"明細書に記載の発明。テトラサイクリン類似物への実用的かつ効率的な合成経路が必要とされており、これは、抗菌活性および潜在的な抗腫瘍活性の向上について試験できる特定の類似物の迅速な調製に影響を与える。このような経路があれば、以前には調製されていなかったテトラサイクリン類似物の調製が可能となる。発明の要旨本発明は、テトラサイクリン類似物を調製する新規合成アプローチに焦点を当てる。これらの合成アプローチは、6-デオキシテトラサイクリンこれらは、酸および塩基に対して、6-ヒドロキシテトラサイクリンよりも安定であるを調製する際に、特に有用である。ドキシテトラサイクリンおよびミノサイクリンこれらは、2つの最も臨床的に重要なテトラサイクリンであるだけでなく、チゲサイクリン最新の臨床候補物であるは、6-デオキシテトラサイクリン類である。これらのアプローチはまた、6-ヒドロキシテトラサイクリン、ペンタサイクリン、ヘキササイクリン、C5-置換テトラサイクリン、C5-非置換テトラサイクリン、複素環D-環を備えたテトラサイクリン、および他のテトラサイクリン類似物を調製する際に、有用である。テトラサイクリン類似物へのこれらの新規合成アプローチは、重要な中間体として高度に官能化したキラルエノン5を使用して、テトラサイクリン環系の収束性合成を包含する。第一アプローチは、このエノンと、以下で示すようなトルエート6の脱保護またはハロゲン化ベンジルのメタレーションにより形成されたアニオンとの反応を包含する。トルエートの脱保護は、C5-置換基を有するまたは有しない6-デオキシテトラサイクリンを調製する際に、特に有用である。このメタレーション例えば、金属-ハロゲン交換例えば、リチウム-ハロゲン交換、金属-メタロイド交換例えば、リチウム-メタロイド交換は、C5-置換基を有するまたは有しない6-デオキシテトラサイクリンだけでなくペンタサイクリンを調製する際に、特に有用である。この環化プロセスにおいて、任意の有機金属試薬が使用され得る。特に有用な試薬には、リチウム試薬、グリニャール試薬、ゼロ-原子価金属試薬、おほひエートate錯体が挙げられ得る。特定の実施態様では、この環化反応には、より穏やかな条件が好まれ得る。第二のアプローチは、ディールス-アルダー型反応において、エノン5とジエン7またはベンゾシクロブテノール8とを反応させる工程を包含する。これらの両方のアプローチにおいて、そのキラルエノンは、テトラサイクリン核の官能化A環およびB環を提供し、そしてD-環は、トルエート6、ハロゲン化ベンジル、またはベンゾシクロブテノール8から誘導される。この分子の2つの部分を立体選択的な様式で合わせると、C-環が形成される。これらのアプローチは、以前には決して調製されなかった多種多様なテトラサイクリン類似物の立体選択的かつ効率的な合成を可能にするだけでなく、D-環を複素環5員環または他の環系で置き換えたテトラサイクリン類似物の調製を可能にする。それらはまた、種々のペンタサイクリン、あるいは芳香族および非芳香族炭素環と複素環とを含むそれより高級なサイクリン類の調製を可能にする。6-デオキシテトラサイクリン類似物のC6における酸化によって、以下のスキームで示すように、6-オキシテトラサイクリン類似物が調製され得る:この6-デオキシテトラサイクリンは、芳香族ナフトール中間体に変換され、これは、自発的な自動酸化を受けて、ヒドロペルオキシドが形成される。このヒドロペルオキシドを水素化分解すると、この6-オキシテトラサイクリンが得られる。6-デオキシテトラサイクリン類似物のこの酸化は、D-環を複素環5員環で置き換えたテトラサイクリンだけでなく、ペンタサイクリンならびに芳香族および非芳香族炭素環と複素環とを含む他のポリサイクリンを調製するのに使用できる。本発明は、これらのテトラサイクリン類似物を調製する合成方法だけでなく、これらの合成で使用される中間体キラルエノン5、トルエート6、ジエン7、ハロゲン化ベンジルおよびベンゾシクロブテノール8を含めておよびそれらによりアクセスされる新規誘導体を提供する。これらの新しいアプローチによって利用可能であり本発明の一部と見なされる広範な化合物のいくつかには、テトラサイクリンおよび種々の類似物が挙げられる。テトラサイクリンの重要な下位分類には、C5-ヒドロキシル基を有するか有しない6-デオキシテトラサイクリン、およびC5-ヒドロキシル基を有するか有しない6-ヒドロキシテトラサイクリンが挙げられる。例えば、このD-環の周りの特定の置換基は、本発明の新規方法論を使用して、アクセス可能となる。特定の種類の本発明の化合物では、これらのテトラサイクリン類似物のD-環それは、通常、フェニル環であるは、複素環部分であり、これは、二環式または三環式であり得る。他の種類では、このD-環は、非芳香環で置き換えられる。このD-環の大きさもまた、6員環には限定されず、それどころか、3員、4員、5員、7員、またはそれより大きくてもよい。ペンタサイクリンの場合、5個の環は、直線配列であっても、そうでなくてもよい。これらのD-環およびE-環の各々は、複素環または炭素環であり得、芳香族または非芳香族であり得、そして3個~10個の範囲の任意の数の原子を含有し得る。それに加えて、ヘキササイクリンのような高級なサイクリンが調製され得る。特定の種類では、このC-環は、完全には形成され得ず、A-B縮合環系が無傷のジサイクリンが生じる。本発明の化合物には、任意の特定の化合物の異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、保護した形状、プロドラッグ、塩、および誘導体が挙げられる。本発明はまた、本発明の化合物を合成する際に有用な中間体を含む。これらの中間体には、キラルエノン、トルエート、ハロゲン化ベンジル、およびベンゾシクロブテノールが挙げられる。この中間体は、それらの種々の置換形状、異性体、互変異性体、立体異性体、塩、および誘導体を含む。別の局面では、本発明は、治療方法、および本発明の新規化合物を含有する医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物はまた、薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。これらの方法および医薬組成物は、任意の感染コレラ、インフルエンザ、気管支炎、座瘡、マラリア、尿路感染症、性感染症梅毒および淋病を含めて、在郷軍人病、ライム病、ロッキー山紅斑熱、Q熱、チフス、腺ペスト、ガス壊疽、レプトスピラ症、百日咳、および炭疽を含むを治療するのに使用され得る。特定の実施態様では、これらの感染は、テトラサイクリン耐性生物体により、引き起こされる。特定の実施態様では、本発明の化合物は、抗悪性腫瘍性または抗増殖活性を示し、この場合、これらの化合物は、癌、自己免疫疾患、炎症疾患および糖尿病性網膜症のような疾患を治療する際に、有用であり得る。これらの方法および組成物は、ヒトおよび他の動物家畜を含めてにおける疾患を治療するのに使用され得る。この医薬組成物の経口および非経口投与を含めた任意の投与様式が使用され得る。テトラサイクリンの合成における過去の研究を考えると、本発明の戦略は、大発見に相当し、テトラサイクリンおよび種々の類似物への新しい合成経路を提供する。多種多様なテトラサイクリン類似物を調製する性能、および癌および感染症のような疾患の治療におけるこれらの化合物の使用は、合成有機化学におけるだけでなく医学においても、進歩を印す。テトラサイクリン類の抗生物質は、過去50年間にわたって、医学および獣医学における感染症の治療において、重要な役割を果たしてきた;しかしながら、多年にわたるこれらの抗生物質の利用度が高いために、耐性は、重大な問題となっている。本発明は、幸いにも、テトラサイクリン耐性生物体に対する活性を有するテトラサイクリン類似物の開発を可能にする。従って、本明細書中で記述した開発は、テトラサイクリン類の抗生物質が感染症に対する医師の全設備の一部となることを可能にする。定義特定の官能基および化学用語の定義は、以下でさらに詳細に記述する。本発明の目的のために、それらの化学元素は、thePeriodicTableoftheElements,CASversion,HandbookofChemistryandPhysics,75版、内表紙に従って同定され、特定の官能基は、一般に、本明細書中で記述したように定義される。さらに、有機化学の一般的な原理だけでなく、特定の官能部分および反応性は、OrganicChemistry、ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999で記述されている;それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。本発明の特定の化合物は、特定の幾何異性または立体異性形状で存在し得る。本発明は、全てのこのような化合物を意図しており、これらには、シス-およびトランス-異性体、R-およびS-鏡像異性体、ジアステレオマー、D-異性体、L-異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物が挙げられ、それらは、本発明の範囲内に入る。アルキル基のような置換基には、追加の非対称炭素が存在し得る。全てのこのような異性体だけでなく、それらの混合物は、本発明に含まれると解釈される。本発明に従って、、種々の異性体の比のいずれかを含む異性体混合物が利用され得る。例えば、2種だけの異性体を組み合わせる場合、50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1、または100:0の異性体の比を含む混合物は、全て、本発明で考慮される。当業者は、さらに複雑な異性体混合物について、類似の比が考慮されることを容易に理解する。もし、例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が望ましいなら、それは、不斉合成により、またはキラル補助剤を使う誘導により調製され得、この場合、得られたジアステレオマー混合物は、分離され、その補助基は、開裂されて、純粋な所望鏡像異性体が得られる。あるいは、その分子が塩基性官能基例えば、アミノまたは酸性官能基例えば、カルボキシルを含有する場合、ジアステレオマー塩は、適当な光学活性酸または塩基で形成され、続いて、それにより形成されたジアステレオマーは、当該技術分野で周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー手段により分割され、引き続いて、純粋な鏡像異性体が回収される。当業者は、これらの合成方法が、本明細書中で記述したように、種々の保護基を利用することを理解する。本明細書中で使用する保護基との用語は、特定の官能基例えば、O、SまたはNが一時的に遮断されて多官能性化合物の他の反応部位で反応が特異的に実行できることを意味する。好ましい実施態様では、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、保護基質を生じ、これは、計画された反応で安定である;この保護基は、容易に入手でき好ましくは非毒性の試薬これらは、他の官能基を攻撃しないにより、良好な収率で、選択的に除去可能であるべきである;この保護基は、さらに好ましくは、新しいステレオジェニック中心を生じることなく、容易に分離可能な誘導体を形成する;この保護基は、さらに別の反応部位を回避するために、追加官能性ができるだけ少ない。本明細書中で詳述するように、酸素、イオウ、窒素および炭素保護基が使用され得る。ヒドロキシル保護基には、メチル、メトキシルメチルMOM、メチルチオメチルMTM、t-ブチルチオメチル、フェニルジメチルシリルメトキシメチルSMOM、ベンジルオキシメチルBOM、p-メトキシベンジルオキシメチルPMBM、4-メトキシフェノキシメチルp-AOM、グアヤコールメチルGUM、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチルPOM、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチルMEM、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス2-クロロエトキシメチル、SEMOR、テトラヒドロピラニルTHP、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニルMTHP、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S-ジオキシド、1-[2-クロロ-4-メチルフェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イルCTMP、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-2-クロロエトキシエチル、メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-フェニルセレニルエチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p’-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジp-メトキシフェニルフェニルメチル、トリp-メトキシフェニルメチル、4-4’-ブロモフェナシルオキシフェニルジフェニルメチル、4,4’,4-トリス4,5-ジクロロフタルイミドフェニルメチル、4,4’,4-トリスレブリノイルオキシフェニルメチル、4,4’,4-トリスベンゾイルオキシフェニルメチル、3-イミダゾール-1-イルビス4’,4-ジメトキシフェニルメチル、1,1-ビス4-メトキシフェニル-1’-ピレニルメチル、9-アントリル、9-9-フェニルキサンテニル、9-9-フェニル-10-オキソアントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イル、ベンズイソチアゾリルS,S-ジオキシド、トリメチルシリルTMS、トリエチルシリルTES、トリイソプロピルシリルTIPS、ジメチルイソプロピルシリルIPDMS、ジエチルイソプロピルシリルDEIPS、ジメチルセキシルシリル、t-ブチルジメチルシリルTBDMS、t-ブチルジフェニルシリルTBDPS、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルDPMS、t-ブチルメトキシフェニルシリルTBMPS、ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p-クロロフェノキシ酢酸エステル、3-フェニルプロピオン酸エステル、4-オキソペンタン酸エステルレブリン酸エステルleveulinate、4,4-エチレンジチオペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、4-メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、安息香酸p-フェニル、安息香酸2,4,6-トリメチルメシトエート、炭酸アルキルメチル、炭酸9-フルオレニルメチルFmoc、炭酸アルキルエチル、炭酸アルキル2,2,2-トリクロロエチルTroc、炭酸2-トリメチルシリルエチルTMSEC、炭酸2-フェニルスルホニルPsec、炭酸2-トリフェニルホスホニオエチルPeoc、炭酸アルキルイソブチル、炭酸アルキルビニル、炭酸アルキルアリル、炭酸アルキルp-ニトロフェニル、炭酸アルキルベンジル、炭酸アルキルp-メトキシベンジル、炭酸アルキル3,4-ジメトキシベンジル、炭酸アルキルo-ニトロベンジル、炭酸アルキルp-ニトロベンジル、チオ炭酸アルキルS-ベンジル、炭酸4-エトキシ-1-ナフチル、ジチオ炭酸メチル、2-ヨードベンゾエート、酪酸4-アジド、ペンタン酸4-ニトロ-4-メチル、安息香酸o-ジブチロメチル、ホルミルベンゼンスルホネート、2-メチルチオメトキシエチル、安息香酸2-メチルチオメトキシメチル、2,6-ジクロロ-4-1,1,3,3-テトラメチルブチルフェノキシアセテート、2,4-ビス1,1-ジメチルプロピルフェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、E-2-メチル-2-ブテノエートチグロエート、o-メトキシカルボニルベンゾエート、α-ナフトネート、硝酸エステル、N,N,N’,N’-テトラメチルホスホロジアミド酸アルキル、N-フェニルカルバミン酸アルキル、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸2,4-ジニトロフェニル、サルフェート、メタンスルホネート、およびトシレートTsが挙げられる。1,2-または1,3-ジオールを保護するためには、それらの保護基には、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、1-t-ブチルエチリデンケタール、1-フェニルエチリデンケタール、4-メトキシフェニルエチリデンアセタール、2,2,2-トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、p-メトキシベンジリデンアセタール、2,4-ジメトキシベンジリデンケタール、3,4-ジメトキシベンジリデンアセタール、2-ニトロベンジリデンアセタール、エトキシエチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、1-メトキシエチリデンオルトエステル、1-エトキシエチリジンオルトエステル、1,2-ジメトキシエチリデンオルトエステル、α-メトキシベンジリデンオルトエステル、1-N,N-ジメチルアミノエチリデン誘導体、α-N,N-ジメチルアミノベンジリデン誘導体、2-オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ-t-ブチルシリレン基DTBS、1,3-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニリデン誘導体TIPDS、テトラ-t-ブトキシジシロキサン-1,3-ジイリデン誘導体TBDS、環状カルボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニルが挙げられる。アミノ-保護基には、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸9-フルオレニルメチルFmoc、カルバミン酸9-2-スルホフルオレニルメチル、カルバミン酸9-2,7-ジブロモフルオレニルメチル、カルバミン酸2,7-ジ-t-ブチル-[9-10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル]メチルDBD-Tmoc、カルバミン酸4-メトキシフェナシルPhenoc、カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチルTroc、カルバミン酸2-トリメチルシリルエチルTeoc、カルバミン酸2-フェニルエチルhZ、カルバミン酸1-1-アダマンチル-1-メチルエチルAdpoc、カルバミン酸1,1-ジメチル-2-ハロエチル、カルバミン酸1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルDB-t-BOC、カルバミン酸1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルTCBOC、カルバミン酸1-メチル-1-4-ジフェニルイルエチルBpoc、カルバミン酸1-3,5-ジ-t-ブチルフェニル-1-メチルエチルt-Bumeoc、カルバミン酸2-2’-および4’-ピリジルエチルPyoc、カルバミン酸2-N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミドエチル、カルバミン酸t-ブチルBOC、カルバミン酸1-アダマンチルAdoc、カルバミン酸ビニルVoc、カルバミン酸アリルAlloc、カルバミン酸1-イソプロピルアリルIpaoc、カルバミン酸シンナミルCoc、カルバミン酸4-ニトロシンナミルNoc、カルバミン酸8-キノリル、カルバミン酸N-ヒドロキシピペリジニル、カルバミン酸アルキルジチオ、カルバミン酸ベンジルCbz、カルバミン酸p-メトキシベンジルMoz、カルバミン酸p-ニトロベンジル、カルバミン酸p-ブロモベンジル、カルバミン酸p-クロロベンジル、カルバミン酸2,4-ジクロロベンジル、カルバミン酸4-メチルスルフィニルベンジルMsz、カルバミン酸9-アントリルメチル、カルバミン酸ジフェニルメチル、カルバミン酸2-メチルチオエチル、カルバミン酸2-メチルスルホニルエチル、カルバミン酸2-p-トルエンスルホニルエチル、カルバミン酸[2-1,3-ジチアニル]メチルDmoc、カルバミン酸4-メチルチオフェニルMtpc、カルバミン酸2,4-ジメチルチオフェニルBmpc、カルバミン酸2-ホスホニオエチルPeoc、カルバミン酸2-トリフェニルホスホニオイソプロピルPpoc、カルバミン酸1,1-ジメチル-2-シアノエチル、カルバミン酸m-クロロ-p-アシルオキシベンジル、カルバミン酸p-ジヒドロキシボリルベンジル、カルバミン酸5-ベンズイソキサゾリルメチル、カルバミン酸2-トリフルオロメチル-6-クロモニルメチルTcroc、カルバミン酸m-ニトロフェニル、カルバミン酸3,5-ジメトキシベンジル、カルバミン酸o-ニトロベンジル、カルバミン酸3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジル、カルバミン酸フェニルo-ニトロフェニルメチル、フェノチアジニル-10-カルボニル誘導体、N’-p-トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、N’-フェニルアミノチオカルボニル誘導体、t-アミル、チオカルバミン酸S-ベンジル、カルバミン酸p-シアノベンジル、カルバミン酸シクロブチル、カルバミン酸シクロヘキシル、カルバミン酸シクロペンチル、カルバミン酸シクロプロピルメチル、カルバミン酸p-デシルオキシベンジル、カルバミン酸2,2-ジメトキシカルボニルビニル、カルバミン酸o-N,N-ジメチルカルボキサミドベンジル、カルバミン酸1,1-ジメチル-3-N,N-ジメチルカルボキサミドプロピル、カルバミン酸1,1-ジメチルピロピニル、カルバミン酸ジ2-ピリジルメチル、カルバミン酸2-フラニルメチル、カルバミン酸2-ヨードエチル、カルバミン酸イソボルニル、カルバミン酸イソブチル、カルバミン酸イソニコチニル、カルバミン酸p-p’-メトキシフェニルアゾベンジル、カルバミン酸1-メチルシクロブチル、カルバミン酸1-メチルシクロヘキシル、カルバミン酸1-メチル-1-シクロプロピルメチル、カルバミン酸1-メチル-1-3,5-ジメトキシフェニルエチル、カルバミン酸1-メチル-1-p-フェニルアゾフェニルエチル、カルバミン酸1-メチル-1-フェニルエチル、カルバミン酸1-メチル-1-4-ピリジルエチル、カルバミン酸フェニル、カルバミン酸p-フェニルアゾベンジル、カルバミン酸2,4,6-トリ-t-ブチルフェニル、カルバミン酸4-トリメチルアンモニウムベンジル、カルバミン酸2,4,6-トリメチルベンジル、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトロフェニルアセトアミド、o-ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、N’-ジチオベンジルオキシカルボニルアミノアセトアミド、3-p-ヒドロキシフェニルプロパンアミド、3-o-ニトロフェニルプロパンアミド、2-メチル-2-o-ニトロフェノキシプロパンアミド、2-メチル-2-0-フェニルアゾフェノキシプロパンアミド、4-クロロブタンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシンナミド、N-アセチルメチオニン誘導体、o-ニトロベンズアミド、o-ベンゾイルオキシメチルベンズアミド、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジチアスクシンイミドDts、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物STABASE、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、N-メチルアミン、N-アリルアミン、N-[2-トリメチルシリルエトキシ]メチルアミンSEM、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリンpyroolin-3-イルアミン、四級アンモニウム塩、N-ベンジルアミン、N-ジ4-メトキシフェニルメチルアミン、N-5-ジベンゾスベリルアミン、N-トリフェニルメチルアミンTr、N-[4-メトキシフェニルジフェニルメチル]アミンMMTr、N-9-フェニルフルオレニルアミンPhF、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレンアミン、N-フェロセニルメチルアミノFcm、N-2-ピコリルアミノN’-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-ジフェニルメチレンアミン、N-[2-ピリジルメシチル]メチレンアミン、NN’、N’-ジメチルアミノメチレンアミン、N,N’-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-サリチリデンアミン、N-5-クロロサリチリデンアミン、N-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニルフェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシリデンアミン、N5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニルアミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリニン酸borinicacid誘導体、N-[フェニルペンタカルボニルクロム-またはタングステンカルボニル]アミン、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミドDpp、ジメチルチオホスフィンアミドMpt、ジフェニルチオホスフィンアミドPpt、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミドNps、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、3-ニトロピリジンスルフェンアミドNpys、p-トルエンスルホンアミドTs、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミドMtr、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミドMtb、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミドPme、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミドMte、4-メトキシベンゼンスルホンアミドMbs、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミドMts、2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミドiMds、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミドPmc、メタンスルホンアミドMs、β-トリメチルシリルエタンスルホンアミドSES、9-アントラセンスルホンアミド、4-4’,8’-ジメトキシナフチルメチルベンゼンスルホンアミドDNMBS、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。代表的な保護基は、本明細書中で詳述されているが、しかしながら、本発明は、これらの保護基に限定されるとは解釈されないことが分かる;むしろ、種々の等価な追加保護基は、上記基準を使用して容易に同定でき、そして本発明の方法で利用できる。さらに、種々の保護基は、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、3版、Greene,T.W.andWuts,P.G.著、JohnWileySons,NewYork:1999で記述されており、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている。これらの化合物は、本明細書中で記述されているように、任意数の置換基または官能部分で置換され得ることが分かる。一般に、置換されたとの用語その前に必要に応じてとの用語が付いていようといまいとおよび本発明の式に含まれる置換基とは、特定した置換基のラジカルを有する所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。任意の所定の構造にある1つより多い位置が特定した基から選択される1個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なり得る。本明細書中で使用する置換されたとの用語は、有機化合物の全ての許容できる置換基を包含すると見なされる。広い局面では、これらの許容できる置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、そのヘテロ原子の原子価を満たす本明細書中で記述した有機化合物の水素置換基および/または任意の許容できる置換基を有し得る。さらに、本発明は、いずれの様式でも、有機化合物の許容できる置換基に限定されるとは解釈されない。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、感染症または増殖障害の治療で有用な安定な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する安定なとの用語は、好ましくは、製造可能な十分な安定性を有し、検出する十分な時間好ましくは、本明細書中で詳述する目的に有用な十分な時間にわたってその化合物の完全性を維持する化合物を意味する。本明細書中で使用する脂肪族との用語は、飽和および不飽和の両方の直鎖すなわち、非分枝、分枝、非環式、環式または多環式脂肪族炭化水素を意味し、これらは、必要に応じて、1個またはそれ以上の官能基で置換されている。当業者に理解されるように、脂肪族とは、本明細書中にて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分を含むと解釈されるが、これらに限定されない。それゆえ、本明細書中で使用するアルキルとの用語は、直鎖、分枝および環式アルキル基を含む。アルケニル、アルキニルなどのような他の一般用語には、類似の規定が適用される。さらに、本明細書中で使用するアルキル、アルケニル、アルキニルなどの用語は、置換基および非置換基の両方を包含する。ある種の実施態様では、本明細書中で使用する低級アルキルとは、1個~6個の炭素原子を有するアルキル基環式、非環式、置換、非置換、分枝または非分枝を示すように使用される。ある実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、1個~20個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、1個~10個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、1個~8個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、1個~6個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、1個~4個の脂肪族炭素原子を含有する。それゆえ、例証的な脂肪族基には、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、ビニル、アリル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロブチル、-CH2-シクロブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、シクロペンチル、-CH2-シクロペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、シクロヘキシル、-CH2-シクロヘキシル部分などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルキニル基には、エチニル、2-プロピニルプロパルギル、1-プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用するアルコキシまたはチオアルキルとの用語は、先に定義したように、酸素原子またはイオウ原子を介して親分子に結合したアルキル基を意味する。ある実施態様では、このアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、1個~20個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、このアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、1個~10個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、1個~8個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、1個~6個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、1個~4個の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、第三級ブトキシ、ネオペントキシおよびn-ヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。チオアルキルの例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルアミノとの用語は、-NHR’の構造を有する基を意味し、ここで、R’は、本明細書中で定義した脂肪族である。ある実施態様では、この脂肪族基は、1個~20個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、この脂肪族基は、1個~10個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用される脂肪族基は、1個~8個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用される脂肪族基は、1個~6個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用される脂肪族基は、1個~4個の脂肪族炭素原子を含有する。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、iso-プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、n-ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。ジアルキルアミノとの用語は、-NRR’の構造を有する基を意味し、ここで、RおよびR’は、それぞれ、本明細書中で定義した脂肪族基である。RおよびR’は、ジアルキルアミノ部分中にて、同一または異なり得る。ある実施態様では、この脂肪族基は、1個~20個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、この脂肪族基は、1個~10個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用される脂肪族基は、1個~8個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用される脂肪族基は、1個~6個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、本発明で使用される脂肪族基は、1個~4個の脂肪族炭素原子を含有する。ジアルキルアミノ基の例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジn-プロピルアミノ、ジiso-プロピルアミノ、ジシクロプロピルアミノ、ジn-ブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノ、ジネオペンチルアミノ、ジn-ペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジシクロヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、RおよびR’は、連結されて、環状構造を形成する。得られた環状構造は、芳香族または非芳香族であり得る。環状ジアミノアルキル基の例には、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、1,3,4-トリアノイルtrianolyl、およびテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の上記脂肪族および他の部分の置換基の一部の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:脂肪族;ヘテロ脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHCl2;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-CORx;-CO2Rx;-CONRx2;-OCORx;-OCO2Rx;-OCONRx2;-NRx2;-SO2Rx;-NRxCORxであって、ここで、Rxの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。一般に、本明細書中で使用するアリールおよびヘテロアリールとの用語は、好ましくは、3個~14個の炭素原子を有する安定で単環式または多環式の複素環および多価複素環不飽和部分を意味し、それらの各々は、置換または非置換であり得る。置換基には、先に述べた置換基すなわち、脂肪族部分または本明細書中で開示した他の部分について列挙した置換基のいずれかが挙げられるが、これらに限定されず、その結果、安定な化合物が形成される。本発明のある実施態様では、アリールとの用語は、1個または2個の芳香環を有する単環式または二環式の炭素環式の環系を意味し、これには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のある実施態様では、本明細書中で使用するヘテロアリールとの用語は、5個~10個の環原子を有する環式芳香族ラジカルを意味し、その1個の環原子は、S、OおよびNから選択される;1個または2個の環原子は、S、OおよびNから別個に選択された追加ヘテロ原子である;そして残りの環原子は、炭素であり、このラジカルは、例えば、以下の環原子のいずれかを介して、その分子の残りの部分に結合される:ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなど。アリール基およびヘテロアリール基は、置換または非置換であり得ることが分かり、ここで、置換には、その上の水素原子の1個、2個、3個またはそれ以上を以下の部分のいずれか1個またはそれ以上で置き換えることが挙げられ、これらの部分には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:脂肪族;ヘテロ脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHCl2;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-CORx;-CO2Rx;-CONRx2;-OCORx;-OCO2Rx;-OCONRx2;-NRx2;-SO2Rx;-NRxCORxであって、ここで、Rxの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。本明細書中で使用するシクロアルキルとの用語は、具体的には、3個~7個の炭素原子、好ましくは、3個~10個の炭素原子を有する基を意味する。適当なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、他の脂肪族、ヘテロ脂肪族または複素環部分の場合と同様に、必要に応じて、置換基で置換され得、これらの置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:脂肪族;ヘテロ脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHCl2;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-CORx;-CO2Rx;-CONRx2;-OCORx;-OCO2Rx;-OCONRx2;-NRx2;-SO2Rx;-NRxCORxであって、ここで、Rxの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。本明細書中で使用するヘテロ脂肪族との用語は、例えば、炭素原子に代えて、1個またはそれ以上のイオウ原子、窒素原子、リン原子またはケイ素原子を含有する脂肪族部分を意味する。ヘテロ脂肪族部分は、分枝、非分枝、環式または非環式であり得、飽和および不飽和の複素環例えば、モルホリノ、ピロリジニルなどが挙げられる。ある実施態様では、ヘテロ脂肪族部分は、その上の水素原子の1個またはそれ以上を1個またはそれ以上の部分で別個に置き換えることにより置換され、これらの部分には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:脂肪族;ヘテロ脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHCl2;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-CORx;-CO2Rx;-CONRx2;-OCORx;-OCO2Rx;-OCONRx2;-NRx2;-SO2Rx;-NRxCORxであって、ここで、Rxの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。本明細書中で使用するハロ、ハロゲンおよびハロゲン化物との用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。ハロアルキルとの用語は、そこに1個、2個または3個のハロゲン原子が結合した上で定義したアルキル基を意味し、これは、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどのような基で例示される。本明細書中で使用するヘテロシクロアルキルまたは複素環との用語は、非芳香族の5員環、6員環または7員環または多環式基を意味し、これらには、酸素、イオウおよび窒素から別個に選択された1個と3個の間のヘテロ原子を有する縮合6員環を含む二環式または三環式基が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、i各5員環は、0個~1個の二重結合を有し、そして各6員環は、0個~2個の二重結合を有し、iiこの窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化され得、iiiこの窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得、そしてiv上記複素環のいずれかは、ベンゼン環に縮合され得る。代表的な複素環には、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様では、置換ヘテロシクロアルキルまたは複素環基が使用され、これは、本明細書中で使用するように、その上の水素原子の1個、2個または3個を以下これらに限定されないで置き換えて置換した上で定義したヘテロシクロアルキル基または複素環基を意味する:脂肪族;ヘテロ脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHCl2;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-CORx;-CO2Rx;-CONRx2;-OCORx;-OCO2Rx;-OCONRx2;-NRx2;-SO2Rx;-NRxCORxであって、ここで、Rxの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。炭素環:本明細書中で使用する炭素環との用語は、環の各原子が炭素原子である芳香環または非芳香環を意味する。別個に、選択される:別個に、選択されるとの用語は、本明細書中にて、R基が同一または異なり得ることを示すように、使用される。標識された:本明細書中で使用する標識されたとの用語は、化合物が、その化合物の検出を可能にするように結合された少なくとも1種の元素、同位体または化学化合物を有することを意味すると解釈される。一般に、標識は、典型的には、3つの種類に入る:a同位体標識であって、これらは、放射活性または重い同位体であり、それらには、2H、3H、32P、35S、67Ga、99mTcTc-99m、111In、123I、125I、169Ybおよび186Reが挙げられるが、これらに限定されない;b免疫標識であって、これらは、抗体または抗原であり得、それらは、検出可能な試薬を生成する酵素例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼに結合され得る;およびc着色、発光、燐光または蛍光染料。これらの標識は、検出される化合物の生物学的活性または特性を妨害しない任意の位置で、その化合物に組み込まれ得ることが理解される。特定の実施態様では、この化合物中の水素原子は、インビボでの化合物の分解を遅らせるために、重水素原子2Hで置き換えられる。同位体効果のために、重水素化テトラサイクリンの酵素分解は、遅らされ得、それにより、この化合物のインビボでの半減期が長くなる。本発明の特定の実施態様では、生体系における分子間相互作用を直接的に解明するために、光親和性標識化が利用される。種々の公知の発光器が使用でき、殆どは、ジアゾ化合物、アジドまたはジアジリンのニトレンまたはカルベンへの光変換に頼っているBayley,H.,PhotogeneratedReagentsinBiochemistryandMolecularBiology1983,Elsevier,Amsterdam.を参照のこと;この内容は、本明細書中で参考として援用されている。本発明の特定の実施態様では、使用される光親和性標識は、o-、m-およびp-アジドベンゾイルであり、これは、1個またはそれ以上のハロゲン部分で置換されており、それらには、4-アジド-2,3,5,6-テトラフルオロ安息香酸が挙げられるが、これに限定されない。互変異性体:本明細書中で使用する互変異性体との用語は、水素および二重結合の位置が分子の他の原子に関して変えられた化合物の特定の異性体を意味する。一対の互変異性体が存在するためには、相互変換の機構がなければならない。互変異性体の例には、ケト-エノール形状、イミン-エナミン形状、アミド-イミノアルコール形状、アミジン-アミニジン形状、ニトロソ-オキシム形状、チオケトン-エンチオl形状、N-ニトロソ-ヒドロキシアゾ形状、ニトロ-αci-ニトロ形状、およびピリジオン-ヒドロキシピリジン形状が挙げられる。本明細書全体を通じて使用される非化学的な用語の定義には、以下が挙げられる:動物:本明細書中で使用する動物との用語は、ヒトだけでなく、ヒト以外の動物を意味し、これには、例えば、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類および魚類が挙げられる。好ましくは、ヒト以外の動物は、哺乳類例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類またはブタである。動物は、遺伝子組換え動物またはヒトクローンであり得る。会合された:2個の要素が、本明細書中で記述したように、互いに会合されているとき、それらは、直接または間接の共有または非共有相互作用により、連結されている。好ましくは、この会合は、共有結合性である。望ましい非共有結合相互作用には、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁気相互作用、静電相互作用、またはそれらの組合せなどが挙げられる。有効量:一般に、活性剤または微粒子の有効量とは、所望の生体応答を誘発するのに十分な量を意味する。当業者が理解するように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的終点、その化合物の薬物動態、治療する疾患、投与様式、および患者に依存して、変えられ得る。例えば、テトラサイクリン類似物抗体の有効量は、感染部位において、その感染を引き起こす微生物を殺す殺菌性またはこのような微生物の繁殖の阻止する静菌性のに十分な濃度を生じる量である。他の例では、テトラサイクリン類似物抗体の有効量は、感染の臨床徴候および症状これには、発熱、発赤、暖かみ、疼痛、悪寒、菌株および膿の発生が挙げられるをなくすのに十分な量である。本発明は、例えば、以下を提供する。項目1次式の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体:ここで、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R2は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORB;=O;-C=ORB;-CO2RB;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-SO2RB;-NO2;-NRB2;-NHCORB;あるいは-CRB3である;ここで、RBの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R7は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R6およびR8は、もし、R6およびR8が結合する炭素原子間の点線が結合を表わすなら、存在せず、または、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、-OH、-CN、-SCN、-SH、アルキルチオ、-NO2、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される;各Pは、別個に、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである;nは、0~8それらの数を含めての範囲の整数である;そして点線は、結合または結合不在を表わす、化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。項目2次式の項目1に記載の化合物:項目3次式の項目1に記載の化合物:項目4次式の項目1に記載の化合物:項目5次式の項目1に記載の化合物:項目6R1が、水素;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;-CN;-SCN;-SRA;-NRC2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在が、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である、項目1に記載の化合物。項目7R1が、水素または低級C1~C6アルキルである、項目1に記載の化合物。項目8R1が、メチルである、項目1に記載の化合物。項目9R2が、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;-ORB;-CN;-SCN;-SRB;-NRB2;-NHCORB;あるいは-CRB3である;ここで、RCの各存在が、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である、項目1に記載の化合物。項目10R2が、-ORBである、項目1に記載の化合物。項目11R2が、-OHである、項目1に記載の化合物。項目12R2が、-Hである、項目1に記載の化合物。項目13R2が、低級C1~C6アルキルである、項目1に記載の化合物。項目14R2が、メチルである、項目1に記載の化合物。項目15R3が、水素、-ORC、または低級C1~C6アルキルである、項目1に記載の化合物。項目16R3が、-ORCである、項目1に記載の化合物。項目17R3が、-OHである、項目1に記載の化合物。項目18R3が、水素である、項目1に記載の化合物。項目19R4が、水素、-ORD、または低級C1~C6アルキルである、項目1に記載の化合物。項目20R4が、-ORDである、項目1に記載の化合物。項目21R4が、-OHである、項目1に記載の化合物。項目22R4が、水素である、項目1に記載の化合物。項目23R3およびR4が、それぞれ、水素である、項目1に記載の化合物。項目24R3が、-ORCであり、そしてR4が、水素である、項目1に記載の化合物。項目25R3が、-OHであり、そしてR4が、水素である、項目1に記載の化合物。項目26R5が、-NRE2または-OREである、項目1に記載の化合物。項目27REが、水素または低級C1~C6アルキルである、項目1に記載の化合物。項目28R5が、-NRE2であり、そしてREが、水素または低級C1~C6アルキルである、項目1に記載の化合物。項目29R5が、-NCH32である、項目1に記載の化合物。項目30R6およびR8が、存在せず、そしてR6およびR8が結合する炭素間の点線が、結合を表わす、項目1に記載の化合物。項目31R6およびR8が、それぞれ、水素である、項目1に記載の化合物。項目32次式の項目1に記載の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体:ここで、REは、水素または低級C1~C6アルキル基からなる群から選択される;nは、0~3それらの数を含めての範囲の整数である、化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。項目33次式の項目1に記載の化合物:項目34次式の項目1に記載の化合物:項目35次式の項目1に記載の化合物:項目36次式の項目1に記載の化合物:項目37nが、2である、項目1に記載の化合物。項目38nが、3である、項目1に記載の化合物。項目39nが、4である、項目1に記載の化合物。項目40R7が、-ORGである、項目33、34、35または36に記載の化合物。項目41R7が、-SRGである、項目33、34、35または36に記載の化合物。項目42R7が、-NRG2または-NHCORGである、項目33、34、35または36に記載の化合物。項目43R7が、-CRG3である、項目33、34、35または36に記載の化合物。項目44R7が、-CH2RGである、項目33、34、35または36に記載の化合物。項目45R7が、ハロゲンである、項目33、34、35または36に記載の化合物。項目46R7が、置換または非置換フェニル環ではない、項目33、34、35または36に記載の化合物。項目47以下からなる群から選択される、項目1に記載の化合物:および項目48以下からなる群から選択される、項目1に記載の化合物:項目49次式の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体:ここで、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R2は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORB;=O;-C=ORB;-CO2RB;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-SO2RB;-NO2;-NRB2;-NHCORB;あるいは-CRB3である;ここで、RBの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;各Pは、別個に、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである;は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環部分を表わし、ここで、Xの各存在は、-O-、-S-、-NR7-、-CR72-からなる群から選択される;nは、1~5それらの数を含めての範囲の整数である;そして隣接X部分間の結合は、単結合または二重結合のいずれかである、化合物、それらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。項目50が、以下からなる群から選択される、項目49に記載の化合物:項目51が、以下からなる群から選択される、項目49に記載の化合物:項目52が、以下からなる群から選択される、項目49に記載の化合物:項目53以下からなる群から選択される、項目49に記載の化合物:ここで、Rは、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=OR’;-CO2R’;-CN;-SCN;-SR’;-SOR’;-SO2R’;-NO2;-NR’2;-NHCOR’;あるいは-CR’3である;ここで、R’の各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である、化合物。項目54以下からなる群から選択される、項目49に記載の化合物:ここで、Rは、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=OR’;-CO2R’;-CN;-SCN;-SR’;-SOR’;-SO2R’;-NO2;-NR’2;-NHCOR’;あるいは-CR’3である;ここで、R’の各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である、化合物。項目55次式の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体:ここで、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R2は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORB;=O;-C=ORB;-CO2RB;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-SO2RB;-NO2;-NRB2;-NHCORB;あるいは-CRB3である;ここで、RBの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;各R7は、別個に、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;各Pは、別個に、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである;は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環部分を表わし、ここで、Xの各存在は、-O-、-S-、-NR8-、-CR82-からなる群から選択される;R8は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORH;=O;-C=ORH;-CO2RH;-CN;-SCN;-SRH;-SORH;-SO2RH;-NO2;-NRH2;-NHCORH;あるいは-CRH3である;ここで、RHの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;nは、1~5それらの数を含めての範囲の整数である;そして隣接X部分間の結合は、単結合または二重結合のいずれかである、化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。項目56が、以下からなる群から選択される、項目55に記載の化合物:項目57が、以下からなる群から選択される、項目55に記載の化合物:項目58が、以下からなる群から選択される、項目55に記載の化合物:項目59以下からなる群から選択される、項目55に記載の化合物:項目60以下からなる群から選択される、項目55に記載の化合物:ここで、Rは、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=OR’;-CO2R’;-CN;-SCN;-SR’;-SOR’;-SO2R’;-NO2;-NR’2;-NHCOR’;あるいは-CR’3である;ここで、R’の各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である、化合物。項目61以下からなる群から選択される、項目55に記載の化合物:ここで、Rは、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=OR’;-CO2R’;-CN;-SCN;-SR’;-SOR’;-SO2R’;-NO2;-NR’2;-NHCOR’;あるいは-CR’3である;ここで、R’の各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である、化合物。項目62次式の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体:ここで、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R2は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORB;=O;-C=ORB;-CO2RB;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-SO2RB;-NO2;-NRB2;-NHCORB;あるいは-CRB3である;ここで、RBの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R7は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;各Pは、別個に、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである;は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環部分を表わし、ここで、Xの各存在は、-O-、-S-、-NR8-、-CR82-からなる群から選択される;R8は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORH;=O;-C=ORH;-CO2RH;-CN;-SCN;-SRH;-SORH;-SO2RH;-NO2;-NRH2;-NHCORH;あるいは-CRH3である;ここで、RHの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;nは、1~5それらの数を含めての範囲の整数である;そして隣接X部分間の結合は、単結合または二重結合のいずれかである、化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。項目63が、以下からなる群から選択される、項目62に記載の化合物:項目64が、以下からなる群から選択される、項目62に記載の化合物:項目65が、以下からなる群から選択される、項目62に記載の化合物:項目66以下からなる群から選択される、項目62に記載の化合物:項目67以下からなる群から選択される、項目62に記載の化合物:ここで、Rは、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=OR’;-CO2R’;-CN;-SCN;-SR’;-SOR’;-SO2R’;-NO2;-NR’2;-NHCOR’;あるいは-CR’3である;ここで、R’の各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である、化合物。項目68前記化合物が、--テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、--ドキシサイクリン、オーレオマイシン、テラマイシン、チゲサイクリン、およびミノサイクリンではない、項目1に記載の化合物。項目69次式の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体:ここで、Xは、N、SまたはOである;R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R7は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R6およびR8は、もし、R6およびR8が結合する炭素原子間の点線が結合を表わすなら、存在せず、または、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、-OH、-CN、-SCN、-SH、アルキルチオ、-NO2、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される;各Pは、別個に、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである;nは、0~8それらの数を含めての範囲の整数である;そして点線は、結合または結合不在を表わす、化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。項目70Xが、Nである、項目69に記載の化合物。項目71次式の項目69に記載の化合物:項目72項目1に記載の化合物と薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する、医薬組成物。項目73感染を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する:該感染を治すのに十分な量の項目1に記載の化合物を投与する工程。項目74前記感染が、グラム陽性生物体により、引き起こされる、項目73に記載の方法。項目75前記感染が、グラム陰性生物体により、引き起こされる、項目73に記載の方法。項目76前記感染が、リケッチア、クラミジア、および肺炎マイコプラズマからなる群から選択される、項目73に記載の方法。項目77前記感染が、テトラサイクリンに耐性である生物体により、引き起こされる、項目73に記載の方法。項目78前記感染が、メチシリンに耐性である生物体により、引き起こされる、項目73に記載の方法。項目79前記感染が、バンコマイシンに耐性である生物体により、引き起こされる、項目73に記載の方法。項目80次式の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体:ここで、R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;そしてPは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される、化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。項目81次式の項目80に記載の化合物:項目82次式の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体:ここで、R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R6は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、-OH、-CN、-SCN、-SH、アルキルチオ、アリールチオ、-NO2、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される;Pは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される、化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。項目83R3およびR4の各々が、別個に、水素;ハロゲン;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;または低級アルキルC1~C6基からなる群から選択される、項目82に記載の化合物。項目84R3およびR4の両方が、水素である、項目82に記載の化合物。項目85R3が、メチルである;そしてR4が、水素である、項目82に記載の化合物。項目86R5が、-NRE2である、項目80または82に記載の化合物。項目87REが、水素または低級アルキルC1~C6基からなる群から選択される、項目86に記載の化合物。項目88両方のREが、メチル基である、項目82に記載の化合物。項目89R6が、水素である、項目82に記載の化合物。項目90R6が、-SArであり、ここで、Arが、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール部分である、項目82に記載の化合物。項目91R6が、-SPhであり、ここで、Phが、置換または非置換フェニル部分である、項目82に記載の化合物。項目92次式の項目82に記載の化合物:項目93次式の項目82に記載の化合物:項目94次式の化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体:ここで、R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;Pは、水素または保護基である;R9は、水素;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORi;-CN;-SCN;-SRi;あるいは-NRi2である;ここで、Riの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;そしてR10は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;あるいは置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール部分である、化合物、ならびにそれらの誘導体、塩、プロドラッグ、異性体および互変異性体。項目95R5が、-NRE2であり、ここで、REが、水素または低級C1~C6アルキルである、項目94に記載の化合物。項目96R4が、水素である、項目94に記載の化合物。項目97R9が、低級C1~C6アルキル、アルケニル、またはアルキニル部分である、項目94に記載の化合物。項目98R10が、置換または非置換アリール部分である、項目94に記載の化合物。項目99R10が、置換または非置換フェニル環である、項目94に記載の化合物。項目100次式の化合物を合成する方法:ここで、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R2は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORB;=O;-C=ORB;-CO2RB;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-SO2RB;-NO2;-NRB2;-NHCORB;あるいは-CRB3である;ここで、RBの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R7は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;Pは、それぞれ、別個に、水素または保護基からなる群から選択される;そしてnは、0~3それらの数を含めての範囲の整数である;該方法は、塩基性条件下にて、次式のトルアートと:ここで、R1、R7およびnは、上で定義したとおりである;R9は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択される;そしてPは、水素、低級C1~C6アルキル基、アシル基、および保護基からなる群から選択される;次式のエノンとを反応させることによる:ここで、R3、R4およびR5の各々は、上で定義したとおりである;R6は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、-OH、-CN、-SCN、-SH、アルキルチオ、アリールチオ、-NO2、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される;そしてPは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される、方法。項目101R1が、メチルである、項目100に記載の方法。項目102R9が、フェニルである、項目100に記載の方法。項目103R9が、置換フェニルである、項目100に記載の方法。項目104Pが、BOC保護基である、項目100に記載の方法。項目105Pが、ベンジルである、項目100に記載の方法。項目106Pが、C1~6アルキルである、項目100に記載の方法。項目107次式の化合物を調製する方法:ここで、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R2は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORB;=O;-C=ORB;-CO2RB;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-SO2RB;-NO2;-NRB2;-NHCORB;あるいは-CRB3である;ここで、RBの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R6は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、-OH、-CN、-SCN、-SH、アルキルチオ、アリールチオ、-NO2、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される;R7は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;Pは、それぞれ、別個に、水素または保護基からなる群から選択される;そしてnは、0~3それらの数を含めての範囲の整数である;該方法は、次式のエノンと:ここで、R3、R4、R5およびR6の各々は、上で定義したとおりである;Pは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される;次式のベンゾシクロブテノールとを反応させることによる:ここで、R1、R7、Pおよびnは、上で定義したとおりである、方法。項目108前記エノンが、次式である、項目107に記載の方法:項目109前記ベンゾシクロブテノールが、次式である、項目107に記載の方法:項目110次式の化合物を調製する方法:ここで、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R2は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORB;=O;-C=ORB;-CO2RB;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-SO2RB;-NO2;-NRB2;-NHCORB;あるいは-CRB3である;ここで、RBの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R6は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、-OH、-CN、-SCN、-SH、アルキルチオ、アリールチオ、-NO2、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される;R7は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;Pは、それぞれ、別個に、水素および保護基からなる群から選択される;そしてnは、0~3それらの数を含めての範囲の整数である;該方法は、次式のエノンと:ここで、R3、R4、R5およびR6の各々は、上で定義したとおりである;Pは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される;次式のジエンとを反応させることによる:ここで、R1、Pおよびnは、上で定義したとおりである、方法。項目111前記エノンが、次式:である、項目110に記載の方法。項目112前記R1が、低級C1~C6アルキルである、項目110に記載の方法。項目113次式の化合物を合成する方法:ここで、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R2は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORB;=O;-C=ORB;-CO2RB;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-SO2RB;-NO2;-NRB2;-NHCORB;あるいは-CRB3である;ここで、RBの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R7は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;Pは、それぞれ、別個に、水素、低級アルキル基、アシル基または保護基からなる群から選択される;nは、0~3それらの数を含めての範囲の整数である;該方法は、塩基性条件下にて、次式のトルアートと:ここで、R1、R7、Pおよびnは、上で定義したとおりである;次式のエノンとを反応させることによる:ここで、R3、R4およびR5の各々は、上で定義したとおりである;R6は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、-OH、-CN、-SCN、-SH、アルキルチオ、アリールチオ、-NO2、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される;そしてPは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される、方法。項目114次式の化合物を合成する方法:ここで、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R2は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORB;=O;-C=ORB;-CO2RB;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-SO2RB;-NO2;-NRB2;-NHCORB;あるいは-CRB3である;ここで、RBの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R7は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;Pは、それぞれ、別個に、水素または保護基からなる群から選択される;nは、0~3それらの数を含めての範囲の整数である;該方法は、次式のエノンの存在下にて:ここで、R3、R4およびR5の各々は、上で定義したとおりである;R6は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、-OH、-CN、-SCN、-SH、アルキルチオ、アリールチオ、-NO2、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される;そしてPは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される;金属試薬と次式のトルアートとを反応させることによる:ここで、R1、R7およびnは、上で定義したとおりである;R9は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択される;そしてYは、ハロゲンまたはSnRy3であり、ここで、Ryは、アルキルである、方法。項目115R1が、水素である、項目114に記載の方法。項目116Yが、Brである、項目114に記載の方法。項目117Yが、Iである、項目114に記載の方法。項目118Yが、-SnMe3である、項目114に記載の方法。項目119R9が、メチルである、項目114に記載の方法。項目120R9が、フェニルである、項目114に記載の方法。項目121R9が、置換フェニルである、項目114に記載の方法。項目122前記金属試薬が、リチウム試薬である、項目114に記載の方法。項目123前記リチウム試薬が、n-ブチルリチウム、フエニルリチウム、t-ブチルリチウム、メチルリチウム、およびメシチルリチウムからなる群から選択される、項目122に記載の方法。項目124前記金属試薬が、亜鉛試薬である、項目114に記載の方法。項目125前記金属試薬が、マグネシウム試薬である、項目114に記載の方法。項目126前記金属化トルエートが、グリニャール試薬である、項目114に記載の方法。項目127前記金属試薬が、0原子価金属またはエート錯体である、項目114に記載の方法。項目128次式の化合物を合成する方法:ここで、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R2は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORB;=O;-C=ORB;-CO2RB;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-SO2RB;-NO2;-NRB2;-NHCORB;あるいは-CRB3である;ここで、RBの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;各R7は、別個に、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;各Pは、別個に、水素、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、保護基、置換または非置換アシル、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである;は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環部分を表わし、ここで、Xの各存在は、-O-、-S-、-NR8-、-CR82-からなる群から選択される;R8は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORH;=O;-C=ORH;-CO2RH;-CN;-SCN;-SRH;-SORH;-SO2RH;-NO2;-NRH2;-NHCORH;あるいは-CRH3である;ここで、RHの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;nは、1~5それらの数を含めての範囲の整数である;そして隣接X部分間の結合は、単結合または二重結合のいずれかである;該方法は、次式のエノンの存在下にて:ここで、R3、R4およびR5の各々は、上で定義したとおりである;R6は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、-OH、-CN、-SCN、-SH、アルキルチオ、アリールチオ、-NO2、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される;そしてPは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される;金属試薬と次式のトルアートとを反応させることによる:ここで、R1、R7、Xおよびnは、上で定義したとおりである;R9は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択される;そしてYは、ハロゲンまたはSnRy3であり、ここで、Ryは、アルキルである、方法。項目129R1が、水素である、項目128に記載の方法。項目130Yが、Brである、項目128に記載の方法。項目131Yが、Iである、項目128に記載の方法。項目132Yが、-SnMe3である、項目128に記載の方法。項目133R9が、フェニルである、項目128に記載の方法。項目134R9が、置換フェニルである、項目128に記載の方法。項目135前記金属試薬が、リチウム試薬である、項目128に記載の方法。項目136前記リチウム試薬が、n-ブチルリチウム、フエニルリチウム、t-ブチルリチウム、メチルリチウム、およびメシチルリチウムからなる群から選択される、項目135に記載の方法。項目137前記金属試薬が、亜鉛試薬である、項目128に記載の方法。項目138前記金属試薬が、マグネシウム試薬である、項目128に記載の方法。項目139前記金属化トルエートが、グリニャール試薬である、項目128に記載の方法。項目140前記金属試薬が、0原子価金属またはエート錯体である、項目128に記載の方法。本発明の特定の好ましい実施態様の詳細な説明本発明は、中間体として、以下で示すような非常に官能化されたキラルエノンを使用する収束合成convergentsynthesisによってテトラサイクリンおよびテトラサイクリン類似物を合成する方法を提供する:ここで、R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R6は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、-OH、-CN、-SCN、-SH、アルキルチオ、アリールチオ、-NO2、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される;Pは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される。キラルエノン9は、フタリドphthalidesのアニオン、トルエートのアニオン、ベンゾシクロブテノール、またはジエンと反応でき、テトラサイクリン類似物複素環テトラサイクリン、ジサイクリン、トリサイクリン、ペンタサイクリン、複素環ペンタサイクリン、ポリサイクリン、および複素環ポリサイクリンを含めてが生じる。これらの新しい化合物は、伝統的にテトラサイクリンに感受性の生物体だけでなくテトラサイクリンに耐性であると知られている生物体を含めた微生物に対する抗菌活性について、試験される。殺菌性または静菌性であることが発見された化合物は、医学および獣医学における感染を治療する医薬品を処方する際に、使用される。これらの化合物はまた、抗増殖活性について試験される。このような化合物は、抗増殖疾患癌を含めて、抗炎症疾患、自己免疫疾患、良性新生物および糖尿病性網膜症の治療で有用である。テトラサイクリンを合成する本発明のアプローチにより、初期の経路および半合成技術ょを使用しても以前には決して調製または利用可能ではなかった多くの化合物の効率的な合成が可能となる。化合物本発明の化合物には、テトラサイクリン類似物、複素環テトラサイクリン類似物、ジサイクリン、トリサイクリン、ペンタサイクリン、複素環ペンタサイクリン、架橋ペンタサイクリン、複素環ポリサイクリン、架橋ポリサイクリン、および他のポリサイクリンが挙げられる。本発明の特に有用な化合物には、生物学的活性を有するものが挙げられる。特定の実施態様では、本発明の化合物は、抗菌活性を示す。例えば、この化合物は、特定の細菌に関して、50μg/mL未満、好ましくは、25μg/mL未満、さらに好ましくは、5μg/mL未満、最も好ましくは、1μg/mL未満の平均阻害濃度を有する。例えば、以下の生物体により引き起こされる感染は、本発明の抗菌化合物で治療され得る:グラム陽性-黄色ブドウ球菌、連鎖球菌グループA、緑連菌、肺炎連鎖球菌;グラム陰性-髄膜炎菌、淋菌、インフルエンザ菌、大腸菌、バクテロイデスフラジリス、他のバクテロイド属;および他のもの-肺炎マイコプラズマ、梅毒トレポネーマ、リケッチア属、およびクラミジア。他の実施態様では、本発明の化合物は、抗増殖活性を示す。特定の実施態様では、本発明のテトラサイクリン類似物は、次式で表わされる:10のD-環は、1個、2個または3個の二重結合を含み得る。特定の実施態様では、このD-環は、芳香族である。他の実施態様では、このD-環は、1個だけの二重結合を含み、さらに他の実施態様では、このD-環は、2個の二重結合を含み、これらは、共役し得るか、または共役し得ない。このD-環は、以下で定義する種々の基R7、R6およびR8で置換され得る。10において、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3であり得る;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施態様では、R1は、水素であり、他の実施態様では、R1は、低級アルキル、アルケニル、またはアルキニルである。さらに他の実施態様では、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、シクロプロピル、またはイソプロピルである。さらに他の実施態様では、R1は、メチルである。R2は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORB;=O;-C=ORB;-CO2RB;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-SO2RB;-NO2;-NRB2;-NHCORB;あるいは-CRB3であり得る;ここで、RBの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施態様では、R2は、水素である。他の実施態様では、R2は、ヒドロキシルまたは保護ヒドロキシル基である。特定の実施態様では、R2は、アルコキシである。さらに他の実施態様では、R2は、低級アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。特定の実施態様では、R1は、メチルであり、そしてR2は、ヒドロキシルである。他の実施態様では、R1は、メチルであり、そしてR2は、水素である。特定の実施態様では、R1およびR2は、一緒になって、10にスピロ連結された炭素環系または複素環系を形成する。R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施態様では、R3は、水素である。他の実施態様では、R3は、ヒドロキシル基または保護ヒドロキシル基である。さらに他の実施態様では、R3は、アルコキシである。さらに別の実施態様では、R3は、低級アルキル、アルケニル、またはアルキニルである。R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施態様では、R4は、水素である。他の実施態様では、R4は、ヒドロキシル基または保護ヒドロキシル基である。さらに他の実施態様では、R4は、アルコキシである。さらに別の実施態様では、R4は、低級アルキル、アルケニル、またはアルキニルである。特定の実施態様では、R3およびR4の両方は、水素である。他の実施態様では、R3およびR4は、一緒になって、10のB-環にスピロ連結された炭素環系または複素環系を形成する。R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分であり得る。特定の実施態様では、R5は、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ;好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルプロピルアミノ、またはエチルプロピルアミノである。他の実施態様では、R5は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、またはアルコキシである。さらに他の実施態様では、R5は、スルフヒドリル、保護スルフヒドリル、またはアルキルチオキシである。R7は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施態様では、R7は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、またはハロゲンである。R6およびR8は、もし、R6およびR8が結合する炭素原子間の点線が結合を表わすなら、存在せず、または、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、-OH、-CN、-SCN、-SH、アルキルチオ、-NO2、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される。特定の実施態様では、R6およびR8は、存在しない。他の実施態様では、R6またはR8は、存在しない。変数nは、0~8それらの数を含めての範囲の整数である。当業者が理解するように、D-環が芳香族であるとき、nは、0と4の間の整数、好ましくは、1と3の間の整数、さらに好ましくは、1と2の間の整数である。特定の実施態様では、nが2であるとき、置換基R7は、オルト立体配置にある。他の実施態様では、nが2であるとき、置換基R7は、パラ立体配置にある。さらに他の実施態様では、nが2であるとき、置換基R7は、メタ立体配置にある。式10の点線は、結合または結合不在を表わし得る。当業者が理解するように、式10の化合物には、それらの誘導体、標識された形状、塩、プロドラッグ、異性体、および互変異性体が挙げられる。誘導体には、保護形状が挙げられる。塩には、任意の薬学的に受容可能な塩HCl、HBr、HI、酢酸塩、および脂肪酸例えば、乳酸、クエン酸、ミリストレイン酸、オレイン酸、吉草酸塩が挙げられる。特定の実施態様では、本発明の化合物は、式10aで示すように、中性pHにて、双性イオン形状で存在しており、R5は、プロトン化アミノ基であ、そしてC-3ヒドロキシル基は、脱プロトン化されている。異性体には、幾何異性体、ジアステレオマー、および鏡像異性体が挙げられる。互変異性体には、カルボニル部分のケト形状およびエノール形状の両方だけでなく、置換および非置換複素環の種々の互変異性形状が挙げられる。例えば、式10で示されたB-環は、描写されているように、エノール部分を含むが、このエノールは、式10bおよび10cで以下で示すような特定の化合物では、ケト形状として、存在し得る:他の互変異性形状は、当業者に理解され、そして核環構造の置換パターンに依存している。描写された式は、例として示されているにすぎず、いずれの様式でも、特定の化合物について存在し得る全範囲の互変異性体を代表するものではない。置換または非置換芳香族D-環を含む式10の化合物の種々の下位分類は、以下で示す。これらの下位分類には、非置換、一置換、二置換および三置換D-環が挙げられる。ここで、R1、R2、R3、R4およびR5の定義は、上記のとおりであり、そしてR7は、ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施態様では、R7は、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、またはハロゲンである。他の実施態様では、R7は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;または環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族である。さらに他の実施態様では、R7は、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。他の実施態様では、R7は、置換または非置換環式、複素環、アリール、またはヘテロアリールである。特定の実施態様では、R7は、分枝または非分枝アシルである。C10でヒドロキシル基を含む式10の化合物の種々の下位分類は、以下で示す:ここで、R1、R2、R3、R4、R5、REおよびR7の定義は、上記のとおりである。特定の実施態様では、これらの化合物は、以下の式で示す6-デオキシテトラサイクリンである:ここで、R2は、水素であり、そしてR1、R3、R4、R5、REおよびR7の定義は、上記のとおりである。本発明の別の局面では、テトラサイクリンのD-炭素環は、式11で示すように、複素環または炭素環部分で置き換えられる:R1、R2、R3、R4およびR5の定義は、式10について上記のとおりである。で表わされるD-環は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環部分であり得、ここで、Xの各存在は、-O-、-S-、-NR7-、-CR72-からなる群から選択される;nは、1~5それらの数を含めての範囲の整数である;そして隣接X部分間の結合は、単結合または二重結合のいずれかである。特定の実施態様では、は、多環式環系例えば、二環式または三環式部分である。他の実施態様では、は、単環式部分である。さらに他の実施態様では、は、置換または非置換複素環部分である。特定の実施態様では、は、置換または非置換フェニル環ではない。他の実施態様では、は、以下で示すピリジル部分である:別の実施態様では、は、以下からなる群から選択される:さらに別の実施態様では、は、以下からなる群から選択される5員複素環である:本発明の種々のテトラサイクリンヘテロサイクリンはまた、図14で示されている。本発明の他の化合物には、次式のペンタサイクリンが挙げられる:ここで、R1、R2、R3、R4、R5、およびは、上で定義したとおりである。特定の実施態様では、この化合物の環は、直鎖である。他の実施態様では、この環系は、直鎖ではない。環の各存在は、特定の実施態様では、単環式環系である。の各存在は、複素環または炭素環である。は、3員、4員、5員、6員または7員;好ましくは、5員または6員である。他の種類のペンタサイクリンには、式12、13および14の化合物が挙げられる:ここで、R1、R2、R3、R4、R5およびR7は、上で定義したとおりである。式12、13および14において、は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環部分を表わし、ここで、Xの各存在は、-O-、-S-、-NR8-、-CR82-からなる群から選択される;nは、1~5それらの数を含めての範囲の整数である;そして隣接X部分間の結合は、単結合または二重結合のいずれかである。特定の実施態様では、は、多環式環系例えば、二環式または三環式部分である。他の実施態様では、は、単環式部分である。他の実施態様では、は、置換または非置換、芳香族または非芳香族炭素環部分、例えば、フェニル環である。さらに他の実施態様では、は、置換または非置換複素環部分である。特定の実施態様では、は、置換または非置換フェニル環である。他の実施態様では、は、以下で示すようなピリジニル部分である:別の実施態様では、は、以下からなる群から選択される:さらに別の実施態様では、は、以下からなる群から選択される5員複素環である:式12の種々の下位分類には、以下が挙げられる:式13の種々の下位分類には、以下が挙げられる:式14の種々の下位分類には、以下が挙げられる:本発明の種々のペンタサイクリンはまた、図14で示されている。特定の実施態様では、本発明のテトラサイクリン類似物は、次式で表わされる:ここで、Xは、窒素、イオウおよび酸素であり、そしてR1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびnは、上で定義したとおりであるが、但し、XがSまたはOであるとき、R1は、存在しない。本発明の化合物の他の種類には、式15のジサイクリンが挙げられる。ここで、R3、R4およびR5は、上で定義したとおりである.Pは、水素または保護基である。R9は、水素;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-OR1;-CN;-SCN;-SR1;あるいは-NR12である;ここで、R1の各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。特定の実施態様では、R9は、水素または低級C1~C6アルキル、アルケニル、またはアルキニルである。他の実施態様では、R9は、ビニル基である。さらに他の実施態様では、R9は、置換または非置換アリール基である。さらに他の実施態様では、R9は、置換または非置換複素環基である。R10は、環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;あるいは置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール部分である。特定の実施態様では、R10は、置換または非置換フェニル環である。特定の実施態様では、R10は、置換または非置換複素環である。特定の実施態様では、R10は、置換または非置換アリール環である。他の実施態様では、R10は、低級C1~C6アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。合成方法本発明はまた、本発明の化合物だけでなく合成経路に沿った中間体を調製する際に使用される全ての工程および方法を包含する。本発明は、非常に官能化されたキラルエノンこれは、テトラサイクリン核のA-環およびB-環となるとテトラサイクリン核のD-環となる分子とを結合することによるテトラサイクリンおよび種々の類似物のモジュラー合成modularsynthesisを提供する。これらの2種の中間体を結合すると、好ましくは、エナンチオ選択的様式で、C-環が得られる。この方法により、また、ペンタサイクリン、ヘキササイクリン、またはそれより高級な環系の合成だけでなく、その環系への複素環の取り込みが可能となる。特に、これらの2つの断片の結合は、上記のように、エノン9との種々の求核付加反応および環化付加反応を含む。この合成は、安息香酸から出発するエノン9の調製で開始する。図2で示すように、この合成の第一工程は、Alcctligeneseulrophusを使用する安息香酸の微生物ジヒドロキシル化を包含する。次いで、このジオール図2の1これは、好ましくは、光学的に純粋であるは、ヒドロキシル指示エポキシ化にかけられて、アリルエポキシド図2の2が生じる。アリルエポキシド2を脱保護し再配列すると、異性体アリルエポキシド図2の3が生じた。この異性体アリルエポキシドにメタレート化イソオキサゾール図2の4が加えられて、5図2が生じ、これは、引き続いて、メタレートされて、このエポキシドへの求核攻撃により、その6員環を閉じた。次いで、中間体6図2は、再配列され、脱保護され、そして酸化されて、キラルエノン9図2が生じた。当業者が理解するように、図2の中間体6、7、8および9を官能化し再配列すると、異なる種類の本発明の化合物を調製することが可能となる。1実施態様では、エノン9は、トルエート6の脱プロトン化から生じるアニオンと反応される。次式のトルエート:ここで、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R7は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;そしてnは、0~3それらの数を含めての範囲の整数である;R9は、-OR1;-CN;-SCN;-SR1;または-NR12である;ここで、R1の各存在は、別個に、水素、保護基;環式または非環式、置換または非置換脂肪族部分;環式または非環式、置換または非置換ヘテロ脂肪族部分;置換または非置換アリール部分;または置換または非置換ヘテロアリール部分である;そしてPは、水素、低級C1~C6アルキル基、アシル基、および保護基からなる群から選択される;は、塩基性条件例えば、LDA、HMDS下にて、脱プロトン化され、そして得られたアニオンは、次式のエノンと反応されて:ここで、R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R6は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、-OH、-CN、-SCN、-SH、アルキルチオ、アリールチオ、-NO2、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される;そしてPは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される;以下の生成物を形成する:ここで、R1、R3、R4、R5、R7、P、およびnは、上で定義したとおりである;R2は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORB;=O;-C=ORB;-CO2RB;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-SO2RB;-NO2;-NRB2;-NHCORB;あるいは-CRB3である;ここで、RBの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。当業者が理解するように、このトルエートは、特定の実施態様では、さらに置換され得る。それに加えて、このトルエートのフェニル環は、図11および13で示すように、芳香族複素環例えば、ピリジン環と置き換えられる。トルエート6の炭素環および複素環類似物には、以下が挙げられる:他のトルエートは、図21で示されている。特定の実施態様では、多環式トルエートは、マイケル-ディックマンMichael-Dieckmann反応手順で使用され、ペンタサイクリン、ヘキササイクリン、またはそれより高級なサイクリンが形成される。ペンタサイクリンを調製する際に有用なトルエートは、次式で例示される:ここで、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;各R7は、別個に、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環部分を表わし、ここで、Xの各存在は、-O-、-S-、-NR8-、-CR82-からなる群から選択される;R8は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORH;=O;-C=ORH;-CO2RH;-CN;-SCN;-SRH;-SORH;-SO2RH;-NO2;-NRH2;-NHCORH;あるいは-CRH3である;ここで、RHの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;nは、1~5それらの数を含めての範囲の整数である;隣接X部分間の結合は、単結合または二重結合のいずれかである;そしてR9は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択される。別の実施態様では、エノン9は、アニオンと反応されるが、これは、次式のトルエートのメタレーション例えば、このトルエートと適当な金属試薬との反応による金属-ハロゲン交換、金属-メタロイド交換、リチウム-ハロゲン交換、リチウム-スズ交換などを介して、発生される:ここで、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R7は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;nは、0~3それらの数を含めての範囲の整数である;R9は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択される;そしてYは、ハロゲンまたはSnRy3であり、ここで、Ryは、アルキルである。発生したアニオンは、次式のエノンと反応され:ここで、R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R6は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、-OH、-CN、-SCN、-SH、アルキルチオ、アリールチオ、-NO2、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される;そしてPは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される;次式の生成物を発生する:ここで、R1、R3、R4、R5、R7、P、およびnは、上で定義したとおりである;そしてR2は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORB;=O;-C=ORB;-CO2RB;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-SO2RB;-NO2;-NRB2;-NHCORB;あるいは-CRB3である;ここで、RBの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。エノンと反応される金属アニオン試薬を発生するメタレーション反応では、任意の金属が使用され得る。特定の実施態様では、この金属は、周期表の第I族元素である。他の実施態様では、この金属は、周期表の第II族元素である。他の実施態様では、この金属は、遷移金属である。このメタレーション反応で有用な代表的な金属には、ナトリウム、リチウム、カルシウム、アルミニウム、カドミウム、銅、ベリリウム、ヒ素、アンチモン、スズ、マグネシウム、チタン、亜鉛、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、亜鉛、白金、パラジウム、水銀、およびルテニウムが挙げられる。特定の好ましい実施態様では、この金属は、リチウム、マグネシウム、チタン、亜鉛、および銅から選択される。さらに他の実施態様では、この金属は、マグネシウム、リチウム、ナトリウム、ベリリウム、亜鉛、水銀、ヒ素、アンチモン、またはスズである。ある特定の実施態様では、リチウム-ハロゲン交換が使用される。このリチウム-ハロゲン交換は、このエノンの存在下にて、その場で実行され得る。このリチウム-ハロゲン交換は、任意のリチウム試薬これには、例えば、アルキルリチウム試薬、n-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、フェニルリチウム、メシチルリチウム、およびメチルリチウムが挙げられるを使用して、前形成され得る。特定の実施態様では、他の有機金属試薬が発生され、このエノンと反応される。例には、グリニャール試薬、ゼロ-原子価金属錯体、エート錯体などが挙げられる。特定の実施態様では、この金属試薬は、マグネシウム試薬であり、これには、金属マグネシウム、マグネシウムアントラセン、活性化マグネシウムターニングなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、この試薬は、亜鉛ベースである。この試薬は、このエノンの存在下にて、その場で発生され得るか、またはこの試薬は、別々に発生され得、後に、このエノンと接触され得る。特定の実施態様では、この環化には、より穏やかな条件例えば、亜鉛試薬が使用される。当業者が理解するように、このトルエートは、特定の実施態様では、さらに置換され得る。それに加えて、このトルエートのフェニル環は、芳香族複素環または環系例えば、ピリジン環で置換され得る。トルエートの炭素環および複素環類似物の例には、以下が挙げられる:特定の実施態様では、ハロゲンYは、臭素である。他の実施態様では、Yは、ヨウ素である。さらに他の実施態様では、Yは、塩化物である。特定の実施態様では、Yは、メタロイド例えば、スズ、セレン、テルルなどである。特定の実施態様では、Yは、-SnR3であり、ここで、Rの各存在は、別個に、アルキル例えば、-SnCH33である。このメタレーション反応後、Yは、金属例えば、リチウム、マグネシウム、亜鉛、銅、アンチモン、ナトリウムなどである。特定の実施態様では、R1は、水素または低級アルキルC1~C6である。ある特定の実施態様では、R1は、水素である。他のトルエートは、図21で示されている。他の実施態様では、ペンタサイクリン、ヘキササイクリン、またはそれより高級なサイクリンを調製するために、多環式トルエートが使用され得る。このようなサイクリンの調製で有用なトルエートは、以下の式を有する:ここで、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;各R7は、別個に、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;は、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環部分を表わし、ここで、Xの各存在は、-O-、-S-、-NR8-、-CR82-からなる群から選択される;R8は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORH;=O;-C=ORH;-CO2RH;-CN;-SCN;-SRH;-SORH;-SO2RH;-NO2;-NRH2;-NHCORH;あるいは-CRH3である;ここで、RHの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;nは、1~5それらの数を含めての範囲の整数である;そして隣接X部分間の結合は、単結合または二重結合のいずれかである;R9は、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択される;そしてYは、ハロゲンまたはSnRy3であり、ここで、Ryは、アルキルである。特定の実施態様では、ハロゲンYは、臭素である。他の実施態様では、Yは、ヨウ素である。さらに他の実施態様では、Yは、塩化物である。特定の実施態様では、Yは、メタロイド例えば、スズ、セレン、テルルなどである。特定の実施態様では、Yは、-SnR3であり、ここで、Rの各存在は、別個に、アルキル例えば、-SnCH33である。このメタレーション反応後、Yは、金属例えば、リチウム、マグネシウム、亜鉛、銅、ナトリウム、水銀、アンチモンなどである。特定の実施態様では、R1は、水素または低級アルキルC1~C6である。ある特定の実施態様では、R1は、水素である。特定の実施態様では、R9は、フェニルまたは置換フェニルである。特定の実施態様では、オルト-R7は、アルコキシ例えば、メトキシである。他の実施態様では、R7は、水素である。代表的な多環式トルエートには、以下が挙げられる:複素環C-環を有する以下の式の化合物:は、対応するアニリド、フェノールまたはチオフェノールから誘導されたD-環前駆体のマイケル-ディックマン反応により、調製され得る。アントラニル酸すなわち、このマイケル付加反応における求核試薬としてのアニリドを使用する代表例は、以下で示す:別の実施態様では、エノン9は、o-キノンジメチドのディールス-アルダー反応において、ベンゾシクロブテノールと反応される。次式のエノン:ここで、R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R6は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、-OH、-CN、-SCN、-SH、アルキルチオ、アリールチオ、-NO2、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される;Pは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される;は、適当な条件例えば、加熱下にて、次式のベンゾシクロブテノールと反応され:ここで、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R7は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;Pは、それぞれ、別個に、水素または保護基からなる群から選択される;そしてnは、0~3それらの数を含めての範囲の整数である;次式の生成物を形成する:ここで、R1、R3、R4、R5、R6、R7、およびPは、上で定義したとおりである;そしてR2は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORB;=O;-C=ORB;-CO2RB;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-SO2RB;-NO2;-NRB2;-NHCORB;あるいは-CRB3である;ここで、RBの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。当業者が理解するように、これらの反応物は、さらに置換され得、それでもなお、請求発明の範囲内に入る。例えば、このベンゾシクロブテノール環のフェニル環は、さらに置換され得る。別の実施態様では、このエノンは、ディールス-アルダー反応において、ジエンと反応されて、トリサイクリンを生じる。次式のエノン:ここで、R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R6は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、-OH、-CN、-SCN、-SH、アルキルチオ、アリールチオキシ、-NO2、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される;これらは、上で定義したとおりである;そしてPは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される;は、適当な条件例えば、加熱下にて、次式のジエンと反応され:ここで、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;そしてPは、それぞれ、別個に、水素または保護基からなる群から選択される;次式の保護トリサイクリンを生じる:ここで、R2は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORB;=O;-C=ORB;-CO2RB;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-SO2RB;-NO2;-NRB2;-NHCORB;あるいは-CRB3である;ここで、RBの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。当業者が理解するように、このエノンおよびジエンは、さらに置換され得、それでもなお、本発明の範囲内に包含される。さらに別の実施態様では、このエノンは、フタリドまたはシアノ-フタリドのアニオンと反応される。次式のエノン:ここで、R3は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORC;=O;-C=ORC;-CO2RC;-CN;-SCN;-SRC;-SORC;-SO2RC;-NO2;-NRC2;-NHCORC;あるいは-CRC3である;ここで、RCの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R4は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORD;=O;-C=ORD;-CO2RD;-CN;-SCN;-SRD;-SORD;-SO2RD;-NO2;-NRD2;-NHCORD;あるいは-CRD3である;ここで、RDの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R5は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORE;-CN;-SCN;-SRE;または-NRE2である;ここで、REの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R6は、水素、ハロゲン、置換または非置換脂肪族、置換または非置換ヘテロ脂肪族、置換または非置換アルコキシ、-OH、-CN、-SCN、-SH、アルキルチオ、アリールチオ、-NO2、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群から選択される;Pは、別個に、水素または保護基からなる群から選択される;は、塩基性条件例えば、LDA、Ph3CLi下にて、次式のフタリドと反応され:ここで、R1は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORA;=O;-C=ORA;-CO2RA;-CN;-SCN;-SRA;-SORA;-SO2RA;-NO2;-NRA2;-NHCORA;あるいは-CRA3である;ここで、RAの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;R7は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORG;=O;-C=ORG;-CO2RG;-CN;-SCN;-SRG;-SORG;-SO2RG;-NO2;-NRG2;-NHCORG;あるいは-CRG3である;ここで、RGの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である;Pは、それぞれ、別個に、水素、低級アルキル基、アシル基、または保護基からなる群から選択される;そしてnは、0~3それらの数を含めての範囲の整数である;次式の生成物を生じる:ここで、R2は、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロ脂肪族;置換または非置換、分枝または非分枝アシル;置換または非置換、分枝または非分枝アリール;置換または非置換、分枝または非分枝ヘテロアリール;-ORB;=O;-C=ORB;-CO2RB;-CN;-SCN;-SRB;-SORB;-SO2RB;-NO2;-NRB2;-NHCORB;あるいは-CRB3である;ここで、RBの各存在は、別個に、水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分;アリール部分;ヘテロアリール部分;アルコキシ;アリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ;またはヘテロアリールチオ部分である。次いで、上記反応の生成物は、さらに、官能化、還元、酸化、再配列、保護および脱保護されて、所望の最終生成物が生じる。本発明の化合物の最終合成において使用される種々の代表的な反応は、図2、3、11、12および13で示されている。当業者が理解するように、本発明の化合物を合成する過程において、種々の単離および精製技術これには、フラッシュクロマトグラフィー、結晶化、蒸留、HPLC、薄層クロマトグラフィー、抽出、濾過などが挙げられるが使用され得る。これらの技術は、中間体、試薬、生成物、出発物質または溶媒の調製および精製において、使用され得る。医薬組成物本発明はまた、少なくとも1種の上記化合物および本明細書中で記述した化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を含有する医薬組成物を提供し、これらの化合物は、微生物を殺すかその成長を阻止し、特に重要な特定の実施態様では、テトラサイクリン耐性生物体クロルテトラサイクリン耐性生物体、オキシテトラサイクリン耐性生物体、デメクロサイクリン耐性生物体、ドキシサイクリン耐性生物体、ミノサイクリン耐性生物体、あるいは医学または獣医学で使用されるテトラサイクリン類の抗生物質に対して耐性であるいずれかの生物体を含めてを殺すかその成長を阻止する。他の実施態様では、これらの化合物は、新生物細胞例えば、癌細胞に対して、細胞分裂停止または細胞毒性活性を示す。さらに他の実施態様では、これらの化合物は、急速に分裂している細胞例えば、刺激された炎症細胞を殺すかその成長を阻止する。上述のように、本発明は、抗菌活性および抗増殖活性を有する新規化合物を提供し、それゆえ、本発明の化合物は、種々の病態感染症、癌、自己免疫疾患、炎症疾患、および糖尿病性網膜症を含めてを治療するのに有用である。従って、本発明の別の局面では、医薬組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書中で記述した化合物のいずれか1種を含有し、必要に応じて、薬学的に受容可能な担体を含有する。特定の実施態様では、これらの組成物は、必要に応じて、さらに、1種またはそれ以上の追加治療薬例えば、他の抗菌剤または他の抗増殖剤を含有する。他の実施態様では、これらの組成物は、さらに、抗炎症剤例えば、アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェンなど、鎮痛剤、または解熱剤を含有する。また、本発明の化合物のある種のものは、治療に自由な形態で存在でき、または適当な場合、それらの薬学的に受容可能な誘導体として存在できることが分かる。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体には、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、または任意の他の付加物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、必要な患者に投与すると、直接または間接に、本明細書中で記述した化合物またはそれらの代謝物または残留物例えば、プロドラッグを提供できる。本明細書中で使用する薬学的に受容可能な塩とは、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当な塩であって、合理的な有益性/リスク比と釣り合った塩を意味する。薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、S.M.Bergeらは、J.PharmaceuticalSciences、66:1-19,1977その内容は、本明細書中で参考として援用されているにおいて、薬学的に受容可能な塩を詳細に記述している。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にて、その場で調製できるか、遊離塩基官能基と適当な有機または無機酸とを反応させることにより、別々に調製できる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例には、無機酸例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸または有機酸例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸と共にまたは当該技術分野で使用される他の方法例えば、イオン交換を使用することにより形成されたアミノ基の塩がある。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の薬学的に受容可能な塩には、適当なとき、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、これらは、対イオンを使用して形成される例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩。さらに、本明細書中で使用する薬学的に受容可能なエステルとの用語とは、インビボで加水分解するエステルを意味し、これらには、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものが挙げられる。適当なエステル基には、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸から誘導されたものが挙げられ、ここで、各アルキル部分またはアルケニル部分は、有利には、6個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。特定の実施態様では、これらのエステルは、エステラーゼのような酵素で開裂される。さらに、本明細書中で使用する薬学的に受容可能なプロドラッグとの用語は、本発明の化合物のプロドラッグであって、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当なプロドラッグであって、合理的な有益性/リスク比と釣り合いかつそれらの目的用途に有効なプロドラッグを意味するだけでなく、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形状も意味する。プロドラッグとの用語は、例えば、血液内の加水分解により、インビボで急速に変換されて、上式の親化合物を生じる化合物を意味する。詳細な論述は、T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries、およびEdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987で提供されており、両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている。上記のように、本発明の医薬組成物は、さらに、薬学的に受容可能な担体を含有し、これは、本明細書中で使用するように、望ましい特定の剤形に適するように、任意の全ての溶媒、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散体または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Remington’sPharmaceuticalSciences,FifteenthEdition,E.W.MartinMackPublishingCo.,Easton,Pa.,1975は、医薬組成物を処方するのに使用される種々の担体およびそれらの公知の調製技術を開示している。任意の通常の担体媒体が、例えば、望ましくない生体効果を生じることにより、あるいは、有害な様式で、医薬組成物の任意の他の成分と相互作用することにより、本発明の抗癌化合物と非相溶性である範囲以外は、その用途は、本発明の範囲内であると見なされる。薬学的に受容可能な担体として役立ち得る物質の一部の例には、糖例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース;デンプン例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ;セルロースおよびその誘導体例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース;粉末化トラガカント;モルト;ゼラチン;タルク;Cremophor;Solutol;賦形剤例えば、ココアバターおよび座剤ワックス;オイル例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油;グリコール例えば、フロピレングリコール;エステルオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;アルギン酸;発熱物質なし水;等張性生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコールおよびリン酸緩衝液だけでなく、他の非毒性相溶性潤滑剤例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムおよび着色剤、解離剤、被覆剤、香料、調香剤および防腐剤および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、調合者の判断に従って、その組成物中に存在し得る。化合物および医薬組成物の用途本発明は、さらに、感染を治療し腫瘍の成長を阻止する方法を提供する。この方法は、それを必要とする被験体これには、ヒトまたは動物が挙げられるが、これらに限定されないに、この化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明の化合物および医薬組成物は、感染例えば、皮膚感染、GI感染、尿路感染症、尿生殖器感染症、全身性感染、増殖疾患例えば、癌、および自己免疫疾患例えば、関節リウマチ、狼瘡を含む任意の疾患または病気を治療または予防する際に、使用され得る。これらの化合物および医薬組成物は、動物、好ましくは、哺乳動物例えば、家畜、ネコ、イヌ、マウス、ラット、さらに好ましくは、ヒトに投与され得る。これらの化合物および医薬組成物を動物に送達するには、任意の投与方法が使用され得る。特定の実施態様では、この化合物または医薬組成物は、経口投与される。他の実施態様では、この化合物または医薬組成物は、非経口投与される。さらに別の局面では、本発明の治療方法に従って、本明細書中で記述するように、細菌を本発明の化合物または組成物と接触させることにより、細菌が殺されるか、またはそれらの成長が阻止される。それゆえ、さらに別の局面では、感染を治療する方法が提供され、該方法は、所望の結果を達成するのに必要な量および時間にわたって、それを必要とする被験体に、本発明の化合物、または本発明の化合物を含有する医薬組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明の特定の実施態様では、本発明の化合物または医薬組成物の治療有効量とは、細菌を殺すかその成長を阻止するのに有効な量である。これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、細菌を殺すかその成長を阻止するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の化合物、その投与様式、その活性様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の治療有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度;使用する特定の化合物の活性;使用する特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食;使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度;治療の持続時間;使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤;および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。さらに、適当な薬学的に受容可能な担体を所望の投薬量で処方した後、本発明の医薬組成物は、治療する感染の重症度に依存して、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的粉末、軟膏または小滴により、舌下的、経口または鼻内スプレーとしてなどで、投与できる。特定の実施態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日1回またはそれ以上で、1日あたり、被験体の体重1kgあたり、約0.001mg/kg~約100mg/kg、約0.01mg/kg~約50mg/kg、好ましくは、約0.1mg/kg~約40mg/kg、好ましくは、約0.5mg/kg~約30mg/kg、約0.01mg/kg~約10mg/kg、約0.1mg/kg~約10mg/kg、さらに好ましくは、約1mg/kg~約25mg/kgを送達するのに十分な投薬レベルで、経口または非経口投与され得る。所望の投薬量は、1日3回、1日2回、1日1回、1日おき、3日おき、毎週、2週ごと、3週ごと、または4週ごとに、送達され得る。特定の実施態様では、所望の投薬量は、複数回の投与例えば、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回、またはそれ以上の投与を使用して、送達され得る。経口および非経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤例えば、水および他の溶媒、可溶化剤および乳化剤例えば、エチレングリコール、イソプロピレングリコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、補助剤例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁液、甘味料、香料および調香剤も含有できる。非経口投与に特定の実施態様では、本発明の化合物は、可溶化剤例えば、Cremophor、アルコール、オイル、変性オイル、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、重合体、およびそれらの組み合わせと混合される。注射可能製剤例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁液を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液例えば、1,3-ブタンジオール溶液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸例えば、オレイン酸が使用される。これらの注射可能処方は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形状で可溶化剤を取り込むことにより、滅菌できる。薬剤の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、液状懸濁液、または水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の使用を伴い得る。次いで、この薬剤の吸収速度は、その溶解度に依存し、これは、順に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した薬剤形状の遅延吸収は、その薬剤をオイルビヒクルに溶解または懸濁することを伴う。注射可能デポー形状は、その薬剤のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体例えば、ポリラクチド-ポリグリコチドで形成することにより、行われる。薬剤と重合体との比および使用する重合体の性質に依存して、薬剤放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、ポリオルトエステルおよびポリ無水物が挙げられる。デポー注射可能処方もまた、その薬剤をリポソームまたは微小乳濁液これらは、体組織と相溶性であるに取り込むことにより、調製される。直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、座剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体例えば、ココアバター。ポリエチレングリコールまたは座剤ワックスこれらは、室温で固形であるが、対応で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出すると混合することにより、調製できる。経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられる。このような剤形では、その活性化合物は、少なくとも1種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび/またはa充填剤または増量剤例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、b結合剤例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア、c湿潤剤例えば、グリセロール、d崩壊剤例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、e溶解遅延剤例えば、バラフィン、f吸収促進剤例えば、四級アンモニウム化合物、g加湿剤例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、h吸収剤例えば、カオリンおよびベントナイト、粘土、およびi潤滑剤例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合される。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。これらの活性化合物はまた、上で述べたような1種またはそれ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆と共に調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも1種の不活性希釈剤例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。このような剤形はまた、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能な担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御した送達するという追加の利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、製造できる。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることにより、いずれかにより、制御できる。また、本発明の化合物および医薬組成物は、併用療法で使用でき、すなわち、これらの化合物および医薬組成物は、1つまたはそれ以上の所望の療法または医学手順と同時に、その前に、またはそれに引き続いて、投与できることが分かる。組合せレジメンで使用する療法治療法または処置の特定の組合せは、所望の治療法および/または処置と達成すべき所望の治療効果との適合性を考慮している。また、使用する療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る例えば、本発明の化合物は、他の抗癌剤と同時に投与され得るか、または異なる効果を達成し得る例えば、任意の好ましくない影響を制御することが分かる。さらに別の局面では、本発明はまた、医薬パックまたはキットを提供し、これは、1個またはそれ以上の容器を含み、この容器は、本発明の医薬組成物の1種またはそれ以上の成分で満たされ、特定の実施態様では、併用療法として使用する認可された追加薬剤を含む。必要に応じて、このような容器には、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形態の通知を含めることができ、この通知は、その機関によるヒトへの投与のための製造、使用または販売の認可を示している。本発明のこれらの局面および他の局面は、以下の実施例を考慮すると、さらに理解されるが、これらは、本発明のある特定の実施態様を例示すると解釈され、請求の範囲で規定されるその範囲を限定するとは解釈されない。実施例1---テトラサイクリンの合成一般的な手順全ての反応は、特に明記しない限り、ゴム製隔壁を取り付けた火炎乾燥丸底フラスコまたは改良シュレンクKjeldahl形フラスコ中で、アルゴンの正圧下にて、実行した。注射器またはステンレス鋼カニューレを経由して、空気および水分感受性液体および溶液を移した。必要な場合そう記している、溶液は、代わりの凍結液体窒素/脱気/解凍サイクル3回以上の反復により、酸素化した。有機溶液は、約25Torrハウス真空で、回転乾燥により、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、StillらStill、W.C;Kahn、M.;Mitra、A.JOrg.Chem.1978,43、2923-2925;この内容は、本明細書中で参考として援用されているにより記載されているように、シリカゲル60Å、標準等級にて、実行した。分析用薄層クロマトグラフィーは、蛍光指示薬を含浸した0.25mMの230~400メッシュシリカゲルを予め被覆したガラス製プレートを使用して、実行した。254nm。薄層クロマトグラフィープレートは、紫外光に晒すか、および/または含セリウムアンモニウム一水和物かp-アニスアルデヒド溶液に晒し、続いて、ホットプレートにて加熱することにより、視覚化した。物質以下の例外を除いて、市販の試薬および溶媒をそのまま使用した。クロロトリメチルシラン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン、DMPU、HMPA、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンは、二窒素雰囲気下にて、水素化カルシウムから蒸留した。ベンゼン、ジクロロメタン、エチルエーテル、メタノール、ピリジン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、およびトルエンは、Pangbornらの方法Pangborn,A.B.;Giardello,M.A.;Grubbs,R.H.;Rosen,R.K.;Timmers,F.J.Organometallics1996,75,1518-1520;この内容は、本明細書中で参考として援用されているで精製した。n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、およびt-ブチルリチウムのモル濃度は、指示薬としてトリフェニルメタンを使用して、2-ブタノールのテトラヒドロフラン溶液で滴定することにより、決定したDuhamel,L.;Palquevent,J.-C.J.Org.Chem.1979,44,3404-3405;この内容は、本明細書中で参考として援用されている。機器プロトン核磁気共鳴1HNMRスペクトルおよびカーボン核磁気共鳴13CNMRは、VarianUnity/Inova600600MHz、VarianUnity/Inova500500MHz/125MHz、またはVarianMercury400400MHz/100MHzNMR分光器で記録した。プロトンに対する化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場に百万分率のスケールδスケールで報告され、そしてNMR溶媒中のプロチウムに対して参照されるCHCl3:δ7.26、C6D5H:δ7.15、D2HCOD:δ3.31、CDHCl2:δ5.32、CD2HCD3SO:δ2.49。カーボンに対する化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場に百万分率δスケールで報告され、そして溶媒中の炭素共鳴に対して参照されるCDCl3:δ77.0、C6D6:δ128.0、D3COD:δ44.9、CD2Cl2:δ53.8、CD32SO:δ39.5。データは、以下のようにして、表わされる:化学シフト、多重度s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、br=ブロード、積分、カップリング定数Hz、および帰属。赤外IRスペクトルは、ポリスチレン標準を参照して、Perkin-Elmer1600FT-IR分光光度計を使用して、得た。データは、以下のようにして、表わされる:吸収の周波数cm-1、吸収の強度s=強い、sb=強いブロード、m=中程度、w=弱い、br=ブロード、および帰属適当な場合。光学回転は、200μLまたは2mLの溶液セルを使用して、ナトリウムランプ源を備え付けたJASCODIP-370デジタル旋光計にて、決定した。高解像度質量スペクトルは、theHarvardUniversityMassSpectrometryFacilitiesにて、得た。微生物ジヒドロキシル化生成物DRS1グリセロールストック溶液の調製AlcaligeneseutrophusB9細胞凍結乾燥した粉末、20mg、一般に、Prof.GeorgeD.HegemanIndianaUniversity;Reiner,A.M.;Hegeman,G.D.Biochemistry1971,10,2530から提供されるを、20mL無菌培養チューブにて、栄養ブロス5mL、preparedbydissolvingofDifcoBacto登録商標NutrientBroth8gをナノピュア水1Lに溶解することに続いて、オートクレーブにて、125°Cで滅菌することにより、調製したに懸濁した。コハク酸ナトリウム水溶液2.5M水溶液16.7μL、5mMの最終濃度を加え、この培養チューブを、250rpmにて、30°Cで、細胞の成長が明らかとなるまで3日間、振盪した。次いで、この細胞懸濁液のアリコート250μLを、20mLの無菌培養チューブにて、ハンター無機基本培地HMB、以下の段落を参照のことこれは、コハク酸ナトリウム2.5M水溶液16.7μL、5mMの最終濃度を含有する5mLに移した。この培養チューブを、250rpmにて、30°Cで、2日間振盪し、それから、その発酵溶液のアリコート250μLを、無菌三角フラスコこれは、HMB50mLおよびコハク酸ナトリウム水溶液2.5M溶液167μL、5mMの最終濃度を含有するにて、継代培養した。このフラスコを、250rpmにて、30°Cで、24時間振盪した。得られた溶液を、グリセロールストック溶液の調製に直接使用した。それゆえ、継代培養した細胞懸濁液の一部5mLを、等容量の無菌グリセロールで希釈し、そして得られた溶液を、2mLの無菌エッペンドルフチューブに等分割した。次いで、個々のストック溶液を、-80°Cで保存した。ハンター無機基本培地以下のようにして、ハンター無機基本培地HMBを調製した。固形水酸化カリウム400mgを、2Lの三角フラスコにて、ナノピュア水500mLに溶解した。ニトリロ三酢酸200mg、硫酸マグネシウム283mg、塩化カルシウム二水和物67mg、モリブデン酸アンモニウム0.2mg、硫酸鉄II2.0mg、ハンター金属Hutner’sMetals44溶液1mL、以下の段落を参照のこと、硫酸アンモニウム1.0g、リン酸二水素カリウム2.72gおよびリン酸一水素ナトリウム七水和物5.36gを連続的に加えた。この溶液を、1Lの全容量まで希釈し、そのpHを、濃塩酸で、6.8に調節した。この培地を、濾過により、またはオートクレーブにて加熱することにより、滅菌した。ハンター金属44溶液は、以下のようにして、調製した。250mLの三角フラスコにて、濃硫酸100μLをナノピュア水50mLに加えた。次いで、固形EDTA0.50g、硫酸亜鉛七水和物2.20g、硫酸鉄II七水和物1.0g、硫酸銅I0.39g、硝酸コバルトII六水和物50mgおよび四ホウ酸ナトリウム十水和物36mgを順に加え、続いて、ナノピュア水50mLを加えた。安息香酸ナトリウムの細胞ジヒドロキシル化凍結したグリセロールストック溶液の表面を横切って、無菌ピペットの先端に筋を付けて、小さい破片約10mgを得た。この凍結破片を125mLの無菌三角フラスコこれは、HMB25mLおよびコハク酸ナトリウム水溶液1.5M溶液140μL、5mMの最終濃度を含有するに加えた。このフラスコを、250rpmにて、30°Cで、2日間振盪した。無菌ピペットを使用して、その白色不均一溶液のアリコート10mLを哺乳動物細胞成長ジャーこれは、HMB6Lおよびコハク酸ナトリウム水溶液1.5M溶液20mL、5mMの最終濃度を含有するに移した。このジャーを、ホットプレートにて、30°Cの内部温度まで温めた;この培地に、綿で濾過した空気を散布した。2日後、この白色不均一溶液を安息香酸ナトリウム水溶液1.0M溶液18mLおよびコハク酸ナトリウム水溶液1.5M溶液10mLで処理して、ジヒドロキシル化を誘発した。得られた混合物を、30°Cの内部温度で、6時間にわたって、激しく通気した。誘発後、十分な安息香酸ナトリウム水溶液消費速度に依存して、1.0M溶液24~48mLを1時間ごとに加えて、10~20mMの濃度これは、225nmでのUV吸光度により、決定したを維持した。14時間ごとに、コハク酸ナトリウム水溶液1.5M溶液10mLを加えた。これらの添加は、18時間にわたって、進行させ、次いで、その溶液を、30°Cの内部温度で、一晩通気して、完全な変換を確保した。その発酵ブロスを、6000rpmで、少しずつ遠心分離してSorvallGS-3ローター、モデルSLA-3000、細胞物質を除去した。その上澄み液を、ロータリーエバポレーター浴温<45°Cを使用して、400mLの容量まで濃縮した。この濃縮物を0°Cまで冷却し、次いで、濃塩酸水溶液を使用して、pH3.0まで酸性化した。酸性化した水溶液を、酢酸エチル8×500mL、4×800mL、8×1Lで繰り返し抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ロータリーエバポレーター浴温<45°Cを使用して、濃縮して、淡黄色固形物残渣を得た。この残渣をジクロロメタン2×200mLで滴定し、続いて、真空乾燥すると、白色粉末として、純粋な1S,2R-1,2-ジヒドロキシシクロヘキサ-3,5-ジエン-1-カルボン酸DRSlが得られた。融点95~96°C分解点38g、74、[α]D-114.8EtOH中でc0.5、lit.、[α]D-106EtOH中でc0.5Jenkins,G.N.;Ribbons,D.W.;Widdowson,D.A.;Slawin,A.M.Z.;Williams,D.J.J.Chem.Soc.PerkinTrans.11995,2647.。エポキシドDRS2微生物ジヒドロキシル化生成物DRS18.10g、51.9mmol、1.0当量の酢酸エチル400mL懸濁液に、23°Cで、m-クロロペルオキシ安息香酸mCPBAは、以下のようにして、精製した:77mCPBAAlrich50gをベンゼン1Lに溶解し、次いで、そのベンゼン溶液をpH7.4リン酸緩衝液3×1Lで洗浄し、Na2SO4で3時間乾燥し、そして濃縮して<40°C、熱爆発の危険、白色固形物として、純粋なmCPBAを得た;10.7g、62.3mmol、1.2当量を3つの等部分で加えた。その不均一溶液を10時間撹拌し、次いで、ベンゼン80mLで希釈し、そして1時間撹拌した。その上澄み液をデカントし、そして固形残渣をベンゼン2×15mLで倍散した。得られたペースト状固形物を真空乾燥して、非晶質白色粉末7.36g、83として、エポキシドDRS2を得た。エポキシドDJB1エポキシドDRS27.36g、42.8mmol、1.0当量のメタノール-ベンゼン1:3、160mL溶液に、23°Cで、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液2.0M、25.5mL、51.0mmol、1.2当量を加えた。添加するとすぐに、広範囲にわたる気体の発生が観察された。その黄色溶液を5分間撹拌し、次いで、濃縮して、淡黄色固形物を得た。この固形物を、ベンゼン2×25mLから共沸蒸留することにより、乾燥し、乾燥した固形物をジクロロメタン200mLに懸濁した。次いで、トリエチルアミン20.8mL、149mmol、3.5当量およびトリフルオロメタンスルホン酸第三級ブチルジメチルシリル29.4mL、128mmol、3.0当量を連続して加えて、均一溶液を得た。この反応溶液を、23°Cで、30分間撹拌した。リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、300mLを加え、続いて、ジクロロメタン100mLを加えた。有機相を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー5:95の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、淡黄色油状物12.4g、2段階で70として、エポキシドDJB1を得た。イソキサゾールMGC2方法AアルコールMGC1これは、以下により以前に報告されたようにして、市販の3-ヒドロキシ-5-イソキサゾールカルボン酸メチルから、2段階で調製した:Reiss,R.;Schon,M.;Laschat,S.;Jager,V.Eur.J.Org.Chem.1998,473-47948.0g、0.234mol、1.0当量のジクロロメタン450mL溶液に、0°Cで、トリエチルアミン37.5mL、0.269mol、1.15当量、4-ジメチルアミノピリジン289mg、2.34mmol、0.01当量および塩化メタンスルホニル20.8mL、0.269mol、1.15当量を連続して加えた。その反応混合物を、0°Cで、2.5時間撹拌し、次いで、濃縮して、橙色油状物を得た。上で調製した橙色油状物およびN,N-ジメチルホルムアミド150mLの混合物に、0°Cで、冷却したジメチルアミンこれは、コールドフィンガーを使用して、ドライアイス/アセトンで凝縮した、26.2mL、0.480mol、2.0当量を加えて、均一溶液を得た。この溶液を、0°Cで、2時間撹拌し、次いで、23°Cまで温めた;その温度で、撹拌を24時間継続した。この溶液を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液-ブライン2:1、300mLと酢酸エチル-ヘキサン1:1、500mLの間で分配した。有機相を分離し、ブライン2×200mLで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色残渣を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー1:4~1:1の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、淡黄色油状物40.1g、74として、イソキサゾールMGC2を得た。イソキサゾールMGC4イソキサゾールMGC3これは、以下で報告されたように、グリオキシル酸から、2段階で調製した:Pevarello,P.;Varasi,M.Synth.Commun.1992,22,1939.174g、0.884mol、1.0当量のアセトニトリル2L溶液に、0°Cで、カニューレを経由して、冷却したジメチルアミンコールドフィンガーを使用して、ドライアイス/アセトンで、0°C浴に浸した反応容器に凝縮させた、106mL、1.94mol、2.2当量を滴下した。その反応混合物を、0°Cで、2時間撹拌し、次いで、冷却浴を取り除いた。この反応混合物を23°Cまで温めた;その温度で、撹拌を8時間継続した。この混合物をブライン-炭酸水素ナトリウム飽和水溶液1:1、1.5Lと酢酸エチル1.5Lの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチル3×400mLでさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を500mLの容量まで濃縮すると、白色沈殿物が形成された。この濃縮物を濾過し、そして濾液を濃縮して、橙色油状物143g、79として、イソキサゾールMGC4を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー1:9~2:8の酢酸エチル-ヘキサンにより、分析用試料を調製して、淡黄色油状物として、イソキサゾールMGC4を得た。イソキサゾールMGC2方法Bベンジルアルコール1Lに、23°Cで、8時間にわたって、金属ナトリウム32.63g、1.42mol、2.03当量を少しずつ加えた。得られた混合物を24時間激しく攪拌し、次いで、大口径カニューレlargeborecannulaを経由して、23°Cで、純粋イソキサゾールMGC4143g、0.700mol、1.0当量に移した。得られた淡褐色混合物を油浴これは、120°Cまで予備加熱したに入れ、その温度で、20時間撹拌した。冷却した反応混合物に酢酸エチル2Lを加え、そして撹拌を15分間継続した。塩酸水溶液1.0M、2Lを加え、そして水相を分離した。有機相を1.0M塩酸水溶液の2つの300mL部分でさらに抽出した。水相を合わせ、そのpHを、水酸化ナトリウム水溶液6.0M、およそ350mLをゆっくり加えることにより、9に調節した。得られた混合物をジクロロメタン3×500mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物102g、63として、イソキサゾールMGC2を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー3:7の酢酸エチル-ヘキサンに次いで、酢酸エチル中の5:95メタノールにより、分析用試料を調製して、淡黄色油状物として、イソキサゾールMGC2を得たスペクトルデータは、方法Aで調製した物質について得られたものと同じであった。ケトンMGCSイソキサゾールMGC29.16g、39.5mmol、1.0当量のテトラヒドロフラン150mL溶液に、-78°Cで、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液2.47M、16.0mL、39.5mmol、1.0当量を加えた。得られた錆色溶液を、-78°Cで、1時間撹拌し、それから、カニューレを経由して、メチルエステルDJB19.82g、23.7mmol、0.6当量のテトラヒドロフラン6mL溶液を滴下した。その移動は、テトラヒドロフランの2つの1mL部分で定量化した。得られた褐色溶液を、-78°Cで、1時間撹拌し、次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、250mLを加えた。その二相混合物を23°Cまで温め、次いで、ジクロロメタン2×300mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー1:9~1:3の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、淡黄色固形物10.6g、73として、ケトンMGC5を得た。ケトンMGC6およびMGC7ケトンMGC56.02g、9.80mmol、1.0当量のトルエン500mL溶液に、23°Cで、固形トリフルオロメタンスルホン酸リチウム76.0mg、0.490mmol、0.05当量を加えた。得られた不均一淡黄色混合物を油浴これは、65°Cまで予備加熱したに入れ、その温度で、3時間撹拌した。その反応混合物を23°Cまで冷却し、そして濾過した。固形物をトルエン50mLで洗浄し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をジクロロメタン-トリフルオロ酢酸10:1、165mLで覆い、そして得られた混合物を、23°Cで、18時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液300mLを加え、添加するとすぐに、広範囲にわたる気体の発生が観察された。その二相混合物をジエチルエーテル4×300mLで抽出し、有機抽出物を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー1:9~1:5の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、白色発泡体3.20g、62として、ケトンMGC6を得、そして粘稠な黄色油状物1.68g、28として、ケトンMGC7を得た。ケトンMGC6:ケトンMGC7:アルケンDRS3ケトンMGC6500mg、1.00mmol、1.0当量およびトリフェニルホスフィン789mg、3.00mmol、3.0当量のトルエン6.0mL溶液に、0°Cで、アゾジカルボン酸ジエチル472μL、3.00mmol、3.0当量を加えた。その混合物を、0°Cで、90分間撹拌し、それから、カニューレを経由して、2-ニトロベンゼンスルホニルヒドラジン651mg、3.00mmol、3.0当量のテトラヒドロフラン3mL溶液を滴下した。得られた混合物を、0°Cで、10分間撹拌し、次いで、23°Cまで温めた;撹拌を、その温度で、23時間継続した。リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、30mLを加え、得られた二相混合物をジクロロメタン2×50mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色スラッジを得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー95:5~1:9の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、白色固形物356mg、74として、アルケンDRS3を得た。ジオールDRS4オレフィンDRS3350mg、0.723mmol、1.0当量のテトラヒドロフラン7.0mL溶液に、0°Cで、酢酸83.0μL、1.44mmol、2.0当量と、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液1.0M、1.44mL、1.44mmol、2.0当量とを連続して加えた。得られた淡灰色溶液を、0°Cで、30分間撹拌し、次いで、23°Cまで温めた;撹拌を、その温度で、5時間継続した。その反応混合物を濃縮して、褐色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー1:4~1:1の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、ワックス状白色固形物202mg、76として、ジオールDRS4を得た。シクロヘキサノンDRS5ジオールDRS4246mg、0.665mmol、1.0当量のジメチルスルホキシド5.0mL溶液に、23°Cで、固形o-ヨードキシ安息香酸558mg、1.99mmol、3.0当量を加えた。得られた不均一混合物を5分間撹拌すると、均一になった。その褐色反応混合物を、23°Cで、36時間撹拌した。水10mLを加えると、過剰のo-ヨードキシ安息香酸が沈殿した。この混合物を濾過し、そして濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液-ブライン1:1、20mLと酢酸エチル-ヘキサン2:1、45mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、酢酸エチル-ヘキサン2:1の45mL部分でさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、亜硫酸ナトリウム水溶液2.0M、50mL、ブライン50mLで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、淡褐色発泡体206mg、84として、シクロヘキサノンDRS5をえた。シリル-シクロヘキサノンDRS6シクロヘキサノンDRS547.0mg、0.130mmol、1.0当量のジクロロメタン3mL溶液に、23°Cで、2,6-ルチジン75.0μL、0.640mmol、5.0当量およびトリフルオロメタンスルホン酸第三級ブチルジメチルシリル88.0μL、0.380mmol、3.0当量を連続して加えた。その混合物を、23°Cで、3時間撹拌し、次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、15mLを加えた。この二相混合物をジクロロメタン2×20mLで抽出し、有機抽出物を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、白色結晶固形物56.0mg、91として、シリル-シクロヘキサノンDRS6を得た。融点157~158°C分解点;ケトンMGC9アルデヒドMGC8これは、以下で報告されているように、市販の3-ベンジルオキシベンジルアルコールから、2段階で合成した:Hollinshed,S.P.;Nichols,J.B.;Wilson,J.W.J.Org.Chem.1994,59,6703.10.0g、34.3mmol、1.0当量のテトラヒドロフラン90mL溶液に、-5°CNaCl/氷浴で、臭化メチルマグネシウムのエーテル溶液3.15M、11.6mL、36.7mmol、1.07当量を加えた。その淡褐色溶液を、-5°Cで、60分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液400mLと酢酸エチル400mLの間で分配した、有機相を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、淡黄色油状物10.1g、95の粗製物を得た。この生成物を、さらに精製することなく、使用した。上で調製した淡黄色油状物10.1g、32.8mmol、1.0当量のテトラヒドロフラン30mL溶液に、0°Cで、臭化ナトリウム846mg、8.22mmol、0.25当量および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシル51.0mg、0.329mmol、0.01当量を連続して加えた。炭酸水素ナトリウム690mg、8.22mmol、0.25当量の新たに調製した市販Clorox漂白剤90mL溶液を0°Cまで冷却し、0°Cで、上で調製した混合物に一度に加えた。得られた山吹色混合物を、0°Cで、1.5時間、激しく攪拌し、それから、亜硫酸ナトリウム1.0gを加えた。得られた混合物を、23°Cで、15分間撹拌し、次いで、水400mLと酢酸エチル400mLの間で分配した。有機相を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、淡褐色油状物を得た。この生成物をエタノールから再結晶して、白色固形物8.08g、2段階にわたって、80として、ケトンMGC9を得た。エポキシドMGC10固形ヨウ化トリメチルスルホキソニウム694mg、3.15mmol、1.3当量および固形水素化ナトリウムオイル中で60、126mg、3.15mmol、1.3当量、n-ヘキサンの3つの2mL部分で洗浄したの混合物に、23°Cで、注射器を経由して、ジメチルスルホキシド90mLを滴下した。添加するとすぐに、激しい気体の発生が観察された。得られた濁った灰色混合物を、23°Cで、40分間撹拌し、次いで、カニューレを経由して、ケトンMGC98.08g、26.5mmol、1.0当量のジメチルスルホキシド30mL溶液を滴下した。その移動は、ジメチルスルホキシドの2mL部分で定量化した。得られた橙色混合物を、23°Cで、35時間撹拌し、次いで、ブライン1Lとエーテル500mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、エーテルの1つの500mL部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー5:95の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、透明油状物7.94g、94として、エポキシドMGC10を得た。ベンゾシクロブテノールMGC11エポキシドMGC103.11g、9.74mmol、1.0当量のテトラヒドロフラン90mLを含有する反応容器の側面から下に、-78°Cで、注射器を経由して、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液1.60M、8.25mL、13.6mmol、1.4当量を滴下した。得られた黄色溶液を、-78°Cで、20分間撹拌し、それから、カニューレを経由して、臭化マグネシウム3.95g、21.4mmol、2.2当量のテトラヒドロフラン25mL懸濁液を滴下した。その移動は、テトラヒドロフランの2つの2.5mL部分て、定量化した。得られた濁った混合物を、-78°Cで、60分間撹拌し、次いで、冷却浴を取り除き、その反応混合物を23°Cまで温めた。この混合物は、温めるとすぐに、透明になり、そして23°Cで、1時間撹拌した。この反応混合物をロシェル塩水溶液10重量、1Lに注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチル2×400mLで抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、灰白色固形物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー1:9~2:9の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、白色固形物1.57g、67として、トランス-ベンゾシクロブテノールMGC11を得た。ベンゾシクロブテノールMGC12ベンゾシクロブテノールMGC11500mg、1.72mmol、1.0当量のジクロロメタン10mL溶液に、23°Cで、トリエチルアミン336μL、2.41mmol、1.4当量およびトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル468μL、2.07mmol、1.2当量を連続して加えた。その淡黄色溶液を、23°Cで、15分間撹拌し、次いで、水30mLとジクロロメタン30mLの間で分配した。有機相を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー5:95の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、透明油状物として、ベンゾシクロブテノールMGC12609mg、99を得た。ビニルスルフィドMGC13シクロヘキサノンDRS5135mg、0.367mmol、1.0当量のジクロロメタン4mL溶液に、23°Cで、固形臭化水素酸過臭化ピリジニウムpyridiniumhydrobromideperbromide293mg、0.917mmol、2.5当量を加えた。その褐色溶液を、23°Cで、17時間激しく攪拌し、それから、亜硫酸ナトリウム150mg、1.19mmol、3.25当量を加えた。得られた混合物を、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、30mLとジクロロメタン30mLの間で分配した。有機相を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、淡褐色泡状固形物を得た。この生成物を、さらに精製することなく、直ちに使用した。上で調製した生成物164mg、0.367mmol、1.0当量のN,N-ジメチルホルムアミド4mL溶液に、0°Cで、ベンゼンチオール39.0μL、0.378mmol、1.03当量および1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン56.0μL、0.378mmol、1.03当量を連続して加えた。得られた黒褐色混合物を、0°Cで、25分間激しく攪拌し、次いで、酢酸エチル-ヘキサン1:1、30mLとリン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、30mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、酢酸エチル-ヘキサン1:1の2つの15mL部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー15:85~1:4の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、白色発泡体116mg、2段階にわたって66として、ビニルスルフィドMGC13を得た。ディールス-アルダー付加生成物MGC14およびラクトンMGC15ビニルスルフィドMGC13131mg、0.275mmol、1.0当量およびベンゾシクロブテノールMGC12750mg、2.11mmol、7.7当量の混合物を含有する反応容器を油浴これは、85°Cまで予備加熱したに入れた。その淡黄色溶液を、85°Cで、48時間撹拌し、次いで、23°Cまで冷却した。冷却した混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー1:19~1:4の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、灰白色泡状固形物145mg、64として、ディールス-アルダー付加生成物MGC14を得、透明油状物20.0mg、9として、ラクトンMGC15を得、そして透明油状物650mgとして、ベンゾシクロブテノールMGC12を回収した。ディールス-アルダー付加生成物MGC14:融点178~179°C;ラクトンMGC15:アルコールMGC16ディールス-アルダー付加生成物MGC14120mg、0.144mmol、1.0当量のテトラヒドロフラン6mL溶液に、23°Cで、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩200μL、1.23mmol、8.5当量を加えた。その混合物を、23°Cで、12時間激しく攪拌し、次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、30mLと酢酸エチル30mLの間で分配した。有機相を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、淡褐色固形物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー1:4~1:1の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、無色油状物78.3mg、76として、アルコールMGC16を得た。トリケトンMGC17アルコールMGC1678.3mg、0.109mmol、1.0当量のジメチルスルホキシド3.0mL溶液に、23°Cで、固形o-ヨードキシ安息香酸459mg、1.64mmol、15.0当量を一度に加えた。得られた不均一混合物を5分間撹拌すると、均一になった。反応容器を光から保護し、そして油浴これは、35°Cまで予備加熱したに入れた。その褐色溶液を、35°Cで、18時間激しく攪拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液-ブライン-水2:1:1、75mLと酢酸エチル-エーテル1:2、35mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、酢酸エチル-エーテル1:2の2つの25mL部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー1:2の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、黄色油状物61.7mg、79として、ケトンMGC17を得た。過酸化物MGC18スルフィドMGC1754.2mg、0.0758mmol、1.0当量のジクロロメタン4.0mL溶液に、-78°Cで、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液1.0M、0.189mL、0.189mmol、2.5当量およびm-クロロペルオキシ安息香酸のジクロロメタン溶液0.5M、0.228mL、0.114mmol、1.5当量を連続して加えた。得られた濁った混合物を、-78°Cで、10分間撹拌し、次いで、-78°C浴を0°C浴に置き換えた。この混合物は、温めるとすぐに、均一になった。その溶液を、0°Cで、30分間撹拌し、次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、10mLとジクロロメタン10mLの間で分配した。有機相を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、山吹色油状物を得た。この油状物にトルエン1mLを吸収させ、そして40°Cで、高真空下にて、共沸蒸留により乾燥した。得られた黄色油状物をクロロホルム2mLに溶解し、そして反応容器を大気中の酸素に晒した。この混合物を、1HNMR分光法で証明されるように、酸化が完結するまで、放置した。この混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色油状物として、過酸化物MGC18を得た。この生成物を、テトラサイクリンに直ちに還元した。過酸化物MGC18はまた、Wassermanにより報告された手順J.Am.Chem.Soc.1986,108,4237-4238により、調製できる:スルフィドMGC177.00mg、0.00979mmol、1.0当量のジクロロメタン0.5mL溶液に、-78°Cで、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液1.0M、24.5L、0.0245mmol、2.5当量およびm-クロロペルオキシ安息香酸のジクロロメタン溶液0.5M、29.4L、0.0147mmol、1.5当量を連続して加えた。得られた濁った混合物を、-78°Cで、10分間撹拌し、次いで、-78°C浴を0°C浴に置き換えた。この混合物は、温めるとすぐに、均一になった。その溶液を、0°Cで、30分間撹拌し、次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、8mLとジクロロメタン8mLの間で分配した。有機相を分離し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、山吹色油状物を得た。この油状物にトルエン1mLを吸収させ、そして40°Cで、高真空下にて、共沸蒸留により乾燥した。得られた黄色油状物をクロロホルム2mLに溶解し、そしてメソ-テトラフェニルポルフィン0.6mg、0.979mol、0.10当量を一度に加えた。UV照射200WHgのランプ下にて、10分間にわたって、得られた混合物に酸素を泡立たせた。この混合物を0.5mLまで濃縮し、そしてメタノール5mLで希釈して、メソ-テトラフェニルポルフィンの沈殿物を得た。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、淡黄色固形物として、過酸化物MGC18を得た。--テトラサイクリンMGC29過酸化物MGC1848.2mg、0.0758mmol、1.0当量のジオキサン3mL溶液に、23°Cで、Pdブラック14.1mg、0.133mmol、1.75当量を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素1atmでフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。このPd触媒は、最初は、細かい分散液として存在していたが、5分以内に、凝集塊に集まった。この黄色不均一混合物を、23°Cで、2時間撹拌し、次いで、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を分取HPLCPhenomenexPolymerxDVBカラム10μM、250×10mm、流速4.0mL/分、溶媒A:メタノール-0.005NHCl水溶液1:4、溶媒B:アセトニトリル、これは、シュウ酸10mgを含有する注入容量の溶媒A500μLおよび2分間にわたり5Bのアイソクラティック溶出を使用し、次いで、20分間にわたる5~50Bの勾配溶出を使用するで精製した。11~16分間でのピーク溶出を集め、そして濃縮して、黄色粉末16.0mg、トリケトンMGC17から44として、--テトラサイクリン塩酸塩を得、これは、全ての点で、天然--テトラサイクリン塩酸塩と同一であった。実施例2---ドキシサイクリンの合成臭化アリルMGC19アリルアルコールMGC6162mg、0.324mmol、1.0当量のアセトニトリル2.5mL溶液に、0°Cで、トリフェニルホスフィン297mg、1.13mmol、3.5当量および四臭化炭素376mg、1.13mmol、3.5当量を連続して加えた。得られた褐色懸濁液を、0°Cで、10分間撹拌し、次いで、次いで、冷却浴を取り除いた。その混合物を23°Cまで温め、そして撹拌を、その温度で、10分間継続した。この混合物を、酢酸エチル50mLと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液40mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、酢酸エチルの追加50mL部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色油状固形物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー1:9~2:8の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、白色固形物として、臭化アリルMGC19164mg、90を得た。硫化アリルMGC20臭化アリルMGC19712mg、1.26mmol、1.0当量のアセトニトリル17mL溶液に、0°Cで、トリエチルアミン0.229mL、1.64mmol、1.3当量およびベンゼンチオール0.150mL、1.45mmol、1.15当量を連続して加えた。その混合物を、0°Cで、20分間撹拌し、次いで、冷却浴を取り除いた。この反応混合物を23°Cまで温め、そして撹拌を、その温度で、10分間継続した。この反応混合物を、酢酸エチル100mLとリン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、100mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、酢酸エチルの追加30mL部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、透明油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー0.01:2:8~0.013:7のトリエチルアミン-酢酸エチル-ヘキサンで精製して、白色泡状固形物728mg、97として、硫化アリルMGC20を得た。低RfスルホキシドMGC21硫化アリルMGC20156mg、0.263mmol、1.0当量のジクロロメタン2mL溶液に、23°Cで、--[8,8-ジクロロカルホリルサンホニル]オキサジリジン--[8,8-Dichlorocamphorylsunfonyl]oxaziridine118mg、0.395mmol、1.5当量を加えた。その混合物を、23°Cで、20時間撹拌し、次いで、濃縮して、淡褐色固形物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー0.001:2:8~0.001:3:7のトリエチルアミン-酢酸エチル-ヘキサンで精製して、白色固形物165mg、99として、低RfアリルスルホキシドMGC21を得た。転位アリルアルコールMGC22低RfアリルスルホキシドMGC21160mg、0.263mmol、1.0当量のメタノール5mL溶液に、23°Cで、亜リン酸トリメチル0.620mL、5.26mmol、20.0当量を加えた。その溶液を油浴これは、65°Cまで予備加熱したに入れ、その温度で、36時間撹拌した。この溶液を濃縮して、淡黄色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー0.001:1:9~0.001:2:8のトリエチルアミン-酢酸エチル-ヘキサンで精製して、白色固形物100mg、76として、アリルアルコールMGC22を得た。炭酸ベンジルMGC23アリルアルコールMGC22142mg、0.284mmol、1.0当量のジクロロメタン3mL溶液に、23°Cで、クロロギ酸ベンジル120μL、0.841mmol、2.95当量および4-ジメチルアミノピリジン104mg、0.852mmol、3.0当量を連続して加えた。その反応混合物を、23°Cで、2時間撹拌し、次いで、酢酸エチル50mLと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液50mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、酢酸エチルの追加30mL部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、透明油状物180mg、99を得た。この生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。この粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー0.001:2:8~0.001:3:7のトリエチルアミン-酢酸エチル-ヘキサンで精製することにより、分析用試料を調製して、白色固形物として、炭酸ベンジルMGC23を得た。ジオールMGC24炭酸ベンジルMGC23180mg、0.284mmol、1.0当量のテトラヒドロフラン3mL溶液に、23°Cで、酢酸40.0μL、0.709mmol、2.5当量とフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液1.0M、0.709mL、0.709mmol、2.5当量とを連続して加えた。得られた黄色溶液を、23°Cで、4時間撹拌し、次いで、酢酸エチル50mLとリン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、50mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、酢酸エチルの2つの20mL部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー2:8~1:1の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、白色固形物135mg、2段階にわたって92として、ジオールMGC24を得た。シクロヘキサノンMGC25ジオールMGC2422.5mg、0.0433mmol、1.0当量のジメチルスルホキシド0.7mL溶液に、23°Cで、固形o-ヨードキシ安息香酸79.0mg、0.281mmol、6.5当量を一度に加えた。その反応混合物は、最初は、不均一であったが、5分以内に、均一になった。この褐色反応混合物を光から保護し、そして23°Cで、12時間激しく攪拌した。得られた橙色反応混合物を、エーテル20mLと水20mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、エーテルの2つの10mL部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液8mL、これは、亜硫酸水素ナトリウム30mgを含有するおよびブライン10mLで洗浄した。洗浄した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、白色油状固形物22.2mg、99として、シクロヘキサノンMGC25を得た。シリル-シクロヘキサノンMGC26シクロヘキサノンMGC25183mg、0.353mmol、1.0当量のテトラヒドロフラン8mL溶液に、0°Cで、トリエチルアミン172μL、1.24mmol、3.5当量およびトリフルオロメタンスルホン酸第三級ブチルジメチルシリル243μL、1.06mmol、3.0当量を連続して加えた。その反応混合物を、0°Cで、40分間撹拌し、次いで、酢酸エチル50mLとリン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、50mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、酢酸エチルの25mL部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状固形物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー1:9~2:8の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、透明油状物207mg、93として、シリル-シクロヘキサノンMGC26を得た。マイケル-ディックマン付加生成物MGC27N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン39.0μL、0.261mmol、5.5当量およびジイソプロピルアミン34.0μL、0.249mmol、5.25当量のテトラヒドロフラン1mL溶液に、-78°Cで、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液1.55M、155μL、0.241mmol、5.1当量を加えた。得られた混合物を、-78°Cで、30分間激しく攪拌し、それから、カニューレを経由して、エステルCDL-I-28073.0mg、0.213mmol、4.5当量のテトラヒドロフラン1mLを滴下した。得られた深紅色混合物を、-78°Cで、75分間激しく攪拌し、次いで、カニューレを経由して、シリルシクロヘキサノンMGC2630.0mg、0.0474mmol、1.0当量のテトラヒドロフラン1mLを滴下した。得られた淡赤色混合物を、2時間にわたって、0°Cまでゆっくりと温め、次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、10mLとジクロロメタン10mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタンの2つの10mL部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物を分取HPLCCoulterUltrasphereODSカラム10μM、250×10mm、流速3.5mL/分、溶媒A:メタノール、溶媒B:水;これは、400μLメタノールの注入容量および75分間にわたり10Bのアイソクラティック溶出を使用するで精製した。36~42分間で溶出するピークを集め、そして濃縮して、淡黄色固形物として、マイケル-ディックマン付加生成物MGC2733.0mg、80を得た。マイケル-ディックマン付加生成物MGC28の初期脱保護ポリプロピレン反応容器これは、マイケル-ディックマン付加生成物MGC2733.0mg、0.0375mmol、1.0当量のアセトニトリル7.0mL溶液を含有するに、23°Cで、フッ化水素酸1.2mL、48水溶液を加えた。得られた混合物を、23°Cで、60時間激しく攪拌し、次いで、K2HPO47.0gを含有する水50mLに注いだ。得られた混合物を酢酸エチル3×20mLで抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物25.0mg、99として、五環式フェノールMGC28を得た。この生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。--ドキシサイクリンMGC30五環式フェノールMGC2825.0mg、0.0375mmol、1.0当量のテトラヒドロフラン-メタノール1:1、2.0mL溶液に、23°Cで、Pdブラック7.00mg、0.0657mmol、1.75当量を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素1atmでフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。このPd触媒は、最初は、細かい分散液として存在していたが、5分以内に、凝集塊に集まった。この黄色不均一混合物を、23°Cで、2時間撹拌し、次いで、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色油状物1HNMR分析に基づいて、>95ドキシサイクリンを得た。この生成物を分取HPLCPhenomenexPolymerxDVBカラム10μM、250×10mm、流速4.0mL/分、溶媒A:メタノール-0.005NHCl水溶液1:4、溶媒B:アセトニトリル、これは、シュウ酸10mgを含有する注入容量の溶媒A400μLおよび2分間にわたり5Bのアイソクラティック溶出を使用し、次いで、20分間にわたる5~50Bの勾配溶出を使用するで精製した。12~17分間でのピーク溶出を集め、そして濃縮して、黄色粉末16.2mg、90として、--ドキシサイクリン塩酸塩を得、これは、全ての点で、天然--ドキシサイクリン塩酸塩と同一であった。実施例3-6-デオキシテトラサイクリンの合成エステルCDL-1-280N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン4.9mL、33mmol、2.5当量のテトラヒドロフラン25mL溶液に、-78°Cで、sec-ブチルリチウムのシクロヘキサン1.40M、24.0mL、33.6mmol、2.6当量溶液を加えた。得られた黄色溶液を、液体窒素-エタノール浴にて、-90°C内部温度まで冷却した。この黄色溶液に、カニューレを経由して、30分間にわたって、o-アニス酸2.00g、13.1mmol、1.0当量のテトラヒドロフラン10mL溶液を滴下した。得られた橙色懸濁液を、-90°Cで、さらに30分間撹拌し、次いで、15分間にわたって、-78°Cまで温め、それから、ヨードエタン4.2mL、52mmol、4.0当量を加えた。この混合物を、15分間にわたって、23°Cまで温め、そして水50mLとエーテル50mLの間で分配した。水層を分離し、そして塩酸水溶液1.0M、100mLで希釈した。得られた混合物を酢酸エチル4×80mLで抽出した。有機層を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色油状物1.8gを得た。その粗生成物の1HNMR500MHz、CDCl3分析により、8:2の比のカルボン酸CDL-1-279δ3.89、OCH3と未反応アニス酸δ4.07、OCH3とが明らかとなった。その残渣のジクロロメタン20mL溶液に、23°Cで、塩化オキサリル1.0mL、11mmol、0.8当量およびN,N-ジメチルホルムアミド100μLを連続して加えた。N,N-ジメチルホルムアミドを加えるとすぐに、激しい気体の発生が観察された。その反応混合物を、23°Cで、2時間撹拌し、それから、23°Cで、フェノール1.4g、15mmol、1.1当量、ピリジン2.4mL、30mmol、2.3当量および4-ジメチルアミノピリジン10mg、0.081mmol、0.006当量を連続して加えた。次いで、得られた褐色反応混合物を、23°Cで、2時間撹拌した。塩酸水溶液1M、50mLを加え、そして得られた混合物を酢酸エチル2×50mLで抽出した。有機層を合わせ、次いで、水酸化ナトリウム水溶液0.1M、50mLで洗浄し、続いて、ブライン50mLで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、透明油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー5:95酢酸エチル-ヘキサンで精製して、無色油状物1.7g、50として、エステルCDL-I-280を得た。フェノールCDL-I-298エステルCDL-I-280662mg、2.58mmol、1.0当量のジクロロメタン10mL溶液に、0°Cで、三臭化ホウ素のジクロロメタン1.0M、5.2mL、5.2mmol、2.0当量溶液を加えた。得られた黄色溶液を、0°Cで、70分間撹拌し、それから、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液50mLを加えた。得られた二相混合物を、0°Cで、20分間撹拌し、ジクロロメタン50mLを加え、層分離し、そして水相をジクロロメタン50mLでさらに抽出した。有機層を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、無色油状物605mg、97として、フェノールCDL-I-298を得た。エステルCDL-I-299フェノールCDL-I-298605mg、2.50mmol、0.1当量のジクロロメタン10mL溶液に、23°Cで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン520μL、2.99mmol、1.2当量、二炭酸ジ-t-ブチル645mg、2.96mmol、1.2当量および4-ジメチルアミノピリジン31mg、0.25mmol、1.5当量を連続して加えた。その反応混合物を、23°Cで、1時間撹拌し、それから、飽和塩化アンモニウム水溶液50mLを加えた。ジクロロメタン50mLを加え、層分離し、そして水相をジクロロメタン50mLで抽出した。有機層を合わせ、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー1:9のエーテル-ヘキサンで精製して、無色油状物として、エステルCDL-I-299を得、これは、-14°Cで一晩放置すると、結晶化した733mg、86、融点58°C。マイケル-ディックマン付加生成物CDL-I-287ジイソプロピルアミン10μL、0.071mmol、7.1当量およびN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン10μL、0.066mmol、6.6当量のテトラヒドロフラン300μL溶液に、-78°Cで、n-ブチルリチウムのヘキサン1.45M、47μL、0.068mmol、6.8当量溶液を加えた。得られた溶液を、-78°Cで、30分間撹拌し、それから、エステルCDL-I-29917mg、0.050mmol、5.0当量のテトラヒドロフラン200μLを加えて、深紅色溶液を形成した。この溶液を、-78°Cで、75分間撹拌し、次いで、-78°Cで、エノンDRS65.0mg、0.010mmol、1.0当量のテトラヒドロフラン100μL溶液を加えた。その反応混合物の色は、この添加に続いて、深紅のままであった。この混合物を、150分間にわたって、0°Cまで温めた。0°Cに達するとすぐに、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、15mLを加えた。得られた黄色混合物をジクロロメタン3×15mLで抽出した。有機層を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物を分取HPLCCoulterUltrasphereODSカラム5μM、250×10mm、流速3.5mL/分、溶媒A:水、溶媒B:メタノール;これは、メタノール500μLの注入容量および89.5Bのアイソクラティック溶出を使用するで精製した。31~40分間で溶出するピークを集め、そして濃縮して、淡黄色固形物6.1mg、83、融点114°Cとして、マイケル-ディックマン生成物CDL-I-287を得た。6-デオキシテトラサイクリンCDL-I-322ポリプロピレン反応容器これは、マイケル-ディックマン付加生成物CDL-I-28715mg、0.021mmol、1.0当量のアセトニトリル3.5mL溶液を含有するに、23°Cで、フッ化水素酸0.6mL、48水溶液を加えた。その反応混合物を、23°Cで、55時間攪拌し、次いで、K2HPO44.0gを含有する水20mLに注いだ。得られた混合物を酢酸エチル4×20mLで抽出した。有機相を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、淡黄色油状物を得た。その残渣のメタノール-テトラヒドロフラン1:1、2mL溶液に、Pdブラック7.6mg、0.071mmol、3.4当量を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素1atmでフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。その混合物を、23°Cで、2時間撹拌した。5分以内に、その色は、淡黄色が暗黄色に変わった。この反応混合物を、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色油状物10mgを得た。この生成物を分取HPLCPhenomenexPolymerxDVBカラム10μm、250×10mm、流速5mL/分、溶媒A:メタノール-0.02NHCl1:4、溶媒B:アセトニトリル、365nmでのUV検出;これは、シュウ酸一水和物10mgを含有するメタノール400μLの注入容量および15分間にわたる18Bのアイソクラティック溶出に次いで、15分間で18~60Bの線形勾配溶出を使用するで精製した。17.5~22.5分間で溶出するピークを集め、そして濃縮して、黄色粉末8.1mg、81として、6-デオキシテトラサイクリン塩酸塩CDL-I-322.HClを得た。実施例4-ピリドンサンサイクリン類似物の合成フェニルエステルCDL-II-464カルボン酸CDL-II-417これは、A.N.Osman,M.MIsmail,M.A.Barakat,RevueRoumainedeChime1986,31,615-624により、報告されている534mg、2.08mmol.1.0当量およびトリエチルアミン320μL、2.28mmol、1.1当量のテトラヒドロフラン25mL溶液に、23°Cで、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル356μL、2.28mmol、1.1当量を加えた。添加するとすぐに、白色沈殿物が形成された。その反応混合物を、23°Cで、30分間撹拌した。上で調製した反応混合物に、カニューレを経由して、0°Cで、フェノール489mg、5.20mmol、2.5当量および4-ジメチルアミノピリジンmg、5.20mmol、2.5当量のテトラヒドロフラン10mL溶液を加えた。得られた混合物を、10分間にわたって、23°Cまで温め、その温度で、90分間撹拌した。次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、30mLを加え、そして得られた混合物をジクロロメタン3×30mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、無色油状物を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー6:94の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、白色固形物590mg、85、融点65°Cとして、フェニルエステルCDL-II-464を得た。マイケル-ディックマン付加生成物CDL-II-466ジイソプロピルアミン20μL、0.14mmol、4.5当量のテトラヒドロフラン2.5mL溶液に、-78°Cで、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液1.67M、80μL、0.13mmol、4.2当量を加えた。得られた溶液を、15分間にわたって、0°Cまで温めた。上で調製した混合物に、0°Cで、N,N’-ジメチルプロピレン尿素17μL、0.14mmol、4.5当量を加え、それから、この混合物を-78°Cまで冷却した。次いで、-78°Cで、エステルCDL-II-46431mg、0.093mmol、3.0当量のテトラヒドロフラン250μLを加えた。得られた黄色溶液を、-78°Cで、5分間撹拌し、次いで、-78°Cで、エノンDRS615mg、0.031mmol、1.0当量のテトラヒドロフラン250μL溶液を加えた。得られた深紅色混合物を、4時間にわたって、0°Cまで温めた。この深紅色混合物に、0°Cで、酢酸40μLを加え、続いて、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0.2M、15mLを加えた。得られた黄色混合物をジクロロメタン3×15mLで抽出した。次いで、有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物を分取HPLCCoulterUltrasphereODSカラム5μm、250×10mm、流速3.5mL/分、溶媒A:水、溶媒B:メタノール、350nmでのUV検出、DMSO500μLの注入容量および30分間にわたる92~100Bの勾配溶出を使用するで精製した。21~29分間で溶出するピークを集め、そして濃縮して、淡黄色固形物15.0mg、67として、エノールCDL-II-466を得た。ピリドンサンサイクリン類似物CDL-II-460マイケル-ディックマン付加生成物CDL-II-46610mg、0.014mmol、1.0当量のジオキサン-メタノール1:1、10mL溶液に、23°Cで、炭素上水酸化パラジウム20重量Pd、湿潤、水の最大値50、10mg、0.0094mmol、0.7当量を加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素1atmでフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。得られた混合物を、23°Cで、2時間撹拌した。さの色は、5分後、緑色に変わり、次いで、反応時間内に、徐々に黄色になった。この混合物を綿のプラグで濾過し、次いで、濃縮して、黄色油状物を得た。その残渣のメタノール10mL溶液に、23°Cで、塩酸水溶液37、100μLを加えた。この反応は、分析用HPLCCoulterUltrasphereODSカラム5μm、250×4.6mm、流速1mL/分、溶媒A:水中の0.1TFA、溶媒B:アセトニトリル中の0.1TFA、395nmでのUV検出;これは、15分間にわたる10~100Bの勾配溶出を使うでモニターした。7.0分間でのピークは、所望生成物を示していた。23°Cで3時間撹拌した後、この脱保護は完結し、その混合物を濃縮して、黄色油状物を得た。この粗混合物を分取HPLCPhenomenexPolymerxDVBカラム10μm、250×10mm、流速4mL/分、溶媒A:0.01N塩酸水溶液、溶媒B:アセトニトリル、365nmでのUV検出;これは、シュウ酸一水和物30mgを含有するメタノール500μLの注入容量および40分間にわたる0~20Bの線形勾配を使用するで精製した。20~29分間で溶出するピークを集め、そして濃縮して、黄色粉末4.8mg、74として、CDL-II-460の塩酸塩を得た。実施例5-ピリジンサンサイクリン類似物7-アザ-10-デオキシサンサイクリンの合成2-メチル-ニコチン酸エチルエステルJDB1-67-SM0.589g、3.56mmol、1.0当量、水酸化ナトリウム水溶液1.0M、3.9mL、3.9mmol、1.1当量およびエタノール5mLの溶液を、還流状態で、18時間加熱した。その反応混合物を23°Cまで冷却し、そして濃縮して、白色固形物として、そのカルボン酸塩710mgを得た。ジクロロメタン20mL中のこのカルボン酸塩の混合物に、23°Cで、塩化オキサリル357μL、4.09mmol、1.15当量を加えた。添加するとすぐに、激しい気体の発生が観察された。この反応混合物を、23°Cで、30分間撹拌し、次いで、N,N-ジメチルホルムアミド20μLを加えた。23°Cで、さらに30分間撹拌した後、フェノール837mg、8.90mmol、2.5当量、ピリジン864μL、10.7mmol、3.0当量およびジメチルアミノピリジン3mgを連続して加えた。得られた溶液を、23°Cで、90分間撹拌し、それから、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.05、0.2M、5.0mLを加えた。得られた混合物を、水30mLと酢酸エチル50mLの間で分配した。水相を、酢酸エチルの追加50mL部分で抽出した。有機層を合わせ、そして水酸化ナトリウム水溶液50mL、1M、ブライン50mLで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をデカントし、そして濃縮して、無色油状物900mgを得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー25:75の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、無色油状物500mg、66として、エステルJDB1-67を得た。ジイソプロピルアミン26.5μL、0.202mmol、8.05当量のテトラヒドロフラン0.750mL溶液に、-78°Cで、n-ブチルリチウムのヘキサン1.47M、136μL、0.200mmol、8.03当量溶液を加えた。その反応混合物を、撹拌しながら、短時間10分間で、氷浴に移し、次いで、-78°Cまで冷却した。上で調製した混合物に、-78°Cで、ヘキサメチルホスホラミド49.0μL、0.399mmol、16.0当量を加えた。得られた混合物を5分間撹拌すると、無色溶液が形成された。得られた溶液を、カニューレを経由して、-95°Cで、エステルJDB1-6736.0mg、0.169mmol、6.79当量およびエノンDRS612.2mg、0.0249mmol、1.00当量のテトラヒドロフラン1mL溶液に滴下した。その淡赤色混合物を、50分間にわたって、-50°Cまで温め、次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、5.0mLとジクロロメタン25mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタン3×15mLでさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をデカントし、そして濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を分取HPLCCoulterUltrasphereODSカラム10μm、250×10mm、3.5mL/分、溶媒A:水、溶媒B:メタノール、350nmでのUV検出;これは、メタノール500μLの注入容量および30分間にわたる85~100Bの勾配抽出を使用するで精製した。21~27分間でのピークを集め、そして濃縮して、白色固形物11.0mg、72として、エノールJDB1-87を得た。エノールJDB1-876.5mg、0.011mmol、1.0当量のジオキサン-メタノール7:2、9.0mL溶液に、23°Cで、Pdブラック3.0mg、0.028mmol、2.6当量を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素1atmでフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。その緑色混合物を7時間撹拌し、次いで、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色油状物7.0mgとして、カルボキサミドを得た。ポリプロピレン反応容器これは、このカルボキサミドのアセトニトリル4.5mL溶液を含有するに、23°Cで、フッ化水素酸水溶液48、0.5mLを加えた。その反応混合物を35°Cまで加熱し、その温度で、27時間撹拌した。過剰のフッ化水素酸をメトキシトリメチルシラン3.5mL、25mmolでクエンチした。この反応混合物を濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を分取HPLCPhenomenexPolymerxDVBカラム10μm、250×10mm、4mL/分、溶媒A:水中の0.5トリフルオロ酢酸、溶媒B:メタノール-アセトニトリル1:1中の0.5トリフルオロ酢酸、350nmでのUV検出;これは、メタノール500μLの注入容量および40分間にわたる0~20Bの線形勾配を使用するで精製した。35~45分間でのピークを集め、そして濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をメタノール1mLに溶解し、濃塩酸20μLで処理し、次いで、濃縮して、黄色粉末3.7mg、86として、JDB1-109の塩酸塩を得た。実施例6-10-デオキシサンサイクリンの合成カルボン酸JDB1-113-SM500mg、3.67mmol、1.0当量および塩化オキサリル367μl、4.22mmol、1.15当量のジクロロメタン20mL溶液に、23°Cで、N,N-ジメチルホルムアミド20μLを加えた。激しい気体の発生が観察された。23°Cで、80分間撹拌した後、フェノール863mg、9.18mmol、2.5当量、ピリジン890μL、11.0mmol、3.0当量およびジメチルアミノピリジン3mgを、連続して加えた。得られた溶液を、23°Cで、90分間撹拌し、それから、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.05、0.2M、5.0mLを加えた。得られた混合物を、水30mLと酢酸エチル50mLの間で分配した。水相を酢酸エチルの追加50mL部分で抽出した。有機層を合わせ、そして水酸化ナトリウム水溶液50mL、1M、ブライン50mLで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をデカントし、そして濃縮して、無色油状物850mgを得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー25:75の酢酸エチル-ヘキサンで精製して、無色油状物774mg、99として、エステルJDB1-113を得た。ジイソプロピルアミン7.4μL、0.057mmol、8.3当量のテトラヒドロフラン0.50mL溶液に、-78°Cで、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液1.47M、38.0μL、0.0565mmol、8.26当量を加えた。その反応混合物を、撹拌しながら、短時間10分間で氷浴に移し、次いで、-78°Cまで冷却した。上で調製した混合物に、-78°Cで、ヘキサメチルホスホラミド13.9μL、0.113mmol、16.5当量を加えた。得られた混合物を5分間撹拌すると、無色溶液が形成された。得られた溶液を、カニューレを経由して、-95°Cで、エステルJDB1-11310.0mg、0.0471mmol、6.88当量およびエノンDRS63.3mg、0.00684mmol、1.00当量のテトラヒドロフラン0.50mL溶液に滴下した。その淡赤色混合物を、30分間にわたって、-70°Cまで温め、次いで、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、5.0mLとジクロロメタン20mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタンの追加20mL部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をデカントし、そして濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を分取HPLCCoulterUltrasphereODSカラム10μm、250×10mm、3.5mL/分、溶媒A:水、溶媒B:メタノール、350nmでのUV検出;これは、メタノール500μLの注入容量および30分間にわたる85~100Bの勾配抽出を使用するで精製した。25~30分間でのピークを集め、そして濃縮して、白色固形物3.5mg、85として、エノールJDBI-87を得た。エノールJDB1-11415.1mg、0.0251mmol、1.0当量のアセトニトリル10mL溶液を含有するポリプロピレン反応容器に、23°Cで、フッ化水素酸1.1mL、48水溶液を加えた。得られた混合物を、23°Cで、12時間激しく攪拌し、次いで、K2HPO44.7gを含有する水50mLに注いだ。得られた混合物を酢酸エチル3×25mLで抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色固形物12.2mg、99として、中間体アルコールを得た。その残渣のメタノール-ジオキサン1:1、3.0mL溶液に、Pdブラックを一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素1atmでフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。その混合物を、23°Cで、20分間撹拌した。5分以内に、その色は、淡黄色から緑色に変わった。この反応混合物を、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色固形物13mgを得た。この生成物を分取HPLCPhenomenexPolymerxDVBカラム10μm、250×10mm、流速5mL/分、溶媒A:0.01NHCl、溶媒B:アセトニトリル、350nmでのUV検出;これは、2回の注入でシュウ酸一水和物10mgを含有するメタノール450μLの注入容量および30分間で5~50Bの線形溶出を使用するで精製した。16~22分間で溶出するピークを集め、そして濃縮して、白色粉末9.1mg、91として、10-デオキシサンサイクリン塩酸塩JDB1-130-HClを得た。実施例7-構造的に多様な6-デオキシテトラサイクリン抗生物質への収束性のエナンチオ選択的合成経路テトラサイクリン類のうちで、半合成アプローチは、6-デオキシテトラサイクリン類のドキシサイクリン図15Aの2およびミノサイクリン図15Aの3これらは、この種類において、臨床的に最も重要な薬剤であるの発見につながった。6-デオキシテトラサイクリンは、それらの6-ヒドロキシ相当物と比較して、かなり改善された安定性を示し、そして抗菌アッセイにおいて、同等またはそれ以上の有効性を示すStephensら、J.Am.Chem.Soc.85,26431963;M.Nelson,W.Hillen,R.A.Greenwald,Eds.,TetracyclinesinBiology,ChemistryandMedicineBirkhauserVerlag,Boston,2001;これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている。現在では、半合成または改良生合成のいずれも、テトラサイクリンに似たリード構造を追求して化学者が探索しようとし得る新規構造の大多数に対応できないことが明白である;図15AにおけるD-環の複素環類似物4および5、またはペンタサイクリン6のような新しい環系図15Aのような構造は、代表的なものである。実現可能な実験室での合成経路なしでは、これらの構造およびそれらが代表する複雑な化学空間の領域は、新しい抗生物質の研究に譲らなければならない。ここで、本発明者は、安息香酸から鏡像異性的に純粋な部類の6-デオキシテトラサイクリンを合成する効率的で短い経路を報告する。本発明者が記述する経路により、AB前駆体7または8図15Bと種々の異なるD-環前駆体との著しく後期のカップリング反応により、C5においてヒドロキシルを備えているか備えていない6-デオキシテトラサイクリンの合成が可能となり、そしてドキシサイクリン図15Aの2、それらの複素環類似物4および5図15A、ペンタサイクリン6図15Aだけでなく、他の6-デオキシテトラサイクリン類似物が提供される。後期C-環構築ABD→ABCD、図15Bが関与している合成アプローチの戦略的に有利な点は、細菌性リボースへのテトラサイクリンの結合において重要な役割を果たすことが知られている極性官能基の多くが、AB断片内に存在していることにあるD.E.Brodersenら、Cell103,11432000;M.Piolettiら,EMBOJ.20,18292001;これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されているのに対して、このD-環またはその近くにおける非常に大きい構造的な変化は、許容されるだけでなく、細菌耐性を克服する手段として言及されている。最新の臨床候補物であるチゲサイクリンP.-E.Sum,P.Petersen,Bioorg.Med.Chem.Lett.9,14591999;この内容は、本明細書中で参考として援用されている、すなわち、D-環置換基を有するミノサイクリン誘導体は、代表的なものであり、FDAによる評価では、最も有望な新抗生物質の1つであると報告されているK.Bush,M.Macielag,M.Weidner-Wells,Curr.Opin.Microbiol.7,4662004;この内容は、本明細書中で参考として援用されている。古典的には、これらのテトラサイクリン抗生物質を合成するアプローチは、±-6-デオキシ-6-デメチルテトラサイクリンのWoodward合成サンサイクリン、25工程、収率約0.002J.J.Korstら、J.Am.Chem.Soc.90,4391968;この内容は、本明細書中で参考として援用されている、±-12a-デオキシ-5a,6-アンヒドロテトラサイクリンのShemyakin合成A.I.Gurevichら、TetrahedronLett.8,1311967;この内容は、本明細書中で参考として援用されている、および±-5-オキシテトラサイクリンのMuxfeldt合成テラマイシン、22工程、収率0.06H.Muxfeldtら、J.Am.Chem.Soc.101、6891979;この内容は、本明細書中で参考として援用されているで代表されるように、ABCD環系の段階的な組み立てにより進行し、そしてDまたはCD前駆体で開始する。--テトラサイクリンそれ自体の公開された合成は、1つだけ現れ、これは、D-グルコサミンA-環前駆体、34工程、収率0.002K.Tatsutaら、Chem.Lett.6462000;この内容は、本明細書中で参考として援用されているからであるのに対して、このテトラサイクリン環系の最も効率的な構築は、今までのところ、Stork研究所による±-12a-デオキシテトラサイクリンの合成であることは、疑う余地がない16工程、収率18~25G.Storkら、J.Am.Chem.Soc.118,53041996;この内容は、本明細書中で参考として援用されている。後者の研究は、多分、テトラサイクリン合成における最も大きな難題であるそれは、12a-デオキシテトラサイクリンを基質として使っても、達成できず、このことは、それ以前の合成の努力の結果により裏付けられた結論であるC12a酸素化を確認するのに役立ったJ.J.Korstら、J.Am.Chem.Soc.90,4391968;A.I.Gurevichら、TetrahedronLett.8,1311967;H.Muxfeldtら、J.Am.Chem.Soc.101,6891979;これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている。この問題は、重大であり、C12aにとっては、酸素化は、抗菌活性を大きく高めると思われるW.Rogalski,inHandbookofExperimentalPharmacology,J.J.Hlavka,J.H.Boothe,Eds.Springer-Verlag,NewYork,1985,vol.78,chap.5;この内容は、本明細書中で参考として援用されている。本発明者が開発した6-デオキシテトラサイクリンへの合成アプローチの重要な特徴は、その手順の第一工程においてC12aヒドロキシル基を導入すること図16、およびその工程で生成されるステレオジェニックstereogenic中心を使用して、標的分子内の全ての他のもの精巧化することにある。A-環におけるビニル様vinylogousカルバミン酸官能基を保護するために、本発明者は、その目的のためにStorkおよびHaggedomにより開発された5-ベンジルオキシイソキサゾール基を使用したG.Stork,A.A.Hagedom,III,J.Am.Chem.Soc.100,36091978;この内容は、本明細書中で参考として援用されているこれは、本書において、臨床的に可能であることが証明された技術革新であるのに対して、A-環のジメチルアミノ基は、変性せずに組み込まれた。本発明による6-デオキシテトラサイクリンの合成は、Alcaligeneseutrophusの突然変異株を使う安息香酸の全細胞微生物ジヒドロキシル化により、開始しA.M.Reiner,G.D.Hegeman,Biochemistry10,25301971;A.G.Myersら,Org.Lett.3,29232001;これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている、収率7990gのバッチ、約13g/L、図16で、>95eeで、ジオール9図16が生成された。この微結晶生成物9、m-CPBA、EtOAcのヒドロキシル指示エポキシ化により、収率83で、α-配向エポキシド10図16が得られた;この生成物トリメチルシリルジアゾメタンのエステル化に続いて、トリフリト酸第三級ブチルジメチルシリル3当量の存在下にて、ビス-シリル化およびそれと同時に起こるエポキシドの異性化により、収率70で、エポキシエステル11が得られた図16A.G.Myersら,Org.Lett.3,29232001;この内容は、本明細書中で参考として援用されている。それとは別に、3-ベンジルオキシ-5-ジメチルアミノメチルイソキサゾールこれは、モル規模で、簡単な4工程の手順により、グリオキシル酸から調製したD.M.Vyas,Y.Chiang,T.W.Doyle,TetrahedronLett.25,4871984;P.Pevarello,M.Varasi,Synth.Commun.22,19391992;これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されているは、C4にて、n-ブチルリチウムで、脱プロトン化され、次いで、得られた有機リチウム試薬図16の12は、エポキシエステル11図16に加えられ、ケトン1373図16が形成された。この合成の注目すべき変換および重要な工程では、ケトン13図16を、60°Cで、トリフリト酸リチウム5molに晒し、続いて、その転位生成物TFAのアリルシリルエーテルを選択的に除去すると、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、収率62で、三環式AB前駆体14図16が得られた。13の14図16への変換には、そのNN-ジメチルアミノ基によるアリルエポキシドの初期SN-プライム開環primeopeningに続いて、イリド形成および[2,3]-シグマトロピック転位Sommelet-Hauser転位を思い起こさせるプロセスが関与していると考えられているS.H.Pine,OrganicReactions,18,4031970;この内容は、本明細書中で参考として援用されている。化合物14図16は、AB融合に必要なシスの空間的配置だけでなく、α-配向N,N-ジメチルアミノ置換基これは、誘導体のX線結晶解析により、確認したを有し、そして以下で連続して詳述するように、AB前駆体エノン74工程、収率49、図16および5-α-ヒドロキシ-6-デオキシテトラサイクリンのAB前駆体であるエノン88工程、収率56、図16の両方を合成するための共通の中間体として、役立つ。AB前駆体エノン7図15を合成するために、中間体14は、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルおよびo-ニトロベンゼンスルホニルヒドラジド最後に加えた、手順の変更の存在下にて、還元転位A.G.Myers,B.Zheng,TetrahedronLett.37,48411996;この内容は、本明細書中で参考として援用されているにかけられて、収率74で、転位されたシクロアルケン15が得られた。次いで、15内のシリルエーテル基を加水分解しHCl、メタノール、得られたアリルアルコールを酸化しIBX、DMSOM.Frigerio,M.Santagostino,TetrahedronLett.35,80191994;この内容は、本明細書中で参考として援用されている、そして残留している第三級カルビノールを保護するとTBSOTf、2,6-ルチジンE.J.Coreyら、TetrahedronLett.22,34551981;この内容は、本明細書中で参考として援用されている、フラッシュカラムクロマトグラフィー後、収率663工程で、エノン7図15が得られた。ある程度長いが僅かに効率的な手順により、中間体14図15はまた、エノン8図155-α-ヒドロキシ-6-デオキシテトラサイクリンのAB前駆体に変換できた。この手順は、14図15のフェニルチオエーテル16への変換網目構造を保持してwithnetretention、キラル酸化剤を使用するジアステレオ選択的スルホキシル化F.A.Davisら、J.Org.Chem.57,72741992;この内容は、本明細書中で参考として援用されている99:1selectivity、およびMislow-Evans転位E.N.Prilezhaeva,Russ.Chem.Rev.70,8972001;この内容は、本明細書中で参考として援用されているを含み、収率664工程で、アリルアルコール17が生成した。このスルホキシル化工程における高いジアステレオ選択性は、効率的な熱的転位を受けたジアステレオマー特定された条件下にて、主要な異性体の1つだけに対して、必須であった。クロロギ酸ベンジルを使用してアリルアルコール17図15を保護した後、7図15の合成の最後の3工程とほぼ同じ手順を使用して、収率8514からの収率56および8工程で、得られた炭酸ベンジルがエノン8図15に変換された。6-デオキシテトラサイクリンは、単一の操作において、全ての必須の官能基および原子の空間的配置を備えて、組み立てられた。このプロセスでは、AB前駆体7または8図15は、マイケル-ディックマン反応手順において、ある範囲の異なるカルボアニオンD-環前駆体とカップリングされT.-L.Ho,TandemOrganicReactionsWiley,NewYork,1992;この内容は、本明細書中で参考として援用されている、これは、6-デオキシテトラサイクリンの2個の炭素-炭素結合およびC-環を形成する図15B、17および18。このプロセスは、多分、AB前駆体8からの--ドキシサイクリンの3-工程により、最もよく詳述される図17。D-環前駆体184.5当量、LDA、TMEDA、THF、約78°Cこれは、アニス酸から、5工程収率42で合成されたの脱プロトン化に続いて、エノン81当量、約78°C→0°Cを加えると、rp-HPLCで精製した後、収率79で、ジアステレオ的に純粋な形状で、四環式カップリング生成物19図17が得られた。その保護基を除去し2工程、収率90、そして精製するとrp-HPLC、--ドキシサイクリン塩酸塩18工程、安息香酸から収率8.3が得られた。四環式生成物19図17を生成する収束性カップリング反応の驚くべき特徴は、その立体選択性にある。理論上、4種のジアステレオ異性生成物が形成できるものの、主として、1種が生成され、これは、公知の生物学的に活性な6-デオキシテトラサイクリンのものに対応する立体配置5aR,6Rを有する。少ない方のジアステレオマー不純物は、6-エピ-19図17であると考えられるず、これもまた、別のrp-HPLC画分収率<7で、単離された。特に、o-トルエートアニオンのマイケル-ディックマン環化手順T.-L.Ho,TandemOrganicReactionsWiley,NewYork,1992;この内容は、本明細書中で参考として援用されている、および縮合F.J.Leeper,J.Staunton,J.C.S.Chem.Comm.,4061978;F.M.Hauser,R.P.Rhee,JOrg.Chem.43,178,1978;J.H.Dodd,S.M.Weinreb,TetrahedronLett.20,35931979;これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されているは、合成において、広範囲に前例が挙げられているが、本発明者は、本発明の場合のような高い程度のジアステレオ選択性を示す例を知らない。トルエート縮合におけるフェニルエステル活性化もまた、前例が挙げられているが、完全に芳香族化された環化生成物を形成する系におけるものであるWhiteら,JOrg.Chem.51,11501986;この内容は、本明細書中で参考として援用されている。本発明者は、D-環前駆体18図17のフェニルエステル基が環化の成功に必須であること;簡単なアルキルエステルおよびフタリド誘導アニオンから誘導されたアニオンがマイケル付加を受けるが、得られた付加物は環化しないことを認めた。多分、19図17を生成する縮合よりもさらに驚くべきことは、18とエノン7図18、エントリー1との平行変換であり、これは、rp-HPLCジアステレオ異性的に純粋;C6でエピ異性である少ない方のジアステレオマーもまた、別に単離されたによる精製後、>20:1のジアステレオ選択性で、収率81で、保護形状で、--6-デオキシテトラサイクリンを形成する。7および8への付加は、図示しているように、各エノンの上面に付加することにより、殆ど排他的に進行すると思われ、天然テトラサイクリンに対応するC5a-立体配置を生じるが、この場合にこうなる理由は明らかではない。エントリー2~5図18の例で示すように、効率的かつ立体選択的な縮合は、D-環基質18図17から誘導されたo-トルエートアニオンには限定されない;新規D-環複素環類似物4および5図18は、ペンタサイクリン誘導体6図18のように、関連した手順により、種々の異なる構造のo-トルエートアニオンから合成された。各場合において、o-トルエートアニオンの発生および捕獲には、特別な条件が必要であった。エントリー3~5図18については、アニオンの発生は、エノン7の存在下にて、選択的脱プロトン化エントリー3またはリチウム-ハロゲン交換エントリー4および5のいずれかにより、その場で、最もうまく行われた。多数の潜在的に競合する非生成的な反応手順例えば、7のエノール化は、その場でのアニオンの発生中に、行われ得る;これらの変換で認められた効率は、この点から見ると、驚くべきである。その場でのアニオンの発生により、o-アルコキシ置換基を欠いたo-トルエートエントリー3および4これは、以前の研究では問題であることが知られている基質であるF.M.Hauserら、Synthesis721980;この内容は、本明細書中で参考として援用されているを使用することが可能となることもまた、注目に値する。最後に、その場でのまたは段階的なハロゲン-金属交換によりo-トルエートアニオン形成エントリー4および5は、前例がない。これらの合成手順が効率的であることにより、標準的な連続希釈法5~20mgの量を使用する抗菌性試験に十分な量の各テトラサイクリン類似物を調製することが可能となった。5種のグラム陽性および5種のグラム陰性生物体図18を使用する全細胞抗菌アッセイにおいて、各類似物に対して、最小阻止濃度MICsが報告されている。今までのところ、ペンタサイクリン誘導体6図18は、試験した各グラム陽性株テトラサイクリン、メチシリンおよびバンコマイシンに耐性を有する株を含むの各々において、テトラサイクリンと同等またはそれ以上の活性を有し、最も有望な抗菌特性を示した。実験一般的な手順全ての反応は、特に明記しない限り、ゴム製隔壁を取り付けた火炎乾燥丸底フラスコまたは改良シュレンクKjeldahl形フラスコ中で、アルゴンの正圧下にて、実行した。注射器またはステンレス鋼カニューレを経由して、空気および水分感受性液体および溶液を移した。有機溶液は、約25Torrハウス真空で、回転乾燥により、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、StillらStill、W.C;Kahn、M.;Mitra、A.JOrg.Chem.1978,43、2923-2925;この内容は、本明細書中で参考として援用されているにより記載されているように、シリカゲル60Å、標準等級にて、実行した。分析用薄層クロマトグラフィーは、蛍光指示薬を含浸した0.25mMの230~400メッシュシリカゲルを予め被覆したガラス製プレートを使用して、実行した。254nm。薄層クロマトグラフィープレートは、紫外光に晒すか、および/または含セリウムアンモニウム一水和物かp-アニスアルデヒド溶液に晒し、続いて、ホットプレートにて加熱することにより、視覚化した。物質以下の例外を除いて、市販の試薬および溶媒をそのまま使用した。トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン、DMPU、HMPA、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンは、二窒素雰囲気下にて、水素化カルシウムから蒸留した。ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびトルエンは、Pangbornらの方法Pangborn,A.B.;Giardello,M.A.;Grubbs,R.H.;Rosen,R.K.;Timmers,F.J.Organometallics1996,75,1518-1520;この内容は、本明細書中で参考として援用されているで精製した。機器プロトン核磁気共鳴1HNMRスペクトルおよびカーボン核磁気共鳴13CNMRスペクトルは、VarianUnity/Inova600600MHz、VarianUnity/Inova500500MHz/125MHz、またはVarianMercury400400MHz/100MHzNMR分光器で記録した。プロトンに対する化学シフトは、百万分率δスケールで報告され、そしてNMR溶媒中のプロチウムに対して参照されるCHCl3:δ7.26、C6D5H:δ7.15、D2HCOD:δ3.31、CDHCl2:δ5.32、CD2HCD3SO:δ2.49。カーボンに対する化学シフトは、百万分率δスケールで報告され、そして溶媒中の炭素共鳴に対して参照されるCDCl3:δ77.0、C6D6:δ128.0、D3COD:δ44.9、CD2Cl2:δ53.8、CD32SO:δ39.5。データは、以下のようにして、表わされる:化学シフト、多重度s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項、br=ブロード、積分、カップリング定数Hz、および帰属。赤外IR吸光度スペクトルは、ポリスチレン標準を参照して、Perkin-Elmer1600FT-IR分光光度計を使用して、得た。データは、以下のようにして、表わされる:吸収の周波数cm-1、吸収の強度s=強い、m=中程度、w=弱い、br=ブロード、および帰属適当な場合。光学回転は、ナトリウムランプ源を備え付けたJASCODIP-370デジタル旋光計を使用して、決定した。高解像度質量スペクトルは、theHarvardUniversityMassSpectrometryFacilitiesにて、得た。--ドキシサイクリンの合成環化工程N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン39μL、0.26mmol、5.5当量およびジイソプロピルアミン34μL、0.25mmol、5.1当量のテトラヒドロフラン1mL溶液に、-78°Cで、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液1.55M、155μL、0.240mmol、5.1当量を加えた。得られた混合物を、-78°Cで、30分間激しく攪拌し、それから、カニューレを経由して、t-ブチル炭酸2-フェノキシカルボニル-3-エチルフェニル73.0mg、0.213mmol、4.5当量のテトラヒドロフラン1mL溶液を滴下した。得られた深紅色混合物を、-78°Cで、75分間激しく攪拌し、次いで、カニューレを経由して、エノン830.0mg、0.0474mmol、1当量のテトラヒドロフラン1mL溶液を滴下した。得られた淡赤色混合物を、2時間にわたって、0°Cまでゆっくりと温めた。次いで、この氷冷生成物溶液を、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、10mLとジクロロメタン10mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタンの2つの10mL部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物を分取HPLCCoulterUltrasphereODSカラム[10μm、250×10mm、350nmでのUV検出、注入容量:400μLメタノール、メタノール-水9:1を使うアイソクラティック溶出、流速:3.5mL/分]で精製した。36~42分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、ジアステレオ異性的に純粋な形状で描写される五環式付加生成物33.0mg、79、淡黄色固形物を得た。脱保護工程1ポリプロピレン反応容器これは、上記実験から得た精製五環式付加生成物33.0mg、0.0375mmol、1当量のアセトニトリル7.0mL溶液を含有するに、23°Cで、フッ化水素酸1.2mL、48水溶液を加えた。得られた混合物を、23°Cで、60時間激しく攪拌し、次いで、リン酸水素二カリウム7.0gを含有する水50mLに注いだ。得られた混合物を酢酸エチル3×20mLで抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物25.0mg、100として、描写された生成物を得た。この生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。脱保護工程2上記手順から得た生成物25.0mg、0.0375mmol、1当量のテトラヒドロフラン-メタノール1:1、2.0mL溶液に、23°Cで、パラジウムブラック7.00mg、0.0657mmol、1.75当量を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素1atmでフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。このパラジウム触媒は、最初は、細かい分散液として観察されたが、5分以内に、凝集塊に集まった。この黄色不均一混合物を、23°Cで、2時間撹拌し、次いで、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物を、分取HPLCPhenomenexPolymerxDVBカラム10μm、250×10mm、350nmでのUV検出、溶媒A:メタノール-0.005NHCl水溶液1:4、溶媒B:アセトニトリル、注入容量:400μL溶媒Aは、シュウ酸10mgを含有する、2分間にわたる5Bのアイソクラティック溶出、次いで、20分間にわたる5→50Bの勾配溶出、流速:4.0mL/分]で精製した。12~17分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、黄色粉末16.2mg、90として、--ドキシサイクリン塩酸塩を得、これは、天然--ドキシサイクリン塩酸塩と同一であった[逆相HPLC同時注入、1HNMR合成および天然ドキシサイクリンの混合物の測定を含む、13CNMR、[α]D、UV。文献値TheMerckIndex:AnEncyclopediaofChemicals,Drugs,andBiologicals,12thed.Budavari,S.;O’Neal,M.J.;Smith,A.;Heckelman,P.E.;Kinneary,J.F.,Eds.;MerckCo.:WhitehouseStation,NJ,1996;エントリー3496:UVmax0.01Mの含メタノールHCl、nm267、351;[α]D=-110°0.01M含メタノールHCl中のc=1。--6-デオキシテトラサイクリンの合成環化工程ジイソプロピルアミン17μL、0.12mmol、3.9当量およびN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン19μL、0.13mmol、4.1当量のテトラヒドロフラン1mL溶液に、-78°Cで、N-ブチルリチウムのヘキサン溶液1.65M、75μL、0.12mmol、3.9当量を加えた。得られた溶液を、-78°Cで、30分間撹拌し、それから、注射器を経由して、炭酸2-フェノキシカルボニル-3-エチルフェニル31.8mg、0.093mmol、3.0当量のテトラヒドロフラン250μL溶液を滴下した。得られた深紅色混合物を、-78°Cで、90分間激しく攪拌し、次いで、注射器を経由して、エノン715.0mg、0.031mmol、1当量のテトラヒドロフラン250μL溶液を滴下した。得られた淡赤色混合物を、3時間にわたって、0°Cまでゆっくりと温めた。次いで、この氷冷生成物溶液を、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、15mLとジクロロメタン15mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタンの2つの15mL部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物を分取HPLCCoulterUltrasphereODSカラム[5μm、250×10mm、350nmでのUV検出、注入容量:500μLメタノール、メタノール-水89:11を使うアイソクラティック溶出、流速:3.5mL/分]で精製した。39~60分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、ジアステレオ異性的に純粋な形状で描写される五環式付加生成物18.5mg、81、淡黄色発泡体を得た。脱保護ポリプロピレン反応容器これは、上記実験から得た精製五環式付加生成物15.0mg、0.0205mmol、1当量のアセトニトリル3.5mL溶液を含有するに、23°Cで、濃フッ化水素酸水溶液48重量、0.6mLを加えた。その反応混合物を、23°Cで、55時間撹拌し、次いで、リン酸水素二カリウム4.0gを含有する水20mLに注いだ。得られた混合物を酢酸エチル4×20mLで抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、淡黄色油状物を得た。その残渣をメタノール-テトラヒドロフラン1:1、2mLに溶解し、得られた溶液に、パラジウムブラック7.6mg、0.071mmol、3.5当量を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素1atmでフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。その黄色混合物を、23°Cで、2時間撹拌し、次いで、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色油状物10mgを得た。この生成物を、分取HPLCPhenomenexPolymerxDVBカラム[10μm、250×10mm、365nmでのUV検出、溶媒A:メタノール-0.02NHCl1:4、溶媒B:アセトニトリル、注入容量:400μL10mgのシュウ酸を含有するメタノール、15分間にわたる18Bを使うアイソクラティック溶出に次いで、15分間にわたる18→60Bを使う勾配溶出、流速:5mL/分]で精製した。17.5~22.5分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、黄色粉末8.1mg、85として、6-デオキシテトラサイクリン塩酸塩を得た。テトラサイクリンの--D-環ピリドン類似物環化工程ジイソプロピルアミン20μL、0.14mmol、4.6当量のテトラヒドロフラン2.5mL溶液に、-78°Cで、N-ブチルリチウムのヘキサン溶液1.67M、80μL、0.13mmol、4.3当量を加えた。得られた溶液を、15分間にわたって、0°Cまで温めた。N,N’-ジメチルプロピレン尿素17μL、0.14mmol、4.5当量を加え、そして得られた溶液を-78°Cまで冷却した。次いで、注射器を経由して、この冷却した反応溶液に、2-ベンジルオキシ-4,6-ジメチルピリジン-3-カルボン酸フェニル31.0mg、0.0930mmol、2.99当量のテトラヒドロフラン250μLを加えた。得られた黄色溶液を、-78°Cで、5分間撹拌し、次いで、注射器を経由して、エノン715.0mg、0.0311mmol、1当量のテトラヒドロフラン250μL溶液を加えた。得られた深紅色混合物を、4時間にわたって、0°Cまで温めた。この深紅色混合物に、0°Cで、酢酸40μLを加えた。次いで、この氷冷生成物溶液を、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、15mLとジクロロメタン15mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタンの2つの15mL部分でさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物を、分取HPLCCoulterUltrasphereODSカラム[5μm、250×10mm、350nmでのUV検出、溶媒A:水、溶媒B:メタノール、注入容量:500μLのDMSO、30分間にわたる92→100Bを使う勾配溶出、流速:3.5mL/分]で精製した。21~29分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、ジアステレオ異性的に純粋な形状で描写される五環式付加生成物15.0mg、67、淡黄色固形物を得た。脱保護上記実験から得た精製五環式付加生成物10mg、0.014mmol、1当量のジオキサン-メタノール1:1、10mL溶液に、23°Cで、パールマン触媒10mg、0.0094mmol、0.68当量を加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素1atmでフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。その反応混合物は、10分以内に、緑色になるのが観察された。23°Cで、2時間撹拌した後、この反応混合物を綿のプラグで濾過し、そして濾液を濃縮した。その油状黄色残渣をメタノール10mLに溶解し、そして得られた溶液に、23°Cで、濃塩酸水溶液37重量、100μLを加えた。この反応混合物を、23°Cで、3時間撹拌し、次いで、濃縮した。この生成物を、分取HPLCPhenomenexPolymerxDVBカラム[10μm、250×10mm、365nmでのUV検出、溶媒A:0.01N塩酸水溶液、溶媒B:アセトニトリル、注入容量:500μLシュウ酸30mgを含有するメタノール、40分間にわたる0→20Bを使う線形溶出、流速:4mL/分]で精製した。20~29分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、黄色粉末4.8mg、74として、D-環ピリドン塩酸塩を得た。--ペンタサイクリンの合成環化工程3-ブロモメチル-1-メトキシナフタレン-2-カルボン酸フェニル105mg、0.283mmol、4.02当量およびエノン734.0mg、0.0705mmol、1当量のテトラヒドロフラン2.80mL溶液に、-100°Cで、N-ブチルリチウムのヘキサン溶液2.65M、107μL、0.284mmol、4.03当量を加えた。得られた淡赤色反応混合物を、70分間にわたって、0°Cまで温めた。次いで、この氷冷生成物溶液を、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、15mLとジクロロメタン15mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタンの2つの15mL部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を、分取HPLCCoulterUltrasphereODSカラム[10μm、250×10mm、350nmでのUV検出、溶媒A:水、溶媒B:メタノール、2回の別々の注入各750μL、アセトニトリル、20分間にわたる94Bを使うアイソクラティック溶出に続いて、20分間にわたる94→100Bを使う勾配溶出、流速:3.5mL/分]で精製した。24~38分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、ジアステレオ異性的に純粋な形状で描写される六環式付加生成物36.1mg、75、白色固形物を得た。脱保護ポリプロピレン反応容器これは、上記実験から得た精製六環式付加生成物24.0mg、0.035、1当量のアセトニトリル9.0mL溶液を含有するに、23°Cで、濃フッ化水素酸水溶液48重量、1.0mLを加えた。その反応混合物を、23°Cで、22時間撹拌し、次いで、リン酸水素二カリウム12.0gを含有する水50mLに注いだ。得られた混合物を酢酸エチル3×50mLで抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。その残渣をメタノール-ジオキサン1:1、5mLに溶解し、得られた溶液に、パラジウムブラック10.0mg、0.0940mmol、2.67当量を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素1atmでフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。その黄色混合物を、23°Cで、4時間撹拌し、次いで、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色油状物を得た。その残渣をジクロロメタン4.5mLに溶解し、得られた溶液に、-78°Cで、三臭化ホウ素の溶液ジクロロメタン中で1.0M、0.5mL、14当量を加えた。その暗赤色混合物を、-78°Cで、15分間、次いで、23°Cで、3.5時間撹拌した。メタノール20mLを加え、得られた黄色溶液を、23°Cで、1時間撹拌した。この溶液を濃縮して、黄色油状物を得た。この生成物を、分取HPLCPhenomenexPolymerxDVBカラム[7μm、150×21.2mm、350nmでのUV検出、溶媒A:0.01NHCl、溶媒B:アセトニトリル、注入容量:500μLシュウ酸10mgを含有するメタノール、60分間にわたる25→50Bを使う勾配溶出、流速:6mL/分]で精製した。30~35分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、黄色粉末13.1mg、74として、ペンタサイクリン塩酸塩を得た。--7-アザ-10-デオキシサンサイクリンの合成環化工程ジイソプロピルアミン13.2μL、0.0945mmol、5.00当量のテトラヒドロフラン0.750mL溶液に、-78°Cで、N-ブチルリチウムのヘキサン溶液2.65M、33.0μL、0.0945mmol、5.00当量を加えた。得られた溶液を、氷浴10分間にて、短時間温め、次いで、-78°Cまで冷却した。ヘキサメチルホスホラミド33.0L、0.189mmol、10.0当量を加えると、無色溶液が生成し、次いで、この溶液を、カニューレを経由して、-95°Cで、テトラヒドロフラン0.750mL中に2-メチルピリジン-3-カルボン酸フェニル16.0mg、0.0755mmol、4.00当量およびエノン79.1mg、0.019mmol、1当量を含有する溶液に滴下移動冷して、淡赤色混合物を形成した。この反応溶液を、50分間にわたって、-50°Cまで温めた。次いで、この生成物を、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、10mLとジクロロメタン25mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタンの3つの15mL部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を、分取HPLCCoulterUltrasphereODSカラム[10μm、250×10mm、350nmでのUV検出、溶媒A:水、溶媒B:メタノール、注入容量:500μLメタノール、30分間にわたる85→100Bの勾配溶出、流速:3.5mL/分]で精製した。21~27分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、ジアステレオ異性的に純粋な形状の五環式付加生成物8.6mg、76、白色固形物を得た。脱保護上記実験から得た精製五環式付加生成物6.5mg、0.011mmol、1当量のジオキサン-メタノール7:2、9.0mL溶液に、23°Cで、パラジウムブラック3.0mg、0.028mmol、2.6当量を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素1atmでフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。得られた緑色混合物を、23°Cで、7時間撹拌し、次いで、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色油状物7.0mgを得た。その残渣をアセトニトリル4.5mLに溶解し、ポリプロピレン反応容器に移し、そして得られた溶液に、23°Cで、濃フッ化水素酸水溶液48重量、0.5mLを加えた。その反応混合物を、27時間にわたって、35°Cまで加熱した。メトキシトリメチルシラン3.5mL、25mmolを加えることにより、過剰のフッ化水素酸をクエンチした。この反応混合物濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を、分取HPLCPhenomenexPolymerxDVBカラム[10μm、250×10mm、350nmでのUV検出、溶媒A:水中の0.5トリフルオロ酢酸、溶媒B:メタノール-アセトニトリル1:1中の0.5トリフルオロ酢酸、注入容量:500μLメタノール、40分間にわたる0→20Bを使う勾配溶出、流速:4mL/分]で精製した。35~45分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物を含メタノールHCl1.0mL、0.10Mに溶解し、そして濃縮して、黄色粉末3.7mg、79として、7-アザ-10-デオキシサンサイクリン塩酸塩を得た。--10-デオキシサンサイクリンの合成環化工程2-ブロモメチル安息香酸フェニル45.6mg、0.157mmol、3.97当量およびエノン719.0mg、0.0394mmol、1当量のテトラヒドロフラン1.57mL溶液に、-100°Cで、N-ブチルリチウムのヘキサン溶液2.65M、59μL、0.16mmol、4.0当量を加えた。得られた淡赤色溶液を、30分間にわたって、0°Cまで温めた。次いで、この氷冷生成物溶液を、リン酸カリウム緩衝水溶液pH7.0、0.2M、5mLとジクロロメタン25mLの間で分配した。有機相を分離し、そして水相を、ジクロロメタンの追加15mL部分でさらに抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を、分取HPLCCoulterUltrasphereODSカラム[10μm、250×10mm、溶媒A:水、溶媒B:メタノール、注入容量:1.0mLメタノール、30分間にわたる85→100Bを使う勾配溶出、350nmでのUV検出、流速:3.5mL/分]で精製した。25~30分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、ジアステレオ異性的に純粋な形状の五環式付加生成物19.2mg、81、白色固形物を得た。脱保護ポリプロピレン反応容器これは、上記実験から得た五環式付加生成物15.1mg、0.0251mmol、1当量のアセトニトリル10mL溶液を含有するに、23°Cで、濃フッ化水素酸水溶液48重量、1.1mLを加えた。その反応混合物を、23°Cで、12時間激しく撹拌し、次いで、リン酸水素二カリウム4.7gを含有する水50mLに注ぎ、この生成物を酢酸エチル3×25mLで抽出した。有機相を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色固形物12.2mg、99を得た。その残渣をメタノール-ジオキサン1:1、3.0mLに溶解し、得られた溶液に、パラジウムブラック6.5mg、0.061mmol、2.4当量を一度に加えた。フラスコを短時間脱気することにより、次いで、純粋な水素1atmでフラッシュすることにより、水素雰囲気を導入した。得られた淡黄色混合物を、23°Cで、20分間撹拌し、次いで、綿のプラグで濾過した。濾液を濃縮して、黄色固形物を得た。この生成物を、分取HPLCPhenomenexPolymerxDVBカラム[10μm、250×10mm、350nmでのUV検出、溶媒A:0.01NHCl、溶媒B:アセトニトリル、注入容量:1.0mL10mgのシュウ酸を含有するメタノール、30分間にわたる5→50Bを使う抽出、流速:5mL/分]で精製した。16~22分間で溶出する画分を集め、そして濃縮して、白色粉末9.1mg、83として、10-デオキシサンサイクリン塩酸塩を得た。生物学的試験NCCLSにより推奨された方法NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards.2002.Methods、fordilutionantimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowaerobically:approvedstandard-fifthedition.NCCLSdocumentM100-S12.NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards.Wayne,PA.;この内容は、本明細書中で参考として援用されているに従って、全細胞抗菌活性を決定した。試験化合物をジメチルスルホキシドDMSOに溶解し、得られた溶液を水で希釈して1:10、1mLあたり256gのテトラサイクリン類似物の最終濃度を有するストック溶液を生成した。96-ウェルマイクロタイタープレートにてストック溶液の50μLアリコートを、カチオン調節Mueller-HintonブロスMHB;Becton-Dickinson,Cockeysville、MDで連続希釈した。次いで、このマイクロタイタープレートの適当なウェルに、試験生物体溶液の50μLアリコート-5×10-5CFU/mLを加えた。接種したプレートを、35°Cで、18~24時間にわたって、好気的にインキュベートした。MICは、目に見える成長を阻害する測定された最も低い濃度であった。最小阻害濃度MICアッセイにおいて、5種のグラム陽性および5種のグラム陰性菌株を検査した。これらのグラム陽性株は、StaphylococcusaureusATCC29213、StaphylococcusepidermidisACH-0016、StaphylococcushaemolyticusACH-0013、EnterococcusfaecalisATCC700802VREまたはバンコマイシン耐性腸球菌株、およびStaphylococcusaureusATCC700699これは、tetM耐性遺伝子を運ぶであった。これらのグラム陰性株は、PseudomonasaeruginosaATCC27853、KlebsiellapneumoniaeATCC13883、E.coliATCC25922、E.coliACH-0095これは、抗生物質に多剤耐性である、およびE.coliATCC53868::pBR322これは、テトラサイクリン耐性をコード化するプラスミドを含むであった。これらの菌株は、それらの起源および抗生物質に対する公知の耐性の他の特定の詳細と共に、以下で列挙する。細菌菌株グラム陽性生物体StaphylococcusaureusATCC29213MIC試験用のQC株StaphylococcusaureusATCC700699メチシリン耐性およびテトラサイクリン耐性の臨床分離株であり、バンコマイシンに対して中間の耐性を有するStaphylococcusepidermidisACH-0018臨床分離株Achillion株コレクションStaphylococcushaemolyticusACH-0013臨床分離株Achillion株コレクションEnterococcusfaecalisATCC700802バンコマイシン耐性臨床分離株グラム陰性生物体EcoliATCC25922MIC試験用のQC株E.coliATCC53868::pBR322テトラサイクリン耐性マーカーを備えたプラスミドを運ぶ実験室株EcoliACH-0095多剤耐性臨床分離株AchillionstraincollectionKlebsiellapneumoniaeATCC13883MIC試験用のQC株PseudomonasaeruginosaATCC27853MIC試験用のQC株ATCC=AmericanTypeCultureCollection、Manassas,VA実施例8-テトラサイクリン類似物への代替経路上記研究の多くは、o-トルエート誘導体のフェニルエステルのメタライゼーションによるカルボアニオンD-環前駆体の発生を示す。これらの自己縮合反応は、時には、4~5当量までの所定のD-環前駆体を使用する必要があった。α-炭素上の電子吸引性置換基の存在は、実施例7および本明細書中の他の箇所で記述したように、メタレーションおよびカップリングの効率を大きく改善する。AB求電子試薬の存在下にて、その場で行われる臭化ベンジルのリチウム-ハロゲン交換は、ベンジルメタレーションが失敗する場合、カップリング生成物を生じることが分かった実施例7を参照のこと。これらの臭化ベンジルは、驚くべき効率定量収率に近いで調製でき、驚くほどに安定である。それらが開発されると、数キロ規模で行うことが可能なカップリング反応につながり得る。カップリング反応を最適化するために、多くの異なるフェニルエステル置換基下記を参照が使用され得る。しかしながら、ベンジルメタレーションに最適な基は、リチウム-ハロゲン交換に最適な基と同じではあり得ない。それに加えて、このリチウム-ハロゲン交換プロセスには、エステル変性を除いて、他の金属試薬が使用され得、これには、他のアルキルリチウム試薬例えば、フェニルリチウム、メシルリチウム、グリニャール試薬例えば、塩化イソプロピルマグネシウムおよび亜鉛系が挙げられるが、これらに限定されない。カップリング用の種々のゼロ原子価金属を使用するバルビエBarbier型カップリングが探索される。これらのAB-環前駆体はまた、代替経路により、調製され得る。殆どの6-デオキシテトラサイクリン類似物の合成工程数は、安息香酸から14工程である。これらの14工程のうちの11工程は、AB-環前駆体の合成に捧げられる。これらのAB-環前駆体への経路の長さまたは効率におけるいずれかの改良は、その合成に全体的に影響を及ぼす。このAB-環前駆体の代替合は、図22および23で示す。代替的なA-環の閉環手順のうちには、マイケル付加、パラジウム媒介プロセス、およびイミニウムiminiumイオン誘発閉環がある。図23で示すように、このAB-環前駆体の合成において、微生物ジヒドロキシル化に代えて、超原子価Hypervalentヨウ素試薬もまた、使用され得る。他の実施態様前述のものは、本発明の特定の非限定的な好ましい実施態様の記述である。当業者は、上記請求の範囲で規定される本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この記述に対して種々の変更および改良を行い得ることを理解する。"