式III:で示される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、化学的保護形、およびプロドラッグ。ただし、上記式中、R6およびR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR、ニトロ、Me3Sn、およびハロから選択され;RおよびRは、独立して、場合により置換されていてもよい、C1~12アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、およびC5~20アリール基から選択されこの化合物は、二量体で示されるであり、各単量体のR8基は、一緒になって、式XRXを有する二量体架橋を形成して該単量体を連結し、そしてR7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR、ニトロ、Me3Sn、およびハロから選択され、あるいはR6~R9の隣接基の任意の対は、一緒になって、OpO基を形成し;R10およびR16が、一緒になって、N10とC11との間に二重結合を形成し;そしてR15は、場合により置換されていてもよいC5~20アリール基または以下のもしくはから選択される基である:置換C2アルキル基;および場合により置換されていてもよいC3~7アルキル基またはの基は、C2とC3との間の結合に共役した炭素炭素二重結合または三重結合を有する。二量体架橋が式OnOを有して単量体を連結し、nが3~12である、請求項1に記載の化合物。nが3~7である、請求項2に記載の化合物。nが3である、請求項3に記載の化合物。R9がHである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。R6が、H、OH、OR、SH、NH2、ニトロおよびハロから選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。R6がHである、請求項6に記載の化合物。R7が、H、OH、OR、SH、NH2、NHR、NRRおよびハロから選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。R7がORである、請求項8に記載の化合物。R7がOMeである、請求項9に記載の化合物。R15が、R、OH、OR、NH2、NHR、NRR、CN、CH、COH及びハロからなる群より選択される置換基で場合により置換されていてもよいC5~20アリール基である、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。R15が、ORにより置換されているC5~20アリール基である、請求項11に記載の化合物。R15が、OMeにより置換されているC5~20アリール基である、請求項12に記載の化合物。R6がHであり、R7がOMeであり、XがOであり、Rが3であり、R9がHであり、R15がパラメトキシフェニルである、請求項1に記載の化合物。R15が場合により置換されていてもよいC3~7アルキル基である、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。R15が置換C2アルキル基である、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。治療法に使用するための、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物。請求項1~16のいずれかに記載の化合物と製薬上許容される担体または希釈剤とを含有する医薬組成物。増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物の使用。本発明者らは、以前に、PCTGB2003004963において、C2位にアリール基を有する細胞傷害性化合物、たとえば、を開示した。これらの化合物の合成は、次の中間体:を介して達成された。その合成については、WO0012508に詳細に記載した。この方法は、脱保護工程として還元を必要とし、化合物の望ましくない過還元を引き起こす可能性がある。さらに、ある種のC2基を用いた場合、還元工程は、まったく進行しない。次の中間体も開示されているが、その合成は、困難であることが判明しており、低収率で進行するにすぎない。本発明者らは、C2置換PBDを製造するための主要な中間体を開発した。この中間体は、C2位に脱離基、N10位にカルバメート保護基、かつC11位に保護ヒドロキシ基を有する。第1の態様において、本発明は、式I:式中、R6およびR9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR、ニトロ、Me3Sn、およびハロから選択され;{ただし、RおよびRは、独立して、場合により置換されていてもよい、C1~12アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、およびC5~20アリール基から選択される};R7およびR8は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR、ニトロ、Me3Sn、およびハロから選択され、またはこの化合物は、二量体で示されるであり、{ただし、各単量体のR7基またはR8基は、一緒になって、式XRXが鎖中に介在していてもよいC3~12アルキレン基およびまたは芳香環であり、そして各Xは、独立して、O、S、もしくはNHから選択されるを有する二量体架橋を形成して単量体を連結する};あるいはR6~R9の隣接基の任意の対は、一緒になって、OpO基を形成し;R10は、カルバメート系窒素保護基であり;R11は、酸素保護基であり;そしてR2は、活性脱離基であるを有する化合物を包含する。第2の態様において、本発明は、式IIa:式中、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11は、第1の態様に定義されるとおりであり;そしてR12およびR13は、一緒になって、Oを形成するで示される化合物から本発明の第1の態様に定義されるような式Iで示される化合物を合成する方法を包含する。式IIaで示される化合物を式IIb:式中、R6、R7、R8、R9、R10、およびR11は、第1の態様に定義されるとおりであり;R12は、OR14であり、そしてR13は、Hであり、ただし、R14は、R11に対してオルトゴナルな酸素保護基であるで示される化合物から合成することが好ましい。第3の態様において、本発明は、第1の態様に定義されるような式Iで示される化合物から、式III:で示される化合物またはその溶媒和物を合成する方法を包含する。ただし、R6、R7、R8、R9は、第1の態様に定義されるとおりであり;R10は、第1の態様に定義されるとおりであり、かつR16は、OR11もしくはOHのいずれかであり、またはR10およびR16は、一緒になって、N10とC11との間に二重結合を形成し;そしてR15は、Rである。本発明のさらなる態様は、式IIIで示される新規な化合物およびその医薬塩を包含すると、治療法におけるそれらの使用と、これらを含む医薬組成物と、増殖性疾患を治療するための医薬の製造におけるそれらの使用と、に関する。定義カルバメート系窒素保護基カルバメート系窒素保護基は、当技術分野で周知であり、次の構造:を有する。ただし、R10は、先に定義されるRである。GreeneTWandWutsGMProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEditionJohnWileySonsInc1999の503~549頁には、多数の好適な基が記載されている。とくに好ましい保護基としては、Troc、Teoc、Fmoc、BOC、Doc、Hoc、TcBOC、1Adoc、および2Adocが挙げられる。パラジウム触媒作用により除去される可能性のある保護基は、好ましくない。本発明で使用するのに同様に好適であるのは、WO0012507に記載されるようなinvivoで除去されうる窒素保護基である。これらの保護基の例としては、これはニトロレダクターゼ反応活性である;これらは光反応活性である;ならびにこれはグルタチオン反応活性である;が挙げられる。酸素保護基酸素保護基は、当技術分野で周知である。GreeneTWandWutsGMProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdEditionJohnWileySonsInc1999の23~200頁には、多数の好適な基が記載されている。とくに興味深いクラスとしては、シリルエーテル類、メチルエーテル類、アルキルエーテル類、ベンジルエーテル類、エステル類、ベンゾエート類、カーボネート類、およびスルホネート類が挙げられる。好ましい酸素保護基としては、C11酸素原子に対してTBS、THP、およびC2酸素原子に対してメチルエステルが挙げられる。先に述べたように、酸素保護基R14は、酸素保護基R11に対してオルトゴナルでなければならない。互いにオルトゴナルな保護基は、それぞれ、他方の保護基を除去しない試薬または条件を用いて除去することが可能である。同様に、式Iで示される化合物の合成時および使用時に用いられる保護基はいずれも、互いにオルトゴナルであることが好ましい場合もある。しかしながら、所定の位置に窒素保護基を有する式IIIで示される化合物が使用されるか否かによるが、カルバメート系窒素保護基とR11とが互いにオルトゴナルであることは、望ましい場合もあるが必要でない場合が多い。活性脱離基本発明で使用するのに好適な活性脱離基は、特定的には、パラジウム触媒カップリングに適用しうるものである。好適な基としては、メシレート、OSO2、OSO2RSである、I、Br、およびClが挙げられる。より好ましいのは、OSO2、I、Br、およびClであり、トリフレートおよびBrが最も好ましい。置換基本明細書中で使用される場合により置換されていてもよいという表現は、無置換であっても置換されていてもよい親基を意味する。とくに明記されていないかぎり、本明細書中で使用される置換されたという用語は、1個以上の置換基を保有する親基を意味する。置換基という用語は、本明細書中では、従来の意味で使用され、親基に共有結合された化学部分または適切であれば親基に縮合された化学部分を意味する。多種多様な置換基が周知であり、それらの生成方法およびさまざまな親基への導入方法もまた、周知である。置換基の例を以下により詳細に記載する。C1~12アルキル:本明細書中で使用されるC1~12アルキルという用語は、脂肪族であっても脂環式であってもよくかつ飽和であっても不飽和であってもよい1~12個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分を意味する。したがって、アルキルという用語には、以下で論じられるサブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどが包含される。飽和アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。飽和線状アルキル基の例としては、メチル、エチル、nプロピル、nブチル、nペンチル、nヘキシル、およびnヘプチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。飽和分枝状アルキル基の例としては、isoプロピル、isoブチル、secブチル、tertブチル、isoペンチル、およびneoペンチルが挙げられる。C2~12アルケニル:本明細書中で使用されるC2~12アルケニルという用語は、1個以上の炭素炭素二重結合を有するアルキル基を意味する。不飽和アルケニル基の例としては、エテニル、1プロペニル、2プロペニル、イソプロペニルCH2、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。C2~12アルキニル:本明細書中で使用されるC2~12アルキニルという用語は、1個以上の炭素炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。不飽和アルキニル基の例としては、エチニルおよび2プロピニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。C3~12シクロアルキル:本明細書中で使用されるC3~12シクロアルキルという用語は、シクリル基でもあるアルキル基;すなわち、環状炭化水素化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分を意味する。シクロアルキル基の例としては、飽和単環式炭化水素化合物:シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロプロパン、ジメチルシクロプロパン、メチルシクロブタン、ジメチルシクロブタン、メチルシクロペンタン、ジメチルシクロペンタン、およびメチルシクロヘキサン;不飽和単環式炭化水素化合物:シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、メチルシクロプロペン、ジメチルシクロプロペン、メチルシクロブテン、ジメチルシクロブテン、メチルシクロペンテン、ジメチルシクロペンテン、およびメチルシクロヘキセン;ならびに飽和多環式炭化水素化合物:ノルカラン、ノルピナン、ノルボルナン;から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。C3~20ヘテロシクリル:本明細書中で使用されるC3~20ヘテロシクリルという用語は、ヘテロ環式化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分を意味する。好ましくは、各環は、3~7個の環原子を有し、そのうちの1~4個が環ヘテロ原子である。これに関連して、接頭辞は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかにかかわらず、環原子の数または環原子の数の範囲を表す。たとえば、本明細書中で使用されるC5~6ヘテロシクリルという用語は、5または6個の環原子を有するヘテロシクリル基を意味する。単環式ヘテロシクリル基の例としては、N1:アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、2Hピロールまたは3Hピロール、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、アゼピン;O1:オキシラン、オキセタン、オキソラン、オキソール、オキサン、ジヒドロピラン、ピラン、オキセピン;S1:チイラン、チエタン、チオラン、チアン、チエパン;O2:ジオキソラン、ジオキサン、およびジオキセパン;O3:トリオキサン;N2:イミダゾリジン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピペラジン;N1O1:テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン、オキサジン;N1S1:チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン;N2O1:オキサジアジン;O1S1:オキサチオールおよびオキサチアン;ならびにN1O1S1:オキサチアジン;から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。置換単環式ヘテロシクリル基の例としては、環形のサッカリド類、たとえば、フラノース類、具体的には、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、およびキシロフラノース、ならびにピラノース類、具体的には、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、およびタロピラノースから誘導されるものが挙げられる。C5~20アリール:本明細書中で使用されるC5~20アリールという用語は、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分を意味する。好ましくは、各環は、5~7個の環原子を有する。これに関連して、接頭辞は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかにかかわらず、環原子の数または環原子の数の範囲を表す。たとえば、本明細書中で使用されるC5~6アリールという用語は、5または6個の環原子を有するアリール基を意味する。環原子は、カルボアリール基の場合のように、すべて炭素原子であってもよい。カルボアリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、アズレン、アントラセン、フェナントレン、ナフタセン、およびピレンから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。縮合環を含むアリール基の例としては、インダン、インデン、イソインデン、テトラリン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、アセフェナントレン、およびアセアントレンから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の選択肢として、環原子は、ヘテロアリール基の場合のように、1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。単環式ヘテロアリール基の例としては、N1:ピロール、ピリジン;O1:フラン;S1:チオフェン;N1O1:オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサジン;N2O1:オキサジアゾール;N3O1:オキサトリアゾール;N1S1:チアゾール、イソチアゾール;N2:イミダゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン;N3:トリアゾール、トリアジン;ならびにN4:テトラゾール;から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。縮合環を含むヘテロアリールの例としては、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾフラザン、ベンゾトリアゾール、ベンゾチオフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾールから誘導されるC9;クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、プテリジンから誘導されるC10;ベンゾジアゼピンから誘導されるC11;カルバゾール、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、カルボリン、ペリミジン、ピリドインドールから誘導されるC13;ならびにアクリジン、キサンテン、チオキサンテン、オキサントレン、フェノキサチイン、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジンから誘導されるC14;が挙げられるが、これらに限定されるものではない。以上の基は、単独であるか他の置換基の一部分であるかにかかわらず、それ自体および以下に列挙される追加の置換基から選択される1個以上の基でそれ自体が場合により置換されていてもよい。ハロ:F、Cl、Br、およびIヒドロキシ:OHエーテル:OR、ただし、Rは、エーテル置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。アルコキシ:OR、ただし、Rは、アルキル基、たとえば、C1~7アルキル基である。C1~7アルコキシ基の例としては、OMe、OEt、O、O、O、O、O、およびOが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アセタール:CH、ただし、R1およびR2は、独立して、アセタール置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、もしくはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基であり、または環状アセタール基の場合、R1およびR2は、それらが結合されている2個の酸素原子およびそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、4~8個の環原子を有するヘテロ環式環を形成する。アセタール基の例としては、CH2、CH2、およびCHが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘミアセタール:CH、ただし、R1は、ヘミアセタール置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、CHおよびCHが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ケタール:CR、ただし、R1およびR2は、アセタールに関して定義されるとおりであり、Rは、水素以外のケタール置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。ケタール基の例としては、C2、C2、C、C2、C2、およびCが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘミケタール:CR、ただし、R1は、ヘミアセタールに関して定義されるとおりであり、Rは、水素以外のヘミケタール置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、C、C、C、およびCが挙げられるが、これらに限定されるものではない。オキソ:Oチオン:Sイミノ:NR、ただし、Rは、イミノ置換基、たとえば、水素、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくは水素またはC1~7アルキル基である。エステル基の例としては、NH、NMe、NEt、およびNPhが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ホルミル:CHアシル:CR、ただし、Rは、アシル置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。アシル基の例としては、CCH3、CCH2CH3、CC3、およびCPhが挙げられるが、これらに限定されるものではない。カルボキシ:COHチオカルボキシ:CSHチオロカルボキシ:CSHチオノカルボキシチオノカルボン酸:COHイミド酸:COHヒドロキサム酸:COHエステル:COR、ただし、Rは、エステル置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。エステル基の例としては、COCH3、COCH2CH3、COC3、およびCOPhが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アシルオキシ:OCR、ただし、Rは、アシルオキシ置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、OCCH3、OCCH2CH3、OCC3、OCPh、およびOCCH2Phが挙げられるが、これらに限定されるものではない。オキシカルボイルオキシ:OCOR、ただし、Rは、エステル置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。エステル基の例としては、OCOCH3、OCOCH2CH3、OCOC3、およびOCOPhが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アミノ:NR1R2、ただし、R1およびR2は、独立して、アミノ置換基、たとえば、水素、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくは、HまたはC1~7アルキル基であり、あるいは環状アミノ基の場合、R1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4~8個の環原子を有するヘテロ環式環を形成する。アミノ基は、第一級、第二級、もしくは第三級であってもよく、カチオン形で第四級であってもよい。アミノ基の例としては、NH2、NHCH3、NHC2、N2、N2、およびNHPhが挙げられるが、これらに限定されるものではない。環状アミノ基の例としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、およびチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アミド:CNR1R2、ただし、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基である。アミド基の例としては、CNH2、CNHCH3、CN2、CNHCH2CH3、およびCN2、さらにはたとえば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、およびピペラジノカルボニルの場合のように、R1およびR2が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式構造を形成するアミド基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。チオアミド:CNR1R2、ただし、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基である。アミド基の例としては、CNH2、CNHCH3、CN2、およびCNHCH2CH3が挙げられるが、これらに限定されるものではない。アシルアミド:NR1CR2、ただし、R1は、アミド置換基、たとえば、水素、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくは水素またはC1~7アルキル基であり、そしてR2は、アシル置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくは水素またはC1~7アルキル基である。アシルアミド基の例としては、NHCCH3、NHCCH2CH3、およびNHCPhが挙げられるが、これらに限定されるものではない。R1およびR2は、一緒になって、たとえば、スクシンイミジル、マレイミジル、およびフタルイミジル:の場合のように、環状構造を形成してもよい。アミノカルボニルオキシ:OCNR1R2、ただし、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、OCNH2、OCNHMe、OCNMe2、およびOCNEt2が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ウレイド:NCONR2R3、ただし、R2およびR3は、独立して、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基であり、そしてR1は、ウレイド置換基、たとえば、水素、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくは水素またはC1~7アルキル基である。ウレイド基の例としては、NHCONH2、NHCONHMe、NHCONHEt、NHCONMe2、NHCONEt2、NMeCONH2、NMeCONHMe、NMeCONHEt、NMeCONMe2、およびNMeCONEt2が挙げられるが、これらに限定されるものではない。グアニジノ:NHCNH2テトラゾリル:4個の窒素原子と1個の炭素原子とを有する五員芳香環、イミノ:NR、ただし、Rは、イミノ置換基、たとえば、たとえば、水素、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはHまたはC1~7アルキル基である。イミノ基の例としては、NH、NMe、およびNEtが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アミジン:CNR2、ただし、各Rは、アミジン置換基、たとえば、水素、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはHまたはC1~7アルキル基である。アミジン基の例としては、CNH2、CNMe2、およびCNMe2が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ニトロ:NO2ニトロソ:NOアジド:N3シアノ:CNイソシアノ:NCシアナト:OCNイソシアナト:NCOチオシアノ:SCNイソチオシアノ:NCSスルフヒドリル:SHチオエーテル:SR、ただし、Rは、チオエーテル置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。C1~7アルキルチオ基の例としては、SCH3およびSCH2CH3が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ジスルフィド:SSR、ただし、Rは、ジスルフィド置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。C1~7アルキルジスルフィド基の例としては、SSCH3およびSSCH2CH3が挙げられるが、これらに限定されるものではない。スルフィン:SR、ただし、Rは、スルフィン置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルフィン基の例としては、SCH3およびSCH2CH3が挙げられるが、これらに限定されるものではない。スルホン:S2R、ただし、Rは、スルホン置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルホン基の例としては、S2CH3、S2CF3、S2CH2CH3、S2C4F9、S2CH2CF3、S2CH2CH2NH2、S2Ph、4メチルフェニルスルホニル、4クロロフェニルスルホニル、4ブロモフェニルスルホニル、4ニトロフェニル、2ナフタレンスルホネート、および5ジメチルアミノナフタレン1イルスルホネートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。スルフィン酸:SOH、SO2Hスルホン酸:S2OH、SO3Hスルフィネート:SOR;ただし、Rは、スルフィネート置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルフィネート基の例としては、SOCH3およびSOCH2CH3が挙げられるが、これらに限定されるものではない。スルホネート:S2OR、ただし、Rは、スルホネート置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルホネート基の例としては、S2OCH3およびS2OCH2CH3が挙げられるが、これらに限定されるものではない。スルフィニルオキシ:OSR、ただし、Rは、スルフィニルオキシ置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、OSCH3およびOSCH2CH3が挙げられるが、これらに限定されるものではない。スルホニルオキシ:OS2R、ただし、Rは、スルホニルオキシ置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、OS2CH3およびOS2CH2CH3が挙げられるが、これらに限定されるものではない。スルフェート:OS2OR;ただし、Rは、スルフェート置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルフェート基の例としては、OS2OCH3およびSO2OCH2CH3が挙げられるが、これらに限定されるものではない。スルファミル:SNR1R2、ただし、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基である。スルファミル基の例としては、SNH2、SNH、SN2、SNH、SN2、およびSNHPhが挙げられるが、これらに限定されるものではない。スルホンアミド:S2NR1R2、ただし、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、S2NH2、S2NH、S2N2、S2NH、S2N2、およびS2NHPhが挙げられるが、これらに限定されるものではない。スルファミノ:NR1S2OH、ただし、R1は、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、NHS2OHおよびNS2OHが挙げられるが、これらに限定されるものではない。スルホンアミノ:NR1S2R、ただし、R1は、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基であり、そしてRは、スルホンアミノ置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、NHS2CH3およびNS2C6H5が挙げられるが、これらに限定されるものではない。スルフィンアミノ:NR1SR、ただし、R1は、アミノ基に関して定義されるアミノ置換基であり、そしてRは、スルフィンアミノ置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、NHSCH3およびNSC6H5が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ホスフィノ:PR2、ただし、Rは、ホスフィノ置換基、たとえば、H、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはH、C1~7アルキル基、またはC5~20アリール基である。ホスフィノ基の例としては、PH2、P2、P2、P2、およびP2が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ホスホ:P2ホスフィニル:PR2、ただし、Rは、ホスフィニル置換基、たとえば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基またはC5~20アリール基である。ホスフィニル基の例としては、P2、P2、P2、およびP2が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ホスホン酸:P2ホスホネート:P2、ただし、Rは、ホスホネート置換基、たとえば、H、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくは、H、C1~7アルキル基、またはC5~20アリール基である。ホスホネート基の例としては、P2、P2、P2、およびP2が挙げられるが、これらに限定されるものではない。リン酸:OP2ホスフェート:OP2、ただし、Rは、ホスフェート置換基、たとえば、H、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくはH、C1~7アルキル基、またはC5~20アリール基である。ホスフェート基の例としては、OP2、OP2、OP2、およびOP2が挙げられるが、これらに限定されるものではない。亜リン酸:OP2ホスファイト:OP2、ただし、Rは、ホスファイト置換基、たとえば、H、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくは、H、C1~7アルキル基、またはC5~20アリール基である。ホスファイト基の例としては、OP2、OP2、OP2、およびOP2が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ホスホロアミダイト:OPNR22、ただし、R1およびR2は、ホスホロアミダイト置換基、たとえば、H、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくは、H、C1~7アルキル基、またはC5~20アリール基である。ホスホロアミダイト基の例としては、OPN2、OPN2、およびOPN2を挙げられるが、これらに限定されるものではない。ホスホロアミデート:OPNR22、ただし、R1およびR2は、ホスホロアミデート置換基、たとえば、H、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、またはC5~20アリール基、好ましくは、H、C1~7アルキル基、またはC5~20アリール基である。ホスホロアミデート基の例としては、OPN2、OPN2、およびOPN2が挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルキレンC3~12アルキレン:本明細書中で使用されるC3~12アルキレンという用語は、脂肪族であっても脂環式であってもよくかつ飽和であっても部分不飽和であっても完全不飽和であってもよい3~12個の炭素原子を有する炭化水素化合物の2個の水素原子を両方とも同一の炭素原子からまたは2個の異なる炭素原子のそれぞれから1個ずつ除去することにより得られる二座部分を意味する。したがって、アルキレンという用語には、以下で論じられるサブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが包含される。線状飽和C3~12アルキレン基の例としては、n、たとえば、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、およびCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2が挙げられるが、これらに限定されるものではない。分枝状飽和C3~12アルキレン基の例としては、CHCH2、CHCH2CH2、CHCH2CH2CH2、CH2CHCH2、CH2CHCH2CH2、CH、CHCH2、およびCH2CHCH2が挙げられるが、これらに限定されるものではない。線状部分不飽和C3~12アルキレン基の例としては、CHCHCH2、CH2CHCH2、CHCHCH2CH2、CHCHCH2CH2CH2、CHCHCHCH、CHCHCHCHCH2、CHCHCHCHCH2CH2、CHCHCH2CHCH、CHCHCH2CH2CHCH、およびCH2C≡CCH2が挙げられるが、これらに限定されるものではない。分枝状部分不飽和C3~12アルキレン基の例としては、CCH、CCHCH2、CHCHCH、およびC≡CCHが挙げられるが、これらに限定されるものではない。脂環式飽和C3~12アルキレン基の例としては、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。脂環式部分不飽和C3~12アルキレン基の例としては、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。増殖性疾患当業者であれば、候補化合物によりいずれかの特定の細胞タイプの増殖性病状が治療される否かを容易に決定可能である。例として、特定の化合物により提供される活性を評価すべく便利に使用可能であるアッセイについて、以下の実施例で説明する。増殖性疾患という用語は、invitroであるかinvivoであるかにかかわらず、過剰もしくは異常な細胞の望ましくない不要もしくは無制御な細胞増殖、たとえば、新生物性もしくは過形成性の増殖を意味する。増殖性病状の例には、限定されるものではないが、良性、前癌性、および悪性の細胞増殖が包含され、具体的には、新生物および腫瘍、骨腫、癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫、白血病、乾癬、骨疾患、繊維増殖性障害、ならびにアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。限定されるものではないが、肺、胃腸、胸部、卵巣、前立腺、肝臓、腎臓、膀胱、膵臓、脳、および皮膚をはじめとする任意のタイプの細胞を治療することが可能である。治療方法上述したように、本発明は、治療法における式IIIで示される化合物の使用を提供する。また、治療を必要とする被験者に治療上有効な量の式IIIで示される化合物を好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む治療方法をも提供する。これは、本発明の第3の態様である。治療上有効な量という用語は、患者に有益性が認められるのに十分な量である。そのような有益性は、少なくとも1種の症状の寛解だけであってもよい。実際の投与量ならびに投与の速度および時間経過は、治療される対象の性質および重症度に依存するであろう。治療の処方は、一般医および他の医師の責任の範囲内にある。化合物は、治療される病状に応じて、単独で投与するかまたは他の治療と併用して同時にまたは逐次的に投与することが可能である。治療および療法の例としては、化学療法に記載の治療方法を使用することが可能である。本発明に係る医薬組成物および本発明に従って使用される医薬組成物は、活性成分に加えて、製薬上許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、または当業者に周知である他の材料を含みうる。そのような材料は、無毒でなければならず、しかも活性成分の効力を妨害するものであってはならない。担体または他の材料の正確な性質は、投与経路に依存するであろう。投与経路は、経口経路、またはたとえば皮膚、皮下、もしくは静脈内の注射による経路でありうる。経口投与に供される医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、または液体製剤の形をとりうる。錠剤は、固体担体または補助剤を含みうる。液体医薬組成物は、一般的には、水、石油、動物油または植物油、鉱油または合成油のような液体担体を含む。生理食塩水、デキストロース溶液もしくは他のサッカリド溶液、またはグリコール類を組み込むことも可能である。カプセル剤は、ゼラチンのような固体担体を含みうる。静脈内注射、皮膚注射、もしくは皮下注射、または罹患部位での注射に供される場合、活性成分は、発熱原を含まずしかも好適なpH、等張性、および安定性を有する非経口的に許容しうる水溶液剤の形態をとるであろう。当業者であれば、たとえば、食塩注射液、リンゲル注射液、乳酸加リンゲル注射液のような等張性媒体を用いて、好適な溶液剤を調製することが十分に可能である。所要により、保存剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤、およびまたは他の添加剤を組み込むことが可能である。包含される他の形態とくに明記されていないかぎり、以上の事項には、これらの置換基の周知のイオン形、塩形、溶媒和形、および保護形が包含される。たとえば、カルボン酸が言及された場合、そのアニオン形、塩形、または溶媒和形、さらには従来の保護形も包含される。同様に、アミノ基が言及された場合、アミノ基のプロトン化形、塩形、または溶媒和形、たとえば塩酸塩、さらにはアミノ基の従来の保護形が包含される。同様に、ヒドロキシル基が言及された場合、そのアニオン形、塩形、または溶媒和形、さらには従来の保護形が包含される。異性体、塩、および溶媒和物ある種の化合物は、1種以上の特定の幾何異性形、光学異性形、鏡像異性形、ジアステレオ異性形、エピ異性形、アトロプ異性形、立体異性形、互変異性形、配座異性形、またはアノマー異性形、たとえば、限定されるものではないが、シス形およびトランス形;E形およびZ形;c形、t形、およびr形;エンド形およびエキソ形;R形、S形、およびメソ形;D形およびL形;d形およびl形;形および形;ケト形、エノール形、およびエノラート形;シン形およびアンチ形;シンクリナル形およびアンチクリナル形;α形およびβ形;アキシアル形およびエクアトリアル形;船形、椅子形、ねじれ形、封筒形、および半椅子形;ならびにそれらの組合せで存在可能である。これ以降では、異性体として一括して参照される。好ましくは、本発明に係る化合物は、C11位に次の立体化学を有する:互変異性形に関して以下で論述される場合を除いて、構造異性体は、本明細書中で使用される異性体という用語からとくに除外されることに留意されたい。たとえば、メトキシ基が言及された場合、その構造異性体であるヒドロキシメチル基CH2OHが言及されたと解釈されることはない。同様に、オルトクロロフェニルが言及された場合、その構造異性体であるメタクロロフェニルが言及されたと解釈されることはない。しかしながら、構造のクラスが言及された場合、そのクラスに属する構造異性形が包含されることは当然であろう。たとえば、次の互変異性対:ケトエノール、イミンエナミン、アミドイミノアルコール、アミジンアミジン、ニトロソオキシム、チオケトンエンチオール、Nニトロソヒドロキシアゾ、およびニトロアシニトロに見られるような互変異性形、たとえば、ケト形、エノール形、およびエノラート形は、以上の除外の対象にはならない。1つ以上の同位体置換を有する化合物は、異性体という用語にとくに包含されることに留意されたい。たとえば、Hは、1H、2H、および3Hを含む任意の同位体形で存在可能であり;Cは、12C、13C、および14Cを含む任意の同位体形で存在可能であり;Oは、16Oおよび18Oを含む任意の同位体形で存在可能であり;他の場合も同様である。とくに明記されていないかぎり、特定の化合物が言及された場合、そのラセミ混合物および他の混合物を含めて、そのような異性形がすべて包含される。そのような異性形の調製方法および分離方法は、当技術分野で公知であるか、または本明細書に教示される方法もしくは公知の方法を慣例に従って適合化させることにより容易に得られる。とくに明記されていないかぎり、特定の化合物が言及された場合、たとえば以下に論じられるようなそのイオン形、塩形、溶媒和形、および保護形もまた包含される。活性化合物の対応する塩を調製し、精製し、かつまたは取り扱うことが好都合であるかまたは望ましいこともある。製薬上許容される塩の例については、BergeetalJPharmSci66119に論じられている。たとえば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性になりうる官能基を有する場合、好適なカチオンを用いて塩を形成することが可能である。好適な無機カチオンの例としては、NaやKのようなアルカリ金属イオン、Ca2やMg2のようなアルカリ土類カチオン、およびAl3のような他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオンおよび置換アンモニウムイオンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、さらにはリシンやアルギニンのようなアミノ酸から誘導されるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、N4である。化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性になりうる官能基を有する場合、好適なアニオンを用いて塩を形成することが可能である。好適な無機アニオンの例としては、次の無機酸:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な有機アニオンの例としては、次の有機酸:2アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な高分子有機アニオンの例としては、次の高分子酸:タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。興味深い特定の塩形は、R10およびR16がイミン結合を形成する式IIIで示される化合物から、該化合物を重亜硫酸塩と反応させてPBDの重亜硫酸塩誘導体を形成することにより、生成可能である。これらの化合物は、式中、Mは、一価の製薬上許容されるカチオンであるか、または化合物が二量体である場合、2個のM基は、一緒になって、二価の製薬上許容されるカチオンを表してもよく、そして他の基は、先に定義されるとおりであるとして表しうる。活性化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、かつまたは取り扱うことが好都合であるかまたは望ましいこともある。溶媒和物という用語は、本明細書中では従来の意味で使用され、溶質と溶媒との複合体を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は、便宜的に、一水和物、二水和物、三水和物などのような水和物であるとみなしうる。本発明にとくに関連の深い溶媒和物は、溶媒がPBD部分のイミン結合に沿って付加されるものであり、溶媒が水またはアルコールの場合が以下に示されている。これらの形態は、PBDのカルビノールアミン形およびカルビノールアミンエーテル形と呼ぶことができる。これらの平衡のバランスは、化合物が見いだされる条件さらにはこの部分自体の性質に依存する。一般的には、求核性溶媒であればいずれも、ヒドロキシル性溶媒に関して先に示されるような溶媒和物を形成しうる。他の求核性溶媒としては、チオールおよびアミンが挙げられる。これらの溶媒和物は、たとえば凍結乾燥により、固体形態で単離可能である。一般的合成経路PBD化合物の合成については、WO0012508に広範に論述されている。その特許出願に論述されるように、PBDに至る好ましい経路における主要な工程は、11位になる位置におけるアルデヒドの生成およびその位置へのProN10窒素による攻撃を伴う環化によるB環の形成である:上記式中、置換基は、本発明の第2の態様に定義されるとおりである。マスク化アルデヒドCPQは、アセタールであってもチオアセタールであってもよく、その場合、環化は、アンマスキングを必要とする。他の選択肢として、それは、アルコールCHOHであってもよく、その場合、反応は、たとえば、TPAP、TEMPO、またはDMSOを利用した酸化を必要とする。この反応では、R12は、好ましくはOR14であり、かつR13は、Hである。マスク化アルデヒド化合物は、対応する24置換ピロリジンを2ニトロ安息香酸と縮合させることにより生成可能である:次に、ニトロ基をNH2に還元し、そして式IVで示される化合物中に除去可能な窒素保護基を提供する好適な作用剤との反応により保護することが可能である。酸化環化手順を含む方法をスキーム1に示す。A4シーブを用いてアルコールにテトラプロピルアンモニウムペルルテネートNメチルモルホリンNオキシドを作用させると、自発的なB環の閉環を伴う酸化が起こって所望の生成物IVが得られる。TPAPNMO酸化手順は、小スケールの反応にとくに便利であることが判明しており、一方、DMSOに基づく酸化方法の使用は、より大スケールの操作で優位性を示すことが判明している。とくに好ましい酸化剤は、CH2Cl2に溶解されたベンゼンおよびTEMPOである。非環化アルコールは、式Dで示される窒素保護試薬をアミノアルコールCの溶液に、一般的には溶解状態で、一般的にはピリジンのような塩基の存在下で、適度な温度で反応させることにより調製可能である。これらの条件下では、Oアシル化は、通常、ほとんどまたはまったく観測されない。主要なアミノアルコールCは、分子の残りの部分をそのままの状態に放置する方法を選択して対応するニトロ化合物Eを還元することにより調製可能である。好適な溶媒中でEを塩化スズで処理すると、一般的には、スズ塩の除去後に高収率で所望の生成物が得られる。Eにヒドラジンラネーニッケルを作用させるとスズ塩の生成が回避され、より高い収率でCを得ることが可能であるが、この方法は、可能性のあるC環およびA環の置換基の範囲との適合性が低い。たとえば、C環不飽和が存在する場合、この技法は不適切である可能性がある。他の好適な還元手段は、触媒としてパラジウム担持カーボンを用いる接触水素化であろう。式Eで示されるニトロ化合物は、たとえば、N2雰囲気下で25°CでK2CO3の存在下で、適切なoニトロベンゾイルクロライドを式Fで示される化合物にカップリングさせることにより調製可能である。式Fで示される化合物は、たとえば、Lトランスヒドロキシプロリンから誘導されるケトンをオレフィン化することにより、容易に調製可能である。ケトン中間体はまた、パラジウム媒介カップリング反応に使用するためにエノールトリフレートに変換することにより利用することも可能である。oニトロベンゾイルクロライドは、式Gで示されるoニトロ安息香酸から合成され、oニトロ安息香酸自体は、バニリン酸誘導体Hから調製される。これらのうちの多くは、市販されており、いくつかは、AlthuisTHandHessHJJMedicinalChem20146266に開示されている。他の選択肢としての環化スキーム1では、最後の工程または最後から2番目の工程は、酸化的環化であった。チオアセタールカップリングを用いる他の選択肢をスキーム2に示す。水銀媒介アンマスキングにより環化を引き起こすと保護PBD化合物IVが得られる。チオアセタール化合物は、スキーム2に示されるように調製可能である。すなわち、文献に記載の手順を用いてチオアセタール保護C環文献に記載の方法により調製される:LangleyDRThurstonDEJOrganicChemistry529197をoニトロ安息香酸にカップリングさせる。得られるニトロ化合物は、チオアセタール基があるので、水素化により還元することができない。したがって、塩化スズ法を用いてアミンを得る。次に、たとえば、222トリクロロエチルクロロホルメートのようなクロロホルメートまたは酸クロライドとの反応により、これをN保護する。アセタール含有C環は、酸性条件の使用を含む他の方法を利用して脱保護を行うことにより、このタイプの経路で他の選択肢として使用することが可能である。二量体合成PBD二量体は、保護PBD単量体の合成用に開発されたストラテジーを用いて合成可能である。スキーム3に示される合成経路は、二量体結合が式OnOで示されるときの化合物を示している。二量体形成の工程は、通常、ビスGを形成するように行われる。次に、以上のスキーム1またはスキーム2のいずれかに記載の化合物Gとしてこの化合物を処理することが可能である。ビスGは、ビスをニトロ化することにより、取得可能である。これは、塩基性条件下で適切なジヨードアルカンを用いて2当量の適合する安息香酸をアルキル化することにより、合成可能である。多くの安息香酸は、市販されており、他のものは、従来法により合成可能である。他の選択肢として、適切なアルカンジオールを用いてMitsunobuエーテル化により、適合する安息香酸エステルを連結一体化させ、続いて、ニトロ化し、次に、加水分解を行うことが可能である。ビスの他の選択肢としての合成は、たとえば過マンガン酸カリウムを用いるビスの酸化を利用するものである。これもまた、たとえば70HNO3を用いてビスを直接ニトロ化することにより取得可能である。最後に、ビスは、適切なアルカンジオールを用いて2当量のベンズアルデヒドをMitsunobuエーテル化に付すことにより取得可能である。PBDに至る他の選択肢としての経路N10保護PBDを合成する他の選択肢としての方法は、イソシアネート中間体の使用が記載されているGB03212958に基づく優先権を主張する同時係属出願PCTGB2004003873に開示されている。式Iで示される化合物の生成環化によるB環の形成に続いて、次に、好ましくは、IIbを提供するように従来の手段によりC11アルコールIVを再保護する。たとえば、R11がTBSである場合、IVをTBSOTfおよび26ルチジンと反応させることにより保護を行うことが可能である。次に、IIbからC2保護基を切断してC2アルコールを提供する。たとえば、C2保護基がアシルである場合、K2CO3の水溶液を添加することにより、この脱保護を行うことが可能である。C11位におけるこの再保護およびC2アルコールの脱保護により、C11位が影響を受けない形で選択的にC2アルコール位置の後続反応を行うことが可能になる。次に、C2アルコールをケトンIIbに酸化することが可能である。好ましくは、この酸化は、良好な収率でSwern条件下で行われる。しかしながら、TPAP試薬またはDessMartin試薬を利用する他の酸化法もまた、良好な収率でケトンを提供する。式Iで示される化合物中のR2がOSO2CH3、OSO2、またはOSO2RSである場合、IIbからの変換は、適切な無水物で処理することにより達成可能である。たとえば、R2がトリフレートである場合、ピリジンの存在下でDCM中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させる。式Iで示される化合物中のR2がIまたはBrである場合、IIbからの変換は、それぞれ、ヒドラジンおよびヨウ素または臭素との反応により達成可能である。式Iで示される化合物中のR2がClである場合、IIbからの変換は、オキシ塩化リンとの反応により達成可能である。式IIIで示される化合物の合成式Iで示されるこの化合物をさまざまな条件下で反応させることにより、ペンダント基がC2位に結合されたPBD前駆体分子IIIcを得ることが可能である。特定的には、Suzuki、Stille、およびHeckカップリングのようなパラジウム触媒カップリングの使用が好ましい。パラジウム触媒は、任意の好適な触媒、たとえば、Pd4、Pd2、PdCl2、Pd3でありうる。カップリングさせる化合物は、任意の好適な反応物、たとえば、Heckの場合、sp2Hを有するアルケン;Stilleの場合、有機スタンナン;およびSuzukiの場合、有機ホウ素誘導体でありうる。本発明の好ましい態様において、カップリングは、マイクロ波条件下で実施可能である。典型的には、Pd4のようなパラジウム触媒は、後処理が容易になるようにかつ触媒の再循環が行えるように、固体担持型、たとえばポリスチレン担持型である。トリフレートを完全に消費した後、PSDEAMを用いて未反応ボロン酸を封鎖するとともに、相分離器カートリッジを用いてカップリング生成物を単離することが可能である。そのような方法を用いれば、2種以上の化合物を同時にパラレル合成することが可能になる。式IIIcで示される化合物中のイミン結合を標準的な方法により脱保護して脱保護化合物IIIaを得ることが可能である形をとりうる。たとえば、R10がAllocである場合、パラジウムを用いて脱保護を行ってN10保護基を除去し、続いて、水を脱離させることが可能である。R10がTrocである場合、CdPb対を用いて脱保護を行って式IIIaで示される化合物を得ることが可能である。窒素保護基が、所望の最終生成物に依然としてそれが含まれるようにするときの保護基である場合、たとえば、それがinvivoで除去されうる場合、好適な条件下で酸素保護基を除去することにより式IIIbで示される化合物を合成することが可能である。さらなる好ましい選択肢以下の好ましい選択肢は、先に記載されるような本発明の態様すべてに適用されうるか、または単一の態様に関連付けられうる。好ましい選択肢は、任意の組合せで同時に組み合わせることが可能である。R6~R9化合物が二量体である場合、二量体架橋は、式OnOで示されるものが好ましい。置換基R8が連結して二量体架橋を形成することが好ましい。R9は、好ましくはHである。R6は、好ましくは、H、OH、OR、SH、NH2、ニトロ、およびハロから選択され、より好ましくはHまたはハロ、最も好ましくはHである。R7およびR8は、好ましくは、独立して、H、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR、およびハロから選択され、より好ましくは、独立して、H、OH、およびORから選択される。7位および8位のとくに好ましい置換基は、OMeおよびOCH2Phである。本発明の第1の態様において、R10は、好ましくはTrocである。R11は、好ましくは、シリル酸素保護基またはTHPである。R2は、好ましくはトリフレートである。したがって、本発明の第1の態様のとくに好ましい実施形態では、R10はTrocであり、R11はTBSまたはTHPであり、かつR2はトリフレートである。本発明の第2の態様において、R14は、好ましくはメチルエステルである。R11は、好ましくは、シリル酸素保護基またはTHPである。したがって、本発明の第2の態様のとくに好ましい実施形態では、R14はメチルエステルであり、かつR11はTBSまたはTHPである。さらに、R10は、好ましくはTrocである。本発明の第3の態様のいくつかの実施形態では、R10は、好ましくはTrocであり、かつR16は、OR11またはTHPであるである。本発明の第3の態様の他の実施形態では、R10およびR16は、一緒になって、N10とC11との間に二重結合を形成する。本発明の第3の態様において、R15は、好ましくは、場合により置換されていてもよいC5~20アリール基および場合により置換されていてもよいC1~7アルキル基から選択される。ただし、この基は、C環中の二重結合に共役した炭素炭素二重結合または三重結合を有する。本発明に係る新規な化合物は、好ましくは、N10とC11との間に二重結合を形成するR10およびR16を有する。好ましくは、本発明に係る新規な化合物は、C8を介する二量体である。すなわち、各単量体のR8基は、一緒になって、式XRXを有する二量体架橋を形成して単量体を連結する。より好ましくは、二量体架橋は、式OnOで示される。R6、R7、およびR9に対する好ましい選択肢は、先に示されるとおりである。R15は、好ましくは、場合により置換されていてもよいC5~20アリール基;置換C2アルキル基;および場合により置換されていてもよいC3~7アルキル基;から選択される。特定的には、以上のおよびの基は、好ましくは、C2とC3との間の結合に共役した炭素炭素二重結合または三重結合を有する。以上のの基は、より好ましくは、場合により置換されていてもよいC5~7アリール基、最も好ましくは、場合により置換されていてもよいフェニル基である。の基は、好ましくは、アミド基N2であるアミド基で置換されたビニル基;または場合により置換されていてもよいC5~7アリール基で置換されたエチニル基;のいずれかである。の基は、好ましくは、場合により置換されていてもよいプロピレン基、たとえばCHCHCH3である。Rが、場合により置換されていてもよいC1~12アルキルである場合、それは、場合により置換されていてもよいC1~7アルキルであることが好ましい。実施例1主要な二量体中間体スルホニルオキシ1101111aテトラヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オンの生成N2tブチルジメチルシリルオキシメチル4ヒドロキシピロリジン化合物1は、トランス4ヒドロキシLプロリンから開始して当技術分野で公知の四工程法で高収率で生成される。Nピリジン、無水酢酸、およびDMAPを、無水THF中の1の攪拌溶液に添加した。反応混合物を16時間攪拌した。その後、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを示した。過剰の溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣をEtOAcに溶解し、1NHCl、H2O、ブラインで洗浄し、そして脱水した。濾過および溶媒のエバポレーションを行って無色の油としてアセテート2を得た:1HNMRδ736712530510409397374355236229211206202087086003および000MSmz4304082tブチルジメチルシリルオキシメチル4オキシアセチルピロリジン無水エタノール中のシリルエーテル2および10PdCのスラリーを16時間にわたり45psiでParr水素化に付した。その後、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを示した。反応混合物をセライトに通して濾過してPdCを除去し、フィルターパッドをエタノールで反復して洗浄した。過剰の溶媒を減圧下でロータリーエバポレーションにより除去して、淡橙色のワックス状油としてアミン3を得た:IR3315293028581739165214721435137512511088838779667cm111ジオキシビスカルボニルビス24オキシアセチルピロリジン触媒量のDMFを無水THF中のニトロ酸41およびオキサリルクロライドの攪拌溶液に添加した。初期の沈殿は、徐々に溶解した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた酸クロライド溶液を、窒素雰囲気下、0°Cで、THF中のアミン3、TEA、およびH2Oの攪拌混合物に滴下した。反応混合物を室温に加温し、さらに25時間攪拌した。過剰のTHFをロータリーエバポレーションにより除去し、得られた残渣をH2OとEtOAcとの間で分配させた。層を分離させ、水性層をEtOAcで抽出した。次に、合わせた有機層を飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、そして脱水した。濾過および溶媒のエバポレーションを行って、暗色の油として粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色のガラス質として純粋なアミド5を単離した:1HNMRδ76066050644442542041040838036436233633231130823622621320819208000013CNMRδ171016631545148213741280127210921085729656626574565548330286258210181MSmz100097897781211ジオキシビスカルボニルビス24オキシアセチルピロリジン亜二チオン酸ナトリウムをH2OおよびTHF中のアミド5の攪拌溶液に添加した。反応混合物を36時間攪拌し、その後、過剰のTHFをロータリーエバポレーションにより除去し、そして得られた残渣をEtOAcで抽出した。次に、合わせた有機層をH2O、ブラインで洗浄し、そして脱水した。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色のフォームとして生成物6を得た:1HNMRδ670および667625および623520449416405370368357236227212204196085001および00013CNMRδ17061700141111631131102310211020662653652570289182MSmz94693393291811ジオキシビス5メトキシ14フェニレン2カルボニルビス24オキシアセチルピロリジン無水DCM中の222トリクロロエチルクロロホルメートの溶液を、10°Cで、無水DCM中の無水ピリジンおよびビスアニリン6の溶液に滴下した。室温で16時間後、反応混合物を飽和NH4Cl、飽和CuSO4、H2O、ブラインで洗浄し、そして脱水した。濾過および溶媒のエバポレーションを行って黄色の粘性油を取得し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色のガラス質として生成物7を得た:1HNMRδ942783676および674521479および473456426423409404374372368360240232223208195085001および00013CNMRδ170416921519151515081434132611441117953744655654573564325288258211181149MSmz130613041282128011ジオキシビス5メトキシ14フェニレン2カルボニルビス氷酢酸およびH2Oの混合物をTHF中の7の溶液に添加して、室温で16時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、そして飽和NaHCO3で中和した。水性層をDCMで抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、そして脱水した。TLCは、出発原料が完全に消失したことを明確に示した。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色のガラス質として生成物8を得た:1HNMRδ89275567151847847245042241940037837635223223022121720920419413CNMRδ17041522149814501113106595674472565464158756556333629l21111ジオキシビス1011ヒドロキシ7メトキシ2オキシアセチル123101111aヘキサヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オンTEMPOおよびBAIBをDCM中のジオール8の攪拌溶液に添加した。反応混合物を2時間攪拌し、DCMで希釈し、飽和NaHSO3、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、そして脱水した。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色のガラス質として生成物9を得た:1HNMRδ72868456853753551843242140339233936923923520313CNMRδ170416741543150514911274124911411109950875750714655584561511358291210MSmz105811ジオキシビス10117メトキシ2オキシアセチル123101111aヘキサヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オンTBSOTfをDCM中のビスアルコール9および26ルチジンの攪拌溶液に添加した。反応混合物を25時間攪拌し、DCMで希釈し、飽和CuSO4、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、そして脱水した。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色のガラス質として生成物10を得た:1HNMRδ70565255351449940638737134834322121120319618106300013CNMRδ170316791536150414921279125511391107952882747717650605561512362288256210178142および141MSmz1285126511ジオキシビス10117メトキシ2ヒドロキシ123101111aヘキサヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オンH2O中のK2CO3の溶液をMeOH中のアセテート10の攪拌溶液に滴下した。初期の無色の溶液は、最終的に黄色に変化し、白色沈殿の生成が観測された。反応混合物を16時間攪拌した。この時、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを示した。過剰の溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そして混合物を1NHClで注意深くpH7に中和した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして脱水した。濾過および溶媒の除去を行って白色のガラス質として生成物11を得た:1HNMRδ694652553500436435406382361354348339334296および29522122021920819017406400013CNMRδ16851536150314911279125411391107952883747694650609559541388289256178MSmz1196118111ジオキシビス10117メトキシ2オキソ123101111aヘキサヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オン無水DCM中の無水DMSOの溶液を、窒素雰囲気下、60°Cで、オキサリルクロライドの攪拌溶液に滴下した。55°Cで15時間攪拌した後、無水DCM中の基質11の溶液を反応混合物に滴下し、次に、それを45°Cでさらに2時間攪拌した。無水DCM中のTEAの溶液を混合物に滴下して、さらに30分間攪拌した。反応混合物を0°Cに加温し、冷1NHCl、H2O、ブラインで洗浄し、そして脱水した。濾過および真空中で溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色のガラス質としてカルビノールアミン12を得た:1HNMRδ70265455949840938637536627228222221906300013CNMRδ207716801537150714941278124611401106951874748650589561530403288256178MSmz1224121011991192117611ジオキシビス10117メトキシ2スルホニルオキシ1101111aテトラヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オン新たに開封したアンプルから採取した無水トリフル酸無水物を、窒素雰囲気下、室温で、無水DCM中のケトン12および無水ピリジンの激しく攪拌された溶液に、すばやく一度に添加した。初期の沈殿は、徐々に溶解し、溶液は、最終的に暗赤色に変化した。反応混合物を45時間攪拌した。この時、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを明確に示した。混合物を冷飽和NaHCO3中に注ぎ、そしてDCMで抽出した。次に、合わせた有機層を飽和CuSO4、ブラインで洗浄し、そして脱水した。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色のガラス質としてトリフレート13を得た:α25D460°1HNMRδ723719677594523431428418415413395391335284246244089029および02613CNMRδ1649153615101495136012771239121011401109951863748650606562344288256178IR302029572860172516741651160415161466145414311409132913121274121611381113108310421006900840757668646610cm1MSmz14611440実施例211ジオキシビス7メトキシ2ビニル111aジヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オン11ジオキシビス10117メトキシ2ビニル1101111aテトラヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オントリフレート13、NNジメチルアクリルアミド、DABCO、2PdCl2、およびMeOHの混合物を、55~65°Cで16時間攪拌した。CHCl3および水性NaHCO3中に混合物を注ぐことにより、反応の後処理を行った。水性層をCHCl3で抽出し、CHCl3抽出物を合わせて、H2O、ブラインで洗浄し、そして脱水した。濾過および溶媒のエバポレーションを行って、暗褐色のガラス質として粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、薄黄色のガラス質としてカップリング生成物14を得た:α26D872°1HNMRδ751732728679610588523433428418418414398395317306265247244092029および02713CNMRδ166513251326116811401108952869748650619562335288256179MSmz13371327131611ジオキシビス7メトキシ2ビニル111aジヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オン10CdPd対を、14、THF、および1NNH4OAcの迅速攪拌混合物に添加した。反応混合物を35時間攪拌した。固体を濾過し、そしてH2OおよびCHCl3で濯いだ。水性層をCHCl3で抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、そして脱水したである。濾過および溶媒のエバポレーションを行って黄色の固体を残存させ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色のガラス質としてZC204を得た:α25D2357°1HNMRδ78875475173468861844342739534133432330424724413CNMRδ1664162116171515148214041352132212181186117011201113654562542374および359338288MSmz741723実施例311ジオキシビス7メトキシ2111aジヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オン11ジオキシビス10117メトキシ21101111aテトラヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オンH2OおよびEtOH中のTEAの溶液を、室温で、トルエン中のトリフレート13の溶液に添加した。この混合物に4メトキシベンゼンボロン酸およびPd4を添加した。反応混合物を15分間攪拌した。この時、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを明確に示した。過剰の溶媒を除去し、残渣をEtOAcに溶解させ、H2O、ブラインで洗浄し、そして脱水した。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色のガラス質として15を得た:1HNMRδ738732728692681593524434429420411400396384336285248245093030および02713CNMRδ16251613159215111481140312621260123212191193114311191112952873748650615561および553353288257179MSmz1357111495591911ジオキシビス7メトキシ2111aジヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オン10CdPd対を、15、THF、および1NNH4OAcの迅速攪拌混合物に添加した。反応混合物を15時間攪拌した。この時、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを示した。固体を濾過し、そしてH2OおよびDCMで濯いだ。水性層をDCMで抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、そして脱水した。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色のガラス質としてZC207を得た:α20D8800°1HNMRδ77974473072468167943041838637434828523823213CNMRδ1625161315921511148114031262126012321219114311191112654562および553538356289MSmz741660実施例411ジオキシビス7メトキシ2111aジヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オン11ジオキシビス10117メトキシ21101111aテトラヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オンH2OおよびEtOH中のTEAの溶液を、室温で、トルエン中のトリフレート13の溶液に添加した。この混合物にtransプロペニルボロン酸およびPd4を添加した。反応混合物を76°Cで2時間加熱した。この時、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを明確に示した。過剰の溶媒を除去し、残渣をEtOAcに溶解させ、H2O、ブラインで洗浄し、そして脱水した。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色のガラス質として16を得た:α20D750°1HNMRδ728690678626585554523432426418411394389383307260246243185090028および02513CNMRδ16361536150414921277126412561247123511401107952872747650614561339288256184179MSmz1246122611ジオキシビス7メトキシ2111aジヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オン10CdPd対を、16、THF、および1NNH4OAcの迅速攪拌混合物に添加した。反応混合物を1時間攪拌した。この時、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを示した。固体を濾過し、そしてH2OおよびCHCl3で濯いだ。水性層をCHCl3で抽出し、有機抽出物を合わせて、H2O、ブラインで洗浄し、そして脱水した。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色のガラス質としてZC211を得た:α20D11020°1HNMRδ77474268467761955242741638432230323823217713CNMRδ162616121511148114031277126912441239119311191112654562538342288185MSmz609実施例511ジオキシビス7メトキシ2エチニルフェニル111aジヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オン11ジオキシビス10117メトキシ2エチニルフェニル1101111aテトラヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オン触媒量のPd4を、無水THF中のトリフレート13、LiCl、およびトリブチルスズの攪拌混合物に添加した。反応混合物を還流状態で25時間加熱した。この時、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを示した。室温に冷却した後、過剰の溶媒を除去し、残渣をDCMに溶解させ、続いて、10NH4OHで洗浄した。水性層をDCMで抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、そした脱水した。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色のガラス質として17を得た:1HNMRδ740737726719670585515424419412402386379315263237235082022および01813CNMRδ1638153615081493133313141284127812511230114011001048952937869836748660614562378288256178MSmz134462511ジオキシビス7メトキシ2エチニルフェニル111aジヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オン10CdPd対を、17、THF、および1NNH4OAcの迅速攪拌混合物に添加した。反応混合物を45分間攪拌した。この時、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを示した。固体を濾過し、そしてH2OおよびCHCl3で濯いだ。水性層をCHCl3で抽出し、有機抽出物を合わせて、H2O、ブラインで洗浄し、そして脱水した。濾過および溶媒のエバポレーションを行って粗生成物を取得し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色のガラス質としてZC209を得た:1HNMRδ77974273973772671967843041938633631823723413CNMRδ1620161315141482140313281314128412291187112011121051943833655562538379288MSmz729実施例6主要な単量体中間体の生成78ジメトキシ11102スルホニルオキシ123101111aテトラヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オンN24オキシアセチルピロリジン無水DMFおよびDCM中の6ニトロベラトルム酸の攪拌溶液を、NNエチルカルボジイミド塩酸塩で処理し、そして0°Cに冷却した。1ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を少しずつ添加し、そして反応混合物を室温に加温した。1時間攪拌した後、DCM中の3の溶液を滴下し、混合物をさらに15時間攪拌した。この後、55°Cでさらに3時間加熱した。反応混合物をNH4Cl、NaHCO3、ブラインで洗浄し、脱水し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡色の結晶として生成物19を得た:mp134°CαD19919°1HNMRδ0122093320422022823924532234737539439842145651967376813CNMRδ171016631540149113761278109110737296265745655665203302573212181552IR2953285617401648157915251463142713381278124312251115107010281004837780cm1MSmz483元素分析C22H34N2O8Siに対する計算値C5475H710N580観測値C5450H708N579N24オキシアセチルピロリジンエタノール中の19および10wwPdCの懸濁液を、H2雰囲気下でParr装置を用いて3時間攪拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、そして濾液を真空中でエバポレートして淡黄色の油として20を得た:αD191051°1HNMRδ003208831982092152322393573643733773824004111HH1144046052152762166913CNMRδ170617001519141714091122110910067356265705585665633292583211181552IR3455335529312857174016281594151614011238116511201006837778668cm1MSmz453Nベンゾイル24オキシアセチルピロリジン222トリクロロエチルクロロホルメートを、20°Cで、無水DCM中の20およびピリジンの攪拌溶液に添加した。混合物を室温に加温し、さらに25時間攪拌した。反応混合物をNH4Cl、CuSO4、水、ブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮して無色の油として21を得た:αD20434°1HNMRδ0282087319621021623524135536536837437839140641045546547448252052567578293813CNMRδ17051692153115141519144113221148111110439539397737637346235735725615623252583211181552IR33182954285817741743160115251464142213981230120011251004836777720cm1MSmz629Nベンゾイル2ヒドロキシメチル4オキシアセチルピロリジン酢酸および水の混合物を、THF中の21の攪拌溶液に添加した。得られた溶液を48時間にわたり室温で攪拌した。THFを真空中で除去し、得られた混合物を固体NaHCO3でpH7に中和した。得られた水性層をDCMで抽出し、脱水し、そして真空中で濃縮した。油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけてフォームとして22を得た:αD18650°1HNMRδ20120521322736236537437638539339840845546547948451852568077390313CNMRδ170617041521151514461312115511081048953744725645588566565561337211IR3358301529411740160215251463143313981231117411251037969817756cm1MSmz36351378ジメトキシ11ヒドロキシ2オキシアセチル10123101111aヘキサヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オンジヨードベンゼンジアセテートおよび2266テトラメチルピペリジンニトロキシルを、無水DCM中の22の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で15時間攪拌し、DCMで希釈した。有機相を飽和重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、そして水性層をDCMで逆抽出した。有機層を合わせて脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色のガラス質として23を得た:αD18994°1HNMRδ20423424636937739239540542352553857068172713CNMRδ17031674154415111488127512471127110795087675071458356195613511359210IR3421300829461719162316031515142913741304123812121057870819758711644cm1MSmz511512578ジメトキシ2オキシアセチル1110123101111aヘキサヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オンTBDMSOTfを、無水DCM中の23および26ルチジンの攪拌溶液に添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、そしてDCMで希釈した。混合物を飽和CuSO4、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、脱水し、そして真空中で濃縮して白色のガラス質として6を得た:αD18527°1HNMRδ0232087320321822523024036637238939541341852353757767472813CNMRδ170316791535151014891280125411291106952882747717605561569512362255321017843および532IR302329561738171816441605151814661428141113761301124512141116107510411023842784756730712cm1MSmz62778ジメトキシ2ヒドロキシ1110123101111aヘキサヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オン水中のK2CO3の溶液を、MeOHおよびTHF中の24の攪拌溶液に添加した。混合物を室温で5時間攪拌し、次に、過剰の溶媒を減圧下でロータリーエバポレーションにより除去した。残存する水性残渣を1NHClでpH7に中和し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィーにかけて白色のガラス質として25を得た:αD22583°1HNMRδ0222087320621122823336037138840141745852355467372113CNMRδ16841536151914881280125511281105952882747695608560559540388256317842および522IR34002932173116291604151514561430140713021273121411171075987837754712638cm1MSmz58578ジメトキシ2オキソ1110123101111aヘキサヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オンジヨードベンゼンジアセテートおよび2266テトラメチルピペリジンニトロキシルを、無水DCM中の25の攪拌溶液に添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、反応混合物をDCMで希釈した。有機相を飽和重亜硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色のガラス質として26を得た。αD22950°1HNMRδ0220232086325629639039539942143252458367772513CNMRδ207816801537151414921280124511301104951874748589562560528403255317842および532IR293417631720164916041515140212741217112010751002866834756712cm1MSmz61578ジメトキシ11102スルホニルオキシ123101111aテトラヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オンピリジンおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、0~5°Cで、無水CHCl3中の27の攪拌溶液に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。この時点で、TLC分析は、出発原料が残存していることを明確に示した。そのため、追加の1当量のピリジンおよびTf2Oを添加した。出発原料の完全な消費がTLCにより観測されるまで、反応系をさらに1時間攪拌した。反応混合物を水、飽和CuSO4、飽和NaHCO3で洗浄し、脱水し、濾過し、そして溶媒を真空中でエバポレートした。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色のガラス質112g52として27を得た:αD22562°1HNMRδ0250272088328233339039438839642052359367471772313CNMRδ16491536151814931360127912381210119811321107951864749606562560344255317842および542IR3008293028581725165115161423121411361078897835783760713642cm1MSmz715実施例778ジメトキシ2111aジヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オン78ジメトキシ11102123101111aテトラヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オンEt3N、水、およびEtOHの混合物を、激しく攪拌しながら、トルエン中の27の溶液に添加した。反応混合物をtransプロペニルボロン酸およびPd4で処理した。室温で2時間攪拌した後、TLCは、反応が起こっていないことを明確に示した。次に、混合物を加熱して30分間還流させ、その後、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そしてEtOAcで希釈した。有機相を水、ブラインで抽出し、脱水し、濾過し、そして溶媒を真空中でエバポレートした。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物10を得た:αD22782°1HNMRδ0240262089318325830638238838939441752355055658462567568872413CNMRδ163615361511149012791265125512471246123611301105952872747614562560339256318417942および512IR2961293528581723164815141404127212161076837756644cm1MSmz60778ジメトキシ2111aジヒドロ5Hピロロ21c14ベンゾジアゼピン5オン10CdPd対を、28、THF、および1Nアンモニウムアセテートの迅速攪拌混合物に添加した。反応混合物を35時間攪拌した。この時、TLCは、出発原料が完全に消費されたことを示した。固体を濾過し、そしてH2OおよびDCMで濯いだ。水性層をDCMで抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、そして真空中でエバポレートして粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色のガラス質として29を得た:αD24989°1HNMRδ18531233039339543055556562768169275078213CNMRδ1627161215181477140412691244612443123911921116109856185611538342184IR3018299729302847161015981507143113441254121411011065959862779cm1MSmz331299実施例8C2置換PBDのパラレル合成水およびエタノール中のトリエチルアミンの溶液を、EmrysTM法バイアルに入っているトルエン中の27の攪拌溶液に注いだ。溶液に適切なボロン酸およびポリスチレントリフェニルホスフィンパラジウムPSPPh3Pdを添加した。バイアルをResealTMセプタムで密閉し、次に、EmrysTMOptimizerMicrowaveStationを用いて、マイクロ波放射線下、100°Cで懸濁液に20分間照射を行った。この時、TLCは、出発原料が存在しないことを示した。NNジエタノールアミノメチルポリスチレンPSDEAMを反応系に添加し、マイクロ波放射線下、100°Cで懸濁液に10分間照射を行った。水を反応系に添加し、懸濁液を10分間振盪した。次に、CH2Cl2でプレコンディショニングされた選択透過性フリットを備えかつNa2SO4カートリッジに接続された相分離器カートリッジに混合物を移した。CH2Cl2で抽出し、続いて、真空中で濃縮して油を取得し、これをTHFおよび1Nアンモニウムアセテートに再溶解させた。前の工程から得られた混合物に激しく攪拌しながら10CdPbを添加し、反応系を室温で1時間保持した。この時、TLCは、出発原料が存在しないことを示した。CH2Cl2でプレコンディショニングされかつNa2SO4カートリッジに接続された同等なPSカートリッジ中に混合物を注いだ。CH2Cl2で抽出し、続いて、真空中で濃縮して油を取得し、これをフラッシュクロマトグラフィーにかけて所望の化合物を得た。それらを以下に列挙する。実施例9invitro細胞傷害性の決定5CO2を含有する加湿雰囲気で37°Cで、10ウシ胎仔血清および2mMグルタミンが追加されたRPM11640培地中にK562ヒト慢性骨髄性白血病細胞を保持し、暗所で37°Cで1時間~96時間にわたり指定用量の薬剤と共にインキュベートした。遠心によりインキュベーションを終了させ、薬剤を含まない培地で細胞を1回洗浄した。適切な薬剤処理の後、細胞を96ウェルマイクロタイタープレートに移した。次に、5CO2を含有する加湿雰囲気で37°Cで暗所でプレートを保持した。アッセイは、生細胞が黄色の可溶性テトラゾリウム塩25ジフェニル2Hテトラゾリウムブロマイドを還元して紫色の不溶性ホルマザン沈殿を引き起こす能力に基づく。プレートを4日間インキュベートした後、20μLのMTT溶液を各ウェルに添加し、プレートをさらに5時間インキュベートした。次に、300gでプレートを5分間遠心し、1ウェルあたり10~20μL残存するように細胞ペレットから培地のバルクをピペットで採取した。DMSOを各ウェルに添加し、そして完全な混合が行われるようにサンプルを攪拌した。次に、TitertekMultiscanELISAプレートリーダーを用いて550nmの波長で光学濃度を読み取り、用量応答曲線を作成した。各曲線ごとに、最終光学濃度が対照値の50に減少するのに必要とされる用量としてIC50値を読み取った。結果次の化合物は、96時間のインキュベーション期間の後、1μM未満のIC50を示した:30a、30b、30c、30d、30f、30g、30h、30i、30j、30k、30l、30m、30n、30o、30p、30q、30r、30s、30t、30u、30v、30w、30x、30y、30z、30aa、30ac、30ad、30ae、30af、30ag、30ah、30ai、30aj、30al。次の化合物は、96時間のインキュベーション期間の後、10nM未満のIC50を示した:30a、30b、30c、30g、30i、30n、30p、30q、30ai。