式式中、各Dは、独立して、OまたはNHから選択されLは、結合またはフェニルでありQは、フェニル、1、2、もしくは3個の窒素原子を含む6員ヘテロ芳香族環、または式から選択されXは、O、S、CH2、CH2CH2、CH2、またはOCH2から選択されYは、O、S、CH2、CH2CH2、CH2、またはOCH2から選択されZ1およびZ2は、各々、独立して、CHまたはNから選択されZ3およびZ4は、各々、独立して、CまたはNから選択されるがただし、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうちの2つ以下はNでありAは、1もしくは2個のさらなる二重結合を適宜含んでいて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を適宜含む、4~6員環であり、ここで、該環は適宜、アルキル基で置換されておりR1およびR2は、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択されここで、該アルキルは、適宜、該環上の別の炭素原子とともに、縮合した3~6員環または架橋した4もしくは5員環を形成することができるかあるいは、適宜、それが結合している炭素とともに、スピロ環の3~6員環を形成することができるがただし、XがCH2である場合、R1は水素またはアルキルであってYがCH2である場合、R2は水素またはアルキルでありR3は、水素またはCR5から選択されR4は、水素またはCR6から選択されR5およびR6は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキルから選択されR7およびR8は、独立して、水素、アルキル、シアノ、またはハロから選択されRcおよびRdは、独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボニル、スルホニル、COR、またはCNRxRyから選択され、ここで、Rはアルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルの該アルキル部分は、さらに適宜、1個のNNReRf基で置換されており該アリールならびに該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルの該アリール部分、該ヘテロシクリルならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルの該ヘテロシクリル部分は、さらに適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換されておりReおよびRfは、独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、アルキル、またはカルボニルから選択されそして、RxおよびRyは、独立して、水素またはアルキルから選択されるの化合物もしくはその医薬的に許容される塩。Qがフェニルである、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩。XおよびYが、各々、CH2である、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩。R7およびR8が、各々、水素である、請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩。式式中、各Dは、独立して、OまたはNHから選択されLは、結合またはフェニルでありZ1およびZ2は、各々、独立して、CHまたはNから選択されZ3およびZ4は、各々、独立して、CまたはNから選択されるがただし、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうちの2つ以下はNでありAは、1もしくは2個のさらなる二重結合を適宜含んでいて、そして、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を適宜含む、4~6員環でありR1およびR2は、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択されここで、該アルキルは、適宜、該環上の別の炭素原子とともに、縮合した3~6員環または架橋した4もしくは5員環を形成することができるかあるいは、適宜、それが結合している炭素とともに、スピロ環の3~6員環を形成することができるがR3は、水素またはCR5から選択されR4は、水素またはCR6から選択されR5およびR6は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキルから選択されRcおよびRdは、独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボニル、スルホニル、COR、またはCNRxRyから選択され、ここで、Rはアルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルの該アルキル部分は、さらに適宜、1個のNNReRf基で置換されており該アリールならびに該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルの該アリール部分、該ヘテロシクリルならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルの該ヘテロシクリル部分は、さらに適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換されておりReおよびRfは、独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、アルキル、またはカルボニルから選択されそして、RxおよびRyは、独立して、水素またはアルキルから選択されるの化合物もしくはその医薬的に許容される塩。式式中、各Dは、独立して、OまたはNHから選択されQは、フェニル、1、2、もしくは3個の窒素原子を含む6員ヘテロ芳香族環、または式から選択されXは、O、S、CH2、CH2CH2、CH2、またはOCH2から選択されYは、O、S、CH2、CH2CH2、CH2、またはOCH2から選択されZ1およびZ2は、各々、独立して、CHまたはNから選択されZ3およびZ4は、各々、独立して、CまたはNから選択されるがただし、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうちの2つ以下はNでありAは、1もしくは2個のさらなる二重結合を適宜含んでいて、そして、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を適宜含む、4~6員環でありR1およびR2は、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択されここで、該アルキルは、適宜、該環上の別の炭素原子とともに、縮合した3~6員環または架橋した4もしくは5員環を形成することができるかあるいは、適宜、それが結合している炭素とともに、スピロ環の3~6員環を形成することができるがただし、XがCH2である場合、R1は水素またはアルキルであってYがCH2である場合、R2は水素またはアルキルでありR3は、水素またはCR5から選択されR4は、水素またはCR6から選択されR5およびR6は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキルから選択されR7およびR8は、独立して、水素、アルキル、シアノ、またはハロから選択されRcおよびRdは、独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボニル、スルホニル、COR、またはCNRxRyから選択され、ここで、Rはアルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルの該アルキル部分は、さらに適宜、1個のNNReRf基で置換されており該アリールならびに該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルの該アリール部分、該ヘテロシクリルならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルの該ヘテロシクリル部分は、さらに適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換されておりReおよびRfは、独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、アルキル、またはカルボニルから選択されそして、RxおよびRyは、独立して、水素またはアルキルから選択されるの化合物もしくはその医薬的に許容される塩。式から選択される化合物もしくはその医薬的に許容される塩。請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する、組成物。抗HCV活性を有する1もしくは2個のさらなる化合物をさらに含有する、請求項8に記載の組成物。該さらなる化合物のうちの少なくとも1つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項9に記載の組成物。該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、ペグインターフェロンλ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、請求項10に記載の組成物。該さらなる化合物のうちの少なくとも1つが、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCVNS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCVNS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項9に記載の組成物。治療上有効な量の請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法。請求項1に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、もしくは同時に抗HCV活性を有する1もしくは2個のさらなる化合物を投与することをさらに含む、請求項13に記載の方法。該さらなる化合物のうちの少なくとも1つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項14に記載の方法。該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、ペグインターフェロンλ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、請求項13に記載の方法。該さらなる化合物のうちの少なくとも1つが、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCVNS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCVNS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項13に記載の方法。本発明は、概して抗ウイルス性化合物に関するものであり、さらに具体的には、C型肝炎ウイルスによりコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害し得る化合物、該化合物を含有する組成物、およびNS5Aタンパク質の機能を阻害する方法に関する。第1の態様において、本発明は、式式中、各Dは、独立して、OまたはNHから選択されLは、結合またはフェニルでありQは、フェニル、1、2、もしくは3個の窒素原子を含む6員ヘテロ芳香族環、または式から選択されXは、O、S、CH2、CH2CH2、CH2、またはOCH2から選択されYは、O、S、CH2、CH2CH2、CH2、またはOCH2から選択されZ1およびZ2は、各々、独立して、CHまたはNから選択されZ3およびZ4は、各々、独立して、CまたはNから選択されるがただし、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうちの2つ以下はNでありAは、1もしくは2個のさらなる二重結合を適宜含んでいて、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を適宜含む、4~6員環であり、ここで、該環は適宜、アルキル基で置換されておりR1およびR2は、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択されここで、該アルキルは、適宜、該環上の別の炭素原子とともに、縮合した3~6員環または架橋した4もしくは5員環を形成することができるかあるいは、適宜、それが結合している炭素とともに、スピロ環の3~6員環を形成することができるがただし、XがCH2である場合、R1は水素またはアルキルであってYがCH2である場合、R2は水素またはアルキルでありR3は、水素またはCR5から選択されR4は、水素またはCR6から選択されR5およびR6は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキルから選択されR7およびR8は、独立して、水素、アルキル、シアノ、またはハロから選択されRcおよびRdは、独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボニル、スルホニル、COR、またはCNRxRyから選択され、ここで、Rはアルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルの該アルキル部分は、さらに適宜、1個のNNReRf基で置換されており該アリールならびに該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルの該アリール部分、該ヘテロシクリルならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルの該ヘテロシクリル部分は、さらに適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換されておりReおよびRfは、独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、アルキル、またはカルボニルから選択されそして、RxおよびRyは、独立して、水素またはアルキルから選択されるの化合物もしくはその医薬的に許容される塩を提供する。第1の態様の第1の実施態様において、本発明は、Qがフェニルである、式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を提供する。第1の態様の第2の実施態様において、本発明は、XおよびYが各々CH2である、式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を提供する。第1の態様の第3の実施態様において、本発明は、R7およびR8が各々水素である、式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を提供する。第2の態様において、本発明は、式式中、各Dは、独立して、OまたはNHから選択されLは、結合またはフェニルでありZ1およびZ2は、各々、独立して、CHまたはNから選択されZ3およびZ4は、各々、独立して、CまたはNから選択されるがただし、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうちの2つ以下はNでありAは、1もしくは2個のさらなる二重結合を適宜含んでいて、そして、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を適宜含む、4~6員環でありR1およびR2は、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択されここで、該アルキルは、適宜、該環上の別の炭素原子とともに、縮合した3~6員環または架橋した4もしくは5員環を形成することができるかあるいは、適宜、それが結合している炭素とともに、スピロ環の3~6員環を形成することができR3は、水素またはCR5から選択されR4は、水素またはCR6から選択されR5およびR6は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキルから選択されRcおよびRdは、独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボニル、スルホニル、COR、またはCNRxRyから選択され、ここで、Rはアルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルの該アルキル部分は、さらに適宜、1個のNNReRf基で置換されており該アリールならびに該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルの該アリール部分、該ヘテロシクリルならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルの該ヘテロシクリル部分は、さらに適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換されておりReおよびRfは、独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、アルキル、またはカルボニルから選択されそして、RxおよびRyは、独立して、水素またはアルキルから選択されるの化合物もしくはその医薬的に許容される塩を提供する。第3の態様において、本発明は、式式中、各Dは、独立して、OまたはNHから選択されQは、フェニル、1、2、もしくは3個の窒素原子を含む6員ヘテロ芳香族環、または式から選択されXは、O、S、CH2、CH2CH2、CH2、またはOCH2から選択されYは、O、S、CH2、CH2CH2、CH2、またはOCH2から選択されZ1およびZ2は、各々、独立して、CHまたはNから選択されZ3およびZ4は、各々、独立して、CまたはNから選択されるがただし、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうちの2つ以下はNでありAは、1もしくは2個のさらなる二重結合を適宜含んでいて、そして、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を適宜含む、4~6員環でありR1およびR2は、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択されここで、該アルキルは、適宜、該環上の別の炭素原子とともに、縮合した3~6員環または架橋した4もしくは5員環を形成することができるかあるいは、適宜、それが結合している炭素とともに、スピロ環の3~6員環を形成することができるがただし、XがCH2である場合、R1は水素またはアルキルであってYがCH2である場合、R2は水素またはアルキルでありR3は、水素またはCR5から選択されR4は、水素またはCR6から選択されR5およびR6は、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキルから選択されR7およびR8は、独立して、水素、アルキル、シアノ、またはハロから選択されRcおよびRdは、独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボニル、スルホニル、COR、またはCNRxRyから選択され、ここで、Rはアルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルの該アルキル部分は、さらに適宜、1個のNNReRf基で置換されており該アリールならびに該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルの該アリール部分、該ヘテロシクリルならびにヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、および該ヘテロシクリルオキシカルボニルの該ヘテロシクリル部分は、さらに適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはニトロから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換されておりReおよびRfは、独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、アルキル、またはカルボニルから選択されそして、RxおよびRyは、独立して、水素またはアルキルから選択されるの化合物もしくはその医薬的に許容される塩を提供する。第4の態様において、本発明は、式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する組成物を提供する。第4の態様の第1の実施態様において、該組成物は、抗HCV活性を有する1もしくは2個のさらなる化合物をさらに含有する。第4の実施態様の第2の実施態様において、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つはインターフェロンまたはリバビリンである。第3の実施態様において、該インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。第4の態様の第4の実施態様において、本発明は、式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗HCV活性を有する1もしくは2個のさらなる化合物を含有する組成物を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモドImiqimod、リバビリン、イノシン5一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される。第4の態様の第5の実施態様において、本発明は、式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗HCV活性を有する1もしくは2個のさらなる化合物を含有する組成物を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCVNS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCVNS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。第5の態様において、本発明は、治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供する。第5の態様の第1の実施態様において、該方法は、式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、もしくは同時に抗HCV活性を有する1もしくは2個のさらなる化合物を投与することをさらに含む。第5の態様の第2の実施態様において、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つはインターフェロンまたはリバビリンである。第5の態様の第3の実施態様において、該インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。第5の態様の第4の実施態様において、本発明は、式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、もしくは同時に、治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩と抗HCV活性を有する1もしくは2個のさらなる化合物を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される。第5の態様の第5の実施態様において、本発明は、式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩より前、後、もしくは同時に、治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩と抗HCV活性を有する1もしくは2個のさらなる化合物を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCVNS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCVNS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。本発明の他の実施態様は、本明細書において開示されている2つ以上の実施態様およびまたは態様の適切な組合せを含んでよい。本発明のさらに他の態様および実施態様は、以下の記載によって明らかとなりうる。本発明の化合物はまた、互変異性体として存在し従って、本発明はまた、全ての互変異性型を包含する。本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理と一致して解釈すべきである。本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定であるものであることが理解されるべきである。分子中の特定の位置でのいずれの置換基または変数の定義は、該分子中の他の部分におけるその定義から独立していることを意図する。本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および参考文献は、引用によりその全体が援用される。一貫性に欠ける場合、本出願の開示定義を含むを優先する。本明細書において用いる場合、以下の用語は以下に記載される意味を有する。本明細書において用いる単数形a、anおよびtheは、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。特に指定のない限り、本発明の全てのアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、それらの各々の定義に記載の通り置換されていてよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部分は、用語アリールの定義に記載のとおり置換されていてよい。本明細書において用いる用語アルコキシは、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。本明細書において用いる用語アルキルは、1から6個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素由来の基を言う。本発明の化合物において、各々、XおよびまたはYがCH2であって、R1およびまたはR2がアルキルである場合、該アルキルは適宜、隣接する炭素原子とともに縮合3~6員環を形成し、以下の構造式中、zは1、2、3、または4であるのうちの1つをもたらし得るかあるいは、該アルキルは、4~5員架橋環を形成し、以下の構造のうちの1つをもたらし得るか、あるいは、該アルキルは適宜、それらが結合する炭素原子とともにスピロ環3~6員環を形成し、以下の構造式中、zは1、2、3、または4であるのうちの1つをもたらし得る。本明細書において用いる用語C2アルキニルは、を言う。本明細書において用いる用語アリールは、フェニル基、または1つもしくは両方の環がフェニル基である二環式縮合環系を言う。二環式縮合環系は、4~6員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合したフェニル基から成る。本発明のアリール基は、該基中のいずれの置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合することができる。アリール基の代表的な例としては、限定はされないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。本発明のアリール基は、適宜、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、第2のアリール基、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRxRy、アルキル、オキソ、またはPOR2から独立して選択される1、2、3、4、もしくは5個の置換基で適宜置換されておりここで各Rは水素またはアルキルから独立して選択されるその中で、該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該第2のアリール基、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換されている。本明細書において用いる用語アリールアルキルは、1、2、もしくは3個のアリールで置換されたアルキル基を言う。該アリールアルキルのアリール部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、またはNRcRdから独立して選択される1もしくは2個のさらなる基で置換されており、ここで、該ヘテロシクリルはさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、NRxRy、またはオキソから独立して選択される1もしくは2個ので置換されている。本明細書において用いる用語シクロアルキルは、3~14個の炭素原子および0個のヘテロ原子を有する、飽和単環式もしくは二環式の炭化水素環系を言う。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ311ヘプチル、およびアダマンチルが挙げられる。本発明のシクロアルキル基は、適宜、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、またはNRxRyから独立して選択される1、2、3、4、もしくは5個の置換基で置換されており、ここで、該アリールおよび該ヘテロシクリルはさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、またはオキソから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換されている。本明細書において用いる用語ヘテロシクリルは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有する4、5、6、もしくは7員環を言う。該4員環は、0個の二重結合を有し、該5員環は0~2個の二重結合を有し、該6および7員環は0~3個の二重結合を有する。該用語ヘテロシクリルには、ヘテロシクリル環が別の単環式ヘテロシクリル基または3~7員芳香族もしくは非芳香族炭素環に縮合している二環式基ヘテロシクリル環が3~7員スピロ環で置換されている二環式基ならびに架橋二環式基、例えば、3オキサビシクロ321オクチル、7アザビシクロ221ヘプタ7イル、2アザビシクロ222オクタ2イル、および2アザビシクロ222オクタ3イルも含まれる。本発明のヘテロシクリル基は、該基中のいずれの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。本発明のヘテロシクリル基は、適宜、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第2のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRxRy、アルキル、またはオキソから独立して選択される1、2、3、4、もしくは5個の置換基で置換されており、ここで、該アリールアルキルおよび該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分は無置換であり、該アリール、該アリールアルキルのアリール部分、該アリールカルボニルのアリール部分、該第2のヘテロシクリル基、および該ヘテロシクリルアルキルおよび該ヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換されている。本明細書において用いる用語ヘテロシクリルアルキルは、1、2、もしくは3個のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を言う。該ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはNRcRdから独立して選択される1もしくは2個のさらなる基で置換されており、ここで、該アリールはさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシ、無置換アリールアルコキシカルボニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはNRxRyから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されている。本明細書において用いる用語NRcRdは、窒素原子を介して親分子部分に結合した2つの基、RcおよびRdを言う。RcおよびRdは、独立して、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、カルボニル、スルホニル、COR、またはCNRxRyから選択されここで、Rはアルキルまたは無置換フェニルから選択され、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、および該ヘテロシクリルアルキルカルボニルのアルキル部分はさらに、適宜、1個のNNReRf基で置換されているそして、その中で、該アリール、該アリールアルコキシカルボニル、該アリールアルキル、該アリールアルキルカルボニル、該アリールカルボニル、該アリールオキシカルボニル、および該アリールスルホニルのアリール部分、該ヘテロシクリル、ならびに該ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、該ヘテロシクリルアルキル、該ヘテロシクリルアルキルカルボニル、該ヘテロシクリルカルボニル、およびヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基で置換されている。本明細書において用いる用語アルケニルは、式式中、RcおよびRdは本明細書で定義される通りであって、各Rqは、独立して、水素またはC13アルキルであるを言う。本明細書において用いる用語アルキルは、1もしくは2個のNRcRd基で置換されたアルキル基を言う。該アルキルのアルキル部分はさらに、適宜、アルコキシ、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルファニル、C2アルキニル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、またはカルボニルから選択される1もしくは2個のさらなる基で置換されておりここで、該ヘテロシクリルはさらに、適宜、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはニトロから独立して選択される1、2、3、4、もしくは5個の置換基で置換されている。本明細書において用いる用語NNReRfは、窒素原子を介して親分子部分に結合した2つの基、ReおよびRfを言う。ReおよびRfは、独立して、水素、アルキル、無置換アリール、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換アルキル、無置換ヘテロシクリル、無置換ヘテロシクリルアルキル、アルキル、またはカルボニルから選択される。本明細書において用いる用語NRxRyは、窒素原子を介して親分子部分に結合した2つの基、RxおよびRyを言う。RxおよびRyは、独立して、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、無置換アリール、無置換アリールアルコキシカルボニル、無置換アリールアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクリル、またはカルボニルから選択され、ここで、RxおよびRyは、独立して、水素またはアルキルから選択される。本発明の化合物には不斉中心が存在する。これら中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の配置によって、記号RまたはSにより示される。本発明は、NS5Aを阻害する能力を有する全ての立体化学的な異性体、またはその混合物を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に製造することができるか、あるいは、エナンチオマーの生成物の混合物を製造した後、ジアステレオマーの混合物への変換に続く分離もしくは再結晶化、クロマトグラフ技法、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離などといった分離を行うことによって製造することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販であるか、あるいは当分野で公知の方法により製造および分割され得る。本発明の特定の化合物はまた、異なる安定した立体構造形態で存在していてよく、それは分離可能でありうる。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称Torsionalasymmetry、例えば、立体障害または環の歪みにより、異なる配座異性体の分離が可能になりうる。本発明には、これら化合物の各配座異性体およびその混合物が含まれる。該用語本発明の化合物および同等の表現は、式の化合物、ならびにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩を包含することを意味する。同様に、中間体についての言及は、内容的に許される限りそれらの塩を包含することを意味する。本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な使用可能性を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有しうる。本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在し得る。本明細書で用いる用語医薬的に許容される塩は、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を意味し、それは水もしくは油溶性もしくは分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触して用いるのに適していて、それらの使用目的に有効である。該塩は化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができるか、あるいは別途、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩camphorate、カンファースルホン酸塩ジグルコン酸塩digluconate、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、ジヒドロヨージド、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩palmoate、ペクチン酸塩pectinate、過硫酸塩、3フェニルプロプリオン酸塩phenylproprionate、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩の形成に用いることができる酸の例としては、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸および有機酸例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸が挙げられる。塩基付加塩は、カルボキシ基を、適切な塩基例えば、金属カチオンのヒドロキシド、カーボネート、もしくはビカーボネートと反応させるか、あるいはアンモニア、または有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることによる、化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに無毒性の第四級アミンカチオン例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、NNジメチルアニリン、Nメチルピペリジン、Nメチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、NNジベンジルフェネチルアミン、およびNNジベンジルエチレンジアミンが挙げられる。塩基付加塩の形成に用いることができる他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。治療で用いるために、治療上有効な量の式の化合物ならびにその医薬的に許容される塩を、未加工の化学薬品rawchemicalとして投与することができる場合、活性成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明は、治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。本明細書で用いる用語治療上有効な量は、有意義な患者利益例えば、ウイルス量の持続的減少を示すのに十分である各活性成分の総量を言う。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語は成分単独の量を言う。組み合わせに適用する場合、該用語は、組み合わせて、連続して、あるいは同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を合わせた量を言う。該式の化合物およびその医薬的に許容される塩は上記の通りである。該担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を、1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。本明細書で用いる用語医薬的に許容されるは、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触させて用いるのに適していて、その使用目的に有効である、化合物、物質、組成物、およびまたは剤形を言う。医薬製剤は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。本発明の化合物が1日あたり約001から約250ミリグラムキログラム体重、好ましくは1日あたり約005から約100mgkg体重である投与量濃度が、HCV介在疾患の予防および処置に対する単独療法においては典型的である。通常、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1から約5回の投与か、あるいは持続投与され得る。そのような投与は、長期治療または救急治療として用いることができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造する活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いた化合物の排出速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変化させてもよい。好ましい単位用量製剤は、活性成分の、本明細書において上記した1日量もしくはそれ以下、またはその適当な画分を含むものである。処置は、化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で開始される。その後、該条件下で最適な効果に達するまで投与量を少しずつ増加させる。概して、いずれの有害または有毒な副作用も伴わずに抗ウイルス効果が通常得られる濃度レベルで、該化合物を投与することが最も望ましい。本発明の組成物が、本発明の化合物1つ以上のさらなる治療薬もしくは予防薬の組み合わせを含む場合、該化合物とさらなる薬剤の両方とも、通常、単独療法レジメンにおいて標準的に投与される用量の約10から150、より好ましくは約10から80の用量濃度で存在する。医薬製剤は、いずれの適当な経路、例えば、経口、直腸、経鼻、局所的、膣、または非経口経路による投与に適応しうる。そのような製剤は、薬学の分野において公知のいずれの方法よっても例えば、活性成分と担体もしくは賦形剤を会合させることにより、製造されうる。経口投与または注射による投与が好ましい。経口投与に適応した医薬製剤は、カプセル剤もしくは錠剤粉末剤もしくは顆粒剤水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤食用フォーム剤もしくはホイップ剤または水中油液体エマルジョン剤もしくは油中水エマルジョン剤といった、別々のユニットであってよい。例えば、経口投与用に、錠剤もしくはカプセル剤の形態において、活性薬剤成分は、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体例えばエタノール、グリセロール、水などと合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な微粒子サイズに細かく粉末化し、同様に粉末化された食用炭水化物例えばデンプンまたはマンニトールなどの医薬担体と混合することにより製造される。着香剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。カプセル剤は、上記のように粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシースgelatinsheathに詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコールを粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が摂取される際の薬剤の有効性を高めるために、崩壊剤または可溶化剤例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを加えることもできる。さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースもしくはβラクトース、コーンシロップ、天然および合成ガム例えばアカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定はしないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化もしくは充填し、滑沢剤および崩壊剤を加え、そして錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉末化された化合物と、上記の希釈剤もしくは塩基、ならびに適宜、結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネートaliginate、ゼラチンgelating、もしくはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤例えばパラフィン、吸収促進剤例えば第四級塩およびまたは吸収剤例えばベントナイト、カオリン、もしくはリン酸水素カルシウムとを混合することにより製造される。結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液acadiamucilage、またはセルロース系物質もしくはポリマー系物質の溶液で湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の代替法として、該粉末混合物を錠剤機に通して、不完全に成型されたスラグを得た後、顆粒に粉砕することができる。該顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形型への接着を防ぐことができる。次いで、滑らかにした混合物を錠剤へと圧縮する。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合わせて、顆粒化工程もしくは成形工程sluggingstepを経ずに直接、錠剤へと圧縮することができる。シェラックのシールコートsealingcoat、糖もしくはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を加えて、異なる単位用量と区別することができる。経口液剤例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造することができる。シロップ剤は、適切に風味付けされた水溶液中に化合物を溶解させることにより製造でき、一方、エリキシル剤は無毒のビヒクルを用いることにより製造される。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキソエチレンソルビトールエーテル、保存剤、香味添加剤例えばペパーミント油あるいは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤などを加えることもできる。必要に応じて、経口投与のための単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造され得る。式の化合物、および医薬的に許容されるその塩はまた、リポソームデリバリーシステム例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクルの形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。式の化合物および医薬的に許容されるその塩はまた、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによって送達されうる。該化合物はまた、標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパリトイルpalitoyl残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、該化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトンpolepsiloncaprolactone、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合していてよい。経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮と密接な接触を維持することを目的とした、個別のパッチであってもよい。例えば、PharmaceuticalResearch19863318に一般的に記載されるように、該活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達されうる。局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化されうる。直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤であってよい。担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤としては、例えば20~500ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末coursepowderが挙げられ、それは、嗅ぎ薬を摂取する方法、すなわち、鼻に近づけられた粉末剤の容器から鼻腔を介して急速吸入することにより、投与される。鼻腔用スプレーもしくは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。吸入による投与に適した医薬製剤としては、微粒子粉末もしくは微粒子ミストが挙げられ、それは様々なタイプの定量加圧metereddosepressurizedエアロゾル剤、ネブライザー、または吸入器を用いて発生されうる。膣内投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤であってよい。非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤bacteriostat、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩souteを含みうる水性および非水性の無菌注射液剤ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量もしくは複数用量multidose容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用の直前に無菌の液体担体例えば注射用の水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調製Extemporaneous注射液剤および懸濁剤は、無菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製されうる。具体的に上述した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプに関して当分野で通常の他の薬剤を含んでもよい例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよいことが理解されるべきである。該用語患者には、ヒトおよび他の哺乳動物の両方が含まれる。該用語処置は疾患、障害、およびまたは症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において、疾患、障害、または症状の発症を予防すること疾患、障害、または症状の抑制、すなわち、その進行を抑止することならびに疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害、およびまたは症状の退行をもたらすことを言う。本発明の化合物はまた、シクロスポリン、例えばシクロスポリンAとともに投与することができる。シクロスポリンAは、臨床試験においてHCVに対する活性が示されている。以下の表1に、本発明の化合物とともに投与することができる化合物のいくつかの実例を記載する。本発明の化合物は、併用療法において、一緒にまたは別個に、あるいは該化合物を組成物中に混合することによって、他の抗HCV活性化合物とともに投与することができる。表1本発明の化合物は、実験用試薬として用いてもよい。化合物は、ウイルス複製アッセイの設計、HCV疾患メカニズムの知識をさらに高めるための動物アッセイ系animalassaysystemおよび構造生物学研究の検証に対する研究ツールの提供において有益でありうる。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス性化合物の結合部位の確立または決定に有用である。本発明の化合物はまた、物質のウイルス汚染を処置もしくは予防するのに用いてもよく、それにより、そのような物質例えば血液、組織、手術器具および手術着、実験器具および実験着、ならびに採血または輸血の器具および材料と接触する、実験もしくは医療の関係者または患者のウイルス感染の危険性を低下させうる。本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセスヒトもしくは動物の体内で生じるもの、またはinvitroで生じるプロセスを含むにより作られる、式を有する化合物を包含することを意図する。特に以下の図解スキームおよび実施例を含めた本出願において使用される略語は、当業者には周知である。使用される略語のいくつかは以下の通りであるBocもしくはBOCはtertブトキシカルボニルHATUはONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートDIEAもしくはDiPEAもしくはDIPEAはジイソプロピルエチルアミンNCSはNクロロスクシンイミドNBSはNブロモスクシンイミドDMFはNNジメチルホルムアミドACNもしくはMeCNはアセトニトリルOAcはアセテートEtOAcは酢酸エチルEtはエチルBuはブチルPhはフェニルMeはメチルLDAはリチウムジイソプロピルアミドBnはベンジルTsはトシルRTもしくはrtは室温もしくは保持時間hもしくはhrもしくはhrsは時間minもしくはminsは分DCMはジクロロメタンMeOHはメタノールdは日THFはテトラヒドロフランEt2OはジエチルエーテルBzはベンゾイルAIBNはアゾビスイソブチロニトリルLiHMDSはリチウムヘキサメチルジシラジドHexはヘキサンEDCは1エチル3カルボジイミドDMAPは4NNジメチルアミノピリジンEtOHはエタノールDEADはジエチルアゾジカルボキシレートDMSOはジメチルスルホキシドMeBPERhは12ビス25ジメチルホスホラノエタンロジウムテトラフルオロボレートTBSはtertブチルジメチルシリルmCPBAはメタクロロ過安息香酸TBAFはテトラブチルアンモニウムフルオリドDBUは18ジアザビシクロ540ウンデカ7エンONもしくはonもしくはonは終夜AcOHは酢酸dppfはジフェニルホルフィノフェロセンTFAはトリフルオロ酢酸pTsAもしくはPTSAはパラトルエンスルホン酸TMSClはクロロトリメチルシランDDQは23ジクロロ56ジシアノ14ベンゾキノンTfはトリフルオロメチルスルホニルTMSCNはトリメチルシリルシアニドnBuLiはnブチルリチウムおよび、SEMは2トリメチルシリルエトキシメトキシ。本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を製造し得る方法を例示する下記の合成スキームと関連してより理解されるであろう。出発物質は、商業的供給源から得ることができるか、または当業者には公知の十分に確立した文献の方法によって製造することができる。上記で定義した化合物は、下記で示す合成において適切な反応物および薬剤の置換によって合成することができることは当業者には容易に明らかであろう。下記の合成を首尾よく完了するために、選択的保護および脱保護工程、ならびに工程自体の順序は、可変部分の性質によって様々な順序で行うことができることもまた、当業者には容易に明らかであろう。可変部分は、下記で他に断らない限り上記定義の通りである。スキームAは、主要な前駆体A1およびA3が標的生成物の例A7に合成されうる方法を説明し、そして、スキームB~スキームEは、これらの主要な前駆体を多様なヘテロ環族の範囲中で製造する方法を強調する。スキームAカルバメートA1の標準的な酸触媒脱保護の後、保護されたアミノ酸例えばBocプロリンとカップリングさせることによって、ケトアミドA2が得られ、それを酢酸アンモニウムの存在下においてそれを加熱することによりイミダゾールA5へと環化することができる。別法として、イミダゾールA5は、ケトエステルA4から、同様の酢酸アンモニウムとの熱補助反応を適用することによって製造され得る該ケトエステルA4は同様にハロケトンA3から製造される。Boc基の標準的な酸触媒脱保護の後、標準的なペプチドカップリング条件例えばHATUDIEA下において、酸と縮合させることにより、A7を得る。A7のイミダゾール官能化バージョンを製造するための複数のアプローチが存在する。例えば、A7は試薬例えばNCSまたはNBSを用いて直接的にハロゲン化され得るか別法として、Boc脱保護工程の前にイミダゾール部分のハロゲン化が行われ得る。ハロゲン部分がヨージドもしくはブロミドのいずれかである場合、化学文献において十分に確立されている金属触媒metalassistedカップリング条件例えばスズキミヤウラカップリングを適用することによって、さらなる官能化が可能であることに注目すべきである。スキームBベンゾオキサゾールB1から位置異性体B6aおよびB6bの製造について、複数のアプローチが存在する。ジブロミドB1は、スティルおよびスズキミヤウラカップリング条件の組み合わせを用いることにより、ジケトンB5へと合成され得るここで、スティルカップリング工程からの生成物は酸例えばHClで処理されて、ケトン部分が顕わになるunveil。位置異性体分離は、中間体の段階または該ジケトン段階B6にて行われ得る。各ジケトンB6は、臭素のような試薬を用いることにより、ジブロミドB7へと合成され得る。別のアプローチにおいて、ベンゾオキサゾールB1は、スズキミヤウラ条件下においてボロン酸B2とカップリングされ得て、得られた位置異性体混合物は分離され、スティルカップリングおよび水の存在下において試薬例えばNBSを用いたinsituブロム化の組み合わせを用いることにより、個々にブロモケトンB6へと合成され得る。スキームCジブロミドC1は、スキームBに記載の合成経路を用いることによって、ブロモケトンC2aへと合成され得る。最終的なブロム化工程の間に困難が生じた場合、イミダゾールフラグメントC2を競合的にブロム化してC2bを得て、その後、かかる種をスキームAに記載のイミダゾール合成工程に進めた後、還元的条件下において、ブロミドを除去することが可能である。別法として、ジブロミドC1はモノリチオ化monolithiatedおよびBocグリシンのワインレブWeinerbアミドを用いてクエンチされ得て、位置異性体ブロミドC3が得られる。分離された位置異性体を、スズキミヤウラ条件下においてC4とカップリングさせて、カルバメートC5が得られ得る。スキームDおよびスキームEスキームDにおいて、アミンD1を、熱的条件下において25ジメトキシテトラヒドロフランと縮合させた後、得られたピロールをメチル2クロロ2オキソアセテート、もしくはそのエステル変異体のいずれかと反応させて、ケトエステルD3を得ることができる。酸性条件下におけるBoc基の除去、その後のinsitu酸化により、ジエステルD6を得ることができる。ジエステルD6をCH2IClLDAで処理することにより、クロロケトンD7を得ることができる。D7の位置異性体の製造を、スキームEに記載の改変経路メチル2クロロ2オキソアセテートの代わりにメチル4ベンゾエートを用いるに従って、行うことができる。スキームB~Eに記載の合成経路は図Aに記載のジハロゲン前駆体に同等に適用可能でありうることが当業者には明らかである。また、スキームA~Eに記載の経路の改変を用いて、スキームFに例示の最終生成物のホモ二量体変異形を製造することができることも、当業者には明らかである。スキーム1置換フェニルグリシン誘導体置換フェニルグリシン誘導体は、下記で例示されているいくつかの方法によって製造することができる。フェニルグリシンtブチルエステルは、酸性媒質中において、適当なアルデヒドおよび還元剤例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムによって還元的にアルキル化され得る。該tブチルエステルの加水分解は、強酸例えばHClまたはトリフルオロ酢酸によって達成され得る。別法として、フェニルグリシンは、ハロゲン化アルキル例えばヨウ化エチルおよび塩基例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムによってアルキル化され得る。経路Cは、経路Aにおけるようなフェニルグリシンの還元的アルキル化、それに続く還元剤および酸の存在下での代替アルデヒド例えばホルムアルデヒドによる第2の還元的アルキル化を例示する。経路Dは、対応するマンデル酸類似体を介した置換フェニルグリシンの合成を例示する。能力のある脱離基への第二級アルコールの変換は、pトルエンスルホニルクロリドによって達成され得る。適当なアミンによるトシレート基の置換、それに続くベンジルエステルの還元的除去によって、置換フェニルグリシン誘導体を得ることができる。経路Eにおいて、ラセミの置換フェニルグリシン誘導体は、鏡像異性的に純粋なキラル補助基例えば、これらに限定されないが、1フェニルエタノール、1フェニルエタノール、Evansオキサゾリジノン、または鏡像異性的に純粋なパントラクトンを用いたエステル化によって分割される。ジアステレオマーの分離は、クロマトグラフィー、それに続くキラル補助基の除去によって達成され、鏡像異性的に純粋なフェニルグリシン誘導体が得られる。経路Hは、経路Eと交わる合成シークエンスを例示しており、その中で、上記のキラル補助基はアミン添加の前に導入される。別法として、アリール酢酸のエステルは、ブロモニウムイオン源例えば、臭素、Nブロモスクシンイミド、またはCBr4によって臭素化することができる。得られたベンジル型ブロミドは、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基などの第三級アミン塩基の存在下で種々の一置換または二置換アミンによって置き換えることができる。低温での水酸化リチウム、あるいは高温での6NHClを用いた処理によるメチルエステルの加水分解によって、置換フェニルグリシン誘導体が得られる。別の方法を、経路Gに示す。グリシン類似体は、パラジウム源例えばパラジウムビストリブチルホスフィンおよび塩基例えばリン酸カリウムの存在下において、種々のハロゲン化アリールによって誘導体化することができる。次いで、得られたエステルを、塩基または酸を用いた処理によって加水分解することができる。フェニルグリシン誘導体を製造するための他の周知の方法が当技術分野に存在し、この記載において目的の化合物を得るために改変することができることが理解されるべきである。最終フェニルグリシン誘導体は、プレパラティブHPLCによって98eeを超えるエナンチオマー純度まで精製することができることもまた理解されるべきである。スキーム2アシル化アミノ酸誘導体本発明の別の実施態様において、アシル化フェニルグリシン誘導体を以下に例示の通り製造してもよい。カルボン酸が容易に除去されるエステルとして保護されているフェニルグリシン誘導体をトリエチルアミンなどの塩基の存在下で酸塩化物によってアシル化して、対応するアミドを得てもよい。経路Bは、適当なクロロホルメートによる出発フェニルグリシン誘導体のアシル化を例示し、一方経路Cは、適当なイソシアネートまたは塩化カルバモイルとの反応を示す。経路A~Cに示される3つの中間体の各々は、当業者に公知の方法によって脱保護されうる。スキーム3アミノ置換フェニル酢酸は、過剰量のアミンによるクロロメチルフェニル酢酸の処理によって製造されうる。共通の酸前駆体の合成以下に記載のもの以外のさらなる酸前駆体の合成については、WO2011059887中のCap1~Cap176を参照。Cap177aおよびCap177bCap177aおよびCap177b工程a1133テトラメチルグアニジンを、撹拌したメチル22アセテート/EtOAc溶液に加え、該混合液をN2下において室温で10分間撹拌した。次いで、ジヒドロ2Hピラン3オンを加え、該混合液を室温で16時間撹拌した。その後、該反応混合液をフリーザーにおいて10分間冷却し、クエン酸水溶液を用いて中和した。2つの相を分配し、有機層を025NHCl水溶液および食塩水で洗浄した後、乾燥させ、無色の油状物まで濃縮した。粗物質を、フラッシュシリカゲルflashsilicaクロマトグラフィーにより精製して、2つの異性体生成物を得た第1に溶出された生成物はメチル22イリデンアセテートであり、第2はメチル22イリデンアセテートであった。LCMS保持時間1398分および1378分mz30408および30416LCデータは、PHENOMENEX登録商標Luna10uC1830x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速4mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間3分、ホールド時間1分、および分析時間4分を用いたここで、溶媒Aは5MeOH95H2O10mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5H2O95MeOH10mM酢酸アンモニウムであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS登録商標Platformを用いて決定した。1HNMRδppm7307446185105174223782933021801621HNMRδppm731744612513517464370382249180Cap177aおよびCap177b工程b12ビス25ジメチルホスホラノエタンロジウムテトラフルオロボレートを、撹拌したメチル22イリデンアセテート/MeOH溶液に加え、該混合液を、N2、続いてH2で減圧フラッシュした後、該反応液を、H2下において室温で2日間、撹拌した。該反応混合液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル22テトラヒドロ2Hピラン3イルアセテートを澄明な無色の油状物として得た。LCMS保持時間1437分mz30789LCデータは、PHENOMENEX登録商標Luna10uC1830x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速4mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間3分、ホールド時間1分、および分析時間4分を用いたここで、溶媒Aは5MeOH95H2O10mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5H2O95MeOH10mM酢酸アンモニウムであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS登録商標Platformを用いて決定した。1HNMRδppm730746532512436384398377328337323204216161175131143他の立体異性体メチル22イリデンアセテートを同様の方法で還元して、メチル22テトラヒドロ2Hピラン3イルアセテートを澄明な無色の油状物として得た。LCMS保持時間1437分mz30803LCデータは、PHENOMENEX登録商標Luna10uC1830x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速4mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間3分、ホールド時間1分、および分析時間4分を用いたここで、溶媒Aは5MeOH95H2O10mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5H2O95MeOH10mM酢酸アンモニウムであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS登録商標Platformを用いて決定した。1HNMRδppm730744531512431380390377337328197210181161172133146Cap177aおよびCap177b工程c10PdCを、MeOH中のメチル22テトラヒドロ2Hピラン3イルアセテートおよび二炭酸ジメチル4525331の溶液に加えた。該反応混合液を、N2、続いてH2で減圧フラッシュした後、該反応液をH2下において室温で5時間、撹拌した。該反応混合液をセライト登録商標シリカパッドにより濾過し、該濾液を無色の油状物まで濃縮した。該クルードな油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物メチル22テトラヒドロ2Hピラン3イルアセテートを無色の油状物として得た。LCMS保持時間092分mz23197LCデータは、PHENOMENEX登録商標Luna10uC1830x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速4mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間3分、ホールド時間1分、および分析時間4分を用いたここで、溶媒Aは5MeOH95H2O10mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5H2O95MeOH10mM酢酸アンモニウムであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS登録商標Platformを用いて決定した。1HNMRδppm524434384397377370329338323203214156175132143別のジアステレオマーメチル22テトラヒドロ2Hピラン3イルアセテートを同様の方法で変換して、メチル22テトラヒドロ2Hピラン3イルアセテートを澄明な無色の油状物として得た。LCMS保持時間099分mz23190LCデータは、PHENOMENEX登録商標Luna10uC1830x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速4mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間3分、ホールド時間1分、および分析時間4分を用いたここで、溶媒Aは5MeOH95H2O10mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5H2O95MeOH10mM酢酸アンモニウムであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS登録商標Platformを用いて決定した。1HNMRδppm525429382390377370337328196208181156172133146Cap177aおよびCap177b室温で撹拌中のメチル22テトラヒドロ2Hピラン3イルアセテート/THF溶液に、1MLiOH/水溶液を加えた。該反応液を室温で3時間撹拌し、1MHClで中和し、EtOAcで抽出した。有機物質を乾燥させ、濾過し、濃縮して、22テトラヒドロ2Hピラン3イル酢酸を澄明な無色の油状物として得た。LCMS保持時間044分mz21800LCデータは、PHENOMENEX登録商標Luna10uC1830x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速4mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間3分、ホールド時間1分、および分析時間4分を用いたここで、溶媒Aは5MeOH95H2O10mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5H2O95MeOH10mM酢酸アンモニウムであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS登録商標Platformを用いて決定した。1HNMRδppm528438396404391371333341324332210224174183163171135149別のジアステレオマーメチル22テトラヒドロ2Hピラン3イルアセテートを同様の方法で変換して、22テトラヒドロ2Hピラン3イル酢酸を澄明な無色の油状物として得た。LCMS保持時間041分mz21793LCデータは、PHENOMENEX登録商標Luna10uC1830x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、220nMの検出波長にてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件として、流速4mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間3分、ホールド時間1分、および分析時間4分を用いたここで、溶媒Aは5MeOH95H2O10mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5H2O95MeOH10mM酢酸アンモニウムであった。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用のMICROMASS登録商標Platformを用いて決定した。1HNMRδppm618539427437382396372342335201218190159176140154Cap178Cap178工程a水素化タンクhydrogenationtank中の、20mLのMeOH中の2メチル34ジヒドロ2Hピラン34ジイルジアセテートの溶液に、PdCを加えた。得られた混合液を、40psiにて、パールParrシェーカーにおいて1時間、水素化した。その後、該混合液を濾過し、該濾液を濃縮してCap178工程aを澄明な油状物として得て、それを静置して固化させた。1HNMRδppm485494469388394344336203208202200170180116Cap178工程b50mLのMeOH中のCap178工程aの溶液に、数滴のナトリウムメトキシドを加えた。室温で30分間撹拌した後、ナトリウムメトキシドを加え、該溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去した。残渣をベンゼンで希釈し、濃縮して、対応するジオールを黄色の固形物として得た。該固形物を50mLのピリジン中に溶解させ、この溶液に、35°Cにて塩化ベンゾイルを滴下した。得られた混合液を、35°Cで1時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。該混合液を、Et2Oで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap178工程bを澄明な油状物として得て、それを長時間静置することによりゆっくりと結晶化させた。LCMSMNaC13H16NaO4として計算;計算値25909実測値25901HNMRδppm802807755761745501398354341331338213219183194136Cap178工程c6mLのCS2中のNaHの混合液に、40mLのCS2中のCap178工程bを15分かけて滴下した。得られた混合液を室温で30分間撹拌した。該混合液は、いくらかの固形物を伴って薄いオレンジ色に変化した。その後、MeIを20分かけて滴下した。次いで、該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応液を、飽和NH4Cl溶液を用いて慎重にクエンチした。該混合液をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap178工程cを澄明な油状物として得た。LCMSMNaC15H18NaO4S2として計算;計算値34905実測値349111HNMRδppm794800750758741596528402354368248231188199128Cap178工程d40mLのベンゼン中のCap178工程cおよびAIBNの混合液に、80°Cにて、水素化トリnブチルスズを加えた。得られた混合液を還流温度で20分間撹拌した後、室温まで冷却した。該混合液をジエチルエーテルで希釈し、100mLのKF水溶液を加え、該混合液を30分間激しく撹拌した。次いで、2つの層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap178工程dを澄明な油状物として得た。1HNMRδppm798807752758743508517406350359208214199206169180141149124Cap178工程e10mLのMeOH中のCap178工程dの混合液に、ナトリウムメトキシドを加えた。得られた混合液を室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。該混合液を、飽和NH4Cl溶液を用いて中和し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap178工程eを澄明な油状物として得た。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。1HNMRδppm401373383336346192200188143156123115129Cap178工程fトシルClを、100mLのCH2Cl2中のCap178工程eおよびピリジンの溶液に加えた。得られた混合液を室温で3日間撹拌した。次いで、10mLの水を該反応混合液中に加え、該混合液を室温で1時間撹拌した。2つの層を分離し、有機相を水および1NHCl水溶液で洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap178工程fを薄黄色の固形物として得た。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。MHC13H19O4Sとして計算;計算値27110実測値270901HNMRδppm779734453462394329341245190197179185164175138148117Cap178工程gマイクロ波チューブに、エチル2アセテートおよびCap178工程fを入れた。10mLのトルエンを加えた。該チューブを密閉し、LiHMDSをN2下において滴下した。得られた濃い茶色の溶液を、マイクロ波照射下において100°Cで6時間、加熱した。次いで、該混合液に水を加え、該混合液をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap3工程gのジアステレオマー混合物をオレンジ色の油状物として得た。該粗混合物を分離せずに次の工程に用いた。LCMSMHC23H28NO3として計算;計算値36621実測値3663Cap178工程h20mLのTHF中のエチルCap178工程gのジアステレオマー混合物の溶液に、HClを加えた。得られた混合液を室温で1時間撹拌した。該混合液をEtOAcで抽出し、水層を濃縮して、Cap178工程hのHCl塩をオレンジ色の油状物として得た。該塩を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。LCMSMHC10H20NO3として計算;計算値20214実測値2021Cap178工程i20mLのCH2Cl2中の、19gCap178工程h、DiPEAおよびクロロギ酸メチルの溶液を、室温で1時間撹拌した。該混合液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap178工程iを黄色の油状物として得た。MNaC12H21NNaO5として計算;計算値28213実測値282141HNMRδppm516443458417428389403372378367372207219135177130119Cap178工程j5mLのTHFおよび2mLの水中のCap178工程iの混合液に、LiOHを加えた。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。次いで、該混合液を1NHCl水溶液を用いて中和し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap178工程jを澄明な油状物として得た。LCMSMHC10H18NO5として計算;計算値23212実測値23211HNMRδppm520454395410366385215229141185123Cap178工程k10mLのCH2Cl2中のCap178工程j、1フェニルエタノールおよびEDCの溶液に、DMAPを加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、EtOAcに溶解させ、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、Cap178工程kを2つのジアステレオマーの混合物として得た。該混合物を、15mL分にて、9001ジエチルアミンヘプタン10EtOHで溶出するキラルHPLCにより分離して、Cap178工程k立体異性体1およびCap178工程k立体異性体2を白色の固形物として得た。該異性体の立体化学は帰属させなかった。Cap178工程k立体異性体1LCMSMNaC18H25NNaO5として計算;計算値35816実測値358161HNMRδppm728738594512455372381367360370198208159138147130093Cap178立体異性体110mLのEtOH中のCap178工程k立体異性体1222メチルテトラヒドロ2Hピラン4イル酢酸の溶液に、PdCを加え、該混合液をパールシェーカーにおいて40psiで終夜、水素化した。次いで、該混合液を濾過し、該濾液を濃縮して、Cap178立体異性体1を粘着性の白色の固形物として得た。LCMSMHC10H18NO5として計算;計算値23212実測値23211HNMRδppm514527451390407360383206227145177121Cap179エナンチオマーまたはエナンチオマーCap179工程a26ジメチル4Hピラン4オンをエタノールに溶解させ、10PdCを加えた。該混合液を、パールシェーカーにおいて、H2下、室温で12時間、水素化した。該反応混合液を珪藻土セライト登録商標のパッドによって濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。2つの澄明な油状物の画分を単離した。第1の溶出画分は26ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4オールと26ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4オールの混合物であり、一方、後の溶出画分はCap179工程aに相当していた。1HNMRδppm36937833634721018811911013CNMRδppm7144679242592171Cap179工程bDEADを、ベンゼン中のCap179工程a、4ニトロ安息香酸およびPh3Pの溶液に滴下した。熱の発生が見られ。得られた琥珀色の溶液を、周囲温度で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEt2Oでトリチュレートして、トリフェニルホスフィンオキシドを除去した。残った混合液をBiotage登録商標により生成した。Cap179工程bに相当する白色の固形物を単離した。1HNMRδppm82783282082454539219115712213CNMRδppm16381150551359413064123587020684536952184LCMSMC14H17NO5として計算;計算値27911実測値27912Cap179工程cLiOH/水溶液をCap179工程b/THF溶液に加え、得られた混合液を周囲温度で16時間攪拌した。THFを減圧下で除去し、水層をさらなる水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。白色の固形物を伴う油状の残渣を除去した。該混合物をヘキサンでトリチュレートし、該固形物を濾過により除去して、Cap179工程cに相当する澄明な油状物を得た。1HNMRδppm42138739517216313914711713CNMRδppm6753647139992182Cap179工程dpトシルクロリドを、CH2Cl2中のCap179工程cおよびピリジンの溶液に加え、室温で36時間攪拌した。該反応が完了していなかったので、CH2Cl2を減圧下で除去し、さらに48時間、攪拌を続けた。次いで、該混合液を、CH2Cl2および水に加え、周囲温度で2時間攪拌した。該混合液を分離し、有機層を、1NHCl水溶液を用いて十分に洗浄した。その後、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。Cap179工程dに相当する黄色の油状物を単離し、減圧下でオフホワイト色の固形物として固化させた。1HNMRδppm78073548837938724617613611213CNMRδppm1446413424129821276177346768374521612157LCMS2MHC28H41O8S2として計算;計算値56922実測値5693Cap179工程eLiHMDSを、室温で圧力チューブにおいて、トルエン中のCap179工程dおよびベンジル2アセテートの溶液に加えた後、得られた混合液を100°Cで5時間攪拌した。該反応液を、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、Biotage登録商標により精製して、Cap179工程eに相当する黄色の油状物をラセミ混合物として単離した。1HNMRδppm76277173074570551352238934623424515816613414311910311608309713CNMRδppm17084170681390113596135511300412849128201280912797127851276712747727672466977659939113590350121742165LCMS2MNaC58H62N2NaO6として計算;計算値90545実測値90542Cap179工程fCap179工程eをTHF中に溶解させ、2NHCl/水で処理した。得られた澄明な溶液を周囲温度で4時間攪拌した後、THFを減圧下で除去した。残った水層をEtOAcで抽出し、減圧下で濃縮して、対応するクルードなアミンを得た。残渣を、CH2Cl2中に溶解させ、DIEAおよびクロロギ酸メチルを加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間攪拌した。該反応混合液をCH2Cl2で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、Biotage登録商標により精製した。ラセミのCap179工程fに相当する澄明な無色の油状物を得た。1HNMRδppm73274151352843636933034720021615213311508810713CNMRδppm171391567213520128601285712852727772746716578152403885355634252194LCMSMHC18H26NO5として計算;計算値33618実測値3363CHIRALPAK登録商標ASHcolumnにおいて調整剤として20エタノールを用いることにより、ラセミ混合物を分離するために、キラルメソッドを開発した。2つの分離された異性体は、ベンジル226ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル2アミノアセテートおよびベンジル226ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル2アミノアセテートに対応し、それらは各々、対応する混合物と同一の分析データを示した。Cap179エナンチオマーベンジル226ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル2アミノアセテートを、パールボトルにおいて、MeOH中に溶解させ、10PdCを加えた。次いで、該懸濁液をパールシェーカーに入れ、該混合液をN2でフラッシュし、40psiのH2下に置き、室温で15時間振盪させた。触媒を、珪藻土のパッドによって濾過して除き、溶媒を減圧下で除去して、Cap179に相当する琥珀色の固形物を得た。1HNMRδppm127473538535333519714810608210013CNMRδppm176931567272107192585451353688358234712190注記絶対立体化学の帰属は、フェネタノールphenethanolエステル誘導体の単結晶X線解析により行った。Cap179エナンチオマーを同様に製造した1HNMRδppm1250731384353329341199148106095087注記該エナンチオマーの1HNMR特性におけるわずかな差違は、サンプル濃度の差によるものと考えられる。Cap180Cap180工程apトシルClを、CH2Cl2中のCap179工程aおよびピリジンの溶液に室温にて加え、2日間攪拌した。該反応液を、CH2Cl2で希釈し、水、次いで1NHClで洗浄した。有機層を乾燥させ、黄色の油状物まで濃縮して、それをBIOTAGE登録商標により精製した。減圧下において固化した、Cap180工程aに相当する、澄明な油状物を単離した。LCMS2MNaC28H40NaO8S2として計算;計算値59121実測値59131HNMRδppm780735459336346246191137119Cap180工程bLiHMDS1Nを、トルエン中のCap180工程aおよびエチル2アセテートの溶液に室温にて加えた後、得られた混合液を85°Cで16時間攪拌した。該反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、BIOTAGE登録商標により精製した。Cap180工程bに相当する澄明な黄色がかった油状物を単離した。LCMSMHC24H30NO3として計算;計算値38022実測値380031HNMRδppm764770745751738744731737713719439416426329339293303270142149131137129104Cap180工程cCap180工程bをTHFに溶解させ、2NHClで処理した。得られた澄明な溶液を周囲温度で20時間攪拌し、THFを減圧下で除去した。得られた水層をヘキサンで抽出し、H2Oで希釈した後、水相を1NNaOHでpH10まで塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2に溶解させ、DIEAおよびクロロギ酸メチルを加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間攪拌し、該反応混合液を水でクエンチし、有機層を減圧下で除去した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮した。Cap180工程cに相当する琥珀色の油状物を得て、それをさらなる精製は行わずに用いた。LCMSMHC13H24NO5として計算;計算値27317実測値274061HNMRδppm520459411427369382364195207163141131137126116112Cap180Cap180工程cをTHFに溶解させ、LiOH/水を0°Cにて加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。THFを減圧下で除去し、残った残渣を水で希釈し、Et2Oで洗浄した。その後、水層を1NHClでpH~2まで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Cap180を白色の泡状物質として得た。LCMSMHC11H20NO5として計算;計算値24613実測値246001HNMRδppm514465363389199213156173148155135148127117Cap181Cap181工程a50mLのCH2Cl2中のtertブチルジアゾアセテートの溶液を、40mLのCH2Cl2中の25ジヒドロフラン、酢酸ロジウム二量体の混合液中に、5時間かけてシリンジポンプにより滴下した。その後、得られた混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、Cap181工程aおよびCap181工程aを澄明な油状物として得た。Cap181工程a1HNMRδppm388370203207147141Cap181工程a1HNMRδppm406373181186165171143147Cap181工程b15mLのジエチルエーテル中のの溶液に、10°Cにて、LiAlH4を、1時間かけて滴下した。得られた混合液を、10°Cで1時間、次いで室温で1時間攪拌した。その後、該混合液を5°Cまで冷却した。10mLのロッシェル塩水溶液を滴下して該反応液をクエンチした。該混合液を室温で30分間攪拌した後、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap181工程bを薄黄色の油状物として得た。該生成物を、精製は行わずに次の工程で用いた。1HNMRδppm385368345355150156102111Cap181工程cDMSO/CH2Cl2溶液に、塩化オキサリルを78°Cにて滴下した。得られた混合液を78°Cにて15分間攪拌した。35mLのCH2Cl2中のCap181工程bの溶液を加え、該混合液を78°Cで1時間攪拌した。次いで、Et3Nを滴下した。30分後、冷却浴を取り外し、該反応液を、冷たい20K2HPO4水溶液および水でクエンチした。該混合液を、室温にて15分間攪拌した後、Et2Oで抽出した。層を分離した。水層をEt2Oで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap181工程cを薄黄色の油状物として得た。1HNMRδppm941396380227233193Cap181工程d50mLの水中のCap181工程cの混合液に、0°Cにて、亜硫酸水素ナトリウムおよびKCN、次いで18mLのMeOH中の2アミノ2フェニルエタノール溶液を加えた。得られた混合液を室温で2時間攪拌した後、終夜、還流加熱した。該混合液を室温まで冷却した。100mLのEtOAcを加えた。15分間混合した後、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。クルードなジアステレオマー混合物を、逆相HPLCにより精製して、Cap181工程dの2つのジアステレオマーを得た。各異性体の絶対立体化学は決定されなかった。ジアステレオマー1LCMSMHC15H19N2O2として計算;計算値25914実測値2592Cap181工程e20mLのCH2Cl2および20mLのMeOH中のCap181工程dの溶液に、0°Cにて四酢酸鉛を加えた。得られたオレンジ色の混合液を0°Cで10分間攪拌した。次いで、水を該混合液に加え、該混合液を濾過した。該濾液を濃縮し、25mLの6NHCl水溶液で希釈した。得られた混合液を4時間還流した。該混合液を濾過し、CH2Cl2で洗浄した。水層を濃縮してCap181工程eを得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。1HNMRδppm387391373355202207194199103110Cap1811NNaOH水溶液中の上記のクルードなCap181工程eの混合液に炭酸水素ナトリウムを加えた。次いで、クロロギ酸メチルを滴下し、得られた混合液を室温で3時間攪拌した。該混合液を1NHCl水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap181を薄黄色の油状物として得た。LCMSMHC9H14NO5として計算;計算値21609実測値21611HNMRδppm529353402166192108Cap182Cap182工程a50mLのCH2Cl2中のシクロペンタ3エノールおよびEt3Nの溶液を、室温で15分間攪拌した。次いで、塩化ベンゾイルを滴下し、該混合液を室温で終夜攪拌した。その後、該混合液を水で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap182工程aを澄明な油状物として得た。1HNMRδppm801807755743579564287252263Cap182工程bマグネチック撹拌子を有する丸底フラスコに、フッ化ナトリウムおよびCap182工程aを加えた。該フラスコを最高100°Cまで加熱し、ミートなトリメチルシリル22ジフルオロ2アセテートをシリンジポンプにより5時間かけてゆっくりと加え、100°Cで終夜加熱した。次いで、該混合液をCH2Cl2で希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap182工程bおよびCap182工程bを澄明な油状物として得た。相対的立体化学の帰属をNOE研究により行った。Cap182工程bLCMSMHC13H13F2O2として計算;計算値23909実測値23921HNMRδppm799804756743525533250214222208214Cap182工程bLCMSMHC13H13F2O2として計算;計算値23909実測値23921HNMRδppm798808753759741748553562259270201211Cap182工程c4mLのMeOH中のCap182工程bの溶液に、KOHを加えた。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。次いで、該混合液をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap182工程cを薄黄色の固形物として得た。1HNMRδppm441454238250189199181Cap182工程dpトシルClを、7mLのCH2Cl2中のCap182工程cおよびピリジンの溶液に加えた。該混合液を室温で終夜攪拌した後、CH2Cl2で希釈し、水および1NHCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにりより精製して、Cap182工程dを澄明な油状物として得た。LCMSMNaC13H14F2NaO3Sとして計算;計算値31105実測値31121HNMRδppm776734499508245231241184194Cap182工程eマイクロ波チューブに、2mLのトルエン中のNグリシンエチルエステルおよびCap182工程dを加えた。該チューブを密閉し、N2下においてLiHMDSを滴下した。得られた濃い茶色の溶液を、マイクロ波において100°Cで5時間加熱した。次いで、該混合液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap182工程eのラセミ混合物を薄黄色の油状物として得た。該混合物を分離せずに次の工程に用いた。LCMSMHC23H24F2NO2として計算;計算値38418実測値384351HNMRδppm763770743751738743731738713722413422395267279207216197207190165176125Cap182工程f4mLのTHF中のCap182工程eの溶液に、HClを加えた。得られた混合液を室温で2時間攪拌した。次いで、該混合液をEtOAcで洗浄し、飽和NaHCO3水溶液で中和した後、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap182工程fを澄明な油状物として得た。LCMSMHC10H16F2NO2として計算;計算値22011実測値220261HNMRδppm414425326222235190211179190122134Cap182工程g2mLのCH2Cl2中のCap182工程fの溶液に、クロロギ酸メチルを加えた。得られた混合液を室温で1時間攪拌した。該混合液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、Cap182工程gを白色の固形物として得た。LCMSMHC12H18F2NO4として計算;計算値27812実測値27821HNMRδppm523429415423368237202210185200175184127Cap1822mLのTHFおよび1mLの水中のCap182工程gの混合液に、LiOHを加えた。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。該混合液を1NHCl水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap182を白色の固形物として得た。LCMSMHC10H14F2NO4として計算;計算値25009実測値250131HNMRδppm518536428444370237256174231Cap183Cap183を、Cap182の製造について記載された方法に従って、Cap182工程bから合成した。MHC10H14F2NO4として計算;計算値25009実測値249861HNMRδppm515432369283299196226170159Cap184Cap184工程a5mLのCH2Cl2中のエチル2アミノ2ビシクロ310ヘキサン3イルアセテートビシクロ310ヘキサン3オールから製造した350mg1910mmol、DiPEA、クロロギ酸メチルの混合液を室温で1時間攪拌した。その後、該混合液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap184工程aを黄色の油状物として得た。LCMSMHC12H20NO4として計算;計算値24214実測値24221HNMRδppm504409420405363255270196209137160124066076003006Cap1845mLのTHFおよび2mLの水中のCap184工程aの混合液に、LiOHを加えた。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。次いで、該混合液を1NHCl水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap184を澄明な油状物として得た。LCMS2MNaC20H30N2NaO8として計算;計算値44919実測値44931HNMRδppm507413368264279204221123149071081003012Cap185Cap185工程a1mLのTHF中のフランおよび亜鉛の混合液に、4mLのTHF中の1133テトラブロモプロパン2オンおよびホウ酸トリエチルを遮光で1時間滴下した。得られた混合液を室温にて遮光で17時間攪拌した。得られた濃い茶色の混合液を15°Cまで冷却し、6mLの水を加えた。該混合液を0°Cまで昇温させ、この温度で30分間撹拌した。次いで、該混合液を濾過し、エーテルで洗浄した。該濾液を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、濃い茶色の油状物を得た。該濃い茶色の油状物を6mLのMeOHに溶解させ、該溶液を、20mLのMeOH中の亜鉛、塩化銅および塩化アンモニウムの混合液に滴下した。添加の間、反応液温度を15°C以下に維持した。その後、該混合液を室温で20時間攪拌し、濾過し、該濾液を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap185工程aを白色の固形物それはすぐに黄色に変化したとして得た。1HNMRδppm624501273231Cap185工程b2mLのTHF中のCap185工程aの溶液に、78°Cにて、Lselectrideを、100分かけて滴下した。得られた混合液を、78°Cで1時間、次いで室温で終夜、攪拌した。その後、該混合液を0°Cまで冷却し、4mLの20NaOH水溶液を加えた後、2mLのH2O2を滴下した。得られた混合液を1時間攪拌した後、6NHClで中和した。水層をNaClで飽和させ、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap185工程bを澄明な油状物として得た。1HNMRδppm649476399229170178Cap185工程cpトシルClを5mLのCH2Cl2中のCap185工程bおよびピリジンの溶液に加え、該混合液を室温で2日間攪拌した。該反応液をCH2Cl2で希釈し、1NHCl水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap185工程cを白色の固形物として得た。1HNMRδppm773732625476464244218171Cap185工程dマイクロ波チューブに、5mLのトルエン中のベンジル2アセテートおよびCap185工程cを加えた。該チューブを密閉し、LiHMDSをN2下において滴下した。得られた濃い茶色の溶液を、マイクロ波において100°Cで5時間加熱した。次いで、該混合液に、水およびEtOAcを加えた。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、濃縮し、Cap185工程dをラセミ混合物として得た。該粗混合物を、精製もしくは分離せずに次の工程に用いた。LCMSMHC29H28NO3として計算;計算値43821実測値4384Cap185工程e30mLのTHF中のCap185工程dのラセミ混合物の溶液に、HClを加えた。得られた混合液を室温で2時間攪拌した。TLCによる判定で該反応が完了した後、2つの層を分離した。水層をEtOAcで洗浄し、飽和NaHCO3水溶液で中和した後、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap185工程eを得た。LCMSMHC16H20NO3として計算;計算値27414実測値27412Cap185工程f5mLのCH2Cl2中のクルードなCap185工程eDiPEAおよびクロロギ酸メチルの溶液を、室温で1時間攪拌した。次いで、該混合液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、700mgのラセミ混合物を得た。その後、該混合物をキラルHPLC70mL分にて88CO212EtOHで溶出により分離して、Cap1工程fの、240mgのエナンチオマー1および310mgのエナンチオマー2を白色の固形物として得た。エナンチオマー1LCMSMHC18H22NO5として計算;計算値33215実測値33231HNMRδppm730740603616509526465474433367227238161169145156134107エナンチオマー2LCMSMHC18H22NO5として計算;計算値33215実測値33206Cap18510mLのMeOH中のCap185工程fの溶液を含む水素化ボトルに、PdCを、窒素のカバーcover下において加えた。該混合液を、パールシェーカーにおいて、40psiで3時間、水素化した。次いで、該混合液を濾過し、該濾液を濃縮して、Cap185を白色の固形物として得た。LCMSMHC11H18NO5として計算;計算値24412実測値24421HNMRδppm533446428368235191203156180136155注記Cap185は同様の方法で得ることができる。Cap1864mLのMeOH中のエステルCap185工程fの溶液に、NaOHを加えた。得られた混合液を室温で3時間攪拌した。次いで、メタノールを減圧下で除去し、残渣を1NHCl溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、いくらかのベンジルアルコールが混入したCap186を得た。LCMSMHC11H16NO5として計算;計算値24210実測値24211HNMRδppm610619536475484428368233245160172130148Cap187Cap187工程a30mLのベンゼン中のCap178工程e、PPh3および4ニトロ安息香酸の溶液に、DEADを滴下した。得られた薄オレンジ色の溶液を室温で終夜攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap187工程aを白色の固形物として得た。1HNMRδppm827834820826545383396190203180188161170121Cap187工程b10mLのMeOH中のCap187工程aの溶液に、ナトリウムメトキシドを加えた。得られた混合液を室温で3時間攪拌した。水を加え、該混合液をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap187工程bを澄明な油状物として得た。1HNMRδppm419423382391373379179188162168146158114Cap187Cap187の個々のジアステレオマーを、Cap178について記載された方法に従って、Cap187工程bから合成した。LCMSMHC10H18NO5として計算;計算値23212実測値23211HNMRδppm526432443407372339350208223154168138152111132Cap188Cap188工程a50mLのMeOH中の22ジメチルジヒドロ2Hピラン4オンの溶液に、水素化ホウ素ナトリウムをゆっくりと加えた。得られた混合液を室温で3時間攪拌した。次いで、該混合液に、それが酸性のpH領域に入るまで1NHCl水溶液を加えた後、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap188工程aを澄明な油状物として得た。該生成物を、精製は行わずに次の工程で用いた。1HNMRδppm391402379386363182193140153129138127120Cap1881およびCap1882工程bpトシルClを、100mLのCH2Cl2中のCap188工程aおよびピリジンの溶液に加えた。得られた混合液を室温で3日間攪拌した。該反応液に10mLの水を加え、該混合液を室温でさらに1時間攪拌した。2つの層を分離し、有機相を水および1NHCl水溶液で洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、2つのエナンチオマーの混合物を薄黄色の固形物として得た。その後、該混合物をキラルHPLC15mL分にて9201ジエチルアミンヘプタン8EtOHで溶出により分離して、Cap1881工程bおよびCap1882工程bを得た。該2つのエナンチオマーの絶対立体化学は帰属されなかった。Cap1881工程bLCMS2MNaC28H40NaO8S2として計算;計算値59121実測値59131HNMRδppm779734472481378353361245175186161171152160122114Cap1882工程bLCMS2MNaC28H40NaO8S2として計算;計算値59121実測値5913Cap188Cap188の4つの立体異性体は、Cap178の製造について記載された方法に従って、Cap1881工程bおよびCap1882工程bから、合成することができた。Cap188LCMSMNaC11H19NNaO5として計算;計算値26812実測値268231HNMRδppm532426435357382211234125158121Cap188LCMSMHC11H20NO5として計算;計算値24613実測値24611HNMRδppm525433380362376220232152163127149122Cap189Cap189工程a100mLのエーテル中のフェニルマグネシウムブロミドの溶液に、50mLのエーテル中のエキソ23エポキシノルボルナンを滴下した。初期の発熱の後、該混合液を終夜還流加熱した。その後、該反応液を室温まで冷却し、水で慎重にクエンチした。該混合液をエーテルで希釈し、3NHCl水溶液で洗浄した。水層をエーテルで抽出し、有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap189工程aを得た。1HNMRδppm603611376272281198167176090097Cap189工程b200mLのCH2Cl2中の塩化オキサリルの溶液に、78°Cにて、100mLのCH2Cl2中のDMSOを加えた。該混合液を10分間攪拌し、150mLのCH2Cl2中のCap189工程a、次いで30mLのCH2Cl2中のEt3Nを加えた。該混合液を78°Cで30分間攪拌した後、室温まで昇温させた。水を加え、該混合液を室温で30分間攪拌した。次いで、2つの層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap189工程bを薄黄色の油状物として得た。1HNMRδppm650655278284192199117123Cap189工程c100mLのベンゼン中のCap189工程b、pトルエンスルホン酸一水和物およびエチレングリコールの混合液を、4時間還流した後、室温で終夜攪拌した。該反応液をEt2Oおよび飽和NaHCO3水溶液間に分配し、2つの層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap189工程cを澄明な油状物として得た。1HNMRδppm620390397381389254189199095103Cap189工程d60mLのMeOHおよび50mLのCH2Cl2中のCap189工程cの溶液を、78°Cまで冷却し、薄い青色になるまでオゾンガスで処理した。次いで、該反応液をN2でバブルして過剰なオゾンガスを除去し、水素化ホウ素ナトリウムを該反応液に加えた。その後、該反応液を0°Cまで昇温させた。該混合液にアセトンを加えて過剰な水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。該混合液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap189工程dを澄明な油状物として得た。1HNMRδppm399409368217229192210177188157170Cap189工程e20mLのCH2Cl2中のCap189工程dの溶液に、酸化銀、pTsClおよびKIを加えた。得られた溶液を室温で3日間攪拌した。次いで、該混合液を濾過し、該濾液を濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap189工程eを澄明な油状物として得た。LCMSMNaC16H22NaO6Sとして計算;計算値36510実測値365221HNMRδppm780736411417385406364371355363247232243215227170189152166135147Cap189工程f40mLのMeOH中のCap189工程eの溶液に、炭酸カリウムを加えた。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。その後、該混合液を水およびEtOAcで希釈した。2つの層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap189工程fを澄明な油状物として得た。1HNMRδppm389402358169189Cap189工程g15mLのTHF中のCap189工程f溶液に、HClを加えた。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。次いで、該混合液をエーテルで希釈し、2つの層を分離した。水相をエーテルで抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap189工程gを得た。該生成物を、精製は行わずに次の工程で用いた。1HNMRδppm395400385221228199204190196Cap189工程h6mLのTHF中のベンジルオキシカルボニルαホスホノグリシントリメチルエステルの溶液に、20°Cにて、1133テトラメチルグアニジンを加えた。得られた薄黄色の混合液を20°Cで1時間攪拌し、3mLのTHF中のCap189工程gを加えた後、混合液を室温で3日間攪拌した。その後、該反応混合液をEtOAcで希釈し、01NHCl水溶液で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、960mgのラセミ混合物を得た。該混合物を、キラルHPLC15mL分にて9001ジエチルアミンヘプタン10EtOHで溶出により精製して、Cap189工程hおよびCap189工程hを白色の固形物として得た。Cap189工程hLCMSMHC18H22NO5として計算;計算値33215実測値33221HNMRδppm729741600513363387284184202163184Cap189工程hLCMSMHC18H22NO5として計算;計算値33215実測値3322Cap189工程i500mL水素化ボトルにおいて、10mLのMeOH中のCap189工程hの溶液に、30分間、N2をバブルした。該溶液に、MeBPERhを加え、次いで、該混合液を60psiにて6日間水素化した。該混合液を濃縮し、キラル分析HPLCにより、少量の残存出発物質および1つの主要な生成物が存在することが示された。その後、残渣をキラルHPLC15mL分にて7001ジエチルアミンヘプタン30EtOHで溶出により分離して、Cap189工程iを澄明な油状物として得た。LCMSMHC18H24NO5として計算;計算値33417実測値334391HNMRδppm728741512518509405375360372341350210172199Cap189工程j水素化ボトルにおいて、10mLのMeOH中のCap189工程iの溶液に、二炭酸ジメチルおよび10PdCを、窒素のカバー下において加えた。次いで、該混合液を、パールシェーカーにおいて45psiにて終夜、水素化した。該混合液を濾過し、該濾液を濃縮して、Cap189工程jを澄明な油状物として得た。LCMSMHC12H20NO5として計算;計算値25813実測値258191HNMRδppm508403375360372346211172199Cap1892mLのTHFおよび1mLの水中のCap189工程jの混合液に、LiOHを加えた。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。該混合液を1NHCl水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap189を白色の固形物として得た。LCMSMNaC11H17NNaO5として計算;計算値26610実測値266211HNMRδppm510402362378349207222172198Cap190Cap190工程a30mLのDMF中のシクロペンタ3エノールおよびイミダゾールの混合液に、0°Cにて、tブチルジメチルクロロシランを加えた。得られた無色の混合液を室温で終夜攪拌した。次いで、ヘキサンおよび水を該混合液に加え、2つの層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap190工程aを澄明な油状物として得た。1HNMRδppm565449456256227088006Cap190工程b40mLのCH2Cl2中のCap190工程aの溶液に、0°Cにて、mCPBAを5回に分けて加えた。該反応混合液を室温で終夜攪拌した。次いで、ヘキサンおよび水を該混合液に加え、2つの層を分離した。有機層を、50mL10NaHSO3水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap190工程bおよびそのトランスジアステレオマーを澄明な油状物として得た。Cap190工程b1HNMRδppm439447347201210193200088004Cap190工程b1HNMRδppm404414347241161087003Cap190工程c15mLのベンゼン中の12メチレンジピロリジンの溶液に、0°Cにて、nブチルリチウムを滴下した。該溶液は明るい黄色に変化した。該混合液を0°Cで30分間攪拌した。その後、10mLのベンゼン中のCap190工程bを加え、得られた混合液をを0°Cで3時間攪拌した。EtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液を該混合液に加え、2つの層を分離した。有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap190工程cを薄黄色の油状物として得た。1HNMRδppm584598453469263273151089008Cap190工程d5mLのTHF中のCap190工程c、MeIの溶液に、0°Cにて、NaHを加えた。得られた混合液を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。次いで、該反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap190工程dを薄黄色の油状物として得た。1HNMRδppm592596587591464469423428332262269154089007Cap190工程e水素化ボトルにおいて、10mLのEtOAc中のCap190工程dの溶液に、酸化白金を加えた。得られた混合液を、パールシェーカーにおいて50psiで2時間、水素化した。次いで、該混合液をセライト登録商標により濾過し、該濾液を濃縮して、Cap190工程eを澄明な油状物として得た。LCMSMHC12H27O2Siとして計算;計算値23118実測値23131HNMRδppm410417365374327143180090009Cap190工程f5mLのTHF中のCap190工程eの溶液に、TBAFを加えた。該混合液の色は数分後に茶色に変化し、それを室温で終夜撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap190工程fを薄黄色の油状物として得た。1HNMRδppm425384392329167202Cap190次いで、Cap190を、Cap182について記載された方法に従って、Cap190工程fから合成した。LCMSMNaC10H17NNaO5として計算;計算値25410実測値25431HNMRδppm525427441381390369326246258176199164173140158122138Cap191Cap191工程aジイソプロピルアミン/THF溶液に、78°Cにて窒素下において、nブチルリチウムを加えた。該反応液を、78°Cで10分間攪拌した後、25分間、0°Cまで昇温させた。該反応液を、再び78°Cまで冷却し、メチルテトラヒドロ2Hピラン4カルボキシレート/THFを加えた。該反応液を78°Cで15分間攪拌した後、30分間、0°Cまで昇温させた。該反応液を78°Cまで冷却し、ヨウ化メチルを加えた。添加後、冷浴を取り外し、該反応液を~25°Cまでゆっくりと昇温させ、22時間攪拌した。酢酸エチルおよびHCl水溶液を加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、トムソンのシリカゲルカートリッジ10酢酸エチルヘキサンで溶出においてロードして、薄黄色の油状物を得た。1HNMRδppm373366366340330195193192190143118Cap191工程bCap191工程a/トルエン溶液に、78°Cにて窒素下において、水素化ジイソブチルアルミニウムを滴下した。該反応液を78°Cで15時間撹拌し続け、該浴を取り外し、18時間撹拌した。該反応液をMeOHでクエンチした。HClを加え、該混合液をEtOAcで抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、無色の油状物を得た。1HNMRδppm377369360342171140159135131131127106Cap191工程cDMSO/CH2Cl2溶液に、78°Cにて、窒素下において、塩化オキサリルを加え、40分間撹拌した。次いで、Cap191工程b/CH2Cl2溶液を加えた。該反応液を、78°Cで窒素下において2時間、撹拌し続けた。該反応液を、冷たい20K2HPO4および水でクエンチした。該混合液を、~25°Cで15分間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物を得た。1HNMRδppm949380353198194153112Cap191工程dCap191c/CHCl3溶液に、窒素下において~25°Cにて、2アミノ2フェニルエタノールを加え、5時間攪拌した。該反応液を0°Cまで冷却し、トリメチルシリルシアニドを滴下した。冷浴を取り外し、該反応液を、~25°Cにて窒素下において155時間、撹拌した。該反応液を3NHClおよび水で処理し、該生成物をCHCl3で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、2つのジアステレオマーを得たCap191工程d1無色の油状物として静置により白色の固形物へと固化した。1HNMRδppm742726521387361353353337310265164155155146146139131123111LCMSMHC16H23N2O2として計算;計算値27518実測値27520Cap191工程d2薄黄色の油状物として1HNMRδppm744721482382373373361361337271172155148137135125110LCMSMHC16H23N2O2として計算;計算値27518実測値27520Cap191工程eCH2Cl2およびMeOH中のCap191工程d2の溶液に、0°Cにて窒素下において、四酢酸鉛を加えた。該反応液を15時間撹拌し、冷浴を取り外して、20時間撹拌を続けた。該反応液をリン酸バッファーで処理し、45分間撹拌した。該反応液をセライト登録商標で濾過し、CH2Cl2で洗浄して、層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、イミン中間体を無色の油状物として得た。1HNMRδppm855789781761746480374362346179162146130115該イミン中間体を6NHClに溶解させ、90°Cで10日間加熱した。該反応液を加熱から外し、室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。水層を減圧濃縮して、オフホワイト色の固形物を得た。該固形物を、MeOHに溶解させ、予めコンディショニングしたMCXカートリッジにロードし、MeOHで洗浄した後、2NNH3MeOH溶液で溶出し、減圧濃縮して、オフホワイト色の固形物を得た。1HNMRδppm14331351830382375370358343176160147136136127108LCMSMHC8H16NO3として計算;計算値17411実測値17419Cap191水酸化ナトリウム中のCap191工程eおよび炭酸ナトリウムの溶液に、0°Cにて、クロロギ酸メチルを滴下した。該反応液を冷浴から取り出し、~25°Cで3時間攪拌した。該反応液をジエチルエーテルで洗浄した。水層を、12NHClを用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Cap191を無色の膜状物として得た。1HNMRδppm13101237737402372357356354344165153141131131122100LCMSMNaC10H17NO5Naとして計算;計算値25410実測値25411Cap192Cap192を、そのエナンチオマーCap191の製造について記載された方法に従って、Cap191工程d1から製造した。Cap193Cap193工程aメチル22アセテート/DCM溶液に、DBUを加えた。該反応混合液を10分間攪拌した後、13ジメトキシプロパン2オン/DCM溶液を加えた。該反応混合液を室温で18時間攪拌した。該反応混合液を、80gシリカゲルカートリッジにチャージし、それを070EtOAc/ヘキサンの18分のグラジエントで溶出して、Cap193工程aを濃い油状物として得た。1HNMRppm723743499518416406366378326323LCMSMNaC16H21NNaO6として計算;計算値34614実測値34612Cap193工程bMeOH中のエステルCap193工程aおよび12ビス25ジエチルホスホラノベンゼンロジウムテトラフルオロボレートの反応混合液を、55psiのH2下において18時間攪拌した。該反応混合液を乾固するまで濃縮した。残渣を25gシリカゲルカートリッジにチャージし、080EtOAc/ヘキサンの18分のグラジエントで溶出して、Cap193工程bを澄明な油状物として得た。LCMSMNaC16H23NNaO6として計算;計算値34815実測値34819Cap193工程cEtOAc中のCap193工程b、二炭酸ジメチルおよび10PdCの反応混合液を、H2下において室温で2時間攪拌した。該反応混合液を濾過し、濃縮して、メチルカルバメートCap193工程cを得た。LCMSMNaC10H19NNaO6として計算;計算値27212実測値27207Cap193THFおよびMeOH中のエステルCap193工程cの溶液に、1NNaOHを加えた。該反応混合液を室温で2時間攪拌した。該反応混合液を濃縮し、EtOAcおよび1NHClで希釈した。水相をEtOAcで抽出し、有機相を合わせて飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Cap193を得た。1HNMR599457367349345344326335LCMSMNaC9H17NNaO6として計算;計算値25811実測値25813Cap194ピペリジンを、2メトキシカルボニルアミノ4メトキシブタン酸/DMF溶液に加え、該混合液を室温で3時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣を飽和NaHCO3およびEtOAc間に分配した。水層を、EtOAcおよびEt2Oでさらに洗浄した。該水溶液に、Na2CO3、次いでクロロギ酸メチルを加え、該反応混合液を室温で16時間攪拌した。該反応混合液を1NHClでpH<7まで酸性化した後、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、4メトキシ2ブタン酸を粘稠性の無色の油状物として得た。LCMS保持時間061分mz214MNa1HNMRδppm741574602432456370354334199223Cap195Cap195工程a参考文献SDanishefskyandJFKerwinJrJOrgChem1982471597三フッ化ホウ素エーテレートを、攪拌および冷却した、ジエチルエーテル中のトリメチルシランおよびアセトアルデヒドの溶液に、窒素下において滴下した。該反応液を78°Cで25時間攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、室温まで昇温させ、終夜攪拌した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、黄オレンジ色の油状物まで濃縮した。該クルードな油状物をBiotage登録商標Horizonで精製して、ラセミの2メチル2Hピラン4オンを黄色の油状物として得た。1HNMRδppm735541451462241257147Cap195工程b参考文献ReddyDSVanderVeldeDAubeJJOrgChem2004691716171916Mメチルリチウム/ジエチルエーテル溶液を、ヨウ化銅/ジエチルエーテルの攪拌したスラリーに、0°Cで窒素下において、加えた。該反応液を0°Cで20分間攪拌した後、ラセミの2メチル2Hピラン4オン/ジエチルエーテルを10分かけて加えた。該反応液を室温まで昇温させ、2時間攪拌した。該反応混合液を飽和NH4Clに注ぎ入れ、20分攪拌した。該溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、ラセミの26ジメチルジヒドロ2Hピラン4オンをオレンジ色の油状物として得た。1HNMRδppm428439257253226223128Cap195工程c水素化ホウ素ナトリウムを、ラセミの26ジメチルジヒドロ2Hピラン4オン/MeOHの攪拌した溶液に、0°Cにて、少しずつ加えた。該溶液を、0°Cで10分攪拌し、室温まで昇温させ、1時間攪拌した。該反応液を飽和NH4Clに注ぎ入れて20分攪拌した後、ある程度濃縮した。沈殿が生じ、均一になるまで水を加えた後、該溶液をDCMで抽出した。水層を1NHClで酸性化した後、DCMで抽出した。有機物を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、混濁した黄色の油状物を形成させた。該クルードな油状物をDCMに溶解させた後、pトシルClおよびピリジンを加え、該反応液を室温で25日間攪拌した。該反応液を飽和NH4Clで希釈し、DCMで抽出した。有機相を合わせて乾燥させ、濾過し、茶色の油状物まで濃縮した。該油状物を、Biotage登録商標Horizonで精製して、ラセミの26ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル4メチルベンゼンスルホネートを粘稠性の澄明な無色の油状物として得た。LCMS保持時間3321分mz28498MHLCデータは、PhenomenexLuna3uC1820x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長220nMにてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速08mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間4分、ホールド時間1分、および分析時間5分ここで、溶媒Aは5MeOH95H2O10mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5H2O95MeOH10mM酢酸アンモニウムであったを用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用MicromassPlatformを用いて決定した。1HNMRδppm781736481492417426378387247191199178186165172146120該ラセミ混合物を、キラルプレパラティブSFC精製を用いて、複数回インジェクションで、個々のエナンチオマーに分離して、第1溶出ピークとして26ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル4メチルベンゼンスルホネートおよび第2溶出ピークとして26ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル4メチルベンゼンスルホネートを得た。各エナンチオマーを、澄明な無色の油状物静置により白色の固形物へと固化したとして単離した。Cap195工程d48mL圧力チューブにおいて、26ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル4メチルベンゼンスルホネートおよびベンジル2アセテートを、THFおよびトルエン中で攪拌した。該澄明な無色の溶液を窒素でフラッシュした後、LiHMDSを加え、該容器を密閉し、100°Cで8時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、12飽和NH4Clに注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、クルードなオレンジ色の油状物まで濃縮した。該油状物をBiotage登録商標Horizonで精製して、純粋でない目的の生成物をオレンジ色の油状物として得た。この物質をBiotage登録商標Horizonで再精製して、ジアステレオマーの~11混合物を粘稠性のオレンジ色の油状物として得た。該混合物を、キラルプレパラティブSFC精製70mL分で10分間を用いて、複数回のインジェクションで、個々のジアステレオマーに分離して、第1溶出ピークとしてベンジル226ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル2アセテートおよび第2溶出ピークとしてベンジル226ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル2アセテートを得た。各ジアステレオマーを、粘稠性の黄色の油状物として単離した。ベンジル226ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル2アセテートについての分析データ1HNMRδppm757761741748733740703708522516409419384375383253264158165133143126132124110098108LCMS保持時間428分mz44216MHLCデータは、PhenomenexLuna3uC1820x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長220nMにてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速08mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間4分、ホールド時間1分、および分析時間5分ここで、溶媒Aは5MeOH95H2O10mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5H2O95MeOH10mM酢酸アンモニウムであったを用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用MicromassPlatformを用いて決定した。ベンジル226ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル2アセテートについての分析データ1HNMRδppm757761741750733740704708522516420386374383253264160138151126104079089LCMS保持時間427分mz44217MHLCデータは、PhenomenexLuna3uC1820x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長220nMにてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速08mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間4分、ホールド時間1分、および分析時間5分ここで、溶媒Aは5MeOH95H2O10mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5H2O95MeOH10mM酢酸アンモニウムであったを用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用MicromassPlatformを用いて決定した。Cap195工程eベンジル226ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル2アセテートをTHFに溶解させた後、2NHCl/水で処理した。該反応液を2時間攪拌した後、終夜、窒素の気流下において濃縮した。該粗残渣をDCMおよびDIPEAに溶解させた後、クロロギ酸メチルで処理して、室温で4時間攪拌した。該反応液を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を合わせて、終夜、窒素の気流下において濃縮し、残渣をBiotage登録商標Horizonにより精製して、ベンジル226ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル2アセテートを無色のガラス状物質として得た。LCMS保持時間3338分mz33599MHLCデータは、PhenomenexLuna3uC1820x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長220nMにてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速08mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間4分、ホールド時間1分、および分析時間5分ここで、溶媒Aは5MeOH95H2O10mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5H2O95MeOH10mM酢酸アンモニウムであったを用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用MicromassPlatformを用いて決定した。1HNMRδppm729742528509410420368378365222236142154129138117104089100Cap195ベンジル226ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル2アセテートをMeOHに溶解させた後、10PdCで処理した。該反応混合液を、窒素、次いで水素で減圧フラッシュした後、水素のバルーン下において終夜攪拌した。該反応液をセライト登録商標により濾過し、濃縮して、226ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル2酢酸を無色の油状物として得た。1HNMRδppm422404411378387366226239163151160142149127111097108注記Cap195の絶対立体化学を、Cap195226ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル2アミノ酢酸のエピマーおよび1エタンアミンから製造したアミド類似体の単結晶X線解析により決定した。Cap1961およびCap1962Cap196工程a溶媒中のメチル33ジメトキシプロパノエート、LiOHと、40mLのMeOH、40mLのTHFおよび40mLの水との混合液を、80°Cで2時間加熱した。次いで、該混合液を室温まで冷却し、1NHCl水溶液を用いて酸性化した。その後、該混合液をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap196工程aを澄明な油状物として得た。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の反応で用いた。1HNMRδ48233626913CNMRδ175221010953683876Cap196工程b40mLのTHF中のCap196工程aの溶液に、40mLのTHF中のNNカルボニルジイミダゾールの懸濁液を滴下した。該溶液は黄色に変化し、気体の発生が見られた。該混合液を室温で2時間攪拌した。それと同時に、80mLのTHF中のマロン酸モノメチル一カリウムおよび塩化マグネシウムを有する別のフラスコも、室温で2時間攪拌した。次いで、該イミダゾリド溶液をMg2溶液中に、シリンジによって移し入れ、得られた混合液を室温で16時間攪拌した。その後、該混合液を60mLのNaHSO4溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap196工程bを薄紫色の油状物として得た。該油状物を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。1HNMRδ475372350335284Cap196工程c70mLのMeOH中のCap196工程bの溶液に、水素化ホウ素ナトリウムをゆっくりと加えた。得られた混合液を室温で3時間攪拌し、1NHClでクエンチした。次いで、該混合液をEtOAcで抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap196工程cを薄黄色の油状物として得た。該生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程で用いた。1HNMRδ46042541637033625224818317713CNMRδ1722110273646153225295513041003865Cap196工程d50mLのDMF中のCap196工程cの溶液に、イミダゾールおよびTBSClを加えた。得られた混合液を室温で3日間攪拌した。次いで、該反応液をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap196工程dを澄明な油状物として得た。1HNMRδ45545043042136733225118917708800813CNMRδ1714110124658552355209510442403992253725271755395515Cap196工程e水浴において、50mLのエーテルのCap196工程dの溶液に、10mLのエーテル中のチタン酸テトライソプロピルを加えた。該溶液は黄色に変化した。次いで、エチルマグネシウムブロミドをシリンジポンプにより1時間かけて滴下した。該溶液は、いくらかの沈殿物を伴って、濃い茶色に変化した。その後、該混合液を水浴において2時間攪拌した。該混合液をエーテルで希釈し、飽和NH4Cl水溶液でゆっくりとクエンチした。得られた白色の沈殿物を濾過して除いた。該濾液をEt2Oで抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮した。その後、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap196工程eを澄明な油状物として得た。1HNMRδ44742141437133120518816615809008307607106504704003401213CNMRδ102096997544452975284432740002592179614041206432461Cap196工程f120mLのMeOH中のCap196工程eおよびpトルエンスルホン酸一水和物の溶液を室温で終夜攪拌した。該混合液に100mLの飽和NaHCO3溶液を加え、該混合液をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、70EtOAcヘキサンを用いてシリカゲルベッドに通して流すことにより、迅速に精製して、Cap196工程fを澄明な油状物として得た。1HNMRδ47945943042240333733120920320018618116109408708307707406906505604804003703013CNMRδ1008610027657564355624559253805235408639923928380512101206991937Cap196工程g20mLのCH2Cl2中のCap196工程fの溶液に、ビストリフルオロアセトアミドを加えた。該混合液を室温で2時間攪拌した。次いで、該混合液を10°Cまで冷却した。トリエチルシランを加えた後、三フッ化ホウ素エーテル複合体を滴下した。該混合液は、三フッ化ホウ素エーテル複合体を加えるとすぐに薄紫色に変化した。次いで、該混合液を0°Cまでゆっくりと昇温させ、0°Cで30分間攪拌した。その後、該反応液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物を、70EtOAcヘキサンを用いてシリカゲルベッドに通して流すことにより迅速に精製して、Cap196工程gを澄明な油状物として得た。1HNMRδ64339638635119818416615008607906605905304603413CNMRδ6741643757994128352211741132Cap196工程h30mLのCH2Cl2中の塩化オキサリルの溶液に、78°Cにて、20mLのCH2Cl2中のDMSOを滴下した。該混合液を20分間攪拌し、20mLのCH2Cl2中のCap196工程gを滴下した。該混合液を78°Cで20分間攪拌した。次いで、Et3Nを加え、該混合液を30分かけて室温までゆっくりと昇温させた。その後、該混合液を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap196工程hを澄明な油状物として得た。該粗生成物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。1HNMRδ395255250246084050Cap196工程i20mLのTHF中のメチル2カルボニルアミノ2アセテートの溶液に、20°Cにて、1133テトラメチルグアニジンを加えた。得られた混合液を20°Cで1時間攪拌した。次いで、10mLのTHF中のCap196工程hを加えた。得られた茶色の混合液を室温で6日間攪拌した。その後、該反応液を濃縮し、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Cap196工程iを白色の固形物として得た。LCMSMHC18H22NO5として計算;計算値33215実測値332141HNMRδ745729609581518508388349306282252236082064058032Cap1961およびCap1962工程j500mL水素化圧力チューブにおいて、5mLのMeOH中のCap196工程iの溶液をN2で30分間バブルした。該混合液に12ビス25ジメチルホスホラノエタンロジウムテトラフルオロボレートを加えた後、該ボトルをパールシェーカー上に置き、60psiで3日間、水素化した。次いで、該混合液を濃縮した。その後、該粗生成物をキラルHPLC15mL分にて8501ジエチルアミンヘプタン15EtOHで溶出により分離して、Cap1961工程jおよびCap1962工程jを澄明な油状物sとして得た。該異性体の絶対立体化学は決定されなかった。Cap1961工程jLCMSMNaC18H23NNaO5として計算;計算値35615実測値356161HNMRδ741728534510437389382375348229217196157143107098087078066056056047037027Cap1962工程jLCMSMNaC18H23NNaO5として計算;計算値35615実測値356171HNMRδ740728533510436386374353343225214194167144097090086079066057053044033024Cap1961工程k水素化フラスコにおいて、10mLのMeOH中のCap1961工程jの溶液に、二炭酸ジメチルおよびPdCを加えた。該フラスコをパールシェーカー上に置き、該混合液を、50psiにて4時間、水素化した。その後、該混合液を珪藻土により濾過し、該濾液を濃縮して、Cap1961工程kを澄明な油状物として得た。LCMSMHC12H20NO5として計算;計算値25813実測値258161HNMRδ539430384378370363347339223212191149139097081074061052046032024Cap19612mLのTHFaおよび1mLの水中のCap1961工程kの混合液に、LiOHを加えた。得られた混合液を室温で終夜攪拌した。ついで、該混合液をエーテルで洗浄した。水相を1NHCl水溶液で酸性化して、エーテルで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、Cap1961を白色の固形物として得た。LCMSMHC11H18NO5として計算;計算値24412実測値244091HNMRδ527439394386370356346236224201163148114105092080069060058049040031Cap1962Cap1962を、Cap1961について記載された方法に従って、Cap1962工程jから合成した。LCMSMHC11H18NO5として計算;計算値24412実測値244091HNMRδ527438391369352234223207197172161154104096090082068061056049039030Cap197Cap197工程a14ジオキサスピロ45デカン8オン/EtOAc溶液を、1133テトラメチルグアニジンおよびEtOAc中のメチル22アセテートの溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で72時間攪拌した後、それをEtOAcで希釈した。有機層を1NHCl、H2Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をBiotageにより精製した。その後、生成物を含む画分を合わせて減圧下で濃縮し、残渣をヘキサンEtOAcから再結晶化させて、メチル22アセテートに相当する白色の結晶状物を得た。1HNMRδppm730744602515397376284292247174183LC保持時間289分LCMSMNaC19H23NNaO6として計算;計算値74521実測値74547Cap197工程bエステルCap197工程bを、BurkMJGrossMFおよびMartinezJPの方法に従って、アルケンCap197工程aから製造した500mL高圧ボトルに、脱気したMeOH中のアルケンCap197工程aを、N2のブランケット下において、入れた。次いで、該溶液に12ビス25ジメチルホスホラノエタンロジウムテトラフルオロボレートを加え、得られた混合液をN2でフラッシュし、H2でチャージした。該溶液を、70psiのH2下において周囲温度で、72時間激しく振盪させた。溶媒を減圧下で除去し、残った残渣をEtOAcに溶解させた。その後、茶色がかった溶液を、シリカゲルのプラグにより濾過し、EtOAcで溶出した。溶媒を減圧下で濃縮し、Cap197工程bに相当する澄明な油状物を得た。1HNMRδppm728743532506516437392375164192137160LC保持時間195分LCMSMHC19H26NO6として計算;計算値36418実測値36427Cap197工程cCap197工程bをMeOHに溶解させ、PdCを加え、該懸濁液を1気圧のH2下に置いた。該反応混合液を室温で6時間攪拌し、珪藻土のプラグにより濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。Cap197工程cに相当する琥珀色の油状物を得て、さらなる精製は行わずに用いた。1HNMRδ39237133118714413CNMRδ17611087645591520411347346272254Cap197工程dクロロギ酸メチルを、CH2Cl2中のCap197工程cおよびDIEAの溶液に加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をBiotageにより精製した。Cap197工程dに相当する琥珀色の油状物を得た。1HNMRδ52443439237436718917316716213313CNMR172415671081642642577523522396342265250Cap197工程eCap197工程dをTHFに溶解させた後、水、氷酢酸およびジクロロ酢酸を連続的に加えた。該混合液を室温で終夜攪拌し、該反応液を、激しく攪拌しながら、気体の放出が見られなくなるまで、固体の炭酸ナトリウムをゆっくりと加えることによりクエンチした。粗生成物を10酢酸エチルジクロロメタンに抽出し、有機層を合わせて、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をBiotageにより精製して、Cap197工程eに相当する澄明な油状物を得た。1HNMRδ53644637736824623923822920920319618816415113CNMRδ210117191567572525402402394287276Cap197THFおよびMeOH中のCap197工程eの溶液を0°Cまで冷却した。2NNaOH水溶液を滴下し、得られた溶液を室温で2時間攪拌した。ヘキサンEt2Oの11混合液を加え、有機層を捨てた。次いで、水層を、10KHSO4水溶液を用いてpH~1まで酸性化し、該混合液をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濾過し、濃縮した。Cap197に相当する白色の泡状物質を得て、さらなる精製は行わずに用いた。1HNMRδ127074940135424523022321319417915714713CNMRδ210217301568576515397369286275Cap198水酸化ナトリウム1M水溶液中の2アミノ2ビシクロ111ペンタン1イル酢酸および炭酸ナトリウムの混合液に、0°Cにて、メチルカルボノクロリデートcarbonochloridateを滴下した。次いで、該反応液を室温で4時間攪拌した。その後、それを氷水浴において冷却し、ジエチルエーテルを加えて攪拌し、層を分離した。水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を氷水浴を用いて冷却し、12NHClを用いて12のpH範囲まで酸性化した。それをCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して、Cap198をオフホワイト色の固形物として得て、さらなる精製は行わずに用いた。1HNMRδ1286761416357200193本開示は特定の実施態様に関連して記載されるが、それはその発明の範囲を制限することを意図するものではない。一方、本開示は、全ての代替形態、改変形態、および同等形態を、特許請求の範囲内に含み得るものとして包含する。従って、特定の実施態様を含む以下の実施例は、本発明の1つの実例を説明し、該実施例は特定の実施態様の例示目的であり、そしてその方法および概念的態様の最も有用で且つ容易に理解される記載であると考えられるものを提供するために提示するものであると解される。純度評価、分子量および保持時間は、以下の条件に従って実施された。条件1カラムXbridgephenylmm35μm溶媒AバッファーCH3CN溶媒BバッファーCH3CNバッファー005TFA/H2O開始B10最終B100グラジエント時間12分イソクラティック時間3分停止時間23分流速1mL分波長220254nm条件2カラムSunfireC18mm35μm溶媒AバッファーCH3CN溶媒BバッファーCH3CNバッファー005TFA/H2O開始B10最終B100グラジエント時間12分イソクラティック時間3分停止時間23分流速1mL分波長220254nm条件3カラムXbridgephenylmm35μm溶媒AバッファーCH3CN溶媒BバッファーCH3CNバッファー005TFA/H2O開始B0最終B50グラジエント時間115分最終B100グラジエント時間23分イソクラティック時間5分停止時間28分流速1mL分波長220254nm条件4カラムSunfireC18mm35μm溶媒AバッファーCH3CN溶媒BバッファーCH3CNバッファー005TFA/H2O開始B0最終B50グラジエント時間115分最終B100グラジエント時間23分イソクラティック時間5分停止時間28分流速1mL分波長220254nm条件5カラムSunfireC18mm35μm溶媒AバッファーCH3CN溶媒BバッファーCH3CNバッファー005TFA/H2O開始B10最終B100グラジエント時間25分イソクラティック時間5分停止時間36分流速1mL分波長220254nm条件6カラムXbridgephenylmm35μm溶媒AバッファーCH3CN溶媒BバッファーCH3CNバッファー005TFA/H2O開始B10最終B100グラジエント時間25分イソクラティック時間5分停止時間36分流速1mL分波長220254nm条件7カラムEclipseXDBC18mm5μm溶媒A20mMNH4OAc/H2O溶媒BCH3CN開始B10最終B100グラジエント時間12分イソクラティック時間3分停止時間20分流速1mL分波長220254nm条件8カラムChromolithSpeedRODC18mm5μm溶媒AMeOH01TFA/H2O溶媒BMeOH01TFA/H2O開始B0最終B100グラジエント時間2分停止時間1分流速5mL分波長220nm条件9カラムZorbaxSBC18mm5μm溶媒AMeOH01TFA/H2O溶媒BMeOH01TFA/H2O開始B0最終B100グラジエント時間2分停止時間3分流速5mL分波長220nm条件10カラムPurospher登録商標starRP18mm3μm溶媒AACN20mMNH4OAc/H2O溶媒BACN20mMNH4OAc/H2O開始B0最終B100グラジエント時間20分イソクラティック時間05分停止時間3分流速25mL分波長220nm条件11カラムPurospher登録商標starRP18mm3μm溶媒AACN20mMNH4OAc/H2O溶媒BACN20mMNH4OAc/H2O開始B0最終B100グラジエント時間18分イソクラティック時間15分停止時間4分流速25mL分波長220nm条件12カラムXbridgephenyl溶媒ACH3CN10mMNH4COOH/H2O溶媒BCH3CN10mMNH4COOH/H2O開始B0最終B100グラジエント時間15分イソクラティック時間17分停止時間4分流速18mL分波長220nm条件13カラムAscentisExpressC18溶媒ACH3CN10mMNH4COOH/H2O溶媒BCH3CN10mMNH4COOH/H2O開始B0最終B100グラジエント時間14分イソクラティック時間16分停止時間4分流速10mL分波長220nm条件14カラムAscentisExpressC8溶媒ACH3CN10mMNH4COOH/H2O溶媒BCH3CN10mMNH4COOH/H2O開始B0最終B100グラジエント時間15分イソクラティック時間15分停止時間4分流速10mL分波長220nm条件15カラムAscentisExpressC18溶媒ACH3CN10mMNH4COOH/H2O溶媒BCH3CN10mMNH4COOH/H2O開始B0最終B100グラジエント時間15分イソクラティック時間15分停止時間4分流速10mL分波長220nm条件165975CでのGCMS分析カラムDB130mx025mmIDx025μ膜厚カラム流量12mL分一定流量のヘリウムキャリアガスヘリウムインジェクター温度250°Cインジェクション量1μLスプリット比120質量検出器ソース温度230°C四重極Quadrapole温度150°Cカラム温度グラジエント初期温度50°Cおよびホールド1分間。最大300°Cまで25°C分での勾配比、およびホールド5分。条件17マルチモードveモードveモードMS範囲1001300カラムYMCPACKTMS溶媒ACH3CN10mMNH4COOH/H2O溶媒BCH3CN10mMNH4COOH/H2O開始B0最終B100グラジエント時間15分イソクラティック時間17分停止時間4分流速10mL分波長220nm条件18カラムPurospherstarRP18mm3μm溶媒AACN20mMNH4OAc/H2O溶媒BACN20mMNH4OAc/H2O開始B0最終B100グラジエント時間20分イソクラティック時間05分停止時間4分流速25mL分波長220nm実施例1実施例1工程a14ジブロモナフタレン/トルエン溶液を、N2で10分間パージした。次いで、トリブチルスズを加え、その後にPd2Cl2を加えた。該反応混合液をN2で10分間パージし、100°Cにて終夜還流した。該反応混合液を飽和KF溶液でクエンチし、室温で2時間攪拌した。該反応混合液を珪藻土プラグにより濾過し、有機層を分離して、減圧濃縮した。得られた残渣に、3NHClを室温にて加え、2時間攪拌した。その後、該反応混合液をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ブロミド1aを得た。LCMS保持時間199分1HNMRδ875873836834785776769765276LCMSMHC12H10BrOとして計算;計算値24898実測値2490実施例1工程bブロミド1a/ジオキサンの攪拌した溶液に、Br2を0°Cにて加え、室温で終夜攪拌した後、氷でクエンチした。該反応混合液をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、クルードな22ジブロモ1エタノンを得た。該クルードなジブロモアセチル誘導体/ACNに、亜リン酸ジエチル、続いてDIEAを室温で加え、2時間攪拌した。揮発性物質をエバポレートし、水を該反応混合物に加えた。次いで、該反応混合液をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、クルードな2ブロモ1エタノンを得て、それをそのまま次の工程で用いた。LCMS保持時間209分1HNMRδ844841831828811807782776506LCMSMHC12H9Br2Oとして計算;計算値32689実測値3288実施例1工程cジブロミド1b/ACNの攪拌した溶液に、NBocLプロリン、続いてDIEAを加えた。該反応混合液を室温で2時間攪拌した。揮発性物質をエバポレートし、該反応混合物を水でクエンチした。次いで、該反応混合液をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、ケトエステル1cを得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。LCMS保持時間217分1HNMRδ846828806801781774557542436432342323229210190177135LCMSMHBocC17H17BrNO3として計算;計算値36203実測値3640実施例1工程dケトエステル1c/キシレン溶液に、NH4OAcを加えた。該反応混合液を圧力チューブにおいて130°Cで終夜加熱した。揮発性物質をエバポレートし、該反応混合物を飽和NaHCO3溶液で中和した。次いで、該反応混合液をDCMで抽出し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ブロミド1dを得た。LCMS保持時間173分1HNMRδ12161207889818788771767762758747494485362350343332233221209186143120LCMSMHC22H25BrN3O2として計算;計算値44211実測値4420実施例1工程eジオキサン水中のtertブチル21Hイミダゾール2イルピロリジン1カルボキシレートおよびtertブチル2フェニル1Hイミダゾール2イルピロリジン1カルボキシレートの混合液に、K2CO3を加えた。該反応混合液をN2で10分間パージした。次いで、PdCl2を加え、N2でさらに10分間パージした。該反応混合液を90°Cで終夜加熱した。揮発性物質をエバポレートし、残渣をDCMに懸濁し、珪藻土のショートパッドにより濾過した。その後、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、フェニルナフタレン1eを得た。LCMS保持時間165分1HNMRδ121111971187887792783773745497481362352342334233182144120LCMSMHC40H47N6O4として計算;計算値67536実測値6752実施例1工程fカルバメート1e/MeOH溶液に、HClエーテルを加え、室温で1時間攪拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をエーテルで洗浄した。得られた塩を高真空に曝露し、HCl塩のピロリジン1fを固形物として得て、それを次の工程でそのまま用いた。LCMS保持時間118分1HNMRδ10411032842837817810799795782773758506343336250198LCMSMHC30H31N6として計算;計算値47525実測値4752実施例1ピロリジン1f4HCl/DMF溶液に、DIEAを室温で加えた。次いで、23メチルブタン酸を加えた後、HATUを加えた。室温で2時間攪拌した後、揮発性成分を減圧除去し、残渣をDCMで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、逆相HPLC精製で処理して、TFA塩の実施例1を固形物として得た。LC>98均一性指数LCMS保持時間148分1HNMRδ804792781775770760534528428426418410392387368265258235207105093LCMSMHC44H53N8O6として計算;計算値7894実測値7894実施例2TFA塩の実施例2を、実施例1の合成について記載された方法に従って、ピロリジン1f4HClおよび22酢酸から製造した。LC>95均一性指数LCMS保持時間136分LCMSMHC48H57N8O8として計算;計算値87342実測値8734実施例3実施例3工程a4アミノインダン/酢酸溶液に、ICl/酢酸を室温で滴下した。得られた溶液を終夜攪拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をEtOAcに溶解させ、該溶液を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、水層をEtOAcで抽出した。抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ヨウ化物3aを白色の固形物として得た。LCMS保持時間140分1HNMRδ731629355291284213206LCMSMHC9H11INとして計算;計算値25999実測値2600実施例3工程b無水MeOH中のヨウ化物3a、4ブロモフェニルボロン酸の攪拌した溶液に、K2CO3を加え、反応混合液をN2で10分間パージした。次いで、Pd4を加え、反応混合液をN2でさらに10分間パージし、60°Cで終夜加熱した。反応が完了した後、該混合液を珪藻土のパッドにより濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄し、水層をEtOAcで抽出した。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ブロミド3bをオフホワイト色の固形物として得た。LCMS保持時間175分1HNMRδ750747728725703660365295278213206LCMSMHC15H15BrNとして計算;計算値28803実測値2880実施例3工程c48HBr水溶液中のブロミド3bの溶液を、15°Cまで冷却した。次いで、NaNO2/水の氷冷溶液をゆっくりと加え、該温度を10°C~15°Cで30分間維持した。CuBrを上記反応混合液に15°Cにて加え、15°C以下で3時間維持し、12時間かけてゆっくりと室温まで昇温させた。10NaOHを加えることにより、該反応混合液のpHを~10に調整した。該反応混合液を珪藻土により濾過し、EtOAcで洗浄した。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジブロミド3cを白色の固形物として得た。1HNMRδ75575373872772570302301210203実施例3工程dジブロミド3c/無水ジオキサンの攪拌した溶液に、トリブチルスズを加え、該反応混合液をN2で30分間パージした。次いで、Pd2Cl2を加え、N2で10分間パージし、該混合液を90°Cで16時間攪拌した。該混合液を珪藻土のパッドにより濾過し、該濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、EtOAcに溶解させ、氷浴温度まで冷却した。その後、2NHClをゆっくりと加え、2時間かけて室温まで昇温させた。有機層を分離し、水相をEtOAcで逆抽出した。抽出物を合わせて、10NaHCO3、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジケトン3dを淡黄色の固形物として得た。LCMS保持時間217分1HNMRδ806804778756754730334295266264212204LCMSMHC19H19O2として計算;計算値27913実測値2792実施例3工程eジケトン3d/無水ジオキサン溶液に、Br2/ジオキサンを0°Cにて加え、該混合液を3時間かけて室温まで昇温させた。該反応が完了した後、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をDCMに溶解させ、該溶液を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、水相をDCMで抽出した。抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥させ、ジブロミド3eを得て、それをそのまま次の工程で用いた。LCMS保持時間212分1HNMRδ809803777758753731448335332296294211207LCMSMHC19H17Br2O2として計算;計算値43495実測値4350実施例3工程f22アザビシクロ310ヘキサン3カルボン酸/アセトニトリルを、氷浴温度まで冷却し、DIEAを加えた。ジブロミド3eをアセトニトリルに溶解させ、上記反応混合液にゆっくりと加え、3時間かけて室温まで昇温させた。反応が完了した後、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をEtOAcに溶解させ、該溶液を飽和NaHCO3溶液、飽和NH4Clで洗浄し、水相をEtOAcで抽出した。抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジケトエステル3fを白色の固形物として得た。LCMS保持時間247分1HNMRδ799769756729556512423355347331294266259251245212206173164147090085053047LCMSMH2OC41H50N2O11として計算;計算値74634実測値7464実施例3工程g1およびg2ジケトエステル3f/無水キシレン溶液に無水NH4OAcを加えた。該反応混合液をN2で10分間パージし、130°Cで終夜加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、水相をEtOAcで抽出した。抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。同一の上記条件を用いることにより、500mgの別のバッチを実施した。該両方のバッチの粗製物をプールし、逆相HPLC精製で処理して、イミダゾール3g1を白色の固形物として得た。LCMS保持時間208分1HNMRδ777760749737727718470361312307258252239234215210178171131128090087063LCMSMHC41H49N6O4として計算;計算値68937実測値6893また、位置異性体3g2も同一反応から白色の固形物として単離した。LCMS保持時間210分1HNMRδ11891181785772762758752745465462348339296293240222203198167160135115080071058051LCMSMHC41H49N6O4として計算;計算値68937実測値6894実施例3工程hカルバメート3g1/MeOH溶液に、HClジオキサンを0°Cにて加え、該混合液を室温で3時間攪拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を、無水DCMを用いて共エバポレートし、高真空下で乾燥させて、ピロリジン3hを淡黄色の固形物として得た。LCMS保持時間149分1HNMRδ1024788783777756754732470462340335312303208201193130125114090079LCMSMHC31H33N6として計算;計算値48927実測値4893実施例3HATUを、ピロリジン3h、23メチルブタン酸およびDIEAのDMF溶液に加え、室温で2時間攪拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3溶液、飽和NH4Clで洗浄し、水相をEtOAcで抽出した。抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、逆相HPLC精製で処理して、実施例3を遊離塩基として得た。LC>98均一性指数LCMS保持時間178分1HNMRδ1209119011721169782766753743730721716706515510445356312306304299250246226220212201189186106087073LCMSMHC45H53N8O6として計算;計算値80142実測値8014実施例4実施例4を、実施例3について記載された方法に従って、ピロリジン3hおよび22酢酸から製造した。LC>98均一性指数LCMS保持時間151分LCMSMHC49H59N8O8として計算;計算値88744実測値8874実施例5実施例5を、その位置異性体実施例3の製造について記載された方法に従って、カルバメート3g2から製造した。LC>97均一性指数LCMS保持時間184分1HNMRδ776754751735728518516462457372363305298258249248239220210117110104093082077LCMSMHC45H55N8O6として計算;計算値80342実測値8034実施例6実施例6工程aジケトエステル6aを、ジケトエステル3fの製造について記載された方法に従って、ジブロミド3eおよび1tertブチル2メチル5メチルピロリジン12ジカルボキシレートから製造した。実施例6工程b1およびb2ジケトエステル6a/無水キシレン溶液に無水NH4OAcを加えた。該反応混合液をN2で10分間パージし、130°Cで終夜加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、水相をEtOAcで抽出した。抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を逆相HPLC精製で処理して、イミダゾール6b1を白色の固形物として得た。オキサゾイミダゾールoxazoimidazole6b2もまた、同一の反応から白色の固形物として単離した。実施例6実施例6を、実施例3および実施例4の製造について記載された方法に従って、ビスイミダゾール6b1から出発して、製造した。LC>96均一性指数LCMS保持時間170分1HNMRδ798796789785773766754744741575571522515424422401390372369367345323318307258172160125LCMSMHC49H63N8O8として計算;計算値89147実測値8914実施例7実施例7を、実施例3および実施例4の製造について記載された方法に従って、オキサゾール6b2から出発して製造した。LC>97均一性指数LCMS保持時間190分1HNMRδ8067977947927887827777657305825452051348242140387372368342325318302258211202171168119LCMSMHC49H60N7O9として計算;計算値89045実測値8904実施例71実施例71を、実施例6の製造について記載された方法に従って、ビスイミダゾール6b1および適切な酸から出発して、製造した。LC>94均一性指数LCMS保持時間187分LCMSMHC53H69N8O8として計算;計算値94553実測値9454実施例8実施例8工程aMeOH中の47ジブロモベンゾc125チアジアゾール、4ブロモフェニルボロン酸、およびK2CO3の溶液を、N2で10分間パージした。次いで、Pd4を加え、該反応混合液をN2でさらに10分間パージし、60°Cで終夜還流した。揮発性成分を減圧下でエバポレートし、H2Oを得られた残渣に加えた。該粗製物をEtOACで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジブロミド8aを黄色の固形物として得た。1HNMRδ794781778769766758実施例8工程bジブロミド8a/ジオキサン溶液をN2で10分間パージした。次いで、トリブチルスズを加えた後、Pd2Cl2を加えた。該反応混合液をN2でさらに10分間パージし、マイクロ波条件下において80°Cで1時間加熱した。該反応混合液を珪藻土プラグにより濾過し、揮発性成分を減圧下でエバポレートした。得られた残渣をEtOAcに溶解させ、HClを室温で加えた。2時間攪拌した後、該反応混合液をNaHCO3で中和し、EtOAcで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジケトン8bを黄色の固形物として得た。LCMS保持時間190分1HNMRδ840815807788308269LCMSMHC16H13N2O2Sとして計算;計算値29706実測値2970実施例8工程cジケトン8b/CHCl3の攪拌した溶液に、Br2/CHCl3を室温で加え、60°Cまで3時間加熱した。該反応混合液をNaHCO3で中和し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、クルードなジブロミド8cを得て、それを次の工程にそのまま用いた。LCMS保持時間209分LCMSMHC16H11Br2N2O2Sとして計算;計算値45288実測値4528実施例8工程dCH3CN中の22アザビシクロ310ヘキサン3カルボン酸およびEt3Nの攪拌した溶液に、ジブロミド8c/CH3CNを室温で加えた。該反応混合液を90分間攪拌した後、揮発性物質を減圧下でエバポレートした。水を該反応混合液に加え、DCMで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジケトエステル8dを黄色の固形物として得た。LCMS保持時間199分1HNMRδ854829824821816811607602593589568565558547435430351348271262259248179171150093087058057LCMSMHC38H41N4O10Sとして計算;計算値74526実測値7458実施例8工程eジケトエステル8d/キシレン溶液に、NH4OAcを加え、密閉チューブにおいて、130°Cで終夜加熱した。揮発性成分を減圧下でエバポレートし、該反応混合液を飽和NaHCO3溶液で処理した。次いで、該反応混合液をCH2Cl2で抽出し、有機層を、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、イミダゾール8eをオレンジ赤色の固形物として得た。LCMS保持時間171分1HNMRδ12161194831816815802794791759475462350340248225170162146114081073062053LCMSMHC38H41N8O4Sとして計算;計算値7053実測値7048実施例8工程fカルバメート8e/MeOH溶液にHClジオキサンを加え、室温で2時間攪拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を乾燥CH2Cl2で共エバポレートした。得られた塩を高真空に曝露し、ピロリジン8fを黄色の固形物として得て、それをそのまま次の工程に用いた。LCMS保持時間133分1HNMRδ871848831821813807518502340330295281223218138133115111LCMSMHC28H27N8Sとして計算;計算値5072実測値5072実施例8HCl塩のピロリジン8f/DMF溶液に、23メチルブタン酸、HATU、続いてDIEAを、0°Cにて加えた。室温で2時間攪拌した後、揮発性成分を減圧除去して、残渣をDCMに溶解させ、飽和NH4Cl溶液、NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、逆相HPLC精製で処理して、TFA塩の実施例8を黄色の固形物として得た。LC>97均一性指数LCMS保持時間156分1HNMRδ844825823805794791524515458383367273267257248223208115110108102097088LCMSMHC42H49N10O6Sとして計算;計算値82135実測値8212実施例9実施例9を、実施例8について記載された方法に従って、ピロリジン8fおよび22酢酸から製造した。LC>95均一性指数LCMS保持時間141分LCMSMHC46H53N10O8Sとして計算;計算値90537実測値9054実施例1011実施例10および11を、製造実施例8および9について記載された方法に従って、ジブロミド8cおよび1tertブチル2メチル5メチルピロリジン12ジカルボキシレートから出発して製造した。実施例12実施例12工程a8e/氷AcOH溶液に、亜鉛末を加え、50°Cで2時間加熱した。該反応混合液を、珪藻土のパッドにより濾過し、MeOHで洗浄した。該濾液を、減圧下でエバポレートした。得られた残渣をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3溶液、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、クルードなジアミン12aを得て、それをそのまま次の工程に用いた。LCMS保持時間161分1HNMRδ11921185780748743737733691640596468461414411347340240223169160130120080072060052LCMSMHC38H47N8O4として計算;計算値67936実測値6792実施例12工程bジアミン12a/オルトギ酸トリエチル溶液に、触媒量のPTSAを加え、マイクロ波条件下において100°Cで15分間加熱した。該反応混合液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートして、得られた固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、粗製物を得て、それを逆相HPLC精製で処理して、TFA塩の実施例12bを白色の固形物として得た。LCMS保持時間177分1HNMRδ848820801791780758501497492485370362278269252241190182155125095092077072LCMSMHC39H43N8O4として計算;計算値68735実測値6875実施例12工程cカルバメート12b/MeOH溶液に、HClジオキサンを加え、室温で2時間攪拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を、乾燥CH2Cl2を用いて共エバポレートした。得られた塩を高真空に曝露して、ピロリジン12cを黄色の固形物として得て、それをそのまま工程に用いた。LCMS保持時間112分1HNMRδ953820799790775505483373355294248220206118101091082LCMSMHC29H29N8として計算;計算値48924実測値4892実施例12HCl塩のピロリジン12c/DMF溶液に、23メチルブタン酸、続いてDIEAを、0°Cにて加えた。室温で2時間攪拌した後、揮発性成分を減圧除去し、残渣をDCMに溶解させ、飽和NH4Cl溶液、NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、逆相HPLC精製で処理して、TFA塩の実施例12をオフホワイト色の固形物として得た。LC>91均一性指数LCMS保持時間154分LCMSMHC43H51N10O6として計算;計算値80339実測値8034実施例13実施例13を、実施例12について記載された方法に従って、ピロリジン12cおよび22酢酸から製造した。LC>89均一性指数LCMS保持時間133分LCMSMHC47H55N10O8として計算;計算値88741実測値8874実施例14実施例14を、製造実施例12および13について記載された方法に従って、ジブロミド8cおよび1tertブチル2メチル5メチルピロリジン12ジカルボキシレートから出発して製造した。LC>90均一性指数LCMS保持時間140分LCMSMHC47H59N10O8として計算;計算値89144実測値8914実施例15実施例15工程aリチウムを50mLの3ツ口丸底フラスコに入れ、THFを0°Cにて加え、激しく攪拌した。該反応混合液にTMSClを加えた後、12ジヒドロシクロブタベンゼンを滴下した。該反応混合液を室温で6日間攪拌した。未反応のリチウムから該反応混合液をシリンジで取り出した後、該反応混合液をMeOHで0°Cにてクエンチした。水を加え、得られた溶液を石油エーテルで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、25°Cにて濃縮して、クルードなジエンの混合物を黄色の油状物として得た。GCMS保持時間695分GCMSMC14H26Si2として計算;計算値25016実測値2502該クルードなジエンの混合物をTHFに溶解させ、40°Cまで加熱した。DDQ/THF溶液を該反応混合液に滴下し、同一の温度でさらに1時間加熱した。該反応混合液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、飽和Na2CO3、食塩水で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、25°Cにて減圧下で濃縮して、クルードな36ビス12ジヒドロシクロブタベンゼンを得た。GCMS保持時間760分GCMSMC14H24Si2として計算;計算値24814実測値2480Br2/MeOH溶液を、クルードな36ビス12ジヒドロシクロブタベンゼン/MeOH溶液に滴下し、0°Cにて加え、25°Cで終夜攪拌した。該反応混合液に水を加え、石油エーテルで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、25°Cにて減圧下で濃縮した。該粗製物を、CombiflashIscoにより精製して、ジブロミド15aを得た。GCMS保持時間707分1HNMRδ717309GCMSMC8H6Br2として計算;計算値26194実測値2619実施例15工程bジブロミド15a/14ジオキサン溶液を、N2で10分間パージした。次いで、トリブチルスズを加え、その後Pd2Cl2を加えた。該反応混合液をN2でさらに10分間パージし、マイクロ波条件下において100°Cで1時間加熱した。該反応混合液を、珪藻土のプラグにより濾過し、該濾液を、室温にて、DCMおよびHClで希釈した。2時間攪拌した後、該反応混合液をDCMで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、25°Cにて減圧濃縮した。該粗製物を、CombiflashIscoにより精製して、15bを白色の固形物として得た。GCMS保持時間775分1HNMRδ762740341321249GCMSMC10H9BrOとして計算;計算値22508実測値2259実施例15工程c14ジオキサンおよび水中の15b、4アセチルフェニルボロン酸、K2CO3の溶液を、N2で10分間パージした。次いで、Pd4を加え、該反応混合液をN2でさらに10分間パージし、マイクロ波条件下において100°Cで15時間加熱した。該反応混合液を、セライトプラグにより濾過し、EtOACで洗浄した。該濾液を減圧下でエバポレートし、得られた残渣にH2Oを加えた。該粗製物を、EtOACで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、CombiflashIscoにより精製して、15cを白色の固形物として得た。LCMS保持時間189分1HNMRδ806804787778776761353350264254LCMSMHC18H17O2として計算;計算値26512実測値2649実施例15工程d15c/14ジオキサンの攪拌した溶液に、Br2/14ジオキサンを10°Cにて加え、室温で2時間攪拌した。該反応混合液に水を加え、得られた固形物を濾過により集めた。該固形物を減圧下で乾燥させて、クルードなジブロミド15dを得て、それを次の工程にそのまま用いた。LCMS保持時間204分LCMSMHC18H15Br2O2として計算;計算値42311実測値4231実施例15工程eクルードなジブロミド15d/ACN溶液を0°Cまで冷却した。次いで、15メチルピロリジン2カルボン酸を加えた後、DIPEAを滴下した。該反応混合液を室温まで昇温させ、2時間攪拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、10NaHCO3、水および食塩水で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗製物を、CombiflashIscoにより精製して、ジケトエステル15eを黄色の固形物として得た。LCMS保持時間236分1HNMRδ801799789779777762560505455447445438409401398392352238229217204180169148145133LCMSMHC40H49N2O10として計算;計算値71735実測値7176実施例15工程fジケトエステル15e/キシレン溶液にNH4OAcを加え、密閉チューブにおいて130°Cで終夜加熱した。揮発性成分を減圧下でエバポレートし、得られた残渣をEtOAcで希釈し、10NaHCO3で処理した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、CombiflashIscoにより精製して、カルバメート15fを黄色の固形物として得た。LCMS保持時間229分1HNMRδ778773767760739722499485411403352338231216178169144128LCMSMHC40H51N6O4として計算;計算値67939実測値6794実施例15工程gカルバメート15f/MeOH溶液に、0°Cにて、HClMeOHを加え、室温で2時間攪拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を、乾燥DCMを用いて共エバポレートした。得られた塩を高真空に曝露し、ピロリジニン15gを黄色の固形物として得て、それをそのまま次の工程に用いた。LCMS保持時間123分1HNMRδ10348027977857827747684994913823377353349341337251244229224191186144LCMSMHC30H35N6として計算;計算値47928実測値4793実施例15ピロリジン15g/DMF溶液に、226ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル2アミノ酢酸を0°Cにて加えた。その後、HATU、続いてDIPEAを加えた。室温で15時間攪拌した後、揮発性成分を減圧除去し、残渣をDCMに溶解させ、飽和NH4Cl、10NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、逆相HPLC精製で処理して、実施例15を白色の固形物として得た。LC>96均一性指数LCMS保持時間189分1HNMRδ1207120311951185779724529500466423410398355345311235210206186182158151118111101096068LCMSMHC52H69N8O8として計算;計算値93352実測値9335実施例151実施例151を、実施例15について記載された同様のカップリング条件を用いて、ピロリジン15gおよび適切な酸から製造した。LCMS保持時間4076分mz9337LCデータは、PhenomenexLuna3uC1820x50mmカラムを備えた島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて、検出波長220nMにてSPD10AVUVVis検出器を用いて、記録した。溶出条件は、流速08mL分、100溶媒A0溶媒B~0溶媒A100溶媒Bのグラジエント、グラジエント時間4分、ホールド時間1分、および分析時間5分ここで、溶媒Aは5MeOH95H2O10mM酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5H2O95MeOH10mM酢酸アンモニウムであったを用いた。MSデータは、エレクトロスプレーモードにおいて、LC用MicromassPlatformを用いて決定した。1HNMRδ802764574525511479471436409387363357346271213206188178139135089実施例16実施例16工程aアンモニアガスを、THF中の4ホルミル安息香酸メチルおよびZn2の攪拌した溶液に、0°Cで510分間パージした。10分後、TMSCNを0°Cにて加え、室温で1時間攪拌した。該反応混合液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られたクルードなシアノアミン/AcOHに、25ジメトキシテトラヒドロフランを加え、2時間還流加熱した。その後、該間反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた粗製物を、DCMで希釈した。有機層を、10NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗物質を、CombiflashIscoにより精製して、16aを淡黄色の半固形物として得た。LCMS保持時間183分1HNMRδ810808740738676628618394LCMSMHC14H13N2O2として計算;計算値24109実測値2412実施例16工程bベンゼン中の16aおよび塩化メチルオキサリルの溶液を、95°Cまで4時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。該粗製物を、EtOAcで希釈し、10NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、クルードな16bを得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に進めた。LCMS保持時間177分1HNMRδ809807778752745743731642394393LCMSMHC17H13N2O5として計算;計算値32509実測値3252実施例16工程cクルードな16b/MeOH溶液に、PdCおよびAcOHを加えた。該反応混合液を、水素雰囲気下において室温で2時間攪拌した。該反応混合液を珪藻土により濾過し、MeOHで洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物16cおよび芳香族化されていない誘導体unaromatizedderivativeの混合物を得た。上記混合物をTHFに溶解させ、70°Cまで加熱した。次いで、DDQ/THF溶液を該反応混合液に70°Cにて加え、2時間攪拌した。その後、該反応混合液をEtOAcで希釈し、水、10NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、MeOHに溶解させ、ジエチルエーテル石油エーテル2075mLで沈殿させた。得られた沈殿物をジエチルエーテル石油エーテル1090mLで洗浄し、目的の生成物16cを黄色の固形物として得た。LCMS保持時間177分1HNMRδ826824778776766763761706409399LCMSMHC17H15N2O4として計算;計算値31110実測値3110実施例16工程d16c/THFの攪拌した溶液に、クロロヨードメタンを78°Cにて加えた。5分後、LDAを30分かけて滴下した。該反応液を10分間攪拌した後、AcOH/THF溶液を65°C以下にて加えた。該反応液をさらに10分間攪拌し、EtOAcおよび食塩水間に分配した。有機層を分離し、10NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、クルードな16dを濃い黄色の液状物として得た。この粗製物を、さらなる精製は行わずに次の工程へと継続した。LCMS保持時間209分MHC17H11Cl2N2O2として計算;計算値34503実測値3450実施例16工程eACN中のクルードな16dおよび15メチルピロリジン2カルボン酸の溶液に、KI、続いてDIPEAを、0°Cにて加えた。次いで、該反応混合液を室温で2時間攪拌した。該反応混合液を、EtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、10NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗製物をMeOHに溶解させ、ジエチルエーテル石油エーテル5045mLで沈殿させた。得られた沈殿物をMeOHに溶解させ、ジエチルエーテル石油エーテル5045mLで沈殿させた。このプロセスをもう1回繰り返した。該沈殿物を高真空下で乾燥させて、16eを黄色の固形物として得た。LCMS保持時間255分1HNMRδ814812785782770765759759756708704589526458440410372241224215203178160150140131LCMSMHC39H49N4O10として計算;計算値73334実測値7334実施例16工程f16e/キシレン溶液に、NH4OAcを加えた。該反応混合液を窒素で10分間パージした後、密閉チューブにおいて130°Cまで18時間加熱した。揮発性成分を減圧下でエバポレートし、得られた残渣をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で処理した。その後、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、CombiflashIscoにより精製して、16fを黄色の液状物として得た。LCMS保持時間228分1HNMRδ79877275069850148541040240211184160151130LCMSMHC39H49N8O4として計算;計算値69338実測値6934実施例16工程g16f/MeOH溶液に、0°Cにて、HClMeOHを加え、室温で2時間攪拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を、乾燥DCMを用いて共エバポレートした。得られた塩を高真空に曝露し、ピロリジニン16gを黄色の固形物として得て、それをそのまま次の工程に用いた。LCMS保持時間115分1HNMRδ870839822818812797762745519508403395276258253243212201160159LCMSMHC29H33N8として計算;計算値49327実測値4933実施例16DMF中の16gおよび226ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル2酢酸の溶液に、HATU、続いてDIPEAを0°Cにて加えた。室温で2時間攪拌した後、揮発性成分を減圧除去し、残渣をDCMに溶解させ、飽和NH4Cl、10NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、逆相HPLC精製で精製して、TFA塩の実施例16を黄色の固形物として得た。LC>98均一性指数LCMS保持時間179分1HNMRδ862845831827816805794788755753740736562550519486475429416376375359356322282219217176161137132109103082LCMSMHC51H67N10O8として計算;計算値94751実測値9474実施例17実施例17工程a1ブロモ4クロロ2ニトロベンゼン/THFの攪拌した溶液に、ビニルマグネシウムブロミドを78°Cにて加え、該反応混合液を同一の温度で30分間攪拌した。その後、該反応混合液を飽和NH4Clでクエンチした。揮発性成分を減圧下でエバポレートし、得られた残渣にH2Oを加えた。該粗製物をDCMで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17aを茶色の油状物として得た。LCMS保持時間201分1HNMRδ1172752732705661659LCMSMHC8H4BrClNとして計算;計算値22793実測値2280実施例17工程b17a/DMF溶液に、NaHを0°Cにて加え、該温度で30分間攪拌した。MeIを該反応混合液に滴下し、室温で12時間攪拌した。該反応混合液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗製物を、CombiflashIscoにより精製して、17bを黄色の油状物として得た。GCMS保持時間840分1HNMRδ751732702652414GCMSMC9H7BrClNとして計算;計算値24452実測値2450実施例17工程cNaCNBH3を、17b/AcOH溶液に10°Cにて加え、該反応混合液を室温で12時間攪拌した。該反応混合液を0°Cまで冷却し、該反応混合液に水を加え、10NaOHによりゆっくりと塩基性化した。該反応混合液をEtOAcで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗製物を、CombiflashIscoにより精製して、17cを無色の油状物として得た。LCMS保持時間217分1HNMRδ717658344306294LCMSMHC9H10BrClNとして計算;計算値24596実測値2460実施例17工程dクロロブロミド17cおよびホウ酸トリイソプロピルを、トルエンおよびTHFに溶解させ、70°Cまで冷却した。nBuLiを、該反応混合液に滴下し、同一の温度で1時間攪拌した。次いで、該反応混合液を室温まで昇温させ、15NHClを加えた。水層と有機層を分離した。該水層を、10NaOH溶液を用いてpH7に中和した後、EtOAcで抽出した。EtOAc層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、17dを茶色の固形物として得た。LCMS保持時間097分1HNMRδ810700657336334289278LCMSMHC9H12BClNO2として計算;計算値2126実測値2120実施例17工程e2アミノ1エタノン塩酸塩/DMFの攪拌した溶液に、15メチルピロリジン2カルボン酸を0°Cにて加えた。次いで該反応混合液に、HATU、続いてDIPEAを加えた。該反応混合液を室温まで昇温させ、15時間攪拌した。該反応混合液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17eをオフホワイト色の固形物として得た。LCMS保持時間199分1HNMRδ784765484462439394223210202164154148147139LCMSMHC19H24BrN2O4として計算;計算値42432実測値4250実施例17工程f17e/キシレン溶液に、NH4OAcを加え、密閉チューブにおいて130°Cで12時間加熱した。揮発性成分を減圧下でエバポレートし、該反応混合液を10NaHCO3で処理した。次いで、該反応混合液をEtOAcで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、CombiflashIscoにより精製して、17fを黄色の固形物として得た。LCMS保持時間207分1HNMRδ10871042765746722496493397393308288222210190178150148116LCMSMHC19H25BrN3O2として計算;計算値40611実測値4062実施例17工程g14ジオキサン中の17f、ビスジボロンおよびKOAcの溶液を、N2で10分間パージした。次いで、Pd4を加え、該反応混合液をN2でさらに10分間パージし、80°Cで12時間加熱した。該反応混合液を、セライトプラグにより濾過し、EtOAcで洗浄した。該濾液を減圧下でエバポレートし、得られた残渣にH2Oを加えた。該粗製物を、EtOAcで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17gを黄色の固形物として得た。LCMS保持時間215分1HNMRδ10901040783740727497397301288219203188175151135126124115LCMSMHC25H37BN3O4として計算;計算値45428実測値4544実施例17工程h15メチルピロリジン2カルボン酸/THF溶液に、BH3DMSを0°Cにて加えた後、80°Cで12時間還流した。該反応混合液を0°Cまで冷却し、MeOHをゆっくりと加えた。10分間攪拌した後、揮発性成分を減圧下で除去した。得られた残渣をEtOAcに溶解させ、10NaHCO3、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17hを無色の液状物として得た。LCMS保持時間171分1HNMRδ495398388371363357350203189172150147116LCMSMHBocC6H14NOとして計算;計算値11610実測値1162実施例17工程iデスマーチンペルヨージナンを、17h/DCM溶液に0°Cにて加え、室温で2時間攪拌した。該反応混合液をEtOAcに溶解させ、10NaHCO3、10Na2S2O3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、クルードなtertブチル2ホルミル5メチルピロリジン1カルボキシレートを茶色の液状物として得て、それをそのまま次の工程で用いた。1HNMRδ948939420390201183165152147146124クルードなtertブチル2ホルミル5メチルピロリジン1カルボキシレート/MeOH溶液に、NH4OHを室温で加えた後、グリオキサル水和物を滴下し、室温で12時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた粗製物を、CombiflashIscoにより精製して、17iを淡黄色の液状物として得た。LCMS保持時間160分1HNMRδ1040696494491395391290220206181148112LCMSMHC13H22N3O2として計算;計算値25216実測値2522実施例17工程j17i/DMFの攪拌した溶液に、NaHを0°Cにて加え、20分間攪拌した。次いで、SEMClを滴下し、2時間かけて0°C~室温まで攪拌した。該反応混合液を水でクエンチした。該反応混合液をEtOAcで抽出し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17lを淡黄色の液状物として得た。LCMS保持時間217分1HNMRδ701687576516490395347226204148120096080002LCMSMHC19H36N3O3Siとして計算;計算値38224実測値3824実施例17工程kNBS/ACN溶液を、17j/DCMの攪拌した溶液に、室温で滴下した。1時間攪拌した後、該反応混合液に水を加え、DCMで抽出した。有機層を10NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、17kを黄色の油状物として得た。LCMS保持時間241分1HNMRδ699586540528503482404390354223204147120099081007LCMSMHC19H35BrN3O3Siとして計算;計算値46016実測値4602実施例17工程l14ジオキサンおよび水中の17k、17d、K2CO3の溶液を、N2で10分間パージした。次いで、Pd4を加え、該反応混合液を、N2でさらに10分間パージし、マイクロ波の下において80°Cで2時間加熱した。該反応混合液を珪藻土のプラグにより濾過し、EtOAcで洗浄した。該濾液を減圧下でエバポレートし、得られた残渣にH2Oを加えた。該粗製物を、EtOACで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、CombiflashIscoにより精製して、17lを黄色の油状物として得た。LCMS保持時間288分1HNMRδ694685664589499488405396357344333319315292228221196141137129126091068008LCMSMHC28H44ClN4O3Siとして計算;計算値54728実測値5474実施例17工程m実施例17lおよび17gをDMFに溶解させた。N2を、該反応混合液に10分間パージした。2ジシクロヘキシルホスフィノ26ジメトキシ11ビフェニルPd2K2CO3を加え、該反応混合液にN2をさらに10分間パージした。該容器を密閉し、125°Cまで12時間加熱した。該反応混合液をセライトプラグにより濾過し、EtOAcで洗浄した。濾過物をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗製物を、逆相HPLCにより精製して、17mをオフホワイト色の固形物として得た。LCMS保持時間258分LCMSMHC47H68N7O5Siとして計算;計算値83850実測値8384実施例17工程n17m/MeOH溶液に、0°Cにて、HClMeOHを加え、室温で12時間攪拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を乾燥DCMで共エバポレートした。得られた塩を高真空に曝露し、17nを黄色の固形物として得て、それをそのまま次の工程で用いた。LCMS保持時間107分1HNMRδ808804798794791778772768521411402390360351337278258252240212200163159LCMSMHC31H38N7として計算;計算値50831実測値5082実施例1717n/DMF溶液に、226ジメチルテトラジヒドロ2Hピラン4イル2アミノ酢酸、HATU、続いてDIPEAを0°Cにて加えた。室温で15時間攪拌した後、揮発性成分を減圧除去し、残渣をDCMに溶解させ、飽和NH4Cl、10NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、逆相HPLC精製で処理して、TFA塩の実施例17を白色の固形物として得た。LC>92均一性指数LCMS保持時間163分LCMSMHC53H72N9O8として計算;計算値96254実測値9624実施例18実施例18工程a14ジブロモ2ニトロベンゼン/THFの攪拌した溶液に、ビニルマグネシウムブロミドを40°Cにて加え、該反応混合液を同一の温度で30分間攪拌した。次いで、該反応混合液を飽和NH4Clでクエンチした。揮発性成分を減圧下でエバポレートし、得られた残渣にH2Oを加えた。該粗製物を、DCMで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、18aを得た。1HNMRδ1175754727718654652実施例18工程b14ジオキサンおよび水中の18a、1S3R5Stertブチル3フェニル1Hイミダゾール2イル2アザビシクロ310ヘキサン2カルボキシレート、およびK2CO3の溶液を、N2で10分間パージした。次いで、PdCl2DCM付加物を加え、該反応混合液をN2でさらに10分間パージし、圧力チューブにおいて80°Cで12時間加熱した。該反応混合液をセライトプラグにより濾過し、EtOAcで洗浄した。該濾液を減圧下でエバポレートし、得られた残渣にH2Oを加えた。該粗製物をEtOACで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を、逆相HPLCにより精製して、18bを得た位置異性体モノ結合regioisomericmonocoupled生成物が主要な成分であった。1HNMRδ1116791787769767753750741725722671669470460348341242222170162142118080074060053実施例18工程c18b/DCM溶液に、TFAを0°Cにて加え、室温で12時間攪拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を、乾燥DCMを用いて共エバポレートした。得られた塩を高真空に曝露し、ピロリジニン18cを得て、それをそのまま次の工程に用いた。LCMS保持時間141分1HNMRδ11191008797792781778775771742728721670466462362359340336193191178175120111087081LCMSMHC36H34N7として計算;計算値56428実測値5642実施例18DMF中の18cおよび2アミノ3メチルブタン酸の溶液に、HATU、続いてDIPEAを0°Cにて加えた。室温で4時間攪拌した後、揮発性成分を減圧除去し、残渣をDCMに溶解し、飽和NH4Cl、10NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。該粗製物を逆相HPLC精製で処理して、TFA塩の実施例18を得た。LC>91均一性指数LCMS保持時間182分LCMSMHC50H54N9O6として計算;計算値87703実測値8774生物学的活性HCVレプリコンアッセイを本発明において用い、共願のPCTUS2006022197およびOBoyleetalAntimicrobAgentsChemother2005Apr49134653に記載のとおり製造し、実施し、検証した。ルシフェラーゼレポーターを組み合わせたアッセイ方法もまた記載の通り用いた。NS5A領域に抵抗性の置換を有するHCVネオneoレプリコン細胞およびレプリコン細胞を用いて、本明細書に記載の化合物の群を試験した。該化合物は、変異を有する細胞において、対応する野生型の細胞に対する阻害能力に対し、異なる程度の低下した阻害活性を有すると決定された。従って、本発明の化合物は、HCVNS5Aタンパク質の機能の阻害において有効であり得て、出願PCTUS2006022197および共願のWOO4014852で先に記載された組み合わせにおいて有効であると理解される。本発明の化合物は複数の遺伝子型のHCVを阻害することができると理解されるべきである。表2は、HCV1b遺伝子型に対する代表的な本発明の化合物のEC50値を示す。範囲は以下の通りであるA05pM~10pMB11pM~90pMC91pM~160pMD161pM~5nM。一実施態様において、本発明の化合物は、1a、1b、2a、2b、3a、4a、および5a遺伝子型に対して阻害性である。表2本発明は前述の例示的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、そして、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含すると意図することが望ましい。本発明の化合物は、NS5A阻害に加えてまたはNS5A阻害以外のメカニズムによりHCVを阻害し得る。一実施態様において、本発明の化合物はHCVレプリコンを阻害し、別の実施態様において、本発明の化合物はNS5Aを阻害する。本発明の化合物は複数の遺伝子型のHCVを阻害し得る。