式Iで表される化合物:式中:qはゼロまたは1であり;pはゼロまたは1であり;RaはCOOHまたはWR8であり;ただしRaがCOOHである場合、pはゼロであり、RaがWR8である場合、pは1であり;Wは酸素、SnおよびNR9nはゼロ、1または2であるからなる群より選択され、R9は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R8は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択されるか、またはWがNR9である場合、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく、ただしWがSnであり、nが1または2である場合、R8は水素ではなく;R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびXR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるからなる群より選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであるか、またはXがNR7である場合、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく;R2およびR3は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、SnNR6nは0、1、または2である、NR6CNR6R6、XR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるからなる群より独立に選択され、各R6は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より独立に選択され、ただしXがSOまたはSO2である場合、R6は水素ではなく、R7は水素、アルキル、アリールからなる群より選択されるか、またはR2、R3はそれに結合している炭素原子と一緒になってアリール置換アリール、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールを形成し;R4およびR5は水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびXR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるからなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであるか、またはXがNR7である場合、R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく;Rは水素、重水素およびメチルからなる群より選択され;Rは水素、重水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択されるか;または、RおよびRならびにそれらに結合している炭素は一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく;Rは水素およびアルキルからなる群より選択されるか、またはRはRおよびそれらに結合している窒素と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく;Rは水素、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アリール、SnR10R10はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、nはゼロ、1または2であるからなる群より選択されるならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグであって;ただし下記の条件を満たし:R、RおよびRが水素であり、qがゼロであり、RaがCOOHpはゼロであるまたはWR8pは1であるのいずれかであり、Wが酸素であり、R8が水素である場合、下記の少なくとも一つが起こる:1R1はフルオロ、ブロモ、ヨード、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアシル、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびXR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるであり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであるか;または2R2は置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、XR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるであり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであり、ただし:aR2が置換アルキルである場合、そのような置換基はトリフルオロメチルを含まず;bXR6はアルコキシではなく;かつcXR6が置換アルコキシである場合、そのような置換基はベンジルもしくはアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される置換基で置換されたベンジルを含まないか、または式:xはゼロまたは1であり;fは1から5の整数であり;かつgは1からの整数であるのフルオロアルコキシ置換基を含まないか;または3R3は置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ブロモ、ヨード、XR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるであり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであり、ただし:aR3が置換アルキルである場合、そのような置換基はトリフルオロメチルを含まず;bXR6はアルコキシではなく;かつcXR6が置換アルコキシである場合、そのような置換基はベンジルもしくはアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される置換基で置換されたベンジルを含まないか、または式:xはゼロまたは1であり;fは1から5の整数であり;かつgは1からの整数であるのフルオロアルコキシ置換基を含まないか;または4R4はヨード、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、XR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるであり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであり、ただし:aR4が置換アルキルである場合、そのような置換基はトリフルオロメチルを含まず;bXR6はアルコキシではなく;かつcXR6が置換アルコキシである場合、そのような置換基は式:xはゼロまたは1であり;fは1から5の整数であり;かつgは1からの整数であるのフルオロアルコキシ置換基を含まないか;または5R5はヨード、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、XR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるであり、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルもしくはアリールであり、ただし:aR5が置換アルキルである場合、そのような置換基はトリフルオロメチルを含まず;bXR6はアルコキシではなく;かつcXR6が置換アルコキシである場合、そのような置換基は式:xはゼロまたは1であり;fは1から5の整数であり;かつgは1からの整数であるのフルオロアルコキシ置換基を含まず;さらにR1、R3、R4、およびR5が水素である場合、R2はブロモではないとの条件を満たす化合物。式IA:式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、R、R、Rおよびqは前述の定義のとおりである;およびその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグで表される、請求項1記載の化合物。式IB:式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、R、WR8およびqは前述の定義のとおりである;およびその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグで表される、請求項1記載の化合物。式IC:式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、R、R、R、WR8およびqは前述の定義のとおりである;およびその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグで表される、請求項1記載の化合物。式ID:式中、R1、R2、R3、R4、R5、R、R、R、Rおよびqは前述の定義のとおりである;およびその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグで表される、請求項1記載の化合物。R1が水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、置換アリール、アルキルチオ、アミノアシル、アリール、置換アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、Snアリール、Sn置換アリール、Snヘテロアリール、およびSn置換ヘテロアリールnはゼロ、1または2であるからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。R1が下記からなる群より選択される、請求項6記載の化合物:フェニルスルホニルアミノ;26ジメチルフェノキシ;34ジフルオロフェノキシ;35ジフルオロフェノキシ;3クロロ4フルオロフェノキシ;3メトキシ4フルオロフェノキシ;3メトキシ5フルオロフェノキシ;4フェノキシ;4フェノキシ;4CF3Oフェノキシ;4CF3フェノキシ;4クロロフェノキシ;4フルオロフェノキシ;4フェノキシ;4メトキシフェノキシ;4ニトロフェノキシ;ベンジルオキシ;ブロモ;ブトキシ;CF3;クロロ;シクロヘキシルオキシ;シクロヘキシルスルファニル;シクロヘキシルスルホニル;フルオロ;水素;ヨード;イソプロポキシ;メチル;フェノキシ;フェニル;フェニルスルファニル;フェニルスルフィニル;フェニルスルホニル;フェニルウレア;ピリジン1イルスルファニル;ピリジン3イルオキシ;およびピリジン4イルスルファニル。R2が置換アミノ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、Snアリール、Sn置換アリール、Snシクロアルキルnはゼロ、1または2である、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、およびシクロアルキルオキシからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。R2が下記からなる群より選択される、請求項8記載の化合物:フェニルスルホニルアミノ;26ジメチルフェノキシ;34ジフルオロフェノキシ;35ジフルオロフェノキシ;3クロロ4フルオロフェノキシ;3メトキシ4フルオロフェノキシ;3メトキシ5フルオロフェノキシ;4フェノキシ;4フェノキシ;4CF3Oフェノキシ;4CF3フェノキシ;4クロロフェノキシ;4フルオロフェノキシ;4フェノキシ;4メトキシフェノキシ;4ニトロフェノキシ;ベンジルオキシ;ブロモ;ブトキシ;CF3;クロロ;シクロヘキシルオキシ;シクロヘキシルスルファニル;シクロヘキシルスルホニル;フルオロ;水素;ヨード;イソプロポキシ;メチル;フェノキシ;フェニル;フェニルスルファニル;フェニルスルフィニル;フェニルスルホニル;フェニルウレア;ピリジン1イルスルファニル;ピリジン3イルオキシ;およびピリジン4イルスルファニル。R3が置換アリールオキシ、置換アルコキシ、アルコキシ、置換アルキル、アルキル、アミノ、シクロアルキルオキシ、水素、ハロ、アリール、Snアリール、Sn置換アリール、Snヘテロアリール、およびSn置換ヘテロアリールnはゼロ、1または2である、アミノカルボニルアミノ、およびヘテロアリールオキシからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。R3が下記からなる群より選択される、請求項10記載の化合物:アミノ;フェニルスルホニルアミノフェノキシ;34ジフルオロフェノキシ;35ジフルオロフェノキシ;3フルオロ5メトキシフェノキシ;3クロロ4フルオロフェノキシ4CF3Oフェノキシ;4CF3フェノキシ;4クロロフェノキシ;4フルオロフェノキシ;4フェノキシ;4メトキシフェノキシ;ベンジルオキシ;ブロモ;ブトキシ;CF3;クロロ;シクロヘキシルオキシ;水素;ヨード;イソプロポキシ;フェノキシ;フェニル;フェニルスルファニル;フェニルスルホニル;フェニルスルフィニル;フェニルウレア;ピリジン1イルスルファニル;ピリジン3イルオキシ;およびピリジン4イルスルファニル。R2およびR3が、それらに結合している炭素原子と一緒になって、アリール基を形成する、請求項1記載の化合物。アリール基がフェニルである、請求項12記載の化合物。R4が置換アリールチオ、ハロ、水素、置換アルキルおよびアリールからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。R4が下記からなる群より選択される、請求項14記載の化合物:4クロロフェニルスルファニル;クロロ;水素;メトキシメチル;およびフェニル。R5が水素またはアリールである、請求項1記載の化合物。R5がフェニルである、請求項16記載の化合物。Rが水素、重水素、アリールおよびアルキルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。Rがフェニル、水素、重水素およびメチルからなる群より選択される、請求項18記載の化合物。Rが水素、重水素、アルキル、置換アルキル、および置換アミノからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。Rが下記からなる群より選択される、請求項20記載の化合物:4アミノブチル;4ヒドロキシベンジル;ベンジル;カルボキシルメチル;重水素;ヒドロキシメチル;イミダゾル4イルメチル;イソプロピル;メチル;およびプロピル。R、Rおよびそれらに結合している炭素原子が一緒になって、シクロアルキルシクロプロピルを形成する、請求項1記載の化合物。シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項22記載の化合物。Rが水素である、請求項1記載の化合物。R、Rおよびそれらにそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子が一緒になって複素環基を形成する、請求項1記載の化合物。複素環基がピロリジニルである、請求項25記載の化合物。Rが水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、チオール、アシルオキシおよびアリールからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。Rが下記からなる群より選択される、請求項27記載の化合物:ヒドロキシ;ベンジルオキシ;エトキシ;水素;チオール;メトキシ;メチルカルボニルオキシ;およびフェニル。WR8が好ましくはアミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。WR8が下記からなる群より選択される、請求項29記載の化合物:アミノ;ジメチルアミノ;ヒドロキシ;メトキシ;およびメチルカルボニルアミノ。式IIA:式中:qはゼロまたは1であり;R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびXR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるからなる群より選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり;R2およびR3は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、XR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるからなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり;R4およびR5は水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびXR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるからなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり;Rは水素およびメチルからなる群より選択され;Rはアルキルおよび置換アルキルからなる群より選択されるか;またはRおよびRは一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく;Rは水素およびアルキルからなる群より選択されるか、またはRはRおよびそれらに結合している窒素と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成する;またはその薬学的に許容される塩およびもしくはプロドラッグで表される、請求項1記載の化合物。式IIB:式中:qはゼロまたは1であり;Wは酸素、SnおよびNR9nはゼロ、1または2であるからなる群より選択され、R9は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R8は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;Rは水素およびアルキルからなる群より選択され;R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびXR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるからなる群より選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり;R2およびR3は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、XR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるからなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり;R4およびR5は水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびXR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるからなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールである;またはその薬学的に許容される塩およびもしくはプロドラッグで表される、請求項1記載の化合物。式IIC:式中:qはゼロまたは1であり;R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびXR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるからなる群より選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり;R2およびR3は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、XR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるからなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり;R4およびR5は水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびXR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるからなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり;Rは水素およびメチルからなる群より選択され;Rはアルキルおよび置換アルキルからなる群より選択されるか;またはRおよびRは一緒になってシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環もしくは置換複素環基を形成してもよく;Rは水素およびアルキルからなる群より選択されるか、またはRはRおよびそれらに結合している窒素と一緒になって複素環もしくは置換複素環基を形成し;Wは酸素、SnおよびNR9nはゼロ、1または2であるからなる群より選択され、R9は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R8は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される;またはその薬学的に許容される塩およびもしくはプロドラッグで表される、請求項1記載の化合物。式IID:式中:qはゼロまたは1であり;Rは水素およびアルキルからなる群より選択され選択され;R1は水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、およびXR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるからなる群より選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり;R2およびR3は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、XR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるからなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールであり;R4およびR5は水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよびXR6Xは酸素、SnまたはNR7nはゼロ、1または2であるであるからなる群より独立に選択され、R6はアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、R7は水素、アルキルまたはアリールである;またはその薬学的に許容される塩およびもしくはプロドラッグで表される、請求項1記載の化合物。下記からなる群より選択される化合物:4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;14ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;14ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;14ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;14ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;アミノ酢酸;4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;74ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;1クロロ4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;1クロロ4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;1クロロ4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;1クロロ4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;1クロロ74ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;74ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;1クロロ64ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;64ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;アミノ酢酸;14ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;アミノ酢酸;4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;フェノキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;74ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;74ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;64ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;64ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;74ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;74ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;64ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸;274ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸;264ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸;274ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸;2アミノプロピオン酸;2アミノプロピオン酸;2アミノプロピオン酸;24ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸;2アミノプロピオン酸;2アミノプロピオン酸;2アミノプロピオン酸;2アミノプロピオン酸;214ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸;214ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;1ブロモ4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキ発明の詳細な説明本発明の組成物および方法を記載する前に、記載する特定の方法、プロトコル、細胞株、アッセイ、および試薬は変動しうるため、本発明はこれらに制限されないことが理解されるべきである。同様に、本明細書において用いられる用語は本発明の特定の態様を説明するためのものであり、決して添付の特許請求の範囲に示される本発明の範囲を制限するためのものではないことも理解されるべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる単数形a、an、およびtheは、前後の文脈から明らかにそうではないことが示されていない限り、複数の対象を含むことに留意されたい。特に定義されない限り、本明細書において用いられる技術および科学用語はすべて、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本発明を実施または試験する際に、本明細書に記載のものと類似または同等のいかなる方法および材料も用いることができるが、好ましい方法、装置、および材料をここに記載する。本明細書において引用されるすべての出版物は、本発明に関連して用いうる、出版物中に報告されている方法、試薬、および道具を説明および開示するために、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書におけるいかなる開示も、先行発明に基づいて、本開示が成された日付を早める権利がないと認めたと解釈されるべきではない。本発明の実施は、特に明記されない限り、当技術分野の技術の範囲内で化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、遺伝学、免疫学および薬理学の通常の方法を用いることになる。そのような技術は文献中に詳細に説明されている。本明細書において用いられる貧血なる用語は、血中の酸素レベル低下につながる、へモグロビンまたは赤血球のいかなる異常も意味する。貧血は、赤血球およびまたはヘモグロビンの異常な産生、処理、または性能に関連しうる。貧血なる用語は、正常な血液レベルに比べて、血中の赤血球数およびまたはヘモグロビンレベルのいかなる低下も意味する。貧血は、急性または慢性の腎疾患、感染症、炎症、癌、放射線照射、毒素、糖尿病、および手術などの状態によって発生することがある。感染症は、例えば、ウイルス、細菌、およびまたは寄生虫などが原因でありうる。炎症は感染症、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患などが原因でありうる。貧血は、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔疾、胃または大腸の癌、外傷、傷害、外科処置などによる血液損失に関連することもある。貧血はさらに、放射線療法、化学療法、および腎臓透析に関連する。貧血は、アジドチミジンジドブジンまたは他の逆転写酵素阻害剤による治療を受けているHIV感染患者にも関連し、化学療法、例えば環状シスプラチンまたは非シスプラチン含有化学療法剤による化学療法を受けている癌患者で発生することもある。再生不良性貧血および脊髄形成異常症候群は、赤血球産生低下をきたす骨髄不全に関連する疾患である。さらに、貧血は小赤血球性貧血、低色素性貧血などを含む障害などの、ヘモグロビンまたは赤血球の欠損または異常が原因である場合もある。貧血は鉄の輸送、処理、および利用における障害による場合もあり、例えば、鉄利用不能性貧血などを参照されたい。障害、疾患、および状態なる用語は包括的に用いられ、正常から逸脱したいかなる状態も意味する。貧血状態および貧血性障害なる用語は、貧血に関連するいかなる状態、疾患、または障害も意味する。そのような障害には前述の障害が含まれるが、それらに限定されるわけではない。貧血性障害にはさらに、再生不良性貧血、自己免疫溶血性貧血、骨髄移植、チャーグストラウス症候群、ダイヤモンドブラックファン症候群ファンコーニ貧血、フェルティ症候群、移植片対宿主疾患、造血幹細胞移植、溶血性尿毒症症候群、脊髄形成異常症候群、夜間発作性ヘモグロビン尿症、骨骨髄線維症、汎血球減少症、純赤血球無形成症、シェーンラインヘノホ紫斑病、鉄利用不能性貧血、過剰芽細胞を伴う不応性貧血、慢性関節リウマチ、シュバックマン症候群、鎌状赤血球病、大サラセミア、小サラセミア、血小板減少性紫斑病などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。エリトロポエチン関連状態なる用語は包括的に用いられ、エリトロポエチンの正常以下、異常、または不適切な調節に関連するいかなる状態も意味する。エリトロポエチン関連状態には、EPOレベルの上昇が治療上の利益を提供すると考えられるいかなる状態も含まれる。そのような状態に関連するエリトロポエチンのレベルは、当業者によって認められ、利用されているいかなる測定法でも定量することができる。エリトロポエチン関連状態には、前述のものなどの貧血状態が含まれる。エリトロポエチン関連状態にはさらに、エリトロポエチンが神経保護効果を提供しうる、卒中、外傷、てんかん、神経変性疾患などの症例を含む神経障害およびまたは損傷が含まれる。本発明によって企図される神経変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などが含まれる。エリトロポエチンなる用語は、例えば、ヒトエリトロポエチンGenBankアクセッション番号AAA52400;LinetalProcNat1AcadSciUSA8275807584、EPOETINヒト組換えエリトロポエチンAmgenIncThousandOaksCA、ARANESPヒト組換えエリトロポエチンAmgen、PROCRITヒト組換えエリトロポエチンOrthoBiotechProductsLPRaritanNJなどを含むいかなる組換えまたは天然エリトロポエチンも意味する。HIFαなる用語は、低酸素誘導因子タンパク質のアルファサブユニットを意味する。HIFαは、ヒトHIF1αGenbankアクセッション番号Q16665、HIF2αGenbankアクセッション番号AAB41495、およびHIF3αGenbankアクセッション番号AAD22668;マウスHIF1αGenbankアクセッション番号Q61221、HIF2αGenbankアクセッション番号BAA20130およびAAB41496、およびHIF3αGenbankアクセッション番号AAC72734;ラットHIF1αGenbankアクセッション番号CAA70701、HIF2αGenbankアクセッション番号CAB96612、およびHIF3αGenbankアクセッション番号CAB96611;ならびにウシHIF1αGenbankアクセッション番号BAA78675を含む、いかなるヒトもしくは他の哺乳動物タンパク質、またはその断片であってもよい。またHIFαは、アフリカツメガエルHIF1αGenbankアクセッション番号CAB96628、キイロショウジョウバエHIF1αGenbankアクセッション番号JC4851、およびニワトリHIF1αGenbankアクセッション番号BAA34234を含む、いかなる非哺乳動物タンパク質またはその断片であってもよい。HIFα遺伝子配列は、日常的クローニング技術、例えば、前述のHIFα遺伝子配列のすべてまたは一部をプローブとして用い、別の種のHIFα遺伝子配列を回収または決定することによって得ることも出来る。HIFαの断片には、HIFαの少なくとも一つの機能的または構造的特徴を保持しているいかなる断片も含まれる。HIFαの断片には、例えば、ヒトHIF1αのアミノ酸401から603Huangetalsupra、アミノ酸531から575JiangetalJBiolChem2721925319260、アミノ酸556から575Tanimotoetalsupra、アミノ酸557から571SrinivasetalBiochemBiophysResCommun260557561、およびアミノ酸556から575IvanandKaelinScience292464468によって規定される領域が含まれる。さらに、HIFα断片には、例えば、ヒトHIF1α天然配列のL397TLLAPおよびL559EMLAPで見られる、モティーフLXXLAPを少なくとも一回含むいかなる断片も含まれる。例えば、HIFαおよびその断片を指すために本明細書において用いられるアミノ酸配列またはポリペプチドなる用語は、オリゴペプチド、ペプチド、もしくはタンパク質配列、またはこれらのいずれかの断片、および天然または合成分子を企図する。断片は、タンパク質の少なくとも一つの構造的または機能的特徴を保持している配列のいかなる部分も指すことができる。免疫原断片または抗原断片は、少なくとも一つの生物学的または免疫学的活性を保持しているポリペプチドの断片、好ましくは長さが約5から15アミノ酸の断片である。アミノ酸配列が天然タンパク質分子のポリペプチド配列を指すために用いられる場合、アミノ酸配列および同様の用語はそのアミノ酸配列を引用したタンパク質分子に関連する完全な天然配列に限定することを意味するものではない。例えば、HIFαプロリルヒドロキシラーゼに関連するタンパク質を指すために本明細書において用いられる関連タンパク質なる用語は、他の2オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素、特にヒドロキシラーゼ活性を維持するためにFe2、2オキソグルタル酸、および酸素を同様に必要とするファミリーのメンバーを含む。そのような酵素には、例えば、プロコラーゲンリシルヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリル4ヒドロキシラーゼ、およびHIFαのトランス活性化の調節を担うアスパラギニルヒドロキシラーゼ、因子阻害HIFFIHが含まれるが、それらに限定されるわけではない。GenBankアクセッション番号AAL27308;MahonetalGenesDev1526752686;LandoetalScience295858861;およびLandoetalGenesDev1614661471。ElkinsetalJBiolChemC200644200なども参照されたい。HIFプロリルヒドロキシラーゼおよびHIFPHなる用語は、HIFタンパク質のプロリン残基を水酸化することができるいかなる酵素も意味する。好ましくは、HIFPHによって水酸化されるプロリン残基には、例えば、ヒトHIF1α天然配列のL397TLLAPおよびL559EMLAPで見られる、モティーフLXXLAP内のプロリンが含まれる。HIFPHには、Taylorによって記載され、AravindandKoonin、Epsteinetal、およびBruickandMcKnightによって特徴付けられたEglNineEGLN遺伝子ファミリーのメンバーが含まれる。HIFPH酵素の例には、ヒトSM20EGLN1GenBankアクセッション番号AAG33965;DupuyetalGenomics6934854、EGLN2アイソフォーム1GenBankアクセッション番号CAC42510;Taylorsupra、EGLN2アイソフォーム2GenBankアクセッション番号NP060025、およびEGLN3GenBankアクセッション番号CAC42511;Taylorsupra;マウスEGLN1GenBankアクセッション番号CAC42515、EGLN2GenBankアクセッション番号CAC42511、およびEGLN3SM20GenBankアクセッション番号CAC42517;およびラットSM20GenBankアクセッション番号AAA19321が含まれる。加えて、HIFPHには線虫CエレガンスEGL9GenBankアクセッション番号AAD56365およびキイロショウジョウバエCG1114遺伝子産物GenBankアクセッション番号AAF52050も含まれうる。HIFPHには、少なくとも一つの構造的または機能的特徴を保持している、前述の全長タンパク質のいかなる断片も含まれる。アゴニストなる用語は、特定の分子の効果を高める、またはその持続期間を延長する分子を意味する。アゴニストには、標的分子の効果を高めるタンパク質、核酸、炭水化物、またはいかなる他の分子も含まれうる。アンタゴニストなる用語は、特定の分子の生物学的または免疫学的活性の効果の程度または持続期間を低下させる分子を意味する。アンタゴニストには、標的分子の効果を低下させるタンパク質、核酸、炭水化物、抗体、またはいかなる他の分子も含まれうる。マイクロアレイなる用語は、基体上の核酸、アミノ酸、抗体などのいかなる配列も意味する。基体は、いかなる適当な支持体、例えば、ビーズ、ガラス、紙、ニトロセルロース、ナイロン、または任意の適当な膜などであってもよい。基体は、膜、フィルター、ウェーハ、チップ、スライド、繊維、磁性または非磁性ビーズを含むビーズ、ゲル、管材料、プレート、ポリマー、微粒子、キャピラリーなどを含むが、それらに限定されるわけではない、いかなる硬質または半硬質支持体であってもよい。基体は、コーティングのための表面を提供することができ、かつまたは核酸、アミノ酸などがそれに結合しうるウェル、ピン、溝、チャネル、および細孔などの様々な表面形態を有することができる。本明細書において用いられる賦形剤なる用語は、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮カプセル化補助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口剤、甘味料もしくは着香料、懸濁化ゲル化剤、または湿式造粒剤として用いられるいかなる物質も含むが、それらに限定されるわけではない、薬学的製剤または他の錠剤の製造において用いられる不活性inertまたは不活性inactive物質を意味する。結合剤には、例えば、カルボポール、ポビドン、ザンサンガムなどが含まれ;コーティングには、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランガム、マルトデキストリンなどが含まれ;圧縮カプセル化補助剤には、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースdc、ハチミツdc、ラクトース無水物または一水和物;任意にアスパルテーム、セルロース、または微結晶セルロースとの組み合わせで、デンプンdc、スクロースなどが含まれ;崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、グリコール酸デンプンナトリウムなどが含まれ;クリームおよびローションには、例えば、マルトデキストリン、カラゲナンなどが含まれ;滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが含まれ;咀嚼錠用の材料には、例えば、デキストロース、フルクトースdc、ラクトース一水和物、任意にアスパルテームまたはセルロースとの組み合わせでなどが含まれ;非経口剤には、例えば、マンニトール、ポビドンなどが含まれ;可塑剤には、例えば、セバシン酸ジブチル、酢酸フタル酸ポリビニルなどが含まれ;懸濁化ゲル化剤には、例えば、カラゲナン、グリコール酸デンプンナトリウム、ザンサンガムなどが含まれ;甘味料には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースdc、ソルビトール、スクロースdcなどが含まれ;湿式造粒剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどが含まれる。本明細書において用いられる初期負荷量なる用語は、所望の薬理学的レベルを速やかに得るために、最初に投与する一回または複数の用量を意味する。例えば、本発明の方法に関連する初期負荷量とは、例えば、本発明の化合物の血漿濃度を薬学的に活性なレベルまで速やかに高める、初期投与法を意味する。本明細書において用いられる誘導用量なる用語は、所望の生理反応を速やかに得るために、最初に投与する反復用量の強度を意味する。例えば、本発明の方法に関連する誘導用量とは、ヘマトクリットまたはヘモグロビンレベルを、正常ヘマトクリットヘモグロビンレベル以下であると考えられる、標的範囲内に速やかに高める、初期投与法を意味する。本明細書において用いられる維持用量なる用語は、所望の生理反応を維持するために、初期負荷量または誘導用量の後に投与する用量レベルを意味する。例えば、本発明の方法に関連する維持用量とは、ヘマトクリットおよびまたはヘモグロビンを、正常ヘマトクリットヘモグロビンレベル以下であると考えられる、所望の標的範囲内に維持する投与法を意味する。試料なる用語は、本明細書において、その最も広い意味で用いられる。試料はいかなる原料、例えば、唾液、血液、尿、血清、血漿、硝子体、滑液、脳脊髄液、羊水、および臓器組織例えば、生検組織を含むが、それらに限定されるわけではない、体液、分泌物、組織、細胞、または培養中の細胞;染色体、細胞小器官、または細胞から単離された他の膜;ゲノムDNA、cDNA、RNA、mRNAなど;ならびに除去されたcleared細胞もしくは組織、またはそのような細胞もしくは組織のブロットもしくはインプリント由来であってもよい。試料は、例えば、ヒト被検者、またはヒト以外の哺乳動物被検者などの、いかなる原料由来であってもよい。また、いかなる疾患の動物モデル由来の試料も企図される。試料は溶液であってもよく、または例えば基体に固定もしくは結合されていてもよい。試料は、エリトロポエチンもしくはHIFαまたはその断片の有無を試験するのに適した、あるいはエリトロポエチンもしくはHIFαまたはその断片の内因性レベルを高める分子をスクリーニングするのに適した、いかなる材料も意味することができる。そのような試料を得る方法は、当技術分野のレベルの範囲内である。被検者なる用語は、本明細書において、その最も広い意味で用いられる。被検者には、原核細胞または真核細胞いずれかの単離細胞、または培養中で増殖した組織が含まれうる。特定の態様において、被検者は動物、特にラット、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、マウス、ウマ、および霊長類、特にヒトを含む哺乳動物の種から選択された動物である。本明細書において用いられるアルキルとは、1から10個の炭素原子、好ましくは1から5個の炭素原子、より好ましくは1から3個の炭素原子を有する一価アルキル基を意味する。この用語はメチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、tブチル、nペンチルなどの基で例示される。置換アルキルとは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環チオ、置換複素環チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、OS2アルキル、OS2置換アルキル、OS2アリール、OS2置換アリール、OS2ヘテロアリール、OS2置換ヘテロアリール、OS2複素環、OS2置換複素環、OSO2NR40R40各R40は水素またはアルキルである、NR40S2アルキル、NR40S2置換アルキル、NR40S2アリール、NR40S2置換アリール、NR40S2ヘテロアリール、NR40S2置換ヘテロアリール、NR40S2複素環、NR40S2置換複素環、NR40S2NR40アルキル、NR40S2NR40置換アルキル、NR40S2NR40アリール、NR40S2NR40置換アリール、NR40S2NR40ヘテロアリール、NR40S2NR40置換ヘテロアリール、NR40S2NR40複素環、およびNR40S2NR40置換複素環各R40は水素またはアルキルであるからなる群より独立に選択される、1から5個の置換基、好ましくは1から3個の置換基を有する、炭素原子1から10個、好ましくは炭素原子1から5個のアルキル基を意味する。アルコキシとは、例えば、メトキシ、エトキシ、nプロポキシ、イソプロポキシ、nブトキシ、tブトキシ、secブトキシ、nペントキシなどを含むアルキルOなる基を意味する。置換アルコキシとは、置換アルキルOなる基を意味する。アシルとは、HC、アルキルC、置換アルキルC、アルケニルC、置換アルケニルC、アルキニルC、置換アルキニルC、シクロアルキルC、置換シクロアルキルC、アリールC、置換アリールC、ヘテロアリールC、置換ヘテロアリールC、複素環C、および置換複素環Cなる基を意味し、ただし複素環または置換複素環の窒素原子はC基に結合しておらず、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。アミノアシルあるいは接頭辞としてのカルバモイルもしくはカルボキサミドまたは置換カルバモイルもしくは置換カルボキサミドなる用語は、CNR42R42各R42は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より独立に選択され、各R42は窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成し、ただしアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりであるなる基を意味する。アシルオキシとは、アルキルCO、置換アルキルCO、アルケニルCO、置換アルケニルCO、アルキニルCO、置換アルキニルCO、アリールCO、置換アリールCO、シクロアルキルCO、置換シクロアルキルCO、ヘテロアリールCO、置換ヘテロアリールCO、複素環CO、および置換複素環COなる基を意味し、ただしアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりである。アルケニルとは、好ましくは2から6個の炭素原子、より好ましくは2から4個の炭素原子を有し、少なくとも1部位、好ましくは1から2部位のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を意味する。置換アルケニルとは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択される、1から3個の置換基、好ましくは1から2個の置換基を有するアルケニル基を意味する。アルキニルとは、好ましくは2から6個の炭素原子、より好ましくは2から3個の炭素原子を有し、少なくとも1部位、好ましくは1~2部位のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を意味する。置換アルキニルとは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択される、1から3個の置換基、好ましくは1から2個の置換基を有するアルキニル基を意味する。アミノとはNH2なる基を意味する。置換アミノとは、NR41R41各R41基は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、SO2アルキル、SO2置換アルキル、SO2アルケニル、SO2置換アルケニル、SO2シクロアルキル、SO2置換シクロアルキル、SO2アリール、SO2置換アリール、SO2ヘテロアリール、SO2置換ヘテロアリール、SO2複素環、SO2置換複素環からなる群より独立に選択され、ただし両方のR41が水素であることはないか;またはR41基は窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成してもよいなる基を意味する。アシルアミノとは、NR45Cアルキル、NR45C置換アルキル、NR45Cシクロアルキル、NR45C置換シクロアルキル、NR45Cアルケニル、NR45C置換アルケニル、NR45Cアルキニル、NR45C置換アルキニル、NR45Cアリール、NR45C置換アリール、NR45Cヘテロアリール、NR45C置換ヘテロアリール、NR45C複素環、およびNR45C置換複素環R45は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりであるなる基を意味する。カルボニルオキシアミノとは、NR46COアルキル、NR46CO置換アルキル、NR46COアルケニル、NR46CO置換アルケニル、NR46COアルキニル、NR46CO置換アルキニル、NR46COシクロアルキル、NR46CO置換シクロアルキル、NR46COアリール、NR46CO置換アリール、NR46COヘテロアリール、NR46CO置換ヘテロアリール、NR46CO複素環、およびNR46CO置換複素環R46は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりであるなる基を意味する。アミノカルボニルオキシまたは接頭辞としてのカルバモイルオキシもしくは置換カルバモイルオキシとは、OCNR47R47各R47は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環であるか、または各R47は窒素原子と一緒になって複素環もしくは置換複素環を形成し、ただしアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義のとおりであるなる基を意味する。アミノカルボニルアミノとは、NR49CNR49R49は水素およびアルキルからなる群より選択されるなる基を意味する。アリールまたはArとは、一つの環例えばフェニルまたは複数の縮合環例えばナフチルまたはアントリルを有する、炭素原子6から14個の一価芳香族炭素環基を意味し、ただし縮合環は結合点がアリール基であるとの条件で芳香族であってもなくてもよい例えば、2ベンゾキサゾリン2H14ベンゾキサジン3オン7イルなど。好ましいアリールにはフェニルおよびナフチルが含まれる。置換アリールとは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、カルボニルアミノチオ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、複素環チオ、置換複素環チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、S2アルキル、S2置換アルキル、S2シクロアルキル、S2置換シクロアルキル、S2アルケニル、S2置換アルケニル、S2アリール、S2置換アリール、S2ヘテロアリール、S2置換ヘテロアリール、S2複素環、S2置換複素環、OS2アルキル、OS2置換アルキル、OS2アリール、OS2置換アリール、OS2ヘテロアリール、OS2置換ヘテロアリール、OS2複素環、OS2置換複素環、OSO2NR51R51各R51は水素またはアルキルである、NR51S2アルキル、NR51S2置換アルキル、NR51S2アリール、NR51S2置換アリール、NR51S2ヘテロアリール、NR51S2置換ヘテロアリール、NR51S2複素環、NR51S2置換複素環、NR51S2NR51アルキル、NR51S2NR51置換アルキル、NR51S2NR51アリール、NR51S2NR51置換アリール、NR51S2NR51ヘテロアリール、NR51S2NR51置換ヘテロアリール、NR51S2NR51複素環、およびNR51S2NR51置換複素環各R51は水素またはアルキルであるからなる群より選択される、1から4個、好ましくは1~3個の置換基で置換された、本明細書の定義のアリール基を意味し、ただし各用語は本明細書の定義のとおりである。アリールオキシとはアリールOなる基を意味し、例えば、フェノキシ、ナフトキシなどが含まれる。置換アリールオキシとは置換アリールO基を意味する。アリールオキシアリールとはアリールOアリールなる基を意味する。置換アリールオキシアリールとは、置換アリールについての前述の定義のとおり、いずれかまたは両方のアリール環上で1から3個の置換基で置換されたアリールオキシアリール基を意味する。カルボキシルとはCOOHまたはその塩を意味する。カルボキシルエステルとはCOアルキル、CO置換アルキル、COアリール、およびCO置換アリールなる基を意味し、ただしアルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールは本明細書の定義のとおりである。シクロアルキルとは、一つまたは複数の環を有する、炭素原子3から10個の環状アルキル基を意味し、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが含まれる。置換シクロアルキルとは、オキソO、チオキソS、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノアミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される1から5個の置換基を有するシクロアリール基を意味する。シクロアルコキシとはOシクロアルキル基を意味する。置換シクロアルコキシとはO置換シクロアルキル基を意味する。ハロまたはハロゲンとはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである。ヘテロアリールとは環内に炭素原子1から15個、好ましくは炭素原子1から10個、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子1から4個の芳香族基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、一つの環例えばピリジニルまたはフリルまたは複数の縮合環例えばインドリジニルまたはベンゾチエニルを有することができる。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフリルが含まれる。置換ヘテロアリールとは、置換アリールについて定義した置換基と同じ群より選択される1から3個の置換基で置換されたヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールオキシとはOヘテロアリールなる基を意味し、置換ヘテロアリールオキシとはO置換ヘテロアリールなる基を意味する。複素環heterocycleまたは複素環のheterocyclicとは、環内に炭素原子1から10個、および窒素、硫黄または酸素からなる群より選択されるヘテロ原子1から4個の、一つの環または複数の縮合環を有する飽和または不飽和基を意味し、ただし縮合環系において、結合点が複素環にあるとの条件で、一つまたは複数の環がアリールまたはヘテロアリールであってもよい。置換複素環とは、置換シクロアルキルについて定義したものと同じ1から3個の置換基で置換された複素環基を意味する。複素環ヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1234テトラヒドロイソキノリン、4567テトラヒドロベンゾbチオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾbチオフェン、モルホリニル、チオモルホリニルチアモルホリニルとも呼ぶ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。ヘテロシクリルオキシとはO複素環なる基を意味し、置換ヘテロシクリルオキシとはO置換複素環なる基を意味する。チオールまたはメルカプトとはSHなる基を意味する。アルキルスルファニルおよびアルキルチオとはSアルキルアルキルは前述の定義のとおりであるなる基を意味する。置換アルキルチオおよび置換アルキルスルファニルとはS置換アルキル置換アルキルは前述の定義のとおりであるなる基を意味する。シクロアルキルチオまたはシクロアルキルスルファニルとはSシクロアルキルシクロアルキルは前述の定義のとおりであるなる基を意味する。置換シクロアルキルチオとはS置換シクロアルキル置換シクロアルキルは前述の定義のとおりであるなる基を意味する。アリールチオとはSアリールなる基を意味し、置換アリールチオとはS置換アリールなる基を意味し、ただしアリールおよび置換アリールは前述の定義のとおりである。ヘテロアリールチオとはSヘテロアリールなる基を意味し、置換ヘテロアリールチオとはS置換ヘテロアリールなる基を意味し、ただしヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは前述の定義のとおりである。複素環チオとはS複素環なる基を意味し、置換複素環チオとはS置換複素環なる基を意味し、ただし複素環および置換複素環は前述の定義のとおりである。アミノ酸なる用語は、任意の天然アミノ酸、ならびに合成類縁体例えば、Dトレオニンなどの天然アミノ酸のD立体異性体およびその誘導体を意味する。αアミノ酸はアミノ基、カルボキシル基、水素原子、および側鎖と呼ばれる特有の基が結合した炭素原子を含む。天然アミノ酸の側鎖は当技術分野において周知で、例えば、水素例えば、グリシンの場合、アルキル例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンの場合、置換アルキル例えば、トレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、およびリシンの場合、アリールアルキル例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファンの場合、置換アリールアルキル例えば、チロシンの場合、およびヘテロアリールアルキル例えば、ヒスチジンの場合が含まれる。非天然アミノ酸も、例えば、WilliamsSynthesisofOpticallyActivealphaAminoAcidsPergamonPress;EvansetalJAmerChemSoc11240114030;PuetalJAmerChemSoc5612801283;WilliamsetalJAmerChemSoc11392769286;およびその中で引用されるすべての文献に示されるとおり、当技術分野において公知である。本発明は非天然アミノ酸の側鎖も含む。薬学的に許容される塩とは化合物の薬学的に許容される塩を意味し、この塩は当技術分野において周知の様々な有機および無機対イオン由来で、単なる例としてナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど;および分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機または無機酸の塩が含まれる。プロドラッグなる用語は、インビボで除去されて活性薬物、その薬学的に許容される塩またはその生物活性代謝物を提供する、生理学的および生体適合性に除去可能な基を含むよう修飾された、本発明の化合物を意味する。適当な除去可能基は当技術分野において周知で、特に好ましい除去可能基にはグリシン置換基上のカルボン酸部分のエステルが含まれる。好ましくは、そのようなエステルにはアルキルアルコール、置換アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリールおよびヘテロアリール由来のものなどが含まれる。別の好ましい除去可能基はグリシン置換基上のカルボン酸部分から形成されたアミドである。適当なアミドは式HNR20R21R20およびR21は独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールなどであるのアミン由来である。前述の定義の置換された基すべてにおいて、置換基をそれ自体への別の置換基で規定することにより生じるポリマー例えば、それ自体置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリールなどは、本明細書への包含が意図されないことが理解される。そのような場合、そのような置換基の最大数は3である。すなわち、前述の各定義は、例えば、置換アリール基の限界は置換アリール置換アリールであるという制限によって拘束される。同様に、前述の定義は許容されない置換パターン例えば、5個のフルオロ基で置換されたメチルまたはエテニルもしくはアセチレン不飽和に対してアルファのヒドロキシル基を含むことが意図されないことも理解される。そのような許容されない置換パターンは当業者には周知である。発明の方法本発明は、HIFαヒドロキシル化を阻害し、それによりHIFを安定化し、HIFにより調節される遺伝子発現を活性化することによって、HIFおよびまたはEPOを調節する方法を提供する。この方法は、貧血、虚血および低酸素状態を含む、HIFおよびまたはEPOに関連する状態の予防、前処置、または治療に適用することができる。HIF関連状態の治療虚血および低酸素状態はHIFに関連する二つの状態で、心筋梗塞、肝虚血、腎虚血、および卒中;末梢血管障害、潰瘍、熱傷、および慢性創傷;肺塞栓症;ならびに例えば手術および臓器移植に関連する虚血再灌流傷害を含む、虚血再灌流傷害が含まれるが、それらに限定されるわけではない。一つの態様において、本発明は、特に心筋梗塞、卒中、または腎虚血再灌流傷害に関連する、虚血または低酸素状態の前、その間、または直後にHIFαを安定化する方法を提供する。一つの局面において、本発明は、様々な虚血および低酸素状態を、特に本明細書に記載の化合物を用いて治療する方法を提供する。一つの態様において、本発明の方法は、虚血または低酸素状態後に投与すると、治療上の利益をもたらす。例えば、本発明の方法は心筋梗塞後の罹患率および死亡率を劇的に低下させ、心臓の構造および性能を著しく改善する。さらに、本発明の方法は肝毒性虚血性傷害後に投与すると、肝機能を改善する。低酸素は肝疾患、特にエタノールなどの肝毒性化合物に関連する慢性肝疾患における重要な成分である。加えて、HIFαによって誘導されることが知られている遺伝子、例えば、酸化窒素シンターゼおよびグルコース輸送因子1の発現がアルコール性肝疾患で高まる。例えば、AreeletalHepatology25920926;StrubeltFundamApplToxicol4144151;SatoPharmacolBiochemBehav18443447;NanjietalAmJPathol146329334;およびMorioetalToxicolApplPharmacol1724451参照。したがって、本発明は、虚血または低酸素に関連する状態を治療する方法であって、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を単独または薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで被検者に投与する段階を含む方法を提供する。一つの態様において、化合物は急性虚血を生じる状態、例えば、心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血性発作、および腎虚血再灌流傷害の直後に投与する。もう一つの態様において、化合物は慢性虚血の発生に関連する状態、例えば、心臓性肝硬変、黄斑変性症、肺塞栓症、急性呼吸不全、新生児呼吸困難症候群、およびうっ血性心不全と診断された患者に投与する。さらにもう一つの態様において、化合物は外傷または傷害の直後に投与する。もう一つの局面において、本発明は、虚血または低酸素状態を発生するリスクが高い患者、例えば、アテローム性動脈硬化症などのリスクが高い個人を、本明細書に記載の化合物を用いて治療する方法を提供する。アテローム性動脈硬化症の危険因子には、例えば、高脂血症、喫煙、高血圧、真性糖尿病、高インスリン血症、および腹部脂胖症が含まれる。したがって、本発明は、虚血性組織損傷を予防する方法であって、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を単独または薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで、それが必要な患者に投与する段階を含む方法を提供する。一つの態様において、化合物は素因となる状態、例えば、高血圧、糖尿病、閉塞性動脈疾患、慢性静脈不全、レイノー病、慢性皮膚潰瘍、肝硬変、うっ血性心不全、および全身性硬化症に基づいて投与することができる。一つの特定の態様において、損傷組織、創傷、および潰瘍における血管新生およびまたは肉芽組織形成を高めるために、この方法を用いる。例えば、本発明の化合物は、創傷治癒における肉芽組織形成を刺激する際に有効であることが明らかにされている。肉芽組織は新しく形成された漏出性血管ならびにフィブリノゲンおよび血漿フィブロネクチンなどの血漿タンパク質の一時的間質を含む。炎症細胞、血小板、および活性化内皮からの成長因子の放出は、線維芽細胞および内皮細胞の移動ならびに肉芽組織内の増殖を刺激する。血管新生または神経性刺激が損なわれると、潰瘍化が起こることがある。本発明の方法は、肉芽組織形成を促進する際に有効である。したがって、本発明は、例えば梗塞による組織損傷、例えば外傷もしくは傷害により誘導された創傷、または障害、例えば糖尿病の結果として生じた慢性創傷もしくは潰瘍を有する患者を治療する方法を提供する。この方法は、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を単独または薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで、それが必要な患者に投与する段階を含む。もう一つの局面において、本発明は、被検者を前処置して虚血または低酸素に関連する組織損傷の発生を低下または予防するために、化合物を用いる方法を提供する。本発明の方法は、虚血または低酸素に関連する状態の直前に投与すると、治療上の利益をもたらす。例えば、本発明の方法を心筋梗塞の誘導前に適用すると、心臓の構造および性能の統計学的に有意な改善が見られる。さらに、本発明の方法は、虚血再灌流傷害の直前およびその間に投与すると、治療上の利益をもたらし、腎不全に関連する診断パラメーターを著しく低下させる。したがって、本発明は、被検者を前処置して虚血または低酸素に関連する組織損傷の発生を低下または予防する方法であって、化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を単独または薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで、虚血性障害、例えば心筋梗塞の病歴を有するか、または切迫虚血、例えば狭心症の症状を有する患者に投与する段階を含む方法を提供する。もう一つの態様において、化合物は虚血の可能性を示唆する物理的パラメーターに基づき、例えば、全身麻酔下に置かれた、または一時的に高所で働いている個人に投与することができる。さらにもう一つの態様において、化合物は、臓器供与者を前処置するため、および移植前に体から摘出された臓器を受容者内で維持するために、臓器移植片において用いることもできる。過去の研究により、本発明において用いられる特定の化合物は、プロコラーゲンプロリル4ヒドロキシラーゼの有効な阻害剤であることが明らかにされている。最初の梗塞または創傷からの回復には壊死領域内の結合組織沈着が必要であると認められているが、本発明では瘢痕形成に関して治療の有害作用は認められない。したがって、低酸素性組織損傷および線維症の治療および予防に対して、本発明の特定の化合物によって提供される利益に基づき、本発明は後の反応性線維症を伴う虚血または低酸素、例えば、心筋梗塞およびその結果のうっ血性心不全を含む、虚血または低酸素に関連する状態の治療または予防への二重療法アプローチを企図する。この方法は、複数の2オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素、例えば、HIFプロリルヒドロキシラーゼおよびプロコラーゲンプロリル4ヒドロキシラーゼを、同じ特異性または異なる特異性で阻害する一つの化合物を用いてもよい。または、この方法は、各化合物が一つだけの2オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素を特異的に阻害する、例えば、一つの化合物はHIFプロリルヒドロキシラーゼを特異的に阻害し、第二の化合物はプロコラーゲンプロリル4ヒドロキシラーゼを特異的に阻害する、化合物の組み合わせを用いてもよい。一つの局面において、本発明の化合物は一つまたは複数の2オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素を阻害する。一つの態様において、化合物は少なくとも二つの2オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼファミリーメンバー、例えば、HIFプロリルヒドロキシラーゼおよびHIFアスパラギンヒドロキシラーゼFIH1を、同じ特異性または異なる特異性で阻害する。もう一つの態様において、化合物は一つの2オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ、例えば、HIFプロリルヒドロキシラーゼに特異的で、他のファミリーメンバーに対してはほとんど、または全く特異性を示さない。化合物は様々な他の治療アプローチとの組み合わせで投与することができる。一つの態様において、化合物はもう一つの2オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ阻害剤と共に投与し、ただし二つの化合物は個々の2オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼファミリーメンバーに対して区別できる特異性を有する。二つの化合物は、一方の他方に対する一定の比率で同時に投与してもよい。所与の治療経過または特定の被検者に適当な比率の決定は、当業者の技術レベルの範囲内である。または、二つの化合物を治療の時間経過中、例えば、心筋梗塞後に連続して投与してもよい。特定の態様において、一つの化合物はHIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性を特異的に阻害し、第二の化合物はプロコラーゲンプロリル4ヒドロキシラーゼ酵素活性を特異的に阻害する。もう一つの特定の態様において、一つの化合物はHIFプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性を特異的に阻害し、第二の化合物はHIFアスパラギニルヒドロキシラーゼ酵素活性を特異的に阻害する。もう一つの態様において、化合物を異なる作用機作を有する別の治療薬、例えば、ACE阻害剤ACEI、アンギオテンシンII受容体遮断薬ARB、スタチン、利尿薬、ジゴキシン、カルニチンなどと共に投与する。EPO関連状態の治療本発明は、内因性エリトロポエチンEPOを増加させる方法を提供する。これらの方法は、インビボ、例えば血漿中で、またはインビトロ、例えば細胞培養馴化培地中で適用することができる。本発明はさらに、例えば貧血および神経障害に関連する状態を含む、EPO関連状態を予防、前処置、または治療するために、内因性EPOレベルを上昇させる方法を提供する。貧血に関連する状態には、急性または慢性腎疾患、糖尿病、癌、潰瘍、ウイルス、例えばHIV、細菌、または寄生虫による感染;炎症などが含まれる。貧血性の状態にはさらに、例えば、放射線療法、化学療法、透析、および手術を含む処置または治療に関連するものも含まれうる。貧血に関連する障害にはさらに、小赤血球性貧血、低色素性貧血、再生不良性貧血などの障害で見られるような、異常なヘモグロビンおよびまたは赤血球が含まれる。本発明の方法は、特定の治療または処置を、予防的または同時に受けている被検者、例えば、アジドチミジンジドブジンもしくは他の逆転写酵素阻害剤で治療中のHIV感染貧血患者、環状シスプラチンもしくは非シスプラチン含有化学療法剤の投与を受けている貧血癌患者、または手術を計画されている貧血もしくは非貧血患者において、内因性EPOを増加させるために用いることができる。内因性EPOを増加させる方法は、卒中、外傷、てんかん、脊髄損傷、および神経変性障害を含むが、それらに限定されるわけではない、神経損傷または神経組織変性を伴うEPO関連状態を予防、前処置、または治療するためにも用いることができる。加えて、この方法は、手術を計画されている貧血または非貧血患者において、同種輸血の必要性を減らすため、または手術前の血液保存を促進するため、内因性EPOを増加させるために用いることができる。術前自己血供与後に典型的に起こるヘマトクリットのわずかな低下は、内因性EPOまたは代償性赤血球形成の増大を刺激することはない。しかし、内因性EPOの術前刺激は高いヘマトクリットレベルを維持しつつ、赤血球量および自己供与量を効果的に高めると考えられ、そのような方法が本明細書において特に企図される。一部の外科的集団、特に手術で2リットルを越える血液損失を経験している個人において、本発明の方法を同種血液曝露を減らすために適用可能であると考えられる。CrosbyAmerJTherap9371376本発明の方法は、運動性能を増強する、運動能力を改善する、および有酸素状態を促進または増強するためにも用いることができる。そのような方法は、例えば、運動家が訓練を促進するために、また軍人が例えばスタミナおよび持久力を改善するために、用いることができる。本発明の方法は、インビトロで処理した培養細胞からの培地中、およびインビボで処理した動物からの血漿中で、内因性エリトロポエチンレベルを高めることが明らかにされている。腎臓は体内の主なエリトロポエチン供給源であるが、脳、肝臓、および骨髄を含む他の臓器も適当な刺激によりエリトロポエチンを合成することができ、実際に合成している。本発明の方法を用いて、内因性エリトロポエチン発現を、脳、腎臓、および肝臓を含む体の様々な臓器で高めることができる。事実、本発明の方法は、両側腎摘除を行った動物でも内因性エリトロポエチンレベルを上昇させる。本発明の方法は、腎機能が損なわれている場合でも、エリトロポエチンレベルを高めうることを示している。本発明はエリトロポエチンが産生されるメカニズムによって制限されることはないが、エリトロポエチン分泌の低下は腎不全において典型的に見られ、おそらくは流動再灌流の増大による腎組織の低酸素状態が原因と思われる。PriyadarshietalKidneyInt61542546さらに、本発明の方法は、インビボで処理した動物のヘマトクリットおよび血液ヘモグロビンを上昇させる。本発明の方法で用いた化合物に反応しての血漿EPO、ヘマトクリット、および血液ヘモグロビンの上昇は用量感受性である;しかし、本発明の化合物に対する一定の制御された反応レベルが得られる投与法を確立することができる。さらに、本発明の化合物による治療は、例えば、化学療法剤シスプラチンなどの有毒化合物によって誘導された、または血液損失、例えば外傷、傷害、寄生虫、もしくは手術が原因の貧血を治すことができる。本発明の化合物で処理した動物において、ヘマトクリットおよび血液ヘモグロビンの上昇の前に、血中の循環幼若赤血球網状赤血球のパーセンテージ上昇が起こる。したがって、本発明は、例えばPelhamandJacksonEurJBiochem67247256に記載のとおり、無細胞網状赤血球溶解産物を生成するための、動物の血中網状赤血球レベルを高める方法における本発明の化合物の使用を企図する。動物、例えばウサギなどで、本発明の化合物単独または、例えばアセチルフェニルヒドラジンなどの別の化合物との組み合わせで処理することにより、循環網状赤血球レベルが上昇する。血液を採取し、網状赤血球を遠心分離によりペレット化し、蒸留水で溶解する。抽出物を当業者には公知の任意の方法を用いてさらに処理してもよい。例えば、JacksonandHuntMethodsEnzymol965074参照。本発明の化合物は、容易に入手可能な出発原料から、下記の一般法および手順を用いて調製することができる。典型的または好ましい処理条件すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧などが示されている場合、特に明記されない限り、他の処理条件も用いうることが理解されると思われる。最適な反応条件は用いる特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は当業者であれば日常的な最適化法によって決定することができる。加えて、当業者には明らかであるとおり、特定の官能基を望ましくない反応から保護するために、通常の保護基が必要であると考えられる。様々な官能基のための適当な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適当な条件は、当技術分野において周知である。例えば、多くの保護基がTWGreeneandGMWutsProtectingGroupsinOrganicSynthesisSecondEditionWileyNewYork1991、およびその中の引用文献に記載されている。さらに、本発明の化合物は典型的に一つまたは複数のキラル中心を含む。したがって、望まれる場合には、そのような化合物は純粋な立体異性体として、すなわち個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、または立体異性体を多く含む混合物として調製または単離することができる。そのような立体異性体および立体異性体を多く含む混合物はすべて、特に明記されない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体または立体異性体を多く含む混合物は、例えば、光学活性な出発原料または当技術分野において周知の立体選択的試薬を用いて調製することができる。または、そのような化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィ、キラル分割剤などを用いて分離することもできる。本発明の化合物は、下記のスキーム1に示すとおり、好ましくは、アミノ実体および置換イソキノリン酢酸誘導体を通常のカップリング条件下で混合する収束的合成プロトコルによって調製する:スキーム1R、R、R、R、R1、R2、R3、R4、R5、およびRaは本明細書の定義のとおりである。Pg1とはtブチルエステルまたはオルトエステルなどの適当な保護基を意味する。具体的には、スキーム1において、適当に置換された3保護カルボキシルイソキノリン、化合物1を、少なくとも化学量論量、好ましくは過剰の置換アミンまたはそのNアルキル誘導体、化合物2と混合する。反応を当技術分野において周知の通常のカップリング条件下で実施する。一つの態様において、反応を高い反応温度、好ましくは還流点で、メタノール中ナトリウムメトキシド存在下で実施する。反応を、実質的に完了する典型的には約1から48時間以内に起こるまで続ける。反応完了後、化合物3を、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、ろ過などの通常の技術により回収することができ;または精製およびまたは単離することなく次の段階で用いてもよい。または、置換3保護カルボキシルイソキノリン、化合物1と、置換アミンまたはそのNアルキル誘導体、化合物2とのカップリングは、当技術分野において周知の通常のペプチドカップリング法によって進めることもできる。このカップリング反応は典型的には、カルボジイミド、BOP試薬ベンゾトリアゾル1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩などの周知のカップリング試薬を用いて実施する。適当なカルボジイミドには、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、13エチルカルボジイミドDECIなどが含まれる。望まれる場合には、例えば、TetrahedronLetters347685に記載のものを含む、カルボジイミドカップリング試薬のポリマー支持形も用いることができる。加えて、Nヒドロキシスクシンイミド、1ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの周知のカップリング促進剤を用いて、カップリング反応を促進することもできる。このカップリング反応は、典型的には、化合物1典型的には遊離酸としてを約1から約2当量のカップリング試薬および少なくとも1当量、好ましくは約1から約12当量の化合物2と、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、NNジメチルホルムアミドなどの不活性希釈剤中で接触させることにより実施する。一般に、この反応は約0°Cから約37°Cの範囲の温度で、約12から約24時間行う。反応完了後、化合物3を、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、ろ過などを含む通常の方法により回収する。または、置換3保護カルボキシルイソキノリン、化合物1を酸ハロゲン化物に変換し、この酸ハロゲン化物を化合物2とカップリングさせて化合物3を得ることもできる。化合物1の酸ハロゲン化物は、化合物1を塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リンもしくは五塩化リンなどの無機酸ハロゲン化物と、または好ましくは塩化オキサリルと、通常の条件下で接触させることにより調製することができる。一般に、この反応は約1から5モル当量の無機酸ハロゲン化物または塩化オキサリルを、ニートまたはジクロロメタンもしくは四塩化炭素などの不活性溶媒中で用い、約0°Cから約80°Cの範囲の温度で約1から約48時間実施する。DMFなどの触媒をこの反応において用いてもよい。次いで酸ハロゲン化物示していないを少なくとも1当量、好ましくは約11から約15当量の化合物2と、ジクロロメタンなどの不活性希釈剤中、約70°Cから約40°Cの範囲の温度で約1から約24時間接触させる。好ましくは、この反応は反応中に生成する酸を捕捉するために適当な塩基存在下で実施する。適当な塩基には、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Nメチルモルホリンなどの3級アミンが含まれる。または、反応は、水酸化ナトリウムなどの水性アルカリを用いた、ショッテンバウマン型の条件下で実施することもできる。反応完了後、化合物3を、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、ろ過などを含む通常の方法により回収する。一つの態様において、イソキノリン環系の窒素原子を通常の技術により酸化し、対応するNオキシド化合物、化合物4および5を得ることができる。酸化はmクロロ過安息香酸または過酸化水素などの通常の酸化剤を通常の条件下で用いて進めることができる。スキーム1に示すとおり、Nオキシドの形成は置換3保護カルボキシルイソキノリン、化合物1、または化合物3のいずれかで起こりうる。スキーム1に見られる反応で用いるための出発原料は、市販されているか、または当技術分野において周知の方法により調製することができる。例えば、グリシンならびにザルコシン、NエチルグリシンなどのNアルキルグリシンはAldrichChemicalCompanyMilwaukeeWisconsinUSAから市販されている。Aldrich。置換イソキノリン酢酸の合成も当技術分野において周知で、例えば、Weidmannetal、米国特許第6093730号により詳細に記載されており、その開示は全体が参照により本明細書に組み入れられる。そのような誘導体調製のための一つの特定の方法を、下記のスキーム2に示す:スキーム2具体的には、スキーム2において、市販の4フェニルスルファニルフタロニトリル、化合物6を、50KOH水溶液メタノールの1:1混合物による処理などの通常の条件下で加水分解して、対応する二酸、化合物7を得る。反応を、実質的に完了する典型的には約48から96時間以内に起こるまで続ける。反応完了後、得られた二酸、化合物7を、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、ろ過などの通常の技術により回収することができ;または精製およびまたは単離することなく次の段階で用いてもよい。化合物7を化学量論的当量のグリシン存在下で環化させる。反応は、まず試薬の均質混合物を生成し、次いで混合物を高温まで加熱して溶融塊を生成することにより、固相で実施する。好ましくは、反応は200°C以上、より好ましくは約210°Cから約220°Cに加熱する。反応を、実質的に完了する典型的には約48から96時間以内に起こるまで続ける。反応完了後、得られたフタルイミド、化合物8を、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、ろ過などの通常の技術により回収することができ;または精製およびまたは単離することなく次の段階で用いてもよい。化合物8の通常のエステル化により化合物9R8はアルキルであるとする。次いで、この化合物を塩基性条件下で環拡大に供する。具体的には、化合物9を化学量論的過剰、好ましくは2当量の、ナトリウムブトキシドなどのナトリウムまたはカリウムアルコキシドと、nブタノールなどの適当な溶媒中で接触させ、約70°Cから約120°C、好ましくは約95°Cから約100°Cの高温で維持する。反応を、実質的に完了する典型的には約05から6時間以内に起こるまで続ける。反応完了後、得られたイソキノリン異性体、化合物9および10を、中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィ、ろ過などの通常の技術により回収することができ;または精製およびまたは単離することなく次の段階で用いてもよい。上に示した反応条件は、エステル官能基R8がnブチルでない場合のエステル交換を引き起こしうる。いかなる場合でも、エステル基のアルキル部分は化合物9のカルボキシル官能基の適当な保護基としてはたらき、スキーム1の化合物1ではPg1として示している。明らかであるとおり、1位のヒドロキシ官能基を当技術分野において周知の多くの誘導体化スキームにかける。適当な誘導体化には、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、置換ヘテロシクロキシ、ハロゲン化、脱ハロゲン化この位置に水素を提供、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール生成物の生成が含まれる。さらに、ヒドロキシル基を当技術分野において認められている方法を用いて修飾し、ハロ置換基を適当なアミンと反応させて得ることができるNR6誘導体とすることもできる。同様に、スルファニルおよび酸化スルファニル誘導体を、ヒドロキシル基を五硫化リン、ローソン試薬などと反応させるなどの通常の方法によって調製することができ、その後任意に、得られたスルフヒドリル基をヨウ化エチルなどのアルキル化剤と反応させて、アルキルスルファニル誘導体を得る。スルファニル誘導体はさらに、mクロロ過安息香酸などの標準の過酸試薬で酸化してもよい。さらに、イソキノリン化合物のフェニル環上の置換を、出発原料を適当に選択することにより行う。4フェノキシフタロニトリルAldrichなどの、これらの出発原料の多くは市販されている。または、4フタロニトリルなどの化合物は当技術分野において認められた技術により調製することができる。または、市販の置換無水フタル酸またはフタル酸をスキーム1の化合物7の代わりに用いることもできる。そのような無水物には、例えば、無水3フルオロフタル酸Aldrich、無水3ニトロフタル酸Aldrich、無水3クロロフタル酸TCIAmericaPortlandOR97203TCIなどが含まれる。そのような酸には、例えば、4トリフルオロメチルフタル酸TCIなどが含まれる。試験および投与生物学的試験本発明の化合物の生物活性を、いかなる通常の公知の方法を用いて評価することもできる。適当なアッセイ法は当技術分野において周知である。下記のアッセイは例として示すにすぎず、限定を意図するものではない。本発明の化合物は下記のアッセイの少なくとも一つにおいて活性である。細胞によるHIFα安定化アッセイ様々な組織由来のヒト細胞を35mm培養皿に別々に播種し、標準的培地、例えば、DMEM、10FBS中、37°C、20O2、5CO2で培養した。細胞層がコンフルエントに達した時点で、培地をOPTIMEM培地InvitrogenLifeTechnologiesCarlsbadCAに換え、細胞層を20O2、5CO2中、37°Cで約24時間インキュベートした。次いで、化合物または0013DMSOを既存の培地に加え、インキュベーションを終夜続けた。インキュベーション後、培地を取り出し、遠心分離にかけ、分析のために保存した下記のVEGFおよびEPOアッセイ参照。細胞を冷リン酸緩衝化食塩水PBS中で二回洗浄し、次いで1mlの10mMトリスpH74、1mMEDTA、150mMNaCl、05IGEPALSigmaAldrichStLouisMO、およびプロテアーゼ阻害剤混合物RocheMolecularBiochemicals中、氷上で15分間溶解した。細胞溶解産物を3000×g、4°Cで5分間遠心分離し、細胞質ゾル画分上清を回収した。核ペレットを再懸濁し、100μlの20mMHEPESpH72、400mMNaCl、1mMEDTA、1mMジチオスレイトール、およびプロテアーゼ混合物RocheMolecularBiochemicals中で溶解し、13000×g、4°Cで5分間遠心分離し、核タンパク質画分上清を回収した。核画分をHIF1αについて、QUANTIKINEイムノアッセイRDSystemsIncMinneapolisMNを製造者の指示に従い用いて分析した。細胞によるVEGFおよびEPOELISAアッセイ前述の細胞培養物から回収した馴化培地を、血管内皮成長因子VEGFおよびまたはエリトロポエチンEPO発現について、適当なQUANTIKINEイムノアッセイRDSystemsを製造者の指示に従い用いて分析した。酸素消費アッセイ酸素センサー細胞培養プレートBDBiosciencesは、酸素非存在下で蛍光がより強いルテニウム複合体を含む。したがって、プレート中に酸素消費細胞が存在すると蛍光の読み取り値が上昇し、平衡を低い酸素飽和および高い蛍光へと変化させる。ヒドロキシル化を阻害することによりHIFを安定化する化合物は、ヒドロキシル化事象そのものにより消費される酸素を減少させ、かつまたは細胞代謝を好気的から嫌気的エネルギー産生へとシフトさせることにより、酸素消費を低下させることが期待される。アデノウイルス形質転換胎児腎上皮293Aまたは子宮頸上皮腺癌HeLa由来のヒト細胞AmericanTypeCultureCollectionManassasVAを培地高グルコースDMEMMediatechIncHerndonVA、1ペニシリンストレプトマイシン混合物Mediatech、1ウシ胎仔血清中、37°C、10CO2でコンフルエントになるまで培養した。細胞を回収し、培地に500000細胞mlの密度で再懸濁した。細胞懸濁液をOxygenBiosensor96穴細胞培養プレートBDBiosciencesBedfordMAの各ウェルに02mlウェルで分配した。三つ組のウェルに下記の処理剤を10μl量で加えた:105DMSO;2200μMドデシル硫酸ナトリウム;または31、10、または50μM化合物。培養物を37°C、10CO2で72時間インキュベートし、次いでプレートをFL600蛍光計BiotekInstrumentsIncWinooskiVTにより励起波長485nm、発光波長590nmで読み取った。データをDMSO対照O2消費または450nmの波長での吸光度WST1に対するfoldchangeの関数としてプロットし、記述統計解析をEXCELソフトウェアMicrosoftCorporationBellevueWAを用いて実施した。HIFPH2PHD2アッセイ材料HIFPH2EGLN1をHi5細胞から発現させ、SPイオン交換クロマトグラフィカラムを通して部分精製した。ケトグルタル酸□114Cナトリウム塩はPerkinElmerから入手した。アルファケトグルタル酸ナトリウム塩はSIGMAから購入した。HPLC精製DLD19ペプチドアセチルDLDLEMLAPYIPMDDDFQLCONH2はSynpepにより製造された。HIFPH2EGLN1を昆虫Hi5細胞から発現させ、SPイオン交換クロマトグラフィカラムを通して部分精製した。酵素活性を、KivirikkoandMyllylaRemingtonsPharmaceuticalSciencessupra参照。適当な投与経路には、例えば、経口、直腸、経粘膜、鼻、または腸投与および筋肉内、皮下、髄内注射、ならびにクモ膜下、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射を含む非経口送達が含まれうる。薬剤またはその組成物は、全身ではなく局所に投与してもよい。例えば、適当な薬剤を注射により、またはデポーもしくは徐放製剤などの標的指向薬物送達系で送達することができる。本発明の薬学的組成物は、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、包括、または凍結乾燥法などの、当技術分野において周知のいかなる方法によっても製造することができる。前述のとおり、本発明の組成物は、賦形剤および薬学的使用のために活性分子の製剤への加工を容易にする補助剤などの一つまたは複数の薬学的に許容される担体を含むことができる。適当な製剤は選択する投与経路に依存する。例えば、注射のために、組成物は水溶液、好ましくはハンクス液、リンガー液、または生理食塩水緩衝液などの、生理的適合性緩衝液中で製剤することができる。経粘膜または鼻投与のために、浸透すべきバリアに対して適当な浸透剤を製剤中で用いる。そのような浸透剤は当技術分野において一般に公知である。本発明の好ましい態様において、本化合物は経口投与を意図した製剤に調製される。経口投与のために、化合物は活性化合物を当技術分野において周知の薬学的に許容される担体と混合することにより、容易に製剤することができる。そのような担体は、本発明の化合物を被検者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして製剤可能にする。組成物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含む、坐剤または保持浣腸剤などの直腸組成物に製剤してもよい。経口使用のための薬学的製剤は固体賦形剤として得ることができ、望まれる場合には適当な補助剤を加えた後、任意に得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠の核を得る。適当な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類;例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびまたはポリビニルピロリドンPVPなどのセルロース製剤などの充填剤である。望まれる場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えてもよい。同様に、ドデシル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤も含むことができる。糖衣錠の核には適当なコーティングが施される。このために、濃縮糖溶液を用いてもよく、これは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、およびまたは二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適当な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる。識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるため、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または色素を加えてもよい。経口投与のための薬学的製剤には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた密封軟カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、およびまたはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意に安定化剤との混合物で含むことができる。軟カプセルでは、活性化合物は脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体中に溶解または懸濁してもよい。加えて、安定化剤を加えることもできる。経口投与用の製剤はすべて、そのような投与に適した剤形であるべきである。一つの態様において、本発明の化合物は皮膚パッチを通してなどの経皮、または局所投与することができる。一つの局面において、本発明の経皮または局所製剤は、一つまたは複数の浸透促進剤または送達された化合物の移動を促進する物質を含む他のエフェクターをさらに含むこともできる。経皮または局所投与は、例えば、部位特異的送達が望まれる場合に好ましいと考えられる。吸入による投与のために、本発明に従って用いるための化合物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または任意の他の適当なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、適当な用量単位は計った量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。吸入器または注入器で用いるための、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを調製することもできる。これらは典型的には化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末混合物を含む。注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤された組成物は、単位剤形、例えば、保存剤を加えたアンプルまたは複数用量容器中で提供することができる。組成物は油性または水性媒体中の懸濁液、溶液、または乳濁液などの形をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤およびまたは分散剤などの製剤用物質を含んでいてもよい。非経口投与用の製剤には、水溶液または水溶性型の他の組成物が含まれる。活性化合物の懸濁液は適当な油性注射用懸濁液としても調製することができる。適当な親油性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油およびオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストリンなどの、懸濁液の粘性を高める物質を含んでいてもよい。任意に、懸濁液は、高濃度溶液の製剤を可能にするため、適当な安定化剤または化合物の溶解性を高める物質を含むこともできる。または、活性成分は、使用前に適当な媒体、例えば発熱原を含まない滅菌水で構成するための粉末の形であってもよい。前述の通り、本発明の組成物はデポー製剤として製剤することもできる。そのような長期作用製剤は、埋込例えば、皮下または筋肉内または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマーもしくは疎水性材料例えば、許容される油中の乳濁液としてまたはイオン交換樹脂と共に製剤してもよく、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性の塩として製剤してもよい。本発明の疎水性分子に適した担体は、当技術分野において周知で、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーと、水相とを含む共溶媒系が含まれる。共溶媒系はVPD共溶媒系であってもよい。VPDは、3wvベンジルアルコール、8wv非極性界面活性剤ポリソルベート80、および65wvポリエチレングリコール300を無水エタノール中で規定量とした溶液である。VPD共溶媒系VPD5Wは5デキストロース水溶液で1:1に希釈したVPDからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を溶解する際に有効で、全身投与した場合に毒性が低い。当然のことながら、共溶媒系の比率はその溶解性および毒性の特徴を損なうことなく、大幅に変動することがある。さらに、共溶媒成分の同一性も変動しうる。例えば、ポリソルベート80の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を用いてもよく、ポリエチレングリコールの割合が変動することもあり、ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンを用いることもあり、デキストロースの代わりに他の糖類または多糖を用いてもよい。または、疎水性材料の他の送達系を用いてもよい。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬物の送達媒体または担体の周知の例である。リポソーム送達系は遺伝子送達系の文脈で前述している。ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒も用いることができるが、通常は毒性が高いという代償を伴う。加えて、化合物は、投与する組成物の有効量を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスなどの徐放系を用いて送達することもできる。様々な徐放性材料が確立されており、当業者には利用可能である。徐放カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から100日以上にわたって化合物を放出することになる。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化の別の戦略を用いてもよい。本発明の治療法において用いるいかなる組成物についても、治療上有効な用量は最初に当技術分野において周知の様々な技術を用いて確立することができる。例えば、細胞培養アッセイにおいて、動物モデルで用量を調合し、細胞培養においてもとめたIC50を含む循環濃度範囲を得ることができる。ヒト被検者にとって適当な用量範囲は、例えば、細胞培養アッセイおよび他の動物試験から得たデータを用いて決定することができる。薬物の治療上有効な量とは、被検者の症状の軽減または生存の延長をもたらす薬物の量を意味する。そのような分子の毒性および治療上の有効性は、細胞培養または実験動物における標準の薬学的方法により、例えば、LD50集団の50に対して致死的となる用量およびED50集団の50で治療上有効な用量をもとめることにより評価することができる。毒性と治療効果との用量比が治療指数で、LD50ED50の比で表すことができる。高い治療指数を示す薬剤が好ましい。用量は好ましくは毒性がほとんど、またはまったくなく、ED50を含む循環濃度の範囲内にはいる。用量は、用いる剤形および用いる投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。厳密な製剤、投与経路、および用量は、被検者の状態の詳細を考慮して、当技術分野において公知の方法により選択すべきである。用量および投与間隔は、望まれるとおり内因性エリトロポエチン血漿レベルを調節するのに十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度MECが得られるよう、個々に調節することができる。MECは各化合物で変動することになるが、例えば、インビトロデータから推定することができる。MECを得るために必要な用量は、個人の特徴および投与経路に依存することになる。薬剤またはその組成物は、治療期間の約10~90、好ましくは治療期間の約30~90、最も好ましくは50~90の間、血漿レベルをMECよりも高く維持する投与法を用いて投与すべきである。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度に関係しないこともある。または、内因性エリトロポエチンの刺激は1初期負荷量と、続いて維持用量を投与すること、2標的範囲内のエリトロポエチンレベルを速やかに得るための誘導用量と、続いて所望の標的範囲内のヘマトクリットを維持するための、より低い維持用量を投与すること、または3繰り返して間欠的に投与することにより、達成することができる。投与する薬剤または組成物の量は、当然のことながら、治療中の被検者の性別、年齢、および体重、苦痛の重症度、投与様式、ならびに処方する医師の判断を含む様々な因子に依存することになる。本発明の組成物は、望まれる場合には、活性成分を含む一単位または複数単位の剤形を含む、パックまたはディスペンサー装置で提供することもできる。そのようなパックまたは装置は、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含むこともできる。パックまたはディスペンサー装置には、投与の説明書が添付されていてもよい。適合性薬学的担体中で製剤された本発明の化合物を含む組成物を調製し、適当な容器に入れ、適応状態の治療用にラベルをつけることもできる。ラベルに示す適当な状態には、貧血が主な適応症である状態、障害、または疾患の治療が含まれていてもよい。本発明のこれら、および他の態様は、本明細書の開示を考慮すれば、当業者には容易に思いつくもので、特に企図される。本発明はさらに、下記実施例を参照することにより理解される。実施例は、本発明の単なる例示である。本発明は、例示した態様による範囲に限定されない。例示した態様は、本発明の1つの局面を示したものにすぎない。機能的に等価ないずれの方法も本発明の範囲内である。本明細書で記述した改変に加え、本発明の様々な改変が、前述の説明および添付の図面から当業者に明らかになるであろう。そのような改変は添付の請求の範囲内に含まれる。特に記載がなければ、温度は全て摂氏温度である。また、これらの実施例および他の箇所において、略語は下記の意味を有する:μlマイクロリットルamu原子質量単位atm気圧bsブロードな一重項ClCO2iBuイソブチルクロロホルマートClCONMe2ジメチルカルバミン酸クロリドconc濃d二重項DABCOジアゾビシクロ222オクタンdd二重項の二重項DMFジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEt2SO4硫酸エチルEtIヨウ化エチルEtOAc酢酸エチルEtOHエタノールEtOHエタノールgグラムh時間HATUNジメチルアミノ1H123トリアゾロ45bピリジン1イルメチレンNメチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートNオキシドHBTU1HベンゾトリアゾリウムHzヘルツMモルm多重項Me2SO4硫酸メチルMe3OBF4トリメチルボロキシンMeIヨウ化メチルMeOCH2IヨードメトキシメタンMeOHメタノールMeONaナトリウムメトキシドmgミリグラムMHzメガヘルツmin分mlミリリットルmmolミリモルN規定NaOMeナトリウムメトキシドnBulinブチルリチウムnBuOHnブタノールNEt3トリエチルアミンPhCH2Brブロモメチルベンゼンq四重項quint五重項rt室温Rf保持因子s秒t三重項TFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィーwt重量実施例A12アミノプロピオン酸a26ベンジルオキシ1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル6ベンジルオキシ1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸033g、トリエチルアミン05ml、HATU038g、および市販のLアラニンメチルエステル塩酸塩0151gをCH2Cl215ml中、室温で18時間撹拌すると、シリカゲルクロマトグラフィー後、0220gの2アミノプロピオン酸メチルエステルが白色固体として得られた。MSion、M14158amub2アミノプロピオン酸実施例A1aで記述したメチルエステル0200gおよび15MNaOHのメタノール溶液15mlを室温で3時間撹拌し、濃縮した。残渣を水に溶解し、EtOAcで抽出した。水層を塩酸により酸性化してpH~1とし、得られた沈澱を濾過により収集し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させると、0174gの2アミノプロピオン酸がオフホワイトの固体として得られた。MSion、M14010amu実施例A22アミノ3ヒドロキシプロピオン酸a酢酸ブチルエステルブタノール160ml、酢酸200g、および濃硫酸20mlの混合物を撹拌しながら24時間還流させた。その後、重炭酸ナトリウム5gを少しずつ添加し、室温で5分間撹拌し続け、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を水100mlと酢酸エチル100mlとの間で分配させた。有機相を塩類溶液100mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄色がかった油が得られ、後に固化させると、2402gの標題化合物が得られた。MSion:M12619amub14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルナトリウム441gをnブタノール250mlに撹拌しながら溶解させた。ナトリウムが完全に溶解した後、溶液を室温まで冷却させ、ブタノール150mlに溶解した240gの酢酸ブチルエステルの溶液を撹拌しながら添加した。溶液を30分以内に100°Cまで加熱し、この温度で1時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、室温で18時間保存した。その後、2Nの塩酸水溶液を撹拌しながら添加することにより、混合物のpHを2~3に調節した。撹拌を30分間続け、その後、固体成分を吸引濾過した。濾過ケーキを水で完全に洗浄し、真空、50°Cで乾燥させると、1775gの標題化合物が白色固体として得られた。MSion:M12621amuc1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル173gおよびオキシ塩化リン100mlの混合物を室温で1時間撹拌し、その後、徐々に撹拌しながら、2時間にわたり、還流温度まで加熱した。混合物を30分間撹拌しながら穏やかに還流させた。室温まで冷却した後、過剰のオキシ塩化リンを真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチル100mlに溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液300mlに撹拌しながら注ぎ入れた。形成した沈澱を真空濾過により除去した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル3×100mlで抽出した。水相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、真空で蒸発させると、後に固化する褐色油が得られた。標題化合物1137gが得られた。d1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル923g、25N水酸化ナトリウム溶液90ml、水およびエタノールの混合物を撹拌しながら、2時間還流させた。その後、濃塩酸水溶液を添加することにより、混合物のpHを2に調節した。添加中、氷浴で冷却することにより混合物の温度を20°Cに保持した。その後、撹拌を1時間続け、その後、固体成分を真空濾過により分離した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空、85°Cで乾燥させると、白色の粉末が得られた。664gの標題化合物が得られた。MSion:M12241amue3tertブトキシ2アミノプロピオン酸tertブチルエステル1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸45mg、ベンゾトリアゾール1イルオキソニウムヘキサフルオロホスフェート76mg、2アミノ3tertブトキシプロピオン酸tertブチルエステル塩酸塩508mgおよびジクロロメタン1mlの混合物に、エチルジイソプロピルアミン1225μlを撹拌しながら添加した。撹拌を室温で40時間続けた。生成物を反応混合物から、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン酢酸エチルを使用して単離すると、無色油が得られた。27mgの標題化合物が得られた。MSion:M14228amuf2アミノ3ヒドロキシプロピオン酸3tertブトキシ2アミノプロピオン酸tertブチルエステル27mgおよびトリフルオロ酢酸2mlの混合物を、2時間室温で撹拌した。その後、過剰のトリフルオロ酢酸を真空で蒸発させ、残渣を無水エタノール2mlに溶解し、溶液を真空で濃縮すると、黄褐色の固体が得られた。27mgの標題化合物が得られた。MSion:M13109amu実施例A32アミノ3ヒドロキシプロピオン酸実施例A2eおよびfと同様に、実施例A2dの1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸および2アミノ3tertブトキシプロピオン酸tertブチルエステル塩酸塩から調製した。MSion:M13109amu実施例A42アミノ3ヒドロキシプロピオン酸実施例A2eおよびfと同様に、1クロロ4ヒドロキシ6イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸および2アミノ3tertブトキシプロピオン酸tertブチルエステル塩酸塩から調製した。MSion:M13690amu実施例A52アミノ3ヒドロキシプロピオン酸実施例A2eおよびfと同様に、1クロロ4ヒドロキシ6イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸および2アミノ3tertブトキシプロピオン酸tertブチルエステル塩酸塩から調製した。MSion:M13690amu実施例A62アミノ3ヒドロキシプロピオン酸実施例A2eおよびfと同様に、1クロロ4ヒドロキシ7イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸および2アミノ3tertブトキシプロピオン酸tertブチルエステル塩酸塩から調製した。MSion:M13690amu実施例A72アミノ3ヒドロキシプロピオン酸実施例A2eおよびfと同様に、1クロロ4ヒドロキシ7イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸および2アミノ3tertブトキシプロピオン酸tertブチルエステル塩酸塩から調製した。MSion:M13690amu実施例A82アミノ2メチルプロピオン酸実施例A1aおよびbと同様に、実施例A2dの1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸および2アミノ2メチルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩から調製した。MSion:M13089amu実施例A92アミノ2メチルプロピオン酸実施例A1aおよびbと同様に、1クロロ4ヒドロキシ6イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸および2アミノ2メチルプロピオン酸メチルエステル塩酸塩から調製した。MSion:M13670amu実施例A102アミノ3プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩実施例A2dの1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸および2アミノ3プロピオン酸メチルエステル塩酸塩から、実施例A2eと同様に、続いて実施例A1bと同様に脱保護し、その後2fと同様に、調製した。MSion:M13591amu実施例A112アミノ3プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩実施例A2dの1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸および2アミノ3プロピオン酸メチルエステル塩酸塩から、実施例A2eと同様に、続いて実施例A1bと同様に脱保護し、その後2fと同様に、調製した。MSion:M13591amu実施例A122アミノ3メチル酪酸実施例A1aおよびbと同様に調製した;MSion:M13211amu実施例A132アミノ3メチル酪酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M13230amu実施例A142アミノ3メチル酪酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M13811amu実施例A152アミノ3メチル酪酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M13810amu実施例A162アミノ3メチル酪酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M13810amu実施例A172アミノ3メチル酪酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M13810amu実施例A182アミノ3メチル酪酸実施例A1aおよびbと同様に調製した;MSion:M14290amu実施例A192アミノ3フェニルプロピオン酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M13710amu実施例A202アミノ3フェニルプロピオン酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M13710amu実施例A212アミノ3フェニルプロピオン酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M14290amu実施例A222アミノ3フェニルプロピオン酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M14290amu実施例A232アミノ3フェニルプロピオン酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M14290amu実施例A242アミノ3フェニルプロピオン酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M14290amu実施例A252アミノ3プロピオン酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M13850amu実施例A262アミノ3プロピオン酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M13871amu実施例A272アミノ3プロピオン酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M14430amu実施例A282アミノ3プロピオン酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M14430amu実施例A292アミノ3プロピオン酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M14451amu実施例A302アミノ3プロピオン酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M14451amu実施例A312アミノペンタン酸実施例A1aおよびbと同様に調製した;MSion:M13810amu実施例A322アミノペンタン酸実施例A1aおよびbと同様に調製した;MSion:M13790amu実施例A331ピロリジン2カルボン酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M13210amu実施例A341ピロリジン2カルボン酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M13210amu実施例A351ピロリジン2カルボン酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M13791amu実施例A361ピロリジン2カルボン酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M13791amu実施例A376アミノ2アミノヘキサン酸;トリフルオロ酢酸塩実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M13522amu実施例A386アミノ2アミノヘキサン酸;トリフルオロ酢酸塩実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M13521amu実施例A396アミノ2アミノヘキサン酸;トリフルオロ酢酸塩実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M14101amu実施例A406アミノ2アミノヘキサン酸;トリフルオロ酢酸塩実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M14101amu実施例A416アミノ2アミノヘキサン酸;トリフルオロ酢酸塩実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M14101amu実施例A426アミノ2アミノヘキサン酸;トリフルオロ酢酸塩実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M14101amu実施例A432アミノコハク酸実施例A1aおよびbと同様に調製した;MSion:M13389amu実施例A442アミノコハク酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M13370amu実施例A452アミノコハク酸実施例A1aおよびbと同様に調製した;MSion:M13970amu実施例A462アミノコハク酸実施例A2eおよびfと同様に調製した;MSion:M13971amu実施例A472アミノコハク酸実施例A1aおよびbと同様に調製した;MSion:M13970amu実施例A481アミノシクロプロパンカルボン酸実施例A1aおよびbと同様に調製した;MSion:M13050amu実施例A491アミノシクロプロパンカルボン酸実施例A1aおよびbと同様に調製した;MSion:M13650amu実施例A50ジジューテロアミノ酢酸実施例A2cからの1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル70mg、グリシン22d2193mg、および05Nナトリウムメトキシドのメタノール溶液5mlの混合物を撹拌しながら、15時間還流させた。その後、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水8mlに溶解し、溶液を2×20mlの酢酸エチルで洗浄した。1N塩酸水溶液を添加して溶液のpHを3に調節し、混合物を3×20mlの酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮すると、白色固体が得られた。61mgの標題化合物が得られた;MSion:M12809amu実施例A512アミノプロピオン酸a2アミノプロピオン酸メチルエステル6ベンジルオキシ1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸033gを、実施例A1aと同様にDアラニンメチルエステル塩酸塩0150gと結合させた。0205gのオフホワイトの、固体生成物が得られた;MSion:M14150amub2アミノプロピオン酸実施例A1bと同様に、0164gの白色固体を調製した:MSion、M14011amu実施例A522アミノプロピオン酸a2アミノプロピオン酸メチルエステル7ベンジルオキシ1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸033gを、実施例A1aと同様にLアラニンメチルエステル塩酸塩0150gと結合させた。0264gの白色固体が得られたMSion、M14150amub2アミノプロピオン酸実施例A1bと同様に、0216gの白色固体を調製した:MSion、M14019amu実施例A532アミノプロピオン酸a2アミノプロピオン酸メチルエステル7ベンジルオキシ1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸033gを、実施例A1aと同様にDアラニンメチルエステルと結合させた。0246gのオフホワイトの固体が得られたMSion、M14150amub2アミノプロピオン酸実施例A1bと同様に、0211gのオフホワイトの固体を調製した:MSion、M14010amu実施例A542アミノプロピオン酸a2アミノプロピオン酸メチルエステル1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸055g、トリエチルアミン15ml、DECI055g、およびアラニンメチルエステル塩酸塩056gを、塩化メチレン15ml中、室温で72時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配させ、有機層を分離し、続いて、1MのHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、および飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、0133gのオフホワイトの固体生成物が得られた:MSion、M13089ダルトンb2アミノプロピオン酸実施例A54aで記述したメチルエステル0116gを、実施例A1bと同様に、鹸化酸性化すると、0087gの白色固体生成物が得られた:MSion、M12949amu実施例A552アミノプロピオン酸a2アミノプロピオン酸メチルエステル1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸055gを、実施例A54aと同様にDアラニンメチルエステル040gと結合させた。0200gのオフホワイトの固体生成物が得られたMSion、M13088amub2アミノプロピオン酸実施例A1bと同様に、0127gのオフホワイトの固体を調製した:MSion、M12949amu実施例A562アミノプロピオン酸6イソプロポキシ1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸0030gおよびHATU0046gを、実施例A1aと同様の条件下で、Lアラニンメチルエステル0017gと反応させた。粗生成物エステルを、0014gのNaOHを含む11のメタノール水01mlを用い、室温で2日間処理した後、1Mの塩酸により酸性化しpH~2とすると、固体生成物が得られた。生成物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させると、0023gのオフホワイトの固体が得られた:MSion、M13530amu実施例A572アミノプロピオン酸実施例A56と同様に、6イソプロポキシ1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸0030gをDアラニンメチルエステル塩酸塩と結合させ、生成物を加水分解すると、0022gのオフホワイトの固体が得られた:MSion、M13530amu実施例A582アミノプロピオン酸実施例A56と同様に、7イソプロポキシ1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸0040gをLアラニンメチルエステル塩酸塩0020gと反応させ、中間エステルを加水分解させた後、0047gのオフホワイトの固体が得られた:MSion、M13531amu実施例A592アミノプロピオン酸実施例A56と同様に、7イソプロポキシ1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸0040gをDアラニンメチルエステル塩酸塩と反応させた。実施例A56のように、中間エステルを加水分解すると、0042gの白色固体が得られた:MSion、M13530amu実施例A60274ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸a4フタロニトリルアセトンに溶解した4ニトロフタロニトリル、4クロロフェノールおよび炭酸カリウムの混合物を3時間還流させた。濾過および濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液をNaOHおよび塩類溶液で洗浄した。有機層を乾燥、濾過、濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。シリカゲルパッドを通す濾過およびすすぎにより、57gの標題化合物が得られた。b4フタル酸4フタロニトリル131g、45水酸化カリウム、およびメタノールの混合物を18時間、還流させた。6NHClを添加しpHを4に調節した。沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、145gの標題化合物が得られた。MSion:M12910c513ジオキソ13ジヒドロイソインドール2イル酢酸ブチルエステル4フタル酸500mg、グリシンnブチルエステルの混合物を250°Cで5分間加熱した。溶離剤としてジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーにより反応混合物を精製すると、436mgの標題化合物が得られた。d6および714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例A2bと同様に調製した。2つの異性体の混合物。MSion:M13861e1クロロ6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例A2cと同様に調製した。2つの異性体の混合物。MSion:M14042f6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1クロロ6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、57wtのHI027ml、氷酢酸、および赤リンの混合物を25分間還流させた。その後、混合物を水で希釈し、固体NaHCO3により塩基性化しpH8とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥および濃縮した。ヘキサン酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによる精製により、下記が得られた:74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル:MSion:M13703および64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル:MSion:M13703。g274ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸実施例A50と同様に、マイクロ波反応器中、20分間130°Cで、74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルをLアラニンと反応させることにより、調製した。MSion:M13851実施例A61264ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸実施例A50と同様に、マイクロ波反応器中、25分間130°Cで、64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルをLアラニンと反応させることにより、調製した。MSion:M13851実施例A62274ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸a5イソインドール13ジオン34ジフルオロフェノールを、ベンゼンと共沸混合し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液に溶解した。その後、メタノールを減圧下、窒素下で除去した。その後、4ニトロフタルイミドの無水DMF溶液を前の混合物に添加した。得られた混合物を窒素下で23時間還流させた。反応物を冷却し、80mlの水を添加した。得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、標題化合物685mgが得られた。MSion:M12743b513ジオキソ13ジヒドロイソインドール2イル酢酸メチルエステル圧力管に、5イソインドール13ジオン、炭酸カリウム、3ペンタノン、およびブロモ酢酸メチルを添加した、得られた混合物を105°Cまで17時間加熱した。反応物を20mlの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、濃縮させた。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、41ヘキサン酢酸エチルおよび31ヘキサン酢酸エチルを用いて精製すると、657mgの標題化合物が得られた。c6および714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例A2bと同様に調製した。2つの異性体の混合物。MSion:M13881d1クロロ6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例A2cと同様に調製した。2つの異性体の混合物を直接、次の工程に使用した。e6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル酢酸エチルに溶解した1クロロ6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルの溶液に、10PdC、その後にギ酸アンモニウムを添加した。得られた混合物を05時間、加熱し、還流させた。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。炉液を濃縮し、クロマトグラフィーで分離すると、131mgの74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび55mgの64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルが得られた。f274ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸実施例A50と同様に、圧力管内で、3日間、85°Cで、74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルをLアラニンと反応させることにより調製した。MSion:M13892実施例A632アミノプロピオン酸a4フェニルスルファニルフタル酸4フェニルスルファニルフタロニトリル506g、50KOH水溶液10ml、およびメタノール10mlの混合物を35日間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を100mlの水で希釈し、濃塩酸で酸性化した。沈澱生成物を吸引濾過し、水で完全に洗浄し、真空、60°Cで乾燥させた。575gの標題化合物が得られた;MSion:M12730b酢酸4フェニルスルファニルフタル酸562gおよびグリシン155gを乳鉢で共に完全にすり潰した。その後、混合物を油浴で210~220°Cまで加熱した。溶融質量を、スパチュラを用い、この温度で15分間撹拌し、その後、真空で室温まで冷却させた。630gの標題化合物が得られた。c酢酸メチルエステルメタノール20ml、酢酸627gおよび濃硫酸03mlの混合物を、撹拌しながら18時間還流させた。その後、濃重炭酸ナトリウム水溶液100mlを添加し、混合物を酢酸エチル100mlで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。630gの標題化合物が得られた。d14ジヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび14ジヒドロキシ6フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルナトリウム092gを撹拌しながら、nブタノール100mlに溶解した。その後、温度を95°C~100°Cに上昇させ、20mlのnブタノールに溶解した酢酸メチルエステル65gの熱溶液を添加し、撹拌を95°C~100°Cで1時間続けた。その後、溶媒を真空で蒸発させ、2NHCl25mlおよび酢酸エチル100mlを添加し、混合物を1時間激しく撹拌し、その後、吸引濾過した。濾過ケーキを水で完全に洗浄し、真空、60°Cで乾燥させると、443gの黄色固体が得られた。このAおよびBの混合物44gをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン酢酸エチルで溶離して分離した。第1の画分を蒸発させると、199gのA;が得られた。第2の画分を蒸発させると、226gのBが得られた。e1ブロモ4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル無水アセトニトリル25mlに溶解したオキシ臭化リン459gの溶液に、14ジヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル111gを添加し、混合物を穏やかに撹拌しながら1時間還流させた。その後、重炭酸ナトリウム504gを添加し、続いて、水8mlを滴下した。室温で90分撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、その体積の約3分の1として、水40mlを添加し、混合物を酢酸エチル30mlで抽出した。混合物を吸引濾過した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過した。真空で蒸発させると0885gの標題化合物が得られた。f4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1ブロモ4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル432mg、赤リン63mg、57wtのHI水溶液04ml、および氷酢酸1mlの混合物を撹拌しながら、30分間還流させた。その後、反応混合物を酢酸エチル25mlで希釈し、セライトパッドを通して吸引濾過し、02gのNaHSO3を含む5mlの水溶液で洗浄し、濃重炭酸ナトリウム水溶液5mlで2度洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチルで溶離して精製した。123mgの標題化合物が得られた。g2アミノプロピオン酸05MNaOMeMeOHに溶解した4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびLアラニンの混合物を加熱し36時間還流させた。冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルは廃棄した。水層を2NHCl水溶液で酸性化した。酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標題化合物が得られた。MSion:M13671実施例A642アミノプロピオン酸実施例A63gと同様に、4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルをDアラニンと反応させることにより調製した。MSion:M13671実施例A652アミノプロピオン酸a4フェノキシフタル酸実施例A63aと同様に、4フェノキシフタロニトリルから合成した。b酢酸実施例A63bと同様に、4フェノキシフタル酸から合成した。c酢酸メチルエステル実施例A63cと同様に、酢酸から合成した。d14ジヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび14ジヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例A63dと同様に、酢酸メチルエステルから合成した。e1ブロモ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例A63eと同様に、14ジヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから合成した。f4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1ブロモ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル208mg、酢酸ナトリウム49mg、木炭上の10wtパラジウム50mg、メタノール10ml、および酢酸エチル5mlの混合物を1atmの水素下で15時間撹拌した。その後、混合物を、セライトパッドを通して吸引濾過し、真空で濃縮した。残渣を半濃縮重炭酸塩水溶液2mlと酢酸エチル8mlとの間で分配させた。有機相をMgSO4上で乾燥させた。真空で蒸発させると、130mgの標題化合物が得られた。g2アミノプロピオン酸実施例A63gと同様に、4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルをDアラニンと還流条件で5日間反応させることにより合成した。MSion:M13511実施例A6624ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸a4フタロニトリルアセトンに溶解した4ニトロフタロニトリル、4メトキシフェノールおよび炭酸カリウムの混合物を2時間加熱し、還流させた。反応混合物を冷却し濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液をNaOH、水、およびその後に塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると生成物が得られた。b4フタル酸実施例A63aと同様に調製した。MSion:M12869c513ジオキソ13ジヒドロイソインドール2イル酢酸メチルエステル実施例A63bおよびcと同様に調製した。d6および714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例A63dと同様に調製した。MSion:M138410e6および71ブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例A63eと同様に調製した。MSion:M144805、44605g74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル酢酸エチルに溶解した上記化合物の溶液に、木炭上の10wtパラジウム、その後、ギ酸アンモニウムを添加した。得られた混合物を4時間還流させた。冷却後、濾過し、酢酸エチルで希釈した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルion:M136816および64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルion:M136817が得られた。h24ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸実施例A63gと同様に、74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびLアラニンから、調製した。MSion:M138113実施例A672アミノプロピオン酸a7ベンゼンスルホニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル塩化メチレンに溶解した7ベンゼンスルファニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびmクロロペルオキシ安息香酸の混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩類溶液で続けて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物120mgが得られた。MSion:M138611b2アミノプロピオン酸実施例A63gと同様に、7ベンゼンスルホニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびLアラニンから調製した。MSion:M13991実施例A682アミノプロピオン酸a1ブロモ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸1ブロモ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、2NNaOH水溶液およびEtOHの混合物を撹拌しながら2時間還流させた。その後、溶液を真空でその体積の12まで濃縮し、水で希釈し、6NHClを添加することにより酸性化した。室温で30分間撹拌した後、得られた懸濁液を真空濾過した。濾過ケーキを水で完全に洗浄し、真空、70°Cで乾燥させると、標題化合物が白色固体として得られた;b4ベンジルオキシ1メトキシメチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ベンジルエステル無水THFに溶解した1ブロモ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸の溶液に、25MのnBuLiのヘキサン溶液を78°Cで、撹拌しながら徐々に添加した。さらに5分撹拌した後、MeOCH2Iを添加した。撹拌をさらに15分78°Cで続け、その後、水および6NHCl水溶液を添加した。混合物を撹拌しながら室温まで温め、その後、真空でその体積の13まで濃縮した。メタ重亜硫酸ナトリウムを添加することにより微量のヨウ素を除去し、その後、混合物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、黄褐色固体が得られた。前記黄色がかった固体570mg、臭化ベンジル、K2CO3およびアセトンの混合物を撹拌しながら、35日還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、黄色がかった油が得られた。溶離剤としてヘキサン:EtOAc7525を使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が黄色油として得られた;MSion:M15062。c4ベンジルオキシ1メトキシメチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸4ベンジルオキシ1メトキシメチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ベンジルエステル、KOHおよびEtOHの混合物を室温で48時間撹拌し、その後、溶媒を真空で蒸発させた。残渣に水を添加し、6NHCl水溶液を添加することにより混合物を酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄褐色固体として得られた;MSion:M14141。d2アミノプロピオン酸tertブチルエステル氷浴で冷却した、4ベンジルオキシ1メトキシメチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸、NEt3、およびCH2Cl2の混合物に、ClCO2iBuを撹拌しながら添加した。15分間撹拌した後、アラニンtertブチルエステル塩酸塩を添加し、混合物を室温まで、一晩中撹拌しながら温めた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水および数滴の6NHClを添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてEtOAcを使用して精製すると、標題化合物が黄褐色油として得られた;MSion:M235652。eアミノ酢酸tertブチルエステル2アミノプロピオン酸tertブチルエステル、PdC、EtOAcの混合物を、大気圧および室温のH2雰囲気下、18時間撹拌した。その後、混合物をセライトパッドを通して濾過した。セライトおよび濾過ケーキをEtOAcで完全に洗浄した。有機相を合わせ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄褐色油として得られた;MSion:M14512。f2アミノプロピオン酸アミノ酢酸tertブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸の混合物を室温で4時間撹拌した。その後、混合物を真空で濃縮し、残渣をEtOHに溶解した。溶媒を真空で蒸発させると、標題化合物が黄褐色固体として得られた;MSion:M13971。実施例A692アミノプロピオン酸a2アミノプロピオン酸tertブチルエステルアラニンtertブチルエステルおよび4ベンジルオキシ1メトキシメチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸から、実施例A68dと同様に合成した;MSion:M235652。b2アミノプロピオン酸tertブチルエステル2アミノプロピオン酸tertブチルエステルから実施例A68eと同様に合成した;MSion:M14512。c2アミノプロピオン酸2アミノプロピオン酸tertブチルエステルから、実施例A68fと同様に合成した;MSion:M13971。実施例A702アミノプロピオン酸a4ジメチルチオカルバモイルオキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル無水DMF63mlに溶解した4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、実施例A65f15gの溶液に、ジメチルチオカルバモイルクロリド578mgおよび14ジアザビシクロ222オクタン15gを添加した。混合物を一晩中室温で撹拌した。混合物を1NHCl30mlに注ぎ入れ、3度、酢酸エチルの30mlポーションで抽出した。有機画分を水および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、19gの生成物が得られた;MSmz42527。b4ジメチルカルバモイルスルファニル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルフェニルエーテル22mlに溶解した4ジメチルチオカルバモイルオキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルの溶液19gを190°Cまで2時間加熱した。溶液を真空下で濃縮すると粗残渣が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、生成物をヘキサンに溶解した30~80の酢酸エチルのグラジエントで溶離すると、173gが得られた;MSmz42507。c4メルカプト7フェノキシイソキノリン3カルボン酸メチルエステル05Nのナトリウムメトキシドのメタノール溶液65mlに、4ジメチルカルバモイルスルファニル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル460mgを添加した。得られた溶液を50~60°Cまで8時間加熱し、室温まで冷却し、水10mlおよび1NHCl70mlで希釈した。得られた黄色沈澱を、多孔質ブフナーフィルタ漏斗を通して溶液を濾過することにより収集すると、307mgの生成物が得られた;MSmz31208。d2アミノプロピオン酸05Mのナトリウムメトキシドのメタノール溶液60mlに、4メルカプト7フェノキシイソキノリン3カルボン酸メチルエステル100mgおよびLアラニン286mgを添加した。CEMディスカバーマイクロ波反応器を用いて、混合物を150°Cまで15分間加熱した。得られた溶液を、1NHClを用いて酸性化しpH3とし、水10mlで希釈し、酢酸エチル20mlで抽出した。有機画分を塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、114mgの生成物が得られた;MSmz36907。実施例A71214ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸a1ブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル酢酸メチルエステルから、実施例A65c~eと同様に標題化合物を調製した;b21ブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸1ブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル400mgおよびアラニン890mgを05Mのナトリウムメトキシドのメタノール溶液20mlに懸濁させた。CEMDiscoverマイクロ波反応器を用いて、混合物を160°Cまで12分間加熱した。得られた溶液を約10mlまで濃縮し、pH3に到達するまで、05NHClを添加した。溶液を3度酢酸エチルで抽出し、有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると黄褐色固体が得られた;MSmz33714。c214ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸1メチル2ピロリジノン07mlに溶解した21ブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸250mgの溶液に、4クロロベンゼンチオール433mgを添加した。CEMDiscoverマイクロ波反応器を用いて、溶液を210°Cで30分間加熱した。溶液を真空下で濃縮した。得られた残渣をメタノールから結晶化すると18mgの黄褐色固体が得られた;MSmz40110。実施例A72214ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸1ブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、実施例A71a、およびアラニンから実施例A71b~cと同様の条件下で、標題化合物を調製した;MSmz40108。実施例A73274ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸a4フタロニトリル実施例A60aと同様に調製した。b4フタル酸実施例A60bと同様に調製した。フルオロ基の1つが加水分解中にメトキシ基により置換される。MSion:M13050c513ジオキソ13ジヒドロイソインドール2イル酢酸ブチルエステル実施例A60cと同様に調製した。d6および714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例A2bと同様に調製した。2つの異性体の混合物。MSion:M14001e1クロロ6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例A2cと同様に調製した。2つの異性体の混合物。MSion:M14183f6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例A62eと同様に調製した。異性体混合物を分離すると、74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルが得られた。g274ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸実施例A50と同様に、74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルをLアラニンと、圧力管内で、3日間90°Cで反応させることにより調製した。MSion:M13991実施例A742アミノプロピオン酸a酢酸エチルエステル実施例D100cと同様に4ヒドロキシフタル酸およびグリシンエチルエステルHCl塩から調製した。b酢酸エチルエステル無水テトラヒドロフランに溶解した酢酸エチルエステルの混合物に、シクロヘキサノール、ジエチルアザジカルボキシレート、その後にトリフェニルホスフィンを添加した。得られた混合物を室温で一晩中撹拌し、濃縮した。残渣を水と酢酸エチル間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた。c6および7シクロヘキシルオキシ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例A63dと同様に調製すると、7シクロヘキシルオキシ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルion:M136016および6シクロヘキシルオキシ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルion:M136018が得られた。d1ブロモ7シクロヘキシルオキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル無水トルエンに溶解した7シクロヘキシルオキシ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびオキシ臭化リンの混合物をマイクロ波反応器内、130°Cで15分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、室温で20分間撹拌した。酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標題化合物が得られた。MSionM142212、42412e7シクロヘキシルオキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル酢酸エチルに溶解した1ブロモ7シクロヘキシルオキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルの混合物に、10PdC、その後ギ酸アンモニウムを添加した。得られた混合物を4時間還流させた。冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた。MSionM134422f2アミノプロピオン酸05Mのナトリウムメトキシドを含むメタノールに溶解した7シクロヘキシルオキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびLアラニンをマイクロ波反応器内、120°Cで40分間加熱した。反応混合物を濃縮し、水に溶解し、2NHClで酸性化しpH4とした。酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた。MSionM135918実施例A75274ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸a5イソインドール13ジオン5ニトロイソインドール13ジオン、4フルオロフェノール、K2CO3およびDMFの混合物を撹拌しながら3時間還流させ、その後、混合物を撹拌しながら水中に注ぎ入れた。形成した沈澱を真空濾過により分離し、水で洗浄し、真空、70°Cで乾燥させると、標題化合物が黄褐色粉末として得られた。b513ジオキソ13ジヒドロイソインドール2イル酢酸メチルエステル5イソインドール13ジオン、ブロモ酢酸メチルエステル、K2CO3およびEt2COを撹拌しながら16時間還流させ、その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水を添加し、得られたスラリーをEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄褐色固体として得られた。c714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルナトリウムをnブタノールに、70°Cで撹拌しながら溶解した。その後、温度を95~100°Cまで上昇させ、513ジオキソ13ジヒドロイソインドール2イル酢酸メチルエステルを含む熱nブタノールの溶液を激しく撹拌しながら添加した。混合物をさらに90分、95~100°Cで撹拌し、撹拌しながら60°Cまで冷却し、2NHClを添加した。混合物を激しく30分間撹拌し、その後、室温まで冷却した。その後、混合物を真空濾過した。濾過ケーキを水で完全に洗浄し、真空、70°Cで乾燥させると、淡黄色の固体が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてCH2Cl2EtOAc982を使用して精製すると、標題化合物が得られた;d1ブロモ74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、POBr3および無水シアン化メチルの混合物を穏やかに、撹拌しながら75分間還流させ、その後、NaHCO3を撹拌しながら少しずつ添加した。その後、水を徐々に撹拌しながら添加し、混合物を激しく1時間、室温で撹拌し、その後、真空で濃縮し、その体積の約12とした。その後、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄褐色固体が得られた。黄褐色固体をCH2Cl2に溶解し、シリカゲルプラグを通して濾過し精製した。得られたCH2Cl2溶液の真空濃縮により、標題化合物が得られた;e74ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1ブロモ74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、Pd4、トリメチルボロキシン、K2CO3、および14ジオキサンの混合物を撹拌しながら2時間還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水を添加した。6NHCl水溶液の添加により混合物を酸性化し、その後EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAc946を使用して精製すると、標題化合物が白色固体として得られた;MSionM13701f274ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸74ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、アラニンおよび05NMeONaのMeOH溶液の混合物をマイクロ波オーブン内で、撹拌しながら20分間、140°Cで加熱し、その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水を添加し、混合物をEtOAcで洗浄した。そのように精製した水溶液を6NHClを添加することにより酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、標題化合物が黄褐色固体として得られた;MSionM13851。実施例A76274ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸a74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1ブロモ74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、酢酸ナトリウム、PdC、EtOAcおよびMeOHの混合物をH2雰囲気下、大気圧および室温で、25時間撹拌し、その後、混合物を、セライトプラグを通して濾過した。セライトをEtOAcで洗浄した。有機相を合わせ、真空で濃縮した。残渣に、半分に濃縮したNaHCO3溶液を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄褐色油として得られた;MSionM13561。b274ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、アラニンおよび05NMeONaのMeOH溶液の混合物をマイクロ波オーブン内で、撹拌しながら20分間、130°Cで加熱し、その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水を添加し、混合物をEt2Oで洗浄した。精製した水溶液を6NHClを添加することにより酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄褐色固体として得られた;MSionM13691。実施例A772アミノプロピオン酸a1クロロ4ヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび1クロロ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル混合物POCl3に、14ジヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび14ジヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルの位置異性体混合物を添加した。混合物を穏やかに撹拌しながら30分間還流させ、その後、真空で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、水を添加した。その後、激しく撹拌した混合物に、NaHCO3を少しずつ添加した。その後、混合物を1時間、室温で撹拌し、その後、セライトパッドを通して濾過した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄褐色固体が得られた。黄褐色固体をCH2Cl2に溶解し、シリカゲルプラグを通して濾過することにより精製した。得られたCH2Cl2溶液の真空濃縮により標題化合物が黄褐色固体として得られた;MSionM13702。b4ヒドロキシ1メチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル無水14ジオキサン、Pd4、トリメチルボロキシン、およびK2CO3の混合物に、1クロロ4ヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび1クロロ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルの位置異性体混合物を添加した。混合物を、N2保護下、撹拌しながら3時間還流させ、その後、室温で48時間撹拌した。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAc91を使用して精製すると、標題化合物が、黄色がかった固体として得られた;MSionM13521c2アミノプロピオン酸4ヒドロキシ1メチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、アラニンおよび05NMeONaのMeOH溶液の混合物をマイクロ波オーブン内で、撹拌しながら20分間、120°Cで加熱し、その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水を添加し、混合物をEt2Oで洗浄した。そのように精製した水溶液を6NHClを添加することにより酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄褐色固体として得られた;MSionM13651。実施例A782アミノプロピオン酸a1ブロモ4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸無水アセトニトリル600mlに溶解した14ジヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル化合物Aおよびオキシ臭化リンを4時間、撹拌し還流させた。冷却後、反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルを残渣に添加し、一晩中撹拌した。層間で形成した沈澱を収集し、水で洗浄すると標題化合物が得られた。MSionM13760、3781b1ブロモ4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸メチルエステル1ブロモ4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸、炭酸カリウムおよび硫酸メチルをアセトン500mlに懸濁させ、一晩中撹拌、還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を1N塩酸と酢酸エチルとの間で分配させた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると標題化合物が得られた。MSionM13899、3919c4ヒドロキシ1メチル7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸メチルエステル1ブロモ4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸メチルエステル、テトラキスパラジウム、メチルボロキシン、および炭酸カリウムを含む14ジオキサンをマイクロ波反応器内で10分間、140°Cで加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、1N塩酸と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離すると、標題化合物が得られた。MSionM13261d2アミノプロピオン酸実施例A74fと同様に調製した。実施例A7924ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸a4フタロニトリル実施例A66aと同様に調製した。b4フタル酸実施例A66bと同様に調製した。c13ジオキソ513ジヒドロイソインドール2イル酢酸メチルエステル実施例A66cと同様に調製した。d714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例A66dと同様に調製した。2つの異性体をクロマトグラフィーにより分離すると標題化合物が得られた。MSionM14220e1クロロ4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例A2cと同様に調製した。MSionM14383f4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例A74eと同様に調製した。MSionM14061g24ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノプロピオン酸実施例A74fと同様に調製した。MSionM14212実施例B11クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸アミド;トリフルオロ酢酸塩a酢酸ブチルエステルブタノール160ml、酢酸200gおよび濃硫酸20mlの混合物を24時間撹拌しながら還流させた。重炭酸ナトリウム5gを少しずつ添加し、室温で5分間撹拌し続け、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を水100mlと酢酸エチル100mlとの間で分配させた。有機相を塩類溶液100mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄色がかった油が得られた。これは後に固化した。2402gの標題化合物が得られた;MSionM12619b14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルナトリウム441gをnブタノール250mlに撹拌しながら溶解した。ナトリウムが完全に溶解した後、溶液を室温まで冷却し、ブタノール150mlに溶解した酢酸ブチルエステル240gの溶液を撹拌しながら添加した。溶液を30分以内に100°Cまで加熱し、この温度で1時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却させ、室温で18時間保存した。その後、2N塩酸水溶液を撹拌しながら添加することにより、混合物のpHを2~3に調節した。撹拌を30分間続け、その後、固体成分を吸引濾過した。濾過ケーキを水で完全に洗浄し、真空、50°Cで乾燥させると、白色固体が得られた。1775gの標題化合物が得られた;MSionM12621c1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル173gおよびオキシ塩化リン100mlの混合物を室温で1時間撹拌し、その後、2時間にわかり撹拌しながら徐々に還流温度まで加熱した。混合物を穏やかに撹拌しながら30分間還流させた。室温まで冷却した後、過剰のオキシ塩化リンを真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチル100mlに溶解した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液300ml中に、撹拌しながら注ぎ入れた。形成した沈澱を真空濾過により除去した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル3×100mlで抽出した。水相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、真空で蒸発させると、褐色油が得られ、これは後に固化した。1137gの標題化合物が得られた;d1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル923g、25N水酸化ナトリウム水溶液90ml、水およびエタノールの混合物を2時間撹拌しながら還流させた。その後、濃塩酸水溶液を添加することにより、混合物のpHを2に調節した。添加中、混合物の温度を、氷浴で冷却することにより20°Cに維持した。それから、撹拌を1時間続け、その後、固体成分を真空濾過により分離した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空、85°Cで乾燥させると、白色粉末が得られた。664gの標題化合物が得られた;MSionM12241e2アミノエチルカルバミン酸tertブチルエステル1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸45mg、ベンゾトリアゾール1イルオキソニウムヘキサフルオロホスフェート76mg、カルバミン酸tertブチルエステル32μl、およびジクロロメタン1mlの混合物に、エチルジイソプロピルアミン96μlを撹拌しながら添加した。撹拌を室温で5日間続けた。生成物を反応混合物から、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:酢酸エチルを使用して、反応混合物から分離すると、黄褐色ガムが得られた。8mgの標題化合物が得られた;MSionM13640f1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸アミド;トリフルオロ酢酸塩2アミノエチルカルバミン酸tertブチルエステル8mgおよびトリフルオロ酢酸2mlの混合物を2時間、室温で撹拌した。その後、過剰のトリフルオロ酢酸を真空で蒸発させ、残渣を無水エタノールに溶解し、溶液を真空で濃縮すると、黄褐色の固体が得られた。85mgの標題化合物が得られた;MSionM12660実施例B21クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸アミド1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸45mg、ベンゾトリアゾール1イルオキソニウムヘキサフルオロホスフェート76mg、2メトキシエチルアミン18μl、およびジクロロメタン1mlの混合物に、エチルジイソプロピルアミン96μlを撹拌しながら添加した。撹拌を室温で12日間続けた。生成物を反応混合物からシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサン:酢酸エチルを用いて単離すると、白色固体が得られた。88mgの標題化合物が得られた;MSionM12810実施例B31クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸アミド実施例A1dからの1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸および2アミノエタノールより、実施例2と同様に合成した;MSionM12652実施例B41クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸アミド実施例A1cからの1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル28mg、NNジメチルエタン12ジアミン116μlおよび無水エタノール05mlの混合物を室温で18時間撹拌した。その後、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水5mlに懸濁させ、混合物を酢酸エチル2×35mlで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄色がかった固体が得られた。29mgの標題化合物が得られた;MSionM12941実施例B51クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸アミド実施例B1cからの1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル56mg、Nアセトアミド227mgおよび無水エタノール08mlの混合物を室温で3日間撹拌した。その後、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水3mlに懸濁させ、混合物のpHを、1NHCl水溶液を添加することにより2~3に調節した。混合物を酢酸エチル2×25mlで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄色がかった固体が得られた。64mgの標題化合物が得られた;MSionM13081実施例B61クロロ4ヒドロキシ6イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸アミド1クロロ4ヒドロキシ6イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび2アミノエタノールから実施例B5と同様に合成した;MSionM13251実施例B71クロロ4ヒドロキシ6イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸アミド1クロロ4ヒドロキシ6イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび2メトキシエチルアミンから実施例B5と同様に合成した;MSionM13390実施例B81クロロ4ヒドロキシ6イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸アミド;トリフルオロ酢酸塩1クロロ4ヒドロキシ6イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびカルバミン酸tertブチルエステルから実施例B5と同様に合成し、続いて、実施例B1fと同様に脱保護した;MSionM13241実施例B91クロロ4ヒドロキシ6イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸アミド1クロロ4ヒドロキシ6イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびNNジメチルエタン12ジアミンから実施例B4と同様に合成し、続いて、実施例B1fと同様に脱保護した;MSionM13521実施例B101クロロ4ヒドロキシ7イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸アミド;トリフルオロ酢酸塩1クロロ4ヒドロキシ7イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびカルバミン酸tertブチルエステルから実施例B5と同様に合成し、続いて、実施例B1fと同様に脱保護した;MSionM13240実施例B111クロロ4ヒドロキシ7イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸アミド1クロロ4ヒドロキシ7イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび2メトキシエチルアミンから実施例B5と同様に合成した;MSionM13371実施例B121クロロ4ヒドロキシ7イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸アミド1クロロ4ヒドロキシ7イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびNNジメチルエタン12ジアミンから実施例B4と同様に合成し、続いて、実施例B1fと同様に脱保護した;MSionM13521実施例B131クロロ4ヒドロキシ7イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸アミド1クロロ4ヒドロキシ7イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび2アミノエタノールから実施例B5と同様に合成した;MSionM13232。実施例C11クロロ4ヒドロキシ6イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸アミド1クロロ4ヒドロキシ6イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル0035gmおよび2アミノプロパン13ジオール0088gをエタノール1mlに溶解し、混合物を24時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル10mlに溶解した。酢酸エチル溶液を1MHCl水溶液5mlおよび水で抽出し、乾燥させ、濃縮すると白色固体0042gが得られた;MSion:3551。実施例C21クロロ4ヒドロキシ7イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸アミド1クロロ4ヒドロキシ7イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび2アミノプロパン13ジオールから、実施例C1と同様に調製した:MSion:3532。実施例C31クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸アミド1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび2アミノプロパン13ジオールから、実施例C1と同様に調製した:MSion:2952。実施例D1アミノ酢酸a4フェニルスルファニルフタル酸4フェニルスルファニルフタロニトリル506g、50KOH水溶液10ml、およびメタノール10mlの混合物を、撹拌しながら35日間還流させた。その後、混合物を水100mlで希釈し、濃塩酸で酸性化した。沈澱生成物を吸引濾過し、水で完全に洗浄し、真空、60°Cで乾燥させた。575gの標題化合物が得られた;MSionM12730。b酢酸4フェニルスルファニルフタル酸562gおよびグリシン155gを乳鉢で共に完全にすり潰した。その後、混合物を油浴中、210°C~220°Cまで加熱した。溶融塊を、スパチュラを用い、この温度で15分間撹拌し、その後、室温まで真空で冷却させた。630gの標題化合物が得られた;MSionM13118。c酢酸メチルエステルメタノール20ml、酢酸627gおよび濃硫酸03mlの混合物を撹拌しながら18時間還流させた。その後、濃重炭酸ナトリウム水溶液100mlを添加し、混合物を酢酸エチル100mlで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。654gの標題化合物が得られた;MSionM13280。d14ジヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび14ジヒドロキシ6フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルナトリウム092gをnブタノール100mlに撹拌しながら溶解した。その後、温度を95~100°Cまで上昇させ、nブタノール20mlに溶解した酢酸メチルエステル65gの熱溶液を添加し、撹拌を95°C~100°Cで1時間続けた。その後、溶媒を真空で蒸発させ、2NHCl水溶液25mlおよび酢酸エチル100mlを添加し、混合物を激しく1時間撹拌し、その後、吸引濾過した。濾過ケーキを水で完全に洗浄し、真空、60°Cで乾燥させると、443gの黄色固体が得られた。このAおよびBの混合物44gをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン酢酸エチルで溶離して分離した。第1の画分を蒸発させると、199gのA;が得られた。第2の画分を蒸発させると、226gのB;が得られた。e1ブロモ4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル無水アセトニトリル25mlに溶解したオキシ臭化リン459gの溶液に、14ジヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1108gを添加し、混合物を穏やかに撹拌しながら1時間還流させた。その後、重炭酸ナトリウム504gを添加し、その後、水8mlを滴下した。室温で90分間撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、その体積の約13とし、水40mlを添加し、混合物を酢酸エチル30mlで抽出した。混合物を吸引濾過した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過した。真空で蒸発させると、0885gの標題化合物が得られた;f4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1ブロモ4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル432mg、赤リン63mg、57wtHI水溶液04ml、および氷酢酸1mlの混合物を撹拌しながら30分間還流させた。その後、反応混合物を酢酸エチル25mlで希釈し、セライトパッドを通して吸引濾過し、水5mlに溶解した02gのNaHSO3の溶液で洗浄し、濃重炭酸ナトリウム水溶液5mlで2度洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン酢酸エチルで溶離して精製した。123mgの標題化合物が得られた;gアミノ酢酸4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル113mg、グリシン244mg、および05Nナトリウムメトキシドのメタノール溶液64mlの混合物を24時間、撹拌しながら還流させた。その後、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水25mlに溶解し、得られた溶液を酢酸エチル50mlで2度洗浄した。その後、濃塩酸を添加することにより溶液のpHを約3に調節し、得られたスラリーを酢酸エチル25mlで抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。103mgの標題化合物が得られた;実施例D2アミノ酢酸a1ブロモ4ヒドロキシ6フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D1dからの化合物B1447gをオキシ臭化リンと、実施例D1eと同様に反応させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶離して精製した。第1の画分を蒸発させると、0985gの標題化合物が得られた;b4ヒドロキシ6フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1ブロモ4ヒドロキシ6フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル540mgを赤リンおよびHIと、実施例D1fと同様に反応させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン酢酸エチルで溶離して精製した。150mgの標題化合物が得られた;cアミノ酢酸4ヒドロキシ6フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル127mgをグリシンおよびナトリウムメチラートと、実施例D1gと同様に反応させた。118mgの標題化合物が得られた;実施例D3アミノ酢酸a1クロロ4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D1dからの化合物A554mgおよびオキシ塩化リン5mlの混合物を30分間穏やかに撹拌しながら還流させた。その後、過剰のオキシ塩化リンを真空で蒸発させ、残渣をアセトニトリル15mlに溶解した。重炭酸ナトリウム294gを添加し、続いて水4mlを滴下した。1時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮しその体積の約13とし、水20mlを添加し、混合物を酢酸エチル20mlで2度抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して吸引濾過した。真空で蒸発させると、426mgの標題化合物が得られた;bアミノ酢酸1クロロ4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル194mgをグリシンおよびナトリウムメチラートと、実施例D1gと同様に反応させた。168mgの標題化合物が得られた;実施例D4アミノ酢酸a1クロロ4ヒドロキシ6フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D1dからの化合物B554mgをオキシ塩化リンと、実施例D3aと同様に反応させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶離して精製した。第1の画分を蒸発させると、205mgの標題化合物が得られた;bアミノ酢酸1クロロ4ヒドロキシ6フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル194mgをグリシンおよびナトリウムメチラートと、実施例D1gと同様に反応させた。155mgの標題化合物が得られた;実施例D5アミノ酢酸実施例D1eからの1ブロモ4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル216mgをグリシンおよびナトリウムメチラートと、実施例D1gと同様に反応させた。192mgの標題化合物が得られた;実施例D6アミノ酢酸実施例D2aからの1ブロモ4ヒドロキシ6フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル216mgをグリシンおよびナトリウムメチラートと、実施例D1gと同様に反応させた。194mgの標題化合物が得られた;実施例D7アミノ酢酸a4フェノキシフタル酸4フェノキシフタロニトリルから実施例D1aと同様に合成した;MSionM12569b酢酸4フェノキシフタル酸から実施例D1bと同様に合成した;MSionM12979c酢酸メチルエステル酢酸から実施例D1cで溶離して粗生成物を精製すると同様に合成した;d14ジヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび14ジヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル酢酸メチルエステルから実施例D1dと同様に合成した;Ae1ブロモ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル14ジヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1eと同様に合成した;f4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1ブロモ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル208mg、酢酸ナトリウム49mg、木炭上の10wtパラジウム50mg、メタノール10ml、酢酸エチル5mlの混合物を1atmの水素下、15時間撹拌した。その後、混合物をセライトパッドを通して吸引濾過し、真空で濃縮した。残渣を半濃縮重炭酸塩水溶液2mlと酢酸エチル8mlとの間で分配させた。有機相をMgSO4上で乾燥させた。真空で蒸発させると、130mgの標題化合物が得られた;gアミノ酢酸4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成した;また、標題化合物は下記のように調製される。a’4ブロモ2メチル安息香酸エチルエステル4ブロモ2メチル安息香酸253gおよび濃硫酸5mLをエタノール425mlに添加した。混合物を還流温度で3日間加熱した。溶液を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムを添加することにより中性pHに調節し、減圧下約100ml体積まで濃縮した。減少させた混合物を酢酸エチルと水との間で分配させ、有機相を飽和重炭酸塩溶液および塩類溶液で続けて洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、282gの透明な液体生成物が得られた;b’2メチル4フェノキシ安息香酸エチルエステル4ブロモ2メチル安息香酸エチルエステル275gを無水トルエン120mLに溶解した。溶液にフェノール213g、Cs2CO3736g、酢酸エチル551μL、活性化4Aモレキュラーシーブ22g、および90銅トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体568gを添加した。反応物を窒素雰囲気下に置き、還流温度で48時間加熱した。得られた混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配させ、混合物を細かな焼結ガラスフィルタを通して濾過し、不溶物質を除去した。有機画分を10NNaOHで3度、塩類溶液で1度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、182gの淡黄褐色の液体が得られた:c’2エトキシカルボニルメチルアミノメチル4フェノキシ安息香酸エチルエステルNグリシン酸エチルを文献の手順に従い調製した、36、pp479490。2メチル4フェノキシ安息香酸エチルエステル130gを四塩化炭素102mLに溶解した。溶液に、Nブロモスクシンアミド905gおよび過酸化ベンゾイル492mgを添加した。混合物を還流温度で18時間、窒素雰囲気下で加熱し、室温まで冷却し、シリカゲルパッドを通して濾過し、全ての不溶物質を除去した。得られた溶液を濃縮すると、165gの粗油が得られた。上記粗油20gを無水DMF10mLに溶解した。溶液にNグリシン酸エチル10gおよび炭酸カリウム552mgを添加した。反応混合物を16時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水80mLに注ぎ入れ、3度、酢酸エチルの50mLポーションで抽出した。有機画分を合わせ、続けて、半飽和重炭酸塩溶液および塩類溶液で洗浄した。有機画分を減圧下で濃縮し油性残渣とし、エーテル50mLおよびヘキサン10mLに再懸濁させた。溶液を0°Cまで冷却し、濾過し、微量の不溶物質を除去した。4MHClのジオキサン溶液を冷溶液に徐々に添加し、固体物質を析出させた。固体塩を濾過により収集し、2度冷エーテルで洗浄した。その後、酢酸エチル150mLと重炭酸ナトリウム水溶液100mLの間で分配させることにより、固体を溶解させた。有機画分を分離し、塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、18gの黄褐色油が得られた;MSmz50813。d’24ヒドロキシ7フェノキシ12ジヒドロイソキノリン3カルボン酸エチルエステル2エトキシカルボニルメチルアミノメチル4フェノキシ安息香酸エチルエステル460mgを無水THF16mLに溶解し、得られた溶液を窒素下、78°Cまで冷却した。溶液に、10Mのリチウムビスアミドを含むTHF195mLを添加した。反応物を78°Cで15時間、室温で45時間撹拌した。得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、3度酢酸エチルで抽出した。有機画分を塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると黄色油が得られた。油をシリカゲルフラッシュカラムにより、ヘキサンに溶解した20~75の酢酸エチルのグラジエントで溶離することにより分離した。溶離した画分を減圧下で濃縮し、373mgの黄色油とした。これは所望の生成物のエノールおよびケト互変異性体の混合物であることが決定された;MSmz48420。e’4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸エチルエステル24ヒドロキシ7フェノキシ12ジヒドロイソキノリン3カルボン酸エチルエステル365mgをジクロロメタン79mlに溶解した。溶液に塩化チオニル92μLを添加した。反応物を室温で65時間撹拌し、エタノール500μLを添加し、反応物をさらに10分間撹拌した。混合物は酢酸エチルと重炭酸ナトリウムとの間で分配させた。有機画分を、05MHCl、水、塩類溶液により続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し468mgの黄色油とした。油をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサンに溶解した15~50の酢酸エチルのグラジエントで溶離することにより精製すると、232mgの粗生成物がえられた。これをエーテルおよびヘキサンから結晶化すると、193mgのオフホワイトの固体が得られた;MSmz31008。f’アミノ酢酸4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸エチルエステルから、実施例D1gと同様の条件下で、標題化合物を調製する。4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸エチルエステルに対する別の合成経路を下記に示す。a’’2ジブロモメチル4フェノキシ安息香酸エチルエステル2メチル4フェノキシ安息香酸エチルエステル、305g、Nブロモスクシンアミド、および過酸化ベンジルを有するフラスコに、四塩化炭素40mLを添加した。得られた混合物を16時間窒素下で還流させた。不溶性物質を濾過により除去し、濃縮した。油を10の酢酸エチルを含むヘキサンで希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過し、さらに同じ溶媒混合物を用いたすすぎを2度続けた。濾液溶液を濃縮すると、5gの2ジブロモメチル4フェノキシ安息香酸エチルエステルが油として得られた。b’’2ホルミル4フェノキシ安息香酸エチルエステル2ジブロモメチル4フェノキシ安息香酸エチルエステルをテトラヒドロフランおよび水に溶解した。硝酸銀を添加した。得られた混合物を加熱して5時間還流させた。沈澱を濾過により除去し、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮後、粗油を20の酢酸エチルを含むヘキサンで希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過した。さらに、すすぎを2度続けた。濾液を濃縮すると、113gの標題化合物が油として得られた。c’’24フェノキシ安息香酸エチルエステルグリシンエチルエステル塩酸塩を有する乾燥フラスコに無水ジクロロメタン、続いてトリエチルアミンを添加した。その後、硫酸マグネシウムを添加し、続いて、2ホルミル4フェノキシ安息香酸エチルエステルのジクロロメタン溶液を添加した。2ホルミル4フェノキシ安息香酸エチルエステルのフラスコをさらに、ジクロロメタン05mLですすいだ。得られた混合物を室温で、窒素下、15時間撹拌した。混合物を濾過し、ジクロロメタンですすいだ。溶媒を除去した後、反応物をエーテルで希釈し、塩類溶液で2度洗浄し、乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、160mgの標題化合物が油として、良好な純度で得られた。d’’4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸エチルエステルカリウムtertブトキシドを高真空ポンプ上、約90°Cで、1時間を超えて乾燥させた。窒素下、無水テトラヒドロフランを添加し、続いて、24フェノキシ安息香酸エチルエステルのテトラヒドロフラン溶液、さらにテトラヒドロフラン05mLを添加した。混合物は橙赤色に変わった。室温で25時間撹拌した後、混合物をさらに25時間還流させ、その後、水でクエンチした。酢酸エチルを添加した。有機相を分離し、塩類溶液で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去すると、26mgの標題化合物が油として、良好な純度で得られた。1HNMR実施例D7e’と同一。実施例D8アミノ酢酸a1ブロモ4ヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D7dからのジヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルより実施例D1eと同様に合成した;b4ヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1ブロモ4ヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D7fと同様に合成した;cアミノ酢酸4ヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成した;実施例D9アミノ酢酸a1クロロ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D7dからの14ジヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルより実施例D3aと同様に合成した;bアミノ酢酸1クロロ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成した;実施例D10アミノ酢酸a1クロロ4ヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D7dからの14ジヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルより実施例D3aと同様に合成した;bアミノ酢酸1クロロ4ヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成した;実施例D11アミノ酢酸実施例D7eからの1ブロモ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルより実施例D1gと同様に合成した;MSion:M14170。実施例D12アミノ酢酸実施例D8aからの1ブロモ4ヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルより実施例D1gと同様に合成した;MSion:M14149。実施例D1374ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4フタル酸4フタロニトリルから実施例D1aと同様に合成した;b513ジオキソ13ジヒドロイソインドール2イル酢酸メチルエステル4フタル酸をグリシンと、実施例D1bと同様に反応させた。その後、粗生成物をメタノールと実施例D1cと同様に反応させた;c714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルナトリウム079gをnブタノール100mlに撹拌しながら溶解した。その後、温度を95°C~100°Cまで上昇させ、513ジオキソ13ジヒドロイソインドール2イル酢酸メチルエステル570gを1回で添加し、撹拌を95°C~100°Cで3時間続けた。その後、溶媒を真空で蒸発させ、2NHCl水溶液25mlおよび酢酸エチル100mlを添加し、混合物を激しく30分間撹拌し、その後、吸引濾過した。有機相を濾液から分離し、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、褐色ガムが得られ、これをメタノールで倍散させた。得られた沈澱を吸引濾過し、真空で乾燥させると、870mgの黄色がかった固体が得られた。濾液を真空で蒸発させ、少量のメタノールに溶解し、一晩中冷蔵庫で保存した。得られた沈澱を吸引濾過し、真空で乾燥させると、246mgの黄色がかった固体が得られた。AおよびBをプールし、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン酢酸エチルで溶離することにより精製した。第1の画分を蒸発させると、762mgの標題化合物が得られた;d1ブロモ74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1eと同様に合成した;e74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1ブロモ74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D7fと同様に合成した;f74ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成した;MSion:M13671。実施例D141クロロ74ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a1クロロ74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D13cからの714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルより実施例D3aと同様に合成した;b1クロロ74ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸1クロロ74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成した;MSion:M13989。実施例D151ブロモ74ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D13dからの1ブロモ74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルより実施例D1gと同様に合成した;MSion:M14429。実施例D16アミノ酢酸a酢酸実施例D1bと同様に合成した。開始材料として、対応するフタル酸の代わりに、5クロロイソベンゾフラン13ジオンを使用した;b酢酸メチルエステル酢酸から実施例D1cと同様に合成した;c7クロロ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび6クロロ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル酢酸メチルエステルから実施例D1dと同様に合成した;Ad1ブロモ7クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル7クロロ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1eと同様に合成した;eアミノ酢酸1ブロモ7クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成した;MSion:M13568。実施例D17アミノ酢酸a1ブロモ6クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D16cからの6クロロ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルより実施例D1eと同様に合成した;bアミノ酢酸1ブロモ6クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成した;MSion:M13569。実施例D18アミノ酢酸a酢酸メチルエステル4トリフルオロメチルフタル酸をグリシンと、実施例D1bと同様に反応させた。その後、粗生成物をメタノールと、実施例D1cと同様に反応させた;b14ジヒドロキシ7トリフルオロメチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび14ジヒドロキシ6トリフルオロメチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル酢酸メチルエステルから実施例D1dと同様に合成した;c1ブロモ4ヒドロキシ7トリフルオロメチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル14ジヒドロキシ7トリフルオロメチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1eと同様に合成した;dアミノ酢酸1ブロモ4ヒドロキシ7トリフルオロメチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成した;MSion:M13910。実施例D19アミノ酢酸a1ブロモ4ヒドロキシ6トリフルオロメチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D18bからの14ジヒドロキシ6トリフルオロメチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルより実施例D1eと同様に合成した;MSion:M13903。bアミノ酢酸1ブロモ4ヒドロキシ6トリフルオロメチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成した;MSion:M13909。実施例D20アミノ酢酸a酢酸メチルエステル酢酸から実施例D1cと同様に合成した;b14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル酢酸メチルエステルから実施例D1dと同様に合成した;c1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D3aと同様に合成した;d4ヒドロキシ1フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1399gおよびフェノール286gの混合物を145°C~150°Cで24時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を2NNaOH水溶液50ml中に懸濁させ、混合物を酢酸エチル4×25mlで抽出した。有機相を合わせ2NNaOH水溶液3×25ml、塩類溶液50mlで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン酢酸エチルおよびで溶離して精製した。0650gの標題化合物が得られた;eアミノ酢酸4ヒドロキシ1フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成した;MSion:M13391。実施例D21アミノ酢酸a酢酸エチルエステルブロモフタルイミドおよびブロモエチルアセテートをアセトン700mlに溶解した。炭酸カリウムを添加し、得られた懸濁液を18時間撹拌し、還流させた。冷却後、混合物を濾過した。濾液を蒸発させると4812gの固体生成物が得られた。b6および7ブロモ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルナトリウムをnブタノール460mlに加熱しながら溶解した。上記エステルをnブタノール460mlに溶解し、その後、ナトリウム溶液に添加した。混合物を合わせ、機械的に75°Cで1時間撹拌した。混合物を熱からはずし、室温で一晩中撹拌した。2NHClを用い溶液を酸性化し、pH~3とした。沈澱を真空濾過により収集し、水、その後メタノールで洗浄すると、594gの生成物が2つの異性体の混合物として得られた。c7ブロモ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル上記異性体混合物10gをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、10の酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶離すると、3gの生成物が白色固体として得られた。MSion:M134202、34002。d17ジブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル上記エステルを無水アセトニトリル150mlに溶解した。オキシ臭化リンを添加した。混合物を3時間撹拌し、還流させた。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに添加した。酢酸エチル混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に、十分撹拌しながら注ぎ入れた。2つの相を分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、2gの生成物が得られた。MSion:M140390。eアミノ酢酸上記エステルをエタノール5mlに溶解した。グリシンおよびナトリウムエトキシドを溶液に添加した。混合物を3日間撹拌し、還流させた。混合物を蒸発させた。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。1NHCl水溶液を用い、水層を酸性化し、pH3~4とし、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、017gの生成物が白色固体として得られた。実施例D22アミノ酢酸a7ブロモ1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル7ブロモ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル170mgを無水アセトニトリル2mlに溶解した。オキシ塩化リンを添加し、得られた混合物を4時間撹拌し、還流させた。冷却後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに添加した。酢酸エチル混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、1時間十分撹拌した。2つの相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより塩化メチレンで溶離して精製すると、78mgの生成物が白色固体として得られた。MSion:M135996、35798。bアミノ酢酸上記エステル75mgをグリシンおよびナトリウムエトキシドと、実施例D21eと同様に反応させた。58mgの生成物が得られた。実施例D23アミノ酢酸a6ブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル6および7ブロモ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル混合物258gを氷酢酸30mlに溶解した。氷酢酸10mlに溶解したパラジウムスラリーを添加した。混合物を水素雰囲気下2時間撹拌した。セライトパッドを通して触媒を濾過、除去し、塩化メチレンですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレン中に倍散させた。不溶性固体を濾過により収集し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン酢酸エチルで溶離すると、192mgの生成物が得られた。MSion:M132411、32213。bアミノ酢酸上記エステル178mgをグリシンおよびナトリウムエトキシドと、実施例D21eと同様に反応させた。得られた生成物をさらに、メタノール30mlで倍散させると、58mgの生成物が得られた。実施例D24アミノ酢酸a酢酸メチルエステル5フルオロイソベンゾフラン13ジオンおよびグリシンの固体混合物を200~220°Cで5分間撹拌した。冷却後、アセトン25mlに溶解した。硫酸メチルおよび炭酸カリウムを添加した。混合物を2時間撹拌し、還流させた。冷却後、酢酸エチル100mlで希釈した。不溶性物質を濾過して除去し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル200mlに添加し、水および塩類溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、51gの生成物が得られた。b7フルオロ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび6フルオロ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル上記エステル30gを、実施例D21bと同様に95~100°Cで2時間再配列させると、25gの生成物が異性体の混合物として得られた。異性体混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、5~20の酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶離して精製した。第1の画分を濃縮し、60mlのエタノールから再結晶化すると、268mgの固体生成物が得られた。第2の画分を濃縮すると、313mgの固体生成物が得られた。生成物AではMSion:M127802;生成物BではMSion:M127803。異性体AおよびBの区別は、シリカゲルTLCプレート上で、10の酢酸エチルを含む塩化メチレンを用いて測定することができる:ARf約079;BRf約053。c1ブロモ7フルオロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル上記エステル250mgを、実施例D21dと同様に臭素化すると、156mgの固体生成物が得られた。MSion:M134400、34199。dアミノ酢酸上記エステル60mgをグリシンと、実施例D21eと同様に反応させた。。10のメタノールを含む塩化メチレンを使用して生成物を抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、50mgの生成物が得られた。実施例D25アミノ酢酸上記カルボン酸42mgをメタノール水5mlに溶解した。炭酸ナトリウムおよびパラジウムを添加した。混合物を水素雰囲気下下、2時間撹拌した。触媒をセライトパッドを通して濾過して除去し、メタノール水10ml、その後水2mlですすいだ。濾液を濃縮し、ほとんどのメタノールを除去し、1NHClにより酸性化し、pH3~4とした。沈澱を濾過により収集し、高真空下で乾燥させると、14mgの生成物が得られた。実施例D26アミノ酢酸a1クロロ7フルオロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル7フルオロ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル135mgを無水アセトニトリル3mlに溶解した。オキシ塩化リンを添加した。混合物を6時間撹拌し、還流させた。冷却後、濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液10ml中に懸濁させた。1時間撹拌し、5のメタノールを含む塩化メチレンで抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶離し精製すると、58mgの生成物が得られた。MSion:M129612。bアミノ酢酸上記エステル55mgをグリシンと、実施例D21eと同様に反応させた。酸性化後、10のメタノールを含む塩化メチレンで抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLCにより、10のメタノールを含む塩化メチレン上で精製すると、6mgの生成物が得られた。実施例D27アミノ酢酸a酢酸エチルエステルベンゾfイソインドール13ジオン2gをブロモ酢酸エチルエステルと、実施例D21aと同様に反応させた。得られた粗生成物を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、268gの生成物が得られた。b14ジヒドロキシベンゾgイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル上記イソインドールエステル26gを、実施例D21bと同様に再配列させると、123gの生成物が得られた。c1クロロ4ヒドロキシベンゾgイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル上記エステル1gをオキシ塩化リン5mlと実施例D22aと同様に、共溶媒としてアセトニトリルを使用せずに反応させると、088gの生成物が得られた。dアミノ酢酸上記エステル088gをグリシンと実施例D21eと同様に反応させた。酸性化後、得られた沈澱を濾過により収集し、高真空で乾燥させると、030gの生成物が得られた。実施例D28アミノ酢酸a1ブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル2gをアセトニトリル100mlに溶解した。オキシ臭化リン154gを溶液に添加し、混合物を80°Cで64時間撹拌させた。水100mlを混合物に添加し、混合物を熱からはずした。混合物を酢酸エチルと水の間で分配させた。2相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩類得溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、01gの生成物が得られた。bアミノ酢酸上記イソキノリンgをグリシンと実施例D21eと同様に反応させると、008gの生成物が得られた。実施例D29アミノ酢酸標題化合物をアミノ酢酸、実施例D33から、実施例D37で詳細に記述した手順と同様の手順に従い、調製した。最終生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、05の酢酸を含むジクロロメタンに溶解した0~15のメタノールのグラジエント用いて精製し、所望の生成物を溶離した;MSmz32100。実施例D30アミノ酢酸標題化合物をアミノ酢酸、実施例D34から、実施例D37で詳細に記述した手順と同様の手順に従い、調製した。最終生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、05の酢酸を含むジクロロメタンに溶解した0~15のメタノールのグラジエント用いて精製し、所望の生成物を溶離した;MSmz32102。実施例D31アミノ酢酸a酢酸メチルエステル4ブロモフタルイミド503g、炭酸カリウム920g、ブロモ酢酸メチル245mlをアセトン888mlに添加した。得られた混合物を還流温度まで24時間加熱し、その後室温まで冷却した。混合物を微細ガラスフリットを通して濾過し、全ての固体物質を除去し、その後、溶液を真空下で濃縮すると66gの所望の生成物、白色固体が得られた;b酢酸メチルエステル上記ブロモフタルイミド生成物60gをエチレングリコールジメチルエーテル70mlに溶解した。溶液にフェニルボロン酸37g、炭酸セシウム13g、およびテトラキスパラジウム2gを添加した。混合物を窒素雰囲気下、65°Cで48時間撹拌した。得られた混合物を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液250mlに注ぎ入れ、その後、酢酸エチル200mlポーションで3度抽出した。有機画分を合わせ、水200ml、飽和重炭酸ナトリウム、塩類溶液で続けて洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し残渣とし、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサンに溶解した0~25の酢酸エチルのグラジエントを用いて精製し、所望の生成物を溶離した。11gの精製生成物が得られた;MSmz29602。c14ジヒドロキシ7フェニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび14ジヒドロキシ6フェニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル上記生成物14gを05Nナトリウムnブトキシドのnブタノール溶液188mlに添加した。得られた混合物を100°Cまで2時間加熱し、その後、室温まで冷却した。混合物を05Nの塩酸水溶液100mlに注ぎ入れ、酢酸エチルの100mlポーションで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、濾過し、全ての不溶性物質を除去し、その後、水および塩類溶液で続けて洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣とし、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンに溶解した0~20の酢酸エチルのグラジエントを用いて精製し、2つの主生成物を溶離した。異性体A397mg;MSmz38811異性体B195mg;MSmz38810d1クロロ4ヒドロキシ6フェニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル標題化合物を上記異性体B、14ジヒドロキシ6フェニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルを用い、実施例D39dで詳細に記述した条件と同様の条件下で調製した;MSmz35606eアミノ酢酸標題化合物を下記のように得た:上記エステル95mgおよびグリシン300mgを、05ナトリウムメトキシドのメタノール溶液54mlに懸濁させた。混合物を還流温度まで42時間加熱し、その後室温まで冷却させた。混合物を重炭酸塩水溶液30mlで希釈し、酢酸エチル30mlで洗浄した。水溶液を、6N塩酸水溶液で酸性化してpH3とし、その後、酢酸エチル35mlで3度抽出した。有機抽出物を合わせ硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、73mgの所望の生成物、白色固体が得られたMSmz35499。実施例D32アミノ酢酸標題化合物を14ジヒドロキシ7フェニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、実施例D33c異性体Aから、実施例D39dおよびD39eで詳細に記述した手順と同様の手順に従い調製した;1クロロ4ヒドロキシ7フェニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSmz35609。アミノ酢酸MSmz35501。実施例D33アミノ酢酸14ジヒドロキシ6フェニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、実施例D33c異性体B161mgを無水アセトニトリル3mlに懸濁させた。オキシ臭化リン896mgを添加し、混合物を還流温度まで5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して残渣とし、酢酸エチル40mlおよび半飽和重炭酸ナトリウム水溶液40mlの混合物に懸濁させた。二相混合物を10分間急速撹拌し、その後、酢酸エチルの40mlポーションで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンに溶解した0~5の酢酸エチルのグラジエントを用いて精製し、1つの主画分を溶離した。26mgの物質を回収し、直接次の反応に使用した。残渣およびグリシン58mgを、05ナトリウムメトキシドのメタノール溶液14ml中に懸濁させた。混合物を18時間加熱、還流させ、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し約05mlとした。混合物を30mlの水で希釈し、6N塩酸水溶液で酸性化しpH3とした。得られた沈澱を収集し、冷水で2度洗浄した。固体生成物を真空下で乾燥させると、16mgの所望の生成物が得られたMSmz39890、40092。実施例D34アミノ酢酸標題化合物を、14ジヒドロキシ7フェニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、実施例D33c異性体Aから、実施例D35で詳細に記述した条件と同様の条件を用い、調製した。最終生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、05の酢酸を含むジクロロメタンに溶解した0~10のメタノールのグラジエントを用いて精製し、所望の生成物を溶離したMSmz39891、40095。実施例D35アミノ酢酸アミノ酢酸200mgをMeOH12mlおよび水4mlの溶液に懸濁させた。炭酸ナトリウム45mgおよび活性炭上10wtのパラジウム100mgを添加し、混合物を18時間、水素充填バルーンにより提供される水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をメタノールおよび重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、その後、セライトパッドを通して濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、約6mlとし、その後、半飽和重炭酸塩溶液で30mlまで希釈し、その後、濃塩酸水溶液により酸性化しpH3とした。水溶液を酢酸エチル30mlポーションで3度抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、107mgの所望の生成物が白色固体として得られたMSmz32308。実施例D36アミノ酢酸標題化合物を、アミノ酢酸、実施例D40から、実施例D37で詳細に記述した条件と同様の条件を用い、調製したMSmz32306。実施例D37アミノ酢酸aビフェニル23ジカルボン酸2メチル3ビフェニルメタノール15gおよびセチルトリメチルアンモニウムブロミド75mgを水150mlに添加し、得られた混合物を氷浴中0°Cまで冷却した。過マンガン酸カリウム48gを冷混合物に添加し、反応物を0°Cで10分間、室温で16時間、その後70°Cで48時間撹拌した。黒色固体を含む透明溶液を、セライトパッドを通して濾過し、ジクロロメタン100mlで洗浄した。水溶液をその後、6N塩酸水溶液で酸性化しpH3とし、酢酸エチルの150mlポーションで4度抽出した。有機画分を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると129gの生成物が得られた;b酢酸メチルエステル上記二酸105gおよびグリシン325gを、乳鉢を用いて混合し、すり潰し、その後、210~230°Cの間で維持した油浴中15分間加熱した。混合物を冷却し、得られた固体を直接次の反応で使用した。アセトン125mlに溶解した、上記反応から得られた粗フタルイミド生成物の溶液に、炭酸カリウム74gおよび硫酸メチル57mlを添加した。混合物を24時間、加熱し還流させ、その後室温まで冷却した。混合物を水500mlで希釈し、酢酸エチル500mlで3度抽出した。有機画分を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、得られた固体を酢酸エチルから結晶化すると、50gの淡黄色固体が得られた;c14ジヒドロキシ8フェニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび14ジヒドロキシ5フェニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル上記生成物507gを05Nナトリウムnブトキシドのnブタノール溶液688mlに添加した。得られた混合物を95°Cまで4時間加熱し、その後、室温まで冷却した。酢酸21mlを添加し、混合物を減圧下で濃縮し、約15mlの体積とした。粗生成物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで3度抽出した。有機画分を合わせ、水、その後塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタンに溶解した0~25の酢酸エチルのグラジエントを用いて精製し、2つの主画分を溶離した。異性体A、219g;MSmz33815異性体B、122g;MSmz38804d1クロロ4ヒドロキシ5フェニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル上記反応からの異性体B500mgをオキシ塩化リン5ml中に懸濁させ、100°Cまで1時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し残渣とし、その後、水30mlおよび酢酸エチル30mlで、急速撹拌しながら希釈した。水相のpHをモニタし、重炭酸ナトリウムを添加することにより約pH7に調節した。二相混合物を30分間撹拌し、その後酢酸エチル30mlで3度抽出した。有機画分を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩類溶液で洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタンに溶解した5~20の酢酸エチルのグラジエントを使用して精製し、1つの主画分を溶離した。442mgの生成物が得られたMSmz35599eアミノ酢酸上記エステル435mgおよびグリシン10gを05Nナトリウムメトキシドのメタノール溶液244ml中に懸濁させた。混合物を18時間加熱、還流させ、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し約5mlとした。混合物を水50mlで希釈し、1N塩酸水溶液で酸性化しpH3とした。得られた沈澱を収集し、冷水で2度洗浄した。固体生成物を真空下で乾燥させると414mgの生成物が得られたMSmz35699実施例D38アミノ酢酸標題化合物を、14ジヒドロキシ8フェニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、実施例D39c異性体Aから、実施例D39dおよびD39eで詳細に記述した条件と同様の条件を用い、調製した。1クロロ4ヒドロキシ8フェニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSmz35605。アミノ酢酸MSmz35699。実施例D39アミノ酢酸a1ブロモ4ヒドロキシ5フェニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル14ジヒドロキシ5フェニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、実施例D39c異性体B411mgを無水アセトニトリル15mlに懸濁させた。オキシ臭化リン20gを添加し、反応混合物を35時間加熱、還流させた。反応混合物を冷却し、0°Cの飽和重炭酸ナトリウム水溶液75mlに注ぎ入れた。混合物を5分間撹拌し、その後、酢酸エチル75mlポーションで3度抽出した。有機画分を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサンに溶解した0~25の酢酸エチルのグラジエントを用い精製し、1つの主画分として生成物を溶離した。480mgの所望の生成物が得られたMSmz42202bアミノ酢酸標題化合物を下記のように得た:上記エステル200mgおよびグリシン412mgを05Nナトリウムメトキシドのメタノール溶液10mlに懸濁させた。混合物を24時間加熱、還流させ、その後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し約3mlとした。混合物を水50mlで希釈し、1N塩酸水溶液で酸性化しpH3とした。得られた沈澱を収集し、冷水で2度洗浄した。固体生成物を真空下で乾燥させると188mgの生成物が得られたMSmz39896、40095。実施例D40アミノ酢酸標題化合物を、14ジヒドロキシ8フェニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、実施例D39c異性体Aから、実施例D41で詳細に記述した条件と同様の条件を用い、調製した;1ブロモ4ヒドロキシ8フェニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSmz40000、40203。アミノ酢酸MSmz39895、40098。実施例D41アミノ酢酸a1エチルスルファニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、実施例D20c52mgをエタンチオール2mlに溶解し、封管中70°Cで24時間、100°Cで48時間加熱した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサンに溶解した0~20の酢酸エチルのグラジエントを用いて精製し、生成物を溶離した。25mgの生成物が得られた;MSmz30606bアミノ酢酸標題化合物は、上記エステルを使用して、実施例D39eで詳細に記述した条件と同様の条件下で得られた;MSmz30498実施例D424ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸NNジメチルホルムアミド1mlに溶解したアミノ酢酸カルボニルグリシンとして開示100mgの溶液に、4メトキシベンゼンチオール1mlを添加した。溶液を120~130°Cで、封管中、72時間加熱した。その後、溶液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、05酢酸を含むジクロロメタンに溶解した0~15メタノールのグラジエントを用い精製し、生成物を溶離した。6mgの生成物が得られた;MSmz38505実施例D43アミノ酢酸a酢酸4ヨードフタル酸10gをグリシン263gとよく混合し、混合物を200°Cまで10分間加熱した。冷却後、固体反応混合物を酢酸エチルで抽出すると、濃縮後、黄褐色固体640gが得られた;MSion、b酢酸メチルエステル実施例D55aのカルボン酸生成物64gを、還流アセトン25mlに溶解した硫酸ジメチル27gおよび炭酸カリウム30gを用いて3時間エステル化した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を新しい酢酸エチルに溶解し、有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥濾過した酢酸エチルの濃縮により、58gの淡黄色固体が得られた:c4ヒドロキシ7ヨード1オキソ12ジヒドロイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび4ヒドロキシ6ヨード1オキソ12ジヒドロイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル新たに切断したナトリウム金属040gを65°Cのnブタノール22mlに窒素雰囲気下で溶解した。nブタノール22mlに溶解した酢酸メチルエステル30gの混合物をナトリウムブトキシド溶液に添加し、反応混合物を80°Cまで2時間加熱した。冷却した反応混合物を1M塩酸100mlで酸性化すると、固体沈澱が得られた。固体を濾過により収集し、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離すると、0219gの4ヒドロキシ7ヨード1オキソ12ジヒドロイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSion、M13860amu、および0150gの4ヒドロキシ6ヨード1オキソ12ジヒドロイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSion、M13860amuが得られた。d1クロロ4ヒドロキシ7ヨードイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル4ヒドロキシ7ヨード1オキソ12ジヒドロイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル0215gをPOCl35mlに室温で添加した。混合物を3時間還流させ、真空下でPOCl3を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮すると、0205gの白色固体が得られたeアミノ酢酸1クロロ4ヒドロキシ7ヨードイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル0095gを05Mナトリウムメトキシド47mlに溶解したグリシン0263gの混合物に添加し、反応混合物を18時間還流させた。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、溶液を1M塩酸で酸性化した。沈澱を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮すると、0079gの淡黄色生成物が得られたMSion、M14069amu実施例D44アミノ酢酸a1クロロ4ヒドロキシ6ヨードイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D43dと同様に、4ヒドロキシ6ヨード1オキソ12ジヒドロイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル0150gをPOCl35mlと反応させると、0057gの淡白色固体が得られた:bアミノ酢酸実施例D44aからのブチルエステル0053gを、05Mナトリウムメトキシドのメタノール溶液26mlに溶解したグリシン0147gの混合物と、実施例D55eと同様の条件下で、反応させると、0047gの生成物がオフホワイト固体として得られたMSion、M14069amu。実施例D45アミノ酢酸a4ヒドロキシ7ヨードイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D43dからの生成物0100Gを、赤リン0015gおよびヨウ化水素酸56μlを含む氷酢酸15mlに溶解した。反応混合物を1時間還流させ、酢酸エチルで希釈し、セライトプラグを通して濾過した。濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより0073gの白色固体が得られたbアミノ酢酸実施例D45aからのブチルエステルを、05Mメタノール性ナトリウムメトキシド25mlに溶解したグリシン0142gの混合物と、実施例D55eと同様に反応させると、0042gが得られたMSion、M13730amu。実施例D46アミノ酢酸a4ヒドロキシ7メチル1オキソ12ジヒドロイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル50gの4メチルフタル酸から、実施例D43aD43cと同様の一連の反応後、0213gの4ヒドロキシ7メチル1オキソ12ジヒドロイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルが得られたMSion、M12741amu。b1ブロモ4ヒドロキシ7メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D46aからのエステル生成物0210gをアセトニトリル35mlに添加した。オキシ臭化リン152gを添加し、混合物を6時間還流させ、冷却し、酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮すると、0266gの粗生成物が得られた。粗物質のシリカゲルクロマトグラフィーにより、0094gの白色固体が得られた:cアミノ酢酸実施例D46bからのブチルエステル0094gを、05Mメタノール性ナトリウムメトキシド55mlに溶解したグリシン0312gの混合物と、実施例D55eと同様に反応させると、0083gのオフホワイトの固体が得られたMSion、M13390amu。実施例D47アミノ酢酸a1ブロモ7ブトキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル7ブトキシ4ヒドロキシ1オキソ12ジヒドロイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル0150gをオキシ臭化リンと、実施例D46bと同様に反応させると、0105gのオフホワイトの固体が得られたbアミノ酢酸実施例D47aからのブチルエステル0100gを、メタノール性ナトリウムメトキシドに溶解したグリシンの混合物と、実施例D11eと同様に反応させると、0094gの白色固体が得られたMSion、M13970amu。実施例D48アミノ酢酸a1ブロモ6ブトキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル6ブトキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル0175gをオキシ臭化リンと、実施例D46bと同様に反応させると、0073gの白色固体が得られたbアミノ酢酸実施例D48aからのブチルエステル0068gを、メタノール性ナトリウムメトキシドに溶解したグリシンと、実施例D43eと同様に反応させると、0063gのオフホワイトの固体が得られたMSion、M13970amu。実施例D49メチルアミノ酢酸6ベンジルオキシ1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸033g、トリエチルアミン05ml、HATU0400g、およびNメチルアミノ酢酸エチル塩酸塩0165gを、ジクロロメタン15ml中で混合し、反応混合物を室温で18時間撹拌すると、シリカゲルクロマトグラフィー後、0232gのオフホワイトの固体が得られた、MSion4290amu。この中間生成物0208gをメタノールNaOH10mlに溶解し、混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒をロータリエバポレータを用いて除去し、残渣を水に溶解し、水層を酢酸エチル50mlで抽出した。水層をHCl水溶液で酸性化しpH1とすると、固体沈澱が得られた。固体を吸引濾過により収集し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させると、0180gの白色固体が得られたMSion4010amu。実施例D50メチルアミノ酢酸1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸から実施例D49と同様に調製したMSion2949amu。実施例D51メチルアミノ酢酸1クロロ4ヒドロキシ6イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸から実施例D49と同様に調製したMSion3530amu。実施例D52メチルアミノ酢酸1クロロ4ヒドロキシ7イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸から実施例D49と同様に調製したMSion3530amu。実施例D53カルボキシメチルアミノ酢酸1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸および酢酸エチルエステルから実施例D49と同様に調製したMSion3390amu。実施例D54カルボキシメチルアミノ酢酸1クロロ4ヒドロキシ6イソプロポキシイソキノリン3カルボン酸および酢酸エチルエステルから実施例D49と同様に調製したMSion3970amu。実施例D554ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびナフタレン2オールから実施例D20dと同様に合成したMSionM13881。b4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM13891。実施例D564ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびピリジン3オールから実施例D20dと同様に合成したMSionM13391。b4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM13401。実施例D574ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび4メトキシフェノールから実施例D20dと同様に合成したMSionM13681。b4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM13691。実施例D584ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび3メトキシフェノールから実施例D20dと同様に合成したMSionM13681。b4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM13670。実施例D5914ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a14ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび3フルオロフェノールから実施例D20dと同様に合成したMSionM13561。b14ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸14ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM135709。実施例D6014ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a14ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび4フルオロフェノールから実施例D20dと同様に合成したMSionM13561。b14ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸14ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM13570。実施例D6114ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a14ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび2フルオロフェノールから実施例D20dと同様に合成したMSionM13561。b14ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸14ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM135711。実施例D624ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび2メトキシフェノールから実施例D20dと同様に合成したMSionM136813。b4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸4ヒドロキシ1イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM136909。実施例D6314ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4アセトキシ1イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル4ヒドロキシ1フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルを濃H2SO4に室温で溶解した。溶液を0°Cまで冷却し、KNO3を徐々に撹拌しながら添加した。混合物を0°Cで2時間撹拌し、その後撹拌しながら氷水中に注ぎ入れた。混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、NaHCO3水溶液および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をEtOAcおよびMeOHの混合物に溶解した。酢酸ナトリウムおよびPdCを添加し、混合物をH2雰囲気下、室温で24時間撹拌した。その後、混合物をセライトパッドを通して濾過した。セライトおよび濾過ケーキを熱MeOHで洗浄し、有機相を合わせ、真空で濃縮した。得られた残渣150mgをEtOAcに溶解した。トリエチルアミンを添加し、溶液を0°Cまで冷却した。その後、無水酢酸を徐々に、激しく撹拌しながら添加した。混合物を室温まで一晩中温め、その後、さらに20時間室温で撹拌した。その後、EtOAcを添加した。混合物をNaHCO3水溶液および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより、溶離剤としてCH2Cl2MeOH1001~1003を使用して精製すると、150mgの4アセトキシ1イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルが得られたMSionM143711。b14ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸4アセトキシ1イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、グリシン、および05Nナトリウムメトキシドのメタノール溶液78mlの混合物を週末中、撹拌しながら還流させた。その後、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水25mlに溶解した。溶液のpHをその後、約2に調整し、得られたスラリーを酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。メタノールCH2Cl2からの残渣の再結晶化により、86mgの標題化合物が得られたMSionM139615。実施例D644ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸4ヒドロキシ1フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルを濃H2SO4に室温で溶解した。溶液を0°Cまで冷却し、KNO3を徐々に撹拌しながら添加した。混合物を0°Cで2時間撹拌し、その後、氷水に撹拌しながら注ぎ入れた。混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、NaHCO3水溶液および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をEtOAcおよびMeOHの混合物に溶解した。酢酸ナトリウムおよびPdCを添加し、混合物をH2雰囲気下、室温で24時間撹拌した。その後、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。セライトおよび濾過ケーキを熱MeOHで洗浄し、有機相を合わせ、真空で濃縮した。得られた残渣150mgをCH2Cl2に溶解した。トリエチルアミンを添加し、溶液を20°Cまで冷却した。その後、MeSO2Clを徐々に、激しく撹拌しながら添加した。混合物を室温まで一晩中温め、その後、さらに20時間室温で撹拌した。その後、EtOAcを添加した。混合物をNaHCO3水溶液および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより、溶離剤としてCH2Cl2MeOH1000~1003を使用して精製した。精製した生成物に、グリシン、および05Nナトリウムメトキシドのメタノール溶液78mlを添加し、混合物を週末中、撹拌しながら還流させた。その後、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水30mlに溶解した。溶液のpHをその後、約2に調整し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。メタノールCH2Cl2からの残渣の再結晶化により、89mgの標題化合物が得られたMSionM143212。実施例D65アミノ酢酸a4ヒドロキシ1フェニルアミノイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1ブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびアニリンの混合物をマイクロ波オーブン内の圧力管内、150°Cで20分間撹拌した。反応を同じ規模で繰り返した。両方の反応混合物を合わせ、EtOAcを添加し、混合物をH2Oで洗浄した。有機相を乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAcを用いて精製すると、770mgの4ヒドロキシ1フェニルアミノイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルが得られたMSionM133721。bアミノ酢酸ヒドロキシ1フェニルアミノイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから、実施例D1gと同様に合成したMSionM133814。実施例D664ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4フタロニトリル4ニトロフタロニトリル、ピリジン3オール、K2CO3、およびDMFの混合物を室温で一晩中撹拌した。その後、反応混合物を、同じ規模で実施した同じ反応の別のバッチと合わせた。その後、固体成分を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮した。残渣に水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。その後、有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をEtOAcMeOHから再結晶化させると、83gの標題化合物が得られたb4フタル酸4フタロニトリルから実施例D1aと同様に合成したMSionM12602。c13ジオキソ513ジヒドロイソインドール2イル酢酸4フタル酸から実施例D1bと同様に合成したMSionM129925。d13ジオキソ513ジヒドロイソインドール2イル酢酸メチルエステル13ジオキソ513ジヒドロイソインドール2イル酢酸から実施例D1cと同様に合成したMSionM131321。e14ジヒドロキシ6イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび14ジヒドロキシ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル13ジオキソ513ジヒドロイソインドール2イル酢酸メチルエステルから実施例D1dと同様に合成した。しかしながら、2NHClを添加した後、混合物を3度EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をMeOHで処理し、一晩中冷蔵庫で保存した。生成した沈澱を濾過し、少量の冷MeOHで洗浄し、真空で乾燥させると、標題化合物の位置異性体混合物が白色固体として得られた。14ジヒドロキシ6イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび14ジヒドロキシ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルは分離しなかったMSionM135509。f1クロロ4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび1クロロ4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル14ジヒドロキシ6イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび14ジヒドロキシ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル位置異性体混合物から、実施例D43dと同様に合成した。位置異性体は分離しなかったMSionM137301。g4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1クロロ4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび1クロロ4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル位置異性体混合物から、実施例D7fと同様に合成した。位置異性体はシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、CH2Cl2EtOAcを用いて溶離し分離した。第1の画分を蒸発させると、Bが得られたMSionM133909。第2の画分を蒸発させると、Aが得られたMSionM133910。h4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM134006。実施例D674ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM134006。実施例D68アミノ酢酸aアミノ酢酸メチルエステルアミノ酢酸、Me2SO4、KHCO3およびアセトンの混合物を48時間撹拌しながら還流させた。その後、溶媒を蒸発させ、水を残渣に添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、褐色油が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAc73を用いて精製すると、標題化合物が淡黄色油として得られたMSionM13089。bアミノ酢酸アミノ酢酸メチルエステル、KOHおよびEtOHの混合物を室温で3時間撹拌した。その後、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を水に溶解し、1NHCl水溶液の添加により、溶液のpHを2~3に調整した。混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、標題化合物がわずかに黄色がかった固体として得られたMSionM12950。実施例D69アミノ酢酸aアミノ酢酸エチルエステルアミノ酢酸、Et2SO4、KHCO3およびEt2COの混合物を18時間撹拌しながら還流させた。その後、溶媒を蒸発させ、水を残渣に添加した。混合物を激しく5分間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをEtOAcに溶解し、溶液をMgSO4上で乾燥させた。溶液を真空で蒸発させた。得られた褐色固体をEtOAcに溶解し、ヘキサンを添加した。混合物を14時間室温で保存し、その後、溶媒を形成した沈澱からデカントした。沈澱を真空で乾燥させると標題化合物が白色結晶として得られたMSionM13370。bアミノ酢酸アミノ酢酸エチルエステルから実施例D68bと同様に合成したMSionM13090。実施例D70アミノ酢酸a4ベンジルオキシ1ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、PhCH2Br、MeONaの混合物を室温で48時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、EtOAcを残渣に添加した、混合物を激しく10分間撹拌し、その後濾過した。濾液を25NNaOH水溶液および2NHCl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をMeOH水から再結晶化させた。得られた黄色固体をさらに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAcNEt365305を用い精製すると、108gの黄色固体が得られた。この物質2gをさらにシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAcNEt375205を用い精製すると、157gの標題化合物が、わずかに黄色がかった固体として得られたb4ベンジルオキシ1メトキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル4ベンジルオキシ1ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、Me3OBF4、KHCO3およびCH2Cl2の混合物を室温で24時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると黄色がかった固体が得られた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAc8515を用い精製した。第1の画分を蒸発させると、標題化合物が無色油として、20の収率で得られたc4ヒドロキシ1メトキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル4ベンジルオキシ1メトキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、PdCおよびEtOAcの混合物をH2雰囲気下、大気圧、室温で16時間撹拌した。その後、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。セライトおよび濾過ケーキをEtOAcで完全に洗浄し、有機相を合わせ、真空で濃縮すると、標題化合物が白色固体として得られたdアミノ酢酸4ヒドロキシ1メトキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM12750実施例D71アミノ酢酸a1エトキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル4ベンジルオキシ1ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、KHCO3、および1MのEt3OBF4を含むCH2Cl2の混合物を、16時間室温で撹拌し、その後撹拌しながらさらに3日間還流させた。TLCによれば、4ベンジルオキシ1ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルはこれらの条件下では反応しなかった。そのため、追加のKHCO3およびCH2Cl2に溶解した1MEt3OBF4を添加し、混合物を真空で濃縮した。その後、12ジクロロエタンを添加し、混合物を撹拌しながら16時間還流させた。その後、溶媒を真空で蒸発させた。残渣に水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると黄色がかった固体が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAc8515を用い精製すると、黄色がかった油が得られた。クロマトグラフィーによる精製を、溶離剤としてヘキサンEtOAc992、その後991を使用して繰り返すと、標題化合物が無色油として得られたbアミノ酢酸1エトキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM12910実施例D72アミノ酢酸aアミノ酢酸メチルエステル1オキソ3フェニル1Hインデン2カルボン酸およびSOCl2の混合物を15分間撹拌しながら還流させた。その後、過剰のSOCl2を真空で蒸発させた。残渣を無水CH2Cl2に溶解し、その後、溶液を真空で再び濃縮し、最後の微量のSOCl2を除去した。残渣を無水CH2Cl2に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、その後、グリシンメチルエステル塩酸塩、その後にNEt3を撹拌しながら添加した。その後、氷浴を除去し、撹拌を室温で45分間続け、その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水および2NHCl水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると橙色の固体が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAc21を使用して精製すると、標題化合物が橙色の固体として得られたMSionM13220。bアミノ酢酸メチルエステルアミノ酢酸メチルエステルを濃H2SO4および氷酢酸の混合物に50~60°Cで溶解させた。その後、NaN3を撹拌しながら少しずつ添加し、これにより温度が60°Cを超えないようにした。その後、撹拌を50~60°Cでさらに30分間続け、その後、混合物を氷上に注いだ。得られた混合物を、濃NH3水溶液を添加することにより塩基性化し、CH2Cl2で抽出した。有機相を合わせMgSO4上で乾燥させ、その後、シリカゲルを通して濾過した。濾液は廃棄した。シリカゲルをEtOAcで洗浄した。得られた溶液を真空で濃縮すると、暗色油が得られた。さらに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてEtOAc、その後EtOAcヘキサン73を用いて精製すると、標題化合物が黄褐色固体として得られた;cアミノ酢酸アミノ酢酸メチルエステルおよび6NHClの混合物を室温で16時間撹拌し、その後、溶液のpHを、濃NaHCO3水溶液を添加することにより、約8に調整した。溶液をEtOAcで洗浄し、その後、2NHCl水溶液を添加することにより酸性化した。その後、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、標題化合物が黄色油として得られたMSionM13649。実施例D73アミノ酢酸a4ヒドロキシ1フェニルイソキノリン3カルボン酸エチルエステル4アセトキシ1フェニルイソキノリン3カルボン酸エチルエステル、nBuOHおよび濃H2SO4の混合物を4時間撹拌しながら還流させ、その後、反応混合物を濃NaHCO3水溶液に撹拌しながら添加した。その後、EtOAcを添加し、混合物を激しく15分間撹拌した。その後、有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAc955を用いて精製すると、標題化合物が固体として得られたbアミノ酢酸4ヒドロキシ1フェニルイソキノリン3カルボン酸エチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM13231。実施例D74アミノ酢酸a1クロロ4フェニルイソキノリン3カルボン酸エチルエステル1ヒドロキシ4フェニルイソキノリン3カルボン酸エチルエステル、1962、52、112120に従い得ることができるおよび濃POCl3の混合物を1時間、撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、濃NaHCO3水溶液を添加し、混合物を1時間激しく撹拌した。その後、有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄色がかった固体として得られたMSionM13120。bアミノ酢酸メチルエステル1クロロ4フェニルイソキノリン3カルボン酸エチルエステル、2NNaOH水溶液およびEtOHの混合物を25時間、撹拌しながら還流させた。その後、混合物を濃縮しその体積の12とした。その後、濃HClを添加することにより溶液を酸性化し、得られた懸濁液をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄色がかった固体が得られた。この黄色がかった固体996mgにSOCl2を添加し、混合物を1時間撹拌しながら還流させた。その後、過剰のSOCl2を真空で蒸発させた。残渣を無水CH2Cl2に溶解し、その後、溶液を真空で再び濃縮し、最後の少量のSOCl2を除去した。残渣を無水CH2Cl2に溶解した。溶液を氷浴で冷却し、その後グリシンメチルエステル塩酸塩、その後NEt3を撹拌しながら添加した。その後、氷浴を除去し室温で1時間撹拌し続け、その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄褐色固体が得られた。MeOH水からの再結晶化により標題化合物がわずかに黄色がかった固体として得られたMSionM13550。cアミノ酢酸アミノ酢酸メチルエステル、KOHおよびEtOHの混合物を室温で90分間撹拌し、その後、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を水に溶解した。濃HCl水溶液を添加することにより溶液を酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が、わずかに黄色がかった固体として得られたMSionM13510。実施例D75アミノ酢酸アミノ酢酸メチルエステル、および6NHCl水溶液の混合物を室温で11日間撹拌し、その後、濃NaHCO3水溶液を添加することにより中和した。混合物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が白色固体として得られたMSionM13410。実施例D76アミノ酢酸aアミノ酢酸メチルエステルアミノ酢酸メチルエステル、PdC、酢酸ナトリウム、MeOHおよびEtOAcの混合物をH2雰囲気下、大気圧および室温で2時間撹拌した。その後、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。セライトおよび濾過ケーキを、EtOAcで完全に洗浄し、有機相を合わせ、真空で濃縮した。残渣に、濃NaHCO3水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が無色ガムとして得られたMSionM13210。bアミノ酢酸アミノ酢酸メチルエステル、KOHおよびEtOHの混合物を室温で18時間撹拌し、その後溶媒を真空で蒸発させた。残渣を水に溶解した。溶液のpHを、濃HCl水溶液を添加することにより3~4に調整した。その後、溶液をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄色がかった固体として得られたMSionM13071。実施例D77アミノ酢酸a1ブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸1ブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、2NNaOH水溶液およびEtOHの混合物を撹拌しながら2時間還流させた。その後、溶液を真空で濃縮し、その体積の12とし、水で希釈し、濃HCl水溶液を添加することにより酸性化した。室温で1時間撹拌した後、得られた懸濁液を真空濾過した。濾過ケーキを水で完全に洗浄し、真空、75°Cで乾燥させると、標題化合物が白色固体として得られたb4ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸メチルエステル無水THFに溶解した1ブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸の溶液に、25MnBuLiのヘキサン溶液を78°Cで、撹拌しながら徐々に添加した。さらに5分撹拌した後、MeIを添加した。さらに10分間78°Cで撹拌し続け、その後水および2NHCl水溶液を添加した。混合物を撹拌しながら室温まで温め、その後、真空で濃縮し、その体積の約12とした。得られた沈澱を吸引し、水で洗浄し、真空、80°Cで乾燥させ、EtOHから再結晶化させると、淡黄褐色固体が得られた。前記淡黄褐色固体102mg、Me2SO4、KHCO3およびアセトンの混合物を15時間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄褐色固体として得られたcアミノ酢酸4ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸メチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM12590。実施例D78アミノ酢酸a4ベンジルオキシ1メトキシメチルイソキノリン3カルボン酸ベンジルエステル無水THFに溶解した1ブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸の溶液に、25MnBuLiのヘキサン溶液を78°Cで、撹拌しながら徐々に添加した。さらに5分撹拌した後、MeOCH2Iを添加した。さらに5分78°Cで撹拌し続け、その後水および6NHCl水溶液を添加した。混合物を撹拌しながら室温まで温め、その後、真空で濃縮し、その体積の約13とし、EtOAcで抽出した。有機相を、水に溶解したメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、黄色がかった固体が得られた。前記黄色がかった固体429mg、臭化ベンジル、K2CO3およびアセトンの混合物を25日間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると褐色油が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAc64を使用して精製すると、標題化合物が黄色油として得られたMSionM14141。b4ベンジルオキシ1メトキシメチルイソキノリン3カルボン酸4ベンジルオキシ1メトキシメチルイソキノリン3カルボン酸ベンジルエステル、KOHおよびEtOHの混合物を室温で18時間撹拌し、その後、溶媒を真空で蒸発させた。残渣に水を添加し、混合物をEt2Oで洗浄した。その後、溶液を、6NHCl水溶液を添加することにより酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると標題化合物が黄色油として得られたMSionM13241。cアミノ酢酸ベンジルエステル氷浴中で冷却された4ベンジルオキシ1メトキシメチルイソキノリン3カルボン酸、NEt3、およびCH2Cl2の混合物に、ClCO2iBuを撹拌しながら、添加した。15分間撹拌した後、グリシンベンジルエステル塩酸塩を添加し、混合物をさらに15分間撹拌し、その後、氷浴を取り除いた。その後、室温でさらに15時間撹拌し続けた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水、および数滴の6NHCl水溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、黄色がかったガムが得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAc73を使用して精製すると、標題化合物が黄色油として得られたMSionM14711。dアミノ酢酸アミノ酢酸ベンジルエステル、PdC、EtOAcおよびMeOHの混合物を、H2雰囲気下、大気圧および室温で18時間、撹拌した。その後、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。セライトおよび濾過ケーキをEtOAcで完全に洗浄し、有機相を合わせ、真空で濃縮すると、標題化合物が黄褐色固体として得られたMSionM12892。実施例D79アミノ酢酸a4ベンジルオキシ1ジメチルカルバモイルイソキノリン3カルボン酸ベンジルエステル無水THFに溶解した1ブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸の溶液に、25MnBuLiのヘキサン溶液を78°Cで、撹拌しながら徐々に添加した。さらに5分撹拌した後、ClCONMe2を添加した。さらに25分78°Cで撹拌し続け、その後水および6NHCl水溶液を添加した。混合物を撹拌しながら室温まで温め、その後、真空で濃縮し、その体積の約13とし、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、黄色固体が得られた。前記黄色固体492mg、臭化ベンジル、K2CO3およびアセトンの混合物を25日間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると褐色油が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAc64を使用して精製すると、標題化合物が黄色油として得られたMSionM14411。b4ベンジルオキシ1ジメチルカルバモイルイソキノリン3カルボン酸4ベンジルオキシ1ジメチルカルバモイルイソキノリン3カルボン酸ベンジルエステル、KOHおよびEtOHの混合物を室温で18時間撹拌し、その後、溶媒を真空で蒸発させた。残渣に水を添加し、混合物をEt2Oで洗浄した。その後、溶液を、6NHCl水溶液を添加することにより酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると標題化合物が黄色ガムとして得られたMSionM13510。cアミノ酢酸ベンジルエステル氷浴中で冷却された4ベンジルオキシ1ジメチルカルバモイルイソキノリン3カルボン酸、NEt3、およびCH2Cl2の混合物に、ClCO2iBuを撹拌しながら、添加した。15分間撹拌した後、グリシンベンジルエステル塩酸塩を添加し、混合物をさらに15分間撹拌し、その後、氷浴を取り除いた。その後、室温でさらに15時間撹拌し続けた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水、および数滴の6NHCl水溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、黄色がかったガムが得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAc73を使用して精製すると、標題化合物がわずかに黄色がかったガムとして得られたMSionM14981。dアミノ酢酸アミノ酢酸ベンジルエステル、PdC、EtOAcおよびMeOHの混合物を、H2雰囲気下、大気圧および室温で18時間、撹拌した。その後、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。セライトおよび濾過ケーキをEtOAcで完全に洗浄し、有機相を合わせ、真空で濃縮すると、標題化合物が褐色固体として得られたMSionM13161。実施例D80アミノ酢酸a1ブロモ4ヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸1ブロモ4ヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D77aと同様に合成したb4ベンジルオキシ1メチル6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ベンジルエステル無水THFに溶解した1ブロモ4ヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸の溶液に、25MnBuLiのヘキサン溶液を78°Cで、撹拌しながら徐々に添加した。さらに10分撹拌した後、MeIを滴下した。さらに15分78°Cで撹拌し続け、その後水および2NHCl水溶液を添加した。混合物を撹拌しながら室温まで温め、その後、真空で濃縮し、その体積の約13とした。形成した沈澱を吸引し、水で洗浄し、真空で乾燥させると黄褐色固体が得られた。前記淡黄褐色固体738mg、臭化ベンジル、K2CO3およびアセトンの混合物を3日間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、黄色がかった油が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAc82を使用して精製すると、黄褐色固体が得られた。MeOHから再結晶化させると、標題化合物がわずかに黄色がかった固体として得られたMSionM14761。c4ベンジルオキシ1メチル6フェノキシイソキノリン3カルボン酸4ベンジルオキシ1メチル6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ベンジルエステルから実施例D78bと同様に合成したMSionM13861。dアミノ酢酸ベンジルエステル4ベンジルオキシ1メチル6フェノキシイソキノリン3カルボン酸から実施例D78cと同様に合成したMSionM15330。eアミノ酢酸アミノ酢酸ベンジルエステルから実施例D78dと同様に合成したMSionM13531。実施例D81アミノ酢酸a1ブロモ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸1ブロモ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D77aと同様に合成したMSionM13599。b4ベンジルオキシ1メチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ベンジルエステルMeIおよび1ブロモ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸から実施例D78aと同様に合成したMSionM14761。c4ベンジルオキシ1メチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸4ベンジルオキシ1メチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ベンジルエステルから実施例D78bと同様に合成したMSionM13860。dアミノ酢酸ベンジルエステル4ベンジルオキシ1メチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸から実施例D78cと同様に合成したMSionM15330。eアミノ酢酸アミノ酢酸ベンジルエステルから実施例D78dと同様に合成したMSionM13511。実施例D82アミノ酢酸アミノ酢酸ベンジルエステル、KOHおよびEtOHの混合物を室温で18時間撹拌し、その後、溶媒を真空で蒸発させた。残渣に水を添加し、混合物をEt2Oで洗浄した。その後、溶液を、6NHCl水溶液を添加することにより酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると標題化合物が黄褐色ガムとして得られたMSionM14430。実施例D83アミノ酢酸a4エトキシ1メチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸エチルエステル無水THFに溶解した1ブロモ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸の溶液に、25MnBuLiのヘキサン溶液を78°Cで、撹拌しながら徐々に添加した。さらに5分撹拌した後、MeIを滴下した。さらに15分78°Cで撹拌し続け、その後水および2NHCl水溶液を添加した。混合物を撹拌しながら室温まで温め、その後、真空で濃縮し、その体積の約12とし、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、橙色固体が得られた。前記橙色固体440mg、EtI、K2CO3およびアセトンの混合物を16時間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、褐色油が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAc82を使用して精製すると、標題化合物が黄色がかった油として得られたb4エトキシ1メチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸4エトキシ1メチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸エチルエステルから実施例D78bと同様に合成したMSionM13241。cアミノ酢酸tertブチルエステルグリシンtertブチルエステル塩酸塩および4エトキシ1メチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸から実施例D78cと同様に合成したMSionM14371。dアミノ酢酸アミノ酢酸tertブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸の混合物を室温で3時間、撹拌した。その後、混合物を真空で濃縮し、残渣をEtOHに溶解した。混合物を真空で蒸発させると、標題化合物が黄色がかった固体として得られたMSionM13811。実施例D84アミノ酢酸a4ベンジルオキシ1ジメチルカルバモイル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ベンジルエステル1ブロモ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸から、実施例D79aと同様に合成したMSionM15332。b4ベンジルオキシ1ジメチルカルバモイル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸4ベンジルオキシ1ジメチルカルバモイル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ベンジルエステルから実施例D79bと同様に合成したMSionM14411。cアミノ酢酸ベンジルエステル4ベンジルオキシ1ジメチルカルバモイル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸から実施例D79cと同様に合成したMSionM15900。dアミノ酢酸アミノ酢酸ベンジルエステルから実施例D79dと同様に合成したMSionM14100。実施例D85アミノ酢酸a4ベンジルオキシ1メトキシメチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ベンジルエステル1ブロモ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸から実施例D78aと同様に合成したMSionM15062。b4ベンジルオキシ1メトキシメチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸4ベンジルオキシ1メトキシメチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ベンジルエステルから実施例D78bと同様に合成したMSionM14141。cアミノ酢酸ベンジルエステル4ベンジルオキシ1メトキシメチル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸から実施例D78cと同様に合成したMSionM15631dアミノ酢酸アミノ酢酸ベンジルエステルから実施例D78dと同様に合成したMSionM13830。実施例D86アミノ酢酸a4ベンジルオキシ1ブロモイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1ブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、臭化ベンジル、K2CO3およびアセトンの混合物を25日間撹拌しながら還流させた。その後、溶媒を真空で蒸発させた。残渣に水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、標題化合物が黄色がかった固体として得られたMSionM14141。b4ベンジルオキシ1pトリルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル4ベンジルオキシ1ブロモイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびPd4をTHFに溶解し、溶液を10分間撹拌し、その後、pトリルボロン酸のEtOH溶液およびNa2CO3の水溶液を添加した。得られた混合物を4時間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させると、黄色がかった油が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAc946を使用して精製すると、標題化合物が無色油として得られたMSionM14262。c4ヒドロキシ1pトリルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル4ベンジルオキシ1pトリルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D78dと同様に合成したMSionM13362。dアミノ酢酸4ヒドロキシ1pトリルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM13371。実施例D8774ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a1ブロモ74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1eと同様に合成したb74ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1ブロモ74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、Pd4、トリメチルボロキシン、K2CO3、および14ジオキサンの混合物を、2時間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水を添加した。混合物を、6NHClを添加することにより酸性化し、その後、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAc946を使用して精製すると、標題化合物が、白色固体として得られた;MSionM13701。c74ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸74ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成した;MSionM13711。上記方法を使用して、本明細書で使用する他の中間体を合成することができる。実施例D881クロロ4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4フタロニトリルアセトンに溶解した4ニトロフタロニトリル、4メトキシフェノール、および炭酸カリウムの混合物を2時間、加熱して還流させた。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液をNaOH、水、その後塩類溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると生成物が得られた。b4フタル酸実施例D1aと同様に調製したMSionM12869。c513ジオキソ13ジヒドロイソインドール2イル酢酸メチルエステル実施例D37bと同様に調製した。d6および714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D21bと同様に調製した。MSionM138410。e714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D21cと同様に調製した。MSionM138411。f1クロロ4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D43dと同様に調製した。MSionM14020。g1クロロ4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D1gと同様に調製したMSionM140096。実施例D894ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸1クロロ4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸から実施例D25と同様に合成したMSionM13670。実施例D901クロロ4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a614ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D88eで得られた6および714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルの混合物から分離した。MSionM13841b1クロロ4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D43dと同様に調製した。MSionM14020c1クロロ4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D1gと同様に調製した。MSionM14030実施例D914ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D2aと同様に1クロロ4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸から調製した。MSionM13670下記実施例D92~99の化合物は、実施例D88~D91で記述した方法と同様の方法により得られた。実施例D921クロロ4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4フタロニトリルb4フタル酸c13ジオキソ513ジヒドロイソインドール2イル酢酸メチルエステルd6および714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル2つの異性体の混合物。e714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM14220f1クロロ4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM14383g1クロロ4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸MSionM14390実施例D934ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸MSionM14051実施例D941クロロ4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a14ジヒドロキシ6イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM14220b1クロロ4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルc1クロロ4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸MSionM14391実施例D954ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸MSionM14050実施例D961クロロ74ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4フタロニトリルb4フタル酸c513ジオキソ13ジヒドロイソインドール2イル酢酸メチルエステルd6および714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル2つの異性体の混合物。e714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM13721f1クロロ74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルg1クロロ74ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸MSionM13890実施例D9774ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸MSionM13551実施例D981クロロ64ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a614ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM13721b1クロロ64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルc1クロロ64ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸MSionM13891実施例D9964ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸MSionM13551実施例D1004ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4フタロニトリルNNジメチルホルムアミドに溶解した4ニトロフタロニトリル、ピリジン4チオールおよび炭酸カリウムの混合物を85°Cまで加熱し3時間撹拌した。冷却後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物1329gが得られた。b4フタル酸実施例D1aと同様に調製した。MSionM12761c13ジオキソ513ジヒドロイソインドール2イル酢酸ブチルエステル4フタル酸およびグリシンnブチルエステル塩酸塩の固体混合物を油浴中、十分撹拌しながら20分間、水の気泡蒸発が止まるまで、加熱した。冷却後、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。2層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標題化合物1070gが得られた。MSionM13712d6および714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D21bと同様に調製した。e6および71クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D43dと同様に調製した。MSionM13891f6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D1fと同様に調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、71クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルionM135504および61クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルionM135513が得られた。g4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D1gと同様に調製した。MSionM13561実施例D1014ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D1gと同様に61クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM13561実施例D102アミノ酢酸a7ベンゼンスルフィニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルメタノール水に溶解した4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびOXONEのスラリー混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフにより精製すると、標題化合物7ベンゼンスルフィニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルionM13701および7ベンゼンスルホニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルionM13861が得られた。bアミノ酢酸実施例D1gと同様に、7ベンゼンスルフィニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM13711実施例D103アミノ酢酸実施例D1gと同様に、7ベンゼンスルホニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM13871実施例D104アミノ酢酸a6ベンゼンスルフィニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D18aと同様に4ヒドロキシ6フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。2つの化合物をクロマトグラフィーにより分離した標題化合物6ベンゼンスルフィニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルionM13701および6ベンゼンスルホニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルionM13861。bアミノ酢酸実施例D1gと同様に、6ベンゼンスルフィニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM13690実施例D105アミノ酢酸実施例D1gと同様に、6ベンゼンスルホニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM13851実施例D106アミノ酢酸a酢酸エチルエステルアセトンに溶解した5ニトロイソインドール13ジオンおよびブロモ酢酸エチルエステルの溶液混合物に、炭酸カリウムを添加した。得られた混合物を一晩中還流させた。冷却後反応混合物を濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をエーテルで倍散させた。固体を収集し、エーテルですすいだ。真空で乾燥させると標題化合物2319gが得られた。b酢酸エチルエステル氷酢酸に溶解した酢酸エチルエステルの溶液混合物に、10パラジウムC固体を添加した。H2下、室温で一晩中、激しく撹拌した。セライトパッドを通して触媒を濾過して除去し、塩化メチレンですすいだ。濾液を濃縮すると標題化合物が得られた。c513ジオキソ13ジヒドロイソインドール2イル酢酸エチルエステルクロロベンゼンに溶解した酢酸エチルエステル、ベンゾフェノンおよびDABCOの混合物に、四塩化チタンを徐々に添加した。得られた混合物を25時間、加熱し還流させた。冷却後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた。MSionM14133d6および714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D21bと同様に調製した。MSionM14412e6および7アミノ1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D43dと同様に調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた。MSionM12951f6および7アミノ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル酢酸エチルに溶解した6および7アミノ1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルの溶液に、10PdC、その後ギ酸アンモニウムを添加した。得られた混合物を05時間加熱し、還流させた。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮すると標題化合物182mgが得られた。MSionM12612g6および7アミノ4イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル塩化メチレンに溶解した6および7アミノ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、4メトキシベンゼンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンの混合物を室温で18時間撹拌した。水で希釈し、01NHCl水溶液で酸性化しpH4とした。2相を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し2つの生成物とした7アミノ4イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルionM14311および6アミノ4イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルionM14311。hアミノ酢酸6アミノ4イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に調製した。MSionM12601実施例D1074ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a7アミノ4イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル密閉容器内の、塩化メチレンに溶解した7アミノ4イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、4メトキシベンゼンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンの混合物をマイクロ波反応器内で120°Cまで10分間加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた。MSionM177099b4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸密閉容器内の、05Nナトリウムメトキシドメタノールに溶解した上記エステルおよびグリシンの混合物をマイクロ波反応器内で加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層を2NHCl水溶液で酸性化しpH4とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をメタノールおよび酢酸エチルヘキサンで倍散させると、標題化合物14mgが得られた。MSionM1430実施例D1084ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル塩化メチレンに溶解した6および7アミノ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびイソシアン酸フェニルの混合物を室温で一晩中撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル塩化メチレンで倍散させた。不溶性固体を濾過により収集し、塩化メチレンですすいだ。乾燥させると、74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルionM138018が得られた。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、その後メタノールから再結晶化させると、64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルionM138015が得られた。b4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に調製した。MSionM137907実施例D1094ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に調製した。MSionM137908実施例D110アミノ酢酸標題化合物を以下のように調製した1メチル2ピロリジノン1mlに溶解したアミノ酢酸カルボニルグリシンとして開示250mgの溶液に、ベンゼンチオール12mlを添加した。溶液を封管内、130~150°Cで16時間加熱した。溶液を真空下で濃縮した。得られた残渣をメタノールから結晶化すると、91mgの黄褐色固体が得られたMSmz35307。実施例D11114ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸標題化合物をアミノ酢酸および4クロロベンゼンチオールから実施例D110と同様の条件下で調製したMSmz38906。実施例D112アミノ酢酸標題化合物をアミノ酢酸および4メチルベンゼンチオールから実施例D110と同様の条件下で調製したMSmz36709。実施例D1134ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸標題化合物をアミノ酢酸および2メルカプトピリジンから実施例D110と同様の条件下で調製した。最終生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、05の酢酸を含むジクロロメタンに溶解した3~15のメタノールのグラジエントを用いて精製すると、標題化合物が溶離したMSmz35410。実施例D1144ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸標題化合物をアミノ酢酸および3メトキシベンゼンチオールから実施例D110と同様の条件下で調製した。最終生成物を、ヘキサンを用い、酢酸エチルの溶液から沈澱させたMSmz38512。実施例D1154ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸標題化合物をアミノ酢酸および2メトキシベンゼンチオールから実施例D110と同様の条件下で調製した。最終生成物をジクロロメタンから結晶化させたMSmz38308。実施例D1164ヒドロキシ1イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸標題化合物をアミノ酢酸および2ナフタレンチオールから実施例D110と同様の条件下で調製した。最終生成物を、粗生成物をメタノールで2度、ジクロロメタンで2度倍散させることにより精製したMSmz40508。実施例D117アミノ酢酸標題化合物を以下のように調製したアミノ酢酸、実施例D110、50mgを1メチル2ピロリジノン03mlおよびジクロロメタン07mlに溶解した。溶液を0°Cまで冷却し、753クロロペルオキシ安息香酸26mgを添加した。溶液を2時間、室温で撹拌し、その後、高真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで倍散すると、32mgの生成物が白色固体として得られたMSmz36908。実施例D118アミノ酢酸標題化合物を以下のように調製したアミノ酢酸、実施例D110、50mgを1メチル2ピロリジノン01mlおよびジクロロメタン07mlに溶解した。溶液に753クロロペルオキシ安息香酸72mgを添加した。溶液を6時間、室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配させた。有機画分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣とした。得られた残渣を酢酸エチルで倍散すると、28mgの生成物が白色固体として得られたMSmz38509。実施例D1194ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4フタロニトリル2メルカプトピリジン10g、4ニトロフタロニトリル142g、炭酸カリウム226gをアセトン250mlに懸濁させ、還流温度で4時間加熱した。溶液を、セライトパッドおよび粗いガラスフィルタを通して濾過し、残留固体を除去した。溶液を濃縮し粗残渣とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、生成物をジクロロメタンに溶解した0~10の酢酸エチルのグラジエントで溶離して精製した。64gの生成物が回収されたb4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸標題化合物を4フタロニトリルから実施例D1と同様に調製したMSmz35601。実施例D1204ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸標題化合物を4フタロニトリルから実施例D119と同様に調製したMSmz35602。実施例D121アミノ酢酸a45ジフェノキシフタロニトリル45ジクロロフタロニトリル50gをDMSO50mlに溶解した。フェノール143gを添加し、溶液を90°Cまで加熱した。炭酸カリウム69gのポーションを5分毎に添加し、総量552gを添加した。混合物を90°Cで30分間撹拌し、その後、冷却し、氷水500mlに注ぎ入れた。得られた固体沈澱を収集し、メタノールから結晶化すると、36gの生成物が得られたbアミノ酢酸標題化合物を45ジフェノキシフタロニトリルから実施例D7a~dおよび実施例D9a~bと同様に合成したMSmz46505。実施例D122アミノ酢酸標題化合物を45ジフェノキシフタロニトリル、実施例D121aから実施例D7と同様に合成したMSmz43107。実施例D123フェノキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a1クロロ4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1クロロ4ヒドロキシ6フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、実施例D10a200mgを濃硫酸3mlに溶解した。反応混合物を20°Cまで冷却し、硝酸カリウム60mgを撹拌溶液に徐々に添加した。反応物を10~20°Cの間に維持しながら15分間撹拌し、氷水中に注ぎ入れた。水溶液混合物を酢酸エチルで2度抽出した。有機画分を、飽和重炭酸塩溶液、塩類溶液で続けて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し残渣とした。得られた固体を酢酸エチル、続いてメタノールで倍散させると、103mgの白色固体が得られたMSmz41707。b64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1クロロ4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル100mgをTHF3mlおよびメタノール3mlに溶解した。酢酸ナトリウム20mgおよび炭素上の10パラジウム25mgを混合物に添加し、撹拌反応物を水素雰囲気下に一晩中置いた。得られた溶液を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮し残渣とした。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、生成物を、ジクロロメタンに溶解した0~20の酢酸エチルのグラジエントにより溶離して精製すると、59mgの生成物が得られたMSmz35127。c4ヒドロキシ74フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル58mg、ピリジン158mg、およびpトルエンスルホニルクロリド34mgを乾燥ジクロロメタン03mlに溶解した。混合物を16時間撹拌し、その後、025NHClと酢酸エチルとの間で分配させた。有機画分を、水、飽和重炭酸塩溶液、塩類溶液で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると84mgの粗固体が得られた。粗物質を酢酸エチルで倍散させると、42mgの白色固体が得られたdフェノキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸05Mナトリウムメトキシドのメタノール溶液185mlに、4ヒドロキシ74フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル42mgおよびグリシン70mgを添加した。得られた混合物を還流温度で24時間加熱し、その後室温まで冷却した。反応物を02NHCl水溶液に注ぎ入れ、その後3度酢酸エチルで抽出した。有機画分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると41mgの白色固体が得られたMSmz50810。実施例D1244ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、実施例D7f、20gをTFA15mlに溶解した。発煙硝酸0375mlを溶液に徐々に添加し、得られた混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、0~20の酢酸エチルを含むジクロロメタンで溶離して精製した。得られた粗生成物をメタノールで倍散させると、10gの白色固体が得られたMSmz38301。b4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸標題化合物を4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSmz38206。実施例D125アミノ酢酸a4ジメチルチオカルバモイルオキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル無水DMF63mlに溶解した4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、実施例D7f、15gの溶液に、ジメチルチオカルバモイルクロリド578mgおよび14ジアザビシクロ222オクタン15gを添加した。混合物を一晩中室温で撹拌した。混合物を1NHCl30mlに注ぎ入れ、酢酸エチルの30mlポーションで3度抽出した。有機画分を水および塩類溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、19gの生成物が得られたMSmz42527。b4ジメチルカルバモイルスルファニル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルフェニルエーテル22mlに溶解した4ジメチルチオカルバモイルオキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル19gの溶液を190°Cまで2時間加熱した。溶液を真空下で濃縮すると粗残渣が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンに溶解した30~80の酢酸エチルのグラジエントにより生成物を溶離して精製すると、173gが得られたMSmz42507。c4メルカプト7フェノキシイソキノリン3カルボン酸メチルエステル05Nナトリウムメトキシドのメタノール溶液65mlに、4ジメチルカルバモイルスルファニル7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル460mgを添加した。得られた溶液を50~60°Cまで8時間加熱し、室温まで冷却し、水10mlおよび1NHCl70mlで希釈した。得られた黄色沈澱を、溶液を多孔質ブフナーフィルタ漏斗を通して濾過することにより収集すると、307mgの生成物が得られたMSmz31208。dアミノ酢酸05Mナトリウムメトキシドのメタノール溶液43mlに、4メルカプト7フェノキシイソキノリン3カルボン酸メチルエステル75mgおよびグリシン181mgを添加した。混合物を150°Cまで10分間、CEMDiscoverマイクロ波反応器を用いて加熱した。得られた溶液を冷却し、1NHCl水溶液により酸性化すると、黄色沈澱が生成した。溶液を、多孔質ブフナーフィルター漏斗を通して濾過することにより、沈澱を収集し、メタノールで倍散させると、68mgの生成物が得られたMSmz35302。実施例D126アミノ酢酸a4ヒドロキシ7トリフルオロメチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル標題化合物を4トリフルオロメチルフタル酸から実施例D7a~fと同様の条件下で調製したMSmz3141。bアミノ酢酸標題化合物を4ヒドロキシ7トリフルオロメチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D125と同様の条件下で調製したMSmz32833。実施例D12774ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸標題化合物を4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、実施例D124aから実施例D123b~dと同様に、工程cでpトルエンスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを使用して、合成したMSmz49409。実施例D1284ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸標題化合物を4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、実施例D124aから実施例D123b~dと同様に、工程cでpトルエンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを使用して、合成したMSmz43003。実施例D12974ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4フタロニトリル実施例D88aと同様に調製した。b4フタル酸実施例D1aと同様に調製した。MSionM12910c513ジオキソ13ジヒドロイソインドール2イル酢酸ブチルエステル実施例D100cと同様に調製した。d6および714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D1dと同様に調製した。2つの異性体の混合物。MSionM13861e1クロロ6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D43dと同様に調製した。2つの異性体の混合物。MSionM14042f6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D1fと同様に調製した。2つの異性体を分離すると、74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM13703および64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM13703が得られた。g74ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D37eと同様に、74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから開始して調製した。MSionM13710実施例D13064ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a64ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D37eと同様に、64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから開始して調製した。MSionM13711実施例D13164ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4フタロニトリル実施例D88aと同様に調製した。b4フタル酸実施例D1aと同様に調製した。フルオロ基の1つは加水分解中にメトキシ基により置換される。MSionM13050c513ジオキソ13ジヒドロイソインドール2イル酢酸ブチルエステル実施例D100cと同様に調製した。d6および714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D1dと同様に調製した。2つの異性体の混合物。MSionM14001e1クロロ6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D43dと同様に調製した。2つの異性体の混合物。MSionM14183f6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル酢酸エチルに溶解した1クロロ6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルの溶液に、10PdC、その後ギ酸アンモニウムを添加した。得られた混合物を05時間加熱して還流させた。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにより分離すると、64mgの74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび74mgの64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルが得られたg64ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D37eと同様に、64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM13851実施例D13274ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D37eと同様に、74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM13851実施例D13374ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a5イソインドール13ジオン34ジフルオロフェノールをベンゼンと共沸させ、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液に溶解した。その後、メタノールを減圧下、窒素下で除去した。その後、4ニトロフタルイミドの無水DMF溶液を前の混合物に添加した。得られた混合物を窒素下で23時間還流させた。反応物を冷却し、水80mlを添加した。得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、標題化合物685mgが得られた。MSionM12743b513ジオキソ13ジヒドロイソインドール2イル酢酸メチルエステル圧力管に5イソインドール13ジオン、炭酸カリウム、3ペンタノン、およびブロモ酢酸メチルを添加した。得られた混合物を105°Cまで17時間加熱した。反応物を水20mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより41のヘキサン酢酸エチルおよび31のヘキサン酢酸エチルを用いて精製すると、657mgの標題化合物が得られた。c6および714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D1dと同様に調製した。2つの異性体の混合物。MSionM13881d1クロロ6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D43dと同様に調製した。2つの異性体の混合物を直接、次の工程で使用した。e6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D131fと同様に調製した。2つの異性体を分離すると、74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルが得られた。f74ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D37eと同様に、74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM13732実施例D13464ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a64ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D37eと同様に、64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM13732実施例D1354ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a5イソインドール13ジオン実施例D133aと同様に調製した。MSionM13223b13ジオキソ513ジヒドロイソインドール2イル酢酸メチルエステル実施例D133bと同様に、一晩中還流させることにより調製した。c14ジヒドロキシ6および7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D1dと同様に調製した。2つの異性体の混合物。MSionM14362d1クロロ4ヒドロキシ6および7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D43dと同様に、マイクロ波反応器を用い、溶媒としてのトルエン、15当量のPOCl3を用いて、調製した。2つの異性体の混合物を直接、次の工程で使用した。e4ヒドロキシ6および7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D131fと同様に調製した。2つの異性体を分離すると、4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM14222および4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM14206が得られた。f4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D37eと同様に、4ヒドロキシ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM14212実施例D1364ヒドロキシ6イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D37eと同様に、4ヒドロキシ6イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM14211実施例D13774ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a513ジオキソ13ジヒドロイソインドール2イル酢酸エチルエステル80mLマイクロ波反応容器に、酢酸エチルエステル、35ジフルオロフェノール、炭酸カリウム、およびジメチルアセトアミドを添加した。得られた混合物をマイクロ波中、100°Cで10分間反応させた。水を添加し、得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製すると、094gの標題化合物が生成した。b6および714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル標題生成物を実施例D1dと同様に調製した。2つの異性体の混合物が得られた。MSionM13901c1クロロ6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル溶媒としてのトルエン、15当量のPOCl3を用いて、反応をマイクロ波反応器内、135°Cで10分間実施することを除き、実施例D43dと同様に調製した。2つの異性体の混合物が得られた。MSionM14062d6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D131fと同様に調製した。2つの異性体を分離すると、74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM13722および64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM13741が得られた。e74ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D37eと同様に、74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM13731実施例D13864ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a64ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D37eと同様に、64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM13731実施例D139フェノキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a54フェノキシ13ジオキソ13ジヒドロイソインドール2イル酢酸エチルエステル実施例D137aと同様に、酢酸エチルエステルを4フェノールと反応させることにより調製した。b6および74フェノキシ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D1dと同様に調製した。2つの異性体の混合物が得られた。MSionM14621c1クロロ6および74フェノキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D137cと同様に調製した。2つの異性体の混合物が得られた。MSionM14821d6および74フェノキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D131fと同様に調製した。2つの異性体を分離すると、74フェノキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM14481および64フェノキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM14482が得られた。eフェノキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸標題生成物を、実施例D37eと同様に、74フェノキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから開始して調製した。MSionM14471実施例D140フェノキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸aフェノキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸標題生成物を、実施例D37eと同様に、64フェノキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから開始して調製した。MSionM14471実施例D14174ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a5イソインドール13ジオン標題生成物を、実施例D133aと同様に調製した。MSionM12905b513ジオキソ13ジヒドロイソインドール2イル酢酸メチルエステル標題生成物を、実施例D133bと同様に調製した。c6および714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D1dと同様に調製した。2つの異性体の混合物。MSionM14041d1クロロ74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D137cと同様に調製した。2つの異性体の混合物。MSionM14222e6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D1fと同様に調製した。2つの異性体を分離すると、74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよび64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM13901が得られた。f74ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D37eと同様に、74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM13890実施例D14264ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a64ヒドロキシイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D37eと同様に、64ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM13890実施例D14374ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a6および74ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D87bと同様に、1クロロ6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。しかしながら、pH調整は省略した。2つの異性体を分離すると、74ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM13861および64ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM13861が得られた。b74ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D37eと同様に、74ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから開始して、圧力管内で一晩中、90度で反応させることにより調製した。MSionM13850実施例D14464ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a64ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D37eと同様に、64ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから開始して、圧力管内で一晩中、90度で反応させることにより調製した。MSionM13850実施例D14574ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a6および74ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D87bと同様に、1クロロ6および74ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。pH調整の省略という点で、生成手順はわずかに異なった。2つの異性体を分離すると、74ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM13863および64ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルMSionM13863が得られた。b74ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D37eと同様に、74ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから開始して、圧力管内で一晩中、90度で反応させることにより調製した。MSionM13871実施例D1464ヒドロキシ71メチルイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a6および71ブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル無水トルエンに溶解した6および714ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびオキシ臭化リンの混合物をマイクロ波反応器内で15分間、130°Cで加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。20分間撹拌し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標題化合物が得られた。MSionM144605、44805b6および74ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルジオキサンに溶解した6および71ブロモ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、Pd4、トリメチルボロキシンおよび炭酸カリウムの混合物をマイクロ波反応器内で10分間、120°Cで加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈した。2NHClで酸性化しpH4とした。酢酸エチルで抽出した。有機層を塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、74ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルionM138218および64ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルionM138216が得られた。c4ヒドロキシ71メチルイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸74ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから、実施例D107bと同様に調製した。MSionM138109実施例D1474ヒドロキシ61メチルイソキノリン3カルボニルアミノ酢酸64ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから、実施例D146cと同様に調製した。MSionM138110実施例D148アミノ酢酸a酢酸エチルエステル実施例D100cと同様に、4ヒドロキシフタル酸およびグリシンエチルエステルHCl塩から調製した。b酢酸エチルエステル無水テトラヒドロフランに溶解した酢酸エチルエステルの混合物に、シクロヘキサノール、ジエチルアザジカルボキシレート、その後にトリフェニルホスフィンを添加した。得られた混合物を室温で一晩中撹拌し、濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配させた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた。c6および7シクロヘキシルオキシ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D1dと同様に調製すると、7シクロヘキシルオキシ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルionM136016および6シクロヘキシルオキシ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルionM136018が得られた。d1ブロモ6シクロヘキシルオキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D146aと同様に、6シクロヘキシルオキシ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM142210、42410e6シクロヘキシルオキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル酢酸エチルに溶解した1ブロモ6シクロヘキシルオキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルの混合物に、10PdC、その後ギ酸アンモニウムを添加した。得られた混合物を4時間還流させた。冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた。MSionM134422fアミノ酢酸実施例D146cと同様に調製した。MSionM134315実施例D149アミノ酢酸a1ブロモ7シクロヘキシルオキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D146aと同様に、7シクロヘキシルオキシ14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM142212、42412b7シクロヘキシルオキシ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D148eと同様に、調製した。MSionM134422cアミノ酢酸実施例D146cと同様に調製した。MSionM134317実施例D150アミノ酢酸a7シクロヘキシルオキシ4ヒドロキシ1メチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D146bと同様に、調製した。MSionM135821bアミノ酢酸実施例D146cと同様に調製した。MSionM135915実施例D151アミノ酢酸a酢酸エチルエステルアセトンに溶解した5ニトロイソインドール13ジオン、シクロヘキサンチオールおよび炭酸カリウムの混合物を、一晩中加熱して還流させた。冷却後、混合物を水で希釈し、その後、6NHClで酸性化しpH4とした。沈澱を収集し、真空で乾燥させると中間体5シクロヘキシルスルファニルイソインドール13ジオンが得られた。この中間体をアセトンに溶解し、混合物に、ブロモエチルアセテートおよび炭酸カリウムを添加した。混合物を一晩中還流させた。冷却後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた。b6および7シクロヘキシルスルファニル14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D21bと同様に調製した。MSionM137620c6および7シクロヘキシルスルファニル1クロロ4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル無水トルエンに溶解した6および7シクロヘキシルスルファニル14ジヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびオキシ塩化リンの混合物をマイクロ波反応器内で加熱した。冷却後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。室温で20分間撹拌し、酢酸エチルで2度抽出した。有機層を合わせ、水、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標題化合物が得られた。MSionM139412d6および7シクロヘキシルスルファニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D1fと同様に調製すると、7シクロヘキシルスルファニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルionM136015および6シクロヘキシルスルファニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルionM136017が得られた。eアミノ酢酸実施例D1gと同様に、7シクロヘキシルスルファニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM135911実施例D152アミノ酢酸a7シクロヘキサンスルホニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル塩化メチレンに溶解した7シクロヘキシルスルファニル4ヒドロキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルおよびmクロロペルオキシ安息香酸の混合物を室温で一晩中撹拌した。塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、および塩類溶液により続けて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた。MSionM139220bアミノ酢酸実施例D146cと同様に調製した。MSionM139105実施例D153アミノ酢酸a4ベンジルオキシ1イソブチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル4ベンジルオキシ1ブロモイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、Pd4、2メチルプロピルボロン酸、K2CO3、および14ジオキサンの混合物を、48時間撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水を添加し、混合物を、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAc8812を使用して精製すると、標題化合物が、黄色がかった油として得られた;MSionM13923。b4ヒドロキシ1イソブチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル4ベンジルオキシ1イソブチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、PdCおよびEtOAcの混合物を大気圧、室温で、H2雰囲気下24時間撹拌した。その後、混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮すると、標題化合物が黄色がかった油として得られた;MSionM13022。cアミノ酢酸4ヒドロキシ1イソブチルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成した;MSionM13032。実施例D154アミノ酢酸a4ベンジルオキシ1ピリジン2イルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルEtOHに溶解したピリジン2イルボロン酸の溶液に、その後、トルエン、4ベンジルオキシ1ブロモイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、Pd4、および2MNa2CO3水溶液を添加した。その後、混合物を24時間、N2保護下、撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてCH2Cl2MeOH982を使用して精製すると、暗色油が得られ、これをさらに、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてCH2Cl2MeOH991を使用して精製し、その後、分取TLCにより溶離剤としてCH2Cl2MeOH982を使用して精製すると、標題化合物が黄色油として得られたMSionM14132。b4ヒドロキシ1ピリジン2イルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル4ベンジルオキシ1ピリジン2イルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D153bと同様に合成したMSionM13214。cアミノ酢酸4ヒドロキシ1ピリジン2イルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM13241。実施例D155アミノ酢酸a4ヒドロキシ7フェノキシ1ビニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル1ブロモ4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、Pd4、246トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体、K2CO3、および14ジオキサンの混合物を、3時間、N2保護下、撹拌しながら還流させた。その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水を添加し、混合物を、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてヘキサンEtOAc982を使用して精製すると、標題化合物が、黄色がかった固体として得られたMSionM13641。b1エチル4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル4ヒドロキシ7フェノキシ1ビニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D153bと同様に合成したMSionM13661。cアミノ酢酸1エチル4ヒドロキシ7フェノキシイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM13671。実施例D156アミノ酢酸a1ジメチルアミノメチル4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル、NNジメチルメチレンアンモニウムヨージド、K2CO3、および無水CH2Cl2の混合物を、25d、室温で撹拌し、その後、混合物を真空で濃縮した。残渣に水を添加し、混合物を6NHClを添加することにより酸性化し、その後、Et2Oで洗浄した。その後、混合物を、濃NaHCO3水溶液を添加することにより中和し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空で濃縮すると、標題化合物が、暗色油として得られたMSionM14111。bアミノ酢酸1ジメチルアミノメチル4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから実施例D1gと同様に合成したMSionM14120。実施例D157アミノ酢酸a1ブロモ4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸無水アセトニトリル600mlに溶解した、14ジヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸ブチルエステル化合物Aおよびオキシ臭化リンを4時間、撹拌しながら還流させた。冷却後、反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルを残渣に添加し、一晩中撹拌した。層間で形成した沈澱を収集し、水で洗浄すると、標題化合物が得られた。MSionM13760、3781b1ブロモ4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸メチルエステル1ブロモ4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸、炭酸カリウムおよび硫酸メチルをアセトン500mlに懸濁させ、一晩中、撹拌し還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を1N塩酸と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、標題化合物が得られた。MSionM13899、3919。c4ヒドロキシ1メチル7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸メチルエステル14ジオキサンに溶解した1ブロモ4ヒドロキシ7フェニルスルファニルイソキノリン3カルボン酸メチルエステル、テトラキスパラジウム、トリメチルボロキシン、および炭酸カリウムをマイクロ波反応器で10分間、140°Cで加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、1N塩酸と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた。MSionM13261dアミノ酢酸実施例D146cと同様に調製した。MSionM13691実施例D1584ヒドロキシ1メチル7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸a4ヒドロキシ1メチル7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステル実施例D157dと同様に4ヒドロキシ1クロロ7イソキノリン3カルボン酸ブチルエステルから調製した。MSionM14202b4ヒドロキシ1メチル7イソキノリン3カルボニルアミノ酢酸実施例D146cと同様に調製した。MSionM14212