"式Aの化合物、またはその塩の調製のためのプロセスであって、式中、R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、または置換の3位での代謝反応を直接的もしくは間接的に阻止する機能を果たすブロッキング基であり、V、W、X、およびYは独立して、H、F、Cl、I、Br、CN、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16アルコキシ、C16ハロアルコキシ、およびC16アルカノイルを含む群から選択され、R7は、C16アルキル基またはアリール基であり、これらはそれぞれ任意で、C16アルキル、C16ハロアルキル、-SR8、-OR9、-NR8R9、-NO2、SCF3、ハロゲン、-COR8、-CN、および-CF3を含む群から独立して選択される1~3個の置換基によって置換されていてもよく、ここでR8およびR9は独立して、HまたはC16アルキルである。前記プロセスは、a式Xの化合物を、式XIのグリシン誘導体と、好適な塩基および好適な溶媒の存在下で反応させて、式XIIのイミン化合物を形成するステップと、b前記式XIIのイミン化合物を好適な還元剤で還元して、前記式Aの化合物を形成するステップと、c必要により、前記式Aの化合物を好適な酸と反応させることによって、前記式Aの化合物を酸付加塩の形態で単離するステップと、を含む、前記プロセス。式Bの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の調製のためのプロセスであって、式中、R1、R2、V、W、X、およびYはすべて、請求項1に定義される通りであり、R5は、H、C16アルキル、またはOHである。前記プロセスは、a式Aの化合物を上で定義される式Xの化合物から形成するステップと、b式Aの化合物を還元して、式XIIIの化合物を形成するステップと、c上記ステップbで調製された前記式XIIIの化合物を臭化シアンと好適な溶媒中で反応させて、式XIVの化合物を形成するステップと、d前記式XIVの化合物をシクロアルキル化条件下で反応させて、前記式Bの化合物を形成するステップと、e必要により、その後、前記式Bの化合物の薬学的に許容できる塩を形成するステップと、を含む、前記プロセス。XおよびYは、ハロである、請求項1または請求項2に記載のプロセス。XおよびYは、クロロである、請求項3に記載のプロセス。WおよびVは、水素である、前記請求項のいずれか1項に記載のプロセス。R1およびR2はともに、水素またはメチルから選択される、前記請求項のいずれか1項に記載のプロセス。R1およびR2はともに、メチルである、前記請求項のいずれか1項に記載のプロセス。R5は、水素である、請求項2に記載のプロセス。R7は、メチルまたはエチルである、請求項1に記載のプロセス。XおよびYがクロロであり、VおよびWが水素であり、R1およびR2がともにメチルであり、R5が水素である、請求項2に記載のプロセス。XおよびYがクロロであり、VおよびWが水素であり、R1およびR2がともに水素またはメチルであり、R7がメチルまたはエチルである、請求項1に記載のプロセス。前記式Xの化合物は、以下に示される式IXの化合物をニトロ化することによって調製される、請求項1または請求項2に記載のプロセス。定義特に明記されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下の意味を有する。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される基を意味する。本明細書で使用されるアルキルは、特定の数の炭素原子を含有する炭化水素直鎖または炭化水素分枝鎖を指す。例えば、C16アルキルは、少なくとも1個、最大で6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。本明細書で使用されるアルキルという用語の例には、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル、t-ブチル、およびヘキシルが含まれるが、それらに限定されない。C14アルキル基は、一実施形態であり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、またはt-ブチルである。同一の原理が、例えば、アルコキシ基またはアルカノイル基のアルキル部分等の他の置換基のアルキル部分に適用される。ハロアルキルは、1つ以上のハロ原子で置換された、上で定義されるアルキル基を指す。ハロアルキルという用語の例には、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CHCl2、および-CH2CHCl2が含まれる。ある実施形態において、ハロ原子は、フルオロまたはクロロから選択される。ハロアルコキシは同様に、1つ以上のハロ原子で置換されたアルコキシ基を指す。ハロアルコキシという用語の例には、-O-CF3および-O-CH2CHCl2が含まれる。ある実施形態において、ハロ原子は、フルオロまたはクロロから選択される。アリールという用語は、フェニルまたはナフチル、好ましくは、フェニルを指すために本明細書で使用される。以下は、本発明の第1および第2の態様のそれぞれに関連する本発明の実施形態である。ある実施形態において、Yは、ハロである。特定の実施形態において、Yは、クロロである。ある実施形態において、Xは、ハロである。特定の実施形態において、Xは、クロロである。ある実施形態において、Vは、Hである。ある実施形態において、Wは、Hである。ある実施形態において、R1は、H、または置換されていてもよいC14アルキル基もしくはC38シクロアルキル基である。ある実施形態において、R2は、H、または任意で置換されたC14アルキル基またはC38シクロアルキル基である。ある実施形態において、R1およびR2はともに、メチルであるか、または一緒になってシクロプロピル基を形成する。特定の実施形態において、R1およびR2はともに、メチルである。上記R1およびR2についての実施形態のそれぞれにおいて、1つ以上の水素原子は、重水素によって置換されてもよい。同様に、1つ以上の炭素原子は、13Cによって置換されてもよい。ある実施形態において、R5は、水素または重水素である。特定の実施形態において、R5は、水素である。ある実施形態において、R7は、任意で置換されたC16アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチルである。特定の実施形態において、式Bの化合物は、アナグレリドまたは3,3-ジメチルアナグレリドであり、すなわち、XおよびYがクロロであり、VおよびWが水素であり、R1およびR2がともに水素またはメチルであり、R5が水素である。特定の実施形態において、式Aの化合物は、N-2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジルグリシンまたは1,1-ジメチル-N-2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジルグリシンのメチルまたはエチルエステルであり、すなわち、XおよびYがクロロであり、VおよびWが水素であり、R1およびR2がともに水素またはメチルであり、R7がメチルまたはエチルである。式Aの化合物の調製上に示されるように、本発明は、本明細書で定義される式Aの化合物を作製するための方法を提供し、本プロセスは、a式Xの化合物を、式XIのグリシン誘導体と、式中、R1、R2およびR7は、上で定義される通りである。好適な塩基および好適な溶媒の存在下で反応させて、式XIIのイミン化合物を形成するステップと、b式XIIのイミン化合物を好適な還元剤で還元して、式Aの化合物を形成するステップと、c式Aの化合物を好適な酸と反応させることによって、式Aの化合物を酸付加塩の形態で任意で単離するステップと、を含む。式Xの化合物は、当技術分野で既知の任意の好適なプロセスによって調製することができる。例えば、式Xの化合物を作製する方法は、国際公開第2010/070318号に記載されており、その全内容が、参照により本明細書に組み込まれる。好適には、式Xの化合物は、以下に示される式IXの化合物をニトロ化することによって調製される。VおよびWがともに水素であり、かつXおよびYがともにクロロである化合物の場合、2,3-ジクロロベンズアルデヒド式IX出発物質は、6位で優先的にニトロ化されて、2,3-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒド式Xを形成する。2,3-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒド化合物を、クロマトグラフィーだけでなく、結晶化によっても容易に分離することができる。式IXの化合物のニトロ化を可能にするために、利用されるニトロ化剤は、好適には、濃縮硫酸中の硝酸である。ある実施形態において、ニトロ化剤は、濃縮硫酸中の発煙硝酸である。代替の実施形態において、例えば、60~80の硝酸、またはより好ましくは、70の硝酸等の濃縮硫酸中のより強度の低い硝酸を使用してもよい。より強度の低い硝酸の使用は、有害性が低い。ニトロ化反応は、30分~5時間行われる。化合物IXを最初に硫酸溶液と混合し、その後、30分~3時間、および好ましくは、1~2時間撹拌するという意味で、反応を2段階で行ってもよい。温度は、10~50°C、およびより好ましくは、40~45°Cの範囲で維持される。その後、このプロセスの第2の段階は、濃縮硝酸を化合物IXおよび硫酸の溶液に充填することを含む。その後、結果として得られた反応混合物は、30分~3時間、および好ましくは、1~2時間撹拌される。温度は、10~50°C、およびより好ましくは、20~30°Cの範囲で維持される。その後、反応混合物は、反応停止処理される。別の実施形態では、式IXの化合物を、単一のステップで、同一または類似の温度条件下、すなわち、10~50°Cの範囲で、ニトロ化混合物に充填し、反応停止処理前に30分~5時間撹拌してもよい。ニトロ化反応は、好適には、水を添加することによって反停止処理され、沈殿物として式Xの粗化合物を形成する。あるいは、ニトロ化反応は、反応混合物を水に添加することによって反応停止処理され、式Xの化合物を形成する。反応は、-10~40°Cの温度で反応停止処理される。一部の実施形態において、反応停止処理反応は、この範囲の下限、例えば、0~5°Cにかけて行われ、他の実施形態では、反応停止処理は、15~25°C等のより高い温度で行われ得る。反応停止処理は、水および反応混合物が即座に合わせられるという意味で、即座に起こり得るか、または最長3時間または4時間等の長期間にわたって起こり得る。その後、得られた式Xの粗化合物を、例えば、粗生成物の洗浄および再結晶化によって精製することができるか、またはさらに精製することなく次のステップで使用してもよい。式XIのグリシン誘導体を商業的に調達するか、または当技術分野で周知の技法を用いて合成することができる。式Xの化合物と式XIの化合物との間のステップaの反応は、好適な塩基の存在下で行われる。塩基は、好ましくは、有機塩基であり、より好ましくは、脂肪族または芳香族アミンである。特定の実施形態において、塩基は、第3級脂肪族アミンである。さらなる実施形態において、塩基は、トリC110アルキルアミンである。特定の実施形態において、塩基は、トリエチルアミンである。式Xの化合物と式XIのグリシン誘導体との間の反応は、トルエン等の好適な溶媒中の式Xの化合物中に溶解し、その後、結果として得られた溶液を式XIのグリシン誘導体の溶液に添加することによって行われる。理想的には、グリシン誘導体の溶液は、式Xの化合物と同一の溶媒である。その後、塩基は、結果として得られた混合物に添加され、反応物は、好ましくは、反応物を還流させるために加熱しながら、1~4時間撹拌される。任意の好適な溶媒を、式Xの化合物と式XIの化合物との間のステップaの反応のために使用してもよい。トルエン、2-メチルテトラヒドロフラン、メタノール、およびメチルtert-ブチルエーテルが機能することが実証されている。特定の実施形態において、溶媒は、トルエンである。トルエンは低価格であるため、好ましい溶媒である。他の好適な溶媒には、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジクロロベンゼン、ジメトキシエタン、DMA、DMF、ジオキサン、エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、ヘプタン、メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、N-メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トリクロロエテン、キシレン、アニソール、ブタン-1-オール、ブタン-2-オール、酢酸ブチル、クメン、DMSO、エタノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸プロピル、酢酸メチル、3-メチル-1-ブタノール、メチルエチルケトン、メチル-イソ-ブチルケトン、2-メチル-1-プロパノール、1-ペンタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、テトラヒドロフラン、メチルイソプロピルケトン、1,1-ジエトキシプロパン、1,1-ジメトキシメタン、2,2-ジメトキシプロパン、イソオクタン、およびメチルイソプロピルケトンが含まれる。その反応のための溶媒の選択における重要な態様のうちの1つは、それらの反応物の両方を溶液中で保持する能力に関連している。式Xの化合物と式XIの化合物との間のステップaの反応は、好適には、反応混合物を昇温まで、および好ましくは、還流するまで加熱することによって始まる。反応は、1~24時間、より好適には、1~4時間、および最も典型的には、2~4時間継続する。ある実施形態において、水は、ステップaの反応中に生成され、当技術分野で既知の任意の好適な技法によって除去される。特定の実施形態において、水は、共沸的に除去される。反応物が昇温で維持された後例えば、還流、反応物を約30~50°Cの温度に冷却させるか、または強制的に冷却するかのいずれかを行う。冷却は、15分~2時間かけて起こり得る。その後、冷却された反応混合物を純度についてサンプリングしてもよい。結果として得られる反応混合物の純度は、2w/w以下の式Xの化合物が未反応のままであるような純度である。ステップaの反応が完了した時点で、生成物は、水または洗浄水溶液で洗浄され、その後、乾燥して、式XIIのイミン化合物を提供する。洗浄されたイミン生成物を加熱還流することによって乾燥を促進することができ、共沸混合物収集ボウル中に水が観察されなくなるまで共沸乾燥する。共沸乾燥プロセスを、2~4時間行ってもよい。その後、乾燥したイミンは、冷却されて回収される。乾燥した式XIIの生成物の純度は、それが1以下、および好ましくは0.5w/wの水を含有するような純度である。式Aの化合物を産出するためのステップbにおけるイミンの還元を、任意の好適な還元剤によって促進することができる。ある実施形態において、還元剤は、金属水素化物である。特に好適な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。ある実施形態において、還元は、水素化ホウ素ナトリウムを酢酸と反応させることによって促進され、活性還元剤種としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを形成する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム種を原位置で形成することができるか、またはあるいは、それを予形成して、式XIIのイミンに添加してもよい。ある実施形態において、水素化ホウ素ナトリウムは、式XIIのイミン化合物との反応前に、酢酸と混合される。水素化ホウ素ナトリウムと酢酸との間の反応は発熱性であるため、反応容器は、好適には、15C未満に冷却される。より好適には、反応は、0~10Cの温度で維持される。代替実施形態において、水素化ホウ素ナトリウムは、最初に反応容器に添加され、式XIIのイミンが添加される前に溶媒例えば、トルエン中に溶解される。反応容器の温度を、15~25°Cの温度で維持してもよい。式XIIのイミンの添加後、酢酸は、最長2時間かけて添加される。酢酸の添加後、反応容器を、15~25°Cの温度で維持してもよい。この実施形態において、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム種は、その場insituで生成される。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム種が予形成されるとき、ステップbの還元反応は、好適には、10~40C、より好ましくは、20~30°Cの温度で、1~24時間、およびより好ましくは、6~12時間例えば、10~12時間行われる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム種がその場insituで生成されるとき、ステップbの還元は、好適には、10~40°C、より好ましくは、15~25°Cの温度で、1~5時間、およびより好ましくは、1~3時間行われる。ステップbに好適な溶媒は、上記ステップaに好適な溶媒と同一である。好適には、ステップbの溶媒は、ステップaで使用される溶媒と同一である。ある実施形態において、トルエンは、ステップaおよびbの両方で溶媒として使用される。結果として得られる式Aの生成物の純度は、4w/w以下、および好ましくは、2w/wの式XIIの化合物が未反応のままであるような純度である。ステップbの生成物は、好適には、任意の不純物を除去するために洗浄され、その後、その生成物は、例えば、蒸留によって収集される。ある実施形態において、ステップbの生成物は、重炭酸塩溶液例えば、15w/wの重炭酸ナトリウム溶液、その後、水で洗浄され、その生成物は、例えば、蒸留によって収集される。好適には、その後、式Aの化合物が反応して、収集することができる酸付加塩を形成する上記ステップcで規定されるように。任意の好適な酸をこの目的のために使用してもよい。ある実施形態において、酸は、式Aの化合物のHCl塩を生成する塩酸である。塩酸塩は、必要な場合、この反応後に後処理および精製を促進するため、便利である。代替の実施形態において、HBrまたはスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸が使用される。ステップcは、好適には、好適な溶媒の存在下で行われる。任意の好適な溶媒をこのプロセスに使用してもよい。好適な溶媒の例には、アルコール、例えば、イソプロピルアルコールがある。前述同様に、溶媒の選択は、反応物の溶解性に依存し、この場合、溶媒中の遊離塩基の溶解性は、塩形成プロセスが機能することを確実にするのに必要である。式Bの化合物の調製上に示されるように、本発明はまた、式Bの化合物、またはその薬学的に許容できる塩の調製のためのプロセスを提供し、式中、R1、R2、V、W、X、およびYはすべて、式Aに関連して上で定義される通りであり、R5は、H、C16アルキル、またはOHである。本プロセスは、a式Aの化合物を上で定義される式Xの化合物から形成するステップと、b式Aの化合物を還元して、式XIIIの化合物を形成するステップと、c上記ステップbで調製された式XIIIの化合物を好適な溶媒中で臭化シアンと反応させて、式XIVの化合物を形成するステップと、d式XIVの化合物をシクロアルキル化条件下で反応させて、式Bの化合物を形成するステップと、eその後、式Bの化合物の薬学的に許容できる塩を任意で形成するステップと、を含む。上で定義されるプロセスのステップbにおいて、式Aのグリシン誘導体上の芳香族ニトロ基は、従来の還元剤を用いて還元される。当技術分野で既知のそのような手順の1つは、還元をもたらすために塩化第一スズおよび塩酸の混合物を使用することである。しかしながら、可能な場合、本発明は、スズ試薬の使用を避けるよう努める。好ましい触媒は、ロジウム、イリジウム、パラジウム、白金、ルテニウム、およびオスミウムの金属または金属錯体をベースとする。好ましい実施形態において、式Aの化合物は、炭素上の白金、酸化白金、ロジウム、およびパラジウム等の金属または金属をベースとする触媒を水素圧下で使用することによって、接触水素化に供される。接触水素化反応を、均一または不均一条件下で行ってもよい。相間移動触媒作用を従来の相間移動触媒を用いて使用することもできる。好ましい触媒は、活性炭上のパラジウム等のPd/Cである。反応が完了した時点で、触媒を濾過によって除去してもよい。特定の実施形態において、式Aの化合物は、反応が完了するまで、炭素上の白金触媒の存在下で水素と反応する。ある実施形態において、水素化ステップは、水素取り込み速度が次第に減速するまで、略大気水素圧で開始することによって行われ、その後、水素圧を必要に応じて徐々に増加させる。水素ガス圧は、1~3バールであってもよく、好ましくは、2バールである。水素化反応は、好適には、15~25°Cの温度を維持しながら行われる。代替の実施形態において、水素化ステップは、反応容器を水素ガスで加圧することによって行われる。好適には、反応は、2~8時間、例えば、6時間、または水素取り込みが終わるまで継続する。好適には、反応容器内の水素ガスの圧力は、1~3バール、特に、2バールである。任意の好適な溶媒を水素化手順に使用してもよい。ある実施形態において、溶媒は、メタノール等の水混和性溶媒である。一実施形態において、式Aの化合物は、メタノールおよび触媒を含有する容器に添加される。その後、水素は、上で詳述されるように、反応混合物中に導入される。上記プロセスのステップcおよびdに好適な条件は、当技術分野で既知であり、例えば、国際公開第2010/070318号を参照されたく、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。疑義を避けるために、本開示の内容は、ステップcおよびdに関する限り、本開示のプロセスの一実施形態の一部を形成する。ある実施形態において、ステップbにおける反応が完了し、水素化触媒が除去された時点で、臭化シアンが添加され、式XIIIの化合物と反応して、式XIVの化合物を形成する。任意の他の好適な水混和性溶媒または溶媒混合物を使用することもできるが、このステップcの反応は、好適には、メタノール中で行われる。好適には、臭化シアンと式XIIIの化合物との間の反応は、反応混合物を還流加熱することによって促進される溶媒がメタノールである場合、約65°C。反応は完了するまで継続し得る。2~12時間、より典型的には、8~10時間の反応時間を必要とし得る。反応が完了した時点で、反応混合物は冷却される。本プロセスの次のステップであるステップdは、ステップcにおいてシクロアルキル化条件下で形成された式XIVの化合物を反応させることを含む。好適には、式XIVの化合物のシクロアルキル化は、好適な塩基の存在下で、化合物を有機アルコール中で還流することによって促進される。任意の好適な塩基を使用してもよい。ある実施形態において、塩基は、重炭酸ナトリウムである。代替の実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウムである。炭酸塩または重炭酸塩を、水溶液として反応混合物に添加してもよい。好ましくは、反応停止処理するために添加される塩基は、はるかに少ない量の溶液の添加しか必要としないという理由から、炭酸ナトリウムであり、最終生成物を収集するために濾過されなければならない量を劇的に減少させる。これは、次いで、濾過時間を劇的に減少させ、時間および費用面でかなりの節約をもたらす。ある実施形態において、15w/wの炭酸ナトリウム溶液が添加され、反応混合物は、30~50°C、より好ましくは、35~45°Cの温度で、2~7時間、より好ましくは、3~5時間維持される。その後、温度を低下させてもよい例えば、20~25°Cまで。冷却された反応混合物を、少なくとも1時間撹拌し続けてもよい。その後、ステップdに記載の反応によって調製された得られた式Bの化合物を、濾過によって収集し、洗浄し任意で、水および/またはアセトンで、その後、乾燥させてもよい。ステップeにおいて、遊離塩基を好適な溶媒中に溶解し、適切な酸を添加することによって、式Bの化合物の遊離塩基を、任意で、薬学的に許容できる酸付加塩に変換してもよい。その後、塩を、当技術分野で既知の任意の好適な技法によって収集してもよい。式Bの化合物の遊離塩基を塩形成前に単離する必要はない。所望の塩を、適切な酸をステップdで調製された粗遊離塩基に添加することによって生成することができる。その後、所望の塩を同様の方法で収集し、洗浄し、乾燥させてもよい。本発明は、すべての式A、B、およびIX~XIVの薬学的に許容できる同位体標識化合物の合成を包含し、1つ以上の原子は、同一の原子番号を有するが、通常自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される。本発明の化合物への包含に好適な同位体の例として、水素2Hおよび3H、炭素11C、13C、および14C、塩素36Cl、フッ素18F、ヨウ素123Iおよび125I、窒素13Nおよび15N、酸素15O、17O、および18O、リン32P、および硫黄35Sの同位体が挙げられる。ある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込む同位体標識化合物は、薬物および/または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体三重水素、すなわち、3H、および炭素-14、すなわち、14Cは、それらの組み込み易さおよび即時の検出手段を考慮して、この目的に特に有用である。重水素、すなわち、2H等のより重い同位体との置換は、より高度の代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、生体内半減期の増大または必要用量の低減を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましくあり得る。11C、18F、15O、および13N等の陽電子放出同位体との置換は、基質受容体占有を試験するための陽電子放出トポグラフィーPET研究において有用であり得る。同位体標識化合物を、概して、当業者に既知の従来の技法によって、または以前に採用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた記載されるプロセスに類似したプロセスによって調製することができる。当業者であれば、本明細書に記載の方法の適応および/または当技術分野で既知の方法の適応を本発明のプロセスに適用することができることを理解する。例えば、当業者であれば、ComprehensiveOrganicTransformations-AGuidetoFunctionalGroupTransformations,RCLarock,Wiley-VCH1999年版以降、March’sAdvancedOrganicChemistry-Reactions,MechanismsandStructure,MBSmith,J.March,Wiley第6版2007年以降、AdvancedOrganicChemistry,PartB,ReactionsandSynthesis,FACarey,RJSundberg,KluwerAcademic/PlenumPublications2001年版以降、OrganicSynthesis-TheDisconnectionApproach,SWarrenWiley1982年版以降、DesigningOrganicSynthesesSWarrenWiley1983年版以降、GuidebookToOrganicSynthesisRKMackieandDMSmithLongman1982年版以降等の標準の教科書、および手引きとしてそれらの中の参考文献を即座に熟知するであろう。標準の合成変換を行うための手順を、www.orgsyn.orgで見つけることもできる。1A.2,3-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒド2,3-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒドの調製濃縮硫酸450kgを2,3-ジクロロベンズアルデヒド59kgに添加し、混合物を撹拌しながら40~44°Cになるまで2時間加熱して、すべての固体を溶解し、その後、95分間かけて20~25°Cに冷却した。温度を16~28°Cで維持しながら、硝酸70w/w、34.5kgを110分間かけてその溶液に添加した。反応混合物を21~25°Cで130分間撹拌し、その後、温度を2~20°Cで維持しながら、225分間かけて1080kgの水0~5°Cに予冷却に制御添加することによって容器を濃縮硫酸9.2kgですすぐことも含む反応停止処理をした。結果として得られた懸濁液を10~14°Cで180分間撹拌し、その後、濾過によって単離し、予冷却した0~15°C水2×297kgで洗浄した。単離した粗固体151.3kgの粗製物、51.6kgの活性重量をメチルtert-ブチルエーテル590L中に溶解し、水165L、10w/wの炭酸ナトリウム溶液165L、その後、水165Lで洗浄した。ヘプタン1140Lの添加直後、溶媒を、160Lの量に達するまで、17~20°Cでの減圧蒸留によって除去した。結果として得られたスラリーを60°Cになるまで54分間かけて加熱し、60~65°Cで110分間撹拌し、その後、15~20°Cになるまで11.5時間かけて冷却した。物質を濾過によって単離し、ヘプタン90Lで洗浄し、その後、40~45°Cで真空乾燥して、29の収率で96.3の純度HPLCを有する2,3-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒド21.3kgを得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ10.4s、1H、δ8.0d、1H、δ7.8d、1H2A.2-アミノイソ酪酸エチルエステル塩酸塩エタノール395Lを2-アミノイソ酪酸79kgに添加し、混合物を20°Cで撹拌した。温度を40°C以下で維持しながら、塩化チオニル91.2kgを添加した。混合物を加熱還流し、6時間撹拌した。内容物を約200Lの残留量になるまで14時間かけて大気圧下で蒸留した。混合物を45~50°Cに冷却し、メチルtert-ブチルエーテル395Lを添加した。混合物を0~5°Cに冷却し、1時間撹拌した。物質を濾過によって単離し、0~5°Cに予冷却したメチルtert-ブチルエーテル160Lで洗浄し、その後、30~40°Cで真空乾燥させて、71の収率活性に基づくで86.2の純度を有する2-アミノイソ酪酸エチル塩酸塩105.5kgを得た。アミンは、溶液中のHCl中でプロトン化されるため、2個ではなく3個のプロトンを有する。3A.1-[2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジルアミノ]イソ酪酸エチル塩酸塩イミンを介するパートAエタノール325kgに2-アミノイソ酪酸塩酸塩37.1kgを充填し、混合物を20°C以下で撹拌した。温度を15~22°Cで維持しながら、塩化チオニル13.2kgを10分間かけて添加し、混合物を93分間かけて加熱還流した77°C。混合物を250分間還流撹拌し、40°C以下に冷却し、トルエン20Lを添加し、混合物を100Lの残留量になるまで405分間かけて大気圧で蒸留した。トルエン200Lをその残渣に添加し、温度を42°C以下で維持しながら、混合物を100Lの残留量になるまで125分間かけて真空下で蒸留した。トルエン200Lをその残渣に添加し、温度を44°C以下で維持しながら、混合物を100Lの残留量になるまで180分間かけて真空下で蒸留した。パートBトルエン250Lを2,3-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒド46.4kgに添加し、溶液が生じるまで1時間混合物を20~23分間撹拌した。溶液をパートAからの2-アミノイソ酪酸塩酸塩溶液に添加し、その後、トルエン50Lでラインすすぎし、温度を17~20°Cで維持しながら、トリエチルアミン31.9kgを25分間かけてその溶液に添加し、その後、トルエン10Lを添加した。混合物を110°Cになるまで加熱し、共沸還流下で185分間撹拌し、この時点で、インプロセスチェックは、2未満の2,3-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒドが残っていることを示した。混合物を20~25°Cに冷却し、水2×225Lで洗浄し、その後、加熱還流し、共沸還流下で325分間撹拌し、この時点で、インプロセスチェックは、0.5w/w未満の含水量を示した。パートCトルエン270Lを水素化ホウ素ナトリウム16kgに添加し、混合物を0~5°Cで撹拌し、温度を0~20°Cで維持しながら、酢酸102.1kgを190分間かけて添加し、その後、トルエン10Lを添加した。温度を1~8°Cで維持しながら、パートBからのイミン溶液を95分間かけて混合物に添加し、その後、トルエン50L、次いで、20Lを添加した。混合物を20~30°Cまで加温し、22~28°Cで12時間撹拌し、その時点で、インプロセスチェックは、4以下のイミンが残っていることを示した。温度を20~30°Cで維持しながら、15の炭酸ナトリウム溶液370Lを混合物に添加し、混合物を105分間撹拌し、層を分離した。有機層を水225Lで洗浄し、有機溶液を最小撹拌量になるまで18~30°Cで真空濃縮し、イソプロピルアルコール675Lを添加し、溶液を最小撹拌量になるまで18~29°Cで真空濃縮した。温度を15~21°Cで維持しながら、イソプロピルアルコール15.7w/wのHCl、73.6kg中のHCl溶液を22分間かけてイミン溶液に添加し、混合物を35分間かけて0~5°Cに冷却し、2~5°Cで135分間撹拌し、その後、濾過し、イソプロピルアルコール2×100L、0~5°Cに予冷却で洗浄し、乾燥損失が20w/w以下を示すまでフィルタ上で乾燥させて、75の収率でHPLCによる92.68の純度を有する1-[2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジルアミノ]イソ酪酸エチル塩酸塩61.8kg、活性収率57.2kgを得た。4A.3,3-ジメチルアナグレリドメタノール151kgを活性炭上の5の白金1.78kgに添加し、1-[2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジルアミノ]イソ酪酸エチル塩酸塩17.8kgを添加し、その後、メタノール40kgを添加した。混合物を水素下2バールで、20~27°Cで7時間撹拌し、その後、インプロセスチェックは、反応完了を示した。反応混合物を窒素下でパージし、濾過し、濾過ケーキをメタノール47.5kgで洗浄した。臭化シアン7.6kgを1-[6-アミノ-2,3-ジクロロベンジルアミノ]イソ酪酸エチル塩酸塩のメタノール溶液に20~25°Cで添加し、その後、メタノール10Lを添加し、混合物を63~64°Cになるまで加熱し、63~64°Cで10時間撹拌し、その時点で、インプロセスチェックは、1.7の1-[6-アミノ-2,3-ジクロロベンジルアミノ]イソ酪酸エチルが残っていることを示した。混合物を38°Cに冷却し、温度を37~38°Cで維持しながら、15の炭酸ナトリウム溶液43kgを添加し、混合物を38~40°Cで285分間撹拌した。混合物を70分間かけて20~25°Cに冷却し、20~25°Cで80分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水3×50L、その後、アセトン50Lでスラリー化し、生成物を45°Cで8時間乾燥させて、60の収率でHPLCによる99.28w/wの純度を有する3,3-ジメチルアナグレリド8kgを得た。5A.3,3-ジメチルアナグレリドトシレートパートA3,3-ジメチルアナグレリド7.1kgをアセトン232Lに添加し、その後、アセトン40kgでラインすすぎした。スラリーを20~21°Cで35分間撹拌し、アセトン15.4L中に溶解したパラ-トルエンスルホン酸一水和物5.1kgを添加し、その後、アセトン15.4Lでラインすすぎした。混合物を52分間かけて加熱還流し58°C、45分間還流撹拌し、濾過し、フィルタをアセトン20L、40~45°Cに予熱で洗浄し、混合物を約90Lの残留量になるまで205分間かけて大気蒸留で濃縮した。溶液を42~49°Cで4.5時間保持した。パートB3,3-ジメチルアナグレリド7.1kgをアセトン232Lに添加し、その後、アセトン40kgでラインすすぎした。スラリーを18~20°Cで56分間撹拌し、アセトン15.4L中に溶解したパラ-トルエンスルホン酸一水和物5.1kgを添加し、その後、アセトン15.4Lでラインすすぎした。混合物を25分間かけて加熱還流し58°C、35分間還流撹拌し、濾過し、フィルタをアセトン20L、40~45°Cに予熱で洗浄し、溶液をパートAで形成された溶液に添加した。混合物を23分間かけて加熱還流し、その後、混合物を225Lの残留量になるまで195分間かけて大気蒸留で濃縮した。混合物を20分間還流撹拌し、190分間かけて5°Cに冷却し、2~5°Cで1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを0~5°Cに予冷却したアセトン32Lで洗浄し、固体を45°Cで33時間真空乾燥させて、78の収率でHPLCによる99.77の純度を有する3,3-ジメチルアナグレリドトシレート17.5kgを得た。1B.2,3-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒド2,3-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒドの調製濃縮硫酸450kgを2,3-ジクロロベンズアルデヒド59kgに添加し、混合物を撹拌しながら40~45°Cになるまで1~2時間加熱して、すべての固体を溶解し、その後、最長60分間かけて20~25°Cに冷却した。温度を15~30°Cで維持しながら、硝酸70w/w、34.5kgを最長30分間かけて溶液に添加した。反応混合物を20~30°Cで1~2時間撹拌し、その後、温度を15~25°Cで維持しながら、最長3時間かけて1080kgの水15~25°Cに制御添加することによって容器を濃縮硫酸9.2kgですすぐことも含む反応停止処理をした。結果として得られた懸濁液を15~25°Cで最長約30分間撹拌し、その後、濾過によって単離し、水15~25°C、2×297kgで洗浄した。単離した粗固体をメチルtert-ブチルエーテル590L中に溶解し、水165L、10w/wの炭酸ナトリウム溶液165L、その後、水165Lで洗浄した。溶媒を、130Lの量に達するまで、大気圧蒸留によって除去した。ヘプタン1140Lの添加直後、容器を35~40°Cに冷却した。結果として得られたスラリーを25~30°Cになるまで加熱した。物質を濾過によって単離し、ヘプタン90Lで洗浄し、その後、40~45°Cで真空乾燥させて、2,3-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒドを得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ10.4s、1H、δ8.0d、1H、δ7.8d、1H2B.2-アミノイソ酪酸エチルエステル塩酸塩エタノール400Lを2-アミノイソ酪酸22.0kgに添加した。温度を40°C以下で維持しながら、塩化チオニル30kgを混合物に添加した。混合物を加熱還流し、4~6時間撹拌した。反応混合物を40°C以下に冷却した。内容物を約100Lの残留量になるように大気圧下で蒸留した。アミンは、溶液中のHCl中でプロトン化されるため、2個ではなく3個のプロトンを有する。3B.1-[2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジルアミノ]イソ酪酸エチル塩酸塩イミンを介するトルエン250Lを2,3-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒド42.0kgに添加し、溶液が生じるまで30分間混合物を撹拌した。溶液を上記実施例2Aからの2-アミノイソ酪酸塩酸塩溶液に添加し、その後、トルエン50Lでラインすすぎした。トリエチルアミン29kgを最長約30分間かけて溶液に添加し、その後、トルエン10Lを添加した。混合物を加熱還流し、共沸還流下で3時間撹拌し、その時点で、インプロセスチェックは、2未満の2,3-ジクロロ-6-ニトロベンズアルデヒドが残っていることを示した。内容物を水2×225Lで洗浄し、その後、加熱還流し、共沸混合物ボウル中に水が観察されなくなるまで共沸還流下で撹拌した。内容物を40°Cに冷却し、その時点で、インプロセスチェックは、0.5w/w未満の含水量を示した。トルエン150Lを水素化ホウ素ナトリウム7.9kgに添加し、混合物を15~25°Cで撹拌した。温度を15~25°Cで維持しながら、上記段落で得られたイミン溶液をトルエン/水素化ホウ素ナトリウム混合物に充填した。トルエンでのラインすすぎを行った20L。温度を15~25°Cで維持しながら、酢酸52kgを最長120分間かけて添加し、その後、トルエン10Lでラインすすぎした。混合物を3時間未満撹拌し、その時点で、インプロセスチェックは、2以下のイミンが残っていることを示した。温度を15~25°Cで維持しながら、15の炭酸ナトリウム溶液250Lを混合物に添加し、混合物を1~2時間撹拌し、層を分離した。有機層を水225Lで洗浄し、有機溶液を最小撹拌量になるまで60°C以下で真空濃縮した。温度を15~25°Cで維持しながら、ソプロピルアルコール15.7w/wのHCl中のHCl溶液をイミン溶液に添加し、混合物を-5~0°Cに冷却し、1~3時間撹拌し、その後、濾過し、イソプロピルアルコール2×100L、0~5°Cに予冷却で洗浄し、乾燥損失が5w/w以下を示すまでフィルタ上で乾燥させて、1-[2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジルアミノ]イソ酪酸エチル塩酸塩を得た。4B.3,3-ジメチルアナグレリドメタノール570kgを活性炭上の5の白金5.3kgに添加し、1-[2,3-ジクロロ-6-ニトロベンジルアミノ]イソ酪酸エチル塩酸塩53.0kgを添加し、その後、メタノール40kgを添加した。その後、水素化を、最初に水素取り込みが減速するまで略大気圧で開始することによって行い、その後、15~20°Cで維持しながら、水素圧を徐々に2バールに増加させた。水素取り込みが停止するまで混合物を水素下2バールで、15~25°Cで撹拌し、その後、インプロセスチェックは、反応完了を示した。反応混合物を窒素下でパージし、濾過し、濾過ケーキをメタノール80kgで洗浄した。臭化シアン22.7kgを1-[6-アミノ-2,3-ジクロロベンジルアミノ]イソ酪酸エチル塩酸塩のメタノール溶液に15~25°Cで添加し、その後、メタノール50Lでラインすすぎし、混合物を63~64°Cになるまで加熱し、63~64°Cで8~10時間撹拌し、その時点で、インプロセスチェックは、4未満の1-[6-アミノ-2,3-ジクロロベンジルアミノ]イソ酪酸エチルが残っていることを示した。混合物を35~45°Cに冷却し、温度を35~45°Cで維持しながら、15の炭酸ナトリウム溶液128kgを添加し、混合物を35~45°Cで4~6時間撹拌した。混合物を20~25°Cに冷却し、60分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水300L、その後、アセトン200Lでスラリー化し、生成物を12時間未満乾燥させて、3,3-ジメチルアナグレリドを得た。5B.3,3-ジメチルアナグレリドトシレートパートA3,3-ジメチルアナグレリド20kgをアセトン800Lに添加し、その後、アセトン16kgでラインすすぎし、スラリーを撹拌した。パラ-トルエンスルホン酸一水和物75kgをアセトン178kgと混合し、混合物を30分間撹拌した。パラ-トルエンスルホン酸/アセトン溶液50kgを3,3-ジメチルアナグレリド/アセトン溶液に添加し、その後、アセトン20Lでラインすすぎした。混合物を最長30分間かけて加熱還流し56°C、濾過し、フィルタをアセトン20L、40~45°Cに予熱で洗浄し、混合物を約360Lの残留量になるまで大気蒸留で濃縮した。溶液を35~50°Cで保持した。パートB3,3-ジメチルアナグレリド20kgをアセトン800Lに添加し、その後、アセトン16kgでラインすすぎし、スラリーを撹拌した。パラ-トルエンスルホン酸一水和物75kgをアセトン178kgと混合し、混合物を30分間撹拌した。パラ-トルエンスルホン酸/アセトン溶液50kgを3,3-ジメチルアナグレリド/アセトン溶液に添加し、その後、アセトン20Lでラインすすぎした。混合物を最長30分間かけて加熱還流し56°C、濾過し、フィルタをアセトン20L、40~45°Cに予熱で洗浄し、溶液をパートAで形成された溶液に添加した。混合物を約360Lの残留量になるまで大気蒸留で濃縮した。混合物を15~60分間かけて加熱還流した。その後、混合物を0~5°Cに冷却し、円滑な冷却プロファイルが得られることを確実にした1時間に約10~15°Cのバッチ温度減少。混合物を0~5°Cで30分間保持した。混合物を濾過し、濾過ケーキを0~5°Cに予冷却したアセトン75Lで洗浄し、固体を乾燥させて、3,3-ジメチルアナグレリドトシレートを得た。トシレート塩は、その結晶性、可溶性、および作業容易性のため、3,3-ジメチルアナグレリドの特に便利な形態であり、必要な場合、さらに精製して高レベルの純度にすることができる。"