"プロバイオティクス及び薬学的に許容可能な賦形剤を含有するコアを有するカプセルと、前記カプセルにコーティングされた腸溶性コーティング層と、前記腸溶性コーティング層の表面に形成され、5-HT4受容体作動薬を含有する5-HT4受容体作動薬層とを含む、経口投与用複合製剤。前記プロバイオティクスが、バチルスセレウスBacilluscereus、バチルスリケニホルミスBacilluslicheniformis、バチルスサブティリスBacillussubtilis、ビフィドバクテリウムビフィダムBifidobacteriumbifidum、ビフィドバクテリウムインファンティスBifidobacteriuminfantis、ビフィドバクテリウムロンガムBifidobacteriumlongum、エンテロコッカスフェシウムEnterococcusfaecium、エンテロコッカスフェカーリスEnterococcusfaecalis、ラクトバチルスアシドフィルスLactobacillusacidophilus、ラクトバチルスアリメンタリウスLactobacillusalimentarius、ラクトバチルスブルガリクスLactobacillusbulgaricus、ラクトバチルスカゼイLactobacilluscasei、ラクトバチルスクルヴァトゥスLactobacilluscurvatus、ラクトバチルスデルブルッキーLactobacillusdelbrukii、ラクトバチルスジョンソニイLactobacillusjohnsonii、ラクトバチルスファルシミナスLactobacillusfarciminus、ラクトバチルスガッセリLactobacillusgasseri、ラクトバチルスヘルベティカスLactobacillushelveticus、ラクトバチルスラムノサスLactobacillusrhamnosus、ラクトバチルスロイテリLactobacillusreuteri、ラクトバチルスサケLactobacillussake、ラクトコッカスラクティスLactococcuslactis、ストレプトコッカスフェシウムStreptococcusfaecium、ストレプトコッカスフェカリスStreptococcusfaecalis、ストレプトコッカスアガラクティエStreptococcusagalactiae、ストレプトコッカスミュータンスStreptococcusmutans及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の経口投与用複合製剤。前記コアが、10億個以上のプロバイオティクスを含むことを特徴とする、請求項1に記載の経口投与用複合製剤。前記腸溶性コーティング層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートマラート、セルロースアセテートサクシネート、安息香酸セルロースフタレート、セルロースプロピオナートフタレート、メチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース及びエチルヒドロキシエチルセルロースフタレートからなる群から選択された腸溶性セルロース誘導体と、スチレンアクリル酸共重合体、メタクリル酸メタクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体及びアクリル酸メチルメタクリル酸アクリル酸オクチル共重合体からなる群から選ばれた腸溶性アクリル酸系共重合体と、無水マレイン酸酢酸ビニル共重合体、スチレン無水マレイン酸共重合体、スチレンマレイン酸モノエステル共重合体、ビニルメチルエーテル無水マレイン酸共重合体、エチレン無水マレイン酸共重合体、ビニルブチルエーテル無水マレイン酸共重合体、アクリロニトリルアクリル酸メチル無水マレイン酸共重合体及びアクリル酸ブチルスチレン無水マレイン酸共重合体からなる群から選択された腸溶性マレイン酸系共重合体と、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート及びポリビニルアセトアセタールフタレートからなる群から選択された腸溶性ポリビニル誘導体と、シェラックと、これらの混合物とからなる群から選択された腸溶性コーティング物質を含む、請求項1に記載の経口投与用複合製剤。前記腸溶性コーティング層が、トリアセチン、マイバセット、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセリド類及びこれらの混合物からなる群から選択された可塑剤を更に含む、請求項4に記載の経口投与用複合製剤。前記腸溶性コーティング層が、コア総重量を基準に10~50重量の量である、請求項1に記載の経口投与用複合製剤。前記5-HT4受容体作動薬が、シサプリド、モサプリドまたはイトプリドである、請求項1に記載の経口投与用複合製剤。前記5-HT4受容体作動薬層が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはこれらの混合物を更に含む、請求項1に記載の経口投与用複合製剤。前記5-HT4受容体作動薬層が、コア総重量を基準に0.1~50重量の量である、請求項1に記載の経口投与用複合製剤。前記腸溶性コーティング層と5-HT4受容体作動薬層との間に分離層を更に含む、請求項1に記載の経口投与用複合製剤。前記分離層が、セルロース誘導体、糖誘導体、ポリビニル誘導体、またはこれらの混合物を含む、請求項10に記載の経口投与用複合製剤。前記分離層が、コア総重量を基準に0.1~10重量の量である、請求項10に記載の経口投与用複合製剤。前記5-HT4受容体作動薬層が、塩基性化剤を更に含む、請求項1に記載の経口投与用複合製剤。前記塩基性化剤が、メグルミン、ヒスチジン、アルギニン、酸化マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、アルミン酸メタケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム及び安息香酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項13に記載の経口投与用複合製剤。前記塩基性化剤が、5-HT4受容体作動薬の総重量を基準に1~500重量の量である、請求項13に記載の経口投与用複合製剤。1プロバイオティクス及び薬学的に許容可能な賦形剤を混合してコアを得るステップと、2前記コアをカプセルに充填させるステップと、3前記カプセルに腸溶性コーティング層を形成するステップと、4前記腸溶性コーティング層に5-HT4受容体作動薬層を形成するステップとを含む、経口投与用複合製剤の製造方法。従って、本発明の目的は、プロバイオティクス製剤及び5-HT4受容体作動薬を含む、機能性消化不良または胃腸管障害を治療するための経口投与用複合製剤を提供することである。本発明の他の目的は、前記経口投与用複合製剤の製造方法を提供することである。前記目的を達成するために、本発明の一態様によれば、プロバイオティクス及び薬学的に許容可能な賦形剤を含有するコアを有するカプセルと、前記カプセルにコーティングされた腸溶性コーティング層と、前記腸溶性コーティング層の表面に形成され、5-HT4受容体作動薬を含有する5-HT4受容体作動薬層とを含む、経口投与用複合製剤を提供する。本発明の他の態様によれば、1プロバイオティクス及び薬学的に許容可能な賦形剤を混合してコアを得るステップと、2前記コアをカプセルに充填させるステップと、3前記カプセルに腸溶性コーティング層を形成するステップと、4前記腸溶性コーティング層に5-HT4受容体作動薬層を形成するステップとを含む、経口投与用複合製剤の製造方法を提供する。本発明の前記他の目的及び特徴は、添付の図面と共に下記の本発明の説明から明らかである。本発明は、プロバイオティクス及び薬学的に許容可能な賦形剤を含有するコアを有するカプセルと、前記カプセルにコーティングされた腸溶性コーティング層と、前記腸溶性コーティング層の表面に形成され、5-HT4受容体作動薬を含有する5-HT4受容体作動薬層とを含む、経口投与用複合製剤を提供する。本発明の複合製剤の各成分を具体的に説明すると次の通りである。<プロバイオティクスを含有するコアを含むカプセル>本発明の複合製剤は、薬理学的活性成分としてプロバイオティクス、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含有するコアを有する。本発明において、プロバイオティクスとは、ブドウ糖または乳糖のような炭水化物を用いて乳酸または酢酸を生産することのできる通常の微生物を指称するものであって、前記プロバイオティクスは、ラクトバシラスLactobacillus、ラクトコッカスLactococcus、カルノバクテリウムCarnobacterium、アトポビウムAtopobium、ペディオコッカスPediococcus、テトラジェノコッカスTetragenococcus、リューコノストックLeuconostoc、ワイセラWisella、オエノコッカスOenococcus、エンテロコッカスEnterococcus、ストレプトコッカスStrepcoccus及びバゴコッカス等の12属に分類されているKANGKook-hee、乳酸菌食品学、成均館大学校出版部、1996。前記プロバイオティクスは、糖を発酵させて乳酸を生成し、これにより風味の生成、病原菌の生育抑制及びたんぱく質を分解して生育に必要なアミノ酸、ペプチド、香味成分及び抗菌物質を生産する。特に、前記プロバイオティクスは、腸内菌叢の改善及び整腸作用等の胃腸管の全般にわたった機能を改善することができる。本発明において、前記プロバイオティクスは、バチルスセレウスBacilluscereus、バチルスリケニホルミスBacilluslicheniformis、バチルスサブティリスBacillussubtilis、ビフィドバクテリウムビフィダムBifidobacteriumbifidum、ビフィドバクテリウムインファンティスBifidobacteriuminfantis、ビフィドバクテリウムロンガムBifidobacteriumlongum、エンテロコッカスフェシウムEnterococcusfaecium、エンテロコッカスフェカーリスEnterococcusfaecalis、ラクトバチルスアシドフィルスLactobacillusacidophilus、ラクトバチルスアリメンタリウスLactobacillusalimentarius、ラクトバチルスブルガリクスLactobacillusbulgaricus、ラクトバチルスカゼイLactobacilluscasei、ラクトバチルスクルヴァトゥスLactobacilluscurvatus、ラクトバチルスデルブルッキーLactobacillusdelbrukii、ラクトバチルスジョンソニイLactobacillusjohnsonii、ラクトバチルスファルシミナスLactobacillusfarciminus、ラクトバチルスガッセリLactobacillusgasseri、ラクトバチルスヘルベティカスLactobacillushelveticus、ラクトバチルスラムノサスLactobacillusrhamnosus、ラクトバチルスロイテリLactobacillusreuteri、ラクトバチルスサケLactobacillussake、ラクトコッカスラクティスLactococcuslactis、ストレプトコッカスフェシウムStreptococcusfaecium、ストレプトコッカスフェカリスStreptococcusfaecalis、ストレプトコッカスアガラクティエStreptococcusagalactiae、ストレプトコッカスミュータンスStreptococcusmutans及びこれらの混合物からなる群から選択されることができ、前記プロバイオティクスは、コア内に少なくとも10億個以上含まれることができる。本発明において、前記コアは、造粒物、ペレットまたは錠剤等の形態であることができる。前記薬学的に許容可能な賦形剤は、造粒物、ペレットまたは錠剤への製造時に使用される任意の慣用的な賦形剤であることができる。プロバイオティクスを含有するコアは、カプセルに充填される。前記カプセルは、薬学製品に使用される任意の従来のものでありうる。前記カプセルは、腸溶性コーティング層とプロバイオティクス含有コアとを分離させる役割をすることによって、腸溶性コーティング層によるpH変化を抑制し、腸溶性コーティング工程中にプロバイオティクスが外部へ露出されて死滅することを防止することができる。<腸溶性コーティング層>前記腸溶性コーティング層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートマラート、セルロースアセテートサクシネート、安息香酸セルロースフタレート、セルロースプロピオナートフタレート、メチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース及びエチルヒドロキシエチルセルロースフタレートからなる群から選択された腸溶性セルロース誘導体と、スチレンアクリル酸共重合体、メタクリル酸メタクリル酸エチル共重合体例えば、オイドラギットEudragitL100、オイドラギットS、及びデグサDegussa社製、メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体例えば、オイドラギットL100-55及びアクリル酸メチルメタクリル酸アクリル酸オクチル共重合体からなる群から選ばれた腸溶性アクリル酸系共重合体と、無水マレイン酸酢酸ビニル共重合体、スチレン無水マレイン酸共重合体、スチレンマレイン酸モノエステル共重合体、ビニルメチルエーテル無水マレイン酸共重合体、エチレン無水マレイン酸共重合体、ビニルブチルエーテル無水マレイン酸共重合体、アクリロニトリルアクリル酸メチル無水マレイン酸共重合体及びアクリル酸ブチルスチレン無水マレイン酸共重合体からなる群から選択された腸溶性マレイン酸系共重合体と、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、ポリビニルブチレートフタレート及びポリビニルアセトアセタールフタレートからなる群から選択された腸溶性ポリビニル誘導体と、シェラックshellacと、これらの混合物とからなる群から選択された腸溶性コーティング物質とを含む。前記腸溶性コーティング層は、水、またはエタノール、イソプロパノール、アセトン及び塩化メチレンからなる群から選択された有機溶媒に前記腸溶性コーティング物質を分散または溶解させて腸溶性コーティング液を製造し、前記腸溶性コーティング液をカプセルの表面に塗布することによって形成されることができる。前記腸溶性コーティング層は、適切な可溶性及び硬度のような機械的性質を得るために、トリアセチン、マイバセット登録商標、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセリド類及びこれらの混合物からなる群から選択される、薬学的に許容可能な可塑剤を更に含むことができる。また、前記腸溶性コーティング層は、重合体の粘性を向上させるために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビニルピロリドンを更に含むことができる。前記腸溶性コーティング層は、コア総重量を基準に5重量以上、好ましくは10~50重量、更に好ましくは15~30重量の量でカプセルの表面に塗布されることができる。このようにして得られた腸溶性コーティング製剤は、胃では酸性液からプロバイオティクスを保護し、かつ、小腸または大腸では活性成分を効率的に放出することができる。<分離層>本発明の複合製剤は、前記腸溶性コーティング層と5-HT4受容体作動薬層との間に分離層を更に含むことができる。前記分離層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、糖誘導体、ポリビニル誘導体及びこれらの混合物からなる群から選択された成分を精製水のような溶媒中で溶解させた後、これを腸溶性コーティング層の表面に塗布することによって形成することができる。また、前記分離層は、トリアセチン、マイバセット登録商標、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセリド類及びこれらの混合物からなる群から選択された可塑剤を更に含むことができる。分離層は、コア総重量を基準に15重量未満、好ましくは0.1~10重量、更に好ましくは1~5重量で腸溶性コーティング製剤の表面に塗布されることができる。<5-HT4受容体作動薬層>5-HT4受容体作動薬は、腸溶性コーティング層で囲まれる場合、小腸や大腸で5-HT4受容体作動薬の放出が起るため、速い胃腸管運動を引き起こすことができない。従って、5-HT4受容体作動薬は腸溶性コーティング層で塗布されてはならず、腸溶性コーティング層の表面に別途に塗布されなければならない。本発明において、5-HT4受容体作動薬層は、シサプリドcisapride、モサプリドMosapride及びイトプリドItoprideのような5-HT4受容体作動薬を、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びこれらの混合物からなる群から選択される水溶性または水で迅速に崩壊される重合体を含む水溶液中で分散または溶解させた後、これを前記腸溶性コーティング層の表面に積層することによって形成することができる。前記5-HT4受容体作動薬層は、可塑剤、着色剤及び帯電防止剤のような添加剤を更に含むことができる。前記5-HT4受容体作動薬層の含量は、目的とする溶解プロファイルによって制限されうるが、コア総重量を基準に0.1~50重量、好ましくは1~30重量、更に好ましくは5~15重量の量で腸溶性コーティング層の表面に塗布されうる。本発明の好ましい実施態様において、前記5-HT4受容体作動薬層は、本発明の複合製剤の経時的安定性を改善するために、塩基性化剤を更に含む。本発明で使用される塩基性化剤は、メグルミン、ヒスチジン、アルギニン、酸化マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、アルミン酸メタケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム及び安息香酸ナトリウムからなる群から選択することができ、メグルミン、ヒスタジン及びアルギニンが好ましい。前記塩基性化剤は、5-HT4受容体作動薬の総重量を基準に1~500重量、好ましくは10~250重量、更に好ましくは50~150重量の量で使用することができる。また、本発明は、1プロバイオティクス及び薬学的に許容可能な賦形剤を混合してコアを得るステップと、2前記コアをカプセルに充填させるステップと、3前記カプセルに腸溶性コーティング層を形成するステップと、4前記腸溶性コーティング層に5-HT4受容体作動薬層を形成するステップとを含む、経口投与用複合製剤の製造方法を提供する。下記実施例は、本発明を例示するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。<経口投与用複合製剤の製造>実施例1ステップ1:コアの製造バチルスサブティリス及びストレプトコッカスフェシウム培養菌InstitutRosellinc.,カナダ2,500g、乳糖48g、タルク26g及びステアリン酸マグネシウム26gを、ダブルコーンミキサーを使用して10rpmの混合速度で30分間一緒に混合した。このようにして得られた混合物をカプセル約10,000カプセルに充填した。ステップ2:腸溶性コーティング層の製造ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート500g、マイバセット30g、ヒドロキシプロピルセルロース83g、及び濃グリセリン30gを、エタノール1,500g及びアセトン3,750gに溶解させた。製造された混合物を前記ステップ1で得られたカプセル約3,250gにスプレーコーティングして、約10,000カプセルの腸溶性コーティングされたカプセルを製造した。ステップ3:5-HT4受容体作動薬層の製造クエン酸モサプリド二水和物52.9g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース260g、ポリエチレングリコール24g、及びポリビニルピロリドン40gを、精製水1,000g及びエタノール2,500gの混合液に溶解させた。製造された混合物を前記ステップ2で得られた腸溶性コーティングされたカプセルにスプレーコーティングして、約10,000カプセルの本発明の複合製剤を得た。実施例2ステップ1:コアの製造バチルスサブティリス及びストレプトコッカスフェシウム培養菌2,500g、乳糖48g、タルク26g及びステアリン酸マグネシウム26gを、ダブルコーンミキサーを使用して10rpmの混合速度で30分間一緒に混合した。このようにして得られた混合物をカプセル約10,000カプセルに充填した。ステップ2:腸溶性コーティング層の製造ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート500g、マイバセット30g、ヒドロキシプロピルセルロース83g、及び濃グリセリン30gを、エタノール1,500g及びアセトン3,750gに溶解させた。製造された混合物を前記ステップ1で得られたカプセル約3,250gにスプレーコーティングして、約10,000カプセルの腸溶性コーティングされたカプセルを製造した。ステップ3:分離層の製造ヒドロキシプロメチルセルロース650g、及びポリエチレングリコール6gを、精製水240g及びエタノール560gの混合液に溶解させた。製造された混合物を前記ステップ2で得られた腸溶性コーティングされたカプセルにスプレーコーティングした。ステップ4:5-HT4受容体作動薬層の製造クエン酸モサプリド二水和物52.9g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース260g、ポリエチレングリコール24g、及びポリビニルピロリドン40gを、精製水1,000g及びエタノール2,500gの混合液に溶解させた。製造された混合物を前記ステップ3で得られたカプセルにスプレーコーティングして、約10,000カプセルの本発明の複合製剤を得た。実施例3ステップ4においてアルギニン52.9gを更に使用したことを除いては、前記実施例2を繰り返して本発明の経口投与用複合製剤を製造した。実施例4ステップ4においてヒスチジン52.9gを更に使用したことを除いては、前記実施例2を繰り返して本発明の経口投与用複合製剤を製造した。実施例5ステップ4においてメグルミン52.9gを更に使用したことを除いては、前記実施例2を繰り返して本発明の経口投与用複合製剤を製造した。実験例1:溶出プロファイル試験前記実施例1及び2で製造した複合製剤とガスモチン錠大熊製薬、クエン酸モサプリドとを、人工胃液pH1.2を用いてそれぞれ溶出試験を行い、その結果を図1に示した。前記溶出試験は、37±0.5°Cに加温した人工胃液900mLを用いたパドル法にて、回転速度50rpmで行った。カプセル剤の場合、補助器具としてシンカーを使用した。図1に示したように、実施例1及び2で製造した複合製剤の放出パターンは、ガスモチン錠のものに類似し、これによって、本発明の複合製剤からの有効成分の溶出速度は、スプレーコーティングによって低下しないことがわかった。実験例2:高温安定性実施例2で製造した複合製剤を、高密度ポリエチレン瓶に包装して、60±2°Cの高温の恒温槽にて保管した。1週間、2週間及び4週間後に、前記試料を、実験例1に記載の溶出試験を行ってその結果を図2に示した。図2に示したように、本発明の複合製剤は、高温保管条件下に晒した後にも溶出速度において十分に安定した結果を示した。実験例3:安定性実施例1~5で製造した複合製剤を、高密度ポリエチレン瓶に包装して、60±5°Cの高温の恒温槽にて保管した。1週間、2週間、3週間及び4週間後に、各試料に残っている5-HT4受容体作動薬の含量を最初含量と比較測定して、その結果を下記表1に示した。前記表1に示したように、本発明の複合製剤は、塩基性化剤が含まれる場合にも、5-HT4受容体作動薬の含量を安定に維持させた。以上で本発明は特定の実施態様と関連付けて説明されたが、添付の特許請求の範囲によって定められる本発明の範疇内で、当該分野の熟練者ならば本発明を多様に変更及び変化させることができる。"