"式I:[式中:Yは、CR12CR1’2mであり;mは、0又は1であり;それぞれのR1は、H又はR1aであり;それぞれのR1aは、独立して、1以上のR1a’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり;R1a’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又はシアノであり;それぞれのR1’は、独立して、H、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり;R2は、独立して、H又はR2aであり;R2aは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである;又はR2aとR1aは、一緒になって、1以上のハロゲン、低級アルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノで置換されていてもよい環を形成し;R3は、独立して、H又はR3aであり;R3aは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、C=OR3a’、又はS=O2R3a’であり;それぞれのR3a’は、独立して、H又は低級アルキルである;Qは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はQ’であり;Q’は、1以上のQaで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;Qaは、Qb又はQcであり;Qbは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、-CN、-SCH3、-SO2CH3、又は-S=OCH3であり;Qcは、Qd又はQeである;又は2つのQaは、一緒になって、1以上のQb又はQcで置換されていてもよい二環式の環系を形成し;Qdは、-OQe、-S=O2Qe、-C=ONQe2、-SO2Qe、-C=OQe、-C=OOQe、-NQe2、-NQeC=OQe、-NQeC=OOQe、又は-NQeC=ONQe2であり;それぞれのQeは、独立して、H又はQe’であり;それぞれのQe’は、独立して、1以上のQfで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;Qfは、Qg又はQhであり;Qgは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は-C=OQhであり;Qhは、1以上のQiで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そしてQiは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである]の化合物又はその医薬的に許容される塩。Qが、1以上のQaで置換されていてもよい、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである、請求項1の化合物。Qが、1以上のQaで置換されていてもよいシクロプロピルである、請求項1又は2のいずれか1項の化合物。Qがシクロアルキルである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。一方のR1が低級アルキルであって、他方のR1がHである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。一方のR1が、H、低級アルキル、又はシクロアルキルであるか、又はR2aとR1が一緒になってピペリジニル環を形成して、他方のR1がHである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。mが0である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。それぞれのR1が、独立して、H、低級アルキル、又はシクロアルキルである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。R1が、メチル、シクロプロピル、又はsec-ブチルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。R2aとR1aが、一緒に、低級アルキル、シアノ、又はシアノ低級アルキルによって置換されていてもよい環を形成する、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。mが1であり、そしてそれぞれのR1’がHである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。R2とR3が、独立して、H、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、又は低級ハロアルキルである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸カルバモイルメチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-メチル-2-2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-エチルカルバモイル-1-メチル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メチル-2-プロピルカルバモイル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-シクロプロピルカルバモイル-1-メチル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-ジメチルカルバモイル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-カルバモイル-1-シクロプロピル-2-メチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シアノメチル-メチル-カルバモイル-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-ジメチルカルバモイル-エチル-アミド;及び2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-ジメチルカルバモイル-3-メチル-ブチル-アミドからなる群より選択される化合物。2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-オキソ-ピペリジン-3-イル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-メチル-2-オキソ-ピペリジン-3-イル-アミド;及び2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-2-シアノ-エチル-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-アミドからなる群より選択される化合物。炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ請求項1~14のいずれか1項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、請求項15の方法。関節リウマチを治療することを必要とする患者へ請求項1~14のいずれか1項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。喘息を治療することを必要とする患者へ請求項1~14のいずれか1項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ請求項1~14のいずれか1項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。請求項1~14のいずれか1項の化合物を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物。化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含んでなる、請求項20の医薬組成物。炎症又は自己免疫状態を治療するための、請求項1~14のいずれか1項の化合物。請求項21~25に言及される状態のいずれか1つを治療するための、請求項1~14のいずれか1項の化合物。炎症障害又は自己免疫障害の治療用医薬品の製造における、請求項1~14のいずれか1項の化合物の使用。本明細書の上記に記載のような発明。以下の実施例は、本発明の範囲内にある化合物の製法と生物学的評価について例解する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするためである。それらは、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。略語よく使用される略語には:アセチルAc、アゾ-ビス-イソブチリルニトリルAIBN、気圧Atm、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン9-BBN又はBBN、tert-ブトキシカルボニルBoc、ピロ炭酸ジtert-ブチル又はboc-無水物BOC2O、ベンジルBn、ブチルBu、ケミカルアブストラクト登録番号CASRN、ベンジルオキシカルボニルCBZ又はZ、カルボニルジイミダゾールCDI、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドDAST、ジベンジリデンアセトンdba、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンDBN、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンDBU、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1,2-ジクロロエタンDCE、ジクロロメタンDCM、アゾジカルボン酸ジエチルDEAD、アゾジカルボン酸ジイソプロピルDIAD、水素化ジイソブチルアルミニウムDIBAL又はDIBAL-H、ジイソプロピルエチルアミンDIPEA、N,N-ジメチルアセトアミドDMA、4-N,N-ジメチルアミノピリジンDMAP、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノエタンdppe、1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセンdppf、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDCI、エチルEt、酢酸エチルEtOAc、エタノールEtOH、2-エトキシ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルEEDQ、ジエチルエーテルEt2O、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩HATU、酢酸HOAc、1-N-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt、高速液体クロマトグラフィーHPLC、イソプロパノールIPA、リチウムヘキサメチルジシラザンLiHMDS、メタノールMeOH、融点mp、MeSO2-メシル又はMs、メチルMe、アセトニトリルMeCN、m-クロロ過安息香酸MCPBA、質量スペクトルms、メチルt-ブチルエーテルMTBE、N-ブロモスクシンイミドNBS、N-カルボキシ無水物NCA、N-クロロスクシンイミドNCS、N-メチルモルホリンNMM、N-メチルピロリドンNMP、クロロクロム酸ピリジニウムPCC、ジクロム酸ピリジニウムPDC、フェニルPh、プロピルPr、イソプロピルi-Pr、重量ポンド毎平方インチpsi、ピリジンpyr、室温rt又はRT、2-トリメチルシラニル-エトキシメチルSEM、2-トリメチルシリルエトキシメチルクロリドSEMCl、tert-ブチルジメチルシリル又はt-BuMe2SiTBDMS、トリエチルアミンTEA又はEt3N、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシルTEMPO、トリフレート又はCF3SO2-Tf、トリフルオロ酢酸TFA、1,1’-ビス-2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-2,6-ジオンTMHD、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTU、薄層クロマトグラフィーTLC、テトラヒドロフランTHF、トリメチルシリル又はMe3SiTMS、p-トルエンスルホン酸一水和物TsOH又はpTsOH、4-Me-C6H4SO2-又はトシルTs、N-ウレタン-N-カルボキシ無水物UNCA。接頭語:ノルマルn-、イソi-、二級sec-、三級tert-、及びneoネオが含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるとき、その通例の意味を有するJRigaudyandDPKlesney有機化学の命名法NomenclatureinOrganicChemistryIUPAC1979ペルガモンプレス、オックスフォード。製造の実施例実施例12-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-エチルカルバモイル-1-メチル-エチル-アミド工程13-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-酪酸0.14g,0.33ミリモルのCH2Cl25mL溶液へEDC0.083g,0.43ミリモル、4-ジメチルアミノピリジン0.053g,0.43ミリモル、及び塩酸エチルアミン0.035g,0.43ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからH2Oで希釈して、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー2MeOH/CH2Cl2によって精製して、0.114g78の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-エチルカルバモイル-1-メチル-エチル-アミドをオイルとして得た。工程22-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-エチルカルバモイル-1-メチル-エチル-アミド0.114g,0.25ミリモルのCH2Cl28mL溶液へトリフルオロ酢酸1.0mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、濃縮した。この残渣をMeOH7mLに溶かして、H2O0.5mLとEt3N1mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー4MeOH/CH2Cl2によって精製して、0.012g16の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-エチルカルバモイル-1-メチル-エチル-アミドを白色の固形物として得た。MS316融点18201840。実施例22-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メチル-2-プロピルカルバモイル-エチル-アミド2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メチル-2-プロピルカルバモイル-エチル-アミド。先の実施例に概説した手順に従って、塩酸エチルアミンの代わりにn-プロピルアミンを用いて製造した。MS330融点19802000。実施例32-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-メチル-2-2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル-エチル]-アミド2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-メチル-2-2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル-エチル]-アミド。実施例1に概説する手順に従って、塩酸エチルアミンの代わりに塩酸2,2,2-トリフルオロエチルアミンを用いて製造した。MS370融点23002320。実施例42-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-シクロプロピルカルバモイル-1-メチル-エチル-アミド2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-シクロプロピルカルバモイル-1-メチル-エチル-アミド。実施例1に概説する手順に従って、塩酸エチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて製造した。MS328融点23602380。実施例52-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-カルバモイル-1-シクロプロピル-2-メチル-プロピル-アミド工程1イソブチロニトリル0.30g,4.35ミリモルのTHF8mL溶液へ-78°CでLiHMDSTHF中1.0M,4.8mL,4.8ミリモルを加えた。この薄黄色の反応混合物を-78°Cで30分間撹拌してから、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-シクロプロピル-メト-E-イリデンアミド0.50g,2.90ミリモル[WO2008/147800に従って製造]のTHF2mL溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を-78°Cで2時間撹拌してから、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させて、室温へ温めた。この混合物を水で希釈して、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮して、0.70gの2-メチルプロパン-2-スルフィン酸2-シアノ-1-シクロプロピル-2,2-ジメチル-エチル-アミドを粘稠な無色のオイルとして得た。工程22-メチルプロパン-2-スルフィン酸2-シアノ-1-シクロプロピル-2,2-ジメチル-エチル-アミド0.70g,2.90ミリモルのMeOH5mL溶液へ室温でジオキサン中4.0MHCl1.5mL,6.0ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌してから濃縮して、0.45g89,2工程の3-アミノ-3-シクロプロピル-2,2-ジメチル-プロピオニトリル塩酸塩を白色の固形物として得た。工程3フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸120mg,0.36ミリモル、3-アミノ-3-シクロプロピル-2,2-ジメチル-プロピオニトリル塩酸塩75mg,0.43ミリモル、HOBt54mg,0.40ミリモル、及びEDC77mg,0.40ミリモルを合わせた。次いで、DMF2mLに続いてジイソプロピルエチルアミン0.16mL,0.90ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で反応停止させて、EtOAc3xで抽出した。合わせた有機物を水3xで洗浄してから、MgSO4で乾燥させて濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー30~50EtOAc/ヘキサンによって精製して、121mg74の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-シアノ-1-シクロプロピル-2,2-ジメチル-エチル-アミドを灰白色のフォームとして得た。工程42-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-シアノ-1-シクロプロピル-2,2-ジメチル-エチル-アミド163mg,0.36ミリモルのEtOH9mL及びH2O1mL中の溶液へ[PtHPMe2OHPMe2O2H]15mg,0.036ミリモルを加えた。この反応混合物を還流で6時間加熱した。追加の触媒10mg,0.023ミリモルを加えて、加熱を一晩続けた。この反応混合物を室温へ冷やして濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー50~100EtOAc/ヘキサンによって精製して、108mg64の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-カルバモイル-1-シクロプロピル-2-メチル-プロピル-アミドを粘稠な無色のオイルとして得た。工程52-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-カルバモイル-1-シクロプロピル-2-メチル-プロピル-アミド108mg,0.23ミリモルのCH2Cl24mL溶液へTFA1mLを加えた。この黄色の反応混合物を3時間撹拌してから濃縮した。この残渣をCH2Cl24mlに再び溶かして、エチレンジアミン0.5mLを加えた。この反応混合物を1時間撹拌してから濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー50~100EtOAc/ヘキサン~5MeOH/EtOAcに続くEt2Oでの摩砕によって精製して、44mg56の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-カルバモイル-1-シクロプロピル-2-メチル-プロピル-アミドを白色の固形物として得た。MS342融点22202240。実施例62-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸カルバモイルメチル-アミド工程12-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸0.20g,0.59ミリモルのCH2Cl25mL溶液へEDC0.14g,0.72ミリモル、4-ジメチルアミノピリジン0.088g,0.72ミリモル、及びアミノアセトニトリル0.041g,0.72ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で5時間撹拌してからCH2Cl2で希釈して、H2Oと塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させて、濃縮した。この残渣をSiO2クロマトグラフィー25EtOAc/ヘキサンによって精製して、0.194g88の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シアノメチル-アミドを白色の固形物として入手した。工程22-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シアノメチル-アミド0.19g,0.50ミリモルのCH2Cl26mL溶液へトリフルオロ酢酸1.0mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。この残渣をMeOH10mLに溶かして、H2O2mLとEt3N2mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。この残渣をEtOHで摩砕して、0.093g77の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸カルバモイルメチル-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS260融点21502200。実施例72-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-ジメチルカルバモイル-エチル-アミド工程1R-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン酸1.0g,5.3ミリモルとO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩1.8g,5.6ミリモルを13mLのジクロロメタンに溶かした。塩酸ジメチルアミン0.64g,7.8ミリモルとN,N-ジイソプロピルエチルアミン3.6mL,20.8ミリモルを加えて、この混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水を加えた。層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、1.16g100のR-1-ジメチルカルバモイル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。工程2R-1-ジメチルカルバモイル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.1g,5.1ミリモルを26mLの冷たいジオキサン中4MHClに溶かした。1.5時間後、この反応物を蒸発させて、R-2-アミノ-N,N-ジメチル-プロピオンアミド塩酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。工程32-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-ジメチルカルバモイル-エチル-アミド。実施例5、工程3及び5に概説する手順に従って、3-アミノ-3-シクロプロピル-2,2-ジメチル-プロピオニトリル塩酸塩の代わりにR-2-アミノ-N,N-ジメチル-プロピオンアミド塩酸塩を用いて製造した。MS302融点23602390;元素分析、計算値:C5979H626N2324実測値:C5979H615N2305。実施例82-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-メチル-2-オキソ-ピペリジン-3-イル-アミド工程1R-3-アミノピペリジン-2-オン1.00g,8.76ミリモルのCH2Cl215mL溶液へ室温でトリエチルアミン1.28mL,9.2ミリモルと二炭酸ジtert-ブチル2.01g,9.2ミリモルを加えた。この反応混合物を同じ温度で12時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この粗製の残渣をエーテル50mLで希釈して、セライトのパッドで濾過した。濾液を蒸発乾固させ、SiO2クロマトグラフィー50g,EtOAc100によって精製して、1.65g88の2-オキソピペリジン-3-イルカルバミン酸R-tert-ブチルを無色のフォームとして得た。工程22-オキソピペリジン-3-イルカルバミン酸R-tert-ブチル642mg,3.00ミリモルのN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液へ室温で水素化ナトリウム132mg,3.3ミリモルを加えた。この反応混合物を30分間撹拌してから、ヨードメタン206μL,3.3ミリモルを加えて、撹拌を1時間続けた。この反応混合物を水50mLへ注いで、連続抽出装置を一晩使用して、EtOAc100mLで抽出した。この有機抽出物を真空下に蒸発乾固させて、この粗製の残渣をSiO2クロマトグラフィー23g,CH2Cl2/MeOH/NH4OH,100:0:0~94:5.7:0.3によって精製して、310mg45の1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルカルバミン酸R-tert-ブチルを無色の粘稠なオイルとして得た。工程31-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルカルバミン酸R-tert-ブチル310mg,1.36ミリモルの2,2,2-トリフルオロエタノール4.95mL,67.9ミリモル溶液をマイクロ波支援条件下に150°Cで3時間加熱した。溶媒を蒸発乾固させて、この粗製の残渣をSiO2クロマトグラフィー11g,CH2Cl2/MeOH/NH4OH,100:0:0~94:5.7:0.3によって精製して、120mg69のR-3-アミノ-1-メチル-ピペリジン-2-オンを淡黄色のオイルとして得た。工程42-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸150mg,0.45ミリモル及びR-3-アミノ-1-メチル-ピペリジン-2-オン115mg,0.90ミリモルのDMF2.4mL溶液へ室温でトリエチルアミン0.19mL,1.35ミリモルとPyBOP257mg,0.50ミリモルを加えた。この反応混合物を一晩撹拌してから、EtOAc30mLで希釈して、水4x30mLで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥Na2SO4させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー11g,CH2Cl2/MeOH/NH4OH,100:0:0~94:5.7:0.3によって精製して、149mg74の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-メチル-2-オキソ-ピペリジン-3-イル-アミドを無色の粘稠なオイルとして得た。工程52-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-メチル-2-オキソ-ピペリジン-3-イル-アミド145mg,0.33ミリモルのアセトニトリル14.2mL溶液へ室温で18-クラウン-686.4mg,0.33ミリモルとフッ化セシウム497mg,3.27ミリモルを加えた。この反応混合物を48時間加熱して還流させてから、室温へ冷やして、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空下に蒸発させて、この粗製の残渣をEtOAc25mLと水25mLの間で分配した。この有機抽出物を乾燥Na2SO4させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー25g,CH2Cl2/MeOH/NH4OH,100:0:0~90:9.5:0.5によって精製して、60mg59の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-メチル-2-オキソ-ピペリジン-3-イル-アミドを白色の固形物として得た。MS314。実施例92-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-オキソ-ピペリジン-3-イル-アミド2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-オキソ-ピペリジン-3-イル-アミド。実施例8に概説する手順に従って、工程1~3を省略して、工程4においてR-3-アミノ-1-メチル-ピペリジン-2-オンの代わりにR-3-アミノピペリジン-2-オンを用いて製造した。MS300。実施例102-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-2-シアノ-エチル-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-アミド2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-2-シアノ-エチル-2-オキソ-ピペリジン-3-イル]-アミド。表題化合物は、実施例9の手順からの副生成物として単離したが、実施例8に概説する手順に従って、工程2においてヨードメタンの代わりにアクリロニトリルを用いて製造することもできる。MS353。実施例112-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-ジメチルカルバモイル-3-メチル-ブチル-アミド工程1Boc-D-ロイシン一水和物2.0g,8.0ミリモル、トリエチルアミン5.6mL,40.1ミリモル、及び塩酸ジメチルアミン1.31g,16.0ミリモルのDMF15mL溶液へ室温でPyBOP4.59g,8.82ミリモルを加えた。この反応混合物を一晩撹拌してからEtOAc50mLで希釈して、水4x50mLで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥Na2SO4させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をSiO2クロマトグラフィー80g,ヘキサン/EtOAc,1:1によって精製して、1.19g58のR-1-ジメチルカルバモイル-3-メチル-ブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色の粘稠なオイルとして得た。工程22-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-ジメチルカルバモイル-3-メチル-ブチル-アミド。実施例8、工程3~5に概説する手順に従って、1-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルカルバミン酸R-tert-ブチルの代わりにR-1-ジメチルカルバモイル-3-メチル-ブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを用いて製造した。MS344。実施例122-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シアノメチルメチル-カルバモイル-エチル]-アミド2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-シアノメチルメチル-カルバモイル-エチル]-アミド。実施例11に概説する手順に従って、Boc-D-ロイシン一水和物の代わりにBoc-D-アラニンを、そして塩酸ジメチルアミンの代わりにメチルアミノアセトニトリル塩酸塩を用いて製造した。MS327。実施例132-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-ジメチルカルバモイル-エチル-アミド工程12-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸250mg,0.75ミリモルのDMF6mL溶液へ室温でトリエチルアミン0.52mL,3.75ミリモル、2-アミノプロパン酸S-tert-ブチル塩酸塩136mg,0.75ミリモル、及びPyBOP429mg,0.83ミリモルを加えた。この反応混合物を一晩撹拌してからEtOAc50mLへ注いで、水4x30mLで洗浄した。有機抽出物を合わせ、乾燥Na2SO4させて、減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー12g,ヘキサン/EtOAc,7:3~1:1によって精製して、285mg85の2-2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドプロパン酸S-tert-ブチルを粘稠なオイルとして得た。工程22-2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドプロパン酸S-tert-ブチル265mg,0.58ミリモルの2,2,2-トリフルオロエタノール4mL溶液をマイクロ波支援条件下に150°Cで3時間加熱した。溶媒を真空下に除去して、230mg98のS-2-2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドプロパン酸をオイルとして得た。工程3S-2-2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドプロパン酸253mg,0.63ミリモル、トリエチルアミン0.44mL,3.13ミリモル、及び塩酸ジメチルアミン102mg,1.25ミリモルのDMF5mL溶液へ室温でPyBOP358mg,0.69ミリモルを加えた。この反応混合物を一晩撹拌してからEtOAc50mLで希釈して、水4x25mLで洗浄した。有機抽出物を合わせて乾燥Na2SO4させてから、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をSiO2クロマトグラフィー24g,ヘキサン:EtOAc,3:7によって精製して、190mg70のS-2-シクロプロピル-N-1-ジメチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イル-5-2-トリメチル-シリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドを無色の粘稠なオイルとして得た。工程4S-2-シクロプロピル-N-1-ジメチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド150mg,0.35ミリモルのアセトニトリル15.8mL溶液へ室温で18-クラウン-692mg,0.35ミリモルとフッ化セシウム528mg,3.48ミリモルを加えた。この反応混合物を48時間加熱して還流させてから室温へ冷やして、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空下に蒸発させて、この粗製の残渣をEtOAc25mLと水25mLの間で分配した。有機抽出物を乾燥Na2SO4させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣を分取用TLCCH2Cl2/MeOH/NH4OH,90:9.5:0.5によって精製して、48mg48の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-ジメチルカルバモイル-エチル-アミドを灰白色の固形物として得た。MS302。生物学的実施例JAKアッセイ情報JanusキナーゼJAK阻害のIC50の決定:使用する酵素及びペプチド基質について下記に記載する:JAK1:組換えヒトキナーゼドメイン、Invitrogenカタログ番号:PV4774より。JAK3:組換えヒトキナーゼドメイン、Milliporeカタログ番号:14-629より、又は調製する。JAK2:組換えヒトキナーゼドメイン、Milliporeカタログ番号:14-640より。基質:JAK1の活性化ループより導かれるN末端ビオチニル化14マーペプチド、このペプチド基質の配列:ビオチン-KAIETDKEYYTVKD。使用するアッセイ条件について下記に記載する:アッセイ緩衝液:JAKキナーゼ緩衝液:50mMHepes[pH7.2]、10mMMgCl2、1mMDTT、1mg/mlBSA。本アッセイは、この緩衝液において行った。アッセイフォーマット:放射活性のエンドポイントアッセイを使用して、そして微量の33P-ATPを用いて、全3種のJAKキナーゼのキナーゼ活性を測定した。本アッセイは、96ウェルのポリプロピレンプレートにおいて行った。実験法:すべての濃度は、反応混合物中での最終濃度であって、すべてのインキュベーションを室温で行った。アッセイ工程を以下に記載する:化合物は、100DMSOで、典型的には1mMの出発濃度から10倍で連続的に希釈した。DMSOの反応物中での最終濃度は、10であった。化合物を酵素0.5nMJAK3市販品を利用可能、0.2nMJAK3調製、1nMJAK2、5nMJAK1とともに10分間プレインキュベートした。2種の基質JAKキナーゼ緩衝液において予め混合したATP及びペプチドのカクテルの添加によって反応を開始した。JAK2/JAK3アッセイでは、ATPとそのペプチドをそれぞれ1.5μMと50μMの濃度で使用した。JAK1アッセイは、10μMのATP濃度と50μMのペプチド濃度で行った。JAK2とJAK3のアッセイ時間は、20分である。JAK1アッセイは、40分間行った。3種の酵素のいずれでも、0.5MEDTAの100mMの最終濃度への添加によって反応を終結させた。終結反応物の25μlを、96ウェル、1.2μmMultiScreenBVフィルタープレートに50mMのEDTAを含有する、MgCl2-及びCaCl2-1xリン酸緩衝化生理食塩水中のストレプタビジンコート化セファロースビーズの7.5v/vスラリーの150μlへ移した。30分のインキュベーションの後で、このビーズを真空下に以下の緩衝液で洗浄した:200μlの2MNaClで3~4回の洗浄。200μlの2MNaCl1v/vリン酸で3~4回の洗浄。水で1回の洗浄。洗浄したプレートを60°Cオーブンにおいて1~2時間の間乾燥させた。フィルタープレートの各ウェルへ70μlのMicroscint20シンチレーション液を加えて、少なくとも30分のインキュベーションの後で、Perkinelmerマイクロプレートシンチレーションカウンターにおいて放射活性カウントを測定した。代表的なIC50結果は、以下の表IIである:表IISYKアッセイ情報脾臓チロシンキナーゼSYK阻害のIC50の決定:SYKキナーゼアッセイは、96ウェルプレートフォーマットへ適合した標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、96ウェルフォーマットにおいて、10の半対数希釈液と40μLの反応容量を表す8つの試料でのIC50決定のために実施する。本アッセイは、天然に存在するホスホアクセプタコンセンサス配列に由来する、N末端ビオチニル化基質ビオチン-11aaDYEへの放射標識33PγATPの取込みを測定する。EDTAでの反応の停止とストレプタビジンコート化ビーズの添加時にリン酸化産物を検出した。アッセイプレート:96ウェルMultiScreen0.65μmフィルタープレートMilliporeカタログ番号:MADVNOB10。ストレプタビジンコート化ビーズ:ストレプタビジンSepharoseTM,50mMEDTA/PBS希釈液1:100中の懸濁液5.0mLアマーシャム、カタログ番号:17-5113-01。化合物:100ジメチルスルホキシドDMSO中10mM、最終濃度:10DMSO中0.003~100μMの化合物。酵素:SYKRPA精製、脾臓チロシンキナーゼの末端切断構築体、aa360~635、ストック溶液:1mg/mL、MW:31.2KDa、最終濃度:0.0005μM。ペプチド1:ビオチニル化ペプチドビオチン-EPEGDYEEVLEは、天然に存在するホスホアアクセプターコンセンサス配列に由来する[QCBからの特注品]。ストック溶液:20mM、最終濃度:5.0μM。ATP:アデノシン-5’-三リン酸、20mMロシュ、カタログ番号:93202720、最終濃度:20μM。緩衝液:HEPES:2-ヒドロキシエチルピペラジン-2-エタンスルホン酸シグマ、カタログ番号:H-3375、最終濃度:50mMHEPESpH7.5。BSA:ウシ血清アルブミン、第V画分、脂肪酸フリーRocheDiagnosticsGmbH,カタログ番号:9100221、0.1の最終濃度へ希釈。EDTA:EDTAストック溶液、500mMギブコ、カタログ番号:15575-038、最終濃度:0.1mM。DTT:1,4-ジチオスレイトールRocheDiagnosticsGmbH,カタログ番号:197777、最終濃度:1mM。MgCl2x6H2O:メルク、カタログ番号:105833.1000、最終濃度:10mM。アッセイ希釈緩衝液ADB:50mMHEPES、0.1mMEGTA、0.1mMバナジン酸Na、0.1mMβ-グリセロリン酸、10mMMgCl2、1mMDTT、0,1BSApH7.5。ビーズ洗浄緩衝液:2MNaCl1リン酸を含む、10g/LPBSリン酸緩衝化生理食塩水。実験法:40μL容量において、26μLのADB希釈、精製組換えヒトSYK360-635[0.5nM]を10X濃度の試験化合物通常、10DMSO中100μM~0.003μMの4μLと混合して、この混合物を室温で10分間インキュベートした。DYEペプチド基質[0又は5μM]、ATP[20μM]、及び33PγATP[2μCi/rxn]を含有する10μLの4x基質カクテルの添加によって、キナーゼ反応を開始した。30°Cで15分間のインキュベーションの後で、PBSに200μLの5mMEDTAと20ストレプタビジンコート化ビーズを含有する96ウェル0.65μmMilliporeMADVNOB膜/プレートへ25μLの反応液試料を移すことによって、反応を止めた。非結合の放射性ヌクレオチドを真空下に3x250μL2MNaCl;2x250μL2MNaCl1リン酸;1x250μLH2Oで洗浄した。最後の洗浄の後で、膜/プレートをアダプタープレートへ移し、60°Cで15分間加熱乾燥させて、各ウェルへシンチレーションカクテルを加えて、4時間後に、放射活性の量をトップカウンターで計数した。非阻害酵素率に基づいて、阻害パーセントを計算した:阻害=100/1IC50/阻害剤濃度nXLfitソフトウェアIDBusinessSolution社、サリー州ギルフォード、イギリスでの非線形曲線適合を使用して、IC50を計算した。本発明について、明確化と理解の目的のために、例解と実施例によってやや詳しく記載した。当業者には、種々の変更及び修飾を付帯の特許請求項の範囲内で実施し得ることが明らかであろう。故に、上記の記載は、例解的であって、限定的ではないと理解されたい。故に、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、むしろ、以下の付帯の特許請求項を参照にして、そのような特許請求項により権利が付与される均等物の全範囲とともに決定されるべきである。本出願において引用されるすべての特許、特許出願、及び公報は、それぞれ個別の特許、特許出願、又は公報が全く個別に示されるのと同じ程度で、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。"