"下記式Aで表される遊離塩基又はそのエナンチオマーと、塩酸、フマル酸及び酒石酸から選択される生理学的に許容可能な酸Bとで構成される酸付加塩AB。結晶の形態で存在することを特徴とする請求項1記載の酸付加塩。以下の結晶性酸付加塩ABである請求項1記載の酸付加塩:12-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1R,3S-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-ジヒドロクロリド1、22-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-ジヒドロクロリド2、32-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-L-タータレート3、42-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1R,3S-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-D-タータレート4、52-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-ジフマレート5及び62-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1R,3S-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-ジフマレート6。融点Tmp=167±5°Cであることを特徴とする請求項3記載の結晶性化合物3。融点Tmp=167±5°Cであることを特徴とする請求項3記載の結晶性化合物4。融点Tmp=153±5°Cであることを特徴とする請求項3記載の結晶性化合物5。融点Tmp=152±5°Cであることを特徴とする請求項3記載の結晶性化合物6。粉末X線図において、とりわけ、特徴的なd値=5.95Å、5.62Å及び4.65Åを有することを特徴とする、結晶形2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1R,3S-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-ジヒドロクロリド1。粉末X線図において、とりわけ、特徴的なd値=5.95Å、5.62Å及び4.65Åを有することを特徴とする、結晶形2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-ジヒドロクロリド2。粉末X線図において、とりわけ、特徴的なd値=4.94Å、5.15Å及び5.22Åを有することを特徴とする、結晶形2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-L-タータレート3。粉末X線図において、とりわけ、特徴的なd値=4.94Å、5.15Å及び5.22Åを有することを特徴とする、結晶形2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1R,3S-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-D-タータレート4。結晶が、斜方晶系に属することを特徴とする、結晶形2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-L-タータレート3。請求項1~12のいずれかに記載の化合物と、必要により1又は複数の不活性の担体及び/又は希釈剤とを含む医薬。急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性で疼痛受容体媒介性の疼痛、腫瘍痛、頭痛及び複合的原因による疼痛を処置するための医薬としての、請求項1~12のいずれかに記載の化合物の使用。急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性で疼痛受容体媒介性の疼痛、腫瘍痛、頭痛及び複合的原因による疼痛を予防するための医薬としての、請求項1~12のいずれかに記載の化合物の使用。請求項1~12のいずれかに記載の化合物を、非化学的手段によって、1又は複数の不活性の担体及び/又は希釈剤に組み込むことを特徴とする請求項13記載の医薬を調製する方法。a下記式IIで表される3,5-ジメチルアニソールをクロロスルホン酸と反応する工程;b工程aで得られる、下記式IIIで表される4-メトキシ-2,6-ジメチルスルホニルクロリドと、下記式IVで表される化合物とを反応する工程;c工程bで得られる、下記式Vで表される化合物と、下記一般式VI[式中、Xはハロゲン原子、アルカリ金属例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム又はC14アルキル基を示すが、好ましくはナトリウムを示し;Yはハロゲン原子例えば、塩素又は臭素、好ましくは塩素を示す]で表される化合物とを反応する工程;d必要により、工程cで得られる、下記一般式VII[式中、Xはハロゲン原子、アルカリ金属例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム又はC14アルキル基を示すが、好ましくはナトリウムを示す]で表される化合物を、溶媒から再結晶する工程;e工程c又はdで得られる、下記一般式VIII[式中、Xはハロゲン原子、アルカリ金属例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム又はC14アルキル基を示すが、好ましくはナトリウムを示す]で表される化合物と、下記式IX式中、nは0、1、2、3のうちの1つを示すで表される化合物又はそのエナンチオマーとをカップリングする工程;f必要により、工程dで得られる、下記式Aで表される化合物又はそのエナンチオマーを単離する工程;g工程e又はfで得られる、式Aで表される化合物又はそのエナンチオマーを、極性溶媒に溶解する工程;h塩酸、フマル酸及び酒石酸から選択される生理学的に許容可能な酸Bを、必要により極性溶媒に溶解して、添加する工程;i必要により貧溶媒の添加、冷却、蒸留又は種晶添加によって、酸付加塩ABを析出する工程を含む請求項1~12のいずれかに記載の酸付加塩ABを調製する方法。[本発明の詳細な説明]本発明の化合物の薬理学的に有用な特性は、医薬として化合物を有効に利用するための基本的な前提条件を満たす。しかし、活性物質は、医薬として利用できるため、さらに必要な条件を満たさなければならない。これらのパラメータは、活性物質の物理化学的な特性に大部分で関連している。これらのパラメータの具体例としては、異なる環境条件下での出発原料の作用安定性、医薬処方物の製造中の安定性及び最終的な医薬組成物の安定性が挙げられるが、これらに限定されない。従って、医薬組成物の製造に使用する活性物質は、高い安定性を有するべきであり、その安定性が、様々な変動的な環境条件下にあっても、保証されなければならない。例えば、活性物質それ自体に加えて、活性物質の分解生成物が存在する医薬組成物の使用を避けることは、絶対的に必須である。このような場合、医薬処方物に存在する活性物質の含有量は、規定量より低い可能性がある。湿気の吸収により薬理活性物質の含有量が低減するが、これは、水分の吸収によって質量が増加するからである。湿気を吸収しやすい医薬組成物は、例えば、適切な乾燥剤を加えることにより、又は湿気から保護される環境で保存することにより、保存中、湿気から保護しなければならない。また、医薬が湿気から何ら保護されない環境に晒される場合、湿気の吸収により、製造中に活性物質の含有量が低減する可能性がある。従って、薬理活性物質は、好ましくは、ほんの僅かに吸湿性を有するべきである。活性物質の同一の結晶形は、常に医薬処方物の薬理学的品質を保証しなければならないため、こうした背景の下、結晶性の活性物質の安定性及び特性に多大な要求がなされるべきである。単一の、かつ明確に規定された結晶形の活性物質を提供することが特に望ましい。また、長期間保存するときであっても、高度な安定性を有することを特徴とする結晶形の活性物質を提供することが特に望ましい。結晶形が湿気を吸収しづらくなるほど、例えば、結晶構造の物理的安定性が増大する。活性物質の結晶形は、調製物又は製剤の活性物質の含有量を再現できるようにするために重要であり、結晶の形態で存在する、任意の既存の活性物質の多形体を、できる限り明確にする必要がある。様々な活性物質の多形体が生成する場合、活性物質の結晶形が、次に得られる医薬組成物中で変化しないことを確かめるべきである。そうしなければ、このことにより、医薬の再現可能な効能に対して副作用を及ぼし得るだろう。こうした背景の下、低い多形性だけを特徴とする活性物質が好ましい。ある場合に例外的に重要である別の基準としては、処方物の選択又は処方物の調製方法の選択にもよるが、活性物質の溶出性が挙げられる。例えば、医薬液剤点滴剤などを調製する場合、活性物質が、生理学的に許容可能な溶媒に十分に溶解しなくてはならないことが重要である。経口投与される医薬の場合も、活性物質が十分に溶解しなくてはならないことが、かなり重要である。本発明の根底にある課題は、高い薬効を特徴とするだけでなく、できる限り上記の物理化学的な要求も満たす薬理活性物質を提供することにある。驚くべきことに、上記の課題が、本発明のエナンチオマー的に純粋な化合物によって、解決されることを見出した。本発明の酸付加塩は、遊離塩基が油状で存在するのに対して、安定な結晶形を有することを主たる特徴とする。第1の態様では、本発明は、下記式Aで表される遊離塩基又はそのエナンチオマーと、塩酸、フマル酸及び酒石酸から選択される生理学的に許容可能な酸Bとで構成された新規な酸付加塩AB、並びにその多形体、水和物及び溶媒和物に関する。本発明の酸付加塩は、エナンチオマー的に純粋な形態で得られる。本発明の範囲内で、用語エナンチオマー的に純粋とは、生理学的に許容可能な酸Bを有する式Aの化合物であって、少なくとも85ee、好ましくは少なくとも90ee、特に好ましくは95ee以上≧95eeのエナンチオマー純度で存在する化合物を表す。用語eeエナンチオマー過剰率は、当該分野で公知であり、キラル化合物の光学純度を表す。第2の態様では、本発明は、以下の化合物に関する:12-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1R,3S-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-ジヒドロクロリド1、22-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-ジヒドロクロリド2、32-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-L-タータレート3、42-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1R,3S-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-D-タータレート4、52-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-ジフマレート5及び62-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1R,3S-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-ジフマレート6、これらの溶媒和物及び水和物。本発明の化合物は、高度な安定性を有することを特徴としており、生理学的に許容可能な溶媒に、かなり容易に溶解する。第3の態様では、本発明は、結晶形の前記化合物に関する。結晶性塩345及び6は、それぞれ示差走査熱量計DSC:オンセット温度又は最大ピークによって評価、昇温速度:10°C/分によって決定される特徴的な融点を有することを特徴とする。表1に示す各化合物の値は、MettlerToledo社製DSC822又はTAinstruments社製Q1000を用いて決定した。第4の態様では、本発明は、特徴的な融点を有することを特徴とする、本発明の結晶性塩に関する。融点は、化合物の純度に依存し、純度が増大すると融点も上昇する。このことは、本発明の化合物は、規定値よりも高い又は低い融点を有してもよいことを意味する。第5の態様では、本発明は、融点Tmp=167±5°Cであることを特徴とする、結晶性化合物3に関する。第6の態様では、本発明は、融点Tmp=167±5°Cであることを特徴とする、結晶性化合物4に関する。第7の態様では、本発明は、融点Tmp=153±5°Cであることを特徴とする、結晶性化合物5に関する。第8の態様では、本発明は、融点Tmp=152±5°Cであることを特徴とする、結晶性化合物6に関する。本発明の塩の結晶形態を、粉末X線回折によって、より綿密に調査した。得られた図を、図1~4に示す。下記の表2、3、4及び5は、実行した分析で得られたデータを示す。上記の表2~5において、値2θ±0.05[°]は回折角度°を意味し、値dhkl[Å]は、格子面間の測定距離Åを意味する。本発明の範囲内では、位置感受性検出器OED及び単色CuKα1放射λ=1.54056Å、40kV、40mAを伴うX線源としてのCuアノードを取り付けたSTOE-STADIP回折計を用いて、化合物1、2、3及び4の粉末X線図を記録した。表2に示す知見に従って、本発明は、粉末X線図において、とりわけ、特徴的なd値=5.95Å、5.62Å及び4.65Åを有することを特徴とする、結晶形2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1R,3S-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-ジヒドロクロリド1に関する。表3に示す知見に従って、本発明は、粉末X線図において、とりわけ、特徴的なd値=5.95Å、5.62Å及び4.65Åを有することを特徴とする、結晶形2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-ジヒドロクロリド2に関する。表4に示す知見に従って、本発明は、粉末X線図において、とりわけ、特徴的なd値=4.94Å、5.15Å及び5.22Åを有することを特徴とする、結晶形2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-L-タータレート3に関する。表5に示す知見に従って、本発明は、粉末X線図において、とりわけ、特徴的なd値=4.94Å、5.15Å及び5.22Åを有することを特徴とする、結晶形2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1R,3S-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-D-タータレート4に関する。化合物3の結晶形は、さらに下記の格子パラメータ格子定数を有することを特徴とする:i斜方晶系;iiセルパラメータa=6.2512Å、b=8.1273Å、c=66.522Å及びセル容積33801Å3を有する空間群P212121これらの値は、雰囲気温度でCuKα1放射線を用いて記録した粉末X線図をラベリングすることによって得られる。表6は、ラベルされたピーク±0.05°2θを相対強度とともに示す。別の態様では、本発明は、結晶が斜方晶系に属することを特徴とする、結晶形2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-L-タータレート3に関する。さらに、本発明は、結晶性で、エナンチオマー的に純粋である本発明の化合物ABを含むことを特徴とする医薬組成物に関する。好ましくは、前記組成物は、急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性で疼痛受容体媒介性の疼痛、腫瘍痛及び頭痛の処置に使用される。さらに、本発明は、急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性で疼痛受容体媒介性の疼痛、腫瘍痛及び頭痛の処置のための医薬組成物を調製するための、結晶性で、エナンチオマー的に純粋である化合物ABの使用に関する。好ましくは、本発明は、急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性で疼痛受容体媒介性の疼痛、腫瘍痛及び頭痛の処置のための医薬組成物を調製するための、上記の結晶性で、エナンチオマー的に純粋である、式ABの化合物の使用に関する。[調製方法]一般式Iで表される化合物の塩は、原則として、公知の方法によって調製する。HandbookofPharmaceuticalSaltsEdsPHeinrichStahlCamilleGWermuthWileyVHC2002に示された方法は、特に適切であると分かる。別の態様では、本発明は、本発明の酸付加塩を調製する方法に関し、この方法は下記の工程を含む:a下記式IIで表される3,5-ジメチルアニソールをクロロスルホン酸と反応する工程;b工程aで得られる、下記式IIIで表される4-メトキシ-2,6-ジメチルスルホニルクロリドと、下記式IVで表される化合物とを反応する工程;c工程bで得られる、下記式Vで表される化合物と、下記一般式VI[式中、Xはハロゲン原子、アルカリ金属例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム又はC14アルキル基を示すが、好ましくはナトリウムを示し;Yはハロゲン原子例えば、塩素又は臭素、好ましくは塩素を示す]で表される化合物とを反応する工程;d必要により、工程cで得られる、下記一般式VII[式中、Xはハロゲン原子、アルカリ金属例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム又はC14アルキル基を示すが、好ましくはナトリウムを示す]で表される化合物を、溶媒から再結晶する工程;e工程c又はdで得られる、下記一般式VIII[式中、Xはハロゲン原子、アルカリ金属例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム又はC14アルキル基を示すが、好ましくはナトリウムを示す]で表される化合物と、下記式IX式中、nは0、1、2、3のうちの1つを示すで表される化合物又はそのエナンチオマーとをカップリングする工程;f必要により、工程dで得られる、下記式Aで表される化合物又はそのエナンチオマーを単離する工程;g工程e又はfで得られる、式Aで表される化合物又はそのエナンチオマーを、極性溶媒に溶解する工程;h塩酸、フマル酸及び酒石酸から選択される生理学的に許容可能な酸を、必要により極性溶媒に溶解して、添加する工程;及びi必要により貧溶媒の添加、冷却、蒸留又は種晶の添加によって、酸付加塩ABを析出する工程。工程aの反応において、好ましくは、1.0当量の式IIで表される3,5-ジメチルアニソールを、1.5~2.5当量、好ましくは1.8~2.2当量のクロロスルホン酸と反応する。上記反応は、溶媒中で行ってもよい。溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び1,2-ジクロロエタンから選択される。溶媒は、使用される3,5-ジメチルアニソールに対して、0.25~1.25L/モル、好ましくは0.60~0.90L/モルの量で使用してもよい。好ましくは、上記反応は、低温、例えば、-45°C~0°C、好ましくは-40°C~0°C、より好ましくは-35°C~-10°Cで行う。工程bの反応において、好ましくは、1.0当量の式IIIで表される2,6-ジメチル-4-メトキシ-スルホニルクロリドを、1.5~2.5当量、好ましくは1.8~2.2当量の一般式IVで表される化合物と反応する。上記反応は、溶媒中で行ってもよい。溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び1,2-ジクロロエタンから選択される。溶媒は、使用される2,6-ジメチル-4-メトキシ-スルホニルクロリドに対して、0.25~1.25L/モル、好ましくは0.5~1.0L/モルの量で使用してもよい。好ましくは、上記反応は、雰囲気温度を下回る温度、例えば、0°C~20°C、好ましくは5°C~15°Cで行う。工程cの反応において、好ましくは、1.0当量の一般式Vで表される化合物を、1.1~2.5当量、好ましくは1.4~1.7当量の一般式VIで表される化合物と反応する。上記反応は、溶媒中で行ってもよい。溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン及びクロロホルムから選択される。溶媒は、使用される一般式Vで表される化合物に対して、0.5~3L/モル、好ましくは1.2~1.7L/モルの量で使用してもよい。また、上記反応混合物に塩基を添加してもよい。塩基は、カリウムt-ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドから選択してもよく、好ましくはカリウムt-ブトキシドである。塩基は、使用される一般式Vで表される化合物の量に対して、1.2~2.0当量、好ましくは1.3~1.6当量の量で添加してもよい。工程cで得られる、一般式VIIで表される化合物を、工程eに記載の反応の前に、溶媒からの再結晶によって精製してもよい。溶媒は、水、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトン又はこれらの混合溶媒から選択される。工程eのカップリングにおいて、好ましくは、1.0当量の一般式VIIIで表される化合物を、1.0~1.5当量、好ましくは1.0~1.2当量の、式IXで表される化合物又はそのエナンチオマーと反応する。上記反応は、溶媒中で行ってもよい。溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及びジオキサンから選択される。溶媒は、使用される一般式VIIIで表される化合物に対して、1.2~2L/モル、好ましくは1.4~1.8L/モルの量で使用してもよい。また、上記反応混合物に塩基を添加してもよい。塩基は、カリウムt-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセンDBUから選択してもよく、好ましくはカリウムt-ブトキシドである。塩基は、使用される一般式VIIIで表される化合物の量に対して、3~4当量、好ましくは3.3~3.8当量の量で添加してもよい。また、上記反応混合物にカップリング試薬を添加してもよい。カップリング試薬は、プロパンホスホン酸無水物、塩化チオニル、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-ベンゾトリアゾール-1-イル-ウロニウムテトラフルオロボレート、カルボジイミド及び1,1’-カルボニルジイミダゾールから選択してもよく、本発明では、プロパンホスホン酸無水物が好ましく使用される。好ましくは、上記反応は、昇温条件、例えば、40°C~60°Cで行う。一般式IXで表される化合物又はそのエナンチオマーは、WO2010/017850に記載の方法によって調製してもよい。fで記載される、式Aで表される化合物又はそのエナンチオマーの単離は、好ましくは、乾燥するまで蒸留することによって、又は水若しくはジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルイソブチルケトン、トルエン、キシレン若しくはこれらの混合溶媒しかし一方で、水、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン及びトルエン又はこれらの混合溶媒が好ましく使用されるからの結晶化によって行う。工程e又はfで得られる、式Aで表される化合物又はそのエナンチオマーの溶解は、極性又は非極性溶媒好ましくは、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、1-ブタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、トルエン又はこれらの混合溶媒で行う。工程hで記載される、塩酸、フマル酸及びD-又はL-酒石酸から選択される生理学的に許容可能な酸Bを、固体の状態、又は溶媒に溶解した状態で添加してもよい。酸Bは、使用される式Aで表される化合物又はそのエナンチオマーの量に対して、1.0~2.4当量、好ましくは2.0~2.2当量の量で使用してもよく塩を塩酸又はフマル酸で形成する場合、好ましくは1.0~1.2当量の量で使用してもよい塩をD-又はL-酒石酸で形成する場合。前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、1-ブタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン又はトルエン及びこれらの混合溶媒から選択してもよい。前記溶媒は、使用される式Aで表される化合物又はそのエナンチオマーに対して、0.01~10.0L/モル、好ましくは0.02~5.0L/モルの量で使用してもよい。工程iに記載の析出は、本発明に従って、制御された温度で、温度を段階的に低下して行い、種晶を添加して又は添加することなく行ってもよい。記載される調製方法は、多量の物質を調製するため、工業規模で使用してもよい。[使用される用語及び定義]用語C14アルキル他の基の一部となる場合も含むは、1、2、3又は4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。具体例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル及びt-ブチルが挙げられる。別に言及しない限り、定義プロピル及びブチルには、それぞれの基の可能な異性体が全て含まれる。従って、例えば、プロピルには、n-プロピル及びイソプロピルが含まれ、ブチルには、イソブチル、s-ブチル及びt-ブチルが含まれる。別の態様では、本発明は、薬効により、医薬としての新規な塩の使用に関する。カニクイザルBK1受容体を結合する方法の記載カニクイザルBK1受容体を発現するCHO細胞を、HAM’SF-12培地中で培養する。集密的な培養液から培地を取り除き、得られた細胞をPBS緩衝液で洗浄し、ヴェルセンを用いて擦り取り又は剥離し、遠心分離する。得られた細胞を懸濁液中でホモジナイズし、ホモジネートを遠心し、再懸濁する。タンパク質含量を決定した後、200μLのホモジネート50~250μgタンパク質/アッセイを、0.5~5.0nMカリジンDesArg10、Leu9、[3,4-プロリル-3,43HN]及び増大した濃度の試験物質とともに、全量を250μlとして、雰囲気温度で60~180分インキュベートする。ポリエチレンイミン0.3で前処理したGF/Bガラス繊維フィルターで急速濾過することによって、インキュベーションを停止する。タンパク質に結合する放射能を、TopCountNXTで測定する。1.0μMカリジンDesArg10の存在下で結合する放射能は、非特異的結合として定義される。コンピュータを利用した非線形曲線フィッティングを利用して、結合濃度曲線を分析し、試験物質の対応Ki値を決定する。[適応症]薬理学的特性の点から、本発明の酸付加塩は、ブラジキニンB1受容体の刺激によって、少なくともある程度引き起こされる病気及び病状、又はブラジキニンB1受容体のアンタゴニストが、症状を改善できる病気及び病状を処置するために適している。さらに一態様では、本発明は、医薬として使用するための本発明の酸付加塩ABを包含する。薬効の点から、本発明の物質は、以下の処置に適している。急性疼痛、例えば、歯痛、術中及び術後の疼痛、外傷痛、筋肉痛、火傷、日焼けによる疼痛、三叉神経痛、コリックによる疼痛、並びに胃腸管又は子宮の痙攣など;内蔵痛、例えば、慢性骨盤痛、婦人科的疼痛、月経前及び月経中の疼痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎疝痛、胆嚢炎、前立腺炎、狭心症による疼痛、過敏性大腸、非潰瘍性消化不良及び胃炎、前立腺炎、非胸心臓痛による疼痛、並びに心筋虚血及び心筋梗塞による疼痛など;神経因性疼痛、例えば、疼痛を伴う神経障害、糖尿病性神経障害の疼痛、AIDS関連神経痛、非ヘルペス関連神経痛、ヘルペス後神経痛、神経損傷、脳-頭蓋cerebrocranialの外傷、毒素又は化学療法による神経障害の疼痛、幻想痛、多発性硬化症の疼痛、神経根損傷及び個々の神経への痛みを伴う外傷的損傷、並びに中枢性疼痛例えば、脳卒中、脊髄損傷又は腫瘍の後の疼痛などなど;炎症性/疼痛受容体媒介性の疼痛、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ熱、腱滑膜炎、滑液包炎、腱炎、痛風及び痛風関節炎、外陰部痛、外傷性関節炎、筋肉及び筋膜の損傷及び病気、若年性関節炎、脊椎炎、乾癬性関節炎、筋炎、歯の病気、インフルエンザ及び他のウィルス感染風邪など、全身性エリテマトーデス又は火傷による疼痛などの疾患に関連する疼痛など;腫瘍痛、例えば、リンパ性又は骨髄性白血病、ホジキンス病、非ホジキンスリンパ腫、リンパ肉芽腫、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍などの癌及び広範囲の腫瘍転移を伴う腫瘍痛など;頭痛病、例えば、群発頭痛、偏頭痛前兆を伴う又は伴わない及び緊張性頭痛などの様々な原因を有する頭痛病など;複合的な原因を有する疼痛状態、例えば、慢性背痛腰痛又は線維筋痛を含むなど。また、本発明の化合物は、以下の処置にも適している。日焼け及び火傷による炎症性の疾患又は兆候、歯茎の炎症、火傷の外傷後の浮腫、脳浮腫及び血管性浮腫、腸疾患クーロン病及び潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群を含む、膵炎、腎炎、膀胱炎間質性膀胱炎、ブドウ膜炎;炎症性皮膚疾患乾癬及び皮膚炎など、結合組織の血管疾患、捻挫及び骨折、及びリウマチ熱、リウマチ性多発筋痛、反応性関節炎、リウマチ性関節炎、脊椎関節炎及び変形性関節炎などの炎症性兆候を伴う筋骨格系疾患、及び他の根源を有する結合組織の炎症、及び全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病又はフェルティ症候群などの全ての根源を有する膠原病;気管支喘息[例えば、アレルギー性喘息アトピー性及び非アトピー性、労作時の気管支痙攣、職業誘発性喘息、既存の喘息のウィルス性又は細菌性増悪及び他の非アレルギー性誘発喘息病を含む]などの気道疾患に関連する炎症変化;慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患COPD[例えば、肺気腫、慢性気管支炎又は慢性閉塞性気管支炎のウィルス性又は細菌性増悪、急性成人呼吸窮迫症候群ARDS、気管支炎、肺炎症、アレルギー鼻炎季節性及び一年中、血管運動性鼻炎及び肺内の粉塵による疾患アルミニウム肺症、炭肺症、石綿肺症、石粉肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ粉肺症及び綿肺症など、外因性アレルギー性肺胞炎、嚢胞性線維症、気管支拡張症、α1アンチトリプシン欠損での肺疾患及び咳を含む];糖尿病及びそれを原因とする症状例えば、糖尿病血管障害、糖尿病神経障害、糖尿病網膜症など並びに膵島炎での糖尿病症状例えば、高血糖、利尿、タンパク尿並びに亜硝酸塩及びカリクレインの腎排泄の増大など;細菌感染後又は外傷後の敗血症及び敗血性ショック;掻痒itching[掻痒pruritus]及びアレルギー性皮膚反応を引き起こす兆候;中枢神経系への損傷;創傷及び組織損傷;良性前立腺過形成及び過活動膀胱;血管疾患、例えば、結節性汎動脈炎、結節性多発性関節炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、動脈硬化症及び結節性紅斑など;運動障害又は呼吸器、泌尿生殖器、胃腸胆管を含む又は血管の構造及び器官の痙攣;術後の熱;高血圧及び関連疾患などの心臓血管病の処置及び予防用;癌及び関連疾患の処置及び予防用;鬱病などの精神病の処置及び予防用;尿失禁及び関連疾患の処置及び予防用;病的肥満及び関連疾患の処置及び予防用;アテローム性動脈硬化症及び関連疾患の処置及び予防用。本発明の物質は、慢性的に進行する疾患特に、変形性関節症、リウマチ性関節炎及び脊椎関節炎の進行を緩やかにする又は停止するという意味で、原因処置に適している。別の態様では、本発明は、上記の適応症に治療的に使用するための医薬を調製するための、本発明の酸付加塩の使用を包含する。好ましくは、本発明の酸付加塩は、変形性関節症、リウマチ性関節炎又はCOPDの処置のために使用される。用語処置treatment又は治療therapyは、明らかな、急性又は慢性の適応症を煩う患者の治療的処置適応症の特性又は重篤性に応じて、病状を終わらすこと、病状の重篤度を低減すること又は病状の進行を遅らすことを目的として、一方では、疾患の兆候を取り除くための対症処置緩和処置を含み、他方では、適応症の原因処置又は根治処置を含むを意味する。さらに、本発明は、上記の急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性/疼痛受容体媒介性の疼痛、腫瘍痛、頭痛並びに複合的な要因及び他の病気による疼痛の急性処置及び予防的処置のための医薬を調製するための、本発明の酸付加塩の使用に関する。この使用は、このような処置を必要とする患者に、有効量の、本発明の酸付加塩の化合物を投与する工程を含むことを特徴とする。用語患者は、好ましくはヒトを意味する。本発明の物質は、ヒトに対する治療薬としての適合性に加えて、国内のペット、外来の動物及び飼育動物の獣医学的処置にも有用である。[併用]疼痛を処置するため、本発明の化合物と、カフェイン又は他の疼痛を緩和する活性化合物などの刺激物質とを組み合わせることが、有利になり得る。疼痛の原因を処置するのに適した活性化合物が利用できる場合、その活性化合物は、本発明の化合物と組み合わせることができる。例えば、以下の化合物を併用療法に使用してもよい:例えば、アルミノプロフェン、ブクロキシック酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン及びチアプロフェン酸から選択してもよいプロピオン酸誘導体;インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、イソキセパック、スリンダク及びトルメチンから選択してもよい酢酸誘導体;メクロフェナミック酸、メフェナミック酸及びトルフェナミック酸から選択してもよいフェナミック誘導体;ビフェニル-カルボン酸誘導体;メロキシカム、ピロキシカム及びテノキシカムから選択してもよいオキシカム;アセチルサリチル酸及びスルファサラジンから選択してもよいサリチル酸誘導体;アパゾン及びフェプラゾンから選択してもよいピラゾロン;及びセレコキシブ及びエトリコキシブから選択してもよいコキシブなどの非ステロイド様抗リウマチ薬NSAR。例えば、モルヒネ、ダーボン、トラマドール及びブプレノルフィンから選択してもよいアヘン剤受容体アゴニスト。例えば、GW-1000などのカナビノイドアゴニスト;例えば、カルバマセピン、メキシレチン、プレガバリン、テクチン及びラルフィンアミドから選択してもよいナトリウムチャネル阻害薬。例えば、ジコノチドなどのN型カルシウムチャネル阻害薬。例えば、デュロキセチン及びアミトリプチリンから選択してもよいセロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性のモジュレータ―。例えば、ベータメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロンから選択してもよいコルチコステロイド。例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デキシクロロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンアミン、ヒドロキシジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジンから選択してもよいヒスタミンH1受容体アンタゴニスト。例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジレウトンから選択してもよいロイコトリエンアンタゴニスト及び5-リポキシゲナーゼ阻害薬。例えば、アンブロキソール及びリドカインから選択してもよい局所麻酔薬。例えば、AZD-1386、JTS-653及びPHE-377から選択してもよいTRVP1アンタゴニスト。例えば、A-366833などのニコチン受容体アゴニスト。例えば、A-317491などのP2X3受容体アンタゴニスト。例えば、JNJ-42160443及びPPH207から選択してもよい抗NGF抗体及びNGFアンタゴニスト。例えば、CP-728663などのNK1及びNK2アンタゴニスト。例えば、CNS-5161、AZ-756及びV-3381から選択してもよいNMDAアンタゴニスト。例えば、CL-888などのカリウムチャネルモジュレータ―。例えば、バクロフェンなどのGABAモジュレータ―。例えば、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン及びエレトリプタンから選択してもよい抗偏頭痛薬。疼痛緩和効果を得るために必要な用量は、静脈投与の場合、便宜的に体重の0.01~3mg/kg、好ましくは0.1~1mg/kgであり、経口投与の場合、体重の0.1~8mg/kg、好ましくは0.5~3mg/kgであり、それぞれの場合1日に1~3回である。本発明で調製される化合物は、静脈内に、皮下に、筋肉内に、直腸内に、鼻腔内に、吸入により、経皮的に又は経口的に投与してもよい。エアロゾル処方物は吸入に特に適している。本発明で調製される化合物は、適切な場合、1又は複数の慣例の不活性な担体及び/又は希釈剤例えば、トウモロコシスターチ、ラクトース、ショ糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂質硬化脂肪など又はこれらの適切な混合物などとともに、錠剤、被覆錠、カプセル剤、粉剤、懸濁液、溶液、定量エアロゾル又は坐剤などの慣例の医薬調製物又は製剤に組み込んでもよい。[実験セクション]実施例1:N-2-ヒドロキシ-エチル-4-メトキシ-2,6,N-トリメチル-ベンゼンスルホンアミドC10.00kg73.42モルの3,5-ジメチルアニソールAを50.0Lのジクロロメタンに溶解した。-35°Cに冷却した後、15.0Lのジクロロメタンに17.46kg149.85モルのクロロスルホン酸を溶解した溶液を加え、この混合液を、-35°C±5°Cで、さらに約30分撹拌した。反応が完了した後、40.0Lの水を-35°C~5°Cで加え、得られた有機相を分離した。この有機相を10.0Lのジクロロメタンで希釈した後、29.0Lの水に1.23kg14.69モルの炭酸水素ナトリウムを溶解した溶液を加えた。得られた有機相を分離し、10Lのジクロロメタンで希釈した後、20.0Lのジクロロメタンに11.58kg154.20モルのN-メチルアミノエタノールBが溶解した溶液を、10±5°Cでゆっくりと加えた。反応が完了した後、42.0Lの水と4.10kg42.59モルの濃塩酸との混合液を、10°Cで加え始めた。得られた有機相を分離し、10.0Lのジクロロメタンで希釈し、得られた生成物Cは、真空中で完全に溶媒を除去した。収率:14.34kg理論の71実施例2:{2-[4-メトキシ-2,6-ジメチル-ベンゼンスルホニル-メチル-アミノ]-エトキシ}酢酸ナトリウム塩E10.00kg36.58モルのN-2-ヒドロキシ-エチル-4-メトキシ-2,6,N-トリメチル-ベンゼンスルホンアミドC及び6.52kg55.97モルのクロロ酢酸ナトリウム塩Dを55.0Lのアセトニトリルに加え、約1時間以内に、27.99kg54.87モルのカリウムt-ブトキシド溶液を、20±5°Cで加えた。この反応混合物を20±5°Cで約1時間撹拌した。52.0Lの溶媒を留去した後、60.0Lのトルエンを加え、さらに52.0Lの溶媒を留去した。次に、45.0Lの水及び6.20kg62.92モルの濃塩酸を加え、得られた有機相を50°Cで分離した。30±5°Cに冷却した後、20.0Lのアセトン及び2.93kg36.58モルの水酸化ナトリウム溶液50を加え、種晶を加えた後、この混合物を約1時間以内に20±5°Cに冷却した。20±5°Cで30分撹拌した後、この懸濁液を濾去し、得られた生成物Eを、アセトンで2回洗浄し、乾燥した。収率:10.91kg理論の84実施例3a:2-{2-[4-メトキシ-2,6-ジメチル-ベンゼンスルホニル-メチル-アミノ]-エトキシ}-N-メチル-N-[1S,3R-3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-シクロヘキシル]-アセトアミドG’10.00kg31.18モルのメチル-[1S,3R-3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-シクロヘキシル]-アミン-トリヒドロクロリドF’及び12.12kg34.30モルの{2-[4-メトキシ-2,6-ジメチル-ベンゼンスルホニル-メチル-アミノ]-エトキシ}酢酸ナトリウム塩Eを、70.0Lのトルエンに懸濁し、30°Cに加熱した。次に、61.23kg109.13モルのカリウムt-ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液、10.0Lのトルエン、39.68kg62.36モルのプロパンスルホン酸無水物50テトラヒドラフラン溶液及び10.0Lのトルエンを連続的に加え、この混合液を50°Cでさらに約30分撹拌した。反応が完了した後、75.0Lの水を加え、濃塩酸を用いてpHを低下して2に調整した。得られた水相を分離し、15Lの水で希釈し、この希釈液を、50°Cで、80.0Lのメチルイソブチルケトン及び21.40kg267.51モルの水酸化ナトリウム溶液50、工業グレードと10.0Lの水との混合液と合わせた。得られた水相を再び分離した後、80.0Lの溶媒を真空中で留去した。濁った残渣を40.0Lのエタノールと混合し、濾過した後、生成物G’を、真空中で溶媒を完全に除去することによって単離した。収率:13.42kg理論の82Rf=0.45CH2Cl2/EtOH/NH3aq=8/2/0.2実施例3b:2-{2-[4-メトキシ-2,6-ジメチル-ベンゼンスルホニル-メチル-アミノ]-エトキシ}-N-メチル-N-[1R,3S-3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-シクロヘキシル]-アセトアミドG5.00g15.6ミリモルのメチル-[1R,3S-3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-シクロヘキシル]-アミン-トリヒドロクロリドF及び5.25g15.8ミリモルの{2-[4-メトキシ-2,6-ジメチル-ベンゼンスルホニル-メチル-アミノ]-エトキシ}酢酸E’を、27.0mlのトルエンに懸濁した。35.0g78.0ミリモル、25トルエン溶液のナトリウムt-アミレート溶液、次に19.9g31.25ミリモルのプロパンホスホン酸無水物の50酢酸エチル溶液を加え、この反応混合物を35±5°Cで約4時間撹拌した。反応が完了した後、50mLの水を加えた。得られた水相を分離し、メチルイソブチルケトンを上からかけた。4NのNaOHの添加によって、pHを12.5に調整した後、得られた有機相を分離した。飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を真空中で完全に除去し、得られた生成物Gを淡褐色の油状物質として単離した。収率:7.5g理論の92Rf=0.75CH2Cl2/MeOH/NH3aq=4/1/0.1実施例4:t-ブチル[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-シクロヘキシル]-カーバメートJ2.6ml23.4ミリモルの1-メチルピペラジンH、1.0g4.69ミリモルの3-アミノ-N-t-ブトキシ-カルボニル-シクロヘキサノンIABChem社及び2.7ml49ミリモルの氷酢酸を、10mlのメタノールに溶解し、雰囲気温度で30分撹拌した。1.99g9.38ミリモルのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを回分式に加え、この混合物を雰囲気温度で2時間撹拌した。得られた反応溶液を、炭酸水素塩溶液と合わせて、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相は、真空中で溶媒を除去し、残渣をRP相上VarianC18XRS水5NH3/アセトニトリル=90:10~0:100でクロマトグラフ分析した。C16H31N3O2297.44[MH]=298実施例5:メチル-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-シクロヘキシル]-アミンK8.57ml8.57ミリモルの、1Mの水素化リチウムアルミニウムのトルエン溶液を、8mlのTHFに溶解し、2mlのTHFに溶解した850mg2.86ミリモルの実施例4で得られた生成物Jを雰囲気温度でゆっくりと加えた。この反応溶液を75°Cで2時間撹拌した。1Nの水酸化ナトリウム溶液及び水を加えた。得られた析出物を吸引濾過し、得られた反応溶液を乾燥するまで蒸留した。C12H25N3211.35[MH]=212HPLC:反応時間=0.29分方法:カラム:MerckCromolithSpeedRODRP18e、4.6×50mm検出:190~400nm溶出液A:水/0.1ギ酸溶出液B:アセトニトリル/0.1ギ酸勾配:実施例6:2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1R,3S-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-ジヒドロクロリド1100mg0.19ミリモルの2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]-エトキシ}-N-メチル-N-[1R,3S-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミドG’を、1.00mLの酢酸エチルに溶解し、50°Cに加熱した。0.13mLの、2.9MHClの酢酸0.38ミリモル溶液を加え、この反応混合物を還流した。0.10mLのイソプロパノールを加えた後、熱浴を取り除き、得られた混合物を雰囲気温度に冷却した。析出した生成物を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。収率:40.0mg理論の35実施例7:2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-ジヒドロクロリド21.00g190ミリモルの2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミドGを、7.00mLのイソプロパノールに溶解し、50°Cに加熱した。1.12mLの、3.4MHClのイソプロパノール381ミリモル溶液を加え、この反応混合物を還流した。雰囲気温度に冷却した後、得られた析出物を濾去し、乾燥した。収率:0.85g理論の75実施例8:2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-L-タータレート3異性体A:6.00kg18.71モルのメチル-[1S,3R-3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-シクロヘキシル]-アミン-トリヒドロクロリドF’及び7.27kg20.58モルの{2-[4-メトキシ-2,6-ジメチル-ベンゼンスルホニル-メチル-アミノ]-エトキシ}-酢酸ナトリウム塩Eを、33.0Lのテトラヒドロフランに50°Cで懸濁し、36.74kg65.48モルのカリウムt-ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液を加えた。23.81kg37.41モル、50テトラヒドロフラン溶液のプロパンホスホン酸無水物を加え、この反応混合物を50°Cでさらに撹拌した。反応が完了した後、30.0Lのトルエン及び33.4Lの水を加え、濃塩酸を用いて水相のpHを、pH=2.0に調整した。得られた水相を分離し、48.0Lのメチルイソブチルケトン及び7.20kg89.98モル、50、工業グレードの水酸化ナトリウム溶液と6.0Lの水との混合液を合わせた。50°Cで約5分撹拌した後、得られた水相を分離し、48.0Lの溶媒を留去した。濁った残渣に36.0Lのエタノールを合わせて、濾過した。得られた濾過物を70°Cに加熱し、24.0Lのエタノールに2.81kg18.91モルのL--酒石酸を溶解した溶液を加えた。種晶を加え、結晶化を開始した後、懸濁液を70°Cでさらに約1時間冷却し、20°Cに冷却した。得られた生成物3を分離し、洗浄し、乾燥した。収率:11.3kg理論の90融点:167°C±5°C異性体B:64.0mg0.12ミリモルの2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチル-フェニルスルホニル]-メチルアミノ]-エトキシ}-N-メチル-N[1S,3R-3-4-メチル-ピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミドGを、0.11mLのEtOH及び0.38mLのイソブチル-メチル-ケトンに溶解し、50°Cに加熱した。0.27mLのエタノールに溶解した18.3mg0.12ミリモルのL--酒石酸を加え、この混合物を65~82°Cに加熱した。ゆっくりと雰囲気温度に冷却した後、得られた生成物を濾去し、イソブチルメチルケトンで洗浄し、乾燥した。収率:78.2mg理論の95融点:167°C±5°Cエナンチオマー純度:99.6実施例9:2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1R,3S-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-D-タータレート4100mg0.19ミリモルの2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチル-フェニルスルホニル]-メチルアミノ]-エトキシ}-N-メチル-N-[1R,3S-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミドG’を、1.00mLのアセトンに溶解し、50°Cに加熱した。28.6mg0.19ミリモルのD---酒石酸及び1.00mlのエタノールを加え、この混合物を加熱した。ゆっくりと雰囲気温度に冷却した後、得られた生成物を濾去し、アセトンで洗浄し、乾燥した。収率:70.0mg理論の54融点:167±5°C実施例10:2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-ジフマレート55.00g9.53ミリモルの2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]-エトキシ}-N-メチル-N[1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミドを、10mLのメタノールに溶解し、50°Cに加熱した。10mLの熱メタノールに2.21g19.06ミリモルのフマル酸を溶解した溶液を加え、この反応混合物を雰囲気温度に冷却した。得られた析出物を濾去し、乾燥し、再び熱アセトニトリルに懸濁した。濾過及び乾燥後、生成物を得た。収率:2.16g理論の30融点:153±5°C実施例11:2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]エトキシ}-N-メチル-N-[1R,3S-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミド-ジフマレート6165mg0.32ミリモルの2-{2-[[4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル]-メチルアミノ]-エトキシ}-N-メチル-N[1R,3S-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシル]アセトアミドを、0.10mLのメタノールに溶解し、50°Cに加熱した。0.75mlのメタノールに懸濁した73.0mg0.64ミリモルのフマル酸を加え、この混合物を50~64°Cに加熱した。雰囲気温度に冷却した後、溶媒を除去し、残渣を0.4mLの温めた1-ブタノールに溶解した。雰囲気温度に冷却した後、得られた生成物を濾去し、1-ブタノールで洗浄し、乾燥した。収率:175mg理論の74融点:152±5°C"