"A1分子内に酸性基を有する難溶性薬物、2アルカリ剤、および3界面活性剤を含有し、かつ崩壊剤を実質的に含有しない造粒物;ならびにB前記造粒物の外部にのみ存在する崩壊剤、を含有することを特徴とする、固形製剤。酸性基が、カルボキシル基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基およびフェノール性ヒドロキシ基からなる群から選択される1以上である、請求項1記載の固形製剤。酸性基が、カルボキシル基である、請求項2記載の固形製剤。前記難溶性薬物が、式I:式中、R1はハロゲン原子又はC1-C3アルキルオキシ;R2はC1-C8アルキル;R3はC1-C8アルキル;R4及びR5はそれぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子;R6はC1-C3アルキル又はC1-C3アルキルオキシ;は、付された炭素原子が不斉炭素であることを示すで示される光学活性な化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項3記載の固形製剤。前記難溶性薬物が、S-E-3-2,6-ジクロロ-4-{4-[3-1-ヘキシルオキシエチル-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル-2-メチルアクリル酸、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項4記載の固形製剤。前記難溶性薬物が、非ステロイド性抗炎症薬または胆汁酸である、請求項3記載の固形製剤。前記難溶性薬物が、インドメタシン、イブプロフェン、メフェナム酸、およびウルソデオキシコール酸からなる群から選択される1以上である、請求項3記載の固形製剤。アルカリ剤が、マグネシウム、カルシウム、およびアルミニウムからなる群から選択される1以上の原子を分子内に含有する1以上の化合物である、請求項1~7のいずれかに記載の固形製剤。アルカリ剤が、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、合成ヒドロタルサイト、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、およびケイ酸カルシウムからなる群から選択される1以上である、請求項8記載の固形製剤。アルカリ剤が、酸化マグネシウムおよび/または水酸化マグネシウムである、請求項9記載の固形製剤。前記造粒物に対し、アルカリ剤として、酸化マグネシウムを0.5~30重量および/または水酸化マグネシウムを0.5~30重量含有する、請求項10記載の固形製剤。界面活性剤が、イオン性界面活性剤である、請求項1~11のいずれかに記載の固形製剤。イオン性界面活性剤が、硫酸エステル塩である、請求項12記載の固形製剤。硫酸エステル塩が、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項13記載の固形製剤。ラウリル硫酸ナトリウムを、前記造粒物に対し0.2~50重量含有する、請求項14記載の固形製剤。崩壊剤が、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン誘導体、およびデンプン誘導体からなる群から選択される1以上である、請求項1~15のいずれかに記載の固形製剤。崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、およびカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択される1以上である、請求項16記載の固形製剤。カルメロースカルシウムを、前記固形製剤に対し0.2~30重量含有する、請求項17記載の固形製剤。カルメロースカルシウムを、前記固形製剤に対し3~7重量含有する、請求項18記載の固形製剤。前記造粒物が、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する、請求項1~19のいずれかに記載の固形製剤。ヒドロキシプロピルセルロースを、前記造粒物に対し0.1~20重量含有する、請求項20記載の固形製剤。前記造粒物に対し、酸化マグネシウムを0.5~30重量、水酸化マグネシウムを0.5~30重量、ラウリル硫酸ナトリウムを0.2~50重量、およびヒドロキシプロピルセルロースを0.1~20重量含有し、ならびに前記固形製剤に対し、崩壊剤として、カルメロースカルシウムを0.2~30重量含有する、請求項1~4、6~18、20、および21のいずれかに記載の固形製剤。前記難溶性薬物が、S-E-3-2,6-ジクロロ-4-{4-[3-1-ヘキシルオキシエチル-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル-2-メチルアクリル酸、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項22記載の固形製剤。カルメロースカルシウムを、前記固形製剤に対し3~7重量含有する、請求項22または23記載の固形製剤。前記難溶性薬物が、pH7以下のいずれかの溶媒の37°Cにおける溶解度が1mg/ml以下の薬物である、請求項1~24のいずれかに記載の固形製剤。前記難溶性薬物が、pH4~5、37°Cにおける溶解度が1mg/ml以下の薬物である、請求項1~25のいずれかに記載の固形製剤。前記難溶性薬物が、pH7、37°Cにおける溶解度が1mg/ml以下の薬物である、請求項1~26のいずれかに記載の固形製剤。A1分子内に塩基性基を有する難溶性薬物、2酸、および3界面活性剤を含有し、かつ崩壊剤を実質的に含有しない造粒物;ならびにB前記造粒物の外部にのみ存在する崩壊剤、を含有することを特徴とする、固形製剤。錠剤またはカプセル剤である、請求項1~28のいずれかに記載の固形製剤。錠剤である、請求項1~29のいずれかに記載の固形製剤。A1分子内に酸性基を有する難溶性薬物、2アルカリ剤、および3界面活性剤を混合し、造粒する工程;ならびにB前記A工程で得られた造粒物および崩壊剤を混合する工程、を含むことを特徴とする、請求項1~27、29、および30のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。A1分子内に酸性基を有する難溶性薬物、2アルカリ剤、および3界面活性剤を混合し、造粒する工程;ならびにB前記A工程得られた造粒物および崩壊剤を混合する工程、を含むことを特徴とする、分子内に酸性基を有する難溶性薬物の溶解性を改善する方法。本発明の目的は、難溶性薬物の溶解性が改善されて、その結果、経口吸収性も改善された製剤を提供することにある。本発明者らは、分子内に極性基酸性基または塩基性基を有する難溶性薬物、pH調整剤アルカリ剤または酸、および界面活性剤を含有する造粒物に、崩壊剤を混合させることにより、該難溶性薬物の溶解性が改善された製剤を得ることができることを見出し、以下の発明以下、本発明の溶解性改善製剤とも言うを完成した。1A1分子内に酸性基を有する難溶性薬物、2アルカリ剤、および3界面活性剤を含有し、かつ崩壊剤を実質的に含有しない造粒物;ならびにB前記造粒物の外部にのみ存在する崩壊剤、を含有することを特徴とする、固形製剤、2酸性基が、カルボキシル基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基およびフェノール性ヒドロキシ基からなる群から選択される1以上である、上記1記載の固形製剤、3酸性基が、カルボキシル基である、上記2記載の固形製剤、4前記難溶性薬物が、式I:式中、R1はハロゲン原子又はC1-C3アルキルオキシ;R2はC1-C8アルキル;R3はC1-C8アルキル;R4及びR5はそれぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子;R6はC1-C3アルキル又はC1-C3アルキルオキシ;は、付された炭素原子が不斉炭素であることを示すで示される光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、上記3記載の固形製剤、5前記難溶性薬物が、S-E-3-2,6-ジクロロ-4-{4-[3-1-ヘキシルオキシエチル-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル-2-メチルアクリル酸、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、上記4記載の固形製剤、6前記難溶性薬物が、非ステロイド性抗炎症薬または胆汁酸である、上記3記載の固形製剤、7前記難溶性薬物が、インドメタシン、イブプロフェン、メフェナム酸、およびウルソデオキシコール酸からなる群から選択される1以上である、上記3記載の固形製剤、8アルカリ剤が、マグネシウム、カルシウム、およびアルミニウムからなる群から選択される1以上の原子を分子内に含有する1以上の化合物である、上記1~7のいずれかに記載の固形製剤、9アルカリ剤が、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、合成ヒドロタルサイト、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、およびケイ酸カルシウムからなる群から選択される1以上である、上記8記載の固形製剤、10アルカリ剤が、酸化マグネシウムおよび/または水酸化マグネシウムである、上記9記載の固形製剤、11前記造粒物に対し、アルカリ剤として、酸化マグネシウムを0.5~30重量および/または水酸化マグネシウムを、0.5~30重量含有する、上記10記載の固形製剤、12界面活性剤が、イオン性界面活性剤である、上記1~11のいずれかに記載の固形製剤、13イオン性界面活性剤が、硫酸エステル塩である、上記12記載の固形製剤、14硫酸エステル塩が、ラウリル硫酸ナトリウムである、上記13記載の固形製剤、15ラウリル硫酸ナトリウムを、前記造粒物に対し0.2~50重量含有する、上記14記載の固形製剤、16崩壊剤が、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン誘導体、およびデンプン誘導体からなる群から選択される1以上である、上記1~15のいずれかに記載の固形製剤、17崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、およびカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択される1以上である、上記16記載の固形製剤、18カルメロースカルシウムを、前記固形製剤に対し0.2~30重量含有する、上記17記載の固形製剤、19カルメロースカルシウムを、前記固形製剤に対し3~7重量含有する、上記18記載の固形製剤、20前記造粒物が、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する、上記1~19のいずれかに記載の固形製剤、21ヒドロキシプロピルセルロースを、前記造粒物に対し0.1~20重量含有する、上記20記載の固形製剤、22前記造粒物に対し、酸化マグネシウムを0.5~30重量、水酸化マグネシウムを0.5~30重量、ラウリル硫酸ナトリウムを0.2~50重量、およびヒドロキシプロピルセルロースを0.1~20重量含有する前記造粒物を含有し、ならびに前記固形製剤に対し、崩壊剤として、カルメロースカルシウムを0.2~30重量含有する、上記1~4、6~18、20、または21のいずれか記載の固形製剤、23前記難溶性薬物が、S-E-3-2,6-ジクロロ-4-{4-[3-1-ヘキシルオキシエチル-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル-2-メチルアクリル酸、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、上記22記載の固形製剤、24カルメロースカルシウムを、前記固形製剤に対し3~7重量含有する、上記22または23記載の固形製剤、25前記難溶性薬物が、pH7以下のいずれかの溶媒の37°Cにおける溶解度が1mg/ml以下の薬物である、上記1~24のいずれかに記載の固形製剤、26前記難溶性薬物が、pH4、37°Cにおける溶解度が1mg/ml以下の薬物である、上記1~25のいずれかに記載の固形製剤、27前記難溶性薬物が、pH7、37°Cにおける溶解度が1mg/ml以下の薬物である、上記1~26のいずれかに記載の固形製剤、28A1分子内に塩基性基を有する難溶性薬物、2酸、および3界面活性剤を含有し、かつ崩壊剤を実質的に含有しない造粒物;ならびにB前記造粒物の外部にのみ存在する崩壊剤、を含有することを特徴とする、固形製剤、29錠剤またはカプセル剤である、上記1~28のいずれかに記載の固形製剤、30錠剤である、上記1~29のいずれかに記載の固形製剤、31A1分子内に酸性基を有する難溶性薬物、2アルカリ剤、および3界面活性剤を混合し、造粒する工程;ならびにB前記A工程で得られた造粒物および崩壊剤を混合する工程、を含むことを特徴とする、上記1~27、29、および30のいずれかの記載の固形製剤の製造方法、32A1分子内に酸性基を有する難溶性薬物、2アルカリ剤、および3界面活性剤を混合し、造粒する工程;ならびにB前記A工程で得られた造粒物および崩壊剤を混合する工程、を含むことを特徴とする、分子内に酸性基を有する難溶性薬物の溶解性を改善する方法、33S-E-3-2,6-ジクロロ-4-{4-[3-1-ヘキシルオキシエチル-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル-2-メチルアクリル酸、界面活性剤、およびアルカリ剤を含有する造粒物、34界面活性剤が、イオン性界面活性剤である、上記33記載の造粒物、35イオン性界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、上記34記載の造粒物、36アルカリ剤が、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、またはそれらの混合物である、上記33~35のいずれかに記載の造粒物。37上記33~36のいずれかに記載の造粒物を含有する、固形製剤。38第14改正日本薬局方溶出試験法第2法パドル法による、日本薬局方崩壊試験法第2液を用いた溶出試験において、前記溶出試験開始60分後の溶出率が20以上である、上記1~30および37のいずれかに記載の固形製剤。39前記溶出試験開始60分後の溶出率が、薬物原末またはそれを含有する混合末の該溶出率と比較して4倍以上である、上記1~30および37のいずれかに記載の固形製剤。本発明の溶解性改善製剤は、難溶性薬物が本来難溶であるpH条件下においても高い溶解性を示す。従って、本発明の溶解性改善製剤は、その溶解性が消化管内pH条件に影響されにくいため、胃から小腸上部に到る広範囲において高い経口吸収性を示すことが期待される。本明細書における用語について説明する。難溶性とは、溶媒、特に水、緩衝液、または消化管内液に対する溶解度が1mg/ml以下、より好ましくは100μg/ml以下、さらに好ましくは10μg/ml以下、特に好ましくは1μg/ml以下、最も好ましくは0.1μg/ml以下の状態を意味する。pH7以下のいずれかの溶媒に難溶性であるのが好ましく、pH4~7のいずれかの溶媒に難溶性であるのがより好ましく、pH4および/またはpH7の溶媒に難溶性であるのがさらに好ましい。但し、分子内に塩基性基を有する化合物の場合は、pH7以上のいずれかの溶媒に難溶性であるのが好ましく、pH7~9のいずれかの溶媒に難溶性であるのがより好ましく、pH7および/またはpH9の溶媒に難溶性であるのがさらに好ましい。溶解度を測定するための溶媒は特に限定されないが、pH4の溶媒としては、例えば、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液などである。pH5の溶媒としては、例えば、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液などである。pH7の溶媒としては、例えば、水、リン酸緩衝液などである。pH9の溶媒としては、例えば、炭酸緩衝液などである。溶解度の測定温度は、いずれの場合も、好ましくは20~40°Cであり、より好ましくは37°Cである。難溶性薬物としては、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬例えば、非ステロイド性抗炎症薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、血小板産生調節剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮痙剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、胆汁酸などから選ばれた1種または2種以上の成分が用いられる。分子内に酸性基を有する難溶性薬物とは、分子内に酸性基を有する化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を意味するが、分子内に酸性基を有する化合物が好ましい。酸性基は、好ましくは、カルボキシル基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、およびフェノール性ヒドロキシ基からなる群から選択される1以上、さらに好ましくは、カルボキシル基、スルホ基またはフェノール性ヒドロキシ基、最も好ましくは、カルボキシル基である。また、分子内に塩基性基を有さないのが好ましい。分子内に塩基性基を有する難溶性薬物とは、分子内に塩基性基を有する化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を意味するが、分子内に塩基性基を有する化合物が好ましい。塩基性基は、好ましくは、アミノ基、アミジノ基、グアニジノ基、アンモニウム基、環状アミノ基、および核酸塩基からなる群から選択される1以上である。また、分子内に酸性基を有さないのが好ましい。分子内に酸性基を有する難溶性薬物としては、好ましくは、国際公開2009/017098号記載の式I:式中、R1はハロゲン原子又はC1-C3アルキルオキシ;R2はC1-C8アルキル;R3はC1-C8アルキル;R4及びR5はそれぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子;R6はC1-C3アルキル又はC1-C3アルキルオキシ;は、付された炭素原子が不斉炭素であることを示すで示される光学活性な化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物などが挙げられる。式Iで示される化合物のR1~R6の好ましい置換基群をIa~Inで示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。R1は、Iaハロゲン原子又はC1-C3アルキルオキシが好ましく、さらにIbフッ素原子又はメチルオキシがより好ましく、Icメチルオキシが最も好ましい。R2は、IdC1-C8アルキルが好ましく、さらにIeC1-C6アルキルがより好ましい。R3は、IfC1-C8アルキルが好ましく、さらにIgC1-C6アルキルがより好ましい。R4およびR5はともに同じで、Ihフッ素原子又塩素原子が好ましく、さらにIi塩素原子がより好ましい。R6は、IjC1-C3アルキル又はC1-C3アルキルオキシが好ましく、さらにIkC1-C3アルキルがより好ましく、Ilメチルが最も好ましい。光学異性体の旋光度は、Im又は-が好ましく、さらにIn-がより好ましい。式Iで示される光学活性な化合物として、以下の光学活性な化合物が好ましい。式中、Meはメチル;は、付された炭素原子が不斉炭素であることを示す。さらに好ましくは、E-3-2,6-ジクロロ-4-{4-[3-1-ヘキシルオキシエチル-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル-2-メチルアクリル酸であり、最も好ましくは、S-E-3-2,6-ジクロロ-4-{4-[3-1-ヘキシルオキシエチル-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル-2-メチルアクリル酸国際公開2009/017098号記載の化合物C-3Bである。化合物C-3Bは、pHが7以下の溶媒に対する溶解度が0.0004μg/ml以下であり、難溶性薬物の中でも非常に難溶性が高い薬物である。また、他の好ましい分子内に酸性基を有する難溶性薬物としては、非ステロイド性抗炎症薬または胆汁酸などが挙げられる。例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ケトロラック、フェルビナク、ジフェロナク、サリチル酸、サリチル酸グリコール、アセチルサリチル酸、フルフェナム酸、メフェナム酸、アセメタシン、アルクロフェナク、イブプロフェン、スリンダク、トルメチン、ロベンザリット、ペニシラミン、オキサプロジン、ジフルニサル、フェンブフェン、フェンチアザク、ナプロキセン、プラノプロフェン、チアプロフェン、スプロフェン、オキサプロジン、エトドラク、ザルトフェン、テルミサルタン、ウルソデオキシコール酸またはその製薬上許容される塩などが挙げられ、好ましくはインドメタシン、イブプロフェン、メフェナム酸、またはウルソデオキシコール酸である。分子内に塩基性基を有する難溶性薬物としては、塩酸マプロチリン、塩酸パパベリン、ノルエピネフリン、塩化ベルベリン、塩酸セトラキサート、スルファメトキサゾール、メトロニダゾール、ジアゼパム、シメチジン、ファモチジン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸ジフェニドール、カフェイン、ジゴキシン、塩酸ペラパミル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、ロキシスロマイシン、ミデカマイシンなどが挙げられる。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。フッ素原子、塩素原子、および臭素原子が好ましい。アルキルは、炭素原子数1~8の直鎖又は分枝鎖の1価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられる。好ましくは、C1-C6アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、C1-C4アルキルが挙げられる。アルキルオキシとしては、メチルオキシ、エチルオキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n-ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、n-ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、2-ヘキシルオキシ、3-ヘキシルオキシ、n-ヘプチルオキシ、n-オクチルオキシなどが挙げられる。好ましくは、C1-C6アルキルオキシが挙げられる。さらに好ましくは、C1-C4アルキルオキシが挙げられる。上記化学式において、が付された炭素原子は不斉炭素であることを示す。が付された化合物は、が付された炭素原子の絶対配置が、R配置又はS配置であることを示す。例えば、式Iで示される光学活性な化合物は、R配置の光学異性体R-IまたはS配置の光学異性体S-Iを包含する。難溶性薬物は、本発明製剤において、好ましくは結晶である。難溶性薬物の結晶状態は、固体NMRまたは粉末X線回折法により確認することができる。難溶性薬物の含有量は、本発明の造粒物に対し、好ましくは、0.1~20重量、より好ましくは1~10重量、さらに好ましくは2~6重量である。アルカリ剤は、水に5重量を溶解または懸濁させた状態のpHが好ましくは9以上であれば特に限定されず、2種以上の混合物であっても良い。また、水への溶解速度が遅いものが望ましい。例えば、マグネシウム、カルシウム、およびアルミニウムからなる群から選択される1以上の原子を分子内に含有するものが挙げられる。好ましくは、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、合成ヒドロタルサイト、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、またはケイ酸カルシウムからなる群から選択される1以上であり、さらに好ましくは、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、またはそれらの混合物である。分子内に酸性基を有する難溶性薬物を含有する造粒物内のみにアルカリ剤を配合することにより、専ら造粒物内のみをアルカリ環境にすることができる。その結果、製剤全体をアルカリ環境にした場合と比較して、少量のアルカリ剤の配合で、かつ効果的に難溶性薬物の近傍をアルカリ環境にすることができる。各アルカリ剤の含有量は、本発明の造粒物に対し、それぞれ好ましくは0.5~30重量、より好ましくは2~25重量である。酸化マグネシウムの含有量は、本発明の造粒物に対し、好ましくは0.5~30重量、より好ましくは2~25重量、さらに好ましくは2.5~10重量である。水酸化マグネシウムの含有量としては、本発明の造粒物に対し、好ましくは0.5~30重量、より好ましくは2~25重量、さらに好ましくは5~20重量である。水酸化アルミナマグネシウムの含有量としては、本発明の造粒物に対し、好ましくは0.5~30重量、より好ましくは2~25重量、さらに好ましくは7.5~20重量である。合成ヒドロタルサイトの含有量としては、本発明の造粒物に対し、好ましくは0.5~30重量、より好ましくは2~25重量、さらに好ましくは5~20重量である。これらの含有量よりも多ければ、難溶性薬物によっては安定性が低下し、また、添加剤、特に崩壊剤の作用を経時的に低下させる可能性があり、少なければ、造粒物において難溶性薬物の近傍を十分アルカリ環境にすることができず、難溶性薬物の溶解性を改善できない恐れがある。酸は、水に5重量を溶解または懸濁させた状態のpHが好ましくは5以下であれば特に限定されず、2種以上の混合物であっても良い。例えば、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸などが挙げられる。分子内に塩基性基を有する難溶性薬物を含有する造粒物内のみに酸を配合することにより、専ら造粒物内のみを酸性環境にすることができる。その結果、製剤全体を酸性環境にした場合と比較して、少量の酸の配合で、かつ効果的に難溶性薬物の近傍を酸性環境にすることができる。界面活性剤は、製剤学的に使用できるものであればよく、2種以上の混合物であっても良い。界面活性剤は、難溶性薬物の濡れ性を改善することにより、該難溶性薬物の溶解性を改善することができる。イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤のいずれも使用することができるが、イオン性界面活性剤がより好ましい。イオン性界面活性剤は、好ましくは、硫酸エステル塩、カルボン酸塩、およびスルホン酸塩からなる群から選択される1以上であり、さらに好ましくは、硫酸エステル塩であり、最も好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウムである。非イオン性界面活性剤は、好ましくは、糖脂肪酸エステルおよび/またはポリオキシアルキレングリコールであり、さらに好ましくは、ショ糖脂肪酸エステルおよび/またはポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールである。界面活性剤の含有量は、本発明の造粒物に対し、好ましくは0.2~50重量、より好ましくは1~40重量である。ラウリル硫酸ナトリウムの含有量は、本発明の造粒物に対し、好ましくは0.2~50重量、より好ましくは1~40重量、さらに好ましくは2.5~30重量である。これらの含有量よりも多ければ、粘度上昇により造粒性が低下する可能性があり、少なければ、造粒物において難溶性薬物の濡れ性を十分改善できず、難溶性薬物の溶解性を改善できない恐れがある。結合剤としては、製剤学的に使用できるものであればよく、2種以上の混合物であっても良い。具体的には、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられ、好ましくはセルロース誘導体および/またはポリビニルピロリドンである。セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸ステアリン酸ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられ、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースである。結合剤の含有量は、本発明の造粒物に対し、0.1~20重量、好ましくは0.5~10重量である。ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、本発明の造粒物に対し、好ましくは0.1~20重量、より好ましくは0.5~10重量、さらに好ましくは1~5重量である。界面活性剤として、水への溶解度が高いイオン性界面活性剤例:ラウリル硫酸ナトリウムを用いた場合は、結合剤としてセルロース誘導体を用いてイオン性界面活性剤の溶解速度を遅くするのが望ましい。賦形剤としては、製剤学的に使用できるものであればよく、2種以上の混合物であっても良い。具体的には、水溶性賦形剤、水不溶性賦形剤をいずれも使用することができる。より具体的には、水溶性賦形剤として、ぶどう糖、果糖、乳糖、蔗糖、D-マンニトール、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、ソルビトールなどが挙げられ、水不溶性賦形剤として、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。好ましくは、D-マンニトール、トウモロコシデンプン、および結晶セルロースからなる群から選択される1以上である。水溶性賦形剤の含有量は、本発明の溶解性改善製剤に対し、好ましくは9重量以上、より好ましくは15重量以上、さらに好ましくは35重量以上、最も好ましくは50重量以上で、かつ95重量以下、好ましくは90重量以下である。滑沢剤としては、製剤学的に使用できるものであればよく、2種以上の混合物であっても良い。具体的には、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸金属塩などが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはタルクである。滑沢剤の含有量は、本発明の溶解性改善製剤に対し、好ましくは0.1~10重量、より好ましくは0.5~2.5重量である。崩壊剤としては、製剤学的に使用できるものであればよく、2種以上の混合物であっても良いが、好ましくは、実質的にアルカリ剤または界面活性剤として使用可能であるもの例:炭酸水素ナトリウムを含まない。具体的には、崩壊剤としては、セルロース誘導体、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、デンプン誘導体、ポリビニルピロリドン誘導体、カンテン末などで挙げられる。好ましくは、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン誘導体、またはデンプン誘導体である。セルロース誘導体としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられ、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルメロースカルシウムである。ポリビニルピロリドン誘導体としては、クロスポビドンなどが挙げられ、好ましくは、クロスポビドンである。デンプン誘導体としては、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられ、好ましくは、カルボキシメチルスターチナトリウムである。崩壊剤の含有量は、本発明の溶解性改善製剤に対し、好ましくは0.2~30重量、より好ましくは1~20重量である。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は、本発明の溶解性改善製剤に対し、好ましくは0.2~30重量、より好ましくは2.5~20重量、さらに好ましくは5~15重量である。カルメロースカルシウムの含有量は、本発明の溶解性改善製剤に対し、好ましくは0.2~30重量、より好ましくは1~20重量、さらに好ましくは2~10重量である。カルボキシメチルスターチナトリウムの含有量は、本発明の溶解性改善製剤に対し、好ましくは0.2~30重量、より好ましくは1~20重量、さらに好ましくは3~10重量、最も好ましくは3~7重量である。クロスポビドンの含有量は、本発明の溶解性改善製剤に対し、好ましくは0.2~30重量、より好ましくは1~20重量、さらに好ましくは2~10重量である。これらの含有量よりも多ければ、崩壊剤あたりの内部に取り込む水の量が不十分になり、崩壊性が低下する可能性があり、少なければ、崩壊作用を十分示すことができない恐れがある。造粒物とは、造粒により製造されたものを意味し、その製法は時に限定されない。例えば、粉末、微粒、顆粒、散剤などが例示される。固形製剤は、固形の製剤であれば特に限定されないが、内用薬であるのが好ましい。剤形としては、例えば、日本薬局方記載の製剤総則中における、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤などが挙げられるが、好ましくは、錠剤またはカプセル剤、さらに好ましくは錠剤である。本発明の造粒物は、難溶性薬物、アルカリ剤または酸、および界面活性剤を含有することを特徴とする。必要に応じて、他に結合剤、賦形剤、滑沢剤などを含有しても良いが、崩壊剤は実質的に含有しない。ここで、崩壊剤を実質的に含有しないとは、崩壊剤を全く含有しないか、または崩壊剤が本来有する崩壊作用を示すことができない程度の配合量しか含有していないことをいう。好ましくは、崩壊剤の含有量が本発明の造粒物に対し、約0.5重量未満、好ましくは約0.05重量未満、さらに好ましくは0.005重量未満であり、特に好ましくは、崩壊剤を全く含有しない。崩壊剤を造粒物内に一定量以上含有させた場合、製剤を経口投与後、崩壊時に造粒物の構造が著しく崩壊し、難溶性薬物近傍からアルカリ剤および界面活性剤が分散することによって、難溶性薬物の溶解に適した環境が失われる。剤形としては、好ましくは、日本薬局方記載の製剤総則中における、顆粒剤または散剤とすることができる。難溶性薬物は、本発明の造粒物中において結晶状態で存在するのが好ましい。難溶性薬物の結晶状態は、固体NMRまたは粉末X線回折法により確認することができる。本発明の造粒物は、公知の手段に従い製造することができる。具体的には、難溶性薬物、アルカリ剤または酸、および界面活性剤に、必要に応じて、結合剤、賦形剤、滑沢剤などを混合し、湿式造粒法、例えば、押し出し造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法、噴霧造粒法、転動造粒法、解砕造粒法など、好ましくは攪拌造粒法で造粒することにより、製造することができる。難溶性薬物、アルカリ剤、界面活性剤、結合剤、および賦形剤を混合し、造粒することにより製造するのが好ましい。造粒は、結合剤の水溶液、好ましくは1~20重量の結合剤含有水溶液、さらに好ましくは5~15重量の結合剤含有水溶液を添加して行うのが好ましい。造粒後は、乾燥して調粒を行うのが好ましい。本発明の溶解性改善製剤は、本発明の造粒物および崩壊剤を含有することを特徴とする固形製剤であり、崩壊剤は造粒物の外部に存在し、内部には実質的には存在しないことを特徴とする。該溶解性改善製剤は、本発明の造粒物に崩壊剤を混合することにより製造される。本発明の溶解性改善製剤は、アルカリ剤または酸を該造粒物内にのみ含有させればよいので、アルカリ剤または酸の配合量を比較的少量にすることができる。また、アルカリ剤または酸を外部にのみ存在させる場合に比べて、難溶性薬物の溶解性を改善できる。本発明の溶解性改善製剤では、崩壊剤を実質的に造粒物の外部にのみ含有させることによって、難溶性薬物の溶解性がさらに改善できる。本発明の溶解性改善製剤は必要に応じて、他に結合剤、賦形剤、滑沢剤などを含有しても良い。剤形としては、日本薬局方記載の製剤総則中における、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤などが挙げられる。好ましくは、錠剤またはカプセル剤であり、さらに好ましくは、錠剤である。本発明の溶解性改善製剤は、公知の手段に従い製造することができる。具体的には、本発明の造粒物に、崩壊剤および必要に応じて結合剤、賦形剤、滑沢剤などを混合し、例えば、打錠、カプセル充填、または造粒することなどにより製造することができる。打錠は、外部滑沢打錠を行う装置、単発打錠機、ロータリー式打錠機などを用いて行うことができる。造粒は、湿式造粒法、例えば、押し出し造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法、噴霧造粒法、転動造粒法、解砕造粒法などを用いて行うことができる。本発明の造粒物に、崩壊剤および滑沢剤を外部添加し、さらに必要に応じて賦形剤を混合し、打錠することにより製造するのが好ましい。その際、打錠圧は3~20kNが好ましく、4~15kNがさらに好ましい。また、錠剤径は6~10mmが好ましい。本発明の分子内に酸性基を有する難溶性薬物の溶解性改善製剤において、難溶性薬物の溶解性をより一層改善させるために、アルカリ剤、界面活性剤および結合剤の前記造粒物に対する含有量、ならびに崩壊剤の前記固形製剤に対する含有量を、好ましくは以下の通り設定することができる。例えば、前記造粒物に対して、1以上のアルカリ剤をそれぞれ0.5~30重量、界面活性剤を0.2~50重量、および/または結合剤を0.1~20重量含有し、前記固形製剤に対して、崩壊剤を0.2~30重量含有する。より好ましくは、前記造粒物に対して、酸化マグネシウムを0.5~30重量、水酸化マグネシウムを0.5~30重量、ラウリル硫酸ナトリウムを0.2~50重量、および/またはヒドロキシプロピルセルロースを0.1~20重量含有し、前記固形製剤に対して、崩壊剤としてカルメロースカルシウムを、0.2~30重量含有する。さらに好ましくは、以下の通り設定することができる。前記造粒物に対して、酸化マグネシウムを2.5~10重量、水酸化マグネシウムを5~20重量、ラウリル硫酸ナトリウムを2.5~30重量、および/またはヒドロキシプロピルセルロースを1~5重量含有し、前記固形製剤に対して、崩壊剤としてカルメロースカルシウムを、3~7重量含有する。本発明の溶解性改善製剤は、コーティングされていても良い。コーティングは公知の手段により行うことができる。コーティング剤としては、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、PVAコポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナバロウ、カルボキシビニルポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレートメチルメタアクリレートコポリマー、ステアリルアルコール、セラック、セタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸ステアリン酸ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー、2-メチル-5-ビニルピリジンメチルアクリレートメタクリル酸コポリマーなどが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。上記コーティング剤は、1以上の着色剤を含有していてもよい。着色剤としては、食用赤色3号、食用黄色5号、食用青色1号などの食用色素、酸化チタン、三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、抹茶末などが挙げられる。好ましくは、酸化チタンおよび/または三二酸化鉄である。着色剤は、遮光効果も有する場合がある。ある種の難溶性薬物は、特定の波長領域、例えば300~500nmでアルカリ剤例:酸化マグネシウムとの反応によって分解する場合があるが、着色剤、好ましく三二酸化鉄を配合しておくことで、その分解が抑制される。本発明の溶解性改善製剤は、難溶性薬物の近傍が溶解に適した環境に設定されていることにより、溶解性が改善されている。本発明の分子内に酸性基を有する難溶性薬物の溶解性改善製剤は、特に酸性pH条件下においても高い溶解度を示す。溶解度の測定方法は、例えば、第14改正日本薬局方溶出試験法第2法パドル法による溶出試験などが挙げられる。溶出試験に用いる溶媒は、日本薬局方崩壊試験法第2液が好ましい。本発明の溶解性改善製剤は、溶出試験開始後60分後の溶出率が、好ましくは20以上、さらに好ましくは30以上、最も好ましくは35以上である。また、本発明の溶解性改善製剤は、溶出試験開始後60分後の溶出率が、難溶性薬物またはそれを含有する混合末と比較して、好ましくは4倍以上、さらに好ましくは10倍以上、最も好ましくは20倍以上である。例えば、S-E-3-2,6-ジクロロ-4-{4-[3-1-ヘキシルオキシエチル-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル-2-メチルアクリル酸を難溶性薬物とする溶解性改善製剤は、溶出試験開始後60分後の溶出率を、該難溶性薬物を含有する混合末と比較して100倍以上改善することができる。従って、本発明の溶解性改善製剤は、難溶性薬物の溶解度が消化管内のpH条件に影響されにくいため、胃および小腸上部のいずれにおいても溶解性が改善され、その結果、難溶性薬物の経口吸収性が顕著に改善された製剤として有用である。以下、実施例と比較例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。溶出試験は、第14改正日本薬局方溶出試験法第2法パドル法に従い、日本薬局方崩壊試験法第2液900mlを用いて、37°Cで毎分50回転の条件により行った。また、薬物濃度はHPLC法により測定した。試験例1薬物の溶解度評価薬物に溶媒を添加し、超音波照射処理を行った後、37°Cで3時間撹拌した。3時間後、検体を0.45μmフィルターでろ過し、ろ液中の薬物濃度をHPLC法により測定した。なお溶媒としては、100mMのクエン酸緩衝液pH4、100mMのリン酸緩衝液pH7、および100mM炭酸緩衝液pH9を用いた。結果を表1に示す。以上により、国際公開2009/017098号記載のS-E-3-2,6-ジクロロ-4-{4-[3-1-ヘキシルオキシエチル-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル-2-メチルアクリル酸化合物C-3Bが酸性および中性の溶媒に難溶であること、およびインドメタシンが酸性溶媒に難溶であることを確認した。試験例2製剤構成の検討比較例1~3の処方を表2に示す。難溶性薬物としては、化合物C-3B、アルカリ剤としては、酸化マグネシウム関東化学製、界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムナカライテスク製、崩壊剤としてはカルメロースカルシウムニチリン化学製、賦形剤としては、D-マンニトールマンニットS、東和化成製およびトウモロコシデンプンコーンスターチ、日本食品化工製、ならびに結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースHPCSL、日本曹達製を使用した。比較例1化合物C-3B、D-マンニトール、トウモロコシデンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルメロースカルシウムを袋内で混合し、得られた混合末を乳鉢上に置いて、適量の水を滴下しながら、乳棒でこね、攪拌造粒を行った。造粒後、通気式乾燥機により60°Cで30分乾燥し、30メッシュの金網により篩過を行い、得られた造粒物を2号ゼラチンカプセルに充填した。比較例2化合物C-3B、D-マンニトール、トウモロコシデンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルメロースカルシウムを袋内で混合し、得られた混合末を乳鉢上に置いて、適量の水を滴下しながら、乳棒でこね、攪拌造粒を行った。得られた造粒物に、さらに酸化マグネシウムを加え、袋内で混合し、乳鉢上で二次造粒を行った。造粒後、通気式乾燥機により60°Cで30分乾燥し、30メッシュの金網により篩過を行い、得られた造粒物を2号ゼラチンカプセルに充填した。比較例3化合物C-3B、D-マンニトール、トウモロコシデンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、およびカルメロースカルシウムを袋内で混合し、得られた混合末を2号ゼラチンカプセルに充填した。溶出試験の結果を図1に示す。カプセル充填物について比較した結果、難溶性薬物、アルカリ剤、および界面活性剤を含む混合末比較例3である場合は、試験開始60分後の溶出率が0.1以下であり、ほとんど難溶性薬物の溶出が認められなかったのに対し、全ての製剤成分を一括造粒した造粒物比較例1である場合は、試験開始60分後の溶出率が44であり、比較例3の場合より難溶性薬物の溶解性が著しく改善した。一方、難溶性薬物および界面活性剤を含む造粒物にアルカリ剤を添加して二次造粒を行った造粒物比較例2の場合は、試験開始60分後の溶出率が8であり、比較例1の場合よりも難溶性薬物の溶解性改善度が低かった。以上より、難溶性薬物の溶解性を改善するためには、比較例1の造粒物のように、アルカリ剤および界面活性剤を薬物近傍に存在させる方法が効果的であることが分かった。試験例3崩壊剤の添加方法の検討実施例1および比較例4の処方を表3に示す。難溶性薬物としては、化合物C-3B、アルカリ剤としては、合成ヒドロタルサイトアルカマック、協和化学製、界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムナカライテスク製、崩壊剤としては低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC31、信越化学製、賦形剤としては、D-マンニトールマンニットS、東和化成製およびトウモロコシデンプンコーンスターチ、日本食品化工製、ならびに結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースHPCSL、日本曹達製を使用した。実施例1化合物C-3B、D-マンニトール、トウモロコシデンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、および合成ヒドロタルサイトを袋内で混合した。得られた混合末を乳鉢上に置いて、10重量ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を滴下しながら乳棒でこね、攪拌造粒を行った。造粒後、通気式乾燥機により60°Cで30分乾燥し、20メッシュの金網により篩過を行った。得られた造粒物に、さらに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加え、袋内で混合し、ABM100S型静的圧縮機東京衝機製造所製を用いて5~15kNの打錠圧で打錠を行うことにより、直径が7mmである200mgの錠剤を製造した。比較例4化合物C-3B、D-マンニトール、トウモロコシデンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを袋内で混合した。得られた混合末を乳鉢上に置いて、10重量ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を滴下しながら乳棒でこね、攪拌造粒を行った。造粒後、通気式乾燥機により60°Cで30分乾燥し、20メッシュの金網により篩過を行った。得られた造粒物を、ABM100S型静的圧縮機東京衝機製造所製を用いて5~15kNの打錠圧で打錠を行うことにより、直径が7mmである200mgの錠剤を製造した。溶出試験の結果を図2に示す。難溶性薬物を含む造粒物に崩壊剤を外部添加した実施例1の本発明製剤は、試験開始60分後の溶出率が63であり、難溶性薬物と崩壊剤を一括造粒した比較例4試験開始60分後の溶出率が40と比較して、難溶性薬物の溶解性が改善した。試験例4アルカリ剤の検討実施例2~6の処方を表4に示す。難溶性薬物としては、化合物C-3B、アルカリ剤としては、合成ヒドロタルサイトアルカマック、協和化学製、水酸化アルミナマグネシウムサナルミン、協和化学製、水酸化マグネシウムキョウワスイマグ、協和化学製、酸化マグネシウム関東化学製、またはケイ酸カルシウムフローライトRE、トクヤマ製、界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムエマールO、花王製、崩壊剤としては低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC31、信越化学製、賦形剤としては、D-マンニトールマンニットS、東和化成製およびトウモロコシデンプンコーンスターチ、日本食品化工製、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースHPCSL、日本曹達製、ならびに滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム太平化学製を使用した。実施例2~6化合物C-3B、D-マンニトール、トウモロコシデンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、および各アルカリ剤を袋内で混合した。得られた混合末を乳鉢上に置いて、10重量ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を滴下しながら乳棒でこね、攪拌造粒を行った。造粒後、通気式乾燥機により60°Cで30分乾燥し、20メッシュの金網により篩過を行った。得られた造粒物に、さらに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え、袋内で混合し、ABM100S型静的圧縮機東京衝機製造所製を用いて10kNの打錠圧で打錠を行うことにより、直径が7mmである200mgの錠剤を製造した。実施例4~6の溶出試験の結果を図3に示す。いずれも良好な溶出率を示した。試験例4アルカリ剤の用量依存性実施例7~10および比較例5の処方を表5に示す。難溶性薬物としては、化合物C-3B、アルカリ剤としては、酸化マグネシウム関東化学製、界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムエマールO、花王製、崩壊剤としては低置換度ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC31、信越化学製、賦形剤としては、D-マンニトールマンニットS、東和化成製およびトウモロコシデンプンコーンスターチ、日本食品化工製、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースHPCSL、日本曹達製、ならびに滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム太平化学製を使用した。実施例7~10、比較例5化合物C-3B、D-マンニトール、トウモロコシデンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、および各アルカリ剤を袋内で混合した。得られた混合末を乳鉢上に置いて、10重量ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を滴下しながら乳鉢上において乳棒でこね、攪拌造粒を行った。造粒後、通気式乾燥機により60°Cで30分乾燥し、20メッシュの金網により篩過を行った。得られた造粒物に、さらに低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを加え、袋内で混合し、ABM100S型静的圧縮機東京衝機製造所製を用いて10kNの打錠圧で打錠を行うことにより、直径が7mmである200mgの錠剤を製造した。溶出試験の結果を図4に示す。難溶性薬物の溶出率は、アルカリ剤である酸化マグネシウムの配合量に依存していることが分かった。試験例5界面活性剤の検討実施例11~14の処方を表6に示す。難溶性薬物としては、化合物C-3B、アルカリ剤としては、水酸化マグネシウムキョウワスイマグ、協和化学製、酸化マグネシウム酸化マグネシウムG、協和化学製、およびケイ酸カルシウムフローライトRE、トクヤマ製、界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムエマールO、花王製、ショ糖脂肪酸エステルサーフホープJ-1616、三菱化学、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールPEP101、三洋化成、またはポリオキシエチレン160ポリオキシプロピレン30グリコールプロノン181P、日本油脂、崩壊剤としてはカルメロースカルシウムニチリン化学製、賦形剤としては、D-マンニトールマンニットS、東和化成製、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースHPCSL、日本曹達製、ならびに滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム太平化学製を使用した。実施例11~14化合物C-3B、D-マンニトール、ケイ酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、および各界面活性剤を袋内で混合した。得られた混合末を乳鉢上に置いて、10重量ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を滴下しながら乳棒でこね、攪拌造粒を行った。造粒後、通気式乾燥機により60°Cで30分乾燥し、20メッシュの金網により篩過を行った。得られた造粒物に、さらにカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、袋内で混合し、ABM100S型静的圧縮機東京衝機製造所製を用いて10kNの打錠圧で打錠を行うことにより、直径が7mmである200mgの錠剤を製造した。実施例13、14の溶出試験の結果を図5に示す。いずれも良好な溶出率を示した。試験例6界面活性剤の用量依存性実施例15~19および比較例6の処方を表7に示す。難溶性薬物としては、化合物C-3B、アルカリ剤としては、水酸化マグネシウムキョウワスイマグ、協和化学製、酸化マグネシウム酸化マグネシウムG、協和化学製、およびケイ酸カルシウムフローライトRE、トクヤマ製、界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムエマールO、花王製、崩壊剤としてはカルメロースカルシウムニチリン化学製、賦形剤としては、D-マンニトールマンニットS、東和化成製、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースHPCSL、日本曹達製、ならびに滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム太平化学製を使用した。実施例15~19、比較例6化合物C-3B、D-マンニトール、ケイ酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、およびラウリル硫酸ナトリウムを袋内で混合し、得られた混合末に10重量ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を滴下しながら乳鉢上に置いて、乳棒でこね、攪拌造粒を行った。造粒終了後、通気式乾燥機により60°Cで30分乾燥し、20メッシュの金網により篩過を行った。得られた造粒物に、さらにカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、袋内で混合し、ABM100S型静的圧縮機東京衝機製造所製を用いて10kNの打錠圧で打錠を行うことにより、直径が7mmである200mgの錠剤を製造した。溶出試験の結果を図6に示す。難溶性薬物の溶出率は、界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムの配合量に依存していることが分かった。試験例7イヌにおける経口吸収性評価実施例20の処方を表8に示す。なお、難溶性薬物としては、国際公開2009/017098号記載のS-E-3-2,6-ジクロロ-4-{4-[3-1-ヘキシルオキシエチル-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル-2-メチルアクリル酸化合物C-3B、アルカリ剤としては、水酸化マグネシウムキョウワスイマグ、協和化学製および酸化マグネシウム酸化マグネシウムG、協和化学製、界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムエマールO、花王製、崩壊剤としてはカルメロースカルシウムニチリン化学製、賦形剤としては、D-マンニトールマンニットS、東和化成製および結晶セルロースセオラスPH102、旭化成製、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースHPCSL、日本曹達製、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム太平化学製およびタルク富士タルク、コーティング剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCRW、信越化学製、コーティングの添加剤としてはクエン酸トリエチル森村商事ならびにコーティングの着色剤としては酸化チタンフロイント産業製を使用した。実施例20化合物C-3B、ラウリル硫酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、D-マンニトール、および結晶セルロースを10型ハイスピードミキサーに入れ、7.7重量ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を造粒液として加え、アジテーター回転数が200rpm、チョッパー回転数が2000rpm、液速度が80g/分の条件で、攪拌造粒を行った。造粒終了後、WSG25型流動層造粒機により70°Cで乾燥し、P-3型パワーミルにより、24メッシュのバスケットを用い、回転数が3000rpmの条件で調粒を行った。得られた造粒物に、さらにカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、RTM-S30K-2S型打錠機により10kNの打錠圧で打錠を行った。得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チタン、クエン酸トリエチル、およびタルクを含有するコーティング液を用いて、HCT48型ハイコーターにより、液スプレー圧が0.15MPa、送風量が400Paの条件でコーティングを行うことにより、直径が7.5mmのコーティング錠を製造した。溶出試験の結果、溶出試験開始60分後の溶出率は61であった。比較例7化合物C-3B10mgおよびヒドロキシプロピルセルロース50mgを混合し、10mlの水に懸濁することにより懸濁液を得た。実施例20で得られた錠剤および比較例7で得られた懸濁液について、イヌにおける経口吸収性を評価した。雄ビーグル犬を予め24時間絶食させた後、検体1錠を経口投与した。投与前および投与後一定時間後に、前肢静脈より採血を行い、血漿中薬物濃度をLCMSMSを用いて測定し、最大血漿中薬物濃度Cmax、最高血漿中薬物濃度到達時間Tmaxを求め、台形法により投与時から24時間後までの血漿中薬物濃度-時間曲線下面積AUCを算出した。化合物C-3Bの血漿中薬物濃度変化についての結果を図7に、およびTmax、CmaxおよびAUC値についての結果を表9に示す。難溶性薬物、界面活性剤、およびアルカリ剤を含有する造粒物ならびに崩壊剤を含有する実施例20の錠剤は、比較例7の懸濁液と比較して約8倍経口吸収性が改善した。試験例8溶解性改善製剤の製造実施例20~23の処方を表10に示す。なお、難溶性薬物としては、国際公開2009/017098号記載のS-E-3-2,6-ジクロロ-4-{4-[3-1-ヘキシルオキシエチル-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル-2-メチルアクリル酸化合物C-3B、アルカリ剤としては、水酸化マグネシウムキョウワスイマグ、協和化学製および酸化マグネシウム酸化マグネシウムG、協和化学製、界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムエマールO、花王製、崩壊剤としてはカルメロースカルシウムニチリン化学製、賦形剤としては、D-マンニトールマンニットS、東和化成製および結晶セルロースセオラスPH102、旭化成製、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースHPCSL、日本曹達製、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム太平化学製およびタルク富士タルク、コーティング剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCRW、信越化学製、コーティングの添加剤としてはクエン酸トリエチル森村商事、ならびにコーティングの着色剤としては酸化チタンフロイント産業製および三二酸化鉄癸巳化成製を使用した。実施例21~23化合物C-3B、ラウリル硫酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、D-マンニトール、および結晶セルロースを10型ハイスピードミキサーに入れ、7.7重量ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を造粒液として加え、アジテーター回転数が200rpm、チョッパー回転数が2000rpm、液速度が80g/分の条件で造粒を行った。造粒終了後、WSG25型流動層造粒機により70°Cで乾燥し、P-3型パワーミルにより、24メッシュのバスケットを用い、回転数が3000rpmの条件で調粒を行った。得られた造粒物に、さらにカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、RTM-S30K-2S型打錠機により10kNの打錠圧で打錠を行った。得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チタン、三二酸化鉄、クエン酸トリエチル、およびタルクを含有するコーティング液を用いて、HCT48型ハイコーターにより、液スプレー圧が0.15MPa、送風量が400Paの条件でコーティングを行うことにより、直径6mm実施例21および実施例23または直径が10mm実施例22のコーティング錠を製造した。溶出試験の結果、溶出試験開始60分後の溶出率は52実施例21、62実施例22、および38実施例23であった。実施例20~22で得られた錠剤について、試験例7と同様の方法によりイヌにおける経口吸収性を評価した。Tmax、CmaxおよびAUC値についての結果を表11に示す。いずれの錠剤も難溶性薬物の溶解性改善能を有することが分かった。試験例9インドメタシンの溶解性改善製剤実施例24、比較例8、および比較例9の処方を表12に示す。なお、難溶性薬物としては、インドメタシン金剛化学製、アルカリ剤としては、酸化マグネシウム協和化学製、界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムエマールO、花王製、崩壊剤としてはカルボキシメチルスターチナトリウムEXPLOTAB、木村産業製、賦形剤としては、D-マンニトールロケット製および結晶セルロースセオラスPH102、旭化成製、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースHPCSL、日本曹達製、ならびに滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム太平化学製を使用した。実施例24インドメタシン、D-マンニトール、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、および酸化マグネシウムを混合し、得られた混合末に水を滴下しながら乳鉢上において乳棒でこねて造粒を行った。造粒終了後、VOS-301SD型真空乾燥機EYELA製により50°Cで90分乾燥し、30メッシュの金網により篩過を行った。得られた造粒物に、さらにカルボキシメチルスターチナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、袋内で混合し、ABM100S型静的圧縮機東京衝機製造所製を用いて4kNの打錠圧で打錠を行うことにより、直径が7mmである200mgの錠剤を製造した。比較例8インドメタシン、D-マンニトール、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、酸化マグネシウム、およびカルボキシメチルスターチナトリウムを混合し、得られた混合末に水を滴下しながら乳鉢上において乳棒でこねて造粒を行った。造粒終了後、VOS-301SD型真空乾燥機EYELA製により50°Cで90分乾燥し、30メッシュの金網により篩過を行った。得られた造粒物に、さらにステアリン酸マグネシウムを加え、袋内で混合し、ABM100S型静的圧縮機東京衝機製造所製を用いて4kNの打錠圧で打錠を行うことにより、直径が7mmである200mgの錠剤を製造した。比較例9インドメタシン、D-マンニトール、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、酸化マグネシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを乳鉢上で混合することにより、混合末を製造した。溶出試験は、日本薬局方崩壊試験法の第2液を酢酸緩衝液pH4に置き換えて行った。溶出試験の結果、実施例24および比較例9の製剤は、試験開始60分後の溶出率がそれぞれ42および10であった。インドメタシンは本来、酸に難溶であるが、本発明の溶解性改善錠にすることにより、酸性溶液における溶解性が改善できることが分かった。試験例10イブプロフェン、メフェナム酸、およびウルソデオキシコール酸の溶解性改善製剤実施例25~27および比較例10~12の処方を表13に示す。なお、難溶性薬物としては、イブプロフェン和光純薬製、メフェナム酸和光純薬製、またはウルソデオキシコール酸和光純薬製、アルカリ剤としては、水酸化マグネシウム協和化学製および酸化マグネシウム協和化学製、界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウム花王製、崩壊剤としては、クロスポビドンBASF製またはカルメロースカルシウムニチリン化学製、賦形剤としては、D-マンニトールロケット製および結晶セルロース旭化成製、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースHPCSL、日本曹達製、ならびに滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム太平化学製を使用した。実施例25~27難溶性各薬物、水酸化マグネシウム、マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびD-マンニトールを混合し、得られた混合末に7.5重量のヒドロキシプロピルセルロース水溶液を滴下しながらIMC-1855型超小型攪拌造粒装置井元製作所製を用いて造粒を行った。造粒終了後、通気乾燥機佐竹化学機械工業製により60°Cで30分乾燥し、24メッシュの金網により篩過を行った。得られた造粒物に、さらに各崩壊剤およびステアリン酸マグネシウムを加え、袋内で混合し、ABM100S型静的圧縮機東京衝機製造所製を用いて打錠を行うことにより錠剤を製造した。比較例10~12各難溶性薬物、各崩壊剤、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、D-マンニトール、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムを乳鉢上で混合することにより、混合末を製造した。溶出試験は、日本薬局方崩壊試験法の第2液を50mMのリン酸緩衝液pH5に置き換えて行った。溶出試験の結果、試験開始60分後の溶出率が表14の通りであった。イブプロフェン、メフェナム酸、およびウルソデオキシコール酸は本来、酸に難溶であるが、本発明の溶解性改善錠にすることにより、酸性溶液における溶解性が改善できることが分かった。"