少なくとも一つのサンプル細胞の細胞培養性能データの予測のためのプロセスであって、以下のステップ:a少なくとも一つのサンプル細胞のサンプル、標準細胞の細胞培養性能データ、及び標準細胞の未加工標準MS質量分析データの準備、b前記少なくとも一つのサンプル細胞のサンプルのMS分析への供試による、それらの未加工サンプルMSデータの取得、c前記未加工標準及び前記未加工サンプルMSデータの、少なくとも一つの第一のMSシグナル処理法への供試による前処理標準及びサンプルMSプロフィールの取得、並びにdステップaの標準細胞の細胞培養性能データ、及びステップcで得られる前処理標準及びサンプルMSプロフィールの、PLSDA部分最小二乗判別分析に基づく比較評価を含む第二のMSシグナル処理法への供試による、前記少なくとも一つのサンプル細胞の細胞培養性能データの予測、を含む上記プロセス。細胞培養性能データが、細胞比生産性、全生存細胞数、又は細胞産物濃度データである、請求項1に記載のプロセス。細胞が、ヒト細胞株、動物細胞株、植物細胞株、真菌の細胞、細菌の細胞、酵母の細胞、及び幹細胞からなる群より選択される、請求項1~2のいずれか1項に記載のプロセス。細胞が、CHO細胞株、CHOK1細胞株、又は改変CHOK1細胞株である、請求項1~3のいずれか1項に記載のプロセス。ステップbのMS分析がMALDITOFである、請求項1~4のいずれか1項に記載のプロセス。ステップbに供されるサンプル細胞のサンプルが、0015×106~00625×106の細胞を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載のプロセス。ステップbで得られる未加工サンプルMSデータ、及びステップaにおいて準備される未加工標準MSデータが、ベースライン補正、標準化、アライメント、フィルタリング、及びトリミングからなる群より選択される操作によりシグナル処理される、請求項1~6のいずれか1項に記載のプロセス。ステップcで得られる前処理標準及びサンプルMSプロフィールが光学的に分析される、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。ステップdにおいて評価される予測された細胞培養性能データを有するサンプル細胞が細胞培養において培養され、それによりその細胞培養性能データを検証する、請求項1~8のいずれか1項に記載のプロセス。ステップbで得られる未加工サンプルMSプロフィール、及び検証されたサンプル細胞の細胞培養性能データが、ステップaにおいて標準細胞の標準MSデータ及び細胞培養性能データとして用いられる、請求項1~9のいずれか1項に記載のプロセス。細胞からの細胞産物の生産のためのプロセスであって、以下のステップ:a請求項1~10に記載の細胞培養性能データの予測、b所望の細胞培養性能データを有するサンプル細胞の特定、cステップbで特定された前記サンプル細胞の培養、及びdステップcの培養によって生産される細胞産物の取得、を含む上記プロセス。ステップaにおいて予測される細胞培養性能データを有するサンプル細胞が小容量の培地において培養される、請求項11に記載のプロセス。請求項1~12のいずれか1項に記載のプロセスが行われ、所望の細胞が単離される、所望の細胞培養性能データを有する細胞の単離のためのプロセス。請求項13に記載のプロセスによって単離される細胞。10gLより高いタンパク質生産性によって特徴づけられる、請求項14に記載の細胞。少なくとも一つのサンプル細胞の細胞培養性能データの予測のための装置であって、以下の技術的特徴:a少なくとも一つのサンプル細胞の、サンプルのMS質量分析分析への供試による、それらの未加工サンプルMSデータの取得に適する手段、b未加工標準及び前記未加工サンプルMSデータの、少なくとも一つの第一のMSシグナル処理法への供試による、前処理標準及びサンプルMSプロフィールの取得に適する手段、並びにc標準細胞の細胞培養性能データ、並びに前記前処理サンプル及び標準MSプロフィールの、PLSDA部分最小二乗判別分析に基づく比較評価を含む第二のMSシグナル処理法への供試による、サンプル細胞の細胞培養性能データの予測に適する手段、を含む上記装置。したがって、本発明の根本的な技術的課題は前記課題を克服する方法を提供する事、特に未知の細胞特性を有する細胞の細胞培養、特にバイオリアクター性能を、特にスケールアップの初期において既に予測するための方法であって、さらに時間を節約し、かつ費用を削減するが、大容量スケール培養及び/又は高生産性条件下、特にバイオリアクター規模において該性能の高い予測正確性を有するものである、上記方法を提供する事である。この課題は本発明の独立請求項によって解決される。したがって、本発明は以下のステップ:a好適には小容量の培地で培養される少なくとも一つのサンプル細胞のプローブ、標準細胞の細胞培養性能データ、及び標準細胞の未加工標準MS質量分析データの準備、b少なくとも一つのサンプル細胞のプローブのMS分析への供試による、それらの未加工サンプルMSデータの取得、c未加工標準及び未加工サンプルMSデータの、少なくとも一つの第一のMSシグナル処理法への供試による、前処理標準及びサンプルMSプロフィールの取得、並びに、dステップaの標準細胞の細胞培養性能データ及びステップcで得られる前処理サンプル及び標準MSプロフィールの、PLSDA部分最小二乗判別分析に基づく比較評価を含む第二のMSシグナル処理法への、好適には該比較評価から成るデータ分析への供試による、少なくとも一つのサンプル細胞の細胞培養性能データの予測、を含む、少なくとも一つのサンプル細胞の細胞培養性能データの予測のためのプロセス、好適にはinvitroプロセスを提供する。したがって、本発明は未知の細胞培養、好適にはバイオリアクター性能データを有する少なくとも一つサンプル細胞の細胞培養、好適にはバイオリアクター性能データの、正確かつ信頼性のある予測のための有益なプロセスであって、時間を節約し、かつ費用を削減する、特定の細胞培養、好適にはバイオリアクター性能データ、例えば細胞の生産性の予測を可能とするものである、上記プロセスを提供する。本発明はかかる有益なプロセスを提供するだけでなく前記方法によって調製され、及び特に単離される細胞であって、所望の細胞培養、好適にはバイオリアクター性能データ、例えば高生産性によって特に特徴づけられる上記細胞もまた提供する。さらに、本発明は本発明のプロセスを実施可能な細胞培養性能データ予測のための装置を提供する。通常96ウェルプレートから初めに24ウェルプレートに、その後振盪フラスコに、及び最後にバイオリアクター規模にスケールアップする従来技術に対して、本発明は24ウェルプレート及び振盪フラスコにおける培養ステップを不要にする。小容量、例えば96ウェルプレートにおいて培養される少なくとも一つのサンプル細胞における細胞培養、好適にはバイオリアクター性能データの予測の後、直接バイオリアクターにおける培養が行われ得る。本発明によれば、PLSDAは一つの変数に基づいて非常に具体的な観察クラスの分離を可能とし、それゆえにPLSDAを用いる事で細胞株の生産性のクラス分けの問題が克服され、異なる規模における該細胞株の細胞培養、好適にはバイオリアクターの性能が予測され得る。本発明の文脈において、細胞培養性能データは好適にはバイオリアクター性能データである。本発明の文脈において、用語少なくとも一つのサンプル細胞のプローブは用語少なくとも一つのサンプル細胞のサンプルと同じ意味を有する。本発明の文脈において、用語バイオリアクター性能データは、細胞が大容量条件及び/又は高生産性条件下、特にバイオリアクターにおいて培養され又は増殖されるときの、細胞の挙動及び特徴についてのデータを意味すると理解される。バイオリアクター性能データは好適には特定の細胞産物、例えばタンパク質、特に抗体、抗体断片若しくは融合抗体、抗生物質の個々及び特定の細胞の生産性についての、又は該細胞の培養要求性、増殖性若しくは生存期間についてのデータである。好適な実施形態では、細胞産物はタンパク質、特に抗体、ペプチド、プロテオグリカン、糖タンパク質、炭水化物、脂質、抗生物質、又はホルモンである。用語標準細胞は一定の規模において、好適には大容量規模及び/又は高生産性条件下、特にバイオリアクター規模において、既知の細胞培養性能データ、特に既知の特徴及び挙動を有する細胞を意味する。これらの既知の特徴は、従来技術の方法によって測定及び分析された。例えば、細胞の生産性はELISA酵素結合免疫吸着法enzymelinkedimmunosorbentassayによって決定され得る。本発明の文脈において、用語サンプル細胞は少なくとも一つの未知の細胞培養性能データ、特に細胞特性を有する細胞に関する。好適には、該サンプル細胞の少なくとも一つの特徴は既知である。本発明の文脈において、用語小容量の培地は培地が好適には1μL~100L、好適には1μL~90L、好適には1μL~80L、好適には1μL~70L、好適には1μL~60L、好適には1μL~50L、好適には1μL~40L、好適には1μL~30L、好適には1μL~20L、好適には1μL~10L、好適には1μL~5L、好適には1μL~4L、好適には1μL~3L、好適には1μL~2L、好適には1μL~1L、好適には1μL~05L、好適には1μL~04L、好適には1μL~03L、好適には1μL~02L、好適には1μL~01L、好適には1μL~90mL、好適には1μL~80mL、好適には1μL~70mL、好適には1μL~60mL、好適には1μL~50mL、好適には1μL~40mL、好適には1μL~30mL、好適には1μL~20mL、好適には1μL~10mL、好適には1μL~5mL、好適には1μL~4mL、好適には1μL~3mL、好適には1μL~2mL、好適には1μL~1mL、好適には1~999μL、好適には1μL~05mL、好適には1μL~04mL、好適には1μL~03mL、好適には1μL~02mL、好適には1μL~01mL、好適には1μL~50μL、好適には1μL~40μL、好適には1μL~30μL、好適には1μL~20μL、好適には1μL~10μL、好適には20~90μL、好適には20~80μL、好適には20~70μL、好適には20~60μL、好適には20~50μL、好適には20~40μL、好適には20~30μL、好適には30~70μL、好適には30~60μL、好適には30~50μL、好適には30~40μL、好適には10~100μL、好適には10~90μL、好適には10~80μL、好適には10~70μL、好適には10~60μL、好適には10~50μL、好適には10~40μL、好適には10~30μL、好適には10~20μL、好適には40~60μL、好適には40~50μLの容量を有する培地を意味する。本発明の文脈において用語スケールアップの初期は、細胞が前記定義に従う小容量の培地において培養される時点として理解される。本発明の文脈において用語バイオリアクターは、少なくとも一つの所望の細胞産物の生産のための細胞を含むことができ、好適には生産速度及び/又は前記所望の細胞産物の量の点で高生産性を可能とする容器を意味する。特に好適な実施形態では、バイオリアクターは生物学的に活性な環境を支持する装置又は構造である。特に好適な実施形態では、本発明のバイオリアクターは、目的の前記細胞産物の工業的及び商業的生産に好適な容器である。特に好適な実施形態では、かかる容器は目的の該細胞産物を高生産性で生産するのに好適な細胞培養条件を作り出すことができる。特に好適な実施形態では、バイオリアクターは、好適には本明細書で用いる大容量又は大容量の培地であると記載される、少なくとも10L、少なくとも20L、少なくとも50L、少なくとも100L、少なくとも200L、少なくとも300L、少なくとも400L、少なくとも500L、少なくとも600L、少なくとも700L、少なくとも800L、少なくとも900L、少なくとも1000L、特に少なくとも2000L、少なくとも3000L、又は少なくとも4000Lの容量の培地を含む。本発明の文脈において、二つの要素の間に用いられる表現及び/又はは、該用語によって連結される両方の要素が累積的又は代替的に言及されることを意味する。したがって、表現A及び/又はBはA又はB並びにA及びBを包含し、A、B、又はその両方のいずれか一つを意味する。したがって、本発明は、当業者が少なくとも一つのサンプル細胞、特に少なくとも一つの細胞株の特徴を予測することを可能とする方法を提供する。この方法では、第一のステップaにおいて、小容量及び低細胞濃度、好適には104~108、好適には104~108生存細胞/培養培地mLを有する培地にいて培養された少なくとも一つのサンプル細胞のプローブ、標準細胞の細胞培養性能データ、並びにそれらの未加工標準MSデータを準備する。次に、第二のステップにおいて、少なくとも一つのサンプル細胞を質量分析法によって分析する。第三のステップにおいて、少なくとも一つのサンプル細胞及び標準細胞の両方の未加工MSデータを、MSシグナル処理法によって処理し、それにより少なくとも一つのサンプル細胞及び標準細胞の前処理MSプロフィールを得る。第四のステップにおいて、標準細胞の細胞培養性能データ並びに前処理サンプル及び標準MSプロフィールを統計学的な方法、すなわち好適にはPCAと組み合わせたPLSDAに供する。この統計学的なプログラムは、サンプル細胞の前処理MSプロフィールを標準細胞の前処理MSプロフィールと比較し、評価するために用いられる。本発明の好適な実施形態では、ステップaにおいて少なくとも一つのサンプル細胞のサンプルは、ステップbにおいてMS分析に供し、それらの未加工サンプルMSデータを得るために準備される。用語少なくとも一つのサンプル細胞のプローブ及び用語少なくとも一つのサンプル細胞のサンプルは、既定の数のサンプル細胞、すなわち少なくとも一つのサンプル細胞を意味する。好適には、サンプルはステップaにおいて小容量の培地において準備されMS分析に供され、それらの未加工サンプルMSデータが得られる。本発明の好適な実施形態では、培養後の細胞の濃度は好適にはサンプルにおいて、104~108、105~107、特に106~107生存細胞培養培地mLである。本発明はスケールアップの初期において培養される少なくとも一つのサンプル細胞の細胞培養、好適にはバイオリアクター性能データ、例えば生産性の予測を可能とする。本発明による方法は、例えば高生産性細胞株の迅速な作製を可能とし、それにより治療的なタンパク質の製造費用を削減し、かつ医薬品の開発を加速させる。本プロセスは、好適には産物の作製サイクルの初期において、すなわち好適には1~999μLの容量の培養培地が用いられる時期において、特に大規模なバイオリアクター、特に10リットルより多い容量の培養培地を含むバイオリアクターにおいて所望の特性、例えば高い容量生産性を有する細胞、好適には細胞株を同定するための新規な選抜ツールを提供する。さらに、本発明による方法は例えば、好適には少なくとも1gL、好適には少なくとも5gL、及び最も好適には10gL等の高い産物生産性を含む、特定の細胞特性を有する細胞、特に細胞株の作製の初期における発見確率を改善する。有用な細胞、好適には細胞株の同定に加え本方法は、例えば治療的なタンパク質の製造、特にモノクローナル抗体の製造のための改善された特性を有する新規な宿主細胞、好適には細胞株の単離のためにも、好適に用いられ得る。特に、MS分析とPLSDAの統計学的な方法の組み合わせによって、好適にはPLSDAとPCA主成分分析の組み合わせによって、本プロセスは異なる産物生産性レベルのパターンを同定し、それにより異なる規模でのそれらの生産性の、迅速かつ可能であれば自動的な方法による予測を可能とする。本発明の好適な実施形態では細胞の比生産性、好適には細胞の高産物生産性は、少なくとも01gLh、好適には少なくとも1gLh、好適には少なくとも5gLh、好適には少なくとも10gLh、及び最も好適には10gLhである。高生産細胞、好適には細胞株の発見の確率が高くなれば、製造に好適な細胞株の同定前に選抜するのに必要な細胞、好適には細胞株の数が減少する可能性がある。選抜される細胞、好適には細胞株の数の減少によって必要とされる物質が減少する。結果として、より少ない廃棄物の同時生産しか伴わず、かつより少ない資源しか細胞、好適には細胞株の構築の間に必要とされないだろう。高生産細胞、好適には細胞株は産物の市場要求量を供給するために必要なバイオリアクター培養の数を減少させる。本プロセスは、生産プロセスにおける原料の要求量、特に費用、特に原料として、並びに装置の洗浄及び衛生化においての両方で用いられる水を減少させ得る。本発明の好適な実施形態では細胞培養性能データ、好適にはバイオリアクター性能データは細胞の、好適には大容量におけるサンプル細胞及び/又は標準細胞の性能を反映する。本発明の好適な実施形態では、細胞培養、好適にはバイオリアクター性能データは、細胞比生産性、全生存細胞数、又は細胞産物濃度、特に細胞比生産性、全生存細胞数、又は細胞産物濃度データである。特に好適な実施形態では細胞培養、好適にはバイオリアクター性能データは細胞比生産性である。特に好適な実施形態では細胞培養、好適にはバイオリアクター性能データは全生存細胞数データIVCである。特に好適な実施形態では細胞培養、好適にはバイオリアクター性能データは細胞産物濃度データである。本発明の好適な実施形態では、細胞産物濃度データは細胞産物の力価データである。用語力価は、力価測定によって決定される、好適にはバイオリアクターにおける培地、好適には細胞培養培地の濃度を意味する。本発明の好適な実施形態では、細胞の生産安定性についてのデータは細胞培養性能データとして理解されない。本発明の好適な実施形態では、サンプル細胞及び/又は標準細胞は、ヒト細胞株、動物細胞株、植物細胞株、抗体、真菌の細胞、細菌の細胞、酵母の細胞及び幹細胞からなる群より選択される。本発明の好適な実施形態では、サンプル細胞及び標準細胞の両方は同じ細胞種、特に細胞株又は系統から選択される。本発明の好適な実施形態では、サンプル細胞はCHO細胞株、好適にはCHOK1細胞株、好適には改変CHOK1細胞株である。本発明の好適な実施形態では、標準細胞もCHO細胞株、好適にはCHOK1細胞株ATCCNumberCCL61TM、好適には改変CHOK1細胞株である。CHOK1細胞株は成体のチャイニーズハムスターの卵巣に由来する親CHO細胞株のサブクローンである。CHOK1細胞はプロリン合成遺伝子の欠失によりプロリンを必要とし、生合成連鎖のブロックはグルタミン酸をグルタミンγセミアルデヒドへ変換するステップで起こる。本発明の好適な実施形態では、少なくとも一部、好適には全ての標準細胞が少なくとも一つのサンプル細胞と比べて異なる細胞産物、好適にはタンパク質、好適には抗体を発現する。本発明の好適な実施形態では、少なくとも一部、好適には全ての標準細胞の細胞株構築が少なくとも一つのサンプル細胞のそれとは異なる。本発明の好適な実施形態では、ステップbにおいて用いられるMS分析は、MALDITOF、LCESIMS液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーイオン化質量分析及びLCESIMSMS液体クロマトグラフィーと組み合わせたエレクトロスプレーイオン化タンデム質量分析からなる群より選択される。本発明の好適な実施形態では、ステップbにおいて用いられるMS分析はMALDITOFである。MALDITOFに供されるサンプル細胞は、例えばトリプシンによって消化される必要はないが、非常に単純な細胞調製によってそのままの形態でマトリックス中に包埋され得る。本発明の好適な実施形態では、ステップbにおいて用いられるMS分析はLCESIMSである。LCESIMS分析は、生産性、増殖性、及び他の所望の特徴の点で、細胞株間の特定の大きな差を提供する。LCESIMS分析は、更なる次元の情報を提供する。本発明の好適な実施形態では、未加工標準MSデータはMALDITOF、LCESIMS及びLCESIMSMSからなる群より選択されるMS分析、好適にはMALDITOFによって得られる。本発明の好適な実施形態では、MALDITOFMS又はLCESIMSのためのイオン化は装置特異的パラメータに従って最適化されている、例えば装置依存的に陰性若しくは陽性反射モードreflectionmode、又は陽性若しくは陰性リニアモードlinearmodeにおいて、質量抑制及びパルスイオン抽出pulsedionextractionを伴って、又は伴わずに行われる。本発明の好適な実施形態では、MALDITOF質量分析装置の以下の設定が、本発明による方法のために用いられる:極性ve抑制1000Daダルトン範囲:1000~50000Da。本発明の好適な実施形態では、MALDITOF及びLCESIMSのMS分析中の質量抑制は500Da未満、好適には1000Da未満、及び最も好適には1500Da未満である。本発明の好適な実施形態では、MALDITOF及びLCESIMSのMS分析中の質量抑制は500Da超、好適には1000Da超、及び最も好適には1500Da超である。本発明の好適な実施形態では、MALDITOF及びLCESIMSのMS分析中の検出範囲は、200~100000Da、好適には200~60000Da、好適には500~50000Da、好適には1000~100000Da、1000~18000Da、好適には500~10000Da、及び最も好適には200~8000Daである。本発明の好適な実施形態では、少なくとも一つのサンプル細胞は、好適にはバッファー溶液により洗浄した後にMS分析、好適にはMALDITOFに供される。本発明の好適な実施形態では、少なくとも一つのサンプル細胞はリン酸緩衝生理食塩水単独又はそれに続く、特に02~07M、好適には03~05M、好適には035Mのショ糖水溶液により洗浄した後にMS分析、好適にはMALDITOFに供される。本発明の好適な実施形態では、MALDITOF分析に用いられるマトリックスはシナピン酸SAである。本発明によればMALDITOF分析のマトリックスとしてのシナピン酸の使用は、好適には70kDaまでの特に広い範囲のピークを有し、特によく分離された有益なスペクトルを提供する。本発明のさらなる実施形態では、25ジヒドロキシ安息香酸DHBもまたマトリックスとして用いられ得る。本発明の好適な実施形態では、ステップbにおいて供される少なくとも一つのサンプル細胞のプローブは、1×106細胞以下、好適には0015×106~00625×106細胞、特に003×106細胞を含む。本発明の好適な実施形態では、MSプロフィールは低温、例えば0~10°C、好適には2~8°C、特に4°Cへの順化の1~5時間後、好適には1~4時間後、特に1~3時間後に採取され、それによりもっとも再現性良くかつより小さなシグナル対ノイズを含むマススペクトルが得られる。本発明の好適な実施形態では、サンプル細胞は増殖の特定の時期にMS分析に供される。好適なサンプリング時期は細胞増殖の中期及び/又は終期である。本発明の好適な実施形態では、ステップbにおいて得られる未加工サンプルMSデータ及び/又はステップaにおいて準備される未加工標準MSデータは、ベースライン補正、標準化、アライメント、フィルタリング及びトリミングからなる群より選択される操作によってシグナル処理される。好適な実施形態では、ステップcにおいて用いられる第一のMSシグナル処理法は、ベースライン補正、標準化、アライメント、フィルタリング及びトリミングからなる群より選択される。MSデータプロフィールは典型的に、MALDIマトリックス中の化学ノイズ及びイオンの過負荷等の問題により、異なるベースラインを示す。これはMSプロフィールを、それらを用いた距離行列として比較するためにデータ分析技術を用い、プロフィール間の類似性を測定する際に望ましくない。したがって、本発明の好適な実施形態では、未加工サンプル及び/又は標準MSデータは、ベースライン補正操作によってシグナル処理される。MSプロフィール中によく観察されるもう一つの現象は、イオン強度の振幅のばらつきである。これは幾つかの要素、例えばサンプル調製時のばらつき、又は機器の感度の変化によって引き起こされ得る。したがって、本発明の好適な実施形態では、未加工サンプル及び/又は標準MSデータは標準化操作によってシグナル処理される。ピークアライメントは観察されるMZ値と真の飛行時間との差異を補正するのに用いられる。これらの誤差は通常誤差較正の結果として生じ、ピーク間の系統的なシフトとして観察され得る。したがって、本発明の好適な実施形態では、未加工サンプル及び/又は標準MSデータはピークアライメント操作によってシグナル処理される。MSプロフィールのフィルタリングは、好適にはSavitzkyGolayフィルターによってシグナルを滑らかにすることによって行われる。したがって、本発明の好適な実施形態では、未加工サンプル及び/又は標準MSデータはフィルタリング操作によってシグナル処理される。MSプロフィールのトリミングは、ほとんど又は全く情報を含まないシグナル部分を除去するために行われる。好適には、0~500mz値の範囲がMSスペクトルから除去される。したがって、本発明の好適な実施形態では、未加工サンプル及び/又は標準MSデータはトリミング操作によってシグナル処理される。本発明の好適な実施形態では、少なくとも一つのサンプル細胞のプローブは再サンプリングされる。この特定の好適なプロセスのステップは、スペクトル中に含まれる情報を保存しながら、元のシグナルのアップサンプリングupsampling及びダウンサンプリングdownsampling、すなわち測定される様々なデータポイントの測定量amountschannelsを変更することを可能とする。典型的に、再サンプリングはコンピューターの制約、例えばコンピューターの容量の欠如により元の高解像度のMSシグナルが実施にとって非実用的と考えられる条件で利用される。再サンプリングは多数のスペクトルの整列を容易にする、一貫したmz範囲を作り出すためにも用いられ得る。本発明の好適な実施形態では、少なくとも一つのサンプル細胞のサンプルは、少なくとも50000まで、好適にはmzベクトルにおいてわずかな差となるまでアップサンプリングされる。本発明の好適な実施形態では、未加工標準及びサンプルMSデータは視覚的に分析される。本発明の好適な実施形態では、ステップcにおいて得られる前処理標準及びサンプルMSプロフィールは、好適には異常値を検出するため及び異常な欠陥のある前処理標準及びサンプルMSプロフィールを除去するために光学的に分析される。好適な実施形態では、ステップcにおいて用いられる第一のMSシグナル処理法は、好適には以下の順序で、以下のステップ:未加工標準及び/又はサンプルMSデータの再サンプリング、ベースライン補正、フィルタリング、アライメント、視覚分析及び標準化を含む。本発明の好適な実施形態では、ステップdにおいて評価される予測された細胞培養、好適にはバイオリアクター性能データを有するサンプル細胞は、細胞培養、好適にはバイオリアクターにおいて培養され、それによりその細胞培養、好適にはバイオリアクター性能データを検証する。本発明の好適な実施形態では、ステップbにおいて得られる未加工サンプルMSプロフィール及びサンプル細胞の検証されたバイオリアクター性能データはステップaにおいて、標準MSデータ及び標準細胞のバイオリアクター性能データとして用いられる。既知の細胞培養、好適にはバイオリアクター性能データを有する標準細胞の多数のMSプロフィールを準備することによって予測の確率、好適には信頼性は、より正確かつ信頼性のあるものとなる。本発明の好適な実施形態では、ステップdによるPLSDAモデルは、二つの異なる情報セット、すなわちxブロック及びyブロックを必要とする。本発明の好適な実施形態では、xブロックはプロセスの96DWPディープウェルプレート期において作られる前処理サンプルMSデータからの情報を含む。本発明の好適な実施形態では、各前処理サンプルMSデータがサンプルとして処理され、特定の範囲のmz値にわたって記録されたシグナル強度が変数として処理される。本発明の好適な実施形態では、yブロックは前処理標準MSデータのそれぞれをクラス変数に割り当てる情報を含む。本発明の好適な実施形態では、yブロックは、好適にはバイオリアクター規模における細胞株の生産性の特定の測定、すなわち産物濃度、比生産性又は全生存細胞数に関する情報を含む。本発明の好適な実施形態では、統計学的なプログラムであるPLSDAは安定な細胞株と不安定な細胞株を区別するためには用いられない。本発明の好適な実施形態では、統計学的なプログラムであるPLSDAが本発明によるプロセスにおいて用いられる唯一の統計学的なプログラムである。本発明の好適な実施形態では、統計学的なプログラムであるPLSDA及びPCAが本発明によるプロセスにおいて用いられる唯一の統計学的なプログラムである。好適には、未加工標準及び未加工サンプルMSデータはステップcにおいて統計学的な分析、好適にはPLSの使用なしに前処理され、その後ステップdにおいてPLSDAに基づく比較評価を含む第二のMSシグナル処理法に供され、それにより少なくとも一つのサンプル細胞の細胞培養性能データが予測される。本発明の好適な実施形態では、xブロックのデータを用いて元の変数の潜在変数空間latentvariablespaceへのPLSマッピングが行われる。これは元のデータのばらつきを最大限説明しながら、問題の次元を低下させる効果を有する。本発明の好適な実施形態では、PLSDAアルゴリズムはyブロックの情報を利用して、yブロックに保存されたクラス情報に基づいて、xブロックのデータを最もよく分離する直線の判別境界を適合させる。yブロックに二つのクラスのみが記載される場合は一つの判別境界で十分である。三つ又はそれ以上のクラスが存在する場合には、クラス中のサンプルは各利用可能なクラスにとって外のクラスのサンプルと比較されるべきである。本発明の好適な実施形態では、以下のクラスが全生存細胞数データを予測するためのPLSDAに基づく比較評価において用いられる:高>4500×106細胞×hmL、4500×106細胞×hmL>中>3250×106細胞×hmL、及び低<3250×106細胞×hmL。本発明の好適な実施形態では、以下のクラスが細胞の比生産性データを予測するためのPLSDAに基づく比較評価において用いられる:高>235pg×細胞×h、235pg×細胞×h>中>175pg×細胞×h、及び低<175pg×細胞×h。本発明の好適な実施形態では、以下のクラスが細胞産物の濃度データを予測するためのPLSDAに基づく比較評価において用いられる高>4gL、及び低<4gL。本発明は、以下のステップa本発明の方法による細胞培養性能データの予測、b所望の細胞培養性能データを有するサンプル細胞の同定、cステップbにおいて同定される前記サンプル細胞の、好適には大容量の培地における培養、並びにdステップcにおける培養によって生産される細胞産物、好適にはタンパク質の取得を含む、細胞からの細胞産物、好適にはタンパク質の生産のためのプロセスにも関する。好適には、細胞産物、好適にはタンパク質の生産のためのプロセスにおいて、ステップaにおいて細胞培養性能データが予測されるサンプル細胞は、小容量の培地で培養される。さらに、本発明は所望の細胞培養、好適にはバイオリアクター性能データを有する細胞の調製、特に単離のためのプロセスであって、少なくとも一つのサンプル細胞の細胞培養、好適にはバイオリアクター性能データの予測プロセスが行われ、少なくとも一つの所望の細胞が調製、好適には単離される、上記プロセスを提供する。本発明は本発明によるプロセスによって取得、特に単離される細胞を提供する。本発明の好適な実施形態では、単離される細胞は少なくとも1gL、好適には少なくとも5gL、好適には少なくとも6、7、8、9、又は好適には少なくとも10gLのタンパク質生産性によって特徴づけられる。本発明の好適な実施形態では、単離される細胞は少なくとも01gLh、好適には少なくとも1gLh、好適には少なくとも5gLh、好適には少なくとも6、7、8、9又は好適には少なくとも10gLhのタンパク質生産性によって特徴づけられる。本発明の好適な実施形態では、単離される細胞は少なくとも01gLh細胞、好適には少なくとも1gLh細胞、好適には少なくとも5gLh細胞、好適には少なくとも6、7、8、9又は好適には少なくとも10gLh細胞のタンパク質生産性によって特徴づけられる。本発明は、少なくとも一つのサンプル細胞の細胞培養、好適にはバイオリアクター性能データの予測のための、好適には少なくとも一つのサンプル細胞のプローブと共に提供される際の、好適には細胞培養性能データの予測の提供に適する装置であって、a少なくとも一つのサンプル細胞のプローブのMS質量分析分析への供試による、それらの未加工サンプルMSデータの取得に適する手段、b未加工標準及び未加工サンプルMSデータの少なくとも一つの第一のMSシグナル処理法への供試による前処理標準及びサンプルMSプロフィールの取得に適する手段、並びにc標準細胞の細胞培養、好適にはバイオリアクター性能データ、並びに前処理サンプル及び標準MSプロフィールの、PLSDA部分最小二乗判別分析に基づく比較評価を含む第二のMSシグナル処理法への供試によるサンプル細胞のバイオリアクター性能データの予測に適する手段を含むものである、上記装置によっても、その根本的な課題を解決する。さらに好適な実施形態は下位請求項の対象である。本発明は以下の実施例及び対応する図を参照してさらに説明される。実施例1-従来技術による細胞株の作製モデルマウス-ヒトキメラIgG4又はIgG1抗体の発現のための遺伝子最適化された重鎖及び軽鎖遺伝子を含むGS発現ベクターLonzaKalwyetalMolBiotechnol200634151156を、抗体を発現する組み換えGHCSO細胞株を作製するのに用いた。該ベクターを宿主細胞株CHOK1SVCHOK1の派生株:Lonzaに標準的なエレクトロポレーション法を用いて導入し、トランスフェクション混合物を80個の96ウェルプレートに分配した。プレートを加湿した10CO2を含む大気中37°Cでインキュベートした。翌日、新鮮な培地をプレートの細胞懸濁液に加えた。該培地中のMSXメチオニンスルホキシミンmethioninesulphoxamine濃度は、各ウェルにおけるMSXの終濃度が50μMとなる濃度であった。プレートを、トランスフェクションの約三週間後に、最初にグルタミン非依存性トランスフェクタントについて選抜した。単離されたトランスフェクタントのコロニーそれぞれ単一のコロニーを含むウェルに由来するものとして同定されたを、典型的な細胞株構築法の全ての評価段階を通して増殖させた。培養物の細胞濃度をViCELLTM自動細胞生存数分析計BeckmanCoulterを用いて決定した。培養物を目標細胞濃度20×105生存細胞mL及び最終容量を典型的に30mLとし、125mLの振盪フラスコに移した。細胞株を4日ごとに連続的に継代培養した。継代培養において容認できる細胞濃度に達し、かつ継代培養間の生存細胞濃度の全ての大きな変動が止まったら、懸濁培養において行う評価段階を開始した。細胞株を第一の懸濁液評価バッチに続いてランク付けした後、半回分fedbatch評価を行った。半回分評価のために、培養物の細胞濃度をViCELLTM自動細胞生存数分析計を用いて7日目及び14日目において決定した。供給物Aのボーラスbolus添加を3日目に行い、供給物Bのボーラス添加を8日目及び11日目に行った。培養上清のサンプルを抗体濃度決定のために様々な日に採取した。細胞生存分析は、MACSQuant登録商標分析計を用いても行い得る。実施例2-MALDITOF分析のためのサンプル細胞の調製他で特定しない限り、全ての実験を実施例1第一段落で概要を述べたのと同じ培養条件下で行った。サンプルプローブサンプルを意味するをMS分析に供する前に細胞を数え、適正な細胞数を提供するために必要な培養物の容量を計算した。細胞を処理の直前にインキュベーター96ウェルプレートから取り出した。各サンプルの必要量をエッペンドルフチューブに移し、エッペンドルフ微量遠心管モデル5417c、ローターF453011において960rcf3000rpmで5分間遠心し、上清を除去した。その後細胞を1mLのPBSリン酸緩衝生理食塩水において穏やかに上下にピペッティングすることによって洗浄し、その後前記のように遠心した。前記の通り、次に細胞を1mLの035Mショ糖で洗浄し、前記の通りの遠心後に上清を除去した。その時点で細胞ペレットをその後のさらなる取扱いのために80°Cで保管するか、又はMS分析で直ちに処理し得る。保管の場合には、凍結した細胞ペレットは解凍後の使用の前に室温に平衡化する必要がある。シナピン酸の20mgmL溶液をマトリックスバッファー40アセトニトリル、6001TFA中で調製し、飽和溶液を得た。その後シナピン酸溶液を超音波水浴中に15分間配置し、その後エッペンドルフ微量遠心管モデル5417c、ローターF453011において5分間17900rcf13000rpmで遠心した。その後マトリックス溶液50μLを各サンプルに加え、手動で溶液を上下にピペッティングすることにより細胞を再懸濁した。再懸濁後、細胞を数時間以内の間4°Cに配置した。4°Cから取り出し、細胞を穏やかなタッピングにより再懸濁し、その後各サンプル1μLを384MTPgroundsteelMALDITOFプレートBruker上に配置した。プレートをMALDITOF機BrukerUltraflexに配置し、サンプルを分析する前にサンプルを空気乾燥させた。実施例3-Dunn溶解バッファーを用いるLCESIMS分析のためのサンプル細胞の調製サンプル回収:ある範囲のCHO細胞株を250mL懸濁細胞培養フラスコで増殖させた。細胞をViCELLTMを用いて数え、必要な細胞数1×106~0015625×106を15mLのエッペンドルフチューブにピペットで移し、エッペンドルフ微量遠心管モデル5417c、ローターF453011において960rcfで5分間遠心し、上清を除去した。ペレットを使用まで80°Cで保管した。細胞の溶解:ペレットを解凍し、400μLのDunn溶解バッファー高純度尿素95M、CHAPS2、DTT1に再懸濁し、十分にボルテックスし、インキュベート開始の30分後に簡単にボルテックスしつつ、1時間室温RTでインキュベートした。その後サンプルを9856g、好適には1700rcf相対的遠心力で1分間遠心して細胞片を除去し、上清を2mLエッペンドルフにピペットで移した。その後サンプル50μLをアセトン沈降に用いた。アセトン沈降:100氷冷アセトンとサンプルの41希釈液を1時間20°Cでインキュベートした。その後、希釈サンプルを88704g、好適には17900rcf相対的遠心力で10分間遠心して上清を除去し、ペレットを短時間5分未満空気乾燥させた。GEヘルスケアの2Dクリーンアップキット製品コード80648451を、溶液のトリプシン消化の前にサンプルを浄化するために用いた。キットと共に提供されるマニュアルの手順Aに従った。溶液におけるトリプシン消化:最初にサンプルを上下にピペッティングしてペレットを取り外した後に短時間ボルテックスすることによりペレットを50μLの8M尿素、04M重炭酸アンモニウムNH4HCO3中に再懸濁した。サンプルを25μLの100mMジチオスレイトールDTTを含む50mMNH4HCO3の添加により、37°Cのインキュベーターにおいて1時間化学的に還元した。その後サンプルを5μLの100mMヨードアセトアミドを含む50mMNH4HCO3の添加により、暗室において室温で15分間アルキル化した。尿素濃度を1925μLのHPLCグレードの水の添加により<2Mまで希釈し、その後10μLの025μgμL改変トリプシンPromegaを添加した。その後トリプシン消化を37°Cインキュベーターにおいて一晩進行させた。その後サンプルをSavantspeedvacSC110Aを用いて低設定で乾燥し、20μLの01ギ酸で再懸濁し、88704gで1分間遠心し、上清を除去して全てのペレットを再懸濁し、再び88704g、好適には17900rcf相対的遠心力で1分間遠心し、その後スクリューキャップバイアルに挿入物と共にピペットで移し、LCESIMSで分析するまで80°Cで凍結した。実施例4-LCESIMSによる分析適切なMSスペクトルを生じる、LCESIMSHPLCDonex又はAgilentと組み合わせたESIMSBruker又はWatersによる分析のために使用したHPLC法を表1に示す。LCESIMSによって作られたファイルを、その後プロプリエタリファイルフォーマットproprietaryfileformatBruker又はWatersから、ユニバーサルスタンダードmzXMLにすなわち、CompassExportを用いて変換し、生じたファイル及びデータをビニングbinning手順に供した。この種類のMSデータの分析に標準的なビニング手法は、異なる又は同じサンプルからの複数のESIMSデータセットをそれらの整列によって比較することを可能とし、かつ保持時間LC系からの溶出時間及びmz範囲ECIMSにおいて検出されるイオンの質量電荷比を、例えば保持時間60秒のビン及び質量電荷比1mz単位のビンを用いてビンごとに均等に間隔をあけた区間に分割することを含む。実施例5-データ分析プロトコル方法15.1データ処理及びソフトウェアの進行MSに基づく細胞株の選抜及び作製のための本実施例において、細胞株の生産性の迅速かつ規模を超えた予測を可能とするウインドウズインターフェースを介して実行するソフトウェアツールを用いる。これはMALTABバイオインフォマティクス及び統計学的ツールボックス並びにPLSツールボックスwwweigenvectorcomを用いるMALTABリリース2008b、参考にコンパイルされている。ソフトウェアアプリケーションは、様々な培養条件及び規模で増殖させたサンプル及び標準細胞株のMSプロフィールが入手可能になって初めて用いられ得る。シグナル処理ツールを、様々なレベルの産物を生産する細胞株の指標となる特有のMSデータパターンを抽出するためにMSプロフィールに適用した。5.2MSプロフィールの再サンプリングMSプロフィールの再サンプリングを、MATLABバイオインフォマティクスツールボックスのmsresample機能httptinyurlcommsresampleを用いて行う。これはスペクトルに含まれる情報を保存しながら、元のシグナルのアップサンプリング及びダウンサンプリングを可能とする。図1a及び1bは、再サンプリングの適用前及び後の、典型的な96DWPスペクトルを示す。典型的に再サンプリングを、元の高解像度のMSシグナルがコンピューターの制約、例えばコンピューターの容量の欠如により実施にとって非実用的と考えられる条件で利用する。再サンプリングは、多数のスペクトルの整列を容易にする一貫したmz範囲を作り出すためにも用い得る。再サンプリングされる単位の数を低すぎる設定にしないように、MSプロフィールの再サンプリング時には注意を払わなければならない。これはシグナルの解像度の喪失を引き起こすだろうし、特徴の喪失につながり得る。5.3MSプロフィールのベースライン補正MSデータプロフィールは、典型的にMALDIマトリックス中の化学ノイズ及びイオン過負荷等の問題により、異なるベースラインを示す。これはMSプロフィールを比較するためにデータ分析技術を用いる際には望ましくないものとなり得る。なぜなら該データ分析技術はプロフィール間の類似性を測定するために距離計量distancemetricを利用するからである。したがって、あらゆる種類のシグナル比較分析の前にこれらの効果を除くことが好ましい。これはMATLABバイオインフォマティクスツールボックスのmsbackadj機能httptinyurlcommsbackadjを用いて行う。図2a及び2bは、ベースライン補正の適用前及び後の典型的な96DWPのスペクトルの一例を示す。存在するノイズが結果に影響を与えるだろうから、幾つかのスペクトル前処理を連続して適用するときは、ベースライン補正をダウンサンプリング後かつ較正の補正前に用いるべきである。5.4標準化MSプロフィールにおいてよく観察されるもう一つの現象はイオン強度の振幅のばらつきである。これは幾つかの要素、例えばサンプル調製時のばらつき、又は機器の感度の変化によって引き起こされ得る。このばらつきを考慮するための標準的な手順は、MS曲線の下の面積を群平均の該面積典型的に平均値又は中央値を用いるに対して標準化することである。これはMATLABバイオインフォマティクスツールボックスのmsnorm機能httptinyurlcommsnormalを用いて行う。図3a及び3bは曲線下の面積の標準化の前及び後の典型的な96DWPのスペクトルの一例を示す。クリスタライゼーションマトリックスcrystallisationmatrixによって導入されるノイズ要素が結果に影響を与え得るから、幾つかのスペクトル前処理を連続して適用するときはサンプルの標準化をベースラインを差し引いた後に行うべきである。5.5MSアライメントピークアライメントを観察されるmz値と真の飛行時間の間の差異を補正するのに用いる。これらの誤差は通常誤差較正の結果として生じ、ピーク間の系統的なシフトとして観察し得る。これらの不一致の補正はMATLABバイオインフォマティクスツールボックスのmsalign機能httptinyurlcommsalignを用いて行い得る。スペクトルを整列させるための一つの方法は、既知のスペクトルプロフィールを有する物質をサンプルに添加し、これに基づいてサンプルを整列させることである。しかしながら、サンプルに添加をしなかった場合にはサンプルを平均プロフィール等の参照スペクトルに対して整列し得る。5.6MSプロフィールのフィルタリング典型的なMSプロフィールはシグナル及びノイズの両方の混合物を含む。SavitzkyGolayフィルターの使用によるシグナルの平滑化は、後の処理におけるシグナルのノイズ成分の影響を減少させるのに役立ち得る。SavitzkyGolayフィルターは曲線を適合させるのに高次の多項式を使用するから、典型的にMSシグナルに適用される。これはピーク高さ等のシグナル中の特徴のより優れた保存をもたらす。このプロセスは、MATLABバイオインフォマティクスツールボックスのmssgolay機能httptinyurlcommssgolayを用いて行う。図4a及び4bはSavitzkyGolayフィルタリングの適用前及び後の典型的な96DWPスペクトルの一例を示す。5.7MSプロフィールのトリミングMSプロフィールのトリミングは、ほとんど又は全く情報を含まないシグナル部分を除去するために行う。該トリミングはまた、スペクトルを小区分に分割することを可能とする。これはスペクトル全体というよりもむしろMSプロフィールの特定の領域を分析することを可能とする。図5a及び図5bは、0~500mz範囲でのシグナルのトリミングの前及び後の典型的な96DWPスペクトルの一例を示す。5.8前処理の効果の比較MSデータへのシグナル処理技術の適用の効果を実証するために、二連で測定した118の細胞株の群を、主成分分析PCAを用いて分析した。図6a、6b、及び38は、PC1対PC2の主成分スコアプロットを示す。このプロットは、データセット中の変数の二つの主要な源を記載する。未加工MSプロフィールに対するベースライン補正の適用は、第一及び第二の主成分において観察されるばらつきの量の減少をもたらす。これは図7a、7b、及び39において観察し得る。ベースライン補正はMALDIマトリックスによるシグナル中のノイズを考慮するのみである。シグナルの振幅におけるばらつきを、標準化を用いて除去することが好適である。図8a、8b、及び40はスペクトルの群に対する標準化の適用の影響を示す。標準化の適用は、変数の主要な源であるPC1において観察されるばらつきの減少を明確に示す。行われる最後のシグナル処理ステップは、有用な情報を含まないとして知られるシグナル部分の除去である。図9a、9b、及び41は、MALDIを0~500mz単位の範囲の強度を記録しないように設定したので、0~500mz単位の範囲のMSプロフィール中のデータ点の除去の影響を示す。該スコアプロットが図8a、8b、及び40で観察されたものと同一であるから、このデータの除去によって何の影響も観察されないことはスコアプロットから明らかである。ステップcにおいて、以下のステップ:未加工標準及び/又はサンプルMSデータの再サンプリング、ベースライン補正、フィルタリング、アライメント、視覚分析、及び標準化を含む第一のシグナル処理法を用いる事で、標準及びサンプルMSプロフィールは、ベースライン補正及び標準化の方法ステップのみで前処理したMSプロフィールと比較してより滑らかに見え、かつピークは細胞株間においてより一貫して整列する図21a及び21b。かかる方法は2又は3の細胞ペレットを同じサンプルからのMS分析への供試のために調製する、生物学的複製物のためのより一貫したMSプロフィールもまたもたらす。好適には、これらの改良はサンプルの処理に必要な時間の増幅というコストをもたらすが約400スペクトルに対して約2時間、好適にはこれは細胞株構築プロセス中の、それらの対象細胞株の予測/選択のために必要なモデリング手法及び時間の点で、法外なものではない。実施例6シグナル処理法26.1生産性計量のPLSDAモデリングPLSDAは特に予測分類のために考案された多変量最小二乗モデリングのアプリケーションである。実施例において利用する開発されたMSフィンガープリンティング手法は、EigenvectorResearchIncEVRIwwweigenvectorcomによって公表されたPLSDAのPLSツールボックス実装を使用する。6.2PLSDAモデルのトレーニングPLSDAモデルをトレーニングするためには、二つの異なる情報セット:xブロック及びyブロックを必要とする。新しい細胞株の構築を実行するための概略を述べた手法において、xブロックはプロセスの96DWP段階で作られるスペクトルプロフィール中の情報を含む。各プロフィールをサンプルとして処理し、特定の範囲のmz値において記録されるシグナル強度を変数として処理する。yブロックは各トレーニングサンプルをクラス変数に割り当てる情報を含む。この実施例において、yブロックはバイオリアクター規模における細胞株の特定の細胞培養生産性データ、すなわち産物濃度、比生産性又は全生存細胞数に関する情報を含む。xブロックのデータを用いて、元の変数の潜在変数空間へのPLSマッピングを行う。これは元のデータのばらつきを最大限記載しながら、問題の次元を低下させる効果を有する。その際、PLSDAアルゴリズムはyブロック中の情報を利用して、yブロックに保存されたクラス情報に基づいて、xブロックのデータを最もよく分離する直線の判別境界に適合させる。yブロックに記載されるクラスが二つだけである場合は、単一の判別境界で十分である。三つ又はそれ以上のクラスが存在する場合には、クラス中のサンプルは各利用可能なクラスにとって外のクラスのサンプルと比較されるべきである。6.3分析フローチャート図10は、MATLABPLSツールボックスにおいて見られる画像実行アルゴリズムを用いるPLSDAモデルを構築するのに必要な操作のフローチャートを示す。1.XデータのロードLoadXdata-このボタンはソフトウェアへのxブロックデータの取り込みを促す。フィンガープリンティングソフトウェアmspreprocは、シグナル処理と分析技術の間のインターフェースとしてはたらくように設計され、自動的にMSデータをPLSツールボックスでの取り扱いに必要なフォーマットに変換し、その変数をMATLABワークスペースに変数xブロックとして保存する図11a及び図11b。2.クラスのロードLoadClasses任意-このボタンはyブロックのデータをソフトウェアへ取り込むのに用いる。しかしながら、クラスの情報はxブロック変数にも保管され得る。より詳しくは、httpwikieigenvectorcomindexphptitleDataSetObjectを参照。mspreprocソフトウェアはクラスの情報をxブロック変数中に包含する;したがってこのステップは任意である。3.クラス群の選択SelectClassGroups-このボタンはモデルを構築するのに用いるクラス群の選択オプションを使用者に提示する。図12は三つのクラス高、中、低の典型例を示す。該モデルは右欄に加えられるクラスのための決定境界を計算する。4.前処理の選択ChoosePreprocessing-このボタンはスペクトルファイルに様々な前処理技術を適用するのに用い得る図13。バイオインフォマティクスツールボックス中のスペクトル前処理ツールを用いてこのステップを実行する場合、このステップの大部分は任意である。しかしながら、トレーニング中に割り当てられる事前確率priorprobabilityの問題もデータの前処理に関係する。デフォルトにより、該アルゴリズムは各クラスが選択される確率を均等と仮定する。場合によってはこの限りでなく、真の確率を反映するために値を調整しなければならない。これはEditメニューのOptionsセクション中のMethodOptionsを変更することによって行う。5.交差検定の選択ChooseCrossValidation-このボタンはトレーニングプロセスにおいて使用者が交差検定することを可能とする。このプロセスは結果の改善された信頼性を提供するのにしばしば用いられ、分類性能のクロスチェックとしてはたらく。標準的な手法はトレーニングデータの一部を準備し、これを分類の性能を試験するのに用いることである。典型的には、その後このプロセスを準備するデータの異なる部分を用いて反復する。図14はPLSツールボックスを用いるデータの分割に利用可能な方法を示すhttpwikieigenvectorcomindexphptitleUsingCrossValidation。6.モデル構築BuildModel-このボタンは、PLS潜在変数を計算し、トレーニングデータセット中の正確な分類の数を最大化するのに最適な位置に決定境界を配置する。7.成分の選択ChooseComponents-このボタンは、PLSDAモデルが計算された時点で利用可能となる。このボタンは使用者がPLSDAモデルに保有される潜在変数の数を選択するのを補助するグラフを作る。これを達成するもう一つの方法は、モデルに過剰に適合しないようにyブロックに対して説明される変数をほぼ70~80にすべきであるとみなすことである。8.スコアの評価ReviewScores-このボタンは、潜在変数スコアに関するプロットの数へのアクセスを可能とする。これらはモデルの性能を分析するのに用い得る。図15a~15d及び42~45は最も有用なグラフの幾つか;a二変数負荷量プロット、bHotelling’sT2プロット、cモデル予測プロット、及びdモデル予測プロットに付随する確率を示す。9.負荷量の評価ReviewLoadings-このボタンは、潜在変数負荷量に関するプロットの数へのアクセスを可能とする。これらは各潜在変数に最も重大な影響を与える変数を特定するのに用い得る。これは境界に最も影響を与えると考えられるスペクトルシグナルの領域を特定するために有用であり得る。10.試験データのロードLoadTestData-モデルが構築されたら、次のステップはモデルを利用して未知のデータについての予測を行うことである。このボタンのクリックは使用者に図11a/bと同じダイアログボックスを提示する。試験データを、クラス変数をサンプルに割り当てることなくステップ1における元のxブロックデータと共に取り込み得る。ステップ2において、我々のmspreprocソフトウェアによってクラスに割り当てられない全てのサンプルは、自動的に試験データとみなされる。これらは図16a、16b、46及び47において未知と分類されるサンプルとして見られ得る。11.モデルの適用Applymodel-このボタンは試験データをトレーニングされたPLSDAモデルに適合させる。これは、使用者が未知のサンプルが属するであろう最も確率の高い分類を決定することを可能とする。実施例7-MSプロフィールのMALDITOFへの供試とそれらの統計的モデリング例証される段落は、新しい細胞株作製プロセスにおけるMS分析データのモデリングから得られる結果に着目する。図48、49、17及び18はBNCDモデルのために得られる結果を示すデータは含まれる二連のサンプルにおいてベースライン補正され、標準化され、トリミングされる。三角形図17及び18及び星図48及び49は高クラス>4000mgLのトレーニングデータを示し、星図17及び18及び三角形図48及び49は低クラス≦3999mgLのトレーニングサンプルを示し、黒い点図17及び18及び細胞株ID数を有さない十字図48及び49はクラスデータが未知であるサンプルを表し、細胞株ID数を有する点は分類境界上部の灰色の点線より上のサンプルを示す。細胞株構築プロセスにおける処理された情報を用いる事で、i予測モデルを細胞株作製プロセス中に作られた数百のMSデータを含んで構築し得る。モデルに基づいて、異なる量のMAb>4000mgL;≦3999mgLを生産すると予測された細胞株のリストが照合された。表2は、図48、49、17、及び18において特定され得る幾つかの細胞株を取り上げている。細胞株を、予測法の性能を測定するためにその力価を測定しながら増殖させた。検定の実行結果は、作製初期の個々の細胞株の照合されたMSプロフィールが後期の製造規模における細胞の振る舞いを反映するように、細胞株作製プロセスにおける予測的な細胞株選択の実施の成功を証明した。実施例8-LCESIMSに供されたMSプロフィールの統計学的モデリング後の結果LCESIMSによって得られた未加工MSプロフィールを、シグナル処理法I実施例5及びシグナル処理法II実施例6によってシグナル処理した。結果を図19a/b及び20に示した。図19a/bは、PLSDA分析を用いる三つの異なる組み換えCHO細胞株の分離を示し図19a/bはLV1対LV3を示す、図20は、サンプルが<2gLと>2gLに分類される際の、PLSDA分析後の七つの異なる組み換えCHO細胞株の分離を示す。該データは各組み換え細胞株群の二つのサンプル、及びPLSDAアルゴリズムが様々な群に属する細胞株を識別できることを示す。この手法は所望の特徴例えば生産性に基づく組み換え細胞株のフィンガープリンティングに好適である。表3は、24ウェルプレート、バッチ、半回分バッチ及びバイオリアクターで培養したCHO細胞株2、42、52、75、106、144、及び164の産物濃度を示す。特に、バイオリアクター規模の産物濃度は、LCESIMSデータを用いるPLSDA分析によって正確に予測された図20。実施例9-予測の正確性の改善9.1バイオリアクターラウンド1この第一のラウンドでは、抗インスリン抗体IgGXXXを生産する細胞株を、他で特定しない限り実施例1の第一段落で概略を述べた培養条件で用いた。その後、前記細胞株をMS分析に供してそれらの未加工サンプルMSデータを得、次に未加工サンプルMSデータを、アップサンプリング、ベースライン補正、フィルタリング、アライメント及び標準化のステップを含む少なくとも一つの第一のMSシグナル処理法に供して前処理サンプルMSプロフィールを得、その後、前処理サンプルMSプロフィールを、PLSDAに基づく比較評価を含む第二のデータ分析に供し、それにより細胞株のバイオリアクターにおける力価データを予測した。前処理標準MSプロフィールとして、抗体IgGCB723を生産する細胞株のMSデータ、並びにベースライン補正、標準化、及びトリミングで前処理した、特に表2実施例7の細胞株の前処理したMSプロフィールを用いる。標準細胞の力価データとして、抗体IgGCB723を生産する細胞株の力価データ、特に表2実施例7に記載されている力価データを用いる。かかる方法によって得られるY予測プロットは、バイオリアクターの評価のために考慮され得る細胞株のセットを示す図22。全ての細胞株の力価を正確に予測するための十分な範囲のデータスペースがモデル中に存在しない可能性を示す、潜在変数プロットの検定データの重大な減少も存在する図23。その後、力価データが予測された細胞株を、バイオリアクターにおける力価データを検証するために細胞培養において培養する。バイオリアクター培養を通常の方法で行う。様々な細胞株のサンプルを、バイオリアクター培養の15日目に採取した。表4は、バイオリアクターにおける培養の第一ラウンドにおいて実際に培養した細胞株の力価データの結果を示す。用語repsはMS分析に供される一つの細胞株の調製の反復数を意味する。xが0、1、2、又は3であり得る用語x3reps>4mgmLは、一つの細胞株の3回の調製のうちx回、PLSDAに基づく比較評価が4mgmL以上の力価データを予測することを意味する。9.2バイオリアクターラウンド2バイオリアクターラウンド2を実施例9.1で明記したのと同じ方法で行った。ただし、標準前処理MSプロフィールとして、バイオリアクターラウンド1の前処理標準MSプロフィール及びバイオリアクターの第一ラウンドで力価を測定した細胞株のMSプロフィールを、その測定した力価データとともに統計学的なプログラムに含めた。かかる方法によって得られるY予測プロットは、図22と比べてバイオリアクター培養のために考慮される異なる細胞株のセットを示す図24。検定データの減少も図23と比べて、潜在変数プロットにおいてあまり明白ではない図25。しかしながら、データの減少は依然として見られ、該方法は高生産細胞となるだろう多数の細胞株を暗示する。表5はバイオリアクターの第二ラウンドにおいて実際に培養した細胞株の力価の結果を示す。9.3バイオリアクターラウンド3バイオリアクターラウンド3を実施例9.1で明記したのと同じ方法で行った。ただし、標準前処理MSプロフィールとして、バイオリアクターラウンド1の前処理標準MSプロフィール及びバイオリアクターの第一及び第二の実行において力価データを測定した細胞株のMSプロフィールを、その測定した力価データとともに統計学的なプログラムに含めた。かかる方法によって得られるY予測プロットは、より少ない細胞株が高生産細胞となるだろうことを予測する図26。潜在変数プロットにおいて見られる検定データの減少は図27、図25と比べて優位に減少している。予測の正確性は、先の2回のラウンドよりもより信頼性があるように見え、これは該方法が先のものよりデータスペースにより適合することを意味する。表6はバイオリアクターの第三ラウンドにおいて実際に培養した細胞株の力価の結果を示す。9.4バイオリアクターラウンド4バイオリアクターラウンド4を実施例9.1で明記したのと同じ方法で行った。ただし、標準前処理MSプロフィールとして、バイオリアクターラウンド1の前処理標準MSプロフィール及びバイオリアクターの第一、第二、及び第三の実行において力価データを測定した細胞株のMSプロフィールを、その測定した力価データとともに統計学的なプログラムに含めた。かかる方法によって得られるY予測プロットは、図26と比べてより少ない細胞株が高生産細胞となるだろうことを予測する図28。潜在変数プロットにおける検定データの減少は図29、先に観察されたもの例えば図27よりさらに少ない。表7は、バイオリアクターの第四ラウンドにおいて実際に培養した細胞株の力価の結果を示す。9.5バイオリアクターラウンド5バイオリアクターラウンド5を実施例9.1で明記したのと同じ方法で行った。ただし、標準前処理MSプロフィールとして、バイオリアクターラウンド1の前処理標準MSプロフィール及びバイオリアクターの第一、第二、第三、及び第四の実行において力価データを測定した細胞株のMSプロフィールを、その測定した力価データとともに統計学的なプログラムに含めた。かかる方法によって得られるY予測プロットは、ほんのわずかな細胞株のみが高生産細胞となると予測されることを示す図30。潜在変数プロットにおける検定データの減少は図31、図29のものから大きな変化を示さなかった。このラウンドにおいて培養した5つの細胞株において、モデルは2つの細胞株を高生産細胞と予測しながら、正確に5つの細胞株を分類した。表8はバイオリアクターの第五ラウンドにおいて実際に培養した細胞株の力価の結果を示す。実施例10細胞株を実施例9で概略を述べたように調製し、培養した。Xが3、4、及び5である用語バイオリアクターラウンドXは、実施例9及び10の両方で同じ培養条件下の、同じバイオリアクターの培養を意味する。PLSDAに基づく比較評価のために、全生存細胞数IVC及び細胞比生産性qPデータの両方を用いて3クラスのPLSDAモデルを構築した。両方のモデルにおいて、望ましいクラスは中クラスであった。分類の境界は、以下のように定義した:IVCモデル高>4500×106細胞×hmL、4500×106細胞×hmL>中>3250×106細胞×hmL、及び低<3250×106細胞×hmL。qPモデル:高>235pg×細胞×h、235pg×細胞×h>中>175pg×細胞×h、及び低<175pg×細胞×h。前記条件及び設定に基づいて、PLSDAに基づく比較評価を細胞培養性能データ、すなわち全生存細胞数データIVC及び細胞比生産性データqPを予測するために行った。さらに、細胞株をバイオリアクターにおいて培養したときの細胞株のIVC及びqPデータを決定した。10.1全生存細胞数データIVCの予測バイオリアクターラウンド3~5の予測のための前処理標準MSプロフィールとして、抗体IgGCB723を生産する細胞株のMSデータ、並びにベースライン補正、標準化、及びトリミングによって前処理した、特に表2実施例7の細胞株の前処理したMSプロフィール、並びにバイオリアクターラウンド1及び2で培養した細胞株の前処理MSプロフィールを用いる。標準細胞の全生存細胞数データとして、抗体IgGCB723を生産する細胞株の、特に表2実施例7の細胞株の全生存細胞数データ並びにバイオリアクターラウンド1及び2で培養された細胞株の全生存細胞数データを用いる。10.1.1バイオリアクターラウンド3図32は、本発明による未加工MSデータの前処理及び後のPLSDAモデリングを用いる、細胞株ラウンド3の予測のためのIVCY予測プロットを示す。表9は、バイオリアクターの第三ラウンドにおいて実際に培養した細胞株の観察されたIVC値を示す。xが0、1、2又は3であり得る用語4500>x3reps>3250は、一つの細胞株の三回の調製のうちx回、PLSDAに基づく比較評価が4500~3250のIVCデータを予測することを意味する。10.1.2バイオリアクターラウンド4図33は、本発明による未加工MSデータの前処理及び後のPLSDAモデリングを用いる、細胞株ラウンド4の予測のためのIVCY予測プロットを示す。表10は、バイオリアクターの第四ラウンドにおいて実際に培養した細胞株の観察されたIVC値を示す。10.1.3バイオリアクターラウンド5図34は、本発明による未加工MSデータの前処理及び後のPLSDAモデリングを用いる、細胞株ラウンド5の予測のためのIVCY予測プロットを示す。表11は、バイオリアクターの第五ラウンドにおいて実際に培養した細胞株の観察されたIVC値を示す。10.2細胞の比生産性データqPの予測バイオリアクターラウンド3~5の予測のための前処理標準MSプロフィールとして、抗体IgGCB723を生産する細胞株のMSデータ、並びにベースライン補正、標準化、及びトリミングによって前処理した、特に表2実施例7の細胞株の前処理したMSプロフィール、並びにバイオリアクターラウンド1及び2で培養された細胞株の前処理MSプロフィールを用いる。標準細胞の細胞比生産性データとして、抗体IgGCB723を生産する細胞株の、特に表2実施例7の細胞株の細胞比生産性データ並びにバイオリアクターラウンド1及び2で培養された細胞株の細胞比生産性データを用いる。10.2.1バイオリアクターラウンド3図35は、本発明による未加工MSデータの前処理及び後のPLSDAモデリングを用いる、細胞株ラウンド3の予測のためのqPY予測プロットを示す。表12は、バイオリアクターの第三ラウンドにおいて実際に培養した細胞株の観察されたqP値を示す。xが0、1、2又は3であり得る用語235>x3reps>175は、一つの細胞株の三回の調製のうちx回、PLSDAに基づく比較評価が235~175のqPデータを予測することを意味する。10.2.2バイオリアクターラウンド4図36は、本発明による未加工MSデータの前処理及び後のPLSDAモデリングを用いる、細胞株ラウンド4の予測のためのqPY予測プロットを示す。表13は、バイオリアクターの第四ラウンドにおいて実際に培養した細胞株の観察されたqP値を示す。10.2.3バイオリアクターラウンド5図37は、本発明による未加工MSデータの前処理及び後のPLSDAモデリングを用いる、細胞株ラウンド5の予測のためのqPY予測プロットを示す。表14は、バイオリアクターの第五ラウンドにおいて実際に培養した細胞株の観察されたqP値を示す。10.3要約図32~37及び表9~14は、96ディープウェルプレートで培養される細胞株のIVC及びqPバイオリアクター性能データを、本発明による方法によって正確に予測し得ることを示す。