"ほ乳類における炎症性及び神経障害性の痛覚過敏の処置に使用するためのN-パルミトイル-バニルアミド。ほ乳類がヒトである、請求項1に記載のN-パルミトイル-バニルアミド。ほ乳類がネコ又はイヌである、請求項1に記載のN-パルミトイル-バニルアミド。ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、後頭神経痛、歯性神経痛、舌咽神経痛、発生源の異なる頭痛、尿毒性神経痛、糖尿病性神経痛、神経障害性掻痒、神経因性掻痒、尿毒性掻痒、外陰部痛、外陰部前庭炎、肛門直腸の疼痛及び掻痒、亀頭包皮の疼痛及び掻痒、イヌ及びネコの有痛性の泌尿生殖器障害、乾癬が関与する掻痒及び疼痛、ヒト及び動物分野における掻痒性の皮膚疾患例えば、アトピー性皮膚炎、筋肉痛、腱痛、ヒト、イヌ及びネコにおける変形性関節炎に関連する疼痛、ヒト及び動物分野における有痛性の眼の疾患、ヒト及び動物分野における口腔の炎症性病変から選択される病変の処置に使用するための、請求項1から3までのいずれか一項に記載のN-パルミトイル-バニルアミド。ヒトにおける口腔の前記炎症性病変が、歯肉炎、歯周炎、口内炎、移植後疼痛、口腔灼熱症候群である、請求項4に記載のN-パルミトイル-バニルアミド。動物分野における口腔の前記炎症性病変が、イヌ及びネコの歯肉炎、歯周炎、歯肉口内炎及びネコ破歯細胞性吸収病巣FORLである、請求項4に記載のN-パルミトイル-バニルアミド。局所用組成物の形態である、請求項1から6までのいずれか一項に記載のN-パルミトイル-バニルアミド。前記局所用組成物がクリーム剤、ゲル剤、ローション剤、耳施用のための点剤、貼付剤、眼洗浄剤、口腔洗浄剤又は座剤である、請求項7に記載のN-パルミトイル-バニルアミド。前記組成物が、0.05重量から5重量のN-パルミトイル-バニルアミドを含有する、請求項7又は8に記載のN-パルミトイル-バニルアミド。前記組成物が、アデルミドロール、トランス-トラウマチン酸、メントール、ヒアルロン酸又はその塩、及びビタミンAから選択される1つ又は複数の追加の活性成分を含有する、請求項7から9までのいずれか一項に記載のN-パルミトイル-バニルアミド。パルバニルという名前で知られ、非常に安定な合成TRPV1アゴニストであるN-パルミトイル-バニルアミドは、刺激作用を示すことなく、且つ侵害受容のインビボ試験において抗侵害受容活性を示すことなく、侵害受容親和的で炎症誘発性の外因性及び内因性刺激によって作動される活性化から、TRPV1を脱感作できることが今や発見された。カプサイシンと比較すると、パルバニルはHEK293-TRPV1細胞における細胞内カルシウムのTRPV1媒介上昇のモニタリングで評価した場合、TRPV1活性化の速度が遅いことを示し、HEK293-TRPV1細胞における、TRPV1のカプサイシン誘発、及びアナンダミド/pH誘発活性化の脱感作に、有意に効力があることが観察され、その最大脱感作効果はより迅速な開始が認められた。TRPV1が上方調節され、アナンダミドが過剰産生され、pHが低下する炎症経路において生じ得る状態をいくらか模倣した、アナンダミド0.25μMpH6.5に対する、パルバニルによる強力な脱感作効果が、18倍高い濃度で50阻害を起こしたカプサイシンと比較すると、0.5nMという低いパルバニル濃度において観察された。3カプサイシンとは異なり、パルバニルはアイワイピングアッセイにおいて刺激性が全くない。4それ自体非刺激性であるが、このアッセイにおいては、パルバニルは長期持続的且つ用量依存的に、TRPV1アンタゴニストによって拮抗されるように、カプサイシン誘発性の応答を阻害する。ヒト及び動物分野における神経障害性炎症及び慢性炎症、又は神経障害性疼痛を特徴とする疾患において、パルバニルを用いると、有効性及び安全性の両方において、カプサイシンよりも優れた抗痛覚過敏性の医薬製剤を得ることが可能なことを示しているので、これらは非常に意義のある、革新的な結果である。本発明の目的は、ほ乳類における炎症性及び神経障害性の痛覚過敏の処置に使用するためのN-パルミトイル-バニルアミドである。本発明の更なる目的は、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、後頭神経痛、歯性神経痛、舌咽神経痛glottofaryngealneuralgia、尿毒性神経痛、糖尿病性神経痛、発生源の異なる頭痛、神経障害性掻痒、神経因性掻痒、尿毒性掻痒、外陰部痛vulvodinia、外陰部前庭炎、肛門直腸のano-rettal疼痛及び掻痒、亀頭包皮の疼痛及び掻痒、イヌ及びネコの有痛性の泌尿生殖器障害、乾癬が関与する掻痒及び疼痛、ヒト及び動物分野における掻痒性の皮膚疾患例えば、アトピー性皮膚炎、筋肉痛、腱痛、ヒト、イヌ及びネコにおける変形性関節炎に関連する疼痛、ヒト及び動物分野における有痛性の眼の疾患、ヒト及び動物分野における口腔の炎症性病変から選択される病変の処置に使用するためのN-パルミトイル-バニルアミドである。一実施形態によれば、ヒトにおける口腔の前記炎症性病変は、歯肉炎、歯周炎、口内炎、移植後疼痛、口腔灼熱症候群である。一実施形態によれば、動物分野における口腔の前記炎症性病変は、イヌ及びネコの歯肉炎、歯周炎、歯肉口内炎、及びネコ破歯細胞性吸収病巣FORLである。本発明の他の目的は、ほ乳類における炎症性及び神経障害性の痛覚過敏の処置に使用するためのN-パルミトイル-バニルアミドを含有する局所用製剤である。N-パルトイル-バニルアミドは公知の薬物であり、且つ、本明細書の実施例で開示された方法などの、従来の方法に準拠して調製され得る。本発明による局所用組成物は、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、耳施用のための点剤、貼付剤、眼洗浄剤、口腔洗浄剤、座剤の形態、又は任意の他の適切な医薬剤型とすることができ、且つ従来の添加剤を含有してもよい。本発明の局所用組成物の調製は、Remington’sPharmaceuticalSciencesHandbook、MackPub.Co.、NY、米国、第17版、1985年に記載されている技術などの、周知の技術に準拠して実施することができる。組成物は、アデルミドロール、トランス-トラウマチン酸、メントール、ヒアルロン酸若しくはその塩、又はビタミンAなどの追加の活性成分を含有してもよい。パルバニルは、体重が約70kgの対象に、投薬量単位あたり0.1mgから1gの間、好ましくは1mgから100mgの間の投薬量で投与し得る。投薬量単位は、例えば1日に1回から4回投与してよい。処置される病変及び患者の状態に応じて、投薬量は調節し得る。本発明の組成物は、0.05重量から5重量のN-パルミトイル-バニルアミドを含むことができる。例1N-パルミトイル-バニルアミドパルバニルの調製4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルアミン塩酸塩4.475g及び4-メチルモルホリン0.556gをジメチルホルムアミド10mlに0°Cで溶解させる。パルミトイルクロリド0.605gのクロロホルム5ml溶液を、連続撹拌しながら30分かけてゆっくり滴下して加える。得られた混合物を0°Cで一晩撹拌し、次に25mlの水を加えて、この混合物を酢酸エチル10mlで3回抽出する。有機相を1N塩酸5mlで2回及び水4mlで2回洗浄し、次いで有機相を合わせて、動物性活性炭で脱色し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣をtert-ブチルメチルエーテル7mlから結晶化させ、濾過によって分離した生成物を冷tert-ブチルメチルエーテル3mlで2回洗浄し、最後に高真空下で乾燥する。反応収率は約91である。生成物N-4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルパルミトイルアミドの物理化学的特性は以下の通りである。物理的状態:白色結晶性粉末実験式:C24H41NO3分子量:391.60元素分析:C=73.61、H=10.55、N=3.58、0=12.26有機溶媒への溶解度:DMSO中>10mg/ml、エタノール中>10mg/ml水への溶解度:やや溶けにくいTLC:65/30/5のトルエン/エタノール/酢酸の溶離液でRf=0.65。TRPV1が媒介する細胞内[Ca2]の上昇のアッセイHEK-293細胞を安定的に過剰発現する組換えヒトTRPV1をG-418ジェネティシン、600μg/mlによって選択し、100mmの直径のペトリ皿上、非必須アミノ酸、10ウシ胎児血清、及び2mMグルタミンを補った最小必須培地中で単層として成長させ、37°Cにおいて5のCO2で維持した。実験当日に、0.02PluronicF-127Invitrogenを含有するジメチルスルホキシド中4μMの細胞質カルシウム指示薬Fluo-4AMInvitrogenを、細胞に25°Cにおいて1時間ロードした。ロードした後、細胞をTyrode’s緩衝液145mMNaCl、2.5mMKCl、1.5mMCaCl2、1.2mMMgCl2、10mMD-グルコース及び10mMHEPES、pH7.4中で2回洗浄し、同じ緩衝液に再懸濁して、連続撹拌しながら蛍光分光光度計励起λ=488nm、発光λ=516nmPerkin-ElmerLS50Bの石英キュベットに移した。実験は、様々な濃度の化合物の添加前後に細胞の蛍光を測定することにより実施した。試験化合物の効力EC50値は、[Ca2]iの最大半数の増加を生じさせるために必要な試験物質の濃度として決定した。アゴニストの有効性は、これらの効果を、4μMのイオノマイシンで観察された類似の効果と比較することによって決定した。アンタゴニスト挙動は、アゴニストカプサイシン又はアナンダミドの5分前に石英キュベットに化合物を添加することによって、異なるpH値におけるカプサイシン10nM又はアナンダミド0.5及び0.25μMについて評価した。データは、アゴニスト効果の50阻害IC50を発揮する濃度として表した。アゴニスト単独によって発揮される[Ca2]iに対する効果を100と見なした。決定はすべて、少なくとも3回実施した。用量応答曲線は、傾きが変化するS字形回帰にあてはめた。曲線のあてはめ及びパラメータ評価は、GraphPadPrismGraphPadSoftwareInc.、SanDiego、CAを用いて実施した。マウスでのアイワイピングアッセイパルバニルの疼痛誘発効力は、ラットについて以前に記載されたプロトコールSzallasiA、BlumbergPM.Neuroscience、1989年、30巻、515~520頁と同様のプロトコールを用いて、マウスでのアイワイピングアッセイによって決定し、カプサイシン誘発性ワイピングに対するその効果も同様に評価した。雄のCD1マウス体重25gを管理された照明環境に維持し、動物6匹の群を各処置のために用いた。動物は左眼に薬物の点眼10μlを受け、1度だけ処置するために使用した。眼への薬物点眼後のアイワイピング動作の回数を、刺激の指標と見なした。さらに、眼に溶液で滴下されるカプサイシン10μg/ml単独に対する、又はパルバニル後又はTRPV1アンタゴニストである5’-ヨード-レシニフェラトキシンI-RTX後にカプサイシンに対するアイワイピングの反射作用を点眼後30秒間決定した。動物は以下のように処置した。カプサイシン10μg/mlカプサイシン10μg/mlパルバニル10及び30μg/mlI-RTX1μg/mlパルバニル10及び30μg/mlカプサイシン10μg/mlI-RTX1μg/mlI-RTXの用量はパイロット実験に基づいて選択し、またカプサイシンそれ自体10μg/mlの効果に拮抗しないアンタゴニストの最大用量であった。結果カプサイシン及びパルバニルによる、TRPV1が媒介する細胞内[Ca2]の上昇速度カプサイシン及びパルバニルは様々な濃度で添加され、細胞内カルシウムの用量依存的な増加を生じさせ、それぞれEC50=3.9±0.4nM及び0.65±0.04nMであった。様々な濃度において、TRPV1が媒介する総カルシウム流入の90をアゴニストが達成するのに必要な時間を本発明者らが解析すると、カプサイシンによるTRPV1の活性化の方が常に、パルバニルによって得られる活性化よりも常に有意に速くなり、差は1μMで最大となることが判った図1A及び1B。カプサイシン誘発性のTRPV1が媒介する細胞内[Ca2]の上昇に対するパルバニル及びカプサイシンの効果本発明者らは、カプサイシンに曝露させる5分前に、パルバニル及びカプサイシンを細胞に投与し、10nMのカプサイシンによって誘発されるTRPV1媒介性の細胞内Ca2の上昇に対するこれらの2種の化合物の脱感作効果を評価した。パルバニルは、カプサイシンよりも有意により強力にカプサイシンの効果に対してTRPV1を脱感作したIC50は、それぞれ0.81±0.07及び3.8±0.5nM、P<0.01図2。次に本発明者らは、TRPV1が媒介して細胞内カルシウムを上昇する10nMのカプサイシン刺激に対する2種のTRPV1アゴニストの脱感作効果に対する予備インキュベーション時間の影響を評価した。2nMパルバニル及び10nMカプサイシンそれらの濃度自体が、細胞内カルシウムの同様な上昇を生じさせるの効果を比較した。パルバニルの脱感作効果は、50分の予備インキュベーションでほぼ最大に達した一方、カプサイシンは有意に明白度の低い脱感作効果を生じさせ、5時間のインキュベーションでのみ増加する傾向にあった図3。したがって、パルバニル及びカプサイシンは、時間依存性が異なる脱感作能力を示す。アナンダミド/低pH誘発性のTRPV1が媒介する細胞内[Ca2]の上昇に対するパルバニル及びカプサイシンの効果生理的pH7.4及び酸性pH6.5における、内因性のアゴニストであるアナンダミドによって誘発されるTRPV1媒介性の細胞内Ca2の上昇に対するパルバニル及びカプサイシンの効果を評価した。用量応答曲線から、パルバニル及びカプサイシンのいずれも予備インキュベートすると0.5μMのAEAの活性に対して強力な脱感作効果を有することが示される。生理的pHパルバニル及びカプサイシンに対するIC50は、それぞれ0.9±0.1nM及び7.4±0.3nM及び酸性pHパルバニル及びカプサイシンに対するIC50は、それぞれ0.3±0.01nM及び3.8±0.06nMのいずれでも、この効果は、カプサイシンと比較するとパルバニルでより明らかである。低い方のpHで、いずれの化合物もより大きな阻害活性を有するが、パルバニルはこのpHにおいて90倍も強力であり、カプサイシンはわずか約2倍強力であるに過ぎなかった。両方のpH値において、パルバニルは1nMという低い濃度で著しい阻害効果>50を有することに留意されたい図4A。同様に、より低い濃度0.25mMでアナンダミドを使用した場合、酸性pHでは、パルバニルの脱感作効果はやはりカプサイシンよりも顕著であったパルバニル及びカプサイシンに対するIC50は、それぞれ0.5±0.02及び8.9±0.3nM図4B。マウスでのアイワイピングに対する局所的なカプサイシン及びパルバニルの効果マウスにおける局所的なパルバニルの疼痛発生効果を評価するために、アイワイピング試験をインビボの刺激試験として使用した。本発明者らは、パルバニル溶液10及び30g/mlを眼に点眼しても、マウスではいかなるアイワイピング反射作用も誘発しないことを見出し、本化合物には刺激が全くないことを示した図5。反対に、カプサイシン溶液10μg/mlを投与すると、30秒以内にモニタリングされる12±0.9回のワイピング動作を引き起こした。しかし、同一の眼に、カプサイシンの1時間及び3時間前に実施したパルバニル処置10及び30μg/mlにより、疼痛挙動がそれぞれ8.2±0.9及び6.7±0.7、並びに7.0±0.9及び6.0±0.8へと有意に低減した図5。この効果は、それ自体何ら反射作用を引き起こさないI-RTX1μg/mlで予備処置することによって、完全に元に戻った。医薬製剤の実施例例1-傷のある皮膚に施用するためのクリーム剤100gに以下のものを含有する。パルバニル0.50gビタミンEアセテート2.00gヒアルロン酸ナトリウム0.02gブロノポール0.005g水素化ひまし油1.50gノベオンAA11.60g水100.00gとする量例2-健康な皮膚に施用するためのクリーム剤100gに以下のものを含有する。パルバニル0.50gPEG-5植物性ステロール4.50gステアリン酸3.00gセトステアリリックアルコール3.00gアデルミドロール0.50gグリセリルモノステアレート1.50gカルボポール9400.40g2,4-ジクロロベンジリックアルコール0.15gブロノポール0.05g水100.00gとする量例3-広範囲の皮膚領域に施用するための液状クリーム剤100gに以下のものを含有する。パルバニル1.00gグリセリン5.00g白色鉱油3.00gシリコーン油1.00gグリセリルモノステアレート1.40gセトステアリリックアルコール2.80gステアリン酸2.40gPEG植物性ステロール5.00gカルボマー0.10gブロノポール0.005g水100.00gとする量例4-経口用ゲル剤100gに以下のものを含有する。パルバニル1.20gグリセリン10.00gエキナセアプルプレアEchinaceapurpureaグリセリン抽出物10.00gアルギン酸ナトリウム2.50gヒアルロン酸ナトリウム0.02gトリクロサン0.25gブロノポール0.005g水100.00gとする量例5-毛髪用ローション剤100gに以下のものを含有する。パルバニル0.50gアデルミドロール0.20gD-ビオチン0.04gエキナセアプルプレアグリセリン抽出物10.00gエチルアルコール40.00g水100.00gとする量例6-膣用ゲル剤100gに以下のものを含有する。パルバニル0.50gグリセリン10.00gビタミンAパルミテート0.20g2-フェニルエタノール0.15g水素化ひまし油40OE1.00gパラオキシ安息香酸メチル0.05gノベオンAA11.00gヒアルロン酸ナトリウム0.04g水100.00gとする量例7-亀頭包皮用ゲル剤100gに以下のものを含有する。パルバニル0.25gグリセリン10.00gビタミンAパルミテート0.20g2-フェニルエタノール0.18gブロノポール0.05gノベオンAA10.80gヒアルロン酸ナトリウム0.04g水100.00gとする量例8-耳施用のための点剤100gに以下のものを含有する。パルバニル0.30gトランスクトールP49.00gプロピレングリコール30.00gデオ-ウスネート0.30gトリクロサン0.20gフィトスフィンゴシン0.15gトランス-トラウマチン酸0.06g水100.00gとする量例9-直腸マイクロ浣腸microclysma用ゲル剤100gに以下のものを含有する。パルバニル0.25gグリセリン8.00gトランス-トラウマチン酸0.50g2-フェニルエタノール0.10g水素化ひまし油40OE1.00gパラオキシ安息香酸メチル0.05gノベオンAA10.50g水100.00gとする量例10-持続性皮膚施用貼付剤100cm2に、以下のものを含有する。パルバニル20.00mgトランス-トラウマチン酸2.00mgアデルミドロール10.00mg接着用媒体で80.00mgとする。例11-爪周囲用ゲル剤100gに以下のものを含有する。パルバニル0.50gトランス-トラウマチン酸0.10gアルギン酸ナトリウム2.50gユームルギンL1.00gウンデシレン酸0.25gブロノポール0.10gヒアルロン酸0.10g水100.00gとする量例12-角膜用無菌眼洗浄剤100gに以下のものを含有する。パルバニル0.10gトランス-トラウマチン酸0.05gリン酸緩衝液0.1Mで2.50gとする。例13-経口用口腔洗浄剤100gに以下のものを含有する。パルバニル1.00gアデルミドロール0.50gトランス-トラウマチン酸0.05gグリセリン7.00gピログルタミン酸ナトリウム3.00g水素化ひまし油40OE2.00gノベオンAA10.50gヒアルロン酸ナトリウム塩0.05g2,4-ジクロロベンジリックアルコール0.15gブロノポール0.10g水100.00gとする量"