"式I式中、R1は、水素、C1~C6-アルキルまたは式Q1-L1-もしくはQ2-L2-の基を表し、ここで、は、前記窒素原子に対する結合点を表し、Q1は、ヒドロキシカルボニル、C1~C4-アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを表し、L1は、直鎖C1~C12-アルカンジイルを表し、前記アルカンジイルは4回までメチルで置換されていてもよく、ここで、a2個の炭素原子が、互いに1,2-、1,3-もしくは1,4-の関係で架橋され、これらの間に存在する任意の炭素原子を含めてC3~C6-シクロアルキル環もしくはフェニル環を形成し得るか、またはb互いに隣接していない3つまでのCH2基が-O-で置き換えられ得、Q2は、ヒドロキシル、アミノまたはモノ-C1~C4-アルキルアミノを表し、L2は、直鎖C2~C12-アルカンジイルを表し、前記アルカンジイルは4回までメチルで置換されていてもよく、ここで、a2個の炭素原子が、互いに1,2-、1,3-もしくは1,4-の関係で架橋され、これらの間に存在する任意の炭素原子を含めてC3~C6-シクロアルキル環もしくはフェニル環を形成し得るか、またはb互いに隣接していない3つまでのCH2基が-O-で置き換えられ得、R2は、メチルまたはヒドロキシルを表し、R3は、水素またはメチルを表し、R4は、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-ヒドロキシ-3-ニトロベンジル、1-フェニルエチル、ジフェニルメチル、1H-イミダゾール-4-イルメチルもしくは1H-インドール-3-イルメチルを表すか、またはR3とR4が、両者が結合している炭素原子と一緒になって、式の2-フェニルシクロプロパン-1,1-ジイル基を形成しており、式中のは、分子のその他の部分に対する結合点を表し、N-O基を含有している環Aは、式の単環式または二環式の必要に応じて置換されている複素環を表し、式中、は、カルボニル基に対する結合点を表し、R5およびR6は各々、水素、ヒドロキシル、C1~C4-アルコキシまたはベンジルオキシを表し、R7は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルを表すの化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに前記塩の溶媒和物。R1が、水素、C1~C4-アルキルまたは式Q1-L1-もしくはQ2-L2-の基を表し、ここで、は、前記窒素原子に対する結合点を表し、Q1は、ヒドロキシカルボニルまたはC1~C4-アルコキシカルボニルを表し、L1は、直鎖C1~C12-アルカンジイルを表し、ここで、a2個の炭素原子が、互いに1,3-もしくは1,4-の関係で架橋され、これらの間に存在する1個もしくは2個の炭素原子を含めてフェニル環を形成し得るか、またはb互いに隣接していない3つまでのCH2基が-O-で置き換えられ得、Q2は、ヒドロキシル、アミノまたはメチルアミノを表し、L2は、直鎖C2~C12-アルカンジイルを表し、前記アルカンジイルは、1個もしくは2個のメチルで置換されていてもよく、前記アルカンジイルの互いに隣接していない3つまでのCH2基は-O-で置き換えられていてもよく、R2が、メチルまたはヒドロキシルを表し、R3が、水素を表し、R4が、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、1-フェニルエチルもしくは1H-インドール-3-イルメチルを表すか、またはR3とR4が、両者が結合している炭素原子と一緒になって、式の2-フェニルシクロプロパン-1,1-ジイル基を形成しており、式中のは、分子のその他の部分に対する結合点を表し、N-O基を含有している環Aが、式の単環式または二環式の必要に応じて置換されている複素環を表し、式中、は、前記カルボニル基に対する結合点を表し、R5は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシを表す、請求項1に記載の式Iの化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに前記塩の溶媒和物。R1が、水素、メチルまたは式Q1-L1-もしくはQ2-L2-の基を表し、ここで、は、前記窒素原子に対する結合点を表し、Q1は、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表し、L1は、直鎖C1~C6-アルカンジイルを表し、ここで、2個の炭素原子が、互いに1,4-の関係で架橋され、これらの間に存在する2個の炭素原子を含めてフェニル環を形成し得、Q2は、ヒドロキシルまたはアミノを表し、L2は、直鎖C2~C6-アルカンジイルを表し、R2が、メチルを表し、R3が、水素を表し、R4が、ベンジル、1-フェニルエチルもしくは1H-インドール-3-イルメチルを表すか、またはR3とR4が、両者が結合している炭素原子と一緒になって、式の1S,2R-2-フェニルシクロプロパン-1,1-ジイル基を形成しており、式中、1は、隣接している窒素原子に対する結合点を表し、2は、前記カルボニル基に対する結合点を表し、N-O基を含有している環Aが、式の単環式または二環式の必要に応じて置換されている複素環を表し、式中、は、前記カルボニル基に対する結合点を表し、R5は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシを表す、請求項1または2に記載の式Iの化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに前記塩の溶媒和物。式I-A式中、R1、R2、R3、R4および環Aは請求項1、2または3において規定した意味を有し、原子団R3とR4を有するCX炭素原子は、図示したS配置を有するである、請求項1、2または3に記載の化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに前記塩の溶媒和物。式IIの化合物式中、R2は、請求項1~4のいずれかに示した意味を有し、PGは、例えば、9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどのアミノ保護基を表すを、不活性溶媒中で、IIのカルボキシル官能基の活性化を伴って、[A]まず、式IIIの化合物もしくはその塩とカップリングさせて式IVの化合物式中、R2およびPGは上記に示した意味を有するを得、次いで、この化合物を、不活性溶媒中で、カルボキシル官能基の活性化を伴って、式V式中、R3、R4および環Aは請求項1~4のいずれかに示した意味を有するの化合物もしくはこの化合物の塩とカップリングさせて式VI式中、R2、R3、R4、環AおよびPGは上記に示した意味を有するの化合物を得るか、または[B]式VII式中、R3、R4および環Aは請求項1~4のいずれかに示す意味を有するの化合物もしくはこの化合物の塩とカップリングさせて、同様に式VI式中、R2、R3、R4、環AおよびPGは上記に示した意味を有したものであるの化合物を得、それぞれで得られる式VIの化合物を、次いで、慣用的なペプチド化学の方法によって脱保護し、本発明による式I-B式中、R2、R3、R4および環Aは上記に示した意味を有するの化合物を得、続いて、これを、所望により、i式VIIIR1A-XVIII式中、R1Aは、請求項1~4のいずれかに示したR1の意味を有するが、水素を表すものではなく、Xは、例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド、メシラート、トリフラートもしくはトシラートなどの脱離基を表すの化合物を用いる塩基誘導性アルキル化によって本発明による式I-C式中、R1A、R2、R3、R4および環Aは上記に示した意味を有するの化合物に変換するか、またはii式IX式中、R1Bは、上記に示したR1Aの意味を有するが、アルキル鎖長はCH2単位1つ分短いの化合物との適当な還元剤の存在下での反応によって式I-D式中、R1B、R2、R3、R4および環Aは上記に示した意味を有する化合物に変換し、この様式で得られる式I-B、I-CおよびI-Dの化合物を、必要に応じて、そのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離すること、および/または適切なi溶媒および/またはii塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および/または前記塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、請求項1~4のいずれかに記載の式Iの化合物の調製プロセス。疾患の処置および/または予防のための請求項1~4のいずれかに記載の化合物。がんおよび腫瘍障害の処置および/または予防のための方法における使用のための請求項1~4のいずれかに記載の化合物。がん性障害および腫瘍障害の処置および/または予防のための医薬の調製のための請求項1~4のいずれかに記載の化合物の使用。請求項1~4のいずれかに記載の化合物を1種類以上の不活性な無毒性の医薬に適した補助剤と組み合せて含む医薬。請求項1~4のいずれかに記載の化合物を1種類以上のさらなる活性化合物と組み合せて含む医薬。がん性障害および腫瘍障害の処置および/または予防のための請求項9または10に記載の医薬。有効量の少なくとも1種類の請求項1~4のいずれかに記載の化合物または請求項9~11のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物のがん性障害および腫瘍障害の処置および/または予防のための方法。本発明は、ここに、一般式I式中、R1は、水素、C1~C6-アルキルまたは式Q1-L1-もしくはQ2-L2-の基を表し、ここで、は、窒素原子に対する結合点を表し、Q1は、ヒドロキシカルボニル、C1~C4-アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを表し、L1は、直鎖C1~C12-アルカンジイルを表し、このアルカンジイルは4回までメチルで置換されていてもよく、ここで、a2個の炭素原子が、互いに1,2-、1,3-もしくは1,4-の関係で架橋され、これらの間に存在する任意の炭素原子を含めてC3~C6-シクロアルキル環もしくはフェニル環を形成し得るか、またはb互いに隣接していない3つまでのCH2基が-O-で置き換えられ得、Q2は、ヒドロキシル、アミノまたはモノ-C1~C4-アルキルアミノを表し、L2は、直鎖C2~C12-アルカンジイルを表し、このアルカンジイルは4回までメチルで置換されていてもよく、ここで、a2個の炭素原子が、互いに1,2-、1,3-もしくは1,4-の関係で架橋され、これらの間に存在する任意の炭素原子を含めてC3~C6-シクロアルキル環もしくはフェニル環を形成し得るか、またはb互いに隣接していない3つまでのCH2基が-O-で置き換えられ得、R2は、メチルまたはヒドロキシルを表し、R3は、水素またはメチルを表し、R4は、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-ヒドロキシ-3-ニトロベンジル、1-フェニルエチル、ジフェニルメチル、1H-イミダゾール-4-イルメチルもしくは1H-インドール-3-イルメチルを表すか、またはR3とR4が、両者が結合している炭素原子と一緒になって、式の2-フェニルシクロプロパン-1,1-ジイル基を形成しており、式中のは、分子のその他の部分に対する結合点を表し、N-O基を含有している環Aは、式の単環式または二環式の必要に応じて置換されている複素環を表し、式中、は、カルボニル基に対する結合点を表し、R5およびR6は各々、水素、ヒドロキシル、C1~C4-アルコキシまたはベンジルオキシを表し、R7は、水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルを表すの化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物を提供する。本発明の化合物は、式Iの化合物、その塩および溶媒和物、ならびに該塩の溶媒和物、以下において特定する式のものであって式Iに包含される化合物、その塩および溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物、また、以下において作業実施例として特定するものであって式Iに包含される化合物、その塩および溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物である以下において特定するものであって式Iに包含される化合物が既に塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物でない範囲で。その構造によっては、本発明の化合物は、異なる立体異性体形態で、すなわち、立体配置異性体あるいは適切な場合は、立体配座異性体エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーアトロプ異性体の場合のものを含むの形態で存在し得る。したがって、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそのそれぞれの混合物を包含する。立体異性体的に均一な構成要素は、かかるエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物から既知の様式で単離することができる;この目的で、クロマトグラフィー法、より詳しくは、アキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーを使用することが好ましい。本発明の化合物が互変異性体形態で存在し得る場合、本発明は、該互変異性体形態のすべてを包含する。本発明の状況において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容され得る塩である。また、それ自体は医薬用途に適していないが、それでも例えば本発明の化合物の単離または精製に使用され得る塩も包含する。本発明の化合物の生理学的に許容され得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩が包含され、例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩である。また、本発明の化合物の生理学的に許容され得る塩には、慣用的な塩基の塩も包含され、例えば、一例として好ましくは、アルカリ金属塩例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、ならびにアンモニアまたは1~16個のC原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば、一例として好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リシンおよび1,2-エチレンジアミンも包含される。溶媒和物は、本発明の状況において、本発明の化合物が、溶媒分子との配位によって固体状態または液体状態の複合体を形成している形態のものである。水和物は、配位が水と行われている溶媒和物の具体的な一形態である。本発明の状況において好ましい溶媒和物は水和物である。また、さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。用語プロドラッグは、本明細書中では、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内に存在している間に本発明の化合物に変換される例えば、代謝または加水分解によって化合物であると特定する。本発明の状況において、置換基の定義は、特に指定していない限り、以下のとおりである。本発明の状況において、C1~C6-アルキルおよびC1~C4-アルキルは、それぞれ、1~6個および1~4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル原子団を表す。1~4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル原子団がより好ましい。より好ましい一例として、以下のもの:メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシルおよび3-ヘキシルが挙げられ得る。本発明の状況において、C1~C12-アルカンジイル、C1~C6-アルカンジイル、C2~C12-アルカンジイルおよびC2~C6-アルカンジイルは、それぞれ、1~12個、1~6個、2~12個および2~6個の炭素原子を有する直鎖α,ω-二価アルキル原子団を表す。より好ましい一例として、以下のもの:メチレン、エタン-1,2-ジイル1,2-エチレン、プロパン-1,3-ジイル1,3-プロピレン、ブタン-1,4-ジイル1,4-ブチレン、ペンタン-1,5-ジイル1,5-ペンチレン、ヘキサン-1,6-ジイル1,6-ヘキシレン、ヘプタン-1,7-ジイル1,7-ヘキシレン、オクタン-1,8-ジイル1,8-オクチレン、ノナン-1,9-ジイル1,9-ノニレン、デカン-1,10-ジイル1,10-デシレン、ウンデカン-1,11-ジイル1,11-ウンデシレンおよびドデカン-1,12-ジイル1,12-ドデシレンが挙げられ得る。本発明の状況において、C3~C6-シクロアルキルは、3~6個の炭素原子を有する単環式の飽和シクロアルキル基を表す。より好ましい一例として、以下のもの:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられ得る。本発明の状況において、C1~C4-アルコキシは、1~4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ原子団を表す。より好ましい一例として、以下のもの:メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられ得る。本発明の状況において、C1~C4-アルコキシカルボニルは、カルボニル基[-C=O-]を介して結合される1~4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ原子団を表す。より好ましい一例として、以下のもの:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニルが挙げられ得る。本発明の状況において、モノ-C1~C4-アルキルアミノは、1~4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。より好ましい一例として、以下のもの:メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノおよびtert-ブチルアミノが挙げられ得る。本発明の状況において、多重に存在する原子団はすべて、互いに独立して定義される。本発明の化合物の原子団が置換型である場合、該原子団は、特に指定していない限り、1回以上置換されていてもよい。1つまたは2つの同一もしくは異なる置換基による置換が好ましい。特に好ましいのは1つの置換基による置換である。本発明の状況において、R1が、水素、C1~C4-アルキルまたは式Q1-L1-もしくはQ2-L2-の基を表し、ここで、は、窒素原子に対する結合点を表し、Q1は、ヒドロキシカルボニルまたはC1~C4-アルコキシカルボニルを表し、L1は、直鎖C1~C12-アルカンジイルを表し、ここで、a2個の炭素原子が、互いに1,3-もしくは1,4-の関係で架橋され、これらの間に存在する1個もしくは2個の炭素原子を含めてフェニル環を形成し得るか、またはb互いに隣接していない3つまでのCH2基が-O-で置き換えられ得、Q2は、ヒドロキシル、アミノまたはメチルアミノを表し、L2は、直鎖C2~C12-アルカンジイルを表し、このアルカンジイルは、1個もしくは2個のメチルで置換されていてもよく、このアルカンジイル中の互いに隣接していない3つまでのCH2基が-O-で置き換えられていてもよく、R2が、メチルまたはヒドロキシルを表し、R3が、水素を表し、R4が、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、1-フェニルエチルもしくは1H-インドール-3-イルメチルを表すか、またはR3とR4が、両者が結合している炭素原子と一緒になって、式の2-フェニルシクロプロパン-1,1-ジイル基を形成しており、式中のは、分子のその他の部分に対する結合点を表し、N-O基を含有している環Aが、式の単環式または二環式の必要に応じて置換されている複素環を表し、式中、は、カルボニル基に対する結合点を表し、R5は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシを表す、式Iの化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物がより好ましい。本発明の状況において、R1が、水素、メチルまたは式Q1-L1-もしくはQ2-L2-の基を表し、ここで、は、窒素原子に対する結合点を表し、Q1は、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表し、L1は、直鎖C1~C6-アルカンジイルを表し、このアルカンジイル中の2個の炭素原子が、互いに1,4-の関係で架橋され、これらの間に存在する2個の炭素原子を含めてフェニル環を形成し得、Q2は、ヒドロキシルまたはアミノを表し、L2は、直鎖C2~C6-アルカンジイルを表し、R2が、メチルを表し、R3が、水素を表し、R4が、ベンジル、1-フェニルエチルもしくは1H-インドール-3-イルメチルを表すか、またはR3とR4が、両者が結合している炭素原子と一緒になって、式の1S,2R-2-フェニルシクロプロパン-1,1-ジイル基を形成しており、式中、1は、隣接している窒素原子に対する結合点を表し、2は、カルボニル基に対する結合点を表し、N-O基を含有している環Aが、式の単環式または二環式の必要に応じて置換されている複素環を表し、式中、は、カルボニル基に対する結合点を表し、R5は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシを表す、式Iの化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物が特により好ましい。本発明の状況において、特に重要であるのは、式I-A式中、R1、R2、R3、R4および環Aは上記に規定した意味を有し、原子団R3とR4を有するCX炭素原子は、図示したS配置を有するの化合物、また、その塩および溶媒和物ならびに該塩の溶媒和物である。示した原子団のそれぞれの組合せとは独立して、原子団のそれぞれの組合せまたは好ましい組合せで示した具体的な原子団の定義は、他の組合せの原子団の定義でも置き換えられる。上記の好ましい範囲の2つ以上の組合せが特に非常により好ましい。さらに、本発明は、式IIの化合物式中、R2は、上記に示した意味を有し、PGは、例えば、9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどのアミノ保護基を表すを、不活性溶媒中で、IIのカルボキシル官能基の活性化を伴って、[A]まず、式IIIの化合物もしくはその塩とカップリングさせて式IVの化合物式中、R2およびPGは上記に示した意味を有するを得、次いで、この化合物を、不活性溶媒中で、カルボキシル官能基の活性化を伴って、式V式中、R3、R4および環Aは上記に示した意味を有するの化合物もしくはこの化合物の塩とカップリングさせて式VI式中、R2、R3、R4、環AおよびPGは上記に示した意味を有するの化合物を得るか、または[B]式VII式中、R3、R4および環Aは上記に示した意味を有するの化合物もしくはこの化合物の塩とカップリングさせて、同様に式VI式中、R2、R3、R4、環AおよびPGは上記に示した意味を有したものであるの化合物を得、それぞれで得られる式VIの化合物を、次いで、慣用的なペプチド化学の方法によって脱保護し、本発明による式I-B式中、R2、R3、R4および環Aは上記に示した意味を有するの化合物を得、続いて、これを、所望により、i式VIIIR1A-XVIII式中、R1Aは、上記に示したR1の意味を有するが、水素を表すものではなく、Xは、例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド、メシラート、トリフラートもしくはトシラートなどの脱離基を表すの化合物を用いる塩基誘導性アルキル化によって本発明による式I-C式中、R1A、R2、R3、R4および環Aは上記に示した意味を有するの化合物に変換するか、またはii式IX式中、R1Bは、上記に示したR1Aの意味を有するが、該アルキル鎖長はCH2単位1つ分短いの化合物との適当な還元剤の存在下での反応によって式I-D式中、R1B、R2、R3、R4および環Aは上記に示した意味を有するの化合物に変換し、この様式で得られる式I-B、I-CおよびI-Dの化合物を、必要に応じて、そのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離すること、および/または適切なi溶媒および/またはii塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および/または該塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、本発明による式Iの化合物を調製するためのプロセスを提供する。上記カップリング反応それぞれのアミンとカルボン酸成分からのアミドの形成は、一般的に、慣用的なペプチド化学の方法によって行われる[例えば、M.Bodanszky,PrinciplesofPeptideSynthesis,Springer-Verlag,Berlin,1993;M.BodanszkyおよびA.Bodanszky,ThePracticeofPeptideSynthesis,Springer-Verlag,Berlin,1984;H.-D.JakubkeおよびH.Jeschkeit,Aminosaeuren,Peptide,Proteine,VerlagChemie,Weinheim,1982を参照のこと]。カップリング反応IIIII→IV、IVV→VIおよびIIVII→VIのための不活性溶媒は、例えば、エーテルジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンもしくはビス-2-メトキシエチルエーテルなど、炭化水素ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分など、ハロゲン化炭化水素ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなど、または双極性非プロトン性溶媒アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N,N-ジメチルアセトアミドDMA、N,N’-ジメチルプロピレン尿素DMPUもしくはN-メチルピロリジノンNMPなどである。また、かかる溶媒の混合物を使用することも可能である。N,N-ジメチルホルムアミドの使用がより好ましい。このようなカップリング反応のための好適な活性化剤/縮合剤は、例えば、カルボジイミドN,N’-ジエチル-、N,N’-ジプロピル-、N,N’-ジイソプロピル-、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCCもしくはN-3-ジメチルアミノイソプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩EDCなど、ホスゲン誘導体N,N’-カルボニルジイミダゾールCDIもしくはクロロギ酸イソブチルなど、1,2-オキサゾリウム化合物2-エチル-5-フェニル-1,2-オキサゾリウム3-サルフェートもしくは2-tert-ブチル-5-メチルイソオキサゾリウムパークロレートなど、アシルアミノ化合物2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリンなど、リン化合物プロパンホスホン酸無水物、シアノリン酸ジエチル、ビス-2-オキソ-3-オキサゾリジニルホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートもしくはベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBOPなど、またはウロニウムuranium化合物O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTBTU、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU、2-2-オキソ-1-2H-ピリジル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTPTU、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUもしくはO-1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTCTUなどであり、適切な場合は、さらなる補助剤1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtもしくはN-ヒドロキシスクシンイミドHOSuなどと組み合わされ、適当な塩基は、アルカリ金属炭酸塩例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または第三級アミン塩基トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4-N,N-ジメチルアミノピリジンなどである。本発明の状況において、かかるカップリング反応に好ましく使用される活性化剤/縮合剤は、N-3-ジメチルアミノイソプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩EDC1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンと組み合せて、またはO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU同様に、N,N-ジイソプロピルエチルアミンと組み合せてである。カップリング反応IIIII→IV、IVV→VIおよびIIVII→VIは、一般的に-20°C~60°C、好ましくは0°C~40°Cの温度範囲で行われる。該反応は、大気圧で行っても、高圧下で行っても減圧下例えば、0.5~5バールで行ってもよい;一般に、該反応は大気圧で行われる。反応I-BVIII→I-Cのための好適な不活性溶媒は、例えば、エーテルジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンもしくはビス-2-メトキシエチルエーテルなど、炭化水素ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分など、または双極性非プロトン性溶媒アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N,N-ジメチルアセトアミドDMA、N,N’-ジメチルプロピレン尿素DMPU、N-メチルピロリジノンNMPもしくはピリジンなどである。また、かかる溶媒の混合物を使用することも可能である。N,N-ジメチルホルムアミドの使用が好ましい。このアルキル化反応のための好適な塩基は、特に、アルカリ金属水酸化物例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなど、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウムなど、または慣用的な有機アミントリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは4-N,N-ジメチルアミノピリジンなどである。炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの使用が好ましい。適切な場合は、アルキル化触媒例えば、臭化リチウムまたはヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム、テトラ-n-ブチルアンモニウムブロミドまたはテトラ-n-ブチルアンモニウムヨージドまたはベンジルトリエチルアンモニウムブロミドなどの添加が好都合である。反応I-BVIII→I-Cは、一般的に-20°C~60°C、好ましくは0°C~40°Cの温度範囲で行われる。該反応は、大気圧で行っても、高圧下で行っても減圧下例えば、0.5~5バールで行ってもよい;一般に、該反応は大気圧で行われる。反応I-BIX→I-Dは、還元的アミノ化において慣用のものでありかつ反応条件下で不活性な溶媒中で、適切な場合は、触媒としての酸および/または脱水剤の存在下で行われる。かかる溶媒としては、例えば、アルコールメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールもしくはtert-ブタノールなど、エーテルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンもしくはビス-2-メトキシエチルエーテルなど、または他の溶媒ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいは水などが挙げられる。また、このような溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくは、使用される溶媒は、触媒として酢酸または希塩酸を添加した1,4-ジオキサン/水混合物である。この反応のための好適な還元剤は、特に、水素化ホウ素の錯体、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはテトラ-n-ブチルアンモニウムボロヒドリドなどである。シアノ水素化ホウ素ナトリウムの使用が好ましい。反応I-BIX→I-Dは、一般的に0°C~120°C、好ましくは50°C~100°Cの温度範囲で行われる。該反応は、大気圧で行っても、高圧下で行っても減圧下例えば、0.5~5バールで行ってもよい;一般に、該反応は大気圧で行われる。また、原子団R1、R1A、R1B、R2、R4、R5および/またはR6に存在している任意の官能基特に、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル基などは、有用な場合または必要な場合、上記のプロセス工程中、一時的に保護された形態で存在してもよい。このような場合、かかる保護基は、ペプチド化学で知られた慣用的な方法にしたがって導入され、除去される[例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Wiley,NewYork,1999;M.BodanszkyおよびA.Bodanszky,ThePracticeofPeptideSynthesis,Springer-Verlag,Berlin,1984を参照のこと]。保護された基が2つ以上存在する場合、これらは、必要に応じて、ワンポット反応で同時に再び遊離させてもよく、あるいは別々の反応工程で再び遊離させてもよい。アミノ保護基として、tert-ブトキシカルボニルBoc、ベンジルオキシカルボニルZまたは9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルFmocを使用することが好ましく;ヒドロキシルまたはカルボキシル官能基には、tert-ブチルまたはベンジルを保護基として使用することが好ましい。tert-ブチルまたはtert-ブトキシカルボニル基の除去は、典型的には、不活性溶媒例えば、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、ジクロロメタンまたは酢酸中で、強酸塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などでの処理によって達成される;また、この反応を、必要に応じて、不活性溶媒の添加なしで行ってもよい。保護基としてベンジルまたはベンジルオキシカルボニルの場合、この基は、好ましくは、適当なパラジウム触媒例えば、パラジウム担持活性炭などの存在下での水素化分解によって除去する。9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル基は、一般的に、第二級アミン塩基ジエチルアミンまたはピペリジンなどを用いて除去される。式IIの化合物は、慣用的なペプチド化学の方法によって、例えば、まず、式X式中、Zは、ベンジルオキシカルボニル保護基を表すのN-ベンジルオキシカルボニル-L-バリンを、縮合剤の補助を伴って、式XI式中、Tは、C1~C4-アルキルを表すの化合物またはこの化合物の塩とカップリングさせて式XII式中、TおよびZは上記に示した意味を有するの化合物を得、次いで、Z保護基の水素化分解的除去後、この化合物を、縮合剤の存在下で、式XIII式中、R2は上記に示した意味を有し、PGは、例えば、9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどのアミノ保護基を表すのN-保護されたN-メチル-L-バリンまたはN-メチル-L-トレオニンとカップリングさせて式XIV式中、R2、PGおよびTは上記に示した意味を有するの化合物を得、最後に、XIVのエステル基-COOTを慣用的な方法によって遊離カルボン酸に変換することにより、調製され得る。カップリング反応XXI→XIIおよびZ-脱保護XIIXIII→XIVは、方法[A]および[B]のカップリング工程において上記のものと同様の反応条件下で行われる。プロセス工程XIV→IIにおけるエステル基-COOTの加水分解は、慣用的な方法によって、エステルを不活性溶媒中にて酸または塩基で処理することにより行われ、ここで、後者の変形型では、最初に形成されたカルボン酸塩を、次に酸を添加することによって遊離カルボン酸に変換する。tert-ブチルエステルの場合、該切断は、好ましくは酸を用いて行われる。ここで、化合物XIのアルキル原子団Tは、その除去条件が化合物XIIIのそれぞれの保護基PGと適合するように選択される。該エステル加水分解のための好適な塩基は慣用的な無機塩基である。このようなものとしては、特に、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウムなど、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどが挙げられる。水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムがより好ましい。該エステルの切断のための好適な酸は、一般に、硫酸、塩化水素/塩酸、臭化水素/臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはその混合物であり、適切な場合は水の添加を伴う。tert-ブチルエステルの場合は塩化水素またはトリフルオロ酢酸、およびメチルエステルの場合は塩酸が好ましい。この反応に適した不活性溶媒は、水、またはエステルの切断において慣用の有機溶媒である。このようなものとしては、好ましくは、低級アルコールメタノール、エタノール、n-プロパノールもしくはイソプロパノールなど、エーテルジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンもしくは1,2-ジメトキシエタンなど、または他の溶媒ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、N,N-ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどが挙げられる。また、このような溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水と1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよび/またはジメチルホルムアミドとの混合物の使用が好ましい。トリフルオロ酢酸を用いた反応の場合はジクロロメタンの使用がより好ましく、塩化水素を用いた反応の場合はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサンまたは水の使用が好ましい。該エステルの切断は、一般的に-20°C~100°C、好ましくは0°C~50°Cの温度範囲で行われる。式Vの化合物は、既知の方法と同様に、例えば、式XV式中、R3とR4は上記に示した意味を有し、Bocは、tert-ブトキシカルボニル保護基を表すの保護されたアミノ酸を、カルボキシル官能基の活性化を伴って、[C]式XVI式中、環Aは上記に示した意味を有するの化合物もしくはこの化合物の塩とカップリングさせて式XVII式中、R3、R4、環AおよびBocは上記に示した意味を有するの化合物を得るか、または[D]まず、ヒドロキシルアミンもしくはその塩とカップリングさせて式XVIII式中、R3、R4およびBocは上記に示した意味を有するの化合物を得、次いで、この化合物を塩基の存在下で式XIX式中、連結基A’は、上記に規定した環Aのその他の必要に応じて置換されている要素N-O基以外に対応するの二臭化物を用いてアルキル化し、環化により、同様に、式XVII式中、R3、R4、環AおよびBocは上記に示した意味を有するの化合物を得、次いで、XVIIのBoc保護基を慣用的な様式で酸での処理によって除去することのいずれかにより調製され得る。カップリング反応XVXVI→XVIIおよびXVヒドロキシルアミン→XVIIIは、プロセス[A]および[B]のカップリング工程において上記のものと同様の反応条件下で行われる。プロセス工程XVIIIXIX→XVIIにおけるシクロアルキル化に使用される塩基は、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなど、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウムなどである。この反応のための好適な不活性溶媒は、特に、アルコールメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールもしくはtert-ブタノールなど、または双極性非プロトン性溶媒アセトン、メチルエチルケトン、N,N-ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどである。アセトンの使用が好ましい。反応XVIIIXIX→XVIIは、一般的に20°C~120°C、好ましくは50°C~80°Cの温度範囲で行われる。該反応は、大気圧で行っても、高圧下で行っても減圧下例えば、0.5~5バールで行ってもよい;一般に、該反応は大気圧で行われる。一部では、式VIIの化合物は、上記化合物Vを化合物XX式中、Bocは、tert-ブトキシカルボニル保護基を表すとカップリングさせて式XXI式中、R3、R4、環AおよびBocは上記に示した意味を有するの化合物を得、続いてBoc保護基を除去することにより得られ得る。一部では、化合物XXは、化合物IIIから、適切な保護基を導入することにより得られ得る。カップリング反応VXX→XXIは、この場合も、プロセス[A]および[B]のカップリング工程において上記のものと同様の条件下で行われる。式III、VIII、IX、X、XI、XIII、XV、XVIおよびXIXの化合物適切な場合は、そのキラル形態またはジアステレオマー形態を含むは、市販のものであるか、または文献にそのようなものとして記載されたものであるか、または当業者に自明の経路によって文献に公開された方法と同様に調製され得る。また、出発物質の調製に関する数多くの包括的教授、また文献情報を実験のセクション、出発化合物および中間体の調製に関するセクションにも示している。また、適切な、異性体として純粋な出発物質が入手可能でない場合、本発明による化合物の対応するエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーへの分離を、便宜的に早ければ化合物V、VI、VII、XV、XVI、XVII、XVIIIまたはXXIの段階で行い、次いで、該化合物をさらに、分離した形態で上記の反応工程に従って反応させるのがよい。立体異性体のかかる分離は、当業者に知られた慣用的な方法によって行われ得る。アキラルまたはキラル分離相でのクロマトグラフィープロセスの使用が好ましく;中間体が遊離カルボン酸の場合は、択一的に、キラル塩基の補助を伴ったジアステレオマーの塩の分離でもよい。本発明による化合物の調製は、以下の反応スキームによる例示的な様式で図示することができる。スキーム1スキーム2スキーム3スキーム4本発明による化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の障害の予防および処置に使用され得る。モノメチルアウリスタチンFMMAFと比較すると、本発明による化合物は、かなり強い細胞傷害活性を有し、さらに、既知のMMAFエステル誘導体MMAF-OMeなどと比較すると、血漿中で有意に高い安定性を有する。したがって、この特性プロフィールに基づき、本発明による化合物は一般に、ある特定の度合までヒトおよび哺乳動物の過剰増殖性疾患処置に適している。該化合物は、一方で、細胞増殖および細胞分裂を抑止、阻止、低減または低下させ得、他方で、アポトーシスを増大させ得るものである。本発明による化合物が使用され得る処置の対象の過剰増殖性障害としては、特に、がんおよび腫瘍疾患の群が挙げられる。本発明の状況において、これは、特に、限定されないが以下の障害:乳癌および乳腺腫瘍腺管型および小葉型、またインサイチュ、気道の腫瘍小細胞癌および非小細胞癌、気管支癌、脳腫瘍例えば、脳幹のもの、および視床下部のもの、星状細胞腫、髄芽腫、脳室上衣腫ならびに神経外胚葉性腫瘍および松果体部の腫瘍、消化器官食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸の腫瘍、肝臓腫瘍例えば、肝細胞癌、胆管細胞癌および肝細胞癌と胆管細胞癌の混合型、頭頚部領域喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、唇および口腔の腫瘍、皮膚の腫瘍扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がん、軟質組織の腫瘍例えば、軟質組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫、目の腫瘍例えば、眼内黒色腫および網膜芽、内分泌腺および外分泌腺例えば、甲状腺および副甲状腺、膵臓ならびに唾液腺の腫瘍、尿路の腫瘍膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍ならびに生殖器官の腫瘍女性の子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌ならびに男性の前立腺および精巣の癌を意味すると理解されたい。また、このような障害としては、充実性形態の、および循環血液細胞としての増殖性血液障害、例えば、リンパ腫、白血病ならびに骨髄増殖性疾患、例えば、急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ性、慢性骨髄性およびヘアリーセル白血病、また、AIDS相関性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および中枢神経系のリンパ腫も挙げられる。これらの充分に記載されたヒトの疾患は、他の哺乳動物においても同等の病因で発生することがあり得、その場合も本発明の化合物で処置され得る。本発明の状況において、用語処置または処置するは慣用的な意味で用いており、疾患または健康異常に対処する、低減させる、減衰させる、または緩和する目的、およびこの疾患例えば、がん性障害などで害される生活状態を改善する目的で、患者を世話する、面倒を見る、および看護することを意味する。さらに、本発明は、障害、特に上記障害の処置および/または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。さらに、本発明は、障害、特に上記障害の処置および/または予防のための医薬の調製のための本発明による化合物の使用を提供する。さらに、本発明は、疾患、特に前述の疾患の処置および/または予防のための方法における本発明による化合物の使用を提供する。さらに、本発明は、有効量の少なくとも1種類の本発明による化合物を用いた、障害、特に上記障害の処置および/または予防のための方法を提供する。本発明による化合物は、それだけで使用してもよく、必要に応じて1種類以上の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用してもよいこの組み合わせが、不要で許容され得ない副作用をもたらすものでない限り。したがって、本発明は、さらに、特に、前述の障害の処置および/または予防のための、本発明による化合物の少なくとも1種類と1種類以上のさらなる薬物とを含む医薬を提供する。例えば、本発明の化合物は、がん性障害の処置のための既知の抗過剰増殖性物質、細胞増殖抑制性物質または細胞傷害性物質と組み合わされ得る。一例として挙げられ得る、組み合わせるのに好適な薬物は以下のもの:アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロンalfaferone、アリトレノイン、アロプリノール、アロプリムaloprim、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメトanzmet、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、5-アザシチジン、アザチオプリン、BCGまたはタイスBCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾンcefesone、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、デカドロンリン酸、デレストロジェン、デニロイキンジフチトックス、デポメドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW-166HC、エリガード、エリテック、エレンスellence、エメンドemend、エピルビシン、エポエチン-α、エポジェン、エプタプラチン、エルガミソール、エストレース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチヨル、エチドロン酸、エトプロホスEtopophos、エトポシド、ファドロゾール、ファルストンfarstone、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチムfligrastim、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5-フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、5-フルオロウラシル5-FU、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビンfosteabine、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルトン、エリトロ-ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン-α、インターフェロン-α-2、インターフェロン-α-2α、インターフェロン-α-2β、インターフェロン-α-n1、インターフェロン-α-n3、インターフェロン-β、インターフェロン-γ-1α、インターロイキン-2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸化レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミソール、レボホリン酸カルシウム塩、レボチロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビクスMetvix、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ミオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC-631570、OCT-43、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム-186エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン-A、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム-89、シンチロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファンteosulfan、トレチノイン、トレキサルTrexall、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジネカルド、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン;ABI-007、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタクAffinitak、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、BAY43-9006ソラフェニブ、CCI-779、CDC-501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN-101、ドキソルビシン-MTC、dSLIM、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エクサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンハイドロゲル埋入物、ホルミウム-166DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロンPEG、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L-651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、MS-209、リポソームMTP-PE、MX-6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ-TCS、オシデム、ポリグルタメート化パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、PN-401、QS-21、クアゼパム、R-1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13-シス-レチノインretic酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T-138067、タルセバ、タキソプレキシン、チモシン-α-1、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、TLK-286、トレミフェン、トランスMID-107R、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z-100、ゾレドロン酸およびこれらの組合せである。好ましい実施形態では、本発明の化合物は抗過剰増殖剤と組み合わされ得、抗過剰増殖剤は、一例として、以下のものこの列挙に確定されない:アミノグルテチミド、L-アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5-アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼcolaspase、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、2’,2’-ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシンアドリアマイシン、エピルビシン、エポチロンおよびその誘導体、エリトロ-ヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、リン酸フルダラビン、5-フルオロデオキシウリジン、5-フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、5-フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、N-ホスホノアセチルL-アスパルテートPALA、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンであり得る。また、本発明の化合物は、非常に有望な様式で生物学的治療剤、例えば、抗体例えば、アバスチン、リツキサン、エルビタックス、ハーセプチンと組み合わされ得る。また、本発明の化合物により、血管新生に対して指向される治療剤、例えば、アバスチン、アキシチニブ、レセンチンrecentin、レゴラフェニブ、ソラフェニブまたはスニチニブなどと組み合せてプラスの効果が達成され得る。プロテアソームの阻害剤およびmTORの阻害剤との組合せ、また、抗ホルモン剤およびステロイド代謝酵素阻害剤との組合せも同様に、その有利な副作用プロフィールのため特に好適である。一般的に、本発明の化合物と、細胞増殖抑制作用または細胞傷害作用を有する他の剤との組合せには、以下の目的:腫瘍の成長の遅らせること、その大きさの縮小させること、またはさらには、個々の薬物での処置と比べたときのそれを完全に除去することにおける活性の改善;単独療法よりも少ない投薬量での化学療法剤の使用の可能性;個々の投与と比べて副作用が少ないより耐容性の治療の可能性;より広範な腫瘍疾患の処置の可能性;治療に対するより高い応答速度の達成;今日の標準的な治療と比べて患者の生存期間の長期化を追求するものであり得る。さらに、本発明による化合物はまた、放射線療法および/または外科的介入と組み合わせて使用してもよい。さらに、本発明は、少なくとも1種類の本発明による化合物を、慣用的に1種類以上の不活性で無毒性の医薬に適した賦形剤と一緒に含む医薬、および前述の目的でのその使用を提供する。本発明の化合物は、全身および/または局所に作用するものであり得る。該化合物は、この目的に好適な様式で、例えば、経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、舌経由、口腔内、経直腸、経真皮、経皮、経結膜、経耳などで、または埋入物として、もしくはステントで投与され得る。本発明による化合物は、このような投与経路のための適当な投与形態で投与され得る。先行技術に従って機能を果たし、本発明の化合物を急速に、および/または改良された様式で放出し、かつ結晶性および/または非晶質および/または溶解形態の本発明の化合物を内包する投与形態、例えば、錠剤非コートもしくはコート錠剤、例えば、胃液に抵抗性であるか、もしくは遅延様式で溶解するか、もしくは不溶性であり、本発明の化合物の放出を制御するコーティングを有するもの、フィルム製剤/オブラートoblateもしくは錠剤これは、口腔内で急速に崩壊する、フィルム製剤/凍結乾燥製剤、カプセル剤例えば、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル剤、フィルムコート錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、エマルジョン剤、懸濁剤、エーロゾル剤または液剤などが経口投与に適している。非経口投与は、吸収工程の迂回を伴って例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内もしくは腰椎内intralumbally、または吸収の包含を伴って例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内行われ得る。非経口投与に適した投与形態としては、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、凍結乾燥製剤または滅菌粉末剤の形態の注射製剤および注入製剤が挙げられる。他の投与経路には、例えば、吸入医薬形態例えば、粉末剤吸入器、ネブライザ、点鼻薬、液剤もしくはスプレー剤、錠剤、フィルム製剤/オブラートもしくはカプセル剤舌経由、舌下もしくは口腔内投与用、坐剤、耳用もしくは目用の調製物、経膣カプセル剤、水性懸濁剤ローション剤、振って使用する混合物、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム剤、経皮治療系例えば、貼付剤、乳剤、ペースト剤、フォーム剤、散布粉末剤、埋入物またはステントが適している。経口および非経口投与、特に、経口および静脈内投与が好ましい。本発明による化合物は、記載の投与形態に変換させることができる。これは、それ自体は既知の様式で、不活性で無毒性の医薬に適した賦形剤と混合することにより行われ得る。このような賦形剤としては、とりわけ、担体物質例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、溶媒例えば、液状ポリエチレングリコール、乳化剤および分散化剤もしくは湿潤剤例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート、結合剤例えば、ポリビニルピロリドン、合成および天然ポリマー例えば、アルブミン、安定剤例えば、酸化防止剤例えば、アスコルビン酸など、着色剤例えば、無機顔料例えば、酸化鉄などならびに矯味剤および/または矯臭剤が挙げられる。一般に、非経口投与の場合、有効な結果を得るのに約0.001~1mg/kg体重、好ましくは約0.01~0.5mg/kg体重の量を投与するのが好都合であることがわかった。経口投与の場合、投薬量は、約0.01~100mg/kg体重、好ましくは約0.01~20mg/kg体重、特に非常に好ましくは0.1~10mg/kg体重である。そうはいうものの、特に、体重、投与経路、活性化合物に対する個々の挙動、製剤の性質および投与が行われる時点または期間に応じて、記載の量からの逸脱が必要な場合があり得る。したがって、一部の場合では、前述の最小量より少なくてもマネージメントに充分であり得るが、他の場合では、記載の上限を超えなければならない。比較的多くの量が投与される場合、この量を、その日中で数回の個々の用量に分配することが推奨され得る。以下の作業実施例は本発明を例示する。本発明は該実施例に限定されない。以下の試験および実施例におけるパーセンテージの数字は、特に記載のない限り、重量基準のパーセンテージであり;部は重量部である。液体/液体溶液の溶媒の比率、希釈率および濃度のデータは、各場合において容量基準である。A.実施例略語および頭字語:HPLCおよびLC-MS法:方法1LC-MS:機器:WatersAcquitySQDUPLCSystem;カラム:WatersAcquityUPLCHSST31.8μ50mm×1mm;移動相A:1lの水0.25mlの99強度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル0.25mlの99強度のギ酸;勾配:0.0分90A→1.2分5A→2.0分5A;流速:0.40ml/分;オーブン:50°C;UV検出:210~400nm。方法2LC-MS:機器:WatersUPLCAcquityを備えたMicromassQuattroPremier;カラム:ThermoHypersilGOLD1.9μ50mm×1mm;移動相A:1lの水0.5mlの50強度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル0.5mlの50強度のギ酸;勾配:0.0分90A→0.1分90A→1.5分10A→2.2分10A;流速:0.33ml/分;オーブン:50°C;UV検出:210nm。方法3LC-MS:機器:HPLCAgilentSerie1100を備えたMicromassQuattroMicroMS;カラム:ThermoHypersilGOLD3μ20mm×4mm;移動相A:1lの水0.5mlの50強度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル0.5mlの50強度のギ酸;勾配:0.0分100A→3.0分10A→4.0分10A→4.01分100A流速2.5ml/分→5.00分100A;オーブン:50°C;流速:2ml/分;UV検出:210nm。方法4LC-MS:MS機器の型:MicromassZQ;HPLC機器の型:HP1100シリーズ;UVDAD;カラム:PhenomenexGemini3μ30mm×3.00mm;移動相A:1lの水0.5mlの50強度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル0.5mlの50強度のギ酸;勾配:0.0分90A→2.5分30A→3.0分5A→4.5分5A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50°C;UV検出:210nm。方法5HPLC:機器:HP1090SerieII;カラム:MerckChromolithSpeedRODRP-18e,50mm×4.6mm;プレカラム:MerckChromolithGuardCartridgeKitRP-18e,5mm×4.6mm;インジェクション容量:5μl;移動相A:70HClO4含有水4ml/リットル,移動相B:アセトニトリル;勾配:0.00分20B→0.50分20B→3.00分90B→3.50分90B→3.51分20B→4.00分20B;流速:5ml/分;カラム温度:40°C。方法6HPLC:機器:DAD996を備えたWaters2695;カラム:MerckChromolithSpeedRODRP-18e,50mm×4.6mm;プレカラム:MerckChromolithGuardCartridgeKitRP-18e,5mm×4.6mm;移動相A:70HClO4含有水4ml/リットル,移動相B:アセトニトリル;勾配:0.00分5B→0.50分5B→3.00分95B→4.00分95B;流速:5ml/分。方法7LC-MS:MS機器の型:WatersZQ;HPLC機器の型:Agilent1100シリーズ;UVDAD;カラム:ThermoHypersilGOLD3μ20mm×4mm;移動相A:1lの水0.5mlの50強度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル0.5mlの50強度のギ酸;勾配:0.0分100A→3.0分10A→4.0分10A→4.1分100A流速2.5ml/分;オーブン:55°C;流速:2ml/分;UV検出:210nm。方法8LC-MS:MS機器の型:WatersZQ;HPLC機器の型:Agilent1100シリーズ;UVDAD;カラム:ThermoHypersilGOLD3μ20mm×4mm;移動相A:1lの水0.5mlの50強度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル0.5mlの50強度のギ酸;勾配:0.0分100A→2.0分60A→2.3分40A→3.0分20A→4.0分10A→4.2分100A流速2.5ml/分;オーブン:55°C;流速:2ml/分;UV検出:210nm。方法9LC-MS:機器:WatersAcquitySQDUPLCSystem;カラム:WatersAcquityUPLCHSST31.8μ50mm×1mm;移動相A:1lの水0.25mlの99強度のギ酸,移動相B:1lのアセトニトリル0.25mlの99強度のギ酸;勾配:0.0分95A→6.0分5A→7.5分5A;オーブン:50°C;流速:0.35ml/分;UV検出:210-400nm。以下において調製を明示的に記載していない反応体または試薬については、すべて、一般的に入手可能な供給源から市販品としてそれらを得た。同様に以下において調製を明示的に記載しておらず、また市販されていないか、一般的に入手可能でない供給源から得た反応体または試薬については、すべて、その調製が記載された公開文献を参照されたい。出発物質および中間体:出発物質12R,3R-3-[2S-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸Boc-ドリプランdolaproine標題化合物は、文献の手順に従い、種々の経路によって調製され得る。例えば、Pettitら,Synthesis1996,719;Shioiriら,TetrahedronLett.1991,32,931;Shioiriら,Tetrahedron1993,49,1913;Kogaら,TetrahedronLett.1991,32,2395;Vidalら,Tetrahedron2004,60,9715;Poncetら,Tetrahedron1994,50,5345を参照のこと。ここでは、該化合物を、遊離酸図示のとおりとして、または対応するジシクロヘキシルアミン塩の形態のいずれかで調製した。出発物質23R,4S,5S-3-メトキシ-5-メチル-4-メチルアミノヘプタン酸tert-ブチル塩酸塩ドライソロイシン-OtBu×HCl標題化合物は、文献の手順に従い、種々の経路によって調製され得る。例えば、Pettitら,J.Org.Chem.1994,59,1796;Kogaら,TetrahedronLett.1991,32,2395;Shioiriら,TetrahedronLett.1991,32,931;Shioiriら,Tetrahedron1993,49,1913を参照のこと。出発物質3Nα-tert-ブトキシカルボニル-N-ヒドロキシ-L-フェニルアラニンアミド標題化合物を文献の手順に従って調製したA.Ritterら,J.Org.Chem.1994,59,4602。収量:750mg理論値の75LC-MS方法3:Rt=1.67分;MSESIpos:m/z=281MH。出発物質41,2-オキサゾリジン塩酸塩標題化合物は、文献の手順に従って調製され得る。例えば、H.King,J.Chem.Soc.1942,432を参照のこと;また、該化合物は市販品としても入手可能である。出発物質51,2-オキサジナン塩酸塩標題化合物は、文献の手順に従って調製され得る。例えば、H.King、J.Chem.Soc.1942,432を参照のこと。出発物質62-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン標題化合物は、Boc保護形態で、文献の手順に従って調製され得る例えば、C.Johnsonら,TetrahedronLett.1998,39,2059を参照のこと;脱保護は、トリフルオロ酢酸での処理、続いて中和によって慣用的な様式で行われる。収量:149mg理論値の89。出発物質71,2-オキサゾリジン-4-オール標題化合物は、文献の手順に従って調製され得る。例えば、N.Amlaiky,Synthesis1982,5,426を参照のこと。出発物質8[1S,2R-1-ヒドロキシカルバモイル-2-フェニルシクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル標題化合物を、文献の手順に従いA.Ritterら,J.Org.Chem.1994,59,4602、市販の1S,2R-1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸から調製したC.Cativielaら,Chirality1999,11,583。収量:339mg理論値の59LC-MS方法1:Rt=0.82分;MSESIpos:m/z=293MH。中間体13R,4S,5S-4-[{N-[ベンジルオキシカルボニル]-L-バリル}メチルアミノ]-3-メトキシ-5-メチルヘプタン酸tert-ブチル425mg1.7mmolのN-[ベンジルオキシカルボニル]-L-バリンを50mlのDMFに溶解させ、500mg1.7mmolの3R,4S,5S-3-メトキシ-5-メチル-4-メチルアミノヘプタン酸tert-ブチル塩酸塩出発物質2、356mg1.9mmolの1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、285mg1.9mmolの1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物および655mg5.1mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを連続して添加した。混合物を室温で20時間撹拌した。さらに142mg0.5mmolのN-[ベンジルオキシカルボニル]-L-バリン、119mg0.6mmolの1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、95mg0.6mmolの1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物および218mg1.7mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を超音波で90分間処理した。次いで、混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注入した。有機相を分取し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取用HPLCによって精製した。これにより、329mg理論値の40の標題化合物を無色の油状物として得た。HPLC方法5:Rt=2.5分;LC-MS方法1:Rt=1.45分;MSESIpos:m/z=493MH。中間体23R,4S,5S-3-メトキシ-5-メチル-4-[メチルL-バリルアミノ]ヘプタン酸tert-ブチル500mg1mmolの3R,4S,5S-4-[{N-[ベンジルオキシカルボニル]-L-バリル}メチルアミノ]-3-メトキシ-5-メチルヘプタン酸tert-ブチル中間体1を50mlのメタノールに溶解させ、100mgの10パラジウム担持活性炭の添加後、室温にて大気圧下で1時間水素化した。次いで、この触媒を濾別し、溶媒を減圧下除去した。これにより、370mgquant.の標題化合物をほぼ無色の油状物として得た。HPLC方法5:Rt=1.59分;LC-MS方法1:Rt=0.74分;MSESIpos:m/z=359MH。中間体3N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-tert-ブトキシ-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド396mg1.1mmolのN-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリンを20mlのDMFに溶解させ、365mg1mmolの3R,4S,5S-3-メトキシ-5-メチル-4-[メチルL-バリルアミノ]ヘプタン酸tert-ブチル中間体2、234mg1.2mmolの1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩および187mg1.2mmolの1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物を連続して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応液を半飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注入した。有機相を分取し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。収量:660mg理論値の68HPLC方法5:Rt=3.0分;LC-MS方法1:Rt=1.61分;MSESIpos:m/z=694MH。中間体4N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド650mg0.94mmolのN-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-tert-ブトキシ-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体3を5mlのジクロロメタンに溶解させ、5mlのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残留した残渣を分取用HPLCによって精製した。これにより、430mg理論値の72の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法5:Rt=2.4分;LC-MS方法2:Rt=1.51分;MSESIpos:m/z=638MH。中間体5[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル500mg1.9mmolのN-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニンを10mlのDMFに溶解させ、466mg3.8mmolの1,2-オキサジナン塩酸塩出発物質5、433mg2.3mmolの1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、382mg2.8mmolの1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物および731mg5.7mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを連続して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応液を半飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注入した。有機相を分取し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、620mg理論値の98の標題化合物を得た。HPLC方法5:Rt=1.8分;LC-MS方法2:Rt=1.62分;MSESIpos:m/z=235M-C4H8-CO2H。中間体62S-2-アミノ-1-1,2-オキサジナン-2-イル-3-フェニルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩620mg1.85mmolの[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル中間体5を5mlのジクロロメタンに溶解させ、10mlのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残留した残渣を水/アセトニトリルで凍結乾燥させた。この様式で、750mgの標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法5:Rt=0.45分;LC-MS方法3:Rt=1.09分;MSESIpos:m/z=235MH。中間体72R,3R-3-メトキシ-2-メチル-N-[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩まず、2R,3R-3-[2S-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸出発物質1を50mg0.11mmolのそのジシクロヘキシルアミン塩から、該塩を酢酸エチルに溶解させ、重硫酸カリウム水溶液で抽出することにより放出させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を10mlのDMFに溶解させ、49mg0.11mmolの2S-2-アミノ-1-1,2-オキサジナン-2-イル-3-フェニルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩中間体6、61mg0.16mmolのO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUおよび56μl0.16mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを連続して添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで反応液を濃縮し、残渣を分取用HPLCによって精製した。これにより、44mg理論値の82のBoc保護中間体tert-ブチル2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-カルボキシレートを得た。HPLC方法5:Rt=1.9分;LC-MS方法2:Rt=1.27分;MSESIpos:m/z=504MH。44mg0.09mmolのこの中間体を3mlのジクロロメタンに溶解させ、1mlのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残留した残渣を水/アセトニトリルで凍結乾燥させた。これにより、39mg理論値の86の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法5:Rt=0.94分;LC-MS方法1:Rt=0.65分;MSESIpos:m/z=404MH。中間体82S-2-アミノ-1-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-3-イル-3-フェニルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩41mg0.37mmolの2,5-ジオキソピロリジン-1-イルN-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニネートを10mlのDMFに溶解させ、149mg0.41mmolの2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン出発物質6と72μl0.41mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、5強度のクエン酸溶液、次いで5強度の重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した10:1のトルエン/エタノールの移動相を使用。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧下除去した。高減圧下での残渣の乾燥により、69mg理論値の47のBoc保護中間体[2S-1-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-3-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルをジアステレオマー混合物として得た。LC-MS方法1:Rt=1.1分;MSESIpos:m/z=359MH。64mg0.18mmolのこの中間体を10mlのジクロロメタンに溶解させ、1mlのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残留した残渣を水/ジオキサンで凍結乾燥させた。この様式で、66mgquant.の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法6:Rt=1.45分;LC-MS方法3:Rt=1.12分;MSESIpos:m/z=259MH。中間体92R,3R-3-メトキシ-2-メチル-N-[2S-1-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-3-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩まず、2R,3R-3-[2S-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸出発物質1を、83mg0.18mmolのそのジシクロヘキシルアミン塩から、該塩を酢酸エチルに溶解させ、重硫酸カリウム水溶液で抽出することにより放出させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を10mlのDMFに溶解させ、66mg0.18mmolの2S-2-アミノ-1-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-3-イル-3-フェニルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩中間体8、101mg0.266mmolのO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUおよび93μl0.53mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを連続して添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで反応液を濃縮し、残渣を分取用HPLCによって精製した。これにより、52mg理論値の56のBoc保護中間体tert-ブチル2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-3-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-カルボキシレートを得た。HPLC方法6:Rt=2.13分;LC-MS方法1:Rt=1.13分;MSESIpos:m/z=528MH。52mg0.1mmolのこの中間体を10mlのジクロロメタンに溶解させ、1mlのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残留した残渣を20mlのジエチルエーテルとともに磨砕した。10分後、混合物を濾別し、濾過残渣を高減圧下で乾燥させた。この様式で、39mg理論値の72の標題化合物を得た。HPLC方法6:Rt=1.62分;LC-MS方法1:Rt=0.68分;MSESIpos:m/z=428MH。中間体102S-2-アミノ-1-1,4-ジヒドロ-3H-2,3-ベンゾオキサジン-3-イル-3-フェニルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩まず、75mg0.27mmolのNα-tert-ブトキシカルボニル-N-ヒドロキシ-L-フェニルアラニンアミド出発物質3を出発物質とし、Boc保護中間体[2S-1-1,4-ジヒドロ-3H-2,3-ベンゾオキサジン-3-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルを、1,2-ビスブロモメチルベンゼンとの反応により、文献の手順H.King,J.Chem.Soc.1942,432参照と同様にして調製した。収量:36mg理論値の35LC-MS方法3:Rt=2.49分;MSESIpos:m/z=383MH。36mg0.094mmolのこの中間体を5mlのジクロロメタンに溶解させ、0.5mlのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残留した残渣を分取用HPLCによって精製した。適切な画分を合わせ、約15mlの容量まで減圧濃縮し、次いで凍結乾燥させた。これにより、16mg理論値の43の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法6:Rt=1.7分;LC-MS方法1:Rt=0.69分;MSESIpos:m/z=283MH。中間体112R,3R-N-[2S-1-1,4-ジヒドロ-3H-2,3-ベンゾオキサジン-3-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩最初に、2R,3R-3-[2S-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸出発物質1を、15mg0.031mmolのそのジシクロヘキシルアミン塩から、該塩を酢酸エチルに溶解させ、重硫酸カリウム水溶液で抽出することにより放出させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を10mlのDMFに溶解させ、16mg0.031mmolの2S-2-アミノ-1-1,4-ジヒドロ-3H-2,3-ベンゾオキサジン-3-イル-3-フェニルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩中間体10、18mg0.047mmolのO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUおよび16μl0.53mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを連続して添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応液を濃縮し、残渣を分取用HPLCによって精製した。これにより、14mg理論値の81のBoc保護中間体tert-ブチル2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-1,4-ジヒドロ-3H-2,3-ベンゾオキサジン-3-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-カルボキシレートを得た。HPLC方法6:Rt=2.35分;LC-MS方法2:Rt=1.39分;MSESIpos:m/z=552MH。14mg0.025mmolのこの中間体を5mlのジクロロメタンに溶解させ、1mlのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で20分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残留した残渣をジオキサンで凍結乾燥させた。この様式で、14mg理論値の98の標題化合物を得た。HPLC方法6:Rt=1.83分;LC-MS方法1:Rt=0.78分;MSESIpos:m/z=452MH。中間体122S-2-アミノ-3-1H-インドール-3-イル-1-1,2-オキサジナン-2-イルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩130mg0.324mmolの2,5-ジオキソピロリジン-1-イルN-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファネートを15mlのDMFに溶解させ、50mg0.405mmolの1,2-オキサジナン塩酸塩出発物質5と140μlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。次いで、同量の1,2-オキサジナン塩酸塩とN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。さらに4時間の室温での撹拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、まず重炭酸ナトリウム溶液で、次いで水で抽出した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した4:1のジクロロメタン/酢酸エチルの移動相を使用。適切な画分を濃縮し、残渣を高減圧下で乾燥させた。これにより、63mg理論値の52のBoc保護中間体[2S-3-1H-インドール-3-イル-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソプロパン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルを得た。HPLC方法6:Rt=2.05分;LC-MS方法3:Rt=2.16分;MSESIpos:m/z=374MH。63mg0.167mmolのこの中間体を15mlのジクロロメタンに溶解させ、2mlのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を超音波浴中で40分間処理した。次いで反応液を減圧濃縮し、残渣をジオキサン/水で凍結乾燥させた。この様式で、65mg理論値の90の標題化合物を得た。HPLC方法6:Rt=1.53分;LC-MS方法1:Rt=0.61分;MSESIpos:m/z=274MH。中間体132R,3R-N-[2S-3-1H-インドール-3-イル-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソプロパン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩標題化合物を、中間体7の合成と同様にして、2工程で、出発物質1のジシクロヘキシルアミン塩と2S-2-アミノ-3-1H-インドール-3-イル-1-1,2-オキサジナン-2-イルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩中間体12から調製した。2工程での収量:62mg理論値の67HPLC方法6:Rt=1.65分;LC-MS方法1:Rt=0.7分;MSESIpos:m/z=443MH。中間体142S-2-アミノ-1-1,2-オキサゾリジン-2-イル-3-フェニルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩標題化合物を、中間体5および6の合成と同様にして、2工程で、N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニンと1,2-オキサゾリジン塩酸塩出発物質4から調製した。2工程での収量:1650mg理論値の97HPLC方法5:Rt=0.29分;LC-MS方法1:Rt=0.41分;MSESIpos:m/z=221MH。中間体152R,3R-3-メトキシ-2-メチル-N-[2S-1-1,2-オキサゾリジン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩標題化合物を、中間体7の合成と同様にして、2工程で、出発物質1のジシクロヘキシルアミン塩と2S-2-アミノ-1-1,2-オキサゾリジン-2-イル-3-フェニルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩中間体14から調製した。2工程での収量:110mg理論値の97HPLC方法5:Rt=0.52分;LC-MS方法3:Rt=1.15分;MSESIpos:m/z=390MH。中間体162S,3S-2-アミノ-1-1,2-オキサジナン-2-イル-3-フェニルブタン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩標題化合物を、中間体5および6の合成と同様にして、2工程で、βS-N-tert-ブトキシカルボニル-β-メチル-L-フェニルアラニンと1,2-オキサジナン塩酸塩出発物質5から調製した。2工程での収量:652mg理論値の63HPLC方法5:Rt=0.53分;LC-MS方法1:Rt=1.25分;MSESIpos:m/z=249MH。中間体172R,3R-3-メトキシ-2-メチル-N-[2S,3S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルブタン-2-イル]-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩標題化合物を、中間体7の合成と同様にして、2工程で、出発物質1のジシクロヘキシルアミン塩と2S,3S-2-アミノ-1-1,2-オキサジナン-2-イル-3-フェニルブタン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩中間体16から調製した。2工程での収量:101mg理論値の90HPLC方法5:Rt=1.07分;LC-MS方法3:Rt=1.33分;MSESIpos:m/z=418MH。中間体182S-2-アミノ-3-4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル-1-1,2-オキサジナン-2-イルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩標題化合物を、中間体5および6の合成と同様にして、2工程で、N-tert-ブトキシカルボニル-3-ニトロ-L-チロシンと1,2-オキサジナン塩酸塩出発物質5から調製した。2工程での収量:374mg理論値の47HPLC方法5:Rt=0.4分;LC-MS方法1:Rt=0.5分;MSESIpos:m/z=296MH。中間体192R,3R-N-[2S-3-4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソプロパン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩標題化合物を、中間体7の合成と同様にして、2工程で、出発物質1のジシクロヘキシルアミン塩と2S-2-アミノ-3-4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル-1-1,2-オキサジナン-2-イルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩中間体18から調製した。生成物をこれは63の純度で得た、さらに精製せずに後続の反応でそのまま使用した。2工程での収量:128mg理論値の61HPLC方法5:Rt=0.8分;LC-MS方法3:Rt=1.24分;MSESIpos:m/z=465MH。中間体20N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド51mg0.08mmolのN-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体4を10mlのDMFに溶解させ、0.5mlのピペリジンを添加した。室温で10分間の撹拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルとともに磨砕した。不溶性成分を濾別し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄した。次いで、濾過残渣を5mlのジオキサン/水1:1に溶解させ、この溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液でpH11に調整した。超音波処理しながら、合計349mg1.6mmolの二炭酸ジ-tert-ブチルを、溶液のpHを11に維持しながら複数回に分けて添加した。反応が終了した後、ジオキサンを蒸発させ、この水性溶液を、クエン酸を用いてpH2~3に調整した。混合物を、各場合において50mlの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、生成物をペンタンで析出させた。溶媒をデカンテーションによって除去した。残渣をペンタンで繰り返し温浸しdigest、最後に高減圧下で乾燥させた。これにより、31mg理論値の93の標題化合物を得た。HPLC方法6:Rt=2.2分;LC-MS方法2:Rt=1.32分;MSESIpos:m/z=516MH。中間体21tert-ブチル2S-2-[1R,2R-3-{[2S-3,3-ジメチル-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソブタン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-カルボキシレート標題化合物を、中間体5および6の合成と同様にして、3工程で、市販のN-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-L-バリンを1,2-オキサジナン塩酸塩出発物質5とカップリングさせ、続いてトリフルオロ酢酸で脱保護し、さらに出発物質1とカップリングさせることにより調製した。最終生成物を分取用HPLCによって精製した。HPLC方法5:Rt=1.92分;LC-MS方法7:Rt=2.19分;MSESIpos:m/z=470MH。中間体22tert-ブチル2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3,3-ジフェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-カルボキシレート標題化合物を、中間体5および6の合成と同様にして、3工程で、市販のN-tert-ブトキシカルボニル-β-フェニル-L-フェニルアラニンを1,2-オキサジナン塩酸塩出発物質5とカップリングさせ、続いてトリフルオロ酢酸で脱保護し、さらに出発物質1とカップリングさせることにより調製した。最終生成物を分取用HPLCによって精製した。HPLC方法5:Rt=2.07分;LC-MS方法1:Rt=1.22分;MSESIpos:m/z=580MH。中間体23tert-ブチル2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[1S,2S-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-カルボキシレート標題化合物を、中間体5および6の合成と同様にして、3工程で、市販の1S,2S-1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸を1,2-オキサジナン塩酸塩出発物質5とカップリングさせ、続いてトリフルオロ酢酸で脱保護し、さらに出発物質1とカップリングさせることにより調製した。最終生成物を分取用HPLCによって精製した。HPLC方法5:Rt=2.19分;LC-MS方法3:Rt=2.28分;MSESIpos:m/z=516MH。中間体24tert-ブチル2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[1S,2R-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-カルボキシレート標題化合物を、中間体5および6の合成と同様にして、3工程で、市販の1S,2R-1-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸を1,2-オキサジナン塩酸塩出発物質5とカップリングさせ、続いてトリフルオロ酢酸で脱保護し、さらに出発物質1とカップリングさせることにより調製した。最終生成物を分取用HPLCによって精製した。HPLC方法5:Rt=2.12分;LC-MS方法2:Rt=1.25分;MSESIpos:m/z=516MH。中間体25[2S-1-4-ヒドロキシ-1,2-オキサゾリジン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルジアステレオマー1および2200mg1.59mmolの1,2-オキサゾリジン-4-オール出発物質7を10mlのDMFに溶解させ、606mg1.67mmolの2,5-ジオキソピロリジン-1-イル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニネートと277μlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。室温で60時間の撹拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣を100mlの酢酸エチルに溶解させた。混合物を、各場合において5強度のクエン酸溶液と10強度の重炭酸ナトリウム溶液で2回抽出した。次いで、有機相を減圧濃縮した。この2つのジアステレオマーのさらなる精製および分離を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって行った98:2のジクロロメタン/メタノールの移動相を使用。適切な画分を濃縮し、残渣を高減圧下で乾燥させた。ジアステレオマー1:収量:154mg[依然としてN-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニンが夾雑しており、これを次の工程で除去した]Rf=0.4495:5のジクロロメタン/メタノール。ジアステレオマー2:収量:86mg理論値の16Rf=0.4095:5のジクロロメタン/メタノール。中間体26{2S-1-[4-ベンジルオキシ-1,2-オキサゾリジン-2-イル]-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル}カルバミン酸tert-ブチルジアステレオマー175mg約0.22mmolの中間体25のジアステレオマー1を10mlのアセトンに溶解させ、228mg1.34mmolの臭化ベンジル、616mg4.46mmolの炭酸カリウムとスパチュラの先端1杯分のテトラ-n-ブチルアンモニウムヨージドを添加した。反応液を20時間還流加熱し、次いで減圧濃縮した。残渣を100mlのジクロロメタンとともに撹拌し、濾過し、次いでジクロロメタン相を濃縮した。残留した残渣を分取用HPLCによって精製した。これにより、68mg理論値の72の標題化合物を得た。HPLC方法6:Rt=2.31分;LC-MS方法1:Rt=1.18分;MSESIpos:m/z=427MH。中間体27{2S-1-[4-ベンジルオキシ-1,2-オキサゾリジン-2-イル]-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル}カルバミン酸tert-ブチルジアステレオマー283mg0.25mmolの中間体25のジアステレオマー2を15mlのアセトンに溶解させ、127mg0.74mmolの臭化ベンジル、682mg4.93mmolの炭酸カリウムおよびスパチュラの先端1杯分のテトラ-n-ブチルアンモニウムヨージドを添加した。反応液を20時間還流加熱し、次いで減圧濃縮した。残渣を100mlのジクロロメタンとともに撹拌し、濾過し、次いでジクロロメタン相を濃縮した。残留した残渣を分取用HPLCによって精製した。これにより、87mg理論値の83の標題化合物を得た。HPLC方法6:Rt=2.30分;LC-MS方法1:Rt=1.22分;MSESIpos:m/z=427MH。中間体282S-2-アミノ-1-[4-ベンジルオキシ-1,2-オキサゾリジン-2-イル]-3-フェニルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩ジアステレオマー168mg0.16mmolの{2S-1-[4-ベンジルオキシ-1,2-オキサゾリジン-2-イル]-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル}カルバミン酸tert-ブチルジアステレオマー1,中間体26を10mlのジクロロメタンに溶解させ、1mlのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残留した残渣をジオキサン/水で凍結乾燥させた。これにより、69mg理論値の98の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法6:Rt=1.72分;LC-MS方法3:Rt=1.41分;MSESIpos:m/z=327MH。中間体292S-2-アミノ-1-[4-ベンジルオキシ-1,2-オキサゾリジン-2-イル]-3-フェニルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩ジアステレオマー282mg0.19mmolの{2S-1-[4-ベンジルオキシ-1,2-オキサゾリジン-2-イル]-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル}カルバミン酸tert-ブチルジアステレオマー2,中間体27を10mlのジクロロメタンに溶解させ、1mlのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残留した残渣をジオキサン/水で凍結乾燥させた。これにより、80mg理論値の95の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法6:Rt=1.80分;LC-MS方法3:Rt=1.50分;MSESIpos:m/z=327MH。中間体30N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド315mg0.494mmolのN-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体4を12mlのDMFに溶解させ、104mg0.543mmolの1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩と83mg0.543mmolの1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物を添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。112μlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンと149mg0.494mmolの2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパン酸,トリフルオロ酢酸塩これは、事前に、出発物質1からBoc保護基をトリフルオロ酢酸で除去することによって調製しておいたを添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで高減圧下で濃縮した。残留した残渣を2回の分取用HPLCによって精製した。これにより、140mg理論値の35の標題化合物を無色の泡状物の形態で得た。HPLC方法5:Rt=2.40分;LC-MS方法1:Rt=1.38分;MSESIpos:m/z=807MH。中間体31[1S,2R-1-アミノ-2-フェニルシクロプロピル]1,4-ジヒドロ-3H-2,3-ベンゾオキサジン-3-イルメタノン,トリフルオロ酢酸塩標題化合物を、中間体10の合成と同様にして、[1S,2R-1-ヒドロキシカルバモイル-2-フェニルシクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル出発物質8から出発して調製した。HPLC方法6:Rt=1.60分;LC-MS方法1:Rt=0.70分;MSESIpos:m/z=295MH。中間体32N-[ベンジルオキシカルボニル]-N-メチル-L-トレオニル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミドまず、N-[ベンジルオキシカルボニル]-N-メチル-L-トレオニンを237mg0.887mmolのそのジシクロヘキシルアミン塩から、該塩を酢酸エチルに溶解させ、5強度の水性硫酸で抽出することにより放出させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を16mlのDMFに溶解させ、365mg1mmolの3R,4S,5S-3-メトキシ-5-メチル-4-[メチルL-バリルアミノ]ヘプタン酸tert-ブチル中間体2、185mg0.967mmolの1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩および148mg0.967mmolの1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物を連続して添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応液を半飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注入した。有機相を分取し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取用HPLCによって精製した。これにより、283mg理論値の53のtert-ブチルエステル中間体N-[ベンジルオキシカルボニル]-N-メチル-L-トレオニル-N-[3R,4S,5S-1-tert-ブトキシ-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを得た。HPLC方法5:Rt=2.17分。283mg0.466mmolのこの中間体を5mlのジクロロメタンに溶解させ、5mlの無水トリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応液を高減圧下で濃縮し、残留した残渣を分取用HPLCによって精製した。これにより、156mg理論値の61の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法5:Rt=1.50分;LC-MS方法2:Rt=1.09分;MSESIpos:m/z=552MH。中間体332R-2-アミノ-1-1,2-オキサジナン-2-イル-3-フェニルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩標題化合物を、中間体6の合成と同様にして、N-tert-ブトキシカルボニル-D-フェニルアラニンから出発して調製した。HPLC方法6:Rt=1.40分;LC-MS方法1:Rt=0.50分;MSESIpos:m/z=235MH。中間体342S-2-アミノ-2-メチル-1-1,2-オキサジナン-2-イル-3-フェニルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩標題化合物を、中間体6の合成と同様にして、市販のN-tert-ブトキシカルボニル-α-メチル-L-フェニルアラニンから出発して調製した。HPLC方法5:Rt=0.45分;LC-MS方法2:Rt=0.61分;MSESIpos:m/z=249MH。作業実施例:実施例1N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩143mg0.223mmolのN-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体4を15mlのDMFに溶解させ、141mg0.22mmolの2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-N-[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩中間体7、102mg0.27mmolのO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUおよび128μl0.74mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを連続して添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、反応液を半飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注入した。有機相を分取し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、275mgquant.のFmoc保護中間体N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを得た。HPLC方法5:Rt=2.73分;LC-MS方法4:Rt=3.19分;MSESIpos:m/z=1023MH。46mg0.045mmolのこの中間体を4mlのDMFに溶解させた。1mlのピペリジンの添加後、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残渣を分取用HPLCによって精製した移動相:アセトニトリル0.01TFA/水0.01TFA。これにより、22mg理論値の54の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法5:Rt=1.68分;LC-MS方法2:Rt=1.03分;MSESIpos:m/z=801MH1H-NMR600MHz,DMSO-d6:δ=8.8m,2H,8.7m,1H,8.42および8.152d,1H,7.3-7.1m,5H,5.12および4.952m,1H,4.70および4.622m,1H,4.62および4.502t,1H,4.1-3.9m,3H,3.85m,1H,3.75-3.6m,2H,3.23,3.18,3.17,3.14,3.02および2.966s,9H,3.1-2.9および2.752m,2H,2.46m,3H,2.4-2.1m,2H,2.05br.m,2H,1.85-1.55br.m,6H,1.5-1.2br.m,3H,1.1-0.8m,18H,0.75t,3H[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。実施例2N-2-ヒドロキシエチル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド50mg0.0411mmolのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩実施例1を3mlのジオキサン/水1:1に溶解させ、4.9mg0.081mmolの二量体のグリコールアルデヒドを添加した。次いで、2.8mg0.045mmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。次いで、50μlの0.1N塩酸を用いて混合物をpH4~5に調整し、100°Cで1時間撹拌した。次いで、反応液を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注入した。有機相を分取し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取用HPLCによって精製した。これにより、21mg理論値の61の標題化合物を無色の泡状物の形態で得た。HPLC方法5:Rt=1.69分;LC-MS方法1:Rt=0.92分;MSESIpos:m/z=845MH1H-NMR600MHz,DMSO-d6:δ=9.2m,1H,8.9m,1H,8.4および8.152d,1H,7.3-7.1m,5H,5.12および4.952m,1H,4.70および4.622m,1H,4.62および4.552t,1H,4.1-3.9m,3H,3.9-3.7m,5H,3.23,3.18,3.17,3.15,3.02および2.986s,9H,2.95および2.752m,2H,2.8m,3H,2.46-2.00m,4H,1.85-1.55br.m,6H,1.5-1.2br.m,3H,1.1-0.8m,18H,0.75t,3H[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。実施例3N,N-ジメチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド20mg0.022mmolのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩実施例1を1mlのDMFに溶解させ、3.4mg1μlのヨードメタンと7.6mg0.055mmolの炭酸カリウムを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、同量の炭酸カリウムを添加し、反応液を超音波浴中で10分間処理した。次いで、溶媒を減圧下で留去し、残留した残渣を分取用HPLCによって精製した。これにより、8mg理論値の44の標題化合物を得た。HPLC方法5:Rt=1.71分;LC-MS方法2:Rt=1.04分;MSESIpos:m/z=815MH1H-NMR600MHz,DMSO-d6:δ=9.55m,1H,8.9-8.7m,1H,8.45および8.152d,1H,7.3-7.1m,5H,5.12および4.952m,1H,4.70および4.622m,1H,4.62および4.552t,1H,4.1-3.9m,3H,3.9-3.6m,3H,3.55m,2H,3.23,3.18,3.17,3.15,3.02および2.986s,9H,2.95および2.72m,2H,2.8-2.72br.s、6H,2.46-2.00m,4H,1.85-1.55br.m,6H,1.5-1.2br.m,3H,1.1-0.8m,18H,0.75t,3H[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。実施例4N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S,3S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルブタン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩126mg0.198mmolのN-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体4を10mlのDMFに溶解させ、105mg0.198mmolの2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-N-[2S,3S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルブタン-2-イル]-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩中間体17、41.6mg0.217mmolの1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、33mg0.217mmolの1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物および79μl0.454mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを連続して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応液を半飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注入した。有機相を分取し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、220mgquant.のFmoc保護中間体N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S,3S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルブタン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを得た。HPLC方法5:Rt=2.77分;LC-MS方法1:Rt=1.5分;MSESIpos:m/z=1037MH。220mg0.212mmolのこの中間体を5mlのDMFに溶解させた。1mlのピペリジンの添加後、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残渣を分取用HPLCによって精製した移動相:アセトニトリル0.01TFA/水0.01TFA。これにより、91mg理論値の46の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法5:Rt=1.71分;LC-MS方法1:Rt=0.9分;MSESIpos:m/z=815MH1H-NMR600MHz,DMSO-d6:δ=8.87および8.802d,2H,8.75m,1H,8.40および7.982d,1H,7.3-7.1m,5H,5.45および5.22t,1H,4.78および4.622m,1H,4.73および4.582t,1H,4.2-4.0m,3H,3.7-3.6m,1H,3.35,3.20,3.18,3.14,3.12および3.006s,9H,3.1および2.952m,2H,2.46m,3H,2.4-2.0m,4H,1.9-1.6m,4H,1.6-1.2m,5H,1.1-0.75m,21H,0.80t,3H[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。実施例5N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサゾリジン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩138mg0.216mmolのN-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体4を14mlのDMFに溶解させ、109mg0.216mmolの2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-N-[2S-1-1,2-オキサゾリジン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩中間体15、45.6mg0.238mmolの1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、36.5mg0.38mmolの1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物および49μl0.281mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを連続して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応液を半飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注入した。有機相を分取し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、170mg理論値の78のFmoc保護中間体N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサゾリジン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを得た。HPLC方法5:Rt=2.64分;LC-MS方法1:Rt=1.44分;MSESIpos:m/z=1009MH。170mg0.168mmolのこの中間体を5mlのDMFに溶解させた。1mlのピペリジンの添加後、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残渣を分取用HPLCによって精製した移動相:アセトニトリル0.01TFA/水0.01TFA。これにより、37mg理論値の24の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法5:Rt=1.57分;LC-MS方法1:Rt=0.84分;MSESIpos:m/z=787MH1H-NMR600MHz,DMSO-d6:δ=8.9-8.7m,3H,8.5および8.22m,1H,7.3-7.1m,5H,5.6および5.42m,1H,4.7および4.62m,1H,4.65および4.552t,1H,4.0-3.9m,3H,3.75-3.6m,2H,3.23,3.20,3.15,3.05および2.985s,9H,3.0および2.72m,2H,2.46m,3H,2.35-2.15m,4H,2.1-2.0m,2H,1.85-1.6m,3H,1.45m,1H,1.25m,1H,1.1-0.85m,18H,0.75t,3H[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。実施例6N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-3-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩44.5mg0.071mmolのN-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体4を10mlのDMFに溶解させ、38.6mg0.071mmolの2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-N-[2S-1-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-3-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩中間体9、32.5mg0.086mmolのO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUおよび41μl0.235mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを連続して添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を5強度のクエン酸溶液と5強度の重炭酸ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、73mg理論値の98のFmoc保護中間体N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-2-オキサ-3-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-3-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを得た。HPLC方法6:Rt=2.78分;LC-MS方法3:Rt=2.96分;MSESIpos:m/z=1047MH。73mg0.071mmolのこの中間体を5mlのDMFに溶解させた。0.5mlのピペリジンの添加後、反応液を室温で10分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで繰り返し温浸した。このエーテルをデカンテーションした後、残渣を分取用HPLCによって精製した移動相:アセトニトリル/0.1水性TFA。これにより、16mg理論値の26の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法6:Rt=1.94分;LC-MS方法3:Rt=1.71分;MSESIpos:m/z=825MH1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ=8.9-8.6m,3H,8.4,8.3,8.1および8.04d,1H,7.3-7.1m,5H,6.7-6.5m,2H,5.2-4.8m,3H,4.75-4.55m,3H,4.05-3.95m,1H,3.7-3.4m,4H,3.22,3.17,3.15,3.05,3.02および2.956s,9H,3.0および2.72br.m,2H,2.46m,3H,2.4-1.2br.m,13H,1.1-0.85m,18H,0.75m,3H[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。実施例7N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-3-4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩160mg0.251mmolのN-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体4を13mlのDMFに溶解させ、145mg0.251mmolの2R,3R-N-[2S-3-4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソプロパン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩中間体19、53mg0.276mmolの1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、42.2mg0.276mmolの1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物および65μl0.376mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを連続して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応液を半飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注入した。有機相を分取し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、260mg理論値の96の粗製Fmoc保護中間体N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-3-4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。260mg0.24mmolのこの中間体を3mlのDMFに溶解させた。0.6mlのピペリジンの添加後、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残渣を分取用HPLCによって精製した移動相:アセトニトリル0.01TFA/水0.01TFA。これにより、105mg理論値の45の標題化合物をわずかに黄色がかった泡状物として得た。HPLC方法5:Rt=1.62分;LC-MS方法1:Rt=0.87分;MSESIpos:m/z=862MH1H-NMR500MHz,DMSO-d6:δ=10.85および10.722s,1H,8.9-8.6m,3H,8.45および8.22d,1H,7.70および7.722s,1H,7.40および7.322d,1H,7.01および7.002d,1H,5.0-4.85m,1H,4.7-4.5m,2H,4.15-4.0m,2H,3.95-3.75m,2H,3.7-3.6m,2H,3.28,3.21,3.16,3.15,3.02および2.966s,9H,2.9および2.752m,2H,2.46m,3H,2.4-2.3m,1H,2.3-2.2m,1H,2.1-1.95br.m,2H,1.85-1.7m,4H,1.7-1.55m,2H,1.55-1.35m,2H,1.35m,1H,1.1-0.8m,18H,0.75t,3H[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。実施例8N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-1,4-ジヒドロ-3H-2,3-ベンゾオキサジン-3-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩15.8mg0.025mmolのN-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体4を5mlのDMFに溶解させ、14mg0.025mmolの2R,3R-N-[2S-1-1,4-ジヒドロ-3H-2,3-ベンゾオキサジン-3-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩中間体11、11.3mg0.03mmolのO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUおよび14μl0.082mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを連続して添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。次いで反応液を減圧濃縮し、残渣を直接、分取用HPLCによって精製した。これにより、13mg理論値の49のFmoc保護中間体N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-1,4-ジヒドロ-3H-2,3-ベンゾオキサジン-3-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを得た。HPLC方法6:Rt=2.93分;LC-MS方法3:Rt=3.10分;MSESIpos:m/z=1071MH。13mg0.012mmolのこの中間体を2mlのDMFに溶解させた。0.5mlのピペリジンの添加後、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残渣を分取用HPLCによって精製した移動相:アセトニトリル/0.1水性TFA。これにより、10mg理論値の97の標題化合物を得た。HPLC方法6:Rt=2.10分;LC-MS方法1:Rt=0.97分;MSESIpos:m/z=849MH1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ=8.90-8.62m,3H,8.60および8.332d,1H,7.35-7.1m,9H,5.4-5.0m,4H,4.7-4.5m,3H,3.95m,1H,3.7-3.4m,3H,3.24,3.20,3.18,3.16,3.10および3.086s,9H,3.0および2.852br.m,2H,2.46m,3H,2.3br.m,2H,2.05br.m,2H,1.9-1.6m,3H,1.5-1.2br.m,2H,1.1-0.85m,18H,0.75m,3H[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。実施例9N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-3-1H-インドール-3-イル-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩40mg0.076mmolのN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体20を5mlのDMFに溶解させ、43mg0.078mmolの2R,3R-N-[2S-3-1H-インドール-3-イル-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソプロパン-2-イル]-3-メトキシ-2-メチル-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩中間体13、35mg0.093mmolのO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUおよび45μl0.256mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを連続して添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を直接、分取用HPLCによって精製した。これにより、10mg理論値の14のBoc保護中間体N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-3-1H-インドール-3-イル-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを得た。HPLC方法6:Rt=2.52分;LC-MS方法1:Rt=1.35分;MSESIpos:m/z=940MH。5mg0.005mmolのこの中間体を3mlのジクロロメタンに溶解させた。0.5mlのトリフルオロ酢酸の添加後、反応液を超音波浴中で30分間処理し、次いで、室温でさらに30分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリルを添加し、再度、混合物を濃縮した。ジオキサン/水で凍結乾燥させ、5mg理論値の99の標題化合物を得た。HPLC方法6:Rt=1.94分;LC-MS方法2:Rt=0.99分;MSESIpos:m/z=840MH1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ=10.8および8.82m,3H,8.35および8.052d,1H,7.55m,1H,7.3d,1H,7.20-6.91m,3H,5.12および4.952m,1H,4.7-4.5m,2H,4.1-3.9m,2H,3.85m,2H,3.75-3.4m,5H,3.21,3.15,3.14,3.10,2.95および2.856s,9H,2.46m,3H,2.4-2.2m,2H,2.1-1.9m,2H,1.85-1.65m,4H,1.65-1.2m,3H,1.05および1.02d,3H,0.95-0.8m,15H,0.75m,3H[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。実施例10N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-3-4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド塩酸塩25mg0.026mmolのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-3-4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩実施例7を2mlの1N塩酸に溶解させ、次いで凍結乾燥させた。これにより、16.4mg理論値の71の標題化合物をわずかに黄色がかった泡状物として得た。HPLC方法5:Rt=1.63分;LC-MS方法1:Rt=0.87分;MSESIpos:m/z=862MH。実施例11N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{2S-1-[4-ベンジルオキシ-1,2-オキサゾリジン-2-イル]-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル}アミノ-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩ジアステレオマー1標題化合物を、実施例8の合成と同様にして、出発物質1を中間体28とカップリングさせ、続いてトリフルオロ酢酸で脱保護し、次いで中間体4とカップリングさせ、最後にピペリジンで脱保護することにより調製した。最終生成物の精製を分取用HPLCによって行った移動相:アセトニトリル/0.1水性TFA。これにより、16.4mgの標題化合物を得た。HPLC方法5:Rt=2.08分;LC-MS方法3:Rt=1.90分;MSESIpos:m/z=893MH1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ=8.8-8.6m,3H,8.45および8.42d,1H,7.35-7.1m,10H,5.2および5.02m,1H,4.7-4.5m,5H,4.15d,1H,4.0-3.6m,5H,3.6-3.4m,2H,3.75-3.4m,5H,3.22,3.16,3.15,3.05および2.965s,9H,3.1-2.9および2.8-2.62m,2H,2.45および2.442s,3H,2.4-2.2m,2H,2.1-2.0m,2H,1.85-1.6m,2H,1.5-1.2m,3H,1.1-0.8m,18H,0.75m,3H。実施例12N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{2S-1-[4-ベンジルオキシ-1,2-オキサゾリジン-2-イル]-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル}アミノ-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩ジアステレオマー2標題化合物を、実施例8の合成と同様にして、出発物質1を中間体29とカップリングさせ、続いてトリフルオロ酢酸で脱保護し、次いで中間体4とカップリングさせ、最後にピペリジンで脱保護することにより調製した。最終生成物の精製を分取用HPLCによって行った移動相:アセトニトリル/0.1水性TFA。これにより、28mgの標題化合物を得た。HPLC方法5:Rt=2.11分;LC-MS方法7:Rt=1.96分;MSESIpos:m/z=893MH1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ=8.9-8.6m,3H,8.45および8.32d,1H,7.4-7.1m,10H,5.2および4.952m,1H,4.7-4.5m,5H,4.25d,1H,4.0-3.8m,3H,3.7-3.6m,2H,3.6-3.4m,2H,3.23、3.19,3.18,3.15,3.05および2.966s,9H,3.1-3.0および2.8-2.652m,2H,2.5-2.4m,3H,2.35-2.15m,2H,2.1-1.95m,2H,1.8-1.6m,2H,1.5-1.2m,3H,1.1-0.8m,18H,0.75m,3H。実施例13N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-1-4-ヒドロキシ-1,2-オキサゾリジン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドジアステレオマー227mg0.03mmolの実施例12の化合物を、42mlのTHFと22mlの水の混合物に溶解させ、1.35mlの2M塩酸を添加し、混合物を、10パラジウム/炭素上で室温および大気圧にて20分間水素化した。次いで、この触媒を濾別し、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。相の分離後、酢酸エチル相を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した移動相ジクロロメタン/メタノール/17水性アンモニア125:3:0.3を使用。適切な画分を濃縮し、残渣をジオキサンで凍結乾燥させた。これにより、25mgの標題化合物を得た。HPLC方法6:Rt=1.74分;LC-MS方法8:Rt=2.06分;MSESIpos:m/z=803MH1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ=8.45および8.22d,1H,8.1m,1H,7.3-7.1m,5H,5.5m,1H,5.15および4.952m,1H,4.7-4.4m,3H,4.1-3.9m,3H,3.5-3.4m,3H,3.23,3.19,3.18,3.16,3.05および2.966s,9H,3.1-3.0および2.8-2.652m,2H,2.4-2.15m,5H,2.1-1.95m,2H,1.8-1.6m,3H,1.5-1.2m,2H,1.05-0.8m,18H,0.75m,3H。実施例14N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[2S-3,3-ジメチル-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソブタン-2-イル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩標題化合物を、3工程で、中間体21から出発して、まずトリフルオロ酢酸で脱保護した後、中間体4とカップリングさせ、最後にピペリジンで脱保護することにより調製した。最終生成物の精製を分取用HPLCによって行った移動相:アセトニトリル0.01TFA/水0.01TFA。これにより、2.5mgの標題化合物を得た。HPLC方法5:Rt=1.67分;LC-MS方法1:Rt=0.90分;MSESIpos:m/z=767MH。実施例15N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3,3-ジフェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩標題化合物を、3工程で、中間体22から出発して、まずトリフルオロ酢酸で脱保護した後、中間体4とカップリングさせ、最後にピペリジンで脱保護することにより調製した。最終生成物の精製を分取用HPLCによって行った移動相:アセトニトリル0.01TFA/水0.01TFA。これにより、20mgの標題化合物を得た。HPLC方法5:Rt=1.78分;LC-MS方法1:Rt=0.95分;MSESIpos:m/z=877MH。実施例16N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[1S,2S-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩標題化合物を、3工程で、中間体23から出発して、まずトリフルオロ酢酸で脱保護した後、中間体4とカップリングさせ、最後にピペリジンで脱保護することにより調製した。最終生成物の精製を分取用HPLCによって行った移動相:アセトニトリル/0.1水性TFA。これにより、9mgの標題化合物を得た。HPLC方法6:Rt=1.95分;LC-MS方法1:Rt=0.90分;MSESIpos:m/z=813MH。1H-NMR500MHz,DMSO-d6:δ=8.85m,2H,8.7m,1H,8.2および7.82s,1H,7.3-7.1m,5H,4.75および4.652m,1H,4.7および4.62t,1H,4.0-3.9m,2H,3.85m,1H,3.75-3.6m,4H,3.55m,1H,3.22,3.20,3.18,3.17,3.03および2.986s,9H,2.92および2.822t,1H,2.5-2.45m,3H,2.4-1.3m,15H,1.0-0.7m,18H,0.65および0.62d,3H[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。実施例17N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[1S,2R-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩617mg1.2mmolのtert-ブチル2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[1S,2R-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-カルボキシレート中間体24を44mlのジクロロメタンに溶解させ、4.4mlのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残留した残渣をジオキサン/水で凍結乾燥させた。これにより、702mgquant.の脱保護化合物2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-N-[1S,2R-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩を粗製生成物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。470mg0.74mmolのN-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体4を57mlのDMFに溶解させ、390mg約0.74mmolの上記で得られた2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-N-[1S,2R-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩、336mg0.88mmolのO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUおよび423μl2.4mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを連続して添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応液を半飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注入した。有機相を分取し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取用HPLCによって精製した。これにより、453mg理論値の59のFmoc保護中間体N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[1S,2R-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを得た。HPLC方法5:Rt=2.58分;LC-MS方法1:Rt=3.10分;MSESIpos:m/z=1035MH。453mg0.438mmolのこの中間体を24mlのDMFに溶解させた。2.4mlのピペリジンの添加後、反応液を室温で30分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残渣を分取用HPLCによって精製した移動相:アセトニトリル/0.1水性TFA。これにより、260mg理論値の64の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法5:Rt=1.64分;LC-MS方法1:Rt=0.86分;MSESIpos:m/z=813MH1H-NMR400MHz,DMSO-d6:δ=8.8m,2H,8.65m,2H,7.3-7.1m,5H,4.8-4.05m,2H,4.0および3.822m,2H,3.8-3.5m,8H,3.32,3.29,3.20,3.19,3.12および3.006s,9H,2.65t,1H,2.5-2.45m,3H,2.4-1.3m,15H,1.15-0.85m,18H,0.8および0.752d,3H[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。実施例18N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[1S,2R-1-1,4-ジヒドロ-3H-2,3-ベンゾオキサジン-3-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩166mg0.196mmolのN-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-2-カルボキシ-1-メトキシプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体30を40mlのDMFに溶解させ、80mg0.196mmolの[1S,2R-1-アミノ-2-フェニルシクロプロピル]1,4-ジヒドロ-3H-2,3-ベンゾオキサジン-3-イルメタノン、トリフルオロ酢酸塩中間体31、112mg0.294mmolのO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUおよび682μl3.9mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを連続して添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。最後に残渣を分取用HPLCによって精製した。この様式で、19mg理論値の9のFmoc保護中間体N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-1-{2S-2-[1R,2R-3-{[1S,2R-1-1,4-ジヒドロ-3H-2,3-ベンゾオキサジン-3-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを得た。HPLC方法5:Rt=1.68分;LC-MS方法1:Rt=1.51分;MSESIpos:m/z=1083MH。19mg0.015mmolのこの中間体を4mlのDMFに溶解させた。817μlのピペリジンの添加後、反応液を室温で5分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、残渣を、まずジエチルエーテルで温浸し、次いで分取用HPLCによって精製した移動相:アセトニトリル0.1TFA/0.1水性TFA。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧下除去し、次いで、残渣をジオキサン/水で凍結乾燥させた。これにより、12mg理論値の92の標題化合物を無色の泡状物として得た。HPLC方法6:Rt=2.0分;LC-MS方法1:Rt=0.94分;MSESIpos:m/z=861MH。実施例19N-メチル-L-トレオニル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド100mg0.181mmolのN-[ベンジルオキシカルボニル]-N-メチル-L-トレオニル-N-[2R,3S,4S-1-カルボキシ-2-メトキシ-4-メチルヘキサン-3-イル]-N-メチル-L-バリンアミド中間体32を5mlのDMFに溶解させ、94mg0.181mmolの2R,3R-3-メトキシ-2-メチル-N-[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]-3-[2S-ピロリジン-2-イル]プロパンアミド,トリフルオロ酢酸塩中間体7、42mg0.218mmolの1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、33mg0.218mmolの1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物および63μl0.36mmolのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを連続して添加した。次いで、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下除去し、残渣を分取用HPLCによって精製した。これにより、128mg理論値の75のZ保護中間体N-[ベンジルオキシカルボニル]-N-メチル-L-トレオニル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミドを得た。LC-MS方法2:Rt=1.32分;MSESIpos:m/z=937MH。100mg0.107mmolのこの中間体を20mlのメタノールに溶解させ、10パラジウム/炭素上で室温および大気圧にて1時間水素化した。次いで、この触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。残留した残渣をジオキサン/水1:1で凍結乾燥させた。これにより、88mg理論値の97の標題化合物を得た。LC-MS方法1:Rt=0.83分;MSESIpos:m/z=803MH。実施例20N,N-ジメチル-L-トレオニル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド84mg0.105mmolのN-メチル-L-トレオニル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド実施例19を、5mlのジオキサン/水1:1に溶解させ、31μl0.418mmolの37強度のホルムアルデヒド水溶液と8mg0.126mmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。次いで、1mlの0.1N塩酸を用いて混合物をpH6~7に調整し、100°Cで1時間撹拌した。次いで、反応液を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注入した。有機相を分取し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。最後に残渣をアセトニトリル/水で凍結乾燥させた。これにより、72mg理論値の84の標題化合物を無色の泡状物の形態で得た。HPLC方法5:Rt=1.6分;LC-MS方法2:Rt=0.96分;MSESIpos:m/z=817MH。実施例21N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2R-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩標題化合物を、実施例18の合成と同様にして、中間体30を2R-2-アミノ-1-1,2-オキサジナン-2-イル-3-フェニルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩中間体33とカップリングさせ、続いてピペリジンで脱保護することにより調製した。最終生成物の精製を分取用HPLCによって行った移動相:アセトニトリル0.1TFA/0.1水性TFA。HPLC方法6:Rt=1.9分;LC-MS方法1:Rt=0.91分;MSESIpos:m/z=801MH1H-NMR500MHz,DMSO-d6:δ=8.8m,2H,8.65m,1H,8.32および8.12d,1H,7.3-7.1m,5H,5.05および4.952m,1H,4.65m,1H,4.62および4.562t,1H,4.1-3.75m,5H,3.7-3.45m,4H,3.28,3.22,3.18,3.17,3.04および2.996s,9H,2.9および2.752m,2H,2.46m,3H,2.45-2.2m,3H,2.1-1.5m,12H,1.0-0.8m,18H,0.8および0.752d,3H[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。実施例22N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-2-メチル-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩標題化合物を、実施例18の合成と同様にして、中間体30を2S-2-アミノ-2-メチル-1-1,2-オキサジナン-2-イル-3-フェニルプロパン-1-オン,トリフルオロ酢酸塩中間体34とカップリングさせ、続いてピペリジンで脱保護することにより調製した。最終生成物の精製を分取用HPLCによって行った移動相:アセトニトリル0.1TFA/0.1水性TFA。LC-MS方法1:Rt=0.95分;MSESIpos:m/z=815MH。実施例23N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[1S,2R-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド50mg0.054mmolのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[1S,2R-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩実施例17を8mlのジオキサン/水1:1に溶解させ、70ml0.108mmolの15強度の4-オキソブタン酸の水溶液を添加した。次いで、反応液を100°Cで1時間撹拌した。室温まで冷却後、3.7mg0.059mmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、約300μlの0.1N塩酸の添加によって混合物をpH3に調整した。次いで、反応液を100°Cでさらに2時間撹拌した。冷却後、さらに70ml0.108mmolの15強度の4-オキソブタン酸溶液を添加し、反応液をもう一度100°Cで1時間撹拌した。次いで、さらに3.7mg0.059mmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、続いて、約300μlの0.1N塩酸を用いてpHを3に再調整した。次いで、反応液を100°Cでさらに2時間撹拌した。反応が未だ終了していなかった場合は、3回目のこの手順を繰り返した。最後に反応液を濃縮し、残渣を分取用HPLCによって精製した。この様式で、32mg理論値の65の標題化合物を無色の泡状物の形態で得た。HPLC方法6:Rt=1.64分;LC-MS方法9:Rt=4.76分;MSESIpos:m/z=899MH1H-NMR500MHz,DMSO-d6:δ=8.95および8.82m,1H,8.88および8.652s,1H,7.4-7.1m,5H,5.0,4.78,4.65および4.554m,2H,4.1-3.7m,5H,3.32,3.29,3.20,3.12,3.1および3.06s,9H,2.75m,2H,2.63t,1H,2.4-2.2m,4H,2.1-1.2m,12H,1.2-0.8m,16H,0.75m,3H[さらなるシグナルがH2OピークおよびDMSOピーク下に隠れている]。実施例24N-3-カルボキシプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド標題化合物を、実施例23の合成と同様にして、50mgのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩実施例1を4-オキソブタン酸と反応させることにより調製した。収量:34mg理論値の70HPLC方法5:Rt=1.64分;LC-MS方法9:Rt=4.77分;MSESIpos:m/z=887MH。実施例25N-4-カルボキシベンジル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[1S,2R-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド標題化合物を、実施例23の合成と同様にして、15mgのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[1S,2R-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩実施例17を4-ホルミル安息香酸と反応させることにより調製した。収量:7.5mg理論値の48HPLC方法5:Rt=1.75分;LC-MS方法1:Rt=0.97分;MSESIpos:m/z=947MH。実施例26N-5-カルボキシペンチル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[1S,2R-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド10mg0.011mmolのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[1S,2R-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩実施例17を2mlのジオキサン/水1:1に溶解させ、2.8mg0.022mmolの6-オキソヘキサン酸を添加した。次いで、反応液を100°Cで1時間撹拌した。室温まで冷却後、0.75mg0.012mmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、0.1N塩酸の添加によって混合物をpH3に調整した。次いで、反応液を100°Cでさらに1時間撹拌した。冷却後、さらに2.8mg0.022mmolの6-オキソヘキサン酸を添加し、反応液をもう一度100°Cで1時間撹拌した。さらに0.75mg0.012mmolのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、次いで、0.1N塩酸を用いてpHを3に再調整した。次いで、反応液を100°Cでさらに1時間撹拌した。次いで、3回目のこの手順を繰り返した。最後に反応液を濃縮し、粗製生成物を分取用HPLCによって精製した。これにより、6.4mg理論値の64の標題化合物を無色の泡状物の形態で得た。HPLC方法5:Rt=1.68分;LC-MS方法9:Rt=4.86分;MSESIpos:m/z=927MH。実施例27N-2-アミノエチル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド、ビストリフルオロ酢酸塩標題化合物を、実施例2の合成と同様にして、68mgのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩実施例1を2-オキソエチルカルバミン酸tert-ブチルと反応させ、続いて、Boc保護基をトリフルオロ酢酸で除去することにより調製した。収量:49mg2工程で理論値の62HPLC方法5:Rt=1.58分;LC-MS方法2:Rt=1.05分;MSESIpos:m/z=844MH1H-NMR600MHz,DMSO-d6:δ=8.25m,1H,8.45および8.152d,1H,7.65-7.55m,3H,7.23-7.1m,5H,5.12および4.952m,1H,4.72および4.622m,1H,4.6および4.522t,1H,4.2-3.8m,4H,3.7d,1H,3.23,3.20,3.19,3.18,3.03および2.986s,9H,3.0-2.7m,6H,2.4-1.2m,15H,1.05,1.0,0.88および0.824d,6H,0.92m,6H,0.73m,6H[さらなるシグナルがH2Oピーク下に隠れている]。実施例28N-3-アミノプロピル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[1S,2R-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド標題化合物を、実施例27の合成と同様にして、25mg0.027mmolのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[1S,2R-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩実施例17を3-オキソプロピルカルバミン酸ベンジルと反応させ、続いて、Z保護基を水素化分解的除去する溶媒としてのエタノール中で、触媒として10パラジウム担持炭素を使用してことにより調製した。収量:11mg2工程で理論値の41HPLC方法5:Rt=1.53分;LC-MS方法1:Rt=0.72分;MSESIpos:m/z=870MH。実施例29N-4-メトキシ-4-オキソブチル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド標題化合物を、実施例23の合成と同様にして、9.5mgのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩実施例1を4-オキソブタン酸メチルと反応させることにより調製した。収量:4mg理論値の43HPLC方法5:Rt=1.73分;LC-MS方法9:Rt=4.91分;MSESIpos:m/z=901MH。実施例30N-6-アミノヘキシル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド標題化合物を、実施例28の合成と同様にして、20mg16μmolのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[2S-1-1,2-オキサジナン-2-イル-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩実施例1を6-オキソヘキシルカルバミン酸ベンジルと反応させ、続いて、Z保護基を水素化分解的除去する溶媒としてのメタノール中で、触媒として10パラジウム担持炭素を使用してことにより調製した。収量:7.6mg2工程で理論値の55HPLC方法6:Rt=1.8分;LC-MS方法1:Rt=0.70分;MSESIpos:m/z=901MH。実施例31N-6-アミノヘキシル-N-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[1S,2R-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド標題化合物を、実施例28の合成と同様にして、200mg0.108mmolのN-メチル-L-バリル-N-[3R,4S,5S-3-メトキシ-1-{2S-2-[1R,2R-1-メトキシ-2-メチル-3-{[1S,2R-1-1,2-オキサジナン-2-イルカルボニル-2-フェニルシクロプロピル]アミノ}-3-オキソプロピル]ピロリジン-1-イル}-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル]-N-メチル-L-バリンアミド,トリフルオロ酢酸塩実施例17を6-オキソヘキシルカルバミン酸ベンジルと反応させ、続いて、Z保護基を水素化分解的除去する溶媒としてのメタノール中で、触媒として5パラジウム担持炭素を使用してことにより調製した。収量:69mg2工程で理論値の65HPLC方法5:Rt=1.7分;LC-MS方法1:Rt=0.76分;MSESIpos:m/z=912MH。B.生物学的活性の評価本発明による化合物の生物学的活性は、当業者に知られたインビトロおよびインビボ検査によって実証することができる。例えば、本発明による化合物の薬理学的特性および薬物動態特性は、下記のアッセイを採用して調べることができる。B-1.786-ORCC細胞株に対する抗増殖効果の測定:規定細胞数のヒト腎がん細胞株786-Oを、96ウェルマイクロタイタープレート内の完全培地中に播種し2500または7000細胞/ウェル、37°C/5CO2で一晩インキュベートした。18時間後、播種培地を無血清培地または2FCSを含む培地と置き換えた。種々の濃度10-5M~10-14Mのそれぞれの試験物質の添加によって処理を開始した。選択したインキュベーション時間は48時間~96時間であった。MTTアッセイATCC,Manassas,Virginia,USA,カタログ番号30-1010Kを採用して増殖を測定した。インキュベーション時間後、MTT試薬を細胞とともに4時間インキュベートし、続いて、洗浄剤を添加することにより細胞を一晩溶解させた。形成された色素を570nmで検出した。試験物質で処理しなかったが、それ以外は同一に処理した細胞の増殖を100と規定した。この試験で得たデータは三連の測定値であり、少なくとも2回の独立した実験を行った。以下の表1に、このアッセイの代表的な作業実施例のIC50値を示す。比較として、この試験では、モノメチルアウリスタチンFMMAFは、260nMのIC50値を有する。B-2.HT29wt細胞株に対する抗増殖効果の測定規定細胞数のヒト結腸癌細胞株HT29wt野生型を、96ウェルマイクロタイタープレート内の完全培地10FCS-RPMI中に播種し2500細胞/ウェル、37°C/5CO2で一晩インキュベートした。18時間後、播種培地を、10FCSを含む新鮮培地と置き換えた。それぞれの試験物質の添加によって処理を開始した。試験対象の物質から、10-5M~10-14Mの濃度範囲1:10の希釈列の用量/活性曲線を作成した。選択したインキュベーション時間は48時間~96時間とした。MTTアッセイATCC,Manassas,Virginia,USA,カタログ番号30-1010Kを採用して増殖を測定した。インキュベーション時間後、MTT試薬を細胞とともに4時間インキュベートし、続いて、洗浄剤を添加することにより細胞を一晩で溶解させた。形成された色素を570nmで検出した。試験物質で処理しなかったが、それ以外は同一に処理した細胞の増殖を100と規定した。この試験で得たデータは三連の測定値であり、少なくとも2回の独立した実験を行った。以下の表2に、このアッセイの代表的な作業実施例のIC50値を示す。比較として、この試験では、モノメチルアウリスタチンFMMAFは、10nMのIC50値を有する。B-3.チューブリンの重合に対する効果の測定:がん細胞は、多くの場合、細胞分裂の増大の結果として、腫瘍の形成もまたもたらす変性細胞である。微小管は、紡錐体装置の紡錘糸を形成しており、細胞周期の必須の構成要素である。微小管の調節された構築および破壊により、娘細胞での染色体の厳密な分裂が可能になり、連続的な動的プロセスが構成される。この動的プロセスの破壊により、不正確な細胞分裂がもたらされ、最終的に細胞死がもたらされる。しかしながら、がん細胞の細胞分裂の増大により、該細胞は、特に、化学療法の固定構成要素を構成する紡錘糸毒に対して感受性にもなる。パクリタキセルまたはエポチロンなどの紡錘糸毒は、微小管の重合速度の急激な増大をもたらすものであるが、ビンカアルカロイドあるいはモノメチルアウリスタチンEMMAEは、微小管の重合速度の急激な低減をもたらすものである。どちらの場合も、細胞周期の必要なダイナミズムが決定的に破壊される。本発明との関連における試験対象の化合物は、微小管の重合速度の低減をもたらすものである。チューブリンの重合は、Cytoskeleton社のFluorescence-basedMicrotubulePolymerisationAssayKitDenver,Colorado,USA;注文番号:BK011を用いて調べた。このアッセイでは、非重合チューブリンにGTPを添加し、自発的に重合させる。このアッセイは、フルオロフォア4’,6-ジアミジノ-2-フェニルインドールDAPIのチューブリンに対する結合に基づいている。遊離型と結合型のDAPIは、発光スペクトルの違いに基づいて識別され得る。DAPIは、非重合チューブリンと比べて重合チューブリンに対して有意に高い親和性を示すため、チューブリンの重合は、結合したDAPIフルオロフォアの蛍光の増大によって追跡することができる。このアッセイの実施のため、本発明の化合物DMSO中の溶液を、初期濃度10mMから1μMまで水で希釈した。バッファー対照に加え、重合増大効果を有するパクリタキセルと重合阻害効果を有するビンブラスチンを、アッセイ対照としてさらに実験した。測定は、96ウェルプレートの底面積の半分を用いて行った。チューブリンの重合の速度論を、蛍光測定器で37°Cにて1時間モニタリングした。励起波長を355nmとし、発光は460nmでモニタリングした。最初の10分以内の線形増大領域で、1分あたりの蛍光の変化ΔF/分の計算を行い、これを微小管の重合速度として表す。試験物質の効力を、そのそれぞれの重合速度の低減に基づいて定量した。B-4.インビトロでの血漿安定性の測定:方法A:1mgの対象試験物質を0.5mlのアセトニトリル/DMSO9:1に溶解させた。この溶液から、20μlを取り出し、1mlのラットまたはヒト血漿に37°Cで添加したHarlanWinkelmannのLiヘパリンを加えた雄Wistarラットの血漿または全血試料由来の新鮮ヒト白血球枯渇血漿。激しく振ったこの血漿溶液から、100μlのアリコートを、試料の添加の直後参照としての初期値、次いで、5、10、30、60、120、180および240分後、ならびに必要に応じて24時間後に取り出し、300μlのアセトニトリルに添加した。沈殿した血漿タンパク質を5000rpmで10分間の遠心分離によって除去し、30μlの上清みをHPLCにより、未修飾試験物質の含有量について解析した。定量は、対応するピークの面積パーセンテージによるものとした。ラット血漿でのHPLC法:機器:DAD、バイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブンおよびサーモスタットを備えたAgilent1200;カラム:Kromasil100C18,250mm×4mm,5μm;カラム温度:45°C;移動相A:5mlの過塩素酸/1lの水,移動相B:アセトニトリル;勾配:0~8分98A,2B;8~15分56A,44B;15~20分10A,90B;20~21分10A,90B;21~23分98A,2B;23~25分98A,2B;流速:2ml/分;UV検出:220nm。ヒト血漿でのHPLC法:機器:DAD、バイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブンおよびサーモスタットを備えたAgilent1100;カラム:Kromasil100C18,250mm×4mm,5μm;カラム温度:45°C;移動相A:5mlの過塩素酸/1lの水,移動相B:アセトニトリル;勾配:0~3分98A,2B;3~10分65A,35B;10~15分40A,60B;15~21分10A,90B;21~22分10A,90B;22~24分98A,2B;24~26分98A,2B;流速:2ml/分;UV検出:220nm。方法B:試験物質を、ラット血漿またはヒト血漿中で37°Cにて5時間にわたって静かに攪拌しながらインキュベートした。種々の時点0、2、5、10、20、30、60、120、180および300分で、100μlのアリコートを取り出した。内部標準10μlの添加後、200μlのアセトニトリルの添加によってタンパク質を沈殿させ、混合物をエッペンドルフ遠心機にて5分間遠心分離した。150μlの酢酸アンモニウムバッファーpH3を150μlの上清みに添加後、未修飾試験物質の含有量をLC/MSMSによって解析した。以下の表3に、このラット血漿での代表的な作業実施例のデータから求めた半減期t1/2を示す。比較として、ラット血漿では、モノメチルアウリスタチンFのメチルエステルMMAF-OMeは、<1分のt1/2値を有する方法Aによる。ヒト血漿では、一例として、本発明による作業実施例1、17および21の化合物では、24時間後、分解は観察されなかったが、モノメチルアウリスタチンFのメチルエステルMMAF-OMeは、この期間中に約20が分解された。B-5.細胞透過性の測定:物質の細胞透過性は、Caco-2細胞を用いた流入アッセイでのインビトロ試験によって調べることができる[M.D.TroutmanおよびD.R.Thakker,Pharm.Res.208,1210-12242003]。この目的で、細胞を24ウェルフィルタープレートで15~16日間培養した。透過の測定のため、それぞれの作業実施例をHEPESバッファー中で細胞に、先端部Aまたは基底部Bのいずれかに適用し、2時間インキュベートした。0時間後および2時間後、試料をシス区画およびトランス区画から採取した。試料をHPLCAgilent1200,Boeblingen,Germanyにより逆相カラムを用いて分離した。このHPLCシステムを、TurboIonSprayInterfaceを介してTripleQuadropol質量分析計API4000AppliedBiosystemsApplera,Darmstadt,Germanyに連結させた。透過性をPapp値に基づいて評価し、該値は、Schwabらによって公開された式を用いて計算した[D.Schwabら,J.Med.Chem.46,1716-17252003]。物質は、PappA-Bに対するPappB-Aの比率が>2または<0.5である場合、能動輸送されたと分類した。B-6.P-糖タンパク質P-gpに対する基質特性の測定:多くの腫瘍細胞は薬物に対して輸送タンパク質を発現し、これには、高頻度で細胞増殖抑制薬に対する耐性の発現が伴う。したがって、かかる輸送タンパク質例えば、P-糖タンパク質P-gpまたはBCRPなどの基質でない物質では、活性プロフィールの改善が示され得る。P-gpABCB1に対する物質の基質特性を、P-gpを過剰発現しているLLC-PK1細胞L-MDR1細胞を用いた流入アッセイによって調べた[A.H.Schinkelら,J.Clin.Invest.96,1698-17051995]。この目的で、LLC-PK1細胞またはL-MDR1細胞を、96ウェルフィルタープレートで3~4日間培養した。透過の測定のため、それぞれの試験物質を単独または阻害剤例えば、イベルメクチンもしくはベラパミルなどの存在下、HEPESバッファー中で細胞に、先端部Aまたは基底部Bのいずれかに適用し、2時間インキュベートした。0時間後および2時間後、試料をシス区画およびトランス区画から採取した。試料をHPLCにより逆相カラムを用いて分離した。このHPLCシステムを、TurboIonSprayInterfaceを介してTripleQuadropol質量分析計API3000AppliedBiosystemsApplera,Darmstadt,Germanyに連結させた。透過性をPapp値に基づいて評価し、該値は、Schwabらによって公開された式を用いて計算した[D.Schwabら,J.Med.Chem.46,1716-17252003]。物質は、PappA-Bに対するPappB-Aの流出比が>2である場合、P-gpの基質と分類した。P-gpの基質特性のさらなる評価基準として、L-MDR1細胞とLLC-PK1細胞の流出比または阻害剤の存在下もしくは非存在下での流出比を互いに比較してもよい。これらの値が2倍より大きく異なる場合、対象の物質はP-gpの基質である。C.医薬組成物の作業実施例本発明による化合物は、以下のような医薬製剤に変換され得る:錠剤:組成:100mgの本発明による化合物、50mgのラクトース一水和物、50mgのトウモロコシデンプン天然、10mgのポリビニルピロリドンPVP25BASF,Ludwigshafen,Germanyおよび2mgのステアリン酸マグネシウム。錠剤の重量212mg.直径8mm,曲率半径12mm。調製:本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、PVPの5強度の水溶液w/wを用いて造粒する。乾燥後、この顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を、慣用的な錠剤用プレス機でプレスする錠剤形式については上記参照。プレスの推奨値として15kNのプレス力が使用される。経口投与ための懸濁剤:組成:1000mgの本発明による化合物、1000mgのエタノール96、400mgのRhodigel登録商標FMCPennsylvania,USA製のキサンタンガムおよび99gの水。10mlの経口懸濁剤が、本発明による化合物の単独用量individualdose100mgに相当する。調製:Rhodigelをエタノール中に懸濁させ、この懸濁液に本発明による化合物を添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物をおよそ6時間、Rhodigelの膨潤が終了するまで撹拌する。経口投与のための液剤:組成:500mgの本発明による化合物、2.5gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール400。20gの経口液剤が、本発明による化合物の単独用量100mgに相当する。調製:本発明による化合物をポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に、撹拌しながら懸濁させる。撹拌操作を、本発明による化合物が完全に溶解するまで継続する。i.v.溶液剤:本発明による化合物を、飽和溶解度より下の濃度で、生理学的に許容され得る溶媒例えば、等張性生理食塩水溶液、5グルコース溶液および/または30PEG400溶液に溶解させる。この溶液を滅菌濾過に供し、滅菌された発熱物質を含まない注射容器内に移す。"