"肺高血圧症を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための経口治療剤と、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための吸入治療剤とを共投与するステップを含む方法。経口治療剤が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項1に記載の方法。吸入治療剤が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項2に記載の方法。被験体がヒトである、請求項3に記載の方法。吸入治療剤が、Tyvasoまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項1に記載の方法。経口治療剤が、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、シルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいはベラプロストまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項1に記載の方法。皮下送達また静脈内送達を介して投与される肺高血圧症治療の副作用を軽減する方法であって、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための経口治療剤と、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための吸入治療剤とを共投与するステップを含む方法。副作用が、全身性低血圧、感染症、血栓症、注入部位疼痛、死亡を結果としてもたらす突発的な注入の中断、脚部疼痛、またはこれらの組合せを含む、請求項5に記載の方法。共投与が、肺高血圧症の経口治療剤または吸入治療剤を単独で用いる療法と比較して、肺高血圧症のための非経口療法の開始までの時間を遅延させる、請求項4に記載の方法。したがって、PAHを治療する非侵襲的療法を開発する必要が存在する。一実施形態は、肺高血圧症を治療する方法であって、それを必要とする被験体対象に、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための経口治療剤と、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための吸入治療剤とを共投与するステップを含む方法である。代替的な実施形態は、皮下送達また静脈内送達を介して投与される肺高血圧症治療の副作用を軽減する方法であって、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための経口治療剤と、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための吸入治療剤とを共投与するステップを含む方法を提供する。副作用は、全身性低血圧、感染症、血栓症、注入部位疼痛、死亡を結果としてもたらす突発的な注入の中断、脚部疼痛、またはこれらの組合せを含みうる。別段に指定しない限り、あるaまたはあるanは、1または複数のを意味する。本明細書で用いられる共投与するという語句は、それらの生物学的活性の有効期間が、治療される被験体において重複するように、経口治療剤および吸入治療剤を投与することを意味する。一実施形態は、肺高血圧症を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための経口治療剤と、薬学的有効量の、肺高血圧症を治療するための吸入治療剤とを共投与するステップを含む方法である。一実施形態では、該方法が、経口治療剤もしくは吸入治療剤の単剤療法と関連する少なくとも1つの副作用、またはこのような薬剤の皮下投与もしくは静脈内投与など、肺高血圧症の他の治療と関連する少なくとも1つの副作用を軽減または除去する。例えば、本明細書で説明される一実施形態により除去または軽減される副作用には、全身性低血圧、感染症、血栓症、注入部位疼痛、死亡を結果としてもたらす突発的な注入の中断、脚部疼痛、またはこれらの組合せが含まれうる。肺高血圧症を治療するための経口治療剤は、トレプロスチニル、ベラプロスト、ボセンタン、タダラフィル、アンブリセンタン、マシテンタン、およびシルデナフィル、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群から選択することができる。経口治療剤はまた、これらの経口治療剤の組合せも含みうる。一実施形態では、経口治療剤が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。トレプロスチニルの適切な経口製剤は、米国特許第7,384,978号において説明されている。一実施形態では、経口治療剤が、トレプロスチニルのジエタノールアミン塩である。肺高血圧症を治療するための吸入治療剤は、トレプロスチニル、Aviptadil、およびイロプロスト、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群から選択することができる。吸入治療剤はまた、これらの吸入治療剤の組合せも含みうる。一実施形態では、吸入治療剤が、トレプロスチニルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。トレプロスチニルの適切な吸入製剤は、米国特許第6,756,033号において説明されている。一実施形態では、吸入治療剤が、トレプロスチニルのナトリウム塩であり、これは、Tyvaso登録商標として市販されている。3つの主要な内皮ベースの経路における異常であって、現行のPAH治療の基礎として用いられる異常が同定されている。1エンドセリンの過剰生成:エンドセリンは、PAHにおける傷害した内皮が過剰生成させる、血管収縮剤であり、血管新生性物質である。エンドセリン受容体を遮断することにより、エンドセリン受容体アンタゴニストERAは、過剰なエンドセリン合成の帰結を中和し、臨床的利益をもたらす。2一酸化窒素NOの過小生成:一酸化窒素は、PAHにおける傷害した肺血管内皮が過小生成させる、強力な血管拡張剤であり、血管増殖阻害剤である。一酸化窒素は、環状GMPを介してこれらの効果を媒介する。cGMPを異化する酵素による分解を阻害することにより、シルデナフィルおよびタダラフィルなどの5型ホスホジエステラーゼ阻害剤PDE5iはcGMPを増大させ、これにより、PAHにおけるNO活性減殺の影響を最小化し、結果として臨床的利益をもたらす。3プロスタサイクリンの過小生成:プロスタグラジンは、多様な器官系および細胞において生成するエンドペルオキシドの異質なファミリーであり、多くの重要な制御活性を有する。血管系では、プロスタグラジンI2PGI2;プロスタサイクリンが、内皮が生成させる最も豊富でかつ重要なプロスタサイクリンであり、強力な血管拡張剤および成長および増殖growthandproliferationの阻害剤として用いられる。NOと同様に、PAH状況では、肺血管内皮を介するプロスタサイクリン生成も減殺される。プロスタサイクリンまたはその類似体によるPAH治療は、PAHにおける臨床的利益を結果としてもたらしている。現在適用可能な、PAHを治療する多様な療法のうちでは、プロスタサイクリンベースの療法が、おそらく最も強力である。例えば、エポプロステノールは、PAHにおける生存率を改善することが示されている。しかし、これらの手法は、いくつかの欠点を有する。とりわけ、PAHにおけるプロスタサイクリンによる補充療法は、プロスタサイクリンの薬理作用のために、煩瑣で、複雑で、かつ危険でありうる。プロスタサイクリンは、pHの低下により不活化される場合があり、胃においてpHが低下すると、プロスタサイクリンが不活化されうるため、経口投与には不適切となっている。さらに、血中のプロスタサイクリン半減期は3~5分間であり、これは、持続的な薬理学的効果を達成するために、持続的な送達を要請しうる。したがって、エポプロステノールプロスタサイクリンは、内頸静脈または鎖骨下静脈内に挿入された注入ポンプおよび恒久型カテーテルを用いる持続的な静脈内送達システムを介して送達すべきである。この手法による重篤な合併症には、血流感染、ポンプの機能不全、およびカテーテルのずれが含まれる可能性があり、死をもたらす可能性がある。プロスタサイクリンベースの療法に対する代替的手法は、トレプロスチニルおよびイロプロストなど、プロスタサイクリン類似体の使用に基づきうる。長時間作用型の類似体であるトレプロスチニルは、静脈内送達法が、エポプロステノールと同じ限界を有し、皮下送達法が、部位疼痛により制限されるものの、静脈内送達および皮下送達が可能である。プロスタサイクリン療法の送達部位としての肺の利用が望ましい場合がある。第一に、肺血管系が疾患部位であり、肺胞内腔が肺血管系に近接するために、吸入経路を介して施すと、全身経路を介する場合と比較して、疾患部位における薬物の濃度を高めることが可能となる。第二に、肺およびその血管系の表面積が大きいために、全身の循環への薬物の容易な吸収を促進し、十分な薬物の循環および分布を促進することが可能となる。トレプロスチニルおよびイロプロストのいずれも、PAHにおける吸入送達について承認されている。PAHにおける吸入プロスタノイド療法を単独で行う場合の1つの限界は、非経口経路により送達されうる量と同等とするのに十分な薬物を送達する能力の限界である。イロプロストまたはトレプロスチニルの吸入について承認されている用量を超える用量は、気道における局所的な刺激効果のために、および、全身循環により迅速に取り込まれ、忍容不可能な副作用をもたらすために、忍容性が低い。吸入療法により増悪する患者ではやはり、非経口療法が奏効しうる。これは、吸入経路だけを介して有効に送達されうる量より高量のプロスタサイクリンがこれらの患者には必要とされることを示唆する。単独で用いられた場合の経口プロスタサイクリン類似体は、胃のpHに対してそれほど感受性でない可能性があるが、それらのバイオアベイラビリティーは低下しうる。経口プロスタサイクリン類似体であるベラプロストは、主に、消化器における忍容不可能な局所的副作用をもたらすことなしに十分な薬物を循環に送達することが不可能であるために、PAHにおける長期的な利益をもたらす能力が制限されうる。トレプロスチニルは、PAH用に経口送達されるプロスタサイクリン類似体として臨床試験を受けつつあるが、これまでのところ、治療的な血中レベルをもたらすことを意図する用量での忍容性が制限因子となっている。上記で説明した治療の欠点は、薬物アベイラビリティーをもたらす2つの非侵襲的投与経路を合わせて用いることにより克服することができる。このような組合せは、一方の経路だけより有効な場合があり、その内在的な毒性を伴わずに非経口療法の有効性をより緊密に近似しうる。特に、一実施形態では、吸入送達と経口送達との組合せを用いることができる。一実施形態では、少なくとも2つの医薬組成物を、2つの異なる経路を介して、それらを必要とする被験体に送達する。これらの組成物は、同じ場合もあり、異なる場合もある。この組合せは、非経口送達の毒性に関してプロスタサイクリンベースの療法が直面する難題、および非経口経路以外の経路を介して十分量の有効な薬物を送達する能力の制限を克服しうる。プロスタサイクリン上記で説明した療法において用いられるプロスタサイクリンは、エイコサノイドファミリーのいずれかのメンバーなど、当技術分野で知られる任意の種類のプロスタサイクリンPGI2またはその類似体でありうる。一実施形態では、プロスタサイクリンが、PAHの症状を治療するのに適する任意のプロスタサイクリンおよび/またはその類似体でありうる。例えば、プロスタサイクリンは、エポプロステノール、イロプロスト、ベラプロスト、これらのうちのいずれかの類似体、またはこれらの組合せでありうる。ベラプロストを用いて血管拡張に効果を及ぼすことができ、これにより、血圧を降下させることができる。ベラプロストはまた、血小板の凝集を阻害することも可能である。実施形態では、選択する送達経路に応じて、異なる医薬組成物を用いることもでき、同じ医薬組成物を用いることもできる。例えば、療法の一実施形態では、ベラプロストとトレプロスチニルとの組合せを用いることができる。具体的に述べると、組合せ療法の実施形態では、被験体に経口送達される第1の医薬組成物が、ベラプロストなどのプロスタサイクリンを含むことが可能であり、被験体に吸入送達される第2の医薬組成物が、トレプロスチニルなどのプロスタサイクリンを含みうる。組合せ療法一実施形態では、上記で説明した通り、経口剤と吸入剤との任意の組合せによる共投与を実施することができる。例えば、経口送達剤はトレプロスチニルとすることが可能であり、吸入剤は、イロプロストまたはAviptadilとすることが可能である。一実施形態では、吸入治療剤が、Tyvasoまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであり、経口送達剤が、ボセンタンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。代替的な実施形態では、吸入治療剤が、Tyvasoまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであり、経口送達剤が、シルデナフィルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。患者の必要に応じて、共投与の回数を変化させることができる。例えば、吸入を毎日4回施しうるのに対し、経口送達は毎日2回施すことができる。例えば、経口投与のうちの2回は、4回の吸入のうちの2回と同時に実施することができる。代替的に、治療的利益のためには、これらを同時に実施しなくともよい。代替的な実施形態では、吸入を、1回、2回、3回、5回以上など、4回以外の頻度で施すこともでき、経口送達を、1回、3回、4回以上など、2回以外の頻度で施すこともできる。上記で説明した通り、吸入送達および経口送達の実施は、重複する場合もあるが、重複しなくともよい。ほとんどすべての血液が肺内を循環するため、肺が収縮しすぎると、血液は、適正に酸素化され、肺内を循環することが困難になりうる。肺高血圧症では、患者の血小板の肺動脈壁への接着もまた過剰となるため、この問題が重大となりうる。したがって、肺動脈の収縮と血小板の接着との組合せによる影響は、肺動脈を介する血流を大きく制約し、血液を肺胞まで押し出すのに十分な程度に強く駆出しようとするときに心臓右側を拡張させ、最終的には右心不全を結果としてもたらす。本明細書で説明される組合せ療法は、このような問題を効果的に除去または緩和しうる。一実施形態では、組合せ療法が、肺動脈の強力な血管拡張をもたらす吸入と、血小板が肺細動脈に対して過度に接着性となることを防止するなど、所望の抗血小板利益をもたらす経口送達とを目的とする。吸入剤が患者の肺動脈に対して最大の血管拡張効果をもたらすことが可能となり、経口送達剤が最適の抗血小板利益をもたらしうるように、吸入剤および経口送達剤それぞれの用量を最適化することができる。前出で説明した通り、本組合せ療法により提供される他の利益には、全身性低血圧、感染症、血栓症、注入部位疼痛、死亡を結果としてもたらす突発的な注入の中断、または脚部疼痛が含まれうる。それらに限定するわけではないが、以下の例により、本発明をさらに例示する。[実施例]参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、Galieら、2009年による、PAHに対する診断および治療の新たなガイドラインは、組合せ療法を試験にかける必要を強調している。本明細書で提示する結果は、承認された最初の組合せ療法となり、このような医療の必要を満たすため、医療的に重要であると考えることができる。また、PAHの発症機序も完全には理解されておらず、とりわけ、PAHのような致死性疾患においては、2つの異なる病態生理的経路を標的とする組合せ療法の根拠も妥当であると考えられる。Tyvasoのボセンタンまたはシルデナフィルとの組合せは、重要な薬物動態PK相互作用を示さず、用量の調整が予期されないこのような組合せの実施可能性を増大させる。これは、シルデナフィルとボセンタンとを共投与する場合、またはタダラフィルとボセンタンとを共投与する場合に見られるPK相互作用とは対照的である。他のプロスタノイド、特に、Remodulin皮下注入およびVentavis吸入による臨床経験は、単剤療法としてではあるが、トレプロスチニルの有効性をさらに裏付けた。Tyvasoは、Remodulinより適用が容易であるという1つの利点を有し、毎日の適用が低量であるため、Ventavisについての場合より良好な服薬遵守が期待された。しかし、この組合せ療法から利益を得る可能性のある標的集団を、より十分に規定することができる。患者状態は、安定で十分な状態、安定だが十分ではない状態、または不安定で増悪しつつある状態と規定することができる。TRIUMPH試験に登録された患者は、その6-MWTが約350mであること、およびWHOFCIIIであることに基づき、安定だが十分ではない状態の患者であったと推定することができる。この推定が正確であるとすれば、組合せ療法は所望の目標すなわち、該ガイドラインにより規定される安定で十分な状態を実際には達成しておらず、運動能力を改善するにとどまっているこれは適応で提示される通りである。標的集団を臨床的に安定な患者と適切に規定した場合は、前出で概括した通り、これで許容可能となりうる。これはまた、Tyvasoを、より重度であるかまたはより不安定な患者における第一選択薬であるエポプロステノールの代替薬として用いることも回避する。トレプロスチニルが、皮下注入調製物および吸入剤のいずれにおいても同じ活性成分であることを考えると、複数の問題に取り組む必要がある。Remodulinの皮下注入剤が承認された後、実際の臨床経験を経て、有効用量は、ピボタル臨床試験で用いられた用量約10ng/kg/分であったを上回ると考えられた。現行の臨床実践において典型的なRemodulin用量の範囲は、平均を53ng/kg/分とする約20~100ng/kg/分であると推定される。本発明者らにより観察される通り、長期使用を伴う、この持続的な用量漸増の必要が認められるのは、持続注入による場合に限られる。この差違についての1つの可能な説明は、持続的な薬物曝露を、間欠的な薬物曝露と対比した場合のプロスタサイクリン受容体の機能性であり、この場合、前者の方法でより大きな忍容性が認められる。長期延長研究が実薬対照でなかったこと、および用量漸増の必要を除外しえないことを考えると、この説明は妥当であると考えられる。長期オープンラベル延長TRIUMPH研究では、72μgq.i.d.までの用量が既に用いられている。現在Remodulinについて実施されている通り、さらなる高用量を用いる可能性も除外することはできない。しかし、適切な注意書きを加えて、任意の安全性データの欠如を補完するべきである。結論として述べると、トレプロスチニル吸入の有効性は、ボセンタンまたはシルデナフィルに加えてトレプロスチニルを吸入投与された患者における6-MWDが、統計学的に有意な増大を示した、1つのピボタル試験の結果に基づく。組合せは、組合せ療法に対する満たされない医療的必要を満たすが、標的群を、臨床的に安定な患者と規定すべきである。TRIUMPH試験のプラセボ対照フェーズは、ボセンタンまたはシルデナフィルに加えたTyvasoの投与が、6-MWDの中央値で、プラセボ群における3.0メートルと比較して、21.6メートルの有意な改善を結果としてもたらすことを示した。これには、NT-Pro-BNPレベル、および生活の質についての一部のスコアにおける改善を伴ったが、機能クラスの改善または臨床的増悪までの期間の延長は伴わなかった。研究期間を12週間としたので、後者の評価項目における有意な効果を実際に期待することはなかった。長期データは、結果の長期にわたる持続性を裏付けるが、対照なしの研究デザインを考えると、これらを解釈することは困難である。Tyvasoは、PAH管理における組合せ療法の最初の適用である。記録された6-MWTの増大は、他の組合せ、特に、既存のボセンタン療法に加えたイロプロスト療法の組合せ、エポプロステノールに加えたシルデナフィルの組合せ、およびボセンタンに加えたタダラフィルの組合せについて示された増大と符合する。今回の結果は、承認された最初の組合せ療法となり、このような医療の必要を満たすため、医療的に重要であると考えることができる。また、PAHの発症機序も完全には理解されておらず、とりわけ、PAHのような致死性疾患においては、2つの異なる病態生理的経路を標的とする組合せ療法の根拠も妥当であると考えられる。Tyvasoのボセンタンまたはシルデナフィルとの組合せは、重要なPK相互作用を示さず、用量の調整が予期されないこのような組合せの実施可能性を増大させる。これは、シルデナフィルとボセンタンとを共投与する場合、またはタダラフィルとボセンタンとを共投与する場合に見られるPK相互作用とは対照的である。他のプロスタノイド、特に、Remodulin皮下注入およびVentavis吸入による臨床経験は、単剤療法としてではあるが、トレプロスチニルの有効性をさらに裏付けた。Tyvasoは、Remodulinより適用が容易であるという明らかな利点を有し、毎日の適用が低量であるため、Ventavisについての場合より良好な服薬遵守を本発明者らは期待する。しかし、このTyvasoとの組合せ療法の標的群を、臨床的に安定な患者と適切に規定し、不安定な患者にとりわけ適応であるエポプロステノールの代替薬としてTyvasoを用いることを回避すべきである。Tyvasoのボセンタンまたはシルデナフィル2つの経口PAH治療との組合せは、2つの異なる病態生理経路を標的とするので、実施可能であると考えられる。PK相互作用は認められていない。6-MWTの増大は中程度であるが、他の組合せと同等である。Tyvasoの有効性はまた、RemodulinまたはVentavisについて既に示されている有効性によっても裏付けられる。Tyvasoは加えて、容易で低頻度の適用を約束する。しかし、他のプロスタノイドと同様に、長期投与に伴う高用量の影響および必要に対する忍容性を除外することはできない。ボセンタンと組み合わせた場合のTyvasoが、これをシルデナフィルと組み合わせた場合と比較した場合の優越性については、いまだ結論が導かれていない。標的群が臨床的に安定な患者と適切に規定され、期待される治療目標が明確であるならば、Tyvasoのいずれの薬物との組合せも許容可能である。Remodulin登録商標トレプロスチニルナトリウムの注射剤は、肺動脈高血圧症PAHを治療するための持続的な皮下注入および静脈内注入について、米国および他の国々で承認されている。Tyvaso登録商標トレプロスチニルの吸入液もまた、PAHの治療について、米国で承認されている。トレプロスチニルは、血小板抗凝集効果および強力な血管拡張効果を示す、化学的に安定な三環式ベンジンデンbenzindeneによるプロスタサイクリンPGI2類似体である。UT-15Cは、現在、UnitedTherapeuticsCorporationにより、持続放出によるPAHの経口治療選択薬として開発されている、トレプロスチニルのジエタノールアミン塩である。要約:同一の生体活性分子であるトレプロスチニルを、これらの投与経路の各々を介して送達する場合に、経口トレプロスチニルおよび吸入トレプロスチニルによる組合せ治療UT-15CおよびTyvasoによる組合せ治療が、ラットPAHモデルにおける心肺血行動態に対してさらなる効果を及ぼしうるかどうかを決定する一助とする目的で、本研究を企図した。経口投与と吸入投与とを組み合わせることにより、最も侵襲的な経路であり、進行疾患のために温存することが典型的である非経口療法を回避するか、またはその開始までの時間を遅延させうることが、臨床的には望ましいであろう。本研究では、PAHモデルとしてのラットにおいて肺動脈圧PAPを上昇させるのに、トロンボキサンアゴニストの投与を用いた。経口強制投与UT-15C、鼻腔内に限る吸入Tyvasoを介して、または経口吸入の組合せレジメンにより、トレプロスチニルをラットに投与した後、PAPを評価した。トレプロスチニル療法時のPAP測定値をモニタリングする目的で新規に開発されたげっ歯動物PAHモデルによるこの初期実験において、トレプロスチニル療法は一般に、投与経路に関わらず、PAH状態におけるPAPを低下させる。また、組合せ投与レジメンの一部として、低用量の吸入トレプロスチニルに加えて、経口トレプロスチニルを投与したところ、さらなるPAPの低下も観察された大きさまたは持続の両方における低下。実験デザイン:この研究のために、ラットの肺動脈に手術により植え込んだカテーテルからの遠隔測定を介してリアルタイムでPAPを測定することが可能な、急性PAHのラットモデルを開発した。このモデルにおいてPAHを誘導するため、トロンボキサンアゴニストであるU44069の15分間にわたる静脈内IV注入を行い、PAPをモニタリングし、5秒間ごとに記録した。このモデルを確立するため、初期試験を実施してU-44069の濃度および注入速度を最適化し、最良の形で高PAPを達成した。また、GLPによる前臨床動物研究において毒性の限定が既に示されている用量での経口トレプロスチニルまたは吸入トレプロスチニルの有効性についての、予備的な用量範囲発見評価も実施した。個別の経口トレプロスチニルおよび吸入トレプロスチニルについての予備的な用量範囲発見研究の後で、経口トレプロスチニル吸入トレプロスチニルの組合せ投与を実施した。研究デザインおよび研究結果を以下に記す。PAPを上昇させるためのU-44069の静脈内投与動物には、U-440690.5mg/mLを、10mL/kg/時間の投与速度で、15分間にわたり施し、投与1回当たりの総用量を1.25mg/kgとした。以下で詳述する通り、動物には、セッション1回当たり3~4回の静脈内投与を施した。投与1;経口強制投与:1.以下の通りに動物を治療した:2.15分間にわたる静脈内注入3.15分間にわたる注入の後の、可能な限り迅速な経口強制投与4.強制投与の1時間後、15分間にわたる静脈内注入5.強制投与の2時間後、15分間にわたる静脈内注入投与2;吸入:以下の通りに動物を治療した:1.15分間にわたる静脈内注入2.15分間にわたる注入の後の、可能な限り迅速な吸入曝露3.吸入完了の約5分間後、15分間にわたる静脈内注入4.1時間後、15分間にわたる静脈内注入投与3;吸入および経口強制投与:以下の通りに動物を治療した:1.15分間にわたる静脈内注入2.15分間にわたる注入の後の、可能な限り迅速な経口強制投与3.経口強制投与後の、可能な限り迅速な吸入曝露。すべての動物を低用量5.26μg/kgに曝露した。4.吸入完了の約5分間後、15分間にわたる静脈内注入5.1時間後、15分間にわたる静脈内注入6.経口強制投与の2時間後、2匹の動物経口低用量の1匹、および経口高用量の1匹に15分間にわたる静脈内注入吸入トレプロスチニル、経口トレプロスチニル、および組合せトレプロスチニルの投与結果以下の数値では、個別に遠隔測定した動物についての、個別経路または組合せによるトレプロスチニル投与からの結果をまとめる。U-44069注入時の最大PAP値を、ベースライン非治療時PAPからの変化百分率として表す。動物2001を除く、報告されるすべての場合において、U-44069の静脈内投与により、PAPが、ベースラインの少なくとも150まで上昇した。しかし、この動物についてのベースライン圧は、他の動物より著明に高いことに注意すべきである。吸入5.26、10.6、または34.1μg/kg/日:すべての投与レベルで、吸入曝露後において、PAPは、ベースラインの約120まで低下し、15分間にわたる注入において比較的安定であった。吸入曝露の1時間後における、U-44069のさらなる静脈内注射後、PAPは、投与直後IPD値と比較して著明に上昇した。投与後PD1時間で、PAPは、IPD値と比較して著明に上昇した。経口強制投与投与1回当たり5、10、15mg/kg:PD1時間およびPD2時間のいずれの評価時点でも一般に、PAPの減少が用量依存的な形で観察された。組合せ投与低用量の吸入投与5.26μg/kg/日低用量投与1回当たり5mg/kg、中用量投与1回当たり10mg/kg、または高用量投与1回当たり5mg/kgの経口強制投与:○群1:トレプロスチニルの組合せ投与は、1時間までの持続的効果を示したが、低用量の吸入トレプロスチニルだけを投与した場合、この効果は認められなかった。動物1001では、U-44069がPAPの上昇に対してより大きな薬理学的効果を及ぼしたため、この動物では、PAPの持続的な低下がより明らかであり、PAPをベースライン値まで低下させるトレプロスチニルの作用もより明らかであった。○群2:組合せ投与レジメンにおける低吸入用量5.26μg/kg/日は、個別の中吸入用量10.6μg/kg/日の半分であるが、いずれの動物についても、IPD時点におけるPAPの低下は同等以上であった。動物2002の場合、PAP低下の増大はPD1時間まで持続し、この低下は、個別の経口投与よりさらに大きかった。動物2001の場合、PAPの低下は、個別の中用量吸入と比較して、IPDにおいて大きくおそらく付加的であり、PD1時間においてやや小さいが、PD1時間における経口投与単独よりやや大きかった。これは、この動物におけるばらつきのためでありうるだろう。加えて、動物2002では、U-44069が、PAPの上昇に対してより大きな薬理学的効果を及ぼし、これにより、トレプロスチニルが、PAPをベースライン値まで低下させる作用の増大が可能となった可能性が高い。○群3:組合せ投与レジメンにおける低吸入用量5.26μg/kg/日は、個別の吸入条件において投与される高用量34.1μg/kg/日の6分の1であるが、組合せ投与レジメンがIPD時点においてPAPを低下させる能力は、個別の高用量吸入と同等3001であるか、またはこれより大きく3002、この効果は、PD1時間まで持続した。動物3002では、U-44069が、組合せ投与時のPAPの上昇に対してより大きな薬理学的効果を及ぼし、これにより、トレプロスチニルが、IPD時点において、PAPをより良好に低下させることが可能となった。○組合せ投与の場合はまた、吸入を介するトレプロスチニルの効果が良好であるが、経口強制投与を介するトレプロスチニルの効果はそれほど良好でなかった動物1001および2002が、吸入療法時のPD1時間において、持続的効果をより良好に示すことが可能であった。より洗練された用量範囲発見研究PAP測定値に用量および時点を対応させる研究は、この観察をよりよく理解する一助となるであろう。前出は、特定の好ましい実施形態を指すものであるが、本発明がそれに限定されるわけではないことが理解されよう。当業者は、開示された実施形態に多様な変更をもたらすことができ、このような変更は、本発明の範囲内にあることが意図される。"