一般式式中Aは、式{式中は、ヒドロキシル基との結合点を表し、は、フェニル環との結合点を表し、R1AおよびR1Bは、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはトリフルオロメチルを表し、または一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン11ジイル、シクロブタン11ジイル、オキセタン33ジイルまたはテトラヒドロ2Hピラン44ジイル環を形成し、R2AおよびR2Bは、それぞれ独立して水素、重水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、R3AおよびR3Bは、それぞれ独立して水素、フッ素、メチル、ヒドロキシメチルまたはトリフルオロメチルを表すかまたは一緒になって、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン11ジイル、シクロブタン11ジイル、オキセタン33ジイルまたはテトラヒドロ2Hピラン44ジイル環を形成するものを表す。}の基であり、R4は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、トリメチルシリルまたは式{式中、はフェニル環との結合点を表し、R5AおよびR5Bはそれぞれ独立して、水素、フッ素、メチル、エチル、nプロピルまたはイソプロピルを表すか、または一緒になって、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン11ジイル、シクロブタン11ジイル、シクロペンタン11ジイル、シクロヘキサン11ジイル、オキセタン33ジイルまたはテトラヒドロ2Hピラン44ジイル環を形成し、R6は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシメチルまたはエトキシメチルを表す。}の基を表し、R7は、水素、フッ素またはメチルを表す。の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。Aが、式{式中が、ヒドロキシル基との結合点を表し、が、フェニル環との結合点をを表しR2AおよびR2Bが、いずれも水素または重水素を表す。}の基を表し、R4が、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、ペンタフルオロスルファニル、トリメチルシリルまたは式{式中、がフェニル環との結合点を表しR5AおよびR5Bがいずれもメチルを表すかまたは一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン11ジイルまたはテトラヒドロ2Hピラン44ジイル環を形成し、R6が、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す。}の基を表し、R7が、水素またはフッ素を表す、請求項1に記載の式の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。Aは、式{式中が、ヒドロキシル基との結合点を表し、が、フェニル環との結合点を表す。}の基であり、R4が、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニルまたは式{式中、がフェニル環との結合点を表す}の基を表し、R7は、水素を表す、請求項1または2に記載の一般式の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。式式中、A、R4およびR7は請求項1、2および3のいずれかに記載した意味を表し、RPDは、式{式中、は、酸素原子との結合点を表し、R8は、水素またはアルキルを表し、R9AおよびR9Bはそれぞれ独立して水素またはメチルを表す。}の基を表す。の化合物、それらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。RPDが、式{式中、が、酸素原子との結合点を表し、R8が、メチル、イソプロピル、イソブチルまたはsecブチルを表す。}の基である、請求項4に記載の式の化合物、それらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。最初に、式式中、R4およびR7は、請求項1ないし3のいずれかに記載した意味を有する。のN’ヒドロキシアミジンを、式のピラゾールカルボン酸と縮合させ、式式中、R4およびR7は上に示した意味を有する。の124オキサジアゾールを得て、続いて、化合物を塩基の存在下、式式中、Aは請求項1ないし3のいずれかに記載した意味を有し、Xは、脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシフレートを表し、R10は、水素または慣用されているヒドロキシル保護基、例えば、アセチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tertブチルジメチルシリルまたはtertブチルシリルを表す。の化合物と反応させて、式式中、A、R4、R7およびR10はそれぞれ上に示した意味を有する。の化合物を得て、ヒドロキシル保護基R10を続いて存在する場合には慣用されている方法により除去し、そして生成した式式中、A、R4およびR7は上に示した意味を有する。化合物を、最後に、所望により、式の化合物またはこの化合物の活性化形態式中、RPDは、請求項4または5に記載した意味を有するを用いて式式中、A、RPD、R4およびR7はそれぞれ上に示した意味を有する。のプロドラッグ化合物に変換し、そして生成した式またはの化合物を、場合により、エナンチオマーおよびまたはジアステレオマーに分割しおよびまたは適当な溶媒およびまたは塩基または酸を用いてそれらの溶媒和物、塩類およびまたは塩類の溶媒和物に変換することにより特徴付けられる、請求項1ないし5のいずれかに定義される式およびの化合物の製造方法。疾患の処置およびまたは予防のための請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物。癌または腫瘍の処置およびまたは予防のための方法に用いられる請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物。虚血性心血管疾患、心不全、心筋梗塞、不整脈、卒中、肺性高血圧、腎臓および肺の線維性疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、リウマチ性関節炎およびチュバシュ赤血球増多症の処置およびまたは予防の方法に用いられる請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物。癌または腫瘍の処置およびまたは予防のための医薬の製造における請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物の使用。虚血性心血管疾患、心不全、心筋梗塞、不整脈、卒中、肺性高血圧、腎臓および肺の線維性疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、リウマチ性関節炎およびチュバシュ赤血球増多症の処置およびまたは予防のための医薬の製造における請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物の使用。請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物を1種以上の不活性で、非毒性の、薬学的に適切な添加物と組み合わせで含む医薬。請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物を1種以上のさらなる活性成分と組み合わせて含む医薬。癌または腫瘍の処置およびまたは予防のための請求項12または13に記載の医薬。虚血性心血管疾患、心不全、心筋梗塞、不整脈、卒中、肺性高血圧、腎臓および肺の線維性疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、リウマチ性関節炎およびチュバシュ赤血球増多症の処置およびまたは予防のための請求項12または13に記載の医薬。請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物の少なくとも1種、または請求項12ないし14のいずれかに記載の医薬の有効量を用いるヒトおよび動物における癌または腫瘍の処置およびまたは予防方法。請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物の少なくとも1種、または請求項12、13および15のいずれかに記載の医薬の有効量を用いるヒトおよび動物における虚血性心血管疾患、心不全、心筋梗塞、不整脈、卒中、肺性高血圧、腎臓の線維性疾患および肺、乾癬、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、リウマチ性関節炎およびチュバシュ赤血球増多症の処置およびまたは予防方法。それゆえ、本発明は、第一に転写因子HIFのトランス活性化の強力な阻害剤として作用し、第二に臨床的に関連のある蓄積が同時に起こることのない反復1日1回投与を可能とする薬物動態学的プロファイルを有する新規な化合物を開発し、提供することが目的であった。そのような性質は、全体としてこれらのHIF阻害剤の臨床適用性を広げ、より具体的には、それらと他の活性成分、例えば慣用の腫瘍化学療法剤との併用性をも促進しうる。この目的は、ここに記載する発明化合物によって達成される。構造的な観点からは、新規なNベンジルピラゾール誘導体群はベンジル頭部基の3位のヒドロキシアルキル置換基を特徴とし、これが驚くべきことに化合物の性質の改善されたプロファイルを導く。本発明は、具体的には、一般式式中Aは、式{式中は、ヒドロキシル基との結合点を表し、は、フェニル環との結合点を表し、R1AおよびR1Bは、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはトリフルオロメチルを表し、または互いに一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン11ジイル、シクロブタン11ジイル、オキセタン33ジイルまたはテトラヒドロ2Hピラン44ジイル環を形成し、R2AおよびR2Bは、それぞれ独立して水素、重水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、R3AおよびR3Bは、それぞれ独立して水素、フッ素、メチル、ヒドロキシメチルまたはトリフルオロメチルを表し、または互いに一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン11ジイル、シクロブタン11ジイル、オキセタン33ジイルまたはテトラヒドロ2Hピラン44ジイル環を形成するものを表す。}の基であり、R4は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、トリメチルシリルまたは式{式中、はフェニル環との結合点を表し、R5AおよびR5Bはそれぞれ独立して、水素、フッ素、メチル、エチル、nプロピルまたはイソプロピルを表すかまたは互いに一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン11ジイル、シクロブタン11ジイル、シクロペンタン11ジイル、シクロヘキサン11ジイル、オキセタン33ジイルまたはテトラヒドロ2Hピラン44ジイル環を形成し、R6は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシメチルまたはエトキシメチルを表す。}の基を表し、R7は、水素、フッ素またはメチルを表す。の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物に関する。本発明の情況においては、好ましくは、式式中、Aは、式{式中は、ヒドロキシル基との結合点を表し、は、フェニル環との結合点を表し、R2AおよびR2Bは、いずれも水素または重水素を表す}の基を表し、R4は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、ペンタフルオロスルファニル、トリメチルシリルまたは式{式中、は、フェニル環との結合点を表し、R5AおよびR5Bは、いずれもメチルまたは一緒になって、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン11ジイルまたはテトラヒドロ2Hピラン44ジイル環を形成し、R6は、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す}の基を表し、R7は、水素またはメチルを表す。の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物に関する。本発明の情況においては、式式中Aは、式{式中は、ヒドロキシル基との結合点を表し、は、フェニル環との結合点を表す。}の基を表し、R4はトリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニルまたは式{式中は、フェニル環との結合点を表す}の基を表し、R7は、水素を表す。の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物が特に好ましい。更なる局面としては、本発明はまた特定の式の化合物のプロドラッグに関する。一般に用語プロドラッグは、ここでは、それ自体生物学的に活性または不活性であるが、体内において存在している間に、例えば代謝または加水分解経路により式の化合物に変換される式の化合物の共有結合誘導体を言う。従って、本発明はまた式式中、A、R4およびR7はそれぞれ上述の意味を表し、RPDは、式{式中、は、酸素原子との結合点を表し、R8は、水素またはアルキルを表し、R9AおよびR9Bはそれぞれ独立して水素またはメチルを表す。}のプロドラッグ基を表す。の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物をも表す。本発明の情況においては、式式中、RPDは、式{式中は、酸素原子との結合点を表し、R8はメチル、イソプロピル、イソブチルまたはsecブチルを表す。}のプロドラッグ基を表す。の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物に関する。式の化合物は、水性または他の生理学的に適合性のある媒体に良好な溶解性を示す式の化合物のプロドラッグである;加えてそれらは、溶解性をさらに増加させることができる適切な塩基または酸と塩の形成の可能性を提供する。従って、式およびそれらの塩類の化合物は、特に静脈内投与形態にも適している。これは、これらの化合物のさらなる治療上の利用分野を開拓する。それゆえ本発明の化合物は、式およびの化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物、式およびに包含され、下に具体的に記載する式の化合物、およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物、および式およびに含まれ、下に作業実施例として特定する化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物を含む。構造に依存して、本発明の化合物は、異なる立体異性体の形態、すなわち立体配置異性体又は適切である場合には配座異性体を含む。それゆえ本発明は、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物を含む。立体異性体として単一の構成物は、エナンチオマー及び又はジアステレオマーの混合物から知られた方法で単離できる;これにはクロマトグラフィ法、特にアキラル又はキラル相によるHPLCクロマトグラフィを使用するのが好ましい。本発明における化合物が互変異性体の形態で生じうる場合には、本発明はすべての互変異性体の形態を含む。また本発明は、本発明化合物のすべての適切な同位体化合物を含む。本発明の同位体化合物は、本発明の化合物において少なくとも1個の元素が、同じ元素番号の原子であるが、天然に通常又は優勢に存在するものとは異なる原子質量の原子で置き換えられていることを意味する。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及び131Iである。特に、1個以上の放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物の特定の同位体化合物は、例えば、作用機序又は体内での活性化合物分布の試験に有益でありうる;比較的容易な調製及び検出可能性のため、特にこの目的で3H又は14C同位体で標識した化合物が適切である。加えて、同位体、例えば重水素の組み込みは、該化合物の大きな代謝安定性の結果、例えば、体内における半減期の延長又は有効用量の減少のような特定の治療利益をもたらしうる;本発明の化合物のそのような修飾は、それゆえある場合には本発明の好ましい態様をも構成する。本発明化合物の同位体化合物は、当業者に一般に知られた工程を用いて製造され、例えば、後述する方法及び作業実施例に記載した方法で、特定の試薬及び又は出発物質を同位体に置き換えたものを用いて行われる。本発明の情況において好ましい塩類は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩類である。また、それ自体は薬学的適用に適していないが、例えば本発明の化合物の単離、精製又は保存において使用し得る塩も包含する。本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩を含み、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩がある。本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、通常用いられる塩基との塩をも含み、例えば一例であり好ましいものはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及びアンモニア又は1個ないし16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例えば一例であり好ましいものはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、NNジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、プロカイン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Nメチルピペリジン、Nメチルモルホリン、アルギニン、リジン及び12エチレンジアミンがある。本発明の情況において、溶媒和物は、溶媒分子の配位により固体又は液体状態で複合体を形成する本発明の化合物の形態である。水和物は、溶媒和物の1つの特定形態であり、水と配位しているものである。本発明の情況において好ましい溶媒和物は、水和物である。本発明の情況において、他に特定しない限り、置換基は以下の定義を有する。本発明の情況において、アルキルは、1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルである。好ましい例としては:メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチルがある。本発明の情況において、1回以上現れる全ての基は互いに独立している。本発明の化合物の基が置換されている場合、他に示さない限り、基は一または多置換であってもよい。一個または二個または三個の同一または異なる置換基により置換されていることが好ましい。極めて好ましくは、一置換基により置換されている。それぞれの基の組合せまたは好ましい組合せに定義された個々の基は、特定の基のそれぞれの組合せにより独立しており、所望により他の組合せの基の定義により置き換えられる。極めて好ましくは、上述の好ましい範囲の二種以上の組合せである。さらに本発明は、式および化合物の製造方法であって、最初に、式式中、R4およびR7は、上に示した意味を有する。のN’ヒドロキシアミジンを式のピラゾールカルボン酸と縮合させ、式式中、R4およびR7は上に示した意味を有する。の124オキサジアゾール誘導体を得て、続いて、化合物を塩基の存在下、式式中、Aは上に示した意味を有し、Xは、脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシフレートを表し、R10は、水素または慣用されているヒドロキシル保護基、例えば、アセチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tertブチルジメチルシリルまたはtertブチルシリルを表す。の化合物と反応させて、式式中、A、R4、R7およびR10はそれぞれ上に示した意味を有する。の化合物を得て、ヒドロキシル保護基R10を、続いて存在する場合には慣用されている方法により除去し、そして生成した式式中、A、R4およびR7は上に示した意味を有する。化合物を、最後に、所望の場合、式の化合物またはこの化合物の活性化形態式中、RPDは上に示した意味を有する。を用いて式式中、A、RPD、R4およびR7はそれぞれ上に示した意味を有する。のプロドラッグ化合物に変換し、そして生成した式またはの化合物を、場合により、エナンチオマーおよびまたはジアステレオマーに分割しおよびまたは適当な溶媒およびまたは塩基または酸を用いてそれらの溶媒和物、塩類およびまたは塩類の溶媒和物に変換することにより特徴付けられる、方法を提供する。縮合反応→は好ましくは、カルボジイミド、例えば、N’Nエチルカルボジイミドを用いて、活性エステル成分として1ヒドロキシ1Hベンゾトリアゾールを組み合わせて、または高沸点二極性非プロトン性溶媒、例えば、NNジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中においてホスゲン誘導体、例えば11’カルボニルジイミダゾールを用いて行われる。この反応の最初のカップリング工程は、一般に温度範囲0°C~50°Cで行われる;124オキサジアゾールへの環化は、続いて反応混合物を100°C~150°Cで加熱して行う。本反応は、大気圧、昇圧または減圧下で行うこともできる;一般に本反応は大気圧下で行われる。製造工程→における不活性溶媒は例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtertブチルエーテル、テトラヒドロフラン、14ジオキサン、12ジメトキシエタンまたはビスエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油分画、または二極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、NN’ジメチルプロピレンウレア、Nメチルピロリジノンまたはピリジンである。言及した溶媒の混合物を用いることも等しく可能である。好ましくは、テトラヒドロフランまたは14ジオキサンを用いることである。反応→の適切な塩基は、慣用されている無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムまたはカリウムtertブトキシド、アルカリ金属ハイドライド、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、またはアミド、例えば、ナトリウムアミド、リチウムビスアミドまたはカリウムビスアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。好ましくは、カリウムtertブトキシドを用いる。適切であれば、アルキル化触媒、例えば、リチウムブロマイド、ナトリウムアイオダイド、カリウムアイオダイド、テトラnブチルアンモニウムブロマイドまたはベンジルトリエチル塩化アンモニウムを添加することが有利でありえる。本反応は、一般的に温度20°C~100°C、好ましくは0°C~60°Cの範囲で行われる。本反応は、大気圧、昇圧または減圧下で行うこともできる;一般に本反応は大気圧下で行われる。ヒドロキシル保護基R10の除去に慣用されている方法には、例えば、エステル誘導体の場合には、塩基または酸による加水分解または有機金属化合物との反応、テトラヒドロピラニルエーテルの場合には、酸による加水分解であり、シリルエーテルの場合には、同様の加水分解またはフルオライドとの反応がある例えば、TWGreeneandPGMWuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、Wiley、NewYork、1999参照。プロドラッグ基RPD変換→の導入に適切な化合物の活性化形態には、例えば、クロライドまたは混合無水物を含む無水物、または他の特定のエステルまたはアミド誘導体がある。RPD基中に存在する他のヒドロキシルまたはアミノ基は、一時的に保護された形態で中に存在し、続いて慣用される方法により一連の反応の最後に除去される。この工程において、ヒドロキシル基に用いられる保護基は好ましくはベンジルであり、これは水素化分解により除去され、好ましいアミノ保護基はtertブトキシカルボニルであり、これは強酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸での処理により開裂する例えば、MBodanszkyandABodanszky、ThePracticeofPeptideSynthesis、SpringerVerlag、Berlin、1984;MBodanszky、PrinciplesofPeptideSynthesis、SpringerVerlag、Berlin、1993;TWGreeneandPGMWuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、Wiley、NewYork、1999;また以下の反応スキーム810参照。あるいは、また本発明の式の化合物は、まず、塩基の存在下、上述の式の化合物と式式中、Xは上に示した意味であり、および、Zは、一般的に、続く化学変換により、上に定義したヒドロキシアルキル基HOAの導入または構築を可能とする置換基または官能基を表す。の化合物を反応させて、式式中、R4、R7およびZは上に示した意味を有する。の化合物を生成し、続いて、これを文献公知の方法を用いて、Z基を変換することにより、式の化合物とすることによっても製造できる。反応→は、溶媒、塩基および温度に関して、上に示した工程→と類似の反応条件により行われる。上に定義したヒドロキシアルキル基HOAの導入または構築が可能な式における置換基または官能基Zの例は、第一にハライド、例えばブロマイドまたはアイオダイドであり、第二にカルボニル基を含む基、例えばアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ホルミル、アルキルカルボニルまたはアルキルカルボニルアルキルである。当該変換は、当業者に周知慣用の公知の方法によって行われ、例えば、金属ハイドライド複合体、有機金属化合物のカルボニル化合物への12付加、ヒドロキシル化、Cアルキル化およびCアシル化および一時的な保護基の導入および除去がある以下の反応スキーム17および実験項において詳述した作業実施例における製造も参照。式、、、および化合物は、市販されているか、そのようなものが文献に記載されているか、または刊行された文献の方法と類似の方法により当業者に明らかな方法により製造できる。出発物質の製造のための数多くの説明および文献情報が、実験項の出発化合物および中間体の製造の項において見られる。本発明の化合物の製造は、以下の反応スキームにより例示的方法により説明されるスキーム1スキーム2スキーム3スキーム4スキーム5スキーム6スキーム7スキーム8R=フェニルまたはベンジル。スキーム9YWatanabeetal、TetrahedronLett1990、31、255256参照。スキーム10発明化合物は価値ある薬理学的性質を有し、ヒトおよび動物における疾患の予防および処置に使用できる。本化合物は、制御的HIF経路の非常に強力な阻害剤である。加えて、本発明化合物は、それらの分布容積およびまたはそれらクリアランスおよびそれらから得られる半減期について有利な薬物動態学的特性を有しており、反復1日1回投与に適している。作用のプロファイルに基づき、本発明化合物は、特にヒトおよび哺乳動物において一般に過増殖性疾患の処置に特に適している。本化合物は細胞増殖および細胞分裂を阻害、阻止、減少または低下させ、そして二次的にアポトーシスを増加できる。本発明化合物をその処置に用いることができる過増殖性疾患は、とりわけ、乾癬、ケロイド、瘢痕形成および皮膚の他の増殖性疾患、良性疾患、例えば、良性前立腺過形成、および特に腫瘍疾患群を含む。本発明の情況において、これらは特に以下の疾患を意味するが、それらに限られないことは理解されるであろう:乳癌および乳房腫瘍、呼吸管の腫瘍、脳腫瘍、消化器の腫瘍、肝臓腫瘍、頭頚部腫瘍、皮膚腫瘍、軟部組織の腫瘍、眼の腫瘍、内分泌および外分泌腺の腫瘍、尿路の腫瘍および生殖器の腫瘍。これらはまた、固体形態のおよび循環血球としての増殖性血液疾患、例えば、リンパ腫、白血病および骨髄増殖性疾患、例えば、急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ性、慢性骨髄性および有毛細胞性白血病、およびAIDS関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および中枢神経系におけるリンパ腫を含む。これらのよく述べられているヒトにおける疾患は、他の哺乳動物でも同等の病因で起こることがあり、本発明化合物で治療できる。本発明の情況において、用語処置または処置するは、疾患または健康異常の撲滅、減少、軽減または改善を目的として、およびこれらの疾患により、例えば、癌の結果損なわれたクオリティオブライフの改善を目的として、患者を世話し、看護し、介護する慣例の意義および意味で用いられる。本発明化合物は、HIF制御経路のモジュレーターとして作用し、それゆえ、HIF転写因子の有害な発現に関連する疾患の処置に適している。これは特に転写因子HIF1αおよびHIF2αに適用される。用語HIFの有害な発現は、ここでは異常な生理学的HIFタンパク質の存在を意味する。これは、過剰なタンパク質の合成により、分解の減少によりまたは転写因子の機能における不適切な逆調節により引き起こされうる。HIF1αおよびHIF2αは、100種を超える遺伝子を制御する。これは血管形成において役割を果たし、それ故に直接腫瘍に関連するタンパク質、およびまたグルコース、アミノ酸および脂質代謝、および細胞移動、転移およびDNA修復に影響するタンパク質に、またはアポトーシス抑制による腫瘍細胞の生存の改善にも当てはまる。その他は、免疫反応の阻害および炎症細胞における血管新生因子の上方制御を介して、より間接的に作用する。HIFはまた幹細胞、およびここにおいては特に上昇したHIFレベルを有するとして報告されている腫瘍幹細胞において重要な役割を果たす。それゆえ、本発明化合物によるHIF制御経路の阻害は、高増殖速度を有さず、それゆえ細胞毒性物質により適切に影響されない腫瘍幹細胞に対する治療的影響も有する。HIFによる細胞代謝の変化は、腫瘍に限定されたものではなく、他の慢性または一過性の低酸素病態生理学的過程においても起こる。HIF阻害剤-例えば、本発明化合物-は、損傷した細胞は、それらが意図されたように機能しなければ、さらなる損傷を引き起こしうるため、例えば低酸素状態への細胞の適合に起因するさらなる損傷においても治療的に有効である。この1つの例は、卒中後に部分的に破壊された組織におけるてんかん病巣の形成である。類似の状態は、血栓塞栓性事象、炎症、創傷、中毒または他の原因の結果として、虚血の過程が心臓または脳において起こるならば、心血管疾患の症例で見られる。これらは、局所遅延活性電位のような障害を起こしえて、これは、次に不整脈または慢性心不全を導きうる。一過性の形態、例えば無呼吸症候群の結果として起こるものにおいては、特定の状況下では本態性高血圧が存在しえて、それは公知の続発症、例えば卒中および心筋梗塞を導きうる。本発明化合物により達成されるようなHIF制御経路の阻害は、それゆえ例えば心不全、不整脈、心筋梗塞、無呼吸症候群誘導性高血圧、肺性高血圧、移植虚血、再かん流損傷、卒中および黄斑変性症のような疾患、ならびに外傷性損傷または切断後の神経機能の回復にもまた有効である。HIFは、特に肺および腎臓において重要である上皮性から間葉性細胞型の遷移を制御する因子の1つであるため、発明化合物はまた、HIFと関連する肺および腎臓における線維症の予防または制御にも用いることができる。その処置に本発明化合物が用いられうる更なる疾患は、炎症性関節疾患、例えば種々の形態の関節炎、および炎症性小腸疾患、例えば、クローン病である。チュバシュ赤血球増多症は、数ある臓器の中で特に脾臓において行われる、HIF2α活性が仲介する赤血球新生である。それゆえHIF制御経路の阻害剤としての発明化合物は、ここでは過剰の赤血球形成の抑制に適切であり、従って、この疾患の軽減に効果がある。本発明化合物は、過剰なまたは異常な血管形成と関連する疾患の処置にも用いられうる。これらは、とりわけ、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎、再狭窄、ステント内再狭窄および血管植え込み術後再狭窄を含む。血液供給の増加はさらに癌性、新生物組織に関連し、ここで腫瘍増殖を加速させる。さらに、新血管およびリンパ管の増殖は転移、すなわち腫瘍の拡散を促進する。新リンパ管および血管は、免疫特権組織、例えば眼の同種移植に有害であり、例えば拒絶反応に対する感受性を高める。それゆえ本発明化合物は、例えば、血管の増殖の阻害または血管の数の減少により、前述の疾患の1つの治療にも用いることができる。これは、内皮細胞の増殖阻害または血管形成を阻害または減衰させる他の機序により、およびアポトーシスによる新生物細胞の減少により達成される。肥満の場合、HIF1αは、脂肪組織において豊富になり、増加したエネルギー担体としてのグルコース量が消費されるように、異化において解糖方向へのHIF介在性シフトが生じる。これは、同時に脂質代謝の減少および従って組織の脂質貯蔵を導く。それゆえ本発明物質は、特に肥満の症例における、組織におけるHIF1α介在性の脂質富化の処置にも適している。本発明は、さらに疾患、特に上述した疾患の処置およびまたは予防のための本発明化合物の使用を提供する。本発明は、さらに疾患、特に上述した疾患の処置およびまたは予防のための医薬の製造のための本発明化合物の使用を提供する。本発明は、さらに疾患、特に上述した疾患の処置およびまたは予防の方法における本発明化合物の使用を提供する。本発明は、さらに少なくとも1種の本発明化合物の有効量を用いる、疾患、特に上述した疾患の処置およびまたは予防方法を提供する。発明化合物は単独で、または、必要であれば、組合せが望まない、および許容されない副作用を引き起こさない限り、1種以上の薬理活性物質と組み合わせて用いることができる。それゆえさらに本発明は、少なくとも1種の本発明化合物および上述した疾患の処置およびまたは予防のための1種以上の更なる活性化合物を含有する医薬を提供する。例えば、本発明の化合物は、癌疾患の処置のための公知の抗過増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質と組み合わせることができる。腫瘍の低酸素領域は記載の慣用の治療には弱くしか反応しないのに対し、本発明化合物は、特にそこで活性を示すため、本発明の化合物と他の癌治療に慣用されている物質とのあるいはまた放射線療法との組合せが特に示唆される。一例として述べうる、組合せに適切な活性化合物は:アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、5アザシチジン、アザチオプリン、BCGまたはタイスBCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ダイフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW166HC、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポジェン、エプタプラチン、エルガミゾール、エストレース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオル、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5フルオロデオキシウリジン一リン酸、5フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンヒドロクロライド、ヒストレリン、ヒカムチン、ヒドロコルトン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ-2、インターフェロンアルファ-2α、インターフェロンアルファ-2β、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ-1α、インターロイキン2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、リン酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボホリン酸カルシウム塩、レボチロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、6メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビクス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ミオセット、ネダプラチン、ノイラスタ、ノイメガ、ノイポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC631570、OCT43、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレッド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンヒドロクロライド、ピラルビシン、プリカマイシン、ナトリウムポルフィマー、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム186エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロンA、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソリューメドール、ストレプトゾシン、ソトロンチウム89塩化物、シンチロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、チオグアニン、チオテパ、チオトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、テオスルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジネカルド、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン;ABI007、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリシニル、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、CCI779、CDC501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN101、ドキソルビシンMTC、dSLIM、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エクサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンハイドロゲルインプラント、ホルミウム166DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロンPEG、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、MS209、リポソームMTPPE、MX6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレックスド、オブリメルセン、オンコTCS、オシデム、パクリタキセルポリグルタメート、パミドロン酸二ナトリウム、PN401、QS21、クアゼパム、R1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、レゴラフェニブ、13シスレチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、ソラフェニブ、T138067、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンアルファ-1、チアゾフリン、ティピファルニブ、チラパザミン、TLK286、トレミフェン、トランスMID107R、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z100、ゾレドロン酸および及びそれらの組み合わせである。好ましい態様において、本発明化合物は、抗過増殖剤と組み合わせてもよく、それは、一例としてこの一覧が最終的ではないがアミノグルテチミド、Lアスパラギナーゼ、アザチオプリン、5アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、2’2’ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロンおよびその誘導体、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、リン酸フルダラビン、5フルオロデオキシウリジン、5フルオロデオキシウリジン一リン酸、5フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、カプリル酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、6メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、NホスホノアセチルLアスパルテート、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストステロンプロピオネート、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンでありえる。本発明化合物は、またHIFシグナル伝達経路の阻害効果を相加的または相乗的に促進する、生物学的治療剤、例えば、抗体および組み換えタンパク質と極めて有望な方法で組み合わせることもできる。HIF制御経路阻害剤、例えば本発明化合物は、血管新生に対する他の治療薬、例えば、アバスチン、アクシチニブ、レセンチン、レゴラフェニブ、ソラフェニブまたはスニチニブと組み合わせて、好ましい効果を達成できる。プロテアソームおよびmTORの阻害剤および抗ホルモン剤およびステロイド性代謝酵素阻害剤との組合せは、それらの副作用の好ましいプロファイルのため特に適切である。一般的に、本発明化合物は、他の細胞増殖抑制または細胞毒性活性剤と組み合わせて以下の目的を達成できる個々の活性成分での処置に比べて、腫瘍の増殖遅延、大きさの減少またはそれらの完全な消滅における改善された効果単剤療法の場合よりも、低用量で化学療法剤を使用する可能性;個々の投与に比べて、より少ない副作用でより耐用性の治療の可能性より広範囲の腫瘍の処置の可能性治療に対する高応答率の達成現在の標準的治療と比較した患者のより長い生存期間。加えて、本発明化合物は、また放射線療法およびまたは外科的介入と併用して用いることができる。本発明はさらに少なくとも1種の本発明化合物を、典型的には1種以上の不活性、非毒性、薬学的に適切な助剤と共に含む医薬、および前述の目的のためのその使用を提供する。本発明の化合物は、全身的およびまたは局所的に作用しうる。この目的のため、経口、非経腸、経肺、経鼻、舌下、舌側、バッカル、経直腸、皮下、経皮、経結膜、経耳経路による投与、またはインプラントまたはステントにより投与できる。本発明化合物は、これらの投与経路について、適切な投与形態で投与できる。経口投与に適する形態は、先行技術に従い働き、本発明の化合物を急速に及び又は修飾した方法で放出し、そして本発明の化合物を結晶及び又はアモルファスで及び又は溶解した形態で含むもので、例えば、錠剤、口腔内で急速に崩壊する錠剤又はフィルムオブラート、フィルム凍結乾燥製剤またはカプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、丸薬、散剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾル又は溶液である。非経腸投与は、吸収過程を迂回するものでも、吸収を伴うものでもよい。非経腸投与の適切な投与形態は、溶液、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥製剤又は滅菌散剤がある。他の投与経路には、例えば、吸入製剤、鼻用の滴剤、溶液又はスプレー、舐剤、舌下錠又はバッカル投与用錠剤、フィルムオブラート又はカプセル剤、坐剤、耳又は眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁液、親油性懸濁液、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム、乳液剤、泥膏剤、フォーム剤、散布剤、インプラント又はステントが適切である。経口又は非経腸投与、特に経口及び静脈内投与が好ましい。本発明の化合物は、記載した投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適切な助剤と混合することによりそれ自体知られた方法で行いうる。これらの添加剤は、担体、溶媒、乳化剤及び分散剤又は湿潤剤、結合剤、合成及び天然のポリマー、安定化剤、着色剤及び風味剤及び又は矯臭剤を含む。一般に、非経腸投与で有益な結果を得るためには、約0001ないし1mgkg体重、好ましくは約001ないし05mgkg体重の量を投与することが有利であることが判明した。経口投与においては、用量は、001ないし100mgkg体重、好ましくは001ないし20mgkgであり、極めて好ましくは01ないし10mgkg体重である。それにもかかわらず、特に体重、投与経路、活性物質に対する個体の反応、製剤の性質及び投与が行われる時間又は間隔によって、該用量から逸脱することが適当である場合があるかもしれない。それゆえ、ある場合には、前述した最小用量より低用量が十分でありうるのに対して、他の場合には述べた上限を超えなければならない。大用量を投与する場合には、これらを一日を通して数回の投与に分けることが賢明でありうる。以下の作業実施例において本発明を説明する。本発明は実施例に限られるものではない。他に述べない限り、以下の試験及び実施例における割合は、重量パーセントであり、部は、重量部である。溶媒比、希釈比及び液体液体溶液の濃度値は、それぞれ容量に基づく。A実施例略語および頭字語abs無水AcアセチルAIBN22’アゾビスaq水性Ex実施例Buブチルapprox約CDI11’カルボニルジイミダゾールCI化学イオン化dダブレットd日DASTジエチルアミノサルファートリフルオライドTLC薄層クロマトグラフィーDCI直接化学イオン化ddダブレットのダブレットDMAP4NNジメチルアミノピリジンDME12ジメトキシエタンDMFNNジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドdtトリプレットのダブレットEDCN’Nエチルカルボジイミドヒドロクロライドeeエナンチオマー過剰率EI電子衝撃イオン化eq当量ESIエレクトロスプレーイオン化EtエチルGCガスクロマトグラフィーh時間HOBt1ヒドロキシ1Hベンゾトリアゾール水和物HPLC高圧、高速液体クロマトグラフィーiPrイソプロピルLCMS液体クロマトグラフィー結合質量分析LiHMDSリチウムヘキサメチルジシラジドlit文献mマルチプレットmCPBAメタクロロ過安息香酸Meメチルmin分間MPLC中圧液体クロマトグラフィーMsメタンスルホニルMS質量分析NBSNブロモスクシンイミドNMPNメチル2ピロリジノンNMR核磁気共鳴分光学PdC活性炭上のパラジウムPEGポリエチレングリコールPrプロピルquartカルテットquintクインテットRf保持指数RT室温Rt保持時間sシングレットseptセプテットtトリプレットTBAFテトラnブチルアンモニウムフルオライドtButertブチルTfトリフルオロメチルスルホニルTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTIPSトリイソプロピルシリルUV紫外分光分析vv容積比tog合わせてHPLC、LCMSおよびGCMS法方法1MS装置の型:MicromassZQ;装置型HPLC:HP1100series;UVDAD;カラム:PhenomenexGemini3μ、30mmx300mm;移動相A:水1l50ギ酸05ml、移動相B:アセトニトリル1l50ギ酸05ml;勾配:00分90A→25分30A→30分5A→45分5A;流速:00分1ml分→25分30分45分2ml分;オーブン:50°C;UV検出:210nm方法2装置:HPLCAgilentSeries1100を組み合わせたMicromassQuattroMicroMS;カラム:ThermoHypersilGOLD3μ、20mmx4mm;移動相A:水1l50ギ酸05ml、移動相B:アセトニトリル1l50ギ酸05ml;勾配:00分100A→30分10A→40分10A→401分100A→500分100A;オーブン:50°C;流速:2ml分;UV検出:210nm方法3MS装置の型:MicromassZQ;装置型HPLC:WatersAlliance2795;カラム:PhenomenexSynergi25μMAXRP100AMercury20mmx4mm;移動相A:水1l50ギ酸05ml、移動相B:アセトニトリル1l50ギ酸05ml;勾配:00分90A→01分90A→30分5A→40分5A→401分90A;流速:2ml分;オーブン:50°C;UV検出:210nm方法4装置:WatersUPLCAcquityを組み合わせたMicromassQuattroPremier;カラム:ThermoHypersilGOLD19μ、50mmx1mm;移動相A:水1l50ギ酸05ml、移動相B:アセトニトリル1l50ギ酸05ml;勾配:00分90A→01分90A→15分10A→22分10A;流速:033ml分;オーブン:50°C;UV検出:210nm方法5装置:HPLCAgilentseries1100を組み合わせたMicromassQuattroLCZ;カラム:PhenomenexSynergi25μMAXRP100AMercury20mmx4mm;移動相A:水1l50ギ酸05ml、移動相B:アセトニトリル1l50ギ酸05ml;勾配:00分90A→01分90A→30分5A→40分5A→41分90A;流速:2ml分;オーブン:50°C;UV検出:208400nm。方法6装置:WatersAcquitySQDUPLCSystem;カラム:WatersAcquityUPLCHSST318μ50mmx1mm;移動相A:水1l99ギ酸025ml、移動相B:アセトニトリル1l99ギ酸025ml;勾配:00分90A→12分5A→20分5A;流速:040ml分;オーブン:50°C;UV検出:210400nm。方法7MS装置の型:WatersZQ;装置型HPLC:Agilent1100Series;UVDAD;カラム:ThermoHypersilGOLD3μ、20mmx4mm;移動相A:水1l50ギ酸05ml、移動相B:アセトニトリル1l50ギ酸05ml;勾配:00分100A→30分10A→40分10A→41分100A;オーブン:55°C;流速:2ml分;UV検出:210nm方法8MS装置の型:MicromassZQ;装置型HPLC:HP1100series;UVDAD;カラム:PhenomenexGemini3μ、30mmx300mm;移動相A:水1l50ギ酸05ml、移動相B:アセトニトリル1l50ギ酸05ml;勾配:00分90A→25分30A→30分5A→45分5A;流速:00分1ml分→25分30分45分2ml分;オーブン:50°C;UV検出:210nm方法9装置:MicromassGCT、GC6890;カラム:RestekRTX35、15mx200μmx033μm;ヘリウムを通気した一定流速:088ml分;オーブン:70°C;入力:250°C;勾配:70°C、30°C分→310°C。方法10装置:DAD検出を組み合わせたHP1100;カラム:Kromasil100RP18、60mmx21mm、35μm;移動相A:過塩素酸5mllの水、移動相B:アセトニトリル;勾配:0分2B→05分2B→45分90B→65分90B→67分2B→75分2B;流速:075ml分;カラム温度:30°C;UV検出:210nm方法11カラム:GROMSIL120ODS4HE、10μm、250mmx30mm;移動相および勾配プログラム:アセトニトリル01ギ酸水溶液1090、アセトニトリル01ギ酸水溶液1090→955、アセトニトリル01ギ酸水溶液955、アセトニトリル01ギ酸水溶液1090;流速:50ml分、温度:22°C;UV検出:254nm方法12カラム:DaisoC18BioSpringカラム、10μm、300mmx100mm;移動相および勾配プログラム:水メタノール8020、水メタノール8020→2080、水メタノール2080、水メタノール1090、水メタノール8020;流速:250ml分、温度:25°C;UV検出:240nm方法13カラム:ReprosilPurC18、10μm、250mmx30mm;移動相および勾配プログラム:アセトニトリル01ギ酸水溶液1090、アセトニトリル01ギ酸水溶液1090→955、アセトニトリル01ギ酸水溶液955、アセトニトリル01ギ酸水溶液1090;流速:50ml分、温度:22°C;UV検出:254nm方法14カラム:YMCODSAQ、C18、10μm、30mmx250mm;移動相および勾配プログラム:メタノール01TFA水溶液5050→7030→9010→1000→1000;流速:50ml分、温度:22°C;UV検出:210nm方法15カラム:YMCODSAQ、C18、10μm、30mmx250mm;移動相および勾配プログラム:メタノール01TFA水溶液6040→8020→1000→1000;流速:50ml分、温度:22°C;UV検出:210nm方法16カラム:SunfireC18OBD5μm、20mmx250mm;移動相:水メタノール1TFA水溶液20755;流速:25ml分、温度:40°C;UV検出:210nm方法17カラム:ReprosilC18、10μm、250mmx30mm;移動相および勾配プログラム:アセトニトリル01アンモニア水2080、アセトニトリル01アンモニア水2080→982、アセトニトリル01アンモニア水982;流速:50ml分、温度:22°C;UV検出:210nm方法18カラム:SunfireC18OBD5μm、20mmx250mm;移動相:水アセトニトリル1TFA水溶液247006;流速:25ml分、温度:40°C;UV検出:210nm方法19装置:ThermoDFS、TraceGCUltra;カラム:RestekRTX35、15mx200μmx033μm;ヘリウムを通気した一定流速:120ml分;オーブン:60°C;入力:220°C;勾配:60°C、30°C分→300°C。以下に調製が明確に記載されていないすべての反応物または試薬については、それらは一般的に入手可能なところから商業的に得た。以下に調製が同様に明確に示されておらず、市販で入手できないか一般にアクセスできないところから得た他の全ての反応物または試薬については、それらの調製を記載した刊行文献の参照をつけた。出発物質および中間体実施例1AN’ヒドロキシ4ベンゼンカルボキシミドアミド工程1:2111トリフルオロプロパン2オールジクロロチタニウムのヘプタンジクロロメタン混合物の懸濁液を、最初に以下の通り調製した:1M四塩化チタンのジクロロメタン溶液100mlを30°Cに冷却し、1Mジメチル亜鉛のヘプタン溶液100mlを滴下し、混合物を続いて30°Cで30分撹拌した。続いてこの懸濁液を40°Cに冷却し、1222トリフルオロエタノン10gのジクロロメタン溶液50mlを加えた。続いて混合物を40°Cで5分撹拌し、続いて温度を室温に戻し、混合物を室温でさらに2時間撹拌した。氷冷下、水50mlをゆっくり加え、続いて混合物をさらに水300mlで希釈した。ジクロロメタンで2回抽出し、合わせたジクロロメタン相を水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。1HNMRによるとなお溶媒が残留している表題化合物105gを得た。1HNMR:752、747、176。LCMS:Rt=227分;mz=268MH工程2:2111トリフルオロプロパン2イルメタンスルホネートアルゴン下、水素化ナトリウム312gをTHF45mlに加え、実施例1A工程1で得られた化合物105gのTHF溶液20mlを室温で加えた。混合物を室温で1時間および40°Cで30分撹拌した後、メタンスルホニルクロライド894gのTHF溶液45mlを滴下し、反応混合物をさらに40°Cで60分撹拌した。続いて混合物に水50mlをゆっくり滴下し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をヘキサン中で撹拌し、得られた固体を濾過し、真空下乾燥させた。これにより表題化合物124gを得た。1HNMR:758、743、316、228。LCMS:Rt=232分、mz=364MNH4。工程3:1ブロモ4ベンゼン実施例1A工程2で得られた化合物124gをまずジクロロメタン250ml中に加え、混合物を0°Cに冷却した。撹拌下、0°Cで、2Mトリメチルアルミニウム溶液357mlをゆっくり加え、混合物を室温に戻し、続いて室温でさらに15時間撹拌した。混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液120mlをゆっくり滴下し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液40mlを加えた。混合物をkieselguhrで濾過し、kieselguhrをジクロロメタンで2回洗浄した。合わせたジクロロメタン相を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。これにより表題化合物869gを純度95で得た。1HNMR:749、733、155。LCMS:Rt=254分、イオン化しないGCMS:Rt=348分、mz=266M。工程4:4ベンゼンカルボニトリル最初に、アルゴン下、実施例1A工程3で得られた化合物334gを脱気したDMF25mlに加え、シアン化亜鉛881mgおよびテトラキスパラジウム867mgを加え、混合物を80°Cで一夜撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、固体成分を濾過した。濾液を2Nアンモニア水溶液で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより表題化合物208gを得た。1HNMR:768、762、160。GCMS:Rt=383分、mz=213M。工程5:N’ヒドロキシ4ベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程4からの化合物240g、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド172gおよびトリエチルアミン345mlのエタノール60ml中の混合物を還流下1時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣に酢酸エチルを加え、存在する固体を濾過した。酢酸エチル溶液を水および続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去した後、得られた油状物を石油エーテルで摩砕した。生成した固体を吸引濾過した後、高真空下乾燥させ、表題化合物265gを得た。1HNMR:80、762、752、488、160。LCMS:Rt=134分;mz=247MH実施例2A4N’ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド工程1:4ベンゼンカルボニトリル0°Cで、ジエチルアミノサルファートリフルオライド120gを4ベンゼンカルボニトリルJLTuckeretal、SynthComm2006、36、21452155に従い、4ベンゼンカルボニトリルから得られる100gのジクロロメタン溶液20mlに加えた。反応混合物は、室温で2時間撹拌し、続いて水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣をMPLCで精製した。これにより表題化合物675mgを得た。1HNMR:757、748、172、168。LCMS:Rt=212分;mz=163MH工程2:4N’ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した工程により、実施例2A工程1の化合物675mgから表題化合物756mgが得られた。1HNMR:762、741、489、172、168。LCMS:Rt=104分;mz=197MH実施例3AN’ヒドロキシ4スルホニルベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した工程により、4スルホニルベンゼンカルボニトリルWSu、TetrahedronLett1994、35、49554958460gから表題化合物508gが得られた。1HNMR:1026、813、612。LCMS:Rt=157分;mz=269MH実施例4A4N’ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド工程1:4ベンゼンカルボニトリル不活性条件下、40°Cで2Mイソプロピルマグネシウムクロライドのジエチルエーテル溶液11mlを4ヨードベンゾニトリル50gの無水THF溶液100mlに滴下した。混合物を同一の温度で15時間撹拌した後、これを78°Cに冷却し、溶液に、同様に78°Cに冷却した3オキソオキセタンGWuitschiketal、AngewChemIntEdEngl2006、45、77367739295gの無水THF溶液100mlを、カニューレを用いてゆっくり滴下した。添加が終わると、反応混合物を最初に78°Cで10分、続いて0°Cで2時間、最後に室温で30分撹拌した。続いて飽和塩化ナトリウム水溶液数mlを加えた。続いて、溶媒を大部分ロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を水200mlで希釈し、各回酢酸エチル約200mlで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗成生物をシクロヘキサン酢酸エチル101からの結晶化により精製した。これにより表題化合物242gを得た。1HNMR:788、780、663、479、465。HPLC:Rt=309分MS:mz=193MNH4。工程2:4ベンゼンカルボニトリル不活性条件下、78°Cで、ジエチルアミノサルファートリフルオライド662mgのジクロロメタン溶液5mlを実施例4A工程1からの化合物600mgのジクロロメタン懸濁液55mlに滴下した。78°Cで30分後、反応混合物を、氷水浴を用いて非常に急速に20°Cとした。約30秒後、1M水酸化ナトリウム溶液20mlを加え、混合物を室温に戻した。水150mlで希釈した後、混合物を各回約50mlのジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗成生物を、MPLCにより精製した。これにより表題化合物495mgを得た。1HNMR:776、773、515、481。LCMS:Rt=159分;mz=178MH工程3:4N’ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した工程により、実施例4A工程2からの化合物450mgから、表題化合物470mgが得られた。1HNMR:971、777、754、587、497、491。HPLC:Rt=264分MS:mz=211MH。LCMS:Rt=080分;mz=211MH実施例5A4N’ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド工程1:4ベンゼンカルボニトリル実施例4A工程1に記載した工程により、4ヨードベンゾニトリル250gをテトラヒドロ4Hピラン4オン164gと反応させ、表題化合物756gを得た。1HNMR:780、770、530、381370、202194、151148。HPLC:Rt=335分MS:mz=204MH、221MNH4。工程2:4ベンゼンカルボニトリル実施例4A工程2に記載した工程により、実施例5A工程1からの化合物65gを反応させ、表題化合物373gを得た。1HNMR:768、750、398383、223205、191185。HPLC:Rt=404分MS:mz=223MNH4。工程3:4N’ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した工程により、実施例5A工程2からの化合物35gから表題化合物357gを得た。1HNMR:964、770、744、581、388383、373367、223206、187181。HPLC:Rt=306分MS:mz=239MH。LCMS:Rt=040分;mz=239MH実施例6A4シクロヘキシルN’ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した方法に準じて、4シクロヘキシルベンゼンカルボニトリルERiguetetal、JOrganometChem2001、624、376379240mgから表題化合物252mgを得た。1HNMR:951、756、720、572、252248、181174、173167、145131、128119。LCMS:Rt=124分、mz=219MH。実施例7AN’ヒドロキシ4ベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した方法に準じて、4ベンゼンカルボニトリルPJCrowleyetal、Chimia2004、58、138142500gから表題化合物550gを得た。1HNMR:999、794785、600。LCMS:Rt=149分、mz=263MH。実施例8AN’ヒドロキシ4スルファニルベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した方法に準じて、4スルファニルベンゼンカルボニトリル520gから表題化合物598gを得た。1HNMR:990、780、772、594。LCMS:Rt=142分、mz=237MH。実施例9AN’ヒドロキシ4ベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した方法に準じて、4ベンゼンカルボニトリルPdiRaddoetal、JChemSocChemCommun1984、、159160210gから表題化合物220gを得た。1HNMR:795、760、755、486、027。LCMS:Rt=075分、mz=209MH。実施例10A4N’ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド工程1:4ベンゼンカルボニトリル実施例4A工程1に記載した方法に準じて、4ヨードベンゾニトリル1500g、イソプロピルマグネシウムクロライド溶液344mlおよびシクロブタノン74mlから、表題化合物947gを得た。生成物の精製は、MPLCにより行った。1HNMR:767、762、258251、244237、223204、183172。HPLC:Rt=347分MS:mz=191MNH4。工程2:4ベンゼンカルボニトリル実施例4A工程2に記載した方法に準じて、実施例10A工程1からの化合物200gおよびジエチルアミノサルファートリフルオライド18mlから表題化合物139gを得た。生成物の精製は、MPLCにより行った。1HNMR:769、757、278262、258248、220209、187175。GCMS:Rt=471分、mz=155MHF。工程3:4N’ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した方法に準じて、実施例10A工程2からの化合物125gから出発して表題化合物116gを得た。1HNMR:767、750、487、272252、216205、182171。HPLC:Rt=317分MS:mz=209MH。実施例11AN’ヒドロキシ4ベンゼンカルボキシミドアミド工程1:4ベンゾニトリルヨウ化ニッケル186mg、トランス2アミノシクロヘキサノールヒドロクロライド90mgおよびナトリウムヘキサメチルジシラジド363gを4シアノフェニルボロン酸MNishimuraetal、Tetrahedron2002、58、57795788291gのイソプロパノール溶液20mlに加えた。こうして得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下室温で5分撹拌した。4ヨードテトラヒドロピランHeubergeretal、JChemSoc1952、91021gを加えた。反応混合物を75°Cで15時間撹拌した後、室温に冷却し、ジクロロメタンを用いてシリカゲル約50gで濾過し、大部分の無機塩類を除去した。粗成生物をMPLCにより精製した。これにより表題化合物986mgを得た。1HNMR:760、732、412407、356350、287279、186173。GCMS:Rt=597分、mz=187M。工程2:N’ヒドロキシ4ベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した方法に準じて、実施例11A工程1からの化合物480mgを反応させ表題化合物525mgを得た。1HNMR:758、726、679、482、411405、357350、283274、187173。LCMS:Rt=092分;mz=221MH実施例12AN’ヒドロキシ4イソブチルベンゼンカルボキシミドアミド工程1:4イソブチルベンゼンニトリル不活性な、無酸素条件下、1ブロモ4イソブチルベンゼン50g、シアン化亜鉛314g、ジシクロヘキシルホスファン963mgおよびトリスジパラジウム108gのDMF水230mlを120°Cで1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水約1000mlで希釈し、各回約150mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液からロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた残渣を101のシクロヘキサン酢酸エチルを移動相として用いてシリカゲルで吸引濾過により精製した。これにより表題化合物304gを得た。1HNMR:756、723、253、194183、090。GCMS:Rt=405分、mz=159M。工程2:N’ヒドロキシ4イソブチルベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した方法に準じて、実施例12A工程1からの化合物303gを反応させ、表題化合物339gを得た。1HNMR:953、757、714、574、246、189179、087。LCMS:Rt=068分、mz=193MH。実施例13AN’ヒドロキシ4イソプロピルベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した方法に準じて、4イソプロピルベンゼンニトリル500gから表題化合物465gを得た。1HNMR:953、758、723、574、289、120。LCMS:Rt=064分、mz=179MH。実施例14AN’ヒドロキシ41シクロブチルベンゼンカルボキシミドアミド工程1:エチル1シクロブタンカルボキシレート1MリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液45mlを4ブロモフェニル酢酸エチルエステル100gの無水THF溶液250mlに0°Cで加えた。15分後、13ジブロモプロパン54mlを加えた。反応混合物を室温に戻し、続いてこの温度で1時間撹拌した。これを続いて再び0°Cに冷却し、さらにリチウムヘキサメチルジシラジド溶液45mlを加えた。その後、混合物を室温に戻した。1時間後、飽和塩化ナトリウム水溶液約10mlを加えて反応を終了させた。大部分のTHFをロータリーエバポレーターで除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。こうして得られた粗生成物は、移動相としてシクロヘキサン酢酸エチル31を用いてシリカゲル約300gで吸引濾過して、粗く精製した。表題化合物71gが得られ、この形態でさらに反応させた。1HNMR:744、717、410、285279、249241、210198、191181、118。MS:mz=300302MNH4。LCMS:Rt=270分、mz=283285MH。工程2:1シクロブチルメタノール実施例14A工程1からの化合物1720gを無水THF150mlに溶解させ、1Mリチウムアルミニウムハイドライド25mlのTHF溶液を0°Cで滴下した。添加が終わると、氷水浴を外し、室温で撹拌を続けた。1時間後、最初は注意深く飽和塩化ナトリウム水溶液約450mlを加え、反応を終了させた。続いて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機抽出物を乾燥させた後、続いて濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物604gを得た。1HNMR:743、702、372、233220、213201、193183。MS:mz=258260MNH4。GCMS:Rt=577分、mz=240242M。工程3:1ブロモ41シクロブチルベンゼン水素化ナトリウムの60鉱油中懸濁液128gを、実施例14A工程2からの化合物70gの無水DMF溶液120mlに約5°Cで加えた。混合物をこの温度で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル22mlを加えた。反応混合物を室温に戻し、撹拌を15時間続けた。続いて反応混合物をロータリーエバポレーターにより約20mlまで濃縮した。水約500mlを加え、混合物を各回約200mlのジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗成生物を、シリカゲル約200gで移動相としてシクロヘキサン酢酸エチル501を用いて吸引濾過して精製した。これにより表題化合物492gを得た。1HNMR:741、704、348、327、232222、212200、190180。MS:mz=272274MNH4。GCMS:Rt=525分、mz=254256M。工程4:41シクロブチルベンゾニトリル実施例12A工程1に記載した方法に準じて、実施例14A工程3からの化合物480gから、表題化合物182gを得た。1HNMR:758、724、352、326、234224、216203、192183。LCMS:Rt=122分;mz=202MH工程5:N’ヒドロキシ41シクロブチルベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した方法に準じて、実施例14A工程4からの化合物182gから、表題化合物204gを得た。1HNMR:755、720、710、483、351、327、236225、212201、190181。LCMS:Rt=061分;mz=235MH実施例15AN’ヒドロキシ41シクロプロピルベンゼンカルボキシミドアミド工程1:1ブロモ41シクロプロピルベンゼンモンモリロナイトで活性化した臭化亜鉛を最初に以下の通り調製した:臭化亜鉛70gをまず、メタノール225mlの入った1リットルフラスコに加え、K10モンモリロナイト282gを加えた。続いて懸濁液を室温で1時間撹拌した。続いて混合物をロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。残った粉末を温度200°Cの砂浴において緩やかな真空下1時間加熱し、アルゴン下冷却した。続いて表題化合物は以下の通り調製した:1フェニル1シクロプロパン4963gをまずペンタン125リットルに加え、上述したモンモリロナイトで活性化した臭化亜鉛を加えた。続いて、光の入射を減らすため、反応容器の外部をアルミニウムで包んだ。臭素137mlを撹拌下、滴下した。続いて、反応混合物を暗室で、室温で16時間撹拌した。続いて、氷冷下、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液1リットルを滴下した。固体を吸引濾過し、ペンタンで2回洗浄した。相分離後、濾液を各回1リットルのペンタンで2回抽出した。合わせた有機層抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を緩やかな真空下ロータリーエバポレーターで除去した。これにより表題化合物7718gを得た。1HNMR:747、733、137134、103098。GCMS:Rt=343分、mz=264266M。工程2:41シクロプロピルベンゾニトリル実施例15A工程1からの化合物750gのDMF990mlおよび水10ml溶液の混合物にアルゴンを注入し、緩やかな吸引を繰り返すことにより酸素を除去した。続いてシアン化亜鉛3787gおよびテトラキスパラジウム3269gを加えた。反応混合物を続いて120°Cで5時間加熱した。室温に冷却した後、不溶物を濾過し、残渣を少量のDMFで洗浄した。濾液を続いてロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた粗生成物を酢酸エチル15リットルに溶解し、混合物を各回500mlの飽和塩化アンモニウム溶液で2回および飽和塩化ナトリウム溶液500mlで1回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた油状物を、シクロヘキサン酢酸エチル401を溶離剤としてシリカゲル175gで吸引濾過により精製した。生成物分画の濃縮及び高真空下における乾燥により、表題化合物497gを得た。1HNMR:765、757、146142、109103。GCMS:Rt=379分、mz=211M。工程3:N’ヒドロキシ41シクロプロピルベンゼンカルボキシミドアミド塩化ヒドロキシルアンモニウム1448gおよびトリエチルアミン29mlを実施例15A工程2からの化合物200gのエタノール溶液500mlに加えた。反応混合物を還流下2時間加熱した。続いて、約半分の溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残りの混合物に水15リットルを加え、得られた懸濁液を室温で20分撹拌した。続いて固体を吸引濾過し、少量の冷水で洗浄し、高真空下乾燥させた。更なる精製として、これをペンタン120mlおよびジクロロメタン30ml中で撹拌した。固体を再び吸引濾過し、表題化合物1579gを得た。1HNMR:968、767、746、583、136132、115111。LCMS:Rt=080分、mz=245MH。実施例16A3フルオロN’ヒドロキシ4ベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5、50gに記載した方法に準じて、3フルオロ4ベンゾニトリルから表題化合物57gを得た。1HNMR:753749、745741、737731、487。LCMS:Rt=074分;mz=239MH実施例17AN’ヒドロキシ3メチル4ベンゼンカルボキシミドアミド工程1:3メチル4ベンゾニトリル実施例12A工程1に記載した方法に準じて、3メチル4ブロモベンゼン500gから表題化合物355gを得た。1HNMR:759、753、731、236。GCMS:Rt=258分、mz=201M。工程2:N’ヒドロキシ3メチル4ベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した方法に準じて、実施例17A工程1からの化合物250gから表題化合物236gを得た。LCMS:Rt=067分、mz=235MH。実施例18A41シクロブチルN’ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド工程1:1ブロモ41シクロブチルベンゼン実施例14A工程3に記載した方法に準じて、実施例14A工程2からの化合物150gおよびブロモエタン557μlから表題化合物128gを得た。1HNMR:740、705、351、338、229224、211200、189179、110。GCMS:Rt=537分、mz=268270M。工程2:41シクロブチルベンゾニトリル実施例12A工程1に記載した方法に準じて、実施例18A工程1からの化合物115gから表題化合物064gを得た。1HNMR:759、727、354、337、231227、216203、191182、108。LCMS:Rt=118分、mz=216MH。工程3:41シクロブチルN’ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した方法に準じて、実施例18A工程2からの化合物635mgから表題化合物725mgを得た。1HNMR:955、758、714、579、350、335、223220、208197、182173、103。LCMS:Rt=067分、mz=249MH。実施例19AN’ヒドロキシ41シクロペンチルベンゼンカルボキシミドアミド工程1:エチル1シクロペンタンカルボキシレート実施例14A工程1に記載した方法に準じて、エチルアセテート750gおよび14ジブロモブタン475mlから表題化合物100gを得、これをこの形態でさらに反応させた。GCMS:Rt=622分、mz=296298M。工程2:1シクロペンチルメタノール実施例19A工程1からの化合物1000gを無水THF1800mlに溶解し、1MリチウムアルミニウムハイドライドのTHF溶液337mlを0°Cで滴下した。添加が終わると、氷水浴を外し、室温で撹拌を続けた。1時間後、最初は注意深く飽和塩化ナトリウム水溶液約100mlを加えて反応を終了させた。続いてほとんどのTHFをロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を各15リットルの2M塩酸および酢酸エチルに分配した。相分離後、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をシクロヘキサン酢酸エチル955→8020を移動相として、シリカゲル15kgによりクロマトグラフィーにかけた。これにより表題化合物457gを得た。1HNMR:744、723、462、333、197190、172156。MS:mz=272274MNH4。GCMS:Rt=634分、mz=254256M。工程3:1ブロモ41シクロペンチルベンゼン実施例14A工程3に記載した方法に準じて、実施例19A工程2からの化合物100gおよびヨードメタン29mlから表題化合物952gを得た。1HNMR:740、719、333、322、200194、187179、176166。GCMS:Rt=578分、mz=268270M。工程4:41シクロペンチルベンゾニトリル実施例12A工程1に記載した方法に準じて、実施例19A工程3からの化合物500gから表題化合物221gを得た。1HNMR:758、742、335、322、205199、188170。LCMS:Rt=131分、mz=216MH。工程5:N’ヒドロキシ41シクロペンチルベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した方法に準じて、実施例19A工程4からの化合物217gから表題化合物232gを得た。1HNMR:953、756、729、573、332、312、197190、182175、173158。LCMS:Rt=069分、mz=249MH。実施例20A3フルオロN’ヒドロキシ41シクロブチルベンゼンカルボキシミドアミド工程1:エチルアセテート4ブロモ2フルオロフェニル酢酸500gのエタノール溶液500mlに濃硫酸100μlを加え、続いて混合物を還流下16時間加熱した。室温に冷却した後、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を酢酸エチル500mlに取り込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液250mlで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。表題化合物532gを得た。GCMS:Rt=474分、mz=260262M。工程2:エチル1シクロブタンカルボキシレート実施例14A工程1に記載した方法に準じて、実施例20A工程1からの化合物530gおよび13ジブロモプロパン268mlから、表題化合物676gを得て、これをこの形態でさらに反応させた。LCMS:Rt=131分、mz=301303MH。工程3:1シクロブチルメタノール実施例14A工程2に記載した方法に準じて、実施例20A工程2からの化合物676gから表題化合物239gを製造した。ここでは実施例14A工程2の記載と異なり、後処理において飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、透明な水相が得られるまで、より多くの2M塩酸を加える必要があった。1HNMR:738、732、702、480、357、224219、207195、183174。工程4:4ブロモ2フルオロ11シクロブチルベンゼン実施例14A工程3に記載した方法に準じて、実施例20A工程3からの化合物128gおよびヨウ化メチル37mlから表題化合物126gを得た。1HNMR:739、733、706、353、318、232217、212201、185175。GCMS:Rt=504分、mz=272274M。工程5:3フルオロ41シクロブチルベンゾニトリル実施例12A工程1に記載した方法に準じて、実施例20A工程4からの化合物1260gから表題化合物701gを得た。1HNMR:772、762、730、359、318、236220、215203、186177。工程6:3フルオロN’ヒドロキシ41シクロブチルベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した方法に準じて、実施例20A工程5からの化合物500gから表題化合物204gを得た。1HNMR:969、743、733、710、583、355、318、234219、212201、184177。LCMS:Rt=070分、mz=253MH。実施例21A3フルオロN’ヒドロキシ4ベンゼンカルボキシミドアミド工程1:14ブロモ2フルオロ3フェニル222トリフルオロエタノンアルゴン下、浴槽温度20°Cで、16Mnブチルリチウムのヘキサン溶液78mlを2266テトラメチルピペリジン1760gのTHF溶液110mlにゆっくりと滴下した。20°Cで30分撹拌した後、混合物をさらに浴槽温度70°Cに冷却し、シランSLulinskietal、JOrgChem2003、68、93849388に従い、1ブロモ3フルオロベンゼンおよびクロロシランから得た280gのTHF溶液30mlを加えた。浴槽温度70°Cで1時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸エチル1770gを70°Cで滴下した。続いて混合物をゆっくりと室温に戻し、さらに1時間撹拌した。続いて飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル相を塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより表題化合物420gを得た。GCMS:Rt=392分、mz=342344M。工程2:1222トリフルオロエタノン室温で、1MテトラnブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液120mlを実施例21A工程1からの化合物420gのTHF溶液140mlに加えた。30分室温で撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で1回洗浄した。水相を酢酸エチルで再抽出した。続いて合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去して表題化合物1890gを得た。1HNMR:778、749、745。GCMS:Rt=263分、mz=270272M。工程3:2111トリフルオロプロパン2オール最初にジクロロチタニウムのヘプタンジクロロメタン混合物の懸濁液を以下の通り調製した:1M四塩化チタンのジクロロメタン溶液160mlを30°Cに冷却し、続いて1Mジメチル亜鉛のヘプタン溶液160mlを滴下し、続いて混合物を30°Cで30分撹拌した。続いて懸濁液を40°Cに冷却し、実施例21A工程2からの化合物194gのクロロメタン80ml溶液を加えた。混合物を40°Cで5分撹拌し、続いて浴槽温度を室温に戻し、混合物を室温でさらに2時間撹拌した。氷冷下、水80mlをゆっくり滴下し、続いて混合物をさらに水250mlで希釈した。混合物を各回250mlのジクロロメタンで2回抽出し、合わせたジクロロメタン相を水350mlで1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。これにより表題化合物を1HNMRにおいて純度92で含む237gを得、この形態で反応させた。1HNMR:752、734、729、306299、186。LCMS:Rt=108分、mz=331333MHHCO2H。GCMS:Rt=361分、mz=286288M。工程4:2111トリフルオロプロパン2イルメタンスルホネート室温で、実施例21A工程3からの化合物237gのTHF溶液40mlを、水素化ナトリウム608gのTHF懸濁液90mlに滴下した。1時間室温で撹拌した後、さらに30分40°Cで攪拌し、メタンスルホニルクロライド118mlのTHF溶液90mlを滴下し、続いて混合物を40°Cで1時間攪拌した。続いて水100mlをゆっくり滴下した。続いて反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。このように得られた残渣をペンタンで摩砕した。固体を濾過し、ペンタンで1回洗浄し、空気乾燥させた。これにより表題化合物256gを得た。1HNMR:742、737、732、319、233。LCMS:Rt=134分、mz=382384MNH4。工程5:4ブロモ2フルオロ1ベンゼン0°Cで、2Mトリメチルアルミニウム70mlのヘプタン溶液を、攪拌下ゆっくりと実施例21A工程4からの化合物256gのジクロロメタン溶液480mlに加えた。浴槽温度を室温に戻し、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液230mlおよび飽和塩化ナトリウム水溶液75mlをゆっくりと加えた。混合物をkieselguhrで濾過し、残渣をジクロロメタンで2回洗浄した。濾液を洗液と合わせ飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより表題化合物1877gを得た。1HNMR:732724、163。GCMS:Rt=299分、mz=283285M。工程6:3フルオロ4ベンゾニトリルアルゴン下、シアン化亜鉛247gおよびテトラキスパラジウム243gを、実施例21A工程5からの化合物100gのDMF溶液50mlに加えた。混合物は80°Cで一夜攪拌した。室温に冷却した後、存在した固体を濾過し少量のDMFで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより表題化合物540gを得た。1HNMR:757、745、738、167。GCMS:Rt=322分、mz=231M。工程7:3フルオロN’ヒドロキシ4ベンゼンカルボキシミドアミド実施例1A工程5に記載した方法に準じて、実施例21A工程6からの化合物540gから、表題化合物581gを得た。1HNMR:746、741731、484、165。LCMS:Rt=077分、mz=265MH。実施例22A534フェニル124オキサジアゾール方法A室温で、EDC233g、HOBt164gおよびN’ヒドロキシ4ベンゼンカルボキシミドアミド267gを順に5メチル1Hピラゾール3カルボン酸153gの無水DMF溶液600mlに加えた。混合物を最初に室温で2時間、続いて140°C5時間撹拌した。冷却した後、混合物を水2リットルで希釈し、各回1リットルの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗成生物を、シリカゲルを充てんした吸引フィルターで吸引濾過して精製した。生成物分画を合わせ、生成物がちょうど沈殿し始めるまで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。沈殿を室温で完了させた。母液を濾過し、さらに濃縮して、2つの固体の分画を得、これを合わせて高真空下乾燥させた。合わせて表題化合物197gを得た。方法B11’カルボニルジイミダゾール2025gの無水DMF懸濁液75mlに、室温で15分以内に、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸150gの無水DMF溶液75mlを滴下した。混合物を室温で1時間45分撹拌した後、N’ヒドロキシ4ベンゼンカルボキシミドアミド2619gを加えた。続いて、反応混合物を110°Cで4時間加熱した。冷却した後、溶媒の大部分をロータリーエバポレーターで除去した。水800mlを残渣に加え、これを数分間撹拌した。不溶物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。エーテル相を濾液から除去し、水相をもう1回ジエチルエーテルで抽出した。メタノール25mlを合わせたエーテル抽出物に加え、そこに生成物が懸濁しているものを吸引濾過した。数分間撹拌した後、混合物を濾過し、再度吸引濾過した。残渣を高真空下乾燥させ、表題化合物の最初の分画を得た。同じ量の水をろ液に加え、浸透して抽出した。相分離後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。残渣を高真空下乾燥させ、こうして表題化合物の第2分画を得た。合わせて表題化合物3332gを得た。1HNMR:1064、823、734、682、246。HPLC:Rt=472分MS:mz=311MH。LCMS:Rt=128分;mz=311MH実施例23A534フェニル124オキサジアゾール実施例22Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸757gおよび実施例1Aからの化合物148gから表題化合物147gを得た。ここでは、反応終了後、後処理として、撹拌下氷水を反応混合物に加えることにより行い生成物を沈殿させ、吸引濾過し、続いて水で洗浄し、高真空下乾燥させた。1HNMR:1180、817、763、683、246、163。LCMS:Rt=134分、mz=337MH。実施例24A34フェニル5124オキサジアゾール実施例22Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸315gおよび実施例2Aからの化合物491gから表題化合物50gを得た。ここでは、反応終了後、後処理として、撹拌下氷水を反応混合物に加えることにより行い生成物を沈殿させ、吸引濾過し、続いて水で洗浄し、高真空下乾燥させた。1HNMR:1354、808、762、681、233、172、168。LCMS:Rt=219分、mz=287MH。実施例25A534スルホニルフェニル124オキサジアゾール実施例22Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸237gおよび実施例3Aからの化合物503gから表題化合物34gを得た。1HNMR:1362、849、838、683、234。LCMS:Rt=125分、mz=359MH。実施例26A534フェニル124オキサジアゾール実施例22Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸252gおよび実施例9Aからの化合物463gから表題化合物467gを得た。ここでは、反応終了後、後処理として、撹拌下氷水を反応混合物に加えることにより行い生成物を沈殿させ、吸引濾過し、続いて水で洗浄し、高真空下乾燥させた。1HNMR:113、812、763、681、243、031。LCMS:Rt=239分、mz=299MH。実施例27A534フェニル124オキサジアゾール実施例22Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸240gおよびN’ヒドロキシ4ベンゼンカルボキシミドアミド388gから表題化合物395gを得た。ここでは、反応終了後、後処理として、撹拌下氷水を反応混合物に加えることにより行い生成物を沈殿させ、吸引濾過し、続いて水で洗浄し、高真空下乾燥させた。1HNMR:1052、832、777、682、263。LCMS:Rt=111分、mz=295MH。実施例28A534フェニル124オキサジアゾール実施例22Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸469mgおよび実施例11Aからの化合物820mgから、アセトニトリル中撹拌することによる粗成生物の抽出により表題化合物450mgを得、さらに母液を分取用HPLCにより精製し、表題化合物97mgを得た。1HNMR:1352、801、749、679、399395、349342、292284、234、177165。LCMS:Rt=098分、mz=311MH。実施例29A33フルオロ4フェニル5124オキサジアゾール実施例22Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸20gおよび実施例16Aからの化合物378gから表題化合物315gを得た。この場合、生成物は、クロマトグラフィーで精製せず、粗成生物を水およびペンタンで洗浄し、続いて減圧下乾燥することにより得た。1HNMR:12095、810797、746741、681、247。LCMS:Rt=116分、mz=329MH。実施例30A5341シクロプロピルフェニル124オキサジアゾール方法A実施例22Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸119gおよび実施例15Aからの化合物230gから表題化合物105gを得た。ここでは、粗成生物の精製は、分取用HPLCにより行った。方法B11’カルボニルジイミダゾール675gの無水DMF懸濁液25mlに、室温で15分以内で、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸50gの無水DMF溶液25mlを滴下した。混合物を室温で1時間45分撹拌した後、実施例15Aからの化合物968gを加えた。続いて、反応混合物を110°Cで25時間撹拌した。室温に冷却した後、激しく撹拌している中、水800mlをゆっくりと加えると、生成物の沈殿が析出した。固体を吸引濾過し、少量の冷水で洗浄した。まだ湿潤している粗成生物をエタノール300mlおよび水350mlの沸騰混合物から再結晶した。これにより表題化合物1103gを得た。1HNMR:1104、816、760、682、245、143140、111107。LCMS:Rt=114分、mz=335MH。実施例31A33フルオロ41シクロブチルフェニル5124オキサジアゾール実施例22Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸250gおよび実施例20Aからの化合物50gから表題化合物207gを得た。1HNMR:1080、791、780、724、680、367、329、245、248231、219207、195186。LCMS:Rt=134分、mz=343MH。実施例32A341シクロブチルフェニル5124オキサジアゾール実施例22Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸368mgおよび実施例18Aからの化合物725mgから表題化合物608mgを得た。1HNMR:1113、810、730、681、358、339、245、241229、215204、192183、110。LCMS:Rt=252分、mz=339MH。実施例33A341シクロペンチルフェニル5124オキサジアゾール実施例22Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸118gおよび実施例19Aからの化合物232gから、表題化合物131gを得た。1HNMR:1082、810、746、680、341、323、243、207200、197189、178171。LCMS:Rt=119分、mz=339MH。実施例34A533メチル4フェニル124オキサジアゾール実施例22Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸150gおよび実施例17Aからの化合物279gから表題化合物181gを得た。1HNMR:1356、812、802、754、681、239、235。LCMS:Rt=117分、mz=325MH。実施例35A34フェニル5124オキサジアゾール実施例22Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸300mgおよび実施例4Aからの化合物500mgから表題化合物204mgを得た。この場合、粗成生物はクロマトグラフィーではなくエタノールからの結晶化により精製した。1HNMR:827、772、681、505、501、247。LCMS:Rt=193分、mz=301MH。実施例36A534スルファニルフェニル124オキサジアゾール実施例22Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸600mgおよび実施例8Aからの化合物112gから表題化合物485mgを得た。この場合、粗成生物はクロマトグラフィーではなくエタノールからの結晶化により精製した。1HNMR:1060、823、779、681、247。LCMS:Rt=117分、mz=327MH。実施例37A35124オキサジアゾール実施例22Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸666gおよび実施例6Aからの化合物1154gから表題化合物902gを得た。粗成生物はクロマトグラフィーではなくエタノールからの結晶化により精製した。1HNMR:1091、809、733、681、261252、245、195182、180173、152134、133121。LCMS:Rt=131分、mz=309MH。実施例38A534フェニル124オキサジアゾール実施例22Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸158gおよび実施例7Aからの化合物328gから表題化合物287gを得た。ここでは、反応終了後、生成物の後処理として、撹拌下、反応混合物に氷水を加えることにより生成物を沈殿させ、吸引濾過し、続いて水で洗浄し、高真空下乾燥させた。1HNMR:110、829、789、682、246。LCMS:Rt=113分、mz=353MH。実施例39A35124オキサジアゾールEDC319g、HOBt255gおよび実施例12Aからの化合物335gを、順に5メチル1Hピラゾール3カルボン酸20gの無水DMF溶液80mlに加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、続いて140°Cで30分加熱した。室温に冷却した後、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。水約500mlを残渣に加え、混合物を各回200mlのジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をMPLCにより精製した。最後に、約50mlのペンタンで摩砕し、表題化合物17gを得た。1HNMR:1084、808、727、681、254、244、197187、093。LCMS:Rt=259分、mz=283MH。実施例40A341シクロブチルフェニル5124オキサジアゾール実施例39Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸108gおよび実施例14Aからの化合物20gから表題化合物187gを得た。粗生成物のMPLC精製には、シクロヘキサン酢酸エチル移動相勾配を用いた。1HNMR:1157、810、730、681、357、329、245、241228、215203、193184。LCMS:Rt=128分、mz=325MH。実施例41A35124オキサジアゾール実施例39Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸20gおよび実施例13Aからの化合物311gから表題化合物220gを得た。1HNMR:810、736、681、297、243、129。LCMS:Rt=242分、mz=269MH。実施例42A35124オキサジアゾール実施例39Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸250gおよび4tertブチルN’ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド419gから表題化合物260gを得た。1HNMR:1108、810、751、681、246、137。LCMS:Rt=121分、mz=283MH。実施例43A34フェニル5124オキサジアゾール室温で、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸430gの無水DMF溶液20mlを約15分かけて11’カルボニルジイミダゾール581gの無水DMF懸濁液25mlに滴下した。混合物を室温で105分撹拌した後、実施例5Aからの化合物812gを加えた。続いて反応混合物は110°Cで5時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をゆっくり水800mlに加えた。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄した。湿潤した粗生成物を続いてエタノール430mlから再結晶した。結晶分画を濾過した後、乾燥させ、表題化合物831gを得た。母液を濃縮することによりさらなる分画を得た。1HNMR:1073、820、752、681、400388、245、230211、198191。LCMS:Rt=424分、mz=329MH。実施例44A34フェニル5124オキサジアゾール実施例43Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸250gおよび実施例10Aからの化合物413gから表題化合物441gを得た。反応混合物に撹拌下、水を加え、続いて各回約200mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を蒸発させ、粗成生物をエタノールからの結晶化により精製した。1HNMR:1136、820、760、682、277254、247、219208、187177。LCMS:Rt=107分、mz=299MH。実施例45A33フルオロ4フェニル5124オキサジアゾール実施例39Aに記載した方法に準じて、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸271gおよび実施例21Aからの化合物568gから表題化合物436gを得た。1HNMR:794、788、757、681、245、169。LCMS:Rt=116分、mz=355MH。実施例46A3ベンジルメタンスルホネート工程1:23フェニルプロパン2オール24MリチウムアルミニウムハイドライドのTHF溶液15mlをゆっくりと3安息香酸500mgのTHF懸濁液10mlに加えた。続いて混合物を浴槽温度80°Cで2時間加熱した。室温に冷却した後、1N塩酸50mlを加え、混合物を各回30mlのtertブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を真空下乾燥させ、表題化合物455mgを得た。1HNMR:751、742、734、725、471、159。LCMS:Rt=057分、mz=149MHH2O。工程2:3ベンジルメタンスルホネートアルゴン下、トリエチルアミン11mlを室温で、続いてメタンスルホン酸無水物101gを0°Cで、実施例46A工程1からの化合物873mgのジクロロメタン溶液50mlに加えた。1時間室温で撹拌した後、混合物を塩化アンモニウム水溶液100mlおよび塩化ナトリウム溶液100mlで続いて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。減圧下、残渣を乾燥させ、表題化合物113gを得た。1HNMR:756、751、739、732、525、294、159。LCMS:Rt=074分、mz=227MHH2O。実施例47A1オキシメチルフェニルシクロプロピルアセテート工程1:13シリルオキシメチルフェニルシクロプロパノール溶液Aの調製:メタノール60mlおよび1滴の濃塩酸をオキシシラン1232gに加え、混合物を室温で一夜撹拌した。続いて溶媒を、ロータリーエバポレーターにより室温で、および30mbar以上の減圧下で除去した。これによりTHF80mlに溶解した1エトキシシクロプロパノール626gを得た。アルゴン下、続いて、この溶液を70°Cに冷却し、2MエチルマグネシウムクロライドのTHF溶液306mlを加えた。続いて冷却浴を外し、溶液を内部温度が0°Cに達するまで、冷却せずに撹拌した。溶液Bの調製:アルゴン下、40°Cで、13Mイソプロピルマグネシウムクロライドリチウムクロライド複合体のTHF溶液471mlを、tertブチルオキシジメチルシラン1940gのTHF溶液280mlに加え、混合物は40°Cで1時間撹拌した。2つの溶液を調製すると、溶液Aを溶液Bに0°Cで加えた。続いて反応混合物を還流下、1時間加熱した。室温に冷却した後、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物をtertブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去して表題化合物955gを得た。1HNMR:732724、722716、474、236、126、106、094、011。MS:mz=296MNH4。工程2:13シリルオキシメチルフェニルシクロプロピルアセテート室温で、2MエチルマグネシウムクロライドのTHF溶液214ml、直後にアセチルクロライド30mlを、実施例47A工程1からの化合物955gのTHF溶液100mlに加えた。5分室温で撹拌した後、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより表題化合物1125gを得た。1HNMR:730724、720713、472、204、131125、124118、094、009。MS:mz=338MNH4。工程3:13フェニルシクロプロピルアセテート室温で、1MテトラnブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液656mlを、実施例47A工程2からの化合物1125gの溶液に加えた。混合物を室温で30分撹拌し、続いて酢酸エチルで希釈し、水で1回洗浄した。水相を酢酸エチルで1回再抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。これにより表題化合物80gを得た。1HNMR:724712、458、195、122117、116110。工程4:1オキシメチルフェニルシクロプロピルアセテート0°Cで、メタンスルホニルクロライド28mlを、実施例47A工程3からの化合物80gおよびトリエチルアミン56mlのTHF溶液90mlに滴下した。続いて混合物をゆっくりと室温に戻し、室温で次の10分撹拌し、続いて酢酸エチルで希釈した。混合物を水で1回洗浄し、水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し残渣を減圧下乾燥させ、表題化合物845gを得た。1HNMR:739727、522、290、206、135128、127120。LCMS:Rt=102分、mz=285MH。実施例48A3ベンジルメタンスルホネート工程1:12メチルプロパン2オール0°Cで、3MメチルマグネシウムクロライドのTHF溶液55mlを、メチルアセテート150gの無水THF溶液600mlに滴下した。添加終了後、0°Cで1時間撹拌した。続いて氷水浴を外し、室温で一夜撹拌した。続いて飽和塩化ナトリウム水溶液約12リットルを加え、混合物を各回約200mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後に溶媒を減圧下除去した。得られた残渣は、シクロヘキサン酢酸エチル101→11の移動相を用いたシリカゲルで、吸引濾過により精製した。これにより表題化合物804gを得た。1HNMR:741737、720713、273、132、123。GCMS:Rt=456分、mz=210212MH2O。工程2:3ベンズアルデヒド78°Cで、nブチルリチウム137ml溶液を実施例48A工程1からの化合物250gの無水THF溶液100mlに滴下した。滴下終了後、混合物を78°Cでさらに30分撹拌し、続いて、また78°Cで、無水NNジメチルホルムアミド26mlを加えた。続いて冷却浴を外し、室温で一夜撹拌した。続いて飽和塩化ナトリウム水溶液約100mlを加え、混合物を各回約100mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後に溶媒を減圧下除去した。こうして得られた粗生成物をMPLCにより精製した。これにより表題化合物115gを得た。1HNMR:1001、779774、753747、286、125。GCMS:Rt=476分、mz=160MH2O。工程3:13フェニル2メチルプロパン2オール0°Cで、リチウムアルミニウムハイドライド溶液60mlを、実施例48A工程2からの化合物107gの無水THF溶液30mlに滴下した。添加終了後、室温で1時間撹拌した。注意深く、飽和塩化ナトリウム水溶液12mlおよび続いて約30mlの酢酸エチルを加えた。水相を完全に取り込むのに必要な量の無水硫酸マグネシウムを加えた。濾過した後、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物109gを得た。1HNMR:731、725、722、714、469、278、179、141、123。GCMS:Rt=500分、mz=162MH2O。工程4:3ベンジルメタンスルホネート0°Cで、メタンスルホン酸無水物112gを、実施例48A工程3からの化合物105gおよびトリエチルアミン12mlの無水ジクロロメタン溶液60mlに加えた。続いて混合物を室温でさらに1時間撹拌した。続いて反応混合物を分液漏斗に移し、準飽和塩化ナトリウム水溶液、続いて水で素早く洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。これにより表題化合物15gを得た。MS:mz=276MNH4。実施例49Aエチル23フェニル2メチルプロパノエート工程1:エチル2メチル2プロパノエートエチルmトリルアセテート100gおよびヨウ化メチル159gを無水THF300mlに加え、約70°Cに冷却した。カリウムtertブトキシド693gを加え、混合物はさらなる冷却なしに1時間撹拌した。続いて混合物を再び約70°Cに冷却し、さらなるカリウムtertブトキシド693gを加え、混合物をさらに1時間冷却せずに撹拌した。続いて混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。これにより表題化合物97gを得た。GCMS:Rt=423分、mz=206M。工程2:エチル23フェニル2メチルプロパノエート最初に実施例49A工程1からの化合物370gをアセトニトリル55mlに加え、Nブロモスクシンイミド319gおよび22’アゾビス2メチルプロパンニトリル29mgを加えて、混合物を還流下、一夜加熱した。続いて混合物は、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、残渣をペンタンに懸濁させ、固体を濾過により分離した。ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。得られた残渣は黄色油状物で、出発物質をいまだ含んでいたが、さらなる精製なしに直接次の反応を行った。収量:464gGCMS:Rt=571分、mz=284286M。実施例50A3オキシメチルシクロプロピルベンジルメタンスルホネート工程1:メチル1シクロプロパンカルボキシレート0°Cで、1MリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液48mlをメチルアセテート100gの無水THF溶液250mlに加えた。15分0°Cで撹拌した後、12ジブロモエタン49mlを加えた。氷水浴を外し、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。続いて混合物をもう一度0°Cに冷却し、さらにLiHMDS溶液48mlを加えた。添加終了後、撹拌を室温で63時間続けた。続いて飽和塩化ナトリウム水溶液約250mlを加え、反応混合物は各回約200mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後に溶媒を減圧下除去した。得られた残渣をシクロヘキサン酢酸エチル201を移動相として用いたシリカゲルで吸引濾過により精製した。これにより表題化合物624gを得た。1HNMR:750、739、727、719、363、162160、120117。GCMS:Rt=527分、mz=254256M。工程2:1シクロプロピルメタノール78°Cで、1MリチウムアルミニウムハイドライドのTHF溶液137mlを実施例50A工程1からの化合物350gの無水THF溶液70mlに加えた。1時間撹拌した後、約3mlの飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を室温に戻した。続いて混合物を酢酸エチル約80mlで希釈し、続いて、水相が完全に取り込まれる量の無水硫酸マグネシウムを加えた。濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をMPLCで精製した。これにより表題化合物137gを得た。1HNMR:752、736、729、718、366、144、091084。GCMS:Rt=526分、mz=226228M。工程3:1シクロプロピルメトキシシラン約50°Cで、トリイソプロピルシリルトリフレート155mlを、実施例50A工程2からの化合物134gおよび26ルチジン948mgの無水ジクロロメタン溶液25mlに加えた。30分後、冷却浴を外し、室温で1時間撹拌した。続いて水約50mlを加え、混合物を各回約50mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後に溶媒を減圧下除去した。得られた残渣をMPLCにより精製した。これにより表題化合物193gを得た。1HNMR:752、731、727、713、374、102、099、091089、078075。GCMS:Rt=687分、mz=339341MiPr。工程4:3オキシメチルシクロプロピルベンズアルデヒド実施例48A工程2に記載した方法に準じて、実施例50A工程3からの化合物192gおよび対応する量のnブチルリチウムおよびNNジメチルホルムアミドから表題化合物148gを、MPLC精製により得た。1HNMR:1000、789、772、765、743、379、101、098、096094、083081。GCMS:Rt=700分、mz=289MiPr。工程5:3オキシメチルシクロプロピルフェニルメタノール実施例50A工程2に記載した方法に準じて、実施例50A工程4からの化合物140gおよび対応する量のリチウムアルミニウムハイドライドから、表題化合物110gを得た。ここでは、生成物のクロマトグラフィー精製は省いた。1HNMR:738、731725、720、467、379、160、102、100、093090、077075。GCMS:Rt=718分、mz=291MiPr。工程6:3オキシメチルシクロプロピルベンジルメタンスルホネート実施例48A工程4に記載した方法に準じて、実施例50A工程5からの化合物820mgおよび対応する量のトリエチルアミンおよびメタンスルホン酸無水物から表題化合物101gを得た。1HNMR:742、740、732、725、521、377、291、102、098、093091、079076。LCMS:Rt=159分、mz=413MH。MS:mz=430MNH4。実施例51A3オキシメチルシクロプロピルベンジルメタンスルホネート工程1:1シクロプロピル11ジジュウテロメタノール実施例50A工程2に記載した方法に準じて、実施例50A工程1からの化合物350gをリチウムアルミニウムデューテライドと反応させ、表題化合物139gを得た。1HNMR:751、736、729、718、143、090086。GCMS:Rt=526分、mz=228230M。工程2:シクロプロピル11ジジュウテロメチルオキシシラン実施例50A工程3に記載した方法に準じて、実施例51A工程1からの化合物138gをトリイソプロピルシリルトリフレートと反応させ、表題化合物203gを得た。1HNMR:752、731、727、713、103、100、091088、078075。GCMS:Rt=686分、mz=341343MiPr。工程3:3オキシジジュウテロメチルシクロプロピルベンズアルデヒド実施例48A工程2に記載した方法に準じて、実施例51A工程2からの化合物201gおよび対応する量のnブチルリチウムおよびNNジメチルホルムアミドから表題化合物175gを得た。1HNMR:1000、789、772、764、743、101、098、097093、083081。GCMS:Rt=700分、mz=291MiPr。工程4:3オキシジジュウテロメチルシクロプロピルフェニルメタノール実施例50A工程2に記載した方法に準じて、実施例51A工程3からの化合物174gおよび対応する量のリチウムアルミニウムハイドライドから、表題化合物145gを、MPLC精製により得た。1HNMR:737、730725、720、467、160、102、100、093090、077075。GCMS:Rt=718分、mz=293MiPr。工程5:3オキシジジュウテロメチルシクロプロピルベンジルメタンスルホネート実施例48A工程4に記載した方法に準じて、実施例51A工程4からの化合物118gおよび対応する量のトリエチルアミンおよびメタンスルホン酸無水物から表題化合物146gを得た。1HNMR:742、740、732、725、521、291、102、098、093090、079076。LCMS:Rt=159分、mz=415MH。MS:mz=432MNH4。実施例52A23フェニル22ジフルオロエタノール工程1:エチルジフルオロアセテートアルゴン下、室温で、エチルブロモアセテート250gおよび青銅410gを、3ヨードトルエン2335gのDMSO溶液110mlに加えた。続いて反応混合物を50°Cで16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を1N塩酸200mlに注ぎ、酢酸エチル100mlを加えた。存在したあらゆる固体を濾過し、濾液を各回50mlの1N塩酸および50mlの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を各回200mlの水および200mlの飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、カラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去して、表題化合物2141gを得た。1HNMR:743738、737721、430、240、131。GCMS:Rt=372分、mz=214M。工程2:22ジフルオロ2エタノールアルゴン下、室温で、水素化ホウ素ナトリウム151gをゆっくりと実施例52A工程1からの化合物857gのエタノール溶液70mlに加えた。30分室温で攪拌した後、tertブチルメチルエーテル300mlおよび1N塩酸300mlをゆっくりと反応混合物に加えた。続いて水相をtertブチルメチルエーテル200mlで1回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、室温で、ほどよく減圧されたロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。これにより標的化合物および残溶媒も含む残渣717gを得た。1HNMR:735724、396、240。GCMS:Rt=332分、mz=172M。工程3:23フェニル22ジフルオロエタノール室温で、Nブロモスクシンイミド747gおよび22’アゾビス2メチルプロパンニトリル328mgを実施例52A工程2からの化合物688gのアセトニトリル溶液150mlに加えた。混合物を浴槽温度80°Cで6時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去しおよび残渣をペンタン100mlおよび酢酸エチル50mlの混合物で摩砕した。固体を吸引濾過し、ペンタンおよび酢酸エチルの21混合物15mlで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、各場合200mlの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および200mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより表題化合物972gを得、これをこの形態でさらに反応させた。1HNMR:756742、451、398。GCMS:Rt=506分、mz=250M。実施例53Aエチル3フェニルアセテートNブロモスクシンイミド405gおよび22’アゾビス2メチルプロパンニトリル178mgを実施例52A工程1からの化合物464gのアセトニトリル溶液110mlに加えた。混合物を浴槽温度80°Cで25時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣を30mlの酢酸エチルおよび60mlのペンタンで摩砕した。固体を濾過し、各回10mlのペンタンで2回洗浄した。濾液を洗液と合わせ、10チオ硫酸ナトリウム水溶液100ml、水100mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液100mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより表題化合物556gを得て、これをこの形態でさらに反応させた。1HNMR:764、758728、451、431、131。GCMS:Rt=524分、mz=282M。実施例54Aメチル3フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルベンゾエート方法A実施例23Aからの化合物10gおよびメチル3ブロモメチルベンゾエート082g無水THF30mlに、カリウムtertブトキシド037gを、氷浴で冷却し、混合物を室温で一夜攪拌した。続いて水を加え、混合物を各回50mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。これにより表題化合物074gを得た。方法B0°Cで、固体カリウムtertブトキシド367gを、実施例23Aからの化合物100gおよびメチル3ブロモメチルベンゾエート886gの無水14ジオキサン溶液300mlに加え、続いて混合物を室温で15時間攪拌した。続いて水約600mlを加え、混合物を各回約250mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。室温で、粗成生物をペンタン50mlおよびジイソプロピルエーテル5mlの混合物で30分摩砕した。固体を濾過し、濾液を捨て、残渣をもう1回上述のペンタンジイソプロピルエーテルで摩砕した。もう1回残渣を濾過し、高真空下乾燥させ、表題化合物110gを得た。1HNMR:810、791、784、777、755、747、696、561、385、234、161。LCMS:Rt=138分、mz=485MH。実施例55A222トリフルオロ13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルエタノン20°Cで、13Mイソプロピルマグネシウムクロライドリチウムクロライド複合体THF溶液26mlを、実施例81Aからの化合物600mgの無水THF溶液25mlに急速に加えた。4分後、反応混合物を約40°Cまで冷却し、続いてトリフルオロ酢酸無水物644μlを一度に加えた。反応混合物を40°Cで10分攪拌し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液1mlを加え、混合物を室温まで温めた。続いて、水約100mlを加え、混合物を各回約50mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた残渣を最初にMPLCで精製した。生成物分画を蒸発させた後、残渣をペンタン25mlおよびジクロロメタン1ml混合物で摩砕した。生成物を吸引濾過し、続いて高真空下乾燥させた。これにより表題化合物233mgを得た。1HNMR:825、802、790、755、750、733、686、553、232。LCMS:Rt=122分、イオン化しない。実施例56Aメチル3フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルベンゾエート0°Cで、固体カリウムtertブトキシド70mgを、実施例28Aからの化合物175mgおよびメチル3ブロモメチルベンゾエート168mgの無水THF溶液6mlに加え、続いて混合物を室温で4時間攪拌した。続いて反応を、2滴の水で終了させ、メタノールを、ちょうど全ての固体成分が溶解するまで加えた。続いてこの溶液を直接分取用HPLCにより精製した。これにより表題化合物208mgを得た。1HNMR:815、798、789、742、734、733、682、550、413408、391、354、287279、228、192178。LCMS:Rt=124分、mz=459MH。実施例57Aメチル3124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルベンゾエート0°Cで、固体カリウムtertブトキシド298mgを、実施例42Aからの化合物500mgおよびメチル3ブロモメチルベンゾエート811mgの無水THF溶液15mlに加え、続いて混合物を室温で15時間攪拌した。続いて水約45mlを加え、混合物を各回約20mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。粗成生物のMPLCにより表題化合物493mgを得た。1HNMR:813、798、789、750、742、733、683、550、391、228、137。LCMS:Rt=141分、mz=431MH。実施例58Aメチル33シクロブチルフェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルベンゾエート実施例57Aに記載した方法に準じて、実施例40Aからの化合物325mgおよびメチル3ブロモメチルベンゾエートから表題化合物206mgを得た。1HNMR:814、798、790、742、733、730、683、550、391、355、328、243228、228、215203、193183。LCMS:Rt=138分、mz=473MH。実施例59Aメチル33シクロブチルフェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルベンゾエート実施例57Aに記載した方法に準じて、実施例31Aからの化合物350mgおよびメチル3ブロモメチルベンゾエートから、表題化合物233mgを得た。1HNMR:799、793、789、783、743、733、723、683、551、391、367、328、248240、237230、228、219207、194185。LCMS:Rt=142分、mz=491MH。実施例60Aメチル33シクロペンチルフェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルベンゾエート実施例57Aに記載した方法に準じて、実施例33Aからの化合物350mgおよびメチル3ブロモメチルベンゾエートから、表題化合物174mgを得た。この場合、生成物はMPLCではなく分取用HPLCにより単離した。1HNMR:812、799、790、745、742、733、683、550、391、341、323、228、207200、196188、179170。LCMS:Rt=143分、mz=487MH。実施例61Aメチル33シクロブチルフェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルベンゾエート実施例56Aに記載した方法に準じて、実施例32Aからの化合物150mgおよびメチル3ブロモメチルベンゾエートから、表題化合物43mgを得た。加えて、対応する安息香酸85mgが単離された。1HNMR:813、798、790、743、733、730、683、550、391、357、338、240230、227、215203、192183、109。LCMS:Rt=145分、mz=487MH。実施例62Aメチル35メチル3スルファニルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルベンゾエート0°Cで、固体カリウムtertブトキシド112mgを、実施例36Aからの化合物250mgおよびメチル3ブロモメチルベンゾエート211mgの無水14ジオキサン溶液75mlに加え、続いて混合物を室温で15時間攪拌した。続いて水約25mlを加え、混合物を各回約20mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。粗成生物のMPLCにより表題化合物268mgを得た。1HNMR:827、799、789、778、743、734、683、551、391、229。LCMS:Rt=139分、mz=475MH。実施例63Aメチル3フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルベンゾエート実施例62に記載した方法に準じてA、実施例43Aからの化合物500mgおよびメチル3ブロモメチルベンゾエートから表題化合物434mgを得た。この場合、生成物はMPLCではなく分取用HPLCにより単離した。1HNMR:812、799、790、752、742、734、684、551、400387、391、229、229212、198192。LCMS:Rt=123分、mz=477MH。実施例64Aメチル3フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルベンゾエート実施例54Aに記載した方法に準じて、実施例22Aからの化合物300mgおよびメチル3ブロモメチルベンゾエートから表題化合物430mgを得た。1HNMR:820、791、784、759、755、748、696、561、385、234。LCMS:Rt=154分、mz=459MH。実施例65Aメチル3フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルベンゾエート実施例54A実施例44に記載した方法に準じてAからの化合物200mgおよびメチル3ブロモメチルベンゾエートから表題化合物210mgを得た。この場合、生成物を分取用HPLCにより単離した。1HNMR:812、791、784、770、755、747、696、561、385、264、259、235、207、177。LCMS:Rt=137分、mz=447MH。実施例66A13124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルアセテート0°Cで、カリウムtertブトキシド103mgを、実施例42Aからの化合物200mgおよび実施例47Aからの化合物232mgのTHF溶液5mlに加えた。続いて反応混合物を室温で1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水で1回洗浄し、水相を酢酸エチルで1回再抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより表題化合物350mgを得た。1HNMR:813、751、730724、718、710、701、681、544、226、201、136、131124、121115。LCMS:Rt=164分、mz=471MH。実施例67A13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルアセテート0°Cで、カリウムtertブトキシド65mgを、実施例28Aからの化合物139mgおよび実施例47Aからの化合物147mgのTHF溶液35mlに加えた。室温に戻し、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水で1回洗浄し、水相は酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、表題化合物164mgを得た。LCMS:Rt=127分、mz=499MH。実施例68A13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルアセテート実施例67Aに記載した方法に準じて、実施例26Aからの化合物211mgおよび実施例47Aからの化合物232mgから表題化合物231mgを得た。ここでは、移動相としてシクロヘキサン酢酸エチル41を用いてクロマトグラフィーによる生成物の精製を行った。1HNMR:817、764、730726、718、710、701、681、544、226、201、131115、031。LCMS:Rt=149分、mz=487MH。実施例69A13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルアセテート実施例67Aに記載した方法に準じて、実施例23Aからの化合物238mgおよび実施例47Aからの化合物232mgから、表題化合物286mgを得た。ここでは、移動相としてシクロヘキサン酢酸エチル31を用いて、クロマトグラフィーによる生成物の精製を行った。1HNMR:820、762、730726、721717、710、701、682、544、227、201、162、133115。LCMS:Rt=140分、mz=525MH。実施例70A13124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルアセテート実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例41Aからの化合物190mgおよび実施例47Aからの化合物232mgから、表題化合物359mgを得た。LCMS:Rt=141分、mz=457MH。実施例71A13124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルアセテート実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例39Aからの化合物200mgおよび実施例47Aからの化合物232mgから、表題化合物381mgを得た。LCMS:Rt=147分、mz=471MH。実施例72A1シクロプロピルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルアセテート実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例30Aからの化合物237mgおよび実施例47Aからの化合物232mgから、表題化合物408mgを得た。LCMS:Rt=140分、mz=523MH。実施例73A13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルアセテート実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例38Aからの化合物275mgおよび実施例47Aからの化合物232mgから、表題化合物423mgを得た。この場合、反応時間は室温で4時間であった。LCMS:Rt=139分、mz=541MH。実施例74A13フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルアセテート実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例24Aからの化合物223mgおよび実施例47Aからの化合物255mgから、表題化合物406mgを得た。この場合、反応時間は室温で4時間であった。LCMS:Rt=134分、mz=475MH。実施例75A13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルアセテート実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例27Aからの化合物230mgおよび実施例47Aからの化合物255mgから、表題化合物375mgを得た。この場合、反応時間は室温で16時間であった。LCMS:Rt=155分、mz=483MH。実施例76A13フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルアセテート実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例27Aからの化合物256mgおよび実施例47Aからの化合物255mgから、表題化合物415mgを得た。この場合、反応時間は室温で16時間であった。LCMS:Rt=144分、mz=517MH。実施例77A13124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルアセテート実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例37Aからの化合物195mgおよび実施例47Aからの化合物207mgから、表題化合物318mgを得た。この場合、反応時間は室温で4時間であった。LCMS:Rt=159分、mz=497MH。実施例78A1スルファニルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルアセテート実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例36Aからの化合物254mgおよび実施例47Aからの化合物255mgから、表題化合物396mgを得た。この場合、反応時間は室温で4時間であった。LCMS:Rt=125分、mz=441MH。実施例79A13フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルアセテート0°Cで、カリウムtertブトキシド113mgを、実施例36Aからの化合物233mgおよび実施例47Aからの化合物255mgのTHF溶液55mlに加えた。室温に戻し、混合物を室温でさらに4時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水で1回洗浄し、水相をで酢酸エチル1回再抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は分取用HPLCにより精製した。きれいな生成物を含有する分画を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を水相の残容積まで再濃縮した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより表題化合物187mgを得た。LCMS:Rt=137分、mz=487MH。実施例80A13フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルアセテート実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例45Aからの化合物200mgおよび実施例47Aからの化合物176mgから、表題化合物192mgを得た。この場合、反応時間は室温で4時間であった。粗成生物を、方法15に従い、分取用HPLCにより精製した。LCMS:Rt=145分、mz=543MH。実施例81A515メチル1Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾール実施例54Aに記載した方法に準じて、実施例22Aからの化合物500mgおよび3ヨード臭化ベンジル570mgを反応させ、表題化合物690mgを得た。ここでは、生成物を分取用HPLCにより単離した。1HNMR:820、769、763、759、718、694、549、235。LCMS:Rt=305分、mz=527MH。実施例82Aエチル3フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルアセテート実施例54Aに記載した方法に準じて、実施例23Aからの化合物050gおよびエチル3フェニルアセテートlitSRKasibhatlaetal、JMedChem2000、43、15081518050gから、表題化合物047gを得た。ここでは、生成物を分取用HPLCにより単離した。1HNMR:809、777、733、721、710、694、550、404、365、233、161、114。LCMS:Rt=143分、mz=513MH。実施例83Aエチル3フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルアセテートカリウムtertブトキシド155gを実施例22Aからの化合物390gの無水THF溶液1リットルに加えた。続いて、約5°Cで、エチル3フェニルアセテートlit:SRKasibhatlaetal、JMedChem2000、43、15081518388gの無水THF溶液700mlを滴下した。反応混合物を室温で40時間攪拌した後、混合物を1リットルの酢酸エチルで希釈した。約100gの無水硫酸マグネシウムを加え、不均一混合物を激しく攪拌した。続いて混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。粗成生物を移動相としてシクロヘキサン酢酸エチル勾配91→82→73→64→11を用いたシリカゲル約2kgで吸引濾過により精製した。これにより表題化合物338gを得た。1HNMR:820、760、733、721、711、710、693、549、405、365、234、114。LCMS:Rt=137分、mz=487MH。実施例84A13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルアセトン0°Cで、メチルマグネシウムブロマイド溶液505mlを、実施例83Aからの化合物335gの無水THF溶液700mlに滴下した。添加が終わると、氷水浴を外し、室温で撹拌を続けた。2時間後、飽和塩化ナトリウム水溶液50mlを注意深く加えて反応を終了させた。続いて反応液を、酢酸エチル700mlで希釈し、無水硫酸マグネシウム100gを加えた。簡単に撹拌した後、混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。得られた残渣を、移動相としてシクロヘキサン酢酸エチル勾配82→73→64→11を用いたシリカゲル770gで吸引濾過により精製した。溶媒を蒸発させ、表題化合物に加え、主として化合物2メチル13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オールを含む、粗生成物225gを得た。この粗生成物76gを沸騰ジイソプロピルエーテル61mlから再結晶した。得られた結晶を室温で吸引濾過し、各回5mlの冷ジイソプロピルエーテルで2回洗浄した。こうして得られた物質は、2メチル13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オールから構成される。母液からロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCによりその構成物に分離した。これにより表題化合物540mg、およびさらに2メチル13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール285gを得た。表題化合物540mgを最後にジイソプロピルエーテル5mlから再結晶した。高真空下乾燥させ、表題化合物373mgを純粋な形態で得た。1HNMR:825、733、731、714、707、701、682、543、369、229、214。LCMS:Rt=131分、mz=457MH。実施例85Aエチル2メチル2シクロプロピルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパノエート0°Cで、カリウムtertブトキシド99mgを、実施例30Aからの化合物227mgおよび実施例49Aからの化合物300mgのTHF溶液5mlに加えた。混合物を室温に戻し、続いて一夜室温で攪拌した。酢酸エチルおよび水を加えた後、水相を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製した。きれいな生成物分画を合わせ、水相の残容量まで濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。減圧下、残渣を乾燥させ、表題化合物264mgを得た。1HNMR:819、759、729726、716、703698、681、544、409、226、152、142139、112、101108。LCMS:Rt=149分、mz=539MH。実施例86Aエチル2メチル23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパノエート固体カリウムtertブトキシド58mgを、0°Cで実施例28Aからの化合物145mgおよび実施例49Aからの化合物173mgの無水THF溶液5mlに加えた。氷水浴を取り除いた後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。続いてメタノール1mlを加え、反応混合物は分取用HPLCにより、直接その成分に分離した。こうして、表題化合物198mgを得た。1HNMR:815、735、729724、715、700、680、544、412406、409、355、287280、227、191178、153、114。LCMS:Rt=152分、mz=515MH。実施例87Aエチル2メチル23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパノエート実施例85Aに記載した方法に準じて、実施例23Aからの化合物050gおよび実施例49Aからの化合物055gを反応させ、表題化合物049gを得た。生成物の精製は、方法17に従い分取用HPLCを用いて行った。1HNMR:809、777、734、727、714、706、693、551、400、232、161、147、103。LCMS:Rt=150分、mz=541MH。実施例88Aエチル2メチル23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパノエート実施例85Aに記載した方法に準じて、実施例22Aからの化合物014gおよび実施例49Aからの化合物015gを反応させ、表題化合物014gを得た。生成物の精製は、方法17に従い分取用HPLCを用いて行った。1HNMR:820、760、734、727、714、706、693、551、400、232、146、104。LCMS:Rt=144分、mz=515MH。実施例89Aエチルジフルオロ3フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルアセテート室温で、実施例53Aからの化合物814mgを、実施例22Aからの化合物546mgのTHF溶液20mlに加えた。続いて0°Cで、カリウムtertブトキシド257mgを加え、混合物を室温で20時間攪拌した。さらに続いてカリウムtertブトキシド150mgを加え、混合物を室温でさらに6時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水で1回抽出し、水性の洗浄相を酢酸エチルで1回再抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノールに取り込み、カラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、減圧下乾燥させて生成物125mgを得て、ここでこれは1HNMRによると表題化合物および約60の対応するメチルエステルを含有し、そのまま続く反応に用いた。LCMS:Rt=143分、mz=523MH。実施例90Aジエチル3フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルマロネート水素化ナトリウム023gおよびジエチルカーボネート020mlを、まず無水THF56mlに加えた。氷浴による冷却下、実施例83Aからの化合物040gの無水THF溶液16mlを滴下し、続いて混合物を還流下2時間加熱した。続いて混合物を氷水50mlに注ぎ、酢酸エチル50mlで2回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCにより精製した。これにより表題化合物029gを得た。1HNMR:820、759、738、732、719、693、552、497、411、233、113。LCMS:Rt=138分、mz=559MH。実施例91Aジエチルメチル3フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルマロネート氷浴による冷却下、水素化ナトリウム22mgを、実施例90Aからの化合物028gの無水DMF50mlに加え、混合物を5分攪拌し、続いてヨウ化メチル34μlを加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、少量の1N塩酸を加え、生成物を、直接分取用HPLCにより精製した。これにより表題化合物025gを得た。1HNMR:820、759、738、729、717、712、693、552、411、232、173、111。LCMS:Rt=145分、mz=573MH。実施例92A55メチル1オキシプロピルベンジル1Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾール室温で、3ジエチルアミノ15ジヒドロ243ベンゾジオキサホスフェピン684mgおよびテトラゾール311mgを、実施例43からの化合物300mgのジクロロメタン溶液10mlに加えた。混合物を室温で10分攪拌した後、まず水40μl、続いて、40°Cで、70メタクロロ過安息香酸11gを加えた。混合物をまず40°Cでさらに10分攪拌し、続いて冷却浴を外し、室温で16時間撹拌を続けた。続いて水50mlを加え、混合物を約25mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。残渣をMPLCで精製した。適切な分画を蒸発させ、生成物を酢酸エチルに再度溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、最後の少量のメタクロロ過安息香酸を除去した。溶液をもう一度無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物255mgを得た。1HNMR:825、737731、729723、719、708、705、677、541、518498、304、223、153。LCMS:Rt=155分、mz=455MC8H9O4PH、655MH。実施例93Aジベンジル2メチル23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロピルホスフェート氷浴による冷却下、水素化ナトリウム18mgを、実施例60からの化合物020g無水THF8mlに加え、混合物をその温度で5分攪拌した。続いてテトラベンジルピロホスフェート024gを加え、混合物を更なる冷却なしに次の4時間攪拌した。続いて混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCにより精製した。これにより表題化合物015gを得た。1HNMR:808、776、737726、697、688、546、485、397、229、161、124。LCMS:Rt=156分、mz=759MH。実施例94Aジベンジル2メチル23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロピルホスフェート実施例93Aに記載した方法に準じて、実施例61からの化合物010gから表題化合物92mgを得た。1HNMR:818、758、735725、698、688、546、485、396、230、124。LCMS:Rt=154分、mz=733MH。実施例95A13フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルアセテート実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例29Aからの化合物250mgおよび実施例47Aからの化合物249mgから、表題化合物411mgを得た。この場合、反応時間は室温で16時間であった。LCMS:Rt=139分、mz=517MH。実施例96A55メチル1オキシプロピルベンジル1Hピラゾール3イル34スルファニルフェニル124オキサジアゾール室温で、3ジエチルアミノ15ジヒドロ243ベンゾジオキサホスフェピン110gおよびテトラゾール502mgを、実施例53からの化合物500mgのジクロロメタン溶液16mlに添加した。混合物を室温で10分攪拌した後、最初に水65μl続いて、40°Cで、70メタクロロ過安息香酸177gを加えた。混合物を最初に40°Cでさらに10分攪拌し、続いて冷却浴を除去し、室温で16時間撹拌を続けた。続いて水100mlを加え、混合物を各回約50mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。残渣をMPLCで精製した。適切な分画を蒸発し、残渣を高真空下乾燥させ、表題化合物618mgを得た。1HNMR:827、779、735731、729723、720、708、705、678、541、517499、303、223、153。LCMS:Rt=142分、mz=471MC8H9O4PH、671MH。作業実施例実施例13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルメタノール0°Cで、リチウムアルミニウムハイドライド783mgを、実施例54Aからの化合物100mgの無水THF溶液2mlに加え、混合物を氷浴による冷却下、さらに15分攪拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液、無水硫酸マグネシウムおよび酢酸エチルを続いて加えた。続いて混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターにより蒸発させた。残渣を分取用HPLCにより精製した。これにより表題化合物60mgを得た。1HNMR:809、777、732、724、718、706、693、550、520、447、234、161。LCMS:Rt=125分、mz=457MH。実施例2222トリフルオロ13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルエタノール固体水素化ホウ素ナトリウム95mgを、実施例55Aからの化合物200mgの14ジオキサン10mlおよび水1mlの混合物中の溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、最初に1M塩酸2mlおよび続いて水約60mlを加えた。混合物を各回約60mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。このように得られた粗成生物をペンタン25mlおよびジクロロメタン1mlの混合物で摩砕した。残渣を吸引濾過し、高真空下乾燥させ、表題化合物185mgを得た。1HNMR:824、743、739、734、732、719、682、548、502、299、227。LCMS:Rt=129分、mz=499MH。実施例3111トリフルオロ23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール30°Cで、13Mイソプロピルマグネシウムクロライドリチウムクロライド複合体のTHF溶液731μlを急速に、実施例81Aからの化合物250mgの無水THF溶液10mlに加えた。30°Cで30分攪拌した後、111トリフルオロアセトン266mgを加え、冷却浴を外した。反応混合物を室温に温めた後、メタノール約1mlを加えた。続いて反応混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた残渣から、まず非極性不純物をMPLCにより除去した。続いて更なる精製を分取用HPLCにより行った。これにより表題化合物49mgを得た。1HNMR:825、751、747、737、733、714、683、549、270、228、177。LCMS:Rt=131分、mz=513MH。実施例423フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール0°Cで、メチルマグネシウムクロライド溶液153μlを、実施例56Aからの化合物100mgの無水THF溶液22mlに加えた。氷水浴を外し、室温で撹拌を続けた。3時間後、約5滴の飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を約10mlの酢酸エチルで希釈し、水相が完全に取り込まれる量の無水硫酸マグネシウムを加えた。続いて混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。残渣から、分取用HPLCにより、表題化合物36mgを得て、出発物質45mgが回収された。1HNMR:801、748、741、738、728、697、691、549、501、399394、346、291283、234、178165、140。LCMS:Rt=119分、mz=459MH。実施例523124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例4に記載した方法に準じて、実施例57Aからの化合物100mgおよびメチルマグネシウムクロライドから表題化合物66mgを得た。1HNMR:813、751、741、737、730、701、681、547、229、173、155、137。LCMS:Rt=154分、mz=413MH2OH。実施例62シクロブチルフェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例4に記載した方法に準じて、実施例58Aからの化合物150mgおよびメチルマグネシウムクロライドから表題化合物114mgを得た。ここでは、反応は3時間後、室温で酢酸100μlを加えて終了させた。続いて反応混合物を乾燥するまでロータリーエバポレーターで蒸発させた。表題化合物は、残渣からMPLCにより単離した。1HNMR:813、740、736、730、729、701、680、547、356、328、243228、229、215203、193183、174、156。LCMS:Rt=149分、mz=455MH2OH。実施例72シクロブチルフェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例4に記載した方法に準じて、実施例59Aからの化合物150mgおよびメチルマグネシウムクロライドから、表題化合物120mgを得た。1HNMR:793、782、740、737、730、722、700、681、547、366、328、248240、237230、229、219207、194185、173、155。LCMS:Rt=136分、mz=473MH2OH、491MH。実施例82シクロペンチルフェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例4に記載した方法に準じて、実施例60Aからの化合物145mgおよびメチルマグネシウムクロライドから、表題化合物119mgを得た。1HNMR:812、796、740、737、730、701、681、547、341、322、229、207200、196188、182、178170、155。LCMS:Rt=137分、mz=469MH2OH、487MH。実施例92シクロブチルフェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例4に記載した方法に準じて、実施例61Aからの化合物365mgおよびメチルマグネシウムクロライドから、表題化合物308mgを得た。1HNMR:813、741、736、730、729、701、681、547、357、338、241230、228、215203、192182、176、155、110。LCMS:Rt=283分、mz=469MH2OH、487MH。実施例102スルファニルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例4に記載した方法に準じて、実施例62Aからの化合物100mgおよびメチルマグネシウムクロライドから、表題化合物76mgを得た。この場合、室温での反応時間は15時間であった。1HNMR:827、778、741、737、730、701、682、547、229、174、155。LCMS:Rt=153分、mz=457MH2OH。実施例1123フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例4実施例63に記載した方法に準じてAからの化合物100mgおよびメチルマグネシウムクロライドから、表題化合物83mgを得た。この場合、反応時間は室温で15時間であった。1HNMR:823、752、741、737、730、701、682、547、400387、229、229221、198191、176、155。LCMS:Rt=116分、mz=459MH2OH、477MH。実施例1223フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール室温で、カリウムtertブトキシド58mg、続いて実施例46Aからの化合物147mgのTHF溶液15mlを、実施例29Aからの化合物131mgのTHF溶液2mlに加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。続いて水30mlを加え、混合物を各回30mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製した。透明な生成物分画を合わせ、水相の残容量まで濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてpHを7とし、続いて水相を各回30mlの酢酸エチルで2回抽出した。続いて合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより表題化合物191mgを得た。1HNMR:808、806801、746739、737、730、701、682、547、229、156。LCMS:Rt=133分、mz=477MH。実施例1323フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例12に記載した方法に準じて、実施例24Aからの化合物114mgおよび実施例46Aからの化合物147mgを用いて表題化合物81mgを得た。ここでは、方法15に従い分取用HPLCによる精製を行った。1HNMR:820、750、743738、736、730、703698、682、547、229、175、170、155。LCMS:Rt=259分、mz=417MH2OH。実施例142スルホニルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例12に記載した方法に準じて、実施例25Aからの化合物143mgおよび実施例46Aからの化合物147mgを用いて表題化合物78mgを得た。ここでは、方法15に従い分取用HPLCによる精製を行った。1HNMR:852、818、743736、731、701、684、548、231、156。LCMS:Rt=263分、mz=489MH2OH。実施例152シクロプロピルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例12に記載した方法に準じて、実施例30Aからの化合物134mgおよび実施例46Aからの化合物147mgを用いて表題化合物103mgを得た。ここでは、方法15に従い分取用HPLCによる精製を行った。1HNMR:818、758、739、736、730、701、681、546、229、155、143137、112105。LCMS:Rt=274分、mz=463MH2OH。実施例1623フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例12に記載した方法に準じて、実施例26Aからの化合物120mgおよび実施例46Aからの化合物147mgを用いて表題化合物89mgを得た。ここでは、方法15に従い分取用HPLCによる精製を行った。1HNMR:817、764、740、736、730、700、682、547、228、155、031。LCMS:Rt=294分、mz=447MH。実施例1723フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例4に記載した方法に準じて、実施例64Aからの化合物150mgおよびメチルマグネシウムブロマイド溶液から、表題化合物51mgを得た。この場合、反応時間は室温で1時間であり、粗成生物の精製は方法17に従い分取用HPLCで行った。1HNMR:820、759、741、738、728、697、693、549、501、234、140。LCMS:Rt=131分、mz=459MH。実施例1823フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール0°Cで、メチルマグネシウムクロライド溶液159mlを、実施例54Aからの化合物110gの無水THF溶液220mlに加えた。続いて氷水浴を外し、室温で攪拌を続けた。1時間後、飽和塩化ナトリウム水溶液約100mlおよび水15リットルを加えた。混合物を各回約500ml酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた粗成生物を、シクロヘキサン酢酸エチル41→11移動相を用いてシリカゲル約330gで、吸引濾過により精製した。合わせた生成物分画から溶媒を除去し、生成物をエタノール水120mlから結晶化した。これにより、濾過した後、高真空下乾燥させ、表題化合物579gを得た。融点:167°C1HNMR:820、762、741、737、731、701、683、547、229、175、162、155。LCMS:Rt=132分、mz=467MH2OH、485MH。実施例1923フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例4に記載した方法に準じて、実施例65Aからの化合物180mgおよびメチルマグネシウムクロライドから表題化合物70mgを得た。この場合、反応時間は室温で1時間であり、粗成生物の精製は方法17に従い分取用HPLCにより行った。1HNMR:812、770、741、738、728、696、694、549、503、264、259、235、207、177、140。LCMS:Rt=129分、mz=447MH。実施例2013124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロパノール実施例66Aからの化合物250mgの無水THF5ml、合わせてエチルマグネシウムクロライド溶液22ml室温で滴下した。反応の進行を分析的HPLCによりモニターし、完全な変換に必要な量のグリニャール試薬のみを添加した。続いて水2mlを加えた。ほとんどの溶媒および水をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取用HPLCで精製した。透明な生成物分画を合わせ、水相の残容量まで濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、水相を各回30mlの酢酸エチルで2回抽出した。続いて合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより表題化合物97mgを得た。1HNMR:813、750、729、721714、698、680、544、227、136、129123、101。LCMS:Rt=153分、mz=429MH。実施例2113フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロパノール0°Cで、エチルマグネシウムクロライド溶液16mlを実施例67Aからの化合物160mgのTHF溶液5mlに加えた。混合物を室温に戻し、室温で30分攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた生成物分画を濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーにより再精製した。生成物分画をジクロロメタンメタノールで抽出した。溶媒を除去し、表題化合物15mgを得た。1HNMR:815、735、731726、721714、699、681、545、413406、355、289278、228、192177、129124、104099。LCMS:Rt=115分、mz=457MH。実施例2213フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロパノール0°Cで、エチルマグネシウムクロライド溶液24mlを、ゆっくりと実施例68Aからの化合物230mgのTHF溶液75mlに加えた。混合物を室温に戻し、室温で30分攪拌した。続いて反応液をもう一度0°Cに冷却し、水5ml、続いて1M塩酸5mlを滴下した。混合物は、さらに水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製した。透明な生成物分画を合わせ、水相の残容量まで濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。減圧下、残渣を乾燥させ、表題化合物121mgを得た。1HNMR:817、764、730726、720、716、698、681、545、228、129124、103099、031。LCMS:Rt=159分、mz=445MH。実施例2313フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロパノール実施例22に記載した方法に準じて、実施例69Aからの化合物285mgおよびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物120mgを得た。1HNMR:819、762、728、720、716、699、681、545、228、162、127、101。LCMS:Rt=149分、mz=483MH。実施例2413124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロパノール実施例22に記載した方法に準じて、実施例70Aからの化合物359mgおよびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物126mgを得た。1HNMR:812、734、729、721713、699、680、544、297、249、227、131124、101。LCMS:Rt=130分、mz=415MH。実施例2513124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロパノール実施例22に記載した方法に準じて、実施例71Aからの化合物380mgおよびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物132mgを得た。1HNMR:810、731724、720、716、699、680、544、254、251、227、198185、126、101、093。LCMS:Rt=137分、mz=429MH。実施例261シクロプロピルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロパノール実施例22に記載した方法に準じて、実施例72Aからの化合物400mgおよびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物118mgを得た。1HNMR:818、758、731727、720、716、699、681、545、242、228、140、127、112105、101。LCMS:Rt=129分、mz=481MH。実施例2713フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロパノール実施例22に記載した方法に準じて、実施例73Aからの化合物422mgおよびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物107mgを得た。1HNMR:831、789、732727、720、716、699、682、546、239、229、127、102。LCMS:Rt=127分、mz=499MH。実施例2813フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロパノール実施例22に記載した方法に準じて、実施例74Aからの化合物405mgおよびエチルマグネシウムクロライド溶液から表題化合物145mgを得た。1HNMR:819、750、729、720、716、699、681、545、242、228、175、169、126、101。LCMS:Rt=120分、mz=433MH。実施例2913フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロパノール実施例22実施例75に記載した方法に準じてAからの化合物375mgおよびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物148mgを得た。1HNMR:834、776、731727、721、716、699、682、545、239、229、127、102。LCMS:Rt=125分、mz=441MH。実施例3013フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロパノール実施例22に記載した方法に準じて、実施例76Aからの化合物415mgおよびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物141mgを得た。ここでは、方法14に従い分取用HPLCを行った。1HNMR:822、752、731727、720、716、699、681、545、400394、394385、247、228、228210、199189、127、101。LCMS:Rt=115分、mz=475MH。実施例3113124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロパノール実施例22に記載した方法に準じて、実施例77Aからの化合物318mgおよびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物50mgを得た。1HNMR:811、733、730726、719、716、699、680、544、260251、243、227、195182、177、152134、132122、101。LCMS:Rt=145分、mz=455MH。実施例321スルファニルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロパノール実施例22に記載した方法に準じて、実施例78Aからの化合物395mgおよびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物125mgを得た。ここでは、方法14に従い分取用HPLCを行った。1HNMR:826、778、729、720、717、699、681、545、231、228、127、102。LCMS:Rt=132分、mz=473MH。実施例3313フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロパノール実施例22に記載した方法に準じて、実施例79Aからの化合物185mgおよびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物86mgを得た。ここでは、方法14に従い分取用HPLCを行った。1HNMR:823、759、731727、720、716、699、682、545、278254、249、228、219207、187174、127、101。LCMS:Rt=125分、mz=445MH。実施例3413フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロパノール実施例66Aおよび実施例22に記載の方法と類似の方法により、実施例22Aからの化合物70mg、実施例47Aからの化合物102mgおよびエチルマグネシウムクロライド溶液から、二工程で、表題化合物12mgを得た。ここでは、方法18に従い分取用HPLCを行った。1HNMR:820、760、727、722、708、696、693、593、548、234、109、092。LCMS:Rt=268分、mz=457MH。実施例3513フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロパノール実施例22に記載した方法に準じて、実施例80Aからの化合物192mgおよびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物70mgを得た。ここでは、粗成生物の精製のために、まず分取用薄層クロマトグラフィーを行った。生成物分画をジクロロメタンメタノール955で抽出した。更なる精製を分取用HPLCにより行った。生成物分画に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて濃縮すると、表題化合物が固体として沈殿し、これを濾過し、水で2回洗浄し、減圧下乾燥させた。1HNMR:796、791、755、732726、720、716、699、681、545、247、228、169、127、102。LCMS:Rt=158分、mz=501MH。実施例3613フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロブタノール実施例81Aからの化合物010gを無水THF38mlに溶解し、イソプロピルマグネシウムクロライドリチウムクロライド022gを40°Cで滴下した。続いて混合物を40°Cから30°Cで1時間撹拌した。続いてシクロブタノン16μlを加え、混合物を更なる冷却なしに1時間撹拌した。続いて混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を酢酸エチルに懸濁させ、無水硫酸マグネシウムを加えた。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製した。これにより表題化合物18mgを得た。1HNMR:820、759、742、739、733、702、693、551、550、235、235、225、190、162。LCMS:Rt=131分、mz=471MH。実施例3743フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルテトラヒドロ2Hピラン4オール実施例81Aからの化合物100mgを無水THF38mlに溶解し、イソプロピルマグネシウムクロライドリチウムクロライド220mgを40°Cで加えた。続いて混合物を約40°Cから30°Cで05時間撹拌した。続いてテトラヒドロ2Hピラン4オン21μlの無水THF02mlを滴下し、混合物を更なる冷却なしに05時間撹拌した。続いて飽和塩化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取用HPLCにより精製した。これにより表題化合物66mgを得た。1HNMR:820、759、742、733、702、693、551、505、376、370、235、193、150。LCMS:Rt=138分、mz=501MH。実施例3823フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルエタノール実施例82Aからの化合物010gを無水THF20mlに溶解し、1MリチウムアルミニウムハイドライドのTHF溶液020mlを0°Cで加えた。混合物を氷浴による冷却下、さらに5分撹拌した。続いて、順に飽和塩化ナトリウム水溶液、無水硫酸マグネシウムおよび酢酸エチルを加えた。固体を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで除去した。これにより表題化合物72mgを得た。1HNMR:809、777、727、716、709、699、693、547、462、358、270、234、161。LCMS:Rt=127分、mz=471MH。実施例39111トリフルオロ33フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール20°Cで、13Mイソプロピルマグネシウムクロライドリチウムクロライド複合体のTHF溶液11mlを、実施例81Aからの化合物250mgの無水THF溶液10mlに加えた。2分後、ヨウ化銅18mgを加え、次の1分でトリフルオロメチルオキシラン205μlを加えた。続いて反応混合物を室温に温めた。室温で20分後、25アンモニア水溶液100mlを加え、混合物を各回約100mlの酢酸エチル3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた残渣から、最初にMPLCにより非極性不純物を除去した。続いて生成物の更なる精製を、分取用HPLCにより行った。これにより表題化合物17mgを得た。1HNMR:824、733、732、722、712、708、682、543、413、302、284、231、229。LCMS:Rt=133分、mz=513MH。実施例4013フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール0°Cで、リチウムアルミニウムハイドライド溶液164μlを、実施例84Aからの化合物150mgの無水THF溶液75mlに加えた。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、続いて反応は氷酢酸20μlを加えて終了させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗成生物をMPLCにより精製した。これにより表題化合物122mgを得た。1HNMR:826、733、729、716、703、681、544、403397、277、267、229、148、122。LCMS:Rt=268分、mz=459MH。実施例41および実施例4213フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例40からのラセミ化合物100mgをイソプロパノール6mlに溶解し、15個に分割し、分取用キラル相HPLCによりエナンチオマーに分離したカラム:DaicelChiralpakADH、5μm、250mmx20mm;移動相:イソヘキサンイソプロパノール11;流速:15ml分;温度:30°C;UV検出:220nm実施例41収量:33mgRt=663分、99ee分析的キラルHPLC:カラム:DaicelChiralpakADH、5μm、250mmx46mm;移動相:イソヘキサンイソプロパノールジエチルアミン5049802;流速:10ml分;温度:30°C;UV検出:220nm。実施例42収量:30mgRt=775分、98ee分析的キラルHPLC:カラム:DaicelChiralpakADH、5μm、250mmx46mm;移動相:イソヘキサンイソプロパノールジエチルアミン5049802;流速:10ml分;温度:30°C;UV検出:220nm。1HNMR:825、733、729、716、703、682、544、403396、277、268、229、157、122。LCMS:Rt=128分、mz=459MH。実施例432メチル13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール0°Cで、メチルマグネシウムブロマイド溶液を、実施例83Aからの化合物335gの無水THF700mlに加えた。添加が終わると、氷水浴を外し、室温で攪拌を続けた。2時間後、飽和塩化ナトリウム水溶液50mlを注意深く加えて反応を終了させた。続いて反応液を酢酸エチル700mlで希釈し、無水硫酸マグネシウム100gを加えた。簡単に撹拌した後、混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。得られた粗成生物を、移動相としてシクロヘキサン酢酸エチル勾配82→73→64→11を用いてシリカゲル770gで、吸引濾過により精製した。溶媒を蒸発させ粗生成物225gを得て、ここでこれは主として表題化合物を含み、加えて化合物13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルアセトンを含んだ。この粗生成物76gを沸騰ジイソプロピルエーテル61mlから再結晶した。得られた結晶を室温で吸引濾過し、各回5mlの冷ジイソプロピルエーテルで2回洗浄し、高真空下乾燥させた。これにより純粋な表題化合物519gを得た。1HNMR:825、733、729、717、705、703、681、545、273、229、131、120。LCMS:Rt=133分、mz=473MH。実施例4413124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニル2メチルプロパン2オール固体カリウムtertブトキシド119mgを、実施例42Aからの化合物200mgおよび実施例48Aからの化合物366mgの無水THF溶液8mlに0°Cで加えた。続いて反応混合物を室温で30分撹拌した。メタノール約1mlを加えた後、反応混合物を分取用HPLCにより直接構成成分に分離した。これにより表題化合物242mgを得た。1HNMR:813、750、728、716、705、702、680、545、273、228、136、129、119。LCMS:Rt=141分、mz=445MH。実施例451シクロブチルフェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニル2メチルプロパン2オール実施例44に記載した方法に準じて、実施例40Aからの化合物105mgおよび実施例48Aからの化合物167mgから、表題化合物130mgを得た。1HNMR:813、729、728、716、704、702、681、545、355、328、273、241229、227、215203、193183、129、119。LCMS:Rt=137分、mz=487MH。実施例462メチル13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例44に記載した方法に準じて、実施例26Aからの化合物100mgおよび実施例48Aからの化合物173mgから、表題化合物112mgを得た。1HNMR:817、764、728、717、705、703、681、546、273、228、130、119、031。LCMS:Rt=146分、mz=461MH。実施例472メチル1シクロプロピルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例44に記載した方法に準じて、実施例30Aからの化合物100mgおよび実施例48Aからの化合物147mgから、表題化合物116mgを得た。1HNMR:818、758、728、717、704、703、680、545、274、228、142139、131、119、111107。LCMS:Rt=135分、mz=497MH。実施例4813フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニル2メチルプロパン2オール実施例44に記載した方法に準じて、実施例29Aからの化合物100mgおよび実施例48Aからの化合物157mgから、表題化合物110mgを得た。1HNMR:808、803、743、729、717、704、703、681、545、273、229、131、120。LCMS:Rt=135分、mz=491MH。実施例492メチル13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例44に記載した方法に準じて、実施例27Aからの化合物100mgおよび実施例48Aからの化合物175mgから、表題化合物126mgを得た。1HNMR:833、776、729、717、705、703、682、545、273、229、131、120。LCMS:Rt=131分、mz=457MH。実施例5013フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニル2メチルプロパン2オール実施例44に記載した方法に準じて、実施例43Aからの化合物58mgおよび実施例48Aからの化合物91mgから、表題化合物64mgを得た。1HNMR:822、752、729、717、705、703、682、545、400388、273、228、230211、198191、132、120。LCMS:Rt=122分、mz=491MH。実施例512メチル13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例44に記載した方法に準じて、実施例28Aからの化合物75mgおよび実施例48Aからの化合物94mgから、表題化合物98mgを得た。1HNMR:815、735、729、716、705、703、681、545、413408、355、288280、273、228、192178、122、120。LCMS:Rt=122分、mz=473MH。実施例5213フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニル2メチルプロパン2オール実施例44に記載した方法に準じて、実施例35Aからの化合物70mgおよび実施例48Aからの化合物90mgから、表題化合物76mgを得た。1HNMR:829、771、729、717、705、703、682、546、506、500、273、229、131、120。LCMS:Rt=117分、mz=463MH。実施例532メチル1スルファニルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例44に記載した方法に準じて、実施例36Aからの化合物80mgおよび実施例48Aからの化合物95mgから、表題化合物87mgを得た。1HNMR:827、778、729、717、705、703、682、545、273、229、129、120。LCMS:Rt=138分、mz=489MH。実施例541シクロブチルフェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニル2メチルプロパン2オール実施例44に記載した方法に準じて、実施例31Aからの化合物100mgおよび実施例48Aからの化合物151mgから、表題化合物58mgを得た。1HNMR:793、782、729、724、716、705、702、681、545、367、328、273、248240、237230、227、219206、194184、129、119。LCMS:Rt=139分、mz=505MH。実施例551シクロペンチルフェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニル2メチルプロパン2オール実施例44に記載した方法に準じて、実施例33Aからの化合物100mgおよび実施例48Aからの化合物153mgを用いて表題化合物66mgを得た。1HNMR:812、745、729、717、704、703、681、545、341、323、273、228、207200、196188、179171、130、119。LCMS:Rt=282分、mz=501MH。実施例562メチル13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例44に記載した方法に準じて、実施例34Aからの化合物125mgおよび実施例48Aからの化合物149mgを用いて表題化合物60mgを得た。1HNMR:814、806、732、729、717、705、703、681、546、273、239、228、130、119。LCMS:Rt=137分、mz=487MH。実施例572メチル13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール0°Cで、メチルマグネシウムクロライド溶液212μlを、実施例82Aからの化合物155mgの無水THF溶液3mlに加えた。続いて氷水浴を外し、室温で攪拌を続けた。15時間後、飽和塩化ナトリウム水溶液05mlを加えて反応を終了させた。続いて反応液を酢酸エチル約9mlで希釈し、無水硫酸マグネシウムを加えた。簡単に撹拌した後、混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。得られた残渣をペンタン5mlで摩砕した。固体を濾過し、高真空下乾燥させた。これにより表題化合物125mgを得た。1HNMR:820、763、729、716、705、703、681、546、273、227、163、130、119。LCMS:Rt=134分、mz=499MH。実施例582メチル2シクロプロピルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン1オールアルゴン下、0°Cで、リチウムアルミニウムハイドライド溶液037mlを、実施例85Aからの化合物200mgのTHF溶液35mlに滴下した。混合物を0°Cでさらに1時間攪拌し、続いて水1mlを滴下した。室温に戻し、混合物を酢酸エチルで希釈し、存在する固体を濾過した。固体を2回酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取用HPLCにより精製した。溶媒を除去し、残渣を減圧下乾燥させ、表題化合物17mgを得た。1HNMR:818、758、735727、722、699、681、545、359、229、140、130、125、111105。LCMS:Rt=137分、mz=497MH。実施例592メチル23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン1オール78°Cで、リチウムアルミニウムハイドライド溶液130μlを、実施例86Aからの化合物74mgの無水THF溶液3mlに加えた。続いて反応混合物を、最初に、78°Cで1時間攪拌し、次に0°Cでさらに30分攪拌した。続いて1M水酸化ナトリウム水溶液約9mlを加え、混合物を各回10mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を、水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた残渣を分取用HPLCにより精製し、表題化合物42mgを得た。1HNMR:814、736728、722、699、681、545、410、359、354、288278、229、191178、130、124。LCMS:Rt=121分、mz=473MH。実施例602メチル23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン1オール実施例59に記載した方法に準じて、実施例87Aからの化合物80mgを反応させ、表題化合物50mgを得た。ここでは、方法17に従い分取用HPLCによる精製を行った。1HNMR:809、777、732725、692、549、467、339、234、161、120。LCMS:Rt=136分、mz=499MH。実施例612メチル23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン1オール実施例59に記載した方法に準じて、実施例88Aからの化合物80mgを反応させ表題化合物40mgを得た。ここでは、方法17に従い分取用HPLCによる精製を行った。1HNMR:820、759、732725、692、549、467、339、234、120。LCMS:Rt=148分、mz=473MH。実施例6211ジジュウテロ2メチル23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン1オール実施例59に記載した方法に準じて、実施例87Aからの化合物300mgおよびリチウムアルミニウムデューテライド溶液555μlを反応させ、表題化合物166mgを得た。ここでは、方法13に従い分取用HPLCによる精製を行った。1HNMR:820、762、732、731、722、700、682、545、229、161、130、124。LCMS:Rt=135分、mz=501MH。実施例63フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルメタノール固体カリウムtertブトキシド68mgを、実施例22Aからの化合物125mgおよび実施例50Aからの化合物249mgの無水THF溶液5mlに0°Cで加えた。反応混合物を室温で6日間および続いて40°Cで次の2時間攪拌した。続いて水約50mlを加え、混合物を各回約50mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた残渣を再度THF5mlに溶解し、テトラnブチルアンモニウムフルオライド溶液483μlを加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物をメタノール2mlで希釈し、続いて分取用HPLCにより直接構成成分に分離した。こうして、表題化合物85mgを得た。1HNMR:826、733、732725、722、700、681、544、366、230、139、085。LCMS:Rt=129分、mz=471MH。実施例64フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルメタノール実施例63に記載した方法に準じて、実施例23Aからの化合物109mgおよび実施例50Aからの化合物200mgを用いて、2つの部分工程によって、表題化合物124mgを得た。ここでは、第1部分工程において、反応混合物を室温で16時間撹拌した;続く40°Cへの加熱は省いた。1HNMR:820、762、732725、722、700、682、543、366、229、162、143、086。LCMS:Rt=151分、mz=497MH。実施例651シクロプロピルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルメタノール実施例63に記載した方法に準じて、実施例30Aからの化合物108mgおよび実施例50Aからの化合物200mgを用いて、2つの部分工程によって、表題化合物141mgを得た。ここでは、第1部分工程において、反応混合物を室温で16時間撹拌した;続く40°Cへの加熱は省いた。1HNMR:819、759、731725、722、700、682、543、366、229、146139、110107、085。LCMS:Rt=150分、mz=495MH。実施例661スルファニルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルメタノール実施例63に記載した方法に準じて、実施例36Aからの化合物105mgおよび実施例50Aからの化合物200mgを用いて、2つの部分工程によって、表題化合物130mgを得た。ここでは、第1部分工程において、反応混合物を室温で16時間撹拌した;続く40°Cへの加熱は省いた。1HNMR:827、778、731726、722、700、682、546、366、230、143、086。LCMS:Rt=153分、mz=487MH。実施例671スルホニルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルメタノール実施例63に記載した方法に準じて、実施例25Aからの化合物116mgおよび実施例50Aからの化合物200mgを用いて、2つの部分工程によって、表題化合物74mgを得た。ここでは、第1部分工程において、反応混合物を室温で16時間撹拌した;続く40°Cへの加熱は省いた。1HNMR:852、818、732727、723、700、684、545、366、231、141、086。LCMS:Rt=143分、mz=519MH。実施例68ジジュウテロフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルメタノール固体カリウムtertブトキシド62mgを、実施例22Aからの化合物115mgおよび実施例51Aからの化合物231mgの無水THF溶液5mlに0°Cで加えた。氷水浴をはずした後、反応混合物を室温で16時間攪拌した。続いて水約50mlを加え、混合物を各回約50mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた残渣を再度THF5mlに溶解し、テトラnブチルアンモニウムフルオライド溶液445μlを加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物をメタノール2mlで希釈し、続いて分取用HPLCにより直接構成成分に分離した。こうして、表題化合物105mgを得た。1HNMR:825、733、730724、721、700、682、543、230、139、085。LCMS:Rt=128分、mz=473MH。実施例69ジジュウテロフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルメタノール実施例68に記載した方法に準じて、実施例23Aからの化合物108mgおよび実施例51Aからの化合物200mgを用いて、2つの部分工程によって、表題化合物57mgを得た。ここでは、第二工程において、反応混合物は室温で2時間攪拌した。1HNMR:820、762、731727、722、700、682、543、229、163、143、083。LCMS:Rt=151分、mz=499MH。実施例70ジジュウテロ1シクロプロピルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルメタノール実施例68に記載した方法に準じて、実施例30Aからの化合物107mgおよび実施例51Aからの化合物200mgを用いて、2つの部分工程によって、表題化合物73mgを得た。1HNMR:819、759、731725、722、700、682、543、229、143139、111107、085。LCMS:Rt=131分、mz=497MH。実施例71ジジュウテロ1スルファニルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルメタノール実施例68に記載した方法に準じて、実施例36Aからの化合物105mgおよび実施例51Aからの化合物200mgを用いて、2つの部分工程によって、表題化合物81mgを得た。1HNMR:828、779、731727、722、700、683、544、229、145、084。LCMS:Rt=134分、mz=489MH。実施例72ジジュウテロ1スルファニルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルメタノール実施例68に記載した方法に準じて、実施例25Aからの化合物115mgおよび実施例51Aからの化合物200mgを用いて、2つの部分工程によって、表題化合物41mgを得た。1HNMR:852、818、732727、723、700、683、545、231、141、084。LCMS:Rt=125分、mz=521MH。実施例73ジジュウテロフェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルメタノール実施例68に記載した方法に準じて、実施例43Aからの化合物65mgおよび実施例51Aからの化合物123mgを用いて、2つの部分工程によって、表題化合物60mgを得た。1HNMR:823、752、731726、721、700、682、543、400387、229、230211、198191、141、084。LCMS:Rt=118分、mz=491MH。実施例7422ジフルオロ23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルエタノールアルゴン下0°Cで、カリウムtertブトキシド85mgを、実施例26Aからの化合物155mgのTHF溶液4mlに加えた。0°Cで30分攪拌した後、実施例52Aからの化合物392mgのTHF2ml溶液を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。さらに続いてカリウムtertブトキシド58mgを加え、混合物を室温で次の2時間攪拌した。続いて水30mlおよび酢酸エチル30mlを混合物に加えた。相分離後、水相を30mlの酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去した後、生成物分画をもう一度分取用薄層クロマトグラフィーで精製した。溶媒を除去し、残渣を減圧下乾燥させ、表題化合物47mgを得た。1HNMR:817、764、747、742、736、723、684、549、395、229、031。LCMS:Rt=137分、mz=469MH。実施例7523124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニル22ジフルオロエタノールアルゴン下、0°Cで、カリウムtertブトキシド89mgを、実施例42Aからの化合物155mgのTHF溶液3mlに加えた。0°Cで30分撹拌した後、実施例52Aからの化合物414mgを加えた。続いて混合物を室温に戻し、室温で16時間攪拌した。続いて水30mlおよび酢酸エチル30mlを加え、相を分離した。水相をもう一度30mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、残渣を減圧下乾燥させ、表題化合物93mgを得た。1HNMR:813、751、747、742、736、723、683、549、395、229、210、136。LCMS:Rt=153分、mz=453MH。実施例7622ジフルオロ23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルエタノール実施例75に記載した方法に準じて、実施例23Aからの化合物168mgおよび実施例52Aからの化合物377mgを用いて表題化合物66mgを得た。1HNMR:819、762、747、743、736、724、683、549、395、229、210、162。LCMS:Rt=130分、mz=507MH。実施例7722ジフルオロ23フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルエタノール実施例75に記載した方法に準じて、実施例35Aからの化合物126mgおよび実施例52Aからの化合物317mgを用いて表題化合物38mgを得た。ここでは、シリカゲルクロマトグラフィーを行った後、生成物を分取用HPLCで再精製した。1HNMR:828、771、746、744、736、724、684、550、515、490、395、230。LCMS:Rt=125分、mz=471MH。実施例7822ジフルオロ2シクロプロピルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルエタノール実施例75に記載した方法に準じて、実施例30Aからの化合物167mgおよび実施例52Aからの化合物377mgから表題化合物93mgを得た。ここでは、シリカゲルクロマトグラフィーは、シクロヘキサン酢酸エチル31移動相を用いて行った。1HNMR:818、759、746、744、736、724、683、549、395、229、207、142138、111106。LCMS:Rt=132分、mz=505MH。実施例7922ジフルオロ23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルエタノール室温で、水素化ホウ素ナトリウム38mgを、実施例89Aからの化合物133gのエタノール溶液20mlに加えた。室温で1時間撹拌した後、さらに水素化ホウ素ナトリウム38mgおよびメタノール5mlを加え、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで砕き、固体成分をろ過し、濾液を濃縮した。LCMSからでは、得られた残渣は実施例89Aに対応するカルボン酸を主として構成するため、この残渣をメタノール20mlに取り込み、塩化チオニル2mlを0°Cで滴下した。続いて混合物を0°Cで1時間攪拌した。続いて混合物を濃縮し、残渣を減圧下乾燥させた。この残渣をエタノール20mlに溶解し、さらに水素化ホウ素ナトリウム38mgを加えた。室温で30分撹拌攪拌し、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に取り込み、10クエン酸で酸性化した。相分離後、水相を酢酸エチルで1回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取用HPLC。続いて、カラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、溶媒を除去した後、残渣を減圧下乾燥させ、表題化合物248mgを得た。1HNMR:825、747、743、736、733、724、683、549、395、230、219。LCMS:Rt=125分、mz=481MH。実施例802メチル23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン13diol氷浴による冷却下、水素化ホウ素ナトリウム79mgを、実施例91Aからの化合物012gの無水THF4mlおよびメタノール4ml溶液に加え、混合物を40°Cで一夜攪拌した。続いてさらに水素化ホウ素ナトリウム79mgを加え、混合物を40°Cで次の1時間攪拌した。続いてさらに水素化ホウ素ナトリウム79mgを2回加え、ここで各回反応混合物は40°Cで1時間攪拌した。続いて飽和塩化ナトリウム水溶液および水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCにより精製した。これにより表題化合物60mgを得た。1HNMR:820、759、732、726、693、548、354、235、117。LCMS:Rt=246分、mz=489MH。実施例812メチル13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2イルジハイドロゲンホスフェート実施例92Aからの化合物197mgのメタノール水101溶液6mlをフロースルー水素化装置において水素化した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、粗成生物を分取用HPLCにより精製した。これにより表題化合物91mgを得た。1HNMR:819、730、720、719、709、696、678、543、289、226、141。LCMS:Rt=129分、mz=455MH3PO4H、553MH。実施例822メチル23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロピルジハイドロゲンホスフェート氷浴による冷却下、ブロモトリメチルシラン52μlを、実施例93Aからの化合物136mgのジクロロメタン溶液36mlに加え、混合物を室温で一夜攪拌した。続いて1N塩酸を加え、混合物をより多くのジクロロメタンで希釈した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過した。最後に濾液をロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。これにより表題化合物104mgを得た。1HNMR:808、776、735724、692、549、383、233、160、125。LCMS:Rt=113分、mz=579MH。実施例832メチル23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロピルジハイドロゲンホスフェート実施例82に記載した方法に準じて、実施例94Aからの化合物90mgから表題化合物58mgを得た。1HNMR:820、759、735728、694、693、550、384、235、126。LCMS:Rt=109分、mz=553MH。実施例842メチル23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロピルNNジメチルグリシネート実施例60からの化合物60mgおよびNNジメチルグリシルクロライドヒドロクロライド21mgを最初にジクロロメタン24mlに入れ、トリエチルアミン18μlを加え、混合物を室温で一夜攪拌した。さらにNNジメチルグリシルクロライドヒドロクロライド21mgおよびトリエチルアミン18μlの添加後、混合物は室温で、さらに1時間攪拌した。続いて混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。最後に濾液をロータリーエバポレーターにより、溶媒を除去した。これにより表題化合物65mgを得た。1HNMR:809、777、736729、698、693、550、411、305、234、210、161、129。LCMS:Rt=112分、mz=584MH。実施例852メチル23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロピルLバリネート実施例60からの化合物100mgを、最初にジクロロメタン4mlに入れ、tertブチル4イソプロピル25ジオキソ13オキサゾリジン3カルボキシレート73mgおよび4NNジメチルアミノピリジン25mgを加え、混合物を室温で一夜攪拌した。続いて混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、水、準濃縮重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。室温で、残渣を4M塩化水素ガスのジオキサン溶液2ml中30分攪拌した。続いて混合物をロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。残渣を分取用HPLCにより精製し、表題化合物48mgを得た。1HNMR:809、777、737728、697、693、549、416、401、298、233、164、161、130、070、063。LCMS:Rt=116分、mz=598MH。実施例86および実施例87222トリフルオロ13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルエタノール実施例2からのラセミ体をクロマトグラフィーによりその光学異性体に分離した。この目的を達成するため、実施例2からのラセミ体157mgを各回イソプロパノールおよびイソヘキサンの混合物20mlに溶解した。各回05mlずつ、この溶液をキラル固定相カラム材:DaicelChiralpakASH、5μm、250mmx20mm;移動相:イソヘキサンイソプロパノール9010;流速:20ml分;温度:25°C;UV検出:230nmのHPLCで分離した。各回の分離したエナンチオマーの標的分画からロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、ペンタン5mlおよびジエチルエーテル1mlの混合物で室温で摩砕した。吸引濾過し、高真空下において固体を乾燥させ、エナンチオマーを純粋な形態で得た。実施例86収量:48mgRt=432分、>99ee分析的キラルHPLC:カラム:DaicelASH、5μm、250mmx4mm;移動相:イソヘキサンイソプロパノール6040;流速:1ml分;温度:25°C;UV検出:230nm。1HNMR:824、743、739、734、732、719、682、548、502、274、227。LCMS:Rt=127分、mz=499MH。実施例87収量:41mgRt=462分、99ee分析的キラルHPLC:カラム:DaicelASH、5μm、250mmx4mm;移動相:イソヘキサンイソプロパノール6040;流速:1ml分;温度:25°C;UV検出:230nm。1HNMR:824、743、739、735、732、719、682、548、502、277、227。LCMS:Rt=127分、mz=499MH。実施例88および実施例89111トリフルオロ23フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2オール実施例3からのラセミ体をクロマトグラフィーによりその光学異性体に分離した。この目的を達成するため、実施例3からのラセミ体191mgを各回イソプロパノールおよびイソヘキサンの混合物20mlに溶解した。各回10mlずつ、この溶液をキラル固定相カラム材:DaicelChiralpakASH、5μm、250mmx20mm;移動相:イソヘキサンイソプロパノール8515;流速:20ml分;温度:25°C;UV検出:230nmのHPLCで分離した。分離したエナンチオマーの標的分画からロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、ペンタン5mlおよびジエチルエーテル1mlの混合物で室温で摩砕した。吸引濾過し、高真空下において固体を乾燥させ、エナンチオマーを純粋な形態で得た。実施例88収量:54mgRt=565分、>99ee分析的キラルHPLC:カラム:DaicelASH、5μm、250mmx4mm;移動相:イソヘキサンイソプロパノール6040;流速:1ml分;温度:25°C;UV検出:230nm。1HNMR:825、751、747、738、733、714、683、549、258、228、177。LCMS:Rt=132分、mz=513MH。実施例89収量:73mgRt=644分、>99ee分析的キラルHPLC:カラム:DaicelASH、5μm、250mmx4mm;移動相:イソヘキサンイソプロパノール6040;流速:1ml分;温度:25°C;UV検出:230nm。1HNMR:825、751、747、738、733、714、683、549、258、228、177。LCMS:Rt=132分、mz=513MH。実施例9013フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロパノール実施例22に記載した方法に準じて、実施例95Aからの化合物410mgおよびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物100mgを得た。ここでは、室温での反応時間は2時間であり、方法14に従い分取用HPLCによる精製を行った。1HNMR:796、791、755、732726、720、716、699、681、545、247、228、169、127、102。LCMS:Rt=129分、mz=475MH。実施例91フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルメタノール固体カリウムtertブトキシド77mgを、0°Cで実施例45Aからの化合物197mgおよび実施例50Aからの化合物240mgの無水THF溶液4mlに加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。続いてテトラnブチルアンモニウムフルオライド溶液793μlを加えた。さらに30分後、室温で、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗成生物を分取用HPLCにより精製した。生成物含有分画を集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。続いて少量の残水以外のすべての揮発性をロータリーエバポレーターで除去した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物76mgを得た。1HNMR:797、792、732725、722、700、681、544、366、229、169、157、085。LCMS:Rt=136分、mz=515MH。実施例92フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルシクロプロピルメタノール実施例63に記載した方法に準じて、2つの部分工程によって、実施例43Aからの化合物65mgおよび実施例50Aからの化合物122mgを用いて、表題化合物64mgを得た。ここでは、第1部分工程反応において、混合物を室温で16時間撹拌した;続く40°Cへの加熱は省いた。1HNMR:823、752、732725、722、700、682、543、400387、365、229、227212、198191、143、085。LCMS:Rt=118分、mz=489MH。実施例9322ジフルオロ23124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルエタノール実施例75に記載した方法に準じて、実施例41Aからの化合物134mgおよび実施例52Aからの化合物377mgを用いて表題化合物95mgを得た。1HNMR:812、747、742、736、735、723、683、548、395、298、229、218、129。LCMS:Rt=129分、mz=439MH。実施例9422ジフルオロ23フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルエタノール実施例75に記載した方法に準じて、実施例29Aからの化合物164mgおよび実施例52Aからの化合物377mgを用いて、表題化合物101mgを得た。ここでは、シクロヘキサン酢酸エチル31移動相を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィー精製を行った。1HNMR:808、803、749741、736、724、683、550、395、230、210。LCMS:Rt=127分、mz=499MH。実施例9522ジフルオロ2スルホニルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルエタノール実施例75に記載した方法に準じて、実施例25Aからの化合物179mgおよび実施例52Aからの化合物377mgを用いて、表題化合物29mgを得た。1HNMR:852、818、748、744、736、725、683、550、396、231。LCMS:Rt=127分、mz=529MH。実施例962メチル1スルファニルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルプロパン2イルジハイドロゲンホスフェートパラジウム28mgを実施例96A溶液からの化合物348mgに加え、室温で混合物をParr装置において水素圧1barで水素化した。反応時間は合計6日間であった。この期間中、28mgずつのパラジウム触媒を3回加えた。反応終了後、触媒を小kieselguhrにより濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた粗成生物を分取用HPLCカラム:XBridgeShield、5μm、100mmx19mm;移動相:アセトニトリル水1トリフルオロ酢酸水溶液60355;流速:25ml分;温度:25°C;UV検出:210nmで精製した。これにより表題化合物131mgを得た。1HNMR:822、793、728、722、713、703、693、548、292、233、131。LCMS:Rt=117分、mz=471MH3PO4H、569MH。B薬理学的活性の評価本発明化合物の薬理学的活性は当業者に知られたインビトロおよびインビボ研究によって証明できる。本発明の物質の有用性は、以下に示されるインビトロ細胞試験およびインビボ腫瘍モデルによる例により説明できる。HIF転写活性と腫瘍成長阻害の関連性は、文献記載されている多くの研究により示されている。B1HIFルシフェラーゼアッセイHCT116細胞を、HIF応答配列の制御の下、ルシフェラーゼレポーターを含有するプラスミドで、安定した方法でトランスフェクトした。これらの細胞を、マイクロタイタープレートに播種した10ウシ胎児血清および100μgmlハイグロマイシンを有するRPMI1640培地中、20000細胞ウェルに。インキュベーションを、一夜、標準的な条件下で行った。翌朝、低酸素チャンバーにおいて種々の濃度の試験物質で細胞をインキュベートした。24時間後、BrightGlo試薬を製造者の説明書に従い加え、5分後蛍光を測定した。酸素正常状態で培養した細胞をバックグラウンドコントロールとした。このアッセイからの代表的な具体例のIC50値を、以下の表にリストする本発明化合物と異なり、ベンジル頭基においてヒドロキシアルキル置換基を有さない国際公開第2008141731A2号の実施例1に記載された化合物55メチル11Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾールは、このアッセイにおいて30nmollのIC50値を示した。B2インビトロにおけるHIF標的遺伝子の抑制ヒト気管支癌細胞を、定常酸素圧状態および1酸素分圧下、種々の濃度の試験物質と共に16時間インキュベートした。全RNAを細胞から単離し、cDNAに転写し、HIF標的遺伝子のmRNA発現をリアルタイムPCRで分析した。活性な試験物質は、定常酸素圧状態において無処置細胞と比較して、HIF標的遺伝子のmRNA発現をすでに低下させたが、全ての低酸素状態下のものより上であった。B3ヒト異種移植腫瘍モデル免疫不全マウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデルを、この物質の評価に用いた。この目的で、腫瘍細胞をインビトロで培養し、皮下に埋め込み、または腫瘍異種移植片をさらに皮下に埋め込んだ。動物は、腫瘍が確立された後、経口、皮下または腹腔内治療により処置した。試験物質の活性を、単独療法および他の薬理学的活性物質との併用療法で分析した。加えて、進行した腫瘍の大きさで試験物質の腫瘍阻害能力を特徴付けた。動物の健康状態を毎日観察し、処置は動物福祉規制に従って行った。腫瘍面積は、スライドゲージで測定した。腫瘍体積は、式2で計算した。腫瘍成長阻害は、試験の終わりに、腫瘍面積および腫瘍重量のTC比およびTGI値x100で計算したとして決定した。処置および無処置の腫瘍担持マウスにおいて、試験物質の腫瘍血管形成および腫瘍における血流における影響を、コンピューターマイクロトモグラフィーおよび超音波ミクロ研究の助けを借りて同定した。C溶解性および安定性の決定本発明のプロドラッグ化合物の水系における溶解性、およびそれらの非特異的加水分解に対する、および血漿における安定性を、以下の試験によって決定できる:C1水性緩衝溶液pH65における溶解性の決定試験物質をDMSOに溶解させ、水性PBS緩衝液を続いて加え、DMSO終濃度が1容量パーセントとなるようにした。生成した懸濁液をRTで24時間振とうした。224000gで30分超遠心した後、上清をDMSOで希釈し、HPLCによって分析した。定量は、当該試験化合物のDMSO溶液の2点校正曲線を介して行った。この方法によって決定したいくつかの作業実施例およびそれらのプロドラッグ形態の溶解性を以下に示す:C2pH依存性加水分解安定性の決定試験物質03mgを2mlHPLCバイアルに計り取り、アセトニトリルまたはアセトニトリルDMSO混合物06mlを加えた。物質を溶解させるため、サンプル容器を超音波浴に約10秒浸した。続いて、特定の水性緩衝溶液10mlを加え、サンプルを再び超音波浴で処理した。25°Cにおいて24時間にわたり、サンプル溶液5μlを1時間ごとに無変化のプロドラッグまたは加水分解により放出された活性成分の含量についてHPLCにより分析した。定量は対応するHPLCピークの面積パーセントによって行った。pH70およびpH65の代表的なプロドラッグ化合物の安定性の値を以下に記載するpHに応じて、24時間後にこれらの実施例について、以下の値を得たC3インビトロにおける血漿安定性の決定試験物質1mgを2mlHPLCバイアルに計り取り、DMSO15mlおよび水1mlを加えた。物質を溶解させるため、サンプル容器を超音波浴に約10秒浸した。この溶液05mlにラット血漿またはヒト血漿05mlを37°Cで加えた。サンプルを攪拌し、約10μlを最初の分析に採取した。インキュベーション開始から2時間以内に、さらに一定量を4~6回定量のため採取した。サンプルは試験期間をとおして37°Cに維持した。特徴づけおよび定量はHPLCにより行った。代表的プロドラッグ実施例におけるラット血漿の安定性の値を以下に記載するこれらの実施例においてヒト血漿では、以下の値を得たD薬物動態学的パラメーターの決定静脈内または経口投与後の、本発明化合物の薬物動態学的パラメーターを以下のとおり決定できる試験される物質を動物に、溶液として静脈内に投与し、経口投与は溶液または懸濁液で、いずれの場合も栄養チューブにより行った。物質の投与後、血液を一定時間に動物から採取した。血液をヘパリン処理し、続いてそこから遠心分離により血漿を得た。物質を、血漿中でLCMSMSにより分析的に定量した。内部標準を用い、そして有効な、コンピュータープログラムを用いて、このように決定した血漿濃度時間プロットから薬物動態学的パラメーター、例えば、AUC、Cmax、t12、VSSおよびCL、および絶対的および相対的バイオアベイラビリティFおよびFrelを計算した。プロドラッグ化合物から放出された活性成分を決定するため、プロドラッグを、上述した方法で静脈内または経口的に投与し、処理血漿においてプロドラッグおよび放出された活性成分の濃度の両方を定量した。D1ラットにおける静脈内投与後の薬物動態学的パラメーター2までのDMSOを含有する、それぞれ03から10mgkgの血漿中溶液としてラットに試験物質を静脈内を投与した。以下、こうして決定した動態パラメーターをいくつかの例示的な作業実施例について示すCL血漿=血漿クリアランス国際公開第号2008141731A2の実施例1に記載されている化合物55メチル11Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾールは、本発明化合物と異なり、ベンジル頭基にヒドロキシアルキル置換基を有さず、ラットへの静脈内投与後、以下のデータを示した:t12=30時間、CL血漿=04lhkg、VSS=69lkg。D2ラットにおける経口投与後の薬物動態学的パラメーター試験物質を経口的にラットに、Solutolエタノール水溶液として、それぞれ1から3mgkgで投与した。以下、こうして決定した動態パラメーターをいくつかの例示的な作業実施例について示すAUCnorm=用量標準化暴露国際公開第号2008141731A2の実施例1に記載されている化合物55メチル11Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾールは、本発明化合物と異なり、ベンジル頭基にヒドロキシアルキル置換基を有さず、ラットへの経口投与後、以下のデータを示した:t12=29時間、AUCnorm=19kghl、F=74。D3静脈内プロドラッグ投与後のラットにおける活性化合物のインビボ放出ラットに実施例81からのプロドラッグを静脈内投与すると、対応する活性化合物の急速で完全な放出があった:放出の半減期は約2分間であり、プロドラッグ投与後の遊離の活性化合物の用量標準化暴露は31kghlであり、それゆえ測定精度の限度内で活性化合物を直接投与したときの値と同一である。E医薬組成物のための作業実施例本発明の化合物を、以下の方法で医薬製剤に加工しうる:錠剤:組成:本発明の化合物100mg、乳糖50mg、トウモロコシデンプン50mg、ポリビニルピロリドン10mg及びステアリン酸マグネシウム2mg。錠剤の重量212mg、直径8mm、湾曲部分の半径12mm。製造:本発明の化合物、乳糖及びデンプンの混合物を5PVP水溶液と造粒する。顆粒を乾燥させ、続いてステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を、通常の打錠機で打錠する。圧縮のための指針となる圧縮力は15kNである。経口投与できる懸濁液:組成:本発明の化合物1000mg、エタノール1000mg、ロジゲル400mg及び水99g。10mLの経口懸濁液が本発明の化合物100mgの1回量に対応する。製造:ロジゲルをエタノールに懸濁させ、本発明の化合物を懸濁液に加える。攪拌しながら水を加える。ロジゲルの膨潤が完了するまで約6時間攪拌する。経口投与できる溶液:組成:本発明の化合物500mg、ポリソルベート25g及びポリエチレングリコール40097g。20gの経口溶液が本発明の化合物100mgの1回量に対応する。製造:本発明の化合物をポリエチレングリコール及びポリソルベートの混合物に攪拌しながら加える。本発明の化合物が完全に溶解するまで攪拌を行う。静注溶液:本発明の化合物を生理学的に許容される溶媒に飽和未満の濃度で溶解させる。溶液を濾過し、滅菌し、無菌の、発熱物質なしの注射容器への充填に使用する。F文献Globocan2002ReportIARCInternationalAgencyforResearchonCancerGlobocan2002httpwwwdepiarcfrglobocandownloadshtmAmericanCancerSocietyCancerFactsandFigures2005AmericanCancerSocietyCancerFactsandFigures2007httpwwwcancerorgdocrootSTTcontentSTT1xCancerFactsFigures2007aspGibbsJB2000GibbsJBMechanismbasedtargetidentificationanddrugdiscoveryincancerresearchScience200028719691973SemenzaandWang1992SemenzaGLWangGLAnuclearfactorinducedbyhypoxiaviadenovoproteinsynthesisbindstothehumanerythropoietingeneenhanceratasiterequiredfortranscriptionalactivationMolCellBiol19921254475454WangandSemenza1995WangGLSemenzaGLPurificationandcharacterizationofhypoxiainduciblefactor1JBiolChem199527012301237WangJiangetal1995WangGLJiangBHRueEASemenzaGLHypoxiainduciblefactor1isabasichelixloophelixPASheterodimerregulatedbycellularO2tensionPNAS19959255105514JiangRueetal1996JiangBHRueEWangGLRoeRSemenzaGLDimerizationDNAbindingandtransactivationpropertiesofhypoxiainduciblefactor1JBiolChem19962711777117778MakinoCaoetal2001MakinoYCaoRSvenssonKBertilssonGAsmanMTanakaHCaoYPoellingerLNature2001414550554JiangSemenzaetal1996JiangBHSemenzaGLBauerCMartiHHHypoxiainduciblefactor1levelsvaryexponentiallyoveraphysiologicallyrelevantrangeofO2tensionAmJPhysiol199627111721180MaxwellWieseneretal1999MaxwellPHWiesenerMSChangGWCliffordSCVauxECCockmanMEWykoffCCRatcliffePJThetumoursuppressorproteinVHLtargetshypoxiainduciblefactorsforoxygendependentproteolysisNature1999399271275HirotaandSemenza2006HirotaKSemenzaGLRegulationofangiogenesisbyhypoxiainduciblefactor1CritRevOncolHematol2006591526ChenZhaoetal2003ChenJZhaoSNakadaKKugeYTamakiNOkadaFWangJShindoMHigashinoFTakedaKAsakaMKatohHSugiyamaTHosokawaMKobayashiMDominantnegativehypoxiainduciblefactor1alphareducestumorigenicityofpancreaticcancercellsthroughthesuppressionofglucosemetabolismAmJPathol200316212831291StoeltzingMcCartyetal2004StoeltzingOMcCartyMFWeyJSFanFLiuWBelchevaABucanaCDSemenzaGLEllisLMRoleofhypoxiainduciblefactor1alphaingastriccancercellgrowthangiogenesisandvesselmaturationJNatlCancerInst200496946956LiLinetal2005LiLLinXStaverMShoemakerASemizarovDFesikSWShenYEvaluatinghypoxiainduciblefactor1alphaasacancertherapeutictargetviainducibleRNAinterferenceinvivoCancerRes20056572497258MizukamiJoetal2005MizukamiYJoWSDuerrEMGalaMLiJZhangXZimmerMAIliopoulosOZukerbergLRKohgoYLynchMPRuedaBRChungDCInductionofinterleukin8preservestheangiogenicresponseinHIF1alphadeficientcoloncancercellsNatMed200511992997LiShietal2006LiJShiMCaoYYuanWPangTLiBSunZChenLZhaoRCKnockdownofhypoxiainduciblefactor1alphainbreastcarcinomaMCF7cellsresultsinreducedtumorgrowthandincreasedsensitivitytomethotrexateBiochemBiophysResCommun200634213411351Semenza2007SemenzaGLDrugDiscovToday200712853859WeidemannandJohnson2008WeidemannAJohnsonRSCellDeathandDifferentiation200815621627Aielloetal1994AielloetalNewEnglJMed19943311480Peeretal1995PeeretalLabInvest199572638Lopezetal1996LopezetalInvestOphthalmolVisSci199637855Warburg1956WarburgOScience1956123309314