"抗腫瘍抗体およびサイトカインをそれらを必要とする被検者に同時投与することにより成る、癌腫を治療する方法において、サイトカインを低い用量の形で連続的にかまたは繰返し投与することを特徴とする、癌腫を治療する方法。抗腫瘍抗体およびサイトカインをそれらを必要とする被検者に同時投与することにより成る、癌腫を治療する方法において、a第1の治療段階が低い用量のサイトカインを投与することを含み、b第2の治療段階が抗腫瘍抗体および低い用量のサイトカインを同時投与することを含むことを特徴とする、癌腫を治療する方法。低い用量のサイトカインがNICCTC毒性度3またはそれ以上の実質的に不在下で製薬学的に有効である用量を有する、請求項1または2記載の方法。低い用量のサイトカインの一日の投与量を有する、請求項1から3までのいずれか1項に記載の方法。サイトカインがインターロイキンおよびインターフェロンから選択される、請求項1から4までのいずれか1項に記載の方法。サイトカインがIL-2である、請求項5記載の方法。IL-2の用量が一日当たり1~10MIUの範囲内にある、請求項6記載の方法。サイトカインがIFN-αである、請求項5記載の方法。IFN-αの用量が1週間3回で1~10MIUの範囲内にある、請求項8記載の方法。サイトカインが治療の間、実質的に一定の用量で投与される、請求項1から9までのいずれか1項に記載の方法。サイトカインが治療の間、変動する用量で投与される、請求項1から9までのいずれか1項に記載の方法。サイトカインが皮下に投与される、請求項1から11までのいずれか1項に記載の方法。抗腫瘍抗体がMNG250抗原に向けられた抗体から選択される、請求項1から12までのいずれか1項に記載の方法。抗腫瘍抗体がキメラG250抗体もしくは人体G250抗体またはそれらの断片である、請求項1から13までのいずれか1項に記載の方法。抗腫瘍抗体が5~20日間の時間間隔で投与される、請求項1から14までのいずれか1項に記載の方法。第1の治療段階が5~20日間を有する、請求項2記載の方法。第2の治療段階が50~200日間を有する、請求項2記載の方法。本発明の基礎を成す目的は、実質的な副作用をまねくことなく以前のプロトコルよりも有効性を有する、抗腫瘍抗体及び低い容量のサイトカインIL-2またはIFN-αを同時投与することにより治療するための抗腫瘍剤を提供することであった。本発明によれば、腎細胞腫を治療するための、MNG250抗原に向けられた抗腫瘍抗体および低い用量のIFN-αを含有する抗腫瘍剤が提供され、この抗腫瘍剤は、低い用量のIFN-αが第1の治療段階での投与のためのものであり、抗腫瘍抗体および低い用量のIFN-αが第2の治療段階での同時投与のためのものであることによって特徴付けられる。更に、本発明の実施態様は、次の段階:a第1の治療段階が低い用量のサイトカインを投与すること、好ましくは低い用量のサイトカインを連続的または繰返し投与することを含み、b第2の治療段階が抗腫瘍抗体および低い用量のサイトカインを同時投与することを含み、この場合サイトカインは、好ましくは連続的にかまたは繰返し投与されることによって特徴付けられる、悪性疾患を治療する方法に関する。本発明によれば、サイトカインは、低い用量の形で投与され、この場合投与は、好ましくは連続的にかまたは繰返し全治療時間間隔に亘って行なわれる。投与は、好ましくは毎日か1週間にそれぞれ二日目毎および/または3回deilyeachsecondday,and/orthreetimesaweekである。この連続的に/繰り返される低い用量での投与により、サイトカインレベルは、例えばADCCの増加によって抗腫瘍抗体の活性を増加させるのに十分な高さでありおよび/または実質的な副作用、特にサイトカインに関連した毒性なしに患者の免疫系、例えばNK細胞を活性化させるのに十分な高さである。抗腫瘍抗体またはサイトカイン単独での投与と比較して、組み合わせた投与の治療的効率は、15以上増加されている。本発明によれば、低い用量のサイトカインの投与は、サイトカインが毒性の副作用の実質的な不在下、例えばNationalCancerInstituteCommonToxicityCriteriaVersion20April1999毒性度3またはそれ以上の実質的な不在下、よりいっそう好ましくは毒性度2またはそれ以上の実質的な不在下、最も好ましくは毒性度1またはそれ以上の実質的な不在下で抗体療法の有効性を改善する、製薬学的に有効である用量で投与されることを意味する。サイトカインは、好ましくはインターロイキン、例えばIL-2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14および15、インターフェロン例えばIFN-α、IFN-βおよびIFN-γ、TNF-α、TNF-β、神経成長因子NGF、CD40のリガンド、FASのリガンド、CD27のリガンド、CD30のリガンド、マクロファージ抑制蛋白質、ランツRantes、活性断片および製薬学的に認容性の類似物およびその誘導体ならびにその混合物からなる群から選択されたものである。よりいっそう好ましくは、サイトカインは、IL-2およびIFN-αから選択されたものである。IL-2の好ましい用量は、毎日1MIU~10MIUの範囲内、特に毎日1.5MIU~6MIUの範囲内にある。IFN-αの好ましい用量は、1週間に3回1~10MIU、特に1週間に3回1~4MIUの範囲内にある。サイトカインの用量は、全治療の間、一定であることができる。また、用量は、特に2段階プロトコルの第2の治療段階において、可変の用量であることができ、即ち用量は、第1の低い用量と第2の低い用量との間の治療の間に変更されてもよく、この場合第2の低い用量は、第1の低い用量の5倍まで高くともよい。例えば、第1の低い用量は、治療の第1週目に、例えば2段階のプロトコルの第2の治療段階で与えられてよく、第2週目では、第1の用量と第2の用量は、選択的に与えられる。第3週目においては、投与は、第1週目と同様であり、第4週目では、投与は、第2週目と同様であり、以下、同じように続けられる。サイトカインは、皮下投与されてもよいし、静脈内投与されてもよいし、これらの任意の組合せで投与されてもよい。好ましい投与は、皮下投与である。本発明によれば、療法の第2の活性成分は、抗腫瘍抗体である。本発明による抗腫瘍抗体の用語は、悪性疾患、特に腎細胞腫に抗して有効性を有する任意の抗体に関する。好ましくは、抗腫瘍抗体は、所謂腫瘍抗原、即ち上記したような悪性腫瘍と関連した抗原、特にポリペプチドまたは炭水化物構造体に向けられている。よりいっそう好ましくは、抗腫瘍抗体は、MNG250抗原に向けられた抗体から選択されている。MN抗原に対する抗体は、例えば欧州特許第0637336号明細書に記載されている。殊に好ましくは、抗腫瘍抗体は、キメラG250抗体もしくはヒトG250抗体またはそれらの断片である。これらの抗体は、PCT/EP/02/01282およびPCT/EP/02/01283に記載されたような方法によって製造されることができる。抗腫瘍抗体は、好ましくは例えば注入または静脈内注射によって静脈内投与される。抗腫瘍抗体の投与は、好ましくは5~20日間の時間間隔、例えば約1週間の時間間隔である。全治療プロトコルは、好ましくは50~200日間の時間間隔を有する。治療が2段階の治療を有する場合には、第1の治療段階は、好ましくは5~20日間、例えば約1週間を有し、第2の治療段階は、好ましくは5~200日間、例えば約70~120日間を有する。本発明によれば、サイトカインは、低い用量の形で投与され、この場合投与は、好ましくは連続的にかまたは繰返し全治療時間間隔に亘って行なわれる。投与は、好ましくは毎日か1週間にそれぞれ二日目毎および/または3回deilyeachsecondday,and/orthreetimesaweekである。この連続的に/繰り返される低い用量での投与により、サイトカインレベルは、例えばADCCの増加によって抗腫瘍抗体の活性を増加させるのに十分な高さでありおよび/または実質的な副作用、特にサイトカインに関連した毒性なしに患者の免疫系、例えばNK細胞を活性化させるのに十分な高さである。抗腫瘍抗体またはサイトカイン単独での投与と比較して、組み合わせた投与の治療的効率は、15以上増加されている。更に、本発明は、次の実施例につき説明される。実施例1キメラG250抗体cG250とIL-2を同時投与することよりなる臨床試験1.1最終点判断基準第1の最終点毒性対象物の腫瘍応答第2の最終点ADCCHACA進展時間全体に亘っての生存率1.2設計前向きで開放標識付けされたsinglearmの作為的なI/II期の多施設共同治験を、進展した腎細胞腫をもつ患者で実施した。この研究のI期の部分で、第1の6人の患者に、交互に低い用量によりcG250を1週間に1回静脈内投与し、IL-2を皮下投与し、6週間、周期的なパルス治療方法を受けさせた。定義された判断基準により薬剤に関連した毒性が受容可能であることが示された後、前記の6人の患者を全部で12週間でさらに6週間治療し、付加的に9人の患者II期の部分の開始を12週間の治療に登録した。客観的な応答CR、PRまたは安定な疾患を示す患者に6週間の付加的な治療作業周期を提供した。進展時間を除く全てのパラメーターの最終的な分析についてのデーターベースの開示は、全ての患者について22週間目での評価であった。更に、長時間の結果、引続く客観的に応答があったものの進展時間の定義および安定な疾患を示す患者を評価した。1.3治療、用量および用量による養生法/投与の研究cG250を第1表中の治療方法により投与した。IL-2だけを1週間前に先に投与し、1回の用量につきキメラモノクロナール抗体cG25020mgを、全部で11週間連続的に標準の食塩水50~100mlの静脈内注入によって1週間±2日で1回投与した。30分間に亘り、注入液を投与した。IL-2を第1表中の治療方法により皮下投与した。被検者に、12週間連続的に商業的に入手可能な組換えヒトIL-2の一日1回の注入を家庭で受けさせたかまたは自己投与させた。第1週目で開始し、患者に毎日IL-2を1.8MIUの1回量で皮下投与した。第2週目の第1日目にcG250を先に投与してから同量のIL-2を投与した。2週目の残りの日数で、患者に一日当たり1.8MIUを皮下投与した。第3週目の第1日目から第3日目で患者にIL-2を一日当たり5.4MIUでパルス投与した。残りの日数でIL-2を1.8MIUで投与した。第3週目のIL-2治療を第5週目、第7週目、第9週目および第11週目で繰返し、第2週目の治療方法を第4週目、第6週目、第8週目、第10週目および第12週目で繰り返した。一般に、IL-2注入は、家庭で患者が早朝に行なった。cG250投与の日についてだけ、この注入は、患者が外来として診察されるまで遅延させた。G250投与の日には、G250治療の1時間後に、患者にIL-2用量の如何を問わずを投与した。1.4試験方法および試験手段/フローチャート研究研究方法は、この文節に詳細に記載されている。このプロトコルの試験および方法の一般的な概観は、G250/IL-2投与方法に記載されている第1表。患者を、必要に応じて生命徴候の毎週の制御、毒性評価、性能状況および実験室試験、例えばCBC、血液化学および放射線試験によって治療時間の間、安全性の理由について注意を逸らさないで監視した。全ての血液採取をそれぞれIL-2およびG250の投与前に実施した。5ヶ月間で患者1人当たりの血液採取の全体積は、約300mlであった。実施された研究/評価は、次の第1表中に記載されている:第1表:cG250/IL-2投与方法cG250:週1回の静脈内注入、各週の第1日目に投与した、外来として診察される患者。IL-2:1週間に7日間の皮下注射、第1日目は、月曜日または火曜日である。外来として診察される患者、および家庭での注入。1.5毒性の分類法アレルギー反応:NCICTC毒性度尺度に従ってアレルギー毒性度2以上の任意の等級については患者を研究から除外した。発熱:予定されたcG250注入の日に39°Cを上廻って発熱した等級2が、しかし、アレルギー症状をもたない患者には、熱が38°C以下に低下する等級0までcG250を投与しなかった。熱が2日間低下しなかった場合には、cG250注入を取りやめ、次に予定されたG250注入日に治療を再開した。39°Cを上廻って発熱した日にIL-2の皮下注射を行なった。毎日のIL-2注入は、熱が38°C以下に低下するまで取りやめた。パラセンタモル500mgの使用により、温度が38°C以下に減少しなかった場合には、温度がふたたび38°C以下になるまで、注入は、中断された。注入の部位での痛み、かゆみ、紅斑、膨脹、炎症、静脈炎および腫瘍は、NCICTC判断基準によれば、局所的な副反応と見なされ;判断基準は、アレルギー反応/過敏症の一部として診断された。1.6有効性の評価1.6.1有効性のパラメーター腫瘍の客観的な応答は、有効性の主要なパラメーターであった。腫瘍の評価は、1測定可能なターゲットの病変についての最小寸法の要件および2明らかに定義された二次元的測定での腫瘍質量を有するWHO腫瘍評価ガイドラインに基づいて実施された。ターゲットの病変についての腫瘍の測定は、CTスキャンまたはMRIスキャンで実施された。全てのインジケーターに関連して、最大の腫瘍直径の病変による最少寸法は、1.0cmであった。含まれる全ての器官の代表例である、器官1個当たり最大5個所の病変になるまで測定可能な1.0cm以上の全ての病変は、ターゲットの病変として識別され、記録され、基準線として測定された。1.6.2評価方法例えば、腫瘍応答、特異的試験腫瘍の評価は、造影媒体強化螺旋状コンピューター断層撮影法CTまたは磁気共鳴画像診断法MRIに基づくものであった。同様の方法は、研究を通じて使用された。全ての測定は、物差しまたはキャリパを用いて、メートル法での表記法で記録された。全ての基準線の評価は、治療の開始時および治療の開始前の4週間以内にできるだけ厳密に実施された。腫瘍応答は、WHOの判断基準に応じて次のように評価された:完全応答CR:2つの評価によって測定された公知の全ての疾患の消失は、4週間未満と離れていなかった。部分応答PR:2つの評価によって治療効果を測定するために測定された病変の最大直径と垂直方向の直径との積の総和の50以上の減少は、4週間未満と離れていなかった。付加的に、新たな病変の現出または任意の病変の進展は、存在しなかった。変化なしNC=安定な疾患SD:全腫瘍寸法における50を上廻る減少は、確立されなかったし、1つ以上の測定可能な病変が証明された寸法の25も増加しなかった。進展性疾患PD:1つ以上の測定可能な病変の寸法の25以上の増加、または新たな病変の現出。1.6.3腫瘍評価のタイミング腫瘍評価を研究の参加前、第16週目および第22週目ならびにドロップアウトについてはドロップアウト時間に実施した。第22週目の評価は、第16週目に確認された放射線医学の結果の確認に役立った。cG250治療の終結後3ヶ月毎にCTを実施することによって治療の経過中に進展しなかった全ての患者について再調査するという努力がなされた。これは、客観的な応答時間または安定した疾患を評価するのに役立った。1.6.4ADCCアッセイ患者からの単離された抹消血液単核細胞PBMCの抗体依存性の細胞媒介細胞毒性ADCCを、Lamersetal29により、51Cr放出アッセイを用いて分析した。ターゲット細胞は、SKRCMW1-cl4であったG250抗原過剰発現RCC細胞系列。対照は、SKRCPBJ-cl1G250抗原陰性RCC細胞系列およびP815抗P815血清を有する陽性対照であった。G250を用いてのインキュベーションおよび患者のPBMCの連続希釈の後に、溶解されたターゲット細胞によって放出された51Crを上澄み液中で測定した。ターゲット細胞の特異的溶解による質量平均を計算した。1.7統計1.7.1方法/分析研究は、登録された最大で30人の評価可能な患者を有する患者の2つの群の連続的な登録者数に基づくものであった。15人の患者を登録した後段階1、15人の患者の第2の群を登録することにより、研究を継続させた。30人の患者の最大の登録者数で試験を81促進され、5の推測される自発的な応答率に対して15の客観的な応答率を検出することができた。この試験設計は、暫定的な分析で早期を停止の機会を最大にするけれども、客観的な応答速度および自発的な応答速度の下で患者の予想される登録者数を最少化するために選択された。計算方法は、Waldにより変更されたSequentialProbabilityRatioTestであった30、31。研究の大きさは、α≦0.05および1-β≧0.80に基づき、5の自発的な応答率と15の潜在的な真の応答率との差を検出することができた。1.8結果国際的に受け容れられた定義32により、疾患が研究の参加時から進展してから大体少なくとも6ヶ月の間の客観的な応答または疾患安定化は、一般に臨床的な利点として受け容れられた。現在の研究において、患者の約30は、客観的な応答または疾患安定化を22週間またはそれ以上示し、それ故に、上記の治療方法は、治療された患者群にとって臨床的な利点を表わす。このような範囲に対する臨床的な利点は、前記の極めて問題のある患者群には観察されなかった転移性RCC患者、しばしば疾患の末期段階で。更に、治療は、安全である。静脈内投与されたcG250と皮下投与されたIL-2の組合せ療法は、十分に許容された。cG250に対する深刻な逆作用は、全く観察されなかった。IL-2療法に対する中程度の逆作用大抵の場合には、低い用量での投与のために許容しうるが観察され、アレルギー反応およびヒト抗キメラ抗体HACAは、全く観察されなかった。実施例2キメラG250抗体cG250およびIFN-αを同時投与することよりなる臨床試験臨床試験を実施例1の記載と同様に実施したが、しかし、第2表に示したような投与プロトコルに変更した:第2表:cG250/IFN-α投与方法cG250:週1回の静脈内注入、各週の第1日目に投与した、外来として診察される患者。IFN-α:1週間に3回の皮下注射、外来として診察される患者、および家庭での注入。cG250の静脈内投与とIFN-αの皮下投与の組み合わされた療法は、十分に許容された。cG250に関連した深刻な逆作用は、観察されなかった。IFN-α療法にとって典型的な中程度の逆作用だけが見出された。この逆作用は、低い用量での投与プロトコルのために十分に許容された。更に、アレルギー反応およびHACA反応は、全く観察されなかった。先行する結果は、治療された患者群にとって臨床的利点の存在を示す。7参考文献"