"その単一の鏡像異性体もしくは単一のジアステレオマー、そのラセミ体、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、その鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれそれらの塩基および/または生理学的に許容し得る塩の形にある、一般式Iによる化合物[式中、aは、0、1または2を表し、bは、1または2を表し、Aは、CR6aR6b、Oまたは単結合を表し、R1は、アリールまたはヘテロアリールを表し、R2a、R2b、R3a、R3b、R6aおよびR6bは、H、OHおよびO-C1~6アルキルから相互に独立に選択され、R4は、C1~6アルキルおよびC3~8シクロアルキルから相互に独立に選択される0から4個の置換基を表すか、あるいはR4は、一般式Iにおいて文字xおよびyによって表示される炭素原子と結合した融合anellatedアリールまたはヘテロアリールを表し、R5は、H;C1~6アルキル;C3~8シクロアルキルまたはC1~6アルキレン基によって結合しているC3~8シクロアルキルを表し、R7は、F;Cl;OH;=O;C1~6アルキル;O-C1~6アルキル;C3~8シクロアルキル;アリールまたはヘテロアリール;C1~6アルキレン基によって結合しているC3~8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから相互に独立に選択される0から4個の置換基を表し、cは、1、2または3を表し、dは、1、2または3を表し、但し、cdは4以下であり、eおよびfは、0または1から相互に独立に選択され、但し、efは0ではなく、Bは、NR8、O、CH-NR9aR9bまたはCF2を表し、ここで、R8は、H、C1~6アルキルまたはC3~8シクロアルキルを表し、R9aおよびR9bは、H、C1~4アルキルおよびC3~6シクロアルキルから相互に独立に選択されるか、あるいはR9aおよびR9bは、それらが結合したN原子と一緒になって、4、5または6員の複素環を形成し、R10は、CH3、CF3、FおよびClから相互に独立に選択される0から2個の置換基を表し、R11は、F;Cl;OH;=O;C1~6アルキル;O-C1~6アルキル;C3~8シクロアルキル;アリールまたはヘテロアリール;C1~6アルキレン基によって結合しているC3~8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから相互に独立に選択される0から4個の置換基を表し、DはCH2を表すか、あるいはDは、Bと一緒になって、融合された、5または6員のヘテロアリールまたはアリールを形成し、ここで、前述の基C1~3、C1~4およびC1~6アルキル、C1~3およびC1~6アルキレン、C3~6-シクロアルキル、C3~8-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールならびにヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であってもよく、または同一のもしくは異なる基で一置換もしくは多置換されていてもよく、前述の基C1~3、C1~4およびC1~6アルキル、C1~3およびC1~6アルキレンは、それぞれ分枝鎖状であっても非分枝鎖状であってもよい]で表される化合物。AがOを表し、かつR2a、R2b、R3aおよびR3bのそれぞれがHを表すか、あるいはAがCR6aR6bまたは単結合を表し、かつR2a、R2b、R3a、R3b、R6aおよびR6bが、相互に独立に、H、F、CF3、OH、CH3、O-CH3またはO-CF3を表し、但し、R2a、R2b、R3a、R3b、R6aおよびR6bのうち、これらの基の最大2個だけがH以外の基を同時に表し得る、請求項1に記載の化合物。aが0を表し、Aが単結合を表し、かつbが1を表すか、あるいはaおよびbがそれぞれ1を表し、かつAが単結合またはCR6aR6bを表し、aおよびbがそれぞれ1を表し、かつAがOを表す、請求項1または2に記載の化合物。R1が、それぞれ非置換であるか、または同一にもしくは異なるように一置換もしくは多置換されているフェニルまたはナフチルを表し、ここで、前記置換基は、好ましくは、-O-C1~3アルキル、C1~6アルキル、F、Cl、Br、CF3またはOCF3から選択される、請求項1から3のいずれか一つに記載の化合物。一般式Iaによるものである、請求項1から4のいずれか一つに記載の化合物。R5が、H;C1~6アルキル;C3~8シクロアルキル;C1~3アルキレン基を介して結合しているアリールまたはC3~8シクロアルキルを表す、請求項1から5のいずれか一つに記載の化合物。cが1を表し、かつdが3を表す、cが3を表し、かつdが1を表す、cおよびdがいずれも2を表す、cが1を表し、かつdが2を表す、またはcが2を表し、かつdが1を表す、請求項1から6のいずれか一つに記載の化合物。R11がHを表す、請求項1から7のいずれか一つに記載の化合物。BがNR8を表し、ここで、R8は、H、C1~4アルキルまたはC3~6シクロアルキルから選択され、かつDがCH2を表す、BがOを表し、かつDがCH2を表す、BがCH-NR9aR9bを表し、ここで、R9aおよびR9bは、H、C1~3アルキルおよびC3~4シクロアルキルから相互に独立に選択される、またはR9aおよびR9bは、それらが結合したN原子と一緒になって、4もしくは5員の複素環を形成し、かつDがCH2を表す、あるいはBおよびDが一緒になって、融合されたピリジニル部分を形成する、請求項1から8のいずれか一つに記載の化合物。一般式Iにおいて、一般式IIによって表される部分構造が、[式中、R5、R7、R11、c、d、e、f、BおよびDは、請求項1から9のいずれか一つにおいて定義されているのと同じ意味を有する]から選択される、請求項1から9のいずれか一つに記載の化合物。一般式Iにおいて、一般式II.aによって表される部分構造が、から選択される、請求項1から10のいずれか一つに記載の化合物。一般式Iにおいて、一般式ACIIによって表される部分構造が、[式中、R1、R4およびR10は、請求項1から11のいずれか一つにおいて定義されているのと同じ意味を有する]から選択される、請求項1から11のいずれか一つに記載の化合物。R1が、2,6-ジメチル-4-メトキシ-フェニル、2-6-ジクロロ-3-メチルフェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、2-クロロ-6-メチル-フェニル、4-クロロ-2,5-ジメチルフェニルおよび6-メトキシ-ナフチルからなる群から選択される、請求項1から12のいずれか一つに記載の化合物。場合により、その単一の鏡像異性体もしくは単一のジアステレオマー、そのラセミ体、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、その鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれそれらの塩基および/または生理学的に許容し得る塩、特に塩酸塩の形にある、化合物が次の群:から選択される、請求項1から13のいずれか一つに記載の化合物。請求項1から12のいずれか一つに記載の少なくとも1種の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤とを含む、薬剤。痛み、特に急性疼痛、内臓疼痛、神経因性疼痛、慢性疼痛および/もしくは炎症性疼痛;片頭痛;糖尿病;気道疾患;炎症性腸疾患;神経疾患;皮膚の炎症;リウマチ性疾患;敗血性ショック;再灌流症候群;肥満の治療において、ならびに/または血管新生阻害剤として使用するための、請求項1から14のいずれか一つに記載の少なくとも1種の化合物を含む生成物。したがって、本発明の一つの目的は、薬剤における、好ましくはB1R受容体によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の治療用薬剤における薬理活性化合物として特に適している、新規化合物を提供することである。この目的は、本発明による置換テトラヒドロピロロピラジン誘導体によって達成される。したがって、本発明は、一般式Iの置換テトラヒドロピロロピラジン誘導体化合物であって、単一の鏡像異性体もしくは単一のジアステレオマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体および/またはジアステレオマーの混合物の形態であり、それぞれそれらの塩基および/または生理学的に許容される塩の形態である化合物[式中、aは、0、1または2を表し、bは、1または2を表し、Aは、CR6aR6b、Oまたは単結合を表し、R1は、アリールまたはヘテロアリールを表し、R2a、R2b、R3a、R3b、R6aおよびR6bは、H、OHおよびO-C1~6アルキルから相互に独立に選択され、R4は、C1~6アルキルおよびC3~8シクロアルキルから相互に独立に選択される0から4個の置換基を表すか、あるいはR4は、一般式Iにおいて文字xおよびyによって表示される炭素原子と結合した融合anellatedアリールまたはヘテロアリールを表し、R5は、H;C1~6アルキル;C3~8シクロアルキルまたはC1~6アルキレン基によって結合しているC3~8シクロアルキルを表し、R7は、F;Cl;OH;=O;C1~6アルキル;O-C1~6アルキル;C3~8シクロアルキル;アリールまたはヘテロアリール;C1~6アルキレン基によって結合しているC3~8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから相互に独立に選択される0から4個の置換基を表し、cは、1、2または3を表し、dは、1、2または3を表し、但し、cdは4以下であり、eおよびfは、0または1から相互に独立に選択され、但し、efは0ではなく、Bは、NR8、O、CH-NR9aR9bまたはCF2を表し、ここで、R8は、H、C1~6アルキルまたはC3~8シクロアルキルを表し、R9aおよびR9bは、H、C1~4アルキルおよびC3~6シクロアルキルから相互に独立に選択されるか、あるいはR9aおよびR9bは、それらが結合したN原子と一緒になって、4、5または6員のヘテロシクリルを形成し、R10は、CH3、CF3、FおよびClから相互に独立に選択される0から2個の置換基を表し、R11は、F;Cl;OH;=O;C1~6アルキル;O-C1~6アルキル;C3~8シクロアルキル;アリールまたはヘテロアリール;C1~6アルキレン基によって結合しているC3~8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから相互に独立に選択される0から4個の置換基を表し、DはCH2を表すか、あるいはDは、Bと一緒になって、融合された、5または6員のヘテロアリールまたはアリールを形成し、ここで、前述の基C1~3、C1~4およびC1~6アルキル、C1~3およびC1~6アルキレン、C3~6-シクロアルキル、C3~8-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールならびにヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であってもよく、または同一のもしくは異なる基で一置換もしくは多置換されていてもよく、前述の基C1~3、C1~4およびC1~6アルキル、C1~3およびC1~6アルキレンは、それぞれ分枝鎖状であっても非分枝鎖状であってもよい]を提供する。本発明の意味の範囲内で、用語ハロゲンは、好ましくは、基F、Cl、BrおよびI、特に基FおよびClを表す。本発明の意味の範囲内で、語句C1~6アルキルは、分枝鎖状または直鎖状非分枝鎖状であってよく、非置換、または同一のもしくは異なる基で一置換もしくは多置換、例えば二、三、四もしくは五置換されていてもよい、1、2、3、4、5または6個のC原子を有する非環式飽和炭化水素基を含む。アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルからなる群から選択され得る。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルからなる群から選択され得る。以上のことから、指数によって指示される数値的範囲によってのみ異なる任意の対応する語句、例えばC3~6シクロアルキルまたはC3~4シクロアルキルは、前記数値的範囲によって定義されるものに対応する意味を有することが明らかである。これは、対応する様式で、本明細書において概説されるすべての定義に当てはまる。本発明の意味の範囲内で、語句C3~8シクロアルキルは、非置換、または一つもしくは複数の環員において同一のもしくは異なる基で一置換もしくは多置換、例えば二、三、四もしくは五置換されていてもよい、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素を表示する。C3~8シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され得る。本発明の意味の範囲内で、語句アリールは、芳香族炭化水素、特にフェニルおよびナフチルを表示する。アリール基は、他の飽和、部分不飽和または芳香族環系と縮合していてもよい。各アリール基は、非置換または一置換もしくは多置換形態、例えば二、三、四もしくは五置換形態で存在してよく、ここで、アリール置換基は、同一であっても異なっていてもよく、アリールの任意の望ましくかつ可能な位置にあってよい。アリールは、有利なことに、非置換であってよく、または例えば2、3、4もしくは5個の基で一置換もしくは多置換されていてよい、フェニル、1-ナフチルおよび2-ナフチルからなる群から選択され得る。本発明の意味の範囲内で、語句ヘテロアリールは、少なくとも1個、場合により2、3、4または5個ものヘテロ原子を含有する5、6または7員の環式芳香族基を表し、ここで、ヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよく、ヘテロアリールは、非置換であってよく、または例えば同一のもしくは異なる基で一置換もしくは多置換、例えば二、三、四もしくは五置換されていてよい。置換基は、ヘテロアリールの任意の望ましくかつ可能な位置と結合していてよい。複素環式化合物は、二環式または多環式、特に単、二または三環系の一部であってもよく、それにより合計で7員超、好ましくは最大14員となり得る。好ましいヘテロ原子は、N、OおよびSからなる群から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくはピロリル、インドリル、フリルフラニル、ベンゾフラニル、チエニルチオフェニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾイル、ピリジニルピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびオキサジアゾリルからなる群から、特にチエニルチオフェニル、ピリジニルピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、キナゾリニル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群から選択され、ここで、一般構造Iとの結合は、ヘテロアリール基の任意の望ましくかつ可能な環員を介して為され得る。ヘテロアリール基は、特に好ましくは、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され得る。本発明のとの関連において、語句4、5または6員のヘテロシクリルは、さらに指定されない限り、一つまたは複数の炭素環員が、ヘテロ原子またはヘテロ原子基、特にN、OまたはSによって相互に独立に置き換えられている、芳香族および飽和または部分不飽和の4、5または6員の環式炭化水素化合物の両方を含む。例えば、ヘテロシクリル中の1、2または3個の環原子はヘテロ原子であってよい。非芳香族ヘテロシクリルは、非置換であってよく、同一のまたは異なる置換基で一置換または多置換されていてもよく、ここで、置換基は、C3~8シクロアルキルの置換に関連して後述するものに相当する。芳香族ヘテロシクリルは、ヘテロアリールと同義である。用語ヘテロアリールの意味は既に上述しており、可能な置換は以下で説明するのと同様である。4から6員のヘテロシクリルの例は、第一に、ヘテロアリールに関連して既に言及した5または6員のヘテロアリール、第二に、ピロリジニル、ピペリジニル、2,6-ジメチルピペリジン、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ-2-イルまたは1-メチル-4,5-ジヒドロイミダゾ-2-イルである。基R11中の4から7員のヘテロシクリル基に関連して、これは特に、それぞれ非置換であっても場合により一置換もしくは多置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、2,6-ジメチルピペリジン、1H-ピロール-1-イル、1H-ピロール-2-イル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ-2-イル、1-メチル-4,5-ジヒドロイミダゾ-2-イルまたは4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルから選択され得る。4から6員のヘテロシクロアルキルの例は、場合により後述の通りに置換されていてよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニルおよびジオキソラニルである。本発明の意味の範囲内で、語句C1~3アルキレン基またはC1~6アルキレン基は、分枝鎖状または直鎖状非分枝鎖状であってよく、非置換、または同一のもしくは異なる基で一置換もしくは多置換、例えば二、三、四もしくは五置換されていてもよく、かつ対応する基を高次の一般構造に連結する、1、2もしくは3個または1、2、3、4、5もしくは6個のC原子をそれぞれ有する非環式飽和炭化水素基を含む。アルキレン基は、好ましくは、-CH2-、-CH2-CH2-、-CHCH3-、-CH2-CH2-CH2-、-CHCH3-CH2-、-CHCH2CH3-、-CH2-CH22-CH2-、-CHCH3-CH2-CH2-、-CH2-CHCH3-CH2-、-CHCH3-CHCH3-、-CHCH2CH3-CH2-、-CCH32-CH2-、-CHCH2CH2CH3-、-CCH3CH2CH3-、-CH2-CH23-CH2-、-CHCH3-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CHCH3-CH2-CH2-、-CHCH3-CH2-CHCH3-、-CHCH3-CHCH3-CH2-、-CCH32-CH2-CH2-、-CH2-CCH32-CH2-、-CHCH2CH3-CH2-CH2-、-CH2-CHCH2CH3-CH2-、-CCH32-CHCH3-、-CHCH2CH3-CHCH3-、-CCH3CH2CH3-CH2-、-CHCH2CH2CH3-CH2-、-CCH2CH2CH3-CH2-、-CHCH2CH2CH2CH3-、-CCH3CH2CH2CH3-、-CCH2CH32-および-CH2-CH24-CH2-からなる群から選択され得る。アルキレン基は、特に好ましくは、-CH2-、-CH2-CH2-および-CH2-CH2-CH2-からなる群から選択され得る。本発明の意味の範囲内で、語句C2~6アルケニレン基は、分枝鎖状または直鎖状非分枝鎖状であってよく、非置換、または同一のもしくは異なる基で一置換もしくは多置換、例えば二、三、四もしくは五置換されていてもよく、かつ対応する基を高次の一般構造に連結する、2、3、4、5または6個のC原子を有する非環式一価不飽和または多価不飽和、例えば二、三もしくは四価不飽和の炭化水素基を含む。アルケニレン基は、少なくとも一つのC=C二重結合を含む。アルケニレン基は、好ましくは、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CCH3=CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CCH3=CH-CH2-、-CH=CCH3-CH2-、-CCH3=CCH3-、-CCH2CH3=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH2-CH2-CH2-、-CH=CH=CH-CH2-CH2-および-CH=CH2-CH-CH=CH2-からなる群から選択され得る。本発明の意味の範囲内で、語句C2~6アルキニレン基は、分枝鎖状または直鎖状非分枝鎖状であってよく、非置換、または同一のもしくは異なる基で一置換もしくは多置換、例えば二、三、四もしくは五置換されていてもよく、かつ対応する基を高次の一般構造に連結する、2、3、4、5または6個のC原子を有する非環式一価不飽和または多価不飽和、例えば二、三もしくは四価不飽和の炭化水素基を含む。アルキニレン基は、少なくとも一つのC≡C三重結合を含む。アルキニレン基は、好ましくは、-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-CHCH3-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CCH32-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-CH2-および-C≡C-CH2-C≡C-からなる群から選択され得る。本発明の意味の範囲内で、語句C1~3アルキレン基、C1~6アルキレン基、C2~6アルケニレン基またはC2~6アルキニレン基によって結合されているアリールまたはヘテロアリールは、C1~3アルキレン基、C1~6アルキレン基、C2~6アルケニレン基、C2~6アルキニレン基およびアリールまたはヘテロアリールが上記で定義した意味を有し、アリールまたはヘテロアリールが、C1~3アルキレン基、C1~6アルキレン基、C2~6アルケニレン基またはC2~6アルキニレン基によって高次の一般構造と結合していることを意味する。ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルが例として挙げられる。本発明の意味の範囲内で、語句C1~3アルキレン基、C1~6アルキレン基、C2~6アルケニレン基またはC2~6アルキニレン基によって結合しているC3~8シクロアルキル、3から6員もしくは4から7員のヘテロシクリルまたは3から8員のヘテロシクロアルキルは、C1~3アルキレン基、C1~6アルキレン基、C2~6アルケニレン基、C2~6アルキニレン基、C3~8シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが上記で定義した意味を有し、C3~8シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが、C1~3アルキレン基、C1~6アルキレン基、C2~6アルケニレン基またはC2~6アルキニレン基によって高次の一般構造と結合していることを意味する。アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンおよびシクロアルキルに関連して、用語置換されているは、本発明の意味の範囲内で、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、NH2、NH-C1~6アルキル、NH-C1~6アルキレン-OH、C1~6アルキル、NC1~6アルキル2、NC1~6アルキレン-OH2、NO2、SH、S-C1~6アルキル、C1~6アルキル、S-ベンジル、O-C1~6アルキル、OH、O-C1~6アルキレン-OH、=O、O-ベンジル、C=OC1~6アルキル、CO2H、CO2-C1~6アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルによる水素基の置換を意味すると理解され、ここで、多置換されている基は、異なるまたは同じ原子において複数回、例えば二回または三回置換されている、例えば、CF3もしくはCH2CF3の場合のように同じC原子において、またはCHCl-CH=CH-CHCl2の場合のように異なる部位において三回置換されている基を意味すると理解される。多置換は、例えばCHOH-CH=CH-CHCl2の場合のように、同一のまたは異なる置換基を用いて起こり得る。F、Cl、NH2、OH、フェニル、O-CF3またはO-C1~6アルキル、特にメトキシによる一つまたは複数の水素基の置換であることを特に理解すべきである。アリールおよびヘテロアリールに関連して、用語置換されているは、本発明の意味の範囲内で、F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1~6アルキル、NH-C1~6アルキレン-OH、NC1~6アルキル2、NC1~6アルキレン-OH2、NH-アリール1、Nアリール12、NC1~6アルキルアリール1、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、チアゾリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、C1~3アルキレン-アゼチジニル、C1~3アルキレン-ピロリニル、C1~3アルキレン-ピペリジニル、C1~3アルキレン-モルホリニル、C1~3アルキレン-ピペラジニル、C1~3アルキレン-チアゾリニル、C1~3アルキレン-アゼパニル、C1~3アルキレン-ジアゼパニル、NO2、SH、S-C1~6アルキル、OH、O-C1~6アルキル、O-C1~6アルキル-OH、C=OC1~6アルキル、NHSO2C1~6アルキル、NHCOC1~6アルキル、CO2H、CH2SO2フェニル、CO2-C1~6アルキル、OCF3、CF3、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CCH32-CH2-、非置換C1~6アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、-C1~3アルキレン-アリール1、ベンジル、チエニル、フリル[ここで、アリール1は、フェニル、チアゾリル、チエニルまたはピリジニルを表す]による、一つのまたは異なる原子における、対応する環系の一つまたは複数の水素原子の一置換または多置換、例えば二、三、四もしくは五置換を意味すると理解され、ここで、前述の置換基は、別段の指定がない限り、挙げられている置換基でそれ自体が置換されていてよい。アリールおよびヘテロアリールの多置換は、同一のまたは異なる置換基を用いて実施され得る。アリールおよびヘテロアリールに好ましい置換基は、-O-C1~3アルキル、非置換C1~6アルキル、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、OH、SH、-CH2アゼチジニル、-CH2-ピロリジニル、-CH2-ピペリジニル、-CH2-ピペラジニル、-CH2-モルホリニル、フェニル、ナフチル、チアゾリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から、特に、F、Cl、CN、CF3、CH3;OCH3、OCF3および-CH2-アゼチジニルからなる群から選択され得る。融合アリールまたは融合ヘテロアリールに関連して、置換されているは、本発明の意味の範囲内で、アリールおよびヘテロアリールに関連して上記で定義した可能な置換基および置換モデルに加え、上記で定義した意味を有し、かつ場合によりC1~3シクロアルキレン基によって融合されたアリールまたはヘテロアリールに結合され得るさらなる可能な置換基としての4から7員のヘテロシクリルを意味すると理解される。特に、置換基として出現する4から7員のヘテロシクリルは、それぞれ上記で定義した通りに非置換であるかまたは場合により一置換もしくは多置換されている、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、チアゾリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、C1~3アルキレン-アゼチジニル、C1~3アルキレン-ピロリニル、C1~3アルキレン-ピペリジニル、C1~3アルキレン-モルホリニル、C1~3アルキレン-ピペラジニル、C1~3アルキレン-チアゾリニル、C1~3アルキレン-アゼパニル、C1~3アルキレン-ジアゼパニル、ピロリジニル、2,6-ジメチルピペリジン、C1~3アルキレン-2,6-ジメチルピペリジン、1H-ピロール-1-イル、C1~3アルキレン-1H-ピロール-1-イル、1H-ピロール-2-イル、C1~3アルキレン-1H-ピロール-2-イル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ-2-イル、C1~3アルキレン-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ-2-イル、1-メチル-4,5-ジヒドロイミダゾ-2-イル、C1~3アルキレン-1-メチル-4,5-ジヒドロイミダゾ-2-イルまたは4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-C1~3アルキレン-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルからなる群から選択され得る。特に、4から7員のヘテロシクリルは、一緒になって融合アリールまたはヘテロアリール、とりわけ融合フェニルを形成する二つの隣接する置換基で置換されていてよい。とりわけ、ピペリジニルは、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルまたは1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルが形成される様式で置換されていてよい。非芳香族ヘテロシクリルに関連して、用語置換されているは、F、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-C1~6アルキル、NH-C1~6アルキレン-OH、C1~6アルキル、NC1~6アルキル2、NC1~6アルキレン-OH2、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、NO2、SH、S-C1~6アルキル、S-ベンジル、O-C1~6アルキル、OH、O-C1~6アルキレン-OH、=O、O-ベンジル、C=OC1~6アルキル、CO2H、CO2-C1~6アルキルまたはベンジルによる、一つまたは複数の環員における水素基の置換を意味すると理解される。多置換は、同一のまたは異なる置換基を用いて実施され得る。N環員と結合している水素は、C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1~3アルキレン基によって結合しているC3~8シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく、ここで、これらのアルキル、シクロアルキル、アルキレンならびにアリールおよびヘテロアリール基は、非置換であっても上記で定義した通りに置換されていてもよい。置換されている3から8員のヘテロシクロアルキル基の例は、1-メチルピペリジン-4-イル、1-フェニルピペリジン-4-イル、1-ベンジルピペリジン-4-イル、1-メチルピロリジン-3-イル、1-フェニルピロリジン-3-イル、1-ベンジルピロリン-3-イル、1-メチルアゼチジン-3-イル、1-フェニル-アゼチジン-3-イルまたは1-ベンジルアゼチジン-3-イルである。本発明による化合物を記述するために本明細書で使用される化学構造式において、記号は、一つまたは複数の置換モデルを記述するためにも使用され、ここで、特定原子との結合の表現とは異なり、この基は化学構造式中の特定原子とは結合していない本明細書において、Raは、例として、変数aによって表される数で識別される置換基Rを表す。本発明との関連において、式中で使用される記号は、対応する基と高次の一般構造との連結を表す。当業者であれば、異なる置換基の定義に使用される同一の基は相互に独立であることを理解する。本発明の意味の範囲内で、用語生理学的に適合する塩は、好ましくは、生理学的に特にヒトおよび/または哺乳動物において使用される場合に適合する、本発明による化合物と無機または有機酸との塩、例えば、塩酸と形成された塩塩酸塩およびクエン酸と形成された塩クエン酸塩を意味すると理解される。本発明のある特定の実施態様において、化合物は、一般式Iにおいて、AがOを表し、かつR2a、R2b、R3aおよびR3bのそれぞれがHを表すか、あるいはAがCR6aR6bまたは単結合を表し、かつR2a、R2b、R3a、R3b、R6aおよびR6bが、相互に独立に、H、F、CF3、OH、CH3、O-CH3またはO-CF3を表し、但し、R2a、R2b、R3a、R3b、R6aおよびR6bのうち、これらの基の最大2個だけがH以外の基を同時に表し得るものである。本発明による化合物の特定の実施態様において、存在する場合、R2a、R2b、R3a、R3bならびにR6aおよびR6bのすべてがHを表す。一般式Iにおいて定義されている発明化合物のさらなる実施態様において、aは0を表し、Aは単結合を表し、かつbは1を表すか;aおよびbはそれぞれ1を表し、かつAは単結合またはCR6aR6bを表すか;あるいはaおよびbはそれぞれ1を表し、かつAはOを表す。一般式Iにおいて定義されている発明化合物の実施態様において、R1は、それぞれ非置換であるか、または同一にもしくは異なるように一置換もしくは多置換されているフェニルまたはナフチルを表し、ここで、置換基は、-O-C1~3アルキル、C1~6アルキル、F、Cl、Br、CF3またはOCF3から選択される。ある特定の実施態様において、置換基は、OCH3、CH3、F、ClおよびCF3から選択される。本発明による化合物は、以下の一般式Iaによって定義される通りの化合物:[式中、残基および変数はすべて本明細書において定義されている通りの意味を有し得る]であってよい。本発明のある特定の実施態様において、一般式IまたはIaによる化合物中の変数eおよびfは、いずれも1を表す。一般式IまたはIaによる発明化合物のある特定の実施態様において、R5は、H;C1~6アルキル;C3~8シクロアルキル;C1~3アルキレン基を介して結合しているアリールまたはC3~8シクロアルキルを表す。発明化合物の特定の実施態様において、R5は、H、Me、Et、Pr、イソプロピル、iso-ブチル、tertブチル、CH2CF3、シクロプロピルまたはシクロブチルを表す。一般式IまたはIaで定義されている通りの本発明による化合物のある特定の実施態様において、cは1を表し、かつdは3を表す、またはcは3を表し、かつdは1を表す。他の実施態様において、cおよびdはいずれも1を表す。また他の実施態様において、cおよびdはいずれも2を表す。本発明の化合物内のさらなる変形形態において、cは1を表し、かつdは2を表す、またはcは2を表し、かつdは1を表す。本発明によるある特定の化合物において、R11は、H、C1~6アルキルまたはC3~8シクロアルキルからなる群から選択され、とりわけHを表し得る。本発明による化合物のある特定の実施態様において、BはNR8を表し、ここで、R8は、H、C1~4アルキルまたはC3~6シクロアルキルから選択され、かつDはCH2を表す、BはOを表し、かつDはCH2を表す、BはCH-NR9aR9bを表し、ここで、R9aおよびR9bは、H、C1~3アルキルおよびC3~4シクロアルキルから相互に独立に選択される、またはR9aおよびR9bは、それらが結合したN原子と一緒になって、4もしくは5員の複素環を形成し、かつDはCH2を表す、あるいはBおよびDは一緒になって、融合されたピリジニル部分を形成する。本発明による化合物のある特定の実施態様において、一般式IIによって表される一般式I内の部分構造は、[式中、R5、R7、R11、c、d、e、f、BおよびDは、本明細書において定義されている通りの意味のいずれかを有し得る]から選択される。発明化合物のある特定の実施態様において、eおよびfはいずれも1を表す。発明化合物の特定の実施態様において、一般式II.aによって表される一般式I内の部分構造は、から選択される。本発明による化合物のある特定の実施態様において、一般式ACIIによって表される一般式I内の部分構造は、[式中、R1は、本明細書において定義されている通りの意味のいずれかを有し得る]から選択される。発明化合物のある特定の実施態様において、R4および/またはR10は存在しない。本発明の化合物のある特定の実施態様において、R1は、2,6-ジメチル-4-メトキシ-フェニル、2-6-ジクロロ-3-メチルフェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、2-クロロ-6-メチル-フェニル、4-クロロ-2,5-ジメチルフェニルおよび6-メトキシ-ナフチルから選択される。本発明の化合物のさらなる実施態様において、R1は、2,6-ジメチル-4-メトキシ-フェニル、2-6-ジクロロ-3-メチルフェニル、2-クロロ-6-メチル-フェニルまたは4-クロロ-2,5-ジメチルフェニルから選択される。本発明の化合物の特定の実施態様において、R1は2,6-ジメチル-4-メトキシ-フェニルである。本発明の化合物の他の実施態様において、R1は6-メトキシ-ナフチルである。本発明による化合物の特定の実施態様は、下記に収載されているもの:であって、場合により、単一の鏡像異性体もしくは単一のジアステレオマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物の形態であり、それぞれそれらの塩基および/または生理学的に適合する塩、特に塩酸塩の形態である化合物である。上記で使用した本発明による化合物の個々の実施態様の番号付けは、本発明の下記の説明、特に例の記述において保持される。本発明の一態様によれば、本発明による化合物は、好ましくはヒトB1R受容体またはラットのB1R受容体に対しアンタゴニスト作用を有する。本発明の好ましい実施態様において、本発明による化合物は、ヒトB1R受容体hB1RおよびラットのB1R受容体rB1Rの両方に対しアンタゴニスト作用を有する。本発明の好ましい実施態様において、本発明による化合物は、10μMの濃度でのFLIPRアッセイにおいて、ヒトB1R受容体および/またはラットのB1R受容体に対し少なくとも15、25、50、70、80または90の阻害を呈する。最も特別に好ましいのは、10μMの濃度で、ヒトB1R受容体およびラットのB1R受容体に対し少なくとも70、特に少なくとも80、特に好ましくは少なくとも90の阻害を呈する化合物である。物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、ヒトおよびラット種のブラジキニン1受容体B1Rにおいて、異所的に発現している細胞株CHOK1細胞を用い、蛍光イメージングプレートリーダーFLIPRを使用するCa2感受性色素Fluo-4を活用して、定量化することができる。活性化の値は、Lys-Des-Arg9ブラジキニン0.5nMまたはDes-Arg9ブラジキニン100nMの添加後のCa2シグナルに基づく。アンタゴニストは、アゴニストを投与した後のCa2流入の抑制を招く。達成可能な最大阻害と比較した阻害を示す。本発明のさらなる態様は、少なくとも1種の上述した化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤とを含む、薬剤である。またさらなる態様において、本発明は、治療、特に、急性疼痛、内臓疼痛、神経因性疼痛、慢性疼痛および/もしくは炎症性疼痛;片頭痛;糖尿病;気道疾患;炎症性腸疾患;神経疾患;皮膚の炎症;リウマチ性疾患;敗血性ショック;再灌流症候群;肥満において、ならびに/または血管新生阻害剤として使用するための化合物を提供し、ここで、化合物は、本明細書において定義されている通りの発明化合物の一つである。本発明による薬剤は、少なくとも一つの本発明によるテトラヒドロピロロピラジンに加え、担体材料、充填剤、溶媒、賦形剤、染料および/または結合剤を含む少なくとも1種の適切な添加物および/または補助物質を場合により含有し、液体剤形として注射液、点滴剤またはジュースの形態で、半固体剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット剤、パッチ剤、カプセル剤、硬膏剤/スプレー硬膏剤sprayplasterまたはエアゾール剤の形態で投与され得る。使用する補助物質等の選択およびそれらの量は、医薬品が、経口、経口的peroral、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、経鼻、口腔内、直腸内、または例えば皮膚上、粘膜もしくは眼内への局所的手段のいずれによって投与されるのかによって決まる。錠剤、パステル剤、カプセル剤、顆粒剤、点滴剤、ジュースおよびシロップ剤の形態の製剤は、経口投与に適しており、液剤、懸濁剤、容易に再構成可能な乾燥製剤およびスプレー剤は、非経口、局所および吸入投与に適している。皮膚浸透を促進する作用物質を場合により添加した、デポー製剤、溶解形態または硬膏剤の本発明によるテトラヒドロピロロピラジンは、経皮投与に適した製剤である。経口または経皮投与に適した製剤形態は、本発明によるテトラヒドロピロロピラジンを遅延放出ベースで送達することができる。本発明によるテトラヒドロピロロピラジンは、例えば移植片または移植ポンプ等の非経口長期デポー形態で使用してもよい。原理上、本発明による医薬品に、当業者に公知である他の追加活性成分を添加してよい。患者に投与される活性成分の量は、患者の体重、投与の種類、適応症および病気の重症度によって異なる。慣例的には、0.00005から50mg/kg、好ましくは0.01から5mg/kgの少なくとも一つの本発明によるテトラヒドロピロロピラジンが投与される。好ましい形態の医薬品は、本発明によるテトラヒドロピロロピラジンを、純粋なジアステレオマーおよび/もしくは鏡像異性体として、ラセミ体として、またはジアステレオマーおよび/もしくは鏡像異性体の非等モルもしくは等モル混合物として含有する。置換テトラヒドロピロロピラジン誘導体を製造するための一般的な方法カルボン酸ACIまたはCC_ACIとアミンAMNまたはCC_AMNとを、アミド形成反応において反応させて、本発明による所望のテトラヒドロピロロピラジン誘導体SC/CCを得る。そのような反応において、一般式ACIまたはCC_ACIの化合物とアミンAMNまたはCC_AMNとの反応を、好ましくは塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも1種の溶媒中で、好ましくはカルボニルジイミダゾールCDI、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド向山試薬、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドEDCI、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTBTU、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルN,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUおよび1-ベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-ジメチルアミノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートBOPからなる群から選択される少なくとも1種のカップリング試薬を添加して、場合により、少なくとも1種の、好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される無機塩基、または好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される有機塩基の存在下で、場合により4-ジメチルアミノピリジンまたは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して実施して、一般式SCまたはCCを有する化合物を得る。用いられるカルボン酸ACIまたはCC_ACIは、後述する方法に従って合成できる。アミンAMNまたはCC_AMNは、文献の手順またはそれと同様の手順に従って合成でき、例えば、WO2009/021944特許文献5、WO2010/017850特許文献6を参照されたい。カルボン酸ACIまたはCC_ACIの一般的合成ステップaにおいて、シュウ酸モノエステル、マロン酸モノエステル、コハク酸モノエステルまたはグルタル酸モノエステルによる一般式Iのアミンのアシル化を、好ましくは塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも1種の溶媒中で、好ましくはカルボニルジイミダゾールCDI、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド向山試薬、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドEDCI、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTBTU、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルN,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUおよび1-ベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-ジメチルアミノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートBOPからなる群から選択される少なくとも1種のカップリング試薬を添加して、場合により、少なくとも1種の、好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される無機塩基、または好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される有機塩基の存在下で、場合により4-ジメチルアミノピリジンまたは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して実施して、一般式IIを有する化合物を得る。シュウ酸モノエステル、マロン酸モノエステル、コハク酸モノエステルおよびグルタル酸モノエステルの代わりに、対応する酸塩化物モノエステルを使用してもよい。ステップaにおいて、一般式Iのアミンと適正な酸塩化物とを、好ましくは塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される少なくとも1種の溶媒中で、少なくとも1種の、好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される無機塩基、または好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される有機塩基の存在下において、場合により4-ジメチルアミノピリジンを添加して、好ましくは-15°Cから50°Cまでの温度で反応させて、一般式IIの化合物を得る。ステップbにおいて、一般式IIの化合物から一般式IIIの環状イミンへの環化を、ベンゼン、トルエン、エタノールまたは水からなる群から好ましくは選択される適切な溶媒またはそれらの混合物中でPOCl3と反応させることによって、あるいは、好ましくはポリリン酸およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される適切な酸と/そのような酸中で、好ましくは-50°Cから250°Cまでの温度で反応させることによって実施して、一般式IIIの化合物を得る。ステップcにおいて、一般式IIIの環状イミンの還元を、例えばNaBH4等の適切な還元剤を使用し、好ましくはエタノール、メタノールまたは水からなる群から選択される適切な溶媒またはそれらの混合物中で実施して、あるいは、好ましくはPd/CおよびPd/BaSO4からなる群から選択される適切な触媒の存在下、例えばエタノール等の適切な溶媒中、好ましくは-70°Cから100°Cまでの温度での水素化分解によって、一般式IVの化合物を得ることができる。ステップdにおいて、一般式IVのアミンとスルホニルクロリドとを、好ましくは塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される少なくとも1種の溶媒中で、少なくとも1種の、好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される無機塩基、または好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される有機塩基の存在下において、場合により4-ジメチルアミノピリジンを添加して、好ましくは-15°Cから50°Cまでの温度で反応させて、一般式Vを有する化合物を得る。ステップeにおいて、一般式Vの化合物を、好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサンおよびジメチルスルホキシドからなる群から選択される少なくとも1種の溶媒中で、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム-tert-ブタノレート、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムプロパンチオレートおよびナトリウムフェニルセレノレートからなる群から選択される無機塩基と、場合によりHMPAまたは塩化リチウムを添加して、あるいは好ましくは塩化トリメチルシリル、三臭化ホウ素および三塩化アルミニウムからなる群から選択されるルイス酸と、あるいはトリフルオロ酢酸等の有機酸と、あるいは塩酸等の水性無機酸と、場合によりチオレン、ヨウ化ナトリウムまたは塩化リチウムを添加して、好ましくは0°Cから100°Cまでの温度で反応させて、一般式ACIまたはCC_ACIの化合物を得る。ステップjにおいて、一般式Vの化合物を、好ましくはベンゼン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、水、ヘキサン、ジクロロメタン、メタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも1種の溶媒中で、好ましくはLiBH4、BH3-Me2S、ZnBH42、NaBH4、水素化ジイソブチルアルミニウムDIBAL-Hおよび水素化アルミニウムリチウムLAHからなる群から選択される少なくとも1種の還元剤の存在下、場合によりボロン酸エステルの存在下、好ましくは-100°Cから150°Cまでの温度で還元して、一般式Xの化合物を得る。代替として、一般式Xの化合物は、一般式IIIの化合物から出発し、一般式XIIの化合物を経由して製造することができる。ステップmにおいてこれを達成するために、一般式IIIの化合物を、好ましくはベンゼン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、水、ヘキサン、ジクロロメタン、メタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも1種の溶媒中で、好ましくはLiBH4、BH3-Me2S、ZnBH42、NaBH4、水素化ジイソブチルアルミニウムDIBAL-Hおよび水素化アルミニウムリチウムLAHからなる群から選択される少なくとも1種の還元剤の存在下、場合によりボロン酸エステルの存在下、好ましくは-100°Cから150°Cまでの温度で還元して、一般式XIIの化合物を得る。これに続いて、ステップnにおいて、一般式XIIの化合物とスルホニルクロリドとを、好ましくは塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される少なくとも1種の溶媒中で、少なくとも1種の、好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される無機塩基、または好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される有機塩基の存在下において、場合により4-ジメチルアミノピリジンを添加して、好ましくは-15°Cから50°Cまでの温度で反応させて、一般式Xを有する化合物を得る。ステップkにおいて、一般式Xの化合物とハロゲン化エステルとを、相間移動反応にて、好ましくはトルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、キシレンおよび水からなる群から選択される適切な溶媒またはそれらの混合物中で、好ましくは塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウムおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウムからなる群から選択される適切な相間移動触媒の存在下において、ならびに水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カリウム等の無機塩基の存在下において、好ましくは-50°Cから150°Cまでの温度で反応させて、一般式XIの化合物を得る。代替として、一般式Xの化合物とハロゲン化エステルとを、好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびジエチルエーテルからなる群から選択される少なくとも1種の適切な有機溶媒中で、有機または無機塩基[通常の無機塩基は、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、カリウム-tert-ブチレート等の金属アルコレート、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、ナトリウムメチレート等のリチウムもしくはナトリウム塩基、または水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物であり、通常の有機塩基は、例えばジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンである]の存在下において、好ましくは-100°Cから100°Cまでの温度で反応させて、一般式XIの化合物を得る。ステップlにおいて、一般式XIの化合物を、好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサンおよびジメチルスルホキシドからなる群から選択される少なくとも1種の溶媒中で、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム-tert-ブタノレート、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムプロパンチオレートおよびナトリウムフェニルセレノレートからなる群から選択される無機塩基と、場合によりHMPAまたは塩化リチウムを添加して、あるいは好ましくは塩化トリメチルシリル、三臭化ホウ素および三塩化アルミニウムからなる群から選択されるルイス酸と、あるいはトリフルオロ酢酸等の有機酸と、あるいは塩酸等の水性無機酸と、場合によりチオレン、ヨウ化ナトリウムまたは塩化リチウムを添加して、好ましくは0°Cから100°Cまでの温度で反応させて、一般式ACIまたはCC_ACIの化合物を得る。薬理学的検査1.ブラジキニン1受容体B1Rについての機能的検査物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、ヒトおよびラットのブラジキニン1受容体B1Rにおいて、細胞ベースの蛍光flourescentカルシウム動員アッセイを利用して決定することができる。このアッセイによれば、細胞内遊離Ca2のアゴニスト誘発性の増大は、Ca2感受性色素Fluo-4型、MolecularProbesEuropeBV、Leiden、Netherlandsを利用し、蛍光イメージングプレートリーダーFLIPR、MolecularDevices、Sunnyvale、USAおよび/またはNovostarBMGLabtechGmbH、Offenburg、Germany内で定量化することができる。方法:ヒトB1R遺伝子hB1R細胞またはラットのB1R遺伝子rB1R細胞を安定にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞CHOK1細胞を使用する。機能的検査では、これらの細胞を、底が透明な黒色96ウェルプレートBDBiosciences、Heidelberg、GermanyまたはGreiner、Frickenhausen、Germanyに20,000~35,000細胞/ウェルの密度で播種する。細胞を、10体積のFBSウシ胎仔血清、GibcoInvitrogenGmbH、Karlsruhe、Germanyを加えた培養培地hB1R細胞:栄養混合ハムF12培地、GibcoInvitrogenGmbH、Karlsruhe、GermanyまたはDMEM、Sigma-Aldrich、Taufkirchen、Germany;rB1R細胞:D-MEM/F12、GibcoInvitrogenGmbH、Karlsruhe、Germany中、37°Cおよび5CO2の加湿雰囲気下で終夜インキュベートする。翌日、細胞にCa2感受性色素Fluo-4-AMMolecularProbesEuropeBV、Leiden、Netherlandsを負荷する。方法A:細胞の培地を除去し、細胞プレートを、2.13μMのFluo-4-AM、2.5mMのプロベネシドSigma-Aldrich、Taufkirchen、Germanyおよび10mMのHEPESSigma-Aldrich、Taufkirchen、Germanyを含有する負荷溶液とともに、HBSS緩衝液ハンクス緩衝生理食塩溶液、GibcoInvitrogenGmbH、Karlsruhe、Germany中、37°Cで60分間インキュベートする。プレートをHBSS緩衝液で二回洗浄した後、0.1のBSAウシ血清アルブミン;Sigma-Aldrich、Taufkirchen、Germany、5.6mMのグルコースおよび0.05のゼラチンMerckKGaA、Darmstadt、Germanyを補充したHBSS緩衝液を添加する。細胞プレートを、室温の暗所で少なくとも20分間インキュベートした後、それらをFLIPRまたはNovostar内でCa2測定に使用する。方法B:プレートを緩衝液A15mMのHEPES、80mMのNaCl、5mMのKCl、1.2mMのCaCl2、0.7mMのMgSO4、2mg/mlのグルコース、2.5mMのプロベネシドで洗浄し、その後、2.4μMのFluo-4-AMおよび0.025のプルロニックF127を含有する緩衝液ASigma-Aldrich、Taufkirchen、Germanyを37°Cで60分間負荷する。細胞プレートを緩衝液Aで二回洗浄する。次いで、0.05のBSAおよび0.05のゼラチンを補充した緩衝液Aを添加し、細胞プレートを、室温の暗所で少なくとも20分間インキュベートした後、FLIPRまたはNovostar内での測定を開始する。蛍光アッセイ:Ca2依存性蛍光は、物質添加の前後に測定するλex=488nm、λem=540nm。効果を定量化するために、最高蛍光強度FC、蛍光計数を経時的に記す。Ca2依存性蛍光を540nmで継続的にモニターしながら機器内で行われるFLIPRプロトコルは、二つの物質の添加からなる。Novostarを使用した際、一方の添加は機器の外部で行わなくてはならなかった。まず、被験物質10μMを細胞上にピペットで取り、細胞内Ca2上昇を対照hB1R:Lys-Des-Arg9-ブラジキニン≧50nM;rB1R:Des-Arg9-ブラジキニン≧1μMと比較する。これにより、Lys-Des-Arg9-ブラジキニン≧50nMまたはDes-Arg9-ブラジキニン≧1μMの添加後のCa2シグナルをそれぞれ参照した活性化の結果を得る。被験物質を6~20分間インキュベートした後、アゴニストLys-Des-Arg9-ブラジキニンhB1RおよびDes-Arg9-ブラジキニンrB1RをEC80濃度に適用し、Ca2の増大を同様に決定する。アンタゴニストは、Ca2増大の抑制を招く。達成可能な最大阻害と比較した阻害を算出する。化合物は、好ましくは、ヒト受容体および/またはラット受容体に対しB1R-アンタゴニスト作用を有する。下記において、例を用いて、全体的な発明思想を限定することなく、本発明を説明する。例略語一覧min=分複数可Boc=tert-ブトキシカルボニルCbz=ベンジルオキシカルボニルconc.=濃縮d=日複数可DCM=ジクロロメタンDIPEA=ジイソプロピルエチルアミンDMF=ジメチルホルムアミドDMSO=ジメチルスルホキシドEDCI=N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩eq.equiv.=当量複数可h=時間複数可LAH=水素化アルミニウムリチウムHATU=O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルN,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートM=モル濃度HOBt=1-ヒドロキシベンゾトリアゾールMeOH=メタノールorg.=有機R.t.=保持時間RT=室温sat.=飽和TBACl=テトラ-n-ブチルアンモニウムクロリドTEA=トリエチルアミンTFA=トリフルオロ酢酸THF=テトラヒドロフランt.l.c.=薄層クロマトグラフィー用いられる化学物質および溶媒は、従来の供給業者Acros、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、TCI、Fluorochem、Tyger、ABCR、Fulcrum、FrontierScientific、Milestone等から市販のものを入手した。反応は、いくつかの場合において、不活性ガス窒素下で行った。製造した化合物の収率は、最適化されていない。溶媒の混合比は、常に体積/体積比で示されている。用いられる試薬の当量および溶媒の量、ならびに反応温度および反応時間は、同じ方法によって行われる異なる反応間でわずかに異なり得る。処理および精製方法は、化合物の特徴的特性に応じて適合させた。化合物例の合成A単一化合物SCの合成1カルボン酸構成単位buildingblockACIの合成概要:カルボン酸ACI-01の合成:2-2-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメトキシ酢酸ステップ1:2-1H-ピロール-1-イルエタンアミン水酸化ナトリウム38g、0.95mol、4.0当量を、アセトニトリル250ml中の1H-ピロール15g、0.23mol、1.0当量の溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、2-クロロエタンアミン塩酸塩32g、0.27mmol、1.15当量を添加し、得られた混合物を12時間還流させた。反応混合物をセライトの床に通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を褐色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ステップ2:エチル2-2-1H-ピロール-1-イルエチルアミノ-2-オキソアセテート方法A:TEA12.6ml、90.9mmol、2.0当量を、DCM125ml中の2-1H-ピロール-1-イルエタンアミン5g、45.45mmol、1.0当量の溶液に滴加し、続いて塩化エチルオキサリル5.6ml、49.49mmol、1.1当量を0°Cで添加した。次いで、混合物を室温で5時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を黄色油として得て、これを次のステップにおいて直接使用した。方法B:DCM250ml中の2-1H-ピロール-1-イルエタンアミン9.0g、68.18mmol、1.0当量の溶液に、HOAt9.2g、68.18mmol、1.0当量、EDCI19.5g、102.27mmol、1.5当量およびDIPEA29ml、170mmol、2.5当量を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、DCM50ml中のマロン酸モノエチル11.2g、102.27mmol、1.5当量を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をDCM250mlで希釈し、飽和NH4Cl溶液150mlで冷却した。有機層を飽和NaHCO3溶液100mlおよびブライン100mlで洗浄した。真空濃縮により固体残留物を生じさせ、これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中40酢酸エチルによって精製して、所望の生成物を薄黄色油として得た。収率:517.7g、34.4mmolステップ3:エチル3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボキシレート方法A:エチル2-2-1H-ピロール-1-イルエチルアミノ-2-オキソアセテート1当量を、ポリリン酸7当量とともに90°Cで4時間加熱し、次いで混合物を室温に冷却した。飽和NaHCO3溶液を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機相を乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製した。収率:16方法B:エチル2-2-1H-ピロール-1-イルエチルアミノ-2-オキソアセテート7g、33.3mmol、1.0当量を丸底フラスコに取り、氷浴で冷却した。予め冷却したTFA70mlを混合物にゆっくり添加し、次いでそれを室温で18時間撹拌した。TFAを高真空下で蒸発させ、次いで残留物をDCMに溶かした。得られた混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液とともに、pHが中性になるまで撹拌した。有機層を分離し、水層をDCM3×150mlで抽出した。合わせた有機層を水2×80mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を生成した。これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中25酢酸エチルによって精製して、純粋な表題化合物を褐色油として生成した。収率:62ステップ4:1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメタノールTHF30ml中のエチル3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボキシレート4g、20.83mmol、1.0当量の溶液を、0°CのTHF30ml中のLiAlH41.58g、41.66mmol、2.0当量の懸濁液に滴加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液30mlで冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を無色油として得て、これを次のステップにおいて直接使用した。収率:632g、13.16mmolステップ5:2-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメタノールDCM30ml中の4-メトキシ-2,6-ジメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド9.0g、38.46mmol、1.0当量の溶液を、0°CのDCM100ml中の1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメタノール5.26g、34.61.46mmol、1.1当量およびTEA2当量の溶液に滴加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物をDCMで希釈し、水100mlおよびブライン50mlで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル、100DCMによって精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として生成した。収率:496.7g、19.14mmolステップ6:tert-ブチル2-2-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメトキシアセテートおよびエチル2-2-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメトキシアセテート方法AR=tBu:ブロモ酢酸t-ブチル4.5当量および35KOH水溶液を、トルエン1.5ml中の2-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメタノール1当量およびTBACl1当量の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく後続ステップにおいて使用した。方法BR=Et:THF50ml中のNaH5.48g、22.84mmol、2.0当量の冷0°C懸濁液に、THF50ml中の2-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメタノール4g、11.42mmol、1.0当量の溶液を滴加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、THF50ml中のブロモ酢酸エチル1.52ml、13.70mmol、1.2当量の溶液を、0°Cの反応混合物に滴加し、それを室温で2時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液50mlで冷却し、セライトの床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中15酢酸エチルによって精製して、所望の生成物を白色固体として生成した。収率:643.2g、7.34mmolステップ7:2-2-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメトキシ酢酸方法AR=tBu:KOH2当量を、室温のMeOH中のtert-ブチル2-2-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメトキシアセテート1当量の溶液に添加し、混合物を3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水相をpH3から4に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、さらに精製することなく後続ステップにおいて使用した。方法BR=Et:エチル-2-2-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメトキシアセテート4.58mmol、1当量をエタノール27mlおよび水6mlに溶解し、水酸化カリウム水中1M、2当量を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。エタノールを真空除去し、残留物を水およびジエチルエーテル各20mlに溶かした。水相を1MHCl水溶液でpH3に調整し、酢酸エチル3×30mlで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、所望の化合物を生成した。収率:1.89g99超カルボン酸ACI-02の合成:2-2-2-クロロ-6-メチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメトキシ酢酸ステップ1:エチル1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボキシレートメタノール45mlおよび水5mlの混合物を0°Cに冷却し、エチル3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボキシレート2.35g、12.23mmolACI-1のステップ2の生成物を参照に添加した。次いで、NaBH4555mg、14.67mmolを小分けにして10分間かけて添加した。反応溶液を0°Cで1時間撹拌し、次いで有機溶媒の大部分を減圧下で除去した。NH3溶液10、200mlおよびDCM200ml、続いて飽和NaCl溶液150mlを添加して、相分離を改善させた。相を分離し、水相をDCMで二回各200ml抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗生成物を、同じ日に次のステップにおいて使用した。ステップ2:エチル2-2-クロロ-6-メチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボキシレート反応は、N2雰囲気下で実施した。エチル1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボキシレート0.84g、4.32mmolをDCM10mlに溶解し、TEA1.22ml、8.65mmolを添加し、反応混合物を0°Cに冷却した。2-クロロ-6-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド5.19mmolを添加し、混合物を0°Cで1時間、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル、3:1によって精製を実施した。ステップ3:2-2-クロロ-6-メチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメタノール反応は、N2雰囲気下で実施した。LiBH4溶液THF中2M、2ml、4mmolを、乾燥THF50ml中のエチル2-2-クロロ-6-メチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボキシレート0.82g、2.038mmolの溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ガス発生がそれ以上観察されなくなるまでNa2SO410H2Oを添加した。反応混合物を室温で1日間撹拌し、次いでNa2SO4で濾過した。残留物をTHF約50mlで洗浄し、合わせた有機相を真空濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ステップ4:tert-ブチル2-2-2-クロロ-6-メチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメトキシアセテートNaOH水溶液35、50ml、続いてブロモ酢酸tert-ブチル1.62ml、11.11mmolを、DCM50ml中の2-2-クロロ-6-メチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメタノール0.79g、最大2.01mmolおよびn-Bu4NCl0.122g、0.439mmolの溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いでDCM50mlで希釈した。有機相を水3×50ml、次いで飽和NaCl溶液50mlで洗浄した。有機相を乾燥させNa2SO4、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル、4:1によって精製した。ステップ5:2-2-2-クロロ-6-メチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメトキシ酢酸tert-ブチル2-2-2-クロロ-6-メチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメトキシアセテート440mg、0.93mmolを、メタノール9ml、THF4mlおよび水1mlに溶解した。NaOH371mg、9.28mmolを添加し、次いで混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、有機溶媒の大部分を真空除去した。氷100mlおよびDCM50mlを添加し、次いでKHSO4水溶液0.5M、50mlを混合物に添加した。相を分離し、水相をDCMで一回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。カルボン酸ACI-03の合成:3-2-4-クロロ-2,5-ジメチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルプロパン酸ステップ-1:エチル3-2-4-クロロ-2,5-ジメチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルプロパノエートDCM5ml中のエチル3-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルプロパノエート2.0g、9.01mmol、1.0当量合成の詳細については、パラレル合成の節CC_ACI-05を参照の撹拌溶液に、トリエチルアミン2.49ml、18.018mmol、2.0当量を添加した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却した場合により約10分間撹拌した。4-クロロ-2,5-ジメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド2.58g、10.8108mmol、1.2当量を添加し、次いで、反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をDCM100mlで希釈し、水50mlおよびブライン50mlで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗材料を生成し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーシリカゲル;25酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、所望の生成物を薄黄色油として得た。収率:521.1g、2.5943mmolステップ-2:3-2-4-クロロ-2,5-ジメチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルプロパン酸MeOH:THFの混合物1:1、10ml中のエチル3-2-4-クロロ-2,5-ジメチルフェニルスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルプロパノエート500mg、1.179mmol、1.0当量の冷0°C撹拌溶液に、水5ml中の水酸化リチウム一水和物99mg、2.358mmol、2.0当量を滴加した。反応混合物を室温で約2時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残留物を水50mlに溶解した。この水層を、1NHClを使用してpH約3に酸性化した。水層をDCM2×80mlで抽出した。合わせた有機層をブライン40mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して所望の生成物を白色固体として生成し、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。収率:64300mg、0.7575mmol代替として、エチル3-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルプロパノエートは、下記の通りに合成できる。ステップ-I:2-1H-ピロール-1-イルエタンアミン無水水酸化ナトリウム71.6g、1.79mol、4.0当量を、0°Cのアセトニトリル500ml中の1H-ピロール30.0g、0.447mol、1.0当量の溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。2-クロロエチルアミン塩酸塩59.72g、0.514mol、1.15当量を添加し、反応混合物を12時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濾過ケーキをDCM200mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを減圧蒸留によって精製して、所望の生成物を無色油として生じさせた。収率:5025.0g、0.227molステップ-II:エチル4-2-1H-ピロール-1-イルエチルアミノ-4-オキソブタノエートエチルスクシニルクロリド11.4ml、79.99mmol、1.1当量を、0°CのDCM80ml中の2-1H-ピロール-1-イルエタンアミン8.0g、72.7272mmol、1.0当量およびTEA20ml、145.45mmol、2.0当量の溶液に滴加した。得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応が完了した後TLCによってモニターする、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル;25酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、所望の生成物を黄色油として生成した。収率:468.0g、33.6134mmolステップ-III:E-エチル3-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-12H-イリデンプロパノエートTFA36mlを0°Cのエチル4-2-1H-ピロール-1-イルエチルアミノ-4-オキソブタノエート8.0g、33.6134mmol、1.0当量に添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物を水200mlで希釈した。混合物をNaHCO3でpH約7に中和し、DCM3×200mlで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。収率:8.0g粗製物ステップ-IV:エチル3-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルプロパノエートMeOH4ml中のE-エチル3-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-12H-イリデンプロパノエート400mg、1.8181mmol、1.0当量の溶液を、アルゴンで脱気し、続いてPd-C100mgを添加した。反応混合物を、H2バルーン圧下、室温で6時間撹拌した。反応が完了した後、触媒を濾去し、濾液を濃縮して所望の生成物を薄褐色の粘着性液体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。収率:250mg粗製物カルボン酸ACI-04の合成:2-2-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメトキシ酢酸ステップ-I:2-2-メチル-1H-ピロール-1-イルエタンアミン無水水酸化ナトリウム9.87g、0.246mol、4.0当量およびTBAHS0.838g、0.002mol、0.04当量を、0°Cのアセトニトリル180ml中の2-メチル-1H-ピロール5.0g、0.061mol、1.0当量の溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。2-クロロエチルアミン塩酸塩8.59g、0.074mol、1.2当量を反応混合物に添加し、次いでそれを16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、10MeOH/DCM200mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。収率:100、粗製物7.6g、0.061molステップ-II:エチル2-2-2-メチル-1H-ピロール-1-イルエチルアミノ-2-オキソアセテートエチルオキサリルクロリド8.23ml、0.073mol、1.2当量を、0°CのDCM200ml中の2-2-メチル-1H-ピロール-1-イルエタンアミン7.6g、0.061mol、1.0当量およびTEA21.25ml、0.153mol、2.5当量の溶液に滴加した。得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応が完了した後TLCによってモニターする、反応混合物をDCM100mlで希釈し、水200mlおよびブライン200mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を生成し、これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル;30酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、所望の化合物を淡黄色のガム状材料として生じさせた。収率:273.8g、16.964mmolステップ-III:エチル6-メチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボキシレートTFA38mlを、0°Cのエチル2-2-2-メチル-1H-ピロール-1-イルエチルアミノ-2-オキソアセテート3.8g、16.964mmol、1.0当量に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水200mlで希釈した。混合物をNaHCO3でpH約9.0に塩基性化し、DCM3×200mlで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル;100酢酸エチルによって精製して、所望の生成物を褐色固体として生成した。収率:863.0g、14.563mmolステップ-IV:6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメタノールTHF15ml中のエチル6-メチル-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-カルボキシレート2.4g、11.650mmol、1.0当量の溶液を、0°CのTHF40ml中のLAH885mg、23.300mmol、2.0当量の懸濁液に滴加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を水:THF1:9、10mlで冷却し、続いて10NaOH溶液2mlを添加した。混合物をTHF50mlで希釈し、室温で1時間撹拌した後、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の生成物を赤色固体として生成し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。収率:931.8g、26.31mmolステップ-V:2-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメタノールDCM10ml中の4-メトキシ-2,6-ジメチルベンゼンスルホニルクロリド3.04g、13.012mmol、1.2当量の溶液を、0°CのDCM20ml中の6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメタノール1.8g、10.843mmol、1.0当量およびTEA3.76ml、27.108mmol、2.5当量の溶液に添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、混合物をDCM100mlで希釈し、水50mlおよびブライン50mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル;30酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、所望の生成物を薄褐色の粘着性固体として生じさせた。収率:512.0g、5.494mmolステップ-VI:tert-ブチル2-2-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメトキシアセテート30NaOH溶液7mlを、DCM14ml中の2-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメタノール800mg、2.197mmol、1.0当量の溶液に添加し、続いてTBAB707mg、2.197mmol、1.0当量およびブロモ酢酸tert-ブチル0.487ml、3.296mmol、1.5当量を0°Cで添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。混合物をDCM100mlで希釈し、水50mlおよびブライン50mlで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル;30酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、所望の生成物をオフホワイトの粘着性固体として生成した。収率:951.0g、2.092mmolステップ-VII:2-2-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメトキシ酢酸固体KOH175mg、3.138mmol、3.0当量を、0°CのMeOH10ml中のtert-ブチル2-2-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イルメトキシアセテート500mg、1.046mmol、1.0当量の溶液に添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水30mlに溶解し、酢酸エチル50mlで洗浄した。水層を1NHCl溶液でpH約3~4に酸性化し、DCM2×50mlで抽出した。合わせた有機層を水50mlおよびブライン50mlで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて所望の生成物を生成し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。収率:90400mg、0.947mmol2アミン構成単位AMNの合成概要:アミンAMN-01の合成:1S,3R-N-メチル-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキサンアミンステップ1および2:3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキサノンオキシムシクロヘキサ-2-エノン1当量およびN-メチル-ピペラジン1当量を、エタノール中、室温で約1時間撹拌する。その後、混合物をエタノールで希釈し、0°Cに冷却する。炭酸カリウム1.13当量およびヒドロキシルアミン塩酸塩1.13当量を反応混合物に小分けにして添加する。次いで、混合物を0°Cで約30分間、続いて室温で約30分間さらに撹拌する。懸濁液を濾過し、エタノールで希釈し、次いで濃縮する。残留物をテトラヒドロフランで希釈し、濾過し、テトラヒドロフランで再度希釈する。次いで、溶媒を少なくとも一部除去し、残留物にn-ヘプタンを添加する。冷却するとしばらくして生成物が溶液から結晶化し、これを濾過によって収集し、n-ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る。あるいはエタノール300ml中の2-シクロヘキセン-1-オン100.0g、1041.6mmol1.0当量の撹拌溶液に、N-メチルピペラジン104.16g、1041.6mmol、1.0当量の溶液を滴加し、得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を600mlのエタノールで希釈し、0°Cに冷却した。K2CO3172.48g、1249.9mmol、1.2当量を添加し、続いてNH2OH.HCl86.7g、1249.9mmol、1.2当量を小分けにして添加した。撹拌を、0°Cで30分間、続いて室温で16時間続けた。反応混合物をセライトの床に通して濾過し、エタノール500mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。濃縮塊をTHF100mlおよびn-ヘキサン500mlとともに3時間撹拌し、次いで濾過して表題化合物を白色固体として生成し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。収率:54120.0g、568.7mmolステップ3および4:cis-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキサンアミン三塩酸塩3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキサノンオキシム1当量、トルエン、エタノールおよびエタノール性アンモニアの混合物に、ラネーニッケルを添加し、混合物を水素雰囲気約5バール下30°Cで水素化する。その後、混合物を濾過し、エタノールおよびメタノールで希釈した後、溶媒を真空除去する。残留物にメタノールを添加した後、溶媒を再度真空除去する。残留物をメタノールで希釈し、50°Cに加温し、エタノール性HCl10Mを添加する。室温に冷却すると、所望の生成物が沈殿し、これを濾過によって収集する。場合によりメタノールから再結晶させた後、生成物を乾燥させる。あるいはステップ3:THF600ml中のLAH13.15g、355.45mmol、2.5当量の撹拌懸濁液に、3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキサノンオキシム30.0g、142.18mmol、1.0当量を小分けにして0°Cで添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで14時間還流させた。反応混合物を0°Cに冷却し、15NaOH溶液15mlで冷却した。次いで、混合物を濾過し、10MeOH/DCM500mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を粘着性固体として生じさせた。収率:6719.0g、96.44mmolステップ4:メタノール70ml中のステップiから得られた生成物59.0g、284.26mmolの撹拌溶液に、エタノール性/HCl7N、150mlを50°Cで滴加し、反応混合物を同じ温度で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過によって分離した。固体残留物をメタノールから再結晶させて、所望の生成物を得た。収率:3228.0g、91.80mmolステップ5および6:ベンジル1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルカルバメート1S,4R-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルメタンスルホネート炭酸カリウム4.25当量を水に溶解し、cis-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキサンアミン三塩酸塩1当量を添加する。次いで、トルエン中のベンジルオキシカルボニルコハク酸イミド1当量の溶液を室温で添加する。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで水を添加し、撹拌を5分間続ける。相を分離し、有機相を濃縮する。得られた残留物に酢酸イソプロピルを65°Cで添加する。溶液を室温に冷却し、1Sカンファースルホン酸0.5当量および水の混合物に添加する。得られた混合物を、透明溶液が得られるまで加熱還流する。溶液を室温にゆっくり冷却し、得られた懸濁液を約3時間撹拌する。沈殿物を濾過によって収集し、酢酸イソプロピル2×で洗浄する。場合により酢酸イソプロピル/エタノールから再結晶させた後、生成物を乾燥させる。具体的には:ステップ5:水15ml中のcis-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキサンアミン三塩酸塩5.0g、16.39mmol、1.0当量およびK2CO39.05g、65.56mmol、4.0当量の混合物に、0°Cのトルエン25ml中のCbz-Cl2.85g、16.39mmol、1.0当量の溶液を添加し、次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水15mlで希釈し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を生成し、これをカラムクロマトグラフィー中性アルミナ;1MeOH/DCMによって精製した。収率:372.0g、6.04mmolステップ6:トルエン2.5mlおよび酢酸イソプロピル12ml中のステップiから得られる生成物2.0g、6.04mmol、1.0当量の混合物を65°Cで15分間加熱し、次いで、反応混合物を室温に冷却した。1S-カンファースルホン酸700mg、3.02mmol、0.5当量および水0.1mlを反応混合物に添加し、それを75°Cで3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、3時間撹拌した。混合物を終夜室温に保ち、固体生成物を濾過によって分離した。それを酢酸イソプロピル20mlで洗浄して1.0gの粗生成物を得て、これをEtOHおよび酢酸イソプロピルから再結晶させて、所望の生成物を白色固体として生じさせた。収率:14500mg、0.888mmolステップ7および8:1S,3R-N-メチル-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキサンアミンベンジル1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルカルバメート1S,4R-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルメタンスルホネート1当量を水およびトルエンに懸濁し、NaOH溶液501.05当量を添加する。混合物を室温で約5分間撹拌し、次いで水相を分離する。有機相を一部濃縮し、得られた残留物をトルエンおよびTHFに溶解する。得られた溶液を、LAHTHF中101.45当量、THFおよびトルエンの混合物に85°Cで30分間かけて添加する。次いで、反応混合物を約35°Cに冷却し、水およびTHFの混合物を添加する。これに続いて、NaOH水溶液および水を添加する。得られた懸濁液を濾過し、トルエンを添加する。溶媒を真空除去し、残留物にメタノールを添加する。この混合物にエタノール性HCl10Mを室温で添加し、続いてトルエンを添加する。固体を濾過によって収集し、トルエン/メタノール2×で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を生じさせる。具体的には:ステップ7:水15ml中のNaOH0.234g、5.852mmol、1.1当量の溶液を、トルエン15ml中のベンジル1S,3R-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルカルバメート1S,4R-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルメタンスルホネート3.0g、5.32mmol、1.0当量の懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物をトルエン15mlで希釈し、有機層を分離した。有機層をブライン溶液15mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。収率:961.7g、5.13mmolステップ8:THF10ml中のステップiからの生成物2.0g、6.042mmol、1.0当量の溶液を、0°CのTHF30ml中のLAH0.345g、9.06mmol、1.5当量の懸濁液に滴加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで30分間還流させた。次いで、混合物を0°Cに冷却し、10NaOH溶液0.35mlで冷却した。それを濾過し、THF2×50mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を無色の粘着性液体として生じさせた。収率:941.2g、5.68mmolアミンAMN-03の合成:N-メチル-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキサンアミン塩酸塩ステップ-1:tert-ブチルメチル4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキシルカルバメートジクロロメタン19ml中の、tert-ブチルメチル4-オキソシクロヘキシルカルバメート0.45g、1.98mmol、1当量、1-メチルピペラジン0.25ml、2.257mmol、1.14当量および酢酸0.3mlの溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.58g、2.772mmol、1.4当量を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタン2×50mlで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、酢酸エチル/EtOHによって精製した。収率:76ステップ-2:N-メチル-4-4-メチルピペラジン-1-イルシクロヘキサンアミン塩酸塩エタノール5ml中のステップ-1からの生成物0.46g、1.477mmol、1.0当量の溶液に、塩化アセチル0.52ml、7.385mmol、5.0当量を0°Cで添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて粗生成物を生成し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。収率:100超3単一化合物SC単一化合物SCの合成のための一般的方法一般的手順1GWI-1THF3~4ml中のカルボン酸ACI1.0当量の冷0°C溶液/懸濁液に、HATU1.0~1.5当量およびDIPEA2.0~4.0当量を添加し、反応混合物を15から30分間撹拌させた。THF3~4ml中のアミンAMN1.2当量の溶液を反応混合物に添加し、それを室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルまたはDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液、飽和NH4Cl溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル、MeOH/DCMによって精製して、所望の化合物を生成した。一般的手順2GWI-2DCM中のカルボン酸ACI1当量の冷0°C溶液/懸濁液に、EDCI1.2~1.5当量、HOAtまたはHOBt0.2~1.0当量およびDIPEA2.0~4.0当量を添加し、反応混合物を15分間撹拌させた。アミンAMN1.0~1.1当量を添加し、反応混合物を室温で12~48時間撹拌した。反応混合物をDCMまたは酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、塩化アンモニウム溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル、MeOH/DCMまたは酢酸エチル/EtOHによって精製して、所望の化合物を生成した。分析データ:HPLC-MS分析のための材料および方法:HPLC:Watersアライアンス2795およびPDAWaters2998;MS:MicromassQuattroMicro商標API;カラム:WatersAtlantis登録商標T3、3μm、100Å、2.1×30mm;カラム温度:40°C、溶離液A:精製水0.1ギ酸;溶離液B:アセトニトリル勾配グレード0.1ギ酸;勾配:8.8分間で0Bから100B、4分間100B、0.01分間で100Bから0B、0.8分間0B;流速:1.0mL/分;イオン化:ES、25V;構成:100μL/分70メタノール0.2ギ酸;UV:200~400nm。Bパラレル合成:ライブラリー化合物CCの合成1酸単位CC_ACIの合成概要:カルボン酸CC_ACI-01の合成:2-[[2-[4-メトキシ-2,6-ジメチル-フェニルスルホニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]-メトキシ]-酢酸ステップ-1および2:氷酢酸275mlを、ジオキサン325ml中の2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン50.0g、0.37878mol、1当量およびエチレンジアミン22.727g、0.3787mol、1当量の氷冷溶液にゆっくり添加した。次いで、反応混合物を3時間還流させ、その後25°Cに冷却した。すべての揮発物を減圧下で除去した。次いで、暗褐色の残留物を50水酸化カリウム水溶液250mlに溶かし、さらに24時間還流させた。反応混合物を0°Cに冷却し、4N塩酸溶液によって酸性化した。水性部分をジクロロメタン3×100mlによって洗浄した。水性部分を今度は50水酸化カリウム水溶液によって最大PH約12まで塩基性化し、ジクロロメタン3×200mlで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをさらに精製することなく次のステップの反応に使用した。収率:16g粗製物ステップ-3:ジクロロメタン200ml中のステップ-2の化合物10g、0.0909mol、1当量の撹拌溶液に、トリエチルアミン24.746ml、0.1818mol、2当量を、窒素雰囲気下0~5°Cで添加した。塩化エチルオキサリル10.17ml、0.0909mol、1当量を、0~5°Cの反応混合物に非常にゆっくり添加した。添加後、反応混合物を0~5°Cでさらに2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン100mlで希釈し、水2×50ml、続いてブライン50mlによって洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ100~200カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を30酢酸エチル/ヘキサンによって溶離した。収率:5510.5gm、0.02336molステップ-4:ステップ-4の化合物10.0g、0.0476mol、1当量を、窒素バルーンが装着された250mlの丸底フラスコに取り、0°Cに冷却した。トリフルオロ酢酸100mlを滴下漏斗によって化合物にゆっくり添加し、次いで室温で18時間撹拌した。すべてのトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン100mlに溶解し、pHが塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくり添加することによって中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン100mlで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ100~200カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を50酢酸エチル/ヘキサンによって溶離した。収率:87.58.0g、0.04166molステップ-5:テトラヒドロフラン45ml中の水素化アルミニウムリチウム0.99g、0.026mol、2当量の冷撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン45ml中のステップ-4の化合物2.6gm、0.01354mol、1当量の溶液を、添加漏斗によって0°Cで滴加した。添加後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を再度0°Cに冷却し、反応混合物を飽和Na2SO4溶液によって冷却した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル100mlとともに20分間撹拌し、次いでセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル100mlによって洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、純粋な生成物を得た。収率:97.12.0gm、0.01315molステップ-6:ジクロロメタン90ml中のステップ-5の化合物2.0g、0.0315mol、1当量の撹拌溶液に、トリエチルアミン4.45ml、0.03275mol、2.5当量を添加した。次いで、反応混合物を0~50°Cに冷却し、10分間撹拌した。4-メトキシ-2,6-ジメチル-ベンゼンスルホニルクロリド3.7gm、0.01578mol、1.2当量を添加した。次いで、反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン100mlで希釈し、水2×50ml、続いてブライン50mlによって洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ100~200カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を40酢酸エチル/ヘキサンによって溶離した。収率:42.92.1gm、0.00563molステップ-7:ジクロロメタンおよびトルエン1:132.7ml中のステップ-6の化合物3g、0.00805mol、1当量の撹拌溶液に、塩化テトラブチルアンモニウム0.8214g、0.0029559mol、0.82144当量を添加した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却し、水酸化ナトリウム溶液3532.7mlおよびブロモ酢酸tert-ブチル1.96ml、0.01328mol、1.65当量を滴加した。次いで、反応混合物を室温で14時間撹拌した。有機相を分離し、水2×20ml、続いてブライン20mlによって洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ100~200カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を20酢酸エチル/ヘキサンによって溶離した。収率:58.752.2g、0.00473molステップ-8:テトラヒドロフラン、メタノールおよび水4:2:1の混合物27ml中のステップ-7の化合物1.8g、0.003874mol、1当量の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物0.44g、0.011623mol、3当量を添加した。次いで、反応混合物を室温で4時間撹拌した。すべての溶媒を蒸発させる。次いで、残留物を水100mlに溶解した。次いで、水性部分を酢酸エチル50mlによって洗浄した。次いで、水性部分をクエン酸溶液10によって酸性化した。水性部分を酢酸エチル2×50mlによって抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、純粋な生成物を得た。収率:81.91.2g、0.00317molカルボン酸CC_ACI-02の合成:4-[2-[4-メトキシ-2,6-ジメチル-フェニルスルホニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]-酪酸ステップ-1および2:CC_ACI-01を参照ステップ-3:ジクロロメタン170ml中のステップ-2の化合物8.7g、0.07909mol、1当量の撹拌溶液に、トリエチルアミン21.53、0.15818mol、2当量を、窒素雰囲気下0~5°Cで添加した。エチルグルタリルクロリド11.25、0.07909mol、1当量を、0~5°Cの反応混合物に非常にゆっくり添加した。添加後、反応混合物を0~5°Cでさらに2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン100mlで希釈し、水2×50ml、続いてブライン50mlによって洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ100~200カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を40酢酸エチル/ヘキサンによって溶離した。収率:5010gm、0.0396molステップ-4:ステップ-4の化合物10.0gm、0.03965mol、1当量を、窒素バルーンが装着された250mlの丸底フラスコに取り、0°Cに冷却した。トリフルオロ酢酸100mlを滴下漏斗によって化合物にゆっくり添加し、次いで室温で18時間撹拌した。すべてのトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン100mlに溶解し、pHが塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくり添加することによって中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン100mlで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ100~200カラムクロマトグラフィーによって精製した。混合物を50酢酸エチル/ヘキサンによって溶離した。収率:32.333.0gm、0.0128molステップ-5:エタノール30ml中のステップ-4の化合物3g、0.0128mol、1当量の溶液を、アルゴンによって十分に脱酸素化した。次いで、Pd/C100.3gmを反応混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。最後に水素によって反応混合物を脱気し、水素下、室温で14時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、エタノール50MLによって洗浄した。有機部分を減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ100~200カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を3メタノール/ジクロロメタンによって溶離した。収率:86.122.8gm、0.011molステップ-6:ジクロロメタン43ml中のステップ-5の化合物2.0gm、0.00847mol、1当量の撹拌溶液に、トリエチルアミン2.88ml、0.0211755mol、2.5当量を添加した。次いで、反応混合物を0~50°Cに冷却し、10分間撹拌した。4-メトキシ-2,6-ジメチル-ベンゼンスルホニルクロリド2.386gm、0.010169mol、1.2当量を添加した。次いで、反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン50mlで希釈し、水2×50ml、続いてブライン50mlによって洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ100~200カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を40酢酸エチル/ヘキサンによって溶離した。収率:81.613gm、0.06912molステップ-7:テトラヒドロフラン、メタノールおよび水4:2:1の混合物27ml中のステップ-7の化合物1.8gm、0.003874mol、1当量の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物0.44gm、0.011623mol、3当量を添加した。次いで、反応混合物を室温で4時間撹拌した。すべての溶媒を蒸発させる。次いで、残留物を水100mlに溶解した。次いで、水性部分を酢酸エチル50mlによって洗浄した。次いで、水性部分をクエン酸溶液10によって酸性化した。水性部分を酢酸エチル2×50mlによって抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、純粋な生成物を得た。収率:46.331.3gm、0.032molカルボン酸CC_ACI-03の合成:2-[[2-[2,6-ジクロロ-3-メチル-フェニルスルホニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]-メトキシ]-酢酸CC_ACI-03の合成は、2,6-ジクロロ-3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリドを利用し、CC_ACI-01と同様にして行った。カルボン酸CC_ACI-04の合成:2-[2-[6-メトキシ-ナフタレン-2-イルスルホニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]-酢酸ステップ-1および2:CC_ACI-01を参照ステップ-3:ジクロロメタン120ml中のステップ-2の化合物6g、0.05454mol、1当量の撹拌溶液に、トリエチルアミン14.84ml、0.109mol、2当量を、窒素雰囲気下0~5°Cで添加した。エチルマロニルmanolylクロリド8.212、0.05454mol、1当量を、0~5°Cの反応混合物に非常にゆっくり添加した。添加後、反応混合物を0~5°Cでさらに2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン100mlで希釈し、水2×50ml、続いてブライン50mlによって洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ100~200カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を40酢酸エチル/ヘキサンによって溶離した。収率:455.5gm、0.02455molステップ-4:ステップ-4の化合物5.5gm、0.024557mol、1当量を、窒素バルーンが装着された250mlの丸底フラスコに取り、0°Cに冷却した。トリフルオロ酢酸55mlを滴下漏斗によって化合物にゆっくり添加し、次いで室温で18時間撹拌した。すべてのトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン100mlに溶解し、pHが塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくり添加することによって中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン100mlで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ100~200カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を50酢酸エチル/ヘキサンによって溶離した。収率:53.92.7gm、0.01323molステップ-5:エタノール27ml中のステップ-4の化合物2.7g、0.0131mol、1当量の溶液を、アルゴンによって十分に脱酸素化した。次いで、Pd/C100.27gmを反応混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。最後に水素によって反応混合物を脱気し、水素下、室温で14時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、エタノール30MLによって洗浄した。有機部分を減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ100~200カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を3メタノール/ジクロロメタンによって溶離した。収率:661.8gm、0.00865molステップ-6:ジクロロメタン41ml中のステップ-5の化合物1.7gm、0.00817mol、1当量の撹拌溶液に、トリエチルアミン2.78ml、0.02042mol、2.5当量を添加した。次いで、反応混合物を0~5°Cに冷却し、10分間撹拌した。6-メトキシ-ナフタレン-2-スルホニルクロリド2.517gm、0.0098mol、1.2当量を添加した。次いで、反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン50mlで希釈し、水2×30ml、続いてブライン30mlによって洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ100~200カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を40酢酸エチル/ヘキサンによって溶離した。収率:77.12.9gm、0.0063molステップ-7:テトラヒドロフラン、メタノールおよび水4:2:1の混合物52ml中のステップ-7の化合物3.2gm、0.00746mol、1当量の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物0.94gm、0.0224mol、3当量を添加した。次いで、反応混合物を室温で4時間撹拌した。すべての溶媒を蒸発させる。次いで、残留物を水100mlに溶解した。次いで、水性部分を酢酸エチル30mlによって洗浄した。次いで、水性部分をクエン酸溶液10によって酸性化した。水性部分を酢酸エチル2×50mlによって抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、純粋な生成物を得た。収率:62.51.9gm、0.00475molカルボン酸CC_ACI-05の合成:3-[2-[[3-トリフルオロメチルフェニル]スルホニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル]-プロピオン酸ステップ-1および2:CC_ACI-01を参照ステップ-3:ジクロロメタン160ml中のステップ-2の化合物8.1g、0.0736mol、1当量の撹拌溶液に、トリエチルアミン20、0.1472mol、2当量を、窒素雰囲気下0~5°Cで添加した。エチルスクシニルクロリド13.155、0.0736mol、1当量を、0~5°Cの反応混合物に非常にゆっくり添加した。添加後、反応混合物を0~5°Cでさらに2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン100mlで希釈し、水2×50ml、続いてブライン50mlによって洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ100~200カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を40酢酸エチル/ヘキサンによって溶離した。収率:51.379.0gm、0.03781molステップ-4:ステップ-4の化合物9.0gm、0.0377mol、1当量を、窒素バルーンが装着された250mlの丸底フラスコに取り、0°Cに冷却した。トリフルオロ酢酸90mlを滴下漏斗によって化合物にゆっくり添加し、次いで室温で18時間撹拌した。すべてのトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン100mlに溶解し、pHが塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくり添加することによって中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン100mlで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ100~200カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を50酢酸エチル/ヘキサンによって溶離した。収率:16.871.4gm、0.006363molステップ-5:エタノール14ml中のステップ-4の化合物1.4g、0.006363mol、1当量の溶液を、アルゴンによって十分に脱酸素化した。次いで、Pd/C100.14gmを反応混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。最後に水素によって反応混合物を脱気し、水素下、室温で14時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、エタノール20MLによって洗浄した。有機部分を減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ100~200カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を3メタノール/ジクロロメタンによって溶離した。収率:921.3gm、0.005855molステップ-6:ジクロロメタン30ml中のステップ-5の化合物1.3gm、0.00585mol、1当量の撹拌溶液に、トリエチルアミン2ml、0.01465mol、2.5当量を添加した。次いで、反応混合物を0~50°Cに冷却し、10分間撹拌した。3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルクロリド1.718gm、0.00702mol、1.2当量を添加した。次いで、反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン30mlで希釈し、水2×20ml、続いてブライン20mlによって洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ100~200カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を40酢酸エチル/ヘキサンによって溶離した。収率:55.651.4gm、0.003255molステップ-7:テトラヒドロフラン、メタノールおよび水4:2:1の混合物23ml中のステップ-7の化合物1.4gm、0.003255mol、1当量の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物0.3411gm、0.00976mol、3当量を添加した。次いで、反応混合物を室温で4時間撹拌した。すべての溶媒を蒸発させる。次いで、残留物を水50mlに溶解した。次いで、水性部分を酢酸エチル30mlによって洗浄した。次いで、水性部分をクエン酸溶液10によって酸性化した。水性部分を酢酸エチル2×50mlによって抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、純粋な生成物を得た。収率:90.41.2gm、0.00294mol2アミン単位CC_AMNの合成:概要:概要-一般的合成:CC_スキーム1:CC_AMNの合成ステップ-1:反応は、WO2009/021944特許文献5例1eと同様にして行われる。所要のアミン5当量、市販のtert-ブチル3-オキソシクロヘキシルカルバメートCC_A1当量および酸性酸10当量をメタノールに溶解し、室温で30分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2当量を小分けにして添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌する。その後、反応物を炭酸水素ナトリウムで冷却し、ジクロロメタンで抽出する。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー後に所望の生成物CC_Bが得られる。ステップ-2:CC_CおよびCC_Dのシス-およびトランス-ジアステレオマーを、HPLCクロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかによって分離する。純粋なシス-ジアステレオマーおよびトランス-ジアステレオマーが得られる。ステップ-3:塩化アセチル3当量を、エタノール中のCC_Bの溶液に添加し、終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタンの除去およびカラムクロマトグラフィー後に、所望の生成物CC_Dが得られる。ステップ-4:反応は、WO2009/021944特許文献5例1fと同様にして行われる。テトラヒドロフラン中のCC_B1当量の溶液を、室温のTHF中の水素化アルミニウムリチウム1M、トルエン、3当量の溶液にゆっくり添加する。反応混合物を75°Cに2時間加熱し、その後、水酸化ナトリウム水溶液および水で冷却する。沈殿物を濾去し、反応溶液を濃縮して、所望の生成物CC_Cを得る。メチル-[cis-3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-シクロヘキシル]-アミンCC_AMN-01の合成ステップ-IおよびII:エタノール300ml中の2-シクロヘキセン-1-オン100.0g、1.0416mol1.0当量の撹拌溶液に、N-メチルピペラジンの溶液104.16g、1.0416mol、1.0当量を滴加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を600mlのエタノールで希釈し、0°Cに冷却し、K2CO3172.48g、1.2499mol、1.2当量を添加し、続いてNH2OH.HCl86.7g、1.2499mol、1.2当量を小分けにして添加した。撹拌を、0°Cで30分間、次いで室温で16時間続けた。反応混合物をセライト床に通して濾過し、エタノール500mlで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮塊をTHF100mlおよびn-ヘキサン500mlとともに3時間撹拌し、次いで濾過して所望の化合物3を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。収率:54120.0g、0.5687mol。ステップ-III:THF600ml中のLAH13.15g、0.355mol、2.5当量の撹拌懸濁液に、化合物330.0g、0.142mol、1.0当量を0°Cで小分けにして添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで14時間還流させた。反応混合物を0°Cに冷却し、15NaOH溶液15mlで冷却した。反応混合物を濾過し、10MeOH/DCM500mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物4を粘着性固体として生じさせた。収率:6719.0g、0.964mol。ステップ-IV:メタノール70ml中の化合物430.0g、0.10molの撹拌溶液に、エタノール性/HCl7N、150mlを50°Cで滴加し、反応混合物を同じ温度で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体塊を濾過によって分離した。固体残留物をメタノールで再結晶させて、アミン5の塩酸塩を得た。収率:322.8g、0.009mol。ステップ-V:水15ml中の化合物55.0g、0.016mol、1.0当量およびK2CO39.05g、65.56mol、4.0当量の混合物に、0°Cのトルエン25ml中のCbz-Cl2.85g、16.39mol、1.0当量の溶液を添加し、次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水15mlで希釈し、層を分離する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー中性アルミナ;1MeOH/DCMによって精製して、化合物6を生成した。収率:563.2g、0.009molステップ-VI:THF10ml中の化合物83.0g、0.009mol、1.0当量の溶液を、0°CのTHF30ml中のLAH1.4g、0.036mol、4.0当量の懸濁液に滴加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで30分間還流させた。反応混合物を0°Cに冷却し、10NaOH溶液1.4mlで冷却した。反応混合物を濾過し、THF2×50mlで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、所望のアミンを無色の粘着性液体として生じさせた。収率:891.7g、0.008molCC_AMN-01は、二つのシス異性体の混合物として合成された。[Cis-3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-シクロヘキシル]-アミンCC_AMN-02の合成ステップ-IおよびII:エタノール300ml中の2-シクロヘキセン-1-オン100.0g、1.0416mol1.0当量の撹拌溶液に、N-メチルピペラジンの溶液104.16g、1.0416mol、1.0当量を滴加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を600mlのエタノールで希釈し、0°Cに冷却し、K2CO3172.48g、1.2499mol、1.2当量を添加し、続いてNH2OH.HCl86.7g、1.2499mol、1.2当量を小分けにして添加した。撹拌を、0°Cで30分間、次いで室温で16時間続けた。反応混合物をセライト床に通して濾過し、エタノール500mlで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮塊をTHF100mlおよびn-ヘキサン500mlとともに3時間撹拌し、次いで濾過して所望の化合物3を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。収率:54120.0g、0.5687mol。ステップ-III:THF600ml中のLAH13.15g、0.355mol、2.5当量の撹拌懸濁液に、化合物330.0g、0.142mol、1.0当量を0°Cで小分けにして添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで14時間還流させた。反応混合物を0°Cに冷却し、15NaOH溶液15mlで冷却した。反応混合物を濾過し、10MeOH/DCM500mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物4を粘着性固体として生じさせた。収率:6719.0g、0.964mol。ステップ-IV:メタノール70ml中の化合物430.0g、0.10molの撹拌溶液に、エタノール性/HCl7N、150mlを50°Cで滴加し、反応混合物を同じ温度で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体塊を濾過によって分離した。固体残留物をメタノールで再結晶させて、アミン5の塩酸塩を得た。収率:9.02.8g、0.009molCC_AMN-02は、二つのシス異性体の混合物として合成された。[3-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-シクロヘキシル]-メチル-アミンCC_AMN-05_Mixの合成ステップ-IおよびII:エタノール300ml中の2-シクロヘキセン-1-オン15.0g、0.15mol1.0当量の撹拌溶液に、N-イソプロピルピペラジンの溶液16g、0.125mol、0.8当量を滴加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を200mlのエタノールで希釈し、0°Cに冷却し、K2CO327.52g、0.19mol、1.2当量を添加し、続いてNH2OH.HCl13.11g、0.19mol、1.2当量を小分けにして添加した。撹拌を、0°Cで30分間、次いで室温で16時間続けた。反応混合物をセライト床に通して濾過し、エタノール500mlで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮塊をTHF100mlおよびn-ヘキサン500mlとともに3時間撹拌し、次いで濾過して所望の化合物3を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。収率:6423.0g、0.096molステップ-III:THF300ml中のLAH7.6g、0.20mol、2.0当量の撹拌懸濁液に、化合物325g、0.10mol、1.0当量を0°Cで小分けにして添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで24時間還流させた。反応混合物を0°Cに冷却し、15NaOH溶液15mlで冷却した。反応混合物を濾過し、10MeOH/DCM500mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物4を粘着性固体として生じさせた。収率:6719.0g、0.964mol。ステップ-IV:水20ml中の化合物41.0g、0.004mol、1.0当量およびK2CO32.7g、0.019mol、4.0当量の混合物に、0°Cのトルエン20ml中のCbz-Cl0.816g、0.004mol、1.0当量の溶液を添加し、次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水15mlで希釈し、層を分離する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー中性アルミナ;1MeOH/DCMによって精製して、化合物5を生成した。収率:500.80g、0.002mol。ステップ-V:THF10ml中の化合物50.60g、0.0016mol、1.0当量の溶液を、0°CのTHF10ml中のLAH0.254g、0.0066mol、4.0当量の懸濁液に滴加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、30分間還流させた。反応混合物を0°Cに冷却し、10NaOH溶液0.25mlで冷却した。反応混合物を濾過し、THF2×50mlで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、所望のアミンを無色の粘着性液体として生じさせた。収率:910.35g、0.0014molAMN-05は、4個の異性体2シス2トランスの混合物として合成された。メチル-[3-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル]-アミンCC_AMN-07_Mixの合成ステップ-IおよびII:エタノール50ml中の2-シクロヘキセン-1-オン5.0g、0.052mol1.0当量の撹拌溶液に、モルホリンの溶液4.5ml、0.052mol、1.0当量を滴加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を100mlのエタノールで希釈し、0°Cに冷却し、K2CO38.04g、0.0058mol、1.12当量を添加し、続いてNH2OH.HCl4.02g、0.0058mol、1.12当量を小分けにして添加した。撹拌を、0°Cで30分間、次いで室温で16時間続けた。反応混合物をセライト床に通して濾過し、エタノール100mlで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮塊をTHF100mlおよびn-ヘキサン100mlとともに3時間撹拌し、次いで濾過して所望の化合物3を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。収率:677.0g、0.096molステップ-III:THF50ml中のLAH2.0g、0.050mol、2.0当量の撹拌懸濁液に、化合物35g、0.025mol、1.0当量を0°Cで小分けにして添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで24時間還流させた。反応混合物を0°Cに冷却し、15NaOH溶液2.5mlで冷却した。反応混合物を濾過し、10MeOH/DCM50mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物4を粘着性材料として生じさせた。収率:1004.7g、0.025mol。ステップ-IV:水100ml中の化合物45.0g、0.027mol、1.0当量およびK2CO34.2g、0.081mol、3.0当量の混合物に、0°Cのトルエン100ml中のCbz-Cl05.6g、0.032mol、1.2当量の溶液を添加し、次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水100mlで希釈し、層を分離する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー中性アルミナ;1MeOH/DCMによって精製して、化合物5を生成した。収率:464.0g、0.0125mol。ステップ-V:THF100ml中の化合物54.0g、0.125mol、1.0当量の溶液を、0°CのTHF10ml中のLAH1.9g、0.050mol、4.0当量の懸濁液に滴加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで30分間還流させた。反応混合物を0°Cに冷却し、10NaOH溶液2mlで冷却した。反応混合物を濾過し、THF2×100mlで洗浄し、濾液を減圧下で濾過して、所望のアミンを無色の粘着性液体として生じさせた。収率:922.30g、0.00116molAMN-07は、4個の異性体2シス2トランスの混合物として合成された。Tert-ブチルメチル1s,3s-3-4-メチルピペラジン-1-イルシクロブチルカルバメートCC_AMN-11の合成ステップ-1:DCM25ml中のTransTert-ブチル-3-ヒドロキシシクロブチルカルバメート1.5g、0.008molの溶液に、ピリジン2.48ml、0.047mol、塩化トシル1.67g、0.0088molおよびDMAP0.978g、0.008molを0°Cで添加した。次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル100mlで希釈し、20クエン酸水溶液5×50mlで洗浄した。次いで、有機層を水2×50mlおよびブライン50mlで連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって粗生成物を精製した。収率:62.21.7g、0.0049molステップ-2:ステップ-1の生成物1.7g、0.0049mol、N-メチルピペラジン3.83g、0.0383molおよびDMAP0.0041g、0.0003molの混合物を、100°Cで2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール/ジクロロメタンを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって直接精製して、純粋な所望の生成物を白色固体として得た。収率:74.61g、0.0037molステップ-3:THF20ml中の水素化ナトリウム油中60、0.187g、0.0046mol溶液の懸濁液に、0°CのTHF10ml中のステップ-2の生成物0.7g、0.0026molの溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却し、ヨードメタン0.335ml、0.0052molを同じ温度で滴加した。反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応物を冷却し、氷水50mlで希釈した。反応混合物をジクロロメタン中30イソプロパノール3×50mlで抽出し、水50mlおよびブライン50mlで連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。メタノール/ジクロロメタンを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって粗生成物を精製した。収率:67.90.5g、0.0017mol3ライブラリー合成概略:得られたアミンCC_AMNを、パラレル法に従って酸CC_ACIとパラレルに反応させて、アミド生成物CCを得る。合成マトリックスから、生成物CCと使用した単位CC_ACIとの相関が分かる。パラレル合成の粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。分析用HPLC-MS測定による生成物の同定を実証することが可能である。任意選択のパラレル法:アミド形成HATU2当量を、0°Cの酸単位CC_ACI1当量の塩化メチレン溶液3ml/mmolに添加し、混合物を15分間撹拌する。さらなる丸底フラスコ中、Boc脱保護アミン単位CC_AMN1.5当量の塩化メチレン溶液1ml/mmolを氷浴内で冷却し、DIPEA3当量を添加し、次いで混合物を0°Cの酸単位に添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌し、最後に塩化メチレンで希釈する。有機相を、NH4Cl水溶液、NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をBiotageパラレル精製システムによって精製する。メタノール/塩化メチレンを移動相として用いる中性酸化アルミニウム上でのカラムクロマトグラフィーによって、いくつかの化合物を手動で精製する。数種の化合物を分取HPLCによって精製する。パラレル法:ステップ-1:Boc保護アミンBB1当量を、0°CのDCM中20TFA10mL/molで処理し、得られた反応混合物を25°Cで4時間撹拌させたTLCによってモニターした。溶媒を完全に蒸発させ、正しく乾燥させて微量のTFAを除去し、残留物をライブラリー合成において直接使用した。ステップ-2:酸BBs1当量のジクロロメタン溶液3mL/mmolに、HATU2当量を0°Cで添加し、反応混合物を同じ温度でさらに15分間撹拌した。別の丸底フラスコ中、ジクロロメタン1mL/mmol中のBoc脱保護アミンBB1.5当量を氷浴内で冷却し、DIPEA3当量で処理し、それを0°Cの反応混合物に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を、塩化アンモニウム水溶液、重炭酸ナトリウムおよびブラインで連続的に洗浄しished、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で有機層を蒸発させて粗生成物を得て、これを、アンモニア水法を使用する分取HPLC精製によって精製した。合成マトリックス:当業者には、出発材料として使用されるアミン構成単位が異なる立体異性体の混合物である場合、得られる生成物は対応する立体異性体の混合物にもなることが、容易に明らかとなる。それぞれの純粋な立体異性体は、必要ならばキラル固定相上でのカラムクロマトグラフィーまたは結晶化のような他の適切な方法等、立体異性体の単離のための周知の方法を使用して最終化合物を精製すること、あるいは、それぞれのアミン構成単位を精製し、先に述べた方法を利用して所望の立体異性的に純粋な構成単位を得ることのいずれかによって得ることができ、これを利用して所望の純粋な最終化合物を製造することができる。分析データ薬理学的データ薬理学的データは、上述した通りに決定した。下記のデータは、以下の表において例として記すものである。"