"治療または予防の必要な被験体において、病的心肥大、心臓リモデリング、心筋梗塞、または心不全を治療または予防する方法であって、前記被験体にmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤を投与することを含む、方法。前記阻害剤の投与後、前記被験体の心臓細胞でmiR-378および/またはmiR-378の発現または活性が低減される、請求項1に記載の方法。miR-378および/またはmiR-378の前記阻害剤がアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項1に記載の方法。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、miR-378および/またはmiR-378の成熟配列に少なくとも部分的には相補的な配列を含む、請求項3に記載の方法。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2に少なくとも部分的に相補的な配列を含む、請求項4に記載の方法。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも1つの糖修飾および/または骨格修飾を含む、請求項4に記載の方法。前記糖修飾がロックド核酸である、請求項6に記載の方法。前記骨格修飾がホスホロチオエート結合である、請求項6に記載の方法。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが約7~約18ヌクレオチド長である、請求項4に記載の方法。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、および配列番号22からなる群から選択される配列を有する、請求項4に記載の方法。前記被験体がヒトである、請求項1に記載の方法。前記阻害剤が、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、もしくは静脈内投与経路により、または心臓組織中への直接注射により、前記被験体に投与される、請求項1に記載の方法。治療または予防の必要な被験体の代謝障害を治療または予防する方法であって、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤を前記被験体に投与することを含み、投与後、前記被験体の細胞でmiR-378および/またはmiR-378の発現または活性が低減される、方法。前記代謝障害が、メタボリック症候群、肥満症、糖尿病、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性、アテローム硬化症、脂質蓄積障害、糖原病、中鎖アシル-補酵素Aデヒドロゲナーゼ欠損、または異常なグルコース取込みおよび/もしくは利用である、請求項13に記載の方法。前記脂質蓄積障害が、ニーマンピック病、ゴーシェ病、ファーバー病、ファブリ病、ウォルマン病、およびコレステリルエステル蓄積症からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。前記miR-378および/またはmiR-378の阻害剤がアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項13に記載の方法。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、miR-378および/またはmiR-378の成熟配列に少なくとも部分的に相補的な配列を含む、請求項16に記載の方法。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2に少なくとも部分的に相補的な配列を含む、請求項17に記載の方法。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも1つの糖修飾および/または骨格修飾を含む、請求項17に記載の方法。前記糖修飾がロックド核酸である、請求項19に記載の方法。前記骨格修飾がホスホロチオエート結合である、請求項19に記載の方法。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが約7~約18ヌクレオチド長である、請求項17に記載の方法。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、および配列番号22からなる群から選択される配列を有する、請求項17に記載の方法。前記被験体がヒトである、請求項13に記載の方法。前記阻害剤が、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、または静脈内投与経路により前記被験体に投与される、請求項13に記載の方法。細胞の脂肪酸代謝を調節する方法であって、前記細胞をmiR-378および/またはmiR-378の発現または活性のモジュレーターに接触させることを含む、方法。前記モジュレーターがmiR-378および/またはmiR-378の発現または活性の阻害剤である、請求項26に記載の方法。脂肪酸代謝が、前記miR-378および/またはmiR-378阻害剤との接触後の細胞において、前記阻害剤に暴露されなかった細胞と比較して、増大する、請求項27に記載の方法。前記miR-378および/またはmiR-378の阻害剤がアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項27に記載の方法。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、miR-378および/またはmiR-378の成熟配列に少なくとも部分的に相補的な配列を含む、請求項29に記載の方法。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも1つの糖修飾および/または骨格修飾を含む、請求項30に記載の方法。前記糖修飾がロックド核酸である、請求項31に記載の方法。前記骨格修飾がホスホロチオエート結合である、請求項31に記載の方法。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが約7~約18ヌクレオチド長である、請求項30に記載の方法。前記モジュレーターがmiR-378および/またはmiR-378の発現または活性のアゴニストである、請求項26に記載の方法。脂肪酸代謝が、前記miR-378および/またはmiR-378アゴニストとの接触後の細胞において、前記アゴニストに暴露されなかった細胞と比較して、増大する、請求項35に記載の方法。前記アゴニストがmiR-378および/またはmiR-378の成熟配列を含むポリヌクレオチドである、請求項35に記載の方法。前記細胞が、心筋細胞、骨格筋細胞、前脂肪細胞、または脂肪細胞である、請求項26に記載の方法。前記細胞がinvitroまたはinvivoである、請求項26に記載の方法。miR-378および/またはmiR-378の阻害剤と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。miR-378および/またはmiR-378の前記阻害剤がアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項40に記載の組成物。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、miR-378および/またはmiR-378の成熟配列に少なくとも部分的に相補的な配列を含む、請求項41に記載の組成物。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号1または配列番号2に少なくとも部分的に相補的な配列を含む、請求項42に記載の組成物。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが少なくとも1つの糖修飾および/または骨格修飾を含む、請求項42に記載の組成物。前記糖修飾がロックド核酸である、請求項44に記載の組成物。前記骨格修飾がホスホロチオエート結合である、請求項44に記載の組成物。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは約7~約18ヌクレオチド長である、請求項42に記載の組成物。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、および配列番号22からなる群から選択される配列を有する、請求項42に記載の組成物。発明の概要本発明は、部分的には、miR-378の発現が、圧負荷後、心臓組織でダウンレギュレートされ、かつ心臓特異的なmiR-378の過剰発現が、ストレスにより誘導される心肥大応答を悪化させるという発見に基づく。骨格筋中でのmiR-378/miR-378の過剰発現は、脂肪細胞肥大およびおそらく脂肪細胞過形成に基づいて精巣上体脂肪パッドの質量増加から生じる体重増加を生じる。かくして、本発明者らは、驚くべきことに、iR-378/miR-378が、心臓組織および脂肪組織を含めて、さまざまな組織で代謝過程を調節することを見いだした。したがって、本発明は、処置の必要な被験体の細胞内でmiR-378および/またはmiR-378の発現または活性を変調することにより、肥満症や糖尿病などの心血管疾患および他の代謝障害を治療または予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、被験体にmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤を投与することを含む、治療または予防の必要な被験体において、病的心肥大、心臓リモデリング、心筋梗塞、または心不全を治療または予防する方法を提供する。特定の実施形態では、miR-378および/またはmiR-378の発現または活性は、投与後、被験体の心臓細胞で低減される。他の実施形態では、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤の投与後、酸化代謝から解糖代謝へのストレス誘導代謝シフトは、被験体の心臓細胞中で防止または低減される。本発明はまた、治療または予防の必要な被験体において代謝障害を治療または予防する方法を含む。一実施形態では、この方法は、投与後、被験体の細胞内でmiR-378および/またはmiR-378の発現または活性が低減される形で、被験体にmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤を投与することを含む。治療対象の代謝障害としては、メタボリック症候群、肥満症、糖尿病、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性、アテローム硬化症、脂質蓄積障害、糖原病、中鎖アシル-補酵素Aデヒドロゲナーゼ欠損、脂質酸化、または異常グルコース取込みおよび/もしくは利用が含まれ得る。これらの代謝障害から生じる続発性の疾患または病態もまた、本発明に係る方法で予防または治療することが可能である。たとえば、一実施形態では、本発明は、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤を投与することにより、睡眠時無呼吸、癌、骨関節炎などの肥満症から生じる続発性の疾患または障害を予防または治療する方法を提供する。本発明に係る方法に使用するのに好適なmiR-378およびmiR-378の阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドでありうる。一実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、miR-378またはmiR-378の成熟配列に少なくとも部分的には相補的な配列を含む特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ロックド核酸、二環式ヌクレオシド、ホスホノホルメート、2’O-アルキル修飾、ホスホロチオエート結合などの1つ以上の糖修飾または骨格修飾を含む。他の実施形態、miR-378またはmiR-378の阻害剤は、約7~約18ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドである。他の実施形態では、本発明は、細胞をmiR-378および/またはmiR-378の発現または活性のモジュレーターに接触させることを含む、細胞内で脂肪酸代謝を調節する方法を提供する。モジュレーターは、miR-378および/またはmiR-378の発現または活性の阻害剤またはアゴニストであり得る。特定の実施形態では、脂肪酸代謝は、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤との接触後、阻害剤に暴露されなかった細胞と比較して、細胞内で増大される。他の実施形態では、脂肪酸代謝は、アゴニストに暴露されなかった細胞と比較して、miR-378および/またはmiR-378のアゴニストとの接触後、細胞内で低減される。細胞は、invitroまたはinvivoであり得る。いくつかの実施形態では、細胞は、心筋細胞、骨格筋細胞、前脂肪細胞、脂肪細胞、肝細胞、または膵細胞である。本発明はまた、心臓代謝を調節する方法を含む。一実施形態では、この方法は、心筋細胞をmiR-378および/またはmiR-378の発現または活性のモジュレーターに接触させることを含む。心筋細胞は、invitroまたはinvivoであり得る。他の実施形態では、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤との接触後、心筋細胞内で炭水化物代謝が低減される。さらに他の実施形態では、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤との接触後、心筋細胞内で脂肪酸代謝が増大される。本発明は、本明細書で説明したmiR-378およびmiR-378の阻害剤およびアゴニストと、薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物を包含する。一実施形態では、医薬組成物は、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤と、薬学的に許容可能な担体と、を含み、阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも1種の糖および/または骨格修飾を含む。他の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約7~約18ヌクレオチド長である。発明の詳細な説明心臓への慢性および急性のストレスの結果として、肥大、繊維化、筋細胞アポトーシスを伴った病理学的リモデリング応答を生じ、そして心力不全および不整脈による最終的な死に至る。古典的な薬理学的治療戦略たとえば、β-ブロッカーおよびACE阻害剤は心不全患者の生存を延長し得るが、これらの療法は、最終的には、疾患の進行の予防に効果的でないので、新しい機序的洞察および治療手段の必要性が高い。心不全は、推定570万人のアメリカ人が罹患している進行性長期疾患であり、関連医療費が増大しているLloydJoneseialCirculationVol11921181。miRNAは、心臓の肥大およびリモデリングに重要な分子成分として最近登場したので、心疾患の予防および治療に有望な標的になっている。それぞれのmiRNAは、多くの場合、関連する機能を有する多数の標的遺伝子の発現を調節するので、単一のmiRNAの発現を変調すれば、原理的には、全遺伝子ネットワークに影響を及ぼし、それにより、複合疾患表現型を改変することが可能である。本発明は、部分的には、心臓、骨格筋、および褐色脂肪の高ミトコンドリア組織で高度に発現されるかつ種々の心疾患状態で調節されるmiRNAの発見に基づく。特定的には、本発明者らは、驚くべきことに、miR-378およびそれに対応する副次的配列miR-378が、広範な代謝のレギュレーターであることを見いだした。miR-378は、心臓代謝の調節を介してストレス誘導心肥大応答の役割を果たし、骨格筋中でグルコース利用および脂肪酸代謝に関与する。したがって、本発明は、被験体の細胞内でmiR-378および/またはmiR-378の発現または活性を阻害することにより、被験体で種々の心臓障害および代謝障害を予防または治療する方法を提供する。本明細書で用いられる場合、被験体または患者という用語は、ヒトおよび他の霊長動物たとえば、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル類、家畜たとえば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、およびウマ、家畜哺乳動物たとえば、イヌおよびネコ、実験動物たとえば、マウス、ラット、モルモットなどの齧歯動物、ならびにトリたとえば、家禽、野鳥、および猟鳥、たとえば、ニワトリ、シチメンチョウおよび他のジュンケイ類のトリ、アヒル、ガチョウなどを含めてただし、これらに限定されるものではない、任意の脊椎動物を意味する。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。他の実施形態では、被験体はヒトである。miR-378は、ネズミ18番染色体上のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター1-βPPARGC1β遺伝子の最初のイントロン内にコードされている。ヒトでは、miR-378旧名miR-422bは、5番染色体上のPPARGC1β遺伝子の第1のイントロンから発現される。miR-378のpre-miRNA配列は、成熟配列およびスターすなわち副次的配列にプロセシングされる。スター配列は、ステムループ構造の他のアームからプロセシングされる。マウスおよびヒトのmiR-378のpre-miRNA配列たとえば、ステムループ配列、成熟配列、およびスター配列を以下に与える。ヒト成熟miR-378配列番号15’-ACUGGACUUGGAGUCAGAAGG-3’ヒトmiR-378配列番号25’-CUCCUGACUCCAGGUCCUGUGU-3’ヒトpre-miR-378配列番号35’-AGGGCUCCUGACUCCAGGUCCUGUGUGUUACCUAGAAAUAGCACUGGACUUGGAGUCAGAAGGCCU-3’マウス成熟miR-378配列番号45’-ACUGGACUUGGAGUCAGAAGG-3’マウスmiR-378配列番号55’-CUCCUGACUCCAGGUCCUGUGU-3’マウスpre-miR-378配列番号65’-AGGGCUCCUGACUCCAGGUCCUGUGUGUUACCUCGAAAUAGCACUGGACUUGGAGUCAGAAGGCCU-3’本明細書に開示されたリボ核酸配列はすべて、配列中のウリジン塩基の代わりにチミジン塩基を用いることによりデオキシリボ核酸配列に変換可能であるものとみなされる。同様に、本明細書に開示されたデオキシリボ核酸配列はすべて、配列中のチミジン塩基の代わりにウリジン塩基を用いることによりリボ核酸配列に変換可能である。デオキシリボ核酸配列、リボ核酸配列、および本明細書に開示されたすべて配列のデオキシリボヌクレオチドとリボヌクレオチドとの混合物を含有する配列はすべて、本発明に含まれる。一実施形態では、本発明は、被験体にmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤を投与することを含む、治療または予防の必要な被験体において、病的心肥大、心臓リモデリング、心筋梗塞、または心不全を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、miR-378および/またはmiR-378の発現または活性は、阻害剤の投与後、被験体の心臓細胞で低減される。心臓細胞は、本明細書で用いられる場合、心筋細胞、心繊維芽細胞、および心内皮細胞を含む。特定の一実施形態では、miR-378および/またはmiR-378の発現または活性は、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤の投与後、被験体の心筋細胞で低減されている。他の実施形態では、処置の必要な被験体は、病的心肥大、心臓リモデリング、心不全、または心筋梗塞を発症するリスクがあり得る。そのような被験体は、長期持続性コントロール不良高血圧、肺動脈高血圧、非根治弁膜疾患、慢性狭心症、亜急性心筋梗塞、心疾患先天的素因、または病的肥大を含めてただし、これらに限定されるものではない、1つ以上リスク因子を呈し得る。リスクのある被験体は、心肥大遺伝的素因を有すると診断され得るか、または心肥大の家族歴を有すると診断され得る。いくつかの実施形態では、リスクのある被験体は、肥満症、II型糖尿病、高脂血症またはメタボリック症候群と診断され得る。好ましくは、被験体へのmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤の投与は、被験体で、心肥大、心不全、もしくは心筋梗塞、または遅れて心肥大から心不全まで移行の1つ以上の症状の改善をもたらす。1つ以上の改善される症状は、たとえば、運動能力増加、心駆出量増加、左室拡張末期圧低下、肺毛細血管楔入圧低下、心拍出量増加、心係数増加、肺動脈圧低下、左室の収縮末期および拡張末期の大きさの減少、心臓繊維化減少、心筋中のコラーゲン堆積減少、左右室壁ストレス減少、壁張力低下、生活の質の向上、および疾患関連の罹患率または死亡率の低下であり得る。本発明はまた、治療または予防の必要な被験体において代謝障害を治療または予防する方法を含む。一実施形態では、この方法は、投与後、被験体の細胞内でmiR-378および/またはmiR-378の発現または活性が低減される形で、被験体にmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤を投与することを含む。本発明に係る方法で治療可能な代謝障害としては、メタボリック症候群、肥満症、糖尿病、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性、アテローム硬化症、脂質蓄積障害たとえば、ニーマンピック病、ゴーシェ病、ファーバー病、ファブリ病、ウォルマン病、もしくはコレステリルエステル沈着症、多嚢胞性卵巣症候群PCOS、または異常なグルコース取込みおよび/もしくは利用が含まれるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、代謝障害は糖原病GSDである。たとえば、本発明に係る方法は、被験体にmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤を投与することにより、治療または予防の必要な被験体においていずれかの型のGSDたとえば、0型GSDおよびI型GSD~XIII型GSDを治療または予防することを提供する。GSDとしては、フォンギルケ病、ポンペ病、コーリ病または、フォーブズ病、アンダーセン病、マックアードル病、エルス病、垂井病、ファンコニービッケル症候群、および赤血球アルドラーゼ欠損症が含まれるが、これらに限定されるものではない。他の実施形態では、代謝障害は、中鎖アシル-補酵素AデヒドロゲナーゼMCAD欠損症である。MCAD欠損症を有する者は、致命的であり得る脂肪酸酸化障害を呈する。本発明の一実施形態では、脂肪酸代謝は、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤の投与後、MCAD欠損症を有する被験体で増大される。本発明はまた、処置の必要な被験体にmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤を投与することにより、糖尿病や肥満症などの代謝障害から生じる続発性の疾患または病態を予防または治療する方法を包含する。たとえば、一実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体にmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤を投与することを含む、睡眠時無呼吸を予防または治療する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体にmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤を投与することにより、癌を予防または治療する方法を提供する。さらに他の実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体にmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤を投与することにより、骨関節炎を予防または治療する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、被験体にmiR-378および/またはmiR-378の活性または発現の阻害剤を投与することを含む、必要な被験体でグルコース取込みおよび/または利用を増大させる方法を包含する。いくつかの実施形態では、被験体は、インスリン抵抗性または糖尿病と診断される。一実施形態では、被験体の血糖値は、阻害剤の投与前の被験体の血糖値と比較して、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤の投与後、低減される。他の実施形態では、被験体の血糖値は、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤の投与後、経口耐グルコース能検査により測定される正常レベル内に低減される。たとえば、特定の実施形態では、被験体の空腹時血中グルコースレベルは、約110mg/dl未満である。他の実施形態では、グルコース摂取の2時間後の被験体の血糖値は、約140mg/dl未満である。本発明はまた、細胞内で脂肪酸代謝を調節する方法を提供する。一実施形態では、この方法は、miR-378および/またはmiR-378の発現または活性のモジュレーターに細胞を接触させることを含む。本明細書で用いられる場合、モジュレーターとは、miR-378および/またはmiR-378の発現または活性を調節する分子のことである。モジュレーターは、miR-378および/またはmiR-378の機能のアゴニストであり得るかすなわち、miR-378またはmiR-378の活性または発現を促進する、またはmiR-378および/またはmiR-378の機能の阻害剤であり得るすなわち、miR-378またはmiR-378の活性または発現を低減する。モジュレーターは、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、または小分子を含み得る。miR-378および/またはmiR-378の発現または活性のモジュレーターは、本明細書で説明したmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤およびアゴニストを含む。特定の実施形態では、モジュレーターは、miR-378および/またはmiR-378の発現または活性の阻害剤であり、脂肪酸代謝は、阻害剤に暴露されていない細胞と比較して、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤との接触後、細胞内で増大される。他の実施形態では、モジュレーターは、miR-378および/またはmiR-378の発現または活性のアゴニストであり、脂肪酸代謝は、アゴニストに暴露されていない細胞と比較して、miR-378および/またはmiR-378アゴニストとの接触後、細胞内で低減される。細胞は、invitroまたはinvivoであり得る。いくつかの実施形態では、細胞は、心筋細胞、骨格筋細胞、前脂肪細胞、脂肪細胞、肝細胞または膵細胞であるが、これらに限定されるものではない。特定の一実施形態では、細胞は心筋細胞である。したがって、本発明はまた、心筋細胞をmiR-378および/またはmiR-378の発現または活性のモジュレーターに接触させることにより、心臓代謝を調節する方法を包含する。一実施形態では、心筋細胞をmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤に接触させると、ストレッサーにより誘導される酸化代謝から解糖代謝への代謝シフトが予防または低減される。他の実施形態では、心筋細胞をmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤に接触させると、心筋細胞内で炭水化物代謝が低減される。さらに他の実施形態では、心筋細胞をmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤に接触させると、心筋細胞内で脂肪酸代謝が増大される。心筋細胞は、invitroまたはinvivoであり得る。他の態様では、本発明は、細胞をmiR-378および/またはmiR-378の発現または活性のモジュレーターに接触させることにより、細胞内でミトコンドリア機能不全を調節する方法を包含する。一実施形態では、細胞をmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤に接触させると、未処理細胞と比較して、細胞内でミトコンドリア生合成が増大される。他の実施形態では、細胞をmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤に接触させると、未処理細胞と比較して、細胞内でミトコンドリア脂肪酸酸化が促進される。さらに他の実施形態では、細胞をmiR-378および/またはmiR-378のアゴニストに接触させること、未処理細胞と比較して、細胞内で脂質生成が促進される。さらに他の実施形態では、細胞をmiR-378および/またはmiR-378のアゴニストに接触させると、未処理細胞と比較して、細胞内でグルコース代謝が促進される。細胞は、invitroまたはinvivoであり得る。特定の実施形態では、細胞は、心筋細胞、骨格筋細胞、前脂肪細胞、脂肪細胞、肝細胞、または膵細胞であるが、これらに限定されるものではない。本発明はまた、解糖代謝または脂肪酸代謝の欠損に関連する障害または疾患を予防するまたは治療する方法を提供する。一実施形態では、たとえば、本発明は、被験体にmiR-378および/またはmiR-378のアゴニストを投与することにより、治療または予防の必要な被験体において低血糖症または高インスリン症を予防または治療する方法を提供する。低血糖症または高インスリン症を発症するリスクのある被験体としては、インスリンまたは特定の糖尿病薬たとえば、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド、またはトルブタミドが過量投与された糖尿病患者、インスリン分泌腫瘍インスリノーマを有する被験体、肝疾患または高インスリン症を引き起こす遺伝的病態と診断された患者が含まれる。miR-378および/またはmiR-378のアゴニストで治療または予防可能な他の障害または病態は、患者が正常体重を維持するのが困難であるか、または意図しない体重減少を経験するものである。たとえば、一実施形態では、本発明は、被験体にmiR-378および/またはmiR-378のアゴニストを投与することにより、治療または予防の必要な被験体において甲状腺機能亢進グレーブス病を治療または予防する方法を包含する。いくつかの実施形態では、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、リボヌクレオチドもしくはデオキシリボヌクレオチドまたはそれらの組合せを含み得る。好ましくは、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの化学修飾たとえば、糖または骨格修飾を有する。たとえば、好適なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、BSNを含有するオリゴヌクレオチドとその相補的マイクロRNA標的鎖との間で形成される複合体に増強された熱安定性を付与する1つ以上のコンフォメーション拘束型または二環式の糖ヌクレオシド修飾BSNを含み得る。たとえば、一実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも1つのロックド核酸を含有する。ロックド核酸LNAは、リボース糖部分がロックドコンフォメーションをとる2’-O,4’-C-メチレンリボヌクレオシド構造Aを含有する。他の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの2’,4’-C-架橋2’デオキシリボヌクレオシドcDNA、構造Bを含有する。たとえば、米国特許第6,403,566号およびWangelalBioorganicandMedicinalChemistryLettersVol911471150その両方ともその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとするを参照されたい。さらに他の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、構造Cで示される構造を有する少なくとも1つの修飾ヌクレオシドを含有する。miR-378をターゲッティングするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、BSNLNA、cDNAなどまたは他の修飾ヌクレオチド、リボヌクレオチド、もしくはデオキシリボヌクレオチドの組合せを含有することが可能である。他の選択肢として、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、糖-リン酸骨格ではなくペプチド系骨格を含有するペプチド核酸PNAを含み得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドへの他の修飾糖またはホスホジエステル修飾も利用可能であると考えられる。たとえば、アンチセンスオリゴヌクレオチド含有し得る他の化学修飾としては、糖修飾、たとえば、2’-O-アルキルたとえば、2’-O-メチル、2’-O-メトキシエチル、2’-フルオロ、および4’チオ修飾、ならびに骨格修飾、たとえば、1つ以上のホスホロチオエート、モルホリノまたはホスホノカルボキシレート結合たとえば、米国特許第6,693,187号明および同第7,067,641号それらの全体が参照により本明細書に組み入れられるものとするを参照されたいが含まれるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドターゲッティングmiR-378またはmiR-378は、2’O-メチル糖修飾を各塩基に含有し、ホスホロチオエート結合により結合される。アンチセンスオリゴヌクレオチド、特定的には、より短い長さたとえば15ヌクレオチド未満のものは、1つ以上の親和性促進修飾、たとえば、LNA、二環式ヌクレオシド、ホスホノホルメート、2’O-アルキル修飾などを含み得るが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、好適なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’末端および3’末端の両方に2’-O-メトキシエチル修飾リボヌクレオチドを含有し、その中心に少なくとも10デオキシリボヌクレオチドを有する2’-O-メトキシエチルギャップマーである。これらのギャップマーは、RNA標的のRNアーゼ非依存的分解機構を開始可能である。安定性を向上させかつ有効性を改善するアンチセンスオリゴヌクレオチドの他の修飾、たとえば、米国特許第6,838,283号その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとするに記載のものは、当技術分野で公知であり、本発明に係る方法で使用するのに好適である。たとえば、invivo送達および安定性を向上させるために、アンチセンスオリゴヌクレオチドを、コレステロール部分などのステロイド、ビタミン、脂肪酸、炭水化物もしくはグリコシド、ペプチド、または他の小分子リガンドに、その3’末端で結合させることが可能である。miRNAの活性の抑制に有用な好ましいアンチセンスオリゴヌクレオチドは、約5~約25ヌクレオチド長、約10~約30ヌクレオチド長、または約20~約25ヌクレオチド長である。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドターゲッティングmiR-378および/またはmiR-378は、約7~約18ヌクレオチド長であり、他の実施形態では、約12~約16ヌクレオチド長である。miR-378またはmiR-378に相補的な任意の7-mer以上のもの、すなわち、miRNAの5’末端に相補的であり、そこから進んでmiRNAの全相補的配列に及ぶまでの任意の抗miRを使用可能である。たとえば、一実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’-CCUUCUGACUCCAAGUCCAGU-3’配列番号7の配列を有する。他の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’-AGUCCAGU-3’配列番号8の配列を有する。他の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’-CAAGUCCAGU-3’配列番号9の配列を有する。他の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’-UCCAAGUCCAGU-3’配列番号10の配列を有する。さらに他の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’-ACUCCAAGUCCAGU-3’配列番号11の配列を有する。さらに他の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’-UGACUCCAAGUCCAGU-3’配列番号12または5-CUGACUCCAAGUCCAG-3’配列番号13の配列を有する。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’-TGACTCCAAGTCCAG-3’配列番号21の配列を有する。miR-378の発現または活性を抑制するための例示的アンチセンスオリゴヌクレオチドとしては、5’-ACACAGGACCUGGAGUCAGGAG-3’配列番号14、5’-GUCAGGAG-3’配列番号15、5’-GAGUCAGGAG-3’配列番号16、5’-UGGAGUCAGGAG-3’配列番号17、5’-CCUGGAGUCAGGAG-3’配列番号18、5’-GACCUGGAGUCAGGAG-3’配列番号19、5’-GGACCUGGAGUCAGGA-3’配列番号20、および5’-GACCTGGAGTCAGGA-3’配列番号22が含まれるが、これらに限定されるものではない。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、成熟または副次的すなわちスターmiR-378配列に少なくとも部分的に相補的な配列、たとえば、成熟または副次的すなわちスターmiR-378配列に少なくとも約75、80、85、90、95、96、97、98、または99相補的な配列を含み得る。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、成熟または副次的miR-378配列に実質的に相補的でありうる。すなわち、標的ポリヌクレオチド配列に少なくとも約90、95、96、97、98、または99相補的でありうる。一実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、成熟または副次的miR-378配列に100相補性的な配列を含む。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号1に少なくとも部分的に相補的である。他の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号2に少なくとも部分的に相補的である。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンタゴmirである。アンタゴmirは、miR-378またはmiR-378の配列に部分的に少なくとも相補的な一本鎖化学修飾リボヌクレオチドである。アンタゴmirは、2’-O-メチル糖修飾などの1つ以上修飾ヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態では、アンタゴmirは、修飾ヌクレオチドのみを含む。アンタゴmirはまた、部分的または完全なホスホロチオエート骨格を生じる1つ以上のホスホロチオエート結合を含み得る。invivo送達および安定性を向上させるために、アンタゴmirをその3’末端でコレステロールまたは他の部分に結合することが可能である。miR-378またはmiR-378の阻害に好適なアンタゴmirは、約15~約50ヌクレオチド長、より好ましくは約18~約30ヌクレオチド長、最も好ましくは約20~約25ヌクレオチド長である。アンタゴmirは、成熟または副次的miR-378配列に少なくとも約75、80、85、90、95、96、97、98、または99相補的であり得る。いくつかの実施形態では、アンタゴmirは、成熟または副次的miR-378配列に実質的に相補的、すなわち、標的ポリヌクレオチド配列に少なくとも約95で、96、97、98、または99相補的であり得る。他の実施形態では、アンタゴmirは、成熟または副次的miR-378配列に100相補的である。本明細書で説明した阻害ヌクレオチド分子は、好ましくは、miR-378配列番号1の成熟配列を標的とする。一実施形態では、本明細書で説明した阻害ヌクレオチド分子、miR-378配列番号2の副次的すなわちmiR-378配列を標的とする。いくつかの実施形態では、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤は、成熟または副次的miR-378配列に完全に相補的な配列を含むアンタゴmirである。一実施形態では、miR-378の阻害剤は、5’-ACUGGACUUGGAGUCAGAAGG-3’配列番号1に部分的にまたは完全に相補的な配列を有するアンタゴmirである。他の実施形態では、miR-378の阻害剤は、5’-CUCCUGACUCCAGGUCCUGUGU-3’配列番号2に部分的にまたは完全に相補的な配列を有するアンタゴmirである。いくつかの実施形態では、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤は、化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドである。一実施形態では、miR-378の阻害剤は、5’-ACUGGACUUGGAGUCAGAAGG-3’配列番号1に実質的に相補的な配列を含む化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドである。他の実施形態では、miR-378の阻害剤は、5’-CUCCUGACUCCAGGUCCUGUGU-3’配列番号2に実質的に相補的な配列を含む化学修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドである。本明細書で用いられる場合、実質的に相補的とは、標的ポリヌクレオチド配列たとえば、成熟、副次的、または前駆体miRNA配列に少なくとも約95、96、97、98、99、または100相補的な配列を意味する。アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアンタゴmirは、miR-378に対する前駆体miRNA配列pre-miRNAまたは一次miRNA配列pri-miRNAに実質的に相補的な配列を含みうる。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、pre-miR-378配列のステムループ領域の外側に位置する配列に実質的に相補的な配列を含む。一実施形態では、miR-378機能の阻害剤は、pre-miR-378配列配列番号3に実質的に相補的な配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。miR-378および/またはmiR-378の発現または活性のアゴニストは、miR-378および/またはmiR-378配列を含むポリヌクレオチドであり得る。たとえば、一実施形態では、miR-378アゴニストは、成熟miR-378配列配列番号1を含むポリヌクレオチドである。他の実施形態では、miR-378アゴニストは、副次的すなわちスターmiR-378配列配列番号2を含むポリヌクレオチドである。さらに他の実施形態では、miR-378アゴニストは、miR-378に対するpri-miRNA配列を含むポリヌクレオチドであり得る。さらに他の実施形態では、miR-378および/またはmiR-378アゴニストは、miR-378たとえば配列番号3に対するpre-miRNA配列を含むポリヌクレオチドであり得る。miR-378および/またはmiR-378配列を含むポリヌクレオチドは、約18~約2000のヌクレオチド長、約70~約200ヌクレオチド長、約20~約50ヌクレオチド長、約18~約25ヌクレオチド長であり得る。成熟miR-378、副次的miR-378すなわちmiR-378、pre-miR-378約またはpri-miR-378配列を含むポリヌクレオチドは、一本鎖かもまたは二本鎖であり得る。ポリヌクレオチドは、1つ以上の化学修飾、たとえば、ロックド核酸、ペプチド核酸、糖修飾、たとえば、2’-O-アルキルたとえば、2’-O-メチル、2’-O-メトキシエチル、2’-フルオロ、および4’チオ修飾、ならびに骨格修飾、たとえば、1つ以上のホスホロチオエート、モルホリノまたはホスホノカルボキシラート結合を含有することが可能である。一実施形態では、miR-378配列たとえば、成熟miR-378、miR-378、pre-miR-378、またはpri-miR-378を含むポリヌクレオチドは、ステロイド、たとえば、コレステロール、ビタミン、脂肪酸、炭水化物もしくはグリコシド、ペプチド、または他の小分子リガンドにコンジュゲートされる。本明細書で説明したmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤またはアゴニストは、miR-378阻害剤またはアゴニストをコードする発現ベクターを細胞に送達することにより、標的細胞たとえば、心臓、脂肪、または骨格筋の細胞に配達することが可能である。ベクターは、細胞の内部に対象の核酸を送達するために使用可能な物質組成物である。線状ポリヌクレオチド、イオン性または両親媒性の化合物と会合したポリヌクレオチド、プラスミド、およびウイルスを含めてただし、これらに限定されるものではない、多くのベクターが当技術分野で公知である。したがって、ベクターという用語は、自律複製プラスミドまたはウイルスを含む。ウイルスベクターの例としては、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクターなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。発現構築物は、生存細胞中で複製可能であるか、または、それは合成で作製可能である。本出願の目的では、発現構築物、発現ベクター、およびベクターという用語は、一般的な例示的な意味で本発明の適用を示すべく同義的に用いられ、本発明を限定しようとするものではない。一実施形態では、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤を発現するための発現ベクターは、アンチセンスオリゴヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドに機能可能に連結されたプロモーターを含み、発現されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの配列は、miR-378たとえば、配列番号1または配列番号2の成熟または副次的配列に部分的にまたは完全に相補的である。他の実施形態では、miR-378配列を含むポリヌクレオチドを発現するための発現ベクターは、成熟miR-378配列例えば配列番号1、副次的miR-378配列例えば配列番号2、pre-miR-378配列たとえば配列番号3、またはpri-miR-378配列を含むポリヌクレオチドに機能可能に連結されたプロモーターを含む。本明細書で用いられる機能可能に連結されたまたは転写制御下でという表現は、プロモーターが、RNAポリメラーゼによる転写の開始およびポリヌクレオチドの発現を制御すべく、ポリヌクレオチドに対して適正な位置および向きでいることを意味する。本明細書で用いられる場合、プロモーターとは、細胞の合成系または導入された合成系により認識され、遺伝子の特定の転写を開始するのに必要とされるDNA配列を意味する。好適なプロモーターとしては、RNApolI、polII、polIII、およびウイルスプロモーターたとえば、ヒトサイトメガロウイルスCMV前初期遺伝子プロモーター、SV40初期プロモーター、およびラウス肉腫ウイルス長末端反復が含まれるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、プロモーターは、組織特異的プロモーターである。特定に興味深いのは、筋肉特異的プロモーター、より特定的には、心臓特異的プロモーターである。これらには、ミオシン軽鎖-2プロモーターFranzelalCardioscienceVol523543KellyelalJCellBiolVol129383396、αアクチンプロモーターMossetalBiolChemVol2713168831694、トロポニン1プロモーターBhavsaretalGenomicsVol351123、Na/Ca2交換体プロモーターBarneselalJBiolChemVol2721151011517、ジストロフィンプロモーターKimuraetalDevGrowthDifferVol39257265、α7インテグリンプロモーターZioberandKramerJBioChemVol2712291522、脳性ナトリウム利尿ペプチドプロモーターLaPointeetalHypertensionVol2771522、およびαB-クリスタリン/低分子熱ショックタンパク質プロモーターGopalSrivastavaJMolCellBiolVol1570817090、αミオシン重鎖プロモーターYamauchiTakiharaetalProcNailAcadSciUSAVol8635043508、ならびにANFプロモーターLaPointeelalJBiolChemVol26390759078が含まれる。一実施形態では、組織特異的プロモーターは、脂肪細胞タンパク質2ap2/脂肪酸結合性タンパク質4FABP4プロモーターまたはPPARyプロモーターなどの脂肪細胞特異的プロモーターである。特定の実施形態では、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤をコードするポリヌクレオチドまたはmiR-378配列をコードするポリヌクレオチドに機能可能に連結されたプロモーターは、誘導性プロモーターであり得る。誘導性プロモーターは当技術分野で公知であり、テトラサイクリンプロモーター、メタロチオネインIIAプロモーター、熱ショックプロモーター、ステロイド/甲状腺ホルモン/レチノイン酸応答エレメント、アデノウイルス後期プロモーター、および誘導マウス乳腺腫瘍ウィルスLTRが含まれるが、これらに限定されるものではない。細胞に発現構築物および核酸を送達する方法は、当技術分野で公知であり、たとえば、リン酸カルシウム共沈、電気穿孔、マイクロインジェクション、DEAE-デキストラン、リポフェクション、ポリアミン形質移入試薬を利用する形質移入、細胞超音波処理、高速度マイクロプロジェクタイルを使用する遺伝子衝撃およびレセプター媒介形質移入を含み得る。本発明はまた、治療後、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤を捕捉またはクリアランスする方法を包含する。この方法は、心筋組織中または骨格筋組織中でmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤に対する結合部位を過剰発現することを含み得る。結合部位領域は、好ましくは、miR-378および/またはmiR-378のシード領域の配列を含有する。シード領域は、標的認識に重要な塩基2~8に及ぶmiRNAの5’部分である。いくつかの実施形態では、結合部位は、miR-378および/またはmiR-378の1つ以上の標的、たとえば、SuFu、Fus-1、グルタミン:フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ-2GFPT2、およびMED13などの3’UTRの配列を含有し得る。本発明はまた、miR-378および/またはmiR-378の阻害剤またはアゴニストを含む医薬組成物を包含する。臨床用途を想定する場合、医薬組成物は、目的の用途に適合する形態で調製されるであろう。一般的には、このため、発熱原さらにはヒトまたは動物に有害になり得る他の不純物を本質的に含まない組成物を調製することが必要であろう。一実施形態では、医薬組成物は、有効用量のmiR-378および/またはmiR-378の阻害剤と薬学的に許容可能な担体とを含む。たとえば、医薬組成物は、本明細書で説明したmiR-378および/またはmiR-378を標的とする有効用量の修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、および配列番号22からなる群から選択される配列を有する修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で説明した有効用量のmiR-378および/またはmiR-378アゴニストと薬学的に許容可能な担体とを含む。有効用量とは、有利または所望の臨床結果を得るのに十分な量のことである。本発明に係るmiRNA阻害剤またはmiRNAアゴニストの有効用量は、約1mg/kg~約100mg/kg、約2.5mg/kg~約50mg/kg、または約5mg/kg~約25mg/kgであり得る。何が有効用量とみなされるのかの正確な決定は、背格好、年齢、障害のタイプたとえば、心筋梗塞、心不全、心肥大、代謝障害、および阻害剤またはアゴニストの性質たとえば、アンタゴmir、発現構築物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド二本鎖などを含めて、各患者それぞれの因子に基づき得る。したがって、投与量は、本開示および当技術分野の知識から、当業者であれば容易に確認可能である。miR-378および/またはmiR-378機能のオリゴヌクレオチド阻害剤、miR-378および/またはmiR-378アゴニストをコードするポリヌクレオチド、あるいは特定のmiRNA阻害剤またはアゴニストを発現する構築物の送達媒体として、水中油型エマルジョン、ミセル、混合ミセル、およびリポソームを含めて、巨大分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフェア、ビーズ、および脂質系システムなどのコロイド分散系を使用することが可能である。本発明に係る核酸を心筋組織および骨格筋組織に送達するのに好適な市販の脂肪エマルジョンとしては、イントラリピド登録商標、Liposyn登録商標、Liposyn登録商標II、Liposyn登録商標III、Nutrilipid、および他の類似の脂質エマルジョンが含まれる。invivoの送達媒体として使用するのに好ましいコロイド系は、リポソームすなわち人工膜ベシクルである。そのような系の調製および使用は、当技術分野で周知である。例示的な製剤もまた、米国特許第5,981,505号、米国特許第6,217,900号明細書、米国特許第6,383,512号明細書、米国特許第5,783,565号明細書、米国特許第7,202,227号明細書、米国特許第6,379,965号明細書、米国特許第6,127,170号明細書、米国特許第5,837,533号明細書、米国特許第6,747,014号明細書、および国際公開第03/093449号それらの全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする開示されている。送達媒体を安定状態にして標的細胞による取込みを可能にすべく、一般的には、適切な塩および緩衝液を利用することが望まれるであろう。本発明に係る水性組成物は、薬学的に許容可能な担体または水性媒体中に溶解または分散された阻害剤ポリヌクレオチドを含む有効量の送達媒体たとえば、リポソームまたは他の複合体または発現ベクターを含む。薬学的に許容可能なまたは薬理学的に許容可能なという表現は、動物またはヒトに投与したときに、有害反応、アレルギー性反応、または他の不利な反応を引き起こさない分子体および組成物を意味する。本明細書で用いられる場合、薬学的に許容可能な担体としては、ヒトへの投与に好適な医薬などの医薬の製剤化での使用が許容される溶媒、緩衝液、溶液、分散媒、被覆材、抗細菌剤および抗菌類剤、等張化剤および吸収遅延剤などが含まれる。医薬活性物質用のそのような媒体および作用剤の使用は、当技術分野で周知である。いかなるの従来の媒体または作用剤の場合にもそれが本発明に係る活性成分と不適合でないかぎり、治療組成物でのその使用が可能であると考えられる。組成物のベクターやポリヌクレオチドを不活性化しないかぎり、補助的活性成分もまた、組成物中に組込み可能である。本発明に係る活性組成物は、伝統的な医薬製剤を含み得る。本発明に係るこれらの組成物の投与は、標的組織を利用可能な経路であるかぎり、任意の通常経路を介して行い得る。これは、経口、経鼻、または頬腔内を含む。他の選択肢として、投与は、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、または静脈内への注射、または心臓組織中への直接注射により行い得る。miRNA阻害剤、miRNAアゴニスト、またはmiRNA阻害剤もしくはアゴニストを含む発現構築物を含む医薬組成物はまた、カテーテルシステムまたは心臓に療法剤を送達するために冠循環を分離するシステムにより投与可能である。心臓および冠血管系に療法剤を送達するための種々のカテーテルシステムは、当技術分野で公知である。本発明で使用するのに好適なカテーテルに基づく送達法または冠分離法のいくつかの実施例これらに限定されるものではないは、米国特許第6,416,510号、米国特許第6,716,196号、米国特許第6,953,466号、国際公開第2005/082440号、国際公開第2006/089340号、米国特許出願公開第2007/0203445号、米国特許出願公開第2006/0148742号および米国特許出願公開第2007/0060907号それらはすべて、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられるものとするに開示されている。そのような組成物は、本明細書で説明した薬学的に許容可能な組成物として通常投与されるであろう。活性化合物はまた、非経口投与または腹腔内投与が可能である。例として、遊離塩基または薬理学的に許容可能な塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中に調製可能である。グリセロール中、液体ポリエチレングリコール中、およびそれらの混合物中、ならびに油中に組み込んで、ディスパージョン剤を調製することも可能である。通常の貯蔵条件下および使用条件下では、こうした調製物は、微生物の増殖を防止するために一般的には保存剤を含有する。注射またはカテーテル送達に使用するのに好適な医薬製剤としては、たとえば、滅菌された注射用の溶液または分散液を即時調製するための滅菌された水性の溶液剤またはディスパージョン剤および滅菌粉末剤が挙げられる。一般的には、これらの製剤は、殺菌されており、容易な注入が行える程度に流動性である。製剤は、製造条件下および貯蔵条件下で安定でなければならず、かつ細菌や菌類などの微生物の汚染作用を受けないように貯蔵されなければならない。適切な溶媒または分散媒体は、たとえば、水、エタノール、ポリオールたとえば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど、それらの好適な混合物、ならびに植物油を含有可能である。適正な流動性は、たとえば、レシチンなどのような被覆剤を用いることにより、分散体の場合には所要の粒子サイズを保持することにより、および界面活性剤を用いることにより、保持可能である。微生物の活動の防止は、種々の抗細菌剤および抗菌類剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより行うことが可能である。多くの場合、等張化剤、たとえば、糖または塩化ナトリウムを組み込むことが好ましいであろう。吸収を遅らせる作用剤、たとえば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンを組成物で使用することにより、注射用組成物を長期間にわたり吸収させるようにすることが可能である。滅菌注射用溶液剤は、適切な量の活性化合物を、所望により任意の他の成分たとえば、以上に列挙したものと共に、溶媒中に組み込んでから、濾過滅菌を行うことにより、調製可能である。一般的には、ディスパージョン剤は、基剤としての分散媒と所望の他の成分たとえば、以上に列挙したものとを含有する滅菌媒体中に種々の滅菌された活性成分を組み込むことにより調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末剤の場合、好ましい調製方法は、活性成分と任意の追加の所望の成分とよりなる粉末を事前に滅菌濾過されたその溶液から生成する真空乾燥技術および凍結乾燥技術を含む。本発明に係る組成物は、中性形または塩形で製剤化可能である。薬学的に許容可能な塩としては、たとえば、無機酸たとえば塩酸もしくはリン酸からまたは有機酸たとえば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などから誘導される酸付加塩タンパク質の遊離アミノ基で形成されるが含まれる。遊離カルボキシル基を用いて形成される塩もまた、無機塩基たとえば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、もしくは第二鉄の水酸化物、または有機塩基たとえば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインから、誘導可能である。製剤化後、溶液剤は、好ましくは、投与処方に適合し得る形でかつ治療上有効な量で投与される。製剤は、注射用溶液剤、薬剤放出カプセル剤などのようなさまざまな剤形で容易に投与可能である。たとえば水溶液の状態で非経口投与に供する場合、一般的には、溶液を適切に緩衝化し、かつたとえば十分な生理食塩水またはグルコースを用いて最初に液体希釈液を等張化する。そのような水性溶液は、たとえば、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内への投与に使用可能である。好ましくは、当業者に公知のように、特定的には本開示に照らして、滅菌された水性媒体が利用される。例として、1回の投与量を1mlの等張NaCl溶液中に溶解させて、1000mlの皮下注入液に添加するかまたは提案された注入部位に注射することが可能であるたとえば、Remington’sPharmaceuticalSciences15thEditionpages10351038and15701580を参照されたい。治療される被験体の病態に依存して投与量のいくらかの変更を生じることは避けられないであろう。いずれにせよ、投与の責任者が個々の被験体に対して適切な用量を決定するであろう。さらに、ヒトに投与する場合、調製物は、FDAOfficeofBiologics基準に規定された、無菌性、発熱原性、ならびに一般的安全性および純度の基準を満たさなければならない。本発明の特定の実施形態では、本発明に係る医薬組成物は、投与に供される用具と共にパッケージ化されるか、または用具内に貯蔵される。注射用製剤の用具としては、注射ポート、自動注射器、注射ポンプ、および注射ペンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。エアロゾル製剤または粉末製剤の用具としては、吸入器、吹送器、吸引器などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。したがって、本発明は、本明細書で説明した障害の1つ以上を治療または予防するための本発明に係る医薬組成物を含む投与用具を含む。以下の追加の実施例により本発明をさらに説明するが、それらに限定されるものとみなしてはならない。当業者であれば、本開示に照らして、開示されている特定の実施形態に多くの変更を加え得ることかつそれにより本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく同一もしくは類似の結果が得られることはわかるはずである。実施例実施例1.miR-378/miR-378は高ミトコンドリア組織中で高度に発現される心不全でのmiRNAの発現プロファイリングは、以前に心疾患のマウスモデルを用いて報告されている。vanRooijetalProcNatlAcadSciUSAVol1031825518260圧負荷により誘導された肥大心臓から得られた組織で行われたマイクロRNAマイクロアレイ解析では、カルシニューリン過剰発現またはイソプロテレノール投与により、miR-378GeneID:723889が、これらの条件下で最もロバストに調節されたmiRNAの1つであることが明らかにされた。miR-378はまた、心筋梗塞でダウンレギュレートされることから、miR-378が心臓ストレス応答プログラムの重要な決定要因であるというさらなる証拠が提供されるvanRooijetalProcNatlAcadSciUSAVol1051302713032。miR-378は、ネズミ18番染色体上のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター1-βPPARGC1β、GeneID:170826遺伝子の最初のイントロン内に位置する図1A。miR-378およびmiR-378の発現プロファイルを調べるために、マウスから単離された種々の組織の定量的リアルタイムPCR解析を行った。miR-378およびmiR-378は、心臓、骨格筋、および褐色脂肪組織で高度に発現されることが判明した図1B。心臓組織では、miR-378は、心繊維芽細胞よりも心筋細胞でより高度に発現された図1C。miR-378/miR-378およびそれらの宿主遺伝子PPARGC1βPGC-1βの発現パターンを重ね合わせたところ図1B、miR-378/miR-378およびPPARGC1βは共転写されることが示唆された。この仮説に一致して、PPARGC1β発現の既知のリプレッサーのステアリン酸処理時に、miR-378の発現レベルの減少が細胞培養で観測された図1D。miR-378およびその宿主遺伝子PPARGC1βPGC-1βの発現は両方とも、脂肪生成時に増大される図1E。ステアリン酸さらには他の短鎖脂肪酸の血漿中レベルの急上昇は、PPARGCla、PPARGCiおよびPPARa発現をダウンレギュレートすることが示されているStaigeretal.2005Diabetologia,Vol.48:2115-2118。miR-378および宿主遺伝子PPARGC1βの両方の転写が平行的な調節パターンに従うという観測から、2種の遺伝子が共調節されることが示唆される。PPARGC1βは、脂肪酸酸化、グルコース利用、およびミトコンドリア生合成HandschinandSpiegelman2006Endocr.Rev.,Vol.27:728-735;Lelliottetal.2006PLoSBiol.,Vol.4:2042-2056;Luptaketal.2005Circulation,Vol.112:2339-2346;Sonodaetal.2007Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.104:5223-5228;andViannaetal.2006CellMetab.,Vol.4:453-464の調節の役割を果たしていることが知られている。イントロンmiRNAは、多くの場合、宿主遺伝子と同一のネットワークの遺伝子プログラムに関与するので、miR-378/miR-378は、これらの同一の過程で役割を果たすと思われる。実施例2.miR-378はストレス誘導心肥大応答を調節する心疾患におけるmiR-378の役割をさらに解明するために、野生型マウスで胸部大動脈絞扼TABによる心肥大の誘導の後、心臓組織でmiR-378発現を評価した。特定的には、大動脈を27ゲージ針の直径に縫合して、心臓に圧負荷を誘導し、高血圧を模倣した。対照動物は、大動脈を変化させない偽手術に付した。TAB手順の21日後に単離された心臓組織のマイクロRNAマイクロアレイ解析およびリアルタイムPCRから、miR-378が圧負荷に応答してダウンレギュレートされることが判明した図2A。心疾患時におけるmiR-378の過剰発現の効果を調べるために、心筋細胞特異的α-ミオシン重鎖α-MHCプロモーターの制御下でmiR-378/miR-378を過剰発現するトランスジェニックのマウスを作製した。TAB後、これらのトランスジェニック動物は、野生型マウス図2Bと比較して悪化した心肥大応答を示した。これらの知見から、心疾患時におけるmiR-378の強制的発現は、心臓に有害であり、TAB後の野生型マウスのmiR-378の低減は、加えられたストレスに対する心臓の防御応答であることが示唆される。miR-378は、おそらく、心臓代謝、特定的には肥大代謝シフトの過程で役割を果たすであろうLuptaketalCirculationVol11223392346。miR-378は、心臓代謝シフトを増大させ、したがって、ストレス下の心肥大応答に関与することが示唆される。miR-378の発現または活性の阻害は、心血管疾患の患者に治療効果を提供し得る。実施例3.骨格筋中でのmiR-378の過剰発現により、体重および精巣上体脂肪塊が増大される。骨格筋でmiR-378の過剰発現の効果を調べるために、筋クレアチンキナーゼMCKプロモーターの制御下でmiR-378/miR-378を過剰発現するトランスジェニックマウスを作製した。CKmiR-378トランスジェニック動物の予備調査では、miR-378は、グルコースおよび脂肪酸利用を変調することが判明した。特定的には、より高年齢10ヶ月齢のトランスジェニック動物は、野生型同腹仔よりも有意に体重増加した図3。野生型動物と比較して、体重の差は、突然変異型動物の精巣上体白色脂肪パッドの増大された重量に起因した図3。白色脂肪組織の組織学的解析は、miR-378-過剰発現するマウス図3の脂肪細胞肥大を示した。MCKmiR-378トランスジェニック動物の脂肪細胞中のトリグリセリドの増大された蓄積は、おそらく増大されたインスリン抵抗性およびグルコース利用の全体的な欠損の結果である。他の一連の実験では、miR-378を3T3-L1細胞内で過剰発現させ、続いて、脂肪細胞に誘導分化させた。オイルレッドO染色により実証されるように、miR-378を過剰発現する細胞内で、増大された脂質蓄積が観測され、代謝過程の調節へのmiR-378の関与のさらなるの証拠が提供される図4。肥満マウスob/obおよび糖尿病マウスdb/dbから単離された種々の組織のマイクロアレイ解析から、miR-378が強くダウンレギュレートされることが判明した示されていないデータ。ob/obマウスは、レプチンをコードする遺伝子に突然変異を有し、レプチンホルモンを生産させず、適正に食欲を調節できない。db/dbマウスは、レプチン受容体をコードする遺伝子に突然変異を有し、転写物の異常なスプライシングを引き起こして、受容体の細胞ドメインのトランケーションをもたらす。突然変異型レプチン受容体は、シグナル伝達機能が欠如している。肥満症および糖尿病のこれらの動物モデル中のmiR-378の調節が、レプチンシグナリングの撹乱により誘導される代謝障害に対する防御機序を表すことが示唆される。したがって、miR-378は、種々の代謝障害の効果的な治療標的になり得る。実施例4.骨格筋でmiR-378を過剰発現するトランスジェニックマウスは低減された耐グルコース能を呈するグルコース利用の調節におけるmiR-378の役割をさらに調べるために、骨格筋MCK-miR-378Tg;実施例3参照でmiR-378を過剰発現するトランスジェニックマウスを耐グルコース能試験GTTに付して、血液からのグルコースのクリアランスの欠損の可能性を検出する。マウスを16時間絶食させ、続いて、1.5g/kgのグルコースを腹腔内i.p.に注射した。グルコース注射前ならびにグルコース注射の15、30、60、および120分間後に血液サンプルを取得した。図5に示されるように、血糖値は、野生型マウスと比較して、miR-378トランスジェニックマウスで高く、血液からグルコースのクリアランスは遅れた。これらの結果から、骨格筋でmiR-378を過剰発現させると、おそらく、これらの動物インスリン抵抗性の増大するため、耐グルコース能が低下する。耐グルコース能に及ぼす効果がとくにmiR-378過剰発現によるものであることを調べるために、尾静脈を介してMCK-miR-378トランスジェニック動物に10mg/kgの抗miR-378を連続3日間注射した。抗miR-378は、成熟miR-378配列5’-TGACTCCAAGTCCAG-3’配列番号21のヌクレオチド2~16に相補的でありかつロックド核酸とデオキシリボヌクレオチドとの組合せ8LNAおよび7DNAを含有する配列を有していた。抗miR-378は、十分なホスホロチオエート骨格を含有していた。抗miR-378の最後の注入に続いて、マウスを16時間絶食させた。グルコース1.5g/kgを腹腔内に注射し、グルコース注射前および注射後種々の時間で血液サンプルを取得した。抗miR-378は、トランスジェニックマウスでのmiR-378の発現を、生理食塩水が注射された野生型マウス図6で観測されたよりも低いレベルに効果的に低減させた。トランスジェニック動物の抗miR-378処理は、グルコースクリアランスを改善し、これらの動物は、耐グルコース能試験に対して野生型動物と類似の応答を呈した。これらの結果から、miR-378トランスジェニックマウスでの異常なグルコース利用は、miR-378の過剰発現に基づくものであり、miR-378の発現を低減させることにより、正常な代謝過程を取り戻すことが可能であることが示唆される。抗miR-378が2型糖尿病のマウスモデルで正常なグルコース利用を取り戻すことができるかを試験するために、肥満ob/obマウスの静脈内に10mg/kgの抗miR-378を連続3日間注射した。最後の抗miR-378注射後、マウスを16時間絶食させ、1.5g/kgのグルコースを腹腔内に注射した。血糖値を評価するために、注射後種々の時間間隔で血液サンプルを取得した。図7に示されるように、抗miR-378で処理されたob/obマウスは、未処理動物と比較して改善されたグルコースクリアランスを呈した。これらの知見から、miR-378発現の阻害がレプチンシグナリングの慢性撹乱で動物体内のグルコース利用を改善しうることが実証される。したがって、miR-378阻害剤は、糖尿病や肥満症などの代謝障害を治療するための新規な治療手段を提供する。実施例5.miR-378ノックアウトマウスの作製miR-378/miR-378の機能をinvivoで調べるために、miR-378/miR-378の遺伝子欠失を有するマウス系列を作製した。ターゲッティングベクターおよび相同的組換え図8Aを用いて、miR-378/miR-378を標的とし、遺伝子欠失の生殖系列伝播をサザンブロット分析を用いて確認した図8B。ノーザンブロット解析では、miR-378グローバル突然変異体で調べられたすべての組織でmiR-378/miR-378発現の損害を確認した、図8C。PPARGC1βに対してTaqmanプローブを用いたリアルタイムPGR解析およびPPARGC1βPGC-1βに対するウェスタンブロット解析により、PPARGC1βPGC-1β発現がmiR-378ノックアウト動物で変化しないことが示された図8D。心臓リモデリングに及ぼすmiR-378機能喪失の効果を調べるために、野生型マウスおよびmiR-378グローバルノックアウトマウスで胸部大動脈絞扼TABを行った。TABの21日後、内径短縮率、心収縮力および機能の尺度、駆出率、収縮期径、ならびに拡張期収縮期径DD-SDを決定するために、心エコー検査を行った。心エコーの検査の1日後、心臓を摘出した。細胞形態を決定するために、組織学的検査を行った。心臓リモデリング/ストレス遺伝子たとえば、ANF、BNP、Myh7、Myh6、およびcollagen発現をリアルタイム定量的PCRにより測定した。この一連の実験の結果から、miR-378ノックアウト動物は、TAB誘導心臓リモデリングから保護されたことが示される。ノックアウト動物の心臓は、野生型マウスと比較した場合、組織学的解析により測定された低減された筋細胞肥大および心臓繊維化を呈した図9。同様に、miR-378ノックアウトは、心エコー検査により測定される心収縮力および機能の低下から保護された図10A~D。miR-378ノックアウト動物はまた、リモデリング/ストレス遺伝子アップレギュレーションの減衰を呈した図11A~C。これらの結果から、miR-378は、心肥大/リモデリングの正のレギュレーターであり、miR-378の発現および活性の阻害は、心臓ストレッサーに応答する病理学的リモデリングを低減するための新規な治療手段になることが実証される。また、miR-378ノックアウトマウスを、肥大型心筋症の形態を誘導する向肥大性ホスファターゼカルシニューリンを過剰発現する動物と、交配した。それに加えて、心臓リモデリングでのmiR-378の損失の効果を調べるために、心肥大アゴニストイソプロテレノールまたは生理食塩水対照をmiR-378ノックアウトマウスに投与する。miR-378ノックアウト動物は、同様に、イソプロテレノールおよびカルシニューリンによる誘導される心臓リモデリングから保護される予想される。実施例6.miR-378ノックアウトマウスは高脂肪食により誘導される体重増加に対してより大きい耐性を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたmiR-378の阻害は、2型糖尿病のモデルである肥満ob/obマウスでグルコース利用の改善をもたらした実施例4参照。代謝の調節におけるmiR-378/miR-378の役割をさらに探究するために、miR-378ノックアウトマウス実施例5参照を肥満マウスと交配し、グルコース利用を評価した。マウスを16時間絶食させ、1.5g/kgグルコースを腹腔内に注射した。血糖値を評価するために、注射後種々の時間間隔で血液サンプルを取得した。図12に示されるように、肥満ob/ob動物と比較して、miR-378ノックアウトおよびob/ob交配ob/obKOの子孫は、改善された耐グルコース能を呈す。高脂肪食により誘導される肥満症などの他の形態の肥満症の発症でmiR-378/miR-378が役割を果たすかを調べるために、miR-378/miR-378ノックアウト動物および野生型同腹仔に45kcal脂肪よりなる高脂肪食を摂取させた。ノックアウト動物は、4週間超の高脂肪食摂取後にそれらの野生型対応物よりも有意に少ない体重を獲得した図13A。それに加えて5週間の高脂肪食摂取後、野生型同腹仔図13Bと比較して、miR-378/miR-378ノックアウト動物は、増強された耐グルコース能を呈した。興味深いことに、野生型動物と比較して、miR-378/miR-378ノックアウトマウスは、6週間の高脂肪食摂取後、低減された脂肪パッドおよび肝脂質蓄積を有していた図14~16。α-MHCプロモーターの制御下で心臓組織中でmiR-378/miR-378を過剰発現するトランスジェニックマウス実施例2参照は、野生型動物と比較して、体重が増大し、さらには高脂肪食に応答して、野生型動物よりも大きい体重変化パーセントを示した図17。6時間絶食した後、野生型動物およびmiR-378/miR-378ノックアウト動物から単離された褐色脂肪組織のウェスタンブロット解析では、AMP活性化プロテインキナーゼAMPKシグナリングは、リン酸化形のAMPKの増加により示されるように、ノックアウトマウスから単離された脂肪組織で増強されることが判明した図18A。AMPKは、脂質およびグルコースの代謝の中心的レギュレーターである。AMPKが活性化されると、インスリンに刺激されてグルコース取込みが促進され、脂肪酸酸化や解糖などの異化過程が刺激される。AMPKが活性化されると、グルコース新生、グリコーゲン、脂質、およびタンパク質の合成が阻害される。したがって、ノックアウト動物にはmiR-378/miR-378が不在であるので、AMPKが活性化されて、脂肪酸酸化および脂質蓄積の減少が促進される図18B。miRNA標的を同定するためにmiRandaソフトウェアComputationalBiologyCenteratMemorialSloan-KetteringCancerCenterから入手可能なを用いて、甲状腺ホルモン受容体関連タンパク質1THRAP1としても知られるメディエーター複合体サブユニット13MED13をmiR-378の予測標的として同定した。MED13の3’UTRは、種たとえば、ヒト、マウス、ラット、イヌ、オランウータン、およびウマ間で保存されたmiR-378/miR-378の4つの推定結合部位を含有する図19A。心臓でmiR-378/miR-378を過剰発現するマウスαMFICTgでMED13発現を調べたところ、MED13発現は、野生型動物に対してはダウンレギュレートされるが、MED13発現は、miR-378/miR-378ノックアウト動物KOではアップレギュレートされることが判明したことから、MED13がmiR378/miR-378の生理学的標的であることが示唆される。図19Bを参照されたい。ED13がmiR-378/miR-378に認識される標的であるかをさらに調べるために、MED13転写物の全長3’-UTRをルシフェラーゼ発現プラスミドに挿入して、COS1細胞中に形質移入した。CMV駆動miR-378/miR-378の量の増大により、ルシフェラーゼ活性が用量依存的に減少したが、同等量の対照miRNAは、効果がなかった図19C。MED13の3’UTRの配列の突然変異はまた、ルシフェラーゼ活性図19CのmiR-378/miR-378誘導抑制を阻止した。以上をまとめると、この一連の実験の結果から、miR-378/miR-378は、AMPKおよびMED13シグナリングに影響を及ぼすことにより代謝過程の調節における主要な役割を果たすことが示される。miR-378/miR-378活性の阻害は、肥満症やII型糖尿病などの代謝障害を治療するために利用可能な治療手段になり得る。本明細書で考察および引用された出版物、特許、および特許出願はすべて、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする。開示された本発明は、記載の特定の方法、プロトコル、および材料に限定されるものではない。なぜなら、これらは、変更可能であるからである。同様に、本明細書中で用いられる用語は、特定の実施形態を説明することだけを目的としたものにすぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定しようとするものではない。当業者であれば、通常の実験の域を出ることなく、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの等価形態がわかるであろう。またはそれらを確認することができるであろう。そのような等価形態は、以下の特許請求の範囲内に包含されるものとする。"