"式Iの化合物:I[式中:R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C310炭素環式環または5~11員の複素環式環を形成し、ここで、各炭素環または複素環は、C16アルキルおよびハロゲンから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~11員のヘテロアリール環であり、ここで、各R3は、C15アルキル、C36炭素環、シアノ、C15アルコキシ、C13ヒドロキシ、アミノ、C13アルキルアミノおよびC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R4は、水素、ハロゲン、C13アルキルまたはニトリルであり;R5は、C16アルキル、C310炭素環、5~11員の複素環、アリール、5~11員のヘテロアリール、-CO-R6または-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、C38複素環、アミノ、C13アルキルアミノ、C13ジアルキルアミノ、-NH-5~6員のヘテロアリール、または-NH-5~6員の複素環であり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素、1~3個のメチル基により置換されていてもよい5~6員の複素環式環、5~6員の複素環により置換されていてもよい-SOnC16アルキルまたはC16アルキルであり;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、CN、-NR12R13、アリール、-O-C12アルキル-アリール、3~6員の複素環、-CO-3~6員の複素環、C16アルコキシ、-SOnC16アルキルまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SOnC16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、mC16アルキル、C16アルキルヒドロキシ、C16アルキル-CO2R12、-SOnC16アルキル、オキソおよび-CO2R12から選択される1~3個の基により置換されていてもよい3~10員の複素環式基、n’オキソ、o-CO-C13アルキル、pハロゲン、ヒドロキシおよびC16アルコキシから選択される1~3個の基により置換されていてもよい-CO-3~6員の複素環、q1~3個の-C14アルキル基により置換されていてもよい5~6員のヘテロアリール環、rアリールから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、-CO-C16アルキルおよび3~6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1~3個の-OH、C16アルキル、C16アルコキシ、-CONR14R15、-NR14R15、-SOnC16アルキル、CN、C310炭素環、-CO2R12、CF3、3~6員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1~3個の-OH、CN、C16アルキル、C16アルコキシ、-CO-C13アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C16アルキルから選択され;nは、0、1または2である]または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、2.2.1ビシクロヘプチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、C16アルキルおよびハロゲンから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニルまたはピロロピリダジニルであり、ここで、各R3は、C13アルキル、C36炭素環、シアノ、C13アルコキシ、C13ヒドロキシ、アミノ、C13アルキルアミノおよびC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R4は、水素、ハロゲン、メチルまたはエチルであり;R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、-CO-R6、ヒドロキシまたは-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アミノ、C13アルキルアミノ、C13ジアルキルアミノ、-NH-ピリジニルまたは-NH-5~6員の複素環であり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素、1~3個のメチル基により置換されていてもよい5~6員の複素環式環、5~6員の複素環により置換されていてもよいC15アルキル;または-SOnC16アルキルであり;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、CN、-NR12R13、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、-CO-3~6員の複素環、C16アルコキシ、-SOnC16アルキルまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SOnC16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、mC16アルキル、C16アルキルヒドロキシ、C16アルキル-CO2R12、-SOnC16アルキル、オキソおよび-CO2R12から選択される1~3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、n’オキソ、o-CO-C13アルキル、pハロゲン、ヒドロキシおよびC16アルコキシから選択される1~3個の基により置換されていてもよい-CO-3~6員の複素環、q1~3個の-C14アルキル基により各々置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、rフェニルから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、-CO-C16アルキルおよび3~6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1~3個の-OH、C16アルキル、C16アルコキシ、-CONR14R15、-NR14R15、-SOnC16アルキル、CN、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CO2R12、CF3、3~6員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1~3個の-OH、CN、C16アルキル、C16アルコキシ、-CO-C13アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C16アルキルから選択され;nは、0または2である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2.2.1ビシクロヘプチルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、C13アルキルおよびハロゲンから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各R3は、C13アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シアノ、C13アルコキシ、C13ヒドロキシ、アミノ、C13アルキルアミノおよびC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよい、請求項1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、-CO-R6、ヒドロキシまたは-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、メチル基、C13アルキルアミノまたはC13ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、-NH-ピリジニルであり;R7およびR8は、各々独立に、水素、1~3個のメチル基により置換されていてもよい5~6員の複素環式環、5~6員の複素環により置換されていてもよいC15アルキルであり;またはR7およびR8は、各々独立に、-SOnC16アルキルであり;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、CN、-NR12R13、フェニル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、-CO-ピペリジン、-CO-ピロリジン、-CO-モルホリン、C16アルコキシ、-SOnC13アルキルまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SO2C16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、mC16アルキル、C16アルキルヒドロキシ、C16アルキル-CO2R12、-SO2C16アルキル、オキソおよび-CO2R12から選択される1~3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、n’オキソ、o-CO-C13アルキル、pハロゲン、ヒドロキシおよびC16アルコキシから選択される1~3個の基により置換されていてもよい、-CO-アゼチジン、-CO-ピペリジン、-CO-ピロリジンまたは-CO-モルホリン、q1~3個の-C14アルキル基により各々置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、rフェニル、から独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、-CO-C16アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、これらの各々は、1~3個の-OH、C16アルキル、C16アルコキシ、-CONR14R15、-NR14R15、-SO2C16アルキル、CN、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CO2R12、CF3、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1~3個の-OH、CN、C16アルキル、C16アルコキシ、-CO-C13アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい5~6員のヘテロシクリル環を形成し;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C14アルキルから選択される、請求項1から4のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2.2.1ビシクロヘプチルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、メチル、エチルおよびフルオロから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各R3は、1~2個のアミノ、-NHCH3、-CH2-OH、シクロプロピル基、シアノ、またはメチル基により独立に置換されていてもよく;R4は、水素、メチルまたはフルオロであり;R5は、メチル、エチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、-CO-R6、ヒドロキシまたは-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、メチル基、C13アルキルアミノまたはC13ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、-NH-ピリジニルであり;R7およびR8は、各々独立に、水素、メチルにより置換されていてもよいピペリジニル、テトラヒドロピラニル環により置換されていてもよいC13アルキルであり;またはR7およびR8は、各々独立に、-SO2C16アルキルであり;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、CN、-NR12R13、フェニル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、-CO-ピペリジン、-CO-ピロリジン、-CO-モルホリン、C16アルコキシ、-SOnC13アルキルまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SO2C16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、mC16アルキル、C16アルキルヒドロキシ、C16アルキル-CO2R12、-SO2C16アルキル、オキソおよび-CO2R12から選択される1~3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、n’オキソ、o-CO-C13アルキル、pハロゲン、ヒドロキシおよびC16アルコキシから選択される1~3個の基により置換されていてもよい、-CO-アゼチジン、-CO-ピペリジン、-CO-ピロリジンまたは-CO-モルホリン、q1~3個のメチル基により置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、rフェニルから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、-COメチル、および-C16アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、1~3個の-OH、C16アルコキシ、-CONR14R15、-NR14R15、-SO2C16アルキル、シクロプロピル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-CO2R12、CNまたはハロゲンにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1~3個の-OH、CN、C13アルキル、C13アルコキシ、-CO-C13アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C14アルキルから選択される、請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは2.2.1ビシクロヘプチルであり、ここで、各炭素環は、メチルおよびフルオロから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラニルである、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R3は、から選択される、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R5は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R5は、-CO-R6および-NR7R8から選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環は、メチルおよびフルオロから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、から選択され;R4は、水素またはフルオロであり;R5は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環は、メチルおよびフルオロから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、から選択され;R4は、水素またはフルオロであり;R5は、-CO-R6および-NR7R8から選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。からなる群から選択される、請求項14に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。からなる群から選択される、請求項14に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。請求項1から16のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される賦形剤および/または担体を含む医薬組成物。請求項1から16のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を、それを必要としている患者に投与するステップを含む、ロイコトリエン媒介障害の治療方法。前記ロイコトリエン媒介障害が、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌から選択される、請求項18に記載の方法。前記ロイコトリエン媒介障害が、アテローム性動脈硬化症である、請求項19に記載の方法。治療薬として用いるための、請求項1から16のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。ロイコトリエン媒介障害の治療ための、請求項1から16のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌から選択されるロイコトリエン媒介障害の治療のための、請求項1から16のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。本発明は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質FLAPを阻害し、このため、アレルギー性、肺、線維性、炎症性および心臓血管疾患ならびに癌を包含する、ロイコトリエンの活性により媒介される、または持続する様々な疾患および障害の治療に有用である新規の化合物を提供する。本発明は、また、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法ならびにこれらの方法において有用な中間体にも関する。その第1の最も広い実施形態において、本発明は、式Iの化合物:[式中:R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C310炭素環式環または5~11員の複素環式環を形成し、ここで、各炭素環または複素環は、C16アルキルおよびハロゲンから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する5~11員のヘテロアリール環であり、ここで、各R3は、C15アルキル、C36炭素環、シアノ、C15アルコキシ、C13ヒドロキシ、アミノ、C13アルキルアミノおよびC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R4は、水素、ハロゲン、C13アルキルまたはニトリルであり;R5は、C16アルキル、C310炭素環、5~11員の複素環、アリール、5~11員のヘテロアリール、-CO-R6または-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、C38複素環、アミノ、C13アルキルアミノ、C13ジアルキルアミノ、-NH-5~6員のヘテロアリール、または-NH-5~6員の複素環であり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素、1~3個のメチル基により置換されていてもよい5~6員の複素環式環、5~6員の複素環により置換されていてもよい-SOnC16アルキルまたはC16アルキルであり;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、CN、-NR12R13、アリール、-O-C12アルキル-アリール、3~6員の複素環、-CO-3~6員の複素環、C16アルコキシ、-SOnC16アルキルまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SOnC16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、mC16アルキル、C16アルキルヒドロキシ、C16アルキル-CO2R12、-SOnC16アルキル、オキソおよび-CO2R12から選択される1~3個の基により置換されていてもよい3~10員の複素環式基、n’オキソ、o-CO-C13アルキル、pハロゲン、ヒドロキシおよびC16アルコキシから選択される1~3個の基により置換されていてもよい-CO-3~6員の複素環、q1~3個の-C14アルキル基により置換されていてもよい5~6員のヘテロアリール環、rアリールから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、-CO-C16アルキルおよび3~6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1~3個の-OH、C16アルキル、C16アルコキシ、-CONR14R15、-NR14R15、-SOnC16アルキル、CN、C310炭素環、-CO2R12、CF3、3~6員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1~3個の-OH、CN、C16アルキル、C16アルコキシ、-CO-C13アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C16アルキルから選択され;nは、0、1または2である]または薬学的に許容されるその塩に関する。第2の実施形態において、本発明は、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、2.2.1ビシクロヘプチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、C16アルキルおよびハロゲンから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニルまたはピロロピリダジニルであり、ここで、各R3は、C13アルキル、C36炭素環、シアノ、C13アルコキシ、C13ヒドロキシ、アミノ、C13アルキルアミノおよびC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R4は、水素、ハロゲン、メチルまたはエチルであり;R5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、-CO-R6、ヒドロキシまたは-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アミノ、C13アルキルアミノ、C13ジアルキルアミノ、-NH-ピリジニルまたは-NH-5~6員の複素環であり、各々は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R7およびR8は、各々独立に、水素、1~3個のメチル基により置換されていてもよい5~6員の複素環式環、5~6員の複素環により置換されていてもよいC15アルキル;または-SOnC16アルキルであり;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、CN、-NR12R13、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、-CO-3~6員の複素環、C16アルコキシ、-SOnC16アルキルまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SOnC16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、mC16アルキル、C16アルキルヒドロキシ、C16アルキル-CO2R12、-SOnC16アルキル、オキソおよび-CO2R12から選択される1~3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、n’オキソ、o-CO-C13アルキル、pハロゲン、ヒドロキシおよびC16アルコキシから選択される1~3個の基により置換されていてもよい-CO-3~6員の複素環、q1~3個の-C14アルキル基により各々置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、rフェニルから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、-CO-C16アルキルおよび3~6員の複素環式基から選択され、これらの各々は、1~3個の-OH、C16アルキル、C16アルコキシ、-CONR14R15、-NR14R15、-SOnC16アルキル、CN、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CO2R12、CF3、3~6員の複素環、ハロゲンにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1~3個の-OH、CN、C16アルキル、C16アルコキシ、-CO-C13アルキルまたはオキソにより置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C16アルキルから選択され;nは、0または2である、上の最も広い実施形態に記載された化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。第3の実施形態において、本発明は、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2.2.1ビシクロヘプチルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、C13アルキルおよびハロゲンから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよい、上の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。第4の実施形態において、R3が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各R3は、C13アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シアノ、C13アルコキシ、C13ヒドロキシ、アミノ、C13アルキルアミノおよびC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよい、上の先行する実施形態のいずれかに記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第5の実施形態において、R5が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、-CO-R6、ヒドロキシまたは-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、メチル基、C13アルキルアミノまたはC13ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、-NH-ピリジニルであり;R7およびR8は、各々独立に、水素、1~3個のメチル基により置換されていてもよい5~6員の複素環式環、5~6員の複素環により置換されていてもよいC15アルキルであり;またはR7およびR8は、各々独立に、-SOnC16アルキルであり;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、CN、-NR12R13、フェニル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、-CO-ピペリジン、-CO-ピロリジン、-CO-モルホリン、C16アルコキシ、-SOnC13アルキルまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SO2C16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、mC16アルキル、C16アルキルヒドロキシ、C16アルキル-CO2R12、-SO2C16アルキル、オキソおよび-CO2R12から選択される1~3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、n’オキソ、o-CO-C13アルキル、pハロゲン、ヒドロキシおよびC16アルコキシから選択される1~3個の基により置換されていてもよい、-CO-アゼチジン、-CO-ピペリジン、-CO-ピロリジンまたは-CO-モルホリン、q1~3個の-C14アルキル基により各々置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、rフェニルから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、-C16アルキル、-CO-C16アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルpiperizinylおよびテトラヒドロピラニルから選択され、これらの各々は、1~3個の-OH、C16アルキル、C16アルコキシ、-CONR14R15、-NR14R15、-SO2C16アルキル、CN、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CO2R12、CF3、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルpiperizinyl、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1~3個の-OH、CN、C16アルキル、C16アルコキシ、-CO-C13アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい5~6員のヘテロシクリル環を形成し;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C14アルキルから選択される、上の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第6の実施形態において、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2.2.1ビシクロヘプチルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環または複素環は、メチル、エチルおよびフルオロから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニルまたはピリダジニルであり、ここで、各R3は、アミノ、-NHCH3、-CH2-OH、シクロプロピル基、シアノの1~2個、または1~2個のメチル基により独立に置換されていてもよく;R4は、水素、メチルまたはフルオロであり;R5は、メチル、エチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、-CO-R6、ヒドロキシまたは-NR7R8であり、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよく;R6は、メチル基、C13アルキルアミノまたはC13ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アミノ、-NH-ピリジニルであり;R7およびR8は、各々独立に、水素、メチルにより置換されていてもよいピペリジニル、テトラヒドロピラニル環により置換されていてもよいC13アルキルであり;またはR7およびR8は、各々独立に、-SO2C16アルキルであり;R9、R10およびR11は、a-H、b-OH、cハロゲン、d-CN、e-CF3、f1~3個の-OH、CN、-NR12R13、フェニル、ベンジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、-CO-ピペリジン、-CO-ピロリジン、-CO-モルホリン、C16アルコキシ、-SOnC13アルキルまたは-CONR12R13により置換されていてもよいC16アルキル、gC16アルコキシ、h-NR12R13、i-SO2C16アルキル、j-CO2R12、k-CONR12R13、l-SO2NR12R13、mC16アルキル、C16アルキルヒドロキシ、C16アルキル-CO2R12、-SO2C16アルキル、オキソおよび-CO2R12から選択される1~3個の基により置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル、n’オキソ、o-CO-C13アルキル、pハロゲン、ヒドロキシおよびC16アルコキシから選択される1~3個の基により置換されていてもよい、-CO-アゼチジン、-CO-ピペリジン、-CO-ピロリジンまたは-CO-モルホリン、q1~3個のメチル基により置換されていてもよい、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルrフェニルから独立に選択され;R12およびR13は、各々独立に、-H、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、-COメチル、および-C16アルキルから選択され、ここで、アルキル基は、1~3個の-OH、C16アルコキシ、-CONR14R15、-NR14R15、-SO2C16アルキル、シクロプロピル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、-CO2R12、CNまたはハロゲンにより独立に置換されていてもよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1~3個の-OH、CN、C13アルキル、C13アルコキシ、-CO-C13アルキルまたはオキソにより置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成し;R14およびR15は、各々独立に、-Hおよび-C14アルキルから選択される、上の第2の実施形態に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第7の実施形態において、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは2.2.1ビシクロヘプチルであり、ここで、各炭素環は、メチルおよびフルオロから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよい、すぐ上の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第8の実施形態において、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラニルである、上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第9の実施形態において、R3が、から選択される、上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第10の実施形態において、R5が、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよい、上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第11の実施形態において、R5が、-CO-R6および-NR7R8から選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよい、上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第12の実施形態において、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環は、メチルおよびフルオロから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、から選択され;R4は、水素またはフルオロであり;R5は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよい、上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。第13の実施形態において、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、ここで、各炭素環は、メチルおよびフルオロから選択される1~2個の基により独立に置換されていてもよく;R3は、から選択され;R4は、水素またはフルオロであり;R5は、-CO-R6および-NR7R8から選択され、ここで、各R5は、R9、R10およびR11から選択される1~3個の基により独立に置換されていてもよい、上の第6の実施形態に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。以下は、一般的合成スキーム、例、当技術分野において知られている方法によって製造できる、本発明の代表的化合物である。一実施形態において、本発明は、上の表Iに描かれた化合物のいずれかおよび薬学的に許容されるその塩に関する。本発明の代表的な化合物は、表IIに示されるように、生物学的特性の評価のセクションにおいて記載される、FLAP結合アッセイおよびヒト全血LTB4産生阻害アッセイにおいて活性を示す。本発明は、また、活性物質として、本発明の1種または複数の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体を含有し、通常の賦形剤および/または担体と組み合わされていてもよい、医薬製剤にも関する。本発明の化合物は、また、それらの同位体標識体も包含する。本発明の組合せの活性剤の同位体標識体は、前記活性剤の1個または複数の原子が、自然界に通常見出される、前記原子の原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する1個または複数の原子によって置き換えられているという事実以外は、前記活性剤と同じである。容易に購入でき、十分に確立された手法に従って本発明の組合せの活性剤に組み入れることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リンphosphorous、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが包含される。前記同位体および/または他の原子の他の同位体の1つまたは複数を含有する、本発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、または薬学的に許容されるいずれの塩も、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして現れ得る、1つまたは複数の不斉炭素原子を含有する上述のいずれの化合物の使用も包含する。異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーであると定義されるものとする。これらの化合物のこのような全ての異性体は、本発明に明白に含まれる。それぞれの立体異性炭素stereogeniccarbonは、RもしくはS配置、またはこれらの配置の組合せとして存在し得る。本発明の化合物のいくつかは、2つ以上の互変異性体として存在できる。本発明は、全てのこのような互変異性体を用いる方法を包含する。本明細書においてここに用いられる全ての用語は、特に断らなければ、当技術分野において知られているそれらの通常の意味において理解されているものとする。例えば、C16アルコキシは、末端酸素を有するC16アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、構造的に可能であり、特に断らなければ、分岐状もしくは無分岐状であると理解されているものとする。他のより詳細な定義は、次の通りである。用語アルキルは、分岐状および無分岐状の両方のアルキル基を表す。アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコもしくはアルキルの接頭辞を用いる任意の組合せ用語は、アルキルの上の定義に従う類似体を表すと理解されるべきである。例えば、アルコキシ、アルキチオalkythioのような用語は、酸素もしくは硫黄原子を介して第2の基に連結されるアルキル基を表す。アルカノイルは、カルボニル基C=Oに連結したアルキル基を表す。全てのアルキル基または炭素鎖において、1個または複数の炭素原子は、O、SまたはNのようなヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。Nが置換されていなければ、その場合、それはNHであることが理解されるであろう。ヘテロ原子は、分岐状または無分岐状炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子のどちらにも取って代わり得ることもまた理解されるであろう。このような基は、ここで上に記載されたように、オキソのような基によって置換されて、これらに限らないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソのような定義に帰し得る。本明細書で用いられる場合、窒素および硫黄は、任意の酸化状態の窒素および硫黄、ならびに4級化された状態の任意の塩基性窒素を包含する。例えば、-S-C16アルキルラジカルは、特に断らなければ、-SO-C16アルキル、および-SO2-C16アルキルを包含すると理解されているものとする。C13ヒドロキシという用語は、また、C13アルキルヒドロキシまたはC13アルキル-OHを意味する。用語C310炭素環またはC310シクロアルキルは、非芳香族の3~10員の単環式の炭素環式ラジカル、または非芳香族の6~10員の縮合二環式、架橋二環式、もしくはスピロ環式の炭素環式ラジカルを表す。C310炭素環は、飽和または部分的に不飽和のいずれであってもよく、炭素環は、安定な構造が生成する、環の任意の原子によって結合されてもよい。3~10員の単環式の炭素環の非限定的例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、およびシクロヘキサノンを包含する。6~10員の縮合二環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、およびビシクロ[4.4.0]デカニルデカヒドロナフタレニルを包含する。6~10員の架橋二環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、ビシクロ[2.2.2]ヘプタニル、[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.2.1]オクタニルを包含する。6~10員のスピロ環式の炭素環式ラジカルの非限定的例は、これらに限らないが、スピロ[3,3]ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニル、およびスピロ[4,4]ヘプタニルを包含する。用語C610アリールまたはアリールは、6~10個の炭素環原子を含む芳香族炭化水素環を表す。C610アリールという用語は、単環式の環、および環の少なくとも1つが芳香族である二環式の環を包含する。C610アリールの非限定的例は、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルを包含する。用語5~11員の複素環は、安定な非芳香族の4~8員の単環式の複素環式ラジカル、または安定な非芳香族の6~11員の縮合二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式の複素環式ラジカルを表す。5~11員の複素環は、炭素原子と窒素、酸素および硫黄から選択される、1個または複数の、好ましくは1~4個のヘテロ原子とからなる。複素環は、飽和または部分的に不飽和のいずれであってもよい。非芳香族の4~8員の単環式の複素環式ラジカルの非限定的例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゼピニルを包含する。非芳香族の6~11員の縮合二環式ラジカルの非限定的例は、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、およびオクタヒドロベンゾチオフェニルを包含する。非芳香族の6~11員の架橋二環式ラジカルの非限定的例は、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、および3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルを包含する。非芳香族の6~11員のスピロ環式の複素環式ラジカルの非限定的例は、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、および7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルを包含する。用語5~11員のヘテロアリールは、芳香族の5~6員の単環式ヘテロアリール、または芳香族の7~11員の二環式環の少なくとも1つは芳香族であるヘテロアリール環を意味すると理解されているものとし、ここで、ヘテロアリール環は、1~4個のヘテロ原子、例えば、N,OおよびSを含有する。5~6員の単環式ヘテロアリール環の非限定的例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびプリニルを包含する。7~11員のヘテロアリールの二環式ヘテロアリール環の非限定的例は、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリルおよびベンゾチアゾリルを包含する。上のヘテロアリール環のいずれも、部分的に水素化されていてもよいことが、さらに理解されるであろう。C310炭素環式環、5~11員の複素環式環、二環式アリール環の非芳香族部分、および二環式ヘテロアリール環の非芳香族部分の各々における1~3個の炭素の環部分は、独立に、カルボニル、チオカルボニル、またはイミニル部分、すなわち、それぞれ、-C=O-、-C=S-、および-C=NR8-式中、R8は、上で定義された通りであるにより置き換えられていてもよいことが理解されるであろう。本明細書で用いられる場合、用語ヘテロ原子は、炭素以外の原子、例えば、O、N、およびSを意味すると理解されているものとする。本明細書で用いられる場合、用語ハロゲンは、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を意味すると理解されているものとする。定義ハロゲン化された、部分的または完全にハロゲン化された;部分的または完全にフッ素化された;1個または複数のハロゲン原子によって置換されたは、例えば、1個または複数の炭素原子での、モノ、ジまたはトリハロ誘導体を包含する。アルキルの場合、非限定的例は、-CH2CHF2、-CF3などであり得る。本明細書に記載の、アルキル、炭素環、複素環もしくはヘテロアリールの各々、またはこれらの類似体は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよいと理解されているものとする。本発明の化合物は、当業者によって判断されるように、化学的に安定であると考えられるものだけである。例えば、ダングリングdangling原子価、またはカルボアニオンを有すると思われる化合物は、本明細書に開示の本発明の方法によって意図されていない化合物である。本発明は、式Iの化合物の薬学的に許容される誘導体を包含する。薬学的に許容される誘導体は、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいは患者への投与で、本発明にとって有用な化合物、または薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性なその残基をもたらすことができる直接または間接に任意の他の化合物を表す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的または化学的に代謝されることが可能な、本発明の任意の化合物を意味すると理解されているものとする。これは、例えば、加水分解または酸化による本発明の誘導化合物を包含する。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを包含する。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸を包含する。他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物および薬学的に許容されるそれらの酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に使用され得る。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属例えば、ナトリウム、アルカリ土類金属例えば、マグネシウム、アンモニウムおよびN-C1-C4アルキル4の塩を包含する。さらに、本発明の範囲内であるのは、本発明の化合物のプロドラッグの使用である。プロドラッグは、簡単な化学的変換で、修飾されて、本発明の化合物を産生する化合物を包含する。簡単な化学的変換は、加水分解、酸化および還元を包含する。詳細には、プロドラッグが患者に投与された時、プロドラッグは、上に開示された化合物へ変換され得るので、望まれる薬理学的作用をもたらす。式Iの化合物は、やはり本発明の一部を構成する、下に記載の一般的合成法を用いて製造され得る。一般的合成法本発明は、また、式Iの化合物の製造方法も提供する。全てのスキームにおいて、特に断らなければ、下の式におけるR1、R2、R3、R4およびR5は、上で本明細書に記載の本発明の式IにおけるR1、R2、R3、R4およびR5の意味を有するものとする。最適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物に応じて変わり得る。特に断らなければ、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例のセクションに記載される。通常、反応の進行は、望まれる場合、薄層クロマトグラフィーTLCまたはLC-MSによってモニターされ得、中間体および生成物は、シリカゲルでのクロマトグラフィーおよび/または再結晶によって精製され得る。以下の例は、例示であり、当業者によって理解されるように、特定の試薬または条件は、過度の実験なしに、個々の化合物に必要とされるように変更され得る。下のスキームにおいて用いられる出発材料および中間体は、市販されているか、または当業者によって市販材料から容易に調製されるかのいずれかである。式Iの化合物は、スキーム1に従って合成され得る。スキーム1スキーム1に例示されているように、式IIの化合物と、上のスキームに示されているボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応は、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式Iの化合物を提供する。RaおよびRbは水素であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している酸素原子と一緒に、5~6員の環2~4個のメチル基で置換されていてもよいを形成している。代わりに、式IIの化合物とジボランとの反応は、標準的な反応条件下に、式IIIの化合物を提供する。式IIIの中間体と、ハロゲン化物またはトリフラートR3Xとのカップリングは、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式Iの化合物を提供する。Xは、クロロ、ブロモ、トリフラート、またはヨードである。式Iの化合物は、また、式IIの化合物と、式R3XXはハロゲン原子であるのハロゲン化物とを、適切な溶媒中で、適切なパラジウム触媒およびヘキサメチルスタンナンの存在下に、反応させることによっても調製され得る。式Iの化合物は、スキーム2に従って調製され得る。スキーム2スキーム2に例示されるように、式IVの化合物と酸クロリドR5COClとの反応は、適切な溶媒中で、適切な塩基の存在下に、式Iの化合物を提供する。代わりに、式IVの化合物と酸R5COOHとの反応は、適切な溶媒中で、カルボニルジイミダゾールまたは他の適切なアミドカップリング剤の存在下に、式Iの化合物を提供する。式IIの中間体は、スキーム3に概略が示されるように合成され得る。スキーム3スキーム3に例示されるように、式Vのニトリルと、ジハロゲン化物VIアルキル鎖の炭素原子の1つは、O、SまたはNにより置換されていてもよいとの反応は、適切な溶媒中で、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下に、式VIIの置換ニトリルを提供する。R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C38の炭素環式または複素環式の環を形成する。Xはクロロ、ブロモ、またはヨードである。式VIIの化合物とヒドロキシルアミンとの反応は、標準的な反応条件下に、式VIIIの化合物を提供する。式VIIIの化合物と酸クロリドR5COClとの反応は、適切な溶媒中で、適切な塩基の存在下に、式IIの化合物を提供する。代わりに、式VIIIの化合物と酸R5COOHとの反応は、適切な溶媒中で、カルボニルジイミダゾールまたは他の適切なアミドカップリング剤の存在下に、式IIの化合物を提供する。式VIIIの中間体は、また、式IXのトリクロロメチル中間体へ、標準的な手順によって変換され得る。中間体IXとR5Hとの反応は、R5Hが第1級または第2級アミノ基を含有する場合、適切な溶媒中で、式IIの中間体を提供する。式IIの中間体は、また、スキーム4に示されるように合成され得る。スキーム4スキーム4に示されるように、X=Hの場合、式Xの化合物とカルボニル化合物との反応は、適切な溶媒中で、式XIのヒドロキシ化合物を提供する。シアノ基への式XIの化合物のヒドロキシル基の変換は、標準的な手順を用いると、式VIIの化合物を提供する。式VIIの化合物は、スキーム3に示される反応によって、式IIの中間体に変換される。式IVの中間体は、スキーム5に従って合成され得る。スキーム5スキーム5において上で例示されるように、式VIIのニトリルと上のスキーム示されるボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応は、適切な溶媒中で、適切な触媒の存在下に、式XIIの化合物を提供する。RaおよびRbは水素であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合している酸素原子と一緒に、5~6員の環2~4個のメチル基で置換されていてもよいを形成する。式XIの化合物とヒドロキシルアミンとの反応は、標準的な反応条件下に、式IVの化合物を提供する。当技術分野において知られており、下の例において例示される方法による、式Iの最初の生成物のさらなる修飾が、本発明のさらなる化合物を調製するために用いられ得る。合成例中間体の調製ニトリル中間体1-4-ブロモ-フェニル-シクロブタンカルボニトリル中間体I-1.1の合成R110g、51.009mmolをDMF50mLに溶かし、0°Cまで冷却する。NaH4.451g、102mmol、オイル中55を、ゆっくりと加え、混合物を30分間撹拌する。これに、R220.593g、102mmolを、ゆっくりと加え、0°Cで2時間撹拌する。混合物を、冷却水で反応停止させ、Et2Oで抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。精製を、シリカフラッシュカラムによって行い、表題の化合物10gを液体として得る;m/z236/238[M,M2]。同じ様に、次の化合物は、適切な試薬から合成される。中間体I-1.4は、溶媒としてTHF/DMSO1:1を用い、半分の濃度で製造する。1-4-ブロモ-フェニル-3,3-ジフルオロ-シクロブタンカルボニトリル中間体I-1.9の合成ステップ1:1-4-ブロモ-フェニル-3-オキソ-シクロブタンカルボニトリルI-1.8の合成I-1.60.6g、2.127mmolをアセトン5mLに溶かし、6MのHCl3mLを加える。混合物を90°Cで5時間加熱する。混合物を真空濃縮し、EtOAc/NaHCO3飽和水溶液で希釈する。有機相を分離し、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~20EtOAc/ヘプタンによって精製して、表題の化合物0.426gをオイルとして得る。表題の化合物はイオン化しない。ステップ2:1-4-ブロモ-フェニル-3,3-ジフルオロ-シクロブタンカルボニトリルI-1.9の合成I-1.80.426g、1.699mmolをDCM10mLに溶かし、-10°Cまで冷却する。DAST0.6mL、4.578mmolを加え、混合物を室温まで温め、一夜撹拌する。混合物をDCMで希釈し、NaHCO3飽和水溶液でゆっくりと反応停止させる。有機相を分離し、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~15EtOAc/ヘプタンによって精製して、表題の化合物0.385gをオイルとして得る。表題の化合物は、イオン化しない。1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブタンカルボニトリル中間体I-1.10の合成THF100mL中、I-1.110g、42.353mmolおよびR311.235g、50.824mmolの懸濁液に、PdPPh344.894g、4.235mmolおよびNa2CO3飽和水溶液を加える。混合物を一夜加熱還流する。反応物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~3MeOH/DCMによって精製して、表題の化合物10.2gを得る;m/z251[MH]。同じ様に、次の化合物は、適切な試薬から合成される。1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロプロパンカルボニトリルの合成バイアルに、R4500mg、2.815mmol、R3653mg、2.956mmol、K3PO4945mg、4.45mmolおよびPd2dba3128mg、0.14mmolを加える。3回、バイアルを排気し、N2を戻し充填する。バイアルに1,4-ジオキサン10mL、N2で脱気を加え、その後、水3.4mLを加える。バイアルを排気し、N2でパージし、次いで、70°Cで18時間加熱する。この時間の後、反応混合物を濾過し、固体をメタノールMeOH、ジクロロメタンDCMおよび酢酸エチルEtOAcで洗う。濾液を真空濃縮する。得られる混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、1.2~10MeOH/DCMによって精製して、表題の化合物604mgを固体として得る;m/z237.1[M1]。カルボキサミジン中間体1-4-ブロモ-フェニル-N-ヒドロキシ-シクロブタンカルボキサミジン中間体I-2.1の合成I-1.110g、42.353mmol、R5200mL、50wt水溶液、およびエタノールEtOH200mLを、80°Cで一夜加熱する。混合物を冷却し、水溶液になるまで真空濃縮し、これをDCMで抽出する。合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物10.68gをオイルとして得る;m/z269/271[M,M2]。同じ様に、次の化合物は、適切な試薬から合成される。1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-N-ヒドロキシ-シクロブタンカルボキサミジン中間体I-2.5の合成合成は、中間体I-2.1について記載されたものと同じである;m/z284[MH]。同じ様に、次の化合物は、適切な試薬から合成される。カルボン酸中間体2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2’]ビピラジニル-4,5’-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル中間体I-3.1の合成ステップ1:2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2’]ビピラジニル-4,5’-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステル5’-メチルエステルR8の合成250mlのRBフラスコに、60mLのNMP中のR72.8g、16.11mmolを入れる。R63.0g、16.11mmolを加え、その後、トリエチルアミン2.7ml、19.33mmolを加える。反応物を窒素下に60°Cまで温め、一夜撹拌する。18時間後に、反応物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、得られる固体R8を、濾過によって分離し、さらなる精製なしに用いる5.0g。ステップ2:2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2’]ビピラジニル-4,5’-ジカルボン酸4-tert-ブチルエステルの合成R85.0g、15.51mmolを、室温で、エタノール150mlおよび5NのNaOHで処理する。混合物は、均一になり、その後、存続する沈殿が生成する。この時点で、水200mlを加え、得られる固体の塊りを、スパチュラを用いて砕く。反応物を4時間撹拌し、水で処理する。酢酸AcOHを用いて、混合物を酸性にし、生成物をDCM2×に抽出する。合わせた有機物を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮して、表題の化合物4.3gを得る。4-4-カルボキシ-チアゾル-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体I-3.2の合成ステップ1:4-4-エトキシカルボニル-チアゾル-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルR11の合成R91.0g、4.09mmolのジメチルホルムアミドDMF5ml溶液を、窒素下に0°Cまで冷却する。この混合物に、R100.63ml、4.50mmolを、DMF溶液5ml、滴下添加として加える。全て添加すると、反応物を放置して徐々に周囲温度まで温め、一夜撹拌する。この時間の後、反応物をトリエチルアミン1ml、滴下で処理し、10分間撹拌する。次いで、反応物を水に注ぎ、生成物をEtOAc3×に抽出する。合わせた有機物を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮する。残った残留物を、カラムクロマトグラフィー25gのシリカゲル、5~50EtOAc/ヘプタンにより精製して、R111.0gを得る。ステップ2:4-4-カルボキシ-チアゾル-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル中間体I-3.2の合成R110.50g、1.47mmolのTHF15ml溶液を撹拌しながら、水酸化リチウム一水和物93mg、2.20mmolを加える。水酸化リチウムを溶かすために十分な水を加える約1.5ml。反応物を室温で5時間撹拌し、次いで、AcOHを用いて酸性にする。反応物を水に注ぎ、生成物をEtOAc3×に抽出する。合わせた有機物を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮し、表題の化合物を得て、これを、さらなる精製なしに用いる400mg。アリールブロミド中間体の方法I-A3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-5-1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール中間体I-4.1の合成R120.12g、0.78mmolをピリジン2mLに溶かし、SOCl20.065mL、0.892mmolを加え、混合物を30分間撹拌する。I-2.10.2g、0.743mmolを加え、混合物を、室温で15分間、110°Cで一夜撹拌する。混合物を真空濃縮し、DCMに溶かし、NaHCO3飽和水溶液で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物0.24gを得る;m/z387/389[M,M2]。表5に挙げられる、方法I-Aによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。アリールブロミド中間体の方法I-B5-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピリジン-2-イルアミン中間体I-4.2の合成R130.102g、0.743mmolをDMF2mLに溶かし、次いで、HATU0.282g、0.743mmolおよびTEA0.103mL、0.743mmolを加える。混合物を室温で5分間撹拌し、I-2.10.2g、0.743mmolを加え、混合物を室温で2時間、次いで、90°Cで一夜撹拌する。混合物を真空濃縮し、EtOAcと水の間で分配させ、有機物を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~3MeOH/DCMによって精製して、表題の化合物0.222gを得る;m/z373[M2]。表5に挙げられる、方法I-Bによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。アリールブロミド中間体の方法I-C2-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピラジン中間体I-4.3の合成I-2.10.2g、0.743mmolをピリジン2mLに溶かし、R140.105g、0.743mmolを加える。混合物を110°Cで一夜加熱し、次いで、真空濃縮し、DCMに再溶解し、NaHCO3飽和水溶液で洗う。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物0.234gを得る;m/z358[M1]。表5に挙げられる、方法I-Cによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。アリールブロミド中間体の方法I-D{{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピロリジン-1-イル-メタノン中間体I-6.20の合成ステップ1:オキソ-ピロリジン-1-イル-酢酸メチルエステルR17の合成R150.7mL、8.464mmolおよびTEA1.175mL、8.464mmolを、0°Cで、ジエチルエーテルEt2O15mLに溶かし、R160.702mL、7.618mmolのEt2O5mL溶液を、ゆっくりと加える。混合物を、2時間かけて室温までゆっくりと温める。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、表題の化合物2gを得る;m/z158[M1]。ステップ2:オキソ-ピロリジン-1-イル-酢酸R18の合成R172g、12.725mmolをテトラヒドロフランTHF15mLに溶かし、MeOH15mLおよび2MのNaOH12.73mL、25.451mmolを加える。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空濃縮する。粗生成物を、2MのHClを用いて、pH4~5まで酸性にし、EtOAc、Et2O、およびtert-ブチルメチルエーテルTBMEで抽出する。混合物を、pH1まで酸性にし、DCMで抽出する。有機物を合わせて、表題の化合物0.823gを得る;m/z144[M1]。ステップ3:オキソ-ピロリジン-1-イル-アセチルクロリドR20の合成R180.2g、1.397mmolをDCM10mLに溶かし、R190.118mL、1.397mmolを、その後、DMF0.050mLを、滴下して加える。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、表題の化合物0.250gを得る;m/z199[M1]。ステップ4:{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピロリジン-1-イル-メタノン中間体I-4.20の合成R200.126g、0.780mmolをピリジン2mLに溶かし、I-2.10.2g、0.743mmolを加える。混合物を、均一になるまで撹拌し、次いで、50°Cに17時間加熱する。粗生成物を真空濃縮し、DCMに溶かし、NaHCO3飽和水溶液で洗う。有機物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物0.168gを得る;m/z376/378[M,M2]。注意:この反応は、また、ピリジンの代わりの酢酸AcOH2mL中、2時間の反応時間でも実施される。表5に挙げられる、方法I-Dによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。アリールブロミド中間体の方法I-E3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-5-ピロリジン-1-イル-1,2,4-オキサジアゾール中間体I-4.21の合成ステップ1:3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-5-トリクロロメチル-1,2,4-オキサジアゾールR19の合成I-2.10.5g、1.858mmolをトルエン30mLに溶かし、R210.407mL、2.229mmolを加える。混合物を110°Cで2時間加熱し、室温まで冷却し、水で、その後、NaHCO3飽和水溶液で洗う。有機物を真空濃縮して、表題の化合物0.8gを得る;m/z396[M]。ステップ2:3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-5-ピロリジン-1-イル-1,2,4-オキサジアゾール中間体I-4.21の合成R150.044mL、0.530mmolをDMF2mLに撹拌した溶液に、R220.2g、0,504mmolを加え、混合物を室温で30分間撹拌する。水を加え、溶液をEtOAcで抽出する。有機物を合わせ、真空濃縮して、表題の化合物0.080gを得る;m/z348/350[M,M2]。表5に挙げられる、方法I-Eによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。アリールブロミド中間体の方法I-F3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-シクロペンタ-1,3-ジエンカルボン酸ジメチルアミド中間体I-6.23の合成R160.208mL、2.452mmolおよびR200.2g、2.452mmolのTHF20mL溶液に、0°Cで、DIEA0.849mL、4.905mmolを加え、30分間撹拌する。この溶液を、ピリジン5mL中のI-2.10.3g、1.115mmolに加え、30分間撹拌し、次いで、50°Cで一夜加熱する。混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物0.240gを得る;m/z351[M1]。表5に挙げられる、方法I-Fによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。5-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸中間体I-4.25の合成ステップ1:5-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピリジン-2-カルボニトリルR25の合成R25は、中間体の一般的方法I-Bに従って調製する;m/z381/383。ステップ2:5-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸中間体I-4.25の合成R251.4g、3.67mmolのエタノール70mL溶液に、2MのNaOH水溶液9.2mL、18.3mmolを加える。混合物を80°Cで4時間攪拌し、次いで、真空濃縮し、その後、1MのHCl水溶液でpH5~6まで酸性にする。生成する沈殿は濾過による回収物である。濾液を、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、固体を得て、これを、分離した沈殿と合わせて、表題の化合物1.1gを得る;m/z400/402M1。1-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピロリジン-2-オン中間体I-4.26の合成ステップ1:3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イルアミン中間体I-4.24の合成中間体I-4.24の合成は、中間体の方法I-Eに見出される条件を用いる。ステップ2:1-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピロリジン-2-オンI-4.26の合成I-4.240.15g、0.510mmolをTHF5mLに溶かし、0°Cまで冷却し、その後、TEA0.11mL、0.76mmolを、次いで、R260.06mL、0.56mmolを加える。混合物を1時間かけて室温までゆっくりと温める。NaOH溶液1mL、50w/vおよびTBAI0.0094g、0.03mmolを加え、混合物を室温で一夜撹拌する。さらなるR26を加え、混合物を50°Cに8時間加熱し、その後、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物0.155gを得る;m/z362/364[M,M2]。N-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-メタンスルホンアミド中間体I-4.28の合成I-4.240.2g、0.68mmolのDCM5mL溶液に、0°Cで、ピリジン0.06mL、0.75mmolを加え、その後、R270.06mL、0.75mmolを滴下して加える。R27のさらなる添加および50°Cへの8時間の加熱の後、混合物を水で希釈する。NaHCO3飽和水溶液を加え、生成物をDCMに抽出する。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、30EtOAc/ヘプタンおよび10メタノール/DCMによって精製して、表題の化合物100mgを得る;m/z372/374[M,M2]。アリールブロミド中間体の方法I-G5-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1-メチル-1H-ピラジン-2-オン中間体I-4.32の合成ステップ1:5-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピラジン-2-オンR29の合成R29の合成は、適切な試薬を用い、中間体の方法I-Bで用いた条件を用いる。ステップ1:55-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1-メチル-1H-ピラジン-2-オンI-4.32の合成R290.091g、0.247mmolのDMF1mL溶液に、NaHオイル懸濁液中60、0.011g、0.268mmolを、N2下に、その後、ヨウ化メチルMeI0.016mL、0.256mmolを加える。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を、EtOAcとNaHCO3飽和水溶液の間で分配させる。有機物を塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、10~20EtOAc/ヘプタンによって精製して、表題の化合物0.100gを得る;m/z387/389[M1]。表5に挙げられる、方法I-Gによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。アリールブロミド中間体の方法I-H3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-5-[1-2-メトキシ-エチル-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール中間体I-4.40の合成ステップ1:3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-5-1H-ピラゾル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾールR30の合成合成は、適切な試薬により、中間体の方法I-Bを用いる;m/z345/347[M,M2]。ステップ2:3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-5-[1-2-メトキシ-エチル-1H-ピラゾル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール中間体I-4.40の合成R300.4g、0.382mmolをジメチルスルホキシドDMSO10mLに溶かし、ナトリウムtert-ブトキシドNaOtBu0.074g、0.765mmolおよびR310.029g、0.210mmolを加える。反応物を室温で2時間撹拌し、水10mLを加え、溶液を、1NのHClで中和する。溶液をEtOAc2×10mLで抽出し、有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、30~50EtOAc/ヘプタンによって精製して、表題の化合物0.180gを得る;m/z403/405[M,M2]。表5に挙げられる、方法I-Hによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。表5に挙げられる、方法I-Hによる中間体は、KOtBuおよび適切な試薬を用い、同じ様に合成される。2-4-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピラゾル-1-イル-N-メチル-アセトアミド中間体I-4.47の合成ステップ1:4-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピラゾル-1-イル-酢酸メチルエステルR32の合成ステップ1は、適切な試薬により、中間体の方法I-Hを用いる。m/z417[M]。ステップ2:2-4-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピラゾル-1-イル-N-メチル-アセトアミド中間体I-4.47の合成R320.542mL、THF中2M、1.086mmolをPhMe3mLに溶かし、AlCl30.542mL、トルエン中2M、1.086mmolを加える。混合物を30分間撹拌し、R320.151g、0.362mmolを加え、反応物を100°Cで1時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、水約1mLにより注意深く反応停止させる。混合物を濾過し、トルエンおよびDCMですすぎ洗いし、濾液を真空濃縮して、表題の化合物0.102gを得る;m/z417[M1]。アリールブロミド中間体の方法I-I2-4-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピラゾル-1-イル-プロパン-1-オール中間体I-4.48の合成ステップ1:2-4-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピラゾル-1-イル-プロピオン酸エチルエステルR34の合成ステップ1は、適切な試薬により、中間体の方法I-Hを用いる;m/z446[M]。ステップ2:2-4-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピラゾル-1-イル-プロパン-1-オール中間体I-4.48の合成R340.1g、0.225mmolをTHF2mLに溶かし、0°Cまで冷却し、LiBH40.010g、0.449mmolを加える。反応物を室温で3時間撹拌し、真空濃縮する。残留物を、NH4Cl飽和水溶液で反応停止させ、DCMで抽出する。有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物0.076gを得る;m/z404[M1]。表5に挙げられる、方法I-Iによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。アリールブロミド中間体の方法I-J3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-5-1-エチル-1H-ピラゾル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール中間体I-4.50の合成NaH0.014g、鉱油中60分散体、0.359mmolを、0°Cで、アセトニトリルACN2mL中のR300.118g、0.342mmolに加える。混合物を30分間撹拌し、ヨウ化エチルEtI0.030mL、0.376mmolを加える。反応物を2時間撹拌し、次いで、MeOH約1mLで反応停止させ、真空濃縮する。残留物をDCMに溶かし、NaHCO3飽和水溶液で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物0.105gを得る;m/z374[M1]。表5に挙げられる、方法I-Jによる中間体は、同じ様に、適切な試薬から合成される。アリールブロミド中間体の方法I-KN-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-6-メチル-ニコチンアミド中間体I-4.54の合成ステップ1:N-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-6-メチル-ニコチンアミド中間体I-4.24の合成I-4.24の合成は、適切な試薬により、中間体の方法I-Eで用いた条件を用いる。ステップ2:N-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-6-メチル-ニコチンアミド中間体I-4.54の合成I-4.54の合成は、適切な試薬により、中間体の方法I-Cで用いた条件を用いる。アリールブロミド中間体の方法I-L5-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1-メチル-1H-ピリミジン-2-オン中間体I-4.55の合成ステップ1:5-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-2-メトキシ-ピリミジンR36の合成R36の合成は、適切な試薬により、中間体の方法I-Bで用いた条件を用いる;m/z388[M1]。ステップ2:5-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピリミジン-2-オンR37の合成R360.184g、0.476mmolおよびピリジン塩酸塩0.220g、1.903mmolを、165°Cで15分間加熱する。混合物を冷却し、水5mLで希釈し、濾過し、表題の化合物0.173gを得て、これを、さらに水で洗い、真空乾燥する;m/z374[M1]。ステップ3:5-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1-メチル-1H-ピリミジン-2-オン中間体I-4.55の合成I-6.53の合成は、適切な試薬により、中間体の方法I-Gで用いた条件を用いる;m/z388[M1]。アリールブロミド空間体の方法I-M3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-5-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール中間体I-4.56の合成マイクロ波反応器に、THF10mL中の1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸258mg、2.04mmolを加え、その後、1,1’-カルボニルジイミダゾール331mg、2.04mmolを加えた。反応混合物を50°Cで30分間撹拌し、その後、I-2.1500mg、1.86mmolを加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器内で、150°Cで1時間反応させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~50EtOAc/ヘプタンによって精製して、表題の化合物484mgを得た;m/z359、361[M,M2]。ピナコールボロネートpinacolboronate中間体5-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル-3-{1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾール中間体I-5.1の合成密封したバイアルに、1,4-ジオキサン5mL中、I-4.56324mg、0.9mmol、R39275mg、1.08mmol、酢酸カリウム354mg、3.6mmolおよび1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムIIジクロロメタンPdCl2dppf74mg、0.09mmolを加えた。反応混合物を、アルゴン下に100°Cで4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗った。有機層を分離し、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~50EtOAc/ヘプタンによって精製して、表題の化合物301mgを得た;m/z407[M1]。表6のピナコールボロネートは、適切な試薬から、同じ様に合成される。酸クロリド中間体6-クロロ-ピリダジン-3-カルボニルクロリドの合成R400.2g、1.261mmolを、SOCl22mL中、1時間加熱還流する。混合物を真空濃縮し、表題の化合物を得て、それを、粗生成物のまま、次の反応に用いる。2-メチル-ニコチニルクロリドの合成DCM5mL中のR420.2g、1.1458mmolに、R430.875mL、DCM中2M、1.75mmolを加え、その後、1滴のDMFを加える。反応混合物を室温で30分間撹拌し、真空濃縮し、粗生成物のまま、次の反応に用いる。表7の酸クロリドは、適切な試薬から、同じ様に製造される。方法15-{4-[1-5-m-トリル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル-シクロブチル]-フェニル}-ピリミジン-2-イルアミン表8の例34の合成R460.05g、0.367mmol、HATU0.279g、0.734mmolおよびトリエチルアミンTEA0.205mL、1.469mmolのN-メチルピロリドンNMP3mL溶液予め5分間撹拌するに、I-2.50.104g、0.367mmolを加え、反応物を80°Cで一夜加熱する。反応物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~10MeOH/DCMによって精製して、表題の化合物0.006gを得る;m/z384.2[MH]。表8に挙げられる、方法1による化合物は、同じ様に合成される。方法25-4-{1-[5-2-メチル-2H-ピラゾル-3-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン表8の例57の合成R470.098g、0.776mmolのNMP0.8mL溶液に、CDI0.126g、0.776mmolを加え、混合物を50°Cで20分間加熱する。I-2.50.2g、0.706mmolを加え、混合物を120°Cで2時間加熱する。混合物を冷却し、10倍の容積の水を加える。得られる固体を濾過し、MeOH4mL中、70°Cで1時間、スラリー状にし、冷却し、濾過して、表題の化合物0.115gを固体として得る;m/z374.5[MH]。表8に挙げられる、方法2による化合物は、同じ様に合成される。方法35-4-{1-[5-1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン表8の例2の合成I-4.10.24g、0.620mmol、R30.164g、0.744mmol、ビストリフェニルホスフィノジクロロパラジウムIIPdCl2PPh320.043g、0.062mmolおよび2MのNa2CO30.619mL、1.239mmolを、DMF2mLに溶かす。混合物を、完了するまで80°Cで加熱し、次いで、PTFEフリットを通して濾過し、真空濃縮する。残留物をDCMに溶かし、NaHCO3飽和水溶液で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗材料を、分取HPLCによって精製して、表題の化合物0.111gを得る;m/z402[M1]。表8に挙げられる、方法3による化合物は、同じ様に合成される。方法45-{4-[1-5-ピリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル-シクロブチル]-フェニル}-ピリミジン-2-イルアミン表8の例143の合成圧力管中、I-4.70.13g、0.37mmol、R30.061g、0.44mmolおよび2MのNa2CO30.55mL、1.1mmolのEtOH:PhMe4:1、3mL中の懸濁液混合物に、PdCl2dppf0.03g、0.04mmolおよびジフェニルホスフィノフェロセンdppf0.02g、0.04mmolを加える。反応混合物を90°Cで2時間撹拌する。反応混合物を、Celite登録商標パッドを通して濾過し、EtOAcおよびDCMで洗う。回収した濾液を真空濃縮する。分取HPLCによる精製により、表題の化合物0.017gを得る;m/z371.1[M1]。表8に挙げられる、方法4による化合物は、同じ様に合成される。方法5[5-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピリジン-2-イル]-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル-メタノン表8の例59の合成I-4.340.16g、0.318mmol、R30.046g、0.334mmol、PdCl2PPh320.011g、0.016mmol、および2MのNa2CO30.636mL、1.272mmolを、DMF3mLおよびMeOH0.5mLに溶かす。混合物を100°Cで1時間加熱し、次いで、真空濃縮する。残留物をEtOAcに溶かし、NaHCO3飽和水溶液で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗材料を、分取HPLCによって精製して、表題の化合物0.052gを得る;m/z518[M1]。表8に挙げられる、方法5による化合物は、同じ様に合成される。方法65-4-{1-[5-5-クロロ-ピラジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン表8の例187の合成ステップ1:5-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピラジン-2-オールR49の合成方法1において記載された条件を用いる;m/z388[M1]。ステップ2:5-4-{1-[5-5-クロロ-ピラジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン例187の合成POCl33mLを、R490.1g、0.155mmolに加え、混合物を50°Cで3時間加熱する。POCl3を真空除去し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物0.012gを得る;m/z406.2[M1]。表8に挙げられる、方法6による化合物は、同じ様に合成される。方法72-{[5-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピラジン-2-イル]メチル-アミノ}-エタノール表8の例61の合成例1870.256g、0.448mmolを、DMSO3mLに溶かし、R500.107mL、1.344mmolを加える。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、分取HPLCによって直接精製して、表題の化合物0.055gを得る;m/z455[M1]。表8に挙げられる、方法7による化合物は、同じ様に合成される。例180~182は溶媒としてDMFを用い、例183は、溶媒としてTHFを、また10eq.のアミンを用い、例193は無溶媒neatであり、例194~203、および307~309は、溶媒としてNMPを、また3eq.のジイソプロピルエチルアミンDIEAを用い、120°Cで3日間加熱する。方法82-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イルアミノ-エタノール表8の例74の合成ステップ1:5-{4-[1-5-トリクロロメチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル-シクロブチル]-フェニル}-ピリミジン-2-イルアミンR51の合成適切な試薬を用い、中間体の方法I-Eのステップ1において用いられた条件を用いる;m/z411[M1]。ステップ2:2-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イルアミノ-エタノール例74の合成R510.1g、0.243mmolを、R520.022mL、0.365mmolおよびKOH0.020g、0.365mmolのDMSO1.5mL溶液に加え、室温で3時間撹拌する。混合物を分取HPLCによって精製して、表題の化合物0.05gを得る;m/z353[M1]。表8に挙げられる、方法8による化合物は、同じ様に合成される。方法92-{[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピリジン-2-イル]-メチル-アミノ}-エタノール表8の例94の合成THFを溶媒として用いる以外は、方法7に類似の合成;m/z440.2[M1]。表8に挙げられる、方法9による化合物は、同じ様に合成される。例107~108は、共溶媒として、1mLのNMPを用いる。例109、110、および121は、溶媒として、THFの代わりに、NMPを用いる。方法105-{4-[1-5-ピペラジン-1-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル-シクロブチル]-フェニル}-ピリミジン-2-イルアミン表8の例104の合成ステップ1:4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルR52の合成合成は、方法2において用いられた条件と類似している。ステップ2:5-{4-[1-5-ピペラジン-1-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル-シクロブチル]-フェニル}-ピリミジン-2-イルアミン例104の合成R530.049g、0.089mmolを、ジオキサン中4MのHCl0.221mL、0.885mmolに溶かし、混合物を室温で一夜撹拌する。混合物を真空濃縮し、MeOH中で超音波処理し、濾過して、表題の化合物0.008gを得る;m/z454.2[M1]。表8に挙げられる、方法10による化合物は、同じ様に合成される。方法11[6-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピリダジン-3-イル]-2-メトキシ-エチル-アミン表8の例111の合成ステップ1:5-4-{1-[5-6-クロロ-ピリダジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミンR55の合成R540.223g、1.261mmolおよびI-2.50.365g、1.256mmolを、NMP1.3mL中で20分間撹拌し、次いで、70°Cで2時間加熱する。水を加え、材料を濾過して、表題の化合物0.311gを得る。ステップ2:[6-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピリダジン-3-イル]-2-メトキシ-エチル-アミン例111の合成R550.067g、0.165mmolおよびR560.5mLを70°Cで30分間加熱し、次いで、真空濃縮し、分取HPLCによって精製して、表題の化合物0.022gを得る;m/z445.6[M1]。表7に挙げられる、方法11による化合物は、同じ様に合成される。化合物271および272は、115°Cで、DMSOを溶媒として実施する。方法125-4-{1-[5-6-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン表8の例116の合成ステップ1:5-4-{1-[5-6-クロロ-ピリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミンR58、および5-4-{1-[5-6-イミダゾル-1-イル-ピリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミンR59の合成合成には、方法1において記載されたものと類似の条件を用い、R58およびR59の両方これらは混合物として次の反応に使用できるを得る。ステップ2:4-[5-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルR61の合成R58およびR59の混合物0.2g、0.494mmolおよびR600.276g、1.482mmolを、NMP3mL中で一夜還流する。次いで、混合物を冷却し、水で希釈し、濾過して、表題の化合物0.027gを固体として得る。ステップ3:5-4-{1-[5-6-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン例116の合成合成には、適切な試薬を用い、方法10のステップ2において記載されたものと類似の条件を用いる;m/z455.4[M1]。表8に挙げられる、方法12による化合物は、同じ様に合成される。方法132-[3-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-N-メチル-アセトアミド表8の例118の合成ステップ1:3-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-1H-ピリジン-2-オンR62の合成用いた合成は、適切な試薬を用い、中間体の方法I-Bにおいて用いたものと同様である;m/z373[M1]。ステップ2:3-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル-酢酸エチルエステルR63の合成用いた合成は、適切な試薬を用い、中間体の方法I-Hにおいて用いたものと同様である;m/z459[M1]。ステップ3:[3-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-酢酸エチルエステルR64の合成用いた合成は、適切な試薬を用い、方法3において用いたものと同様である;m/z473[M1]。ステップ4:2-[3-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]-N-メチル-アセトアミド例118の合成用いた合成は、適切な試薬を用い、中間体I-6.46の合成のステップ2において用いたものと同様である;m/z458[M1]。表8に挙げられる、方法13による化合物は、同じ様に合成される。方法142-[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド表8の例188の合成ステップ1:5-4-{1-[5-1H-ピラゾル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミンR66の合成R658.703g、77.648mmolおよびCDI12.591g、77.648mmolを、NMP80mL中、50°Cで30分間撹拌する。I-2.520g、70.589mmolを加え、混合物を130°Cで2時間加熱する。反応物を室温まで冷却し、1Lの蒸留水を加え、そのまま48時間撹拌する。水をデカンテーションして、表題の化合物24.566gをオイルとして得る;m/z360.4[M1]。ステップ2:2-[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド例188の合成R661g、2.783mmolをDMF5mLに溶かし、次いで、K2CO30.385g、2.783mmolおよびR670.286mL、2.783mmolを加える。混合物を室温で一夜撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機物を、水および塩水で順次洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、5MeOH/DCMによって精製して、表題の化合物0.519gを得る;m/z445.4[M1]。表8に挙げられる、方法14による化合物は、同じ様に合成される。方法152-[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-N,N-ジメチル-イソ酪酸アミド表8の例128の合成ステップ1:2-[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルR69の合成R660.1g、0.278mmolおよびK2CO30.042g、0.306mmolを、NMP2mL中で合わせ、R680.108g、0.557mmolを加える。反応物を50°Cで4時間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機物を水、次いで、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物0.012gを得る;m/z474.3[M1]。例129は、K2CO3の代わりに、Cs2CO3を用いる。ステップ2:2-[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-2-メチル-プロピオン酸R70の合成R690.129g、0.272mmolを、THF/水/MeOH1/0.5/0.2mLに溶かし、LiOH0.034g、0.817mmolを加える。反応物を40°Cで1時間撹拌し、1NのHClで希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機物を、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物0.087gを得る;m/z446.2[M1]。ステップ3:2-[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-N,N-ジメチル-イソ酪酸アミド例128の合成R700.087g、0.195mmolをNMP2mLに溶かし、HATU0.089g、0.234mmolを加える。混合物を15分間撹拌し、その後、DIEA0.102mL、0.586mmolおよびR710.024g、0.293mmolを加え、次いで、2時間撹拌する。反応物を分取HPLCで直接精製して、表題の化合物0.072gを得る;m/z473.3[M1]。表8に挙げられる、方法15による化合物は、同じ様に合成される。方法165-4-{1-[5-1-メタンスルホニル-1H-ピラゾル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン表8の例135の合成R660.065g、0.181mmolを、THF2mLに溶かし、DBU0.033mL、0.226mmolで処理する。R720.029mL、0.271mmolを滴下して加え、反応物を室温で1時間撹拌する。少量のDMAP<10mgおよびさらなる1eqのR72およびDBUを加え、さらに1時間撹拌する。真空濃縮し、1mLのACN/水に再溶解し、数滴のアンモニアMeOH中で反応停止させる。濾過し、逆相分取HPLCによって精製して、表題の化合物0.045gを得る;m/z467.3[M1]。表8に挙げられる、方法16による化合物は、同じ様に合成される。方法175-{4-[4-5-ピリジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル]-フェニル}-ピリミジン-2-イルアミン表8の例145の合成I-2.80.1g、0.319mmolをDMF1mLに溶かし、次いで、DIEA0.3ml、1.625mmolおよびR730.071g、0.5mmolを加え、混合物を120°Cで2時間加熱する。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~60EtOAc/ヘプタン、次いで、0~5MeOH/DCMによって精製して、表題の化合物0.052gを得る;m/z401.6[M1]。表8に挙げられる、方法17による化合物は、同じ様に合成される。例167および169は、溶媒としてNMPを用いる。方法182-5-{3-[1-4’-アミノ-ビフェニル-4-イル-シクロブチル]-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル}-ピリジン-2-イル-プロパン-2-オール表8の例172の合成Ex1700.3g、0.7mmolをTHF5mLに溶かし、R742.334mL、3M、7.002mmolを加える。混合物を2時間撹拌し、次いで、水で処理し、DCMで抽出する。合わせた有機物を塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を逆相分取HPLCによって精製して、表題の化合物0.020gを得る;m/z429.2[M1]。表8に挙げられる、方法18による化合物は、同じ様に合成される。方法193-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-1H-ピリジン-2-オン表8の例173の合成Ex1690.1g、0.247mmolを1,4-ジオキサン4mLに溶かし、LiOH1mL、10水溶液を加え、反応物を70°Cで一夜撹拌する。さらなるLiOHを加え2mLの10水溶液を加え、数時間後、30mgのLiOHおよび3mLの水を加える、反応物を一夜加熱し、室温まで冷却し、真空濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~10MeOH/DCMによって精製して、表題の化合物0.020gを得る;m/z387.2[M1]。表8に挙げられる、方法19による化合物は、同じ様に合成される。方法205-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル表8の例1の合成ステップ1:5-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピラジン-2-オールR75の合成R75の合成は、適切な試薬により、方法2において用いられた条件を用いる;m/z388.2[M1]。ステップ2:5-4-{1-[5-5-クロロ-ピラジン-2-イル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミンR76の合成R76の合成は、適切な試薬により、例6のステップ2において用いられた条件を用いる;m/z406.2/408.2[M1,M33:1]。ステップ3:5-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル例1の合成R763g、7.392mmol、ビスベンゾニトリルパラジウムIIクロリドC6H5CN2PdCl2、0.008g、0.020mmol、dppf0.546g、0.986mmol、無水トリエチルアミン12.8mL、98.56mmol、メタノール200mLおよびDMF200mLを、一酸化炭素で飽和させ、次いで、オートクレーブ容器内で、20psiのCO雰囲気下に、65°Cで加熱する。5時間後、反応物を室温まで冷却し、Celite登録商標床を通して濾過し、フィルターケーキをEtOAcですすぎ洗いする。有機層を冷やした塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を分取HPLCによって精製して、表題の化合物0.06gを得る;m/z430.5[M1]。表8に挙げられる、方法20による化合物は、同じ様に合成される。方法215-4-{1-[5-3-オキセタン-3-イル-3H-イミダゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン例264、および5-4-{1-[5-1-オキセタン-3-イル-1H-イミダゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン例265の合成ステップ1:5-4-{1-[5-1-トリチル-1H-イミダゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミンR78の合成R77750mg、2.1mmolのTHF10mL中の懸濁液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール343mg、2.1mmolを室温で加える。混合物を50°Cで30分間撹拌する。I-2.5400mg、1.4mmolのTHF5mL中の懸濁液を、上の混合物に加え、得られる混合物を、マイクロ波反応器内で、130°Cで2時間加熱する。混合物を冷まし、真空濃縮する。残留物をH2O10mLおよびEtOAc20mLで抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、残留物を、溶離液としてCH2Cl2中10のMeOHを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、R68760mgを得る;m/z:602[M1]。ステップ2:5-4-{1-[5-1H-イミダゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミンR79の合成R78760mg、1.2mmolのCH2Cl220mL溶液に、TFA0.5mL、6.3mmolを室温で加える。溶液を同じ温度で24時間撹拌する。溶液を真空濃縮して、R79350mgを得る;m/z:360[M1]。ステップ3:5-4-{1-[5-3-オキセタン-3-イル-3H-イミダゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン例264、および5-4-{1-[5-1-オキセタン-3-イル-1H-イミダゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン例265の合成丸底フラスコに、DMF10mL中、R79375mg、1.0mmol、3-ヨードオキセタン384mg、2.0mmolおよびK2CO3433mg、3.1mmolを入れる。反応混合物を80°Cで12時間撹拌する。反応物を室温まで冷却し、水10mLを加える。溶液を、EtOAc20mLおよびH2O10mLで抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、残留物を、溶離液としてTBME中10のMeOHを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物264:35mg;265:25mgを得る。264:m/z416[MH]。265:m/z416[MH]。表8に挙げられる、方法21による化合物は、同じ様に合成される。方法225-4-{1-[5-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン例214の合成ステップ1:5’-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2’]ビピラジニル-4-カルボン酸tert-ブチルエステルR81の合成R80490mg、1.59mmolのジオキサン10ml中の懸濁液に、CDI260mg、1.59mmolを室温で加える。混合物を50°Cで30分間撹拌する。この時間の後、I-2.5300mg、1.06mmolを加え、得られる混合物を80°Cで18時間加熱する。この時間の後、反応は完了したように見え、冷却し、NaHCO3飽和およびEtOAcに注ぐ。相分離させ、水性相をEtOAc2×で抽出する。合わせた有機物を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー25gのシリカゲル、0~8MeOH/DCMにより精製する。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、R81を得る210mg。ステップ2:5-4-{1-[5-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン例214の合成R81210mg、0.38mmolのメタノール15ml中の懸濁液を撹拌しながら、アセチルクロリド0.50ml、7.00mmolを滴下して加える。得られる混合物を室温で一夜撹拌する。この時間の後、反応物を、2NのアンモニアMeOH中で塩基性にし、濃縮する。残っている粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー10gのシリカゲル、0~10MeOH/DCMにより精製して、表題の化合物32mgを得る;m/z456.3[M1]。表8に挙げられる、方法22による化合物は、同じ様に合成される。例282~284では、ステップ1における溶媒として、ジオキサンの代わりにTHFを用いた。方法235-4-{1-[5-2-ピペラジン-1-イル-チアゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン例267の合成ステップ1:5-4-{1-[5-2-クロロ-チアゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミンR83の合成R82173mg、1.06mmolのTHF5ml中の懸濁液に、CDI72mg、1.06mmolを室温で加える。混合物を50°Cで30分間撹拌する。この時間の後、I-2.5200mg、0.71mmolを加え、得られる混合物を80°Cで3時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、AcOH0.5mlで処理する。80°Cまで温めた後、反応物を一夜撹拌する。室温まで冷却した後、反応物を、水およびEtOAcに注ぐ。相分離させ、水性相をEtOAcで抽出する。合わせた有機物を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー25gのシリカゲル、0~8MeOH/DCMにより精製する。生成物を含むフラクションを濃縮して、R83120mgを得る;m/z411.1。ステップ2:4-[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-チアゾル-2-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルR85の合成R83120mg、0.29mmolのNMP4ml溶液に、R8482mg、0.44mmolおよび炭酸カリウム101mg、0.73mmolを加える。容器に蓋をし、80°Cに一夜温める。この時間の後、反応物を周囲温度まで冷却し、水およびEtOAcに注ぐ。相分離させ、水性相をEtOAc2×で抽出する。合わせた有機物を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮する。残っている残留物を、フラッシュクロマトグラフィー10gのシリカゲル、0~5MeOH/DCMにより精製し、生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、R8570mgを得る。ステップ3:5-4-{1-[5-2-ピペラジン-1-イル-チアゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン例267の合成R85d70mg、0.12mmolをメタノール5mlに撹拌した懸濁液を、アセチルクロリド0.20ml、2.80mmolを滴下して加える。得られる溶液を周囲温度で一夜撹拌する。この時間の後、反応物を、7Nのアンモニアメタノール中を用い塩基性にし、濃縮する。残っている固体を、10MeOH/DCMで希釈し、濾過する。固体をDCMで洗い、合わせた濾液を濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー15gのアミンカラム、0~8MeOH/DCMにより精製して、表題の化合物35mgを得るm/z461.4[M1]。表8に挙げられる、方法23による化合物は、同じ様に合成される。方法245-4-{1-[5-2-ピペリジン-4-イル-チアゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン例270の合成ステップ1:4-[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-チアゾル-2-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルR87の合成R86400mg、1.28mmolのTHF10ml中の懸濁液に、CDI208mg、1.28mmolを室温で加える。混合物を50°Cで30分間撹拌する。この時間の後、I-2.5300mg、1.06mmolを加え、得られる混合物を80°Cで3時間加熱する。この時間の後、反応物を室温まで冷却し、AcOH1mlで処理する。反応物を80°Cに16時間温め、室温まで冷却する。反応物を、水およびEtOACに注ぐ。相分離させ、水性相をEtOAc1×で抽出する。合わせた有機物を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー25gのシリカゲル、0~5MeOH/DCMにより精製し、R87450mgを得て、これを、さらなる精製なしに用いる。ステップ2:5-4-{1-[5-2-ピペリジン-4-イル-チアゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン例270の合成R87450mg、0.80mmolをメタノール25mlに撹拌した溶液に、アセチルクロリド1.5ml、21.0mmol、滴下を加える。得られる混合物を室温で一夜撹拌する。この時間の後、反応物を、2Nのアンモニアメタノール中を用いて塩基性にし、濃縮する。残っている固体を、フラッシュクロマトグラフィー15gのアミンカラム、5~10MeOH/DCMにより精製して、表題の化合物150mgを得るm/z460.4[M1]。方法251-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-2-メチル-プロパン-2-オール例279の合成R88125mg、1.06mmolのTHF10ml中の懸濁液に、CDI172mg、1.06mmolを室温で加える。混合物を50°Cで30分間撹拌する。この時間の後、I-2.5200mg、0.71mmolを加え、得られる混合物を80°Cで20時間加熱する。この時間の後、反応物を周囲温度まで冷却し、AcOH1mlで処理する。反応物を80°Cまで温め、6時間撹拌する。混合物を周囲温度まで冷却し、一夜撹拌する。反応物を濃縮し、残っている残留物を、カラムクロマトグラフィー25gのシリカゲル、0~5MeOH/DCMにより精製する。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題の化合物100mgを得るm/z366.4[M1]。方法265-4-{1-[5-1-メチル-ピペリジン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミン例281の合成R89190mg、1.06mmolのジオキサン10ml中の懸濁液に、DIEA0.18ml、1.06mmolおよびCDI172mg、1.06mmolを、室温で加える。混合物を50°Cで30分間撹拌する。この時間の後、I-2.5200mg、0.71mmolを加え、得られる混合物を100°Cで20時間加熱する。この時間の後、反応物を濃縮し、残っている残留物を、カラムクロマトグラフィー25gのシリカゲル、0~5MeOH/DCMにより精製する。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題の化合物140mgを得るm/z391.4[M1]。方法275-4-{1-[5-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリジン-2-イルアミン例297の合成ステップ1:5’-3-{1-[4-6-アミノ-ピリジン-3-イル-フェニル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2’]ビピラジニル-4-カルボン酸tert-ブチルエステルR92の合成100mlのフラスコに、DMF25ml中のR90600mg、1.11mmolを加え、その後、R91268mg、1.22mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0128mg、0.11mmolおよび2MのNa2CO3水溶液2.22ml、4.43mmolを加える。反応混合物を100°Cで16時間撹拌し、その時間の後、それを塩水に注ぎ、EtOAc3×で抽出する。合わせた有機物フラクションを乾燥しMgSO4、濾過し、次いで、真空濃縮して、粗材料を得る。カラムクロマトグラフィー50gのシリカゲル、0~10MeOH/DCMによる精製により、R92155mgを得る。ステップ2:5-4-{1-[5-3,4,5,6-テロアヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリジン-2-イルアミン例297の合成20mlのシンチエーションバイアルに、メタノール10mlを入れ、その後、アセチルクロリド1ml、14.01mmol、滴下を加える。添加が完了したら、R92150mg、0.27mmolを、メタノール懸濁液5mlとして加える。周囲温度で一夜撹拌した後、反応物を濃縮する。残っている残留物をNaHCO3飽和およびDCMで希釈する。相分離させ、水性相をDCMであと2回抽出する。合わせた有機物を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー10gのシリカゲル、0~10MeOH/DCMにより精製して、表題の化合物50mgを得るm/z455.4[M1]。方法285-4-{1-[5-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピラジン-2-イルアミン例303の合成ステップ1:5’-3-{1-[4-5-アミノ-ピラジン-2-イル-フェニル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2’]ビピラジニル-4-カルボン酸tert-ブチルエステルR95の合成マイクロ波反応容器に、DMF15ml中のR93600mg、1.02mmolを加え、その後、R94177mg、1.02mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0118mg、0.10mmolおよび2MのNa2CO3水溶液2.04ml、4.08mmolを加える。反応混合物に蓋をし、85°Cで16時間撹拌する。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を塩水に注ぎ、EtOAc3×で抽出する。合わせた有機物フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィー25gのシリカゲル、0~8MeOH/DCMにより精製して、R95550mgを得る。ステップ2:5-4-{1-[5-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピラジン-2-イルアミン例303の合成R95600mg、1.08mmolのメタノール10ml中の懸濁液に、アセチルクロリド1.0ml、14.01mmolを、滴下して加える。得られる混合物を室温で一夜撹拌する。この時間の後、反応物を、7Nのアンモニアメタノール中を用いて塩基性にし、濃縮する。残っている粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー25gのシリカゲル、0~10MeOH/DCM、0.5のNH4OHを含むにより精製して、表題の化合物20mgを得るm/z456.3[M1]。方法295-4-{1-[5-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリジン-2-イルアミン例252の合成I-4.53125mg、0.312mmolのDMF3ml溶液に、R9182mg、0.374mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム036mg、0.031mmolおよびNa2CO3水溶液0.623ml、1.246mmolを加えた。反応混合物を80°Cで16時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機物フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~5MeOH/DCMによって精製して、表題の化合物50mgを白色固体として得た;m/z416[M1]。方法305-4-{1-[5-1-オキセタン-3-イル-1H-ピラゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピラジン-2-イルアミン例300の合成I-5.6363mg、0.810mmolのDMF3ml溶液に、R94211mg、1.215mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム094mg、0.081mmolおよびNa2CO3水溶液1.619mL、3.240mmolを加え、80°Cで16時間撹拌した。反応混合物を、水および塩水に注ぎ、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機物フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。これを、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~10MeOH/DCMによって精製し、その後、分取HPLCによって精製して、表題の化合物116mgを固体として得る;m/z416[M1]。方法315-4-{1-[5-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリジン-2-イルアミン例215の合成マイクロ波バイアルに、DMF2.5ml中のI-4.5680mg、0.223mmolを入れ、その後、R9154mg、0.245mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム026mg、0.022mmolおよび2MのNa2CO3水溶液0.35ml、0.7mmolを加えた。マイクロ波反応器内で、反応混合物を130°Cで1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~5MeOH/CH2Cl2によって精製して、表題の化合物33mgを得た;m/z373[M1]。表8に挙げられる、方法31による化合物は、同じ様に合成される。方法325-4-{1-[5-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピラジン-2-イルアミン例220の合成バイアルに、DMF2.5ml中、I-5.180mg、0.2mmol、R9441mg、0.236mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム023mg、0.02mmolおよび2MのNa2CO3水溶液0.4ml、0.8mmolを加えた。バイアルをアルゴン下に密封した。反応混合物を100°Cで18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗った。有機層を分離し、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~5MeOH/CH2Cl2によって精製して、表題の化合物44mgを得た;m/z374[M1]。表8に挙げられる、方法32による化合物は、同じ様に合成される。方法332-[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン例205の合成R7975mg、0.209mmolを、DMF1.5mL、R9651.2mg、0.313mmol、およびCs2CO3153mg、0.470mmolで処理し、得られる混合物を2時間撹拌する。反応物を、逆相分取HPLCによって精製して、例20547.0mgを得る;m/z487.4[M1]。表8に挙げられる、方法33による化合物は、同じ様に合成される。例226は、70°Cで実施する。例230、232、238、240は、60°Cで実施する。例246は、60°Cで3時間、実施する。例249は、60°Cで一夜、実施する。例250は、60°Cで5時間、実施する。例253は、1時間後に、アルキル化剤および塩基の2回目の添加を必要とした。方法345-[4-1-{5-[1-2-アミノ-エチル-1H-ピラゾル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル}-シクロブチル-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミン例227の調製ステップ1:2-{2-[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-エチル}-イソインドール-1,3-ジオンR98の合成R79200mg、0.557mmolを、DMF5.0mL、R97212mg、0.835mmol、Cs2CO3408mg、1.25mmolで処理し、得られる混合物を3時間撹拌する。次いで、混合物を、EtOAcおよび水で希釈し、相分離させる。有機相を、水および塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。得られる残留物を、0~10MeOH/DCMで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、R98224mgを得る;m/z533.4[M1]。ステップ2:5-[4-1-{5-[1-2-アミノ-エチル-1H-ピラゾル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル}-シクロブチル-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミン例227の合成R98224mg、0.421mmolを、エタノール5.00mLおよびヒドラジン水和物179μL、3.68mmolで処理し、得られる混合物を50°Cで2時間加熱する。反応物を濾過し、濾液を真空濃縮する。残留物を、酢酸エチルと水の間で分配させ、相分離させる。水性相を、固体Na2CO3の添加によって塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残留物を、逆相分取HPLCによって精製して、例227199.0mgを得る;m/z403.3[M1]。方法35N-{2-[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-エチル}-アセトアミド例229の調製例22770.0mg、0.136mmolを、DCM1.0mL、DIEA60.0mL、0.339mmol、およびAcCl13.3mg、0.169mmolで処理し、得られる混合物を1時間撹拌する。反応物を、0.5mLのエタノールで処理し、真空濃縮する。残留物を、逆相分取HPLCによって直接精製して、例22919.5mgを得る;m/z445.4[M1]。方法365-[4-1-{5-[1-2-メチルスルホニル-エチル-1H-ピラゾル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル}-シクロブチル-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミン例231の調製ステップ1:5-[4-1-{5-[1-2-メチルスルファニル-エチル-1H-ピラゾル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル}-シクロブチル-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミンR100の合成R97の代わりにR99を用い、方法34のステップ1に従って合成して、R10077.6mgを得る。ステップ2:5-[4-1-{5-[1-2-メチルスルホニル-エチル-1H-ピラゾル-4-イル]-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル}-シクロブチル-フェニル]-ピリミジン-2-イルアミン例231の合成R10060.0mg、0.138mmolを、エタノール3.0mL、水1.0mL、およびオキソン340mg、0.554mmolで処理し、得られる混合物を3時間撹拌する。反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過し、1mLのDMFを通してすすぎ洗いする。得られる濾液を真空濃縮し、逆相分取HPLCによって直接精製して、例23119.5mgを得る;m/z466.4[M1]。方法372-[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-エタノン例239の調製ステップ1:[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-酢酸エチルエステルR102の合成適切な試薬を用い、方法15のステップ1に従って合成して、R102784mgを得る;m/z446.4[MH]。ステップ2:[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-酢酸R103の合成R102784mg、1.76mmolを、THF7.0mL、メタノール1.5mL、水3.0mL、および水酸化リチウム一水和物222mg、5.28mmolで処理し、得られる混合物を40°Cで1.5時間撹拌する。次いで、混合物を、1Nの塩酸5.28mL、5.28mmolで処理し、真空濃縮して、R103960mgを得る。ステップ3:2-[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-1-[3-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ-ピロリジン-1-イル]-エタノンR105の合成適切な試薬を用い、方法15のステップ3に従って合成して、R10565.0mgを得る;m/z571.4[MH]。ステップ4:2-[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-エタノン例41の合成R10565.0mg、0.114mmolを、エタノール1.5mLおよびp-トルエンスルホン酸5.7mg、0.20mmolで処理し、得られる混合物を60°Cで2.5時間撹拌する。反応物を室温まで冷却し、濾過する。得られる固体を、10~90アセトニトリル/水/0.1ギ酸で溶離させる逆相分取HPLCによって精製して、例23922.0mgを得る;m/z487.4[M1]。方法382-[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロプロピル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド例269の合成ステップ1:5-4-{1-[5-1H-ピラゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イルアミンR107の合成1,4-ジオキサン4mL中のR108213mg、1.903mmolおよびCDI309mg、1.903mmolを、55°Cで1時間撹拌する。I-2.9466mg、1.73mmolを加え、混合物を120°Cで18時間加熱する。この時間の後、反応混合物を真空濃縮し、得られる残留物を、DCMおよびMeOHの混合物に懸濁させ、次いで、濾過して、表題の化合物429mgを得る;m/z346.4[M1]。ステップ2:2-[4-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロプロピル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピラゾル-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド例269の合成合成は、適切な試薬を用いる、方法14のステップ2において用いた条件に類似している;m/z431.4[M1]。表8に挙げられる、方法38による化合物は、同じ様に合成される。方法391-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピペリジン-4-オール例285の合成ステップ1:3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オールR109の合成I-2.17g、26.009mmolのCH3CN140mL溶液に、圧力フラスコ中、CDI10.543g、65.023mmolを加える。反応混合物を75°Cで24時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を真空濃縮し、得られる残留物を、1NのHCl水溶液で反応停止させ、EAで2回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物7.629gを得る;m/z295.2/297.2[M/M2]。ステップ2:3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-5-クロロ-[1,2,4]オキサジアゾールR110の合成R109500mg、1.694mmolのピリジン1.618mL、20mmol溶液に、圧力フラスコ中、POCl31.551mL、16.94mmolを加える。反応混合物を90°Cで18時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を氷水に注ぎ、EAで2回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、5~40EA/ヘプタンによって精製して、表題の化合物316mgを得る;イオン化しない。ステップ3:1-{3-[1-4-ブロモ-フェニル-シクロブチル]-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル}-ピペリジン-4-オールR112の合成R11094.3mg、0.301mmolのDMSO1mL溶液に、R11136.5mg、0.361mmolおよびDIEA0.131mL、0.75mmolを加える。反応混合物を室温で1時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を水で反応停止し、EAで2回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物114mgを得る;m/z378.2/380.2[M/M2]。ステップ4:1-3-{1-[4-2-アミノ-ピリミジン-5-イル-フェニル]-シクロブチル}-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル-ピペリジン-4-オール例285の合成マイクロ波バイアル中のR379.8mg、0.361mmolおよびPdPPh3434.8mg、0.03mmolの混合物に、R112114mg、0.301mmolのTHF1mL溶液およびNa2CO3飽和水溶液0.5mLを加える。反応混合物をアルゴンでパージし、次いで、マイクロ波オーブン中、110°Cで45分間加熱する。この時間の後、反応混合物を水で反応停止させ、EAで2回抽出する。有機物を合わせ、塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、1.2~10MeOH/DCMによって精製して、表題の化合物36mgを得る;m/z393.25[M1]。表8に挙げられる、方法39による化合物は、同じ様に合成される。方法402-シクロプロピル-5-4-{1-[5-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリジン例248の合成I-4.650mg、0.139mmol、R11368mg、0.278mmol、PdCl2dppf11mg、0.014mmol、酢酸カリウム55mg、0.556mmolおよび1,4-ジオキサン1mL、脱気を、バイアル中で混合し、反応混合物を100°Cで64時間加熱する。この時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を真空濃縮する。分取HPLCによって精製し、表題の化合物を得て、これを、EAに溶かし、NaHCO3飽和水溶液で洗うことによって遊離塩基にする。有機物を合わせ、濃縮して、表題の化合物8mgを得る;m/z398.4[M;1]。方法416-4-{1-[5-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリダジン-3-イルアミン例258の合成反応容器に、I-4.6200mg、0.557mmolおよびR1150.127mL、0.613mmolを入れ、脱気したトルエン3mLで希釈する。PdPPh3464mg、0.056mmolを加え、容器をアルゴンでパージする。容器を密封し、115°Cで1時間加熱する。容器を冷却し、R114116mg、0.668mmolを、さらなるPdPPh3464mg、0.056mmolと共に加える。容器をアルゴンでパージし、蓋をし、115°Cで18時間加熱する。混合物を冷却し、真空濃縮する。分取HPLC、次いで分取TLC10MeOH/DCMによって精製して、表題の化合物9mgを得る;m/z374.4[M1]。表8に挙げられる、方法41による化合物は、同じ様に合成される。方法42メチル-[5-4-{1-[5-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾル-3-イル]-シクロブチル}-フェニル-ピリミジン-2-イル]-アミン例295の合成R11639mg、0.209mmolおよびR3969mg、0.272mmolをバイアルに入れ、脱気したイソプロパノール1mLを加える。PdCl2dppf:DCM17mg、0.021mmolおよび酢酸カリウム62mg、0.627mmolを加え、混合物を80°Cで1時間加熱する。この時間の後、反応混合物を冷却し、I-6.675mg、0.209mmolおよび2MのNa2CO3水溶液0.418mL、0.836mmolを加え、それを80°Cで18時間加熱する。この時間の後、混合物を冷却し、真空濃縮する。分取HPLCによって精製し、表題の化合物を得て、これを、EAに溶かし、NaHCO3飽和水溶液で洗うことによって遊離塩基にする。有機物を合わせ、濃縮して、表題の化合物を得る8mg;m/z388.4[M1]。表8に挙げられる、方法42による化合物は、同じ様に合成されるEx104。分析方法生物学的特性の評価1.結合アッセイ化合物は、シンチレーション近接アッセイScintillationProximityAssay方式SCharlesonetalMolPharmacol199241873879を適用により、ヨウ化125IFLAP阻害剤の化合物特異的置換を測定する結合アッセイにおいて、FLAPへの結合能力について評価される。組換え体ヒトFLAPタンパク質を発現するsf9昆虫細胞から製造される細胞ペレットを、緩衝液A[15mMTris-HClpH7.5、2mMMgCl2、0.3mMEDTA、1mMPMSF]に再懸濁させる。細胞を、ダウンス型ホモジナイザーで溶解し、その材料を10,000×gで10分間遠心する。次いで、上澄みを回収し、100,000×gで60分間遠心する。アッセイのための膜タンパク質を調製するために、100,000×gペレットのアリコートを、1mlの緩衝液Aに再懸濁し、ダウンス型ホモジナイザーで処理し、最後に、ポリトロンによる混合を行う30秒。膜タンパク質25μl、5μgを、WGASPAビーズAmershamと混合し、1時間撹拌する。アッセイプレートPerkinElmerFlexiPlateに、結合緩衝液[100mMTrispH7.5、140mMNaCl、5グリセロール、2mMEDTA、0.5mMTCEP、0.05Tween20]に調製した25μlの試験化合物、25μlの[125I]L-691,831MK-591のヨウ化類似体、CharlesonetalMolPharmacol418738791992、および最後に、50μlのビーズ/タンパク質混合体を加える最終濃度:ビーズ、200μg/ウェル;タンパク質、5μg/ウェル;[125I]プローブ、0.08nM/ウェル17nCi/ウェル。プレートを2時間振盪し、その後、Microbetaプレートリーダーで読み取る。非特異的結合は、10μMの冷L-691,831化合物の添加によって求める。一般に、上のアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲IC50は、0.1nM~10μMであり、より好ましい効力範囲は、0.1nM~1μMであり、最も好ましい効力範囲は、0.1nM~100nMである。2.全血アッセイ化合物は、細胞系におけるLTB4の合成を阻害するそれらの能力を求めるために、さらに、ヒト全血アッセイで試験される。化合物を、ヘパリン添加ヒト全血と合わせ、37°Cで15分間インキュベートする。次いで、カルシマイシン最終20μM、リン酸緩衝生理食塩水に調製、pH7.4を加え、混合物を、37°Cでさらに30分間インキュベートする。試料を低速1500gで5分間遠心し、プラズマ層を取り出す。次に、プラズマLTB4濃度を、抗体に基づくホモジニアス時間分解蛍光法CisBio、Bedford、マサチューセッツ州を用い測定する。一般に、上のアッセイにおける化合物の好ましい効力範囲IC50は、10nM~10μMであり、より好ましい効力範囲は、10nM~1μMであり、最も好ましい効力範囲は、10nM~100nMである。使用方法本発明の化合物は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質FLAPの効果的な阻害剤であり、このために、ロイコトリエン産生を阻害する。したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物を用いる、ロイコトリエン媒介障害の治療方法が提供される。別の実施形態において、本発明の化合物を用いる、心臓血管、炎症性、アレルギー性、肺、および線維性疾患、腎臓疾患ならびに癌の治療方法が提供される。理論によって拘束されようとは思わないが、FLAPの活性を阻害することによって、本発明の化合物は、5-LOによるアラキドン酸の酸化、およびそれに続く代謝により生じるLTの産生を阻む。こうして、FLAPの活性の阻害は、LTによって媒介される様々な疾患を予防および治療するための魅力的な手段である。これらには、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クリーゼ、虚血再灌流障害、肺動脈性肺高血圧症、および敗血症を包含する、心臓血管障害;喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎、およびじんましんを包含する、アレルギー性疾患;喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、石綿肺を包含する、線維疾患;成人呼吸窮迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、膵嚢胞線維症、および気管支肺異形成症を包含する、肺症候群;関節リウマチ、変形性関節症、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植拒絶、炎症性およびアレルギー性眼疾患を包含する、炎症性疾患;固形腫瘍、白血病、およびリンパ腫を包含する、癌;ならびに糸球体腎炎などの、腎疾患が包含される。上述の疾患および状態の治療にとって、治療に有効な用量は、本発明の化合物の投薬当たり、通常、約0.01mg~約100mg/1kgの体重、好ましくは、投薬当たり、約0.1mg~20mg/1kgの体重の範囲にあり得る。例えば、70kgの人への投与では、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬当たり約0.7mg~約7000mg、好ましくは、投薬当たり約7.0mg~約1400mgであり得る。ある程度の通例の用量最適化が、最適な用量レベルおよびパターンを決めるために必要とされ得る。活性成分は、1日当たり1~6回投与され得る。全身投与および医薬組成物医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、医薬技術においてよく知られた手順を用いて調製でき、少なくとも1種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、また、単独で、または、本発明の化合物の安定性を向上させ、特定の実施形態においてそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解もしくは分散を向上させ、アンタゴニスト活性を増大させ、補助療法を提供する、などのアジュバントと組み合わせて投与され得る。本発明による化合物は、それら自体で、または、本発明による他の活性物質と併せて用いられても、あるいはまた、他の薬理活性物質と併せて用いられてもよい。一般に、本発明の化合物は、治療にもしくは薬学的に有効な量で投与されるが、診断または他の目的で、より少量で投与されることもある。純粋な状態での、または適当な医薬組成物としての本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の、一般に認められている方式のいずれかを用いて実施できる。したがって、投与は、例えば、経口、口内例えば、舌下、経鼻、非経口、局所、経皮、経腟、または直腸経由で、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の状態で、例えば、錠剤、座薬、丸剤、ソフトで弾性のあるゼラチンおよびハードゼラチンのカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾルなどとして、好ましくは、正確な投薬量の簡単な投与に適する単位剤形としてであり得る。医薬組成物は、通常、従来の医薬担体または賦形剤と、活性剤としての本発明の化合物とを包含し、さらに、他の薬効作用剤、医薬作用剤、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、もしくはこれらの組合せを包含し得る。このような薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤、さらには様々な方式もしくは投与のための医薬組成物の製造方法は、当業者によく知られている。技術の現状は、例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy20thEditionAGennaroLippincottWilliamsWilkins2000;HandbookofPharmaceuticalAdditivesMichaelIreneAshGower1995;HandbookofPharmaceuticalExcipientsAHKibbeAmericanPharmaceuticalAssn2000;HCAnselandNGPopovishPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems5thedLeaandFebiger1990に明白に示されている;これらの各々は、技術の現状をより良く説明するために、それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。当業者が予想し得るように、特定の医薬製剤に用いられ、その製剤が効果的であるために必要とされる適切な物理的特徴例えば、水への溶解性を有する、本発明の化合物の形態例えば、塩が、選択され得る。"