"哺乳動物に、治療上有効な量の少なくとも一つのMEK阻害剤および少なくとも一つのmTOR阻害剤を投与することを含んでなる、癌を有する哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物が、少なくとも一つのRasタンパク質または少なくとも一つのRasタンパク質をコードする遺伝子に少なくとも一つの突然変異を有し、かつLKB1/STK11に少なくとも一つの突然変異、欠失、または挿入を有する、方法。前記少なくとも一つのRasタンパク質または少なくとも一つのRasタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも一つの突然変異が、K-ras、N-ras、またはH-rasにある、請求項1に記載の方法。前記少なくとも一つのRasタンパク質をコードする少なくとも一つの遺伝子における突然変異が、エキソン2または3にある、請求項1または2に記載の方法。前記少なくとも一つのRasタンパク質をコードする遺伝子が、コドン12、13、14、60、61、74、76、および146から選択されるrasコドンのうち少なくとも一つに突然変異を有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。前記Ras突然変異が、G12S、G12V、G12D、G12A、G12C、G12R、G12F、G13C、G13A、G13D、G13R、V14I、G60E、Q61H、Q61K、Q61R、T74P、E76G、E76K、E76Q、およびA146Tから選択されるものである、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物が、アミノ酸変化D194Vを引き起こす581A>T、アミノ酸変化P281Lを引き起こす842C>T、アミノ酸変化E199Qを引き起こす595G>C、アミノ酸変化F354Lを引き起こす1062C>G、アミノ酸変化H174Rを引き起こす521A>G、アミノ酸変化D176Yを引き起こす526G>T、アミノ酸変化D194Yを引き起こす580G>T、アミノ酸変化D194Nを引き起こす580G>A、アミノ酸変化G56Wを引き起こす166G>T、アミノ酸変化G56Vを引き起こす167G>T、アミノ酸変化G196Yを引き起こす587G>T、アミノ酸変化K78Eを引き起こす232A>G、アミノ酸変化G242Rを引き起こす724G>C、アミノ酸変化G242Vを引き起こす725G>T、アミノ酸変化D237Yを引き起こす709G>T、アミノ酸変化R304Gを引き起こす910C>G、アミノ酸変化D277Yを引き起こす829G>T、アミノ酸変化W308Lを引き起こす923G>T、アミノ酸変化L285Qを引き起こす854T>A、アミノ酸変化R409Wを引き起こす1225C>T、アミノ酸変化R86Gを引き起こす256C>G、アミノ酸変化F354Lを引き起こす1062C>G、アミノ酸変化Y272Yを引き起こす816C>T、アミノ酸変化G163Cを引き起こす487G>T、アミノ酸変化Q123Rを引き起こす368A>G、およびアミノ酸変化R426Wを引き起こす1276C>Tから選択される、LKB1における少なくとも一つのミスセンス突然変異を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物が、アミノ酸変化Q37Xを引き起こす109C>T、アミノ酸変化Q170Xを引き起こす508C>T、アミノ酸変化S69Xを引き起こす206C>A、アミノ酸変化E120Xを引き起こす358G>T、アミノ酸変化Y60Xを引き起こす180C>G、アミノ酸変化Y60Xを引き起こす180C>A、アミノ酸変化E199Xを引き起こす595G>T、アミノ酸変化Q137Xを引き起こす409C>T、アミノ酸変化E165Xを引き起こす493G>T、アミノ酸変化K191Xを引き起こす571A>T、アミノ酸変化Q220Xを引き起こす658C>T、アミノ酸変化E65Xを引き起こす193G>T、アミノ酸変化K44Xを引き起こす130A>T、アミノ酸変化C210Xを引き起こす630C>A、アミノ酸変化E223Xを引き起こす667G>T、アミノ酸変化E70Xを引き起こす208G>T、アミノ酸変化W332Xを引き起こす996G>A、アミノ酸変化E317Xを引き起こす949G>T、アミノ酸変化W332Xを引き起こす996G>A、アミノ酸変化Q220Xを引き起こす658C>T、およびアミノ酸変化Q159Xを引き起こす475C>Tから選択される、LKB1における少なくとも一つのナンセンス突然変異を有する、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物が、120_130del11、153delG、126_149del24、291_464del174、291_597del307、465_597del133、842delC、735_862del128、166_178del13、431delC、579delC、157delG、810delG、598_13del22、544_546delCTG、827delG、169delG、291_378del88、598delG、842delC、465_862del1398、633delG、1302del1302、379_433del55、128_129delC、142_143delA、180delC、209delA、227_228delC、47_651del605、153_536del384、エキソン2-3del、エキソン2-3del、エキソン2-3del、エキソン2-4del、562_563delG、エキソン4del、エキソン4del、エキソン4del、エキソン4del、610_623del14、837delC、464_465del2GGinsTTTGCT、75_76del2insT、125_127insGG、584_585insT、704_705insA、152_153insCT、842_843insC、649_650insG、127_128insGG、979_980insAG、165_166insT、エキソン6del、1039_1040insG、735-2A>T、5982AT、465-1G>A、465-1G>T、291-2A>T、921-1G>A、5971G>T、143_144>T、841_842>T、および271_272GG>TTから選択される、LKB1における少なくとも一つの欠失、挿入、置換、または複合突然変異を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。前記LKB1の欠失、挿入、または突然変異が、触媒キナーゼドメイン内にある、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。前記LKB1の欠失、挿入、または突然変異が、コドン50~337内にある、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。前記LKB1の欠失、挿入、または突然変異が、末端切断型LKB1タンパク質を生じる、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。前記哺乳動物がヒトである、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。前記癌が固形腫瘍癌である、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。前記癌が非小細胞肺癌NSCLCである、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。前記癌が膵臓癌である、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。前記MEK阻害剤が、下記構造I:で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含んでなる、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。前記mTOR阻害剤が、ラパマイシン、ラパログ、エベロリムス、デフォロリムス、およびテムシロリムスから選択されるものである、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。前記腫瘍細胞がまた少なくとも一つのBraf突然変異も有する、請求項1~17のいずれか一項に記載の方法。前記Braf突然変異が、R462I、I463S、G464V、G464E、G466A、G466E、G466V、G469A、G469E、D594V、F595L、G596R、L597V、L597R、T599I、V600E、V600D、V600K、V600R、T119S、およびK601Eから選択されるものである、請求項18に記載の方法。前記哺乳動物が、治療上有効な量の少なくとも一つのMEK阻害剤および少なくとも一つのmTOR阻害剤に対して完全反応を示す、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。それを必要とする哺乳動物を、治療上有効な量の少なくとも一つのMEK阻害剤と、少なくとも一つのmTOR阻害剤とにより治療する方法であって、前記哺乳動物が、少なくとも一つのRasタンパク質または少なくとも一つのRasタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも一つの突然変異、ならびにLKB1における少なくとも一つの突然変異、欠失、および/または挿入を有するか否かを決定すること、ならびに前記哺乳動物が、少なくとも一つのRasタンパク質または少なくとも一つのRasタンパク質をコードする遺伝子に少なくとも一つの突然変異を有し、かつ、LKB1に少なくとも一つの突然変異、欠失および/または挿入を有さない場合には、前記哺乳動物に治療上有効な量の少なくとも一つのMEK阻害剤および少なくとも一つのmTOR阻害剤を投与することを含んでなる、方法。ヒト被験体の癌を治療する方法であって、前記被験体から少なくとも一つの第1のサンプルを得る工程、前記被験体からの少なくとも一つの第1のサンプルにおいて、少なくとも一つのRasタンパク質または少なくとも一つのRasタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも一つの突然変異を検出する工程、場合により、前記被験体から少なくとも一つの第2のサンプルを得る工程、前記被験体からの少なくとも一つの前記第1のサンプルまたは少なくとも一つの前記任意選択の第2のサンプルから、少なくとも一つのLKB1突然変異、欠失、および/または挿入を検出する工程、および前記第1および/または第2のサンプルにおいて少なくとも一つのRas突然変異および少なくとも一つのLKB1突然変異、欠失、および/または挿入が検出される場合には、前記被験体を治療上有効な量の少なくとも一つのMEK阻害剤および少なくとも一つのmTOR阻害剤により治療する工程を含んでなる、方法。前記第1のサンプルおよび前記第2のサンプルが同じサンプルである、請求項22に記載の方法。前記第1のサンプルが腫瘍サンプルである、請求項22または23に記載の方法。前記第1のサンプルが血液サンプルである、請求項22または23に記載の方法。前記第1のサンプルおよび前記第2のサンプルが異なるサンプルである、請求項23に記載の方法。前記第1のサンプルが腫瘍サンプルであり、前記第2のサンプルが血液サンプルである、請求項26に記載の方法。被験体が少なくとも一つのRasタンパク質もしくは少なくとも一つのRasタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも一つの突然変異、またはLKB1における少なくとも一つの突然変異、欠失、もしくは挿入を有する場合には、少なくとも一つのMEK阻害剤および少なくとも一つのmTOR阻害剤による治療に対する、被験体の高い反応の可能性を相関させる工程をさらに含んでなる、請求項22~27のいずれか一項に記載の方法。前記癌が固形腫瘍癌である、請求項22~28のいずれか一項に記載の方法。前記癌が非小細胞肺癌NSCLCである、請求項22~29のいずれか一項に記載の方法。前記癌が膵臓癌である、請求項22~29のいずれか一項に記載の方法。前記MEK阻害剤が下記構造I:で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含んでなる、請求項22~31のいずれか一項に記載の方法。前記mTOR阻害剤がエベロリムスである、請求項22~32のいずれか一項に記載の方法。癌を有するヒトを治療する方法であって、前記ヒト由来のサンプルから、Rasタンパク質または少なくとも一つのRasタンパク質をコードする遺伝子における、少なくとも一つの突然変異を検出すること、前記ヒト由来のサンプルから、LKB1における少なくとも一つの突然変異、欠失または挿入の有無を検出すること、ならびに少なくともRasタンパク質または少なくとも一つのRasタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも一つの突然変異が検出され、かつ、前記ヒト由来のサンプルからLKB1における少なくとも一つの突然変異、欠失、または挿入が検出されない場合には、前記ヒトを、下記構造I:で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含んでなる少なくとも一つのMEK阻害剤を含んでなる医薬組成物により治療することを含んでなる、方法。少なくとも一つのBRG1突然変異の有無を検出することをさらに含んでなる、請求項34に記載の方法。前記ヒトを治療上有効な量の少なくとも一つのmTOR阻害剤により治療することをさらに含んでなる、請求項34または35に記載の方法。構造Iがナトリウム塩の形態である、請求項33~36のいずれか一項に記載の方法。構造Iがジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、請求項33~36のいずれか一項に記載の方法。非小細胞肺癌NSCLCを有するヒトを治療する方法であって、前記ヒトが少なくとも一つのRasタンパク質または少なくとも一つのRasタンパク質をコードする遺伝子に少なくとも一つの突然変異を有し、前記ヒトに、下記構造I:で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含んでなる少なくとも一つのMEK阻害剤と、少なくとも一つのmTOR阻害剤とを含んでなる医薬組成物の治療上有効な量を投与することを含んでなる、方法。前記Ras突然変異が、G12S、G12V、G12D、G12A、G12C、G12R、G12F、G13C、G13A、G13D、V14I、G60E、Q61K、Q61H、Q61R、T74P、E76G、E76K、E76Q、およびA146Tから選択されるものである、請求項39に記載の方法。前記mTOR阻害剤がエベロリムスである、請求項39または40に記載の方法。NSCLCを有するヒトを治療する方法であって、前記ヒトが少なくとも一つのRasタンパク質または少なくとも一つのRasタンパク質をコードする遺伝子に少なくとも一つの突然変異を有し、前記ヒトに、下記構造I:で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含んでなる少なくとも一つのMEK阻害剤と、ドセタキセル、PI3k/mTOR阻害剤、ダサチニブ、AKT阻害剤、およびエベロリムスの群から選択される少なくとも一つの付加的薬剤とを含んでなる医薬組成物の治療上有効な量を投与することを含んでなる、方法。前記PI3k/mTOR阻害剤が2,4-ジフルオロ-N-{2-メチルオキシ-5-[4-4-ピリダジニル-6-キノリニル]-3-ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物である、請求項42に記載の方法。前記AKT阻害剤が、N-{1S-2-アミノ-1-[3-フルオロフェニルメチル]エチル}-5-クロロ-4-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-2-チオフェンカルボキサミド、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物である、請求項42に記載の方法。以下の実施例は単に例示を意図し、本発明の範囲を何ら限定するものではない。実施例1構造Iを含んでなる少なくとも1用量の医薬組成物と少なくとも1用量のmTOR阻害剤を受容したヒト由来のサンプルを、Rasタンパク質における少なくとも一つの突然変異またはRasタンパク質変異をコードする遺伝子における少なくとも一つの突然変異に関して試験する。サンプルはまた、LKB1における少なくとも一つの突然変異、欠失または挿入に関して試験する。Rasタンパク質またはRasタンパク質をコードする遺伝子に少なくとも一つの突然変異を有する患者に関して、構造IとmTOR阻害剤を含んでなる医薬組成物による治療に対する正の臨床反応完全反応CRおよび/または部分反応PRのいずれかを相関させるためにデータを解析する。解析には、NSCLCおよび膵臓癌を有するヒト由来のサンプルを含む。さらに、Rasタンパク質またはRasタンパク質をコードする遺伝子における少なくとも一つの突然変異およびLKB1における少なくとも一つの欠失、挿入または突然変異を有する患者に関して、構造IとmTOR阻害剤を含んでなる医薬組成物による治療に対する正の臨床反応完全反応CRおよび/または部分反応PRのいずれかを相関させるためにデータを解析する。RAS変異キット:RAS変異試験は、DxSLtdから供給されている市販のK-ras変異キットを用い、CLIA保証研究室GenoptixMedicalLaboratoryで行う。DxSK-RAS変異キットは、コドン12および13における7つの最も一般的な体細胞突然変異12ALA、12ASP、12ARG、12CYS、12SER、12VALまたは13ASPの検出を目的とする。このキットはDNAサンプルに使用するためのものであり、突然変異の状態の質的評価を提供する。このキットは、リアルタイムPCR反応において突然変異を検出するためにARMSとScorpionsという2つの技術を組み合わせたものである。各アッセイは、野生型DNAのバックグラウンドで1の突然変異を検出することができる。LKB1/STK11における突然変異、欠失および/または挿入を検出するための方法LKB1における突然変異、欠失および/または挿入を検出するためには、種々の方法が利用可能である。これらの方法には、限定されるものではないが、下記のものがある。DNA塩基配列決定法:ゲノムDNAに対して二段階のブースト/ネストPCR法を行い、ブースト反応で、ネスト反応の鋳型として使用するためのより大きな断片を生成する。ネスト産物を双方向的に配列決定し、ベースコーリングを行い、Wingoetal2009に記載されているようにベースコーリングソフトウエアによって、正確な変異体検出を図るために配列出力を目視検査する。多重ライゲーションプローブ増幅MLPA:エキソンまたは全遺伝子レベルにおけるLKB1の欠失または増幅および倍加は、Wingoetal2009において、限定されるものではないが、MRC-Hollandを含む販売者で入手可能なMLPALKB1/STK11キットを用いて検索することができる。PCR産物のSURVEYOR消化および高速液体クロマトグラフィーHPLC分析:Koivunenetal2008に記載されているように、SURVEYOR出力においてパターンの変化を示す検体を精製し、双方向的に配列決定する。精密欠失マッピング:放射性標識多型サテライトマーカーを用いたPCR増幅と、その後の8尿素-ホルムアミド-ポリアクリルアミドゲル上でのPCR産物画分の分離およびX線フィルム露光を含む。SanchezCespedesetal2002に記載されているように、対立遺伝子の欠損は、正常DNAにおける対応する対立遺伝子に比べて腫瘍対立遺伝子における強度低下を視覚的に測定することによって評価する。点突然変異のスクリーニング:エキソン1、エキソン2~3、エキソン4~5、エキソン6~7、エキソン8およびエキソン9の対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応。点突然変異のスクリーニングはまた、SanchezCespedesetal2002に記載されているようにエキソン1~9のサイクルシーケンシングを含む。同型接合欠失のスクリーニング:SanchezCespedesetal2002に記載されているような鎖長多型のPCR増幅。部分欠失/挿入のスクリーニング:SanchezCespedesetal2002に記載されているようなエキソン2~8を含む5Kb断片の増幅によるロングレンジPCR法。プロモーター過剰メチル化分析:プロモーターのメチル化状態を、SanchezCespedesetal2002に記載されているようにメチル化特異的プライマーおよび非メチル化プライマーを用いたPCRによりアッセイする。KRAS変異型非小細胞肺癌NSCLCを有する被験体における構造Iおよびエベロリムスの第II相評価主要な目的は、構造Iとエベロリムスの組合せの投与がKRAS変異型NSCLC被験体に有効であるか否かを判定することである。帰無仮説は、組合せ治療に対する客観的反応率組合せ治療を始めて16週間以内にCRまたはPRに達した対象被験体集団のパーセンテージが目を引くものではない≦5ということである。対立仮説は、反応率がさらなる開発のために注目されるものである≧20ということである。記号的としてこれらの仮説Hを下記のように表す。H0:反応率≦5P0H1:反応率≧20P1最終的な分析では、反応率>5の場合のベイズの事後確率が、被験体40例のうち少なくとも5例5/40の反応が見られる場合に相当するかまたはそれより大きければ決定規則、>0.98、KRAS変異型NSCLC被験体における組合せ治療として構造Iおよびエベロリムスのさらなる開発を選択するだけの十分な統計学的エビデンスが示された。有効性分析抗腫瘍活性は、臨床エビデンスおよび固形腫瘍用のRECIST1.1判定基準に基づいて評価するが、これを以下にまとめる。第II相NSCLCの客観的な反応率は、登録して、構造Iを含んでなる医薬組成物を少なくとも1用量受容した全被験体のうち、治療の開始から16週間以内に完全反応または部分反応を示した被験体のーセンテージと定義される。第II相NSCLCの臨床の臨床有用性反応率は、完全反応または部分反応を示した被験体と1回目の被験疾患評価から少なくとも4ヶ月間安定疾患を示した被験体を合わせたパーセンテージと定義される。全反応期間は、測定判定基準が完全反応または部分反応を初めて満たしたどちらかが初めて記録された時から、進行性疾患が他覚的に認められた試験中に記録された最低測定値を進行性疾患の参照値とする最初の日までを計測する。第I相では、膵臓癌における抗腫瘍活性を、臨床エビデンスおよび反応判定基準に基づいて評価する。データに根拠があれば、反応データを用量レベルによってまとめる。NSCLCにおける第II相では、統計分析を行って、ベイズの方法を用い、客観的反応率の事後分布を評価する。反応率には無情報均一0、1事前分布を用いる。利用可能なデータと事前分布に基づき、反応率の事後分布を決定する。この分布の平均から反応率の推定値が得られ、分布の対応する2.5および97.5パーセンタイルから反応率の95ベイズ信頼区間が得られる。事後確率、反応率>5P0のPrRR>5|データを計算し、反応率の事後分布グラフを作成する。成功判定基準は、最終段階での反応率の事後分布に基づき、成功新規治療の受け入れ、すなわち、PrRR>5>0.98が定義される。これらの判定基準を満たすためには、被験体40例のうち少なくとも5例の反応が必要とされる。客観的反応率と同様に、臨床有用性反応率CRPRSD≧4mosを分析する。臨床有用性反応率の事後分布を、無情報事前データおよび観測データを用いて作成する。全反応期間を表およびグラフで記述的にまとめる。相関分析を行い、被験体のCA19-9レベルと、膵臓癌患者用のRECIST1.1[Eisenhauer、2009]に基づく腫瘍反応の間の関係を調べる。実施例2非小細胞肺癌NSCLCにおける活性化されたRAS/RAF/MEK経路を、強力かつ選択的なMEK1/MEK2小分子阻害剤である化合物Aで標的化することは、RAS変異型腫瘍を有する患者の臨床転帰を改善し得る革新的なアプローチである。本試験では、化合物A単独、またはPI3K/AKT/mTOR阻害剤、PI3Ki/mTOR阻害剤、AKT阻害剤、もしくはエベロリムスmTOR阻害剤との組合せに対するRAS変異型NSCLC細胞株のinvitro感受性を評価して、反応/耐性のマーカーを同定し、化合物Aの臨床開発に対する科学的根拠を得た。RAS変異を有する24の非小細胞肺癌NSCLC細胞株のパネルに対し、ゲノム変化、遺伝子発現プロフィール、ならびにMAPKおよびPI3K経路におけるタンパク質リン酸化に関する分析を行った。細胞増殖の阻害およびアポトーシスの誘導は、それぞれ処置72時間および24時間後にCellTiter-Glo商標およびカスパーゼ3/7活性化アッセイにより測定した。標的薬剤および化学薬剤化合物Aを含むは、単独および化合物Aと組み合わせて試験した。標的薬剤:エルロチニブEGFR阻害剤;エベロリムスmTOR阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、PI3Kβ阻害剤、AKT阻害剤、PI3K阻害剤化学薬剤:ドセタキセル、ペメトレキセド、ダサチニブベースラインシグナル伝達経路、ゲノム変化および遺伝子発現プロフィールの特性決定を行った。RAS変異型NSCLC株における化合物A単独または他の薬剤との組合せによる応答率単剤:化合物Aおよびドセタキセルの細胞アポトーシス応答率はそれぞれ25および42であったが、各薬剤の感受性プロフィールは異なっていた。PI3k/mTOR阻害剤は細胞増殖に強い阻害を示したが、アポトーシスをほとんど生じなかった。ダサチニブ、エベロリムス、AKT阻害剤およびエルロチニブ単独は、活性をほとんどまたは全く示さなかった。化合物Aと他の薬剤との組合せ:化合物Aと、ドセタキセル、PI3K/mTOR阻害剤、ダサチニブまたはエベロリムスとの組合せは、単剤に比べて応答率を上昇させた。化合物Aと、PI3k/mTOR阻害剤、AKT阻害剤またはエルロチニブとは、細胞増殖阻害に有用性を示した。化合物Aとペメトレキセドは、最も活性の高い単剤と同等の活性を示した。RAS変異型NSCLC細胞株における化合物A単独および他の薬剤との組合せに対する応答率の結果を表1に示す。化合物Aの反応/耐性に関連するマーカーが同定されたNSCLCにおけるLKB1およびBRG1LKB19p13.2遺伝子およびBRG1/SMARCA419p13.3遺伝子はどちらも腫瘍サプレッサーであり、同じ染色体19p上に位置し、この位置は肺癌において頻繁に欠失している。LKB1STK11はAMPKファミリーを活性化することにより、mTORシグナル伝達、細胞のエネルギー代謝および細胞極性を調節している。LKB1の欠失は、細胞の接着および移動に関するSRCおよびFAKシグナル伝達への依存度を高める。LKB1のほとんどの体細胞突然変異はナンセンスまたはフレームシフト突然変異を含み、末端切断型タンパク質を生じる291297およびShawetalScience31016421646。低率の体細胞突然変異11;LOHおよび同型接合性欠失は合わせてNSCLCの約90に見られる。クロマチンリモデリングSWI/SNF複合体のメンバーであるBRG1SMARCA4は、細胞接着例えば、CD44、StrobecketalJBiolChem276927382001;CDH1、BanineICancerRes6535423547、および成長停止例えば、サイクリンAおよびE、ZhangetalCell1017889CSF1、LiuetalCell106309318、およびRBにより媒介されるp21のアップレギュレーション、HendricksetalMolCellBiol24362376およびBartlettetalJournalofCellularPhysiology22619891997を含む遺伝子転写の調節に役割を果たす。SWI/SNF複合体と、および癌において重要な役割を持つRB、LKB1/STK11、βカテニン、SMAD2、SMAD3、BRCA1、CMYC、MLLおよびCFOSなどのタンパク質との間に直接の物理的相互作用が報告されている。ほとんどのBRG1変化は、末端切断型タンパク質を生じる。19pにおける異型接合性の欠損LOHおよびSMARCA4タンパク質の不在が肺腫瘍において報告されている。腫瘍サプレッサーTP53、LKB1STK11、BRG1SMARCA4、CDKN2Ap16は、KRAS変異型NSCLC臨床サンプルにおいて頻繁に変異している。BRG1/LKB1/CDKN2A変異は頻繁であり、表2の種々のNSCLC細胞株に示されるように化合物Aに対する耐性に関連することが分かっている。結論:これらの結果は、化合物Aおよびこれらの組合せを臨床で試験するだけの強い根拠を示す。BRG1/LKB1変異は、RAS変異型NSCLCにおいてこれらの薬剤の患者選択を改善するための耐性/反応のマーカーとしてさらに検討すべきである。本発明の好ましい実施形態が上記に説明されているが、本発明は本明細書に開示されているその通りの教示に限定されるものではなく、下記の特許請求の範囲内に入る総ての改変に対する権利が保持されると理解するべきである。"