"前立腺癌が再発するリスクが高いと分類される被検者と前立腺癌が再発するリスクが低いと分類される被検者とを識別するための分類子であって、該分類子が、少なくとも2つの診断マーカーの各発現レベルであって、各発現レベルが2つ又は3つ以上の対照マーカーの平均値と比較して測定される、発現レベルと、被検者を、前記前立腺癌が再発するリスクが高いと分類される被検者と前記前立腺癌が再発するリスクが低いと分類される被検者のいずれかに分類するための、前記少なくとも2つの診断マーカーの発現レベルと組み合わされる、Kattanノモグラムに基づく予測確率と、を含む、分類子。前記Kattanノモグラムが、手術前及び、受ける場合にはホルモン療法前のPSA値、前立腺摘出の時点でのPSA、手術時の第1Gleason、手術時の第2Gleason、前立腺摘出Gleason合計、前立腺摘出の年、病気をしていない月数、サージカルマージンが陽性であったかどうか、精嚢内に癌が見られたかどうか、嚢外拡張が存在したかどうか、リンパ節内に癌が見られたかどうかもしあれば、除去されたかどうか、放射線療法前のPSA、放射線投与量適用可能である場合、サージカルマージンが陽性であるか又は陰性であったか適用可能である場合、精嚢転移が存在したかどうか適用可能である場合、リンパ節転移が存在したかどうか適用可能である場合、嚢外転移が存在したかどうか適用可能である場合、ネオアジュバントホルモンを処方したかどうか、ネオアジュバント放射線を処方したかどうかからなる群の2つ又は3つ以上の構成要素に基づく複合的判定である、請求項1に記載の分類子。前記Kattanノモグラムが、処置前のPSAレベル、組み合わせたGleasonグレード、試料のGleason合計、臨床病期、サージカルマージン状態、コアにおける前立腺被膜浸潤の最大の癌の長さ、生検コアにおける癌の合計長さ、陽性レベルのコアの割合、前立腺外進展、前立腺外進展のレベル、アポトーシス指数、1つ又は2つ以上のコアにおける癌の割合、1つ又は2つ以上のコアにおける悪性度の高い癌の割合、腫瘍の合計体積、癌の位置する領域、精嚢浸潤の存在、精嚢浸潤のタイプ、p53、Ki-67、p27、DNA倍数性状態、リンパ節の状態及びリンパ管浸潤からなる群の2つ又は3つ以上の構成要素に基づく複合的な判定である、請求項1に記載の分類子。診断マーカーMYH11、SSBP1及びDPTを含む、請求項1に記載の分類子。MYH11、SSBP1及びDPTに加えて、表2から選択されるHistone1H3d以外の診断マーカーを含む、請求項2に記載の分類子。前記対照マーカーがTUBA、ALAS1及びACTG1である、請求項1に記載の分類子。前立腺癌の再発の予測方法であって、標準と比較してDPTの発現レベルを判定することと、表2に記載のもののうち少なくとも1つの追加のマーカーの発現レベルを判定することと、前記DPTの発現レベル及び前記表2に記載のもののうちHistone1H3d以外の少なくとも1つの追加のマーカーの発現レベルを、前立腺癌の再発率に対応するスコアに変換することと、を含む、方法。前記変換工程の代わりとして、前記DPTの発現レベル及び前記表2に記載のもののうちHistone1H3d以外の少なくとも1つの追加のマーカーの発現レベルを、前立腺癌の再発の少なくとも1つの追加の指標と組み合わせて、複合スコアを判定する工程を更に含む、請求項7に記載の方法。少なくともDPTの発現レベルを検出するためのキットであって、前記キットが、試薬と、DPTを特異的に認識する第一プローブと表2から選択されるHistone1H3d以外の第二マーカーを特異的に認識する第二プローブとを含む第一プローブセットと、を含む、キット。前記DPTの発現レベル及び前記表2からのHistone1H3d以外の少なくとも1つの追加のマーカーの発現レベルを前立腺癌の再発可能性の指標に変換するためのデバイスを更に含む、請求項9に記載のキット。新しく診断される限局性前立腺癌の分類において精確さを増加させることは、この下位群の患者のために処置をより良好にあつらえる場合に必要とされる。他の癌での場合のように、多数の分子マーカー並びに表現型及び予後の遺伝子サインが前立腺癌について近年開発されている。これらは、明瞭な侵襲的前立腺癌の部類、及び多数の潜在的な遺伝子マーカー候補の存在につながるいくつかの重要な洞察を提供した。少数の遺伝子マーカーに関して発現値が組み込まれる臨床的に実施可能な試験は有用であり、PSA再発のリスクを評価するために、単独で又はKattan手術後ノモグラムなどの他のツールと併用してのいずれかで設置することが望ましい。一態様では、遺伝子発現に基づくアッセイを使用して、前立腺癌の再発の予後を提供する。この遺伝子発現に基づくアッセイは、好ましくは少数の遺伝子に基づく。3つの遺伝子を用いるプロファイルが好ましい。好ましい実施形態では、3つの遺伝子MYH11、SSBP1及びDPTの発現レベルは、前立腺癌再発の可能性についての予後情報を提供する。別の実施形態では、FilaminC、γ、RASlikefamily12及びFilaminAなどの遺伝子の発現レベルを使用してもよい。他の可能なマーカーの組み合わせとしては、iGrowthArrestSpecific1、Smoothelin、Leiomodin1及びHistone1H3d、並びに、iiSorbinandSH3domaincontaining1、PDZandLIMdomain7、LIMandsenescentcell-antigenlikedomains2が挙げられる。発現レベルに基づくマーカーの追加の有用な組み合わせは、表2から容易に選択され得る。別の態様では、遺伝子発現レベルに基づくアッセイは、前立腺癌予後に関する複数の臨床的な指標に基づくノモグラムなどの臨床ツールと併用される。好ましい実施形態では、3つの遺伝子及び3つの対照遺伝子の発現に関する測定値を求める。好ましくは、この遺伝子発現測定値は、3つの対照遺伝子の平均と比較して測定される。これらの遺伝子発現測定値は、Kattanノモグラムから予測される確率と共に、統計モデルに組み込まれて、再発率又は再発のリスクを反映するスコアを生じる。この情報はまた、根治的前立腺摘除後のPSAレベルの上昇を判定するのに使用することもできる。この再発率は、患者が治療選択肢の中から個人的に治療選択を行う助けとなり得る。前立腺癌が再発するリスクの高いカテゴリーに含まれる被検者と前立腺癌が再発するリスクの低いカテゴリーに含まれる被検者とを識別するための分類子が、より具体的に開示される。好ましい分類子は、表2に記載のもののうち少なくとも2つの診断マーカーの発現レベルを測定することを含む分類手順を含み、測定された各発現レベルは2つ又は3つ以上の対照マーカーの発現レベルの平均と比較される。これらの少なくとも2つの診断マーカーの発現レベルは、次に、Kattanノモグラムに基づく予測的確率と組み合わされて、分類子を生じ、これもまたノモグラムの形態であり得る。本明細書では、Kattanノモグラムは、複合的判定であり、例えば、米国特許第6,409,664号及び同第5,993,388号に記載されている。Kattanノモグラムは、典型的には、手術前及び、受ける場合にはホルモン療法前のPSA値、前立腺摘出の時点でのPSA、手術時の第1Gleason、手術時の第2Gleason、前立腺摘出Gleason合計、前立腺摘出の年、病気をしていない月数、サージカルマージンが陽性であったかどうか、精嚢内に癌が見られたかどうか、嚢外拡張が存在したかどうか、リンパ節内に癌が見られたかどうかもしあれば、除去されたかどうか、放射線療法前のPSA、放射線投与量適用可能である場合、サージカルマージンが陽性であるか又は陰性であったか適用可能である場合、精嚢転移が存在したかどうか適用可能である場合、リンパ節転移が存在したかどうか適用可能である場合、嚢外転移が存在したかどうか適用可能である場合、ネオアジュバントホルモンを処方したかどうか、ネオアジュバント放射線を処方したかどうかからなる群の2つ又は3つ以上の構成要素に基づく。Kattanノモグラムもまた、処置前のPSAレベル、組み合わせたGleasonグレード、試料のGleason合計、臨床病期、サージカルマージン状態、癌のコアにおける前立腺被膜浸潤の最大の癌の長さ、生検コアにおける癌の合計長さ、陽性レベルのコアの割合、前立腺外進展、前立腺外進展のレベル、アポトーシス指数、1つ又は2つ以上のコアにおける癌の割合、1つ又は2つ以上のコアにおける悪性度の高い癌の割合、腫瘍の合計体積、癌の位置する領域、精嚢浸潤の存在、精嚢浸潤のタイプ、p53、Ki-67、p27、DNA倍数性状態、リンパ節の状態及びリンパ管浸潤からなる群の2つ又は3つ以上の構成要素に基づく複合的な判定であり得る。前立腺癌が再発するリスクの高いカテゴリーに含まれる被検者と前立腺癌が再発するリスクの低いカテゴリーに含まれる被検者とを識別するための好ましい分類子は、診断マーカーMYH11、SSBP1及びDPTの発現レベルを測定することを必要とする。好ましい対照マーカーは、TUBA、ALAS1及びACTG1である。別の好ましい対照マーカーは、RT-PCRにより検出されるような比較的安定した発現レベルを目的として選択される。前立腺癌が再発するリスクの高いカテゴリーに含まれる被検者と前立腺癌が再発するリスクの低いカテゴリーに含まれる被検者とを識別するための別の好ましい分類子は、MYH11、SSBP1及びDPTに加えて、表2に記載のもののうち少なくとも1つの診断マーカーの発現レベルを測定することを必要とする。別の好ましい実施形態では、2つ又は3つ以上の診断マーカーが、表2に提示されているマーカーの組から選択される。診断マーカーのより具体的な組が挙げられる。前立腺癌の再発の予測方法も開示される。この方法は、i標準と比較してDPTの発現レベルを判定する工程と、ii表2に記載のもののうち少なくとも1つの追加のマーカーの発現レベルを判定する工程と、iiiDPTの発現レベル及び表2に記載のもののうち少なくとも1つの追加のマーカーの発現レベルを前立腺癌の再発率に対応するスコアに変換する工程と、を含む。この方法は、DPTの発現レベル及び表2に記載のもののうち少なくとも1つの追加のマーカーの発現レベルを変換する工程の代わりに、DPTの発現レベル及び表2に記載のもののうち少なくとも1つの追加のマーカーの発現レベルを前立腺癌の少なくとも1つの追加の指標と組み合わせて複合スコアを判定する工程を有してもよい。このような複合スコアは、前立腺癌の再発可能性を反映する。好ましくは、DPTの発現レベル及び表2に記載のもののうち少なくとも1つの追加のマーカーの発現レベルは、前立腺摘出prostectomy、ホルモン療法、単一種薬剤化学療法、二種薬剤化学療法、及び、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤による処置からなる群から選択される少なくとも1つの処置に先立って、判定される。本開示はまた、少なくともDPTの発現レベルを検出するためのキットも限定することなく範囲内に収め、このキットは、試薬と、DPTを特異的に認識する第一プローブと表2から選択される第二マーカーを特異的に認識する第二プローブとを含む第一プローブセットと、を含む。このキットは、DPTの発現レベル及び表2からの少なくとも1つの追加のマーカーの発現レベルを前立腺癌の再発可能性の指標に変換するためのデバイスを含んでもよい。このデバイスは、ノモグラムの形態であってもよい。より具体的には、好ましいキットは、機械的デバイス、グラフ表示、及び、前立腺癌の再発可能性の指標の表示を提供すべくユーザーインターフェースを実行するためのソフトウェア命令、からなる群の1つ又は2つ以上の構成要素として組み込まれる。本発明の更なる態様では、前立腺腫瘍からの3つの遺伝子と3つの対照遺伝子の測定を行うための試薬を含有するキットが、提供される。遺伝子測定値を3つの対照遺伝子の平均に対して正規化するのを可能にするための場合によりコンピューターコードとしての指示が、提供される。これらの測定は、ノモグラムから得られる予測的確率と共に、再発率を生じる統計モデルに組み込まれる。ノモグラムは、前立腺癌再発を予測するために広く使用されている。最も広く使用されているノモグラムは、米国特許第6,409,664号及び同第5,993,388号に記載のKattanノモグラムであり、これらの各々はその全体が本明細書に組み込まれるものとする。自分の前立腺癌について外科処置を受けていない人に関しては、これらのノモグラムは、以下の情報を組み込んでいる:最近のPSA前立腺特異抗原値、第1及び第2Gleasonグレード、臨床病期についての医師の評価1992若しくは1997のUICCシステムを用いて、放射線治療に推奨される線量適用可能である場合、生検中に見られる陽性コアの数、生検中に見られる陰性コアの数、ネオアジュバントホルモンを処方したかどうか、及びネオアジュバント放射線を処方したかどうか。外科処置を受けた人に関しては、因子としては、手術前及び、受ける場合にはホルモン療法前のPSA値、前立腺摘出の時点でのPSA、手術時の第1Gleason、手術時の第2Gleason、前立腺摘出Gleason合計、前立腺摘出の年、病気をしていない月数、サージカルマージンが陽性であったかどうか、精嚢内に癌が見られたかどうか、嚢外拡張が存在したかどうか、リンパ節内に癌が見られたかどうかもしあれば、除去されたかどうか、放射線療法前のPSA、放射線投与量適用可能である場合、サージカルマージンが陽性であるか又は陰性であったか適用可能である場合、精嚢転移が存在したかどうか適用可能である場合、リンパ節転移が存在したかどうか適用可能である場合、嚢外転移が存在したかどうか適用可能である場合、ネオアジュバントホルモンを処方したかどうか、ネオアジュバント放射線を処方したかどうかが挙げられる。この情報はスプレッドシートにおいて組み合わされ、例えば、単純な統計処置により、予後を判定するために使用される解析がなされる。本発明の方法及びキットは、最も好ましくは、これらのノモグラム及びこれらが提供する情報と共に使用される。本発明の方法及びキットはまた、一群の遺伝子の検出を伴う。好ましくは、この群の遺伝子のうちの1つの発現レベルは、対照マーカーのうちの少なくとも1つと比較して測定される。より好ましくは、3つの遺伝子及び3つの対照の発現レベルが測定される。最も好ましい遺伝子は、MYH11、SSBP1及びDPTである。好ましい対照は、ALAS1、TUBA及びACTG1である。遺伝子MYH11又はDPTが高発現であるほど、実施例において記載されるように、このような過剰発現が見られない場合と比べ前立腺癌再発が生じないままである可能性がより強いことを示す。SSBP1の発現レベルが高いほど、再発可能性がより強いことを示す。発現レベルが測定される遺伝子に対応する核酸配列、並びに、このような発現レベルを測定するために使用される配列は、本明細書ではマーカーと呼ばれる。対象の他の配列としては、ALAS1、TUBA及びACTG1などのアッセイ対照として有用である遺伝子が挙げられる。マーカーは、遺伝子発現を検出するのに使用される方法のいずれかで検出され、好ましくはこれらは、PCR、その変形及び代替方法などの増幅に基づく方法である。最も好ましくは、RTPCRが使用される。特定のマーカーに対して特異的な核酸プローブ及びレポーターは、好ましくは、腫瘍組織においてマーカー遺伝子の発現を検出するために使用される。前立腺組織、尿、尿道洗浄液、血液及び血清などの血液成分、射精精液、並びに、前立腺タンパク質が期待される他のサンプルなどの他の生物学的流体又は組織を使用することができる。検出可能な量の関連ポリヌクレオチドを含有する任意の試料を使用することができる。1つの開示される方法は、マーカーを含有する標的細胞を、核酸に結合する試薬に接触させることを含む。標的細胞成分は、RNAなどの核酸である。試薬は、好ましくは、標的配列を増幅して検出するようなプローブ及びプライマーを含む。例えば、試薬は、Scorpion試薬又はScorpionレポーターと呼ばれるもの、並びに、米国特許第6,326,145号及び同第6,270,967号Whitcombeet.al.これらの全体が参照により本明細書に組み込まれるものとするに記載のものなどの、これら自身のレポーター部分と組み合わせた又は結合させた複製開始配列primingsequencesを含むことができる。これらは同じではないが、用語プライマーと複製開始配列は、本明細書では、核酸配列の増幅を開始させる分子又は分子の一部を指すために使用されるものとする。好ましいプライマーは、プライマー伸長産物の合成を開始することができるものであり、これは、多型遺伝子座鎖に対して実質的に相補的である。プライマー及び/又はプローブは、自動化方法などの任意の好適な方法を用いて、調製され得る。合成を行うことができる環境条件としては、ヌクレオシド三リン酸、及び重合のための試薬、例えば、DNAポリメラーゼが存在すること、並びに好適な温度及びpHが挙げられる。プライマー又は複製開始配列の複製開始部分は、好ましくは、増幅の効率性を最大化させるために好ましくは一本鎖であるが、二本鎖であってもよい。二本鎖の場合、プライマーは、伸長産物を調製するために使用される前に、その鎖を単離するように最初に処理される。プライマーは、重合誘導剤の存在下において伸長産物の合成を開始するにあたり十分に長くなくてはならない。好ましいプライマーは、最も好ましくは8個以上のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドからなる。プライマーの正確な長さは、温度、バッファー及びヌクレオチド組成などの要因によって異なる。オリゴヌクレオチドプライマーは、最も好ましくは約12~20個のヌクレオチドを含むが、これらは、ヌクレオチドをより多く又はより少なく含んでもよい。核酸の相補的な鎖が分離される場合、核酸がもともと二本鎖であったか、又は一本鎖であったかにかかわらず、分離された鎖は、更なる核酸鎖の合成のためにテンプレートとして使用できる状態である。この合成は、プライマーとテンプレートとのハイブリダイゼーションを生じさせる条件下で行われる。一般に、合成は、緩衝水溶液中で、好ましくはpH7~9、最も好ましくは約8で生じる。モル過剰ゲノム核酸では、通常約108:1プライマー:テンプレートの2つのオリゴヌクレオチドプライマーが、好ましくは、分離されたテンプレート鎖を含有するバッファーに加えられる。本発明のプロセスが診察用途に使用される場合、相補的な鎖の量は既知でないことがあり、そのため、相補的な鎖の量に対するプライマーの量は、常に確実に決定することはできない。しかしながら、実際問題として、増幅される配列が、複雑な長鎖の核酸鎖の混合物中に含まれる場合には、加えられるプライマーの量は相補的な鎖テンプレートの量に対し一般的にモル過剰となる。モル濃度が大過剰であることは、プロセスの効率性を改善するために好ましい。重合剤は、プライマー伸長産物の合成を達成するように機能する任意の化合物又は系、好ましくは酵素であり得る。この目的のための好適な酵素は、例えば、E.coliのDNAポリメラーゼI、E.coliのDNAポリメラーゼIのクレノウフラグメント、T4DNAポリメラーゼ、他の利用可能なDNAポリメラーゼ、ポリメラーゼ変異体、逆転写酵素、及び熱安定性酵素例えば、DNAを変性させるために十分高い温度に供した後に、プライマー伸長を生じる酵素を含む他の酵素が挙げられる。好ましい剤は、Taqポリメラーゼである。好適な酵素は、各遺伝子座の核酸鎖に対して相補的であるプライマー伸長産物を形成するように、好適な方法でヌクレオチドの化合を促進する。一般的に合成は、各プライマーの3’末端で開始し、合成が終了するまでテンプレート鎖に沿って5’方向に進み、異なる長さの分子を生成する。しかしながら、上記の同じプロセスを使用して、5’末端で合成を開始し、3’末端に進む重合剤も存在し得る。本発明の別の態様では、発現比が使用される。得られた増幅済みマーカーの量と増幅済み参照マーカー又は増幅済み参照マーカーの量との間の比を確立することにより、発現比を使用することができる。比の確立は、定量的リアルタイムPCRを使用して行うことができる。比は、前立腺癌再発の可能性を判定するために、統計モデルに代入することができる。本発明のキットは、様々な構成要素を備えるように構成することができ、好ましくはその結果、これらはすべて、少なくとも1つのプライマー、又はプローブ、又は検出分子例えば、Scorpionレポーターを含有する。一実施形態では、キットは、マーカー部分を増幅及び検出する試薬を含む。任意により、キットは、サンプルから核酸を抽出するための、サンプル調製試薬及び/又は物品例えば、チューブを含む。好ましいキットでは、対応するPCRプライマーセットなどのRTPCRに必要な試薬、Taqポリメラーゼなどの熱安定性DNAポリメラーゼ、及び加水分解プローブ又は分子ビーコンなどの好適な検出試薬、が含まれる。任意による好ましいキットでは、検出試薬は、スコーピオンレポーター又は試薬である。二本鎖DNAに特化した単一ダイプライマー又は蛍光染料、例えば、エチジウムブロマイドもまた使用され得る。キット内の追加の材料としては、好適な反応チューブ又はバイアル瓶、バリア組成物、典型的にはワックスビーズ任意によりマグネシウムを含む、必要なバッファー及びdNTPなどの試薬、対照核酸及び/又は任意の追加的なバッファー、化合物、補助因子、イオン構成成分、タンパク質及び酵素、ポリマー、並びにこれらに類するものが挙げられる。任意により、キットは、核酸抽出試薬及び材料を含む。本発明の好ましいキットでは、プロテアーゼサンプルを用い患者のアッセイを行うための指示が提供される。Cox比例ハザード分析又は他の統計的比較子からの予測を提供するためのコンピューター指示をコード化された物品が提供されることが最も好ましい。これらの指示は、汎用コンピューターなどのコンピューターにロードされ、その結果、遺伝子解析値及び場合によりKattanパラメーターがプログラムに入力されると、コンピューターは再発可能性をアウトプットとして提供する高対低、又は、数的指標。本発明の好ましいキットでは、ノモグラムの機械的実行もまた提供され得る。このような実行は、ノモグラムにより使用される個々の可変要素について考慮できるように、紙ベースの要素又は可動性の機械パーツを使用してもよい。実施例1:目的:限局性前立腺癌を有する患者の最適マネジメントのために、再発リスクの精確な見積りが必要とされる。ノモグラムと新規分子予測子とを、前立腺特異抗原PSA再発の新しい予後モデルに組み合わせた。この研究は、限局性前立腺癌を有する患者においてPSA再発と相関する遺伝子を同定するためにデザインされたが、臓器特異的疾患を有する患者のマネジメントのための現行の通常の臨床実施において容易に適用できる精確な予測的分類子の開発を目的としている。ここで、PSA再発のリスクを評価するための、RTPCRにより測定可能な3つの新規遺伝子マーカーの発現値と、前立腺癌の臨床マネジメントにおいて広く使用されているツールであるKattan手術後ノモグラム11と、を組み込む臨床的に実施可能な試験の開発を報告する。最後に、この新しい分類子が、この低リスク患者集団における生化学的再発を予測するためのKattanノモグラムと比較して精確さが改善されていることを示す。材料及び方法:PSA再発に関連する遺伝子を同定するために、ホルマリン固定パラフィン包理FFPE局所前立腺癌組織から得た遺伝子プロファイルを解析した。同定されたマーカーのプロファイルを逆転写ポリメラーゼ連鎖反応RTPCRにより再現させた。これらの遺伝子のうちの3つから得たRTPCRプロファイルをKattan手術後ノモグラムから得たアウトプットと共に使用して、PSA再発の予測モデルを作成した。結果:可変要素選択後、3つの遺伝子の発現値と手術後ノモグラムを組み合わせたPSA再発モデルを構築した。3遺伝子にノモグラムを加えたモデルでは、5年間のPSA再発に関し、検証セットにおいて、ノモグラムではコンコーダンスインデックスc-インデックスが0.67であったのに比較して、c-インデックスは0.77であると予測した。このモデルは、ノモグラムでは同定されなかった、再発について高リスクにあった患者の下位集団を同定した。結論:この新しい遺伝子に基づく分類子は、5年間のノモグラムと比較した場合に、臓器特異的前立腺癌に罹患している患者のPSA再発リスクを評価するのに優れた予測力を有する。この分類子は、処置決定及び補助臨床療法のために、患者をより精確に高リスク群と低リスク群に層別化し得る。材料及び方法患者及び腫瘍サンプルSt.Vincent’sCampusProstateCancerGroupSVCPCGデータベースHumanResearchEthicsCommitteeApprovalH00/088から患者情報を入手した。1990年1月から2001年12月まで、StVincent’sHospitalSydneyにて960人の患者に対して、手術前治療を行わずに、前立腺癌を根治的前立腺摘除RPで処置した。現行の調査で臨床的に局所的な疾患と評価されている316人の継続患者の下位集団は、病理学的病期がpT2A~pT3Aの範囲であった960人の患者であり、中途打ち切り患者についての最短経過観察は5年であり、RPは1次処置であり、組織塊は、遺伝子発現プロファイリング実験における使用のためにRP試料から評価することができた。PSA再発の日付は、RP後に血清中PSAが初めて2ng/mL以上に増加した日付として定義された。これらの患者を、ランダムに訓練事例とテスト事例に分けた。テスト事例は、検証目的のためにのみ使用した。可変要素が連続的であったか、time-to-event型であったか又はカテゴリーであったかに依存して、t検定、log-rank又はカイ二乗検定のいずれかにより、訓練事例とテスト事例の間の臨床可変要素の分布における差異を評価した。すべての統計解析は両側検定であり、有意性はp<0.05として定義された。遺伝子発現プロファイリングFFPE組織ブロックの各々から得た6μmの切片を病理学レビューJGKにかけ、マクロダイセクションを行って、HighPureRNAParaffinキットRocheDiagnosticsIndianapolis,INを用いる総RNA抽出のに>30の悪性上皮が使用されたことを確認した。1200遺伝子をカスタムデザインしたDNA介在アニーリング、選別、ライゲーション及び伸長マイクロアレイDASLIlluminaSanDiego,CAを用いて、訓練シリーズのすべての総RNA試料について遺伝子発現プロファイリング実験を行った22。遺伝子発現プロファイルとDASLアレイのデザインのどちらもGEOデータベースでアクセスすることができるアクセス係属中。3つの対照遺伝子ALAS1、TUBA及びACTG1は、前立腺癌における先行研究12、23に基づいてマイクロアレイ及びRTPCR解析のために選択された。生存モードを用いるマイクロアレイの有意性解析SAMを使用して、アレイ上の各プローブについての予後有意性を測定した24~26。これらのプローブを、検定統計値の絶対値によりランク付けした。データ並べ替えにより、偽陽性率Falsediscoveryratesを計算した。RTPCRアッセイは、増加しているプローブ及び減少しているプローブの両方について偽陽性率が最も低く報告されたすべての遺伝子を含む、上位にランク付けされた予後マーカー候補n=30に関してデザインされた。訓練サンプルの、アレイとRTPCRデータの間のピアソン相関が低い<0.4遺伝子は、更なる解析から除外された。予後モデルの構築MemorialSloanKetteringCancerCentreオンライン計算機http://www.mskcc.org/mskcc/html/10088.cfmを用い、手術後履歴モデルを使用して、5年間のノモグラム再発スコアを各患者個人について計算した。多変量モデルのために可変要素を選択するために、RTPCRからの候補遺伝子のデルタCT値、並びに、ノモグラムから予測された確率は、訓練サンプルを用いてL1正規化経路アルゴリズムにより処理された25。Coxモデルに過剰適合する可能性に異なる制限を設定するために、経路アルゴリズムを用いて訓練シリーズを交差検定することにより、最小誤差を有するサインが選択された。展開のための最終的な予測モデルは、Cox比例ハザードモデルを使用して、これらの選択された可変要素を訓練事例に適合させることにより、構築された。モデルの高リスク及び低リスク層別化のためのカットオフ、並びに、ノモグラムのためのカットオフはどちらも、偽陽性及び偽陰性についてのコストが等しいという仮定の下で選択された。この仮定の下、最高の訓練事例精確性を得るカットオフ相関的に分類された患者の合計数により画定されるを選択した。予後モデルの検証テスト事例において実際に再発しないままであるかについて予測的予後モデルの精確性を評価するために、Cox比例ハザード回帰により推定された5年間無再発率の予測と、5年の時点での実際に無再発率のカプランマイヤー推定から、検量線を作成した24、27。カプランマイヤー曲線により、並びに、訓練事例から予め選択されたカットオフに基づいてテスト事例患者を低リスク群と高リスク群に層別化することによるハザード比により、テスト事例の最終的な予後モデルの性能を評価した。すべての統計解析は、R,version2.5.0www.r-project.orgで行った。結果患者の特徴316の前立腺摘徐FFPE組織から総RNAを単離し、RNA分解が生じた20のサンプルを除外した。訓練事例及びテスト事例に含まれる患者の臨床的及び病理学的特徴は、表1に要約される。メジアン経過観察は72ヵ月であり、根治的前立腺摘除から生化学的再発までのメジアン時間は、再発した人の間では34ヵ月であった。296人の患者のうち98人は再発を呈し、このうちの74人の患者は手術から5年以内に再発を呈した。訓練シリーズは138人の患者から構成され、残りの158人はテスト事例に回した。これら2セットの患者の間には臨床病理学的特徴に統計的な有意差はなかった表1。遺伝子発現及び単変量解析138人の患者の訓練事例からのRNAサンプルをDASLアレイにより解析した。SAMアルゴリズムの並べ替えは、DASLアレイにおける20の遺伝子については偽陽性率が0であることを明らかにした。SAM解析からのスコア値によりランク付けされた上位30の遺伝子は、偽陽性率が6.8であった。これらの30の遺伝子を次に、同じ訓練事例を使用して、RTPCR解析により評価した。選択した30の遺伝子のうち、6つはDASLとRTPCRの間の相関関係が0.4未満であったことから、更なる解析からは除外した。無再発率における各遺伝子の影響をCox回帰により測定した。このハザード比は、それぞれ正規化CTが1増加することに対するPSA再発の相対的リスクを定量化した。ハザード比とP値は、訓練事例及びテスト事例表2の両方について記録される。24のマーカーのうちの23マーカーHIST1H3D以外は、テスト事例において再発に有意な関連を有し続けた。同じ解析において、手術後5年間のノモグラムもまた訓練事例及びテスト事例の両方におけるPSA再発の重要な予測子であったそれぞれP値は0.001及び0.005。実施例2:多変量予後分類子を構築するために、実施例1のRTPCR訓練事例において可変要素を更に選択した。L1正規化アルゴリズムにより4つの可変要素を選択した:3つの遺伝子DPT、SSBP1及びMYH11及び5年間のノモグラム。これらの4つの可変要素を次に、Cox回帰分析を用いて、訓練事例においてモデル化した。分類子検証及び生存分析157人の患者の独立したテスト事例で予後モデルをテストした際に、分類子のc-インデックスは、ノモグラムのc-インデックスよりも明らかに高かった0.77対0.67図1A。臓器特異的疾患に限定されない、同じ病院からの960人の患者から構成される継続前立腺癌患者コホートで試験した際、ノモグラム性能は、公開された研究と一致したc-インデックスは0.72図1A。次に、検量線を使用して、テスト事例についての5年間の予測評価が実際の再発率にどれだけ近かったかを測定した。分類子は、理想の予測子と比較するとテスト事例についての予測スペクトル全体にわたって良好な較正を示しており、一方、5年間のノモグラムはより悪性の場合に検出の精確性が劣ることを示した図1B。訓練事例からのカットオフを使用して、テスト事例の患者を高リスク群又は低リスク群のいずれかに入れた。訓練サンプルにおいて最高の精確性を生じた訓練事例からのカットオフに基づいて、患者を低リスク群及び高リスク群に層別化することにより、テスト事例サンプルのためにカプランマイヤー曲線を生成した。5年間疾患を発症せずに生存すると予測された訓練事例、並びに、0.3、0.5、0.7及び0.9の予測確率におけるカットに基づく5年経過時点でのカプランマイヤー推定、から検量線を形成した。PSA無再発率についてのカプランマイヤー分析は、予測された低リスク群と高リスク群についてのPSA再発に対する時間において高度に有意な差を示したHR6.85、95CI=3.77~12.43、P<0.001、図2A。5年目に、2群間のPSA再発の絶対差は、58であった75対17。加えて、この分類子はまた、以下の患者下位集団においてPSA再発について強力な予後因子を表した:Gleasonスコア6又は7図2B、病理学的病期pT2又はpT3a図2C、手術前PSA濃度≦10ng/mL又は10<PSA≦20ng/mL図2D、並びに、陽性又は陰性サージカルマージン図2E。訓練事例及びテスト事例に含まれる患者の臨床的又は病理学的特徴は、表1に要約される。メジアン経過観察は、72ヵ月であった。根治的前立腺摘除から生化学的再発までの平均及びメジアン時間は、それぞれ、40及び34ヵ月であった。296人の患者のうち98人33が再発を呈し、そのうちの74人25の患者が手術の5年以内に再発を呈した。改善された予後モデルの適用患者マネジメントにおけるこのモデルの潜在的影響を評価するために、テストコホートにおける手術後5年間のノモグラムに対して、分類子を用いた予後層別化の精確性を比較した。各モデルの最高精確性に基づいてカットオフを用い、次にこれらをテスト事例に適用した図3。157人のテスト事例患者のうち、ノモグラムにより低リスクと予測された136人は、再発率が23.532/136であった。対照的に、分類子をこの群に適用した場合には再発が高リスクであると同定された14人のうち、12人の患者は再発が証明された86。分類子が低リスク状態とした122人の患者のうち、20人の患者16.4がPSAを再発した。逆に、ノモグラムにより高リスクと予測されたが分類子により低リスクと予測された11人の患者のうち、再発が証明されたものはいなかった。それゆえに、この分類子は、このシリーズの前立腺癌患者についての手術後ノモグラムにより提供される予後情報に更なる予後情報を与えた。実施例3:候補マーカー及び3つの対照遺伝子に対してRTPCRアッセイをデザインした。マーカーに関し複数のPCRプライマー及びプローブをデザインした。3つの対照遺伝子の平均に対してCT値を正規化した。各正規化した遺伝子をDASLシグナル値に対してプロットした。総RNAを15回逆転写し、遺伝子特異的プライマーで予め増幅した。次に、予め増幅したcDNAをABIPRISM登録商標7900配列検出システムAPPLIEDBIOSYSTEMSを用い定量化した。DPT-12323096:順方向プライマーGGGTTGGAAGGATTTCCTGAA配列番号1逆方向プライマーCCCTGCACTCATTTTCCTTACTG配列番号2プローブ5’Fam-3’MGB標識されたプローブTAGAAGACAAACGTTAGCATAC配列番号3MYH11-5893460:順方向プライマーGCACTCAAGAGCAAGCTCAGAG配列番号4逆方向プライマーTCGTTTCCTCGCCTGGTG配列番号5プローブ5’Fam-3’MGB標識されたプローブAGGAAACTTCGCAGTGAT配列番号6SSBP1-2912990:順方向プライマーAGTTTACCAACTGGGTGATGTCAG配列番号7逆方向プライマー5’Fam-3’MGBTTGATATGCCACGTCTCTGAGG配列番号8標識されたプローブATGGCACAGAATATCAG配列番号9実施例4:追加のパネルも同定されたが、これは好ましいパネルと比較して準最適であり、それ自体も有用である。代替的パネルの各々は、単独型パネルとして又はKattanノモグラムと組み合わせて使用することができ、その性能は代替的パネルの各々により改善される。矢印は、モデルに対応するc-インデックスを示す。Alt1:FLNCRASL12MYLKFLNANOM_H5→0.71FLNCRASL12MYLKFLNA→0.67Alt2:GAS1SMTNLMOD1HIST1H3DNOM_H5→0.74GAS1SMTNLMOD1HIST1H3D→0.71Alt3:SORBS1PDLIM7LIMS2MT1XNOM_H5→0.73SORBS1PDLIM7LIMS2MT1X→0.69実施例5:残りのマーカーに関するプローブ及びプライマー対も同定された。これらは表3に示される。実施例6:MYH11、DPT及びSSBP1並びにALAS、ACTG及びTUBAのためのプライマー及びプローブの代替の組も開発された。この結果は、実施例3のプライマー及びプローブの組と比較して、少なくとも一致しており、あるいは、優れていた。これらの代替的プライマー及びプローブは以下のものである:DPT558FTGCAGTGGAAAGGGATCGC配列番号10DPT640RCCCAGATTTGGTATGTGGCA配列番号11DPT588P_FAMCATAATGTGCCGGATGACTGAATA配列番号12MYH5895FGCACTCAAGAGCAAGCTCAGA配列番号13MYH5964RTAGAAGGAACGAAAGAGGTCTC配列番号14MYH5925P_OrangeCCACAGGAAACTTCGCAGTGAT配列番号15SSBP1;281FGGGATAGTGAAGTTTACCAAC配列番号16SSBP1;359RTTGATATGCCACGTCTCTGA配列番号17SSBP1;312PORANGECAGTCAAAAGACAACATGGCACAG配列番号18TUBA586FTTCGCAAGCTGGCTGA配列番号19TUBA666RCATGAGCAGGGAGGTGAA配列番号20TUBA639P_Cy5QuasarAGCTTTGGTGGGGGAACTGGTTCT配列番号21ALAS918FCAAGTGTCAGTCTGGTGCA配列番号22ALAS984RGTTGTTTCAAAGTGTCCATAAC配列番号23ALAS948P_FAMCTAGGAATGAGTCGCCACCCAC配列番号24ACTG862FAGCCTTCCTTCCTGGGTAT配列番号25ACTG903RTGATGGAGTTGAAGGTGGT配列番号26ACTG882P_Cy5QuasarGAATCTTGCGGCATCCACGA配列番号27考察:開示された分類子のうち、複雑性のレベルが比較的低いものも、診断認可プラットフォームdiagnosticapprovedplatformでFFPE組織内での小さな組の遺伝子の発現を測定する能力の点で重要である。これらの重要な利点は、臨床的診断の設定にこの予測ツールがうまく実装可能であるかどうかに影響する、一部の重要な要因に対応する。FFPE組織から誘導する必要のあるRNAが非常に低濃度であることも、手術前経直腸的生検を含む通常の病理試料に対するその潜在的長期適用性を促進する。前立腺癌関連遺伝子の発現に関する、この系統だった評価は、潜在的に広範な臨床的有用性を有する限局性前立腺癌再発の、遺伝子に基づく分類子を開発するという目的で、PSA再発に相関するものである。カスタムDASLアレイ、FFPE組織から誘導されるRNAの高スループットな遺伝子発現プロファイリングを可能にするマイクロアレイプラットフォームを用いて、新規遺伝子予測子を同定した22。この研究の鍵となる構成要素は、公開されているデータセット12、13、社内遺伝子発現データ非公開及び前立腺癌進行において先行して示唆れているマーカー14、16、17の再分析により同定された遺伝子マーカーに基づくカスタムDASLマイクロアレイ遺伝子セットのデザインであった。これは、本研究において最も重要であったこれらの30の遺伝子に対してある程度独立した検証を可能にした。遺伝子発現アレイ分析においてPSA再発に関連する24の遺伝子マーカーを、確立されたノモグラムと組み合わせた場合にPSA再発の新たな分類子を生じる好ましい3遺伝子サインDPT、MYH11及びSSBP1を生じるRTPCRにより更に検証された。この分類子は、続いて、患者の独立した群において検証された。DPT及びMYH11は新しい前立腺癌の予後マーカーであり、一方、SSBP1は先行して急性前立腺癌に関連している17。前立腺癌再発について広範に使用されるノモグラムと組み合わせたこの新しい分類子の価値の評価は、新しい分類子が、手術後ノモグラム単独9よりもはるかに信頼性の高い精確性でもって再発が低リスクである患者及び再発が高リスクである患者の両方を同定したことを示した。本明細書に提示した分類子はまた、従来の臨床病理学的パラメーターに基づいて臨床的に関連する下位集団内の患者を高リスク再発群及び低リスク再発群に層別化することができる。注目すべきことに、Gleason6及び7の癌患者を層別化する能力は、現行のアプローチよりも予測精確性において大幅な進歩を呈する。前立腺癌の重要なエンドポイントとしてPSAの再発を使用することは、ほんの一部の患者が臨床的に重要な疾患の再発及び進行を経験することから、議論されてきた。これらの関係は、このコホートのPrCaからの転移及び死亡についてのデータが十分に集まるにつれて、より明確に定義されるであろう。しかしながら、前立腺摘出後のPSA増加を検出することが、ほとんどの医師及び患者が更なる処置選択肢を考える際に重要な判断点になることは明瞭である5。この文脈で、5年間のノモグラムを使用してこの分類子の潜在的影響を評価することは、5年以内に生じる手術後の生化学的再発の大半について正当である。他の公開されているサイン、及び分子表現型の遺伝子マーカー、及び前立腺癌における予後に対して考慮した際に、デザインツールとしてのこの新しい分類子の影響は重要である12~20。米国で前立腺癌に関して新しく診断された症例のうちの80超が、臨床的に局所進行性の疾患を有する前立腺癌患者であることから、この研究は、特にこれらの患者における再発リスクの予測を補助するために開発されている点で独特である。公開されたサイン及び遺伝子マーカーは、病理学的病期のスペクトルを表す患者のコホートから同定されている一方、この研究において訓練コホート及びテストコホートはいずれも臓器特異的前立腺癌に制限された。先行レポートと比較して、このコホートのうち臨床的に局所進行性の疾患の患者において5年間のノモグラムの性能が比較的低いことから、予測ツールの開発において使用される患者群と、見込まれる標的群との間に一致をもつ重要性は強化される。更なる分析では、これは、この研究の臓器特異的症例のみを評価する制限におそらく起因する。臓器特異的疾患に限定されなかった、同じ病院の前立腺癌患者コホートを、本発明に基づき継続的にテストした場合、ノモグラム性能は先行研究9、11と一致した。分類子の複雑性が比較的低レベルであることも重要である。FFPE組織内の小さな組の遺伝子の発現を測定する能力及び保存標本における診断テストのために認可されるプラットフォームの使用と共に、これは、この予測ツールをうまく実装して臨床的診断を設定し得るかの見込みに影響を及ぼす、いくつかの鍵となる要因に対処することから重要な利点である。FFPE組織から誘導する必要のあるRNAが低濃度であることも、手術前経直腸的生検を含む通常の病理標本に対するその潜在的長期適用性を促進する。手術前の設定に対しこの分類子の適用性がより広いものであることを確認するために、生検において遺伝子を選択的に複製するなどの両方の手術生検及び手術前生検外的コホートを、更に検証することが現在必要とされている。局所前立腺癌について精確な予測分類子を実行することは、初期前立腺癌の患者マネジメントのために重要な意味を有する。局所的疾患及び高リスクの特徴を有する患者は、ホルモン、放射線及び全身処置を含む補助治療から利益を得る傾向があり、この利益は処置治験において評価すべきである7、28、29。このような作用因子を採用する初期フェーズの臨床試験はホルモン不応性の設定で実施されているが、最終的には補助治療として局所前立腺癌において治験することもできる30。均一な患者群を確保するために高リスク患者の精確な同定を行うことは、これらの研究にとって固有のものである8。逆に、再発が低リスクである患者の同定を改善すると、PSAスクリーニングを通して低悪性度の癌を多数同定する結果として、治療により死亡に至る患者の数が減少する。最後に、局所前立腺癌の予後モデルの改善が進むと、低悪性度の疾患の治療を控えるか又は再発が高リスクである人に補助化学療法を提供するかのいずれかの処置決定の改善を促進する可能性がある。本開示における参考文献のすべては、これによって、関連教示のすべてについて参照により本明細書に組み込まれるものとする。参考文献:1.RiesLAG,MelbertD,KrapchoMetal:SEERCancerStatisticsReview,1975~2005.Bethesda,MD:NationalCancerInstituteSEERウェブサイトに開示,20082.JemalA,SiegelR,WardEetal:Cancerstatistics,2008.CACancerJClin2008;58:71。3.CooperbergMR,MoulJWandCarrolPR:Thechangingfaceofprostatecancer.JClinOncol2005;23:8146。4.WiltTJ:SPCG-4:aneededSTARTtoPIVOTaldatatop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照マーカーがTUBA、ALAS1及びACTG1である、実施態様1に記載の分類子。7前記診断マーカーが、表2に提示されているHistone1H3d以外のマーカーの組から選択される、実施態様1に記載の分類子。8前記対照マーカーが、RT-PCRにより検出されるような比較的安定した発現レベルのために選択される、実施態様1に記載の分類子。9前立腺癌の再発の予測方法であって、標準と比較してDPTの発現レベルを判定することと、表2に記載のもののうち少なくとも1つの追加のマーカーの発現レベルを判定することと、前記DPTの発現レベル及び前記表2に記載のもののうちHistone1H3d以外の少なくとも1つの追加のマーカーの発現レベルを、前立腺癌の再発率に対応するスコアに変換することと、を含む、方法。10前記変換工程の代わりとして、前記DPTの発現レベル及び前記表2に記載のもののうちHistone1H3d以外の少なくとも1つの追加のマーカーの発現レベルを、前立腺癌の再発の少なくとも1つの追加の指標と組み合わせて、複合スコアを判定する工程を更に含む、実施態様9に記載の方法。11前記複合スコアが、前立腺癌の再発可能性を反映する、実施態様10に記載の方法。12前記DPTの発現レベル及び前記表2に記載のもののうちHistone1H3d以外の少なくとも1つの追加のマーカーの発現レベルが、前立腺摘出prostectomy、ホルモン療法、単一種薬剤化学療法、二種薬剤化学療法、及び、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤による処置からなる群から選択される少なくとも1つの処置に先立って、判定される、実施態様9に記載の方法。13少なくともDPTの発現レベルを検出するためのキットであって、前記キットが、試薬と、DPTを特異的に認識する第一プローブと表2から選択されるHistone1H3d以外の第二マーカーを特異的に認識する第二プローブとを含む第一プローブセットと、を含む、キット。14前記DPTの発現レベル及び前記表2からのHistone1H3d以外の少なくとも1つの追加のマーカーの発現レベルを前立腺癌の再発可能性の指標に変換するためのデバイスを更に含む、実施態様13に記載のキット。15前記デバイスがノモグラムである、実施態様13に記載のキット。16前記ノモグラムが、機械的デバイス、グラフ表示、及び、前立腺癌の再発可能性の指標の表示を提供すべくユーザーインターフェースを実行するためのソフトウェア命令、からなる群の1つ又は2つ以上の構成要素として組み込まれる、実施態様15に記載のキット。"