"体重増加を低減する、または体重減少を誘導する方法であって、それを必要とする成人に、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを約1mg~約40mgの週間用量で投与することを含む、方法。前記週間用量が、約2mg~約10mgである、請求項1に記載の方法。前記成人が、過体重、II型真性糖尿病、インスリン抵抗性、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患NAFLD、または代謝症候群を有する、請求項1または2に記載の方法。高血糖を治療する、血中グルコースレベルを低減する、または血中グルコースレベルを正常化する方法であって、それを必要とする成人に、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを1週間当たり約1mg~約40mgの週間用量で投与することを含む、方法。前記週間用量が、約2mg~約10mgである、請求項4に記載の方法。前記成人が、I型真性糖尿病、II型真性糖尿病、または妊娠性糖尿病を有する、請求項4または5に記載の方法。前記半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドが、週1回投与される、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。前記半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドが、週2回投与される、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。前記半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドが、GIP有効性率の約10倍以内のGLP-1有効性率を呈する、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。前記半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドが、GIP受容体でのEC50の約10倍以内のGLP-1受容体でのEC50を有する、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。前記半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドが、少なくとも1のGIP有効性率、または少なくとも1のGLP-1有効性率を呈する、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。前記半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドが、約4日~約7日の半減期を呈する、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。前記半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドが、約30,000ダルトン~約60,000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール部分を含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。前記ポリエチレングリコール部分が、約40,000ダルトンの分子量を有する、請求項13に記載の方法。前記半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドが、配列番号5~94、99~169、173~413のうちのいずれか、または配列番号5~94、99~169、173~413のうちのいずれかと比較して、最大6個のアミノ酸修飾を含むアミノ酸配列である、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。前記GLP-1/GIP共作動薬ペプチドが、配列番号75、99~103、140、153、166、および261のうちのいずれか、または配列番号75、99~103、140、153、166、および261のうちのいずれかと比較して、最大6個のアミノ酸修飾を含むアミノ酸配列である、請求項15に記載の方法。第2の治療薬を投与することをさらに含む、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法。前記第2の治療薬が、抗糖尿病薬である、請求項17に記載の方法。前記第2の治療薬が、抗肥満薬である、請求項18に記載の方法。前記半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドが、薬学的組成物中で投与される、請求項1~19のいずれか1項に記載の方法。前記薬学的組成物が、皮下注射、静脈内注射、または筋肉内注射を介して投与される、請求項20に記載の方法。前記薬学的組成物が、皮下注射により投与される、請求項21に記載の方法。前記半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの投与が、インスリンレベルの増加、グルコースレベルの減少、C-ペプチドレベルの増加、HbA1cレベルの減少、もしくはフルクトサミンレベルの減少、または任意のこれらの組み合わせをもたらす、請求項1または4に記載の方法。前記半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドが、充てん済みシリンジから投与される、請求項20~23のいずれか1項に記載の方法。本発明の一態様は、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを、約1mg~約40mg、もしくは約4mg~約30mg、もしくは約4~約20mg、もしくは約10~約20mg、もしくは約2~約10mgの総週間用量で、成人に投与することによって、それを必要とする成人において例えば、その成人は、過体重、II型真性糖尿病、インスリン抵抗性、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患NAFLD、または代謝症候群を有する、体重増加を低減する、または体重減少を誘発するための方法を提供する。本発明の別の態様は、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを、約1mg~約40mg、もしくは約4mg~約30mg、もしくは約4~約20mg、もしくは約10~約20mg、もしくは約2~約10mgの総週間用量で、成人に投与することによって、それを必要とする成人において例えば、その成人は、I型真性糖尿病、II型真性糖尿病、または妊娠性糖尿病を有する、高血糖を治療する、血中グルコースレベルを低減する、または血中グルコースレベルを正常化するための方法を提供する。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、典型的に、少なくとも1のGIP有効性率、または少なくとも1のGLP-1有効性率を有する。いくつかの実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、GIP有効性率の約10倍以内のGLP-1有効性率を呈する。あるいは、いくつかの実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、GIP受容体でのEC50の約10倍以内のGLP-1受容体でのEC50を呈する。これらの実施形態のいずれかでは、例えば、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、約4~約10日、または約4~約7日の半減期を呈する。これらの実施形態のいずれかでは、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの投与は、インスリンレベルの増加、グルコースレベルの減少、C-ペプチドレベルの増加、HbA1cレベルの減少、もしくはフルクトサミンレベルの減少、または任意のこれらの組み合わせをもたらすことができる。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、単独で、または第2の治療薬例えば、抗糖尿病薬および/または抗肥満薬と併せて、列挙した総週間用量をもたらす任意の頻度で投与され得る例えば、週1回、週2回投与。いくつかの実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、約30,000ダルトン~約60,000ダルトン例えば、約40,000ダルトンの総分子量を有する、1つ以上の親水性ポリマー部分を含む。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの非限定例としては、配列番号5~94、99~169、173~413、例えば、GIPもしくはGLP-1活性の少なくとも10を保持する配列番号5~94、99~169、173~413に対して、最大1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個までのアミノ酸修飾を有するアミノ酸配列、または配列番号5~94、99~169、173~413のPEG誘導体のいずれかが挙げられる。例えば、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、配列番号75、99~103、140、153、166、および261のいずれかを含むことができる。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、例えば、皮下、静脈内、または筋肉内注射を通して、滅菌薬学的組成物中で投与され得る。参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、PCT特許出願公開第WO2010/011439号に記載される、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、糖尿病を含む高血糖を治療するため、ならびに体重増加を低減する、または体重減少を誘導するために有用であることがわかった。これらのペプチドは、GLP-1単独と比較して、優れた減量効果を提供する。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、例えば、循環血液中の長い半減期例えば、約5~6日に起因して長い作用期間を有し、より長い間隔での投与を可能にする例えば、週1回投与、またはさらには隔週投与。任意の特定理論に拘束されるものではないが、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、現在のGLP-1療法と比較して、同様の、または優れたグルコース低下効果および減量効果を示すが、吐き気または嘔吐などの胃腸忍容性問題の発生率も低減した。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、多様な動物モデルにおいて、グルコース正常化および減量特性を呈した。脂肪の少ないマウスおよびラットでは、そのようなペプチドは、グルコースチャレンジに対する耐性の改善をもたらす。食餌誘導性肥満マウスでは、そのようなペプチドは、食物摂取および体重増加の両方を低減した。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの第1相無作為化プラセボ対照連続単一漸増用量研究では実施例1を参照、単一用量の半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを、0.1mgから開始して最大32mgの範囲まで、皮下SC注射により健常な男性ボランティアに投与した。それぞれの用量は良好に忍容され、副作用、臨床的に重要な検査所見、またはECG所見とは関連しなかった。第1相無作為化プラセボ対照正対照二部研究では実施例2を参照、研究の第1部において、健常な男女対象は、プラセボの皮下SC注射および正の対照としてBYETTA登録商標AmylinPharmaceuticalsのSC注射を受けた。研究の第2部において、対象は、プラセボのSC注射および半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドSC注射を受けた。4mg、8mg、および16mgの半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの投与は、胃内容排出に対する効果なしに、段階的グルコース注入の間に用量依存的にインスリン分泌を増加させた。定義本明細書で使用するとき、用語ペプチドは、3個以上のアミノ酸、典型的に100個または50個未満のアミノ酸の配列を包含し、このアミノ酸は、自然発生するアミノ酸、または非自然発生のアミノ酸である。非自然発生のアミノ酸は、インビボで自然に発生しないアミノ酸を指すが、それにもかかわらず、本明細書に記載されるペプチド構造に組み込まれ得る。本明細書で使用するとき、用語GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、GLP-1およびGIP受容体の両方において活性を呈するペプチドを指す。そのようなペプチドは、任意に、検出可能なグルカゴン活性を有しないか、または比較的低いグルカゴン活性を有する場合がある例えば、GLP-1もしくはGIP受容体と比較して、グルカゴン受容体では少なくとも10倍低い有効性率、または少なくとも100倍低い有効性。本明細書で使用するとき、用語半減期延長は、長い作用期間および/または減少した除去速度を有するペプチドを指す。例えば、長い作用期間は、ジペプチダーゼIV分裂に対する抵抗および/または異種部分に対する共役に起因し得、循環血液中の半減期を延長する例えば、ポリエチレングリコールPEG、アルブミン、またはFc領域もしくはその断片。本明細書で使用するとき、一般的な用語ポリエチレングリコールまたはPEGは、一般式HOCH2CH2nOH式中、nは少なくとも9により表される、分枝鎖または直鎖のエチレンオキシドおよび水の縮合ポリマーの混合を指す。本明細書で使用するとき、用語PEG化および同様の用語は、1つ以上のポリエチレングリコール部分を化合物に結合することにより、その自然状態から修飾された化合物を指す。PEG化半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、例えば、約30,000ダルトン~約60,000ダルトンのPEGの総分子量で、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドに共有結合された1つ以上のPEG鎖を有する、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを指す。本明細書で使用するとき、アミノ酸修飾は、アミノ酸の置換、付加、または欠失を指し、ヒトタンパク質において一般に認められる20個のアミノ酸のいずれか、ならびに非定型または非自然発生アミノ酸との置換または付加を含む。本出願全体で、数字による特定アミノ酸位置に対するすべての言及例えば、28位は、天然グルカゴンにおけるその位置でのアミノ酸配列番号1またはその任意の類似体において対応するアミノ酸位置でのアミノ酸を指す。例えば、本明細書における28位に対する言及は、配列番号1の第1のアミノ酸が欠失されたペプチドにおいて対応する27位を意味する。同様に、本明細書における28位に対する言及は、1つのアミノ酸が配列番号1のN末端の前に付加されたペプチドの対応する29位を意味する。非定型アミノ酸の商業的供給元としては、Sigma-AldrichMilwaukee,WI、ChemPepInc.Miami,FL、およびGenzymePharmaceuticalsCambridge,MAが挙げられる。非定型アミノ酸は、商業的供給元から購入され得る、デノボ合成され得る、または他のアミノ酸から化学的に修飾もしくは派生し得る。本明細書で使用するとき、アミノ酸置換は、異なるアミノ酸残基による1つのアミノ酸残基の置き換えを指す。本明細書で使用するとき、用語保存アミノ酸置換は、1つのアミノ酸と、類似の特性、例えば、大きさ、電荷、疎水性、親水性、および/または芳香性を有する別のアミノ酸との置き換えとして本明細書に定義され、以下の5つの群のうちの1つにおける交換を含む。I.小型の脂肪族、非極性またはわずかに極性の残基:Ala、Ser、Thr、Pro、GlyII.極性の負電荷残基ならびにそれらのアミドおよびエステル:Asp、Asn、Glu、Gln、システイン酸およびホモシステイン酸III.極性の正電荷残基:His、Arg、Lys;オルニチンOrnIV.大型の脂肪族、非極性残基:Met、Leu、Ile、Val、Cys、ノルロイシンNle、ホモシステインV.大型の芳香族残基:Phe、Tyr、Trp、アセチルフェニルアラニン本明細書で使用するとき、用語天然グルカゴンは、配列番号1のアミノ酸配列からなるペプチドを指し、用語天然GIPは、配列番号4のアミノ酸配列からなるペプチドを指し、用語天然GLP-1は、GLP-17-36アミド配列番号3のアミノ酸配列からなる、GLP-17-37酸配列番号2のアミノ酸配列からなる、またはそれら2つの化合物の混合を指定する総称である。本明細書で使用するとき、任意のさらなる指定がない場合、グルカゴン、GIP、またはGLP-1に対する一般的な言及は、それぞれ天然グルカゴン、天然GIP、または天然GLP-1を意味することが意図される。本明細書で使用するとき、ペプチドに対する一般的な言及は、修飾されたアミノおよびカルボキシ末端を有するペプチドを包含することが意図される。例えば、末端カルボン酸の代わりにアミド基を含むアミノ酸鎖は、標準アミノ酸を指定するアミノ酸配列により包含されることが意図される。本明細書で使用するとき、第2の受容体に対する第1の受容体の分子の選択性という用語は、以下の比率を指す。第2の受容体での分子のEC50/第1の受容体での分子のEC50。例えば、第1の受容体において1nMのEC50および第2の受容体において100nMのEC50を有する分子は、第2の受容体に対して第1の受容体について100倍の選択性を有する。本明細書で使用するとき、GLP-1有効性率は、GLP-1のEC50を半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドのEC50で割って100を掛けたものである。本明細書で使用するとき、GIP有効性率は、GIPのEC50を半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドのEC50で割って100を掛けたものである。本明細書で使用するとき、グルカゴン有効性率は、グルカゴンのEC50を半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドのEC50で割って100を掛けたものである。本明細書で使用するとき、用語治療するは、特定疾患もしくは状態の予防、または特定疾患もしくは状態と関連付けられた症状の緩和、および/または該症状の予防もしくは排除を含む。例えば、本明細書で使用するとき、用語糖尿病を治療するは、概して、グルコース血中レベルを正常レベルの方向に変化させることを指し、所与の状況に応じて血中グルコースレベルを増減させることを含んでよい。用語非経口は、消化管を通らないが、皮下、筋肉内、髄腔内、または静脈内などのいくつかの他の経路によるものを意味する。本明細書で使用するとき、用語薬学的に許容される担体は、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水、乳剤、例えば、油/水または水/油乳剤、および様々な種類の湿潤剤などの標準的な薬学的担体のうちのいずれかを含む。この用語は、ヒトを含む動物において使用するための、米国連邦政府の規制当局により承認された薬剤、および米国薬局方に列挙される薬剤のうちのいずれもを包含する。本明細書で使用するとき、用語薬学的に許容される塩は、生物学的または他の面で望ましくない、親化合物の生物活性を保持する化合物の塩を指す。本明細書に開示される化合物の多くは、アミノ基および/もしくはカルボキシル基、またはそれに類似する基の存在によって、酸および/または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製され得る。無機塩基に由来する塩には、単なる例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、これらに限定されないが、一次アミン、二次アミン、および三次アミンの塩が挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機および有機酸から調製され得る。無機酸に由来する塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸に由来する塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエン-スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの実施形態本明細書に記載される発明は、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを、それを必要とする成人に投与する方法に関する。GLP-1/GIP共作動薬ペプチドおよびそのようなペプチドの半減期延長版は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第WO2010/011439において網羅的に説明されている。いくつかの実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、a国際公開第WO2010/011439号の配列番号5~94、99~169、および173~262に対応する配列番号5~94、99~169、および173~262、b参照することにより本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第61/29,8812号における配列番号19~28および33~36に対応する、配列番号263~277のうちのいずれか、c配列番号178~413のうちのいずれか、d最大2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のさらなる修飾を含む例えば、保存置換を含む、1つ以上のアミノ酸修飾を有する前述のペプチドのうちのいずれかの任意の類似体、またはe類似体がGLP-1およびGIP受容体での親ペプチドの所望の活性例えば、少なくとも1、10、20、30、40、または50を保持するならば、前述のペプチドのいずれかのPEG化誘導体のうちのいずれかである、またはいずれかを含む。国際公開第WO2010/011439号は、変更され得るアミノ酸に関するいくつかのガイダンスも提供し、加えて、本発明は、付加、欠失、非保存置換、および/または1、2、5、7、8、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、27、28、または29位のうちの1つ以上において非保存置換を有するペプチドを考慮する。ペプチドおよび類似体は、配列番号1~413のうちのいずれかのPEG化誘導体をもたらすように、1つ以上の付加アミノ酸配列例えば、融合タンパク質としてまたは1つ以上のPEG鎖を含む付加異種部分を含んでよい。いくつかの例示的実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、配列番号75、99~103、140、153、166、および261のうちのいずれかである。例えば、PEG化などの場合によっては、親ペプチドは、最初に調製された後にPEG化されてよいが、類似体は、後次に修飾される親ペプチドを調製することよりもむしろ、デノボ合成により調製されることが理解される。いくつかの実施形態では、GIP受容体での半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドのEC50は、約20倍、約15倍以内、または好ましくは約10倍、9倍、8倍、7倍、6倍、5倍、4倍、3倍、もしくは約2倍以内で、GLP-1受容体でのそのEC50とは異なるより高いまたは低い。いくつかの実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、約20倍、約15倍以内、または好ましくは約10倍、9倍、8倍、7倍、6倍、5倍、4倍、3倍、もしくは約2倍以内で、GIP有効性率とは異なるより高いまたは低いGLP-1有効性率を呈する。例示的実施形態では例えば、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかでは、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、GIP有効性率の少なくとも約1、少なくとも約5、または少なくとも約10を呈する。例示的実施形態では例えば、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかでは、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、少なくとも約1のGLP-1有効性率を呈する。いくつかの実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、グルカゴン受容体における天然グルカゴンの活性の約10以下、例えば、約1~10、約0.1~10、または約0.1超であるが約10未満を有する。本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかでは、例えば、GLP-1受容体に対する半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの選択性は、GIP受容体と比較して、100倍未満であるか、またはGLP-1有効性率をGIP有効性率で割った割合は、100未満、約20、15、10、9、8、7、6、または5未満である。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、例えば、循環血液中の長い半減期例えば、約5~6日に起因して長い作用期間を有し、より長い間隔での投与例えば、週1回投与、隔週投与を可能にする。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、約3~約15日、例えば、約3~5、3~6、3~7、3~8、3~9、3~10、3~11、3~12、3~13、3~14、3~15、4~5、4~6、4~7、4~8、4~9、4~10、4~11、4~12、4~13、4~14、4~15、5~6、5~7、5~8、5~9、5~10、5~11、5~12、5~12、5~14、5~15、6~7、6~8、6~9、6~10、6~11、6~12、6~13、6~14、または6~15日の範囲の半減期を有する。いくつかの実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、約10日~約30日以内、例えば約20日以内に完全除去を経る。例えば、長い作用期間は、ジペプチダーゼIV分裂に対する抵抗または低減した感受性、および/または循環血液中の半減期を延長する異種部分に対する共役に起因し得る。ジペプチダーゼIV分裂に対する抵抗または低減した感受性は、例えば、DPP-IV保護アミノ酸に対する1位および/または2位のアミノ酸修飾により提供される。適切な置換の例としては、1位でのD-ヒスチジン、α,α-ジメチルイミダゾール酢酸DMIA、N-メチルヒスチジン、α-メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシル-ヒスチジン、アセチル-ヒスチジン、もしくはホモ-ヒスチジン、または2位でのD-セリン、D-アラニン、バリン、グリシン、N-メチルセリン、もしくはα-アミノイソブチル酸AIBが挙げられる。作用期間を延長する異種部分の例としては、これらに限定されないが、アシル基もしくはアルキル基;ジペプチドプロドラッグ部分例えば、アミドもしくはエステル結合を介して結合される、または他のプロドラッグ部分;ポリエチレングリコールPEGもしくは他の親水性ポリマー;アルブミンもしくは他の血漿タンパク質;免疫グロブリンのFc領域もしくはその断片;rPEGが挙げられる。そのような成分は、当該技術分野において既知である。例えば、アシル化もしくはアルキル化、親水性ポリマー、アルブミン、または他の血漿タンパク質、および免疫グロブリンのFc領域もしくはその断片は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第WO2010/011439号において説明される。エステルプロドラッグ部分は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第WO2009/099763号において説明され、アミドプロドラッグ部分は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第WO2010/071807号において説明される。組み換えPEG、またはrPEGは、国際公開第WO2009/023270において説明される。いくつかの実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、国際公開第WO2010/011439号に記載されるように、アミノ酸16、17、20、21、24、または29位のいずれかにおいて、29位の後はC末端延長例えば、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39内の付加アミノ酸例えば、30位において、またはC末端アミノ酸例えば、40、41、42、もしくはそれ以上において、親水性ポリマーに共有結合されるアミノ酸を含む。例示的実施形態では、この親水性ポリマーは、これらの位置のうちのいずれかにおいて、Lys、Cys、Orn、ホモシステイン、またはアセチル-フェニルアラニン残基に共有結合される。例示的親水性ポリマーとしては、国際公開第2010/011439号に記載されるように、例えば、総分子量約20,000ダルトン~約40,000ダルトンの1つ以上のポリエチレングリコールPEG鎖が挙げられる。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールポリマーは、約30,000ダルトン~約60,000ダルトン、または約30,000ダルトン~約50,000ダルトン例えば、40,000ダルトンの分子量を有する。異種部分本明細書で使用するとき、用語異種部分は、用語共役部分と同義であり、それが付着されるペプチドとは異なる任意の分子を指す化学的または生化学的、自然発生または非コード化。いくつかの実施形態では、異種部分は、別のペプチドまたはタンパク質である。いくつかの実施形態では、異種部分は、血漿タンパク質、例えば、アルブミン、トランスフェリン、フィブリノゲン、およびグロブリンである。いくつかの実施形態では、血漿タンパク質は、アルブミンまたはトランスフェリンである。いくつかの実施形態では、異種部分は、免疫グロブリンIgのFc部分、またはその断片もしくは修飾された類似体、例えば、IgG、IgA、IgE、IgD、またはIgM、好ましくはFcRn結合部位を保持する断片である。Fc領域は、免疫グロブリンのリサイクルおよび循環血液への返送などの活性を実行する半減期延長をもたらす、Fc受容体FcRnへの結合に関与するIg重鎖のC末端領域である。例えば、いくつかの定義に従って、ヒトIgG重鎖Fc領域は、重鎖のCys226からC末端まで広がる。FcRn受容体に結合するIgGのFc部分の領域は、X線結晶学に基づいて説明されているBurmeisteretal.1994,Nature372:379。FcとFcRnとの主要な接触域は、CH2ドメインとCH3ドメインとの接合部付近であり、CH2ドメインのアミノ酸残基248、250~257、272、285、288、290~291、308~311、および314、ならびにCH3ドメインのアミノ酸残基385~387、428、および433~436を含む。いくつかの共役部分は、ADCCおよびCDCに関与するFcγRの結合部位複数可を含む場合もしくは含まない場合があり、またはADCCもしくはCDCを低減するように設計された修飾を含んでよい。いくつかの実施形態では、異種部分はポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレンおよびその誘導体ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレートを含む、アクリル系およびメタクリル系エステルのポリマーポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート、ポリイソデシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリフェニルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリイソプロピルアクリレート、ポリイソブチルアクリレート、およびポリオクタデシルアクリレートを含む、ポリビニルポリマーポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニル酢酸、およびポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそのコポリマーを含む、セルロースアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロース酢酸、セルロースプロピオネート、セルロース酢酸ブチラート、セルロース酢酸フタレート、カルボキシルエチルセルロース、セルロース三酢酸、およびセルロース硫酸ナトリウム塩を含む、ポリプロピレン、ポリエチレンポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレンテレフタレートを含む、ならびにポリスチレンからなる群から選択される。いくつかの態様では、ポリマーは、生分解性ポリマーであり、合成生分解性ポリマー例えば、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリブチル酸、ポリバレリアン酸、およびポリラクチド-コカプロラクトン、ならびに天然生分解性ポリマー例えば、アルギン酸塩および他の多糖類デキストランおよびセルロースを含む、コラーゲン、その化学誘導体置換、化学基の付加、例えば、アルキル、アルキレン、ヒドロキシル化、酸化、および当業者により日常的に行われる他の修飾、アルブミンおよび他の親水性タンパク質例えば、ゼインならびに他のプロラミンおよび疎水性タンパク質、ならびに任意のコポリマーまたはそれらの混合を含む。いくつかの態様では、ポリマーは、生接着性ポリマー、例えば、その教示が本明細書に組み込まれる、H.S.Sawhney,C.P.PathakandJ.A.HubbellinMacromolecules,1993,26,581-587により記載される生体内分解性ヒドロゲル、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギニン酸、キトサン、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリイソブチルメタクリレート、ポリヘキシルメタクリレート、ポリイソデシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリフェニルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリイソプロピルアクリレート、ポリイソブチルアクリレート、およびポリオクタデシルアクリレートである。いくつかの実施形態では、ポリマーは、水溶性ポリマーまたは親水性ポリマーである。適切な水溶性ポリマーは、当該技術分野において既知であり、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースHPC;Klucel、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC;Methocel、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースEthocel、ヒドロキシエチルセルロース、様々なアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロース、様々なセルロースエーテル、セルロース酢酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ビニル酢酸/クロトン酸コポリマー、ポリ-ヒドロキシアルキルメタクリレート、ヒドロキシメチルメタクリレート、メタクリル酸コポリマー、ポリメタクリル酸、ポリメチルメタクリレート、マレイン無水物/メチルビニルエーテルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムおよびカルシウム、ポリアクリル酸、酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレン、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリメチルビニルエーテルコマレイン無水物、カルボキシメチルアミド、カリウムメタクリレートジビニルベンゼンコポリマー、ポリオキシエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ならびにそれらの誘導体、塩、および組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、異種部分は炭水化物である。いくつかの実施形態では、炭水化物は、単糖類例えば、グルコース、ガラクトース、フルクトース、二糖類例えば、スクロース、ラクトース、マルトース、オリゴ糖例えば、ラフィノース、スタキオース、多糖類スターチ、アミラーゼ、アミロペクチン、セルロース、キチン、カロース、ラミナリン、キシラン、マンナン、フコイダン、ガラクトマンナンである。いくつかの実施形態では、異種部分は脂質である。脂質は、いくつかの実施形態では、脂肪酸、エイコサノイド、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロンボキサン、N-アシルエタノールアミン、グリセロ脂質例えば、一置換、二置換、三置換グリセロール、グリセロリン脂質例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴ脂質例えば、スフィンゴシン、セラミド、ステロール脂質例えば、ステロイド、コレステロール、プレノール脂質、サッカロ脂質、またはポリケチド、油、ろう、コレステロール、ステロール、脂溶性ビタミン、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質である。親水性ポリマー増加した流体力学半径および増加した血清半減期を付与する好適な親水性ポリマーは、ポリエチレングリコールPEG、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチル化ポリオール例えば、POG、ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化グルコース、ポリオキシエチル化グリセロールPOG、ポリオキシアルキレン、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、モノメトキシ-ポリエチレングリコール、モノ-C1-C10アルコキシ-またはアリールオキシ-ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリアセタール、ポリビニルアルコールPVA、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリβ-アミノ酸ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか、ポリn-ビニルピロリドンポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマーPPG、および他のポリアルキレンオキシド、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、コロン酸または他の多糖ポリマー、フィコール、またはデキストラン、およびそれらの混合物である。デキストランは、主にα1-6結合により結合される、グルコースサブユニットの多糖ポリマーである。デキストランは、多くの分子量範囲内、例えば、約1kD~約100kD、または約5、10、15または20kD~約20、30、40、50、60、70、80または90kDで使用可能である。ペプチドに付着される1つ以上の親水性部分、例えば、ポリエチレングリコール鎖は、いくつかの実施形態に従って、約20,000ダルトン~約60,000ダルトンの範囲から選択される総分子量を有する。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、約500~約5,000ダルトン、または約1,000~約5,000ダルトンの範囲から選択される分子量を有する。別の実施形態では、親水性部分、例えば、ポリエチレングリコール鎖は、約20,000ダルトン~約60,000ダルトンの分子量を有する。さらに他の例示的実施形態では、親水性部分、例えば、ポリエチレングリコール鎖は、約30,000~約50,000ダルトン例えば、40,000ダルトンの総分子量を有する。例えば、2つの20,000ダルトンPEG鎖を、ペプチドの同一位置または異なる位置に付着させて、総分子量40,000ダルトンを達成することができる。線状または分枝状親水性ポリマーが考慮される。得られる共役の調製は、本質的に単分散または多分散であってよく、ペプチド当たり約0.5、0.7、1、1.2、1.5、または2以上のポリマー部分を有する。いくつかの実施形態では、ペプチドの天然アミノ酸は、親水性部分と架橋するために適した側鎖を有するアミノ酸と置換され、ペプチドに対する親水性部分の結合を促進する。例示的アミノ酸としては、Cys、Lys、Orn、ホモ-Cys、またはアセチルフェニルアラニンAc-Pheが挙げられる。他の実施形態では、親水性基を含むように修飾されたアミノ酸は、C末端でペプチドに付加される。化学PEG例えば、組み換えPEGrPEG分子に類似する延長配座を形成することができる付属ペプチドは、国際特許出願公開第WO2009/023270号および米国特許出願公開第US2008/0286808号に記載される。rPEG分子は、ポリエチレングリコールではない。いくつかの態様では、rPEG分子は、グリシン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニン、またはプロリンのうちの1つ以上を含むポリペプチドである。いくつかの態様では、rPEGは、ホモポリマー、例えば、ポリ-グリシン、ポリ-セリン、ポリ-グルタミン酸、ポリ-アスパラギン酸、ポリ-アラニン、またはポリ-プロリンである。他の実施形態では、rPEGは、2つのタイプの反復アミノ酸、例えば、ポリGly-Ser、ポリGly-Glu、ポリGly-Ala、ポリGly-Asp、ポリGly-Pro、ポリSer-Gluなどを含む。いくつかの態様では、rPEGは、3つの異なるタイプのアミノ酸、例えば、ポリGly-Ser-Gluを含む。特定の態様では、rPEGは、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの半減期を増加させる。いくつかの態様では、rPEGは、正味の正電荷または正味の負電荷を含む。いくつかの態様では、rPEGは、二次構造を欠損する。いくつかの実施形態では、rPEGは、10個のアミノ酸を超える、または等しい長さであり、いくつかの実施形態では、長さが約40~約50個のアミノ酸である。いくつかの実施形態では、付属ペプチドは、ペプチド結合またはプロテイナーゼ切断部位を通して、本発明のペプチドのN-末端またはC-末端に融合される。いくつかの態様では、rPEGは、親和性タグを含む、または5kDaを超えるPEGに結合される。アシル化またはアルキル化いくつかの実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、非天然アシル基またはアルキル基を含むアミノ酸を含む例えば、以前にアシル化/アルキル化したアミノ酸をペプチドに組み込むこと、または合成後のペプチドのアシル化/アルキル化など、それがどのように調製されるかにかかわらず、本明細書においてそれぞれアシル化アミノ酸またはアルキル化アミノ酸と呼ばれる。アシル基またはアルキル基は、ペプチドのアミノ酸に直接、またはスペーサを介してペプチドのアミノ酸に間接的に共役結合され得る。ペプチドは、親水性ポリマーが結合される同一のアミノ酸位置、または異なるアミノ酸位置でアシル化されてよい。アシル基またはアルキル基は、任意の大きさであってよく、任意の長さの炭素鎖を含むことができ、線状または分枝状であり得る。本発明のいくつかの例示的実施形態では、アシル基は、C4~C30脂肪酸である。例えば、アシル基は、C4脂肪酸、C6脂肪酸、C8脂肪酸、C10脂肪酸、C12脂肪酸、C14脂肪酸、C16脂肪酸、C18脂肪酸、C20脂肪酸、C22脂肪酸、C24脂肪酸、C26脂肪酸、C28脂肪酸、またはC30脂肪酸のうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、アシル基は、C8~C20脂肪酸、例えば、C14脂肪酸またはC16脂肪酸である。他の例示的実施形態では、アルキル基は、C4~C30アルキルである。例えば、アルキル基は、C4アルキル、C6アルキル、C8アルキル、C10アルキル、C12アルキル、C14アルキル、C16アルキル、C18アルキル、C20アルキル、C22アルキル、C24アルキル、C26アルキル、C28アルキル、またはC30アルキルのうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、アルキル基は、C8~C20アルキル、例えば、C14アルキルまたはC16アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、アシル基は胆汁酸であり、それらに限定されないが、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびコレステロール酸を含む。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの治療的使用半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる第WO2010/011439号に記載されるように、肥満を治療する、体重減少を誘導する例えば、体重の減少により測定される、体脂肪分布を正常化する、体重増加を予防もしくは低減する、および/または食欲を低減するために有用である。一態様では、本発明は、半減期延長GLP-1/GLP共作動薬ペプチドを約1mg~約40mgの週用量で成人に投与することにより、それを必要とする成人において体重増加を低減する、または体重減少を誘導する方法に関する。体重増加を低減する、または体重減少を誘導するための方法は、様々な原因に起因する、薬物誘導性肥満を含む過体重および肥満を治療する、血管疾患冠状動脈疾患、心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患、虚血性再かん流など、高血圧、II型糖尿病の発症、高脂血症、および筋骨格疾患を含む肥満と関連付けられる合併症を低減するために有用であると予想される。そのような方法は、インスリン抵抗性またはII型糖尿病、高血圧、高脂血症、またはこれらの危険因子の組み合わせなどの心血管疾患の他の危険因子を持つ患者における肥満に特に有用であることも予想される。本発明のこの態様に関するいくつかの実施形態では、成人は、任意の段階の非アルコール性脂肪肝疾患NAFLDもしくは任意の段階のアルコール性肝疾患、またはアルコール誘導性肝疾患を有する。NAFLDは、単純な脂肪肝脂肪症から非アルコール性脂肪性肝炎NASH、肝硬変不可逆的な進行性の肝臓瘢痕に及ぶ肝疾患の広いスペクトルを指す。NAFLDの全段階は、共通して肝臓の細胞肝細胞内に脂肪の蓄積脂肪浸潤を有する。単純な脂肪肝は、炎症または瘢痕のない肝細胞内のあるタイプの脂肪例えば、トリグリセリドの異常な蓄積である。NASHでは、脂肪蓄積は、様々な程度の肝臓の炎症肝炎および瘢痕線維症と関連付けられる。炎症細胞は、肝細胞を破壊し得る肝細胞壊死。用語脂肪性肝炎および脂肪性壊死では、脂肪性は脂肪浸潤を指し、肝炎は肝臓の炎症を指し、壊死は破壊された肝細胞を指す。NASHは、最終的に肝臓の瘢痕線維症、次いで不可逆的な進行性の瘢痕肝硬変に至る可能性がある。NASHによりもたらされる肝硬変は、NAFLDスペクトルの最終かつ最も重篤な段階であるMendler,Michel,FattyLiver:NonalcoholicFattyLiverDiseaseNAFLDandNonalcoholicSteatohepatitisNASH,ed.Schoenfield,LeslieJ.,MedicineNet.com,August29,2005。アルコール性肝疾患は、アルコールの過剰消費に関連する、またはそれにより引き起こされる3つの病理的に異なる肝疾患:脂肪肝脂肪症、慢性または急性肝炎、および肝硬変を包含する。アルコール性肝炎は、軽度の肝炎から、疾患の唯一の表示である異常な臨床検査を伴う、黄疸ビリルビン保持により引き起こされる黄色皮膚、肝性脳症肝不全により引き起こされる神経機能障害、腹水腹部の流体蓄積、出血性食道静脈瘤食道内の静脈瘤、異常な血液凝固および昏睡などの合併症を伴う重篤な肝機能障害にまで及び得る。組織学的に、アルコール性肝炎は、肝細胞の膨化変性、好中球および場合によってはマロリー体を伴う炎症細胞性中間フィラメントタンパク質の異常な凝集を伴う特徴的所見を有する。肝硬変は、線維症と組み合わされる肝臓内の結節の広がりにより解剖学的に特徴付けられるWorman,HowardJ.,AlcoholicLiverDisease,ColumbiaUniversityMedicalCenterウェブサイト。本発明のこの実施形態における治療方法は、以下のうちの1つ、2つ、3つ以上の低減を含む。肝脂肪含有量、肝硬変の発生または進行、肝細胞がんの発生、炎症の兆候、例えば、異常な肝酵素レベル例えば、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼASTおよび/またはアラニンアミノトランスフェラーゼALT、またはLDH、血清フェリチンの上昇、血清ビリルビンの上昇、および/または線維症の兆候、例えば、TGF-βレベルの上昇。好適な実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを使用して、単純な脂肪肝脂肪症を超えて進行し、炎症または肝炎の兆候を呈する患者を治療する。そのような方法は、例えば、ASTおよび/またはALTレベルの低減をもたらす場合がある。本発明のこの態様に関するいくつかの実施形態では、成人は、代謝症候群を有する。代謝症候群X、インスリン抵抗症候群、またはReaven症候群としても知られる代謝症候群は、5,000万を超えるアメリカ人に影響を及ぼす疾患である。代謝症候群は、典型的に、以下の危険因子のうちの少なくとも3つ以上のクラスタ化を特徴とする。1腹部肥満腹部内および周囲の過剰な脂肪組織、2粥腫発生の脂質異常症高トリグリセリド、低HDLコレステロール、および高LDLコレステロールを含む、血中脂質障害であり、動脈壁内のプラークの蓄積を強化する、3血圧の上昇、4インスリン抵抗または耐糖能異常、5プロトロンビン状態例えば、血中の高フィブリノゲンまたはプラスミノゲン活性化阻止因子-1、および6炎症性状態例えば、血中の上昇C反応性タンパク質。他の危険因子は、加齢、ホルモン不均衡、および遺伝的素因を含んでよい。代謝症候群は、アテローム性動脈硬化症ASCVDと呼ばれる、血管プラークの蓄積に関連する、冠動脈性心疾患および他の障害、例えば、脳卒中および末梢血管疾患のリスクの増加と関連付けられる。代謝症候群の患者は、その初期段階のインスリン抵抗状態から、完全なII型糖尿病に進行する場合があり、ASCVDのリスクをさらに増大させる。任意の特定理論に縛られるものではないが、インスリン抵抗、代謝症候群、および血管疾患の間の関係は、インスリン刺激性血管拡張の障害、酸化的ストレスの強化に起因するインスリン抵抗に関連するNOアベイラビリティの低減、および脂肪細胞由来ホルモン、例えばアディポネクチンの異常LteifandMather,Can.J.Cardiol.20suppl.B:66B-76B2004を含む、1つ以上の同時発症機序を伴ってよい。2001米国コレステロール教育プログラム成人治療パネルNationalChoresterolEducationProgramAdultTreatmentPanelATPIIIに従って、同一個人の以下の特性のうちのいずれか3つが、代謝症候群の基準を満たす。a腹部肥満男性では102cmを超える胴囲、女性では88cmを超える胴囲、b血清トリグリセリド150mg/dL以上、cHDLコレステロール男性では40mg/dL以下、女性では50mg/dL以下、d血圧130/85以上、およびe空腹時血中グルコース110mg/dL以上。世界保健機関WHOに従って、インスリンレベルの高い個人上昇した空腹時血中グルコースまたは上昇した食後グルコース単独は、以下の基準のうちの少なくとも2つをもって代謝症候群の基準を満たす。a腹部肥満0.9を超える胴囲対腰囲の比、少なくとも30kg/m2の体格指数、または37インチを超える腰囲測定値、b少なくとも150mg/dLのトリグリセリドレベルまたは35mg/dL未満のHDLコレステロールを示すコレステロールパネル、c140/90以上の血圧、または高血圧の治療を受けているMathur,Ruchi,MetabolicSyndrome,ed.Shiel,Jr.,WilliamC.,MedicineNet.com,May11,2009。本明細書の目的で、個人が2001米国コレステロール教育プログラム成人治療パネルまたはWHOに記載される基準のいずれかまたは両方を満たす場合、その個人は、代謝症候群に罹患していると見なされる。別の態様では、本発明は、半減期延長GLP-1/GLP共作動薬ペプチドを約1mg~約40mgの週用量で成人に投与することにより、それを必要とする成人において、高血糖を治療する、血中グルコースレベルを低減する、または血中グルコースレベルを正常化する例えば、血中グルコースレベルが正常に戻る、例えば、血中グルコースレベルが正常よりも高い場合、血中グルコースレベルを低下させる方法に関する。高血糖を治療するためのそのような方法は、インスリン依存性または非インスリン依存性のいずれかである糖尿病例えば、I型真性糖尿病、II型真性糖尿病、または妊娠性糖尿病を含む、様々な種類の高血糖に有用であること、ならびに腎症、網膜症、および血管疾患を含む糖尿病の合併症を低減することが予想される。したがって、いくつかの実施形態では、成人は、I型真性糖尿病、II型真性糖尿病、または妊娠性糖尿病を有する。いくつかの実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの投与は、インスリンレベルの増加、グルコースレベルの減少、C-ペプチドレベルの増加、HbA1cレベルの減少、フルクトサミンレベルの減少、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される生物学的応答をもたらす。インスリンレベルの増加は、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの投与が、糖尿病を有効に治療していることを示し、グルコースレベルの減少は、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの投与が、血糖レベルを低減するように作用して、高血糖を治療することを示す。HbA1cレベルは、血中グルコース濃度に依存するがすなわち、血中グルコース濃度が高いほど、HbA1cレベルが高い、血中グルコース濃度の日内変動により影響を受けない。代わりに、それらは、過去約4週間の平均血中グルコースレベルを表し、最近2週間に強く偏っている。HbA1cレベルの減少は、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの投与が、長期間にわたって平均血中グルコースレベルを低減することを示す。C-ペプチドは、インスリンのA鎖とB鎖との間のリンカーとして機能し、小胞体におけるインスリンの効率的なアセンブリ、折り畳み、および処理を促進する。高レベルのC-ペプチドは、概して高レベルの内因性インスリン産生を示すが、低レベルのC-ペプチドは、概して低レベルのインスリン産生を示す。C-ペプチドレベルの増加は、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの投与が、インスリンの産生を増加させることを示す。フルクトサミンを使用して、血漿グルコース濃度を同定することができる。概して、フルクトサミン濃度が高いほど、平均血中グルコースレベルが高い。正常なフルクトサミンレベルは、患者が糖尿病でないこと、または患者が良好に糖尿病を管理していることのいずれかを示す場合がある。フルクトサミンレベルの増加は、患者の平均グルコースが過去2~3週間にわたって上昇したことを示す。フルクトサミンレベルの減少は、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの投与が、平均血中グルコースレベルを低減することを示す。いくつかの実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、単独で、または有効量の1つ以上の二次治療薬と併せて投与され得る。いくつかの実施形態では、二次治療薬は、抗糖尿病薬、抗肥満薬、またはそれらの混合である。当該技術分野において既知である、または調査中の抗糖尿病薬としては、インスリン、スルホニル尿素、例えば、トルブタミドOrinase、アセトヘキサミドDymelor、トラザミドTolinase、クロルプロパミドDiabinese、グリピジドGlucotrol、グリブリドDiabeta、Micronase、Glynase、グリメピリドAmaryl、またはグリクラジドDiamicron;メグリチニド、例えば、レパグリニドPrandinまたはナテグリニドStarlix;ビグアニド、例えば、メトホルミンGlucophageまたはフェンホルミン;チアゾリジンジオン、例えば、ロシグリタゾンAvandia、ピオグリタゾンActos、またはトログリタゾンRezulin、または他のPPARγ阻害薬;炭水化物の消化を阻害するαグルコシダーゼ阻害薬、例えば、ミグリトールGlyset、アカルボースPrecose/Glucobay;エキセナチドByettaまたはプラムリニチド;ジペプチジルペプチダーゼ-4DPP-4阻害薬、例えば、ビルダグリプチンまたはシタグリプチン;SGLTナトリウム依存性グルコース輸送体1阻害薬;グルコキナーゼ活性剤GKA;グルカゴン受容体拮抗薬GRA;またはFBPaseフルクトース1,6-ビスホスファターゼ阻害薬が挙げられる。例えば、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、インスリンとともに投与され得る。当該技術分野において既知である、または調査中の抗肥満薬としては、レプチンおよび線維芽細胞増殖因子21FGF-21、食欲抑制剤、例えば、フェネチルアミン系刺激剤、フェンテルミン任意にフェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンとともに、ジエチルプロピオンTenuate登録商標、フェンジメトラジンPrelu-2登録商標、Bontril登録商標、ベンズフェタミンDidrex登録商標、シブトラミンMeridia登録商標、Reductil登録商標;リモナバントAcomplia登録商標、他のカンナビノイド受容体拮抗薬;オキシントモジュリン;フルオキセチン塩酸塩Prozac;Qnexaトピラメートおよびフェンテルミン、ExcaliaブプロピオンおよびゾニサミドもしくはContraveブプロピオンおよびナルトレキソン;またはキセニカルOrlistatもしくはCetilistatATL-962としても知られる、またはGT389-255に類似するリパーゼ阻害薬が挙げられる。用量および投与半減期延長GLP-1/GLP共作動薬ペプチドは、約1mg~約40mgの週用量総週用量で投与され得る。例えば、半減期延長GLP-1/GLP共作動薬ペプチドは、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、および約40mgの週用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、半減期延長GLP-1/GLP共作動薬ペプチドは、約4mg~約30mgの週用量で投与され得る。例えば、半減期延長GLP-1/GLP共作動薬ペプチドは、約4mg、約12mg、約20mg、もしくは約30mg、または約4mg~約20mg、または約4mg~約12mg、または約6mg~約30mg、または約6mg~約20mg、または約6mg~約12mg、または約8mg~約30mg、または約8mg~約20mg、または約12mg~約30mg、または約12mg~約25mg、または約12mg~約20mg、または約10mg~約30mg、または約10mg~約25mg、または約10mg~約20mgの週用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、半減期延長GLP-1/GLP共作動薬ペプチドは、約2mg~約10mgの週用量で投与され得る。例えば、半減期延長GLP-1/GLP共作動薬ペプチドは、約2mg、約4mg、約6mg、約8mg、もしくは約10mg、約2mg~約8mg、または約2mg~約6mg、または約2mg~約4mg、または約4mg~約10mg、または約4mg~約8mg、または約4mg~約6mgの週用量で投与され得る。示される用量は、約35kD~65kD、または約35kD~約55kDの範囲、例えば、約45kDの分子量の半減期延長GLP-1/GLP共作動薬ペプチド用である。本発明は、異なる分子量のペプチドに対して等しいモル用量を考慮する。したがって、本発明は、約23nmol~約930nmolの週用量、または約93nmol~約465nmolの週用量を考慮する。適切な週間投与量mgは、容易に計算される。例えば、約40~50kD分子量のペプチドに対する12mg用量は、約20~25kD分子量のペプチドに対する6mg用量のモル等量である。半減期延長GLP-1/GLP共作動薬ペプチドは、所望の総週間投与量をもたらす任意の頻度で例えば、2週間に1回、10日毎、週1回、週2回、週3回、週4回、週5回、週6回、または毎日該成人に投与され得る。所望の週用量が約4mgである場合、例えば、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、8mgで2週間に1回、4mgで1週間に1回、または2mgで1週間に2回投与され得る。所望の週用量が約12mgである場合、例えば、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、24mgで2週間に1回、12mgで1週間に1回、または6mgで1週間に2回投与され得る。所望の週用量が約20mgである場合、例えば、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、40mgで2週間に1回、20mgで1週間に1回、または10mgで1週間に2回投与され得る。所望の週用量が約30mgである場合、例えば、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、60mgで2週間に1回、30mgで1週間に1回、または15mgで1週間に2回投与され得る。等量の低減用量体表面積または体重に比例して低減されるは、平均体重よりも低いヒト、十代のヒト、または子供に投与されてよい。例えば、平均成人男性の体表面積の約半分のヒトに対して調整された総週間投与量12mgは、総週間投与量6mgである。別の例として、平均70kgのヒトに対する週間12mgは、1週間当たり約0.17mg/kgに等しく、平均70kgのヒトに対する週間20mgは、1週間当たり約0.28mg/kgに等しい。したがって、例えば、本発明は、約0.029mg/kg~約0.143mg/kgすなわち、70kgのヒトに対して2mg~10mg、または1週間当たり約0.057mg/kg~約0.28mg/kgすなわち、70kgのヒトに対して4mg~20mg、または1週間当たり約0.014mg/kg~約0.5mg/kgすなわち、70kgのヒトに対して1mg~35mgでの半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの投与を考慮する。薬学的製剤および投与経路半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、任意に許容される希釈剤、担体、賦形剤、またはそれらの混合を含む、薬学的組成物中で投与され得る。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は無菌であり、例えば、少なくとも約90、少なくとも約91、少なくとも約92、少なくとも約93、少なくとも約94、少なくとも約95、少なくとも約96、少なくとも約97、少なくとも約98、または少なくとも約99の純度レベルを有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約1mg/mL~約50mg/mL例えば、約1mg/mL、約2mg/mL、約3mg/mL、約4mg/mL、約5mg/mL、約6mg/mL、約7mg/mL、約8mg/mL、約9mg/mL、約10mg/mL、約11mg/mL、約12mg/mL、約13mg/mL、約14mg/mL、約15mg/mL、約16mg/mL、約17mg/mL、約18mg/mL、約19mg/mL、約20mg/mL、約21mg/mL、約22mg/mL、約23mg/mL、約24mg/mL、約25mg/mL、約26mg/mL、約27mg/mL、約28mg/mL、約29mg/mL、約30mg/mL、約31mg/mL、約32mg/mL、約33mg/mL、約34mg/mL、約35mg/mL、約36mg/mL、約37mg/mL、約38mg/mL、約39mg/mL、約40mg/mL、約41mg/mL、約42mg/mL、約43mg/mL、約44mg/mL、約45mg/mL、約46mg/mL、約47mg/mL、約48mg/mL、約49mg/mL、および約50mg/mLの濃度で半減期延長GLP-1/GIP共作動薬を含む。一実施形態では、薬学的組成物は、滅菌され、任意に様々な容器内に保管される水溶液を含む。いくつかの実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを使用して、注射の準備ができている事前処方された溶液を調製することができる。他の実施形態では、薬学的組成物は、凍結乾燥された粉末を含む。薬学的組成物は、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを患者に投与するための使い捨てデバイスを含む、キットの一部としてさらに包装され得る。容器またはキットは、周囲室温または冷蔵温度で保管するためにラベル表示されてよい。一実施形態では、キットには、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを患者に投与するためのデバイス、例えば、シリンジニードル、ペンデバイス、ジェットインジェクタ、または他の無針インジェクタが提供される。キットは、代替または付加的に、1つ以上の容器、例えば、バイアル、管、瓶、単一または複数チャンバの充てん済みシリンジ、カートリッジ、注入ポンプ外部または埋め込み型、ジェットインジェクタ、充てん済みペンデバイスなどを含んでよく、任意に半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを凍結乾燥形態で、または水溶液中に含有する。好ましくは、キットは、使用指示書も含む。いくつかの実施形態では、キットのデバイスは、エアロゾル分注デバイスであり、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、エアロゾルデバイス内に事前包装される。別の実施形態では、キットは、シリンジおよび針を備え、一実施形態では、滅菌半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、シリンジ内に事前包装される。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、非経口、例えば、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内、髄腔内、経皮、直腸内、経口、経鼻、または吸入を含む、任意の標準投与経路を使用して患者に投与され得る。非経口注射または例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、12、または24時間の期間にわたる長時間の注射が可能である。いくつかの実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを含む薬学的組成物は、非経口注射を介して、例えば、皮下注射、静脈内注射、または筋肉内注射により投与される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本開示の半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、ならびに/または1つ以上の薬学的に許容される成分を含む。参照することによりその全体が組み込まれる、Remington’sPharmaceuticalSciences,SixteenthEdition,E.W.MartinMackPublishingCo.,Easton,Pa.,1980は、薬学的に許容される組成物を処方する際に使用される様々な成分、およびその調製のための既知の技法を開示する。任意の従来の薬剤が、薬学的組成物と適合不可能である場合を除いて、薬学的組成物におけるその使用が考慮される。相補的活性成分もまた組成物に組み込まれ得る。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される成分は、糖例えば、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタチオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、もしくはイソ-マルツロース、またはこれらの糖の組み合わせ、糖アルコール例えば、グリコール、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、キシリト-ル、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ズルシトール、イジトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、もしくはグルシトール、またはこれらの糖アルコールの組み合わせ、塩例えば、塩化ナトリウム、乳化剤もしくは界面活性剤例えば、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエートなどのポリソルベート、またはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの他のブロックコポリマー、リオプロテクタント、およびそれらの混合からなる群から選択される。例えば、糖または糖アルコールなどの賦形剤は、例えば、約20mg/mL~約40mg/mL、または25~45mg/mL、例えば、35mg/mLの濃度で存在する。薬学的組成物は、生理的に適合可能なpH、例えば、約pH4~約pH11を達成するように処方されてよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物のpHは、例えば、約7~10である。他の実施形態では、薬学的組成物のpHは、例えば、約4~7、または4.5~約5.5、例えば、約5である。ある実施形態では、薬学的組成物は、生理的に適合可能なpHを達成するように、緩衝剤を含んでよい。緩衝剤は、例えば、リン酸緩衝液例えば、PBS、トリエタノールアミン、トリス、ビチン、TAPS、トリシン、HEPES、TES、MOPS、PIPES、カコジレート、MES、酢酸、クエン酸、コハク酸、ヒスチジン、または他の薬学的に許容される緩衝液などを所望のpHで緩衝することができる任意の化合物を含んでよい。ある実施形態では、緩衝液の強度は、少なくとも0.5mM、少なくとも1mM、少なくとも5mM、少なくとも10mM、少なくとも20mM、少なくとも30mM、少なくとも40mM、少なくとも50mM、少なくとも60mM、少なくとも70mM、少なくとも80mM、少なくとも90mM、少なくとも100mM、少なくとも120mM、少なくとも150mM、または少なくとも200mMである。いくつかの実施形態では、緩衝液の強度は、300mMを超えない例えば、最大200mM、最大100mM、最大90mM、最大80mM、最大70mM、最大60mM、最大50mM、最大40mM、最大30mM、最大20mM、最大10mM、最大5mM、最大1mM。例えば、緩衝液濃度は、約2mM~約100mM、または約10mM~約50mMであり得る。本明細書に記載される治療方法、薬学的組成物、キット、および他の類似の実施形態に関するすべての説明は、ペプチドに対する言及が、薬学的に許容される塩、エステル、複合体、またはそのプロドラッグをすべて含むことが理解される。本発明の特定の実施形態は、様々な特徴を示す以下の非限定例においてさらに説明される。これらの実施形態の多くの変型例が実施されてよく、本明細書における開示全体を考慮して理解されるため、実施例は、本発明の範囲を制限するものと見なされてはならない。例示的実施形態A.例示的実施形態例示的実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、GIP作動薬活性を有するグルカゴンの類似体配列番号1であり、以下の特徴を有する。aGIP作動薬活性を付与する1位のアミノ酸修飾b以下からなる群から選択される修飾ii位およびi4位のアミノ酸の側鎖間またはj位およびj3位のアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋iは、12、13、16、17、20、または24であり、jは、17である。ii類似体の16、20、21、および24位のアミノ酸のうちの1つ、2つ、3つ、またはすべてが、α,α-二置換アミノ酸と置換される。c所望のGIPおよびGLP-1活性を保持する、さらに1~10個例えば、最大2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミノ酸修飾。このセクションでの例示的実施形態のうちのいずれかでは、1位のアミノ酸は、イミダゾール側鎖を欠損するアミノ酸、任意に大型芳香族アミノ酸例えば、Tyrである。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、16位および20位のアミノ酸間例えば、GluとLysとの間にラクタム架橋を有することができる。例示的実施形態のうちのいずれかでは、α,α-二置換アミノ酸は、AIBであってよく、任意に16位のアミノ酸は、正電荷アミノ酸である。例示的実施形態のうちのいずれかでは、正電荷アミノ酸は、式IVのアミノ酸であり、式中、nは、1~7であり、R1およびR2のそれぞれは独立して、H、C1-C18アルキル、C1-C18アルキルOH、C1-C18アルキルNH2、C1-C18アルキルSH、C0-C4アルキルC3-C6シクロアルキル、C0-C4アルキルC2-C5複素環、C0-C4アルキルC6-C10アリールR7、およびC1-C4アルキルC3-C9ヘテロアリールからなる群から選択され、R7は、HまたはOHであり、式IVのアミノ酸の側鎖は、遊離アミノ基、任意にホモLys、Lys、Orn、または2,4-ジアミノブチル酸Dabを含む。いくつかの例示的実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、GIP作動薬活性を有するグルカゴンの類似体配列番号1であり、以下の特徴を有する。10位のアシル化アミノ酸、または29位のアミノ酸に対する1~21個のアミノ酸C末端の延長は、アシル化アミノ酸を含み、さらに任意にiGIP作動薬活性を付与する1位のアミノ酸修飾、およびiiAi位およびi4位のアミノ酸の側鎖間、またはj位およびj3位のアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋iは、12、13、16、17、20、または24であり、jは17である、およびB類似体の16、20、21、および24位のアミノ酸の1つ、2つ、3つ、またはすべては、α,α-二置換アミノ酸と置換される、のうちの少なくとも1つまたは両方、ならびにiii最大10個例えば、最大2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のさらなるアミノ酸修飾を有する。任意に、16位のアミノ酸は正電荷アミノ酸である。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、27、28、および29位の1つ、2つ、またはすべてのアミノ酸修飾、例えば、a大型脂肪族アミノ酸、任意にLeuと置換される27位のMet、b小型脂肪族アミノ酸、任意にAlaと置換される28位のAsn、c小型脂肪族アミノ酸、任意にGlyと置換される29位のThr、またはda、b、およびcのうちの2つまたはすべての組み合わせも含む。2位のアミノ酸は、任意にDPP-IV保護アミノ酸、例えば、α,α二置換アミノ酸例えば、AIBである。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、C末端アミドまたはエステルを有する。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、29位のアミノ酸、例えば、GPSSGAPPPSに対して1~21個のアミノ酸C末端の延長を含み、任意にその延長の1~6個のアミノ酸は、正電荷アミノ酸である。B.例示的実施形態いくつかの例示的実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、GIP作動薬活性を有するグルカゴンの類似体配列番号1であり、以下の特徴を有する。10位のアシル化アミノ酸、または29位のアミノ酸に対する1~21個のアミノ酸C末端の延長は、アシル化アミノ酸を含み、任意にiGIP作動薬活性を付与する1位のアミノ酸修飾、およびiiAi位およびi4位のアミノ酸の側鎖間、またはj位およびj3位のアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋iは、12、13、16、17、20、または24であり、jは17である、およびB類似体の16、20、21、および24位のアミノ酸の1つ、2つ、3つ、またはすべては、α,α-二置換アミノ酸と置換される、のうちの少なくとも1つまたは両方、ならびにiii所望のGIPおよびGLP-1活性を保持する、最大10個例えば、最大2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のさらなるアミノ酸修飾を有する。任意に、16位のアミノ酸は正電荷アミノ酸である。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、27、28、および29位の1つ、2つ、またはすべてのアミノ酸修飾、例えば、a大型脂肪族アミノ酸、任意にLeuと置換される27位のMet、b小型脂肪族アミノ酸、任意にAlaと置換される28位のAsn、c小型脂肪族アミノ酸、任意にGlyと置換される29位のThr、またはda、b、およびcのうちの2つまたはすべての組み合わせも含む。2位のアミノ酸は、任意にDPP-IV保護アミノ酸、例えば、α,α二置換アミノ酸例えば、AIBである。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、C末端アミドまたはエステルを有する。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、29位のアミノ酸、例えば、GPSSGAPPPSに対して1~21個のアミノ酸C末端の延長を含み、任意にその延長の1~6個のアミノ酸は、正電荷アミノ酸である。いくつかの例示的実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、GIP作動薬活性を有するグルカゴンの類似体配列番号1であり、以下の特徴を有する。aGIP作動薬活性を付与する1位のアミノ酸修飾は、例えば、イミダゾール側鎖を欠損するアミノ酸とのHisの置換である、bi位およびi4位のアミノ酸の側鎖間またはj位およびj3位のアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋iは、12、13、16、17、20、または24であり、jは、17である、c27、28、および29位の1つ、2つ、またはすべてのアミノ酸修飾、ならびにd所望のGIPおよびGLP-1活性を保持する、1~9個例えば、最大2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のさらなるアミノ酸修飾。このセクションでの例示的実施形態のうちのいずれかでは、1位のアミノ酸は、イミダゾール側鎖を欠損するアミノ酸、任意に大型芳香族アミノ酸例えば、Tyrである。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、16位および20位のアミノ酸間例えば、GluとLysとの間にラクタム架橋を有することができる。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、a大型脂肪族アミノ酸、任意にLeuと置換される27位のMet、b小型脂肪族アミノ酸、任意にAlaと置換される28位のAsn、c小型脂肪族アミノ酸、任意にGlyと置換される29位のThrも含む。2位のアミノ酸は、任意にDPP-IV保護アミノ酸、例えば、α,α二置換アミノ酸例えば、AIBである。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、C末端アミドまたはエステルを有する。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、29位のアミノ酸、例えば、GPSSGAPPPSに対して1~21個のアミノ酸C末端の延長を含み、任意にその延長の1~6個のアミノ酸は、正電荷アミノ酸である。いくつかの例示的実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、GIP作動薬活性を有するグルカゴンの類似体配列番号1であり、以下の特徴を有する。aGIP作動薬活性を付与する1位のアミノ酸修飾、b類似体の16、20、21、および24位のアミノ酸の1つ、2つ、3つ、またはすべてが、α,α-二置換アミノ酸、例えば、AIBと置換される、c27、28、および29位の1つ、2つ、またはすべてのアミノ酸修飾、ならびにd所望のGIPおよびGLP-1活性を保持する、1~9個例えば、最大2、3、4、5、6、7、8、9個のさらなるアミノ酸修飾。このセクションでの例示的実施形態のうちのいずれかでは、1位のアミノ酸は、イミダゾール側鎖を欠損するアミノ酸、任意に大型芳香族アミノ酸例えば、Tyrである。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、16位および20位のアミノ酸間例えば、GluとLysとの間にラクタム架橋を有することができる。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、a大型脂肪族アミノ酸、任意にLeuと置換される27位のMet、b小型脂肪族アミノ酸、任意にAlaと置換される28位のAsn、c小型脂肪族アミノ酸、任意にGlyと置換される29位のThrも含む。2位のアミノ酸は、任意にDPP-IV保護アミノ酸、例えば、α,α二置換アミノ酸例えば、AIBである。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、C末端アミドまたはエステルを有する。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、29位のアミノ酸、例えば、GPSSGAPPPSに対して1~21個のアミノ酸C末端の延長を含み、任意にその延長の1~6個のアミノ酸は、正電荷アミノ酸である。いくつかの例示的実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、GIP作動薬活性を有するグルカゴンの類似体配列番号1であり、以下の特徴を有する。aGIP作動薬活性を付与する1位のアミノ酸修飾、b16位の式IVのアミノ酸、式中、nは、1~7であり、R1およびR2のそれぞれは独立して、H、C1-C18アルキル、C1-C18アルキルOH、C1-C18アルキルNH2、C1-C18アルキルSH、C0-C4アルキルC3-C6シクロアルキル、C0-C4アルキルC2-C5複素環、C0-C4アルキルC6-C10アリールR7、およびC1-C4アルキルC3-C9ヘテロアリールからなる群から選択され、R7は、HまたはOHであり、式IVのアミノ酸の側鎖は、遊離アミノ基を含む、c20位のα,α-二置換アミノ酸、例えば、AIB、d27、28、および29位の1つ、2つ、またはすべてのアミノ酸修飾、ならびにe所望のGIPおよびGLP-1活性を保持する、1~9個例えば、最大2、3、4、5、6、7、8、9個のさらなるアミノ酸修飾。このセクションでの例示的実施形態のうちのいずれかでは、1位のアミノ酸は、イミダゾール側鎖を欠損するアミノ酸、任意に大型芳香族アミノ酸例えば、Tyrである。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、a大型脂肪族アミノ酸、任意にLeuと置換される27位のMet、b小型脂肪族アミノ酸、任意にAlaと置換される28位のAsn、c小型脂肪族アミノ酸、任意にGlyと置換される29位のThrも含む。例示的実施形態のうちのいずれかでは、bにおける式IVのアミノ酸は、ホモLys、Lys、Orn、または2,4-ジアミノブチル酸Dabである。2位のアミノ酸は、任意にDPP-IV保護アミノ酸、例えば、α,α二置換アミノ酸例えば、AIBである。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、C末端アミドまたはエステルを有する。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、29位のアミノ酸、例えば、GPSSGAPPPSに対して1~21個のアミノ酸C末端の延長を含み、任意にその延長の1~6個のアミノ酸は、正電荷アミノ酸である。他の任意の修飾は、aD-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-メチル-Ser、AIB、Val、またはα-アミノ-N-ブチル酸と置換される2位のSer、aTrp、Lys、Orn、Glu、Phe、またはValと置換される10位のTyr、b10位のLysに対するアシル基の結合、cArgまたはIleと置換される12位のLys、dGlu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Thr、Gly、またはAIBと置換される16位のSer、eGlnと置換される17位のArg、fAla、Ser、Thr、またはGlyと置換される18位のArg、gSer、Thr、Ala、Lys、シトルリン、Arg、Orn、またはAIBと置換される20位のGln、hGlu、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸と置換される21位のAsp、iIleと置換される23位のVal、jAsn、Ser、Thr、Ala、またはAIBと置換される24位のGln、およびk2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28、および29位のうちのいずれかでの同類置換を含む。C.例示的実施形態例示的実施形態では、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、GIP作動薬活性を有するグルカゴンの類似体配列番号1であり、a1位のイミダゾール側鎖を含むアミノ酸、b16位の式IVのアミノ酸、式中、nは、1~7であり、R1およびR2のそれぞれは独立して、H、C1-C18アルキル、C1-C18アルキルOH、C1-C18アルキルNH2、C1-C18アルキルSH、C0-C4アルキルC3-C6シクロアルキル、C0-C4アルキルC2-C5複素環、C0-C4アルキルC6-C10アリールR7、およびC1-C4アルキルC3-C9ヘテロアリールからなる群から選択され、R7は、HまたはOHであり、式IVのアミノ酸の側鎖は、遊離アミノ基を含む、c20位のα,α-二置換アミノ酸、d所望のGIPおよびGLP-1活性を保持する、配列番号1に対する最大10個例えば、最大2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の追加のアミノ酸修飾と、を含む。このセクションでの例示的実施形態のうちのいずれかでは、1位のアミノ酸は、HisまたはHis誘導体であり得る。例示的実施形態のうちのいずれかでは、bにおける式IVのアミノ酸は、ホモLys、Lys、Orn、または2,4-ジアミノブチル酸Dabであり得る。例示的実施形態のうちのいずれかでは、α,α-二置換アミノ酸は、それぞれがα炭素に結合される、R1およびR2を含み、R1およびR2のそれぞれは独立して、ヒドロキシルと任意に置換されるC1-C4アルキル、アミド、チオール、ハロからなる群から選択されるか、またはR1およびR2は、それらが付着されるα炭素と一緒に環を形成し、任意にAIBである。2位のアミノ酸は、任意にDPP-IV保護アミノ酸、例えば、α,α二置換アミノ酸例えば、AIBである。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、C末端アミドまたはエステルを有する。任意に、ペプチドは、29位のアミノ酸、例えば、GPSSGAPPPSに対して1~21個のアミノ酸C末端の延長、またはその同類置換配列を含む。D.例示的実施形態例示的実施形態では、本開示の半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、i1位にイミダゾール側鎖を含むアミノ酸、ii2位にDPP-IV保護アミノ酸、iii任意に9、10、12、16、20、または37~43位のいずれかにアシル化アミノ酸またはアルキル化アミノ酸任意にアシル基またはアルキル基が、スペーサを介してアミノ酸に結合される、iv16~21位の1つ以上にαヘリックス安定化アミノ酸、およびv所望のGIPおよびGLP-1活性を保持する、天然グルカゴンに対する最大10個例えば、最大2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の追加のアミノ酸修飾を含む、天然グルカゴンの類似体である。このセクションでの例示的実施形態のうちのいずれかでは、1位のアミノ酸は、HisまたはHis誘導体であり得る。例示的実施形態のうちのいずれかでは、2位のアミノ酸は、α,α-二置換アミノ酸である。例示的実施形態のうちのいずれかでは、α,α-二置換アミノ酸は、それぞれがα炭素に結合される、R1およびR2を含み、R1およびR2のそれぞれは独立して、ヒドロキシルと任意に置換されるC1-C4アルキル、アミド、チオール、ハロからなる群から選択されるか、またはR1およびR2は、それらが付着されるα炭素と一緒に環を形成し、任意にAIBもしくはACPCである。例示的実施形態のうちのいずれかでは、グルカゴン類似体は、20位のα,α二置換アミノ酸などのαヘリックス安定化アミノ酸を含む。例示的実施形態のうちのいずれかでは、ペプチドは、Trpケージ構造を形成するアミノ酸配列を含む、29位のアミノ酸に対する1~21個のアミノ酸C末端の延長、任意にGPSSGAPPPS、またはその同類置換配列を含み、任意に少なくとも1つの電荷アミノ酸を含む。実施例1:半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、約5日の半減期延長に十分耐えた健常な男性対象において、第1相無作為化プラセボ対照連続単一漸増二期間研究を行い、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの安全性、忍容性、薬物動態PK、および薬力学PD特性を評価した。病歴、身体検査、ECG、および日常検査例えば、血液、化学、血液学、尿検査、および薬物スクリーニングに基づいて全体的に良好な健康状態にある、体格指数20kg/m2~30kg/m2の健常な成人男性対象約18~55歳が研究に対して選ばれた。実施例のすべてにおいて試験した半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、配列番号153であった。対象は群にランダム化した。各群1、2、3、4、5、および6は、それぞれ0.1mg、0.3mg、1mg、2mg、4mg、および8mgの半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを受けた患者6名およびプラセボを受けた患者2名で構成した。各群1’、2’、および3’は、それぞれ16mg、24mg、および32mgの半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを受けた患者6名およびプラセボを受けた患者2名で構成した。少なくとも10時間の夜間絶食後、対象は、研究薬物またはプラセボの単回投与を腹部の皮下SC注射として受けた。空腹時インスリン、グルコース、およびグルカゴンレベルのための血液試料を、1日目の投与前投与前30分以内、ならびに2、3、4、5、6、および7日目に採取した。薬物動態分析のための血漿試料は、1日目の投与前および投与後0.5、1、2、4、8、および12時間、ならびに2、3、4、5、6、7、14、28、および35日目に採取した。対象は、副作用、体重、およびバイタルサインについて35日間モニターされた。研究の間に、血漿AUC0-τ、AUC0-inf、およびCmaxは、研究薬物の投与とともに増加し、明らかなt1/2は、約5日であった。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、0.1mg~32mgの範囲の用量で、AUCおよびCmaxの両方に比例する投与量を考慮した。用量0.1mgで、平均Cmaxは183pMであり、AUCAUC0-144は12,349pMhrであった。用量8mgで、平均Cmaxは12,989pMであり、AUCAUC0-144は1,382,376pMhrであった。用量32mgで、平均Cmaxは54.8nMであり、AUCAUC0-lastは12,582nMhrであった。認められた最大血漿濃度までの時間Tmaxは、最小量の半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド16mgで112.5時間を投与された対象の場合、より高濃度の半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド24mgで56.0時間、32mgで80.0時間を投与された対称よりも高かった。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの絶対的バイオアベイラビリティは、100であり、その累積指数は1.7~2倍であった。治療は概して安全であり、良好に忍容された。空腹時インスリン、グルコース、およびグルカゴンレベルについて、健常な対象において予想されるように、用量依存性の傾向は認められなかった。しかしながら、治療群は、プラセボ群と比較して、毎日の平均空腹時グルコースレベルにおいて、7日目までにベースから数値的に大幅な低減を有する傾向があったプラセボ:78.7mg/dL、16mg用量:76.5mg/dL、24mg用量:72.7mg/dL、32mg用量:71.7mg/dL。これらの低減は、研究の健常対象に対して正常な範囲内であったが、糖尿病患者における減少の程度は、臨床的に重要である可能性がある。実施例2:半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドはインスリン分泌を用量依存的に増加させた健常な男女対象において第1相無作為化プラセボ対照正対照二部研究を行い、グルコース負荷へのβ細胞応答に対する用量範囲の効果を評価し、胃内容排出に対するこれらの用量の効果を査定した。β細胞機能は、段階的なグルコース注入に応答する肝前性インスリン分泌の計算により査定した。胃内容排出は、消化されたアセトアミノフェンの血漿出現の測定により査定した。第1部第1群の対象は、1日目に2回のプラセボ皮下SC注射を2時間おきに腹部に受けた後、2日目に2回のBYETTAAmylinPharmaceuticals5μg皮下SC注射を2時間おきに計10μg腹部に受けた。第2部の間、第2群の対象は、1日目にプラセボを受けた後、2日目に8mgの半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを受けた。第3群の対象は、1日目にプラセボを受けた後、2日目に4mgの半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを受けた。第4群の対象は、1日目にプラセボを受けた後、2日目に16mgの半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを受けた。第1部第1群1日目に、10時間以上の夜間断食後、第1部第1群の対象は、-120分時にプラセボの単回SC注射を受けた。-120分時に体重を測定し、段階的グルコース注入を計算した。グルコース、C-ペプチド、インスリン、および安全性臨床検査のための血液試料は、-120、-15、および-10分時に採取した。-10分時に、対象はアセトアミノフェンエリキシル剤1000mgを水240mLとともに摂取した。0分時に、グルコース20デキストロースの段階的注入を開始し、第2のプラセボSC注射を投与して、グルコース、C-ペプチド、インスリン、および安全性臨床検査のための血液試料を採取した。グルコースは、計2.5時間、速度2、4、6、8、および12mg/kg/分で注入した。グルコース注入の各レベルは、30分間維持された。グルコース、C-ペプチド、およびインスリンのための血液試料は、それぞれ30分の注入期間の間、10、20、および30分時に再度採取した。血漿アセトアミノフェン濃度のための血液試料は、-10、30、60、90、120、150、180、210、240、300、および480分時に採取した。12誘導心電図ECGは、210分時に行った。2日目に、10時間以上の夜間断食後、第1群の対象は、-120分時にBYETTA5μgをSC注入により受けた。グルコース、C-ペプチド、およびインスリンのための血液試料は、-120、-15、および-10分時に採取した。-10分時に、対象は、アセトアミノフェンエリキシル剤1000mgを水240mLとともに摂取した。0分時に、グルコース20デキストロースの段階的注入を開始し、第2のBYETTA5μgSC注射を対象に投与して、C-ペプチド、インスリン、グルコース、および安全性臨床検査のための血液試料を採取した。グルコースは、計2.5時間、速度2、4、6、8、および12mg/kg/分で注入した。グルコース注入の各レベルは、30分間維持された。BYETTA濃度のための血液試料は、0、60、および120分時に採取した。グルコース、C-ペプチド、およびインスリンのための血液試料は、各30分の注入期間の間、10、20、および30分時に採取した。血漿アセトアミノフェン濃度のための血液試料は、-10、30、60、90、120、150、180、210、240、300、および480分時に採取した。12誘導ECGは、210分時に行った。3日目に、安全性臨床検査のための血液試料を採取し、12誘導ECGを行った。第1群の対象は、3日目の夜に調査場所から解放された。第2部第2群~第4群1日目に、10時間以上の夜間断食後、第2部第2群~第4群の対象は、-120分時にプラセボの単回SC注入を受けた。-120分時に体重を測定し、段階的グルコース注入を計算した。グルコース、C-ペプチド、インスリン、および安全性臨床検査のための血液試料は、-15および-10分時に採取した。-10分時に、対象は、アセトアミノフェンエリキシル剤1000mgを水240mLとともに摂取した。0分時に、グルコース20デキストロースの段階的注入を開始し、グルコース、C-ペプチド、およびインスリンのための血液試料を採取した。グルコースは、計2.5時間、速度2、4、6、8、および12mg/kg/分で注入した。グルコース注入の各レベルは、30分間維持された。グルコース、C-ペプチド、およびインスリンのための血液試料は、各30分の注入期間の間、10、20、および30分時に再度採取した。血漿アセトアミノフェン濃度のための血液試料は、-10、30、60、90、120、150、180、210、240、300、および480分時に採取した。12誘導ECGは、210分時に行った。2日目に、10時間以上の夜間断食後、グルコース、C-ペプチド、およびインスリンのための血液試料は、-10分時に採取した。対象は、0分時に半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの注射を受けた。第2群の対象は、8mgの半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを受け、第3群の対象は、4mgの半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを受け、第4群の対象は、16mgの半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを受けた。0分時に、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド濃度、C-ペプチド、インスリン、グルコース、および安全性臨床検査のための血液試料を採取した。12誘導ECGは、210分時に行った。3日目および4日目に、安全性臨床検査のための血液試料を採取した。5日目に半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの投与から72時間後、10時間以上の夜間断食後、グルコース、C-ペプチド、およびインスリンのための血液試料は、-15分時および-10分時に採取した。-10分時に、対象は、アセトアミノフェンエリキシル剤1000mgを水240mLとともに摂取した。0分時に、グルコース20デキストロースの段階的注入を開始し、グルコース、C-ペプチド、インスリン、安全性検査試験、および半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド濃度のための血液試料を採取した。グルコースは、計2.5時間、速度2、4、6、8、および12mg/kg/分で注入した。グルコース注入の各レベルは、30分間維持された。グルコース、C-ペプチド、およびインスリンのための血液試料は、各30分の注入期間の間、10、20、および30分時に採取した。血漿アセトアミノフェン濃度のための血液試料は、-10、30、60、90、120、150、180、210、240、300、および480分時に採取した。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド濃度のための血液試料は、120分時に採取した。12誘導ECGは、210分時に行った。第2群~第4群の対象は、7日目の夜まで調査場所に拘束された。6日目および7日目に、安全性臨床検査のための血液試料を採取した。7日目に、12誘導ECGを行った。結果第1部の間、BYETTAによる治療後に、グルコース注入速度の各増加とともに、インスリン分泌速度においてグルコース用量依存性の増加が認められた。各グルコース注入速度mg/dL当たり0.12μIU/mLでのプラセボとBYETTAとの間のインスリン分泌速度における最小二乗LS平均変化の治療比較は、統計的に有意であったp<0.0001。BYETTAによる治療は、プラセボと比較して、アセトアミノフェン吸収の著しい遅延と関連付けられた。対象は、BYETTAによる治療から30分~210分後に、より低いCmaxおよびTmaxの変化を有した。結果は、公開されている胃内容排出に対するBYETTAの効果と一致する。第2部の間、インスリン分泌速度ISRにおける用量依存性、用量比例性の増加は、プラセボと比較して、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドによる治療後に認められた。最大用量16mgのインスリン分泌速度は、約44増加したp=0.001。プラセボ群と16mg半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド群との間0.07μIU/mL、プラセボ群と8mg半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド群との間0.04μIU/mL、プラセボ群と4mg半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド群との間0.03μIU/mL、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド8mg群と16mg群との間mg/dL当たり0.03μIU/mL、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド4mg群と16mg群との間mg/dL当たり0.04μIU/mL、および半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド4mg群と8mg群との間mg/dL当たり0.01μIU/mLの各グルコース注入速度でのインスリン分泌速度における最小二乗LS平均変化の治療比較は、統計的に有意であったそれぞれp<0.001、p<0.001、およびp<0.001、p<0.0001、p<0.0001、およびp=0.0067。結果を図1に示す。すべての半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド用量群は、プラセボ群よりも高いインスリン分泌速度を示した。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド16mg群は、4mg/kg/分~12mg/kg/分のグルコース注入速度で、他の2つの半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド治療群よりも一貫して高いインスリン分泌速度を示した。概して、すべての半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド用量群は、すべてのグルコース注入速度において、プラセボ群よりも低いグルコースレベルを有した。概して、各グルコース注入速度において、他の半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド用量群と比較して、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド16mg群にグルコース低値が認められた。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド16mg群および8mg群の場合、注入速度8mg/kg/分と12mg/kg/分との間にグルコースレベルの増加はなかった。図2Aは、プラセボと4mg用量の半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドとの比較結果を示す。図2Bは、プラセボと8mg用量の半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドとの比較結果を示す。プラセボ群と半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド16mg群との間mg/dL当たり0.43μIU/mL、プラセボ群と半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド8mg群との間mg/dL当たり0.35μIU/mL、プラセボ群と半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド4mg群mg/dL当たり0.27μIU/mL、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド8mg群と16mg群との間mg/dL当たり0.08μIU/mL、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド4mg群と16mg群との間mg/dL当たり0.17μIU/mL、および半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド4mg群と8mg群との間mg/dL当たり0.09μIU/mLの各グルコース注入速度でのインスリンのLS平均変化の治療比較は、統計的に有意であったそれぞれp<0.0001、p<0.0001、p<0.0001、p=0.0316、p<0.0001、およびp=0.0251。認められたインスリン分泌速度の増加と一致して、C-ペプチドレベルの用量依存性、用量比例性の増加は、プラセボと比較して、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドによる治療後に認められた図3。プラセボ群と半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド16mg群との間mg/dL当たり0.05ng/mL、プラセボ群と半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド8mg群との間mg/dL当たり0.03ng/mL、プラセボ群と半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド4mg群との間mg/dL当たり0.02ng/mL、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド8mg群と16mg群との間mg/dL当たり0.02ng/mL、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド4mg群と16mg群との間mg/dL当たり0.03ng/mL、および半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド4mg群と8mg群との間mg/dL当たり0.01ng/mLの各グルコース注入速度でのCペプチドのLS平均変化の治療比較は、統計的に有意であったそれぞれp<0.0001、p<0.0001、p<0.0001、p<0.0001、p<0.0001、およびp=0.0055。概して、グルコース注入速度の各増加とともに、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドによる治療後のC-ペプチドのグルコース用量依存性の増加が認められた。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、アセトアミノフェンの吸収における著しい遅延と関連付けられなかった。高用量の半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドにおいて、より低いCmaxに向かう傾向があったが、Tmaxは、プラセボと著しく異ならなかっただけでなく、吸収された総アセトアミノフェンAUC0-4hrもまたプラセボと著しく異ならなかった。図4は、4mg、8mg、および16mg用量でのBYETTAと半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドのAUC0-4hrを比較する。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、グルコース注入に応答するインスリン分泌を増加させる用量では、胃内容排出を遅延させない。用量4mg、8mg、および16mgの半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドは、胃内容排出に対する影響なしに、段階的グルコース注入の間、用量依存的にインスリン分泌を増加させた。4mg用量の半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドを投与された患者は、平均して、増加したインスリン分泌速度、増加したC-ペプチドレベル、およびグルコース注入に応答してグルコース低値を呈した。実施例3:II型真性糖尿病の患者における半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの効果2型糖尿病を診断された安定したメトホルミン単独療法すなわち、研究前の少なくとも約2ヶ月間は同一用量中の男女患者18~70歳に対して、少なくとも約6.5および10.5未満のHbA1cレベルで、ランダム化プラセボ対照連続複数漸増用量研究を行う。他の基準は、空腹時グルコースレベル110mg/dL~200mg/dL、体格指数27kg/m2~40kg/m2、収縮期血圧155mmHg未満、拡張期血圧95mmHg未満、重要な他の疾患または合併症の履歴がないことを含む。患者は、4群にランダム化される。第1群は、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド4mgを受ける患者8名およびプラセボを受ける患者2名で構成される。第2群は、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド12mgを受ける患者8名およびプラセボを受ける患者2名で構成される。第3群は、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド20mgを受ける患者8名およびプラセボを受ける患者2名で構成される。第4群は、半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチド30mgを受ける患者8名およびプラセボを受ける患者2名で構成される。患者は、1、8、15、22、29、および36日目に、1週間当たり計6オンスの研究薬物のSC用量を受ける。食物耐性試験は、1、4、36、43、および50日目に行う。これらの日に、夜間絶食後すなわち、10時間、空腹時インスリン、グルコース、グルカゴン、およびC-ペプチドのための血液試料を採取する。患者は、Sustacal朝食16ozを約10分かけて摂取する。インスリン、グルコース、グルカゴン、およびC-ペプチドのための血液試料は、Sustacal摂取の開始から10分後に再度採取し、Sustacal摂取の終了から3時間の期間にわたって継続する。食物耐性試験に続いて、患者は、研究薬物の単回SC注射を受ける4日目および43日目を除く。血漿PKのための連続時限血液試料は、研究薬物の注射前および注射後に採取する。在宅末梢血グルコース値は、1週間当たり少なくとも6回記録する。研究を通して、化学検体例えば、アルカリホスファターゼ、アミラーゼ、ナトリウム、カリウム、総タンパク質、カルシウム、塩化物、重炭酸塩、グルコース、クレアチンホスホキナーゼ、乳酸脱水素酵素、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルブミン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、総/直接/間接ビリルビン、血中尿素窒素、クレアチニン、血液学検体例えば、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、白血球数および差異、平均赤血球ヘモグロビン濃度、網状赤血球数、平均赤血球容積、平均赤血球ヘモグロビン、血小板数、脂質例えば、低密度リポタンパク質コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、総コレステロール、トリグリセリド、凝集活性化部分トロンボプラスチン時間、プロトロンビン時間、国際標準比、尿検査において得られる検体例えば、pH、特定重力、タンパク質、グルコース、白血球エステラーゼ、ビリルビン、血液、硝酸、ケトン、および卵胞刺激ホルモンを含む検体を定期的に測定する。薬物動態変数を査定する。加えて、査定される薬力学変数は、インスリン、グルコース、グルカゴン、C-ペプチド、HbA1c、およびフルクトサミンを含む。半減期延長GLP-1/GIP共作動薬ペプチドの投与は、これらのパラメータのうちの1つ以上において、生物学的応答をもたらすと予想される。例えば、インスリンレベルの増加、グルコースレベルの減少、C-ペプチドレベルの増加、HbA1cレベルの減少、フルクトサミンレベルの減少、およびそれらの組み合わせが認められる場合がある。刊行物、特許出願、および特許を含む、本明細書で引用されるすべての参照文献は、各参照文献が参照することにより組み込まれることが個別かつ特異的に示され、その全体が本明細書に記載されるのと同程度まで、参照することにより本明細書に組み込まれる。本発明を説明する文脈における特に以下の請求項の文脈における用語a、an、およびtheならびに類似の指示対象の使用は、本明細書において別段の指示がない限り、または明らかに文脈と矛盾しない限り、単数および複数の両方を網羅すると解釈されるものである。用語備えるcomprising、有するhaving、含むincluding、および含有するcontainingは、他に指定のない限り、非制限用語として解釈されるものとするすなわち、含むが、これらに限定されないを意味する。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別段の指示がない限り、単にその範囲および各終点内に含まれる各別個の値を個別に言及する省略方法として役立つにすぎず、各別個の値および終点は、本明細書において個別に列挙されるかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書において別段の指示がない限り、またはそうでなければ明らかに文脈と矛盾しない限り、任意の適切な順序で行われ得る。本明細書において提供される任意およびすべての実施例、または例示的言語例えば、などの使用は、単に、本発明をより明らかにするためであり、別段の主張がない限り、本発明の範囲を制限しない。本明細書におけるどの言語も、任意の非請求要素を本発明の実施に必須であると示すと解釈されてはならない。本発明を実行するための発明者らに知られている最良形態を含む、本発明の好適な実施形態が本明細書において説明される。それらの好適な実施形態の変異型は、前述の説明を読むことにより、当業者に明らかとなるであろう。発明者らは、熟練者がそのような変異型を適切に用いることを期待し、発明者らは、本発明が、本明細書に特異的に記載されるものとは別の方法で実施されることを意図する。したがって、この発明は、適用可能な法により許可されるように、本明細書に添付の請求項に列挙される主題のすべての修正および相当物を含む。さらに、そのすべての可能な変異型における上述の要素の任意の組み合わせは、本明細書において別段の指示がない限り、またはそうでなければ明らかに文脈と矛盾しない限り、本発明により包含される。"