"対象の乳がんを治療するための方法であって、前記対象に、治療有効量の形質転換成長因子βTGFβアンタゴニストを、カペシタビン及びイクサベピロンと組み合わせて投与するステップを含み、前記TGFβアンタゴニストの投与により、カペシタビン及びイクサベピロンの乳がん治療効果を高めるようにしたことを特徴とする方法。請求項1に記載の方法であって、前記TGFβアンタゴニストが、TGFβタンパク質の該タンパク質の受容体への結合を阻害する物質であることを特徴とする方法。請求項2に記載の方法であって、前記物質が、タンパク質であることを特徴とする方法。請求項3に記載の方法であって、前記物質が、抗TGFβ抗体であることを特徴とする方法。請求項4に記載の方法であって、前記抗体が、汎中和抗TGFβ抗体であることを特徴とする方法。請求項4に記載の方法であって、前記抗体が、抗TGFβモノクローナル抗体であることを特徴とする方法。請求項6に記載の方法であって、前記抗体が、1D11の1若しくは複数のCDRを含むヒト化抗体であることを特徴とする方法。請求項2に記載の方法であって、前記TGFβタンパク質が、TGFβ-1、TGFβ-2、TGFβ-3、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする方法。請求項1に記載の方法であって、前記TGFβアンタゴニストが、TGFβの活性を減弱させることができる分子であることを特徴とする方法。請求項1に記載の方法であって、前記TGFβアンタゴニストが、カペシタビン及びイクサベピロンと共に投与されることを特徴とする方法。請求項1に記載の方法であって、前記TGFβアンタゴニストが、カペシタビン及びイクサベピロンの投与に対して独立的に投与されることを特徴とする方法。請求項1に記載の方法であって、前記TGFβアンタゴニストをカペシタビン及びイクサベピロンと組み合わせて投与することにより、原発腫瘍の成長を抑制するようにしたことを特徴とする方法。請求項1に記載の方法であって、前記TGFβアンタゴニストをカペシタビン及びイクサベピロンと組み合わせて投与することにより、転移を抑制するようにしたことを特徴とする方法。請求項1に記載の方法であって、前記TGFβアンタゴニストをカペシタビン及びイクサベピロンと組み合わせて投与することにより、原発腫瘍から肺への転移を抑制するようにしたことを特徴とする方法。対象における乳がん関連腫瘍の成長を抑制するための方法であって、前記対象に、治療有効量の形質転換成長因子βTGFβアンタゴニストを、カペシタビン及びイクサベピロンと組み合わせて投与するステップを含み、前記TGFβアンタゴニストにより、カペシタビン及びイクサベピロンが乳がん関連腫瘍の成長を抑制する効果を高めるようにしたことを特徴とする方法。請求項15に記載の方法であって、前記TGFβアンタゴニストが、TGFβタンパク質の該タンパク質の受容体への結合を阻害する物質であることを特徴とする方法。請求項16に記載の方法であって、前記物質が、タンパク質であることを特徴とする方法。請求項17に記載の方法であって、前記物質が、抗TGFβ抗体であることを特徴とする方法。請求項18に記載の方法であって、前記抗体が、汎中和抗TGFβ抗体であることを特徴とする方法。請求項18に記載の方法であって、前記抗体が、抗TGFβモノクローナル抗体であることを特徴とする方法。請求項20に記載の方法であって、前記抗体が、1D11の1若しくは複数のCDRを含むヒト化抗体であることを特徴とする方法。請求項16に記載の方法であって、前記TGFβタンパク質が、TGFβ-1、TGFβ-2、TGFβ-3、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする方法。請求項15に記載の方法であって、前記TGFβアンタゴニストが、TGFβの活性を減弱させることができる分子であることを特徴とする方法。請求項15に記載の方法であって、前記TGFβアンタゴニストが、カペシタビン及びイクサベピロンと共に投与されることを特徴とする方法。請求項15に記載の方法であって、前記TGFβアンタゴニストが、カペシタビン及びイクサベピロンの投与に対して独立的に投与されることを特徴とする方法。請求項15に記載の方法であって、前記TGFβアンタゴニストをカペシタビン及びイクサベピロンと組み合わせて投与することにより、原発腫瘍の成長を抑制するようにしたことを特徴とする方法。請求項15に記載の方法であって、前記TGFβアンタゴニストをカペシタビン及びイクサベピロンと組み合わせて投与することにより、転移を抑制するようにしたことを特徴とする方法。請求項15に記載の方法であって、前記TGFβアンタゴニストをカペシタビン及びイクサベピロンと組み合わせて投与することにより、原発腫瘍から肺への転移を抑制するようにしたことを特徴とする方法。対象の乳がんを治療するための医薬組成物であって、治療有効量の形質転換成長因子βTGFβアンタゴニスト、カペシタビン及びイクサベピロンを含み、前記TGFβアンタゴニストが、カペシタビン及びイクサベピロンの乳がん治療効果を高めるための有効量で含まれることを特徴とする組成物。請求項29に記載の組成物であって、前記TGFβアンタゴニストが、TGFβタンパク質の該タンパク質の受容体への結合を阻害する物質であることを特徴とする組成物。請求項30に記載の組成物であって、前記物質が、タンパク質であることを特徴とする組成物。請求項31に記載の組成物であって、前記物質が、抗TGFβ抗体であることを特徴とする組成物。請求項32に記載の組成物であって、前記抗体が、汎中和抗TGFβ抗体であることを特徴とする組成物。請求項32に記載の組成物であって、前記抗体が、抗TGFβモノクローナル抗体であることを特徴とする組成物。請求項34に記載の組成物であって、前記抗体が、1D11の1若しくは複数のCDRを含むヒト化抗体であることを特徴とする組成物。請求項30に記載の組成物であって、前記TGFβタンパク質が、TGFβ-1、TGFβ-2、TGFβ-3、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする組成物。対象の乳がんを治療するためのキットであって、治療有効量の形質転換成長因子βTGFβアンタゴニスト、カペシタビン及びイクサベピロンを含み、前記TGFβアンタゴニストが、カペシタビン及びイクサベピロンの乳がん治療効果を高めるための有効量で含まれることを特徴とするキット。請求項37に記載のキットであって、前記TGFβアンタゴニストが、TGFβタンパク質の該タンパク質の受容体への結合を阻害する物質であることを特徴とするキット。請求項38に記載のキットであって、前記物質が、タンパク質であることを特徴とするキット。請求項39に記載のキットであって、前記物質が、抗TGFβ抗体であることを特徴とするキット。請求項40に記載のキットであって、前記抗体が、汎中和抗TGFβ抗体であることを特徴とするキット。請求項41に記載のキットであって、前記抗体が、抗TGFβモノクローナル抗体であることを特徴とするキット。請求項42に記載のキットであって、前記抗体が、1D11の1若しくは複数のCDRを含むヒト化抗体であることを特徴とするキット。請求項38に記載のキットであって、前記TGFβタンパク質が、TGFβ-1、TGFβ-2、TGFβ-3、またはそれらの組み合わせであることを特徴とするキット。本発明は、対象の乳がんを治療するための併用療法を提供する。本発明の方法は、前記対象に、治療有効量の形質転換成長因子βTGFβアンタゴニストを、カペシタビン、イクサベピロンまたはその両方と組み合わせて投与するステップを含む。TGFβアンタゴニストを、カペシタビン及びイクサベピロンと組み合わせて使用することにより、カペシタビン及びイクサベピロンの組み合わせの乳がん治療効果を高めることができる。一実施形態では、本発明のTGFβアンタゴニストは、TGFβタンパク質が該タンパク質の受容体に結合するのを阻害する分子である。別の実施形態では、TGFβアンタゴニストは、TGFβの活性を減弱させることができる分子である。特定の実施形態では、TGFβアンタゴニストは、1若しくは複数のイソ型TGFβに結合するかまたは該イソ型TGFβを中和する抗TGFβモノクローナル抗体である例えば、汎特異的抗TGFβ抗体。いくつかの実施形態では、本発明のTGFβアンタゴニストは、カペシタビン及びイクサベピロンの組み合わせと共に投与される。別の実施形態では、本発明のTGFβアンタゴニストは、カペシタビン及びイクサベピロンの組み合わせの投与に対して独立的に投与される。本発明の併用療法は、原発腫瘍の成長を抑制し、さらに、原発腫瘍から肺への転移を抑制する。本発明はまた、治療有効量の形質転換成長因子βTGFβアンタゴニストを含む医薬組成物であって、前記TGFβアンタゴニストが、カペシタビン及びイクサベピロンの組み合わせの乳がん治療効果を高めるための有効量で含まれる組成物を提供する。本発明はまた、治療有効量の形質転換成長因子βTGFβアンタゴニストを含むキットであって、前記TGFβアンタゴニストが、カペシタビン及びイクサベピロンの組み合わせの乳がん治療効果を高めるための有効量で含まれるキットを提供する。本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明、例及び図から明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神及び範囲内での様々な変更及び修正は当業者であればこの詳細な説明から明らかであろうから、詳細な説明及び特定の例は本発明の好適な実施形態を示しているが説明の目的でのみ与えられていることを理解されたい。本発明は、乳がんを治療するための組成物及び方法に関する。特に、本発明は、乳がんを治療するために、形質転換成長因子βTGFβアンタゴニストを、1若しくは複数の化学療法薬剤と組み合わせて投与することに関する。TGFβアンタゴニストを、1若しくは複数の化学療法薬剤と組み合わせて使用することにより、前記1若しくは複数の化学療法薬剤の乳がん治療効果を高めることができる。本発明の化学療法薬剤には、これらに限定しないが、カペシタビン、イクサベピロン、またはそれらの組み合わせが含まれる。一実施形態では、対象の乳がんを治療するための化学療法の効果を高めるための方法であって、前記対象に、治療有効量の形質転換成長因子βTGFβアンタゴニストを、カペシタビン及びイクサベピロンと組み合わせて投与するステップを含み、前記TGFβアンタゴニストの投与により、カペシタビン及びイクサベピロンの乳がん治療効果を高めるようにしたことを特徴とする方法が提供される。別の実施形態では、対象の乳がん関連腫瘍の成長を抑制するための方法であって、前記対象に、治療有効量の形質転換成長因子βTGFβアンタゴニストを、カペシタビン及びイクサベピロンと組み合わせて投与するステップを含み、前記TGFβアンタゴニストの投与により、カペシタビン及びイクサベピロンが乳がん関連腫瘍の成長を抑制する効果を高めるようにした方法が提供される。本願発明者は、意外かつ予想外にも、TGFβを1若しくは複数の化学療法薬剤と組み合わせて使用すると、前記1若しくは複数の化学療法薬剤の乳がん治療効果を高めることができること見出した。例えば、TGFβアンタゴニストをカペシタビン及びイクサベピロンと組み合わせて使用すると、意外かつ予想外にも、カペシタビン及びイクサベピロンの乳がん治療効果を高めることができる。本明細書で用いられるTGFβは、TGFβの全てのイソ型を指す。現在、5つのTGFβのイソ型1-5が知られていり、それらの全ては、相同的であり60~80の同一性、約25kDのホモ二量体を形成し、かつ共通のTGFβ細胞受容体I型、II型及びIII型に対して作用する。TGFβの遺伝的及び分子的バイオロジーは当該技術分野で公知である例えば、Roberts1998MinerElectrolyteandMetab24111119、Wrana1998MinerElectrolyteandMetab24120130を参照されたい。本明細書で用いられるTGFβアンタゴニストは、細胞内または生理系内において、TGFβの量または活性を減少させることができる任意の分子である。好ましくは、TGF-βアンタゴニストは、TGF-β1、2または3の量または活性を減少させるために作用する。例えば、TGF-βアンタゴニストは、TGF-βの発現を転写、翻訳、プロセシングまたは輸送のレベルで抑制する分子であり得る;TGF-βアンタゴニストは、TGF-βの安定性や、前駆体分子の活性的な成熟形態への変換に影響を及ぼし得る;TGF-βアンタゴニストは、TGF-βの中和化や、TGF-βの1若しくは複数の細胞受容体例えば、I型、II型またはIII型への結合能力に影響を及ぼし得る;またはTGF-βアンタゴニストは、TGF-βのシグナル伝達を妨げ得る。様々なTGF-βアンタゴニスト及びその作製方法が当該技術分野で公知であり、さらに多くのものが現在開発中である例えば、Dennisらによる米国特許第5821227号を参照されたい。用いられる特異的TGF-βアンタゴニストは、限定的要素ではない;本明細書で定義される任意の有効なTGF-βアンタゴニストが、本発明の方法及び組成物に有用であり得る。一実施形態では、TGF-βアンタゴニストは、TGF-β1、TGF-β2、またはTGF-β3アンタゴニストである。特定の実施形態では、TGF-βアンタゴニストは、TGF-βの1若しくは複数のイソ型に対して結合するかまたは中和する汎特異的TGFβ抗体である。TGFβの作用は、細胞上に存在する特異的受容体に対して活性TGFβを結合させた後、前記細胞へシグナルが伝達されることにより媒介される。TGF-βアンタゴニストは、TGF-βシグナル伝達を阻害する薬剤として定義され、当該技術分野で公知のTGF-βアンタゴニストを含む。例えば、TGF-βと結合して該TGF-βがTGF-β受容体に結合するのを阻害する物質は、TGF-βアンタゴニストとして作用するであろう。他の非限定的な例には、ヒトTGF-βNAbsに対して特異的な遮断中和抗体例えば、Daschetal1421536やLucasetal1451415に記載されているもの、可溶性TGF-β受容体、膜結合型TGF-β受容体、前駆体TGFβの成熟TGFβへの活性化を担うプロテアーゼを不活性化するプロテアーゼ阻害剤、TGFβ受容体I型、II型またはIII型に対して特異的であり、該受容体へのTGFβの結合を阻害する抗体、またはそれらの組み合わせなどが挙げられる。当業者であれば、第1の種、例えばマウスから得た抗体を、第2の種、例えばヒトの治療に役立つようにするために遺伝子操作する様々な方法を認識するであろう。このような技術のいくつかは、HarrisandEmeryTIBTECH1142441993に簡潔に記載されている。TGFβは、一般的に、潜伏関連タンパク質LAP;HarpeletalProgGrowthFactorRes4321に記載されていると呼ばれるタンパク質と非共有結合したTGFβからなる潜在的な前駆体として分泌される。プレ-プロ-TGF-βに対応し、成熟型TGF-βの直前で終端し、かつSer33置換のためのCys33を含む、278のアミノ酸ペプチドをコードするDNAが知られておりDeryncketalNature316701、TGF-βと結合してそれを潜伏状態に改変することが分かっている。可溶型のTGF-β受容体もまた、TGF-βと結合して、膜結合性TGF-β受容体との結合を阻害する。TGF-β受容体は、Wangetal67797及びLinetal68775に記載されている。可溶型のTGF-β受容体は、当該技術分野で公知の方法によって作製され得る。例えば、TGF-β受容体の膜貫通ドメインを欠いている欠失突然変異体を作製することができ、それは、可溶性TGF-β結合タンパク質を発現するであろう。TGF-β受容体は、Miyazonoetal55181に記載されている。別の型のTGF-βアンタゴニストもまた当該技術分野で公知である。例えば、TGF-βと結合してこの増殖因子の活性を調節する小さなコンドロイチン-デルマタン硫酸プロテオグリカンであるデコリンがYamaguchietal346281に記載されている。OhtsukiandMassagueには、TGF-βのいくつかの生物活性を遮断するプロテインキナーゼ阻害剤が記載されている。クルーズトリパノソーマTcruziは、不活性TGF-β前駆体を活性的な成熟TGF-βへ変換するシステインプロテアーゼを産生するクルザインcruzainまたはクルジペインcruzipain;Eakinら1992JBiolChem2677411。プロテアーゼ阻害剤の薬剤としての設計及び使用は、当該技術分野で公知であるDesignofEnzymeInhibitorsasDrugsSandierandSmitheds1989OxfordUniversityPressProteinaseInhibitorsMedicalandBiologicalAspectsKatunumaUmezawaandHolzereds1983SpringerVerlag;したがって、クルザインヴァンcruzainvanの阻害剤は作製することができ、かつTGF-βアンタゴニストとして有用であろう。さらなる別のTGF-βアンタゴニスト及びその製造方法が当該技術分野で公知であり、さらに多くのものが現在開発中である。任意の有効なTGF-βアンタゴニストが本発明の方法において有用であり得るので、用いられる特異的TGF-βアンタゴニストは限定的要素ではない。そのようなアンタゴニストの例としては、1若しくは複数のイソ型のTGF-βに対するモノクローナル及びポリクローナル抗体米国特許第5571714号、TGF-β受容体、そのフラグメント、その誘導体、及びTGF-β受容体に対する抗体米国特許第5693607号、同6008011号、同6001969号及び同6010872号;潜伏関連ペプチドWO9108291号、大きな潜伏TGF-βWO9409812号、フェチュイン米国特許第5821227号、デコリン、並びに、他のプロテオグリカン例えば、バイグリカン、フィブロモジュリン、ルミカン及びエンドグリンなど米国特許第5583103号、同5654270号、同5705609号、同5726149号、同5824655号、同5830847号及び同6015693号が挙げられる。そのようなアンタゴニストのさらなる例としては、ソマトスタチンPCT特許出願WO9808529号、マンノース-6-リン酸またはマンノース-1-リン酸米国特許第5520926号、プロラクチンPCT特許出願WO9740848号、インスリン様増殖因子IIPCT特許出願WO9817304号、IP-10PCT特許出願WO9700691号、アルギニンarg-グリシンgly-アスパラギン酸asp含有ペプチド米国特許第5958411号及びPCT特許出願WO9310808号、植物、菌類及び細菌類の抽出物欧州特許出願第813875号、日本特許出願第8119984号及び米国特許第5693610号、アンチセンスオレゴヌクレオチド米国特許第5683988号、同第5772995号、同第5821234号及び同第5869462号、並びにPCT特許出願WO9425588号、TGF-βのシグナル伝達に関与する他のタンパク質の宿主SMAD及びMAD米国特許第5834248号、同第5807708号及び同第5948639号、Ski及びSnoGVogelScience286665andStroscheinetalScience28677174、並びに、TGF-βの活性を阻害する能力を保持する上記の分子のいずれかのフラグメント及び誘導体が挙げられる。TGF-β受容体及びTGF-β受容体のTGF-β結合フラグメント、とりわけ、可溶性フラグメントは、本発明の方法において有用なTGF-βアンタゴニストである。TGF-β受容体及びそれをコードする核酸は、当該技術分野で公知ある。TGF-β1型受容体をコードするヒト核酸配列は、GenBankアクセス番号L15436及びDonahoeらの米国特許第5538892号に開示されている。TGF-β2型受容体のヒト核酸配列は公的に入手可能であるGenBankアクセス番号AW236001;AI35790;AI279872;AI074706;及びAA808255。TGF-β3型受容体の核酸配列もまた公的に入手可能であるGenBankアクセス番号NM003243;AI887852;AI817295;及びAI681599。好ましい実施形態では、TGFβアンタゴニストは、TGFβがその受容体に結合するのを阻害する抗体またはそのフラグメント、例えば、Fab、Fab ́、Fab ́2フラグメント、Fvフラグメント、一本鎖抗体、またはTGFβに結合する能力を保持する他の形態の抗体である。一実施形態では、前記抗体は、汎特異的TGFβ抗体である。一例では、前記汎特異的TGFβ抗体は、1若しくは複数のイソ型TGFβに結合し該イソ型TGFβを中和する。別の例では、前記汎特異的TGFβ抗体は、タンパク質が1若しくは複数のイソ型TGFβへ結合することを阻害または抑制する。一実施形態では、前記抗体は、モノクローナル抗体である。別の実施形態では、前記抗体は、ヒト抗体である。別の実施形態では、前記抗体は、ヒト化抗体である。別の実施形態では、前記抗体は、キメラ抗体である。特定の実施形態では、前記抗体は、マウスモノクローナル抗体1D11ATCC供託番号[......]からヒト化された形態である。別の特定の実施形態では、前記抗体は、2006年2月8日付けで出願された米国特許出願第11350906号米国特許第20060251658号に開示された抗TGFβ抗体である前記特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。別の特定の実施形態では、前記抗体は、米国特許出願第11350906号に開示された1D11の1若しくは複数のCDRを含む。本明細書で用いられる抗体なる用語は、ジスルフィド結合によって相互接続された4本のポリペプチド鎖、2本の重H鎖及び2本の軽L鎖を有する無傷免疫グロブリン分子を含む。各重鎖は、重鎖可変領域本明細書ではVHと略呼すると、重鎖定常領域とからなる。前記重鎖は、3つのドメイン、CH1、CH2及びCH3を有する。各軽鎖は、軽鎖可変領域本明細書ではVLと略呼すると、軽鎖定常領域とからなる。任意の脊椎動物種からの抗体の前記軽鎖は、それらの定常領域のアミノ酸配列に基づいて、2つの明らかに異なる種類、カッパK及びラムダλのうちの1つに割り当てることができる。カッパ軽鎖の可変領域はVKと呼ばれる。本明細書で用いられるVLの発現は、カッパ型軽鎖の可変領域VKとラムダ型軽鎖の可変領域の両方を含むことを意図する。軽鎖定常領域は、1つのドメイン、CLからなる。VH及びVL領域は、保存されている領域、いわゆるフレームワーク領域Rが組み入れられている超可変性領域、いわゆる相補性決定領域CDRを含む。各HV及びVLは、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順で、アミノ末端からカルボキシ末端へ配置された3つのCDR及び4つのFRからなる。CDR1は、抗体重鎖の第1のCDR領域を指し、CDR2は、抗体重鎖の第2のCDR領域を指し、CDR3は、抗体重鎖の第3のCDR領域を指す。CDRL1は、抗体軽鎖の第1のCDR領域を指し、CDRL2は、抗体軽鎖の第2のCDR領域を指し、CDRL3は、抗体軽鎖の第3のCDR領域を指す。これらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体は互いに異なるクラスへ割り当てることができる。無傷抗体の5つの主要クラスは、IgA、IgD、IgE、IgG及びIgMである。これらのいくつかは、例えばIgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、及びIgA2などのサブクラスイソ型にさらに細分化される。抗体の別々のクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、アルファα、デルダΔ、エプシロンε、ガンマγ、ミューμと呼ばれる。免疫グロブリンの別々のクラスのサブユニット構造及び3次元配置は公知である。本発明は、前述したクラスまたはサブクラスイソ型の任意の抗体を含む。本明細書で用いられる抗体なる用語はまた、無傷抗体、抗原に結合する機能的フラグメント、及び抗原に結合するそれらの変異体を包含することを意図しており、疑似抗体を含むか、または、抗体またはその特定のフラグメントまたは部分の構造及び/または機能を模倣する抗体の一部を含んでいる;各々少なくとも1つのCDRを含む。本発明の抗体は、抗体フラグメントまたは、1、2、3、4、5、6若しくはそれ以上のCDR領域を有する変異体を含む。本発明に用いられる抗体フラグメントには、Fab例えば、パパイン分解による、Fab ́、Fab ́2、facb例えば、プラスミン分解による、pFc ́例えば、ペプシンまたはプラスミン分解による、Fd例えば、ペプシン分解、部分的還元及び再度重合による、sVds、及びFvまたはscFv例えば、分子生物学技術によるが含まれる。抗体フラグメントはまた、ドメイン削除抗体、二重特異性抗体ダイアボディ、三重特異性抗体トリアボディ、線形抗体、単鎖抗体分子、または、抗体フラグメントから形成される多特異性抗体を含むことを意図する。本明細書で用いられる抗体なる用語はまた、所望の生体活性を示す限り、重鎖及び/または軽鎖の部分が特定の種に由来するかまたは特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同するが前記鎖の残りの部分が別の種例えばマウスやラットに由来するかまたは別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同するキメラ抗体またはそのフラグメントを含む。したがって、本発明は、例えば、キメラ重鎖及び/またはキメラ軽鎖を有するキメラ抗体を含む。前記キメラ重鎖は、非ヒト抗体の重鎖定常領域と融合した、本明細書で説明した重鎖可変VH領域またはその突然変異体若しくは変異体を含み得る。前記キメラ軽鎖は、非ヒト抗体の軽鎖定常領域と融合した、本明細書で説明した軽鎖可変VL領域またはその突然変異体若しくは変異体を含み得る。本発明の抗体には、非ヒト種由来の1若しくは複数の相補性決定領域CDRと、ヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域とを有する抗体分子であるヒト化抗体も含まれる。多くの場合、ヒトフレームワーク領域のフレームワーク残基は、抗原結合を改変、すなわち向上させるために、CDRドナー抗体由来の対応する残基と置換される。これらのフレームワーク置換は、当技術分野で周知の方法により同定され、例えば、CDRとフレームワーク残基との相互作用のモデル化により抗原結合に重要なフレームワーク残基を同定するか、または配列の比較により特定の位置での異常フレームワーク残基を同定する。抗体は、CDR移植、ベニアリングveneering若しくはリサーフェシングresurfacing、または鎖シャッフルを含む様々な技術を用いてヒト化することができる。本明細書で用いられるヒト抗体なる用語は、ヒト生殖細胞免疫グロブリン配列に対応する可変領域及び定常領域を有する抗体を含む。本発明のヒト抗体は、例えばCDRにおいて、ヒト生殖細胞免疫グロブリン配列例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的な突然変異により、またはインビボでの体細胞変異により導入された突然変異体によってコードされていないアミノ酸残基を含み得る。ヒト抗体は、アミノ酸残基例えば、ヒト生殖細胞免疫グロブリン配列によりコードされていない活性促進アミノ酸残基で置換された少なくとも1つの位置を有し得る。しかしながら、本願明細書で用いられるヒト抗体なる用語は、別の哺乳動物種例えば、マウスの生殖細胞由来のCDR配列をヒトフレームワーク配列に移植した抗体を含むことは意図していない。組換えヒト抗体なる語句は、組換え手段によって作製、発現、産生または単離されたヒト抗体が含まれ、そのようなものには、例えば、宿主細胞に形質移入した組換え発現ベクターを使用して発現させた抗体、組換え型のコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離した抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子のトランスジェニックである動物から単離した抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列へのスプライシングを伴う他の手段によって調製、発現、創出または単離された抗体などが含まれる。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞免疫グロブリン配列由来の可変領域及び定常領域を有する。本明細書で用いられるモノクローナル抗体なる用語は、実質的に均一な抗体の集団例えば、その集団を構成する個々の抗体は、天然に発生し得る突然変異または微小な翻訳後変異が存在し得る以外は実質的に同一であるから取得した抗体を指す。モノクローナル抗体は高度に特異性であり、単一の抗原部位決定基またはエピトープとも呼ばれるに対して特異的である。さらに、典型的には互いに異なる決定基に対してそれぞれ特異的な互いに異なる抗体を含む従来のポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原の単一の決定基に対して特異的である。モノクローナルなる修飾語句は、実質的に均一な抗体集団から取得した抗体の特徴を意味し、何らかの特定の方法による抗体の製造を必要とすると解釈されるべきではない。抗体にはまた、前記重鎖及び/または軽鎖の可変領域または超可変領域のアミノ酸配列と実質的に同様なアミノ酸配列を有するポリペプチドが含まれる。本明細書では、実質的に同様のアミノ配列とは、FASTA検索方法PearsonandLipmanProcNatlAcadSciUSA8524442448で測定して、比較対象のアミノ配列に対して、少なくとも70、75、80、85、90、95または99の同一性を有する配列と定義する。本発明の抗体は、1若しくは複数の保存アミノ酸置換を除いては、本明細書で説明したものと同一であるものを含む。保存アミノ酸置換は、ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質あるいはそれらのフラグメントの1つまたは2つのアミノ酸を変更することによるアミノ酸構成の変更と定義される。この置換は、概ね同様の性質例えば、酸性、塩基性、芳香族、サイズ、正または負電荷、極性、非極性を有するアミノ酸の置換であり、この置換によってペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質の特性例えば、電荷、等電点、親和性、結合活性、高次構造、溶解度または活性は実質的に変化しない。このような保存アミノ酸置換について実施され得る典型的な置換は、次のアミノ酸群においてなされ得る。グリシンG、アラニンA、バリンV、ロイシンL及びイソロイシンI;アスパラギン酸D及びグルタミン酸E;アラニンA、セリンS及びトレオニンT;ヒスチジンH、リジンK及びアルギニンR;アスパラギンN及びグルタミンQ;フェニルアラニンF、チロシンY及びトリプトファンW。保存アミノ酸置換は、CDRまたはフレームワーク領域、例えば、分子または分子の他の部分例えば可変重鎖カセットの選択的及び/または特異的な結合特性に主に関与する超可変領域に隣接する領域においてなされ得る。本発明の抗体はまた、直接変異法、親和性成熟法、ファージ提示法、または鎖シャッフル法により改善または変更された結合性を有する。結合性及び特異性は、CDR及び/またはフレームワーク残基を変異させ、所望の特性を有する抗原結合部位についてスクリーニングすることにより変更または改善され得る。1つの方法は、他の点では同一である抗原結合部位のある集団において、2個~20個のアミノ酸のサブセットが特定の位置に見られるように、個々の残基または残基の組み合わせを無作為に選択することである。あるいは、変異は、PCR法を用いるエラーによって、残基の範囲にわたって誘発され得る。別の例では、重鎖可変領域遺伝子及び軽鎖可変領域遺伝子を含むファージ提示ベクターは、大腸菌の突然変異株で増殖させることができる。鎖シャッフリング法によって作製された抗体には、重鎖または軽鎖を、本明細書で説明した他の重鎖または軽鎖とランダムに対にしたものが含まれる。したがって、本発明の抗体は、重鎖または軽鎖完全長さまたはその一部の長さの組み合わせを含む。本発明の抗体は、TGFβに対して特異的である。抗体特異性は、抗原の特定のエピトープに対する抗体の選択的認識を指す。抗体は、種及び分子の両方に対する選択性を示してもよいし、分子だけに対して選択的であり2以上の種のTGFβに結合するようにしてもよい。本発明の抗体は、ヒト、ネズミ、ラット、イヌ、及び/またはウサギのTGFβに結合し得る。一実施形態では。本発明の抗体は、ヒトのTGFβに結合する。抗体がTGFβに特異的に結合したか否かは、例えば、抗原のパネルを使用するELISAなどの結合アッセイにより測定することができる。抗体の特異性は、親和性及び/または結合性に基づいて測定することができる。親和力、抗原の抗体との解離についての平衡定数Kdによって表され、抗原決定基と抗体結合部位との間の結合強度を測定することにより求められる。結合力は、抗体とその抗原との間の結合強度の測定値である。結合力は、エピトープと抗体の抗原結合部位との間の親和力と、特定のエピトープの抗原結合部位数を指す抗体の価数との両方に関連する。抗体は典型的には、約10-5~約10-11L/molの解離定数Kdで結合する例えば、KD<100nM。約10-4L/mol未満のKdは、一般的に、非特異的結合を示すと考えられる。Kd値が小さくなると、抗原決定基と抗体結合部位との間の結合強度は強くなる。本発明の抗体は、好ましくは約1×10-8M-1またはそれ以下、より好ましくは約1×10-9M-1またはそれ以下、さらに好ましくは約1×10-10M-1またはそれ以下、最も好ましくは約1×10-11M-1またはそれ以下のKd値でTGFβと結合する。本発明の抗体は、単一特異的、二重特異性、多重特異性であり得る。単一特異的抗体は、1つだけの抗原に対してだけ結合する。二重特異性抗体BsAbsは、2つの互いに異なる抗原結合特異性または部位を有する抗体である。多重特異性抗体は、3以上の互いに異なる抗原結合特異性または部位を有する抗体である。抗体が2以上の特異性を有するとき、認識されたエピトープは、単一の抗原または2以上の抗原と結合され得る。本発明の別の態様では、本発明の抗体は、別の部分に直接的にまたは間接的に結合される。前記結合は、化学的または生合成的になされ得る。本発明の抗体に結合され得る他の部分には、トキシン、抗腫瘍剤、検出可能なラベル、標的部分、mリポータ部分が含まれる。好適なトキシンは、本明細書に記載されている。一実施形態では、本発明の1若しくは複数の化学療法薬剤は、前記抗体に対して、作用可能に結合される。例えば、カペシタビン、イクサベピロン、またはその両方は、抗TGFβ抗体に結合される。例えば、疾患を診断するために、予後に役立てるために、または腫瘍細胞を見つけるためにインビトロでまたはインビボで、検出可能なラベルに結合する抗体が使用され得る。検出可能なラベルは、外部手段で検出することができる測定可能信号を生成する。検出可能なラベルには、酵素、発色団、放射性同位体、または、蛍光発光、リン光若しくは化学発光により光を放射する物質が含まれる。好適な酵素には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、及びアセチルコリンエステラーゼが含まれる。発色団には、紫外または可視領域で光を吸収する染料が含まれ、基質または酵素触媒反応の分解産物であり得る。好適な蛍光性物質には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライド、またはフィリコエリトリンが含まれる。好適な化学発光物質には、ルミノール、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、またはエクオリンが含まれる。好適な放射性物質には、125I、131I、35S、3Hが含まれる。標的部分は、結合対の第1のメンバーである。抗腫瘍剤は、例えば、結合対の第2のメンバーに結合され得、それにより抗原結合タンパク質が結合した部位に導かれる。このような結合対の一般的な例は、アビジンまたはビオチンである。ビオチンを本発明の抗体に結合させることにより、アビジンまたはストレプトアビジンに結合される抗腫瘍剤または他の部分に対する標的を提供することができる。あるいは、ビオチンまたは別の部分を、本発明の抗原結合タンパク質に結合させ、レポータ、例えば、アビジンまたはストレプトアビジンに結合する検出可能ラベルとして使用することもできる。本発明はまた、抗TGFβ抗体またはその一部をコードする核酸分子を含む。核酸分子は、VH領域若しくはその一部のうちの任意の1つ、またはVHCDRのうちの任意の1つ本明細書で説明したそれらの変位体を含むを含む抗体重鎖をコードし得る。本発明はまた、VL領域若しくはその一部のうちの任意の1つ、またはVLCDRのうちの任意の1つ本明細書で説明したそれらの変位体を含むを含む抗体軽鎖をコードする核酸分子を含む。いくつかの実施形態では、核酸は、重鎖及び軽鎖またはそれらの一部の両方をコードする。本発明はまた、本明細書で説明した核酸分子のいずれかを含む組み換え型ベクターを含む。本発明のベクターは、一方の抗体鎖例えば重鎖または軽鎖またはその一部だけをコードする核酸、または両方の抗体鎖またはその一部をコードする核酸を含み得る。例示的なベクターには、プラスミド、ファージミド、コスミド、ウイルスまたはファージ核酸、あるいは原核生物または真核生物ホストにおいて複写することができる他の核酸分子が含まれる。本発明のベクターは一般的に、アンピリシンまたはネオマイシンなどの抗生物質に対する耐性の付与などの形質変換ホストの選択のための表現型形質を提供するために、マーカを含む。本発明のベクターは発現ベクターであり得、抗体をコードしている核酸は、発現制御配列に作用可能に結合され得る。典型的なベクターは、転写または翻訳ターミネータ、開始配列、及び、本発明の核酸分子の発現の調節に有用なプロモータを含んでいる。本発明のベクターはまた、独立的なターミネータ配列、真核生物及び原核生物の両方での前記ベクターの複製を可能にする配列、すなわち原核生物及び真核生物系の両方のためのシャトルベクター及び選択マーカを含む発現カセットを含み得る。本発明のベクターが重鎖及び軽鎖あるいはそれらの一部の両方をコードする核酸を含む場合、重鎖をコードする核酸は、同一または別個のプロモータ下であり得る。別個のプロモータは、互いに同一か、または互いに異なる種類のプロモータであり得る。好適なプロモータには、構成型プロモータまたは誘導型プロモータが含まれる。代表的な発現制御配列/プロモータとしては、lac系、trp系、tac系、trc系、ファージラムダの主要オペレータ及びプロモータ領域、fdコートタンパクの制御領域、酵母の糖分解プロモータ例えば、3-ホスホグリセレートキナーゼのプロモータ、酵母酸ホスファターゼのプロモータ例えば、Pho5、酵母アルファ接合因子のプロモータ、ヒトサイトメガロウイルス由来のプロモータ、メタロチオネインプロモータ、マウス乳がんウイルスプロモータ、ラウス肉腫ウイルスプロモータ、リヘドリンプロモータ、並びに、ポリオーマ、アデノウィルス、レトロウィルスまたはシミアンウィルス由来のプロモータ例えば、SV40の初期プロモータまたは後期プロモータが挙げられる。本発明はまた、本発明の核酸分子またはベクターを含む細胞または組織などのヒト以外のホストを含む。ホストは、ヒト以外の単細胞または多細胞組織を指し、ホスト細胞は、本発明の核酸分子またはベクターが導入される細胞または細胞集団を指す。ホスト細胞の集団は、本発明の核酸分子またはベクターを導入し発現させることができる培養細胞の群を指す。ホストは、1つだけの鎖またはその一部例えば、重鎖または軽鎖をコードする核酸またはベクターを含む;ホストは、両方の鎖またはその一部をコードする核酸またはベクターを含む;核酸及び/またはベクターは、互いに同一であるか、または互いに異なる。本発明のホストは、原核生物または真核生物であり得る。好適な原核生物には、例えば、大腸菌例えば、大腸菌SG-936、大腸菌HB101、大腸菌W3110、大腸菌X1776、大腸菌X2282、大腸菌DHI、または大腸菌MRC1、シュードモナス菌、バシラス属例えば枯草菌、またはストレプトミセスが含まれる。好適な真核細胞には、酵母または他の菌類、昆虫細胞、植物細胞、ヒト細胞及び動物細胞が挙げられ、例えば、ハイブリドーマ株、COS細胞、NS0細胞またはCHO細胞などの哺乳動物細胞が含まれる。本発明はまた、本発明の抗体をコードする1若しくは複数の核酸配列を発現するホスト細胞を培養し、培養培地から抗体を回収することにより抗体を作製する方法を含む。一部の実施形態では、前記抗体は、前記培養培地から単離することにより精製される。2つ以上の鎖を含む抗体は、同一ホストにおいて各鎖を同時に発現させるか、または、別個の鎖を生成し、培養培地からの回収前または回収後に互いに組み合わせることにより作製することができる。他のTGFβアンタゴニストを作製するための方法は、上述したように、当該技術分野で公知である。カペシタビンは、米国特許第4966891号に概ね開示されており、同第5472949号に詳しく開示されている。医薬組成物としてのカペシタビンは、ロッシュラボラトリーズ社RocheLaboratoriesInc、米国からXELODAの商標名で販売されている。カペシタビンを得るための様々な合成プロセスが従来技術で知られており、例えば、カペシタビンの作製方法が、米国特許出願公開第2008030399号に記載されている該特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。イクサベピロンを作製するための方法も当該技術分野で公知である。例えば、イクサベピロンを含む腸溶ビーズ及びその調製並びに投与が米国特許出願公開第20060153917号に記載されている該特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。別の実施形態では、本発明は、対象の乳がんを治療するための医薬組成物であって、治療有効量の形質転換成長因子βTGFβアンタゴニスト、カペシタビン及び/またはイクサベピロンを含み、前記TGFβアンタゴニストが、カペシタビン及びイクサベピロンの乳がん治療効果を高めるための有効量で含まれる医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、第1の医薬組成物がTGFβアンタゴニストを含み、第2の医薬組成物がカペシタビンを含み、第3の医薬組成物がイクサベピロンを含む。これらの個々のかつ別個の組成物は、互いに独立的にまたは同時に投与され得る。本発明はまた、本発明の抗体、核酸、ベクター、ホスト細胞、または化学療法薬剤と、1若しくは複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体は、任意の賦形剤を含む。前記賦形剤は、それに曝される細胞または哺乳類に対して無害な用量及び濃度で用いられる。本発明の医薬組成物は、1つまたは追加的な治療薬を含み得る。薬学的に許容される担体には、溶媒、分散媒、緩衝剤、コーティング、抗菌剤または抗真菌剤、湿潤剤、防腐剤、バガーbugger、キレート剤、抗酸化剤、等張剤、または吸収遅延剤が含まれる。薬学的に許容される担体には、水;食塩水;リン酸緩衝生理食塩水;デキストロース;グリセロール;アルコール例えば、エタノールまたはイオプロパノール;リン酸、クエン酸、または他の有機酸;アスコルビン酸;低分子量約10残基未満ポリペプチド;タンパク質例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン;疎水性ポリマー例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシン;グルコース、マンノースまたはデキストランを含む、単糖類、二糖類または他の炭水化物;EDTA;ナトリウムなどの塩形成対イオン;及び/または非イオン性界面活性剤例えば、TWEEN商品名、ポリエチレングリコールPEGまたはPLURONICS商品名;等張剤例えば、砂糖、多価アルコール例えば、マンニトールまたはソルビトール、または塩化ナトリウム;並びにそれらの組み合わせを含む。抗菌剤または抗真菌剤には、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、またはチメロサールが含まれる。本発明の医薬組成物は、液体、半固体または固体剤などの様々な形態に調製することができ、例えば、溶液例えば、注入可能溶液または不溶解性溶液、分散液または懸濁液、タブレット、ピル、粉末、リポゾームまたは座薬などに調製することができる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、注入可能溶液または不溶解性溶液の形態に調製される。本発明の組成物は、経口、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、非経口、経粘膜、経皮、または局所投与に適した形態に調製される。本発明の組成物は、即時放出型組成物、制御放出型組成物、長時間放出型組成物、遅延放出型組成物として調製することもできる。非経口投与のための製剤には、無菌の水性または非水性溶液、懸濁液または乳濁液が含まれる。非水性溶液の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油例えば、オーリブ油、または注入可能な有機エステル例えば、オレイン酸エチルが含まれる。水性担体には、水、アルコール性/水性溶液、乳濁液または懸濁液、例えば、生理食塩水または緩衝培地などが含まれる。本発明では、薬学的に許容可能な担体には、これらに限定しないが、0.01~0.1M、好ましくは0.05Mのリン酸緩衝液、または0.8生理食塩水が含まれる。他の一般的な非経口ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸化リンガー、または固定油が含まれる。静脈内ビヒクルには、流体及び栄養物質補給剤、電解質補給剤例えば、リンガーデキストロースに基づくものなどが含まれる。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、並びに不活性ガスなどの防腐剤または他の添加物もまた存在し得る。より具体的には、注入用に好適な医薬組成物には、無菌の水性溶液水溶性の若しくは分散液、または無菌の注入可能溶液若しくは分散液をその場で調製するための無菌紛体が含まれる。そのような場合、前記組成物は滅菌でなければならず、注射器から容易に注入できる程度の流動性を有する流体になるようにするべきである。また、前記組成物は、製造条件下または保存条件下で安定的であるべきであり、細菌や菌類などの微生物の混入に対して保護されていることが好ましいであろう。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、またはそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。例えば、レシチンなどのコーティング剤を使用することにより、または必要な粒子サイズを維持することにより、または界面活性剤を使用することにより、適切な流動性を維持することができる。本発明の治療方法での使用に好適な製剤は、RemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPublishingCo16thedに記載されている。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、等張剤、例えば、砂糖、多価アルコール例えば、マニトール、ソルビトールまたは塩化ナトリウムなどを含む。注入可能組成物の持続的吸収は、前記組成物に、吸収を遅らせる物質例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含めることにより実現することができる。無菌注入可能溶液は、本明細書で列記した成分の1つまたは組み合わせを含む適切な溶媒中に、前記分子を単独でまたは他の活性剤と組み合わせて必要量添加し、必要に応じてその後に濾過滅菌することにより調製することができる。通常、分散剤は、基礎分散媒体及び上記に列挙した他の必要成分を含む無菌ビヒクル中に活性化合物を組み込むことによって調製される。無菌粉末を用いて無菌注入可能溶液を調製する場合は、調製方法の1つは、事前に滅菌濾過した溶液から、活性成分及び追加的な任意の所望の成分の粉末を生成する真空乾燥及び凍結乾燥である。注入可能溶液の製剤、アンプル、バッグ、ボトル、注射器またはバイアルなどの容器に充填し、当該技術分野で公知の方法に従って無菌状態下で密閉することにより処理される。さらに、前記製剤は、パッケージ化され、米国特許出願第20020102208号該特許出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとするに記載されているようなキットの形態で販売される。このような製品は、それに含まれる組成物が、自己免疫疾患または腫瘍性疾患を患っているかまたはその傾向がある対象の治療に有用であることを示すラベルまたは添付文章を含むことが好ましい。本明細書に記載したような疾患または病態を治療するための、本発明の組成物の有効量は、対象がヒトであろうと動物であろうと、他の薬剤を投与する場合でも、あるいは処置が予防のためであろうと治療のためであろうと、投与手段、標的部位、対象の生理的状態を含む様々な因子に応じて異なる。通常は、対象はヒトであるが、遺伝子組み換え哺乳類を含むヒト以外の哺乳類も治療することができる。治療用量は、安全性または有効性を最適化するために当該技術分野で公知のルーチン方法を用いて漸増させてもよい。本発明の医薬組成物は、治療有効量を含み得る。治療有効量は、必要な用量で必要な期間、所望の治療結果を達成するために有効な量を指す。分子の治療有効量は、例えば、疾患状態、年齢、性別、個体の体重、分子の個体に所望の反応を引き起こす能力などの因子に従って異なり得る。治療有効量はまた、本発明の分子の毒または有害効果が、治療上有益な効果を上回る量である。本発明は、治療有効量のTGFβアンタゴニスト、カペシタビン、イクサベピロン、またはそれらの組み合わせを含むキットをさらに提供する。本発明は、疾患または病態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に対して、治療有効量のTGFβアンタゴニスト、カペシタビン、イクサベピロン、またはそれらの組み合わせを投与するステップを含む方法をさらに提供する。本明細書で使用される治療及び処置なる用語は、疾患または病態に関連する望ましくない生理学的変化を予防または軽減抑制することを目的とする予防的手段を含む治療的処置を指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、これらに限定しないが、検出できるか否かを問わず、疾患または病態の軽減、疾患または病態の範囲の縮小、疾患または病態の状態の安定化すなわち疾患または病態の状態を悪化させない、疾患または病態の進行の遅延または緩徐、疾患または病態の状態の改善または緩和、及び、部分的または全体的な緩解が含まれる。処置はまた、処置を受けない場合の予想される生存時間と比較したの延命も意味する。処置を必要とする対象には、疾患または病態を既に有しているものや、疾患または病態を有する傾向があるもの、または疾患または病態を予防するべきものが含まれる。本発明により治療することができるがん/腫瘍には、任意のがんまたは腫瘍が含まれる。治療することができるがん/腫瘍の例には、これらに限定しないが、乳がんHER2、または転移性のものを含む、カペシタビン、イクサベピロンまたはその両方によって治療されるがん、あるいはTGFβ媒介シグナル伝達に関連するがんが含まれる。がんの治療方法には、これらに限定しないが、腫瘍における血管新生の抑制、腫瘍成長の抑制、腫瘍移動の抑制、腫瘍細胞の拡散または浸潤の抑制が含まれる。TGFβを発現または過剰発現するか、またはTGFβの発現または過剰発現に関連するがんは、本発明により治療することができる。なお、本発明の併用療法により治療することができるがんは任意のがんであり得、TGFβを発現または過剰発現するものだけに限られない。治療することができるがんには、原発腫瘍、二次性すなわち転移性腫瘍肺、胸部または前立腺から転移した腫瘍、並びに、再発性腫瘍または難治性腫瘍を含むが含まれる。再発性腫瘍には、薬剤などによる治療によって抑制されたように見えるが、治療の中断後、5年以内、場合によっては10年以内またはそれ以降に再発する腫瘍が含まれる。難治性腫瘍は、特定の腫瘍タイプに対する1若しくは複数の従来の治療法による治療に対して効果がないかまたは耐性を有する腫瘍である。難治性腫瘍には、耐ホルモン性のもの例えば、アンドロゲン非依存性前立腺がん、耐ホルモン性乳がん例えば、タモキシフェンに対して耐性のある乳がん;1若しくは複数の化学療法薬剤による治療に対して耐性のあるもの;放射線療法に対して耐性のあるもの;化学療法と放射線療法との組み合わせ、化学療法とホルモン療法との組み合わせ、またはホルモン療法と放射線療法との組み合わせに対して耐性のあるものが挙げられる。治療は、単独でのまたは他の治療と組み合わせての一次治療抗がん治療を以前に受けたことがない患者における初期治療、単独でのまたは他の治療と組み合わせての二次治療抗がん治療計画を以前に1回受けたことがある患者における治療、または、単独でのまたは他の治療と組み合わせての三次治療、四次治療であり得る。治療はまた、部分的に成功的であったが特定の処置は受け付けなかった以前の処置を受けたことがある患者に対して行われ得る。治療はまた、補助療法として、すなわち検出可能な疾患を現在有していない患者または腫瘍の外科的除去後の患者におけるがんの再発を防止するためになされ得る。治療することができるがんには、血管新生されていないか、実質的にまだ血管新生されていない腫瘍、または血管新生された腫瘍が含まれる。がんは、非固形腫瘍白血病またはリンパ腫などまたは固形腫瘍を含み得る。本発明の抗体により治療することができるがんの種類には、これらに限定しないが、がん腫、芽細胞腫、肉腫、特定の白血病またはリンパ性悪性疾患、良性腫瘍または悪性腫瘍、並びに、肉腫、がん腫または黒色腫などの悪性腫瘍が含まれる。成人腫瘍/がん、または、小児腫瘍/がんも含まれる。同一の組成物に組み入れるか、または別個の組成物として投与することにより、2以上のTGFβアンタゴニストを投与してもよい。TGFβアンタゴニストは、単独で投与してもよいし、1若しくは複数の治療効果のある物質カペシタビン、イクサベピロンまたはその両方または処置と組み合わせて投与または適用してもよい。他の治療効果のある物質は、TGFβアンタゴニストに結合されるか、TGFβアンタゴニストと同一の組成物に組み入れられるか、または、別個の組成物として投与され得る。他の治療効果のある物質または処置は、TGFβアンタゴニストの投与前、投与中及び/または投与後に投与または適用され得る。一実施形態では、TGFβアンタゴニストは、カペシタビン、イクサベピロンまたはそれらの組み合わせと共に投与される。別の実施形態では、TGFβアンタゴニストは、カペシタビン、イクサベピロンまたはそれらの組み合わせに対して独立的に投与される。一実施形態では、TGFβアンタゴニストが先に投与された後に、カペシタビン、イクサベピロンまたはそれらの組み合わせが投与される。別の実施形態では、カペシタビン、イクサベピロンまたはそれらの組み合わせが先に投与された後に、TGFβアンタゴニストが投与される。他の治療効果のある物質/処置には、外科処置、抗腫瘍剤または抗腫瘍処置化学療法剤及び放射線を含む、抗血管新生剤、他の対象に対する抗体、小分子、光線力学的療法、免疫療法、細胞毒性薬、サイトカイン、ケモカイン、成長阻害剤、抗ホルモン剤、キナーゼ阻害剤、心臓保護剤、免疫刺激剤、免疫抑制剤、血液細胞の増殖を促進する物質、またはタンパク質チロシンキナーゼPTK阻害剤が含まれる。化学療法薬剤は、プロドラッグとして投与され得る。プロドラッグなる用語は、親ドラッグと比べて腫瘍細胞に対する細胞毒性が少なく、かつ酵素的に活性化させるかまたはより活性な親形態に変換することができる、薬学的活性物質の前駆体または誘導体形態である。本発明の組成物及び方法に使用することができるプロドラッグには、これらに限定しないが、リン酸塩含有プロドラッグ、チオリン酸塩含有プロドラッグ、硫酸塩含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Dアミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、ベータラクタム含有プロドラッグ、任意選択で置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、任意選択で置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、5-フルオロシトシンまたは他の5-フルオロウリジンプロドラッグが含まれ、これらはより活性的な無毒細胞毒性ドラッグに変換され得る。本明細書で説明した本発明の組成物及び方法の抗体及びFc融合体と共に使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化することができる化学療法薬剤の例には、これらに限定しないが、前述の化学療法薬剤のいずれが含まれる。他の薬剤例えば、カペシタビン、イクサベピロン、またはその両方の投与及び/または治療と組み合わせて行われる本発明のTGFβアンタゴニストの投与は同時にまたは別々に行うことができ、同一の経路または異なる経路を介して、同時にまたは別々の時間に行うことができる。投与レジームは、最適な所望の反応例えば、治療反応または予防反応を得るために調節され得る。一例では、単回ボーラス投与がなされ得る。別の例では、数回分に分割した投与量で経時的に投与され得る。さらに別の例では、用量は、治療状況の危急によって指示される場合は比例的に減少または増加させてもよい。本明細書で用いられる投与形態は、哺乳類の対象への単一投与に適した物理的に離散的な単位を指す。各単位は、所望の治療効果を提供するように計算された所定の量の活性化合物を含む。いくつかの実施形態では、投与単位形態は、活性化合物のユニークな特徴、及び達成すべき特別な治療または予防効果によって決定されかつそれに直接的に依存する。本発明の組成物は、1回だけまたは複数回投与され得る。複数回投与の場合、本発明の組成物は、1日に3回、1日に2回、2日に1回、1週間に2回、1週間に1回、2週間に1回、または1か月に1回投与され得る。投与量は、緩和すべき病態の種類及び重症度によって異なり得ることに留意されたい。また、任意の特定の対象に対する特定の投与レジームは、個々のニーズあるいは本発明の組成物の投与を行う者または本発明の組成物の投与を監督する者の専門家としての判断に従って経時的に調節すべきであることを理解されたい。また、本明細書中に記載した用量の範囲は単なる例示的なものであり、本発明の組成物の範囲または実施を制限することを意図するものではないことを理解されたい。対象への投与は、任意の送達システムに限定されるものではなく、これに限定しないが、非経口投与皮下、静脈内、脊髄内、関節内、筋肉内、または腹腔内注入、直腸投与、局所投与、経皮投与または経口投与例えば、カプセル、懸濁液またはタブレットが含まれる。ホストへの投与は、1回の投与または繰り返し投与により行うことができ、様々な生理学的に許容可能な塩の形態で、及び/または医薬組成物の一部としての許容可能な医薬担体及び/または添加物と共に投与され得る。繰り返すが、生理学的に許容可能な塩の形態及び標準的な製剤技術は、当業者に周知である例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPublishingCoを参照されたい。本発明の組成物例えば、TGFβアンタゴニストは、非経口的に投与され得る例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内。さらに、本発明の組成物は、静脈への点滴または注射により投与され得る。本発明の組成物は、筋肉または皮下への注射により投与され得る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物例えば、カペシタビン及び/またはイクサベピロンは、経口投与される。本明細書で用いられる組成物は、薬学的に有効な量の1若しくは複数の活性成分TGFβアンタゴニスト、カペシタビン、イクサベピロン、またはそれらの組み合わせを含有する任意の組成物を指す。本明細書で説明した治療方法は、霊長類例えば、サルやヒト、ウマ、ウシ、ネコ、イヌ、ウサギ、齧歯動物例えば、ラットやマウスなどを含む、任意の適切な哺乳類を治療するのに使用することができる。一実施形態では、治療される哺乳類はヒトである。本明細書中に記載した全ての特許及び文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。実施例1研究1:同系トリプルネガティブ乳がんモデル4T1における原発腫瘍成長及び転移に対する1D11、イクサベピロン、カペシタビン及びこれらの治療薬の併用効果。臨床的には、化学療法薬イクサベピロン及びカペシタビンの併用は、タキサンに耐性を示していた転移性または局所進行トリプルネガティブ乳がんTNBCの治療において効果的であることが示されてきた。1皮下4T1腫瘍の成長及びそれに続く肺への転移に対する単剤としての1D11、イクサベピロン及びカペシタビンの効果を判定し、2これらの薬剤との併用療法が個々の薬剤の有効性に対する相加効果または相乗効果をもたらすかどうかを判断し、3これらの併用療法による潜在的な安全性/毒性の問題に関する洞察を提供するために、この前臨床研究を行った。実験的方法:0日目に、150匹の12週齢のメスBALB/cマウスの各々に、マトリゲル内に封入した50,000個の4T1細胞を右脇腹において皮下注射した。腫瘍を有するマウスを常に監視し、6日目から週に2~3回の定期的な腫瘍測定を行った。次式を用いて腫瘍体積を決定した。腫瘍体積=長さ×幅2×0.52腫瘍細胞注射から6日後、腫瘍体積の平均が80mm3になったとき、動物のサイズを合わせ、各群が10匹のマウスからなる12の処置群に分けた。平均よりも著しく大きいかまたは触知不可能0mm3かのいずれかである原発腫瘍を持つ30匹のマウスを研究から取り除いた。この時点で、研究者は処置群の指定を盲検化し、治療的投与を開始した。全てのマウスは、週3回、1D11、13C4または抗体ビヒクルのいずれかを100μlのIPにより10mg/kg投与された表1。マウスの特定のコホートは、イクサベピロン200μl,IV,Q4D×3で6mg/kg、カペシタビン100μl,経口胃管,QD×14で360mg/kgまたは両者の追加処置を受けた。原発腫瘍体積が2000mm3以上に到達した時点で、または腫瘍の表面積の20超で腫瘍が潰瘍化した場合、または動物が瀕死の状態グルーミング不足、努力呼吸、悪液質、食欲不振または嗜眠を示した場合、マウスを屠殺した。屠殺時に肉眼的剖検を行い、腫瘍、肺及び転移を有する他の組織を摘出した。原発腫瘍の一部をOCTに浸けて凍結させて免疫マーカのIHCを行った。残りの腫瘍及び転移を有する他の組織は、亜鉛ホルマリン固定、パラフィン包埋する。結果:研究09-3493の研究用マウスは、連続7週間にわたって週に3回、抗体ビヒクル、13C4または1D11の処置を受けた。イクサベピロン、カペシタビンまたは抗体治療薬の投与に困難はなかったが、それは恐らく、この研究においてチャールズリバー社CharlesRiverのBALB/cマウスを用いたためであろう。カペシタビンイクサベピロンのコホートにおいてこの研究で用いた数匹のマウスは、死んだ状態で発見されたかまたは瀕死の状態を呈しているが故に屠殺される必要があったかのいずれかであった。これらの処置関連の毒性は、表1に表されている。安楽死させたマウスは、衰弱し、汚らしく、猫背で、呼吸困難であった。イクサベピロンにより処置した群中の一部のマウスは、末梢性ニューロパシーを示し、後肢での歩行が困難であった。しかし、このモデルにおいてイクサベピロンを検査する先行研究で観察されたように、ニューロパシーは、化学療法薬の最終投与に続いて解消した。化学療法薬への1D11の追加は、これらの毒性の発生率を増減させなかった。提供される処置に応じて、腫瘍成長に対する特異的効果があった図1。単剤として、1D11はSQ4T1腫瘍の成長に対してそれほど効果がなかった図2A。単剤療法として、イクサベピロンは、抗体療法またはカペシタビンのいずれかと比べても、4T1腫瘍成長の阻害の際に最も有効であった。とはいえ、カペシタビンも腫瘍成長を阻害した。カペシタビン療法への1D11の追加は、カペシタビン単独よりも、または13C4とカペシタビンよりも、有効性を高めた図2Bが、1D11は、イクサベピロン単独の有効性を高めなかった図2C。1D11カペシタビンイクサベピロンの併用療法を受けたマウスにおいて、腫瘍成長の最強の阻害が観察され、1D11カペシタビンイクサベピロンの併用療法は、カペシタビンイクサベピロン単独よりも、または13C4カペシタビンイクサベピロンよりも、有効性を高めた図3A。カペシタビン及びイクサベピロンの併用はカペシタビン単独図3Bよりも有効であったが、この併用はイクサベピロン療法図3Cよりも有効ではなかった。1D11を含む療法に焦点を合わせると、1D11カペシタビンイクサベピロンは、1D11イクサベピロンよりも有効であり、1D11カペシタビンよりも有効であり、単剤としての1D11よりも効果的であった図4。異なる治療計画は、生存に対して様々な効果を有していた。抗体療法またはカペシタビン単独により処置したマウスは、似たような生存曲線を有していた図5。イクサベピロン単独またはカペシタビンと併用して処置したマウスは、似たような生存期間を有しており、生存期間は抗体またはカペシタビンの各コホートのいずれの生存期間よりも長かった。単剤としての1D11は生存期間を高めなかったが、1D11カペシタビンはカペシタビン単独よりも生存期間を高めた。1D11はまた、イクサベピロン単独の延命効果を高めなかったが、1D11カペシタビンイクサベピロン処置群において最大の生存期間中央値が観察された。生存曲線は、上記した化学療法薬投与計画に起因する毒性による影響も受けた。1D11は、イクサベピロン処置動物において、単剤として2000mm3のサイズエンドポイントに到達するのに必要な時間を増加させず、エンドポイントまでの時間を拡張しなかった図6。しかし、1D11は、カペシタビンコホートにおいてエンドポイントまでの時間を拡張し、1D11カペシタビンイクサベピロン群において研究におけるエンドポイントまでの最長時間が観察された。1D11による処置は、各コホート内で肺への転移を増加させた図7。ビヒクル処置群または13C4処置群と比較して、1D11単剤群は肺転移の数を著しく増加させ、カペシタビン、イクサベピロン及びカペシタビンイクサベピロンの各コホートにおいて、1D11による処置に起因する同様の増加が観察された図8。肺転移の数は、動物を研究していた時間の関数として増加し、この効果は処置群と無関係であった図9。臨床では、イクサベピロン及びカペシタビンの併用療法はタキサン耐性のトリプルネガティブ乳がんTNBCにおいてカペシタビン単独よりも有効であると報告されてきた。4T1マウス乳がんモデルは、ヒトTNBC及びTNBCに対する治療薬の前臨床検査の適切な代用として常に使用される。研究の目的は、1D11がTNBCの同系4T1モデルにおいて原発腫瘍成長及び/またはそれに続く転移に対してカペシタビン、イクサベピロン、または2つの化学療法薬の併用の有効性を高めるかどうかを判定することであった。このモデルを用いた先行研究において観察されたように、単剤としての1D11は原発SQ4T1腫瘍の成長を著しく阻害しなかった。しかし、1D11は、原発腫瘍に対するカペシタビン及びカペシタビンイクサベピロンの併用療法の有効性を高めた。実際に、1D11カペシタビンイクサベピロンの3つの薬剤の併用は、4T1原発腫瘍成長の阻害の際に最も有効であったし、さらにまた最長の延命効果を与え、エンドポイントまでの時間を最長にした。まとめると、このデータは、TGFβ中和戦略をカペシタビンイクサベピロン療法と組み合わせることにより、カペシタビンイクサベピロン単独による処置を上回る治療効果を与え得ることを示唆している。このデータは、SQ4T1腫瘍モデルにおいて化学療法薬の有効性の最初の増強を表している。以前は、このモデルにおいて、1D11は、パクリタキセル、シスプラチンまたはカルボプラチンと併用され、これらの各研究において、1D11は検査した化学療法薬の有効性を向上させなかった。この研究において、1D11をカペシタビンと併用することにより、カペシタビン単独にて観察された有効性を高めたが、これは、カペシタビンイクサベピロン群よりも1D11カペシタビンイクサベピロン群において高められた有効性が、腫瘍成長に対するカペシタビンの効果の増強に起因し得ることを示唆している。カペシタビンは、ピリミジン模倣体として働くことによってDNA合成をブロックする5-フルオロウラシルに転換される経口プロドラッグである。抗腫瘍機序は、ゲムシタビンのものと類似している。興味深いことに、1D11は膵臓がんのモデルにおいてゲムシタビンの有効性を高めなかったが、これは、この研究において観察された増強が特定の薬物、腫瘍モデルまたは両者に依存していることを示唆している。驚いたことに、1D11による処置は、各化学療法薬の効果の向上ではなく、各コホートにおける転移の増加をもたらした。この研究では、薬剤併用療法を受けたマウスにおいて、体重減少などの処置関連の毒性、汚らしくかつ猫背の外見及び呼吸困難が観察された。イクサベピロンを投与されたマウスは、治療療法が完了したら解消される後肢不動の形で末梢性ニューロパシーを示した。1D11は、これらの毒性の発生率または重症度に影響を及ぼさなかった。実施例2研究2:同系トリプルネガティブ乳がんモデル4T1における原発腫瘍成長及び転移に対する1D11、イクサベピロン、カペシタビン及びこれらの治療薬の併用効果。実験的方法:処置群、時点及び組織は、上記の研究と同様であった。0日目に、150匹の12週齢のメスBALB/cマウスの各々に、マトリゲル内に封入した50,000個の4T1細胞を右脇腹において皮下注射した。腫瘍を有するマウスを常に監視し、6日目から定期的な腫瘍測定を週に2~3回行った。次式を用いて腫瘍体積を決定した。腫瘍体積=長さ×幅2×0.52腫瘍細胞注射から6日後、腫瘍体積の平均が~70mm3になったとき、動物のサイズを合わせ、各群が10匹のマウスからなる12の処置群に分けた。平均よりも著しく大きいかまたは触知不可能0mm3かのいずれかである原発腫瘍を持つ30匹のマウスを研究から取り除いた。この時点で、研究者は処置群の指定を盲検化し、治療的投与を開始した。全てのマウスは、週3回、1D11、13C4または抗体ビヒクルのいずれかを100μlのIPにより10mg/kg投与された図10。マウスの特定のコホートは、イクサベピロン200μl,IV,Q4D×3で3mg/kg、カペシタビン100μl,経口胃管,QD×14で360mg/kgまたは両者の追加処置を受けた。過剰な潰瘍形成または瀕死の状態グルーミング不足、努力呼吸、悪液質、食欲不振または嗜眠の提示についてマウスを監視した。転移の適正分析のために、23日目に全てのマウスを屠殺した。屠殺時に肉眼的剖検を行い、腫瘍、肺及び転移を有する他の組織を摘出した。原発腫瘍を二等分し、一方をOCTに浸けて凍結させ、他方をRNA中に保存して後でqPCR解析を行った。肺転移の計数及びそれに続くIHC解析のために肺を亜鉛緩衝ホルマリン固定した。結果:研究23日目までに、マウスは、抗体ビヒクル、13C4または1D11の8つの処置を受けた。この研究においてイクサベピロン、カペシタビンまたは抗体治療薬のいずれかの投与中に毒性の問題は観察されなかった。腫瘍が潰瘍化したので、除去takedown前に屠殺された1匹のマウスを除いて、研究23日目に全ての動物を除去した。この研究において、腫瘍は、先行研究よりも僅かにゆっくり成長し、その結果として、研究23日目に研究を終了したときに比較的小さかった。この研究において腫瘍サイズが小さいにもかかわらず、処置群間の平均腫瘍体積に明確な相違が観察された図10図11。特に、研究20日目及び22日目に、単剤としての1D11を投与した動物を1D11処置を経て13C4単独を投与された動物と比較したとき、腫瘍体積の著しい減少が見られ、ビヒクル処置動物と比較して1D11に起因する成長阻害化の統計的に有意でない傾向がもたらされた図11A。カペシタビンによる処置は、原発腫瘍の成長を阻害する傾向をもたらし、イクサベピロンによる処置時には、腫瘍体積の著しい減少が観察された。カペシタビン療法への1D11の追加は、カペシタビン単独よりも有効性を高める統計的に有意でない傾向をもたらした図11B。1D11をイクサベピロンと併用することにより、イクサベピロン単独に比べて、13C4イクサベピロンと比べて、有効性が高められた図11C。この研究において、研究09-3493において観察されるいずれか化学療法薬単独を上回るイクサベピロン及びカペシタビンの併用の追加的な効果が確認された図12A。カペシタビン及びイクサベピロンの併用療法は、SQ4T1腫瘍成長の阻害の際にカペシタビンよりもかなり有効であったし図12B、イクサベピロン単独を僅かに上回る効果があった図12C。1D11カペシタビンイクサベピロンの併用療法を受けたマウスにおいて、腫瘍成長の最強の阻害が観察され、1D11カペシタビンイクサベピロンの併用療法は、カペシタビンイクサベピロン単独よりも、または13C4カペシタビンイクサベピロンよりも、有効性を高めた図12A研究09-3493から得られたデータを確認。1D11を含む療法に焦点を合わせると、1D11カペシタビンイクサベピロンは、1D11イクサベピロンよりも有効であり、1D11カペシタビンよりも有効であり、単剤としての1D11より効果的であった図13。1D11による処置は、単剤としての肺転移の数を阻害しなかった図14。転移は、併用療法を受けたコホートにおいて著しく減少し、これらの各コホートにおける転移の平均数は10未満であった。1D11イクサベピロン及び13C4イクサベピロンはともに、カペシタビンに比べて転移の数を減少させたが、カペシタビンまたはカペシタビンイクサベピロンの各コホートにおいて処置群間に差はなかった。この研究は、化学療法薬イクサベピロン及びカペシタビンの組み合わせへの1D11の追加が原発腫瘍成長の阻害及び肺転移の防止に与える効果を判定するための第2の研究である。第1の研究09-3493と同様に、1D11は、単剤として原発腫瘍成長に対する効果があまりなかった。13C4処置群と比べて1D11群において阻害化傾向があったが、ビヒクル処置群と比べるとこの有意性は失われた。1D11がカペシタビン及びイクサベピロンの有効性を高めたことを示す傾向もあったが、とはいえ後者の場合、イクサベピロンの有効性の増強は、13C4によるものと似ていた。しかし、この研究では、09-3493と同様に、1D11カペシタビンイクサベピロンにより処置したマウスにおいて4T1腫瘍成長の最も著しい阻害が観察された。処置群間の分離が始まったばかりの時点で動物を除去したにもかかわらず、有効性の増強は明白であった。まとめると、これら2つの研究から得られたデータは、TGFβ中和戦略をカペシタビンイクサベピロン療法と組み合わせることでカペシタビンイクサベピロン単独による処置を上回る治療効果を提供し得ることを明示している。まとめると、これら2つの研究から得られたデータは、SQ4T1腫瘍モデルにおける化学療法薬の有効性の最初の増強を表している。以前は、このモデルにおいて、1D11は、パクリタキセル、シスプラチンまたはカルボプラチンと併用され、これらの各研究において、1D11は、検査した化学療法薬の有効性を向上させなかった。研究09-3493において、1D11は、カペシタビン単独の有効性を高めたが、イクサベピロンの有効性を高めなかったので、カペシタビンイクサベピロンの有効性の増強は、恐らくカペシタビンの有効性の増強に起因するものであっただろう。この研究において、カペシタビンコホートにおける1D11による有効性の増強化傾向があったが、そのような傾向は統計的に有意でなかった。1D11は、イクサベピロンの有効性を高めるように見えたが、イクサベピロンを13C4と併用したときにも同様の結果が観察された。研究がより長く行われたら、各コホートにおいて処置群のより良好な分離があったであろうと考えられる。これについては、1D11によるカペシタビンイクサベピロンの有効性の増強が、カペシタビン、イクサベピロンの活性の増強によるものであったのか、または1D11が両治療薬と併用したときの単なる機能であるのかを判定するために、次回の研究において対処されなければならないであろう。研究09-3493において、6mg/kgのイクサベピロンを投与された動物は通常末梢性ニューロパシーを示し、イクサベピロンカペシタビンコホートにおいて多くが上記療法が原因で瀕死の状態になり、屠殺されなければならなかった。この研究において、イクサベピロンの投与量は6mg/kgから3mg/kgに低減された;MTD研究において4T1腫瘍成長に対する有効性を示した投与量は、PharmToxを通過した。このイクサベピロンの投与量の減少により、研究中の動物は、研究中のどの時点においても毒性の兆候を示さなかった。さらに、3mg/kgの投与量は、この研究において原発腫瘍成長及び/または転移の発生率に対して有効であることが判明した。従って、この低減された投与量を利用することは、毒性の低下のおかげで、今後の研究において恐らく有利であろう。原発腫瘍成長に対する効果を観察することができることに加えて、この研究は、SQ4T1原発腫瘍から肺への転移に対する、単剤としての、または化学療法薬と併用した場合の1D11の効果も認識できる形で策定された。より多くの転移につながるより長い腫瘍成長期間の可能性を排除するために、研究09-3493と同様に各個々の腫瘍が2000mm3に到達したときではなく、23日目に動物を全て除去した。驚いたことに、この研究においては、実験的転移の4T1心臓内モデルを含む他の腫瘍モデルにおいて観察されたように、1D11は転移を阻害しなかった。しかし、各処置群において単剤抗体コホート内の肺転移の数は少なく、特に薬剤併用コホート内で少なかったが、このことは、おそらく、これらの動物を除去すべきときよりも早く除去したことを示していることに留意されたい。研究停止takedown時における腫瘍の平均サイズは、抗体コホートにおいて~1000mm3、カペシタビンコホートにおいて~700mm3、イクサベピロン及びイクサベピロンカペシタビンの各コホートにおいて500mm3以下であった。この転移の大部分は、全てのコホートの中でサイズが1mm未満であった。先行研究においては、原発腫瘍が1500mm3に到達するまで信頼できる数の転移肺1組当たり50~100はなかった。実施例3研究3:同系トリプルネガティブ乳がんモデル4T1における原発腫瘍成長及び転移に対する1D11、イクサベピロン、カペシタビン及びこれらの治療薬の併用効果。実験的方法:0日目に、150匹の12週齢のメスBALB/cマウスの各々に、マトリゲル内に封入した50,000個の4T1細胞を右脇腹において皮下注射した。腫瘍を有するマウスを常に監視し、6日目に週に2~3回の定期的な腫瘍測定を開始した。次式を用いて腫瘍体積を決定した。腫瘍体積=長さ×幅2×0.52腫瘍細胞注射から6日後に、動物のサイズを合わせ、各群が10匹のマウスからなる12の処置群に分けた。残りの30匹の動物をこの研究のコンパニオン実験companionexperimentに含め、マクロファージ補充及び活性に対する1D11の効果を探した下記参照。この時点で、研究者は処置群の指定を盲検化し、治療的投与を開始した。マウスの全ての群は、週3回、抗体ビヒクル、1D11または13C4のいずれかを100μlのIPにより投与された。マウスの特定のコホートは、カペシタビン100μlの経口胃管により連続14日間、360mg/kg、イクサベピロン200μlのIVにより4日毎に3つの処置に対して3mg/kgまたは両者の追加処置を受けた。マウスのコホート全体内の1つの群に対する平均腫瘍体積が1500mm3以上に到達したとき、コホート全体を屠殺した。腫瘍が潰瘍化した場合または動物が瀕死の状態グルーミング不足、努力呼吸、悪液質、食欲不振または嗜眠を示した場合には、当該サイズエンドポイントの前に個々のマウスを屠殺した。屠殺時に肉眼的剖検を行い、腫瘍、肺及び転移を有する他の組織を摘出した。原発腫瘍の一部をOCTに浸けて凍結させて免疫マーカのIHCを行い、残りの腫瘍及び転移を有する他の組織は亜鉛ホルマリン固定、パラフィン包埋した。この研究の薬剤併用部分に割り当てられなかった30匹のマウスのサイズを合わせ、抗体ビヒクル、13C4または1D11により処置される3つの追加群に分けることにより、原発腫瘍の部位におけるM2マクロファージが存在するかどうかを評価した表3。研究21日目にこれらのマウスから原発腫瘍を採取した。50μg/mlのコラゲナーゼI、50μg/mlのコラゲナーゼIV、25μg/mlのヒアルロニダーゼ、10μg/mlのDNaseI及び0.2U/mlのトリプシン阻害剤を含む5mlのハンクス平衡塩類溶液HBSS中で腫瘍を酵素的に消化した。組織を酵素溶液中で37°Cで20分間、絶えず振動させながら、2回インキュベートし、gentleMACS組織解離器dissociatorを用いて細胞懸濁液を作成した。解離した細胞及び残りの組織を100μmストレーナに、その後40μmストレーナに通して50mlの遠心分離管内に入れた。細胞をHBSSで2回洗浄し、生細胞の数を数えた。CD11b細胞を濃縮するために、0.5のBSA不含エンドトキシン及び2mMのEDTAを含む脱気PBS90μl当たり1.0×107個の細胞に生細胞を適合させ、抗CD11b磁性微小球を使ってインキュベートした。AutoMacsProSeparatorを用いてCD11b細胞を積極的に選択した。単一CD11b細胞懸濁液の一部を、CD11b、F4/80、CD206及びGr-1染色した。残りのCD11b細胞を溶解してアルギナーゼを抽出した。細胞アルギナーゼアッセイのために、濃縮細胞をPBSで洗浄し、各組織からの1.0×106個の細胞を添加して0.5mlの微小遠心管を分離した。細胞を1000g、4°CでPBSで洗浄し、ペレット状細胞を0.4TritonX-100及びプロテアーゼ阻害剤を含有する10mMのTris-HClpH7.4に10分間溶解させた。溶解物を14,000gで遠心分離し、アッセイの日まで上清を-80°Cで保存した。尿素検量線に対してアルギニンのオルニチン及び尿素への転換を測定することによって決定されるアルギナーゼレベルをQuantichromeアルギナーゼキットBioAssaySystemを用いて定量化した。細胞免疫表現型検査のために、各組織からの1.0×106個の細胞を、骨髄由来細胞CD11b、マクロファージF4/80、M2マクロファージCD206及びMDSCGr-1に対する抗体で染色する前に、10μg/mlのFcBlock抗CD16/32により30分間ブロックした。LiveDeadFixableDeadCellStainInvitrogenを用いて細胞生存率を測定した。細胞を15分間1パラホルムアルデヒド固定し、BDLSRIIフローサイトメータで事象を獲得した。FlowJoソフトウェアを用いてデータ解析を行った図15。結果:提供される処置に応じて腫瘍成長に対して異なる効果があり、抗体療法単独により処置したマウスにおいて最も速い腫瘍成長が観察され、抗体カペシタビンイクサベピロンにより処置したマウスにおいて最も遅い成長が観察された図16。この研究では、動物のコホート全体における平均腫瘍体積が1500mm3のサイズエンドポイントに到達した日にコホート全体を屠殺した。抗体療法単独コホートにおけるマウスは、研究23日目までに平均腫瘍体積~1500mm3に到達した。カペシタビン及びイクサベピロンの各コホートは、研究27日目及び29日目にそれぞれ腫瘍成長がエンドポイントに到達するのが遅かったが、カペシタビン及びイクサベピロンの併用は30日目にこのコホートとしてエンドポイントに到達するのが最も遅延したことを示していた。単剤として、1D11は、SQ4T1腫瘍の成長に対して有意な効果がなかった図17A。カペシタビンによる処置は、非常に穏やかな腫瘍成長阻害をもたらし、イクサベピロンは、単剤療法としての4T1腫瘍成長の阻害の際に最も有効であった。1D11の追加は、カペシタビン図17Bまたはイクサベピロン図17Cのいずれの有効性も高めなかった。1D11カペシタビンイクサベピロンの併用療法を受けたマウスにおいて、腫瘍成長の最強の阻害が観察され、1D11カペシタビンイクサベピロンの併用療法は、カペシタビンイクサベピロン単独よりも、または13C4カペシタビンイクサベピロンよりも、有効性を高めた図18A。1D11、カペシタビン及びイクサベピロンの併用が、屠殺時に、このコホートにおいてビヒクル1689.06mm3及び13C41651.24mm3併用処置群と比較して、最小の平均腫瘍体積1174.50mm3をもたらしたことは、非常に目を引く。カペシタビン及びイクサベピロンの併用は、カペシタビン単独よりも有効であったが図18B、この併用はイクサベピロン療法よりも僅かに有効でしかなかった図18C。1D11を含む療法に焦点を合わせると、1D11カペシタビンイクサベピロンは、1D11イクサベピロンよりも有効であり、1D11カペシタビンよりも有効であり、単剤としての1D11よりも効果的であった図19。1D11は、SQ原発4T1腫瘍を有するマウスの肺において発生する転移の数に対して効果がなかった。カペシタビンイクサベピロンによる処置は転移を阻害し、この併用療法の有効性は1D11によって著しく高められた図20。全マクロファージCD11b、F4/80M1マクロファージCD11b、F4/80、CD206-、M2マクロファージCD11b、F4/80CD206及びMDSCCD11b、Gr-lの免疫表現型検査は、原発4T1腫瘍から単離されたCD11bの大部分がMDSCであることを明らかにした表1。対照と比較して、1D11により処置した原発腫瘍において、TAMの僅かな増加及びMDSCの数の減少があるように見受けられる。各個々のマウスから採取された原発腫瘍から単離された細胞の総数の逆算により、全マクロファージ、M1マクロファージ及びM2マクロファージの定量的測定を行った図21。この解析によって、処置群間でマクロファージの数に有意差はなかった。しかし、1D11により処置したマウスの原発腫瘍からのCD206-M1マクロファージの増加傾向がある図21。1D11による処置は、腫瘍に関連するM2マクロファージの数を減少させなかったが、1D11は、TAMによるアルギナーゼ産出に対して阻害効果を有するようである。対照と比較して、1D11により処置したマウスからのCD11b細胞溶解物からのアルギナーゼレベルは著しく低下した図22、p<0.001,一元配置分散分析,テューキーの多重比較検定。臨床では、イクサベピロン及びカペシタビンの併用療法は、タキサンに耐性を持つトリプルネガティブ乳がんTNBCにおいてカペシタビン単独よりも有効であることが報告されている。4T1マウス乳がんモデルは、ヒトTNBC及びTNBCに対する治療薬の前臨床検査の適切な代用として常に使用される。先行研究の目的は、1D11がTNBCの同系4T1モデルにおいて原発腫瘍成長及び/またはそれに続く転移に対してカペシタビン、イクサベピロン、または2つの化学療法薬の併用の有効性を高めるかどうかを判定することであった。この研究は、1D11が、4T1原発腫瘍成長及び原発腫瘍から肺への転移の阻害に対する化学療法薬カペシタビン及びイクサベピロンの効果を高めることができるかどうかを判定するために策定された。1D11カペシタビン及びイクサベピロン処置群において最強の腫瘍成長阻害が観察された。カペシタビン及びイクサベピロンの併用はまた、肺への転移を阻害し、この効果は、併用療法に1D11が追加されたときにさらに高められた。このモデルを用いた先行研究において観察されたように、単剤としての1D11は原発腫瘍成長に対して効果がなく、転移を阻害せず、カペシタビン及びイクサベピロンのいずれの有効性をこれらが単剤療法として投与されたときに著しく高めることもなかった。研究09-4255からの結果は、2つの先行研究09-3493及び09-3494からの結果、すなわち、1D11が4T1原発腫瘍成長に対するカペシタビン及びイクサベピロンの併用療法の有効性を著しく高めることができることを確認し、この研究は、1D11がカペシタビンイクサベピロンによる転移の阻害を強化することもできることを実証する最初のものであった。このデータは、SQ4T1腫瘍モデルにおける化学療法薬の有効性の最初の増強を表している。以前は、このモデルにおいて、1D11は、パクリタキセル、シスプラチンまたはカルボプラチンと併用され、これらの各研究において、1D11は検査した化学療法薬の有効性を向上させなかった。単剤としての1D11は、原発腫瘍成長または転移のいずれに対しても効果がなかったので、カペシタビンイクサベピロンへの1D11の追加は、相乗効果をもたらす。この相乗作用の理由はまだ分かっていない。1D11は、カペシタビン及びイクサベピロンの併用の有効性のみを高め、1D11は、カペシタビンまたはイクサベピロンのいずれか一方の有効性を、これらの化学療法薬が個々に投与されたときに、一貫して高めなかった。5-フルオロウラシルに転換されるプロドラッグであるカペシタビンの抗腫瘍活性は、ピリミジンアンタゴニストとして機能する能力によるものであり、イクサベピロンは微小管安定剤である。臨床では、カペシタビン及びイクサベピロンの併用は、トリプルネガティブ乳がんに対していずれかの薬剤単独よりも有効であった。4T1腫瘍モデルでは、併用療法の有効性はカペシタビン単独よりも強く、イクサベピロン単独で観察されたものよりもごく僅かに良好であった。1D11を持つTGFβを標的にすることが、腫瘍及び間質由来のTGFβの免疫抑制効果を中和することによって抗腫瘍免疫を高めると仮定する。そのような悪性腫瘍モデルにおけるこれらの潜在的に微妙な効果は、複数の経路を標的にする複数の治療薬によって腫瘍が攻撃される場合に、化学療法薬の有効性のみを高めることができるかもしれない。研究09-3493において、カペシタビン及びイクサベピロンの併用により処置した腫瘍を有する動物において著しい毒性が観察された。各治療薬の投与量は、それぞれ360mg/kg及び6mg/kgであった。ニューロパシーを引き起こし得るイクサベピロンの投与量は、この一連の研究の第2の研究09-3494において3mg/kgに減少させた。これは、毒性及びニューロパシーの著しい減少をもたらしたので、本研究においてこの投与量を用いた。抗体/化学療法薬による処置を受けたマウスにおいて体重減少が観察されたにもかかわらず、研究09-3493において、後肢麻痺及び死などの重度の有害事象の著しい減少が観察された。体重減少は併用療法の最もよく見られる副作用であったが、1D11の追加はこの毒性の発生率を増減させなかった。まとめると、このデータは、TGFβ中和戦略をカペシタビンイクサベピロン療法と併用することにより、臨床ではカペシタビンイクサベピロン単独による処置を上回る治療効果を与えることになることを示している。他の腫瘍モデルにおける転移に対する1D11による有効性及びこの一連の研究におけるカペシタビンイクサベピロンの増強を所与として、1D11の作用機序を調査する幾つかの研究を行った。細胞傷害性Tリンパ球CTLは、自然転移のB16-F10足蹠腫瘍モデルにおいて転移を阻害する1D11の能力に重要であることが分かった。研究09-4255において、1D11によるTGFβの中和がTAMの補充、表現型及び/または活性に影響を及ぼしているかどうかを判定するために、主要有効性研究のコンパニオン実験を行った。M1マクロファージとしても知られている古典的活性化を受けるClassicallyactivatedTAMは、部分的に誘導型NO合成酵素iNOSにより殺腫瘍性である。逆に、選択的活性化を受けるalternativelyactivatedTAMすなわちM2マクロファージは、腫瘍浸潤、転移及び血管形成を促進することによる腫瘍の進行と関連付けられていた。文献において、M2マクロファージはアルギナーゼを分泌し、アルギナーゼ経路を介して腫瘍細胞増殖を促進することができることが報告されている。別の細胞型すなわちMDSCは、免疫抑制の役割を果たす原発腫瘍の部位へ補充される。MDSC及びマクロファージは、腫瘍進行の促進を助けるTGFβの大型産出者でもある。CD68/CD206共局在の免疫蛍光は、未処置の、腫瘍を有するマウスの4T1原発腫瘍にM2マクロファージが存在することを実証した。本研究では、1D11処置マウスの原発腫瘍及び肺の両者に殺腫瘍M1マクロファージの数の増加傾向が観察された。1D11による処置は、原発腫瘍に関連する2つの細胞型すなわちM2マクロファージ及びMDSCの著しい減少につながらなかった。1D11による処置は、腫瘍促進M2マクロファージまたはMDSCの数の減少につながらなかったが、両4T1原発腫瘍から単離されたCD11b細胞からの細胞内アルギナーゼが著しく減少する。このことは、モデルにおける1D11の薬力学的活性を示しているが、その理由は、TGFβが、腫瘍形成促進性M2マクロファージによって生じるアルギナーゼ合成を上方制御し、抗腫瘍形成性M1マクロファージによって生じるiNOSの合成を下方制御することが示されているからである。アルギナーゼは腫瘍細胞増殖を促進することが分かっているので、TGFβを中和することによってアルギナーゼ産出を阻害することで、腫瘍増殖及び成長に有害な効果を生じさせることができる。実施例4:汎中和TGFβ抗体1D11によるTGFβの中和は、前臨床腫瘍モデルにおいて化学療法薬の有効性を選択的に高めるマウスモノクローナル抗体1D11を用いたTGF-β中和と厳選した化学療法薬との組み合わせを、乳がん、膵臓がん、メラノーマ及び腎細胞がんのマウスモデルにおいて検査した。検査した組み合わせのうち、カペシタビンイクサベピロンの併用療法への1D11の追加のみが、一貫して化学療法薬投与計画単独よりも有効性を高めた。1D11は、原発腫瘍成長に対するカペシタビンイクサベピロンの有効性を常に高め、同系4T1皮下SQ腫瘍モデルにおいて転移を阻害した。1D11は、幾つかのがん研究において化学療法薬と併用したときの相加効果の最初の証明である。異種移植MDA-MB-231乳がんモデル及び同系4T1乳がんモデルの両者において、1D11をパクリタキセルと併用した。これらの研究では、1D11は、パクリタキセルによる原発腫瘍の阻害を強化せず、4T1研究では、1D11はやはり原発腫瘍から肺への自然転移を阻害するパクリタキセルの能力を高めなかった。1D11及びシクロホスファミドの併用は、MDA-MB-231異種移植モデルにおいても検査され、この場合もやはり、1D11は、原発腫瘍成長に対するシクロホスファミドの有効性を高めなかった。MDA-MB-231及び4T1モデルは、1D11及び白金化合物シスプラチンまたはカルボプラチンによる併用療法を検査するためにも用いられた。4T1SQモデルでは、1D11は、原発腫瘍成長に対するカルボプラチンの有効性を高めなかった。腫瘍細胞が心臓の左室内に注射されて骨、副腎、腎臓及び肺の転移性播種をもたらす実験的転移の4T1モデルにおいて、1D11及びシスプラチンはともに特に骨への転移を阻害することができたが、2つの療法を組み合わせたときに有効性の増強は観察されなかった。膵臓がんまたはメラノーマのモデルにおいて、1D11を標準治療化学療法薬と併用したとき、有効性の増強は観察されなかった。ゲムシタビンは、膵臓がんのための最先端の化学療法薬であり、Kras/変異p53駆動型膵臓導管腺がんPDACのSQ異種移植モデルPanc-1、SQ同系モデルPan02及び遺伝子改変マウスモデルGEMMにおいて1D11及びゲムシタビンの併用を検査した。Panc-1研究において、1D11は、SQ原発腫瘍に対するゲムシタビンの有効性に対して効果がなく、PDACGEMMにおいても同様の効果が観察された。しかし、Pan02モデルにおいて、1D11をゲムシタビンと併用することが、実際に、成長に対するゲムシタビンの有効性を低下させ、対照と比べて腫瘍成長を加速させる結果となった。B16-F10マウスメラノーマモデルを用いて、メラノーマにおいて最先端の療法として用いられる化学療法薬であるダカルバジンを1D11との併用効果を評価した。SQB16-F10モデルにおいて、1D11は、原発腫瘍成長に対するダカルバジンの有効性を高めなかった。1D11とダカルバジンとの薬剤併用をB16-F10マウスメラノーマの自然転移モデルにおいても検査した。このモデルにおいて、原発腫瘍ができかつ局所膝窩リンパ節に自然に転移するマウスの足底領域内に、腫瘍細胞を皮下注射した。SQモデルと同様に、1D11は、原発腫瘍に対するダカルバジンの有効性を高めなかったし、加えて、流入領域リンパ節への転移に対するダカルバジンの有効性を高めなかった。最後に、Caki-1腎細胞がん異種移植モデルにおいて、シクロホスファミド及びパクリタキセルと併用した場合の1D11を検査した。この研究において、1D11は、これらの各化学療法薬の有効性を低下させるようであった。要するに、データは、1D11によるTGFβの中和が特定の化学療法薬の有効性のみを高めることを明示している。1D11は、乳がんの前臨床モデルにおいて、カペシタビン及びイクサベピロンの併用の有効性を高めたが、関連腫瘍モデルにおいて、パクリタキセル、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビンまたはダカルバジンの有効性を高めなかった。上記の実施形態をその広範な発明思想から逸脱することなく変更することができることは、当業者によって十分に理解されるであろう。従って、本発明は、開示されている特定の実施形態に限定されるものではなく、添付の請求項によって定義される本発明の趣旨及び範囲内にある変更形態を含むことを目的とするものと認識される。"