"式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩。R1aとR1bの一方が水素であり、他方がメチルであり、R2が、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、R3がメチルであり、R4が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、R5が、水素、クロロ、フルオロ、メチル、またはメトキシであり、R6およびR7が水素である、請求項1に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。R5が水素である、請求項2に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。R4が、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される、請求項3に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。R1aとR1bの一方が水素であり、他方がメチルであり、前記式Iの化合物が、立体異性体の混合物からなる、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。R1aとR1bの一方が水素であり、他方がメチルであり、前記式Iの化合物が、実質的に純粋な立体異性体からなる、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。R1aとR1bの一方が水素であり、他方がメチルであり、前記式Iの化合物の、で印をつけた炭素が、実質的にS立体配置を有する、請求項6に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。R1aとR1bの一方が水素であり、他方がメチルであり、前記式Iの化合物の、で印をつけた炭素が、実質的にR立体配置を有する、請求項6に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。R1aとR1bが、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2が、メチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであり、R3がメチルであり、R4が、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロ、またはフルオロであり、R6およびR7が水素である、請求項1に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。およびこれらの製薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。である、請求項10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。である、請求項10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩と、製薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。請求項10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩と、製薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。である化合物または製薬学的に許容されるその塩と、製薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。である化合物または製薬学的に許容されるその塩と、製薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。哺乳動物における多発性硬化症の治療方法であって、前記哺乳動物に、式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法。哺乳動物における多発性硬化症の治療方法であって、請求項10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。哺乳動物における多発性硬化症の治療方法であって、である請求項10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。哺乳動物における多発性硬化症の治療方法であって、である請求項10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。多発性硬化症を治療するための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。哺乳動物におけるリウマチ様関節炎の治療方法であって、式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。哺乳動物におけるリウマチ様関節炎の治療方法であって、請求項10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。哺乳動物におけるリウマチ様関節炎の治療方法であって、である請求項10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。哺乳動物におけるリウマチ様関節炎の治療方法であって、である請求項10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。リウマチ様関節炎を治療するための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。A.定義本発明の化合物は、上で一般に記載したものを包含し、本明細書で開示する実施形態、下位の実施形態、および種によってさらに例示される。本明細書では、別段指定しない限り、以下の定義が適用されるものとする。本明細書に記載するとき、本発明の化合物は、上で一般に例示したような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種を例とするような1個または複数の置換基で場合により置換されていてもよい。一般に、用語置換とは、所与の構造における水素ラジカルが、指定の置換基のラジカルで置き換えられることを指す。別段指定しない限り、置換された基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有することができ、所与の任意の構造における2箇所以上の位置が、指定の群から選択される2個以上の置換基で置換されていてもよいとき、置換基は、位置ごとに、同じまたは異なるものであってよい。本発明が構想する置換基の組み合わせは、安定した、または化学的に実現可能な化合物の生成につながるものであることが好ましい。本明細書では、本明細書で使用する用語Th1分化またはTh17増加のモジュレーターまたはTh1分化またはTh17増加のモジュレーター化合物またはモジュレーター化合物は、ナイーブCD4T細胞のTh1細胞への分化を抑制、低減、または阻害する化合物を指す。一部の実施形態では、本明細書で使用する用語Th1分化またはTh17増加のモジュレーターまたはTh1分化またはTh17増加のモジュレーター化合物は、IL-17を産生するCD4T細胞の数または活性化CD4T細胞におけるIL-17産生を抑制、低減、または阻害する化合物を指す。異性体は、同じ数および種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、原子の配置または立体配置が異なっている化合物を指す。立体異性体は、空間における原子の配置だけが異なる異性体を指す。ジアステレオ異性体は、互いが鏡像でない立体異性体を指す。鏡像異性体は、互いが重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体を指す。鏡像異性体は、実質的に単一の鏡像異性体、たとえば、90、92、95、98もしくは99以上、または100に等しい単一の鏡像異性体を含む鏡像異性的に純粋なenantiomericallypure異性体を包含する。本明細書で使用する鏡像異性的に純粋は、実質的に単一の鏡像異性体、たとえば、90、92、95、98もしくは99以上、または100に等しい単一の鏡像異性体を含む化合物または化合物の組成を意味する。本明細書で使用する立体異性体的に純粋stereomericallypureは、化合物の1つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物またはその組成を意味する。たとえば、1個のキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成は、化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。2個のキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成は、化合物のジアステレオ異性体を実質的に含まず、鏡像異性体も実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約80重量超の化合物の一立体異性体と、約20重量未満の化合物の他の立体異性体、より好ましくは約90重量超の化合物の一立体異性体と、約10重量未満の化合物の他の立体異性体、さらにより好ましくは約95重量超の化合物の一つの立体異性体と、約5重量未満の化合物の他の立体異性体、最も好ましくは約97重量超の化合物の一つの立体異性体と、約3重量未満の化合物の他の立体異性体を含む。たとえば、米国特許第7,189,715号を参照されたい。異性体について説明する用語としてのRおよびSは、不斉置換されている炭素原子の立体化学配置について述べるものである。不斉置換炭素原子のRまたはSとしての指定は、当業者によく知られ、InternationalUnionofPureandAppliedChemistryRulesfortheNomenclatureofOrganicChemistrySectionEStereochemistryに記載されているように、Cahn-Ingold-Prelog順位則を適用して行う。鏡像異性体の鏡像体過剰率eeは、[主鏡像異性体のモル分率-副鏡像異性体のモル分率]×100である。本明細書で使用する安定は、諸条件に曝されたときに実質的に変質せずに、本明細書で開示する目的の1つまたは複数のためのその生成、検出、好ましくはその回収、精製、および使用が可能となる化合物を指す。一部の実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または化学的に反応性である他の条件の非存在下、40°C以下の温度で少なくとも1週間保持したとき、実質的に変質しない化合物である。Arまたはアリールは、1つまたは複数の閉じた環を有する芳香族炭素環部分を指す。例として、限定はしないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル、ビフェニル、およびピレニルが挙げられる。ヘテロアリールは、1つまたは複数の閉じた環を有し、1個または複数のヘテロ原子たとえば、酸素、窒素、または硫黄が環の少なくとも1つに含まれている環部分を指し、環の少なくとも1つは芳香族であり、1つまたは複数の環は、独立に、縮合および/または架橋したものでもよい。例として、限定はしないが、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、キノキサリニル、ピロリル、インダゾリル、チエノ[2,3-c]ピラゾリル、ベンゾフリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、チオフェニルピラゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、2-フェニルチアゾリル、およびイソオキサゾリルが挙げられる。本明細書で使用するアルキルまたはアルキル基は、完全飽和である、直鎖状すなわち、非分枝状、分枝状、または環状の炭化水素鎖を意味する。特定の実施形態では、アルキル基は、1~6個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキル基は、1~4個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルキル基は、1~3個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルキル基は、2~3個の炭素原子を含み、また別の実施形態では、アルキル基は、1~2個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、用語アルキルまたはアルキル基は、炭素環としても知られるシクロアルキル基を指す。好例となるアルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、およびシクロヘキシルが挙げられる。本明細書で使用するアルケニルまたはアルケニル基は、1または複数の二重結合を有する、直鎖状すなわち、非分枝状、分枝状、または環状の炭化水素鎖を指す。特定の実施形態では、アルケニル基は、2~6個の炭素原子を含む。特定の実施形態では、アルケニル基は、2~4個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルケニル基は、3~4個の炭素原子を含み、また別の実施形態では、アルケニル基は、2~3個の炭素原子を含む。別の態様によれば、用語アルケニルは、ジエンとも呼ばれる、2つの二重結合を有する直鎖状炭化水素を指す。他の実施形態では、用語アルケニルまたはアルケニル基は、シクロアルケニル基を指す。好例となるアルケニル基の非限定的な例として、-CH=CH2、-CH2CH=CH2アリルとも呼ばれる、-CH=CHCH3、-CH2CH2CH=CH2、-CH2CH=CHCH3、-CH=CH2CH2CH3、-CH=CH2CH=CH2、およびシクロブテニルが挙げられる。本明細書で使用するアルコキシまたはアルキルチオは、酸素原子アルコキシまたは硫黄原子アルキルチオを介して炭素主鎖に結合している、予め定義したとおりのアルキル基を指す。本明細書で使用するメチレン、エチレン、およびプロピレンは、それぞれ、2価の部分-CH2-、-CH2CH2-、および-CH2CH2CH2-を指す。本明細書で使用するエテニレン、プロペニレン、およびブテニレンは、2価の部分-CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CH2CH2-、および-CH2CH2CH=CH-を指し、各エテニレン、プロペニレン、およびブテニレン基は、シスまたはトランス立体配置を取り得る。特定の実施形態では、エテニレン、プロペニレン、またはブテニレン基は、トランス立体配置を取り得る。アルキリデンは、メチレンがモノまたはジアルキル置換されて生成する2価の炭化水素基を指す。特定の実施形態では、アルキリデン基は、1~6個の炭素原子を有する。他の実施形態では、アルキリデン基は、2~6個、1~5個、2~4個、または1~3個の炭素原子を有する。このような基として、プロピリデンCH3CH2CH=、エチリデンCH3CH=、およびイソプロピリデンCH3CH3CH=などが挙げられる。アルケニリデンは、メチレンがモノまたはジアルケニル置換されて生成する、1つまたは複数の二重結合を有する2価の炭化水素基を指す。特定の実施形態では、アルケニリデン基は、2~6個の炭素原子を有する。他の実施形態では、アルケニリデン基は、2~6個、2~5個、2~4個、または2~3個の炭素原子を有する。一態様によれば、アルケニリデンは、2つの二重結合を有する。好例となるアルケニリデン基として、CH3CH=C=、CH2=CHCH=、CH2=CHCH2CH=、およびCH2=CHCH2CH=CHCH=が挙げられる。C1~6アルキルエステルまたはアミドは、各C1~6アルキル基が上で定義したとおりであるC1~6アルキルエステルまたはC1~6アルキルアミドを指す。このようなC1~6アルキルエステル基は、式C1~6アルキルOC=O-またはC1~6アルキルC=OO-のものである。このようなC1~6アルキルアミド基は、式C1~6アルキルNHC=O-またはC1~6アルキルC=ONH-のものである。C2~6アルケニルエステルまたはアミドは、各C2~6アルケニル基が上で定義したとおりであるC2~6アルケニルエステルまたはC2~6アルケニルアミドを指す。このようなC2~6アルケニルエステル基は、式C2~6アルケニルOC=O-またはC2~6アルケニルC=OO-のものである。このようなC2~6アルケニルアミド基は、式C2~6アルケニルNHC=O-またはC2~6アルケニルC=ONH-のものである。本明細書で使用するフルオロメチルは、1個または複数のフッ素原子で置換されているメチル基たとえば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルを指す。本明細書で使用するフルオロメトキシは、炭素主鎖に酸素原子を介して結合している、既に定義したとおりのフルオロメチル基を指す。治療、治療する、および治療することは、本明細書に記載するとおりの疾患または障害を回復に向かわせ、緩和し、その発症を遅延させ、その進行を阻害し、または予防することを指す。一部の実施形態では、治療は、1つまたは複数の症状が発現した後に適用することができる。他の実施形態では、治療は、症状が存在しない状況で適用することができる。たとえば、たとえば症状歴に照らして、および/または遺伝的因子もしくは他の感受性因子に照らして症状の発症より前に高感受性個体に治療を適用することができる。症状が回復した後も、たとえば、その再発を予防し、または遅らせるために、治療を継続することができる。本明細書で使用する患者または対象は、動物対象、好ましくは哺乳動物対象たとえば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど、特にヒト対象男女両方の対象、ならびに新生児、乳児、若年、青年、成人、および老年対象を含めるを意味する。本明細書で使用する製薬学的に許容される担体は、一緒に製剤化する化合物の薬理活性を消失させない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物に使用することのできる製薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質、たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。製薬学的に許容される塩は、所望の薬理活性を有し、生物学的にも別な意味でも望ましい、本発明の化合物の酸塩または塩基塩を指す。塩は、限定はしないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタン-スルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩を含めて、酸と形成されるものでよい。塩基塩の例としては、限定はしないが、アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩やN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩、およびアルギニンやリシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。一部の実施形態では、塩基性の窒素含有基が、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどのハロゲン化低級アルキル;硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルなどの硫酸ジアルキル;塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物;ならびに臭化フェネチルなどのハロゲン化アラルキルを始めとする薬剤で第四級化されていてもよい。別段指定しない限り、本明細書で使用する化学基または化学部分の記述に使用した命名法は、名前を左から右へ読んで、分子の残りの部分への結合点が名前の右手側になる慣例に従う。たとえば、基C1~3アルコキシC1~3アルキルは、分子の残りの部分に、アルキル末端で結合している。別の例として、結合点がエチル末端にある、メトキシエチル、および結合点がアミン末端にある、メチルアミノが挙げられる。別段指定しない限り、2価の基を、-で示す2本の末端結合部分を含むその化学式によって記載する場合、結合が左から右に読まれることは理解されよう。別段明記しない限り、本明細書で表記する構造は、その構造のすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体または配座異性体形態、たとえば、各不斉中心についてのRおよびS立体配置、ZおよびE二重結合異性体、ならびにZおよびE配座異性体も包含するものとする。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体だけでなく、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体または配座異性体混合物も、本発明の範囲内にある。別段明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。加えて、別段明記しない限り、本明細書で表記する構造は、1個または複数の同位体富化された原子の存在だけが異なる化合物も包含するものとする。たとえば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムで置き換えられ、または炭素が13Cもしくは14C富化された炭素で置き換えられていることを除き、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、たとえば、生物学的アッセイにおいて分析用ツールまたはプローブとして有用である。B.化合物一実施形態では、本発明は、式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルたとえば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシたとえば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、R2は、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、R5は、水素、クロロ、フルオロ、メチル、またはメトキシである。一部の実施形態では、R5は、水素である。一部の実施形態では、R6およびR7は、両方とも水素である。一部の実施形態では、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、R4は、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される。一部の実施形態では、R1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである。一部の実施形態では、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、式Iの化合物は、立体異性体の混合物からなる。一部の実施形態では、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、式Iの化合物は、実質的に純粋な立体異性体からなる。一部の実施形態では、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、で印をつけた式Iの炭素は、実質的にS立体配置を有する。一部の実施形態では、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、で印をつけた式Iの炭素は、実質的にR立体配置を有する。C.医薬製剤本発明の活性化合物は、製薬学的に許容される担体と組み合わせて、その医薬製剤とすることができる。担体および製剤の詳細な選択は、その組成物について予定されている特定の投与経路に応じて決まる。本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、口腔内頬側、経膣、または移植リザーバー投与などに適するといえる。組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与することが好ましい。本発明の組成物の滅菌注射液形態は、水性または油脂性の懸濁液でよい。そうした懸濁液は、適切な分散化または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、当業界で知られている技術に従って製剤化することができる。滅菌注射製剤は、非経口で許容される非毒性の希釈剤または溶媒を媒体とした、たとえば、1,3-ブタンジオール溶液としての、滅菌注射溶液剤または懸濁剤にしてもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液を用いることができる。加えて、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒として好都合に用いられる。この目的では、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドを始めとして、任意の無刺激性の固定油を用いてもよい。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射液の調製において有用であり、オリーブ油やヒマシ油などの製薬学的に許容される天然の油も、特にそのポリオキシエチレン化型で、同様である。これらの油溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤もしくは分散化剤、または、乳剤および懸濁剤を含めた製薬学的に許容される剤形の製剤化において一般に使用される同様の分散化剤も含有してよい。TweenやSpanなどの一般に使用される他の界面活性剤、および製薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般に使用される他の乳化剤または生物学的利用能強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。製薬学的に許容される本発明の組成物は、それに限らないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または溶液剤を含めて、経口で許容される任意の剤形にして経口投与することができる。経口用途用の錠剤の場合では、一般に使用される担体として、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。通常は、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も加える。カプセル剤形態での経口投与については、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。経口用途に水性懸濁剤が必要となる場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望であれば、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も加えてよい。あるいは、製薬学的に許容される本発明の組成物は、直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。坐剤は、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出させる適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製できる。そのような材料として、カカオ脂、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが挙げられる。製薬学的に許容される本発明の組成物は、特に、目、皮膚、または下位腸管の疾患を含めて、治療の標的が、局所適用によって容易に接近できる領域または臓器を包含するとき、局所投与することもできる。そうした領域または臓器それぞれに適する局所製剤が、容易に調製される。下位腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤上記を参照されたいまたは適切な浣腸製剤で行うことができる。局所的経皮パッチを使用してもよい。局所適用では、製薬学的に許容される組成物は、1種または複数の担体に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切な軟膏剤に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、製薬学的に許容される組成物は、製薬学的に許容される1種または複数の担体に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切なローション剤またはクリーム剤に製剤化することもできる。適切な担体として、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、2オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。眼への使用については、製薬学的に許容される組成物は、pH調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、pH調整された等張性滅菌食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を加えまたは加えずに製剤化することができる。あるいは、眼への使用では、製薬学的に許容される組成物をワセリン剤などの軟膏剤に製剤化してもよい。製薬学的に許容される本発明の組成物は、鼻用エアゾールまたは吸入によって投与することもできる。そのような組成物は、医薬品製剤業界でよく知られている技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは適切な他の保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、過フッ化炭化水素、および/または他の従来の可溶化剤もしくは分散化剤を用い、食塩水溶液として調製することができる。製薬学的に許容される本発明の組成物は、経口投与用に製剤化することが最も好ましい。D.対象および使用方法プロスタグランジンは、免疫応答の様々な段階をモジュレートすることが示されている。脂質メディエーターのプロスタグランジンE2PGE2は、細胞内cAMPを上昇させ、Ickを不活性化することにより、CD4T細胞活性化を抑制することがよく知られているエイコサノイドである。PGE2は、インターフェロンγIFN-γ産生およびT細胞増殖を抑制することにより、Th1反応の調節において役割を果たすことも示されている。しかし、PGE2受容体であるEP4サブタイプを介したPGE2による刺激は反対の効果、すなわち、Th1分化ProstaglandinEreceptorsubtypesEP2andEP4promotedifferentiationandexpansionofTh1andTh17lymphocytesthroughdifferentsignalingmodules、NatureMedicine、2009、近刊および活性化CD4細胞におけるIL-17産生を促進する効果も伴うProstaglandinE2synergisticallywithinterleukin23favorshumanTh17expansion、Blood、2008、112、3696~3703;ProstaglandinE2regulatesTh17celldifferentiationandfunctionthroughcyclicAMPandEP2EP4receptorsignaling、J.Exp.Med.2009、206、535~548;ProstaglandinE2enhancesTh17responseviamodulationofIL17andIFNγproductionbymemoryCD4Tcells、Eur.J.Immunol.2009、39、1301~1312。これと一致して、新規の選択的EP4拮抗薬またはPGE2中和抗体によるEP4に対する拮抗作用は、Th1分化、Th17増加、ならびに活性化樹状細胞によるIL-23分泌を抑制する。PGE2によるTh1分化の誘導は、PI3Kシグナル伝達によって媒介されるのに対し、IL-17産生の刺激には、cAMPシグナル伝達が必要である。加えて、DBA/1またはC57BL/6マウスにEP4拮抗薬を投与すると、先天免疫および適応免疫反応が抑制され、またコラーゲン誘発関節炎CIAおよび実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEモデルにおいて疾患が抑制されており、PGE2/EP4シグナル伝達がこれらの自己免疫性病理に決定的に関与していることが示唆された。こうした結果は、PGE2/EP4シグナル伝達の抑制が、リウマチ様関節炎や多発性硬化症などの炎症性自己免疫疾患の疾患修飾において治療的価値を有する可能性があることを示唆している。本発明の活性化合物は、種々の異なる状態を治療するために患者または対象に、詳細には、以下の疾患に罹患している患者または対象に投与することができる。aリウマチ様関節炎たとえば、Targetingrheumatoidarthritisandjointinflammationinthemouse、J.Clin.Invest.2002、110、651~658;ProstaglandinE2exacerbatescollageninducedarthritisinmicethroughtheinflammatoryinterleukin23interleukin17axis、ArthritisRheum.2007.56:2608~2619を参照されたい、b多発性硬化症たとえば、Narumiya,S.によるTheProstanoidReceptorsinSignalingNetworkofChronicInflammationTheRoleofFPinBleomycininducedPulmonaryFibrosisandTheRoleofEP4inExperimentalAutoimmuneEncephalomyelitisinMice、EicosanoidsandChronicInflammation、Montana、2008年2月、KeystoneSymposia、Montana、2008年2月;ProstaglandinEreceptorsubtypesEP2andEP4promotedifferentiationandexpansionofTh1andTh17lymphocytesthroughdifferentsignalingmodules、NatureMedicine、2009、近刊を参照されたい、c全身性エリテマトーデスたとえば、TbetregulatesIgGclassswitchingandpathogenicautoAbproduction、Proc.Natl.Acad.Sci.USA2002、99、5545~50;ImbalanceofTh1Th2transcriptionfactorsinpatientswithlupusnephritis、RheumatologyOxford2006、45、951~7を参照されたい、d1型糖尿病たとえば、Identificationofanoveltype1diabetessusceptibilitygeneTbet、HumanGenetics2004、111、177~84;TbetcontrolsautoaggressiveCD8lymphocyteresponseintypeIdiabetes、J.Exp.Med.2004、199、1153~62を参照されたい、e乾癬たとえば、AmoleculesolvespsoriasisSystemictherapiesforpsoriasisinducinginterleukin4andTh2responses、J.Mol.Med2003、81、471~80;TheIL23Th17axisintheimmunopathogenesisofpsoriasis、JInvestDermatol2009、doi:10.1038/jid.2009.59を参照されたい、fアテローム性動脈硬化症たとえば、Tbetdeficiencyreducesathersclerosisandaltersplaqueantigenspecificimmuneresponses、Proc.Natl.Acad.Sci.USA2005、102、1596~601を参照されたい、gクローン病たとえば、IL23IL17immunityasahallmarkofCrohnsdisease、InflammBowlDis.2009、14、1175~1184;TheproinflammatoryeffectofprostaglandinE2inexperimentalinflammatoryboweldiseaseismediatedthroughtheIL23IL17axis、J.Immunol.2007、178、8138~8147を参照されたい、h炎症性疼痛たとえば、ProstaglandinE2receptorEP4contributestoinflammatorypainhypersensitivity、J.Pharmacol.Exp.Ther.2006、319、1096~1103を参照されたい、i神経因性疼痛たとえば、LocalisationandmodulationofprostanoidreceptorsEP1andEP4intheratchronicconstrictioninjurymodelofneuropathicpain、Eur.J.Pain2007、11、605~613を参照されたい、j偏頭痛を伴う疼痛たとえば、BGC201531anovelpotentandselectiveEP4receptorantagonistaputativenewtreatmentformigraineheadache、Br.J.Pharmacol.2009、156、316~327を参照されたい、k脊椎関節症たとえば、NonsteroidalAntiinflammatoryDrugsreduceradiographicprogressioninpatientswithankylosingspondylitis、ArthritisRhuem.2005、52、1756~1765;Efficacyofcelecoxibacyclooxygenase2specificinhibitorinthetreatmentofankylosingspondylitisasixweekcontrolledstudywithcomparisonagainstplaceboandagainstaconventionalnonsteroidalantiinflammatorydrug、ArthritisRheum.2001、44、180~185;IncreasednumbersofcirculatingpolyfunctionalTh17memorycellsinpatientswithseronegativespondylarthritides、ArthritisRheum、2008、58、2307~2317を参照されたい、l皮膚がんたとえば、ChemopreventionofnonmelanomaskincancerwithCelecoxibArandomizeddoubleblindplacebocontrolledtrial、JNatlCancerInst、2010、102、1~10を参照されたい、m乳がんたとえば、Potentialnewdrugtargetsagainsthormonedependentbreastcanceridentified、Exp.Rev.AnticancerTher.2008、8、507~509;AntagonismoftheprostaglandinEreceptorEP4inhibitsmetastasisandenhancesNKfunction、BreastCancerRes.Treat.2009、117、235~242;ProstaglandinEreceptorEP4antagonisminhibitsbreastcancermetastasis、CancerRes.2006、66、2923~2927を参照されたい、n結腸直腸がんたとえば、IncreasedEP4receptorexpressionincolorectalcancerprogessionpromotescellgrowthandanchorageindependence、CancerRes.2006、66、3106~3113を参照されたい、o前立腺がんたとえば、IdentificationofEP4asapotentialtargetforthetreatmentofcastrationresistantprostatecancerusinganovelxenograftmodel、CancerRes.2010、70、1606~1615を参照されたい、p腎臓がんたとえば、ProstaglandinE2regulatesrenalcellcarcinomainvasionthroughaEP4Rapsignaltransductionpathway、J.Bio.Chem.Aug.10、2011epubを参照されたい、q子宮頚がんたとえば、COX2expressioniscorrelatedwithVEGFClymphangiogenesisandlymphnodemetastasisinhumancervicalcancer、MicrovascRes.2011、82、131~40を参照されたい、r卵巣がんたとえば、OvarianepithelialcanceraroleforPGE2synthesisandsignalinginmalignanttransformationandprogression、MolCancer、2006、5、62を参照されたいs子宮内膜がんたとえば、ProstaglandinE2inducesproliferationofGlandularepithelialcellsofhumanendometriumviaextracellularregulatedkinase12mediatedpatheway、JClinEndocrinolMetabol.2003、88、4481~4487を参照されたい、t神経膠芽腫たとえば、MicrosomalprostaglandinEsynthase1regulateshumangliomacellgrowthviaprostaglandinE2dependentactivationoftypeIIproteinkinaseA、Mol.CancerTher.2006、5、1817~1826を参照されたい、u頭頸部がんたとえば、ExpressionofprostaglandinE2receptorsinoralsquamouscellcarcinomasandgrowthinhibitoryeffectsofaselectiveEP3antagonistONOAE3240、Int.J.Oncology2009、34、847~852を参照されたい、v髄芽細胞腫たとえば、Tumorgrowthpromotingcyclooxygenase2prostaglandinE2pathwayprovidesmedulloblastomatherapeutictargets、Neuro-Oncol.2008、661~674を参照されたい、w肺がんたとえば、Tumorcyclooxygenase2prostaglandinE2dependentpromotionofFOXP3expressionandCD4CD25Tregulatorycellactivitiesinlungcancer、CancerRes.2005、65、5211~5220を参照されたい、x尿路がんたとえば、PathologicalfunctionofprostaglandinE2receptorsintransitionalcellcarcinomaoftheupperurinarytract、VirchowsArchiv.2006、448、822~829を参照されたい。さらに、PGE2は、多くの固形腫瘍によって作り出される免疫抑制性環境において重要な構成要素であることが示唆されている。Inhibitingtheinhibitorsevaluatingagentstargetingcancerimmunosuppression、ExpertOpinioninBiologicalTherapy.2010.10、1019~35。EP4受容体拮抗作用は、腫瘍転移を低減することが示されている。HostanddirectantitumoreffectsandprofoundreductionintumormetastasiswithselectiveEP4receptorantagonism、CancerRes.2006、66、9665~9672。活性化合物は、経口、非経口、吸入スプレーによるもの、局所、直腸、経鼻、口腔内頬側、経膣、または移植リザーバーによるものを含めて、適切ないかなる経路によって対象に投与してもよい。本明細書で使用する用語非経口は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技術を包含する。組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与することが好ましい。活性化合物は、処置有効量または治療有効量で対象に投与する。単一剤形にした組成物を製造するために担体材料と合わせることのできる本発明の化合物の量は、治療を受けるホストおよび特定の投与経路に応じて様々となる。好ましくは、組成物は、こうした組成物を受容する患者に、0.01mg/体重kg/日~100mg/体重kg/日の間の投与量の阻害剤を投与できるように製剤化すべきである。特定の実施形態では、本発明の組成物は0.01mg~50mgの間の投与量を提供する。他の実施形態では、0.1mg~25mgの間または5mg~40mgの間の投与量が提供される。任意の特定の患者のための詳細な投与量および治療レジメンは、用いる詳細な化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物併用、治療を行う医師の判断、および治療する特定の疾患の重症度を含めた様々な要素に応じて決まることも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量も、組成物中の特定の化合物に応じて決まる。本明細書に記載する本発明がより十分に理解されるよう、以下の実施例を示す。これら実施例は、例示目的のものにすぎず、いかなる形でも本発明を限定すると解釈されないことを理解すべきである。[実施例1~113]一般事項:マイクロ波加熱は、BiotageEmrysLiberatorまたはInitiatorマイクロ波装置を使用して行った。カラムクロマトグラフィーは、BiotageSP4を使用して実施した。溶媒の除去は、BuchiiロータリーエバポレーターまたはGenevac遠心エバポレーターのいずれかを使用して行った。分取LC/MSは、Watersautopurifierおよび19×100mmのXTerra5ミクロンMSC18カラムを使用し、酸性移動相条件下で実施した。NMRスペクトルは、Varian400MHz分光計を使用して記録した。反応器たとえば、反応容器、フラスコ、ガラス製反応器などについて述べるのに、用語不活性inertedを使用するとき、反応器中の空気が、本質的に水分を含まないまたは乾燥した窒素、アルゴンなどの不活性気体で置き換えられていることを意味する。本発明の化合物を調製するための一般方法および実験を以下に記載する。場合によっては、特定の一化合物を例として記載する。しかし、各場合において、本発明の一連の化合物は、以下に記載するスキームおよび実験に従って調製したものであることは理解されよう。本明細書では以下の略語を使用する。定義:以下の略語は、示してある意味を有する。HATU:N,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロホスフェートCOMU:1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスフェートDPCI:N,N’-ジイソプロピルカルボジイミドDIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミンTEA:トリエチルアミンDMAP:4-ジメチルアミノピリジンDMF:N,N-ジメチルホルムアミドNMP:N-メチルピロリジンTHF:テトラヒドロフランDCM:ジクロロメタンTFA:トリフルオロ酢酸材料:以下の化合物は、市販品として入手可能である。5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドMaybridgeChemicalCo.,Ltd.5-クロロ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドMaybridgeChemicalCo.,Ltd.5-3-クロロフェノキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸BionetResearch1,3-ジメチル-5-3-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸BionetResearch1-メチル-3-トリフルオロメチル-5-3-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4カルボン酸BionetResearch5-4-クロロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸BionetResearch4,4-ジフルオロアセト酢酸エチルMatrixScientificS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩NetChem,Inc4-1-アミノシクロプロピル安息香酸AllweysLLC3-ジフルオロメチルフェノールを除くすべてのフェノールは、市販品として入手可能であった。本発明の化合物は、スキームIに示す一般合成スキームに従って生成した。本発明の化合物の非限定的代表例の調製を以下に記載する。[実施例1~51]<生成スキーム1>5-クロロ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドの調製手順ステップ1:氷水上において、4,4-ジフルオロアセト酢酸エチル30.12g、0.172molをトルエン600mL中で撹拌した。N-メチルヒドラジン7.6mL、0.14molのトルエン200mL溶液を20分かけてゆっくりと滴下した。反応混合物を100°Cで2時間加熱した。反応混合物を蒸発乾燥させた。得られる材料をメチルt-ブチルエーテル/ヘプタンで摩砕して、3回分合計10.7g、51の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-54H-オンを橙色の粉末として得た。この材料をそれ以上精製せずに次の反応に使用した。ステップ2:氷浴上でDMF9.5mL、0.12molを撹拌し、塩化ホスホリル24.0mL、0.257molを滴下した。溶液に、3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-54H-オン5.51g、0.0372molを少量ずつ加え、混合物を120°Cで40分間加熱した。反応混合物を冷却し、撹拌しながら少量の氷をゆっくりと加えることにより、塩化ホスホリルを失活させた。次いで混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、5-クロロ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド5.66g、78.2を濃橙色/褐色の固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに次の反応に使用した。<生成スキーム2>3-ジフルオロメチルフェノールの調製手順3-ヒドロキシベンズアルデヒド1.01g、0.0083molの塩化メチレン3.3mL溶液に、ビス2-メトキシエチルアミノ硫黄三フッ化物3.09g、0.0140molの塩化メチレン3.3mL溶液を加えた後、エタノール95.0μL、0.00163molを加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を慎重に加えて混合物を失活させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、黄色の油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー0~50の酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、表題化合物649mg、57を無色の油状物として得た。<生成スキーム3>5-アリールオキシ-ピラゾール-4-カルボン酸の調製のための典型的手順生成実施例1:5-3,4-ジクロロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸ステップ1:5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド500.0mg、0.00315mol、3,4-ジクロロフェノール565mg、0.00344mol、および水酸化カリウム265mg、0.00472molを、DMF2.0mL中で撹拌した。混合物を、マイクロ波を使用して150°Cで20分間加熱した。水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られる油状物をカラムクロマトグラフィー10~20の酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、5-3,4-ジクロロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド492mg、54.7を白色の固体として得た。ステップ2:ステップ1からの5-3,4-ジクロロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド492mg、0.001726molおよび2-メチル-2-ブテン300μL、0.002832molをtert-ブチルアルコール2.0mL中で撹拌した。亜塩素酸ナトリウム400mg、0.003538molおよびリン酸二水素ナトリウム450mg、0.003751molを水3.0mLに溶かした溶液を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られる残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物340mg、65.5を白色の固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。生成実施例2:5-3-フルオロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3-フルオロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例3:5-3,4-ジフルオロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3,5-ジフルオロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例4:5-2,3-ジフルオロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと2,3-ジフルオロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例5:5-2,5-ジフルオロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと2,5-ジフルオロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例6:5-3,5-ジクロロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3,5-ジクロロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例7:5-3-クロロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3-クロロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例8:5-2,3-ジクロロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと2,3-ジクロロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例9:5-3-クロロ-5-フルオロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3-クロロ-5-フルオロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例10:5-2-クロロ-5-フルオロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと2-クロロ-5-フルオロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例11:1,3-ジメチル-5-m-トリルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドとm-クレゾールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例12:5-3,5-ジメチルフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3,5-ジメチルフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例13:5-3,5-ジメトキシフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3,5-ジメトキシフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例14:5-3-クロロフェノキシ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3-クロロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。生成実施例15:3-ジフルオロメチル-1-メチル-5-3-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3-トリフルオロメチルフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。生成実施例16:1,3-ジメチル-5-3-トリフルオロメトキシフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3-トリフルオロメトキシフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例17:5-3-フルオロフェノキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3-フルオロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。生成実施例18:5-3,4-ジフルオロフェノキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3,4-ジフルオロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。生成実施例19:5-3,4-ジクロロフェノキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3,4-ジクロロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。生成実施例20:5-3-ジフルオロメトキシフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3-ジフルオロメトキシフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例21:5-3-ジフルオロメトキシフェノキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3-ジフルオロメトキシフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。生成実施例22:5-3-ジフルオロメトキシフェノキシ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3-ジフルオロメトキシフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。生成実施例23:3-ジフルオロメチル-5-3-ジフルオロメチルフェノキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3-ジフルオロメチルフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。生成実施例24:5-3-ジフルオロメチルフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3-ジフルオロメチルフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例25:5-3-ジフルオロメチルフェノキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3-ジフルオロメチルフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。生成実施例26:5-3,4-ジクロロフェノキシ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと3,4-ジクロロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。生成実施例27:5-4-フルオロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと4-フルオロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例28:1,3-ジメチル-5-4-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと4-トリフルオロメチルフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸セシウムを使用した。生成実施例29:5-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと2-クロロ-4-フルオロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例30:1,3-ジメチル-5-p-トリルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドとp-クレゾールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製した。生成実施例31:1-メチル-3-トリフルオロメチル-5-4-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと4-トリフルオロメチルフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。生成実施例32:3-ジフルオロメチル-1-メチル-5-4-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-3ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと4-トリフルオロメチルフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。生成実施例33:5-4-クロロフェノキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと4-クロロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。生成実施例34:5-4-クロロフェノキシ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、5-クロロ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドと4-クロロフェノールを使用し、上記生成実施例1の方法と同様にして調製したが、但し、水酸化カリウムの代わりに炭酸カリウムを使用した。<生成スキーム4.>アミドカップリングおよびエステル加水分解の典型的手順実施例1:ER-8852895-3-クロロフェノキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸50mg、0.0002mol、HATU65mg、0.00017mol、およびDIEA30μL、0.00017molを、DMF1.0mL中にて室温で20分間撹拌した。S-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩40mg、0.00019molおよびDIEA32μL、0.00019molをDMF1.0mLに溶かした溶液を滴下し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。水を加え、得られる沈殿を集め、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、59.2mgのメチルエステルを白色の固体として得た。このメチルエステルをメタノール1.0mLおよびTHF1.0mLに溶解させた。2.0M水酸化リチウム溶液240μLを加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸溶液480ulで中和し、得られる乳濁液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、蒸発させた。得られる材料を3mLのメタノールに溶解させ、LC/MS0.1TFAアセトニトリル/水移動相によって精製した。所望の画分をGenevacによって蒸発させて、表題化合物27mg、2ステップで46を得た。実施例2ER-885290実施例2は、1,3-ジメチル-5-3-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例1と同様にして調製した。実施例3ER-885291実施例3は、1-メチル-3-トリフルオロメチル-5-3-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例1と同様にして調製した。実施例4ER-885716実施例4は、5-3,4-ジクロロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例1と同様にして調製したが、但し、加水分解は、THFおよび1,4-ジオキサン中にてマイクロ波を使用して140°Cで10分間実施し、生成物は、中和後に固体として得られた。実施例5ER-885717実施例5は、5-3-フルオロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例6ER-885718実施例6は、5-3,4-ジフルオロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例7ER-885719実施例7は、5-2,3-ジフルオロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例8ER-885720実施例8は、5-2,5-ジフルオロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例9ER-885721実施例9は、5-3,5-ジクロロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例13ER-885744実施例13は、5-3-クロロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例14ER-886022実施例14は、5-2,3-ジクロロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例15ER-886024実施例15は、5-3-クロロ-5-フルオロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例16ER-886025実施例16は、5-2-クロロ-5-フルオロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例17ER-886032実施例17は、1,3-ジメチル-5-m-トリルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例18ER-886033実施例18は、5-3,5-ジメチルフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例19ER-886035実施例19は、5-3,5-ジメトキシフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例20ER-886045実施例20は、5-3-クロロフェノキシ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例21ER-886046実施例21は、3-ジフルオロメチル-1-メチル-5-3-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例22ER-886061実施例22は、1,3-ジメチル-5-3-トリフルオロメトキシフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例23ER-886072実施例23は、5-3-フルオロフェノキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例1と同様にして調製したが、但し、HATU、DIEA、およびDMFの代わりにCOMU、TEA、およびNMPを使用し、生成物は、中和後に固体としてられ得た。実施例24ER-886073実施例24は、5-3,4-ジフルオロフェノキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例23と同様にして調製した。実施例25ER-886074実施例25は、5-3,4-ジクロロフェノキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例23と同様にして調製した。実施例26ER-886077実施例26は、5-3-クロロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と4-1-アミノシクロプロピル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例27ER-886078実施例27は、3-ジフルオロメチル-1-メチル-5-3-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と4-1-アミノシクロプロピル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例28ER-886080実施例28は、5-3-ジフルオロメトキシフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例23と同様にして調製した。実施例29ER-886082実施例29は、5-3-ジフルオロメトキシフェノキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例23と同様にして調製した。実施例30ER-886083実施例30は、3-ジフルオロメチル-1-メチル-5-3-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とR-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例31ER-886090実施例31は、5-3-ジフルオロメトキシフェノキシ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例23と同様にして調製した。実施例32ER-887480実施例32は、3-ジフルオロメチル-5-3-ジフルオロメチルフェノキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製したが、但し、LC/MS精製後に生成物を得た。実施例33ER-887495実施例33は、5-3-ジフルオロメチルフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製したが、但し、HATU、DIEA、およびDMFの代わりにHBTU、TEA、およびNMPを使用した。実施例34ER-887995実施例34は、5-3-ジフルオロメチルフェノキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例33と同様にして調製したが、但し、LC/MS精製後に生成物を得た。実施例35ER-888024実施例35は、5-3,4-ジクロロフェノキシ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例36ER-888348実施例36は、5-3,4-ジクロロフェノキシ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と4-1-アミノシクロプロピル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例37ER-888355実施例37は、5-3-クロロフェノキシ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と4-1-アミノシクロプロピル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例38ER-8883635-3,4-ジクロロフェノキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸104mg、0.0002929mol、DMAP17mg、0.000139mol、PS-HOBT1.00mmol/添加量g、191mg、0.000191molを、20DMFDCM溶液4:1DCM:DMF、5.00mL中で撹拌した。DPCI140uL、0.0008941molを加え、混合物を40°Cで12時間振盪した。次いで樹脂をDCM3ml、DMF3mL、DCM3ml、THF3mlで順次、次いで再びDCM3mlで洗浄し、真空中で乾燥させた。この樹脂を20DMFDCM溶液4:1DCM:DMF、5.00mL中で撹拌し、4-1-アミノシクロプロピル安息香酸メチル塩酸塩27mg、0.000118molを20DMFDCM溶液5.00mLに溶かした溶液およびDIEA20uL、0.000115molを加えた。混合物を40°Cで12時間振盪した。樹脂を濾過し、DCMで洗浄した。濾液を合わせて真空中で濃縮して、DMF溶液を得た。溶液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、ベージュ色の固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー0~40によって精製して、メチルエステル18mgを白色の固体として得た。このメチルエステルを1,4-ジオキサン1.0mLに溶解させた。2.0M水酸化リチウム溶液200μLを加え、混合物を60°Cで12時間加熱した。反応混合物を、マイクロ波を使用して140°Cで20分間さらに加熱した。反応混合物を1N塩酸溶液420ulで酸性化し、水を加えた。得られる沈殿を集め、水で洗浄し、風乾して、表題化合物15.9mg、2ステップで26を白色の固体として得た。実施例39ER-880663実施例39は、5-4-クロロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例40ER-885302実施例40は、5-4-フルオロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例41ER-885311実施例41は、1,3-ジメチル-5-4-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例42ER-886023実施例42は、5-2-クロロ-4-フルオロフェノキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例43ER-885749実施例43は、1,3-ジメチル-5-p-トリルオキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例4と同様にして調製した。実施例44ER-888365実施例44は、1-メチル-3-トリフルオロメチル-5-4-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、実施例38と同様にして調製した。実施例45ER-888367実施例45は、3-ジフルオロメチル-1-メチル-5-4-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例38と同様にして調製したが、但し、加水分解は60°Cで12時間実施した。実施例46ER-888369実施例46は、5-4-クロロフェノキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例38と同様にして調製したが、但し、移動相としてヘプタン/酢酸エチル/ギ酸を使用する精製後に生成物を得た。実施例47ER-888371実施例47は、5-4-クロロフェノキシ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸とS-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例38と同様にして調製した。実施例48ER-888364実施例48は、1-メチル-3-トリフルオロメチル-5-4-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と4-1-アミノシクロプロピル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例38と同様にして調製した。実施例49ER-888366実施例49は、3-ジフルオロメチル-1-メチル-5-4-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と4-1-アミノシクロプロピル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例38と同様にして調製した。実施例50ER-888368実施例50は、5-4-クロロフェノキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と4-1-アミノシクロプロピル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例38と同様にして調製した。実施例51ER-888370実施例51は、5-4-クロロフェノキシ-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と4-1-アミノシクロプロピル安息香酸メチル塩酸塩を使用し、上記実施例38と同様にして調製した。実施例10ER-8857401,3-ジメチル-5-3-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸20mg、0.00007mol、HATU28mg、0.000073mol、およびDIEA13μL、0.000073molを、DMF0.5mL中にて室温で20分間撹拌した。4-1-アミノシクロプロピル安息香酸14mg、0.000080molおよびDIEA14μL、0.000080molをDMF0.5mLに溶かした溶液を滴下し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をメタノールで3mLに希釈し、LC/MS0.1TFAアセトニトリル/水移動相によって精製した。所望の画分をGenevacにより蒸発させて、表題化合物15mg、50を得た。実施例11ER-885741実施例11は、1-メチル-3-トリフルオロメチル-5-3-トリフルオロメチルフェノキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と4-1-アミノシクロプロピル安息香酸を使用し、上記実施例10と同様にして調製した。実施例12ER-885743実施例12は、5-3-クロロフェノキシ-1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸と4-1-アミノシクロプロピル安息香酸を使用し、上記実施例10と同様にして調製した。4-1-アミノシクロプロピル安息香酸メチル塩酸塩の調製手順ステップ1:氷/水浴上において、4-1-アミノシクロプロピル安息香酸1.75g、0.00988molをTHF20mLおよびメタノール10mL中で撹拌した。2.00Mのトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液9.9mL、0.020molを加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粘稠な油状物とし、静置するとこれが凝固して、結晶質の固体が得られた。未精製材料を高真空ラインに載せて12時間乾燥させて、4-1-アミノシクロプロピル安息香酸メチル1.65g、87を褐色の固体として得た。ステップ2:ER-886774-001.63g、0.0085molの酢酸エチル10mL溶液に、2.0Mの塩化水素エーテル溶液6.0mL、0.012molを加えた。数分間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、表題化合物定量的収率を淡褐色の固体として得た。[実施例52~111]<invitro生物活性>CRE-PLAPレポーターアッセイSE302は、分泌型アルカリホスファターゼPLAPをcAMP応答エレメントCREを備えたプロモーターを含むレポーター構築物を収容する、HEK/293細胞系のクローンであり、日本のエーザイEisaiPharamceuticalsのT.Araiが構築したものである。こうした細胞は、内因性EP4を発現し、PGE2および他のEP4アゴニストに反応してPLAPの誘導を示すが、EP1、2または3には反応しないデータは示さず。細胞は、10FBSTissueCultureBiologicalsおよびペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDMEM/F1250:50MediaTechにおいて維持した。アッセイに使用するとき、96ウェルプレートにおいて、細胞を無血清アッセイ培地0.1BSAおよびペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDMEM/F12に2×104細胞/100μL/ウェルで播き、4~6時間インキュベートした。次いで、種々の濃度のER-819762の存在下または非存在下において、細胞を終夜3ng/mLのPGE2で刺激し、新たな黒色の96ウェルプレートにおいて、15μLの培養上清を、75μLのLumi-phoLumigen,Inc.、および0.1mol/Lの炭酸-炭酸水素塩緩衝液pH11中に8mmol/LのMgSO4を含有する60μLのアッセイ緩衝液と混合することにより、PLAP活性を測定し、室温で2時間インキュベートした。Envision2102Multilabelリーダーで発光を読み取った。本発明の典型的な化合物を、上述のCRE-PLAPレポーターアッセイにおいて、上述の方法に従って検定した。以下の表2は、上述の規準化されたCRE-PLAPアッセイによって求めたとき、5.0μMまでのIC50を有する本発明の典型的な化合物を示すものである。放射リガンドEP4受容体結合アッセイMilliporeのChemiScreen組換え型ヒトEP4受容体膜調製物を使用し、製造者の説明書に従って、放射リガンドEP4結合アッセイを実施した。簡潔に述べると、非結合性96ウェルプレートにおいて、結合緩衝液50mmol/LのHEPESpH7.4、5mmol/LのMgCl2、1mmol/LのCaCl2、0.2のBSA中で、種々の濃度の試験化合物の存在下または非存在下、ヒトEP4のcDNAを過剰発現するChem-1細胞から調製した膜Milliporeを、1.8nmol/Lの[3H]-PGE2および5μmol/Lの非標識PGE2と混合し、室温で1~2時間インキュベートした。濾過する前に、GF/C96ウェルフィルタープレートを0.33ポリエチレンイミンで30分間かけてコーティングし、次いで50mmol/LのHEPESpH7.4、0.5BSAで洗浄した。結合反応液をフィルタープレートに移し、洗浄緩衝液で3回洗浄した洗浄1回につき1ウェルあたり1mL。プレートを乾燥させ、放射活性をカウントした。試験化合物の他の同類のプロスタノイド受容体への結合は、同様の放射標識リガンド置換法を使用して、MDSPharmaServicesワシントン州Bothellが実施した。本発明の典型的な化合物を、上述の放射リガンドEP4受容体結合アッセイにおいて、上述の方法に従って検定した。以下の表3は、上述の放射リガンドEP4受容体結合アッセイによって求めたとき、Ki値を有する本発明の典型的な化合物を示すものである。[実施例112~113]<invivo生物活性>実施例112:CIAモデルにおける関節炎発現の抑制CFAに乳化させたウシII型コラーゲンbCII150μgを含有する0.1mLの乳濁液を尾の付け根に注射することにより、雄のDBA/1マウスを免疫化した。1回目の免疫化から3週間後、すべてのマウスを、フロイント不完全アジュバントに乳化させたウシII型コラーゲンで追加免疫した。疾患発症前予防的評価または疾患誘発後治療的評価の一次免疫化後20日目から、ER-886046を10、30または100mg/kgの用量で毎日経口投与した。各マウスの足における関節炎症状の重症度を、WilliamsROCollageninducedarthritisasamodelforrheumatoidarthritis、MethodsMolMed2004、98:207~216に従って、二重盲検式で1日おきに段階評価した。結果を図1に示す。実施例113:グルコース-6-リン酸イソメラーゼG6PIモデルにおける関節炎発現の抑制CFA中に300μgの組換え型ヒトGPI-グルタチオン-S-トランスフェラーゼGST融合タンパク質hGPIを含有する乳濁液0.15mLを尾の付け根に注射することにより、雄のDBA/1マウスを免疫化した。疾患発症前予防的評価または疾患誘発後治療的評価の一次免疫化後6日目から、ER-886046を100mg/kgの用量で毎日経口投与した。各治療群は、6~8匹のマウスからなるものとした。次のような関節炎スコア記録システムIwanamiK、MatsumotoI、Tanaka-WatanabeY、MihiraM、OhsugiY、MamuraMら、CrucialroleofIL6IL17axisintheinductionofarthritisbyglucose6phosphateisomerase、ArthritisRheum2008、58:754~763によって、関節炎動物を1日おきに臨床評価した。0=炎症の形跡なし、1=微妙な炎症または局所的な浮腫、2=容易に確認されるが、足の背側または腹側の表面に局在化した腫脹、およびスコア3=足の全側面における腫脹。結果を図2に示す。<本発明の特定の実施形態>1.式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルたとえば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシたとえば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩。2.R1aとR1bの一方が水素であり、他方がメチルであり、R2が、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、R3がメチルであり、R4が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシであり、R5が、水素、クロロ、フルオロ、メチル、またはメトキシであり、R6およびR7が水素である、実施形態1に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。3.R5が水素である、実施形態2に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。4.R4が、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択される、実施形態3に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。5.R1aとR1bの一方が水素であり、他方がメチルであり、式Iの化合物が、立体異性体の混合物からなる、実施形態1から4のいずれか一つに記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。6.R1aとR1bの一方が水素であり、他方がメチルであり、式Iの化合物が、実質的に純粋な立体異性体からなる、実施形態1から4のいずれか一つに記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。7.R1aとR1bの一方が水素であり、他方がメチルであり、式Iの化合物の、で印をつけた炭素が、実質的にS立体配置を有する、実施形態6に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。8.R1aとR1bの一方が水素であり、他方がメチルであり、式Iの化合物の、で印をつけた炭素が、実質的にR立体配置を有する、実施形態6に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。9.R1aとR1bが、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2が、メチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであり、R3がメチルであり、R4が、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロ、またはフルオロであり、R6およびR7が水素である、実施形態1に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。10.およびこれらの製薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施形態1に記載の化合物。11.である、実施形態10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。12.である、実施形態10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩。13.式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩と、製薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。14.実施形態10の化合物または製薬学的に許容されるその塩と、製薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。15.である化合物または製薬学的に許容されるその塩と、製薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。16.である化合物または製薬学的に許容されるその塩と、製薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。17.哺乳動物における多発性硬化症の治療方法であって、式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。18.哺乳動物における多発性硬化症の治療方法であって、実施形態10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。19.哺乳動物における多発性硬化症の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。20.哺乳動物における多発性硬化症の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。21.多発性硬化症を治療するための医薬の製造における、実施形態1に記載の化合物の使用。22.哺乳動物におけるリウマチ様関節炎の治療方法であって、式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。23.哺乳動物におけるリウマチ様関節炎の治療方法であって、実施形態10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。24.哺乳動物におけるリウマチ様関節炎の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。25.哺乳動物におけるリウマチ様関節炎の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。26.リウマチ様関節炎を治療するための医薬の製造における、実施形態1に記載の化合物の使用。27.哺乳動物における全身性エリテマトーデスの治療方法であって、式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。28.哺乳動物における全身性エリテマトーデスの治療方法であって、実施形態10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。29.哺乳動物における全身性エリテマトーデスの治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法。30.哺乳動物における全身性エリテマトーデスの治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む方法。31.全身性エリテマトーデスを治療するための医薬の製造における、実施形態1に記載の化合物の使用。32.哺乳動物における1型糖尿病の治療方法であって、式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。33.哺乳動物における1型糖尿病の治療方法であって、実施形態10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。34.哺乳動物における1型糖尿病の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。35.哺乳動物における1型糖尿病の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。36.1型糖尿病を治療するための医薬の製造における、実施形態1に記載の化合物の使用。37.哺乳動物における乾癬の治療方法であって、式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。38.哺乳動物における乾癬の治療方法であって、実施形態10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。39.哺乳動物における乾癬の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。40.哺乳動物における乾癬の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。41.乾癬を治療するための医薬の製造における、実施形態1に記載の化合物の使用。42.哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。43.哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、実施形態10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。44.哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。45.哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。46.アテローム性動脈硬化症を治療するための医薬の製造における、実施形態1に記載の化合物の使用。47.哺乳動物における炎症性疼痛の治療方法であって、式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。48.哺乳動物における炎症性疼痛の治療方法であって、実施形態10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。49.哺乳動物における炎症性疼痛の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。50.哺乳動物における炎症性疼痛の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。51.炎症性疼痛を治療するための医薬の製造における、実施形態1に記載の化合物の使用。52.哺乳動物における神経因性疼痛の治療方法であって、式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。53.哺乳動物における神経因性疼痛の治療方法であって、実施形態10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。54.哺乳動物における神経因性疼痛の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。55.哺乳動物における神経因性疼痛の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。56.神経因性疼痛を治療するための医薬の製造における、実施形態1に記載の化合物の使用。57.哺乳動物における偏頭痛を伴う疼痛の治療方法であって、式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。58.哺乳動物における偏頭痛を伴う疼痛の治療方法であって、実施形態10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。59.哺乳動物における偏頭痛を伴う疼痛の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。60.哺乳動物における偏頭痛を伴う疼痛の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。61.偏頭痛を伴う疼痛を治療するための医薬の製造における、実施形態1に記載の化合物の使用。62.哺乳動物における脊椎関節症の治療方法であって、式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。63.哺乳動物における脊椎関節症の治療方法であって、実施形態10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。64.哺乳動物における脊椎関節症の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。65.哺乳動物における脊椎関節症の治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。66.脊椎関節症を治療するための医薬の製造における、実施形態1に記載の化合物の使用。67.哺乳動物におけるがんの治療方法であって、式Iの化合物[式中、R1aとR1bの一方は水素であり、他方はメチルであり、またはR1aとR1bは、一緒になってシクロプロピル環を形成しており、R2は、メチルまたはフルオロメチルであり、R3は、メチルであり、R4は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R5は、水素、ハロ、フルオロメチル、メトキシ、またはフルオロメトキシであり、R6は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、R7は、水素、ハロ、メチル、またはメトキシであり、Xは、酸素である]または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。68.哺乳動物におけるがんの治療方法であって、実施形態10に記載の化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。69.哺乳動物におけるがんの治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。70.哺乳動物におけるがんの治療方法であって、である式Iの化合物または製薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。71.がんを治療するための医薬の製造における、実施形態1に記載の化合物の使用。72.がんが、皮膚がん、乳がん、結腸直腸がん、前立腺がん、腎臓がん、卵巣がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、神経膠芽腫、肺がん、頭頸部がん、髄芽細胞腫、および尿路がんからなる群から選択される、実施形態67から71のいずれかの方法。73.がんが皮膚がんである、実施形態72の方法。74.がんが乳がんである、実施形態72の方法。75.がんが結腸直腸がんである、実施形態72の方法。76.がんが前立腺がんである、実施形態72の方法。77.がんが腎臓がんである、実施形態72の方法。78.がんが卵巣がんである、実施形態72の方法。79.がんが子宮頚がんである、実施形態72の方法。80.がんが子宮内膜がんである、実施形態72の方法。81.がんが神経膠芽腫である、実施形態72の方法。82.がんが肺がんである、実施形態72の方法。83.がんが頭頸部がんである、実施形態72の方法。84.がんが髄芽細胞腫である、実施形態72の方法。85.がんが尿路がんである、実施形態72の方法。他の実施形態本発明のいくつかの実施形態について述べてきたが、発明者らの基本的な実施例を変更して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を用意してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として典型を示したものである詳細な実施形態によってではなく、付属の特許請求の範囲によって規定されることは理解されよう。"