"食物効果が減少した制御放出医薬組成物であって、該組成物が活性剤および少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含み、該活性剤の即時放出剤形が対象に経口投与された時に、該活性剤が限られた範囲windowの吸収を有し、かつ、負の食物効果を示す、制御放出医薬組成物。該組成物が持続放出層および即時放出層を含む、請求項1に記載の制御放出医薬組成物。該活性剤が約1:10~約10:1の重量比で該持続放出層および該即時放出層の中に取り込まれている、請求項2に記載の制御放出医薬組成物。食物効果が50未満である、請求項1に記載の制御放出医薬組成物。食物効果が40未満である、請求項4に記載の制御放出医薬組成物。食物効果が30未満である、請求項5に記載の制御放出医薬組成物。持続放出層がi活性剤;b任意に、少なくとも1つの放出調整剤;およびc少なくとも1つの持続放出剤を含む、請求項2に記載の制御放出医薬組成物。該組成物が第二の活性剤をさらに含む、請求項2に記載の制御放出医薬組成物。該活性剤がメトホルミンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項1に記載の制御放出医薬組成物。該第二の活性剤が現在入手可能な血糖降下剤および治験中の血糖降下剤から選択される、請求項8に記載の制御放出医薬組成物。該現在入手可能な血糖降下剤が、限定されるものではないが、スルホニル尿素、ビグアナイド、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオンTZDs、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤DPP-4阻害剤、メグリチナイド、グルカゴン様ペプチド-1類似体GLP-1類似体およびインスリンを含む、請求項10に記載の制御放出医薬組成物。血糖降下剤が、限定されるものではないが、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ムラグリチザールmuraglitizar、ペリグリタザールpeliglitazar、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリンジンmitiglindine、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチドおよびインスリンを含む、請求項10に記載の制御放出医薬組成物。該治験中の血糖降下剤が、限定されるものではないが、IL-1調節因子、ナトリウム-グルコーストランスポーター-2SGLT-2阻害剤、デュアルPPAR調節因子、11β11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼHSD阻害剤、CCR2アンタゴニスト、フルクトース1,6-ビスホスファターゼの選択的阻害剤、免疫調節因子、コルチゾール合成阻害剤、ガストリン放出ペプチドGRP受容体アゴニスト、Gタンパク質共役受容体119GPR119アゴニスト、Toll様受容体-4TLR-4アゴニスト、FXRアンタゴニスト、およびアンチセンス薬剤標的グルカゴン受容体を含む、請求項10に記載の制御放出医薬組成物。治験中の薬剤が、限定されるものではないが、レイン、ジアセレイン、モノアセチルレイン、ベルベリン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、エタボン酸エステル、カナグリフロジン、およびアレグリタザールを含む、請求項13に記載の制御放出医薬組成物。制御放出医薬組成物であって:ai活性剤であって、該活性剤の即時放出製剤が対象に経口投与された時に、該活性剤が限られた範囲windowの吸収を有し、かつ、負の食物効果を示す活性剤;ii任意に、少なくとも1つの放出調整剤;およびiii少なくとも1つの持続放出剤;を含む持続放出層、ならびにb該活性剤および少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含む即時放出層;を含み、該組成物が食物効果の減少を示している、制御放出医薬組成物。該活性剤がメトホルミンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項15に記載の制御放出医薬組成物。該組成物が即時層中に第二の活性剤をさらに含む、請求項15に記載の制御放出医薬組成物。該組成物が持続放出層中に第二の活性剤をさらに含む、請求項15に記載の制御放出医薬組成物。放出調整剤がアルカリ化剤または界面活性剤である、請求項15に記載の制御放出医薬組成物。放出調整剤がリン酸塩である、請求項15に記載の制御放出医薬組成物。持続放出剤が親水性ポリマー、疎水性ポリマー、ワックスおよびその組み合わせからなる群から選択される、請求項15に記載の制御放出医薬組成物。持続放出層が約30~90w/wの該活性剤、0~20w/wの該放出調整剤、および10~50w/wの該持続放出剤を含有する、請求項15に記載の制御放出医薬組成物。持続放出層が50~90w/wの該活性剤、1~20w/wの該放出調整剤および20~50w/wの該持続放出剤を含有する、請求項15に記載の制御放出医薬組成物。食物効果が50未満である、請求項15に記載の制御放出医薬組成物。食物効果が40未満である、請求項15に記載の制御放出医薬組成物。食物効果が30未満である、請求項15に記載の制御放出医薬組成物。食物効果がAUCにおいて50未満である、請求項15に記載の制御放出医薬組成物。食物効果がAUCにおいて40未満である、請求項15に記載の制御放出医薬組成物。食物効果がAUCにおいて30未満である、請求項15に記載の制御放出医薬組成物。持続放出層および即時放出層を含むメトホルミンの制御放出医薬組成物であって、該持続放出層が約50~90w/wのメトホルミンおよび約20~50w/wの持続放出剤を含み、かつ、該組成物が対象に経口投与された時に、該組成物が40未満の食物効果を示す、制御放出医薬組成物。該制御放出医薬組成物が持続放出層および即時放出層を含む、請求項30に記載の制御放出医薬組成物。制御放出組成物の食物効果を減少させる方法であって、該制御放出組成物の活性剤を単位剤形に製剤化するステップを含み、該単位剤形が少なくとも1つの持続層および1つの即時放出層を含む、方法。該活性剤の即時放出剤形が対象に経口投与された時に、該活性剤が限られた範囲windowの吸収を有し、かつ、負の食物効果を示す、請求項32に記載の方法。該活性剤がメトホルミンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項32に記載の方法。メトホルミンについての定常状態に達するために必要な時間を減少させる方法であって、該方法がそれを必要としている対象にメトホルミンの制御放出組成物を投与することを含み、制御放出組成物が同等な用量のフォルタメットFortamet登録商標錠剤の投与と比較してより高いバイオアベイラビリティを有する、方法。制御放出組成物が即時放出層および持続放出層を含む、請求項35に記載の方法。絶食モードfastedmodeにおいてメトホルミンの制御放出剤形のバイオアベイラビリティを改善する方法であって、該方法がメトホルミンを持続放出層および即時放出層を含む剤形dosagefromに製剤化することを含み、メトホルミンが持続放出層および即時放出層の両方に存在している、方法。750~1250mgの塩酸メトホルミンを含有するマトリックス制御放出錠剤の錠剤サイズを減少させる方法であって、a塩酸メトホルミンをアルカリ化剤と混合して混合物を形成すること;b該混合物を制御放出剤と共に顆粒化して持続放出成分を形成すること;およびcステップbから得られた該持続放出成分を圧縮して錠剤にすることを含む、方法。発明の概略1つの実施態様では、本発明は、従来の制御放出組成物と比較して食物効果の減少を示す制御放出医薬組成物であって、該組成物が、薬剤の即時放出剤形が対象に経口投与された時に限られた範囲windowの吸収を有し、かつ、負の食物効果を示す活性剤薬剤と呼ばれてもよいを含む、制御放出医薬組成物を提供する。1つの実施態様では、本発明は、従来の制御放出製剤と比較して食物効果の減少を示す制御放出医薬組成物であって、ai活性剤であって、該活性剤の即時放出製剤が対象に経口投与された時に、該活性剤が限られた範囲windowの吸収を有し、かつ、負の食物効果を示す活性剤;ii任意に、少なくとも1つの放出調整剤;およびiii少なくとも1つの持続放出剤;を含む持続放出層、ならびにb該活性剤および少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含む即時放出層を含む組成物を提供する。1つの実施態様では、活性剤はメトホルミンである。1つの実施態様では、発明された制御放出医薬組成物は第二の治療薬をさらに含む。別の実施態様では、本発明は、メトホルミンの制御放出医薬組成物であって、摂食状態において該制御放出組成物が対象に経口投与された時に、メトホルミンのバイオアベイラビリティが50を超える増加をしない制御放出医薬組成物を提供する。さらに別の実施態様では、本発明は、制御放出組成物の食物効果を減少させる方法であって、該方法が活性剤を単位剤形に製剤化するステップを含み、単位剤形が少なくとも1つの持続層および1つの即時放出層を含む、方法を提供する。さらに別の実施態様では、本発明は、メトホルミンについての定常状態に達するために必要な時間を減少させる方法であって、該方法がそれを必要としている対象にメトホルミンの制御放出組成物を投与することを含み、制御放出組成物が同等な用量のフォルタメットFortamet登録商標塩酸メトホルミン錠剤よりも高いバイオアベイラビリティを有する、方法を提供する。さらに別の実施態様では、本発明は、絶食モードfastedmodeにおいてメトホルミンの制御放出剤形のバイオアベイラビリティを改善する方法であって、該方法がメトホルミンを持続放出層および即時放出層を含む剤形dosagefromに製剤化することを含み、メトホルミンが持続放出層および即時放出層の両方に存在している、方法を提供する。さらに別の実施態様では、本発明は、マトリックス制御放出錠剤を製造する方法であって、a有効成分の酸性塩形態の一部をアルカリ化剤と混合して混合物を形成すること;b該混合物を制御放出剤と共に顆粒化すること;およびcステップbから得られた顆粒剤を圧縮して錠剤にすることを含む方法を提供する。定義本明細書で用いられている用語食物効果は、活性物質のAUC曲線下面積、Cmax最大血漿濃度、および/またはTmax最大濃度到達時間における相対的差異であって、該物質またはその製剤、例えば錠剤またはカプセル剤が、哺乳類、好ましくはヒトに、食物と同時に、または摂食状態において経口投与された場合と、同一の製剤が絶食状態において投与された場合の同一の値と比較した相対的差異を指す。食物効果Fは、F=Y摂食-Y絶食/Y絶食[式中、Y摂食およびY絶食は、それぞれ摂食および絶食状態におけるAUC、CmaxまたはTmaxの測定値である]で計算される。本明細書で用いられている用語食物効果が減少したは、50未満である、好ましくは40未満である、より好ましくは30未満である活性物質の組成物の食物効果を指す。食物効果は、上で定義した式によって計算される。本明細書で用いられている用語正の食物効果は、AUCおよび/またはCmaxが、薬剤が摂食状態において経口投与された場合に、絶食状態において投与された場合よりも高い食物効果を指す。用語負の食物効果は、AUCおよび/またはCmaxが、薬剤が摂食状態において経口投与された場合に、絶食状態において投与された場合よりも低い食物効果を指す。副作用の発生率および/または重症度の減少をもたらす薬物-食物相互作用は、強化された耐容性食物効果と呼ばれる。本明細書で用いられている用語食物と同時にまたは摂食状態における投与は、食事前約30分~食事後約1時間での投与を指す。本明細書で用いられている用語絶食状態における投与は、食事後少なくとも4時間での投与を指す。さらに、絶食状態は、投与後少なくとも2時間の継続した絶食も必要である。本明細書で用いられている用語持続放出および制御放出は、この出願において互換的に用いられており、薬剤の1日1回用量または1日2回用量が持続放出または制御放出形態にて投与された場合に、薬剤の血液例えば、血漿濃度レベルが約4~約24時間の一定期間にわたって治療域にあるが有毒なレベル以下に維持されるような速度での剤形からの薬剤の放出を指す。本明細書で用いられている用語即時放出は、対象に投与後60分以内での剤形からの薬剤の放出を指す。本明細書で用いられている用語限られた範囲windowの吸収は、約75未満、通常約60未満の経口バイオアベイラビリティを指し、通常、薬剤の用量の増加と共に減少し、かつ、ほとんど一定の透過/通過時間限定吸収permeabilitytransittimelimitedabsorptionを有する。本明細書で用いられている用語放出調整剤は、剤形からの薬剤の放出速度を調節するいずれかの賦形剤を指す。発明の詳細な記載1つの実施態様では、本発明は、活性剤を含む制御放出医薬組成物であって、該制御放出組成物が活性剤の従来の制御放出組成物と比較して食物効果の減少を示す、制御放出医薬組成物を提供する。活性剤は一般的に、該活性剤の即時放出製剤が対象に経口投与された時に、限られた範囲windowの吸収を有し、かつ、負の食物効果を示す。組成物の食物効果は、AUC、Cmaxおよび/またはTmax値によって測定されてよい。好ましい実施態様では、活性剤はメトホルミンまたはメトホルミンの医薬的に許容される塩である。驚くべきことに、本発明のメトホルミンの新規な制御放出組成物は、食物効果の減少を示す。具体的には、AUCによって測定される食物効果は、50未満、好ましくは40未満、より好ましくは30未満である。1つの実施態様では、本発明の制御放出医薬組成物は、持続放出層および即時放出層を含む。好ましい実施態様では、本発明は、ai活性剤であって、該活性剤の即時放出製剤が対象に経口投与された時に、該活性剤が限られた範囲windowの吸収を有し、かつ、負の食物効果を示す活性剤;ii任意に、少なくとも1つの放出調整剤;およびiii少なくとも1つの持続放出剤;を含む持続放出層、ならびにb該活性剤および少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤を含む即時放出層、を含む制御放出医薬組成物であって、該制御放出医薬組成物が食物効果の減少を示している、制御放出医薬組成物を提供する。好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、以下の量の成分を有する:本発明の1つの実施態様では、持続放出層および即時放出層における活性剤の比は、約1:10~約10:1、好ましくは約2:8~約8:2、最も好ましくは約3:7~約7:3である。いくつかの実施態様では、本発明の組成物は、二層錠剤の形態であってよい。即時層は、持続放出層の周りを囲んでいてもよく、または持続放出層の上部もしくは下部に位置していてよい。本発明のいくつかの実施態様では、組成物は任意に少なくとも1つの放出調整剤を含有してよい。放出調整剤の例は、限定されるものではないが、アルカリ化剤および界面活性剤を含む。好ましいアルカリ化剤の例は、限定されるものではないが、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、水酸化ナトリウム、酒石酸ナトリウムおよびコハク酸ナトリウムを含む。界面活性剤の例は、限定されるものではないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80を含む。好ましい実施態様では、放出調整剤はリン酸塩である。本発明のいくつかの実施態様では、組成物は任意に少なくとも1つの持続放出剤を含んでよい。持続放出剤の例は、限定されるものではないが、親水性ポリマー、疎水性ポリマーおよびワックス材料を含む。本発明に利用されてよい親水性ポリマーは、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸プロピレングルコール、アルギン酸、ポリビニルアルコール、ポビドン、カルボマー、ペクチン酸カリウム、およびカリウムペクチネートpotassiumpectinateなどを含む。本発明に利用されてよい疎水性ポリマーは、限定されるものではないが、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アンモニオメタクリレートammoniomethyacrylateコポリマーオイドラギットRLまたはオイドラギットRSEudragit登録商標RLまたはEudragit登録商標RS、メタクリル酸methyacrylicacidコポリマーオイドラギットLまたはオイドラギットSEudragit登録商標LまたはEudragit登録商標S、メタクリル酸-アクリル酸エチルエステルコポリマーオイドラギットL100-5Eudragit登録商標L1005、メタクリル酸エステル中性コポリマーオイドラギットNE30DEudragit登録商標NE30D、ジメチルアミノエチルメタクリレート-メタクリル酸エステルコポリマーオイドラギットE100Eudragit登録商標E100、ビニルメチルエーテル/無水マレイン酸コポリマー、それらの塩およびエステルガントレズGantrez登録商標を含む。本発明に利用されてよいワックス材料は、限定されるものではないが、蜜蝋、カルナウバワックス、微結晶ワックス、およびオゾケライト;脂肪アルコール、例えばセトステアリルアルコール、ステアリルアルコール;セチルアルコールおよびミリスチルアルコール;ならびに脂肪酸エステル、例えばグリセリルモノステアレート、グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、ならびに水素化ヒマシ油を含む。好ましい実施態様では、持続放出剤は親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースである。充填剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および可塑剤として機能しうる他の賦形剤も、持続放出層および/または即時放出層中に含まれてよい。1つの実施態様では、本発明の組成物は、持続放出層および/または即時放出層中に0~20w/wの結合剤、0~50w/wの充填剤、0~5w/wの滑沢剤、0~5w/wの崩壊剤または0~20w/wの可塑剤を含有してよい。活性剤がメトホルミンである場合、本発明の組成物中のメトホルミンの総用量は、250~2500mgの塩酸メトホルミン、好ましくは250mg~1500mg、より好ましくは500mg~1000mgに相当してよい。必要であれば、所望の治療効果を達成するために、付加的な活性剤が含まれてよい。例えば、活性剤がメトホルミンである場合、別の血糖降下剤は、メトホルミンと共に即時放出層にwiththeimmediatereleaselayer含まれてよい。II型糖尿病の第一選択の血中グルコース低下治療は、メトホルミンまたはスルホニル尿素の単剤治療であることが知られている。第一選択の治療が不満足な結果となれば、患者は第二選択の併用療法、例えばメトホルミンとスルホニル尿素または他の血糖降下剤に移行しうる。したがって、第二の薬剤は、治療効果を最大にするために発明の製剤に加えられてよい。第二の薬剤は、現在入手可能な血糖降下剤および/または治験中の血糖降下剤から選択されてよい。現在入手可能な血糖降下剤の例は、限定されるものではないが、スルホニル尿素、ビグアナイド、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオンTZDs、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤DPP-4阻害剤、メグリチナイド、グルカゴン様ペプチド-1類似体GLP-1類似体およびインスリンを含む。より具体的には、抗糖尿病剤は、限定されるものではないが、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ムラグリチザールmuraglitizar、ペリグリタザールpeliglitazar、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリンジンmitiglindine、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチドおよびインスリンを含む。治験中の血糖降下剤の例は、限定されるものではないが、IL-1調節因子、ナトリウム-グルコーストランスポーター-2SGLT-2阻害剤、デュアルPPAR調節因子、11β11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼHSD阻害剤、CCR2アンタゴニスト、フルクトース1,6-ビスホスファターゼの選択的阻害剤、免疫調節因子、コルチゾール合成阻害剤、ガストリン放出ペプチドGRP受容体アゴニスト、Gタンパク質共役受容体119GPR119アゴニスト、Toll様受容体-4TLR-4アゴニスト、FXRアンタゴニスト、およびアンチセンス薬剤標的グルカゴン受容体を含む。より具体的には、治験中の薬剤は、限定されるものではないが、レイン、ジアセレイン、モノアセチルレイン、ベルベリン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、エタボン酸エステル、カナグリフロジン、およびアレグリタザールを含む。本発明の組成物は、1日2回または1日1回投与されてよい。いくつかの実施態様では、本発明は、制御放出組成物の食物効果を減少させる方法であって、該制御放出組成物の活性剤を単位剤形に製剤化することを含む方法であり、該単位剤形が少なくとも1つの持続層および1つの即時放出層を含む、方法を提供する。食物効果を減少させる方法は、活性剤の即時放出剤形が対象に経口投与された時に、限られた範囲windowの吸収を有し、かつ、負の食物効果を示す活性剤に特に適している。好ましくは、持続放出層および即時放出層中の活性剤の比は、約1:10~約10:1、より好ましくは約3:7~約7:3である。驚くべきことに、メトホルミンを含んだ本発明の組成物が食物と共に患者に投与された時、絶食状態における患者に経口投与されたメトホルミンの制御放出組成物と比較して、メトホルミンのバイオアベイラビリティが50を超える増加をしなかったことが発見された。この結果は、メトホルミンを含む市販の持続放出組成物、例えばフォルタメットFortamet登録商標、グルコファージXRGlucophage登録商標XRおよびグルメッツァGlumetza登録商標と比較して改善されたものである。驚くべきことに、メトホルミンが持続放出層および即時放出層を含む剤形に製剤化された時、同等な用量の市販の製品、例えばフォルタメットFortamet登録商標、グルコファージXRGlucophage登録商標XRおよびグルメッツァGlumetza登録商標と比較して、絶食モードfastedmodeにおいてメトホルミンのバイオアベイラビリティが改善されることも発見された。それゆえ、1つの実施態様では、本発明は、絶食状態におけるメトホルミンの制御放出剤形のバイオアベイラビリティを改善する方法を提供する。好ましい実施態様では、本発明は、絶食モードfastedmodeにおいて、同等な用量のフォルタメットFortamet登録商標錠剤の投与と比較して、改善されたバイオアベイラビリティを有するメトホルミンmetfominの制御放出組成物を提供する。本発明のメトホルミンの制御放出組成物を投与することは、それを必要としている対象において、定常状態に達するために必要な時間を減少させることを可能にする。それゆえ、1つの実施態様では、本発明は、それを必要としている対象において、メトホルミンについての定常状態に達するために必要な時間を減少させる方法であって、該対象に本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。1つの実施態様では、本発明は、絶食状態にて、それを必要としている対象において、メトホルミンについての定常状態に達するために必要な時間を減少させる方法を提供する。本発明の制御放出組成物は、薬剤組成物を製造する当業者によく知られている通常の方法によって製造することができる。しかしながら、制御放出組成物がより高用量の有効成分を含有する場合、伝統的な製造工程は適用可能ではないかもしれない。例えば、伝統的な製造工程は、750mgを超える有効成分を含有するマトリックス制御放出錠剤を製造するのに適していない。マトリックス制御放出錠剤tableは、通常、総重量の少なくとも10重量の制御放出剤が必要である。高用量の有効成分、制御放出剤および他の賦形剤の組み合わせは、より高い総重量の錠剤をもたらす。伝統的な方法によって圧縮された場合、錠剤サイズは大きくなりすぎ、嚥下するのに適していない可能性がある。驚くべきことに、本発明は、マトリックス制御放出錠剤の錠剤サイズの減少をもたらした。好ましい実施態様では、本発明の方法は、以下のステップ:a有効成分の酸性塩形態をアルカリ化剤と混合して混合物を形成すること;b該混合物を制御放出剤と共に顆粒化すること;およびcステップbから得られた顆粒剤を錠剤に圧縮することを含む。本発明の錠剤サイズを減少させる方法は、750mgを超える有効成分を含む制御放出錠剤に特に適している。アルカリ化剤を有効成分の酸性塩形態と混合することによって、制御放出剤の必要量を減少させうる一方で、依然として所望の制御放出結果を達成することができる。したがって、制御放出錠剤のサイズは減少する。好ましい実施態様では、該方法は、約750~1250mgの塩酸メトホルミンを含む制御放出錠剤に適している。以下の実施例は、単に説明目的のために提供されているのであって、本発明を限定することは決して意図していない。実施例1A.制御放出組成物の製造1000mgの塩酸メトホルミンを含有する制御放出錠剤は、以下のように製造した:HPMCK100LVCRを結合剤溶液として精製水に溶解した。塩酸メトホルミン、Na2HPO4および部分的HPMCK100MCR内を混合し、30メッシュスクリーンに通した。結合剤溶液を使用するのを控えるsparingwithことによって、混合粉末を高せん断ミキサー内で湿式造粒した。乾燥による減量が3以下になるまで顆粒剤を流動層造粒装置内にて70°Cで乾燥した。乾燥した顆粒剤を20メッシュスクリーンを備えたコミルComilに通した。HPMCK100MCR外を30メッシュスクリーンに通し、V-ブレンダーによって乾燥した顆粒剤と混合した。ステアリン酸マグネシウムを30メッシュスクリーンに通し、混合物と混合した。クルーセルEFKlucel登録商標EFを結合剤溶液として精製水に溶解した。塩酸メトホルミンと微結晶セルロースを混合し、30メッシュスクリーンに通した。結合剤溶液を使用するのを控えるsparingwithことによって、混合粉末を高せん断ミキサー内で湿式造粒した。乾燥による減量が3以下になるまで顆粒剤を流動層造粒装置内にて70°Cで乾燥した。乾燥した顆粒剤を20メッシュスクリーンを備えたコミルComilに通した。アクジゾルAcDiSolを30メッシュスクリーンに通し、V-ブレンダーによって乾燥した顆粒剤と混合した。ステアリン酸マグネシウムを30メッシュスクリーンに通し、混合物と混合した。c圧縮持続放出および即時放出混合物を圧縮し、カプセル型錠剤を形成した。本発明のカプセル型錠剤tableのサイズは、21.5mmx12.0mmである。厚さは8.25mmである。フォルタメットFortamet登録商標1000mgの形状は円形である。その直径は8.73mmであり、厚さは12.98mmである。フォルタメットFortamet登録商標と比較した場合、本発明の錠剤tableのサイズおよび形状は、嚥下するのにより適している。B.溶解試験900mlの人工胃液0.1HCl中、USPII型装置USPtypeIIapparatus内にて50rpmで、錠剤を試験した。結果は以下のようになった:C.バイオアベイラビリティ研究研究デザイン健常な対象において本発明の塩酸メトホルミン1000mg制御放出錠剤とフォルタメットFortamet登録商標を比較するクロスオーバーバイオアベイラビリティ研究。血液サンプルスケジュールヘパリン化チューブを用いた試験薬剤および参考薬剤についての前用量Predose0h、ならびに1、2、3、4、5、6、8、10、12および14時間後用量postdose。"