"1-[2-{[アルキルもしくはアリールメチル]オキシ}ハロもしくはハロアルキル置換フェニルアルキル]-5-ヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビル-1H-ピラゾールカルボン酸またはアルキレニルカルボン酸、あるいは前記カルボン酸または前記アルキレニルカルボン酸のヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビルスルホンアミドである化合物であって、但し、3-カルボン酸、そのスルホンアミド、または3-メチレニルカルボン酸ではないことを条件とする、化合物。前記5-ヒドロカルビルは、5-メチルである、請求項1に記載の化合物。前記ハロまたはハロアルキル置換フェニルアルキルは、ハロまたはハロアルキル置換フェニルメチルである、請求項2に記載の化合物。1-[2-{[アルキルメチル]オキシ}ハロまたはハロアルキル置換フェニルメチル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-エチレニルカルボン酸であり、前記ハロが、フルオロ、クロロ、およびブロモから成る群から選択される、請求項3に記載の化合物。1-[2-{[アリールメチル]オキシ}ハロもしくはハロアルキル置換フェニルメチル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドまたはアルキレニルカルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドであり、前記ハロが、フルオロ、クロロ、およびブロモから成る群から選択される、請求項3に記載の化合物。前記ハロまたはハロアルキル置換フェニルは、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、およびブロモフェニルから成る群から選択される、請求項4に記載の化合物。前記ハロまたはハロアルキル置換フェニルは、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、およびブロモフェニルから成る群から選択される、請求項3に記載の化合物。前記化合物は、トリフルオロメチルスルホンアミドであり、前記アリールは、クロロフェニルである、請求項1に記載の化合物。前記アルキルは、3-ペンチルである、請求項6に記載の化合物。前記アルキルは、シクロペンチルである、請求項6に記載の化合物。式を有する化合物であって、式中、R1は、OR7、NR72、およびNR7SO2R7から成る群から選択され、R7は、H、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロで置換されてもよく、R2は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R2およびR3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、Xは、CH2nであり、nは、0または1~3の整数であるが、但し、nが0または1の場合、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、R4は、H、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、Zは、CH2mであり、mは0または1~3の整数であり、Yは、O、S、SO、SO2、およびCH2pから成る群から選択され、pは0または1~3の整数であり、Wは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物。R1は、OHおよびNHSO2CF3から成る群から選択される、請求項11に記載の化合物。R2およびR3は、Hである、請求項12に記載の化合物。R4は、アルキルである、請求項13に記載の化合物。R4は、メチルである、請求項14に記載の化合物。R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシから成る群から選択され、R6が、Hである、請求項12に記載の化合物。R5は、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ならびにフッ化アルキルおよびアルコキシから成る群から選択される、請求項16に記載の化合物。R5は、クロロ、ブロモ、およびトリフルオロメチルから成る群から選択される、請求項17に記載の化合物。Zは、CH2である、請求項12に記載の化合物。Yは、Oである、請求項12に記載の化合物。Wは、アルキル、ベンジルイル、およびハロゲン置換ベンジルから成る群から選択される、請求項12に記載の化合物。Wは、4~7個の炭素原子を有するアルキルから成る群から選択される、請求項21に記載の化合物。Wは、シクロペンチルである、請求項22に記載の化合物。前記化合物は、N-3-{1-[5-クロロ-2-4-クロロ-ベンジルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオニル-C,C,C-トリフルオロメタンスルホンアミド、3-{1-[5-クロロ-2-2-エチル-ブトキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸、3-{1-[5-ブロモ-2-2-エチル-ブトキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸、3-[1-5-ブロモ-2-シクロペンチルメトキシベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-プロピオン酸、および3-[1-2-シクロペンチルメトキシ-5-トリフルオロメチルベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-プロピオン酸から成る群から選択される、請求項11に記載の化合物。前記化合物は、およびから成る群から選択される、請求項11に記載の化合物。マクロファージからのサイトカインの分泌を減少させるための方法であって、式を有する化合物であって、式中、R1が、OR7、NR72、およびNR7SO2R7から成る群から選択され、R7は、H、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロで置換されてもよく、R2は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R2およびR3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、Xは、CH2nであり、nは、0または1~3の整数であるが、但し、nが0または1の場合、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、R4は、H、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、Zは、CH2mであり、mは0または1~3の整数であり、Yは、O、S、SO、SO2、およびCH2pから成る群から選択され、pは0または1~3の整数であり、Wは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物を投与することを含む、方法。前記化合物は、DP1、FP、EP1、TP、および/またはEP4受容体媒介性の疾患または症状を治療するために投与される、請求項26に記載の方法。VEGF、IL-8、MCP-1、TNFα、IL-1α、MDC、およびRANTESから成る群から選択されるサイトカインの分泌の減少を、それを必要とする患者において行うための方法であって、式による化合物であって、R1が、OR7、NR72、およびNR7SO2R7から成る群から選択され、R7は、H、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロで置換されてもよく、R2は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R2およびR3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、Xは、CH2nであり、nは、0または1~3の整数であるが、但し、nが0または1の場合、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、R4は、H、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、Zは、CH2mであり、mは0または1~3の整数であり、Yは、O、S、SO、SO2、およびCH2pから成る群から選択され、pは0または1~3の整数であり、Wは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物の有効量を、患者に投与することを含む、方法。前記サイトカインは、IL-8であり、前記化合物は、リウマチ性関節炎を治療するために投与される、請求項28に記載の方法。前記サイトカインは、MCP-1であり、前記化合物は、単球浸潤によって特徴付けられる炎症性疾患、例えば、RAリウマチ性関節炎、乾癬、およびアテローム性動脈硬化、アトピー性皮膚炎、腎疾患、胸膜炎、アレルギーおよび喘息、大腸炎、子宮内膜症、多発性筋炎および皮膚筋炎、ブドウ膜炎、再狭窄、脳の炎症および肥満症、糖尿病および糖尿病誘発性アテローム性動脈硬化、ならびにMCP-1/CCR2-媒介性の多発性炎症性疾患を治療するために投与される、請求項28に記載の方法。前記サイトカインは、MDCであり、前記化合物は、リウマチ性関節炎、炎症、血栓症およびアテローム性動脈硬化、慢性腎不全、慢性肝疾患、アルツハイマー病、ならびに全身性硬化症を治療するために投与される、請求項28に記載の方法。前記サイトカインは、RANTESであり、前記化合物は、リウマチ性関節炎、炎症、血栓症およびアテローム性動脈硬化、喘息、例えば、アレルギー性肺炎症、気管支過敏症、および喘息の病因における好酸球の補充、ならびにアレルギー性鼻炎、多発性硬化症、CNS障害、寄生虫性疾患、癌、自己免疫および心臓疾患の治療のために投与される、請求項28に記載の方法。前記サイトカインは、TNFαであり、前記化合物は、炎症誘発性サイトカイン/ケモカイン、コラゲナーゼ、メタロプロテイナーゼ、および他の炎症性メディエーターの産生の刺激、内皮細胞および好中球の活性、TおよびB細胞増殖の促進、ならびに骨吸収の刺激、局所および全身性炎症誘発性サイトカイン/ケモカインおよび血清MMP-3の産生、一酸化窒素シンターゼ活性、VEGF放出、ならびに炎症関節における血管形成からもたらされる疾患を治療するために投与される、請求項28に記載の方法。前記マクロファージは、ヒトマクロファージである、請求項26に記載の方法。ヒト患者における炎症を治療するための方法であって、およびから成る群から選択される化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。ヒト患者におけるブドウ膜炎を治療するための方法であって、およびから成る群から選択される化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。ヒト患者におけるアレルギー性結膜炎を治療するための方法であって、およびから成る群から選択される化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。発明の詳細な説明本発明は、一般式を有する化合物であって、R1は、OR7、NR72、およびNR7SO2R7から成る群から選択され、R7は、H、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロまたはフルオロアルキルで置換されてもよく、R2は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R2およびR3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、Xは、CH2nであり、nは、0または1~3の整数であるが、但し、nが0または1の場合、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、R4は、H、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、Zは、CH2mであり、mは0または1~3の整数であり、Yは、O、S、SO、SO2、およびCH2pから成る群から選択され、pは0または1~3の整数であり、Wは、アルキルおよびアリールから成る群から選択され、好ましくは、R1は、OHおよびNHSO2CF3から成る群から選択され、好ましくは、R2は、Hであり、好ましくは、R3は、Hであり、好ましくは、R4は、アルキルであり、より好ましくは、R4は、メチルであり、好ましくは、R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシから成る群から選択され、より好ましくは、R5は、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ならびにフッ化アルキルおよびフッ化アルコキシから成る群から選択され、最も好ましくは、R5は、クロロ、ブロモ、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、好ましくは、Yは、CH2であり、好ましくは、Zは、Oであり、好ましくは、Wは、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、およびハロゲン置換フェニルから成る群から選択され、より好ましくは、Wは、3~6個の炭素原子を有するイソアルキル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから成る群から選択され、最も好ましくは、Wは、シクロペンチルまたは3-ペンチルである、化合物を提供し、本発明の最も好ましい化合物は、N-3-{1-[5-クロロ-2-4-クロロ-ベンジルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオニル-C,C,C-トリフルオロメタンスルホンアミド、3-{1-[5-クロロ-2-2-エチル-ブトキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸、3-{1-[5-ブロモ-2-2-エチル-ブトキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸、3-[1-5-ブロモ-2-シクロペンチルメトキシベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-プロピオン酸、および3-[1-2-シクロペンチルメトキシ-5-トリフルオロメチルベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-プロピオン酸から成る群から選択される。本発明の化合物のいくつかは、参照により本明細書に組み込まれる公開済みの米国特許出願第2007/0060596号に記載の類似化合物を調製するための方法に従って調製することができる。図1に示されるように、好ましくは、本発明の好ましい化合物のうちのいくつかは、{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたはアルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドを、ホスホノ酢酸トリメチルと反応させて、図1に示されるように、E-3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたはアルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-アクリル酸メチルエステルを得ることによって、調製される。好ましくは、前記ハロは、フルオロ、クロロ、およびブロモから成る群から選択される。より好ましくは、前記ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。好ましくは、前記アルキルオキシは、前記アルキルが分枝鎖アルキルまたはシクロアルキルである、アルキルオキシラジカルから成る群から選択され、より好ましくは、前記アルキルは、4~7個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル、およびシクロアルキルが、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであるシクロアルキルメチルから成る群から選択され、最も好ましくは、前記アルキルは、3-ペンチルまたはシクロペンチルメチルである。E-3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたはアルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-アクリル酸メチルエステルを水素化して、対応する3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたはアルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸を得る。好ましくは、前記水素化は、白金触媒の存在下で行われる。3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたはアルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸メチルエステルを加水分解して、3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたはアルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸を得る。3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたはアルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸は、3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたはアルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸を、ピリジンの存在下でフッ化シアヌルと反応させることによって、3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたはアルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-フッ化プロピオニルを得、続いて、前記3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたはアルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-フッ化プロピオニルを、DMAPの存在下でトリフルオロメタンスルホンアミドと反応させて、N-3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたはアルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオニル-C,C,C-トリフルオロ-メタンスルホンアミドを得ることによって、対応するN-3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたはアルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオニル-C,C,C-トリフルオロ-メタンスルホンアミドに変換することができる。以下の実施例は、本発明の例示を目的とする。図1および実施例において使用される試薬および条件は、以下のように省略されてもよい。Acは、アセチルである。DCMは、ジクロロメタンである。TFAは、トリフルオロ酢酸である。RTは、室温である。Phは、フェニルである。DiBAL-Hは、ジイソブチルアルミニウム水素化物である。DMFは、ジメチルホルムアミドである。Etは、エチルである。THFは、テトラヒドロフランである。DMAPは、4-ジメチルアミノピリジンである。HEPESは、4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸である。実施例1N-3-{1-[5-クロロ-2-4-クロロ-ベンジルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオニル-C,C,C-トリフルオロメタンスルホンアミド、10ステップ1N′-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンジル-ヒドラジンカルボン酸TERT-ブチルエステル1CH2Cl250mL中の5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド1.5g、9.3mmol、カルバジン酸tert-ブチル1.25g、9.3mmol、酢酸0.54mL、9.3mmolの溶液を、N2雰囲気下において室温で30分間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド6.20g、27.9mmolを部分的に添加し、結果として得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応を、2MHCl15mLで完全にクエンチし、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、水50mLとCH2Cl225mLとに分割した。水性層を、CH2Cl225mLで抽出した。合わせた有機層を水75mL、2回で洗浄し、乾燥させNa2SO4、蒸発乾固させて、白色固体としてヒドラジン1を2.6g得た100。ステップ21-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル2CH2Cl2中のN′-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンジル-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル19.3mmolの懸濁液を、TFA20mLで処理し、室温で一晩攪拌した。揮発物を真空で除去した。残渣をAcOH20mL中に溶解し、AcOH10mL中の2,4-ジオキソペンタン酸エチルの溶液にゆっくりと添加した。結果として得られた混合物を1時間還流させ、冷却し、室温で16時間攪拌した。沈殿した1-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル2を濾過し、エーテルで洗浄した。白色固体を、乾燥機で一晩乾燥させ、1.2gを得た45。ステップ31-[5-クロロ-2-4-クロロ-ベンジルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル3。DMF5mL中の1-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル20.6g、2.0mmolの溶液に、炭酸カリウム0.84g、6.1mmol、ヨウ化カリウム0.34g、2.0mmol、および4-クロロベンジルブロミド0.38g、2.2mmolを添加した。結果として得られた混合物を、100°Cで一晩加熱した。混合物を、水20mLに注ぎ、Et2O15mL、3回で抽出した。有機層を合わせ、ブライン30mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、揮発物を真空で除去し、0.56g71の1-2-ベンジルオキシ-5-クロロ-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル3を白色固体として得た。ステップ4{1-[5-クロロ-2-4-クロロ-ベンジルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-メタノール、4N2雰囲気下で、THF6mL中のエステル30.3g、0.72mmolの溶液に、Et2O2.2mL、2.20mmol中の1MLiAlH4を添加した。結果として得られた混合物を室温で2時間攪拌した。2MNaOH2mLを滴下添加し、沈殿物を濾過により除去した。揮発物を真空で除去した。残渣をEtOAc20mL中に溶解し、水15mL、2回、ブライン15mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、蒸発乾固して、白色固体としてアルコール4を0.16g得た60。ステップ5{1-[5-クロロ-2-4-クロロ-ベンジルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド、5。CH2CL225ML中のアルコール40.57G、1.3MMOLおよび0.5Mデスマーチンペルヨージナン9.05ML、4.1MMOLの溶液を、N2雰囲気下において室温で3時間攪拌した。反応混合物をNA2S2O310MLの10水溶液でクエンチし、さらなるCH2CL210MLで抽出した。有機層を水10MLで洗浄し、乾燥させNA2SO4、揮発物を真空で除去した。残渣をMPLC5GSIO2カートリッジ、溶離液70イソ-ヘキサン-30CH2CL2によって精製し、アルデヒド5を0.3G得た64。ステップ6E-3-{1-[5-クロロ-2-4-クロロ-ベンジルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-YL}-アクリル酸メチルエステル、6。CH3CN10mL中の、アルデヒド50.25g、0.65mmol、LiCl0.03g、1.21mmol、ホスホノ酢酸トリメチル0.11mL、0.71mmol、およびDBU0.19mL、1.21mmolの溶液を、N2雰囲気下において室温で2時間攪拌した。反応混合物を、2MHCl15mLとEtOAc20mLとに分割した。有機層を分離し、飽和NaHCO315mL、ブライン15mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、揮発物を真空で除去し、粗エステル6を0.31g得た99。ステップ73-{1-[5-クロロ-2-4-クロロ-ベンジルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル、7。事前に窒素パージした、不飽和エステル60.31g、0.65mmol、ならびにTHF6mLおよびMeOH12mL中の5Pt/C0.01gの懸濁液を、水素雰囲気下バルーンにおいて、室温で一晩攪拌した。白金を、Hyfloを通じた濾過により除去し、濾液を蒸着乾固して飽和エステル7を0.31g得た99。ステップ83-{1-[5-クロロ-2-4-クロロ-ベンジルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸8。THF5mL中のエステル70.31g、0.65mmol溶液に、水2mL中のLiOH0.06g、1.40mmol溶液を添加し、結果として得られた混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を真空で除去した。残渣を水5mLで希釈し、2MHClでpH1まで酸性にした。酸8を、濾過により白色固体として分離し、水で洗浄し、乾燥器中、KOH上で一晩乾燥させて、0.09gを得た34。ステップ93-{1-[5-クロロ-2-4-クロロ-ベンジルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-フッ化プロピオニル9。N2雰囲気下において、無水THF中の酸80.19g、0.46mmolの溶液に、60μLのピリジンおよび300μL3.4mmolのフッ化シアヌルを添加した。混合物を2時間還流させ、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。MgSO4上で乾燥させた後、溶媒を真空で除去し、0.14gの粗酸フッ化物を得た72。粗酸フッ化物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ステップ10N-3-{1-[5-クロロ-2-4-クロロ-ベンジルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオニル-C,C,C-トリフルオロ-メタンスルホンアミド、10。無水DCM中の酸フッ化物90.14g、0.33mmolおよびDMAP0.161g1.3mmolの溶液に、トリフルオロメタンスルホンアミド0.147g0.98mmolを添加した。混合物を、EtOAcで希釈する前に窒素雰囲気下において16時間攪拌した。有機相を2MHCl、続いてブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸着乾固した。粗アシルスルホンアミド10をシリカ上で精製し、白色固体として0.13gを得た72。実施例23-{1-[5-クロロ-2-2-エチル-ブトキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸、17。ステップ11-2-ベンジルオキシ-5-クロロ-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル、11。表題化合物を、実施例1のステップ3の方法に従って調製したが、4-クロロベンジルブロミドをベンジルブロミドで置き換えた。ステップ2[1-2-ベンジルオキシ-5-クロロ-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-メタノール、12。表題化合物を、実施例1のステップ4の方法に従って調製した。ステップ31-2-ベンジルオキシ-5-クロロ-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド、13。表題化合物を、実施例1のステップ5の方法に従って調製した。ステップ4E-3-[1-2-ベンジルオキシ-5-クロロ-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-アクリル酸メチルエステル、14。THF中のアルデヒド131g、2.9mmolの攪拌溶液に、メトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランを2g6mmol添加した。混合物を室温で70時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、有機相を2MHCl、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空で蒸着乾固した。粗不飽和エステル14をシリカ上で精製し、白色固体として1.2gを得た99。ステップ53-[1-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-プロピオン酸メチルエステル、15。不飽和エステル141.2g、2.9mmol、ならびに酢酸25mLおよび濃HCl5mL中の0.12gのPtO2の攪拌溶液を、室温で16時間水素化した。触媒を、Hyfloを通じた濾過により除去し、濾液を蒸発乾固して、飽和エステル15を0.8g得た90。ステップ63-{1-[5-クロロ-2-2-エチル-ブトキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル16DMF5mL中の3-{1-[5-クロロ-2-2-エチル-ブトキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸メチルエステル150.2g、0.63mmol溶液に、炭酸カリウム0.15g1.26mmol、ヨウ化テトラブチルアンモニウム0.03g、および3-クロロメチルペンタン0.15g1.26mmolを添加した。結果として得られた混合物を、マイクロ波反応器中、150°Cで加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン30mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、揮発物を真空で除去し、0.21g84のメチルエステル16を白色固体として得た。ステップ73-{1-[5-クロロ-2-2-エチル-ブトキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸、17。表題化合物を、実施例1のステップ8の方法に従って調製した。実施例33-{1-[5-ブロモ-2-2-エチル-ブトキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸、18。表題化合物を、実施例1および実施例2に記載の方法に従って調製したが、最初実施例1ステップ1は5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドで開始した。実施例3a3-{1-[5-クロロ-2-2-エチル-ブトキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸を、最初は5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、同様の方法で調製した。実施例43-[1-5-ブロモ-2-シクロペンチルメトキシベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-プロピオン酸19。表題化合物を、実施例1および実施例2に記載の方法に従って調製したが、最初実施例1ステップ1は5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドで開始し、実施例2ステップ6の3-クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロペンタンで置き換えた。実施例4a3-[1-5-クロロ-2-シクロペンチルメトキシベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-プロピオン酸もまた、実施例1および実施例2に記載の方法に従って調製したが、最初実施例1ステップ1は5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドで開始し、実施例2ステップ6の3-クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロペンタンで置き換えた。実施例53-[1-2-シクロペンチルメトキシ-5-トリフルオロメチルベンジル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-プロピオン酸、19。表題化合物を、実施例1および実施例2に記載の方法に従って調製したが、最初実施例1ステップ1は5-トリフルオロメチル-2-ヒドロキシベンズアルデヒドで開始し、実施例2ステップ6の3-クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロペンタンで置き換えた。本発明は、3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたは4-クロロ-アルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸を作製する方法であって、3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたは4-クロロ-アルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸メチルエステルを加水分解して、3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたは4-クロロ-アルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸を得ることを含み、前記ハロが、フルオロ、クロロ、およびブロモから成る群から選択され、例えば前記ハロアルキルは、トリフルオロメチルであってもよい、方法を提供する。好ましくは、前記アルキルオキシは、前記アルキルが4~7個の炭素原子を含む、アルキルオキシから成る群から選択することができる。好ましくは、前記アルキルは、3-ペンチルおよびシクロペンチルメチルから成る群から選択することができる。前記3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたは4-クロロ-アルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸は、対応するE-3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたは4-クロロ-アルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-アクリル酸メチルエステルを水素化して、3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたは4-クロロ-アルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸を得ることによって調製されてもよく、例えば、前記水素化は、白金触媒の存在下において行われてもよい。前記E-3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたは4-クロロ-アルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-アクリル酸メチルエステルは、ホスホノ酢酸トリメチルを、対応する{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたは4-クロロ-アルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドと反応させて、前記E-3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたは4-クロロ-アルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-アクリル酸メチルエステルを得ることによって調製することができる。上述の実施例から理解することができるように、本発明はまた、N-3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたは4-クロロ-アルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオニル-C,C,C-トリフルオロ-メタンスルホンアミドを作製する方法であって、A対応する3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたは4-クロロ-アルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオン酸を、フッ化シアヌルと反応させて、3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたは4-クロロ-アルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-フッ化プロピオニルを得るステップと、B前記3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたは4-クロロ-アルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-フッ化プロピオニルを、トリフルオロメタンスルホンアミドと反応させて、N-3-{1-[5-ハロまたはハロアルキル-2-4-クロロ-ベンジルオキシまたは4-クロロ-アルキルオキシ-ベンジル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-プロピオニル-C,C,C-トリフルオロ-メタンスルホンアミドを得るステップと、を含む、方法を提供する。好ましくは、前記ステップAは、ピリジンの存在下で行われ、前記ステップBは、DMAPの存在下で行われる。上述の化合物を、ヒト組み換えプロスタノイド受容体DP1、EP14、FP、IP、およびTP安定細胞系を使用して、以下のように、PG拮抗薬活性について試験した。Ca2シグナルとして、GsおよびGi共役型プロスタノイド受容体の反応を測定するために、キメラGタンパク質cDNAを使用した。ヒトプロスタノイドDP1、EP14、FP、IP、およびTP受容体を過剰発現する安定細胞系を、以下のように確立した。簡略的には、ヒトプロスタノイドDP1、EP2、およびEP4受容体のcDNAは、ヘマグルチニンHAエピトープを含有するキメラGqsのcDNAでコトランスフェクトし、ヒトプロスタノイドEP3受容体は、キメラGqi-HAでコトランスフェクトし、ヒトEP1、FP、IP、およびTP受容体のcDNAは、外因性Gタンパク質なしで発現した。GqsおよびGqiキメラcDNAMolecularDevices,Sunnyvale,CA,U.S.A.、ならびにプロスタノイド受容体のcDNAを、ハイグロマイシンB選択マーカーと共にpCEP4ベクターにクローン化した。HEK-293EBNAEpstein-Barrvirusnuclearantigen細胞へのトランスフェクションは、FuGENE6トランスフェクション試薬RocheAppliedScience,Indianapolis,IN,USAにより行った。安定トランスフェクタントは、ハイグロマイシン耐性に応じて選択した。GqsおよびGqiは、HAエピトープを含有していたため、Gタンパク質の発現は、抗マウスHAモノクローナル抗体および西洋ワサビペルオキシダーゼHRP共役二次抗体を使用して、ウェスタンブロット分析によって検出し、一方でプロスタノイド受容体の機能発現は、FLIPRスクリーニングにより検出したMatiasetal.,2004。これらの安定細胞系を、以下に記載のようにCa2シグナリングのFLIPR機能アッセイによって、標準的な作動薬の連続希釈物に対して、既に公開されている拮抗薬を10μMで使用して、検証した。Ca2シグナリング研究を、FLIPRTETRAシステムMolecularDevices,Sunnyvale,CA,USAを384形式で使用して、行った。これは、GPCRおよびイオンチャネルと関連するCa2シグナリングを監視するための、細胞ベースアッセイ用の高スループット機器である。細胞を、5×104細胞/ウェルの密度でBioCoatポリ-D-リシンコーティング、黒色壁、透明底の384ウェルプレートBDBiosciences,Franklinlakes,NJ,USAに播種し、インキュベータ中において37°Cで一晩付着させた。細胞を、次いで、ELx405SelectCWMicroplateWasherBioTek,Winooski,VT,USAを使用して、HBSS-HEPES緩衝液重炭酸およびフェノールレッド不含ハンクス平衡塩溶液、20mMHEPES、pH7.4で2回洗浄した。Ca2感受性の染料Fluo-4AMInvitrogen,Carlsbad,CA,USAを使用して、暗所で60分染料ローディングした後、2×106Mの最終濃度で、プレートをHBSS-HEPES緩衝液で4回洗浄し、過剰な染料を除去し、各ウェルに50μlの緩衝液を残した。プレートを、次いで、FLIPRTETRA機器に設置し、37°Cで平衡させた。各ウェルの25μl体積中に、AGN-211377を添加し、最終濃度0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM、および30μM、またはTP受容体を過剰発現する細胞については、0.067μM、0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.67μM、および1μMにした。4.5分後、25μl体積の対応する受容体に対する標準的な作動薬の7点連続希釈物を、ヒト組み換えDP1、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、およびIP受容体を発現する細胞の10倍連続希釈増分に、最終濃度1011M~105Mで注入した。ヒト組み換えTP受容体の標準的な作動薬用量範囲は、1012M~106Mであった。HBSS-HEPES緩衝液を、標準的な作動薬に対する陰性対照として使用した。細胞を、LED発光ダイオード励起470~495nmで励起し、515-575nmで発光フィルタを通して、発光を測定した。アッセイプレートを、FLIPRTETRAを使用して、3.5分間読み込んだ。蛍光強度におけるピーク増加を、各ウェルに対して記録した。各プレートに、陰性対照、陽性対照の用量反応、および各用量に対する拮抗薬-作動薬の併用治療を、3重に行った。標準的な作動薬は、以下の通りである。DP=BW245C、EP1-EP4=PGE2、FP=17-フェニル-PGF2α、IP=シカプロスト、およびTP=U-46619。薬物を含有する各ウェルにおけるピーク蛍光の変化は、ビヒクル対照に対して、標準的な作動薬106M陽性対照で現れた。濃度反応曲線を得るために、化合物を、所望の濃度範囲にわたって、各プレートにおいて、3重に試験した。ヒト組み換えプロスタノイド受容体DP2についてのCa2シグナル研究FLIPR機能アッセイは、Milliporeにおいて行われ、Milliporeによって生成されるChem-5商標の宿主細胞系に安定して発現する、ヒトDP2受容体に対する抗喘息活性を監視した。標準的な作動薬の添加前に、化合物を、10μMで、ビヒクル対照HBSS-HEPES緩衝液中の1エタノールと共に、アッセイウェル全体にスポットした。アッセイプレートを、暗所において、室温で10分間インキュベートした。次いで、1012M~105Mの標準的な作動薬PGD2の8点連続希釈物の用量反応を行った。アッセイプレートを、FLIPRTETRAを使用して、90秒間読み込んだ。蛍光測定を収集し、IC50値を計算した。アッセイを、少なくとも3回行って、n=3を得た。データ処理全てのプレートに、適切なベースライン補正を施した。最大蛍光値を出力した。n=1の生データを、まず、非線形回帰曲線適合を使用して、ActivityBaseによって処理し、陽性対照=106Mの標準的作動薬に対する各データポイントの活性率を計算した。次いで、このデータのn=3を、GraphPadPrism4に出力し、標準的な作動薬の平均EC50を計算し、IC50標準的な作動薬活性の半分を阻害するのに必要な拮抗薬の濃度を、下の定数が0に等しく、上の定数が100に等しいという制約を有して、非線形回帰曲線適合を使用して計算した。Kbの計算値=[拮抗薬濃度]/IC50/EC50-1。拮抗作用が検出されなかったか、またはKbが10,000nM以上の場合、拮抗薬は、活性ではないNAと定義される。上述の試験の結果を、以下の表1に報告する。FLIPRKbnM、NA=不活性表1に示されるように、本発明の好ましい化合物は、FP、DP、EP1、EP4、およびTP受容体において活性を有する汎拮抗薬であるが、EP2およびEP3受容体においては不活性である。したがって、これらの化合物は、FP、DP、EP1、EP4、およびTP受容体によって媒介される副作用なしに、それら自体を、EP2および/またはEP3受容体によって媒介される疾患および症状の治療に有用にする、生物学的選択性特徴を有する。したがって、本発明の化合物は、DP1、FP、EP1、TP、および/またはEP4受容体媒介性の疾患または症状を治療するために投与することができる。例えば、前記症状または疾患は、炎症に関連していてもよく、あるいは前記DP1、FP、EP1、TP、および/もしくはEP4受容体媒介性の症状または疾患は、アレルギー症状、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎および関連障害、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および肺炎症の他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固治療を要する疾患または症状、骨形成または吸収の制御を要する疾患、生殖能力障害、壊疸、緑内障、超高熱、免疫および自己免疫疾患、炎症症状、転移性腫瘍増殖、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器症状、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、ならびに睡眠-覚醒周期障害から成る群から選択されてもよい。前記化合物は、眼科における、白内障除去および人工水晶体挿入、眼球移植術、光屈折放射状角膜切開術、および他の眼科レーザー術に対する、手術補助剤として、またはスポーツ傷害ならびに筋肉および関節における全般的な痛みおよび疼痛を治療するための、皮膚切開、疼痛および炎症の軽減、ならびに術後の瘢痕形成/ケロイドの軽減を伴う手術における、手術補助剤として投与することができる。好ましくは、前記DP1、FP、EP1、TP、および/またはEP4受容体媒介性の症状または疾患は、EP1および/またはEP4受容体媒介性の症状または疾患である。好ましくは、前記DP1、FP、EP1、TP、および/またはEP4受容体媒介性の症状または疾患は、アレルギー症状、例えば、皮膚アレルギー、または眼アレルギー、または例えば鼻閉、鼻炎、および喘息等の呼吸アレルギーである。前記症状または疾患は、疼痛に関連してもよい。前記症状または疾患は、関節炎、偏頭痛、および頭痛から成る群から選択されてもよい。前記症状または疾患は、胃腸管と関連してもよく、前記症状または疾患は、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクターピロリによる感染、喉頭炎、および過敏性腸症候群であってもよい。前記症状または疾患は、痛覚過敏症または異痛症から成る群から選択されてもよく、あるいは前記症状または疾患は、粘液分泌に関連してもよく、前記粘液分泌は、胃腸性であるか、または鼻、洞、喉、もしくは肺内で起こる。前記症状または疾患は、腹部痙攣に関連し、例えば、前記症状または疾患は、過敏性腸症候群であってもよい。前記症状または疾患は、出血障害、または睡眠障害、または肥満細胞症であってもよい。前記症状または疾患は、体温の上昇、または高眼圧症および緑内障、または低眼圧症に関連してもよい。前記症状は、疼痛、炎症、および他の望ましくない続発症を治療するための外科手術に関連してもよく、前記外科手術には、切開、レーザー手術、または移植が含まれる。本発明はまた、サイトカインおよび/またはケモカインの分泌による単球浸潤によって特徴付けられる、炎症性疾患からもたらされる炎症の治療を、前記治療を必要とする患者に本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することによって行う方法に関する。本発明の化合物が、TNFファミリーのサイトカインTNFαおよび古典的なインターロイキン-1IL-1ファミリーのサイトカインの産生を軽減するのに効果的であるという現在の発見は、特に重要である。これらのサイトカインは、広範囲の生物学的および病理学的効果を発揮する。それらは、NFκBシグナル経路を通じて、それら自体を含む、複数の炎症促進性サイトカインの放出を刺激することによって、炎症およびRA発病に重要な役割を果たす。50~65の患者においてRAの症状を緩和するが、TNFα抗体は、化学合成された小分子と比較して、使用が非常に高価であり、通常、注入を要する投与には不便であり、さらに、結核、リンパ腫、および副作用と関連している。系統内で循環している全てのTNFαを完全に排除するTNFα抗体とは異なり、本発明の化合物は、炎症促進性PG受容体を阻害することによって、TNFαの産生のみを低減させる。したがって、感染性および癌性の傾向の上昇において、TNFα抗体と関連する副作用の可能性はより低い。炎症促進性要素TNF、RANTES、およびMCP-1は、アテローム性動脈硬化の初期および後期における段階的なイベントに関与する。血漿MCP-1レベルは、臨床研究において、心臓血管疾患の危険因子に連結している。血小板活性化は、白血球を引き付け、さらに他の血小板を活性化させる、MIP-1α、RANTES、およびIL-8の放出をもたらす。これらの証拠は、恒常性、感染、および炎症と、アテローム性動脈硬化の発達との間に直接的な連結を提供する。本発明の化合物は、炎症、血栓症、およびアテローム血栓症の複数のバイオマーカーを同時に標的化することができ、アテローム性動脈硬化およびアテローム血栓症の治療における本発明の化合物に薬学的可能性を与えることができる。結果として、本発明の化合物は、COXIBの場合のように心臓血管と関連する可能性が低く、逆に、心臓血管機能に有益な影響を有する場合さえある。要約すれば、いくつかの主要な炎症促進性サイトカイン/ケモカインIL-8、MCP-1、MDC、RANTES、およびTNFαの合成を抑制するそれらの能力のため、本発明の化合物は、RA治療において、少なくともCOXIBおよびNSAID程度に効果的であるだけでなく、RA治療におけるより安全な治療法でもある。それらは、心臓血管疾患の潜在的な治療法でもある。本発明の化合物は、患者が刺激物に晒されることからもたらされるあるサイトカインおよび/またはケモカインの分泌量を減少させることによって、少なくとも部分的に炎症を治療または予防する具体的には、VEGF、MIP-1β、IL-8、MCP-1、、、、、、MDC、およびRANTESの分泌は、前記分泌が、リポ多糖類LPSおよび/またはTNFαによって引き起こされるような場合において、減少される。インターロイキン-8IL-8:好中球の強力な化学誘引物質活性剤として機能し、IL-8は、IL-1またはTNFαのいずれかでの刺激に応答して産生される。IL-8は、リウマチ性関節炎RAの滑液において、好中球の走化活性の有意な割合を占めるだけでなく、RA滑膜における強力な血管形成因子でもある。単球化学誘引物質タンパク質-1MCP-1、またはCCL-2:単球浸潤によって特徴付けられる、RAリウマチ性関節炎、乾癬、およびアテローム性動脈硬化等の炎症性疾患にある役割を果たすと見られているだけでなく、アトピー性皮膚炎、腎疾患、胸膜炎、アレルギーおよび喘息、大腸炎、子宮内膜症、多発性筋炎および皮膚筋炎、ブドウ膜炎、再狭窄、脳炎症、ならびに肥満症等の他の疾患にも関与する。MCP-1はまた、糖尿病および糖尿病誘発性アテローム性動脈硬化に関与する、血管細胞内の白血球の輸送を制御する。MCP-1抗体は、MCP-1/CCR2媒介性の多発性炎症性疾患を治療するための潜在的な治療剤である。腫瘍壊死因子αTNFα:主にマクロファージによって分泌され、サイトカインカスケードの活性化におけるその重要性が認識されている。TNFαは、炎症促進性サイトカイン/ケモカイン、コラゲナーゼ、メタロプロテイナーゼ、および他の炎症性メディエーターの産生を刺激し、内皮細胞および好中球を活性化し、TおよびB細胞の増殖を促進し、同様に、骨吸収を刺激する。TNFα抗体インフリキシマブは、局所および全身的な炎症促進性サイトカイン/ケモカインの産生を減少させるだけでなく、血清MMP-3産生、一酸化窒素シンターゼ活性、VEGF放出、および炎症関節における血管形成を軽減する。マクロファージ由来ケモカインMDCは、活性化したT細胞およびナチュラルキラーNK細胞、単球由来樹状細胞の走化性を誘発するHoetal.,2003。アレルギー性炎症に関与する、好酸球、好塩基球、およびTh2リンパ球の、3つの主要な細胞型によって高度に発現しGarciaetal.,2005、同様に、アトピー性皮膚炎においても高度に発現しPivarcsietal.,2005、MDCは、アレルギー性喘息およびアトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に関与するHoetal.,2003。アトピー性皮膚炎を有する患者のケラチノサイトにおいて有意に強化され、MDCは、アトピー性皮膚炎等の炎症性皮膚疾患の治療的標的対象になる可能性があるQietal.,2009。MDCはまた、RAの疾患活性にも関連する。RA患者において、疾患修飾性抗リウマチ薬レフルノミドおよびメトトレキサートでの組み合わせ治療後、血漿MCP-1およびMDC濃度は、有意により低く、炎症部位への炎症細胞の動員もまた同様であったHoetal.,2003。さらに、MDCはまた、血小板活性化を増強し、血栓症を含む、動脈硬化性疾患の病因と関連しているGleissneretal.,2008。RegulatedonActivation,NormalTCellExpressedandSecretedRANTESは、血中単球、記憶Tヘルパー細胞、および好酸球の化学誘引物質であり、炎症部位への白血球の動員に積極的な役割を果たす。それはまた、好塩基球からのヒスタミンの放出を刺激し、好酸球を活性化し、低濃度の好酸球をもたらし、それが、喘息およびアレルギー性鼻炎等の疾患と関連する。RANTES受容体CCR5はまた、アテローム性動脈硬化に関与する細胞例えば、単球/マクロファージ、Tリンパ球、またはTh1型細胞に発現し、RANTES誘発の動脈硬化性プラーク形成を媒介することに特化するZerneckeetal.,2008。MCP-1と同様に、RANTESでの刺激は、RA線維芽細胞様滑膜細胞におけるIL-6およびIL-8の産生を強化し、軟骨細胞によるMMP-3産生を上昇させ、プロテオグリカンの合成を阻害し、軟骨細胞からのプロテオグリカンの放出を強化するIwamotoetal.,2008。MCP-1およびRANTESのいずれも、アレルギー性肺炎症、肺の白血球浸潤、気管支過敏症、および喘息の病因における好酸球の動員に、重要な役割を果たすことがわかったContietal.,2001。MCP-1と同様に、RANTESもまた、多発性硬化症の病因において、明白な役割を果たす、神経系内での炎症性応答を強化するContietal.,2001。RANTESの阻害剤は、炎症、CNS障害、寄生虫疾患、癌、自己免疫および心臓疾患の治療において、臨床的有益性を提供することができるCastellanietal.,2007。図2~9において、本発明の化合物の使用が、上述のサイトカインの分泌を減少させることが示されるが、本発明の化合物は、ENA-7、PAI-1、CD-10、G-CSF、GM-CSF、IL-1α、およびIL-18の分泌を減少させることにも同様に効果的であると見られている。本発明の化合物を、さらに、以下に記載のようにブドウ膜炎の治療における効果について試験する。アラキドン酸塩誘発性ブドウ膜炎このプロトコルの論理的根拠は、リポ多糖類LPSを使用して非間接的にアラキドン酸を放出することとは対照的に、アラキドン酸塩を使用して、眼の前部分のブドウ膜炎を直接的に産生することである。ブドウ膜炎の誘発:体重2.5~3kgの覚醒状態の雄または雌Dutch-belted有色ウサギを、全てのインビボ細隙灯研究に使用した。1試験群につき4匹の動物を採用した。各動物の右目に、35μlの試験物質を局所投与し、各動物の反対側の左目に、35μlのビヒクルを局所投与しt=0分、30分後に、両目の表面に35μlの0.5アラキドン酸ナトリウムでの処置を行ったt=30分。両目を、アラキドン酸ナトリウム投与60分後t=90分、白色光および青色光両方の照明下において、1mm~5mmの細隙幅で、おおよそ45°の角度で、倍率16倍で細隙灯によって検査した。前房白血球浸潤の測定:前房白血球浸潤を、数値採点システムを使用して測定し、5mmの細隙幅によって画定される視野あたりの細胞数を推定した:0=視野あたり細胞なし応答なし、1=視野あたり1~10個の細胞軽度、2=視野あたり11~20個の細胞中等度、3=視野あたり26~50個の細胞重度、4=視野あたり50個を超える細胞鮮紅色。結果を、平均点数値±標準誤差として報告する。結果を、図12に示す。図12において、実施例3および3aの化合物を、0.1、0.3、および1の濃度で試験し、用量依存性応答を、各化合物について観察した。本発明の化合物を、痒みの軽減におけるそれらの効果について、CharacterizationofReceptorSubtypesInvolvedinProstanoid-InducedConjunctivalPruritisandTheirRoleinMediatingConjunctivalItching,Vol.279,No.1,JPET279,137-142’1996に記載の方法に従って試験した。結果を、図10および11に報告する。両方の検査における結果は、図3および3aの化合物の使用することで、痒み-掻き傷の出現数が有意な低下を示し、したがって、本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎の治療において有用であることを示す。図3および3aの化合物を、TA98株およびTA100株を使用して、エイムス試験法によって変異原性について試験した。結果は、両方の化合物に対して、陰性であった。最後に、本発明の化合物で治療可能な前記症状は、疼痛および炎症、ならびに術後の瘢痕およびケロイド形成に関連する可能性がある。本発明の化合物で治療可能な種々の疾患および症状を考慮して、式を有する化合物であって、式中、R1が、OR7、NR72、およびNR7SO2R7から成る群から選択され、R7は、H、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロで置換されてもよく、R2は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R3は、Hおよびアルキルから成る群から選択され、R2およびR3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、Xは、CH2nであり、nは、0または1~3の整数であるが、但し、nが0または1の場合、R1はOR7またはNR2ではないことを条件とし、R4は、H、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、R5は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、R6は、H、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、Zは、CH2mであり、mは0または1~3の整数であり、Yは、O、S、SO、SO2、およびCH2pから成る群から選択され、pは0または1~3の整数であり、Wは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはそれのプロドラッグを含む、薬学的製品であって、前記製品は、ブドウ膜炎、アレルギー症状、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および肺炎症の他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固治療を要する疾患または症状、骨形成および吸収の制御を要する疾患、生殖能力障害、超高熱、壊疸、緑内障、低体温症、免疫および自己免疫疾患、炎症症状、転移性腫瘍増殖、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器症状、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠-覚醒周期障害、スポーツ傷害、筋肉痛および疼痛、ならびに疼痛、炎症、および瘢痕/ケロイド形成を最小化するための手術補助から成る群から選択される、疾患または症状の治療または予防用に包装およびラベル付けされる、薬学的製品を提供する。本明細書に開示される化合物の投与は、本質的に当該技術分野において既知の薬学的に許容される賦形剤と混合されてもよいことを、当業者は容易に理解するであろう。特に、全身的に投与される薬物は、経口もしくは非経口投与、または吸入に好適な、粉末、丸剤、もしくは錠剤等として、または溶液、乳剤、懸濁液、エアロゾール、シロップ、もしくはエリキシルとして製剤化することができる。固体剤形について、非毒性の固体担体には、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、ポリアルキレングリコール、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。固体剤形は、コーティングされなくてもよく、または胃腸管内での分解および吸収を遅らせ、それによって、長期間にわたる持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン等の時間遅延材料を採用してもよい。さらに、放出制御のために、それらを米国特許第4,256,108号、第4,166,452号、および第4,265,874号に記載の方法によってコーティングし、浸透性の治療的錠剤を形成してもよい。液体の薬学的に投与可能な剤形は、例えば、本発明の化合物の1つ以上と、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、およびエタノール等、それによって溶液または懸濁液を形成するための担体中の任意の薬学的補助剤との溶液または懸濁液を含んでもよい。所望であれば、投与される薬学的組成物は、湿潤剤または乳化剤、およびpH緩衝剤等、微量の非毒性補助剤もまた含有することができる。このような補助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレイン酸等である。このような剤形の調製の実際の方法は、当業者に既知であるか、または明らかであり、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,16thEdition,1980を参照されたい。投与される製剤の組成物は、いずれの場合においても、ある量の1つ以上の現在有用な化合物を治療有効量で含有し、所望の治療効果を提供する。非経口投与は、概して、皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかでの注入によって特徴付けられる。注入可能な製剤は、液体溶液もしくは懸濁液、注入前の液体中の溶液もしくは懸濁液に好適な固形、または乳液としてのいずれかで、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、およびエタノール等である。さらに、所望であれば、投与される注入可能な薬学的組成物は、湿潤剤または乳化剤、およびpH緩衝剤等、微量の非毒性の補助剤をさらに含有してもよい。投与される現在有用な本発明の化合物複数を含むの量は、当然ながら、所望の治療効果複数を含む、治療される特定の哺乳動物、哺乳動物の症状の重症度および性質、投与方法、採用される具体的な化合物複数を含むの効力および薬力学、ならびに処方医師の判断に依存する。現在有用な化合物複数を含むの治療有効投与量は、好ましくは、約0.5ng/kg/日または約1ng/kg/日~約100mg/kg/日の範囲である。眼科適用については、溶液は、しばしば、主要なビヒクルとして、生理食塩水を使用して調製される。点眼液は、好ましくは、適切な緩衝系を用いて快適なpHで維持する必要がある。製剤はまた、従来の、薬学的に許容される防腐剤、安定剤、および界面活性剤を含んでもよい。本発明の薬学的組成物において使用可能な防腐剤には、塩化ベンザコルニウム、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀、および硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えば、Tween80である。同様に、種々の有用なビヒクルが、本発明の眼科製剤に使用可能である。これらのビヒクルには、ポリビニルアルコール、ポピドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、および精製水が挙げられるが、これらに限定されない。等張化剤が、必要に応じて、または適宜、添加されてもよい。それらには、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または任意の他の好適な眼科的に許容される等張化剤が挙げられるが、これらに限定されない。種々の緩衝剤およびpHを調整するための方法が、結果として得られる製剤が眼科的に許容可能である限り、使用可能である。したがって、緩衝剤には、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、およびホウ酸緩衝剤が含まれる。酸または塩基が、必要に応じて、これらの製剤のpHを調製するために使用されてもよい。同様に、本発明で使用するための眼科的に許容される酸化防止剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。眼科製剤に含むことができる他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸ニナトリウムであるが、他のキレート剤もまた、代わりに、またはそれと併用して使用することができる。局所使用については、本発明の化合物を含有する、クリーム、軟膏、ゲル、溶液、または懸濁液等を採用する。局所製剤は、概して、薬学的担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐系、および軟化剤から構成される。本発明の化合物の実際の用量は、特定の化合物および治療される症状に依存し、適切な用量の選択は、当業者に周知の範囲内である。本発明は、単に本発明の特定の態様の例示目的である、例示される実施形態の範囲に制限されるべきではない。本明細書に開示されるものに加えて、本発明の種々の修正は、最初に出願された、特許請求の範囲を含む、本明細書を熟読することによって、当業者には明らかとなろう。全てのこのような修正が、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。"