溶液は、溶液120.4g中に2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド85.7g91を含んだ。実施例6式Iaの化合物:2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物の製造SDA3Cエタノール1056mL中の2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド532g,1.27molの溶液を水624mL中のフマル酸302g,2.60molの懸濁液に加えた。生成した溶液をアセトン4Lで希釈してから冷却し、そして粉砕された2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物4.2gを用いて種添加した。種添加した後、混合物を撹拌して結晶を成長させてからさらにアセトン1990mLで希釈した。冷却した後、生成物を濾過によって集め、そしてアセトン1.500Lで洗浄した。アセトンをフィルター乾燥機に少しずつ装填することによって濾過を実施した。アセトン1.5Lの各部分を装填した後、撹拌を2.6rpmに変え、生成物とアセトンとの良好な接触を確保した。窒素パージして真空残留圧力400mbarにした40°Cの真空オーブン中で生成物を乾燥し、そして空気中、室温で再び水和させて2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物684.7g85.8を得た。2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物の種晶は、上記の方法を考慮して当業者に知られた一般的な方法に従って得ることができる。別法として、2-シクロヘキシルメチル-N-{2-[2S-1-メチルピロリジン-2-イル]エチル}-1234-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミドジフマレート一水和物は、種晶を用いることなく上記のように容易に製造することができる。"