式式中、mは0、1、2、3または4であり;nは0、1、2、3または4であり;qは0、1、2、3、4または5であり;A1はNまたはCR6であり;A2はNまたはCR7であり;R1はハロゲン、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ-C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルコキシであるか;またはR1は、2個の置換基R1が隣接位置にあるならば、それらが結合している炭素原子と一体となって環状基であり、該基は飽和または一部飽和であり、5~8個の環形成原子を含み、0~3固の窒素原子、0~2固の酸素原子および0~2個の硫黄原子を含み、そして非置換または置換されており、置換基はハロゲン、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ-C1-7アルキルおよびハロ-C1-7アルコキシから成る群から選択され;R2は水素、ハロゲン、C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルキルであり;R3は水素、C1-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル、C1-7アルキル-カルボニル-C0-7アルキル、ハロ-C1-7アルキル-カルボニル-C0-7アルキル、C1-7アルコキシ-カルボニル-C0-7アルキル、ハロ-C1-7アルコキシ-カルボニル-C0-7アルキル、C3-6シクロアルキルまたはハロ-C3-6シクロアルキルであり;R4はハロゲン、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ-C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルコキシであり;R5は水素とは異なる置換基であり、該置換基は水素、炭素、ハロゲンおよびヘテロ原子から成る群から選択される1~50個の原子を有し、そして単結合を介して結合しており;またはR5は、2個の置換基R5が隣接位置にあるならば、それらが結合している炭素原子と一体となって環状基であり、該基は飽和または一部飽和の、5~8個の環形成原子を含む、0~3個の窒素原子、0~2個の酸素原子、0~2個の硫黄原子を含む、非置換であるかまたは1個、2個または3個の置換基で置換されており、該置換基は水素、炭素、ハロゲンおよびヘテロ原子から成る群から選択される1~50個の原子を有し、該置換基は単結合または二重結合を介して結合しており;R6は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ-C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルコキシであり;R7は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-7アルキル、C1-7アルコキシ、ハロ-C1-7アルキルまたはハロ-C1-7アルコキシである。の化合物またはその塩。式で表わされる、請求項1に記載の化合物またはその塩。式または式または式で表わされる、請求項1に記載の化合物またはその塩。式または式または式または式で表わされる、請求項1に記載の化合物またはその塩。式または式で表わされる、請求項1に記載の化合物またはその塩。R5が基-X’-R5’であり、ここでX’が単結合またはから成る群から選択されるリンカーであり、R5’はヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノまたは場合により置換されていてよいC1-7アルキル、場合により置換されていてよいC3-12シクロアルキル、場合により置換されていてよいC6-20アリール、場合により置換されていてよい3~24個の環原子を有するヘテロシクリルまたは場合により置換されていてよい5~14個の環原子を有するヘテロアリールであり、場合により存在する置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノ-カルボニル、アミノ、C1-7アルキルアミノ、ジ-アミノ、C1-7アルキルおよびC1-7アルコキシ、フェニルから成る群から選択される、請求項1~5のいずれかに記載の化合物またはその塩。R5が、フェニル環と一体となって、非置換または置換インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリルであり、置換基がヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノ-カルボニル、アミノ、C1-5アルキルアミノ、ジアミノ、C1-5アルキル、C1-4アルコキシ、フェニルから成る群から選択される、請求項1~5のいずれかに記載の化合物またはその塩。R5がメチル、メトキシ、アセチルアミノ、クロロ、シアノまたはトリフルオロメチルである、請求項1~7のいずれかに記載の化合物またはその塩。qが2であり、置換基R5が2位および5位に位置するかまたはqが1であり、置換基R5が2位または3位に位置する、請求項1~8のいずれかに記載の化合物またはその塩。R1がハロゲンであるかまたはR1がフェニル環と一体となって、非置換または置換インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフタレニル、テトラヒドロ-ナフタレニル、インデニルまたはジヒドロ-インデニルであり、置換基がハロゲンから成る群から選択される、請求項1~9のいずれかに記載の化合物またはその塩。R3が水素、場合によりハロまたはC1-4アルキルオキシ-カルボニルで置換されていてよいC1-4アルキル、場合によりハロで置換されていてよいC3-6シクロアルキルである、請求項1~10のいずれかに記載の化合物またはその塩。治療有効量の請求項1~11のいずれかに記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩および1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。治療有効量の請求項1~11のいずれかに記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩および抗増殖剤から選択される1種以上の治療的活性剤を含む、組合せ、特に組合せ剤。医薬として使用するための、請求項1~11のいずれかに記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩。IGF-1R仲介障害または疾患、特にIGF-IRチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患の処置に使用するための、請求項1~11のいずれかに記載の式の化合物またはその塩。該障害または疾患が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫および副腎皮質癌から選択されるかまたは骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍および消化器腫瘍から選択される固形腫瘍であるかまたは急性肺傷害または肺線維症である、請求項15に記載の化合物。IGF-1R仲介障害または疾患、特にIGF-IRチロシンキナーゼ阻害に応答する疾患の処置のための、請求項1~11のいずれかに記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。該障害または疾患が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫および副腎皮質癌から選択されるかまたは骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍および消化器腫瘍から選択される固形腫瘍であるかまたは急性肺傷害または肺線維症である、請求項17に記載の使用。対象におけるIGF-1R活性を調節する方法であって、該対象に治療有効量の請求項1~11のいずれかに記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。IGF-1R仲介障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療有効量の請求項1~11のいずれかに記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。該IGF-1R仲介障害または疾患が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜、肝細胞、ユーイング肉腫および副腎皮質癌から選択されるかまたは骨肉腫、黒色腫、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍および消化器腫瘍から選択される固形腫瘍であるかまたは急性肺傷害または肺線維症である、請求項20に記載の方法。I分析法温度は摂氏度で測定する。核磁気共鳴スペクトルは、Bruker分光計で400mHzおよび室温で記録した。以下のHPLC、MSおよびHPLC/MS法を、中間体および実施例化合物の製造に使用する:HPLC/MS方法A装置:WatersAcquityUltraPerformanceLCシステム、Waters2996フォトダイオードアレイUVディテクター、WaterSQMSディテクター、カラムオーブン温度40°C。カラム:AcquityUPLCBRHC1817um21×50mm流速:07mL/分溶離剤:A:水01ギ酸;B:アセトニトリル01ギ酸勾配:HPLC/MS方法C装置:WatersAcquityUltraPerformanceLCシステム、Waters2996フォトダイオードアレイUVディテクター、WaterSQMSディテクター、カラムオーブン温度40°C。カラム:AcquityUPLCBRHC1817um21×50mm流速:07mL/分溶離剤:A:水01ギ酸;B:アセトニトリル01ギ酸勾配:HPLC/MS方法D装置:WatersAcquityUltraPerformanceLCシステム、Waters2996フォトダイオードアレイUVディテクター、WaterSQMSディテクター、カラムオーブン温度40°C。カラム:AcquityUPLCBRHC1817um21×50mm流速:07mL/分溶離剤:A:水01ギ酸;B:アセトニトリル01ギ酸勾配:HPLC方法E装置:WatersHPLCシステム、Water2545二元勾配モジュール、Waters2996フォトダイオードアレイUVディテクター、Waters2767オートサンプラー/フラクションコレクター。カラム:sunfirePrepC18OBD5um30×100mm。流速:30mL/分包括的溶出溶離剤:A:水01TFA;B:アセトニトリル01TFAA中0BからA中100Bまで20分間にわたる一般的勾配。個々の中間体/実施例の実験部分で特に指定しない限り、この一般的条件を使用した。HPLC/MS方法F装置:Agilent1100LCクロマトグラフィーシステムとMicromassZMDMS検出、カラムオーブン温度50°C。カラム:AscentisExpressC1821mmx30mm27u粒子溶離剤:A:/:95/5;B:アセトニトリル01TFA勾配:HPLC/MS方法G装置:Agilent1100LCクロマトグラフィーシステムとMicromassZMDMS検出、カラムオーブン温度50°C。カラム:WatersXTerraC18カラム流速:07mL/分溶離剤:A:/:95/5;B:アセトニトリル01TFA勾配:II化学合成-中間体中間体A:1--1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンN--ベンゼン-12-ジアミンおよび臭化シアンをアセトニトリルおよび水に溶解した。得られた混合物をrtで18時間撹拌した。媒体を蒸発乾固し、残存紫色油状物を1MNaOH水溶液およびCH2Cl2で希釈した。混合物を激しく振盪し、高周波音波処理して、全固体を溶解させた。相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の赤色固体を得た。固体を、シリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの10~100勾配を使用して精製した。生成物含有フラクションを集め、蒸発させて、表題化合物を赤色固体、2888mgとして得た。1HNMRdppm498696703716736744772。工程A1:N--ベンゼン-12-ジアミン--アミンおよび塩化スズ二水和物のEtOH中の混合物を70°Cで170分間加熱した。媒体を蒸発乾固した。得られた粗製の油状物をEtOAcに溶解し、2MNaOHで処理した。二相系を20分間激しく撹拌して、スズ塩を完全に沈殿させた。媒体を焼結漏斗で珪藻土で濾過し、EtOAcで十分に洗浄した。二相濾液を傾捨し、有機層を塩水で洗浄し、有機物をNa2SO4で乾燥させた。揮発物の蒸発により粗製の油状物を得て、それを静置により結晶化した。表題生成物、1279mgをさらに精製する必要なく得た。HPLCMStR146分MH263265。工程A2:--アミン2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン、p-ブロモアニリンおよびTEAの混合物を、150°Cで240分間、マイクロ波照射下に加熱した。得られた赤色固体を、30ml1MHClおよび20ml水中、30分間摩砕した。得られた懸濁液を濾過して、表題化合物、1465mgを輝赤色固体として得て、それはさらなる精製を必要としなかった。HPLCMStR178分MH293295。中間体B:1--1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンN--ベンゼン-12-ジアミンおよび臭化シアンをアセトニトリルおよび水に溶解した。得られた混合物をrtで16時間撹拌した。媒体を蒸発乾固し、残存紫色油状物を1MNaOH水溶液およびCH2Cl2で希釈した。混合物を激しく振盪し、高周波音波処理して、全固体を溶解させた。相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の赤色固体を得た。固体を、2連続シリカゲルクトマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの10~100勾配を使用して精製して、表題化合物を灰色固体、42gとして得た。HPLCMStR072分MH2451HNMRPpm646680693703723777804859。工程B1:N--ベンゼン-12-ジアミン--アミンおよび塩化スズ二水和物のEtOH中の混合物を70°Cで120分間加熱した。媒体を蒸発乾固した。得られた粗製の油状物をEtOAcに溶解し、1MNaOHで処理した。二相系を20分間激しく撹拌して、スズ塩類を完全に沈殿させた。媒体を焼結漏斗で珪藻土で濾過し、EtOAcで十分に洗浄した。二相濾液を傾捨し、有機層を塩水で洗浄し、有機物をNa2SO4で乾燥させた。揮発物の蒸発により表題生成物、47gを得た。HPLCMStR108分MH220。工程B2:--アミン2-クロロ-5-ヨードピリジン、2-ニトロアニリン、炭酸セシウム、二酢酸パラジウム、トリエチルアミンおよびrac-BINAPのトルエン中の混合物を、アルゴン下、48時間加熱還流した。反応混合物を300mLのAcOEtで希釈し、セライトパッドで濾過し、減圧下濃縮して、濃赤色固体を得た。赤色固体を30mLのヘプタン/エーテルで摩砕し、沈殿を濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を赤色固体、42gとして得た。摩砕濾液を濃縮して、赤色油状物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの5~100勾配を使用して精製した。生成物含有フラクションを集め、蒸発させて、さらに23gの表題化合物を得て、それを摩砕からの固体と合わせて、表題化合物、65gを赤色固体として得た。HPLCMStR141分MH24992519。中間体C:1--6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンN2--4-フルオロ-ベンゼン-12-ジアミンのアセトニトリルおよび水溶液に、臭化シアンを0°Cで添加した。10分間後、混合物をrtに温め、反応混合物を16時間撹拌した。さらに臭化シアンを混合物に添加した。さらに1時間rtで撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、暗色油状物を得た。この粗物質をAcOEtに溶解し、1NNaOHで洗浄した。水層をAcOEtで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗色固体を得た。粗製の固体を、2連続シリカゲルクトマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの5~75勾配を使用して精製して、表題化合物、155gを褐色固体として得た。HPLCMStR078分MH263265。工程C1:N2--4-フルオロ-ベンゼン-12-ジアミン--アミンのEtOH懸濁液に、塩化スズ二水和物を添加し、混合物を70°Cで4時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮乾固して、暗色残留物を得て、それを2NNaOHおよびAcOEtの存在下、30分間摩砕した。スズ塩類を濾過により除去し、濾液の相を分離し、水性部分をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、褐色固体、277gを得た。表題化合物は、プロトンNMR分光学では僅かに不純であることが示されたが、次工程にそのまま使用した。HPLCMStR113分MH238240。工程C2:--アミン水素化ナトリウムを、不活性アルゴン雰囲気下500mLフラスコに入れた。THF、2-クロロ-5-アミノピリジンのTHF溶液を添加し、透明赤色懸濁液とした。反応混合物を30分間、rtで撹拌し、24-ジフルオロ-1-ニトロ-ベンゼンのTHF溶液をゆっくり添加した。得られた赤色媒体を30分間、RTで撹拌した。混合物を0°Cに冷却し、tert-ブタノールのTHF溶液で反応停止し、rtに温め、40分間激しく撹拌した。混合物を濃縮乾固して、褐色懸濁液を得て、それを1NHClおよびAcOEtで処理し、濃い沈殿を出現させた。沈殿を濾過し、エーテルで洗浄して、表題化合物、73gを褐色固体として得た。HPLCMStR145分MH268270。中間体D:1--1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンN--ベンゼン-12-ジアミンおよび臭化シアンのアセトニトリルおよび水中の混合物を、rtで22時間撹拌した。反応媒体を濃縮し、固体の最大溶解を確実にするために高周波音波を使用しながらCH2Cl2および1NNaOHに溶解した。相を分離し、水層をCH2Cl2でさらに抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物、734mgを黄色固体として得た。HPLCMStr111分MH3013031HNMRPpm197633658684700722728760775。工程D1:N--ベンゼン-12-ジアミン--アミンおよび塩化スズ二水和物のエタノール中の混合物を、70°Cで16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下約10mLまで濃縮した。飽和NaHCO3水溶液で注意深く反応停止させた。得られた懸濁液をEtOAcで処理し、珪藻土で濾過した。有機相を分離し、水性部分をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物、686mgを灰色固体として得た。さらなる精製は行わなかった。HPLCMStr102分MH2762781HNMRPpm222474629650657674680695709723。工程D2:--アミン2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン、4-ブロモ-2-メチルアニリンおよびトリエチルアミンを封管中で混合し、180°Cで18時間撹拌した。粗物質を1NHClおよびEtOAcに分配した。相を分離し、水相をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層を1NHCl、01MNaOHおよび塩水で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーで、10カラム容積にわたるヘプタン中のCH2Cl2の0~50勾配、続いて5カラム容積にわたるヘプタン中50CH2Cl2の定組成プラトーを使用して精製して、表題化合物、443mgを橙色固体として得た。HPLCMStr102分1HNMRPpm218669684724746761812924。中間体E:1--1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンN--ベンゼン-12-ジアミンおよび臭化シアンのアセトニトリルおよび水の混合物を、rtで22時間撹拌した。反応媒体を濃縮し、固体の最大溶解を確実にするために高周波音波を使用しながらCH2Cl2および1NNaOHに溶解した。相を分離し、水層をCH2Cl2でさらに抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗製の固体を得た。固体をtert-ブチルメチルエーテルで摩砕し、濾過し、ヘプタンで洗浄して、表題化合物、287mgを桃色固体として得た。濾液を蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーで、15カラム容積にわたる溶離剤A中の溶離剤Bの20~100勾配、続いて5カラム容積にわたる100溶離剤Bの定組成プラトーを使用して精製して、さらなる表題化合物バッチ、168mgを固体として得て、組み合わせて455mgの収量であった。HPLCMStr116分MH3023041HNMRPpm243630688701721726750780。工程E1:N--ベンゼン-12-ジアミン--アミンおよび塩化スズ二水和物のエタノールの混合物を、70°Cで16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下約10mLまで濃縮した。飽和NaHCO3水溶液で注意深く反応停止させた。得られた懸濁液をEtOAcで処理し、珪藻土で濾過した。有機相を分離し、水性部分をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物、686mgを灰色固体として得た。さらなる精製は行わなかった。HPLCMStr168分MH2772791HNMRPpm221474645655664675685696724。工程E2:--アミン2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン、4-ブロモ-3-メチルアニリンおよびトリエチルアミンを封管中で混合し、180°Cで2時間、マイクロ波照射下に撹拌した。得られた固体を1MHClおよび水の存在下、高周波音波処理した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄して、表題化合物、973mgを橙色固体として得た。HPLCMStr200分MH3073091HNMRPpm234692710724733750760811927。中間体F:1--1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンN--ベンゼン-12-ジアミンおよび臭化シアンのアセトニトリルおよび水中の混合物を、rtで16時間撹拌した。反応媒体を濃縮し、AcOEtおよび1NNaOHに溶解した。相を分離し、水層をAcOEtでさらに抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物、29gを固体として得て、それはさらに精製しなかった。HPLCMStr088分MH289291。工程F1:N--ベンゼン-12-ジアミン--アミンおよび塩化スズ二水和物のエタノール中の混合物を、70°Cで2時間過撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。得られた粗物質を激しい撹拌下に1N水酸化ナトリウム水溶液およびAcOEtで処理した。スズ塩沈殿を珪藻土で濾別した。有機相を分離し、水性部分をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を灰色固体として得た、30g。さらなる精製は行わなかった。HPLCMStr100分MH264266。工程F2:--アミン5-ブロモ-2-ヨードピリジン、2-ニトロアニリン、炭酸セシウム、二酢酸パラジウム、トリエチルアミンおよびrac-BINAPのトルエン中の混合物を、アルゴン下24時間加熱還流した。反応混合物を100mLのAcOEtで希釈し、セライトパッドで濾過し、減圧下濃縮して、濃赤色固体を得た。赤色固体をEtOAcおよび水に溶解した。相を分離し、水性部分をさらにEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの10~100勾配を使用して精製して、表題化合物、39gを橙色固体として得た。HPLCMStR172分MH294296。中間体G:1--7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミン表題化合物1--7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンを、中間体Bの合成に使用した方法に準じる3工程で、第1合成工程で1-ブロモ-4-ヨードベンゼンを2-クロロ-5-ヨードピリジンの代わりに使用し、2-メチル-6-ニトロアニリンを2-ニトロアニリンの代わりに使用して合成した。HPLCMStR172分MH3023041HNMRPpm178604661688706742775。中間体H:1--6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミン表題化合物1--6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンを、中間体Aの合成に使用した方法に準じる3工程で、第1合成工程で24-ジフルオロ-1-ニトロ-ベンゼンを2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンの代わりに使用して合成した。HPLCMStR096分MH306308。中間体I:1--56-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミン表題化合物1--56-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンを、中間体Aの合成に使用した方法に準じる3工程で、第1合成工程で245-トリフルオロ-1-ニトロ-ベンゼンを2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼンの代わりに使用して合成した。HPLCMStR130分MH324326。中間体J:1--7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミン表題化合物を、中間体Aの合成に使用した方法に準じて、N2--3-メチル-ベンゼン-12-ジアミンをN--ベンゼン-12-ジアミンの代わりに使用して合成した。HPLCMStR079分MH2601HNMRPpm177639668696711811822。工程J1:N2--3-メチル-ベンゼン-12-ジアミン表題化合物を、N--ベンゼン-12-ジアミンの合成に使用した方法に準じて--アミンを--アミンの代わりに使用して合成した。HPLCMStR091分MH235。工程J2:--アミン水素化ナトリウムをDMFに懸濁させた。3-アミノ-6-クロロピリダジンを少しずつ添加し、黄色の発色と強いガス発生を生じさせた。得られたスラリーを10分間、rtで撹拌し、2-フルオロ-3-ニトロトルエンを非希釈液として添加し、深赤色への劇的シフトを生じさせた。得られた反応混合物をrtで50分間撹拌した。媒体を30mLMeOHおよび10mL水で注意深く反応停止させた。媒体を蒸発させて、濃い油状物とした。粗物質をEtOAcに溶解し、数分間高周波音波処理した。固体物質を濾過により除去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、1MHCl水溶液および塩水で連続的に洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を、結晶性黄色固体、m=163gとして得た。HPLCMStR120分MH265。中間体K:1--1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミン2-アミノベンゾイミダゾールのDMF溶液に、NaHを添加した。反応混合物をrtで1時間撹拌した。36-ジクロロピリダジンのDMF溶液を滴下し、反応混合物を20時間、RTで撹拌した。反応混合物を水およびAcOEtで処理した。相を分離し、水層をAcOEtでさらに抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。粗物質をCH2Cl2およびMeOHで希釈し、黄色沈殿を生じさせた。沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させて、表題化合物10gを黄色固体として得た。HPLCMStR068分MH2461HNMRPpm680696711728810826。中間体L:N-4’--ビフェニル-2-イル-アセトアミド中間体A、2-アセトアミドフェニルボロン酸およびPd4をDMEおよび2MNa2CO3水溶液に懸濁した。得られた反応混合物を17分間、150°Cで、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、珪藻土パットで濾過し、それをEtOAcで濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固し、残渣をEtOAcおよび水に溶解し、沈殿を析出させた。固体を濾別し、真空下で乾燥させて、表題化合物、280mgを得た。HPLCMStR091分MH34301HNMRPpm197627690770926。中間体M:1--3--13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミン中間体AのMeCN懸濁液に、ヨウ化カリウムおよび臭化2-クロロベンジルを添加した。得られたスラリーを110°Cで10分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体を蒸発乾固した。粗物質を水およびCH2Cl2に溶解した。混合物を振盪し、相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の固体を得た。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの10~100勾配を使用して精製して、表題化合物、443gを濃褐色固体として得た。HPLCMStR124分MH4124141HNMRPpm521690708731756782。中間体N:4-ブロモメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-ヒドロキシメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのCH2Cl2溶液に、テトラブロモメタンを添加し、黄色透明溶液を0°Cに冷却した。トリフェニルホスフィンを10分間かけて少しずつ添加した。得られた混合物を0°Cで1時間撹拌した。混合物を水で処理し、媒体を1時間、rtで激しく撹拌した。2相を分離し、水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明褐色油状物を得た。粗製の生成物をCH2Cl2/ヘプタン:1/1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物、162gを透明油状物として得た。HPLCMStR188分MBr2301HNMRPpm164500692725738777804。工程N1:4-ヒドロキシメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルインドール-14-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-メチルエステルのTHF溶液に、-78°CでAr下、シクロヘキサン中1MDIBAL-Hを滴下した。得られた溶液を-78°Cで20分間撹拌し、ゆっくりrtにし、rtで16時間撹拌した。反応混合物をを0°Cに冷却し、ロッシェル塩溶液を注意深く添加した。得られた混合物を2時間撹拌した。相を分離し、有機層を濃縮して、溶媒を最大限除去した。得られた溶液をAcOEtで希釈し、有機相をロッシェル塩溶液、水および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、透明褐色油状物、181gを得た。HPLCMStR138分1HNMRPpm163475524681718736766796。工程N2:インドール-14-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-メチルエステルインドール-4-カルボン酸メチルのMeCN溶液にDMAP、Boc2Oを添加した。得られた溶液を16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。粗物質をEtOAcで希釈し、10クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液および飽和水性NaCl溶液で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物、786gを透明油状物として得て、さらに精製はしなかった。HPLCMStR141分MH2761HNMRPpm164392720744784790836。中間体O:4-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体AのMeCN懸濁液に、ヨウ化カリウムおよび中間体Nを添加した。得られたスラリーを110°Cで30分間加熱した。媒体を濾過し、ケーキをEtOAcで洗浄し、濾液蒸発乾固した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの15~70勾配を使用して精製して、表題化合物、615mgを褐色泡状物として得た。HPLCMStR146分MH5175191HNMRPpm163544677685685695707721730756773782801。中間体P:1--3--13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール--イリデン-カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体MのDCE溶液に、DIPEAおよびBoc2Oを添加し、得られた混合物を70°Cで44時間撹拌した。媒体をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、油状物を得て、それをヘプタンおよびEtOAcの90/10混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物、10gを固体として得た。HPLCMStR187分MH51191HNMRPpm124546703710730743771。中間体Q:1--3--13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール--イリデン-カルバミン酸tert-ブチルエステル中間体P、2-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルおよびPd4をDMEおよび2MNa2CO3水溶液に懸濁した。得られた反応混合物を150分間、90°Cで撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをEtOAcで濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固し、残渣をEtOAcおよび水に溶解した。相を分離し、有機部分を10炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、表題化合物を褐色残留物として得て、それはさらに精製しなかった。HPLCMStR180分MH5250226301HNMRPpm108485538667679695710715725730740759。中間体R:rac-N-2-ブロモ-4--フェニル-アセトアミド3-ブロモ-4-アセトアミドベンゾフェノンをMeOHに懸濁し、NaBH4で処理した。得られた反応混合物をrtで25分間撹拌し、蒸発乾固した。残渣をEtOAcに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液および塩水で連続的に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物、300mgを赤色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。HPLCMStR083分MH25791HNMRPpm130206470528729747759944。中間体S:4-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-フェニルボロン酸中間体M、ビスジボロン、PdCl2CH2Cl2付加物および酢酸カリウムのDMF中の混合物を、Ar下、1時間、80°Cで撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。残渣をEtOAcで摩砕し、得られた褐色懸濁液をセライトパッドで濾過し、それをEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して、粗製の油状物を得て、それを逆相分取HPLCで精製した01TFAの溶液から80までの14分間の勾配。生成物含有フラクションを集め、凍結乾燥して、表題化合物、113mgをそのTFA塩として得た。HPLCMStR114分MH3781。中間体T:4-3--2--tert-ブトキシカルボニルイミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体OのDCE溶液に、DIPEAおよびBoc2Oを添加した。得られた溶液を70°Cで40時間撹拌した。媒体をCH2Cl2で希釈し、10クエン酸水溶液、1M水酸化ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で蒸発乾固して、粗製の油状物を得た。粗製の生成物を/EtOAcの9/1混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物、600mgを固体として得た。HPLCMStR118分MH61706190。中間体U:4-アセチルアミノ-3--安息香酸メチルエステル4-アセチルアミノ-3-ブロモ-安息香酸メチルエステル、Pd2Cl2、ビスジボロンおよびKOAcを、N2下密閉バイアルに入れた。ジオキサンを添加し、得られた反応混合物を80°Cで15時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を黒色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。HPLCMStR048分、陽イオン化モードでフラグメントイオン2200amu。中間体V:4-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、PdCl2CH2Cl2付加物、ビスジボロンおよびKOAcを、N2下密閉バイアルに入れた。DMFを添加し、得られた反応混合物を80°Cで05時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、逆相分取HPLC01TFAの溶液から70まで14分間にわたる勾配で精製して、表題化合物、122mgを得た。HPLCMStR129分MH4832。中間体W:1--3--13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミン中間体FのMeCN懸濁液に、ヨウ化カリウムおよび臭化2-クロロベンジルを添加した。得られたスラリーを110°Cで10分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体を蒸発乾固した。粗物質を水およびCH2Cl2に溶解した。混合物を振盪し、相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の固体を得た。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの10~100勾配を使用して精製して、表題化合物、190gを黄色油状物で得た。HPLCMStR120分MH41294149。中間体X:N-4-メチル-2--フェニル-アセトアミド4-メチル-2--フェニルアミンのCH2Cl2溶液に、塩化アセチルおよびピリジンを添加した。反応混合物を1時間、rtで撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題生成物、16gを得て、それを精製せずに使用した。HPLCMStR047分、陽イオンモードで1760amuでイオン検出。1HNMRPpm1172202316917047201168。中間体Y:N-4’--5-メチル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド中間体G、中間体XおよびPd2Cl2のDME中の懸濁液および2MNa2CO3水溶液を、150°Cで16分間、マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物をMeOHで希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをEtOAcで濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの10~100勾配を使用して精製して、表題生成物、522mgを灰色固体として得た。HPLCMStR102分MH3710。中間体Z:3--1--4-メチル-13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミン表題化合物を、中間体Wの合成に使用した方法に準じて、中間体Gを中間体Fの代わりに使用して合成した。HPLCMStR127分MH427。中間体AA:4-3--2-イミノ-4-メチル-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル表題化合物を、中間体Oの合成に使用した方法に準じて、中間体Gを中間体Aの代わりに使用して合成した。HPLCMStR148分MH533。中間体AB:N-4’--5-クロロ-ビフェニル-2-イル-アセトアミド表題化合物を、中間体Yの合成に使用した方法に準じて、中間体Iを中間体Aの代わりに使用し、2-アセトアミド-5-クロロフェニルボロン酸ピナコールエステルを中間体Xの代わりに使用して、合成した。HPLCMStR186分MH413。中間体AC:1--3--13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミン表題化合物を、中間体Wの合成に使用した方法に準じて、中間体Kを中間体Fの代わりに使用して合成した。HPLCMStR099分MH369937201HNMRPpm527673715722741755783809886。中間体AD:4-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル表題化合物を、中間体Oの合成に使用した方法に準じて、中間体Kを中間体Aの代わりに使用して合成した。HPLCMStR131分MH47504770。中間体AE:1--3--4-メチル-13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミン表題化合物を、中間体Wの合成に使用した方法に準じて、中間体Jを中間体Fの代わりに使用して合成した。HPLCMStR112分MH38403860。中間体AF:4-3--2-イミノ-4-メチル-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル表題化合物を、中間体Oの合成に使用した方法に準じて、中間体Jを中間体Aの代わりに使用して合成した。HPLCMStR136分MH48904910。中間体AG:4-ブロモメチル-ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-ヒドロキシメチル-ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのEt2O溶液に、0°CでAr下PBr3を滴下し、濃い沈殿を生じさせた。5分間、0°Cの後、媒体をrtにした。1時間、rtの後、PBr3を撹拌下に添加し、CH2Cl2を添加した。さらに1時間、rtの後、媒体を飽和重炭酸ナトリウム溶液で注意深く反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、透明油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの0~100勾配を使用して精製して、表題生成物、153mgを無色油状物として得た。HPLCMStR170分MH310931291HNMRPpm169495738794849。工程AG1:4-ヒドロキシメチル-ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル-メタノールのMeCNおよび水溶液に、重炭酸ナトリウム、BOC2Oを添加した。得られた混合物をrtで4時間撹拌し、注意深く蒸発乾固した。粗物質をAcOEtに溶解し、10クエン酸水溶液、水および塩水で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状白色固体を得た。精製は必要なかった。HPLCMStR116分MH24901HNMRPpm166493526736747782861。工程AG2:-メタノール1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステルのTHF溶液に、アルゴン下LiAlH4を滴下し、黄色の着色と僅かなガス発生を生じさせた。反応混合物をrtで75分間撹拌した。媒体を飽和水性NH4Cl溶液の添加により注意深く反応停止させた。アルミニウム塩類のスラリーを1時間、rtで撹拌した。有機上清を傾捨し、不溶性アルミニウム塩類懸濁液をAcOEtで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、無色油状物を得た。HPLCMStR064分MH14901HNMRPpm48551970772674881912351264。工程AG3:1H-ベンゾイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸のMeOH溶液に、0°CでDMAP、DICを添加した。得られた反応混合物をrtに温め、rtで4時間撹拌した。反応混合物を真空下濃縮乾固した。粗物質をAcOEtに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、透明油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの5~100勾配を使用して精製して、表題生成物、550mgを白色固体として得た。HPLCMStR070分MH17701HNMRPpm3957327867978311257。中間体AH:4-ブロモメチル-ベンゾトリアゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-ヒドロキシメチル-ベンゾトリアゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのCH2Cl2溶液に、トリフェニルホスフィンを添加した。混合物を0°Cに冷却し、CBr4のCH2Cl2溶液を滴下し、撹拌を0°Cで15時間維持した。反応混合物を蒸発させて、粗製の残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの3~15勾配を使用して精製して、表題生成物、159gを透明油状物として得た。HPLCMStR283分MH3123141HNMRPpm171518766775799。工程AH1:4-ヒドロキシメチル-ベンゾトリアゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルよく撹拌中の-メタノールおよび重炭酸ナトリウムのMeCNおよび水の懸濁液に、Boc2OのMeCN溶液を添加した。撹拌をRTで2時間続けた。反応混合物を30mlの水性05Mクエン酸溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの10~40勾配を使用して精製して、表題生成物、297gを透明油状物として得た。HPLCMStR181分MH25001HNMRPpm171510554758773789。中間体AK:1--5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンN1--4-メチル-ベンゼン-12-ジアミンおよび臭化シアンをアセトニトリルおよび水に溶解した。得られた混合物をrtで16時間撹拌した。媒体を蒸発乾固し、残存紫色油状物を1MNaOH水溶液およびEtOAcで希釈した。相を分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の褐色油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの10~100勾配を使用して精製して、表題化合物、475mgを灰色固体として得た。HPLCMStR102分MH30193039。工程AK1:N1--4-メチル-ベンゼン-12-ジアミン--アミンおよび塩化スズ二水和物のEtOHの混合物を70°Cで120分間加熱した。媒体を蒸発乾固した。得られた粗製の油状物をEtOAcに溶解し、1MNaOHで処理した。二相系を20分間激しく撹拌して、スズ塩類を完全に沈殿させた。媒体を焼結漏斗で珪藻土で濾過し、EtOAcで十分に洗浄した。二相濾液を傾捨し、水層をEtOAcで洗浄し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させた。揮発物の蒸発により表題生成物、494mgを得た。HPLCMStR169分MH27692789。工程AK2:--アミン1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼン、4-アミノ-3-ニトロトルエン、炭酸セシウム、二酢酸パラジウム、トリエチルアミンおよびrac-BINAPのトルエン中の混合物を、アルゴン下、72時間加熱還流した。反応混合物を20mLのAcOEtで希釈し、セライトパッドで濾過し、減圧下濃縮して、暗色固体を得た。赤色固体をEtOAcおよび水に溶解した。相を分離し、水性部分をさらにEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの10~100勾配を使用して精製して、表題化合物、119gを褐色固体として得た。HPLCMStR172分MH30693089。中間体AL:1--7-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンN2--3-クロロ-ベンゼン-12-ジアミンをMeCNに溶解し、BrCNを添加した。得られた反応混合物を4時間、rtで振盪し、さらにBrCNを添加した。温度を50°Cに上げ、混合物を24時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液で処理した。得られた水性混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固した。粗製の残渣をアミノ誘導体化シリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの0~100勾配を使用して精製して、表題化合物を固体として得た、120mg。HPLCMStR110分MH321932391HNMRPpm634684699718741774。工程AL1:N2--3-クロロ-ベンゼン-12-ジアミン--アミンをEtOHに溶解し、SnCl22H2Oを添加した。得られた反応混合物を16時間、80°Cで撹拌し、その後SnCl22H2Oを添加した。反応物をさらに2時間、80°Cで撹拌し、その後反応物をrtに冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、得られた懸濁液をセライトパッドで濾過した。ケーキをEtOAcで洗浄した。層を分離し、有機部分をさらに水および塩水で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物、200mgを固体として得た。HPLCMStR162分MH296929891HNMRPpm513642670697723740。工程AL2:--アミン3-クロロ-2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン、4-ブロモアニリンおよびNEt3を混合した。容器を密閉し、反応物を1時間、180°Cで、マイクロ波照射下に撹拌した。1NHCl水溶液で反応停止させた。この水性懸濁液をEtOAcで抽出した。得られた有機部分を1NHCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物、241mgを得た。HPLCMStR173分MH32503269。中間体AM:1--6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミンN2--4-メトキシ-ベンゼン-12-ジアミンのアセトニトリルおよび水溶液に、臭化シアンをRTで添加した。反応混合物を16時間、rtで撹拌し、減圧下濃縮して、濃油状物を得た。この残渣をAcOEtに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗色固体を得た。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの0~100勾配を使用して精製して、表題化合物、183gを深赤色固体として得た。HPLCMStR079分MH275027701HNMRPpm367626648665712776803857。工程AM1:N2--4-メトキシ-ベンゼン-12-ジアミン--アミンのEtOH懸濁液に、塩化スズ二水和物を添加し、混合物を3時間、70°Cで撹拌した。媒体をrtに冷却した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で処理し、珪藻土で濾過した。固体ケーキをMeOHで洗浄した。濾液を濃縮して、実質的に褐色の水性懸濁液を得て、それをAcOEtで希釈した。相を分離し、水層をAcOEtで逆抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題生成物、23gを褐色固体として得た。HPLCMStR085分MH25002520。工程AM2:--アミン鉱油中60NaHをTHFに懸濁し、白色懸濁液をアルゴン下、0°Cで撹拌した。この混合物に2-クロロ-5-アミノピリジンのTHF溶液を添加し、透明赤色懸濁液とした。添加終了時、反応混合物をrtに温め、30分間撹拌した。混合物をを0°Cに冷却し、24-ジフルオロ-1-ニトロ-ベンゼンのTHF溶液を0°Cでゆっくり添加した。懸濁液を1時間にわたり、撹拌下にrtに温めた。反応物を再び0°Cに冷却し、MeOHを撹拌下に滴下し、水を添加した。混合物を真空下濃縮し、残存懸濁液をジエチルエーテルおよび1NHCl水溶液に分配した。二相媒体をrtで10分間撹拌し、その後ジエチルエーテルおよび1NHCl水溶液を添加し、沈殿を析出させた。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥させて、表題生成物、546gを濃黄色粉末として得た。HPLCMStR144分MH280028201HNMRPpm385656666753796820851962。III化学合成-本発明の化合物実施例1:N-5-クロロ-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド中間体M、2-アセトアミド-5-クロロフェニルボロン酸ピナコールエステルおよびPd4をDMEおよび2MNa2CO3水溶液に懸濁した。得られた反応混合物を17分間、150°Cで、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをEtOAcで濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固し、粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣を最少量のMeOHに溶解し、StratoSpherePLカーボネートカートリッジを通して残存トリフルオロ酢酸を除去した。得られた濾液を蒸発させて、表題化合物、26mgを白色固体として得た。HPLCMStR232分MH50081HNMRPpm195523679702703717719740742751751775943実施例2:N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド中間体M、2-アセトアミドフェニルボロン酸およびPd4をDMEおよび2MNa2CO3水溶液に懸濁した。得られた反応混合物を18時間、90°Cで撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをEtOAcで濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。粗製の媒体をEtOAcに溶解し、水性01N水酸化ナトリウム溶液および塩水で連続的に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の固体を得た。粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で再び乾燥させ、最後に蒸発乾固して、表題生成物、82mgを灰色固体として得た。HPLCMStR119分MH46701HNMRPpm194522678700703719726736737747749774937。実施例3:N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-4-イル-アセトアミド中間体M、4-アセトアミドフェニルボロン酸およびPd4をDMEおよび2MNa2CO3水溶液に懸濁した。得られた反応混合物を17分間、150°Cで、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをEtOAcで濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固し、粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製したの水溶液から100まで14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題化合物、19mgをTFA塩として得た。HPLCMStR122分MH46691HNMRPpm2095587077217277377387497627727868038921012。次の実施例31~325は、実施例3の合成に使用した方法に準じて、中間体Mおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類から合成した。:tR分;:MH;:d6-dmso実施例4:4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イルアミン中間体M、2-アミノフェニルボロン酸ピナコールエステルおよびPd4をDMEに懸濁し、2MNa2CO3水溶液を添加した。得られた反応混合物を17分間、150°Cで、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをEtOAcで濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固し、粗製の生成物シリカゲルクロマトグラフィーで、、溶離剤A中の溶離剤Bの20~80勾配を使用して精製して、表題化合物、1280mgを橙色ガム状物として得た。HPLCMStR127分MH42501HNMRPpm491523668692708710732754764。実施例5:N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-3-シアノ-ベンズアミド4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イルアミンおよびピリジンのCH2Cl2溶液に塩化3-シアノベンゾイルを添加し、得られた混合物をrtで1時間撹拌した。媒体をCH2Cl2で希釈し、01N水酸化ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、最後に減圧下蒸発乾固した。粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題化合物、16mgをTFA塩として得た。HPLCMStR133分MH55401HNMRPpm5576777147257407507657717818068158258951027。次の実施例51~520を、実施例5の合成に使用した方法に準じて、実施例4および種々のアリールアシルクロライド類から合成した。:tR分;:MH;:d6-dmso実施例6:N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-4-メチル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-4-メチル-ビフェニル-2-イルアミンおよびピリジンのCH2Cl2溶液に塩化アセチルを添加し、得られた混合物をrtで1時間撹拌した。媒体をCH2Cl2で希釈し、01N水酸化ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、最後に減圧下蒸発乾固した。粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題化合物、40mgをTFA塩として得た。HPLCMStR131分MH4810。工程1:4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-4-メチル-ビフェニル-2-イルアミン中間体M、2-アミノ-4-メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルおよびPd4をDMEおよび2MNa2CO3水溶液に懸濁した。得られた反応混合物を17分間、150°Cで、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをEtOAcで濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固し、粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題化合物、33mgをTFA塩として得た。HPLCMStR140分MH339。実施例7:2-アミノ-N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イルアミンを、予め製造したtert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸、HATUおよびDIPEAのNMP溶液で5時間、60°Cで処理した。媒体をCH2Cl2で希釈し、01N水酸化ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、最後に減圧下蒸発乾固した。粗製の生成物をCH2Cl2の20TFA溶液で7時間、rtで処理した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を蒸発乾固し、逆相分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題化合物、110mgをTFA塩として得た。HPLCMStR097分間224151HNMRPpm366560717735747763776783807892985。次の実施例71~76を、実施例7の合成に使用した方法に準じて、実施例4および種々の適当に保護されたアミノ酸類から合成した。:tR分;:MH;:d6-dmso実施例8:N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5-メチル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド表題化合物N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5-メチル-ビフェニル-2-イル-アセトアミドを、実施例6で使用した合成方法に準じて、中間体Mから2工程で、第1合成工程で2-アミノ-3-メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルを2-アミノ-4-メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに使用して合成した。HPLCMStR130分MH48101HNMRPpm193238559710717725730745762773781893926。実施例9:シクロヘキサンカルボン酸4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5-メチル-ビフェニル-2-イル-アミド表題化合物シクロヘキサンカルボン酸4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5-メチル-ビフェニル-2-イル-アミド、TFA塩、を、実施例6で使用した合成方法に準じて、中間体Mから2工程で、第1合成工程で2-アミノ-3-メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルを2-アミノ-4-メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに使用し、第二工程で塩化シクロヘキシルカルボニルを塩化アセチルの代わりに使用して合成した。HPLCMStR150分MH54911HNMRPpm122164221238558697715735743762768779893920。実施例10:4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5-フルオロ-ビフェニル-2-イルアミン中間体M、2-アミノ-5-フルオロフェニルボロン酸およびPd4をDMEおよび2MNa2CO3水溶液に懸濁した。得られた反応混合物を17分間、150°Cで、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをEtOAcで濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固し、残渣をCH2Cl2および01N水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。相を分離し、水性部分をCH2Cl2で逆抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で蒸発乾固して、表題化合物を灰色固体として得た。さらなる精製は行わなかった。HPLCMStR136分MH4430222201HNMRPpm485521675700710732750775。実施例11:N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5-フルオロ-ビフェニル-2-イル-アセトアミド表題化合物N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5-フルオロ-ビフェニル-2-イル-アセトアミド、TFA塩を、実施例5で使用した方法に準じる1工程で実施例10の化合物から、塩化アセチルを塩化3-シアノベンゾイルの代わりに使用して合成した。HPLCMStR119分MH48501HNMRppm194559711728725745755762778784894937。実施例12:1-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-3-メチル-ウレア中間体QのCH2Cl2溶液に、ピリジンおよびイソシアン酸メチルを添加し、得られた溶液を、24時間、rtで撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液および塩水で連続的に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2中のTFAの3/7混合物で1時間、rtで処理した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を逆相分取HPLCで精製して、表題化合物、11mgをTFA塩として得た。HPLCMStR118分MH48211HNMRppm265559635710795891。実施例13:1-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-3-エチル-ウレア表題化合物1-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-3-エチル-ウレア、TFA塩を、実施例12で使用した合成方法に準じて、中間体Qから1工程でイソシアン酸エチルをイソシアン酸メチルの代わりに使用して合成した。HPLCMStR123分MH49611HNMRppm102308559645715795894。実施例14:5-クロロ-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-カルボン酸メチルアミド4’-2--tert-ブトキシカルボニルイミノ-3--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5-クロロ-ビフェニル-2-カルボン酸のDMF溶液に、HATUおよびDIPEAを添加した。得られた黄色溶液を5分間、rtで撹拌し、THF中2Mメチルアミン溶液を添加した。混合物をさらに60°Cで1時間撹拌し、10クエン酸水溶液の添加により反応停止させた。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を10クエン酸水溶液および1M水酸化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2に溶解し、TFAで1時間、rtで処理した。混合物を再び蒸発乾固し、残渣をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相をNa2SO4で濃縮乾固した。粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥し、生成物塩をCH2Cl2および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配することにより脱塩して、最後に表題化合物、40mgを白色固体として得た。HPLCMStR131分MH50101HNMRppm262523680770821。工程1:4’-2--tert-ブトキシカルボニルイミノ-3--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5-クロロ-ビフェニル-2-カルボン酸表題化合物4’-2--tert-ブトキシカルボニルイミノ-3--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5-クロロ-ビフェニル-2-カルボン酸を、中間体Pおよび2-カルボキシ-5-クロロフェニルボロン酸から、中間体Qで使用した合成方法に準じて、26時間、90°Cで加熱して合成した。HPLCMStR175分MH58801HNMRppm108539701782。実施例15:N-5-アセチル-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミドジオキサン中の懸濁液としてのN--アセトアミド、ビスジボロン、Pd2Cl2および酢酸カリウムを、シュレンク管中、アルゴン下で80°Cで150分間撹拌した。反応物を冷却し、セライトパッドで濾過した。パッドをEtOAcで洗浄し、濾液を蒸発乾固した。残渣をDMEに溶解し、中間体M、Pd4、Na2CO3を添加した。得られた反応混合物を17分間、150°Cで、マイクロ波照射下に撹拌した。媒体をセライトパットで再び濾過し、それをEtOAcで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、溶離剤A中の溶離剤Bの0~100勾配で溶出するアミン官能化シリカでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを集め、蒸発させて、表題化合物、82mgを褐色固体として得た。HPLCMStR114分MH5091。実施例16:N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-2-イル-アセトアミド表題化合物N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-2-イル-アセトアミドを、中間体MおよびN--アセトアミドから、実施例15に使用した合成方法に準じて合成した。HPLCMStR153分MH55111HNMRPpm1955369578095。実施例17:N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド表題化合物N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イル-アセトアミドを、中間体MおよびN--アセトアミドから、実施例15に使用した合成方法に準じて合成した。HPLCMStR155分MH53501HNMRPpm201559717739762784798890949。実施例18:N-5-tert-ブチル-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド表題化合物N-5-tert-ブチル-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミドを、中間体MおよびN--アセトアミドから、実施例15に使用した合成方法に準じて合成した。HPLCMStR140分MH5231。実施例19:N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5--ビフェニル-2-イル-アセトアミド表題化合物N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5--ビフェニル-2-イル-アセトアミドを、中間体MおよびN-2-ブロモ-4--フェニル-アセトアミドから、実施例15に使用した合成方法に準じて合成した。HPLCMStR099分MH5110。実施例20:N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5--ビフェニル-2-イル-アセトアミドN-5-アセチル-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミドのTHF溶液に、Ar下、MeMgBrを滴下した。得られた反応混合物を1時間、rtで撹拌し、おおよそ30HPLCUV変換を生じた。水で反応停止させ、CH2Cl2で希釈した。相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、濃残渣。粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製しの水溶液から70までの14分間にわたる勾配で精製して、生成物含有フラクションを集め、凍結乾燥し、表題化合物、8mgをそのTFA塩として得た。HPLCMStR193分MH52481HNMRPpm164203570710790873894。実施例21:N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-6-メチル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド表題化合物N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-6-メチル-ビフェニル-2-イル-アセトアミドを、中間体MおよびN--アセトアミドから、実施例15に使用した合成方法に準じて合成した。HPLCMStR218分MH48081HNMRPpm190216577713790936。実施例22:N--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-フェニル-ピリジン-2-イル-アセトアミド中間体S、N--アセトアミドおよびPd4をDMEおよび2MNa2CO3水溶液に懸濁した。得られた反応混合物を17分間、150°Cで、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをEtOAcで濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固し、粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製した01TFAの溶液から65までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル1NH4OHで溶出する分取シリカ薄層クロマトグラフィーでさらに精製して、表題化合物、73mgを固体として得た。HPLCMStR202分MH5027。実施例23:N--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-フェニル-ピリジン-3-イル-アセトアミド表題化合物N--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-フェニル-ピリジン-3-イル-アセトアミドを、中間体SおよびN--アセトアミドから、逆相分取HPLC精製工程後の薄層クロマトグラフィーを必要としない以外、実施例22で使用した方法に準じて合成した。HPLCMStR208分MH50211HNMRPpm203523686702725738754771788807981。実施例24:N-4’-2-イミノ-3--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド4-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、2-アセトアミドフェニルボロン酸およびPd4のDMEおよび2M炭酸ナトリウム水溶液中の混合物を、密閉加圧バイアル中、18時間、90°Cで撹拌した。温度を150°Cまで挙げて、Boc保護基を熱的除去した。反応混合物をMeOHで希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをEtOAcで濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。残渣をEtOAcに溶解し、01N水酸化ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で蒸発乾固して、粗製の固体を得た。粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製したの溶液から80までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残存TFA塩をCH2Cl2および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配して、最後に表題生成物、47mgを遊離塩基として得た。HPLCMStR115分MH47211HNMRPpm1945386847027387609391119。実施例25:N-5-クロロ-4’-2-イミノ-3--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド4-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、2-アセトアミド-5-クロロフェニルボロン酸およびPd4のDMEおよび2M炭酸ナトリウム水溶液中の混合物を、密閉加圧バイアル中、18時間、90°Cで撹拌した。この後、2-アセトアミド-5-クロロフェニルボロン酸およびPd4を添加し、温度を150°Cに上げて、出発物質から生成物への完全な変換とBoc保護基の熱的除去を行った。反応混合物をMeOHで希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをEtOAcで濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。残渣をEtOAcに溶解し、01N水酸化ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で蒸発乾固して、粗製の固体を得た。粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製したの溶液から80までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残存TFA塩をCH2Cl2および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配して、最後に表題生成物、41mgを遊離塩基として得た。HPLCMStR126分MH50611HNMRPpm1945496917117407738058701040。次の実施例251から256は、実施例25の方法に準じて、中間体Oおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類から合成した。:tR分;:MH;:d6-dmso;A4-アセチルアミノ-3--安息香酸メチルエステルを使用して合成。BN--アセトアミドから中間体Uの合成に使用した方法に準じて得たN-4-シアノ-2--フェニル-アセトアミドを使用して合成。実施例26:5-クロロ-4’-2-イミノ-3--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-カルボン酸メチルアミド4-2--tert-ブトキシカルボニルイミノ-3--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル溶液に、HATU、DIPEAを添加した。この混合物を5分間、rtで撹拌し、THF中2Mメチルアミン溶液を添加した。反応混合物を60°Cに加熱し、1時間撹拌した。媒体をEtOAcで希釈し、01N水酸化ナトリウム水溶液、10クエン酸水溶液および塩水で連続的に洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。得られた残渣をCH2Cl2に溶解し、TFAで90分間、rtで処理した。媒体をCH2Cl2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を蒸発乾固した。粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製したの溶液から80までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残存TFA塩をCH2Cl2および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配して、最後に表題生成物、28mgを遊離塩基として得た。HPLCMStR133分MH50601HNMRPpm2655406757708201119。工程1:4-2--tert-ブトキシカルボニルイミノ-3--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-3--2--tert-ブトキシカルボニルイミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、2-カルボキシ-5-クロロフェニルボロン酸およびPd4のDMEおよび2M炭酸ナトリウム水溶液中の混合物を、密閉加圧バイアル中、18時間、90°Cで撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをEtOAcで濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。残渣をEtOAcに溶解し、01N水酸化ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で蒸発乾固して、粗製の固体を得た。得られた粗製の表題化合物、495mgを精製せずに次工程に使用した。HPLCMStR107分MH6931。実施例27:rac-N-5--4’-2-イミノ-3--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミドN-5-アセチル-4’-2-イミノ-3--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミドのMeOH溶液に、NaBH4を添加し、得られた混合物を10分間、rtで撹拌した。媒体を蒸発乾固し、CH2Cl2および1M水酸化ナトリウム水溶液に分配した。相を分離し、水性部分をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた青色固体は表題化合物、48mgであることが示され、それはさらに精製しなかった。HPLCMStR101分MH51611HNMRPpm140193478520540687619351120。実施例28:6-アセチルアミノ-4’-2-イミノ-3--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-3-カルボン酸ジメチルアミド4-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-アセチルアミノ-NN-ジメチル-3--ベンズアミドおよびPd4のDMEおよび2M炭酸ナトリウム水溶液中の混合物を、密閉加圧バイアル中、1時間、90°Cで撹拌した。反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、それをEtOAcで濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中0溶離剤B:89/10/1から溶離剤A中100溶離剤Bの勾配溶出を使用して精製した。生成物含有フラクションを集め、濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、TFAで、1時間、rtで処理した。媒体をCH2Cl2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物、48mgを灰色固体として得た。HPLCMStR099分MH54311HNMRPpm1983015426757669451121。実施例29:6-アセチルアミノ-4’-2-イミノ-3--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-3-カルボン酸アミド表題化合物を、実施例28の合成に使用した方法に準じて、4-アセチルアミノ-3--ベンズアミドを4-アセチルアミノ-NN-ジメチル-3--ベンズアミドの代わりに使用して合成した。HPLCMStR095分MH51511HNMRPpm198554678059451125。実施例30:N--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-フェニル-ピリジン-3-イル-アセトアミド中間体V、N--アセトアミドおよびPd4のDMEおよび2M炭酸ナトリウム水溶液中の混合物を、密閉加圧バイアル中、1時間、90°Cで撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをEtOAcで濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製した01TFAの溶液から75までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をTFAで5分間、rtで処理し、媒体を水およびMeOHの添加により反応停止させた。溶液を蒸発乾固し、残渣をCH2Cl2および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配して、最後に表題生成物、14mgを遊離塩基として得た。HPLCMStR112分MH507250921HNMRPpm2045406726967067307347557707878089831120。実施例31:N--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-フェニル-ピリジン-2-イル-アセトアミド中間体V、N--アセトアミドおよびPd4のDMEおよび2M炭酸ナトリウム水溶液の中の混合物を、密閉加圧バイアル中、1時間、90°Cで撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、それをEtOAcで濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製した01TFAの溶液から75までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をTFAで5分間、rtで処理し、媒体を水およびMeOHの添加により反応停止させた。溶液を蒸発乾固し、残渣をCH2Cl2および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配して、最後に表題生成物、6mgを遊離塩基として得た。HPLCMStR112分MH50725092。実施例32:N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-3’-メチル-ビフェニル-2-イル-アセトアミドN-4’--3’-メチル-ビフェニル-2-イル-アセトアミドのMeCN懸濁液にヨウ化カリウムおよび臭化2-クロロベンジルを添加した。得られたスラリーを110°Cで10分間、マイクロ波照射下に加熱した。残渣をCH2Cl2に溶解し、01M水酸化ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製したの溶液から80までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題生成物、18mgをそのTFA塩として得た。HPLCMStR124分MH481048301HNMRPpm195219562698715739755762773894920。工程1:N-4’--3’-メチル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド中間体D、2-アセトアミドフェニルボロン酸およびPd4のDMEおよび2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物を、密閉加圧バイアル中、2時間、90°Cで撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、珪藻土パットで濾過し、それをEtOAcで濯いだ。得られた有機濾液を蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物236mgを得て、それをさらに精製せずに使用した。HPLCMStR096分MH3571。実施例33:N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-2’-メチル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド表題化合物N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-2’-メチル-ビフェニル-2-イル-アセトアミドを、実施例32の合成に使用した方法に準じて、第一工程で中間体Eを中間体Dの代わりに使用して合成した。HPLCMStR124分MH481048301HNMRppm189218559715725750760775889。実施例34:N--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピリジン-3-イル-フェニル-アセトアミド表題化合物N--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピリジン-3-イル-フェニル-アセトアミドを、実施例2の合成に使用した方法に準じて、中間体Wを中間体Mの代わりに使用して合成した。HPLCMStR113分MH468。実施例35:N--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピリジン-3-イル-フェニル-N-メチル-アセトアミド表題化合物N--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピリジン-3-イル-フェニル-N-メチル-アセトアミドを、実施例2の合成に使用した方法に準じて、中間体Wを中間体Mの代わりに使用し、N-メチル-N-2--フェニル-アセトアミド-フェニル-アセトアミドのメチル化により得たを2-アセトアミドフェニルボロン酸の代わりに使用して合成した。HPLCMStR113分MH482。実施例36:N-5-クロロ-4’-3--2-イミノ-7-メチル-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド表題化合物を、実施例1の合成に使用した方法に準じて、中間体Zを中間体Mの代わりに使用して合成した。HPLCMStR140分MH515517。実施例37:N-4’-3--2-イミノ-7-メチル-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5-メチル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド表題化合物を、実施例1の合成に使用した方法に準じて、中間体Zを中間体Mの代わりに使用し、中間体Xを2-アセトアミド-5-クロロフェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに使用して合成した。HPLCMStR1330分MH495497。実施例38:N-4’--5-メチル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド中間体Y、臭化ベンジルおよびKIのアセトニトリル懸濁液を110°Cで10分間、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を真空下濃縮乾固した。粗物質をEtOAcに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製したの溶液から80までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題生成物、25mgをそのTFA塩として得た。HPLCMStR131分MH4610。実施例40:N-5-クロロ-4’-2-イミノ-3--7-メチル-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド中間体AA、2-アセトアミド-5-クロロフェニルボロン酸、ピナコールエステル、Pd2Cl2および2MNa2CO3のDME中の混合物を、150°Cで16分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。相を分離し、水相をEtOAcで洗浄し、有機物をNa2SO4で濃縮乾固した。残渣を5分間TFAで処理し、水で反応停止させた。媒体をCH2Cl2および水で希釈し、固体NaHCO3を使用して塩基性化した。相を分離し、水性部分をCH2Cl2で洗浄し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製したの溶液から80までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をAcOEtおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で分配してTFA塩を除去し、有機部分を乾燥して、表題化合物、16mgを白色固体として得た。HPLCMStR124分MH520052201HNMRPpm1852015466556686706836917017177287507547657667797878098601036。次の実施例401から402を、実施例40の合成に使用した方法に準じて、中間体AAおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類から合成した。:tR分;:MH;:d6-dmso実施例41:N-5-クロロ-4’-3--56-ジフルオロ-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド表題化合物を、実施例32の合成に使用した方法に準じて、中間体ABをN-4’--3’-メチル-ビフェニル-2-イル-アセトアミドの代わりに使用して合成した。HPLCMStR238分MH53705390。実施例42:N-5-クロロ-4’-56-ジフルオロ-2-イミノ-3--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド表題化合物を、実施例38の合成に使用した方法に準じて、中間体ABを中間体Yの代わりに使用し、中間体Nを臭化ベンジルの代わりに使用して合成し、Boc保護基を実施例40に記載の合成方法に従い除去した。HPLCMStR123分MH54205440。実施例43:N--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピリダジン-3-イル-フェニル-アセトアミド表題化合物を、実施例1の合成に使用した方法に準じて、中間体ACを中間体Mの代わりに使用して合成した。HPLCMStR111分MH502950491HNMRPpm2035637207367397527627717857968408519421035。次の実施例431から433を、実施例43の合成に使用した方法に準じて、中間体ACおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類から合成した。実施例44:N--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピリダジン-3-イル-フェニル-アセトアミド表題化合物を、実施例24の合成に使用した方法に準じて、中間体ADを中間体Oの代わりに使用して合成した。HPLCMStR153分MH47391HNMR1HNMRPpm21160366468069771273574175475476376477378783984786296110651089。次の実施例441から442を、実施例44の合成に使用した方法に準じて、中間体ADおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類から合成した。:tR分;:MH;:d6-アセトン実施例45:N--2-イミノ-7-メチル-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピリダジン-3-イル-フェニル-アセトアミド表題化合物を、実施例15の合成に使用した方法に準じて、中間体AEを中間体Mの代わりに使用して合成した。HPLCMStR203分MH524852681HNMRPpm1912002675617177267467648018208338498559061072。次の実施例451から452を、実施例45の合成に使用した方法に準じて、中間体AEおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類から合成した。:tR分;:MH;:d6-dmsoまたは特定した溶媒実施例46:N--7-メチル-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピリダジン-3-イル-フェニル-アセトアミド表題化合物を、実施例25の合成に使用した方法に準じて、中間体AFを中間体Oの代わりに使用して合成した。HPLCMStR112分MH522052401HNMRppm19621054567768569370370973975579482384585110461136。次の実施例461から465を、実施例46の合成に使用した方法に準じて、中間体AFおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類から合成した。:tR分;:MH;:d6-dmsoまたは特定した溶媒実施例47:N--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピリジン-2-イル-フェニル-アセトアミド1--3--13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミン、2-アセトアミド-5-クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル、Pd2Cl2および水性2MNa2CO3のDME中の混合物を150°Cで16分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。相を分離し、水相をEtOAcで洗浄し、有機物をNa2SO4で濃縮乾固した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの25~100勾配を使用して精製して、表題化合物、82mgを白色固体として得た。HPLCMStR221分MH502050401HNMRPpm2145285736837097147387397527918168278288428609071198。工程1:1--3--13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミン中間体BのMeCN懸濁液に、ヨウ化カリウムおよび臭化2-クロロベンジルを添加した。得られたスラリーを110°Cで10分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体を蒸発乾固した。粗物質を水およびCH2Cl2に溶解した。混合物を振盪し、相を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の固体を得た。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの10~100勾配を使用して精製して、表題化合物、260gを黄色固体として得た。HPLCMStR105分MH368937091HNMRPpm520584663718721740754775816870。次の実施例471から479を、実施例47の合成に使用した方法に準じて、中間体Bおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類から合成した。:tR分;:MH;:他に指定しない限りd6dmsoppm実施例48:N--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピリジン-2-イル-フェニル-アセトアミド78純度N-2-5--ピリジン-2-イル-4-クロロ-フェニル-アセトアミドのMeCN懸濁液に、ヨウ化カリウムおよび中間体Nを添加した。得られたスラリーを110°Cで10分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体を蒸発乾固した。粗物質を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびEtOAcに溶解した。混合物を振盪し、相を分離した。有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の固体を得た。粗製の固体をCH2Cl2およびTFAに溶解し、得られた混合物をrtで30分間撹拌した。媒体を蒸発乾固し、逆相分取HPLCの水溶液から70までの14分間にわたる勾配で精製して、生成物含有フラクションを集め、凍結乾燥し、表題化合物をそのTFA塩として得た。塩をEtOAcに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄したおよび有機部分を最後にNa2SO4で蒸発乾固して、表題化合物、29mgを黄色固体として得た。HPLCMStR245分MH507050901HNMRPpm21755268169071773175279182383386091010461191。工程1:N-2-5--ピリジン-2-イル-4-クロロ-フェニル-アセトアミド1--1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミン、2-アセトアミド-5-クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル、Pd4および水性2MNa2CO3のDME中の混合物を150°Cで17分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体をMeOHで希釈し、珪藻土で濾過し、蒸発乾固した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。相を分離し、有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、生成物、625mg、78UVダイオードアレイ純度を濃油状物として得た。粗物質をさらに精製せずに次工程で使用した。HPLCMStR105分MH37803800。次の実施例481から482を、実施例48の合成に使用した方法に準じて、中間体Bおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類から合成した。:tR分;:MH;:d6-アセトン実施例49:N--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピリジン-2-イル-4-クロロ-フェニル-アセトアミド表題化合物を、実施例48の合成に使用した方法に準じて、中間体AGを中間体Nの代わりに使用して合成した。HPLCMStR121分MH5081HNMRPpm2105486867097127347487587597677898128198288339001129。実施例50:N--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピリジン-2-イル-フェニル-アセトアミドN-2-5--ピリジン-2-イル-4-クロロ-フェニル-アセトアミドのアセトニトリル溶液に、中間体NおよびKIを添加した。得られた反応混合物を110°Cで10分間、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、AcOEtに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をTFAで5分間、rtで処理し、水で反応停止させた。媒体をAcOEtおよび水で希釈し、固体NaHCO3を使用して塩基性化した。相を分離し、水相をAcOEtで洗浄し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製したの溶液から80までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をAcOEtおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配してTFA塩を除去し、有機部分で乾燥させて、表題化合物、20mgを白色固体として得た。HPLCMStR208分MH525052701HNMRPpm21754666467567769370171773475279381682983184086291010431198。工程1:N-2-5--ピリジン-2-イル-4-クロロ-フェニル-アセトアミド1--6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミン、2-アセトアミド-5-クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル、Pd2Cl2および水性2MNa2CO3のDME中の混合物を150°Cで16分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体をEtOAcで希釈し、FlorisilTMで濾過し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、生成物を濃油状物として得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの0~100勾配を使用して精製して、表題生成物、103gを褐色固体として得た。HPLCMStR101分MH396039801HNMRPpm2116516786957227537908168288901135。次の実施例501から502を、実施例50の合成に使用した方法に準じて、中間体Cおよび種々のアリールボロン酸類またはボロン酸エステル類から合成した。実施例503から506を、実施例50の合成に使用した方法に準じて、N-2-5--ピリジン-2-イル-4-クロロ-フェニル-アセトアミドおよび脚注に特定した種々のアルキルブロマイドから合成した。:tR分;:MH;:他に特定しない限りd6-dmsoppm;a1-ブロモメチル-2-クロロ-ベンゼンを使用して合成。b中間体AGを使用して合成。c市販の4-クロロメチル-1H-インダゾールを使用して合成。d中間体AHを使用して合成。実施例51:N--2--メチルイミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド中間体MのMeCN溶液にヨウ化メチルを添加した。得られた溶液を80°Cで2時間撹拌した。媒体を冷却し、蒸発乾固した。媒体をH2Cl2に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相をさらにCH2Cl2で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の油状物を得た。油状物をDMEに溶解し、2-アセチルアミノフェニルボロン酸、Pd4および水性2MNa2CO3を連続的に添加した。得られた混合物を150°Cで15分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体をEtOAcで希釈し、FlorisilTMおよびNa2SO4の連続プラグで濾過した。プラグをEtOAcで洗浄し、合わせた有機物を濃縮して、褐色油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの20~100勾配を使用して精製して、表題生成物、14mgを白色固体として得た。HPLCMStR221分MH481048311HNMRPpm186260514664681687694708729737740742745752757761941。次の実施例511から513を、実施例51の合成に使用した方法に準じて、中間体Mおよび種々の市販のアルキルアイオダイド類またはブロマイド類から合成した。:tR分;:MH;a中間体Xを2-アセチルアミノフェニルボロン酸の代わりに使用して合成した。実施例52:NN-5-クロロ-4’-2-シクロプロピルイミノ-3--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミドN-5-クロロ-4’--ビフェニル-2-イル-アセトアミドのMeCN溶液に中間体N、KIを添加した。得られた透明溶液を110°Cで10分間撹拌した。媒体を蒸発乾固し、得られたガラス状物をTFAで10分間処理した。その後、媒体を蒸発乾固した。粗製の生成物を逆相分取HPLCで精製したの溶液から80までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題生成物をそのTFA塩として得た。生成物をCH2Cl2および飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配することによりその塩から遊離し、最後に遊離の表題化合物、9mgを得た。HPLCMStR230分MH5460。工程1:N-5-クロロ-4’--ビフェニル-2-イル-アセトアミド1--1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-シクロプロピル-アミン、2-アセトアミド-5-クロロフェニルボロン酸、ピナコールエステル、Pd2Cl2および水性2MNa2CO3のDME中の混合物を150°Cで16分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体をEtOAcでろ過し、FlorisilTMおよびNa2SO4の連続プラグで濾過した。プラグをEtOAcで洗浄し、合わせた有機物を濃縮して、褐色油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤B0~100勾配を使用して精製して、表題生成物、39mgを無色樹脂として得た。HPLCMStR108分MH41714191。工程2:1--1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-シクロプロピル-アミン1--2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾールのiPrOH中125MHClに、シクロプロパンアミンを添加した。得られた透明溶液を150°Cで120分間、マイクロ波照射下に撹拌した。媒体を蒸発させて、粗製の油状物を得た。粗物質をEtOAcに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの5~50勾配を使用して精製して、表題生成物、157mgを白色固体として得た。HPLCMStR107分MH32793299。工程3:1--2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール1--13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンのPOCl3溶液を、還流で3時間撹拌した。媒体をrtに冷却した。混合物をよく撹拌している飽和重炭酸ナトリウム水溶液に極めてゆっくり添加し、さらに固体NaHCO3を添加して塩基性pHを維持した。水性懸濁液をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の褐色油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの0~10勾配を使用して精製して、表題生成物、571mgを白色固体として得た。HPLCMStR160分MH306930891HNMRPpm713730774工程4:1--13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オンN1-ベンゼン-12-ジアミンのCH2Cl2溶液にカルボニルジイミダゾールを添加した。得られた褐色溶液を還流で60分間撹拌した。媒体を蒸発乾固した。粗物質をEtOAcに溶解し、1MHCl水溶液で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の固体、739mg、91、95UV純度を得た。HPLCMStR139分MH289291。実施例53:N-5-クロロ-4’-3--2-イソプロピルイミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド表題化合物を、実施例52の合成に使用した方法に準じて、工程2でイソプロピルアミンをシクロプロパンアミンの代わりに使用して合成した。HPLCMStR138分MH54815501。実施例68:N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド中間体LのMeCN懸濁液にヨウ化カリウムおよび臭化2-フルオロベンジルを添加した。得られたスラリーを110°Cで8分間、マイクロ波照射下に加熱した。媒体を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発乾固した。粗製の残渣を逆相分取HPLCで精製したの溶液の勾配溶出。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題化合物、203mgをそのTFA塩として得た。HPLCMStR113分MH4510。次の実施例681から683を、実施例68の合成に使用した方法に準じて、市販の臭化ベンジル類または中間体AGから合成した。実施例69:N-5-クロロ-4’-6-フルオロ-2-イミノ-3--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド粗製の4-3--5-フルオロ-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよびTFAのCH2Cl2溶液を、30分間、rtで撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、CH2Cl2で希釈した。相を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機部分をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色残渣。残渣を溶離剤A中の溶離剤Bの5~100勾配を使用する2連続シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物、20mgを固体として得た。HPLCMStR144分MH52411HNMRPpm1965406586786846917017017127297417437507517717819391121工程1:4-3--5-フルオロ-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルN-4’--5-クロロ-ビフェニル-2-イル-アセトアミド、中間体NおよびKIのアセトニトリル懸濁液を110°Cで10分間、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗物質をAcOEtに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の表題生成物、70mgを褐色油状物として得て、それを次工程に直接使用した。工程2:N-4’--5-クロロ-ビフェニル-2-イル-アセトアミド中間体HのDMEおよびNa2CO3溶液懸濁液に2-アセトアミド-5-クロロフェニルボロン酸、ピナコールエステルおよびPd4を添加した。得られた混合物を17分間、150°Cで、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物ACOEtで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題生成物を褐色固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。HPLCMStR108分MH39503970。実施例70:N-4’-3--6-フルオロ-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5-クロロ-ビフェニル-2-イル-アセトアミドN-4’--5-クロロ-ビフェニル-2-イル-アセトアミド、中間体AGおよびKIのアセトニトリル懸濁液を110°Cで10分間、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗物質をAcOEtに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をTFAで5分間、rtで処理した。水、CH2Cl2を添加した。媒体を重炭酸ナトリウムをゆっくり添加して、注意深く塩基性化し、相を分離した。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの10~100勾配を使用して精製して、表題生成物、136mgを固体として得た。HPLCMStR195分MH525052701HNMRPpm196553673684700720731742750756760773833936。実施例71:N-5-クロロ-4’-3--6-フルオロ-2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド3--1--5-フルオロ-13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミンのDMEおよびNa2CO3溶液懸濁液に2-アセトアミド-5-クロロフェニルボロン酸、ピナコールエステルおよびPd4を添加した。得られた混合物を17分間、150°Cで、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をACOEtで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を逆相分取HPLCで精製したの溶液の0~100の勾配溶出。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固して、表題化合物、70mgをそのTFA塩として得た。HPLCMStR134分MH51895210。工程1:3--1--5-フルオロ-13-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-イリデンアミン中間体H、臭化2-クロロベンジルおよびKIのアセトニトリル懸濁液を110°Cで10分間、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗物質をCH2Cl2および水に分配し、相を分離し、水性部分をさらにCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの10~100勾配を使用して精製して、表題生成物、339mgを固体として得た。HPLCMStR125分MH431。実施例72:N-5-クロロ-4’-3--2-イミノ-5-メチル-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミド表題化合物を、実施例71の合成に使用した方法に準じて、工程1で中間体AKを中間体Hの代わりに使用して合成した。HPLCMStR140分MH51505170。実施例73:N-5-クロロ-4’-7-クロロ-2-イミノ-3--23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ビフェニル-2-イル-アセトアミドN-4’--5-クロロ-ビフェニル-2-イル-アセトアミドをMeCNに溶解し、中間体N、KIを添加した。得られた反応混合物を10分間、110°Cで、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、CH2Cl2で希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの30~100勾配を使用して精製して、Boc保護された表題生成物、26mgを固体として得た。固体をCH2Cl2に溶解し、TFAを添加して、Boc脱保護を行った。得られた反応混合物を1時間、rtで撹拌して、蒸発乾固した。得られた残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの70~100勾配を使用して精製して、最後に表題生成物、14mgを固体として得た。HPLCMStR106分MH539854181HNMRPpm1885426707606401123。工程1:N-4’--5-クロロ-ビフェニル-2-イル-アセトアミド中間体ALのDME溶液に2-アセトアミド-5-クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル、Pd4および2MNa2CO3の水溶液を添加した。得られた反応混合物を150°Cで17分間、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土で濾過して、それをEtOAcで洗浄した。合わせた有機相を蒸発乾固した。残渣をアミノ誘導体化シリカゲルクロマトグラフィーで、溶離剤A中の溶離剤Bの0~100勾配を使用して精製して、表題生成物、165mgを固体として得た。HPLCMStR106分MH41104130。実施例74:N--6-メトキシ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピリジン-2-イル-フェニル-アセトアミド表題化合物を、実施例73の合成に使用した方法に準じて、工程1において中間体AMを中間体ALの代わりに使用して合成した。HPLCMStR213分MH537153921HNMRPpm21136754566066968869470672974475379081682183390311121139。実施例75:N--2-イミノ-6-メトキシ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-ピリジン-2-イル-フェニル-アセトアミド表題化合物を、実施例73の合成に使用した方法に準じて、工程1において中間体AMを中間体ALの代わりに使用し、臭化2-クロロベンジルを中間体Nの代わりに使用して合成した。Boc-脱保護工程は省略した。HPLCMStR225分MH532153411HNMRPpm2113745566797197317397437517687948168348418979111122。実施例76:N-4’-3--2-イミノ-23-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル-5-クロロ-ビフェニル-2-イル-アセトアミドN-4’--5-クロロ-ビフェニル-2-イル-アセトアミドをMeCNに溶解した。中間体AH、KIを添加した。得られた反応混合物を10分間、110°Cで、マイクロ波照射下に撹拌した。媒体をrtに冷却した。固体を濾過により除去し、ケーキをCH2Cl2およびMeOHで洗浄し、合わせた濾液を蒸発乾固した。粗製の残渣を逆相分取HPLCで精製したの溶液から65までの14分間にわたる勾配。生成物含有フラクションを集め、蒸発乾固した。残渣をMeOHに溶解し、MP-カーボネート樹脂カートリッジで脱塩した。最終の蒸発および乾燥により、純粋表題化合物、8mgを固体として得た。HPLCMStR203分MH508051001HNMRPpm196558690705727737747759771781939。工程1:N-4’--5-クロロ-ビフェニル-2-イル-アセトアミド中間体AをDMEに溶解し、2-アセトアミド-5-クロロフェニルボロン酸ピナコールエステル、Pd4および2MNa2CO3の水溶液を添加した。得られた反応混合物を150°Cで17分間、マイクロ波照射下に撹拌した。媒体をMeOHで希釈し、珪藻土のパッドを通し、それをEtOAcで洗浄した。合わせた有機相を蒸発乾固して、粗製の表題化合物、880mgを得て、それをさらに精製せずに使用した。HPLCMStR120分MH37713791。IV生物学IGF1-RおよびInsRチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての式xの化合物の効果を次のとおり証明できる:BaF3-Tel-IGF1-RおよびBaF3-InsRは、それぞれヒトTELとIGF-1Rのキナーゼドメインの間のSer-Arg-リンカーにより連結されたキナーゼ活性化融合体およびヒトTELとインスリン受容体のキナーゼドメインの融合体で安定にトランダクションすることによりIL-3となっているBaF3マウスプロB細胞リンパ腫細胞誘導体BaF3細胞株はGermanCollectionofMicroorganismsandCellCulturesBraunschweigGermanyから入手可能であるである。細胞を、2L-グルタミンおよび10ウシ胎児血清を添加したRPMI-1640で培養する。野生型、非トランスフェクトBaF3細胞を上記媒体10U/mlIL-3に維持し、非選択的、一般的増殖阻害化合物の同定に使用する。細胞を、96ウェルプレートの190μl新鮮培地に播種する。10μl20x化合物溶液を添加する。内部対照として、キナーゼ阻害剤PKC412を慣習的に使用する。DMSOで処理した対照細胞を増殖参照として使用する。加えて、プレートブランク値を100μlの培地のみを含み、細胞がないウェルで慣習的に決定する。IC50決定を、試験化合物の、10μMから始まる8個の3倍連続希釈に基づき行う。細胞を48時間、37°Cおよび5CO2でインキュベーション後、細胞生存能に対する阻害剤の効果を、基本的に先にに記載のとおり、レサズリンナトリウム塩色素還元アッセイで行う。簡単に言うと、20μl色素溶液をウェルあたりに添加し、プレートを6時間、37°Cおよび5CO2でインキュベートする。その後、蛍光をSaphireII96ウェルプレートリーダーを以下の励起544nmおよび発光590nmの設定で使用して測定する。データ解析のために、プレートブランク値を全データ点から減ずる。特定試験化合物濃度の細胞増殖および生存能に対するアッセイを100と設定した培地のみで処理した細胞から得たブランク補正読み取り値のパーセンテージとして表す。IC50値はXLfitで、標準4パラメータロジスティックモデル205または他の一般的カーブ適合ソフトウェアを適用して測定する。高スループットを達成するために、細胞生存能アッセイを384ウェル形式で行うこともできる。簡単に言うと、4500の新たに希釈した細胞を54μl/ウェルで384ウェルプレートに液体ディスペンサーを使用して分配する。6μl10x化合物溶液を細胞プレートに添加する。内部対照として、キナーゼ阻害剤PKC412を慣習的に添加する。DMSOで処理した対照細胞を増殖参照として使用する。加えて、プレートブランク値を60μlの培地のみを含み、細胞がないウェルで慣習的に決定する。用量応答効果を、10μMから出発する3倍連続化合物希釈により決定する。細胞を48時間、37°Cおよび5CO2でインキュベーション後、化合物の細胞増殖/生存能に対する高架を6μlレサズリンナトリウム塩色素溶液/ウェルで評価する。さらに6時間、37°Cおよび5CO2でインキュベーション後、蛍光をInfinitiM1000マイクロプレートリーダーで、それぞれ544nmおよび590nmに励起および発光を設定して測定する。データ解析のために、プレートブランク値を全データ点から減ずる。IC50値は上記のとおり4パラ-メータロジスティック適合モデルで決定できる。:96ウェルプレートフォーマット;:384ウェルプレートフォーマットV医薬製剤錠剤実施例に記載した式の化合物50mgを含み、以下の組成を有する錠剤を慣用法で製造する:組成物:活性成分50mg;小麦デンプン150mg;ラクトース125mg;コロイド状ケイ酸125mg;タルク225mg;ステアリン酸マグネシウム25mg;計:3625mg。製造:活性成分を小麦デンプンの一部、ラクトースおよびコロイド状ケイ酸と混合し、混合物を篩過させる。小麦デンプンの別の一部を、水浴中、5倍量の水でペースト状にし、粉末混合物をわずかに可塑性の塊が得られるまでペーストと練る。可塑性物質を約3mmメッシュサイズを篩過させ、乾燥させ、得られた乾燥顆粒を再び篩過させる。残った小麦デンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混ぜ入れ、混合物を圧縮して、145mg重量で、割線を有する錠剤を形成。軟カプセル各50mgの活性成分、例えば実施例1~88のいずれか一つに記載の式の化合物を含む5000軟ゼラチンカプセルを慣用法で製造する:組成物:活性成分250g;Lauroglykol2リットル製造:粉砕した活性成分をLauroglykolに懸濁し、湿式粉砕機で粉砕し、約1~3μmの粒子径とする。混合物の0419gずつをカプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに充填する。