"式I:の化合物の結晶性遊離塩基形態IIIを調製するためのプロセスであって、該プロセスは:aカップリング試薬の存在下で、式8:の化合物と式9:の化合物とをカップリングさせて、式10:の化合物を生じる工程;b還元剤の存在下で、式10の化合物および式11:の化合物の還元的アミノ化により、式Iの化合物を生じる工程であって、ここで、水の共沸蒸留は、該還元剤の添加の前に上昇した温度で実施され、かつ還元的アミノ化は、室温で実施される、工程;c工程bの生成物と酢酸イソプロピルとを接触させ、任意に結晶性遊離塩基形態IIIの種結晶を添加して、固体を形成し、結果として生じる固体を単離する工程;ならびにd工程cの生成物とトルエンとを接触させ、任意に結晶性遊離塩基形態IIIの種結晶を添加して、固体を形成し、結果として生じる固体を結晶性遊離塩基形態IIIとして単離する工程を包含し、ここで、工程aおよび工程bは、工程a由来の中間体の単離をせずに、同じ反応混合物中で実施される、プロセス。工程aは、メチルテトラヒドロフラン中で実施される、請求項1に記載のプロセス。工程aにおける前記カップリング試薬は、4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウム化合物である、請求項1~2のいずれか一項に記載のプロセス。工程bにおける前記上昇した温度は、約40~70°Cの範囲内である、請求項1~3のいずれか一項に記載のプロセス。工程bにおける前記還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである、請求項1~4のいずれか一項に記載のプロセス。式8:の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは:a還元剤の存在下で、式3:の化合物および式6:の化合物の還元的アミノ化により、式7:の化合物を生じる工程;ならびにb式7の化合物を脱ベンジル化して、式8の化合物を生じる工程を包含し、ここで、工程aおよび工程bは、工程a由来の中間体の単離をせずに、同じ反応混合物中で実施される、プロセス。工程aおよびbは、メチルテトラヒドロフラン中で実施される、請求項6に記載のプロセス。工程aにおける前記還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである、請求項6~7のいずれか一項に記載のプロセス。式3の化合物は、i式1:の化合物であって、ここで、各Rは独立してC1-6アルキルであるか、または一緒になってジオキサンもしくはジオキソランを形成する、式1の化合物のカルボベンジルオキシ保護により、式2:の化合物を生じる工程、およびii式2の化合物のアセタール脱保護により、式3の化合物を生じる工程を包含するプロセスによって調製される、請求項6~8のいずれか一項に記載のプロセス。工程iiおよび工程aは、工程ii由来の中間体の単離をせずに同じ反応混合物中で実施される、請求項9に記載のプロセス。メチルテトラヒドロフラン中で実施される、請求項9に記載のプロセス。工程iは、式1の化合物およびクロロギ酸ベンジルを組み合わせることを含む、請求項9に記載のプロセス。本発明は、Woollhamに対する米国特許出願公開第2011/0015163号において記載されているビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステルの結晶性遊離塩基形態IIIを調製するためのプロセスに関する。形態IIIは、6.6±0.1、13.1±0.1、18.6±0.1、19.7±0.1、および20.2±0.1の2θ値における回折ピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とし、かつ、さらに、8.8±0.1、10.1±0.1、11.4±0.1、11.6±0.1、14.8±0.1、15.2±0.1、16.1±0.1、16.4±0.1、16.9±0.1、17.5±0.1、18.2±0.1、19.3±0.1、19.9±0.1、20.8±0.1、21.1±0.1、21.7±0.1、および22.3±0.1から選択される2θ値における5つ以上の追加の回折ピークを有することを特徴とする。本発明の一態様は、式I:の化合物の結晶性遊離塩基形態IIIを調製するためのプロセスであって、このプロセスは:aカップリング試薬の存在下で、式8:の化合物を式9:の化合物とカップリングさせて、式10:の化合物を生じる工程、b還元剤の存在下で、式10の化合物および式11:の化合物の還元的アミノ化により、式Iの化合物を生じる工程であって、ここで、水の共沸蒸留は、還元剤の添加の前に上昇した温度で実施され、かつ還元的アミノ化は、室温で実施される、工程、c工程bの生成物と酢酸イソプロピルとを接触させ、任意に結晶性遊離塩基形態IIIの種結晶seedcrystalを添加して、固体を形成し、結果として生じる固体を単離する工程、ならびにd工程cの生成物とトルエンとを接触させ、任意に結晶性遊離塩基形態IIIの種結晶を添加して、固体を形成し、結果として生じる固体を結晶性遊離塩基形態IIIとして単離する工程を包含し、ここで、工程aおよび工程bは、工程a由来の中間体の単離をせずに、同じ反応混合物中で実施される、プロセスに関する。本発明はさらに、結晶性遊離塩基形態IIIを調製するのに有用な中間体を調製するための改良されたプロセスに関する。したがって、本発明の別の態様は、式8:の化合物を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは:a還元剤の存在下で、式3:の化合物および式6:の化合物の還元的アミノ化により、式7:の化合物を生じる工程、ならびにb式7の化合物を脱ベンジル化して、式8の化合物を生じる工程を含み、ここで、工程aおよび工程bは、工程a由来の中間体の単離をせずに、同じ反応混合物中で実施される。本発明は、式3:の化合物を調製するための改良されたプロセスであって、i式1:式中、各Rは独立して、C1-6アルキルであるか、または一緒になってジオキサンもしくはジオキソランを形成するの化合物のカルボベンジルオキシ保護carbobenzyloxyprotectionにより、式2:の化合物を生じる工程、およびii式2の化合物のアセタール脱保護により、式3の化合物を生じる工程を含むプロセスにも関する。一実施態様において、式3の化合物は、最初に単離されることなく、式8の化合物の合成において直接用いることができる。本発明の詳細な説明本発明は、式8の化合物、および式Iの化合物の結晶性遊離塩基形態IIIを調製するための新規のプロセスに関する。数ある利点のうち、式8の化合物を調製するためのプロセスおよび結晶性遊離塩基を調製するためのプロセスは、中間体反応生成物の単離をせずに単一の反応容器中で実施され、それにより他のプロセスと比較して、廃棄物の発生が少なく、該プロセスの全体的な効率および収量を改良する。定義本発明の化合物およびプロセスについて記載する場合、以下の用語は、別段の記載がない限り、以下の意味を有する。加えて、本明細書で使用する場合、単数形a、an、およびtheには、使用された文脈に明確に別段の指示がない限り、対応する複数形が含まれる。用語を含むcomprising、を含むincluding、および有するは、包括的であるよう意図されており、列挙された要素以外の追加の要素があってもよいことを意味する。本明細書で使用される成分の量、分子量等の特性、反応条件等を表すすべての数は、別段の記載がない限り、すべての場合において用語約によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、本明細書で示される数は、本発明が得ようとする所望の特性に応じて変動してもよい近似値である。少なくとも、かつ特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限するための試みとしてではなく、各数は、少なくとも、報告される有意な数字を鑑み、かつ通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。本明細書で使用する場合、句式を有するまたは構造を有するは、制限することを意図するのではなく、用語を含むcomprisingが普遍的に用いられるのと同じ様式で用いられる。本明細書で使用される他の用語はすべて、該用語の属する技術分野において当業者によって理解されるような通常の意味を有するよう意図される。プロセス条件具体的なプロセス条件すなわち、結晶化温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等が与えられているが、他のプロセス条件も、別段の記載がない限り使用することができることが認識される。本発明の方法において記載されるモル比は、当業者に利用可能な種々の方法によって容易に決定することができる。例えば、このようなモル比は、1HNMRによって容易に決定することができる。あるいは、元素分析およびHPLC法を、モル比を決定するために使用することができる。本発明のプロセスにおいて使用するのに好適な不活性希釈剤としては、例示としてであって制限するわけではないが、酢酸、テトラヒドロフランTHF、2-メチルテトラヒドロフランMeTHF、アセトニトリルMeCN、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドDMSO、トルエン、ジクロロメタンDCM、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルt-ブチルエーテル、クロロホルムCHCl3、四塩化炭素CCl4、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール等の有機希釈剤が挙げられる。水性希釈剤も用いてもよく、例としては、水ならびに塩基性および酸性の水性希釈剤が挙げられる。前述の希釈剤のうちのいずれかの組み合わせも考えられる。本発明のプロセスにおいて使用するのに好適な数多くの塩基がある。例示的な有機塩基として、例示としてであって制限するわけではないが、第一級アルキルアミン例えば、メチルアミン、エタノールアミン、トリス緩衝剤等、第二級アルキルアミン例えば、ジメチルアミン、メチルエタノールアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIPEA等、第三級アミン例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン等を含むアミン;水酸化アンモニウムおよびヒドラジン等のアンモニア化合物;水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属水酸化物;金属水素化物;ならびに酢酸ナトリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩が挙げられる。例示的な無機塩基として、例示としてであって制限するわけではないが、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩;炭酸カルシウム等の他の炭酸塩;ならびにリン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩が挙げられる。すべての反応は典型的に、約-78°C~約110°Cの範囲内の温度、例えば室温で実施される。いくつかの場合、反応を室温で実施し、実際の温度測定を行わなかった。室温が、実験室環境における周囲温度と通常関連している範囲内の温度を意味するものとして取られ得ることが理解され、典型的には約25°C~約30°Cの範囲である。他の場合、反応を室温で実施し、温度を実際に測定および記録した。反応は、薄層クロマトグラフィーTLC、高速液体クロマトグラフィーHPLC、および/またはLCMSの使用によって、完了までモニターしてもよい。反応は、数分で完了してもよく、数時間、典型的には1~2時間~48時間まで、または3~4日まで等の数日間かかってもよい。上記プロセスの完了の際に、結果として生じる生成物は、所望の生成物を得るためにさらに処理されてもよい。例えば、該生成物は、以下の手順、すなわち濃縮または分配例えば、EtOAcと水との間、またはEtOAc中の5THFと1Mリン酸との間、抽出例えば、EtOAc、CHCl3、DCM、HClを使用、洗浄例えば、エタノール、ヘプタン、飽和水性NaCl、飽和NaHCO3、Na2CO35、CHCl3、または1MNaOHを使用、蒸留、乾燥例えば、MgSO4上、Na2SO4上、窒素下、または減圧下、沈殿、濾過、結晶化例えば、エタノール、ヘプタン、または酢酸イソプロピルから、および/あるいは濃縮例えば、真空下のうちの1以上に供されてもよい。より具体的には、結晶化プロセスの完了の際に、結晶性化合物は、沈殿、濃縮、遠心分離、乾燥例えば、室温で等の任意の従来手段によって、反応混合物から単離することができる。式8の化合物を調製するためのプロセスは、2工程で実施され、中間体反応生成物の単離をせずに、単一の反応容器中で実施される。一般に、単一の反応容器中で実施される多工程プロセスのために、不活性希釈剤は、各工程において使用される材料に適合するよう選択される。一実施態様において、不活性希釈剤は、式8の化合物を調製するのに使用される2工程の各々において同じであり、特定の実施態様において、不活性希釈剤はメチルテトラヒドロフランである。上記プロセスの第一の工程は、化合物7を形成する還元的アミノ化反応である。この工程は、約1当量の化合物6を約1当量の化合物3および1当量以上の還元剤と組み合わせることを包含する。典型的には、上記還元剤を、メチルテトラヒドロフラン等の不活性希釈剤中で化合物6と化合物3の混合物に添加する。一実施態様において、約1.5~2.5当量の還元剤が、化合物6の量および化合物3の量に基づいて用いられ、別の実施態様において、約2.0当量が用いられる。好適な還元剤としては、金属水素化物試薬およびボラン還元剤が挙げられる。例示的な金属水素化物試薬として、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド等が挙げられる。例示的なボラン還元剤として、ボランジメチルスルフィド複合体、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、ボラン1,2-ビスt-ブチルチオエタン複合体、ボランt-ブチルアミン複合体、ボランジt-ブチルホスフィン複合体、ボラン-テトラヒドロフラン複合体等が挙げられる。特定の一実施態様において、該還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。化合物7の形成は、典型的には約-5°C~約10°Cの範囲の温度で実施され、一実施態様においては、約0°Cの温度において実施される。該反応は、典型的には約5~約60分間進行することができ、一実施態様においては、約10~約20分間進行することができる。第二の工程は、化合物7の脱ベンジル化によって化合物8を生じることである。典型的には、脱ベンジル化は、パラジウム触媒等の触媒の存在下で、水素またはギ酸アンモニウムを使用して行うことができる。代表的な触媒として、例示としてであるが、炭素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム等が挙げられる。この反応は、典型的には約20~40°Cの範囲の温度、典型的には約25°Cで、約2~6時間、または該反応が実質的に完了するまで実施される。一般には、この反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、メチルテトラヒドロフラン等の不活性体inert中で実施される。該反応の完了の際、化合物8は、典型的には、抽出、再結晶化、クロマトグラフィー等の従来手順を用いて単離される。一実施態様において、式8の化合物は、メチルt-ブチルエーテルおよびイソプロパノールを用いた再結晶化によって単離される。式3の化合物を、化合物1式中、各Rは独立して、C1-6アルキルであるか、または一緒になってジオキサンもしくはジオキソランを形成するのカルボベンジルオキシ保護によって化合物2を生じた後、化合物2のアセタール脱保護をすることによって調製する。化合物1は市販されるか、または当該技術分野で周知の技術によって容易に合成されるかのいずれかである。例示的なC1-6アルキル基としてメチルおよびエチルが挙げられ、例示的なジオキサン基およびジオキソラン基として1,3-ジオキサンおよび1,3-ジオキソランが挙げられる。典型的には、アセタール化合物1を不活性希釈剤中に溶解した後、塩基に添加する。一実施態様において、1当量の化合物1を1当量以上の塩基と組み合わせる。次に、アセタールの保護を、クロロギ酸ベンジルの添加によって行う。一般に、過剰量の化合物1を、クロロギ酸ベンジルの量に基づいて用い、典型的には約1~約2当量のアセタール化合物1を用い、別の実施態様では、約1.7~約1.8当量を用いる。一実施態様において、該塩基は、アルカリ金属炭酸塩であり、特定の一実施態様においては炭酸カリウムである。典型的には、このプロセスは、中間体反応生成物の単離をせずに、単一の反応容器中で実施される。一般に、単一の反応容器中で実施される多工程プロセスのために、不活性希釈剤は、各工程において使用される材料と適合するよう選択される。一実施態様において、不活性希釈剤は、化合物3を調製するのに使用される2工程の各々において同じであり、特定の実施態様において、不活性希釈剤はメチルテトラヒドロフランである。クロロギ酸ベンジルの添加は発熱性であるので、次に、典型的にはアセタール-塩基混合物を低温で維持する。一実施態様において、アセタール-塩基混合物は、約0°C~約10°Cの範囲の温度で維持され、一実施態様においては、約0°C~約5°Cの範囲の温度で維持する。クロロギ酸ベンジルの添加後、反応混合物は、典型的にはほぼ室温で維持される。化合物1および化合物2は、Rとして示されるアセタール保護基を有しており、該保護基は、アセタールに共有結合した基であり、これは、アセタールが望ましくない反応を受けるのを防止するが、好適な試薬による該保護基の処理の際にアセタールをアルデヒドに変換できる。代表的なアセタール保護基として、C1-6アルキル、ジオキサン、ジオキソラン等が挙げられるが、それらに限定されない。特定の一実施態様において、アセタール保護基はメチルである。他の代表的なアセタール保護基は、例えば、T.W.GreeneおよびG.M.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第3版,Wiley,NewYork,1999において記載されている。上記プロセスの第二の工程は、化合物2からアセタール保護基Rを除去して、アルデヒド化合物3を提供することを包含する、アセタール脱保護工程である。標準的な脱保護技術ならびに、HClおよびTFA等の試薬を用いて、アセタールをアルデヒドに変換する。T.W.Greene上述も参照されたい。容易に入手可能な化合物の保護の後の酸性条件下での脱保護は、Martinら1987J.Org.Chem.52:1962-1972においても記載されている。典型的には、化合物2および脱保護試薬は、不活性希釈剤中で組み合わされる。この脱保護工程は、典型的には約10°C~約30°Cの範囲の温度で実施され、一実施態様においては、約15°C~約25°Cの範囲の温度で約20~約28時間実施され、一実施態様においては、約18時間または該反応が実質的に完了するまで実施される。一実施態様において、脱保護試薬は3NHCl等のHClであり、不活性希釈剤はメチルテトラヒドロフランである。一実施態様において、化合物3は、単離せずに化合物8の合成において直接使用することができる。式6のカルバメート化合物を、イソシアネート化合物4をフェノール化合物5で処理した後、アミノ保護基の除去によって調製する。ほぼ等モル量のイソシアネート化合物およびフェノール化合物を、N-ヒドロ-C-アルコキシ付加反応において組み合わせ、カルバメートを形成する。ベンジル保護基は、還元によって、例えば、ギ酸アンモニウムおよび、パラジウム等のVIII族金属触媒との反応によって除去することができる。式Iの化合物を調製するためのプロセスを4つの工程において実施し、最初の2工程を単一の反応容器中で、中間体反応生成物の単離をせずに実施する。一般に、単一の反応容器中で実施される多工程プロセスのために、不活性希釈剤は、各工程において使用される材料と適合するよう選択される。一実施態様において、不活性希釈剤は、式Iの化合物を調製するのに使用される最初の3工程の各々において同じであり、特定の実施態様において、不活性希釈剤はメチルテトラヒドロフランである。上記プロセスの第一の工程は、化合物10を形成するカップリング反応である。この工程は、1当量以上のアミン-カルボン酸カップリング試薬の存在下で、約1当量のアミン化合物8を1当量以上のカルボン酸化合物9と組み合わせて、化合物10を形成することを包含する。化合物9は市販されており、市販されている出発材料および従来試薬を使用する従来手順によっても調製することができる。典型的には、アミンおよびカルボン酸は、カップリング試薬の存在下で不活性希釈剤中で組み合わされ、反応混合物を形成する。一実施態様において、約1~約2当量のカルボン酸がアミンの量に基づいて使用され、別の実施態様においては、約1.0当量が使用される。一実施態様において、約1~約2当量のカップリング試薬がアミンの量に基づいて使用され、別の実施態様においては、約1.1当量が使用される。好適なアミン-カルボン酸カップリング試薬として、4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリドDMTMMCl、テトラフルオロボラートDMTMMBF4、およびヘキサフルオロホスフェートDMTMMPF6;2-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェートHCTU、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートBOP、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBOP、およびO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU;ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドEDC、およびカルボニルジイミダゾールCDI;等が挙げられる。一実施態様において、該カップリング試薬は、4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウム化合物、特にDMTMMClである。カップリング反応は、典型的には室温で実施され、一実施態様においては、室温で約8~約24時間実施され、または化合物10の形成が実質的に完了するまで実施される。化合物10の形成が実質的に完了すると、あらゆる固体を濾過して除くことができ、濾液をさらに処理した後、次の工程において使用することができる。このような処理には、濾液をNaHCO3溶液で洗浄すること、層を分離すること、有機層をNaCl溶液で洗浄すること、層を分離すること、水性層を廃棄することが含まれ得る。結果として生じる溶液は、例えば、減圧下かつ室温で濃縮された後に、次の工程において使用されてもよい。上記プロセスの第二の工程は、式Iの化合物単離されていない形態を形成する還元的アミノ化反応である。この工程は、約1当量の化合物10を1当量以上の化合物11および1当量以上の還元剤と組み合わせることを包含する。化合物11は市販されており、市販されている出発材料および従来試薬を使用する従来手順によっても調製することができる。この還元的アミノ化工程は、上昇した温度で実施され、水の共沸蒸留を実施した後に還元剤を添加する。典型的には、上昇した温度は、約40~70°Cの範囲内であり、一実施態様においては、約55~65°Cの範囲内である。共沸蒸留は、一般にはメタノール、エタノール、またはイソプロパノール等の低分子量アルコールを用いて実施する。共沸蒸留の使用は、副反応としてのアルデヒド還元を回避し、かつ副生成物の形成を最小化する。典型的には、還元剤は、イソプロパノール等の不活性希釈剤中で、化合物10および化合物11の混合物に添加される。一実施態様においては、化合物10の量に基づいて、約2.0~4.0当量の還元剤を使用しかつ約1.0~3.0当量の化合物11を使用し、別の実施態様においては、約3.0当量の還元剤および約2.0当量の化合物11を、1.0当量の化合物10に基づいて使用する。好適な還元剤としては、本明細書で記載されるように、金属水素化物試薬およびボラン還元剤が挙げられる。特定の一実施態様において、還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。還元的アミノ化工程は、典型的には約0°C~約65°Cの範囲の温度で実施され、一実施態様においては、約55°C~約65°Cの範囲の初期の上昇した温度の後、ほぼ室温に冷却され、還元剤の添加の間、約15°C~約20°Cの範囲の温度にさらに冷却され、最終的には、反応混合物は室温に加温される。上記プロセスの第三の工程は、式Iの化合物単離されていない形態を酢酸イソプロピルと接触させることを包含し、一実施態様においては、この後、結晶性遊離塩基形態IIIを用いた種結晶添加が続く。典型的には、種結晶は、Woollhamに対する米国特許出願公開第2011/0015163号において記載されているように調製することができる。一実施態様において、種結晶は微粒子化されている。この工程は、典型的にはほぼ室温で初期に実施される。スラリーを形成した後、温度を低下させて沈殿を促進してもよく、一般には約0°C~約10°Cの範囲の温度に冷却される。次に、固体式Iの化合物、単離された固体を濾過し、一般には、酢酸イソプロピルで洗浄して乾燥させた後、次の工程において使用する。上記プロセスの第四の工程は、式Iの化合物単離された固体をトルエンと接触させることを包含し、一実施態様においては、その後、結晶性遊離塩基形態IIIを用いて種結晶添加する。一実施態様において、種結晶は微粒子化されている。この工程は、典型的には上昇した温度で、例えば約75°C~約90°Cの範囲の温度で初期に実施される。次に、温度を低下させて沈殿を促進してもよく、一般には約45°C~約65°Cの範囲の温度にまず冷却した後、ほぼ室温に冷却する。次に、固形生成物を濾過および乾燥させる。粉末X線回折の分野で周知のように、粉末X線回折PXRDスペクトルの相対的なピークの高さは、試料調製および機器の幾何学的形状に関連するいくつかの因子に依存しているのに対し、ピーク位置は、実験の詳細に対して比較的非感受性である。固形生成物についてのPXRDパターンを評価し、Woollhamに対する米国特許出願公開第2011/0015163号において記載されている結晶性遊離塩基形態IIIについてのPXRDとの比較に基づいて、結晶性遊離塩基形態IIIであると決定した。本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製するための具体的な反応条件および他の手順に関するさらなる詳細を、下記に示される実施例において記載する。以下の調製および実施例を提供して、本発明の具体的な実施態様を説明する。しかしながら、これらの具体的な実施態様は、具体的に示されない限り、何ら本発明の範囲を制限するよう意図するものではない。以下の略語は、別段の記載がない限り、以下の意味を有しており、本明細書で使用されるあらゆるその他の略語でかつ定義されていないものは、それらの標準的な意味を有する。AcOH酢酸EtOAc酢酸エチルEtOHエタノールIPAイソプロパノールiPrOAc酢酸イソプロピルMeCNアセトニトリルMeOHメタノールMTBEメチルt-ブチルエーテルMeTHF2-メチルテトラヒドロフランNaHBOAc3ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド。本明細書で使用されるが定義されていないあらゆるその他の略語は、それらの標準的な、一般に許容される意味を有する。別段の記載がない限り、試薬、出発材料、および溶媒をSigma-Aldrich、Fluka等の商業的供給元から購入し、さらなる精製をせずに使用した。調製1ビフェニル-2-イル-カルバミン酸ピペリジン-4-イルエステルビフェニル-2-イソシアネート97.5g、521mmolおよび1-ベンジルピペリジン-4-オール105g、549mmolを共に70°Cで12時間加熱した。次に、この混合物を50°Cに冷却し、EtOH1Lを添加した後、6MHCl191mLを緩徐に添加した。次に、結果として生じる混合物を周囲温度に冷却した。ギ酸アンモニウム98.5g、1.6molを添加した後、窒素ガスを溶液中で20分間激しく発泡させた。活性炭担持パラジウム20g、10重量乾燥ベースdrybasisを添加し、この混合物を40°Cで12時間加熱した後、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、1MのHCl40mLを粗製の残渣に添加した。この混合物のpHを10NのNaOHでpH12に調整した。水性層をEtOAc2×150mLで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物155gを得た。HPLC10-70Rt=2.52;m/z:C18H20N2O2について算出された[MH]297.15、実測値297.3。実施例1工程A:2,2-ジメトキシエチルメチルカルバミン酸ベンジルエステルK2CO313.8g、100mmol、1.76当量およびH2O46mLを混合して、均質な溶液を形成した。この溶液を20°Cに冷却した。N-メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール12.8mL、100mmol、1.8当量およびMeTHF50mLを添加した。結果として生じる混合物を2°Cに冷却した。クロロギ酸ベンジル8.1mL、56.7mmol、1.0当量を注射器によって10分間にわたって添加した添加は発熱性であった。。この混合物を室温で反応完了まで維持した。層を分離し、有機層を1NのHCl50mLで洗浄し、次の工程において直接使用した。工程B:メチル-2-オキソエチルカルバミン酸ベンジルエステル先の工程由来の混合物を3NのHCl溶液70mLと組み合わせ、結果として生じる混合物を22°Cで18時間撹拌して、透明な均質な淡黄色の溶液を得た。固体のNaHCO3をこの溶液に添加して、pHを中性にした。層を分離し、水性層をMeTHF20mLで逆抽出back-extractした。有機層を組み合わせ、飽和NaHCO3溶液50mLで洗浄した。層を分離し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、表題化合物11.9gを淡黄色の油状物として得た。工程C:ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-[2-ベンジルオキシカルボニルメチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステルビフェニル-2-イル-カルバミン酸ピペリジン-4-イルエステル31.1g、105mmol、1.0当量およびMeTHF150mLを混合した。MeTHF150mL中のメチル-2-オキソエチルカルバミン酸ベンジルエステル23g、113.4mmol、1.05当量の溶液を調製し、エステル混合物に添加した。結果として生じる混合物を30°Cに数分間加熱した後、室温に1時間かけて冷却した。次に、この混合物を3°Cに冷却し、この温度を1時間維持した。NaHBOAc335.1g、170mmol、2.0当量を少量ずつ添加し、この間、内部温度を7±1°Cに維持した。添加後、この混合物を、反応が完了するまで、室温へ加温させた。NaHCO3の飽和溶液3000mLを添加し、20分間撹拌し、層を分離した。これを反復した後、有機層をNa2SO4上で乾燥させた。この材料を濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物43gを粘性のある無色~淡黄色の油状物として得、これを精製せずに次の工程において直接使用した。工程D:ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-メチルアミノエチルピペリジン-4-イルエステルビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-[2-ベンジルオキシカルボニルメチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステル53g、105mmol、1当量、MeOH250mL、およびMeTHF50mLを窒素下で組み合わせた。10炭素担持パラジウム0.8gを添加し、水素をこの混合物中へと1分間発泡させた。この反応容器を密封し、水素下で大気圧で3時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、固体をMeTHF10mLで洗浄した。濾液および洗浄液washを組み合わせ、減圧下で濃縮した250mLを取り出した。MTBE100mLを添加し、この溶液を再度減圧下で濃縮した100mLを取り出した。MTBE200mLを添加し、この溶液に数ミリグラムのビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-メチルアミノエチルピペリジン-4-イルエステルを用いて種結晶添加し、この混合物を3時間維持した。固体を回収し、この容器およびフィルターケーキfiltercakeをMTBE2×15mLで洗浄した。この材料を乾燥させて、13.2gの表題化合物99.5純粋を得た。このプロセスを反復して、表題化合物12.5g、98.6純粋を得た。濾液および洗浄液を組み合わせ、減圧下で濃縮した。MTBE150mLを添加し、この溶液に数ミリグラムのビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-メチルアミノエチルピペリジン-4-イルエステルを用いて種結晶添加し、この混合物を20時間維持した。固体を回収し、容器およびフィルターケーキをMTBE2×15mLで洗浄した。この材料を乾燥させて、表題化合物5g、90純粋を得た。3つの収穫物それぞれ13g、12g、4.5gの一部をIPA90mLに取り、組み合わせた。結果として生じるスラリーを45°Cに加熱した後、室温に1時間かけて冷却した。このスラリーを25°Cで5時間撹拌した。固体を回収し、IPA2×15mLで洗浄した。次に、固体を1時間乾燥させて、表題化合物25g、99を超えて純粋を得た。実施例2すべての容積およびモル当量は、ビフェニル-2-イル-カルバミン酸ピペリジン-4-イルエステルに対して相対的に与えられる。工程A:2,2-ジメトキシエチルメチルカルバミン酸ベンジルエステルK2CO38.4kg、60mol、1.8当量およびH2O49.3kg、2.6容積を反応容器中に置き、撹拌した。N-メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール6.5kg、54mol、1.6当量およびMeTHF20.2kg、2.9容積を添加した。結果として生じる混合物を5°Cに冷却した。クロロギ酸ベンジル6.8kg、37.6mol、1.1当量を約30分の時間をかけて添加し、その間、温度を10°C未満に維持した。この供給ラインfeedlineをMeTHF4.3kgですすいだ。次に、この混合物を5°Cに維持し、1時間撹拌した。層を分離し、有機層を1NのHCl14.3kg、11.7mol、1.4容積で洗浄し、次の工程において直接使用した。工程B:メチル-2-オキソエチルカルバミン酸ベンジルエステル先の工程由来の混合物を水23.4kg、2.9容積および30塩酸13.1kg、107.7mol、1.1容積と組み合わせた。水5.1kgを使用して、この供給ラインをすすいだ。温度を25~30°Cに調整し、反応を16~24時間実行した。25NaOH溶液11.8kg、71.1mol、2.2当量をこの溶液に添加して、pHを調整し、相分離を得た。層を分離し、水性層をMeTHF10.0kg、1.1容積で逆抽出した。水性層を廃棄し、有機層を組み合わせた。MeTHF4.4kgを使用して、この供給ラインをすすいだ。有機物を飽和NaHCO3溶液14.6kg、15.6mol、1.1容積で洗浄した。層を分離し、有機層をNa2SO42.5kg、17.6mol上で60~90分間乾燥させた。乾燥剤を濾過し、残留している固体をMeTHF8.8kg、1容積で洗浄した。この反応容器を水およびMeOHで洗浄した後、次の工程を続行した。工程C:ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-[2-ベンジルオキシカルボニルメチルアミノエチル]ピペリジン-4-イルエステルMeTHF中先の工程由来の生成物およびMeTHF28.5kg中のビフェニル-2-イル-カルバミン酸ピペリジン-4-イルエステル10.0kg、32.6mol、1.0当量を反応容器中に置き、30°Cに1時間加熱した。次に、この混合物を5°Cに冷却した。NaHBOAc310.0kg、45.8mol、1.4当量を40分の時間をかけて少量ずつ添加し、その間、温度を20°C未満に維持した。次に、この混合物を30分間撹拌した。追加のNaHBOAc30.5kgを添加し、反応を完了まで進行させた。NaHCO3の飽和溶液14.3kg、15.3mol、1.1容積を添加し、10分間撹拌した。水性相を分離および廃棄した。33NaOH溶液15.8kg、129.9mol、4.0当量をこの反応混合物に添加して、pHを8~12の範囲になるよう調整した。水40kgを2回で添加した後、相分離が生じた。飽和NaHCO37.1kg、7.6mol、0.7容積をこの反応混合物に添加し、10分間撹拌した。水性相を分離および廃棄した。追加の水4.9kgを添加して、あらゆる残留している塩を溶解し、減圧蒸留を45°Cの最高温度で実施して、溶媒の一部7.2容積を除去した。MeOH56.1kg、7.2容積をこの反応混合物に添加した後、次の工程を続行した。工程D:ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-メチルアミノエチルピペリジン-4-イルエステル10炭素担持パラジウム0.4kg、0.03重量、Degussatype101NE/Wを上記反応混合物に添加した。30±5°Cおよび4バールの圧力の反応条件を用いて、水素化反応を実施して、ベンジルオキシカルボニル保護基を除去した。この反応を完了するまで実行した。次に、この混合物を濾過し、フィルターケーキをMeOH8.0kg、1.0容積で洗浄した。この反応をきれいな容器中で続行し、これに水素化反応由来のMeTHF/MeOH中の生成物の溶液を加えた。3-メルカプトプロピルシリカ0.6kg、0.07重量、Silicycleを添加した。MeOH4.8kgを使用して、この供給ラインをすすいだ。この反応混合物を25±5°Cで14~72時間撹拌した。活性炭0.7kg、0.07重量を添加し、この混合物を30分間撹拌した。この混合物を濾過し、フィルターケーキをMeOH1.0容積で洗浄した。この反応をきれいな容器中で続行し、これにMeTHF/MeOH中の生成物の溶液を加え、MeOH4.2kgを使用して、この供給ラインをすすいだ。この混合物を40~45°Cに加熱し、減圧蒸留を実施して、最終容積を5.6容積にしたメタノールの除去。2-プロパノール40.2kg、5.0容積を添加し、容積が2.5容積に減少するまで、蒸留を続行した。次に、固体を濾過により単離し、MTBE1.5容積で洗浄して、生成物を湿潤ケーキ8.6kg、96.8の純度として得た。該ケーキを反応容器に加え、追加の2-プロパノール1.9容積を添加した。この混合物を40±5°Cに加温し、その温度に2時間維持した。次に、この混合物を最短4時間かけて20°Cに徐々に冷却した後、5~10°Cに能動的に冷却した後、2時間撹拌した。この生成物を濾過し、結果として生じるケーキをMTBE1.0容積で洗浄した。次に、この固体を大気条件下で乾燥させて、表題化合物6.6kg、98.5の純度を得た。実施例3ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-{2-[4-カルバモイルベンゾイルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステルの結晶性遊離塩基形態III工程A:ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-{2-[4-ホルミルベンゾイルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル4-カルボキシベンズアルデヒド9g、60mmol、1.0当量およびビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-2-メチルアミノエチルピペリジン-4-イルエステル21.2g、60mmol、1.0当量をMeTHF115mL中で組み合わせた。この混合物を0.5時間撹拌し、粘性のあるスラリーを形成した。追加のMeTHF50mLを添加して、自由に流動するスラリーを形成した。4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド18g、63mmol、1.1当量、97純粋を2回で添加し、漏斗を追加のMeTHF50mLですすいだ。この混合物を室温で一晩撹拌した。MeCN50mLを添加し、この混合物を濾過した。この固体をMeTHF30mLで洗浄した。濾液および洗浄液を組み合わせ、飽和NaHCO3溶液100mLを添加し、10分間撹拌した。層を分離し、飽和NaCl溶液100mLを添加し、10分間撹拌した。層を分離し、水性層を廃棄した。結果として生じる溶液を減圧下で濃縮し、室温で3日間保管した後、次の工程において直接使用した。工程B:ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-{2-[4-カルバモイルベンゾイルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル単離されていない形態イソニペコタミド15.4、120mmol、2.0当量およびIPA200mLを、先の工程由来のビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-{2-[4-ホルミルベンゾイルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステルの溶液に添加した。液体200mLを蒸留して除き、追加のIPA400mLを減圧下、60°Cで添加した。液体400mLを1.5時間の時間をかけて蒸留して除き、追加のIPA600mLを添加した。液体100mLを蒸留して除き、残留している溶液を30°Cに冷却して、濁った白色の混合物を得た後、これをNa2SO418gに添加した。フラスコをIPA100mLですすぎ、この溶液に添加した。結果として生じる混合物を室温に冷却し、AcOH20mL、360mmol、6.0当量を添加した。この混合物を18°Cに氷浴で冷却し、NaHBOAc338.2g、180mmol、3.0当量を5分間かけて添加した。この混合物を25°Cに加温し、該温度に2時間維持した。溶媒を減圧下で除去し、残留している材料を次の工程において直接使用した。工程C:ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-{2-[4-カルバモイルベンゾイルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステル単離された固体iPrOAc300mLを上記材料に添加した後、水200mLを添加した。この溶液のpHをpH1に3NのHCl約150mLを用いて調整した。層を分離し、有機層を廃棄した。水性層を回収し、iPrOAc300mLを添加した。この溶液のpHを塩基性pHに50重量NaOH約100mLを用いて調整した。結果として生じる混合物を15分間撹拌し、層を分離した。有機層を濾過し、ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-{2-[4-カルバモイルベンゾイルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステルの微粒子化した結晶性遊離塩基形態III、Woollhamに対する米国特許出願公開第2011/0015163号において記載されているとおりに調製したを用いて種結晶添加し、室温で一晩撹拌して、白色のスラリーを得た。撹拌を室温で8時間、および5°C低温室で16時間続行した。この混合物を圧力下で緩徐に濾過した。ケーキを冷iPrOAc2×20mLで洗浄し、窒素下で乾燥させて、白色の固体27.5gを得た。この材料をさらに、30°Cの真空オーブンで24時間乾燥させて、25.9gを得た。工程D:ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-{2-[4-カルバモイルベンゾイルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステルの結晶性遊離塩基形態III上記白色の固体5g、60mmol、1.0当量をトルエン75mL中に溶解し、結果として生じる混合物を82°Cに加熱して、透明な溶液を得た。この溶液を濾過した。固体をトルエン2×5mLで洗浄し、濾液および洗浄液を組み合わせた。この混合物を60°Cに冷却し、ビフェニル-2-イル-カルバミン酸1-{2-[4-カルバモイルベンゾイルメチルアミノ]エチル}ピペリジン-4-イルエステルの微粒子化した結晶性遊離塩基形態III、Woollhamに対する米国特許出願公開第2011/0015163号における実施例3において記載されているとおりに調製したを用いて種結晶添加した。この混合物を55°Cに2時間維持した後、室温に油浴で一晩約16時間冷却した。次に、結果として生じるスラリーを濾過し、ケーキを3時間乾燥させて、固形の白色材料4.6gを得た。この材料をさらに、30°Cの真空オーブンで24時間乾燥させてさらなる重量損失を呈さなかった、表題化合物4.6gを得た。上記生成物を粉末X線回折、示差走査熱量測定、および熱重量測定分析によって分析し、Woollhamに対する米国特許出願公開第2011/0015163号において記載されているビフェニル-2-イルカルバミン酸1-2-{[4-4-カルバモイルピペリジン-1-イルメチルベンゾイル]メチルアミノ}エチルピペリジン-4-イルエステルの結晶性遊離塩基形態IIIであると決定した。本発明を、その具体的な態様または実施態様に関して記載したが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができ、または等価の物に置き換えることができることが、当業者によって理解される。加えて、適用可能な特許の法典および規制によって認められる程度まで、本明細書で挙げられたすべての刊行物、特許、および特許出願は、各文書が本明細書で引用により個々に組み込まれていた場合と同じ程度まで、それらの内容が全体として引用により本明細書により組み込まれる。"