式のメトキシポリエチレングリコールチオエステル化合物:式中、1つのR1は、式であり;残りのR1は各々、式、またはCH2COOH、CH2COONa、CH2COOCa2、CH2COOCH3、CH2COOC2H5、およびCH2COOC3H7からなる群より選択され;aは、0~6であり;各bは独立して、0~18であり;各cは独立して、3~10であり;かつ、dは独立して、1~3である。aが0であり、各bが0であり、各cが独立して3~10であり、dが1であり、かつ3つのR1がCH2COOCH3である、請求項1記載の化合物。aが1であり、各bが0であり、各cが独立して3~10であり、dが1であり、かつ4つのR1がCH2COOCH3である、請求項1記載の化合物。各cが独立して7または8である、請求項2記載の化合物。各cが独立して7または8である、請求項3記載の化合物。化合物がであり、式中、nは3~10である、請求項1記載の化合物。化合物がであり、式中、nは3~10である、請求項1記載の化合物。化合物が、電子を引き抜くことが可能である、請求項1記載の化合物。化合物が、重金属またはCaとキレートを形成することが可能である、請求項1記載の化合物。請求項1記載の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または薬学的に許容される補助剤とを含有する、組成物。請求項2、3、6、または7記載の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または薬学的に許容される補助剤とを含有する、組成物。少なくとも1種の請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、任意に少なくとも1種の治療薬とを含有する、組成物。少なくとも1種の薬学的に許容される担体または薬学的に許容される補助剤を更に含有する、請求項12記載の組成物。請求項1、2、3、6、または7記載の化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、必要とする患者において、放射線に対する曝露に起因する組織損傷を予防する方法。請求項1、2、3、6、または7記載の化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、必要とする患者において、フリーラジカルオキシダントに起因する変性疾患を予防する方法であって、フリーラジカルオキシダントが、過酸化物、スーパーオキシドアニオン、ヒドロキシルラジカル、および酸化窒素を含む、方法。請求項10記載の組成物の治療的有効量を患者へ投与することを含む、必要とする患者において、緑内障に起因する網膜細胞死を治療する方法。請求項1、2、3、6、または7記載の化合物の少なくとも1種またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、それらの使用に関する指示書とを含むキット。請求項1、2、3、6、または7記載の化合物の有効量を投与することを含む、必要とする細胞内で、フリーラジカルオキシダントから電子を引き抜く方法であって、フリーラジカルオキシダントが、過酸化物、スーパーオキシドアニオン、ヒドロキシルラジカル、および酸化窒素を含む、方法。請求項1、2、3、6、または7記載の化合物の有効量を投与することを含む、必要とする細胞内で、重金属によるフリーラジカルオキシダント形成の触媒を防止する方法であって、フリーラジカルオキシダントが、過酸化物、スーパーオキシドアニオン、ヒドロキシルラジカル、および酸化窒素を含み、前記化合物が、重金属とキレートを形成することが可能である、方法。発明の詳細な説明本発明は、フリーラジカル、スーパーオキシドアニオンの生成、または重金属陽イオンを誘起する、放射線もしくは化学療法、または様々な臓器の変性疾患に関連したイオン化物質の損傷作用に対し、細胞、組織、臓器、および生物を保護するために使用する新規化合物を提供する。1つの局面において、本発明は、細胞へのフリーラジカル損傷に対する二重の防護機序を可能にするための、細胞への輸送を促進する両親媒性ポリエチレングリコール尾部と共に、潜在的チオールの潜在的キレートとの組合せに関する。1つの局面において、本発明は、チオエステル連結によるポリマーの非メチル末端上のキレート基の化学結合により修飾された、平均分子量200~600、より好ましくは300~450、最も好ましくは350を有する、新規の両親媒性の細胞透過性メトキシポリエチレングリコールに関する。本発明のメトキシポリエチレングリコールの修飾に使用することができるキレート基の例は、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、および例えばブロモ酢酸または誘導体のエチレンアミン連結を含むトリエチレンテトラミン、ならびに他のより高次のホモログへの反応により形成された類似したキレート基、またはシクロヘキサンジアミン四酢酸およびエチレングリコールアミノエチルエーテル四酢酸のような他のキレート基を含む。本発明の化合物は一般に、下記式を有する:式中、1つのR1は、式であり;残りのR1は各々、式、またはCH2COOH、CH2COONaまたは他の一価のイオン、CH2COOCa2または他の二価もしくは多価のイオン、CH2COOCH3、CH2COOC2H5、およびCH2COOC3H7からなる群より選択され;aは、0~6であり;各bは独立して、0~18であり;各cは独立して、3~10であり;かつ、dは独立して、1~3である。本発明の1つの態様は、aが0であり、各bが0であり、各cが独立して3~10、好ましくは7であり、dが1であり、かつ1つのR1が式であり、3つのR1がCH2COOCH3である、式の化合物である。本発明の別の態様は、aが1であり、各bが0であり、各cが独立して3~10、好ましくは7であり、dが1であり、R1の1つが式であり、残りのR1がCH2COOCH3である、式の化合物である。1つの例において、本発明の化合物は、下記式を有する、エチレンジアミン四酢酸メチルトリエステルのメトキシポリエチレングリコールチオエステルである:式中、nは3~10であり、好ましくは7である。別の例において、本発明の化合物は、下記式を有する、ジエチレントリアミン五酢酸メチルテトラエステルのメトキシポリエチレングリコールチオエステルである:式中、nは3~10であり、好ましくは7である。本発明は更に、先に規定されたような式の化合物の調製法を提供し、これは、塩化チオニルとの反応によりMPを塩化物にまず転換する工程、およびその後この塩化物のチオ尿素との反応によりチオールに転換する工程を含む。MPチオールは、ジメチルホルムアミド溶媒と共にカップリング剤としてカルボニルジイミダゾールを使用して、チオエステルとしてキレート剤へカップリングされ、引き続き他方のカルボキシル基がメタノールおよびカルボニルジイミダゾールによりメチルエステル化される。エチレンジアミン四酢酸のメトキシポリエチレングリコールチオエステルおよびジエチレントリアミン五酢酸のメトキシポリエチレングリコールチオエステルは、MPチオールの各々EDTAおよびDTPAとのカップリングにより同様に調製することができる。前述の式の化合物は、それらの薬学的に許容される塩または溶媒和物へ、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはパラトルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に転換されてよい。式の化合物は、立体異性体型で存在してよい。本発明は、式の化合物の幾何異性体および光学異性体の全て、ならびにラセミ体を含むそれらの混合物の使用を包含することは理解されると考えられる。互変異性体およびそれらの混合物の使用も、本発明の企図された局面を形作る。式の化合物は、他のキレート剤または還元基、例えばキレート剤としてBAPTA、TPENエチレンジアミン、カルセイン、ならびに還元基としてNADHおよびNADHを含んでよい。本発明の化合物の特に重要な特徴は、細胞膜を透過するそれらの能力である。1つの態様において、本発明は、平均分子量200~600、より好ましくは300~450、最も好ましくは350を有する、新規の両親媒性の細胞透過性メトキシポリエチレングリコールに関し、これは、セレニウム、スルホキシド、エネジオール基を含むレダクトン、ヒドロキニーネ、ジヒドロピリジン、トコフェロール環系を含む四置換されたヒドロキノンエーテル、ジヒドロリポ酸を含むジチオール、インドール、およびラジカル還元剤を生じるカロテノイドを含む縮合ポリエンのような官能基を含む、連結によるポリマーの非メチル末端上のキレート基の化学結合により修飾される。他のキレートは、デフェロキサミンを含むカルボキシルの代わりにカルバメート基、ならびにオルトフェナントロリン、11ジピリジル、および8ヒドロキシキノリンを含む複素環式アミンとのキレートを含んでよい。一例において、本発明の化合物は、MPチオールのカルボニルジイミダゾールを伴うキレートへのカップリングに関連した工程時に、EDTAのシクロヘキサンジアミン四酢酸もしくはEGTAとの置き換えにより合成される、シクロヘキサンジアミン四酢酸およびエチレングリコールアミノエチルエーテル四酢酸のMPチオエステルを含む。作用のいずれか特定の理論に結びつけられることを意図するものではないが、この細胞膜を透過する能力は、恐らく非極性代謝産物のために使用される膜チャネルを介した、両親媒性MPおよび非極性エステル基により付与される非極性の結果、それに続く細胞内エステラーゼによるチオールおよび活性キレートへの迅速な活性化の結果であると考えられる。チオールは、ジスルフィドの形成による、過酸化物、超酸化物、ヒドロキシルラジカル、または酸化窒素のようなフリーラジカルオキシダントからの電子の除去に有効であると考えられる一方で、キレートは、細胞損傷により生成され、過酸化物と反応して反応性ヒドロキシルラジカルを形成する、Fe、FeもしくはCuのような重金属を除去するか、または細胞小器官から放出され得るCaを除去すると考えられる。従って本発明の化合物は、2つの異なる機序により細胞を保護する能力を有する。この過程を、図1に図示している。更なる局面において、本発明は、療法において使用するための薬物の製造における、式の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本薬物は、MPエステルまたは塩単独よりもより広範な予防または治療的作用の範囲を可能にする、異なるまたは類似した作用機序を伴う、他の構成要素または薬学的に許容される補助剤を含んでよいことが理解される。補助剤という用語は、主要な成分の作用を修飾する成分、または医学的な治療の有効性を増大する成分もしくは抗原に対する免疫応答を増強する成分として解釈されることが意図される。本明細書の文脈において、療法という用語は、特に予防を含まないことを具体的に指摘しない限りは、予防も含む。治療的および治療的にという用語は、これに従い解釈されることが意図される。本発明は、治療的有効量の式の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、必要とする患者へ投与することを含む、消耗性神経変性疾患に罹患したかまたはリスクのある患者において、アルツハイマー病を治療する安全かつ有効な方法を提供する。本発明は、治療的有効量の式の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、患者へ投与することを含む、パーキンソン病に罹患したかまたはリスクのある患者において、該疾患を治療する安全かつ有効な方法も提供する。本発明は、治療的有効量の式の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、患者へ投与することを含む、多発性硬化症に罹患したかまたはリスクのある患者において、該疾患を治療する安全かつ有効な方法も提供する。また本発明は更に、治療的有効量の式の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、患者へ投与することを含む、筋ジストロフィーに罹患したかまたはリスクのある患者において、該疾患を治療する安全かつ有効な方法も提供する。本発明は、治療的有効量の式の化合物、それらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される補助剤を患者へ投与することにより、必要とする患者において、放射線の損傷を治療しかつ放射線に関連した癌を予防する安全かつ有効な方法を提供する。放射線源は、可視光もしくは紫外線を含む電磁波、またはα、β、γを含む核種、または宇宙線であってもよい。損傷の種類は、日焼け、しみ、およびメラノーマのような皮膚科学的な損傷の様々な形に加え、内部細胞の喪失、嚢胞形成、神経障害、ならびに様々な型の良性および悪性腫瘍を含むが、これらに限定されるものではない。本発明は、治療的有効量の式の化合物、それらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容される補助剤ならびにフリーラジカルおよびまたは重金属毒性成分を有する1種または複数の化学物質を患者へ投与することにより、必要とする患者における化学療法から、またはフリーラジカルおよびもしくは重金属毒性成分を有する化学薬剤の不用意なもしくは意図された投与からの、正常組織に対する毒性を治療する安全かつ有効な方法を提供する。式の化合物は、フリーラジカルおよびまたは重金属毒性成分を有する化学物質の投与の前、同時または後に投与されてよい。本発明は、フルオロピリミジン、ピリミジンヌクレオシド、プリン、白金アナログ、アントロアサイクリン、ポドフィロトキシン、カンプトテシン、ホルモンおよびホルモンアナログ、酵素、タンパク質および抗体、ビンカアルカロイド、タキサンなどを含む、フリーラジカルおよびまたは重金属毒性成分を有する化学物質の毒性の低下に有用である。毒性を低下させる本方法は、任意の化学療法薬に適用可能であるが、その一部の例は、イリノテカン、FU、タキソール、シスプラチン、アドリアマイシン、オキサリプラチン、シクロファスファミド、EGFおよびVGF阻害剤、アセマンナン、アセトアミノフェン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ANCER、アンセスチム、ARGLABIN、三酸化ヒ素、BAM002、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクフォスフェート、DA3030、ダクリズマブ、デニロイキンディフチトクス、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、HITジクロフェナク、インターフェロンα、ダウノルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンβ、リン酸エトポシド、エクセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゾガマイシン、ギメラシルオテラシルテガフル併用、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児αフェトタンパク質、イバンドロン酸、イダルビシン、、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球αインターフェロン、ロイプロレリン、レバミソールフルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチの二重鎖RNA、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソンペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激タンパク質、NSC631570、オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンα2b、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα2a、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、エチドロン酸レニウムRe186、RIIレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウムレキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム89クロリド、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブヨウ素131、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子α、天然、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解産物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、VIRULIZIN、ジノスタチンスチマラマー、またはゾレドロン酸;アバレリクス;AE941、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、bcl2、APC8015、セツキシマブ、デシタビン、デクスアミノグルテチミド、ジアジクォン、EL532、EM800、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムSD01;フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン17免疫原、HLAB7遺伝子治療、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミンジヒドロクロリド、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、IM862、インターロイキン2、イプロキシフェン、LDI200、レリジスチム、リンツズマブ、CA125MAb、癌MAb、HER2およびFcMAb、イディオタイプ105AD7MAb、イディオタイプCEAMAb、LYM1ヨウ素131MAb、多型性上皮ムチンイットリウム90MAb、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテクサフィンガドリニウム、MX6、ネララビン、ノラトレキセド、P30タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、RL0903、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、SRL172、SU5416、SU6668、TA077、テトラチオモリブデン酸、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン、メラノーマワクチン、メラノーマワクチン、メラノーマ腫瘍崩壊産物ワクチン、ウイルス性メラノーマ細胞溶解産物ワクチン、またはバルスポダールである。本発明は、治療的有効量の式の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、患者へ投与することを含む、虚血に罹患したかまたはリスクのある患者において、該疾患を治療する安全かつ有効な方法も提供する。本発明は、治療的有効量の式の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、患者へ投与することを含む、脳卒中に罹患したかまたはリスクのある患者において、該疾患を治療する安全かつ有効な方法も提供する。本発明は、治療的有効量の式の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、患者へ投与することを含む、うっ血性心不全に罹患したかまたはリスクのある患者において、該疾患を治療する安全かつ有効な方法も提供する。本発明は、治療的有効量の式の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、必要とする患者へ投与することを含む、眼疾患に罹患したかまたはリスクのある患者において、該疾患を治療する安全かつ有効な方法を更に提供する。他の疾患は、緑内障、黄斑変性、白内障、メラノーマ、翼状片などを含むが、これらに限定されない、医科学において現在公知のものを含むことができる。また本発明は更に、治療的有効量の式の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、患者へ投与することを含む、神経変性疾患、リウマチ疾患、関節炎または自己免疫疾患に罹患したかまたはリスクのある患者において、該疾患を治療する安全かつ有効な方法も提供する。他の疾患は、様々な型の関節炎、クローン病、線維筋性形成異常などを含むが、これらに限定されない、医科学において現在公知のものを含むことができる。本発明は、治療的有効量の式の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、患者へ投与することを含む、それが必要な患者における、細胞、組織または臓器の保存のための安全かつ有効な方法も提供する。本発明は、治療的有効量の式の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、患者へ投与することによる、それが必要な患者における、鉄または他の重金属または遷移元素の毒性の治療または予防のための安全かつ有効な方法も提供する。本発明は、治療的有効量の式の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を培地内に含むことによる、単離された臓器、組織、血液細胞、精子、植物細胞を含む細胞、抽出物、膜、リポソーム、タンパク質、炭水化物、脂質、DNAまたは他の天然もしくは合成の生物学的物質の保護のための、安全かつ有効な方法を提供する。式の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それ自体で使用されてよいが、一般には式の化合物塩溶媒和物が薬学的に許容される補助剤、希釈剤もしくは担体と会合されている薬学的組成物の形態で投与される。投与様式に応じて、本薬学的組成物は、活性成分を005~99重量、より好ましくは005~80重量、更により好ましくは010~70重量、なおより好ましくは010~50重量含有することが好ましく、全ての重量は、全組成物を基にしている。本発明は、本明細書に規定されたような、式の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と会合して含有する、薬学的組成物も提供する。本発明は更に、本明細書に規定されたような、式の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の薬学的組成物の調製法を提供する。担体は、その製剤の他の成分と共存でき、かつそのレシピエントにとって有害でないという意味で許容されなければならない。本薬学的組成物は、液剤、懸濁剤、自然のもしくはヘプタフルオロアルカンエアロゾル剤、およびドライパウダー製剤の形で局所的に;または、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形での経口投与によるか、または液剤もしくは懸濁剤の形での非経口的投与により全身へ投与されるか、または皮下投与によるか、または坐薬の形で経膣もしくは直腸投与によるか、または経皮的に投与されてよい。本発明の化合物および組成物は、望ましくは、通常の無毒の薬学的に許容される担体、補助剤、およびビヒクルを含む投与単位製剤で、経口、口腔内、耳もしくは鼻腔内、非経口的、吸入スプレーにより、局所適用により、注射により、経皮的、経膣的または経直腸的な送達システムを含むが、これらに限定されるものではない、任意の利用可能でかつ有効な送達システムにより投与することができる。非経口とは、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または注入技術を含む。当業者に公知である経皮的な化合物投与は、患者の全身循環への、本化合物の経皮経路を介した薬学的化合物の送達を含む。局所投与は、経皮的貼付剤またはイオン浸透装置のような、経皮的投与の使用も含み得る。その他の成分も、経皮的貼付剤へ混合することができる。例えば組成物およびまたは経皮的貼付剤は、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなどを含むが、これらに限定されるものではない、1種または複数の保存剤または静菌剤と共に製剤化することができる。本化合物および組成物の局所投与のための剤形は、クリーム剤、パスタ剤、スプレー剤、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤などを含む。このような剤形において、白色の滑らかで均質な不透明のクリーム剤またはローション剤を形成するために、本発明の組成物を、例えば保存剤としてのベンジルアルコール1または2、乳化ワックス、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、精製水およびソルビトール溶液と混合することができる。加えて本組成物は、溶媒または吸収変更剤として機能することがある、ポリエチレングリコール400を含有することができる。これらを、軟膏剤を形成するために、例えば保存剤としてのベンジルアルコール2、白色ワセリン、乳化ワックス、およびTenoxIIと混合することができる。液剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤中の組成物を、包帯材料、例えばガーゼの織物パッドまたはロールに含浸させることができるか、または他のそのような形態で、局所的塗布に使用することもできる。本組成物を、本組成物で含浸された樹脂性架橋剤で接着され、非浸透性の裏当てに積層された、アクリル系ベースのポリマーの1つのような、経皮的システムを使用して局所的に塗布することもできる。経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、発泡錠剤、咀嚼錠剤、丸剤、散剤、サシェ剤、顆粒剤およびゲル剤を含むことができる。このような固形剤形において、本活性化合物は、少なくとも1種の不活性希釈剤、例えばショ糖、乳糖またはデンプンと混合することができる。このような剤形は、通常の実践のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤、発泡錠剤および丸剤の場合、これらの剤形は、緩衝剤も含有することができる。軟ゼラチンカプセル剤は、本発明の活性化合物または組成物、および植物油の混合物を含むように調製することができる。硬ゼラチンカプセル剤は、活性化合物の顆粒を、固形の粉状担体、例えば乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体などと組み合せて含むことができる。錠剤および丸剤は、腸溶性コーティングと共に調製することができる。経口投与のための液体剤形は、当該技術分野において通常使用される水などの不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含むことができる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味剤、矯味矯臭剤および香料のような、補助剤も含有することができる。本発明の化合物および組成物の、膣または直腸投与のための坐薬は、室温では固形であるが体温では液体であり、その結果これらは融解しかつ薬物を放出するカカオバターおよびポリエチレングリコールのような好適な非刺激性賦形剤と、本化合物または組成物を混合することにより調製することができる。注射用調製品、例えば無菌の注射用の水性懸濁液または油性懸濁液は、好適な分散剤、湿潤剤およびまたは懸濁化剤を使用して、当該技術分野において公知のように製剤化することができる。無菌の注射用調製品は、例えば13ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、無菌の注射用液剤または懸濁剤でもあり得る。中でも使用可能である許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。無菌の不揮発油も、溶媒または懸濁媒として通常使用される。本発明の組成物は更に、従来の賦形剤、すなわち活性化合物と有害に反応しない、非経口適用に適した、薬学的に許容される有機または無機の担体物質を含有することができる。好適な薬学的に許容される担体は、例えば、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘稠パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含む。本薬学的調製品は、滅菌することができ、かつ望ましくは、活性化合物と有害に反応しない助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、着色剤、矯味矯臭剤およびまたは芳香物質などと混合することができる。非経口適用に関して、特に好適なビヒクルは、溶液、好ましくは油性または水性溶液に加え、懸濁液、乳液、またはインプラントからなる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増大する物質を含んでよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよびまたはデキストランを含有する。任意に懸濁液は、安定剤も含有してよい。本発明の実践に有用な溶媒は、薬学的に許容される、水混和性の、非水性溶媒を含む。本発明の状況において、これらの溶媒は、薬学的用途に一般に許容される、実質的に水混和性および実質的に非水性の溶媒を含むようにしなければならない。好ましくはこれらの溶媒は、フタレート系可塑剤非浸出溶媒であり、その結果医療装置において使用される場合、これらは医療装置に存在し得るフタレート系可塑剤を実質的に浸出しない。より好ましくは、本発明の実践において、有用な薬学的に許容される水混和性の非水性溶媒は、Nメチルピロリドン;プロピレングリコール;酢酸エチル;ジメチルスルホキシド;ジメチルアセトアミド;ベンジルアルコール;2ピロリドン;安息香酸ベンジル;C2~6アルカノール;2エトキシエタノール;酢酸2エトキシエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、エチレングリコールジエチルエーテル、もしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどの、アルキルエステル;乳酸エチル;アセトン;グリセロール;メチルエチルケトンもしくはジメチルスルホンなどの、アルキルケトン;テトラヒドロフラン;カプロラクタムなどの、環状アルキルアミド;デシルメチルスルホキシド;オレイン酸;NNジエチルmトルアミドなどの、芳香族アミン;または、1ドデシルアザシクロヘプタン2オンを含むが、これらに限定されるものではない。本発明の組成物は更に、可溶化剤を含有することができる。可溶化は、溶液の形成を可能にする現象である。これは、両親媒性、すなわち分散媒中に、通常は不溶性であるかまたはわずかに溶ける物質の溶解度を増大する能力を有する溶液中で、極性および非極性の両方である二重特性を有するような分子の存在に関連している。可溶化剤は、界面活性剤特性を有することが多い。それらの機能は、溶媒として作用するよりもむしろ、溶液中の溶質の溶解度を増強することであるが、例外的状況において、単独の化合物が、可溶化および溶媒の両方の特徴を有することがある。本発明の実践において有用な可溶化剤は、トリアセチン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリオキシエチレンエーテル、ステアリン酸ポリオキシル、ポリエトキシル化されたステアラート、ならびにトリブチリンを含むが、これらに限定されるものではない。本発明の組成物に添加することができる他の物質は、シクロデキストリン、およびシクロデキストリンのアナログおよび誘導体、ならびに本発明の組成物の安定性を増強するか、溶液中に生成物を維持するか、または本発明の組成物の投与に関連した副作用を防止することができる、他の可溶性賦形剤を含む。シクロデキストリンは、JanssenPharmaceuticalsからENCAPSINとして入手可能である。本組成物は、望ましくは、少量の湿潤剤、乳化剤およびまたはpH緩衝剤を含有することもできる。本組成物は、液体の液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放製剤、または散剤であり得る。本組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリドのような担体と共に、坐薬として製剤化することができる。経口製剤は、標準の担体、例えば医薬等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含有することができる。例えば、リポソーム、超微粒気泡、エマルション、マイクロ粒子、マイクロカプセル、ナノ粒子などへの封入を含む、様々な送達システムが公知であり、かつ本発明の化合物または組成物を投与するために使用することができる。必要とされる用量を、単一の単位量または徐放型として投与することができる。本組成物のバイオアベイラビリティは、好適な賦形剤またはリン脂質もしくは界面活性剤のような物質の存在下で、粉砕、微粒子化、噴霧乾燥などの、従来の技術を使用する、製剤のマイクロ粒子化により増強することができる。好適な本発明の徐放性剤形は、その中に分散された治療薬を有するマイクロ粒子およびもしくはナノ粒子を含むか、または純粋な、好ましくは結晶質の固形形状で治療薬を含んでよい。徐放性投与に関して、純粋な、好ましくは結晶質の治療薬を含有するマイクロ粒子剤形が好ましい。本発明のこの局面の治療的剤形は、徐放に適した任意の構造であってもよい。好ましい徐放性の治療用剤形は、以下の特徴の1つまたは複数を示す:マイクロ粒子またはナノ粒子、自由流動粉末構造;約05~約180日間、好ましくは約1~3~約150日間、より好ましくは約3~約180日間、最も好ましくは約10~約21日間の期間にわたり生分解するようにデザインされた、生分解可能な構造;または、約05~約180日間、より好ましくは約30~約120日間;もしくは、約3~約180日間、より好ましくは約10~約21日間の期間にわたる治療薬拡散の発生が可能である、非生分解構造;生体適合性の生分解性製品を得ることを含む、剤形が投与される標的組織および局所的生理的環境との、生体適合性;好ましくは以下の一方または両方の経路により生じる活性治療薬放出を伴う、治療薬ポリマーマトリクスを形成するための、治療薬の安定でおよび再現可能な分散の促進:剤形を通じた治療薬の拡散;または、剤形の生分解時の治療薬の放出;ならびにまたは、標的化された剤形に関して、好ましくは剤形結合に対して約1~約10000結合タンパク質ペプチドを有する能力、より好ましくは剤形結合に対して、150平方オングストロームの粒子表面積あたり最大約1個の結合ペプチドを有する能力。剤形結合に対する結合タンパク質ペプチドの総数は、使用される粒径により左右される。結合タンパク質またはペプチドは、本明細書に説明した共有的リガンドサンドイッチまたは非共有的モダリティを介して、治療的剤形の粒子へカップリングすることが可能である。ナノ粒子の徐放性治療用剤形は、好ましくは生分解性であり、かつ任意に血管平滑筋細胞に結合し、それらの細胞へ、主にエンドサイトーシスにより侵入する。ナノ粒子の生分解は、プレリソソーム小胞およびリソソームにおいて、長期にわたり生じる。本発明の比較的大きいマイクロ粒子の好ましい治療用剤形は、その後の標的細胞取り込みのために、治療薬を放出し、わずかな比較的小さいマイクロ粒子はファゴサイトーシスにより細胞へ侵入する。当該技術分野の実践者は、標的細胞が本発明の剤形を同化しかつ代謝する正確な機序は、それらの細胞の形態学、生理学および代謝プロセスにより決まることを認めると考えられる。徐放性治療用剤形の粒子のサイズも、細胞同化の様式に関して重要である。例えばより小さいナノ粒子は、細胞間の間質液と共に流動し、注入された組織に浸透することができる。より大きいマイクロ粒子は、注入された主要組織中で間質的により容易に捕獲される傾向があり、その結果、抗増殖性治療薬の送達に有用である。好ましい本発明の徐放性剤形は、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子を含有する。より好ましくは、生分解性マイクロ粒子またはナノ粒子は、治療薬を放出するために、ランダムで、非酵素性、加水分解性の切断により生分解し、これにより粒子構造内に細孔を形成する、ポリマー含有マトリクスで形成される。本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容されるエステルまたは塩として製剤化することができる。薬学的に許容される塩は、例えばアルカリ金属塩および遊離酸または遊離塩基の付加塩を含む。この塩の性質は、それが薬学的に許容されるならば、重要ではない。薬学的に許容される好適な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製されてよい。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、硝酸、炭酸、硫酸、リン酸などを含むが、これらに限定されるものではない。適当な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸の部類、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、パラヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルゲン酸、βヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸などを含むが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される好適な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛により生成された金属塩、または第1級、第2級および第3級アミン、環状アミン、NNジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインなどにより生成された有機塩などを含むが、これらに限定されるものではない。例えば、適当な酸または塩基を、本化合物と反応させることにより、これらの塩は全て、対応する化合物から、通常の手段により調製することができる。個々の必要性は異なるにもかかわらず、本化合物およびまたは組成物の有効量の最適な範囲の決定は、当該技術分野の技術の範囲内である。一般に、本化合物および組成物の有効量を提供するために必要な用量は、当業者により調節することができ、これはレシピエントの年齢、健康状態、生理的状態、性別、食事、体重、機能障害の程度、治療頻度ならびに機能障害または疾患の性質および範囲、患者の医学的状態、投与経路、使用される特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒性のプロファイル、薬物送達システムが使用されるかどうか、ならびに化合物が併用薬の一部として投与されるかどうか等の薬理学的考察に応じて変動する。本発明は、以下の投与量で投与することができる:体内1pgkg~10gkg;即時放出または徐放のための調製品として製剤化され、局所的に000001~100。本発明の用法は、1日あたり1~8回投与の個別の投与、急性単回投与、および慢性多回投与、点滴として、またはボーラス投与を含む。本発明は、溶媒および他の作用物質または化合物と共に製剤化されてもよい。本発明は、本明細書に説明された1種または複数の治療薬を含む、本発明の薬学的化合物およびまたは組成物の1種または複数の成分が充填された、1個または複数の容器を含む薬学的キットも提供する。このようなキットは、例えば、他の化合物およびまたは組成物、化合物およびまたは組成物の投与のための装置、ならびに薬物または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府の機関により規定された形式の書面による使用説明書も含むことができる。この使用説明書は、ヒト投与に関する製造、使用または販売の機関による承認を反映させることができる。本発明のより完全な理解は、以下の本発明の実践の例証的実施例を参照することにより得ることができるが、これらの実施例は、本発明を限定することを意図するものではない。以下の例証的実施例においては、ワシントン大学においてMS50TA質量分析計上で、ニトロベンジルアルコールのマトリクスならびに試料のイオン化のためにリチウムイオンおよびキセノンガスFABビームを用いて、高速原子衝撃質量スペクトルを得た。この装置は、最大分解能50000の3セクターのEBE型である。最大加速電圧での質量範囲は、約800ダルトンである。低分解能FABスペクトルは、名目分解能1000で試行し、高分解能スペクトルは、分解能10000で試行する。正確な質量測定は、参照質量としてアルカリ金属塩イオンを使用するピークマッチング法により実行する。全ての溶媒および市販の試薬は、実験用等級であり、受け取った状態で使用した。MPチオール連結したキレートエステルは、最大耐量またはLD50、放射線防護、および緑内障治療のための捕捉化合物として生物学的に試験した。MPチオールは、放射線防護剤として試験した。MPチオールのEDTAまたはDTPAへの結合は、親化合物と同等の毒性のある誘導体を生じる。これらの化合物は、メトキシポリエチレングリコール、およびキレートEDTAまたはジエチレントリアミン五酢酸から、いくつかの工程で調製した。実施例1メトキシポリエチレングリコールチオールのEDTAとのメチルエステルMPを、塩化チオニルとの反応により塩化物に転換し、その後チオ尿素との反応によりチオールに転換し、引き続き塩基、酸で処理し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ジメチルホルムアミド溶媒と共にカップリング剤としてカルボニルジイミダゾールを使用して、このチオールをチオエステルとしてEDTAへカップリングさせ、引き続きメタノールおよびカルボニルジイミダゾールにより、他方のカルボキシル基をメチルエステル化した。これらの生成物について、酢酸エチルおよびヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、けん化およびピリジルアゾナフトール指示薬を使う塩化銅滴定によるキレートの測定により特徴決定し、エルマン試薬を使う分光光度法によりチオールを決定し、FAB質量分析により分子構造を確認した。全ての分析は、示された構造と一致した。MPSEDEの代表的質量スペクトルを、図2に示す。本生成物は、エトキシ単位数4~9であるMPチオールにカップリングしたキレートからなり、MHおよびMLiピークが示された。実施例2メトキシポリエチレングリコールチオールのDTPAとのメチルエステルMPを、実施例1に説明されたものと同じプロセスを用い、MPチオールへ転換した。ジメチルホルムアミド溶媒と共にカップリング剤としてカルボニルジイミダゾールを使用して、このチオールをチオエステルとしてDTPAへカップリングさせ、引き続きメタノールおよびカルボニルジイミダゾールにより、他方のカルボキシル基をメチルエステル化した。これらの生成物について、酢酸エチルおよびヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、けん化およびピリジルアゾナフトール指示薬を使う塩化銅滴定によるキレートの測定により特徴決定し、エルマン試薬を使う分光光度法によりチオールを決定し、FAB質量分析により分子構造を確認した。全ての分析は、示された構造と一致した。毒性試験全ての生物学的試験に関して、これらの物質を水に溶解し、pH7に調整した。これらの物質のおおよその毒性レベルは、毒性が明らかになるまで、投与量を増加させながら個々のSwissWebster雌マウスへの腹腔内注射することにより、予備決定した。最大耐量は、2mmolekgであり、昏睡、痙攣または死亡のような明確な毒性症状は伴わなかった。放射線防護試験MPチオール誘導体の、放射線致死率に対する作用を試験した。12匹以上の雌のSwissWebsterマウスの群に、本誘導体の溶液を、最大耐量の約半分の投与量でIP投与した。10分後、ペントバルビタール0262mmolekgをIP投与し、最初の注射の20分後、頭頚部を、指定された様々な線量で、20分から50分の間照射した。この照射は、下記条件下で操作されるPhilipsRT250ユニットを用いて行った:200kVp、20mA、02mmCu添加されたフィルトレーション、HVL057mmCu、線量率1834Gy分。マウスを、6または12匹の群で照射し、それらの頭部が95等線量内であるように、それらの頭部を、20x24cmの開口円錐内に、標的から皮膚までの距離が50cmであるように配置した。X線ユニットの出力は、CapintecPT06CFarmerチャンバーを用いてキャリブレーションした。対照は、本薬物の代わりに、PBおよび04mlの通常の生理食塩水のみを受けさせた。マウスは、全身の状態および生存について試験し、各群について死亡率を記した。これらの条件下で、マウスは、曝露後10~13日の間に、放射線により死亡した。図3は、MPチオールまたは生理食塩水の投与、それに続く様々な線量の頭頚部への照射後の、これらのマウスの生存率を図示している。MPチオールは、有効な放射線防護剤であることが認められ、アミホスチンのような公知の放射線防護剤と同等の線量修飾係数を有する。手術により誘導された緑内障に対する作用緑内障および網膜神経節細胞喪失に対する保護について、ラットにおいてMPSEDEを試験した。ラット高眼内圧モデル:高眼内圧を、体重400~500gの9匹の雄のSpragueDawleyラットにおいて誘導した。マレイン酸アセプロマジンおよびケタミンのIP、および局所的プロパラカインによる全身麻酔下で、細かく刻み、結膜の切開を行った。再血管形成または新血管形成の刺激を低下するために、右目の切開は、渦静脈の極周囲領域に制限した。4本の渦静脈のうちの3本を露出し、90ナイロン製縫合糸を用いて結紮した。本試験への登録の判定基準は、凍結手術ベースラインIOPと比べた場合に、5mmHg以上の眼内圧上昇であった。6週間以内に、全ての手術した眼のIOPは、ベースラインに比べ、少なくとも5mmHg上昇した。本試験は、動物の使用と福祉に関する米国の、国立衛生研究所のガイドラインおよび視覚と眼科学研究協会の陳述に従った。眼内圧測定:処置開始前に、ベースラインIOPを、緑内障ラットモデルにおいて得た。IOPは、特に改良されたGoldmann圧平眼圧計において、鎮静下で測定した。測定値は、2回の連続した読み値の平均であり、同時刻および同じ測定者により行った。眼損傷の測定:スリットランプ試験を行い、あらゆる可能性のある眼損傷および前房の変化を決定した。試験は、炎症、結膜浮腫膨潤、結膜分泌、房水フレア、フィブリン、光反射、虹彩、角膜混濁、血管新生および着色の徴候を記録するように改変し、半定量的スケールで記録した2053347。試験前に、ラットを、マレイン酸アセプロマジン、およびケタミン、更には05プロパラカインの局所投与により鎮静させた。試験過程を通じ、本試験は、マスキングされた知識のある観察者の同じ群により行った。共焦点顕微鏡によるインビボ分析:本技術は、炎症細胞の存在、位置および数に、更にはフィブリン、高屈折体、ならびに上皮細胞、間質細胞および内皮細胞の形態の変化に関する、角膜および前区の繰り返しのインビボ可視化を可能にする。ラットは、アセプロマジンおよびケタミン麻酔下、更には05プロパラカインの局所投与して試験し、AdvancedScanningLimited共焦点顕微鏡を用い、CCDカメラを用いて記録し、SVO9500MDVCRで記録した。データは、Metamorph画像システムを用いて解析した。NMDA網膜損傷モデル:網膜電図のA波およびB波の変化は、RGC損傷の指標として用いられている。RGC神経保護を試験するために、正常ラットの一側性に、2週間以内にERGのA波およびB波を変更するのに十分な、10mMNMDAの2ul硝子体内注射をチャレンジし、硝子体内または局所的に100mMMPDTE、MPSEDEおよびアミホスチンを同時投与した。局所投与に関して、NMDA投与の前に5日間およびNMDA投与後に3日間、20μl作用物質を、1日3回の頻度で、ラットを、本作用物質で予備処理した。暗順応のERG変化を、正常ラットにおいて測定した。ラットは、少なくとも4時間暗所に馴化させた。眼は、アトロピンで散瞳させ、その後プロパラカインおよびメチルセルロースゲルを局所適用した。特別注文のAgCl電極を、角膜の先端に配置した。刺激は、Ganzfieldボウル光刺激装置により発生した減衰しない白色光の10マイクロ秒フラッシュからなった。各眼のデータは、ドライバ増幅器により個別に記録した。データは、DASYLabによりデジタルで獲得した。対側の正常眼を、年齢が合致した陰性対照、例えば正常な損傷されない眼における反応として使用した。処置眼と対側眼の間、および処置群間の、A波およびB波の増幅の差を算出した。ラットの手術による緑内障モデルにおけるIOP測定に関するMP化合物の局所適用:ラットを、MP化合物20μlで、手術した眼に局所的に処置した。MP化合物を、フリーラジカル捕捉剤である局所用アミホスチン10または87mMと比較した。MPエステル化されたキレート剤は、ジエチレントリアミン五酢酸およびMPSEDEであった。MPDTE眼毒性の慢性試験:2群の正常ラットを、10mMMPDTEまたは87mMMPDTEの片眼の局所投与量20μlを、1日3回1ヶ月間で試験した。IOP、スリットランプおよび共焦点試験を薬物投与前に行い、スリットランプ試験を15日目に、およびIOP、スリットランプおよび共焦点試験を、30日後に試験した。薬物動態試験:MP化合物の局所的吸収および全身分布を決定するために、14C標識したMPDTEを、30mMMPDTEの20μl点眼で正常ラットに投与した。14C標識は、MP骨格に結合し、偽の交換の機会を低下させた。1時点で2~6匹の動物で15~120分後、これらの動物を安楽死させ、血液、尿および組織試料を得た。眼球を摘出し、09生理食塩水で5回洗浄し、吸収されなかった薬物を除去した。試料を可溶化し、液体シンチレーションカウンターで計測し、放射標識されたMPの存在を決定した。データ解析:一元配置分散分析を用い、IOP、血圧および心拍数のデータを解析した。対比較のためには、対応のあるt検定を用いた。ノンパラメトリックデータは、符号付き順位検定により解析した。P<005の差は、統計学的に有意であるとみなした。全ての値は、特に記さない限りは、平均±SEMで報告した。H9C2細胞におけるドキソルビシン化学毒性試験H9C2細胞を、ラット横紋筋のモデルとして使用し、これを先に報告された技術を用いて培養した。コカインは、細胞内カルシウムおよび活性酸素種を増大させ、ミトコンドリアを脱分極し、かつ心不全およびリモデリングに関連した遺伝子を活性化する。CardiovascularToxiology。蛍光カルシウム指示薬およびROS指示薬を使用し、細胞内カルシウムおよびROS活性の増加が報告されるかどうか、ならびにこれらの変化が2mMMPSEDEまたはMPDTEの存在下で低下するかどうかを決定した。細胞は、Lattanzioらの論文に説明されたように、Zeiss510蛍光共焦点顕微鏡を用いて測定した。図4は、MP化合物の局所的眼内投与によるラットの眼球への浸透を明らかにしているが、未処置の対側の眼または脳へのクロスオーバーはごくわずかであった。MPDTEの排泄は、主に尿を介してである。正常ラットの慢性的局所投与は、スリットランプまたは共焦点試験で検出されるように、1ヶ月後にいずれの眼においても、眼毒性を示さず、IOPの残存する変化もなかった。MPDTEおよびMPSEDEの最初の試験は、単回投与量10~100mMは、IOPを有意に低下したことを明らかにしている。MPDTEおよびMPSEDEの用量反応曲線は、60分で、局所的MP投与のIOP反応のほとんどピーク近傍であることが、図8において示されている。MPDTEにより引き起こされたIOP低下は、単回投与で~2時間維持され、図9において実験用カンナビノイドまたはアミホスチンと比較している。10mMまたは87mMアミホスチンでは、IOPの低下は認められなかった。IOP低下の機序は、MP骨格の作用とキレート剤基DTEの作用を個別にまたは一緒にして比較することにより、説明されている。図10に認められるように、MPまたはDTEのいずれかが単独または一緒に投与される場合に、IOP低下は存在するが、IOP低下は、MPDTEほど大きくはない。MPDTEのNMDAとの同時投与は、NMDA単独で認められる低下と比べ、各々、A波およびB波の増幅を有意に維持した。MPSEDEは、NMDA損傷を低下する傾向を示したが、これは、試験した投与量では有意ではなかった。MPSEDEまたはMPDTEのいずれかの硝子体内投与および局所投与は両方共、NMDA損傷を有意に低下させた。化学防護ラット筋細胞モデルであるH9C2細胞を、Lattanzioらの論文に説明された技法を用い、MEMにおいて、集密となるまで培養した。これらの細胞を、蛍光カルシウム指示薬fluo3AM5μMで37°Cで30分間処理し、洗浄し、次に2mMMPDTEの30分間の前処置ありまたはなしで、50μMドキソルビシンに曝露した。ドキソルビシンは、フリーラジカル損傷の発生およびそれに続く膜損傷により、カルシウムのホメオスタシスを混乱させることによって、心細胞において、細胞内カルシウムを増大させる。10分間曝露した後、細胞内カルシウムは、未処置の細胞において594増加したが、MPDTE処置細胞においてはわずかに402であった。防護は、フリーラジカル捕捉とカルシウムキレート化の組合せにより生じるであろう。前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確定し、それらの精神および範囲から逸脱しない限りは、様々な用途および条件に本発明を適合するために、本発明を様々に変更および修飾することができる。