"式IIの化合物又はその塩。[式中、R1は下記の部分から選ばれた置換アリール部分、ヘテロアリール部分又は複素環部分であり、R2はから選ばれる]R2がである、請求項1記載の化合物、又はその塩。R2がである、請求項1記載の化合物、又はその塩。R2がから選ばれる、請求項1記載の化合物、又はその塩。R2がである、請求項1記載の化合物、又はその塩。R1が下記の部分から選ばれた置換アリール部分、ヘテロアリール又は複素環部分である、請求項1記載の化合物、又はその塩。R2がである、請求項6記載の化合物、又はその塩。R2がである、請求項6記載の化合物、又はその塩。R2がから選ばれる、請求項6記載の化合物、又はその塩。R2がである、請求項6記載の化合物、又はその塩。下記の化合物からなる群から選ばれた化合物及びこれらの医薬上許される塩。化合物番号24、6,8、12、14、18、2022、24、2634、3640、42、44、46、4850、5254、56、58、62、64、66、6870、74、76、78、80、84、86、88、90、92、9496、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118120、122126、128130、132134、136、138、140、142、144146、148、150、152、154、155、160、162、164、166、168、170、172、174179、182、184、186、188、190、194、198、200202、205、207、209及び210から選ばれた請求項11記載の化合物、並びにこれらの医薬上許される塩請求項1記載の化合物及び医薬上許される賦形剤又は担体を含むことを特徴とする医薬組成物。治療有効量の請求項1記載の化合物を温血動物に投与することを特徴とする、前記動物のRhoキナーゼ媒介疾患の治療方法。Rhoキナーゼ媒介疾患が高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心筋梗塞、心不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全、腎臓疾患、臓器不全、喘息、緑内障、癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄損傷、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、及びこのような疾患の組み合わせから選ばれる、請求項14記載の方法。一般局面において、本発明は下記の式Iの化合物だけでなく、これらの互変異性体及び医薬上許される塩に関する。I式中、R1及びR2は本明細書に定義されるとおりである。式Iの化合物は、特にRhoキナーゼの活性を抑制するのに、有益な薬理学的性質を有することがわかった。別の局面において、本発明は温血動物に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする温血動物のRhoキナーゼ活性の抑制方法に関する。別の局面において、本発明はRhoキナーゼの活性化と関連する疾患又は障害の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する温血動物に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。別の局面において、本発明は心血管疾患又は関連疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。治療し得るこのような疾患の例として、例えば、高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心不全、腎不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全及び腎臓疾患が挙げられる。別の局面において、本発明は喘息及び緑内障を含む平滑筋反応亢進を伴う疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。別の局面において、本発明は脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患を含むRhoキナーゼにより少なくとも部分的に媒介される疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。更に付加的な局面において、本発明は上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の調製方法及びこれらの方法に使用される中間体に関する。実施態様において、式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。I式中、R1は下記の部分から選ばれた置換アリール部分、ヘテロアリール部分又は複素環部分であり、R2は下記の基から選ばれる。別の実施態様において、R2が下記の基である、上記式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基である、第一の実施態様に記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基から選ばれる、第一の実施態様に記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基である、第一の実施態様に記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R1が下記の部分から選ばれた置換アリール部分、ヘテロアリール部分又は複素環部分である、第一の実施態様に記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基である、上記式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基である、二つ先の実施態様に記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基から選ばれる、三つ先の実施態様に記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基である、四つ先の実施態様に記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R1が下記の部分から選ばれた置換フェニル部分又はナフチル部分である、第一の実施態様に記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基である、上記式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基である、二つ先の実施態様に記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基から選ばれる、三つ先の実施態様に記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基である、四つ先の実施態様に記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R1が下記の部分から選ばれた置換ヘテロアリール部分又は複素環部分である、第一の実施態様に記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基である、上記式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基である、二つ先の式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基から選ばれる、三つ先の実施態様に記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。別の実施態様において、R2が下記の基である、四つ先の実施態様に記載された式Iの化合物又はこれらの塩が提供される。以下が一般合成スキーム、合成実施例、及び当業界で知られている方法によりつくられる本発明の代表的な化合物である。表1別の実施態様において、本発明は表1に記載された化合物から選ばれた化合物、及びこれらの医薬上許される塩に関する。別の実施態様において、本発明は表1中の化合物24、6,8、12、14、18、2022、24、2634、3640、42、44、46、4850、5254、56、58、62、64、66、6870、74、76、78、80、84、86、88、90、92、9496、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118120、122126、128130、132134、136、138、140、142、144146、148、150、152、154、155、160、162、164、166、168、170、172、174179、182、184、186、188、190、194、198、200202、205、207、209及び210から選ばれた化合物、並びにこれらの医薬上許される塩に関する。特別に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体例えば、鏡像体、ジアステレオマー、EZ異性体等並びにこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物このような異性体及び鏡像体が存在する場合だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む、塩並びにこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又はその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含むべきである。式の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体の使用方法を含む。本発明は式Iの化合物の医薬上許される誘導体を含む。医薬上許される誘導体は患者への投与後に、本発明に有益な化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を直接又は間接に与え得る、あらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又はあらゆるその他の化合物を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式Iのヒドロキシル化誘導体化合物又は酸化誘導体化合物を含む。本明細書に使用される医薬上許される塩はその親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性される開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩、酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、エデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物/塩酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成し得るまたPharmaceuticalsaltsBirgeSMら著JPharmSci66119を参照のこと。本発明の医薬上許される塩は塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸形態又は塩基形態を水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような有機希釈剤、或いはこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である上記された酸以外の酸の塩例えば、トリフルオロ酢酸塩及びギ酸塩がまた本発明の一部を構成する。加えて、本発明の範囲内に、式Iの化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグは、簡単な化学的変換後に、変性されて本発明の化合物を生じる化合物を含む。簡単な化学的変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが先に開示された化合物に変換されてもよく、それにより所望の薬理学的効果を与える。本発明の化合物は当業者により認められるように化学的に安定であると意図される化合物のみである。例えば、ダングリング原子価、又はカルバニオンを有するような化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。この出願で先に開示された全ての化合物について、命名法が構造と不一致である場合には、その化合物はその構造により特定されると理解されるべきである。この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、C14アルキルは14個の炭素を含む飽和脂肪族炭化水素の1価の基、例えば、メチル、エチル、nプロピル、1メチルエチル、nブチル又はtブチルであり、C14アルコキシは末端酸素を有するC14アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合、また特に明記されない限り、分岐もしくは非分岐、環化又は非環化であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。C1nアルキルという用語nは2からnまでの整数であるは、単独で、又は別の基と組み合わせて、1~n個のC原子を有する非環式、飽和、分岐又は線状炭化水素基を表す。例えば、用語C15アルキルは基H3C、H3CCH2、H3CCH2CH2、H3CCH、H3CCH2CH2CH2、H3CCH2CH、H3CCHCH2、H3CC2、H3CCH2CH2CH2CH2、H3CCH2CH2CH、H3CCH2CHCH2、H3CCHCH2CH2、H3CCH2C2、H3CC2CH2、H3CCHCH及びH3CCH2CHを含む。C3nシクロアルキルという用語式中、nは4からnまでの整数であるは、単独で、又は別の基と組み合わせて、3~n個のC原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素基を表す。例えば、C37シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。本明細書に使用されるヘテロ原子という用語は炭素以外の原子、例えば、O、N、S及びPを意味すると理解されるべきである。全てのアルキル基又は炭素鎖中で、1個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子:O、S又はNにより置換されていてもよく、Nが置換されていない場合には、それがNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が分岐又は非分岐炭素鎖内で末端炭素原子又は内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に先に記載されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソこれらに限定されないの如き定義をもたらし得る。本明細書に単独で、又は別の基と組み合わせて、使用されるアリールという用語は、6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環基これは更に芳香族、飽和又は不飽和であってもよい第二の5員又は6員炭素環式基に縮合されてもよいを表す。アリールとして、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールという用語はN、O又はSr式中、r0、1又は2から選ばれた1個以上のヘテロ原子を含む単環式又は多環式環系を意味し、そのヘテロ原子の少なくとも一つが芳香族環の一部である。ヘテロアリールという用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。複素環という用語はN、O又はSr式中、r0、1又は2から選ばれた1個以上のヘテロ原子を含む芳香族環を含む飽和又は不飽和単環式又は多環式環系を意味し、そのヘテロ原子のいずれもが芳香族環の一部ではない。複素環という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。本明細書に使用される窒素即ちN及び硫黄即ちSは窒素及び硫黄のあらゆる酸化された形態並びに塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、SC16アルキル基について、特に明記されない限り、これはSC16アルキル及びS2C16アルキルを含むと理解されるべきであり、同様に、SRaはRaがフェニルである場合にフェニルSm式中、mは0、1又は2であると表されてもよい。一般合成方法本発明の化合物は以下に提示される一般方法及び実施例、並びに当業者に知られている方法により調製し得る。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選択し得る。特別な操作が合成実施例の節に提示される。アミド結合形成は当業界で公知の通常のカップリング条件例えば、MBodanszky著ペプチド合成の通例これが参考として本明細書にそのまま含まれるにより、例えば、炭素環式酸及びアミンを13エチルカルボジイミド及び1ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させることにより行なわれてもよい。以下の合成に使用される中間体は市販されており、又は当業者に知られており、もしくは下記の合成実施例に示される方法により容易に調製される。反応進行は通常の方法、例えば、薄層クロマトグラフィー又は高圧液体クロマトグラフィー質量スペクトルにより監視し得る。中間体及び生成物はカラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLC又は再結晶を含む、当業界で知られている方法により精製されてもよい。以下に記載され、また合成実施例の節に記載される方法が式Iの化合物を調製するのに使用し得る。式の初期生成物は更に当業界で知られている方法により変性されて式の付加的な化合物を生成し得る。式Iの化合物はスキーム1に記載されるように調製されてもよい。スキーム1スキーム1に示されたように、当業界で知られている通常のカップリング条件、例えば、EDC、HOBt及びEt3Nの存在下、もしくはTBTU及び2NEtの存在下、又はHATU及びNメチルモルホリンの存在下の反応を使用して、R2NH2を中間体IIこの場合、PGはアミン保護基、例えば、tertブトキシカルボニル基であるとカップリングしてIIIを得る。中間体IIIのアミンを、例えば、PGがtBoc基である場合には酸による処理により脱保護してIVを得る。中間体IVを先に注目されたような通常のカップリング条件下でR1CO2Hとカップリングして式Iの所望の化合物を得る。また、カップリングがスキーム2に示されるように逆の順序で行なわれてもよい。スキーム2先に示されたように、先に注目されたような通常のカップリング条件を使用して、R1CO2HをVこの場合、Rはアルキル基、例えば、メチル又はエチルであるとカップリングしてVIを得る。中間体VIのエステルを、例えば、LiOHの如き塩基による処理により加水分解してカルボン酸VIIを得る。次いでR2NH2とカップリングして式Iの所望の化合物を得る。表I中の化合物の全てを先に、また下記の合成実施例の節に示された方法により調製した。下記の方法の一つを使用して、合成実施例の節中の化合物について報告される保持時間を得た。合成実施例中間体の合成下記の中間体をIlFarmaco197732735748及びJMedChem20034639143929に記載されたように調製する。下記の中間体をWO2008086047に記載されたように調製する。下記の中間体をWO050079791に記載されたように調製する。41Hピラゾールボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、下記の中間体をWO050079791に記載されたように調製する。下記の中間体をGoddardCJ著JHetChem19912811728に記載されたように調製する。5オキソ56ジヒドロ16ナフチリジン2カルボン酸の合成室温のDCM中の16ナフチリジン2カルボン酸メチルエステルの溶液をmCPBAで処理し、2時間撹拌する。その反応混合物をEtOAc及び水で希釈する。有機層を飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄する。有機層をDCMで抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0~100EtOAcヘキサンの勾配で溶離して所望の生成物6オキシ16ナフチリジン2カルボン酸メチルエステルを得る。無水酢酸中の6オキシ16ナフチリジン2カルボン酸メチルエステルの混合物を18時間にわたって130°Cに加熱する。その溶液を100°Cに冷却し、水を添加する。更にその溶液を室温に冷却し、DCM及び飽和NaHCO3で希釈する。層を分離し、水層をDCMで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して所望の生成物5オキソ56ジヒドロ16ナフチリジン2カルボン酸メチルエステルを得る。THFMeOH1NLiOHの溶液中の5オキソ56ジヒドロ16ナフチリジン2カルボン酸メチルエステルの溶液を室温で18時間撹拌する。その溶液を濃縮し、残渣を水中で懸濁させる。その溶液をAcOHで処理し、固体が生成するまで1時間放置する。これを濾過により集めて所望の生成物5オキソ56ジヒドロ16ナフチリジン2カルボン酸を得る。7シアノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸及び7カルバモイルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸の合成THF中の2アミノ4シアノピリジンの溶液にエチルブロモピルベートを添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。明黄色の懸濁液が生成する。濾過し、THFで洗浄した後、その明黄色の固体をEtOHに溶解し、4時間にわたって加熱し、還流する。真空で濃縮して所望の生成物7シアノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルエステルを固体として得る。51のジオキサン水中の7シアノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルエステルの懸濁液に水酸化ナトリウムを添加し、50°Cで一夜撹拌する。固体に濃縮し、ジオキサン中の4MHClで酸性にする。再度濃縮して所望の生成物7シアノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸を得、更に精製しないで使用する。水酸化アンモニウム中の7シアノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸の懸濁液に過酸化水素を添加する。その混合物を室温で2時間撹拌して透明な溶液を生成する。LCMS分析が所望の生成物及び出発物質の不在を示す。白色の固体に濃縮し、水に溶解して透明な溶液を生成し、1MHClで酸性にして固体を得る。これを濾過により集め、乾燥させて所望の生成物7カルバモイルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸を固体として得る。下記の中間体を同様の様式で合成した。6シアノ1Hインドール2カルボン酸及び6カルバモイル1Hインドール2カルボン酸の合成EtOH中の4メチル3ニトロベンゾニトリル及びシュウ酸エチルエステルプロピルエステルの懸濁液をNaOEtで処理する。その混合物を40°Cで一夜撹拌する。その反応を水で停止し、1MHCl溶液で酸性にする。残渣に濃縮し、EtOAcと水の間に分配する。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物32オキソプロピオン酸エチルエステルを37の収率で固体として得る。酢酸及び水中の32オキソプロピオン酸エチルエステルの懸濁液に亜鉛粉末を2時間にわたって少しづつ添加する。室温で3時間撹拌し、次いで濾過して固体を除去する。濾液を10mLの容積に濃縮し、EtOAcで希釈し、再度濾過して不溶性物質を除去する。濾液を濃縮して所望の生成物6シアノ1Hインドール2カルボン酸エチルエステルを固体として得る。ジオキサン水中の6シアノ1Hインドール2カルボン酸エチルエステルの溶液を水酸化リチウム一水和物で処理する。その反応液を室温で一夜撹拌する。その反応液を濃縮し、乾燥させ、残渣を水に溶解して透明な溶液を生成する。1MHCl溶液で酸性にして固体を生成する。濾過により集め、乾燥させて所望の生成物6シアノ1Hインドール2カルボン酸を51の収率で固体として得る。水酸化アンモニウム中の6シアノ1Hインドール2カルボン酸エチルエステルの懸濁液に過酸化水素を添加する。その混合物を室温で2時間撹拌して透明な溶液を生成する。LCMS分析が所望の生成物及び出発物質の不在を示す。固体に濃縮し、水に溶解して溶液を生成し、1MHClで酸性にして固体を得る。濾過により集め、乾燥させて所望の生成物6カルバモイル1Hインドール2カルボン酸エチルエステルを固体として得る。ジオキサン水中の6カルバモイル1Hインドール2カルボン酸エチルエステルの溶液をLiOH一水和物で処理する。その反応液を室温で一夜撹拌する。その反応液を濃縮し、乾燥させ、残渣を水に溶解して溶液を生成する。1MHCl溶液で酸性にして固体を生成する。濾過により集め、乾燥させて所望の生成物6カルバモイル1Hインドール2カルボン酸を70の収率で固体として得る。下記の中間体を同様の様式で合成した。6シアノ1メチル1Hインドール2カルボン酸及び6カルバモイル1メチル1Hインドール2カルボン酸の合成THF中の6シアノ1Hインドール2カルボン酸エチルエステルの溶液を窒素雰囲気下で水素化ナトリウムで処理する。10分間撹拌した後、ヨードメタンを添加し、室温で3時間撹拌する。その反応を飽和NH4Cl溶液で停止し、EtOAcで数回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して固体を得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の6シアノ1メチル1Hインドール2カルボン酸エチルエステルを59の収率で得る。14ジオキサン水中の6シアノ1メチル1Hインドール2カルボン酸エチルエステルの溶液にLiOH一水和物を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解して溶液を生成する。1MHCl溶液で酸性にして白色の懸濁液を生成する。固体を濾過により集め、乾燥させて所望の生成物6シアノ1メチル1Hインドール2カルボン酸を固体として得る。6シアノ1メチル1Hインドール2カルボン酸を水酸化アンモニウムに溶解し、その溶液を過酸化水素で処理する。その反応混合物を室温で2時間撹拌する。真空で濃縮し、残渣を水に溶解し、続いて1MHClで酸性にし、得られる固体を濾過する。所望の生成物6カルバモイル1メチル1Hインドール2カルボン酸を66の収率で固体として集める。下記の中間体を同様の様式で合成した。4安息香酸の合成MeOH中の4安息香酸メチルエステルの撹拌溶液に10MNaOH水溶液を添加し、その反応液を室温で20時間撹拌する。水で希釈し、15°Cに冷却する。5分間にわたって濃HClを12の最終pHまで慎重に滴下して添加して反応停止する。その懸濁液をEtOAcで洗浄する。水層を固体に濃縮し、更に真空でP2O5で乾燥させて全ての水分を除去する。固体をMeOH中ですり砕き、濾過して無機塩を除去し、MeOHで洗浄する。濾液を濃縮し、残渣をEtOAcヘキサン中ですり砕き、濾過し、ヘキサンで洗浄する。固体を10MeOHEtOAc中で懸濁させ、撹拌し、音波処理する。その懸濁液をシリンジ濾過して無機固体を除去し、有機物を固体残渣に濃縮し、この操作を繰り返す。有機残渣をEtOAcヘキサン中ですり砕き、固体を濾過し、乾燥させて所望の生成物4安息香酸を93の収率で固体として得る。下記の中間体を同様の様式で合成した。3アミノメチルNベンズアミドの合成室温の無水DCM中の3ベンジルカルバミン酸tertブチルエステルの溶液にHClを添加し、その反応液を室温で24時間撹拌する。その固体懸濁液をEt2O及びヘキサンで希釈し、20分間にわたって激しく撹拌する。濾過し、Et2O及びヘキサンで洗浄して所望の生成物3アミノメチルNベンズアミド二塩酸塩を固体として得る。2チアゾール5カルボン酸の合成NMP及び2MNa2CO3中の2ブロモチアゾール5カルボン酸、2ピコリン4ボロン酸、及びテトラキスパラジウムの懸濁液にアルゴンを吹き込む。そのシールされたバイアルを100°Cで4時間撹拌する。その反応をNH4Cl水溶液で停止し、真空で濃縮する。残渣を30MeOHDCM中ですり砕き、濾過し、濾液を真空で油に濃縮する。H2Oを添加して沈澱を得る。その固体を濾過し、H2O及びエーテルで洗浄し、乾燥させて不純な生成物を含む残渣を得る。その水性濾液を11のEtOAcnブタノールで抽出し、H2Oで洗浄し、真空で濃縮してより多くの不純な生成物を得る。1HOAcを含む10MeOHDCMで展開して、両方のクロップを分取TLCにより精製する。更に50MeOHDCMで展開する同じ方法により所望のバンドを精製して所望の生成物2チアゾール5カルボン酸を樹脂として得る。MS電子噴霧2215rt051分下記の中間体を同様の様式で合成した。3アミノメチルN6ジメチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドの合成室温のDCM及びMeOH中の36ジメチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルカルバモイルベンジルカルバミン酸tertブチルエステルの溶液にジオキサン中の4MHClを添加し、その反応液を室温で一夜撹拌する。その固体懸濁液をEt2Oで希釈し、次いで濾過し、Et2Oで洗浄して所望の生成物3アミノメチルN6ジメチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド二塩酸塩を固体として得る。3アミノメチルN6モルホリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドの合成36モルホリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルカルバモイルベンジルカルバミン酸tertブチルエステルをDCMに溶解し、TFAを添加する。その混合物を室温で1時間撹拌する。LCM分析が所望の脱保護された物質を示す。濃縮して所望の生成物3アミノメチルN6モルホリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドをフォームとして得る。実施例13ヒドロキシビフェニル4カルボン酸3ベンジルアミドの合成4°Cの濃H2SO4に温度を15°C以下に保って1234テトラヒドロイソキノリンを滴下して添加する。4°Cのその撹拌混合物に内部温度を慎重に10°C以下に保ってNaNO3を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。その反応液を撹拌NH4OHに最終pH8まで慎重に添加する。その混合物をDCMで抽出し、有機相を食塩水で洗浄する。その混合物を乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残渣をEtOHに溶解し、濃HClを添加して明褐色の固体を得、これがMeOH中で結晶化して所望の生成物7ニトロ1234テトラヒドロイソキノリンを得る。乾燥12ジクロロエタン中の7ニトロ1234テトラヒドロイソキノリンの撹拌溶液にホルマリン続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加する。その反応液を室温で24時間にわたって激しく撹拌する。TLCが所望の生成物の生成及び出発物質の不在を示す。その反応液を真空で濃縮し、残渣をEtOAcで希釈する。これを飽和NaHCO3の少しづつの添加及び激しい撹拌で反応停止する激しい発泡の遅延された開始。その水溶液を多量のEtOAcで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、真空で濃縮して褐色の油を得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0~25MeOHDCMの勾配で溶離して油を得る。これが真空で一夜にわたって固体に結晶化して所望の生成物2メチル7ニトロ1234テトラヒドロイソキノリンを固体として得る。95EtOH中の2メチル7ニトロ1234テトラヒドロイソキノリンの撹拌溶液に10PdCを添加し、その反応液を24時間にわたって室温で1気圧で水素化する。TLC分析が所望の生成物及び出発物質の不在を示す。固体を濾過により除去し、EtOHで洗浄し、溶媒を真空で濃縮してガムを得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0~25MeOHDCMの勾配で溶離して油を得る。所望の生成物2メチル1234テトラヒドロイソキノリン7イルアミンが放置すると固体に結晶化する。無水DMF中の3安息香酸、EDCカルボジイミド、及びHOBtの溶液にEt3Nを添加し、その濃厚な懸濁液を室温で1時間撹拌する。これに2メチル1234テトラヒドロイソキノリン7イルアミンをDMF中の溶液として添加し、その溶液を室温で24時間撹拌する。TLC分析が所望の生成物及び出発物質の不在を示す。その反応液をEtOAc中で希釈し、飽和NaHCO3次いで水で洗浄する。水層を多量のEtOAcで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して黄褐色のガムを得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0~25MeOHDCMで溶離して所望の生成物3ベンジルカルバミン酸tertブチルエステルを固体フォームとして得る。室温の無水DCM中の3ベンジルカルバミン酸tertブチルエステルの溶液に14ジオキサン中の4MHClを添加し、その反応液を室温で24時間撹拌する。その固体懸濁液をEt2O及びヘキサンで希釈し、20分間にわたって激しく撹拌し、次いで濾過し、Et2O次いでヘキサンで洗浄して所望の生成物3アミノメチルNベンズアミド二塩酸塩を吸湿性固体として得る。3ヒドロキシビフェニル4カルボン酸を含むバイアルにDMF中のHATU1133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの溶液続いてDMF中の3アミノメチルNベンズアミド二塩酸塩及び4メチルモルホリンの溶液を添加する。その反応液を室温で24時間振とうする。真空で油に濃縮する。残渣をDMSO中の10水に溶解し、分取HPLCにより精製する。画分を濃縮して所望の生成物3ヒドロキシビフェニル4カルボン酸3ベンジルアミドを45の収率で固体として得る。MS電子噴霧4924rt229分下記の化合物を実施例1と同様にして調製した。化合物番号は表1中の番号を表す。化合物3MS電子噴霧4664rt186分化合物5MS電子噴霧5024rt228分化合物7MS電子噴霧5184rt226分化合物9MS電子噴霧5714rt197分化合物11MS電子噴霧5864rt220分化合物13MS電子噴霧4544rt163分化合物15MS電子噴霧4544rt166分化合物17MS電子噴霧4544rt154分化合物19MS電子噴霧4544rt154分化合物21MS電子噴霧4833rt175分化合物23MS電子噴霧4654rt179分化合物25MS電子噴霧4413rt174分化合物27MS電子噴霧4842rt209分化合物29MS電子噴霧4663rt222分化合物31MS電子噴霧4832rt185分化合物33MS電子噴霧4842rt181分化合物35MS電子噴霧5142rt216分化合物37MS電子噴霧4823rt199分化合物39MS電子噴霧4663rt139分化合物41MS電子噴霧5013rt228分化合物43MS電子噴霧5333rt197分化合物45MS電子噴霧5653rt288分化合物47MS電子噴霧5703rt198分化合物49MS電子噴霧4673rt220分化合物51MS電子噴霧4663rt215分化合物53MS電子噴霧4773rt174分化合物55MS電子噴霧4773rt170分化合物57MS電子噴霧5332rt223分化合物59MS電子噴霧5593rt277分化合物61MS電子噴霧4823rt200分化合物63MS電子噴霧4853rt227分化合物65MS電子噴霧4723rt201分化合物67MS電子噴霧5103rt238分化合物69MS電子噴霧4773rt164分化合物71MS電子噴霧4783rt206分化合物73MS電子噴霧4782rt231分化合物75MS電子噴霧4673rt176分化合物77MS電子噴霧5163rt218分化合物79MS電子噴霧5333rt236分化合物81MS電子噴霧4733rt175分化合物83MS電子噴霧4963rt196分化合物85MS電子噴霧4813rt189分化合物87MS電子噴霧4813rt187分化合物89MS電子噴霧4973rt208分化合物91MS電子噴霧4673rt188分化合物93MS電子噴霧4673rt179分化合物95MS電子噴霧4983rt163分化合物97MS電子噴霧5134rt167分化合物99MS電子噴霧4804rt194分化合物101MS電子噴霧5194rt192分化合物103MS電子噴霧4824rt164分化合物105MS電子噴霧4674rt133分化合物107MS電子噴霧4854rt188分化合物109MS電子噴霧5334rt179分化合物111MS電子噴霧5013rt150分化合物113MS電子噴霧4944rt120分化合物115MS電子噴霧4964rt233分化合物117MS電子噴霧4974rt211分化合物119MS電子噴霧4674rt121分化合物121MS電子噴霧5013rt156分化合物123MS電子噴霧5504rt235分化合物125MS電子噴霧4884rt200分化合物127MS電子噴霧4994rt172分化合物129MS電子噴霧4774rt137分化合物131MS電子噴霧4784rt182分化合物133MS電子噴霧4823rt213分化合物135MS電子噴霧4983rt179分化合物137MS電子噴霧4693rt163分化合物139MS電子噴霧4833rt185分化合物141MS電子噴霧4713rt167分化合物143MS電子噴霧5023rt176分化合物145MS電子噴霧4684rt169分化合物147MS電子噴霧4994rt188分化合物149MS電子噴霧4824rt201分化合物151MS電子噴霧4824rt204分化合物153MS電子噴霧4964rt225分化合物155MS電子噴霧4664rt180分化合物157MS電子噴霧4553rt019分化合物159MS電子噴霧4674rt225分化合物161MS電子噴霧5114rt126分化合物163MS電子噴霧4844rt136分化合物165MS電子噴霧4874rt178分化合物167MS電子噴霧5104rt190分化合物169MS電子噴霧4844rt169分化合物171MS電子噴霧4714rt183分化合物175MS電子噴霧4674rt157分化合物177MS電子噴霧4984rt138分化合物179MS電子噴霧4664rt182分化合物181MS電子噴霧4814rt109分化合物183MS電子噴霧4684rt164分化合物185MS電子噴霧5005rt167分化合物187MS電子噴霧5124rt175分化合物189MS電子噴霧4774rt166分化合物191MS電子噴霧5004rt185分化合物193MS電子噴霧5195rt172分化合物195MS電子噴霧4674rt159分化合物197MS電子噴霧4954rt142分化合物199MS電子噴霧4684rt169分化合物203MS電子噴霧4395rt166分化合物205MS電子噴霧5333rt090分化合物207MS電子噴霧5022rt034分化合物150MS電子噴霧62782rt139分化合物174MS電子噴霧55984rt118分化合物152MS電子噴霧56578rt129分化合物170MS電子噴霧54385rt122分化合物172MS電子噴霧54374rt104分化合物176MS電子噴霧54181rt129分化合物148MS電子噴霧54277rt118分実施例25ピリジン3イルチオフェン2カルボン酸3ベンジルアミドの合成DMF中の5ピリジン3イルチオフェン2カルボン酸の溶液にヒューニッヒ塩基及びTBTUを添加し、室温で20分間撹拌する。これに3アミノメチルNベンズアミド二塩酸塩を添加し、その溶液を室温で18時間撹拌する。その溶液を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製して所望の生成物5ピリジン3イルチオフェン2カルボン酸3ベンジルアミドを得る。MS電子噴霧4838rt088分下記の実施例を実施例2と同様にして調製した。化合物60MS電子噴霧5148rt095分化合物70MS電子噴霧4839rt066分化合物68MS電子噴霧4879rt098分化合物72MS電子噴霧5029rt101分化合物64MS電子噴霧4738rt097分化合物122MS電子噴霧4683rt042分化合物18MS電子噴霧4658rt088分化合物16MS電子噴霧48376rt082分化合物52MS電子噴霧46416rt054分化合物54MS電子噴霧48220rt046分化合物80MS電子噴霧46486rt104分化合物86MS電子噴霧48290rt080分化合物84MS電子噴霧49693rt087分化合物92MS電子噴霧47825rt065分化合物94MS電子噴霧47827rt063分化合物96MS電子噴霧49627rt050分化合物102MS電子噴霧49296rt114分化合物118MS電子噴霧49230rt062分化合物66MS電子噴霧47285rt083分化合物88MS電子噴霧47215rt048分化合物124MS電子噴霧48519rt051分化合物116MS電子噴霧4942rt050分化合物114MS電子噴霧4802rt048分化合物112MS電子噴霧4902rt035分化合物110MS電子噴霧4902rt044分化合物154MS電子噴霧5055rt100分化合物156MS電子噴霧5055rt113分化合物158MS電子噴霧5055rt106分化合物98MS電子噴霧50022rt067分化合物100MS電子噴霧50020rt098分実施例35チオフェン2カルボン酸3ベンジルアミドの合成MeOH中の10ピリジンHCl中の5チオフェン2カルボン酸3ベンジルアミドの溶液を一夜にわたって50°Cで加熱する。その反応液を室温に冷却し、濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製する。更に残渣を短いシリカプラグにより精製して基準線の不純物を除去して所望の生成物5チオフェン2カルボン酸3ベンジルアミドを得る。MS電子噴霧4722rt094分下記の実施例を実施例3と同様にして調製した。化合物120MS電子噴霧4792rt041分化合物130MS電子噴霧5072rt038分実施例4イミダゾ12aピリジン27ジカルボン酸7アミド23ベンジルアミドの合成DMF中の7カルバモイルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸を50°Cで10分間撹拌する。DMSOをその不均一混合物に添加し、10分間撹拌して透明な溶液を生成する。TBTU及びEt3Nを添加し、20分間撹拌し、続いて3アミノメチルNベンズアミド二塩酸塩を添加する。その黄色の溶液を50°Cで一夜撹拌する。LCMS分析が所望の生成物を示す。その混合物をMeOHで希釈し、分取HPLCにより精製する。生成物画分を濃縮して所望の生成物イミダゾ12aピリジン27ジカルボン酸7アミド23ベンジルアミドを固体として得る。MS電子噴霧48316rt039分下記の化合物を実施例4と同様にして調製する。化合物48MS電子噴霧46584rt085分実施例54124トリアゾール1イル安息香酸3ベンジルアミドの合成4124トリアゾール1イル安息香酸及びCDIをDMFに溶解し、その混合物を1時間撹拌する。これに3アミノメチルNベンズアミド二塩酸塩及びトリエチルアミンを添加し、その混合物を一夜撹拌する。その混合物を水及びトリフルオロ酢酸で希釈し、分取HPLCにより精製して所望の生成物4124トリアゾール1イル安息香酸3ベンジルアミドを得る。MS電子噴霧4674rt105分下記の実施例を実施例5と同様にして調製した。化合物180MS電子噴霧4684rt103分化合物182MS電子噴霧4714rt103分化合物184MS電子噴霧4694rt102分化合物186MS電子噴霧4667rt090分化合物190MS電子噴霧4677rt113分化合物194MS電子噴霧4844rt110分化合物192MS電子噴霧4684rt107分化合物188MS電子噴霧4677rt093分化合物196MS電子噴霧4557rt094分化合物198MS電子噴霧5317rt098分化合物204MS電子噴霧4557rt102分化合物206MS電子噴霧4657rt114分化合物208MS電子噴霧5347rt111分化合物200MS電子噴霧4807rt094分化合物202MS電子噴霧4847rt108分化合物210MS電子噴霧5157rt127分化合物173MS電子噴霧4848rt106分化合物2MS電子噴霧4731rt033分化合物4MS電子噴霧4841rt044分化合物10MS電子噴霧4749rt049分化合物12MS電子噴霧4749rt049分化合物8MS電子噴霧4892rt047分化合物20MS電子噴霧4731rt051分化合物44MS電子噴霧4952rt053分化合物46MS電子噴霧5553rt058分化合物142MS電子噴霧4841rt039分化合物14MS電子噴霧4912rt049分化合物6MS電子噴霧4731rt049分化合物22MS電子噴霧4911rt044分化合物58MS電子噴霧5033rt048分化合物76MS電子噴霧5052rt048分化合物74MS電子噴霧4742rt034分化合物82MS電子噴霧4882rt058分化合物104MS電子噴霧51730rt052分化合物106MS電子噴霧51229rt044分化合物108MS電子噴霧5192rt055分化合物126MS電子噴霧5182rt035分化合物128MS電子噴霧5082rt043分化合物138MS電子噴霧58433rt123分化合物142MS電子噴霧52405rt115分化合物132MS電子噴霧5018rt115分化合物134MS電子噴霧5018rt095分化合物136MS電子噴霧5012rt107分化合物140MS電子噴霧5201rt102分化合物146MS電子噴霧5616rt112分化合物162MS電子噴霧5445rt113分化合物166MS電子噴霧5445rt083分化合物160MS電子噴霧5545rt091分化合物168MS電子噴霧5755rt102分化合物164MS電子噴霧5615rt100分実施例64シアノ23ジヒドロインドール1カルボン酸3ベンジルアミドの合成ジメチルアセトアミド中の4ブロモ23ジヒドロ1Hインドールの溶液をArの下で脱気する。これにシアン化亜鉛続いてテトラキスパラジウムを添加し、その反応液をシールした管中でアルゴンの下で4時間にわたって100°Cで加熱する。冷却した反応液を飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出する。有機物を水で洗浄し、乾燥させ、次いで真空で濃縮してガムを得る。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5~30EtOAcヘキサンで溶離する。生成物を含む画分を溜め、濃縮し、次いで残渣をEt2O及びヘキサンに溶解する。これを再度固体に濃縮する。ヘキサン中で懸濁させ、濾過し、ヘキサンで洗浄して生成物23ジヒドロ1Hインドール4カルボニトリルを粉末として得る。MS電子噴霧1452rt102分アセトニトリル中の23ジヒドロ1Hインドール4カルボニトリルの溶液にCDI続いて4ジメチルアミノピリジンを添加し、シールしたバイアルを90°Cで4時間撹拌する。その反応液を濃縮し、乾燥させ、DMF中の3アミノメチルNベンズアミド二塩酸塩及びEt3Nの溶液を添加する。シールしたバイアルを90°Cで4時間撹拌する。その反応液を水で希釈し、TFAで反応停止する。これを分取HPLCにより精製する。生成物を含む画分を溜め、濃縮する。残渣をEtOAc中で懸濁させ、ヘキサンで沈澱させる。濾過し、ヘキサンで洗浄して所望の生成物4シアノ23ジヒドロインドール1カルボン酸3ベンジルアミドを固体として得る。MS電子噴霧4671rt122分下記の化合物を実施例6と同様にして調製した。化合物90MS電子噴霧4740rt120分実施例734ベンズアミドメチルNベンズアミドの合成DMF中のtertBOC安息香酸、5メチル4567テトラヒドロ13チアゾロ54Cピリジン2アミン、TBTU及びNNジイソプロピルエチルアミンの溶液を室温で一夜撹拌する。H2Oを添加し、EtOAcで抽出し、H2O、NH4Cl水溶液、及びNa2CO3水溶液で洗浄する。MgSO4及び活性炭を添加し、濾過し、真空で固体に濃縮する。11のエーテル/ヘキサン中ですり砕き、濾過し、同混合物で洗浄する。固体を乾燥させて所望の生成物3ベンジルカルバミン酸tertブチルエステルを90の収率でオレンジ色の固体として得る。MS電子噴霧4040rt114分トリフルオロ酢酸及びDCM中の3ベンジルカルバミン酸tertブチルエステルの溶液をキャップしたフラスコ中で4時間撹拌する。その反応液を真空で濃縮し、トルエン、MeOH、及びDCMで同時蒸発させて所望の生成物3アミノメチルNベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩を92の収率でフォーム状樹脂として得る。MS電子噴霧3036rt073分DMF中の4ヨード安息香酸、3アミノメチルNベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩、TBTU、及びNNジイソプロピルエチルアミンの溶液を室温で一夜撹拌する。H2O及びエーテルをその反応液に添加し、固体にすり砕く。濾過し、H2O及びエーテルで洗浄し、固体を真空で乾燥させて所望の生成物3ベンズアミドを固体として得る。MS電子噴霧5334rt127分DMF中の3ベンズアミド、2ピコリン4ボロン酸、及びテトラキスパラジウムの懸濁液を撹拌し、2MNa2CO3水溶液を添加する。その反応液をキャップしたバイアル中で2時間にわたって100°Cに加熱する。活性炭をその反応液に添加し、ケイソウ土により濾過し、熱MeOHEtOAcで溶離する。濾液をH2Oで洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して油47mgを得る。分取TLCにより精製し、05NH4OHを含む10~50MeOHDCMで展開して半純粋生成物を得る。同方法により再度精製し、1NH4OHを含む75MeOHDCMで展開して純粋な所望の生成物34ベンズアミドメチルNベンズアミドを固体として得る。MS電子噴霧4986rt095分実施例8イミダゾ12aピリジン26ジカルボン酸6アミド23ベンジルアミドの合成DMF中の6カルバモイルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸の溶液に、Et3N及びTBTUを添加し、室温で30分間撹拌する。メチル3アミノメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。LCMSが所望の生成物を示す。その混合物をEtOAcで希釈し、水に注いで固体を生成する。濾過し、クロップ1としてわきに置く。濾液をEtOAcで抽出し、有機物を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して追加の所望の生成物を得る。クロップを合わせ、乾燥させて3アミノメチル安息香酸メチルエステルを固体として得る。51の水ジオキサン中の3アミノメチル安息香酸メチルエステルをLiOHで処理する。その混合物を50°Cで一夜撹拌する。LCMSが所望の生成物を示す。残渣に濃縮し、1MHClで酸性にして固体を生成する。これを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて所望の生成物3アミノメチル安息香酸を固体として得る。DMF中の3アミノメチル安息香酸の溶液にEt3N及びTBTUを添加し、室温で30分間撹拌する。5メチル4567テトラヒドロチアゾロ54cピリジン2イルアミンを添加し、その溶液を室温で一夜撹拌する。LCMSが所望の生成物を示す。その混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物イミダゾ12aピリジン26ジカルボン酸6アミド23ベンジルアミドを固体として得る。MS電子噴霧4907rt061分実施例9N6アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル3アミノメチルベンズアミドの合成DMF中の4123チアジアゾール4イル安息香酸及びCDIの溶液を室温で15時間撹拌する。その透明な溶液に3アミノメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド塩酸塩続いてEt3Nを添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を濃縮し、精製しないで次の工程で使用する。その粗トリフルオロアセトアミドを41のMeOHH2Oに溶解する。炭酸カリウムをその混合物に添加し、50°Cで48時間撹拌する。少量のTFAをその混合物に添加し、分取HPLCにより精製して所望の生成物N6アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル3アミノメチルベンズアミドを48の収率で得る。MS電子噴霧4911rt055分下記の化合物を実施例9と同様にして調製した。化合物30MS電子噴霧4731rt049分化合物24MS電子噴霧4912rt056分化合物34MS電子噴霧4911rt046分化合物32MS電子噴霧4911rt046分化合物36MS電子噴霧4892rt050分化合物28MS電子噴霧4732rt050分化合物38MS電子噴霧4892rt048分化合物42MS電子噴霧4842rt045分化合物40MS電子噴霧4841rt044分生物学的活性の評価分子アッセイ本発明の化合物を下記の二つの分子アッセイの一方又は両方で評価し得る。1ルシフェリンルシフェラーゼアッセイCambrexPKLightATP検出試薬、ルシフェリンルシフェラーゼを使用して残留ATPを定量する均一アッセイ技術を利用してROCKIIキナーゼの活性を測定する。そのアッセイを384ウェル低容積、白色、非結合表面ミクロタイタプレートコーニング中で行なう。そのアッセイ緩衝液は25mMHEPESpH75、10mMMgCl2、50mMKCl、02BSA、001CHAPS、100μMNa3VO4及び05mMDTTである。500μgmLでニートDMSOに溶解された、試験化合物を、アッセイ緩衝液の1DMSO中3μgmlの最終の開始濃度について用量応答のために連続的に希釈した。ROCKIIをアッセイ緩衝液中で15μLの全容積で75nMの最終濃度に希釈する。陽性対照は試験化合物を含まない反応混合物であり、陰性対照ブランクはキナーゼを含まない反応混合物である。キナーゼとともに試験化合物の15分のプレインキュベーション後に、アッセイ緩衝液中のATPとペプチド基質の混合物を夫々750nMATP及び500nMペプチドの最終濃度について夫々のウェルに添加する。28°Cの温度におけるキナーゼ反応の90分のインキュベーション後に、PKLightATP検出試薬前もって室温に温めた10μLを夫々のウェルに添加する。そのアッセイプレートを更に15分間にわたって室温でインキュベートし、次いでルミネセンスモードでAnalystで読み取る。試験化合物の夫々についての用量応答実験を4回反復で行なう。試験化合物のIC50値は用量応答曲線からの陽性対照の50応答に相当する。2IMAPアッセイこのアッセイを、MolecularDevicesからのFAMS6基質ペプチド及びIMAPFPスクリーニングExpressキット検出試薬をIMAPキナーゼ反応緩衝液1mMDTTを含む中で使用して行なう。03mgmLでニートDMSOに溶解された試験化合物を濃度応答のために100DMSO中で1対3に連続希釈する。更にDMSO連続希釈液をキナーゼ反応緩衝液中で3333倍に希釈し、この緩衝液希釈液10μLを1DMSO中の3μgmLの最終トップ濃度についてコーニング黒色96ウェルハーフエリアNBSプレートに移す。キナーゼ反応緩衝液中で希釈された3nMROCKIIのアリコート10μLを1nMキナーゼの最終濃度について夫々のアッセイウェルに添加する。キナーゼ反応緩衝液中で希釈された600nMFAMS6ペプチドと300μMATPの混合物10μLを200nMペプチド及び100μMATPの最終濃度について夫々のウェルに添加する。このキナーゼ反応混合物を室温で60分間インキュベートする。陽性対照は試験化合物を含まない反応混合物であり、陰性対照ブランクはキナーゼを含まない反応混合物である。そのキナーゼ反応を1X結合緩衝液A中で400倍に希釈されたIMAPプログレッシブ結合試薬カタログR728460μLの添加により停止する。室温での30分のインキュベート後に、プレートをAnalystプレートリーダーでEx485nm、Em530nm、及びFL505ダイクロイックミラーを使用して蛍光偏光について読み取る。下記の式を使用して、mPシグナルを対照の値に変換する。POC100÷この場合、シグナルは試験ウェルシグナルであり、BCTRLはプレートのバックグラウンド陰性対照ウェルシグナルの平均であり、かつPCTRLはプレートの陽性対照ウェルシグナルの平均である。濃度応答性化合物について、試験化合物濃度の関数としてのPOCを下記の形態の4パラメーターロジスティック式にフィットする。YA1Dこの場合、A、B、C、及びDはフィットされたパラメーターパラメーターBはゼロPOCに固定されるであり、かつx及びyは夫々独立変数及び従属変数である。IC50を変曲点パラメーター、Cとして測定する。本発明の代表的な化合物を上記アッセイの一方又は両方で活性について試験した。好ましい化合物は1000nM未満のIC50を有し、更に好ましい化合物はこれらのアッセイで100nM未満のIC50を有していた。例として、下記のデータを以下にリストされる化合物について得た。治療上の使用方法本発明に従って、式Iの化合物の新規使用方法が提供される。本明細書に開示された化合物はRhoキナーゼを有効に抑制する。Rhoキナーゼの抑制はRhoキナーゼ活性化と関連する種々の心血管疾患又は症状を予防し、治療するのに魅力的な手段である。こうして、これらの化合物は下記の症状及び疾患を含む、背景技術の節に記載された疾患及び症状の治療に有益である:高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心筋梗塞、心不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全、腎臓疾患及び臓器不全。背景技術の節に開示されたように、本発明の化合物はまた平滑筋反応性亢進又はその他の病態生理学的条件下の活性化Rhoキナーゼと関連する疾患又は症状を治療するのに有益であろう。これらの疾患として、喘息、緑内障、癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄損傷、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。これらの障害は男性で良く特性決定されていたが、またその他の哺乳類で同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物により治療し得る。治療上の使用のために、本発明の化合物はあらゆる通常の様式であらゆる通常の医薬投薬形態の医薬組成物により投与し得る。通常の投薬形態は典型的には選ばれた特別な投薬形態に適した医薬上許される担体を含む。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい様式は経口及び静脈内である。本発明の化合物は単独で投与されてもよく、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解もしくは分散を与え、抑制活性を増大し、補助治療を与える等のアジュバントその他の活性成分を含むと組み合わせて投与されてもよい。一実施態様において、例えば、本発明の多種の化合物が投与し得る。有利には、このような組み合わせ治療薬は低用量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合にこうむる可能な毒性及び不利な副作用を回避する。本発明の化合物は単一医薬組成物へと通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。有利には、これらの化合物はその後に単一投薬形態で一緒に投与されてもよい。或る実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約5、更に好ましくは少なくとも約20wwの式Iの化合物又はその組み合わせを含む。本発明の化合物の最適は変化してもよく、当業者の範囲内にある。また、本発明の化合物及び通常の治療薬又はその他のアジュバントは別々に連続的又は平行に投与されてもよい。別々の投薬が投薬養生法で一層大きい融通性を可能にする。上記したように、本発明の化合物の投薬形態は当業者に知られており、かつ投薬形態に適した医薬上許される担体及びアジュバントを含んでもよい。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースをベースとする物質が挙げられる。好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生可能な粉末、顆粒、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法が知られている例えば、HCAnsel及びNGPopovish著、医薬投薬形態及び薬物送出系、第5編、LeaandFebigerを参照のこと。本発明の化合物についての投薬レベル及び要件は特別な患者に適した利用できる方法及び技術から当業者により選ばれてもよい。或る実施態様において、投薬レベルは70kgの患者について約11000mg投薬の範囲である。1日当り1回の投薬が充分であり得るが、1日当り5回までの投薬が施されてもよい。経口用量について、2000mg日までが必要とされるかもしれない。当業者が認めるように、一層低いか、又は高い用量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特別な投薬及び治療養生法は患者の全般の健康プロフィール、患者の障害の重度及び経過又はそれらの気質、並びに治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。"