"式Iを有する化合物:式中、X1、X2、およびX3は、独立してHおよびヒドロキシ保護基から選択される。X1およびX2が、両方ともヒドロキシ保護基である、請求項1記載の化合物。X1およびX2が、両方ともt-ブチルジメチルシリル基であり、かつX3がトリエチルシリル基である、請求項2記載の化合物。式IIを有する化合物:。式IIAを有する、請求項4記載の化合物:。式IIBを有する、請求項4記載の化合物:。式IICまたはIIDを有する、請求項4記載の化合物:。請求項4~7のいずれか一項に記載の化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。前記有効量が、組成物1グラムあたり約0.01μg~約1mgの化合物を含む、請求項8記載の医薬組成物。前記有効量が、組成物1グラムあたり約0.1μg~約500μgの化合物を含む、請求項8記載の医薬組成物。請求項4~7のいずれか一項に記載の化合物の有効量を対象に投与することを含む、生物学的状態を患う対象を治療する方法であって、該生物学的状態が、乾癬;白血病;結腸がん;乳がん;前立腺がん;多発性硬化症;ループス;真性糖尿病;宿主対移植片反応;臓器移植片拒絶反応;関節リウマチ、喘息、もしくは炎症性腸疾患から選択される炎症性疾患;しわ、適切な皮膚の引き締まりの欠如、適切な皮膚水分量の欠如、もしくは不十分な皮脂分泌から選択される皮膚の状態;腎性骨ジストロフィー;または骨粗鬆症から選択される、前記方法。前記生物学的状態が乾癬である、請求項11記載の方法。前記生物学的状態が、白血病、結腸がん、乳がん、または前立腺がんから選択される、請求項11記載の方法。前記生物学的状態が、多発性硬化症、ループス、真性糖尿病、宿主対移植片反応、または臓器移植片拒絶反応から選択される、請求項11記載の方法。前記生物学的状態が、関節リウマチ;喘息;またはセリアック病、潰瘍性大腸炎、およびクローン病から選択される炎症性腸疾患から選択される、請求項11記載の方法。前記生物学的状態が、しわ、適切な皮膚の引き締まりの欠如、適切な皮膚水分量の欠如、または不十分な皮脂分泌から選択される、請求項11記載の方法。前記化合物が対象に経口投与される、請求項11記載の方法。前記化合物が対象に非経口投与される、請求項11記載の方法。前記化合物が対象に経皮投与または局所投与される、請求項11記載の方法。前記化合物が、1日につき0.01μg~1日につき1mgの投与量で投与される、請求項11記載の方法。詳細な説明20S-2-メチレン-19-ノル-22-ジメチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3および20R-2-メチレン-19-ノル-22-ジメチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3を合成し、試験し、本明細書中に記載する種々の生物学的状態の治療において有用であることを見いだした。構造的に、これらの化合物は、以下に示すような式IIAおよびIIBを有する。20S-2-メチレン-19-ノル-22-ジメチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3および20R-2-メチレン-19-ノル-22-ジメチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の調製は、適切な二環式Windaus-Grundmann型のケトンIIIAまたはIIIBをアリル型ホスフィンオキシドIVと縮合し、続いて脱保護Y、Y1およびY2ヒドロキシ保護基の除去によって達成することができる。構造IIIAおよびIIIBのヒドラインダノンHydraindanoneは、当業者には容易に明かとなるであろう、本明細書中に記載する公知方法を若干変更したものによって調製することができる。ビタミンD類似体の二環式ケトンを合成するために用いられる方法の具体例は、MincioneetalSynthCommun19723およびPetersonetalJOrgChem511948で記載されているものである。2-アルキリデン-19-ノル-ビタミンD化合物を合成するための全体的なプロセスは、その全体が、本明細書中で完全に記載されているかのように参照することによって本明細書中に組み込まれる、米国特許第5,843,928号明細書で示され、記載されている。ヒドリナノンIIIAおよびIIIBの調製の詳細は、本明細書中の実施例で見いだされる。ホスフィンオキシドIVにおいて、Y1およびY2は、シリル保護基などのヒドロキシ保護基である。t-ブチルジメチルシリルTBDMS基は、特に有用なヒドロキシ保護基の1例である。前述のプロセスは、多くのビタミンD化合物の調製に効果的に適用されている、コンバージェント合成概念の適用を表す例えば、LythgoeetalJChemSocPerkinTransI590LythgoeChemSocRev9449TohetalJOrgChem481414BaggiolinietalJOrgChem513098SardinaetalJOrgChem511264JOrgChem511269DeLucaらの米国特許第5,086,191号明細書;DeLucaらの米国特許第5,536,713号明細書;およびDeLucaらの米国特許第5,843,928号明細書それらはすべて、その全体として参照することによって、あらゆる目的に関して全体的に本明細書中に完全に記載されているかのように、本明細書中に組み入れられるを参照のこと。スキーム1ホスフィンオキシドIVは、SicinskietalJMedChem414662、DeLucaらの米国特許第5,843,928号明細書;PerlmanetalTetrahedronLett327663;およびDeLucaらの米国特許第5,086,191号明細書で記載されている手順に従って調製することができる便利な試薬である。スキーム1は、その全体が本明細書中で完全に記載されているかのように参照することによって本明細書中に組み込まれる、米国特許第5,843,928号明細書で概略を記載されている、ホスフィンオキシドIVを合成するための一般的手順を示す。本明細書中で用いられる場合、ヒドロキシ保護基という用語は、限定されるものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリルまたはアルキルアリールシリル基本明細書中で以下、単にシリル基と称する、およびアルコキシアルキル基などのヒドロキシ-OH官能基の一時的保護のために通常用いられる任意の基を表す。アルコキシカルボニル保護基は、アルキル-O-CO-基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルである。アシルという用語は、1~6個の炭素を有するアルカノイル基その全ての異性体、あるいは1~6個の炭素を有するカルボキシアルカノイル基、例えばオキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル基、または芳香族アシル基、例えばベンゾイル、またはハロ、ニトロもしくはアルキル置換ベンゾイル基を表す。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、またはテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルなどの基である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル-t-ブチルシリルおよび類似のアルキル化シリルラジカルである。アリールという用語は、フェニル基、またはアルキル置換フェニル基、ニトロ置換フェニル基もしくはハロ置換フェニル基を表す。ヒドロキシ官能基に対する保護基の広範なリストは、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisGreeneTWWutsPGMJohnWileySonsNewYorkNYその全体はすべての目的について、完全に本明細書中に記載されているかのように参照することによって本明細書中に組み込まれるで記載されている。化合物は、経口、局所、非経口、または経皮投与することができる。化合物は、注射によって、または静脈内注入もしくは好適な無菌溶液によって、または液体もしくは固体投薬の形態で消化管を経由して、または経皮適用に適したクリーム、軟膏、パッチで、または類似の媒質の形態で有利に投与される。いくつかの実施形態において、1日につき約0.001μg~約1mgの化合物の用量が治療目的に関して適切である。いくつかのそのような実施形態において、適切かつ有効な用量は、1日につき約0.01μg~約1mgの化合物の範囲であり得る。他のそのような実施形態において、適切かつ有効な用量は1日につき約0.1μg~約500μgの化合物の範囲であり得る。そのような用量は、当該技術分野でよく理解されているように、治療される疾患または状態の種類、疾患または状態の重症度、および対象の応答にしたがって調節される。化合物は、単独で、または別の活性ビタミンD化合物とともに、適切に投与することができる。本技術で使用される組成物は、活性成分として、有効量の20S-2-メチレン-19-ノル-22-ジメチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3および/または20R-2-メチレン-19-ノル-22-ジメチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3と、好適な担体とを含む。本技術のいくつかの実施形態にしたがって使用される本明細書中の化合物の有効量は、一般的に、本明細書中で記載されるものなどの投与量であり、局所、経皮、経口、鼻、直腸、または非経口投与することができる。式IIA、IIB、IICおよびIIDの化合物は、有利には、前骨髄球の正常なマクロファージへの分化をもたらすのに十分な量で投与することができる。前述の投与量が好適であり、当該技術分野で十分に理解されているように、投与される量は、疾患の重症度、ならびに対象の状態および応答にしたがって調節されると理解される。化合物は、クリーム、ローション、軟膏、エアゾル、坐剤、局所パッチ、丸剤、カプセルもしくは錠剤として、または薬学的に無害かつ許容される溶媒もしくは油中の溶液、エマルション、分散液、もしくは懸濁液としての液体形態で、製剤化することができ、そのような調製物は、さらに、他の薬学的に無害または有益な成分、例えば安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤もしくは味覚修飾剤を含有してもよい。本技術の製剤は、活性成分を、その薬学的に許容される担体、および任意で他の治療成分とともに含む。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でないという意味で、許容されなければならない。経口投与に適した本技術の製剤は、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含有するカプセル、サシェ、錠剤もしくはロゼンジとしての個別単位の形態で;粉末もしくは顆粒の形態で;水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態で;または水中油型エマルションもしくは油中水型エマルションの形態であり得る。直腸投与用製剤は、活性成分とカカオ脂などの担体とを組み入れた坐剤の形態、または浣腸の形態であり得る。非経口投与に適した製剤は、好ましくは、レシピエントの血液と等張性である活性成分の無菌油性または水性調製物を含む。局所投与に適した製剤は、液体または半液体調製物、例えば、リニメント剤、ローション、アプリカントapplicant、水中油型もしくは油中水型エマルション、例えばクリーム、軟膏もしくはペースト;または溶液もしくは懸濁液、例えば滴剤;またはスプレーとしてのものが挙げられる。鼻投与に関して、スプレー缶、ネブライザーまたはアトマイザーで投与される、粉末、自動推進式もしくはスプレー式製剤の吸入を使用することができる。製剤は、投与される場合、好ましくは10~100ミクロンの範囲の粒径を有する。製剤は、好都合には、投与単位形態で提供することができ、調剤分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。投与単位という用語は、患者に対して活性成分をそのままで、または固体もしくは液体の医薬希釈剤または担体との混合物としてのいずれかで含む物理的および化学的に安定な単位用量として投与することができる単一の、すなわち1回量を意味する。本明細書中で言及されるすべての参考文献は、その全体を参照することによって、本明細書中で完全に記載されているかのようにすべての目的に関して、特に本明細書中に組み込まれる。実施例1:20S-2-メチレン-19-ノル-22-ジメチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の合成20S-2-メチレン-19-ノル-22-ジメチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3を含む本技術の化合物を、スキーム1~3で示す方法を用いて調製した。スキーム2に示すように、化合物2は、Sicinskietalによって記載されているようにビタミンD2化合物1をオゾン分解し、続いてホウ化水素で還元することによって得られる。ジアルコール2をピリジン中塩化トシルで処理して、トシレート化合物3を得る。ジクロロメタン中トリエチルシリルトリフレートTESOTfおよび2,6-ルチジンで処理することによって化合物3を保護して、化合物4を得る。化合物4のトシレートをジメチルスルホキシドDMSO中シアニドで置換して、シアノ化合物5を得た。化合物5をリチウムジイソプロピルアミドLDAとテトラヒドロフランTHF中で反応させ、ヨウ化メチルでアルキル化して、化合物6を得、これを続いてジクロロメタン中水素化ジイソブチルアルミニウムDIBALで還元して、アルデヒド7を得た。スキーム3は、化合物7の式IIAの表題化合物化合物14への変換を示す。まず、アルデヒド7をトリエチルホスホノアセテート8とLDAの存在下で反応させて、アルケン9を得る。化合物9をメタノール中Pd/C上で水素化して、化合物10を得、後者の化合物をメチルグリニャール試薬と反応させて、第3アルコール11を得た。テトラプロピルパールテネートでN-メチルモルホリンN-オキシドの存在下で酸化し、続いて残存するアルコールをTESOTfで、先と同じ条件下で保護することによって、ケトン12を得た。化合物12をA-環ホスホニウム塩スキーム1から得られる化合物Hと、フェニルリチウムを用いてカップリングさせて、シリル保護されたビタミン誘導体である化合物13式IおよびIAの化合物を得た。すべてのシリル保護基の除去をアセトニトリルACN中HFで実施して、化合物14式IおよびIIAの化合物を得た。この生成物は後述するように完全に特性を決定した。スキーム2スキーム38S,20S-デス-A,B-20-ヒドロキシメチル-プレグナン-8-オール2ビタミンD215g、12.6ミリモルおよびピリジン5mL、4.89g、62ミリモルのメタノール400mL中溶液に-78°Cでオゾンを通した。反応混合物が藍色なったら、酸素で15分間フラッシュして、残存するオゾンを除去し、次いでNaBH41.5g、40ミリモルで処理した。15分後、2回目のNaBH41.5g、40ミリモルを添加し、混合物を室温まで温めた。3回目のNaBH41.5g、40ミリモルを添加し、反応混合物を18時間撹拌した。反応を水でクエンチし、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機相を1MのHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー30、次いで50酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、ジオール22.61g、49を無色結晶として得た。融点107°C酢酸エチル/ヘキサンから;[α]D32.9c1.0,CHCl3;C13H22OM-H2Oについて計算された精密質量:194.1671、実測値:194.1673。8S,20S-デス-A,B-20-[p-トルエンスルホニルオキシ]メチル-プレグナン-8-オール3塩化トシル0.9g、4.73ミリモルのピリジン2mL中予冷-20°C溶液をジオール20.52g、2.45ミリモルの無水ピリジン5mL中混合物に-20°Cで添加した。反応混合物を3時間-20°Cで撹拌し、次いでこれを0°Cまで温め、18時間撹拌した。混合物を飽和CuSO4水溶液中に入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和CuSO4水溶液で洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー20酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、トシレート30.86g、96収率を無色結晶として得た。融点95°C酢酸エチル/ヘキサンから;[α]D17.4c1.0,CHCl3;C20H30O4SNa[MNa]について計算された厳密質量ESI:389.1763、実測値:389.1758。8S,20S-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-[p-トルエンスルホニルオキシ]メチル-プレグナン4トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート0.6mL、0.70g、2.65ミリモルをトシレート30.65g;1.78ミリモルおよび2,6-ルチジン0.3mL、0.28g、2.58ミリモルのジクロロメタン6mL中溶液に0°Cで添加した。反応混合物を15分間攪拌し、これをジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー20酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、生成物40.84g、99収率を淡黄色油状物として得た。[α]D20.6c1.0,CHCl3;C26H44O4SSiNa[MNa]について計算された厳密質量ESI:503.2627、実測値:503.2629。8S,20R-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-シアノメチル-プレグナン5シアン化ナトリウム2g、41ミリモルをトシレート40.84g、1.75ミリモルの無水DMSO8mL中溶液に添加した。結果として得られた混合物を90°Cで3時間撹拌し、次いで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー10酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、シアニド50.57g、97収率を無色油状物として得た。[α]D16.6c1.0,CHCl3;C20H37ONSiMについて計算された厳密質量:335.2644、実測値:335.2656。8S,20S-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-1-メチル-1-シアノ-エチル-プレグナン6n-ブチルリチウムヘキサン中1.6M、3.4mL、5.4ミリモルをジイソプロピルアミン0.76mL、0.544g、5.4ミリモルのTHF1mL中溶液に0°Cで添加した。結果として得られた混合物を0°Cで30分間攪拌し、次いでこれを-78°Cまで冷却し、シアニド50.45g、1.34ミリモルのTHF2mL中溶液を添加した。混合物を-78°Cで30分間攪拌し、次いでヨードメタン0.9mL、2.04g、14.4ミリモルを添加した。反応混合物を-78°Cで1時間、次いで室温で1時間撹拌した。これを飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー10、次いで20酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、生成物60.49g、100収率を得た。[α]D34.5c1.0,CHCl3;C22H41ONSiMについて計算された厳密質量:363.2957、実測値:363.2957。8S,20S-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-1-メチル-1-ホルミル-エチル-プレグナン7水素化ジイソブチルアルミニウムジクロロメタン中1.0M、2.5mL、2.5ミリモルを化合物60.49g、1.35ミリモルのジクロロメタン3mL中溶液に-10°Cで添加した。混合物を-10°Cで1時間撹拌し、次いでこれを飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液5mLでクエンチした。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー10、次いで20酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、アルデヒド70.47g、95収率を無色結晶として得た。融点:71~72°CEtOAc;[α]D12.8c1.0,CHCl3;C22H42O2SiNa[MNa]についての計算された厳密質量ESI:389.2852、実測値:389.2855。8S,20S-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-1-ジメチル-3-エチルオキシカルボニル-2-プロペニル-プレグナン9n-ブチルリチウムヘキサン中1.6M、1.1mL、1.76ミリモルをジイソプロピルアミン0.24mL、0.172g、1.70ミリモルの無水THF1mL中溶液に0°Cで添加した。30分後、混合物を-10°Cまで冷却し、トリエチルホスホノアセテート80.38mL、0.426g、1.9ミリモルを添加した。反応混合物を-10°Cで30分間攪拌し、次いでアルデヒド731.4mg、0.086ミリモルの無水THF1mL0.5mL中溶液を、カニューレを通して添加した。混合物をアルゴン下、-10°Cで1時間撹拌し、次いでこれを37°Cまで2.5時間加熱し、後に室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。生成物をSep-Pakカートリッジ5g上で精製した。カートリッジをヘキサン/酢酸エチル2で洗浄して、934.1mg、91収率を無色油状物として得た。[α]D-4.6c1.0,CHCl3;C26H48O3SiNa[MNa]について計算された厳密質量ESI:459.3270、実測値:459.3254。8S,20S-デス-A,B-20-1-ジメチル-3-エチルオキシカルボニル-プロピル-プレグナン-8-オール10エステル934.1mg、0.078ミリモルのメタノール5mL中溶液を、粉末木炭10mg上10パラジウムの存在下で室温にて20時間水素化した。WatersシリカSep-Pakカートリッジ2gを通して反応混合物をろ過し、これをメタノールでさらに洗浄した。溶媒を除去した後、エステル1024.0mg、95を無色油状物として得た。[α]D7.1c1.0,CHCl3;naC20H36O3Na[MNa]について計算された厳密質量:347.2562、実測値:347.2556。8S,20S-デス-A,B-22-ジメチル-コレスタン-8,25-ジオール11メチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル中3.0M溶液、65μL、0.195ミリモルをエステル1024mg、0.074ミリモルの無水ジエチルエーテル1.8mL中溶液に0°Cで添加した。反応混合物を0°Cで2時間、次いで室温で18時間撹拌した。これを飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。残留物をWatersシリカSep-Pakカートリッジ5gにかけた。酢酸エチル/ヘキサン1:1で溶出して、ジオール1119.2mg、84を得た。[α]D4.8c1.0,CHCl3;naC20H38O2Na[MNa]について計算された厳密質量ESI:333.2770、実測値:333.2774。20S-デス-A,B-22-ジメチル-25-[トリエチルシリルオキシ]-コレスタン-8-オン12分子篩A4100mgを4-メチルモルホリンオキシド150mg、1.28ミリモルのジクロロメタン600μL中溶液に添加した。混合物を室温で15分間攪拌し、テトラプロピルアンモニウムパールテネート8mg、22.8マイクロモルを添加し、続いてジオール1119mg、0.061ミリモルのジクロロメタン400200μL中溶液を添加した。結果として得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、WatersシリカSep-Pakカートリッジ2gに通してろ過し、これを酢酸エチルでさらに洗浄した。溶媒を除去した後、ケトン19mgを無色油状物として得た。トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート20μL、23mg、0.088ミリモルをケトン19mg、0.062ミリモルおよび2,6-ルチジン60μL、55mg、0.515ミリモルのジクロロメタン1.2mL中溶液に-40°Cで滴加した。反応混合物を-40°Cで15分間攪拌し、次いでこれをジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。残留物をWatersシリカSep-Pakカートリッジ5gに供した。ヘキサン/酢酸エチル1、次いで2で溶出して、保護されたケトン1220.2mg、78収率を得た。[α]D-19.2c1.0,CHCl3;C26H50O2SiNa[MNa]について計算された厳密質量ESI:445.3478、実測値:445.3486。20S-2-メチレン-19-ノル-22-ジメチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD314フェニルリチウムジ-n-ブチルエーテル中1.83M、0.1mL、0.183ミリモルをホスフィンオキシドH110mg、0.189ミリモルの無水THF1mL中撹拌溶液に-30°Cで添加した。30分後、混合物を-78°Cまで冷却し、ケトン1220mg、47.4マイクロモルの無水THF200100μL中予冷溶液に添加した。反応混合物をアルゴン下、-78°Cで4時間、次いで4°Cで19時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。残留物をWatersシリカSep-Pakカートリッジ5gに供した。カートリッジをヘキサンおよび酢酸エチル/ヘキサン1:99で洗浄して、粗生成物を得た。ビタミンを順相HPLC[9.4×250mmZorbaxSilicaカラム、4mL/分、ヘキサン/2-プロパノール0.1溶媒系、Rt=3.4分]によってさらに精製して、純粋な保護された化合物1333.83mg、91収率を得た。UVヘキサン中λmax263.5,253.5,245.5nm;C47H90O3Si3Na[MNa]について計算された厳密質量:ESI809.6096、実測値:809.6086。保護された化合物1333.82mg、43.0モルをTHF4mLおよびアセトニトリル3mL中に溶解させた。アセトニトリル中48HF水溶液1:9比、4mLを0°Cで添加し、結果として得られた混合物を室温で3時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。残留物を2mLのヘキサン/酢酸エチル7:3で希釈し、WatersシリカSep-Pakカートリッジ5gに供した。ヘキサン/酢酸エチル7:3、次いで1:1で溶出して、粗生成物14を得た。ビタミン14を、順相HPLC[9.4×250mmZorbaxSilicaカラム、4mL/分、ヘキサン/2-プロパノール85:15溶媒系、Rt=7.8分]および逆相HPLC[9.4×250mmZorbaxRX-C18カラム、3mL/分、メタノール/水85:15溶媒系、Rt=15.7分]によってさらに精製して、純粋な化合物1414.336mg、75収率を得た。UVEtOH中λmax261.5,252.0,244.5nm;C29H48O3Na[MNa]について計算された厳密質量ESI:467.3501、実測値:467.3507。実施例2:20R-2-メチレン-19-ノル-22-ジメチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3の合成20R-2-メチレン-19-ノル-22-ジメチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3を含む本技術の化合物を、スキーム4~6で示す方法を用いて調製した。スキーム4で示すように、化合物4を、スキーム2で図示し、実施例1で記載した同じステップによって得た。DMSO中重炭酸ナトリウムでのトシレート4のKornblum酸化によって、アルデヒド15を得た。化合物15を水酸化テトラブチルアンモニウムでの処理によって20位でエピマー化して、化合物16を得、ホウ水素化ナトリウムで還元して、ジアステレオマーの混合物を得、これから20R立体化学を有する化合物17を単離した。スキーム5で示されるように、化合物17をスキーム2および3に示したものと類似した一連の合成ステップに付して、化合物11の20Rジアステレオマーである化合物25を得た。同様に、スキーム6で示すように、化合物25を、スキーム3の化合物11と同じ一連の酸化、保護、トリエチルホスホノアセテート縮合および脱保護ステップに付して、化合物28、20R-2-メチレン-19-ノル-22-ジメチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3を得た。この生成物は後述のように完全に特性を決定した。スキーム4スキーム5スキーム68S,20S-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-ホルミル-プレグナン15重炭酸ナトリウム5g、59.5ミリモルをトシレート42.31g、4.81ミリモルのDMSO15mL中溶液に添加した。反応混合物を120°Cで1時間15分攪拌し、これを酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー5酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、生成物51.19g、76収率を無色油状物として得た。[α]D41.4c1.0,CHCl3;C17H31O2Si[M-Et]についての計算された厳密質量:295.2093、実測値:295.2103。8S,20R-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-ヒドロキシメチル-プレグナン17水酸化テトラブチルアンモニウム水中40重量溶液、4mL、3.98g、0.015モルをアルデヒド50.97g、2.99ミリモルのジクロロメタン20mL中溶液に添加した。反応混合物を18時間室温で攪拌し、これをジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー3、次いで5酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、異性体16の混合物を得た0.69g、71収率。ホウ水素化ナトリウム0.2g、5.29ミリモルをアルデヒド160.69g、2.13ミリモルのTHF10mLおよびエタノール10mL中溶液に添加した。反応混合物を45分間攪拌し、飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥したNa2SO4。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー4、次いで20酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、純粋な異性体170.326g、47収率ならびに両異性体17および4の混合物0.277g、40収率を得た。[α]D33.6c1.0,CHCl3;C17H33O2Si[M-Et]について計算された厳密質量:297.2250、実測値:297.2244。8S,20R-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-[p-トルエンスルホニルオキシ]メチル-プレグナン18塩化トシル0.38g、2ミリモルのピリジン3mL中溶液を、カニューレを介してアルコール170.326g、1ミリモルのピリジン5mL中溶液に-20°Cで移した。反応混合物を-20°Cで1時間、次いで4°Cで一晩攪拌した。これを塩化メチレンで希釈し、CuSO4の飽和水溶液で洗浄し、乾燥したNa2SO4。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー5、次いで10および20酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、トシレート18427mg、89収率を無色油状物として得た。[α]D8.8c1.0,CHCl3;C26H44O4SSiNa[MNa]について計算された厳密質量:503.2627、実測値:503.2639。8S,20S-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-シアノメチル-プレグナン19シアン化ナトリウム0.9g、18.4ミリモルをトシレート180.412g、0.858ミリモルのDMSO5mL中溶液に添加した。結果として得られた混合物を90°Cで2時間撹拌し、次いで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー10酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、シアニド190.242g、85収率を無色油状物として得た。[α]D17.3c1.0,CHCl3;C18H32NOSi[M-Et]について計算された厳密質量:306.2253、実測値:306.2253。8S,20R-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-1-メチル-1-シアノ-エチル-プレグナン20n-ブチルリチウムヘキサン中1.6M、2.4mL、3.8ミリモルをジイソプロピルアミン0.54mL、0.384g、3.8ミリモルのTHF2mL中溶液に0°Cで添加した。結果として得られた混合物を0°Cで30分間攪拌し、次いでこれを-78°Cまで冷却し、化合物190.326g、0.973ミリモルのTHF2mL中溶液を添加した。混合物を-78°Cで30分間攪拌し、次いでヨードメタン1.2mL、2.73g、19.2ミリモルを添加した。反応混合物を-78°Cで1時間、次いで室温で1時間撹拌した。これを飽和水性NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー5、次いで10酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、生成物200.197g、56収率を得た。[α]D30.9c1.0,CHCl3;C22H42ONSi[MH]について計算された厳密質量:364.3031、実測値:364.3044。8S,20R-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-1-メチル-1-ホルミル-エチル-プレグナン21水素化ジイソブチルアルミニウムジクロロメタン中1.0M、3.1mL、3.1ミリモルを化合物200.197g、0.543ミリモルのジクロロメタン4mL中溶液に-10°Cで添加した。混合物を-10°Cで1時間撹拌し、次いでこれを飽和水性酒石酸カリウムナトリウム溶液5mLでクエンチした。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。残留物をSep-Pakカートリッジ5g上で精製した。カートリッジをヘキサン/酢酸エチル9:1で洗浄して、アルデヒド21を無色油状物0.15g、75収率として得た。[α]D35.0c1.0,CHCl3。C22H42O2SiNa[MNa]について計算された厳密質量ESI:389.2847、実測値:389.2838。8S,20R-デス-A,B-8-[トリエチルシリルオキシ]-20-1-ジメチル-3-エチルオキシカルボニル-2-プロペニル-プレグナン22n-ブチルリチウムヘキサン中1.6M、5.2mL、8.3ミリモルをジイソプロピルアミン1.2mL、0.840g、8.3ミリモルの無水THF2mL中溶液に0°Cで添加した。30分後、混合物を-10°Cまで冷却し、トリエチルホスホノアセテート81.9mL、2.13g、9.5ミリモルを添加した。反応混合物を-10°Cで30分間攪拌し、アルデヒド210.15g、0.41ミリモルの無水THF5mL3mL中溶液を、カニューレを通して添加した。混合物をアルゴン下、-10°Cで1時間撹拌し、次いでこれを37°Cまで3時間加熱し、後にこれを室温で18時間撹拌した。ジクロロメタンを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。生成物をSep-Pakカートリッジ5g上で精製した。カートリッジをヘキサン/酢酸エチル2、次いで3および5で洗浄して、生成物2299mg、55収率を無色油状物として得た。[α]D18.1c1.0,CHCl3;C26H48O3SiNa[MNa]について計算された厳密質量ESI:459.3265、実測値:459.3259。8S,20R-デス-A,B-20-1-ジメチル-3-エチルオキシカルボニル-プロピル-プレグナン-8-オール23エステル2299mg、0.23ミリモルのメタノール5mL中溶液を、粉末木炭10mg上10パラジウムの存在下で室温にて20時間水素化した。WatersシリカSep-Pakカートリッジ2gを通して反応混合物をろ過し、これをメタノールでさらに洗浄した。溶媒を除去した後、エステル2350.4mg、68を無色油状物として得た。[α]D15.3c1.0,CHCl3。C20H37O3[MH]について計算された厳密質量:325.2738、実測値:325.2727。8S,20R-デス-A,B-22-ジメチル-コレスタン-8,25-ジオール24メチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル中3.0M溶液、130μL、0.39ミリモルをエステル2350mg、0.154ミリモルの無水ジエチルエーテル3mL中溶液に0°Cで添加した。反応混合物を0°Cで2時間、次いで室温で18時間撹拌した。これを飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。残留物をWatersシリカSep-Pakカートリッジ5gに供した。酢酸エチル/ヘキサン1:1で溶出して、ジオール2448mg、100を無色結晶として得た。融点:122~124°C酢酸エチル/ヘキサンから;[α]D21.2c0.988,CHCl3。naC20H38O2Na[MNa]について計算された厳密質量ESI:333.2765、実測値:333.2764。20R-デス-A,B-22-ジメチル-25-[トリエチルシリルオキシ]-コレスタン-8-オン25分子篩A4100mgを4-メチルモルホリンオキシド90mg、0.77ミリモルのジクロロメタン400μL中溶液に添加した。混合物を室温で15分間攪拌し、テトラプロピルアンモニウムパールテネート9.7mg、27.6マイクロモルを添加し、続いてジオール2429.4mg、0.095ミリモルのジクロロメタン300100μL中溶液を添加した。結果として得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。WatersシリカSep-Pakカートリッジ2gを通して反応混合物をろ過し、これを酢酸エチルでさらに洗浄した。溶媒を除去した後、ケトン29.5mgを無色油状物として得た。トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート30μL、35.1mg、0.133ミリモルをケトン29.2mg、0.095ミリモルおよび2,6-ルチジン40μL、37mg、0.343ミリモルのジクロロメタン1.6mL中溶液に-50°Cで滴加した。反応混合物を-40°Cで15分間攪拌し、次いでこれをジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。残留物をWatersシリカSep-Pakカートリッジ5gにかけた。ヘキサン/酢酸エチル1、次いで2で溶出して、保護されたケトン2534.4mg、86収率を得た。[α]D-8.8c1.0,CHCl3。C26H51O2Si[MH]について計算された厳密質量ESI:423.3653、実測値:423.3649。20R-2-メチレン-19-ノル-22-ジメチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD327フェニルリチウムジ-n-ブチルエーテル中1.70M、105μL、0.178ミリモルをホスフィンオキシドH73.6mg、0.126ミリモルの無水THF500μL中撹拌溶液に-30°Cで添加した。30分後、混合物を-78°Cまで冷却し、ケトン2535mg、82.9マイクロモルの無水THF400300μL中予冷-78°C溶液を添加した。反応混合物をアルゴン下、-78°Cで4時間、次いで4°Cで19時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。残留物をWatersシリカSep-Pakカートリッジ5gに供した。カートリッジをヘキサンおよび酢酸エチル/ヘキサン1:99で洗浄して、粗生成物を得た。ビタミンを順相HPLC[9.4×250mmZorbaxSilicaカラム、4mL/分、ヘキサン/2-プロパノール0.1溶媒系、Rt=3.2分]によってさらに精製して、純粋な保護された化合物2651.09mg、78収率を得た。UVヘキサン中λmax262.5,252.5,244.5nm;C47H90O3Si3Na[MNa]について計算された厳密質量ESI:809.6091、実測値:809.6101。保護された化合物2650.94mg、64.8マイクロモルをTHF5mLおよびアセトニトリル3mL中に溶解させた。アセトニトリル中48HF水溶液1:9比、4mLを0°Cで添加し、結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。残留物を2mLのヘキサン/酢酸エチル7:3で希釈し、WatersシリカSep-Pakカートリッジ5gに供した。ヘキサン/酢酸エチル7:3、次いで1:1で溶出して、粗生成物20を得た。ビタミン20を順相HPLC[9.4×250mmZorbaxSilicaカラム、4mL/分、ヘキサン/2-プロパノール85:15溶媒系、Rt=7.4分]および逆相HPLC[9.4×250mmZorbaxRX-C18カラム、3mL/分、メタノール/水85:15溶媒系、Rt=13.3分]によってさらに精製して、純粋な化合物2722.71mg、79収率を得た。融点:154°C2-プロパノール/ヘキサンから;UVEtOH中λmax261.0,252.0,244.0nm;C29H48O3Na[MNa]について計算された厳密質量ESI:467.3496、実測値:467.3483。実施例3:生物活性ビタミンD受容体結合試験材料タンパク質源完全長組換えラット受容体を大腸菌EcoliBL21DE3CodonPlusRIL細胞で発現させ、2つの異なるカラムクロマトグラフィーシステムを用いて精製して、均一にした。第1のシステムは、このタンパク質上のC末端ヒスチジンタグを利用するニッケルアフィニティー樹脂であった。この樹脂から溶出されたタンパク質を、イオン交換クロマトグラフィーS-SepharoseFastFlowを用いてさらに精製した。精製されたタンパク質のアリコートを液体窒素中で急速冷凍し、そして使用するまで-80°Cで保存した。結合アッセイで使用するために、タンパク質を、0.1Chaps界面活性剤を含むTEDK5050mMのTris、1.5mMのEDTA、pH7.4、5mMのDTT、150mMのKCl中で希釈した。受容体タンパク質およびリガンド濃度を、添加した放射標識リガンドの受容体への結合が20以下となるように最適化した。試験薬物標識されていないリガンドをエタノール中に溶解させ、濃度を、UV分光光度分析を用いて測定した1,25OH2D3:モル吸光係数=18,200およびλmax=265nm;類似体:モル吸光係数=42,000およびλmax=252nm。放射標識リガンド3H-1,25OH2D3、約159Ci/ミリモルをエタノール中に1nMの最終濃度で添加した。アッセイ条件放射標識リガンドおよび標識されていないリガンドを100μLの希釈されたタンパク質に10以下の最終エタノール濃度で添加し、混合し、一晩氷上でインキュベートして、結合平衡に達成させた。翌日、100μLのヒドロキシルアパタイトスラリー50を各管に添加し、10分間隔で30分間混合した。ヒドロキシルアパタイトを遠心分離によって集め、次いで0.5TitronX-100を含有するTris-EDTA緩衝液50mMのTris、1.5mMのEDTA、pH7.4で3回洗浄した。最後の洗浄後、ペレットを、4mLのBiosafeIIシンチレーションカクテルを含有するシンチレーションバイアルに移し、混合し、シンチレーションカウンターに入れた。全結合量を、放射標識リガンドのみを含有する管から測定した。HL-60の分化試験材料研究薬物研究薬物をエタノール中に溶解させ、UV分光光度分析を用いて濃度を測定した。細胞培養中に存在するエタノールの最終濃度≦0.2を変えることなく、一連の薬物濃度を試験できるように、連続希釈を調製した。細胞ヒト前骨髄球性白血病HL60細胞を、10ウシ胎仔血清を含有するRPMI-1640培地中で増殖させた。細胞を37°C、5CO2の存在下でインキュベートした。アッセイ条件HL60細胞を1.2×105細胞/mLで蒔いた。プレーティングの18時間後、細胞を2連で、薬物で処理した。4日後、細胞を収集し、ニトロブルーテトラゾリウム還元アッセイを実施したCollinsetalJExpMed149969974。合計200細胞を計数し、細胞内暗藍色ホルマザン堆積物を含有していた数を記録することによって、分化した細胞の比率を決定した。単球への分化の検証は、食細胞活性を測定することによって決定したデータは不掲載。インビトロ転写アッセイ転写活性は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流の24-ヒドロキシラーゼ24Ohase遺伝子プロモーターを安定にトランスフェクトされたROS17/2.8骨細胞で測定したArbouretalAnalyticalBiochem255148154。細胞に様々な用量を投与した。投与の16時間後に細胞を収集し、照度計を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。RLU=相対的ルシフェラーゼ単位。腸カルシウム輸送および骨カルシウム動員オスの離乳Sprague-DawleyラットをDiet110.47Ca食餌AEK油で1週間飼育し、続いてDiet110.02CaAEK油で3週間飼育した。ラットは次いで0.47Caを含有する食餌で1週間、続いて0.02Caを含む食餌で2週間の飼育に切り替えた。投薬は、0.02カルシウム食餌の最終週中に開始した。4回の連続した腹腔内用量を約24時間あけて与えた。最終投与の24時間後、切断された頸部から血液を集め、そして血清カルシウムの濃度を骨カルシウム動員の尺度として測定した。腸の最初の10cmも反転腸管法を用いて腸カルシウム輸送分析のために集めた。生物活性結果20S-2-メチレン-19-ノル-22-ジメチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3MET-1は、図1に示すように組換え型ビタミンD受容体に対する結合において1,25-OH2D3とほぼ等しく有効であるそれぞれ4×10-11Mおよび5×10-11MのKi。しかし、MET-1は、図2に示すように、培養中、HL-60細胞の分化の誘導で、1,25-OH2D3よりも4倍強力であるそれぞれ7×10-10Mおよび3×10-9M。MET-1は、図3において示すように1,25-OH2Dよりも骨細胞における24-OHase遺伝子発現の刺激で10倍強力であるそれぞれ3×10-11Mおよび2×10-10M。対照的に、インビボ試験は、MET-1が、骨カルシウム動員に対して1,25-OH2D3よりも20倍活性が低く図4、そして腸カルシウム輸送を引き起こすのに1,25-OH2D3よりも著しく活性が低い図5ことを示した。20R-2-メチレン-19-ノル-22-ジメチル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3MET-2は、図6に示すように、組換えビタミンD受容体に対する結合において、1,25-OH2D3と同等に有効であるどちらも5×10-11MのKiを示す。MET-2は、図7で示すように、培養中でのHL-60細胞の分化の誘導で、1,25-OH2D3よりも3倍強力であるそれぞれ7×10-10Mおよび3×10-9M。しかし、MET-2は、図8で示すように、1,25-OH2Dよりも骨細胞における24-OHase遺伝子発現の刺激において約3倍効力が低いそれぞれ3×10-11Mおよび2×10-10M。インビボ試験は、MET-2が骨カルシウム動員に関して、1,25-OH2D3よりも16倍活性が低く図4、腸カルシウム輸送を引き起こす際に1,25-OH2D3よりも著しく活性が低いことを示した図5。比較例:表1は、本開示から得られる化合物MET-1およびMET-2と比較した2-メチレン-19-ノル-1α,25-ジヒドロキシビタミンD3およびその20R異性体の生物学的データを示す。前者の化合物は、2つの水素ではなく、21位の炭素に結合した2つのメチル基を有する点で後者と異なる。ビタミンD受容体の結合およびHL-50分化は一般的に各化合物について一桁以内であるが、本発明の化合物は、カルシウム血活性に対して驚くべき予想外の効果を示す。2MD化合物は、20R異性体の4.5mg/dLから20S異性体の9.3mg/dLまでの非常に強力な正味の骨カルシウム動員活性を示すが、本発明のMET化合物は実質的にカルシウム血活性を示さない。一方、2MD化合物はビヒクルよりも低い腸カルシウム血活性を示すが、本発明の化合物は、小さいが有意な漿膜対粘膜カルシウム比、すなわちMET-2およびMET-1についてそれぞれ1.2~2.3を示す。これらの特性は、どちらの化合物も、血清カルシウムの上昇が望ましくない疾患の治療において非常に有用であることを示す。したがって、これらの化合物は、慢性腎不全を患う患者の続発性副甲状腺機能亢進症の治療において有用であるはずである。なぜなら、心臓、大動脈および他の生命の維持に重要な器官の石灰化の恐れから、これらの患者において副甲状腺増殖およびプレプロ副甲状腺遺伝子の転写を抑制しつつ正常値よりも高く血清カルシウムを上昇させることは望ましくないからである。同様に、これらの化合物は、乳がん、結腸直腸がんおよび前立腺がんなどの悪性腫瘍の治療において、または多発性硬化症、ループス、関節リウマチ、1型糖尿病、および炎症性腸疾患などの自己免疫疾患の治療において有用である。これらはまた、移植片拒絶反応の予防においても有用である。全ての化合物は2-メチレン-19-ノル化合物である。1指定されている場合を除き、780pMの投与量。2S/M=漿膜Ca2/粘膜Ca2;指定されている場合を除き、780pMの投与量。3米国特許第5,843,928号明細書およびJMedChem1998414662からのデータ。4260pMの投与量。本技術は、説明のために本明細書中に記載された実施形態に限定されず、以下の特許請求の範囲内に含まれるようなそれらの形態をすべて包含すると理解される。"