"式I:式中:XおよびYは、-CH-であるか、またはXは-CH-であり、Yは-N-であるか、またはXは-N-であり、Yは-CH-であり;R1は、ハロ、-NHCOCH3、および-CONHCH3から選択される1個~5個の基で必要に応じて置換された-C1~6アルキル;-C3~6シクロアルキル;-C1~2アルキレン-OR;-C1~2アルキレン-COOR;-NHCOCH3または-CONHCH3で必要に応じて置換された-C0~3アルキレン-フェニル;ならびに-C0~3アルキレン-ピリジルから選択され;ここでRは、水素および-C1~3アルキルから選択され;R2は、水素、-C1~6アルキル、および-O-C1~6アルキルから選択され;R3は、水素、ハロ、およびシアノから選択され;R4は、ハロ;1個~5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された-C1~6アルキル;1個~5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された-O-C1~6アルキル;-C0~1アルキレン-フェニル;-O-C0~3アルキレン-フェニル;-SO2-C1~6アルキル;-CONH2;および-NO2から選択され;そしてnは、1または2であるの化合物または薬学的に許容されるその塩。R1は、メチル、エチル、イソプロピル、-CH22NHCOCH3、-CH22OH、-CH2COOCH3、フェニル、4-フェニルアセトアミド、および4-ピリジルから選択される、請求項1に記載の化合物。R1はメチルである、請求項2に記載の化合物。R2は水素である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。R3は、水素およびシアノから選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。R3は水素である、請求項5に記載の化合物。R4は、ハロ、1個~5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された-C1~6アルキル、1個~5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された-O-C1~6アルキル、および-NO2から選択される、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。R4は-CF3である、請求項7に記載の化合物。nは1である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。XおよびYは、-CH-である、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。R1は、-NHCOCH3で必要に応じて置換された-C1~6アルキル;-C1~2アルキレン-OR;-C1~2アルキレン-COOR;-NHCOCH3で必要に応じて置換されたフェニル;および-ピリジルから選択され;ここでRは、水素および-C1~3アルキルから選択され;R2は、水素、-C1~6アルキル、および-O-C1~6アルキルから選択され;R3は、水素およびシアノから選択され;R4は、ハロ;1個~5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された-C1~6アルキル;1個~5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された-O-C1~6アルキル;および-NO2から選択される、請求項10に記載の化合物。Xは-CH-であり、Yは-N-である、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。R1は、-C1~6アルキルであり;R2は水素であり;R3は水素であり;R4は、ハロ、および1個~5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された-C1~6アルキルから選択され;そしてnは1である、請求項12に記載の化合物。Xは-N-であり、Yは-CH-である、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。R1は、-C1~6アルキルであり;R2は水素であり;R3は水素であり;R4は、ハロ、および1個~5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された-C1~6アルキルから選択され;そしてnは1である、請求項14に記載の化合物。から選択される配置を有するか、または該配置を有する立体異性体の形態に富化される、請求項1に記載の化合物。から選択される配置を有するか、または該配置を有する立体異性体の形態に富化される、請求項1に記載の化合物。式:式中、Pは、アミノ保護基を表すを有する、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物の合成において有用である中間体。請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、そのプロセスは、式:式中、Pは、アミノ保護基であるの化合物を脱保護して、式Iの化合物またはその塩を提供する工程を含む、方法。請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、PDE-5インヒビター、プロスタサイクリン類似体、プロスタノイド、およびそれらの組み合わせから選択される二次的治療剤をさらに含む、請求項20に記載の医薬組成物。請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬品。医薬品の製造のための請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物の使用。前記医薬品は、肺動脈高血圧症、胃腸障害、がん、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症、および糖尿病から選択される疾患の処置のためである、請求項23に記載の使用。前記医薬品は、抗血小板治療のためである、請求項23に記載の使用。発明の概要本発明は、セロトニン再取込み阻害活性を有することが見出されている新規の化合物を提供する。一実施形態では、本発明の化合物は、それらが中枢神経系と比較して、主として末梢に存在するように末梢選択的である。したがって、本発明の化合物は、CNS活性が存在しない状態でセロトニントランスポーターの阻害によって処置され得る疾患および障害例えば、肺動脈高血圧症PAHならびに抗血小板治療のための治療剤として、有用であり有益であることが予測される。本発明の一態様は、式I式中:XおよびYは、-CH-であるか、またはXは-CH-であり、Yは-N-であるか、またはXは-N-であり、Yは-CH-であり;R1は、ハロ、-NHCOCH3、および-CONHCH3から選択される1個~5個の基で必要に応じて置換された-C1~6アルキル;-C3~6シクロアルキル;-C1~2アルキレン-OR;-C1~2アルキレン-COOR;-NHCOCH3または-CONHCH3で必要に応じて置換された-C0~3アルキレン-フェニル;ならびに-C0~3アルキレン-ピリジルから選択され;ここでRは、水素および-C1~3アルキルから選択され;R2は、水素、-C1~6アルキル、および-O-C1~6アルキルから選択され;R3は、水素、ハロ、およびシアノから選択され;R4は、ハロ;1個~5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された-C1~6アルキル;1個~5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された-O-C1~6アルキル;-C0~1アルキレン-フェニル;-O-C0~3アルキレン-フェニル;-SO2-C1~6アルキル;-CONH2;および-NO2から選択され;そしてnは、1または2であるの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。本発明の他の態様は、式a、a’、b、b’、c、c’、d、およびd’から選択される配置を有するか;またはそのような配置を有する立体異性体の形態に富化される、式Iの化合物に関する。本発明のさらに他の態様は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。そのような組成物は任意選択で、他の活性薬剤を含むことができる。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第2の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む。本発明の他の態様は、本発明の化合物および第2の活性薬剤を含む活性薬剤を合わせたものに関する。本発明の化合物は、追加の薬剤複数可と一緒にまたはそれとは別個に、処方に従って作製することができる。別個に処方に従って作製する場合、薬学的に許容される担体は追加の薬剤複数可と共に含まれ得る。したがって、本発明のさらに他の態様は、複数の医薬組成物を合わせたものであって、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩と、第1の薬学的に許容される担体とを含む第1の医薬組成物、ならびに、第2の活性薬剤と、第2の薬学的に許容される担体とを含む第2の医薬組成物を含むものに関する。本発明は、例えば第1の医薬組成物と第2の医薬組成物が別個の医薬組成物である、そのような医薬組成物を含むキットにも関する。本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性を有し、したがって、CNSと比較して、主に末梢において、セロトニントランスポーターの阻害によって処置される疾患または障害に苦しむ患者を処置するための治療剤として有用であることが予測される。したがって、本発明の一態様は、肺動脈高血圧症、胃腸障害、がん、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症、および糖尿病から選択される疾患を処置する方法に関し、上記方法は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを含む。1つの特定の態様では、本発明は、肺動脈高血圧症を処置する方法に関する。本発明の他の態様は、抗血小板治療を必要とする患者を処置する方法に関し、上記方法は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを含む。本発明のさらに他の態様は、哺乳動物においてセロトニン再取込みを阻害するための方法に関し、上記方法は、セロトニントランスポーター阻害量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む。式Iの化合物の中で特定の目的の化合物は、セロトニン再取込み阻害pIC50値≧5.0を有するもの、特にpIC50≧7.0を有するもの、およびより具体的にはpIC50≧8.0を有するものである。本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性を有するので、それらは研究手段としても有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物を研究手段として使用する方法に関し、上記方法は、本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを実施するステップを含む。本発明の化合物は、新規化合物を評価するためにも用いることができる。したがって、本発明の他の態様は:a試験化合物で生物学的アッセイを実施して第1のアッセイ値を提供するステップと;b本発明の化合物で生物学的アッセイを実施して第2のアッセイ値を提供するステップであって、ステップaをステップbの前か、その後かまたはそれと同時に実施するステップと;cステップaからの第1のアッセイ値とステップbからの第2のアッセイ値を比較するステップとを包含する、生物学的アッセイで試験化合物を評価する方法に関する。生物学的アッセイの例には、セロトニン再取込みアッセイが含まれる。本発明のさらに他の態様は、a生物学的系または試料を本発明の化合物と接触させるステップと;bその化合物によって引き起こされた、生物学的系または試料に対する作用を決定するステップを包含する、セロトニントランスポーターを含む生物学的系または試料を試験する方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を調製するために有用であるプロセスおよび中間体に関する。したがって、本発明の一態様は、式Iの化合物を調製するためのプロセスに関し、上記プロセスは、式IIの化合物を脱保護して、式Iの化合物またはその塩を提供するステップを含み、ここでn、ならびにR1、R3、およびR4は、式Iの化合物について定義する通りであり、Pは、アミノ保護基である。他の態様では、本発明は、そのようなプロセスにおいて使用される新規の中間体に関する。本発明の一態様では、そのような新規の中間体は、本明細書中に定義する通りのIIの式を有する。本発明のさらに他の態様は、医薬品の製造のための本発明の化合物の使用に関し、特に哺乳動物において、肺動脈高血圧症を処置するため、抗血小板治療のため、またはセロトニン再取込みを阻害するために有用である、医薬品の製造のための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに他の態様は、研究手段としての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示される。定義本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスについて説明する場合、別段の表示のない限り、以下の用語は以下の意味を有するものとする。さらに、本明細書で用いる単数形のa、anおよびtheは、使用される文脈において別段の明らかな表示のない限り、対応するその複数形を含む。含むcomprising、含むincludingおよび有するhavingという用語は包含的なものであり、挙げられた要素以外の他の要素が存在し得ることを意味するものとする。本明細書で使用する成分の量、分子量等の特性、および反応条件等を表すすべての数字は、別段の表示のない限り、すべての場合において約という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書で示す数字は、本発明で得ようとする所望特性に応じて変わり得る概数である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を限定しようとするものではなく、それぞれの数字は少なくとも、報告された有効数字に照らして、通常の丸めの手法を適用することによって解釈されるべきである。アルキルという用語は、直鎖状または分岐状であってもよい一価飽和炭化水素基を意味する。別段の指定のない限り、そのようなアルキル基は一般には1~10個の炭素原子を含み、それらには、例えば-C1~2アルキル、-C1~3アルキル、-C1~4アルキル、-C1~6アルキルおよび-C1~8アルキルが含まれる。代表的なアルキル基の例には、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が含まれる。アルキレンという用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよい二価飽和炭化水素基を意味する。別段の指定のない限り、そのようなアルキレン基は一般に0~10個の炭素原子を含み、それらには、例えば-C0~1アルキレン-、-C0~3アルキレン-、および-C1~2アルキレン-が含まれる。代表的なアルキレン基の例には、メチレン;エチレン;プロピレン,-CH23-、および-CHCH3-CH2-等の分岐状-C3アルキレン;ブチレン、-CH24-、ならびに-CHCH3-CH22-、および-CH2-CHCH3-CH2-等の分岐状-C4アルキレン;ペンチレン、-CH25-、ならびに-CHCH3-CH23-および-CH2-CCH32-CH2-等の分岐状-C5アルキレン等が含まれる。アルキレンという用語が-C0~1アルキレン-または-C0~3アルキレン-等の0個の炭素を含む場合、そのような用語は、炭素原子が存在しないことを含むものとする、それは、そのアルキレン基は、アルキレンという用語で分離された基と結合している共有結合を除いて存在しないことであることを理解されたい。本明細書で用いる特定の用語について特定の炭素原子の具体的な数を表そうとする場合、その炭素原子の数はその用語の前に添字として示されている。例えば、-C1~6アルキルという用語は1~6個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、-C1~2アルキレンという用語は1~2個の炭素原子を有するアルキレン基を意味し、その炭素原子は許容される任意の形態である。シクロアルキルという用語は、一価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。別段の指定のない限り、そのようなシクロアルキル基は一般に3~10個の炭素原子を含み、それらには、例えば-C3~6シクロアルキルが含まれる。代表的なシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。本明細書で用いる、式を有するまたは構造を有するという語句は限定しようとするものではなく、含むcomprisingという用語が通常用いられるのと同様に用いられる。薬学的に許容されるという用語は、本発明で使用する場合、生物学的またはその他で受け入れ難くはない物質を指す。例えば薬学的に許容される担体という用語は、許容されない生物学的作用を引き起こすことも、許容されない様式で組成物の他の成分と相互作用することもなく、組成物中に混ぜ込み、患者に投与することができる物質を指す。そのような薬学的に許容される物質は一般に、毒物学的および製造的な試験の必要な基準に適合したものであり、それらには、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分であると確認されている物資が含まれる。薬学的に許容される塩という用語は、哺乳動物等の患者に投与するのに許容される塩基または酸から調製された塩例えば、所与の投薬形態について許容される、哺乳動物への安全性を有する塩を意味する。しかし、本発明によって包含される塩は、患者への投与を目的としたものではない中間体の塩等のように、薬学的に許容される塩である必要がないことを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。さらに、式Iの化合物が、アミン等の塩基性部分とカルボン酸等の酸性部分の両方を含む場合、両性イオンを形成することができ、それらは本明細書で用いる塩という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩には、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩等が含まれる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、置換アミンを含む第一、第二および第三アミン、環状アミン、天然由来のアミン等例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジンpiperadine、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩には、脂肪族ヒドロキシル酸例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸、脂肪族モノカルボン酸例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸、アミノ酸例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸、芳香族カルボン酸例えば、安息香酸、p-クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸およびトリフェニル酢酸、芳香族ヒドロキシル酸例えば、o-ヒドロキシ安息香酸、p-ヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸および3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸、アスコルビン酸、ジカルボン酸例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸、グルクロンglucoronic酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸camphosulfonic、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2,6-ジスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸、キナホ酸等の塩が含まれる。治療有効量という用語は、それを必要とする患者に投与した場合に処置を実現するのに十分な量、すなわち、所望の治療効果を得るのに必要な薬物の量を意味する。例えば、肺動脈高血圧症を処置するための治療有効量は、例えば肺動脈高血圧症の症状を低減、抑制、排除もしくは予防するか、または肺動脈高血圧症の根本にある原因を処置するのに必要な化合物の量である。他方、有効量という用語は、所望の結果を得るのに十分な量を意味する。その結果は必ずしも治療結果である必要はない。例えば、セロトニントランスポーターを含む系を試験する場合、有効量は、セロトニン再取込みを阻害するために必要とされる量であってよい。本明細書で用いる処置するtreatingまたは処置という用語は、哺乳動物等の患者特にヒトにおいて疾患または医学的状態肺動脈高血圧症等を処置することまたはその処置を意味する。その処置は:a疾患または医学的状態が発生するのを予防する、すなわち患者の予防的処置;b疾患または医学的状態を改善する、すなわち患者の疾患または医学的状態を排除するまたはその退縮を引き起こすこと;c疾患または医学的状態を抑制する、すなわち、患者の疾患もしくは医学的状態の進行を遅延させる、または停止させること;あるいはd患者の疾患または医学的状態の症状を緩和することを含む。例えば、肺動脈高血圧症を処置するという用語は、肺動脈高血圧症の発生を予防し、肺動脈高血圧症を改善し、肺動脈高血圧症を抑制し、肺動脈高血圧症の症状を緩和することを含む。患者という用語は、処置または疾患予防を必要としており、特定の疾患もしくは医学的状態の疾患予防または処置を現在受けているヒト等の哺乳動物、ならびにアッセイにおいて本発明の化合物が評価されるかまたは使用される試験対象例えば動物モデルを含むものとする。本明細書で使用する他のすべての用語は、関係する技術分野の当業者によって理解されているその通常の意味を有するものとする。一態様では、本発明は、式I:の新規の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。本明細書で用いる本発明の化合物という用語は、式a-h、a’-h’、II、III、およびIVで表される種等の式Iに包含されるすべての化合物、ならびにそのような式の他のすべての下位種を含む。さらに、本発明の化合物が塩基性基または酸性基例えば、アミノ基またはカルボキシル基を含む場合、その化合物は、遊離塩基、遊離酸、または様々な塩の形態で存在することができる。そのようなすべての塩形態は本発明の範囲に含まれる。したがって、当業者は、本明細書での化合物への言及、例えば本発明の化合物または式Iの化合物への言及は、別段の表示のない限り、式Iの化合物ならびに薬学的に許容されるその化合物の塩を含むことを理解する。さらに、式Iの化合物の溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。式Iの化合物は、少なくとも2つのキラル中心を含み、したがって、これらの化合物は、種々の立体異性体の形態で、調製され得、使用され得る。したがって、本発明はまた、別段の表示のない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体、立体異性体富化混合物等に関する。化学構造が、任意の立体化学なしで本明細書中で示される場合、可能性のあるすべての立体異性体は、そのような構造によって包含されることが理解される。したがって、例えば、式Iの化合物、式IIの化合物等という用語は、上記化合物の可能性のあるすべての立体異性体を含むものとする。同様に、特定の立体異性体が、本明細書中で示されるかまたは名付けられる場合、別段の表示のない限り、少量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得、ただし、上記組成物の有用性は、全体として、そのような他の異性体の存在によって排除されないことが当業者によって理解される。個々の鏡像異性体は、当該分野において周知である数多くの方法によって得られ得、その方法には、立体特異的合成、適切なキラル固定相もしくは支持体を用いたキラルクロマトグラフィー、または鏡像異性体をジアステレオ異性体に化学的に変換し、ジアステレオ異性体を従来の手段によって例えば、クロマトグラフィーまたは再結晶化分離し、次に元の鏡像異性体を再生することによるものが含まれる。さらに、適用可能である場合、本発明の化合物の、cis/transまたはE/Z異性体幾何異性体、互変異性体の形態およびトポ異性体の形態topoisomericformsのすべては、別段の詳述のない限り、本発明の範囲に含まれる。より具体的には、式Iの化合物は、以下の式:式中、X、Y、R1、R2、R3、R4、およびnは、式Iについて定義する通りであるにおいて、記号およびによって示される少なくとも2つのキラル中心を含む。1つの立体異性体において、およびの記号によって識別される両方の炭素原子は、R配置を有する。本発明のこの実施形態は、式an=1の場合、および式a’n=2の場合:に示される。この実施形態では、化合物は、およびの炭素原子においてR,R配置を有するか、またはこれらの炭素原子においてR,R配置を有する立体異性体の形態に富化される。他の立体異性体において、およびの記号によって識別される両方の炭素原子は、S配置を有する。本発明のこの実施形態は、式bn=1の場合、および式b’n=2の場合に示される。この実施形態では、化合物は、およびの炭素原子においてS,S配置を有するか、またはこれらの炭素原子においてS,S配置を有する立体異性体の形態に富化される。さらに他の立体異性体において、記号によって識別される炭素原子は、S配置を有し、記号によって識別される炭素原子は、R配置を有する。本発明のこの実施形態は、式cn=1の場合、および式c’n=2の場合に示される。この実施形態では、化合物は、およびの炭素原子においてS,R配置を有するか、またはこれらの炭素原子においてS,R配置を有する立体異性体の形態に富化される。さらに他の立体異性体において、記号によって識別される炭素原子は、R配置を有し、記号によって識別される炭素原子は、S配置を有する。本発明のこの実施形態は、式dn=1の場合、および式d’n=2の場合に示される。この実施形態では、化合物は、およびの炭素原子においてR,S配置を有するか、またはこれらの炭素原子においてR,S配置を有する立体異性体の形態に富化される。式aおよびbの化合物は鏡像異性体であり、したがって、別個の態様において、本発明は、それぞれ個々の鏡像異性体すなわち、aまたはb、aとbとのラセミ混合物、または主にaもしくは主にbを含む、aとbとの鏡像異性体富化混合物に関する。同様に、式cおよびdの化合物は鏡像異性体であり、したがって、別個の態様において、本発明は、それぞれ個々の鏡像異性体すなわち、cまたはd、cとdとのラセミ混合物、または主にcもしくは主にdを含む、cとdとの鏡像異性体富化混合物に関する。いくつかの実施形態では、例えば、肺動脈高血圧症を処置するための、本発明の化合物の治療活性を最適にするために、およびの記号によって識別される炭素原子が、特定のR,R配置、S,S配置、S,R配置、もしくはR,S配置を有するか、またはそのような配置を有する立体異性体の形態に富化されることが望ましい場合がある。例えば、一実施形態では、本発明の化合物は、式cのS,R配置を有するか、またはS,R配置を有する立体異性体の形態に富化され、他の実施形態では、本発明の化合物は、式dのR,S配置を有するか、またはR,S配置を有する立体異性体の形態に富化される。他の実施形態では、本発明の化合物は、ラセミ混合物例えば、式aおよびbの鏡像異性体の混合物、または式cおよびdの鏡像異性体の混合物として存在する。本発明の化合物ならびにその合成において使用する化合物は、同位体標識した化合物すなわち、1つまたはそれより多くの原子が、自然界で支配的に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子で富化された化合物も含むことができる。式Iの化合物に取り込むことができる同位体の例には、例えばこれらに限定されないが、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、36Clおよび18Fが含まれる。特定の目的のものは、例えば組織分布試験で使用できる三重水素または炭素14で富化された式Iの化合物;例えば、より高い代謝安定性を有する化合物をもたらす代謝部位で特に、重水素で富化された式Iの化合物;および、例えばポジトロン放出断層撮影PET試験で使用できる11C、18F、15Oおよび13N等のポジトロン放出同位体で富化された式Iの化合物である。本明細書中で本発明の化合物を名付けるために使用された命名法は、本明細書中で実施例において例示される。この命名法は、市販のAutoNomソフトウェアMDL,SanLeandro,Californiaを用いて得られる。代表的な実施形態以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表的な例を提供するものとする。これらの代表的な値はそのような態様および実施形態をさらに定義し例示しようとするものであり、他の実施形態を排除しようとするか、または本発明の範囲を限定しようとするものではない。この関連で、特定の値または置換基が好ましいという表現は、具体的な表示のない限り、他の値または置換基を本発明から排除しようとするものではない。一態様では、本発明は式I:の化合物に関し、XおよびYは、-CH-であるか、またはXは-CH-であり、Yは-N-であるか、またはXは-N-であり、Yは-CH-である。これらの実施形態は、それぞれ式Ia、Ib、およびIc:と表され得る。1つの特定の実施形態では、XおよびYは、-CH-である。n整数は、1または2であり得る。1つの特定の実施形態では、nは1である。R1部分は、-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル、-C1~2アルキレン-OR、-C1~2アルキレン-COOR、-C0~3アルキレン-フェニル、および-C0~3アルキレン-ピリジルから選択される。R部分は、水素および-C1~3アルキルから選択される。R1における-C1~6アルキル基は、ハロ、-NHCOCH3、および-CONHCH3から選択される1個~5個の基で必要に応じて置換される。R1におけるフェニル基は、-NHCOCH3、または-CONHCH3で必要に応じて置換される。一実施形態では、R1は、-C1~6アルキルであり、その例には、メチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、およびt-ブチルが含まれる。他の実施形態では、R1は、1個~5個のハロ原子で置換される-C1~6アルキルであり、その例には、-CF3、および-CF2CF3が含まれる。他の実施形態では、-C1~6アルキルは、1つの-NHCOCH3基または1つの-CONHCH3基で置換され、その例には、-CH22NHCOCH3、および-CH23NHCOCH3が含まれる。さらに他の実施形態では、R1は、-C3~6シクロアルキルであり、その例には、シクロプロピル、およびシクロペンチルが含まれる。一実施形態では、R1は、-C1~2アルキレン-ORであり、その例には、-CH22OHR=H、および-CH2OCH3R=メチルが含まれる。一実施形態では、R1は、-C1~2アルキレン-COORであり、その例には、-CH2COOCH3R=メチル、および-CH2COOCH2CH3R=エチルが含まれる。一実施形態では、R1は、-C0~3アルキレン-フェニル、すなわち、フェニルおよびベンジルである。他の実施形態では、R1は、-C0~3アルキレン-フェニルであり、ここでそのフェニルは、-NHCOCH3、または-CONHCH3で置換され、その例には、それぞれと表される、4-フェニルアセトアミド、3-フェニルアセトアミド、および2-フェニルアセトアミドが含まれる。一実施形態では、R1は、-C0~3アルキレン-ピリジルであり、その例には、それぞれと表される、4-ピリジル、4-ピリジル、4-ピリジルが含まれる。1つの特定の実施形態では、R1は、メチル、エチル、イソプロピル、-CH22NHCOCH3、-CH22OH、-CH2COOCH3、フェニル、4-フェニルアセトアミド、および4-ピリジルから選択される。他の特定の実施形態では、R1は、メチルである。R2部分は、水素、-C1~6アルキル、および-O-C1~6アルキルから選択される。一実施形態では、R2は水素である。他の実施形態では、R2は、-C1~6アルキル例えば、-CH3である。さらに他の実施形態では、R2は、-O-C1~6アルキル例えば、-OCH3である。R3部分は、水素、ハロ、およびシアノから選択される。一実施形態では、R3は水素である。一実施形態では、R3は、ハロであり、その例には、クロロ、およびフルオロが含まれる。一実施形態では、R3はシアノである。1つの特定の実施形態では、R3は、水素およびシアノから選択される。他の特定の実施形態では、R3は水素である。R4部分は、ハロ、-C1~6アルキル、1個~5個のフルオロ原子で置換された-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、1個~5個のフルオロ原子で置換された-O-C1~6アルキル、-C0~1アルキレン-フェニル、-O-C0~3アルキレン-フェニル、-SO2-C1~6アルキル、-CONH2、および-NO2から選択される。一実施形態では、R4は、ハロであり、その例には、クロロ、およびフルオロが含まれる。一実施形態では、R4は、-C1~6アルキルであり、その例には、メチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、およびt-ブチルが含まれる。一実施形態では、R4は、1個~5個のフルオロ原子で置換された-C1~6アルキルであり、その例には、-CH2F、-CHF2、-CF3、および-CF2CF3が含まれる。一実施形態では、R4は、-O-C1~6アルキルであり、その例には、-OCH3、および-OCH2CH3が含まれる。一実施形態では、R4は、1個~5個のフルオロ原子で置換された-O-C1~6アルキルであり、その例には、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、および-OCF2CF3が含まれる。一実施形態では、R4は、-C0~1アルキレン-フェニル、すなわち、フェニルおよびベンジルである。一実施形態では、R4は、-O-C0~3アルキレン-フェニルであり、その例には、-O-フェニル、および-O-CH2-フェニルが含まれる。一実施形態では、R4は、-SO2-C1~6アルキルであり、その例には、-SO2-CH3、および-SO2-CH2CH3が含まれる。一実施形態では、R4は、-CONH2である。一実施形態では、R4は-NO2である。1つの特定の実施形態では、R4は、ハロ、1個~5個のフルオロ原子で置換された-C1~6アルキル、1個~5個のフルオロ原子で置換された-O-C1~6アルキル、および-NO2から選択される。他の特定の実施形態では、R4は-CF3である。他の特定の実施形態では、R3とR4との組み合わせは、以下:R3R4H-CF3H-OCF3H-NO2-CNCl-CN-CF3の通りであり、ここでR2は水素である。1つの特定の実施形態では、nは1であり、X、Y、R1、R2、R3、およびR4は、式Iについて定義する通りである。これは、式III:と表され得る。具体的な実施形態は、式IIIa、IIIb、およびIIIc:を含む。他の特定の実施形態では、nは2であり、X、Y、R1、R2、R3、およびR4は、式Iについて定義する通りである。これは、式IV:と表され得る。具体的な実施形態は、式IVa、IVb、およびIVc:を含む。一実施形態では、R1は、-NHCOCH3で必要に応じて置換された-C1~6アルキル;-C1~2アルキレン-OR;-C1~2アルキレン-COOR;-NHCOCH3で必要に応じて置換されたフェニル;および-ピリジルから選択され;ここでRは、水素および-C1~3アルキルから選択され;R2は、水素、-C1~6アルキル、および-O-C1~6アルキルから選択され;R3は、水素およびシアノから選択され;R4は、ハロ;1個~5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された-C1~6アルキル;1個~5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された-O-C1~6アルキル;および-NO2から選択され;そしてnは、1または2である。他の実施形態では、Xは-CH-であり、Yは-N-であり;R1は-C1~6アルキルであり;R2は水素であり;R3は水素であり;R4は、ハロ、および1個~5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された-C1~6アルキルから選択され;そしてnは1である。さらに他の実施形態では、Xは-N-であり、Yは-CH-であり;R2は水素であり;R1は-C1~6アルキルであり;R3は水素であり;R4は、ハロ、および1個~5個のフルオロ原子で必要に応じて置換された-C1~6アルキルから選択され;そしてnは1である。さらに、目的のものである式Iの特定の化合物および薬学的に許容されるその塩は、下の実施例で示すものを含む。一般的合成手順本発明の化合物は、以下の一般的方法、実施例で示す手順を用いて、容易に入手できる出発原料からか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて調製することができる。以下の手順は本発明の特定の実施形態を示すが、本発明の他の実施形態は、同じかもしくは類似した方法を用いるか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて同様に調製することができることを理解されたい。一般的かまたは好ましいプロセス条件すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等が与えられている場合、別段の言及のない限り、他のプロセス条件も用いることができることも理解される。最適反応条件は通常、使用する具体的な反応物、溶媒および量等の様々な反応パラメーターに応じて変わるが、当業者は、通常の最適化手法を用いて適切な反応条件を容易に決定することができる。さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、慣用的な保護基が必要となるかまたはそれが望ましいことがある。特定の官能基に対する適切な保護基ならびにそのような官能基の保護および脱保護に適した条件および試薬の選択は当該分野で周知である。所望される場合、本明細書に記載する手順で示すもの以外の保護基を用いることができる。例えば、多くの保護基、ならびにその導入および除去については、GreeneandWuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,FourthEdition,Wiley,NewYork,2006およびその引用文献に記載されている。より具体的には、以下のスキームにおいて、Pはアミノ保護基を表し、これは、アミノ基において望ましくない反応を阻止するのに適した保護基を意味するために使用する用語である。代表的なアミノ保護基には、これらに限定されないが、t-ブトキシカルボニルBoc、トリチルTr、ベンジルオキシカルボニルCbz、9-フルオレニルメトキシカルボニルFmoc、ホルミル、ベンジル等が含まれる。存在する場合、標準的な脱保護手法およびDCM中のTFAまたは1,4-ジオキサン、メタノールもしくはエタノール中のHCl等の試薬を用いて保護基を除去する。例えば、Boc基は塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸性試薬を用いて除去し;Cbz基はアルコール系溶媒中でのH21気圧、10Pd/C等の接触水素化条件を用いて除去することができる。これらのスキームにおいて使用するのに適した不活性希釈剤または溶媒には、例として、これらに限定されないが、テトラヒドロフランTHF、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、トルエン、ジクロロメタンDCM、クロロホルムCHCl3等が含まれる。すべての反応は通常、約-78°C~約110°Cの範囲の温度、例えば室温で実施される。反応は、薄層クロマトグラフィーTLC、高速液体クロマトグラフィーHPLCおよび/またはLCMSを用いてそれが完了するまでモニタリングすることができる。反応は、数分で完了することもあれば、数時間、一般に1~2時間~最大で48時間、あるいは最大で3~4日間かかることもある。完了したら、所望の生成物を得るために、得られた混合物または反応生成物をさらに処理することができる。例えば、得られた混合物または反応生成物を、以下の手順:希釈例えば、飽和NaHCO3で;抽出例えば、酢酸エチル、CHCl3、DCM、HCl水溶液で;洗浄例えば、DCM、NaCl飽和水溶液またはNaHCO3飽和水溶液で;乾燥例えば、MgSO4もしくはNa2SO4または真空下で;濾過;濃縮例えば、真空下で;再溶解例えば、酢酸:H2O1:1水溶液中に;および/または精製例えば、分取用HPLC、または逆相分取用HPLCによりのうちの1つまたはそれより多くの手順に供することができる。例示として、式Iの化合物ならびにその塩は、以下のスキームによって、ならびに実施例に示される手順によって調製され得る。いくつかの例では、保護されたエポキシドおよび保護されたアルコールの、およびのキラル中心は、加水分解動力学の分割resolutionステップに基づいて推測された。あるいは、立体化学の課題は、中間体アルコールの確立されたMosherエステル分析を利用して達成され得る例えば、DaleandMosher1969J.Org.Chem.349:2543-2549を参照のこと。以下のスキームは、1つの特定の立体異性体の形成を例示し得るが、他の立体異性体は、適切な立体化学を有する出発原料を用いることによって同様の様式で作製され得る。同様に、以下のスキームは、ジアステレオ異性体の混合物を次に進めるcarryforwardことを例示し得るが、上記混合物は、分離されて、その結果、1つの立体異性体のみが次に進められ得る。式IIInが1である式Iの化合物は、スキームI:において記載されるように調製され得る。式IIIの化合物は、求核芳香族置換反応SNArを用いて、アルコール1を適切なアリールまたはフッ化ヘテロアリール2と反応させて、化合物3を生じさせることによって調製され得る。この反応は、代表的に、DMF等の溶媒中で水素化ナトリウムNaHを用いて実施される。化合物3は次に、酸化されて、保護されたスルホン4を生じ、それは脱保護されて式IIIの所望の化合物を生じる。酸化は、代表的に、水およびメタノール中のペルオキソ一硫酸カリウム等の酸化剤を用いてなされる。化合物1アルデヒド6は、アルコール5の酸化を媒介する2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ、遊離基TEMPOによって調製され得る。PがBocまたはベンジルであるアルコール5は市販されている。あるいは、アルデヒド6は、一級アルコールをアルデヒドに変換することに適した任意の酸化剤を用いて、アルコール5を酸化することによって調製され得る。代表的な酸化剤には、例えば、ジメチルスルホキシド、コリンズ試薬、コーリー試薬、重クロム酸ピリジニウム等が含まれる。ウィッティッヒ反応によるアルデヒド6のオレフィン化は、アルケン7を生じさせる。例示的なウィッティッヒ試薬には、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドが含まれる。このステップの後に、末端オキシダントとしてメチルトリオキソレニウムVIIおよび過酸化水素等の酸素運搬触媒を用いたアルケンのエポキシ化が続いて、化合物8を形成する。化合物8は次に、加水分解動力学の分割に供されて、化合物9および10を形成し、それらは次に、分離されて、単一の異性体としてエポキシド9を提供する。最終ステップは、求核置換反応を用いてエポキシド9を開いて、化合物1を形成することを包含する。適切な求核試薬の例には、NaSR1例えば、R1がメチルであるナトリウムメチルメルカプチドが含まれる。この反応は、代表的に、THF等の溶媒を用いて実施される。化合物2化合物2は市販されているか、または当該分野において公知である手法によって調製され得る。化合物2の例には、1-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゼン、5-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル、および1-フルオロ-4-ニトロベンゼンが含まれる。式IVnが2である式Iの化合物は、スキームII:に記載されるように調製され得る。第1のステップは、アセトニトリル等の適切な溶媒中で、トシラートエステル11および11’におけるトシラートを、式R1-SHを有する化合物12と置き換えて、アルコール13および13’を生じさせることを包含する。化合物12の例には、ベンゼンチオールが含まれる。アルコール13および13’は次に、求核芳香族置換反応SNArを用いて、適切なフッ化アリール2と反応させて、化合物14および14’を生じる。化合物14および14’は次に、酸化されて、保護されたスルホンを生じ、それは脱保護されて、式IVおよびIV’の所望の化合物を生じる。化合物11および11’化合物6の調製における第1のステップは、ジアステレオ異性体の混合物としてエステル15および15’を生じさせるための、アルデヒド6とシリルエノールエーテルとの間の向山アルドール付加反応である。この反応は、例えば、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、または四塩化スズのルイス酸によって触媒される。例示的なシリルエノールは、スキームに示されるような1-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-メトキシエテンである。エステル15および15’は次に、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で、還元されて、ジオール16および16’を形成する。一実施形態では、還元剤は、テトラヒドロアルミン酸リチウムである。次のステップは、ジオール16および16’のヒドロキシル基を脱離基に変換するステップを包含する。例えば、ジオール16および16’は、トリエチレンジアミン等の適切な塩基中のp-トルエンスルホニルクロリドTsCl等の適切な試薬でのトシル化を経て、トシラートエステル11および11’を形成し得る。例えば、Hartungetal.1997Synthesis12:1433-1438を参照のこと。あるいは、化合物16および16’は、N,N-ジイソプロピルエチルアミン中でメタンスルホン酸無水物と組み合わせられ得る。所望される場合、式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、式Iの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を、薬学的に許容される塩基または酸に接触させることによって調製され得る。本明細書中に記載される中間体の特定のものは、新規であると考えられ、したがって、そのような化合物は、本発明のさらなる態様として提供され、それには、例えば、式e、e’、f、f’、g、g’、h、またはh’式中、X、Y、R1、R2、R3、R4、およびnは、式Iについて定義する通りであり;そしてPは、アミノ保護基、特にt-ブトキシカルボニルBOCを表すの化合物が含まれる。本発明の1つの実施形態では、本発明の化合物は、式II:式中、X、Y、R1、R2、R3、R4、およびnは、式Iについて定義する通りであり、Pは、アミノ保護基を表すの化合物を脱保護して、式Iの化合物またはその塩を提供することによって調製され得る。1つの特定の実施形態では、そのような保護されていない化合物は、式e、e’、f、f’、g、g’、h、またはh’を有する。代表的な本発明の化合物またはその中間体の調製のための具体的な反応条件および他の手順に関するさらなる詳細を、本明細書中に示す実施例において説明する。有用性本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性を有し、一実施形態では、ナノモル濃度効力でその阻害活性を有する。したがって、これらの化合物は、セロトニン再取込みインヒビターとしての治療的有用性を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、主としてセロトニン再取込みインヒビターとして働き、したがって、ノルエピネフリン再取込みインヒビターおよび/またはドーパミン再取込みインヒビターとして、最小限または治療レベル以下の活性のみを示す。化合物の阻害定数Kiは、放射性リガンドが存在しない場合にトランスポーターの50を占める、放射性リガンド結合阻害アッセイにおけるリガンドの濃度である。アッセイ1に記載するように、Ki値は3H-シタロプラムを用いて、放射性リガンド結合試験により決定することができる。これらのKi値は、チェン-プラソフ式Cheng-Prusoffequationを用いた結合アッセイにおけるIC50値、および放射性リガンドのKdから誘導されるChengPrusoff1973Biochem.Pharmacol.2223:3099-3108。機能的IC50値は、アッセイ2に記載する取込みアッセイの機能的阻害で決定することができる。これらのIC50値は、チェン-プラソフ式とトランスポーターに対する伝達物質のKmとを用いてKi値に変換することができる。しかし、アッセイ2に記載する取込みアッセイ条件は、そのアッセイで使用する5-HT濃度がトランスポーターに対するそのKmよりずっと低いので、数学的に変換されることが望ましく、その結果、IC50値はKi値に非常に近いことに留意されたい。SERTに対する化合物の親和力の1つの尺度は、トランスポーターへの結合についての阻害定数pKiである。pKi値はKiの10を底にした負の対数である。特定の目的の本発明の化合物は、SERTにおいて5.0より大きいpKiまたはSERTにおいて5.0と等しいpKiを有するもの、特にSERTにおいて7.0より大きいpKiまたはSERTにおいて7.0と等しいpKiを有するもの、そしてさらにより具体的には、SERTにおいて8.0より大きいpKiまたはSERTにおいて8.0と等しいpKiを有するものである。セロトニン再取込み阻害の別の尺度は、pIC50値である。一実施形態では、目的の化合物は、5.0より大きいセロトニン再取込み阻害pIC50値または5.0と等しいセロトニン再取込み阻害pIC50値を有するもの、特に7.0より大きいpIC50値または7.0と等しいpIC50値を有するもの、そしてさらにより具体的には、8.0より大きいpIC50値または8.0と等しいpIC50値を有するものである。そのような値は、当該分野で周知の手法ならびに本明細書に記載するアッセイで決定することができる。いくつかの場合、本発明の化合物は、弱いセロトニン再取込み阻害活性を有し得ることに留意されたい。そのような場合、当業者は、それらの化合物が研究手段として有用であることを認識する。本発明の化合物のセロトニン再取込み活性阻害を決定するためのアッセイの例には、例示に過ぎず限定しようとするものではないが、例えばアッセイ1において、およびTsurudaetal.2010JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods612:192-204において説明するようなSERTの結合を測定するアッセイが含まれる。有用な第2のアッセイには、アッセイ2で説明するような、ヒトまたはラット組換えトランスポーターを発現する細胞中へのセロトニン取込みの阻害を測定する神経伝達物質取込みアッセイ、およびアッセイ3で説明するような、組織中のSERTのインビボでの占有率を決定するために用いられるエクスビボでの放射性リガンド結合アッセイが含まれる。試験化合物の薬理学的特性を評価するのに有用な他のアッセイには、これらに限定されないが、hSERTを発現する細胞から調製された膜を用いた冷リガンド結合動力学アッセイMotulskyandMahan1984MolecularPharmacol.251:1-9放射能標識した、例えばトリチウム化した試験化合物を用いた慣用的な膜放射性リガンド結合アッセイ;例えば齧歯動物またはヒトの脳からの天然組織を用いた放射性リガンド結合アッセイ;ヒトまたは齧歯動物の血小板を用いた神経伝達物質取込みアッセイ;および齧歯動物の脳からの粗製のまたは純粋なシナプトソーム標本を用いた神経伝達物質取込みアッセイが含まれる。例示的なインビボアッセイには、例えば、Ortizetal.1992BritishJournalofPharmacology105:941-946に記載されるラット末梢セロトニンモデル;および例えば、Izumietal.2006EuropeanJournalofPharmacology532:258-264に記載されるラットセロトニン症候群モデルが含まれる。肺動脈高血圧症のラットモノクロタリンモデルは、例えば、Katoetal.2008J.Cardiovasc.Pharmacol.511:18-23に記載され、それは肺動脈高血圧症の処置のための臨床効力の信頼できる予測因子である。血小板凝集アッセイは、例えば、Carneiroetal.2008J.Clin.Invest.1184:1544-1552に記載される。血栓症は、いくつかのモデルによって測定され得、それには、Krekoraetal.1999ThrombosisResearch96:407-414に記載される動脈血栓症齧歯動物モデル、およびNayaketal2005ArchOtolaryngolHeadMeckSurg.131:800-803に記載される微細動脈吻合齧歯動物モデルが含まれる。マウス低酸素モデルはまた、本発明の化合物を評価するために有用であり、例えば、Marcosetal.,2003Am.J.Respir.Crit.CareMed.168:487-493に記載される。上記アッセイは、本発明の化合物の治療的有用性を決定するのに有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知のインビトロおよびインビボでの様々なアッセイを用いて実証することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、動物モデルにおいて測定される場合に、それらが中枢神経系例えば、脳または脳脊髄液と比較して、主として末梢例えば、血漿に存在するように末梢選択的である。末梢選択性を評価する1つの方法は、AUCによって測定される、結合していないfree脳または脳脊髄液の濃度と比較した場合の結合していない血漿濃度の比を決定することであり、それは、それが投与された後の薬物濃度の積分である。一実施形態では、本発明の化合物は、10より大きい、結合していない血漿濃度:結合していない脳における濃度の比を示す。AUC値を測定するための1つの例示的なアッセイは、アッセイ4で説明される。末梢選択性を評価する別の方法は、脳におけるSERT阻害のレベルと比較した血漿におけるSERT阻害のレベルを測定することである。一実施形態では、本発明の化合物は、約20:1~約80:1の範囲にある血漿SERT阻害:脳SERT阻害の比を示すラットにおいて測定される。脳SERT占有率は、化合物が末梢選択的であるかどうかを評価するための別の手法である。一実施形態では、本発明の化合物は、70未満の脳SERT占有率ラットにおいて測定されるを示す。本発明の化合物は、末梢のモノアミントランスポーター機能の制御が関係する医学的状態、特に、セロトニン再取込みの阻害によって媒介されるまたはそれに応答する状態の処置および/または予防に有用であると予測される。したがって、治療有効量の本発明のセロトニン再取込みインヒビターを投与することによって、セロトニントランスポーターの阻害により処置される疾患または障害に苦しむ患者を処置できると予測される。1用量当たりに投与される活性薬剤の量または1日当たりに投与される合計量は予め決定するか、あるいは、患者の状態の性質および重篤度、治療される状態、患者の年齢、体重および全体的な健康、活性薬剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮投与される活性薬剤および任意の二次的薬剤の活性、効能、薬物動態、ならびに毒物学的プロファイル等を含む、多くの因子を考慮して、個々の患者ベースでそれを決定することができる。疾患または医学的状態肺動脈高血圧症等に苦しむ患者の治療は、所定の投薬量または担当医師が決めた投薬量で開始することができ、これを、疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制または緩和するのに必要な期間継続する。そのような治療を受ける患者は通常、治療の有効性を判断するためにルーチンを基本としてモニタリングされる。本明細書で説明する疾患および状態のための指標は当業者に周知であり、担当医師は容易にそれを利用することができる。医師による連続的なモニタリングによって、確実に活性薬剤の最適量が任意の所与の時間に投与され、また、治療期間の判断が容易になる。二次的薬剤も投与しようとする場合、その選択、投薬量および治療期間も調節する必要があるので、これは特に価値がある。このようにして、所望の有効性を示す最も少ない量の活性薬剤を投与し、さらに投与を、疾患または医学的状態を首尾よく治療するのに必要な間だけ続けるように、治療レジメンおよび投薬スケジュールを治療の過程で調整することができる。肺動脈高血圧症PAHセロトニン再取込み阻害活性を有する化合物は、動物モデルにおいて、PAHを予防するか、または逆転することが示されている。例えば、Zhuetal.2009ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology368:e1-e5andShahetal.2009Chest1363:694-700を参照のこと。したがって、本発明の化合物は、PAHを処置することにおける有用性が見出されること、ならびに疾患の進行を予防することにおける有用性が潜在的に見出されることが予測される。さらに、この結晶性化合物は、慢性閉塞性肺疾患COPDに関連するPAHを処置することにおける有用性が見出されることが予測され;例えば、Chaouatetal.2009Chest136:3を参照のこと。PAHの処置について、治療有効量は、代表的に、肺血管抵抗を低くするために十分である量である。治療の他の目標は、患者の運動許容力を向上させること、およびPAHに関連する死亡率を減少させることである。例えば、臨床設定において、治療有効量は、6分間の期間の間約20メートル~約40メートルの距離に及ぶ、快適に歩くための患者の能力を向上させる量であり得る。この障害を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、二次的薬剤とともに投与され得、例として、これらに限定されないが、α-アドレナリン作動性アンタゴニスト、β1-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、β2-アドレナリン作動性受容体アゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、抗凝固薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、PDE-5インヒビター、プロスタグランジン類似体、およびこれらの組み合わせが含まれる。血栓症誘発性心臓血管疾患セロトニンは、血小板活性化において役割を果たすことが見出されている例えば、Waltheretal.2003Cell115:851-862を参照のこと。したがって、本発明の化合物はセロトニン再取込み阻害活性を有するので、それらは、特に、アテローム性動脈硬化症;脳卒中等の脳血管疾患;うっ血性心不全;アンギナ等の冠状動脈疾患;心筋梗塞心臓発作、および虚血性心臓疾患の他の形態;メタボリック症候群SyndromeX;末梢血管疾患;肺塞栓症;血栓症末梢血管血栓症が挙げられる;ならびに手術後に起こり得る血栓再閉塞等の血栓症誘発性心臓血管疾患の処置のための抗血小板治療において、有用性が見出されることが予測される。そのような障害を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、1つまたはそれより多くの他の抗血栓薬と組み合わせて投与され得る。胃腸障害セロトニン再取込みにおける異常は、腸のセロトニン作動性シグナリングを変更し、感覚、運動、および分泌の内臓機能障害をもたらし得ることが見出されている。例えば、Coluccietal.2008TrendsinMolecularMedicine147:295-304を参照のこと。したがって、本発明の化合物は、中央またはより下の胃腸管における胃腸障害を処置することにおける有用性が見出されることが予測される。これらには、例えば、過敏性腸症候群、下痢型過敏性腸症候群、消化不良、機能性腹部鼓脹abdominalbloating、機能性便秘、および機能性下痢が含まれる。胃腸障害を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、二次的薬剤とともに投与され得、二次的薬剤には、例として、これらに限定されないが、下痢止め薬、鎮痙薬例えば、抗コリン作動薬および平滑筋弛緩薬、およびこれらの組み合わせが含まれる。がん最近の研究は、セロトニン神経伝達物質トランスポーターが、がんにおいて役割を果たすことを示している。例えば、Gil-Adetal2008InternationalJournalofOncology33:277-286andAmitetal.EuropeanNeuropsychopharmacology200919:726-734を参照のこと。したがって、本発明の化合物は、結腸直腸がんおよび白血病等のがんを処置することにおける抗増殖剤としての有用性が見出されることが予測され、抗新生物剤anti-neoplasticagent、抗増殖剤、細胞毒性薬、腫瘍成長インヒビター、およびこれらの組み合わせ等の二次的薬剤とともに投与され得る。関節リウマチセロトニン再取込み阻害活性を有する化合物は、抗炎症特性を示すことRoumestanetal.RespiratoryResearch20078:35より具体的には、関節リウマチ動物モデルにおいて抗炎症特性を示すことSacreetal.2010ArthritisRheumatism623:683-693が示されている。したがって、本発明の化合物は、関節リウマチの処置における有用性が見出されることが予測され、コルチコステロイド;疾患修飾性抗リウマチ薬ヒドロキシクロロキンが挙げられる、レフルノミド、メトトレキセート、スルファサラジン、筋肉内金等の金塩、アナキンラ等のインターロイキン-1受容体アンタゴニスト治療、リツキシマブ等のB細胞除去剤、アバタセプト等のT細胞共刺激遮断薬、アダリムマブ、エタネルセプト、およびインフリキシマブ等の腫瘍壊死因子インヒビター、ならびにアザチオプリン、シクロホスファミド、およびシクロスポリンA等の免疫調節薬および細胞毒性薬;非ステロイド系抗炎症剤;ならびにこれらの組み合わせ等の二次的薬剤とともに投与され得る。変形性関節症セロトニン再取込みインヒビター、デュロキセチンは、膝の変形性関節症の痛みを有する患者における痛みの重症度を低減することにおいて有用であることが示されている。したがって、本発明の化合物はまた、変形性関節症の処置における有用性が見出されることが予測され、鎮痛薬例えば、アセトアミノフェン、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症剤;およびこれらの組み合わせ等の二次的薬剤とともに投与され得る。骨粗しょう症内臓由来のgut-derivedセロトニンは、骨形成を阻害することが提案されている。最近の研究は、内臓由来のセロトニンの生合成に影響を与えることは、骨形成を増大させることによって骨粗しょう症を処置し得るかどうかを探求し、そのような生合成を阻害することは、骨粗しょう症のための新たな処置になり得るという結論を出したYadavetal.NatureMedicine201016:308-312。したがって、本発明の化合物はまた、骨粗しょう症の処置における有用性が見出されることが予測される。糖尿病選択的セロトニン再取込みインヒビター、s-シタロプラムは、共存するco-morbid大うつ病および真性糖尿病を有する患者を処置することにおいて有用であることが示されており、血糖の制御を向上させる潜在的な能力を示すAmsterdametal.2006Neuropsychobiology54:208-214。選択的セロトニン再取込みインヒビター、フルボキサミンを用いた試験は、そのような化合物が食後の過血糖を低減することにおいて有用性を見出し得ることを示唆するMooreetal.2005Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.288:E556-E563。したがって、本発明の化合物はまた、糖尿病の処置における有用性が見出されることが予測され、メトホルミン等のビグアニド;グルカゴンアンタゴニスト;アカルボースおよびミグリトール等のα-グルコシダーゼインヒビター;アログリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、およびビルダグリプチン等のジペプチジルペプチダーゼIVインヒビターDPP-IVインヒビター;レパグリニド等のメグリチニド;オキサジアゾリジンジオン;クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミド等のスルホニル尿素;ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン等のチアゾリジンジオン類;ならびにこれらの組み合わせ等の経口での有効な抗生物質の二次的薬剤とともに投与され得る。研究手段本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性を有しているので、それらは、セロトニントランスポーターを有する生物学的系または試料を研究または試験するための研究手段としても有用である。セロトニントランスポーターを有する適切な任意の生物学的系または試料は、インビトロかまたはインビボで実施できるそのような試験において使用することができる。このような試験に適している代表的な生物学的系または試料には、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、摘出臓器、哺乳動物マウス、ラット、テンジクネズミ、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒト等等が含まれる。哺乳動物は特に興味のあるものである。本発明の特定の1つの実施形態では、哺乳動物におけるセロトニン再取込みは、セロトニン再取込み阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、そのような化合物を用いて生物学的アッセイを実施することによって研究手段として使用することもできる。研究手段として使用する場合、セロトニントランスポーターを含む生物学的系または試料を通常、セロトニン再取込み阻害量の本発明の化合物と接触させる。生物学的系または試料をその化合物に曝露した後、セロトニン再取込みを阻害する効果を、慣用的な手順および装置を用いて決定する。曝露は、細胞または組織を化合物と接触させるステップ、および、例えば腹腔内i.p.投与または静脈内i.v.投与によって、Alzet登録商標浸透圧ポンプ等の埋め込み可能なポンプの使用によってその化合物を哺乳動物に投与するステップ等を包含する。この決定ステップは、応答を測定すること、すなわち定量分析を含むか、または、観察、すなわち定性分析を含むことができる。応答を測定することは、例えば、セロトニン再取込みアッセイ等の慣用的な手順および装置を用いて、生物学的系または試料に対する化合物の効果を決定することを含む。アッセイ結果は、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわちセロトニン再取込み阻害量を決定するために用いることができる。さらに、本発明の化合物は、他の化合物を評価するための研究手段として使用することができ、したがって、例えば、セロトニン再取込み阻害活性を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいて有用である。この方法では、本発明の化合物を、試験化合物で得られた結果と本発明の化合物で得られた結果を比較できるようにするためのアッセイにおける標準品として使用して、あるとしたら、同等かまたはそれ以上の再取込み阻害活性を有する試験化合物を特定する。例えば、試験化合物または試験化合物群についての再取込みデータを、本発明の化合物についての再取込みデータと比較して所望の特性を有する試験化合物、例えば、あるとしたら、本発明の化合物と同等かまたはそれ以上の再取込み阻害活性を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、別個の実施形態として、対象の試験化合物を特定するための比較データ適切なアッセイを用いての作成と試験データの分析の両方を含む。したがって、試験化合物は、a試験化合物で生物学的アッセイを実施して第1のアッセイ値を提供するステップと、b本発明の化合物で生物学的アッセイを実施して第2のアッセイ値を提供するステップであって、ステップaをステップbの前か、その後か、またはステップbと同時に実施するステップと、cステップaからの第1のアッセイ値とステップbからの第2のアッセイ値を比較するステップとを包含する方法による、生物学的アッセイで評価することができる。例示的な生物学的アッセイは、セロトニン再取込みアッセイを含む。医薬組成物および処方物本発明の化合物は一般に、医薬組成物または処方物の形態で患者に投与される。そのような医薬組成物は、これらに限定されないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所経皮を含むおよび非経口方式の投与を含む許容される任意の投与経路で患者に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、例えば、経口で1日当たり複数回の用量例えば、日に2回、3回または4回の用量、1日に1回の用量、1日に2回の用量、週に1回の用量等で投与することができる。具体的な投与方法に適した任意の形態の本発明の化合物すなわち、遊離塩基、薬学的に許容される塩、溶媒和物等を、本明細書で論じる医薬組成物において使用できることが理解される。したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。その組成物は、所望される場合、他の治療剤および/または処方剤を含むことができる。組成物を論じる場合、担体等のその処方物の他の成分と区別するために、本発明の化合物を本明細書では活性薬剤とも称する。したがって、活性薬剤という用語は、式Iの化合物ならびに薬学的に許容されるその化合物の塩および溶媒和物を含むことを理解されたい。本発明の医薬組成物は一般に治療有効量の本発明の化合物を含む。しかし、当業者は、医薬組成物が、治療有効量を超える量、すなわちバルク組成物を含むことができ、あるいは、治療有効量より少ない量、すなわち複数回投与に対して治療有効量を達成するように設計された個別単位用量を含むことができることを理解されたい。一般に、その組成物は、約0.01~95重量これは、約0.01~30重量例えば、約0.01~10重量を包含するの活性薬剤を含む。その実際の量は、処方物自体、投与経路、投薬頻度等に依存する。一実施形態では、経口剤形に適した組成物は、例えば、約5~70重量または約10~60重量の活性薬剤を含むことができる。慣用的な任意の担体または添加剤を本発明の医薬組成物で使用することができる。具体的な担体もしくは添加剤または担体もしくは添加剤の組合せの選択は、特定の患者を治療するために用いられる投与方法、または医学的状態もしくは病状のタイプに依存する。この関連では、特定の投与方法に適した組成物の調製は、十分に製薬技術分野の技術者の範囲内である。さらに、そのような組成物で使用する担体または添加剤は市場で入手することができる。他の例としては、慣用的な処方技術が、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition,LippincottWilliamsWhite,Baltimore,Maryland2000;およびH.C.Anseletal.,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,7thEdition,LippincottWilliamsWhite,Baltimore,Maryland1999に記載されている。薬学的に許容される担体として働く材料の代表的な例には、これらに限定されないが、以下のもの:ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖類;トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン;微結晶性セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロース;粉末状トラガカント;モルト;ゼラチン;タルク;ココアバターおよび坐剤用ワックス等の添加剤;ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイルおよび大豆油等の油;プロピレングリコール等のグリコール;グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のポリオール;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤;アルギン酸;パイロジェン除去水;等張食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン等の圧縮噴射ガス;ならびに医薬組成物に使用される非毒性の他の適合物質が含まれる。医薬組成物は、通常、活性薬剤を、薬学的に許容される担体および1つまたは複数の任意選択の成分と完全かつ密に混合またはブレンドすることによって調製される。次いで、得られた均一なブレンド混合物を、慣用的な手順および装置を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサー等に成形または充填することができる。一実施形態では、これらの医薬組成物は経口投与に適している。1つの投薬レジメンの例は、日に1回または2回投与される経口剤形である。経口投与用に適した組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤;水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤;水中油型または油中水型の液状乳剤;エリキシル剤またはシロップ剤等の形態これらはそれぞれ、所定の量の活性薬剤を含むであってよい。固体剤形すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤等で経口投与しようとする場合、組成物は通常、活性薬剤と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム等とを含む。固体剤形は、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸等の充填剤すなわち増量剤;カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシア等の結合剤;グリセロール等の保湿剤;寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および/または炭酸ナトリウム等の崩壊剤;パラフィン等の溶解遅延剤;四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤;セチルアルコールおよび/またはグリセロールモノステアレート等の湿潤剤;カオリンおよび/またはベントナイト粘土等の吸収剤;タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および/またはこれらの混合物等の滑沢剤;着色剤;ならびに緩衝剤も含むことができる。離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も医薬組成物中に存在していてよい。錠剤、カプセル剤、丸剤等のためのコーティング剤の例には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸-メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート等の腸溶コーティングのために使用されるものが含まれる。薬学的に許容される酸化防止剤の例には、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤;パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロール等の油溶性酸化防止剤;および、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が含まれる。組成物は、例えば、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび/またはミクロスフェアを用いて活性薬剤の持続放出または制御放出を提供するように処方に従って作製することもできる。さらに、本発明の医薬組成物は乳白剤を含むことができ、その医薬組成物が胃腸管の特定の部分で必要に応じて、遅延様式にて活性薬剤だけを、またはそれを優先的に放出するように処方に従って作製することができる。使用できる埋め込み型組成物の例には重合物質およびワックスが含まれる。活性薬剤は、適切な場合、上記添加剤の1つまたは複数でマイクロカプセル化した形態であってもよい。経口投与に適した液体剤形には、例として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は一般に、活性薬剤および不活性賦形剤例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油例えば、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにその混合物を含むことができる。経口で投与しようとする場合、本発明の医薬組成物をパッケージ化して単位剤形にすることができる。単位剤形という用語は、患者に投与するのに適している物理的に分離した単位、すなわち、各単位が、単独で、または、1つもしくは複数の追加の単位と合わせて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性薬剤を含む物理的に分離した単位を指す。例えば、そのような単位剤形はカプセル剤、錠剤、丸剤等であってよい。他の実施形態では、本発明の組成物は吸入投与に適しており、これは一般にエアゾールまたは粉末の形態である。そのような組成物は通常噴霧器、乾燥粉末または定用量吸入器等の周知の送達装置を用いて投与される。噴霧装置は高速空気流を生じさせ、この高速空気流によって、患者の気道中に運ばれるミストとして組成物を噴霧する。例示的な噴霧器用処方は、活性薬剤を担体中に溶解させて溶液を生成させるか、または微粉化し、担体と一緒にして吸入可能なサイズの微粉化粒子の懸濁液を生成させることを含む。乾燥粉末吸入器は、活性薬剤を、吸気の際の患者の気流中で分散する自由流動性粉末として投与する。例示的な乾燥粉末処方物は、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド-コ-グリコリド、およびこれらの組合せ等の添加剤とドライブレンドされた活性薬剤を含む。定用量吸入器は、圧縮噴射ガスを用いて一定量の活性薬剤を放出する。例示的な定用量処方物は、クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロアルカン等の液化噴射剤中の活性薬剤の溶液または懸濁液を含む。そのような処方物の任意選択の成分としては、共溶媒例えば、エタノールまたはペンタン、および界面活性剤トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンが挙げられる。そのような組成物は一般に、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性薬剤、エタノール存在する場合および界面活性剤存在する場合を含む適切な容器に加えて調製する。懸濁液を調製するために、活性薬剤を微粉化し、次いで噴射剤と一緒にする。あるいは、懸濁処方物を、活性薬剤の微粒子上の界面活性剤のコーティングをスプレー乾燥することによって調製することができる。次いでその処方物を、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスター中に充填する。本発明の化合物は、非経口で例えば、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内注射で投与することもできる。そのような投与のためには、活性薬剤は、滅菌した溶液、懸濁液または乳液で提供される。このような処方物を調製するための例示的な溶媒には、水、生理食塩水、低分子量アルコール例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オイル、ゼラチン、および脂肪酸エステル例えば、オレイン酸エチル等が含まれる。典型的な非経口処方物は活性薬剤のpH4~7の滅菌水溶液である。非経口処方物は、1つまたは複数の可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含むことができる。これらの処方物は、滅菌した注射用媒体、滅菌剤を用いるか、濾過、照射または加熱して滅菌した状態にすることができる。本発明の化合物は、公知の経皮送達系および添加剤を用いて経皮投与することもできる。例えば、化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン-2-オン等の透過促進剤と混合し、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。所望される場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含む追加の添加剤を、そのような経皮組成物で用いることができる。二次的薬剤本発明の化合物は、疾患の唯一の処置として有用であり得るか、または所望の治療効果を得るために1つもしくはそれより多くの他の治療剤と組み合わせられ得る。したがって、一実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含む。例えば、本組成物は、1つまたはそれより多くの薬物二次的薬剤複数可とも称されるをさらに含み得る。そのような治療剤の多くの例は当該分野で周知であり、その例を本明細書で記載する。本発明の化合物を二次的薬剤と一緒にすることによって、二重の治療、すなわち、セロトニン再取込み阻害活性、および二次的薬剤に伴う活性を実現することができる。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第2の活性薬剤、および薬学的に許容される担体を含む。第3、第4等の活性薬剤も組成物中に含むことができる。併用治療では、投与される本発明の化合物の量ならびに二次的薬剤の量は、単剤治療で通常投与される量より少なくてよい。本発明の化合物は、第2の活性薬剤と物理的に混合して両方の薬剤を含む組成物を形成させるか;あるいは、各薬剤は、患者に同時かまたは逐次的に投与される別個の異なった組成物で存在してよい。例えば、本発明の化合物は、慣用的な手順および装置を用いて、第2の活性薬剤と一緒にして、本発明の化合物および第2の活性薬剤を含む活性薬剤を合わせたものを形成させることができる。さらに、活性薬剤を、薬学的に許容される担体と一緒にして、本発明の化合物、第2の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を形成させることができる。この実施形態では、組成物の成分を通常混合またはブレンドして物理的混合物を生成させる。次いで物理的混合物を、本明細書で説明する経路のいずれかにより治療有効量で投与する。あるいは、活性薬剤は、患者に投与する前に、別個の異なった形に保持することができる。この実施形態では、これらの薬剤は、投与の前に互いに物理的に混合されず、同時かまたは別個の組成物として別々の時に投与される。そのような組成物はキットの中に別個にパッケージ化するか、または一緒にパッケージ化することができる。別個の時間に投与する場合、二次的薬剤を、本発明の化合物を投与した後、本発明の化合物の投与と同時の時点~投与後約24時間の範囲のどこかで24時間以内に投与する。これは逐次投与とも称される。したがって、本発明の化合物を、2つの錠剤各活性薬剤に対して1つの錠剤を用いるを用いて、別の活性薬剤と同時かまたは逐次的に経口投与することができる。ここで、逐次的投与とは、本発明の化合物の投与後直ちにか、またはある所定時間の後例えば、1時間後または3時間後に投与することを意味することができる。あるいは、上記の組み合わせたものは、異なる投与経路、すなわち、一方は経口で他方は吸入で投与することができる。一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第1の剤形と、本明細書で示す二次的薬剤の1つまたは複数を含む少なくとも1つの追加の剤形を、本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。第1の剤形と第2のまたは第3等の剤形は一緒に、患者の疾患または医学的状態を治療または予防するための治療有効量の活性薬剤を含む。含まれる場合、二次的薬剤複数可は、治療有効量で存在する、すなわち、一般に本発明の化合物と共投与した場合に治療上有益な効果をもたらす量で投与される。二次的薬剤は薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体等の形態であってよい、したがって、以下に示す二次的薬剤はそのようなすべての形態を包含しようとするものであり、これらは市販されており、または慣用的な手順および試薬を用いて調製することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、α-アドレナリン作動性アンタゴニストと組み合わせて投与され、その代表的な例には、これらに限定されないが、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが含まれる。本発明の化合物はまた、β1-アドレナリン作動性受容体アンタゴニストβ1-遮断薬と組み合わせて投与され得る。代表的なβ1-遮断薬には、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジンbubridine、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロールlabetolol、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、コハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロール等のメトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロールnebivalol、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロールperbutolol、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロールsufinalol、タリンドールtalindol、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、ならびにこれらの組合せが含まれる。1つの特定の実施形態では、β1-アンタゴニストは、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびこれらの組合せから選択される。代表的に、上記β1-遮断薬は、1用量当たり約2mg~約900mgを提供するために十分な量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、β2-アドレナリン作動性受容体アゴニストと組み合わせて投与され、その代表的な例には、これらに限定されないが、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソエタリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、テルブタリン等が含まれる。代表的に、β2-アドレナリン作動性受容体アゴニストは、1用量当たり約0.05μg~約500μgを提供するために十分な量で投与される。本発明の化合物はまた、アンギオテンシン変換酵素ACEインヒビターと組み合わせて投与することができる。代表的なACEインヒビターには、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、セラナプリルceranapril、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラート、イミダプリル、リジノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリルmoveltopril、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、上記ACEインヒビターは、ベナゼプリル、エナラプリル、リジノプリル、ラミプリル、およびこれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、本発明の化合物は、抗凝固薬と組み合わせて投与され、その代表的な例には、これらに限定されないが、ワルファリン等のクマリン;ヘパリン;ならびにアルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトラン、およびレピルジン等の直接的なトロンビンインヒビターが含まれる。他の実施形態では、本発明の化合物は、抗血栓薬anti-thromboticagentと組み合わせて投与される。代表的な抗血栓薬には、これらに限定されないが、アスピリン、抗血小板剤、ヘパリンおよびこれらの組み合わせが含まれる。抗血小板剤には、クロピドグレル例えば、クロピドグレル二硫酸塩、プラスグレル、およびチクロピジン等のアデノシン二リン酸受容体インヒビター;シロスタゾール等のホスホジエステラーゼインヒビター;アブシキシマブ、デフィブロタイドdefibrotide、エプチフィバチド、およびチロフィバン等の代表的に静脈内投与される糖タンパク質IIB/IIIAインヒビター;ならびにジピリダモール等のアデノシン再取込みインヒビターが含まれる。例示的な組み合わせ抗血栓薬には、ジピリダモールと組み合わせたアスピリンが含まれる。一実施形態では、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断薬と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断薬には、これらに限定されないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピンaranipine、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リョシジンryosidine、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リョシジン、ベラパミル、およびこれらの組合せから選択される。代表的に、カルシウムチャネル遮断薬は、1用量当たり約2mg~約500mgを提供するために十分な量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤には、これらに限定されないが、アセタゾラミドおよびジクロルフェナミド等の炭酸脱水酵素インヒビター;アセタゾラミド、アンブシド、アゾセルニドazosernide、ブメタニド、ブタゾラミドbutazolamide、クロラミノフェナミドchloraminophenamide、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロンclorexolone、ジスルファミド、エトキソラミドethoxolamide、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミド等のスルホンアミド誘導体を含むループ利尿剤、ならびにエタクリン酸、および他のフェノキシ酢酸化合物チエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート等等の非スルホンアミド利尿剤;マンニトール等の浸透圧利尿剤;スピロノラクトン等のアルドステロンアンタゴニスト、ならびにアミロライドおよびトリアムテレン等のNaチャネルインヒビターを含むカリウム保持性利尿剤;アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド等のチアジドおよびチアジド様利尿剤;ならびにこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、利尿剤は、アミロライド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。上記利尿剤は、1日当たり約5mg~約50mg、より代表的には1日当たり約6mg~25mgを提供するために十分な量で投与され、一般的な投薬量は1日当たり6.25mg、12.5mgまたは25mgである。特定の実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なエンドセリン受容体アンタゴニストには、これらに限定されないが、エンドセリンA受容体に影響を与える選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト例えば、シタキセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、BQ-123、およびエンドセリンA受容体およびエンドセリンB受容体の両方に影響を与えるデュアルエンドセリン受容体アンタゴニスト例えば、ボセンタン、テゾセンタンが含まれる。他の実施形態では、本発明の化合物は、ムスカリン様アンタゴニストすなわち、抗コリン作動薬と組み合わせて投与される。代表的なムスカリン様アンタゴニストには、これらに限定されないが、アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピン、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒオスシアミンd,l、臭化水素酸スコポラミン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルアニソトロピン、臭化クリジニウム、コピロレートcopyrrolateRobinul、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキセチルPathilone、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、AF-DX116、およびメトクトラミン等が含まれる。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド系抗炎症剤NSAIDと組み合わせて投与される。代表的な非ステロイド系抗炎症剤NSAIDには、これらに限定されないが、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサール、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナム酸塩、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラクおよびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、NSAIDは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカムおよびこれらの組合せから選択される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ-5PDE-5インヒビターと組み合わせて投与される。代表的なPDE-5インヒビターには、これらに限定されないが、アバナフィル、ロデナフィルlodenafil、ミロデナフィル、シルデナフィルRevatio登録商標、タダラフィルAdcirca登録商標、バルデナフィルLevitra登録商標、およびウデナフィルが含まれる。他の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン類似体プロスタノイドまたはプロスタサイクリン類似体とも称されると組み合わせて投与される。代表的なプロスタグランジン類似体には、これらに限定されないが、ベラプロストナトリウム、ビマトプロスト、エポプロステノール、イロプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、およびトレプロスチニルが含まれる。以下の処方物は、本発明の代表的な医薬組成物を示す。経口投与用の硬ゼラチンカプセル剤の例本発明の化合物50g、スプレー乾燥したラクトース440gおよびステアリン酸マグネシウム10gを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を、硬ゼラチンカプセルに充填するカプセル当たり500mgの組成物。あるいは、本発明の化合物20mgを、デンプン89mg、微結晶性セルロース89mgおよびステアリン酸マグネシウム2mgと十分にブレンドする。次いで混合物を45番メッシュ米国標準篩No.45meshU.S.sieveに通し、硬ゼラチンカプセルに充填するカプセル当たり200mgの組成物。経口投与用のゼラチンカプセル処方物の例本発明の化合物100mgを、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート50mgおよびデンプン粉末250mgと十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに充填するカプセル当たり400mgの組成物。あるいは、本発明の化合物40mgを、微結晶性セルロースAvicelPH103;259.2mgおよびステアリン酸マグネシウム0.8mgと十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに充填するサイズ1、白色、不透明カプセル当たり300mgの組成物。経口投与用の錠剤処方物の例本発明の化合物10mg、デンプン45mgおよび微結晶性セルロース35mgを20番メッシュ米国標準篩に通し、十分に混合する。得られた顆粒剤を50~60°Cで乾燥し、16番メッシュ米国標準篩に通す。ポリビニルピロリドンの溶液4mgを滅菌水の10溶液としてをカルボキシメチルデンプンナトリウム4.5mg、ステアリン酸マグネシウム0.5mgおよびタルク1mgと混合し、次いでこの混合物を16番メッシュ米国標準篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒剤に加える。混合した後、混合物を錠剤機で圧縮して100mgの重量の錠剤を得る。あるいは、本発明の化合物250mgを、微結晶性セルロース400mg、ヒュームド二酸化ケイ素10mgおよびステアリン酸5mgと十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して錠剤錠剤当たり665mgの組成物を形成させる。あるいは、本発明の化合物400mgを、コーンスターチ50mg、クロスカルメロースナトリウム25mg、ラクトース120mgおよびステアリン酸マグネシウム5mgと十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して一本割線入錠剤錠剤当たり600mgの組成物を形成させる。経口投与用の懸濁処方物の例以下の成分を混合して、懸濁液10mL当たり100mgの活性薬剤を含む懸濁液を得る:注射投与用の注射可能な処方物の例本発明の化合物0.2gを0.4M酢酸ナトリウム緩衝液2.0mLとブレンドする。得られた溶液のpHを、必要に応じて0.5N塩酸または0.5N水酸化ナトリウム水溶液でpH4に調節し、次いで注射用に十分な水を加えて20mLの合計体積にする。次いで混合液を滅菌フィルター0.22ミクロンで濾過して注射で投与するのに適した滅菌溶液を得る。吸入投与用組成物の例本発明の化合物0.2mgを微粉化し、次いでラクトース25mgとブレンドする。次いでブレンドしたこの混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えば乾燥粉末吸入器を用いて投与する。あるいは、微粉化した本発明の化合物10gを、脱塩水200mLにレシチン0.2gを溶解させることにより調製した溶液中に、分散させる。得られた懸濁液をスプレー乾燥し、次いで微粉化して、約1.5μm未満の平均直径を有する粒子を含む微粉化組成物を形成させる。次いでこの微粉化組成物を、吸入器で投与したとき1用量当たり約10μg~約500μgの本発明の化合物を提供するのに十分な量で、加圧した1,1,1,2-テトラフルオロエタンを含む定用量吸入器カートリッジに充填する。あるいは、本発明の化合物25mgをクエン酸塩緩衝pH5等張食塩水125mLに溶解させる。混合物を攪拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のpHをチェックし、必要なら、1N水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えてpH5に調節する。1用量当たり約10μg~約500μgの本発明の化合物を提供する噴霧装置を用いてその溶液を投与する。本発明の具体的な実施形態を例示するために以下の調製例および実施例を示す。しかし、これらの具体的な実施形態は、特に示されない限り、本発明の範囲を限定しようとするものではない。別段の表示のない限り、以下の略語は以下の意味を有し、本明細書で使用されるが定義されていない他の任意の略語はその標準的な意味を有するものとする:AcOH酢酸Boct-ブトキシカルボニルBSAウシ血清アルブミンCPMEシクロペンメチルエーテルDCMジクロロメタンすなわち、塩化メチレンDHQ2Pyrヒドロキニン2,5-ジフェニル-4,6-ピリミジンジイルジエーテルDMEMダルベッコ変法イーグル培地DMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEDTAエチレンジアミン四酢酸EtOAc酢酸エチルEtOHエタノールFBSウシ胎仔血清HEPES4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸hSERTヒトセロトニントランスポーター5-HT5-ヒドロキシトリプタミンIPAc酢酸イソプロピルMeOHメタノールMeCNアセトニトリルCH3CNMeTHF2-メチルテトラヒドロフランOxone登録商標ペルオキソ一硫酸カリウムPBSリン酸緩衝生理食塩水TEMPO2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ、遊離基TFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフラン本明細書で使用されるが定義されていない他の任意の略語はその標準的な一般に受け入れられている意味を有する。別段の言及のない限り、試薬、出発原料および溶媒等のすべての材料は、市場の供給業者例えば、Sigma-Aldrich、FlukaRiedel-deHaen等から購入したものであり、これをさらに精製することなく使用した。調製例1R-3-ビニルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルDCM200mL中のS-3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル25.0g、124mmol、1.0当量の溶液を撹拌しながら0°Cに冷却した。水100mL中に溶解された、臭化カリウム1.5g、12.4mmol、0.1当量および炭酸水素ナトリウム1.5g、17.4mmol、0.14当量の溶液を加えた。0°Cにて15分間撹拌した後、TEMPO195.3mg、1.2mmol、0.01当量を加え、その後6°C~8°Cの範囲に内部温度を保ちながら、次亜塩素酸ナトリウム77.3mL、1.1当量をゆっくりと滴下して加えた。混合物を層が分離されるまで氷浴に置いた。有機層を分離し、水層をDCM200mLで抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液200mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製S-3-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル21.5gを生じた。THF50mL中のメチルトリフェニルスルホニウムブロミド16.1g、45.2mmol、3.0当量のスラリーを-78°Cに冷却した。THF中、1Mのナトリウムビストリメチルシリルアミド38.0mL、2.8当量を加え、混合物を30分間撹拌した。THF10mL中のS-3-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル3.0g、15.0mmol、1.0当量の溶液をゆっくり加え、混合物を-78°Cで2時間撹拌した。混合物を3時間にわたって室温に温め、反応を半飽和NH4Cl50mLでクエンチした。有機層を飽和NaCl水溶液50mLで洗浄した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物をヘキサン50mL中でスラリーにし、沈殿物を濾過して取り除いた。濾液を濃縮し、ヘキサン25mLで希釈し、-20°Cで一晩冷却した。沈殿物を濾過して取り除き、濾液をカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~100のEtOAcによって精製して、油状物としてR-3-ビニルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル2.1gを生じた。1H-NMR400MHz,DMSO:δppm=5.81-5.71m,1H,5.13-5.07m,1H,5.05-5.01m,1H,3.56-3.42m,2H,3.32-3.24m,1H,3.08-3.0m,1H,2.83-2.71m,1H,2.04-1.95m,1H,1.74-1.60m,1H,1.45s,9H。調製例2S-S-3-オキシラニルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルおよびS-3-R-1,2-ジヒドロキシエチルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルR-3-ビニルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル6.1g、30.8mmol、1.0当量に3-ピリジンカルボニトリル320mg、3.1mmol、0.1当量およびメチルトリオキソレニウムVII192mg、769μmol、0.025当量を加えた。混合物を均質になるまで撹拌した。30の過酸化水素33:77、過酸化水素:H2O、4.1mL、1.3当量を加え、混合物を氷水浴に置き、2時間撹拌した。さらなるメチルトリオキソレニウムVII50mgを加えた。有機層を収集し、氷浴下で飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄した。次にその物質を飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。氷を加え、その後飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液を0°Cで滴下して加えることによって、過酸化物層を慎重にクエンチした。粗生成物をカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~100のEtOAcによって精製して、S-3-オキシラニルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを黄色がかった油状物4.2gとして得た。1H-NMR400MHz,DMSO:δppm=3.38-3.28m,2H,3.24-3.12m,1H,3.08-2.98m,1H,2.94-2.88m,1H,2.72-2.66m,1H,2.52-2.46m,1H,2.28-2.00m,1H,1.98-1.84m,1H,1.76-1.60m,1H,1.40s,9H。S,S--N,N’-ビス3,5-ジ-t-ブチルサリチリデン-1,2-シクロヘキサンジアミンコバルトII24.1mg、39.8μmolをトルエン2.0mL中に溶解させた。AcOH4.5μLを加え、得られた混合物を、大気下で室温にて1時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させた。S-3-オキシラニルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル1.7g、8.0mmolを加え、その後、水71.8μLを加え、得られた混合物を6時間、激しく撹拌した。ヘキサン10mLを加えた。次にヘキサン層を収集した。ジオールを含む黒色油状物の底部層をヘキサン10mLで2回洗浄した。ヘキサン洗浄物を合わせ、-20°Cで一晩沈殿させた。次にヘキサン溶液をデカントし、濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~100のEtOAcによって精製してS-S-3-オキシラニルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを油状物750μgとして生じた:1H-NMR400MHz,DMSO:δppm=3.54-3.27m,2H,3.41-3.28m,1H,3.25-3.11m,1H,3.11-2.97m,1H,2.91ddd,J=6.6,4.0,2.7Hz,1H,2.69dd,J=4.8,4.1Hz,1H,2.55-2.50m,1H,2.06dq,J=14.1,7.2Hz,1H,1.98-1.84m,1H,1.78-1.60m,1H,1.39s,9H。黒色油状物をDCM中に溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーDCM中10~15のMeOHによって精製してS-3-R-1,2-ジヒドロキシエチルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを黒色油状物0.680μgとして生じた:1H-NMR400MHz,DMSO:δppm=5.75s,1H,4.63d,J=5.1Hz,1H,4.52t,J=5.5Hz,1H,3.43-3.23m,4H,3.16-3.00m,1H,2.94dt,J=13.4,10.1Hz,1H,2.17qd,J=15.2,7.3Hz,1H,1.96-1.74m,1H,1.75-1.54m,1H,1.38s,9H。調製例3S-3-S-1,2-ジヒドロキシエチルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル水6.9L中で、フェリシアン化カリウムIII2.3kg、6.8mol、3.0当量炭酸カリウム943.0g、6.8mol、3.0当量、オスミウム酸カリウム二水和物1.7g、4.6mmol、DHQ2Pyr20g、20mmol、0.01当量、およびt-ブチルアルコール6.1Lを合わせた。混合物を30分間撹拌し、次に3°Cに冷却した。t-ブチルアルコール766.7mL中のR-3-ビニルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル460g、2.3mol、1.0当量を加え、混合物を1°Cで冷却した。混合物を一晩撹拌し、次にIPCGC分析により、反応生成物はSR異性体:SS異性体が2:98の混合物であることが示された。混合物を25°Cに温め、水3Lを加え、不完全partialスラリーを生じた。層を分離した。水層をIPAc4Lで抽出し戻しbackextracted、次に25°Cで30分間撹拌した。水層をさらに水で希釈し、再びIPAc4Lで抽出し戻した。層を分離し、水層aqueousを除去した。残った有機層を、前もって分離した有機層と合わせ、水3L中の飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、粘稠な溶液を供給した。この溶液をIPAc1.5Lで溶解させた。混合物にS-3-S-1,2-ジヒドロキシエチルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル上に記載される通りの様式で調製されたを結晶種として入れ、室温で2時間撹拌した。結晶化は、撹拌の数分後に始まった。スラリーを2°Cに冷却し、その温度で2日間撹拌した。スラリーを濾過し、得られたケークをIPAc153mLで洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、表題化合物370g、純度99を生じた。母液SR異性体:SS異性体が2:98の混合物を含むを濃縮して、粘稠な油状物/固体を生じ、IPAc307mL中に溶解させてスラリーを形成した。これを室温で2時間撹拌した。スラリーを濾過し、IPAc5mLで洗浄し、乾燥させて、さらなる100g純度97の表題化合物を生じた。調製例4S-S-3-オキシラニルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルS-3-S-1,2-ジヒドロキシエチルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル230g、990mmol、1.0当量をMeTHF4.9kg、57molと合わせ、0°Cに冷却した。THF中2.0Mのナトリウムt-ブトキシド994mL、2.0当量を20分間にわたって滴下して加えた。混合物を-1°Cで15分間撹拌し、次に-7°Cに冷却した。p-トリルスルホニルイミダゾール243g、1.1mol、1.1当量を加え、得られた混合物を0°Cで2時間撹拌した。反応を冷H2O5.7kg、320molでクエンチした。ヘキサン1.8kg、21molを加え、混合物を23°Cに温め、約30分間撹拌した。層を沈殿させ、相を分離し、反応容器をMeTHF100mLですすいだ。有機層約8Lを除去し、5°Cで一晩保存し、次にNa2SO4を通して濾過し、25°Cにて水浴を用いて60トルtorr~30トルで濃縮して、表題化合物220gを生じた。実施例1S-3-[S-2-メタンスルホニル-1-4-トリフルオロメチルフェノキシエチル]ピロリジンS-S-3-オキシラニルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル150mg、0.7mmol、1.0当量およびナトリウムメチルメルカプチド123mg、1.8mmol、2.5当量をTHF0.8mL中に溶解させた。得られた溶液を、マイクロ波反応器中で100°Cにて30分間反応させた。粗製混合物をヘキサン15mLおよび水10mLで希釈した。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製化合物aを生じた。次に化合物aをDMF2.9mL中に溶解させた。NaH50.6mg、2.1mmol、3.0当量を加え、得られた混合物を10分間撹拌した。1-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゼン268μL、3.0当量を加え、混合物を100°Cで1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗製化合物bを生じた。化合物bをMeOH42.7mL、および水17.3mL中0.4MのOxone登録商標中に溶解させた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物質をEtOH0.7mL中1.2MのHClに溶解させ、室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗製残留物を1:1のAcOH/水5.0mL中に溶解させ、濾過し、分取HPLC1インチのBDSカラムにおいて、50分間にわたって10~70のMeCN/H2Oによって精製して、TFA塩26.8mgとして表題化合物を生じた。MSm/z:[MH]C14H18F3NO3Sについての計算値338.10;実測値338.0.1H-NMR400MHz,CDCl3:δppm=9.53-9.37m,1H,9.32br.s,1H,7.60d,J=8.8Hz,2H,7.15d,J=8.8Hz,2H,5.14dd,J=10.5,5.3Hz,1H,3.87-3.63m,2H,3.62-3.51m,1H,3.51-3.33m,2H,3.33-3.18m,1H,3.18-3.00m,1H,2.95s,3H,2.33-2.19m,1H,2.03-1.85m,1H。一塩酸塩NaH120.6mg、5.0mmol、3.0当量をDMF6.9mL中の化合物a438mg、1.7mmol、1.0当量の混合物に加えた。得られた混合物を10分間撹拌した。4-フルオロベンゾトリフルオリド638.0μL、3.0当量を加え、混合物を100°Cで1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残った物質をMeOH101.8mL、および水41.2mL中0.41MのOxone登録商標中に溶解させた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を次に濾過し、エバポレーターを用いて濃縮した。粗製残留物を1:1のAcOH/水15.0mLに溶解させ、濾過し、2つのバッチにおいて、分取HPLC1インチのBDSカラムにおいて、50分間にわたって10~70のMeCN/H2Oによって精製した。保護された生成物および脱保護された生成物の両方を画分において同定した。それらを別個に収集し、凍結乾燥させた。保護された画分をEtOH14.0mL中1.2MのHCl中に溶解させ、得られた溶液を一晩撹拌し、次に濃縮して表題化合物をHCl塩78mgとして生じた。MSm/z:[MH]338.2。S-3-[S-2-メタンスルホニル-1-4-トリフルオロメチルフェノキシエチル]ピロリジンの結晶性塩酸塩の調製無水FormIおよび無水FormIIS-S-3-オキシラニルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル440.0g、2.0mol、1.0当量を15°CでDMF2Lと合わせた。温度を25°Cより下に維持しながら、撹拌しながら、ナトリウムメチルメルカプチド149g、2070mmol、0.1当量を5分割で30分間にわたって加えた。混合物を18°Cに冷却し、さらなるナトリウムメチルメルカプチド7g、100mmolを加え、混合物を25°Cで30分間撹拌した。混合物を0°Cに冷却し、撹拌しながら水10kgを加えた。IPAc9kg、80molを加え、混合物を20°Cに温め、30分間撹拌して相分離を可能にした。水層を除去し、飽和NH4Cl溶液0.37:0.63、NH4Cl:H2O、5Lを有機層に加えた。混合物を25°Cで30分間撹拌し、相を分離させ、水層を除去した。有機層をロータリーエバポレーションによって濃縮して黄色油状物430gを生じた。水層を5°Cで2日間維持し、室温に温め、IPAc1.2Lで抽出し戻した。得られた有機層を飽和NH4Cl溶液で洗浄し、層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、黄色油状物19gを生じた。2つの油状物の残留物をIPAc1L中に溶解させ、減圧下で濃縮して、黄色油状物として粗製物含有化合物a455.0gおよび残留溶媒を生じた。DMF900g、10molを化合物a448.0g、1.7mol、1.0当量に加え、撹拌して均質な溶液を得た。溶液を等量の2つの等しいバッチに加工した。混合物の半分661gをDMF2L中の1-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゼン430.0g、2.6mol、1.5当量に合わせた。混合物を3°Cに冷却し、その後、THF503.0mL中の2.0Mのナトリウムt-ブトキシドを滴下して加えた。温度を4°Cに維持しながら、混合物を少なくとも5時間撹拌した。水10L中2Mの塩化アンモニウムをゆっくり加えた。温度を漸増的に25°Cまで増加させた。IPAc7Lを加え、混合物を1時間撹拌し、相を分離させた。水層を除去し、減圧下で部分的に濃縮された有機層を残し、次にNaCl溶液で洗浄して、粗製化合物bを生じた。次に混合物の第二の半分を同様に処理し、2つの粗製物を合わせて粗製化合物bを生じた。粗製化合物b769.0g、1.7mol、1.0当量をトリフルオロメチルベンゼン6.5L中に溶解させ、0°Cで撹拌した。エタンペルオキソ酸1.6Lを滴下して加え、温度を室温へ上昇させながら、得られた混合物を1時間撹拌し、室温にてさらに1時間撹拌した。混合物を15°Cに冷却し、その後、水7Lでゆっくりクエンチした。相を分離させ、有機層を7.5の炭酸水素ナトリウム溶液0.75:9.25、炭酸ナトリウム:H2O、7Lで洗浄した。混合物を22°Cで30分間撹拌し、相を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、粘稠な黄色油状物を生じた。CPME2.5Lを加え、20°Cで混合し、その後ヘプタン1.7Lおよび前もって調製された固体化合物c1gを加えた。混合物を1時間撹拌し、その後ヘプタン1.6Lをゆっくり加えた。得られた粘稠なスラリーを濾過し、濾過ケークをヘキサンで洗浄し、窒素下で2日間乾燥させて化合物cを生じた。CPME2.0L中3.0MのHClを化合物c318.9g、729.0mmol、1.0当量とCPME1.3Lとの混合物にゆっくり加えた。得られた混合物を20°Cで一晩撹拌した。CPME2.0L中3.0MのさらなるHClを加え、混合物を再び20°Cで一晩撹拌した。反応容器から排出し、反応容器をCPME500mLですすぎ、その洗浄物をそのスラリーと合わせた。スラリーを濾過し、ケークをCPME200mLで洗浄し、窒素下で一晩乾燥させ、減圧下で30°Cにて6時間乾燥させ、室温で2日間乾燥させてHCl結晶性物質239.10g、純度99を生じた。この物質を特徴付け、無水FormIと呼んだ。溶液の一部分10mLを別個に濾過し、3日間空気乾燥させてHCl結晶性物質1.3g、純度99を生じた。この物質を特徴付け、前に単離された物質と異なることを見出し、したがって無水FormIIと呼んだ。反応容器をCPME1.5LおよびH2O500gで再洗浄して、残りの固体を収集した。溶液を乾燥するまで濃縮して、CPME500mL中に溶解させ、再び濃縮し、CPME500mLおよびH2O50g中に溶解させ、一晩結晶化させた。固体を収集し、CPME50mLで洗浄し、窒素下で一晩乾燥させて、さらなる結晶性物質20.1g、純度99を生じた。この物質を特徴付け、無水FormIIであることを見出した。S-3-[S-2-メタンスルホニル-1-4-トリフルオロメチルフェノキシエチル]ピロリジン一水和物の結晶性塩酸塩無水FormIの固体粒子を75RHに1日間曝した。得られた物質を特徴付け、それは一水和物であることを見出した。実施例2上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式IIIaを有する化合物2-1~2-28を調製した。1.S-3-[R-2-メタンスルホニル-1-4-トリフルオロメチルフェノキシエチル]ピロリジン2.R-3-[R-2-メタンスルホニル-1-4-トリフルオロメチルフェノキシエチル]ピロリジン3.R-3-[S-2-メタンスルホニル-1-4-トリフルオロメチルフェノキシエチル]ピロリジン4.S-3-[R-1-4-クロロフェノキシ-2-メタンスルホニルエチル]ピロリジン5.S-3-[S-2-メタンスルホニル-1-4-ニトロフェノキシエチル]ピロリジン6.S-3-[R-2-メタンスルホニル-1-4-ニトロ-フェノキシエチル]ピロリジン7.R-3-[S-2-メタンスルホニル-1-4-ニトロ-フェノキシエチル]ピロリジン8.R-3-[R-2-メタンスルホニル-1-4-ニトロ-フェノキシエチル]ピロリジン9.S-3-[S-2-メタンスルホニル-1-4-トリフルオロメトキシフェノキシエチル]ピロリジン10.S-3-[R-2-メタンスルホニル-1-4-トリフルオロメトキシフェノキシエチル]ピロリジン11.R-3-[S-2-メタンスルホニル-1-4-トリフルオロメトキシフェノキシエチル]ピロリジン12.S-3-[S-2-エタンスルホニル-1-4-トリフルオロメチル-フェノキシエチル]ピロリジン13.S-3-[S-2-プロパン-2-スルホニル-1-4-トリフルオロメチルフェノキシエチル]ピロリジン14.N-{2-[S-2-S-ピロリジン-3-イル-2-4-トリフルオロメチルフェノキシエタンスルホニル]-エチル}-アセトアミド15.2-[S-2-S-ピロリジン-3-イル-2-4-トリフルオロメチルフェノキシエタンスルホニル]エタノール16.[S-S-ピロリジン-3-イル-4-トリフルオロメチルフェノキシエタンスルホニル]酢酸メチルエステル17.S-3-[S-2-ベンゼンスルホニル-1-4-トリフルオロメチルフェノキシエチル]ピロリジン18.N-{4-[S-2-S-ピロリジン-3-イル-2-4-トリフルオロメチルフェノキシエタンスルホニル]-フェニル}-アセトアミド19.4-[S-2-S-ピロリジン-3-イル-2-4-トリフルオロメチルフェノキシエタンスルホニル]ピリジン20.5-S-2-メタンスルホニル-1-S-ピロリジン-3-イルエトキシ-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル21.5-S-2-メタンスルホニル-1-R-ピロリジン-3-イルエトキシ-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル22.2-クロロ-5-S-2-メタンスルホニル-1-S-ピロリジン-3-イルエトキシベンゾニトリル23.2-クロロ-5-R-2-メタンスルホニル-1-S-ピロリジン-3-イルエトキシベンゾニトリル24.2-クロロ-5-S-2-メタンスルホニル-1-R-ピロリジン-3-イルエトキシベンゾニトリル25.S-3-[R-2-メタンスルホニル-1-2-メトキシ-4-ニトロフェノキシエチル]ピロリジン26.R-3-[S-2-メタンスルホニル-1-2-メトキシ-4-ニトロフェノキシエチル]ピロリジン27.R-3-[R-2-メタンスルホニル-1-2-メトキシ-4-ニトロフェノキシエチル]ピロリジン28.S-3-[R-1-4-クロロ-2-メチルフェノキシ-2-メタンスルホニルエチル]ピロリジン調製例5R-3-S-1-ヒドロキシ-2-メチルスルファニルエチルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルDCM883mL中のR-3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル50.0g、248.4mmol、1.0当量の溶液をTEMPO1.9g、12.4mmol、0.05当量および臭化ナトリウム2.6g、24.8mmol、0.1当量と合わせた。溶液を0°Cに冷却した。次亜塩素酸ナトリウム272.1mL、1.5当量および炭酸水素ナトリウム31.2g、1.5当量の溶液を加えた。反応が完了すると、混合物をDCM3×200mLで抽出し、Na2SO4で乾燥させてR-3-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル50gを生じた。THF200mL中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド450g、1.3mmol、3.0当量のスラリーを-78°Cに冷却した。2Mのナトリウムビストリメチルシリルアミド580mL、2.8当量を加え、混合物を3時間撹拌した。THF100mL中のR-3-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル84g、421.6mmol、1.0当量の溶液を-65°にて滴下して加えた。反応が完了すると、生成物をカラムクロマトグラフィー200~300メッシュ、ヘキサン:EtOAc=1:3、3Lによって精製して、S-3-ビニル-ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル40gを生じた。S-3-ビニル-ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル50g、253.4mmol、1.0当量に3-ピリジンカルボニトリル2.7g、25.3mmol、0.1当量およびメチルトリオキソレニウムVII1.3g、5.1mmol、0.02当量を加えた。混合物を均質になるまで撹拌した。30の過酸化水素11.2g、329.5mmol、1.3当量を加え、混合物を35°Cより低く維持した。次に混合物をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーヘキサン:EtOAc=1:3、3Lによって精製して、R-3-オキシラニルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル35gを得た。R-3-オキシラニルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル30g、140.6mmol、1.0当量をS,S-サレンコバルトII418mg、0.7mmolと合わせた。水1/3mLを加え、得られた混合物を6時間、激しく撹拌した。ヘキサン200mLを加えた。得られた固体を砕き、ヘキサン中で撹拌して黄色沈殿物を生じた。沈殿物をカラムクロマトグラフィー200~300メッシュ、ヘキサン:EtOAc=1:3、3Lによって精製して、R-S-3-オキシラニルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを生じた。DMF10mL中のR-S-3-オキシラニルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル1.0g、4.7mmol、1.0当量をナトリウムメチルメルカプチド2.5g、14.1mmol、3.0当量と合わせ、得られた混合物を窒素下で50°Cにて3時間撹拌した。反応が完了すると、混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcで抽出し、飽和NaCl水溶液および水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取HPLCMeCN:EtOH=4:6によって精製して、表題化合物700mgを生じた。実施例32-S-2-メタンスルホニル-1-R-ピロリジン-3-イル-エトキシ-5-トリフルオロメチルピリジンR-3-S-1-ヒドロキシ-2-メチルスルファニルエチルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル25.0mg、95.6μmol、1.0当量をDMF1.0mL中に溶解させた。NaH6.9mg、287μmol、3.0当量を加え、得られた混合物を10分間撹拌した。2-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン47.4mg、287μmol、3.0当量を加え、混合物を70°Cで1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物質をMeOH5.8mL、および水2.4mL中0.4MのOxone登録商標に溶解させた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をEtOH0.8mL中1.2MのHCl中に溶解させ、室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗製残留物を1:1のAcOH/水1.5mL中に溶解させ、濾過し、分取HPLC1インチのBDSカラムにおいて、50分間にわたって10~70のMeCN/H2Oによって精製して、表題化合物をジ-TFA塩14.2mgとして生じた。MSm/z:[MH]C13H17F3N2O3Sについての計算値339.09;実測値339.0。実施例4上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式IIIbを有する化合物4-1および4-3を調製した。1.5-クロロ-2-S-2-メタンスルホニル-1-S-ピロリジン-3-イルエトキシピリジン2.5-クロロ-2-S-2-メタンスルホニル-1-R-ピロリジン-3-イルエトキシピリジン3.2-S-2-メタンスルホニル-1-S-ピロリジン-3-イル-エトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン実施例55-S-2-メタンスルホニル-1-R-ピロリジン-3-イル-エトキシ-2-トリフルオロメチルピリジンR-3-S-1-ヒドロキシ-2-メチルスルファニルエチルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル25.0mg、95.6μmol、1.0当量をDMF1.0mL中に溶解させた。NaH6.9mg、287μmol、3.0当量を加え、得られた混合物を10分間撹拌した。5-フルオロ-2-トリフルオロメチルピリジン47.4mg、287μmol、3.0当量を加え、混合物を70°Cで1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物質をMeOH5.8mL、水2.4mL中0.4MのOxone登録商標中に溶解させた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をEtOH0.8mL中1.2MのHCl中に溶解させ、室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗製残留物を1:1のAcOH/水1.5mL中に溶解させ、濾過し、分取HPLC1インチのBDSカラムにおいて、50分間にわたって10~70のMeCN/H2Oによって精製して、表題化合物をジ-TFA塩16.3mgとして生じた。MSm/z:[MH]C13H17F3N2O3Sについての計算値339.09;実測値339.0。実施例6上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式IIIcを有する化合物6-1~6-4を調製した。1.5-R-2-メタンスルホニル-1-S-ピロリジン-3-イルエトキシ-2-トリフルオロメチルピリジン2.5-S-2-メタンスルホニル-1-S-ピロリジン-3-イルエトキシ-2-トリフルオロメチルピリジン3.2-クロロ-5-S-2-メタンスルホニル-1-S-ピロリジン-3-イルエトキシピリジン4.2-クロロ-5-S-2-メタンスルホニル-1-R-ピロリジン-3-イルエトキシピリジン調製例6、ならびに実施例7および8に記載された化合物において、キラル中心は、公知であり、化合物名および/または表において示される。しかし、キラル中心は、明白には公知ではない。調製例6S-3-[R-1-ヒドロキシ-3-トルエン-4-スルホニルオキシプロピル]ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルおよびS-3-[S-1-ヒドロキシ-3-トルエン-4-スルホニルオキシプロピル]ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルDCM220mL中のS-3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル21.6g、107mmol、1.0当量の溶液にTEMPO300mg、2mmol、0.02当量および臭化カリウム600mg、5mmol、0.05当量を加えた。この混合物を0°Cで冷却し、前もって冷却された0°Cにおいて、水中0.7Mの次亜塩素酸ナトリウム230mL、1.5当量と飽和NaHCO3水溶液230mlとの1:1混合物を90分間の期間にわたって滴下して加えた。得られた混合物をDCM3×100mLで抽出した。合わせた有機層を水2×100mLで洗浄し、次に飽和NaCl水溶液1×100mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、S-3-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル14.6gを生じた。S-3-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル350mg、1.8mmol、1.0当量をDCM18mL中に溶解させ、得られた溶液を-78°Cに冷却した。1-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-メトキシエテン380μL、1.0当量を加え、その後、三フッ化ホウ素エーテラート111μL、0.5当量をシリンジを介して滴下して加えた。混合物を-78°Cで1時間撹拌し、次に-40°Cに温めた。反応を1:1のMeOH/トリエチルアミン1.0mLでクエンチした。混合物を室温に温め、飽和NaHCO3水溶液10mLを加えた。水層をDCM3×25mLで抽出した。合わせた抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー0~100のEtOAc/ヘキサンによって精製して、ジアステレオ異性体である、S-3-R-1-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニルエチルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル145mgおよびS-3-S-1-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニルエチルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル145mgの1:1の混合物を生じた。ジアステレオ異性体の混合物について:1H-NMR400MHz,CDCl3:δppm=3.95-3.77m,1H,3.66s,3H,3.60-3.28m,2H,3.28-3.03m,2H,3.03-2.86m,1H,2.59-2.45m,0.5H,2.45-2.34m,1.5H,2.18br.s,1H,1.87-1.66m,1H,1.66-1.48m,1H,1.40s,9H。THF6.2mL中、S-3-R-1-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニルエチルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル145mg、530μmolおよびS-3-S-1-ヒドロキシ-2-メトキシカルボニルエチルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル145mg、530μmolの溶液を、0°Cにて、THF1.6mL中2.0Mの水素化リチウムアルミニウムの溶液に加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌し、反応を飽和NaHCO3水溶液5mLでクエンチした。混合物を室温に温めた。飽和ロッシェル塩水溶液酒石酸カリウムナトリウム20mLを加え、混合物を1時間撹拌した。水層をEtOAc3×15mLで抽出した。飽和NaCl水溶液を有する有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、ジアステレオ異性体である、S-3-R-1,3-ジヒドロキシプロピルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル135mgとS-3-S-1,3-ジヒドロキシプロピルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル135mgとの混合物を生じた。ジアステレオ異性体の混合物について:1H-NMR400MHz,CDCl3:δppm=4.02-3.90m,1H,3.90-3.81m,1H,3.81-3.72m,1H,3.66-3.35m,2H,3.35-3.05m,2H,3.05-2.92m,1H,2.47-2.11m,2H,2.11-2.01m,1H,1.91-1.81m,0.5H,1.81-1.51m,2.5H,1.44s,9H。S-3-R-1,3-ジヒドロキシプロピルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル130mg、530μmolとS-3-S-1,3-ジヒドロキシプロピルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル130mg、530μmolとの混合物をDCM4mL中に溶解させた。混合物を0°Cに冷却し、トリエチレンジアミン153mg、1.4mmolを加え、その後p-トルエンスルホニルクロリド219mg、1.15mmolを加えた。得られた混合物を0°Cで60分間撹拌した。混合物をEtOAc10mLで希釈し、水10mLで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、表題ジアステレオ異性体である、S-3-[R-1-ヒドロキシ-3-トルエン-4-スルホニルオキシプロピル]ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル220mgとS-3-[S-1-ヒドロキシ-3-トルエン-4-スルホニルオキシプロピル]ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル220mgとの混合物を生じた。ジアステレオ異性体の混合物について:1H-NMR400MHz,CDCl3:δppm=7.76d,J=8.0Hz,2H,7.33d,J=7.8Hz,2H,4.34-4.18m,1H,4.18-4.02m,1.5H,3.96t,J=8.2Hz,0.5H,3.63s,1H,3.46dd,J=23.5,13.3Hz,2H,3.14dd,J=31.2,17.6Hz,2H,3.01-2.86m,1H,2.42s,3H,2.14br.s,1H,2.04-1.72m,2H,1.72-1.48m,1H,1.41dd,J=2.9,0.8Hz,9H。実施例7S-3-[3-ベンゼンスルホニル-1-4-トリフルオロメチルフェノキシプロピル]ピロリジンS-3-[R-1-ヒドロキシ-3-トルエン-4-スルホニルオキシプロピル]ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル48mg、0.12mmol、1.0当量とS-3-[S-1-ヒドロキシ-3-トルエン-4-スルホニルオキシプロピル]ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル48.0mg、0.12mmol、1.0当量との混合物をMeCN1.8mL中に溶解させ、ベンゼンチオール61.7μL、5.0当量を加えた。得られた混合物を50°Cで一晩撹拌した。混合物を次に室温に冷却し、DCMで希釈した。混合物をマイクロフィルターを通して濾過し、濃縮して、チオエーテルアルコールジアステレオ異性体である、S-3-R-1-ヒドロキシ-3-フェニルスルファニルプロピルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルとS-3-S-1-ヒドロキシ-3-フェニルスルファニルプロピルピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルとの粗製混合物を生じた。このチオエーテルアルコールジアステレオ異性体の粗製混合物をDMF2.5mL中に溶解させ、NaH17.3mg、721μmolを加えた。混合物を10分間撹拌し、次に4-フルオロベンゾトリフルオリド91.5μLを加えた。得られた混合物を100°Cで3時間加熱し、次に室温に冷却し、濃縮して、チオエーテルフェニルエーテルジアステレオ異性体である、S-3-[R-3-フェニルスルファニル-1-4-トリフルオロメチルフェノキシプロピル]ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルとS-3-[S-3-フェニルスルファニル-1-4-トリフルオロメチルフェノキシプロピル]ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルとの粗製混合物を生じた。このチオエーテルフェニルエーテルジアステレオ異性体の粗製混合物をMeOH5.84mL、および水2.95mL中0.4MのOxone登録商標中に溶解させた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をEtOH0.7mL中1.2MのHClに溶解させ、室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗製残留物を、1:1のAcOH/水18mL中に溶解させ、濾過し、2つのバッチにおいて、分取HPLC1インチのBDSカラムにおいて、50分間にわたって10~70のMeCN/H2Oによって精製して、表題化合物をTFA塩としてのジアステレオ異性体46.0mgの混合物として生じた。MSm/z:[MH]C20H22F3NO3Sについての計算値3414.13;実測値414.6。実施例8上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式IVを有する化合物8-1~8-5を調製した。1.R-3-[3-メタンスルホニル-1-4-トリフルオロメチルフェノキシプロピル]ピロリジン2.R-3-[3-メタンスルホニル-1-4-トリフルオロメチルフェノキシプロピル]ピロリジン3.S-3-[3-メタンスルホニル-1-4-トリフルオロメチルフェノキシプロピル]ピロリジン4.S-3-[3-メタンスルホニル-1-4-トリフルオロメチルフェノキシプロピル]ピロリジン5.S-3-[3-プロパン-2-スルホニル-1-4-トリフルオロメチルフェノキシプロピル]ピロリジンアッセイ1hSERT結合アッセイトランスポーターでの試験化合物のpKi値を決定するために、膜放射性リガンド結合アッセイを用いて、ヒト組換えセロトニントランスポーターhSERTを発現する細胞から調製された膜への標識付きリガンド3H-シタロプラム結合の阻害を測定した。hSERTを発現する細胞からの膜調製hSERTで安定的に形質移入された組換えヒト胎児腎臓細胞HEK-293誘導細胞系を、加湿インキュベーター中、5CO2、37°Cで10透析FBS、100μg/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2mML-グルタミンおよび250μg/mlのアミノグリコシド系抗生物質G418を補われたDMEM培地で成長させた。培養が80コンフルエンスconfluenceに達したら、細胞をPBSCa2およびMg2なし中で十分に洗浄し、PBS中の5mMEDTAでリフトした。細胞を遠心分離でペレット化し、次に溶解緩衝液10mMTris-HCl、pH7.5、1mMEDTAを含むに再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離でペレット化し、50mMTris-HCl、pH7.5および10スクロースに4°Cで再懸濁した。膜懸濁液のタンパク質濃度をBio-RadBradfordタンパク質アッセイキットを用いて決定した。膜を瞬間凍結し、-80°Cで保存した。結合アッセイ結合アッセイを、96ウェルアッセイプレートにおいて、200μlの全体積のアッセイ緩衝液50mMTris-HCl、120mMNaCl、5mMKCl、pH7.4中で、0.5μg~1μgの膜タンパク質で実施した。3H-シタロプラムについての放射性リガンドKd値を決定するための飽和結合試験を0.005nM~10nMの範囲の12の異なる放射性リガンド濃度を用いて実施した。試験化合物のpKi値を決定するための阻害アッセイを、10pM~100μMの範囲の11の異なる濃度の試験化合物を用いて、3H-シタロプラムで実施した。試験化合物のストック溶液DMSO中に10mMを調製し、希釈緩衝液50mMTris-HCl、120mMNaCl、5mMKCl、pH7.4、0.1BSA、400μMアスコルビン酸を用いて連続希釈液を作製した。非特異的放射性リガンド結合を1μMデュロキセチン希釈緩衝液中にの存在下で測定した。22°Cで60分間または平衡に達するのに十分な時間インキュベーションした後、膜を、0.3ポリエチレンイミンで前処理した96ウェルUniFilterGF/Bプレートを用いた迅速濾過により収穫し、300μlの洗浄緩衝液50mMTris-HCl、0.9NaClで6回洗浄した。プレートを室温で終夜かけて乾燥し、約45μlのMicroScint商標-20PerkinElmerを加え、液体シンチレーションスペクトロスコピーで結合放射能を定量した。阻害曲線および飽和等温線を、GraphPadPrismソフトウェアパッケージGraphPadSoftware、Inc.、SanDiego、CAを用いて分析した。IC50値を、PrismGraphPadのシグモイド型用量応答可変勾配アルゴリズムを用いて濃度応答曲線から得た。放射性リガンドについてのKdおよびBmax値を、PrismGraphPadの飽和結合GlobalFitアルゴリズムを用いて飽和等温線から得た。試験化合物についてのpKiKiの10を底とした負の対数値を、チェン-プラソフ式ChengPrusoff1973Biochem.Pharmacol.2223:3099-3108:Ki=IC50/1[L]/Kd式中、[L]=放射性リガンドの濃度を用いて最適IC50値および放射性リガンドのKd値から計算した。本発明の化合物を、このアッセイにおいて試験し、SERTpKi値≧5.0を示すことが分かった。アッセイ2hSERT神経伝達物質取込みアッセイトランスポーターでの試験化合物のpIC50値を決定するために、Tsurudaetal.2010JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods612:192-204に記載される手順に類似する、神経伝達物質取込みアッセイを用いて、hSERTを発現する細胞への3H-セロトニン3H-5-HT取込みの阻害を測定した。ヒト組換えSERTHEK293-hSERTで安定的に形質移入されたHEK293細胞を、加湿インキュベーター中、10透析ウシ胎仔血清、100μg/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、2mML-グルタミン、および250μg/mlのアミノグリコシド系抗生物質G418を補われたDMEM培地で成長させた。細胞を、5CO2、加湿インキュベーター中37°Cでインキュベートした。神経伝達物質取込みアッセイを、96ウェルアッセイプレートにおいて、アッセイ開始約2時間前に蒔かれたHEK293-hSERT細胞7500細胞/ウェル~10,000細胞/ウェルを含む100μLの全体積のアッセイ緩衝液中で実施した。神経伝達物質トランスポーター取込みアッセイ色素0.5μM、および10pM~100μMの範囲の11の異なる濃度の化合物を使用した。インダトリラン2.5μMの存在下で非特異的取込みを決定した。最終アッセイ緩衝液は、12.5mMのTris-HCl、5mMのHEPES、3mMのNaHCO3、0.3mMのKH2PO4、0.25mMのNa2HPO4、130mMのNaCl、5mMのKCl、1mMのCaCl2、0.4mMのMgCl2、0.3mMのMgSO4、4mMのD-グルコース、0.025のBSA、0.1mMのアスコルビン酸、pH7.4であった。前インキュベーション試験において、蛍光基質を加える前に、試験化合物を37°Cで30分間、細胞に加えた。阻害効力を決定するために、SafireTecanGroupLtd.,Maennendorf,Switzerlandを用いた蛍光分光法によって、10分間~30分間の終点基質蓄積を決定し、分析を上記Tsurudaetal.に記載されるように実施した。リアルタイム測定について、添加前に、化合物を前インキュベートする上記のようにか、または基質と混合し、動力学測定、相対蛍光単位0.5msにわたって積分されたRFUを1分間のサイクル時間を用いて行った。このアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、以下のセロトニン再取込み阻害pIC50値を有することが見出された。アッセイ3エクスビボでのSERT放射性リガンド結合アッセイエクスビボでの放射性リガンド結合アッセイを使用して、試験化合物のインビボでの投与急性または慢性後、選ばれた脳領域におけるインビボでのSERTの占有率を決定する。適切な用量0.0001mg/kg~100mg/kgでの試験化合物の投与静脈内、腹腔内、経口、皮下または他の経路で後、ラット1群当たりn=4以上を、特定の時点10分間~48時間で断頭により安楽死させ、氷上で脳を切開する。関係する脳の領域を切開し、凍結させ、使用時まで-80°Cで保存する。エクスビボでの放射性リガンド結合アッセイのため、SERT選択性放射性リガンド3H-シタロプラムと、媒体処理した動物および試験化合物処理した動物から調製したラットの脳粗製ホモジネートとの会合の初速度をモニタリングするHessetal.2004J.Pharmacol.Exp.Ther.3102:488-497を参照のこと。粗製脳組織ホモジネートを、0.15mlmg湿重量当たりの50mMTris-HCl、120mMNaCl、5mMKCl、pH7.4緩衝液中で、凍結組織片をホモジナイズして調製する。放射性リガンド会合アッセイを、96ウェルアッセイプレートにおいて、200μlの全容積のアッセイ緩衝液50mMTris-HCl、120mMNaCl、5mMKCl、0.025BSA、pH7.4中で、650μgの湿重量組織25μgタンパク質に相当で実施する。ホモジネートを、3H-シタロプラム3nMで最大で5分間インキュベートし、続いて0.3ポリエチレンイミンで前処理した96ウェルUniFilterGF/Bプレートを用いた迅速濾過でアッセイを終了させる。次いでフィルターを300μl洗浄緩衝液50mMTris-HCl、0.9NaCl、pH7.4、4°Cでで6回洗浄する。非特異的放射性リガンド結合を、1μMデュロキセチンの存在下で決定する。プレートを室温で終夜かけて乾燥し、約45μlのMicroScint商標-20PerkinElmerを加え、液体シンチレーションスペクトロスコピーで結合放射能を定量する。3H-シタロプラムの会合の初速度を、GraphPadPrismソフトウェアパッケージGraphPadSoftware、Inc.、SanDiego、CAを用いて線形回帰により決定する。媒体処理した動物からの脳組織ホモジネートへの放射性リガンド会合の平均速度を決定する。次いで試験化合物の占有率を以下の式:占有率=100×1-試験化合物処理した組織についての会合初速度/媒体処理した組織についての会合平均速度を用いて決定する。ED50値を、試験化合物の用量のlog10対占有率でプロットして決定する。ED50値を、GraphPadPrismのシグモイド型用量応答可変勾配アルゴリズムを用いて濃度応答曲線から得る。アッセイ4末梢選択性食餌を与えられたオスのSprague-Dawleyラットn=1/時点に試験化合物を、経口投薬した。血液心臓穿刺を介して、脳脊髄液CSF大槽を介して、および脳を、投薬後、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、および24時間に動物から収集した。総血漿、CSF、および脳における濃度をLC-MS/MSによって決定した。薬物動態学のパラメーターをWinNonlinVersion5.3、Pharsight、MountainView、CAを用いたノンコンパートメント法によって評価した。血漿および脳における非結合型分率unboundfractionを平衡透析法によって決定した。結合していない血漿および結合していない脳における濃度を、血漿または脳における総濃度に、そのそれぞれの非結合型分率をかけることによって決定した。タンパク質が存在しないことに起因して、CSFを非結合であると仮定した。末梢選択性を、結合していない血漿対CSFおよび/または結合していない脳において、非結合の曝露CmaxおよびAUCを比較することによって評価した。以下の試験化合物をこのアッセイにおいて評価した。試験化合物を、それらが10より大きい、結合していない血漿濃度:結合していない脳における濃度AUCによって測定されるの比を示す場合に末梢選択的であるとみなす。本発明を、その特定の態様または実施形態を参照して説明してきたが、当業者は本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、変更を加えるかまたは等価物で置き換えることができることを理解する。さらに、適用される特許法および特許規則で認められる範囲で、本明細書で引用したすべての出版物、特許および特許出願を、各文献が個別に参照により本明細書に組み込まれているのと同程度に、その全体を参照により本明細書に組み込む。"