"S2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ネオペンチルオキシスルホニルブタン酸エチルAから、3S,3S’4,4’-ジスルファンジイルビス3-アミノブタン-1-スルホン酸を製造する方法であって、aAのエチルエステルを還元して、S3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシブタン-1-スルホン酸ネオペンチルBを得るステップと、b塩基の存在下で、アルコールBをメタンスルホン酸無水物又は塩化メタンスルホニルと反応させ、S3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-メチルスルホニルオキシブタン-1-スルホン酸ネオペンチルCを得るステップと、cメシル化アルコールCをチオ酢酸カリウムと反応させ、Sチオ酢酸2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ネオペンチルオキシスルホニルブチルDを得るステップと、dDを二量体化させ、3S,3S’4,4’-ジスルファンジイルビス3-ベンジルオキシカルボニルアミノブタン-1-スルホン酸ネオペンチルEを得るステップと、eEのスルホン酸エステル及びアミン基が脱保護され、3S,3S’4,4’-ジスルファンジイルビス3-アミノブタン-1-スルホン酸を得るステップと、を含む方法。請求項1に記載の方法において、ステップaは、約0°C~約25°Cの温度で、AをNaBH4/LiCl-THFとエタノールとの混合物、及びLiBH4-THFから選ばれる還元剤-溶媒カップルと反応させることによって行われる方法。請求項1に記載の方法において、ステップaは、約20°C~約25°Cの温度で、AをLiBH4-THFと反応させることによって行われる方法。請求項1~3のいずれか1に記載の方法において、ステップbは、約-10°C~約10°Cの温度で、塩基とするトリエチルアミンの存在下で、クロロホルム及びMTBEとトルエンとの混合物から選ばれる溶媒において行われる方法。請求項1に記載の方法において、ステップbは、約5°C~約10°Cの温度で、塩基とするトリエチルアミンの存在下で、MTBEとトルエンとの32体積比での混合物において、Bを塩化メタンスルホニルと反応させることによって行われる方法。請求項1~5のいずれか1項に記載の方法において、ステップcは、エタノール及びアセトンから選ばれる溶媒において行われる方法。請求項1~5のいずれか1項に記載の方法において、ステップcは、約15°C~約25°Cの温度で、アセトンにおいて行われる方法。請求項1~7のいずれか1項に記載の方法において、ステップdは、約15°C~約25°Cの温度で、Dをエタノールにおいて水酸化ナトリウムと接触させ、得られた混合物をエタノールにおいてヨウ素と反応させることによって行われる方法。請求項1~8のいずれか1項に記載の方法において、ステップeは、TFAとアニソールとの混合物においてEを撹拌することによって行われる方法。請求項9に記載の方法において、ステップeは、TFAとアニソールとの51体積比での還流混合物においてEを撹拌することによって行われる方法。請求項1~10のいずれか1項に記載の方法において、最終生成物の精製は、水中での再結晶によって行われる方法。請求項1~11のいずれか1項に記載の方法において、最終生成物は、その1つの水和物の形、好ましくはその三水和物の形として得られる方法。請求項1~12のいずれか1項に記載の方法において、Aは、L-ホモシスチンから、a-1L-ホモシスチンをクロロギ酸ベンジルと反応させ、2S,2S’4,4’-ジスルファンジイルビス2-ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸Fを得るステップと、b-1Fとエタノールとの間でエステル化反応を行って、2S,2S’4,4’-ジスルファンジイルビス2-ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸ジエチルGを得るステップと、c-1Gのジスルフィド結合を酸化的に開裂させ、S2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-クロロスルホニルブタン酸エチルHを得るステップと、d-1Hをネオペンチルアルコールと反応させ、S2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ネオペンチルオキシスルホニルブタン酸エチルAを得るステップと、を含む方法で製造される方法。請求項13に記載の方法において、ステップa-1は、約15°C~約25°Cの温度で、水酸化ナトリウムの存在下で、THFにおいて行われる方法。請求項13又は14に記載の方法において、ステップb-1は、約45°C~約55°Cの温度で、純エタノールにおいて、Fを塩化チオニルと反応させることによって行われる方法。請求項13~15のいずれか1項に記載の方法において、ステップc-1は、約5°C~約10°Cの温度で、エタノールにおいて、Gを塩素と反応させることによって行われる方法。請求項13~16のいずれか1項に記載の方法において、ステップd-1は、約15°C~約25°Cの温度で、トリエチルアミンの存在下で、トルエンにおいて行われる方法。以下のX線回折性質が本質的に示された結晶3S,3S’4,4’-ジスルファンジイルビス3-アミノブタン-1-スルホン酸三水和物。本出願人の知る限り、化合物Iを合成するための工業的に適用可能なプロセスは、これまでに記載されていない。従って、本発明の目的は、先行技術と比べて、工業規模に容易かつ効率的に適応できる化合物Iを調製する方法であって、ジメチルホルムアミドなどの毒性溶媒及びカラムクロマトグラフィーが使用される方法を提供することである。また、任意の薬物の高純度、典型的に99.5以上の純度の形態がヒトの治療に必要であるので、異性体形成の制御と容易な最終精製を組み合わせる方法は特に有利である。本発明は、化合物Iを調製する新たな方法に関し、特に、S2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ネオペンチルオキシスルホニルブタン酸エチルAから5つのステップで化合物Iを調製する方法に関する。スキーム1は、Aから化合物Iに至る連続的なステップを示している。特に明記しない限り、以下の略語及び名称は本発明の明細書及び特許請求の範囲にわたって使用される。Et=エチル、tBu=t-ブチル、CH2-tBu=ネオペンチル=2,2-ジメチルプロピルCbz=カルボベンジルオキシMs=メシル=SO2CH3TFA=トリフルオロ酢酸THF=テトラヒドロフランMTBE=メチルt-ブチルエーテルHPLC=高速液体クロマトグラフィーee=鏡像体過剰率本明細書に記載された各反応は、固相又は液相で行われてもよい。液相反応は、好ましくは、例えばTHF、エタノール、クロロホルム、MTBE、トルエン、アセトン、TFA、及び/又はアニソールなどの有機又は水性溶媒から選ばれる溶媒で行われてもよい。スキーム1本発明の第1の目的は、Aから化合物Iを調製する一般的方法に関し、aAのエチルエステルを還元してS3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシブタン-1-スルホン酸ネオペンチルBを得るステップと、b塩基の存在下で、アルコールBをメタンスルホン酸無水物又は塩化メタンスルホニルと反応させ、S3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-メチルスルホニルオキシブタン-1-スルホン酸ネオペンチルCを得るステップと、cメシル化アルコールCをチオ酢酸カリウムと反応させ、Sチオ酢酸2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ネオペンチルオキシスルホニルブチルDを得るステップと、dDを二量体化させて3S,3S’4,4’-ジスルファンジイルビス3-ベンジルオキシカルボニルアミノブタン-1-スルホン酸ネオペンチルEを得るステップと、eEのスルホン酸エステル及びアミン基が脱保護され、3S,3S’4,4’-ジスルファンジイルビス3-アミノブタン-1-スルホン酸化合物Iを得るステップと、を含む。上述の方法は、本明細書において、一般的方法と呼ばれる。好ましくは、ステップaは、AをNaBH4/LiCl-THFとエタノールとの混合物、及びLiBH4-THFから選ばれる還元剤-溶媒カップルと反応させることによって行われ、好ましくはTHFとエタノールが1:1体積比で混合され、より好ましくは還元剤-溶媒カップルがLiBH4-THFである。反応は、約0°C~約25°C、好ましくは約20°C~約25°Cの温度で行われてもよい。より好ましくは、ステップaは、約20°C~約25°Cの温度でAをLiBH4-THFと反応させることによって行われる。THFに可溶かつ安定であるLiBH4の使用は、明らかな安全性の向上を示し、特に、溶媒としてのニートTHFの使用を可能にするので、エタノールにおける水素化ホウ素ナトリウムの分解によって水素ガスを放出することが回避される。好ましくは、ステップbは、トリエチルアミンの存在下で行われてもよい。反応は、クロロホルム、及びMTBEとトルエンとの混合物から選ばれる溶媒で行われてもよく、好ましくは溶媒がMTBEとトルエンとの混合物であり、より好ましくはMTBEとトルエンが3:2の体積比で混合される。反応は、約-10°C~約10°C、好ましくは約5°C~約10°Cの温度で行われてもよい。合成の工業的転換は、好ましくは揮発性溶媒が低揮発性及び/又は回収しやすい溶媒に置き換えられることを必要とする。この発明におけるステップbのためのより好ましい条件は、クロロホルムがMTBEとトルエンとの3:2体積比での混合物などの低揮発性及び/又は回収しやすい溶媒に置き換えられることを含む。より好ましくは、ステップbは、約5°C~約10°Cの温度で、MTBEとトルエンとの3:2体積比での混合物においてトリエチルアミンの存在下で行われてもよい。好ましくは、ステップcは、エタノール及びアセトンから選ばれる溶媒で行われてもよく、好ましくは溶媒がアセトンである。反応は、約15°C~約25°Cの温度で行われてもよい。より好ましくは、ステップcは、約15°C~約25°Cの温度でアセトンにおいて行われてもよい。好ましくは、ステップdは、まずDを水酸化ナトリウムと接触させ、その後、得られた混合物をヨウ素と反応させることによって行われてもよい。溶媒はエタノールであってもよい。反応は約15°C~約25°Cの温度で行われてもよい。好ましくは、ステップeは、TFAとアニソールとの混合物においてEを撹拌することによって行われてもよい。より好ましくは、ステップeは、TFAとアニソールとの還流混合物においてEを撹拌することによって行われてもよく、好ましくはTFAとアニソールが5:1の体積比で混合される。本発明の最も好ましい形態は、前述の一般的方法であって、-ステップaは、約20°C~約25°Cの温度でAをLiBH4-THFと反応させることによって行われ、-ステップbは、約5°C~約10°Cの温度で、MTBEとトルエンとの3:2体積比での混合物において、トリエチルアミンの存在下で行われ、-ステップcは、約15°C~約25°Cの温度で、アセトンにおいて行われ、-ステップdは、まず約15°C~約25°Cの温度でエタノールにおいてDを水酸化ナトリウムと接触させた後、約15°C~約25°Cの温度でエタノールにおいて得られた混合物をヨウ素と反応させることによって行われ、かつ-ステップeは、TFAとアニソールとの5:1体積比での還流混合物においてEを撹拌することによって行われる。この方法は、工業的応用に最適化されたステップa~eを含み、特にステップb~eは、さらにc-GMP要件に適合している。合成の工業的転換は、パラメータを最適化する必要がある。特に、高エンタルピー反応を回避することが好ましい。高純度レベルは、生成物のために好ましい。単離された生成物は、熱的に安定であることが好ましい。表1は、この好ましい方法における各ステップの生成物の反応エンタルピー、純度HPLCで測定し、モルパーセントで表す及び安定性を提供する。合成の工業的転換は、好ましくは簡単な精製ステップ、特に合成の最後の精製ステップを必要とする。本発明の好ましい形態は、前述のように、化合物Iの精製が水中での再結晶によって行われる化合物Iを合成する方法に関する。合成の工業的転換は、好ましくは化合物の最も安定した形、特に最終生成物の最も安定した形を必要とする。化合物Iで行われる研究は、化合物の水和物形態、特に三水和物形態がニート形態より安定であることが示される。三水和物形態の化合物I3H2Oは、周囲条件下で最も安定した形態である。化合物Iの水和物の任意の混合物は、周囲条件で数日以内に三水和物へ変化している。本明細書中で使用される周囲条件は、15°C~25°Cの温度、大気圧、50以上の相対湿度のことを指す。本発明の好ましい形態は、前述のように、化合物Iが水和物形態、好ましくは三水和物形態として得られる化合物Iを合成する方法に関する。本発明の別の目的は、化合物Iの結晶三水和物形態を得ることである。特に、化合物I三水和物の結晶構造は、実施例2で詳しく説明する。上記一般的方法における出発物質S2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ネオペンチルオキシスルホニルブタン酸エチルAの合成は、4,4’-チオビス3-アミノブタン-1-ネオペンチルスルホン酸ビス-トリフルオロアセテートの合成における中間体として、国際特許公開WO2004/007441に記載されている。その単離は、必要に応じて当業者によって容易に行える。本発明の別の目的は、上記の一般的方法であって、L-ホモシスチンからの化合物Aの合成は、a-1L-ホモシスチンをクロロギ酸ベンジルと反応させ、2S,2S’4,4’-ジスルファンジイルビス2-ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸Fを得るステップと、b-1Fとエタノールとの間でエステル化反応を行って、2S,2S’4,4’-ジスルファンジイルビス2-ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸ジエチルGを得るステップと、c-1Gのジスルフィド結合を酸化的に開裂させ、S2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-クロロスルホニルブタン酸エチルHを得るステップと、d-1スルホニルクロリドHをネオペンチルアルコールと反応させ、S2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ネオペンチルオキシスルホニルブタン酸エチルAを得るステップと、を含む。L-ホモシスチンからのAの合成は、スキーム2に示されている。スキーム2Aから化合物Iを合成する際に考えられる最も重要な条件と同じ条件でAを合成する方法は、できる限り工業的要件に従うように最適化されてもよい。好ましくは、ステップa-1は、水酸化ナトリウムの存在下で行われてもよい。溶媒はTHFであってもよい。反応は、約5°C~約25°Cの温度で行われてもよく、好ましくは、試薬の添加中に、温度が約5°C~約10°Cの間に保たれてもよい。分析の容易さは、工業に適している合成の重要な基準である。化合物FにCbzアミン保護基の存在は、その合成を分析、特にHPLC分析にもっと適応させることができる。好ましくは、ステップb-1は、Fを塩化チオニルと反応させることによって行われてもよい。溶媒は純エタノールであってもよい。反応は、約45°C~約55°Cの温度で行われてもよい。好ましくは、ステップc-1は、Gを塩素と反応させることによって行われてもよい。溶媒はエタノールであってもよい。反応は、約5°C~約10°Cの温度で行われてもよい。好ましくは、ステップd-1は、トリエチルアミンの存在下で行われてもよい。溶媒はトルエンであってもよい。反応は、約15°C~約25°Cの温度で行われてもよい。実施例1<S2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ネオペンチルオキシスルホニルブタン酸エチルAからの化合物Iの合成>ステップa:S3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシブタン-1-スルホン酸ネオペンチルBS2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ネオペンチルオキシスルホニルブタン酸エチルA41.55g、100.0mmol、1.0eq.を、LiBH4のTHF溶液2M50mL、44.8g、100.0mmol、1.0eq.に滴下して添加した。その添加は、室温で3時間以上行われた。添加が終了したときに、転換が完了するまでA<1、混合物を室温で攪拌した。トルエンを添加した後、HClで加水分解させ、有機層をNaHCO3及び水で洗浄し、真空下で濃縮し、所望の生成物を定量的収率ee=98で淡黄色油として得、室温で4日又は5日間にわたって徐々に結晶化させた。Bは、DSC分析によって非常に低い融点を有することが分かるように、単純な結晶化によって固体として単離されることはできなかった。Bを溶液中で以下のステップにおいてさらに精製せずに使用することが決まった。ステップbS3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-メチルスルホニルオキシブタン-1-スルホン酸ネオペンチルCB57.64g、154.34mmol、1.0eq.のトルエン115mL、2.0vol.溶液を室温でMTBE173mL、3.0vol.によって希釈された。その後、塩化メシル17.9mL26.5g231.50mmol1.5eq.を室温で添加し、均一混合物を10°Cに冷却した。トリエチルアミン43.0mL、31.2g、308.67mmol、2.0eq.の添加はT<20°Cで行われた。添加が終了したときに、転換が完了するまでB<1、混合物を10°Cで攪拌した。希HClで加水分解した後、有機層をNaHCO3、水及び塩水で洗浄し、続いて、減圧下で部分的濃縮した。その後、対応するメシレートを40°Cでヘプタン5.0vol.の添加によって結晶化させた。冷却、ろ過、乾燥した後、所望の生成物を92.5の収率、非常に高い化学的純度98で白色固体として単離した。ステップcSチオ酢酸2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ネオペンチルオキシスルホニルブチルDメシレートC81.3g、80.05mmol、1.0eq.のアセトン203mL、2.5vol.溶液を、室温でチオ酢酸カリウム41.1g、360.1mmol、2.0eq.のアセトン203mL、2.5vol.懸濁液に2時間以上滴下して添加した。転換が完了するまでC<1、反応混合物を室温で攪拌した。塩をろ過してトルエン4.0vol.を添加した後、アセトンを25°Cで減圧蒸留により除去した。その後、溶液を活性炭で処理し、2.0倍体積に濃縮した。室温でヘプタン5.0vol.を徐々に添加した後、0°Cに冷却、ろ過、45°Cで乾燥し、所望の生成物を78.2の収率、非常に高い化学的純度98で白色固体として得た。ステップd3S,3S’4,4’-ジスルファンジイルビス3-ベンジルオキシカルボニルアミノブタン-1-スルホン酸ネオペンチルED59.16g、137.1mmol、1.0eq.がエタノール203mL、2.5vol.に懸濁された溶液を、0°Cに冷却した。その後、温度が10°C以下に保たれて、水16.9mL、0.285vol.で希釈された20の水酸化ナトリウム25.1mL、150.8mmol、1.1eq.を懸濁液に滴下して添加した。反応混合物を室温に昇温させ、転換が完了するまでD<1攪拌した。中間体チオールをヨウ素20.9g、82.3mmol、0.6eq.のエタノール118mL、2.0vol.溶液と室温で反応させた。反応は、酸化剤の添加が終了したときに完了した。過剰の残留したヨウ素を還元するために、Na2S2O513.0g、68.5mmol、0.5eq.の水溶液118mL、2.0vol.を添加し、その後、エタノールを40°Cで減圧蒸留により除去した。室温で水3.0vol.を添加した後、0°Cに冷却、ろ過、45°C~50°Cで乾燥し、所望の二量体を98.3の収率、非常に高い化学的純度97.0で白色固体として得た。ヨウ素の還元によって生成されたヨウ化物イオンの量は、試料において電位差測定法でチェックされた。E0Ag/AgS=0.80VKsAgI=1.5.10-16[AgNO3]=0.1N電極:E=E0Ag/AgS0.06log[Ag][Ag]=KSI/[I-]E=E0Ag/AgS0.06logKSI/[I-]測定:[I-]減少及びE増加LOD=1mgヨウ化物イオンが検出されなくなるまで、水で4回の洗浄をさらに行った。結果は表2に示される。ステップe3S,3S’4,4’-ジスルファンジイルビス3-アミノブタン-1-スルホン酸化合物IE44.0g、56.6mmol、1.0eq.のTFA220mL、5.0vol.及びアニソール44mL、1.0vol.溶液を加熱還流75°Cし、転換が完了するまでE<1、反応混合物をこれらの条件で攪拌した。TFAを50°Cで減圧蒸留により除去した。MTBE5.0vol.を室温で徐々に添加し、所望の生成物沈殿物を得た。粉砕、濾過、MTBE1.0vol.で洗浄した後、粗固体をメタノール220mL、5.0vol.に懸濁させた。新たに粉砕、濾過、MTBE1.0vol.で洗浄し、その後、減圧下で乾燥し、化合物Iを92.5の収率で白色固体として得た。NMR:1H溶媒D2O、400MHz、ppm:4.70s、6H、H5;3.77m、2H、H2;3.14dd、2H、H1;2.98dd、4H、H42.86dd、2H、H1;2.13m、4H、H3。13C溶媒D2O、100MHz、ppm:49.42C、C2;46.62C、C4;38.32C、C1;26.92C、C3。実施例2<化合物I三水和物の結晶学的データ>実施例1で得られた化合物Iは、三水和物形態のみが含有されるために、周囲条件で22日間保存した。-データ収集-化合物I三水和物C8S4N2O6H20、3H2Oの結晶構造は、単結晶X線回折XRDによって測定された。選択された結晶を、ガラス繊維に貼り付け、CCD面検出器でBrukerSMARTAPEX回折計の完全三円測角器に取り付けた。3組の照射合計1800フレームを、φの3つの異なった値のための3つのωスキャン0.3°のステップに対応して記録した。図1は、化合物I三水和物の実験及び計算XRD図形を示す。表3は、化合物I三水和物構造のためのPowderCellから計算された反射の選択、並びに対応する実験ピーク位置及び強度を示す。結晶化プロセスに依存する優先的方位効果が極めて重要であるので、実験ピークの強度値は、それほど重要なものではない。結晶のセルパラメータ及び方位マトリックスは、SMARTソフトウェアを用いて予備測定された。データ統合及びグローバルセルの精密化は、SAINTソフトウェアで行われる。強度は、ローレンツ、分極、減衰及び吸収効果SAINT及びSADABSソフトウェアに対して補正され、Fo2に減少した。プログラムパッケージWinGX3は、空間群決定、構造解析及び精密化に用いられる。-データ精密化-標準空間群P21n°4は、同等精密化の体系的消滅及び相対的なFo2から決定された。構造は、直接法SIR92によって解明された。異方性変位パラメータは、すべての非水素原子のために精密化された。水素原子は、後続の差フーリエ合成によって位置付けられ、幾何学的制約SHELXLによって取り付けた。F2に対する完全行列最小二乗法の精密化の最終サイクルは、3714の観測された精密化及び234の可変パラメータに基づき、次の非加重及び加重agreementfactorsによって収束した。F22σF2に対して、R1=0.0347、wR2=0.0845。すべてのデータに対して、R1=0.0371、wR2=0.0934.結晶は、化合物Iの飽和水溶液を周囲温度で徐々に蒸発させて得られた。-結晶学的データ-表5は、原子座標×104及び等価等方性変位パラメータÅ2×103を示す。Ueqは、直交化されたUijテンソルのトレースの三分の一と定義された。-構造記述-非対称ユニットは、3分子の水と結合した単一の化合物I分子からなる。図2は化合物I分子と3分子の水との非対称ユニットを示す。b軸に沿って、化合物Iの連続的な分子は、酸素原子O1Aと水素原子HN1Ad~1.94Åとの間、及び酸素原子O1と水素原子HN1d~1.99Åとの間に形成された2種類の水素結合を介して相互作用する。a軸に沿って、化合物Iの2つの連続的な分子は、酸素原子O2Aと水素原子HN1Ad~1.98Åとの間の水素結合を介して相互作用する。a方向及びb方向に配向するこれらの相互作用は、110に平行な層につながる。また、水分子OWAは、これらの分子の間に挿入して、3つの異なる水素結合、すなわち、酸素原子OWAを水素原子HN1Ad~2.02Åに結合する第1の水素結合と、酸素原子O3Aを水素原子HOWAd~1.94Åに結合する第2の水素結合と、酸素原子O1をHOWAd~1.97Åに結合する第3の水素結合とを形成する。スライス110は、d001~17.5Åの厚さを示す。これらのスライスの内部にa軸に沿う異なる相互作用は、より具体的に図3に示される。2つの連続した層は、002面に位置する他の2つの水分子OWB及びOWCによって形成する水素結合を介して、c軸に沿って相互作用する。OWB水分子の酸素原子は、第1のスライスから、水素原子HN1からのd~2.00Åとともに水素結合を形成し、酸素原子O3及び水素原子HOWBからのd~1.92Åによる水素結合を介して、次のスライスと接続する。OWC水分子の酸素原子は、第1のスライスに対して、水素原子HN1からのd~1.86Åとともに水素結合を形成し、そして、スルホネート部分S2からの2つの酸素原子の相互作用を介して、2つの水素結合によって隣接したスライスと結合する。酸素原子O2及び酸素原子O3は、それぞれd~2.30Å及びd~2.03Åの結合長さで、水分子OWCの2つの水素原子と相互作用する。実施例3<L-ホモシスチンからのS2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ネオペンチルオキシスルホニルブタン酸エチルAの合成>ステップa-1:2S,2S’4,4’-ジスルファンジイルビス2-ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸FL-ホモシスチン200.0g、745.5mmol、1.0eq.をTHF1000mL、5.0vol.に懸濁させ、5°C~10°Cに冷却した。20水酸化ナトリウム521.7mL、626.2g、100で125.25g、3.13mmol、4.2eq.を添加した後、クロロギ酸ベンジル220.3mL、267g、1565.5mmol、2.1eq.を添加した。転換は、室温で一晩後に完成したL-ホモシスチン<1。水で有機層を抽出して洗浄し、定量的収率で単離した黄色油状物を得、室温で黄色固体として徐々に結晶化した。ステップb-1:2S,2S’4,4’-ジスルファンジイルビス2-ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸ジエチルGF140.0g、260.89mmol、1.0eq.を純エタノール700mL、5.0vol.に懸濁させ、50°Cに加熱した。堆積を避けるために、SOCl241.6mL、68.3g、573.96mmol、2.2eq.を50°Cで添加した。転換は、50°Cで1時間後に完成したF<1。粗混合物を濃縮した後、酢酸エチルに溶解し、有機層を洗浄して部分的に濃縮した澄明な液を得た。5.0倍体積のヘプタンを徐々に添加し、所望の生成物を結晶化して白色固体として得た。ろ過、乾燥した後、ビス-エステルを92の収率で単離した。ステップc1:S2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-クロロスルホニルブタン酸エチルHG100.0g、168.7mmol、1.0eq.をエタノール500mL、5.0vol.に懸濁させ、5°Cに冷却した。10°C未満の温度でCl283.7g、1.18mol、7.5eq.を添加した。反応混合物完全に均一になったときに、転換は完成したG<1。スルホニルクロリド溶液を水性炭酸塩溶液とトルエンとの混合物に注ぎ、温度を20°C以下に維持した。有機層を洗浄した後、減圧下で濃縮し、所望の生成物を96.8の収率で無色油状物として得た。濃縮された生成物のトルエン溶液2.0vol.に5.0倍体積のヘプタンを徐々に添加するとき、所望の生成物を白色固体として単離することができる。それにもかかわらず、純度は大して上がらず、収率は激減した75~80。したがって、スルホニルクロリドHは、1.0倍体積のトルエンにおいて単離され、さらに精製されることなく、以下のステップに用いられる。ステップd-1:S2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ネオペンチルオキシスルホニルブタン酸エチルAネオペンチルアルコール29.1g、329.84mmol、1.2eq.をトルエン400mL、4.0vol.に溶解し、H100.0g、274.87mmol、1.0eq.のトルエン100mL、1.0vol.溶液を室温で添加した。その後、均一混合物を0°Cに冷却した。0°Cでトリエチルアミン46.0mL、33.4g、329.84mmol、1.2eq.を添加した。添加の終わりに、転換が完成するH<1まで、混合物を室温に加熱した。希釈HClで加水分解した後、有機層をNaHCO3、水及び塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して所望の生成物Aを94.4の収率で淡黄色油状物として得た。"