"ヒトの操作された抗N3pGluAβモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、軽鎖可変領域LCVRと重鎖可変領域HCVRとを含み、該LCVRはLCDR1、LCDR2、およびLCDR3ポリペプチドを含み、かつ該HCVRはHCDR1、HCDR2、およびHCDR3ポリペプチドを含み、該LCVRおよび該HCVRは、aLCDR1はKSSQSLLYSRGKTYLN配列番号3であり、LCDR2はAVSKLDS配列番号4であり、LCDR3はVQGTHYPFT配列番号5であり、HCDR1はGYDFTRYYIN配列番号6であり、HCDR2はWINPGSGNTKYNEKFKG配列番号8であり、かつHCDR3はEGITVY配列番号9である、bLCDR1はKSSQSLLYSRGKTYLN配列番号3であり、LCDR2はAVSKLDS配列番号4であり、LCDR3はVQGTHYPFT配列番号5であり、HCDR1はGYTFTRYYIN配列番号7であり、HCDR2はWINPGSGNTKYNEKFKG配列番号8であり、かつHCDR3はEGTTVY配列番号10である、cLCDR1はKSSQSLLYSRGKTYLN配列番号3であり、LCDR2はAVSKLDS配列番号4であり、LCDR3はVQGTHYPFT配列番号5であり、HCDR1はGYTFTDYYIN配列番号40であり、HCDR2はWINPGSGNTKYNEKFKG配列番号8であり、かつHCDR3はEGETVY配列番号41である、dLCDR1はKSSQSLLYSRGKTYLN配列番号3であり、LCDR2はAVSKLGS配列番号35であり、LCDR3はVQGTHYPFT配列番号5であり、HCDR1はGYTFTRYYIN配列番号7であり、HCDR2はWINPGSGNTKYNEKFKG配列番号8であり、かつHCDR3はEGTTVY配列番号10である、およびeLCDR1はKSTRSLLYSRSKTYLN配列番号45であり、LCDR2はAVSKLDS配列番号4であり、LCDR3はVQGTHYPFT配列番号5であり、HCDR1はGYTFTDYYIN配列番号40であり、HCDR2はWINPGSGNTKYNEKFKG配列番号8であり、かつHCDR3はEGVTVY配列番号46である、からなる群から選択される、ヒトの操作された抗N3pGluAβモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。軽鎖可変領域LCVRと重鎖可変領域HCVRとを含み、該LCVRおよびHCVRは、a配列番号11のLCVRかつ配列番号12のHCVR、b配列番号11のLCVRかつ配列番号13のHCVR、c配列番号11のLCVRかつ配列番号42のHCVR、d配列番号36のLCVRかつ配列番号37のHCVR、およびe配列番号47のLCVRかつ配列番号48のHCVRからなる群から選択されるポリペプチドである、請求項1に記載のヒトの操作された抗N3pGluAβモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。1つの軽鎖LCと1つの重鎖HCとを含み、該LCおよびHCポリペプチドは、a配列番号14のLCかつ配列番号15のHC、b配列番号14のLCかつ配列番号16のHC、c配列番号14のLCかつ配列番号44のHC、d配列番号38のLCかつ配列番号39のHC、およびe配列番号49のLCかつ配列番号50のHCからなる群から選択される、請求項1または2に記載のヒトの操作された抗N3pGluAβモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。2つの軽鎖と2つの重鎖とを含み、各軽鎖および各重鎖は、a配列番号14のLCかつ配列番号15のHC、b配列番号14のLCかつ配列番号16のHC、c配列番号14のLCかつ配列番号44のHC、d配列番号38のLCかつ配列番号39のHC、およびe配列番号49のLCかつ配列番号50のHCからなる群から選択されるポリペプチドである、請求項3に記載のヒトの操作された抗N3pGluAβモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。請求項1~4のいずれか一項に記載のヒトの操作された抗体またはその抗原結合断片と、薬学上許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。1つ以上の治療成分を追加的に含む、請求項5に記載の医薬組成物。Aβペプチド活性と関連した病態を処置する方法であって、必要のあるヒト患者へ請求項5または6に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。臨床もしくは前臨床アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、ダウン症候群、および臨床もしくは前臨床アミロイド血管症CAAからなる群から選択される病態を処置する方法であって、必要のあるヒトへ請求項5または6に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。アルツハイマー病を処置する方法であって、必要のあるヒトへ請求項5または6に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。療法における使用のための、請求項1~4のいずれか一項に記載のヒトの操作された抗体またはその抗原結合断片。Aβペプチド活性と関連した病態の処置における使用のための、請求項1~4のいずれか一項に記載のヒトの操作された抗体またはその抗原結合断片。臨床もしくは前臨床アルツハイマー病、前駆期アルツハイマー病、ダウン症候群、または臨床もしくは前臨床アミロイド血管症CAAからなる群から選択される病態の処置における使用のための、請求項1~4のいずれか一項に記載のヒトの操作された抗体またはその抗原結合断片。アルツハイマー病の処置における使用のための、請求項12に記載のヒトの操作された抗体またはその抗原結合断片。本発明の範囲内の抗体は、多数の望ましい特性を持つ、治療上有用なN3pGluAβペプチド拮抗剤である。本抗体は、高親和性でヒトN3pGluAβペプチドを結合し、脳アミロイド血管症CAAに関連する微細出血の増加を起こすことなく、用量依存性で生体内のプラーク減少を示す。本発明は、ヒトの操作された抗N3pGluAβ抗体、又は25°CにてヒトN3pGluAβペプチドに対して1×10-9M未満のKdを有するその抗原結合断片を提供する。好まれる実施形態では、本発明は、ヒトの操作された抗N3pGluAβ抗体、又は25°CにてヒトN3pGluAβペプチドに対して9×10-10M未満のKdを有するその抗原結合断片を提供する。別の好まれる実施形態では、本発明は、ヒトの操作された抗N3pGluAβ抗体、又は25°CにてヒトN3pGluAβペプチドに対して7×10-10M未満のKdを有するその抗原結合断片を提供する。別の好まれる実施形態では、本発明は、ヒトの操作された抗N3pGluAβ抗体、又は25°CにてヒトN3pGluAβペプチドに対して9×10-10M~1×10-10Mの間のKdを有するその抗原結合断片を提供する。別の好まれる実施形態では、本発明は、抗N3pGluAβ抗体、又は25°CにてヒトN3pGluAβペプチドに対して9×10-10M~1×10-10Mの間のKdを有するその抗原結合断片を提供する。本発明はさらに、ヒトの操作された抗N3pGluAβ抗体、又は25°CにてヒトN3pGluAβペプチドに対して1×10-9M未満、又は9×10-10M未満、又は7×10-10M未満、又は9×10-10M~1×10-10Mの間のKdを有し、生体内でプラークを減少させるその抗原結合断片を提供する。さらなる好まれる実施形態では、本発明は、ヒトの操作された抗N3pGluAβ抗体、又は25°CにてヒトN3pGluAβペプチドに対して1×10-9M未満、又は9×10-10M未満、又は7×10-10M未満、又は9×10-10M~1×10-10Mの間のKdを有し、CAA関連の微細出血を増加させることなく生体内でプラークを減少させるその抗原結合断片を提供する。本発明はまた、ヒトの操作された抗N3pGluAβ抗体、又はLCVR及びHCVRを含むその抗原結合断片を提供するが、その際、LCDR1はKSX1X2SLLYSRX3KTYLN配列番号51であり、LCDR2はAVSKLX4S配列番号52であり、LCDR3はVQGTHYPFT配列番号5であり、HCDR1はGYX5FTX6YYIN配列番号53であり、HCDR2はWINPGSGNTKYNEKFKG配列番号8であり、HCDR3はEGX7TVY配列番号54であり、X1はS又はTであり;X2はQ又はRであり、X3はG又はSであり、X4はD又はGであり、X5はD又はTであり、X6はR又はDであり、X7はI、T、E又はVである。本発明は、ヒトの操作された抗N3pGluAβ抗体、又は軽鎖可変領域LCVR及び重鎖可変領域HCVRを含むその抗原結合断片を提供するが、該LCVRはLCDR1、LCDR2、LCDR3のポリペプチドを含み、HCDRはHCDR1、HCDR2、HCDR3のポリペプチドを含み、それらは以下から成る群から選択される:aLCDR1はKSSQSLLYSRGKTYLN配列番号3であり、LCDR2はAVSKLDS配列番号4であり、LCDR3はVQGTHYPFT配列番号5であり、HCDR1はGYDFTRYYIN配列番号6であり、HCDR2はWINPGSGNTKYNEKFKG配列番号8であり、HCDR3はEGITVY配列番号9である;bLCDR1はKSSQSLLYSRGKTYLN配列番号3であり、LCDR2はAVSKLDS配列番号4であり、LCDR3はVQGTHYPFT配列番号5であり、HCDR1はGYTFTRYYIN配列番号7であり、HCDR2はWINPGSGNTKYNEKFKG配列番号8であり、HCDR3はEGTTVY配列番号10である;cLCDR1はKSSQSLLYSRGKTYLN配列番号3であり、LCDR2はAVSKLDS配列番号4であり、LCDR3はVQGTHYPFT配列番号5であり、HCDR1はGYTFTDYYIN配列番号40であり、HCDR2はWINPGSGNTKYNEKFKG配列番号8であり、HCDR3はEGETVY配列番号41である;dLCDR1はKSSQSLLYSRGKTYLN配列番号3であり、LCDR2はAVSKLGS配列番号35であり、LCDR3はVQGTHYPFT配列番号5であり、HCDR1はGYTFTRYYIN配列番号7であり、HCDR2はWINPGSGNTKYNEKFKG配列番号8であり、HCDR3はEGTTVY配列番号10である;及びeLCDR1はKSTRSLLYSRSKTYLN配列番号45であり、LCDR2はAVSKLDS配列番号4であり、LCDR3はVQGTHYPFT配列番号5であり、HCDR1はGYTFTDYYIN配列番号40であり、HCDR2はWINPGSGNTKYNEKFKG配列番号8であり、HCDR3はEGVTVY配列番号46である。実施形態では、本発明は、ヒトの操作された抗N3pGluAβ抗体、又はLCVR及びHCVRを含むその抗原結合断片を提供し、その際、LCDR1は配列番号3であり、LCDR2は配列番号4であり、LCDR3は配列番号5であり、HCDR1は配列番号6であり、HCDR2は配列番号8であり、HCDR3は配列番号9である。実施形態では、本発明は、ヒトの操作された抗N3pGluAβ抗体、又はLCVR及びHCVRを含むその抗原結合断片を提供し、その際、LCDR1は配列番号3であり、LCDR2は配列番号4であり、LCDR3は配列番号5であり、HCDR1は配列番号7であり、HCDR2は配列番号8であり、HCDR3は配列番号10である。好まれる実施形態では、本発明は、ヒトの操作された抗N3pGluAβ抗体、又はLCVR及びHCVRを含むその抗原結合断片を提供し、その際、LCDR1は配列番号3であり、LCDR2は配列番号4であり、LCDR3は配列番号5であり、HCDR1は配列番号40であり、HCDR2は配列番号8であり、HCDR3は配列番号:41である。好まれる実施形態では、本発明は、ヒトの操作された抗N3pGluAβ抗体、又はLCVR及びHCVRを含むその抗原結合断片を提供し、その際、LCDR1は配列番号3であり、LCDR2は配列番号35であり、LCDR3は配列番号5であり、HCDR1は配列番号7であり、HCDR2は配列番号8であり、HCDR3は配列番号10である。好まれる実施形態では、本発明は、ヒトの操作された抗N3pGluAβ抗体、又はLCVR及びHCVRを含むその抗原結合断片を提供し、その際、LCDR1は配列番号45であり、LCDR2は配列番号4であり、LCDR3は配列番号5であり、HCDR1は配列番号40であり、HCDR2は配列番号8であり、HCDR3は配列番号46である。別の実施形態では、本発明は、ヒトの操作された抗N3pGluAβ抗体、又は軽鎖可変領域LCVR及び重鎖可変領域HCVRを含むその抗原結合断片を提供し、その際、該LCVR及びHCVRはa配列番号11のLCVR及び配列番号12のHCVR;b配列番号11のLCVR及び配列番号13のHCVR;c配列番号11のLCVR及び配列番号42のHCVR;d配列番号36のLCVR及び配列番号37のHCVR;並びにe配列番号47のLCVR及び配列番号48のHCVRから成る群から選択されるポリペプチドである。実施形態では、本発明は、配列番号11のLCVR及び配列番号12のHCVRを含む抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本発明は、配列番号11のLCVR及び配列番号13のHCVRを含む抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本発明は、配列番号11のLCVR及び配列番号42のHCVRを含む抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を提供する。好まれる実施形態では、本発明は、配列番号36のLCVR及び配列番号37のHCVRを含む抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を提供する。好まれる実施形態では、本発明は、配列番号47のLCVR及び配列番号48のHCVRを含む抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を提供する。本発明は、軽鎖LC及び重鎖HCを含む抗N3pGluAβモノクローナル抗体を提供するが、その際、LC及びHCのポリペプチドは、a配列番号14のLC及び配列番号15のHC;b配列番号14のLC及び配列番号16のHC;c配列番号14のLC及び配列番号44のHC;d配列番号38のLC及び配列番号39のHC;並びにe配列番号49のLC及び配列番号50のHC;から成る群から選択される。実施形態では、本発明は、配列番号14のLC及び配列番号15のHCを含む抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本発明は、配列番号14のLC及び配列番号16のHCを含む抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を提供する。実施形態では、本発明は、配列番号14のLC及び配列番号44のHCを含む抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を提供する。好まれる実施形態では、本発明は、配列番号38のLC及び配列番号39のHCを含む抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を提供する。好まれる実施形態では、本発明は、配列番号49のLC及び配列番号50のHCを含む抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を提供する。好まれる実施形態では、抗N3pGluAβモノクローナル抗体は、2つの軽鎖及び2つの重鎖を含み、各LCは配列番号14のポリペプチドであり、各HCは配列番号15のポリペプチドである。好まれる実施形態では、抗N3pGluAβモノクローナル抗体は、2つの軽鎖及び2つの重鎖を含み、各LCは配列番号14のポリペプチドであり、各HCは配列番号16のポリペプチドである。好まれる実施形態では、抗N3pGluAβモノクローナル抗体は、2つの軽鎖及び2つの重鎖を含み、各LCは配列番号14のポリペプチドであり、各HCは配列番号44のポリペプチドである。好まれる実施形態では、抗N3pGluAβモノクローナル抗体は、2つの軽鎖及び2つの重鎖を含み、各LCは配列番号38のポリペプチドであり、各HCは配列番号39のポリペプチドである。好まれる実施形態では、抗N3pGluAβモノクローナル抗体は、2つの軽鎖及び2つの重鎖を含み、各LCは配列番号49のポリペプチドであり、各HCは配列番号50のポリペプチドである。本発明は、本発明の抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物も提供する。好まれる実施形態では、医薬組成物は、本発明の抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片及び薬学上許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む。別の好まれる実施形態では、医薬組成物は1以上の治療成分をさらに含む。さらなる態様では、本発明は、それを必要とするヒト患者に本発明の抗N3pGluAβモノクローナル抗体又は抗原結合断片を投与することを含むAβペプチド活性に関連する状態を治療する方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、それを必要とするヒトに本発明の抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、臨床上の又は前臨床のアルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、ダウン症候群、及び臨床上の又は前臨床のCAAから成る群から選択される状態を治療する方法を提供する。好まれる実施形態では、本発明はアルツハイマー病を治療する方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、治療で使用するための抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を提供する。好まれる実施形態では、臨床上の又は前臨床のアルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、ダウン症候群、及び臨床上の又は前臨床のCAAから成る群から選択される状態の治療において使用するための抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を提供する。さらに好まれる実施形態では、本発明はアルツハイマー病の治療で使用するための抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を提供する。別の好まれる実施形態では、本発明は、臨床上の又は前臨床のアルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、ダウン症候群、及び臨床上の又は前臨床のCAAから成る群から選択される状態の予防において使用するための抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を提供する。さらに好まれる実施形態では、本発明はアルツハイマー病の予防で使用するための抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片を提供する。さらなる態様では、本発明は、臨床上の又は前臨床のアルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、ダウン症候群、及び臨床上の又は前臨床のCAAから成る群から選択される状態の治療のために薬物を製造することにおける抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片の使用を提供する。好まれる実施形態では、本発明はアルツハイマー病の治療のために薬物を製造することにおける抗N3pGluAβモノクローナル抗体又はその抗原結合断片の使用を提供する。完全長の抗体は、ジスルフィド結合によって相互結合した2本の重鎖H及び2本の軽鎖Lを含む免疫グロブリン分子である。各鎖のアミノ末端部分には、その中に含有される相補性決定領域CDRを介して主として抗原認識に関与する約100~110アミノ酸の可変領域が含まれる。各鎖のカルボキシ末端部分は主としてエフェクター機能に関与する定常領域を規定する。CDRはフレームワーク領域FRと呼ばれる保存されている領域に散在する。各軽鎖可変領域LCVR及び重鎖可変領域HCVRは、以下の順:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4でアミノ末端からカルボキシ末端に配置される3つのCDRと4つのFRで構成される。軽鎖の3つのCDRはLCDR1、LCDR2及びLCDR3と呼ばれ、重鎖の3つのCDRはHCDR1、HCDR2及びHCDR3と呼ばれる。CDRは抗原と特異的な相互作用を形成する残基のほとんどを含有する。LCVR及びHCVR領域内におけるCDRアミノ酸残基の番号付け及び位置決めは周知のKabat番号方式に準じる。軽鎖はカッパ及びラムダとして分類され、当該技術で既知の特定の定常領域を特徴とする。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ又はイプシロンとして分類され、それぞれ、IgG、IgM、IgA、IgD又はIgEとしての抗体のアイソタイプを定義する。IgG抗体はさらに、たとえば、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のようなサブクラスに分類される。各重鎖の型は、当該技術で周知の配列を持つ特定に定常領域を特徴とする。本明細書で使用されるとき、用語モノクローナル抗体Mabは、たとえば、真核、原核又はファージのクローンを含む単一のコピー又はクローンに由来する又はそれから単離される抗体を指すのであって、それが作出される方法ではない。本発明のMabは好ましくは均質な又は実質的に均質な集団で存在する。完全なMabは2本の重鎖と2本の軽鎖を含有する。語句抗原結合断片には、たとえば、Fab断片、Fab’断片、Fab’2断片、及び単鎖Fv断片が含まれる。本発明のモノクローナル抗体及びその抗原結合断片は、たとえば、組換え技法、ファージディスプレイ法、合成法、たとえば、CDRグラフト又はそのような技法の組み合わせ、又は当該技術で既知のその他の技法によって作出することができる。たとえば、ヒト抗N3pGluAβ又はその断片によってマウスを免疫することができ、得られた抗体を回収し、精製することができ、それらが本明細書で開示する抗体化合物に類似する又はそれと同一である結合特性及び機能特性を持つかどうかの判定を、特に以下の実施例で記載されるような開示される方法によって評価することができる。従来の方法によって抗原結合断片も調製することができる。抗体及び抗原結合断片を産生させ、精製する方法は、当該技術で周知であり、たとえば、HarlowandLane1988Antibodies,ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NewYork,chapters、5-8and15,ISBN:0-87969-314-2に見つけ出すことができる。語句ヒトの操作された抗体は、本発明に係る結合特性及び機能特性を有し、非ヒト抗体に由来するCDRを取り囲む実質的にヒトの又は完全にヒトのものであるフレームワーク領域を有するモノクローナル抗体を指す。そのようなヒトの操作された抗体の抗原結合断片には、たとえば、Fab断片、Fab’断片、Fab’2断片、及び単鎖Fv断片が挙げられる。フレームワーク領域又はフレームワーク配列はフレームワーク領域1~4のいずれか1つを指す。本発明に包含されるヒトの操作された抗体及びその抗原結合断片は、フレームワーク領域1~4のいずれか1以上が実質的に又は完全にヒトのものである、すなわち、個々の実質的に又は完全にヒトのフレームワーク領域1~4の考えられる組み合わせのいずれかが存在する分子を含む。たとえば、これには、フレームワーク領域1及びフレームワーク領域2、フレームワーク領域1及びフレームワーク領域3フレームワーク領域1、2及び3等が実質的に又は完全にヒトのものである分子が含まれる。実質的に、ヒトのフレームワークは既知のヒトの生殖系列フレームワーク配列に対して少なくとも約80の配列同一性を有するものである。好ましくは、実質的にヒトのフレームワークは既知のヒトの生殖系列フレームワーク配列に対して少なくとも約85、約90、約95又は約99の配列同一性を有する。完全にヒトのフレームワークは既知のヒトの生殖系列フレームワーク配列に一致するものである。ヒトのフレームワーク生殖系列配列は、そのウェブサイトhttp://imgt.cines.frを介してImMunoGeneTicsIMGTから、又はTheImmunoglobulinFactsBookbyMarie-PauleLefrancandGerardLefranc,AcademicPress,2001,ISBN:012441351から入手することができる。たとえば、生殖系列の軽鎖フレームワークは、Al1、A17、A18、A19、A20、A27、A30、LI、L1I、L12、L2、L5、L15、L6、L8、O12、O2及びO8から成る群から選択することができ、生殖系列の重鎖フレームワーク領域は、VH2-5、VH2-26、VH2-70、VH3-20、VH3-72、VHI-46、VH3-9、VH3-66、VH3-74、VH4-31、VHI-18、VHI-69、VI-13-7、VH3-11、VH3-15、VH3-21、VH3-23、VH3-30、VH3-48、VH4-39、VH4-59及びVH5-5Iから成る群から選択することができる。本明細書で開示されるものに加えて、本発明に係る同様の機能特性を示すヒトの操作された抗体は幾つかの異なった方法を用いて生成することができる。本明細書で開示される特定の抗体化合物を鋳型又は親抗体化合物として使用して追加の抗体化合物を調製することができる。アプローチの1つでは、親抗体化合物のCDRを、親抗体化合物のフレームワークと高い配列同一性を有するヒトのフレームワークに接合する。新しいフレームワークの配列同一性は一般に、親抗体化合物における相当するフレームワークの配列と少なくとも約80、少なくとも約85、少なくとも約90、少なくとも約95、又は少なくとも約99同一である。この接合は、親抗体に比べて結合親和性に低下を生じ得る。その場合、フレームワークは、Queenら1991、Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:2869によって開示された特定の基準に基づいた特定の位置にて親フレームワークに復帰変異し得る。マウスの抗体をヒト化するのに有用な方法を記載している追加の参考文献には、米国特許第4,816,397号;同第5,225,539号及び同第5,693,761号;Levitt1983、J.Mol.Biol.168:595-620に記載されたようなコンピュータプログラムABMOD及びENCAD;並びにWinter及び共同研究者らの方法Jonesら1986、Nature、321:522-525;Riechmannら1988、Nature、332:323-327;及びVerhoeyenら1988、Science、239:1534-1536が挙げられる。復帰突然変異について考慮するための残基の特定は以下のように実施することができる:アミノ酸が以下のカテゴリーに入る場合、使用されているヒト生殖系列配列のフレームワーク受容体フレームワークのアミノ酸は、本抗体化合物のフレームワークからのフレームワークドナーフレームワークのアミノ酸によって置き換えられる。a受容体フレームワークのヒトフレームワーク領域におけるアミノ酸がその位置ではヒトのフレームワークに普通ではないが、ドナーの免疫グロブリンにおける相当するアミノ酸はその位置でヒトのフレームワークに典型的である;bアミノ酸の位置がCDRの1つに直接隣接する;又はcフレームワークのアミノ酸の側鎖原子が免疫グロブリン三次元モデルにてCDRのアミノ酸のいずれかの原子の約5~6オングストローム以内中心間である。受容体フレームワークのヒトフレームワーク領域におけるアミノ酸及びドナーフレームワークにおける相当するアミノ酸のそれぞれが、その位置でヒトフレームワークにとって一般に普通ではない場合、そのようなアミノ酸はその位置でヒトフレームワークに典型的なアミノ酸によって置き換えられ得る。この復帰突然変異の基準によって親抗体化合物の活性を回復するのが可能になる。本明細書で開示される抗体化合物に類似する機能特性を示すヒトの操作された抗体を生成することへの別のアプローチには、フレームワークを変えることなく接合されたCDRの範囲内でアミノ酸を無作為に変異させることと、親抗体化合物と同じくらい又はそれよりも良好な結合親和性及び他の機能特性について得られた分子をスクリーニングすることが関与する。各CDRの範囲内で各アミノ酸位置にて単一の変異を導入し、その後、結合親和性及び他の機能特性に対するそのような変異の効果を評価する。改善された特性を作り出す単一の変異を組み合わせて互いの組み合わせにおけるその効果を評価することができる。さらに、前述のアプローチ双方の組み合わせも可能である。CDRを接合した後、CDRにてアミノ酸の変更を導入することに加えて、特定のフレームワーク領域を復帰変異させることができる。この方法論はWuら、1999、J.Mol.Biol.294:151-162に記載されている。本発明の教示を適用して、当業者は、たとえば、部位特異的変異誘発のような一般的技法を用いて、現在開示されているCDR及びフレームワークの配列の範囲内でアミノ酸を置換し、それによって本配列に由来するさらなる可変領域のアミノ酸配列を生成する。代替の天然に存在するアミノ酸はすべて、特定の置換部位にて導入することができる。次いで本明細書で開示される方法を用いてこれら追加の可変領域のアミノ酸配列をスクリーニングして示された生体内での機能を有する配列を特定することができる。このようにして、本発明に係るヒトの操作された抗体及びその抗原結合断片を調製するのに好適なさらなる配列を特定することができる。好ましくは、フレームワーク内でのアミノ酸の置換は、本明細書で開示される4つの軽鎖及び又は重鎖のフレームワーク領域の1以上の範囲内で1、2又は3の位置に限定される。好ましくは、CDR内でのアミノ酸置換は、3つの軽鎖及び又は重鎖のCDRの1以上の範囲内で1、2又は3の位置に限定される。上述されたこれらのフレームワーク領域及びCDRの中での種々の変更の組み合わせも可能である。用語治療すること又は治療する又は治療は、存在する症状、障害、状態又は疾患の進行又は重症度を遅らせる、中断する、停止させる、制御する、止める、軽減する又は防ぐことが関与する過程を指すが、抗N3pGluAβ抗体に関係する疾患関連の症状、状態又は障害すべての完全な排除は必ずしも関与しない。本発明の抗体を種々の経路で投与されるヒトの薬物の中間体として使用することができる。最も好ましくは、そのような組成物は非経口投与用である。そのような医薬組成物は、当該技術で周知の方法たとえば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thed.1995,A.Gennaroら、MackPublishingCo.を参照のことによって調製することができ、本明細書で開示されるような抗体又はその抗原結合断片及び薬学上許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む。以下のアッセイの結果は、本発明のモノクローナル抗体及びその抗原結合断片が、たとえば、アルツハイマー病、ダウン症候群及びCAAのようなAβペプチドの活性に関連する状態を治療するのに有用であることを明らかにしている。実施例1:抗体の作出最初の抗体の生成:37°Cで一晩予備処理して凝集させたN末端を切除し、ピログルタミン酸で修飾したヒトのアミロイドβペプチド3~42N3pGluでFVBトランスジェニックマウスを免疫する。マウスの脾臓細胞を回収し、MACSによってAβ1~40に反応性のB細胞を除く。凝集したN3pGluAβペプチドへの結合について残りの細胞を選別する。選択したB細胞からRNAを単離し、オリゴdTを用いてcDNAに変換する。抗体のシグナル配列プライマーを用いたPCRによって抗体の重鎖と軽鎖の可変領域を得、Kunkelの変異誘発によってファージベクターにクローニングし、Fabライブラリを作る。シングルポイントELISASPEによって凝集N3pGluペプチドへの結合についてFabライブラリをスクリーニングし、Aβ1~40に対して対比スクリーニングする。陽性のクローンは、DNA配列決定、fabの発現、及びN3pGluAβペプチドへの結合、及び可溶性Aβ1~40又はAβ1~42のペプチドへの結合の欠如によって特徴付けられる。単一アミノ酸変異体ライブラリを構築し、凝集N3pGluAβペプチドに結合するが、Aβ1~42には結合しないことについてスクリーニングする。有益な変異を組み合わせライブラリに組み合わせる。親和性を最適化した組み合わせ変異体を選択し、BIACORE登録商標による親和性測定及び免疫組織化学によるAβプラーク結合のためのマウスIgG1に変換する。特定されたクローンから、生体内の有効性試験のためにマウスIgG1mE8及びIgG2amE8cのアイソタイプ双方にてmAbタンパク質を作製する。mE8はマウスN3pGluAβの配列mpE3~16又はヒトAβ1~42に結合しない。最初のヒト化には、ヒトの生殖系列フレームワークVH1-69/JH6及びVk-A18/JK2を使用する。mE8抗体4つの親和性変異を伴うのCDRをヒトのフレームワークに接合して抗体hE8C6を生じる。hE8C6の主鎖でさらなる親和性の最適化を行い、有益な変異を組み合わせて高親和性のヒト化変異体R5、R17、R24及び2420を作製する。薬剤開発性を改善するための2回目の最適化:細胞への非特異的結合を減らすことによって抗体の血清での半減期を改善し、可溶性N3pGluAβペプチドへの抗体親和性を高めるための2回目の最適化のために主鎖として2つのヒト化変異体、hE8C6及びR17を選択する。N3pGluAβのN末端14アミノ酸pE3~13Bから成るビオチン化可溶性ペプチドを合成し、抗体mE8の結合についてN3pGluAβペプチドと同等であることを評価する。pE3~16Bを用いた高処理能力フィルター寿命アッセイを開発し、その後のライブラリのスクリーニングすべてに適用する。凝集N3pGluAβへの結合によってフィルター寿命選抜からの的中すべてが裏付けられる。フィルター寿命アッセイを用いてhE8C6変異体のライブラリを再びスクリーニングして一連の有益な変異を特定する。それらのサブセットを用いて組み合わせライブラリを作製する。このアプローチから4つの組み合わせ変異体CoIIE10、CoIIG2、CoIIG8及びCoIIE2を選択する。コンピュータのモデル化を用いて、hE8C6、R17、R24及びその他の変異体のV領域構造モデルを創る。構造モデルの解析によって、細胞への抗体の非特異的結合の考えられる原因である、結合部位でクラスター形成する親和性最適化のために導入された陽性電荷が特定される。モデル化に基づいて、表面の静電電位の均衡を保つ変更を導入するために幾つかの位置を選択する。ライブラリのスクリーニングからの幾つかの有益な変異と構造モデル化によって定義された変更を組み合わせることによって組み合わせライブラリを合成する。この取り組みからさらなる試験のために3つの変異体R17m-B4、R17m-A12及びR17m-B12を選択する。構造モデルの解析によって、軽鎖フレームワーク残基Y36と重鎖CDR3における残基との間の立体的対立も発見される。変異Y36LをhE8C6の軽鎖に導入して変異体hE8Lを作出する。このフレームワークの変更単独が、抗体の親和性を高めること及び非特異的な細胞への結合を減らすこと双方に対して有意な影響を有することが見出される。その他の取り組みはヒト化のために別のヒトのフレームワークを調べることであった。mE8抗体のCDRをフレームワークVH5-51/VKO2及びVH3-23/VKA2に接合する。VH5-51/VKO2hE8-51O2によるヒト化Fabは、それ以上ではないが、N3pGluAβへの結合においてhE8C6と同等であると判定される。追加の有益な変異のhE851O2への導入によって、組み合わせ変異体、CI-A1、CI-B6、CI-C7及びCI-B8が生成される。抗原特異性及び親和性のためのELISA及びBIACORE登録商標、非特異的細胞結合並びにIHC染色を含む試験管内のアッセイにおけるすべてを通過した後、5つの変異体mAb、B12L、CI-C7、hE8L、R17L及びR17を選択する。抗体を以下のように作製し、本質的に精製することができる。最適な所定のHC:LCベクター比を用いて抗体をスクリーニングするための発現系によって、又は配列番号56及び配列番号43のようなHCと配列番号55のようなLCの双方をコードする単一ベクター系によって、たとえば、HEK293EBNA又はCHOのような適当な宿主細胞に一過性に又は安定的に形質移入を行う。多数の一般に使用される技法のいずれかを用いて、抗体が分泌されている澄んだ培地を精製する。たとえば、リン酸緩衝生理食塩水pH7.4のような相溶性の緩衝液によって平衡化されているプロテインA又はGセファロースFFカラムに培地を従来のように適用してもよい。カラムを洗浄して非特異的な結合成分を取り除く。結合した抗体を、たとえば、pH勾配たとえば、0.1Mのリン酸ナトリウム緩衝液pH6.8から0.1Mのクエン酸ナトリウム緩衝液pH2.5によって溶出する。たとえば、SDSPAGEによって抗体分画を検出し、次いでプールする。さらなる精製は用途に応じて任意である。一般の技法によって抗体を濃縮してもよく、及び又は無菌のフィルターを通してもよい。サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、又はハイドロキシアパタイトのクロマトグラフィを含む一般の技法によって可溶性の凝集物及び多量体を効果的に除き得る。これらのクロマトグラフィ工程の後、抗体の純度は99を超える。生成物を直ちに-70°Cで凍結してもよく、又は凍結乾燥してもよい。本発明のこれらの抗体のアミノ酸配列を以下に提供する。実施例2:可溶性N3pGluへの結合親和性BIACORE登録商標2000機器によって測定される表面プラズモン共鳴を用いて抗N3pGlu抗体へのN3pGluAβの結合を測定する。言及される場合を除いて、試薬及び材料はすべてBIACORE登録商標ABスウェーデン、ウプサラからのものである。測定はすべて25°Cで行う。試料をHB緩衝液150mMの塩化ナトリウム、3mMのEDTA、0.005w/v界面活性剤P-20及び10mMのHEPES、pH7.4に溶解する。位置変更グリシン変異体を伴った一連のAβペプチドを合成し、抗体結合に対する所与の残基の影響を評価し、それによって抗体認識に必要とされる特徴及び配列を特定する:ペプチド名Aβ3~16の配列pE3-16EFRHDSGYEVHHQK-ビオチン配列番号25E3-16EFRHDSGYEVHHQK-ビオチン配列番号26pEG4Pyr-EGRHDSGYEVHHQK-ビオチン配列番号27mpE3-16Pyr-EFGHDSGFEVHHQK-ビオチン齧歯類配列番号28pEG6Pyr-EFRGDSGYEVHHQK-ビオチン配列番号29pEG7Pyr-EFRHGSGYEVHHQK-ビオチン配列番号30pEG8Pyr-EFRHDGGYEVHHQK-ビオチン配列番号37pEF10Pyr-EFRHDSGFEVHHQK-ビオチン配列番号39Aβ1~42への結合対Aβ3~16への結合対pE3~16への結合それぞれ配列番号1対配列番号26対配列番号25を比較することによってグルタミン酸の切除des12形態及び修飾形態3-pyrE又は3pyrGluの重要性を評価する。結合実験の希釈前にペプチドは5mgmlにてPBSに溶解する。抗体捕捉の多重解析サイクル、ペプチドの注入会合、解離のための延長緩衝液流、及び表面再生を用いて結合を評価する。抗体の捕捉工程については、捕捉される抗体の種類に応じて、プロテインA又はヤギ抗マウスFcのいずれかでCM5チップを固相化する。マウスの抗体を除いて、各サイクルは、5μL分での10μgmLの抗N3pGlu抗体約5~7μLの注入捕捉:約3,000RU、50μL分での100μLのペプチドの注入各サイクルについて2倍連続希釈で1000nM~62.5nM、その後の解離のための10分間から成る。マウスの抗体については、流速は50μL分であり、50μgmLのマウス抗体20μLを注入する。双方の場合にて、10mMの塩酸グリシンpH1.5を20μL用いてチップの表面を再生する。次いで、BIA評価解析ソフトウエアにおける1:1結合モデルを用いて各サイクルについての会合と解離の速度から結合親和性KDを得る。抗N3pGlu抗体、B12LとR17L、及び親マウス抗体mE8Cは1nM未満のKDにてN3pGluAβを特異的に認識する。抗N3pGlu抗体、B12LとR17L、及び親マウス抗体mE8Cが同様の親和性にてpE3~16にも結合するということは、エピトープがペプチドのこの領域内に位置することを示している。グリシン変異体ペプチドへの抗体の結合解析は、結合に決定的な残基が、3~7:3位のピロE、4位のF、5位のR、6位のH及び7位のDであったことを示す。Aβ1~40への検出可能な結合は本発明の抗体については検出されない。実施例3:凝集したN3pGluに対する結合親和性凝集したN3pGluAβに対する抗N3pGlu抗体の結合を監視するために、BIACORE登録商標実験も実施した。本実験において、N3pGluAβペプチドは、アミンカップリング化学反応を通じてCM-5チップ上のフローセル2低密度、LD、フローセル3中程度の密度、MD、およびフローセル4高密度、HDへと異なる密度で固定化されている。異なるレベルのN3pGluAβペプチドを固定化して、抗N3pGlu抗体の結合に及ぼす表面密度の影響を検討する。固定化の際に、N3pGluAβの大部分は、単量体ペプチドしか認識しない対照モノクローナル抗体の結合がないことによって示されるように、表面上に凝集する。この凝集型のペプチドは、原繊維型またはアミロイド型で凝集したaベータペプチドの特性を模倣しており、該型において、該ペプチドのN末端領域は露出しており、抗体の標的にされることができる。25°Cでの複数の分析周期を使用して、結合を評価する。各周期は50μL/分の流速で実施され、以下の工程からなる。すなわち、250μLのN3pGlu抗体溶液の注入500nMで出発し、各周期について2倍連続希釈物を使用に続いて解離と、約30μLの10mMグリシン塩酸塩pH1.5を使用した再生とについて20分間であった。各周期についての結合速度および解離速度を、BIA評価ソフトウエアにおける異種性リガンドモデルを使用して評価する。1:1結合モデルはこのデータに適合しないので、異種性適合は、2つの結合親和性低親和性および高親和性を生じる。R17L抗体およびB12L抗体ならびに親ネズミ抗体mE8cは、凝集したN3pGluAβに、高親和性KD,1<100pMおよびより低い親和性KD,2<10nMで結合する。最大結合シグナルRmaxを低親和性結合および高親和性結合からのRmaxの合計として算出した。Rmaxは、より多くの結合部位がより高密度の表面において利用可能である場合に期待されるように、表面上のペプチド密度が増加するにつれて高まることが示されている。これらの結合研究は、本発明の抗体が凝集したN3pGluAβに結合することを示している。実施例4:生体外での標的会合研究固定したPDAPP脳24か月齢からの脳切片上での生体外での標的会合を決定するために、外来的に添加したAβ抗体を用いて免疫組織化学的分析を実施する。該PDAPPトランスジェニックマウスは、アルツハイマー病と関連した病状の多くを発症することが示されている。ネズミ抗体について、本実験をネズミ組織に関して実施したので、ビオチンタグを標識として使用したのであって、したがって、ビオチン化していない非ネズミ抗N3pGlu抗体間での直接的な比較は適切ではない。ビオチン化した3D6のN末端1~5抗体は、PDAPP海馬に沈着した有意な量のAβを頑強に標識するのに対し、ビオチン化したmE8は、沈着物の部分集合しか標識しない。ヒトアルツハイマー病脳とは異なり、PDAPP脳に沈着したAβのほとんどは全長である。mE8と比較してB12LおよびR17Lなどのビオチン化していない抗N3pGlu抗体について、類似のプラーク標識が観察される。非特異的プラーク標識は、マウス対照IgGおよびヒト対照IgGのいずれにおいても観察されない。沈着したAβの組成および起こりそうな構造が、アルツハイマー病脳とは劇的に異なっているので、ビオチン化していない抗N3pGlu3μg/mL抗体が新鮮凍結アルツハイマー病脳からの脳切片上での沈着したAβを結合するかどうかを判定するために、該抗体を研究する。陽性対照抗体ビオチン化した3D6は、アルツハイマー病脳における多くのAβプラークを強く標識するのに対し、陰性対照抗体ネズミおよびヒトのIgGは、いずれの適切な結合も欠失している。B12LおよびR17Lなどのビオチン化していない抗N3pGlu抗体のうちのいくつかは、沈着したAβに同様に結合する。これらの組織学的研究は、本発明の抗N3pGlu抗体が、沈着したAβ標的と生体外で会合することができることを示している。実施例5:生体内での標的会合研究沈着した標的に生体内で会合する抗N3pGlu抗体の能力を測定する。亜慢性の4週間の研究を、ビオチン化したネズミ抗体3D6およびmE8cを40mg/kgで毎週腹腔内IP投与して実施する。本実験の終結時に脳を収集し、標的会合のレベルを脳の組織学的検討によって決定する。ビオチン化した3D6を注射した動物では、海馬裂に沿ってのみプラーク標識を有しているのに対し、ビオチン化したmE8cを注射したマウスでは、海馬および皮質領において頑強なプラーク標識を示す。非常に類似した標的会合パターンは、より急性の3日間アッセイにおいて観察される3D6の海馬裂染色ならびにmE8の海馬領および皮質領の両方の標識。これらの結果は、可溶性および不溶性の両Aβを結合する3D6抗体が、可溶性Aβで飽和となり、したがって所望の沈着した標的に会合することができないことを強く示唆している。純然たる対照において、ネズミ抗N3pGlu抗体であるmE8cは、決定的な脳領域のいずれにおいても、意図された標的と一貫して会合する。高用量および低用量のR17LおよびB12L抗N3pGlu抗体を、同様の3日間の生体内での研究において評価する。該抗体を10mg/kg低用量または40mg/kg高用量のいずれかでIP注射する。本研究の終結時に、血漿および脳を収集し、血漿PKを決定する。脳を切片にし、免疫組織化学的分析を同種の切片に関して、結合型抗N3pGlu抗体を検出するための抗ヒト抗体および該切片における沈着した標的の総量を検出するための3D6を使用して実施する。生体内での標的会合のレベルをより良好に定量化するために、抗N3pGlu抗体によって結合した面積を、起こり得る標的の総面積外来性3D6の免疫組織化学的分析によって可視化される沈着型Aβ全体に対して標準化する。加えて、有意な曝露を本研究の終結時に検出するので、標的会合全体を各個々のマウスについての血漿薬物動態PK値に対して標準化する。R17LおよびB12Lの両抗N3pGlu抗体は、ネズミ抗N3pGlu抗体mE8を使用して観察されるのと類似の分布を有する沈着したプラークと会合することが発見されている。これらの結果は、R17LおよびB12L抗N3pGlu抗体が末梢性投与されると、血液脳関門を通過することができ、かつ沈着したAβの意図された標的と会合できるのに対し、可溶性および不溶性の両Aβを結合する抗体は、可溶性Aβで飽和となり、かつ意図された沈着型標的と会合できないことを示している。実施例6:治療的プラーク減少研究23か月齢のPDAPPマウスにおける治療的プラーク減少研究を以下の抗体、すなわち陰性対照抗体IgG2a、3D6、mE8IgG1、およびmE8cIgG2aを使用して実施する。老齢PDAPPマウスに12.5mg/kgの各抗体を毎週3か月間皮下注射する。23か月齢での初期的なプラーク負荷量を決定するために、マウスの1群を、研究開始時時間0に剖検する。本研究の終結時に、血漿を得、脳を生化学的結果および組織学的結果のために加工する各1半球。海馬および皮質領を5Mグアニジンにおいて均質化し、Aβ含有量を酸尿素ゲルに続くウェスタンブロット法によって測定する。23か月齢の時間0および陰性抗体対照26か月齢の同齢集団からの海馬グアニジン溶解物の分析は、沈着したAβ1-42の有意ではない増加を示し、それによりPDAPPマウスの脳がプラークの平衡状態にあることを確認している。老齢PDAPPマウスにおける先行研究と同様に、比較因子である抗体3D6による処置は、プラーク減少に何ら効果がない。mE8またはmE8cのいずれかのN3pGlu抗体による処置は、IgG2a陰性対照抗体と比較して、有意なプラーク減少を結果的に生じるそれぞれ、p<0.01およびp<0.001表2。mE8およびmE8cは、海馬のAβ1-42をそれぞれ約38および約53減少させる。最大のエフェクター機能を有するN3pGlu抗体mE8cは、対照と比較して最小のエフェクター機能の抗体mE8よりも有効である傾向にあるが、この差は統計的有意性に到達していない。また、mE8c抗体は、時間0マウスと比較して、海馬のAβ1-42を約30有意に減少させt検定、p<00066、したがって、すでに沈着したプラークのクリアランスを示している。皮質グアニジン溶解物の分析は、非常に類似した結果を生じているが、例外は、最大のエフェクター機能を有するmE8cしかAβ1-42沈着を有意に減少させないことである。これらの結果は、本実施例のN3pGlu抗体による慢性的な処置が、老齢PDAPPマウスにおけるプラーク沈着をエフェクター機能依存的様式で有意に減少させることを示している。加えて、これらの結果は、老化とは反対に可溶性および不溶性の両Aβを結合するAβ抗体の標的会合の乏しいことが、治療パラダイムにおいて使用される場合に有効性に欠ける原因となる因子であったという仮説を支持している。実施例7:老齢PDAPPマウスにおける微量出血の分析老齢PDAPPマウスにおける低下したプラーク減少をもたらすN3pGlu抗体の作用機序が、脳アミロイド血管症と関連した微量出血の増悪を結果として生じるであろうかどうかを研究するために、組織学的研究を実施する。先行研究は、ある抗Aβアミノ末端抗体およびカルボキシル末端抗体による老齢APPトランスジェニックマウスの処置が、脳アミロイド血管症と関連した微量出血の増加をもたらすことを示しているPfeiferetal2002Wilcocketal2004Rackeetal2005。この潜在的な有害事象に潜む機序は未明だが、独立して排他的な2つの仮説、すなわち、脳血管へのAβの再分布Wilcocketal2004、または存在する脳アミロイド血管症に対する抗体の直接的な結合Rackeetal2005が提供されている。生化学的および組織学的分析は、Aβp3-xがアルツハイマー病患者および老齢PDAPPマウスの両方において脳アミロイド血管症の構成因子であることを示している。N3pGlu抗体および対照抗体で治療的に処置された老齢PDAPPマウス23から26か月齢における微量出血についての詳細な組織学的分析を、12.5mg/kgの毎週の皮下注射を3か月間実施する。微量出血についての陽性対照は、この抗Aβアミノ末端抗体が微量出血を有意に増悪させることをすでに示している、3D6で慢性的に処置した動物であるRackeetal2005。本研究の終結時に、各動物からの1つの半球を4ホルムアルデヒドにおいて浸漬固定dropfixし、パラフィン中に包埋する。2mmの組織を包囲する冠状断を50枚のスライドへと切片作製したスライド1枚につき4つの10μm切片。ヘモシデリン微量出血による細胞の鉄蓄積を可視化するために、2mmの組織を等間隔で横断する11枚のスライドをパールズブルーPerlsBlueで染色する。スライド1枚につき2つの切片を盲検様式で手動で計数する。老齢PDAPPマウスの3D6陽性対照による慢性的な処置は、微量出血を劇的に増加させるp<0001。重要なことに、mE8IgG1またはmE8cIgG2aのいずれによる処置も微量出血を増悪させないが、これらのN3pGlu抗体はこれらの動物における沈着したAβを有意に減少させることが示されている。これらの結果は、本実施例のN3pGlu抗体が老齢PDAPPマウスにおける脳アミロイド血管症と関連した微量出血を増悪させないことを示している。配列表DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIApEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIAKSSQSLLYSRGKTYLNAVSKLDSVQGTHYPFTGYDFTRYYINGYTFTRYYINWINPGSGNTKYNEKFKGEGITVYEGTTVYDIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWLLQKPGQSPQLLIYAVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIKQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYDFTRYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNTKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGITVYWGQGTTVTVSSQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTRYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNTKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGTTVYWGQGTTVTVSSDIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWLLQKPGQSPQLLIYAVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQGTHYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYDFTRYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNTKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGITVYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTRYYINWVRQAPGQGLEWMGWINPGSGNTKYNEKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGTTVYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGATATTGTGATGACTCAGACTCCACTCTCCCTGTCCGTCACCCCTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAAGTCAAGTCAGAGCCTCTTATATAGTCGCGGAAAAACCTATTTGAATTGGCTCCTGCAGAAGCCAGGCCAATCTCCACAGCTCCTAATTTATGCGGTGTCTAAACTGGACTCTGGGGTCCCAGACAGATTCAGCGGCAGTGGGTCAGGCACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGGGTGGAGGCCGAAGATGTTGGGGTTTATTACTGCGTGCAAGGTACACATTACCCATTCACGTTTGGCCAAGGGACCAAGCTGGAGATCAAACAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGTTACGACTTCACTAGATACTATATAAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATTAATCCTGGAAGCGGTAATACTAAGTACAATGAGAAATTCAAGGGCAGAGTCACCATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAAGGCATCACGGTCTACTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCACAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGTTACACCTTCACTAGATATTATATAAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATTAATCCTGGAAGCGGTAATACTAAGTACAATGAGAAATTCAAGGGCAGAGTCACCATTACCGCGGACGAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAAGGCACAACGGTCTACTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCANIVLTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYSRGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYAVSKLDSGVPDRFIGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTHYPFTFGSGTKLEIKEVQLLESGPELVKPGASVKISCKASGYTFTDYYINWVKQRPGQGLEWIGWINPGSGNTKYNEKFKGK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