"鎮咳組成物であってメマンチンと少なくとも1つの吸収促進剤、又はメマンチンと少なくとも1つの排出促進剤、又はメマンチンと少なくとも1つの吸収促進剤と少なくとも1つの排出促進剤を含む鎮咳組成物。メマンチン以外の鎮咳剤、去痰剤、粘液溶解剤、充血除去剤、鼻充血除去剤、第1世代の抗ヒスタミン剤、抗ヒスタミン剤、オピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、解熱剤及びそれらの組み合わせから成る群から選択される1以上の追加の医薬有効成分をさらに含む請求項1の鎮咳組成物。1以上の追加の医薬有効成分が徐放性製剤の形態である請求項2の鎮咳組成物。組成物が、メマンチン以外の医薬有効成分を実質的に含まない請求項1の鎮咳組成物。1以上の追加の医薬有効成分が、グアイフェネシン、アンブロキソール、第1世代の抗ヒスタミン剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される請求項2の鎮咳組成物。1以上の追加の医薬有効成分が、1世代の抗ヒスタミン剤を含む請求項2の鎮咳組成物。フェニレフリンをさらに含む請求項1の鎮咳組成物。グアイフェネシンをさらに含む請求項1の鎮咳組成物。アンブロキソールをさらに含む請求項1の鎮咳組成物。組成物が、フェニレフリン及びグアイフェネシンをさらに含む請求項1の鎮咳組成物。フェニレフリン及びグアイフェネシンが徐放性製剤の形態である請求項10の鎮咳組成物。約1mg/用量~約30mg/用量のメマンチン、約5mg/用量~約15mg/用量のフェニレフリン及び/又は約50mg/用量~約150mg/用量のグアイフェネシンを含む請求項10の鎮咳組成物。鎮咳剤が、コデイン、コデインリン酸塩、コデイン硫酸塩、ハイドロコドン、モルフィン、モルフィン硫酸塩、ハイドロモルフィン塩酸塩、レボルファノール酒石酸塩、フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、メタドン塩酸塩、アポモルフィン塩酸塩、ブナ材クレオソート、ベンゾナテート、カンファーエタンジスルホン酸塩、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、クロフェンジアノール塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、カラミフェンエジシル酸塩、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩、及びメントールから成る群から選択される請求項2の鎮咳組成物。鼻充血除去剤が、エフェドリン、エフェドリン硫酸塩、エフェドリン塩酸塩、シュードエフェドリン塩酸塩、エピネフリン重酒石酸塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、プロピルヘキセドリン、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メトキサミン塩酸塩、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタロジン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、及びキシロメタゾリン塩酸塩から成る群から選択される請求項2の鎮咳組成物。オピオイド鎮痛剤が、コデイン、モルフィン、ヒドロモルフォン、ハイドロコドン、オキシモルフォン、レボルファノール、フェンタニル、プロポキシフェン、ジフェノキシレート、メペリジン、メタドン及びオキシコドンから成る群から選択される請求項2の鎮咳組成物。去痰剤が、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アセチルシステイン、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、テルピン水和物、及びトールバルサムから成る群から選択される請求項2の鎮咳組成物。組成物がさらに香味料を含む請求項1の鎮咳組成物。組成物が、メマンチン及び少なくとも1つの吸収促進剤を含み、前記吸収促進剤が緩衝剤又は透過促進剤である、又は前記吸収促進剤が緩衝剤及び透過促進剤である請求項1の鎮咳組成物。組成物が、メマンチン及び少なくとも1つの排出促進剤を含み、前記排出促進剤が尿酸性化剤である請求項1の鎮咳組成物。吸収促進剤が、投与の間、約50以上のメマンチンを遊離塩基の形態で維持する緩衝剤である請求項18の鎮咳組成物。吸収促進剤が透過促進剤であり、前記透過促進剤がキトサンである請求項18の鎮咳組成物。吸収促進剤が透過促進剤であり、前記透過促進剤がメントールである請求項18の鎮咳組成物。尿酸性化剤が、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、リン酸アンモニウム、アスパルテーム、重リン酸ナトリウム、酸リン酸ナトリウム、グルタミン酸塩酸塩、メチオニン及び他のアミノ酸から成る群から選択される請求項19の鎮咳組成物。投与の後、メマンチンのCmaxが、約3時間以下のTmaxにて10~50ng/mLである請求項1の鎮咳組成物。投与の後、Tmaxが約2時間未満である請求項24の鎮咳組成物。1以上の賦形剤との組み合わせで請求項1の鎮咳組成物を含む医薬組成物。錠剤、カプセル、鼻内スプレー、経皮貼付剤、ODT、硬質トローチ剤、エリキシル又はシロップの形態である請求項25の医薬組成物。組成物が、メマンチン及び少なくとも1つの吸収促進剤を含み、前記吸収促進剤がアルカリ化剤又は透過促進剤である、又は前記吸収促進剤が緩衝剤及び透過促進剤である請求項1の鎮咳組成物。アルカリ化剤が、酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸アンモニウム、三塩基リン酸ナトリウム、又は二塩基リン酸ナトリウムである請求項28の鎮咳組成物。咳を治療する方法であって、治療上有効な量のメマンチンを含む鎮咳組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。鎮咳組成物が、メマンチンと少なくとも1つの吸収促進剤、又はメマンチンと少なくとも1つの排出促進剤、又はメマンチンと少なくとも1つの吸収促進剤と少なくとも1つの排出促進剤を含む請求項30の方法。鎮咳組成物が1日1回投与される請求項30の方法。鎮咳組成物が1日2回投与される請求項30の方法。鎮咳組成物が1日少なくとも3回投与される請求項30の方法。咳が、くしゃみ、鼻漏、鼻閉塞、鼻詰まり、鼻掻痒、鼻漏、アレルギー、アレルギー性の血管運動神経性鼻炎花粉症、季節性のアレルギー性の血管運動神経性鼻炎、通年性のアレルギー性の血管運動神経性鼻炎、呼吸器疾患、風邪、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、気管支拡張症、肺炎、肺結核、珪肺、珪肺結核、肺癌、上部気道感染、咽頭炎、喉頭炎、鼻カタル、喘息、気管支喘息、幼児期喘息、肺気腫、塵肺症、肺線維症、珪肺、肺化膿、胸膜炎、扁桃炎、咳蕁麻疹、ウイルス感染後の咳、胃食道逆流症、後鼻漏、鼻詰まり、副鼻腔炎及び百日咳、又は気管支造影法及び気管支内視鏡法から成る群から選択される手順から生じる前記咳から成る群から選択される1以上の状態の症状である請求項30の方法。咳が急性である請求項35の方法。咳が亜急性である請求項35の方法。咳が慢性である請求項35の方法。前記投与することが経口である請求項30の方法。前記投与することが頬内である請求項30の方法。それを必要とする患者に請求項1の鎮咳組成物を投与することを含む方法であって、患者の認知を高めるための、又は前記患者に投与された1以上の抗ヒスタミン剤に由来する副作用による患者の認知損傷を抑制する又は減らすための方法。抗ヒスタミンが、メピラミン、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、フェニラミン、クロロフェニラミン、デキソクロロフェニラミン、ブロモフェニラミン、トリプロリジン、ジメチンデン、シクリジン、クロロシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、トリメプラジン、シプロヘプタジン、アザタジン及びケトチフェン及びそれらの組み合わせから成る群から選択される請求項41の方法。種々の実施形態にて、本発明の鎮咳組成物は、メマンチンと少なくとも1つの吸収促進剤、メマンチンと少なくとも1つの排出促進剤、又はメマンチンと少なくとも1つの吸収促進剤と少なくとも1つの排出促進剤の組み合わせを含む。他の実施形態では、本発明の鎮咳組成物はさらに、1以上の追加の医薬有効成分、たとえば、去痰薬、粘液溶解剤、充血除去剤、鼻充血除去剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、オピオイド及びそれらの組み合わせを含む。さらなる実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、さらに1以上の賦形剤を含む。その上さらなる実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、メマンチンと少なくとも1つの吸収促進剤と少なくとも1つの賦形剤を含む、それらから成る、又はそれらから本質的に成る。その上さらなる実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、メマンチンと、少なくとも1つの吸収促進剤と、メマンチン以外の鎮咳剤、去痰薬、充血除去剤、鼻充血除去剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、及びオピオイドから成る群から選択される少なくとも1つの追加の医薬有効成分と、少なくとも1つの賦形剤とを含む、それらから成る、又はそれらから本質的に成る。種々の実施形態では、本発明はさらに、治療上有効な量のメマンチンを含む鎮咳組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む咳たとえば、急性、亜急性及び慢性の咳を治療する方法を対象とする。本発明の方法の特定の実施形態では、鎮咳組成物はさらに、1以上の吸収促進剤、排出促進剤、又はそれらの組み合わせを含む。本発明の方法のさらなる実施形態では、方法はさらに、1以上の追加の医薬有効成分、たとえば、去痰薬、粘液溶解剤、充血除去剤、鼻充血除去剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、オピオイド及びそれらの組み合わせをさらに含む、本明細書で記載されるようなメマンチン含有の鎮咳組成物を投与することを含む。刊行物、特許及び特許出願は、その中の図面及び付属書を含めて、各個々の刊行物、特許、特許出願、図面又は付属書が具体的に且つ個々にあらゆる目的で全体として参照によって本明細書に組み入れられることが指示されるかのような程度にあらゆる目的で全体として参照によって本明細書に組み入れられる。定義メマンチンという用語は本明細書で使用されるとき、メマンチン及び薬学上許容可能なそのいかなる塩たとえば、メマンチン塩酸塩又は本明細書で記載されるようなその他の塩をも指す。鎮咳剤という用語は、咳嗽の回数を緩和する、抑制する又は減らすことができる剤又は組成物を広く指す。薬学上許容可能なという用語は、動物及びヒトにおける生体内の使用について生物学的に又は薬理学的に適合性であることを意味するが、連邦政府又は州政府の規制当局によって認可され、又は米国薬局方若しくは動物、特にヒトでの使用についてのその他の一般に認知された薬局方でリストに挙げられることを意味することができる。Cmaxという用語は、薬剤が投与された後、2回目の用量が投与される前の血漿にて薬剤が達成する最大又はピークの濃度を指す。Tmaxという用語は、薬剤の投与後に血漿にて薬剤の最大又はピークの濃度が達成される投与後の時間を指す。AUCという用語は、薬剤の投与後の時間/血漿濃度の曲線下面積を指す。患者の生体の薬剤への総暴露はAUCによって推定されることが多い。t1/2又はT1/2という用語は、薬剤の排出半減期すなわち、投与後体内から薬剤のピーク量の半分を排出するのに要する時間を指す。去痰薬という用語は、分泌物の量又は水和を増やすように生体にシグナルを送ることにより機能し、結果的に、より多いが透明な分泌物を生じ、副産物とし、炎症を起こした気道を潤滑にする化合物を指す。粘液溶解剤という用語は、濃厚な粘液を溶解し、普通、呼吸困難を緩和するのを助けるのに使用される化合物を指す。それは、分泌物の中の種々の化学結合を溶解することによってそのようにし、それは次いで、ムチン含有成分を変化させることによって粘度を下げることができる。去痰薬及び粘液溶解剤は双方とも気道、肺、気管支及び気管からの粘液の一掃に役立つ。解熱剤という用語は、熱を下げる化合物を指す。アスピリンのような一般的な解熱剤、たとえば、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ケトアセトミノフェン等のようなNSAIDも鎮痛効果を有し、鎮痛/解熱剤又は解熱/鎮痛剤と呼ばれることがある。薬学上許容可能な塩には、塩基として機能する活性化合物たとえば、メマンチンを無機酸又は有機酸と反応させて塩、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、炭酸等の塩を形成することによって得られるものが挙げられる。当業者はさらに、多数の既知の方法による適当な無機酸又は有機酸との化合物の反応によって酸付加塩が調製されてもよいことを認識するであろう。以下は、無機酸又は有機酸との活性化合物たとえば、メマンチンの反応によって得ることができる酸塩のさらなる例である:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩及びウンデカン酸塩。たとえば、薬学上許容可能な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩又はメシル酸塩であり得る。一実施形態では、薬学上許容可能な塩は塩酸塩である。解熱/鎮痛剤は、シクロオキシゲナーゼ系を中枢性に阻害する剤であり、したがって解熱及び鎮痛の特性を持つ。例には、アセトアミノフェン、アスピリン及び、たとえば、イブプロフェンやナプロキセンのような非ステロイド系抗炎症剤が挙げられる。認知機能障害という用語は、一時的な又は永続的な脳の機能不全に伴う思考、記憶及び実行機能の障害を意味する。その主な症状には、記憶、方向付け、言語、情報処理、及び作業に注意を向け、持続する能力に伴う問題が挙げられる。認知機能障害には、たとえば、加齢に関連した記憶障害AAMI;軽度の認知機能障害MCI;精神錯乱別名、急性混乱状態;認知症アルツハイマー型又は非アルツハイマー型の認知症にさらに分類されることもある;アルツハイマー病;パーキンソン病;ハンチントン病別名、舞踏病;精神遅滞たとえば、ルビンスタイン-テイビ症候群及びダウン症候群;脳血管性疾患たとえば、血管性認知症、心臓手術後;情動障害;精神障害;自閉症別名、カナーズ症候群;神経症性障害;多動性症候群ADD;硬膜下血腫;正常圧水頭症;脳腫瘍;頭部外傷脳震盪後障害及び脳損傷を含むが、これらに限定されない、本発明の範囲内に入るCNSの障害及び状態に由来する障害が挙げられる。認知機能障害は薬剤が原因で生じる障害であり得る。たとえば、眠気、鎮静、眩暈、又は記憶、方向付け、言語、情報処理、及び作業に注意を払い、持続する能力に問題を生じるその他の症状を引き起こす薬剤は、認知機能障害を起こし得る。治療することという用語は、対象における状態の少なくとも1つの症状を緩和すること、和らげること、遅延させること、軽減すること、反転すること、改善すること又は管理することの1以上を意味する。治療することという用語はまた、発症すなわち、状態の臨床症状に先立つ期間を停止すること、遅らせること、又は状態を発症する又は悪化させるリスクを減らすことの1以上も意味し得る。急性の咳という用語は約3週間までの期間についての患者における散発的な又は持続する咳嗽の状態を意味する。亜急性の咳という用語は、約3週間~約8週間の間の期間について患者における散発的な又は持続する咳嗽の状態を意味する。慢性の咳という用語は、約8週間を超える期間についての患者における散発的な又は持続する咳嗽の状態を意味する。有効量は、ある状況、障害又は状態を治療するために患者に投与した際、そのような治療を達成するのに十分である、本発明に係る製剤の量を意味する。有効量は、有効成分、治療される状況、障害又は状態及びその重症度、及び治療される哺乳類の年齢、体重、身体状態及び応答性に応じて変化するであろう。用量又は量に対して適用される治療上有効なという用語は、それを必要とする患者に投与した後、所望の臨床的利益を生じる化合物又は医薬製剤のその量を指す。メマンチン又は薬学上許容可能なその塩、たとえば、メマンチン塩酸塩を含む医薬製剤に関して本明細書で使用されるとき、治療上有効な量/用量という用語は患者に投与した際、有効な応答を生じるのに十分である化合物の量/用量を指す。約又はおよそという用語は、当業者によって決定されるような特定の値の許容可能な誤差範囲の範囲内を意味し、それは部分的にはその値がどのように測定される又は決定されるかに左右され、たとえば、測定系の制約に左右されるであろう。たとえば、約は、1標準偏差以上の範囲内を意味することができる。或いは、約は、20まで、10まで、又は5までの範囲をプラスすること又はマイナスすることを意味することができる。本明細書で参照される重量パーセントすなわち、重量及びwt及びw/wはすべて、特に指示されない限り、医薬組成物の総重量に対して測定される。本明細書で使用されるとき、実質的に又は実質的なは、作用、特徴、特性、状況、構造、項目又は結果の完全な又はほぼ完全な程度又は度合いを指す。たとえば、実質的に内包される物体は、物体が完全に内包される又はほぼ完全に内包されることを意味する。絶対的な完全性からの偏差の正確な許容される度合いは場合によっては特定の文脈に左右され得る。しかしながら、一般的に言えば、完結の近似は、絶対的で且つ全体的な完結が得られたかのように同一の全体的な結果を有するようにする。実質的にの使用は、作用、特徴、特性、状況、構造、項目又は結果の完全な又はほぼ完全な欠如を指す否定的な意味合いに使用される場合も同等に適用可能である。たとえば、他の活性剤を実質的に含まない組成物は、他の活性剤を完全に欠く又は、他の活性剤を完全に欠いたかのように効果が同一である他の活性剤をほぼ完全に欠く。言い換えれば、ある成分又は要素又は別の活性剤を実質的に含まない組成物は、測定可能なその効果がない限り、そのような品目を未だに含有し得る。本明細書で使用されるとき、吸収促進剤は、そのような吸収促進剤を欠くメマンチンを含む組成物におけるメマンチンの吸収率に比べて、本発明の種々の実施形態においてメマンチンの吸収率を高める/増大させる剤を意味する当該技術で既知の吸収率を測定する方法を用いて。透過促進剤は本明細書で使用されるとき、そのような透過促進剤を欠くメマンチンを含む組成物における透過に比べて、本発明の種々の実施形態においてメマンチンの透過を高める/増大させる剤を指す当該技術で既知の透過を測定する方法を用いて。排出促進剤は本明細書で使用されるとき、そのような排出促進剤を欠くメマンチンを含む組成物における排出率に比べて、本発明の種々の実施形態においてメマンチンの排出率を高める/増大させる剤を意味する当該技術で既知の透過を測定する方法を用いて。いくつかの実施形態では、吸収促進剤又は透過促進剤又は排出促進剤は、メマンチンのTmaxをたとえば、約6時間、5時間又は4時間未満に減少させる。これらの剤は、当該技術で既知の任意の剤であり得る。本発明の組成物では、メマンチンを遊離の塩基の形態で、又は薬学上許容可能な塩の形態で使用することができる。メマンチンの好適な塩には、本明細書で開示される酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、塩はメマンチン塩酸塩である。これらの塩又は類似の塩はすべて従来の手段によって調製され得る。そのような塩はすべて、それらが、非毒性で、所望の薬理学活性を実質的に妨害しないという条件で許容可能である。以下の記載は、本発明を理解するのに有用であり得る情報を含む。それは、本明細書で提供される情報のいずれかが従来技術である若しくは現在請求されている本発明に関係する、又は具体的に若しくは暗に参照された刊行物のいずれかが従来技術であるという承認ではない。メマンチンの鎮咳効果咳は特定の疾患/障害の症状であり得る。特定の疾患が既知である場合、疾患を治療する特定の剤によって症状の咳を治療することができる。しかしながら、ほとんどの場合、咳の根底にある病態生理は不明である。そのような場合、病因にかかわりなく咳嗽を軽減することを意図する非特異的な咳止め薬を用いることによって症状の咳を軽減することができる。特に、咳止め薬の使用は通常、咳の症状の緩和については基本的に短期間である。そのような薬剤の使用は、1咳の病因が不明である特定の治療法の使用を除外して場合、2特定の治療法が有効になり得るまである期間を要する場合、又は3特定の治療法が、たとえば、手術不能の肺癌患者のように無効である場合、最適である。そのように、咳症状の発現の大半は、根底にある疾患にかかわりなく咳の回数を減らす非特異的な咳止め薬の使用を必要とする。副作用が最小限である又は副作用がない、患者間の変動の少ない、乱用の可能性/中毒性のない迅速な咳の緩和を提供する咳止め薬を開発することは極めて望ましい。現在利用可能な咳治療法のいずれもこれらの結果を達成することができない。たとえば、粘膜絨毛因子への作用によって咳を抑制する比較的少ない薬剤は咳を一貫して抑制することができない。実際、比較的少ない薬剤は、種々の副作用を持つにもかかわらず、咳の非特異的な抑制に有効であるBolserDCChest2006129238S249S。本発明者らは、メマンチンが、たとえば、動物の咳モデルにて本明細書で明らかにするように極めて有効な鎮咳剤であり、髄質における咳反射を抑制することによって作用すると考えられることを見い出した。特に、本発明者らは、驚くべきことに且つ予想外に、経口で投与されたメマンチンがその鎮咳効果において非経口で投与されたメマンチンよりも強力であることを見い出した。メマンチンの従来の経口錠剤すなわち、ナメンダ登録商標のTmaxは健常な志願者で4~6時間の範囲であるが、最終消失半減期は60時間である。治療用量の範囲にわたって線形の薬物動態が認められる。定常状態にて、従来のメマンチンの投与形態の血漿メマンチン濃度は70~150ng/mLの範囲であり、大きな個体間差異を伴う。分布の平均体積は、約10L/kgであり、薬剤の約45は血漿タンパク質に結合する。メマンチン及びその3つの代謝産物は主として腎臓によって排泄される。健常志願者における腎臓の総クリアランスはおよそ170mL/分/1.70m2である。尿の酸性化に伴って、メマンチンの腎臓クリアランスは糸球体濾過率を超える。NMDA受容体拮抗剤、メマンチンが鎮咳剤として有効であり得ることは本発明までに示唆されてきたCanningPulmPharmacolTher2009April227581が、この示唆は全体として仮説のままであったし、メマンチンが実際に鎮咳特性を有するいかなる実証もなく、咳を治療するために製剤化されたメマンチンを含む組成物、鎮咳応用に好適なメマンチンの用量、投与の方法たとえば、経口、頬内、非経口等、又はメマンチンを用いて咳を治療する方法のいかなる開示もなかった。さらに、NMDA受容体拮抗剤すべてが鎮咳特性を有するわけではないことが知られているので、鎮咳活性の実験的な実証なしでは、特定のNMDA受容体拮抗剤が実際、任意の用量で鎮咳剤として有用であると推測することはできない。たとえば、強力なNMDA受容体拮抗剤であるケタミンは慢性の咳患者にて無効であることが報告されているYoungetalAmJRespirCritCareMed1812010A5906COUGHPFTANDINTERESTINGCASEREPORTSINAIRWAYDISEASEN-メチル-D-アスパラギン酸受容体の中枢性の上方調節は咳反射の過敏症に寄与するのか。同様に、NMDA受容体遮断剤であるデキストロメトルファンは、上部気道感染に伴う咳を治療するのに無効であることが分っているBolserDCChest2006129238S249S。本発明者らは、全身性に投与した場合、メマンチンMMTは驚くべきことに且つ予想外に、その他のNMDA拮抗剤とは異なって極めて有効な鎮咳剤であることを見い出した。動物の咳モデルで実証されたように、本発明者らは、メマンチンは髄質脳幹における咳反射を抑制することによって中枢性に作用するらしいと考えている。メマンチンは、オピオイドたとえば、コデインとは異なる方法で作用し、活性化されたNMDA受容体と交差するカチオンの流動の阻害をおそらく介して咳嗽の閾値を高める。現在認可されている鎮咳性のデキストロメトルファン、コデイン及び第1世代の抗ヒスタミン剤と比べた場合、本発明者らは、メマンチンが、認容性を持ち、より低い乱用の可能性を有しつつ、予想外で且つ非常に有意に改善された鎮咳効果を提供することを見い出した。特に、本発明者らは、メマンチンはデキストロメトルファンよりも有意に且つ予想外に強力であり、さらに、デキストロメトルファンのように低レベルのグルタミン酸活性でNMDA受容体を阻害しないことを見い出したLiptonNatRevNeurosci2007Oct88038ReviewErratuminNatRevNeurosci2007Nov82pfollowing903ChenetalJNeurochem2006Jun97161126。さらに、デキストロメトルファンのような従来の鎮咳剤とは異なって、メマンチンは、デキストロメトルファンが無効であるだけでなく、高度に鎮静的である用量にて鎮咳剤として有効である図20を参照。加えて、本発明者らは、他の鎮咳剤、たとえば、グアイフェネシン、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール及びベンゾナテートとのメマンチンの併用が鎮咳相乗効果を提供することを見い出した。本発明の組成物による治療は、保護的な咳反射をなくすことなく、咳の回数を軽減する。従って、本明細書で開示されるように、本発明者らは、特に、たとえば、デキストロメトルファンで見られる鎮咳活性の欠如の観点から、たとえば、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、メントール、グアイフェネシン、アンブロキソール及びベンゾナテートのような従来の鎮咳剤と比べてメマンチンが優れた効能及び有効性を予想外に提供することを見い出した。加えて、本明細書で開示されるように、本発明者らは、驚くべきことに且つ予想外にメマンチンが鎮静を生じない又は計測可能な何らかの副作用を生じない用量で鎮咳効果を提供することを見い出したが、たとえば、ケタミン及びデキストロメトルファンのような従来のNMDA拮抗剤は、咳を実際に抑制できない用量で実質的な副作用を生じる。さらに、従来のメマンチン製剤たとえば、ナメンダ登録商標はほぼ8時間という相対的に長いメマンチンのTmaxのために迅速性が不十分な咳の緩和を提供する。本明細書で記載されるように、本発明の組成物は、鎮咳治療法に最適である非常により短いメマンチンのTmaxたとえば、約3時間未満を提供する。加えて、本発明者らは、メマンチンを、たとえば、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール、グアイフェネシン、及びベンゾナテートのような1以上の追加の活性剤と併用することが鎮咳相乗効果を提供し、追加の活性剤の十分に低い用量でさらに大きな鎮咳有効性を提供し、それによって副作用を実質的に軽減する又は排除することを見い出した。メマンチンの約100の生体利用効率を考えると、メマンチン取り込みのすでに高い比率を高めることによって臨床的有効性を改善することは期待しないであろう。しかしながら、本発明者らは、たとえば、ナメンダ登録商標のような従来のメマンチン製剤に比べて高いメマンチンのCmax及び低い暴露AUCを提供することが咳を治療するには望ましいことを見い出した。一般に高いCmaxを持つ製剤は、一般的に、高い暴露すなわち、高いAUC値を提供するので、このことは予想外の知見である。さらに、一般的に、高い暴露は大きな臨床効果に関係する。しかしながら、種々の実施形態では、メマンチンを含有する本発明の組成物は、1以上の吸収促進剤高いCmaxを提供する及び/又は1以上の排出促進剤暴露を減らすを含み、咳の迅速で効果的な治療を提供する。一実施形態では、本発明の組成物は、たとえば、急性の咳のための迅速な咳止めを提供する。迅速な咳止めは、従来のメマンチン組成物に比べてメマンチンの吸収率を高めることによってたとえば、Tmaxを減少させることによって提供することができる。本発明の態様の1つは、本発明の組成物の投与後のメマンチンについてTmaxが、その間の範囲をすべて含む8時間未満、7時間未満、6時間未満、5時間未満、4時間未満、3時間未満、2時間未満、1時間未満、45分未満、30分未満、又は15分未満であるメマンチン組成物を提供することである。他のいくつかの実施形態では、メマンチンのTmaxは、その間の範囲をすべて含む約15分、約30分、約45分、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、又は約8時間である。特定の実施形態では、本発明の組成物の投与後のメマンチンのTmaxは、約15分~約2時間、約15分~約1時間、約30分~約2時間、約45分~約2時間、約1時間~約2時間、約1時間~約2.5時間、約1時間~約3時間、約1時間~約4時間、又は約1時間~約6時間等の範囲である。他のいくつかの実施形態では、本発明の組成物の投与後のメマンチンのTmaxは、約2時間~2.5時間、約2時間~約3時間、約2時間~約3.5時間、約2時間~約4時間、約2時間~約4.5時間、約2時間~約5時間、約2時間~約5.5時間、約2時間~約6時間の範囲である。他の実施形態では、本発明の組成物の投与後のメマンチンのTmaxは、約2.5時間~約3時間、約2.5時間~約3.5時間、約2.5時間~約4時間、約2.5時間~約4.5時間、約2.5時間~約5時間、約2.5時間~約5.5時間、約2.5時間~約6時間の範囲である。本発明の一実施形態では、本発明の組成物の投与後のメマンチンのTmaxは、約3時間~約3.5時間、約3時間~約4時間、約3時間~約4.5時間、約3時間~約5時間、約3時間~約5.5時間、又は約3時間~約6時間の範囲である。別の実施形態では、本発明の組成物の投与後のメマンチンのTmaxは、約3.5時間~約4時間、約3.5時間~約4.5時間、約3.5時間~約5時間、約3.5時間~約5.5時間、又は約3.5時間~約6時間の範囲である。いくつかの実施形態では、本発明の組成物の投与後のメマンチンのTmaxは、約4時間~約4.5時間、約4時間~約5時間、約4時間~約5.5時間、又は約4時間~約6時間の範囲である。本発明の特定の実施形態では、メマンチンのTmaxは、約15分~30分、約15分~約45分、約15分~約1時間、約15分~約1.5時間、約15分~約2時間、又は約15分~約2.5時間の間の範囲である。本発明のいくつかの実施形態では、本組成物におけるメマンチンの排出半減期t1/2はその間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約80時間未満、約70時間未満、約65時間未満、約60時間未満、約55時間未満、約50時間未満、約45時間未満、約40時間未満、約35時間未満、約30時間未満、約25時間未満、約24時間未満、約22時間未満、約20時間未満、約18時間未満、約16時間未満、又は約12時間未満である。本発明のいくつかの実施形態では、本組成物におけるメマンチンの総クリアランスは約180mL/分を超え、約185mL/分を超え、約190mL/分を超え、約195mL/分を超え、又は約200mL/分を超える。別の実施形態では、投与の後、本発明の組成物は、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約120~18,000ng-時間/mL、たとえば、約120、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950、約1000、約1100、約1200、約1300、約1400、約1500、約1600、約1700、約1800、約1900、約2000、約2200、約2400、約2600、約2800、約3000、約3200、約3400、約3600、約3800、約4000、約4200、約4400、約4600、約4800、約5000、約5200、約5400、約5600、約5800、約6000、約6200、約6400、約6600、約6800、約7000、約7200、約7400、約7600、約7800、約8000、約8200、約8400、約8600、約8800、約9000、約9200、約9400、約9600、約9800、約10,000、約10,500、約11,000、約11,500、約12,000、約12,500、約13,000、約13,500、約14,000、約14,500、約15,000、約15,500、約16,000、約16,500、約17,000、約17,500又は約18,000ng-時間/mLのメマンチンについてのAUC∞を提供する。種々の実施形態では、本発明のメマンチンを含有する組成物の投与後、メマンチンのCmax単回投与後はその間の範囲すべてを含んで、約10ng/mL~約50ng、たとえば、約10ng/mL、約11ng/mL、約12ng/mL、約13ng/mL、約14ng/mL、約15ng/mL、約16ng/mL、約17ng/mL、約18ng/mL、約19ng/mL、約20ng/mL、約21ng/mL、約22ng/mL、約23ng/mL、約24ng/mL、約25ng/mL、約26ng/mL、約27ng/mL、約28ng/mL、約29ng/mL、約30ng/mL、約31ng/mL、約32ng/mL、約33ng/mL、約34ng/mL、約35ng/mL、約36ng/mL、約37ng/mL、約38ng/mL、約39ng/mL、約40ng/mL、約41ng/mL、約42ng/mL、約43ng/mL、約44ng/mL、約45ng/mL、約46ng/mL、約47ng/mL、約48ng/mL、約49ng/mL又は約50ng/mLに及ぶ。本発明者らは、本発明の組成物にてCmax及びAUC双方が用量比例性であることを見い出した。従って、いくつかの実施形態では、本発明のメマンチン組成物について、用量を標準化した経口又は頬内のCmax1mg用量に標準化したは、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約1ng/mL~約2ng/mL、たとえば、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9又は約2ng/mL1mg用量当たりに及び、Tmaxは、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約3.5~約9.5時間、たとえば、約3.5、約3.6、約3.7、約3.8、約3.9、約4、約4.1、約4.2、約4.3、約4.4、約4.5、約4.6、約4.7、約4.8、約4.9、約5、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.6、約7.7、約7.8、約7.9、約8、約8.1、約8.2、約8.3、約8.4、約8.5、約8.6、約8.7、約8.8、約8.9、約9、約9.1、約9.2、約9.3、約9.4又は約9.5時間に及ぶ。他の実施形態では、メマンチンと透過促進剤の併用は頬内又は経口のCmaxを高め、Tmaxを減少させる。たとえば、メマンチンと透過促進剤と任意で尿酸性化剤の併用は、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、Tmaxを約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4又は約1.5時間を含む約0.5~約1.5時間減少させ、用量を標準化したCmaxは、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3、約3.1、約3.2、約3.3、約3.4又は約3.5ng/mLを含む約2.5~約4.5ng/mL1mg用量当たり上昇する。さらに他の実施形態では、メマンチンを含有する組成物への透過促進剤及び任意で尿酸性化剤の添加は、用量標準化AUC∞を約80~150ng-時間/mL透過促進剤及び任意で尿酸性化剤を含まないメマンチンを含有する組成物の1mg用量当たりから約30~60ng-時間/mL1mg用量当たり、たとえば、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約30、約35、約40、約45、約50、約55又は約60ng-時間/mL1mg用量当たりのAUC∞に減少させる。NMDARはシナプス伝達、シナプス可塑性、神経保護及び生き残りを含む中枢神経系における多様な役割に関与する。NMDARは、通常、中央のチャンネルの孔を取り囲む2つのNR1サブユニットと2つのNR2サブユニットである4つのサブユニットから成るグルタミン酸依存性のイオンチャンネルである。NR1サブユニットは機能性に必須であり、4つの異なるNR2A~D及び2つの異なるNR3A及びBと組み合わせることができる。サブユニットの発現は発生の間及び位置によって異なる。不活性の状態では、チャンネルの孔はMg2によって遮断される。部分的な膜の脱分極で十分にこの遮断を解くことができ、Na2の流入及びCa2の流入も可能にする。NMDARは複数の細胞外結合部位を持ち、種々の分子がその機能を調節するのを可能にする。デキストロメトルファンと同様に、メマンチン中程度から重度のアルツハイマー病を治療するのに臨床的に使用されるは、開放NMDA受容体チャンネルに優先的に結合する、低親和性の非競合性NMDAR遮断剤である。しかしながら、メマンチンは活性化された受容体のみを遮断し、高濃度のグルタミン酸の存在下でより高レベルの遮断を提供し、正常な生理的伝達ではさらに低レベルの遮断を提供する。この作用様式は、メマンチン治療が何故患者に上手く認容されるのかを説明することができ;最近の概説は、有害効果が認知症の治療の10みまんで報告されたことを示唆した。デキストロメトルファンとは異なって、メマンチンは、得体の知れないシグマ受容体と相互作用することはないが、その相互作用はヒトにて幻覚効果の原因となることが知られている。本出願で提示される結果は、メマンチンがモルモットにおけるクエン酸及びブラジキニンで誘導した咳双方の有意な抑制を伴った鎮咳活性を有するという最初の証拠を提供する。メマンチンによって提供される抑制の程度は、バクロフェンで見られたものに類似するが、鎮静が伴わず、同程度に、他のNMDAR拮抗剤の高用量より有意に有効であった。受容体サブユニットの発現は、咳反射に関与する中枢組織及び末梢組織の双方でNMDARの存在を示唆した。咳嗽は、酸及び機械的に感受性のあるAδ線維を介した喉頭及び太い気道における求心性迷走神経線維の活性化によって、及び酸TRPV1チャンネルを介して及びブラジキニンにも応答性であるカプサイシン感受性のあるC線維の活性化によって発生することが知られている。これらの神経線維は孤束核nTSで終了し、そこでは、NMDAR拮抗剤の微量注入がクエン酸に応答した咳嗽を有意に抑制することが示されている。ブラジキニン及びクエン酸で惹起した咳に対するメマンチンの効果は、C線維経路の阻害に一致するが、Aδ線維への追加の効果を除外することはできない。NMDARサブユニット遺伝子の発現は、脳幹の求心性迷走神経終末の主要な部位であるnTSで検出されたが、迷走神経節でも検出された。後者の知見は、NMDARが気道神経終末に存在し、及び/又はCNSにおける神経伝達物質放出をシナプス前で調節し得るという考えを支持している。NMDARは機械的に感受性であることが報告され、PCR試験は求心性迷走神経によるNMDARの末梢の発現にと一致するが、特に、気道に送達した際、デキストロメトルファンの鎮咳効果は存在しないので、メマンチンについては作用の中枢部位は可能性が高いと思われる。それにもかかわらず、メマンチン治療は咳をほぼ完全に抑制する用量にて明らかには鎮静を起こさず、呼吸を抑制しなかった。このことは、この試験にて使用した用量でのメマンチンの使用依存性の作用とNMDARの特異性の結果であり得る。咳に対するメマンチンの選択性の効果は、NMDARサブタイプに対するそのさらに大きな親和性又はシナプス外のNMDARでの効果によっても説明され得る。それに対して、高用量のデキストロメトルファン及びケタミンは鎮静の明瞭な証拠にもかかわらず、メマンチンほど有効には咳嗽を抑制しなかった図20。おそらく、メマンチン治療で見られる副作用の相対的欠如は、デキストロメトルファン及びケタミンにとっての追加の標的たとえば、シグマ-1受容体、HCN1チャンネルと相互作用できないことに起因する。NMDARの他の特性は、咳反射を調節することにおける役割について状況的な証拠を提供する。吸入刺激剤を負荷した際、オスよりもメスのほうが咳反射に感受性であり、慢性の咳で苦しんでいる場合高い頻度の咳嗽を有する。エストロゲンはNMDARに有意な影響を有する。海馬では、高いレベルのエストロゲンが、高いシナプス受容体密度、伝達の増加及び長期の相乗作用の向上に関係する。さらに、子宮と尿道の間での臓器横断的増感にはNR2Bサブユニットのリン酸化が介在し、それは発情周期によって有意に調節される。臓器間のそのようなNMDAR依存性の相互作用は、胃食道逆流性疾患のような肺外疾患に関連する咳嗽に類似し得る。クエン酸又はブラジキニンを負荷した咳の生体内での減少メマンチンは咳を抑制する/減らすのに有効である。メマンチン10mg/kgの非経口投与は、モルモットにおけるクエン酸で惹起した咳の累積数を軽減するのに有効であることが分った表1。表1は、クエン酸負荷の0.5~2.0時間前にメマンチンを与えた場合、鎮咳効果が認められたことを示す。クエン酸負荷の4時間前にモルモットを処理した場合、鎮咳効果はもはや認められなかった。このことは、動物に非経口で投与したメマンチンの既知の薬物動態と一致し、血漿レベルの低下は4時間で見られた。表2は、クエン酸による咳の負荷の1時間前に意識のあるモルモットに経口投与したメマンチン0.01、0.1、1、3、10及び30mg/kgの用量反応データを示す。対照群では、16匹のうち6匹のモルモットが15以上の咳の累積数を有した。0.01から30mg/kgまでメマンチンの用量が増加するのに伴って、15以上の咳の累積数のモルモットはなくなった。咳の累積数の平均値は12±2対照から5±1メマンチン10mg/kgまで減少した。驚くべきことに且つ予想外に、表2は経口投与のメマンチンンの方が非経口で投与したメマンチンすなわち、表1、3よりも強力であると思われることを示している。モルモットの咳モデルでのクエン酸で誘導した咳において非経口で投与したメマンチンの鎮咳効果は類似していた表3。咳の累積数の平均値は15±4対照から1.3±0.810mg/kgに減った。メマンチンを他の咳止め薬と併用して相乗的な咳止め効果を発揮することも可能である。表4は、モルモットの咳モデルにおけるクエン酸で誘導した咳に対する考えられる相乗剤の咳止め効果を示す。この試験は、経口で投与したメントール100mg/kg及びジフェンヒドラミン30及び100mg/kgがモルモットにおけるクエン酸で誘導した咳モデルでの咳を減らすことを明らかにした。経口で投与したアンブロキソール100mg/kg及びベンゾナテート30mg/kgも咳止めには有効であったが、経口で投与した50又は100mg/kgでのグアイフェネシンでは咳に対する明らかな効果は認められなかった。メマンチンとは異なって、これらの咳止め薬はいずれも10mg/kg前後の投与量では有効ではなかった。メントールは100mg/kgでのみ有効だった咳の累積数の平均減少は20±3対照から11±2。咳を有効に治療するために従来のメマンチン組成物は100を超える経口生体利用効率を有するが、咳の回数の迅速な減少を提供するためにはるかに短い時間でメマンチンの最高血漿濃度に達するすなわち、Tmaxを低下させる一方で、副作用を防ぎ、安全性をできるだけ高めるために用量に比例して暴露を減らすことが望ましい。従来のメマンチン製剤とは対照的に、本発明のメマンチン組成物は局所吸収部位におけるメマンチンの吸収を高め、それによってTmaxを効果的に低下させ、従来のメマンチン組成物からの暴露以下の全身性暴露を生じる。本明細書で記載されるように、患者における咳の治療については、種々の実施形態における本発明は、メマンチンを含む、それから成る、又は本質的にそれから成る組成物、及びそのような組成物によって咳を治療する方法を対象とする。他の実施形態では、本発明の組成物はさらに、1以上の吸収促進剤又は透過促進剤たとえば、本明細書で開示される1以上の吸収促進剤又は透過促進剤との併用でメマンチンを含む、それから成る、又は本質的にそれから成り、方法はそのような組成物によって咳を治療する。さらに他の実施形態では、本発明の組成物はさらに、1以上の尿酸性化剤たとえば、本明細書で開示される1以上の尿酸性化剤との併用でメマンチンを含む、それから成る、又は本質的にそれから成り、方法はそのような組成物によって咳を治療する。さらに他の実施形態では、本発明の組成物はさらに、1以上の吸収促進剤又は透過促進剤たとえば、本明細書で開示される1以上の吸収促進剤又は透過促進剤及び1以上の尿酸性化剤たとえば、本明細書で開示される1以上の尿酸性化剤との併用でメマンチンを含む、それから成る、又は本質的にそれから成り、方法はそのような組成物によって咳を治療する。種々の実施形態では、メマンチンの吸収、取り込み又は排出を加速する本発明の製剤が有利である。従来のメマンチン製剤は、メマンチンの特定の薬物動態特性たとえば、100の生体利用効率のためにメマンチンの放出及び排出を遅延させるように設計されているので、そのような治療には好適ではない。それに対して、メマンチンの吸収を促進する本発明の製剤の種々の実施形態は、鎮咳剤としての及び他の急性の適応症においてもその使用を可能にする。本発明のいくつかの実施形態では、本発明のメマンチン組成物は、従来のメマンチン製剤たとえば、ナメンダ登録商標に比べて治療上の血中レベルのさらに迅速な到達メマンチンのピーク血中レベル、Tmaxへのさらに短い時間を提供する。他の実施形態では、本発明の組成物は、従来のメマンチン組成物に比べてメマンチンのさらに迅速な最終排出さらに短いt1/2を提供する。さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、従来のメマンチン製剤に比べてメマンチンのさらに短いTmaxとさらに短いt1/2の双方を提供する。メマンチンの治療上の血中レベルのさらに迅速な到達さらに短いTmax及びメマンチンのさらに短い最終排出さらに短いt1/2は、本明細書で記載されるような本発明の種々の製剤を用いて達成することができる。吸収/排出を高める賦形剤1.上部消化管又は頬内粘膜における局所pHのアルカリ化本発明の組成物では、吸収の部位にてメマンチンの吸収を高める特定の賦形剤が提供される。これらの賦形剤は吸収の部位の微細環境を操作することによって作用する。特定の実施形態では、これらの賦形剤には、吸収の部位にて局所pHを高めることによってメマンチンの非イオン化形態の濃度を高めることができる剤が含まれる。本発明の組成物では、局所pHを高める剤を、吸収の部位にて少なくとも7のpHを達成するのに十分な量で、又は吸収の部位の微細環境内で10以上のpHを達成するのに有利に十分な量で加える又は投与することができる。メマンチンはpH6.0前後で完全にイオン化される。pHを高めることアルカリ化はメマンチンのイオン化のレベルを下げるはずなので、Caco-2細胞を介したその透過性によって示されるように、消化管の上皮を介したその透過性を高める。Caco-2細胞におけるメマンチンの透過性はpH5.0から10.5までのpHの上昇に伴って徐々に高まる。同様に、5.5から9.0までのpHの上昇がブタの頬内粘膜にてメマンチンの透過性で100倍を超える上昇を生じることが見い出された図10。一実施形態では、本発明のメマンチン含有組成物は、アルカリ化剤を含んでメマンチン吸収部位の微細環境にて局所pHを高め、それによってメマンチンの取り込み比率を高める。好適なアルカリ化剤の非限定のリストには、酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ジエタノールアミン、炭酸アンモニウム、トロメタン、三塩基リン酸ナトリウム、トリエタノールアミン、二塩基リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アンモニア水、重炭酸ナトリウム、一塩基リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、炭酸アルミニウム及び水酸化アルミニウム及びそれらの組み合わせが挙げられる。本発明の特定の一実施形態では、アルカリ化剤は、酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、三塩基リン酸ナトリウム、炭酸アンモニウム又は二塩基リン酸ナトリウムの1以上である。非イオン化メマンチンの濃度を高めるために、緩衝剤を使用して吸収部位の微細環境のpH変化を達成することができる。いくつかの実施形態では、アルカリ炭酸塩のような塩基性の緩衝剤は微細環境のpHを迅速に上昇させる。2成分又は3成分の緩衝系を用いて8.5を超えるpHを維持することも可能である。たとえば、あらゆる目的でその全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第7,658,945号は、当初のpHに無関係な最終pHを生じ、所与の時間、その最終pHを持続する緩衝系による口腔粘膜を横切った睡眠剤70未満の経口生体利用効率であるゾルピデムの送達を高める組成物を開示している。本発明のメマンチン組成物は、8.5を超える最終pHを生じ、維持する米国特許第7,658,945号で開示されたものに類似する緩衝系の使用を企図する。従来の製剤、及びメマンチンによる治療を必要とする適応症が、完全に吸収され、約100の絶対的な生体利用効率を有することが知られているメマンチンの迅速な吸収を必要としなかったので、そのような緩衝化された組成物はこれまでメマンチン含有組成物について企図されなかった。加えて、アルカリ化剤又は緩衝液の効果は、薬剤の特定の特徴によって異なり、pHの中程度の上昇たとえば、約8.5のpHまでのは、ゾルピデムのような他の薬剤に対して有意な効果を有するほど、メマンチンのイオン化の程度に対して有意な効果を有するように期待されていなかった。種々の実施形態では、本発明の組成物は、投与の間、遊離の塩基の形態非イオン化における少なくとも約25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は100のメマンチンを提供する1以上の緩衝剤を含む。2.透過促進剤メマンチンは生物薬剤学分類システムBCSのクラスI薬剤溶解性が高く/透過性が高いである。メマンチンはあらゆる生理的pHで溶解性が高く30mg/mL超、その生体利用効率は100超である。メマンチンの吸収のメカニズムは、受動的な傍細胞吸収及び受動的な細胞間吸収の組み合わせである可能性が高い。本明細書で開示されるように、pHの上昇は、ブタの頬内粘膜組織でメマンチンの透過比率を高めることが分った。驚くべきことに且つ予想外に、アルカリ化剤又は緩衝液との併用で特定の透過促進剤たとえば、メントールを添加することはメマンチンの透過の比率で有意で、相乗的な増大を生じることが分った図11。図11は、8.0から9.0へのpHの上昇が透過の約3.8倍の上昇を生じたことを示している。驚くべきことに、メントール14mg/mLの添加は、pH8.0にて約6倍の上昇、pH9.0にて約12倍の上昇を生じた。そのような透過比率の上昇はメマンチンの吸収比率を実質的に高める。従って、本発明の一実施形態は、少なくとも1つのアルカリ化剤及び少なくとも1つの透過促進剤を含むメマンチン含有組成物である。本発明の特定の態様の1つでは、透過促進剤はメントールである。従って、本発明のいくつかの実施形態では、本発明の組成物は、上皮層を横切るメマンチンの透過を高める透過促進剤を含む。そのような透過促進剤は、局所pHを高める剤たとえば、アルカリ化剤及び/又は緩衝液との併用で含まれ得る。特定の一実施形態では、本組成物は、メントール及び別の透過促進剤を含んでもよい。本発明の組成物で使用するのに好適な透過促進剤には、pKa及びlogPとは無関係に粘膜の細胞間及び/又は傍細胞の透過を高め、それによって迅速な局所の吸収を円滑にするキトサンも挙げられる。他の好適な透過促進剤には、レゾシノール、界面活性剤、ポリエチレングリコール又はたとえば、クエン酸、乳酸等のようなバイオ酸が挙げられる。或いは、リポソームや多糖類によるメマンチンのマイクロカプセル化を用いて透過性を高めるとともに酵素分解を制限することもできる。本発明で使用するのに好適な他の透過促進剤には、あらゆる目的でその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第7,176,185号で開示されたもののようなペプチド輸送剤が挙げられる。加えて、好適な透過促進剤には、ジメチルスルホキシドDMSO、ジメチルホルムアミドDMF、N,N-ジメチルアセトアミドDMA、デシルメチルスルホキシドCIOMSO、ポリエチレングリコールモノラウレートPEGMLIt、グリセロールモノラウレート、レシチン、たとえば、1-n-ドデシルシクロアザシクロヘプタン-2-オンカリフォルニア州、アーバインのNelsonResearchDevelopment社から商標アゾン登録商標のもとで入手可能のような1-置換アザシクロヘプタン-2-オン、低級アルカノール類たとえば、エタノール、A登録商標マサチューセッツ州、レキシントンのMacrohem社から入手可能、コール酸、タウロコール酸、胆汁塩型促進剤、並びに、たとえば、テルギトール登録商標、ノノキシノール-9登録商標及びツイーン-80登録商標のような界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、透過促進剤はメントール他のメントール立体異性体又はメントール立体異性体の組み合わせを使用することができるが、通常、天然に存在する立体異性体1R、2S、5R-メントールである。種々の透過又は浸透促進剤、たとえば、ゾルピデム組成物とともに使用するための米国特許第7,682,628号で開示されたものが、口腔粘膜を介して薬剤の透過性を高めることが提案されている。しかしながら、本発明者らは、ゾルピデム又はその他の薬剤に有効である種々の透過促進剤がメマンチンには有効ではないので、薬剤の透過を高める薬剤特異的な活性を有するらしいことを見い出した。たとえば、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリソルベート80及びデンプングリコール酸ナトリウムが透過促進剤として無効である一方でメントールが予想外にメマンチンの透過性をおよそ10倍高めることを示す図12を参照のこと。3.尿の酸性化他の実施形態では、本発明の組成物はメマンチンの排出比率を高める賦形剤を含み、たとえば、尿の酸性化を提供する賦形剤を本発明の組成物に含めることができる。これらの尿酸性化剤は、単独で使用することができ、又は局所pHを高める剤たとえば、アルカリ化剤又は緩衝液との併用で使用することができ、透過促進剤との併用で使用することができ、又は局所pHを高める剤及び透過促進剤双方との併用で使用することができる。尿の酸性化は、メマンチンを含む薬剤の迅速な最終排出をもたらす。尿pHの低下尿の酸性化はメマンチンの排泄を高めるFreudenthaleretalBrJClinPharmacol199846541546。しかしながら、尿酸性化剤は従来、医薬製剤にて活性剤との併用では使用されていないたとえば、活性剤の治療上のレベルをできるだけ長く維持することが通常望ましいので。好適な尿酸性化剤の非限定のリストには、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、重リン酸ナトリウム、酸リン酸ナトリウム、リン酸アンモニウム、グルタミン酸塩酸塩、メチオニン及び他のアミノ酸が挙げられる。尿酸性化剤が望ましい味特性を有さない又は迅速な吸収を促進する剤たとえば、アルカリ化剤又は緩衝液と非適合であるならば、そのような尿酸性化剤をカプセル化することができ、たとえば種々の樹脂の中に包み込むことができる。一例では、樹脂の溶解性はpHに無関係であり得る。特定の一実施形態では、樹脂はエチルセルロースであり得る。別の例では、樹脂は腸溶性樹脂であり得る。これらの腸溶性樹脂は遠位消化管放出を可能にするpKa値を有し得る。このようにして、尿酸性化剤を含有する本発明の製剤は、尿酸性化剤が遠位小腸に達するまで尿酸性化剤の放出を遅延させるように設計される。本発明の特定の一実施形態では、アルカリ化剤は、メマンチンを非イオン化状態で維持し、それによって吸収を高める手段としてpHを意図的に高めるために近位腸管で放出することができ、カプセル化された尿酸性化剤は遠位消化管にて放出されるアルカリ化剤とともに近位消化管で尿酸性化剤を放出するのを回避するために。図13に示すように、尿酸性化剤はメマンチンの排泄比率クレアチニンに比べて表したを高めることにおいて有効である。特定の実施形態では、塩化アンモニウムNH4Cl、リン酸アンモニウムNH43PO4及びアスパルテームが、メマンチンの排泄比率を高めるのに有効な尿酸性化剤である。他の好適な尿酸性化剤には、アスコルビン酸アンモニウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グルタミン酸塩酸塩、重炭酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム、二塩基リン酸ナトリウム、二塩基重リン酸カリウム、酸リン酸ナトリウム、アスコルビン酸、塩化カルシウム等が挙げられる。メマンチンの用量メマンチンの好適な用量は部分的には、患者の特徴及び治療される咳の種類に左右され得る。いくつかの実施形態では、患者は約12歳を超えるヒトであり、本発明の組成物が、少なくとも1日1回、少なくとも1日2回、1日1回又は1日2回ほぼ1回用量で投与される。他の実施形態では、患者は約6~12歳のヒトであり、本発明の組成物が、1日1回又は1日2回約1/2用量12歳を超える患者に比べてにて投与される。別の実施形態では、患者は約2~6歳のヒトであり、本発明の組成物が、1日1回又は1日2回約1/4用量12歳を超える患者に比べてにて投与される。活性化合物の1日当たりの総投与量は、本発明の組成物を投与する基準を決定することにおける因子であり得る。たとえば、高濃度の活性化合物を伴った組成物を少ない投与量で及び/又は少ない回数で服用してもよく、低濃度の活性化合物を伴った組成物を大きな体積投与量で及び/又は頻繁な回数で服用してもよい。種々の実施形態では、メマンチンの用量は、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30mg/用量、約31mg/用量、約32mg/用量、約33mg/用量、約34mg/用量又は約35mg/用量を含む約1mg/用量~約35mg/用量の範囲にわたる。特定の他の実施形態では、メマンチンの用量は、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約0.01mg/kg、約0.02mg/kg、約0.03mg/kg、約0.04mg/kg、約0.05mg/kg、約0.06mg/kg、約0.07mg/kg、約0.08mg/kg、約0.09mg/kg、約0.1mg/kg、約0.12mg/kg、約0.14mg/kg、約0.16mg/kg、約0.18mg/kg、約0.2mg/kg、約0.22mg/kg、約0.24mg/kg、約0.26mg/kg、約0.28mg/kg、約0.30mg/kg、約0.32mg/kg、約0.34mg/kg、約0.36mg/kg、約0.38mg/kg、約0.4mg/kg、約0.42mg/kg、約0.44mg/kg、約0.46mg/kg、約0.48mg/kg又は約0.5mg/kgを含む約0.01mg/kg~約0.5mg/kgである。上で論じられるように、年齢の低い患者は上記の用量の1/2又は1/4の容量を必要とし得る。他の活性剤との併用本発明の他の実施形態では、メマンチンは、患者における咳をさらに効果的に抑制する、治療する、又は改善するために他の活性剤と有利に併用することができる。強力なNMDA受容体拮抗剤であることに加えて、Motawajらは最近、アルツハイマー患者におけるメマンチンによる認知の改善には、中枢性のヒスタミン作動性効果が関与し得ることを主張しているMotawajetalJPharmacolExpTher2010Nov5。彼らは、治療上の用量のメマンチンの急性投与又は反復投与の後、齧歯類の脳でのt-MeHAレベルの上昇を認めた。試験管内では、メマンチンはマイクロモルの有効性で天然のNMDA受容体に拮抗したが、組換えのヒトのヒスタミン受容体では効果を有さなかった。生体内では、メマンチンの急性投与は、マウスの脳にて認められたテレメチルヒスタミンt-MeHAレベルの60の上昇によって示されたようにヒスタミンニューロン活性を高めた。この上昇は、生体外での[3H]MK-801結合の阻害で見られたもの1.8±1.3mg/kgと類似して0.3±0.1mg/kgのED50で生じた。1日2回5mg/kgで5日間のメマンチンによるマウスの事前処理の2日後、t-MeHAレベルが50±7p<0.001高められ、ヒスタミンニューロンの長く続く活性を示している。定量的PCR解析を用いてこの持続効果に関与する遺伝子を探索した。H3-受容体のmRNAが強く上昇したが、H3-受容体結合部位の密度は視床下部のみにて上昇した141±24。BDNF及びNMDA受容体1サブユニットのmRNAの上方調節も見い出されたが、海馬に限定された。α7ニコチン酸受容体のmRNAの発現はどの領域でも不変のままだった。たとえば、ジフェンヒドラミン、クロロフェニラミン、ドキシラミン及びブロムフェニラミンのような第1世代の抗ヒスタミン剤は鎮咳製剤との併用で非常に一般的に使用されるSDIVectorOne2010。それらは普通、コデイン又はデキストロメトルファンと併用して、充血除去、後鼻漏の軽減抗ヒスタミン剤の末梢効果を介して及び追加の咳止め中枢性の効果を介してを提供する。鎮静を認容できない患者については、アンフェタミン、ならびにシュードエフェドリン及びネオシネフリンのような充血除去効果を有するαアドレナリン作動性アゴニストを併用製剤に添加する、又は抗ヒスタミン剤の代わりに使用することが多い。しかしながら、アンフェタミン及びアドレナリン作動性アゴニストの循環器への副作用の圧倒性及びそれらの乱用傾向を考えると、さらに良好な代替が必要とされる。従って、メマンチンを本発明の組成物にてそのような活性剤と有利に併用し、中枢性に作用する抗ヒスタミン剤たとえば、メピラミン、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、フェニラミン、クロロフェニラミン、デキソクロロフェニラミン、ブロモフェニラミン、トリプロリジン、ジメチンデン、シクリジン、クロロシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、トリメプラジン、シプロヘプタジン、アザタジン及びケトチフェンの鎮静効果に拮抗することができ、それによって実質的にさらに効果的な鎮咳組成物を提供することができる。たとえば、治療上有効な量の第1世代の抗ヒスタミン剤との治療上有効な量のメマンチンの併用は、抗ヒスタミン剤の鎮静効果なしで鎮咳効果を提供するであろう。たとえば、第1世代の抗ヒスタミン剤たとえば、ジフェンヒドラミン又はアンブロキソール、ベンゾナテート又はグアイフェネシンのような他の医薬活性剤とのメマンチンのそのような併用は、図15~18に示すように咳の治療にて相乗的である。メマンチン単独又はジフェンヒドラミン単独は咳の軽減に無効である対照に比べて;図16参照。しかしながら、メマンチンとジフェンヒドラミンの併用は、併用が鎮咳効果で実質的且つ予想外の増大を提供しているように対照に比べて咳の累積数の低下、図16、その効果において驚くべきことに相乗的である。メマンチンを含む本発明の鎮咳組成物は、実施形態の一部にて抗ヒスタミン剤も含み得る。そのような抗ヒスタミン剤には、本明細書で開示されるような第1世代の抗ヒスタミン剤、メピラミン、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、フェニラミン、クロロフェニラミン、デキソクロロフェニラミン、ブロモフェニラミン、トリプロリジン、ジメチンデン、シクリジン、クロロシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、トリメプラジン、シプロヘプタジン、アザタジン及びケトチフェンが挙げられ得る。組成物はさらに、たとえば、他の鎮咳剤、充血除去剤、鼻充血除去剤、去痰剤、鎮痛剤及びオピオイド鎮痛剤のような他の医薬有効成分を含む。実施形態の一部では、抗ヒスタミン剤は即時放出成分の形態で提供され得る。或いは、他の実施形態では、抗ヒスタミン剤は制御放出成分として提供され得る。他の実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、たとえば、アスピリン、アセタミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ケトプロフェン、アスピリン、サリチル酸塩、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、メタミゾール、ナブメトン、ニメスリド、フェナゾン、キニン等のような解熱剤及び/又は解熱剤/鎮痛剤を含む。一実施形態では、メマンチンを用いて活性剤の望ましくない副作用を防ぎ得る、又は抑制し得る又は軽減し得る。特定の実施形態では、望ましくない副作用は患者の認知機能を損傷するものであり得る。別の特定の実施形態では、損傷された認知機能は鎮静によるものであり得る。一実施形態では、メマンチンを含む本発明の鎮咳組成物は活性剤も含み得る。特定の実施形態では、添加される活性剤はたとえば、第1世代の抗ヒスタミン剤のような抗ヒスタミン剤であり得る。具体的に、メマンチンは、患者の認知機能を損傷する抗ヒスタミン剤が原因で生じる鎮静又は類似の副作用を防ぎ得る又は抑制し得る。たとえば、図14は抗ヒスタミン剤、ジフェンヒドラミンの投与前のメマンチンの投与がジフェンヒドラミンによって引き起こされる認知障害を防ぐ又は抑制することを明らかにしている。従って、特定の実施形態では、鎮咳組成物はメマンチン及び抗ヒスタミン剤を含み得る。特定の実施形態では、組成物はまた抗ヒスタミン剤ジフェンヒドラミンも含み得る。別の実施形態では、組成物はメマンチンを含み得、それは別の活性剤の投与前又は投与後に投与される。特定の実施形態では、活性剤は抗ヒスタミン剤であり得る。一実施形態では、メマンチンを含む組成物の投与は抗ヒスタミン剤の投与の前又は後約1時間以内であり得る。別の実施形態では、投与は約2時間、約3時間又は約4時間以内であり得る。以下の例は本発明の特定の実施形態である。これらの例が本発明の実践に好適であるので、その実践のための特に好適な実施形態を構成するとみなされ得ることが当業者によって十分に理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示の観点で、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、似た又は類似の結果を得る多数の変更がこれら特定の実施形態にて為され得ることを十分に理解すべきである。グアイフェネシン及びフェニレフリンを含むメマンチン組成物いくつかの他の実施形態では、本発明のメマンチン組成物はグアイフェネシン及びフェニレフリンを追加的に含む。グアイフェネシンは粘着性及び表面張力を減らすことによって痰唾液及び気管支分泌物の拍出を増やす去痰剤である。粘着性の少ない分泌物が多く流れることは繊毛の作用を促進し、乾いた非湿性の咳をさらに湿性で頻度の少ないものに変化させる。フェニレフリンは、気道の粘膜におけるαアドレナリン作動性受容体に優勢に作用し、β受容体上での最少限の作用で血管収縮を生じる交感神経様作用性の鼻充血除去剤である。それは、最少限の中枢神経系CNS刺激による経口鼻充血除去剤として機能し、副鼻腔からの排液を促進する。特定の実施形態では、メマンチン組成物は他の医薬活性剤を含み得る。特定の実施形態では、他の医薬活性剤は鼻充血除去剤及び去痰剤を含み得る。ある特定の実施形態では、鼻充血除去剤はフェニレフリンであり、去痰剤はグアイフェネシンである。フェニレフリンS-3-ヒドロキシ-α-[メチルアミノメチル]ベンゼン-メタノールは交感神経様作用性アミンである。それは、αアドレナリン作動性受容体を刺激して皮膚、粘液膜及び粘膜にて顕著な血管収縮を生じることによって最少限の中枢神経系CNS刺激による経口鼻充血除去剤及び喉頭粘膜充血除去剤として作用する。特定の実施形態では、フェニレフリンはフェニレフリンタンニン酸塩の形態であり得る。本発明の組成物及び方法の特定の実施形態では、フェニレフリンは、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5、約8、約8.5、約9、約9.5、約10、約10.5、約11、約11.5、約12、約12.5、約13、約13.5、約14、約14.5、約15mg/用量を含む約5mg/用量~約15mg/用量の範囲にわたる量で含まれ得る。粘性分泌物は人体の気道に存在する。この分泌物は、吸入された空気に好適な温度及び湿度を付与する重要な役割を有する。その量が中程度である場合、気道における分泌物は無意識に飲み込まれ、又は息とともに追い出されるが、普通決して喀出されない。従って、喀出は呼吸器系に何らかの異常があることを示唆している。他方、気道におけるこの分泌物の蓄積は気道を介した感染の原因となる傾向がある。この観点から、分泌物の除去は、気道に疾患のある患者の医学的治療における重大な事柄である。喀出を円滑にするために、去痰剤と呼ばれる薬物が使用されている。去痰剤のほとんどは、気道の粘膜による分泌の増大を介してそれを希釈すること、粘膜からの分離の促進及び繊毛の動きの向上によって分泌物を除くように働く。グアヤコール酸グリセリルとしても知られるグアイフェネシン、3-2-メトキシフェノキシ-1,2-プロパンジオールは去痰剤である。それは腸管から吸収されやすく、代謝されずに気道に入り、粘液分泌物自体又は上皮に直接的な効果を有すると考えられるRubinCHEST1999116195200。たとえば、グアイフェネシンは、気道における流体の産生を高めて、それにより気道分泌物を液化し、薄めるのを助けることによって粘液及び痰分泌物の濃さを低減すると考えられる。粘着性の低い分泌物の増大した流れは、繊毛の作用を促進し、気道分泌物の除去をさらに円滑にする。グアイフェネシンはまた、咳を誘導する刺激から咳受容体を遮蔽するように気道粘液を水和することによって気道にて咳を末梢的に抑制し得るDicpinigaitisetalCHEST200312421782181。グアイフェネシンのこれら末梢の作用は、気管、気管支及び肺からの蓄積された分泌物の除去に役立ち、したがって乾いた非湿性の咳をさらに湿性で頻度の少ない咳に変えるのに役立つ。グアイフェネシンはまた、中枢神経系における効果を介して咳を抑制するようにも作用し得るRubin上記。グアイフェネシンが一部の患者で咳を抑制する正確なメカニズムは不明である。図15に示すように、メマンチン及びグアイフェネシンの併用はメマンチン又はグアイフェネシン単独に比べて咳を治療することにおいて相乗効果を有する。本発明の組成物及び方法の特定の実施形態では、グアイフェネシンは、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、約110、約115、約120、約125、約130、約135、約140、約145又は約150mg/用量を含む約50mg/用量~約150mg/用量の範囲にわたる量で存在し得る。本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、グアイフェネシン、フェニレフリン及びメマンチン以外の有効成分を実質的に含まなくてもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、フェニレフリンの徐放性形態を実質的に含まなくてもよい。一実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも1つの他の添加された鎮咳剤を実質的に含まなくてもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は少なくとも1つの他の添加された充血除去剤を実質的に含まなくてもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は少なくとも1つの他の添加された鼻充血除去剤を実質的に含まなくてもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は少なくとも1つの他の添加されたオピオイド鎮痛剤を実質的に含まなくてもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は少なくとも1つの他の添加された去痰剤を実質的に含まなくてもよい。本発明の他の実施形態では、組成物は、たとえば、鎮咳剤、充血除去剤、鼻充血除去剤、オピオイド鎮痛剤及び/又は去痰剤のような、しかし、これらに限定されない1以上の他の有効成分を実質的に含まなくてもよい。本発明の他の実施形態では、組成物は、グアイフェネシン、フェニレフリン及びメマンチンに加えて1以上の添加された有効成分をさらに含んでもよい。たとえば、一実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも1つの他の添加された鎮咳剤を含んでもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は少なくとも1つの他の添加された充血除去剤を含んでもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は少なくとも1つの他の添加された鼻充血除去剤を含んでもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は少なくとも1つの他の添加されたオピオイド鎮痛剤を含んでもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は少なくとも1つの他の添加された去痰剤を含んでもよい。本発明の他の実施形態では、組成物は、たとえば、鎮咳剤、充血除去剤、鼻充血除去剤、オピオイド鎮痛剤及び/又は去痰剤のような、しかし、これらに限定されない1以上の他の有効成分を含んでもよい。本発明の組成物における使用に好適な追加の鎮咳剤には、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、コデイン、コデインリン酸塩、コデイン硫酸塩、ハイドロコドン、モルフィン、モルフィン硫酸塩、ハイドロモルフィン塩酸塩、レボルファノール酒石酸塩、フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、メタドン塩酸塩、アポモルフィン塩酸塩、ブナ材クレオソート、ベンゾナテート、カンファーエタンジスルホン酸塩、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロフェンジアノール塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、カラミフェンエジシル酸塩、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩、及びメントールが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物における使用に好適な充血除去剤には、エフェドリン、エフェドリン硫酸塩、エフェドリン塩酸塩、シュードエフェドリン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、エピネフリン重酒石酸塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、プロピルヘキセドリン、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メトキサミン塩酸塩、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタロジン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、及びキシロメタゾリン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物における使用に好適なオピオイド鎮痛剤には、コデイン、モルフィン、ヒドロモルフォン、ハイドロコドン、オキシモルフォン、レボルファノール、フェンタニル、プロポキシフェン、ジフェノキシレート、メペリジン、メタドン、オキシコドン、ブトルファノール及びモルフィンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物における使用に好適な去痰剤には、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アセチルシステイン、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、テルピン水和物、及びトールバルサムが挙げられるが、これらに限定されない。粘液溶解剤には、たとえば、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、ドルナーゼアルファ、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、メスナ、ネルテネキシン、ソブレロール、ステプロニン、チオプロニン等が挙げられる。本発明のいくつかの実施形態では、組成物はグアイフェネシン及びフェニレフリンについて1以上の他の活性剤を代用してもよい。たとえば、一実施形態では、本発明の組成物は、グアイフェネシンについて別の去痰剤を代用してもよい。本発明の別の実施形態では、組成物はフェニレフリンについて別の充血除去剤を代用してもよい。本発明の組成物における使用に好適な代用充血除去剤には、エフェドリン、エフェドリン硫酸塩、エフェドリン塩酸塩、シュードエフェドリン塩酸塩、エピネフリン重酒石酸塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、プロピルヘキセドリン、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メトキサミン塩酸塩、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタロジン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、及びキシロメタゾリン塩酸塩及びそれらの機能的な変異体及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物における使用に好適な代用去痰剤には、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アセチルシステイン、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、テルピン水和物、及びトールバルサムが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、本発明の組成物たとえば、メマンチン、フェニレフリン及びグアイフェネシンを含むは、カロリーのある甘味剤たとえば、糖を含むことができ、又は糖を含まないことが可能である。別の実施形態では、本発明の組成物たとえば、メマンチン、フェニレフリン及びグアイフェネシンを含むは、エチルアルコールを含むことができ、又はアルコールを含まないことが可能である。別の実施形態では、本発明の組成物たとえば、メマンチン、フェニレフリン及びグアイフェネシンを含むは、糖及びアルコールの双方を含まないことが可能である。いくつかの例では、例として、及び限定しないで、イソマルト、サッカリンナトリウム、マルトデキストリン、アスパルテーム、カリウムアセスルファーム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、シクラメート、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸モノアンモニウム、及びそれらの混合物のような糖代替物を用いて製品の糖を含まない型を製造してもよい。これらの糖代替物は、歯を適正に清浄化しなくても代謝の間、それらが分解して、口に存在する細菌叢の結果として歯のエナメルを攻撃する生成物を形成しないという利点を有する。糖代替物はまた、糖尿病患者による消費に好適であり、薬物のような製品に不必要な又は望ましくないカロリーを加えない。従って、本発明の組成物及び方法の特定の実施形態では、組成物は添加された糖を含まなくてもよく、たとえば、及び限定しないで、代わりに上述の糖代替物の1以上のような糖代用物を含有してもよい。経口製剤本発明は、メマンチン又は薬学上許容可能なその塩を含む鎮咳組成物を提供する。本明細書で提供される鎮咳組成物は、ほとんどの実施形態において経口投与形態である。そのような経口投与形態は、経口投与を意図した液体たとえば、シロップ又はエリキシルのような溶液又は懸濁液の形態であり得る。経口投与に加えて、液体投与形態はまた、頬内又は舌下で吸収されるスプレーたとえば、計量制のポンプ又はエアゾール用具を用いてとしても投与することができる。そのような実施形態では、液体製剤は、メマンチンを含む、又は本明細書で記載されるような他の剤との組み合わせでメマンチンを含む個々の液滴を含む。本発明の特定の実施形態では、メマンチン、フェニレフリン及びグアイフェネシンを含む組成物を液体形態として投与することができる。そのような液体形態は、アルコール又は水の甘みのある芳香溶液におけるエリキシルであり得るが、これに限定されない。しかしながら、本発明では、シロップ及びその他の液体ビヒクルも使用され得る。製剤は懸濁液であってもよいし、そうでなくてもよい。本明細書で使用されるとき、シロップという用語は、添加された香味剤の有る又は無い、糖又は糖代用物の濃縮された水性製剤を指す。本明細書で使用されるとき、エリキシルという用語は、経口での使用を意図した透明な甘みのある含水アルコール溶液を指し、添加された香味剤を有してもよく、有さなくてもよい。本明細書で使用されるとき、懸濁液は、薬剤が最小の溶解度を示すビヒクル全体にわたって幾分均一に分布する微細に分割された薬剤の粒子を含有する製剤である。水自体が担体全体を構成し得るが、典型的な咳製剤は、たとえば、及び限定しないで、プロピレングリコール及び/又はグリセリンのような共溶媒を含有して、水不溶性の成分や香味料等の組成物への可溶化及び取り込みを助け得る。そのようないかなる成分も、それらが本明細書で定義される目的に矛盾しない限り、本発明の組成物及び方法の範囲内で所望される又は必要とされるとして含められ得る。たとえば、望ましい場合、香味剤、保存剤、懸濁剤、増粘剤、及び/又は乳化剤が、本発明の組成物及び方法に含まれ得る。経口で投与される薬物についての製剤化は当該技術で周知である。好適な製剤化の記載は、Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy、A.Gennaro編、20.sup.thed.,Lippincott,WilliamsWilkins,2000に見い出され得る。メマンチン、フェニレフリン及びグアイフェネシンを含有する組成物は、当業者に既知である香味料も含み得る。これらの香味料は、たとえば、及び限定しないで、天然の、人工的な及び合成の風味油及び風味のある芳香剤及び/又は油、植物、動物、葉、花、果実等から抽出される含油樹脂及び抽出物、及びそれらの組み合わせを含み得る。非限定の代表的な風味油には、アニス油、シナモン油、ペパーミント油、ウインターグリーンのスペアミント油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグの油、サルビアの油、苦扁桃油、カッシア油、レモン油、オレンジ油、ライム油、グレープフルーツ油、及びブドウ油が挙げられる。また有用な香味料には、リンゴ香油、ナシ香油、モモ香油、ベリー香油、野イチゴ香油、ナツメヤシ香油、ブルーベリー香油、キウイ香油、イチゴ香油、ラズベリー香油、チェリー香油、黒チェリー香油、プラム香油、パイナップル香油、及びアプリコット香油を含む果実香油が挙げられる。その他の有用な香味料には、ベンズアルデヒドチェリー、アーモンド、シトラル、すなわち、α-シトラルレモン、ライム、ネラル、すなわち、β-ネラルレモン、ライム、デカナルオレンジ、レモン、アルデヒドC-8柑橘類、アルデヒドC-9柑橘類、アルデヒドC-12柑橘類、トリルアルデヒドチェリー、アーモンド、26-ジメチルオクタナル緑色果実、及び2-ドデセナル柑橘類、マンダリン、それらの混合物等のようなアルデヒド類及びエステル類が挙げられる。蜂蜜及び人工蜂蜜香味剤、並びに天然の混合ベリー香味、クエン酸、リンゴ酸、バニラ、バニリン、ココア、チョコレート及びメントールも本発明に従って使用され得る。酵母抽出物、肉抽出物、魚抽出物、家禽抽出物、チーズ及びその他の乳製品香味等を含むが、これらに限定されない非ヒト患者に魅力的な香味料も本発明の組成物に含められ得る。本発明の別の態様は、メマンチンを含み、グアイフェネシン及びフェニレフリンの徐放性形態を含む本発明の組成物を患者に投与する方法である。いくつかの実施形態では、組成物は、メマンチンと、フェニレフリン及びグアイフェネシンのタンニン酸塩とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、患者に経口で投与される。本発明の組成物は種々の体積及び種々の回数で投与され得る。特定の実施形態では、用量単位は、約1~約10mL、又は約0.1~100mLである。具体的な用量単位には、1.25mL、2.5mL、5.0mL及び10mLが挙げられるが、これらに限定されない。投与の回数は、1日ごとから1日数回まで変化し得る。特定の実施形態では、投与の回数は1日1回又は1日2回であり得る。メマンチン本明細書で記載されるような他の活性剤と任意で組み合わせては、固形の経口投与形態、たとえば、錠剤二重層及び多重層の錠剤、口腔崩壊錠剤、迅速溶解錠剤、噛むことができる錠剤を含む、カプセル、口腔溶解フィルム、サシェ、経皮貼付剤等として製剤化することもできる。経口崩壊投与形態口腔で崩壊する又は溶解する投与形態には、口腔崩壊錠剤ODT、高速溶解錠剤、口腔溶解フィルム、トローチ剤等が挙げられ、それらは、投与形態全体すなわち、従来の錠剤に関してを飲み込む必要を伴わずに投与形態の経口投与を可能にする。高速口腔崩壊錠剤、口腔分散性錠剤又はトローチ剤は、限定された数の市販薬OTC及び処方薬について利用可能な薬剤形態である。そのような投与形態は、それらが、全体を飲み込むのではなく舌の上で崩壊する又は溶解するように設計されるという点で従来の錠剤とは異なる。ODT及びトローチ剤は、コンプライアンスが既知の課題であり、したがって服用するのに容易な投与形態が薬物の服用を確実にする場合についての代替投与形態である。過去10年間に、ODT及びトローチ剤はOTC及び処方箋双方にて種々の治療市場で利用可能になった。ODT及びトローチ剤を使用するさらなる理由は、水なしで服用できる投与形態の利便性である。医薬剤を投与するのに口腔崩壊錠剤ODTを使用することは、たとえば、米国特許第3,784,390号、同第5,411,945号、同第5,980,882号、及び同第6,001,392号に開示されており、その開示はあらゆる目的でその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。通常、そのようなODTは水溶性ポリマー及びたとえば、可塑剤及び乳化剤のような従来の賦形剤を含有する。しかしながら、ODTの組成は、特定の医薬剤及び所望の製剤特性に左右されるであろう。たとえば、製剤は、医薬剤と適合性を有さなければならず、必要な機械的強度、味感遮蔽特性及び溶解特性を提供しなければならない。さらなる実施形態では、ODTは崩壊についてFDAの指針を満たすべきでありたとえば、FoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearchGuidanceforIndustryOrallyDisintegratingTabletsApril2007を参照、所望の生体利用効率を提供すべきである。たとえば、本発明のODTは、約10秒~約120秒の範囲内で、たとえば、約10秒、約20秒、約30秒、約40秒、約50秒、約60秒、約70秒、約80秒、約90秒、約100秒、約110秒、又は約120秒その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めての範囲内で崩壊し、メマンチンの即時放出従来錠剤及び液体製剤と生物同等性である。いくつかの実施形態では、本発明のODTは、水溶性ポリマー、2以上の水溶性ポリマーの組み合わせ、又は水溶性ポリマーと水不溶性若しくは水難溶性のポリマーの組み合わせを含む。本発明の口腔で溶解する製剤で使用され得る水溶性ポリマーには、セルロース誘導体、合成ポリマーポリアクリレート及び天然ゴムが挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、本発明の口腔で溶解する製剤で使用される水溶性ポリマーには、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、アミロース、デキストラン、カゼイン、プルラン、ゼラチン、ペクチン、寒天、カラーギーナン、キサンタンゴム、トラガカント、グアーゴム、アカシアゴム、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、シクロデキストリン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、メタクリル酸メチル又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、製剤における水溶性ポリマーの濃度は約20~約90重量又は約40~約80重量の間であり得る。上記ポリマーはODTを被覆するのに使用することができる。コーティングは、味感遮蔽バリアとして機能することができすなわち、ODT内に含有される薬剤の粒子の上、大気での崩壊から成分を保護することができ、外見を改善することができる。このコーティングが崩壊を遅らせる例では、迅速崩壊剤も組成物に含められ得る。飲み込み可能な錠剤製剤の錠剤の芯又は顆粒混合物における、たとえば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、ラクトース、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース等のような崩壊剤の使用が知られている。たとえば、米国特許第4,965,072号は、有効成分とともに顆粒化組成物を調製するのに硫酸マグネシウム七水和物とヘキサメタリン酸ナトリウムの混合物の使用が、飲み込み可能な錠剤に製剤化される場合、迅速な崩壊又は分散を示すことを開示している。R.P.Sheere社への米国特許第6,413,549号は、ポリマー又は脂質材料で被覆された活性剤の粗い粒子を含む迅速に崩壊する凍結乾燥投与形態を開示している。SmithKlineBeecham社への米国特許第7,125,562号は、崩壊するメチルセルロース錠剤を開示している。この特許は、錠剤が第1相及び第1相と混合される第2相を有し、各相が崩壊剤及びポリマーを含有してもよいことを開示している。Hercules社への欧州特許第878189B1号は、パーソナルケア製品におけるヒドロキシプロピルセルロースを含む疎水性に改変された多糖類の使用を開示している。これらの技法はすべて高分子性コーティングと組み合わせて使用して崩壊を高めることができる。加えて、当該技術で既知の崩壊剤のいずれかを使用してそれらがポリマーで被覆される場合、ODTの崩壊を改善することができる。メマンチン塩酸塩は、特徴的な苦みを持つ針状形状の結晶として存在する白色の無臭の物質である。口腔で崩壊する製剤、たとえば、錠剤ODT、トローチ剤及び口腔溶解フィルムODFとして提供される場合、組成物はメマンチンの味感を遮蔽するように製剤化され得る。いくつかの実施形態では、本発明の口腔崩壊製剤はメマンチンの味感を遮蔽するための甘味剤又は香味剤を含み得る。一般に、当該技術で既知の天然の又は合成の香味剤又は甘味剤を本発明の口腔崩壊製剤又は口腔溶解製剤で使用し得る。たとえば、甘味剤又は香味剤には、精油、水溶性抽出物、糖、単糖類、オリゴ糖類、アルドース、ケトース、デキストロース、マルトース、ラクトース、グルコース、フルクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、D-ソルビトール、エリスリトール、ペンチトール、ヘキシトール、マリトール、アセスルファームカリウム、タリン、グリシルリジン、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、ギ酸オイゲニルアルデヒド香味剤及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物にて使用され得る特定のアルデヒド香味剤には、アセトアルデヒドリンゴ、ベンズアルデヒドチェリー、アーモンド;シナモンアルデヒドシナモン;シトラル、すなわち、α-シトラルレモン、ライム;ネラル、すなわち、β-シトラルレモン、ライム;デカナルオレンジ、レモン;エチルバニリンバニラ、クリーム;ヘリオトロピン、すなわち、ピペロナルバニラ、クリーム;バニリンバニラ、クリーム;α-アミルシナムアルデヒド香ばしい果実のような香味;ブチルアルデヒドバター、チーズ;バレルアルデヒドバター、チーズ;シトロネラル修飾、多数の型;デカナル柑橘類;アルデヒドC-8柑橘類;アルデヒドC-9柑橘類;アルデヒドC-12柑橘類;2-エチルブチルアルデヒドベリー類;ヘキセナル、すなわち、トランス-2ベリー類;トリルアルデヒドチェリー、黒チェリー、アーモンド;ベラトルアルデヒドバニラ;26-ジメチル-5-ヘプテナル、すなわち、メロナルメロン;26-ジメチルオクタナル緑色果実及び2-ドデセナル柑橘類、マンダリンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、味感遮蔽剤にはアセスルファームカリウムと香味剤の組み合わせが挙げられ得る。他の実施形態では、香味剤は、アントラニル酸エチル又はメチルブドウのようなエステルであり得る。本開示の恩恵を有する当業者は、本発明の口腔溶解製剤に他の及びさらなる成分が含まれ得ることを十分に理解するであろう。たとえば、その開示が全体で参照によって本明細書に組み入れられる米国特許公開番号2005/0163830で開示されたマトリクス形成性ポリマー透過促進剤、粘膜付着特性を付与する物質、又は他の補助物質。いくつかの実施形態では、本発明の口腔溶解製剤は、味感遮蔽コーティングで被覆されているメマンチンたとえば、メマンチンの結晶、メマンチンを含む顆粒、メマンチンを層にしたビーズの粒子を含み得る。味感遮蔽コーティングは、メマンチンの口中での溶解を防ぐことによってメマンチンの味感を覆い隠す。医薬製剤での使用に好適な任意のコーティングが使用され得る。たとえば、その開示が全体で参照によって本明細書に組み入れられるR.C.RoweinMaterialsusedinPharmaceuticalFormulation,BlackwellScientificPublications,Oxford,1,361984を参照のこと。好適なコーティング材料の例には、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル樹脂、シリコーンエラストマー、ワックス、脂肪酸、ポリメタクリレートコポリマー、シェラック等が挙げられる。いくつかの実施形態では、コーティングは、製剤の約1~約75の間、たとえば、製剤の約10~約50の間を含み得る。いくつかの場合では、味感遮蔽コーティングは、たとえば、PVP、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性ポリマー、たとえば、サッカリン又は糖アルコールのような水溶性粒子状物質、NaCl等、たとえば、アミン官能性アクリレートたとえば、オイドラギットE100、EPOのような胃溶性ポリマー、又はたとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類カルシウム、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、酢酸鉄、水酸化鉄、リン酸鉄、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸マグネシウム、及びそれらの混合物のような胃溶性粒子状物質のような孔形成剤と任意で組み合わせた、たとえば、エチルセルロースのような水不溶性ポリマー又はオイドラギットNE30Dのような不溶性アクリルコポリマーを含み得る。いくつかの実施形態では、本発明に係る口腔溶解製剤は、ドキュセートナトリウム、ポリオキシエチレンエーテル、ポロキサマー、ポリソルベートツイーン、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない界面活性剤を含み得る。存在するならば、界面活性剤は、約0.1~約10、たとえば、約1~約5重量での間で製剤に含まれ得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤はコーティングに含まれ得る。他のいくつかの実施形態では、界面活性剤は圧縮性増強剤として使用することができる。本開示の恩恵を有する当業者は、他の成分を含んで製剤の1以上の特性を高め得ることを理解するであろう。たとえば、本発明に係る口腔溶解製剤は、崩壊剤、起泡抑制剤、抗酸化剤、緩衝剤又は着色剤を含み得る。本発明は、経口で投与されると、崩壊してメマンチンの被覆された又は被覆されていない粒子を放出し、次いで飲み込まれる製剤を提供する。飲み込んだ後、メマンチン粒子のサイズ、味感遮蔽コーティング存在するならばの厚さ及び多孔性、吸収促進剤たとえば、pH調整剤の存在を含む様々な因子によってメマンチンの放出の速度が決定される。いくつかの実施形態では、水溶性の不活性充填剤を製剤で使用してメマンチンの溶解性を高め得る。特定の実施形態では、本発明の口腔崩壊製剤は、約60秒以内、又は約30秒以内、又は約15秒以内に口腔内で崩壊する。いくつかの実施形態では、本発明の口腔溶解製剤は可塑剤を含むコーティングを含む。いくつかの実施形態では、コーティングは有効成分の制御放出で役立つ。好適な可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、グリセロール、モノアセチン、ジアセチン、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリエチルアセチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、ソルビトール又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、製剤における可塑剤の濃度は、約0~約30重量、たとえば、約0~約10重量、他の実施形態では約0~約4重量であり得る。いくつかの実施形態では、本発明の口腔溶解製剤は、賦形剤として乳化剤を含み得る。本明細書で使用されるとき、乳化剤には溶解剤及び湿潤剤の双方が含まれる。好適な乳化剤には、ポリビニルアルコール、ソルビタンエステル、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、グリセリルモノステアレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポロキサマー、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体クレモフォール、水素添加植物油、胆汁塩、ポリソルベート、エタノール又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。乳化剤は製造中の湿式造粒工程の間、圧縮性を改善することができる。いくつかの代わりの実施形態では、本発明の組成物は、凍結し乾燥した又は凍結乾燥の投与形態であることができる。凍結し乾燥した又は凍結乾燥の投与形態は、水又は水性流体に接触すると迅速に溶解する又は崩壊することが一般に知られている。これらの投与形態は、水溶性又は水分散性の担体物質の開放マトリクスネットワークを含み、それは単位用量の医薬活性剤、この場合、メマンチン又は薬学上許容可能なその塩で含浸される。これらの投与形態は、先ず、担体物質及び好適な溶媒、通常、水を含む溶液に医薬活性剤メマンチン単独、又は本明細書で記載されるような1以上の追加の活性剤と組み合わせたメマンチンを加えることによって調製される。次いで得られた組成物を凍結乾燥工程に供し、それによって高真空下で溶媒が昇華する。従来の錠剤製剤或いは、メマンチン又は薬学上許容可能なその塩を含む本発明の経口投与形態は錠剤、丸薬、トローチ剤又は多粒子経口製剤として製剤化することができる。本発明の種々の実施形態では、本発明の経口投与形態は、1以上の薬学上許容可能な賦形剤、たとえば、当該技術で既知の充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤等をさらに含む。好適な充填剤には、ラクトースたとえば、スプレー乾燥したラクトース、α-ラクトース、β-ラクトース、タブレトース登録商標、種々の等級のファーマトース登録商標、ミクロトース登録商標又はファスト-フロー登録商標、微結晶性セルロース種々の等級のアビセル登録商標、セオラス登録商標、エルセマ登録商標、ビバセル登録商標、ミングタイ登録商標又はソルカ-フロック登録商標、ヒドロキシプロピルセルロース、L-ヒドロキシプロピルセルロース低置換、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCたとえば、ダウケミカル社のメトセルE、F及びK、信越化学のメトローズSH、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース及びその他のセルロース誘導体、スクロース、アガロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、デンプン又は修飾デンプンジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン及びコメデンプンを含む、リン酸カルシウムたとえば、塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素二カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、コラーゲン等が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態は、水不溶性充填剤、水溶性充填剤、及びそれらの組み合わせを含み得る。充填剤は、たとえば、二酸化珪素、二酸化チタン、タルク、アルミナ、デンプン、カオリン、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、微結晶性セルロース、及び前述の充填剤の1以上を含む組み合わせのような水不溶性の充填剤であり得る。特定の水溶性充填剤には、水溶性の糖類及び糖アルコールが挙げられ、ある特定の実施形態では、ラクトース、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、デキストロース、ガラクトース、相当する糖アルコール及び他の糖アルコール、たとえば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、及び前述の充填剤の1以上を含む組み合わせが挙げられる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、及びたとえば、スクロース、グルコース、デキストロース、廃糖蜜、及びラクトースのような糖類が挙げられるが、これらに限定されない。使用されている天然の及び合成のゴムには、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワゴム、ガッチゴム、イサポル殻の粘液、カルボメトキシセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビーゴム及びカラマツアラボガラクタンが挙げられる。ある特定の状況下で結合剤とみなされ得る他の剤は、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、ワックス、水及びアルコールである。好適な高分子性結合剤には、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、酸化ポリエチレン、多糖類、アカシア、アルギン酸、寒天、カルシウムカラギーナン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、グアーゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ペクチン、PEG、ポビドン、予備ゼラチン化デンプン等から成る群から選択されるポリマーが挙げられる。好適な崩壊剤の非限定例には、二塩基リン酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム2水和物、三塩基リン酸カルシウム、アルギン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、膨潤可能なイオン交換樹脂、アルギン酸塩、ホルムアルデヒド/カゼイン、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンたとえば、架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ナトリウムデンプングリコレート、デンプンコーンスターチ、コメデンプン及びそれらの混合物が挙げられる。好適な滑沢剤の非限定例には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、タルク、ワックス、ステロテックス登録商標、ステアロウエット登録商標、及びそれらの混合物が挙げられる。好適な流動促進剤の非限定例には、コロイド状二酸化珪素、タルク及びそれらの混合物が挙げられる。好適な希釈剤の非限定例には、マンニトール、スクロース、無水二塩基リン酸カルシウム、無水二塩基リン酸カルシウム2水和物、三塩基リン酸カルシウム、セルロース、ラクトース、炭酸マグネシウム、微結晶性セルロース及びそれらの混合物が挙げられる。好適な流動促進剤の非限定例には、コロイド状二酸化珪素、タルク及びそれらの混合物が挙げられる。好適な賦形剤には、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化珪素、タルク、デンプン、ソルビトール、シクロデキストリン又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、賦形剤には付着防止剤としてタルクが挙げられ得る。いくつかの実施形態では、付着防止剤はコーティングに含まれる。いくつかの他の実施形態では、そのような剤は他の賦形剤と混合され、錠剤組成物の中で分散させられる。他の実施形態では、1以上の賦形剤を選択してメマンチン付加体の形成を制限する又は回避する。本明細書で使用されるとき、付加体形成は、固相反応によって組成物の特定の製剤により化合物が形成されることを指す。化合物にとっての一般用語付加体は付加化合物とも呼ばれ、2以上の異なった化合物の直接的な組み合わせから生じる。たとえば、本発明では、付加体形成はたとえば、ラクトース又は他の還元糖を含有する製剤によって生じ得る。そのような付加体形成は、製品の有効性を損ない、他の副作用のリスクを高める。たとえば、メマンチン付加体は他の生理的な効果を有し得るたとえば、ラクトース/メマンチン付加体は抗生物質活性を有する。本発明の錠剤は、たとえば、顆粒、メマンチン層化ビーズ等のようなメマンチンを含有する粒子を本明細書で記載されるような粒子外の賦形剤と混ぜ合わせることによって、本明細書で記載されるような1以上の賦形剤を伴ったメマンチンの乾式又は湿式の造粒のような当該技術で既知の種々の方法によって調製することができる。当該技術で周知の方法を用いて、メマンチンの微細顆粒又はビーズをマイクロカプセル化することができ、又は被覆することができる。ある特定の実施形態では、微細顆粒の一部は薬学上の活性剤を含み得る一方で、他の微細顆粒は吸収の部位で吸収の比率を高めるように活性剤を分散するのに役立つ。いくつかの実施形態では、固形の経口投与形態はその中に埋め込まれた薬学上の活性剤の分散を円滑にするマトリクスを含むことができる。メマンチンの迅速/高速放出製剤本発明の剤形は、メマンチンの迅速放出又は即時放出を提供し得る。このことは、剤形が、それを必要とする患者に剤形を投与した30分以内に剤形に当初存在するメマンチンの少なくとも約60重量を放出することを意味する。特定の実施形態では、剤形は、それを必要とする患者に剤形を投与した30分以内にメマンチンの少なくとも約75重量;又はそれを必要とする患者に剤形を投与した30分以内にメマンチンの少なくとも約85重量を放出する。本明細書で記載される方法に加えて、メマンチンの即時放出又は迅速放出は、薬学技術で既知のいかなる手段によっても達成され得る。特定の方法には、即時放出コーティング、即時放出層、即時放出の多粒子状物質又は顆粒、及び即時放出の錠剤、カプセル又は丸薬が挙げられる。薬学技術で既知の医薬成分の即時又は迅速な放出を提供する、実際上いかなる手段をも本発明の投与形態とともに使用することができる。本発明のいくつかの態様では、即時放出又は迅速放出のメマンチンは、芯を覆う即時放出コーティングの形態で提示することができる。この芯は不活性であり得るし、又は他の薬学上の活性剤を含有し得る。この例における不活性は芯が他の薬学上の活性剤を実質的に含まないが、薬学上許容可能な賦形剤を含有し得ることを意味する。賦形剤には、結合剤、分散剤、崩壊剤、味感遮蔽剤、香味料、甘味剤等が挙げられ得るが、これらに限定されない。芯はさらに、メマンチンの即時放出を円滑にする剤を含み得る。即時放出コーティングに組み入れられる場合、メマンチンは水溶性又は水分散性のポリマーと組み合わせることができる。本発明の口腔溶解製剤で使用され得る水溶性ポリマーには、セルロース誘導体、合成ポリマーポリアクリレート及び天然ゴムが挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、本発明の口腔溶解製剤で使用される水溶性ポリマーには、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アミロース、デキストラン、カゼイン、プルラン、ゼラチン、ペクチン、寒天、カラギーナン、キサンタンゴム、トラガカント、グアーゴム、アカシアゴム、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、酸化ポリエチレン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、シクロデキストリン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、メタクリル酸メチル、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、製剤における水溶性ポリマーの濃度は、約20~約90重量で、たとえば、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約40~約80重量での間、又は約20、約25、約30、約35、約40、45まで、50、約55、60、約65、約70、約75、90、95又は約95であり得る。多層錠剤本発明の一実施形態では、本発明は、たとえば、二重層の錠剤のような多層錠剤に関する。一実施形態では、多層錠剤は二重層である。一実施形態では、二重層の錠剤はaたとえば、メマンチンを含有する即時放出層及びbたとえば、本明細書で開示されるような1以上の追加の活性剤を含有する制御放出層を含む。一実施形態では、本発明の二重層の錠剤は約7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5又は15キラポンドkpの硬度を有する。一実施形態では、二重層の錠剤は約9.5kpの硬度を有する。さらなる実施形態では、本発明の二重層の錠剤は約5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5又は10nmの厚さを有する。キラポンド及び厚さの測定に関しては、0.1小数点の増分は本発明の範囲内であることが理解されるであろう。本発明のある特定の態様では、多層又は二重層の錠剤はメマンチンを単独で、又は他の医薬活性剤とともに組み入れる即時放出層を含む。一実施形態では、即時放出層は、経口投与の後、約5~約10分で対象の胃の中に、それに含有される1以上の医薬活性剤の約70~約80を放出することが可能である。一実施形態では、即時放出層は、約40分間で、対象の胃の中に、それに含有される1以上の医薬活性剤の約90~約100を放出することが可能である。いくつかの実施形態では、即時放出層は、1以上の賦形剤を含み、これには珪化した微結晶性セルロースたとえば、HD90、クロスカルメロースナトリウムAC-DiSol及びステアリン酸マグネシウムを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、即時放出層の総層重量は約100~約300mg、たとえば、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg又は約300mgである。一実施形態では、メマンチン及び1以上の医薬活性剤、それぞれ有効量の重酒石酸ハイドロコドン、アセトアミノフェン及びプロメタジンHClを含む組成物を含む即時放出層は、約5分間~約30分間で各医薬活性剤の有効な血漿濃度が対象にて存在するように、対象の胃で溶解することができる。一実施形態では、即時放出層は、約12.5mgのメマンチンHClと約121.5mgの珪化した微結晶性セルロースと約15mgのクロスカルメロースナトリウムと約1mgのステアリン酸マグネシウムを含む。種々の既知の方法及び物質を用いて即時放出をもたらし得る。たとえば、錠剤の外側に沿って剤を配置することたとえば、剤によって外側を被覆する又は外層を形成すること及び/又は低い圧縮で紛体を圧縮することによって錠剤を形成することと組み合わせた剤の配置によって組成物から剤の即時放出型を作製することができる。特定の実施形態では、即時放出形態における有効量のメマンチン又はその塩を基剤上に被覆し得る。たとえば、製剤からの1以上の他の活性医薬剤の徐放性放出が制御放出コーティングを介する場合、メマンチン又はその塩を含む即時放出層は制御放出コーティングに上塗りすることができる。別の例では、別の医薬活性剤が制御放出マトリクスに組み入れられる基剤の表面に即時放出層を被覆することができる。複数の制御放出基剤たとえば、ペレット、球、ビーズ等を含む多重粒子系が硬質ゼラチンカプセルに組み入れられる場合、ある量の即時放出メマンチン又はその塩の、たとえば、カプセル内の粉末又は顆粒としての包含を介して、副作用軽減化合物をゼラチンカプセルに組み入れることができる。或いは、ゼラチンカプセル自体をメマンチンの即時放出層で被覆することができる。当業者は、単位用量で即時放出型の副作用軽減化合物を組み入れるさらにその他の代替手段を認識するであろう。単位用量で有効量の即時放出型の副作用軽減化合物を含めることによって、対象における吐き気、嘔吐、他の胃もたれ、皮膚の発赤、腫れのようなアレルギー反応、呼吸困難、喉の閉鎖、腹痛、異常な出血又はあざ、皮膚の発赤、鎮静、CNS抑制、又は呼吸抑制を含む有害効果の経験を有意に軽減することができる。本発明のある特定の態様では、多層又は二重層の錠剤は、メマンチンを含む即時放出層及び他の医薬活性剤を含む制御放出層を含み得る。一実施形態では、制御放出層は、経口投与の後、約5~約10分間で、その中に含有される1以上の医薬活性剤の約30~約40を対象の胃の中に放出することが可能である。別の実施形態では、制御放出層は、経口投与の後、約40分間で1以上の医薬活性剤の約90を放出することが可能である。一実施形態では、制御放出層は、約75mg~約250mgの珪化した微結晶性セルロースと、約10mg~約40mgのヒドロキシメチルプロピルセルロースと、約0.5mg~約5mgのステアリン酸マグネシウムと、約0.5mg~約5mgのステアリン酸を含む。制御放出層は、約5mg~約15mgのフェニレフリン又は約7.5mg~約12.5mgのフェニレフリン又は約9.0mg~約11mgのフェニレフリン又は約9.5mg~約10.5mgのフェニレフリン又は約10mgのフェニレフリンを含み得る。制御放出層は、約50mg~約150mgのグアイフェネシン又は約75mg~約125mgのグアイフェネシン又は約90mg~約110mgのグアイフェネシン又は約95mg~約105mgのグアイフェネシン又は約100mgのグアイフェネシンを含み得る。制御放出製剤は、活性剤を被覆する、活性剤を一時的に結合する又は活性剤の溶解度を低くすることによって剤の放出を遅らせる賦形剤の1以上の組み合わせを含むことができる。これらの賦形剤の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースたとえば、メトセルK4Mのようなセルロースエーテル又は珪化した微結晶性セルロース、たとえば、コリドンSRのようなポリビニルアセテート系の賦形剤、並びにたとえば、オイドラギットNE30Dのようなメタクリレート及びメタクリル酸に基づいたポリマー及びコポリマーが挙げられる。さらなる実施形態では、制御放出形態における少なくとも1つの医薬活性剤は抗ヒスタミン剤である。本発明の一実施形態では、組成物は、時間放出製剤やコーティングのような、生体からの迅速な排出に対して剤を保護する1以上の担体を含む。そのような担体には、たとえば、マイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤が挙げられる。活性剤は低い有害効果で対象の疼痛を治療するのに十分な量で薬学上許容可能な担体に包含することができる。ある特定の実施形態では、組成物は、経口投与形態であり、たとえば、制御放出物質及び別の医薬活性剤を含むマトリクスを含むたとえば、他の医薬活性剤の制御放出を提供するために。ある特定の実施形態では、マトリクスは錠剤の中への圧縮が可能であり、組成物からの他の医薬活性剤の放出を制御するコーティングによって任意で上塗りされ得る。この実施形態では、他の医薬活性剤の血中レベルは長い時間にわたって治療範囲内に維持される。特定の代替実施形態では、マトリクスは内包される。本明細書で記載される組成物を含有する錠剤又はカプセルを被覆して、又はさもなければ調剤して長期の作用の利点を提供する投与形態を提供することができる。たとえば、錠剤又はカプセルは、内部投与成分及び外部投与成分を含有することができ、後者は前者を包むエンベロープの形態である。2つの成分は、胃における崩壊に抵抗し、内部成分が無傷で十二指腸に入る、又は放出にて制御され得るように作用する腸溶層によって分離することができる。制御された徐放性放出については、カプセルは微細なドリルで開けた穴を有することもできる。即時放出形態で副作用軽減化合物を含むコーティングを制御放出錠剤の芯の外側に加えて最終的な投与形態を作製することができる。そのようなコーティングは、メマンチンをポリビニルピロリドンPVP29/32又はヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC及び水/イソプロピルアルコール及び酢酸トリエチルと混合することによって調製することができる。そのような即時放出型コーティングを錠剤の芯にスプレー被覆することができる。また、80重量のメマンチン及び20重量のラクトースとヒドロキシプロピルメチルセルロース2910型から成るブレンドによる圧迫コーティング法を用いて即時放出型コーティングを塗布することもできる。圧迫コーティング法は当該技術で既知であり、あらゆる目的でその全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第6,372,254号に記載されている。本明細書で記載される即時放出型又は制御放出型の投与形態はまた、第1の層及び第2の層を含む二重層錠剤の形態を取ることもできる。第1の層は、NMDA受容体拮抗剤、たとえば、メマンチンである第1の薬剤を含む。第2の層は、鎮痛剤たとえば、アヘン剤、鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、去痰剤、充血除去剤、又は鼻充血除去剤である第2の薬剤を含む。二重層錠剤は、二重層錠剤が治療範囲内の第1の薬剤の血漿濃度を提供する範囲内での期間たとえば、12時間の少なくとも約70にて同一の広がりを持つ期間にわたって治療範囲内の第2の薬剤の血漿濃度を提供することができる。トローチ剤別の実施形態では、本発明の組成物は、許容可能な風味を維持する一方で、メマンチン及び他の活性剤の胃前消化管の範囲内での取り込みを最大化する及び任意で排出半減期を減らす、十分な香味料、pH調整剤、透過促進剤、及び/又は尿酸性化剤等を含有する硬質トローチ剤又は頬内錠剤の形態である。そのような固形投与形態のpHは、固形組成物の10の濃度で固形剤を人工唾液に溶解し、得られた溶液又は懸濁液のpHを測定することによって決定することができる。あらゆる目的でその全体が参照によって本明細書に組み入れられるFusayemaetal下記を参照のこと。特定の実施形態は喉トローチ又は咳止めドロップを含み得る。喉トローチ又は咳止めドロップは、小型の、薬が入った、口中でゆっくり溶解して、おそらく風邪又はインフルエンザによって喉の炎症を起こした組織普通、咽喉炎によるを潤滑にし、鎮静化することを意図した飴である。咳止め錠剤は、その元々の形状に基づいてトローチ剤の名称を用いている。咳を治療することを意図した従来のトローチ剤は麻酔剤としてのベンゾカイン、又はユーカリ油を含有し得る。非メントール型の喉トローチ剤は一般に、グルコン酸亜鉛、グリシン又はペクチンのいずれかを経口鎮痛剤として使用する。幾つかの銘柄の喉トローチ剤はデキストロメトルファンを含有する。さらに他の銘柄、たとえば、ホールズ登録商標はその有効成分としてメントール、ペパーミント油及び/又はスペアミントを含有する。蜂蜜トローチ剤も入手可能である。ほとんどの喉トローチ剤は、いくつかの有効成分を大量に消費すると健康を害し得るという事実のために控えめに服用されるべきである。その抗菌特性のために、いくつかの喉トローチ剤は、口中での臭いの原因となる細菌を除去する口臭予防剤を兼ねることができる。ある特定の実施形態では、本発明に係る組成物はさらに微結晶性セルロースmccを含む。ある特定の実施形態は、mccに加えて又はmccを含めて、セルロースヘミセルロース、異なった結晶度及び構造{たとえば、固形繊維を含む種々の構造、及び網目様構造及び/又はその他の構造のような種々の構造にて繊維等の添加又はそれを含むこと}を持つセルロースを含み、これにはシオグサ種Cladophorasp藻類セルロース等を含む天然に存在するセルロースを含む、デキストラン、アガロース、寒天、ペクチン、アルギン酸塩、キサンタン、キトサン、デンプンジャガイモデンプン、ショチshotiデンプン等、又はそれらの混合物を含む繊維素材又は炭水化物のような、しかし、これらに限定されない担体の他の形態も利用し得る。好適な担体は、参照によって本明細書に組み入れられるWO2004/064811にも開示されている。さらに具体的には、使用に好適である担体にとって相対的に大きな表面積が重要であり得ることが熟考される。従って、好適な担体の比表面積は普通、少なくとも0.7m2/g、たとえば、1m2/gである。ある特定の用途では、比表面積は約0.7m2/g~少なくとも約100m2/gの間の範囲であってもよく、この範囲のいずれかであってもよく、この範囲内のサイズの混合であってもよい。たとえば、特定の実施形態では、表面積は、約0.7m2/g、約1m2/g、約1.5m2/g、約2.0m2/g、約3.0m2/g、約5m2/g、約7m2/g、約10m2/g、約15m2/g、約20m2/g、約25m2/g、約35m2/g、約45m2/g、約50m2/g、約75m2/g、約100m2/gであってもよく、及び約100m2/gを超えてもよく、又はそれらの組み合わせであってもよい。好適な表面積を有するそのような担体は本明細書で記載される担体のいずれをも含み得る。本発明のトローチ剤は吸収促進剤たとえば、アルカリ化剤、pH調整剤、透過促進剤、又はそれらの組み合わせ等及び任意で追加の医薬活性剤を含むキャンディ基剤でのメマンチンを含む。キャンディ又はトローチ基剤は、その中に有効成分メマンチン、任意で本明細書で記載されるような他の医薬有効成分及び賦形剤が分散される又は溶解される、たとえば、イソマルト、グルコース、コーンシロップ、ソルビトール、マルチトール等のような甘味剤、又はたとえば、アセスルファームカリウム、スクラロース、アスパルテーム等のような人工甘味剤を含むことができる。別の実施形態では、投与形態は、ロリポップ又はトローチのようなキャンディ形態たとえば、マトリクスであり得る。一実施形態では、1以上の医薬活性剤がキャンディマトリクスの中に分散される。一実施形態では、キャンディマトリクスは1以上の糖たとえば、デキストロース又はスクロースを含む。別の実施形態では、キャンディマトリクスは糖を含まないマトリクスである。特定のキャンディマトリクスの選択には広いバリエーションがある。スクロースのような従来の甘味剤が利用されてもよく、又はたとえば、ソルビトール若しくはマンニトールのような糖尿病患者による使用に好適な糖アルコールが採用され得る。アスパルテーム、スクラロース又はカリウムアセスルファームのような他の甘味剤は本明細書で記載される組成に従って組成物に容易に組み入れることができる。キャンディ基剤は非常に軟らかく、迅速に溶解してもよいし、非常に硬く、ゆっくり溶解してもよい。特定の実施形態では、本発明のトローチ剤は、メマンチン及び他の任意の医薬有効成分に加えて、たとえば、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、カルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、フルクトース、ゼラチン、グアーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクチトール、ラクトース、レシチン、マルトデキストリン、マンニトール、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコールアルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、デンプン予備ゼラチン化、スクロース、トラガカント、トリメチルグリシン、キサンタンゴム、キシリトール、ゼイン及びそれらの組み合わせのような担体を含む。当該技術で既知の、トローチ剤を形成する方法を用いて、メマンチン及び他の任意の医薬有効成分は通常担体と混合してその中で分散液を形成する。本明細書で記載されるような追加の賦形剤も添加され得る。たとえば、そのような追加の賦形剤には、たとえば、吸収剤、着色剤たとえば、FDC赤色40号、FDC黄色5号、FDC黄色6号、FDC青色1号、FDC青色2号等のような染料、香味剤たとえば、黒チェリー、レモン、メントール等、溶媒及び共溶媒、コーティング剤、直接圧縮賦形剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、不透明化剤、研磨剤、懸濁剤、甘味剤、粘着防止剤、結合剤、保存剤、透明化剤、乳化剤、抗酸化剤、可塑剤、界面活性剤、等張化剤、及び粘度増加剤のような当該技術で既知の他の賦形剤と同様に、透過促進剤及び/又は排出促進剤本明細書で記載されるようなが含まれ得る。トローチ剤が尿酸性化剤たとえば、塩化アンモニウムを含む場合、本明細書で記載されるような高分子味感遮蔽コーティング又は層、たとえば、エチルセルロース若しくはオイドラギットNE30Dのような水溶性ポリマー、又はオイドラギットE100若しくはEPOのような逆腸溶性ポリマー、オイドラギットL100若しくはS100のような腸溶性ポリマーによって尿酸性化剤を被覆することができる。高分子味感遮蔽コーティングは任意で、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のような孔形成剤、及び、たとえば、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル等のような可塑剤を含むことができる。液体の投与形態本発明の別の実施形態は、安全で有効な量のメマンチン及び経口許容可能な医薬担体を含有する液体を含み、組成物は、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約8~約11、たとえば、約8.4~約10、又は約8.5~約9.5又は約8、約8.2、約8.4、約8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6、約9.8、約10.0、約10.2、約10.4、約10.6、約10.8又は約11.0のpHを有する。本発明の組成物はメントール、エタノール、及び他のアルコールを含んで風味を高め、透過性を最大化することができる。主題の発明の組成物は最適に、口及び喉の唾液及び粘膜によって提供されるものを克服するのに十分な塩基性緩衝強度を有し、唾液と混合された組成物はそれが口及び喉に存在する間、上記のpH範囲で保持されるようになる。その結果、主題の発明の組成物は、単位用量当たり少なくとも約0.01ミリ当量mEqの塩基、単位用量当たり約0.05mEq~約2.5mEq又は単位用量当たり約0.1mEq~約1.5mEqの塩基性緩衝強度を有するであろう。本発明の組成物は、薬学上許容可能な緩衝系を含む薬学上許容可能な担体を含み得る。本発明の組成物で有用な薬学上許容可能な緩衝系には、一水素及び二水素リン酸の塩の混合物であるリン酸緩衝系、水酸化ナトリウム/グリシン緩衝系、及び炭酸水素緩衝系が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物に特に有用な緩衝系はリン酸緩衝系である。主題の発明の他の成分には、味感を保護し、上述の塩基性の剤との化学反応性を低減するように、たとえば、エチルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースのような高分子コーティングの中に包み込まれた尿酸性化剤、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、重リン酸ナトリウム、酸リン酸ナトリウム、グルタミン酸塩酸塩、メチオニン及び他のアミノ酸が挙げられる。特定の実施形態の1つはエリキシル/シロップである。エリキシルは少なくとも1つの有効成分の含水アルコール溶液である。主としてアルコールを用いて、有効成分及びいくつかの賦形剤を可溶化し、糖の結晶化を遅らせ、仕上げた製品を保護し、味に特定の鮮明さを提供し、有効成分の望ましくない味感を覆い隠すのを助け、風味を高める。有効成分を完全に溶解し、透明な溶液を得る最少限のアルコール量が一般に選択される。高濃度のアルコールは、最終製品に舌を焼くような味を与える。エリキシルは以下の賦形剤も含有し得る:糖及び/又は糖ポリオール、グリセロール及びソルビトールのような糖代用物パラベン及び安息香酸塩のような保存剤並びにブチル化ヒドロキシトルエンBHT及びメタ重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤緩衝剤エチレンジアミン四酢酸EDTAナトリウムのようなキレート剤香味剤および香味促進剤着色剤本発明の液体組成物は、たとえば、上記で定義されたような活性化合物及び任意で医薬補助剤を、たとえば、水、生理食塩水、水性のデキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール等の様な担体に溶解し、分散し、又はさもなければ混合し、それによって溶液又は懸濁液を形成することによって調製することができる。所望であれば、投与される医薬組成物は、軽微な量の非毒性補助物質、たとえば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤、保存剤、香味剤等、たとえば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレイン酸塩、及び他のそのような剤も含有し得る。そのような投与形態を調製する方法は当該技術で既知であり、当業者には明らかであろうが、たとえば、RemingtonのPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,第15版、1975年を参照のこと。種々の実施形態では、本発明の液体組成物はエリキシル、シロップ、スプレー鼻内、頬内、舌下等の形態であり得る。緩衝系を含む組成物イオン化メマンチンを含むいくつかのイオン化薬剤は水性媒体に難溶性である。これらの薬剤を経口剤形として送達することができる。しかしながら、経口投与は、肝臓初回通過代謝の間の、消化管内での酵素分解の間の、及び吸収の間の薬剤の損失のような幾つかの短所を有する。従って、粘膜を介した輸送に関与するものを含めて経口投与の他の経路が検討されている。薬剤送達の程度はこれらの膜を介して送達される薬剤の特性に左右される。粘膜を通過する分子の能力は、そのサイズ、その脂質溶解性、及びそれがイオン化される程度、その他の要因に依存する。粘膜を介した薬剤の送達に関して薬剤がイオン化される程度がさらに検討されている。イオン化は、解離定数pKa及び分子を取り囲む環境のpHに依存する。薬剤はその非イオン化形態で受動拡散を介して膜を横切るのに十分に親油性である。実際、pH区分仮説に従って、非イオン化非極性の薬剤のみが脂質膜を貫通するであろう。平衡にて、非イオン化形態の薬剤の濃度は膜の両側で同等である。濃度勾配が受動拡散を進めるにつれて、非イオン化形態の薬剤の比率の上昇が、それに対応して薬剤の経粘膜吸収を高めることになる。膜を横切った最大吸収は、薬剤が100非イオン化形態である場合に生じると考えられる。同様に、イオン化の程度が高まるにつれて膜を横切る吸収は低下する。従って、局所粘膜のpHを変化させることによって口腔粘膜を横切る薬剤吸収の程度に影響を及ぼし得る。緩衝系を用いて唾液のpHを変化させることができる。その全体が本明細書に組み入れられる米国特許第7,658,945号は、経粘膜吸収を高めるために当初のpHとは無関係に最終pHを達成し、持続することが可能である2成分緩衝系を開示している。米国特許第7,658,945号は、当初のpHとは無関係に最終pHを作出し、所与の時間、最終pHを持続する緩衝系とともに口腔粘膜を横切って剤を送達する組成物を開示している。加えて、これらの組成物は、活性剤のイオン化形態から非イオン化形態への実質的に完全な変換を迅速に円滑にすることが可能である。特に、本発明の組成物における緩衝系は、局所吸収部位のpHを約7.8より高いpHに上げることができ、それによってメマンチンのイオン化形態から非イオン化形態への実質的に完全な変換を円滑にすることができる。その結果、驚くほど低い対象間変動でメマンチンの投与は迅速に且つ効率的に膜を介して吸収される。本明細書で使用されるとき、イオン化形態から非イオン化形態への実質的に完全な変換という表現は、イオン化形態から非イオン化形態への剤の約50を超える変換を指す。たとえば、緩衝系は、イオン化形態から非イオン化形態への剤の少なくとも約50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は99の変換に有利に働き得る。いくつかの実施形態では、変換は投与の後、約10分以内に生じることができる。投与という用語はここでは、口腔の粘膜すなわち、口腔粘膜への緩衝系を含む前述の組成物の投与を指す。口腔粘膜内の投与の好適な部位の例には、限定しないで、口の底の粘膜舌下粘膜、頬の粘膜頬内粘膜、歯肉の粘膜歯肉粘膜、口の上面の粘膜口蓋粘膜、口唇の裏側、及びそれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、緩衝系を含む前述の組成物は舌下粘膜、頬内粘膜、又はそれらの組み合わせに投与される。態様の1つでは、本発明は、口腔粘膜を横切ってメマンチンを送達するための固形組成物であることができ、該組成物は、aメマンチン及び薬学上許容可能なその塩、b口への投与後、約5分以下で頬内又は舌下での完全な崩壊を提供する担体、及びc炭酸塩と重炭酸塩を含む2成分緩衝系を含み、該2成分緩衝系は、唾液の出発pHに関わりなく約7.8を超えるpHに唾液のpHを上昇させる。特定の例では、2成分緩衝系は、唾液の出発pHに関わりなく、約8.5を超えるpHに唾液のpHを上昇させることが可能である。特定の他の例では、2成分緩衝系は、唾液の出発pHに関わりなく、約9を超えるたとえば、約9~11pHに唾液のpHを上昇させることが可能である。メマンチンの任意の形態、たとえば、メマンチンの塩の形態メマンチン塩酸塩、メマンチンの遊離の塩基の形態、又はそれらの混合物は、本明細書で開示される組成物での使用に好適である。本明細書で開示される組成物の緩衝系は、唾液の出発pHに関わりなく、約78を超えるpHに唾液のpHを上昇させることが可能である。このように、緩衝系はメマンチンの実質的にすべてをイオン化形態から非イオン化形態に変換するのに役立つ。或いは、緩衝系は、当初非イオン化形態であるメマンチンを確実に非イオン化形態のままにしておくのに役立つ。本発明の緩衝系では塩基性の緩衝剤を通常使用するが、当業者は、緩衝系が全体として、約7.8を超えるpHに唾液のpHを上げる限り、緩衝系のpHを調整するのに酸性の剤を使用することができることを十分に理解するであろう。一実施形態では、本発明は炭酸塩及び重炭酸塩を含む2成分緩衝系を提供する。各緩衝系成分の濃度は、最終的な唾液のpHが達成され、ある時間、たとえば、少なくとも約2分間、少なくとも約5分間、少なくとも約10分間、少なくとも約20分間、又は少なくとも約60分間、持続されるように誂えられる。これには通常、種々の量の各緩衝系成分を加え、次いで時間をかけて最終pHを測定する、感覚や安全の試行錯誤的な手順が関与する。このように数回のみの試行で各緩衝系成分適切な重量比の選択を容易に割り出すことができる。たとえば、炭酸塩と重炭酸塩の重量比は、約1:10~約10:1、又は約1:5~5:1、さらに好ましくは約1:3~約3:1及び他の実施形態では、約1:2~約2:1であり得る。炭酸塩は一般に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム及び炭酸マグネシウムから選択される。いくつかの実施形態では、炭酸塩は炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである。特定の実施形態では、炭酸塩は炭酸ナトリウムである。同様に、重炭酸塩は一般に、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム、及び重炭酸マグネシウムから選択される。いくつかの実施形態では、重炭酸塩は重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムである。特定の実施形態では、重炭酸塩は重炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、防湿剤を被覆した重炭酸ナトリウムを使用することができる。2成分緩衝系で使用される炭酸塩及び重炭酸塩の量は、出発pHに関わりなく、唾液のpHを、約7.8以上、たとえば、約8.5以上及び他の実施形態では約9以上たとえば、約9~11のpHに上昇させるのに十分である量である。ある特定の例では、重炭酸塩の量は炭酸塩の量以上であり、炭酸塩と重炭酸塩の重量比は、約1:1~約1:10、たとえば、約1:1~約1:5、及び他の実施形態では約1:1~約1:2、たとえば、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9又は1:2である。或いは、重炭酸塩の量は炭酸塩の量以下であり、炭酸塩と重炭酸塩の重量比は、約1:1~約10:1、たとえば、約1:1~約5:1、及び他の実施形態では約1:1~約2:1、たとえば、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1又は2:1である。特定の他の実施形態では、炭酸塩と重炭酸塩を合わせた量はメマンチンの量以上であり、炭酸塩及び重炭酸塩とメマンチンの重量比は、約1:1~約10:1、たとえば、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1又は10:1である。或いは、炭酸塩と重炭酸塩を合わせた量はメマンチンの量以上であり、炭酸塩及び重炭酸塩とメマンチンの重量比は、約1:1~約1:10、たとえば、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9又は1:10である。上記の観点で、本発明の緩衝系は炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムを含有する2成分緩衝系である。或いは、別の実施形態では、本発明の緩衝系は炭酸塩又は重炭酸塩と第2の緩衝剤を含む2成分緩衝系である。各緩衝系成分の濃度は、最終的な唾液pHが達成され、ある時間、たとえば、少なくとも約2分間、少なくとも約5分間、少なくとも約10分間、少なくとも約20分間、又は少なくとも約60分間、持続されるように誂えられる。第2の緩衝剤は一般に、酸化マグネシウム又は酸化アルミニウムのような金属酸化物;クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸マグネシウム及びクエン酸アンモニウムのようなクエン酸塩;一塩基リン酸ナトリウム、二塩基リン酸ナトリウム、一塩基リン酸カリウム、二塩基リン酸カリウム、一塩基リン酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム、一塩基リン酸マグネシウム、二塩基リン酸マグネシウム、一塩基リン酸アンモニウム及び二塩基リン酸アンモニウムのようなリン酸塩;ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム及びホウ酸アンモニウムのようなホウ酸塩;アスコルビン酸カリウム又はアスコルビン酸ナトリウムのようなアスコルビン酸塩;酢酸カリウム又は酢酸ナトリウムのような酢酸塩、並びにアルカリデンプンから選択される。しかしながら、当業者は、金属酸化物、又はクエン酸、リン酸、ホウ酸、アスコルビン酸若しくは酢酸の塩のいずれもが、本発明の緩衝系で使用するのに好適であることを十分に理解するであろう。或いは、その上さらに別の実施形態では、本発明の緩衝系は、炭酸塩、重炭酸塩及び第3の緩衝剤を含む3成分緩衝系である。第3の緩衝剤は一般に、金属酸化物、クエン酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、たとえば、アスコルビン酸カリウム又はアスコルビン酸ナトリウムのようなアスコルビン酸塩、たとえば、酢酸カリウム又は酢酸ナトリウムのような酢酸塩、及びアルカリデンプンから選択される。好適な金属酸化物には、限定しないで、酸化マグネシウム及び酸化アルミニウムが挙げられる。好適なクエン酸、リン酸及びホウ酸の塩には、限定しないで、上述されたもののような当該技術で既知のクエン酸、リン酸及びホウ酸の塩が挙げられる。ある例では、緩衝系は炭酸塩又は重炭酸塩とクエン酸塩とホウ酸塩とを含む。他のある例では、緩衝系は炭酸塩又は重炭酸塩とリン酸塩とホウ酸塩とを含む。いくつかの実施形態では、金属酸化物は非晶性の酸化マグネシウムである。前述の議論は、唾液のpHを変化させて治療剤の非イオン化形態への実質的な変換に有利に働く緩衝系の能力に着目しているが、緩衝系は、口腔粘膜を横切る吸収の程度に対して付随的な有益な効果も有し得ると考えられる。たとえば、緩衝系は、口腔粘膜を横切る吸収が増大するように治療剤の分子構造に同様に影響を及ぼす最終唾液pHを創り出し得る。緩衝系のこれらの付随的な有益な効果は本明細書で記載される緩衝系及び組成物の一般的な範囲の中にあることが理解されるべきである。緩衝系を含む組成物は、その全体が本明細書に組み入れられる米国特許第7,658,945号に記載されたような種々の投与形態で投与することができる。緩衝系を含む組成物は、メマンチン又は薬学上許容可能なその塩との併用で本出願全体を通して開示される他の活性剤を含むことができる。実施形態ある特定の実施形態では、本発明は、任意で他の医薬活性剤と組み合わせてメマンチンを含む鎮咳医薬組成物を対象とする。いくつかの他の実施形態では、本発明の鎮咳組成物は糖を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本発明の鎮咳組成物はアルコールを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本発明の鎮咳組成物は糖及びアルコールの双方を実質的に含まない。いくつかの他の実施形態では、本発明の鎮咳組成物は非糖甘味剤を含む。いくつかの実施形態では、非糖甘味剤はサッカリンナトリウム、マルトデキストリン、アスパルテーム、カリウムアセスルファーム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、スクラロース、グリチルリチン酸モノアンモニウム及びそれらの混合物を含む。いくつかの他の実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、治療上有効な量のフェニレフリン及び治療上有効な量のグアイフェネシンを含む。ある特定の他の実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、約1mg/用量~約35mg/用量のメマンチン、約5mg/用量~約15mg/用量のフェニレフリン及び/又は約50mg/用量~約150mg/用量のグアイフェネシンを含む。他のいくつかの実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、約4mg/用量~約25mg/用量のメマンチン、約7.5mg/用量~約25mg/用量のメマンチン、約7.5mg/用量~約12.5mg/用量のフェニレフリン及び/又は約75mg/用量~約125mg/用量のグアイフェネシンを含む。他のいくつかの実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、約15mg/用量~約22mg/用量のメマンチン、約9mg/用量~約11mg/用量のフェニレフリン及び/又は約90mg/用量~約110mg/用量のグアイフェネシンを含む。他のいくつかの実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、約19mg/用量~約21mg/用量のメマンチン、約95mg/用量~約11.5mg/用量のフェニレフリン及び/又は約95mg/用量~約105mg/用量のグアイフェネシンを含む。他のいくつかの実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、約20mg/用量のメマンチン、約10mg/用量のフェニレフリン及び/又は約100mg/用量のグアイフェネシンを含む。特定の実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、約7.5mg/用量、約15mg/用量又は約25mg/用量のメマンチンを含む。本発明の特定の他の実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、コデイン、コデインリン酸塩、コデイン硫酸塩、ハイドロコドン、モルフィン、モルフィン硫酸塩、ハイドロモルフィン塩酸塩、レボルファノール酒石酸塩、フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、メタドン塩酸塩、アポモルフィン塩酸塩、ブナ材クレオソート、ベンゾナテート、カンファーエタンジスルホン酸塩、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、クロフェンジアノール塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、カラミフェンエジシル酸塩、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩、又はメントールから成る群の1以上との組み合わせでメマンチンを含む。本発明の鎮咳組成物のいくつかの実施形態では、メマンチンは、本明細書で記載されるような鎮咳剤、去痰剤、充血除去剤、鼻充血除去剤、及びオピオイド鎮痛剤のいずれかと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、鼻充血除去剤は、エフェドリン、エフェドリン硫酸塩、エフェドリン塩酸塩、シュードエフェドリン塩酸塩、エピネフリン重酒石酸塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、プロピルヘキセドリン、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メトキサミン塩酸塩、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタロジン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、及びキシロメタゾリン塩酸塩から成る群の1以上を含む。本発明のある特定の他の実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、コデイン、モルフィン、ヒドロモルフォン、ハイドロコドン、オキシモルフォン、レボルファノール、フェンタニル、プロポキシフェン、ジフェノキシレート、メペリジン、メタドン、及びオキシコドンから成る群の1以上を含む。本発明のいくつかの実施形態では、去痰剤は、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アセチルシステイン、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、テルピン水和物、及びトールバルサムから成る群の1以上を含む。本発明のいくつかの実施形態では、粘液溶解剤は、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、ドルナーゼアルファ、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、メスナ、ネルテネキシン、ソブレロール、ステプロニン、チオプロニン及びそれらの組み合わせから成る群の1以上を含む。本発明のいくつかの他の実施形態では、組成物はさらに香味料を含み、該香味料は天然の香味料又は人工の香味料であることができる。本発明のある特定の実施形態では、去痰剤は、アニス油、シナモン油、ペパーミント油、スペアミント油、ウインターグリーンの油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグの油、サルビアの油、苦扁桃油、カッシア油、レモン油、オレンジ油、ライム油、グレープフルーツ油、及びブドウ油から成る群の1以上を含む。いくつかの実施形態では、香味料はさらに、リンゴ香油、ナシ香油、モモ香油、ベリー香油、野イチゴ香油、ナツメヤシ香油、ブルーベリー香油、キウイ香油、イチゴ香油、ラズベリー香油、チェリー香油、黒チェリー香油、プラム香油、パイナップル香油、及びアプリコット香油から選択される果実香油の1以上を含む。本発明のある特定の他の実施形態では、メマンチンを含む鎮咳組成物は経口投与形態である。いくつかの他の実施形態では、経口投与形態には丸薬、錠剤、カプセル又はトローチ剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、経口投与形態は口腔崩壊錠剤ODTである。いくつかの他の実施形態では、経口投与形態は口腔溶解フィルムODFである。他の実施形態では、経口投与形態はトローチ剤である。いくつかの他の実施形態では、経口投与形態は錠剤である。本発明のいくつかの実施形態では、錠剤は二重層錠剤又は多重層錠剤である。いくつかの他の実施形態では、経口錠剤は治療上有効な量の他の医薬活性剤を含む。本発明の特定の他の実施形態では、経口錠剤はメマンチンを含む即時放出層及び他の医薬活性剤を含む制御放出層を含む。本発明のさらに別の実施形態では、経口錠剤はメマンチンを含む即時放出層及び他の医薬活性剤を含む制御放出層を含む。本発明のいくつかの実施形態では、経口錠剤の即時放出層はさらに、メマンチンに加えて他の医薬活性剤を含む。いくつかの実施形態では、経口錠剤の即時放出層はグアイフェネシンを含む。特定の他の実施形態では、即時放出層はフェニレフリンを含む。他のいくつかの実施形態では、経口錠剤はメマンチンを含む即時放出層及びグアイフェネシンを含む制御放出層を含む。他のいくつかの実施形態では、経口錠剤はメマンチンを含む即時放出層及びフェニレフリンを含む制御放出層を含む。他のいくつかの実施形態では、経口錠剤はメマンチンを含む即時放出層及びフェニレフリンとグアイフェネシンを含む制御放出層を含む。一実施形態では、組成物は、メマンチンを含む少なくとも1層の即時放出層及び1以上の他の医薬活性剤を含む少なくとも1層の制御放出層を有する多重層錠剤の形態である。本発明の他の実施形態では、それが必要な患者の咳に本明細書で開示される組成物のいずれかを投与する方法が提供される。一実施形態では、咳は急性であり得る。別の実施形態では、咳は慢性であり得る。別の実施形態では、咳は急性の咳及び慢性の咳の双方を含み得る。本発明の他のいくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、約0.1mL~約100mLの用量単位で投与される液体の投与形態である。本発明の特定の他の実施形態では、必要とする患者に投与される開示される組成物は、別の鎮咳剤、別の充血除去剤、別の鼻充血除去剤、別のオピオイド鎮痛剤又は別の去痰剤の1以上を実質的に含まない。本発明の他のいくつかの実施形態では、投与される組成物は、別の鎮咳剤、別の充血除去剤、別の鼻充血除去剤、別のオピオイド鎮痛剤又は別の去痰剤から成る群から選択される1以上の別の有効成分から構成される。ある特定の他の実施形態では、投与の方法は、別の鎮咳剤を含む組成物を投与することを含み、その別の鎮咳剤は、コデイン、コデインリン酸塩、コデイン硫酸塩、ハイドロコドン、モルフィン、モルフィン硫酸塩、ハイドロモルフィン塩酸塩、レボルファノール酒石酸塩、フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、メタドン塩酸塩、アポモルフィン塩酸塩、ブナ材クレオソート、ベンゾナテート、カンファーエタンジスルホン酸塩、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、クロフェンジアノール塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、カラミフェンエジシル酸塩、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩、又はメントールから成る群の1以上を含む。特定の他の実施形態では、投与の方法は別の鼻充血除去剤を含む組成物を投与することを含み、その別の鼻充血除去剤は、エフェドリン、エフェドリン硫酸塩、エフェドリン塩酸塩、シュードエフェドリン塩酸塩、エピネフリン重酒石酸塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、プロピルヘキセドリン、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メトキサミン塩酸塩、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタロジン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、又はキシロメタゾリン塩酸塩から成る群の1以上を含む。特定の他の実施形態では、投与の方法は、別のオピオイド鎮痛剤を含む組成物を投与することを含み、その別のオピオイド鎮痛剤は、コデイン、モルフィン、ヒドロモルフォン、ハイドロコドン、オキシモルフォン、レボルファノール、フェンタニル、プロポキシフェン、ジフェノキシレート、メペリジン、メタドン、及びオキシコドンから成る群の1以上を含む。特定の他の実施形態では、投与の方法は、別の去痰剤を含む組成物を投与することを含み、その別の去痰剤は、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アセチルシステイン、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、テルピン水和物、及びトールバルサムから成る群の1以上を含む。本発明のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者に本発明の組成物を投与する方法を含む。一実施形態では、そのような組成物は糖を実質的に含まない。他の実施形態では、そのような組成物は糖を含む。さらに他の実施形態では、そのような組成物はアルコールを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、そのような組成物は糖及びアルコールの双方を実質的に含まない。特定の他の実施形態では、本発明は開示された組成物を、それを必要とする患者に投与する方法を含み、そのような組成物は非糖甘味剤を含む。特定の他の実施形態では、非糖甘味剤はサッカリンナトリウム、マルトデキストリン、アスパルテーム、カリウムアセスルファーム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、スクラロース、グリチルリチン酸モノアンモニウム及びそれらの混合物から選択される群の1以上を含む。他のいくつかの実施形態では、本発明はそれを必要とする患者に開示された組成物を投与する方法を含み、そのような組成物は、クエン酸、エデト酸二ナトリウム、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、ソルビトール、水、FDC赤色40号及び人工のサクランボ風味を含む。特定の他の実施形態では、本発明は開示された組成物を、それを必要とする患者に投与する方法を含み、そのような組成物は、治療上有効な量のフェニレフリン及び治療上有効な量のグアイフェネシンを含む。いくつかの実施形態では、そのような組成物は約1mg/用量~約35mg/用量のメマンチン、約5mg/用量~約15mg/用量のフェニレフリン及び/又は約50mg/用量~約150mg/用量のグアイフェネシンを含む。いくつかの他の実施形態では、そのような組成物は約7.5mg/用量~約25mg/用量のメマンチン、約7.5mg/用量~約12.5mg/用量のフェニレフリン及び/又は約75mg/用量~約125mg/用量のグアイフェネシンを含む。さらに別の実施形態では、そのような組成物は約15mg/用量~約22mg/用量のメマンチン、約9mg/用量~約11mg/用量のフェニレフリン及び/又は約90mg/用量~約110mg/用量のグアイフェネシンを含む。ある特定の他の実施形態では、そのような組成物は約9mg/用量~約21mg/用量のメマンチン、約95mg/用量~約10.5mg/用量のフェニレフリン及び/又は約95mg/用量~約105mg/用量のグアイフェネシンを含む。さらに別の実施形態では、そのような組成物は約20mg/用量のメマンチン、約10mg/用量のフェニレフリン及び/又は約100mg/用量のグアイフェネシンを含む。いくつかの実施形態では、本発明は開示された組成物をそれを必要とする患者に投与することを含み、その際、組成物は液体投与形態として投与される。他の実施形態では、投与形態は錠剤、カプレット、トローチ剤、及びウエハーである。他のいくつかの実施形態では、投与形態は蒸気又は吸入剤の形態である。他のいくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物はスプレーとして投与される。他のいくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は頬内又は舌下の製剤として投与される。他のいくつかの実施形態では、そのような頬内又は舌下の製剤は本明細書で記載されるようなメマンチン及び任意で他の活性剤を含有する別個の液滴の形態である。他のいくつかの実施形態では、そのような別個の液滴の液滴サイズは少なくとも10ミクロンである。特定の実施形態では、本発明は咳を治療するための鎮咳組成物を含み、前記鎮咳組成物はメマンチンを含み、メマンチンは吸収の部位にて迅速に放出され、それを必要とする患者にて治療上有効な血中レベルを達成する。別の実施形態は、咳を治療するための鎮咳組成物であり、メマンチンは吸収の部位にて迅速に放出され、組成物は経口投与形態として投与される。他のいくつかの実施形態では、そのような経口投与形態は腸溶性に被覆された錠剤である。特定の他の実施形態では、腸溶性に被覆された錠剤は多重層錠剤である。他のいくつかの実施形態では、多重層の腸溶性に被覆された錠剤は、pH依存性の高分子最外層と、pH調節剤及び透過促進剤から成る群から選択される剤の1以上を含む、最外層に隣接する第1の内側層と、メマンチン及び他の活性剤を含む、第1の内側層に隣接する第2の内側層と、内包された尿酸性化剤から成る最内層を含む。特定の他の実施形態では、腸溶性に被覆された錠剤のpH依存性の最外層はオイドラギットL30D-55を含む。いくつかの実施形態では、腸溶性に被覆された錠剤の最内層は、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、二塩基無水リン酸ナトリウム、二塩基リン酸カリウム、アスコルビン酸、リン酸二水素アンモニウム、グルタミン酸、アスパルテーム、一塩基リン酸アンモニウム及びメチオニンを含む。他のいくつかの実施形態では、本発明は経口投与形態の形態で鎮咳組成物を含む。いくつかの実施形態では、そのような経口投与形態は高速溶解錠剤である。他のいくつかの実施形態では、高速溶解錠剤は結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、香味料、甘味剤及び着色剤を含み、さらに、緩衝剤、吸収促進剤及び尿酸性化剤から成る群から選択される1以上の剤を含む。他のいくつかの実施形態では、本発明の経口投与形態はトローチ剤である。他のいくつかの実施形態では、トローチ剤は、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、香味料、甘味剤及び着色剤を含み、さらに、緩衝剤、吸収促進剤及び尿酸性化剤から成る群から選択される1以上の剤を含む。特定の他の実施形態では、本発明の経口投与形態はエリキシル又はシロップである。いくつかの他の実施形態では、エリキシル又はシロップは、糖、糖代用物、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、香味剤及び着色剤を含み、さらに、緩衝剤、吸収促進剤及び尿酸性化剤から成る群から選択される1以上の剤を含む。特定の実施形態では、本発明は、慢性の咳を治療することを、それを必要とする患者において行う方法を含み、方法は本明細書で開示される、開示された組成物のいずれかを投与することを含む。ある特定の他の実施形態では、本発明は、慢性の咳を治療することを、それを必要とする患者において行う方法を含み、方法は本明細書で開示される開示された組成物のいずれかを投与することを含み、そのような組成物は迅速放出メマンチン組成物である。ある特定の他の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の第1世代の抗ヒスタミン剤及び治療上有効な量のメマンチンを含む組成物であり、それを必要とする患者に投与する際、組成物は、認知障害及び/又は眠気のような鎮静効果を実質的に欠く。鎮静効果を実質的に欠くことという表現で、我々は、メマンチン及び第1世代の抗ヒスタミン剤の併用を投与された対象の約30未満、又は約20未満、又は約10未満が眠気のような鎮静の兆候を示すことを意味する。たとえば、本発明の組成物は、治療上有効な量のメマンチン及び治療上有効な量のジフェンヒドラミンの併用を含むが、前記併用は鎮静効果を実質的に欠く。他のいくつかの実施形態では、組成物はさらに充血除去剤、粘液溶解剤及び去痰剤、解熱剤、鎮痛剤及び他の鎮咳剤を含む。ある特定の他の実施形態では、充血除去剤には、第2世代の抗ヒスタミン剤、第3世代の抗ヒスタミン剤、第2世代の抗ヒスタミン剤の誘導体、及びそれらの徐放性形態、及びアンフェタミン及びアドレナリン作動性の剤及びそれらの徐放性形態が挙げられる。いくつかの実施形態では、粘液溶解剤及び去痰剤には、グアイフェネシン及びアセチルシステイン及びそれらの徐放性形態が挙げられる。特定の他の実施形態では、解熱剤及び鎮痛剤にはアセトアミノフェン、フェナセチン、及び、たとえば、イブプロフェンのような混合したCox-1とCox-2の阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、他の鎮咳剤には、メントール、デキストロメトルファン、ハイドロコドン、ジフェンヒドラミン、及びクロロフェンヒドラミン、コデイン及びアンブロキソールが挙げられる。ある特定の他の実施形態では、必要とする患者の急性の咳を治療する方法を含み、方法は治療上有効な量の第1世代の抗ヒスタミン剤及び治療上有効な量のメマンチンを含む本明細書で開示される組成物のいずれかを投与することを含む。特定の他の実施形態では、そのような組成物は経口投与形態として投与される。いくつかの実施形態では、そのような経口投与形態は口腔溶解錠剤、舌下錠剤、トローチ剤、頬内錠剤である。特定の他の実施形態では、そのような経口投与形態はシロップ又はエリキシルである。種々の実施形態では、組成物はシロップ、エリキシル、丸薬、錠剤又はカプセルを含むが、これらに限定されない本明細書で開示される経口投与形態の形態である。本発明の態様の1つは、メマンチン、吸収促進剤及び/又は排出促進剤を含む鎮咳組成物である。別のそのような実施形態はさらに、メマンチン以外の鎮咳剤、去痰剤、充血除去剤、鼻充血除去剤、及びオピオイド鎮痛剤から成る群から選択される1以上の追加の医薬有効成分を含む。そのような組成物では、1以上の追加の医薬有効成分は徐放性製剤の形態である。別の実施形態では、鎮咳組成物はメマンチン以外の医薬有効成分を実質的に含まない。別の実施形態では、鎮咳組成物はさらにフェニレフリンを含む。一実施形態では、鎮咳組成物はさらにグアイフェネシンを含む。別の実施形態では、鎮咳組成物はさらに、フェニレフリン及びグアイフェネシンを含む。そのような一実施形態ではフェニレフリン及びグアイフェネシンは徐放性製剤の形態である。別のそのような実施形態では、鎮咳組成物は、約1mg/用量~約30mg/用量のメマンチン、約5mg/用量~約15mg/用量のフェニレフリン及び/又は約50mg/用量~約150mg/用量のグアイフェネシンを含む。鎮咳組成物の一実施形態では、鎮咳剤は、コデイン、コデインリン酸塩、コデイン硫酸塩、ハイドロコドン、モルフィン、モルフィン硫酸塩、ハイドロモルフィン塩酸塩、レボルファノール酒石酸塩、フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、メタドン塩酸塩、アポモルフィン塩酸塩、ブナ材クレオソート、ベンゾナテート、カンファーエタンジスルホン酸塩、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、クロフェンジアノール塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、カラミフェンエジシル酸塩、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩、及びメントールから成る群から選択される。鎮咳組成物の別の実施形態では、鼻充血除去剤は、エフェドリン、エフェドリン硫酸塩、エフェドリン塩酸塩、シュードエフェドリン、シュードエフェドリン塩酸塩、エピネフリン重酒石酸塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、プロピルヘキセドリン、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メトキサミン塩酸塩、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタロジン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、及びキシロメタゾリン塩酸塩から成る群から選択される。鎮咳組成物の別の実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、コデイン、モルフィン、ヒドロモルフォン、ハイドロコドン、オキシモルフォン、レボルファノール、フェンタニル、プロポキシフェン、ジフェノキシレート、メペリジン、メタドン、及びオキシコドンから成る群から選択される。鎮咳組成物の別の実施形態では、去痰剤は、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アセチルシステイン、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、テルピン水和物、及びトールバルサムから成る群から選択される。鎮咳組成物の別の実施形態では、組成物はさらに香味料を含む。特定の一実施形態では、鎮咳組成物は、メマンチン及び少なくとも1つの吸収促進剤を含み、該吸収促進剤は緩衝剤又は透過促進剤である。そのような一実施形態では、吸収促進剤は、投与の間、メマンチンを遊離塩基の形態で実質的に維持する緩衝剤である。鎮咳組成物の別の実施形態では、組成物はメマンチン及び少なくとも1つの排出促進剤を含み、該排出促進剤は尿酸性化剤である。別の実施形態では、吸収促進剤は透過促進剤であり、該透過促進剤はキトサンである。別の実施形態では、吸収促進剤は透過促進剤であり、該透過促進剤はメントールである。鎮咳組成物の別の一実施形態では、尿酸性化剤は、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、重リン酸ナトリウム、酸リン酸ナトリウム、グルタミン酸塩酸塩、メチオニン及び他のアミノ酸から成る群から選択される。鎮咳組成物の別の実施形態では、投与の後、メマンチンの血漿濃度は、約2時間以下のTmaxにて70~150ng/mLである。鎮咳組成物の別の実施形態では、投与の後、メマンチンの血漿濃度は、約3時間以下のTmaxにて70~150ng/mLである。鎮咳組成物の別の実施形態では、投与の後、メマンチンのCmaxは約20~30ng/mLであり、Tmaxは約2時間を超えない。別の実施形態は、1以上の賦形剤と組み合わせた鎮咳組成物を含む本発明の医薬組成物である。そのような一実施形態では、請求項の医薬組成物は錠剤、ODT、硬質トローチ剤、エリキシル又はシロップの形態である。鎮咳組成物の別の実施形態では、組成物は、メマンチン及び少なくとも1つの吸収促進剤を含み、該吸収促進剤はアルカリ化剤又は透過促進剤である。そのような一実施形態では、アルカリ化剤は酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸アンモニウム、三塩基リン酸ナトリウム、又は二塩基リン酸ナトリウムである。本発明の別の実施形態は、本発明の鎮咳組成物を投与することを含む、急性の咳を治療することを、それを必要とする患者において行う方法である。そのような一実施形態では、1日1回、鎮咳組成物が投与される。そのような別の実施形態では、1日2回、鎮咳組成物が投与される。一実施形態では、本発明の方法は、本発明の組成物又は投与形態を、それを必要とする患者に投与することを含み、該患者は、咳嗽、くしゃみ、鼻漏、鼻閉塞、鼻詰まり、鼻掻痒、鼻漏、アレルギー、アレルギー性の血管運動神経性鼻炎花粉症、季節性のアレルギー性の血管運動神経性鼻炎、通年性のアレルギー性の血管運動神経性鼻炎、呼吸器疾患、風邪、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、気管支拡張症、肺炎、肺結核、珪肺、珪肺結核、肺癌、上部気道感染、咽頭炎、喉頭炎、鼻カタル、喘息、気管支喘息、幼児期喘息、肺気腫、塵肺症、肺線維症、珪肺、肺化膿、胸膜炎、扁桃炎、咳蕁麻疹、ウイルス感染後の咳、胃食道逆流症、副鼻腔炎及び百日咳から成る群から選択される1以上の状態に由来する症状又は結果である咳に悩まされ得る。別の実施形態では、患者は、気管支造影法及び気管支内視鏡法から成る群から選択される1以上の手順から生じる咳に悩まされ得る。他の実施形態では、本発明の方法はさらに、咳嗽又はくしゃみ、又は咳嗽がその状態に由来する症状又は結果である本明細書で開示される状態の1つについて患者を診断する又は評価するステップを含む。本発明はさらに、限定として解釈されるべきではない以下の実施例によって説明される。当業者は、本開示の観点から、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態に対して多数の変更を行うことができ、同様の又は類似の結果をさらに得ることができることを十分に理解すべきである。メマンチン製剤いくつかの特定の実施形態では、本製剤は以下のように調製することができる。a腸溶性に被覆された錠剤たとえば、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートのような酸官能性セルロース誘導体;たとえば、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸ナトリウム、オイドラギットL又はSのような非セルロース誘導体を含む腸溶性ポリマーで被覆し、最外層を含むことによってメマンチンの小腸での迅速な放出を最適化する、メマンチンを含む多重層の腸溶性に被覆された錠剤。それに続く層はpH調節剤及び/又は透過促進剤を含有する外層を有し得る。中間層はメマンチン及び他の医薬活性剤を含有し得る。最内層は内包された尿酸性化剤を含有し得る。錠剤製剤は、たとえば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤及び流動促進剤のような標準的な賦形剤を含んでもよく、さらに、以下の一部又はすべてを含んでもよい。1上部小腸における局所pHを中和して/アルカリ化して経口メマンチンの吸収の高い比率Tmaxを促進する本明細書で記載されるような緩衝剤。2経口メマンチンの吸収の高い比率Tmaxを促進する本明細書で記載されるような吸収促進剤。3下部小腸への放出を遅らせ、メマンチンの吸収が完了した後、空間的に且つ時間的に上手く放出されるように設計された担体腸溶性の樹脂又はフィルムで被覆された芯に負荷される本明細書で記載されるような尿酸性化剤。特定の製剤は以下を含む:外部コーティング:近位小腸で溶解するように設計されたオイドラギットL30D-55のようなpH依存性放出のポリマー活性剤:メマンチンHCl20mg結合剤:微結晶性セルロース160mg崩壊剤:クロスポビドン340mg流動促進剤:タルク91.2mg滑沢剤:ステアリン酸マグネシウム10mg吸収促進剤:メントール0.58mg、ポリエチレングリコール10001.5mg、オレイン酸0.72mg、ポリソルベート80無制限アルカリ化剤:水酸化ナトリウム6.72mg、炭酸カルシウム350mg、炭酸ナトリウム25mg、クエン酸ナトリウム275mg尿酸性化剤:塩化アンモニウム1000mg、塩化カルシウム錠剤はリストにない、二塩基無水リン酸ナトリウム110mg、二塩基リン酸カリウム無制限、アスコルビン酸28mg、リン酸二水素アンモニウム0.4mg、グルタミン酸300mg及びメチオニン300mgb圧縮された錠剤本発明の圧縮された錠剤は当該技術で既知の種々のODTの形態を有することができるたとえば、ミネソタ州、エデンプレイリーのCIMALabsのDuraSolv;ミネソタ州、エデンプレイリーのCIMALabsのOraSolv;オクラホマ州、ノーマンのヤマノウチのWOWTAB。これらの錠剤は、容易に取扱い、ブリスター包装又はビンに包装できるように十分な硬さであり得る。或いは、本発明のODTは、その高度な脆さ8、11又は12のために単位用量ブリスターにしか包装することができない脆弱な凍結乾燥錠剤及び圧縮多粒子錠剤を作製する凍結乾燥製造法たとえば、オハイオ州、ダブリンのCardinalHealthのZydisによって調製され得る。そのような錠剤を腸溶性に被覆すると、メマンチン及び他の医薬活性剤の放出の前に又はそれと同時に、香味料、pH調節剤及び/又は透過促進剤が放出され、内包された尿酸性化剤から成る最内層は、遠位消化管でのみ放出されるであろう。固形剤形のpHは、10の組成物濃度で固形剤形を人工唾液に溶解し、得られた溶液又は懸濁液のpHを測定することによって決定される人工唾液の製法は、あらゆる目的で参照によって本明細書に組み入れられるFusayemaetalJournalofDentalResearch19634211831197にて開示されている。本発明の特定の実施形態では、圧縮された錠剤は口腔高速溶解錠剤である。口腔崩壊錠剤を製造するのに使用される方法には、従来の錠剤に使用される製造方法及び凍結乾燥法と大きく異なるわけではない方法である、低圧縮打錠法が挙げられる。低圧縮では、ODTは従来の錠剤よりもはるかに小さな力4~20kNで圧縮される。しかしながら、ODTは口中で迅速に崩壊するのに十分に軟らかいことが必要なのでODTは非常に小さな力で圧縮されるため、素材が金型壁に付着するという課題が難題であり得る。通常、ほとんどの錠剤ブレンドにおけるように、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤をブレンドに加えて、金型壁に付着し得る材料の量を減らす。差異は、クロスポビドンのような崩壊剤、及び微結晶性セルロースのような口中感覚を助ける結合剤の使用であり得る。主として、ODTはマンニトールのような糖のある形態を含有し、それは、通常、ODTの主な希釈剤として働き、また、ほとんどのODTの滑らかでクリーミーな口中感覚への主な寄与剤でもある。専有技術を用いる凍結乾燥したODTの製剤化は、さらに速い崩壊速度を有する錠剤を製造することができ、ZydisODTは通常、水なしで口中にて5秒未満で溶解する。ODTは、HPDEビンParcopaにて入手でき、又は錠剤を損傷、湿気及び酸化から保護するようにブリスター包装で個々に密封される。ODTは性質上軟らかいので、ODTをビンに上手く包装する能力は難しい。しかしながら、CIMAラボは商用販売用にビンに入れることができるDurasolvODTを市場に出しているが、CIMAのOresolvはブリスターのみで市場に出されている。CatalentPharmaSolutionsによって製造されているZydisODTはブリスター包装で納品される。2つのCIMA製品の間の差異は商標で守られているが、主な差異はDurasolv製品におけるAvicelPH101のような微結晶性セルロースMCCの使用であると予想される。MCCはODTにて多目的な働きをするが、CIMA製品の場合、それは結合剤として作用し、錠剤の内部強度を高め、ビンにおける包装用にさらに強固にする。本発明のメマンチンの高速溶解ODT製剤の例には、たとえば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、香味料、甘味剤及び着色剤のような賦形剤、並びに以下の追加の成分のいくつか、あるいは全てを含む:活性剤:メマンチンHCl20mg滑沢剤:ステアリン酸マグネシウム、10mg崩壊剤:クロスポビドン180mg流動促進剤:タルク36mg結合剤:微結晶性セルロース415.92mg甘味剤:アスパルテーム36mg、デキストロース115.7mg着色剤:DC赤色27号アルミニウムレーキ1.25mg、FDC青色1号アルミニウムレーキ0.18mg吸収促進剤:メントール、天然10.0mg、ポリソルベート802.25mgアルカリ化剤:炭酸カルシウム145.5mg、水酸化ナトリウム0.15mg、炭酸ナトリウム30mg、クエン酸ナトリウム300mg尿酸性化剤:塩化アンモニウム1000mg、二塩基無水リン酸ナトリウム110mg、二塩基リン酸カリウム17mg、アスコルビン酸高速融解はリストにない、リン酸二水素アンモニウム0.2mg、グルタミン酸300mg及びメチオニン300mg。c硬質のトローチ剤又は頬内錠剤本発明のトローチ組成物は、滑沢剤、流動促進剤、結合剤、香味料、甘味剤及び着色剤のようなトローチ賦形剤を含む。特定の硬質トローチ製剤は以下を含む:流動促進剤:タルク15mg結合剤:微結晶性セルロース43.2mg着色剤:着色剤:DC赤色27号アルミニウムレーキ1.25mg、FDC青色1号アルミニウムレーキ0.18mg滑沢剤:ステアリン酸マグネシウム15mg甘味剤:サッカリン0.20mg炭酸ナトリウム30mg、クエン酸ナトリウム300mgd硬質のトローチ剤又は頬内錠剤硬質のトローチ剤又は頬内錠剤もまた、1以上の緩衝剤、1以上の吸収促進剤及び/又は1以上の尿酸性化剤を含み得る。本発明のトローチ組成物は、滑沢剤、流動促進剤、結合剤、香味料、甘味剤及び着色剤のようなトローチ賦形剤を含み得る。しかしながら、本発明のそのような組成物に特有なのは以下の成分である:1上部小腸における局所pHを中和して/アルカリ化して経口メマンチンの吸収の高い比率Tmaxを促進する緩衝剤。2経口メマンチンの吸収の高い比率Tmaxを促進する本明細書で記載されるような吸収促進剤。3下部小腸への放出を遅らせ、メマンチンの吸収が完了した後、空間的に且つ時間的に上手く放出されるように設計された本明細書で記載されるような担体イオン交換の樹脂又はフィルムで被覆された芯に負荷される尿酸性化剤。特定の硬質トローチ製剤は以下を含む:流動促進剤:タルク15mg結合剤:微結晶性セルロース43.2mg着色剤:着色剤:DC赤色27号アルミニウムレーキ1.25mg、FDC青色1号アルミニウムレーキ0.18mg滑沢剤:ステアリン酸マグネシウム15mg甘味剤:サッカリン0.20mg吸収促進剤:メントール天然14.0mg、ポリソルベート802.25mgアルカリ化剤:炭酸カルシウム145.5mg、水酸化ナトリウム0.15mg、炭酸ナトリウム30mg、クエン酸ナトリウム300mg尿酸性化剤:塩化アンモニウム8mg、二塩基無水リン酸ナトリウム110mg、二塩基リン酸カリウム17mg、アスコルビン酸、リン酸二水素アンモニウム0.2mg、グルタミン酸300mg及びメチオニン300mg硬質トローチ剤の種々の実施形態は:トローチ基剤:95~99重量メマンチンHCl:0.2~1.5重量人工甘味剤:0.15~0.75重量着色剤:0.1~0.75重量香味剤:0.1~0.75重量メントール:0~0.2重量アルカリ化剤:0~1.5重量又はトローチ基剤:約97重量メマンチンHCl:約0.3重量人工甘味剤:約0.4重量着色剤:約0.4重量香味剤:約0.4重量透過促進剤:約0.2重量アルカリ化剤:約1.3重量又はトローチ基剤:約96重量メマンチンHCl:約1重量人工甘味剤:約0.4重量着色剤:約0.4重量香味剤:約0.4重量透過促進剤:約0.2重量アルカリ化剤:約1.3重量又はトローチ基剤:約97重量メマンチンHCl:約0.04重量人工甘味剤:約0.4重量着色剤:約0.4重量香味剤:約0.4重量透過促進剤:約0.2重量アルカリ化剤:約1.3重量又はトローチ基剤:約60~85重量メマンチンHCl:約0.15~0.8重量人工甘味剤:約0.1~1重量着色剤:約0.05~1重量香味剤:約0.05~1重量透過促進剤:約0~0.15重量アルカリ化剤:約0~1重量尿酸性化剤:約10~30重量味感遮蔽コーティング尿酸性化剤:約1~10重量又はトローチ基剤:約82重量メマンチンHCl:約0.2重量人工甘味剤:約0.15重量着色剤:約0.05重量香味剤:約0.05重量透過促進剤:約0.125重量アルカリ化剤:約0.9重量尿酸性化剤:約15重量味感遮蔽コーティング尿酸性化剤:約1.6重量又はトローチ基剤:約72重量メマンチンHCl:約0.75重量人工甘味剤:約0.3重量着色剤:約0.3重量香味剤:約0.3重量透過促進剤:約0.125重量アルカリ化剤:約0.9重量尿酸性化剤:約20重量味感遮蔽コーティング尿酸性化剤:約5重量又はトローチ基剤:約82重量メマンチンHCl:約0.2重量人工甘味剤:約0.15重量着色剤:約0.05重量香味剤:約0.05重量透過促進剤:約0.125重量アルカリ化剤:約0.9重量尿酸性化剤:約15重量味感遮蔽コーティング尿酸性化剤:約1.6重量を含む。本発明のトローチ剤の総重量は、上記で具体化したように、約3~4グラム/トローチ剤の範囲にわたる。特定の実施形態では、トローチ剤の重量は約2.8グラムである。別の特定の実施形態では、トローチ剤の重量は約4グラムである。さらに別の特定の実施形態では、透過促進剤はメントールを含む。他の特定の実施形態では、トローチ剤の基剤はイソマルトである。さらに他の特定の実施形態では、人工甘味剤はアセスルファームカリウムである。さらに他の特定の実施形態では、尿酸性化剤は塩化アンモニウムである。さらに他の特定の実施形態では、アルカリ化剤は炭酸ナトリウム及び/又は水酸化ナトリウムである。e経口液体製剤本発明のエリキシル製剤には、たとえば、アルコール希釈剤、増粘剤、香味料、甘味剤及び保存剤のような従来のエリキシル賦形剤が含まれる。しかしながら、本発明のそのような組成物に独特なのは以下の成分である。1上部小腸における局所pHを中和して/アルカリ化して経口メマンチンの吸収の高い比率Tmaxを促進する緩衝剤。2経口メマンチンの吸収の高い比率Tmaxを促進する吸収促進剤。3下部小腸への放出を遅らせ、メマンチンの吸収が完了した後、空間的に且つ時間的に上手く放出されるように設計された担体イオン交換性の樹脂又はフィルムで被覆された芯に負荷される尿酸性化剤。本発明の特定のエリキシル製剤は以下をを含む:活性剤:メマンチンHCl20mg/10mL希釈剤:ポリピレングリコール89.02増粘剤:カルボキシメチルセルロース6.04、微結晶性セルロース/ナトリウムCMC11.25、グリセリン50mg香味料:ユーカリ油0.07、香味料0.05、甘味剤:スクロース72、サッカリンナトリウム2.25保存剤:メチルパラベン1.0、プロピルパラベン0.3着色剤:FDC赤色40号0.01水適量吸収促進剤:メントール0.07、ポリソルベート8012.5アルカリ化剤:炭酸カルシウム265.2mg、水酸化ナトリウム40、炭酸ナトリウム6.5mg、メタリン酸カリウム、酢酸ナトリウム0.72、クエン酸ナトリウム0.05尿酸性化剤:塩化アンモニウム12.5、塩化カルシウム0.05、二塩基無水リン酸ナトリウム0.45又は110mg、アスコルビン酸、リン酸二水素アンモニウム、グルタミン酸及びメチオニン。上述の5種の製剤すべてにおいて、メマンチン単独に加えて、咳薬物で使用するのに許容可能な他の活性剤との併用も含まれ得る。これらの活性剤は、個々に、又はその集合体若しくは混合体にて順次、メマンチンに加えることができる。これらの剤には、充血除去剤、粘液溶解剤及び去痰剤、解熱剤/鎮痛剤、及び他の鎮咳剤が挙げられる。充血除去剤には、抗ヒスタミン剤たとえば、ジフェンヒドラミン、クロロフェンヒドラミン、並びに第2及び第3世代の抗ヒスタミン剤及びそれらの徐放性形態、及びアドレナリン作動性剤たとえば、シュードエフェドリン及びネオシネフリン及びそれらの徐放性形態が挙げられる。粘液溶解剤及び去痰剤には、グアイフェネシン及びアセチルシステイン及びそれらの徐放性形態が挙げられる。解熱剤及び鎮痛剤には、アセトアミノフェン、フェナセチン及び、たとえば、イブプロフェンのような混合Cox-1とCox-2阻害剤が挙げられる。他の鎮咳剤にはメントール、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン及びクロロフェンヒドラミン、コデイン及びアンブロキソールが挙げられる。特に定義されない限り、本明細書における技術用語及び科学用語はすべて、本発明が属する技術における当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書で記載されるものに類似する又はそれらと同等である方法及び物質を本発明の実践又は試験に使用することができる。生体内の実験実施例1:モルモットにおけるメマンチンの鎮咳効果動物ハートレイ種のオスのモルモット200~700gを試験に用い、実験はすべて研究機関における動物実験委員会の認可を先ず得た。クエン酸が誘導する咳空気が連続して流れる透明な入れ物ノースカロライナ州、ウィルミントンのBuxcoResearchSystemsに動物を入れ、直径3~6μmのエアゾール粒子を生成する超音波ネブライザーによって送達される漸増濃度のクエン酸0.01M~0.3Mにさらした。5分間の噴霧時間及び入れ物からの音と圧力モニタリングの助けを借りてその後の5分間にわたって咳の回数を数えた。目盛付きの圧力変換器バージニア州、フォールズチャーチのEmkaテクノロジーズを介して全体を通して呼吸数及び換気量をモニターした。ブラジキニンが誘導する咳類似の入れ物とネブライザー方式を用いて、動物を先ず、噴霧化したペプチダーゼ阻害剤で処置し0.1μMのカプトプリル及び0.1μMのチオルファン、5分間の噴霧、ブラジキニンの分解を抑え、ブラジキニンによって惹起される咳応答を高めた未公表の所見。次いで動物を、漸増濃度の噴霧化ブラジキニン0.1~3mg/mLに再びさらした。この時間及びその後の5分間、咳の回数を数えた。入れ物内の圧力変化を用いて呼吸数をモニターしたカリフォルニア州、ゴレタのBiopacSystems社。化合物及び材料メマンチン、クエン酸、ブラジキニン、カプトプリル及びチオルファンはシグマ-アルドリッチミズーリ州、セントルイスから入手し、デキストロメトルファンはMPバイオメディカルズオハイオ州、ソロンから入手し、ケタミンはベドコ社ミズーリ州、セントジョセフから入手した。クエン酸蒸留水に溶解した及びチオルファンエタノールに溶解し、次いで0.9生理食塩水で希釈したを除いて、薬剤はすべて0.9生理食塩水に溶解した。統計学的解析データはSPSSバージョン15、イリノイ州、シカゴのSPSS社を用いて解析し、Prismバージョン4、Graphad社を用いてグラフを作製した。全体を通して5レベルの有意性を用いた。クエン酸/ブラジキニンに対する咳の累積数は、データが正に非対称なので中央値及び四分位範囲として表した。従って、処理群についての咳の累積数の比較は非パラメータ検定クラスカルウォリス及びマン-ホイットニーのU検定を用いて行った。結果クエン酸が誘導した咳10又は30mg/kgのメマンチンとは対照的に、デキストロメトルファン30mg/kg、n=8及びケタミン30mg/kg、n=8は、0.01~0.3Mのクエン酸によって惹起した咳の累積数を統計的に有意に減らすことができなかったそれぞれ、p=0.328、p=0.645図2及び表5。デキストロメトルファンは低濃度のクエン酸0.01~0.1Mで惹起した咳の累積数を有意に減少させたp=0.038が、ケタミンはそうではなかった。デキストロメトルファンで処置した動物の62.5及びケタミンで処理した動物の87.5に軽度から中程度の鎮静が認められた。30mg/kgで投与した場合、デキストロメトルファンによって生じた鎮静は長く続き2時間超、クエン酸負荷の間持続したが、ケタミンで誘導した鎮静は咳負荷の間で迅速に回復した注入後40~50分。50mg/kg用量のケタミン又はデキストロメトルファンは重度の鎮静を引き起こし、呼吸数がやや、非有意に低下し[対照の平均呼吸数117.7±26.3回/分に対してケタミン92.3±18.8回/分p=0.25及びデキストロメトルファン90.0±13.7回/分p=0.18]、換気量p=0.293又は呼気時間p=0.14に有意な変化はなかったものの、咳応答性を評価することができなかった。ビヒクルに比べて、10mg/kgのメマンチンは、0.01~0.3Mのクエン酸で惹起した咳の累積数を顕著に減らしたp=0.012図1及び表1。1mg/kg及び3mg/kgでは、ビヒクルを超えるメマンチンの有意な効果はない。クエン酸負荷の間で最初の咳までの時間は、メマンチン10mg/kgよりもビヒクルの方が短いp=0.007。10mg/kgメマンチンの処理に関連する副作用は明らかではない。予想どおり、投与するメマンチンの用量の30mg/kgへの3倍化は同様に咳応答を減らしたが、軽い挙動の変化を生じた。ブラジキニンが誘導した咳ビヒクルに比べて、メマンチン10mg/kgは0.1~3mg/mLのブラジキニンによって惹起した咳の累積数を有意に減らした[メマンチンの咳中央値0.0回IQR四分位範囲0~0.8に対して対照の咳16回IQR9.5~18.5、p=0.002、図6を参照]。呼吸パラメータ調べた処理のいずれも、クエン酸負荷の間、呼吸数又は呼気時間を変化させることはなかった。処理群すべてにてクエン酸の濃度の上昇に伴って換気量は有意に増加した。ブラジキニンは対照動物において呼吸数をやや減らしたが、10mg/kgのメマンチン処理に続いて呼吸数はやや増えたp=0.012。実施例2:オスのビーグル犬での頬内投与後のメマンチンの薬物動態評価オスのビーグル犬での頬内投与後、メマンチンの薬物動態を評価した。水、3.3mg/mLの水酸化ナトリウム水溶液、又は7.5mg/mLの炭酸ナトリウム水溶液にてメマンチンを製剤化した。イヌはすべて0.4mg/kg用量のメマンチン投与を受けた。メマンチンの血漿レベルはLC-MS/MSによって決定した。メマンチンの血漿データについて薬物動態パラメータを決定した。投与について、ケタミン/ジアゼパムの静注によってイヌを麻酔し、頬内投与の間、イソフルランの挿管によって維持した。投与溶液を円形シリンダーにピペットで入れ、粘膜の1領域に投与溶液を集中させた。15分の試料時点の直前に、口腔を5mLの水ですすぎ、ガーゼで乾かせた。すすぎの直後、15分間試料を回収した。表6は、尿酸性化剤経口経路又は局所pHを高めるための緩衝剤頬内経路を含有するメマンチン組成物のための経口及び頬内の投与経路を含む、薬物動態知見の要約を提供する。表6で示すように、尿酸性化剤は対照に比べて低下したT1/2値によって示されるように排出の比率を高め、頬内投与は、特にアルカリ化剤を用いて頬内環境の局所pHを高めた場合、低下したTmax値及び増加したCmax値によって示されるように吸収の比率を高める。実施例3:オスのビーグル犬での頬内投与後のメマンチンの薬物動態評価メントール又はメントールと塩化アンモニウムを水酸化ナトリウムと併用したことを除いて、実施例2で使用したものと同様の手順を用いてオスのビーグル犬での頬内投与の後、メマンチンの薬物動態を評価した表7。表7は、局所pHを高めるためのアルカリ化剤、及び透過促進剤メントール及び任意で尿酸性化剤を含むメマンチン組成物を比較する薬物動態知見の要約を提供する。表7に示すように、アルカリ化剤と透過促進剤の併用は、対照に比べてCmax/用量を実質的に高め、Tmaxを実質的に下げ、T1/2を実質的に低下させる。尿酸性化剤たとえば、NH4Clのさらなる追加がT1/2をさらに低下させるということはメマンチンのさらに迅速な排出を示している。実施例4:経口対非経口で投与したメマンチンモルモットにおけるクエン酸で惹起した咳に対する経口で投与したメマンチンと非経口で投与したメマンチンの効果を図7及び図8に示す。図7は、0.1~1mg/kg前後の用量にて対照と比べて経口で投与したメマンチンが咳を減らす15回以上咳嗽する動物の比率として測定したときことを示す。驚くべきことに1mg/kg以上の用量で、非経口で投与したメマンチンに比べて経口で投与したメマンチンは一貫して咳のレベルを実質的に低下させた図8:経口投与と非経口投与が同等に咳のレベルを低下させた30mg/kg前後の非常に高い用量を除く。実施例5:充血除去剤が誘導する認知障害のメマンチンによる改善及び/又は抑制マウスにおける恐怖条件付け試験によって認知を改善することに対するメマンチンの効果を検討した。具体的には、恐怖条件付け試験はマウスを条件付けした刺激音及び条件付けしない刺激穏やかな電気ショックに暴露した。マウスは凍り付くことによって反映されるように音をショックに関連付けることを学習する。適切に条件付けした後、マウスにメマンチン又は対照ビヒクルのみを投与した。メマンチンの後にジフェンヒドラミンを投与し、対照の後に生理食塩水又はジフェンヒドラミンを投与した。ジフェンヒドラミンはマウスにて不安を誘導する。従って、この試験はジフェンヒドラミンのみ又はビヒクルのみに比べた認知を改善することに対するメマンチンの効果を調べた。恐怖条件付け:音を減衰させた容器に恐怖条件付け用のマウス容器幅7インチ×奥行き7インチ×高さ12インチ;ペンシルベニア州、リーハイバレーのCoulbourneInstrumentsを収納した。容器の天井にカメラを搭載し、マウスの行動を捕捉しフリーズフレームソフトウエア、ペンシルベニア州、リーハイバレーのCoulbourneInstruments、データはフリーズビューソフトウエアペンシルベニア州、リーハイバレーのCoulbourneInstrumentsによって解析した。各実験の前に恐怖条件付け容器を較正し、確実に容器が同一のショック強度を送達するようにした。実験用容器は70エタノールで十分に清浄し、乾燥させ、対象間で2、3分換気した。パブロフの恐怖条件付けは、負の強化子たとえば、足への穏やかな電気ショック、新規の背景たとえば、背景及び/又は特定の中性の手掛かりたとえば、音又は白色雑音の間の関連を学習することを指す。背景にある及び手掛かりとなる音学習及び記憶を評価するために、齧歯類における記憶の評価のために開発された標準化恐怖条件付け作業を用いた。プロトコール:齧歯類を試験容器に2分間順化させた。順化に続いて、齧歯類は3対の白色雑音条件付け刺激、CS:65dBを10秒間sec聞き、CSと同時に終わる、足への穏やかなショック非条件付け刺激、US、0.6mAのショックを2秒間を受けた。最終のショックの後、マウスを30秒間容器に残し、次いで自分のケージに戻した。訓練の直後、マウスにビヒクル又はメマンチン10又は20mg/kg、IP腹腔を投与した。訓練の30分後、マウスをビヒクル生理食塩水又はジフェンヒドラミン20mg/kg、IP腹腔で処置した。背景条件付け試験:訓練の24時間後、背景記憶を調べた。マウスを前日と同じ訓練容器に8分間の試験時間入れた。この試験時間の間、条件付け刺激CSの提示はなかった。手掛かり誘導条件付け試験:訓練の48時間後、手掛かり記憶についてマウスを調べた。手掛かり条件付け試験は変えた背景すなわち、異なる試験容器にて実施した。訓練後48時間の手掛かり試験は、齧歯類を新規の背景に4分間置き、それを3つの相:条件付け刺激の提示に先立つ1分間プレCS相と条件付け刺激を提示する2分間CS相と条件付け刺激の提示後の1分間ポストCS相に分けることから成った。統計的解析:データは平均値及び平均値に対する標準誤差によって表す。データは分散分析ANOVA後、計画した比較を検定するのに適した時にフィッシャーPLSD又は対応のないt検定によって解析した。p<0.05であれば効果を有意であるとみなした。平均値から標準偏差の2倍を超える統計学的外れ値は最終解析から除外した。手掛かり誘導の恐怖条件付け:手掛かり誘導の恐怖条件付けを図14に図示説明する。プレCS相条件付け刺激の提示前:ANOVAはプレCS凍り付きに対する処理の効果はないことを明らかにした。CS相条件付け刺激の提示:対応のないt検定を用いて、ビヒクル/ビヒクル対照に比べて、ジフェンヒドラミンは手掛かり誘導の恐怖条件付けを低下させる強い傾向を示したp=0.061。さらに、対応のないt検定は、20mg/kgのジフェンヒドラミンと同時に投与したメマンチン20mg/kgではなく10mg/kgがビヒクル/ジフェンヒドラミン20mg/kgのみで処理したマウスに比べて手掛かり誘導の恐怖条件付けを有意に高めることを示した。ポストCS相条件付け刺激の提示後:ビヒクル/ジフェンヒドラミンのみに対してメマンチン20mg/kgにジフェンヒドラミンを加えた処理のマウスではCS後の凍り付きが有意に増加する強い傾向p=0.052があった。図14は、手掛かりのある恐怖条件付けの間での凍り付き行動に対するジフェンヒドラミン及びメマンチンの効果を図示説明する。具体的には、図14は、1条件付け刺激の間、対照に比べてジフェンヒドラミンを投与した場合、凍り付きに有意な低下があったこと、2条件付け刺激の間、メマンチンを投与した場合ビヒクル/ジフェンヒドラミンのみとは異なり、凍り付きは増加したこと、及び3条件付け刺激の後、メマンチンを投与した場合ビヒクル/ジフェンヒドラミンのみとは異なり、凍り付きは増加したことを示す。従って、このデータはジフェンヒドラミンの投与により誘導された認知損傷をメマンチンの添加が反転することを示している。実施例6:モルモットにおけるグアイフェネシン、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール又はベンゾナテートとのメマンチンの併用についての咳に対する相乗効果クエン酸で誘導した咳嗽に対するグアイフェネシン、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール又はベンゾナテートそれぞれの濃度依存性の効果と比較して、グアイフェネシン、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール又はベンゾナテートとのメマンチンの併用の相乗効果を評価した。対応しない実験設計各動物は薬剤の1用量のみ服用したにてこれら薬剤のそれぞれを半対数増加たとえば、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kgにて経口で投与した。薬剤はクエン酸負荷の60分前に投与し、クエン酸負荷は、咳刺激の漸増投与間で5分間の間隔を空けた漸増濃度0.01~0.3Mのクエン酸の噴霧による5分間の負荷から成った。これらの実験から、咳嗽を阻害することができなかった各薬剤の最高用量すなわち、治療量以下の用量を決定した。薬剤の阻害効果が明らかでなければ、用量を100mg/kgに設定した。次いで、すべてそれ自体では咳を抑制できない100mg/kgのグアイフェネシン、10mg/kgのジフェンヒドラミン、30mg/kgのベンゾナテート又は100mg/kgのアンブロキソールによる同時前処理の有無にて、これらの実験における咳を抑制することができなかったメマンチンの最高用量3mg/kgの効果を評価した。これらの実験の結果は、ビヒクル処理の動物対照、メマンチンの事前処理、併用薬の事前処理アンブロキソール、ベンゾナテート、ジフェンヒドラミン、又はグアイフェネシン、又はメマンチンとそれらの併用にてクエン酸0.01~0.3Mによって惹起した累積咳数の平均値±標準誤差として表す。これらの試験の結果を図15~18に示す。それぞれの場合において、メマンチンのジフェンヒドラミン、グアイフェネシン、ベンゾナテート、又はアンブロキソール個々に咳を抑制できない各最高用量にてとの併用が累積咳数の有意な減少を示したということは、メマンチンとジフェンヒドラミン、グアイフェネシン、ベンゾナテート、又はアンブロキソールのいずれか1つとの併用がその鎮咳効果にて相乗的であることを示している。実施例7:メマンチンの非鎮静効果図19に示すように、10mg/kgのメマンチン、又は30mg/kgのデキストロメトルファン若しくはケタミンによって事前に腹腔処理された動物をクエン酸誘導の咳嗽に供した。対照に比べて、メマンチンで処理した動物は、対照及びデキストロメトルファン又はケタミンで処理した動物に比べて咳の累積数の低下を示した。これらの用量にて、デキストロメトルファン及びケタミンで処理した動物は調べた動物の大半で中程度から重度の鎮静を示した。それに対して、クエン酸誘導の咳嗽のレベルを実質的に低下させるメマンチン処理の動物は、鎮静効果を示さなかった図20。従って、デキストロメトルファン又はケタミンに比べて相対的に低用量のメマンチンは鎮静なしで実質的に高い鎮咳効果を有する。本明細書で考察される刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためのみに提供される。本明細書のいかなる内容も、本発明が、先行発明のためにそのような刊行物より先行する権利が無いと認めるものとして解釈されるものではない。本発明は提案されたその具体的な実施形態に関連して記載されたが、さらなる改変が可能であることが理解されるであろうし、本出願は、一般に本発明の原理に従って、任意の変異、用途又は適応を含めることが意図され、本発明が関係する技術の範囲内での既知の又は慣例の実践に入るような、そして上文の及び添付の請求項の範囲の本質的な特徴に適用され得るような、本開示からのそのような逸脱を含める。"