"4-{3-[6-アミノ-9-2R,3R,4S,5S-5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル-9H-プリン-2-イル]-2-プロピニル}-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステルとRhoキナーゼ阻害剤とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。4-{3-[6-アミノ-9-2R,3R,4S,5S-5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル-9H-プリン-2-イル]-2-プロピニル}-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステルとRhoキナーゼ阻害剤とを組み合わせることで、お互いにその作用を補完および/または増強することを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。4-{3-[6-アミノ-9-2R,3R,4S,5S-5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル-9H-プリン-2-イル]-2-プロピニル}-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステルとRhoキナーゼ阻害剤とを組み合わせた眼圧下降剤。Rhoキナーゼ阻害剤がR-トランス-N-ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルシクロヘキサンカルボキサミド、R--N-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルベンズアミド、1-5-イソキノリンスルホニルホモピペラジンまたは1-5-イソキノリンスルホニル-2-メチルピペラジンである請求項1または2に記載の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。Rhoキナーゼ阻害剤がR-トランス-N-ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルシクロヘキサンカルボキサミド、R--N-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルベンズアミド、1-5-イソキノリンスルホニルホモピペラジンまたは1-5-イソキノリンスルホニル-2-メチルピペラジンである請求項3に記載の眼圧下降剤。緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用な本化合物と他の眼圧下降剤との組み合わせを見出すことは非常に興味のある課題である。本発明者らは、本化合物と他の眼圧下降剤との組み合わせによる効果を鋭意研究した結果、本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを組み合わせることで各薬剤の単独使用時と比較して眼圧下降作用が増強および/またはその作用の持続性が向上することを見出し、本発明を完成させた。詳細な試験方法およびその結果は後述の薬理試験の項で説明するが、本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを組み合わせることにより、眼圧下降作用の顕著な増強および/またはその作用の持続性の顕著な向上が見られた。すなわち、本発明は、本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、である。また、本発明の他の態様は、本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを組み合わせることで、お互いにその作用を補完および/または増強することを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、である。また、本発明の他の態様は、本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを組み合わせた眼圧下降剤、である。また、本発明の他の態様は、本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤であって、該Rhoキナーゼ阻害剤がR-トランス-N-ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルシクロヘキサンカルボキサミド、R--N-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルベンズアミド、1-5-イソキノリンスルホニルホモピペラジンまたは1-5-イソキノリンスルホニル-2-メチルピペラジンである緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、である。また、本発明の他の態様は、本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを組み合わせることで、お互いにその作用を補完および/または増強することを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤であって、該Rhoキナーゼ阻害剤がR-トランス-N-ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルシクロヘキサンカルボキサミド、R--N-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルベンズアミド、1-5-イソキノリンスルホニルホモピペラジンまたは1-5-イソキノリンスルホニル-2-メチルピペラジンである緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、である。また本発明の他の態様は、本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを組み合わせた眼圧下降剤であって、該Rhoキナーゼ阻害剤がR-トランス-N-ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルシクロヘキサンカルボキサミド、R--N-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルベンズアミド、1-5-イソキノリンスルホニルホモピペラジンまたは1-5-イソキノリンスルホニル-2-メチルピペラジンである緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、である。本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを組み合わせて、眼に投与することで眼圧下降作用の増強および/またはその作用の持続性が向上する。したがって、本発明は緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、眼圧下降剤として有用である。本発明は、下記式1で示される4-{3-[6-アミノ-9-2R,3R,4S,5S-5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル-9H-プリン-2-イル]-2-プロピニル}-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、眼圧下降剤であり、お互いにその作用を補完および/または増強するものである。本発明における本化合物は、国際公開第2003/029264号、国際公開第2006/015357号、国際公開第2007/136817号などに記載された方法により合成することができる。本発明におけるRhoキナーゼ阻害剤とは、Rhoの活性化に伴い活性化されるセリン/スレオニンキナーゼを阻害する化合物を意味する。例えば、ROKαROCK-II、p160ROCKROKβ、ROCK-Iおよびその他のセリン/スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質を阻害する化合物が挙げられる。Rhoキナーゼ阻害剤の具体例としては、国際公開第98/06433号、国際公開第00/09162号に開示されているR-トランス-N-ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルシクロヘキサンカルボキサミド、R--N-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルベンズアミドなどのRhoキナーゼ阻害剤や国際公開第97/23222号、Nature,389,990-9941997に開示されている1-5-イソキノリンスルホニルホモピペラジン、1-5-イソキノリンスルホニル-2-メチルピペラジンなどのRhoキナーゼ阻害剤が、国際公開第01/56988号に開示されている1-ベンジルピロリジン-3-イル-1H-インダゾール-5-イルアミンなどのRhoキナーゼ阻害剤が、国際公開第02/100833に号開示されている1-ベンジルピペリジン-4-イル-1H-インダゾール-5-イルアミンなどのRhoキナーゼ阻害剤が、国際公開第02/076976号に開示されているN-[2-4-フルオロフェニル-6,7-ジメトキシ-4-キナゾリニル]-N-1H-インダゾール-5-イルアミンなどのRhoキナーゼ阻害剤、国際公開第02/076977号に開示されているN-4-1H-インダゾール-5-イル-6,7-ジメトキシ-N-2-ピリジン-4-イル-キナゾリン-2,4-ジアミンなどのRhoキナーゼ阻害剤が、国際公開第99/64011号に開示されている4-メチル-5-2-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-スルホニルイソキノリンなどのRhoキナーゼ阻害剤が例示される。中でも特に、R-トランス-N-ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルシクロヘキサンカルボキサミド、R--N-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルベンズアミド、1-5-イソキノリンスルホニルホモピペラジンまたは1-5-イソキノリンスルホニル-2-メチルピペラジンが好ましい。本発明における本化合物およびRhoキナーゼ阻害剤は塩の形態も包含する。それらは医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩の具体例としては、本化合物および/またはRhoキナーゼ阻害剤がアミノ基などの塩基性基を含む場合には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、シュウ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、1,2-エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩が例示される。また、本化合物および/またはRhoキナーゼ阻害剤がカルボキシル基などの酸性基を含む場合には、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、2-アミノエタノール、2,2-イミノビスエタノール、1-デオキシ-1-メチルアミノ-2-D-ソルビトール、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール、プロカイン、N,N-ビスフェニルメチル-1,2-エタンジアミンなどの有機アミンとの塩が例示される。また、本発明における本化合物およびRhoキナーゼ阻害剤は、エステル、アミドなどの誘導体も包含する。エステルの具体例としては、本化合物および/またはRhoキナーゼ阻害剤中のヒドロキシル基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したエステル、Rhoキナーゼ阻害剤中のカルボキシル基とメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコールなどのアルコールが縮合したエステルが例示される。アミドの具体例としては、本化合物および/またはRhoキナーゼ阻害剤中のアミノ基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したアミド、Rhoキナーゼ阻害剤中のカルボキシル基とメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミンなどのアミンが縮合したアミドが例示される。さらに、本発明における本化合物およびRhoキナーゼ阻害剤は、水和物または溶媒和物の形態をとってもよい。本発明は、本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを組み合わせて緑内障若しくは高眼圧症を予防または治療するところに特徴がある。本発明における緑内障としては、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、plateauirissyndromeなどが例示される。投与形態としては、本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを別々に処方した2つの製剤とした形態で投与併用投与してもよく、また、それぞれの成分を配合した1つの製剤とした形態合剤で投与してもよい。本発明の製剤は経口でも非経口でも投与することができ、これらの製剤化には特別な技術は必要なく、汎用される技術を用いて製剤化をすることができる。投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、点眼剤または眼軟膏が好ましい。本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを別々に製剤化する場合は、それぞれ公知の方法に準じて製剤を調製することができる。たとえば、本化合物の製剤は、米国特許出願公開第2010/0093770号明細書特許文献2に記載の製剤例を参考にして調製することができる。Rhoキナーゼ阻害剤の製剤は、上述した国際公開第00/09162号、国際公開第97/23222号などに記載された製剤例を参考にして調製することができる。また、本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを配合した1つの製剤を調製する場合も、公知の方法に準じて調製することができる。点眼剤とする場合、たとえば、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などの公知の添加剤を必要に応じて添加して、調製することができる。点眼剤とする場合、pHは眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、pH4~8の範囲が好ましい。生理食塩水に対する浸透圧比も眼科製剤に許容される範囲内にあればよく、0より大きく4以下の範囲が好ましく、0より大きく2以下の範囲がより好ましく、0より大きく1以下の範囲がさらに好ましく、0より大きく0.5以下の範囲が最も好ましい。眼軟膏とする場合、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を用いて調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの経口剤は、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油などの増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂などのコーティング剤、ゼラチン皮膜などの皮膜剤などを必要に応じて加え、調製することができる。参考までにその製剤例の一部を後述の実施例の項に記載するが、その製剤例は本発明の範囲を限定するものではない。本化合物およびRhoキナーゼ阻害剤の投与量は、患者の症状、年齢、剤型、投与経路などに応じて定めることができる。点眼投与の場合を例にとり以下に簡単に説明する。本化合物の投与量は、通常1日の投与量は0.005~7500μg、好ましくは0.05~1500μg、より好ましくは1.5~450μgの範囲で、1日に1回または数回に分けて投与することができ、それらの用量は患者の年齢、症状などにより適宜増減できる。点眼剤中の本化合物の濃度に特に制限はないが、0.00001~5w/vの範囲内、好ましくは0.0001~1w/vの範囲内、より好ましくは0.003~0.3w/vの範囲内の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。なお、点眼剤中の化合物の濃度は、化合物のフリー体およびその塩のいずれの重さを基準として計算されたものであってもよい以下、同じ。Rhoキナーゼ阻害剤の投与量は薬物の種類によって異なるが、通常1日の投与量は0.025~10000μgの範囲で、1日に1回または数回に分けて投与することができ、それらの用量は患者の年齢、症状等により適宜増減できる。点眼液中のRhoキナーゼ阻害剤の濃度に特に制限はないが、0.01~1w/vの範囲内の濃度の点眼剤を1日1回または数回点眼することができる。これらの投与量は本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを併用投与するときに適用されるが、本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを配合した製剤を投与する場合には、1日の投与量が上記の各成分の量またはそれ以下になるように、配合割合を適宜選択した製剤を調製して、その配合製剤を1日1回または数回に分けて投与できる。以下に製剤例および薬理試験を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。[製剤例]本発明における本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを配合した点眼剤の具体的な製剤例を以下に示す。[製剤例1]点眼剤100mL中本化合物0.01gR--N-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルベンズアミド0.01gリン酸二水素ナトリウム0.15gグリセリン0.54g塩化ベンザルコニウム0.005g希塩酸適量水酸化ナトリウム適量精製水適量[製剤例2]点眼剤100mL中本化合物0.01gR--N-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルベンズアミド0.3gリン酸二水素ナトリウム0.15gグリセリン0.54g塩化ベンザルコニウム0.005g希塩酸適量水酸化ナトリウム適量精製水適量[製剤例3]点眼剤100mL中本化合物0.1gR--N-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルベンズアミド0.01gリン酸二水素ナトリウム0.15gグリセリン0.54g塩化ベンザルコニウム0.005g希塩酸適量水酸化ナトリウム適量精製水適量[製剤例4]点眼剤100mL中本化合物0.1gR--N-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルベンズアミド0.3gリン酸二水素ナトリウム0.15gグリセリン0.54g塩化ベンザルコニウム0.005g希塩酸適量水酸化ナトリウム適量精製水適量[製剤例5]眼軟膏100g中本化合物0.03gR--N-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルベンズアミド0.1g流動パラフィン10.0g白色ワセリン適量上記処方において、本化合物ならびにRhoキナーゼ阻害剤の種類および量を変えて、また、添加剤の量を適宜変化させることで、所望の組み合わせおよび所望の濃度の点眼剤を調整することができる。[薬理試験]本化合物とRhoキナーゼ阻害剤との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物に本化合物とRhoキナーゼ阻害剤を併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。Rhoキナーゼ阻害剤としてはR--N-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルベンズアミド二塩酸塩を使用した。被験化合物溶液の調製1基剤の調製濃グリセリン4.7gに精製水900mLを加え溶解した。溶解後、リン酸二水素ナトリウム1.5gを加え溶解させた。さらに、0.1w/v塩化ベンザルコニウム溶液50mLを加え攪拌し、水酸化ナトリウム溶液を適量加え、製剤のpHを6.0付近とした後、精製水を適量加えて全量を1000mLとした。2本化合物溶液の調製浸透圧比:0.25濃グリセリン0.94gに精製水180mLを加え溶解した。溶解後、リン酸二水素ナトリウム0.3g、本化合物0.2gを加え溶解させた。さらに、0.1w/v塩化ベンザルコニウム溶液10mLを加え攪拌し、水酸化ナトリウム溶液を適量加え、製剤のpHを6.0付近とした後、精製水を適量加えて全量を200mLとした。そのうち1mLを基剤で100mLに希釈して0.001w/vの本化合物溶液を調製した。3生理食塩液の調製市販の生理食塩液商品名:大塚生食注、株式会社大塚製薬工場より入手をそのまま使用した。4Rhoキナーゼ阻害剤溶液の調製R--N-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルベンズアミド0.00322gを生理食塩水に溶解した後、水酸化ナトリウムを加えて溶液を中和pH6.0~7.0した後、生理食塩水を加えて全量を3.22mLとし、0.1w/vのRhoキナーゼ阻害剤溶液を調製した。試験方法本化合物とRhoキナーゼ阻害剤とを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。比較対照として、本化合物を単独投与またはRhoキナーゼ阻害剤を単独投与したときの眼圧下降効果についても検討した。コントロールには基剤および生理食塩水を投与した。試験に使用した薬剤および動物本化合物溶液:0.001w/v本化合物溶液点眼量:50μLRhoキナーゼ阻害剤溶液:0.1w/vR--N-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルベンズアミド二塩酸塩溶液点眼量:50μL実験動物:日本白色ウサギ系統:JW、性別:雄性、一群5匹投与方法および測定方法1本化合物とRhoキナーゼ阻害剤との併用投与10.4塩酸オキシブプロカイン点眼液商品名:ベノキシール0.4液を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。2被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。3Rhoキナーゼ阻害剤溶液を実験動物の片眼に点眼した対側眼は無処置。同時に本化合物溶液を点眼するのは不可能なので、少し時間をおいて本化合物溶液を同一眼に点眼した。4本化合物溶液点眼後2時間、4時間および6時間に0.4塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各3回測定し、その平均値を結果に示す。2本化合物の単独投与Rhoキナーゼ阻害剤溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。3Rhoキナーゼ阻害剤の単独投与本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。4コントロール本化合物溶液を基剤に、Rhoキナーゼ阻害剤溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。結果および考察各投与群の最大眼圧下降幅対コントロール群平均値を表1に示す。最大眼圧下降幅対コントロール群平均値は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅ΔIOPの平均値と各個体のΔIOPの差が最大となった値で示す。なお、各群ともに5匹の平均値を示す。表1より、本化合物とR--N-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルベンズアミドの併用投与群は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびR--N-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-1-アミノエチルベンズアミド投与群よりも優れた眼圧下降作用を示した。以上から、本化合物とRhoキナーゼ阻害剤を組み合わせることにより、より強い眼圧下降効果が得られることが分かった。"