"式:[式中、Y及びZのうちの1つはNで、Y及びZの他方は、N又はCR1であり;R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ又はモノ-又はジ-C1-C4アルキルアミノであり;R2は、i水素、ハロゲン又はシアノ;ii式:-Rc-M-A-Ryの基式中、Rcは、C0-C3アルキル、又はRy又はRzと一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、4から10員の炭素環又は複素環を形成し;Mは、単共有結合、O、S、SO2、C=O、OC=O、C=OO、O-C=OO、C=ONRz、OC=ONRz、NRzC=O、NRzSO2、SO2NRz又はNRzであり;Aは、単共有結合、又はRbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されているC1-C8アルキルであり;そしてRy及びRzは、もし存在するなら、a独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルケニル、4から10員の炭素環又は複素環、又はRcと一緒になって4から10員の炭素環又は複素環を形成しここにおいて、水素でないRy及びRzは、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている;又はb結合して、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている炭素環又は複素環を形成する。;又はiiiR7と一緒になって、オキソ及びC1-C4アルキルから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から7員の縮合環を形成し;ある場合は、R2が-NH2ではない;又はR7は、水素、COOH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニルであるか、又はR2と一緒になって、置換されていてもよい縮合環を形成し;Ar1は、非置換、又は式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基で、結合部位に対してオルト位が置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;Ar2は、オキソ及び式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で、置換されている、6から10員のアリール又は5から10員のヘテロアリールであり;Lは、それぞれ独立して、単共有結合、O、C=O、OC=O、C=OO、OC=OO、SOm、NRx、C=ONRx、NRxC=O、NRxSOm、SOmNRx、及びN[SOmRw]SOmから選ばれここにおいて、mはそれぞれ独立して、0、1及び2から選ばれ;Rxはそれぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルカノイル及びC1-C6アルキルスルホニルから選ばれ;そしてRwは、水素又はC1-C6アルキルである;Raは、それぞれ独立して、i水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ;及びiiそれぞれが、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8ハロアルキル、C2-C8アルキルエーテル、モノ-及びジ-C1-C8アルキルアミノ、及び3から10員の複素環C0-C6アルキル;から選ばれ;そしてRbは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ、COOH、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルカノイル、C1-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8ヒドロキシアルキル、C1-C8ハロアルキル、フェニルC0-C8アルキル、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、C1-C8アルキルスルホニル、及び4から7員の複素環C0-C8アルキルから選ばれる。]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。ZがNである、請求項1に記載の化合物又はその塩。YがNである、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。YがCHである、請求項2に記載の化合物又はその塩。Y及びZがNである、請求項1に記載の化合物又はその塩。Ar2が、a式LRaの基;及びb一緒になって、Rbからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;からそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールである、請求項1~5の何れか一項に記載の化合物又はその塩。Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルエーテル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノからそれぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項6に記載の化合物又はその塩。Ar2が、非置換又はハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項7に記載の化合物又はその塩。Ar1が、非置換又はハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項6~8の何れか一項に記載の化合物又はその塩。Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;そしてAr2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項9に記載の化合物又はその塩。R2が、i水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又はiiハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C4アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルである、請求項1~10の何れか一項に記載の化合物又はその塩。R2が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、水素、C1-C6アルキル、C4-C7シクロアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノ、モルホリニルC0-C2アルキル、ピペラジニルC0-C2アルキル、ピペリジニルC0-C2アルキル、アゼチジニルC0-C2アルキル、フェニルC0-C2アルキル又はピリジルC0-C2アルキルである、請求項11に記載の化合物又はその塩。Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;R2が、i水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又はiiハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C4アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルであり;そしてR7が水素である、請求項1に記載の化合物又はその塩。化合物が、式:式中、Ar2は、a式LRaの基、及びb一緒になって、Rbからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;から独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;そしてR2aが水素、ハロゲン又はC1-C4アルキルである。を有している、請求項1に記載の化合物又はその塩。Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルエーテル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項14に記載の化合物又はその塩。Ar1が、非置換又はハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ハロアルコキシで、それぞれが置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項14に記載の化合物又はその塩。式:[式中、Y及びZは、それぞれ独立してN又はCR1であり;R1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ及びモノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノから選ばれ;R2はi水素、ハロゲン又はシアノ;ii式:-Rc-M-A-Ryの基式中、Rcは、C0-C3アルキル、又はRy又はRzと一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、4から10員の炭素環又は複素環を形成し;Mは、単共有結合、O、S、SO2、C=O、OC=O、C=OO、O-C=OO、C=ONRz、OC=ONRz、NRzC=O、NRzSO2、SO2NRz又はNRzであり;Aは単共有結合、又はRbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されているC1-C8アルキルであり;そしてRy及びRzは、もし存在するなら、a独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルケニル、4から10員の炭素環又は複素環、又はRcと一緒になって4から10員の炭素環又は複素環を形成するここにおいて、水素でないRy及びRzはRbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている;又はb結合してRbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている炭素環又は複素環を形成する。;又はiiiR7と一緒になって、独立してオキソ及びC1-C4アルキルから選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から7員の縮合環を形成し;R7は、水素、COOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニルであるか、又はR2と一緒になって、置換されていてもよい縮合環を形成し;Ar1は、非置換、又は式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基で結合部位に対してオルト位が置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;Ar2は、オキソ及び式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、5から10員のヘテロアリールであり;Lは、それぞれ独立して、単共有結合、O、C=O、OC=O、C=OO、OC=OO、SOm、NRx、C=ONRx、NRxC=O、NRxSOm、SOmNRx、及びN[SOmRw]SOmから選ばれここにおいて、mはそれぞれ独立して、0、1及び2から選ばれ;Rxはそれぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルカノイル及びC1-C6アルキルスルホニルから選ばれ;Rwは水素又はC1-C6アルキルである;Raはそれぞれ独立して、i水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ;及びiiそれぞれがRbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8ハロアルキル、C2-C8アルキルエーテル、モノ-及びジ-C1-C8アルキルアミノ及び3から10員の複素環C0-C6アルキル;から選ばれ;そしてRbは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ、COOH、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルカノイル、C1-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8ヒドロキシアルキル、C1-C8ハロアルキル、フェニルC0-C8アルキル、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、C1-C8アルキルスルホニル、及び4から7員の複素環C0-C8アルキルから選ばれる。]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。Y及びZのうちの少なくとも1つがNである、請求項17に記載の化合物又はその塩。Y及びZの両方がCHである、請求項17に記載の化合物又はその塩。Ar2が、a式LRaの基;及びb一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;から独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、6員のヘテロアリールである、請求項18又は19に記載の化合物又はその塩。Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルエーテル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項20に記載の化合物又はその塩。Ar2が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項21に記載の化合物又はその塩。Ar1が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項17~22の何れか一項に記載の化合物又はその塩。R2が、i水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又はiiハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C4アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルである、請求項17~23の何れか一項に記載の化合物又はその塩。R2が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、水素、C1-C6アルキル、C4-C7シクロアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノ、モルホリニルC0-C2アルキル、ピペラジニルC0-C2アルキル、ピペリジニルC0-C2アルキル、アゼチジニルC0-C2アルキル、フェニルC0-C2アルキル又はピリジルC0-C2アルキルである、請求項24に記載の化合物又はその塩。Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Y及びZが独立してN又はCHであり;R2が、i水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又はiiハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルC1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C4アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルであり;そしてR7が水素である、請求項17に記載の化合物又はその塩。式:[式中、Y及びZは、それぞれ独立してN又はCR1であり;R1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ及びモノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノから選ばれ;R2は、iハロゲン又はシアノ;ii式:-Rc-M-A-Ryの基式中、Rcは、C0-C3アルキル、又はRy又はRzと一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、4から10員の炭素環又は複素環を形成し;Mは、単共有結合、O、S、SO2、C=O、OC=O、C=OO、O-C=OO、C=ONRz、OC=ONRz、NRzC=O、NRzSO2、SO2NRz又はNRzであり;Aは、単共有結合、又はRbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されているC1-C8アルキルであり;そしてRy及びRzは、もし存在するなら、a独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルケニル、4から10員の炭素環又は複素環であるか、又はRcと一緒になって4から10員の炭素環又は複素環を形成するここにおいて、水素でないRy及びRzはRbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている;又はb結合して、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている炭素環又は複素環を形成する。;又はiiiR7と一緒になって、独立してオキソ及びC1-C4アルキルから選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から7員の縮合環を形成し;ある場合は、R2が-NH2ではない;又はR7は、水素、COOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニルであるか、又はR2と一緒になって、置換されていてもよい縮合環を形成し;Ar1は、非置換、又は式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基で結合部位に対してオルト位が置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;Ar2は、オキソ及び式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、6から10員のアリール又は5から10員のヘテロアリールであり;Lは、それぞれ独立して、単共有結合、O、C=O、OC=O、C=OO、OC=OO、SOm、NRx、C=ONRx、NRxC=O、NRxSOm、SOmNRx、及びN[SOmRw]SOmから選ばれここにおいて、mはそれぞれ独立して、0、1及び2から選ばれ;Rxはそれぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルカノイル及びC1-C6アルキルスルホニルから選ばれ;そしてRwは水素又はC1-C6アルキルである;Raは、それぞれ独立して、i水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ;及びiiそれぞれが、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8ハロアルキル、C2-C8アルキルエーテル、モノ-及びジ-C1-C8アルキルアミノ、及び3から10員の複素環C0-C6アルキル;から選ばれ;そしてRbは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ、COOH、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルカノイル、C1-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8ヒドロキシアルキル、C1-C8ハロアルキル、フェニルC0-C8アルキル、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、C1-C8アルキルスルホニル、及び4から7員の複素環C0-C8アルキルから選ばれる。]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。Y及びZのうちの少なくとも1つがNである、請求項27に記載の化合物又はその塩。Y及びZの両方がCHである、請求項27に記載の化合物又はその塩。Ar2が、a式LRaの基;及びb一緒になって、Rbからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;からそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールである、請求項27~29の何れか一項に記載の化合物又はその塩。Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルエーテル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノからそれぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項27に記載の化合物又はその塩。Ar2が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項31に記載の化合物又はその塩。Ar1が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項27~32の何れか一項に記載の化合物又はその塩。Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;そしてAr2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルでそれぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項33に記載の化合物又はその塩。R2が、iヒドロキシ又はハロゲン;又はiiハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルである、請求項27~34の何れか一項に記載の化合物又はその塩。R2が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル及びC1-C6ハロアルキルから独立して選ばれる0から4個の置換基で、それぞれ置換されている、C1-C6アルキル、C4-C7シクロアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノ、モルホリニルC0-C2アルキル、ピペラジニルC0-C2アルキル、ピペリジニルC0-C2アルキル、アゼチジニルC0-C2アルキル、フェニルC0-C2アルキル又はピリジルC0-C2アルキルである、請求項35に記載の化合物又はその塩。Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Y及びZが独立してN又はCHであり;R2が、iヒドロキシ又はハロゲン;又はiiハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルであり;そしてR7が水素である、請求項27に記載の化合物又はその塩。化合物が、式式中、Ar2は、a式LRaの基;及びb一緒になって、Rbからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;から独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;R3及びR4は、iそれぞれが独立してa水素;及びbRbから、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C3-C8アルカノン、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C6-C10アリールC0-C8アルキル、5から10員の複素環C0-C8アルキル及びC1-C8アルキルスルホニル;から選ばれるか又はii一緒なって、これらが結合しているNと共に、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、4から10員の複素環基を形成し;R5及びR6は、それぞれ独立してiそれぞれが独立して水素、ヒドロキシ及びC1-C6アルキルから選ばれるか;又はii一緒になってケト基を形成し;そしてnは1、2又は3である。を有する、請求項27~29の何れか一項に記載の化合物又はその塩。Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルエーテル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項38に記載の化合物又はその塩。Ar2が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項39に記載の化合物又はその塩。Ar1が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項38~40の何れか一項に記載の化合物又はその塩。Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;そしてAr2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項41に記載の化合物又はその塩。R3及びR4が、それぞれ独立して、i水素、又はiiヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、COOH、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びハロC1-C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル又はC1-C8アルキルスルホニルである、請求項38~42の何れか一項に記載の化合物又はその塩。R3及びR4が、一緒になって、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、COOH、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びハロC1-C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン又はピペラジンを形成する、請求項38~42の何れか一項に記載の化合物又はその塩。R5及びR6が、水素及びC1-C2アルキルからそれぞれ独立して選ばれる、請求項38~44の何れか一項に記載の化合物又はその塩。nが1である、請求項38~45の何れか一項に記載の化合物又はその塩。化合物が、式:式中、Ar1は、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Ar2は、a式LRaの基;及びb一緒になって、Rbからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;から、それぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;R3は、i水素;及びiiRbからそれぞれ独立して選ばれる0か6個の置換基で置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C6-C10アリールC0-C8アルキル、及び5から10員の複素環C0-C8アルキル;から選ばれ;R5及びR6は、それぞれが独立してiそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ及びC1-C6アルキルから選ばれるか;又はii一緒になってケト基を形成し;そしてnは1、2又は3である。を有する、請求項27~29の何れか一項に記載の化合物又はその塩。Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルエーテル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項47に記載の化合物又はその塩。Ar2が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項48に記載の化合物又はその塩。Ar1が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項47~49の何れか一項に記載の化合物又はその塩。最近、非バニロイド化合物を含むVR1拮抗薬も疼痛の治療に有用であることが報告された2002年1月31日公開のPCT国際出願公開公報第WO02/08221号を参照のこと。従って、VR1と相互に作用するが、VR1作動薬であるバニロイド化合物のように初期の疼痛を誘発しない化合物が、神経性疼痛を含む、慢性及び急性の疼痛の治療には望ましい。この受容体の拮抗薬は、疼痛、さらに催涙弾暴露、痒み及び尿失禁、過活動膀胱のような尿路疾患のような疾患の治療に対して特に望ましい。本発明はこの要求を満たし、さらに関連する効果を提供するものである。発明の要約本発明は、式:で表される置換キノリン-4-イルアミン類縁体、更にこのような化合物の薬学的に許容される塩を提供する。式Iにおいて:Y及びZは、それぞれ独立してN又はCR1である。ある態様においては、Y及びZは、独立してN又はCHであり;更なる態様においては、Y及びZのうちの少なくとも1つは、Nすなわち、YがN、ZがN、又はYとZの両方がNであるである。R1はそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ及びモノ-及びジ-C1-C4アルキルアミノから選ばれる。R2は、i水素、ハロゲン又はシアノ;ii式:-Rc-M-A-Ryの基式中、Rcは、C0-C3アルキル、又はRy又はRzと一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、4から10員の炭素環又は複素環を形成し;Mは、単共有結合、O、S、SO2、C=O、OC=O、C=OO、O-C=OO、C=ONRz、OC=ONRz、NRzC=O、NRzSO2、SO2NRz又はNRzであり;Aは、単共有結合、又はRbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、C1-C8アルキルであり;そしてRy及びRzは、もし存在するなら、a独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルケニル、4から10員の炭素環又は複素環、又はRcと一緒になって4から10員の炭素環又は複素環を形成するここにおいて、水素でないRy及びRzはRbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている;又はb結合してRbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている炭素環又は複素環を形成する。;又はiiiR7と一緒になって、オキソ及びC1-C4アルキルから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から7員の縮合環を形成し;ある態様においては、R2は-NH2ではない。R7は、水素、COOH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニルであるか、又はR2と一緒になって、置換されていてもよい縮合環を形成する。Ar1は、非置換、又は式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基で、結合部位に対してオルト位が置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールである。Ar2は、オキソ及び式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、6から10員のアリール又は5から10員のヘテロアリールである。式Iのある化合物においては、Ar2が上記のように置換されていてもよい、5から10員の芳香族複素環である。更なるこのような化合物では、式IのAr2が上記のように置換されていてもよい、フェニル又は6員の芳香族複素環である。Lは、それぞれ独立して、単共有結合、O、C=O、OC=O、C=OO、OC=OO、SOm、NRx、C=ONRx、NRxC=O、NRxSOm、SOmNRx、及びN[SOmRw]SOmから選ばれるここにおいて、mはそれぞれ独立して、0、1及び2から選ばれ;Rxはそれぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルカノイル及びC1-C6アルキルスルホニルから選ばれ;そしてRwは水素又はC1-C6アルキルである。Raは、それぞれ独立して、i水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ;及びiiRbから、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8ハロアルキル、C2-C8アルキルエーテル、モノ-及びジ-C1-C8アルキルアミノ及び3から10員の複素環C0-C6アルキル;から選ばれる。Rbは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ、COOH、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルカノイル、C1-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8ヒドロキシアルキル、C1-C8ハロアルキル、フェニルC0-C8アルキル、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、C1-C8アルキルスルホニル、及び4から7員の複素環C0-C8アルキルから選ばれる。ある態様においては、本明細書に記載されているようなVR1調節剤は、カプサイシン受容体結合試験において1マイクロモル、100ナノモル、50ナノモル、10ナノモル又は1ナノモル以下のKi値を示し、及び/又はカプサイシン受容体拮抗活性の測定試験において1マイクロモル、100ナノモル、50ナノモル、10ナノモル又は1ナノモル以下のEC50又はIC50値を有している。ある態様においては、本明細書に記載されているようなVR1調節剤はVR1拮抗剤であり、そしてカプサイシン受容体活性化のインビトロ試験において検出可能な程の作動活性を示さない。ある実施態様においては、本明細書に記載されている化合物は、検出可能な標識例えば、放射性標識又は蛍光結合で標識されている。他の態様によると、本発明はさらに本明細書に記載されている1つ以上の化合物すなわち、本明細書で提供される化合物又は薬学的に許容されるその塩を生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物を提供する。さらなる態様において、カプサイシン受容体を発現している細胞例えば、神経細胞を、本明細書に記載されている1つ以上のVR1調節剤のカプサイシン受容体調節量と、接触させることからなる、細胞カプサイシン受容体のカルシウム伝達を減少させる方法を提供する。カプサイシン受容体へのバニロイドリガンドの結合を阻害する方法もさらに提供される。このような態様においては、この阻害がインビトロで行われる。このような方法は、条件下で、カプサイシン受容体へのバニロイドリガンドの結合を阻害するのを検出できる十分な量で、本明細書に記載されている1つ以上のVR1調節剤をカプサイシン受容体と接触させることよりなる。他のこのような態様では、カプサイシン受容体は患者の体内にある。このような方法は、インビトロでクローンのカプサイシン受容体を発現する細胞へのバニロイドリガンドの結合を阻害するのを検出できる十分な量で、1つ以上の本発明に記載のVR1調節剤を、患者体内のカプサイシン受容体発現細胞と接触させて、これにより患者におけるカプサイシン受容体へのバニロイドリガンドの結合を阻害することからなる。本発明はさらに、本明細書に記載されている1つ以上のVR1調節剤のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与することからなる、患者のカプサイシン受容体に敏感な病気を治療する方法を提供する。他の態様において、本明細書に記載されている1つ以上のVR1調節剤のカプサイシン受容体調節量を、疼痛に罹っている患者に投与することからなる、患者の疼痛を治療する方法を提供する。痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び/又はしゃっくりの1つ以上に罹っている患者に、本明細書に記載されている1つ以上のVR1調節剤のカプサイシン受容体調節量を、投与することからなる、患者における痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び/又はしゃっくりを治療する方法がさらに提供される。本発明はさらに、肥満患者に、カプサイシン受容体調節量のここに記載されている1つ以上のVR1調節剤を投与することからなる、減量を促進する方法を提供する。aVR1調節剤のカプサイシン受容体との結合を許容する条件下で、本明細書に記載されている標識されたVR1調節剤を、カプサイシン受容体と接触させ、これにより結合した標識されたVR1調節剤を生成する;b試験薬が存在しないときの、結合した標識されたVR1調節剤の量に対応するシグナルを検出する;c結合した標識されたVR1調節剤を、試験薬と接触させる;d試験薬が存在するときの、結合した標識されたVR1調節剤の量に対応するシグナルを検出する;及びe工程bで検出されたシグナルと比較して、工程dで検出したシグナルの減少を測定して、そこからカプサイシン受容体と結合する薬剤を識別する;ことからなる、カプサイシン受容体と結合する薬剤を識別する方法をさらに提供する。さらなる態様によれば、本発明はaカプサイシン受容体へのVR1調節剤の結合が可能な条件で、試料に本明細書に記載されているVR1調節剤を接触させ;そしてbカプサイシン受容体に結合しているVR1調節剤の濃度を検出することからなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する方法を提供する。本発明はまた、a容器中の本明細書に記載されている医薬組成物;及びb疼痛、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり及び/又は肥満のような、カプサイシン受容体調節に敏感な1つ以上の病気を治療するためのこの化合物の使用説明書を含有してなる、包装された医薬組成物を提供する。さらに他の態様によれば、本発明は中間体を含め、本明細書に開示されている化合物の製造方法を提供する。本発明のこれらの及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明瞭となるであろう。発明の詳細な説明上で述べたように、本発明は置換キノリン-4-イルアミン類縁体を提供する。このような化合物はインビボ又はインビトロでカプサイシン受容体活性を調節好ましくは阻害するために様々な状況下で使用できる。用語化合物は一般に、本明細書には、標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定される以外は、全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。さらに、炭素-炭素2重結合を有する化合物はZ体及びE体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の型で存在する化合物においては、表示されている化合物は一つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の型を含むように意図されている。ある化合物は、可変基例えば、R3、A1、Xを含む一般式を用いてここに記載されている。特定しない限り、そのような式のそれぞれの可変基は、他の可変基から独立して定義されており、式中に一度以上現れるどの可変基もその都度独立して定義される。本明細書で用いられているような用語キノリン-4-イルアミン類縁体は、式Iの全ての化合物、そしてそのような化合物の薬学的に許容される塩をも包含する。このような化合物は、キノリン骨格が環窒素の付加によって修飾された類縁体、さらに以下に詳細に記載されるような、多種の置換基がそのような骨格に結合している類縁体も包含する。すなわち、キノリン-4-イルアミン、[1,8]ナフチリジン-4-イルアミン、[1,5]ナフチリジン-4-イルアミン、及びピリド[2,3-b]ピラジン-8-イルアミンは、キノリン-4-イルアミン類縁体の範囲内である。本明細書で示されている化合物の薬学的に許容される塩は、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適当であると技術分野で一般に考えられている、酸又は塩基の塩である。このような塩は、アミンのような塩基残基の無機及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシメタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカン酸、HOOC-CH2n-COOHnは0-4である等のような酸の塩を包含する。同様に薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者は、ここで提供される化合物のためのさらなる薬学的に許容される塩が、RemingtonsPharmaceuticalSciences17thedMackPublishingCompanyEastonPAp1418に記載されているものを包含しているということを認識できるであろう。一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法によって合成することができる。つまり、このような塩は、これの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又は有機溶媒、又はこれらの混合物中で化学量論的な量の適当な塩又は酸と接触させることによって製造でき;一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。式Iのそれぞれの化合物は、その必要はないが、水和物、溶媒和物又は非共有錯体として形成できる。さらに、各種の結晶形及び多形体は本発明の範囲内である。式Iの化合物のプロドラッグも本明細書で提供される。プロドラッグは、ここで提供される化合物の構造的な要求を完全に満たしていないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、式Iの化合物、又は本明細書で提供される他の化合物を生ずる化合物である。例えば、プロドラッグはここで提供されるような化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミン又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合している化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、ここで提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、安息香酸の誘導体を包含する。ここで提供される化合物のプロドラッグは、化合物中の官能基を、修飾体が開裂して親化合物になるような方法で、修飾することによって製造することができる。本明細書で用いられているような用語アルキルは、直鎖、分枝鎖又は環状の飽和脂肪族炭化水素を示す。アルキル基は、1から8個の炭素原子C1-C8アルキル、1から6個の炭素原子C1-C6アルキル及び1から4個の炭素原子C1-C4アルキルを有する基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボニルを包含する。C0-C4アルキルは、単共有結合C0又は1,2,3又は4個の炭素原子を有するアルキル基を示し;C0-C6アルキルは、単共有結合又はC1-C6アルキル基を示し、C0-C8アルキルは、単共有結合又はC1-C8アルキル基を示す。ある態様においては、好ましいアルキル基は直鎖又は分枝鎖である。ある場合は、アルキル基の置換基が特別に示される。例えば、C1-C6シアノアルキルは、1つ以上のCN置換基を有しているC1-C6アルキル基を示す。分枝シアノアルキル基の代表的なものは-CCH32CNである。同様にC1-C6ヒドロキシアルキルは1つ以上の-OH置換基を有するC1-C6アルキル基を示す。同様に、アルケニルは、1つ以上の不飽和炭素-炭素2重結合が存在する、直鎖又は分枝鎖の又は環状アルケン基を示す。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、それぞれ2から8個、2から6個又は2から4個の炭素原子を有する、C2-C8アルケニル、C2-C6アルケニル及びC2-C4アルケニル基を包含する。アルキニルは、1つ以上の不飽和炭素-炭素結合を有し、その内の少なくとも1つは3重結合である、直鎖又は分枝鎖の又は環状のアルキン基を示す。アルキニル基は、それぞれ2から8個、2から6個又は2から4個の炭素原子を有する、C2-C8アルキニル、C2-C6アルキニル及びC2-C4アルキケニル基を包含する。ある態様においては、好ましいアルケニル及びアルケニル基は直鎖又は分枝鎖である。アルコキシとして本明細書で用いられているものは、酸素結合を介して結合している上記のアルキル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ1から6個又は1から4個の炭素原子を有する、C1-C6アルコキシ及びC1-C4アルコキシ基を包含する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、2-ペントキシ、3-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、及び3-メチルペントキシが具体的なアルコキシ基である。同様に、アルキルチオは硫黄結合を介して結合している上記のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味する。好ましいアルコキシ及びアルキルチオ基はアルキル基が複素原子結合を介して結合しているものである。本明細書で用いられているような用語オキソは、ケトC=O基を示す。オキソ基は、-CH2-から-CC=O-への変換をもたらす、非芳香族炭素原子の置換基である。用語アルカノイルは、直状又は分枝状に配列しているアシル基例えば、-C=O-アルキル基を示すここにおいて結合はケト基の炭素を介する。アルカノイル基は、それぞれ2から8個、2から6個又は2から4個の炭素原子を有する、C2-C8アルカノイル、C2-C6アルカノイル及びC2-C4アルカノイル基を包含する。C1アルカノイルは-C=O-Hを示し、C2-C6アルカノイルと共にC1-C6アルカノイルの語によって包括される。エタノイルはC2アルカノイルである。アルカノンは、炭素原子が直状又は分枝状にアルキル配列しているケトン基である。C3-C8アルカノン、C3-C6アルカノン及びC3-C4アルカノンは、それぞれ3から8個、6個又は4個の炭素原子を有するアルカノン基を示す。例を挙げると、C3アルカノン基は構造-CH2-C=O-CH3を有する。同様に、アルキルエーテルは直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基を示す。アルキルエーテル基は、それぞれ2から8個、6個又は4個の炭素原子を有する、C2-C8アルキルエーテル、C2-C6アルキルエーテル及びC2-C6アルキルエーテル基を包含する。例を挙げると、C2アルキルエーテル基は構造-CH2-O-CH3を有する。アルコキシカルボニルという語は、カルボニルを介して結合しているアルコキシすなわち、一般構造-C=O-O-アルキルを有する基を示す。アルコキシカルボニル基は、それぞれ2から8個、6個又は4個の炭素原子を有する、C2-C8、C2-C6及びC2-C4アルコキシカルボニル基を包含する。C1アルコキシカルボニルは-C=O-OHを示し、用語C1-C6アルコキシカルボニルの範囲に入る。メトキシカルボニルはC=O-OCH3を示す。本明細書で用いられているアルカノイルオキシは、酸素結合を介して結合するアルカノイル基すなわち、一般構造-O-C=O-アルキルを有する基を示す。アルカノイルオキシ基は、それぞれ2から8個、6個又は4個の炭素原子を有する、C2-C8、C2-C6及びC2-C4アルカノイルオキシ基を包含する。アルキルスルホニルは、式-SO2-アルキルの基を示し、ここでは硫黄原子が結合点である。アルキルスルホニル基は、C1-C6アルキルスルホニル及びC1-C4アルキルスルホニル基を包含し、それぞれ1から6個又は1から4個の炭素原子を有する。メチルスルホニルはアルキルスルホニル基の一具体例である。アルキルアミノは一般構造-NH-アルキル又は-Nアルキルアルキルを有する2級又は3級アミンを示し、ここにおいて、それぞれのアルキルは同一でも異なってもよい。このような基は、例えば、モノ-及びジ-C1-C8アルキルアミノ基を包含し、ここにおいては、それぞれのアルキル基は同一でも異なってもよく、1から8個の炭素原子を含み、またモノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ基及びモノ-及びジ-C1-C4アルキルアミノ基も包含する。アルキルアミノアルキルはアルキル基を介して結合するアルキルアミノ基すなわち、一般構造-アルキル-NH-アルキル、又は-アルキル-Nアルキルアルキルを有する基を示し、アルキル基はそれぞれ独立して選ばれる。このような基は、例えば、モノ-及びジ-C1-C8アルキルアミノC1-C8アルキル、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノC1-C6アルキル及びモノ-及びジ-C1-C4アルキルアミノC1-C4アルキルを包含し、ここにおいてそれぞれのアルキル基は同一でも異なってもよい。モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノC0-C6アルキルは、直接結合又はC1-C6アルキル基を介して結合しているモノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ基を示す。以下は代表的アルキルアミノアルキル基である。用語アミノカルボニルはアミド基すなわち、-C=ONH2を示す。モノ-又はジ-C1-C8アルキルアミノカルボニルは、水素原子の片方又は両方がC1-C8アルキルに置き換わったアミノカルボニル基である。両方の水素原子がこのように置き換わった場合には、このC1-C8アルキル基は同一でも異なってもよい。用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。ハロアルキルは、1つ以上のハロゲン原子で置換された、分枝、直鎖又は環状のアルキル基例えば、C1-C8ハロアルキルは、1から8個の炭素原子を有し;C1-C6ハロアルキルは、1から6個の炭素原子を有するである。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ-、ジ-又はトリ-フルオロメチル;モノ-、ジ-又はトリ-クロロメチル;モノ-、ジ-、トリ-、テトラ-又はペンタ-フルオロエチル;モノ-、ジ-、トリ-、テトラ-又はペンタ-クロロロエチル;及び1,2,2,2、-テトラフルオロ-1-トリフルオロメチル-エチルを包含する。代表的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。用語ハロアルコキシは、酸素結合を介して結合した上で定義したハロアルキル基を示す。C1-C8ハロアルコキシ基は1から8個の炭素原子を有する。ハロアルキルスルホニルは-SO2-結合を介して結合するハロアルキル基を示す。C1-C6ハロアルキルスルホニルは1から6個の炭素原子を有する。2つの文字又は記号の間にない、ダッシュ-は置換基の結合位置を示すために用いられている。例えば、-CONH2は炭素原子を介して結合している。本明細書で用いられている複素原子は、酸素、硫黄又は窒素である。炭素環又は炭素環基は、全てが炭素-炭素結合で形成されている、1つ以上の環ここでは炭素環として示すを含有してなり、複素環を含んでいない。特定する以外は、炭素環基中のそれぞれの炭素環は飽和、部分飽和又は芳香族であってもよい。炭素環は一般に1から3個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し;ある態様における炭素環は、1環又は2個の縮合環を有している。通常は、それぞれの環は3から8個の環員原子を含みすなわち、C3-C8;ある態様においてはC5-C7環が示されている。縮合、懸吊又はスピロ環からなる炭素環は通常9から14個の環員原子を含んでいる。炭素環のある代表例はシクロアルキルすなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ-ナフタレニル、オクタヒドロ-インデニルのような、飽和及び/又は部分飽和の環からなる基、、及びシクロヘキセニルのような、前述のものの部分飽和変異体である。他の炭素環はアリールすなわち、更なる縮合、懸吊又はスピロシクロアルキル環を有する又はこれなしで、1つ以上の芳香族炭素環を含有しているである。このような炭素環は、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル及び1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフチルを包含する。本明細書で述べられているある炭素環は、C6-C10アリールC0-C8アルキル基すなわち、1つ以上の芳香族環からなる炭素環が、直接結合又はC1-C8アルキル基を介して結合している基である。このような基は、例えば、フェニル及びインダニルを、また上記のものの一方がC1-C8アルキルを介して、好ましくはC1-C4アルキルを介して結合している基をも包含している。直接結合又はアルキル基を介して結合しているフェニル基は、フェニルC0-C8アルキル例えば、ベンジル、1-フェニル-エチル、1-フェニル-プロピル及び2-フェニル-エチルと表すことができる。フェニルC0-C8アルコキシ基は酸素結合又は1から8個の炭素原子を有するアルコキシ基を介して結合しているフェニル環例えば、フェノキシ又はベンゾキシである。複素環又は複素環基は、1つ以上の環が複素環すなわち、1つ以上の環員原子が、複素原子で残りの環員原子が炭素であるである、1から3個の縮合、懸吊又はスピロ環を有する。一般に、複素環は1、2、3又は4個の複素原子からなり;ある態様によれば、それぞれの複素環は環当り1又は2個の複素原子を有する。それぞれの複素環は、一般に3から8個の環員原子を含み4又は5から7個の環員原子を有する環がある態様で述べられている、そして縮合、懸吊又はスピロ環からなる複素環は、一般に9から14個の環員原子を含んでいる。ある複素環は、環員原子として硫黄を含有してなり;ある態様では、この硫黄原子はSO又はSO2に酸化されている。複素環は、示されたような多種の置換基で置換されていてもよい。特定しない限り、複素環は、ヘテロシクロアルキル基すなわち、それぞれの環が飽和又は不飽和である又はヘテロアリール基すなわち、基に含まれる1つ以上の環が芳香族であるであってもよい。複素環基は一般に、安定な化合物が得られるなら、何れの環又は置換基の原子を介して結合できる。N-結合複素環基は、構成する窒素原子を介して結合している。複素環基は、例えば、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズテトラゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デシル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル及び硫黄原子が酸化されたその変異体、トリアジニル、及び前述のような1から4個の置換基で、置換されている前記のものを包含する。ある複素環基は、置換されていてもよい、1個の複素環又は2個の縮合環又はスピロ環を含む、4から10員の、5から10員の、3から7員の、4から7員の又は5から7員の基である。4から10員のヘテロシクロアルキル基は、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル、モルホリノ、チオモルホリノ及び1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イルを包含する。このような基は、示されたように置換されていてもよい。代表的な芳香族複素環は、アゾシニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、テトラゾリル及び3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルである。C3-C10ヘテロシクロアルキルは、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル、モルホリノ、チオモルホリノ及び1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イルを、さらに前記のそれぞれが置換されている基を包含する。代表的な芳香族複素環は、アゾシニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、テトラゾリル及び3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルである。更なる複素環基は、例えば、アクリジニル、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリルカルバゾイル、ベンズテトラゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-8-イル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチエニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チジアジニル、チアジアゾリル、チアアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホニル及びその硫黄原子が酸化されたその変異体、チアジニル、キサンテニル、及び上記のように1から4個の置換基で置換された前記のものを包含する。複素環C0-C8アルキルは、単共有結合又はC1-C8アルキル基を介して結合している複素環基である。3から10員の複素環C0-C6アルキルは、単共有結合又はC1-C6アルキル基を介して結合している、3ら10個の環員原子を有する複素環基である。5から7員の複素環C0-C8アルキルは、単共有結合又はC1-C8アルキル基を介して結合している、5から7員の複素環基であり;4から7員の複素環C0-C4アルキルは、単共有結合又はC1-C4アルキル基を介して結合している、4から7員の複素環基である。本明細書で用いられている置換基は、対象の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示す。例えば、環置換基は、環員である原子好ましくは炭素又は窒素原子に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又はここで述べられている他の基のような残基であってよい。用語置換は、分子構造中の水素原子を、上記の置換基で、指定された原子の原子価が過剰にならないように、かつ置換の結果化学的に安定な化合物すなわち、単離でき、特徴づけができ、生物活性を試験することができる化合物が得られるように、置き換えることを示す。置換されていてもよい基は、非置換、又は1つ以上の可能な位置に、水素以外で置換されている一般に、1、2、3、4又は5位を、1つ以上の適当な基これは同一でも異なってもよいで置換されている。このような任意の置換基は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルキルエーテル、C3-C8アルカノン、C1-C8アルキルチオ、アミノ、モノ-又はジ-C1-C8アルキルアミノ、C1-C8ハロアルキル、C1-C8ハロアルコキシ、C1-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、-COOH、-CONH2、モノ-又はジ-C1-C8アルキルアミノカルボニル、SO2NH2、及び/又はモノ-又はジ-C1-C8アルキルスルホンアミドを、さらに炭素環及び複素環基をも含有する。置換されていてもよいは、0からX個の置換基で置換されているここにおいてXは置換可能な最大数であるという語句でも表される。ある置換されていてもよい基は、0から2、3又は4個の独立して選ばれる置換基で置換されているすなわち、これらは非置換又は置換基の列挙される最大数に至るまで置換されている。VR1及びカプサイシン受容体という用語は、本明細書ではどちらも1型のバニロイド受容体を示す同義語として用いられている。他に特定されない限り、これらの用語はラット及びヒトのVR1受容体の両方例えば、GenBankの受託番号AF327067、AJ277028及びNM018727;特定のヒトVR1cDNAsの配列表は米国特許第6,482,611号の配列番号1~3に示されており、そのコードするアミノ酸配列は配列番号4及び5に示されているを含み、さらに他の種で見出されるこれらの同族体をも含む。VR1調節剤本明細書では調節剤とも示すとは、VR1活性化及び/又はVR1が介在するシグナル伝達を調節する化合物である。本明細書で具体的に提供されるVR1調節剤は、式Iの化合物及び式Iの化合物の薬学的に許容される塩である。VR1調節剤はVR1の作動薬又は拮抗薬であってもよい。調節剤は、VR1におけるKi値が1マイクロモル未満、好ましくは100ナノモル、10ナノモル又は1ナノモル未満であれば、高い親和性で結合する。代表的なVR1におけるKi値値を測定する代表的な試験は本明細書の実施例5に提供されている。調節剤は、バニロイドリガンドのVR1との結合及び/又はVR1が介在するシグナル伝達例えば、実施例6で提供されている代表的な試験を用いてを検出可能な程阻害するならば、拮抗薬と考えられ;一般に、このような拮抗薬はVR1活性化を、実施例6に提供されている試験において、1マイクロモル未満の、好ましくは100ナノモル未満の、より好ましくは10ナノモル又は1ナノモル未満のIC50値で阻害する。VR1拮抗薬はニュートラルアンタゴニスト及びインバースアゴニスト逆作動薬を含む。ある態様において、本明細書にはバニロイド以外のカプサイシン受容体拮抗薬も示されている。VR1の逆作動薬は、追加のバニロイドリガンドの非存在下で、VR1の活性をその基礎活性レベル以下に減少させる化合物である。VR1の逆作動薬はVR1におけるバニロイドリガンドの活性も阻害でき、及び/又はバニロイドリガンドがVR1にの結合するのも阻害できる。バニロイドリガンドがVR1に結合するのを阻害する化合物の能力は、実施例5で示されるような、結合試験で測定できる。VR1の基礎活性、さらにVR1拮抗薬の存在に因るVR1活性の減少は、実施例6の試験のような、カルシウム非固定化試験から測定することができる。VR1のニュートラルアンタゴニストとは、VR1におけるバニロイドリガンドの活性を阻害するが、この受容体の基礎活性を有意に変化させないすなわち、バニロイドリガンドの非存在下で行われる実施例6に記載のカルシウム非固定化試験において、VR1活性が、10未満、より好ましくは5未満、さらに好ましくは2未満減少し、最も好ましくは検出可能な活性低下を示さない化合物である。VR1のニュートラルアンタゴニストはバニロイドリガンドがVR1に結合するのを阻害できる。本明細書で用いられているカプサイシン受容体作動薬又はVR1作動薬とは、受容体の活性を受容体の基礎活性より上に上昇させるすなわち、VR1活性及び/又はVR1が介在するシグナル伝達を増強する化合物である。カプサイシン受容体作動薬活性は実施例6で提供されている代表的な試験を用いて同定可能である。一般に、このような作動薬は実施例6で提供されている試験において、1マイクロモル未満、好ましくは100ナノモル未満、より好ましくは10ナノモル未満のEC50値を有する。明細書にはバニロイド以外のカプサイシン受容体拮抗薬も示されている。バニロイドは、カプサイシン又は、隣接する環の炭素原子この炭素原子のうちの1つは、フェニル環に結合している第3の残基が結合している位置とパラ位にあるに結合した2つの酸素原子を有するフェニル環を含有してなるカプサイシン類縁体である。バニロイドは、10μM以下のKi値本明細書に記載されているようにして測定されたでVR1と結合するならば、バニロイドリガンドである。バニロイドリガンド作動薬はカプサイシン、オルバニルolvanil、N-アラキドノイル-ドーパミン及びレシニフェラトキシンを包含する。バニロイドリガンド拮抗薬はカプサゼピン及びヨード-レシニフェラトキシンを包含する。カプサイシン受容体調節量とは、患者に投与したときに、患者中のカプサイシン受容体におけるVR1調節剤の濃度が、インビトロでバニロイドリガンドのVR1との結合実施例5で提供されている試験を用いて及び/又はVR1が介在するシグナル伝達実施例6で提供されている試験を用いてを変化させるのに十分な濃度になるようにした量である。カプサイシン受容体は、例えば、血液、血漿、血清、脳脊髄液CSF、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙又は尿のような体液中に存在する。治療有効量とは、投与により、治療している病気から患者の苦痛を検出可能な程軽減するのに十分な量である。このような軽減は、痛みのような、1つ又はそれ以上のの症状の緩和を含む、適当な基準を用いて検出可能である。患者とは、本発明の化合物すなわち、VR1調節剤で治療される個人あり、ヒト、またペット例えば、イヌ及びネコ及び家畜のようなその他の動物も包含する。患者とは、カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患の1つ又はそれ以上の症状例えば、疼痛、バニロイドリガンドへの暴露、痒み、尿失禁、過活動膀胱、呼吸器疾患、咳及び/又はしゃっくりを呈していてもよいし、又はこのような症状を呈していなくてもよい即ち、治療とは予防的な治療であってもよい。置換キノキサリン-4-イルアミン類縁体上で述べたように、本発明は、疼痛例えば神経性又は末梢神経を介する疼痛;カプサイシンへの暴露;酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染、唐辛子スプレー又は関連する薬剤への暴露;喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患;痒み;尿失禁又は過活動膀胱;咳又はしゃっくり;及び/又は肥満の治療を含む、多岐に亘る状況下で使用できる置換キノキサリン-4-イルアミン類縁体を提供する。このような化合物は、インビトロ試験例えば、受容体活性の試験において、VR1の検出及び局在化のためのプローブとして及びリガンド結合及びVR1が介在するシグナル伝達試験における標準としても使用できる。本明細書で提供される化合物は、カプサイシンのVR1との結合を、ナノモルすなわち、マイクロモル以下濃度で、好ましくはサブナノモルの濃度で、よりに好ましくは100ピコモル、20ピコモル、10ピコモル又は5ピコモル未満の濃度で、検出可能な程調節する。この調節剤はバニロイドでないことが好ましい。ある好ましい調節剤はVR1拮抗薬であり、実施例6に記載されている試験において検出可能な作動薬活性を有していない。好ましいVR1調節剤はさらに高い親和性でVR1と結合して、ヒトEGF受容体チロシンキナーゼ活性を実質的に阻害しない。化合物は、さらに式IIを満足するか、又はこのような化合物の薬学的に許容される塩である。式中、Y及びZのうちの少なくとも1つは、Nであり、そしてY及びZの他方は、N又はCR1である。ある態様においては、ZはNである例えば、ZがNで、YがCHであるか、又は両方がNである。さらなる態様においては、YはNである。R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ又はモノ-又はジ-C1-C4アルキルアミノであり;ある態様においては、R1は水素、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルであり、水素が好ましい。R2は;i水素、ハロゲン又はシアノ;ii式:-Rc-M-A-Ry-の基式中、RcはC0-C3アルキル又はRy又はRzと一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、4から10員の炭素環又は複素環を形成し;Mは、単共有結合、であり;Aは単共有結合、又はRbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、C1-C8アルキルであり;そしてRy及びRzは、もし存在するなら、a独立して水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルケニル、4から10員の炭素環又は複素環、又はRcと一緒になって4から10員の炭素環又は複素環を形成しここにおいて、非水素であるRy及びRzのそれぞれは、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている;又はb一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、4から10員の炭素環又は複素環を形成する。;又はiiiR7と一緒になって、オキソ及びC1-C4アルキルから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から7員の縮合環を形成する。ある場合は、R2がNH2でない。式:Rc-M-A-Ryの基において、2つの隣接する可変基が結合であるなら、2つの可変基は一緒になって単結合を形成することは明瞭であろう。例えば、RcがC0アルキルであり、M及びAが両方とも単共有結合であれば、R2は-Ryである。ある化合物においては、R2は;i水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又はiiそれぞれがハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C4アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルである。代表的なR2基は、それぞれがハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル及びC1-C6ハロアルキルから、独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、モルホリニルC0-C2アルキル、ピペラジニルC0-C2アルキル、ピペリジニルC0-C2アルキル、フェニルC0-C2アルキル、及びピリジルC0-C2アルキルを含む。R7は水素、COOH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、又はR2と一緒になって、置換されていてもよい縮合環を形成する。ある化合物においては、R7は水素である。Ar1は、非置換、又は式LRaの基からそれぞれ独立して選ばれる、1又は2個の置換基で結合部位に対してオルト位が置換されているフェニル又は6員のヘテロアリールである。すなわち、Ar1がモノ置換フェニルであれば、置換基は2位に位置し、Ar1が2置換フェニルであれば、置換基は2位及び6位に位置している。同様に、Ar1が置換ピリジン-2-イルであれば、置換は3位に位置している。好ましいAr1基は、それぞれが非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ハロアルコキシで、オルト位が置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルである。特に好ましい基は、上記のように置換されていてもよい、フェニル及びピリジルである。Ar2は、オキソ及び式LRaの基からそれぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、6から10員のアリール又は5から10員のヘテロアリールである。ある実施態様において、Ar2は、a式LRaの基;及びb式LRaの基であって、それらは一緒になって、Rbからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の結合した複素環を形成する基;から、それぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は5又は6員のヘテロアリール例えば、6員のヘテロアリールである。代表的なAr2基は、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルエーテル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、及びモノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを包含する。好ましいAr2は、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである。あるこのような化合物においては、Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである。Lはそれぞれ独立して、単共有結合、から選ばれる。ここにおいて、mは0、1及び2からそれぞれ独立して選ばれ;Rxは、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルカノイル及びC1-C6アルキルスルホニルからそれぞれ独立して選ばれ;そしてRwは、水素又はC1-C6アルキルである。Raは、それぞれ独立して、i水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ;及びiiRbからそれぞれ独立して選ばれる、0から6個の置換基で置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8ハロアルキル、C2-C8アルキルエーテル、モノ-及びジ-C1-C8アルキルアミノ及び3から10員の複素環C0-C6アルキル;から選ばれる。Rbは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ、COOH、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルカノイル、C1-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8ヒドロキシアルキル、C1-C8ハロアルキル、フェニルC0-C8アルキル、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、C1-C8アルキルスルホニル及び4から7員の複素環C0-C8アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。ある式IIの化合物においては;Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;R2が、i水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又はiiハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C4アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルであり;そしてR7が水素である。式IIのある化合物は、さらに式IIaを充たす。式中、Ar2は、式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員の芳香族複素環である。R2aは、水素、ハロゲン又はC1-C4アルキルである。残りの可変基は式IIに記載された様なものである。式IIaにおいて、代表的なAr2基は、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルエーテル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを包含する。ある態様においては、Ar2が、それぞれが非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである。代表的なAr1基は、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルである。あるこのような化合物においては、Ar1が、それぞれがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;そしてAr2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである。式Iのある化合物は、さらに式IIIを充たす。式IIIにおいて、Ar1、Y、Z,R2及びR7は、式Iについて記載したようなものであり、そしてAr2は、オキソ及び、式Iについて先に記載したような、式LRaの基から独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、5から10員のヘテロアリールである。式IIIのある化合物においては、それぞれのR1が水素である。式IIIの更なる化合物においては、R2が、i水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又はiiそれぞれがハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C4アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルである。代表的なR2基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノ、モルホリニルC0-C2アルキル、ピペラジニルC0-C2アルキル、ピペリジニルC0-C2アルキル、フェニルC0-C2アルキル、及びピリジルC0-C2アルキルを包含する。式IIIのある化合物においては、Ar2が、a式LRaの基及び;b式LRaの基であって、それらは一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の結合した複素環を形成する基;から独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5又は6員のヘテロアリール例えば、6員のヘテロアリールである。代表的なAr2基は、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルエーテル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルを包含する。好ましくは、Ar2は、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルでそれぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである。代表的なAr1基は、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルを包含する。あるこのような化合物においては、Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;そしてAr2が、それぞれがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである式IIIの更なる化合物においては;Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルでそれぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Y及びZが、独立してN又はCHであり;R2が、i水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又はiiそれぞれがハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C4アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルであり;そしてR7が水素である。式Iのある化合物は、さらに式IVを充たす。式IVにおいては;R7、Y、Z、Ar1及びAr2は、式Iについて上記に述べたようなものであり;そしてR2は、iハロゲン又はシアノ;ii式:-Rc-M-A-Ryの基式中、Rcは、C0-C3アルキル、又はRy又はRzと一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、4から10員の炭素環又は複素環を形成し;Mは、単共有結合、O、S、SO2、C=O、OC=O、C=OO、O-C=OO、C=ONRz、OC=ONRz、NRzC=O、NRzSO2、SO2NRz又はNRzであり;Aは、単共有結合、又はRbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されているC1-C8アルキルであり;そしてRy及びRzは、もし存在するなら、a独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルケニル、4から10員の炭素環又は複素環であるか、又はRcと一緒になって4から10員の炭素環又は複素環を形成するここにおいて、非水素のRy及びRzは、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている;又はb結合して、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている炭素環又は複素環を形成する。;又はiiiR7と一緒になって、独立してオキソ及びC1-C4アルキルから選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から7員の縮合環を形成する;である。ある場合、R2が-NH2ではない。式IVのある化合物においては、R2が、iヒドロキシ又はハロゲン;又はiiハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルである。代表的なこのようなR2基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノ、モルホリニルC0-C2アルキル、ピペラジニルC0-C2アルキル、ピペリジニルC0-C2アルキル、フェニルC0-C2アルキル及びピリジルC0-C2アルキルを包含する。式IVのある化合物においては;Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Y及びZが、独立してN又はCHであり;R2が、iヒドロキシ又はハロゲン;又はiiハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルであり;そしてR7が水素である。式IVのある化合物は、さらに式IVaを充たす。式IVaにおいて;Ar1、Y及びZは、式IVに関して記載したようなものである。Ar2は、a式LRaの基;及びb式LRaの基であって、それらは一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の結合した複素環を形成する基;から、それぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;R3及びR4は、ia水素;及びbRbから、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C3-C8アルカノン、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C6-C10アリールC0-C8アルキル、5から10員の複素環C0-C8アルキル及びC1-C8アルキルスルホニル;から、独立して選ばれるか、又はii一緒なって、これらが結合しているNと共に、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、4から10員の複素環基を形成し;R5及びR6は、それぞれ独立にi水素、ヒドロキシ及びC1-C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はii一緒になってケト基を形成し;そしてnは1、2又は3である。式IVaのある化合物においては、R3及びR4が、それぞれ独立してi水素、又はiiヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、COOH、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びハロC1-C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル又はC1-C8アルキルスルホニルである。式IVaの他の化合物においては、R3及びR4が、一緒になって、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、COOH、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びハロC1-C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン又はピペラジンを形成する。ある実施態様においては、式IVaのR3及びR4は、それぞれ独立して、i水素、又はiiそれぞれが置換されていてもよい、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8アルカノン、C1-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C6-C10アリールC0-C8アルキル、5から10員の複素環C0-C8アルキル及び-SO2C1-C8アルキル;から選ばれる。他の実施態様においては、R3及びR4は、i水素、又はiiヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びハロC1-C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる1から4個の置換基で置換されていてもよい、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、フェニルC0-C4アルキル、インダニルC0-C4アルキル、5から6員のヘテロアリールC0-C4アルキル及び4から7員のヘテロシクロアリールC0-C4アルキル;から選ばれる。代表的なこのようなR3及びR4基は、ヒドロキシ、ハロゲン及びC1-C4アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、5から7員の複素環C0-C4アルキル、C2-C6アルキルエーテル、インダニル、ベンジル、1-フェニル-エチル、1-フェニル-プロピル及び2-フェニル-エチルを包含する。例えば、R3及びR4のうちの少なくとも1つは、それぞれが0、1又は2個の置換基で置換されている、ピリジルC0-C4アルキル、ピリミジルC0-C4アルキル、イミダゾリルC0-C4アルキル又はテトラゾリルC0-C4アルキルであってもよい。また、R3及び/又はR4は、R5又はR6と結合してR3及びR4が結合しているN、及びNとR5又はR6との間の炭素原子とともに5から10員の、1又は2環性の環状の基のような、置換されていてもよい複素環を形成する。他の実施態様においては、式IIのR3及び/又はR4は、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。例えば、R3及びR4は結合して、それらがが結合しているNと、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。又はR3又はR4は、R5又はR6残基と結合して置換されていてもよい複素環を形成してもよい。どちらの場合も、得られる複素環は、0から4個の置換基例えば1から4個の置換基、又は0、1又は2個の置換基で置換されている4又は5から10員の、単環又は2環の基であってよい。ある実施態様においては、それぞれの置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルコキシ、C1-C4アルカノイル、C1-C4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、複素環C0-C8アルキル及び複素環C1-C8アルコキシカルボニルから独立して選ばれる。ある実施態様においては、このような置換基は、メチル及び/又はエチルのような低級アルキル基である。R3及び/又はR4からなる複素環は、芳香環例えば、置換されていてもよい、アクリジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、又はテトラヒドロキノリニルからなる、ヘテロアリール基であってもよい。そのようなヘテロアリールの1つは、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルである。また、この複素環は、アゼパニル、アゾシニル、デカヒドロキノリニル、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ペラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、チオモルホリノ又は1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イルのような、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであってもよい。R3及びR4から形成される得る代表的な複素環は、これに限定されないが、置換されていてもよいアゼパン、アゾシン、ジヒドロイソキノリン、イミダゾール、モルホリン、オクタヒドロキノリン、ピペラジン、ピペリジン及びピロリジンを包含する。R3又はR4から、R5又はR6と一緒になって形成される得る代表的な複素環は、これに限定されないが置換されていてもよいピペラジン又はピロリジンを包含する。式IVaのR5及びR6は、ある実施態様において、独立してそれぞれが水素又は置換されていてもよいC1-C6アルキルであり、さらに、あるいは、R5又はR6の何れかがR5又はR6の他方と結合して、置換されていてもよい5から7員の複素環を形成するか、又は上記のようにR3又はR4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。ある実施態様においては、それぞれのR5及びR6は、C1-C2アルキル又は水素である。nは、1、2又は3であってよく、ある実施態様においては、1が好ましい。式IVのある化合物は、さらに式IVbを充たす。式IVbにおいて;Ar1、Ar2、Y及びZは、式IVに関して述べたようなものである。R3は、i水素;及びiiRbからそれぞれ独立して選ばれる0か6個の置換基で置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C6-C10アリールC0-C8アルキル、及び5から10員の複素環C0-C8アルキル;から選ばれる。R5及びR6は、それぞれ独立してi水素、ヒドロキシ及びC1-C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれるか;又はii一緒になってケト基を形成する。そしてnは1、2又は3である。式IVbのある化合物においては、R3が、i水素;又はiiヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ及びモノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノから、独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C8アルキルである。このようなある化合物においては;Y及びZが、独立してN又はCHであり;Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;R5及びR6が、それぞれ独立して水素及びC1-C2アルキルから選ばれ;そしてnが1である。式IVbのある実施態様におては、R3が、i水素;又はiiそれぞれが置換されていてもよい、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8アルカノン、C2-C8アルキルエーテル、C6-C10アリールC0-C8アルキル、又は5から10員の複素環C0-C8アルキルである。他の実施態様におては、式IVbのR3が、i水素;又はiiヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びハロC1-C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる1から4個の置換基で置換されていてもよい、C1-C6アルキル、C2-C6アルキルエーテル、フェニルC0-C4アルキル、5から6員のヘテロアリールC0-C4アルキル、又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルである。代表的なR3基は、非置換、又はヒドロキシ、ハロゲン及びC1-C4アルキルから、それぞれ独立して選ばれる1から3個の置換基で置換されている、水素、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルエーテル及びベンジルを包含する。また、R3は、R5又はR6基と結合してR3が結合しているO、及びOとR5又はR6の間の炭素原子と一緒になって、5から10員の、単環又は2環の基のような、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。得られる複素環は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロC1-C4アルコキシ、C1-C4アルカノイル、C1-C4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、複素環C0-C8アルキル及び複素環C1-C8アルコキシカルボニル、から独立して選ばれる0から4個例えば、0、1又は2個の置換基で置換されていてもよい。式IIIのある実施態様において、R5及びR6は、独立してそれぞれが水素又は置換されていてもよいC1-C6アルキルであり、さらに、あるいは、R5又はR6の何れかがR5又はR6の他方と結合して、置換されていてもよい5から7員の複素環を形成するか、又は上記のようにR3と結合して、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。ある実施態様においては、それぞれのR5及びR6はC1-C2アルキル又は水素である。nは1,2又は3であってよく、ある実施態様においては、1が好ましい。本明細書で提供される式のある態様において、R2は水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は置換されていてもよい-CH2n-NH2、-CH2n-NHC1-C8アルキル、-CH2n-NC1-C8アルキル2、-CH2n5から8員のヘテロシクロアルキル、-CH2nOH、又は-CH2nOC1-C8アルキルである。置換されていてもよい基は、例えば、非置換の基、及びハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、及びハロC1-C6アルキルから、独立して選ばれる1から4個の置換基で置換されている基である。ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキルが-CH2nに直接結合した窒素又は酸素原子含有しているものを包含する。ここで提供される式のある態様において、Ar1は、それぞれが非置換又は上記の1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はピリダジニルであり;もしあるならば、好ましいこのような置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びハロC1-C6アルコキシから、独立して選ばれる。例えば、Ar1は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルキル及びハロC1-C6アルコキシから、選ばれる1個の置換基を有してよい。Ar1基は、これに限定されないが、ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリジン-2-イル、3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル及び3-ハロ-ピリジン-2-イルを包含する。ここで提供される式のある態様において、Ar2は、それぞれが非置換又は上記の1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はピリダジニルである。ある実施態様において、このような置換基の1つは6員Ar2のパラ位に位置している。Ar2の選択的な置換基は上記のようなもので、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルエーテル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルスルホンアミド、C1-C6ハロアルキルスルホンアミド、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、及び3から10員の複素環2を包含する。好ましいAr2の置換基は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル及び式-SO2Raここにおいて、RaはC1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルであるの基を包含する。Ar2基は、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシ、-SO2Ra及び-SO2NRx-Raから、それぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルを包含する。Ar2基は、これに限定されないが、それぞれのパラ位が、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、プロパン-2-スルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又は2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルで置換されている、フェニル、2-ピリジル及び3-ピリジルを包含する。本明細書で提供される代表的な化合物は、実施例1~3に具体的に記載されているものを包含するが、これに限定はされない。本明細書に示されている具体的な化合物は代表例に過ぎず、本発明の範囲をなんら限定するものではないことは明らかである。さらに、上記のように、本発明の全ての化合物は、遊離酸又は塩基として、又は薬学的に許容される塩として存在するものである。本発明のある態様において、本明細書で提供される置換キノリン-4-イルアミン類縁体は、カルシウム非固定化試験のようなインビトロVR1機能試験、脊髄後根神経節試験又はインビボ疼痛緩和試験を用いて測定すると、VR1活性を検出可能な程度変化させる調節する。このような活性をスクリーニングするには、まず、VR1リガンド結合試験が用いられる。本明細書に於けるVR1リガンド結合試験とは、実施例5で挙げられているような標準インビトロ受容体結合試験を意図しており、カルシウム非固定化試験本明細書ではシグナル伝達試験とも言うは実施例6に記載されているように実施することができる。つまり、VR1との結合を評価するために、VR1調合液をVR1例えば、RTXのようなカプサイシン受容体と結合する例えば、125I又は3Hで標識された化合物及び標識されていない試験化合物と共に培養して、競合試験を行うことができる。本明細書に示される試験において、使用されるVR1は哺乳動物のVR1が好ましく、より好ましくはヒト又はラットのVR1である。受容体は組換え技術で発現させたもの又は天然に発現しているものを用いてもよい。VR1調合液は、例えば、ヒトVR1を組み換え技術で発現するHEK293又はCHO細胞からの膜調合液であってもよい。バニロイドリガンドがVR1に結合するのを検出可能な程度調節する化合物と共に培養すると、当該化合物を添加していない場合の結合した標識の量に比べて、VR1調合液と結合する標識の量が減少又は増加する。この様な増減は、本明細書に記載されているように、VR1におけるKi値の測定に用いられる。一般には、このような試験に於いてVR1調合液と結合する標識の量を減少させる化合物が好ましい。上述のように、VR1拮抗薬が、ある態様においては好ましい。このような化合物のIC50値は、実施例6で示されているような、標準のインビトロでのVR1が介在するカルシウム非固定化試験を用いて測定できる。つまり、カプサイシン受容体を発現する細胞を、目的の化合物及び細胞内カルシウム濃度の指示薬例えば、それぞれ、Caと結合すると蛍光信号を発生するFluo-3又はFura-2のような膜透過性カルシウム感受性染料両方とも、MolecularProbes社、Eugene,ORから購入可能と接触させる。このような接触は、溶液中に当該化合物及び指示薬の一方又は両方を含有する緩衝液又は培養液中で細胞を1回又はそれ以上培養することによって行うことが好ましい。接触は染料が細胞に入るのに十分な時間例えば、1~2時間保持させる。過剰な染料を除去するために細胞を洗浄又はろ過し、次いでバニロイド受容体作動薬例えば、カプサイシン、RTX又はオルバニルと、一般にはEC50と等しい濃度で接触させて、そして蛍光応答を測定する。作動薬と接触させた細胞をVR1拮抗薬である化合物と接触させると、蛍光応答は一般に、試験化合物を添加していない作動薬と接触させた細胞と比較して、少なくとも20、好ましくは少なくとも50そしてより好ましくは少なくとも80減少する。本明細書で提供されるVR1拮抗薬のIC50は1マイクロモル未満、100nM未満、10nM未満又は1nM未満が好ましい。他の態様においては、カプサイシン受容体作動薬である化合物が好ましい。カプサイシン受容体作動薬活性は一般に実施例6に記載されているようにして測定できる。細胞をVR1作動薬である化合物1マイクロモルと接触ささせると、蛍光応答は一般に、細胞を100nMのカプサイシンと接触させて観測される増加の少なくとも30の量で増加する。本発明のVR1作動薬のEC50は1マイクロモル未満、100nM未満又は10nM未満が好ましい。VR1調節活性も同様に、又は、実施例9に提供されているような培養脊髄後根神経節試験及び/又は実施例10に提供されているようなインビボ疼痛緩和試験を用いて評価できる。本発明で提供される化合物は好ましくは、本明細書で提供されている1つ又はそれ以上の機能試験でVR1活性について統計的に有意な特異な効果を有している。ある態様においては、本発明で提供されるVR1調節剤は、EGF受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような、他の細胞表面受容体とのリガンド結合を実質的に調節しない。すなわち、このような調節剤はヒト上皮細胞増殖因子EGF受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような細胞表面受容体の活性を実質的に阻害しない例えば、このような受容体におけるIC50又はIC40は、1マイクロモルより大きいことが好ましく10マイクロモルより大きいことが、最も好ましい。好ましくは、調節剤は0.5マイクロモル、1マイクロモル又はより好ましくは10マイクロモルの濃度でEGF受容体又はニコチン性アセチルコリン受容体活性を検出可能な程阻害しない。細胞表面受容体の活性を測定する試験は、パンベラ社PanveraMadisonWIから入手できる、チロシンキナーゼ試験キットを含め、市販されている。本明細書で提供される好ましいVR1調節剤は非鎮静剤である。すなわち、疼痛緩和測定の動物モデルこの実施例10に示されているモデルのようなにおいて無痛覚を十分にもたらす最小用量の2倍であるVR1調節剤用量は、鎮静動物モデル試験FitsgeraldetalToxicology494339に記載の方法を用いてにおいて、一時的すなわち、疼痛緩和持続時間の1/2以下持続する又は好ましくは、統計的に有意性のない鎮静のみを引き起こす。好ましくは、無痛覚をもたらすのに十分な最小用量の5倍の用量が統計的に有意な鎮静を引き起こさない。より好ましくは、本明細書で提供されるVR1調節剤は、25mg/kg未満好ましくは10mg/kg未満の静脈内用量又は140mg/kg未満好ましくは、50mg/kg未満、より好ましくは、30mg/kg未満の経口用量で鎮静を引き起こさない。必要に応じて、本明細書で提供される化合物は、幾つかの薬理学的性質を評価することができ、この性質は、これに限定されないが、経口バイオアイベラビリティー好ましい化合物は、140mg/kg未満、好ましくは50mg/kg未満、より好ましくは30mg/kg未満、さらに好ましくは10mg/kg未満、さらにより好ましくは1mg/kg未満そして最も好ましくは0.1mg/kg未満の経口用量で、この化合物の治療有効濃度が達成される程度まで経口で体内に吸収され利用され得る、毒性好ましいVR1調節剤はカプサイシン受容体調節量を患者に投与したときに非毒性である、副作用好ましいVR1調節剤は化合物の治療有効量を患者に投与したとき、プラセーボと同等の副作用を生ずる、血清蛋白との結合性及びインビトロ及びインビボ半減期好ましいVR1調節剤は、1日4回Q.I.D.投与、好ましくは1日3回T.I.D.投与、より好ましくは1日2回B.I.D.投与、そして最も好ましくは1日1回投与を容認する程のインビボ半減期と同等のインビトロ半減期を示すを包含する。さらに、上述の1日の総経口投与量が治療効果のある調節をするといった、中枢神経系CNSのVR1活性を調節することによる疼痛の治療に用いるVR1調節剤には、血液脳関門の差別化された透過differentialpenetrationが望ましいが、一方、末梢神経が介在する疼痛の治療には、VR1調節剤の脳レベルが低い方が好ましいすなわち、化合物の脳例えばCSFレベルは、VR1活性を有意に調節するのに十分ではない用量である。当該技術分野でよく知られた通常の試験はこれらの性質を評価し、そして特定な使用のための優れた化合物を確認するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験はCaco-2細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層間の輸送試験を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を投与例えば、静脈内投与した実験動物の脳内レベルから予測できる。血清蛋白結合性はアルブミン結合試験から予測できる。化合物の半減期は化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は本明細書の実施例7で記載されているようなミクロソーム半減期の試験から予測できる。上述のように、本明細書で提供される好ましいVR1調節剤は非毒性である。一般に、ここで用いられている用語非毒性は相対的な意識で理解すべきであり、米国食品医薬品局FDAによって哺乳動物好ましくはヒトへの投与が承認されたか又は、判定基準を保持している、FDAによって哺乳動物好ましくはヒトへの投与が承認される可能性のある幾つかの物質を参照することを意図している。さらに、非常に好ましい非毒性の化合物は一般的に、以下の判定基準1細胞のATP生成を実質的に阻害しない;2心臓のQT間隔を有意に延長しない;3実質的な肝肥大を引き起こさない;及び4肝酵素の実質的な放出を引き起こさない;の1つ又はそれ以上を充たすものである。本明細書で用いられている、細胞のATP生成を実質的に阻害しないVR1調節剤は、この実施例8で示されている判定基準を充たしている化合物である。つまり、実施例8で述べられているように100μMのこのような化合物で処理された細胞は、非処理の細胞で検出されたATPレベルの少なくとも50のATPレベルを示す。さらに非常に好ましい態様によると、このような細胞は非処理の細胞で検出されたATPレベルの少なくとも80のATPレベルを示す。心臓のQT間隔を有意に延長しない化合物とは、治療有効インビボ濃度を生ずる最小用量の2倍を投与したモルモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のQT間隔を統計的有意に延長しない心電図記録で測定して化合物のことである。ある好ましい態様においては、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40又は50mg/kgの注射又は経口用量は、心臓のQT間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。統計学的に有意にとは、スチューデントT検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定した、対照との差異で表され、有意性のレベルがp<0.1又はそれ以上、より好ましくはp<0.05となることを意味する。VR1調節剤は、実験用齧歯動物例えば、マウス又はラットに5~10日間毎日、治療有効インビボ濃度を生ずる最小用量の2倍を投与する治療を施しても、対応する対照の100以上の肝臓の対体重比の増加をもたらさず、実質的な肝肥大をもたらさない。さらに極めて好ましい態様においては、このような用量は、対応対照に対して75を越える又は50を越える肝肥大をもたらさない。非齧歯動物例えば、イヌを用いると、このような用量は、対応する治療を施していない対照に対して50以上の、好ましくは25以上の、そしてより好ましくは10以上の肝臓の対体重比の増加をもたらさない。このような試験における好ましい用量は、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40又は50mg/kgの注射又は経口投与を包含する。同様にVR1調節剤は、実験用齧歯動物に治療有効インビボ濃度を生ずる最小用量の2倍量を投与しても、偽治療を施した対照のALT、LDH又はASTの血清レベルを100を越えて上昇させず、肝酵素の実質的な放出を促進しない。さらに極めて好ましい態様においては、このような用量は、これらの血清レベルを対応する対照の75を越えて又は50を越えて上昇させない。また、VR1調節剤は、インビトロ肝細胞試験において、化合物の最小インビボ治療濃度の2倍に等しい濃度インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又は溶液の濃度が、対応する偽治療を施した対照細胞と較べて培養液中に基礎レベルを超えて、このような酵素を培養液中に検出可能な程放出せず、肝酵素の実質的な放出を促進しない。さらに極めて好ましい態様においては、このような化合物の濃度が、化合物の最小インビボ治療濃度の5倍及び好ましくは10倍であっても、基礎レベル以上に、このような肝酵素を培養液に検出可能な程放出しない。他の態様において、ある好ましい化合物は、治療に有効な最小インビボ濃度と同じ濃度で、CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性又はCYP3A4活性のような、ミクロソームチトクロームP450酵素活性を阻害又は誘発しない。ある好ましい化合物は、治療に有効な最小インビボ濃度と同じ濃度で、染色体異常を誘発しない例えば、マウス赤血球前駆細胞小核試験、エームス小核試験、らせん小核試験などを用いて決定されるような。他の態様において、ある好ましいVR1調節剤は、このような濃度で姉妹染色分体交換例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞においてを誘発しない。以下で更に詳細に考察されるように、本発明のVR1調節剤は、検出を目的とする同位体標識又は放射性標識が可能である。例えば、式I~IIIで表される化合物は、一般に自然界で見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する同じ元素の原子で置き換えられえた1つ又はそれ以上の原子を有することができる。本明細書で提供される化合物に存在させることができる同位体の例は、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。さらに、重水素すなわち、2Hのような重同位体は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少のような大きな代謝安定性に起因する治療効果をもたらすので、ある状況においては好ましい。置換キノリン-4-イルアミン類縁体の調製置換キノリン-4-イルアミン類縁体は一般的に、標準的な合成法を用いて調製できる。出発物質は、シグマ-アルドリッチ社[SigmaAldrichCorp]のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で合成することできる。1例として、以下のスキーム1~3の何れかに示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法、又は当業者によって評価されているこれらの変法、と共に使用することができる。下記スキーム中の各可変基は、本明細書で提供される化合物の記載に一致した基を示す。下記のスキーム及び実施例中で用いられている他の定義は次のとおりである。Ac2O無水酢酸AcOH酢酸CDCl3重水素化クロロホルムδケミカルシフトDMEエチレングリコールジメチルエーテルDMFジメチルホルムアミドDPPF1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンEDCl1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸EtエチルEtOHエタノール1HNMRプロトン核磁気共鳴HPLC高圧液体クロマトグラフィーHzヘルツiPrイソプロピルiPrOHイソプロパノールLCMS液体クロマトグラフィー/質量分析KHMDSカリウムビストリメチルシリルアミドMS質量分析M1マス1KtBuOカリウムtert-ブトキシドMeOHメタノールTHFテトラヒドロフランPd2dba3トリス[ジベンジリジンアセトン]ジ-パラジウムPdPPh34テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0Xantphos45-ビスジフェニルホスフィノ99ジメチルキサンテンある態様においては、VR1調節剤は1つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有することができるので、この化合物は異なった立体異性形態で存在することができる。このような形態は、例えば、ラセミ体又は光学活性体の形態になる。上で述べたように、全ての立体異性体は本発明の範囲に入る。それにもかかわらず、一つの鏡像異性体すなわち、光学活性体を得ることが望ましい。一つの鏡像異性体を調製する標準的な方法は不斉合成及びラセミ分割を包含する。ラセミ分割は、例えば、分割剤の存在下での再結晶、又はキラルHPLCカラムを用いるクロマトグラフィーのような普通の方法によって達成される。化合物は、放射性同位体である原子を1つ以上含有する前駆物質を用いる合成を行うことにより放射性標識できる。それぞれの放射性同位体は、炭素例えば、14C、水素例えば、3H、硫黄例えば、35S、又はヨウ素例えば、125Iが好ましい。トリチウム標識化合物も基質として該化合物を用いて、トリチウム化酢酸中でのプラチナ-触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸-触媒交換、又はトリチウムガスと不均一系触媒交換を介する触媒作用によって調製することができる。さらに、ある前駆体は、必要に応じて、トリチウムガスとトリチウム-ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はナトリウムボロントリタイドを用いる還元に付すことができる。放射性標識化合物の調製は、プローブとして用いる放射性標識化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給業者によって容易になすことができる。医薬組成物本発明は、1つ又はそれ以上の置換キノリン-4-イルアミン類縁体を、1つ以上の生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、EDTA又はグルタチオンのようなキレート剤及び/又は防腐剤を1つ以上含有していてもよい。さらに、他の活性成分を本明細書で提供される医薬組成物に含有させてもよいが必ずしも必須ではない。医薬組成物は適切な投与方法、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、のために製剤化できる。本明細書で用いられている非経口という用語は皮下、皮内、血管内例えば、静脈内、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は注入法も包含する。ある態様においては、経口使用に適する組成物が好ましい。このような組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルを包含する。さらなる他の態様においては、本発明の組成物は凍結乾燥剤として製剤化できる。局所投与用の製剤はある状況例えば、火傷や痒みのような皮膚の症状を治療する場合では好ましい。膀胱に直接投与する製剤膀胱内投与intravesicularadministratinは尿失禁及び過活動膀胱の治療に好ましい。経口使用のための組成物はさらに、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び/又は保存剤のような成分を1つ以上含有していても良い。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適当な生理的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム、顆粒化及び崩壊剤例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、結合剤例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム及び滑沢剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクを包含する。錠剤は非-被覆であるか又は胃腸系における崩壊及び吸収を遅らせて長期間にわたる除放作用を示すようにする公知の技術によって被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用できる。経口使用のための製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合した硬カプセル、又は活性成分を水又は油性媒体例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイルと混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適している賦形剤と共に活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム;及び分散又は湿潤剤レシチンのような自然界にあるリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物を包含する。水性懸濁剤は、p-ヒドロキシ安息香酸エチル又はn-プロピルのような1つ又はそれ以上の防腐剤、1つ又はそれ以上の着色剤、1つ又はそれ以上の着香剤、蔗糖又はサッカリンのような1つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてよい。油性懸濁剤は、活性成分を植物油例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油又はココナッツ油又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び/又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。水を加えて水性懸濁剤を製造するのに適当な、分散性の粉末又は顆粒は活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び1つ又はそれ以上の保存剤との混合剤とすることを提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は既に上で述べたようなもので例示されている。甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も存在させることができる。医薬組成物は水中油型乳剤として製剤化してもよい。油層は植物油例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油、鉱物油例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、自然界に存在するリン脂質例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、無水物例えば、モノオレイン酸ソルビタン及び脂肪酸とヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンを包含する。乳剤は1つ又はそれ以上の甘味剤及び/又は着香剤を含有していてもよい。シロップ及びエリキシルはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は1つ又はそれ以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び/又は着色剤も含有していてよい。局所投与用の製剤は、一般的に、活性剤を加えた局所用賦形剤を追加の任意成分とともに又はこれなしで含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の任意成分は当該技術ではよく知られており、賦形剤の選択は、特殊な物理的形態及び送達方法によって決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水;アルコール例えばエタノール又はイソプロピルアルコール又はグリセリンのような有機溶媒;グリコール例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール;脂肪族アルコール例えば、ラノリン;水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンの混合物;脂肪酸、アシルグリセロール鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む、ホスホグリセロイド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂肪をベースとする物質;コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質;シリコンをベースとする物質不揮発性と揮発性の両方;及びマイクロスポンジ及び高分子物質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、さらに用いる製剤の安定性又は効果を高めるのに適する1つ又はそれ以上の成分を含有していてもよく、この成分は安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、防腐剤、抗酸化剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものであるこのような成分の例は、MartindaleTheExtraPharmacopoeia及びMartinRemingtonsPharamceuticalSciencesに記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。局所製剤は例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、パウダー、水性液及び乳剤を包含する多種の物理的な形態に製剤化することができる。このような形態の物理的な外観及び粘度は、この製剤に存在する乳化剤及び粘度調節剤の有無及び量によって規定できる。固体製剤は硬質で非注入性であって、一般に棒状又はスティック状、又は特定な形態で製剤化され;固定製剤は不透明又は透明で、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料/着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分を任意に含有していてもよい。クリーム及びローションは互いに同様なものであることが多く、主にこれらの粘度が異なる。ローション及びクリームの両者は不透明、透明又は透明感があり、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を、さらに保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料/着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分をも含むことが多い。ゲルは高粘度から低粘度の範囲の粘度で製造できる。これらの製剤はローション及びクリームと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料/着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分を含有していてもよい。液剤はクリーム、ローション、又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液状の局所用製品は溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料/着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分を多くの場合含んでいる。局所製剤中で使用するのに適している乳剤は、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸PEG-40、セテアレス-12、セテアレス-20、セテアレス-30、セテアレスアルコール、ステアリン酸PEG-100及びステアリン酸グリセリルを包含するがこれに限定されない。適当な粘度調節剤は、これに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非-イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー又はグリチルリチン酸アンモニウムのようなゲル化剤の添加によって形成できる。適当な界面活性剤は、これに限定されないが、非イオン、両性、陽イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール、ポリソルベートpolysorbate20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウラミドDEA,コカミドDEA、及びコカミドMEA、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルPG-ジモニウムクロライド、及びラウレス硫酸アンモニウムの1つ以上を局所製剤中に用いることができる。好ましい防腐剤は、これに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤及びビタミンE、アスコルビン酸ナトリウム/アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。適当な保湿剤は、これに限定されないが、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びこれの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。適当な香料及び着色剤は、これに限定されないが、FDCRedNo.40及びFDCYellowNo.5を包含する。局所製剤に包含できる他の好ましい更なる成分は、これに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス、結合剤/賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、pH調節剤及び保護剤を包含する。ゲルの製剤化のために適した局所賦形剤の例は:ヒドロキシプロピルセルロース2.1;70/30のイソプロピルアルコール/水90.9;プロピレングリコール5.1;及びポリソルベート801.9である。泡として製剤化するための適当な局所賦形剤の例は:セチルアルコール1.1;ステアリルアルコール0.5;クオターニウム521.0;プロピレングリコール2.0;エタノール95PGF361.05、脱イオン水30.05;P75炭化水素高圧ガス4.30である。全てのパーセントは重量によるものである。局所用組成物の局所送達方法は、指を使用する塗布;布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布;スプレー霧、エアゾール又は泡のスプレーを包含する;点滴投与、散布;浸漬;及びすすぎ;を包含する。放出制御賦形剤も使用できる。医薬組成物は無菌注射用の水溶液又は油性懸濁液として製造することができる。調節剤は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は上記のような適当な分散、湿潤剤及び/又は懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、1,3-ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。さらに、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ-又はジグリセライドを含む、幾つかの無菌の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射用組成物の製造において使用できると考えられ、局所麻酔剤、防腐剤及び/又は緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤に溶解することができる。化合物は坐薬例えば、直腸内投与用としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレングリコールを包含する。医薬組成物は徐放製剤すなわち、投与後に調節剤の徐放をもたらすカプセルのような製剤として製剤化することができる。このような製剤は一般に、公知の技術で製造され、例えば、経口、径直腸又は皮下移植によって、又は目的の標的部位に移植することによって投与される。このような製剤に用いられる担体は生体適合性があり、生体分解性でもあるようなもので;好ましくは、この製剤は比較的一定のレベルで調節剤を放出する。徐放製剤中に含有する調節剤の量は例えば、移植部位、速度及び期待する放出時間、及び治療又は予防する疾患の性質によって決まる。上記投与形態に加えて又は共に、調節剤は例えば、ペットを含むヒト以外の動物イヌ又はネコのような及び家畜への投与用に簡便に食物又は飲料水に添加することができる。動物用の餌及び飲料水組成物は、動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるように処方することができる。組成物を餌又は飲料水に添加するための、プレミックスとしても簡便に提供できる。VR1調節剤は一般に、カプサイシン受容体調節量、好ましくは治療有効量を投与する。好ましい全身用量は1日に体重1kg当り50mg以下例えば、1日に体重1kg当り約0.001mgから約50mgの範囲であり、経口では静脈内投与の約5~20倍高い例えば、1日に体重1kg当り約0.01mgから約40mgの範囲。単回投与単位を調製するために担体物質と混合する活性成分の量は例えば、治療する患者及び特定の投与方法によって変わる。投与単位は一般に約10μgから約500mgの活性成分を含有している。最適投与量は日常の検査、及びこの分野でよく知られている手順によって決めることができる。医薬組成物はVR1調節の応答に関連する疾患の治療例えば、バニロイドリガンドへの暴露、疼痛、痒み、肥満又は尿失禁の治療用に包装することができる。包装された医薬組成物とは、本明細書に記載されている1つ以上のVR1調節剤の治療有効量を入れた容器及び容器内の組成物はVR1調節の応答に関連する疾患に罹っている患者を治療するために使用するものであることを示す使用説明書例えば、ラベルを包含するものである。使用方法本発明の化合物はインビトロ及びインビボの両方で、様々な状況下でカプサイシン受容体の活性及び/又は活性化を変化させるために使用できる。ある態様においては、VR1拮抗薬はインビトロ又はインビボにおいて、バニロイドリガンド作動薬カプサイシン及び/又はRTXのようながカプサイシン受容体に結合するのを阻害するために用いることができる。一般に、このような方法は、水溶液中でバニロイドリガンドの存在下に、このリガンドがカプサイシン受容体と結合するその他の好ましい条件下に、本発明の1つ又はそれ以上のVR1調節剤をカプサイシン受容体調節量で、カプサイシン受容体に接触させる工程を含有してなる。カプサイシン受容体は溶液又は懸濁液中に例えば、単離した膜又は細胞の調合液中、又は培養された若しくは単離された細胞中に存在する。ある態様においては、カプサイシン受容体は患者の神経細胞に発現し、当該水溶液は体液である。好ましくは、1つ又はそれ以上のVR1調節剤は、この類縁体が動物の1つ以上の体液に1マイクロモル以下、好ましくは500ナノモル以下、さらに好ましくは100ナノモル以下、50ナノモル以下、20ナノモル以下、又は10ナノモル以下の治療有効濃度で存在する量で動物に投与される。例えば、このような化合物は20mg/体重kg未満、好ましくは5mg/体重kg、ある場合では、1mg/体重kg未満の投与量で投与可能である。細胞カプサイシン受容体のシグナル伝達活性すなわち、カルシウム伝達を調節する、好ましくは低減する方法も本明細書で提供される。このような調節は、カプサイシン受容体インビトロ又はインビボのどちらかでを、本明細書で提供される1つ又はそれ以上のVR1調節剤のカプサイシン受容体調節量と、調節剤が受容体と結合するのに適当な条件下で、接触させることによって達成することができる。この受容体は、溶液又は懸濁液中に、培養したか単離した細胞の調合液中、又は患者の細胞内に存在する。例えば、この細胞は動物のインビボで接触している神経細胞であってもよい。また、この細胞は、動物のインビボで接触している、膀胱上皮細胞尿路上皮細胞又は気道上皮細胞のような、上皮細胞であってもよい。シグナル送達活性の調節は、カルシウムイオンの伝導性カルシウム非固定化又は流動化としてもを検出することによって評価することができる。シグナル送達活性の調節は、また本発明の1つ又はそれ以上のVR1調節剤で治療されている患者の症状例えば、疼痛、灼熱感、気管支収縮、炎症、咳、しゃっくり、痒み、尿失禁又は過活動膀胱の変化を検出することによっても評価することができる。本発明のVR1調節剤は、患者例えば、ヒトに経口で又は局所に投与され、VR1シグナル伝達活性を調節している間、動物の1つ以上の体液中に存在させることが好ましい。このような方法に用いられる好ましいVR1調節剤はVR1シグナル伝達活性を、インビトロでは1ナノモル以下の、好ましくは100ピコモル以下の、より好ましくは20ピコモル以下の濃度で、インビボでは血液のような体液中で1マイクロモル以下の、500ナノモル以下の、又は100ナノモル以下の濃度で、調節する。本発明はさらにVR1調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。本発明の文脈においては、治療という用語は、予防維持療法及び対症療法の両方どちらも予防すなわち、症状の発現前に、症状の重症度を阻止し、遅らせ、減少させるために又は治療すなわち、症状の発現後に、症状の重症度及び/又は期間を減少させるためにを含んでいる。局所的に存在するバニロイドリガンドの量に関係なく、カプサイシン受容体の不適切な活性によって特徴られるものであり、且つ/又はカプサイシン受容体活性の調節がこれらの疾患又は症状の緩和をもたらすものであれば、疾患はVR1調節に応答性であると言える。このような疾患とは例えば、以下で更に詳細に説明されるように、VR1を活性化する刺激への暴露、疼痛、喘息及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり、及び肥満からくる症状を包含する。これらの病気は当該技術で確立されている評価基準を用いて診断及びモニターすることができる。上記の用量でで治療される患者はヒト、ペット及び家畜を含む。治療する上での投薬計画は、使用する化合物及び治療すべき個々の疾患に応じて変わるが、殆どの病気の治療には、1日4回以内の投与が好ましい。一般に、1日2回の投与養生がより好ましく、1日1回用量が特に好ましい。急性の疼痛を治療するためには、直ちに有効濃度に到達することが可能な単回投与が望ましい。しかし、投与量レベル及び投薬計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状況、性別、治療食、投与期間、投与経路、及び排出速度、薬剤の組合せ及び治療中の特定の病気を含む、種々の要因によってそれぞれ個別の患者に於いて、異なるものであることは理解されたい。効果的な治療を提供できる最少の投与量が望ましい。患者は、通常、治療又は予防される疾患に適した、医療又は獣医学上の判断基準を用いて、治療効果について観察モニターされる。カプサイシン受容体を活性化する刺激への暴露による症状を呈している患者には、熱、光、催涙ガス又は酸による火傷を負った者及び彼らの粘膜がカプサイシン例えば、唐辛子又は唐辛子スプレーから又は酸、催涙ガス若しくは汚染物質のような関連刺激に暴露例えば、摂食、吸入又は目からの接触を介して曝されている者が含まれる。結果として生じる症状本発明のVR1調節剤、特に拮抗薬を用いて治療されるには例えば、疼痛、気管支収縮及び炎症が含まれる。本発明のVR1調節剤を用いて治療できる疼痛は慢性又は急性のものであり、末梢神経介在の疼痛特に、神経性疼痛を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は例えば、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストトロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン-バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群及び/又は両側末梢神経障害の治療に用いることができる。さらなる神経障害性疼痛は、灼熱痛反射性交感神経性ジストトロフィー-RSD、末梢神経損傷に続発する、神経炎例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎Gombaultsneuritisを含む、ニューロン炎、神経痛例えば、上で述べたもの、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛Mortonsneuralgia、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛Sludersneuralgia、スプレノパラチンsplenopalatine神経痛、上部眼窩点神経痛及びヴィディウス神経痛、手術関連疼痛、筋骨格痛、エイズ関連神経性疼痛、MS関連神経性疼痛、及び脊髄損傷に関連する疼痛を包含する。膿瘻、クラスターすなわち、群発頭痛のような末梢神経活性及びある種の緊張性頭痛を含む頭痛及び片頭痛を包含する頭痛も、本明細書に記載されているように治療することができる。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちに本発明の化合物を投与することによって阻止することができる。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、口内焼灼感症候群、陣痛、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、生理痛、急性及び慢性の背痛例えば、腰痛、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、同所痛及び異所痛-癌関連疼痛例えば、骨癌患者における、毒への暴露による疼痛及び炎症例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる及び外傷性疼痛例えば、手術後疼痛、切り傷、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛みを包含する。ここに記載されている様に治療することができる更なる疼痛は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。ある態様において、本発明のVR1調節剤は機械的疼痛の治療に用いることができる。本明細書で用いられている機械的疼痛という用語は、神経性ではない頭痛又は熱、寒冷又は外からの化学的な刺激への暴露によるもの以外の疼痛を示す。機械的疼痛は、術後疼痛及び切り傷、打撲及び骨折からの痛み;歯痛;神経根痛、変形性関節症;間接リウマチ;線維筋痛;知覚異常性大腿神経痛;背痛;癌関連疼痛;狭心症;カーペルトンネル症候群carpeltunnelsyndrome;及び骨折、陣痛、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理からくる疼痛のような物理的な外傷熱又は化学的な火傷又は他の刺激及び/又は有毒な化学物質への有痛性の暴露以外のを包含する。治療できる掻痒症は、乾癬性掻痒、血液透析による痒み、水性掻痒、及び膣前庭炎、接触皮膚炎、昆虫に咬まれる及び皮膚アレルギーに関連する痒みを包含する。本明細書に記載されているように治療することができる尿路疾患は、尿失禁溢流性尿失禁、急迫性尿失禁及びストレス性尿失禁えお包含する、さらに過活動又は不安定膀胱症脊髄因性排尿筋過反射及び膀胱過敏症を包含するを包含する。このようなある方法においては、VR1調節剤を直接膀胱に注射できるように、カテーテルまたは同様な器具を介してVR1調節剤を投与する。本発明の化合物は鎮該薬咳を阻止し、緩和し又は抑えるとして、及びしゃっくりの治療及び肥満患者の減量を促進するためにも使用することができる。他の態様において、ここで提供されるVR1調節剤は、炎症性要素を含む疾患の治療のための併用療法で使用することができる。このような疾患には、例えば、自己免疫疾患及び関節炎特に関節リウマチ、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植不適合、及び移植臓器の超急性拒絶を、これに限定されないが、包含する炎症要素を有するものと知られている病的自己免疫反応を包含する。他のこのような疾患は外傷例えば、頭部又は骨髄の損傷、心臓-及び脳-血管疾患及びある種の感染症を包含する。このような併用療法においては、VR1調節剤は抗炎症剤とともに患者に投与される。このVR1調節剤と抗炎症剤は同じ医薬組成物中に存在させても、いずれかの順序で別々に投与されてもよい。抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤NSAID類非特異的及びシクロオキシゲナーゼ-2COX-2特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子TNF受容体拮抗薬、抗-TNFアルファー抗体、抗-C5抗体、及びインターロイキン-1IL-1受容体拮抗薬を包含する。NSAID類の例は、これに限定されないが、イブプロフェン例えば、ADVIL登録商標、MOTRIN登録商標、フルビプロフェンANSAID登録商標、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム例えば、NAPROSYN、ANAPROX、ALEVE登録商標、ジクロフェナク例えば、CATAFLAM登録商標、VOLTAREN登録商標、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの合剤例えば、ARTHROTEC登録商標、スリンダックCLINORIL登録商標、オキサプロジンDAYPRO登録商標、ジフルニサールDOLOBID登録商標、ピロキシカムFELDENE登録商標、インドメタシンINDOCIN登録商標、エトドラックLODINE登録商標、フェノプロフェンカルシウムNALFON登録商標、ケトプロフェン例えば、ORUDIS登録商標、ORUVAIL登録商標、ナトリウムナブメトンRELAFEN登録商標、スルファサラジンAZULFIDINE登録商標、トルメチンナトリウムTOLECTIN登録商標、及びヒドロキシクロロキンPLAQUENIL登録商標を包含する。特定の種類のNSAID類は、セレコキシブCELEBREX登録商標及びロフェコキシブVIOXX登録商標のように、シクロオキシゲナーゼCOX酵素を阻害する化合物からなっている。NSAID類はさらに、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン及びマグネシウムTRILISATE登録商標、及びサルサラーテDISALCID登録商標のようなサリチル酸塩を、またコーチゾンCORTONE登録商標アセテート、デキサメサゾン例えば、DECADRON登録商標、メチルプレドニゾロンMEDROL登録商標、プレドニゾロンPRELONE登録商標、リン酸プレドニゾロンナトリウムPEDIAPRED登録商標、及びプレドニゾン例えば、PREDNICEN-M登録商標、DELTASONE登録商標、STERAPRED登録商標のような副腎皮質ステロイドを包含する。このような併用療法におけるVR1調節剤の適切な用量は、一般に上記のようである。抗炎症剤の用量及び投与方法は、例えばPhysiciansDeskReference中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、VR1調節剤と抗炎症剤との併用投与は、治療効果を生ずるのに必要な抗炎症剤の用量の減少をもたらす。したがって、好ましくは、本発明の併用又は併用療法における抗炎症剤の用量は、抗炎症剤を、VR1拮抗薬の併用投与なしで、投与する際の製造会社が助言している最大用量未満である。より好ましくは、この用量はこの最大用量の3/4未満、さらに好ましくは1/2未満、非常に好ましくは1/4未満であり、さらに最も好ましい用量は、VR1拮抗薬と併用投与しないで投与するときの抗炎症剤の投与に対して製造会社が助言する最大量の10未満である。望ましい効果を達成するのに必要な併用薬のVR1拮抗薬成分の用量は、併用薬の抗炎症剤成分の用量及び効力によって影響されることは明らかであろう。ある好ましい態様において、VR1調節剤と抗炎症剤との併用投与は、1つ又はそれ以上のVR1調節剤及び1つ又はそれ以上の抗炎症剤をパッケージ内の別の容器に入れるか又は、1つ又はそれ以上のVR1調節剤及び1つ又はそれ以上の抗炎症剤の混合物として同じ容器に入れるかして、同じパッケージに包装することによって遂行できる。好ましい混合物は経口投与用例えば、ピル、カプセル、錠剤などに製剤化される。ある態様においては、このパッケージは、1つ又はそれ以上のVR1調節剤及び1つ又はそれ以上の抗炎症剤は、炎症性の疼痛を治療するために一緒に用いるように指示するしるし付きのラベルを含有してなる。非常に好ましい併用は抗炎症剤が、バルデコキシブBEXTRA登録商標、ルミラコキシブPREXIGE登録商標、エトリコキシブARCOXIA登録商標、セレコキシブCELEBREX登録商標及び/又はロフェコキシブVIOXX登録商標のようなCOX-2特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤の少なくとも1つを含有しているものである。さらなる態様においては、本発明のVR1調節剤は1つ又はそれ以上のさらなる疼痛緩和薬剤と併用して用いることができる。このような薬剤のあるものは抗炎症剤で、上に記載されている。他のこのような薬剤は麻薬性鎮痛薬で、これは通常1又はそれ以上のオピオイド受容体のサブタイプ例えば、μ、κ及び/又はδ上で好ましくは作動薬又は部分作動薬として作用する。このような薬剤は、アヘン剤、アヘン誘導体及びオピオイドを、またこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。麻薬性鎮痛薬の特定の例は、好ましい態様において、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラマイド、ブプレノルフィン、コデイン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン流エキス剤、粉末化アヘン、顆粒化アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、パレゴリック、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン及びこれ薬剤の薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。麻薬性鎮痛薬の他の例は、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、ベータアセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデインメチルブロマイド、コデイン-N-オキシド、シプレノルフィンcyprenorphine、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、ジアンプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテンdimethylthiamubtene、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルヒノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネメチルプロミド、モルヒネメチルスルホネート、モルフィンーN-オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナルブイフィン、ナルチヘキソン、ニココデイン、ニコモルヒネ、ノラシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ペンタゾカイン、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジン及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。さらに特定的な代表的鎮痛剤は、例えば、TALWIN登録商標Nx及びDEMEROL登録商標両者はSanofiWinthropPharmaceuticalsNewYork、NYより入手可能;LEVO-DROMORAN登録商標、BUPRENEX登録商標ReckittColemanPharmaceuticals、IncRichmondVA;MSIR登録商標PurduePharmaLPNorwalk、CT;DILAUDID登録商標KnollPharmaceuticalCoMountOliveNJ;SUBLIMAZE登録商標;SUFENTA登録商標JanssenPharmaceuticalIncTitusvilleNJ;PERCOCET登録商標、NUBAIN登録商標及びNUMORPHAN登録商標全てがEndoPharmaceuticalsIncChaddsFordPAから入手可能;HYDROSTAT登録商標IR、MS/S及びMS/L全てがRichwoodPharmaceuticalCoIncFlorenceKY;ORAMORPH登録商標SR及びROXICODONE登録商標両者はRoxanneLaboratoriesColumbus、OHから入手可能及びSTADOL登録商標BristolMyersSquibbNewYorkNYを包含する。さらなる鎮痛剤は、AM1241のようなCB2受容体作動薬、及びNeurontinGabapentin及びプレガバリンpregabalinのようなα2δに結合する化合物を包含する。このような併用療法でのVR1調節剤の好ましい用量は上記のようである。他の疼痛緩和薬剤の用量及び投与方法は、例えばPhysiciansDeskReference中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、VR1調節剤と1つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、それぞれの治療薬が治療効果を示すのに必要な用量を減少させる例えば、両薬剤の用量は上で示した又は製造会社が助言している最大容量の3/4未満、1/2未満、1/4未満又は10未満であろう。ある態様において、VR1調節剤と、1つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、1つ又はそれ以上のVR1調節剤と、1つ又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤を、上記のように同じパッケージに包装することによって遂行できる。VR1作動薬である調節剤は、例えば、群衆整理で催涙ガスの代用品として又は身辺警護で例えばスプレー製剤中に又はカプサイシン受容体の脱感作による疼痛、痒み尿失禁又は過活動膀胱の治療用の薬剤として、さらに使用できるであろう。一般に、群集整理又は個人警護で用いられる化合物は通常の催涙ガス又は唐辛子スプレー技術に従って製剤化及び使用される。別の態様によると、本発明は、本発明の化合物についての多種のインビトロ及びインビボでの非医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識されて、カプサイシン受容体の検出及び局在化細胞調合液又は組織片、これらの調合液又は分画のような試料中ののためのプローブとして使用できる。さらに、適した反応基アリールカルボニル、ニトロ又はアジド基のようなを含有している、ここで提供される化合物は、受容体結合部位の光親和性標識試験において使用できる。また、本発明の化合物は、受容体活性試験において陽性対照として、候補薬剤のカプサイシン受容体との結合能力を測定するための標準として、又は陽電子放出断層撮影PET用の又は単光子放射型コンピュータ断層撮影SPECT用の放射性追跡子としても使用できる。これらの方法は対象生物のカプサイシン受容体を特徴付けるために使用することができる。例えば、VR1調節剤を多種のよく知られた技術を用いて標識し例えば、本明細書に記載されているように、トリチウムのような放射性核種で放射性標識し、そして試料と共に適当な時間、例えば、まず最初に結合時間についてアッセイして決定された時間培養する。培養に続いて、結合しなかった化合物を除去し例えば、洗浄によって、結合した化合物を、使用した標識に適した幾つかの方法例えば、放射性標識された化合物に対してはオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウントで;発光性の基及び蛍光性の基を検出するために分光方法を使用できるにより検出する。標識された化合物及び大量の例えば10倍以上の標識されていない化合物を含む対応の試料を、対照として、同様の方法で処理する。試験試料の中に、対照中よりも多い量の検出可能な標識が残っていれば、試験試料中にカプサイシン受容体が存在することを示す。培養細胞又は組織試料中のカプサイシン受容体の受容体オートラジオグラフィー受容体マッピングを含む検出試験は、CurrentProtocolsinPharmacologyJohnWileySonsNewYorkのsection811から819中のKuharによる記載のようにして行うことができる。本発明の調節剤は、周知の各種細胞分離方法にも使用できる。例えば調節剤は、固定化のための親和性リガンドとして用てインビトロでカプサイシン受容体を分離例えば、カプサイシン受容体を発現する細胞を分離するするために、組織培養のプレート又は他の支持体の内部表面に結合させてもよい。一つの好ましい態様では、蛍光発光のような蛍光マーカーに結合させた調節剤を細胞に接触させ、次いでこれを蛍光活性化細胞選別FACSによって分析又は単離する。本発明の調節剤はさらに、カプサイシン受容体に結合する他の試薬を同定する試験アッセイで使用することができる。一般に、このような試験は、カプサイシン受容体に結合した標識されたVR1調節剤を試験化合物と置き換える、標準の競合結合試験である。すなわち、このような試験は:aカプサイシン受容体を、VR1調節剤がカプサイシン受容体と結合するのを許容する条件下で、放射性標識した本発明のVR1調節剤と接触させて、それによりカプサイシン受容体に結合した標識されたVR1調節剤を生成する;b試験薬が存在しない場合の、カプサイシン受容体に結合した標識されたVR1調節剤の量に対応するシグナルを検出する;cカプサイシン受容体に結合した標識されたVR1調節剤を、試験薬と接触させる;d試験薬が存在する場合の、カプサイシン受容体に結合した標識されたVR1調節剤の量に対応するシグナルを検出する;及びe工程bで検出されたシグナルと比較して、工程dで検出したシグナルの減少を測定して、それによってカプサイシン受容体に結合する薬剤を同定する;ことからなる。以下の実施例は説明の目的で提供されているものであり、それによって本発明は何ら制限されるものではない。特に明記されない限り、全ての試薬及び溶媒は標準の商用等級であり、さらに精製せずに使用した。通常の改変方法で、出発物質を変えてもよく、追加の工程を採用して本明細書で提供される他の化合物を製造することができる。実施例以下の実施例において、質量分析の値は、Waters600ポンプ、Waters996フォトダイオード配列検出器、Gilson215オートサンプラー、及びGilson841マイクロインジェクターを取り付けたMicromassTimeofFlightLCTを用い、コーン電圧15V又は30Vの陽イオンモードによって得られるエレクトロスプレーMSである。MassLynxAdvancedChemistryDevelopmentIncTorontoCanadaのバージョン4.0ソフトウェアをデータ収集及び分析に用いた。1マイクロリッター量の試料を、50x4.6mmのChromolishSpeedRODC18カラム上に注入し、6ml/minの速度で、2相線形グラジエントを用いて溶出した。試料は、220-340nmのUV範囲における総吸収量を用いて検出した。溶出条件移動相A-95/5/0.05水/メタノール/TFA;移動相B-5/95/0.025水/メタノール/TFA。グラジエント:時間分B0100.51001.21001.2110総ランタイムは注入から注入まで2分であった。実施例1及び2に記載の化合物については、実施例6に記載のようにして測定したIC50値は1マイクロモル以下である。代表的な置換キノリン-4-イルアミン類縁体の調製A.スキーム1に示されている方法を用いて、以下の工程で、2-メトキシメチル-7-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル-アミンを調製する。1.2-シアノ-3-トリフルオロメチルピリジンDMF3500mL、H2O35mL、2-クロロ-3-リフルオロメチルピリジン250g、1.38モル、ZnCN297g、0.83モル、Pd2dba319.0g及びDPPF22.4gを22.0リットルのフラスコ中で混合する。反応混合物中に30分かけてN2をバブリングして、反応混合物を脱ガスする。次いで、反応混合物を120°Cに4.5時間加熱し、その時に追加のPd2dba39.5g及びDPPF11.2gを反応混合物に加える。更に、反応混合物を120°Cに2時間加熱して、室温に1夜冷却する。得られる暗褐色の溶液を氷及び冷水中で冷却する。次いで、飽和NH4Cl1380mL、28NH4OH345mL及びH2O1380mLの混合物を加えて、混合物を氷浴中で1時間撹拌する。この撹拌混合物にEtoAc3.0リットルを加えて混合物を15分撹拌する。EtoAc層を混合物から吸引ろ過で分離し、EtoAc2x2リットル、2x1.5リットルでの抽出を更に4回繰り返す。合わせたEtoAc抽出物を1インチのセライトでろ過して、Na2SO4500gで乾燥する。乾燥した抽出物をろ過して、最初に3リットルの量になるまで40°Cで真空下に濃縮する。この混合物を80°Cで真空下に濃縮すると、暗褐色の油状物が得られる。これを真空下で蒸留すると、2-シアノ-3-トリフルオロメチルピリジンが得られる。2.2-アセチル-3-トリフルオロメチルピリジン2-シアノ-3-トリフルオロメチルピリジン179g、1.04モル及びTHF1200mLを5.0リットルのフラスコ中で混合して、氷及び食塩の混合物で冷却する。3.0MのMeMgI/Et2O694mLを、反応混合物の内温を5°C以下に保ちながら90分かけて滴下する。滴下後、反応混合物を0°Cで30分撹拌し、12リットルの容器に入っている砕いた氷3.0kg上に撹拌しながら6°Cでゆっくり注ぐ。最初の反応容器からの不溶性のマグネシウム塩を氷750gで反応停止して、12リットル容器に移す。得られる混合物を6.0NのHCl水溶液でpH2.0に酸性化して、10°C以下で30分撹拌する。次いで、この混合物をEtoAc5x1リットルで抽出し、合わせた抽出液を食塩水1.5リットルで洗浄して、Na2SO4500gで乾燥する。乾燥した抽出物をろ過して、40°Cで真空下に濃縮すると、暗褐色の油状物が得られる。この粗生成物を真空下で蒸留すると、2-アセチル-3-トリフルオロメチルピリジンが黄白色の油状物として得られる。3.3-ジメチルアミノ-1-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-プロペノン2-アセチル-3-トリフルオロメチルピリジン15.0g、0.79モル及びMe2N-CHOMe2236g、1.98モルを1リットルのフラスコ中で混合する。この混合物を105°Cに5時間加熱する。過剰のMe2N-CHOMe2を60°Cで真空下に除去して、混合物を高真空0.1torr下で1時間乾燥すると、3-ジメチルアミノ-1-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-プロペノンが褐色油状物として得られる。4.3-アミノ-3-メトキシアクリロニトリル塩酸マロノニトリル198g、3モル、HCO2Me1.0L及びMeOH240mLを3リットルのフラスコに入れて、氷と食塩の混合物で冷却する。反応混合物の内温を10°C以下に保ちながら60分かけて、SOCl2を滴下する。滴下後、反応混合物を0-10°Cで更に60分撹拌すると、黄色の固体浮遊物が得られる。混合物から分離される塩をろ過し、固体をHCO2Me2x75mLで洗浄して、15分風乾する。この塩を25°Cで真空下に乾燥すると、3-アミノ-3-メトキシアクリロニトリル塩酸が白色の固体として得られる。5.6-アミノ-3’-トリフルオロメチル-[2,2’]ビピリジニル-5-カルボニトリル3-ジメチルアミノ-1-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-プロペノン191.7g、0.79モル、EtOH2000mL、NH4OAc302.6g、9.93モル及び3-アミノ-3-メトキシカルボニトリル塩酸211.2g、1.57モルを5リットルのフラスコ中で混合する。反応混合物を80°Cに7時間加熱する。次いで、混合物を室温まで冷却して、溶媒を減圧下で除去する。この段階で、分離する固体をろ過し、少量の冷EtOHで洗浄すると、133gの薄いレンガ色の固体が得られる。この固体をEtoAc750mLで処理して、混合物を飽和NaHCO3で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4100gで乾燥し、ろ過して、40°Cで真空下に濃縮すると、6-アミノ-3’-トリフルオロメチル-[2,2’]ビピリジニル-5-カルボニトリルが薄いレンガ色の固体として得られる。6.6-アミノ-3’-トリフルオロメチル-[2,2’]ビピリジニル-5-カルボン酸6-アミノ-3’-トリフルオロメチル-[2,2’]ビピリジニル-5-カルボニトリル2.33g、8.82ミリモルを12MのHCl50mLに溶解して、110°Cに1夜加熱する。酸水溶液を減圧下で除去すると、標題化合物が塩酸塩として得られる。7.6-アミノ-3’-トリフルオロメチル-[2,2’]ビピリジニル-5-カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル6-アミノ-3’-トリフルオロメチル-[2,2’]ビピリジニル-5-カルボン酸の塩酸塩11.33g、35.44ミリモル、N-ヒドロキシ-スクシンイミド8.15g、70.9ミリモル、及びEDCl10.19g、53.16ミリモルを、無水THF100mL及びヒューニッヒ塩基Hunigsbase;16.12g、125ミリモルの溶液に溶解する。反応混合物を室温で1夜撹拌する。酢酸エチル200mLを加え、有機層を水3x100mL及び食塩水100mLで洗浄する。有機抽出液をNa2SO4で乾燥して、溶媒を減圧下で除去すると、標題化合物が褐色泡状物質として得られる。8.4-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-7-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル6-アミノ-3’-トリフルオロメチル-[2,2’]ビピリジニル-5-カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル10.4g、27.3ミリモルの無水THF50mL溶液を、カリウムt-ブトキシド7.36g、65.6ミリモル及び4-メトキシ-アセト酢酸メチル8.77g、60.7ミリモルの無水THF100mL溶液に一度に加える。反応物を室温で1夜撹拌する。水30mLを加えて、濃縮する~30mL。得られる混合物をエーテル2x50mLで抽出する。水性部分を濃塩酸で酸性にして、CH2Cl24x100mLで抽出する。合わせた有機抽出液を、Na2SO4で乾燥して、溶媒を減圧下で除去すると、標題化合物が、放置すると固化する淡褐色の油状物として得られる。9.2-メトキシメチル-7-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン-4-オール4-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-7-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル200mg、0.508ミリモルを12MのHCl20mLに溶解して、110°Cに6時間加熱する。反応混合物を氷100gの上に注いで、CH2Cl24x150mLで抽出する。合わせた有機抽出液を、Na2SO4で乾燥して、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をヘキサン/アセトン3:1で溶出するシリカゲルプレパラトリーTLCで精製すると、標題化合物が白色の固体として得られる。10.4-クロロ-2-メトキシメチル-7-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン2-メトキシメチル-7-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン-4-オール191mg、0.569ミリモルをクロロホルム15mL、POCl30.212mL、2.28ミリモル及び2,6-ルチジン0.256mL、2.28ミリモルの溶液に溶解する。反応物を1夜加熱還流する。混合物を減圧下で濃縮する。得られる残渣をEtoAc50mLに溶解して、水50mL、飽和NaHCO3水溶液50mL及び食塩水50mLで洗浄する。有機抽出液をNa2SO4で乾燥して、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をヘキサン/EtoAc1:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が白色の固体として得られる。11.2-メトキシメチル-7-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン-4-イル]-4-トリフルオロメチルフェニル-アミン4-クロロ-2-メトキシメチル-7-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン25mg、0.0708ミリモルをイソプロピルアルコール2mL及び4-トリフルオロメチル-アニリン25mg、0.155ミリモルの溶液に溶解する。混合物を60°Cに1夜加熱する。この溶液を減圧下で濃縮する。粗生成物をヘキサン/アセトン2:1で溶出するシリカゲルプレパラトリーTLCで精製すると、標題化合物が黄色の固体として得られる。MS479M1B.同様な方法を用いて、2-メトキシメチル-7-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン-4-イル-4-t-ブチルフェニル-アミン質量分析値:467.2を調製する。C.2-メトキシメチル-7-[3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-N-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-[1,8]ナフチリジン-4-アミンを以下のように、スキーム2に従って調製する。脱ガスした、ジオキサン10mL中の、4-クロロ-2-メトキシメチル-7-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン1ミリモル炭酸セシウム2ミリモル、及び2-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジン1ミリモルの混合物に、窒素雰囲気下で、Pd2dba30.05ミリモル及びXantphos0.05モルを加える。混合物を90°Cで1夜撹拌し、濃縮して、EtOAcで抽出する。Na2SO4で乾燥して、真空下で濃縮する。ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製すると、2-メトキシメチル-7-[3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-N-[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-[1,8]ナフチリジン-4-アミンが得られる。MS480M1.1HNMRδCDCl3888862818807788784756754730477352263.D.4-[4-トリフルオロメチルフェニルアミノ]-7-3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-2-メトキシメチル-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸を、以下の工程で、スキーム3で示されている方法に従って調製する。1.4-クロロ-2-メトキシメチル-7-[3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル4-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-7-3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル500mg、1.27ミリモルをPOCl30.4mL、2,6-ルチジン0.43mL及びCHCL325mLの溶液に溶解する。混合物を1夜加熱還流する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をCH2Cl2及び飽和NaHCO3水溶液の間で分配する。水層をCH2Cl2で2回2x100mL抽出する。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥する。溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をEtOAc/へキサン1:1で溶出するプレパラトリーTLCで精製すると、標題化合物が得られる。2.4-[4-トリフルオロメチルフェニルアミノ]-7-3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-2-メトキシメチル-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル4-クロロ-2-メトキシメチル-7-[3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル212mg、0.52ミリモル及び4-トリフルオロメチルアニリンをアセトニトリル5mLに溶解して、2MのHClエーテル溶液を4滴加える。混合物を室温で3時間撹拌する。得られる黄色の沈殿物をろ取すると、標題化合物がその塩酸塩として得られる。MS537.20M1.1HNMRδFreebase,CDCl3991888816765755712699442402395.3.4-[4-トリフルオロメチルフェニルアミノ]-7-3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-2-メトキシメチル-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸4-[4-トリフルオロメチルフェニルアミノ]-7-3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-2-メトキシメチル-[1,8]ナフチリジン-3-カルボン酸メチル114mg、0.212ミリモル、LiOHH2O45.0mg、1.06ミリモル、THF2mL及び水0.1mLの溶液を室温で18時間撹拌する。水20mLを加えて、酢酸で酸性にする。溶液をEtOAc3x25mLで抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥する。溶媒を減圧下で除去すると、表題化合物が得られる。MS523.18M1.1HNMRδCDCl31150889819788767759751722530365895886838777766744729627388130874862818778762750680862818807788784756754730477352263876873859820804796791759722910897871841805795782890744.3.7-[3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-4-{[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]アミノ}-1,8-ナフチリジン-2-カルボン酸7-[3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-4-{[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]アミノ}-1,8-ナフチリジン-2-カルボキサミド25mg、0.054ミリモルを12MのHCl3mLに溶解して、85°Cに1夜加熱する。氷の上に注いで、pHを約4に調節する。EtOAc3x100mLで抽出する。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥して、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をCH2Cl2/MeOH/AcOH90:10:1で溶出する、プレパラトリーTLCで精製すると、標題化合物が得られる。MS480.00M1.1HNMRδCD3OD95892089588083881380077575589085883883081980678875570541688586083836818790798758863857834832826818791757752856851840811809785767753747928911895890872825789761713OrgPrepProcedInt29117122の記載のように調製するをトルエン20.0mLに溶解して、55°Cに2.0時間加熱する。t-ブタノール1.96mL,0.02054モルを反応混合物に加えて、80°Cに24時間加熱を続ける。混合物を冷却して、減圧下で濃縮すると、残渣が得られる。この残渣をEtOAc/1.0NのNaOH水溶液それぞれ50.0mLに溶解する。有機層を分離し、水溶液をEtOAc3x20.0mLで抽出し、EtOAc層を食塩水で洗浄し、乾燥MgSO4で乾燥して、減圧下で濃縮すると、赤色の固体が得られる。この粗生成物を、5EtOAc/へキサンを用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が白色の固体として得られる。2.4-クロロ-3-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル4-クロロピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル1.95g、0.0085モルを無水THF50mLに溶解して、窒素雰囲気下で-78°Cに冷却する。1,6Mのn-BuLi/へキサン12.8mL、0.02053モルを反応温度を-70°C以下に保ちながら、15分かけて滴下する。得られる赤橙色の溶液を-78°Cで2時間撹拌する。DMF3.3mL,0.04275モルを、反応温度を-70°C以下に保ちながら、反応混合物に滴下する。さらに-78°Cで2時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム50mLで反応停止する。反応混合物を室温まで温め、EtOAc3x50mLで抽出して、MgSO4で乾燥する。ろ過して、減圧下で濃縮すると、黄色の粘性油状物が得られる。粗生成物を15-20EtOAc/へキサンを用いる、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られる。3.2-アミノ-4-クロロニコチンアルデヒド4-クロロ-3-ホルミルピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル1.6g、6.2ミリモルを、無水CH2Cl250mLにN2雰囲気下で溶解する。トリフルオロ酢酸2.4mL、31.0ミリモルを反応混合物に滴下して、室温で1夜撹拌する。炭酸ナトリウムの飽和水溶液50mLを反応混合物に加え、有機層を分離し、水層をCH2Cl22x20mLで抽出して、合わせた有機層をMgSO4で乾燥する。ろ過して、減圧下で濃縮すると、標題化合物が黄色の固体として得られる。4.5-クロロ-2-3-クロロピリジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン2-アミノ-4-クロロニコチンアルデヒド312mg、2.0ミリモル及び2-アセチル-3-クロロピリジン310mg、2.0ミリモルを無水THF5.0mLに溶解して、N2雰囲気下で-20°Cに冷却する。t-buOK448mg、4.0ミリモルを反応混合物に少しづつ加えて、混合物を10°Cで2時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水10mLで希釈し、固体をろ過し、固体を水で洗浄して、高真空下で乾燥すると、標題化合物が黄色の固体として得られる。5.7-3-クロロピリジン-2-イル-N-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン-4-アミン5-クロロ-2-3-クロロピリジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン82.5mg、0.3ミリモル及び2-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジン97.2mg、0.6ミリモルを180°Cに2.0時間加熱する。混合物を冷却し、EtOAc/1.0NのNaOH水溶液それぞれ50.0mLで希釈し、有機層を分離し、水層をEtOAc2x5mLで抽出して、合わせた有機層をMgSO4で乾燥する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られる。EtOAcから2MeOH/EtOAcを溶出液として用いる、カラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が黄色の固体として得られる。1HNMR400MHZ,DMSO-D6δ102907893868847808796756746.MS=402.22MH.G.7-3-メチルピリジン-2-イル-N-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン-4-アミン1.5-クロロ-2-3-メチルピリジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン2-アミノ-4-クロロニコチンアルデヒド156mg、1.0ミリモル及び2-アセチル-3-メチルピリジン136mg、1.0ミリモルを無水THF5mLに溶解して、N2雰囲気下で-20°Cまで冷却する。t-BuOK224mg、2.0ミリモルを反応混合物に少量づつ加えて、混合物を10°Cで2時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水10mLで希釈し、固体をろ取し、この固体を水で洗浄して、高真空下で乾燥すると標題化合物が黄色の固体として得られる。2.7-3-メチルピリジン-2-イル-N-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン-4-アミンジオキサン2.0mL中の、5-クロロ-2-3-メチルピリジン-2-イル-[1,8]ナフチリジン51mg、0.2ミリモル、2-アミノ-5-トリフルオロメチルピリミジン42.0mg、0.25ミリモル、Xantphos11.6mg、0.02ミリモル、Pd2dba318.3mg、0.02ミリモル及びCs2CO3130mg、0.4ミリモルの混合物を100°Cに20時間加熱する。混合物を冷却し、真空下で濃縮し、EtOAc/水それぞれ5.0mLで希釈し、セライトでろ過し、セライトをEtOAc2x5mLで洗浄して、合わせた有機層をMgSO4で乾燥する。乾燥した抽出液をろ過して、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られる。EtOAcを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が黄色の固体として得られる。1HNMR400MHZ,DMSO-D6δ1092908928588127807412659049087785984820781742265919089586885084381280781749JPharmacolExpTer262883888に記載されているように行われる。この手順において、非特異的なRTX結合は、結合反応の終了後にウシα1酸性糖タンパク1管あたり100μgを添加することによって減少した。[3H]RTX37Ci/mmolは、ChemicalSynthesisandAnalysisLaboratoryNationalCancerInstituteFredrickCancerResearchandDevelopmentCenterFredrickMDで合成され、ここから入手した。また、[3H]RTXは一般業者からも入手できる。例えば、AmershamPharmaciaBiotechIncPiscatawayNJ。実施例4の膜ホモジネートを前述のように遠心分離して、蛋白濃度が333μg/mlになるように、ホモジネート緩衝液に再懸濁する。結合試験用の混合物は氷の上に備え付け、[3H]RTX比活性:2200mCi/ml、2μlの非放射性の試験化合物、0.25mg/mlのウシ血清アルブミンコーンフラクションV、及び5×104から1×105個のVR1-導入細胞を含有している。最終容量を上記の氷冷HEPESホモジネート緩衝液pH7.4で500μl競合結合試験用又は1,000μl飽和結合試験用に調整する。非特異的結合は1μMの非放射性RTXALexisCorpSanDiegoCAが存在すると生じるものであると定義する。飽和結合のために、[3H]RTXを、1から2倍希釈を用いて、7~1,000pMの濃度範囲で添加する。一般に、飽和結合曲線当り11個の濃度ポイントが収集される。競合結合試験は、60pMの[3H]RTX及び各種の濃度の試験化合物の存在下で行われる。結合反応は、試験混合物を37°Cの水浴に移したときに始まり、60分間培養した後に管を氷の上で冷却したときに終了する。膜に結合したRTXは、使用する2時間前に1.0のPEIポリエチレンイミンに予備浸漬したWALLACグラスファイバーフィルターPERKINELMERGaithersburgMDでろ過して非結合物から、同様にα1酸性糖タンパクに結合したRTXからも分離する。フィルターを一晩乾燥して、WALLACBETASCINTシンチレーション液を添加した後に、WALLAC1205BETAPLATEカウンターでカウントする。平衡結合変数は、Szallasiら1993JPharmacolExpTer266678683に記載されているように、コンピュータプログラムFITPBiosoftFergusonMOの助けにより、アロステリックのヒルの式を測定値に当てはめて算出される。本発明の化合物は、この試験において、一般にカプサイシン受容体に対して1μM、100nM、50nM、25nM、10nM又は1nM未満のKi値を示す。カルシウム非固定化試験本実施例はカプサイシン受容体を発現する細胞のカプサイシン及びカプサイシン受容体の他のバニロイドリガンドへの応答を、さらにまた試験化合物の作動薬及び拮抗薬活性を評価するために用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明するものである。発現プラスミドを導入してヒトカプサイシン受容体を発現している細胞実施例4に記載のようなをFALCONの壁が黒く、底が透明な、96ウェルプレート3904、BECTONDICKINSONFranklinLakesNJに播種し、70-90集密になるまで生育する。96ウェルプレートから培養液を空にし、FLUO-3AMカルシウム感受性染料MolecularProbesEugeneORをそれぞれのウェルに加える染料溶液:1mgのFLUO-3AM1mg、DMSO440μl及び20のプルロン酸のDMSO溶液440μlを1:250でクレブス-リンガーHEPESKRH緩衝液HEPES25mM、KCl5mM、NaH2PO40.96mM、MgSO41mM、CaCl22mM、グルコース5mM、プロベネシド1mM、pH7に希釈、各ウェルに希釈液を50μl。プレートをアルミニウムホイルで覆って5CO2を含有する環境下で1-2時間37°Cで培養する。培養後、染料をプレートから空にし、細胞をKRH緩衝液で一回洗浄してKRH緩衝液に再懸濁する。作動薬例えば、オルバニル、カプサイシン、又はRTX-誘導のカルシウム非固定化は、FLUOROSKANASCENTLabsystemsFranklinMA又はFLIPR蛍光イメージングプレートリーダーシステム;MolecularDevicesSunnyvaleCA器具のいずれかを用いて観察する。種々の濃度の拮抗薬ルテニウムレッド又はカプサゼピンRBINaticMAを作動薬と一緒に細胞に加える例えば、25~50nMカプサイシン。作動薬-誘導のカルシウム応答については、作動薬の適用してから30秒~60秒後に得られたデータが、IC50値を導き出すために使用する。KALEIDAGRAPHソフトウェアSynergySoftwareReading、PAを、このデータを式:y=a1/1b/xcに当てはめて、応答に対するをIC50算出するためにを使用する。この式において、yは最大蛍光シグナルであり、xは作動薬又は拮抗薬の濃度であり、aはEmaxで、bはIC50値に対応し、そしてcはヒル係数である。試験化合物の、カプサイシン受容体を発現している細胞中のカプサイシン又は他のバニロイド作動薬に対する応答を拮抗阻害する能力を測定するために、最初にカプサイシンのIC50を算出する。上記のように調製した、各細胞のウェルに、追加のKRH緩衝液20μl及びDMSO1μlを加える。KRH緩衝液中の100μlのカプサイシンをFLIPR器具で各ウェルに自動的に移す。1nMから3nMの最終カプサイシン濃度による、8点濃度の反応曲線を、カプサイシンIC50を算出するために使用した。試験化合物をDMSOに溶解し、試験ウェル中の試験化合物の濃度が1μM~5μMになるように20μlのKRH緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及び試験化合物を含有する96ウェルプレートを暗所において室温で0.5から6時間培養する。培養を6時間を越えて続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、KRH緩衝液中の上記のように測定したEC50の2倍濃度のカプサイシン100μlを、96ウェルプレートの各ウェルに、最終試験容量が200μlそしてカプサイシン濃度がIC50と等しくなるように、FLIPR器具により自動的に加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は1μM~5μMである。一般に、カプサイシンのIC50に暴露されている細胞は、約10,000比蛍光単位の蛍光応答を示す。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応する対照と比べて、この応答を少なくとも約20、好ましくは少なくとも約50、最も好ましくは少なくとも約80減少させる。50の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度は、拮抗薬のIC50であり、これは1マイクロモル、100ナノモル、10ナノモル又は1ナノモル未満が好ましい。試験化合物のカプサイシン受容体の作動薬として作用する能力は、上記の方法を用いて、カプサイシン、RTX、又は他のカプサイシン受容体作動薬の非存在下で、カプサイシン受容体を発現している細胞の蛍光応答を測定することによって判断される。細胞がバックグラウンドより大きい蛍光を示すようにする化合物は、カプサイシン受容体作動薬である。本発明はのある好ましい化合物は、このような試験において、4nM未満の濃度、より好ましくは10μM未満の化合物濃度、最も好ましくは100μM未満の濃度で検出可能な作動薬活性がないことを明らかにしたように、実質的に作動薬活性がない。ミクロソームインビボ半減期この実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期試験を用いる、化合物の半減期値t1/2値の評価を説明している。プールされたヒト肝ミクロソームはXenoTechLLCKansasCityKSから入手する。このような肝ミクロソームはInVitroTechnologiesBaltimoreMD又はTissueTransformationTechnologiesBrainRsearch5706167を用いて培養する。培養48時間後、細胞を一回洗浄し、カルシウム感受性染料Fluo4AM2.5~10ug/ml;TefLabsAustinTXと共に30~60分培養する。次いで細胞を一回洗浄する。細胞にカプサイシンを加えると、VR1に依存して細胞内カルシウムレベルの増加が起きる。これは蛍光光度計によるFluo-4の蛍光の変化によって監視する。60~180秒のデータを集めて最大蛍光シグナルを算定する。蛍光シグナルを化合物濃度の関数としてプロットして、カプサイシン活性化応答を50阻止するのに必要な濃度、又はIC50を決定する。カプサイシン受容体の拮抗薬は好ましくは1マイクロモル、100ナノモル、10ナノモル又は1ナノモル未満のIC50を有している。疼痛緩和確認のための動物実験本実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。A.疼痛緩和試験以下の方法は疼痛緩和を評価するために使用される。機械的異痛機械的異痛無害の刺激に対する異常な応答は本質的に、ChaplanetalJNeurosciMethods535563及びTalandEliavPain64511518に記載のようにして評価する。各種硬度の1組のフォンフライのフィラメントvonFreyfilaments:一般に、1組に8~14本のフィラメントを後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントはこの位置に3秒以内又は陽性異痛応答がラットによって示されるまで保持する。陽性異痛応答は、処理された足をあげると、直ちに足を舐めるか振る、よりなる。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度は、ディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は組の内の中程度の毛で始め、陰性又は陽性応答のどちらが最初のフィラメントで得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。化合物は、このような化合物で処置されたラットが陽性異痛応答を示すのに、非処置又は賦形剤で処置されたラットに比べて、より硬い強度のフォンフライのフィラメントでの刺激が必要であれば、機械的異痛様の症状を治療又は阻止するのに有効である。一方又はさらに、化合物を前投与又は後投与して動物の慢性疼痛の試験を行うことができる。このような試験において、有効化合物は、処置後に応答を引き起こすのに必要なフィラメントの硬度が、処置前の応答を引き起こすフィラメント又は慢性疼痛であるが無処置のままか賦形剤で処置されている動物に比べて、増加する。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与する。疼痛発現の後に試験化合物を投与しするきは、試験は投与後10分から3時間後に行う。機械的痛覚過敏機械的痛覚過敏疼痛刺激に対する誇張された応答は実質的に、KochらAnalgesia2157164に記載のようにして評価する。ラットを暖かい穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。後足を引っ込める時間すなわち、動物が足を床に戻す前に足を抱えている時間の量を、両後足の足底面に中程度に針を刺した後、測定する。後足を引っ込める時間を統計学的に有意に減少させるなら、化合物は機械的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与後10分から3時間後に行う。熱的痛覚過敏熱的痛覚過敏有害な熱刺激に対する誇張された応答は本質的に、Hargreavesら1988Pain327788に記載のようにして測定される。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面に当てる。引っ込める時間すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かす前の時間の量又は熱限界又は潜在と記載されているものは、動物の後足の熱に対する感受性を決定する。後足を引っ込める時間を統計学的に有意に増加させるすなわち、熱限界又は潜在を増加するなら、化合物は熱的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は投与後10分から3時間後に行う。B.疼痛モデル化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて導入することができる。一般に、本発明の化合物は、雄性SDラット及び1つ以上の下記モデルを用いて、先に述べた1つ以上の試験方法によって確認されるように、統計的有意な疼痛減少をもたらす。急性炎症性疼痛モデル急性炎症性疼痛モデルはカラギナンモデルを用いて、本質的に、Fieldら.1997BrJPharmacol12115131522に記載のようにして導入する。1~2のカラギニン溶液100~200μlをラットの後足に注射する。注射から3乃至4時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。試験化合物0.01~50mg/kgを試験前又はカラギニン注射前に、動物に投与する。化合物は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。このモデルにおいて疼痛を緩和する化合物は機械的異痛及び又は熱的痛覚過敏の統計的有意な減少をもたらす。慢性炎症性疼痛モデル慢性炎症性疼痛モデルは下記の手順のうちの1つを用いて導入される。1.本質的に、BertorellietalBrJPharmacol12812521258及びSteinetalPharmacolBiochemBehav3145551に記載のように、コンプリートフロインドアジュバントCompleteFreundsAdjuvant:加熱死させ乾燥したMTuberculosis0.1mgをラットの後足に注射する100μlを背面に、100μlを足底面に。2.本質的に、AbbadieetalJNeurosci1458655871に記載のように、150μlのCFA1.5mgを脛骨足根骨関節に注射する。どちらの手順においてもCFAの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。CFAの注射に続いて、ラットに上記のような熱的痛覚過敏、機械的異痛及び機械的痛覚過敏の試験を行う。症状の進展を確認するために、CFAの注射から5,6、7日目にラットを試験する。7日目に、動物を試験化合物、モルヒネ又は賦形剤で処置する。モルヒネ1-5mg/kgの経口投与が陽性対照として適当である。一般に、試験化合物の0.01~50mg/kgの用量が用いられる。化合物は試験の前に単回ボーラス投与として、又は試験前の数日、1日1回又は2回又は3回投与することができる。薬剤は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は動物に局所的に投与する。結果は最大潜在的有効性に対する割合PercentMaximumPotentialEfficacy;MPEとして表す。0MPEを賦形剤の鎮痛効果と定義し、100MPEを動物がCFA投与前の基準感受性に戻ることと定義する。このモデルで疼痛を緩和する化合物は少なくとも30のMPEをもたらす。慢性神経性疼痛モデル慢性神経性疼痛は本質的に、BenettandXiePain3387107に記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷CCIを用いて導入される。ラットを麻酔する例えば、ペントバルビタール50-65mg/kgの腹腔内投与で、必要により追加用量を投与して。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばり切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りに1~2mm離して4つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。このモデルで疼痛を緩和する化合物は、試験の直前に単回ボーラスとして、又は試験前数日間1日当り1回又は2回又は3回投与0.01~50mg/kg経口、注射又は局所投与すると、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び/又は熱的痛覚過敏の統計的有意な緩和をもたらす。本発明の態様を示せば、以下のとおりとなる。1式:[式中、Y及びZのうちの1つはNで、Y及びZの他方は、N又はCR1であり;R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ又はモノ-又はジ-C1-C4アルキルアミノであり;R2は、i水素、ハロゲン又はシアノ;ii式:-Rc-M-A-Ryの基式中、Rcは、C0-C3アルキル、又はRy又はRzと一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、4から10員の炭素環又は複素環を形成し;Mは、単共有結合、O、S、SO2、C=O、OC=O、C=OO、O-C=OO、C=ONRz、OC=ONRz、NRzC=O、NRzSO2、SO2NRz又はNRzであり;Aは、単共有結合、又はRbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されているC1-C8アルキルであり;そしてRy及びRzは、もし存在するなら、a独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルケニル、4から10員の炭素環又は複素環、又はRcと一緒になって4から10員の炭素環又は複素環を形成しここにおいて、水素でないRy及びRzは、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている;又はb結合して、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている炭素環又は複素環を形成する。;又はiiiR7と一緒になって、オキソ及びC1-C4アルキルから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から7員の縮合環を形成し;ある場合は、R2が-NH2ではない;又はR7は、水素、COOH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニルであるか、又はR2と一緒になって、置換されていてもよい縮合環を形成し;Ar1は、非置換、又は式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基で、結合部位に対してオルト位が置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;Ar2は、オキソ及び式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で、置換されている、6から10員のアリール又は5から10員のヘテロアリールであり;Lは、それぞれ独立して、単共有結合、O、C=O、OC=O、C=OO、OC=OO、SOm、NRx、C=ONRx、NRxC=O、NRxSOm、SOmNRx、及びN[SOmRw]SOmから選ばれここにおいて、mはそれぞれ独立して、0、1及び2から選ばれ;Rxはそれぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルカノイル及びC1-C6アルキルスルホニルから選ばれ;そしてRwは、水素又はC1-C6アルキルである;Raは、それぞれ独立して、i水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ;及びiiそれぞれが、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8ハロアルキル、C2-C8アルキルエーテル、モノ-及びジ-C1-C8アルキルアミノ、及び3から10員の複素環C0-C6アルキル;から選ばれ;そしてRbは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ、COOH、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルカノイル、C1-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8ヒドロキシアルキル、C1-C8ハロアルキル、フェニルC0-C8アルキル、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、C1-C8アルキルスルホニル、及び4から7員の複素環C0-C8アルキルから選ばれる。]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。2ZがNである、前記1に記載の化合物又は塩。3YがNである、前記1又は2に記載の化合物又は塩。4YがCHである、前記2に記載の化合物又は塩。5Y及びZがNである、前記1に記載の化合物又は塩。6Ar2が、a式LRaの基;及びb一緒になって、Rbからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;からそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールである、前記1~5の何れか一項に記載の化合物又は塩。7Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルエーテル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノからそれぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記6に記載の化合物又は塩。8Ar2が、非置換又はハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記7に記載の化合物又は塩。9Ar1が、非置換又はハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記6~8の何れか一項に記載の化合物又は塩。10Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;そしてAr2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記9に記載の化合物又は塩。11R2が、i水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又はiiハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C4アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルである、前記1~10の何れか一項に記載の化合物又は塩。12R2が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、水素、C1-C6アルキル、C4-C7シクロアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノ、モルホリニルC0-C2アルキル、ピペラジニルC0-C2アルキル、ピペリジニルC0-C2アルキル、アゼチジニルC0-C2アルキル、フェニルC0-C2アルキル又はピリジルC0-C2アルキルである、前記11に記載の化合物又は塩。13Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;R2が、i水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又はiiハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C4アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルであり;そしてR7が水素である、前記1に記載の化合物又は塩。14化合物が、式:式中、Ar2は、a式LRaの基、及びb一緒になって、Rbからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;から独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;そしてR2aが水素、ハロゲン又はC1-C4アルキルである。を有している、前記1に記載の化合物又は塩。15Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルエーテル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記14に記載の化合物又は塩。16Ar1が、非置換又はハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ハロアルコキシで、それぞれが置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記14に記載の化合物又は塩。17式:[式中、Y及びZは、それぞれ独立してN又はCR1であり;R1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ及びモノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノから選ばれ;R2はi水素、ハロゲン又はシアノ;ii式:-Rc-M-A-Ryの基式中、Rcは、C0-C3アルキル、又はRy又はRzと一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、4から10員の炭素環又は複素環を形成し;Mは、単共有結合、O、S、SO2、C=O、OC=O、C=OO、O-C=OO、C=ONRz、OC=ONRz、NRzC=O、NRzSO2、SO2NRz又はNRzであり;Aは単共有結合、又はRbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されているC1-C8アルキルであり;そしてRy及びRzは、もし存在するなら、a独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルケニル、4から10員の炭素環又は複素環、又はRcと一緒になって4から10員の炭素環又は複素環を形成するここにおいて、水素でないRy及びRzはRbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている;又はb結合してRbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている炭素環又は複素環を形成する。;又はiiiR7と一緒になって、独立してオキソ及びC1-C4アルキルから選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から7員の縮合環を形成し;R7は、水素、COOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニルであるか、又はR2と一緒になって、置換されていてもよい縮合環を形成し;Ar1は、非置換、又は式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基で結合部位に対してオルト位が置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;Ar2は、オキソ及び式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、5から10員のヘテロアリールであり;Lは、それぞれ独立して、単共有結合、O、C=O、OC=O、C=OO、OC=OO、SOm、NRx、C=ONRx、NRxC=O、NRxSOm、SOmNRx、及びN[SOmRw]SOmから選ばれここにおいて、mはそれぞれ独立して、0、1及び2から選ばれ;Rxはそれぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルカノイル及びC1-C6アルキルスルホニルから選ばれ;Rwは水素又はC1-C6アルキルである;Raはそれぞれ独立して、i水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ;及びiiそれぞれがRbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8ハロアルキル、C2-C8アルキルエーテル、モノ-及びジ-C1-C8アルキルアミノ及び3から10員の複素環C0-C6アルキル;から選ばれ;そしてRbは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ、COOH、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルカノイル、C1-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8ヒドロキシアルキル、C1-C8ハロアルキル、フェニルC0-C8アルキル、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、C1-C8アルキルスルホニル、及び4から7員の複素環C0-C8アルキルから選ばれる。]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。18Y及びZのうちの少なくとも1つがNである、前記17に記載の化合物又は塩。19Y及びZの両方がCHである、前記17に記載の化合物又は塩。20Ar2が、a式LRaの基;及びb一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;から独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、6員のヘテロアリールである、前記18又は19に記載の化合物又は塩。21Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルエーテル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記20に記載の化合物又は塩。22Ar2が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記21に記載の化合物又は塩。23Ar1が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、又はC1-C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記17~22の何れか一項に記載の化合物又は塩。24R2が、i水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又はiiハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C4アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルである、前記17~23の何れか一項に記載の化合物又は塩。25R2が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、水素、C1-C6アルキル、C4-C7シクロアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノ、モルホリニルC0-C2アルキル、ピペラジニルC0-C2アルキル、ピペリジニルC0-C2アルキル、アゼチジニルC0-C2アルキル、フェニルC0-C2アルキル又はピリジルC0-C2アルキルである、前記24に記載の化合物又は塩。26Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Y及びZが独立してN又はCHであり;R2が、i水素、ヒドロキシ又はハロゲン;又はiiハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルC1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C4アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルであり;そしてR7が水素である、前記17に記載の化合物又は塩。27式:[式中、Y及びZは、それぞれ独立してN又はCR1であり;R1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ及びモノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノから選ばれ;R2は、iハロゲン又はシアノ;ii式:-Rc-M-A-Ryの基式中、Rcは、C0-C3アルキル、又はRy又はRzと一緒になって、Rbから独立して選ばれる0から2個の置換基で置換されている、4から10員の炭素環又は複素環を形成し;Mは、単共有結合、O、S、SO2、C=O、OC=O、C=OO、O-C=OO、C=ONRz、OC=ONRz、NRzC=O、NRzSO2、SO2NRz又はNRzであり;Aは、単共有結合、又はRbから独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されているC1-C8アルキルであり;そしてRy及びRzは、もし存在するなら、a独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルケニル、4から10員の炭素環又は複素環であるか、又はRcと一緒になって4から10員の炭素環又は複素環を形成するここにおいて、水素でないRy及びRzはRbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている;又はb結合して、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている炭素環又は複素環を形成する。;又はiiiR7と一緒になって、独立してオキソ及びC1-C4アルキルから選ばれる0から3個の置換基で置換されている、5から7員の縮合環を形成し;ある場合は、R2が-NH2ではない;又はR7は、水素、COOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニルであるか、又はR2と一緒になって、置換されていてもよい縮合環を形成し;Ar1は、非置換、又は式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基で結合部位に対してオルト位が置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;Ar2は、オキソ及び式LRaの基から、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、6から10員のアリール又は5から10員のヘテロアリールであり;Lは、それぞれ独立して、単共有結合、O、C=O、OC=O、C=OO、OC=OO、SOm、NRx、C=ONRx、NRxC=O、NRxSOm、SOmNRx、及びN[SOmRw]SOmから選ばれここにおいて、mはそれぞれ独立して、0、1及び2から選ばれ;Rxはそれぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルカノイル及びC1-C6アルキルスルホニルから選ばれ;そしてRwは水素又はC1-C6アルキルである;Raは、それぞれ独立して、i水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ;及びiiそれぞれが、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8ハロアルキル、C2-C8アルキルエーテル、モノ-及びジ-C1-C8アルキルアミノ、及び3から10員の複素環C0-C6アルキル;から選ばれ;そしてRbは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、ニトロ、オキソ、COOH、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ、C1-C8アルカノイル、C1-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8アルキルエーテル、C1-C8ヒドロキシアルキル、C1-C8ハロアルキル、フェニルC0-C8アルキル、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、C1-C8アルキルスルホニル、及び4から7員の複素環C0-C8アルキルから選ばれる。]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。28Y及びZのうちの少なくとも1つがNである、前記27に記載の化合物又は塩。29Y及びZの両方がCHである、前記27に記載の化合物又は塩。30Ar2が、a式LRaの基;及びb一緒になって、Rbからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;からそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールである、前記27~29の何れか一項に記載の化合物又は塩。31Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルエーテル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノからそれぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記27に記載の化合物又は塩。32Ar2が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記31に記載の化合物又は塩。33Ar1が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記27~32の何れか一項に記載の化合物又は塩。34Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;そしてAr2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルでそれぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記33に記載の化合物又は塩。35R2が、iヒドロキシ又はハロゲン;又はiiハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルである、前記27~34の何れか一項に記載の化合物又は塩。36R2が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル及びC1-C6ハロアルキルから独立して選ばれる0から4個の置換基で、それぞれ置換されている、C1-C6アルキル、C4-C7シクロアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノ、モルホリニルC0-C2アルキル、ピペラジニルC0-C2アルキル、ピペリジニルC0-C2アルキル、アゼチジニルC0-C2アルキル、フェニルC0-C2アルキル又はピリジルC0-C2アルキルである、前記35に記載の化合物又は塩。37Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Y及びZが独立してN又はCHであり;R2が、iヒドロキシ又はハロゲン;又はiiハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びC1-C6ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アミノアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C2-C6アルキルエーテル、モノ-又はジ-C1-C6アルキルアミノC0-C4アルキル、又は4から7員のヘテロシクロアルキルC0-C4アルキルであり;そしてR7が水素である、前記27に記載の化合物又は塩。38化合物が、式式中、Ar2は、a式LRaの基;及びb一緒になって、Rbからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;から独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;R3及びR4は、iそれぞれが独立してa水素;及びbRbから、それぞれ独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C3-C8アルカノン、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C6-C10アリールC0-C8アルキル、5から10員の複素環C0-C8アルキル及びC1-C8アルキルスルホニル;から選ばれるか又はii一緒なって、これらが結合しているNと共に、Rbから独立して選ばれる0から6個の置換基で置換されている、4から10員の複素環基を形成し;R5及びR6は、それぞれ独立してiそれぞれが独立して水素、ヒドロキシ及びC1-C6アルキルから選ばれるか;又はii一緒になってケト基を形成し;そしてnは1、2又は3である。を有する、前記27~29の何れか一項に記載の化合物又は塩。39Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルエーテル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記38に記載の化合物又は塩。40Ar2が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記39に記載の化合物又は塩。41Ar1が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記38~40の何れか一項に記載の化合物又は塩。42Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;そしてAr2が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記41に記載の化合物又は塩。43R3及びR4が、それぞれ独立して、i水素、又はiiヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、COOH、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びハロC1-C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル又はC1-C8アルキルスルホニルである、前記38~42の何れか一項に記載の化合物又は塩。44R3及びR4が、一緒になって、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、COOH、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ及びハロC1-C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されている、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン又はピペラジンを形成する、前記38~42の何れか一項に記載の化合物又は塩。45R5及びR6が、水素及びC1-C2アルキルからそれぞれ独立して選ばれる、前記38~44の何れか一項に記載の化合物又は塩。46nが1である、前記38~45の何れか一項に記載の化合物又は塩。47化合物が、式:式中、Ar1は、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Ar2は、a式LRaの基;及びb一緒になって、Rbからそれぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換さている、5から7員の縮合複素環を形成する基;から、それぞれ独立して選ばれる0から3個の置換基で置換されている、フェニル又は6員のヘテロアリールであり;R3は、i水素;及びiiRbからそれぞれ独立して選ばれる0か6個の置換基で置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C6-C10アリールC0-C8アルキル、及び5から10員の複素環C0-C8アルキル;から選ばれ;R5及びR6は、それぞれが独立してiそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ及びC1-C6アルキルから選ばれるか;又はii一緒になってケト基を形成し;そしてnは1、2又は3である。を有する、前記27~29の何れか一項に記載の化合物又は塩。48Ar2が、ハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アルキルエーテル、C1-C6アルカノイル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノから、それぞれ独立して選ばれる0、1又は2個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記47に記載の化合物又は塩。49Ar2が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記48に記載の化合物又は塩。50Ar1が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ハロアルコキシで、それぞれ置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記47~49の何れか一項に記載の化合物又は塩。51Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;そしてAr2が、非置換、又はハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、前記50に記載の化合物又は塩。52R3が、i水素;又はiiヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ及びモノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノから、独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されているC1-C8アルキルである、前記47~51の何れか一項に記載の化合物又は塩。53R5及びR6が、水素及びC1-C2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる、前記47~52の何れか一項に記載の化合物又は塩。54nが1である、前記47~53の何れか一項に記載の化合物又は塩。55Y及びZが、独立してN又はCHであり;Ar1が、ハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;Ar2が、それぞれがハロゲン、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルカノイル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルキルスルホニル又はC1-C4ハロアルキルスルホニルで、それぞれ置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;R3が、i水素;又はiiヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ及びモノ-及びジ-C1-C6アルキルアミノから、独立して選ばれる0から4個の置換基で置換されているC1-C8アルキルであり;R5及びR6が、水素及びC1-C2アルキルから、それぞれ独立して選ばれ;そしてnが1である、前記47に記載の化合物又は塩。56化合物が、インビトロのカプサイシン受容体の作動試験において検出可能な作動活性を示さない、前記1~55の何れか一項に記載の化合物又は塩。57化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、1マイクロモル以下のIC50値を有する、前記1~55の何れか一項に記載の化合物又は塩。58化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、100ナノモル以下のIC50値を有する、前記57に記載の化合物又は塩。59化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、10ナノモル以下のIC50値を有する、前記57に記載の化合物又は塩。60前記1~55の何れか一項に記載の、1つ以上の化合物又は塩を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる、医薬組成物。61前記1~55の何れか一項に記載の、1つ以上の化合物又は塩を、カプサイシン受容体を発現している細胞と接触させて、それによりカプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減させることを含有してなる、細胞内のカプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減させる方法。62細胞を動物の体内に於いてインビボで接触させる、前記61に記載の方法。63細胞が神経細胞である、前記62に記載の方法。64細胞が尿路上皮細胞である、前記62に記載の方法。65接触中に、化合物又は塩を動物の体液中に存在させる、前記62に記載の方法。66化合物又は塩を、1マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、前記62に記載の方法。67化合物又は塩を、500ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、前記62に記載の方法。68化合物又は塩を、100ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、前記62に記載の方法。69動物がヒトである、前記62に記載の方法。70化合物又は塩を、経口で投与する、前記62に記載の方法。71前記1~55の何れか一項に記載の1つ以上の化合物又は塩を、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを検出可能な程阻害するのに十分な量でカプサイシン受容体と接触させることを含有してなる、インビトロでバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。72前記1~55の何れか一項に記載の1つ以上の化合物又は塩を、バニロイドリガンドがインビトロでカプサイシン受容体のクローンを発現している細胞に結合するのを検出可能な程阻害するのに十分な量で、カプサイシン受容体を発現している細胞と接触させ、それにより患者に於いてバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害することを含有してなる、患者に於いてバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。73化合物を、1マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、前記72に記載の方法。74前記1~55の何れか一項に記載の化合物又は塩のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、それにより患者の疾患を軽減することからなる、患者に於けるカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法。75患者が、iカプサイシンへの暴露、ii熱への暴露による火傷又は炎症、iii光への暴露による火傷又は炎症、iv催涙ガス、大気汚染又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又はv酸への暴露による火傷又は炎症に罹っている、前記74に記載の方法。76疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、前記74に記載の方法。77前記1~55の何れか一項に記載の、1つ以上の化合物又は塩のカプサイシン受容体調節量を、疼痛に罹っている患者に投与し、それにより患者の疼痛を軽減することからなる、患者の疼痛を治療する方法。78化合物を、1マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、前記77に記載の方法。79化合物を、500ナノモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、前記78に記載の方法。80化合物を、100ナノモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、前記79に記載の方法。81患者が神経性疼痛に罹っている、前記77に記載の方法。82患者が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギランバーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、AIDS関連神経障害、MS関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎、及び外傷:から選ばれる疾患に罹っている、前記77に記載の方法。83患者がヒトである、前記82に記載の方法。84前記1~55の何れか一項に記載の、化合物又は塩のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、それにより患者の痒みを軽減することからなる、患者の痒みを治療する方法。85前記1~55の何れか一項に記載の、化合物又は塩のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、それにより患者の咳又はしゃっくりを軽減することからなる、患者の咳又はしゃっくりを治療する方法。86前記1~55の何れか一項に記載の、化合物又は塩のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、それにより患者の尿失禁又は過活動膀胱を軽減することからなる、患者の尿失禁又は過活動膀胱を治療する方法。87前記1~55の何れか一項に記載の、化合物又は塩のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、それにより患者の減量を促進することからなる、肥満患者の減量を促進する方法。88化合物又は塩が放射性標識されている、前記1~55の何れか一項に記載の化合物又は塩。89a試料を、化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、前記1~55に記載の化合物又は塩と接触させる;及びbカプサイシン受容体に結合した化合物の量を検出し、それから試料中のカプサイシン受容体の有無を判断する;の工程からなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を判断する方法。90化合物が前記88に記載の放射性標識された化合物で、検出の工程がi結合した化合物から結合しなかった化合物を分離する;及びii試料中の結合した化合物の有無を検出する;の工程からなる、前記89に記載の方法。91aVR1調節剤がカプサイシン受容体と結合するのを許容する条件下で、前記88に記載の放射性標識された化合物又は塩を、カプサイシン受容体と接触させ、それにより標識されたVR1調節剤を結合させる;b試験薬が存在しない場合の、標識されたVR1調節剤の結合量に対応するシグナルを検出する;c結合した標識されたVR1調節剤を、試験薬と接触させる;d試験薬が存在する場合の、標識されたVR1調節剤の結合量に対応するシグナルを検出する;及びe工程bで検出されたシグナルと比較して、工程dで検出したシグナルの減少を測定し、そこからカプサイシン受容体と結合する薬剤を同定する;ことからなる、カプサイシン受容体と結合する薬剤を同定する方法。92a容器中の前記60に記載の医薬組成物;及びb前記組成物を疼痛の治療に用いるための説明書;を含有してなる、包装された医薬製剤。93a容器中の前記60に記載の医薬組成物;及びb前記組成物を咳又はしゃっくりの治療に用いるための説明書;を含有してなる、包装された医薬製剤。94a容器中の前記60に記載の医薬組成物;及びb前記組成物を肥満症の治療に用いるための説明書;を含有してなる、包装された医薬製剤。95a容器中の前記60に記載の医薬組成物;及びb前記組成物を尿失禁又は過活動膀胱の治療に用いるための説明書;を含有してなる、包装された医薬製剤。96カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患に罹っている患者を治療する薬剤を製造するための、前記1~55の何れか一項に記載の化合物又は塩の使用。97疾患が疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、しゃっくり、肥満症、尿失禁若しくは過活動膀胱、カプサイシンへの暴露、熱への暴露による火傷若しくは炎症、光への暴露による火傷若しくは炎症、催涙ガス、大気汚染若しくは唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮若しくは炎症、又は酸への暴露による火傷若しくは炎症である、前記96に記載の使用。"