"式IIIの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、[式中Qは、C=O、SO2またはCR4R5n3であり;n1は、1、2または3であり;n2は、1または2であり;n3は、0、1、2または3であり;によって表される環は、アルキル、ハロ、オキソ、OR6、NR6R7またはSR6によって随意に置換され;R2は、以下のヘテロアリール系から選択され、随意に置換され;R3~R7は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、またはシクロアルキルアルキニルであり、随意に置換されArは、単環式アリール、二環式アリール、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールでありX2およびX3は、Ar上で不在または置換基のいずれかであり、かつ独立して、Y2-Z2およびY3-Z3の形態であり、Z2およびZ3はArに付着され;Y1は、O、CO2、NR8、SO2NR8、NR8SO2、NR8COまたはN含有ヘテロアリールであり;Y2およびY3は、独立して、H、ハロゲン、OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CO2R8、CONR8R9、NR8C=OR9、NR8C=OOR9、OC=ONR8R9、NR8C=ONR9R10、N含有複素環およびN含有ヘテロアリールからなる群から選択されZ1、Z2およびZ3は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、複素環、複素環アルキル、複素環アルケニル、複素環アルキニル、および不在からなる群から選択され;R8~R10は、独立して、不在、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、複素環アルキル、複素環アルケニル、複素環アルキニルまたは複素環からなる群から選択され;随意にOR11、COOR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C=OR12、NR11C=OOR12、OC=ONR11R12およびNR11C=ONR12R13によって置換され;-O-、-S-、-SO-、SO2-、および-NR11-の結合からなる群から選択されるリンクと、随意に連結するR8、R9およびR10の基のうちのいずれか2つと環を形成し;R11~R13は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、複素環アルキル、複素環アルケニル、複素環アルキニル、複素環および不在からなる群から選択され;Linkは、からなる群から選択され;式中、A1およびA2は、独立して、水素、アルキル、またはアリールアルキルであり、随意に置換され;かつA1およびA2は、随意に連結されて、直接結合を介して、または窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子との結合を介して、環を形成し;Dは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、複素環、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、随意に置換され;Drug2は、Drug2-1またはDrug2-2であり、式中、A4は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、およびDrug2-2のWは、W-1、W-2、W-3、W-4、またはW-5である]、式IIIの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和化合物。R2がR2-1またはR2-1である、請求項1に記載の化合物。n1=n2=1、またはn1=2およびn2=1である、請求項1に記載の化合物。Drug2がDrug2-1である、請求項1に記載の化合物。Drug2がDrug2-2である、請求項1に記載の化合物。A1およびA2が独立して、水素、メチル、またはエチルであり;Dがフェニル、ピリジル、CH2iCHA3CH2jまたはCH2iC6H4CH2jであり、ここでiおよびjは独立して0~4であり、およびA3が水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである、請求項1に記載の化合物。前記LinkがLink-2であり、およびDがCH2またはCHCH3である、請求項1に記載の化合物。前記LinkがLink-3であり、およびDがCH2またはCHCH3、CH23、CH24、CH25またはCH22CHCH3である、請求項1に記載の化合物。前記LinkがLink-4であり、A1が水素であり、およびA2が水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物。QがCR4R5n3であり;およびn3が1~3である、請求項1に記載の化合物。R3、R4およびR5がHであり、およびR8がH、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは複素環である、請求項1に記載の化合物。請求項1に記載の化合物であって、Z-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物1;Z-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R,E-3-ヒドロキシ-4-3-トリフルオロメチルフェノキシブタ-1-エニルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物2;Z-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-3-オキソデシルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物3;Z-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-2-E-3,3-ジフルオロ-4-フェノキシブタ-1-エニル-3,5-ジヒドロキシシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物4;5Z-2-5-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-S,E-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル-1-エニルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物5;Z-3-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシアセトキシプロピル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物6;Z-3-2-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシアセトキシプロピル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物7;Z-1-N-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェニルエチルスルホンアミドエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物8;Z-1-N-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェニルメチルスルホンアミドエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物9;Z-1-6-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール-1-イルエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物10;Z-1-6-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-1-イルエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物11;Z-1-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルベンジルカルバモイルオキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物12;および2S,3R-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル2-エチル-4-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-3-プロピオニルオキシメチルブタノエート、化合物13からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。被験者において眼圧を下げる方法であって、それを必要とする被験者を特定するステップと;前記被験者の眼圧を下げるために、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物の有効量を前記被験者に投与するステップとを含む、方法。被験者においてアレルギー結膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性症または眼瞼炎を治療する方法であって、それを必要とする被験者を特定するステップと;前記被験者の眼圧を下げるために、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物の有効量を前記被験者に投与するステップとを含む、方法。本発明は、プロスタグランジンまたはピロカルピン、もしくはその誘導体に共有結合したRhoキナーゼ阻害剤を含む、式IIIの化合物に関する。該共有結合は、代謝的に不安定であり、そのため前述の化合物は被験者に投与されるとその構成部分に分離することが可能になり、したがって各構成部分の相加効果または相乗効果をもたらす。本発明は、そのような化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。本発明は、細胞弛緩および/または細胞-基層接着の変化に関連した眼の疾患または状態を予防または治療する方法にさらに関する。本発明は、具体的には、原発性開放隅角緑内障などの緑内障を治療することを含む、眼圧を低下させる方法を提供する。該方法は、疾患の治療を必要とする被験者を特定するステップと、該被験者に式IIIの化合物を、該疾患を治療するのに有効な量で投与するステップとを含む。該活性化合物は、全身投与または局所投与によって被験者に送達される。定義以下の用語を提示する場合、特に明記しない限り、通常以下のように定義されるが、これらに限定されるものではない:ハロ置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。アルキルは、1~12個の炭素原子を含む直鎖型または分岐型のいずれかの基であり、より好ましくは1~8個の炭素原子を含み、最も好ましくは1~6個の炭素原子を含む。アルケニルは、2~12個の炭素原子を含む直鎖型または分岐型のいずれかの基であり、少なくとも1つの二重結合を含むが、随意に2以上の二重結合を含む。アルキニルは、2~12個の炭素原子を含む直鎖型または分岐型のいずれかの基であり、少なくとも1つの三重結合を含むが、随意に2以上の三重結合を含み、かつさらに随意に1つまたは複数の三重結合部分を含む。アルコキシは、アルキル-O-基であり、該アルキル基は上で定義された基であり、同じく上で定義された置換アルキル基を随意に含む。アルケノキシは、アルケニル-O-基であり、該アルケニル基は上で定義された基であり、同じく上で定義された置換アルケニル基を随意に含む。アルキノキシは、アルキニル-O-基であり、該アルキニル基は上で定義された基であり、同じく上で定義された置換アルキニル基を随意に含む。アリールは、単環例えば、フェニルまたは多重縮合環例えば、ナフチルまたはアントリルを有する、6~14個の炭素原子を含む不飽和芳香族炭素環基である。好ましいアリールは、フェニル、ナフチルなどを含む。アリールアルキルは、アリール-アルキル基であり、好ましくは、そのアルキル部分に1~6個の炭素原子を含み、かつそのアリール部分に6~10個の炭素原子を有する。そのようなアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチルなどによって例示される。アリールアルケニルは、アリール-アルケニル基であり、好ましくは、そのアルケニル部分に2~6個の炭素原子を有し、かつそのアリール部分に6~10個の炭素原子を含む。アリールアルキニルは、アリール-アルキニル基であり、好ましくは、そのアルキニル部分に2~6個の炭素原子を含み、かつそのアリール部分に6~10個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、3~12個の炭素原子を含む環状アルキル基であり、1~3個のアルキル基と随意に置換され得る単環状環または多重縮合環を有する。そのようなシクロアルキル基は、例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンチルなどの多重環構造が挙げられる。シクロアルケニルは、4~12個の炭素原子を含む環状アルケニル基であり、1~3個のアルキル基と随意に置換され得る単環状環または多重縮合環を有し、および内部に不飽和点を少なくとも1つ有する。好適なシクロアルケニル基の例としては、例えば、シクロブタ-2-エニル、シクロペンチル-3-エニル、シクロオクト-3-エニルなどが挙げられる。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキル-アルキル基であり、好ましくは、そのアルキル部分に1~6個の炭素原子を含み、かつそのシクロアルキル部分に6~10個の炭素原子を含む。そのようなシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチルなどによって例示される。シクロアルキルアルケニルは、シクロアルキル-アルケニル基であり、好ましくは、そのアルケニル部分に2~6個の炭素原子を含み、かつそのシクロアルキル部分に6~10個の炭素原子を含む。そのようなシクロアルキルアルケニル基は、シクロヘキシルエテニルなどによって例示される。シクロアルキルアルキニルは、シクロアルキル-アルキニル基であり、好ましくは、そのアルキニル部分に2~6個の炭素原子を含み、かつそのシクロアルキル部分に6~10個の炭素原子を含む。そのようなシクロアルキルアルキニル基は、シクロプロピルエチニルなどによって例示される。ヘテロアリールは、一価芳香族複素環基であり、1~10個の炭素原子を含み、かつその環内に酸素、窒素および硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含む。そのようなヘテロアリール基は、単環例えば、ピリジルもしくはフリルまたは多重縮合環例えば、インドリジニルもしくはベンゾチエニルを有し得る。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール-アルキル基であり、好ましくは、そのアルキル部分に1~6個の炭素原子を含み、かつそのヘテロアリール部分に6~10個の原子を含む。そのようなヘテロアリールアルキル基は、ピリジルメチルなどによって例示される。ヘテロアリールアルケニルは、ヘテロアリール-アルケニル基であり、好ましくはそのアルケニル部分に2~6個の炭素原子を含み、かつそのヘテロアリール部分に6~10個の原子を含む。ヘテロアリールアルキニルは、ヘテロアリール-アルキニル基であり、好ましくは、そのアルキニル部分に2~6個の炭素原子を含み、かつそのヘテロアリール部分に6~10個の原子を含む。複素環は、単環または多重縮合環を有する飽和基または不飽和基であり、1~8個の炭素原子を含み、かつその環内に窒素、硫黄または酸素から選択される1~4個のヘテロ原子を含む。そのような複素環基は、単環例えば、ピペリジニルもしくはテトラヒドロフリルまたは多重縮合環例えば、インドリニル、ジヒドロベンゾフランもしくはキヌクリニジルを有し得る。好ましい複素環としては、ピペリジニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられる。複素環アルキルは、複素環-アルキル基であり、好ましくは、そのアルキル部分に1~6個の炭素原子を含み、かつその複素環部分に6~10個の原子を含む。そのような複素環アルキル基は、モルホリノエチル、ピロリジニルメチルなどによって例示される。複素環アルケニルは、複素環-アルケニル基であり、好ましくは、そのアルケニル部分に2~6個の炭素原子を含み、かつその複素環部分に6~10個の原子を含む。複素環アルキニルは、複素環-アルキニル基であり、好ましくは、そのアルキニル部分に2~6個の炭素原子を含み、かつその複素環部分に6~10個の原子を含む。複素環およびヘテロアリールの例としては、これらに限定されるものではないが、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、インドリンなどが挙げられる。特に明記しない限り、前述の群で水素が占める位置は、これらに限定されるものではないが、以下によって例示される置換基で、さらに置換されることができる:ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アルコキシル、置換アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロアルコキシ、フルオロ、クロロ、ブローモ、ヨード、ハロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、トリフルオロメチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、置換カルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アミジノ、アミドキシム、ヒドロキサモイル、フェニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ピリジル、イミダゾリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、複素環、複素環オキシ、および複素環アルキル、かつ好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素と硫黄である。空きの価数が、これらの置換基上に存在する場合、それらの価数は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および/または複素環基とさらに置換されることができ、これらの空きの価数が炭素上に存在する場合、それらの価数は、ハロゲンによって、および酸素結合置換基、窒素結合置換基、または硫黄結合置換基によってさらに置換されることができ、およびそのような空きの価数が複数存在する場合、これらの基は、結合を直接形成することによって、または新しいヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素または硫黄との結合を形成することによってのいずれかで、環を形成するために連結され得ると、理解される。水素を置換基と置き換えても、許容できない不安定性を本発明の分子に導入しないならば、さもなければ化学的に適切であるならば、上記の置換を行うことができると、さらに理解される。用語ヘテロ原子含有置換基とは、少なくとも1つの非ハロゲンヘテロ原子を含む置換基をいう。そのような置換基の例としては、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロアルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、置換カルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アミジノ、アミドキシム、ヒドロキサモイル、アリールオキシ、ピリジル、イミダゾリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルオキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、複素環、複素環オキシ、および複素環アルキルが挙げられ、かつ好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄である。空きの価数が、これらの置換基上に存在する場合、それらの価数は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および/または複素環基とさらに置換されることができ、これらの空きの価数が炭素上に存在する場合、それらの価数は、ハロゲンによって、および酸素結合置換基、窒素結合置換基、または硫黄結合置換基によってさらに置換されることができ、およびそのような空きの価数が複数存在する場合、これらの基は、結合を直接形成することによって、または新しいヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素または硫黄との結合を形成することによってのいずれかで、環を形成するために連結され得ると、理解される。水素を置換基と置き換えても、許容できない不安定性を本発明の分子に導入しないならば、さもなければ化学的に適切であるならば、上記の置換を行うことができると、さらに理解される。医薬的に許容される塩類とは、親化合物の望ましい生物活性を保持し、かつ望ましくない毒物学的効果を与えない塩類である。医薬的に許容される塩の形態は、酸添加または塩基添加に由来する、多形ならびに非晶形の異なる塩類が挙げられる。酸添加塩は、無機酸または有機酸で形成されることができる。そのような酸の制限的な例ではないが説明例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ナフトエ酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、アジピン酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびエタンスルホン酸が挙げられる。医薬的に許容される塩基添加塩は、金属対イオンまたは有機対イオンで形成されることができ、これらに限定されるものではないが、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩;マグネシウムまたはカルシウムなどのアルカリ土類金属塩;および例えば、NX4XはC14であるのアンモニウム塩またはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。互変異性体とは、互変異性型と呼ばれる、1つまたは複数の型で存在することができる化合物であり、該化合物中の隣接する二重結合の位置で再配列を伴う、1つまたは複数の水素原子の移動によって相互転換することができる。これらの互変異性型は、互いに平衡状態にあり、およびこの平衡点は、その化合物の物理状態の正確な性質に依存することになる。互変異性型が可能な場合、本発明はすべての可能な互変異性型に関すると、理解される。溶媒和化合物とは、本発明の化合物が、ある一定比率で医薬的に許容される共溶媒と結合される添加複合体である。共溶媒としては、これらに限定されるものではないが、水、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、1-ブタノール、イソブタノール、ターシャル-ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチレングリコール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、N-メチルホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルアセトアミド、ピリジン、ジオキサン、およびジエチルエーテルが挙げられる。水和物とは、共溶媒が水である溶媒和化合物である。本発明の化合物の定義は、規定された活性を有する、すべての可能な水和物および溶媒和化合物をいずれの比率でも包含すると、理解されるのもとする。有効量とは、病的状態を寛解させる、または疾患の症状を弱めることによって疾患を治療するために有効な量である。有効量は、疾患の測定に関連するパラメータの少なくとも1つを改善するために有効な量である。二官能基Rhoキナーゼ阻害化合物本発明は、Rhoキナーゼ阻害化合物が、第2の医薬的活性化合物に共有結合される、二官能化合物に関する。ROCK阻害化合物および第2の医薬的活性化合物は、相補的活性を有し、かつ同様の必要投与量を有する。共有結合は、代謝的に不安定であり、そのため、前述の化合物は被験者に投与されると、ROCK阻害化合物と第2の化合物に分離することが可能になり、したがって各活性薬剤の相加効果または相乗効果をもたらすことが多い。2種類の薬剤Rhoキナーゼ阻害剤および第2の薬物の同時送達が有利な場合、二官能化合物は有用である。緑内障などの眼の疾患を管理するためには複数の医薬品を使用する必要があるので、複数の機構的アプローチの効果を単剤で達成する療法を有することは、有利である。単剤の治療薬は、患者コンプライアンスをより良好にすることが可能となる。本発明に有用な二官能基Rhoキナーゼ阻害化合物は、一般式Iの化合物、互変異性体、医薬的に許容される塩類、溶媒和化合物および/またはその水和物を含む。式Iの化合物は以下の通りである:式中、Drug1FG1は、官能基FG1を含有するRhoキナーゼ阻害化合物であり;Drug2FG2は、官能基FG2を含有する第2の薬物である。Drug2は、プロスタグランジンF2αアゴニストおよびムスカリンアゴニストのピロカルピンの誘導体から選択される。FG1およびFG2は、それぞれ、独立してDrug1およびDrug2上の官能基である。FG1は、生物学的に不安定な結合の形成に関与することができる官能基であり、ヒドロキシル、カルボン酸、一級アミン、二級アミン、三級アミン、複素環式窒素、ヘテロアリール窒素、および第一級スルホンアミドまたは第二級スルホンアミドが挙げられる。FG2は、カルボン酸またはエステル、-OCO-である。Linkは、結合ユニットであり、FG1およびFG2と生物学的に不安定な結合を形成する。Linkは、以下の特定の基から選択される:式中、A1およびA2は、独立して、水素、低級アルキルC16アルキルまたはアリールアルキルであり、随意に置換され、かつA1およびA2は、随意に連結して、直接結合を介して、または窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子との結合を介して環を形成する;Dは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、複素環、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、随意に置換される。当業者は、リンク基1~4と、官能基FG1およびFG2との一部の特定の組み合わせが、生物学的に不安定な結合を形成する際に他の組み合わせよりも有用であることを認識するであろう。好ましい組み合わせは、FG2がカルボン酸であり、かつFG1がアルコールであり、1つまたは複数のエステル結合の形成を可能にする場合、Link-1またはLink-2を使用することである。さらなる好ましい組み合わせは、FG1およびFG2が双方ともカルボン酸であり、2つのエステル結合の形成を可能にする場合、またはFG1が三級アミンであり、FG2がカルボン酸であり、エステル-メチレン-アンモニウム結合の形成を可能にする場合、Link-3を使用することである。FG1が、イミダゾール、ピラゾールもしくはテトラゾールなどのように、複素環もしくはヘテロアリール環に水素を有する非塩基もしくは弱塩基窒素である場合、またはFG1が、アシルスルホンアミドもしくはスルホニルアニリンなどのように、やや酸性の水素を有する窒素を含む官能基である場合、Link-3も有用である。さらに好ましい組み合わせは、FG1が一級アミンまたは二級アミンである場合、Link-4を使用することである。A1、A2およびDの基は、式Iの結果として生じる化合物の医薬的特性を最適化するような方法で選択されることができる。具体的には、これらの基の修飾を行って、式I化合物の親油性、親水性、結晶化度および他の特性を変えることができる。これらの変化を用いて、化合物の溶解性、送達のための製剤または呼吸域粒子への転換を最適化することができる。さらに、これらの変化を用いて、標的生体組織に関してこれらの化合物の透過性を調節することができる。さらに、化合物がその2つの成分、すなわち治療的に活性の2つのサブユニットにinvivoで転換される速度を最適化するような方法で構造変化がなされることができる。これらの構造変化の一適用では、A1、A2、およびDの基は、成分のサブユニットの放出を遅らせる方法として製剤化された式Iの化合物を含有するミセルまたはベシクルの形成を促進するような方法で選択されることができる。上述の構造変化は、成分のサブユニットの基本的な治療的価値を変えることなくなされることができる。好ましいA1およびA2は、独立して水素、メチル、およびエチルである。好ましいDは、フェニル、ピリジル、CH2iCHA3CH2j、およびCH2iC6H4CH2jを含み、ここで、iおよびjは、独立して、0~4を含み、A3は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである。具体的には、Link-2の基では、最も好ましいDは、CH2またはCHCH3である。Link-3の場合、最も好ましいDは、CH2、CHCH3、CH23、CH24、CH25およびCH22CHCH3である。Link-4の場合、最も好ましいA1は、水素であり、および最も好ましいA2は、水素とメチルである。本発明の好ましい実施形態では、式IのDrug1FG1は、米国特許第2008/0214614A1号に記載の式IIに開示されたRhoキナーゼ阻害化合物である。具体的には、この実施形態では、Drug1FG1は、式IIの化合物である:[式中、Qは、C=O、SO2またはCR4R5n3であり;n1は、1、2または3であり;n2は、1または2であり;n3は、0、1、2または3であり;式中、以下:によって表される環は、アルキル、ハロ、オキソ、OR6、NR6R7またはSR6によって随意に置換され;R2は、以下のヘテロアリール系から選択され、随意に置換され;R2-1およびR2-1が好ましく;R3~R7は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニルであり、随意に置換される。Arは、フェニルまたはナフチルなどの単環式アリールまたは二環式アリールであり;Xは、Ar上の1~3の置換基であり、それぞれ独立してY-Zの形態であり、ZはArに付着しており;Yは、Z上の1つまたは複数の置換基であり、かつ各々独立して、H、ハロゲン、OR8、NR8R9、NO2、SR8、SOR8、SO2R8、SO2NR8R9、NR8SO2R9、OCF3、CO2R8、CONR8R9、NR8C=OR9、NR8C=OOR9、OC=ONR8R9、NR8C=ONR9R10、N-含有複素環、またはN-含有ヘテロアリールインダゾールおよびピラゾールなどから選択され;Zの各例は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、複素環、複素環アルキル、複素環アルケニル、複素環アルキニルから選択されるか、または不在であり;R8~R10は、独立して、不在、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、複素環アルキル、複素環アケニル、複素環アルキニルまたは複素環であり;これらに限定されるものではないが、OR11、COOR11、NR11R12、NO2、SR11、SOR11、SO2R11、SO2NR11R12、NR11SO2R12、OCF3、CONR11R12、NR11C=OR12、NR11C=OOR12、OC=ONR11R12もしくはNR11C=ONR12R13を含む置換基を含有する、1つまたは複数のヘテロ原子またはハロゲンによって随意に置換され;-O-、-S-、-SO-、SO2-、および-NR11-の結合からなる群から選択されるLinkと、随意に連結するR8、R9およびR10の基のうちのいずれか2つと環を形成し;およびR11~R13は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、複素環アルキル、複素環アルケニル、複素環アルキニル、複素環または不在である。好ましいZは、アルキルまたは不在である。好ましいQは、CR4R5n3であり、およびn3は1~3である。より好ましいQは、CH2である。好ましいR3、R4およびR5は、Hである。好ましいR8~R10は、H、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、複素環OR11、COOR11、NR11R12、SO2NR11R12、NR11SO2R12によって随意に置換される、または不在であり;より好ましいR8は、H、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたは複素環である。好ましいR11~R13は、H、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルまたは複素環である。]式Iの特定の実施形態は、式IIIの化合物である:[式中、式IIに関して上記で定義したように、X2およびX3は、Xと同じであり、かつZ1は、Zと同じである。Y1は、-O-、CO2、-NR8-、-SO2NR8-Nは、Z1に連結される、-NR8SO2-Sは、Z1に連結される、-NR8CO-Cは、Z1に連結されるまたはN含有ヘテロアリールである。]式IIの好ましい化合物は、以下の表Iに示す。以下の構造では、簡単化のために、水素を図面で省略する。描かれた互変異性体は、可能な限りのすべての互変異性体を表す。構造は、好ましい立体化学を示すために描かれており;立体異性体がこれらの化合物で生成され得る場合、構造は、いずれの可能な立体異性体の単独、またはいずれの比率での立体異性体の混成を意味するものとする。本発明の化合物は、具体的に式IおよびIIIの化合物に向けられる。該化合物では、Drug2は、ムスカリンアゴニストのピロカルピンDrug2-1の誘導体またはプロスタグランジンF2αDrug2-2から選択され、およびFG2は、カルボン酸であり、COO-を介してLinkに連結される。Drug2-2の好ましい基Wは、W-1、W-2、W-3、W-4およびW-5であり、以下に示す。これらの化合物において、A4は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールアルキルであり、およびWは、プロスタグランジンF2α受容体アゴニストの文献でよく知られている官能性を表す。ピロカルピンDrug2-1は、ピロカルプスPilocarpus属の熱帯アメリカ低木の葉から得られるムスカリンアルカロイドである。ピロカルピンは、緑内障の治療のために最も広く使用されているコリン作動薬であり、毛様筋のムスカリン受容体を刺激することで作用し、それによって前房隅角を広げ、線維柱帯網を通して房水の流出を増加させる。プロスタグランジンDrug2-2は、低用量での炎症のメディエーターとして知られおり;プロスタグランジンは、IOPを減少させることが示されている。エイコサノイドとして知られている降圧性脂質としては、プロスタグランジン類似体のラタノプロスト、トラボプロストおよびビマトプロストが挙げられる。一例として、プロスタグランジンF2α類似体のエステルプロドラッグ類似体であるラタノプロストは、選択的プロスタノイドFP受容体アゴニストである。ラタノプロストは、ブドウ膜強膜経路を通して眼からの房水流出を増加させることによって、IOPを低下させる。これがどのように起こるかはわかっていないが、ラタノプロストは、毛様体の受容体に結合して、メタロプロテイナーゼをアップレギュレートすると思われる。これらの酵素は、細胞外基質を再構築して、房水に対して該領域の浸透性を高め、それによって流出を増加させる。表2.式IIIの例示化合物Z-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物1Z-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R,E-3-ヒドロキシ-4-3-トリフルオロメチルフェノキシブタ-1-エニルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物2Z-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-3-オキソデシルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物3Z-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-2-E-3,3-ジフルオロ-4-フェノキシブタ-1-エニル-3,5-ジヒドロキシシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物45Z-2-5-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-S,E-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル-1-エニルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物5Z-3-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシアセトキシプロピル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物6Z-3-2-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシアセトキシプロピル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物7Z-1-N-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェニルエチルスルホンアミドエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物8Z-1-N-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェニルメチルスルホンアミドエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物9Z-1-6-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-1H-インドールl-1-イルエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物10Z-1-6-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチル-1H-インドールl-1-イルエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物11Z-1-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルベンジルカルバモイルオキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエート、化合物122S,3R-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル2-エチル-4-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-3-プロピオニルオキシメチルブタノエート、化合物13式Iおよび式IIIの化合物の調製本発明は、さらに、式Iの化合物を調製するための方法に関する。式の化合物、具体的には、式IIIによって記述される化合物の調製のための一般的なアプローチは、スキーム1に記述する。当業者は、出発物質を変えることもあり得、かつさらなるステップを用いて本発明が包含する化合物を生成することもできることを認識するであろう。場合によっては、上記の一部の変換を達成するために、特定の反応官能基を保護することも必要であり得る。概して、そのような保護基の必要性およびそのような基を付着させ、かつ除去するのに必要な条件は、有機合成分野の当業者にとって明らかであろう。本発明の医薬的に許容される化合物の無毒のプロドラッグ、例えばアシル化プロドラッグ、を調製するために使用されることができる種々の合成法を当業者は認識するであろう。中間体1の一般形態の化合物は、文献に十分に記述されている。適切な活性型の結合機能性を有するこれらの中間体の反応は、中間体2の形態の化合物をもたらす。次いで、これらの中間体の化合物は、Drug2FG2と反応して、中間の化合物中間体3を与え得る。場合によっては、適切な活性型の中間体3のさらなる反応は、中間体4で活性な形態をもたらすためにQで官能基の活性化を必要とすることになる。次いで、この中間体は、分子の残部と結合して、式IIIの化合物をもたらす。以下に示すように、一部の合成操作は、Drug2-2の官能性を保護することから恩恵を受け、かつ適切な保護基PGの性質と選択肢が明らかになることを当業者は認識するであろう。特定の一実施形態では、ROCK阻害部分のDrug1は、FG1に対してヒドロキシル基を有する。これらの場合には、Link-1およびLink-2の形態の結合基が好ましい。この種類の化合物を調製する一般的方法は、スキーム2に示す。結合基が不在のLink-1の場合、アルコール中間体5がDrug2とカルボン酸塩と直接結合することにより、結合生成物である中間体7をもたらす。この結合を達成する方法は、当業者にとって周知であり、直接エステル化、カルボジイミドなどの結合剤によって媒介されるエステル化、または例えば、酸ハロゲン化物としてのカルボン酸の活性化、およびそれに続く結合が挙げられる。あるいは、アルコールパートナーは、例えば、Mitsunobu反応を用いて、典型的には塩基触媒の存在下で、中間体6に示される臭化物などのハロゲン化合物、またはメシラートもしくはトシラートなどの他の活性化形態、およびカルボン酸塩によって置換されるこれらの活性化中間体への変換によって活性化されることができる。これらの方法の一部は、これが分子内のキラル中心である場合、アルコールの中心で立体化学的配置の反転をもたらすことになる。当業者は、所望の生成物を得るためにこれらの位置の発生およびその化学を調整する方法を認識するであろう。スキーム1の目的で記述した中間体7をさらに合成すると、式IIIの所望の化合物をもたらす。上記の調製のバリエーションでは、中間体8の形態で結合ユニットを上述の中間体5または中間体6のいずれかと結合することによって結合基Link-2を組み込み、中間体9をもたらすことができる。次いで、この中間体を前述のDrug2のカルボン酸塩に結合させて、中間体10を与えることができる。中間体10は、中間体7について記述されたものに類似している様式で、その結合基がLink-2である式IIIの所望の化合物に変換される。本発明の別の特定の実施形態では、ROCK阻害部分のDrug1は、FG1に対してカルボン酸基を有する。これらの場合、Link-3の形態での結合基が好ましい。この種類の化合物を調製する一般的方法は、スキーム3に示す。この場合、Drug1のカルボン酸FG1を有する中間体11を中間体12でエステル化して、中間体13をもたらす。スキーム2においてLink-1についての上述のいずれのエステル化の方法を、この変換で用いることができる。続いて、ハロゲン化物の求核置換においてDrug2のカルボン酸塩が中間体13と反応すると、ジエステル中間体14をもたらす。スキーム1の目的で記述した中間体14をさらに合成すると、式IIIの所望の化合物をもたらす。中間体14においてジエステを調製するために用いられる結合方法のステップの順および性質では、多くのバリエーションが可能であり、そのいくつかは、スキーム2の場合には、上述されており、これらの方法は、この種類の中間体の調製においてすべて有用であると認識されるであろう。本発明の別の特定の実施形態では、ROCK阻害部分のDrug1は、FG1として比較的酸性の水素を有する窒素を含有する。そのような官能基の例としては、スルホンアミド窒素原子、具体的には、アリールアミンスルホンアミド、およびインドールまたはベンズイミダゾルなどの多くの窒素含有複素環系の窒素原子が挙げられる。これらの場合、Link-3の形態の結合基が好ましい。この種類の化合物を調製する一般的方法は、スキーム4に示す。この場合、典型的には塩基触媒の下、Drug2のカルボン酸塩を中間体15などのジハロカーボンと反応させると、ハロアルキルエステル中間体16をもたらす。FG1の窒素を有する比較的酸性の水素をNHとして模式的に表した中間体18において、塩基触媒したハロゲンの窒素との求核置換によって、結合中間体18をもたらす。スキーム1の目的で記述した中間体18をさらに合成すると、式IIIの所望の化合物をもたらす。ブロモクロロカーボン中間体15を本明細書では例として用いる。中間体16の調製のために、多数の有用な代替物が存在することを認識するであろう。本発明の別の特定の実施形態では、Rock阻害部分のDrug1は、FG1に対して一級アミンまたは二級アミンなどの求核窒素を含有する官能基を有する。これらの場合、Link-4の形態の結合基が好ましい。この種類の化合物を調製する一般的方法は、スキーム5に示す。Link4の場合、本明細書では例示目的で一級アミンとして本明細書に示す、Drug1の求核窒素FG1を有する中間体19を、典型的には塩基の存在下で、ハロアルキルクロロホルメート中間体20でアシル化し、カルバミン酸塩の生成物として中間体21をもたらす。中間体21において、これも典型的には塩基の存在下で、Drug2のカルボン酸塩によるハロゲンの求核置換によって、カルバミン酸エステルアセタールの中間体22をもたらす。スキーム1の目的で記述した中間体22をさらに合成すると、式IIIの所望の化合物をもたらす。医薬組成物およびその使用本発明は、医薬的に許容される担体、式IIIの1つまたは複数の化合物、医薬的に許容される塩、溶媒和化合物および/またはその水和物を含む医薬組成物を提供する。医薬的に許容される担体は、従来の基準を用いて当業者が選択することができる。医薬的に許容される担体は、これらに限定されるものではないが、水性ベースおよび非水性ベースの溶液、懸濁剤、乳濁液、マイクロエマルジョン、ミセル溶液、ゲル類、および軟膏類が挙げられる。また、医薬的に許容される担体は、これらに限定されるものではないが、生理食塩水および電解質水溶液;塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロールおよびブドウ糖などのイオン性浸透圧剤および非イオン性浸透圧剤;水酸化物、ヒドロニウム、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、ホウ酸塩およびトロメタミンの塩類などのpH調整剤および緩衝剤;亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、チオ亜硫酸塩、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、グルタチオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビンの塩類、酸類および/または塩基類などの抗酸化剤;リン脂質例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルイノシトール、ポロキサマーとポロキサミン、ポリソルベートポリソルベート80、ポリソルベート60およびポリソルベート20など、ポリエーテルポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなどなどの表面活性物質;ポリビニルアルコールおよびポビドンなどのポリビニル;メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体とそれらの塩類;ミネラルオイルおよび白色ワセリンなどの石油誘導体;ラノリン、落花生油、パーム油、大豆油などの脂肪類;モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド;カルボキシポリメチレンのゲルなどのアクリル酸のポリマー、およびデキストランなどの多糖類、およびヒアルロン酸ナトリウムなどのグリコサミノグリカンを含む成分を含有することもある。そのような医薬的に許容される担体は、周知の保存料を用いることで細菌汚染に対して保存され得る。これらの保存料としては、これらに限定されるものではないが、ベンザルコニウムクロリド、エチレンジアミン四酢酸とその塩類、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、メチルパラベン、チメロサール、およびフェニルエチルアルコールが挙げられ、または単回使用用もしくは複数回使用用のいずれかの非保存製剤として製剤化され得る。本発明の一実施形態では、医薬組成物は、約3~9、好ましくは4~8のpH値を有する局所用の眼科用薬剤として製剤化される。本発明の化合物は、通常、少なくとも0.001重量の量で、例えば、0.001重量~5重量、好ましくは約0.003重量~約2重量、最も好ましくは約0.02重量~約1重量の量でこれらの製剤に含有される。局所投与のために、熟練した臨床医のルーチンの自由裁量によって1日1~4回、これらの製剤を1~2滴、眼の表面に送達する。本発明の一実施形態では、医薬組成物は、0.001~2w/vの量の式IIIの少なくとも1種類の化合物と、200~400mOsm/kGの範囲で浸透圧を維持するための等張化剤とを含み、該製剤のpH値が3~9である水性医薬製剤として製剤化される。さらに別の実施形態では、該水性医薬製剤は、0.001~2w/vの量の式IIIの少なくとも1種類の化合物と、1または複数の錯化剤および/または可溶化剤と、0.01~0.5の保存料と、0.01~1のキレート化剤と、200~400mOsm/kGの範囲で浸透圧を維持するための等張化剤とを含み、該製剤のpH値が4~8である。該化合物の好ましい量は、0.01~1w/vである。そのような眼科用薬剤の送達は、単一単位用量バイアルを使用して行われてもよく、保存料の含有物を除外してもよい。あるいは、眼科用薬剤を、複数回使用を目的とする眼科用点滴器に含有してもよい。そのような場合、複数回使用用の製品容器は、特に、製剤が自己保存である場合、保存料を含有しても、含有しなくてもよい。さらに、該点滴器は、各滴下の製品製剤をある一定量で送達するように設計される。そのような眼科用薬剤の典型的な滴下量は、20~60μL、好ましくは25~55μL、より好ましくは30~50μL、最も好ましくは35~50μLにわたるであろう。緑内障は、不可逆的な視力障害を引き起こす眼の疾患である。原発性開放隅角緑内障は、眼から体液房水の排出に対する異常に高い抵抗を特徴とする。線維柱帯網における細胞の収縮性ならびに細胞間および細胞と線維柱帯との間の接着の変化は、流れに対する抵抗の主要な決定要因である。本発明の化合物は、主にアクトミオシン結合細胞骨格構造の破損および/または膜との細胞骨格の相互作用の調節を介して、細胞の収縮性および細胞接着の両方に一過性の薬理学的摂動を引き起こす。線維柱帯網細胞の収縮性を変えることで、排出面の膨張を引き起こす。細胞間の接着、細胞と線維柱帯との間の接着が喪失すると、シュレム管を横切る傍細胞の流体の流れに影響を及ぼすことがあり得、または線維柱帯網の近傍小管の組織を通る流体の流れの経路を変え得る。両方の機序は、流体の流れに対する線維柱帯網の抵抗を下げ、それによって治療状有用な方法で眼圧を低下させるようである。アクチン細胞骨格の調節は、流体輸送の調節において重要である。有糸分裂阻害剤は、抗利尿反応に顕著に干渉し、細胞骨格の完全性がこの機能に不可欠であることを強く暗示している。上皮輸送を制御する際の細胞骨格のこの役割は、粒子凝集体を含有する水チャネルの転位において、および頂端膜へのそれらの送達において必要なステップである。細胞骨格の浸透圧依存再構成および特定のストレスタンパク質の発現は、浸透圧ストレスに対する髄質細胞の適応に関与する調節系の重要な構成要素である。本発明の化合物は、上皮機能を指示する際に、および流体輸送を調節する際に、特に眼表面の流体輸送を調節する際に、有用である。Rho結合プロテインキナーゼ阻害剤は、平滑筋収縮を調節するために、血管攣縮、具体的には、網膜血管攣縮の治療に有用である。網膜血管系の弛緩により、灌流速度が上昇し、それによって緑内障、高眼圧症、加齢黄斑変性症または網膜色素変性症などの網膜疾患および網膜症において神経保護機序をもたらすアポトーシスおよび壊死の減少。さらに、これらのキナーゼ阻害剤は、血管内皮透過性を調節し、およびそのようなものとして種々のアテローム生成剤に対して血管保護の役割を果たすことができる。本発明は、原発性開放隅角緑内障などの緑内障を治療することを含む眼圧を低下させる方法;視野の収縮を治療する方法;眼表面の流体輸送を調節する方法;血管攣縮を制御する方法;組織灌流を増加させる方法;およびアテローム生成剤に対する血管保護の方法を提供する。該方法は、治療を必要とする被験者を特定するステップと、アクトミオシン相互作用を阻害することなどによって、アクチン細胞骨格を変えるために有効な量で式Iまたは式IIIの化合物を該被験者に投与するステップとを含む。本発明は、過剰な炎症、増殖、リモデリング、神経突起退縮、角膜神経変性、血管透過性および浮腫を伴う眼疾患を予防または治療する方法にも関する。具体的には、本発明は、アレルギー結膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性症および眼瞼炎などの眼疾患を治療する方法に関する。該方法は、治療を必要とする被験者を特定することと、疾患を治療するために有効量の式IIIの化合物を該被験者に投与することとを含む。被験者は、哺乳類の被験者であり、好ましくはヒト被験者である。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、眼科用製剤の形態で眼に局所的に例えば、局所的に、前房内に、硝子体内に、網膜下に、結膜下に、眼球後に、または移植片を介して投与される。本発明の化合物は、本発明の組成物を形成するために、眼科的に許容される保存料、表面活性物質、粘度エンハンサー、浸透エンハンサー、生体接着物質、抗酸化剤、緩衝剤、塩化ナトリウムおよび水と組み合わせて、水性もしくは非水性剤、無菌の眼科用懸濁液剤、乳濁液剤、マイクロエマルジョン剤、ゲル剤または溶液剤を形成することができる。本明細書に開示される活性化合物は、任意の好適な方法で、患者の眼に投与されることができるが、点滴剤、スプレー剤またはゲル剤の形態で、該活性化合物の液体またはゲル乳濁液が投与されることが好ましい。あるいは、該活性化合物は、リポソームによって眼に適用されることができる。さらに、該活性化合物は、ポンプ-カテーテルシステムによって涙膜に注入されることができる。本発明の別の実施形態は、例えば、これに限定されるものではないが、Ocusert商標SystemAlzaCorp.,PaloAlto,CAで使用され、例えば、膜などの持続的放出装置内または選択的放出装置内に含有される活性化合物を含む。さらなる実施形態として、該活性化合物は、眼に装着されるコンタクトレンズ内に含有される、コンタクトレンズによって保有される、またはコンタクトレンズに付着されることができる。本発明の別の実施形態は、眼表面に適用されることができるスワブまたはスポンジ内に含有される活性化合物を含む。本発明の別の実施形態は、眼表面に適用されることができる液体スプレー内に含有される活性化合物を含む。本発明の別の実施形態は、涙腺組織中に、または眼表面への直接的な活性化合物の注射を含む。本発明の化合物は、眼への該化合物の局所投与に加えて、上述の目的で使用する場合、当業者にとって既知の任意の方法で系統的に投与されることができる。本発明を以下の実施例でさらに説明するが、本発明の範囲がこれらの実施例に記述する特定の方法に限定されると解釈されるべきではない。実施例13-2-ヨードエトキシ-4-メチルベンズアルデヒドジクロロメタン中3-2-ヒドロキシエトキシ-4-メチルベンズアルデヒドの溶液を、5°Cまで冷却して、2.2当量のピリジンおよび1.1当量の塩化パロトルエンスルホニルを添加した。該混合物を室温まで温め、HLC分析によって判断して、反応が終了するまで撹拌した。該混合物をさらにジクロロメタンで希釈して、希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄して、次いで蒸発させて残基を得た。上で得た粗トシラートをアセトンで溶解して、温めながら過剰なヨウ化ナトリウムで処理した。HLCによる分析が、ヨウ化物への変換が終了したことを示すまで、この反応を継続させた。変換終了後、該混合物を濾過し、蒸発させて残基を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、純粋な表題のヨウ化物を得た。実施例2Z-2-5-ホルミル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエートDMF中Z-7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル-シクロペンチルヘプト-5-エン酸の溶液を、2当量の3-2-ヨードエトキシ-4-メチルベンズアルデヒドおよび2当量のDBUで処理し、次いで該混合物を50°Cまで温めた。エステルに変換する反応をHPLCでモニターした。反応が終了すると、該反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、表題のエステルを得た。実施例3Z-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエートTHF中R-N-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンと、等モル量のZ-2-5-ホルミル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエートの溶液を、等モル量の氷酢酸とナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとで処理した。出発物質が反応産物に完全に変換するのをHPLCでモニターし、反応が終了すると、該産物を希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、表題の化合物を得て、式1内でDrug2-2-W-1-Link-1-Drug1として表した。実施例4Z-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R,E-3-ヒドロキシ-4-3-トリフルオロメチルフェノキシブタ-1-エニルシクロペンチルヘプト-5-エノエートDMF中5Z-7-1R,2R,3R,5S-2-R,E-4-3-トリフルオロメチルフェノキシ-3-ヒドロキシブタ-1-エニル-3,5-ジヒドロキシシクロペンチルヘプト-5-エン酸の溶液を、2当量の3-2-ヨードエトキシ-4-メチルベンズアルデヒドと、2当量のDBUとで処理し、次いで該混合物を50°Cまで温めた。エステルに変換する反応をHPLCでモニターした。反応が終了すると、該反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、中間体ホルミルエステルである、5Z-2-5-ホルミル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-2-R,E-4-3-トリフルオロメチルフェノキシ-3-ヒドロキシブタ-1-エニル-3,5-ジヒドロキシシクロペンチルヘプト-5-エノエートを得た。THF中R-N-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンと、等モル量の中間体ホルミルエステルとの溶液を、等モル量の氷酢酸と、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとで処理した。出発物質が反応産物に完全に変換するのをHPLCでモニターし、反応が終了すると、該産物を希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、表題の化合物を得て、式1内でDrug2-2-W-2-Link-1-Drug1として表した。実施例5Z-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-3-オキソデシルシクロペンチルヘプト-5-エノエートDMF中5Z-7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-3-オキソデシルシクロペンチルヘプト-5-エン酸の溶液を、2当量の3-2-ヨードエトキシ-4-メチルベンズアルデヒドと、2当量のDBUとで処理し、次いで該混合物を50°Cまで温めた。エステルに変換する反応をHPLCでモニターした。反応が終了すると、該反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、中間体ホルミルエステルである、5Z-2-5-ホルミル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-3-オキソデシルシクロペンチルヘプト-5-エノエートを得た。THF中R-N-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンと、等モル量の中間体ホルミルエステルとの溶液を、等モル量の氷酢酸と、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとで処理した。出発物質が反応産物に完全に変換するのをHPLCでモニターし、反応が終了すると、該産物を希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、表題の化合物を得て、式1内でDrug2-2-W-4-Link-1-Drug1として表した。実施例6Z-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-2-E-3,3-ジフルオロ-4-フェノキシブタ-1-エニル-3,5-ジヒドロキシシクロペンチルヘプト-5-エノエートDMF中5Z-7-1R,2R,3R,5S-2-E-3,3-ジフルオロ-4-フェノキシブタ-1-エニル-3,5-ジヒドロキシシクロペンチルヘプト-5-エン酸の溶液を、2当量の3-2-ヨードエトキシ-4-メチルベンズアルデヒドと、2当量のDBUとで処理し、次いで該混合物を50°Cまで温めた。エステルに変換する反応をHPLCでモニターした。反応が終了すると、該反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、中間体ホルミルエステルである、5Z-2-5-ホルミル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-2-E-3,3-ジフルオロ-4-フェノキシブタ-1-エニル-3,5-ジヒドロキシシクロペンチルヘプト-5-エノエートを得た。THF中R-N-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンと、等モル量の中間体ホルミルエステルとの溶液を、等モル量の氷酢酸と、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとで処理した。出発物質が反応産物に完全に変換するのをHPLCでモニターし、反応が終了すると、該産物を希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、表題の化合物を得て、式1内でDrug2-2-W-3-Link-1-Drug1として表した。実施例75Z-2-5-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-S,E-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル-1-エニルシクロペンチルヘプト-5-エノエートDMF中5Z-7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-S,E-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル-1-エニルシクロペンチルヘプト-5-エン酸の溶液を、2当量の3-2-ヨードエトキシ-4-メチルベンズアルデヒドと、2当量のDBUとで処理し、次いで該混合物を50°Cまで温めた。エステルに変換する反応をHPLCでモニターした。反応が終了すると、該反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、中間体ホルミルエステルである、5Z-2-5-ホルミル-2-メチルフェノキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-S,E-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル-1-エニルシクロペンチルヘプト-5-エノエートを得た。THF中R-N-ピロリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンと、等モル量の中間体ホルミルエステルとの溶液を、等モル量の氷酢酸と、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとで処理した。出発物質が反応産物に完全に変換するのをHPLCでモニターし、反応が終了すると、該産物を希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、表題の化合物を得て、式1内でDrug2-2-W-5-Link-1-Drug1として表した。実施例8Z-3-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシアセトキシプロピル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエートDMF中2-5-ホルミル-2-メチルフェノキシ酢酸の溶液を、1.5当量のジシクロヘキシルカルボジイミドと、2当量の3-ブロモプロパノールと、触媒量の4-N,N-ジメチルアミノとで、0°Cで処理し、次いで50°Cまで温めた。ブロモエステルに変換する反応をHPLCでモニターした。反応が終了すると、該反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、中間体臭化物である、3-ブロモプロピル2-5-ホルミル-2-メチルフェノキシアセテートを得た。DMF中Z-7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル-シクロペンチルヘプト-5-エン酸を、2当量の中間体臭化物と、2当量のDBUとで処理し、次いで該混合物を50°Cまで温めた。エステルに変換する反応をHPLCでモニターした。反応が終了すると、該反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、中間体ホルミルエステルである、Z-3-2-5-ホルミル-2-メチルフェノキシアセトイルオキシプロピル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエートを得た。THF中R-N-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンと、等モル量の中間体ホルミルエステルとの溶液を、等モル量の氷酢酸と、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとで処理した。出発物質が反応産物に完全に変換するのをHPLCでモニターし、反応が終了すると、該産物を希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、表題の化合物を得て、式1内でDrug2-2-W-1-Link-2-Drug1として表した。実施例9Z-3-2-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェノキシアセトキシプロピル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエートDMF中2-3-ホミルフェノキシ酢酸を、1.5当量のジシクロヘキシルカルボジイミドと、2当量の3-ブロモプロパノールと、触媒量の4-N,N-ジメチルアミノピリジンとで、0°Cで処理し、次いで50°Cまで温めた。ブロモエステルに変換する反応をHPLCでモニターした。反応が終了すると、該反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、中間体臭化物である、3-ブロモプロピル2-3-ホルミルフェノキシアセテートを得た。DMF中Z-7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル-シクロペンチルヘプト-5-エン酸の溶液を、2当量の中間体臭化物と、2当量のDBUとで処理し、次いで該化合物を50°Cまで温めた。エステルに変換する反応をHPLCでモニターした。反応が終了すると、該反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、中間体ホルミルエステルである、Z-3-2-3-ホルミルフェノキシアセトイルオキシプロピル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエートを得た。THF中N-R-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンと、等モル量の中間体ホルミルエステルとの溶液を、等モル量の氷酢酸と、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとで処理した。出発物質が反応産物に完全に変換するのをHPLCでモニターし、反応が終了すると、該産物を希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、表題の化合物を得て、式1内でDrug2-2-W-1-Link-2-Drug1として表した。実施例10Z-1-N-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェニルエチルスルホンアミドエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエートDMF中Z-7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル-シクロペンチルヘプト-5-エン酸の溶液を、2当量の1-ヨード-1-ブロモエタンと、2当量のDBUとで処理し、次いで該混合物を50°Cまで温めた。エステルに変換する反応をHPLCでモニターした。反応が終了すると、該反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして中間体エステルである、Z-1-ブロモエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエートを得た。トルエン中R-N-3-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-6-メチルフェニルメタンスルホンアミド国際公開WO第2008/077057号によって調製したの溶液を、2当量の中間体エステルと、2当量の炭酸カリウムとで処理した。該混合物を還流させて、出発物質が反応産物に完全に変換するのをHPLCでモニターし、反応が終了すると、該産物を希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、表題の化合物を得て、式1内でDrug2-2-W-1-Link-3-Drug1として表した。実施例11Z-1-N-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェニルメチルスルホンアミドエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエートDMF中Z-7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル-シクロペンチルヘプト-5-エン酸の溶液を、2当量の1-ヨード-1-ブロモエタンと、2当量のDBUとで処理し、次いで該混合物を50°Cまで温めた。エステルに変換する反応をHPLCでモニターした。反応が終了すると、該反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして中間体エステルである、Z-1-ブロモエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエートを得た。トルエン中N-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルフェニルメチルスルホンアミド国際公開WO第2008/077057号によって調製したの溶液を、2当量の中間体エステルと、2当量の炭酸カリウムとで処理した。該混合物を還流させて、出発物質が反応産物に完全に変換するのをHPLCでモニターし、反応が終了すると、該産物を希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、表題の化合物を得て、式1内でDrug2-2-W-1-Link-3-Drug1として表した。実施例12Z-1-6-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール-1-イルエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエートDMF中Z-7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル-シクロペンチルヘプト-5-エン酸の溶液を、2当量の1-ヨード-1-ブロモエタンと、2当量のDBUとで処理し、次いで該混合物を50°Cまで温めた。エステルに変換する反応をHPLCでモニターした。反応が終了すると、該反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして中間体エステルである、Z-1-ブロモエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエートを得た。トルエン中6-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-1H-インドール国際公開WO第2008/077057号によって調製したの溶液を、2当量の中間体エステルと、2当量の炭酸カリウムとで処理した。該混合物を還流させて、出発物質が反応産物に完全に変換するのをHPLCでモニターし、反応が終了すると、該産物を希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させる。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、表題の化合物を得て、式1内でDrug2-2-W-1-Link-3-Drug1として表した。実施例13Z-1-6-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール-1-ylエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエートDMF中Z-7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル-シクロペンチルヘプト-5-エン酸の溶液を、2当量の1-ヨード-1-ブロモエタンと、2当量のDBUとで処理し、次いで該混合物を50°Cまで温めた。エステルに変換する反応をHPLCでモニターした。反応が終了すると、該反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして中間体エステルである、Z-1-ブロモエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエートを得た。トルエン中6-R-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチル-1H-インドール国際公開WO第2008/077057号によって調製したの溶液を、2当量の中間体エステルと、2当量の炭酸カリウムとで処理した。該混合物を還流させて、出発物質が反応産物に完全に変換するのをHPLCでモニターし、反応が終了すると、該産物を希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、表題の化合物を得て、式1内でDrug2-2-W-1-Link-3-Drug1として表した。実施例14Z-1-3-S-3-1H-インダゾール-5-イルアミノピペリジン-1-イルメチルベンジルカルバモイルオキシエチル7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノエートピリジン中3-アミノメチルベンズアルデヒドの溶解を、2当量のクロロ蟻酸1-クロロエチルで処理した。カルバミン酸塩に変換する反応をHPLCでモニターした。反応が終了すると、該反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして中間体カルバメートである、1-クロロエチル3-ホルミルベンジルカルバメートを得た。DMF中Z-7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル-シクロペンチルヘプト-5-エン酸の溶液を、2当量の中間体カルバメートと、2当量のDBUとで処理し、次いで該混合物を50°Cまで温めた。カルバミン酸エステルアセタールに変換する反応をHPLCでモニターした。反応が終了すると、該反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして中間体カルバミン酸エステルアセタールである、1-Z-7-1R,2R,3R,5S-3,5-ジヒドロキシ-2-R-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチルシクロペンチルヘプト-5-エノイルオキシエチル3-ホルミルベンジルカルバメートを得た。THF中N-R-ピペリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-アミンと、等モル量の中間体カルバミン酸エステルアセタールとの溶液を、等モル量の氷酢酸と、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとで処理した。出発物質が反応産物に完全に変換するのをHPLCでモニターし、反応が終了すると、該産物を希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させる。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、表題の化合物を得て、式1内でDrug2-2-W-1-Link-4-Drug1として表した。実施例152S,3R-2-5-R-3-イソキノリン-5-イルアミノピロリジン-1-イルメチル-2-メチルフェノキシエチル2-エチル-4-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル-3-プロピオニルオキシメチルブタノエートDMF中2S,3R-2-エチル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル-4-プロピオニルオキシブタン酸の溶液を、2当量の3-2-ヨードエトキシ-4-メチルベンズアルデヒドと、2当量のDBUとで処理し、次いで該混合物を50°Cまで温めた。エステルに変換する反応をHPLCでモニターした。反応が終了すると、該反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして中間体ホルミルエステルである、2S,3R-2-5-ホルミル-2-メチルフェノキシエチル2-エチル-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル-4-プロピオニルオキシブタノエートを得た。THF中R-N-ピロリジン-3-イルイソキノリン-5-アミンと、等モル量の中間体ホルミルエステルとの溶液を、等モル量の氷酢酸と、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとで処理した。出発物質が反応産物に完全に変換するのをHPLCでモニターし、反応が終了すると、該産物を希釈水性HCl、NaHCO3および鹹水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸発させて得た残基を、シリカゲル上でクロマトグラフして、表題の化合物を得て、式1内でDrug2-1-Link-1-Drug1として表した。Rhoキナーゼ阻害アッセイROCK2活性の阻害を、IMAP商標ScreeningExpressKitMolecularDevices製品番号8073を用いて決定する。ROCK2キナーゼUpstateChemicon14-451およびフルオレセイン標識した基質ペプチドFl-AKRRRLSSLRAMolecularDevices製品番号R7184を、試験化合物とともに10mMのTri-HClpH7.2、10mMのMgCl2、および0.1BSAを含む緩衝液中で5分間プレインキュベートする。このプレインキュベーションの後、10μMのATPを添加して、反応を開始させる。室温で60分後に、MolecularDevicesIMAP商標結合溶液を添加して、リン酸化した基質を結合させる。IMAP商標ビーズの存在下でのインキュベーションから30分後、蛍光偏光を読み取り、その比率をmPとして記録するIC50の結果をGraphpad製のPrismソフトウェアを使用して算出する。このアッセイは、単離された酵素を用いて、invitro設定で、ROCK2を阻害する化合物の能力を示す。約2μMまたはそれ以下で、ROCK2のIC50値を有する化合物は、本出願で記述した疾患プロセスのinvivoモデルで、具体的には眼圧上昇および緑内障のモデルを用いた多数の研究で、効力を有することが示されている。Tianら,Arch.Ophthalmol.116633-643,1998;Tianら,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.40239-242,1999;Tian,ら,Exp.EyeRes.68:649-655;1999;Sabanay,ら,Arch.Ophthalmol.118:955-962,2000;Volberg,ら,CellMotil.Cytoskel.29:321-338,1994;Tian,ら,Exp.EyeRes.71551-566,2000;Tokushige,ら,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci..48:3216-3222,2007;Honjo,ら,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42:137-144,2001を参照されたい。NIH/3T3細胞形態アッセイNIH/3T3細胞をグルタミンと、10のColoradoウシ血清とを含むDMEM-Hで増殖させる。細胞は、コンフルエンスに達する前に、規則的に継代する。実験の18~24時間前に、ポリ-L-リジンを被覆した、ガラス底の24穴プレートに該細胞を播種する。実験当日、細胞培地を除去して、該試験化合物を10nM~25μMを含む同じ培地に交換して、該細胞を37°Cで、60分間インキュベートする。次いで、培地を除去して、温めたPBSで該細胞を洗浄して、温めた4パラホルムアルデヒドで10分間固定する。該細胞を0.5Triton-Xで透過処理して、TRITCコンジュゲート型ファロイジンで染色して、NIkonEclipseE600落射蛍光顕微鏡を用いて撮像し、アクチン破壊の程度を測定する。結果は、試験濃度でアクチン細胞骨格の破壊の観察される程度を示す、0効果なしから4完全破壊に及ぶ数値スコアで表し、少なくとも2測定の平均値である。このアッセイは、化合物のinvitroでのROCK阻害活性が、アクト-ミオシン駆動細胞収縮の阻害をもたらす、アクチンストレス線維分解およびインタクトな細胞における接着点の変化などの形態の変化で明らかになり得ることを示す。これらの形態変化は、本出願に記述する疾患プロセスの設定で求めた有益な薬理効果、具体的には、線維柱帯網を通る流出を増加させることによって高血圧の眼におけるIOPの上昇を低下させることの基礎を提供すると思われる。眼科薬物動態アッセイ関心の試験化合物を含む製剤の、角膜および前眼房の薬物動態を決定するために、眼内液房水をNewZealandWhiteウサギから採取する。各動物に、2×10μLの25mMの各試験化合物10mMの酢酸緩衝食鹹水中、0.01の塩化ベンザルコニウム、0.05のEDTApH4.5、またはビヒクルを左右対称に投与する。点滴注入の間、上下の眼瞼を固定して、化合物を眼球の上面に投与し、該化合物が眼表面を流れるようにする。点滴注入後、30秒間、まばたきをさせない。局所点滴注入から30分~8時間後、30ゲージ針を用いて角膜の強膜縁の近位に挿入して、房水を採取する。続いて、30μLの房水を、300μLのシリンジを用いて吸引する。LC/MS/MSアッセイシステムを用いて、試験化合物の濃度について房水試料を分析する。すべての実験は、ARVOStatementfortheUseofAnimalsinOphthalmicandVisionResearchに従って、かつ米国国立衛生研究所に従って行う。この薬物動態アッセイは、局所投与した場合、本発明の化合物が眼に浸透して、作用部位でかなりのROCK阻害をもたらすのに適している房水の濃度、すなわち、問題の化合物のROCKIC50の濃度またはそれを超える濃度に達することができることを示す。さらに、このアッセイは、これらの化合物が眼局所投与について異なる薬物動態プロフィールを示すことができることを示す。当業者が本発明を作製して使用することを可能にするために、本発明およびそれを作製して使用する方法とプロセスは、明確で、簡潔かつ正確な用語で、本明細書に十分に記述されている。前述のものは、本発明の好ましい実施形態を記述しており、および請求項に記載する本発明の範囲から逸脱することなく、修飾がその中でなされ得ることを理解すべきである。発明と見なされる主題を具体的に指摘し、かつ明確に主張するために、以下の請求項を本明細書の結論とする。"