"下記一般式IIで、Xは、ヒドロキシ基またはオキソ基であり、△4または△5で表示される化合物を酸化させて、下記一般式IIIの4,1720-E-プレグナジエン-3,16-ジオンを得ることを特徴とする製造方法。下記一般式I-A化合物を1,2-エタンジチオールで保護して下記一般式I-A-1の化合物を得て、それをウィティッグ反応させて一般式I-A-2の化合物を得た後、脱保護させて一般式I-A-3を得て、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項1記載の一般式IIの化合物の製造方法。下記一般式I-B化合物をウィティッグ反応させて、下記一般式I-B-1の化合物を得て、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項1記載の一般式IIの化合物の製造方法。下記一般式I-B化合物をウィティッグ反応させて一般式I-B-1の化合物を得て、それをクロロクロム酸ピリジニウムPCCで酸化させて一般式I-B-2を得た後、塩基下で反応させて一般式I-B-3の化合物に変化させ、次いで、二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項1記載の一般式IIの化合物の製造方法。一般式I-Cを1,2-エタンジオール及び酸触媒下で保護して、一般式I-C-1の化合物を得て、酸化させて一般式I-C-2を得た後、エチルトリフェニルハロゲン化ホスホニウム及び強塩基でウィティッグ反応させて一般式I-C-3の化合物を得て、次いで、ケトン保護基を脱保護させて一般式l-A-3を得た後、それを二酸化セレンと反応させて酸化させることを特徴とする請求項1記載の一般式IIの化合物の製造方法。下記一般式1-Dを塩基存在下でヒドラジン一水和物と120°C下で1時間反応させ、160°C下でさらに2時間反応させることを特徴とする請求項1記載の一般式IIの化合物の製造方法。下記一般式I-Eを還元させて、一般式1-E-1のアルコール化合物を製造し、さらに選択的な酸化剤を使用して、C-3位置のアルコールのみをケトン化させて一般式I-E-2の化合物を得た後、p-トルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基を導入して一般式I-E-3の化合物を得て、それを塩基と反応させて一般式I-E-4の化合物を得た後、それを二酸化セレンと反応させることを特徴とする請求項1記載の一般式IIを含む化合物の製造方法。本発明の目的は、入手が容易で、かつ安価な出発物質で短い反応時間に、固守率でググルステロールと、単一のE形態のググルステロンIIIを製造できる経済的な方法を提供することにある。前記事実に鑑みて、本発明者らは、鋭意研究した結果、下記一般式Iの公知のステロイドから、下記一般式llの化合物を効率的、かつ多様な方法で製造し、それを酸化させて、下記一般式IIIのググルステロンを容易で、かつ経済的に合成できるということを発見して本発明を完成するに至った。前記事実に鑑みて、本発明者らは、ググルステロンの合成について幅広い研究を行った。この研究から、本発明者らは、16α、17α-エポキシプレグネノロンと純度95のヒドラジンを190°C下で2時間反応させて収率91のジオール化合物が選択的に得られることを発見した。その結果、本発明者らは、下記一般式Iで表される公知のステロイドから下記一般式llで表される化合物を製造するための効率的な方法、および下記一般式IIIで表されるググルステロンを容易でかつ経済的に合成できる方法を発見し、本発明を完成するに至った。式中、Aは、ヒドロキシ基-OHまたはオキソ基=Oを表し、Bは、ヒドロキシ基-OH、オキソ基=Oまたはメチルケトン基-COCH3を表し、Xは、ヒドロキシ基-OHまたはオキソ基=Oを表し、nは、0または一つの酸素原子数を表し、点線は、C-4以下、Δ4と表示する位置またはC-5以下、Δ5と表示するの位置に二重結合が存在するということを表す。本発明の目的とする化合物である一般式IIIの化合物は、一般式ll化合物を酸化させることにより製造できる。それらの製造方法については、一般式llの化合物を、一般式Iの出発物質から製造する方法を説明した後に技術する。I.一般式llの化合物の合成I-1一般式Iの式中、A及びBは、それぞれ=Oを表し、nは、0及びΔ4を表す4-アンドロステン-3,17-ジオンI-Aから一般式ll-Aの化合物の合成:反応式1では、一般式I-Aを出発物質として、C-3位置のケトンを1,2-エタンジチオールで保護して、一般式I-A-1の化合物を得て、C-17位置のケトンのみをウィティッグ反応させて一般式I-A-2の化合物を得た。次いで、第3の位置のケトン保護基を脱保護させた一般式I-A-3を合成した後、それを二酸化セレンSeO2と反応させて、C-16位置にアルコール基を導入することにより一般式IIの一つの形態である一般式ll-Aのググルステロールを合成できる。反応式及び強塩基を使用して反応させることにより得られる。この工程で使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、核酸、ヘプタン、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレンなどがあり、単一または2つ以上の溶媒を混合した溶媒を使用できる。このうち、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランが好ましい。ウィティッグ反応で使用されるエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウムは、エチルトリフェニル塩化ホスホ二ウム、エチルトリフェニル臭化ホスホ二ウム、エチルトリフェニルヨウ化ホスホ二ウムであり、このうち、エチルトリフェニル臭化ホスホ二ウムとエチルトリフェニルヨウ化ホスホ二ウムが好ましい。ウィティッグ反応で使用される強塩基の試薬としては、一般的に、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物と、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなどの有機金属試薬と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム-t-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコール塩基試薬とを使用できる。このうち、n-ブチルリチウム、カリウム-t-ブトキシドが好ましい。反応に使用される塩基の量は、一般的に、イリドを形成するエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウムの使用量に対して10~40当量である、好ましくは、10~15当量である。反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、-10~120°Cであり、好ましくは、イリドを形成するために、エチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウムと強塩基とを無水溶媒中で反応させる時には、-10~20°Cで反応させ、一般式I-A-1の化合物とウィティッグ反応させる時には、-10°Cから使用する溶媒の沸点までの温度で行う。好ましくは、溶媒がテトラヒドロフランである場合、-10~20°Cが好ましい。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、30分~1日であり、好ましくは、2時間以内である。工程C一般式I-A-3の化合物の製造一般式I-A-3の化合物は、一般式I-A-2の化合物からC-3ケトン保護基を除去することにより得られる。脱保護反応に使用される溶媒としては、蒸溜水、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、氷醋酸などがあり、単一または2つ以上の溶媒を混合した溶媒を使用できる。このうち、テトラヒドロフラン氷醋酸溶媒が好ましい。脱保護が反応で使用される試薬としては、硝酸銀AgNO2、N-ブロモスクシニミドNBS、酸化セレンSeO2などがあり、単一または2つ以上の試薬を混合して使用することが好ましく、このうち、硝酸銀ヨードと酸化セレンが好ましい。反応に使用される量は、試薬によって異なるが、一般的に、一般式I-A-2に対して05~30当量であり、好ましくは、05~15当量である。反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、-10~100°Cであり、好ましくは、10~65°Cである。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、30分~1日であり、好ましくは、3時間以内である。[工程D]一般式ll-Aのググルステロールの製造一般式ll-Aのググルステロールは、一般式I-A-3の化合物から酸化セレンと過酸化水素化合物とを溶媒中で反応させることにより得られる。使用される酸化セレンとしては二酸化セレンを使用し、一般的に、反応に使用された二酸化セレンの量は、一般式I-A-3の化合物に対して01~20当量であり、好ましくは、025~10当量である。反応に使用される過酸化水素の化合物としては、過酸化水素、t-過酸化ブチルt-BuOOH、N-メチルモルホリン、N-オキシドNMO、ピリジンN-オキシドC5H5N-Oなどが使用され、このうち、t-過酸化ブチルが好ましい。一般的に、反応に使用される過酸化水素化合物の量は、一般式I-A-3の化合物に対して05~30当量であり、好ましくは、10~20当量である。この工程で使用される非プロトン性の極性溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、アセトン、エチルアセテート、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどを挙げうる。エーテル類としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテルなどを挙げうる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙げうる。このうち、使用される溶媒としては、非プロトン性の極性溶媒及びエーテルが好ましく、より好ましくは、ジクロロメタンとジオキサンを使用できる。反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、-10~80°Cであり、好ましくは、10~30°Cである。反応時間は、温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、30分~12時間であり、好ましくは、2時間以内である。I-2一般式Iの式中、Aは、-OHであり、Bは、=Oであり、nは、0及びΔ5である5-アンドロステン-3β-オル-17-オン[DHEAI-B]からの一般式ll-B化合物の合成:反応式2では、一般式I-Bを出発物質として、C-3位置のアルコールを保護せずにC-17位置のケトンのみをウィティッグ反応させて、一般式I-B-1の化合物を得た。それを二酸化セレンと反応させて、C-16位置にアルコール基を導入して一般式IIのもう一つの形態である一般式ll-Bを合成した。反応式2[工程E]一般式I-B-1の化合物の製造一般式I-B-1の化合物は、一般式I-Bの化合物を、C-3炭素位置でアルコールを別途に保護せずに、無水溶媒中でエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウムは、エチルトリフェニル塩化ホスホ二ウム、エチルトリフェニル臭化ホスホ二ウム、エチルトリフェニルヨウ化ホスホ二ウムであり、このうち、エチルトリフェニル臭化ホスホ二ウムとエチルトリフェニルヨウ化ホスホ二ウムが最も良い。使用される強塩基の試薬としては、一般的なウィティッグ反応で使用される水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物と、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなどの有機金属試薬と、ナトリウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム-t-ブトキシドなどのアルカリ金属のアルコール塩基試薬とを使用できる。このうち、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、カリウム-t-ブトキシドが好ましい。反応に使用される塩基の量は、一般的に、イリドを形成するエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウムの使用量に対して10~40当量であり、好ましくは、10~12当量である。反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、-10~120°Cであり、好ましくは、イリドを形成するために、エチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウムと強塩基とを無水溶媒中で反応させる時には、-10~20°Cで反応させ、一般式1-Bの化合物とウィティッグ反応させる時には、-10°Cから使用する溶媒の沸点までの温度まで行う。好ましくは、溶媒がテトラヒドロフランである場合には、25~40°Cであり、ジメチルスルホキシドである場合には、25~80°Cである。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、30分~1日であり、好ましくは、2時間以内である。[工程F]一般式ll-Bの化合物の製造一般式ll-Bの化合物は、一般式I-B-1の化合物から酸化セレンと過酸化水素化合物とを溶媒中で反応させることにより得られる。使用される酸化セレンとしては、二酸化セレンを使用し、一般的に、反応に使用された二酸化セレンの量は、一般式I-B-1の化合物に対して01~30当量であり、好ましくは、05~15当量である。反応に使用される過酸化水素貨物としては、過酸化水素、t-過酸化ブチルt-BuOOH、N-メチルモルホリンN-オキシドNMO、ピリジンN-オキシドなどが使用され、このうち、t-過酸化ブチルが好ましい。一般的に、反応に使用される過酸化水素貨物の量は、一般式I-B-1の化合物に対して05~40当量であり、好ましくは、10~2、0当量である。この工程で使用される非プロトン性の極性溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、アセトン、エチルアセテート、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなどを挙げうる。エーテル類としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールエチルエーテルなどを挙げうる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを挙げうる。このうち、使用される溶媒としては、非プロトン性の極性溶媒とエーテルが好ましく、より好ましくは、ジクロロメタンとジオキサンである。反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、-10~80°Cであり、好ましくは、-10~10°Cである。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、30分~12時間であり、好ましくは、4時間以内である。I-3一般式Iの式中、Aは、-OHであり、Bは、=Oであり、nは、0及びΔ5である5アンドロステン-3-オル-17-オン[DHEAI-B]からの一般式ll-A化合物の合成:反応式3では、一般式I-Bを出発物質として、C-3位置のアルコールを保護せずにC-17位置のケトンのみをウィティッグ反応させて、一般式I-B-1の化合物を得た。それをクロロクロム酸ピリジニウムPCCで酸化させて、C-3位置にケトン基を有する一般式I-B-2を合成した。それによって得られた化合物は、塩基下で二重結合を移動させて一般式I-B-3の化合物に変化させる。次いで、二酸化セレンと反応して、C-16位置にアルコール基を導入することにより一般式IIの一つの形態である一般式ll-Aのググルステロールを合成した。反応式3[工程G]一般式I-B-2の化合物の製造一般式I-B-2の化合物は、一般式I-B-1の化合物を酸化剤で反応させることにより得られる。この工程で、C-3位置の二次アルコールをケトン基に酸化させる方法としては、クロロクロム酸ピリジニウムPCC、ニクロム酸ピリジニウムPDC、ジョンーズ試薬Jones’reagentなどのCr酸化剤を使用する方法と、スワンSwern酸化反応DMSOClCOCOClを利用する方法があるが、このうち、クロロクロム酸ピリジニウム酸化反応が好ましい方法である。この工程で使用される溶媒は、酸化剤の種類によって変わりうるが、クロロクロム酸ピリジニウムPCCは、ジクロロメタノールを、ニクロム酸ピリジニウムPDCは、N,N-ジメチルアセトアミドを、ジョンーズ試薬は、アセトンを、スワン酸化反応は、ジクロロメタンを使用することが好ましい。使用される酸化剤の量は、酸化剤によって異なるが、Cr酸化剤の場合、一般的に、一般式I-B-1の使用量に対して10~50当量を使用し、好ましくは、12~20当量を使用する。スワン酸化反応では、酸化剤の合成においてジメチルスルホキシドを10~30当量使用し、塩化オキサリルを10~15当量使用することが好ましい。反応温度は、使用される酸化剤によって変わりうるが、一般的に、-78~30°Cであり、好ましくは、Cr酸化剤の場合には-10-~10°Cであり、スワン酸化反応の場合には-78~-30°Cである。反応時間は、酸化方法によって変わりうるが、一般的に、30分~12時間であり、好ましくは、2時間以内である。[工程H]一般式I-B-3の化合物の製造一般式I-B-3の化合物は、一般式I-B-2の化合物から塩基反応させることにより得られる。この工程で使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエンなどの溶媒がある。このうち、メタノール、テトラヒドロフランが好ましい。ケトンのα-水素除去反応に使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物と、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物と、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなどの有機金属試薬と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム-t-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコール塩基試薬とを使用できる。このうち、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムカリウム-t-ブトキシドが好ましい。反応に使用される塩基の量は、一般的に、一般式I-B-2の使用量に対して10~40当量であり、好ましくは、10~15当量である。反応温度は、使用される塩基及び溶媒によって変わりうるが、一般的に、-10~120°Cであり、好ましくは、10~50°Cである。反応時間は、反応温度及び使用する塩基、溶媒によって変わりうるが、一般的に、30分~4時間であり、好ましくは、1時間以内である。I-4一般式Iの式中、Aは=Oであり、Bは、-OHであり、nは、0及びΔ4であるテストステロン[テストステロンI-C]からの化学式ll-A化合物の合成:反応式4では、一般式I-Cを出発物質として、C-3位置のケトンを1,2-エタンジオールと酸との触媒下で保護して一般式I-C-1の化合物を得て、C-17位置のアルコール基を酸化剤として利用してケトン基に酸化させて、一般式I-C-2を得た。それを、エチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウム及び強塩基でウィティッグ反応させて、一般式I-C-3の化合物を得た。次いで、ケトン保護基を脱保護させた一般式I-A-3を合成し、それを二酸化セレンと反応させて、C-16位置にアルコール基を導入することにより一般式IIの一つの形態である一般式ll-Aのググルステロールを合成した。反応式4[工程I]一般式I-C-1の化合物の製造一般式I-C-1の化合物は、一般式I-Cの化合物を、溶媒中で1,2-エタンジオール及び酸の触媒を使用して反応させることにより得られる。この工程で使用される溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエンなどがある。このうち、ジクロロメタンとベンゼンが好ましい。C-3位置のケトンを保護するアルカンジオールとしては、1,2-エタンジオールエチレングリコール、1,3-プロパンジオールがあり、このうち、1,2-エタンジオールが好ましい。使用される酸としては、三フッ化ホウ素エーテル、ヨウ化亜鉛、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸などがあり、このうち、p-トルエンスルホン酸が好ましい。反応に使用される酸の量は、一般的に、アルカンジオールに対して001~02当量であり、好ましくは、001~005当量である。反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、-10~110°Cであり、好ましくは、70~100°Cである。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、30分~12時間であり、好ましくは、3時間以内である。[工程J]一般式I-C-2の化合物の製造一般式I-C-2の化合物は、一般式I-C-1の化合物をCr酸化物と反応させることにより得られる。この工程で、二次アルコールをC-17の位置でのケトン基に酸化させる方法としては、クロロクロム酸ピリジニウムPCC、ニクロム酸ピリジニウムPDCなどのCr酸化剤があり、このうち、クロロクロム酸ピリジニウムPCC方法が好ましい。この工程で使用される溶媒は、酸化剤の種類によって異なるが、クロロクロム酸ピリジニウムは、ジクロロメタノール、ニクロム酸ピリジニウムは、N,N-ジメチルアセトアミドなどを使用することが好ましい。使用される酸化剤の量は、酸化剤によって異なるが、一般的に、一般式I-C-1の使用量に対して10~50当量であり、好ましくは、15~20当量である。反応温度は、使用される酸化剤によって変わりうるが、一般的に、-10~30°Cであり、好ましくは、-10~25°Cである。反応時間は、酸化剤によって変わりうるが、一般的に、30分~12時間であり、好ましくは、2時間以内である。[工程K]一般式I-C-3の化合物の製造一般式I-C-3の化合物は、一般式I-C-2の化合物を無水溶媒中でエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウム及び強塩基を使用して反応させれることにより得られる。この工程で使用される無水溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシドDMSOなどがあり、単一または2つ以上の溶媒を混合した混合物を使用する。このうち、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドが好ましい。ウィティッグ反応で使用されるエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウムは、エチルトリフェニル塩化ホスホ二ウム、エチルトリフェニル臭化ホスホ二ウム、エチルトリフェニルヨウ化ホスホ二ウムであり、このうち、エチルトリフェニル臭化ホスホ二ウムとエチルトリフェニルヨウ化ホスホ二ウムが好ましい。使用される強塩基の試薬としては、一般的なウィティッグ反応で使用される水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物と、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなどの有機金属試薬と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム-t-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコール塩基試薬とを使用できる。このうち、水素化ナトリウム、カリウム-t-ブトキシドが好ましい。反応に使用される塩基の量は、一般的に、イリドを形成するエチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウムの使用量に対して10~40当量であり、好ましくは、10~15当量である。反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、-10~120°Cであり、好ましくは、イリドを形成するために、エチルトリフェニルハロゲン化ホスホ二ウムと強塩基とを無水溶媒中で反応させる時には、-10~20°Cで反応させ、一般式I-C-2の化合物とウィティッグ反応させる時には、25~100°C温度で行う。好ましくは、溶媒がテトラヒドロフランである場合には、50~70°Cで行い、ジメチルスルホキシドは、20~80°Cで行うことがが好ましい。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、30分~1日であり、好ましくは、2時間以内である。[工程L]一般式I-A-3の化合物の製造一般式I-A-3の化合物は、一般式I-C-3の化合物からC-3位置のケトン保護基を除去することにより得られる。脱保護反応に使用される溶媒としては、蒸溜水、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、氷醋酸などがあり、単一または2つ以上の溶媒を混合した混合物を使用できる。このうち、蒸溜水とアセトンとの混合溶媒が好ましい。使用される脱保護基の反応試薬としては、p-トルエンスルホン酸ピリジニウムPPTS、p-トルエンスルホン酸、塩酸、氷醋酸などがあり、このうち、p-トルエンスルホン酸ピリジニウムが好ましい。反応に使用される量は、試薬種類によって異なるが、一般的に、一般式I-C-3に対して005~05当量であり、好ましくは、01~03当量である。反応温度は、使用される溶媒及び試薬によって変わりうるが、一般的に、0~100°Cであり、好ましくは、30~60°Cである。反応時間は、反応温度及び使用試薬によって変わりうるが、一般的に、30分~1日であり、好ましくは、3時間以内である。I-5一般式Iの式中、Aは、OHであり、Bは、-COCH3であり、nは、1及びΔ5である16α、17α-エポキシプレグネノロンI-Dからの一般式ll-B化合物の合成反応式5では、一般式I-Dを出発物質として、塩基下でヒドラジンと高温で反応すれば、単一反応で容易に一般式IIのもう一つの形態である一般式ll-Bの化合物一般式IIにおいてXが、-OH及びΔ5である化合物を合成できる。反応式5[工程M]一般式ll-Bの化合物の製造この工程で使用するヒドラジンは、一水化物または無水化物を使用するが、好ましくは、95~98の純度を有する一水化物ヒドラジンを使用できる。反応に使用されるヒドラジンの量は、一般的に、一般式I-Dに対して10~40当量である、好ましくは、使用する塩基の反応条件によって、有機金属試薬の場合には、15~25当量であり、アルカリ金属水酸化物の場合には、10~20当量である。この工程で使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、ブタノール、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールなどがあり、このうち、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールが好ましい。使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物と、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物と、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドLDA、カリウムジイソプロピルアミドKDApotassiumdiisopropylamideなどの有機金属試薬と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム-t-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコール塩基試薬とを使用できる。このうち、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、カリウムジイソプロピルアミドが好ましい。反応に使用される塩基の量は、塩基種類によって変わりうるが、一般式I-Dに対してアルカリ金属水酸化物である場合には、20~15当量であり、アルカリ金属水素化物である場合には、10~30当量であり、有機金属試薬である場合には、10~30当量であり、アルカリ金属アルコール塩基である場合には、10~40当量であることが好ましい。反応温度は、使用される塩基及び溶媒によって変わりうるが、一般的に、-100~-190°Cであり、好ましくは、-100~-78°Cであり、アルカリ金属アルコール塩基である場合には、20~100°Cであり、アルカリ金属水酸化物である場合には、80~160°Cであることが好ましい。反応時間は、反応温度及び使用する塩基、溶媒によって変わりうるが、一般的に、30分~48時間であり、好ましくは、4時間以内である。I-6.一般式Iの式中、Aは=Oであり、Bは、-COCH3であり、nは、0及びΔ4であるプロゲステロンI-Eからの一般式ll-C化合物の合成:反応式6では、一般式I-Eを出発物質として、C-3、C-20位置のケトンを、還元剤を使用して一般式I-E-1のアルコール化合物にし、また、選択的な酸化剤を使用してC-3位置のアルコールのみをケトン化させて、一般式I-E-2の化合物を製造した。残っているC-20のアルコールに良い離脱基としてp-トルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基を導入して、一般式I-E-3の化合物を製造した後、それを塩基と反応させて一般式I-E-4の化合物を得た。そのように合成された一般式I-E-4は、前記反応で合成された一般式I-A-3の化合物とは違って、E,Z-異性質体が混合状態で得られる。それを二酸化セレンと反応させて、C-16位置にアルコール基を導入することにより一般式IIを含む一般式ll-Cのググルステロールを合成した。反応式6[工程N]一般式1-E-1の化合物の製造一般式I-E-1の化合物は、一般式I-Eの化合物と還元剤とを反応させることにより得られる。この工程で使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロエタンなどがあり、より好ましくは、メタノール、エタノールである。ケトン還元反応に使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムLAH、水素化ジイソブチルアルミニウムDIBAL-Hなどの水素化アルミニウム還元剤と、水素化ホウ素ナトリウムNaBH4、水素化ホウ素リチウムLiBH4などの水素化ホウ素還元剤と、Pt触媒を利用した水素化還元反応とがある。このうち、水素化ホウ素還元剤を使用する反応が好ましく、特に好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムNaBH4である。使用される還元剤の量は、一般的に、一般式I-Eに対して05~40当量であり、好ましくは、15~25当量である。反応温度は、使用される溶媒及び還元剤によって変わりうるが、一般的に、-100~-60°Cであり、好ましくは、-78°C~25°Cである。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、30分~6時間であり、好ましくは、2時間以内である。[工程O]一般式I-E-2の化合物の製造一般式I-E-2の化合物を一般式I-E-1を選択的酸化剤と反応させることにより得られる。この工程で、オレフィンアルコールのみを選択的に酸化させてケトンを形成する酸化剤は、活性化二酸化マンガンMnO2である。使用される酸化剤の量は、一般的に、一般式I-E-1の使用量に対して10~40当量であり、好ましくは、10~20当量である。この工程で使用される溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などがあり、このうち、ジクロロメタンが好ましい。反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、-10~-100°Cであり、好ましくは、20~50°Cである。反応時間は、反応温度及び使用する触媒当量によって変わりうるが、一般的に、30分~12時間であり、好ましくは、2時間以内である。[工程P]一般式I-E-3の化合物の製造一般式I-E-3の化合物は、一般式I-E-2の化合物と、p-塩化トルエンスルホニルまたは塩化メタンスルホニルとを塩基存在下で反応させることにより得られる。この工程で使用される試薬は、p-塩化トルエンスルホニルまたは塩化メタンスルホニルであり、使用される量は、一般的に、一般式I-E-2に対して10~40当量であり、好ましくは、20~30当量である。使用される溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドDMSO、アセトニトリル、アセトン、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、ピリジンなどを挙げうる。このうち、好ましくは、ジクロロメタンとピリジンである。使用される塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、N,N-ジメチルアミノピリジンなどのアミン類の塩基を挙げうる。このうち、好ましくは、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジンである。使用する塩基の量は、一般的に、一般式I-E-2に対して10~40当量であり、好ましくは、15~25当量である。反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、~10~40°Cであり、好ましくは、0°C~25°Cである。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、1時間~1日であり、好ましくは、5時間以内である。[工程Q]一般式I-E-4の化合物の製造一般式I-E-4の化合物は、一般式I-E-3の化合物を強塩基で処理してオレフィン化させることにより得られる。この工程に使用される塩基試薬としては、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属水素化物と、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム-t-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコール塩基試薬と、ピリジン、1,5-ジアザビシクロ[4,3,0]ノン-5-エンDBN、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エンDBUのアミン塩とを使用する。このうち、ナトリウムメトキシド、ピリジンが好ましい。反応に使用される量は、使用される塩基によって異なるが、一般的に、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコール塩基及びアミン塩は、それぞれ10~40当量を使用し、ピリジンは、溶媒として使用して反応させうる。使用される溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドDMSO、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、ピリジンなどを挙げうる。このうち、ジメチルスルホキシド、メタノール及びピリジンが好ましい。反応温度は、使用される溶媒及び塩基の種類によって変わりうるが、一般的に、-78~150°Cで反応する。反応時間は、反応温度及び使用する塩基によって変わりうるが、一般的に、1時間~1日であり、好ましくは、5時間以内である。ll.一般式III化合物の合成:ll-1一般式llの式中、Xは、=0及びΔ4であるググルステロール[一般式ll-A]の化合物からのE-ググルステロン[一般式III]化合物の合成:反応式7では、前記反応から合成された一般式ll-Aの化合物と酸化剤とを反応させることにより、一般式IIIの単一形態であるE-ググルステロンを合成できる。反応式7[工程R]一般式IIIのE-ググルステロンの製造一般式IIIのE-ググルステロンを、一般式ll-Aのググルステロールと酸化剤とを反応させることにより得られる。この工程で、一般的な二次アルコールをケトン基に酸化させるのに使用される酸化剤としては、クロロクロム酸ピリジニウムPCC、ニクロム酸ピリジニウムPDC、ジョンーズ試薬などのCr酸化剤と、活性化二酸化マンガンMnO2などがある。このうち、酸化剤としては、ジョンーズ試薬と活性化二酸化マンガンとが好ましく、特に好ましくは、活性化二酸化マンガンである。この工程で使用される溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの溶媒と、溶媒を使用せずに活性化二酸化マンガンで酸化させる方法を使用する。このうち、好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。使用される酸化剤の量は、酸化剤によって異なるが、一般的に、一般式ll-Aの使用量に対して10~20当量である。活性化二酸化マンガンの場合、50~10当量が好ましい。反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、-10~100°Cであり、好ましくは、20~50°Cである。反応時間は、反応温度及び使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、30分~12時間であり、好ましくは、2時間以内である。ll-2一般式llの式中、Xは、=0及びΔ5である一般式ll-Bの化合物からのE-ググルステロン[一般式III]化合物の合成:反応式8では、前記反応から合成された一般式ll-Bの化合物と酸化剤とを反応させることにより、一般式IIIの単一形態であるE-ググルステロンを合成できる。反応式8[工程S]一般式IIIのE-ググルステロンの製造一般式IIIのググルステロンを、一般式ll-Bの化合物及びアルミニウム酸化剤を利用したオッペナウアーOppenauer酸化反応により得る。オッペナウアー酸化反応工程には、アルミニウムイソプロポキシドAl[OCHCH32]3、アルミニウムトリsec-ブトキシドAl[OCHCH3CH2CH3]3、アルミニウムトリtert-ブトキシドAl[OCCH33]3、アルミニウムフェノキシドAl[OC6H5]3などが使用され、このうち、アルミニウムイソプロポキシドが好ましい。使用されるアルミニウム酸化剤の量は、一般的に、一般式ll-Bに対して03~14当量であり、好ましくは、05~10当量である。この工程で使用される無水溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどのベンゼン類があり、好ましくは、ベンゼン、トルエンである。オッペナウアー酸化反応で反応内の還元剤として使用されるケトン類としては、アセトン、エチルメチルケトン、アセトフェノン、ベンゾフェノン、シクロヘキサノンなどがあり、このうち、好ましくは、エチルメチルケトンとシクロヘキサノンである。反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、50~180°Cで行う。反応温度は、目的とする化合物であるググルステロンの異性質化現象に影響を与えるが、反応温度が50~100°Cである場合、単一E-ググルステロンが生成され、120~180°Cで反応させた場合、E,Z-ググルステロン混合物の状態で得られる。反応時間は、反応温度及び使用する試薬によって変わりうるが、一般的に、30分~4時間であり、好ましくは、2時間以内である。ll.一般式IVの化合物の合成参考:一般式lllであるE-ググルステロンからのZ-ググルステロン[一般式IV]の化合物の合成:反応式9では、一般式IVのZ-ググルステロンは、一般式lllのE-ググルステロンからの光反応、熱反応または酸触媒反応により得られる。反応式9[工程T]一般式IVのZ-ググルステロンの製造光反応によるE-ググルステロンの異性質体化の反応で使用される光触媒としては、メチレンブルー、メチレングリーン、ローズベンガルなどがあり、使用量は、一般的に、一般式lllに対して001~02当量であり、好ましくは、005~01当量である。光源は、一般的に、60W~500Wのタングステン電球を使用し、好ましくは、150W~300Wのタングステン電球を使用する。光反応工程で使用される溶媒としては、蒸溜水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどがあり、単一または2つ以上の溶媒を混合した混合物を使用する。このうち、使用される溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、メタノール、エタノールが好ましく、より好ましくは、クロロホルムとメタノールである。反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、-10~100°Cであり、好ましくは、20~50°Cである。反応時間は、光源の強度、反応温度または使用する光触媒によって変わりうるが、一般的に、1時間~48時間であり、好ましくは、10時間以内である。熱反応工程で使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどがある。このうち、トルエンが好ましい。反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、80~200°Cであり、好ましくは、100~130°Cである。反応時間は、反応温度または使用する溶媒によって変わりうるが、一般的に、1時間~48時間であり、好ましくは、2時間以内である。酸触媒反応によるE-ググルステロンの異性質体化の反応で使用される酸触媒としては、p-トルエンスルホン酸または薄い塩酸01~30N-HClがあり、使用量は、一般的に、一般式lllに対して001~005当量であり、好ましくは、005~02当量である。酸触媒反応工程で使用される溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、四塩化エタン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどがあり、単一または2つ以上の溶媒を混合した混合物を使用する。このうち、使用される溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ベンゼン、トルエンが好ましく、より好ましくは、p-トルエンスルホン酸が触媒である場合には、クロロホルムとベンゼンを使用し、薄い塩酸が触媒である場合には、アセトニトリルを使用する。反応温度は、使用される溶媒によって変わりうるが、一般的に、-10~160°Cであり、好ましくは、30~80°Cである。反応時間は、反応温度及び使用する酸触媒量によって変わりうるが、一般的に、30分~10時間であり、好ましくは、1時間以内である。このようにして得られた一般式lllのE-ググルステロンは、人間の高脂血症の治療剤として良い薬効を有する物質である。前記のように、本発明によれば、一般式lllの41720-E-プレグナジエン-316-ジオンE-ググルステロンを、一般式Iの一般式ステロイドを出発物質として、簡単で、かつ高収率で選択的に製造できる。以下、実施例を挙げ、本発明の方法を具体的に説明する。しかし、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。:一般式I-Aから一般式I-A-1のシクロ-3-12-エタンジチオアセタル-4-アンドロステン-17-オンの製造工程A25°Cの反応温度で出発物質4-アンドロステン-3,17-ジオンI-A286g100mmolを100mlの氷醋酸に完全に溶かした溶液に、1,2-エタンジチオール104ml110mmolとp-トルエンスルホン酸86g50mmolとを順に加える。反応混合物を室温でさらに4時間反応させた後、完成した反応物を100mlの蒸溜水に注ぎ、室温で15分間よく混ぜる。エチルアセテート150mlで3回抽出し、有機層を再び塩物及び蒸溜水で洗浄する。硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過後に減圧蒸留して溶媒を除去し、20のエチルアセテートのヘキサン溶媒中でカラム分離して、表題化合物272g収率:75を得た。1HNMR55133732323921708408813CNMR221314611250662546514480404400384377371362357322319318222210189141:一般式I-Aから一般式I-A-1のシクロ-3-12-エタンジチオアセタル-4-アンドロステン-17-オンの製造工程A反応温度0°Cで出発物質4-アンドロステン-3,17-ジオンI-A286g100mmolを150mlの無水メタノールに完全に溶かした溶液に、12-エタンジチオール15ml179mmolを加え、酸触媒BF3エーテル14mlを15分間ゆっくり加える。温度を20°Cに上げ、さらに10時間反応させる。反応が終わった後、減圧蒸留してメタノールを除去し、100mlのジクロロメタン及び5のNaHCO3の溶液で処理した後、有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、減圧蒸留して、表題化合物33.4g収率:92を得た。:一般式I-A-1から一般式I-A-2のシクロ-3-1,2-エタンジイルジチオアセタル-4,1720-cis-アンドロステンの製造[工程B]反応温度0°Cでエチルトリフェニル臭化ホスホニウムEthyltriphenylphosphoniumbromide446g120mmolを無水テトラヒドロフラン200mlに溶かし、カリウムt-ブロキシド無水テトラヒドロフラン1mol溶液120ml120molを15分間ゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温で30分間さらに反応させた後、一般式I-A-1334g921mmolを150mlのテトラヒドロフランに完全に溶かした溶液を、室温でゆっくり加える。反応混合物を室温で2時間さらに反応させ、反応が終われば、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテートv/v=10/1との混合溶液を250ml加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシドPh3P=0を沈殿、ろ過する。有機層を塩水および蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後に減圧蒸留して、表題化合物33.1g収率:96を得た。1HNMR55151134032522107709128H13CNMR1505146912451138663562545446404400385377374371357330325318248218189172135:一般式I-A-1から一般式I-A-2のシクロ-3-1,2-エタンジイルジチオアセタル-4,1720-cis-アンドロステンの製造工程B反応温度15°Cでエチルトリフェニル臭化ホスホニウム37.1g100mmolを無水ジメチルスルホキシド150mlに溶かし、水素化ナトリウム2.5g105mmolをゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温で30分間さらに反応させた後、一般式I-A-130g82.7mmolを室温でゆっくり加える。反応混合物を室温でさらに2時間反応させ、反応が終われば、塩水200mlとエチルアセテート200mlとに分離して、有機層の水分を硫酸マグネシウムで除去する。ろ過後、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテートv/v=10/1との混合溶液を250ml加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィオキシドPh3P=Oを沈殿及びろ過し、さらに減圧蒸留して、表題化合物282g収率:91を得た。:一般式I-A-2から一般式I-A-3の4,1720-cis-プレグナジエン-3-オンの製造[工程C]室温で一般式I-A-233g88mmolを氷醋酸200mlに溶かし、酸化セレン4.8g44mmolを一度に加える。反応混合物を室温で2時間攪拌し、それを蒸留水300mlにゆっくり加える。エチルアセテート200mlで3回抽出し、有機層を混合した後、それを10のNaHCO3水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで有機層に水分を除去し、ろ過及び減圧蒸留した後、エチルアセテート30のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物218g収率:83を得た。1HNMR5745142440812309328H13CNMR199917171500124211141560542445390372361355344333323317248216177172135:一般式I-A-2から一般式I-A-3の4,1720-cis-プレグナジエン-3-オンの製造[工程C]室温でシルバーニトリル4.7g30mmol及びヨウ化物3.8g15mmolを5の蒸溜水テトラヒドロフラン200mlと混ぜて、1時間攪拌する。一般式I-A-230g80mmolをゆっくり加え、反応混合物を室温で3時間反応させる。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を0°Cで加え、それをエチルアセテートで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過及び減圧蒸留した後、エチルアセテート30のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物21g収率:88を得た。:一般式I-A-3から一般式II-AのE-ググルステロール;4,1720-E-プレグナジエン-3-オン-16α-オルの製造[工程D]室温で二酸化セレン19g18mmolをジクロロメタン100mlによく混ぜながら、t-ブチルパーオキシド18mlをゆっくり滴加え、室温で1時間攪拌する。0°Cに温度を下げ、一般式I-A-321g70mmolをジクロロメタン100mlに溶かした溶液を10分間ゆっくり加えた後、温度を室温に上げて2時間反応させる。反応が終わった後、溶媒を減圧蒸留で除去し、エチルアセテート及び蒸留水を利用して抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物20g収率:91を得た。1HNMR57556144624409412209427H13CNMR199817141552512431203746541523446390374360354349343332215178177136:一般式I-A-3から一般式II-AのE-ググルステロール;4,1720-E-プレグナジエン-3-オン-16α-オルの製造[工程D]室温で二酸化セレン39g35mmolをジクロロメタン100mlによく混ぜながら、t-ブチルパーオキシド18mlをゆっくり滴加え、室温で1時間攪拌する。0°Cに温度を下げ、一般式I-A-321g70mmolをジクロロメタン100mlに溶かした両液を10分間ゆっくり加えた後、温度を室温に上げて1時間反応させる。反応が終わった後、溶媒を減圧蒸留し除去し、エチルアセテート及び蒸留水を利用して抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物21g収率:93を得た。:一般式I-A-3から一般式II-AのE-ググルステロール;4,1720-E-プレグナジエン-3-オン-16α-オルの製造[工程D]反応温度0°Cで二酸化セレン2g18mmolをジオキサン150mlによく混ぜながら、N-メチルモルホリン-N-オキシド6g50mmolをゆっくり加えて1時間攪拌する。一般式I-A-39g35mmolをゆっくり加え、温度を室温に上げた後、2時間反応させる。反応が終わった後、溶媒を減圧蒸留して濃縮させ、さらにエチルアセテート100mlに溶かした後、塩物及び蒸溜水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過及び減圧蒸留した後、エチルアセテート50のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物22g収率:82を得た。:一般式I-Bから一般式I-B-1の5,1720-cis-プレグナジエン-3β-オルの製造[工程E]反応温度15°Cでエチルトリフェニル臭化ホスホニウム130g350mmolを無水ジメチルスルホキシド400mlに溶かし、水素化ナトリウム86g360mmolをゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温でさらに1時間反応させた後、出発物質である一般式I-BのDHEA288g100mmolを室温でゆっくり加える。温度をゆっくり80°Cに上げて、さらに2時間反応させ、反応が終われば、塩水800ml及びエチルアセテート300mlで3回分離及び抽出して、有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテートv/v=10/lとの混合溶液を400ml加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシドPh3P=Oを沈殿及びろ過し、さらに減圧蒸留して、表題化合物を286g収率:95を得た。1HNMR53851635324209210409229H13CNMR1506141212201139721569506444427376374370321320319318249216198170135:一般式I-Bから一般式I-B-1の5,1720-cis-プレグナジエン-3β-オルの製造[工程E]反応温度15°Cでエチルトリフェニル臭化ホスホニウム928g250mmolを無水ジメチルスルホキシド300mlに溶かし、水素化ナトリウム63g260mmolをゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温でさらに1時間反応させた後、出発物質である一般式I-BのDHEA288g100mmolを室温でゆっくり加える。温度をゆっくり80°Cに上げて、さらに2時間反応させ、反応が終われば、塩水600ml及びエチルアセテート200mlで3回分離及び抽出して、有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテートv/v=10/1との混合溶液を300ml加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシドPh3P=0を沈殿及びろ過し、さらに減圧蒸留した後、エチルアセテート30のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物255g収率:85を得た。:一般式I-Bから一般式I-B-1の5.1720-cis-プレグナジエン-3β-オルの製造[工程E]反応温度15°Cでエチルトリフェニル臭化ホスホニウム928g250mmolを無水テトラヒドロフラン300mlに混ぜ、カリウt-ブトキシド無水テトラヒドロフラン1mol溶液280ml280mmolを15分間ゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温でさらに1時間反応させた後、出発物質である一般式I-BのDHEA182g63mmolを室温でゆっくり加える。反応混合物を6時間加温還流させ、反応が終われば、溶媒を減圧除去し、へキサンとエチルアセテートv/v=10/1との混合溶液を300mlに加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシドPh3P=Oを沈殿及びろ過し、さらに減圧蒸留した後、エチルアセテート30のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物157g収率:83を得た。:一般式I-B-1から一般式II-Bの5,1720-E-プレグナジエン-3β,16α-ジオールの製造[工程F]反応温度25°Cで二酸化セレン53g476mmolをジクロロメタン200mlによく混ぜながら、t-ブチルパーオキシド36mlをゆっくり滴加える。30分後、温度を0°Cに下げ、一般式I-B-1286g952mmolをジクロロメタン100mlに溶かした溶液を10分間ゆっくり加える。同じ温度で35時間さらに反応させる。反応が終わった後。有機層を塩水及び蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物274g収率:91を得た。1HNMR56053844635523009110509128H13CNMR1558141212191200748721532506446427377376370356320312215197177136:一般式I-B-1から一般式II-Bの5,1720-E-プレグナジエン-3β,16α-ジオールの製造[工程F]反応反応温度25°Cで二酸化セレン92g832mmolをジクロロメタン250mlによく混ぜながら、t-ブチルパーオキシド36mlをゆっくり滴加える。30分後、温度を0°Cに下げ、一般式I-B-125g832mmolをジクロロメタン100mlに溶かした溶液を10分間ゆっくり加える。同じ温度でさらに2時間反応させる。反応が終わった後、有機層を塩水及び蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物258g収率:98を得た。:一般式I-B~1から一般式I-B~2の5,1720-cis-プレグナジエン-3-オンの製造工程G反応温度25°Cで一般式I-B-125g83mmolをジクロロメタン250mlに溶かし、モレキュラーシーブmolecularsieves4A:分子節3gと、クロロクロム酸ピリジニウムPCC215g100mmolとを順に加える。温度を維持した状態でさらに2時間反応させ、エチルエーテル250mlを加えて反応を終える。短いシリカゲルカラムで副産物をろ過し、溶媒を除去した後、エチルアセテート30のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物225g収率:91を得た。1HNMR53851732828528208012209426H13CNMR21061503139012321140568496487445380374373372320319318249219196171135:一般式I-B-1から一般式I-B-2の5,1720-cis-プレグナジエン-3-オンの製造[工程G]反応温度10°Cで一般式I-B-150g17mmolをアセトン100mlに溶かし、8N-ジョンーズ試薬3mlをゆっくり加える。温度を維持した状態で30分間反応させ、溶媒を減圧蒸留して除去した後、エチルアセテート及び塩水を利用して抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、エチルアセテート30のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物38g収率:74を得た。:一般式I-B-2から一般式I-B-3の4,1720-cis-プレグナジエン-3-オンの製造[工程H]室温で一般式I-B-222g737mmolをメタノール100mlに溶かし、水酸化カルシウム5gを加えて溶かす。反応物を40分間加熱還流した後、室温に温度を下げる。溶媒を減圧蒸留して除去し、エチルアセテート及び塩水を利用して抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物20g収率:91を得た。1HNMR5745142440812309328H13CNMR199917171500124211141560542445390372361355344333323317248216177172135:一般式I-B-2から一般式I-B-3の4,l720-cis-プレグナジエン-3-オンの製造[工程H]反応温度10°Cで一般式I-B-215g50mmolを無水テトラヒドロフラン80mlに溶かし、カリウムt-ブトキシド無水テトラヒドロフラン1mol溶液60ml60mmolを15分間ゆっくり加える。反応物の温度を室温にゆっくり上げて、さらに1時間反応させた後、溶媒を減圧蒸留して除去し、エチルアセテート及び塩水を利用して抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物142g収率:95を得た。:一般式I-Cから一般式I-C-1のシクロ-3-1,2-エタンジイルアセタル-5-アンドロステン-17β-オルの製造[工程I]室温25°Cで出発物質テストステロン1-C288g100mmolを200mlのベンゼンに完全に溶かした溶液に、1,2-エタンジオール62ml110mmolとp-トルエンスルホン酸02glmmolとを順に加える。Dean-Stark装置で加熱還流して、水分除去反応を3時間実施する。反応が終わった後、室温に温度を下げ、終わった反応物に飽和NaHCO3100mlを加えてベンゼン層を抽出し、残った水層をエチルアセテート80mlでさらに3回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して溶媒を除去し、エチルアセテート30のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物253g収率:76を得た。1HNMR53539736625621007707825H13CNMR140712221098822648646518503432422371370367324318315310238211193113:一般式I-Cから一般式I-C-1のシクロ-3-1,2-エタンジイルアセタル-5-アンドロステン-17β-オルの製造工程1室温25°Cで出発物質テストステロン1-C288g100mmolを200mlのベンゼンに完全に溶かした溶液に、1,2-エタンジオール186ml330mmolと、p-トルエンスルホン酸1g5mmolとを順に加える。Dean-Stark装置で加熱還流を実施し、水分除去反応を3時間実施する。反応が終わった後、室温に温度を下げ、終わった反応物に飽和NaHCO3100mlを加えてベンゼン層を抽出し、残った水層をエチルアセテート80mlでさらに3回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過及び減圧蒸留して溶媒を除去し、エチルアセテート30のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物29g収率:87を得た。:一般式I-C-1から一般式I-C-2のシクロ-3-1,2-エタンジイルアセタル-5-アンドロステン-17-オンの製造[工程J]反応温度0°Cで一般式I-C-128g84mmolをジクロロメタン250mlに溶かし、モレキュラーシーブmolecularsieves4A3gと、クロロクロム酸ピリジニウムPCC215g100mmolとを順に加える。温度を維持した状態で2時間反応させ、エチルエーテル200mlを加えて反応を終える。短いシリカゲルカラムで副産物をろ過し、溶媒を除去した後、エチルアセテート30のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物23g収率:83を得た。1HNMR52938724822620409808126H13CNMR2212140712171096648646520501478421371366361318318313310301222207192139:一般式I-C-1から一般式I-C-2のシクロ-3-12-エタンジイルアセタル-5-アンドロステン-17-オンの製造[工程J]反応温度0°Cで一般式I-C-128g84mmolをジクロロメタン300mlに溶かし、モレキュラーシーブmolecularsieves4A5gと、クロロクロム酸ピリジニウムPCC36g168mmolとを順に加える。温度を維持した状態で2時間反応させ、エチルエーテル250mlを加えて、反応を終える。モレキュラーシーブ副産物をろ過し、溶媒を除去した後、エチルアセテート30のへキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物244g収率:88を得た。:一般式I-C-2から一般式I-C-3のシクロ-3-l,2-エタンジイルアセタル-5,1720-cis-アンドロステンの製造[工程K]反応温度0°Cでエチルトリフェニル臭化ホスホニウム37g100mmolを無水テトラヒドロフラン200mlに溶かし、カリウム-ブトキシド無水テトラヒドロフラン1mol溶液110ml110mmolを15分間ゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温で30分間さらに反応させた後、一般式I-C-224g832mmolを150mlのテトラヒドロフランに完全に溶かした溶液を室温でゆっくり加える。反応混合物を加温還流して、さらに2時間反応させ、反応が完全に終われば、室温に温度を下げ、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテートv/v=10/1との混合溶液を250ml加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシド53851639725722308910609227H13CNMR15061405122511391099649646569501444422374371367318318315249216192170135:一般式I-C-2から一般式1-C-3のシクロ-3-1,2-エタンジイルアセタル-5,1720-cis-アンドロステンの製造工程K反応温度10°C、エチルトリフェニル臭化ホスホニウム40g105mmolを無水ジメチルスルホキシド250gに溶かし、水素化ナトリウム26g110mmolをゆっくり加える。完全に滴加えた後、反応混合物を室温で30分間さらに反応させた後、一般式I-C-224g83,2mmolを室温でゆっくり加える。反応混合物を室温でさらに2時間反応させ、反応が終われば、塩水200ml及びエチルアセテート200mlで分離して、有機層の水分を硫酸マグネシウムで除去する。ろ過後、減圧蒸留器で溶媒を濃縮した後、へキサンとエチルアセテートv/v=10/1との混合溶液を250ml加えて、副生成物であるトリフェニルホスフィノオキシド5745142440817112309313CNMR199917171500124211141560542445390372361355344333323317248216177172135:一般式I-C-3から一般式I-A-3の4,1720-cis-プレグナジエン~3-オンの製造[工程L]一般式I-C-35g15mmolをあらかじめ用意した75の氷酢酸45mlに混ぜ、温度を60°Cで30分間加熱する。反応が終わった後、温度を室温に下げ、塩水30ml及びエチルアセテート50ml×3を利用して抽出する。さらに、有機層に残っている氷酢酸を飽和NaHCO3及び蒸留水で洗浄する。硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去し、ろ過及び減圧蒸留し、エチルアセテート30のヘキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物38g収率:84を得た。:一般式I-Dから一般式II-Bの5,1720-E-プレグナジエン-3β,16α-ジオールの製造[工程M]室温で一般式I-D331g100mmolおよび水酸化カリウム50gをジエチレングリコール200mlに溶かし、ヒドラジン一水化物97ml純度98、2molを加える。反応物の温度を120°Cに上げて1時間加温還流させ、さらに冷却器を除去し、160°Cでさらに2時間反応させる。TLCで反応完了を確認し、温度を室温に下げる。反応物を蒸留水200mlに混ぜ、クロロホルム200mlで3回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後にろ過し、高真空で残留溶媒を完全に除去して、表題化合物288g収率:91を得た。1HNMR56053844635523009110509128H13CNMR1558141212191200748721532506446427377376370356320320312215197177136:一般式I-Eから一般式I-E-1の4-プレグネン-3,20-ジオールの製造[工程N]反応温度0°Cで一般式I-Eのプロゲステロン315g100mmolをメタノール300mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウムNaBH476g200mmolを丁寧に加える。温度20°Cで2時間反応させた後、溶媒を減圧蒸留して除去する。エチルアセテート及び塩水で抽出して、有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物312g収率:98を得た。1HNMR53041637422207710808029H13CNMR14801238709683590561549428404378363358336326299260249240213193128:一般式I-Eから一般式I-E-1のプレグネン-3,20-ジオールの製造[工程N]反応温度-78°Cで一般式I-Eのプロゲステロン315g100mmolを無水ジクロロメタン300mlに溶かし、ジイソブチルアルミニウムヒドリドDlBAL-H10Mヘキサン溶液220mlを丁寧に加える。同じ温度で2時間反応させた後、温度を-20°C上げ、エチルアセテート5mlを加えて、さらに20分間反応させる。さらに、温度を0°Cまで上げ、蒸留水1mlをゆっくり加えて、還元剤をすべて除去する。10の硫酸水溶液を加えて、有機層を抽出し、有機層をさらに蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、さらに溶媒を減圧蒸留して、表題化合物306g収率:96を得た。:一般式I-E-1から一般式I-E-2の20-ヒドロキシ-4-プレグネン-3-オンの製造[工程O]室温で一般式1-E-130g94mmolをジクロロメタン300mlに溶かした後、活性化二酸化マンガン81g940mmolを一度に加え、温度40°Cにあ上げて、2時間強く攪拌する。反応が終わった後、過量の二酸化マンガンをろ過して除去する。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物274g収率:92を得た。1HNMR57437424007911508230H13CNMR200017181242709588558542428401390361359344333325260248241213178128:一般式I-E-1から一般式I-E-2の20-ヒドロキシ-3-プレグネン-3-オンの製造[工程O]室温で一般式I-E-130g94mmolをジクロロメタン300mlに溶かした後、活性化二酸化マンガン163g188mmolを一度に加え、温度40°Cに上げて、1時間強く攪拌する。反応が終わった後、過量の二酸化マンガンをろ過して除去する。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物286g収率:96を得た。:一般式I-E-2から一般式I-E-3の20-p-トルエンスルホニル-4-プレグネン-3-オンの製造[工程P]反応温度0°Cで一般式I-E-228g885mmolと、N,N-ジメチルアミノピリジンDMAP216g177mmolとを無水ジクロロメタン350mlに溶かし、p-トルエンスルホニルクロライドTsCl253g133mmolをゆっくり加える。温度を室温に上げ、4時間反応を行う。反応完了をTLCで確認し、塩化アンモニウムNH4Cl水溶液を150ml加えて有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留し、エチルアセテート30のヘキサン溶媒でカラム分離して、表題化合物358g収率:86を得た。1HNMR77973257441524508008332H13CNMR20001712144713011301127912691242826560557541426390386361359344332324258244220219212209178122:一般式I-E-2から一般式I-E-3の20-メタンスルホニル-4-プレグネン-3-オンの製造[工程P]反応温度0°Cで一般式I-E-228g885mmol及びトリエチルアミンTEA17ml124mmolを無水ジクロロメタン250mlに溶かし、メタン窒化スルホニルMsCl82ml106mmolをゆっくり加える。温度を室温に上げ、4時間反応を行う。反応完了をTLCで確認し、塩化アンモニウムNH4Cl水溶液を100ml加えて有機層を抽出し、硫酸マグネシウムで水分を除去する。ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物332g収率:95を得た。1HNMR57441230724508010309529H13CNMR20001712144713011301127912691242826560557541426390386361359344332324258244220219212209178122:一般式I-E-3から一般式I-E-4の4,1720-プレグナジエン-3-オンcis、trans-混合物の製造[工程Q]室温で一般式I-E-3、-OTs35g74mmolをピリジン100mlに溶かす。反応物の温度を120°Cまで上げ、3時間加温還流させる。反応が終わった後、50°C減圧下でピリジン溶媒を除去し、残った反応物をエチルアセテート150mlに溶かして、1N-塩酸で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧浄蒸留して、表題化合物214g収率:97を得た。1HNMR5745142440812309328H13CNMR199917171500124211141560542445390372361355344333323317248216177172135:一般式I-E-3から一般式I-E-4の4,1720-プレグナジエン-3-オンcis、trans-混合物の製造[工程Q]室温で一般式I-E-3、-OTs175g37mmolを無水メタノール80mlに溶かす。ナトリウムメトキシド6g111mmolを加え、反応物を4時間加温還流させる。反応が終わった後、減圧下で溶媒を除去し、残った反応物をエチルアセテート100mlに溶かして、塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物10lg収率:91を得た。:一般式I-E-3から一般式I-E-4の4,1720-プレグナジエン-3-オンcis、trans-混合物の製造[工程Q]室温で一般式1-E-3,-OMs20g51mmolをピリジン80mlに溶かす。反応物の温度を120°Cまで上げ、2時間加温還流させる。反応が終わった後、50°C減圧下でピリジン溶媒を除去し、残った反応物をエチルアセテート100mlに溶かして、lN-塩酸で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物145g収率:95を得た。:一般式I-E-3から一般式I-E-4の4,1720-プレグナジエン-3-オンcis、trans-混合物の製造[工程Q]室温で一般式I-E-3,-OMs10g255mmolを無水メタンオル80mlに溶かす。ナトリウムメトキシド55g102mmolを加え、反応物を4時間加温還流させる。反応が終わった後、減圧下で溶媒を除去し、残った反応物をエチルアセテート100mlに溶かして、塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで水分を除去し、ろ過後、溶媒を減圧蒸留して、表題化合物7lg収率:93を得た。:一般式II-Aから一般式IIIのE-ググルステロンの製造[工程R]室温で一般式II-AのE-ググルステロール22g70mmolをジクロロメタン200mlに溶かした後、活性化二酸化マンガン60g700mmolを一度に加え、2時間強く攪拌する。反応が終わった後、過量の二酸化マンガンをろ過して除去する。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物206g収率:94を得た。1HNMR65257625010812510826H13CNMR20619961705147812991245538499435390382364359347343329322211179177136:一般式II-Aから一般式IIIのE-ググルステロンの製造[工程R]室温で一般式II-AのE-ググルステロール22g70mmolをジクロロメタン300mlに溶かした後、活性化二酸化マンガン120g14molを一度に加え、1時間強く攪拌する。反応が終わった後、過量の二酸化マンガンをろ過して除去する。溶媒を減圧蒸留して、表題化合物2140収率:98を得た。:一般式II-Bから一般式IIIのE-ググルステロンの製造[工程S]室温で一般式II-B25g79mmolをベンゼン200mlに溶かした後、シクロヘキサノン82mlと、アルミニウムイソプロポキシド8lg40mmolとを順に加える。反応物を80°Cで2時間加熱還流し、室温に温度を下げた後、10の硫酸水溶液50mlを加え、室温で15分間強くかき混ぜる。ベンゼン層を分離し、エチルアセテート150mlでさらに抽出する。有機溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物228g収率:92、単一E-ググルステロンを得た。1HNMR65257625010812510826H13CNMR20619961705147812991245538499435390382364359347343329322211179177136:一般式II-Bから一般式IIIのE-ググルステロンの製造[工程S]室温で一般式II-B25g79mmolをトルエン200mlに溶かした後、シクロヘキサノン82ml及びアルミニウムイソプロポキシド81g40mmolを順に加える。反応物を120°Cで2時間加熱還流し、室温に温度を下げた後。10硫酸水溶液50mlを加え、室温で15分間強くかき混ぜる。トルエン層を分離し、エチルアセテート150mlでさらに抽出する。有機溶媒をすべて硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物233g収率:94、E:Z=:7:3ググルステロンを得た。:一般式II-Bから一般式IIIのE-ググルステロンの製造[工程S]室温で一般式II-B25g79mmolをトルエン200mlに溶かした後、シクロヘキサノン82ml及びアルミニウムトリsec-ブトキシド10g40mmolを順に加える。反応物を2時間加熱還流し、室温に温度を下げた後、10硫酸水溶液50mlを加え、室温で15分間強くかき混ぜる。トルエン層を分離し、エチルアセテート150mlでさらに抽出する。有機溶媒をすべて硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物225g収率:91、E:Z=3:1ググルステロンを得た。:一般式II-Bから一般式IIIのE-ググルステロンの製造[工程S]室温で一般式II-B83g26mmolをベンゼン100mlに溶かした後、エチルメチルケトン60ml及びアルミニウムイソプロポキシド3g13mmolを順に加える。反応物を4時間加熱還流し、室温に温度を下げた後、10の硫酸水溶液15mlを加え、室温で15分間強くかき混ぜる。ベンゼン層を分離し、エチルアセテート50mlでさらに抽出する。有機溶媒をすべて硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過及び減圧蒸留して、表題化合物26g収率:32、単一E-ググルステロンを得た。"