"式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル[式中、Aは、-CR42n-であり、前記-CR42n-の任意の1つのCR42は、-O-、-S-、-SOp-、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、nは、3、4、5または6であり、各pは、1または2であり、Arは、C2~C20ヘテロシクリル基またはC6~C20アリール基であり、前記C2~C20ヘテロシクリル基または前記C6~C20アリール基は、1~5個のR6で必要に応じて置換されており、Xは、-CR13R14-、-NCH2R14-であるか、またはXは存在せず、Yは、NまたはCR7であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、N3、CN、NO2、SR11、SOpRa、NR11SOpRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOpOR11、-SO2NR11R12、-NR11SOpOR11、-NR11SOpNR11R12、NR11C=NR11NR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、またはC3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または-CR52m-基を形成してもよく、mは、1または2であり、前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、各Raは、独立に、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、Raの任意のC1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2~C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2~C20ヘテロシクリルまたはC1~C8アルキルで必要に応じて置換されており、R11またはR12はそれぞれ独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=ORa、-SOpRa、またはアリールC1~C8アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3~7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-、-NRa-または-CO-で必要に応じて置き換えられ得、R13は、HまたはC1~C8アルキルであり、R14は、H、C1~C8アルキル、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、NR11SOpRa、-NR11SOpOR11またはNR11SOpNR11R12であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々のC1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている]。式Iの化合物である、請求項1に記載の化合物。各R3が、Hである、請求項1または請求項2に記載の化合物。式VIIの化合物もしくは式VIIIの化合物である請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。式VIIの化合物である、請求項4に記載の化合物。R2が、Hである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。R7が、H、ハロゲンまたはC1~C8アルキルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。nが、3または4である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。各R4が、独立に、Hまたは必要に応じて置換されているC1~C8アルキルであるか、あるいは隣接する炭素原子上の4つのR4が、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成し得る、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。Aが、-CH23-、-CH24-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CHCH3-CH2-、-CH2-CHCF3-CH2-、-CH2-CH2-CHCH3-または構造である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。Aが、-CH23-である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。Xが、-CR13NR11COOR11-、-CR13NR11R12-、-CR13NR11SOpRa-であるか、またはXが存在しない、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。Xが、存在しない、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。R1が、H、OR11、NR11R12、CN、C1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリルまたはC3~C7シクロアルキルであり、R1の任意のC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリルまたはC3~C7シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。R1が、HまたはC2~C20ヘテロシクリルであり、R1の任意のC2~C20ヘテロシクリルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。R1が、から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。R1が、Hまたは、である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。Arが、C6~C20アリール基であり、前記C6~C20アリール基が、1~5個のR6で必要に応じて置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。Arが、1~5個のR6で必要に応じて置換されているフェニルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。各R6が、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、CN、NR11SOpRa、-C=ONR11R12、-NR11SOpNR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリルおよびC3~C7シクロアルキルから独立に選択され、R6の任意のC1~C8アルキル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリルおよびC3~C7シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。各R6が、NR11SOpRa、NR11COOR11、NR11COR11、C1~C8アルキルおよびハロゲンから独立に選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。Arが、である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。Arが、である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。R8が、H、NR11R12、NR11C=NR11NR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリルまたはC3~C7シクロアルキルであり、R8の任意のC1~C8アルキル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、またはC3~C7シクロアルキルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。R8が、C2~C20ヘテロシクリルであり、C2~C20ヘテロシクリルが、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。R8が、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジニルまたはアゼチジニルが、1つまたは複数のヒドロキシ、NH2、CNまたは-OPOOH2で必要に応じて置換されている、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。R8が、である、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。R8が、である、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。実施例258~412のいずれか1つに記載の化合物である請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物[式中、Aは、-CR42n-であり、前記-CR42n-の任意の1つのCR42は、-O-、-S-、-SOp-、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、nは、3、4、5または6であり、各pは、1または2であり、Arは、C2~C20ヘテロシクリル基またはC6~C20アリール基であり、前記C2~C20ヘテロシクリル基または前記C6~C20アリール基は、1~5個のR6で必要に応じて置換されており、Xは、-CR13R14-、-NCH2R14-であるか、またはXは存在せず、Yは、NまたはCR7であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、N3、CN、NO2、SR11、SOpRa、NR11SOpRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOpOR11、-SO2NR11R12、-NR11SOpOR11、-NR11SOpNR11R12、NR11C=NR11NR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、またはC3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または-CR52m-基を形成してもよく、mは、1または2であり、前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、各Raは、独立に、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、Raの任意のC1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2~C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2~C20ヘテロシクリルまたはC1~C8アルキルで必要に応じて置換されており、R11またはR12はそれぞれ独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=ORa、-SOpRa、またはアリールC1~C8アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3~7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-、-NRa-または-CO-で必要に応じて置き換えられ得、R13は、HまたはC1~C8アルキルであり、R14は、H、C1~C8アルキル、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、NR11SOpRa、-NR11SOpOR11またはNR11SOpNR11R12であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々のC1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている]。治療有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0またはALX-0171、これらの混合物から選択される少なくとも1種の他の治療剤をさらに含む、請求項32または請求項33に記載の医薬組成物。哺乳動物に治療有効量の式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の処置を必要としている前記哺乳動物においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置する方法[式中、Aは、-CR42n-であり、前記-CR42n-の任意の1つのCR42は、-O-、-S-、-SOp-、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、nは、3、4、5または6であり、各pは、1または2であり、Arは、C2~C20ヘテロシクリル基またはC6~C20アリール基であり、前記C2~C20ヘテロシクリル基または前記C6~C20アリール基は、1~5個のR6で必要に応じて置換されており、Xは、-CR13R14-、-NCH2R14-であるか、またはXは存在せず、Yは、NまたはCR7であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、N3、CN、NO2、SR11、SOpRa、NR11SOpRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOpOR11、-SO2NR11R12、-NR11SOpOR11、-NR11SOpNR11R12、NR11C=NR11NR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、またはC3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または-CR52m-基を形成してもよく、mは、1または2であり、前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、各Raは、独立に、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、Raの任意のC1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2~C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2~C20ヘテロシクリルまたはC1~C8アルキルで必要に応じて置換されており、R11またはR12はそれぞれ独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=ORa、-SOpRa、またはアリールC1~C8アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3~7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-、-NRa-または-CO-で必要に応じて置き換えられ得、R13は、HまたはC1~C8アルキルであり、R14は、H、C1~C8アルキル、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、NR11SOpRa、-NR11SOpOR11またはNR11SOpNR11R12であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々のC1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている]。哺乳動物に治療有効量の請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、または請求項32から34のいずれか一項に記載の組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の処置を必要としている前記哺乳動物においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置する方法。前記ニューモウイルス亜科のウイルス感染症が、呼吸器合胞体ウイルスによってもたらされる、請求項35または36に記載の方法。リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0およびALX-0171またはこれらの混合物からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも1種の他の治療剤またはその組成物を投与することをさらに含む、請求項35から37のいずれか一項に記載の方法。ニューモウイルス亜科のウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療的または予防的処置において使用するための、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはその組成物[式中、Aは、-CR42n-であり、前記-CR42n-の任意の1つのCR42は、-O-、-S-、-SOp-、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、nは、3、4、5または6であり、各pは、1または2であり、Arは、C2~C20ヘテロシクリル基またはC6~C20アリール基であり、前記C2~C20ヘテロシクリル基または前記C6~C20アリール基は、1~5個のR6で必要に応じて置換されており、Xは、-CR13R14-、-NCH2R14-であるか、またはXは存在せず、Yは、NまたはCR7であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、N3、CN、NO2、SR11、SOpRa、NR11SOpRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOpOR11、-SO2NR11R12、-NR11SOpOR11、-NR11SOpNR11R12、NR11C=NR11NR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、またはC3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または-CR52m-基を形成してもよく、mは、1または2であり、前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、各Raは、独立に、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、Raの任意のC1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニルま発明の要旨ニューモウイルス亜科のウイルスファミリーによってもたらされる感染症の処置のための方法および化合物を提供する。一態様において、本発明は、式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する[式中、Aは、-CR42n-であり、前記-CR42n-の任意の1つのCR42は、-O-、-S-、-SOp-、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、nは、3、4、5または6であり、各pは、1または2であり、Arは、C2~C20ヘテロシクリル基またはC6~C20アリール基であり、C2~C20ヘテロシクリル基またはC6~C20アリール基は、1~5個のR6で必要に応じて置換されており、Xは、-CR13R14-、-NCH2R14-であるか、またはXは存在せず、Yは、NまたはCR7であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、N3、CN、NO2、SR11、SOpRa、NR11SOpRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOpOR11、-SO2NR11R12、-NR11SOpOR11、-NR11SOpNR11R12、NR11C=NR11NR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、またはC3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、前記Arの絶対的obligateカルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または-CR52m-基を形成してもよく、mは、1または2であり、前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、各Raは、独立に、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、Raの任意のC1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルは、1つまたは複数例えば、1、2、3、4、または5個のOH、NH2、CO2H、C2~C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数例えば、1、2、3、4、または5個のOH、NH2、CO2H、C2~C20ヘテロシクリルまたはC1~C8アルキルで必要に応じて置換されており、R11またはR12はそれぞれ独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=ORa、-SOpRa、またはアリールC1~C8アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3~7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-、-NRa-または-CO-で必要に応じて置き換えられ得、R13は、HまたはC1~C8アルキルであり、R14は、H、C1~C8アルキル、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、NR11SOpRa、-NR11SOpOR11またはNR11SOpNR11R12であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々のC1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数例えば、1、2、3、4、または5個のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている]。別の実施形態において、治療有効量の式Iもしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態において、治療有効量の式Iもしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態において、治療有効量の式Iもしく式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態において、治療有効量の式Iもしくは式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて、治療有効量の式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態において、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて、治療有効量の式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態において、a式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第1の医薬組成物と、b感染性ニューモウイルス亜科のウイルスに対して活性な少なくとも1種のさらなる治療剤を含む第2の医薬組成物とを含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態において、a式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第1の医薬組成物と、b感染性呼吸器合胞体ウイルスに対して活性な少なくとも1種のさらなる治療剤を含む第2の医薬組成物とを含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態において、ニューモウイルス亜科のウイルスまたは呼吸器合胞体ウイルスによってもたらされるウイルス感染を処置するための、式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくはエステルの使用を提供する。別の態様において、本発明はまた、本発明の式Iまたは式IIの化合物を調製するのに有用な本明細書において開示されているプロセスおよび新規中間体を提供する。他の態様において、本発明の化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特性決定、および試験のための新規方法を提供する。例示的実施形態の詳細な説明ここで本発明の特定の実施形態を詳細に言及するが、これらの例を添付の記載、構造および式において例示する。本発明を列挙した実施形態と併せて記載する一方、本発明をそれら実施形態に限定することは意図されていないことが理解される。それどころか、本発明は、全ての代替形態、変形形態、および同等形態をカバーすることが意図されており、全ての代替形態、変形形態、および同等形態は本明細書に記載の本発明の完全な範囲内に含まれ得る。一実施形態において、式Iaもしくは式IIaによって表される式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する[式中、Aは、-CR42n-であり、前記-CR42n-の任意の1つのCR42は、-O-、-S-または-SOp-で必要に応じて置き換えられていてもよく、nは、3または4であり、各pは、1または2であり、Yは、NまたはCR7であり、Arは、1~5個のR6で必要に応じて置換されているC6~C20アリール基であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、N3、CN、NO2、SR11、SOpRa、NR11SOpRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOpOR11、-SO2NR11R12、-NR11SOpOR11、-NR11SOpNR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、またはC3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または-CR52m-基を形成してもよく、mは、1または2であり、前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、各Raは、独立に、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、R11またはR12はそれぞれ独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=ORa、-SOpRa、またはアリールC1~C8アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3~7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられ得、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々のC1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、SH、SRa、SOpRaまたはORaで必要に応じて置換されている]。式IaまたはIIaの一実施形態において、Aは、-CR423-である。この実施形態の別の態様において、Aは、-CR424-である。この実施形態の別の態様において、R4は、Hである。この実施形態の別の態様において、R4は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、R1は、H、必要に応じて置換されているC1~C8アルキル、またはOHである。この実施形態の別の態様において、R1は、HまたはCH3である。この実施形態の別の態様において、R8は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキル、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルまたは必要に応じて置換されているC4~C8カルボシクリルアルキルである。この実施形態の別の態様において、R8は、必要に応じて置換されているシクロプロピルである。一実施形態において、式IIIもしくは式IVによって表される式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する[式中、Aは、-CR42n-であり、前記-CR42n-の任意の1つのCR42は、-O-、-S-または-SOp-で必要に応じて置き換えられていてもよく、nは、3または4であり、各pは、1または2であり、R1、R2、R3、R4、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、N3、CN、NO2、SR11、SOpRa、NR11SOpRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOpOR11、-SO2NR11R12、-NR11SOpOR11、-NR11SOpNR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、またはC3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、各Raは、独立に、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、R11またはR12はそれぞれ独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=ORa、-SOpRa、またはアリールC1~C8アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3~7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられ得、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R11またはR12の各々のC1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、SH、SRa、SOpRaまたはORaで必要に応じて置換されている]。式IIIまたはIVの一実施形態において、化合物は、式IIIによって表される。この実施形態の別の態様において、Aは、-CR423-である。この実施形態の別の態様において、Aは、-CR424-である。この実施形態の別の態様において、Aは、-CR42OCR42-である。この実施形態の別の態様において、Aは、-CR42SCR42-である。この実施形態の別の態様において、Aは、-CR42SOpCR42-である。この実施形態の別の態様において、各R3は、Hである。この実施形態の別の態様において、R2は、Hである。この実施形態の別の態様において、各R3およびR2は、Hである。この実施形態の別の態様において、R8は、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルである。式IIIまたはIVの別の実施形態において、化合物は、式IIIによって表され、Aは、-CR423-である。この実施形態の別の態様において、各R4は、Hである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR4は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR4は、メチルである。この実施形態の別の態様において、各R3は、Hである。この実施形態の別の態様において、R2は、Hである。この実施形態の別の態様において、各R3およびR2は、Hである。この実施形態の別の態様において、R8は、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、-NR11SOpRaである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11COR11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11R12である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、R1は、Hである。この実施形態の別の態様において、R1は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、R1は、メチルである。この実施形態の別の態様において、R1は、OR11である。この実施形態の別の態様において、各R3およびR2は、Hである。式IIIまたはIVの別の実施形態において、化合物は、式IIIによって表され、Aは、-CR423-であり、各R3は、Hである。この実施形態の別の態様において、各R4は、Hである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR4は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR4は、メチルである。この実施形態の別の態様において、R2は、Hである。この実施形態の別の態様において、R8は、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、-NR11SOpRaである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11COR11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11R12である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、R1は、Hである。この実施形態の別の態様において、R1は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、R1は、メチルである。この実施形態の別の態様において、R1は、OR11である。式IIIまたはIVの別の実施形態において、化合物は、式IIIによって表され、Aは、-CR423-であり、各R2は、Hである。この実施形態の別の態様において、各R4は、Hである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR4は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR4は、メチルである。この実施形態の別の態様において、各R3は、Hである。この実施形態の別の態様において、R8は、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、-NR11SOpRaである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11COR11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11R12である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、R1は、Hである。この実施形態の別の態様において、R1は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、R1は、メチルである。この実施形態の別の態様において、R1は、OR11である。式IIIまたはIVの一実施形態において、化合物は、式IVによって表される。この実施形態の別の態様において、Aは、-CR423-である。この実施形態の別の態様において、Aは、-CR424-である。この実施形態の別の態様において、Aは、-CR42OCR42-である。この実施形態の別の態様において、Aは、-CR42SCR42-である。この実施形態の別の態様において、Aは、-CR42SOpCR42-である。この実施形態の別の態様において、各R3は、Hである。この実施形態の別の態様において、R2は、Hである。この実施形態の別の態様において、各R3およびR2は、Hである。この実施形態の別の態様において、各R3およびR2は、Hである。この実施形態の別の態様において、R8は、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルである。式IIIまたはIVの別の実施形態において、化合物は、式IVによって表され、Aは、-CR423-である。この実施形態の別の態様において、各R4は、Hである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR4は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR4は、メチルである。この実施形態の別の態様において、各R3は、Hである。この実施形態の別の態様において、R2は、Hである。この実施形態の別の態様において、各R3およびR2は、Hである。この実施形態の別の態様において、R8は、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、-NR11SOpRaである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11COR11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11R12である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、R1は、Hである。この実施形態の別の態様において、R1は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、R1は、メチルである。この実施形態の別の態様において、R1は、OR11である。この実施形態の別の態様において、各R3およびR2は、Hである。式IIIまたはIVの別の実施形態において、化合物は、式IVによって表され、Aは、-CR423-であり、各R3は、Hである。この実施形態の別の態様において、各R4は、Hである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR4は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR4は、メチルである。この実施形態の別の態様において、R2は、Hである。この実施形態の別の態様において、R8は、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、-NR11SOpRaである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11COR11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11R12である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、R1は、Hである。この実施形態の別の態様において、R1は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、R1は、メチルである。この実施形態の別の態様において、R1は、OR11である。式IIIまたはIVの別の実施形態において、化合物は、式IVによって表され、Aは、-CR423-であり、各R2は、Hである。この実施形態の別の態様において、各R4は、Hである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR4は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR4は、メチルである。この実施形態の別の態様において、各R3は、Hである。この実施形態の別の態様において、R8は、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、-NR11SOpRaである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11COR11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11R12である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、R1は、Hである。この実施形態の別の態様において、R1は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、R1は、メチルである。この実施形態の別の態様において、R1は、OR11である。別の実施形態において、式Vもしくは式VIによって表される式Iもしくは式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する[式中、Aは、-CR42-、-CR422-、-O-、-S-または-SOp-であり、各pは、1または2であり、R1、R2、R4、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、N3、CN、NO2、SR11、SOpRa、NR11SOpRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOpOR11、-SO2NR11R12、-NR11SOpOR11、-NR11SOpNR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、各Raは、独立に、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、各R9は、独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、R11またはR12はそれぞれ独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=ORa、-SOpRa、またはアリールC1~C8アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3~7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられ得、R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9、R11またはR12の各々のC1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、SH、SRa、SOpRaまたはORaで必要に応じて置換されている]。式VまたはVIの一実施形態において、化合物は、式Vによって表される。この実施形態の別の態様において、Aは、-CR422-である。この実施形態の別の態様において、Aは、-CR42-である。この実施形態の別の態様において、Aは、-O-である。この実施形態の別の態様において、Aは、-S-である。この実施形態の別の態様において、Aは、-SOp-である。この実施形態の別の態様において、R2は、Hである。この実施形態の別の態様において、R8は、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、-NR11SOpRaである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11COR11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11R12である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、R1は、Hである。この実施形態の別の態様において、R1は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、R1は、メチルである。この実施形態の別の態様において、R1は、OR11である。この実施形態の別の態様において、各R3およびR2は、Hである。式VまたはVIの別の実施形態において、化合物は、式Vによって表され、Aは、-CR42-である。この実施形態の別の態様において、各R4は、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのR4は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルであり、残りのR4は、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのR4は、CH3であり、残りのR4は、Hである。この実施形態の別の態様において、R2は、Hである。この実施形態の別の態様において、R8は、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、-NR11SOpRaである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11COR11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11R12である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、R1は、Hである。この実施形態の別の態様において、R1は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、R1は、メチルである。この実施形態の別の態様において、R1は、OR11である。この実施形態の別の態様において、各R3およびR2は、Hである。この実施形態の別の態様において、各R9は、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのR9は、Hであり、他のR9は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、1つのR9は、Hであり、他のR9は、メチルである。式VまたはVIの別の実施形態において、化合物は、式Vによって表され、Aは、-CR42-であり、R2は、Hである。この実施形態の別の態様において、各R4は、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのR4は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルであり、残りのR4は、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのR4は、CH3であり、残りのR4は、Hである。この実施形態の別の態様において、R8は、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、-NR11SOpRaである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11COR11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11R12である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、R1は、Hである。この実施形態の別の態様において、R1は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、R1は、CH3である。この実施形態の別の態様において、R1は、OR11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NHSO2CH3である。この実施形態の別の態様において、R1は、OR11である。この実施形態の別の態様において、R1は、OHである。この実施形態の一態様において、R1は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルであり、R8は、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、R1は、メチルであり、R8は、シクロプロピルである。この実施形態の別の態様において、各R3およびR2は、Hである。この実施形態の別の態様において、各R9は、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのR9は、Hであり、他のR9は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、1つのR9は、Hであり、他のR9は、メチルである。この実施形態の別の態様において、は、である。式VまたはVIの一実施形態において、化合物は、式VIによって表される。この実施形態の別の態様において、Aは、-CR422-である。この実施形態の別の態様において、Aは、-CR42-である。この実施形態の別の態様において、Aは、-O-である。この実施形態の別の態様において、Aは、-S-である。この実施形態の別の態様において、Aは、-SOp-である。この実施形態の別の態様において、R2は、Hである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、-NR11SOpRaである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11COR11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11R12である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、R1は、Hである。この実施形態の別の態様において、R1は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、R1は、メチルである。この実施形態の別の態様において、R1は、OR11である。この実施形態の別の態様において、各R3およびR2は、Hである。この実施形態の別の態様において、R8は、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルである。式VまたはVIの別の実施形態において、化合物は、式VIによって表され、Aは、-CR42-である。この実施形態の別の態様において、各R4は、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのR4は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルであり、残りのR4は、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのR4は、CH3であり、残りのR4は、Hである。この実施形態の別の態様において、R2は、Hである。この実施形態の別の態様において、R8は、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、-NR11SOpRaである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11COR11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11R12である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、R1は、Hである。この実施形態の別の態様において、R1は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、R1は、メチルである。この実施形態の別の態様において、R1は、OR11である。この実施形態の別の態様において、各R3およびR2は、Hである。この実施形態の別の態様において、各R9は、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのR9は、Hであり、他のR9は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、1つのR9は、Hであり、他のR9は、メチルである。式VまたはVIの別の実施形態において、化合物は、式VIによって表され、Aは、-CR42-であり、R2は、Hである。この実施形態の別の態様において、各R4は、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのR4は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルであり、残りのR4は、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのR4は、CH3であり、残りのR4は、Hである。この実施形態の別の態様において、R8は、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、-NR11SOpRaである。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11COR11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NR11R12である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、ハロゲンである。この実施形態の別の態様において、R1は、Hである。この実施形態の別の態様において、R1は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、R1は、メチルである。この実施形態の別の態様において、R1は、OR11である。この実施形態の別の態様において、少なくとも1つのR6は、NHSO2CH3である。この実施形態の別の態様において、R1は、OR11である。この実施形態の別の態様において、各R3およびR2は、Hである。この実施形態の別の態様において、各R9は、Hである。この実施形態の別の態様において、1つのR9は、Hであり、他のR9は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の別の態様において、1つのR9は、Hであり、他のR9は、メチルである。式I~VIの化合物の別の実施形態において、各R7またはR8は、独立に、H、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、N3、CN、NO2、SR11、SOpRa、NR11SOpRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOpOR11、-SO2NR11R12、-NR11SOpOR11、-NR11SOpNR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルである。この実施形態の一態様において、R7またはR8は、H、OR11、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、またはC2~C8アルキニルである。この実施形態の一態様において、R7およびR8は各々、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の一態様において、R7またはR8の1つは、Hであり、R7またはR8の他方は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の一態様において、R7は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルであり、R8は、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、R7は、Hであり、R8は、必要に応じて置換されているC3~C7シクロアルキルである。この実施形態の別の態様において、R7は、Hであり、R8は、シクロプロピルである。この実施形態の一態様において、R7またはR8の1つは、ハロゲンであり、R7またはR8の他方は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の一態様において、R7またはR8の1つは、OR11であり、R7またはR8の他方は、必要に応じて置換されているC1~C8アルキルである。この実施形態の一態様において、R7およびR8は、各々CH3である。この実施形態の一態様において、R7またはR8の1つは、Hであり、R7またはR8の他方は、CH3である。この実施形態の一態様において、R7またはR8の1つは、ハロゲンであり、R7またはR8の他方は、CH3である。この実施形態の一態様において、R7またはR8の1つは、OR11であり、R7またはR8の他方は、CH3である。別の実施形態において、式VIIまたは式VIIIによって表される式Iまたは式IIの化合物を提供する。別の実施形態において、式VIIaまたは式VIIIaによって表される式Iまたは式IIの化合物を提供する。別の実施形態において、式VIIbまたは式VIIIbによって表される式Iまたは式IIの化合物を提供する。別の実施形態において、式VIIcまたは式VIIIcによって表される式Iまたは式IIの化合物を提供する。別の実施形態において、式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する[式中、Aは、-CR42n-であり、前記-CR42n-の任意の1つのCR42は、-O-、-S-、-SOp-、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、nは、3、4、5または6であり、各pは、1または2であり、Arは、C2~C20ヘテロシクリル基またはC6~C20アリール基であり、C2~C20ヘテロシクリル基またはC6~C20アリール基は、1~5個のR6で必要に応じて置換されており、Xは、-CR13R14-、-NCH2R14-であるか、またはXは存在せず、Yは、NまたはCR7であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、N3、CN、NO2、SR11、SOpRa、NR11SOpRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOpOR11、-SO2NR11R12、-NR11SOpOR11、-NR11SOpNR11R12、NR11C=NR11NR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、またはC3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または-CR52m-基を形成してもよく、mは、1または2であり、前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、各Raは、独立に、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、Raの任意のC1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2~C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2~C20ヘテロシクリルまたはC1~C8アルキルで必要に応じて置換されており、R11またはR12はそれぞれ独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=ORa、-SOpRa、またはアリールC1~C8アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3~7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-、-NRa-または-CO-で必要に応じて置き換えられ得、R13は、HまたはC1~C8アルキルであり、R14は、H、C1~C8アルキル、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、NR11SOpRa、-NR11SOpOR11またはNR11SOpNR11R12であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々のC1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている]が、ただし、化合物は、2-フルオロフェニル2-5-メチル-7-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-イルメタノン;2-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-イル3,4,5-トリメトキシフェニルメタノン;4-フルオロ-3-2-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボニル-N-メチルベンゼンスルホンアミド;N-2-2-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボニルフェニルメタンスルホンアミド;2-5-エチル-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-イル3,4,5-トリメトキシフェニルメタノン;N-2-2-5-エチル-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボニルフェニルメタンスルホンアミド;2-7-ヒドロキシ-5,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-イル3,4,5-トリメトキシフェニルメタノン;N-2-2-7-ヒドロキシ-5,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボニルフェニルメタンスルホンアミド;または2-6-フルオロ-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-イル3,4,5-トリメトキシフェニルメタノンではない。基、置換基、および範囲について下記で一覧表示した特定の意味および値は、例示のためのみであり、他の定義した意味および値、または基および置換基について定義した範囲内の他の意味および値を除外しない。下記で一覧表示した特定の値は、式I~IXの化合物についての特定の意味および値である。一般式への言及は、その式についての下位式subformulaの全てを含むことを理解すべきである。したがって、式VIIへの言及は、特に明記しない限り、式VIIa、VIIbおよびVIIcを含み、式I~IXへの言及は、特に明記しない限り、式I、Ia、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIcおよびIXを含む。一実施形態において、本発明は、式Iの化合物を含む。別の実施形態において、本発明は、式VIIの化合物を含む。R2についての特定の意味は、Hである。R3についての特定の意味は、Hである。Yについての特定の意味は、CR7である。R7についての特定の意味は、H、ハロゲンまたはC1~C8アルキルである。R7についての別の特定の意味は、H、フルオロ、メチルまたはエチルである。R7についての別の特定の意味は、メチルである。nについての特定の値は、3または4である。化合物の特定の群は、R4が、Hまたは必要に応じて置換されているC1~C8アルキルであるか、あるいは隣接する炭素原子上の4つのR4が、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成し得る化合物である。化合物の特定の群は、1つのR4基が、H、CH3またはCF3であり、残りのR4基が、Hである化合物である。R4についての別の特定の意味は、Hである。Aについての特定の意味は、-CH23-、-CH24-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CHCH3-CH2-、-CH2-CHCF3-CH2-、-CH2-CH2-CHCH3-または構造である。Aについての別の特定の意味は、-CH23-である。Xについての特定の意味は、-CR13NR11COOR11-、-CR13NR11R12-、-CR13NR11SOpRa-であるか、またはXは存在しない。Xについての別の特定の意味は、-CHNHCOOCCH33-、-CHNHCOOCH3-、-CHNH2-、-CHNHSO2CH3-であるか、またはXは存在しない。化合物の特定の群は、Xが存在しない化合物である。R1についての特定の意味は、H、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、N3、CN、NO2、SR11、SOpRa、NR11SOpRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOpOR11、-SO2NR11R12、-NR11SOpOR11、-NR11SOpNR11R12、NR11C=NR11NR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、R1の任意のC1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されているが、ただし、R8がメチルまたはエチルであるとき、R1は、OHでもCF3でもない。R1についての別の特定の意味は、H、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、N3、CN、NO2、SR11、SOpRa、NR11SOpRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOpOR11、-SO2NR11R12、-NR11SOpOR11、-NR11SOpNR11R12、NR11C=NR11NR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、R1の任意のC1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されているが、ただし、R1は、OHでもCF3でもない。R1についての別の特定の意味は、H、OR11、NR11R12、CN、C1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、またはC3~C7シクロアルキルであり、R1の任意のC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリルまたはC3~C7シクロアルキルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている。R1についての別の特定の意味は、HまたはC2~C20ヘテロシクリルであり、R1の任意のC2~C20ヘテロシクリルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている。R1についての別の特定の意味は、HまたはC2~C20ヘテロシクリルである。R1についての別の特定の意味は、である。R1についての別の特定の意味は、である。R1についての別の特定の意味は、H、メチルまたは、である。R1についての別の特定の意味は、H、メチル、モルホリニル、ピペラジニルまたはN-メチルピペラジニルである。R1についての別の特定の意味は、Hまたは、である。R1についての別の特定の意味は、Hまたはモルホリニルである。Arについての特定の意味は、C6~C20アリール基であり、C6~C20アリール基は、1~5個のR6で必要に応じて置換されている。Arについての別の特定の意味は、1~5個のR6で必要に応じて置換されているフェニルである。R6についての特定の意味は、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、CN、NR11SOpRa、-C=ONR11R12、-NR11SOpNR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリルまたはC3~C7シクロアルキルであり、R6の任意のC1~C8アルキル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリルおよびC3~C7シクロアルキルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている。R6についての別の特定の意味は、NR11SOpRa、NR11COOR11、NR11COR11、C1~C8アルキルまたはハロゲンである。R6についての別の特定の意味は、NR11SOpRa、NR11COOR11またはハロゲンである。Arについての特定の意味は、である。Arについての別の特定の意味は、である。Arについての別の特定の意味は、である。Arについての別の特定の意味は、である。R8についての特定の意味は、H、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、N3、CN、NO2、SR11、SOpRa、NR11SOpRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOpOR11、-SO2NR11R12、-NR11SOpOR11、-NR11SOpNR11R12、NR11C=NR11NR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、R8の任意のC1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されているが、ただし、R1がOHまたはCF3であるとき、R8は、メチルでもエチルでもない。R8についての別の特定の意味は、H、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、N3、CN、NO2、SR11、SOpRa、NR11SOpRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOpOR11、-SO2NR11R12、-NR11SOpOR11、-NR11SOpNR11R12、NR11C=NR11NR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、R8の任意のC1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されているが、ただし、R8は、メチルでもエチルでもない。R8についての別の特定の意味は、H、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、N3、CN、NO2、SR11、SOpRa、NR11SOpRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOpOR11、-SO2NR11R12、-NR11SOpOR11、-NR11SOpNR11R12、NR11C=NR11NR11R12、ハロゲン、C3~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、R8の任意のC3~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている。R8についての別の特定の意味は、H、NR11R12、NR11C=NR11NR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリルまたはC3~C7シクロアルキルであり、R8の任意のC1~C8アルキル、C2~C8アルキニル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、またはC3~C7シクロアルキルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている。R8についての別の特定の意味は、C2~C20ヘテロシクリルであり、C2~C20ヘテロシクリルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている。R8についての別の特定の意味は、C2~C20ヘテロシクリルであり、C2~C20ヘテロシクリルは、1つまたは複数のヒドロキシ、NH2、CNまたは-OPOOH2で必要に応じて置換されている。R8についての別の特定の意味は、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジニルまたはアゼチジニルは、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている。R8についての別の特定の意味は、ピロリジニルまたはアゼチジニルであり、ピロリジニルまたはアゼチジニルは、1つまたは複数のヒドロキシ、NH2、CNまたは-OPOOH2で必要に応じて置換されている。R8についての別の特定の意味は、である。R8についての別の特定の意味は、である。R8についての別の特定の意味は、である。R8についての別の特定の意味は、である。R8についての別の特定の意味は、である。一実施形態において、式I~IXの化合物は、2-フルオロフェニル2-5-メチル-7-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-イルメタノン;2-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-イル3,4,5-トリメトキシフェニルメタノン;4-フルオロ-3-2-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボニル-N-メチルベンゼンスルホンアミド;N-2-2-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボニルフェニルメタンスルホンアミド;2-5-エチル-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-イル3,4,5-トリメトキシフェニルメタノン;N-2-2-5-エチル-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボニルフェニルメタンスルホンアミド;2-7-ヒドロキシ-5,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-イル3,4,5-トリメトキシフェニルメタノン;N-2-2-7-ヒドロキシ-5,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボニルフェニルメタンスルホンアミド;または2-6-フルオロ-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-イル3,4,5-トリメトキシフェニルメタノンを含まない。別の実施形態において、治療有効量の式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供し、式中、Aは、-CR42n-であり、前記-CR42n-の任意の1つのCR42は、-O-、-S-、-SOp-、NHまたはNRaで必要に応じて置き換えられていてもよく、nは、3、4、5または6であり、各pは、1または2であり、Arは、C2~C20ヘテロシクリル基またはC6~C20アリール基であり、C2~C20ヘテロシクリル基またはC6~C20アリール基は、1~5個のR6で必要に応じて置換されており、Xは、-CR13R14-、-NCH2R14-であるか、またはXは存在せず、Yは、NまたはCR7であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7またはR8はそれぞれ独立に、H、オキソ、OR11、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、N3、CN、NO2、SR11、SOpRa、NR11SOpRa、-C=OR11、-C=OOR11、-C=ONR11R12、-C=OSR11、-SOpOR11、-SO2NR11R12、-NR11SOpOR11、-NR11SOpNR11R12、NR11C=NR11NR11R12、ハロゲン、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、隣接する炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間で二重結合を形成してもよく、またはC3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の4つのR4は、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよく、同じ炭素原子上の2つのR4は、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、隣接する炭素原子上の2つのR6は、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよく、前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R3と一緒になったときに、結合または-CR52m-基を形成してもよく、mは、1または2であり、前記Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6は、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよく、各Raは、独立に、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルであり、Raの任意のC1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、C2~C8アルケニルまたはC2~C8アルキニルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2~C20ヘテロシクリルで必要に応じて置換されており、Raの任意のアリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルは、1つまたは複数のOH、NH2、CO2H、C2~C20ヘテロシクリルまたはC1~C8アルキルで必要に応じて置換されており、R11またはR12はそれぞれ独立に、H、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキル、C4~C8カルボシクリルアルキル、-C=ORa、-SOpRa、またはアリールC1~C8アルキルであるか、あるいはR11およびR12は、R11およびR12が両方結合している窒素と一緒になって、3~7員の複素環を形成し、前記複素環の任意の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-、-NRa-または-CO-で必要に応じて置き換えられ得、R13は、HまたはC1~C8アルキルであり、R14は、H、C1~C8アルキル、NR11R12、NR11COR11、NR11COOR11、NR11CONR11R12、NR11SOpRa、-NR11SOpOR11またはNR11SOpNR11R12であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11またはR12の各々のC1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリールC1~C8アルキル、C6~C20アリール、C2~C20ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキルまたはC4~C8カルボシクリルアルキルはそれぞれ独立に、1つまたは複数のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、CN、N3、NRa2、NHRa、SH、SRa、SOpRa、ORa、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、-CORa、-COH、-C=OORa、-C=OOH、-C=ONRa2、-C=ONHRa、-C=ONH2、NHSOpRa、NRaSOpRa、NHCORa、NRaCORa、NHCOORa、NRaCOORa、NRaCONHRa、NRaCONRa2、NRaCONH2、NHCONHRa、NHCONRa2、NHCONH2、=NH、=NOH、=NORa、NRaSOpNHRa、NRaSOpNRa2、NRaSOpNH2、NHSOpNHRa、NHSOpNRa2、NHSOpNH2、-OC=ORa、-OPOOH2またはRaで必要に応じて置換されている。別の実施形態において、治療有効量の式IXの化合物ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態において、治療有効量の式IXの化合物ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態において、治療有効量の式IXの化合物ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多形、アモルファス形態、水和物もしくは溶媒和物を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて、治療有効量の式IXの化合物ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態において、少なくとも1種のさらなる治療剤と組み合わせて、治療有効量の式IXの化合物ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態において、a式IXの化合物ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第1の医薬組成物と、b感染性ニューモウイルス亜科のウイルスに対して活性な少なくとも1種のさらなる治療剤を含む第2の医薬組成物とを含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、ニューモウイルス亜科感染症の処置を必要としている哺乳動物においてニューモウイルス亜科感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態において、a式IXの化合物ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む第1の医薬組成物と、b感染性呼吸器合胞体ウイルスに対して活性な少なくとも1種のさらなる治療剤を含む第2の医薬組成物とを含む、治療有効量の組合せ医薬品を投与することによって、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物において呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態において、ニューモウイルス亜科のウイルスまたは呼吸器合胞体ウイルスによってもたらされるウイルス感染を処置するための、式IXの化合物ニューモウイルス亜科感染症を処置する方法のための上記式IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩および/もしくはエステルの使用を提供する。式I~IXの化合物のいくつかの実施形態は、隣接する炭素原子上の2つのR4が、一緒になったときに、2つのR4が結合している2個の炭素の間に二重結合を形成してもよく、またはC3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子が、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、である。式I~IXの化合物のいくつかの実施形態は、隣接する炭素原子上の4つのR4が、一緒になったときに、必要に応じて置換されているC6アリール環を形成してもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、である。式I~IXの化合物のいくつかの実施形態は、同じ炭素原子上の2つのR4が、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、である。式I~IIの化合物のいくつかの実施形態は、隣接する炭素原子上の2つのR6が、一緒になったときに、C3~C7シクロアルキル環を形成してもよく、前記C3~C7シクロアルキル環の1個の炭素原子は、-O-、-S-、-SOp-、-NH-または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、である。式I~IIの化合物のいくつかの実施形態は、Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6が、R3と一緒になったときに、結合または-CR52m-基mは、1または2であるを形成してもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、である。式I~IIの化合物のいくつかの実施形態は、Arの絶対的カルボニル基に隣接する任意のR6が、R2と一緒になったときに、結合を形成してもよいことを明示する。これらの実施形態の非限定的な例は、である。別の実施形態において、式Iの化合物は、ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。別の実施形態において、式I~IXの化合物は、ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。別の実施形態において、式I~IXの化合物は、ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。別の実施形態において、式I~IXの化合物は、実施例258~412の任意の1つに記載されている化合物、およびその塩から選択される。別の実施形態において、式I~IXの化合物は、ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルからなる群から選択される。定義特に断りのない限り、下記の用語および語句は、本明細書において使用する場合、下記の意味を有することが意図される。商品名が本明細書において使用されるとき、出願人等は、商品名を有する製品および商品名を有する製品の活性医薬成分複数可を独立に含むことを意図する。本明細書において使用する場合、本発明の化合物または式Iの化合物とは、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を意味する。同様に、単離可能な中間体に関して、式番号の化合物という語句は、その式の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩を意味する。アルキルとは、直鎖状、第二級、第三級または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルキル基は、1~20個の炭素原子すなわち、C1~C20アルキル、1~8個の炭素原子すなわち、C1~C8アルキル、または1~6個の炭素原子すなわち、C1~C6アルキルを有することができる。適切なアルキル基の例には、これらに限定されないが、メチルMe、-CH3、エチルEt、-CH2CH3、1-プロピルn-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3、2-プロピルi-Pr、i-プロピル、-CHCH32、1-ブチルn-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3、2-メチル-1-プロピルi-Bu、i-ブチル、-CH2CHCH32、2-ブチルs-Bu、s-ブチル、-CHCH3CH2CH3、2-メチル-2-プロピルt-Bu、t-ブチル、-CCH33、1-ペンチルn-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3、2-ペンチル-CHCH3CH2CH2CH3、3-ペンチル-CHCH2CH32、2-メチル-2-ブチル-CCH32CH2CH3、3-メチル-2-ブチル-CHCH3CHCH32、3-メチル-1-ブチル-CH2CH2CHCH32、2-メチル-1-ブチル-CH2CHCH3CH2CH3、1-ヘキシル-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、2-ヘキシル-CHCH3CH2CH2CH2CH3、3-ヘキシル-CHCH2CH3CH2CH2CH3、2-メチル-2-ペンチル-CCH32CH2CH2CH3、3-メチル-2-ペンチル-CHCH3CHCH3CH2CH3、4-メチル-2-ペンチル-CHCH3CH2CHCH32、3-メチル-3-ペンチル-CCH3CH2CH32、2-メチル-3-ペンチル-CHCH2CH3CHCH32、2,3-ジメチル-2-ブチル-CCH32CHCH32、3,3-ジメチル-2-ブチル-CHCH3CCH33およびオクチル-CH27CH3が含まれる。アルコキシとは、式-O-アルキルを有する基を意味し、上で定義したとおりのアルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合している。アルコキシ基のアルキルの部分は、1~20個の炭素原子すなわち、C1~C20アルコキシ、1~12個の炭素原子すなわち、C1~C12アルコキシ、または1~6個の炭素原子すなわち、C1~C6アルコキシを有することができる。適切なアルコキシ基の例には、これらに限定されないが、メトキシ-O-CH3または-OMe、エトキシ-OCH2CH3または-OEt、t-ブトキシ-O-CCH33または-OtBuなどが含まれる。ハロアルキルとは、アルキル基の1個または複数の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられている上で定義したとおりのアルキル基である。ハロアルキル基のアルキルの部分は、1~20個の炭素原子すなわち、C1~C20ハロアルキル、1~12個の炭素原子すなわち、C1~C12ハロアルキル、または1~6個の炭素原子すなわち、C1~C6アルキルを有することができる。適切なハロアルキル基の例には、これらに限定されないが、-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3などが含まれる。アルケニルとは、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素-炭素sp2二重結合を有する直鎖状、第二級、第三級または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は、2~20個の炭素原子すなわち、C2~C20アルケニル、2~8個の炭素原子すなわち、C2~C8アルケニル、または2~6個の炭素原子すなわち、C2~C6アルケニルを有することができる。適切なアルケニル基の例には、これらに限定されないが、エチレンまたはビニル-CH=CH2、アリル-CH2CH=CH2、シクロペンテニル-C5H7、および5-ヘキセニル-CH2CH2CH2CH2CH=CH2が含まれる。アルキニルとは、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素-炭素sp三重結合を有する直鎖状、第二級、第三級または環状炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルキニル基は、2~20個の炭素原子すなわち、C2~C20アルキニル、2~8個の炭素原子すなわち、C2~C8アルキン、または2~6個の炭素原子すなわち、C2~C6アルキニルを有することができる。適切なアルキニル基の例には、これらに限定されないが、アセチレン-C≡CH、プロパルギル-CH2C≡CHなどが含まれる。アルキレンとは、親アルカンの同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより得られる2つの一価ラジカル中心radicalcenterを有する、飽和の有枝鎖または直鎖または環状炭化水素基を意味する。例えば、アルキレン基は、1~20個の炭素原子、1~10個の炭素原子、または1~6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレン基には、これらに限定されないが、メチレン-CH2-、1,1-エチル-CHCH3-、1,2-エチル-CH2CH2-、1,1-プロピル-CHCH2CH3-、1,2-プロピル-CH2CHCH3-、1,3-プロピル-CH2CH2CH2-、1,4-ブチル-CH2CH2CH2CH2-などが含まれる。アルケニレンとは、親アルケンの同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより得られる2つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の有枝鎖または直鎖または環状炭化水素基を意味する。例えば、およびアルケニレン基は、1~20個の炭素原子、1~10個の炭素原子、または1~6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレン基には、これらに限定されないが、1,2-エチレン-CH=CH-が含まれる。アルキニレンとは、親アルキンの同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより得られる2つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の有枝鎖または直鎖または環状炭化水素基を意味する。例えば、アルキニレン基は、1~20個の炭素原子、1~10個の炭素原子、または1~6個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレン基には、これらに限定されないが、アセチレン-C≡C-、プロパルギル-CH2C≡C-、および4-ペンチニル-CH2CH2CH2C≡C-が含まれる。アミノは一般に、式-NX2を有する、アンモニア誘導体各Xは、独立に、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルなどであると考えることができる窒素基を意味する。窒素の混成は、概ねsp3である。アミノの非限定的なタイプには、-NH2、-Nアルキル2、-NHアルキル、-Nカルボシクリル2、-NHカルボシクリル、-Nヘテロシクリル2、-NHヘテロシクリル、-Nアリール2、-NHアリール、-Nアルキルアリール、-Nアルキルヘテロシクリル、-Nカルボシクリルヘテロシクリル、-Nアリールヘテロアリール、-Nアルキルヘテロアリールなどが含まれる。アルキルアミノという用語は、少なくとも1つのアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。アミノ基の非限定的な例には、-NH2、-NHCH3、-NCH32、-NHCH2CH3、-NCH2CH32、-NHフェニル、-Nフェニル2、-NHベンジル、-Nベンジル2などが含まれる。置換アルキルアミノは一般に、本明細書に定義されている少なくとも1つの置換アルキルが、アミノ窒素原子に結合している、上で定義したとおりのアルキルアミノ基を意味する。置換アルキルアミノの非限定的な例には、-NHアルキレン-CO-OH、-NHアルキレン-CO-O-アルキル、-Nアルキレン-CO-OH2、-Nアルキレン-CO-O-アルキル2などが含まれる。アリールとは、親芳香環系の単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより得られる芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、6~20個の炭素原子、6~14個の炭素原子、または6~10個の炭素原子を有することができる。典型的なアリール基には、これらに限定されないが、ベンゼン例えば、フェニル、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどに由来する基が含まれる。アリールアルキルとは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはsp3炭素原子に結合している水素原子の1つが、アリール基で置き換えられている非環式アルキル基を意味する。典型的なアリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどが含まれる。アリールアルキル基は、7~20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、1~6個の炭素原子であり、アリール部分は、6~14個の炭素原子である。アリールアルケニルとは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはsp3炭素原子、またsp2炭素原子に結合している水素原子の1つが、アリール基で置き換えられている非環式アルケニル基を意味する。アリールアルケニルのアリールの部分は、例えば、本明細書において開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルケニルのアルケニルの部分は、例えば、本明細書において開示されているアルケニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルケニル基は、8~20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルケニル部分は、2~6個の炭素原子であり、アリール部分は、6~14個の炭素原子である。アリールアルキニルとは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはsp3炭素原子、またsp炭素原子に結合している水素原子の1つが、アリール基で置き換えられている非環式アルキニル基を意味する。アリールアルキニルのアリールの部分は、例えば、本明細書において開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルキニルのアルキニルの部分は、例えば、本明細書において開示されているアルキニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルキニル基は、8~20個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキニル部分は、2~6個の炭素原子であり、アリール部分は、6~14個の炭素原子である。置換されているという用語は、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなど、例えば、置換アルキル、置換アルキレン、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロシクリル、および置換カルボシクリルに関して、他に示さない限り、1個または複数の水素原子が、各々独立に、非水素置換基で置き換えられている、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意味する。典型的な置換基には、これらに限定されないが、-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-NRb3、=NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHC=ORb、-OC=ORb、-NHC=ONRb2、-S=O2-、-S=O2OH、-S=O2Rb、-OS=O2ORb、-S=O2NRb2、-S=ORb、-OP=OORb2、-P=OORb2、-P=OO-2、-P=OOH2、-POORbO-、-C=ORb、-C=OX、-CSRb、-COORb、-COO-、-CSORb、-COSRb、-CSSRb、-CONRb2、-CSNRb2、-C=NRbNRb2が含まれ、各Xは、独立に、ハロゲンであるF、Cl、Br、またはIであり、各Rbは、独立に、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基またはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基はまた、同様に置換されていてもよい。他に示さない限り、置換されているという用語が、置換することができる2つ以上の部分を有するアリールアルキルなどの基と併せて使用されるとき、置換基は、アリール部分もしくはアルキル部分または両方に結合することができる。プロドラッグという用語は、本明細書において使用する場合、生物学的系に投与されたとき、自発的化学反応複数可、酵素触媒化学反応複数可、光分解、および/または代謝化学反応複数可の結果として、薬物物質、すなわち、活性成分を生じさせる任意の化合物を意味する。したがって、プロドラッグは、治療的活性化合物の共有結合的に修飾された類似体または潜在的形態である。式I~IXの化合物の置換基および他の部分は、許容できる程度に安定な医薬組成物へ製剤することができる薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するために選択するべきであることを当業者は認識する。このような安定性を有する式I~VIの化合物は、本発明の範囲に入るものとして意図される。ヘテロアルキルとは、1個または複数の炭素原子がヘテロ原子O、N、またはSなどで置き換えられているアルキル基を意味する。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子例えば、O、N、またはSで置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルコキシ基例えば、-OCH3など、アミン例えば、-NHCH3、-NCH32など、またはチオアルキル基例えば、-SCH3である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子例えば、O、N、またはSで置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルキルエーテル例えば、-CH2CH2-O-CH3など、アルキルアミン例えば、-CH2NHCH3、-CH2NCH32など、またはチオアルキルエーテル例えば、-CH2-S-CH3である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子例えば、O、N、またはSで置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、各々、ヒドロキシアルキル基例えば、-CH2CH2-OH、アミノアルキル基例えば、-CH2NH2、またはアルキルチオール基例えば、-CH2CH2-SHである。ヘテロアルキル基は、例えば、1~20個の炭素原子、1~10個の炭素原子、または1~6個の炭素原子を有することができる。C1~C6ヘテロアルキル基とは、1~6個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。複素環またはヘテロシクリルは、本明細書において使用する場合、限定のためではなく例示として、Paquette,LeoA.;PrinciplesofModernHeterocyclicChemistryW.A.Benjamin、NewYork、1968年、特に、第1章、第3章、第4章、第6章、第7章、および第9章;TheChemistryofHeterocyclicCompounds,ASeriesofMonographsJohnWileySons、NewYork、1950年から現在まで、特に、第13巻、第14巻、第16巻、第19巻、および第28巻;ならびにJ.Am.Chem.Soc.1960年82巻:5566頁に記載されているそれらの複素環を含む。本発明の1つの特定の実施形態において、複素環は、1個または複数例えば、1個、2個、3個、もしくは4個の炭素原子が、ヘテロ原子例えば、O、N、またはSで置き換えられている本明細書に定義されている炭素環を含む。複素環またはヘテロシクリルという用語は、飽和環、部分不飽和環、および芳香環すなわち、芳香族複素環を含む。置換ヘテロシクリルは、例えば、本明細書において開示されている置換基のいずれかカルボニル基を含めたで置換されている複素環を含む。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は、である。複素環の例には、限定のためではなく例示として、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジルピペリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス-テトラヒドロフラニル:が含まれる。限定のためではなく例示として、炭素結合複素環は、ピリジンの2位、3位、4位、5位、または6位、ピリダジンの3位、4位、5位、または6位、ピリミジンの2位、4位、5位、または6位、ピラジンの2位、3位、5位、または6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの2位、3位、4位、または5位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの2位、4位、または5位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの3位、4位、または5位、アジリジンの2位または3位、アゼチジンの2位、3位、または4位、キノリンの2位、3位、4位、5位、6位、7位、または8位、あるいはイソキノリンの1位、3位、4位、5位、6位、7位、または8位において結合している。またより典型的には、炭素結合複素環には、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-ピラジニル、6-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、または5-チアゾリルが含まれる。限定のためではなく例示として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの1位、イソインドール、またはイソインドリンの2位、モルホリンの4位、およびカルバゾール、またはβ-カルボリンの9位において結合している。またより典型的には、窒素結合複素環には、1-アジリジル、1-アゼテジルazetedyl、1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリル、および1-ピペリジニルが含まれる。ヘテロシクリルアルキルとは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはsp3炭素原子に結合している水素原子の1つが、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルキル基すなわち、ヘテロシクリル-アルキレン-部分を意味する。典型的なヘテロシクリルアルキル基には、これらに限定されないが、ヘテロシクリル-CH2-、2-ヘテロシクリルエタン-1-イルなどが含まれ、ヘテロシクリルの部分は、PrinciplesofModernHeterocyclicChemistryに記載されているものを含めて、上記のヘテロシクリル基のいずれかを含む。ヘテロシクリル基は、炭素-炭素結合または炭素-ヘテロ原子結合によってヘテロシクリルアルキルのアルキルの部分に結合することができるが、ただし、このように得られた基は、化学的に安定的であることを当業者はまた理解する。ヘテロシクリルアルキル基は、3~20個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキルの部分は、1~6個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、2~14個の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキルの例には、限定のためではなく例示として、5員の硫黄、酸素、および/または窒素含有複素環チアゾリルメチル、2-チアゾリルエタン-1-イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど、6員の硫黄、酸素、および/または窒素含有複素環ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなどが含まれる。ヘテロシクリルアルケニルとは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはsp3炭素原子、またsp2炭素原子に結合している水素原子の1つが、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルケニル基すなわち、ヘテロシクリル-アルケニレン-部分を意味する。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリルの部分は、PrinciplesofModernHeterocyclicChemistryに記載されているものを含めて、本明細書に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニルの部分は、本明細書において開示されているアルケニル基のいずれかを含む。ヘテロシクリル基は、炭素-炭素結合または炭素-ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリルアルケニルのアルケニルの部分に結合することができるが、ただし、このように得られた基は化学的に安定的であることを当業者はまた理解する。ヘテロシクリルアルケニル基は、4~20個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニルの部分は、2~6個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、2~14個の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキニルとは、炭素原子、典型的には末端炭素原子またはsp3炭素原子、またsp炭素原子に結合している水素原子の1つが、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルキニル基すなわち、ヘテロシクリル-アルキニレン-部分を意味する。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリルの部分は、PrinciplesofModernHeterocyclicChemistryに記載されているものを含めて、本明細書に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニルの部分は、本明細書において開示されているアルキニル基のいずれかを含む。ヘテロシクリル基は、炭素-炭素結合または炭素-ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリルアルキニルのアルキニルの部分に結合することができるが、ただし、このように得られた基は、化学的に安定的であることを当業者はまた理解する。ヘテロシクリルアルキニル基は、4~20個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニルの部分は、2~6個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、2~14個の炭素原子である。ヘテロアリールとは、環中に少なくとも1個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。芳香環に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定的な例には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。ヘテロアリール環の非限定的な例には、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどを含めて、ヘテロシクリルの定義において一覧表示されている芳香環の全てが含まれる。炭素環またはカルボシクリルとは、単環として3~7個の炭素原子、二環として7~12個の炭素原子、および多環として約20個までの炭素原子を有する、飽和環すなわち、シクロアルキル、部分不飽和環例えば、シクロアルケニルcycloakenyl、シクロアルカジエニルなどまたは芳香環を意味する。単環式炭素環は、3~7個の環原子、またより典型的には5個または6個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]もしくは[6,6]系として配置されている7~12個の環原子、またはビシクロ[5,6]もしくは[6,6]系として配置されている9個もしくは10個の環原子、またはスピロ縮合環を有する。単環式炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、およびフェニルが含まれる。ビシクロ炭素環の非限定的な例には、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、およびデカリンdecalineが含まれる。シクロアルキルとは、単環として3~7個の炭素原子、二環として7~12個の炭素原子、および多環として約20個までの炭素原子を有する飽和環または部分不飽和環を意味する。単環式シクロアルキル基は、3~7個の環原子、またより典型的には5個または6個の環原子を有する。二環式シクロアルキル基は、例えば、ビシクロ4,5、5,5、5,6もしくは6,6系として配置されている7~12個の環原子、またはビシクロ5,6もしくは6,6系として配置されている9個もしくは10個の環原子を有する。シクロアルキル基には、縮合型であろうと架橋型であろうとスピロ型であろうと、炭化水素の単環式環、二環式環、および多環式環が含まれる。単環式炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルなどが含まれる。カルボシクリルアルキルとは、炭素原子に結合している水素原子の1つが、本明細書に記載のカルボシクリル基で置き換えられている、非環式アルキル基を意味する。カルボシクリルアルキル基の典型的ではあるが非限定的な例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。アリールヘテロアルキルとは、水素原子炭素原子またはヘテロ原子に結合し得るが、本明細書に定義されているアリール基で置き換えられている、本明細書に定義されているヘテロアルキルを意味する。アリール基は、ヘテロアルキル基の炭素原子に結合しても、ヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合してもよいが、ただし、このように得られたアリールヘテロアルキル基は、化学的に安定的な部分を実現する。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式-アルキレン-O-アリール、-アルキレン-O-アルキレン-アリール、-アルキレン-NH-アリール、-アルキレン-NH-アルキレン-アリール、-アルキレン-S-アリール、-アルキレン-S-アルキレン-アリールなどを有することができる。さらに、上記一般式におけるアルキレン部分のいずれかは、本明細書において定義または例示されている置換基のいずれかによってさらに置換されてもよい。ヘテロアリールアルキルとは、水素原子が、本明細書に定義されているヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書に定義されているアルキル基を意味する。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例には、-CH2-ピリジニル、-CH2-ピロリル、-CH2-オキサゾリル、-CH2-インドリル、-CH2-イソインドリル、-CH2-プリニル、-CH2-フラニル、-CH2-チエニル、-CH2-ベンゾフラニル、-CH2-ベンゾチオフェニル、-CH2-カルバゾリル、-CH2-イミダゾリル、-CH2-チアゾリル、-CH2-イソオキサゾリル、-CH2-ピラゾリル、-CH2-イソチアゾリル、-CH2-キノリル、-CH2-イソキノリル、-CH2-ピリダジル、-CH2-ピリミジル、-CH2-ピラジル、-CHCH3-ピリジニル、-CHCH3-ピロリル、-CHCH3-オキサゾリル、-CHCH3-インドリル、-CHCH3-イソインドリル、-CHCH3-プリニル、-CHCH3-フラニル、-CHCH3-チエニル、-CHCH3-ベンゾフラニル、-CHCH3-ベンゾチオフェニル、-CHCH3-カルバゾリル、-CHCH3-イミダゾリル、-CHCH3-チアゾリル、-CHCH3-イソオキサゾリル、-CHCH3-ピラゾリル、-CHCH3-イソチアゾリル、-CHCH3-キノリル、-CHCH3-イソキノリル、-CHCH3-ピリダジル、-CHCH3-ピリミジル、-CHCH3-ピラジルなどが含まれる。必要に応じて置換されているという用語は、式I~IXの化合物の特定の部分例えば、必要に応じて置換されているアリール基に関して、全ての置換基が水素である部分か、または部分の水素の1つもしくは複数が置換基置換されているの定義下で一覧表示されているものもしくは他で示されているものなどで置き換えられていてもよい部分を意味する。必要に応じて置き換えられているという用語は、式I~IXの化合物の特定の部分に関して例えば、前記C1~C8アルキルの炭素原子は、-O-、-S-、または-NRa-で必要に応じて置き換えられていてもよい、C1~C8アルキルのメチレン基の1つまたは複数が、0、1、2、またはそれ以上の特定の基例えば、-O-、-S-、または-NRa-によって置き換えられていてもよいことを意味する。式I~IXの化合物を構成する選択された置換基は、反復する程度まで存在してもよい。この状況において、反復置換基とは、置換基がそれ自体の別の例を列挙し得ることを意味する。複数の列挙は、一連の他の置換基によって直接的または間接的でよい。このような置換基の反復的な性質によって、理論的に、多数の化合物が任意の所与の実施形態において存在し得る。このような置換基の総数は、意図する化合物の所望の特性によって適度に制限されることを、医薬品化学の当業者は理解する。このような特性には、限定のためではなく例示として、物理的特性分子量、溶解度またはlogPなど、適用特性意図する標的に対する活性など、および実用的特性合成の容易さなどが含まれる。反復置換基は、本発明の意図する態様でよい。医薬品化学の当業者は、このような置換基の汎用性を理解する。反復置換基が本発明の一実施形態において存在する程度まで、反復置換基はそれら自体の別の例を、0回、1回、2回、3回、または4回列挙し得る。非末端炭素原子複数可という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン部分に関して、上記部分の最初の炭素原子と上記部分における最後の炭素原子との間に介在する部分における炭素原子を意味する。したがって、限定のためではなく例示として、アルキル部分-CH2CH2CH2CH3またはアルキレン部分-CH2CH2CH2CH2-において、C原子は、非末端炭素原子と考えられる。他に特定しない限り、式I~IXの化合物の炭素原子は、原子価4を有することを意図する。炭素原子が、原子価4を生じさせるのに十分な数の結合可変部分を有していないいくつかの化学構造の表示において、原子価4をもたらすのに必要とされる残りの炭素置換基は、水素であると想定すべきである。例えば、は、と同じ意味を有する。保護基とは、官能基の特性または化合物全体としての特性を遮蔽または変化させる化合物の部分を意味する。保護基の化学的下部構造は広範に変化する。保護基の1つの機能は、親薬物物質の合成における中間体としての役割を果たすことである。化学的保護基および保護/脱保護のための戦略は、当技術分野で周知である。ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、TheodoraW.GreeneJohnWileySons,Inc.、NewYork、1991年を参照されたい。保護基を利用して、特定の官能基の反応性を遮蔽し、所望の化学反応の効率を補助し、例えば、順序付けて計画した様式で化学結合を形成および分解することが多い。化合物の官能基を保護することは、保護されている官能基の反応性以外の他の物理的特性通常の分析ツールによって測定することができる極性、親油性疎水性、および他の特性などを変化させる。化学的に保護された中間体は、それら自体が生物学的に活性であっても不活性であってもよい。保護された化合物はまた、変化した特性、場合によっては、最適化された特性細胞膜の通過、および酵素分解または金属イオン封鎖に対する抵抗性などをインビトロおよびインビボで示し得る。この役割において、意図する治療作用を有する保護された化合物は、プロドラッグと称し得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換させることであり、それによってプロドラッグのインビボでの変換によって親薬物が放出される。活性プロドラッグは親薬物より効果的に吸収され得るため、プロドラッグは、親薬物より大きな効力をインビボで有し得る。保護基は、化学的中間体の場合は、インビトロで、またはプロドラッグの場合は、インビボで除去される。化学的中間体では、脱保護の後このように得られた生成物、例えば、アルコールは、生理学的に許容されることは特に重要でないが、一般に、生成物が薬理学的に無害であればより望ましい。プロドラッグ部分とは、全身的に、細胞内で、加水分解によって、酵素的切断によって、またはいくつかの他の過程によって、代謝の間に活性阻害性化合物から分離する不安定な官能基を意味するBundgaard,Hans、DesignandApplicationofProdrugs、TextbookofDrugDesignandDevelopment1991年、P.Krogsgaard-LarsenおよびH.Bundgaard編、HarwoodAcademicPublishers、113~191頁。例えば、本発明の任意のホスフェートまたはホスホネートプロドラッグ化合物を用いる酵素的活性化機序を有し得る酵素には、これらに限定されないが、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼphosphasesが含まれる。プロドラッグ部分は、溶解度、吸収および親油性を増強し、薬物送達、バイオアベイラビリティーおよび有効性を最適化する役割を果たすことができる。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬物自体を含み得る。式I~IXの範囲内の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、アトロプ異性体、多形、疑似多形は、本発明に包含されることに留意すべきである。このようなエナンチオマーおよびジアステレオマーの全ての混合物は、本発明の範囲内である。式I~IXの化合物およびその薬学的に許容される塩は、異なる多形または疑似多形として存在し得る。本明細書において使用する場合、結晶多形とは、結晶化合物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。結晶多形は、結晶パッキングの差異パッキング多形、または同じ分子の異なる配座異性体の間のパッキングの差異配座多形に起因し得る。本明細書において使用する場合、結晶疑似多形とは、化合物の水和物または溶媒和物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。本発明の疑似多形は、結晶パッキングの差異パッキング疑似多形によって、または同じ分子の異なる配座異性体間のパッキングの差異配座疑似多形によって存在し得る。本発明は、式I~IXの化合物および薬学的に許容されるそれらの塩の全ての多形および疑似多形を含む。式I~IXの化合物およびその薬学的に許容される塩はまた、アモルファス固体として存在し得る。本明細書において使用する場合、アモルファス固体は、固体中の原子の位置に長距離秩序がない固体である。結晶サイズが2ナノメートル以下であるとき、この定義が同様に適用される。溶剤を含めた添加物を使用して、本発明のアモルファス形態を生じさせてもよい。本発明は、式I~IXの化合物の全てのアモルファス形態、および薬学的に許容されるそれらの塩を含む。量に関連して使用される修飾語約は、表示された値を含み、状況によって指示される意味を有する例えば、特定の量の測定に関連する一定の誤差を含む。処置するという用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、このような用語が適用される障害または状態、あるいはこのような障害または状態の1つもしくは複数の症状を逆転するか、それらを緩和するか、それらの進行を阻害するか、またはそれらを予防することを意味する。処置という用語は、本明細書において使用する場合、処置する行為を意味し、処置するは、直前で定義した通りである。治療有効量という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書に記載されている組成物が選択した投与経路によって投与されるとき、予測される生理学的反応または所望の生物学的作用を生じさせるために、気道および肺の分泌物および組織において、あるいは処置を受ける被験体の血流において、薬物の所望のレベルをもたらすのに必要とされる、本明細書に記載されている組成物中に存在する式I~IXの化合物の量である。正確な量は、多数の要因、例えば、式I~IXの特定の化合物、組成物の特性の活性、用いられる送達装置、組成物の物理的特性、その目的の用途、および患者について考慮すべきこと病態の重症度、患者の協力などなどに依存しており、当業者によって、および本明細書において提供する情報を参照して容易に決定され得る。生理食塩水という用語は、0.9w/vのNaClを含有する水溶液を意味する。高張食塩水という用語は、0.9超w/vのNaClを含有する水溶液を意味する。例えば、3高張食塩水は、3w/vのNaClを含有する。本明細書に記載されている本発明の化合物への言及はまた、生理学的に許容されるその塩への言及を含む。本発明の化合物の生理学的に許容される塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類例えば、Na、Li、K、Ca2およびMg2、アンモニウムおよびNR4Rは、本明細書において定義するなどの適当な塩基に由来する塩が含まれる。窒素原子またはアミノ基の生理学的に許容される塩には、a無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などと形成される酸付加塩;b有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸、パモ酸、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リシン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、およびロイシンなどと形成される塩;ならびにc元素アニオン、例えば、塩素、臭素、およびヨウ素と形成される塩が含まれる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩は、適切なカチオンNaおよびNR4と組み合わせた前記化合物のアニオンを含む。治療用途で、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に許容され、すなわち、生理学的に許容される酸または塩基に由来する塩である。しかし、生理学的に許容されない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に許容される化合物の調製または精製において有用であり得る。全ての塩は、生理学的に許容される酸または塩基に由来していてもいなくても、本発明の範囲内である。本明細書における組成物は、それらの非イオン化形態、および両性イオン形態の本発明の化合物、ならびに水和物におけるように化学量論量の水との組み合わさったものを含むことを理解すべきである。式I~IXによって例示される本発明の化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素またはリン原子を有し得る。したがって、本発明の化合物は、全ての立体異性体エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めたのラセミ混合物を含む。さらに、本発明の化合物は、任意または全ての非対称キラル原子において濃縮または分割された光学異性体を含む。すなわち、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびにそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まない単離または合成された個々の光学異性体は、全て本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、例えば、光学活性な補助剤、例えば、酸または塩基によって形成されたジアステレオマー塩を分離し、続いて光学活性な物質へとまた変換し戻すなどの周知の技術によってそれらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離する。殆どの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適当な立体異性体から開始して、立体特異的反応によって合成される。キラルという用語は、鏡像パートナーと重ねることができない特性を有する分子を意味し、一方、アキラルという用語は、それらの鏡像パートナーと重ねることができる分子を意味する。立体異性体という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を意味する。ジアステレオマーとは、2つ以上のキラリティーの中心を有し、その分子が互いに鏡像でない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順で分離し得る。エナンチオマーとは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の2つの立体異性体を意味する。本発明のエナンチオマーの非限定的な例は、下記に示す式I~VIにおいて表され、キラリティーの1つの位置をアスタリスクでマークする。アスタリスクの位置におけるキラリティーは、式I~VIIIの本発明の特徴である。一実施形態において、式I~VIIIの本発明の化合物は、アスタリスクの位置において少なくとも60単一のエナンチオマーである。好ましくは、式I~VIIIの本発明の化合物は、アスタリスクの位置において少なくとも70単一のエナンチオマー、より好ましくは少なくとも80単一のエナンチオマー、より好ましくは少なくとも90単一のエナンチオマー、最も好ましくは少なくとも95単一のエナンチオマーである。一実施形態において、式I~VIIIについて上記で示したようなアスタリスクでマークされた炭素における好ましい立体配置は、S立体配置である。別の実施形態において、式I~VIIIについて上記で示したようなアスタリスクでマークされた炭素における立体配置は、R立体配置である。本明細書において使用される立体化学の定義および規則は一般に、S.P.Parker編、McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms1984年McGraw-HillBookCompany、NewYork;およびEliel,E.およびWilen,S.、StereochemistryofOrganicCompounds1994年JohnWileySons,Inc.、NewYorkに従う。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物の記載において、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心複数可の周りの分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞dおよびl、DおよびL、またはおよび-は、化合物による平面偏光の回転の向きsignofrotationを指定するために用いられ、S、-、またはlは、化合物が左旋性であり、一方、R、、またはdを接頭辞として付けた化合物は右旋性であることを意味する。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されてもよく、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、これは化学反応または化学過程において立体選択または立体特異性がなかった場合に生じ得る。ラセミ混合物およびラセミ化合物という用語は、2つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味し、これは光学活性を欠く。式I~IXの化合物はまた、特定の分子において特定される原子の同位体を組み込んでいる分子を含む。これらの同位体の非限定的な例には、D、T、14C、13Cおよび15Nが含まれる。本明細書に記載されている化合物が、同じ指定の基例えば、RまたはR1で1個より多く置換されているときはいつも、その基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち、各基は、独立に、選択されることが理解される。波線は、接している下部構造、基、部分、または原子への共有結合の結合部位を示す。本発明の化合物はまた、特定の場合は互変異性体として存在することができる。1つのみの非局在化した共鳴構造を示し得るが、全てのこのような形態が、本発明の範囲内で意図される。例えば、エン-アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系にて存在することができ、全てのそれらの可能な互変異性形態は本発明の範囲内である。式I~IXの化合物における互変異性の非限定的な例を、互変異性体Aおよび互変異性体Bとして下に示す。医薬製剤本発明の化合物は、通常の実践を踏まえて選択される通常の担体および添加剤と共に製剤される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は無菌の形態で調製され、経口投与以外による送達を意図するとき、一般に等張である。全ての製剤は、HandbookofPharmaceuticalExcipients1986年に記載されているものなどの添加剤を必要に応じて含有する。添加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤EDTAなど、炭水化物、例えば、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが含まれる。製剤のpHは約3~約11の範囲であるが、通常約7~10である。活性成分を単独で投与することが可能である一方、活性成分を医薬製剤として与えることが好ましい可能性がある。獣医学およびヒトへの使用の両方のための本発明の製剤は、1種または複数種の許容される担体および必要に応じて他の治療成分、特に、本明細書において考察されているようなさらなる治療成分と一緒に、上記定義のような少なくとも1種の活性成分を含む。担体複数可は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で許容可能でなくてはならない。製剤には、上記投与経路に適したものが含まれる。製剤は、単位剤形で好都合に与えられてもよく、製剤分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。技術および製剤は一般に、Remington’sPharmaceuticalSciencesMackPublishingCo.、Easton、PAに見出される。このような方法は、活性成分と1種または複数種の補助成分を構成する担体とを合わせるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方とを均一および密接に合わせ、次いで必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。経口投与に適した本発明の製剤は、個別単位各々が所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などとして;散剤または顆粒剤として;水性もしくは非水性液体中の溶液剤または懸濁剤として;あるいは水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として与えられ得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与され得る。錠剤は、必要に応じて1種または複数種の補助成分と共に、圧縮または成形によって作製される。圧縮錠剤は、適切な機械において、易流動性形態粉末または顆粒などの活性成分を圧縮し、結合剤、滑沢剤、不活性な賦形剤、保存剤、界面活性剤または分散化剤と必要に応じて混合することによって調製され得る。成形錠剤は、適切な機械において、不活性な液体賦形剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を成形することによって作製され得る。錠剤は必要に応じてコーティングまたは刻み目を付けてもよく、そこから活性成分の持続放出または制御放出をもたらすように必要に応じて製剤される。目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染症については、製剤は、例えば、0.075~20w/w0.6w/w、0.7w/wなど、0.1w/w刻みで0.1~20の範囲の活性成分複数可を含めた、好ましくは0.2~15w/w、最も好ましくは0.5~10w/wの量で、活性成分複数可を含有する局所軟膏剤またはクリーム剤として好ましくは塗布される。軟膏剤に製剤されるとき、活性成分をパラフィン性または水混和性軟膏基剤と共に用いてもよい。代わりに、活性成分は、水中油型クリーム基剤を有するクリーム剤に製剤され得る。所望される場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも30w/wの多価アルコール、すなわち、2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールPEG400を含めたおよびこれらの混合物を含み得る。局所製剤は望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強させる化合物を含めてもよい。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が含まれる。本発明の乳剤の油性相は、公知の様式で公知の成分から構成されてもよい。相は単に乳化剤別にエマルジェントとしても公知であるを含み得る一方、少なくとも1種の乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を望ましくは含む。好ましくは安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に、親水性乳化剤が含まれる。油および脂肪の両方を含むこともまた好ましい。一緒に、乳化剤複数可は、安定剤複数可を伴ってまたは伴わずに、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油脂と一緒に、いわゆるクリーム製剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適したエマルジェントおよび乳化安定剤には、Tween登録商標60、Span登録商標80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。製剤のための適切な油または脂肪の選択は、所望の表面的特性の達成に基づく。クリーム剤は好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適切な粘稠性を有する、脂っぽくなく非汚染性で可洗の生成物であるべきである。直鎖または分岐鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、または分岐鎖エステルのブレンドCrodamolCAPとして公知であるを使用してもよいが、最後の3つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用され得る。代わりに、高融点の脂質白色軟パラフィンおよび/または流動パラフィンまたは他の鉱油などを使用する。本発明による医薬製剤は、1種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤および必要に応じて他の治療剤と一緒に、本発明による組合せたものを含む。活性成分を含有する医薬製剤は、意図する投与方法に適した任意の形態でよい。経口使用で使用されるとき、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製し得る。経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物の製造のために当業者に公知の任意の方法によって調製されてもよく、このような組成物は、味の良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存料を含めた1種または複数種の剤を含有し得る。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される添加剤と混合した、活性成分を含有する錠剤は許容され得る。これらの添加剤は、例えば、不活性な賦形剤炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなど;造粒剤および崩壊剤トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など;結合剤デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど;ならびに滑沢剤ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどでよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、またはマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングされており、消化管における崩壊および吸着を遅延させ、それによってより長期間に亘る持続作用を提供してもよい。例えば、時間遅延材料モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどを、単独でまたはワックスと共に用いてもよい。経口使用のための製剤はまた、硬質ゼラチンカプセル剤として与えられてもよく、ここで活性成分は不活性な固体賦形剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるか、または上記製剤は軟質ゼラチンカプセル剤として与えられてもよく、ここで活性成分は水または油媒体落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などと混合される。本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した添加剤と混合した活性材料を含有する。このような添加剤には、懸濁化剤カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースmethylcelluose、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなど、ならびに分散化剤または湿潤剤天然ホスファチド例えば、レシチンなど、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えば、ポリオキシエチレンステアレート、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが含まれる。水性懸濁液はまた、1種または複数種の保存剤エチルp-ヒドロキシ-ベンゾエートまたはn-プロピルp-ヒドロキシ-ベンゾエートなど、1種または複数種の着色剤、1種または複数種の香味剤、ならびに1種または複数種の甘味剤スクロースまたはサッカリンなどを含有し得る。油懸濁剤は、植物油ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または鉱油流動パラフィンなどに活性成分を懸濁させることによって製剤され得る。経口懸濁剤は、増粘剤蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどを含有し得る。甘味剤上に記載したものなど、および香味剤を加えて、味の良い経口調製物を提供し得る。これらの組成物は、抗酸化剤アスコルビン酸などを加えることによって保存され得る。水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性散剤もしくは顆粒剤は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤、および1種もしくは複数の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上で開示したものによって例示される。さらなる添加剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在してもよい。本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態でよい。油性相は、植物油オリーブ油もしくはラッカセイ油など、鉱油流動パラフィンなど、またはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤には、天然ゴムアラビアゴムおよびトラガカントガムなど、天然ホスファチドダイズレシチンなど、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステルソルビタンモノオレエートなど、ならびにこれらの部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどが含まれる。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどと共に製剤され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤を含有し得る。本発明の医薬組成物は、無菌の注射可能な調製物無菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤などの形態でよい。この懸濁剤は、上記の適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術によって製剤され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶剤中の無菌の注射可能な溶液剤または懸濁剤1,3-ブタン-ジオール中の溶液剤などであってよく、あるいは凍結乾燥した散剤として調製されてもよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶剤の中には、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌の不揮発性油を、溶剤または懸濁媒として通常に用いてもよい。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を同様に、注射剤の調製において使用し得る。担体材料と合わせて単一の剤形を生成し得る活性成分の量は、処置を受けるホストおよび特定の投与方法によって変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する持効性製剤time-releaseformulationは、総組成物の約5~約95重量:重量で変化し得る適当および好都合な量の担体材料と共に配合した、概ね1~1000mgの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与するために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約30mL/時間の速度で適切な容量の注入が起き得るように、溶液1ミリリットル毎に約3~500μgの活性成分を含有し得る。目への局所投与に適した製剤はまた、活性成分が、適切な担体、特に、活性成分のための水性溶剤に溶解または懸濁している点眼薬を含む。活性成分は好ましくは、このような製剤中に、0.5~20w/w、有利には、0.5~10w/w、特に、約1.5w/wの濃度で存在する。口中の局所投与に適した製剤には、香味を付けたベース通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤;不活性なベースゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど中に活性成分を含む香錠;ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗剤が含まれる。直腸投与のための製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適切な基剤と共に坐剤として与えられ得る。肺内または経鼻投与に適した製剤は、肺胞嚢に達するように、鼻道を通した急速な吸入によって、または口を通した吸入によって投与される、例えば、0.5ミクロン、1ミクロン、30ミクロン、35ミクロンなどの0.1~500ミクロンの範囲の粒径を有する。適切な製剤は、活性成分の水性または油性の溶液剤を含む。エアゾールまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、通常の方法によって調製されてもよく、他の治療剤下記のようなニューモウイルス亜科感染症の処置または予防において今までに使用された化合物などと共に送達されてもよい。別の態様において、本発明は、ニューモウイルス亜科感染症および潜在的に関連する細気管支炎の処置に適した、式I~IXの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、新規の効果的で、安全で、非刺激性で、生理学的に適合性で、吸入可能な組成物である。好ましい薬学的に許容される塩は、より少ない肺の刺激作用をもたらし得るので、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩を含めた無機酸塩である。好ましくは、吸入可能な製剤は、約1~約5μmの空気動力学的質量中央粒子径MMADを有する粒子を含むエアゾールで気管支内の空間に送達される。好ましくは、式I~IXの化合物は、噴霧器、加圧式定量吸入器pMDI、または乾燥粉末吸入器DPIを使用したエアゾール送達のために製剤される。噴霧器の非限定的な例には、微粒化、ジェット、超音波、加圧式、振動多孔板、または同等の噴霧器アダプティブエアゾール送達技術を利用する噴霧器を含めたが含まれるDenyer、J.AerosolmedicinePulmonaryDrugDelivery、2010年、23巻、補遺1、S1~S10頁。ジェット噴霧器は、溶液をエアゾール液滴に分割する空気圧を利用する。超音波噴霧器は、液体を小さなエアゾール液滴に剪断する圧電性結晶によって機能する。加圧式噴霧システムは、溶液を加圧下で細孔を通して押し進め、エアゾール液滴を生じさせる。振動多孔板装置は、液体の流れを適当な液滴径に剪断する急速な振動を利用する。好ましい実施形態において、噴霧のための製剤は、式I~IXの化合物の製剤を必要とされるMMADの粒子にエアロゾル化することができる噴霧器を使用して、主に約1μm~約5μmのMMADを有する粒子を含むエアゾールで気管支内の空間へ送達される。最適に治療的に有効であるために、かつ上気道および全身性副作用を避けるために、エアロゾル化した粒子の大部分は、約5μm超のMMADを有するべきでない。エアゾールが5μm超のMMADを有する粒子を多数含有する場合、粒子は上気道に沈着し、下気道の炎症および気管支収縮の部位へ送達される薬物の量を減少させる。エアゾールのMMADが約1μmより小さい場合、粒子は吸入空気に懸濁し続ける傾向を有し、息を吐く間に引き続いて吐き出される。本発明の方法によって製剤および送達されるとき、噴霧のためのエアゾール製剤は、ニューモウイルス亜科感染症を処置するのに十分な式I~IXの化合物の治療的に効果的な用量を、ニューモウイルス亜科感染症の部位に送達する。投与される薬物の量は、式I~IXの化合物の治療的に効果的な用量の送達の効率を反映するように調節されなくてはならない。好ましい実施形態において、水性エアゾール製剤と、微粒化、ジェット、加圧式、振動多孔板、または超音波噴霧器との組合せは、噴霧器に応じて、式I~IXの化合物の投与した用量の、気道への少なくとも約20から約90まで、典型的には約70の送達を可能とする。好ましい実施形態において、活性化合物の少なくとも約30~約50が送達される。より好ましくは、活性化合物の約70~約90が送達される。本発明の別の実施形態において、式I~IXの化合物または薬学的に許容されるその塩は、吸入可能な乾燥粉末として送達される。本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器または定量吸入器を使用して、乾燥粉末製剤として気管支内に投与され、気管支内の空間へ化合物の微粒子が効果的に送達される。DPIによる送達のために、式I~IXの化合物は、粉砕、噴霧乾燥、臨界流体処理、または溶液からの沈殿によって、主に約1μm~約5μmのMMADを有する粒子に加工される。約1μm~約5μmのMMADを有する粒径を生成することができる媒体粉砕、ジェット粉砕および噴霧乾燥の装置および手順は、当技術分野で周知である。一実施形態において、必要とされるサイズの粒子へと加工する前に、添加剤を式I~IXの化合物に加える。別の実施形態において、例えば、ラクトースを添加剤として使用することによって、添加剤を必要とされるサイズの粒子とブレンドし、薬物粒子の分散を助ける。当技術分野で周知の装置を使用して粒径の決定を行う。例えば、多段式Andersonカスケードインパクターまたは他の適切な方法定量吸入器および乾燥粉末吸入器内のエアゾールについての特性決定装置として米国薬局方第601章において特に引用されているものなど。別の好ましい実施形態において、式I~IXの化合物は、乾燥粉末吸入器または他の乾燥粉末分散装置などの装置を使用して、乾燥粉末として送達される。乾燥粉末の吸入器および装置の非限定的な例には、US5,458,135;US5,740,794;US5775320;US5,785,049;US3,906,950;US4,013,075;US4,069,819;US4,995,385;US5,522,385;US4,668,218;US4,667,668;US4,805,811およびUS5,388,572に開示されているものが含まれる。乾燥粉末吸入器のうち、2つの主要な設計がある。1つの設計は、薬物のためのレザバーが装置内に置かれ、患者がある用量の薬物を吸入チャンバーに加える計量装置である。第2の設計は、各々の個々の用量が別々の容器で製造されている工場定量装置である。両方の系は、1μm~約5μmのMMADの小さな粒子への薬物の製剤に依存し、より大きな添加剤粒子ラクトースなどであるが、これに限定されないとの共製剤co-formulationを必要とすることが多い。薬物の粉末が、装置計量によって、または工場定量投与量を破ることによって吸入チャンバー中に置かれ、患者の吸気流によって粉末が装置から排出されて口腔に入ることが促進される。粉末の通り道の非層流の特徴によって、添加剤-薬物凝集物の分解が引き起こされ、大きな添加剤粒子の塊は咽頭の奥の方に押し付けられ、一方、より小さな薬物粒子は肺深くに沈着する。好ましい実施形態において、式I~IXの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載のいずれかのタイプの乾燥粉末吸入器を使用して、乾燥粉末として送達され、任意の添加剤を除いた乾燥粉末のMMADは、主に1μm~約5μmの範囲である。別の好ましい実施形態において、式I~IXの化合物は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達される。定量吸入器および装置の非限定的な例には、US5,261,538;US5,544,647;US5,622,163;US4,955,371;US3,565,070;US3,361306およびUS6,116,234に開示されているものが含まれる。好ましい実施形態において、式I~IXの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、定量吸入器を使用して乾燥粉末として送達され、任意の添加剤を除いた乾燥粉末のMMADは、主に約1~5μmの範囲である。膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適当であることが公知である担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として与えられ得る。非経口投与に適切な製剤は、水性および非水性の無菌注射液抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る;ならびに水性および非水性の無菌懸濁剤懸濁化剤および増粘剤を含み得るを含む。製剤は単位用量または複数用量の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアルで与えられ、注射のために、使用の直前に、無菌の液体担体、例えば、水を加えることのみを必要とする冷凍乾燥凍結乾燥条件で貯蔵され得る。即席の注射液および懸濁剤は、上記の種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の、本明細書中で上に記載される通りの1日用量もしくは1日の単位部分用量、またはその適当な画分を含有するものである。特に上記成分に加えて、本発明の製剤は、問題となっている製剤のタイプを考慮して、当技術分野で常用の他の剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含んでもよいことを理解すべきである。本発明は、その獣医学的担体と一緒に、上で定義したような少なくとも1種の活性成分を含む獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学の担体は、組成物を投与する目的に対して有用な材料であり、獣医学の技術分野においてその他の点で不活性であるかまたは許容され、かつ活性成分と適合性である、固体、液体または気体材料であってよい。これらの獣医学的組成物は、経口的、非経口的に、または任意の他の所望の経路によって投与され得る。本発明の化合物を使用して、活性成分として1種または複数種の本発明の化合物を含有する制御放出医薬製剤制御放出製剤を提供し、ここで、活性成分の放出は制御および調節され、より少ない頻度の投与を可能とするか、または所与の活性成分の薬物動態もしくは毒性プロファイルを改善する。活性成分の有効用量は、処置される状態の性質、毒性、化合物が予防的により低い用量でまたは活動性ウイルス感染に対して使用されているかどうか、送達方法、および医薬製剤によって少なくとも決まり、通常の用量増大研究を使用して臨床医が決定する。活性成分の有効用量は、1日当たり約0.0001~約100mg/kg体重、典型的には1日当たり約0.01~約10mg/kg体重、より典型的には1日当たり約0.01~約5mg/kg体重、最も典型的には1日当たり約0.05~約0.5mg/kg体重であると予想することができる。例えば、およそ70kgの体重の成人のヒトについての毎日の候補用量は、1mg~1000mg、好ましくは5mg~500mgの範囲であり、単一または複数回用量の形態をとり得る。投与経路1種または複数種の本発明の化合物本明細書で活性成分と称するは、処置される状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、肺、局所口腔および舌下を含む、膣ならびに非経口皮下、筋内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含むなどが含まれる。好ましい経路は例えば、レシピエントの状態によって変わり得ることを理解されたい。本発明の化合物の利点は、当該化合物が経口で生物学的に利用可能であり、経口投与できることである。併用療法本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。ニューモウイルス亜科のウイルス感染症の処置のために、好ましくは、他の活性治療剤は、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症、特に、呼吸器合胞体ウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、RSV-IGIVRespiGam登録商標、MEDI-557、A-60444RSV604としてもまた公知である、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171およびこれらの混合物である。ニューモウイルス亜科のウイルスの感染症の多くは呼吸器感染症である。したがって、感染症の呼吸器の症状および続発症を処置するために使用されるさらなる活性治療剤を、式I~IXの化合物と組み合わせて使用され得る。さらなる剤は好ましくは、経口でまたは直接の吸入によって投与される。例えば、式I~IXの化合物と組み合わせる、ウイルス性呼吸器感染症の処置のための他の好ましいさらなる治療剤には、これらに限定されないが、気管支拡張剤および副腎皮質ステロイドが含まれる。1950年に喘息治療として最初に導入されたグルココルチコイドCarryer、JournalofAllergy、21巻、282~287頁、1950年は、それらの作用機序がまだ完全に理解されていないが、この疾患についての最も強力で、一貫して有効な治療であり続けているMorris、J.AllergyClin.Immunol.、75巻1Pt1~13頁、1985年。残念ながら、経口でのグルココルチコイドによる治療は、深刻な望ましくない副作用体幹肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の促進、骨塩の損失、および心理的作用などと関連し、これらの副作用全ては長期間の治療剤としてのそれらの使用を制限するGoodmanおよびGilman、第10版、2001年。全身性副作用に対する解決法は、ステロイド薬物を炎症部位に直接送達することである。吸入副腎皮質ステロイドICSは、経口ステロイドの重度の有害作用を軽減するために開発されてきた。式I~IXの化合物と組み合わせて使用され得る副腎皮質ステロイドの非限定的な例は、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸diproprionateベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン-21-ブチレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾール、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、または薬学的に許容されるそれらの塩である。抗炎症カスケード機構によって機能する他の抗炎症剤はまた、式I~IXの化合物と組み合わせた、ウイルス性呼吸器感染症の処置のためのさらなる治療剤として有用である。抗炎症性シグナル伝達モジュレーターこのテキストにおいてAISTMと称する、例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤例えば、PDE-4、PDE-5、もしくはPDE-7特異的、転写因子阻害剤例えば、IKK阻害によってNFκBを遮断する、またはキナーゼ阻害剤例えば、P38MAP、JNK、PI3K、EGFRもしくはSykを遮断するを適用することは、これらの小分子が、限定された数の通常の細胞内経路抗炎症性治療的介入についての臨界点であるそれらのシグナル伝達経路であるを標的とするので、炎症を抑える論理的なアプローチであるP.J.Barnes、2006年による概説を参照されたい。これらの非限定的なさらなる治療剤には、5-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-1-イソブチル-1H-インダゾール-6-カルボン酸2-ジメチルアミノ-エチル-アミドP38Mapキナーゼ阻害剤ARRY-797;3-シクロプロピルメトキシ-N-3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル-4-ジフルオロルメトキシ-ベンズアミドPDE-4阻害剤Roflumilast;4-[2-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル-2-フェニル-エチル]-ピリジンPDE-4阻害剤CDP-840;N-3,5-ジクロロ-4-ピリジニル-4-ジフルオロメトキシ-8-[メチルスルホニルアミノ]-1-ジベンゾフランカルボキサミドPDE-4阻害剤Oglemilast;N-3,5-ジクロロ-ピリジン-4-イル-2-[1-4-フルオロベンジル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル]-2-オキソ-アセトアミドPDE-4阻害剤AWD12-281;8-メトキシ-2-トリフルオロメチル-キノリン-5-カルボン酸3,5-ジクロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル-アミドPDE-4阻害剤Sch351591;4-[5-4-フルオロフェニル-2-4-メタンスルフィニル-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-ピリジンP38阻害剤SB-203850;4-[4-4-フルオロ-フェニル-1-3-フェニル-プロピル-5-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ブタ-3-イン-1-オールP38阻害剤RWJ-67657;4-シアノ-4-3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル-シクロヘキサンカルボン酸2-ジエチルアミノ-エチルエステルCilomilastの2-ジエチル-エチルエステルプロドラッグ、PDE-4阻害剤;3-クロロ-4-フルオロフェニル-[7-メトキシ-6-3-モルホリン-4-イル-プロポキシ-キナゾリン-4-イル]-アミンGefitinib、EGFR阻害剤;および4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-N-[4-メチル-3-4-ピリジン-3-イル-ピリミジン-2-イルアミノ-フェニル]-ベンズアミドImatinib、EGFR阻害剤が含まれる。吸入用のβ2-アドレナリン受容体アゴニストである気管支拡張剤ホルモテロール、アルブテロールまたはサルメテロールなどと式I~IXの化合物とを含む組合せはまた、呼吸器ウイルス感染の処置に有用な、適切ではあるが非限定的な組合せである。吸入用のβ2-アドレナリン受容体アゴニストである気管支拡張剤ホルモテロールまたはサルメテロールなどとICSとを組合せたものをまた使用して、気管支収縮および炎症の両方を処置する各々、Symbicort登録商標およびAdvair登録商標。式I~IXの化合物と共にこれらのICSおよびβ2-アドレナリン受容体アゴニストの組合せを含む組合せはまた、呼吸器ウイルス感染症の処置に有用な、適切ではあるが非限定的な組合せである。肺の気管支収縮の処置または予防のために、抗コリン作用薬は潜在的に有用であり、したがって、ウイルス性呼吸器感染症の処置のために式I~IXの化合物と組み合わせるさらなる治療剤として有用である。これらの抗コリン作用薬には、これらに限定されないが、COPDにおけるコリン作動性緊張の制御についてヒトにおいて治療有効性を示してきたムスカリン受容体特に、M3サブタイプのもののアンタゴニストWitek、1999年、1-{4-ヒドロキシ-1-[3,3,3-トリス-4-フルオロ-フェニル-プロピオニル]-ピロリジン-2-カルボニル}-ピロリジン-2-カルボン酸1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル-アミド;3-[3-2-ジエチルアミノ-アセトキシ-2-フェニル-プロピオニルオキシ]-8-イソプロピル-8-メチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンイプラトロピウム-N,N-ジエチルグリシネート;1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルエステルSolifenacin;2-ヒドロキシメチル-4-メタンスルフィニル-2-フェニル-酪酸1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルエステルRevatropate;2-{1-[2-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル-エチル]-ピロリジン-3-イル}-2,2-ジフェニル-アセトアミドDarifenacin;4-アゼパン-1-イル-2,2-ジフェニル-ブチルアミドBuzepide;7-[3-2-ジエチルアミノ-アセトキシ-2-フェニル-プロピオニルオキシ]-9-エチル-9-メチル-3-オキサ-9-アゾニア-トリシクロ[3.3.1.02,4]ノナンOxitropium-N,N-ジエチルグリシネート;7-[2-2-ジエチルアミノ-アセトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-アセトキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニア-トリシクロ[3.3.1.02,4]ノナンTiotropium-N,N-ジエチルグリシネート;ジメチルアミノ-酢酸2-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニル-プロピル-4-メチル-フェニルエステルTolterodine-N,N-ジメチルグリシネート;3-[4,4-ビス-4-フルオロ-フェニル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル]-1-メチル-1-2-オキソ-2-ピリジン-2-イル-エチル-ピロリジニウム;1-[1-3-フルオロ-ベンジル-ピペリジン-4-イル]-4,4-ビス-4-フルオロ-フェニル-イミダゾリジン-2-オン;1-シクロオクチル-3-3-メトキシ-1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル-1-フェニル-プロパ-2-イン-1-オール;3-[2-2-ジエチルアミノ-アセトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-アセトキシ]-1-3-フェノキシ-プロピル-1-アゾニア-ビシクロ[2.2.2]オクタンAclidinium-N,N-ジエチルグリシネート;または2-ジエチルアミノ-アセトキシ-ジ-チオフェン-2-イル-酢酸1-メチル-1-2-フェノキシ-エチル-ピペリジン-4-イルエステルが含まれる。式I~IXの化合物をまた粘液溶解剤と合わせて、感染症および呼吸器感染症の症状の両方を処置し得る。粘液溶解剤の非限定的な例は、アンブロキソールである。同様に、式I~IXの化合物を去痰剤と合わせて、感染症および呼吸器感染症の症状の両方を処置し得る。去痰剤の非限定的な例は、グアイフェネシンである。霧状にされた高張食塩水を使用して、肺疾患を有する患者において小気道の即時および長期間の浄化を改善するKuzik、J.Pediatrics、2007年、266頁。式I~IXの化合物はまた、ニューモウイルス亜科のウイルス感染症が細気管支炎と併発したときに特に、霧状にされた高張食塩水と合わせてもよい。式I~IXの化合物と高張食塩水との組合せはまた、上記で考察したさらなる剤のいずれかを含み得る。好ましい態様において、霧状にされた約3高張食塩水を使用する。患者への同時または逐次投与のための単位剤形において、任意の本発明の化合物と1種または複数種のさらなる活性治療剤とを合わせることがまた可能である。併用療法は、同時または逐次の投与計画として投与し得る。逐次的に投与されるとき、組合せたものは2回以上の投与で投与され得る。本発明の化合物と1種または複数種の他の活性治療剤との共投与は一般に、治療有効量の本発明の化合物および1種または複数種の他の活性治療剤が、患者の体内に両方存在するように、本発明の化合物と1種または複数種の他の活性治療剤とを同時または逐次に投与することを意味する。共投与は、1種または複数種の他の活性治療剤の単位用量の投与の前または後の、本発明の化合物の単位投与量の投与、例えば、1種または複数種の他の活性治療剤の投与の数秒、数分、または数時間以内の本発明の化合物の投与を含む。例えば、本発明の化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に1種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与することができる。代わりに、1種または複数種の他の治療剤の単位用量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に、本発明の化合物の単位用量を投与することができる。場合によっては、最初に本発明の化合物の単位用量を投与し、続いて数時間の期間例えば、1~12時間後に、1種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与することが望ましい可能性がある。他の場合、最初に1種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与し、続いて数時間の期間例えば、1~12時間後に、本発明の化合物の単位用量を投与することが望ましい可能性がある。併用療法は、相乗作用および相乗的をもたらし得る、すなわち、活性成分を一緒に使用した場合に達成される作用が、化合物を別々に使用した結果生じる作用の合計より大きい。活性成分が、1一緒に製剤にされco-formulate、合わせた製剤で同時に投与もしくは送達される場合か、2別々の製剤として交互にもしくは平行して送達される場合か、または3ある他の投与計画による場合に、相乗作用を達成し得る。交互療法において送達されるとき、化合物が、逐次的に、例えば、別々の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤で、または別々のシリンジで異なる注射によって投与もしくは送達されるとき、相乗作用を達成し得る。一般に、交互療法の間、有効量の各活性成分は、逐次的、すなわち、連続的に投与されるのに対し、併用療法において、有効量の2種以上の活性成分は一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス作用は、組合せの個々の化合物の予想される純粋に相加的な作用より大きい抗ウイルス作用を表す。またさらに別の実施形態において、本出願は、患者に治療有効量の式I~IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/もしくはエステルを投与することを含む、患者においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置する方法を提供する。またさらに別の実施形態において、本出願は、患者に治療有効量の式I~IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/もしくはエステルと、少なくとも1種のさらなる活性治療剤とを投与することを含む、患者においてニューモウイルス亜科のウイルス感染症を処置する方法を提供する。またさらに別の実施形態において、本出願は、患者に治療有効量の式I~IXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および/もしくはエステルと、少なくとも1種のさらなる活性治療剤とを投与することを含む、患者においてヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症を処置する方法を提供する。本発明の化合物の代謝物また、本明細書に記載されている化合物のインビボの代謝産物が、従来技術と比較して新規であり自明でないならば、当該代謝産物は本発明の範囲内に入る。このような産物は、例えば、主に酵素的プロセスによる、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物と哺乳動物とを接触させることを含むプロセスによって生成される新規であり自明でない化合物を含む。このような生成物は典型的には、放射性標識例えば、14Cまたは3Hした本発明の化合物を調製し、それを非経口的に検出可能な用量例えば、約0.5mg/kg超で動物ラット、マウス、モルモット、サルなどに、またはヒトに投与し、代謝のための十分な時間が経過することを可能にし典型的には、約30秒から30時間、その変換生成物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているので容易に単離される他のものは代謝物中に残存するエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される。代謝物の構造は、通常の様式において、例えば、MSまたはNMR分析によって決定する。一般に、代謝物の分析は、当業者には周知の通常の薬物代謝研究と同様に行われる。変換生成物は、インビボでその他に見出されない限り、たとえそれら自体ではHSV抗ウイルス活性を有さなくても、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。代用消化管分泌物における化合物の安定性を決定するための手法および方法は公知である。保護された基の約50モルパーセント未満が、37°Cでの1時間のインキュベーションによって、代用腸液または胃液中で脱保護される場合、化合物は本明細書において、消化管において安定であると定義される。化合物が消化管に対して安定であるというだけの理由で、化合物はインビボで加水分解され得ないことを意味しない。本発明のプロドラッグは典型的には、消化器系において安定であるが、消化腔、肝臓、肺もしくは他の代謝器官において、または一般に細胞内で、親薬物へと実質的に加水分解され得る。組織分布本発明の特定の化合物は、治療に有益であり得る高い肺血漿比を示すことがまた発見されてきた。この特性を示す本発明の化合物の1つの特定の群は、アミン官能基を含む化合物である。一般スキーム1~4は、本発明の化合物を調製するために使用された方法を記載する。これらのスキームにおいて記載されている一般方法をまた使用して、さらなる本発明の化合物を調製することができる。一般スキーム1示した一般スキームは、特許請求した化合物を調製することができる方法を記載する。出発物質は、6、7またはより大きなサイズの環であってもよく、また環の周りに置換基を含有する保護されたPGシクロアミノアルキル環である。例えば、ピペリジンまたはアゼパン環である。重要なことに、環窒素に隣接する炭素原子上にカルボキシル基が存在し、これは好ましくはS立体配置を有し、例えば、S-ピペリジン-2-カルボン酸である。シクロアミノアルキル環窒素上の保護基は、好ましくはBOCまたはCBZであり、GreenおよびWutts、ProtectinggroupsinOrganicSynthesis、第3版に記載されている方法を使用して、合成の間に導入または除去することができる。前方へのスキームにおいて、N保護された環状アミノ複素環1上のカルボン酸基は、脱離基によって最初に活性化される例えば、2。典型的な脱離基はアルキルエステル例えば、メチルエステルまたはエチルエステルであり、酸性の非水性もしくは低水性条件例えば、メタノールおよび濃硫酸下での適当なアルコールによるカルボン酸の処理によって、または塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下でのヨウ化メチルによる処理によって、これらは生じる。代わりに、酸は、標準的ペプチドカップリング手順、例えば、EDCI/HOBT、HATU、DCCなどを使用して、ワインレブアミドとして活性化することができる。酸がエステルまたはワインレブアミドとして活性化されると、アセトニトリルアニオンの添加を行う。アニオンは、アセトニトリルおよび強塩基、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジドNaHMDSまたはアルキルリチウム塩基、例えば、nBuLiから生じ、エステルまたはワインレブアミドと反応するとき、シアノケトン3が生じる。次いで、シアノケトンとヒドラジン酢酸塩との反応によって、アミノピラゾール中間体4が生じる。これは、異なる縮合反応によって異なる側鎖を有する二環式複素環6の形成において重要な中間体である。一般スキーム1において、マロネート5との縮合が記載され、他の一般スキーム2~6は、代替の置換を生じさせる他の縮合反応を強調する。アミノピラゾール4とマロネート5との縮合は、二環式類似体6を生じさせる。次いで、高温下でのニートのPOCl3による6の処理場合によっては、ルチジンなどのヒンダード塩基は、反応を改善することができるによって、ジクロリド7が得られる。POCl3条件下で、酸性の不安定な保護基、例えば、BOCは典型的には除去されるが、これが部分的である場合、酸、例えば、ジオキサン中の4NのHClによるさらなる処理を利用して、残りのBOC保護された材料を除去することができる。他の保護基が利用される場合、GreenおよびWutts、ProtectinggroupsinOrganicSynthesis、第3版に記載されている手順を使用して、保護基を除去することができる。7上のシクロアミノアルキル環における保護されていないNHは、HATU/トリエチルアミンを使用した酸8とのペプチドカップリングか、または塩化チオニルもしくは塩化オキサリルを使用した酸塩化物9の生成およびその後の塩基、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルアミンの存在下での化合物7への添加のいずれかの標準的手順を使用してアシル化され、10が得られる。10上の橋頭窒素に隣接するクロリドの置換は、典型的には室温で求核試薬を用いて行われ、11aを得ることができる。典型的な求核試薬は、塩基トリエチルアミンなどの非存在下または存在下で反応することができるアミンである。次いで、第2のおよびより低い反応性のクロリドを典型的には50°Cを超える高温で置換する。これらの求核性アミン置換の結果は、構造11の化合物である。一般スキーム2高温での酸酢酸の存在下でβ-ケトエステル12例えば、2-メチルアセトアセテートを使用したアミノピラゾールの代替の縮合によって、ピラゾ-ピリミジノンスカフォールド13がもたらされる。GreenおよびWutts、ProtectinggroupsinOrganicSynthesis、第3版に記載されているような条件を使用した保護基の脱保護によって、次いで遊離アミン14は、一般スキーム1に記載されているように、種々の酸8または酸塩化物9によってアシル化されることが可能となり、最終化合物構造15が生成される。一般スキーム3アミノピラゾール4上のさらなる代替の環化は、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下でのアクリレート、例えば16による処理および加熱を伴い、17を生成する。脱離基としてそのOHを活性化させる17のさらなる処理は、POCl3を使用し加熱するクロリド18への変換を含み得る。酸性保護基、例えば、BOCは、POCl3条件下で除去することができ、またはそうではない場合、GreenおよびWutts、ProtectinggroupsinOrganicSynthesis、第3版に概説された手順に従って、任意の保護基を除去することができる。次いで、遊離NH化合物18は、上記一般スキーム1において記載したようにアシル化され、19が得られる。最後に、一般スキーム1に記載されているように、クロリドは、求核試薬で置換され、化合物例えば、20を生じさせることができる。一般スキーム4アミノピラゾール4上のさらなる代替の環化は、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下でのアクリレート、例えば16による処理および加熱を伴い、22を生成する。脱離基としてそのOHを活性化させる22のさらなる処理は、POCl3を使用し加熱するクロリド18への変換を含んでもよく、または代替の脱離基は、塩基の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物による処理によって生じるトリフレート23であり得る。次いで、トリフレート23は求核試薬と反応し、生成物24が生じる。次いで、GreenおよびWutts、ProtectinggroupsinOrganicSynthesis、第3版に概説されている手順に従って保護基を除去し、25が得られる。次いで、遊離NH化合物25は、上記一般スキーム1に記載したようにアシル化され、26が得られる。引用した全てのスキームにおいて、二環式環上の反応性クロリドまたはトリフレートの求核置換は、アミンへの代替の試薬によって行うことができ、窒素連結されていない生成物が生じる。例えば、KCNおよび塩基によるクロリドの処理によって、シアノ基が導入される。炭素求核試薬は、クロスカップリング反応、例えば、パラジウム触媒の存在下で高温にてアルキルスタンナンのスティル反応を使用して導入することができる。アリールボロン酸およびヘテロアリールボロン酸は、PdPPh34による鈴木カップリングにおいて導入することができ、アリール環またはヘテロアリール環が導入される。FeAcAc3の存在下でのクロリドへのグリニャール添加によって、小さなアルキル基およびアルキル環、例えば、シクロブタンを二環式スカフォールド上に導入することができる。スキームのHNR11R12部分はまた、ヘテロシクリル中に反応性求核試薬例えば、窒素を有するC2~C20ヘテロシクリルであってよい。したがって、このように得られた化合物は、-NR11R12フラグメントによって示される位置にC2~C20ヘテロシクリルを有することができる。実施例特定の略語および頭字語が、実験の詳細の記載において使用される。当業者はこれらの大部分を理解するが、表1はこれらの略語および頭字語の多くの一覧を含む。本発明を、下記の非限定的な本発明の化合物の調製によってここに例示する。本明細書に記載されている特定の中間体もまた、本発明の化合物であり得ることを理解すべきである。化合物の調製中間体1:N-Boc-R-ピペリジン-2-カルボン酸4.5g、20mmolを無水THF100mLに溶解させ、氷浴中で撹拌した。炭酸カリウム4.1g、30mmolを一度に加えた。臭化ベンジル2.6mL、22mmolを10分に亘り滴下で添加した。冷却器を除去し、反応物を16時間撹拌した。DMF10mLを加え、反応物を72時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、中間体1を無色の明るい油5.9g、86として得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ7.35m,5H,5.20m,2H,4.95-4.46m,1H,4.01-3.94m,1H,2.93m,1H,2.24m,1H,1.68-1.64m,4H,1.45-1.38m,9H,1.27-1.18m,1H。中間体2:DMF100mL中のN-Boc-S-ピペリジン-2-カルボン酸5.0g、22mmolを、Cs2CO33.5g、10.9mmolおよびMeI1.5mL、24mmolで処理した。混合物を4時間撹拌し、MTBE250mLで希釈した。混合物を水2×100mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液1×100mLで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、エステル中間体25.1gの粗製物、96を油として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。1HNMRCDCl3,300MHz:δ4.80m,1H,3.97m,1H,3.73s,3H,2.93m,1H,2.18見かけd,J=13.2Hz,1H,1.67m,2H,1.45brs,10H,1.20見かけt,J=13.5Hz,1H。Rf=0.9030EtOAc-ヘキサン。中間体3:DMF500mL中のS-1-Boc-ピペリジン-2-カルボン酸25g、109mmol、Sigma-Aldrichを、MeNHOMeHCl11.2g、115mmol、N-メチルモルホリン36mL、327mmol、HOBt16.2g、120mmol、およびEDCI23g、120mmolで逐次的に処理し、18時間撹拌した。溶液をEtOAc1000mLで希釈し、H2O2×500mLおよび飽和NaCl溶液500mLで洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を330gのSiO2のCombiflashHighPerformanceGoldカラム0~100EtOAc-ヘキサンの勾配に供し、ワインレブアミド中間体318.4g、61を透明な油として得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ5.06brm,1H,3.93brm,1H,3.77brs,3H,3.18s,3H,2.01見かけd,J=13.5Hz,1H,1.71m,4H,1.45s,9H;LCMSESIm/z、273[MH]、tR=2.31分;HPLCRP:6~98MeCN-H2O勾配、0.05TFAモディファイヤー、tR=4.423分。Rf=0.6050EtOAc-ヘキサン。中間体4:アセトニトリル5ml、93.8mmolの乾燥THF50ml溶液に-78°Cで、NaNTMS234ml、68mmol、ヘキサン中2Mを滴下で添加した。溶液を-40°Cに温め、20分間撹拌した。次いで、溶液を-78°Cに冷却し、エステル中間体27.6g、31.1mmolのTHF20ml溶液を滴下で添加した。溶液を-40°Cに温め、2時間撹拌した。次いで、溶液を-78°Cに冷却し、酢酸4.8ml、80mmolのTHF20ml溶液を滴下で添加した。次いで、溶液を室温まで温め、揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去した。このように得られた残渣をEtOAc300mLに溶解させ、有機相を各々ブラインで2回洗浄した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去した。1HNMRDMSO,300MHzδ4.63brs,1H,4.18-4.13m,1H,3.82-3.78m,1H,3.65s,2H,2.85-2.63m,1H,1.65-1.52m,9H,1.38s,9H。LCMSm/z:153[M-Boc基H]、tR=2.50分。残渣をEtOH150mlに溶解させ、酢酸ヒドラジン4.5g、47mmolを加えた。溶液を室温で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、EtOAcを加え200ml、有機相を希薄なNaHCO3水溶液、次いでH2O、続いてブラインで洗浄した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣をシリカゲルカラムDCM/MeOH、0から20の勾配によって精製し、生成物である中間体47.5g、90を油として得た。LCMSm/z[MH]、C13H22N4O2の必要値:266.34。実測値266.84。HPLC分、純度tR=2.13、1001HNMRDMSO,300MHz11.20brs,1H,5.09m,1H,5.07s,1H,4.67brs,2H,3.81見かけd,J=12.0Hz,1H,2.72見かけbrt,J=12.0Hz,1H,2.08見かけd,J=12.9Hz,1H,1.57m,4H,1.39s,9H;MSESIm/z、267[MH]、tR=1.97分。3.5分方法。;HPLCChiral:ChiralpakAD-H、均一濃度のn-ヘプタン-イソプロパノール70:30。tR所望の=22.42分、tR所望の異性体のエナンチオマー=25.67分;ee=93。ワインレブアミドによる中間体4THF50mL中のMeCN3.20mL、60.7mmolを、Ar下で-78°Cに冷却した。NaHMDS溶液THF中1.0M、36.8mL、36.8mmolを5分に亘り滴下で添加し、その間にオフホワイトの懸濁液が形成された。懸濁液を-20°Cに温め、20分間撹拌した。懸濁液を-78°Cに冷却し、カニューレによってTHF50mL中のワインレブアミド中間体35.02g、18.4mmolに-78°Cで5分に亘り移した。懸濁液を、-45°Cに温め、3時間撹拌し、その間に懸濁液は黄色の溶液となった。溶液を-78°Cに冷却し、AcOH10mLのTHF中4.2mL、73.6mmolを滴下で添加した。溶液を室温に温め、EtOAc100mLで希釈した。溶液をH2O50mLおよび飽和NaCl溶液50mLで洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、シアノケトンを黄色の油として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。粗α-シアノケトンを、酢酸ヒドラジンとの次の反応において使用し、上記所望のアミノピラゾール中間体4を合成した。MSESIm/z、267[MH]、tR=1.81分。HPLCRP:6~98MeCN-H2O勾配、0.05TFAモディファイヤー、tR=3.212分254nMで>95の純度。HPLCChiral:ChiralpakAD-H、250×4.6mm、5ミクロン;均一濃度のn-ヘプタン-イソプロパノール70:30tRa異性体、所望の=22.35分、tRb異性体=25.78分;α=1.15;ee=>90。中間体5:ピラゾール中間体47.2g、27.1mmolの酢酸100ml溶液に、2-メチルアセトアセテート3.9ml、27.1nMを加え、溶液を100°Cで45分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣をシリカゲルカラムDCM/MeOH、0から20の勾配によって精製し、生成物である中間体57.23g、77を油として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:7.26s,1H,5.79s,1H,5.42s,1H,3.99m,1H,2.81m,1H,2.56m,1H,2.36m,3H,2.08m,3H,1.76m,3H,1.53-1.28m,14H。LCMSm/z[MH]、C18H26N4O3の必要値:346.42。実測値347.07。HPLCTr分、純度:1.45、100。中間体6:塩化水素のジオキサン溶液4N、20mL、80mmolを、無水ジオキサン20mL中のN-Bocピペリジン中間体51.12g、3.26mmolの混合物に加えると、5~10分後に白色の沈殿物が形成された。反応混合物を65時間撹拌し、減圧下で濃縮し、保護されていない中間体6を白色の固体1.14g、99として得た。1H-NMRDMSO,300MHz:δ12.67s,1H,9.43m,1H,9.30m,1H,6.27s,1H,4.70brs,1H,4.39t,J=10.2Hz,1H,3.28d,J=14.1Hz,1H,3.02m,1H,2.32s,3H,2.15d,J=10.8Hz,1H,1.96s,3H,1.84-1.55m,5HLCMSm/z[MH]、C13H18N4Oの必要値:247.15。実測値247.07。中間体7:無水アセトニトリル131μL、2.5mmolを無水THF2mLに溶解させ、アルゴン下にてドライアイス/アセトニトリル浴中、-40°Cで撹拌した。THF中の1Nのナトリウムビストリメチルシリルアミド2mL、2mmolを滴下で添加した。このように得られた反応混合物を、-40°Cで45分間撹拌した。N-Boc-R-ピペリジン-2-カルボン酸ベンジルエステル中間体1319mg、1mmolを無水THF5mLに溶解させ、ドライアイス/アセトニトリル浴-40°C中でアルゴン下にて撹拌した。次いで、上記反応混合物を、アニオン溶液に滴下で添加した。次いで、反応物を-40°Cで90分間撹拌した。酢酸229μL、4mmolを加え、30分間撹拌した。酢酸エチル概ねの量で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Combiflashヘキサン中の0~40EtOAcの直線勾配で精製し、シアノケトン68mg、26を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ4.66m,1H,3.82m,1H,3.57s,2H,2.98m,1H,2.15m,1H,1.69-1.64m,4H,1.48s,9H,1.42m,1H。シアノケトン68mg、0.26mmolをエタノール4mLに溶解させた。HOAc15μL、0.26mmol、次いでヒドラジン水和物13μL、0.26mmolを加えた。室温で18時間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣をCombiflashEtOAc中の0~10MeOHの直線勾配によって精製し、中間体742mg、71を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ5.41s,1H,5.31m,1H,4.86bs,2H,4.00m,1H,2.87m,1H,2.18m,1H,1.78-1.53m,4H,1.47s,9H,1.40m,1HLCMSm/z[MH]266.9。中間体8アミノ-ピラゾール中間体742mg、0.185mmolをEtOH5mLに溶解させた。HOAc32μL、0.555mmolおよびケトエステル24μL、0.185mmolを加えた。還流させながら2時間撹拌した。さらなるHOAc21μL、2当量およびケトエステル4.8μL、0.2当量を加えた。還流させながら3時間撹拌した。減圧下で濃縮した。CombiflashEtOAc中の0~10MeOHの直線勾配で精製し、中間体841mg、64を得た。LCMSm/z[MH]346.9。中間体93.5mLの水中の2-アミノ-5-メトキシ安息香酸350mg、2.10mmolの混合物に、Na2CO3344mg、3.25mmolを加え、溶液をゆっくりと形成させた。塩化メタンスルホニル0.18mL、2.28mmolをゆっくりと加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、反応混合物を3.5mLの1NのHClaqでクエンチし、沈殿物を形成させ、濾過し、1NのHClaqで洗浄した。減圧下で2時間乾燥させることによって、中間体9453mg、88をピンク-紫色の固体として得た。1H-NMRDMSO,300MHz:δ10.12s,1H,7.51-7.45m,2H,7.25-7.22m,1H,3.77s,3H,3.05s,3HLCMSm/z[MH]、C9H11NO5Sの必要値:246.05。実測値246.12。中間体102-アミノ-3-フルオロ安息香酸559mg、3.62mmolおよび濃H2SO41.7mLの無水メタノール11mL溶液を、66時間加熱した。室温に冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を30mLの水に溶解させ、分液漏斗に加えた。ガス発生が止まるまで、固体炭酸ナトリウムをゆっくりと加えたpH9~10。水層を酢酸エチル3×40mLで抽出した。合わせた有機層を100mLの飽和NaHCO3aqおよび100mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーヘキサン中5酢酸エチルによって、中間体10491mg、80を白色の固体として得た。1H-NMRCDCl3,300MHz:δ7.66-7.63m,1H,7.15-7.08m,1H,6.60-6.55m,1H,5.40brs,2H,3.89s,3H,LCMSm/z[MH]、C8H8FNO2の必要値:170.05。実測値170.10。中間体115.5mLのジクロロメタン中のメチル2-アミノ-3-フルオロベンゾエート中間体10334mg、1.97mmolおよびピリジン0.41mL、4.95mmolの混合物に0°Cで、メタンスルホニルクロリド0.40mL、4.95mmolをゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。HPLCは、所望の生成物への約48の変換を示した。次いで、0.55mLのピリジンおよび0.50mLのメタンスルホニルクロリド各々、概ね6.8mmolを、室温で加えた。全部で40時間後、反応混合物を10mLの1NのHClでクエンチした。5分の撹拌の後、混合物を20mLの水に注いだ。水層を酢酸エチル3×30mLで抽出した。合わせた有機層を1NのHClaq100mLおよびブライン100mLで洗浄し、分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーヘキサン中15~50酢酸エチルによって、中間体11360mg、74を白色の固体として得た。1H-NMRCDCl3,300MHz:δ9.79s,1H,7.83d,J=7.8Hz,1H,7.35m,1H,7.19-7.17m,1H,3.96s,3H,7.213.35s,3HLCMSm/z[MH]、C9H10FNO4Sの必要値:248.03。実測値248.08。中間体12NaOHの水溶液2.85M、3mL、8.55mmolを、強く撹拌しながらメチル3-フルオロ-2-メチルスルホンアミドベンゾエート中間体11のTHF8.5mL溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を1NのHCl15mLで酸性化し、酢酸エチル3×30mLで抽出した。合わせた有機層を80mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体12を白色の固体284mg、91として得た。1H-NMRDMSO,300MHz:δ9.77s,1H,7.70-7.68m,1H,7.57-7.50m,1H,7.38-7.33m,1H,3.15s,3HLCMSm/z[MH]、C9H10FNO4Sの必要値:234.02。実測値234.09。中間体13EtOH12mL中の中間体4330mg、1.2mmolをメチル2-メチル-3-オキソプロパノエート433mg、3.7mmolおよびHOAc710μL、12.4mmolで処理し、混合物を100°Cで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィー40gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100EtOAc/ヘキサン勾配によって精製し、粗中間化合物を白色の粗固体として得た。粗中間化合物を4NのHCl/ジオキサン5mLで処理し、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、中間体13395mg、>100をオフホワイトの粗固体として得た。中間体14中間体50.3g、0.867mmol、およびDMAP0.117g、0.958mmolを無水ピリジン15mLに溶解させ、撹拌しながら窒素下に置いた。POCl30.567ml、6.07mmolをニートで加え、反応物を100°Cに2時間加熱した。LC/MSによって反応をモニターした。反応が約2時間で完了したとき、反応物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を200mlのDCMに再溶解させ、200mlの水で洗浄した。有機層を集め、MgSO4無水で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。生成物をヘキサン中の酢酸エチル25を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体140.234g、0.643mmol、74が溶出した。1H-NMRCD3CN,300MHz:δ1.45m,11H,1.64m,2H,1.87m1H,2.39m4H,2.55s,3H,2.95t,1H,4.04d,1H,5.57d,1H,6.39s,1H。中間体15出発中間体140.06g、0.165mmolを、酢酸ナトリウム0.027g、0.330mmolと共に、無水エタノール10mLに溶解させた。固体Pd/C5wt0.030gを加え、反応物を水素のバルーン下に20分間置いた。触媒を、40ミクロンシリンジフィルターを使用して濾別した。溶媒を、ロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をDCMに溶解させ、シリカゲルカラムに乗せた。中間体15を、ヘキサン中の0~50EtOAcの勾配で溶出した。収量約40mg、0.121mmol、73。1H-NMRCD3CN,300MHz:δ1.45m,11H,1.64m,2H,1.87m,1H,2.25s,3H,2.38d,1H,2.51s,3H,2.95t,1H,4.02d,1H,5.55d,1H,6.25s,1H,8.41s,1H。中間体16:S-モルホリン-3,4-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル463mg、2mmolを無水DMF5mLに溶解させ、室温で撹拌した。炭酸ナトリウム318mg、3mmolを一度に加えた。ヨードメタン137μL、2.2mmolを加えた。3時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、中間体16を無色の明るい油474mg、96粗製物として得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ4.60-4.25m,2H,3.95-3.60m,5H,3.60-3.20m,2H,1.49-1.45m,9H。中間体17:無水アセトニトリル254μL、4.82mmolを無水THF2mLに加え、アルゴン下でドライアイス/アセトニトリル浴-40°C中で撹拌した。THF中の1Nのナトリウムビストリメチルシリルアミド3.86mL、3.86mmolを滴下で添加した。このように得られた反応混合物を60分間撹拌した。中間体16474mg、1.93mmolを無水THF5mLに溶解させ、ドライアイス/アセトニトリル浴-40°C中でアルゴン下にて撹拌した。次いで、上記反応混合物を、溶液に滴下で添加した。次いで、反応物を同じ条件下で5時間撹拌した。酢酸442μL、7.72mmolを加え、15分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、5クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Combiflashシリカゲルカラムヘキサン中0~40EtOAcの直線勾配で精製し、中間体17200mg、40を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ4.58m,1H,4.35m,1H,3.95-3.66m,3H,3.61s,2H,3.50m,1H,3.45m,1H,1.47s,9H。中間体18:中間体17200mg、0.78mmolをエタノール10mLに溶解させた。HOAc134μL、2.36mmol、次いでヒドラジン水和物175μL、2.36mmolを加えた。室温で4時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。CombiflashシリカゲルカラムEtOAc中0~10MeOHの直線勾配で精製し、中間体18128mg、62を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ5.66s,1H,5.12s,1H,4.35m,1H,3.95-3.75m,3H,3.57m,1H,3.20m,1H,1.48s,9H。LCMSm/z[MH]268.9。中間体19:中間体18128mg、0.48mmolをEtOH10mLに溶解させた。HOAc274μL、4.8mmolおよびエチル-2-メチルアセトアセテート230μL、1.43mmolを加えた。還流させながら4時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。CombiflashシリカゲルカラムDCM中の0~10MeOHの直線勾配で精製し、中間体19156mg、93を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ5.26s,1H,4.40m,1H,3.90-3.80m,4H,3.58m,1H,3.16m,1H,2.54s,3H,2.10s,3H,1.46s,9H。LCMSm/z[MH]348.9。中間体20:,-cisBoc-4-メチルピペコリン酸468mg、2mmolを無水DMF5mLに溶解させ、室温で撹拌した。炭酸ナトリウム318mg、3mmolを一度に加えた。ヨードメタン137μL、2.2mmolを加えた。16時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、cis異性体である中間体20の混合物を無色の明るい油443mg、86として得た。材料をそれ以上精製することなく使用した。1HNMRCDCl3,300MHz:δ4.34m,1H,3.73s,3H,3.60-3.35m,2H,1.97-1.74m,4H,1.44s,9H,1.34m,2H,0.95d,J=6.6Hz,3H。中間体21:無水アセトニトリル226μL、4.3mmolを無水THF4mLに溶解させ、ドライアイス/アセトニトリル浴-40°C中でアルゴン下にて撹拌した。THF中の1Nのナトリウムビストリメチルシリルアミド3.44mL、3.44mmolを滴下で添加した。このように得られた反応混合物を2時間撹拌した。中間体20443mg、1.72mmolを無水THF10mLに溶解させ、ドライアイス/アセトニトリル浴-40°C中でアルゴン下にて撹拌した。次いで、上記反応混合物を、溶液に滴下で添加した。次いで、反応物を同じ条件下で3時間撹拌した。酢酸394μL、6.88mmolを加え、60分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、5クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。Combiflashシリカゲルカラムヘキサン中の0~40EtOAcの直線勾配で精製し、中間体21を/-cisおよび/-trans異性体340mg、74の混合物として得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ3.90-3.71m,2H,3.37m,1H,2.97m,1H,1.97-1.56m,4H,1.46s,9H,1.25m,2H,1.01-0.94m,3H。中間体22:中間体21の異性体の混合物340mg、1.27mmolをエタノール20mLに溶解させた。HOAc219μL、3.83mmol、次いでヒドラジン水和物286μL、3.83mmolを加えた。室温で16時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。CombiflashシリカゲルカラムMeOH中の0~10MeOHの直線勾配で精製し、中間体22を全ての立体異性体の混合物179mg、50として得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ5.48m,1H,5.08m,1H,3.85m,1H,3.22m,1H,2.10m,1H,1.88m,2H,1.48-1.27m,11H,1.00-0.92m,3H。LCMSm/z[MH]280.9。中間体23および24:中間体22179mg、0.638mmolをEtOH10mLに溶解させた。HOAc365μL、6.38mmolおよびエチル-2-メチルアセトアセテート307μL、1.95mmolを加えた。還流させながら4時間撹拌した。減圧下で濃縮した。C18分取HPLCで精製し、主生成物として,-cis中間体23、および,-trans中間体24生成物23、cis-89mg、24、trans-47mg、計59を得た。中間体23,-cis:1HNMRCDCl3,300MHz:δ6.02s,1H,4.97m,1H,3.66-3.44m,2H,2.70m,2H,2.38m,3H,2.26-1.8m,5H,1.46s,9H,1.31m,1H,0.94m,3H。中間体24/-trans:1HNMRCDCl3,300MHz:δ5.82s,1H,5.48bs,1H,4.07m,1H,2.90m,1H,2.51m,1H,2.37s,3H,2.07s,3H,1.60-1.25m,12H,1.09m,1H,0.93d,J=6.0Hz,3H。LCMSm/z[MH]360.9。中間体25:ピラゾール中間体40.5g、2.2mMの酢酸5ml溶液に、3-メチルペンタン-2,4-ジオン0.25g、2.2mMを加え、溶液を90°Cで30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣をシリカゲルカラムDCM/MeOH、0から10の勾配によって精製し、生成物である中間体250.353g、47を粘性油として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ6.31s1H,5.58s1H,4.06d,J=12.8,1H,2.92m1H,2.79m3H,2.58s,3H,2.52m1H,2.30s3H,1.91m1H,1.57-1.40m,12H。LCMSm/z[MH]、C19H28N4O2の必要値:344.45。実測値345.20。HPLCTr分、純度:5.96、95。中間体26:中間体50.3g、0.867mmol、およびDMAP0.117g、0.958mmolを無水ピリジン15mLに溶解させ、撹拌しながら窒素下に置いた。POCl30.567ml、6.07mmolをニートで加え、反応物を100°Cに2時間加熱した。LC/MSによって反応をモニターした。反応が約2時間で完了したとき、反応物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を200mlのDCMに再溶解させ、200mlの水で洗浄した。有機層を集め、MgSO4無水で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。生成物をヘキサン中の酢酸エチル25を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体260.234g、0.643mmol、74を溶出した。1H-NMRCD3CN,300MHz:δ1.45m,11H1.64m,2H,1.87m,1H,2.39m,4H,2.55s,3H,2.95t,1H,4.04d,1H,5.57d,1H,6.39s,1H。中間体27中間体260.110g、0.301mmolを1,4-ジオキサン5mlに溶解させた。メチルアミン水中402mLを加え、反応物を2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をDCMに溶解させ、シリカゲルカラムに乗せた。生成物である中間体2798mg、0.272mmol、90を、ヘキサン中の0~80EtOAcの勾配で溶出した。1H-NMRCD3CN,300MHz:δ1.45m,11H,1.60m,2H,1.82m,1H,2.30s,3H,2.40m,1H,2.42s,3H,2.95t,1H,3.35d,3H,4.01d,1H,5.49m,1H,6.00s,1H,6.29bs,1H。中間体28中間体270.10g、0.28mmolを無水1,4-ジオキサン6mlに溶解させた。撹拌しながらシリンジによって、窒素下でジオキサン中の4NのHCl3mlを加えた。LC/MSによってモニターしながら、反応物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したとき、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。生成物である中間体28を、LC/MSによって特性決定した後、それ以上精製することなくこの後使用した収量約73mg、0.28mmol、100。LCMSm/z[MH]261。中間体29EtOH11mL中の中間体4292mg、1.1mmolをメチル2-エチル-3-オキソブタノエート471μL、3.3mmolおよびHOAc629μL、11.0mmolで処理し、混合物を100°Cで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィー40gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100EtOAc/ヘキサンの勾配によって精製し、中間体であるピラゾロ-ピリミジオンを白色の固体328mg、82として得た。次いで、中間体を4NのHCl/ジオキサン5mLで処理し、16時間撹拌した。混合物を濃縮し、中間体29395mg、>100をオフホワイトの粗固体として得た。中間体30ピラゾール中間体43.22g、12.08mMの酢酸25ml溶液に、1-シクロプロピル-1,3-ブタンジオン2.28g、18.13mMを加え、溶液を120°Cで30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣をシリカゲルカラムヘキサン/EtOAc、0から50の勾配によって精製し、中間体301.72g、26を得た。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ6.44s1H,6.28s1H,5.58s,1H,4.13-4.04m,1H,2.96-2.92m,1H,2.67s,3H,2.46-2.42m,1H,2.14-1.85m,4H,1.47s,9H,1.13-1.02m,6H。LCMSm/z[MH]、C20H28N4O2の必要値:357.46。実測値357.13。中間体31中間体300.60g、1.68mmolを無水1,4-ジオキサン6mlに溶解させた。窒素下で撹拌しながら、ジオキサン中の4NのHCl3mlをシリンジによって加えた。LC/MSによってモニターしながら、反応物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したとき、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。生成物である中間体31を、それ以上精製することなくこの後使用した収量0.55g、100。1H-NMRCH3OD,400MHz:δ6.95d,J=1.2Hz,1H,6.73s,1H,4.64d,J=12Hz,1H,H,3.52-3.51m,1H,3.23-3.20m,1H,2.86s3H,2.40-2.02m,2H,2.26-1.81m,5H,1.41-1.30m,4H。LCMSm/z[MH]、C15H20N4の必要値:257.35。実測値257.15。HPLCTr分、純度:1.65、98。化合物1Boc材料中間体841mg、0.12mmolをMeOH1mLに溶解させた。ジオキサン中の4NのHCl2mLを加え、1時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高減圧下にて乾燥させた。材料を無水DMFに溶解させ、次の反応のために容量の半分17mg、0.059mmolを使用した。無水DMF500μL中のEDC12.5μL、0.071mmol、HOBt9mg、0.059mmolおよびスルホンアミド安息香酸13mg、0.059mmolの混合物に加えた。15分間撹拌した。TEA21μL、0.148mmolを加え、16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。CombiflashDCM中の0~10MeOHの直線勾配で精製した。分取HPLCによる最終精製によって、化合物13.6mg、14を得た。1HNMRCD3OD,300MHz:δ7.52-7.30m,4H,6.09bs,1H,3.58-3.30m,2H,3.14s,3H,2.45m,1H,2.38s,3H,2.09s,3H,2.04m,1H,1.74-1.61m,4HLCMSm/z[MH]444.1。化合物2boc-2-アミノ安息香酸75mg、0.32mmolのDMF4mL溶液に、HATU137mg、0.36mmolを加え、溶液をN2下で室温にて10分間撹拌した。上記溶液に、中間体660mg、0.24mmolおよびEt3N0.05mLを加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣を分取HPLCH2O中MeCN、0から95の勾配によって精製し、凍結乾燥の後、化合物291mg、80を白色の粉末として得た。1H-NMRCD3CN,300MHz:δ9.78s,1H,7.93d,J=5.1Hz,1H,7.40-7.38m,2H,7.12s,1H,5.93s,1H,3.10mc,3H,2.31s,3H,2.00s,3H,1.72-1.51m,6H,1.44s,9H。LCMSm/z[M-H]、C25H31N5O4の必要値:464.54。実測値464.34。HPLCTr分、純度:1.83、98。化合物3化合物2420mgのCH3CN10mL溶液に、2NのHCl5mLを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣を分取HPLCH2O中MeCN、0から95の勾配によって精製し、凍結乾燥の後、化合物3330mg、100を白色の粉末として得た。1H-NMRCD3CN,300MHz:δ12.16s,1H,7.22t,J=6.9Hz,1H,7.06d,J=8.4Hz,1H,6.61mc,2H,6.03s,1H,3.96mc,3H,2.31s,3H,1.98s,3H,1.75-1.48m,6H,LCMSm/z[MH]、C20H23N5O2の必要値:366.43。実測値366.54。HPLCTr分、純度:1.72、98。化合物4化合物325mg、0.068mmolのピリジン1.0mL溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド96mg、0.68mmolを-10°Cで加えた。温度を室温までゆっくりと上昇させ、一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣を分取HPLCH2O中MeCN、0から95の勾配によって精製し、凍結乾燥の後、化合物429mg、90を白色の粉末として得た。1H-NMRCD3CN,300MHz:δ12.07s,1H,9.07s,1H,7.44mc,3H,6.00s,1H,5.92s,1H,3.70mc,5H,2.87s,1H,2.29s,3H,1.95s,3H,1.62-.50mc,4H,0.92mc,4H。LCMSm/z[MH]、C20H23N5O2の必要値:470.56。実測値470.07。HPLCTr分、純度:2.29、98。化合物5化合物38mg、0.022mmolのピリジン1.0mL溶液に、クロロギ酸メチル0.1mLを加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣を分取HPLCH2O中MeCN、0から95の勾配によって精製し、凍結乾燥の後、化合物59mg、97を白色の粉末として得た。1H-NMRCD3CN,300MHz:δ9.92s,1H,8.27s,1H,7.88s,1H,7.40d,J=9.0Hz,1H,7.15s,1H,5.94s,1H,3.68S,3H,3.30mc,5H,2.32s,1H,2.05s,3H,1.71-1.56m,4H。LCMSm/z[MH]、C22H25N5O4の必要値:424.47。実測値423.96。HPLCTr分、純度:2.03、98。化合物6化合物310mg、0.028mmolのピリジン1.0mL溶液に、塩化アセチル0.1mLを加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣を分取HPLCH2O中MeCN、0から95の勾配によって精製し、凍結乾燥の後、化合物610mg、91を白色の粉末として得た。1H-NMRCD3CN,300MHz:δ9.68s,1H,7.32t,J=6.6Hz,1H,7.13d,J=9.1Hz,1H,6.56mc,2H,5.83s,1H,3.30mc,3H,2.35s,3H,2.25s,3H,2.03s,3H,1.79-1.53m,6H。LCMSm/z[MH]、C22H25N5O4の必要値:408.47。実測値408.85。HPLCTr分、純度:1.92、98。化合物72-メチルアミノ安息香酸34mg、0.23mmolのDMF1.0mL溶液に、HATU92mg、0.24mmolを加え、溶液をN2下で室温にて10分間撹拌した。上記溶液に、中間体628mg、0.11mmolおよびEt3N0.03mLを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣を分取HPLCH2O中MeCN、0から95の勾配によって精製し、凍結乾燥の後、化合物716mg、37を白色の粉末として得た。1H-NMRDMSO,300MHz:δ12.15s,1H,7.22t,J=6.6Hz,1H,7.05d,J=7.5Hz,1H,6.61s,2H,6.03s,1H,3.86mc,3H,3.58s,3H,2.31s,3H,1.98s,3H,1.63-1.32m,6H。LCMSm/z[M-H]、C21H25N5O2の必要値:380.46。実測値380.28。HPLCTr分、純度:1.92、98。化合物8HATU237.1mg、0.624mmolを、4-フルオロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸127.1mg、0.548mmolの無水DMF5mL溶液に室温で加えた。15分の撹拌後、中間体6133.2mg、0.418mmolを加え、続いて直ちにトリエチルアミン0.22mL、1.58mmolを加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を50mLのH2Oに注ぎ、50mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中0~10メタノール、次いで分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物8143mg、60を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRCDCl3,300MHz:δ10.05s,1H9.53s,1H,7.41t,J=7.2Hz,1H,7.30-7.25m,1H,6.97-6.91m,1H,5.99s,1H,5.67s,1H,5.07brs,1H,3.53m,1H,3.42s,3H,2.22m,1H,2.19s,3H,1.96s,3H,1.94m,1H,1.67m,2H,1.44m,2HLCMSm/z[MH]、C21H24FN5O4Sの必要値:462.15。実測値462.10。化合物94mLの無水CH2Cl2中の中間体6128.1mg、0.401mmolの混合物にアルゴン下で、トリエチルアミン0.20mL、1.44mmolを室温で加えた。5分の撹拌の後、塩化ベンゾイル0.050mL、0.442mmolをゆっくりと加え、溶液を一晩撹拌した。反応混合物を3mLの水で撹拌しながらクエンチした。10分後、反応混合物を35mLの酢酸エチルに溶解させ、20mLの水に注ぎ、分離した。次いで、水層を酢酸エチル2×30mLで抽出した。合わせた有機層を30mLの1NのHClaq、30mLの飽和NaHCO3aq、30mLのブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中2~10メタノール、次いで分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物935mg、19を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRCDCl3,300MHz:δ12.01s,1H,7.41-7.31m,5H,6.09s,1H,5.87s,1H,3.61d,J=12.6Hz,1H,3.19m,1H,2.97m,1H,2.55d,J=12.9Hz,1H,2.15s,3H,2.03s,3H,1.90-1.55m,4HLCMSm/z[MH]、C20H22N4O2の必要値:351.17。実測値351.12。HPLCTr分、純度:17.3、97。化合物10HATU230.1mg、0.605mmolを、5-メトキシ-2-メチルスルホンアミド安息香酸中間体9129.2mg、0.527mmolの無水DMF4mL溶液に室温で加えた。15分の撹拌後、中間体6128.4mg、0.403mmolを加え、続いて直ちにトリエチルアミン0.20mL、1.43mmolを加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて18時間撹拌した。次いで、混合物を40mLのH2Oに注ぎ、40mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を80mLのブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中0~10メタノール、次いで分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物1056mg、30を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRCDCl3,300MHz:δ8.62s,1H,7.44d,J=9.3Hz,1H,7.01-6.91m,2H,6.02s,1H,5.77s,1H,4.15brs,2H,3.85s,3H,3.49m,2H,3.32s,3H,2.27s,3H,2.20m,1H,2.01s,3H,1.99m,1H,1.70-1.25m,3HLCMSm/z[MH]、C22H27N5O5Sの必要値:474.17。実測値474.04。HPLCTr分、純度:17.3、99。化合物11HATU105.8mg、0.278mmolを、5-フルオロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸57.1mg、0.246mmolの無水DMF3mL溶液に室温で加えた。15分の撹拌後、中間体644.8mg、0.182mmolを加え、続いて直ちにトリエチルアミン0.040mL、0.288mmolを加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて24時間撹拌した。次いで、混合物を40mLの水/ブライン1:1の混合物に注ぎ、40mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を50mLの水/ブライン1:1で洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中0~10メタノール、次いで分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物1161mg、58を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRCDCl3,300MHz:δ8.89s,1H,7.49m,1H,7.18-7.10m,2H,6.01s,1H,5.81s,1H,3.67brs,2H,3.50m,2H,3.37s,3H,2.27s,3H,2.22m,1H,2.02s,3H,2.00m,1H,1.70-1.25m,3HLCMSm/z[MH]、C21H24FN5O4Sの必要値:462.15。実測値462.04。HPLCTr分、純度:18.0、99.7。化合物12HATU114.9mg、0.302mmolを、2-N-メチルメチルスルホンアミド安息香酸61.1mg、0.268mmolの無水DMF4mL溶液に室温で加えた。15分の撹拌後、中間体649.5mg、0.201mmolを加え、続いて直ちにトリエチルアミン0.042mL、0.300mmolを加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて18時間撹拌した。次いで、混合物を40mLのH2Oに注ぎ、40mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を80mLの水/ブライン1:1で洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中0~10メタノール、次いで分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物1234.2mg、30を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRCDCl3,300MHz:δ7.51-7.34m,4H,6.37s,1H,6.10s,1H,4.38brs,1H,3.53d,J=12.9Hz,1H,3.32s,3H,3.07s,3H3.06m,1H,2.59d,J=14.1Hz,1H,2.35s,3H,2.06s,3H,1.94m,1H,1.72-1.50m,4HLCMSm/z[MH]、C22H27N5O4Sの必要値:458.18。実測値458.03。HPLCTr分、純度:17.3、96。化合物13HATU180mg、0.473mmolを、3-フルオロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸中間体1295.3mg、0.409mmolの無水DMF4.5mL溶液に室温で加えた。20分の撹拌後、中間体699.9mg、0.313mmolを加え、続いて直ちにトリエチルアミン0.15mL、1.09mmolを加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を40mLの3:1H2O/ブラインに注ぎ、40mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を50mLの水および30mLのブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィージクロロメタン中0~10メタノール、次いで分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物1361mg、34を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRCDCl3,300MHz:δ9.38s,1H7.31-7.15m,3H,6.09s,1H,5.97s,1H,4.33brs,1H,3.61s,3H,3.33m,2H,2.43m,1H,2.26m,1H,2.21s,3H2.04s,3H1.68m,1H,1.50m,1H,1.24m,1HLCMSm/z[MH]、C21H24FN5O4Sの必要値:462.15。実測値462.09。HPLCTr分、純度:5.08、99。化合物14化合物36mg、0.016mmolのピリジン1.0mL溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド17mg、0.16mmolを室温で加えた。反応は5分で完了した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣を分取HPLCH2O中MeCN、0から95の勾配によって精製し、凍結乾燥の後、化合物145mg、71を白色の粉末として得た。1H-NMRCD3CN,300MHz:δ10.22s,1H,7.95-7.86m,2H,7.44s,1H,6.78-6.43m,2H,5.47s,1H,2.82mc,5H,2.58s,3H,2.37-2.15m,4H,1.40s,3H,1.35-1.30mc,5H。LCMSm/z[MH]、C24H27N5O3の必要値:434.50。実測値433.98。HPLCTr分、純度:2.19、98。化合物15化合物313mg、0.036mmolのピリジン1.0mL溶液に、4-モルホリンスルホニルクロリド67mg、0.36mmolを室温で加え、反応物を70°Cで一晩加熱した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣を分取HPLCH2O中MeCN、0から95の勾配によって精製し、凍結乾燥の後、化合物1512mg、67を白色の粉末として得た。1H-NMRCD3CN,300MHz:δ9.84s,1H,7.64d,J=9.3Hz,1H,7.46d,J=8.1Hz,1H,7.22s,1H,5.98s,1H,3.60t,J=4.5Hz,1H,3.22t,J=4.5Hz,1H,2.32-2.30m,4H,2.05s,3H,1.96s,3H,1.75-1.64mc,5H。LCMSm/z[MH]、C24H30N6O5Sの必要値:515.60。実測値515.04。HPLCTr分、純度:2.23、98。化合物162-アセトイミド-5-フルオロ安息香酸63mg、0.32mmolのDMF4mL溶液に、HATU134mg、0.35mmolを加え、溶液をN2下で室温にて10分間撹拌した。上記溶液に、中間体640mg、0.16mmolおよびEt3N0.05mLを加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣を分取HPLCH2O中MeCN、0から95の勾配によって精製し、凍結乾燥の後、化合物165mg、7を白色の粉末として得た。1H-NMRCD3CN,300MHz:δ12.21s,1H,7.50s,1H,7.26-7.24m,2H,6.87s,1H,5.93s,1H,3.32-3.30m,4H,2.29s,3H,2.06s,3H,1.74s,3H,1.60-1.43mc,5H。LCMSm/z[MH]、C22H24FN5O3の必要値:426.46。実測値426.01。HPLCTr分、純度:2.14、98。化合物17HATU707mg、0.186mmolを5-フルオロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸376mg、0.1.61mmolのDMF5mL溶液に加え、15分撹拌した。中間体13395mg、1.24mmolおよびトリエチルアミン865μL、6.20mmolを加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をH2O50mLに注ぎ、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。SiO2カラムクロマトグラフィー80gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~10MeOH/CH2Cl2を加え、続いて分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによる精製によって、化合物1723.6mg、4を白色の固体TFA塩として得た。1HNMRCD3OD,300MHz7.49m,1H,7.24m,2H,6.05brm,1H,3.44m,1H,3.31s,3H,2.43brm,1H,2.12s,3H,1.45brm,5H;LCMSm/z[MH]448;HPLCRP:6~98MeCN-H2O勾配、0.05TFAモディファイヤー、tR=3.854分254nMで>95の純度。化合物18出発物質である中間体150.04g、0.121mmolを無水1,4-ジオキサン2mlに溶解させた。窒素下で撹拌しながら、ジオキサン中の4NのHCl4mlを、シリンジによって加えた。LC/MSによってモニターしながら、反応物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したとき、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残渣を得て、次いでそれをDMF3mLに溶解させた。収量約28mg、0.121mmol、100。MS:[232、M1]。別の反応槽において、O-安息香酸メタンスルファミド0.039g、0.183mmol、HATU0.116g、0.305mmol、およびピリジン29μl、0.366mmolを無水DMF5mlに溶解させた。反応混合物を窒素下で2時間撹拌し、酸を活性化した。LC/MSによって活性化が概ね80完了したとき2時間、ピペリジンのDMF0.028g、0.121mmol溶液を、DIPEA86μl、0.488mmolと共に加えた。LC/MSによってモニターしながら、反応物を一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をDCM100mlに溶解させ、水5×100mlで洗浄した。有機層を集め、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をDCMに溶解させ、0~10MeOHの勾配を使用してシリカゲルカラム処理し、化合物18:DCMを得た。収量約32.45mg、0.076mmol、62。1H-NMRCD3CN,300MHz:δ1.50m,2H,1.74m,1H,2.20bs,1H,2.31s,3H,2.43s,1H,2.99s,3H,3.10m,1H,3.35m,1H,6.22-6.46m,1H,7.25-7.70m,4H,8.80-9.00m,1H。化合物19ピペリジン出発物質は、AsinexLtd.から購入した。化合物11についての上記一般方法を使用して、0.035g19の化合物19の無色の粉末を得た。1H-NMRCD3CN,400MHz:δ7.34s1H,7.08d,2H,J=5.6Hz,5.88s1H,4.86m,1H,4.33s,br.1H,4.33s,br.1H,3.28s,br.1H,3.26s,br.1H,3.06s,3H,2.4-1.4m,4H。19F-NMRCH3CN,400MHz:δ-75.97LCMSm/z[MH]、C20H21F2N5O4Sの必要値:465.47。実測値466.03。HPLCTr分、純度:2.09、100。化合物20:N-{2-[3-5,6-ジメチル-7-オキソ-4,7-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル-モルホリン-4-カルボニル]-フェニル}-メタンスルホンアミド中間体1977mg、0.22mmolをMeOH0.5mLに溶解させた。ジオキサン中の4NのHCl3mLを加え、1時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高減圧下にて乾燥させた。2-メタンスルホニルアミノ-安息香酸72mg、0.335mmolをHATU127mg、0.335mmolと混合し、無水DMF2mLに溶解させた。30分間撹拌した。5,6-ジメチル-2-モルホリン-3-イル-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オン塩酸塩を無水DMF2mLに溶解させ、反応物に加えた。トリエチルアミン92μL、0.66mmolを加え、12時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、5クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。CombiflashシリカゲルカラムDCM中の0~10MeOHの直線勾配で精製した。C18分取HPLCによる最終精製によって、化合物2041mg、42を得た。1HNMRCD3OD,300MHz:δ7.48-7.28m,4H,6.15s,1H,5.80bs,1H,4.46m,1H,4.02-3.68m,5H,3.14s,3H,2.38s,3H,2.08s,3H。LCMSm/z[MH]446.1。化合物21cis:/--cis-中間体23をMeOH1mLに溶解させた。ジオキサン中の4NのHCl3mLを加え、2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高減圧下にて乾燥させた。5-フルオロ-2-メタンスルホニルアミノ-安息香酸63mg、0.272mmolをHATU113mg、0.296mmolと混合し、別のフラスコ中で無水DMF2mLに溶解させた。30分間撹拌した。上記からの生成物である塩酸塩89mg、0.247mmolを無水DMF2mLに溶解させ、安息香酸混合物に加えた。トリエチルアミン103μL、0.741mmolを加え、16時間撹拌した。減圧下で濃縮した。C18分取HPLCで精製し、化合物21をcis異性体の混合物61mg、52として得た。1HNMRCD3OD,300MHz:,-cis:δ7.51m,1H,7.21m,2H,6.09s,1H,5.00bs,1H,3.66m,2H,3.11s,3H,2.38m,3H,2.27m,1H,2.09s,3H,2.04m,3H,1.37m,1H,0.92d,J=6.3Hz,3H。LCMSm/z[MH]476.1。化合物22trans:/-trans中間体24を、MeOH1mLに溶解させた。ジオキサン中の4NのHCl3mLを加え、2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。高減圧下にて乾燥させた。5-フルオロ-2-メタンスルホニルアミノ-安息香酸33mg、0.143mmolをHATU59mg、0.156mmolと混合し、別のフラスコ中で無水DMF2mLに溶解させた。30分間撹拌した。上記からの生成物である塩酸塩47mg、0.13mmolを無水DMF2mLに溶解させ、安息香酸混合物に加えた。トリエチルアミン54μL、0.39mmolを加え、16時間撹拌した。減圧下で濃縮した。C18分取HPLCで精製した。trans生成物である化合物22をtrans異性体の混合物46mg、74として得た。1HNMRCD3OD,300MHz:,-trans:δ7.49m,1H,7.25m,2H,6.12m,1H,4.95-4.85m,1H,3.47m,2H,3.11s,3H,2.45m,1H,2.38m,3H,2.09s,3H,1.73-1.50m,3H,1.30m,1H,0.99d,J=5.7Hz,3H。LCMSm/z[MH]476.1。化合物23および化合物24。化合物22のラセミ混合物の異性体的に純粋なエナンチオマーTrans混合物である化合物2238mgを、ヘプタン/IPA7:3で溶出するChiralpakAD-Hカラムを使用して分割し、異性体A第1のピークである化合物239.4mgを加え、続いて異性体B第2のピークである化合物2410.4mgを得た。化合物25:5,6-ジメチル-2-S-ピペリジン-2-イル-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オン中間体250.35g、1.0mMをHOAc20mlおよび濃HCl水溶液2mlに溶解させ、2時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、保護されていない中間体を油0.45gとして得た。スルホンアミド0.2g、0.93mMをDMF2mlに懸濁させ、ピリジン0.3mlを加え、続いてHATU0.26g、0.93mMを加えた。透明な溶液を室温にて2時間撹拌した。次いで、上記中間体のDMFおよびDIPEA溶液滴下で添加しpHを>8に調節を加え、6時間撹拌した。分取HPLC水中の0~95MeCNによって、化合物25を白色の粉末0.083g、20として得た。1H-NMRDMSO,300MHz:δ8.00s,1H,7.51m,3H,7.30m,1H,6.5s,1H,6.10brs,3H,2.98s,3H,2.83s,3H,2.59s,3H,2.33s,3H,1.99-1.95m,1H,1.74-1.60m,4H。LCMSm/z[MH]、C22H27N5O3Sの必要値:441.55。実測値442.13。HPLCTr分、純度:2.76、95。化合物26O-安息香酸メタンスルホンアミド0.060g、0.28mmol、HATU0.213g、0.56mmol、およびピリジン68μl、0.84mmolを無水DMF8mlに溶解させた。反応物を窒素下で2時間撹拌し、酸を活性化した。LC/MSによって活性化が概ね80完了したとき2時間、ピペリジン中間体280.073g、0.28mmolを、DIPEA96μl、0.56mmolと共に加え、DMF4mlに溶解させた。LC/MSによってモニターしながら、反応物を一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をDCM100mlに溶解させ、水5×100mlで洗浄した。有機層を集め、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をDCMに溶解させ、0~10MeOH:DCMの勾配を使用してシリカゲルカラム処理し、化合物2665mg、0.143mmol、51を得た。1H-NMRCD3CN,300MHz:δ1.58m,2H,1.75m,2H,2.22s,1H,2.40s,3H,2.42s,1H,2.44s,3H,3.01m,4H,3.39m,3H,6.20s,1H,6.37m,1H,7.25-7.60m,4H,8.36bs,1H。化合物27HATU170mg、0.45mmolをサリチル酸54mg、0.39mmolのDMF5mL溶液に加え、15分撹拌した。中間体695mg、0.30mmolおよびトリエチルアミン124μL、0.89mmolを加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をH2O50mLに注ぎ、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。THF/MeOH/H2O3:2:1、5mL中の材料をLiOH250mgで処理し、2時間撹拌した。混合物をAcOHpH約2で酸性化し、混合物をH2O50mLに注ぎ、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。SiO2カラムクロマトグラフィー40gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~10MeOH/CH2Cl2、続いて分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによる精製によって、化合物279.4mg、9を白色の固体TFA塩として得た。1HNMRCD3OD,300MHz7.25m,2H,6.89m,2H,6.11brs,1H,2.62brm,1H,2.39s,3H,2.09s,3H,1.94m,1H,1.60brm,5H;LCMSm/z[MH]367;HPLCRP:6~98MeCN-H2O勾配、0.05TFAモディファイヤー、tR=4.430分254nMで>95の純度。化合物28HATU137mg、0.36mmolを5-フルオロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸73mg、0.31mmolのDMF5mL溶液に加え、15分撹拌した。中間体2987mgの最初のBoc材料、0.24mmolおよびトリエチルアミン100μL、0.72mmolを加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をH2O50mLに注ぎ、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。SiO2カラムクロマトグラフィー4gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~10MeOH/CH2Cl2、続いて分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによる精製によって、化合物285.3mg、5を白色の固体TFA塩として得た。LCMSm/z[MH]476;HPLCRP:6~98MeCN-H2O勾配、0.05TFAモディファイヤー、tR=3.867分254nMで>95の純度。化合物292-メタンスルホンアミド-5-メチル安息香酸1.0g、4.36mmol、HATU1.5g、5.2mmolを、無水DMF8mlに溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体310.32g、1.25mmolおよびトリエチルアミン0.17mlを加えた。反応物を窒素下で5時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCで精製し、化合物29を得た。収量0.56g、90。1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.40-7.31m,3H,6.72s,1H,6.27s1H,2.92s,3H,2.36s,2H,2.10-1.90m,2H,1.96s,3H,1.67-1.48m,3H,1.08-1.02m,2H。LCMSm/z[MH]、C24H29N6O3Sの必要値:468.58。実測値468.20。HPLCTr分、純度:2.92、98。中間体32EtOH80mLおよび水80mL中の3-メチルピコリン酸10g、72.9mmolをPtO24gで処理し、H2雰囲気60psi下に置いた。混合物を18時間激しく振盪し、次いでPtO2を真空によって30分間脱気した。セライトパッドを通して混合物を濾過し、これをEtOH3×50mLおよびH2O3×80mLで洗浄した。溶液を濃縮し、/-cis-3-メチルピペリジン-2-カルボン酸を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。1,4-ジオキサン200mLおよび1NのNaOH218mL、219mmol中の/--cis-3-メチルピペリジン-2-カルボン酸10.4g、72.9mmolを、CBzCl15.4mL、109mmolで処理し、18時間撹拌した。混合物を濃縮し、このように得られた固体をEtOAc200mLに懸濁させ、混合物を濾過した。固体をEtOAc3×50mLで洗浄し、溶液をMgSO4で乾燥させた。溶液を濃縮し、/--cis-1-ベンジルオキシカルボニル-3-メチルピペリジン-2-カルボン酸を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。MeOH300mL中の/-cis-1-ベンジルオキシカルボニル-3-メチルピペリジン-2-カルボン酸20.2g、72.9mmolを0°Cに冷却し、SOCl213.3mL、182mmolで処理した。混合物を周囲温度に温め、18時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムヘキサン中0~20EtOAcで精製し、中間体32を得た。収量:2.6g、81HNMR400MHz,CD3OD:δ7.34m,5H,5.18-5.03m,2H,4.74d,J=4.8Hz,1H,3.99m,1H,3.68m,3H,3.31m,1H,1.89m,1H,1.75m,1H,1.62-1.45m,2H,1.33m,1H,1.02m,3H。LC/MSm/z:291.9[MH]。中間体33無水アセトニトリル1.4mL、26.6mmolを無水THF10mLに溶解させ、ドライアイス/アセトニトリル浴-40°C中でアルゴン下にて撹拌した。THF中の1Nのナトリウムビストリメチルシリルアミド17.7mL、17.7mmolを20分に亘り滴下で添加した。このように得られた反応混合物を、同じ条件下で1時間撹拌した。異性体32の中間体混合物2.6g、8.8mmolを無水THF10mLに溶解させ、アルゴン下で-78°Cにて撹拌し、これを次いで反応混合物に滴下で移した。反応をアルゴン下で-40°Cにて6時間撹拌した。酢酸2mL、34.4mmolを加え、反応物を室温にゆっくりと温めた。酢酸エチルで希釈し、5クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムヘキサン中の0~30EtOAcの直線勾配で精製し、中間体33を異性体の混合物1.2g、45として得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.36m,5H,5.15m,2H,4.78m,1H,3.96m,1H,3.05-2.90m,1H,1.88m,1H,1.72m,1H,1.60-1.49m,3H,1.08m,3H。LC/MSm/z:300.9[MH]。中間体34中間体異性体の混合物331.2g、4mmolをエタノール40mLに溶解させた。HOAc1.8mL、32mmol、次いでヒドラジン水和物1.2mL、16mmolを加えた。室温で9時間撹拌した。さらなるHOAc1mLおよびヒドラジン水和物0.6mLを加え、20時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムDCM中の0~5MeOHの直線勾配で精製し、/-cisおよび/-trans生成物の両方の混合物である中間体340.9g、72を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.31m,5H,5.70-5.50m,1H,5.15m,3H,4.04m,1H,3.05-2.90m,1H,2.39m,1H,1.90-1.70m,3H,1.58-1.38m,3H,1.11-0.79m,3H。LC/MSm/z:315.1[MH]。中間体35中間体34異性体の混合物0.9g、2.86mmolをEtOH50mLに溶解させた。HOAc3.3mL、57.2mmolおよびエチル-2-メチルアセトアセテート2.3mL、14.3mmolを加えた。還流させながら2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムDCM中の0~10MeOHの直線勾配で精製し、中間体35cisおよびtrans異性体のジアステレオマー混合物、1.1g、98を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.32m,5H,5.95-5.82m,1H,5.39-5.21m,1H,5.16-5.05m,2H,4.10m,1H,3.02-2.78m,1H,2.36m,3H,2.09m,3H,2.00-1.75m,3H,1.58-1.38m,2H,1.16-0.85m,3H。LC/MSm/z:395.1[MH]。化合物30および31中間体43異性体の混合物ベンジル2-5,6-ジメチル-7-オキソ-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート50mg、0.126mmolをMeOHに溶解させた。Pd/Cを加え、水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、MeOHで洗浄した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥した。5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸32mg、0.139mmolをHATU63mg、0.167mmolと混合し、無水DMF500μLに溶解させた。1時間撹拌した。水素化からの5,6-ジメチル-2-3-メチルピペリジン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-74H-オンを無水DMF500μLに溶解させ、反応物に加えた。トリエチルアミン384μL、2.75mmolを加え、16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。粗材料をC18分取HPLCで精製し、化合物309mgを第1の溶出生成物として、および化合物3113mgを第2の溶出材料として得た。化合物30第1の溶出ピーク1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.38-7.26m,3H,7.12m,1H,6.12-5.93m,1H,3.85-3.40m,2H,3.00s,3H,3.25-2.80m,1H,2.38-2.34m,6H,2.09m,3H,1.93-1.60m,3H,1.26m,2H,1.12m,2H,0.99-0.87m,3H。LC/MSm/z:472.2[MH]。化合物31第2の溶出ピーク1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.37-7.24m,3H,6.07m,1H,3.09s,3H,2.78m,1H,2.38m,6H,2.08m,3H,1.86m,2H,1.53m,2H,1.40m,1H,1.30m,3H。LC/MSm/z:472.1[MH]。中間体362-アミノ-6-メチル-安息香酸24mg、0.157mmolをHATU60mg、0.157mmolと混合し、無水DMF500μLに溶解させた。1時間撹拌した。中間体6S-5,6-ジメチル-2-ピペリジン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-74H-オン塩酸塩25mg、0.078mmolを無水DMF500μLに溶解させ、反応物に加えた。トリエチルアミン54μL、0.39mmolを加え、16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、粗中間体3619mgを得て、これを次のステップにおいて精製せずに使用した。化合物32S-2-1-2-アミノ-6-メチルベンゾイルピペリジン-2-イル-5,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-74H-オン中間体3619mg、0.05mmolを無水ピリジン500μLに溶解させ、メタンスルホニルクロリド4.7μL、0.06mmolを加え、16時間撹拌した。減圧下で濃縮した。粗材料をC18分取HPLCで精製し、化合物32を得た。収量:6.9mg、2ステップに亘り19。1HNMR300MHz,CDCl3:δ9.03m,1H,7.31m,2H,7.11m,1H,6.21m,1H,5.89m,1H,3.40-3.25m,5H,2.44-2.25m,8H,2.04-1.97m,4H,1.67-1.25m,4H。LC/MSm/z:458.1[MH]。中間体37中間体16の調製について記載したような手順を使用したが、S-2-tert-ブトキシカルボニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸を代わりに伴った。出発物質である酸500mg、1.8mmolによって中間体37515mg、98収率を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.12m,4H,5.14-4.77m,1H,4.72-4.45m,2H,3.65m,3H,3.23-3.15m,2H,1.53-1.46m,9H。中間体38中間体37515mg、1.77mmolを使用して、中間体17の調製について記載したのと同じ手順を使用して、シアノケトン中間体38419mg、79収率を得た。LC/MSm/z:299.0[M-H]-中間体39中間体18の調製について記載したのと同じ手順を使用した。出発物質であるシアノケトン中間体38419mg、1.4mmolによって、中間体39320mg、73収率を得た。LC/MSm/z:314.9[MH]。中間体40ケトエステルによる縮合を、中間体19の調製について記載したのと同じ手順を使用して中間体39に対して行い、次いで中間体6の調製について記載した手順に従って生成物を脱保護した。出発物質であるアミノピラゾール中間体39320mg、1.02mmolによって、中間体40357mg、97収率を得た。LC/MSm/z:295.1[MH]。化合物335-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸23mg、0.1mmolをHATU46mg、0.12mmolと混合し、無水DMF500μLに溶解させた。1時間撹拌した。中間体40であるS-5,6-ジメチル-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-74H-オン塩酸塩33mg、0.1mmol、次いでTEA70μL、0.5mmolを加えた。2時間撹拌した。反応物をアセトニトリル1mLで希釈し、分取HPLCで精製し、表題化合物3328.5mg、46収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.41-6.89m,7H,6.10-5.95m,1H,5.30-5.18m,1H,4.61-4.54m,2H,3.52-3.40m,2H,3.06-2.99m,3H,2.36-2.24m,6H,2.00-1.98m,3H。LC/MSm/z:506.1[MH]。中間体41中間体40であるS-5,6-ジメチル-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-74H-オン塩酸塩271mg、0.819mmolを無水DMF3mLと混合した。トリエチルアミンを加え、pH9~10とした。Cbz-Cl138μL、0.983mmolを滴下で添加し、次いで2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムDCM中0~10MeOHで精製し、CBZ保護されたピリミジノン277mgを得た。LC/MSm/z:429.1[MH]。材料を2,6-ルチジン5mLに溶解させた。POCl3118μL、1.29mmolを加え、120°CでArg下にて30分間撹拌した。さらなる2,6-ルチジン5mLおよびPOCl3xsを加え、120°CでArg下にて60分間撹拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムヘキサン中0~50EtOAcで精製し、中間体41190mg、52収率を得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ7.41-7.13m,9H,6.00-5.70m,1H,5.30-5.18m,2H,5.10-4.60m,2H,3.55-3.25m,2H,2.60s,3H,2.36s,3H。LC/MSm/z:447.1[MH]。化合物34中間体41であるS-ベンジル-3-7-クロロ-5,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレート45mg、0.1mmolをTHF5mL中の2Mのジメチルアミンに溶解させた。8時間撹拌した。減圧下で濃縮した。このように得られた材料をMeOHに溶解させ、Pd/Cを加え、H2g雰囲気下で16時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸25mg、0.11mmolをHATU46mg、0.12mmolと混合し、無水DMF2mLに溶解させた。1時間撹拌した。水素化生成物を無水DMF1.5mLに溶解させ、反応物に加えた。TEA42μL、0.3mmolを加えた。2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物3414.9mg、23収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.39-6.89m,7H,6.49-6.11m,1H,6.30-5.44m,1H,5.17-4.54m,2H,3.65-3.45m,2H,3.39s,3H,3.34s,3H,3.02-2.91m,3H,2.54-2.50m,3H,2.38-2.25m,6H。LC/MSm/z:533.2[MH]。化合物35中間体41であるS-ベンジル-3-7-クロロ-5,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-カルボキシレート70mg、0.15mmolをTHF/MeOH2mL:2mLに溶解させた。TEA44μL、0.31mmolおよびPd/Cを加え、H2g雰囲気下で4時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸39mg、0.171mmolをHATU71mg、0.6mmolと混合し、無水DMF2mLに溶解させた。1時間撹拌した。水素化生成物を無水DMF2mLに溶解させ、反応物に加えた。TEA130μL、0.93mmolを加えた。16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物3532.5mg、36収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ8.81-8.58m,1H,7.60-6.83m,7H,6.39m,1H,5.34-5.17m,1H,4.41s,1H,3.50-3.34m,2H,3.03-2.94m,3H,2.47-2.45m,3H,2.38-2.34m,3H,2.24-2.23m,3H。LC/MSm/z:490.1[MH]。中間体42ベンジル2-5,6-ジメチル-7-オキソ-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート中間体35200mg、0.51mmolを2,6-ルチジン1mLに溶解させた。POCl393μL、1.01mmolを加え、120°CでArg下にて3時間撹拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムヘキサン中0~50EtOAcで精製し、中間体42/-cisおよび/-trans異性体の混合物、158mg、74収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.32-7.20m,5H,6.40s,1H,5.45-5.32m,1H,5.18s,2H,4.15-4.05m,1H,3.10-3.15m,1H,2.59s,3H,2.44s,3H,1.90-1.40m,3H,1.21m,3H,0.85m,1H。LC/MSm/z:413.2[MH]。化合物36中間体42であるベンジル-2-7-クロロ-5,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル-3-メチル-ピペリジン-1-カルボキシレート52mg、0.126mmolをMeOH2mLに溶解させた。TEA35μL、0.278mmolおよびPd/Cを加え、H2g雰囲気下で1時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸32mg、0.139mmolをHATU63mg、0.167mmolと混合し、無水DMF1mLに溶解させた。1時間撹拌した。水素化生成物を無水DMF1mLに溶解させ、反応物に加えた。TEA58μL、0.417mmolを加えた。16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、表題化合物361つのジアステレオ異性体の/-混合物、25.2mg、35収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ8.95-8.70m,1H,7.55-7.25m,3H,6.51m,1H,5.94m,1H,3.16m,1H,2.91m,3H,2.72m,1H,2.54s,3H,2.38s,3H,2.31s,3H,1.90-1.50m,3H,1.32m,4H。LC/MSm/z:456.2[MH]。化合物37および38ChiralpakICカラムを使用して、MeOH:EtOH1:1を移動相として使用して、化合物306.7mgを分割し、表題化合物37を第1の溶出化合物として、および38を第2の溶出化合物として得た各々2.5mg。中間体43中間体4266mg、1mmolをキシレン5mLに溶解させた。アセト酢酸エチル140μL、1.1mmolを加え、140°Cで1.5時間撹拌した。さらなるアセト酢酸エチル50μLを加え、140°Cで1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムEtOAc中0~10MeOHで精製し、中間体43145mg、44収率を得た。1HNMR400MHz,DMSO:δ5.75s,1H,5.53s,1H,5.30bs,1H,3.90-3.86m,1H,2.75m,1H,2.31m,1H,2.25s,3H,1.68m,1H,1.54m,2H,1.40-1.25m,11H。LC/MSm/z:332.9[MH]。中間体44中間体43であるS-tert-ブチル-2-5-メチル-7-オキソ-4,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシレート145mg、0.436mmolを2,6-ルチジン0.5mLに溶解させた。POCl380μL、0.872mmolを加え、120°Cで1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムヘキサン中0~50EtOAcで精製し、中間体445mg、3収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.10s,1H,6.42s,1H,5.57m,1H,4.05m,1H,2.96m,1H,2.56s,3H,2.48m,1H,1.89m,1H,1.64m,2H,1.52-1.47m,11H。LC/MSm/z:351.0[MH]。化合物39中間体44であるS-tert-ブチル-2-7-クロロ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシレート5mg、0.014mmolをTHF5mL中の2Mのジメチルアミンに溶解させた。1時間撹拌した。減圧下で濃縮した。このように得られた材料をEtOAcに溶解させ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。ジオキサン中の4NのHCl1mLに溶解させ、1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥した。5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸4.3mg、0.019mmolをHATU7.4mg、0.0196mmolと混合し、無水DMF200μLに溶解させた。1時間撹拌した。脱Boc生成物を無水DMF300μLに溶解させ、反応物に加えた。TEA10μL、0.07mmolを加えた。2時間撹拌した。MeOHで希釈し、分取HPLCで精製し、化合物396.2mg、76収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.34-7.20m,3H,6.50-6.10m,1H,6.33s,1H,3.75bs,6H,3.55-3.20m,1H,3.00s,3H,2.54s,3H,2.50-2.05m,2H,2.39s,3H,1.80-1.60m,4H。LC/MSm/z:471.2[MH]。中間体45中間体410g、37.5mmolを無水DMF60mLに溶解させた。エチル3-エトキシ-2-ブテノエート11g、67.5mmolおよび炭酸セシウム18g、56.3mmolを加えた。110°Cで48時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムヘキサン中0~80EtOAcで精製し、中間体459.55g、77収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ5.86s,1H,5.73s,1H,5.40m,1H,4.00m,1H,2.91m,1H,2.54s,3H,2.36m,1H,1.80m,1H,1.63m,2H,1.58-1.45m,11H。LC/MSm/z:333.1[MH]。中間体46中間体45S-tert-ブチル-2-7-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.68g、5mmolをジオキサン中の4NのHCl5mLに溶解させ、1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥し、固体を得て、次いでこれをTHF10mLおよびTEA2.1mL、15mmolと混合した。Cbz-Cl739μL、5.25mmolを滴下で添加した。1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムヘキサン中0~80EtOAcで精製し、中間体46929mg、51収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.31m,5H,5.85s,1H,5.74s,1H,5.47m,1H,5.20-5.10m,2H,4.08m,1H,3.05m,1H,2.50s,3H,2.34m,1H,1.85m,1H,1.63-1.51m,4H。LC/MSm/z:367.2[MH]。中間体47中間体46S-ベンジル-2-7-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシレート848mg、2.3mmolをトルエン7mLと混合した。POCl3635μL、6.94mmolを加え、110°Cで1.5時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムヘキサン中0~30EtOAcで精製し、中間体47425mg、48収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.29m,5H,6.88s,1H,6.40s,1H,5.64m,1H,5.21-5.10m,2H,4.12m,1H,3.08m,1H,2.68s,3H,2.41m,1H,1.94m,1H,1.67-1.49m,4H。LC/MSm/z:385.0[MH]。化合物40中間体47S-ベンジル-2-5-クロロ-7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシレート43mg、0.109mmolをDMF500μLに溶解させた。3-ヒドロキシアゼチジン塩化水素120mg、1.09mmolおよびTEA304μL、2.18mmolを加えた。70°Cで2時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。材料をMeOHに溶解させ、Pd/Cを加え、H2g雰囲気下で1時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。5-クロロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸28mg、0.109mmolをHATU42mg、0.109mmolと混合し、無水DMF300μLに溶解させた。1時間撹拌した。水素化生成物を無水DMF300μLに溶解させ、反応物に加えた。TEA30μL、0.218mmolを加えた。12時間撹拌した。アセトニトリルで希釈し、分取HPLCで精製し、化合物4022mg、32収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.49m,3H,6.26m,1H,6.08m,1H,4.78m,1H,4.57m,2H,4.14m,2H,3.47-3.34m,2H,3.01m,4H,2.76s,3H,2.40-2.05m,2H,1.73-1.50m,4H。LC/MSm/z:519.2[MH]。化合物41ヒドロキシルアゼチジンの代わりにジメチルアミンを使用した以外は、化合物404.6mgおよび中間体47の調製について記載したのと同じ手順を使用した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.53-7.40m,3H,6.40m,1H,5.97m,1H,4.58m,1H,3.45m,1H,3.15s,6H,2.98m,3H,2.70s,3H,2.35-2.20m,1H,2.03m,1H,1.71-1.55m,4H。LC/MSm/z:491.2[MH]。中間体48中間体46であるS-tert-ブチル-2-7-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシレート100mg、0.3mmolを、0°Cにて窒素下で無水DCM3mLに溶解させた。ピリジン121μL、1.5mmolを加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物76μL、0.45mmolを滴下で添加した。室温に温め、2時間撹拌した。さらなるピリジン300μLおよびTf2O76μLを加えた。2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムヘキサン中0~20EtOAcで精製し、中間体4897mg、70収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ6.85s,1H,6.51s,1H,5.59m,1H,4.05m,1H,2.97m,1H,2.82s,3H,2.48m,1H,1.91m,1H,1.65m,2H,1.55-1.45m,11H。LC/MSm/z:365.1[MH]。中間体49S-tert-ブチル-2-7-メチル-5-トリフルオロメチルスルホニルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシレート46mg、0.1mmolをTHF1mLに溶解させた。アゼチジン68μL、1mmolを加えた。70°Cで2時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムヘキサン中0~60EtOAcで精製し、中間体4929mg、78収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ5.96s,1H,5.84s,1H,5.44m,1H,4.15-4.11m,4H,4.01m,1H,2.96m,1H,2.58s,3H,2.45-2.38m,3H,1.81m,1H,1.62m,2H,1.53-1.45m,11H。LC/MSm/z:372.2[MH]。化合物42中間体であるS-tert-ブチル-2-5-アゼチジン-1-イル-7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシル中間体4929mg、0.078mmolをジオキサン中の4NのHCl1mLに溶解させ、1時間撹拌した。減圧下で濃縮した。5-クロロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸20mg、0.082mmolをHATU36mg、0.094mmolと混合し、無水DMF1mLに溶解させた。1.5時間撹拌した。上記アミンを無水DMF1mLに溶解させ、反応物に加えた。TEA44μL、0.312mmolを加えた。12時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物4224mg、61収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.52m,3H,6.15-5.92m,2H,4.90-4.58m,1H,4.17-4.13m,4H,3.42m,1H,3.01m,1H,2.81s,3H,2.67s,3H,2.35-2.20m,2H,2.05m,1H,1.75-1.50m,4H。LC/MSm/z:503.3[MH]。中間体51無水EtOH12mL中の中間体41.33g、5mmolをジメチルウラシル771mg、5.5mmolと混合した。エタノール5.83mL、17.5mmol中の3Mのナトリウムエトキシドを加えた。90°Cで3時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムヘキサン中0~60EtOAcで精製し、中間体511.27g、80収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ8.29d,J=7.6Hz,1H,5.78d,J=8.0Hz,1H,5.70s,1H,5.40m,1H,4.01m,1H,2.89m,1H,2.34m,1H,1.80m,1H,1.63m,2H,1.54-1.45m,11H。LC/MSm/z:319.0[MH]。中間体52中間体51S-tert-ブチル-2-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.35g、4.27mmolをジオキサン中の4NのHCl10mLに溶解させ、1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、高減圧下にて乾燥した。THF20mLおよびTEA1.8mL、12.8mmolと混合した。Cbz-Cl630μL、4.48mmolを滴下で添加した。2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、固体を得て、次いでこれをDCM/ヘキサンの混合物4mL:80mLに懸濁させた。固体を集め、高減圧下にて乾燥し、中間体521.25g、83収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ8.29d,J=7.6Hz,1H,7.33m,5H,5.98d,J=8.0Hz,1H,5.71s,1H,5.48m,1H,5.20-5.11m,2H,4.10m,1H,3.01m,1H,2.32m,1H,1.87m,1H,1.67-1.47m,4H。中間体53中間体52S-ベンジル-2-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシレート462mg、1.31mmolを無水DCM10mLに溶解させ、窒素下で撹拌した。ピリジン530μL、6.55mmolを加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物441μL、2.62mmolを滴下で添加した。1.5時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルに溶解させ、5クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムヘキサン中0~20EtOAcで精製し、中間体53577mg、90収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ9.03d,J=7.6Hz,1H,7.31m,5H,6.90d,J=7.2Hz,1H,6.50s,1H,5.66m,1H,5.22-5.12m,2H,4.13m,1H,3.05m,1H,2.44m,1H,1.93m,1H,1.68-1.48m,4H。中間体54中間体53S-ベンジル-2-5-トリフルオロメチルスルホニルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシレート115mg、0.237mmolをTHF1mLに溶解させた。アゼチジン161μL、2.37mmolを加えた。70°Cで2時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、中間体5478mg、84収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ8.31d,J=8.0Hz,1H,7.33m,5H,6.12d,J=7.2Hz,1H,5.83s,1H,5.53m,1H,5.16m,2H,4.19-4.15m,4H,4.09m,2H,3.03m,1H,2.48-2.40m,2H,2.35m,1H,1.86m,1H,1.64-1.49m,4H。LC/MSm/z:392.3[MH]。化合物43中間体54S-ベンジル-2-5-アゼチジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシレート78mgをMeOHに溶解させ、Pd/Cを加え、H2g雰囲気下で1時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。5-クロロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸51mg、0.205mmolをHATU78mg、0.205mmolと混合し、無水DMF1mLに溶解させた。1時間撹拌した。水素化生成物を無水DMF1mLに溶解させ、反応物に加えた。TEA52μL、0.374mmolを加えた。16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物4349mg、54収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ8.75-8.45m,1H,7.68-7.43m,3H,6.20-6.12m,2H,6.02-5.95m,1H,4.90-4.50m,1H,4.21-4.17m,4H,3.30-3.18m,1H,2.98-2.94m,3H,2.49-2.25m,3H,2.05m,1H,1.78-1.45m,4H。LC/MSm/z:489.2[MH]。化合物44中間体56S-N-4-クロロ-2-2-5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボニルフェニルメタンスルホンアミド50mg、0.1mmolをTHF1.5mLに溶解させた。ヒドロキシピペリジン10mg、0.1mmolおよび炭酸水素ナトリウム10mg、0.12mmolを加えた。1.5時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。THF2mLに溶解させた。アゼチジン68μL、1mmolを加えた。70°Cで2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物4428mg、48収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.50-7.40m,3H,6.18-5.95m,1H,5.25s,1H,4.25-4.15m,6H,3.93m,1H,3.56-3.40m,3H,3.04m,3H,2.51m,2H,2.40-2.05m,4H,1.78-1.60m,4H。LC/MSm/z:588.3[MH]。化合物45中間体56S-N-4-クロロ-2-2-5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボニルフェニルメタンスルホンアミド50mg、0.1mmolをTHF1.5mLに溶解させた。Boc-ピペラジン17mg、0.1mmolおよび炭酸水素ナトリウム10mg、0.12mmolを加えた。2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。THF1.5mLに溶解させた。アゼチジン68μL、1mmolを加えた。70°Cで2.5時間撹拌した。減圧下で濃縮した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。ジオキサン中の4NのHCl2mLに溶解させ、1時間撹拌した。減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物4526.9mg、44収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.50-7.40m,3H,6.28-6.04m,2H,5.46s,1H,4.42m,4H,4.15m,4H,3.75m,1H,3.68m,1H,3.56m,1H,3.50s,4H,3.04s,3H,2.58m,2H,2.38-2.09m,2H,1.75-1.60m,4H。LC/MSm/z:573.3[MH]。中間体55中間体45であるS-tert-ブチル-2-7-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシレート100mg、0.3mmolをPOCl31mLと混合し、110°Cで1時間撹拌した。減圧下で濃縮した。アセトニトリルに溶解させ、少量のMeOHを加えた。0°Cで30分間撹拌した。固体を集め、高減圧下にて乾燥した。5-クロロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸47mg、0.187mmolをHATU71mg、0.187mmolと混合し、無水DMF1mLに溶解させた。1時間撹拌した。アミン塩化水素49mg、0.17mmolを無水DMF1mLに溶解させ、反応物に加えた。TEA71μL、0.51mmolを加えた。16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムヘキサン中0~50EtOAcで精製し、中間体5557mg、39収率を得た。LC/MSm/z:482.2[MH]。化合物46中間体55であるS-N-4-クロロ-2-2-5-クロロ-7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボニルフェニルメタンスルホンアミド19mg、0.039mmolをTHF1.5mLに溶解させた。ピロリジン33μL、0.39mmolを加えた。70°Cで2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物4613.9mg、56収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.49m,3H,6.56s,1H,6.35-6.10m,1H,3.71m,4H,3.50-5.35m,2H,3.02s,3H,2.81s,3H,2.38-2.09m,6H,1.74-1.56m,4H。LC/MSm/z:517.3[MH]。化合物47ピロリジンをフルオロアゼチジンと置き換えたことを除いて、化合物46の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物4713.9mg、56を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.50m,3H,6.27s,1H,6.10m,1H,5.60-5.46m,1H,4.65m,2H,4.42m,2H,3.46m,1H,3.30s,3H,3.04s,3H,2.77s,3H,2.40-2.05m,2H,1.76-1.55m,4H。LC/MSm/z:521.2[MH]。化合物48ピロリジンをR-ヒドロキシピロリジンと置き換えたことを除いて、化合物46の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物486.5mg、26を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.50m,3H,6.55s,1H,6.30-6.10m,1H,4.64m,2H,3.81-3.45m,6H,3.02s,3H,2.81s,3H,2.40-2.05m,4H,1.76-1.55m,4H。LC/MSm/z:533.3[MH]。化合物49中間体53S-ベンジル-2-5-トリフルオロメチルスルホニルオキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボキシレート57.7mg、0.118mmolをTHF1mLに溶解させた。3-ヒドロキシアゼチジンHCl129mg、1.18mmolおよびDIPEA247μL、1.42mmolを加えた。70°Cで2時間撹拌した。室温に冷却した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。MeOHに溶解させ、Pd/Cを加え、H2g雰囲気下で1時間撹拌した。セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。5-クロロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸32mg、0.13mmolをHATU49mg、0.13mmolと混合し、無水DMF1mLに溶解させた。1時間撹拌した。水素化生成物を無水DMF1mLに溶解させ、反応物に加えた。TEA41μL、0.295mmolを加えた。2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物4935mg、48収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ8.85-8.50m,1H,7.66-7.43m,3H,6.30m,1H,6.18-6.12m,1H,4.77m,1H,4.54m,2H,4.10m,2H,3.35-3.22m,2H,2.96s,3H,2.42m,1H,2.04m,1H,1.76-1.45m,4H。LC/MSm/z:505.2[MH]。化合物50相当する試薬を代わりに使用したことを除いて、化合物45の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物5011mg、35を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.50-7.40m,3H,6.28-6.04m,2H,5.50s,1H,4.62m,2H,4.14m,6H,3.74m,1H,3.66m,1H,3.56m,1H,3.51s,4H,3.04s,3H,2.38-2.09m,2H,1.75-1.60m,4H。LC/MSm/z:589.2[MH]。化合物51適当なR-ヒドロキシルピロリジンを使用したことを除いて、中間体53から出発して化合物49の合成について記載したのと同じ手順を使用して、化合物5129mg、46を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ8.92-8.60m,1H,7.67-7.44m,3H,6.59m,1H,6.25-6.14m,1H,4.62m,1H,3.81m,3H,3.66m,1H,3.35-3.24m,2H,2.97s,3H,2.42m,1H,2.24-2.04m,3H,1.77-1.45m,4H。LC/MSm/z:519.2[MH]。化合物52中間体55であるS-N-4-クロロ-2-2-5-クロロ-7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボニルフェニルメタンスルホンアミド10mg、0.021mmolをTHF2mLに溶解させた。3-N-Boc-アミノアゼチジン36mg、0.21mmolを加えた。70°Cで2時間撹拌した。減圧下で濃縮した。ジオキサン中の4NのHCl2mLに溶解させ、1時間撹拌した。減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製し、化合物5210mg、75収率を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.51m,3H,6.19s,1H,6.10m,1H,4.55m,3H,4.27-4.20m,3H,3.40m,1H,2.99s,3H,2.73s,3H,2.38-2.05m,2H,1.72-1.56m,4H。LC/MSm/z:518.3[MH]。化合物53化合物46の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物5336mg、58を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ8.90-8.58m,1H,7.67-7.44m,3H,6.25m,1H,6.11m,1H,4.53m,2H,4.27m,1H,4.18m,2H,3.22m,1H,2.99s,3H,2.38-2.30m,1H,2.03m,1H,1.75-1.45m,4H。LC/MSm/z:504.2[MH]。化合物54化合物44の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物546mg、17を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.49m,3H,6.28-6.04m,1H,5.50s,1H,4.80m,2H,4.55m,4H,4.14m,3H,3.70-3.45m,6H,3.04s,3H,3.00s,3H,2.38-2.09m,2H,1.75-1.60m,4H。LC/MSm/z:603.3[MH]。化合物55化合物44の調製について記載したのと同じ手順を使用して、化合物551.1mg、4を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.50-7.40m,3H,6.08-5.85m,1H,5.25s,1H,4.68m,1H,4.33m,2H,4.15-3.95m,2H,3.88m,3H,3.11s,3H,2.91-2.70m,5H,2.45-2.25m,7H,2.05m,1H,1.75-1.60m,4H。LC/MSm/z:605.3[MH]。中間体565-クロロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸0.7g、2.8mMのDCM6ml懸濁液に、塩化オキサリルDCM中2M、6ml、12mMおよびDMF5マイクロリットルを加え、室温で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をDCM20mlに溶解させた。氷水浴によって冷却しながら、アミン中間体640.78g、2.54mMおよびET3N0.55gを加え、10分間撹拌し、次いで30分間室温で撹拌した。反応混合物をDCM100mlで希釈し、水で3回洗浄した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルヘキサン/AcOEt=1/1で精製した。生成物である中間体56を無色の油として75純度で得て、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用した。化合物56中間体560.033g、0.065mMを、MeCN4ml中の3-ヒドロキシアゼチジン0.0071g、0.065mMおよびNaHCO30.1ml、飽和水溶液と共に2時間撹拌した。さらなる3-ヒドロキシアゼチジン0.0071g、0.065mMを加え、溶液を50°Cに1時間加熱した。次いで、アゼチジン0.5mlを加え、溶液を70°Cで1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣を分取HPLCH2O中MeCN、5から95の勾配によって精製し、凍結乾燥の後、化合物5614mg、39を白色の粉末として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.8s,br.,1H,7.52-7.42m,3H,6.05s,br.,2H,4.73s,1H,4.59s,1H,4.24m,3H,3.03s,1H,2.9-2.05m,9H,1.96m,4H,1.71s,br.,2H,1.60s,br.,2H。LCMSm/z[MH]、C25H30ClN7O4Sの必要値:559.18。実測値560.23。HPLCTr分、純度:2.24、98。化合物57中間体560.030g、0.059mMを、MeCN4ml中の3-ヒドロキシピロリジン0.0051g、0.065mMおよびNaHCO30.2ml、飽和水溶液と共に2時間撹拌した。さらなる3-ヒドロキシアゼチジン0.0051g、0.065mMを加え、溶液を50°Cに1時間加熱した。次いで、アゼチジン0.5mlを加え、溶液を70°Cで1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣を分取HPLCH2O中MeCN、5から95の勾配によって精製し、凍結乾燥の後、化合物5717mg、50を白色の粉末として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.8s,br.,1H,7.52-7.42m,3H,6.05s,br.,2H,4.79s,1H,4.58s,1H,4.25m,3H,3.05m,2H,2.9-2.05m,11H,1.96m,4H,1.71s,br.,2H,1.61s,br.,2H。LCMSm/z[MH]、C26H32ClN7O4Sの必要値:573.19。実測値574.30。HPLCTr分、純度:2.41、98。化合物58中間体560.034g、0.067mMを、MeCN4ml中の2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン0.006g、0.067mMおよびNaHCO30.2ml、飽和水溶液と共に2時間撹拌した。さらなる2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン0.006g、0.067mMを加え、溶液を50°Cに1時間加熱した。次いで、3-ヒドロキシアゼチジンHCl塩0.3gおよびEt3N0.2mlを加え、溶液を70°Cで1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣を分取HPLCH2O中MeCN、5から95の勾配によって精製し、凍結乾燥の後、化合物582.1mg、5を白色の粉末として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.95s,br.,1H,7.40-7.33m,3H,5.6s,br.,2H,4.73s,1H,4.59m,3H,4.51s,br.,1H,4.45-4.37m,3H,4.12t,J=8,1H,3.68-6.65m,2H,3.54s,1H,2.87s,1H,2.05-1.87m,10H,1.60-1.57m,2H,1.46s,br.,2H。LCMSm/z[MH]、C27H32ClN7O5Sの必要値:601.19。実測値602.27。HPLCTr分、純度:1.92、98。化合物59中間体560.034g、0.067mMを、MeOH4ml中の3-ヒドロキシアゼチジンHCl塩0.148gおよびEt3N0.18mlと共に70°Cで16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣を分取HPLCH2O中MeCN、5から95の勾配によって精製し、凍結乾燥の後、化合物597.8mg、20を白色の粉末として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.20s,br.,1H,7.46-7.37m,3H,5.80m,2H,5.71s,1H,5.62d,J=5.6Hz,1H,4.81s,br.,1H,4.67s,br.,1H,4.52-4.38m,3H,4.09t,J=7.6,1H,3.94m,2H,3.25-2.60m,br.,2H,2.47-2.02m,2H,2.05-1.87m,8H,1.52-1.16m,2H。LCMSm/z[MH]、C25H30ClN7O5Sの必要値:575.17。実測値576.26。HPLCTr分、純度:1.82、98。化合物602-メタンスルホンアミド-5-クロロ安息香酸0.1g、4.36mmol、HATU0.15g、0.52mmolを、無水DMF2mlに溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体310.32g、1.25mmolおよびトリエチルアミン0.17mlを加えた。反応物を窒素下で5時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCで精製し、化合物60を得た。収量0.56g、90。1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.40m,3H,6.61s,1H,6.4s,br.,1H,6.38s,br.,1h,6.05s,br.,1H,4.95s,br.,1H,4.40s,br.,1H,3.06s,br.,1H,2.86s,3H,2.01s,3H,1.86s,br.,4H,1.60s,br.,2H,1.45s,br.,2H,1.00m,4H。LCMSm/z[MH]、C23H26ClN5O3Sの必要値:487.14。実測値488.19。HPLCTr分、純度:2.84、98。中間体57HOAc20mL中の中間体45g、0.02molを3-シクロプロピル-3-オキソプロパン酸メチルエステル14g、0.1mmolで処理し、混合物を100°Cで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィー40gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100EtOAc/ヘキサン勾配によって精製し、中間体574g、83を得た。LCMSm/z[MH]、C19H26N4O3の必要値:359.20。実測値359.10。HPLCTr分、純度:2.45、98。中間体58出発物質である中間体57400mg、1.1molをルチジン5mlに溶解させ、混合物にPOCl3340mg、2.2mmolを加え、混合物を140°Cで加熱した。反応は30分で完了した。混合物を濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィー40gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100EtOAc/ヘキサン勾配によって精製し、中間体58388mg、92を得た。LCMSm/z[MH]、C19H25ClN4O2の必要値:377.17。実測値377.11。HPLCTr分、純度:3.21、98。中間体59出発物質である中間体58400mg、1.1mmolをEtOH10mlに溶解させ、混合物に5Pd担持カーボン20mg、0.053mmolおよびEt3N0.5mlを加えた。混合物を水素バルーン下で室温にて1.5時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体59283mg、80を得た。LCMSm/z[MH]、C19H26N4O2の必要値:343.21。実測値343.13。HPLCTr分、純度:2.93、98。化合物61出発物質である中間体59283mgを10mlのジオキサンに溶解させ、溶液に濃HCl1mlを加えた。反応は30分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。2-メタンスルホンアミド-5-メチル安息香酸55mg、0.24mmol、HATU122mg、0.32mmolを、無水DMF2mlに溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に前のステップの粗生成物50mg、0.16mmolおよびトリエチルアミン50μlを加えた。反応物を窒素下で20分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物61を得た。収量31mg、43。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ9.04s,1H,7.54d,J=8.0Hz,1H,7.30d,J=8.0Hz,1H,7.21s,1H,6.82d,J=7.2Hz,1H,6.45s,1H,6.23-6.22m,1H,4.58s,2H,3.31s,3H,3.00-2.91m,3H,2.48-2.38m,3H,2.12-2.06m,2H,1.75-1.73m,2H,1.52s,2H,1.13s,3H。LCMSm/z[MH]、C23H27N5O3Sの必要値:454.56。実測値454.13。HPLCTr分、純度:2.89、98。中間体60出発物質である中間体58200mg、0.55mmolをモルホリン10mlに溶解させ、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体60200mg、88を得た。LCMSm/z[MH]、C23H33N5O3の必要値:428.26。実測値428.17。HPLCTr分、純度:2.90、98。化合物62出発物質である中間体60200mgを10mlのジオキサンに溶解させ、溶液に濃HCl1mlを加えた。反応は30分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。2-メタンスルホンアミド-5-メチル安息香酸43mg、0.19mmol、HATU95mg、0.26mmolを、無水DMF2mlに溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物50mg、0.13mmolおよびトリエチルアミン50μlを加えた。反応物を窒素下で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物62を得た。収量37mg、45。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.40bs,2H,7.28s,1H,7.23s,1H,3.92-3.88m,6H,3.70bs,4H,2.95bs,4H,2.38-2.10m,5H,1.71-1.59m,5H,1.08-1.03m,4H。LCMSm/z[MH]、C27H34N6O4Sの必要値:539.24。実測値539.27。HPLCTr分、純度:2.60、98。化合物63出発物質である中間体60200mgを10mlのジオキサンに溶解させ、溶液に濃HCl1mlを加えた。反応は30分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。2-メタンスルホンアミド-5-クロロ安息香酸20mg、0.08mmol、HATU38mg、0.1mmolを、無水DMF2mlに溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物20mg、0.05mmolおよびトリエチルアミン40μlを加えた。反応物を窒素下で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物63を得た。収量9mg、26。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ8.78s,1H,7.65d,J=7.2Hz,1H,7.25d,J=7.2Hz,1H,7.18s,1H,6.68s,1H,6.11s,1H,4.46s,2H,3.83s,5H,3.81s,3H,3.04-2.94m,3H,2.91-2.80m,3H,2.57-2.48m,3H,2.22-2.16m,2H,1.76-1.74m,2H,1.51s,2H。LCMSm/z[MH]、C26H31ClN6O4Sの必要値:559.18。実測値559.24。HPLCTr分、純度:2.74、98。中間体61出発物質である中間体580.46gをアゼチジン2gに溶解させ、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体610.4g、83を得た。LCMSm/z[MH]、C22H31N5O2の必要値:398.25。実測値398.15。HPLCTr分、純度:2.25、98。化合物64出発物質である中間体61400mgを10mlのジオキサンに溶解させ、溶液に濃HCl1mlを加えた。反応は30分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。2-メタンスルホンアミド-5-クロロ安息香酸45mg、0.18mmol、HATU93mg、0.25mmolを、無水DMF2mlに溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物50mg、0.12mmolおよびトリエチルアミン50μlを加えた。反応物を窒素下で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物64を得た。収量37mg、80。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.32bs,1H,7.16bs,2H,5.98s,1H,5.41s,1H,4.44bs,6H,2.84bs,4H,2.44-2.38m,3H,1.89-1.82m,1H,1.59-1.45m,4H,0.91-0.84m,5H。LCMSm/z[MH]、C25H29ClN6O3Sの必要値:529.17。実測値529.19。HPLCTr分、純度:2.16、98。化合物65出発物質である中間体61400mgを10mlのジオキサンに溶解させ、溶液に濃HCl1mlを加えた。反応は30分で完了し、溶媒を蒸発させ、残渣を次のステップにおいて使用した。2-メタンスルホンアミド-5-メチル安息香酸41mg、0.18mmol、HATU93mg、0.25mmolを、無水DMF2mlに溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、前のステップの粗生成物50mg、0.12mmolおよびトリエチルアミン50μlを加えた。反応物を窒素下で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物65を得た。収量44mg、64。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.28bs,1H,7.11bs,2H,6.05s,1H,5.44s,1H,4.46bs,6H,3.23-3.21m,4H,2.89bs,3H,2.43-2.36m,2H,2.27-2.19m,3H,1.90-1.83m,1H,1.60bs,3H,0.92-0.90m,4H。LCMSm/z[MH]、C26H32N6O3Sの必要値:509.23。実測値509.21。HPLCTr分、純度:2.12、98。中間体622-アミノ-5-クロロ安息香酸55mg、0.32mmol、HATU152mg、0.4mmolを、無水DMF2mlに溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体3150mg、0.2mmolおよびトリエチルアミン50μlを加えた。反応物を窒素下で5時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCで精製し、中間体62収量54mg、68を得た。LCMSm/z[MH]、C22H24ClN5Oの必要値:410.17。実測値410.15。HPLCTr分、純度:3.06、98。化合物66中間体6249mg、0.12mmolのピリジン2.0mL溶液に、塩化アセチル11mg、0.14mmolを室温で加え、反応は5分で完了した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣を分取HPLCH2O中MeCN、0から95の勾配によって精製し、凍結乾燥の後、化合物6646mg、85を白色の粉末として得た。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.49-7.38m,3H,6.64s,1H,6.33-6.26m,1H,6.02s,1H,3.39s,1H,2.65s,3H,2.42bs,3H,2.20bs,3H,2.03-1.93m,6H,1.63bs,2H,1.50bs,2H,1.03s,1H,1.01s,3H。LCMSm/z[MH]、C24H26ClN5O2の必要値:452.18。実測値452.04。HPLCTr分、純度:2.93、98。中間体63中間体43g、0.02molをMeOH30mlに溶解させ、溶液に、マロン酸ジメチル2.6ml、0.02mmol、およびMeOH25ml、0.1mmol中の10NaOMeを加えた。反応混合物を78°Cで5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc20mLに再溶解させ、HOAcを加え、溶液を僅かに酸性にし、ブラインで洗浄し、有機溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体633g、78を得た。LCMSm/z[MH]、C16H22N4O4の必要値:335.16。実測値335.05。HPLCTr分、純度:2.82、98。中間体64中間体6310gをニートのPOCl325mlに加え、反応混合物を100°Cで3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、泡が形成されなくなるまで残渣にMeOHを加えた。次いで、30mLのアセトニトリルを上記残渣に加え、オレンジ色の固体が混合物から沈殿し、中間体647.4g、92を得た。LCMSm/z[MH]、C11H12N4Cl2の必要値:271.04。実測値271.07。HPLCTr分、純度:1.78、98。中間体65中間体644.2g、15.5mmolをCH3CN40mlおよびH2O40mlに加え、上記混合物にNaHCO32.6G、31mmolおよびモルホリン1.35g、15.5mmolを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣に20mlのDCMを加え、混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、中間体654.5g、91を得た。LCMSm/z[MH]、C15H20ClN5Oの必要値:322.14。実測値322.10。HPLCTr分、純度:1.81、98。中間体662-アミノ-5-クロロ安息香酸5g、19.94mmol、HATU9.5、24.92mmolを、無水DMF50mlに溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体654g、12.46mmolおよびトリエチルアミン6.93mlを加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体66を得た。収量4.7g、68。LCMSm/z[MH]、C23H26Cl2N6O4Sの必要値:553.11。実測値553.16。HPLCTr分、純度:2.72、98。化合物67中間体667g、12.66mmolをアゼチジン8gに溶解させ、混合物を70°Cで30分間撹拌した。混合物を濃縮し、SiO2カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物676g、83を得た。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.46bs,3H,6.13-5.85m,2H,4.15-4.07m,4H,3.91-3.89m,5H,3.53bs,5H,3.31-3.30m,5H,2.99s,3H,2.43-2.37m,3H,1.70-1.62m,5H。LCMSm/z[MH]、C26H32ClN7O4Sの必要値:574.19。実測値574.19。HPLCTr分、純度:2.32、98。化合物68表題化合物を、中間体66から出発して、化合物52について記載されているのと類似の方法で調製した。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.35bs,3H,5.95bs,2H,4.41-4.37m,3H,4.16-4.11m,2H,4.11-4.05m,3H,4.03-3.80m,5H,3.80bs,3H,3.20-3.16m,2H,2.90m,3H,1.62-1.57m,4H。LCMSm/z[MH]、C26H33ClN8O4Sの必要値:589.20。実測値589.30。HPLCTr分、純度:2.20、98。化合物69表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.34bs,4H,5.28s,1H,4.27-4.24m,4H,3.83-3.81m,8H,3.46-3.39m,6H,2.89bs,5H,1.62bs,4H。LCMSm/z[MH]、C26H32ClN7O5Sの必要値:590.11。実測値590.18。HPLCTr分、純度:2.2、98。化合物70表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.38bs,4H,6.03bs,1H,3.96-3.95m,4H,3.76-3.64m,6H,2.92bs,6H,2.27t,J=6.8Hz,4H,1.63bs,4H,1.29-1.26m,1H。LCMSm/z[MH]、C26H32ClN7O5Sの必要値:590.19。実測値590.30。HPLCTr分、純度:2.97、98。化合物71表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.35-7.20m,4H,5.41s,1H,5.94-5.97bs,1H,3.83bs,5H,3.55-3.44m,4H,2.83bs,4H,2.69t,J=6.8Hz,4H,2.29-1.94m,5H,1.60-1.51m,4H。LCMSm/z[MH]、C27H34ClN7O5Sの必要値:604.20。実測値604.28。HPLCTr分、純度:2.33、98。化合物72表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.35bs,4H,6.05bs,1H,5.32s,1H,4.37-4.29m,2H,4.28-4.06m,2H,4.04-3.81m,5H,3.83-3.61m,7H,2.89bs,5H,1.61-1.53m,4H。LCMSm/z[MH]、C26H31ClFN7O4Sの必要値:592.18。実測値592.22。HPLCTr分、純度:2.85、98。化合物73臭化シクロブチル300mg、0.22mmolをTHF1mlに溶解させ、混合物に、Mg5mg、0.44mmolおよび触媒量のI2を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。上記混合物に、中間体6610mg、0.018mmolおよびFeAcAc30.005mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣を分取HPLCH2O中MeCN、0から95の勾配によって精製し、凍結乾燥の後、化合物733mg、30を白色の粉末として得た。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.39bs,3H,6.23bs,2H,4.46bs,5H,3.85-3.82m,3H,3.82-3.28m,3H,3.21-3.16m,2H,2.92s,3H,2.33-2.26m,4H,2.05-1.98m,2H,1.83-1.81m,1H,1.64-1.44m,4H。LCMSm/z[MH]、C27H33ClN6O4Sの必要値:573.20。実測値573.22。HPLCTr分、純度:3.00、98。化合物74中間体5630mg、0.06mmolをTHF2mlに溶解させ、溶液に1,3-オキサゾリジン4.4mg、0.06mmolおよびDIPEA0.3mlを加えた。反応混合物を70°Cで2時間加熱した。次いで、アゼチジン0.2mlを上記溶液に加え、70°Cで2時間加熱した。揮発性物質を減圧下で40°Cにて除去し、このように得られた残渣を分取HPLCH2O中MeCN、0から95の勾配によって精製し、凍結乾燥の後、化合物7420mg、62を白色の粉末として得た。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.49-7.47m,4H,7.37bs,1H,6.01bs,1H,5.61s,2H,4.22bs,4H,3.81bs,3H,2.59-2.55m,4H,2.39-2.31m,2H,2.04-1.93m,3H,1.74bs,6H。LCMSm/z[MH]、C25H30ClN7O4Sの必要値:560.18。実測値560.17、HPLCTr分、純度:2.06、98。化合物75表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.50bs,3H,7.41s,1H,6.01bs,1H,4.31-4.27m,6H,3.75s,1H,3.07bs,5H,2.54t,J=7.2Hz,3H,2.38bs,2H,2.17-2.03m,3H,1.74bs,6H。LCMSm/z[MH]、C27H32ClN7O4Sの必要値:586.19。実測値586.16。HPLCTr分、純度:1.94、98。化合物76表題化合物を、中間体64から出発して、化合物67について記載したのと類似の方法で調製した。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.36bs,3H,7.29bs,1H,4.17bs,8H,3.94bs,3H,2.92bs,8H,2.53bs,2H,2.42bs,3H,2.21-2.12m,2H,1.64bs,5H。LCMSm/z[MH]、C28H37ClN8O3Sの必要値:601.24。実測値601.08。HPLCTr分、純度:1.79、98。化合物77表題化合物を、中間体56から出発して、化合物74について記載したのと類似の方法で調製した。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.43bs,3H,7.37bs,1H,5.62bs,3H,4.53-4.49m,3H,4.22bs,3H,4.10-4.06m,2H,3.82bs,3H,3.06bs,5H,1.75bs,5H。LCMSm/z[MH]、C25H30ClN7O5Sの必要値:576.17。実測値576.27。HPLCTr分、純度:1.98、98。化合物78表題化合物を、中間体73から出発して、化合物85について記載したのと類似の方法で調製した。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ8.71s,1H,8.42s,1H,7.68d,J=8.8Hz,1H,7.48d,J=10.8Hz,2H,7.44d,J=2.4Hz,1H,6.13s,1H,4.01-3.92m,3H,3.89-3.81m,5H,3.35-3.25m,2H,3.01-2.93m,5H,2.26-2.21m,2H,2.03bs,2H,1.75-1.72m,3H,1.55s,3H。LCMSm/z[MH]、C25H32ClN7O3Sの必要値:546.20。実測値546.28。HPLCTr分、純度:1.96、98。中間体67モルホリン56.8μL、0.65mmolおよび炭酸水素ナトリウム109mg、1.30mmolを、アセトニトリル1.65mLおよび水1.65mL中の中間体64であるS-5,7-ジクロロ-2-ピペリジン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン塩酸塩200mg、0.65mmolの溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン50mLで希釈し、このように得られた懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、モルホリン化合物を白色の固体209mg、99として得た。LCMSESIm/z、322.45[MH]、tR=1.68分。Rf=0.1710MeOH/CH2Cl2。HATU297mg、0.78mmolを5-ブロモ-2-メチルスルホンアミド安息香酸210mg、0.72mmolのDMF3.3mL溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、上記モルホリン中間体209mg、0.65mmolおよびトリエチルアミン227μL、1.63mmolを加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル150mLおよび水150mLに分配し、層を分離した。有機層を水150mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mL、および飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー4gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、中間体67348mg、89を白色の固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ8.15-7.62m,1H,7.51m,3H,6.49-6.14m,1H,6.10s,1H,5.14brs,0.2H,4.51brs,0.2H,4.01-3.51m,9H,3.33m,1H,2.95brs,3H,2.47-2.16m,1H,2.09-1.91m,1H,1.87-1.40m,4H。LCMSESIm/z、597.25[MH]、tR=2.88分。HPLCtR分、純度:4.76、99。Rf=0.66EtOAc。化合物79中間体6730.0mg、0.05mmolのMeOH1.00mL溶液に、アゼチジン57.0mg、1.00mmolおよびトリエチルアミン279μL、2.00mmolを加え、反応混合物を70°Cで撹拌した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物7930.4mg、98を白色の固体として得た。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ9.34brs,1H,7.64-7.30m,3H,6.10-5.85m,2H,5.36s,1H,4.75brs,0.5H,4.38brd,0.5H,4.20-3.00m,16H,2.45-1.30m,8H。LCMSESIm/z、618.36[MH]、tR=2.37分。HPLCtR分、純度:3.43、99。Rf=0.33EtOAc。化合物80中間体6730.0mg、0.05mmolのMeOH1.00mL溶液に、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩110mg、1.00mmolおよびトリエチルアミン279μL、2.00mmolを加え、反応混合物を70°Cで撹拌した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物8028mg、99を白色の固体として得た。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ9.34brs,1H,7.66-7.35m,3H,6.10-5.84m,2H,5.39s,1H,4.74brs,0.5H,4.58brs,1H,4.50-4.20m,1.5H,4.10-3.00m,16H,2.40-1.30m,6H。LCMSESIm/z、634.34[MH]、tR=2.25分。HPLCtR分、純度:3.19、99。Rf=0.30EtOAc。中間体684-ヒドロキシピペリジン20.2μL、0.20mmolおよび炭酸水素ナトリウム33.0mg、0.40mmolを、アセトニトリル0.50mLおよび水0.50mL中の中間体56100mg、0.20mmolの溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、反応混合物を酢酸エチル50mLおよび水50mLに分配し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、中間体68114mg、99を明るいオレンジ色の固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ8.15-7.11m,4H,6.43-5.94m,2H,5.12brs,0.2H,4.50brs,0.2H,4.28-3.91m,3H,3.81-3.15m,4H,2.93brs,3H,2.51-2.14m,2H,2.12-1.85m,2H,1.85-1.29m,6H。LCMSESIm/z、567.37[MH]、tR=2.66分。HPLCtR分、純度:4.21、90。Rf=0.46EtOAc。化合物81中間体6840.0mg、0.07mmolのMeOH1.42mL溶液に、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩154mg、1.41mmolおよびトリエチルアミン396μL、2.84mmolを加え、反応混合物を70°Cで撹拌した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物8135.5mg、83を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.49brs,3H,6.10-5.60m,2H,5.34s,1H,4.72-4.66m,1H,4.30-4.45m,1H,4.35見かけt,J=8.0Hz,3H,4.20-3.94m,2H,3.93-3.85m,3H,3.50-3.39m,1H,3.29-3.20m,2H,2.99br-s,3H,2.40-2.15m,1H,2.10-1.98m,3H,1.80-1.50m,5H,1.35-1.20m,1H。LCMSESIm/z、604.44[MH]、tR=2.03分。HPLCtR分、純度:2.89、89。Rf=0.5010MeOH/CH2Cl2。中間体69HATU350mg、0.92mmolを5-ブロモ-2-メチルスルホンアミド安息香酸247mg、0.84mmolのDMF3.80mL溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、ピペリジン基質中間体46から中間体55への変換の第1のステップにおいて例示したように調製220mg、0.77mmolおよびトリエチルアミン267μL、1.90mmolを加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル100mLおよび水100mLに分配し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー8gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、中間体69342mg、85を白色の固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ7.93-7.64m,1H,7.62-7.403H,6.71s,1H,6.56-6.23m,1H,5.05brs,0.2H,4.57brs,0.2H,3.62-3.33m,1H,3.11-2.73m,4H,2.84s,3H,2.38-2.20m,1H2.16-1.91m,1H,1.87-1.34m,4H。LCMSESIm/z、526.32[MH]、tR=3.03分。HPLCtR分、純度:5.15、90。Rf=0.68EtOAc。化合物82中間体6940.0mg、0.08mmolのMeOH1.50mL溶液に、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩166mg、1.50mmolおよびトリエチルアミン424μL、3.00mmolを加え、反応混合物を70°Cで撹拌した。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル50mLおよび水25mLに分配した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液25mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー4gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、化合物8243mg、99を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.70-7.35m,3H,6.12-5.92m,2H,6.07s,1H,4.72-4.67m,1H,4.60-4.50m,1H,4.36見かけt,J=8.0Hz,2H,3.92dd,J=9.6,4.4Hz,2H,3.50-3.45m,1H,2.98brs,3H,2.69s,3H,2.44-2.15m,2H,2.11-2.00m,1H,1.79-1.53m,3H。LCMSESIm/z、563.2[MH]、tR=2.20分。HPLCtR分、純度:3.35、99。Rf=0.50EtOAc。中間体701-2,2,2-トリフルオロエチルピペラジン32.6mg、0.16mmolおよび炭酸水素ナトリウム26.8mg、0.32mmolを、アセトニトリル0.40mLおよび水0.40mL中の中間体5680.0mg、0.16mmolの溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。3時間後、反応混合物を酢酸エチル20mLおよび水50mLに分配し、層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー4gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、中間体7079.1mg、78を白色の固体として得た。LCMSESIm/z、634.2[MH]、tR=2.78分。HPLCtR分、純度:5.37、54。Rf=0.39EtOAc。化合物83中間体7020.0mg、0.03mmolのMeOH0.64mL溶液に、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩68.9mg、0.63mmolおよびトリエチルアミン178μL、1.28mmolを加え、反応混合物を70°Cで撹拌した。5時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル10mLおよび水10mLに分配した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー4gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、化合物839.4mg、44を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.54-7.34m,3H,6.30-5.95m,2H,5.31s,1H,4.81-4.74m,1H,4.58-4.48m,2H,4.14-4.08m,2H,4.03-3.85m,4H,3.48五重線,J=1.6,1H,3.23-3.08m,1H,3.07-3.00m,2H,2.96-2.89見かけt,J=5.2Hz,4H,2.40-2.00m,2H,1.80-1.56m,4H。LCMSESIm/z、671.3[MH]、tR=2.18分。HPLCtR分、純度:4.07、99。Rf=0.39EtOAc。化合物84中間体7020.0mg、0.03mmolのMeOH0.64mL溶液に、アゼチジン42.0μL、0.63mmolおよびトリエチルアミン178μL、1.28mmolを加え、反応混合物を70°Cで撹拌した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル10mLおよび水10mLに分配した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー4gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、化合物846.2mg、30を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.67-7.27m,3H,6.14-5.74m,2H,5.32s,1H,4.14見かけt,J=7.2Hz,4H,3.67-3.43m,2H,3.20-3.08m,2H,3.01-2.95m,2H,2.92見かけt,J=4.8Hz,4H,2.41五重線,J=6.8Hz,2H,2.20-1.99m,2H,1.76-1.54m,4H。LCMSESIm/z、655.3[MH]、tR=2.32分。HPLCtR分、純度:3.81、99。Rf=0.50EtOAc。中間体71E-エチル-3-エトキシ-2-メチルアクリレート11.8g、67.6mmolおよびCs2CO322.0g、67.6mmolを、中間体412.0g、45.1mmolの溶液に室温で加え、反応混合物を130°Cに加熱した。17時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル250mLで希釈し、濾過した。このように得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー330gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、中間体718.58g、57を淡黄色の固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ12.01brs,1H,7.99s,1H,5.73s,1H,5.42brs,1H,4.01brd,J=12.2Hz,1H,2.81brt,J=11.2Hz,1H,2.29d,J=13.5Hz,1H,2.07d,J=1.1Hz,3H,1.87-1.69m,1H,1.68-1.41m,4H,1.48s,9H。13CNMRCDCl3,100MHz:δ162.87,156.34,155.43,140.16,135.00,113.29,86.50,79.75,28.41,27.79,25.27,21.00,19.88,13.38。LCMSESIm/z、333.0[MH]、tR=2.24分。HPLCtR分、純度:3.969、99。Rf=0.50EtOAc。キラルHPLC、98eeChiralpakIC、5mM、4.6×150mm、10~95MeCN/H2O、0.05トリフルオロ酢酸モディファイヤー、S異性体のtR=22.234分、R異性体のtR=20.875分。中間体72POCl35.60mL、59.8mmolを中間体71993.4mg、2.99mmolに室温で加え、反応混合物を100°Cに加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、中間体72をオレンジ色の半固体として得て、これを下記のステップにおいて直接使用した。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ9.40brd,J=7.6Hz,1H,9.27-9.16m,2H,6.85s,1H,4.54t,J=112.4Hz,1H,3.32d,J=12.8Hz,1H,3.08q,J=8.81Hz,1H,2.33s,3H,2.23-2.14m,1H,1.92-1.61m,5H。LCMSESIm/z、251.1[MH]、tR=0.21分。HPLCtR=2.35分。中間体73HATU1.37g、3.59mmolを5-クロロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸823mg、3.29mmolのDMF15.0mL溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、粗中間体72220mg、2.99mmolのDMF1mL溶液を加え、続いてトリエチルアミン2.00mL、14.3mmolを加え、反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル250mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200mLに分配し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液200mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー12gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、中間体73736.2mg、512ステップを白色の固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ10.05brs,0.2H,9.13brs,1H,8.95brs,1H,8.81brs,0.2H,7.70d,J=8.8Hz,1H,7.56d,J=8.8Hz,0.2H,7.40dd,J=8.8,2.4Hz,1H,7.33d,J=2.4Hz,1H,7.31d,J=4.4Hz,0.2H,6.45s,1H,6.40brs,0.2H,6.28brd,J=4.4Hz,1H,5.01brs,0.2H,4.54brd,J=14.0Hz,0.2H,3.35brd,J=13.2Hz,1H,3.15-3.03m,1H,2.92s,3H,2.39s,3H,2.13-1.98m,1H,1.90-1.59m,2H,1.59-1.31m,3H。13CNMRCDCl3,100MHz:δ167.09,156.12,153.13,147.86,135.68,131.79,131.66,131.38,130.12,125.91,125.44,117.08,93.74,47.65,44.07,39.81,27.83,25.47,19.78,16.90。LCMSESIm/z、482.1[MH]、tR=2.79分。HPLCtR分、純度:5.438、99。Rf=0.4750EtOAc/ヘキサン。キラルHPLC、99eeChiralpakIC、5mM、4.6×150mm、10~95MeCN/H2O、0.05トリフルオロ酢酸モディファイヤー、S異性体のtR=29.739分、R異性体のtR=29.495分。化合物85中間体7320.0mg、0.04mmolのMeOH0.84mL溶液に、S-3-ヒドロキシピロリジン72.5mg、0.83mmolおよびトリエチルアミン234μL、1.68mmolを加え、反応混合物を70°Cで撹拌した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物8517.7mg、65を白色の固体として得た。TFA塩1HNMRCDCl3,400MHz:δ8.90s,1H,8.64brs,0.7H,8.52brs,0.15H,8.45brs,0.15H,7.70d,J=8.8Hz,1H,7.57brd,J=12Hz,0.2H,7.41dd,J=8.8,2.8Hz,1H,7.33d,J=2.4Hz,1H,6.44brs,1H,6.17d,J=4.4Hz,1H,4.75brs,1H,4.61brs,0.2H,4.39-4.27m,1H,4.24-4.14m,1H,4.12-4.03m,1H,3.34brd,J=13.6Hz,1H,3.16-3.04m,2H,2.92s,3H,2.80s,0.4H,2.56s,3H,2.41s,0.6H,2.38-2.26m,2H,2.24-1.99m,2H,1.84-1.75brd,J=12.4Hz,1H,1.64-1.42m,2H,1.41-1.29m,1H。LCMSESIm/z、533.2[MH]、tR=2.41分。HPLCtR分、純度:3.80、99。Rf=0.5EtOAc。中間体74THF/NMP7:18mL中の中間体14244mg、0.68mmolをFeacac366mg、0.19mmolで処理し、Ar下に置いた。混合物をPhMgBr508μL、1.015mmol、2.0Mで滴下で処理し、混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和NH4Cl/Na2EDTA100μLで処理し、EtOAc100mLおよびH2O50mLに注いだ。有機層をH2O50mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。SiO2カラムクロマトグラフィー40gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100EtOAc/ヘキサンによる精製によって、中間体749mg、3を白色の固体として得た。LCMSm/z[MH]407、[MNa]429。化合物86中間体749mg、0.02mmolを4NのHCl/ジオキサン1mLで処理し、3時間撹拌した。混合物を濃縮し、DMF1mL、HATU13mg、0.03mmol、N-メチルモルホリン15μL、0.11mmol、および5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸7mg、0.03mmolで処理した。混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAc100mLおよびH2O50mLに注いだ。有機層をH2O50mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによる精製によって、化合物861mg、9を白色の固体TFA塩として得た。m/z[MH]518、[MNa]540。HPLCRP:6~98MeCN-H2O勾配、0.05TFAモディファイヤー、tR=5.236分254nMで>95の純度。中間体75THF/NMP7:18mL中の中間体14247mg、0.68mmolをFeacac366mg、0.19mmolで処理し、Ar下に置いた。混合物をcPrMgBr2.07mL、1.015mmol、0.5Mで滴下で処理し、混合物を一晩撹拌した。混合物を飽和NH4Cl/Na2EDTA100μLで処理し、EtOAc100mLおよびH2O50mLに注いだ。有機層をH2O50mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。SiO2カラムクロマトグラフィー40gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100EtOAc/ヘキサンによる精製によって、中間体7516mg、6を白色の固体として得た。LCMSm/z[MH]371、[MNa]393。化合物87中間体759mg、0.02mmolを10H2SO4/ジオキサン1mLで処理し、3時間撹拌した。混合物を濃縮し、DMF1mL、HATU25mg、0.06mmol、N-メチルモルホリン30μL、0.21mmol、および5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸13mg、0.06mmolで処理した。混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAc100mLおよびH2O50mLに注いだ。有機層をH2O50mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによる精製によって、化合物870.7mg、3を白色の固体TFA塩として得た。m/z[MH]482。HPLCRP:6~98MeCN-H2O勾配、0.05TFAモディファイヤー、tR=5.118分254nMで>95の純度。中間体76中間体14610mg、1.67mmolをNH310mLで処理し、80°Cで一晩加熱した。混合物を冷却し、NH3を脱気によって除去した。混合物をMeOHに懸濁させ、中程度のガラスフリット漏斗を通して濾過し、中間体76375mg、65を白色の固体として得た。LCMSm/z[MH]346。中間体77CH2Cl25mL中の中間体76185mg、0.53mmolをピリジン430μL、5.3mmolおよびAcCl113μL、1.6mmolで処理し、一晩撹拌した。混合物をEtOAc100mLおよびH2O50mLに注いだ。有機層をH2O50mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。SiO2カラムクロマトグラフィー40gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100EtOAc/ヘキサンによる精製によって、中間体7729mg、6を白色の固体として得た。LCMSm/z[M2H]389。化合物88中間体7729mg、0.07mmolを4NのHCl/ジオキサン2mLで処理し、3時間撹拌した。混合物を濃縮し、DMF2mL、HATU39mg、0.1mmol、N-メチルモルホリン50μL、0.34mmol、および5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸20mg、0.09mmolで処理した。混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAc100mLおよびH2O50mLに注いだ。有機層をH2O50mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによる精製によって、化合物888mg、22を白色の固体TFA塩として得た。1H-NMRCD3CN,400MHz:δ7.31m,3H,6.71s,1H,6.27s1H,2.92s,3H,2.36s,2H,1.91m,2H,1.96s,3H,1.68m,3H。m/z[MH]499。HPLCRP:15~100MeCN-H2O勾配、0.05TFAモディファイヤー、tR=14.65分254nMで>95の純度。化合物89EtOH6mL中のCbz中間体203119mg、0.30mmolを10Pd/C50mgおよびHOAc18mL、0.33mmolで処理し、H2下に置いた。混合物を一晩撹拌し、次いでセライトプラグを通して濾過した。溶液を濃縮し、DMF6mL、HATU172mg、0.45mmol、N-メチルモルホリン250μL、1.5mmol、および5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸90mg、0.29mmolで処理する。混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAc100mLおよびH2O50mLに注いだ。有機層をH2O50mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによる精製によって、化合物89を異性体の混合物5mg、3として白色の固体TFA塩として得た。m/z[MH]472。HPLCRP:6~98MeCN-H2O勾配、0.05TFAモディファイヤー、tR=4.016分254nMで80の純度。化合物90DMF2mL中の5-クロロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸40mg、0.16mmolおよびHATU69mg、0.18mmolを、1時間撹拌した。中間体7235mg、0.12mmolおよびTEA42μL、0.30mmolおよび混合物を一晩撹拌した。混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAc100mLおよびH2O50mLに注いだ。有機層をH2O50mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによる精製によって、化合物90また中間体73と同じ27mg、46を白色の固体TFA塩として得た。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ9.13s,1H,8.94brs,1H,7.70d,J=6.6Hz,1H,7.39d,J=6.6Hz,1H,7.32s,1H,6.45s,1H,6.28d,J=3.3Hz,1H,3.31d,J=9.9Hz,1H,3.12m,1H,2.92s,3H,2.38s,3H,1.38-1.62m,6H。m/z[MH]483、[MNa]505。HPLCRP:6~98MeCN-H2O勾配、0.05TFAモディファイヤー、tR=5.261分254nMで95の純度。化合物91アゼチジン1mL中の化合物909mg、0.02mmolを、70°Cで1時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物915mg、53を白色の固体TFA塩として得た。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ8.65s,1H,7.67d,J=6.9Hz,1H,7.48d,J=6.6Hz,1H,7.43s,1H,6.10brd,1H,4.51brm,1H,2.51見かけt,2H,3.29m,1H,3.12m,1H,2.96s,3H,2.29s,3H,2.03brm,2H,1.35-1.75m,6H。m/z[MH]504、[MNa]526。HPLCRP:6~98MeCN-H2O勾配、0.05TFAモディファイヤー、tR=4.197分254nMで>99の純度。化合物92THF1mL中の化合物909mg、0.02mmolを、DIPEA66μL、0.38mmolおよび3-ヒドロキシアゼチジンHCl20mg、0.19mmolで処理した。混合物を70°Cで1.5時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物928mg、87を白色の固体TFA塩についてのデータとして得た。Rf=0.41EtOAc1H-NMRCDCl3,400MHz,回転異性体はで示す:δ9.30brs,1H,8.81s,1H,7.68d,J=6.6Hz,1H,7.54d,J=6.3Hz,1H,7.41s,1H,6.21s,1H,6.14d,J=4.0Hz,1H,4.92brs,1H,回転異性体,4.85brs,1H,回転異性体,3.33見かけd,J=9.3Hz,1H,3.12見かけt,J=8.7Hz,2H,2.91s,3H,2.32s,3H,2.27m,1H,分割されていない,2.00見かけt,J=10.5Hz,1H,1.76d,J=9.9Hz,1H,1.56見かけd,J=9.6Hz,1H,1.45m,1H,1.27m,1H。m/z[MH]520、[MNa]542。HPLCRP:6~98MeCN-H2O勾配、0.05TFAモディファイヤー、tR=3.778分254nMで>99.9の純度。キラルHPLCChiralpakIC、5mM、4.6×150mm、10~95MeCN/H2O、0.05トリフルオロ酢酸モディファイヤー、S異性体のtR=19.274分、R異性体のtR=19.773分。化合物93ピロリジン1mL中の化合物909mg、0.02mmolを、70°Cで1時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物935mg、53を白色の固体TFA塩として得た。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ8.64s,1H,7.56d,J=6.3Hz,1H,7.39d,J=6.6Hz,1H,7.34s,1H,6.02brd,1H,3.80brm,4H,3.20m,1H,3.09s,3H,2.31m,1H,1.99brs,6H,1.93-1.36複雑,5Hm/z[MH]518、[MNa]540。HPLCRP:6~98MeCN-H2O勾配、0.05TFAモディファイヤー、tR=4.413分254nMで>95の純度。化合物94THF3mL中の化合物9020mg、0.04mmolを、DIPEA150μL、0.83mmolおよび3-フルオロアゼチジンHCl46mg、0.4mmolで処理した。混合物を70°Cで1時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物9413mg、60を白色の固体TFA塩として得た。1H-NMRCD3CN,400MHz:δ8.82s,1H,8.65s,1H,7.68m,1H,7.48m,2H,6.07s,1H,6.03m,1H,5.45s,1H,5.40s,1H,3.80brm,4H,3.20m,1H,2.95s,3H,2.31m,1H,1.99brs,6H,1.93-1.36m,5H。m/z[MH]522、[MNa]543。HPLCRP:6~98MeCN-H2O勾配、0.05TFAモディファイヤー、tR=4.937分254nMで>95の純度。化合物95THF3mL中の化合物9015mg、0.03mmolを、DIPEA110μL、0.6mmolおよびR-ピロリジン-3-オールHCl38mg、0.3mmolで処理した。混合物を70°Cで1時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物9513mg、60を白色の固体TFA塩として得た。m/z[MH]534。HPLCRP:6~98MeCN-H2O勾配、0.05TFAモディファイヤー、tR=3.761分254nMで>95の純度。化合物96THF6mL中の化合物9030mg、0.06mmolを、DIPEA221μL、1.2mmolおよび3-メチルアゼチジン-3-オールHCl75mg、0.6mmolで処理した。混合物を70°Cで2時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物9619mg、57を白色の固体TFA塩として得た。m/z[MH]534。HPLCRP:6~98MeCN-H2O勾配、0.05TFAモディファイヤー、tR=3.959分254nMで>95の純度。化合物97MeOH1mL中の化合物9047mg、0.1mmolを、TEA270μL、1.9mmolおよびtert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート167mg、1.0mmolで処理した。混合物を70°Cで一晩撹拌した。溶液を濃縮し、生成物を白色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。m/z[MH]619、[MNa]641。生成物60mg、0.1mmolを4NのHCl/ジオキサン1mLで処理し、混合物を3時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物9713mg、60を白色の固体TFA塩として得た。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ8.84s,1H,8.38s,1H,7.70m,1H,7.47s,1H,7.43s,1H,6.10m,1H,4.63m,1H,4.28m,2H,4.18m,2H,3.20m,2H,3.01m,1H,2.97s,3H,2.40m,1H,2.25s,3H,2.05m,1H,1.75m,1H,1.55m,1H,1.45m,1H。m/z[MH]519。HPLCRP:6~98MeCN-H2O勾配、0.05TFAモディファイヤー、tR=3.314分254nMで>95の純度。中間体78ピロリジン7.4mL、89.3mmolを中間体14250mg、0.687mmolのジオキサン15mL溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶液を2分の1の容量に濃縮し、50mLの水/50mLのブラインに注いだ。水溶液を酢酸エチル3×70mLで抽出し、合わせた有機物を150mLの水:ブライン1:1で洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中20~50酢酸エチルによって、中間体78232mg、85を得た。LCMSm/z[MH]、C22H33N5O2の必要値:400.26。実測値400.20。中間体79塩化水素のジオキサン溶液4N、7.0mL、28mmolを、無水ジオキサン16mL中のN-Bocピペリジン中間体78230mg、0.575mmolの混合物に加えると、5~10分後に白色の沈殿物が形成された。反応混合物を18時間撹拌した。分析的HPLCは、所望の生成物への86の変換を示した。次いで、ジオキサン中のさらなる2.5mLのHClを加え、混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた後、保護されていない中間体79を白色の固体として得て236mg、99、90純度、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.81s,1H,9.60m,1H,6.72s,1H,4.51t,1H,4.20m,5H,3.37m,1H,3.08m,1H,2.40m,1H2.25s,3H,2.16m,2H,1.94s,3H,1.84-1.60m,6HLCMSm/z[MH]、C17H25N5の必要値:300.21。実測値300.20。化合物98HATU64.6mg、0.170mmolを、5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸34.1mg、0.159mmolの無水DMF5mL溶液に室温で加えた。45分の撹拌後、中間体7950.3mg、0.123mmolを加え、続いて直ちにトリエチルアミン0.07mL、0.548mmolを加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を50mLのH2Oに注ぎ、50mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物9851mg、66を黄色のオフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.08s,1H7.35m,2H,7.13d,1H,6.41s,1H,6.01s,1H,4.18m,4H,4.11m,2H,3.42m,1H,3.13m,1H,3.01s,3H,2.40-2.05m,3H,2.32s,3H,2.23s,3H,1.94s,3H,1.93m,1H,1.66-1.35m,4H。LCMSm/z[MH]、C26H34N6O3Sの必要値:511.24。実測値511.30。HPLCTr分、純度:5.50、99。中間体80ピペリジン8.8mL、89.3mmolを、中間体14247mg、0.679mmolのジオキサン16mL溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶液を2分の1の容量に濃縮し、35mLの水/15mLのブラインに注いだ。水溶液を酢酸エチル3×40mLで抽出し、合わせた有機物を100mLの水:ブライン1:1で洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物である中間体80を、ベージュ色のフィルム282mg、99として回収し、それ以上精製することなく使用した。LCMSm/z[MH]、C23H35N5O2の必要値:414.28。実測値414.48。中間体81塩化水素のジオキサン溶液4N、8.0mL、32mmolを、無水ジオキサン17mL中のN-Bocピペリジン中間体80275mg、0.666mmolの混合物に加えると、5~10分後に淡黄色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた後、保護されていない中間体81を淡黄色の固体として得て280mg、99、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。LCMSm/z[MH]、C18H27N5の必要値:314.23。実測値314.30。中間体8280からの中間体81、および中間体14からの80の合成についての手順に従って、中間体14から黄色の固体として中間体89を合成した232mg、99。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.98s,1H,9.79s,1H,6.84s,1H,4.53m,1H,3.42s,6H,3.05m,1H,2.60s,3H,2.23s,1H,2.17m,1H,1.94-1.72m,5H,1.65m,1HLCMSm/z[MH]、C15H23N5の必要値:274.20。実測値274.23。化合物99HATU85.8mg、0.226mmolを、5-クロロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸48.6mg、0.194mmolの無水DMF8.0mL溶液に室温で加えた。45分の撹拌の後、中間体8256.1mg、0.146mmolを加え、続いて直ちにトリエチルアミン0.09mL、0.641mmolを加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を30mLのH2Oおよび10mLのブラインに注ぎ、30mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を60mLの水:ブライン1:1で洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物9958mg、66を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.34s,1H7.45m,3H,6.43d,1H,6.01s,1H,5.67s,1H,4.61m,1H,3.35m,1H,3.25s,3H,3.19s,3H,3.07s,3H,2.48s,3H,2.38m,1H,2.22s,3H,2.01m,1H,1.70-1.41m,3H。LCMSm/z[MH]、C23H29ClN6O3Sの必要値:505.17。実測値505.12。HPLCTr分、純度:5.39、95。化合物100化合物99の合成のための手順に従って、2-メチルスルホンアミド安息香酸46.5mg、0.216mmolおよび中間体8256mg、0.146mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物100を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した62.5mg、75。1H-NMRDMSO,300MHz:δ9.15s,1H,7.45m,4H,6.49s,1H,6.36s,1H,6.03s,1H,3.28s,6H,3.4-3.21m,2H,3.06s,3H,3.01-2.85m,1H,2.44s,3H,2.22s,3H,2.05m,1H,1.71-1.38m,4H。LCMSm/z[MH]、C23H30N6O3Sの必要値:471.21。実測値471.20。HPLCTr分、純度:4.99、99。化合物101化合物99の合成のための手順に従って、5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸43.1mg、0.188mmolおよび中間体8245mg、0.130mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物101を淡黄色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した33.2mg、43。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.02s,1H,7.28m,3H,6.45s,1H,6.03s,1H,3.39m,1H3.21s,6H,3.17m,1H,3.00s,3H,2.47s,3H,2.45m,1H,2.33m,2H,2.22s,3H,2.17m,1H,1.92m,1H,1.69-1.38m,4HLCMSm/z[MH]、C24H32N6O3Sの必要値:485.23。実測値485.19。HPLCTr分、純度:5.27、99。中間体83シクロプロピルアミン2.0mL、28.9mmolを、中間体14130mg、0.357mmolのジオキサン8mL溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。HPLCは、出発物質が残っていることを示した。反応混合物を50°Cで24時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中25~50酢酸エチルに供した。所望の生成物である中間体83を、透明なフィルム65mg、47として回収した。LCMSm/z[MH]、C21H31N5O2の必要値:386.25。実測値386.43。中間体84塩化水素のジオキサン溶液4N、1.2mL、4.8mmolを、無水ジオキサン5.5mL中の中間体8365mg、0.168mmolの混合物に加えると、5~10分後に白色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた後、中間体84を白色の固体として得て48mg、99、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。LCMSm/z[MH]、C16H23N5の必要値:286.20。実測値286.46。化合物102化合物99の合成のための手順に従って、5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸28.4mg、0.124mmolおよび中間体8433mg、0.093mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物102を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した29.2mg、53。LCMSm/z[MH]、C25H32N6O3Sの必要値:497.23。実測値497.39。HPLCTr分、純度:5.39、99。中間体85シアン化カリウム175mg、2.69mmolを、中間体14200mg、0.55mmolの無水DMF5mL溶液に室温で加えた。65時間撹拌した後、反応混合物を50mLの水に注ぎ、酢酸エチル3×40mLで抽出した。合わせた有機物を100mLの水およびブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中15~30酢酸エチルによって、中間体85111mg、57を黄色のフィルムとして得た。LCMSm/z[MH]、C19H25N5O2の必要値:356.20。実測値356.08。中間体86塩化水素のジオキサン溶液4N、4.0mL、60mmolを、無水ジオキサン10mL中の中間体85110mg、0.31mmolの混合物に加えると、5~10分後に黄色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた後中間体86を黄色の固体として得て100mg、98、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.57s,2H,7.07s,1H,4.57t,J=8.8Hz,1H,3.34s,3H,3.07m,1H,2.54s,3H,2.15dd,J=13.8Hz,2.8Hz,1H,1.97-1.76m,5H,1.68m,1HLCMSm/z[MH]、C14H17N5の必要値:256.15。実測値256.09。化合物103化合物99の合成のための手順に従って、5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸34.8mg、0.152mmolおよび中間体8640.6mg、0.123mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物103を黄色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した38.7mg、56。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.03s,1H,7.26m,3H,6.85s,1H,6.07s,1H,3.37m,1H,3.14m,1H,3.05m,1H,3.02s,3H,2.59m,1H,2.57s,3H,2.34s,3H,2.17m,1H,1.94m,1H,1.70-1.30m,5HLCMSm/z[MH]、C23H26N6O3Sの必要値:467.18。実測値467.34。HPLCTr分、純度:6.72、99。中間体87モルホリン2.0mL、23.0mmolを、中間体1475mg、0.206mmolの無水THF3mL溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶液を20mLの水に注ぎ、水溶液を酢酸エチル3×20mLで抽出し、合わせた有機物を100mLの水で洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物である中間体87を、透明なフィルム77mg、90として回収し、それ以上精製することなく使用した。1H-NMRCDCl3,300MHz:δ6.31s,1H,5.59m,1H,4.07m,1H,3.91m,5H,3.58m,5H,2.91m,1H,2.54s,3H,2.52m,1H,2.40m,2H,2.25s,3H,1.84m,1H,1.47s,9H。LCMSm/z[MH]、C22H33N5O3の必要値:416.26。実測値416.49。中間体88塩化水素のジオキサン溶液4N、2.3mL、9.2mmolを、無水ジオキサン9mL中の中間体8775mg、0.180mmolの混合物に加えると、5~10分後に黄色の沈殿物が形成された。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた後、中間体88を黄色の固体として得て75mg、98、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。1H-NMRDMSO,300MHz:δ9.29s,1H,9.04s,1H,6.62s,1H,4.49m,1H,3.80m,1H,3.41m,3H,3.13m,3H,2.32s,6H,2.29m,1H,1.84-1.61m,8H,1.30m,2HLCMSm/z[MH]、C17H25N5Oの必要値:316.21。実測値316.25。化合物104化合物99の合成のための手順に従って、5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸30.1mg、0.131mmolおよび中間体8840mg、0.095mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物104を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した36mg、59。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.07s,1H,7.28m,2H,7.30s,1H,6.41d,1H,6.03s,1H,3.76m,5H,3.54s,3H,3.52m,1H,3.38m,1H,3.13m,2H,3.01s,3H,2.47s,3H,2.34m,2H,2.24s,3H,2.15m,1H,1.95m,1H,1.66-1.40m,3HLCMSm/z[MH]、C26H34N6O4Sの必要値:527.24。実測値527.13。HPLCTr分、純度:5.10、88。中間体89中間体5631mg、0.062mmol、3-メチルアゼチジン-3-オール塩酸塩7.9mg、0.064mmol、および炭酸水素ナトリウム13.1mg、0.156mmolを2mLのTHFに懸濁させ、室温で36時間撹拌した。混合物を10mLの水に注ぎ、酢酸エチル3×10mLで抽出し、合わせた有機物を20mLのブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の中間体89を白色の固体34mg、99として回収し、それ以上精製することなく使用した。LCMSm/z[MH]、C23H26Cl2N6O4Sの必要値:553.11。実測値553.18。化合物105アゼチジン0.05mL、0.73mmolを、中間体8934mg、0.062mmolの無水THF2mL溶液に加えた。混合物を70°Cで一晩加熱し、その後これを濃縮し、残渣を分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物10524mg、56を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.41s,1H7.53m,2H,7.45m,1H,7.30s,1H,6.07s,1H,5.91d,2H,5.67s,1H,4.17m,4H,3.34d,1H,3.21-3.01m,3H,3.06s,3H,2.40m,2H,2.31m,1H,2.07-1.90m,1H,1.66-1.54m,3H,1.50-1.40m,2H,1.48s,3HLCMSm/z[MH]、C26H32ClN7O4Sの必要値:574.19。実測値574.12。HPLCTr分、純度:5.32、95。中間体90中間体89の手順に従って、中間体5637mg、0.074mmolおよびチアゾリジン0.0058mL、0.074mmolから出発して、中間体9034mg、99をフィルムとして回収し、それ以上精製することなく使用した。LCMSm/z[MH]、C22H24Cl2N6O3S2の必要値:555.07。実測値555.09。化合物106化合物105の手順に従って、中間体9034mg、0.061mmolおよびアゼチジン0.040mL、0.60mmolから出発して、凍結乾燥の後、化合物10636mg、86を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として単離した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.61s,1H7.55-7.46m,3H,6.08s,1H,5.93d,1H,5.28m,1H,5.02m,2H,4.21-4.01m,7H,3.72m,4H,3.32m,1H,3.16t,2H,3.07s,3H,2.40-2.22m,2H,1.66-1.36m,2H。LCMSm/z[MH]、C25H30ClN7O3Sの必要値:576.15。実測値576.40。HPLCTr分、純度:5.93、89。中間体91中間体89の手順に従って、中間体5634mg、0.068mmolおよび0.0089mL、0.072mmolから出発して、中間体9140mg、99を透明な固体として回収し、それ以上精製することなく使用した。LCMSm/z[MH]、C25H30Cl2N6O4Sの必要値:581.14。実測値581.33。化合物107化合物105の手順に従って、中間体9140mg、0.068mmolおよびアゼチジン0.045mL、0.68mmolから出発して、凍結乾燥の後、化合物10743mg、87を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として単離した。LCMSm/z[MH]、C28H36ClN7O4Sの必要値:602.22。実測値602.19。HPLCTr分、純度:5.95、91。化合物108アゼチジン-3-オール塩酸塩77mg、0.7mmolおよびトリエチルアミン0.2mL、1.4mmolを、中間体9143mg、0.074mmolの無水メタノール2mL溶液に加えた。反応混合物を70°Cで一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物10832mg、59を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.38s,1H7.47m,3H,6.09s,1H,5.92d,1H,5.38s,1H,4.75m,1H,4.59m,1H,4.51-4.22m,6H,3.83m,3H,3.04s,3H,2.66m,2H,2.30m,1H,2.01m,2H,1.70-1.35m,4H,1.16-1.04m,6H。LCMSm/z[MH]、C28H36ClN7O5Sの必要値:618.22。実測値618.42。HPLCTr分、純度:5.56、99。化合物109R-ピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩82mg、0.618mmolおよびトリエチルアミン0.17mL、0.122mmolを、4mLの無水メタノール中の中間体7329.8mg、0.062mmolの混合物に加えた。反応混合物を70°Cで一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物を10mLの水に注ぎ、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物10935mg、82を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.23s,1H8.53s,1H,7.52m,2H,7.42m,1H,6.15s,1H,5.97s,1H,3.96m,1H,3.85m,3H,3.50m,1H,3.21m,1H,3.06m,1H,3.04s,3H,2.37s,3H,2.33m,2H,2.20m,1H,1.91m,1H,1.67-1.27m,4H。LCMSm/z[MH]、C25H28ClN7O3Sの必要値:542.17。実測値542.17。HPLCTr分、純度:7.17、99。化合物1102mLの無水ジオキサン中の中間体6652mg、0.094mmol、トリブチルプロパ-1-イニルスタンナン0.035mL、0.154mmol、およびPdPPh3469.8mg、0.060mmolの混合物を、100°Cでアルゴン下にて一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物11013mg、19を黄色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.45s,1H7.65-7.40m,3H,6.41s,1H,6.08s,1H,3.81m,5H,3.58m,1H,3.44m,1H,3.20m,2H,3.09m,2H,3.05s,3H,2.42m,2H,2.17s,3H,2.11m,1H,1.55m,3H。LCMSm/z[MH]、C26H29ClN6O4Sの必要値:557.15。実測値557.14。HPLCTr分、純度:5.89、94。中間体92メチル3-アミノ-5-メチルチオフェン-2-カルボキシレート497mg、2.91mmolおよびピリジン0.71mL、8.77mmolの無水CH2CL210mL溶液に、メタンスルホニルクロリド0.7mL、9.06mmolをゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を30mLの1NのHClaqでクエンチした。水性混合物を酢酸エチル3×40mLで抽出し、合わせた有機層を飽和CuSO4aq、次いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体92707mg、98を桃色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ9.41s,1H,7.11s,1H,3.85s,3H,3.06s,3H,2.49s,3H。LCMSm/z[MH]、C8H11NO4S2の必要値:250.01。実測値250.09。中間体93水酸化リチウム一水和物1.0g、23.8mmolを、THF25mLおよび水14mL中の中間体92695mg、2.8mmolの溶液に室温で加えた。反応混合物を60°Cで1時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を1NのHClaq70mLで酸性化し、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層を80mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体93を黄色-白色の固体650mg、99として得た。1H-NMRDMSO,300MHz:δ9.55s,1H,7.04s,1H,3.20s,3H,2.45s,3HLCMSm/z[MH]-、C7H9NO4S2の必要値:234.00。実測値234.02。化合物111化合物104の合成のための手順に従って、中間体3177.1mg、0.329mmol、および中間体93のDMF溶液0.5M、0.5mL、0.25mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物116をオフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。91mg、62。1H-NMRDMSO,300MHz:δ9.63s,1H,6.86s,1H,6.39s,1H,5.39s,1H,4.15m,1H,3.05s,3H,3.04m,2H,2.63s,3H,2.39s,3H,2.37m,1H,2.14m,1H,1.97m,1H,1.61-1.40m,4H,1.03m,4H。LCMSm/z[MH]、C22H27N5O3S2の必要値:474.16。実測値474.10。HPLCTr分、純度:7.18、99。中間体94オーブン乾燥した25mLの丸底フラスコに、メチル2-ブロモ-5-メチルベンゾエート356mg、1.55mmol、2-ピロリジノン0.15mL、1.95mmol、炭酸セシウム739mg、2.27mmol、Pd2dba370.0mg、0.076mmol、およびキサントフォスXanphos134mg、0.231mmolを加え、フラスコをアルゴン下に置いた。試薬を8mLの無水ジオキサンに懸濁させ、混合物を100°Cで一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、このように得られたフィルムをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中50~100酢酸エチルによって精製し、中間体94335mg、92を淡黄色の固体として得た。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ7.77d,1H,7.37m,1H,7.15m,1H,3.86s,3H,3.81t,2H,2.56t,2H,2.38s,3H,2.22m,2H。LCMSm/z[MH]、C13H15NO3の必要値:234.11。実測値234.26。中間体95水酸化リチウム一水和物305mg、7.26mmolを、中間体94235mg、1.01mmolのTHF:MeOH:H2O1:1:1、6mL溶液に室温で加えた。反応混合物を60°Cで2時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を15mLの1NのHClaqで酸性化し、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を50mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体95を淡黄色の固体199mg、90として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ12.7s,1H,7.58d,J=2Hz,1H,7.38dd,J=8.2Hz,2Hz,1H,7.20d,J=8.2Hz,1H,3.69t,J=6.4Hz,2H,2.32s,3H,2.30t,J=8.4Hz,2H,2.07m,2H。LCMSm/z[MH]-、C12H13NO3の必要値:218.09。実測値218.17。化合物112化合物99の合成のための手順に従って、中間体9557.3mg、0.261mmol、および中間体31のDMF溶液0.5M、0.4mL、0.20mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物112を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。29mg、28。1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.31m,3H,6.42d,1H,6.00dd,1H,3.71m,3H,3.44m,1H,3.11m,1H,2.66s,3H,2.41m,4H,2.13s,3H,2.11m,1H,1.91m,1H,1.62-1.35m,5H,1.03m,4H。LCMSm/z[MH]、C27H31N5O2の必要値:458.25。実測値458.46。HPLCTr分、純度:6.31、99。中間体96オーブン乾燥した50mLの丸底フラスコに、メチル2-ブロモ-5-メチルベンゾエート352mg、1.54mmol、スルタムsultam236mg、1.95mmol、炭酸セシウム732mg、2.25mmol、酢酸パラジウム40.4mg、0.18mmol、およびキサントフォス136mg、0.235mmolを加え、フラスコをアルゴン下に置いた。試薬を8mLの無水ジオキサンに懸濁させ、混合物を100°Cで一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、このように得られたフィルムをシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中25~100酢酸エチルによって精製し、中間体96322mg、78を黄色のオフホワイトの固体として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.75d,1H,7.44m,1H,7.35m,1H,3.89s,3H,3.81t,2H,3.28t,2H,2.55m,2H,2.39s,3H。LCMSm/z[MH]、C12H15NO4Sの必要値:270.07。実測値270.12。中間体97水酸化リチウム一水和物496mg、11.8mmolを、THF22mLおよび水12mL中の中間体96316mg、1.17mmolの溶液に室温で加えた。反応混合物を60°Cで2時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を40mLの1NのHClaqで酸性化し、酢酸エチル3×30mLで抽出した。合わせた有機層を50mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体97をオフホワイトの固体293mg、98として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ12.9s,1H,7.57d,J=1.6Hz,1H,7.41-7.34m,2H,3.66t,J=6.8Hz,2H,3.28m,2H,2.37m,2H,2.33s,3H。LCMSm/z[MH]-、C11H13NO4Sの必要値:254.06。実測値254.18。化合物113化合物99の合成のための手順に従って、中間体3184.8、0.332mmol、および中間体97のDMF溶液0.5M、0.5mL、0.25mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物113を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。93mg、61。1H-NMRDMSO,400MHz:δ8.81s,1H,7.48m,1H,7.31m,1H,7.24m,1H,6.87d,1H,6.60s,1H,6.46d,1H,6.01dd,1H,3.84-3.64m,1H,3.54-3.28m,4H,3.12m,1H,2.66s,3H,2.36s,3H,2.26m,1H,1.84-1.55m,5H,1.03m,5HLCMSm/z[MH]、C26H31N5O3Sの必要値:494.21。実測値494.07。HPLCTr分、純度:6.74、99。化合物114化合物99の合成のための手順に従って、5-アミノ-2-メチルスルホンアミド安息香酸45.5mg、0.198mmol、および中間体31のDMF溶液0.5M、0.30mL、0.15mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物114を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。60.2mg、69。1H-NMRDMSO,400MHz:δ8.75s,1H,7.19m,1H,6.84m,3H,6.4d,2H,6.01s,1H,3.39m,1H,3.18m,1H,2.97s,3H,2.68s,3H,2.12m,1H,1.86m,1H,1.61m,2H,1.46m,3H,1.04m,5HLCMSm/z[MH]、C23H28N6O3Sの必要値:469.19。実測値469.14。HPLCTr分、純度:5.20、99。中間体98メチル2-アミノ-5-エチルベンゾエート569mg、3.18mmolおよびピリジン0.70mL、8.72mmolの無水CH2CL215mL溶液に、メタンスルホニルクロリド0.71mL、9.12mmolをゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を30mLの1NのHClaqでクエンチした。水性混合物を酢酸エチル3×40mLで抽出し、合わせた有機層を1NのHClaq、次いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体98785mg、96を茶色の油性残渣として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。LCMSm/z[MH]、C11H15NO4Sの必要値:258.07。実測値258.20。中間体99NaOH水溶液1.0M、16mL、16mmolを、強く撹拌しながら中間体98817mg、3.19mmolのTHF30mL溶液に加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、混合物を40mLの1NのHClaqで酸性化し、酢酸エチル3×60mLで抽出した。合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体99を黄褐色の固体714mg、92として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ13.8s,1H,10.5s,1H,7.82d,J=1,2Hz,1H,7.48m,2H,3.13s,3H,2.59q,J=7.2Hz,2H,1.15t,J=7.2Hz,3H。LCMSm/z[MH]-、C10H13NO4Sの必要値:242.06。実測値242.10。化合物115化合物99の合成のための手順に従って、中間体3160.1mg、0.247mmolおよび中間体99のビス塩酸塩57mg、0.173mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物115を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。67.8mg、66。1H-NMRDMSO,400MHz:δ8.90s,1H,7.26m,3H,6.89s,1H,6.49d,1H,3.40-3.17m,1H,3.00s,1H,2.68s,3H,2.67m,1H,2.42m,1H,2.12m,1H,1.91m,1H,1.67-1.33m,4H,1.20t,2H,J=8Hz,1.04m,5H,1.01s,3HLCMSm/z[MH]、C25H31N5O3Sの必要値:482.21。実測値482.38。HPLCTr分、純度:7.54、99。化合物116化合物99の合成のための手順に従って、中間体99101mg、0.416mmolおよび中間体6のビス塩酸塩106mg、0.333mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物116を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した99.3mg、50。1H-NMRDMSO,300MHz:δ12.1s,1H,9.15s,1H,7.25m,3H,5.97s,1H,4.31-4.15m,3H,3.39m,1H,3.12s,3H,3.11m,1H,2.64m,1H,2.42m,1H,2.30s,3H,1.95s,3H,1.94m,1H,1.65m,1H,1.46-1.21q,2H,1.18t,3HLCMSm/z[MH]、C23H29N5O4Sの必要値:472.20。実測値472.40。HPLCTr分、純度:5.73、99。中間体100炭酸ナトリウム4.1g、38.7mmolを、6mLの水中の2-アミノ-4,5-ジフルオロ安息香酸704mg、4.07mmolの混合物に加えた。メタンスルホニルクロリド2.5mL、32.5mmolを、ゆっくりと加えた遅れて発熱する。反応混合物を室温で撹拌した。1時間後に炭酸ナトリウム3.5gを加え、pH>8に維持した。HPLCは、所望の生成物への約85の変換を示す。メタンスルホニルクロリド0.5mLを加え、1時間後に反応混合物を、pH<2となるまで1NのHClaqで注意深くクエンチした。水溶液を酢酸エチル3×60mLで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮し、オフホワイトの固体を得た。この固体を最小量のジクロロメタンに懸濁させ、20分間撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥させ、中間体100586mg、60を乳白色の固体として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ10.6s,1H,7.97m,1H,7.53m,1H,3.24s,3HLCMSm/z[MH]、C8H7F2NO4Sの必要値:252.01。実測値252.09。化合物117化合物99の合成のための手順に従って、中間体10053.2mg、0.212mmol、および中間体31のDMF溶液0.5M、0.30mL、0.15mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物117を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。53mg、59。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.29s,1H,7.63m,1H,7.47m,1H,6.89s,1H,6.54d,1H,3.34m,1H,3.21m,1H,3.08s,1H,2.67s,3H,2.12m,1H,2.08-1.96m,1H,1.65-1.35m,5H,1.03m,1HLCMSm/z[MH]、C23H25F2N5O3Sの必要値:490.16。実測値490.03。HPLCTr分、純度:7.28、99。化合物118化合物99の合成のための手順に従って、R-2-メトキシカルボニルアミノ-2-フェニル酢酸45.1mg、0.216mmol、および中間体31のDMF溶液0.5M、0.30mL、0.15mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物118をジアステレオマーの1:1混合物として白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。69mg、82。1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.65d,1H,7.42m,5H,6.84m,1H,5.94m,1H,5.70m,1H,4.41m,1H,3.81m,1H,3.53s,3H,2.98tt,1H,2.63s,3H,2.37m,1H,2.14m,1H,1.55m,4H,1.31m,1H,1.03m,4H。LCMSm/z[MH]、C25H29N5O3の必要値:448.23。実測値448.20。HPLCTr分、純度:6.83、6.96、ジアステレオマーの1:1混合物、99。中間体101S-2-アミノ-2-フェニルプロパン酸246.2mg、1.49mmolおよび濃H2SO40.6mLの無水メタノール6mL溶液を、一晩加熱した。室温に冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を20mLの水に溶解させ、分液漏斗に加えた。ガス発生が止まるまで、固体炭酸ナトリウムをゆっくりと加えたpH9~10。水層を酢酸エチル3×30mLで抽出した。合わせた有機層を80mLの飽和NaHCO3aqおよび80mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体101117mg、44を黄緑色の油性残渣として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.44m,2H,7.32m,2H,7.24m,1H,3.59s,3H,2.37s,2H,1.51s,3HLCMSm/z[MH]、C10H13NO2の必要値:180.09。実測値180.19。中間体112中間体101116mg、0.647mmolおよびピリジン0.16mL、1.98mmolの無水CH2CL24mL溶液に、メタンスルホニルクロリド0.070mL、0.91mmolをゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を20mLの1NのHClaqでクエンチした。水性混合物を酢酸エチル3×20mLで抽出し、合わせた有機層を1NのHClaq、次いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体102312mg、97を黄緑色の油性残渣として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。LCMSm/z[MH]、C11H15NO4Sの必要値:258.08。実測値258.19。中間体113水酸化リチウム一水和物169mg、4.02mmolを、中間体102102mg、0.397mmolのTHF:MeOH:H2O1:1:1、6mL溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、15mLの1NのHClaqで酸性化し、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を50mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体103を薄緑色のフィルム93.6mg、97として得た。LCMSm/z[MH]-、C10H13NO4Sの必要値:242.06。実測値242.10。化合物119化合物99の合成のための手順に従って、中間体103のDMF溶液2.5mL、0.205mmol、0.082、および中間体31のDMF溶液0.5M、0.30mL、0.15mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物119を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。6.2mg、7。1H-NMRDMSO,300MHz:δ7.51-7.35m,5H,6.85s,1H,6.45s,1H,6.00s,1H,3.64m,3H,2.63s,3H,2.52s,3H,2.32m,2H,2.11m,1H,1.92s,3H,1.65m,1H,1.38m,2H,1.05m,5HLCMSm/z[MH]、C25H31N5O3Sの必要値:482.21。実測値482.12。HPLCTr分、純度:7.22、85。中間体1042-アミノ-5-クロロ-3-メチル安息香酸928mg、4.99mmolおよび濃H2SO42.0mLの無水メタノール15mL溶液を、66時間加熱した。室温に冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を50mLの水に溶解させ、分液漏斗に加えた。ガス発生が止まるまで、固体炭酸ナトリウムをゆっくり加えたpH9~10。水層を酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層を100mLの飽和NaHCO3aqおよび100mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体104817mg、83を茶色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。1H-NMRCDCl3,300MHz:δ7.75d,J=2.7Hz,1H,7.17d,J=2.7Hz,1H,5.83brs,2H,3.88s,3H,2.16s,3HLCMSm/z[MH]、C9H10ClNO2の必要値:200.04。実測値200.10。中間体105中間体104392mg、1.97mmolおよびピリジン0.45mL、5.68mmolの無水CH2CL29mL溶液に、メタンスルホニルクロリド0.46mL、5.66mmolをゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、さらなる0.7mLのピリジンおよびメタンスルホニルクロリドを各々加え、反応混合物を2時間撹拌した。次いで、これを1NのHClaq30mLでクエンチした。水性混合物を酢酸エチル3×40mLで抽出し、合わせた有機層を1NのHClaq、次いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色のフィルムを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~50酢酸エチルによって、中間体105330、60を淡黄色の固体として得た。1H-NMRCDCl3,300MHz:δ8.47s,1H,7.86d,J=2.4Hz,1H,7.50d,J=2.4Hz,1H,3.96s,3H,2.90s,3H,2.53s,3HLCMSm/z[MH]、C10H12ClNO4Sの必要値:278.03。実測値278.08。中間体106水酸化リチウム一水和物228mg、5.43mmolを、中間体105120mg、0.433mmolのTHF:MeOH:H2O1:1:1、3mL溶液に室温で加えた。反応混合物を50°Cで4時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を1NのHClaq20mLで酸性化し、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を50mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体106を白色の固体114mg、100として得た。1H-NMRDMSO,300MHz:δ9.2s,1H,7.59m,2H,2.96s,3H,2.37s,3HLCMSm/z[MH]-、C9H10ClNO4Sの必要値:264.00。実測値264.09。化合物120化合物99の合成のための手順に従って、中間体10667.3mg、0.252mmolおよび中間体661.6mg、0.193mmolを使用して、凍結乾燥の後、化合物120をオフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。49mg、43。1H-NMRDMSO,300MHz:δ12.1s,1H,9.0s,1H7.46-7.2m,2H,6.10s,1H,5.91s,1H,4.05m,1H,3.21m,1H,3.11s,3H,2.45m,1H,2.40s,3H,2.30s,3H,1.99s,3H,1.65-1.27m,4HLCMSm/z[MH]、C22H26ClN5O4Sの必要値:492.14、実測値492.09。HPLCTr分、純度:5.67、99。中間体107N-ブロモスクシンイミド919mg、3.32mmolを、5-フルオロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸701mg、3.01mmolの無水DMF11mL溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を100mLの水および50mLのブラインに注ぎ、酢酸エチル3×100mLで抽出した。合わせた有機層を300mLの水:ブライン1:1で洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体107910mg、97を得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ11.1s,1H,9.50s,1H,7.90d,J=3.6Hz,1H,7.56d,J=3.6Hz,1H,4.70brs,1H,4.39t,J=10.2Hz,1H,3.28d,J=14.1Hz,1H,3.01s,3HLCMSm/z[MH]-、C8H7BrFNO4Sの必要値:309.93。実測値309.97。化合物121化合物99の合成のための手順に従って、中間体10761.2mg、0.196mmol、および中間体31のDMF溶液0.5M、0.30mL、0.15mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物121を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。69.3mg、70。LCMSm/z[MH]、C23H25BrFN5O3Sの必要値:550.08。実測値550.04。HPLCTr分、純度:6.93、99。中間体108メチル2-アミノ-5-ブロモベンゾエート7.38g、32.0mmolおよびピリジン6.3mL、81.5mmolの無水CH2CL2100mL溶液に、メタンスルホニルクロリド6.5mL、79.9mmolをゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を1NのHClaq100mLでクエンチした。水性混合物を酢酸エチル3×120mLで抽出し、合わせた有機層を200mLのブラインで洗浄した。有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体108をオフホワイトの固体として得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~30酢酸エチルによって、中間体C-C9.35g、95をオフホワイトの固体として得た。1H-NMRCDCl3,300MHz:δ10.4s,1H,8.22s,1H,7.63s,2H,3.96s,3H,3.05s,3HLCMSm/z[MH]、C9H10BrNO4Sの必要値:307.95。実測値308.06。中間体109NaOH水溶液2.65M、2.65mL、7.02mmolを、強く撹拌しながら中間体108のTHF9mL溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を10mLの1NのHClで酸性化し、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を30mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体109を白色の固体338mg、98として得た。1H-NMRDMSO,300MHz:δ10.6s,1H,8.05s,1H,7.79d,1H,7.55d,1H,3.18s,3HLCMSm/z[MH]-、C8H8BrNO4Sの必要値:291.94。実測値291.90。化合物122化合物99の合成のための手順に従って、中間体10958.6mg、0.199mmol、および中間体31のDMF溶液0.5M、0.30mL、0.15mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物122を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。71mg、73。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.39s,1H,7.61m,2H,7.40m,1H,6.92s,1H,6.53d,1H,6.01s,1H,4.44m,1H,3.25m,1H,3.04s,3H,2.79m,1H,2.68s,3H,2.40-1.91m,3H,1.64-1.25m,4H,1.02m,3H。LCMSm/z[MH]、C23H26BrN5O3Sの必要値:532.09。実測値532.05。HPLCTr分、純度:7.52、99。化合物123化合物13の合成のための手順に従って、中間体10985.2mg、0.290mmolおよび中間体673.1mg、0.229mmolを使用して、凍結乾燥の後、化合物123を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。83mg、57。1H-NMRDMSO,300MHz:δ12.1s,1H,9.61s,1H,9.30m,1H,7.65m,2H,7.38m,1H,6.01m,1H,3.08m,1H,3.05s,3H,2.39m,1H,2.34s,3H,1.99s,3H,1.97m,1H,1.84-1.45m,4HLCMSm/z[MH]、C21H24BrN5O4Sの必要値:522.07。実測値522.25。HPLCTr分、純度:5.81、99。化合物124HATU52.4mg、0.138mmolを、5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸26.8mg、0.117mmolの無水DMF2.1mL溶液に室温で加えた。45分の撹拌後、中間体2830.4mg、0.091mmolを加え、続いて直ちにトリエチルアミン0.044mL、0.315mmolを加えた。反応混合物を、アルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を20mLのH2Oおよび10mLのブラインに注ぎ、20mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を60mLの水:ブライン1:1で洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物12934.3mg、65を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRDMSO,300MHz:δ9.08s,1H,8.68s,1H,7.30-7.21m,2H,7.13m,1H,6.39s,1H,6.00s,1H,3.40m,1H,3.11m,1H,3.01s,3H,2.91m,1H,2.33s,3H,2.30m,2H,2.20s,3H,2.17m,1H,1.94m,1H,1.75-1.38m,5H。LCMSm/z[MH]、C23H30N6O3Sの必要値:471.21。実測値471.42。HPLCTr分、純度:5.03、99。化合物125化合物13の合成のための手順に従って、5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸96.1mg、0.419mmolおよび中間体6101mg、0.317mmolを使用して、凍結乾燥の後、化合物125を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した113mg、63。1H-NMRCDCl3,300MHz:δ10.3s,1H,8.94s,1H7.55-7.40m,1H,7.35-7.18m,2H,6.01s,1H,5.74brm,2H,3.51m,2H,3.38s,3H,2.38s,3H,2.23s,3H,2.21m,1H1.99s,3H1.97m,1H,1.80-1.2m,3HLCMSm/z[MH]、C22H27N5O4Sの必要値:458.18。実測値458.12。HPLCTr分、純度:5.33、95。化合物1265-クロロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸140mg、0.562mmolおよび中間体6138mg、0.433mmolmg、0.317mmolを使用して、化合物13の合成のための手順に従って、凍結乾燥の後、化合物126を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した184mg、73。1H-NMRDMSO,300MHz:δ12.1s,1H,9.59s,1H7.51m,3H,6.05s,1H,5.90s,1H,4.05m,1H,3.31m,1H,3.25s,3H,2.40m,1H,2.35s,3H,1.99s,3H,1.97m,1H,1.75-1.30m,4HLCMSm/z[MH]、C21H24ClN5O4Sの必要値:478.12。実測値478.07。HPLCTr分、純度:5.67、99。中間体110N-クロロスクシンイミド528mg、3.95mmolを、5-フルオロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸705mg、3.03mmolの無水DMF9mL溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を100mLの水および50mLのブラインに注ぎ、酢酸エチル3×100mLで抽出した。合わせた有機層を300mLの水:ブライン1:1で洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体110746mg、93を得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.5s,1H,7.76dd,JHF=8Hz,JHH=3Hz,1H,7.52dd,JHF=8Hz,JHH=3Hz,1H,3.01s,3HLCMSm/z[MH]-、C8H7ClFNO4Sの必要値:265.98。実測値265.09。化合物127化合物13、中間体110109mg、0.410mmolおよび中間体6102mg、0.318mmolの合成のための手順に従って、凍結乾燥の後、化合物127を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として合成した。77mg、40。1H-NMRCDCl3,300MHz:δ12.1s,1H9.35s,1H,7.7-7.2m,2H,6.17s,1H,5.95s,1H,4.27brs,1H,3.23m,1H,3.17s,3H,2.39m,1H,2.30s,3H,2.08m,1H,1.97s,3H,1.94m,1H,1.65-1.25m,5HLCMSm/z[MH]、C21H23ClFN5O4Sの必要値:496.11。実測値496.02。HPLCTr分、純度:5.64、90。化合物128HATU25.8mg、0.0678mmolを、5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸13.2mg、0.058mmolの無水DMF1.0mL溶液に室温で加えた。45分の撹拌後、Boc脱保護された中間体2512.2mg、0.044mmolを加え、続いて直ちにトリエチルアミン0.020mL、0.150mmolを加えた。中間体25を、中間体28の調製において言及した手順を使用してBOC脱保護した。反応混合物を、アルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を20mLのH2Oおよび10mLのブラインに注ぎ、20mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を60mLの水:ブライン1:1で洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物12812.8mg、54を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRDMSO,300MHz:δ8.91s,1H7.40-7.15m,3H,6.47d,1H,6.05s,1H,4.82m,2H,4.51m,1H,3.42m,1H,3.23m,1H,3.03s,3H,2.73s,3H,2.41m,1H,2.35s,3H,2.26s,3H,1.95m,1H,1.57m,4HLCMSm/z[MH]、C23H29N5O3Sの必要値:456.20。実測値456.47。HPLCTr分、純度:6.47、98。化合物129中間体7315.0mg、0.03mmolのMeOH400μL溶液に、3-メチルアゼチジンベンゼンスルホン酸塩95.0mg、0.41mmolおよびトリエチルアミン112μL、0.82mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物12918.3mg、93を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.81-8.56m,1H,7.75-7.60m,1H,7.55-7.37m,2H,6.16-6.05brs,1H,5.90s,1H,4.71-4.38m,2H,4.20-3.87m,2H,3.18-3.07m,2H,2.95brs,3H,2.43-2.33m,1H,2.27brs,3H,2.26-2.18m,1H,2.09-1.94m,1H,1.81-1.42m,4H,1.34brd,J=5.6Hz,3H。LCMSESIm/z、517.35[MH]、tR=3.15分。HPLCtR分、純度:4.53、99。中間体111tert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート塩酸塩62.3mg、0.30mmolおよび炭酸水素ナトリウム50.3mg、0.60mmolを、アセトニトリル0.85mLおよび水0.85mL中の中間体56150mg、0.30mmolの溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。18時間後、反応混合物を酢酸エチル50mLおよび水50mLに分配し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー12gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、中間体111166.8mg、87を淡黄色の固体として得た。LCMSESIm/z、638.12[MH]、tR=2.99分。HPLCtR分、純度:5.61、89。Rf=0.6575EtOAc/ヘキサン。中間体112中間体11125.0mg、0.05mmolのMeOH1.00mL溶液に、アゼチジン-3-オール塩酸塩109.0mg、1.00mmolおよびトリエチルアミン279μL、2.00mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。18時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、中間体1123.7mg、11を白色の固体として得た。LCMSESIm/z、675.22[MH]、tR=2.10分。HPLCtR分、純度:3.83、99。Rf=0.15EtOAc。化合物130中間体1123.7mg、5.5μmolのジオキサン0.50mL溶液に、HClのジオキサン溶液4N、1.00mL、4.00mmolを加え、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物1301.1mg、33を白色の固体である塩酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.55-7.36m,3H,6.20brs,1H,6.09-5.91m,2H,4.57-4.48m,1H,4.21dd,J=5.7,1.9Hz,4H,4.09brd,J=6.0Hz,1H,3.76-3.68m,4H,3.63-3.54m,1H,3.09s,3H,2.46-2.26m,1H,2.24-1.92m,2H,1.84-1.51m,4H。LCMSESIm/z、575.17[MH]、tR=1.63分。HPLCtR分、純度:2.50、95。Rf=0.4520メタノール/CH2Cl2。中間体113中間体11125.0mg、0.05mmolのMeOH1.00mL溶液に、tert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート塩酸塩104.0mg、0.5mmolおよびトリエチルアミン139μL、1.00mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。18時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、中間体1135.0mg、13を白色の固体として得た。LCMSESIm/z、774.31[MH]、tR=2.43分。HPLCtR分、純度:4.48、99。Rf=0.56EtOAc。化合物131中間体1135.0mg、6.5μmolのジオキサン0.50mL溶液に、HClのジオキサン溶液4N、1.00mL、4mmolを加え、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物1311.8mg、43を白色の固体であるビス塩酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.56-7.31m,J=32.0Hz,3H,6.25brs,1H,6.12-5.94m,2H,4.73-4.65m,1H,4.48-4.32m,5H,4.21dd,J=5.7,1.9Hz,4H,3.55-3.45m,1H,3.08s,3H,2.46-2.25m,1H,2.23-1.97m,2H,1.84-1.53m,4H。LCMSESIm/z、574.20[MH]、tR=1.53分。HPLCtR分、純度:2.32、95。Rf=0.0520メタノール/CH2Cl2。化合物132中間体11110.0mg、15.7μmolのMeOH1.00mL溶液に、R-ピロリジン-3-オール塩酸塩62.0mg、0.50mmolおよびトリエチルアミン139μL、1.00mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。20時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。HClのジオキサン溶液4N、1.00mL、4mmolを粗残渣に加え、反応混合物を室温で撹拌した。20時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物1324.2mg、45を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.57-7.42m,3H,6.39-5.99m,2H,5.56s,1H,4.64s,1H,4.10-3.88m,4H,3.85-3.68m,4H,3.66-3.35m,2H,3.08s,3H,2.51-2.34m,1H,2.33-1.97m,4H,1.87-1.49m,4H。LCMSESIm/z、589.18[MH]、tR=1.61分。HPLCtR分、純度:2.74、95。Rf=0.5020メタノール/CH2Cl2。化合物133中間体11148.0mg、64.0μmolのMeOH1.00mL溶液に、アゼチジン86μL、1.3mmolおよびトリエチルアミン357μL、2.65mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。18時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。HClのジオキサン溶液4N、1.00mL、4mmolを粗残渣に加え、反応混合物を室温で撹拌した。5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物13319.2mg、54を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.61-7.31m,3H,6.38-5.98m,2H,5.71s,1H,4.80-4.50m,1H,4.08-3.80m,5H,3.72t,J=6.2Hz,2H,3.59t,J=6.7Hz,2H,3.50-3.30m,1H,3.08s,3H,2.43brd,J=12.3Hz,1H,2.18五重線,J=6.5Hz,2H,2.13-2.00m,2H,1.82-1.50m,4H。LCMSESIm/z、559.16[MH]、tR=1.90分。HPLCtR分、純度:3.07、95。Rf=0.7010メタノール/CH2Cl2。化合物134テトラヒドロフラン620μLおよび水62μLを、中間体7330.0mg、62.0μmol、フェニルボロン酸9.4mg、77.5μmol、PdPPh347.1mg、6.25μmol、および炭酸ナトリウム32.9mg、310μmolに室温でアルゴン雰囲気下にて加え、反応混合物を60°Cに加熱した。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル10mLおよび水10mLに分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物13413.5mg、42を白色の固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:9.19s,1H,9.15s,1H,7.72d,J=8.8Hz,1H,7.63-7.52m,2H,7.53-7.45m,2H,7.41dd,J=8.8,2.3Hz,1H,7.36-7.30m,1H,6.32d,J=4.5Hz,1H,4.56brt,J=13.8Hz,1H,3.34d,J=12.7Hz,1H,3.16見かけt,J=7.6Hz,1H,2.95s,3H,2.46-2.28m,1H,2.36s,3H,2.14-1.92m,1H,1.90-1.70m,2H,1.69-1.40m,2H。LCMSESIm/z、524.07[MH]、tR=3.21分。HPLCtR分、純度:5.75、99。Rf=0.70EtOAc。中間体114n-ブチルリチウムTHF中1.6M、9.00mL、14.5mmolを、シリンジによってアセトニトリル1.41mL、27.0mmolのテトラヒドロフラン51mL溶液に-78°Cにてアルゴン雰囲気下でゆっくりと加えた。30分後、2S,5S-1-ベンジル2-メチル5-メチルピペリジン-1,2-ジカルボキシレート4.00g、13.7mmolのテトラヒドロフラン溶液17mLをカニューレによってゆっくりと加えた。1時間後、酢酸2.35mL、41.1mmolのエタノール5mL溶液をゆっくりと加え、反応混合物を室温に温めた。次いで、反応混合物を酢酸エチル500mLおよび水500mLに分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液500mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール51mLおよび水17mLに溶解させ、酢酸ヒドラジン1.64g、17.8mmolを加え、このように得られた混合物を室温で撹拌した。15時間後、反応混合物を酢酸エチル200mLおよび水200mLに分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液500mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー80gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~20メタノール/CH2Cl2によって精製し、中間体1142.95g、68を淡黄色の泡状物として得た。LCMSESIm/z、315.1[MH]、tR=2.02分。HPLCtR分、純度:3.33、99。中間体115E-エチル-3-エトキシ-2-メチルアクリレート830mg、4.77mmolおよびCs2CO31.55g、4.77mmolを、中間体114800mg、2.55mmolのDMF15.9mL溶液に室温で加え、反応混合物を130°Cに加熱した。15時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル250mLで希釈し、濾過した。このように得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー80gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、中間体115230mg、24を淡黄色の固体として得た。LCMSESIm/z、381.1[MH]、tR=2.39分。HPLCtR分、純度:4.41、99。Rf=0.4575EtOAc/ヘキサン。中間体116エタノール0.4mL中の10パラジウム担持カーボン25mg、24.0μmolのスラリーを、中間体115180mg、0.47mmolのエタノール2.0mL溶液にアルゴン下で加えた。水素ガスを含有するバルーンを利用し、反応槽中のガスを排気し、水素ガス雰囲気3×を再充填し、反応混合物を室温で激しく撹拌した。7時間後、セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、中間体116116mg、99を淡黄色の泡状物として得た。LCMSESIm/z、247.15[MH]、tR=0.28分。中間体117POCl32mL、21.4mmolを、中間体11666mg、0.27mmolに室温で加え、反応混合物を100°Cに加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、中間体117をオレンジ色の半固体として得て、これを下記のステップにおいて直接使用した。LCMSESIm/z、265.06[MH]、tR=1.75分。中間体118前のステップからの粗中間体117をジクロロメタン2.6mLに溶解させた。トリエチルアミン144μl、0.52mmolを加え、続いて5-クロロ-2-メチルスルホンアミドベンゾイルクロリド138.8mg、0.52mmolを加え、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー12gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、中間体11857.5mg、432ステップを白色の固体として得た。LCMSESIm/z、496.27[MH]、tR=3.20分。HPLCtR分、純度:5.69、90。Rf=0.5550EtOAc/ヘキサン。化合物135中間体1185.0mg、0.01mmolのMeOH400μL溶液に、アゼチジン-3-オール塩酸塩21.8mg、0.20mmolおよびトリエチルアミン56μL、0.40mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。6時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物1355.0mg、91を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.66s,1H,7.67d,J=8.8Hz,1H,7.50dd,J=8.8,2.5Hz,1H,7.43d,J=2.4Hz,1H,6.15s,1H,6.10d,J=4.7Hz,1H,4.74-4.58m,1H,4.33-4.15m,J=18.4Hz,4H,3.23d,J=9.6Hz,1H,2.96s,3H,2.81t,J=12.4Hz,1H,2.28s,3H,2.07brt,J=14.1Hz,1H,1.73brq,J=13.7Hz,2H,1.36-1.22m,1H,1.11brq,J=12.5Hz,1H,0.70d,J=6.5Hz,3H。LCMSESIm/z、533.37[MH]、tR=2.73分。HPLCtR分、純度:4.04、99。Rf=0.45EtOAc。化合物136中間体11810.0mg、0.02mmolのMeOH400μL溶液に、R-ピロリジン-3-オール塩酸塩44.0mg、0.40mmolおよびトリエチルアミン112μL、0.80mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。6時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物1368.5mg、89を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.75s,1H,7.67d,J=8.1Hz,1H,7.50dd,J=8.5,2.0Hz,1H,7.44d,J=2.1Hz,1H,6.15,s,1H,6.12d,J=5.0Hz,1H,4.57brs,1H,4.11-3.91m,3H,3.81d,J=11.7Hz,1H,3.23brd,J=14.4Hz,1H,2.97s,3H,2.81t,J=12.2Hz,1H,2.49s,3H,2.41d,J=13.7Hz,1H,2.19-1.99m,2H,1.83-1.62m,2H,1.38-1.19m,1H,1.11brq,J=13.4Hz,1H,0.71d,J=6.4Hz,3H。LCMSESIm/z、547.45[MH]、tR=2.80分。HPLCtR分、純度:4.06、99。Rf=0.50EtOAc。化合物137中間体11810.0mg、0.02mmolのMeOH400μL溶液に、tert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート塩酸塩20.3mg、0.10mmolおよびトリエチルアミン28.0μL、0.20mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。4NのHClのジオキサン溶液1.00mL、4mmolを粗残渣に加え、反応混合物を室温で撹拌した。6時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物1378.9mg、68を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.77brs,1H,7.66d,J=8.4Hz,1H,7.50dd,J=8.8,2.4Hz,1H,7.44d,J=2.4Hz,1H,6.30s,1H,6.12d,J=4.2Hz,1H,5.06-4.89m,2H,4.71brd,J=8.5Hz,2H,4.38-4.27m,1H,3.28-3.23m,1H,2.98s,3H,2.81t,J=12.5Hz,1H,2.33s,3H,2.14-2.01m,1H,1.82-1.63m,2H,1.38-1.28m,1H,1.10brq,J=13.3Hz,1H,0.71d,J=6.3Hz,3H。LCMSESIm/z、532.43[MH]、tR=1.95分。HPLCtR分、純度:3.61、99。化合物138中間体11810.0mg、0.02mmolのMeOH400μL溶液に、アゼチジン塩酸塩37.0mg、0.40mmolおよびトリエチルアミン80.9μL、0.80mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物1388.6mg、83を白色の固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ8.57s,1H,7.62d,J=8.8Hz,1H,7.32dd,J=8.8,2.5Hz,1H,7.23d,J=2.5Hz,1H,6.10d,J=4.4Hz,1H,5.90s,1H,4.39-4.18m,4H,3.03d,J=12.8Hz,1H,2.84s,3H,2.66t,J=12.4Hz,1H,2.32五重線,J=6.8Hz,2H,2.15s,3H,1.99-1.81m,1H,1.74-1.44m,2H,1.28-0.98m,2H,0.61d,J=6.5Hz,3HLCMSESIm/z、517.39[MH]、tR=3.13分。HPLCtR分、純度:4.49、99。Rf=0.55EtOAc。化合物139中間体7330.0mg、0.06mmolのDMF620μL溶液に、塩酸グアニジン59.0mg、0.62mmolおよびCs2CO3404mg、1.24mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。8時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物1396.8mg、18を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ9.05s,1H,7.68d,J=8.4Hz,1H,7.49d,J=8.8Hz,1H,7.46s,1H,6.55s,1H,6.20d,J=2.6Hz,1H,3.42-3.32m,1H,3.26-3.14m,1H,2.98s,3H,2.47d,J=13.6Hz,1H,2.35s,3H,2.15-2.03m,1H,1.87-1.38m,4H。LCMSESIm/z、505.33[MH]、tR=1.97分。HPLCtR分、純度:3.68、99。Rf=0.6220メタノール/CH2Cl2。化合物140中間体7350.0mg、0.10mmolのMeOH1.00mL溶液に、ピラゾリジン二塩酸塩150mg、1.04mmolおよびトリエチルアミン287μL、2.06mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物14056.8mg、87を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.96s,1H,7.65d,J=5.0Hz,1H,7.50d,J=5.0Hz,1H,7.45s,1H,6.44brs,1H,6.17brs,1H,3.91t,,J=4.5Hz,2H,3.32t,,J=4.2Hz,2H,3.25-3.18m,1H,3.08-2.95m,1H,2.97s,3H,2.50-2.39m,3H,2.42s,3H,2.18-2.00m,2H,1.73d,J=7.7Hz,1H,1.70-1.35m,2H。LCMSESIm/z、518.38[MH]、tR=2.64分。HPLCtR分、純度:3.52、97。Rf=0.60EtOAc。化合物141中間体7350.0mg、0.10mmolのMeOH1.00mL溶液に、ピラゾリジン二塩酸塩164mg、1.03mmolおよびトリエチルアミン287μL、2.06mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物14151.8mg、78を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.94s,1H,7.58d,J=4.7Hz,1H,7.40d,J=4.7Hz,1H,7.36s,1H,6.44brs,1H,6.10brs,1H,3.45-3.30m,4H,3.20-3.00m,1H,2.95-2.85m,1H,2.88s,3H,2.37d,J=8.5Hz,1H,2.25s,3H,2.10-1.80m,6H,1.65d,J=7.7Hz,1H,1.60-1.20m,2H。LCMSESIm/z、532.38[MH]、tR=3.14分。HPLCtR分、純度:3.74、99。Rf=0.65EtOAc。中間体119マロン酸ジエチル729μL、6.36mmolおよびナトリウムエトキシド432mg、6.36mmolを、中間体114800mg、2.55mmolのエタノール15.9mL溶液に室温でアルゴン雰囲気下にて加え、反応混合物を70°Cに加熱した。7時間後、反応混合物を室温に冷却し、1Nの塩酸水溶液でpH=3に酸性化した。次いで、このように得られた混合物を酢酸エチル200mLおよび水200mLに分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液1500mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このように得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー40gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、中間体119618mg、63を淡黄色の固体として得た。LCMSESIm/z、383.1[MH]、tR=2.40分。HPLCtR分、純度:3.87、99。中間体120エタノール1.4mL中の10パラジウム担持カーボン60mg、57.0μmolのスラリーを、中間体119433mg、1.14mmolのエタノール4.3mL溶液にアルゴン下で加えた。水素ガスを含有するバルーンを利用し、反応槽中のガスを排気し、水素ガス雰囲気3×で再充填し、反応混合物を室温で激しく撹拌した。1.5時間後、セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、中間体120323mg、99を白色の固体として得た。LCMSESIm/z、249.16[MH]、tR=1.56分。中間体121POCl32mL、10.7mmolを中間体12062.5mg、0.22mmolに室温で加え、反応混合物を100°Cに加熱した。5時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、中間体121をオレンジ色の半固体として得て、これを下記のステップにおいて直接使用した。LCMSESIm/z、285.06[MH]、tR=1.75分。中間体122前のステップからの粗中間体121をジクロロメタン1mLに溶解させた。トリエチルアミン91μl、0.65mmolを加え、続いて5-クロロ-2-メチルスルホンアミドベンゾイルクロリド58.0mg、0.22mmolを加え、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、中間体122をオレンジ色の半固体として得て、これを下記のステップにおいて直接使用した。LCMSESIm/z、516.23[MH]、tR=3.06分。中間体123前のステップからの粗中間体122を、アセトニトリル0.5mLおよび水0.5mLに溶解させた。モルホリン19μL、0.22mmolおよび炭酸水素ナトリウム36.5mg、0.43mmolを加え、反応混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応混合物をジクロロメタン20mLおよび水20mLに分配し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー12gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、中間体12368.1mg、553ステップを明るいオレンジ色の固体として得た。LCMSESIm/z、567.32[MH]、tR=2.92分。化合物142中間体12320.0mg、35.0μmolのMeOH700μL溶液に、tert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート塩酸塩73.7mg、0.35mmolおよびトリエチルアミン98.0μL、0.70mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製した。4NのHClのジオキサン溶液1.00mL、4mmolを加え、反応混合物を室温で撹拌した。4.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物1429.5mg、43を白色の固体である塩酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.58-7.33m,3H,6.30brs,1H,6.03d,J=4.8Hz,1H,5.41brs,1H,4.55-4.32m,5H,4.11-3.85m,8H,3.04s,3H,2.84t,J=12.2Hz,1H,2.41d,J=13.5Hz,1H,2.22brs,1H,2.09t,J=12.5Hz,1H,1.75d,J=11.6Hz,1H,1.46-1.07m,2H,0.76d,J=6.3Hz,3H。LCMSESIm/z、603.40[MH]、tR=1.89分。HPLCtR分、純度:3.05、93。Rf=0.5010メタノール/CH2Cl2。化合物143中間体12310.0mg、18μmolのMeOH360μL溶液に、アゼチジン塩酸塩16.8mg、0.18mmolおよびトリエチルアミン50.0μL、0.36mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。3時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物1435.1mg、40を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.58-7.31m,3H,6.22brs,1H,6.03brs,1H,5.26s,1H,4.37t,J=7.4Hz,1H,4.02-3.80m,8H,3.04s,3H,2.85t,J=12.7Hz,1H,2.56五重線,J=7.7Hz,2H,2.40d,J=14.2Hz,1H,2.27-2.16m,1H,2.09brt,J=13.7Hz,1H,1.75d,J=13.3Hz,1H,1.38-1.23m,1H,1.22-1.09m,1H,0.76d,J=6.5Hz,1H。LCMSESIm/z、588.43[MH]、tR=2.14分。HPLCtR分、純度:3.67、99。Rf=0.50EtOAc。化合物144化合物9250.0mg、0.10mmolのジクロロメタン500μL溶液に、アルゴン雰囲気下でジヒドロフラン-2,5-ジオン10mg、0.10mmolおよびDMAP1.2mg、0.01mmolを室温で加えた。20分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物14435.6mg、57を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.64s,1H,7.66d,J=8.8Hz,1H,7.48d,J=8.8Hz,1H,7.43s,1H,6.10brs,2H,5.31s,1H,4.76-4.59m,2H,4.34d,J=10.1Hz,2H,3.27-3.04m,1H,3.00brs,1H,2.95s,3H,2.72-2.56m,4H,2.39d,J=14.1Hz,1H,2.23s,3H,2.08-1.95m,1H,1.84-1.58m,2H,1.58-1.39m,2H。LCMSESIm/z、619.37[MH]、tR=2.77分。HPLCtR分、純度:4.28、99。Rf=0.5010メタノール/CH2Cl2。中間体124ピラゾリジン二塩酸塩14.5mg、0.10mmolおよび炭酸水素ナトリウム16.8mg、0.20mmolを、アセトニトリル0.50mLおよび水0.50mL中の中間体5650mg、0.10mmolの溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。3時間後、反応混合物を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、中間体12437.4mg、57を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMSESIm/z、538.31[MH]、tR=2.90分。HPLCtR分、純度:4.74、99。Rf=0.65EtOAc。化合物145中間体12437.0mg、0.07mmolのMeOH1.4mL溶液に、アゼチジン塩酸塩64.0mg、0.70mmolおよびトリエチルアミン192μL、1.40mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。14時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物1456.3mg、14を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.48brs,2H,7.37brs,1H,6.15brs,1H,6.02brs,1H,5.61s,1H,4.47-4.18m,8H,3.56-3.42m,1H,3.20t,J=14.1Hz,1H,3.06s,3H,2.54五重線,J=7.7Hz,2H,2.46-2.32m,1H,2.24五重線,J=6.8Hz,2H,2.18-1.99m,1H,1.85-1.47m,4H。LCMSESIm/z、559.42[MH]、tR=2.06分。HPLCtR分、純度:3.57、99。Rf=0.6010メタノール/CH2Cl2。化合物146中間体7350mg、0.10mmolのDMF1.00mL溶液に、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-アミン88mg、1.04mmolおよびCs2CO3677mg、2.08mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。4時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物14610.7mg、16を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ9.25brs,1H,7.68d,J=8.1Hz,1H,7.50d,J=9.0Hz,1H,7.48s,1H,6.71s,1H,6.24brs,1H,4.23t,J=8.5Hz,2H,3.88t,J=8.4Hz,2H,3.39d,J=12.8Hz,1H,3.24-3.11m,1H,2.99s,3H,2.51d,J=14.3Hz,1H,2.40s,3H,2.19-2.01m,2H,1.87-1.34m,4H。LCMSESIm/z、531.40[MH]、tR=1.90分。HPLCtR分、純度:3.47、91。中間体1251R,4R-tert-ブチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート50mg、0.10mmolおよび炭酸水素ナトリウム16.8mg、0.20mmolを、アセトニトリル0.50mLおよび水0.50mL中の中間体5650mg、0.10mmolの溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。3.5時間後、反応混合物を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、中間体12543.1mg、65を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMSESIm/z、664.37[MH]、tR=3.05分。HPLCtR分、純度:5.30、99。化合物147中間体12543.1mg、65.0μmolのMeOH1.00mL溶液に、アゼチジン塩酸塩60.0mg、0.65mmolおよびトリエチルアミン181μL、1.30mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。11時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製した。トリフルオロ酢酸1mLを室温で加えた。45分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物14718.6mg、41を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.48brs,2H,7.38brs,1H,6.21brs,1H,6.00brs,2H,5.03s,1H,4.64s,1H,4.34t,J=7.7Hz,4H,4.27-4.00m,2H,3.69d,J=11.2Hz,1H,3.50d,J=11.3Hz,2H,3.08s,3H,2.61-2.51m,2H,2.40d,J=11.7Hz,2H,2.21d,J=11.4Hz,2H,2.16-1.98m,1H,1.84-1.52m,4H。LCMSESIm/z、585.46[MH]、tR=1.66分。HPLCtR分、純度:2.59、96。化合物148中間体7324.3mg、50.0μmolのMeOH250μL溶液に、tert-ブチル-1R,5S,6S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバメート10mg、50.0μmolおよびトリエチルアミン14μL、0.10mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。6時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製した。トリフルオロ酢酸1mLを室温で加えた。40分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物14826.9mg、82を灰色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.66brs,1H,7.65d,J=8.6Hz,1H,7.47d,J=8.8Hz,1H,7.41s,1H,6.11brs,2H,4.15d,J=11.0Hz,2H,3.75d,J=10.5Hz,2H,3.23-3.10m,1H,2.94s,3H,2.78-2.62m,1H,2.56s,1H,2.36s,3H,2.13s,2H,2.07-1.91m,2H,1.82-1.36m,4H。LCMSESIm/z、546.40[MH]、tR=1.94分。HPLCtR分、純度:3.44、97。化合物149中間体7330.0mg、62.0μmolのMeOH1mL溶液に、R-2-アミノプロパン-1-オール48.0μL、0.62mmolおよびトリエチルアミン174μL、1.25mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。11時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物14910.5mg、32を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.66s,1H,7.67d,J=8.7Hz,1H,7.48d,J=8.3Hz,1H,7.44s,1H,6.12brs,2H,4.37-4.23m,1H,3.67d,J=5.6Hz,2H,3.25-3.15m,1H,2.95s,3H,2.40d,J=13.7Hz,1H,2.16s,3H,2.08-1.95m,2H,1.84-1.40m,4H,1.31d,J=6.6Hz,3H。LCMSESIm/z、521.13[MH]、tR=2.69分。HPLCtR分、純度:3.93、96。Rf=0.35EtOAc。化合物150中間体7330.0mg、62.0μmolのMeOH1mL溶液に、2-メチルアミノエタノール48.0μL、0.62mmolおよびトリエチルアミン174μL、1.25mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。11時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物15015.1mg、48を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.75s,1H,7.67d,J=8.3Hz,1H,7.48d,J=8.7Hz,1H,7.44d,J=2.3Hz,1H,6.45s,1H,6.14brd,J=3.9Hz,1H,3.84brt,J=5.3Hz,2H,3.67brt,J=5.4Hz,2H,3.20s,3H,3.24-3.18m,1H,2.95s,3H,2.38s,3H,2.10-1.95m,1H,1.83-1.65m,2H,1.62-1.39m,4H。LCMSESIm/z、521.15[MH]、tR=2.75分。HPLCtR分、純度:4.27、87。Rf=0.40EtOAc。化合物151中間体7330.0mg、62.0μmolのMeOH1mL溶液に、R-tert-ブチル-ピロリジン-3-イルメチルカルバメート146mg、0.62mmolおよびトリエチルアミン174μL、1.25mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。12時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製した。トリフルオロ酢酸1mLを室温で加えた。30分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物15140.0mg、98を淡黄色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.67brs,1H,7.67d,J=8.5Hz,1H,7.48d,J=8.9Hz,1H,7.44d,J=2.3Hz,1H,6.11brs,2H,4.05-3.75m,3H,3.57t,J=8.6Hz,1H,3.26-3.15m,1H,3.14-3.05m,3H,2.95s,3H,2.68-2.51m,1H,2.40s,3H,2.31-2.19m,1H,2.11-1.96m,2H,1.90-1.36m,5H。LCMSESIm/z、546.19[MH]、tR=1.95分。HPLCtR分、純度:3.39、98。中間体126中間体72100.0mg、0.35mmolのMeOH1.74mL溶液に、S-ピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩459mg、3.48mmolおよびトリエチルアミン970μL、6.96mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却すると、この時点で固体沈殿物が形成された。固体を真空濾過によって集め、中間体12675mg、70を灰色の固体として得た。LCMSESIm/z、311.19[MH]、tR=1.63分。化合物152中間体12645.0mg、0.15mmolのジクロロメタン725μL溶液に、トリエチルアミン50μl、0.36mmolを加え、続いて3-メチルベンゾイルクロリド21μL、0.16mmolを加え、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。15分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物15242.4mg、68を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.26s,1H,7.45-7.13m,4H,6.14-5.91m,2H,4.01dd,J=11.0,7.0Hz,1H,3.96-3.87m,2H,3.86-3.78m,1H,3.41五重線,J=6.5Hz,1H,3.20-2.96m,1H,2.58-2.21m,9H,2.01-1.80m,2H,1.79-1.46m,4H。LCMSESIm/z、429.22[MH]、tR=2.73分。HPLCtR分、純度:4.32、99。Rf=0.30EtOAc。化合物153HATU59.0mg、0.16mmolを、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ安息香酸34mg、0.14mmolのDMF645μL溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、中間体12640mg、0.13mmolを加え、続いてトリエチルアミン45μL、0.32mmolを加え、反応混合物を室温で撹拌した。19時間後、反応混合物を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製した。トリフルオロ酢酸1mLを室温で加えた。30分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物15347.4mg、68を黄褐色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.28s,1H,7.67-7.36m,4H,6.18-5.94m,2H,4.03dd,J=10.9,7.1Hz,1H,3.98-3.88m,2H,3.88-3.79m,1H,3.43五重線,J=6.5Hz,1H,3.17-2.93m,1H,2.54-2.22m,6H,2.00-1.82m,2H,1.78-1.50m,4H。LCMSESIm/z、430.19[MH]、tR=2.35分。HPLCtR分、純度:2.93、98。中間体127R-2-メチルピペラジン12mg、0.12mmolおよび炭酸水素ナトリウム20.0mg、0.24mmolを、アセトニトリル0.60mLおよび水0.60mL中の中間体5660mg、0.12mmolの溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。4時間後、反応混合物を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物12773.4mg、90を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMSESIm/z、566.13[MH]、tR=1.90分。化合物154中間体12773mg、0.11mmolのMeOH1.20mL溶液に、アゼチジン塩酸塩112mg、1.20mmolおよびトリエチルアミン335μL、2.40mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。6時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物15458.6mg、77を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.50brs,2H,7.41brs,1H,6.05brs,1H,5.44s,1H,4.69-4.47m,2H,4.35brt,J=7.3Hz,4H,3.77-3.63m,1H,3.6-3.39m,3H,3.25-3.11m,3H,3.02s,3H,2.62-2.47m,2H,2.46-2.30m,1H,2.25-2.00m,2H,1.83-1.55m,4H,1.40d,J=5.9Hz,3H。LCMSESIm/z、587.15[MH]、tR=1.86分。HPLCtR分、純度:2.61、94。中間体128S-2-メチルピペラジン12mg、0.12mmolおよび炭酸水素ナトリウム20.0mg、0.24mmolを、アセトニトリル0.60mLおよび水0.60mL中の中間体5660mg、0.12mmolの溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。4時間後、反応混合物を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物12851.0mg、63を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMSESIm/z、566.13[MH]、tR=1.90分。化合物155中間体12851mg、75μmolのMeOH1.20mL溶液に、アゼチジン塩酸塩112mg、1.20mmolおよびトリエチルアミン335μL、2.40mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。7時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物15524.7mg、77を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.50brs,2H,7.42brs,1H,6.05brs,1H,5.44s,1H,5.12-4.77m,1H,4.69-4.42m,1H,4.33brt,J=7.3Hz,4H,3.77-3.63m,1H,3.63-3.37m,4H,3.14-2.95m,2H,3.02s,3H,2.62-2.47m,2H,2.46-2.30m,1H,2.25-2.00m,2H,1.83-1.55m,4H,1.41brs,3H。LCMSESIm/z、587.14[MH]、tR=1.87分。HPLCtR分、純度:2.60、99。中間体129tert-ブチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート24mg、0.12mmolおよび炭酸水素ナトリウム20.0mg、0.24mmolを、アセトニトリル0.60mLおよび水0.60mL中の中間体5660mg、0.12mmolの溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。5時間後、反応混合物を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物12964.0mg、80を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMSESIm/z、666.14[MH]、tR=3.06分。化合物156中間体12964.0mg、0.10mmolのMeOH1.20mL溶液に、アゼチジン塩酸塩112mg、1.20mmolおよびトリエチルアミン335μL、2.40mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。7時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製した。トリフルオロ酢酸1mLを室温で加えた。20分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物15617.2mg、24を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:7.58-7.43m,2H,7.38brs,1H,6.02brs,1H,5.16s,1H,4.42-4.25m,6H,3.85brs,2H,,3.68brs,2H,3.49-3.41m,2H,3.19-3.01m,1H,3.07s,3H,2.57五重線,J=7.7Hz,2H,2.39五重線,J=5.7Hz,2H,2.26-2.04m,3H,1.86-1.53m,4H。LCMSESIm/z、587.11[MH]、tR=1.63分。HPLCtR分、純度:2.53、98。中間体130中間体72100.0mg、0.35mmolのMeOH1.74mL溶液に、S-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメート648mg、3.48mmolおよびトリエチルアミン970μL、6.96mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。4時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、中間体130169mg、95をオレンジ色の固体として得た。LCMSESIm/z、401.23[MH]、tR=1.86分。化合物157中間体13020.0mg、0.05mmolのジクロロメタン500μL溶液に、トリエチルアミン28μl、0.20mmolを加え、続いて3-メチルベンゾイルクロリド7μL、50μmolを加え、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー12gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製した。トリフルオロ酢酸1mLを室温で加えた。20分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物15716.8mg、63を灰色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.29s,1H,7.44-7.17m,4H,6.06brs,1H,5.07brs,1H,4.57brs,1H,4.06-3.93m,3H,3.92-3.76m,2H,3.62brs,1H,3.13brs,1H,3.00brs,1H,2.53-2.23m,6H,2.21-2.07m,1H,2.02-1.80m,1H,1.56m,4H。LCMSESIm/z、419.16[MH]、tR=1.89分。HPLCtR分、純度:2.99、97。Rf=0.2020メタノール/CH2Cl2。化合物158中間体13020.0mg、0.05mmolのジクロロメタン500μL溶液に、トリエチルアミン28μl、0.20mmolを加え、続いて2-メチルベンゾイルクロリド7μL、50μmolを加え、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。2.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー12gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製した。トリフルオロ酢酸1mLを室温で加えた。20分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物15824.6mg、92を灰色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.29brs,1H,7.38-7.16m,4H,6.13brdd,J=11.2,4.1Hz,1H,4.67brt,J=15.5Hz,1H,4.06-3.93m,4H,3.91-3.75m,3H,3.26-2.99m,2H,2.57-2.36m,6H,2.20-2.09m,1H,1.99-1.82m,1H,1.79-1.44m,4H。LCMSESIm/z、419.17[MH]、tR=1.86分。HPLCtR分、純度:2.96、98。Rf=0.2020メタノール/CH2Cl2。中間体1312-トリフルオロメチルピペラジン18.5mg、0.12mmolおよび炭酸水素ナトリウム20.0mg、0.24mmolを、アセトニトリル0.60mLおよび水0.60mL中の中間体5660mg、0.12mmolの溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。20時間後、反応混合物を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、中間体13131.1mg、35を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMSESIm/z、620.09[MH]、tR=2.83分。化合物159中間体13131.1mg、50μmolのMeOH1.00mL溶液に、アゼチジン塩酸塩23mg、0.25mmolおよびトリエチルアミン70μL、0.5mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。20時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物15917.4mg、46を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.49brs,2H,7.40brs,1H,6.03brs,1H,5.36s,1H,5.02-4.89m,1H,4.65-4.46m,2H,4.35brt,J=7.5Hz,4H,4.23-4.00m,2H,3.93-3.76m,2H,3.23-3.09m,2H,3.03brs,3H,2.55五重線,J=7.9Hz,2H,2.49-2.29m,1H,2.26-1.95m,2H,1.82-1.53m,4H。LCMSESIm/z、641.12[MH]、tR=2.44分。HPLCtR分、純度:3.16、98。化合物160HATU85.8mg、0.23mmolを、3,5-ジメチル安息香酸21.7mg、0.21mmolのDMF1.00mL溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、中間体13075mg、0.19mmolを加え、続いてトリエチルアミン39.3μL、0.28mmolを加え、反応混合物を室温で撹拌した。17時間後、反応混合物を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製した。トリフルオロ酢酸1mLを室温で加えた。30分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物16088.8mg、87を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.28s,1H,7.19-7.02m,3H,6.05brs,1H,5.07brs,1H,4.55brs,1H,4.06-3.91m,3H,3.91-3.78m,2H,3.68-3.55m,1H,3.25-3.09m,1H,3.07-2.91m,1H,2.41s,3H,2.38-2.21m,6H,2.20-2.09m,1H,2.00-1.81m,1H,1.78-1.48m,4H。LCMSESIm/z、433.12[MH]、tR=1.93分。HPLCtR分、純度:3.20、94。化合物161HATU85.8mg、0.23mmolを、2,5-ジメチル安息香酸21.7mg、0.21mmolのDMF1.00mL溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、中間体13075mg、0.19mmolを加え、続いてトリエチルアミン39.3μL、0.28mmolを加え、反応混合物を室温で撹拌した。17時間後、反応混合物を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製した。トリフルオロ酢酸1mLを室温で加えた。30分後、このように得られた混合物を濃縮し、化合物16145mg、44を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.28s,1H,7.21-7.01m,3H,6.05brs,1H,5.13-4.97m,1H,4.65-4.45m,1H,3.98見かけq,J=8.5Hz,3H,3.91-3.76m,2H,3.67-3.53m,1H,3.25-2.89m,2H,2.57-2.20m,9H,2.21-2.09m,1H,1.98-1.79m,1H,1.79-1.45m,4H。LCMSESIm/z、433.14[MH]、tR=1.90分。HPLCtR分、純度:3.10、98。中間体132R-2-フルオロメチルピペラジン20.0mg、0.12mmolおよび炭酸水素ナトリウム20.0mg、0.24mmolを、アセトニトリル0.60mLおよび水0.60mL中の中間体5660mg、0.12mmolの溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。22時間後、反応混合物を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、中間体13279.1mg、95を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMSESIm/z、584.05[MH]、tR=1.96分。化合物162中間体13279.1mg、0.11mmolのMeOH1.00mL溶液に、アゼチジン塩酸塩71.1mg、0.76mmolおよびトリエチルアミン1.06mL、7.60mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。17時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物16220.3mg、25を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.50brs,2H,7.43brs,1H,6.15-5.93m,1H,5.48s,1H,4.81-4.66m,3H,4.63-4.48m,1H,4.31brs,4H,4.04-3.85m,1H,3.69-3.36m,7H,3.00brs,3H,2.54五重線,J=8.3Hz,2H,2.45-2.27m,1H,2.24-2.04m,1H,1.85-1.46m,4H。LCMSESIm/z、605.38[MH]、tR=1.88分。HPLCtR分、純度:2.63、97。中間体1332S,6R-2,6-ジメチルピペラジン20.0mg、0.12mmolおよび炭酸水素ナトリウム20.0mg、0.24mmolを、アセトニトリル0.60mLおよび水0.60mL中の中間体5660mg、0.12mmolの溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。16時間後、反応混合物を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、中間体13375.0mg、90を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMSESIm/z、580.35[MH]、tR=1.93分。化合物163中間体13375.0mg、0.11mmolのMeOH1.00mL溶液に、アゼチジン塩酸塩71.1mg、0.76mmolおよびトリエチルアミン0.17mL、1.20mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物16341.1mg、52を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.49brs,2H,7.41brs,1H,6.31-6.12m,1H,6.11-5.94m,1H,5.46s,1H,5.08-4.90m,1H,4.79-4.61m,1H,4.59-4.43m,1H,4.36brs,4H,3.79-3.61m,2H,3.24-2.91m,6H,2.56五重線,J=5.6Hz,2H,2.45-2.27m,1H,2.25-2.04m,1H,1.88-1.52m,4H,1.41brs,6H。LCMSESIm/z、601.42[MH]、tR=1.85分。HPLCtR分、純度:2.69、98。Rf=0.4510メタノール/CH2Cl2。化合物164中間体56S-N-4-クロロ-2-2-5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボニルフェニルメタンスルホンアミド100mgをMeCN1.5mLに溶解させた。エチル4-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルピロリジン-3-カルボキシレート114mgおよびNEt3を加え、pHを>9に調節した。室温で15分間撹拌し、続いてアゼチジン1mlを加え、室温で5時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をTHF3mlおよびヒドラジン1mlに溶解させた。溶液を2時間加熱還流させた。揮発性物質を除去し、生成物を分取HPLCによって精製し、化合物16440mg、40収率を得た。エチル4-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルピロリジン-3-カルボキシレートを、WO2005/77918A1に従って調製した。LCMSESIm/z、656.19[MH]、tR=1.87分。化合物165中間体56S-N-4-クロロ-2-2-5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボニルフェニルメタンスルホンアミド200mgをMeCN1.5mLに溶解させた。N-メチルピペラジン65mgおよびNEt3を加え、pHを>9に調節した。室温で15分間撹拌し、続いてアゼチジン1mlを加え、室温で5時間撹拌した。揮発性物質を除去し、生成物を分取HPLCによって精製し、化合物16518.2mg、約20収率を得た。LCMSESIm/z、587.4[MH]、tR=1.6分。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.76bs,2H,7.69bs,1H,6.03bs,1H,6.23bs,1H,6.16bs,1H,5.63s,1H,5.15bs,1H,4.36-4.31m,4H,3.84bs,2H,3.68bs,2H,3.29bs,2H,3.29bs,2H,3.13bs,1H,2.71-2.62m,7H,1.95bs,2H,1.80bs,2H,1.53bs,2H。化合物166中間体56S-N-4-クロロ-2-2-5,7-ジクロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イルピペリジン-1-カルボニルフェニルメタンスルホンアミド270mgをMeCN1.5mLに溶解させた。N-2-フルオロエチル-ピペラジン92mgおよびNEt3を加え、pHを>9に調節した。室温で55分間撹拌し、続いてアゼチジン1mlを加え、室温で5時間撹拌した。揮発性物質を除去し、生成物を分取HPLCによって精製し、化合物16641mg、12収率を得た。LCMSESIm/z、619.24[MH]、tR=1.83分。化合物167中間体73150mgをMeCN1.5mLに溶解させた。エチル4-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルピロリジン-3-カルボキシレート200mgおよびNEt3を加え、pHを>9に調節した。70°Cで1時間撹拌した。揮発性物質を除去し、生成物を分取HPLCによって精製し、フタレート保護された中間体20mgを得た。MeOH中の0.2Mのヒドラジン中で室温にて4時間撹拌することによって、脱保護を達成した。揮発性物質を除去し、生成物を分取HPLCによって精製し、化合物16712.9mg、7を得た。LCMSESIm/z、562.2[MH]、tR=2.18分。中間体134DMF1mL中の5-ブロモ-2-メチルスルホンアミド安息香酸66mg、0.22mmolをHATU100mg、0.26mmolで処理し、2時間撹拌した。溶液を中間体7250mg、0.17mmolおよびトリエチルアミン61μL、0.44mmolで処理し、一晩撹拌した。溶液をEtOAc50mLで希釈し、H2O3×10mLおよび飽和NaCl10mLで洗浄した。溶液を乾燥させMgSO4、中間体134を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。化合物168MeOH2mL中の中間体13450mg、0.17mmolを3-ヒドロキシ-アゼチジン190mg、1.7mmolおよびトリエチルアミン485μL、3.5mmolで処理し、70°Cで18時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP-HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーで処理し、化合物16820mg、98を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.66brs,1H,7.60m,4H,7.43t,J=8.8Hz,1H,6.11brs,1H,4.61brs,2H,3.32m,1H,3.04brs,3H,2.39見かけd,J=12.8Hz,1H,2.26s,3H,2.06m,2H,1.55m,2H,1.25m,2H,1.18m,1H。LC-MSESIm/z、563[MH]、tR=2.37分。HPLCtR分:3.86。化合物169MeOH150mL中の中間体1736.5g、15.3mmolを3-S-Boc-アミノピロリジン7.1g、38.2mmolおよびトリエチルアミン21mL、153mmolで処理し、70°Cで18時間撹拌した。溶液を濃縮し、EtOAc200mLに懸濁させた。溶液をH2O100mLおよび飽和NaCl溶液100mLで洗浄し、乾燥させたMgSO4。濃縮した固体約500mgをDCM1.75mLに懸濁させ、4NのHCl/ジオキサン150μLで処理し、10分間撹拌した。懸濁液を濃縮し、MeOH2mLに再懸濁させ、40gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム0~100NH4OH/H2O勾配で処理し、化合物169400mg、97を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.28s,1H,7.45brm,1H,7.26brm,1H,7.22brm,2H,6.06s,1H,5.94s,1H,4.00m3H,3.85m,2H,3.31m,1H,3.30m,1H,3.01m,1H,2.42s,3H,2.20s,3H,2.12s,3H,1.93brm,2H,1.53brm,3H,1.42m,2H。LC-MSESIm/z、476[MH]、tR=1.66分。HPLCtR:2.99分。化合物170DCM1mL中の化合物9250mg、0.1mmolをデス-マーチンペルヨージナン123mg、0.29mmolで処理し、3時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP-HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーで処理し、化合物17010mg、20を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.59s,1H,8.23s,1H,7.55見かけd,J=7.7Hz1H,7.18brd,J=7.6Hz,2H,7.10s,1H,6.01brs,1H,4.35見かけd,J=7.6Hz,3H,4.30見かけd,J=7.6Hz,3H,3.19m,1H,2.90s,3H,2.15s,3H,1.95brs,2H,1.63brm,3H,1.45m,2H。LC-MSESIm/z、518[MH]、tR=2.88分。HPLCtR:4.78分。化合物171DCM1mL中の化合物9225mg、0.05mmolを、S-プロリン8mg、0.053mmol、EDCI20mg、0.11mmol、およびDMAP3mg、0.025mmolで処理し、3時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP-HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーで処理し、化合物17120mg、66を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.61brs,1H,8.35brs,1H,7.65brs,1H,7.43brm,3H,6.05brm,2H,5.51brm,2H,4.75brm,3H,4.61brm,2H,4.37brm,3H,4.14brm,2H,3.43m,3H,2.98s,3H,2.45m,2H,2.25s,3H,2.16m,2H,2.05m,2H,1.76brs,2H,1.55brm,3H,1.23m,2H。LC-MSESIm/z、617[MH]、tR=1.82分。HPLCtR:3.61分。化合物172DCM2mL中の化合物9250mg、0.10mmolをグリシン8mg、0.11mmol、EDCI40mg、0.22mmol、およびDMAP6mg、0.05mmolで処理し、3時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP-HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーで処理し、化合物17236mg、65を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.63brs,1H,8.38brs,1H,7.64m,1H,7.47m,1H,7.42s,2H,6.14,m,2H,5.45m,1H,4.70m,2H,4.32m,2H,3.94s,3H,3.23m,1H,2.99s,2H,2.22s,3H,2.01m,1H,1.70m,2H,1.54m,2H。LC-MSESIm/z、577[MH]、tR=1.84分。HPLCtR:3.47分。化合物173MeOH2mL中の中間体56105mg、0.21mmolをNaHCO3175mg、2.1mmolおよび1-メチル-1,4-ジアゼパン23μL、0.20mmolで処理し、3時間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮し、次いでMeOH2mLに懸濁させ、アゼチジンHCl100mg、1.0mmolおよびトリエチルアミン300μL、2.1mmolで処理した。溶液を70°Cで18時間撹拌し、次いで濃縮し、分取RP-HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーで処理し、化合物17311mg、9を白色の固体として得る。LC-MSESIm/z、602[MH]、tR=1.78分。HPLCtR:2.57分。中間体135THF40mL中のN-Boc-アゼパン-2-カルボン酸5.03g、20.7mmolをCs2CO37.08g、21.7mmolおよびMeI2.16mL、34.6mmolで処理し、18時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いでEtOAc50mLで希釈し、H2O10mLおよび飽和NaCl10mLで洗浄した。溶液を乾燥させMgSO4、中間体135を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。1HNMRCDCl3,400MHz:δ4.57m,1H,4.42m,1H,3.97m,1H,3.81m,1H,3.75s,3H,3.02m,1H,2.90m,1H,2.36m,2H,1.90m,1H,1.80m,3H,1.53s,9H,1.34m,1H。中間体136THF30mL中のMeCN2mL、38mmolを-78°Cに冷却し、nBuLi2.5M、8mL、20を滴下して処理した。混合物を30分間撹拌し、次いで、THF30mL中の中間体1354.98g、19.4mmolを15分に亘り滴下して処理した。混合物を1時間撹拌し、次いでTHF30mL中のAcOH6mLで処理した。混合物を濃縮し、次いでEtOAc50mLで希釈し、H2O10mLおよび飽和NaCl10mLで洗浄する。溶液を乾燥させMgSO4、濃縮し、EtOH/H2O3:1、60mLに懸濁し、NH2NH2AcOH2.27g、24mmolで処理した。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、次いでEtOAc50mLで希釈し、H2O10mLおよび飽和NaCl10mLで洗浄した。溶液を乾燥させMgSO4、80gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム0~100EtOAc-ヘキサンの勾配で処理し、中間体1363.5g、65を白色の固体として得た。LC-MSESIm/z、281[MH]、tR=1.90分。HPLCtR:3.10分。中間体137DMF12mL中の中間体1361030mg、3.7mmolを、THF30mL中のE-エチル3-エトキシ-2-メチルアクリレート958mg、5.5mmolおよびCs2CO31.8g、5.5mmolで15分に亘り処理した。混合物を130°Cで加熱し、18時間撹拌した。混合物を濃縮し、濾過し、80gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム0~100EtOAc-ヘキサンの勾配で処理し、中間体137525mg、41を白色の固体として得た。LC-MSESIm/z、347[MH]、tR=2.30分。HPLCtR:4.12分。中間体138POCl36mL中の中間体137550mg、1.6mmolを100°Cで加熱し、3時間撹拌した。混合物を濃縮し、中間体138を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。中間体139DMF4mL中の5-クロロ-2-メチルスルホンアミド安息香酸258mg、1.03mmolをHATU453mg、1.19mmolで処理し、2時間撹拌した。溶液を中間体138239mg、0.80mmolおよびトリエチルアミン277μL、2.0mmolで処理し、一晩撹拌した。溶液をEtOAc50mLで希釈し、H2O3×10mLおよび飽和NaCl10mLで洗浄した。溶液を乾燥させMgSO4、24gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム0~100EtOAc-ヘキサンの勾配で処理し、中間体139120mg、30を白色の固体として得た。化合物174MeOH1mL中の中間体13925mg、0.05mmolを3-ヒドロキシ-アゼチジン27mg、0.25mmolおよびトリエチルアミン70μL、0.50mmolで処理し、70°Cで1時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP-HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーで処理し、化合物17411mg、41を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.46見かけt,J=7.7Hz,1H,8.13m,1H,7.53m,2H,7.44m,1H,7.23m,1H,5.55m,1H,3.85-4.75複雑m,6H,3.10見かけt,J=16Hz,1H,2.84見かけd,J=9.2Hz,1H,2.29m,1H,2.16s,3H,1.80m,3H,1.26m,2H。LC-MSESIm/z、534[MH]、tR=1.80分。HPLCtR:2.82分。化合物175化合物56の調製について記載したのと同じ手順を使用した。175を白色の粉末7.9mg、22として単離した。1HNMR400MHz,CD3OD:δ7.55-7.38m,3H,6.35-6.02m,1H,5.18s,1H,4.45-4.25m,6H,3.67m,2H,3.26s,3H,3.20-2.95m,11H,2.57m,2H,2.35-2.10m,2H,1.85-1.65m,4H。LC/MSm/z:589.2[MH]。中間体140中間体39191mg、0.608mmolをEtOH10mLに溶解させた。ジエチルメチルマロネート207μL、1.22mmol、およびEtOH454μL、1.217mmol中の21重量のNaOEtを加え、反応混合物を90°Cで4時間撹拌した。さらなるジエチルメチルマロネート207μL、1.22mmolを加え、反応混合物を90°Cで16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。HCl水溶液を加え、3~4のpHを得て、次いで減圧下で濃縮した。このように得られた材料をEtOAcに溶解させ、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、中間体140115mg、48を得た。LC/MSm/z:397.0[MH]。化合物176中間体140をジオキサン中の4NのHCl3mLと混合し、30分間撹拌した。減圧下で濃縮し、固体を得た。残渣をPOCl35mLと混合し、80°Cで16時間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣をACNに溶解させ、氷浴中で撹拌した。少量のMeOHを加え、15分間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、氷浴中で撹拌した。亜鉛末100mgを加えた。30分間撹拌した。HOAc50μLを加え、30分間撹拌した。固体を濾別し、MeOHで洗浄した。減圧下で濃縮した。無水THFに溶解させ、固体NaHCO3を加えた。5-クロロ-2-メチルスルホンアミドベンゾイルクロリド50mgを加え、2時間撹拌した。濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製した。材料をMeOH1mLに溶解させた。S-3-Boc-アミノピロリジン60mgおよびTEA100μLを加えた。70°Cで3時間撹拌した。減圧下で濃縮した。EtOAcに溶解させ、5クエン酸水溶液で洗浄した。有機物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLCで精製した。材料をジオキサン中の4NのHCl2mLに溶解させ、30分間撹拌した。減圧下で濃縮し、分取HPLCで精製し、化合物1761.3mg、0.6を得た。1HNMR400MHz,CD3OD:δ8.57-8.35m,1H,7.75-7.46m,3H,7.25-6.90m,4H,6.30m,1H,5.95-5.70m,1H,5.25-5.13m,1H,4.41-4.25m,1H,3.92-3.70m,4H,3.55-3.45m,1H,3.05-2.98m,3H,2.42-2.35m,4H,2.18-2.05m,1H。LC/MSm/z:580.3[MH]。中間体141EtOH10mL中の中間体1361010mg、3.6mmolを、マロン酸ジメチル825μL、7.2mmolおよびNaOEtEtOH中21、2.69mL、7.2mmolで処理した。溶液を80°Cに18時間加熱し、次いでAcOH825μL、14.4mmolで処理した。溶液を濃縮し、EtOAc100mLで希釈した。溶液をH2O10mLおよび飽和NaCl10mLで洗浄した。溶液を乾燥させMgSO4、80gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム0~100EtOAc-ヘキサンの勾配で処理し、中間体141670mg、54を白色の固体として得た。LC-MSESIm/z、349[MH]、tR=2.17分。HPLCtR:3.54分。中間体142中間体141550mg、1.6mmolをPOCl36mLで処理し、溶液を80°Cに3時間加熱した。溶液を濃縮し、中間体142を黒色の油として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。中間体143THF20mL中の中間体142246mg、0.69mmolを、NaHCO31.44g、17.2mmolおよびモルホリン62μL、0.71mmolで処理した。溶液を18時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。混合物を40gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム0~100EtOAc-ヘキサン勾配で処理し、中間体143を白色の固体として得た。LC-MSESIm/z、567[MH]、tR=2.58分。中間体144DCM7mL中の中間体143231mg、0.69mmolを、TEA201μL、1.44mmolおよび5-クロロ-2-メチルスルホンアミドベンゾイルクロリド193mg、0.72mmolで処理した。溶液を18時間撹拌し、濃縮した。混合物を40gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム0~100EtOAc-ヘキサンの勾配で処理し、中間体144を白色の固体として得た。LC-MSESIm/z、567[MH]、tR=2.58分。化合物177MeOH1mL中の中間体14433mg、0.06mmolを、TEA100μL、0.6mmolおよびアゼチジンHCl27mg、0.29mmolで処理した。溶液を70°Cで18時間撹拌し、濃縮した。混合物を分取RP-HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーで処理し、化合物17723mg、69を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.48d,J=8.4Hz,1H,7.43m,2H,7.34s,1H,6.14s,1H,5.65m,1H,5.17見かけd,J=9.2Hz,1H,4.67m,1H,4.28m,7H,3.87m,2H,3.81m,6H,3.60m,2H,3.40m,2H,3.17m,1H,3.13見かけt,J=12.4Hz,1H,2.97s,1H,2.71s,3H,2.37brm,5H,1.34-1.94brm,12H。LC-MSESIm/z、589[MH]、tR=2.21分。HPLCtR分:3.61。化合物178MeOH1mL中の中間体14450mg、0.09mmolを、TEA125μL、0.9mmolおよびBOC-アゼチジンHCl76mg、0.4mmolで処理した。溶液を70°Cで2時間撹拌し、濃縮した。固体を4NのHCl/ジオキサン2mLで処理し、30分間撹拌する。混合物を濃縮し、分取RP-HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーで処理し、化合物17821mg、40を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.53d,J=8.4Hz,1H,7.50m,2H,7.41s,1H,7.12brs,1H,6.21s,1H,5.95s,1H,5.77m,1H,5.40見かけd,J=6.0Hz,1H,4.80m,1H,4.60m,4H,4.45見かけd,J=13.6Hz,1H,4.30m,6H,3.99m,1H,3.90m,6H,3.71m,1H,3.65m,1H,3.49m,1H,3.25見かけt,J=11.6Hz,1H,3.03s,1H,2.74s,3H,2.50m,1H,2.40m,1H,1.43-1.98brm,12H。LC-MSESIm/z、604[MH]、tR=1.70分。HPLCtR分:3.08。中間体145DMSO7mLおよび水0.3mL中のtert-ブチル2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート955mg、5.64mmolの溶液を、0°Cに冷却した。NBS1.51g、8.44mmolを8分に亘りゆっくりと加え、次いで反応混合物を室温に温めた。4時間後、混合物を100mLの氷冷水に注ぎ、酢酸エチル2×70mLで抽出した。合わせた有機物を100mLの水および100mLのブラインで洗浄し、次いで、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体1451.48g、99を黄色のフィルムとして得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。1HNMRCDCl3,400MHz:δ4.46m,1H,4.15m,1H,4.02dd,J=5.2Hz,13Hz,3.81m,2H,3.40m,1H,1.46s,9H中間体146中間体145467mg、1.75mmolのメタノール7mL溶液に0°Cで、1.0NのNaOH水溶液2.4mL、2.4mmolをゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで、メタノールを減圧下で濃縮し、20mLの水を加えた。水溶液を酢酸エチル3×25mLで抽出し、合わせた有機物を50mLのブラインで洗浄し、次いで乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体1461.48g、99を無色の油として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。1HNMRCDCl3,400MHz:δ3.80d,J=12.8Hz,1H,3.73d,J=12.8Hz,3.65d,J=3.2Hz,2H,3.31d,J=4.8Hz,1H,3.28d,J=4.8Hz,1H,1.43s,9H中間体147ジエチルアルミニウムシアニドのトルエン1.0M、3.3mL、3.3mmol溶液を、中間体146298mg、1.61mmolのトルエン9mL溶液に室温でゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を、NaOHaqの1.0N溶液をゆっくりと加えることによって注意深くクエンチし注意:発熱性、次いで15mLの水で希釈した。水溶液を酢酸エチル2×60mLで抽出し、合わせた有機物を水2×60mLおよび60mLのブラインで洗浄し、次いで乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体147314mg、85を淡黄色の油として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。1HNMRCDCl3,400MHz:δ4.63m,1H,3.80-3.61m,3H,3.36m,1H,3.05m,1H,2.64brs,1H,1.47s,9H化合物179トリフルオロ酢酸3.6mL、47.6mmolを、tert-ブチル3-シアノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート287mg、1.36mmolのジクロロメタン30mL溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で2時間乾燥させ、茶色のフィルムを得た。これを中間体73320mg、0.664mmolと合わせ、固体を24mLの無水メタノールに溶解させた。この混合物に、トリエチルアミン0.28mL、2.01mmolを加え、混合物を75°Cで一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物1792つのtrans異性体の混合物200mg、45を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.22s,1H8.53s,1H,7.50m,2H,7.41m,1H,6.15s,1H,5.94m,2H,4.51m,1H,3.98m,3H,3.86m,1H,3.52m,1H,3.22m,2H,3.05m,1H,3.03s,3H,2.31s,3H,1.89m,1H,1.68-1.22m,4H。LCMSm/z[MH]、C25H28ClN7O4Sの必要値:558.16。実測値558.36。HPLCTr分、純度:6.54、95、ジアステレオマーの約1:1混合物。化合物180市販の/-cisおよびtranstert-ブチル3-シアノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート129mg、0.87mmolのジオキサン溶液、およびジオキサン中の4NのHCl4.2mLを18時間撹拌した。減圧下での濃縮による溶媒の除去の後、このように得られた残渣を、化合物179の上述の例に従って、中間体7341.4mg、0.0858mmolおよびトリエチルアミン0.23mL、1.66mmolで処理した。分取HPLCによる精製水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって、凍結乾燥の後、化合物180異性体の混合物32mg、55を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.22s,1H8.53s,1H,7.52-7.41m,3H,6.15s,1H,5.96m,1H,4.49m,1H,3.98m,2H,3.86m,2H,3.49m,3H,3.20m,1H,3.08m,1H,3.03s,3H,2.36s,3H,1.86m,1H,1.77-1.25m,4H。LCMSm/z[MH]、C25H28ClN7O4Sの必要値:558.16。実測値558.35。HPLCTr分、純度:6.45、6.58、99、4種のジアステレオマーの混合物として。中間体148塩化tert-ブチルジメチルシリル783mg、5.19mmolを、/-cisおよびtranstert-ブチル3-シアノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート1.00g、4.72mmolおよびイミダゾール390mg、5.73mmolのDMF5mL溶液に室温で加えた。一晩撹拌した後、TLCは、出発物質のほぼ完全な消費を示した。反応混合物を50mLの水/ブライン1:1に注ぎ、酢酸エチル3×40mLで抽出した。合わせた有機物を100mLの水、次いで100mLのブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~40酢酸エチルによって精製し、所望の/-cis-異性体中間体148を白色の固体664mg、43として、および/-trans異性体を透明な油の副生成物778mg、51として得たWO2006066896A2。1H-NMR:cis/-異性体CDCl3,400MHz:δ4.48m,1H,3.73m,1H,3.65m,1H,3.51-3.27m,2H,3.00m,1H,1.46s,9H,0.92s,9H,0.17s,3H,0.13s,3H。中間体149トリフルオロ酢酸3.6mL、47.6mmolを、中間体148の異性体620mg、1.90mmolのジクロロメタン40mL溶液に加えた。4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で2時間乾燥させ、中間体149を透明な油異性体の混合物633mg、98として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ9.65brs,1H,9.12brs,1H,4.72m,1H,3.83m,1H,3.69m,1H,3.47m,1H,3.37-3.31m,2H,0.93s,9H,0.22s,3H,0.17s,3H。中間体150化合物179の手順に従って、24mLの無水THF中の中間体149367mg、0.761mmolおよび中間体73620mg、1.82mmolから開始して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中15~50酢酸エチル後に中間体150を白色の固体289mg、57、示した2種の異性体の混合物として回収した。LCMSm/z[MH]、C31H42ClN7O4SSiの必要値:672.25。実測値672.46。化合物181TBAFのTHF1.0M、0.6mL、0.6mmol溶液を、中間体150258mg、0.384mmolのTHF5mL溶液に室温でゆっくり加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中15~75酢酸エチルによって精製し、化合物181を白色の固体示した/-cis異性体98mg、46として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.22s,1H,8.52m,1H,7.53-7.39m,3H,6.14s,1H,5.95m,1H,4.48m,1H,4.01m,2H,3.86m,2H,3.61-3.27m,3H,3.19m,1H,3.04m,1H,3.02s,3H,2.30s,3H,1.83m,1H,1.70-1.22m,4H。LCMSm/z[MH]、C25H28ClN7O4Sの必要値:558.16。実測値558.35。HPLCTr分、純度:2種のジアステレオマーの混合物として99。中間体151アジ化ナトリウム281mg、4.32mmolを、ジオキサン6mLおよび水1mL中の中間体146276mg、1.49mmolの溶液に室温で加えた。混合物を100°Cで一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物を0°Cにさらに冷却し、10mLの水でクエンチした。混合物を酢酸エチル3×30mLで抽出し、合わせた有機物を50mLのブラインで洗浄し、次いで乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体151318mg、85を透明な黄色の油として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。1HNMRCDCl3,400MHz:δ4.24m,1H,3.92m,1H,3.69m,1H,3.60m,1H,3.37m,2H,2.46brs,1H,1.46s,9H化合物182トリフルオロ酢酸3.3mL、42.7mmolを、中間体151270mg、1.18mmolのジクロロメタン25mL溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で2時間乾燥させ、茶色のフィルムを得た。これを中間体73230mg、0.477mmolと合わせ、固体を14mLの無水メタノールに溶解させた。この混合物にトリエチルアミン0.33mL、2.36mmolを加え、混合物を75°Cで一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中15~80酢酸エチルによって精製し、化合物182222mg、82を白色の固体である2つのtrans異性体の混合物として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.23s,1H8.50s,1H,7.54-7.30m,3H,6.12s,1H,5.95m,1H,5.63d,1H,4.17m,1H,4.09m,1H,4.00-3.83m,2H,3.60m,1H,3.51m,1H,3.21m,1H,3.08m,1H,3.04s,3H,2.32m,1H,2.31s,3H,1.86m,1H,1.55-1.15m,4H。LCMSm/z[MH]、C24H28ClN9O4Sの必要値:574.17。実測値574.45。HPLCTr分、純度:6.67、99、ジアステレオマーの約1:1混合物。化合物183トリフェニルホスフィン201mg、0.767mmolを、化合物182のTHF9mL溶液に室温で加えた。2時間後、0.5mLの水を加え、混合物を65°Cで一晩加熱した。室温に冷却した後に、溶媒を減圧下で濃縮し、残りの残渣を分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の10~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物183trans異性体の混合物を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩35mg、82として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.23s,1H,8.53s,1H,8.10s,3H,7.56-7.37m,3H,6.14s,1H,5.96m,1H,4.27m,1H,4.05m,1H,3.94m,1H,3.69-3.56m,1H,3.21m,1H,3.04-3.02m,2H,3.03s,3H,2.33s,1H,2.32s,3H,1.87m,1H,1.68-1.21m,4H。LCMSm/z[MH]、C24H28ClN9O4Sの必要値:548.18。実測値548.16。HPLCTr分、純度:5.22、99、ジアステレオマーの約1:1混合物。中間体152メタンスルホニルクロリド0.08mL、1.04mmolを、中間体151200mg、0.876mmolおよびトリエチルアミン0.16mL、1.14mmolのジクロロメタン8mL溶液に0°Cで加えた。室温に温めた後、反応混合物を一晩撹拌し、次いで15mLの水でクエンチした。混合物を分離し、水溶液を酢酸エチル3×25mLで抽出した。合わせた有機物を50mLの水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体152244mg、91を茶色の油として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ4.96m,1H,4.25m,1H,3.80-3.45m,4H,3.09s,3H,1.47s,9H中間体153酢酸カリウム165mg、1.68mmolを、中間体152240mg、0.784mmolのDMF6mL溶液に室温で加えた。混合物を75°Cで一晩加熱した。LC/MS分析は、酢酸アジドへの約20の置換を示した。さらなる酢酸カリウム920mgを加え、混合物を90°Cで一晩加熱した。混合物を50mLの水/ブライン1:1に注ぎ、水溶液を酢酸エチル3×35mLで抽出した。合わせた有機物を50mLのブラインで洗浄し、次いで乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、茶色のフィルムを得た。フィルムをメタノール/THF/水の1:1:1混合物に溶解させ、LiOH-H2O80mg、1.91mmolを室温で加えた。18時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Claqでクエンチし、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機物を30mLの水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体153179mg、50を152との約1:1混合物中の茶色の油として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ4.35m,1H,4.02m,1H,3.55-3.33m,4H,2.13brs,1H,1.46s,9H化合物184化合物182の合成のための手順に従って、中間体153166mg、0.727mmol、50純度、次いで中間体73117mg、0.243mmolおよびトリエチルアミン0.3mL、2.17mmolから出発して、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中20~70酢酸エチル後に、化合物184を白色の固体100mg、73として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.22s,1H8.49s,1H,7.55-7.38m,3H,6.11s,1H,5.95m,1H,5.74d,1H,4.41m,1H,4.04m,1H,3.84m,1H,3.60m,1H,3.21m,1H,3.05m,1H,3.03s,3H,2.33s,3H,2.32m,2H,1.87m,1H,1.71-1.22m,5HLCMSm/z[MH]、C24H28ClN9O4Sの必要値:574.17。実測値574.15。HPLCTr分、純度:6.57、90、ジアステレオマーの約1:1混合物。化合物185化合物185の合成のための手順に従って、化合物18490mg、0.157mmolから出発して、凍結乾燥の後、化合物185を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩73mg、70として合成した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.23s,1H8.52m,1H,8.17s,3H,7.54-7.35m,3H,6.13s,1H,5.94m,1H,4.39m,1H,3.96-3.80m,2H,3.79-3.61m,3H,3.21m,1H,3.04m,1H,3.03s,3H,2.35s,3H,1.87m,1H,1.72-1.22m,4H。LCMSm/z[MH]、C24H28ClN9O4Sの必要値:548.18。実測値548.15。HPLCTr分、純度:5.22、99、ジアステレオマーの約1:1混合物。中間体154中間体152の合成に従って、中間体147175mg、0.829mmolから開始して、中間体154を黄色のフィルム240mg、98として合成し、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ5.41m,1H,3.92m,1H,3.80m,2H,3.67m,1H,3.44m,1H,3.12s,3H,1.47s,9H。中間体1553mLのDMF中の中間体154300mg、1.03mmolおよびアジ化ナトリウム108mg、1.66mmolの混合物を、57°Cで一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を30mLの冷水でクエンチし、酢酸エチル3×30mLで抽出した。合わせた有機物を水2×50mLおよびブライン1×500mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮し、中間体155を黄色のクリーム状固体190mg、95として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ6.65m,1H,4.30m,4H,1.48s,9H。中間体156液体アンモニア5mLを、ボンベ器具において-78°Cで中間体155119mg、0.611mmolに加えた。混合物を80°Cにて加圧下で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物は、LC/MSによって完了したことが示された。混合物を蒸発させ、残渣を6mLのTHFに溶解させた。次いで、ジイソプロピルエチルアミン0.15mL、0.733mmolおよびCBz-クロリド0.100mL、0.68mmolを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水およびブラインで洗浄した。有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中0~100酢酸エチルによって精製し、中間体156を透明なフィルム158mg、73異性体の混合物として得た。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ7.41-7.28m,5H,5.21s,1H,5.11s,2H,4.71brs,1H,4.40m,1H,3.78-3.57m,3H,3.42-3.18m,2H,1.45s,9H。中間体157化合物182の合成に従って、中間体156100mg、0.289mmol、次いで中間体7392mg、0.191mmolおよびトリエチルアミン0.081mL、0.578mmolから開始して、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中10~60酢酸エチル後に、中間体157を白色のフィルム25mg、19として回収した。LCMSm/z[MH]、C33H35ClN8O5Sの必要値:691.21。実測値691.15。化合物1862mLのエタノールおよび0.9mLの酢酸エチル中の中間体15725mg、0.036mmolおよび10パラジウム担持カーボン5mg、0.0047mmolの混合物を、水素雰囲気下にて3時間水素化した。LC/MSは、<3の変換を示した。水素を除去し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を6mLの酢酸エチル/エタノール1:1に溶解させ、新鮮な10パラジウム担持カーボン76mg、0.071mmolを加えた。混合物を水素雰囲気下にて2時間水素化した。水素を除去し、混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残りの残渣を分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物186を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩13mg、54として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.23s,1H8.53s,1H,7.52m,2H,7.42m,1H,6.15s,1H,5.97s,1H,3.96m,1H,3.85m,3H,3.50m,1H,3.21m,1H,3.06m,1H,3.04s,3H,2.37s,3H,2.33m,2H,2.20m,1H,1.91m,1H,1.67-1.27m,4H。LCMSm/z[MH]、C25H29ClN8O3Sの必要値:557.18。実測値557.07。HPLCTr分、純度5.56、99:中間体158化合物92306mg、0.590mmolおよびDMAP44.1mg、0.361mmolを、EDCI235mg、1.23mmolおよびL-バリン134mg、0.617mmolのジクロロメタン7mL溶液に室温で加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、中間体158320mg、76を得た。LCMSm/z[MH]、C33H44ClN7O7Sの必要値:718.27。実測値718.52。化合物187塩化水素4N、6mL、24mmolの溶液を、中間体158315mg、0.439mmolのジオキサン28mL溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、化合物187を白色の固体であるHCl塩259mg、90として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.19s,1H,8.60s,3H,8.51s,1H,7.53-7.38m,3H,6.17s,1H,5.95m,1H,5.37m,1H,4.61m,1H,4.23m,2H,3.92m,1H,3.66m,2H,3.48m,2H,3.20m,1H,3.03s,3H,2.34m,1H,2.21m,1H,2.15s,3H,1.87m,1H,1.65-1.20m,4H,0.99m,6H,0.86m,1H。LCMSm/z[MH]、C28H36ClN7O5Sの必要値:618.22。実測値618.41。HPLCTr分、純度:5.74、85。中間体159DMF0.070mL、0.908mmolを、5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸1.01g、4.59mmolおよび塩化オキサリル1.6mL、18.3mmolの無水ジクロロメタン11mL懸濁液にゆっくりと加えた。3時間後、反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させ、中間体159を黄色の固体987mg、90として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。1H-NMRCDCl3,400MHz:δ10.2s,1H,7.92s,1H,7.64m,1H,7.39m,1H,3.03s,3H,2.35s,3H。中間体160トリエチルアミン0.58mL、4.16mmolを、10mLのジクロロメタン中の中間体159479mg、2.01mmolおよび中間体72573mg、2.00mmolの混合物にアルゴン下で0°Cにてゆっくりと加えた。3時間後、LC/MSは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させ、中間体160を黄色の固体924mg、92として得て、これを次のステップでそれ以上精製することなく使用した。LCMSm/z[MH]、C21H24ClN5O3Sの必要値:462.13。実測値462.32。化合物188トリエチルアミン0.367mL、2.65mmolを、メタノール8mL中の中間体16070mg、0.152mmolおよびR-ピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩175mg、1.32mmolの混合物に室温で加えた。70°Cで一晩加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残りの残渣を分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物188を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩58.9mg、61として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.01s,1H8.53s,1H,7.39m,1H,7.25m,1H,7.17s,1H,6.13s,1H,5.97m,1H,3.92m,1H,3.84-3.70m,3H,3.47m,1H,3.20m,1H,3.04m,1H,2.95s,3H,2.31s,3H,2.30-2.13m,6H,1.84m,1H,1.61m,1H,1.57-1.22m,3H。LCMSm/z[MH]、C26H31ClN7O3Sの必要値:522.22。実測値522.37。HPLCTr分、純度:6.77、99。化合物189中間体16075mg、0.163mmolを使用して、化合物188の手順に従って、凍結乾燥の後、化合物189を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩61mg、63として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.03s,1H,8.46s,1H,7.42-7.15m,3H,6.05s,1H,5.95s,1H,4.21m,3H,3.43m,1H,3.22m,1H,3.02m,1H,2.95s,3H,2.32s,3H,2.28m,2H,2.20m,1H,2.14s,3H,1.85m,1H,1.69-1.21m,4H。LCMSm/z[MH]、C24H30ClN6O3Sの必要値:483.21。実測値483.45。HPLCTr分、純度:5.63、97。中間体161化合物188の手順に従って、シリカゲルカラムクロマトグラフィー10~60酢酸エチル/ヘキサン後に、中間体161を白色の固体81mg、82として回収した。LCMSm/z[MH]、C30H41ClN7O5Sの必要値:612.29。実測値612.22。化合物190トリフルオロ酢酸0.35mL、4.58mmolを、中間体16179mg、0.129mmolのジクロロメタン5mL溶液に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で3時間乾燥させ、化合物190をオフホワイトの固体76.6mg、95であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.02s,1H8.53s,1H,8.01s,3H,7.39m,1H,7.25m,1H,7.19m,1H,6.11s,1H,5.97m,1H,3.85m,4H,3.24m,1H,3.03m,1H,2.95s,3H,2.33s,3H,2.32s,3H,2.29m,3H,2.05-1.81m,2H,1.67-1.22m,4H。LCMSm/z[MH]、C25H33ClN7O3Sの必要値:512.24。実測値512.20。HPLCTr分、純度:5.10、99。中間体162化合物188の手順に従って、中間体162を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー後に、白色の固体92mg、98として回収した。LCMSm/z[MH]、C29H39ClN7O5Sの必要値:598.27。実測値598.21。化合物191化合物190の手順に従って、3時間後に、化合物191をオフホワイトの固体88mg、97であるトリフルオロ酢酸塩として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ8.97s,1H8.53s,1H,8.31s,2H,7.38m,2H,7.25m,2H,7.17s,1H,6.16s,1H,5.98m,1H,4.47m,1H,4.16m,1H,3.21m,1H,3.04m,1H,3.03s,3H,2.36m,1H,2.32s,3H,2.23m,1H,2.15s,3H,1.86m,1H,1.62-1.21m,4H。LCMSm/z[MH]、C24H31ClN7O3Sの必要値:498.22。実測値498.13。HPLCTr分、純度:5.03、99。化合物192トリエチルアミン10.0mL、76.6mmolを、5mLの無水メタノール中のアゼチジン-3-オール塩酸塩4.2g、38.3mmolおよび中間体721.1g、3.83mmolの混合物に室温で加えた。反応混合物を70°Cに2時間加熱し、その後LC/MSは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で濃縮し、残りの残渣をジクロロメタンに懸濁させ、濾過した。処理を2回繰り返し、濾液を濃縮し、固体を得た。固体を最小量のジクロロメタンに溶解させ、一晩撹拌した。このように得られた沈殿物を濾過し、S-1-6-メチル-2-ピペリジン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルアゼチジン-3-オールを蒼白色の固体として単離したLCMSm/z[MH]、C15H21N5Oの必要値:288.17。実測値288.20。HATU88mg、0.231mmolを、5-アミノ-2-メチルスルホンアミド安息香酸47mg、0.204mmolのDMF3mL溶液に加えた。2時間後、上記中間体55mg、0.203mmolおよびトリエチルアミン0.060mL、0.433mmolを逐次的に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を20mLのH2Oおよび10mLのブラインに注ぎ、30mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を60mLの水:ブライン1:1で洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物19241mg、46を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ8.84s,1H8.44m,1H,7.24-7.11m,2H,6.82m,1H,6.74s,2H,6.08s,1H,5.93d,1H,4.77m,1H,4.50m,1H,4.39m,2H,3.94m,2H,3.21m,1H,3.02m,1H,2.89s,3H,2.33m,1H,2.13s,3H,1.82m,1H,1.65-1.11m,4H。LCMSm/z[MH]、C23H29ClN7O4Sの必要値:500.20。実測値500.17。HPLCTr分、純度:4.09、88。化合物193モルホリン中間体モルホリン中間体65の合成の第1のステップにおいて調製1.0g、3.11mmolを15mLのエタノールに溶解させ、密封した反応チューブ中に置いた。アゼチジン2.1mL、31.1mmolを加え、チューブを密封し、80°Cで2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル中の20~50メタノールによって精製し、S-4-5-アゼチジン-1-イル-2-ピペリジン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルモルホリンを固体850mg、80として得た。LCMSm/z[MH]、C18H26N6Oの必要値:343.22。実測値343.30。化合物192の手順に従って、上記中間体S-4-5-アゼチジン-1-イル-2-ピペリジン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルモルホリン50mg、0.146mmolを使用して、化合物193をオフホワイトの固体41mg、42であるトリフルオロ酢酸塩として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ8.71s,1H,7.09m,1H,6.72m,1H,6.58m,1H,6.07s,1H,5.90m,1H,5.34s,2H,4.13m,4H,3.75m,7H,3.40m,1H,3.08m,1H,2.92s,3H,2.34m,2H,2.09m,1H,1.81m,1H,1.69-1.28m,4H。LCMSm/z[MH]、C26H34ClN8O4Sの必要値:555.24。実測値555.24。HPLCTr分、純度:4.30、96。化合物194モルホリン中間体モルホリン中間体65の合成の第1のステップにおいて調製1.0g、3.11mmolを15mLのエタノールに溶解させ、密封した反応チューブ中に置いた。アゼチジン2.1mL、31.1mmolを加え、チューブを密封し、80°Cで2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル中の20~50メタノールによって精製し、S-4-5-アゼチジン-1-イル-2-ピペリジン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルモルホリンを固体850mg、80として得た。LCMSm/z[MH]、C18H26N6Oの必要値:343.22。実測値343.30。化合物192の手順に従って、上記中間体46mg、0.134mmolを使用して、化合物194をオフホワイトの固体45mg、50であるトリフルオロ酢酸塩として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.02s,1H,7.29m,2H,7.09m,1H,6.10s,1H,5.92m,1H,5.35s,1H,4.17m,4H,3.77m,6H,3.37m,1H,3.12m,1H,2.99s,3H,2.37m,2H,2.32m,3H,2.18m,1H,1.89m,1H,1.65-1.32m,4H。LCMSm/z[MH]、C27H35ClN7O4Sの必要値:554.24。実測値554.23。HPLCTr分、純度:5.34、98。化合物195化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、残渣を水で洗浄した後、化合物195を黄褐色の固体であるトリフルオロ酢酸塩31mg、67として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.22s,1H,8.53s,1H,7.55-7.27m,3H6.15s,1H,5.96m,1H,3.93m,1H,3.85-3.71m,3H,3.49m,1H,3.21m,1H,3.05m,1H,3.03s,3H,2.34m,1H,2.32s,3H,2.17m,1H,1.87m,1H,1.66-1.20m,5H。LCMSm/z[MH]、C25H28ClN7O3Sの必要値:542.17。実測値542.14。HPLCTr分、純度:7.16、92。化合物196化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物196を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩45mg、82として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.20s,1H8.55s,1H,7.52-7.38m,3H,6.18s,1H,5.95d,1H,4.60m,2H,4.06m,2H,3.85m,2H,3.20m,1H,3.04s,3H,2.46-2.39m,2H,2.38s,3H,2.29m,1H,1.67-1.20m,4H。LCMSm/z[MH]、C24H27ClF2N6O3Sの必要値:553.15。実測値553.13。HPLCTr分、純度:7.96、99。化合物197化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物197を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩37.5mg、66として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.25s,1H,8.47s,1H,7.54-7.35m,3H,6.06s,1H,5.96m,1H,3.98m,2H,5.00brs,1H,3.86m,2H,3.49m,2H,3.19m,1H,3.08m,1H,3.04s,3H,2.35m,1H,2.32s,3H,1.85m,1H,1.66-1.27m,4H。LCMSm/z[MH]、C24H29ClN6O5Sの必要値:549.16。実測値549.10。HPLCTr分、純度:5.30、98。化合物198化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物198を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩20.4mg、46として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.25s,1H8.44s,1H,7.50m,2H,7.41m,1H,6.05s,1H,5.94m,1H,3.85-3.38m,5H,3.17m,1H,3.04m,1H,3.02s,3H,2.35m,1H,2.32s,5H,1.98-1.80m,2H,1.67-1.59m,3H,1.55-1.22m,3H。LCMSm/z[MH]、C25H31ClN6O4Sの必要値:547.18。実測値547.17。HPLCTr分、純度:5.78、92。化合物199化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物199を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩34mg、56として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.25s,1H,8.69m,1H,8.60m,1H,8.53m,1H,8.49m,1H,7.55-7.37m,3H,6.08s,1H,5.94m,1H,4.09m,1H,3.89-3.72m,3H,3.70m,1H,3.19m,1H,3.04m,1H,3.03s,3H,2.35-2.30m,2H,2.34s,3H,2.16m,1H,1.80m,1H,1.66-1.23m,4H。LCMSm/z[MH]、C28H31ClN8O3Sの必要値:595.19。実測値595.20。HPLCTr分、純度:6.64、99。化合物200化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物200を黄色の固体フィルムであるトリフルオロ酢酸塩11mg、13として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.23s,1H8.53s,1H,7.52m,2H,7.42m,1H,6.15s,1H,5.97s,1H,3.96m,1H,3.85m,3H,3.50m,1H,3.21m,1H,3.06m,1H,3.04s,3H,2.37s,3H,2.33m,2H,2.20m,1H,1.91m,1H,1.67-1.27m,4H。LCMSm/z[MH]、C25H28ClN7O3Sの必要値:542.17。実測値542.11。HPLCTr分、純度:7.44、97。中間体163化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中10~50酢酸エチルの後、中間体163を白色の固体79mg、89として回収した。LCMSm/z[MH]、C31H40ClN7O5Sの必要値:658.25。実測値658.22。化合物201化合物190の手順に従って、中間体16378mg、0.118mmolから開始して、減圧下で乾燥させた後、化合物201を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩76mg、96として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.24s,1H8.51s,1H,8.09s,3H,7.53-7.37m,3H,6.12s,1H,5.94s,1H,4.14m,1H,4.01m,1H,3.91m,1H,3.42m,2H,3.3.21m,1H,3.04m,1H,3.02s,3H,2.35m,1H,2.32s,3H,1.84m,1H,1.65-1.22m,4H,1.02m,1H,0.78m,3H。LCMSm/z[MH]、C26H32ClN7O3Sの必要値:557.20。実測値557.15。HPLCTr分、純度:5.60、99。中間体164化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するの後、中間体164を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩79mg、89として回収した。LCMSm/z[MH]、C29H38ClN7O5Sの必要値:632.23。実測値632.52。化合物202化合物190の手順に従って、中間体164を使用して、減圧下で乾燥させた後、化合物202を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩69mg、98として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.24s,1H8.52s,1H,8.08s,3H,7.55-7.38m,3H,6.13s,1H,5.95m,1H,3.90m,2H,3.81-3.60m,2H,3.21m,1H,3.04-3.00m,1H,3.03s,3H,2.39-2.13m,2H,2.33s,3H,2.08-1.80m,2H,1.69-1.21m,5H。LCMSm/z[MH]、C24H30ClN7O3Sの必要値:532.18。実測値532.42。HPLCTr分、純度:5.28、98。中間体165化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中5~60酢酸エチルの後、中間体165を白色の固体75mg、82として回収した。LCMSm/z[MH]、C30H40ClN7O5Sの必要値:646.25。実測値646.17。化合物203化合物190の手順に従って、中間体165から出発して、減圧下で乾燥させた後、化合物203を、オフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩72mg、97として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.23s,1H8.58s,1H,7.71s,3H,7.53-7.30m,3H,6.13s,1H,5.98d,1H,4.52m,1H,3.81-3.43m,5H,3.21m,1H,3.06m,1H,3.04s,3H,2.36m,1H,2.33s,3H,2.05-1.71m,4H,1.67-1.20m,4H。LCMSm/z[MH]、C25H32ClN7O3Sの必要値:546.20。実測値546.10。HPLCTr分、純度:5.88、99。化合物204化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物204を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩51mg、96として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.23s,1H8.53s,1H,7.52m,2H,7.42m,1H,6.15s,1H,5.97s,1H,3.96m,1H,3.85m,3H,3.50m,1H,3.21m,1H,3.06m,1H,3.04s,3H,2.37s,3H,2.33m,2H,2.20m,1H,1.91m,1H,1.67-1.27m,4H,1.06s,3H。LCMSm/z[MH]、C25H31ClN6O3Sの必要値:531.19。実測値531.14。HPLCTr分、純度:6.74、98。化合物205化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物205を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩61mg、72として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.22s,1H8.53d,1H,7.52-7.36m,3H,6.13s,1H,5.96m,1H,4.58m,1H,4.04m,1H,3.83m,2H,3.62m,1H,3.20m,1H,3.04m,1H,3.03s,3H,2.37m,2H,2.32s,3H,2.04m,1H,1.86m,1H,1.61m,1H,1.49s,3H,1.47m,2HLCMSm/z[MH]、C26H30ClN7O3Sの必要値:556.18。実測値556.45。HPLCTr分、純度:7.29、99。化合物206化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物206を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩80mg、89として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.41s,1H,9.23s,1H8.58s,1H,7.54-7.35m,3H,6.17s,1H,5.97m,1H,4.65m,1H,3.85-3.58m,5H,3.33m,1H,3.23m,2H,3.11m,1H,3.04s,3H,2.36m,1H,2.32s,3H,2.16m,1H,2.04-1.73m,9H,1.63m,1H,1.52-1.21m,3H。LCMSm/z[MH]、C29H38ClN7O3Sの必要値:600.24。実測値600.16。HPLCTr分、純度:6.35、98。化合物207化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物207を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩37mg、85として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.25s,1H,8.48d,1H,7.50m,2H,7.41m,1H,7.31m,4H,7.23m,1H,6.08s,1H,5.94m,1H,4.09m,1H,3.80m,2H,3.68m,1H,3.42m,1H,3.21m,1H,3.05m,1H,3.04s,3H,2.34s,3H,2.31m,2H,1.98-1.81m,2H,1.61m,1H,1.57-1.25m,3H。LCMSm/z[MH]、C30H33ClN6O3Sの必要値:593.20。実測値593.37。HPLCTr分、純度:7.77、99。化合物208化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物208を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩49mg、84として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.24s,1H,8.48d,1H,7.50m,2H,7.42m,1H,7.27m,2H,6.94m,3H,6.06s,1H,5.94m,1H,5.09m,1H,4.11-3.62m,3H,3.19m,1H,3.05m,1H,3.04s,3H,2.34s,3H,2.31m,1H,1.86m,3H,1.91m,1H,1.62-1.23m,4H。LCMSm/z[MH]、C30H33ClN6O4Sの必要値:609.20。実測値609.16。HPLCTr分、純度:7.99、99。化合物209化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物209を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩36mg、63として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.24s,1H8.64d,1H,8.49d,1H,8.01m,1H,7.62m,1H,7.55-7.40m,3H,6.08s,1H,5.94m,1H,4.35m,2H,4.09m,2H,3.92-3.81m,3H,3.69m,1H,3.10m,1H,3.06m,1H,3.03s,3H,2.35m,1H,2.34s,3H,2.15m,1H,1.81m,1H,1.65-1.22m,3H。LCMSm/z[MH]、C29H32ClN7O3Sの必要値:594.20。実測値594.14。HPLCTr分、純度:5.86、98。化合物210化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中15~90酢酸エチル後に、化合物210を白色の固体67mg、86として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.26s,1H8.49s,1H,7.55-7.30m,3H,6.08s,1H,5.96s,1H,4.66m,1H,4.41m,1H,3.72m,1H,3.54m,2H,3.34m,1H,3.18m,1H,3.03s,3H,2.36m,1H,2.32s,3H,1.97-1.86m,5H,1.74m,1H,1.62-1.27m,4H。LCMSm/z[MH]、C25H31ClN6O4Sの必要値:547.18。実測値547.11。HPLCTr分、純度:6.22、99。中間体166化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、シリカゲルクロマトグラフィー20~100酢酸エチル/ヘキサン後に、中間体166を白色の固体87mg、81として回収した。LCMSm/z[MH]、C30H40ClN7O6Sの必要値:662.24。実測値662.19。化合物211化合物190の手順に従って、中間体16685mg、0.128mmolから開始して、化合物211を、減圧下で乾燥させた後、ピンク色の固体であるトリフルオロ酢酸塩48mg、55として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.22s,1H8.59s,1H,8.06s,3H,7.54-7.38m,3H,6.14s,1H,5.97m,1H,4.53m,1H,3.81m,3H,3.61m,1H,3.49m,2H,3.21m,1H,3.06m,1H,3.04s,3H,2.41-2.35m,2H,2.31s,3H,1.97-1.87m,2H,1.65-1.21m,4H。LCMSm/z[MH]、C25H32ClN7O4Sの必要値:562.19。実測値562.17。HPLCTr分、純度:5.38、95。化合物212化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物212を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩35mg、59として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.19s,1H8.50d,1H,8.37d,1H,8.32d,1H,7.54-7.38m,4H,6.15s,1H,5.96m,1H,4.72m,3H,4.23m,3H,3.21m,1H,3.05m,1H,3.03s,3H,2.33m,1H,2.16s,3H,1.87m,1H,1.67-1.18m,4H。LCMSm/z[MH]、C28H30ClN7O4Sの必要値:596.18。実測値596.14。HPLCTr分、純度:5.87、99。化合物213化合物188の手順に従って、中間体7362mg、0.129mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物213を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩45mg、54として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.20s,1H8.43s,1H,7.53-7.37m,3H,6.08s,1H,5.93m,1H,4.24m,2H,3.99m,2H,3.57m,2H,3.19m,1H,3.05m,1H,3.02s,3H,2.73m,1H,2.31m,1H,2,14s,3H,2.12m,1H,1.87m,1H,1.65-1.22m,4HLCMSm/z[MH]、C24H29ClN6O4Sの必要値:533.17。実測値533.14。HPLCTr分、純度:5.45、99。中間体167化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中10~90酢酸エチル後に、中間体167を白色の固体84mg、93として回収した。LCMSm/z[MH]、C29H38ClN7O5Sの必要値:632.23。実測値632.13。化合物214化合物190の手順に従って、中間体16780mg、0.127mmolから開始して、減圧下で乾燥させた後、化合物214を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩80mg、98として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.21s,1H8.46s,1H,7.80s,3H,7.52-7.31m,3H,6.11s,1H,5.95m,1H,4.93m,2H,4.30m,2H,4.02m,2H,3.20m,1H,3.11m,2H,3.03s,3H,2.88m,1H,2.32m,1H,2.14s,3H,1.86m,1H,1.71-1.22m,4H。LCMSm/z[MH]、C24H30ClN7O3Sの必要値:532.18。実測値532.09。HPLCTr分、純度:5.15、99。化合物215化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物215を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩64mg、73として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.17s,1H8.67s,1H,7.52-7.37m,3H,6.35s,1H,5.99m,1H,3.48m,2H,3.21-3.08m,4H,3.04s,3H,2.38m,1H,2.21s,3H,1.99m,2H,1.88m,3H,1.63-1.22m,5H。LCMSm/z[MH]、C26H30ClN7O3Sの必要値:556.18。実測値556.45。HPLCTr分、純度:7.60、97。中間体168化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、中間体168を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩86mg、88として回収した。LCMSm/z[MH]、C30H40ClN7O5Sの必要値:646.25。実測値646.46。化合物216化合物187の手順に従って、中間体16878mg、0.120mmolから開始して、化合物216を白色の固体である塩酸塩68mg、97として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.18s,1H8.67s,1H,8.25s,3H,7.55-7.38m,3H,6.32s,1H,5.98m,1H,3.79m,2H,3.65m,0.5H,3.46m,0.5H,3.22m,2H,3.04s,3H,2.89m,2H,2.36m,1H,2.21s,3H,2.01m,2H,1.88m,1H,1.75-1.27m,6H。LCMSm/z[MH]、C25H32ClN7O3Sの必要値:546.20。実測値546.41。HPLCTr分、純度:5.50、98。化合物217化合物188の手順に従って、中間体7361.2mg、0.131mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物217を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩69mg、80として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.19s,1H,8.63s,1H,7.54-7.37m,3H,6.29s,1H,5.98m,1H,3.65m,2H,3.49m,1H,3.21m,1H,3.05m,1H,3.04s,3H,2.87m,1H,2.70m,1H,2.37m,1H,2.21s,3H,2.20m,1H,1.94-1.77m,3H,1.72-1.25m,6H。LCMSm/z[MH]、C25H31ClN6O4Sの必要値:547.18。実測値547.40。HPLCTr分、純度:6.78、99。化合物218化合物188の手順に従って、中間体73から出発して、凍結乾燥の後、化合物218を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩58mg、67として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.14s,1H8.59s,1H,7.49-7.32m,3H,6.25s,1H,5.94m,1H,4.85brs,1H,3.64m,1H,3.52m,2H,3.16m,1H,2.99s,3H,2.97-2.85m,2H,2.37s,3H,2.31m,1H,2.16s,3H,1.79m,3H,1.62-1.18m,4H。LCMSm/z[MH]、C25H31ClN6O4Sの必要値:547.18。実測値547.45。HPLCTr分、純度:6.53、99。中間体1692-アミノ-5-クロロ安息香酸82mg、0.48mmol、HATU228mg、0.6mmolを、無水DMF2mlに溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体130120mg、0.3mmolおよびトリエチルアミン0.17mlを加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体169を得た。収量134mg、81。LCMSm/z[MH]、C28H36ClN7O3の必要値:554.26。実測値554.18。HPLCTr分、純度:2.00、98。中間体170中間体16940mg、0.072mmolをピリジン2mlに溶解させた。次いで、シクロプロパンカルボン酸塩化物9.1mg、0.087mmolを、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体170を得た。収量25mg、64。LCMSm/z[MH]、C32H40ClN7O4の必要値:622.28。実測値622.06。HPLCTr分、純度:2.83、98。化合物219中間体17025mg、0.04mmolをDCM0.2mlに溶解させた。次いで、リン酸7.9mg、0.08mmolを、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で5分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物219を得た。収量6mg、24。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ8.19s,1H,7.34bs,2H,5.93-5.82m,2H,5.39s,1H,3.91-3.89m,4H,3.80-3.69m,3H,2.36s,3H,2.06-1.84m,4H,1.73-1.48m,5H,0.88-0.80m,4H。LCMSm/z[MH]、C27H32ClN7O2の必要値:522.23。実測値522.08。HPLCTr分、純度:2.02、98。中間体171中間体16940mg、0.072mmolをピリジン2mlに溶解させた。次いで、クロロギ酸メチル328mg、3.48mmolを、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体171を得た。収量31mg、79。LCMSm/z[MH]、C30H38ClN7O5の必要値:612.26。実測値612.08。HPLCTr分、純度:2.96、98。化合物220中間体17130mg、0.05mmolをDCM0.2mlに溶解させた。次いで、リン酸9.6mg、0.1mmolを、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で5分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物220を得た。収量16mg、53。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ8.31-8.21m,1H,7.33-7.28m,2H,5.98-5.85m,2H,3.92-3.88m,4H,3.77-3.73m,3H,3.68s,3H,2.36s,3H,2.09-2.07m,1H,1.90bs,1H,1.64-1.44m,5H。LCMSm/z[MH]、C25H30ClN7O3の必要値:512.21。実測値512.14。HPLCTr分、純度:2.24、98。中間体1722-アミノ-5-メチル安息香酸316mg、2.09mmol、HATU992mg、2.61mmolを、無水DMF2mlに溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体72500mg、1.74mmolおよびトリエチルアミン0.7mlを加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体172を得た。収量320mg、42。LCMSm/z[MH]、C20H22ClN5Oの必要値:384.15。実測値383.99。HPLCTr分、純度:2.00、98。中間体173中間体172320mg、0.84mmolをピリジン2mlに溶解させた。次いで、塩化アセチル78mg、1.0mmolを、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体173を得た。収量305mg、86。LCMSm/z[MH]、C22H24ClN5O2の必要値:426.16。実測値425.89。HPLCTr分、純度:2.40、98。化合物221中間体17335mg、0.09mmolをMeOH5mlに溶解させた。次いで、3-ヒドロキシアゼチジンHCl塩100mg、0.9mmolおよびトリエチルアミン184mg、1.82mmolを、上記溶液に加えた。反応物を70°Cで1時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物221を得た。収量23mg、65。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ8.75-8.71m,1H,8.13-7.96m,2H,7.22-7.05m,2H,6.20-6.13m,1H,4.78-4.65m,1H,4.52-4.43m,2H,4.18-4.05m,2H,2.43-2.25m,4H,2.18s,3H,2.16s,3H,2.05s,3H,1.75-1.23m,5HLCMSm/z[MH]、C25H30ClN6O3の必要値:463.24。実測値463.03。HPLCTr分、純度:2.27、98。中間体174中間体17330mg、0.06mmolをMeOH2mlに溶解させた。次いで、3-boc-アミノアゼチジン11mg、0.18mmolおよびトリエチルアミン60μlを、上記溶液に加えた。反応物を70°Cで1時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、中間体174を得た。収量30mg、75。LCMSm/z[MH]、C30H39N7O4の必要値:562.31。実測値562.16。HPLCTr分、純度:2.27、98。化合物222中間体17410mg、0.018mmolをDCM0.2mlに溶解させた。次いで、リン酸3.6mg、0.036mmolを、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で5分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物222を得た。収量3.5mg、43。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ8.72bs,1H,7.30-7.25m,3H,6.03s,1H,4.63-4.32m,3H,3.55-3.42m,1H,3.22-3.13m,1H,2.39s,3H,2.34-1.92m,4H,2.17s,3H,2.14s,3H,1.73-1.56m,5HLCMSm/z[MH]、C25H31N7O2の必要値:462.25。実測値462.14。HPLCTr分、純度:2.24、98。中間体1752-アミノ-5-クロロ安息香酸343mg、2.0mmol、HATU1.22g、3.2mmolを、無水DMF5mlに溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体72400mg、1.6mmolおよびトリエチルアミン0.9mlを加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体175を得た。収量320mg、42。LCMSm/z[MH]、C19H19Cl2N5Oの必要値:404.10。実測値403.99。HPLCTr分、純度:2.56、98。中間体176中間体17530mg、0.07mmolをピリジン2mlに溶解させた。次いで、塩化アセチル8.7mg、0.11mmolを、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体176を得た。収量25mg、76。LCMSm/z[MH]、C21H21Cl2N5O2の必要値:446.11。実測値445.84。HPLCTr分、純度:2.43、98。化合物223表題化合物を、化合物222について記載されているのと類似の方法で調製したが、中間体176から出発して、S-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメートを使用した。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ8.28bs,2H,7.48-7.45m,2H,6.05bs,1H,4.03-3.85m,2H,3.84-3.59m,2H,3.42-3.18m,2H,2.43s,3H,2.14s,3H,2.01-1.94m,2H,1.71-1.56m,4H,1.46-1.31m,3H。LCMSm/z[MH]、C25H30ClN7O2の必要値:496.21。実測値496.08。HPLCTr分、純度:2.14、98。化合物224中間体17625mg、0.06mmolをMeOH5mlに溶解させた。次いで、3-ヒドロキシアゼチジンHCl塩12mg、0.11mmolおよびトリエチルアミン24mg、0.24mmolを、上記溶液に加えた。反応物を70°Cで1時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物224を得た。収量23mg、85。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ8.19s,1H,7.45-7.38m,2H,6.04-5.94m,2H,4.67-4.64m,1H,4.52t,J=7.2Hz,2H,4.09dd,J=4.0,9.6Hz,2H,3.43-3.02m,3H,2.43-2.20m,1H,2.24s,3H,2.14s,3H,1.96bs,3H,1.55-1.54m,4HLCMSm/z[MH]、C24H27ClN6O3の必要値:483.18。実測値483.05。HPLCTr分、純度:2.30、98。中間体1772-アミノ-5-メチル安息香酸84mg、0.56mmol、HATU266mg、0.7mmolを、無水DMF5mlに溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体72100mg、0.35mmolおよびトリエチルアミン0.2mlを加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体177を得た。収量42mg、36。LCMSm/z[MH]、C20H22ClN5Oの必要値:384.87。実測値384.80。HPLCTr分、純度:2.76、98。中間体178中間体17742mg、0.11mmolをアゼチジン1mlに溶解させた。反応物を70°Cで1時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、中間体178を得た。収量40mg、91。LCMSm/z[MH]、C23H28N6Oの必要値:405.23。実測値405.15。HPLCTr分、純度:2.40、98。化合物225中間体17830mg、0.07mmolをピリジン2mlに溶解させた。次いで、メタンスルホニルクロリド171mg、1.5mmolを、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物225を得た。収量11mg、32。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ9.38s,0.5H,8.62s,0.5H,7.48d,J=7.2Hz,0.5H,7.40-7.21m,2H,7.05d,J=7.2Hz,0.5H,6.22d,J=4.0Hz,0.5H,6.03s,0.5H,4.38-4.25m,1H,3.38-3.21m,2H,2.40-2.25m,3H,2.35s,3H,2.19s,3H,2.12-1.85m,5H,1.48-1.21m,4HLCMSm/z[MH]、C24H30N6O3Sの必要値:483.21。実測値483.13。HPLCTr分、純度:2.79、98。化合物226中間体5880mg、0.21mmolをジオキサン2mlに溶解させ、次いでHCl0.1mlを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残渣を5-クロロ-2-メタンスルホンアミド安息香酸72mg、0.29mmol、HATU138mg、0.36mmolのDMF3ml溶液に加えた。上記反応混合物に、トリエチルアミン0.1mlを加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をブライン5mlでクエンチし、EtOAc20mlで抽出した。有機溶媒を蒸発させ、THF2mlに溶解させた。次いで、1-boc-ピペラジン18mg、0.09mmolを、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物226を得た。収量32mg、23。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.50bs,1H,7.28bs,2H,6.14bs,1H,5.95s,1H,3.60-3.41m,7H,2.98-2.85m,3H,2.22bs,1H,1.92-1.85m,2H,1.66-1.48m,4H,1.41s,9H,1.17s,3H,1.04-0.78m,5H。LCMSm/z[MH]、C31H40ClN7O5Sの必要値:658.25。実測値658.15。HPLCTr分、純度:2.93、98。中間体179中間体5630mg、0.06mmolをTHF2mlに溶解させた。次いで、S-3-Boc-アミノピロリジン12mg、0.06mmolを、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をcombiflashカラムで精製し、中間体179収量35mg、90を得た。LCMSm/z[MH]、C28H35Cl2N7O5Sの必要値:652.18。実測値652.01。HPLCTr分、純度:2.90、98。化合物227中間体17925mg、0.04mmolをTHF2mlに溶解させた。次いで、アゼチジン0.5mlを、上記溶液に加えた。反応物を70°Cで1時間加熱した。上記溶液に、HCl0.5mlを加え、反応混合物を50°Cで10分間加熱した。反応物をNaHCO35mlでクエンチし、EtOAc20mlで抽出した。有機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物227を得た。収量17mg、17。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.39-7.37m,1H,7.25-7.21m,2H,6.89-6.88m,1H,4.13-6.05m,1H,4.80-3.88m,5H,3.58-3.31m,2H,2.77s,3H,2.41-2.26m,2H,2.24-2.20m,2H,1.88-1.68m,4H,1.68-1.48m,6H。LCMSm/z[MH]、C26H33ClN8O3Sの必要値:573.21。実測値573.22。HPLCTr分、純度:2.10、98。中間体180中間体5630mg、0.06mmolをTHF2mlに溶解させた。次いで、4-N-Boc-アミノピペリジン12mg、0.06mmolを、上記溶液に加えた。反応物を窒素下で1時間撹拌した。反応混合物にアゼチジン0.5mlを加え、室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をcombiflashカラムで精製し、中間体180収量25mg、62を得た。LCMSm/z[MH]、C32H43ClN8O5Sの必要値:687.28。実測値687.17。HPLCTr分、純度:2.78、98。化合物228表題化合物228を、中間体66から出発して、化合物224について記載されているのと類似の方法で調製した。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.55bs,2H,7.31-7.20m,2H,6.24-6.13m,1H,3.94-3.60m,6H,3.29-3.14m,3H,2.97-2.85m,5H,2.39s,3H,2.20bs,2H,1.93bs,2H,1.68-1.42m,5HLCMSm/z[MH]、C28H33ClN8O4Sの必要値:613.20。実測値613.18。HPLCTr分、純度:2.55、98。化合物229表題化合物229を、中間体56および中間体147から出発して、中間体180について記載されているのと類似の方法で調製した。中間体147を、化合物179の調製において記載したように、最初にBOC脱保護する。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.85bs,2H,7.38-7.20m,2H,6.32-6.17m,1H,4.54-4.42m,4H,4.24-4.10m,2H,3.85-3.65m,4H,2.45s,3H,2.25bs,2H,1.98bs,2H,1.76-1.62m,5HLCMSm/z[MH]、C26H31ClN10O4Sの必要値:615.19。実測値615.10。HPLCTr分、純度:2.85、98。化合物230化合物229異性体の混合物35mg、0.057mmolをTHF2mlに溶解させた。次いで、上記溶液に、トリフェニルホスフィン22mg、0.085mmolを加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、上記溶液に、水1mlを加え、75°Cで一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物230をtrans異性体の混合物として得た。収量18.0mg、54。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.83bs,2H,7.35-7.22m,2H,6.41-6.24m,1H,4.35-4.32m,4H,4.21-4.11m,2H,3.80-3.62m,4H,2.48s,3H,2.21bs,2H,1.90bs,2H,1.74-1.60m,5HLCMSm/z[MH]、C26H33ClN8O4Sの必要値:589.20。実測値589.18。HPLCTr分、純度:2.07、98。化合物231表題化合物231を、中間体73および市販のR-tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバメートから、化合物220について記載されているのと類似の方法で調製した。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ8.82bs,1H,7.65-7.42m,3H,6.25s,1H,6.21-6.13m,1H,3.82-3.78m,1H,3.56-3.43m,3H,3.28-2.95m,2H,2.92s,3H,2.35s,3H,2.18-1.95m,3H,1.83-1.62m,5H,1.38-1.15m,4HLCMSm/z[MH]、C25H32ClN7O3Sの必要値:546.20。実測値546.20。HPLCTr分、純度:2.41、98。化合物232表題化合物232を、中間体73およびR-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメートから出発して、化合物231について記載されているのと類似の方法で調製した。1H-NMRCD3OD,400MHz:d8.62s,1H8.52s,1H,7.65-7.40m,4H,6.13s,1H,6.05-5.95m,1H,3.95-3.86m,2H,3.81-3.60m,2H,3.58bs,1H,3.04-3.00m,1H,2.98s,3H,2.39-2.13m,2H,2.33s,3H,2.07-1.85m,2H,1.68-1.48m,5H。LCMSm/z[MH]、C24H30ClN7O3Sの必要値:532.18。実測値532.18。HPLCTr分、純度:2.59、98。化合物233中間体18010mg、0.015mmolをTHF2mlに溶解させた。次いで、上記溶液に、HCl0.5mlを加え、反応混合物を50°Cで10分間加熱した。反応物をNaHCO35mlでクエンチし、EtOAc20mlで抽出した。有機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物233を得た。収量8.0mg、94。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.36-7.23m,3H,5.96-5.89m,2H,5.18s,1H,4.19d,J=10.8Hz,2H,4.04-3.95m,4H,3.26-3.21m,1H,2.91-2.83m,3H,2.84s,3H,2.34-2.30m,3H,2.13bs,1H,1.97-1.91m,3H,1.60-1.38m,6H。LCMSm/z[MH]、C27H35ClN8O3Sの必要値:587.22。実測値587.24。HPLCTr分、純度:2.07、98。中間体181Boc-アミノ酢酸15mg、0.08mmol、HATU38mg、0.1mmolを、無水DMF2mlに溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、化合物4530mg、0.05mmolおよびトリエチルアミン0.1mlを加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体181を得た。収量16mg、42。LCMSm/z[MH]、C20H22ClN5Oの必要値:729.29。実測値729.17。HPLCTr分、純度:2.86、98。化合物234中間体18110mg、0.014mmolをTHF2mlに溶解させた。次いで、上記溶液に、HCl0.5mlを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をNaHCO35mlでクエンチし、EtOAc20mlで抽出した。有機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物234を得た。収量7.7mg、90。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ7.41-7.32m,4H,6.20-5.95m,1H,4.32t,J=6.4Hz,4H,3.96-3.79m,8H,3.66bs,2H,2.96s,3H,2.48bs,2H,2.25-1.91m,4H,1.66-1.59m,5H。LCMSm/z[MH]、C29H37ClN8O4Sの必要値:629.23、実測値629.18。HPLCTr分、純度:1.87、98。化合物235中間体7350mg、0.1mmolをMeOH2mlに溶解させた。次いで、2-2-アミノエチルアミノエタノール11mg、0.11mmolを、上記溶液に加えた。反応物を70°Cで一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物235を得た。収量37mg、64。1H-NMRCD3OD,400MHz:δ8.55-8.30m,1H,7.45-7.27m,2H,6.10-5.96m,2H,4.88-3.34m,4H,3.09-2.70m,5H,2.47-2.31m,2H,2.13s,3H,2.13-1.53m,6HLCMSm/z[MH]、C24H32ClN7O4Sの必要値:550.19。実測値550.15。HPLCTr分、純度:2.17、98。化合物236HATU81mg、0.213mmolを、5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸42.3mg、0.184mmolの無水DMF4.5mL溶液に室温で加えた。45分の撹拌後、中間体8155mg、0.130mmolを加え、続いて直ちにトリエチルアミン0.09mL、0.641mmolを加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を50mLのH2Oに注ぎ、50mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が残った。生成物を分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによって精製し、凍結乾燥の後、化合物23667.2mg、81を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ9.08s,1H7.32-7.16m,3H,6.48s,1H,6.04s,1H,4.91-4.65m,4H,3.60s,3H,3.58m,1H,3.38m,1H,3.12m,1H,3.01s,3H,2.91m,1H,2.52m,1H,2.33m,2H,2.21s,3H,2.18m,1H,1.94m,1H,1.72s,3H,1.63-1.40m,5H。LCMSm/z[MH]、C27H36N6O3Sの必要値:525.26。実測値525.41。HPLCTr分、純度:5.85、99。化合物237HATU85.8mg、0.226mmolを、2-2-ブロモフェニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ酢酸97.8mg、0.296mmolの無水DMF3.0mL溶液に室温で加えた。2時間の撹拌後、中間体3175mg、0.228mmolを加え、続いて直ちにトリエチルアミン0.11mL、0.798mmolを加えた。反応混合物をアルゴン下で室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を、分取HPLC水0.1トリフルオロ酢酸を有する中の15~100アセトニトリル0.1トリフルオロ酢酸を有するによる精製に直接加え、凍結乾燥の後、化合物23773mg、47をオフホワイトの固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.61m,1H,7.37m,2H,7.25m,1H,6.87m,1H,4.37m,1H,3.66m,1H,3.13-2.99m,1H,2.64s,3H,2.58m,2H,2.40m,1H,2.09m,1H,1.77-1.42m,3H,1.38s,9H,1.12m,3H,1.00m,4H。LCMSm/z[MH]、C28H34BrN5O3の必要値:568.18。実測値568.36。HPLCTr分、純度:7.95、2種のジアステレオマーの混合物として99。化合物238化合物237についての手順に従って、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3-クロロフェニル酢酸56.6mg、0.198mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物238を黄褐色の固体47mg、48であるトリフルオロ酢酸塩として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.51-7.34m,4H,6.85m,1H,6.03m,0.5H,5.89m,0.5H,5.78-5.57m,1H,4.33m,1H,3.87m,1H,2.61m,1H,2.51s,3H,2.42-2.25m,1H,2.08m,1H,1.63-1.40m,2H,1.37s,9H,1.29-1.17m,3H,1.09-0.92m,4H。LCMSm/z[MH]、C28H34ClN5O3の必要値:524.24。実測値524.40。HPLCTr分、純度:8.01、8.07、2種のジアステレオマーの混合物として99。化合物239化合物237についての手順に従って、R-2-ジメチルアミノ-2-フェニル酢酸35mg、0.195mmolおよび溶媒としてTHFから開始して、凍結乾燥の後、化合物239を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩のジアステレオマー混合物40mg、50として回収した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ10.1s,1H,7.51-7.36m,5H,6.81m,1H,6.68m,1H,6.35m,1H,5.84m,1H,5.79-5.49m,2H,5.05m,0.5H,4.30m,0.5H,3.57m,0.5H,3.05m,0.5H,2.87m,3H,2.38s,6H,2.31-2.20m,4H,2.04m,1H,1.55-1.13m,4H,1.03-0.75m,4H。LCMSm/z[MH]、C25H31N5Oの必要値:418.25。実測値418.43。HPLCTr分、純度:5.49、2つのジアステレオマーの混合物として98。中間体182R-2-アミノ-2-フェニルプロパン酸304mg、1.84mmolおよび濃H2SO40.7mLの無水メタノール6.5mL溶液を、一晩加熱した。室温に冷却した後に、メタノールを減圧下で濃縮した。残渣を40mLの水に溶解させ、分液漏斗に加えた。ガス発生が止まるまで、固体炭酸ナトリウムをゆっくりと加えたpH9~10。水層を酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層を100mLの飽和NaHCO3aqおよび100mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体182225mg、68を油性残渣として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。1H-NMRDMSO,400MHz:δ7.44m,2H,7.30m,2H,7.22m,1H,3.58s,3H,2.36s,2H,1.50s,3H中間体183中間体182225mg、1.25mmolおよびピリジン0.30mL、3.75mmolの無水CH2CL24mL溶液に、メタンスルホニルクロリド0.15mL、1.91mmolをゆっくりと加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を1NのHClaq30mLでクエンチした。水性混合物を酢酸エチル3×30mLで抽出し、合わせた有機層を1NのHClaq、次いでブラインで洗浄した。有機物を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体183312mg、97を黄緑色の油性残渣として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。LCMSm/z[MH]、C11H15NO4Sの必要値:258.08。実測値258.31。中間体184水酸化リチウム一水和物507mg、12.1mmolを、中間体183310mg、1.2mmolのTHF:MeOH:H2O1:1:1、15mL溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで1NのHClaq40mLで酸性化し、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体184を油性残渣285mg、98として得た。1H-NMRDMSO,400MHz:δ13.1s,1H,7.50m,2H,7.39m,2H,7.31m,1H,2.80s,3H,1.86s,3H。化合物240化合物237についての手順に従って、31のDMF溶液0.1M、2mL、0.2mmolから開始して、凍結乾燥の後、化合物240をオフホワイトの固体6.2mg、7であるトリフルオロ酢酸塩として回収した。LCMSm/z[MH]、C25H31N5O3Sの必要値:482.21。実測値482.41。HPLCTr分、純度:7.16、87。化合物241ピリジン1.5mL中の化合物24337mg、0.10mmolをメタンスルホニルクロリド200μL、2.2mmolで処理し、18時間撹拌した。混合物を分取RP-HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーで処理し、化合物24135mg、80を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz,両異性体のデータ:δ7.53m,1H,7.44m,5H,6.75s,1H,6.66s,1H,6.44s,1H,5.65brs,1H,5.63s,1H,5.22brs,1H,4.54m1H,3.89m,1H,3.78m,1H,2.98m,1H,2.83s,3H,2.80s,3H,2.73s,3H,2.61s,3H,2.42m,1H,1.56m,4H,1.35m,1H,1.15m,6H。LC-MSESIm/z、468[MH]、tR=2.54分。HPLCtR異性体A:4.52分;tR異性体B:4.58分化合物242DMF5mL中のN-Boc-DL-フェニルグリシン49mg、0.20mmolおよびHATU86mg、0.23mmolを、1時間撹拌した。中間体3138mg、0.15mmolおよびトリエチルアミン52μL、0.38mmolを加え、溶液を18時間撹拌した。溶液をEtOAc50mLで希釈し、飽和NaHCO320mLで洗浄し、乾燥させたMgSO4。混合物を12gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム0~100EtOAc-ヘキサンの勾配で処理し、化合物24257mg、78を白色の固体として得た。LC-MSESIm/z、490[MH]、tR=2.88分。HPLCtR異性体A:5.37分;tR異性体B:5.45分。化合物243化合物24253mg、0.11mmolを4NのHCl/ジオキサン3mLで処理し、18時間撹拌し、化合物24342mg、>99を白色の固体として得た。LC-MSESIm/z、390[MH]、tR=1.71分。HPLCtR、3.33分未分解の異性体。化合物244化合物92300mg、0.578mmolのTHF溶液に0°Cで、POCl3500mg、3.27mmolおよびTEA410mg、4.06mmolを加えた。反応混合物を0°Cで0.5時間撹拌し、炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液1Mでクエンチした。混合物を濃縮し、HPLCによって精製し、化合物244370mg、約1当量のTFAを含有、90を得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ9.05brs,8.72s,8.53s,7.62d,J=8Hz,7.36d,J=8Hz,7.3s,7.26s,6.27s,6.09s,5.23brs,5.06brs,4.81brs,3.33m,3.13m,3.03s,2.91s,2.28s,1.98m,1.71m,1.54m,1.31m.31PNMR400MHz,CDCl3:δ-2.198。MS=519.2M-ホスフェート627.2、MeOHでクエンチしたときに、メチルエステルを得る、MS=627.2M1、625.2M-1、tR=2.93分SMについて3.17分。化合物245中間体650mg、0.156mmol、HATU76mg、0.203mmol、2-アミノ-3,6-ジクロロ安息香酸39mg、0.187mmolおよびトリエチルアミン0.1mLを、無水DMF1mlに溶解させた。1時間後、MP-カーボネート樹脂100mgを上記溶液に加え、反応バイアルを振盪機上に一晩置いた。次いで、反応混合物を濾過し、塩化アセチル14.6mg、0.187mmolを加えた。反応物を10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLCによって精製し、化合物245を得た。収量34mg、35。LCMSm/z[MH]、C22H23Cl2N5O3の必要値:476.12。実測値476.15。HPLCTr分、純度:2.19、98。化合物2462-アミノ-5-メチル-3-クロロ安息香酸20mg、0.069mmol、HATU53mg、0.087mmolを、無水DMF2mlに溶解させた。1時間の活性化後、上記溶液に、中間体82ビスHCl塩、32mg、0.058mmolおよびトリエチルアミン0.1mlを加えた。反応物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をピリジン1mlに溶解させた。上記溶液に、塩化アセチル5.4mg、0.070mmolを加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物246を得た。収量18mg、51。LCMSm/z[MH]、C25H31ClN6O2の必要値:483.22。実測値483.14。HPLCTr分、純度:2.93、98。化合物247表題化合物247を、化合物67について記載されているのと類似の方法で、中間体56から調製した。LCMSm/z[MH]、C25H32ClN7O5Sの必要値:578.19。実測値578.24。HPLCTr分、純度:2.24、98。化合物248表題化合物248を、化合物227について記載されているのと類似の方法で中間体176から調製した。LCMSm/z[MH]、C24H28ClN7O2の必要値:482.20。実測値482.24。HPLCTr分、純度:2.35、98。化合物249表題化合物249を、中間体171から出発して、化合物220について記載されているのと類似の方法で調製した。LCMSm/z[MH]、C27H34ClN7O3の必要値:540.24。実測値540.31。HPLCTr分、純度:2.68、98。中間体185化合物18264mg、0.11mmolをピリジン2mlに溶解させた。次いで、塩化トシル690mg、3.6mmolを、上記溶液に加えた。反応物を70°Cで一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をcombiflashカラムで精製し、中間体185を異性体の混合物収量30mg、37として得た。LCMSm/z[MH]、C31H34ClN9O6S2の必要値:728.18。実測値728.13。HPLCTr分、純度:2.88、98。中間体186中間体18530mg、0.04mmolをTHF2mlに溶解させた。次いで、THF中の1.0MのTBAF0.25mlを、上記溶液に加えた。反応物を一晩加熱還流させた。反応物をEtOAc20mlで希釈し、ブライン10mlで洗浄した。有機溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣をcombiflashカラムで精製し、中間体186を得た。収量5mg、21。LCMSm/z[MH]、C24H27ClFN9O3S2の必要値:576.16。実測値576.13。HPLCTr分、純度:2.85、98。化合物250中間体1865mg、0.009mmolをTHF2mlに溶解させた。次いで、トリフェニルホスフィン3.4mg、0.013mmolを、上記溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、H2O1mlを上記溶液に加え、75°Cで一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物250を得た。収量1mg、21。LCMSm/z[MH]、C24H29ClFN7O3S2の必要値:550.17。実測値550.26。HPLCTr分、純度:2.52、98。±-cis中間体187EtOH/H2O1:1、80mL中の4-トリフルオロメチルピコリン酸4.5g、23.5mmolをPtO22gで処理し、H260psi下に置いた。混合物を72時間振盪し、次いでセライトで濾過した。セライトをH2O3×10mLおよびEtOH3×10mLで洗浄した。溶液を濃縮し、±-中間体1874.6gを得て、これをそれ以上精製することなく使用した。1HNMRCD3OD,400MHz:δ3.50m,3H,3.05t,J=13.5Hz,1H,2.68m,1H,2.53d,J=13.8Hz,1H,2.07d,J=18.8Hz,1.75m,2H。19FNMRCD3OD,377MHz:δ-76.1。±-cis中間体1881,4-ジオキサン250mL中の±-中間体1874.6g、23.5mmolを、1NのNaOH70mLおよびCbzCl5.0mL、35.3mmolで処理した。溶液を18時間撹拌し、次いで濃縮し、EtOAc100mLに懸濁させた。溶液を1NのHClで酸性化し、次いで乾燥させMgSO4、±-中間体188を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。±-cis中間体189MeOH100mL中の±-中間体1887.8g、23.5mmolをSOCl24.3mL、58.8mmolで0°Cにて処理し、室温に温めながら18時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いで120gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム0~100EtOAc-ヘキサンの勾配で処理し、±-中間体1896.1g、3ステップに亘り75を白色の固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ7.35m5H,5.15m,2H,4.47t,J=8.8Hz,1H,3.70s,3H,3.52brm,1H,2.37m,1H,2.28m,4H,1.90m,1H,1.77m,1H。19FNMRCD3OD,377MHz:δ-72.4。LC-MSESIm/z、346[MH]、tR=2.53分。±-cis/±-trans中間体190MeOH100mL中の±-中間体1896.1g、17.6mmolをNaOMe400μLで処理し、4日間撹拌した。溶液をEtOAc50mLで希釈し、1NのHCl2×50mLおよび飽和NaCl50mLで洗浄した。溶液を乾燥させMgSO4、次いで120gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム0~50EtOAc-ヘキサンの勾配で処理し、中間体190の±-cis/±-trans混合物5.2g、85を白色の固体として得た。±-中間体191THF20mL中のMeCN2.4mL、45mmolを-78°Cに冷却し、NaHMDSTHF中1.0M、30mL、30mmolで30分に亘り滴下で処理した。溶液を-45°Cに温め、30分間撹拌した。混合物を-78°Cに冷却し、THF20mL中の±-cis/±-trans中間体1905.2g、15mmolを30分に亘り滴下で添加した。溶液を-45°Cに温め、3時間撹拌した。溶液をTHF20mL中のAcOH5.1mL、90mmolで処理し、温める。溶液をEtOAc100mLで希釈し、飽和NaCl2×50mLで洗浄する。溶液を乾燥させMgSO4、濃縮する。固体をEtOH50mLに溶解させ、N2H4HOAc1.66g、18mmolで処理し、100°Cで18時間加熱する。溶液を濃縮し、120gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム0~100EtOAc-ヘキサンの勾配で処理し、より速く溶出する±-異性体A2.8g、51を白色の固体として、およびより遅く溶出する±-異性体B0.96g、17を白色の固体として得る±-異性体Aについてのデータ。LC-MSESIm/z、369[MH]、tR=2.22分。HPLCtR分:4.07。EtOH70mL中の上記の分離からの±-異性体A2.8g、7.6mmolをエチル2-メチルアセトアセテート3.3mL、23mmolおよびHOAc4.4mL、76mmolで処理し、80°Cで18時間撹拌した。溶液を濃縮し、120gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム0~100EtOAc-ヘキサンの勾配で処理し、±-中間体1912.7g、80を白色の固体として得た。LC-MSESIm/z、449[MH]、tR=2.34分。HPLCtR分:4.76。±-中間体192EtOH10mL中の±-中間体191390mg、0.87mmolを10Pd/C40mgで処理し、H2雰囲気下に置いた。混合物を18時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、±-中間体192を白色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。LC-MSESIm/z、315[MH]、tR=1.29分。HPLCtR分:2.73。±-化合物251DMF1.5mL中の5-メチル-2-メチルスルホンアミド安息香酸90mg、0.37mmolをHATU165mg、0.43mmolで処理し、2時間撹拌した。溶液をDMF1.5mL中の中間体19291mg、0.29mmol、およびN-メチルモルホリン125μL、0.87mmolで処理し、18時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取RP-HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーで処理し、±-化合物25114mg、9を白色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.30m,3H,6.25m,1H,6.13brm,1H,3.63m,1H,3.43m,1H,3.06s,3H,2.70m,1H,3.65m,1H,2.38s,6H,2.25brs,1H,2.09s,3H,2.01m,1H,1.75m,2H.19FNMRCD3OD,377MHz:δ-76。LC-MSESIm/z、524[M-H]、tR=2.01分。HPLCtR:4.17分。中間体193ヘキサヒドロピリダジン二塩酸塩15.9mg、0.10mmolおよび炭酸水素ナトリウム16.8mg、0.20mmolを、アセトニトリル0.50mLおよび水0.50mL中の中間体5650mg、0.10mmolの溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、中間体19352mg、78を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMSESIm/z、552.40[MH]、tR=2.99分。HPLCtR分、純度:4.93、99。Rf=0.68EtOAc。化合物252中間体19352.0mg、0.09mmolのMeOH1.90mL溶液に、アゼチジン塩酸塩88.0mg、0.94mmolおよびトリエチルアミン262μL、1.88mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。25時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物25212.0mg、18を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.48brs,2H,7.35brs,1H,6.18brs,1H,6.03brs,1H,5.76s,1H,4.74brs,2H,4.30t,J=7.7Hz,4H,3.48brs,1H,3.26-3.18m,1H,3.14-2.99m,5H,2.54五重線,J=7.7Hz,2H,2.45-2.28m,1H,2.28-1.98m,2H,1.97-1.85m,2H,1.82-1.49m,5H。LCMSESIm/z、574.46[MH]、tR=2.18分。HPLCtR分、純度:3.80、99。Rf=0.5010メタノール/CH2Cl2。中間体194R-2-ジフルオロメチルピペラジン合成についてWO2004/112793A1を参照されたい、19.0mg、0.12mmolおよび炭酸水素ナトリウム20.0mg、0.24mmolを、アセトニトリル0.60mLおよび水0.60mL中の中間体5660mg、0.12mmolの溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。17時間後、反応混合物を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、中間体19470.0mg、82を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMSESIm/z、602.28[MH]、tR=2.41分。化合物253中間体19470mg、0.1mmolのMeOH0.60mL溶液に、アゼチジン塩酸塩56.0mg、0.60mmolおよびトリエチルアミン0.17mL、1.20mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物25318.5mg、26を白色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.49brs,2H,7.42brs,1H,6.48-6.25m,1H,6.22-5.92m,1H,5.50s,1H,4.62-4.40m,2H,4.35brs,4H,4.22-4.04m,1H,3.69-3.34m,7H,3.01s,3H,2.56五重線,J=6.5Hz,2H,2.46-2.05m,2H,1.85-1.50m,4H。LCMSESIm/z、623.36[MH]、tR=2.05分。HPLCtR分、純度:2.73、99。Rf=0.5510メタノール/CH2Cl2。化合物254トリフルオロメタンスルホン酸4mLを、中間体197340mg、0.67mmolに室温で加えた。2時間後、このように得られた混合物を減圧下で濃縮した。このように得られた残渣をジクロロメタン5.65mLに溶解させ、トリエチルアミン330μl、2.37mmolを加え、続いて5-クロロ-2-メチルスルホンアミドベンゾイルクロリド303mg、1.13mmolを加えた。反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で6時間撹拌し、この時点で反応混合物をSiO2カラムクロマトグラフィー40gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって直接精製し、化合物254171mg、49を淡黄色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.63-7.33m,3H,6.22s,1H,6.15-5.90m,1H,5.48s,1H,5.08brd,J=13.2Hz,1H,4.95d,J=17.2Hz,1H,4.19t,J=7.5Hz,4H,3.45brs,1H,2.98s,3H,2.44五重線,J=7.5Hz,2H,2.37-2.15m,2H,2.09-1.96m,1H,1.80-1.49m,4H。LCMSESIm/z、519.36[MH]、tR=2.51分。HPLCtR分、純度:3.16、99。Rf=0.50EtOAc。化合物255HATU19.0mg、50.0μmolを、4-エチルピコリン酸9.4mg、50μmolのアセトニトリル250μL溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。30分後、中間体13020.0mg、50.0μmolを加え、続いてトリエチルアミン10μL、75μmolを加え、反応混合物を室温で撹拌した。18時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トリフルオロ酢酸250μLを室温で加えた。30分後、このように得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物25522mg、81を黄褐色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMSESIm/z、409.38[MH]、tR=1.68分。HPLCtR分、純度:2.27、94。Rf=0.1020メタノール/CH2Cl2。中間体195エチル4-tert-ブチルジメチルシリルオキシブタ-2-イノエートKoppisch,A.T.;Blagg,B.S.J.;Poulter,C.D.、Org.Lett.、2000年、2巻、215~217頁、500mg、2.19mmolを、中間体4549mg、1.82mmolのエタノール9.10mL溶液にアルゴン雰囲気下で室温にて加え、反応混合物を80°Cに加熱した。20時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル100mLおよび水100mLに分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このように得られた残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー24gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、中間体195520mg、62を淡黄色の油として得た。LCMSESIm/z、463.33[MH]、tR=2.76分。Rf=0.2050EtOAc/ヘキサン。中間体196トリフルオロメタンスルホン酸無水物228μL、1.36mmolを、中間体195522mg、1.13mmolおよび2,6-ルチジン262μL、2.26mmolのジクロロメタン5.65mL溶液にアルゴン雰囲気下で-78°Cにてゆっくりと加えた。10分後、反応混合物を室温に温めた。1時間後、反応混合物を酢酸エチル100mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLに分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、中間体196680mg、>100を淡黄色の油として得た。LCMSESIm/z、595.41[MH]、tR=3.50分。Rf=0.5525EtOAc/ヘキサン。中間体197中間体196680mg、1.36mmolのテトラヒドロフラン5.65mL溶液に、アゼチジン塩酸塩528mg、5.65mmolおよびトリエチルアミン1.57mL、11.3mmolを室温で加え、反応混合物を70°Cに加熱した。2.5時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル100mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLに分配した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー24gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、中間体197340mg、60を淡黄色の油として得た。LCMSESIm/z、502.5[MH]、tR=3.47分。化合物256トリフルオロメタンスルホン酸無水物18μL、0.11mmolを、化合物25456mg、0.11mmolおよび2,6-ルチジン25μL、0.22mmolのジクロロメタン0.54mL溶液に-78°Cにてアルゴン雰囲気下でゆっくりと加えた。30分後、モルホリン94μL、1.10mmolを加え、反応物を室温に温めた。2.5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー40gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム、0~100酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、化合物25617.5mg、28を白色の固体として得た。1HNMRCD3CN,400MHz:δ7.87brs,1H,7.65-7.38m,3H,6.22s,1H,5.96brs,1H,4.13t,J=7.5Hz,4H,4.06-3.90m,2H,3.70brs,4H,3.55-3.35m,1H,2.94brs,3H,2.64brs,4H,2.39五重線,J=7.5Hz,2H,2.32-2.08m,2H,2.01-1.89m,1H,1.76-1.45m,4H。LCMSESIm/z、588.35[MH]、tR=2.08分。HPLCtR分、純度:3.12、99。Rf=0.20EtOAc。化合物257中間体650mgをDMF2mlに懸濁させた。2滴のビストリメチルシリルアセトアミドを加え、透明な溶液を得た。酸スルホンアミド90mgおよびHATU152mgのDMF2ml溶液を加え、Et3NでpHを>9に調節した。この溶液を2時間撹拌し、揮発性物質を除去し、分取HPLC5~100MeCN/H2O、0.1トリフルオロ酢酸モディファイヤーによって精製し、化合物25722mg、81を無色の固体であるトリフルオロ酢酸塩として得た。1H-NMRCDCl3,300MHz:δ9.0s,br,1H,7.67-21m,5H,6.1s,0.5H,5.75s,0.5H,3.4-3.23H,2.2s,3H,2.05-1.2m,12H。LCMSm/z[MH]、C21H25N5O4Sの必要値:443.16。実測値444.04。HPLCtR分、純度:2.198、99。±-cis/±-trans中間体198MeOH40mL中の出発物質JWPharmLabLLC、9.0g、37mmolをNaOMe10mL、44mmolで処理し、4日間撹拌した。溶液を濃縮し、±-cis/±-trans中間体198を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。±-cis/±-trans中間体199MeOH200mL中の±-cis/±-trans中間体1989.0g、37mmolをSOCl26.7mL、92mmolで処理し、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、±-cis/±-trans中間体199を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。±-cis/±-trans中間体200ジオキサン50mL中の±-cis/±-trans中間体1992.9g、18mmolを、1NのNaOH55mL、55mmolおよびCbzCl3.9mL、28mmolで処理し、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、120gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム0~100EtOAc-ヘキサンの勾配で処理し、±-cis/±-trans中間体2003.6g、65を白色の固体として得る。LC-MSESIm/z、278[MH]、tR=2.27分。±-cis/±-trans中間体201MeOH50mL中の±-cis/±-trans中間体2003.6g、13mmolを、SOCl22.4mL、33mmolで処理し、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、120gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム0~100EtOAc-ヘキサンの勾配で処理し、±-cis/±-trans中間体2013.1g、83を白色の固体として得る。1HNMRCDCl3,400MHz:δ7.38m,5H,5.15m,2H,4.51m,1H,3.69brs,3H,3.45m,1H,2.05m,2H,1.97m,4H,1.89m,1H,1.38m,1H,0.95m,3H。±-cis/±-trans中間体202THF13mL中のMeCN1.7mL、32mmolを-78°Cに冷却し、NaHMDSTHF中1.0M、22mL、22mmolで30分に亘り滴下で処理した。溶液を-45°Cに温め、30分間撹拌した。混合物を-78°Cに冷却し、THF12mL中の±-cis/±-trans中間体2013.1g、11mmolを30分に亘り滴下で添加した。溶液を-45°Cに温め、3時間撹拌した。溶液をTHF20mL中のAcOH3.8mL、66mmolで処理し、温める。溶液をEtOAc100mLで希釈し、飽和NaCl2×50mLで洗浄する。溶液を乾燥させMgSO4、濃縮する。固体をEtOH20mLに溶解させ、N2H4HOAc1.2g、13mmolで処理し、100°Cで一晩加熱する。溶液を濃縮し、120gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム0~100EtOAc-ヘキサンの勾配で処理し、±-cis/±-trans中間体2023.4g、>99を白色の固体として得る。LC-MSESIm/z、315[MH]、tR=1.93分。±-cis/±-trans中間体203EtOH25mL中の±-cis/±-trans中間体2023.4g、11mmolを、エチル2-メチルアセトアセテート4.7mL、33mmolおよびHOAc6.2mL、108mmolで処理し、80°Cで一晩撹拌した。溶液を濃縮し、120gのSiO2のCombiflashHPGoldカラム0~100EtOAc-ヘキサンの勾配で処理し、±-cis/±-trans中間体2031.5g、36を白色の固体として得た。LC-MSESIm/z、395[MH]、tR=2.29分。HPLCtR分:4.50。化合物258~412についての一般手順中間体13020.0mg、0.05mmol、代表的カルボン酸0.10mmol、およびHATU21.0mg、0.06mmolを、2mLの反応バイアルに入れた。ジメチルホルムアミド250μLおよびトリエチルアミン50.0μL、0.35mmolを逐次的に加えた。室温で18時間撹拌した後、反応バイアルをGenevacに移し、40°Cで2時間加熱し、溶媒の大部分を除去した。次いで、1NのNaOHの溶液500μLを加え、混合物を1分間超音波処理した。次いで、これを遠心分離し、このように得られた上清を排出させた。反応バイアル中の残りの固体をH2O1mL×6で洗浄し、Genevac中で40°Cにて2時間乾燥させた。トリフルオロ酢酸100μLおよびジクロロメタン100μLを粗生成物に加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応バイアルをGenevacに移し、40°Cで2時間加熱し、溶媒、およびトリフルオロ酢酸の大部分を除去した。このように得られた粗生成物をMeOH:EtOAc1:4、1mLで希釈し、BCXカラムに乗せた。次いで、これをMeOH:EtOAc1:4、3×3mLで洗浄し、全ての非塩基性副生成物を除去した。生成物を、MeOH:EtOAc1:3、3mL中の2NのNH3で溶出することによって集め、減圧下で濃縮し、下記の表中の目的化合物を得た。抗ウイルス活性本発明の別の態様は、本発明の組成物を用いるウイルス感染の阻害を必要としている疑いがある試料または被験体を処理するステップを含む、ウイルス感染を阻害する方法に関する。本発明の状況内で、ウイルスを含有する疑いがある試料には、天然または人造の材料、例えば、生存している生物;組織または細胞培養物;生体試料、例えば、生体材料試料血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など;実験室試料;食物、水、または空気の試料;バイオ製品試料細胞、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞の抽出物などなどが含まれる。典型的には、試料は、ウイルス感染を誘発する生物、しばしば病原生物腫瘍ウイルスなどを含有することが疑われる。試料は、水および有機溶媒/水混合物を含めた任意の媒体中に含まれ得る。試料には、生存している生物ヒトなど、および人造の材料細胞培養物などが含まれる。必要に応じて、組成物の適用後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、このような活性を検出する直接的および間接的方法を含めた任意の方法によって観察することができる。このような活性を決定する定量的、定性的、および半定量的方法は、全て意図される。典型的には上記のスクリーニング方法の1つが利用されるが、生存している生物の生理学的特性の観察などの任意の他の方法もまた、利用可能である。本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知の標準的スクリーニングプロトコルを使用して測定することができる。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、下記の一般プロトコルを使用して測定することができる。呼吸器合胞体ウイルスRSV抗ウイルス活性および細胞毒性アッセイ抗RSV活性RSVに対する抗ウイルス活性を、Hep2細胞におけるインビトロの細胞保護アッセイを使用して決定した。このアッセイにおいて、ウイルス複製を阻害する化合物は、ウイルスが誘発する細胞死滅に対して細胞保護的作用を示し、細胞生存度試薬を使用して定量化した。使用した方法は、公開されている文献Chapmanら、AntimicrobAgentsChemother.、2007年、51巻9号:3346~53頁において従前に記載されている方法と同様であった。Hep2細胞をATCCManassas、VIから得て、10ウシ胎仔血清およびペニシリン/ストレプトマイシンを補充したMEM培地中に保持した。細胞を週2回継代し、サブコンフルエントな段階に保持した。化合物の試験の前に、RSV株A2の市販の系統AdvancedBiotechnologies、Columbia、MDを滴定し、Hep2細胞において望ましい細胞変性作用を生じさせるウイルス系統の適当な希釈を決定した。抗ウイルス試験のために、Hep2細胞を、アッセイの24時間前に3,000個の細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種した。別々の96ウェルプレート上に、試験する化合物を細胞培地中で連続希釈した。各々の試験した化合物について3倍連続希釈比で8つの濃度を調製し、100μL/ウェルの各希釈物を播種したHep2細胞を有するプレートに2連で移した。引き続いて、滴定によって事前に決定されたウイルス系統の適当な希釈物を細胞培地において調製し、100μL/ウェルを細胞および連続希釈した化合物を含有する試験プレートに加えた。各プレートは、各々、0および100ウイルス阻害対照としての役割を果たす、感染した未処理細胞の3つのウェルおよび未感染細胞の3つのウェルを含んだ。RSVによる感染の後、試験プレートを組織培養インキュベーター中で4日間インキュベートした。インキュベート後、RSVが誘発する細胞変性作用を、CellTiterGlo試薬Promega、Madison、WIを使用し、続いて発光読取りを使用して決定した。阻害百分率を、0および100阻害対照に対して各々の試験した濃度について計算し、各化合物についてのEC50値を、RSVが誘発する細胞変性作用を50阻害する濃度として非線形回帰によって決定した。リバビリンSigmaSt.Louis、MOから購入を、抗ウイルス活性についての陽性対照として使用した。化合物はまた、384ウェルフォーマットを使用してHep2細胞においてRSVに対する抗ウイルス活性について試験した。化合物は、4つの隣接する複製物の各々において3倍の比での10ステップの連続希釈を使用して自動制御によってDMSOで希釈した。希釈プレート毎に8つの化合物を試験した。次いで、0.4μLの希釈した化合物を、Biomekによって20μLの培地グルタミン、10FBSおよびPen/Strepを補充したMediatechInc.のMEMを含有する384ウェルプレートNunc142761または164730w/lid264616中にスタンプした。DMSOおよび適切な陽性対照化合物80μMのGS-329467または10μMの427346などを、各々、100および0細胞死滅対照のために使用した。Hep2細胞1.0×105個の細胞/mlを、試料プレートの数の少なくとも40ml過剰までバッチで上記のように調製しプレート毎に8mlの細胞ミックス、販売業者が供給したABIRSV株A2に感染させ、1:1000ウイルス:細胞数または1:3000ウイルス容量:細胞容量のMOIにした。ウイルスを加えた直後、RSVに感染したHep2細胞懸濁液を、uFlowディスペンサーを使用してウェル毎に20μlでスタンプした384ウェルプレートにそれぞれ加え、各々が2000個の感染細胞を有する40μL/ウェルの最終容量とした。次いで、プレートを、37°Cおよび5CO2で5日間インキュベートした。インキュベート後、プレートをバイオセーフティキャビネットフード中で1.5時間室温に平衡化し、40μLのCell-TiterGlo生存度試薬Promegaを、uFlowによって各ウェルに加えた。10~20分のインキュベーショト後、プレートを、EnVisionまたはVictor発光プレートリーダーPerkin-Elmerを使用して読み取った。次いで、データをアップロードし、RSVの細胞感染力および8-プレートEC50-Hep2-384または8-プレートEC50-Hep2-Envisionプロトコル下でバイオインフォマティクスのポータルで分析した。アッセイにおいて生じた複数のポイントデータを、PipelinePilotAccelrys、Inc.、Version7.0を使用して分析し、4パラメーター曲線に対する最小二乗適合に基づいた用量反応曲線を生成させた。次いで、曲線について生成させた式を使用して、所与の濃度における阻害を計算した。次いで、表に報告する阻害は、曲線阻害値の最小値および最大値を、各々、0および100に正規化することに基づいて調節した。RSVが誘発する細胞変性作用に対する式I~IXの化合物の代表的活性を、下記の表に示す。A=0.1~100nMのEC50、B=101~1000nMのEC50、およびC=1001~10,000nMのEC50である。細胞毒性他の細胞型Cihlarら、AntimicrobAgentsChemother.、2008年、52巻2号:655~65頁について従前に記載されているのと同様の様式で、感染していないHep2細胞において、細胞生存度試薬を使用した抗ウイルス活性と平行して、試験した化合物の細胞毒性を決定した。細胞がRSVに感染していなかったことを除いて、抗ウイルス活性の決定のためのプロトコルと同じプロトコルを、化合物の細胞毒性の測定のために使用した。代わりに、ウイルスを有さない新鮮な細胞培地100μL/ウェルを、細胞および事前に希釈した化合物を有する試験プレートに加えた。次いで、細胞を4日間インキュベートし、続いてCellTiterGlo試薬および発光読取りを使用した細胞生存度試験を行った。未処理細胞、および50μg/mLのピューロマイシンSigma、St.Louis、MOで処理した細胞を、各々、100および0細胞生存度対照として使用した。細胞生存度のパーセントを、0および100対照に対して、試験した化合物濃度のそれぞれについて計算し、CC50値を、細胞生存度を50減少させる化合物濃度として非線形回帰によって決定した。384ウェルフォーマットを使用してHep2細胞における化合物の細胞毒性について試験するために、化合物を、4つの隣接する複製物の各々において3倍の比での10段階連続希釈を使用して自動制御によってDMSOで希釈した。希釈プレート毎に8つの化合物を試験した。次いで、0.4μLの希釈した化合物を、Biomekによって20μLの培地グルタミン、10FBSおよびPen/Strepを補充したMediatechInc.のMEMを含有する384ウェルプレートNunc142761または164730w/lid264616中にスタンプした。50μg/mLのピューロマイシンおよびDMSOを、各々、100および0細胞毒性対照のために使用した。Hep2細胞1.0×105個の細胞/mlを、スタンプした各プレートにウェル毎に20μlで加え、全部で2000個の細胞/ウェルおよび40μL/ウェルの最終容量を得た。通常、細胞は、試料プレートの数を超えて1.0×105個の細胞/mLまでバッチで事前希釈し、uFlowディスペンサーを使用してウェル毎に20μlで各アッセイプレート中に加えた。次いで、プレートを、37°Cおよび5CO2で4日間インキュベートした。インキュベート後、プレートをバイオセーフティキャビネットフード中で1.5時間室温に平衡化し、40μLのCell-TiterGlo生存度試薬PromegaをuFlowによって各ウェルに加えた。10~20分のインキュベート後、EnVisionまたはVictor発光プレートリーダーPerkin-Elmerを使用してプレートを読み取った。次いで、データをアップロードし、細胞毒性アッセイ下で、8-プレートCC50-Hep2または8-プレートCC50-Hep2Envisionプロトコルを使用して、バイオインフォマティクスのポータルPipelinePilotで分析した。本明細書において上で引用した全ての出版物、特許、および特許文献は、個々に参考として援用されているかのように、本明細書において参考として援用される。様々な具体的な実施形態および好ましい実施形態、ならびに様々な具体的な技術および好ましい技術に関して本発明について記載してきた。しかし、当業者は、本発明の精神および範囲内であることを維持しながら、多くの変形および改変を行い得ることを理解する。"