一般式の5アミノ246トリヨード誘導体またはその医薬的に許容される塩:[式中、Rは、それぞれ独立してCOORおよびCON2から選ばれる基である;Rは、それぞれ独立して、水素、または所望により1またはそれ以上のヒドロキシ基で置換された、それ自体かまたはその保護された形の直鎖または分岐鎖C1C4アルキル基である;Xは、水素または直鎖または分岐鎖アルキル基である。]の製造方法であって、一般式の化合物またはその塩:[式中、R、R、およびXは前記と同意義である]のSmiles転位による、該転位が化合物を、水性溶媒の存在下で陰イオン交換体固相と接触させることにより得られる方法。Xが水素である、請求項1記載の方法。Xがメチル基である、請求項1記載の方法。陰イオン交換体固相が弱陰イオン交換樹脂または強陰イオン交換樹脂である請求項1~3のいずれかに記載の方法。該陰イオン交換体固相が、Amberlite登録商標IRA400およびPurolite登録商標A830から選ばれる、請求項1~4のいずれかに記載の方法。該水性溶媒が水である請求項1~5のいずれかに記載の方法。該反応のpHが6~9である請求項1~6のいずれかに記載の方法。式の化合物の製造が、式の化合物またはその塩を、水、および水と1またはそれ以上の有機極性溶媒の混合物から選ばれる溶媒の存在下で、式のアミドニトロフェニルスルホニル誘導体:[式中、Rは、独立してCOORおよびCON2から選ばれる;Rは、独立して水素、または所望により1またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されており、所望により保護された形である分岐鎖または直鎖アルキル基であり、Xは、水素または分岐鎖または直鎖アルキル基である]で求核置換することにより行われる、請求項1記載の方法。式の化合物が、2スルホニルオキシプロパンアミド、または2スルホニルオキシエタンアミド、である請求項8記載の方法。該溶媒が重量比3:1の水ジオキサン混合物である請求項8または9に記載の方法。今回、本発明者らは、適切なトリヨードエーテル前駆体の水性溶液と陰イオン交換体固相を接触させることによる該前駆体のSmiles転位による5アミノ246トリヨード13ベンゼンジカルボキサミド誘導体、例えばイオパミドールおよびイオメプロールの新規製造方法を見いだした。水性溶媒系を含む本発明の方法では、環境的観点からも従来技術よりも好ましい条件で好都合に反応を実施することができ、より好都合には、例えば放射線学において造影剤として有用な最終産物を、高収率、高光学的純度で、実質的に副産物なしに得ることができる。発明の要約本発明は、一般式の5アミノ246トリヨード誘導体またはその医薬的に許容される塩:[式中、Rは、それぞれ独立してCOORおよびCON2から選ばれる基である;Rは、それぞれ独立して、水素、または所望により1またはそれ以上のヒドロキシ基で置換された、またはその保護された形の直鎖または分岐鎖C1C4アルキル基である;Xは、水素または直鎖または分岐鎖アルキル基である。]の製造方法であって、一般式の化合物またはその塩:[式中、R、R、およびXは前記と同意義である]のSmiles転位による、該転位が化合物を、水性溶媒の存在下で陰イオン交換体固相と接触されることにより得られる方法に関する。より詳細には、該固相は、例えば、種々のメッシュおよび多孔性の利用可能な、第四級アンモニウム基、例えば、Amberlite登録商標または等価物、またはDowex登録商標または等価物、またはPurolite登録商標形樹脂または等価物で種々に官能化された、当該分野で知られたものから適切に選ばれる陰イオン交換樹脂、例えばスチレンまたはポリアミノアクリルコア樹脂でありうる。好ましくは、該樹脂は、Amberlite登録商標IRA4009002248およびPurolite登録商標A830457070041から選ばれる。好ましくは、選択した樹脂は、典型的にはカラムから溶出することにより前駆体を含む水性溶液またはサスペンジョンとの接触を可能にするためにカラムに適切に充填される。これに関して、該水性溶媒は好ましくは水である。本発明の好ましい局面において、上記式および中、Rは、から選ばれ、Xは独立してメチルまたは水素である。さらにより好ましい態様では、本発明の方法は、式の化合物の製造方法に関する。さらなる局面において、本発明は、実質的に上記のの製造方法であって、水、および1またはそれ以上の極性有機溶媒の混合物から選ばれる溶媒の存在下で、式の化合物が、式の化合物またはその塩の、式のニトロフェニルスルホニルアミド誘導体による求核置換により得られる方法に関する。[式中、Rは、それぞれ独立してCOORおよびCON2から選ばれる基である;Rは、それぞれ独立して、水素、または所望により1またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されている、それ自体かまたは保護された形の分岐鎖または直鎖アルキル基であり、Xは、水素または直鎖または分岐鎖アルキル基である。]。好ましくは、式の化合物は、塩、典型的にはアルカリ塩、好ましくはナトリウム塩の形である。さらなる好ましい態様において、式の化合物は、2スルホニルオキシプロピルアミドおよび2スルホニルオキシエチルアミドから選ばれるが、式の化合物は、好ましくはイオパミドールまたはイオメプロールである。好都合には、本発明の方法は、従来技術例えばWO9705097より高い収率と光学純度で最終産物イオパミドールを単離することができる。発明の詳細な説明本発明は、一般的に、式またはその塩の前駆体と適切な陰イオン交換体固相を接触させることによりSmiles転位反応を介した5アミノ246トリヨード誘導体の製造方法に関する。特記しない限り、用語直鎖または分岐鎖アルキル基は炭素数1~4の直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなど、好ましくはメチルを意味する。用語陰イオン交換体固相または陰イオン交換体または固相は、それと接触する溶液またはサスペンジョンと陰イオンを交換することができる固体支持体を意味する。一般的態様によれば、また、実験の部に詳述しているように、所望により式の化合物と適切な式のアミド誘導体との反応により得られる式の化合物を、適切な固相と接触させて、副産物を実質的に含まない最終化合物を高収率で選択的に形成させる。該接触は、適切な固相を充填したカラムからの溶出、もしくはいわゆるバッチ法により得ることができる。この後者は、該方法に含まれる試薬を典型的には攪拌下で互いに接触および反応させる適切なリアクターを含むあらゆる方法を意図する。好ましい態様において、化合物と該固相の接触は、カラム全体で達成され、この点で、該固相は、必要量をカラムに充填し、それを用いることができるか、または該固相は、市販品として容易に利用可能なすでに予め充填されたカラム中に存在することができる。前記したように、水性媒質中に存在する前駆体は、一般的に、主として出発物質の量に応じて数時間~数日間で変化する適切な期間、それぞれ所定の溶出または攪拌速度でカラムを通して溶出するか、またはバッチ法の場合は勢いよく攪拌することにより、固相と接触させる。カラム法の場合は、化合物は、通常、既知の方法、例えば、重力法または高圧法により、一定流速、例えば約600~800mLsecで、水性媒質を用いてカラム全体を数回溶出する。好ましい局面では、化合物を、水、および極性有機溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールなど、または極性エーテル、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または同等物、の水性混合物から選ばれる水性媒質に溶解または懸濁する。好ましくは、化合物を水に溶解または懸濁する。典型的には、および好ましい態様において、該固相は、好ましくはスチレンジビニルベンゼンコアを有する、市販の強陰イオン交換樹脂または弱陰イオン交換樹脂である。そのような適切な樹脂の例には、Amberlite登録商標、Dowex登録商標またはPurolite登録商標がある。より詳細には、好ましい樹脂は、Purolite登録商標A830およびAmberlite登録商標IRA400であり、後者がより好ましい。選択した樹脂は、種々に官能化するか、またはそれ自体で用いることができるか、または該樹脂を、塩酸を用いる酸洗浄活性化のような当業者に知られた方法により予め活性化することができる。陰イオン交換体の強度、接触時間、および温度は、特に本方法の産業規模での応用に関して、目的とする最終産物の収率を最大にするように選ぶべきであることに留意すべきである。この方法の反応条件下で、弱陰イオン樹脂の使用は、最終産物を特に高純度で得ることができる傾向をもたらしうる。他方、強イオン樹脂の使用は、Smiles転位の収率に対する有効性が好ましい場合に好都合でありうる。本発明において、式の誘導体をもたらすSmiles転位は、適切な陰イオン交換体樹脂を選択し、約6~約9、好ましくは約6~約7の反応pH、24~40時間の反応時間、典型的には室温、例えば約15~30°Cの温度で操作することにより行う。さらにより好ましくは、本発明の方法は、Amberlite登録商標IRA400樹脂を充填したカラムから溶出することにより約005~007Mのモル濃度で水中の対応する前駆体の溶液と接触させ、pH約6~約7で操作することによるの製造方法について記載する。カラム法中にpHを可能な限り一定に維持するため、溶出溶液から潜在的アミン残基一般的に樹脂から放出されるを蒸発させることが推奨される。この方法は、好都合には、最終産物を最大約90と非常に高収率で得ることを可能にする。この場合、そのような部分蒸発後に残存する、まだ反応していない出発化合物の部分を含む溶液を、水またはカラムから溶出するために用いる水性溶媒で希釈し、カラムを再溶出する。この最後の工程すなわち、蒸発およびカラムの再溶出は、好ましくは、実験の部に記載するように最終産物を高収率で得るために全行程中、例えば6および24時間の一定間隔で1回またはそれ以上反復する。溶出した溶液中の最終化合物の検出は、例えばUV検出法などの当該分野で知られた分析技術により行うことができる。該方法の終了時に樹脂を、例えば低級アルコール、例えばメタノールで洗浄するような既知の技術により好都合に再生し、次の応用において同じ樹脂を好都合に再利用することができる。本明細書に詳述したように、本発明の方法は、水性溶媒存在下で操作し、好都合に式の化合物、例えばイオパミドールおよびイオメプロールを高反応収率および最終光学純度で単離、精製することを可能にする。本発明によればSmiles転位はXが水素以外である場合は構造を保持して生じるので、のこの立体中心の構造は、最終産物で保持されると認識される。すなわち、その裏付けにおいて、および例として本発明の方法により、イオパミドール、すなわち、エチル5アミノ246トリヨード13ベンゼンジカルボキサミド、および対応する異性体を、それぞれまたは配置の対応する前駆体から出発して製造することができる。好ましい態様において、本発明はイオパミドールの形成をもたらすSmiles反応に関する。さらなる局面において、本発明は、水および1またはそれ以上の極性有機溶媒の水性混合物から選ばれる溶媒の存在下、式の化合物が、式の化合物またはその塩と式のニトロフェニルスルホニルアミド誘導体との反応により得られることを特徴とする前記のの製造方法に関する。[式中、Rは、それぞれ独立してCOORおよびCON2からなる群から選ばれる;Rは、それぞれ独立して、水素、または所望により1またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されている、それ自体またはその保護された形の直鎖または分岐鎖アルキル基である;Xは水素または直鎖または分岐鎖アルキル基である。]好ましくは、式の出発化合物はその塩の形、典型的にはアルカリ塩、好ましくはナトリウム塩である。上記の好ましい態様において、式の化合物は、好ましくは、2スルホニルオキシプロピルアミドおよび2スルホニルオキシエチルアミドから選ばれる。上記ののからの製造方法によれば、最終産物は、好都合には従来技術より高収率、および99を超える光学純度で得られる。式のニトロフェニルスルホニルアミド誘導体は、当該分野で知られた方法により好都合に製造することができるか例えば、Markertetal、ChemBer、1927、60、2456参照、またはそれ自体を購入することができる。一般的には、式の出発化合物は、その塩、好ましくはナトリウム塩として存在するが、反応pHは6~9に維持される。好ましくは、該pHは約7および約8である。pHを測定するために、典型的にはガラス電極を用いるが、pH値は塩基、例えば無機塩基、例えばNaOHを用いて変化させることができる。本発明の具体的態様および下記実験の部によれば、化合物を、水、または比1:1もしくは好ましくは過剰の水の存在下で、極性有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフランなどと混合した水から選ばれる水性溶液中、化合物のナトリウム塩に加える。この局面において、選択した極性有機溶媒はジオキサンであり、水有機溶媒の重量比は2:1、より好ましくは3:1である。さらなる好ましい態様では、該水性溶媒は水ジオキサン3:1重量の混合物である。反応混合物を、室温、より好ましくは例えば温度約50°C~約90°C、より好ましくは70°C~80°Cに温めて攪拌する。反応環境のpHをモニターし、場合により先に記載のごとくpH約7~約8に調整する。例えばTLC分析により反応の進行をモニターして、残りののパーセンテージがごくわずか一般的に、約10未満であることがわかった場合は、目的とする誘導体を得るために、該溶液を蒸発させ、精製することにより後処理する。そうして得られた式の化合物は、上記のごとく、水性溶媒の存在下、陰イオン交換体固相と接触させることによりSmiles転位にかける。したがって、最終産物は、水性反応溶媒の存在下で処理可能な信頼できる方法を用いて、70より高い収率2工程の全収率:82および高光学純度でから得られる。本発明において、Xが水素以外である場合は化合物、従って化合物およびは、キラル中心を有し、または、またはまたはと呼ばれる2つの構造、およびラセミ形で存在しうると認識される。本発明者らは、適切な前駆体とこれは構造またはであることを意図するの反応により得られる式の化合物のSmiles転位を含む、立体特異的に最終の形成をもたらす方法を報告する。すなわち、例えば、本発明の方法は、構造またはを有する前駆体スルホニルオキシプロピルアミドから出発し、構造を有するエチル5アミノ246トリヨード13ベンゼンジカルボキサミドまたは対応する異性体を得ることができる。実際に、と間はSN2形反応であるので、化合物は構造の逆転により得られる。好都合には、構造を保持して生じる、次のSmiles反応は、全反応をきわめて立体特異的にする。したがって、上記のように、本発明は、水性媒質の存在下で陰イオン交換体固相を用いるSmiles転位を含む産業規模でも応用可能な信頼できる再現性のある方法を用いて、高収率および光学純度の診断画像法において造影剤として有用な一般式の5アミノ246トリヨード誘導体を可能とする。本発明は、好都合には、典型的には放射線学において造影剤として用いるのに必要な純度仕様に合致した、副産物を実質的に含まないイオパミドールまたはイオメプロールの製造を意図する。本発明を実施例により例示するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。実験の部実施例1:水性媒質中、陰イオン交換体固相の存在下でのSmiles転位によるの製造一般的手順適切な水性溶媒中の化合物のpH6~7の溶液を、陰イオン交換体固相を充填したカラムにロードし、一定流速でカラムから溶出した。6および24時間間隔で、溶出を止め、pH約9~約11の溶出した溶液を部分的に蒸発させ、水性反応溶媒で希釈し、塩基を加えてpHを初期値に設定した。反応を連続的にモニターし、HPLC分析は、に有利な化合物の段階的減少を示した。実施例1a:Amberlite登録商標IRA400の存在下のSmiles転位によるイオパミドールの製造実施例1の一般的手順を、カラムに充填したAmberlite登録商標IRA400の存在下、H2O中の式の化合物を用いて反復した。溶出時間は、600mL時間の一定流速で32時間であった。反応物のHPLC分析は、の濃度が、実質的に望ましくない副産物が同時に形成されることなく、イオパミドールに有利に、経時的に減少することを示した。実施例2:と24ニトロフェニルスルホニルオキシプロパンアミドの反応によるの製造24ニトロフェニルスルホニルオキシプロパンアミドを、H2O14ジオキサン75:25の溶液中のナトリウム塩の形の5ヒドロキシNNビス2ヒドロキシ1エチル246トリヨード13ベンゼンジカルボキサミドの溶液に約15時間かけて部分に分けて加え、反応混合物を、pH測定用のガラス電極の存在下、70~80°Cで攪拌した。反応物のpHを、の残存パーセンテージがTLC分析で約10未満になるまで、NaOH1Mを加えて約7~8に維持した。該溶液を濃縮し、Amberlite登録商標IR120のカラムを通して溶出し、溶出液を、NaOH2Mで中和し、真空下で濃縮し、次いで低温約5°Cに15時間維持した。濾過および乾燥後、化合物の第1バッチを白色固体として得た。濾液をさらに蒸発させ、得られた固体残渣をエタノール中で加熱し、得られたサスペンジョンを濾過して不溶性のナトリウム4ニトロベンゼンスルホネートを除去した。5°Cで15時間後、得られた粗化合物の第2バッチを水に溶解し、Amberlite登録商標IR120のカラムにて水で溶出して精製した。中和した溶出液を蒸発させ、固体残渣をエタノールから結晶させて化合物の第2バッチを純粋な固体として得、これを第1バッチと混合して化合物を全収率86で得た。実施例3:実施例2の手順に従って製造したからのイオパミドールの製造実施例2の手順により得られた式の化合物を、実施例1の一般的手順に従ってSmiles転位させた。最終産物をエタノールから結晶させて、標記化合物を収率95で得た。からの全収率=82、HPLC999、□20436=1443L2、H2O=995理論値145以上。