"非アルコール性脂肪肝疾患NAFLDまたは非アルコール性脂肪性肝炎NASHを処置する方法であって、該方法は、式I:式中、R1およびR4のそれぞれは、独立して、H、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、ここで、該脂肪族およびアルコキシは、1~3個のハロで必要に応じて置換されており;R2は、ハロ、ヒドロキシ、または必要に応じて置換されている脂肪族であり、そしてR’2は、Hであるか、あるいはR2とR’2とは、一緒になってオキソを形成し;R3は、Hであり;そして環Aは、フェニルであるの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物を患者に投与する工程を含む、方法。R3が、Hである、請求項1に記載の方法。R4が、H、メチル、メトキシ、エトキシ、-O-イソプロピル、-OCHF2または-OCF3である、請求項1または2のいずれかに記載の方法。R4が、Hである、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。R1が、H、ハロまたはアルコキシである、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。R1が、Hである、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。R1が、ハロである、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。R1が、前記フェニル環のパラまたはメタ位にある、請求項7に記載の方法。R1が、前記フェニル環の前記メタ位にある、請求項7に記載の方法。R1が、FまたはClである、請求項8または9のいずれかに記載の方法。R1が、アルコキシである、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。R1が、前記フェニル環のメタまたはオルト位にある、請求項11に記載の方法。R1が、前記フェニル環の前記メタ位にある、請求項11に記載の方法。R1が、メトキシ、エトキシ、または-O-イソプロピルである、請求項12または13のいずれかに記載の方法。R1が、-OCHF2または-OCF3である、請求項12または13のいずれかに記載の方法。R’2が、Hである、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。R2が、ヒドロキシである、請求項16に記載の方法。R2およびR’2が、一緒になってオキソを形成する、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。式Iの化合物が、である、請求項1に記載の方法。前記組成物が、利尿薬、スタチン、アンギオテンシンII受容体遮断薬、レニン阻害剤、ベータアドレナリン作動性遮断薬、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。前記組成物が、糖質コルチコイドアゴニストをさらに含む、請求項20に記載の方法。前記糖質コルチコイドアゴニストが、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾンpredisone、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンtriameclinolone、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項21に記載の方法。発明の要旨一般に、本発明は、核転写因子PPARγへの結合およびその活性化が低減された化合物に関する。PPARγ活性を示す化合物は、ナトリウム再吸収を助長する遺伝子の転写を誘導する。本発明の化合物は、核転写因子PPARγへの結合およびその活性化が低減されており、ナトリウム再吸収を増加させず、従って、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の処置に、より有用である。有利なことに、より低いPPARγ活性を有する化合物のほうが、より高いPPARγ活性レベルを有する化合物よりも少ない副作用を示す。最も具体的に言うと、PPARγ結合および活性化活性を欠くことにより、これらの化合物は、単剤としても、他のクラスの抗高血圧薬と併用でも、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の処置に特に有用である。高血圧、糖尿病、および炎症性疾患は、糖尿病および糖尿病前症における主リスク因子であるので、これらの化合物は、糖尿病および他の炎症性疾患の処置および予防にも有用である。1つの態様において、本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患NAFLDまたは非アルコール性脂肪性肝炎NASHを含む肝臓の罹患afflictionの処置における使用のための、選択的チアゾリジンジオン類似体を提供し、このチアゾリジンジオン類似体は、式I:式中、R1およびR4のそれぞれは、独立して、H、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、ここで、この脂肪族およびアルコキシは、1~3個のハロで必要に応じて置換されており;R2は、ハロ、ヒドロキシ、または必要に応じて置換されている脂肪族であり、そしてR’2は、Hであるか、あるいはR2とR’2とは、一緒になってオキソを形成し;R3は、Hであり;そして環Aは、フェニルであるの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。本発明の1つの実施は、肝臓の罹患例えば、非アルコール性脂肪肝疾患NAFLDまたは非アルコール性脂肪性肝炎NASHを処置する方法を提供し、この方法は、式I:式中、R1およびR4のそれぞれは、独立して、H、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、ここで、この脂肪族およびアルコキシは、1~3個のハロで必要に応じて置換されており;R2は、ハロ、ヒドロキシ、または必要に応じて置換されている脂肪族であり、そしてR’2は、Hであるか、あるいはR2とR’2とは、一緒になってオキソを形成し;R3は、Hであり;そして環Aは、フェニルであるの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与する工程を含む。本発明のもう1つの態様は、式Iの化合物と薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物で高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を処置する方法を提供する。本発明のもう1つの態様は、式Iの化合物とヒドロコロチアジドhydrocholothiazideなどの少なくとも1つの利尿薬とを含む薬学的組成物を提供する。他の態様は、式Iの化合物と、レニン-アンギオテンシン系の活性を制限する1つ以上の薬剤、例えば、アンギオテンシン協奏concerting酵素阻害剤、すなわちACE阻害剤、例えばラミプリル、カプトプリル、エナラプリル、もしくはこの種の他のもの、および/またはアンギオテンシンII受容体遮断薬、すなわちARB、例えばカンデサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、もしくはこの種の他のもの;および/またはレニン阻害剤、とを含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の処置に有用な薬学的組成物を提供する。さらに他の態様は、式Iの化合物と、β-アドレナリン作動性受容体遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、をはじめとする代替手段によって高血圧を制限する化合物とを含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を処置するための有用な薬学的組成物を提供する。本発明は、式Iの化合物と脂質低下剤とを含有する医薬的組み合わせpharmaceuticalcombinationも提供する。式Iの化合物は、それらのPPARγ節約PPARγ-sparing特性、およびトリグリセリドを低下させ、HDLコレステロールを上昇させる、脂質に対する有益な効果のため、1つ以上のスタチン、すなわちHMG-CoAレダクターゼ阻害剤、例えばアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、またはそれらの薬学的に許容される組み合わせとの併用に特に有用である。もう1つの態様において、本発明は、核転写因子PPARγへの結合およびその活性化が低減されており、従って、低減されたナトリウム再吸収およびより少ない用量制限副作用を生じさせる、インスリン増感剤に関する。それ故、式Iの化合物は、異常脂質血症および中心性肥満をはじめとするメタボリックシンドロームに関連したインスリン抵抗性のすべての態様を含む、糖尿病および他の代謝性炎症媒介疾患の処置および予防に、実質的に、より有効である。式Iの化合物は、他の炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、狼瘡、重症筋無力症、脈管炎、慢性閉塞性肺疾患COPDおよび炎症性腸疾患、ならびに神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症multipleschlerosis、急性アレルギー反応、移植片拒絶反応、中心性肥満、異常脂質血症、糖尿病前症および糖尿病、の処置にも有用である。もう1つの態様において、本発明は、式Iの化合物とメトホルミンとを含む薬学的組成物を提供する。さらにもう1つの態様において、本発明は、式Iの化合物と、第二の薬剤と、薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物を提供し、この場合の第二の薬剤は、ジペプチジルペプチダーゼIV、すなわちDPP-4、阻害剤、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、もしくはこの種の他のもの;スタチン、すなわちHMG-CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、もしくはこれらの任意の薬学的に許容される組み合わせ;GLP-1および-2アゴニスト;またはそれらの組み合わせから選択される。さらにもう1つの態様において、本発明は、免疫応答を抑制する、移植片拒絶反応を予防する、および自己免疫疾患を治療する療法をはじめとする、多数の炎症性疾患および状態の処置に有用である、式Iの化合物と糖質コルチコイドアゴニストの組み合わせを提供する。例示的疾患および状態としては、関節リウマチ、狼瘡、重症筋無力症、筋ジストロフィー、脈管炎、多発性硬化症multipleschlerosis、慢性閉塞性肺疾患COPD、炎症性腸疾患、急性アレルギー反応の処置、および移植片拒絶が挙げられる。発明の詳細な説明本明細書において用いる場合、別の指示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。I.定義本発明のために、化学元素は、thePeriodicTableoftheElements,CASversion,HandbookofChemistryandPhysics,75thEdによって確認される。加えて、有機化学の一般原理は、OrganicChemistry,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999、およびMarch’sAdvancedOrganicChemistry,5thEd.,Ed.:Smith,M.B.andMarch,J.,JohnWileySons,NewYork:2001に記載されており、これらのすべての内容が参照により本明細書に援用されている。本明細書に記載する場合、本発明の化合物は、上で一般的に例証されているように、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種によって例示されるように、1つ以上の置換基で必要に応じて置換されていることがある。本明細書において用いる場合、用語糖質コルチコイドアゴニストは、コルチゾール受容体と結合するそれらの能力によって特徴づけられるステロイドホルモンを指す。糖質コルチコイドアゴニストの例としては、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロンDOCA、およびアルドステロンが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書において用いる場合、用語脂肪族は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを包含し、下で述べるように、これらのそれぞれが必要に応じて置換されている。本明細書において用いる場合、アルキル基は、1~12例えば、1~8、1~6、または1~4個の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直線状である場合もあり、分岐している場合もある。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘプチル、または2-エチルヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。アルキル基は、1つ以上の置換基、例えばハロ、ホスホ、環式脂肪族[例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル]、複素環式脂肪族[例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル]、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル[例えば、脂肪族カルボニル、環式脂肪族カルボニル、もしくは複素環式脂肪族カルボニル]、ニトロ、シアノ、アミド[例えば、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ、環式脂肪族アミノ、もしくは複素環式脂肪族アミノ]、スルホニル[例えば、脂肪族-SO2-]、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、環式脂肪族オキシ、複素環式脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで置換されている場合があるすなわち、必要に応じて置換されている。限定ではなく、置換アルキルの一部の例としては、カルボキシアルキル例えば、HOOC-アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、アルコキシアリールアルキル、スルホニルアミノアルキル例えば、アルキル-SO2-アミノアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、環式脂肪族アルキル、またはハロアルキルが挙げられる。本明細書において用いる場合、アルケニル基は、2~8例えば、2~12、2~6、または2~4個の炭素原子と少なくとも1つの二重結合とを含有する脂肪族炭素基を指す。アルキル基と同様、アルケニル基は、直線状である場合もあり、または分岐している場合もある。アルケニル基の例としては、アリル、イソプレニル、2-ブテニル、および2-ヘキセニルが挙げられるが、それらに限定されない。アルケニル基は、1つ以上の置換基、例えば、ハロ、ホスホ、環式脂肪族[例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル]、複素環式脂肪族[例えば、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニル]、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル[例えば、脂肪族カルボニル、環式脂肪族カルボニル、もしくは複素環式脂肪族カルボニル]、ニトロ、シアノ、アミド[例えば、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、もしくはヘテロアリールアミノカルボニル]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ、環式脂肪族アミノ、複素環式脂肪族アミノ、もしくは脂肪族スルホニルアミノ]、スルホニル[例えば、アルキル-SO2-、環式脂肪族-SO2-、もしくはアリール-SO2-]、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、環式脂肪族オキシ、複素環式脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで必要に応じて置換されていることがある。限定ではなく、置換アルケニルの一部の例としては、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、アルコキシアリールアルケニル、スルホニルアミノアルケニル例えば、アルキル-SO2-アミノアルケニル、アミノアルケニル、アミドアルケニル、環式脂肪族アルケニル、またはハロアルケニルが挙げられる。本明細書において用いる場合、アルキニル基は、2~8例えば、2~12、2~6、または2~4個の炭素原子と少なくとも1つの三重結合とを含有する脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は、直線状である場合もあり、または分岐している場合もある。アルキニル基の例としては、プロパルギルまたはブチニルが挙げられるが、それらに限定されない。アルキニル基は、1つ以上の置換基、例えば、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル[例えば、脂肪族スルファニルもしくは環式脂肪族スルファニル]、スルフィニル[例えば、脂肪族スルフィニルもしくは環式脂肪族スルフィニル]、スルホニル[例えば、脂肪族-SO2-、脂肪族アミノ-SO2-、もしくは環式脂肪族-SO2-]、アミド[例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノもしくはヘテロアリールアミノカルボニル]、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、環式脂肪族、複素環式脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル[例えば、環式脂肪族カルボニルもしくは複素環式脂肪族カルボニル]、アミノ[例えば、脂肪族アミノ]、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、環式脂肪族オキシ、複素環式脂肪族オキシ、またはヘテロアリールアルコキシで必要に応じて置換されていることがある。本明細書において用いる場合、アミドは、アミノカルボニルとカルボニルアミノの両方を包含する。単独でまたは別の基を伴って用いられているときのこれらの用語は、末端に用いられているときにはアミド基、例えば-NRX-CO-RYまたは-CO-NRX2を、および内部に用いられているときには-CO-NRX-または-NRX-CO-を指し、この場合のRXおよびRYは、下で定義する。アミド基の例としては、アルキルアミド例えば、アルキルカルボニルアミノもしくはアルキルアミノカルボニル、複素環式脂肪族アミド、ヘテロアラルキルアミド、ヘテロアリールアミド、ヘテロシクロアルキルアルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、シクロアルキルアルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが挙げられる。本明細書において用いる場合、アミノ基は、-NRXRYを指し、この場合、RXおよびRYのそれぞれは、独立して、水素、脂肪族、環式脂肪族、環式脂肪族脂肪族、アリール、芳香脂肪族araliphatic、複素環式脂肪族、複素環式脂肪族脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、脂肪族カルボニル、環式脂肪族カルボニル、環式脂肪族脂肪族カルボニル、アリールカルボニル、芳香脂肪族カルボニル、複素環式脂肪族カルボニル、複素環式脂肪族脂肪族カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、または複素芳香脂肪族カルボニルであり、これらのそれぞれは、本明細書中で定義しており、必要に応じて置換されている。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノが挙げられる。用語アミノが末端基でないとき例えば、アルキルカルボニルアミノ、それは、-NRX-によって表される。RXは、上で定義したのと同じ意味を有する。本明細書において用いる場合、単独で用いられる、またはアラルキル、アラルコキシもしくはアリールオキシアルキルの場合のようにより大きな部分の一部として用いられるアリール基は、単環式環構造例えば、フェニル;二環式環構造例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル;および三環式環構造例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニルであって、前記単環式環構造は、芳香族であり、または前記二環式もしくは三環式環構造内の環の少なくとも1つは、芳香族であるものを指す。前記二環式および三環式の基は、ベンゾ縮合2~3員炭素環式環を含む。例えば、ベンゾ縮合基としては、2つ以上のC4-8炭素環式部分と縮合しているフェニルが挙げられる。アリールは、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル];環式脂肪族;環式脂肪族脂肪族;複素環式脂肪族;複素環式脂肪族脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アルコキシ;環式脂肪族オキシ;複素環式脂肪族オキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;芳香脂肪族オキシ;複素芳香脂肪族オキシ;アロイル;ヘテロアロイル;アミノ;オキソベンゾ縮合した二環式もしくは三環式のアリールの非芳香族炭素環上のもの;ニトロ;カルボキシ;アミド;アシル[例えば、脂肪族カルボニル;環式脂肪族カルボニル;環式脂肪族脂肪族カルボニル;芳香脂肪族カルボニル;複素環式脂肪族カルボニル;複素環式脂肪族脂肪族カルボニル;または複素芳香脂肪族カルボニル];スルホニル[例えば、脂肪族-SO2-もしくはアミノ-SO2-];スルフィニル[例えば、脂肪族-SO-もしくは環式脂肪族-SO-];スルファニル[例えば、脂肪族-S-];シアノ;ハロ;ヒドロキシ;メルカプト;スルホニル;尿素;チオ尿素;スルファモイル;スルファミド;またはカルバモイルをはじめとする1つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。あるいは、アリールは、非置換である場合がある。置換アリールの非限定的な例としては、ハロアリール[例えば、モノ-、ジ例えば、p,m-ジハロアリール、およびトリハロアリール];カルボキシアリール[例えば、アルコキシカルボニルアリール、アラルキルカルボニルオキシアリール、およびアルコキシカルボニルアリール];アミドアリール[例えば、アミノカルボニルアリール、アルキルアミノアルキルアミノカルボニルアリール、アルキルカルボニルアミノアリール、アリールアミノカルボニルアリール、およびヘテロアリールアミノカルボニルアリール];アミノアリール[例えば、アルキルスルホニルアミノアリールもしくはジアルキルアミノアリール];シアノアルキルアリール;アルコキシアリール;スルファモイルアリール[例えば、アミノスルホニルアリール];アルキルスルホニルアリール;シアノアリール;ヒドロキシアルキルアリール;アルコキシアルキルアリール;ヒドロキシアリール、カルボキシアルキルアリール;ジアルキルアミノアルキルアリール;ニトロアルキルアリール;アルキルスルホニルアミノアルキルアリール;複素環式脂肪族カルボニルアリール;アルキルスルホニルアルキルアリール;シアノアルキルアリール;ヒドロキシアルキルアリール;アルキルカルボニルアリール;アルキルアリール;トリハロアルキルアリール;p-アミノ-m-アルコキシカルボニルアリール;p-アミノ-m-シアノアリール;p-ハロ-m-アミノアリール;またはm-複素環式脂肪族-o-アルキルアリールが挙げられる。本明細書において用いる場合、用語ヒドロキシおよびヒドロキシルは交換可能に使用され、-OH部分のことをいう。本明細書において用いる場合、芳香脂肪族、例えばアラルキル基は、アリール基で置換されている脂肪族基例えば、C1-4アルキル基を指す。脂肪族、アルキルおよびアリールは、本明細書中で定義している。芳香脂肪族基、例えばアラルキル基、の一例は、ベンジルである。本明細書において用いる場合、アラルキル基は、アリール基で置換されているアルキル基例えば、C1-4アルキル基を指す。アルキルおよびアリールは両方とも上で定義した。アラルキル基の一例は、ベンジルである。アラルキルは、1つ以上の置換基、例えば、脂肪族[例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、をはじめとする、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル]、環式脂肪族[例えば、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル]、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド[例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、もしくはヘテロアラルキルカルボニルアミノ]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで必要に応じて置換されている。本明細書において用いる場合、二環式環構造は、2つの環を形成する8~12例えば、9、10または11員構造を含み、この場合、前記2つの環は、共同で少なくとも1個の原子例えば、共同で2個の原子を有する。二環式環構造としては、二環式脂肪族例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル、二環式複素脂肪族、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが挙げられる。本明細書において用いる場合、環式脂肪族基は、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基を包含し、これらのそれぞれが、下で示すように、必要に応じて置換されている。本明細書において用いる場合、シクロアルキル基は、炭素原子数3~10例えば、5~10の飽和炭素環式単または二環式縮合または架橋環を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル、オクタヒドロ-インデニル、デカヒドロ-ナフチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.3.2.]デシル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチル、またはアミノカルボニルシクロアルキルシクロアルキルが挙げられる。シクロアルケニル基は、本明細書において用いる場合、1つ以上の二重結合を有する炭素原子数3~10例えば、4~8の非芳香族炭素環を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、1,4-シクロヘキサ-ジ-エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ-インデニル、オクタヒドロ-ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ[2.2.2]オクテニル、またはビシクロ[3.3.1]ノネニルが挙げられる。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、1つ以上の置換基、例えば、ホスホルphosphor、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル]、環式脂肪族、環式脂肪族脂肪族、複素環式脂肪族、複素環式脂肪族脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、環式脂肪族オキシ、複素環式脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、芳香脂肪族オキシ、複素芳香脂肪族オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド[例えば、脂肪族カルボニルアミノ、環式脂肪族カルボニルアミノ、環式脂肪族脂肪族カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、芳香脂肪族カルボニルアミノ、複素環式脂肪族カルボニルアミノ、複素環式脂肪族脂肪族カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、もしくは複素芳香脂肪族カルボニルアミノ]、ニトロ、カルボキシ[例えば、HOOC-、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ]、アシル[例えば、環式脂肪族カルボニル、環式脂肪族脂肪族カルボニル、芳香脂肪族カルボニル、複素環式脂肪族カルボニル、複素環式脂肪族脂肪族カルボニル、もしくは複素芳香脂肪族カルボニル]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル[例えば、アルキル-SO2-およびアリール-SO2-]、スルフィニル[例えば、アルキル-SO-]、スルファニル[例えば、アルキル-S-]、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで必要に応じて置換されていることがある。本明細書において用いる場合、用語複素環式脂肪族は、へテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、これらのそれぞれが、下に示すように、必要に応じて置換されている。本明細書において用いる場合、ヘテロシクロアルキル基は、環原子の1個以上がヘテロ原子例えば、N、O、S、またはそれらの組み合わせである、3~10員単または二環式縮合または架橋例えば、5から10員の単または二環式飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、1,4-ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、1,3-ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニルoctahydropyrindinyl、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ[b]チオフェンイル、2-オキサ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、および2,6-ジオキサ-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合して、テトラヒドロイソキノリンなどの構造を形成する場合があり、これは、ヘテロアリールとして分類されるであろう。ヘテロシクロアルケニル基は、本明細書において用いる場合、1つ以上の二重結合を有し、環原子の1個以上がヘテロ原子例えば、N、O、またはSである、単または二環式例えば、5から10員の単または二環式非芳香族環構造を指す。単環式および二環式の複素環式脂肪族は、標準的な化学命名法に従って番号づけされる。ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基は、1つ以上の置換基、例えば、ホスホル、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル]、環式脂肪族、環式脂肪族脂肪族、複素環式脂肪族、複素環式脂肪族脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、環式脂肪族オキシ、複素環式脂肪族オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、芳香脂肪族オキシ、複素芳香脂肪族オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド[例えば、脂肪族カルボニルアミノ、環式脂肪族カルボニルアミノ、環式脂肪族脂肪族カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、芳香脂肪族カルボニルアミノ、複素環式脂肪族カルボニルアミノ、複素環式脂肪族脂肪族カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、もしくは複素芳香脂肪族カルボニルアミノ]、ニトロ、カルボキシ[例えば、HOOC-、アルコキシカルボニル、もしくはアルキルカルボニルオキシ]、アシル[例えば、環式脂肪族カルボニル、環式脂肪族脂肪族カルボニル、芳香脂肪族カルボニル、複素環式脂肪族カルボニル、複素環式脂肪族脂肪族カルボニル、もしくは複素芳香脂肪族カルボニル]、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル[例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル]、スルフィニル[例えば、アルキルスルフィニル]、スルファニル[例えば、アルキルスルファニル]、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで必要に応じて置換されていることがある。ヘテロアリール基は、本明細書において用いる場合、4から15個の環原子を有し、それらの環原子の1個以上がヘテロ原子例えば、N、O、S、またはそれらの組み合わせである、単環式、二環式、または三環式の環構造であって、前記単環式環構造は、芳香族であり、または前記二環式もしくは三環式環構造内の環の少なくとも1つは、芳香族であるものを指す。ヘテロアリール基は、2から3個の環を有するベンゾ縮合環構造を含む。例えば、ベンゾ縮合基としては、1つまたは2つの4から8員複素環式脂肪族部分と縮合しているベンゾ例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニルが挙げられる。ヘテロアリールの一部の例は、ピリジル、1H-インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノニル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、4H-キノリジル、ベンゾ-1,2,5-チアジアゾリル、または1,8-ナフチリジルである。限定ではないが、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェニル、2H-ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、タゾリルthazolyl、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、2H-ピラニル、4-H-ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または1,3,5-トリアジルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号づけされる。限定ではないが、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ[b]フリル、ベキソ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H-キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、1,8-ナフチリジル、またはプテリジルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号づけされる。ヘテロアリールは、1つ以上の置換基、例えば、脂肪族[例えば、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル];環式脂肪族;環式脂肪族脂肪族;複素環式脂肪族;複素環式脂肪族脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アルコキシ;環式脂肪族オキシ;複素環式脂肪族オキシ;アリールオキシ;ヘテロアリールオキシ;芳香脂肪族オキシ;複素芳香脂肪族オキシ;アロイル;ヘテロアロイル;アミノ;オキソ二環式もしくは三環式のヘテロアリールの非芳香族炭素環もしくは非芳香族複素環上のもの;カルボキシ;アミド;アシル[例えば、脂肪族カルボニル;環式脂肪族カルボニル;環式脂肪族脂肪族カルボニル;芳香脂肪族カルボニル;複素環式脂肪族カルボニル;複素環式脂肪族脂肪族カルボニル;もしくは複素芳香脂肪族カルボニル];スルホニル[例えば、脂肪族スルホニルもしくはアミノスルホニル];スルフィニル[例えば、脂肪族スルフィニル];スルファニル[例えば、脂肪族スルファニル];ニトロ;シアノ;ハロ;ヒドロキシ;メルカプト;スルホキシ;尿素;チオ尿素;スルファモイル;スルファミド;またはカルバモイルで必要に応じて置換されている。あるいは、ヘテロアリールは、非置換である場合がある。置換ヘテロアリールの非限定的な例としては、ハロヘテロアリール[例えば、モノ-およびジ-ハロヘテロアリール];カルボキシヘテロアリール[例えば、アルコキシカルボニルヘテロアリール];シアノヘテロアリール;アミノヘテロアリール[例えば、アルキルスルホニルアミノヘテロアリールおよびジアルキルアミノヘテロアリール];アミドヘテロアリール[例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノヘテロアリール、アルキルアミノアルキルアミノカルボニルヘテロアリール、ヘテロアリールアミノカルボニルヘテロアリール、複素環式脂肪族カルボニルヘテロアリール、およびアルキルカルボニルアミノヘテロアリール];シアノアルキルヘテロアリール;アルコキシヘテロアリール;スルファモイルヘテロアリール[例えば、アミノスルホニルヘテロアリール];スルホニルヘテロアリール[例えば、アルキルスルホニルヘテロアリール];ヒドロキシアルキルヘテロアリール;アルコキシアルキルヘテロアリール;ヒドロキシヘテロアリール;カルボキシアルキルヘテロアリール;ジアルキルアミノアルキル]ヘテロアリール;複素環式脂肪族ヘテロアリール;環式脂肪族ヘテロアリール;ニトロアルキルヘテロアリール;アルキルスルホニルアミノアルキルヘテロアリール;アルキルスルホニルアルキルヘテロアリール;シアノアルキルヘテロアリール;アシルヘテロアリール[例えば、アルキルカルボニルヘテロアリール];アルキルヘテロアリール、ならびにハロアルキルヘテロアリール[例えば、トリハロアルキルヘテロアリール]が挙げられる。本明細書において用いる場合、複素芳香脂肪族例えば、ヘテロアラルキル基は、ヘテロアリール基で置換されている脂肪族基例えば、C1-4アルキル基を指す。脂肪族、アルキル、およびヘテロアリールは、上で定義した。ヘテロアラルキル基は、本明細書において用いる場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基例えば、C1-4アルキル基を指す。アルキルおよびヘテロアリールは両方とも上で定義した。ヘテロアラルキルは、1つ以上の置換基、例えば、アルキルカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、を含む、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで必要に応じて置換されている。本明細書において用いる場合、環式部分および環式基は、環式脂肪族、複素環式脂肪族、アリールまたはヘテロアリールこれらのそれぞれは、前に定義したをはじめとする、単、二および三環式環構造を指す。本明細書において用いる場合、架橋二環式環構造は、環が架橋されている複素環式脂肪族環構造または二環式環式脂肪族環構造を指す。架橋二環式環構造の例としては、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.2.3]ノニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクチル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、および2,6-ジオキサ-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニルが挙げられるが、それらに限定されない。架橋二環式環構造は、1つ以上の置換基、例えば、アルキルカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、を含む、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで必要に応じて置換されていることがある。本明細書において用いる場合、アシル基は、ホルミル基、すなわちRX-CO-例えば、アルキルカルボニルとも呼ばれる、アルキル-CO-を指し、この場合のRXおよびアルキルは、前に定義した。アセチルおよびピバロイルがアシル基の例である。本明細書において用いる場合、アロイルまたはヘテロアロイルは、アリール-CO-またはヘテロアリール-CO-を指す。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、前に定義したように、必要に応じて置換されている。本明細書において用いる場合、アルコキシ基は、アルキル-O-基を指し、この場合のアルキルは、前に定義した。本明細書において用いる場合、カルバモイル基は、構造-O-CO-NRXRYまたは-NRX-CO-O-RZを有する基を指し、この場合のRXおよびRYは、上で定義しており、およびRZは、脂肪族、アリール、芳香脂肪族、複素環式脂肪族、ヘテロアリール、または複素芳香脂肪族であり得る。本明細書において用いる場合、カルボキシ基は、末端基として用いられているときには-COOH、-COORX、-OCOH、-OCORX;または内部の基として用いられているときには-OCO-もしくは-COO-を指す。本明細書において用いる場合、ハロ脂肪族基は、1~3個のハロゲンで置換されている脂肪族基を指す。例えば、用語ハロアルキルは、基-CF3を含む。本明細書において用いる場合、メルカプト基は、-SHを指す。本明細書において用いる場合、スルホ基は、末端に用いられているときには、-SO3Hもしくは-SO3RX、または内部に用いられているときには-SO3-を指す。本明細書において用いる場合、スルファミド基は、末端に用いられているときには構造-NRX-SO2-NRYRZ、および内部に用いられているときには-NRX-SO2-NRY-を指し、この場合のRX、RY、およびRZは、上で定義した。本明細書において用いる場合、スルホンアミド基は、末端に用いられているときには構造-SO2-NRXRYもしくは-NRX-SO2-RZ;または内部に用いられているときには-SO2-NRX-もしくは-NRX-SO2-を指し、この場合のRX、RY、およびRZは、上で定義した。本明細書において用いる場合、スルファニル基は、末端に用いられているときには-S-RX、および内部に用いられているときには-S-を指し、この場合のRXは、上で定義した。スルファニルの例としては、脂肪族-S-、環式脂肪族-S-、アリール-S-、またはこの種の他のものが挙げられる。本明細書において用いる場合、スルフィニル基は、末端に用いられているときには-SO-RX、および内部に用いられているときには-SO-を指し、この場合のRXは、上で定義した。スルフィニル基の例としては、脂肪族-SO-、アリール-SO-、環式脂肪族脂肪族-SO-、シクロアルキル-SO-、複素環式脂肪族-SO-、ヘテロアリール-SO-、またはこの種の他のものが挙げられる。本明細書において用いる場合、スルホニル基は、末端に用いられているときには-SO2-RX、および内部に用いられているときには-SO2-を指し、この場合のRXは、上で定義した。スルホニル基の例としては、脂肪族-SO2-、アリール-SO2-、環式脂肪族脂肪族-SO2-、環式脂肪族-SO2-、複素環式脂肪族-SO2-、ヘテロアリール-SO2-、環式脂肪族アミド脂肪族-SO2-、またはこの種の他のものが挙げられる。本明細書において用いる場合、スルホキシ基は、末端に用いられているときには-O-SO-RXもしくは-SO-O-RX、および内部に用いられているときには-O-SO-もしくは-SO-O-を指し、この場合のRXは、上で定義した。本明細書において用いる場合、ハロゲンまたはハロ基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。本明細書において用いる場合、単独でまた別の基を伴って用いられる、用語カルボキシに包含される、アルコキシカルボニルは、アルキル-O-CO-などの基を指す。本明細書において用いる場合、アルコキシアルキルは、アルキル-O-アルキル-などのアルキル基を指し、この場合のアルキルは、上で定義した。本明細書において用いる場合、カルボニルは、-CO-を指す。本明細書において用いる場合、オキソは、=Oを指す。本明細書において用いる場合、用語ホスホは、ホスフィネートおよびホスホネートを指す。ホスフィネートおよびホスホネートの例としては、-PORP2が挙げられ、この場合のRPは、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、環式脂肪族オキシ、複素環式脂肪族オキシ、アリール、ヘテロアリール、環式脂肪族またはアミノを指す。本明細書において用いる場合、アミノアルキルは、構造RX2N-アルキル-を指す。本明細書において用いる場合、シアノアルキルは、構造NC-アルキル-を指す。本明細書において用いる場合、尿素基は、構造-NRX-CO-NRXRZを指し、ならびにチオ尿素基は、末端に用いられているときには構造-NRX-CS-NRYRZ、および内部に用いられているときには-NRX-CO-NRY-または-NRX-CS-NRY-を指し、この場合のRX、RY、およびRZは、上で定義した。本明細書において用いる場合、グアニジン基は、構造-N=CNRXRYNRXRYまたは-NRX-C=NRXNRXRYを指し、この場合のRXおよびRYは、上で定義した。本明細書において用いる場合、用語アミジノ基は、構造-C=NRXNRXRYを指し、この場合のRXおよびRYは、上で定義した。一般に、用語ビシナルは、2個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置であって、これらの置換基が隣接炭素原子に付いている配置を指す。一般に、用語ジェミナルは、2個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置であって、これらの置換基が同じ炭素原子に付いている配置を指す。用語末端におよび内部には、置換基内の基の位置を指す。基は、その基が、その化学構造の残部にさらに結合していないその置換基の端に存在するとき、末端のものである。カルボキシアルキル、すなわち、RXOOC-アルキルが、末端に用いられているカルボキシ基の一例である。基は、その基が、その化学構造の置換基の中間に存在するとき、内部のものである。アルキルカルボキシ例えば、アルキル-COO-またはアルキル-OCO-およびアルキルカルボキシアリール例えば、アルキル-COO-アリール-またはアルキル-OCO-アリール-が、内部に用いられているカルボキシ基の例である。本明細書において用いる場合、脂肪族鎖は、分岐しているまたは直線状の脂肪族基例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を指す。直線状の脂肪族鎖は、構造-[CH2]v-を有し、この場合のvは、1~12である。分岐脂肪族鎖は、1つ以上の脂肪族基で置換されている直線状の脂肪族鎖である。分岐している脂肪族鎖は、構造-[CQQ]v-を有し、この場合のQは、独立して、水素または脂肪族基であるが、Qは、少なくとも一方の事例に関して脂肪族基であるものとする。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、この場合のアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、上で定義している。必要に応じて置換されているというフレーズは、置換されているまたは非置換というフレーズと交換可能に用いている。本明細書に記載する場合、本発明の化合物は、上で一般的に例証されているように、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種によって例示されるように、1つ以上の置換基で必要に応じて置換されていることがある。本明細書に記載する場合、本明細書に記載の式に含まれている可変項R1、R2、およびR3ならびに他の可変項は、アルキルおよびアリールなどの特定の基を包含する。別様に述べていない限り、それらに含まれている可変項R1、R2、およびR3ならびに他の可変項についての特定の基のそれぞれが、本明細書に記載する1つ以上の置換基で必要に応じて置換されていることがある。特定の基のそれぞれの置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、環式脂肪族、複素環式脂肪族、ヘテロアリール、ハロアルキルおよびアルキルのうちの1つから3つで必要に応じてさらに置換されている。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていることがあり、およびそのアルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの1つから3つで必要に応じて置換されていることがある。追加の例として、シクロアルキルカルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルのうちの1つから3つで必要に応じて置換されていることがある。2つのアルコキシ基が、同じ原子または隣接原子に結合しているとき、それら2つのアルコキシ基は、それらが結合している原子単数または複数と一緒になって環を形成することがある。一般に、用語置換されているは、用語必要に応じてが前にあろうと無かろうと、指定置換基のラジカルでの所与の構造内の水素ラジカルの置換を指す。特定の置換基を上の定義の中でおよび下の化合物についての説明およびそれらの例の中で説明している。別の指示がない限り、必要に応じて置換されている基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有することがあり、および任意の所与の構造内の1つより多くの位置が指定された基から選択される1つより多くの置換基で置換されていることがある場合、その置換基は、すべての位置で、同じ場合もあり、または異なる場合もある。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合してスピロ-二環式環構造を形成することがある例えば、両方の環が1個の共通の原子を共有する。当業者にはわかるように、本発明によって考えられている置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に可能な化合物を形成する結果となる組み合わせである。安定なまたは化学的に可能なというフレーズは、本明細書において用いる場合、それらの生成、検出、ならびに好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書に開示する目的の1つ以上のための使用を許容する条件に付されたときに実質的に改変されない化合物を指す。一部の実施形態において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、水分または他の化学反応性条件が不在の状態で、少なくとも1週間、40°C以下の温度で保持されたときに実質的に改変されないものである。本明細書において用いる場合、有効量は、処置する患者に対して治療効果をもたらすために必要な量と定義し、一般に、その患者の年齢、表面積、体重および状態に基づいて決定する。体表の平方メートルあたりのミリグラムに基づく動物および人間についての投薬量の相互関係は、Freireichら,CancerChemother.Rep.,50:2191966によって説明されている。体表面積は、患者の身長および体重から近似的に決定することができる。例えば、ScientificTables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley,NewYork,5371970参照。本明細書において用いる場合、患者は、人間を含めて、哺乳動物を指す。別の言明が無い限り、本明細書に描かれている構造は、その構造のすべての異性体例えば、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体または配座異性体形態、例えば、それぞれの不斉中心についてのRおよびS立体配置、ZおよびE二重結合異性体、ならびにZおよびE配座異性体を含むことも意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体または配座異性体混合物は、本発明の範囲内である。別の言明が無い限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態が、本発明の範囲内である。加えて、別の言明が無い限り、本明細書に描かれている構造は、1つ以上の同位元素濃縮原子の存在に関してのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換または13C-もしくは14C-濃縮炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールもしくはプローブとして、または治療薬として、有用である。II.薬学的組成物効能のあるインスリン増感化合物は、高いPPARγ活性を有さねばならないと、および逆に、低減されたPPARγ活性を有する化合物は、低減されたインスリン増感活性を生じさせるであろうと、一般に考えられている。この考えとは相反して、本発明のチアゾリジンジオン化合物は、ユニークなことに、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の処置に有効であり、且つ、PPARγとの低減された相互作用を有する。理論による拘束を受けることを望まないが、代謝性炎症は、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を含む非常に多数の重要な疾病の中心的原因であると考えられる。さらに、本発明のチアゾリジンジオンは、ミトコンドリアメカニズムによって高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を予防するように機能すると考えられる。さらに、PPARγ相互作用に起因する用量制限副作用が、本発明の化合物、特に立体選択的異性体、では低減されるので、式Iの化合物は、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の処置に非常に有用である。加えて、本発明のチアゾリジンジオン類似体は、ミトコンドリアメカニズムによって機能するので、式Iの化合物は、代謝性炎症がその病理の基礎であるすべての疾病状態の処置または予防に有用である。さらに、PPARγ相互作用に起因する用量制限副作用が、本発明の化合物、特に立体選択的異性体、では低減されるので、式Iの化合物は、糖質コルチコイドアゴニストと併用したとき、炎症性疾患の処置に用いることができる。一般的組成物本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患NAFLDまたは非アルコール性脂肪性肝炎NASHを含む肝臓の罹患を処置するために有用な薬学的組成物を提供し、この薬学的組成物は、式I:式中、R1およびR4のそれぞれは、独立して、H、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、ここで、この脂肪族およびアルコキシは、1~3個のハロで必要に応じて置換されおり;R2は、ハロ、ヒドロキシ、もしくは必要に応じて置換されている脂肪族であり、そしてR’2は、Hであるか、またはR2とR’2とは、一緒になってオキソを形成し;R3は、Hであり;環Aは、フェニルであるの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。本発明はまた、肝臓の罹患例えば、非アルコール性脂肪肝疾患NAFLDまたは非アルコール性脂肪性肝炎NASHを処置するための方法を提供し、この方法は、式I:の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与する工程を含む。R1およびR4のそれぞれは、独立して、H、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、ここで、この脂肪族およびアルコキシは、1~3個のハロで必要に応じて置換されている。R2は、ハロ、ヒドロキシ、または必要に応じて置換されている脂肪族であり、そしてR’2は、Hであるか、あるいはR2とR’2とは、一緒になってオキソを形成する。R3は、Hである。環Aは、フェニルである。幾つかの実施形態において、R1は、Hである。一部の実施形態において、R1は、ハロ、例えばFまたはClである。一部の実施形態において、R1は、1~3個のハロで必要に応じて置換されている脂肪族である。例えば、R1特異的実施形態、R1である。R1は、アルコキシである。例えば、R1は、メトキシ、エトキシ、または-O-イソプロピルである。さらに他の実施形態において、R1は、1~3個のハロで置換されているアルコキシである。例えば、R1は、-OCHF2または-OCF3である。上述の実施形態のそれぞれにおいて、R1は、フェニル環のオルト、メタ、またはパラ位で置換されていることがある。一定の実施形態において、R1は、フェニル環のパラまたはメタ位で置換されている。幾つかの実施形態において、R4は、Hである。一部の実施形態において、R4は、ハロ、例えばFまたはClである。一部の実施形態において、R4は、1~3個のハロで必要に応じて置換されている脂肪族である。例えば、R4特異的実施形態、R4である。R4は、アルコキシである。例えば、R4は、メトキシ、エトキシ、または-O-イソプロピルである。さらに他の実施形態において、R4は、1~3個のハロで置換されているアルコキシである。例えば、R4は、-OCHF2または-OCF3である。上述の実施形態のそれぞれにおいて、R4は、フェニル環のオルト、メタ、またはパラ位で置換されていることがある。一定の実施形態において、R4は、フェニル環のパラまたはメタ位で置換されている。一部の実施形態において、R1およびR4は、異なる置換基である。さらに他の実施形態において、R1およびR4は、同じ置換基である。一部の実施形態において、R1が脂肪族であるとき、R4は、H以外である。幾つかの実施形態において、R2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、または必要に応じて置換されているC1-6脂肪族である。例えば、R2は、必要に応じて置換されている直線状もしくは分岐C1-6アルキル、必要に応じて置換されている直線状もしくは分岐C2-6アルケニル、または必要に応じて置換されている直線状もしくは分岐C2-6アルキニルである。他の例において、R2は、1~2個のヒドロキシまたはハロで必要に応じて置換されているC1-6脂肪族である。他の例において、R2は、ヒドロキシで必要に応じて置換されているC1-6アルキルである。幾つかの他の例において、R2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、またはヘキシルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシで必要に応じて置換されている。幾つかの追加の例において、R2は、メチルまたはエチルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシで置換されている。幾つかの実施形態において、R’2は、Hである。一部の実施形態において、R2とR’2は、一緒になってオキソを形成する。幾つかの実施形態において、前記組成物は、薬学的に許容されるキャリアをさらに含む。本発明の別の態様は、肝臓の罹患例えば、非アルコール性脂肪肝疾患NAFLDまたは非アルコール性脂肪性肝炎NASHを処置するための方法を提供し、この方法は、式II:式中、R’2は、Hであり、そしてR1、R3、R4、および環Aは、式Iにおいて上で定義されているの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与する工程を含む。本発明の例示的組成物としては、約1mgから約200mg、例えば、約10mgから約120mgの間、約10mgから約100mgの間、または約15mgから約60mg、の式IまたはIIの化合物を有する単回単位剤形が挙げられる。式IまたはIIの幾つかの例示的化合物を下の表Aに表示する。表A:例示的化合物本発明のもう1つの態様は、式IまたはIIの化合物を含む薬学的組成物を提供し、この場合、前記化合物は、3μMより大きい循環レベルを生じさせるように投薬したときにロシグリタゾンの活性を基準にして50以下のPPARγ活性を有する、または同じ投薬量でピオグリタゾンの10分の1のPPARγ活性を有する。本発明のもう1つの態様は、式IまたはIIの化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の処置方法を提供する。幾つかの代替方法の組成物は、薬学的に許容されるキャリアをさらに含む。本発明のもう1つの態様は、式IIの化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の処置方法を提供し、この場合、前記化合物は、約70e.e.以上の純度を有する。例えば、約80e.e.以上例えば、90e.e.以上、95e.e.以上、97e.e.以上、または99e.e.以上の純度を有する式Iの化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の処置方法。本発明の薬学的組成物は、1つ以上の追加の抗高血圧薬または他の薬物も含む場合がある。本発明の1つの態様は、式IまたはIIの化合物と、少なくとも1つの利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、クロロタラドンchlorothaladone、クロロチアジド、またはそれらの組み合わせ、とを含む薬学的組成物を提供する。他の態様は、式IまたはIIの化合物と、レニン-アンギオテンシン系の活性を制限する1つ以上の薬剤、例えば、アンギオテンシン協奏concerting酵素阻害剤、すなわちACE阻害剤、例えばラミプリル、カプトプリル、エナラプリル、もしくはこの種の他のもの、および/またはアンギオテンシンII受容体遮断薬、すなわちARB、例えばカンデサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、もしくはこの種の他のもの;および/またはレニン阻害剤、とを含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の処置に有用な薬学的組成物を提供する。さらに他の態様は、式IまたはIIの化合物と、β-アドレナリン作動性受容体遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、をはじめとする代替手段によって高血圧、糖尿病および炎症性疾患を制限する化合物とを含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を処置するための有用な薬学的組成物を提供する。本発明は、式IまたはIIの化合物と、1つ以上のスタチン、すなわちHMG-CoAレダクターゼ阻害剤、例えばアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、またはそれらの任意の薬学的に許容される組み合わせ、とを含む、脂質の低下に有用である薬学的組成物も提供する。本発明のもう1つの態様は、式IまたはIIの化合物と、利尿薬例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロタラドンchlorothaladone、クロロチアジド、アンギオテンシブangiotensive変換酵素阻害剤、例えば、ACE阻害剤、例えばラミプリル、カプトプリル、エナラプリル、これらの組み合わせ、もしくはこの種の他のもの;アンギオテンシンII受容体遮断薬、すなわちARB、例えばロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、これらの組み合わせ、もしくはこの種の他のもの;レニン阻害剤;β-アドレナリン作動性受容体遮断薬、スタチン、またはそれらの組み合わせをはじめとする1つ以上の抗高血圧薬との組み合わせを提供する。III.一般合成スキーム式IおよびIIの化合物は、市販のまたは公知の出発原料から公知の方法によって容易に合成することができる。式IまたはIIの化合物を生成するための例示的合成経路を下に、下のスキーム1に提供する。スキーム1:スキーム1を参照して、出発原料1aを還元してアニリン1bを形成する。そのアニリン1bを臭化水素酸、アクリル酸エステル、および触媒、例えば酸化第一銅、の存在下でジアゾ化して、アルファ-ブロモ酸エステル1cを生成する。そのアルファ-ブロモ酸エステル1cをチオ尿素で環化して、ラセミチアゾリジンジオン1dを生成する。HPLCなどの任意の適するプロセスを用いて、そのラセミ混合物から式IIの化合物を分離することができる。下のスキーム2において、R2は、オキソ基であり、R3は、水素である。スキーム2:スキーム2を参照して、塩基性条件例えば、NaOH水溶液下で出発原料2aを4-ヒドロキシベンズアルデ4-hydroxybenzaldeと反応させて位置異性体アルコール2bの混合物を得る。それをクロマトグラフィーによって分離した。ピロリジンを塩基として使用して、その位置異性体アルコール2bを2,4-チアゾリジンジオンと反応させて、化合物2cを得る。水素化ホウ素ナトリウムでのコバルト触媒還元により化合物2dを得、それを、例えば、ジメチルスルホキシドの存在下、五酸化リンで、酸化してケトン2eを得る。IV.使用、調合物formulation、および投与上で論じたように、本発明は、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患のための治療薬として有用である化合物を提供する。従って、本発明のもう1つの態様では、薬学的に許容される組成物を提供し、これらの組成物は、本明細書に記載するとおりの化合物のいずれかを含み、および薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルを必要に応じて含む。一定の実施形態において、これらの組成物は、1つ以上の追加の治療薬を必要に応じてさらに含む。本発明の一定の化合物が、治療用の遊離形態でまたは適切な場合にはそれらの薬学的に許容される誘導体もしくはプロドラッグとして存在し得ることも理解されるであろう。本発明によると、薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグとしては、必要がある患者へと投与されると、本明細書に別様に記載するような化合物またはその代謝産物もしくは残留物を直接または間接的にもたらすことができる、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩または任意の他の付加体もしくは誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書において用いる場合、用語薬学的に許容される塩は、堅実な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答およびこれらに類するものを伴うことなく人間および下等動物の組織と接触する使用に適しており、ならびに妥当な損益比に見合っている塩を指す。薬学的に許容される塩は、レシピエントへと投与されると、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残留物を直接または間接的にもたらすことができる、本発明の化合物の任意の非毒性塩、またはエステルの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、S.M.Bergeらは、薬学的に許容される塩をJ.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19参照により本明細書に援用されているに詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適する無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸、とで、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸、とで、またはイオン交換などの当該技術分野において用いられている他の方法を用いることによって、形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、およびこれらに類するものが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびNC1-4アルキル4塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も考えている。そのような四級化によって、水または油に可溶性または分散性の生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびこれらに類するものが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合には、対イオン、例えば、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンを使用して形成された非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。上で説明したように、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルを追加で含み、これらは、本明細書において用いる場合、所望される個々の剤形に適するような、任意のおよびすべての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、保存薬、固体結合剤、滑沢剤およびこれらに類するものを含む。Remington’sPharmaceuticalSciences,SixteenthEdition,E.W.MartinMackPublishingCo.,Easton,Pa.,1980には、薬学的に許容される組成物の調合に用いられる様々なキャリア、およびそれらを調製するための公知の技術が開示されている。いずれの従来のキャリア媒体も、例えば、何らかの望ましくない生物学的作用を生ずることにより、またはその薬学的に許容される組成物のいずれかの他の成分単数または複数と有害な様式で別様に相互作用することにより、本発明の化合物と不相溶性である場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に許容されるキャリアとしての役割を果たすことができる材料の一部の例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース;デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよび馬鈴薯デンプン;セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース;粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤ワックス;油、例えばピーナッツ油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油;グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール;エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;アルギン酸;発熱物質不含水;等張食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性適合性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香剤および香料、保存薬および抗酸化物質が挙げられしかし、これらに限定されない、これらも、その調合者の判断に従って、本組成物中に存在することがある。さらにもう1つの態様において、本発明は、式IまたはIIの化合物を含む薬学的組成物を、その必要がある、好ましくは哺乳動物に投与することを含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の処置方法を提供する。本発明によると、前記化合物または薬学的に許容される組成物の有効量は、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を処置するためまたはそれらの重症度を低下させるために有効な量である。前記薬学的組成物は、本発明の方法に従って、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を処置するためにまたはそれらの重症度を低下させるために有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与することができる。必要な正確な量は、被験者の種、年齢および全般的状態、感染の重症度、個々の薬剤、その投与方式、ならびにこれらに類するものに依存して、被験者ごとに異なるであろう。本発明の化合物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、好ましくは投薬単位形で調合される。本明細書において用いる場合の投薬単位形という表現は、治療すべき患者に適する薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の1日の総使用量が、担当医師によって堅実な医学的判断の範囲内で決定されるであろうことは理解されよう。任意の個々の患者または生物についての具体的な有効用量レベルは、処置する障害およびその障害の重症度;利用される具体的な化合物の活性;利用される具体的な組成物;その患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事;利用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排泄率;その処置の継続期間;利用される具体的な化合物と併用されるまたは同時に使用される薬物をはじめとする様々な要因、ならびに医療技術分野において公知の同様の要因に依存するであろう。用語患者は、本明細書において用いる場合、動物、例えば哺乳動物、およびより具体的にはヒトを意味する。本発明の薬学的に許容される組成物は、処置する感染の重症度に依存して、経口的に、直腸内に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に例えば、粉末、軟膏もしくは滴剤により、口腔内に、経口もしくは鼻スプレーとして、またはこの種の他のものでヒトまたは他の動物に投与することができる。一定の実施形態では、本発明の化合物を1日につき1回以上、被験者体重の、約0.01mg/kgから約50mg/kgおよび好ましくは約1mg/kgから約25mg/kgの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与して、所望の治療効果を得ることができる。あるいは、本発明の化合物を10mg/kgと約120mg/kgの間の投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられるが、それらに限定されない。活性化合物に加えて、前記液体剤形は、当該技術分野において一般に用いられている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびごま油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有する場合がある。不活性希釈剤に加えて、前記経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、着香剤および香料も含むことがある。注射用製剤、例えば、滅菌注射用の水性または油性の懸濁液は、適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って調合することができる。前記滅菌注射用製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液のような非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用の溶液、懸濁液またはエマルジョンである場合もある。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液などがある。加えて、従来、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒質として利用されている。このために、合成モノ-またはジグリセリドをはじめとする任意の無刺激固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤に使用される。前記注射用調合物は、例えば、細菌保留フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を添合することによって、滅菌することができる。本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、劣った水溶性を有する結晶質または非晶質材料の懸濁液の使用によって遂行することができる。その時、前記化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、そしてまたそれは結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与化合物形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることによって遂行することができる。注射用デポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作られる。化合物のポリマーに対する比率および利用する個々のポリマーの性質に依存して、化合物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステルおよびポリ無水物が挙げられる。デポー注射用調合物は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンの中に化合物を捕捉することによっても調製される。好ましくは、直腸内または膣投与のための組成物は、坐剤であり、これは、本発明の化合物と、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、従って、直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する、適する無刺激性賦形剤またはキャリア、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス、とを混合することによって調製することができる。経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも1つの不活性の、薬学的に許容される賦形剤もしくはキャリア、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および/またはa充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、b結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴムなど、c湿潤薬humectant、例えばグリセロール、d崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のシリケート、および炭酸ナトリウム、e溶解遅延剤、例えばパラフィン、f吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、g湿潤剤wettingagent、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、h吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー、ならびにi滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、その剤形は、緩衝剤も含むことがある。同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールおよびこれらに類するものを使用して軟および硬充填ゼラチンカプセル内の充填剤として利用することもできる。コーティングおよび外皮、例えば、腸溶コーティングおよび医薬調合技術分野において周知の他のコーティングを伴う、錠剤、糖衣丸、カプセル、丸剤および顆粒の固体剤形を調製することもできる。それらは、乳白剤を必要に応じて含有することがあり、および腸管の一定の部分でのみ、または優先的に、必要に応じて遅延様式で、活性成分単数または複数を放出する組成のものである場合もある。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー材料およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールおよびこれらに類するものを使用して軟および硬充填ゼラチンカプセル内の充填剤として利用することもできる。前記活性化合物は、上で述べたような1つ以上の賦形剤を伴うマイクロカプセル封入形態である場合もある。コーティングおよび外皮、例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬調合技術分野において周知の他のコーティングを伴う、錠剤、糖衣丸、カプセル、丸剤および顆粒の固体剤形を調製することもできる。そのような固体剤形の場合、前記活性化合物は、少なくとも1つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合されることがある。そのような剤形は、通常の実施と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤形成用滑沢剤ならびに他の錠剤形成助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース、も含有することがある。カプセル、錠剤および丸剤の場合、それらの剤形は、緩衝剤も含むことがある。それらは、乳白剤も必要に応じて含有することがあり、および腸管の一定の部分でのみ、または優先的に、必要に応じて遅延様式で、活性成分単数または複数を放出する組成のものである場合もある。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー材料およびワックスが挙げられる。本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、薬学的に許容されるキャリアおよび必要に応じて任意の必要保存薬または緩衝剤と滅菌条件下で混合する。眼科用調合物、点耳剤、および点眼剤も本発明の範囲内であると考えられる。加えて、本発明は、経皮パッチの使用も考えており、これらは、身体への化合物の制御送達をもたらす付加利点を有する。そのような剤形は、適切な媒質に本化合物を溶解または分散させることによって調製される。吸収増進剤を使用して、皮膚を横断する化合物のフラックスを増加させることもできる。この速度は、速度制御膜を設けること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させること、のいずれかによって制御することができる。上で一般に説明したように、本発明の化合物は、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患のための処置薬として有用である。高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の処置薬としての本発明において利用される化合物の活性、またはさらに重要には、低減されたPPARγ活性は、当該技術分野において一般に説明されているおよび本明細書の実施例において説明する方法に従ってアッセイすることができる。本発明の化合物および薬学的に許容される組成物を併用療法に利用できること、すなわち、本化合物および薬学的に許容される組成物を1つ以上の他の所望の治療薬または医療手順、と同時に、の前にまたは後に施与できること、も理解されるであろう。併用レジメンで用いる療法治療薬または手順の個々の組み合わせは、所望の治療薬および/または手順の適合性ならびに達成すべき所望の治療効果を考慮に入れることとなる。利用する療法が、同じ障害に対して所望の効果を達成する場合もあり例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために用いられる別の薬剤と同時に投与される場合があること、またはそれらが、異なる効果例えば、任意の有害作用の制御を達成する場合があることも理解されるであろう。本明細書において用いる場合、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与される追加の治療薬は、治療するその疾患または状態に適切であると判っている。本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物で通常投与される量より多くないであろう。好ましくは、本開示組成物中の追加の治療薬の量は、その薬剤を唯一の治療活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約50から100にわたるであろう。本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される組成物は、移植可能医療器具、例えばプロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテル、をコーティングするための組成物に添合することもできる。従って、本発明は、もう1つの態様において、移植可能器具をコーティングするための組成物を含み、この組成物は、上で一般にならびに本明細書においてクラスおよびサブクラスに関して説明しているような本発明の化合物と、該移植可能器具のコーティングに適するキャリアとを含む。さらにもう1つの実施形態において、本発明は、組成物でコーティングされた移植可能器具を含み、この組成物は、上で一般にならびにここでクラスおよびサブクラスにおいて説明している本発明の化合物と、該移植可能器具のコーティングに適するキャリアとを含む。適するコーティング剤、およびコーティングされた移植可能器具の一般的な作製は、米国特許第6,099,562号、同第5,886,026号および同第5,304,121号に記載されており、これらのそれぞれが参照により援用されている。前記コーティングは、概して、生体適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物である。前記コーティングをフルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせのトップコートで必要に応じてさらに被覆して、その組成物に制御放出特性を付与することができる。さらにもう1つの実施形態によると、本発明は、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を処置するまたはそれらの重症度を低下させる方法を提供する。本発明のもう1つの態様は、生体サンプルまたは患者において例えば、インビトロまたはインビボでの高血圧、糖尿病、および炎症性疾患を処置することに関し、この方法は、式IまたはIIの化合物を含む薬学的組成物を患者に投与すること、または前記生体サンプルと接触させることを含む。用語生体サンプルは、本明細書において用いる場合、限定ではないが、細胞培養物またはそれらの抽出物;哺乳動物またはその抽出物から得られる生検用材料;および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液またはその抽出物を含む。本明細書において説明する本発明をさらに十分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例が例証のみを目的とするものであり、如何なる点においても本発明を制限すると解釈すべきでないことは理解されるはずである。実施例1:5-[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン。段階1.4-2-ヒドロキシ-2-フェニルエトキシベンズアルデヒドの調製。2-4-フルオロフェニルオキシラン6.50g、54.0mmol;にトルエン85mL、4-ヒドロキシベンズアルデヒド9.89g、81.0mmol、PEG4000ポリエチレングリコール、1.15gおよび1MNaOH85mLを添加し、その攪拌混合物を78°Cで一晩加熱した。室温に冷却後、その反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮した。得られた黄色の油を、0~10EtOAc/DCMで溶離する中型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。より高いRfスポットを主として含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.85gの表題化合物を黄色の油として得た。より低いRfスポットを主として含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.64gの位置異性体を無色の粘稠油として得た。混合画分を併せ、30EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフに再び付した。より高いRf材料を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、追加の2.64g20の表題化合物を無色の油として得た。より低いRf材料を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、さらなる1.82gの位置異性体を無色の粘稠油として得た。段階2:5-[4-2-ヒドロキシ-2-フェニルエトキシベンジリデン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製。無水EtOH75mL中の4-2-ヒドロキシ-2-フェニルエトキシベンズアルデヒド2.63g、10.8mmolの攪拌溶液に2,4-チアゾリジンジオン1.27g、10.8mmolおよびピペリジン0.54mL、5.4mmolを添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。反応物を一晩還流させた。その反応混合物を放置して室温に冷却した。沈殿は形成しなかった。反応混合物のpHは、約5であった。酢酸20滴を添加した。その反応物を真空下で蒸発させた。その材料をシリカゲルに吸着させ、30~40EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、3.18g86の表題化合物を淡黄色の固体として得た。C18H15NO4SについてのMSESI-m/z340.1M-H-。段階3:5-[4-2-ヒドロキシ-2-フェニルエトキシベンジル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製。THF20mL中の5-[4-2-ヒドロキシ-2-フェニルエトキシベンジリデン]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン1.50g、4.39mmolの混合物に、H2O20mL、1MNaOH3mL、塩化コバルトII六水和物0.60mg、0.003mmol;およびジメチルグリオキシム15mg、0.13mmolを添加した。0.2MNaOH3.6mL中の水素化ホウ素ナトリウム240mg、6.33mmolの溶液を添加した。その反応混合物は、直ちに暗色に変わったが、非常に速やかに透明な黄色の外観を呈した。その溶液が暗色に変わるまで、酢酸を滴下した3滴。約1時間後、その反応物は明るくなった。追加のNaBH4、CoCl2およびHOAcを添加して、濃い青-紫色を生じさせた。その色が消えたら、さらなるNaBH4を添加した。HPLC分析が、反応が完了したことを示したら、それをH2OとEtOAcとで分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮した。得られた泡沫状固体を、クロマトグラフに付して、50EtOAc/ヘキサンで溶離した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.15g76の表題化合物を白色の固体として得た。C18H17NO4SについてのMSESI-m/z342.1M-H-。段階4:5-[4-2-オキソ-2-フェニルエトキシベンジル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製。DCM35mL中の5-[4-2-ヒドロキシ-2-フェニルエトキシベンジル]-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン1.00g、2.91mmolの攪拌溶液にDMSO2mLを添加し、その溶液を0°Cに冷却した。五酸化リン0.83g、2.91mmolを添加し、その後、トリエチルアミン1.8mL、13.1mmolを添加した。その反応物を放置してゆっくりと室温に温めた。2時間後、その反応混合物をDCMと水とで分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた黄色の油を、25~35EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.40g40の表題化合物を白色の固体として得た。エーテルでの粉砕によって、245mgの透明な生成物を得た。C18H15NO4SについてのMSESI-m/z340.1M-H-。実施例2:5-{4-[2-4-フルオロフェニル-2-オキソエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製。段階1:4-[2-4-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンズアルデヒドの調製トルエン65mL中の2-4-フルオロフェニルオキシラン5.60g、40.0mmolの攪拌溶液に、4-ヒドロキシベンズアルデヒド7.40g、61.0mmol、1MNaOH65mLおよびPEG4000ポリエチレングリコール、0.85gを添加し、その反応物を78°Cで一晩加熱した。室温に冷却後、その反応物をEtOAc2x150mLで抽出し、併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油を、30~40EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフに付した。より高いRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、生成物の位置異性体2.38gを白色の固体として得た。より低いRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.54g22の表題化合物を無色の粘稠油として得た。段階2:5-{4-[2-4-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンジリデン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製無水EtOH75mL中の前記アルデヒド2.36g、10.8mmolの攪拌溶液に、2,4-チアゾリジンジオン1.06g、9.07mmolおよびピペリジン0.45mL、4.50mmolを添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。一晩還流させた後、その反応物を放置して室温に冷却し、その後、真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルに吸着させ、30~40EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.88gの表題化合物を黄色の固体として得た。C18H14FNO4SについてのMSESI-m/z358.1M-H-。段階3:5-{4-[2-4-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製THF/H2O1:1、20mL中の5-{4-[2-4-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンジリデン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン0.87g、2.40mmolの攪拌混合物に、1MNaOH2mL、塩化コバルトII六水和物0.30g、0.001mmol、ジメチルグリオキシム8.4mg、0.073mmol、そして最後に水素化ホウ素ナトリウム0.13g、3.53mmolを添加した。その反応物は、濃い青/紫色に変わった。短時間の後、その暗色が消え始めたので、HOAcを滴下して、より暗い色を再生させた。その色が消え、HOAcの添加によりそれを再生できなかったら、NaBH4を添加して、より暗い色を再生させた。その反応物を一晩、室温で攪拌させておいた。その反応物を水とEtOAcとで分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油を、35EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。化合物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.77gの淡黄色の固体を得た。その黄色の固体をTHF8mLおよびH2O8mLに溶解し、得られた溶液をCoCl2小さな結晶および2,2’-ジピリジル5mgで処理した。最後に、NaBH4を、濃い青色が持続するまで少しずつ添加した。その反応混合物をEtOAcとH2Oとで分配し、水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。得られたわずかに色の付いた油を、25~35EtOAc/ヘキサンで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、527mgの表題化合物を白色の固体として得た。C18H16FNO4SについてのMSESI-m/z360.1M-H-。段階4:5-{4-[2-4-フルオロフェニル-2-オキソエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製DCM15mL中の5-{4-[2-4-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン0.52g、1.40mmolの攪拌溶液にDMSO0.5mLを添加し、その溶液を0°Cに冷却した。五酸化リン0.41g、1.44mmolを添加し、その後、トリエチルアミン0.90mL、6.48mmolを添加した。その反応物を放置してゆっくりと室温に温め、その後、5時間攪拌した。その反応混合物をDCMとH2Oとで分配し、水性相をDCMで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた白色の固体を、10EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.25gの表題化合物を白色の固体として得た。C18H14FNO4SについてのMSESIm/z359.9MH。C18H14FNO4SについてのMSESI-m/z358.0M-H-。実施例3:5-{4-[2-2-フルオロフェニル-2-オキソエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製。段階1:2-2-フルオロフェニルオキシランの調製0°Cでジオキサン33mLおよびH2O78mL中のo-フルオロスチレン5.0g、41.0mmol;および酢酸2.33mL、40.9mmolの溶液にN-ブロモスクシンイミド8.02g、45.0molを3回で添加した。その反応物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。炭酸ナトリウム8.68g、81.9mmolを少しずつ添加し、その後、1MNaOH約10mLを添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を水とEtOAcとで分配し、水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させて、5.31gの表題化合物をわずかに色が付いた油として得、それをさらに精製せずに使用した。C8H7FOについてのMSESIm/z138.1MH。段階2:4-[2-2-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンズアルデヒドの調製トルエン65mL中の2-2-フルオロフェニルオキシラン5.30g、38.4mmolの攪拌溶液に、4-ヒドロキシベンズアルデヒド7.0g、58.0mmol、1MNaOH65mLおよびPEG4000ポリエチレングリコール、0.85gを添加し、その攪拌混合物を78°Cで一晩加熱した。その反応物を放置して室温に冷却し、その後、EtOAc2x150mLで抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油をシリカゲルに吸着させ、30~40EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。2つの大きなスポットが存在した。高いほうのRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.10gの表題化合物を無色の油として得た。低いほうのRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.67gの位置異性体を無色の油として得た。段階3:5-{4-[2-2-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンジリデン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製。無水EtOH40mL中のそのアルデヒド2.36g、10.8mmolの攪拌溶液に、2,4-チアゾリジンジオン0.495g、4.23mmolおよびピペリジン0.21mL、2.10mmolを添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。一晩還流させた後、その反応混合物を室温に冷却し、その後、真空下で蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解し、この溶液を希HOAc水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた黄色の固体をDCMおよびアセトンで洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。この材料をシリカゲルに吸着させ、10~25EtOAc/DCMを用いてクロマトグラフに付した。化合物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.51gの表題化合物を黄色の固体として得た。C18H14FNO4SについてのMSESI-m/z358.0M-H-。段階4:5-{4-[2-2-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製。THF/H2O1:1、16mL中の5-{4-[2-2-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンジリデン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン0.52g、1.40mmolの攪拌混合物に、1MNaOH2mL、塩化コバルトII六水和物0.2mg、0.0009mmol、2,2’-ビピリジン50.8mg、0.33mmol、そして最後に水素化ホウ素ナトリウム0.11g、2.90mmolを添加した。その反応物は、濃い青/紫色に変わった。短時間の後、その暗色が消え始めたので、HOAcを滴下して、より暗色を再生させた。その色が消え、HOAcの添加によりそれを再生できなかったら、NaBH4を添加して、より暗い色を再生させた。濃い青色が持続するまでNaBH4およびHOAcを少しずつ滴下して添加した。これを数回繰り返した後、HPLCは、その濃い青色が淡い褐色に変わった溶液になったという事実にもかかわらず、反応が完了したことを示した。その反応物を水とEtOAcとで分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油を、35EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。化合物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.32gの表題化合物を白色の固体として得た。C18H16FNO4SについてのMSESI-m/z360.1M-H-。段階5:5-{4-[2-2-フルオロフェニル-2-オキソエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製DCM15mL中の5-{4-[2-2-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン0.29g、0.80mmolの攪拌溶液にDMSO0.5mLを添加し、その溶液を0°Cに冷却した。五酸化リン0.23g、0.80mmolを添加し、その後、トリエチルアミン0.50mL、3.6mmolを添加した。その反応物を放置してゆっくりと室温に温めた。3時間後、水を添加し、相を分離した。水性相のpHを約7に調整し、その水性相をDCMで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた白色の固体を、10EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.19g66の表題化合物を白色の固体として得た。C18H14FNO4SについてのMSESI-m/z358.0M-H-。実施例4:5-{4-[2-3-フルオロフェニル-2-オキソエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製段階1:2-3-フルオロフェニルオキシランの調製0°Cでジオキサン33mLおよびH2O78mL中のm-フルオロスチレン5.00g、41.0mmolおよび酢酸2.33mL、40.9mmolの溶液にN-ブロモスクシンイミド8.02g、45.0mmolを3回で添加した。その反応物を放置して室温に温めた。4時間後、2NNaOH60mLを添加し、その反応物を室温で一晩、攪拌させておいた。その反応混合物を水とEtOAcとで分配し、水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させて、6.30gの表題化合物をわずかに色の付いた油として得、それをさらに精製せずに使用した。段階2:4-[2-3-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンズアルデヒドの調製トルエン65mL中の2-3-フルオロフェニルオキシラン5.60g、40.5mmolの攪拌溶液に、4-ヒドロキシベンズアルデヒド7.40g、61.0mmol、1MNaOH65mLおよびPEG4000ポリエチレングリコール、0.85gを添加し、その攪拌混合物を78°Cで一晩加熱した。その反応混合物を放置して室温に冷却し、その後、EtOAc2x150mLで抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油を、30~40EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。2つの大きなスポットが存在する。高いほうのRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.78gの表題化合物を白色の固体として得た。低いほうのRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.90gの位置異性体をほぼ無色の油として得た。段階3:5-{4-[2-3-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンジリデン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製無水EtOH40mL中のそのアルデヒド2.36g、10.8mmolの攪拌溶液に、2,4-チアゾリジンジオン0.90g、7.69mmolおよびピペリジン0.76mL、7.7mmolを添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。6時間後、その反応混合物を放置して室温に冷却した。その混合物を真空下で蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解した。この溶液を希HOAc水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた黄色の固体をMeOH/DCMに溶解し、シリカゲルに吸着させ、30EtOAc/DCMで溶離するクロマトグラフに付した。化合物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、2.17gの表題化合物を黄色の固体として得た。C18H14FNO4SについてのMSESI-m/z358.1M-H-。段階4:5-{4-[2-3-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製5-{4-[2-3-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンジリデン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン1.00g、2.78mmolをTHF15mLおよびH2O10mLに懸濁した。その溶液に、塩化コバルトの小さな結晶を添加し、その後、2,2’-ビピリジン98mg、0.63mmolを添加した。NaBH4を、青色が持続するまで、少しずつ添加した。その色は徐々に消えたが、水素化ホウ素ナトリウムおよびHOAcを少しずつ添加することによって繰返しそれを再生させた。HPLC分析が、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をEtOAcとH2Oとで分配した。水性相のpHが約6になるまで、HOAcを添加した。その水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、20EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.72gの表題化合物を白色の固体として得た。この材料を、10~20EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに再び付した。C18H16FNO4SについてのMSESI-m/z360.1M-H-。段階5:5-{4-[2-3-フルオロフェニル-2-オキソエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製DCM15mL中の5-{4-[2-3-フルオロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン0.62g、1.70mmolの攪拌溶液にDMSO0.5mLを添加し、その溶液を0°Cに冷却した。五酸化リン0.49g、1.72mmolを添加し、その後、トリエチルアミン1.1mL、7.72mmolを添加した。その反応混合物を放置してゆっくりと室温に温めた。2時間後、HPLCは、反応が完了したことを示す。水を添加し、相を分離した。水性相のpHを2MNaOHで約7に調整し、その後、水性相をEtOAcで抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた白色の固体を、10EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.25gの表題化合物を白色の固体として得た。C18H14FNO4SについてのMSESI-m/z358.0M-H-。実施例5:5-{4-[2-3-メトキシフェニル-2-オキソエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製。段階1:2-3-メトキシフェニルオキシラン0°Cでジオキサン33mLおよびH2O78mL中の3-ビニルアニソール5.0g、37.0mmolおよび酢酸2.1mL、37.0mmolの溶液にN-ブロモスクシンイミド7.30g、41.0mmolを3回で添加した。その反応物を放置して室温に温め、その後、2MNaOH50mLを添加した。その反応物を室温で一晩、攪拌させておいた。その後、その反応混合物を水とEtOAcとで分配し、水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させて、5.60g100の表題化合物をわずかに色の付いた油として得た。段階2:4-[2-ヒドロキシ-2-3-メトキシフェニルエトキシ]ベンズアルデヒドトルエン65mL中の2-3-メトキシフェニルオキシラン5.60g、37.0mmolの攪拌溶液に、4-ヒドロキシベンズアルデヒド6.80g、5.60mmol、1MNaOH65mLおよびPEG4000ポリエチレングリコール、0.85gを添加し、その攪拌混合物を78°Cで一晩加熱した。その反応混合物を放置して室温に冷却し、EtOAc2x150mLで抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油を、30~40EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。より高いRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.86gの表題化合物を透明無色の油として得た。より低いRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.90g9の位置異性体をほぼ無色の油として得た。段階3:5-{4-[2-ヒドロキシ-2-3-メトキシフェニルエトキシ]ベンジリデン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン無水EtOH50mL中の4-[2-ヒドロキシ-2-3-メトキシフェニルエトキシ]ベンズアルデヒド1.76g、6.46mmolの攪拌溶液に、2,4-チアゾリジンジオン0.83g、7.11mmolおよびピペリジン0.70mL、7.11mmolを添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。反応物を一晩還流させ、その後、真空下で蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解し、この溶液を水HOAcでpHを約5~6に調整したもの、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、シリカゲルに吸着させた。20~30EtOAc/DCMでのクロマトグラフィーの後、化合物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.38g58の表題化合物を黄色の固体として得た。C19H17NO5SについてのMSESI-m/z370.1M-H-。段階4:5-{4-[2-ヒドロキシ-2-3-メトキシフェニルエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{4-[2-ヒドロキシ-2-3-メトキシフェニルエトキシ]ベンジリデン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン1.15g、3.10mmolをTHF15mLに溶解した。H2O15mLおよび十分なTHFを添加して透明な溶液を得た。塩化コバルトの小さな結晶を添加し、その後、2,2’-ビピリジン109mg、0.70mmolを添加した。NaBH4を、青色が持続するまで、少しずつ添加した。色が徐々に消えたが、水素化ホウ素ナトリウムおよびHOAcを少しずつ添加することによって繰返しそれを再生させた。HPLC分析が、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をEtOAcとH2Oとで分配した。水性相のpHが約6になるまで、HOAcを添加し、その後、その水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、20EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.82g74の表題化合物を白色の固体として得た。C19H19NO5SについてのMSESI-m/z372.0M-H-。段階5:5-{4-[2-3-メトキシフェニル-2-オキソエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製DCM15mL中の5-{4-[2-ヒドロキシ-2-3-メトキシフェニルエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン0.62g、1.7mmolの攪拌溶液にDMSO0.5mLを添加し、その溶液を0°Cに冷却した。五酸化リン0.52g、1.8mmolを添加し、その後、トリエチルアミン1.2mL、8.3mmolを添加した。その反応物を放置してゆっくりと室温に温めた。2時間後、水を添加し、相を分離した。水性相のpHを2MNaOHで約7に調整した。その水性相をEtOAcで抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた白色の固体を、10EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.33g54の表題化合物を白色の固体として得た。C19H17NO5SについてのMSESIm/z372.0MH。C19H17NO5SについてのMSESI-m/z370.1M-H-。実施例6:5-{4-[2-2-メトキシフェニル-2-オキソエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製。段階1:2-2-メトキシフェニルオキシランの調製0°Cでジオキサン33mLおよびH2O78mL中の2-ビニルアニソール5.0g、0.037molおよび酢酸2.1mL、37.0mmolの溶液にN-ブロモスクシンイミド7.30g、40.1mmolを3回で添加した。その反応物を放置して室温に温め、1時間後、2MNaOH50mLを添加した。その反応物を室温で一晩、攪拌させておいた。その反応混合物を水とEtOAcとで分配し、水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させて、7.56gのわずかに色の付いた油を得た。これをジオキサンに溶解し、2NNaOHを添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。水性処理を繰り返すことによって、5.60gの表題化合物をほぼ無色の油として得た。段階2:4-[2-ヒドロキシ-2-2-メトキシフェニルエトキシ]ベンズアルデヒドの調製トルエン65mL中の2-2-メトキシフェニルオキシラン5.60g、37.3mmolの攪拌溶液に、4-ヒドロキシベンズアルデヒド6.80g、56.0mmol、1MNaOH65mLおよびPEG4000ポリエチレングリコール、0.85gを添加し、その攪拌混合物を78°Cで一晩加熱した。その反応物を放置して室温に冷却し、その後、それをEtOAc2x150mLで抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡色の油をシリカゲルに吸着させ、30~40EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。2つの大きなスポットが存在する。高いほうのRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.71g17の位置異性体を褐色の油として得た。低いほうのRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、2.05g20の表題化合物を黄色の固体として得た。段階3:5Z-5-{4-[2-ヒドロキシ-2-2-メトキシフェニルエトキシ]ベンジリデン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製無水EtOH50mL中の4-[2-ヒドロキシ-2-2-メトキシフェニルエトキシ]ベンズアルデヒド1.71g、6.28mmolの攪拌溶液に、2,4-チアゾリジンジオン0.81g、6.91mmolおよびピペリジン0.68mL、6.9mmolを添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。その反応物を一晩還流させ、その後、真空下で蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解し、この溶液をHOAc水溶液pH5~6、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルに吸着させ、20~40EtOAc/DCMで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.87g80の表題化合物を淡黄色の固体として得た。C19H17NO5SについてのMSESI-m/z370.1M-H-。段階4:5-{4-[2-ヒドロキシ-2-2-メトキシフェニルエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5Z-5-{4-[2-ヒドロキシ-2-2-メトキシフェニルエトキシ]ベンジリデン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン1.00g、2.69mmolをTHF20mLに溶解した。水20mLを添加し、その後、十分な追加のTHFを添加して、透明な溶液を得た。塩化コバルトの小さな結晶を添加し、その後、2,2’-ビピリジン95mg、0.61mmolを添加した。その反応混合物を0°Cに冷却した。NaBH4を、青色が持続するまで、少しずつ添加した。その色は徐々に消えたが、水素化ホウ素ナトリウムおよびHOAcを少しずつ添加することによって繰返しそれを再生させた。HPLCが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をEtOAcとH2Oとで分配した。水性相のpHが約6になるまで、HOAcを添加し、その水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、20EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.63g63の表題化合物を白色の固体として得た。C19H19NO5SについてのMSESI-m/z372.1M-H-。段階5:5-{4-[2-2-メトキシフェニル-2-オキソエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製0°CでDCM8mL中の五酸化リン0.30g、1.10mmolの攪拌溶液に、DCM8mL中の5-{4-[2-ヒドロキシ-2-2-メトキシフェニルエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン0.20g、0.54mmolの溶液を添加し、その後、ジメチルスルホキシド0.20mL、2.80mmolを添加した。15分間攪拌した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.28mL、1.60mmolを添加した。45分後、その反応混合物を冷飽和NaHCO3に投入し、EtOAc×2で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、0~10EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、175mg88の表題化合物を淡黄色の固体として得た。C19H17NO5SについてのMSESI-m/z370.1M-H-。実施例7:5-{4-[2-3-クロロフェニル-2-オキソエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製段階1:2-3-クロロフェニルオキシラン0°Cでジオキサン33mLおよびH2O78mL中のm-クロロスチレン5.70g、41.0mmolおよび酢酸2.33mL、40.9mmolの溶液にN-ブロモスクシンイミド8.02g、45.0mmolを3回で添加した。その反応物を放置して室温に温めた。4時間後、2NNaOH60mLを添加し、その反応物を室温で一晩、攪拌させておいた。その反応混合物を水とEtOAcとで分配し、水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させて、6.20gのわずかに色の付いた油を得、それをさらに精製せずに使用した。段階2:4-[2-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンズアルデヒドトルエン65mL中の2-3-クロロフェニルオキシラン6.20g、40.0mmolの攪拌溶液に、4-ヒドロキシベンズアルデヒド7.30g、60.0mmol、1MNaOH65mLおよびPEG4000ポリエチレングリコール、0.85gを添加し、その攪拌混合物を78°Cで3時間加熱した。その反応物を放置して室温に冷却し、その後、EtOAc2x150mLで抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油をシリカゲルに吸着させ、25~40EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。2つの大きなスポットが存在する。高いほうのRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.08g10の所望の生成物を無色の油として得た。低いほうのRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.95g8の位置異性体をほぼ無色の油、44B、として得た。多少の出発エポキシド2.85gも回収された。段階3:5-{4-[2-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンジリデン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン無水EtOH50mL中の4-[2-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンズアルデヒド1.08g、3.90mmolの攪拌溶液に、2,4-チアゾリジンジオン0.50g、4.29mmolおよびピペリジン0.42mL、4.3mmolを添加し、得られた溶液を加熱して還流させ、その後、一晩、室温で攪拌した。その反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解した。この溶液をHOAc水溶液pH5~6、ブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、10~20EtOAc/DCMで溶離するクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.31g89の生成物を淡黄色の固体として得た。C18H14ClNO4SについてのMSESIm/z375.0MH。C18H14ClNO4SについてのMSESI-m/z374.1M-H-。段階4:5-{4-[2-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン5-{4-[2-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンジリデン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン0.74g、2.00mmolをTHF20mLに溶解した。水20mLを添加し、その後、すべての固体が溶解するまで、さらなるTHFを添加した。塩化コバルトの小さな結晶を添加し、その後、2,2’-ビピリジン69mg、0.44mmolを添加した。その反応混合物を0°Cに冷却した。NaBH4を、青色が持続するまで、少しずつ添加した。その色は徐々に消えたが、水素化ホウ素ナトリウムおよびHOAcを少しずつ添加することによって繰返しそれを再生させた。HPLCが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をEtOAcとH2Oとで分配した。水性相のpHが約6になるまで、HOAcを添加し、その後、その水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、0~10EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.44g59の粘着性黄色固体を得た。C18H16ClNO4SについてのMSESI-m/z376.1M-H-。段階5:5-{4-[2-3-クロロフェニル-2-オキソエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオンの調製0°CでDCM8mL中の五酸化リン0.38g、1.30mmolの攪拌溶液に、DCM8mL中の5-{4-[2-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシエトキシ]ベンジル}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン0.25g、0.66mmolの攪拌溶液を添加し、その後、ジメチルスルホキシド0.23mL、3.30mmlを添加した。15分間攪拌した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.34mL、2.00mmolを添加した。45分後、その反応物を冷飽和NaHCO3に注ぎ、その混合物をEtOAcx2で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、0~15EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、117mg47の白色の固体を得た。C18H14ClNO4SについてのMSESI-m/z374.1M-H-。実施例8:アッセイ低減されたPPARγ受容体活性化を測定するためのアッセイPPARγ受容体の活性化は、抗糖尿病性およびインスリン増感性の薬理を有し得る分子を選択するための選択基準になると一般に考えられているが、本発明は、この受容体の活性化がネガティブ選択基準になるだろうことを発見した。分子は、PPARγの、選択的なだけでなく、低減された活性化を有するため、この化合物空間から選択されることとなろう。PPARγ受容体のトランス活性化についてインビトロで行ったアッセイにおいて、最適な化合物は、ピオグリタゾンと比較して少なくとも10倍低減された効力、およびロシグリタゾンによって生じた全活性化の50未満を有する。前記アッセイは、先ず、その分子とPPARγのリガンド結合ドメインとの直接相互作用の評価によって行う。これは、ロシグリタゾンを陽性対照として使用して蛍光により直接相互作用を測定する市販の相互作用キットで行われる。さらなるアッセイは、Lehmannらによって記載されたもの[LehmannJM,MooreLB,Smith-OliverTA:AnAntidiabeticThiazolidinedioneisaHighAffinityLigandforPeroxisomeProliferator-activatedReceptorPPARJ.Biol.Chem.1995270:12953]に類似した方法で行うことができるが、Vosperら[Vosper,H.,Khoudoli,GA,Palmer,CN2003TheperoxisomeproliferatorsactivatedreceptordisrequiredforthedifferentiationofTHP-1moncyticcellsbyphorbolester.NuclearReceptor1:9]の場合のようにルシフェラーゼをレポーターとして使用することとなろう。化合物ストックをDMSOに溶解し、0.1から100μMの最終濃度で細胞培養物に添加し、ガラクトシダーゼをコードする対照プラスミドの発現によって補正してレポーター遺伝子ルシフェラーゼの誘導として相対活性化を計算することとなろう。ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを、上で説明したような参照化合物として使用することとなろう。インビトロでPPARγ受容体の低減された活性を示すことに加えて、本化合物は、動物において前記受容体の有意な活性化を生じさせないであろう。インビボでインスリン増感作用を完全に果たすように投与された化合物下記参照は、肝臓における異所性脂肪生成についてのバイオマーカーであるP2[MatsusueK,HaluzikM,LambertG,YimS-H,OksanaGavrilovaO,WardJM,BrewerB,ReitmanML,GonzalezFJ.2003Liver-specificdisruptionofPPARinleptin-deficientmiceimprovesfattyliverbutaggravatesdiabeticphenotypes.J.Clin.Invest.;111:737]の発現によって測定したとき、これらの条件下でP2発現を増加させるピオグリタゾンおよびロシグリタゾンとは対照的に、肝臓におけるPPARγの活性化を増加させないであろう。インスリン増感性および抗糖尿病性の薬理は、以前に報告されているように[Hofmann,C.,Lornez,K.,andColca,J.R.1991.Glucosetransportdeficiencycorrectedbytreatmentwiththeoralanti-hyperglycemicagentPioglitazone.Endocrinology,129:1915-1925]、KKAYマウスにおいて測定する。化合物を1カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび0.01Tween20中で調合し、毎日、経口強制栄養によって投与する。1日1回、4日の処置の後、後眼窩洞から処置血液サンプルを取り、Hofmannらに記載されているようにグルコース、トリグリセリドおよびインスリンについて分析する。グルコース、トリグリセリドおよびインスリンの最大低下の少なくとも80を生じさせる化合物の用量は、これらのマウスの肝臓におけるP2の発現を有意に増加させないであろう。PPARγ受容体活性化の測定PPAR-LBD/FluormonePPARGreen複合体と結合する試験化合物の能力を測定する市販の結合アッセイカリフォルニア州、カールズバッドのInvitrogenCorporationを用いて、PPARγに結合する本発明の幾つかの例示的化合物の能力を測定した。これらのアッセイを3回にわたって行い、それぞれのアッセイには、それぞれの被験化合物濃度で4つの別のウエルを使用した4重反復試験。データは、3回の実験から得た値の平均およびSEMである。それぞれの実験においてロシグリタゾンを陽性対照として使用した。0.1~100マイクロモル濃度にわたる、示されている濃度で化合物を添加した。本発明の例示的化合物で治療した糖尿病KKAYマウスにおけるグルコース、インスリン、およびトリグリセリド以前に報告されたように[Hofmann,C.,Lornez,K.,andColca,J.R.1991.Glucosetransportdeficiencycorrectedbytreatmentwiththeoralanti-hyperglycemicagentPioglitazone.Endocrinology,129:1915-1925]、KKAYマウスにおいてインスリン増感性および抗糖尿病性の薬理を測定する。化合物を1カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび0.01Tween20中で調合し、毎日、経口強制栄養によって投与する。1日1回、4日の処置の後、後眼窩洞から血液サンプルを取り、Hofmannらに記載されているようにグルコース、トリグリセリドおよびインスリンについて分析する。グルコース、トリグリセリドおよびインスリンの最大低下の少なくとも80を生じさせる化合物の用量は、これらのマウスの肝臓におけるP2の発現を有意に増加させないであろう。本発明の例示的化合物で治療した糖尿病KKAYマウスにおけるグルコース、インスリン、およびトリグリセリド化合物を懸濁によって調合し、KKAYマウスに93mg/kgで4日間、経口投与した。化合物を最初にDMSOに溶解し、その後、7~10DMSO、1メチルカルボキシセルロースナトリウムおよび0.01Tween20を含有する水性懸濁液に入れた。第5日に、マウスを絶食させ、最終投与のおよそ18時間後に血液サンプルを取った。標準的なアッセイ法によってパラメーターを測定した。データは、平均およびSEMN=6~12マウスである。本発明のPPARγ節約化合物は、核転写因子の直接的で部分的な活性化に起因し得る副作用を制限することにより、糖尿病およびメタボリックシンドロームなどの代謝性炎症によって引き起こされる疾患の処置に、より有効であろう。本発明の化合物は、低減されたPPARγ活性化を引き起こすため、これらの化合物は、異なるメカニズムによってGLP1またはインスリンの作用または分泌を増加させるように機能する、抗糖尿病活性を有する他の化合物、例えばメトホルミン、DDP-4阻害剤または他の抗糖尿病薬、との併用に適すると予測される。具体的に言うと、低減されたPPARγ相互作用のため、これらの化合物は、特に好適には脂質低下性スタチン、例えばアトルバスタチンまたはこの種の他のもの、と併用すると、代謝性炎症性疾患に関連した異常脂質血症の治療にも有用であろう。式Iの化合物と他の抗糖尿病化合物との併用は、PPAR活性化化合物との併用より糖尿病の処置に有効であろうということも予測される。それらは、体積拡大、浮腫および骨量減少を含み得るPPARγ活性化に随伴する副作用を回避するであろうからである。他の実施形態本発明を、発明の詳細な説明に関連して説明したが、上の説明が添付の特許請求の範囲により定義される、本発明の範囲を例証するためのものであり、制限するためのものではないことは、理解されるはずである。他の態様、利点および変形は、後続の特許請求の範囲内である。"