ヒトCXCL14ケモカインタンパク質のC末端側のαへリックス構造を有する領域を含むペプチド若しくはその変異体ペプチドを、リンカー結合を介して二量体化させてなる、ダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩。以下の又はのペプチドを、リンカー結合を介して二量体化させてなる、ダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩。配列番号2~5で表されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド配列番号2~5で表されるいずれかのアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列を含み、かつ、二量体化させたダイマーペプチドとしたときにCXCR4活性の抑制又は阻害活性を有するペプチド以下の又はのペプチドを、リンカー結合を介して二量体化させてなる、ダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩。配列番号2~5で表されるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチド配列番号2~5で表されるいずれかのアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、二量体化させたダイマーペプチドとしたときにCXCR4活性の抑制又は阻害活性を有するペプチドリンカー結合が、ジスルフィド結合又はオキシム結合である、請求項1~3のいずれか1項に記載のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩。ダイマーペプチドが、下記式又は式で表されるものである、請求項1~4のいずれか1項に記載のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩。CXCR4に対するアンタゴニスト活性を有するものである、請求項1~5のいずれか1項に記載のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩。請求項1~6のいずれか1項に記載のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩を含む、CXCR4活性の抑制又は阻害剤。請求項1~6のいずれか1項に記載のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩を含む、細胞走化性の抑制剤。請求項1~6のいずれか1項に記載のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩を含む、糖尿病の治療又は予防用医薬組成物。請求項1~6のいずれか1項に記載のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩を含む、癌の治療用医薬組成物。このような状況下において、CXCL14の受容体構成分子を同定し、それに基づく新しいタイプのCXCR4活性モジュレーターの開発が望まれていた。本発明は、上記状況を考慮してなされたもので、以下に示す、ダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩、並びに、CXCR4活性の阻害剤、細胞走化性の抑制剤、糖尿病の治療又は予防用医薬組成物、及び癌の治療用医薬組成物等を提供するものである。1ヒトCXCL14ケモカインタンパク質のC末端側のαへリックス構造を有する領域を含むペプチド若しくはその変異体ペプチドを、リンカー結合を介して二量体化させてなる、ダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩。2以下の又はのペプチドを、リンカー結合を介して二量体化させてなる、ダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩。配列番号2~5で表されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド配列番号2~5で表されるいずれかのアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列を含み、かつ、二量体化させたダイマーペプチドとしたときにCXCR4活性の抑制又は阻害活性を有するペプチド3以下の又はのペプチドを、リンカー結合を介して二量体化させてなる、ダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩。配列番号2~5で表されるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチド配列番号2~5で表されるいずれかのアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、二量体化させたダイマーペプチドとしたときにCXCR4活性の抑制又は阻害活性を有するペプチド上記~のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩において、リンカー結合は、例えば、ジスルフィド結合又はオキシム結合が挙げられる。上記~のダイマーペプチドは、例えば、下記式又は式で表されるものが挙げられる。上記~のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩は、例えば、CXCR4に対するアンタゴニスト活性を有するものが挙げられる。4上記~のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩を含む、CXCR4活性の抑制又は阻害剤。5上記~のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩を含む、細胞走化性の抑制剤。6上記~のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩を含む、糖尿病の治療又は予防用医薬組成物。7上記~のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩を含む、癌の治療用医薬組成物。本発明によれば、CXCR4の活性を阻害することにより、CXCL12及びCXCL14の両者の活性を阻害し得るペプチドダイマーペプチド等を提供することができる。本発明のペプチド等は、細胞走化性の抑制剤、糖尿病の治療又は予防用医薬組成物、及び癌の治療用医薬組成物等の有効成分として用いることができる点で、極めて有用なものである。以下、本発明を詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。1.本発明の概要CXCL14は組織マクロファージや未成熟樹状細胞を皮下や臓器周囲に常在させる非炎症性のケモカインであるが、肥満性糖尿病の悪化、関節リウマチの発症、そして上皮性癌細胞の悪性増殖抑制にも関与していることが近年明らかとなった。これに対し、本発明者は、CXCL14受容体には、CXCL12受容体であるCXCR4と機能未知の7回膜貫通型タンパク質Lphn2とが含まれていることを見出した論文投稿中。さらに、CXCL14はCXCR4に結合することでCXCL12のケモカイン活性を濃度依存的に抑制することを明らかにした論文投稿中。CXCL12は造血幹細胞を骨髄ニッチに呼び寄せる一方で、様々な組織由来の癌細胞の悪性増殖や転移を促進するケモカインでもある。CXCL14はCXCR4Lphn2を含む受容体の活性化によって、CXCL14特異的な細胞内シグナルを伝えると同時に、CXCL12の天然アンタゴニストとして正常組織の構築及び維持にも重要な働きをしているものと推察される。今回、本発明者は、CXCR4アンタゴニストやアゴニストが、糖尿病や癌の新規治療薬になることを期待し、分子構造予測に基づくCXCL14の構造改変を行った。その結果、CXCL14ケモカインタンパク質のアミノ酸配列配列番号1におけるC末端側の27アミノ酸残基配列番号1で表されるアミノ酸配列の第51~77番目のアミノ酸残基を含むペプチドあるいはその変異体ペプチドアミノ酸置換体を、互いにN末端側でリンカー結合を介して二量体化させたダイマーペプチド具体的には、N2CとCG2O後述する式及び式参照が、CXCL12及びCXCL14の両者の活性を有意に阻害することを発見した。なお、二量体化していないモノマー体のペプチドやC末端側でのリンカー結合リンカーに使われる化学結合を介して二量体化させたダイマーペプチドには、上述のような阻害活性は認められなかった。2.CXCR4活性阻害ペプチド本発明のペプチドは、CXCR4活性を阻害し得るペプチドであり、具体的には、ヒトCXCL14ケモカインタンパク質のC末端側のαへリックス構造を有する領域を含むペプチド若しくはその変異体ペプチドを、リンカー結合を介して二量体化させてなる、ダイマーペプチドである。本発明において、阻害とは、抑制の概念も包含し、活性を完全に無くすすなわち不活性化させることのほか、活性を低下させることも含む意味である。また本発明において、ペプチドとは、限定はされず、少なくとも2個以上のアミノ酸がペプチド結合によって結合して構成されたものであればよく、オリゴペプチド、ポリペプチドなどが含まれる。さらに、ポリペプチドが一定の立体構造を形成したものはタンパク質と呼ばれるが、本発明においては、このようなタンパク質も上記ペプチドに含まれるものとする。従って、本発明のダイマーペプチドに使用されるペプチドは、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質のいずれをも意味し得るものである。ここで、ヒトCXCL14ケモカインタンパク質単にCXCL14とも表記するのアミノ酸配列は、下記のとおり、配列番号1で表されるアミノ酸配列77アミノ酸残基であり、そのうちC末端側のαへリックス構造を有する領域とは、好ましくは、当該アミノ酸配列のうち第51番目~第77番目のアミノ酸を含む領域下線部であり、より好ましくは、当該アミノ酸配列のうち第51番目~第77番目のアミノ酸からなる領域、及び第50番目~第77番目のアミノ酸からなる領域である。CXCL14のアミノ酸配列配列番号1:SKCKCSRKGPKIRYSDVKKLEMKPKYPHCEEKMVIITTKSVSRYRGQEHCLHPKLQSTKRFIKWYNAWNEKRRVYEEなお、上記αへリックス構造を有する領域を含むペプチドの変異体ペプチドとしては、限定はされないが、例えば、αへリックス構造を安定化させるために適宜アミノ酸置換をしたペプチド具体的には、配列番号3及び5で表されるアミノ酸配列を含むペプチド等等が好ましく挙げられる。本発明のペプチドは、上記αへリックス構造を有する領域を含むペプチド若しくはその変異体ペプチドを二量体化させてなるダイマーペプチド好ましくはホモダイマーペプチドであるが、互いのペプチドは、リンカー結合を介して二量体化されたものである。ここで、リンカー結合としては、限定はされないが、ジスルフィド結合やオキシム結合等が挙げられる。また、リンカー結合は、各々のペプチド鎖のN末端側どうしで結合されていることが好ましい。本発明のペプチドとしては、より具体的には、先に述べたとおり、下記のペプチドを、リンカー結合を介して二量体化させてなる、ダイマーペプチドが好ましく挙げられる。下記の配列番号2~5で表されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド配列番号2:LHPKLQSTKRFIKWYNAWNEKRRVYEE配列番号3:LHPKLESTKKFIEWYNKWNEKRRKYEE配列番号4:CLHPKLQSTKRFIKWYNAWNEKRRVYEE配列番号5:CLHPKLESTKKFIEWYNKWNEKRRKYEE上記のペプチドとしては、より好ましくは、配列番号2~5で表されるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドである。配列番号2で表されるアミノ酸配列は、配列番号1で表されるCXCL14のアミノ酸配列中、第51番目~第77番目のアミノ酸からなる配列であり、配列番号3で表されるアミノ酸配列は、配列番号2で表されるアミノ酸配列の第6、10、13、17及び24番目のアミノ酸をグルタミン酸又はリジンに置換したものである配列番号3で表されるアミノ酸配列中の下線を付したアミノ酸残基を参照。また配列番号4で表されるアミノ酸配列は、配列番号1で表されるCXCL14のアミノ酸配列中、第50番目~第77番目のアミノ酸からなる配列であり、配列番号5で表されるアミノ酸配列は、配列番号4で表されるアミノ酸配列の第7、11、14、18及び25番目のアミノ酸をグルタミン酸又はリジンに置換したものである配列番号5で表されるアミノ酸配列中の下線を付したアミノ酸残基を参照。また本発明のペプチドとしては、先に述べたとおり、下記のペプチドを、リンカー結合を介して二量体化させてなる、ダイマーペプチドであってもよい。配列番号2~5で表されるいずれかのアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列を含み、かつ、二量体化させたダイマーペプチドとしたときにCXCR4活性の阻害活性を有するペプチド上記のペプチドとしては、より好ましくは、配列番号2~5で表されるいずれかのアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、二量体化させたダイマーペプチドとしたときにCXCR4活性の阻害活性を有するペプチドである。ここで、上記1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列としては、例えば、1個~5個程度、好ましくは1個~3個程度、より好ましくは1個~2個程度のアミノ酸が欠失、置換又は付加されたアミノ酸配列が挙げられ、限定はされない。上記欠失、置換、付加等の変異の導入は、部位特異的突然変異誘発法を利用した変異導入用キット、例えば、GeneTailorTMSiteDirectedMutagenesisSystemインビトロジェン社、及びTaKaRaSiteDirectedMutagenesisSystemMutanK、MutanSuperExpressKm等:タカラバイオ社製等を用いて行うことができる。また、上記欠失、置換又は付加の変異が導入されたペプチドであるかどうかは、各種アミノ酸配列決定法、並びにX線及びNMR等による構造解析法などを用いて確認することができる。さらに、上記配列番号2~5で表されるアミノ酸配列からなるペプチドのほか、上記アミノ酸配列に対して、約80以上、85以上、90以上、95以上、96以上、97以上、98以上又は99以上の相同性を有するアミノ酸配列を含み、かつ、二量体化させたダイマーペプチドとしたときにCXCR4活性の阻害活性を有するペプチドも挙げられる。上記相同性の数値は一般的に大きい程好ましい。本発明において、二量体化させたダイマーペプチドとしたときにCXCR4活性の阻害活性を有するとは、具体的には、CXCR4受容体へのCXCL14及びCXCL12の結合を阻害する活性を有する意味であり、当該活性は、例えば、125Iで標識したCXCL14あるいはCXCL12を用いたバイディングアッセイ等により測定することができる。上記又はのペプチドは、配列番号2~5で表されるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、又は前記欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列を含むペプチドである限り、その構成アミノ酸の残基数は限定されず、22残基以上であってもよいし前記欠失されたアミノ酸の場合等、27残基以上であってもよく、例えば27~100残基であってもよいし、27~50残基であってもよいし、27~40残基であってもよいし、27~30残基であってもよい。上記又はのペプチドを二量体化させてなるダイマーペプチドも、前述と同様、リンカー結合を介して二量体化させたものであり、当該リンカー結合としては、ジスルフィド結合及びオキシム結合等が好ましく挙げられる。また、リンカー結合は、各々のペプチド鎖のN末端側どうしで結合されていることが好ましい。本発明のペプチドとしては、さらに具体的には、下記式又は式で表されるダイマーペプチドが好ましく挙げられる。式のダイマーペプチドは、配列番号4で示されるアミノ酸配列からなるペプチドを、N末端のシステイン残基どうしでジスルフィド結合SS結合させたものである。また、式で表されるダイマーペプチドは、配列番号3で示されるアミノ酸配列からなるペプチドが、N末端のロイシン残基どうしでオキシム結合により結合させたものである。上記又はのペプチドは、天然物由来のペプチドであってもよいし、人工的に化学合成して得られたものであってもよく、限定はされない。人工的に化学合成して得られるペプチドである場合は、生産が容易であり、コストを安価に抑えて大量調製することができるため好ましい。天然物由来のペプチドである場合は、細胞毒性等の悪影響がない場合が多いため好ましい。化学合成ペプチドは、公知のペプチド合成方法を用いて得ることができる。合成方法としては、例えば、アジド法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、DCC法、活性エステル法、カルボイミダゾール法及び酸化還元法等が挙げられる。また、その合成は、固相合成法及び液相合成法のいずれをも適用することができる。市販のペプチド合成装置を使用してもよい。合成反応後は、クロマトグラフィー等の公知の精製法を組み合わせてペプチドを精製することができる。また、天然物由来のペプチドとしては、天然に存在するオリゴペプチド、ポリペプチド及びタンパク質、又はこれらを断片化した状態のもの等が挙げられる。天然物由来のペプチドは、天然物から公知の回収法及び精製法により直接得てもよいし、又は、公知の遺伝子組換え技術により、当該ペプチドをコードする遺伝子を各種発現ベクター等に組込んで細胞に導入し、発現させた後、公知の回収法及び精製法により得てもよい。あるいは、市販のキット、例えば、試薬キットPROTEIOSTM東洋紡、TNTTMSystemプロメガ、合成装置のPGMateTM東洋紡及びRTSロシュダイアグノスティクス等を用いた無細胞タンパク質合成系により当該ペプチドを産生し、公知の回収法及び精製法により得てもよく、限定はされない。本発明においては、CXCR4活性阻害ペプチドとして、前述した各種ダイマーペプチドとともに又はそれに代えて、当該ペプチドの誘導体を含むことができる。当該誘導体とは、当該ダイマーペプチド又は当該ダイマーペプチドに使用する各種モノマーペプチドに由来して調製され得るものをすべて含む意味であり、例えば、構成アミノ酸の一部が非天然のアミノ酸に置換されたものや、構成アミノ酸主にその側鎖の一部に化学修飾が施されたもの等が挙げられる。さらに、本発明においては、CXCR4活性阻害ペプチドとして、前述した各種ダイマーペプチド、及びその誘導体とともに又はそれに代えて、当該ダイマーペプチド及び/又は当該誘導体の塩を含むことができる。当該塩としては、生理学的に許容される酸付加塩又は塩基性塩が好ましい。酸付加塩としては、例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸との塩、あるいは酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸との塩が挙げられる。塩基性塩としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウムなどの無機塩基との塩、あるいはカフェイン、ピペリジン、トリメチルアミン、ピリジンなどの有機塩基との塩が挙げられる。塩は、塩酸などの適切な酸、又は水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用いて調製することができる。例えば、水中、又はメタノール、エタノール若しくはジオキサンなどの不活性な水混和性有機溶媒を含む液体中で、標準的なプロトコルを用いて処理することにより調製することができる。上述した本発明のダイマーペプチド、その誘導体及びこれらの塩は、いずれもCXCR4活性を阻害し得るペプチドであるが、より具体的には、CXCR4に対するアンタゴニスト活性を有するものであることが好ましい。3.CXCR4活性の阻害剤、及び、細胞走化性の抑制剤本発明は、上述した本発明のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩を含む、CXCR4活性の阻害剤を提供するものである。また本発明は、上述した本発明のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩を含む、細胞走化性の抑制剤を提供するものでもある。上記CXCR4活性の阻害剤、及び細胞走化性の抑制剤は、上述した本発明のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩からなるものであってもよいし、当該ダイマーペプチド等と他の成分とを含むものであってもよく、限定はされない。他の成分としては、限定はされないが、例えば、PBS及びTrisHCl等の緩衝液、並びにアジ化ナトリウム及びグリセロール等の添加剤などが挙げられる。他の成分を含む場合、その含有割合は、当該ダイマーペプチド等によるCXCR4活性の阻害活性、及び細胞走化性の抑制活性が著しく妨げられない範囲で、適宜設定することができる。具体的には、上記ペプチドの溶液で用いる場合、ペプチド濃度は、限定はされないが、10nM以上であることが好ましく、より好ましくは50~1000nM、さらに好ましくは100~1000nMである。また、本発明においては、構成成分として前記本発明のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩を含むことを特徴とする、CXCR4活性の阻害用キット、及び細胞走化性の抑制用キットも提供される。4.医薬組成物前述した本発明のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩は、医薬組成物に含まれる有効成分として有用である。特に、糖尿病の治療又は予防用医薬組成物、及び癌の治療用医薬組成物の有効成分として有用である。本発明の医薬組成物は、本発明の阻害剤を有効成分として含み、さらに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の形態で提供することが好ましい。薬学的に許容され得る担体とは、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤あるいはその他の添加剤等が挙げられる。そのような担体の1種以上を用いることにより、注射剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤あるいはシロップ剤等の形態の医薬組成物を調製することができる。これらの医薬組成物は、経口あるいは非経口的に投与することができる。非経口投与のためのその他の形態としては、1つ以上の活性物質を含み、常法により処方される注射剤などが含まれる。注射剤の場合には、生理食塩水又は市販の注射用蒸留水等の薬学的に許容される担体中に溶解または懸濁することにより製造することができる。また、前述した本発明のダイマーペプチド等を生体内に投与する場合は、コロイド分散系を用いることもできる。コロイド分散系は、当該ペプチドの生体内の安定性を高めたり、特定の臓器、組織又は細胞へ化合物を効率的に輸送する効果が期待される。コロイド分散系は、通常用いられるものであればよく限定はされないが、ポリエチレングリコール、高分子複合体、高分子凝集体、ナノカプセル、ミクロスフェア、ビーズ、及び水中油系の乳化剤、ミセル、混合ミセル及びリポソームを包含する脂質をベースとする分散系を挙げることができ、好ましくは、特定の臓器、組織又は細胞へ化合物を効率的に輸送する効果のある、リポソームや人工膜の小胞である。本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、性別、体重及び症状、治療効果、投与方法、処理時間、あるいは医薬組成物に含有される本発明のダイマーペプチド等の種類などにより異なっていてもよい。通常、成人一人あたり、一回につき100μg~5000mgの範囲で投与することができるが、限定はされない。例えば注射剤により投与する場合は、ヒト患者に対し、1回の投与において1kg体重あたり、100μg~100mgの量を、1日平均あたり1回~数回投与することができる。投与の形態としては、静脈内注射、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射あるいは腹腔内注射などが挙げられるが、好ましくは静脈内注射である。また、注射剤は、場合により、非水性の希釈剤例えばポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、エタノール等のアルコール類など、懸濁剤あるいは乳濁剤として調製することもできる。そのような注射剤の無菌化は、フィルターによる濾過滅菌、殺菌剤の配合等により行うことができる。注射剤は、用時調製の形態として製造することができる。すなわち、凍結乾燥法などによって無菌の固体組成物とし、使用前に無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することができる。なお、本発明は、糖尿病を治療及び/又は予防する医薬薬剤を製造するための、前記本発明のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩の使用を提供するものでもある。また、本発明は、糖尿病の治療用及び/又は予防用の前記本発明のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩を提供するものでもある。さらに、本発明は、前記本発明のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩を用いることすなわち患者に投与することを特徴とする、糖尿病の治療及び/又は予防方法を提供するものであり、また、糖尿病を治療及び/又は予防するための、前記本発明のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩の使用を提供するものでもある。ここで、本発明において、糖尿病としては、肥満に密接に関連して発症する糖尿病、特にインスリン抵抗性を示す2型糖尿病が対象疾患として好ましい。また、本発明は、癌を治療する医薬薬剤を製造するための、前記本発明のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩の使用を提供するものでもある。また、本発明は、癌の治療用の前記本発明のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩を提供するものでもある。さらに、本発明は、前記本発明のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩を用いることすなわち患者に投与することを特徴とする、癌の治療方法を提供するものであり、また、癌を治療するための、前記本発明のダイマーペプチド、その誘導体又はこれらの塩の使用を提供するものでもある。ここで、本発明において、治療対象となる癌としては、例えば、肺癌、口腔癌及び乳癌などが挙げられるが、特に限定はされない。以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。<方法>CXCL14とCXCL12のinvitro活性評価法CXCL12とCXCL14のinvitroバイオアッセイには、ヒト単球系白血病細胞株THP1を用いた走化性試験、並びに125I標識リガンドによるBindingassayを用いた。CXCL14は抗CXCL14モノクローナル抗体MAB730RD共存下でのみ強いTHP1細胞誘引活性を示すためTanegashimaKSuzukiYNakayamaandTHaraAntibodyassistedenhancementofbiologicalactivitiesofCXCL14inhumanmonocyticleukemiaderivedTHP1cellsandhighfatdietinducedobesemiceExpCellRes316126312702010、CXCL14走化性試験には100nMhumanCXCL14ペプロテックMAB730を、CXCL12走化性試験には10nMhumanCXCL12ペプロテックをそれぞれ24wellplatelowerchamberに入れた。THP1細胞をクラボウ製5μChemotaxicellチャンバー内upperchamberに入れ、2時間37°Cで反応させた後、膜孔を通過した細胞をDiffquick染色し、その後カウントした。各種のCXCL14変異ペプチドは、Chemotaxicellチャンバー内upperchamberにのみ添加して、細胞移動を阻害する効果を定量した。Bindingassayでは、10nM125I標識CXCL14、あるいは10nM125I標識CXCL12とTHP1細胞とを混合し、4°Cで2時間反応後、遠心によって細胞を分離してγカウンターを用いて放射線量を測定した。100倍量の非標識CXCL14あるいは各種のCXCL14変異ペプチドを上記のアッセイ系に添加して反応させた後、細胞の放射線量を測定して、リガンド結合阻害率を算出した。<結果>CXCL14受容体の構造は長らく未解明であったが、本発明者は最近、当該受容体にはCXCR4と機能未知の7回膜貫通タンパク質Lphn2とが含まれることを発見した図1。CXCL14はCXCR4と高親和性で結合するが、単独ではシグナルを伝えない。CXCL14刺激による細胞内シグナルはLphn2を通して伝達されると推察される。Lphn2の発現場所は、脳、肺、骨格筋、マクロファージ、味蕾等で、リガンドであるCXCL14の発現パターンとほぼ一致していた。興味深いことに、CXCL14は、CXCR4のnonsignalingligandであるために、CXCL12を介したTHP1細胞株の走化性移動をほぼ完全にブロックした図2。したがって、個体におけるCXCL14の生理的役割は、それ単独の直接的なものとCXCL12の機能抑制による間接的なものとに区別できた図1。CXCL14によるCXCL12の活性抑制が、受容体への結合阻害よりも低い濃度で観察されたことから図3、CXCL14はCXCR4に結合することでアロステリックな構造変化をもたらすものと推察された。<方法>CXCL14変異ペプチドの合成法CXCL14は77アミノ酸残基から成るが配列番号1、C末端側は典型的なαヘリックス構造を有する。このヘリックス領域は、77アミノ酸残基中の第51~77番目のアミノ酸残基の範囲に存在し、本発明者はこのヘリックス構造が受容体との相互作用において極めて重要な役割を果たしているものと推察した。そこで、CXCL14のアミノ酸配列中のC末端側を含むペプチドをFmoc型固相合成法により合成し、その活性について検討を加えることにした。なお、モノマーペプチドの合成は、公知の方法具体的には、本発明者らのCXCL14全合成の論文KTsujiAShigenagaYSumikawaKTanegashimaKSatoKAiharaTHaraandAOtakaApplicationofNtoCorCtoNdirectedsequentialnativechemicalligationtothepreparationofCXCL14analogsandtheirbiologicalevaluationBioorgMedChem19401440202011に記載の方法に従って行った。ダイマーペプチドについては第51番目のアミノ酸のN端側にシステインあるいはオキシアミノ酢酸を縮合し、Cys導入体についてはジスルフィド結合、オキシアミノ酢酸導入体についてはアルデヒドリンカーを利用し、オキシム結合を形成させることで二量体化を行った。また、オキシム結合形成を利用したホモダイマーについては、そのαヘリックス構造の安定化を図る目的でアミノ酸置換を行っている。このアミノ酸置換は、αヘリックスペプチドの機能面区別化戦略に基づくものであり、当該アミノ酸置換の有用性は抗HIVペプチドの創製を通じて実証済みであるAOtakaMNakamuraDNamekiEKodamaSUchiyamaSNakamuraHNakanoHTamamuraYKobayashiMMasuokaandNFujiiRemodelingofgp41C34PeptideLeadstoHighlyEffectiveInhibitorsoftheFusionofHIV1withTargetCellsAngewChemIntEd41293729402002。上記ジスルフィド結合によるダイマーペプチドをN2C、オキシム結合によるダイマーペプチドをCG2Oと命名し、それらダイマーペプチドの構造を、それぞれ下記式N2C及び下記式CG2O、並びに図4に示した。各々のダイマーペプチドは、合成後、HPLCで精製し、生理活性検証実験に供した。なお、HPLC分析及びHPLC分取にはCosmosil5C18ARII分析カラム、a5C18ARIIセミ分取カラム又はa5C18ARII分取カラムを利用した。この際、溶出液としては、01TFAaqueoussolutionと01TFAinMeCNからなる混合溶媒系を利用し、220nmのUV測定によりペプチドの検出を行った。また、精密質量分析はWatersMICROMASSLCTPREMIERによる測定により行った。N2CSSdimmerAnalyticalHPLCconditionlineargradientofsolventBinsolventA545over30minretentiontime220minPreparativeHPLCconditionlineargradientofsolventBinsolventA2030over30minMSmzcalcdfor9062found9063CG2OOximedimerAnalyticalHPLCconditionlineargradientofsolventBinsolventA545over30minretentiontime236minPreparativeHPLCconditionlineargradientofsolventBinsolventA2030over30minMSmzcalcdfor9700found9698<結果>前述のとおり、CXCL14のC末端側は特徴的なαヘリックス構造をとっており、ここが特異的阻害剤の標的部位となる可能性があった。そこで、ヒトCXCL14のC末端側を構造改変した様々なペプチドを合成し、THP1細胞を用いた走化性試験にかけることで、CXCL14の活性阻害効果を検討した。その結果、ヒトCXCL14のC末端側の第51~77番目の27アミノ酸残基を含むペプチドをSS結合で二量体化させたダイマーペプチド、およびオキシム結合で二量体化させたダイマーペプチドの両者において、125I標識CXCL14の受容体結合を特異的にブロックする活性が検出された図5。さらに、これらの化合物をTHP1細胞を用いた走化性試験にかけたところ、両者とも100nMの濃度でCXCL12とCXCL14によるTHP1細胞の走化性移動を有意に抑制した図6。以上の結果から、N2CとCG2Oは、CXCL12及びCXCL14の両者に対して有効な阻害剤であることを示すことが分かった。<方法>肥満マウスへのinvivo投与実験6週齢のC57BL6雌マウス日本SLCにHighfatdiet32日本クレア製高脂肪食を与えて20週間飼育した。体重が46g前後に達した肥満マウス9頭を個別ケージに移し一週間慣らした後、実施例2で作製したN2C又はCG2O、及び溶媒コントロールとしてPBSを、各3頭ずつ腹腔注射した。注射は7日間にわたり毎日18時に行った。この間、各マウスの体重を毎日測定した。ペプチド投与最終日の晩に絶食させ、翌日午前10時に空腹時血糖値をグルテストエースR三和化学研究所を用いて測定した。次に、それぞれのマウスにヒトインスリンを腹腔注射し、30分、60分、90分、120分後の血糖値を継時的に測定した。<結果>CXCL14が肥満性糖尿病の悪化因子であることから、その活性を阻害する化合物はその新規治療薬になる可能性が期待される。そこで、invitroアッセイにてCXCL14阻害活性が検出されたN2C及びCG2Oを肥満マウスへ投与し、体重変化とインスリン感受性をコントロールマウスと比較した。その結果、CG2O投与マウス群では体重が減少傾向にあり図7、インスリン感受性が有意に改善できることが示された図8。一方、N2Cを投与したマウス群の体重変化とインスリン感受性は、PBS投与コントロールマウス群とほぼ同じであった図7、8。よって、CG2Oは肥満性糖尿病の病態を改善する効果を有する化合物であることが示された。<本実施例に関する考察>CXCR4は、ケモカインCXCL12の受容体として造血幹細胞の骨髄ホーミングや癌細胞の悪性増殖及び転移に重要な働きをしているが、T細胞感染性HIVのエントリー受容体としても利用される。したがって、世界各所でCXCR4を分子標的とした阻害剤の開発が進められている。本実施例おいては、CXCR4とそのリガンドであるCXCL12、及びその天然アンタゴニストであるCXCL14の構造情報に基いて、新しいタイプのCXCR4活性阻害剤CXCR4アンタゴニストの創出を試みた。その結果、CXCL14及びCXCL12の両者による走化性細胞移動を抑制する、新規ペプチド化合物N2C及びCG2Oの開発に成功した。その中でもCG2Oは、肥満マウスのインスリン抵抗性を改善するinvivo効果を示す極めて有用なものであった。CG2Oは天然には存在しないオキシム結合によって二量体化されているため、体内安定度が高いものと推測された。CXCL14は肥満性糖尿病の悪化因子であるが、扁平上皮癌の悪性増殖を抑制するという活性を併せ持つ。したがって、本発明のCXCR4活性阻害ペプチドは、世界中に膨大な数の患者がいる癌やメタボリックシンドロームを克服する新しい治療薬へと発展するポテンシャルを有するものである。