"式1の化合物またはその医薬的に許容できる塩:[式中:Aは、場合により置換されていてもよい5員複素環であり;R1は、場合により置換されていてもよい5-6環であり、それは場合により、R4により置換されていてもよく、あるいは2個の原子においてR4に縮合していてもよく;R2は、任意選択的な置換基であり;R3は、H、C1-6脂肪族、CN、またはハロゲンであり;R4は、場合により置換されていてもよい5-10環であり;R30は、-NR31R32であり、ここでR31およびR32は独立してHまたはC1-3脂肪族である]。式2:[式中:R2は、Hまたは任意選択的な置換基であり;R40およびR41は、それぞれ独立して、H、-CN、C1-3脂肪族、-OC1-3脂肪族、または-COO-C1-3脂肪族である]を有する、請求項1に記載の化合物または塩。R2は4-9環または置換された4-9環である、請求項1~2のいずれか1項に記載の化合物または塩。R1は、場合により置換されていてもよい5-6ヘテロアリールまたはフェニルであり、R1は2個の原子においてR4に縮合しており;R4は、場合により置換されていてもよい5-6複素環である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物または塩。R40およびR41は、それぞれ独立して、H、メチル、またはメトキシである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物または塩。R31およびR32は、独立して、HまたはC1-2脂肪族である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物または塩。R3は、H、-CH3、またはClである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物または塩。R1およびR4は、独立して、置換されていないか、または1個以上のG1基により置換されており;G1は、それぞれ独立して、-PR12R13、-POR12OR13、-PR12OR13、-POR12R13、-POOR12OR13、-POR12OR13、-BR12R13、-BOR12OR13、-SF5、-NHSOR12=NR13、または-C1-6脂肪族-SOR12=NR13から選択され;あるいはハロ、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、C1-12脂肪族、3-12複素環C0-12脂肪族、C4-12炭素環C0-12脂肪族から選択され;あるいは-OR12、-SOmR12、-NR12R13、-SO2NR12R13、-CORb、-CONR12R13、-COCONR12R13、-COOR12、-COCOOR12、-OCORb、-NR12CORb、-NR12SO2R13、-CR14R15nCORb、-CR14R15nCOOR12、-CR14R15nCONR12R13、-CR14R15nSO2NR12R13、-CR14R15nNR12R13、-CR14R15nOR12、-CR14R15nSOmR12、-NR16CONR12R13、-NR16SO2NR12R13または-NR16SONR12R13から選択され;G1は、それぞれ、場合により1または2個の独立したE1置換基で置換されていてもよく;E1は、それぞれ独立して、ハロ、-CN、-OH、-NH2、-NO2、オキソ、-CF3、-OCF3、-CO2H、-SOmH、-OC1-12脂肪族、C1-12脂肪族、3-12複素環C0-12脂肪族、C4-12炭素環C0-12脂肪族から選択され;あるいはアリールC3-12シクロアルキル、ヘテロアリールC3-12シクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルキルC3-12シクロアルキル、C1-12脂肪族C3-12ヘテロシクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12ヘテロシクロアルキル、アリールC3-12ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールC3-12ヘテロシクロアルキルから選択され、それらはいずれも場合により1個以上の独立したハロ、-CN、-OH、-NH2、C1-10脂肪族これは部分的または完全にハロゲン化されていてもよい、または-OC1-10脂肪族これは部分的または完全にハロゲン化されていてもよいで置換されていてもよく;R12、R13、R14、R15、R16、およびRbは、それぞれ独立して、H、C1-12脂肪族、3-12複素環C0-12脂肪族、C4-12炭素環C0-12脂肪族、アリールC3-12シクロアルキル、ヘテロアリールC3-12シクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルキルC3-12シクロアルキル、C1-12アルキルC3-12ヘテロシクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12ヘテロシクロアルキル、アリールC3-12ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールC3-12ヘテロシクロアルキル置換基から選択され;R12とR13の対、またはR14とR15の対は、それぞれ、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって3~12員飽和または不飽和環を形成していてもよく、それは場合によりO、N、またはSOmから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでもよく;その際、R1またはR4のいずれかのH原子がジューテリウムであってもよく;mは、それぞれ独立して0~2であり;nは、それぞれ独立して0~6である、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物または塩。G1は、それぞれ独立して、オキソ、C1-3脂肪族、アミノ、カルボキシル、アミド、5-6環、またはヒドロキシから選択され、それらはいずれも場合により置換されていてもよく、あるいはニトロまたはハロゲンから選択される、請求項8に記載の化合物または塩。R1は9-10ヘテロアリールである、請求項1~3または5~7のいずれか1項に記載の化合物または塩。R2は、4-6環であり、それは場合により1個以上のQ1基により置換されていてもよく;Q1は、それぞれ独立して、-PR17R18、-POR17OR18、-PR17OR18、-POR17R18、-POOR17OR18、-POR17OR18、-BR17R18、-BOR17OR18、-SF5、-NHSOR17=NR18、または-C1-6脂肪族-SOR17=NR18から選択され;あるいはハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、C1-12脂肪族、3-12複素環C0-12脂肪族、C4-12炭素環C0-12脂肪族から選択され;あるいは-OR17、-SOmR17、-NR17R18、-SO2NR17R18、-CORc、-CONR17R18、-COCONR17R18、-COOR17、-COCOOR17、-OCORc、-NR17CORc、-NR17SO2R18、-CR19R20nCORc、-CR19R20nCOOR17、-CR19R20nCONR17R18、-CR19R20nSO2NR17R18、-CR19R20nNR17R18、-CR19R20nOR17、-CR19R20nSOmR17、-NR21CONR17R18、-NR21SO2NR17R18または-NR21SONR17R18から選択され;その際、Q1は、それぞれ、場合により1~2個の独立したF1置換基で置換されていてもよく;F1は、それぞれ独立して、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NO2、オキソ、-CF3、-OCF3、-CO2H、-SOmH、-OC1-12脂肪族、C1-12脂肪族、3-12複素環C0-12脂肪族、C4-12炭素環C0-12脂肪族から選択され;あるいはアリールC3-12シクロアルキル、ヘテロアリールC3-12シクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルキルC3-12シクロアルキル、C1-12脂肪族C3-12ヘテロシクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12ヘテロシクロアルキル、アリールC3-12ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールC3-12ヘテロシクロアルキルから選択され、それらはいずれも場合により1個以上の独立したハロ、-CN、-OH、-NH2、C1-10脂肪族これは部分的または完全にハロゲン化されていてもよい、または-OC1-10脂肪族これは部分的または完全にハロゲン化されていてもよいで置換されていてもよく;R17~R21およびRcは、それぞれ独立して、H、C1-12脂肪族、3-12複素環C0-12脂肪族、C4-12炭素環C0-12脂肪族、アリールC3-12シクロアルキル、ヘテロアリールC3-12シクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルキルC3-12シクロアルキル、C1-12アルキルC3-12ヘテロシクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12ヘテロシクロアルキル、アリールC3-12ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールC3-12ヘテロシクロアルキル置換基から選択され;R17とR18の対、またはR19とR20の対は、それぞれ、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって3~12員飽和または不飽和環を形成していてもよく、その際、その環は場合によりO、N、またはSOmから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでもよく;その際、R2のいずれかのH原子がジューテリウムであってもよく;mは、それぞれ独立して0~2であり;nは、それぞれ独立して0~6である、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物または塩。R2は、5-6複素環であり、それは場合により1個以上のQ1基により置換されていてもよく;Q1は、それぞれ独立して、ハロ、-CN、-NO2、オキソ、-CF3、-OCF3、C1-12脂肪族、-CR19R20nCORc、-CR19R20nCOOR17、-CR19R20nCONR17R18、-COCONR17R18、-CR19R20nSO2NR17R18、-CR19R20nNR17R18、-CR19R20nOR17、-CR19R20nSOmR17、-NR21CONR17R18、-NR21SO2NR17R18または-NR21SONR17R18から選択され;R17~R21およびRcは、それぞれ独立して、H、C1-12脂肪族、アリールC0-12脂肪族、ヘテロアリールC0-12脂肪族、C3-12シクロアルキルC0-12脂肪族、C3-12ヘテロシクロアルキルC0-12脂肪族、アリールC3-12シクロアルキル、ヘテロアリールC3-12シクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルキルC3-12シクロアルキル、C1-12アルキルC3-12ヘテロシクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12ヘテロシクロアルキル、アリールC3-12ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールC3-12ヘテロシクロアルキル置換基から選択され;mは、それぞれ独立して0~2であり;nは、それぞれ独立して0~6である、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物または塩。R2は、0~2個のヘテロ原子を含み、1~2個のQ1基により置換された、6員飽和または部分不飽和環である、請求項11~12のいずれか1項に記載の化合物または塩。次式:[式中:点線は単結合または二重結合を示し;R3は、HまたはClであり;R5は、いずれの開放位置にあってもよく、C0-6脂肪族から選択され、これは場合により-NC0-6脂肪族C0-6脂肪族、-SO0-2-C0-6脂肪族、または-OC0-6脂肪族により置換されていてもよく;Xは、>Oであり、Q1およびQ2は存在しないか、あるいはXは、>Cであり、Q1はH、または場合により1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6脂肪族であり、Q2はOH、または場合により1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい-OC1-6脂肪族であり;Xは、>Nであり、Q1は存在せず、Q2はH、C1-6脂肪族、R8O-C2-6脂肪族、R8R9N-C2-6脂肪族、R8SO0-2-C2-6脂肪族、-CORa、R8O-C0-6脂肪族CO-、R8R9N-C0-6脂肪族CO-、R8SO0-2C0-6脂肪族CO-、-CO2R8、-CONR8R9、-SO0-2R8、-SO2NR8R9、-CSOR8、C3-6シクロアルキルC0-6脂肪族、C3-6シクロアルケニルC1-6脂肪族、C3-6ヘテロシクロアルキルC0-6脂肪族、アリールC0-6脂肪族、ヘテロアリールC0-6脂肪族、C1-6脂肪族C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニルC3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキルC3-6シクロアルキル、アリールC3-6シクロアルキル、ヘテロアリールC3-6シクロアルキル、C1-6脂肪族C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルケニルC3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリールC3-6ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールC3-6ヘテロシクロアルキルから選択され、それらはいずれも場合により1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよく;Ra、R8およびR9は、それぞれ独立して、H、または場合により1個以上のC0-3アルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよいC1-6脂肪族である]を有する、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物または塩。Xは、>Nであり;Q1は、H、-CR8R9nCORa-OR10、-CR8R9nCOR10、-CR8R9nCOOR10、-CR8R9nCONR10R11、-CR8R9nSO0-2NR10R11、-CR8R9nNR10R11、-CR8R9nOR10、-CR8R9nSO0-2R10、C1-6脂肪族、またはC1-6脂肪族-OC0-6脂肪族から選択され、その際、以上のいずれも単一または多重ハロゲン置換されていてもよく;RaおよびR8~R11は、それぞれ独立して、H、または場合により1個以上のC0-3アルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよいC1-6脂肪族から選択され;nは、それぞれ独立して0~6であり;R8とR9の対は、それぞれ、場合により一緒になって3~6員飽和または不飽和環を形成していてもよく、その際、その環は場合によりO、N、またはSO0-2から選択される1個以上のヘテロ原子を含んでもよい、請求項14に記載の化合物または塩。Q1は、H、C1-6脂肪族、-CORaであり、その際、以上のいずれも単一または多重ハロゲン置換されていてもよい、請求項15に記載の化合物または塩。Xは、>Cであり;Q1は、HまたはC1-3脂肪族であり;Q2は、OHである、請求項14に記載の化合物または塩。次式:[式中、Q1はHまたはC1-3脂肪族である]を有する、請求項14に記載の化合物または塩。次式:[式中:R1は、場合により置換されていてもよい9-10不飽和複素環であり;Raは、H、または場合により1個以上のC0-3アルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよいC1-6脂肪族である]を有する、請求項1に記載の化合物または塩。R1は、場合により1~2個の独立した-NO2、-OH、または-CNにより置換されていてもよいフェニルである、請求項1に記載の化合物または塩。R1は、アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリノニル、インダゾリル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル、ベンゾチアゾイル、ベンゾイソチアゾイル、ベンゾチアジアゾイル、またはインドリルから選択される、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物または塩。生化学的アッセイにおいて約100nM以下のIC50でTAK1の阻害を示す、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物または塩。本明細書中の実施例のいずれか1つから選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。1種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーを配合した、または配合しない、請求項1~23のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。TAK1を発現する細胞を有効量の化合物または塩と接触させることによりTAK1を阻害するのに使用するための、請求項1~23のいずれか1項に記載の化合物または塩。TAK1の阻害がそれに対して有用である癌を処置する際に使用するための、請求項1~23のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。癌が、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎癌、血液癌、神経膠腫、または肉腫から選択される、請求項26に記載の化合物または塩。TAK1の阻害がそれに対して有用である炎症性障害を処置する際に使用するための、請求項1~23のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。原発性癌の治療、転移性疾患の予防、および標的療法を含めて、増殖性疾患に使用するのに有効な、TAK1阻害薬などのチロシンキナーゼ阻害薬選択的阻害薬を含むを含む療法が求められており、また効力の高い、経口による生体利用が可能な、かつ効果的な阻害薬が求められている。ある観点において、本発明は下記に示す、本明細書中に定義する式1の化合物およびその医薬的に許容できる塩を提供する:式中:Aは、場合により置換されていてもよい5員複素環であり;R1は、場合により置換されていてもよい5-6環であり、それは場合により、R4により置換されていてもよく、あるいは2個の原子においてR4に縮合していてもよく;R2は、任意選択的な置換基であり;R3は、H、C1-6脂肪族-CCHを含めたアルキンを含む、CN、またはハロゲンであり;ある態様において、R3は-SO2R31または-CONR31R32または-SO2R12または-CONR12R13であってもよく;R4は、場合により置換されていてもよい5-10環であり;R30は、-NR31R32または-NR12R13であり、ここでR31およびR32は独立してHまたはC1-3脂肪族であり、R12およびR13は後記に定義される。そのある観点において、化合物または塩は式2を有する:[式中:R2は、Hまたは任意選択的な置換基であり;R40およびR41は、それぞれ独立して、H、-CN、C1-3脂肪族、-OC1-3脂肪族、または-COO-C1-3脂肪族である]。そのさらに他のある態様において、R40およびR41は独立して-CONR31R32または-CONR12R13であってもよい。本発明は、前記の化合物およびそのいずれかの医薬的に許容できる塩類を含む。ある観点において、本発明の化合物はTAK1キナーゼを含めたキナーゼの阻害薬である。ある観点において、本発明は、増殖性疾患、特に癌を処置することを含み、これには、少なくとも一部がTAK1により仲介もしくは推進される、または適宜なTAK1阻害薬が単独でもしくは他の薬剤との組合わせ方式でそれに対して有効である、癌および炎症性障害が含まれる。本発明は、前記の化合物およびその塩類、ならびにそれらの物理的形態、それらの化合物の製造、有用な中間体、ならびにその医薬組成物および配合物を含む。化合物ある観点において、式1または2の亜属1が提供され、その際:R1は9-10複素環または置換9-10複素環である。ある観点において、式1もしくは2または亜属1の亜属2が提供され、その際:R2は4-9環または置換4-9環であり、あるいはR2は4-7環または置換4-7環である。ある観点において、式1もしくは2または亜属2の亜属3が提供され、その際:R1は場合により置換されていてもよい5-6ヘテロアリールまたはフェニルであり、R1は2個の原子においてR4に縮合しており;R4は場合により置換されていてもよい5-6複素環である。ある観点において、式1もしくは2または亜属1~3のいずれかの亜属4が提供され、その際:R40およびR41はそれぞれ独立してH、メチルまたはメトキシである。ある観点において、式1もしくは2または亜属1~4のいずれかの亜属5が提供され、その際:R31およびR32は独立してHまたはC1-2脂肪族である。ある観点において、式1もしくは2または亜属1~5のいずれかの亜属6が提供され、その際:R3はHまたはメチルまたはClである。ある観点において、式1もしくは2または亜属1~6のいずれかの亜属7が提供され、その際:R3はHまたはClである。ある観点において、式1もしくは2または亜属1~7のいずれかの亜属8が提供され、その際:R1およびR4は、独立して、置換されていないか、または1個以上のG1基により置換されており;G1は、それぞれ独立して、-PR12R13、-POR12OR13、-PR12OR13、-POR12R13、-POOR12OR13、-POR12OR13、-BR12R13、-BOR12OR13、-SF5、-NHSOR12=NR13、または-C1-6脂肪族-SOR12=NR13から選択され;あるいはハロ、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、C1-12脂肪族、3-12複素環C0-12脂肪族、C4-12炭素環C0-12脂肪族から選択され;あるいは-OR12、-SOmR12、-NR12R13、-SO2NR12R13、-CORb、-CONR12R13、-COCONR12R13、-COOR12、-COCOOR12、-OCORb、-NR12CORb、-NR12SO2R13、-CR14R15nCORb、-CR14R15nCOOR12、-CR14R15nCONR12R13、-CR14R15nSO2NR12R13、-CR14R15nNR12R13、-CR14R15nOR12、-CR14R15nSOmR12、-NR16CONR12R13、-NR16SO2NR12R13または-NR16SONR12R13から選択され;G1は、それぞれ、場合により1または2個の独立したE1置換基で置換されていてもよく;E1は、それぞれ独立して、ハロ、-CN、-OH、-NH2、-NO2、オキソ、-CF3、-OCF3、-CO2H、-SOmH、-OC1-12脂肪族、C1-12脂肪族、3-12複素環C0-12脂肪族、C4-12炭素環C0-12脂肪族から選択され;あるいはアリールC3-12シクロアルキル、ヘテロアリールC3-12シクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルキルC3-12シクロアルキル、C1-12脂肪族C3-12ヘテロシクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12ヘテロシクロアルキル、アリールC3-12ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールC3-12ヘテロシクロアルキルから選択され、それらはいずれも場合により1個以上の独立したハロ、-CN、-OH、-NH2、C1-10脂肪族これは部分的または完全にハロゲン化されていてもよい、または-OC1-10脂肪族これは部分的または完全にハロゲン化されていてもよいで置換されていてもよく;R12、R13、R14、R15、R16、およびRbは、それぞれ独立して、H、C1-12脂肪族、3-12複素環C0-12脂肪族、C4-12炭素環C0-12脂肪族、アリールC3-12シクロアルキル、ヘテロアリールC3-12シクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルキルC3-12シクロアルキル、C1-12アルキルC3-12ヘテロシクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12ヘテロシクロアルキル、アリールC3-12ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールC3-12ヘテロシクロアルキル置換基から選択され;R12とR13の対、またはR14とR15の対は、それぞれ、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって3~12員飽和または不飽和環を形成していてもよく、それは場合によりO、N、またはSOmから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでもよく;その際、R1またはR4のいずれかのH原子がジューテリウムであってもよく;mは、それぞれ独立して0~2であり;nは、それぞれ独立して0~6である。ある観点において、亜属8の亜属9が提供され、その際:G1は、それぞれ独立して、オキソ、C1-3脂肪族、アミノ、カルボキシル、アミド、5-6環、またはヒドロキシから選択され、それらはいずれも場合により置換されていてもよく、あるいはニトロまたはハロゲンから選択される。ある観点において、亜属8~9の亜属10が提供され、その際:R1は5-6ヘテロアリールまたはフェニルであり、そのいずれも場合により5-6環に縮合していてもよく、場合により1個以上のG1基により置換されていてもよい。ある観点において、式1もしくは2または亜属2もしくは4~7のいずれかの亜属11が提供され、その際:R1は9-10ヘテロアリールである。そのある観点において、R1は1個以上のオキソ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C1-3脂肪族、または-OC1-3脂肪族により置換されていてもよい。ある観点において、式1もしくは2または亜属1~11のいずれかの亜属12が提供され、その際:R2は、4-9環または4-6環であり、それは場合により1個以上のQ1基により置換されていてもよく;Q1は、それぞれ独立して、-PR17R18、-POR17OR18、-PR17OR18、-POR17R18、-POOR17OR18、-POR17OR18、-BR17R18、-BOR17OR18、-SF5、-NHSOR17=NR18、または-C1-6脂肪族-SOR17=NR18から選択され;あるいはハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、C1-12脂肪族、3-12複素環C0-12脂肪族、C4-12炭素環C0-12脂肪族から選択され;あるいは-OR17、-SOmR17、-NR17R18、-SO2NR17R18、-CORc、-CONR17R18、-COCONR17R18、-COOR17、-COCOOR17、-OCORc、-NR17CORc、-NR17SO2R18、-CR19R20nCORc、-CR19R20nCOOR17、-CR19R20nCONR17R18、-CR19R20nSO2NR17R18、-CR19R20nNR17R18、-CR19R20nOR17、-CR19R20nSOmR17、-NR21CONR17R18、-NR21SO2NR17R18または-NR21SONR17R18から選択され;その際、Q1は、それぞれ、場合により1~2個の独立したF1置換基で置換されていてもよく;F1は、それぞれ独立して、ハロゲン、-CN、-OH、-NH2、-NO2、オキソ、-CF3、-OCF3、-CO2H、-SOmH、-OC1-12脂肪族、C1-12脂肪族、3-12複素環C0-12脂肪族、C4-12炭素環C0-12脂肪族から選択され;あるいはアリールC3-12シクロアルキル、ヘテロアリールC3-12シクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルキルC3-12シクロアルキル、C1-12脂肪族C3-12ヘテロシクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12ヘテロシクロアルキル、アリールC3-12ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールC3-12ヘテロシクロアルキルから選択され、それらはいずれも場合により1個以上の独立したハロ、-CN、-OH、-NH2、C1-10脂肪族これは部分的または完全にハロゲン化されていてもよい、または-OC1-10脂肪族これは部分的または完全にハロゲン化されていてもよいで置換されていてもよく;R17~R21およびRcは、それぞれ独立して、H、C1-12脂肪族、3-12複素環C0-12脂肪族、C4-12炭素環C0-12脂肪族、アリールC3-12シクロアルキル、ヘテロアリールC3-12シクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルキルC3-12シクロアルキル、C1-12アルキルC3-12ヘテロシクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12ヘテロシクロアルキル、アリールC3-12ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールC3-12ヘテロシクロアルキル置換基から選択され;R17とR18の対、またはR19とR20の対は、それぞれ、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって3~12員飽和または不飽和環を形成していてもよく、その際、その環は場合によりO、N、またはSOmから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでもよく;その際、R2のいずれかのH原子がジューテリウムであってもよく;mは、それぞれ独立して0~2であり;nは、それぞれ独立して0~6である。ある観点において、式1もしくは2または亜属1~11のいずれかの亜属13が提供され、その際:R2は、5-6複素環であり、それは場合により1個以上のQ1基により置換されていてもよく;Q1は、それぞれ独立して、ハロ、-CN、-NO2、オキソ、-CF3、-OCF3、C1-12脂肪族、-CR19R20nCORc、-CR19R20nCOOR17、-CR19R20nCONR17R18、-COCONR17R18、-CR19R20nSO2NR17R18、-CR19R20nNR17R18、-CR19R20nOR17、-CR19R20nSOmR17、-NR21CONR17R18、-NR21SO2NR17R18または-NR21SONR17R18から選択され;R17~R21およびRcは、それぞれ独立して、H、C1-12脂肪族、アリールC0-12脂肪族、ヘテロアリールC0-12脂肪族、C3-12シクロアルキルC0-12脂肪族、C3-12ヘテロシクロアルキルC0-12脂肪族、アリールC3-12シクロアルキル、ヘテロアリールC3-12シクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12シクロアルキル、C3-12シクロアルキルC3-12シクロアルキル、C1-12アルキルC3-12ヘテロシクロアルキル、C3-12ヘテロシクロアルキルC3-12ヘテロシクロアルキル、アリールC3-12ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールC3-12ヘテロシクロアルキル置換基から選択され;mは、それぞれ独立して0~2であり;nは、それぞれ独立して0~6である。ある観点において、亜属12~13のいずれかの亜属14が提供され、その際:R2は、0~2個のヘテロ原子を含み、1~2個のQ1基により置換された、6員飽和または部分不飽和環である。ある観点において、次式を有する、式1もしくは2または亜属1~11のいずれかの亜属15が提供される:[式中:点線は単結合または二重結合を示し;R3は、HまたはClであり;R5は、いずれの開放位置にあってもよく、C0-6脂肪族から選択され、これは場合により-NC0-6脂肪族C0-6脂肪族、-SO0-2-C0-6脂肪族、または-OC0-6脂肪族により置換されていてもよく;Xは、>Oであり、Q1およびQ2は存在しないか、あるいはXは、>Cであり、Q1はH、または場合により1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1-6脂肪族であり、Q2はOH、または場合により1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい-OC1-6脂肪族であり;Xは、>Nであり、Q1は存在せず、Q2はH、C1-6脂肪族、R8O-C2-6脂肪族、R8R9N-C2-6脂肪族、R8SO0-2-C2-6脂肪族、-CORa、R8O-C0-6脂肪族CO-、R8R9N-C0-6脂肪族CO-、R8SO0-2C0-6脂肪族CO-、-CO2R8、-CONR8R9、-SO0-2R8、-SO2NR8R9、-CSOR8、C3-6シクロアルキルC0-6脂肪族、C3-6シクロアルケニルC1-6脂肪族、C3-6ヘテロシクロアルキルC0-6脂肪族、アリールC0-6脂肪族、ヘテロアリールC0-6脂肪族、C1-6脂肪族C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルC3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニルC3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキルC3-6シクロアルキル、アリールC3-6シクロアルキル、ヘテロアリールC3-6シクロアルキル、C1-6脂肪族C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルケニルC3-6ヘテロシクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリールC3-6ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールC3-6ヘテロシクロアルキルから選択され、それらはいずれも場合により1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよく;Ra、R8およびR9は、それぞれ独立して、H、または場合により1個以上のC0-3アルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよいC1-6脂肪族である]。ある観点において、亜属15の亜属16が提供され、その際:Xは、>Nであり;Q1は、H、-CR8R9nCORa-OR10、-CR8R9nCOR10、-CR8R9nCOOR10、-CR8R9nCONR10R11、-CR8R9nSO0-2NR10R11、-CR8R9nNR10R11、-CR8R9nOR10、-CR8R9nSO0-2R10、C1-6脂肪族、またはC1-6脂肪族-OC0-6脂肪族から選択され、その際、以上のいずれも単一または多重ハロゲン置換されていてもよく;RaおよびR8~R11は、それぞれ独立して、H、または場合により1個以上のC0-3アルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよいC1-6脂肪族から選択され;nは、それぞれ独立して0~6であり;R8とR9の対は、それぞれ、場合により一緒になって3~6員飽和または不飽和環を形成していてもよく、その際、その環は場合によりO、N、またはSO0-2から選択される1個以上のヘテロ原子を含んでもよい。ある観点において、亜属16の亜属17が提供され、その際:Q1は、H、C1-6脂肪族、-CORaであり、その際、以上のいずれも単一または多重ハロゲン置換されていてもよい。ある観点において、亜属15の亜属18が提供され、その際:Xは、>Cであり;Q1は、HまたはC1-3脂肪族であり;Q2は、OHである。ある観点において、次式を有する、亜属15の亜属19が提供される:[式中、Q1はHまたはC1-3脂肪族である]。ある観点において、次式を有する、式1の亜属20が提供される:[式中:R1は、場合により置換されていてもよい9-10不飽和複素環であり;Raは、H、または場合により1個以上のC0-3アルコキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよいC1-6脂肪族である]。ある観点において、亜属20の亜属21が提供され、その際、R1は、場合により1~2個の独立したオキソ、ハロゲン、またはC1-3脂肪族基により置換されていてもよい9-10不飽和複素環である。ある観点において、亜属20の亜属22が提供され、その際、R1は、場合により置換されていてもよい9-10ヘテロアリールである。ある観点において、亜属20の亜属23が提供され、その際、R1は9-10ヘテロアリールである。ある観点において、式1の亜属24が提供され、その際:R1は、場合により1~2個の独立した-NO2、-OH、または-CNにより置換されていてもよいフェニルである。ある観点において、式1もしくは2または亜属1~24のいずれかの亜属25が提供され、その際:R1は、アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリノニル、インダゾリル、ベンゾチオフェニル、チエノピリジニル、ベンゾチアゾイル、ベンゾイソチアゾイル、ベンゾチアジアゾイル、またはインドリルから選択される。そのある観点において、R1は場合により1個以上の-NH2、-CONH2、-COOR、-CN、ハロゲン、または低級アルキルにより置換されていてもよい。ある観点において、式1もしくは2または亜属1~25のいずれかの亜属26が提供され、その際:化合物は、生化学的アッセイにおいて約100nM以下のIC50でTAK1の阻害を示す。前記の可変基それぞれの定義にはそのいずれかのサブセットが含まれ、式Iの化合物はそのような可変基または可変基サブセットを含む。ある観点において、本発明は本明細書中のいずれかの化合物例およびその医薬的に許容できる塩類を含む。本発明は、前記の化合物およびその塩類、ならびにそれらの物理的形態、それらの化合物の製造、有用な中間体、ならびにその医薬組成物および配合物を含む。本発明の化合物および特許請求の範囲における用語化合物は、文脈中に具体的に記載しているか否かにかかわらず、医薬的に許容できる塩類もしくは溶媒和物、およびいずれかの非晶質もしくは結晶質形態、または互変異性体を含む。本発明は、前記化合物の異性体を含む。化合物は1以上の不斉炭素原子を含む場合があり、2以上の立体異性体として存在する可能性がある。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何シス/トランスまたはZ/E異性体の可能性がある。化合物がたとえばケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性が起きる可能性がある。単一化合物が1より多いタイプの異性を示す場合がある。本発明は、具体的に示さなくても個別または混合物としてのいずれかの立体異性体、幾何異性体、およびその医薬的に許容できる塩類を含む。決定的な立体化学構造なしに化合物または立体中心を記載し、または示した場合、可能性があるすべての個々の異性体、立体配置、およびその混合物を包含すると解釈すべきである。したがって、立体異性体の混合物を含有する物質試料は、いずれかの立体異性体の記載、または決定的な立体化学構造のない記載に包含されるであろう。記載した化合物のいずれかのシス/トランス異性体または互変異性体も考慮される。本発明の範囲には、本発明化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体の形態が含まれ、これには1より多いタイプの異性を示す化合物、およびその1以上の混合物が含まれる。式Iの化合物の互変異性体が存在する場合、本発明の式Iの化合物には、そうではないことを具体的に述べた場合以外は、可能性があるいずれかの互変異性体およびその医薬的に許容できる塩類、ならびにその混合物が含まれる。本発明の化合物は、それらのすべての原子をそれらの自然界での同位体存在度で含有するものに限定されない。本発明には、1以上の水素、炭素または他の原子がその異なる同位体により置き換えられた化合物が含まれる。そのような化合物は、代謝薬物動態試験および結合アッセイにおいて研究および診断のツールとして使用できる。ある化合物または化合物内のある原子の記載には、アイソトーポログ、すなわち原子または化合物が同位体富化率および/または同位体富化位置に関してのみ異なる種が含まれる。限定ではない例として、ある場合には1以上の水素原子をジューテリウムDで富化し、または炭素を13Cで富化することが望ましいであろう。本発明の化合物に含有させるのに適した同位体の他の例には、水素、塩素、フッ素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、および硫黄が含まれる。本発明のある同位体標識化合物は、薬物および/または基質の組織分布試験に使用できる。より重い同位体、たとえばジューテリウムによる置換は、より大きな代謝安定性から得られるある療法上の利点、たとえばインビボ半減期の延長または投与要求量の減少をもたらす可能性があり、したがって状況によっては好ましい場合がある。たとえば、代謝が分かっているかまたは疑われる部位において好ましい可能性がある。陽電子放射性同位体による置換は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影PET試験に使用できる。さらに、前記の化合物は非晶質であってもよく、あるいは溶媒和物および水和物を含めた多様な結晶形態または多型で存在または製造できる。本発明は本発明において提供されるそのようないずれかの形態をいずれかの純度レベルで含む。ある化合物自体の記載は、いずれか特定されていない立体化学構造、物理的形態、また溶媒または水と会合しているか否かということに関係なく、その化合物を意味する。本発明の化合物は、溶媒和していない形態と溶媒和した形態の両方で存在することができる。用語‘溶媒和物’は、本明細書中で、本発明の化合物および1以上の医薬的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールを含む、分子複合体を記述するために用いられる。用語‘水和物’は、溶媒が水である場合に用いられる。本発明による医薬的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい、たとえばD2O、d6-アセトン、d6-DMSOである水和物および溶媒和物が含まれる。本発明の範囲には、複合体、たとえば包接化合物、薬物-ホスト封入複合体も含まれ、これらにおいては前記の溶媒和物と対照的に薬物とホストが化学量論的量または非-化学量論的量で存在する。2種類以上の有機および/または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれ、これらは化学量論的量または非-化学量論的量であってよい。得られる複合体はイオン化、部分イオン化していてもよく、あるいはイオン化していなくてもよい。本発明には本発明化合物のプロドラッグが含まれ、それらは患者に投与した際に、たとえば加水分解開裂により本発明化合物に変換できる。本発明によるプロドラッグは、たとえば本発明化合物中に存在する適宜な官能基を、当技術分野で既知の‘プロ部分’として当業者に知られているある分子で置き換えることにより製造できる。本発明の特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、そのような化合物を患者に投与した際に化合物の生物学的利用能を高め、特定の生体区画への親化合物の送達を増強し、溶解度を高めて注射による投与を可能にし、代謝を変化させ、または排出速度を変化させるものである。本発明化合物の医薬的に許容できる塩類は、化合物の溶液と目的とする酸または塩基の溶液を適宜一緒に混合することによって容易に製造できる。塩を溶液から沈殿させて濾過により採集するか、あるいは溶媒の蒸発により回収することができる。塩のイオン化度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで変動する可能性がある。塩基性である化合物は、種々の無機酸および有機酸と多様な塩類を形成できる。そのような塩基性化合物の医薬的に許容できる酸付加塩を製造するのに使用できる酸は、許容できる酸付加塩を形成するものである。本発明の化合物が塩基性である場合、それの対応する塩は、無機酸および有機酸を含めた医薬的に許容できる無毒性酸から好都合に製造できる。そのような酸には、たとえば下記のものが含まれる:酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸など。他の塩類は下記のものである:アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、エジシル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、臭化水素酸塩/ブロミド、ヨウ化水素酸塩/ヨージド、マロン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロット酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、リン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩。本発明の化合物が酸性である場合、それの対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含めた医薬的に許容できる塩基から好都合に製造できる。そのような無機塩基から誘導される塩類には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅第2および第1塩、第2鉄および第1鉄、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン第2および第1塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。医薬的に許容できる有機塩基から誘導される塩類には、第一級、第二級および第三級アミン、ならびに環状アミン、および置換アミン、たとえば天然および合成の置換アミンの塩類が含まれる。塩類を形成できる他の医薬的に許容できる有機塩基には、下記のものが含まれる:イオン交換樹脂、たとえばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N’,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど。他の例には、ベンザチン、ジオラミン、グリシン、メグルミン、およびオラミンが含まれる。製造本発明には、本明細書に記載する中間体、実施例、および合成法が含まれる。本発明の化合物は、当技術分野で既知の合成法および知識と共に実施例の適用可能な特定の方法と併せて、以下に記載する一般法により製造できる。一般的または実施例の合成法について述べる場合、指示されていなくても当業者は一般法または実施例の方法から推定して適切な試薬を容易に決定できる。以下の記載において、別に指示しない限り、または付随する記述により修飾しない限り、置換基は前記に定めたものである。一般法に示すかまたは言及する構造中の非置換位置の提示は便宜上のものであって、本明細書中の他の箇所に記載する置換を除外するものではない。一般法においてR基として、または示されていない任意選択的置換基として存在することができる特定の基については、特許請求の範囲、要約書および詳細な記載を含めた本明細書の残りの部分を参照されたい。以下の合成シーケンスのいずれかに際して、関係するいずれかの分子にある感受性または反応性の基を保護することが必要および/または望ましい場合がある。これは、一般的な保護基により達成できる;たとえば、TWGreeneProtectiveGroupsinOrganicChemistryJohnWileySons1981TWGreeneandPGMWutsProtectiveGroupsinOrganicChemistryJohnWileySons1991およびTWGreeneandPGMWutsProtectiveGroupsinOrganicChemistryJohnWileySons1999に記載されており、それらを本明細書に援用する。生成物の単離および精製は標準法により達成でき、それらは当業者に既知である。本発明の化合物は、スキーム1に従って製造できる。化合物Iは、ここに記載する製造法に従って得ることができる。化合物Iを工程1のように、塩素化剤、たとえばCl3CCCl3で、強塩基、たとえばLDAの存在下に塩素化して、IIおよびIIIを得ることができる。たとえば、出発物質の撹拌冷却溶液たとえば、THF,-50~-78°Cに、少なくとも1当量のLDAたとえば、約2Mを添加することができる。約1時間撹拌した後、Cl3CCCl3たとえば、約4当量を添加することができる。反応を水または水性HClたとえば、4Nで室温において停止し、続いて適宜な仕上げ処理および精製をすることができる。化合物IVは、IIから工程2のように、アルキル化剤、たとえばMeI、および強塩素、たとえばLDAで処理することにより得ることができる。たとえば、出発物質の撹拌冷却溶液たとえば、THF,-50~-78°Cに、少なくとも約1当量のLDAたとえば、約2Mを添加することができる。約1時間撹拌した後、MeIたとえば、約1.5当量を添加することができる。反応を水で室温において停止し、続いて適宜な仕上げ処理および精製をすることができる。化合物VIは、II、IIIまたはIVを工程3のように標準法により、たとえば出発物質の冷却溶液を、徐々に添加する4NHClで処理し、続いて加熱し、そして適宜な仕上げ処理および精製をすることにより製造できる。化合物VIIは、工程4のように、たとえばヨウ素化剤、たとえばNISたとえば、約1当量で、溶媒、たとえばアセトニトリル中において適宜処理したとえば、室温で、続いて適宜な仕上げ処理および精製をすることにより製造できる。製造のこの段階または他の段階で、アミン、たとえばVIIを工程5のように、たとえば適宜なハロゲン化アルキル、たとえばヨウ化メチルまたはエチルで、強塩基、たとえばNaHの存在下にアルキル化することができる。化合物VIIIは、工程6のように、たとえば希望する複素環含有基を付与するのに適切なカップリング条件下で製造できる;ここで、A-R2は、式1のものまたはそれの前駆物質であってもよい。当業者はたとえばパラジウム触媒による鈴木またはStilleカップリングを考慮に入れることができ、その際、約1当量の希望するカップリング試薬を適切なパラジウム触媒および塩素と併せて使用し、続いて適宜な仕上げ処理および精製をする。化合物IXは、工程7のように、同様に一般に知られているカップリング条件を用いて製造できる。化合物IXをさらに誘導体化して、本発明の他の化合物を得ることができる。化合物IXは、あるいは化合物VIから、スキーム2に従って製造できる。化合物Xは、工程7のように、化合物VIIIについて前記に述べた適宜なカップリング条件により製造できる。化合物XIは、工程8のように、化合物VIIについて前記に述べた方法を用いて、たとえばNISでハロゲン化することにより製造できる。化合物IXは、工程9のように、化合物VIIIについて前記に述べた適宜なカップリング条件により製造できる。化合物IXをさらに誘導体化して、本発明の他の化合物を得ることができる。化合物XIIは、本明細書の他の箇所に記載したように製造できる。R3がHである化合物IXは、XIIからスキーム3に従って製造できる。化合物XIIIは、XIIから工程10のように、たとえばVIIIについて前記に述べた適宜なカップリング条件下で製造できる。次いで化合物XIVは、工程11のように、アミノ化条件下で、たとえばXIIIを第1工程として過剰のヒドラジンで還流下に処理し、続いてラネーニッケルにより還流下に処理し、そして適宜な仕上げ処理および精製をすることにより得ることができる。化合物XVは、工程12のように、XIVを臭素化剤、たとえばNBSたとえば、約1当量で、適宜な条件下に臭素化することにより得ることができる。R3がHである化合物IXは、XVから、たとえばVIIIについて前記に述べた適宜なカップリング条件下で得ることができる。化合物IXは、あるいは化合物Iからスキーム4に従って製造できる。化合物Iを工程14のように、強塩基、たとえばLDA、およびボリル化剤、たとえばホウ酸トリメチルで適宜処理したとえば、-78°Cで、続いてたとえば水性HClで室温において加水分解することによりボリル化して、XVIを得ることができ。化合物Iを、あるいは工程15のように、強塩基、たとえばLDA、およびスタンニル化剤、たとえば塩化トリメチルスズで適宜処理するたとえば、-78°Cでことにより、スタンニル化することができる。化合物XVIIIは、工程16のように、スキーム1で化合物IXについて前記に述べた適宜なカップリング条件下で製造できる。化合物XIVは、工程17のように、化合物XVIIIを、化合物VIについて前記に述べた標準法により脱保護することによって製造できる。前記のように、このアミンを誘導体化、たとえばアルキル化することができる。化合物XIXは、工程18のように、化合物VIIについて前記に述べたようにヨウ素化剤で適宜処理することにより製造できる。化合物IXは、工程19のように、化合物VIIIについて前記に述べた適宜なカップリング条件下で製造できる。化合物IXをさらに誘導体化して、本発明の他の化合物を得ることができる。化合物IXは、化合物XXから、スキーム5に従って製造できる。化合物XXIは、工程20のように、スキーム1で化合物VIIIについて前記に述べた適宜なカップリング条件下で製造できる。化合物XXIを工程21のように、強塩基、たとえばLDA、およびボリル化剤、たとえばホウ酸トリメチルで適宜処理したとえば、-78°Cで、続いてたとえば水またはHClで室温において加水分解することによりボリル化して、XXIIを得ることができる。化合物XXIを、あるいは工程15のように、強塩基、たとえばLDA、およびスタンニル化剤、たとえば塩化トリメチルスズで適宜処理することによりたとえば、-78°Cでスタンニル化して、XXIIIを得ることができる。化合物IXは、工程23のように、化合物VIIIについて前記に述べた適宜なカップリング条件下で、次いで化合物VIについて前記に述べた標準法により脱保護することによって、製造できる。化合物IXをさらに誘導体化して、本発明の他の化合物を得ることができる。当業者に自明のとおり、いずれかの目的化合物を得るために合成経路/シーケンスを所望により改変することができる。R1、R2、R3などに存在する官能基を、当技術分野における手法に従ってさらに修飾することができる:たとえば、ComprehensiveOrganicTransformationsRCLarock。製造別に明記しない限り、すべての材料/試薬を業者から入手し、さらに精製せずに使用した。反応を、シリカゲル60F254プレコートしたアルミニウム箔またはガラス支持体上での薄層クロマトグラフィーによりモニターし、紫外線を用いて視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーは、ISCOCombiFlashRf4XOrganicPurificationSystemまたはこれに類するものを用いてRediSep順相シリカゲルカートリッジで実施された。分取TLCは、厚さ1000μmのWhatmanLK6FSilicaGel60Å、サイズ20×20cmプレート、またはこれに類するものを用いて実施された。HydromatrixはVarianから購入された。1HNMRおよび13CNMRスペクトルは、BrukerまたはVarian分光計で室温においてTMSまたは残留溶媒ピークを内部標準として記録された。線の位置または多重線をで示し、カップリング定数を絶対値としてヘルツで示す。1HNMRスペクトルの多重度を下記のように略記するsdtqquintmmcbrまたはbroadAA’BB’。13CNMRスペクトルにおける信号多重度をDEPT135実験で測定し、下記のように略記する、、Cquart。分取HPLC精製は、下記を備えたWatersMassDirectedPurificationSystemで実施された:2525BinaryGradientModule、2767SampleManager、ColumnFluidicsOrganizer、2996PhotodiodeArrayDetector、カラム再生用515ポンプ、メーキャップフロー用試薬マネージャー、アットカラム希釈用515ポンプ、Zスプレー型エレクトロスプレーインターフェース付きZQ単一四極子MassDetector;MassLynxVersion41によりFractionLynxソフトウェアで制御。すべての精製作業を、平行二重カラムLunaC1821×150mm、5μmLCMSシステムおよびARWを用いて行なった。移動相は水およびセトニトリルであった;使用したすべての試薬がHPLC用であった。流速は30mL分であった。カラム後方で、11000LCパッキングフロースプリッターにより、溶出液の小部分をUV検出器へ移行させ、続いて10部分をZQMSへ移行させた。エレクトロスプレー源を、30kVのキャピラリー電圧、30Vのコーン電圧、110°Cの供給源温度、350°Cの脱溶媒温度、600L時の脱溶媒ガス流、および60L時のコーンガス流に設定した。分析計について、分離調整法のために増倍管を550に設定した。分析用LCMSデータを、ZQ3、TOF、またはUPLC計測器で、アセトニトリルおよびHPLC用水中001ギ酸の移動相を用いて収集した。ZQ3は、ESACAD二次検出器およびイオン化用WatersMicromassZQ2000を備えたAgilent1100HPLCである。このシステムは下記の条件を5分または4分の操作時間で用いる:5分の操作XterraMSC18カラム、5μm、46×50mm。流速は13mL分であり、操作時間は5分であり、勾配プロフィールは下記のとおりである:000分5A300分90A350分90A400分5A500分5A極性5分につきおよび000分25A300分99A350分99A400分25A500分25A非極性5分につき。流速は10mL分であり、操作時間は5分であり、勾配プロフィールは下記のとおりである:000分1A03分1A300分90A350分90A400分1A500分1Avv極性5分につき。WatersMicromassZQ2000計測器はエレクトロスプレーイオン化をプラスまたはマイナスモードで用いた。WatersMicromassZQ2000計測器は大気圧化学イオン化をプラスまたはマイナスモードで使用することもできる。4分の操作XTerraMSC18カラム、35μm、46×50mm。流速は10mL分であり、操作時間は4分であり、勾配プロフィールは下記のとおりである:000分5A200分90A250分90A300分5A400分5A極性4分につきおよび000分25A200分99A250分99A300分25A400分25A非極性4分につき。TOFはWatersUPLCLCTPremierシステムであり、ACQUITYSampleManagerを備えたACQUITYUPLC、およびイオン化用LCTPremierXEMSからなる。それはACQUITYUPLCBEHC1821×50mm、17μmカラムを、アセトニトリルおよび水中001ギ酸の移動相で使用する。流速は06mL分であり、操作時間は3分であり、勾配プロフィールは下記のとおりである:000分5A02分5A150分90A2分90A22分5A5分5A極性3分につきおよび000分25A02分25A150分99A2分99A22分25A3分25A非極性3分につき。LCTPremierXEMSは、エレクトロスプレーイオン化をプラスまたはマイナス、およびプラスまたはマイナスのwモードで用いた。UPLCは、ACQUITYsamplemanagerがACQUITYSQ検出器に接続したものである。ACQUITYUPLCBEHC1817μm21×50mmまたは21×100mmカラムを60°Cに加熱し、254nmでの検出およびプラスモードでのエレクトロスプレーイオン化を用いた。次表に、分析用UPLCプログラムのための移動相の勾配、および流速を挙げる。別に明記しない限り、HPLC保持時間をZQ3極性5分勾配法で報告する。すべての融点がMelTempII装置で測定され、補正されていない。元素分析はAtlanticMicrolabIncジョージア州ノークロスにより得られた。中間体中間体1:2クロロ4ヨードフロ23cピリジン7アミン工程A:3プロパ2エノイルアジドオーブンで乾燥させた三つ口フラスコ中に、3プロパ2エン酸および乾燥トリエチルアミンのアセトン中における混合物を入れた。その混合物を0~2°Cに冷却した。その冷えた混合物に、クロロギ酸イソブチルを0°Cで添加した。その混合物を0~2°Cで30分間攪拌し、次いでアジ化ナトリウムの水中における溶液を0°Cでゆっくりと添加した。その反応混合物を、同じ温度で1時間攪拌した。それを氷水で急冷し、表題のアジドをトルエンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗製の表題化合物を含有するその濾液を、そのまま次の反応のために用いた。工程B:フロ23cピリジン7オンオーブンで乾燥させた三つ口フラスコ中に、トリブチルアミンおよびジフェニルメタンを入れた。その混合物を180~185°Cで10分間攪拌した。その攪拌した混合物に、3プロパ2エノイルアジドのトルエン中における溶液を滴下漏斗を用いて滴加した。このプロセスの間に、トルエンをディーンスターク組立品assemblyを用いて除去した。その180~185°Cにおける加熱を約15時間継続した。ジフェニルメタンをその反応混合物から高真空ポンプを用いて蒸留した。その残留物に、ヘキサンを添加し、その混合物をスパーテルで摩砕処理し、次いでデカントした。続いてそれをヘキサンおよびジイソプロピルエーテルの混合物で摩砕処理した。得られた暗褐色の結晶を濾過し、乾燥させると、140gの表題化合物が得られた。1HNMRδ669684720778。工程C:7クロロフロ23cピリジンフロ23cピリジン7オンおよびオキシ塩化リンの混合物をオーブンで乾燥させた二口フラスコに入れ、次いで窒素雰囲気下で3~4時間加熱して還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、次いで氷冷した水の中に注いだ。それを10NaOH水溶液で塩基性化した後、その混合物をジエチルエーテルで抽出し、無水炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると100gの表題化合物が褐色の結晶として得られた。1HNMR:δ687750782820。工程D:Nメトキシフロ23cピリジン7アミン三つ口フラスコに7クロロフロ23cピリジンおよびnブタノールを入れ、125°Cで加熱した。メトキシアミン塩酸塩を固体として添加し、次いで水中で溶解させた追加のメトキシアミン塩酸塩をゆっくりと添加した。得られた混合物を一夜加熱還流した。室温に冷却した後、その反応混合物を真空中で濃縮した。残った水溶液を飽和NaHCO3でpH約85に塩基性化し、DCMで数回抽出した。DCM抽出物を合わせて飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。この溶液を真空中で濃縮すると暗褐色のシロップが残り、それをそれ以上精製せずに用いた。工程E:フロ23cピリジン7アミンDCM中のNメトキシフロ23cピリジン7アミンを、水浴中で冷却した。亜鉛末を一度に添加し、数分間攪拌した。酢酸を5~10分間かけてゆっくりと添加し、30分間攪拌した。水浴を取り外し、その混合物を室温で16時間攪拌した。この時点で、TLC分析は出発物質の完全な消費を示した。その混合物を400mLのDCMで希釈し、洗浄液のpHが約85になるまで飽和NaHCO3で洗浄した。次いでそのDCM層を水、次いでブラインで洗浄した。その溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、34gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ489671694763784。工程F:ジtertブチルフロ23cピリジン7イルイミドジカーボネートDCM中のフロ23cピリジン7アミンを、100mLのDCM中の二炭酸ジtertブチルを10~15分間の期間をかけて添加して処理した。DMAPを添加し、その混合物を室温で一夜攪拌した。水を添加し、相を分離した。その有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、62gの表題化合物が明褐色の固体として得られた。1HNMR:δ138684752774829。工程G:ジtertブチルイミドジカーボネートおよびジtertブチルイミドジカーボネート乾燥THF中のジtertブチルフロ23cピリジン7イルイミドジカーボネートを65°C~75°Cに冷却し、LDAをシリンジにより10分間の期間をかけて添加した。その混合物を65°C~75°Cで15時間攪拌し、次いで乾燥THF中のヘキサクロロエタンをシリンジにより30分間の期間をかけて添加して処理した。その混合物を16時間かけて室温まで温まらせ、水の添加により急冷し、10分間攪拌した。その反応物をEtOAcで希釈し、相を分離し、その水相をEtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。そうして得られた粗生成物を、トリエチルアミンでコートしたシリカゲルを用いてで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、18gのジtertブチルイミドジカーボネートおよび5gのジtertブチルイミドジカーボネートが得られた。ジtertブチルイミドジカーボネート:1HNMR:δ141666741829ジtertブチルイミドジカーボネート:1HNMR:δ120726820。工程H:2クロロフロ23cピリジン7アミンDCM中のジtertブチルイミドジカーボネートを氷浴中で冷却し、14ジオキサン中の4NHClを数分間にわたってゆっくりと添加して処理した。その反応物を冷却槽から移し、55°Cで16時間加熱した。その混合物を真空中で濃縮した。その残留物をDCM中で懸濁し、飽和NaHCO3でpHが約85に達するまで処理した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。その物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、82gの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ475654685786MS:16912MH。工程I:2クロロ4ヨードフロ23cピリジン7アミン2クロロフロ23cピリジン7アミンのMeCN中における溶液を、Nヨードスクシンイミドを5~10分間の期間をかけて一部ずつ添加して処理した。その混合物を室温で16時間攪拌した。次いでその反応物を20水性Na2S2O3で停止し、10分間攪拌した。EtOAcを添加し、相を分離した。有機相を20水性Na2S2O3、次いで水、最後にブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、有機性抽出物を濾過し、真空中で濃縮した。その物質をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製すると、126gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ476649805。中間体2:23ジクロロ4ヨードフロ23cピリジン7アミン工程A:23ジクロロフロ23cピリジン7アミン中間体1、工程Hに類似した手順により、264gのジtertブチルイミドジカーボネートから、ヘキサン類を用いて摩砕処理して、表題化合物が68の収率で得られた。1HNMR:δ482688795。工程B:23ジクロロ4ヨードフロ23cピリジン7アミン23ジクロロフロ23cピリジン7アミンのMeCN中における溶液を、Nヨードスクシンイミドを5~10分間かけて一部ずつ添加して処理した。その混合物を60°Cで16時間加熱した。室温まで冷却した後、反応を20水性チオ硫酸ナトリウムを用いて停止し、10分間攪拌した。EtOAcを添加し、相を分離した。有機相を20水性チオ硫酸ナトリウム、次いで水、最後にブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、有機性抽出物を濾過し、真空中で濃縮した。その物質を、DCM中2MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製すると、38gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ675802。中間体3:2クロロ4ヨード3メチルフロ23cピリジン7アミン工程A:ジtertブチルイミドジカーボネート乾燥THF中のジtertブチルイミドジカーボネートを65°C~75°Cに冷却し、同じ温度に予め冷却したLDAをシリンジにより10分間の期間をかけてゆっくりと添加した。その混合物を65°C~75°Cで15時間攪拌し、次いで乾燥THF中のヨウ化メチルをシリンジによりゆっくりと添加して処理した。その混合物を室温まで一夜温まらせ、水の添加により停止し、EtOAcで希釈した。相を分離し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、32gの褐色固体が残り、それをそれ以上精製せずに用いた。1HNMR:δ825739222140。工程B:2クロロ3メチルフロ23cピリジン7アミンジtertブチルイミドジカーボネート、DCMを氷浴中で冷却し、14ジオキサン中の4NHClをゆっくりと数分間かけて添加して処理した。その反応物を冷却槽から移し、55°Cで16時間加熱した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物をDCM中で懸濁し、pHが約85に達するまで飽和NaHCO3で処理した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥させた。真空中で濃縮した後、その物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、10gの表題化合物が得られた。1HNMRδ787679478216。工程C:2クロロ4ヨード3メチルフロ23cピリジン7アミンMeCN中の2クロロ3メチルフロ23cピリジン7アミンを、Nヨードスクシンイミドを5分間の期間をかけて一部ずつ添加して処理した。その混合物を室温で一夜攪拌した。反応を20水性Na2S2O3で停止し、10分間攪拌した。EtOAcを添加し、相を分離した。その有機相を20水性Na2S2O3、次いで水、最後にブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、有機性抽出物を濾過し、真空中で濃縮した。その物質をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製すると、115gの表題化合物が得られた。1HNMRδ807473233。中間体4:7クロロ2ヨードフロ23cピリジン7クロロフロ23cピリジンを、温度計および窒素引入れ口を取り付けた三つ口フラスコ中に入れ、次いで無水テトラヒドロフランを添加した。その溶液を78°Cに冷却した。この冷えた溶液に2MLDA溶液をシリンジにより少しづつ添加し、得られた混合物を78°Cで2時間攪拌した。次いでヨウ素の乾燥THF中における溶液を78°Cで添加し、得られた混合物を室温まで一夜温まらせた。反応を水性チオ硫酸ナトリウムで停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。全ての有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、137gの表題化合物が褐色固体として得られた。1HNMR:δ706740817。中間体5:カルバミン酸ジtertブチルエステルフロ23cピリジン7イルカルバミン酸ジtertブチルエステルの乾燥THF中における冷却した溶液に、20MLDAを15分間かけて添加した。次いでその反応混合物を70°Cで1時間攪拌した。次いでその混合物を78°Cに冷却し、ホウ酸トリメチルを10分間かけて滴加した。その反応混合物を4時間かけて室温まで温まらせた。温度を40°Cより下で維持して、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水性画分を酢酸エチルで洗浄した。次いでその水性画分を飽和水性塩化アンモニウムでpH5に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機性画分を合わせて水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、35gの表題化合物が褐色固体として得られた。1HNMR:δ144762778825890。中間体6:カルバミン酸ジtertブチルエステルcarbamicacidditertbutylesterフロ23cピリジン7イルカルバミン酸ジtertブチルエステルの乾燥THF中における冷却した溶液に、18MLDAを15分間かけて添加した。次いでその反応混合物を70°Cで1時間攪拌し、次いで78°Cに冷却し、THF中の10M塩化トリメチルスズを10分間かけて滴加した。その反応混合物を6時間かけて室温まで温まらせた。その反応物を10°Cに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりpHを5に調節した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機性画分を合わせて水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、22gの表題化合物が褐色固体として得られた。1HNMR:δ044141694743821。中間体7および8:2クロロ4ヨードNメチルフロ23cピリジン7アミンおよび2クロロ4ヨードNNジメチルフロ23cピリジン7アミン水素化ナトリウムのDMF中における冷却した懸濁液に、2クロロ4ヨードフロ23cピリジン7イルアミンのDMF中における溶液を滴加した。5分後、ヨウ化メチルを添加し、その反応物を室温で2時間攪拌した。次いで反応を水で停止した。停止した混合物を、ジクロロメタンで抽出した。有機性画分を合わせて水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、18mgの2クロロ4ヨードNメチルフロ23cピリジン7アミンおよび44mgの2クロロ4ヨードNNジメチルフロ23cピリジン7アミンが灰白色の白色固体として得られた。2クロロ4ヨードNメチルフロ23cピリジン7アミン:1HNMR:δ807648504314MS:3089631101MHHPLCtR348分2クロロ4ヨードNNジメチルフロ23cピリジン7アミン:1HNMR:δ808648328。中間体9:2クロロNエチル4ヨードフロ23cピリジン7アミン表題化合物を、45の収率で、2クロロ4ヨードフロ23cピリジン7イルアミンおよびヨードエタンから、中間体7に類似した手順により調製した。1HNMR:δ808647471359131MS:3229632496MHHPLCtR375分。中間体10:4ヨード2フロ23cピリジン7アミン工程A:2フロ23cピリジン7アミン2クロロフロ23cピリジン7アミンおよび5イソキノリンボロン酸の14ジオキサンおよび水中における混合物を、窒素で15分間かき混ぜsparged、次いでPd2Cl2で処理した。窒素でさらに5分間かき混ぜた後、K2CO3を添加し、その混合物を一夜加熱還流した。14ジオキサンを真空中で除去し、DCMを添加した。相を分離し、有機相を水、次いでブラインで洗浄した。その溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、56gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ699727773781822829844855932。工程B:4ヨード2フロ23cピリジン7アミン2フロ23cピリジン7アミンのDMF中における懸濁液を、NISを攪拌しながら5分間の期間をかけて一部ずつ添加して処理した。その混合物を室温で一夜攪拌した。反応を水性Na2S2O3で停止し、EtOAcで希釈し、相を分離した。その有機層を真空中で濃縮した。水を残留物に添加して一夜攪拌した後、結果として固体が形成された。その物質を濾過により集め、フィルターケーキを水およびヘキサンで洗浄した。その物質を高真空オーブン中で50°CにおいてP2O5で乾燥させると、70gの表題化合物が褐色固体として得られた。1HNMR:δ692770798811820853924。中間体11:24ヨードフロ23cピリジン7アミン工程A:2フロ23cピリジン7アミン表題化合物を、中間体10、工程Aに類似した手順により、76の収率で調製した。1HNMR:δppm699737750757771796812。工程B:24ヨードフロ23cピリジン7アミン表題化合物を、2フロ23cピリジン7アミンから、中間体10、工程Bに類似した手順により、51の収率で調製した。1HNMRδ820801795764758718667。中間体12:4ヨード2フェニルフロ23cピリジン7アミン工程A:2フェニルフロ23cピリジン7アミン表題化合物を、中間体10、工程Aに類似した手順により、94の収率で調製した。1HNMR:δppm485695696740745785788。工程B:4ヨード2フェニルフロ23cピリジン7アミン表題化合物を、2フェニルフロ23cピリジン7アミンから、中間体10、工程Bに類似した手順により、65の収率で調製した。1HNMR:δppm484687740755785788808。中間体13:4ヨード2チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミン工程A:3チエノ23cピリジンPd23およびトリシクロヘキシルホスフィンの14ジオキサン中における窒素で脱気した混合物を、30分間攪拌した。この溶液に、3ブロモチエノ23cピリジン、44554455オクタメチル22ビ132ジオキサボロラニル、続いて酢酸カリウムを添加し、その混合物を90°Cで16時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濾過した。その濾液から溶媒を蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテルで摩砕処理すると、63gの表題化合物が固体として得られた。1HNMR:δ138821829852917。工程B:2チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミン表題化合物を、中間体10、工程Aに類似した手順により、79の収率で調製した。1HNMR:δ646688745775854861872938。工程C:4ヨード2チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミン表題化合物を、2チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミンから、中間体10、工程Bに類似した手順により、77の収率で調製した。1HNMR:δ683782811826844902。中間体14:24ヨードフロ23cピリジン7アミン工程A:3ブロモ2tertブチルスルファニルベンズアルデヒド3ブロモ2フルオロベンズアルデヒド、炭酸カリウムおよび2メチル2プロパンチオールの乾燥DMF中における混合物を、密封したチューブ中で110°Cに16時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水に添加し、DCMで抽出した。その有機性画分を合わせて水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、67gの粗製の表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。1HNMR:δ1317267417937991073。工程B:13ブロモ2フェニルNヒドロキシメタンイミン3ブロモ2tertブチルスルファニルベンズアルデヒドおよびヒドロキシルアミン塩酸塩の2プロパノールおよび水中における混合物を、65~70°Cに一夜加熱した。2プロパノールを蒸発させ、水を残留物に添加し、続いて飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加してpHを約85にした。その混合物をDCMで抽出した。その有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずにすぐに用いた。1HNMR:δ128725735779789883。工程C:7ブロモ12ベンゾチアゾール粗製の13ブロモ2フェニルNヒドロキシメタンイミンおよびpトルエンスルホン酸のnブタノール中における混合物を、16時間加熱して還流させた。nブタノールを蒸発させ、水および飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、その混合物をDCMで抽出した。有機性画分を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、900mgの粗製の表題化合物が褐色固体として得られた。1HNMR:δ726740762802904。工程D:712ベンゾチアゾールトリスベンジリデンアセトンジパラジウムおよびトリシクロヘキシルホスフィンの脱気した14ジオキサン中における溶液を、窒素で10分間かき混ぜたspared。44554’4’5’5’オクタメチル22’ビ132ジオキサボロラニル、酢酸カリウムおよび7ブロモ12ベンゾチアゾールを添加し、得られた溶液を窒素の下で90~95°Cに一夜加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。その残留物を熱いヘキサン類で摩砕処理し、濾過すると、表題化合物が得られた。1HNMR:δ140742804821899。工程E:2フロ23cピリジン7アミン表題化合物を、中間体10、工程Aに類似した手順により、60の収率で調製した。1HNMR:δ491701717760793808815902。工程F:24ヨードフロ23cピリジン7アミン表題化合物を、2フロ23cピリジン7アミンから、中間体10、工程Bに類似した手順により、92の収率で調製した。1HNMR:δ462713773798835845928。中間体15:ビスカルバミン酸tertブチルエステル工程A:ビスカルバミン酸tertブチルエステル4ヨード2チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミンおよび4ピリジンのトルエンおよびDMF中における懸濁液に、二炭酸ジtertブチルを添加した。その混合物を50°Cに1時間加熱した。その混合物を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物の>90が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。MS:59418MHHPLCtR152分。工程B:ビスカルバミン酸tertブチルエステルビスカルバミン酸tertブチルエステル、およびヘキサメチル二スズのトルエン中における攪拌溶液を窒素で5分間パージし、次いでテトラキスパラジウムを添加した。その混合物を120°Cに一夜加熱した。その混合物を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、528mgの表題化合物が灰白色固体として得られた。1HNMR:δ928867833822726707147049MS:63057MHHPLCtR150分。中間体16:シス1メチル441Hピラゾール1イルシクロヘキサノール工程A:14ジオキサスピロ45デカン8オール14ジオキサスピロ45デカン8オールのEtOH中における溶液を0°Cに冷却し、水素化ホウ素ナトリウムで処理した。その混合物を攪拌し、3時間の期間をかけて室温まで温まらせた。溶媒を真空中で除去し、残留物をDCMおよび水の間で分配した。有機性抽出物を合わせて真空中で濃縮すると、545gの表題化合物が透明な油として残った。1HNMR:δ136152160171355376386446。工程B:14ジオキサスピロ45デカ8イルメタンスルホネート14ジオキサスピロ45デカン8オール、トリエチルアミンのDCM中における溶液を、氷水浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリドを窒素雰囲気下で滴加して処理した。その混合物を25°Cで一夜攪拌した。その混合物を飽和水性NaHCO3で処理し、DCMで抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮するとベージュ色の油が残り、それをヘキサン類から再結晶すると、159gの表題化合物が白色の結晶質固体として得られた。1HNMRδ161168182190194208302391400482488MS:23710MHHPLCtR254分。工程C:14ヨード1Hピラゾール水素化ナトリウムのDMF中における懸濁液を氷水浴中で冷却し、4ヨードピラゾールのDMF中における溶液を窒素雰囲気下で5分間で滴加して処理した。冷却状態でさらに30分間攪拌した後、14ジオキサスピロ45デカ8イルメタンスルホネートのDMF中における溶液を0°Cで滴加した。その混合物を室温まで温め、次いで150°Cの油浴中に浸し、2時間攪拌した。その混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。その抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。真空中で濃縮した後、褐色固体が得られた。それをMeOH中で溶解させ、水を添加した後、固体が形成され、それを濾過して分離すると、266mgの表題化合物が白色の結晶質固体として得られた。1HNMR:δ750749423234220221196195181182166133122MS:33496MHHPLCtR326分。工程D:4シクロヘキサノン14ヨード1Hピラゾール、pトルエンスルホン酸ピリジニウム、アセトンおよびH2Oの混合物を、60°Cで2日間加熱した。その混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を合わせて水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、273mgの表題化合物が白色固体として残った。1HNMR:δ223263457464751754MS:29109MHHPLCtR280分。工程E:シス41メチルシクロヘキサノールおよびトランス41メチルシクロヘキサノール4シクロヘキサノンのDCM中における溶液を0°Cに冷却し、トリメチルアルミニウムをシリンジにより5分間かけて滴加して処理した。その反応混合物を15時間かけて室温まで温まらせた。その溶液を冷却して0°Cに戻し、その後酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液を添加し、その混合物を30分間攪拌した。次いでその反応混合物をDCMで抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、4036mgのシス異性体および7128mgのトランス異性体が得られた。シス41メチルシクロヘキサノール:1HNMR:δ113137149157166168177205409417749792MS:30695MHHPLCtR289分トランス41メチルシクロヘキサノール:1HNMR:δ117145154155162177196417439749798MS:30693MHHPLCtR281分。工程F:シス1メチル441Hピラゾール1イルシクロヘキサノール0°Cに冷却したシス41メチルシクロヘキサノールのTHF中における攪拌溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリドを一部ずつ添加した。その反応物を0°Cで1時間15分攪拌し、次いでTHF中の2メトキシ4455テトラメチル132ジオキサボロランを添加し、その反応物を25時間かけて0°Cから室温まで温まらせた。4時間の合計反応時間の後、その反応混合物を冷却して0°Cに戻し、飽和水性NH4Clで停止し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して乾燥させると、342mgの表題物質が無色のゴム状の薄膜として得られた。この物質をそれ以上精製せずに用いた。1HNMR:δ125131160175183186193209222416766786MS:30611MHHPLCtR297分。中間体17:トランス1メチル441Hピラゾール1イルシクロヘキサノールそのトランス異性体を、トランス41メチルシクロヘキサノールから、中間体16、工程Fに類似した手順により、66の収率で調製した。1HNMR:δ133135161171182193205213222428778784MS:30614MHHPLCtR287分。中間体18:1シリルオキシシクロヘキシル41Hピラゾール工程A:1シリルオキシシクロヘキシル4ヨード1Hピラゾールトランス4シクロヘキサノール、tertブチルジメチルシリルクロリド、およびDMAP、1HイミダゾールのDCM中における混合物を、室温で20分間攪拌した。その混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。その有機層をシリカゲル上に乾燥したまま装填したdryloaded。フラッシュクロマトグラフィーにより、137gの表題化合物が透明な油として得られた。1HNMR:δ005086133147170191196358375411421749792MS:40705MHHPLCtR322分。工程B:1シリルオキシシクロヘキシル41Hピラゾール1シリルオキシシクロヘキシル4ヨード1HピラゾールのTHF中における攪拌溶液を0°Cに冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリドを窒素雰囲気下で5分間かけて滴加して処理した。その反応混合物を0°Cでさらに1時間攪拌し、次いで2メトキシ4455テトラメチル132ジオキサボロランで処理し、室温でさらに1時間攪拌した。その混合物を飽和水性NH4Clで処理し、EtOAcで抽出した。その抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると残留物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、110gの表題化合物が得られた。MS:40595MHHPLCtR321分。中間体19:tertブチル441Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレート工程A:tertブチル4オキシピペリジン1カルボキシレート0°Cに冷却したtertブチル4ヒドロキシピペリジン1カルボキシレートのDCM中における溶液を、トリエチルアミン、メタンスルホニルクロリド、および4ジメチルアミノピリジンで0°Cで窒素雰囲気下で処理した。得られた混合物をゆっくりと室温まで温め、一夜攪拌した。その混合物を飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その濾液を濃縮すると、447gのtertブチル4オキシピペリジン1カルボキシレートが白色固体として得られた。その生成物をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。1HNMR:δ489367375331304193202177188147。工程B:tertブチル441Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレートtertブチル4オキシピペリジン1カルボキシレート、41Hピラゾール、およびCs2CO3のDMF中における混合物を、100°Cで24時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせて水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、384gの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ781774417435289214190148133MS:37915MHHPLCtR317分。中間体20:tertブチル341Hピラゾール1イルアゼチジン1カルボキシレート表題化合物を、中間体19に類似した手順により、97の収率で調製した。1HNMR:δ132146427441504511784MS:34912MHHPLCtR346分。以下の中間体を、中間体19に類似した手順により調製した。中間体27:tertブチル341Hピラゾール1イル8アザビシクロ321オクタン8カルボキシレート工程A:tertブチル3ヒドロキシ8アザビシクロ321オクタン8カルボキシレート8アザビシクロ321オクタン3オール塩酸塩のTHF中における溶液に、水性3N炭酸水素ナトリウム懸濁液、続いて二炭酸ジtertブチルを添加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いでその混合物を0°Cに冷却し、濾過した。有機溶媒を蒸発させ、残留物質をジクロロメタンで抽出した。有機性画分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物のヘキサン類を用いた摩砕処理により、表題化合物が得られた。1HNMR:δ4054182122518521148178146。工程B:tertブチル3オキシ8アザビシクロ321オクタン8カルボキシレートtertブチル3ヒドロキシ8アザビシクロ321オクタン8カルボキシレートのDCM中における溶液に、トリエチルアミンおよびDMAPを添加した。その反応混合物を0°Cに冷却し、メタンスルホニルクロリドを滴加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。その反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物をヘキサン類を用いて摩砕処理すると、表題化合物が得られた。1HNMR:δ50541435301924145。工程C:tertブチル341Hピラゾール1イル8アザビシクロ321オクタン8カルボキシレート41HピラゾールのDMF中における溶液を、60水素化ナトリウムで、20分間の期間をかけて一部ずつinportions処理した。その反応混合物を室温で2時間攪拌し、tertブチル3オキシ8アザビシクロ321オクタン8カルボキシレートを添加し、65~70°Cで16時間攪拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。その残留物をヘキサン類およびイソプロピルエーテルを用いて摩砕処理すると、745mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ7767274694324420517145131。中間体28:23シクロペンチル41Hピラゾール工程A:3シクロペンタノール13シクロペンタンジオールおよびイミダゾールのDMF中における溶液に、tertブチルジメチルシリルクロリドを添加した。その反応物を室温で3時間攪拌し、次いで水の中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、35gの表題化合物が得られた。1HNMRδ434519215165181416132141086005。工程B:メタンスルホン酸3シクロペンチルエステル3シクロペンタノールのDCM中における溶液に、トリエチルアミンおよびDMAPを添加した。その反応混合物を0°Cに冷却し、メタンスルホニルクロリドを滴加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。その反応混合物を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、25gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ51953443018231517086005。工程C:23シクロペンチル41Hピラゾール41HピラゾールのDMF中における溶液を、60水素化ナトリウムで、20分間の期間をかけて一部ずつ処理した。その反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いでメタンスルホン酸3シクロペンチルエステルを添加し、その混合物を65~70°Cで16時間攪拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗製の表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。1HNMR:δ7957746947443543223924621122219520117119413086005。中間体29:23シクロヘキシル41Hピラゾール工程A:3シクロヘキサノール表題化合物を、13シクロヘキサンジオールから、中間体28、工程Aに類似した手順により、35の収率で調製した。1HNMR:δ4042383951324086005。工程B:メタンスルホン酸3シクロヘキシルエステル表題化合物を、3シクロヘキサノールから、中間体28、工程Bに類似した手順により、78の収率で調製した。1HNMR:δ454683536530225238202118115161929086005。工程C:23シクロヘキシル41Hピラゾール表題化合物を、メタンスルホン酸3シクロヘキシルエステルから、中間体28、工程Cに類似した手順により、10の収率で調製した。その粗製の化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。1HNMR:δ7767274454634232052091519145131005。中間体30:44ピラゾール1イルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステル2クロロ4ヨードフロ23cピリジン7アミンおよびtertブチル441Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレートの12ジメトキシエタンおよび水中における混合物を、N2で15分間かき混ぜ、次いでK2CO3およびPd4で処理した。N2で再度5分間かき混ぜた後、その混合物を4~6時間加熱還流した。12ジメトキシエタンを真空中で除去し、水を添加し、その混合物をDCMで抽出した。DCM抽出物を合わせて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物をトリエチルアミンでコートしたシリカを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、10gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ144155190212221284303422444526677765773779792。中間体31:23ジクロロ4フロ23cピリジン7イルアミン23ジクロロ4ヨードフロ23cピリジン7イルアミン、44ピラゾール1イルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルおよびPd4の14ジオキサンおよびH2O中における混合物を脱気し、アルゴンを再充填した。その反応物をBiotageInitiatorマイクロ波反応装置を用いて100°Cで20時間加熱した。その反応物を真空中で濃縮すると固体が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、望まれる中間体が得られた。1HNMR:δ785765757480432299218197147MS:45200MHHPLCtR314分。中間体32:441Hピラゾール1イルピペリジン塩酸塩tertブチル441Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレートの14ジオキサン中における溶液をHClで処理し、35°Cで3時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮すると白色固体になり、501gの表題化合物が得られた。その物質をそれ以上精製せずに用いた。1HNMRδ133250309341357379473787982MS:27815MHHPLCtR201分。中間体33:1441Hピラゾール1イルピペリジン44ピラゾール1イルピペリジン塩酸塩のDMF中における溶液に、tertブチルジメチルシラン、DIPEAおよびヨウ化カリウムを入れ、50°Cで16時間加熱した。次いでそのDMFを真空中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。1HNMR:δ790769431388328300286276284251267210219131091094MS:43628MHHPLCtR126分。以下の中間体を類似の方法で、上記の中間体33と同様の手順を用いて調製した。中間体37:1メチル441Hピラゾール1イルピペリジン441Hピラゾール1イルピペリジンおよび37ホルムアルデヒド水溶液のMeOH中における混合物を組み合わせて、40°Cで2時間攪拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウムをその反応混合物に注意深く添加し、16時間攪拌しておいた。その反応物を真空中で濃縮すると固体になった。その粗生成物をEtOAc中で溶解させ、水で数回洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると固体になり、望まれる生成物が得られた。1HNMR:δ790767416426300234225203215131。以下の中間体を、中間体37に類似した手順により調製した。中間体39:12エチル441Hピラゾール1イルピペリジン441Hピラゾール1イルピペリジン、エテン、およびDIPEAのDMF中における溶液を、25°Cで30分間攪拌した。次いでその反応混合物を真空中で濃縮すると固体になり、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、745mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ798759417330305298274213188200125。中間体40:1441Hピラゾール1イルピペリジン44ピラゾール1イルピペリジン塩酸塩のDCM中における懸濁液を0°Cに冷却し、DIPEAで処理した。メタンスルホニルクロリドをゆっくりと滴加し、その混合物を室温で18時間攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、MeOH中で溶解させ、MDPにより精製すると、100mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ134205222222234281290290304386403426443777781790。中間体41:1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン44ピラゾール1イルピペリジン塩酸塩のDMF中における溶液に、アセチルクロリドおよびDIPEAを0°Cで入れ、氷浴中で一夜かけて室温まで温まらせた。その粗生成物を真空中で濃縮すると固体になり、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、371gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ797759438448385394313322269203181202172124。中間体42:シクロプロピル441Hピラゾール1イルピペリジン1イルメタノン表題化合物を、中間体41に類似した手順により調製した。MS:34622MHHPLCtR129分。中間体43:1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンおよび2クロロ4ヨードフロ23cピリジン7イルアミンの14ジオキサンおよびH2O中における溶液に、炭酸カリウムおよびフェロセンパラジウムジクロリドを窒素雰囲気下で入れた。その混合物をマイクロ波中で100°Cで40分間加熱した。その反応混合物をEtOAc中で溶解させ、次いでブラインで洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると固体になった。次いでその生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、374mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ805789783705467450408332337279291191224MS:36211MHHPLCtR088分。以下の中間体を類似の方法で、上記の中間体43と同様の手順を用いて調製した。中間体50:41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロフロ23cピリジン7アミン2クロロ4ヨードフロ23cピリジン7イルアミン、1シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルボロン酸、フェロセンパラジウムジクロリドおよび炭酸カリウムの14ジオキサンおよび水中における混合物を、70°Cに22時間加熱した。その混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配し、水相をDCMで抽出した。有機性抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製し、続いてエーテルヘプタンを用いて摩砕処理すると、20gの表題化合物が灰白色固体として得られた。1HNMR:δ797776769762673473417373223209199191161148092010MS:4473944935MH。以下の中間体を類似の方法で、上記の中間体50と同様の手順を用いて調製した。中間体54:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン2クロロ4ヨードNメチルフロ23cピリジン7アミン、1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン、フェロセンパラジウムジクロリドおよび炭酸カリウムの14ジオキサンおよび水中における混合物を、95°Cに20時間加熱した。その混合物を乾燥した5gのシリカゲルのカートリッジ上に直接吸着させ、ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、150mgの表題化合物が黄褐色固体として得られた。1HNMR:δ806792782705474460451414400339334305285228211211189MS:3741137608MHHPLCtR229分。以下の中間体を、中間体54に類似した手順により調製した:中間体57:41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロNメチルフロ23cピリジン7アミン2クロロ4ヨードNメチルフロ23cピリジン7アミン、14シクロヘキシル41Hピラゾール、フェロセンパラジウムジクロリド、および炭酸カリウムの14ジオキサンおよび水中における混合物を、マイクロ波の下で照射し、85°Cで30分間加熱した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、426mgの表題化合物が淡褐色固体として得られた。1HNMR:δ815807784736688417373291199210182197138153088008MS:4613146330MHHPLCtR428分。中間体58:41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イル23ジクロロフロ23cピリジン7アミン23ジクロロ4ヨードフロ23cピリジン7イルアミン、1シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルボロン酸、フェロセンパラジウムジクロリドおよび炭酸カリウムの14ジオキサンおよび水中における混合物を、75°Cに2時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチル中で懸濁し、セライトのパッドを通して濾過し、シリカゲル上に濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、437mgの表題化合物が赤褐色固体として得られた。1HNMRδ784765757503399441354386214242203181196145164091005017MS:4813148337MHHPLCtR399分。中間体59:7123ベンゾチアジアゾール工程A:123ベンゾチアジアゾール2アミノベンゼンチオールの水中における混合物に、水性12N塩酸をゆっくりと室温で添加した。次いで亜硝酸ナトリウムをゆっくりと室温で添加した。可溶性のためにTHFを添加し、その反応物を室温で30分間攪拌した。その溶液を飽和水性炭酸カリウムで中和し、その物質をDCMおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムで抽出した。その有機層をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、850mgの表題化合物が橙色の液体として得られた。1HNMR:δ763773812866。工程B:ニトロベンゾ123チアジアゾール類の混合物123ベンゾチアジアゾールの濃硫酸中における冷却した溶液に、硝酸カリウムを30分間かけて一部ずつ添加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。その混合物を砕いた氷の上に攪拌しながら注いだ。そうして得られた固体を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥させると、450gの表題化合物の混合物が得られた。そうして得られた粗製の表題化合物を、それ以上精製せずに用いた。工程C:7アミノ123ベンゾチアジアゾール、5アミノ123ベンゾチアジアゾール、および4アミノ123ベンゾチアジアゾールニトロベンゾ123チアジアゾール類および鉄粉末のエタノール中における混合物に濃塩酸を添加し、その混合物を1時間加熱して還流させた。その混合物を室温に冷却し、固体をセライトを通して濾過して除いた。その濾液を蒸発させると残留物が得られ、それを炭酸ナトリウム水溶液を用いてpH約8に塩基性化し、次いで91DCMメタノールで抽出した。その有機性画分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、46gの4アミノ123ベンゾチアジアゾール、100gの7アミノ123ベンゾチアジアゾール、および30gの5アミノ123ベンゾチアジアゾールが得られた。4アミノ123ベンゾチアジアゾール:1HNMR:5096747317427アミノ123ベンゾチアジアゾール:1HNMR:4106907468085アミノ123ベンゾチアジアゾール:1HNMR:406709778784。工程D:7ブロモ123ベンゾチアジアゾール臭化銅および亜硝酸tブチルのアセトニトリル中における混合物に、7アミノ123ベンゾチアジアゾールのアセトニトリル中における溶液を室温で添加した。その混合物を30°Cで30分間加熱した。粗製の混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、350mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ755783860。工程E:7123ベンゾチアジアゾール7ブロモ123ベンゾチアジアゾール、ビスジボロン、フェロセンパラジウムジクロリド、および酢酸カリウムの14ジオキサン中における混合物を、95°Cに16時間加熱した。その溶液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、80mgの表題化合物が淡紫色固体として得られた。1HNMR:δ141765812872。中間体60:713ベンゾチアゾール7ブロモベンゾチアゾール、ビスジボロン、フェロセンパラジウムジクロリド、および酢酸カリウムの14ジオキサン中における混合物を、90°Cに3時間加熱した。その溶液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、100mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ142756789797826908MS:26210MHHPLCtR159分。中間体61:7ブロモ5ヨードベンゾdイソチアゾール工程A:2アミノ5ブロモ6フルオロ3ニトロベンゾニトリル6アミノ3ブロモ2フルオロベンゾニトリルのアセトニトリル中における冷却した溶液に、窒素の下でテトラフルオロホウ酸ニトロニウムのアセトニトリル中における溶液を滴加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。その反応混合物をブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した。その有機性画分を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、50gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ866871。工程B:3ブロモ2フルオロ5ニトロベンゾニトリル2アミノ5ブロモ6フルオロ3ニトロベンゾニトリルのテトラヒドロフラン中における冷却した溶液に、亜硝酸tertブチルを滴加し、50°Cで16時間攪拌した。その反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。その有機性画分を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、40gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ872851。工程C:3ブロモ2フルオロ5ニトロベンズアルデヒド温度計、窒素引入れ口、およびDCMを含有する隔壁を備えた三つ口フラスコに、3ブロモ2フルオロ5ニトロベンゾニトリルを入れた。その混合物を0°Cに冷却し、次いでDIBALHを添加した。得られた溶液を室温まで温め、一夜攪拌した。その反応混合物を0°Cに冷却し、水性1N塩酸で停止し、1時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、15gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ104865868。工程D:3ブロモ2tertブチルスルファニル5ニトロベンズアルデヒド3ブロモ2フルオロ5ニトロベンズアルデヒド、炭酸カリウムおよび2メチル2プロパンチオールの乾燥DMF中における混合物を、密封されたチューブ中で110°Cで16時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、水を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機性画分を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、12gの粗製の表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。工程E:3ブロモ2tertブチルスルファニル5ニトロベンズアルデヒドオキシム3ブロモ2tertブチルスルファニル5ニトロベンズアルデヒドおよびヒドロキシルアミン塩酸塩のイソプロパノールおよび水中における溶液を、90°Cに16時間加熱した。その反応混合物を冷却し、濃縮してイソプロパノールを除去した。その残留物に水を添加し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液をpHが約80になるまで添加した。その残留物をジクロロメタンで抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、19gの粗製の表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。工程F:7ブロモ5ニトロベンゾdイソチアゾール3ブロモ2tertブチルスルファニル5ニトロベンズアルデヒドオキシムおよびpトルエンスルホン酸のnブタノール中における混合物を、16時間加熱して還流させた。その反応混合物を冷却し、濃縮した。その残留物を水、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、次いでジクロロメタンで抽出した。その有機性画分を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、10gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ921895859。工程G:7ブロモベンゾdイソチアゾール5イルアミン7ブロモ5ニトロベンゾdイソチアゾールおよび鉄粉末のエタノール中における混合物を、強く攪拌しながら加熱して還流させた。01N塩酸水溶液を添加し、TLCが出発物質を示さなくなるまで反応を継続した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、水性炭酸ナトリウムを残留物に、それが塩基性になるまで添加した。この混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、500mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ887271382。工程H:7ブロモ5ヨードベンゾdイソチアゾールpトルエンスルホン酸一水和物のアセトニトリル中における溶液に、7ブロモベンゾdイソチアゾール5イルアミンを添加した。得られた懸濁液を10~15°Cに冷却し、亜硝酸ナトリウムおよびヨウ化カリウムの水中における溶液を少しづつ添加した。その反応混合物を10分間攪拌し、次いで室温に至らせて16時間攪拌した。その反応混合物を水および10N炭酸水素ナトリウム水溶液、および20Nチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理した。その沈殿を濾過により集めてカラムクロマトグラフィーにより精製すると、300mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ89837791。中間体62:7ブロモ6ヨードベンゾdイソチアゾール工程A:カルバミン酸tertブチルエステルカルバミン酸tertブチルエステルのTHF中における冷却した溶液に、窒素の下でtertブチルリチウムを添加した。その混合物を78°Cで1時間攪拌し、次いでヨウ素のTHF中における溶液をゆっくりと添加した。その反応混合物をさらに1時間攪拌した。飽和水性塩化アンモニウムをゆっくりと添加し、その混合物を室温まで温めた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機性画分を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、391gの表題化合物が固体として得られた。1HNMR:δ150598692699708715762。工程B:2ブロモ1フルオロ3ヨードベンゼンカルバミン酸tertブチルエステルのエタノールおよび48水性臭化水素酸中における溶液を、室温で攪拌した。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を48水性臭化水素酸中で再懸濁した。その懸濁液を60°Cに10分間加熱し、続いて氷水浴中で0°Cに冷却した。亜硝酸ナトリウムの水中における溶液を、内部の温度を5°Cより下で維持しながら滴加した。得られた懸濁液を0°Cで15分間攪拌し、続いて臭化銅を添加した。その混合物を80°Cに1時間加熱し、続いて室温まで冷却した。その混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をブライン、10水酸化ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、105gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ70170570871276713CNMR:δ10251159117612981354158719FNMR:δ963。工程C:3ブロモ2フルオロ4ヨードベンズアルデヒド2ブロモ1フルオロ3ヨードベンゼンのTHF中における冷却した溶液に、窒素の下でLDAを添加した。その混合物を78°Cで1時間攪拌し、次いでDMFをゆっくりと添加した。その反応混合物をさらに1時間攪拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウムをゆっくりと添加し、その混合物を室温まで温めた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機性画分を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、23gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ743769100819FNMR:δ10918。工程D:3ブロモ2tertブチルスルファニル4ヨードベンズアルデヒド3ブロモ2フルオロ4ヨードベンズアルデヒド、炭酸カリウム、および2メチルプロパン2チオールの乾燥DMF中における混合物を密封されたチューブ中で80°Cで16時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、水を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機性画分を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、10gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ1307547871029。工程E:3ブロモ2tertブチルスルファニル4ヨードベンズアルデヒドオキシム3ブロモ2tertブチルスルファニル4ヨードベンズアルデヒドおよびヒドロキシルアミン塩酸塩のエタノールおよび水中における混合物を2時間加熱して還流させた。その反応混合物を冷却し、濃縮した。その残留物を水で処理し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHが約80になるまで処理した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機性画分を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、11gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ134741777847851MS:414416MH。工程F:7ブロモ6ヨードベンゾdイソチアゾール3ブロモ2tertブチルスルファニル4ヨードベンズアルデヒドオキシムおよびpトルエンスルホン酸のnブタノール中における混合物を、16時間加熱して還流させた。その反応混合物を冷却し、濃縮した。水、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液をその残留物に添加した。その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機性画分を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、023gの表題化合物が固体として得られた。1HNMR:δ736769899。中間体63:7ブロモ6ヨードベンゾチアゾール工程A:7ブロモベンゾチアゾール6イルアミンベンゾチアゾール6イルアミンの氷酢酸中における溶液に、氷酢酸中の臭素を滴加した。その反応混合物を室温で1時間攪拌した。水をその反応混合物に添加し、形成された固体を酢酸エチルで抽出した。有機性画分を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、65gの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ431702792880。工程B:7ブロモ6ヨードベンゾチアゾール7ブロモベンゾチアゾール6イルアミンの水中における懸濁液に、濃塩酸を添加した。その混合物を0°Cに冷却し、10分間攪拌した。亜硝酸ナトリウムの水中における冷却した溶液を、内部の温度を5°Cより下で維持しながらその反応混合物に滴加した。その混合物をさらに10分間攪拌した。ヨウ化カリウムの水中における溶液をその反応混合物に添加し、10分間強く攪拌し、次いで水および20チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。形成された固体を酢酸エチルで抽出した。有機性画分を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、03gの表題化合物に加えていくらかの不純な表題化合物が得られた。その不純な表題化合物を14DCMヘキサン類から2回再結晶して、さらに071gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ899795777。中間体64:7ブロモ5ヨード123ベンゾチアジアゾール工程A:7ブロモ123ベンゾチアジアゾール4アミン123ベンゾチアジアゾール4アミンおよびNBSのTHF中における混合物を室温で一夜攪拌した。その溶液をシリカゲル上に吸着させ、ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、80mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ674697760。工程B:7ブロモ5ヨード123ベンゾチアジアゾール4アミン7ブロモ123ベンゾチアジアゾール4アミンおよびNISのTHF中における混合物を、室温で一夜攪拌した。その溶液をシリカゲル上に吸着させ、ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、95mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ689805。工程C:7ブロモ5ヨード123ベンゾチアジアゾール7ブロモ5ヨード123ベンゾチアジアゾール4アミンのTHF中における溶液に、亜硝酸tertブチルを室温で添加し、その反応物を30分間攪拌した。その溶液をシリカゲル上に吸着させ、ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、55mgの表題化合物が褐色固体として得られた。1HNMR:δ809894。中間体65:7ブロモ2クロロベンゾチオゾール7bromo2chlorobenzothiozole7ブロモ2メルカプトベンゾチオゾール7bromo2mercaptobenzothiozoleのジクロロメタン中における懸濁液に、塩化スルフリルを添加した。得られた混合物を室温で攪拌した。TLCにより判断されるようにその反応が完了した後、その反応混合物を氷冷した水の中に注ぎ、5分間攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機性画分を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、60gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ723728742777。中間体66:7ビスアミノ41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イルボロン酸工程A:4ヨードフロ23cピリジン7イルアミンフロ23cピリジン7イルアミンのアセトニトリル中における溶液に、NISを一部ずつ15分間の期間をかけて添加した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。その反応混合物を20チオ硫酸ナトリウム水溶液で停止し、10分間攪拌した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を20チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、25gの表題化合物が得られた。工程B:4ヨードフロ23cピリジン7イルジtertブトキシカルボニルアミン4ヨードフロ23cピリジン7イルアミンのDCM中における溶液に、DCM中の二炭酸ジtertブチルを15分間の期間をかけて添加し、続いてDMAPを添加した。その混合物を室温で一夜攪拌した。水を添加した。有機性画分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、23gの表題化合物が淡褐色固体として得られた。1HNMR:δ13967678851。工程C:ジtertブチル41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルフロ23cピリジン7イルイミドジカーボネートジtertブチルイミドジカーボネート、1シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルボロン酸、11ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体および炭酸カリウムの14ジオキサンおよび水中における混合物を、窒素で10分間脱気した。次いでその混合物を70°Cに20分間加熱した。酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、115gの表題化合物が灰白色固体として得られた。1HNMR:δ838789782777702421382366233217209201200187159149140091009MS:61346MH。工程D:7ビスアミノ41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イルボロン酸ジtertブチル41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルフロ23cピリジン7イルイミドジカーボネートの無水THF中における冷却した溶液に、リチウムジイソプロピルアミドを添加し、その混合物を30分間攪拌した。ホウ酸トリメチルエステルを添加し、その混合物を10分間攪拌した後、0°Cまで温めた。その混合物を水で停止し、室温まで温めた。THFをロータリーエバポレーションにより除去し、残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。層を分離した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた泡状物質にヘプタンを添加し、その溶液を粒子が粉末状の固体に変わるまで攪拌した。その混合物を濾過し、ヘプタンで洗浄した。その固体を真空下で乾燥させると、06gの表題化合物がベージュ色の固体として得られた。1HNMR:δ823822801707439418393370226213211192160153133093012。中間体67:ジtertブチル41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イル2フロ23cピリジン7イルイミドジカーボネートジtertブチル41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルフロ23cピリジン7イルイミドジカーボネートの無水THF中における冷却した溶液に、リチウムジイソプロピルアミドを添加し、その混合物を30分間攪拌した。クロロトリメチルスタンナンを添加し、その混合物を室温まで温めた。次いでその混合物を78°Cに冷却し、氷酢酸の添加により停止し、室温まで温めた。その溶液をシリカゲル上に吸着させ、ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、347mgの表題化合物が黄褐色固体として得られた。1HNMR:δ010045092139150162187209224369380421708711778788791831。以下の中間体を、中間体58に類似した手順により調製した。実施例実施例1:2フェニル4フロ23cピリジン7イルアミン工程A:2フェニル7クロロフロ23cピリジン:三つ口フラスコ中に、7クロロ2ヨードフロ23cピリジン、35ビスフェニルボロン酸、14ジオキサン水およびK2CO3の混合物を入れた。その懸濁液を窒素で15分間脱気した後、2PdCl2を添加し、その混合物を窒素で5分間脱気した。得られた混合物を50°Cにおいて窒素の下で48時間攪拌した。次いでその混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させると黒色の残留物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、965mgの表題化合物が白色の結晶質物質として得られた。1HNMR:δ706750794819。工程B:2フェニルフロ23cピリジン7イルアミン2フェニル7クロロフロ23cピリジンを2プロパノール中で溶解させた。この溶液に無水ヒドラジンを添加し、得られた混合物を24時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、2プロパノールおよび過剰なヒドラジンをロータリーエバポレーター上で除去した。その白色の残留物を2プロパノールおよび水中で懸濁した。ラネーNiを添加し、その混合物を2時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶液を触媒からデカントした。ラネーNiの残留物をメタノールで洗浄した。有機層を合わせてガラス濾紙を通して濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で蒸発させると、無色の粗製の固体が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、042gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ693751770799855。工程C:2フロ23cピリジン7イルアミンのDCMおよびMeOH中における溶液を10~5°Cに冷却し、Nブロモスクシンイミドを一度に添加した。この混合物をこの温度で15時間攪拌した。その反応混合物を5°Cにおいて20チオ硫酸ナトリウム水溶液で停止した。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した。全ての有機層を合わせて水、次いでブラインで洗浄した。その有機性溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると褐色固体が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると0449の表題化合物が淡褐色固体として得られた。1HNMR:δ753777800857。工程D:tertブチル4フェニルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレート24ブロモフロ23cピリジン7イルアミンおよびtertブチル441Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレートの14ジオキサンおよび水中における溶液を10分間攪拌し、窒素で15分間脱気した。この攪拌された混合物にPd2Cl2を添加し、その溶液を窒素でさらに5分間脱気した。Na2CO3を添加し、得られた混合物を95°Cで4時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去すると粗製の化合物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、229mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ145210222297435559734771781792832MS:596MH。工程E:2フェニル4フロ23cピリジン7イルアミン塩酸塩tertブチル4フェニルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレートをジクロロメタン中で溶解させた。この混合物を0°Cに冷却し、HClをシリンジによりゆっくりと添加した。その反応混合物を一夜攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーター上で除去すると、214mgの表題化合物が塩酸塩として得られた。1HNMR:δ223318357453740747768790801807MS:49613MHHPLCtR186分。以下の実施例を、上記の実施例1の調製と同様の手順を用いて調製した。実施例9:メチル2フェニル411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン7アミン塩酸塩工程A:tertブチル441Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレートバイアルにDMEおよびH2O中の2クロロ4ヨード3メチルフロ23cピリジン7アミン、tertブチル441Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレート、Cs2CO3、PdCl2、および2ジシクロヘキシルホスフィノ2’4’6’トリイソプロピルビフェニルを入れた。そのバイアルをN2でパージし、マイクロ波反応器中で100°Cで1時間加熱した。水を添加し、その混合物をEtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物を分取TLCにより精製すると、85mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ767748739466423285214210194187141。工程B:3メチル2フェニル411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン7アミンバイアルに、DMEおよびH2O中のtertブチル441Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレート、フェニルボロン酸を、Cs2CO3、PdCl2、2ジシクロヘキシルホスフィノ2’4’6’トリイソプロピルビフェニルと共に、N2の下で入れた。その混合物をマイクロ波反応器中で100°Cで40分間加熱した。水を添加し、その混合物をEtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物を分取TLCにより精製すると、NBoc保護された中間体が得られた。これをEtOAc中で溶解させ、EtOAc中4MHClで処理し、60分間攪拌した。その混合物を濾過すると、24mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ810788776755473359333240222MS:37428MH。以下の実施例を、実施例9に類似した手順を用いて調製した。実施例12:3クロロ2フェニル411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン7アミン塩酸塩工程A:tertブチル441Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレートフェニルボロン酸、tertブチル441Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレート、フェロセンパラジウムジクロリド、炭酸カリウムの14ジオキサンおよびH2O中における溶液を3回排気してアルゴンを充填した。その混合物をマイクロ波反応器中で100°Cで40分間照射した。その反応混合物をEtOAcおよびブライン水の間で分配し、分離した。水層をEtOAcで抽出し、有機性抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、tertブチル441Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレートが得られた。MS:49416MHHPLCtR311分。工程B:3クロロ2フェニル411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン7アミン塩酸塩tertブチル441Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレートのDCM中における溶液を、HClで処理し、室温で攪拌した。その反応物を真空中で濃縮すると、43mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ694698680653632636340234194200105115MS:39414MHHPLCtR097分。以下の実施例を類似の方法で、上記の実施例12と同様の手順を用いて調製した。実施例17:447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン塩酸塩工程A:tertブチル447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレート7ベンゾチオフェンボロン酸、44ピラゾール1イルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステル、PdCl2、K2CO3の14ジオキサン、およびH2O中における溶液を脱気してアルゴンを再充填した。その反応物をマイクロ波反応器中で100°Cで70分間加熱した。その反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥させ、次いで真空中で濃縮すると固体が得られた。その固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、96mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ803788799775761756750744553425448290301224197211151MS:51616MHHPLCtR266分。工程B:447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジンtertブチル447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレートのDCM中における溶液を、HClで処理し、30分間攪拌した。その反応物を真空中で濃縮すると、86mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ708700682679659650654636632339352236196202109119MS:41612MHHPLCtR219分。実施例18:2411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン7アミン塩酸塩工程A:tertブチル447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレートバイアルにDMEおよびH2O中のtertブチル441Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレート、5インダゾールボロン酸、Cs2CO3、PdCl2および2ジシクロヘキシルホスフィノ2’4’6’トリイソプロピルビフェニルをN2の下で入れた。その混合物をマイクロ波反応器中で100°Cに40分間加熱した。水を添加し、その混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物を分取TLCにより精製すると、望まれるNBoc保護された中間体が得られ、それをすぐに用いた。工程B:2411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン7アミン塩酸塩粗製のtertブチル447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレートのEtOAc中における溶液を、HClで60分間処理した。その反応物を濾過すると、24mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ889841808804789786778757763467477357365322329237246MS:40009MHHPLCtR181分。下記の表中の実施例を、tertブチル441Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシレートtertbutyl441Hpyrazol1ylpiperidine1carboxylateおよび適切なボロン酸またはエステルから、上記の実施例17または18に類似した手順を用いて調製した。実施例50:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イル2メトキシエタノン2イソキノリン5イル4フロ23cピリジン7イルアミン、メトキシアセチルクロリド、およびDIPEAのDCM中における溶液を、室温で一夜攪拌した。その反応物をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、20mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ197221231281294317332341351406425446476501722769780784791803808818822861870937MS:48311MHHPLCtR089分。以下の実施例を、実施例50に類似した手順により調製した。実施例54:2411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン7アミン411Hピラゾール4イル2フロ23cピリジン7アミンおよび10PdCのMeOH中における懸濁液を、室温でH2のバルーンの下で2時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られた。1HNMR:δ829789773719462349334315229207MS:3671MH。実施例55:57アミノ411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イル12ジヒドロ3Hインダゾール3オントリフルオロ酢酸塩工程A:57アミノ411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イル2クロロ安息香酸塩酸塩1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン、4クロロ3フェニルボロン酸、およびPd4の10M水性炭酸ナトリウムおよび14ジオキサン中における懸濁液を、マイクロ波中で120°Cに30分間加熱した。次いでその反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性1N塩酸を用いて酸性化し、沈殿の形成を引き起こした。その沈殿を吸引濾過により集め、次いでDMSOおよびメタノールから摩砕処理すると、55mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ845829822800791775656461430394324274226163MS:48010MHHPLCtR235分。工程B:57アミノ411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イル12ジヒドロ3Hインダゾール3オントリフルオロ酢酸塩5411Hピラゾール4イル7アミノフロ23cピリジン2イル2クロロ安息香酸塩酸塩およびヒドラジン水和物のnBuOH中における溶液を、マイクロ波中で150°Cに6時間加熱した。冷却して、その反応混合物を濃縮した。MDPにより精製すると、9mgの表題化合物が褐色固体として得られた。1HNMR:δ1194877860841834816810797790749475439348315235204MS:41617MHHPLCtR253分。実施例56:42フェニルフロ23cピリジン7アミン1メチル41Hピラゾールおよび4ヨード2フェニルフロ23cピリジン7アミンの14ジオキサンおよびH2O中における混合物を、窒素雰囲気下で炭酸カリウムおよびフェロセンパラジウムジクロリドで処理した。その混合物をマイクロ波反応器中で100°Cで40分間加熱した。その反応混合物をEtOAcおよびブライン水の間で分配し、分離した。水相をEtOAcで抽出し、有機性抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その生成物の混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、86mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ673678659620627614619271MS:29111MHHPLCtR102分。実施例57:2411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン7アミン1メチル441Hピラゾール1イルピペリジンおよび24ヨードフロ23cピリジン7アミンの14ジオキサンおよびH2O中における溶液に、炭酸カリウムおよびフェロセンパラジウムジクロリドを窒素雰囲気下で入れた。その混合物をBiotageマイクロ波反応器中で100°Cで100分間照射した。その反応混合物を真空中で濃縮すると固体になった。フラッシュクロマトグラフィーの表題化合物が得られた。1HNMR:δ811807793788770745755427306238225234213222MS:43117MHHPLCtR090分。以下の実施例を類似の方法で、上記の実施例57と同様の手順を用いて調製した。実施例58:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルプロパン1オン1HNMR:δ815813797791773750759472455415335280294249217231194216112121MS:47317MHHPLCtR111分。実施例59:エチル47アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルアセテートイソキノリン5ボロン酸およびエチル41Hピラゾール1イルアセテートの14ジオキサンおよびH2O中における溶液に、炭酸カリウムおよびフェロセンパラジウムジクロリドを窒素雰囲気下で入れた。その混合物をマイクロ波反応器中で100°Cで40分間加熱した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、27mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ936857863852837827818798785755762753428195132MS:41516MHHPLCtR094分。以下の実施例を、実施例59に類似した手順を用いて調製した。実施例64:411Hピラゾール4イル2フロ23cピリジン7アミン工程A:tertブチル347アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルアゼチジン1カルボキシレート表題化合物を、実施例60に類似した手順により調製した。工程B:411Hピラゾール4イル2フロ23cピリジン7アミンtertブチル347アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルアゼチジン1カルボキシレートのDCM中における溶液を、HClで処理し、室温で16時間攪拌した。次いでその反応物を真空中で濃縮すると固体になり、それをMDPにより精製すると、13mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ977893870859841821811791558463MS:38315MHHPLCtR072分。実施例65:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イル2フロ23cピリジン7アミンをTHF中で溶解させ、フッ化テトラnブチルアンモニウムを添加し、室温で16時間攪拌した。次いでその反応物を炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮すると固体になった。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、55mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ933857849835824811792790783750425369207222195205145157MS:42719MHHPLCtR087分。実施例66:347アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルプロパン12ジオール41メチル1Hピラゾール4イル2フロ23cピリジン7アミンをMeOH中で溶解させ、HClを添加した。その反応物を室温で16時間攪拌した。次いでその生成物の混合物を真空中で濃縮すると固体になった。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、1mgの表題化合物が得られた。1HNMRδ935859851837826812794781789754440419427401412352361MS:40215MHHPLCtR079分。実施例67:247アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルエタノール2412エチル1Hピラゾール4イルフロ23cピリジン7アミンをMeOH中で溶解させ、HClを添加した。その反応物を室温で16時間攪拌した。その反応物を真空中で濃縮すると固体になった。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、16mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ936860852838827814796782789755432438397MS:37214MHHPLCtR082分。実施例68:2411ピペリジン4イル1Hピラゾール4イルフロ23cピリジン7アミンバイアルに14ジオキサンおよびH2O中の1441Hピラゾール1イルピペリジンおよび4ヨード2フロ23cピリジン7アミン、炭酸カリウムおよびフェロセンパラジウムジクロリドを入れ、それを3回排気してアルゴンを充填した。その混合物をマイクロ波反応器中で100°Cで40分間加熱した。その反応混合物をEtOAcおよびブライン水の間で分配し、分離した。水層をEtOAcで抽出し、有機性抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、19mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ933857849834823813792782749425358337315266226235213220MS:46923MHHPLCtR077分。以下の実施例を類似の方法で、上記の実施例68と同様の手順を用いて調製した。実施例85:2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノール工程A:411シリルオキシエチルピペリジン4イル1Hピラゾール4イル2フロ23cピリジン7アミン表題化合物を、実施例68に類似した手順により調製した。工程B:2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノール411シリルオキシエチルピペリジン4イル1Hピラゾール4イル2フロ23cピリジン7アミンをTHF中で溶解させ、その反応物にフッ化テトラnブチルアンモニウムを添加した。その反応物を16時間室温で攪拌した。その反応物を炭酸ナトリウム、ブライン2xで洗浄し、EtOAcで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮すると固体になった。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、101mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ932854858849834823813791781749418432371314260225236212224MS:45521MHHPLCtR074分。実施例86:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン、11Hピロロ23cピリジン3イルボロン酸、Na2CO3およびPd4の41ジオキサン水中における混合物を、N2で1分間脱気し、次いでマイクロ波反応器中で120°Cに30分間加熱した。その混合物を濾過し、濾液を分取TLCにより精製すると、16mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ879828827816793786725471468457454413409337285221213195MS:4421MHHPLCtR208分。実施例87:42フロ23cピリジン7アミントリフルオロ酢酸塩2クロロ4フロ23cピリジン7アミン、11Hピロロ23cピリジン3イルボロン酸、およびPd4の14ジオキサンおよび10M水性炭酸ナトリウム中における溶液を、マイクロ波中で120°Cに60分間加熱した。その反応混合物を濃縮した。MDPにより精製すると、14mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ925898895846819787776MS:31705MHHPLCtR113分。以下の実施例を、実施例87に類似した手順により調製した。以下の実施例を、1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例86に類似した手順により調製した。ボロン酸エステル類は、必要に応じて対応する臭化アリール類またはヨウ化アリール類から中間体59、工程Eに類似した手順により調製した。実施例198:1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン144ピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンおよび10PdCを乾燥THF中で懸濁し、その溶液を室温で水素のバルーンの下で一夜攪拌した。PdCを濾過し、濾液を濃縮した。その残留物を分取TLCにより精製すると、32mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ803780781779670462470449451410422331333276285215220214208214192208185188170178MS:39416MHHPLCtR240分。実施例199:14フェニルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン1フロ23cピリジン4イルピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンをアセトン中で溶解させ、炭酸カリウムおよび2ブロモメチルピリジンを添加した。その溶液を室温で一夜攪拌した。濾過した後、濾液を濃縮し、その残留物を分取TLCにより精製すると、8mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ856857817785793774766768754739743710712529465472449460406414333335280288220227216195211MS:50911MHHPLCtR218分。以下の実施例を、1フロ23cピリジン4イルピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンから、実施例199に類似した手順により調製した。実施例213:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン144ピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンの4114ジオキサン水中における窒素で脱気した溶液に、6フルオロ31トリイソプロピルシラニル1Hインドール、炭酸カリウム、ジクロロビスパラジウムを添加した。その混合物を3時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、濃縮した。その残留物を水中で懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機性画分を合わせて水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、18mgの表題化合物が固体として得られた。1HNMR:δ199214217224234281329402440448478478482697707716770778787792797894MS:459MH。以下の実施例を、144ピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例213に類似した手順により調製した。実施例222:3411Hピラゾール4イル7アミノフロ23cピリジン2イル1Hインドール6カルボニトリル工程A:3ブロモ1Hインドール6カルボニトリル1Hインドール6カルボニトリルのDCM中における溶液に、NBSを5分間の期間をかけて一部ずつ添加した。得られた混合物を1時間攪拌した。その反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で停止し、さらにDCMで希釈した。有機層を水、続いてブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると250gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ743745767779867。工程B:31Hインドール6カルボニトリルトリスベンジリデンアセトンジパラジウムおよびトリシクロヘキシルホスフィンの脱気した14ジオキサン中における溶液をN2で10分間泡立て、44554’4’5’5’オクタメチル22’ビ132ジオキサボロラニル137g541mmol、酢酸カリウムおよび3ブロモ1Hインドール6カルボニトリルを添加し、得られた溶液を90~95°Cで一夜加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過して触媒を除去し、その濾液を濃縮して残留物を得た。その残留物を熱いヘキサン類を用いて摩砕処理し、固体を濾過すると、700mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ139710770784810895。工程C:3411Hピラゾール4イル7アミノフロ23cピリジン2イル1Hインドール6カルボニトリル表題化合物を、14445ジヒドロピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンおよび31Hインドール6カルボニトリルから、実施例213に類似した手順により、60の収率で調製した。1HNMR:δ199202212214224284288329338407411452454467470725751784789792815825839MS:466MH。実施例223:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン二ギ酸塩工程A:3ブロモ26フルオロベンズアルデヒド3ブロモ26ジフルオロベンズアルデヒド、2メチル2プロパンチオール、および炭酸カリウムのDMF中における混合物を、密封されたチューブ中で50°Cに一夜加熱した。その物質をEtOAcで抽出し、水で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、12gの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ13470771679110561063。工程B:7ブロモ4フルオロ12ベンゾチアゾール3ブロモ26フルオロベンズアルデヒドおよびヒドロキシルアミン塩酸塩のイソプロパノールおよび水中における混合物を、70°Cに20分間加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加してpHを85にした。その物質をDCMおよび水で抽出し、有機層を真空中で濃縮した。その残留物をnブタノール中のpトルエンスルホン酸で処理し、その溶液を120°Cに一夜加熱した。溶媒を真空中で除去した。その残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、382mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ701760910。工程C:4フルオロ712ベンゾチアゾール7ブロモ4フルオロ12ベンゾチアゾール、ビスジボロン、フェロセンパラジウムジクロリド、および酢酸カリウムの14ジオキサン中における混合物を、90°Cに2時間加熱した。その溶液を真空中で濃縮し、その残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、260mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ141708796903MS:28010MHHPLCtR180分。工程D:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン二ギ酸塩1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン、4フルオロ712ベンゾチアゾール、Pd4、炭酸カリウムおよび41ジオキサンH2Oの混合物を、マイクロ波反応器中で110°Cで40分間加熱した。その粗製の反応混合物を分取HPLCにより精製すると、38mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ197215219219230288333340407416454465474727741783787809820822906MS:47713MHHPLCtR110分。以下の実施例を、1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例223、工程Dに類似した手順により調製した。実施例228:フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルメタノン二ギ酸塩表題化合物を、実施例223、工程Dに類似した手順により調製した。1HNMR:δ078099197207208223223234290334347447461468756782794819819851857870922MS:48556MHHPLCtR063分。実施例229:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール414シクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロフロ23cピリジン7イルアミン、7123ベンゾチアジアゾール、Pd4、炭酸カリウムおよび4114ジオキサン水の混合物を、マイクロ波反応器中で110°Cで1時間加熱した。水性12N塩酸およびメタノールを添加し、その溶液を30°Cに30分間加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、その物質をDCMおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてメタノールから摩砕処理し、濾過すると、80mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ131146182202204215348361414425471642794803806826865881889MS:43314MHHPLCtR118分。以下の実施例を、414シクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロフロ23cピリジン7イルアミンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例229に類似した手順により調製した。実施例236:5411Hピラゾール4イル7アミノフロ23cピリジン2イル1Hインダゾール3カルボニトリル工程A:5ブロモ11Hインダゾール3カルバルデヒド5ブロモ1Hインダゾール3カルバルデヒド、ジヒドロピラン、およびpトルエンスルホン酸一水和物のDCM中における溶液を、室温で24時間攪拌した。その反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムの中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。その有機性画分を合わせて飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、858mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ1017828792780761608399369246226217192187167168153MS:3090331105MHHPLCtR338分。工程B:5ブロモ11Hインダゾール3カルボニトリル5ブロモ11Hインダゾール3カルバルデヒドのMeCN中における溶液に、トリエチルアミンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。その反応物を、60°Cに16時間加熱した。次いでその反応混合物を室温まで冷却し、追加のトリエチルアミンを添加し、続いてトリクロロアセチルクロリドを滴加した。室温で30分間攪拌した後、その反応物を65°Cに20時間加熱した。次いでその反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性塩化ナトリウムの中に注いだ。その水性画分を酢酸エチルで抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、301mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ819797775607397360240217212191184164166147HPLCtR373分。工程C:151Hインダゾール3カルボニトリル5ブロモ11Hインダゾール3カルボニトリル、ビスジボロン、酢酸カリウム、および11ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体のジメチルスルホキシド中における溶液を、85°Cに3時間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルの中に注ぎ、水および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機性画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、55mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ814798783608398362243220215189188165167152133MS:35419MHHPLCtR365分。工程D:5411Hピラゾール4イル7アミノフロ23cピリジン2イル11Hインダゾール3カルボニトリル表題化合物を、1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンおよび151Hインダゾール3カルボニトリルから、実施例87に類似した手順により、65の収率で調製した。1HNMR:δ839807792790780772719587497487468460428411387388368339316295269261243231223212212196193162MS:55119MHHPLCtR262分。工程E:5411Hピラゾール4イル7アミノフロ23cピリジン2イル1Hインダゾール3カルボニトリル5411Hピラゾール4イル7アミノフロ23cピリジン2イル11Hインダゾール3カルボニトリルの、14ジオキサンおよびMeOH中40MのHCl中における溶液を、室温で16時間攪拌した。その反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムの中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、3mgの表題化合物が黄褐色固体として得られた。1HNMR:δ856821816799785782760477461463442420399344333298275234195MS:46708MHHPLCtR238分。実施例237:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン二ギ酸塩工程A:4アミノ3ブロモ25ジフルオロベンゾニトリル臭素、水、および4アミノ25ジフルオロベンゾニトリルの酢酸中における混合物を、室温で16時間攪拌した。その混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液の中に注ぐと、固体の分離が起こった。その固体を濾過し、水で洗浄した。次いでその固体をDCM中で溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、7gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ718721480。工程B:4アミノ3ブロモ25ジフルオロベンズアルデヒド4アミノ3ブロモ25ジフルオロベンゾニトリルの95~97ギ酸中における溶液に、ラネーニッケルを添加した。その反応混合物を75~85°Cに2時間加熱した。次いでその反応物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ジクロロメタンおよび水で洗浄した。そのジクロロメタン層を水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、5gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ101574174949。工程C:3ブロモ25フルオロベンズアルデヒド4アミノ3ブロモ25ジフルオロベンズアルデヒドの酢酸中における冷却した溶液に、50~52水性次亜リン酸を添加し、次いで亜硝酸ナトリウムの水中における溶液を10分間の期間をかけて滴加した。次いでその反応物を2時間室温で攪拌した。その反応混合物を氷水の中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。そのジクロロメタン抽出物を水、10水酸化ナトリウム水溶液、および再度水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物を主な構成要素として含む化合物の混合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。1HNMRδ1035748762。工程D:3ブロモ2tertブチルスルファニル5フルオロベンズアルデヒド3ブロモ25フルオロベンズアルデヒド、炭酸カリウム、および2メチル2プロパンチオールのDMF中における混合物を、密封されたチューブ中で110°Cに16時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、水を添加し、その混合物をDCMで抽出した。有機性画分を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、67gの粗製の表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。工程E:3ブロモ2tertブチルスルファニル5フルオロベンズアルデヒドオキシム3ブロモ2tertブチルスルファニル5フルオロベンズアルデヒドおよびヒドロキシルアミン塩酸塩のイソプロパノールおよび水中における混合物を、90°Cに16時間加熱した。その反応混合物を冷却し、2プロパノールを真空中で除去した。残留物に水を添加し、続いて飽和水性炭酸水素ナトリウムをpHが約8になるまで添加した。その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、38gの粗製の表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。工程F:7ブロモ5フルオロ12ベンゾチアゾール3ブロモ2tertブチルスルファニル5フルオロベンズアルデヒドオキシムおよびpトルエンスルホン酸のnブタノール中における混合物を加熱して16時間還流させた。次いでその反応混合物を濃縮した。その残留物を水および飽和水性炭酸水素ナトリウムで処理し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機性画分を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、900mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ897768750。工程G:5フルオロ712ベンゾチアゾールPd23およびトリシクロヘキシルホスフィンの14ジオキサン中における窒素で脱気した混合物を、30分間攪拌した。この溶液に7ブロモ5フルオロ12ベンゾチアゾール、44554455オクタメチル22ビ132ジオキサボロラニルおよび酢酸カリウムを添加し、その混合物を90°Cに16時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、0320gの表題化合物が黄褐色固体として得られた。1HNMR:δ141774777887。工程H:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン二ギ酸塩表題化合物を、実施例223、工程Dに類似した手順により調製した。1HNMR:δ199213218220229283292334340408416455466474764791791796814816825902MS:47715MHHPLCtR110分。実施例238:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール二ギ酸塩表題化合物を、実施例229に類似した手順により調製した。1HNMR:δ148158195205210223371428768791793799812821831905MS:45013MHHPLCtR110分。実施例239:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン二ギ酸塩工程A:3ブロモ24ジフルオロベンズアルデヒド2266テトラメチルピペリジンのTHF中における冷却した溶液に、ヘキサン中16Mnブチルリチウムを添加した。その溶液を20分間攪拌し、次いで78°Cにした。THF中の1ブロモ26ジフルオロベンゼンをゆっくりと添加し、その溶液を78°Cで30分間攪拌した。DMFをゆっくりと添加し、その溶液を78°Cで20分間攪拌した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、その反応物を室温まで温まらせた。有機溶媒を真空中で除去し、残留した物質をEtOAcで抽出し、水で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、350mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ6977781034。工程B:3ブロモ24フルオロベンズアルデヒド表題化合物を、実施例223、工程Aに類似した手順により調製した。1HNMR:δ1277458131041。工程C:7ブロモ6フルオロ12ベンゾチアゾール表題化合物を、実施例223、工程Bに類似した手順により調製した。1HNMR:δ702760910。工程D:6フルオロ712ベンゾチアゾール表題化合物を、実施例223、工程Cに類似した手順により調製した。MS:28008MHHPLCtR180分。工程E:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン二ギ酸塩表題化合物を、実施例223、工程Dに類似した手順により調製した。1HNMR:δ195213219219229288333341408415448456466474721729779783803814828900MS:47714MHHPLCtR111分。実施例240:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール二ギ酸塩表題化合物を、実施例229に類似した手順により調製した。1HNMR:δ148158195206209223367375427735751789810826831913MS:45013MHHPLCtR110分。実施例241:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン二ギ酸塩工程A:2ブロモ6ベンズアルデヒド表題化合物を、実施例223、工程Aに類似した手順により調製した。1HNMR:δ1327307387597711058。工程B:4ブロモ12ベンゾチアゾール表題化合物を、実施例223、工程Bに類似した手順により調製した。1HNMR:δ736743757762791902。工程C:412ベンゾチアゾール表題化合物を、実施例223、工程Cに類似した手順により調製した。MS:26210MHHPLCtR175分。工程D:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン二ギ酸塩表題化合物を、実施例223、工程Dに類似した手順により調製した。1HNMR:δ197214218218229280291333339404415452465473762770782792810813818832972MS:45914MHHPLCtR107分。実施例242:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール二ギ酸塩表題化合物を、実施例229に類似した手順により調製した。1HNMR:δ146158194206207223370426767774788793813821839978MS:43213MHHPLCtR108分。実施例243:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン工程A:7クロロチエノ23cピリジン6オキシド7クロロチエノ23cピリジンのDCM中における溶液に、mクロロ過安息香酸を添加した。その組み合わせた混合物を室温で24時間攪拌した。その時間の後、それをISCOクロマトグラフィーにより精製すると、318gの表題化合物が淡褐色固体として得られた。1HNMR:δ831769757735MS:1859518796MHHPLCtR088分。工程B:57ジクロロチエノ23cピリジン7クロロチエノ23cピリジン6オキシドおよびPOCl3の混合物を、115°CにおいてN2の下で7時間攪拌した。その時間の後、過剰なPOCl3を真空中で除去し、その残留物を氷水の中に注ぎ、8NNaOH、続いて飽和NaHCO3の添加により塩基性化し、DCMで抽出した。その抽出物を合わせて飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。その残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、197gの表題化合物がベージュ色の固体として得られた。1HNMR:δ782768737MS:2039420594MHHPLCtR155分。工程C:5クロロチエノ23cピリジン57ジクロロチエノ23cピリジン、AcOH、および濃HClの混合物を、60°Cにおいてスズ粉末で処理した。3時間加熱した後、濃HClの別の一部、続いてスズ粉末の別の一部を添加した。2時間加熱した後、濃HClの別の一部、続いてスズ粉末を添加した。2時間後、加熱を止め、反応混合物を冷却し、水で希釈した。濾過した後、その残留物を水で洗浄した。濾液を合わせてEtOAcで抽出した。その抽出物を合わせてpHが9より大きくなるまで水性1NNaOHで洗浄し、続いてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、980mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ893779775733MS:1699817198MHHPLCtR129分。工程D:5エトキシチエノ23cピリジン密封可能なバイアルに、5クロロチエノ23cピリジン、ナトリウムエトキシドおよびEtOHを入れた。その反応物をマイクロ波反応器中で175°Cで2時間加熱し、次いでISCOクロマトグラフィーにより精製すると、174mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ869870763720708439143MS:18004MHHPLCtR139分。工程E:チエノ23cピリジン5オール5エトキシチエノ23cピリジン、ピリジン塩酸塩およびH2Oの混合物を、マイクロ波反応器中で175°Cで2時間加熱した。その反応混合物を真空中で濃縮し、ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、587mgの表題化合物が褐色固体として得られた。1HNMR:δ1404812766707695MS:15202MHHPLCtR074分。工程F:チエノ23cピリジン5イルトリフルオロメタンスルホネートチエノ23cピリジン5オールおよびトリエチルアミンのDCM中における懸濁液に、Nフェニルビスをゆっくりと室温で入れた。この混合物を室温で16時間攪拌しておいた。その時間の後、追加のトリエチルアミンおよびNフェニルビスを添加した。室温でさらに8h攪拌した後、その混合物を真空中で濃縮し、ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、114mgの表題化合物が無色の油として得られた。1HNMR:δ890791759745MS:28399MHHPLCtR409分。工程G:3ブロモチエノ23cピリジン5イルトリフルオロメタンスルホネート密封可能なバイアルに、チエノ23cピリジン5イルトリフルオロメタンスルホネート、酢酸ナトリウムおよびAcOH中10M臭素を入れた。その反応物をマイクロ波反応器中で90°Cで2時間加熱した。その反応混合物を、pHが9より大きくなるまで水性Na2CO3で処理し、次いでEtOAcで抽出した。その抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。その残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、60mgの表題化合物が灰白色固体として得られた。1HNMR:δ926861792MS:3620838404MHHPLCtR439分。工程H:3ブロモチエノ23cピリジン5オール3ブロモチエノ23cピリジン5イルトリフルオロメタンスルホネート、水酸化リチウム一水和物およびジメチルスルホキシドの混合物を、75°Cで25時間加熱した。溶媒を除去し、その残留物を水性2NHClで中和した。次いでその残留物を30nBuOHEtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、92mgの表題化合物が黄色固体として得られた。MS:2300123197MHHPLCtR246分。工程I:3ブロモ5メトキシチエノ23cピリジン60水素化ナトリウムのDMF中における懸濁液の中に、3ブロモチエノ23cピリジン5オールのDMF中における溶液を、窒素雰囲気下で室温において5分間で添加した。室温で30分間攪拌した後、硫酸ジメチルを添加した。その組み合わせた混合物を室温で16時間攪拌した。その時間の後、溶媒を真空中で除去した。次いでその残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、112mgの表題化合物がベージュ色の固体として得られた。1HNMR:δ895831701394MS:2439424590MHHPLCtR415分。工程J:5メトキシ3チエノ23cピリジン3ブロモ5メトキシチエノ23cピリジンのTHF中における冷却した溶液に、ヘキサン中160MnBuLiを窒素雰囲気下で5分間で滴加した。78°Cで1時間攪拌した後、2イソプロポキシ4455テトラメチル132ジオキサボロランを滴加した。その組み合わせた混合物を78°Cでさらに1時間攪拌した。次いでその温度を40分間で少しずつ室温まで上げた。次いで反応をMeOHの添加により停止し、ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、66mgの表題化合物が淡黄色固体として得られた。1HNMR:δ872829748393135MS:29211MHHPLCtR171分。工程K:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン表題化合物を、実施例223、工程Dに類似した手順を用いて、15の収率で調製した。1HNMR:δ881857816793790775742467474449459406414404330339282291219228218209218196209MS:48915MHHPLCtR109分。実施例244:3411Hピラゾール4イル7アミノフロ23cピリジン2イル6メチルチエノ23cピリジン5オントリフルオロアセテート工程A:3ブロモ6メチルチエノ23cピリジン5オン表題化合物を、実施例243、工程Iに類似した手順により、28の収率で調製した。1HNMR:δ860816641358MS:2439424590MHHPLCtR282分。工程B:6メチル3チエノ23cピリジン5オン表題化合物を、実施例243、工程Jに類似した手順により、22の収率で調製した。MS:29211MHHPLCtR123分。工程C:3411Hピラゾール4イル7アミノフロ23cピリジン2イル6メチルチエノ23cピリジン5オントリフルオロアセテート表題化合物を、実施例223、工程Dに類似した手順により、15の収率で調製した。1HNMR:δ882870855848812795785749447456394401363321330272281208218207193206181192MS:mz48923MHHPLCtR244分。実施例245:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンビス工程A:3ブロモ5クロロチエノ23cピリジン表題化合物を、実施例243、工程Gに類似した手順により、72の収率で調製した。その反応時間は90分であった。1HNMR:δ891776775MS:247872499025186MHHPLCtR412分。工程B:3ブロモ5エトキシチエノ23cピリジン表題化合物を、実施例243、工程Dに類似した手順により、16の収率で調製した。その反応温度は150°Cであった。1HNMR:δ866761709441145MS:mz2579725995MHHPLCtR164分。工程C:5エトキシ3チエノ23cピリジン表題化合物を、実施例243、工程Jに類似した手順により、46の収率で調製した。1HNMR:δ888851743435134130137MS:30613MHHPLCtR181分。工程D:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンビス表題化合物を、実施例223、工程Dに類似した手順により、24の収率で調製した。1HNMR:δ882874831802781779765466473454463445408416331341283292218228218209217195208145MS:50318MHHPLCtR291分。実施例246:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンビス工程A:5クロロ3チエノ23cピリジン3ブロモ5クロロチエノ23cピリジン、ビスジボロン、酢酸カリウム、および11ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体の14ジオキサン中における溶液を、窒素雰囲気下で85°Cに16時間加熱した。その反応混合物を真空中で濃縮し、ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、51mgの表題化合物が無色の油として得られた。1HNMR:δ892893833823139MS:29606MHHPLCtR175分。工程B:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンビス表題化合物を、実施例223、工程Dに類似した手順により、18の収率で調製した。1HNMR:δ930909879870847814805800448459393402322332274282205218207180204MS:4932949526MHHPLCtR278分。実施例247:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノールビス表題化合物を、実施例229に類似した手順により、29の収率で調製した。1HNMR:δ930911874872842811805799418427349359217226204212194204182194136147MS:4662546828MHHPLCtR279分。実施例248:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンビス工程A:チエノ23cピリジン5アミン5クロロチエノ23cピリジン、ベンゾフェノンイミン、ナトリウムtertブトキシド、キサントホス、トリスジパラジウムおよびトルエンの混合物を、窒素雰囲気下で120°Cにおいて3時間加熱した。冷却した後、その反応混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。水層をEtOAcで抽出した。有機性画分を合わせて水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。その残留物をTHF中で溶解させ、水性2N塩酸で処理した。室温で1時間後、その反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。その抽出物を水およびブラインで洗浄した。水層をpHが9より大きくなるまで水性NaOHで処理し、次いでEtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じた固体をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、420mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMRδ864759712688436MS:15103MHHPLCtR043分。工程B:5フルオロチエノ23cピリジンプラスチックのボトル中の、チエノ23cピリジン5イルアミンのピリジンフッ化水素酸塩中における溶液に、亜硝酸ナトリウムを添加した。その反応混合物を室温で50分間攪拌した。亜硝酸ナトリウムの別の一部を添加し、その混合物を室温でさらに30分間、次いで100°Cで1時間攪拌した。次いでその反応混合物を11NH4OH水の中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、8mgの表題化合物がベージュ色の固体として得られた。1HNMR:δ875781735729731MS:15412MHHPLCtR340分。工程C:3ブロモ5フルオロチエノ23cピリジン表題化合物を、実施例243、工程Gに類似した手順により、60の収率で調製した。その反応時間は90分であった。1HNMR:δ904849744MS:2320323400MHHPLCtR393分。工程D:5フルオロ3チエノ23cピリジン表題化合物を、実施例246、工程Aに類似した手順により、27の収率で調製した。MS:28009MHHPLCtR169分。工程E:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンビス表題化合物を、実施例223、工程Dに類似した手順により、60の収率で調製した。1HNMR:δ912911879846845813802799448458394402323332272282207219207179202MS:47732MHHPLCtR274分。実施例249:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール表題化合物を、実施例229に類似した手順により、17の収率で調製した。1HNMR:δ909895841824802798776653470415425349359206212192202182192133145MS:45027MHHPLCtR270分。実施例250:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノールビストランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール、ナトリウムメトキシドおよびメタノールの混合物を、マイクロ波反応器中で150°Cで90分間加熱した。MDPにより精製すると、288mgの表題化合物が黄色の油として得られた。1HNMR:δ903896872846813803798795504513433442400349359172226MS:46233MHHPLCtR274分。実施例251:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンビス工程A:37アミノ411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イルチエノ23cピリジン5オールビス1フロ23cピリジン4イルピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン、ピリジン塩酸塩および水の混合物を、マイクロ波反応器中で150°Cで2時間加熱した。MDPにより精製すると、40mgの表題化合物が黄色の油として得られた。MS:43314MHHPLCtR084分。工程B:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンビス37アミノ411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イルチエノ23cピリジン5オールビス、THF、およびDMFの混合物に、トリエチルアミン、続いて無水酢酸を添加した。室温で1時間攪拌した後、その反応混合物を真空中で濃縮し、次いでMDPにより精製すると、20mgの表題化合物が黄色のペーストとして得られた。1HNMR:δ1372886874856848812796788767448458394401322331273282207218207179202MS:47514MHHPLCtR096分。実施例252:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノールトリフルオロアセテート工程A:23ジブロモチエノ23cピリジン3ブロモチエノ23cピリジンの乾燥THF中における冷却した溶液に、窒素の下で20MLDAを滴加した。その混合物を78°Cで1時間攪拌した。NBSのTHF中における溶液をその反応混合物に、温度を70°Cより下で維持しながら滴加した。次いでその混合物を一夜かけて室温まで温めた。飽和水性塩化アンモニウムをその混合物に添加し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機性画分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、45gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ762858899。工程B:3ブロモ2メチルチエノ23cピリジン3ブロモチエノ23cピリジンのTHF中における冷却した溶液に、シクロヘキサン中の15Mリチウムジイソプロピルアミドを添加し、その混合物を78°Cで15分間攪拌した。ヨウ化メチルを78°Cで添加した。その混合物を78°Cから室温まで攪拌し、室温に30分間留めた。飽和水性NH4Cl溶液を添加し、その混合物をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、178mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ881839736241MS:2283023030MHHPLCtR068分。工程C:2メチル3チエノ23cピリジン3ブロモ2メチルチエノ23cピリジン、ビスジボロン、酢酸カリウム、および11ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体の14ジオキサン中における溶液を、105°Cに18時間加熱した。その混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。その物質をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、50mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ901846819288140MS:27611MHHPLCtR128分。工程D:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノールトリフルオロアセテート表題化合物を、実施例229に類似した手順により調製した。1HNMR:δ945865854825830801787767429369305208222194205146157MS:44656HPLCtR040分。実施例253:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロアセテート表題化合物を、実施例252に類似した手順により調製した。1HNMR:δ950864869857862830831803788769468457411334339307287218227217197213MS:47357MHHPLCtR040分。実施例254:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロ酢酸塩工程A:メチル4フルオロチエノ23cピリジン2カルボキシレート35ジフルオロ4ホルミルピリジンのTHF中における冷却した溶液に、メルカプト酢酸メチルエステルを添加した。その反応物を0°Cで1時間および室温で1時間攪拌し、次いで炭酸セシウムを添加した。次いでその反応物を室温でさらに18時間攪拌した。次いでその反応混合物を酢酸エチルおよびブラインの間で分配した。層を分離し、有機性画分を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、942mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ923929856825394MS:21209MHHPLCtR317分。工程B:4フルオロチエノ23cピリジン2カルボン酸メチル4フルオロチエノ23cピリジン2カルボキシレートのTHF中における溶液に、水酸化リチウム一水和物の水中における溶液を添加した。次いでメタノールを、その溶液が透明になるまで添加した。その反応混合物を2時間室温で攪拌した。次いで2N水性HClの添加によりその反応物をpH約4に調節すると、白色の沈殿の形成が起こった。THFおよびメタノールをロータリーエバポレーションにより除去し、次いでその残留した固体を吸引濾過により集め、水で洗浄した。集められた白色の固体をオーブン中で50°Cで乾燥させると、765mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ1415923854814MS:19805MHHPLCtR240分。工程C:4フルオロチエノ23cピリジン4フルオロチエノ23cピリジン2カルボン酸および銅粉末のジフェニルエーテル中における混合物を約5分間加熱して沸騰させた。40°Cに冷却した後、その反応混合物をヘプタンで希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過し、濃縮してヘプタンを除去した。残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、441mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ896834761788738757MS:15407MHHPLCtR297分。工程D:3ブロモ4フルオロチエノ23cピリジン4フルオロチエノ23cピリジンおよび酢酸ナトリウムの酢酸中における溶液に、臭素を添加した。その反応物をマイクロ波中で90°Cで90分間加熱した。その反応物を濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、77mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ896840767MS:2319923395MHHPLCtR328分。工程E:4フルオロ3チエノ23cピリジン3ブロモ4フルオロチエノ23cピリジン、ビスジボロン、酢酸カリウム、および11ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体の14ジオキサン中における溶液を、85°Cに18時間加熱した。次いでその反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。その残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、57mgの表題化合物が淡黄色の油として得られた。1HNMR:δ896835824140MS:28018MHHPLCtR354分。工程F:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロ酢酸塩表題化合物を、1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンおよび4フルオロ3チエノ23cピリジンから、実施例223、工程Dに類似した手順により、32の収率で調製した。1HNMR:δ915879851824797782766464474450462411333342277297213232192213MS:47727MHHPLCtR240分。実施例255:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン工程A:メチル4クロロチエノ23cピリジン2カルボキシレート表題化合物を、35ジクロロ4ピリジンカルボキシアルデヒドから、実施例254、工程Aに類似した手順により、58の収率で調製した。1HNMR:δ954918864813395MS:2279922997MHHPLCtR337分。工程B:4クロロチエノ23cピリジン2カルボン酸表題化合物を、メチル4クロロチエノ23cピリジン2カルボキシレートから、実施例254、工程Bに類似した手順により、56の収率で調製した。1HNMR:δ420904977862805MS:2140321599MHHPLCtR304分。工程C:4クロロチエノ23cピリジン表題化合物を、4クロロチエノ23cピリジン2カルボン酸から、実施例254、工程Cに類似した手順により、66の収率で調製した。1HNMR:δ905849782755MS:1700017200MHHPLCtR320分。工程D:3ブロモ4クロロチエノ23cピリジン表題化合物を、4クロロチエノ23cピリジンから、実施例254、工程Dに類似した手順により、39の収率で調製した。1HNMR:δ903851779MS:2479824997MHHPLCtR350分。工程E:4クロロ3チエノ23cピリジン表題化合物を、3ブロモ4クロロチエノ23cピリジンから、実施例254、工程Eに類似した手順により、49の収率で調製した。表題化合物はLCMSにより純度55であると判定され、それをそれ以上精製せずに用いた。MS:2961229812MHHPLCtR362分。工程F:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン表題化合物を、1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンおよび4クロロ3チエノ23cピリジンから、実施例223、工程Dに類似した手順により、10の収率で調製した。1HNMR:δ939870859825804792751628435457393323264278198217173197MS:4932149522MHHPLCtR240分。実施例256および257:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロ酢酸塩および3411Hピラゾール4イル7アミノフロ23cピリジン2イルチエノ23cピリジン7オントリフルオロ酢酸塩工程A:3ブロモチエノ23cピリジン7アミン3ブロモ7クロロチエノ23cピリジンの14ジオキサン中における溶液に、28水酸化アンモニウムを添加した。その混合物をマイクロ波中で140°Cで6時間加熱し、次いで濃縮した。その残留物を水中で懸濁し、5メタノールジクロロメタンで抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、27mgの表題化合物が淡黄色固体として得られた。1HNMR:δ810758718487MS:2290423100MHHPLCtR219分。工程B:3ブロモ7フルオロチエノ23cピリジン3ブロモチエノ23cピリジン7アミンのピリジンフッ化水素酸塩中における溶液に、亜硝酸ナトリウムを添加した。その反応物を室温で18時間攪拌した。次いでその反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムの添加により中和した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機性画分を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、33mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ820776762MS:2320423404MHHPLCtR349分。工程C:7フルオロ3チエノ23cピリジン3ブロモ7フルオロチエノ23cピリジン、ビスジボロン、酢酸カリウム、および11ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体の14ジオキサン中における溶液を、85°Cに18時間加熱した。次いでその反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。その残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、40mgの表題化合物が淡黄色の油として得られた。1HNMR:δ832803814139MS:28018MHHPLCtR354分。工程D:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロ酢酸塩および3411Hピラゾール4イル7アミノフロ23cピリジン2イルチエノ23cピリジン7オントリフルオロ酢酸塩表題化合物を、1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンおよび7フルオロ3チエノ23cピリジンから、実施例223、工程Dに類似した手順により、それぞれ25および5の収率で調製した。1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロ酢酸塩:1HNMR:δ890852833829804774792465477449464398425340281297214233195214MS:47723MHHPLCtR252分。3411Hピラゾール4イル7アミノフロ23cピリジン2イルチエノ23cピリジン7オントリフルオロ酢酸塩:1HNMR:δ876831802783770752759744751469450463411333345278301215232195214MS:47519MHHPLCtR227分。実施例258:3411Hピラゾール4イル7アミノフロ23cピリジン2イル5メチルチエノ32cピリジン6オントリフルオロ酢酸塩工程A:Nメチル2エトキシ3メトキシプロパンアミド水素化ナトリウムのTHF中における懸濁液に、22ジエトキシアセトアミドを一部ずつ添加し、続いて3ブロモ4チオフェンをTHF中の溶液として滴加し、ヨウ化ナトリウムを添加した。その反応混合物を18時間加熱して還流させ、次いで濃縮した。次いでその残留物を水および酢酸エチルの間で分配した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、729mgの表題化合物が透明な無色の油として得られた。1HNMR:δ726729723725699483444321398125MS:3221732415MHHPLCtR326分。工程B:3ブロモチエノ32cピリジン6オンNメチル2エトキシ3メトキシプロパンアミドの酢酸および臭化水素中における溶液を、2時間加熱して還流させた。冷却すると沈殿が形成された。その沈殿を吸引濾過により集め、酢酸およびジエチルエーテルで洗浄した。集めた固体を水中で懸濁し、溶液のpHが約8になるまで固体の炭酸水素ナトリウムで処理した。次いでその固体を吸引濾過により集め、水で洗浄した。集めた固体をオーブン中で50°Cで16時間乾燥させると、235mgの表題化合物が黄褐色固体として得られた。1HNMR:δppm1182807755701MS:2300123199MHHPLCtR253分。工程C:3ブロモ5メチルチエノ32cピリジン6オン3ブロモチエノ32cピリジン6オンのDMF中における懸濁液に、水素化ナトリウムを添加した。その混合物を室温で1時間攪拌し、次いでヨウ化メチルを添加した。その反応物を室温でさらに1時間攪拌し、次いで水中に注いだ。その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機性画分を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジエチルエーテルを用いて摩砕処理し、結果として生じた固体を濾過して集めると、120mgの表題化合物が黄褐色固体として得られた。1HNMR:δ784691689375MS:2440324598MHHPLCtR276分。工程D:5メチル3チエノ32cピリジン6オン3ブロモ5メチルチエノ32cピリジン6オン、ビスジボロン、酢酸カリウム、および11ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体の14ジオキサン中における溶液を、85°Cに4時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、26mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ835754769693719369391136MS:29225MHHPLCtR319分。工程E:3411Hピラゾール4イル7アミノフロ23cピリジン2イル5メチルチエノ32cピリジン6オン表題化合物を、1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンおよび5メチル3チエノ32cピリジン6オンから、実施例223、工程Dに類似した手順により、30の収率で調製した。1HNMR:δ901829817803783775707469451462411387333342280296216230195215MS:48937MHHPLCtR232分。実施例259:37アミノ411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イル5メチルチエノ32cピリジン6オン表題化合物を、41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロフロ23cピリジン7アミンおよび5メチル3チエノ32cピリジン6オンから、実施例229に類似した手順により、60の収率で調製した。1HNMR:δ898811799803787795743752696710416437388361378185231139169MS:46228MHHPLCtR230分。実施例260:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン工程A:7チエノ32dピリミジン4クロロチエノ32dピリミジンのMeOH中における攪拌溶液を、窒素で15分間かき混ぜた。この溶液にマグネシウム一酸化物および炭素上10パラジウムを添加した。水素で窒素雰囲気を流し出した後、その反応混合物を水素を充填したバルーンの下で室温で一夜攪拌した。水素のバルーンを取り外した後、その反応混合物を窒素を通して泡立てることにより15分間脱気した。その粗生成物の混合物をセライトを通して濾過し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。その粗生成物をシリカゲルの短いカラムに通し、91塩化メチレンメタノールで溶離した。溶媒を蒸発させると、0712gの表題化合物が結晶質の白色固体として得られた。1HNMR:δ930923804759MS:13702MH。工程B:7ブロモチエノ32dピリミジンチエノ32dピリミジンを酢酸中で溶解させた。酢酸ナトリウムを攪拌しながら添加し、続いて臭素を添加した。その反応混合物をマイクロ波反応器中で90°Cで90分間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションにより、次いで高真空の下で除去した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、0152gの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ936930805MS:2149721699MH。工程C:7チエノ32dピリミジン7ブロモチエノ32dピリミジンおよびビスのトルエン中における懸濁液を、窒素で15分間脱気した。この混合物にPd4を添加し、その混合物を還流冷却器の下で125°Cに加熱した。1時間後、その反応物を放冷し、次いで真空中で蒸発させた。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、0045gの表題化合物が透明な油として得られた。1HNMR:δ929917795785160153137130125119087MS:4253242724MH工程D:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン1回分のAportionof7チエノ32dピリミジンをDMF中で溶解させ、その溶液を窒素で10分間脱気した。この混合物に1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン、Pd4およびフッ化セシウムを添加した。その混合物をマイクロ波反応器中で130°Cで30分間加熱した。MDP、次いでISCOクロマトグラフィーにより精製すると、0006gの表題化合物の灰白色固体が得られた。1HNMR:δ953936894815803793791472465454414290233222220219211210197MS:46036MH。実施例261:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンジホルメート工程A:3ブロモチエノ23dピリダジンチエノ23dピリダジンおよび酢酸ナトリウムの酢酸中における溶液に臭素を入れ、次いでマイクロ波の下で照射し、90°Cで3時間加熱した。その反応混合物を真空中で濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、2106mgの表題化合物が桃色固体として得られた。1HNMR:δ996953851MS:2149721692MHHPLCtR268分。工程B:2フロ23cピリジン7アミン7ビスアミノフロ23cピリジン2イルボロン酸、3ブロモチエノ23dピリダジン、Pd4、および炭酸カリウムの、14ジオキサンの水に対する41混合物中における懸濁液を、従来法で70°Cに25時間加熱した。70°Cの攪拌している反応物に、14ジオキサン中40M塩酸を添加し、それを1時間攪拌した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムの中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、306mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ10431010892783767695666MS:26913MHHPLCtR216分。工程C:4ヨード2フロ23cピリジン7アミン2フロ23cピリジン7アミンおよびNヨードスクシンイミドのNNジメチルホルムアミド中における溶液を、40°Cで45分間攪拌した。その反応物を熱から移し、10Mチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。その粗製の混合物を真空中で濃縮した。次いでその残留物を水中で懸濁し、微細な固体を濾過して分離し、乾燥させると、390mgの表題化合物が褐色固体として得られた。1HNMR:δ10481002904796745689MS:39507MHHPLC:tR283分。工程D:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンジホルメート4ヨード2フロ23cピリジン7アミン、1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン、フェロセンパラジウムジクロリド、および炭酸カリウムの14ジオキサンおよび水中における混合物をマイクロ波の下で照射し、120°Cで60分間加熱した。その試料をシリンジフィルターに通して分取HPLCにより精製すると、52mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ1029986885824819795790771470455412333341321288218212230MS:46029MHHPLCtR240分。実施例262:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン二ギ酸塩工程A:45ジブロモニコチン酸5ブロモニコチン酸のTHF中における冷却した溶液を、窒素の下で、2Mリチウムジイソプロピルアミドを1時間かけて滴加して処理した。その溶液を55°Cで25時間攪拌した。次いでその混合物を70°Cに冷却し、12ジブロモテトラクロロエタンで30分間かけて一部ずつ処理した。1時間後、その反応混合物を2時間かけて20°Cまで温まらせ、次いで水をゆっくりと添加した。次いで有機層を真空中で蒸発させ、水性残留物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで洗浄した。次いで水層を濃塩酸の添加によりpH3に酸性化した。沈殿した固体を濾過により集め、60°Cにおいて真空中で乾燥させると、10gの表題化合物が得られた。1HNMRδ89887532。工程B:45ジブロモニコチン酸エチルエステル45ジブロモニコチン酸のアセトニトリル中における懸濁液を、窒素の下で、11’カルボニルジイミダゾールで10分間かけて一部ずつ処理した。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。エタノールを添加し、その混合物を55°Cに16時間加熱した。次いでその溶液を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留した油を酢酸エチル中で溶解させ、その溶液を水、続いてブラインで洗浄した。次いで有機性画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、9gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ870874444142。工程C:45ジブロモピリジン3カルバルデヒド45ジブロモニコチン酸エチルエステルのDCM中における冷却した溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを滴加した。その混合物を78°Cで3時間攪拌した。15N水性塩酸を78°Cで添加し、次いでその混合物を室温で1時間攪拌した。その反応混合物をDCMで抽出した。有機性画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の表題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。工程D:5ブロモ4tertブチルスルファニルピリジン3カルバルデヒド粗製の表題化合物を、45ジブロモピリジン3カルバルデヒドから、実施例237、工程Dに類似した手順により調製した。工程E:5ブロモ4tertブチルスルファニルピリジン3カルバルデヒドオキシム表題化合物を、5ブロモ4tertブチルスルファニルピリジン3カルバルデヒドから、実施例237、工程Eに類似した手順により調製した。粗製の表題化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。1HNMR:δ903883884135。工程F:7ブロモ12チアゾロ45cピリジン表題化合物を、5ブロモ4tertブチルスルファニルピリジン3カルバルデヒドオキシムから、実施例237、工程Fに類似した手順により、98の収率で調製した。1HNMR:δ934916865。工程G:4ヨード2フロ23cピリジン7アミン7ビスアミノフロ23cピリジン2イルボロン酸、7ブロモ12チアゾロ45cピリジン、Pd4、および炭酸カリウムの4114ジオキサン水中における混合物を、70°Cに30分間加熱した。水性12N塩酸およびメタノールを70°Cで添加し、その溶液を2時間攪拌した。有機溶媒を真空中で除去し、その物質をDCMおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーにより精製した。その精製された中間体をDMF中のNISで処理し、その混合物を40°Cに20分間加熱した。その物質をEtOAcで抽出し、水性1Mチオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮すると、15mgの表題化合物が黄色固体として得られた。MS:39539MHHPLCtR106分。工程H:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン二ギ酸塩4ヨード2フロ23cピリジン7アミン、1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン、Pd4、炭酸カリウムおよび41ジオキサン水の混合物を、マイクロ波反応器中で85°Cで20分間加熱した。その溶液をHPLC精製のために直接用いて、純粋な生成物を含有する画分を真空中で濃縮すると、31mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ203216219220231288334341408417455467475772789792815816923928944MS:46063MHHPLCtR056分。実施例263:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロアセテート工程A:3ブロモ2フェニルチエノ23cピリジン23ジブロモチエノ23cピリジン、フェニルボロン酸、Pd4、20M水性炭酸ナトリウムのDME中における混合物を3回排気して窒素で再充填し、次いでマイクロ波中で100°Cで30分間加熱した。その反応物をEtOAcで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、162mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ924865782776755761MS:2903629234MHHPLCtR125分。工程B:2フロ23cピリジン7アミン表題化合物を、実施例261、工程Bに類似した手順により調製した。MS:34456MHHPLCtR065分。工程C:4ヨード2フロ23cピリジン7アミン表題化合物を、実施例261、工程Cに類似した手順により調製した。MS:47043MHHPLCtR104分。工程D:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロアセテート表題化合物を、実施例261、工程Dに類似した手順により調製した。1HNMR:δ955871863800782774778754768707463471450409333335281293209223197206184194MS:53562MHHPLCtR054分。実施例264:3411Hピラゾール4イル7アミノフロ23cピリジン2イルチエノ23cピリジン2カルボニトリルトリフルオロアセテート工程A:3ブロモチエノ23cピリジン2カルボン酸3ブロモチエノ23cピリジン3bromomthieno23cpyridineのTHF中における冷却した溶液に、シクロヘキサン中15Mリチウムジイソプロピルアミドを添加し、78°Cで15分間攪拌した。その系を3回排気して二酸化炭素で再充填した。その混合物を78°Cから室温まで攪拌し、一夜室温に留めた。飽和水性NH4Clを添加すると、沈殿の形成が起こった。その沈殿を濾過し、それ以上精製せずに直接次の工程に進めた。MS:2584126039MHHPLCtR041分。工程B:3ブロモチエノ23cピリジン2カルボキサミド3ブロモチエノ23cピリジン2カルボン酸、DCMおよびDMFの冷却した混合物に、塩化オキサリルを添加した。氷浴を取り外し、その混合物を室温で1時間攪拌した。塩化オキサリルを再度添加し、その混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、THFを添加した。水酸化アンモニウムをその混合物に添加し、室温で1時間攪拌した。沈殿を濾過し、DCMで洗浄し、それ以上精製せずに用いた。1HNMR:δ920927861789MS:2573325935MHHPLCtR052分。工程C:3ブロモチエノ23cピリジン2カルボニトリル3ブロモチエノ23cピリジン2カルボキサミドのアセトニトリル中における懸濁液に、オキシ塩化リンを添加し、その混合物をN2の下で85°Cにおいて1時間加熱した。85°Cにおいて合計6時間、1時間ごとに同じ分のオキシ塩化リンを添加した。その粗製の混合物を氷上の飽和水性炭酸ナトリウムの中に注ぎ、pH7~8に至った。DCMを添加した。その混合物を濾過して無機塩類を除去し、有機層を分離した。DCM層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、205mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ931936871793MS:2394224135MHHPLCtR104分。工程D:3チエノ23cピリジン2カルボニトリル表題化合物を、実施例261、工程Bに類似した手順により調製した。MS:29423MHHPLCtR062分。工程E:3チエノ23cピリジン2カルボニトリル表題化合物を、実施例261、工程Cに類似した手順により調製した。MS:41943MHHPLCtR104分。工程F:3411Hピラゾール4イル7アミノフロ23cピリジン2イルチエノ23cピリジン2カルボニトリルトリフルオロアセテート表題化合物を、実施例261、工程Dに類似した手順により調製した。1HNMR:δ945877870828809800789454473410334340289218230217210196206MS:48459MHHPLCtR052分。実施例265:14チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロアセテート工程A:42メチルブタ3イン2オール23ジブロモチエノ23cピリジン、2メチル3ブチン2オール、ヨウ化銅およびDIPEAの14ジオキサン中における懸濁液に、Pd2Cl2を添加した。その混合物を排気して窒素で再充填し、次いで50°Cで2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、結果として生じた混合物をEtOAc中で溶解させた。その有機性溶液を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ISCOカラムクロマトグラフィーにより精製すると、319mgの表題化合物が淡黄色固体として得られた。MS:2963829835MHHPLCtR094分。工程B:43チエノ23cピリジン2イル2メチルブタ3イン2オール表題化合物を、実施例261、工程Bに類似した手順により調製した。MS:35048MHHPLCtR062分。工程C:43チエノ23cピリジン2イル2メチルブタ3イン2オール表題化合物を、実施例261、工程Dに類似した手順により調製した。MS:47649MHHPLCtR090分。工程D:14チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロアセテート表題化合物を、実施例261、工程Dに類似した手順により調製した。1HNMR:δ928880866833810801787469455464411334338281290199222164MS:54165HPLCtR053分。実施例266:1フロ23cピリジン4イルピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン工程A:2フロ23cピリジン7アミン表題化合物を、実施例261、工程Bに類似した手順により調製した。1HNMR:δ886831815813768700693405MS:26526MH。工程B:4ヨード2フロ23cピリジン7アミン表題化合物を、実施例261、工程Cに類似した手順により調製した。1HNMR:δ888832814820787680406MS:39118MH。工程C:1フロ23cピリジン4イルピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン表題化合物を、実施例261、工程Dに類似した手順により調製した。1HNMR:δ888833826820816794788722472457414407342337289231221220218210204MS:45636MH。実施例267:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール二ギ酸塩4ヨード2フロ23cピリジン7アミン、1シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルボロン酸、Pd4、および炭酸カリウムの4114ジオキサン水中における混合物を、マイクロ波反応器中で85°Cで20分間加熱した。水性12N塩酸を添加し、その溶液を30°Cに30分間加熱した。その溶液を濾過し、分取HPLCにより精製すると、16mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ148159197206211224371427775791813818926929945MS:43314MHHPLCtR092分。以下の実施例を、実施例267に類似した手順により調製した。実施例272:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール二ギ酸塩工程A:3ブロモ24ジフルオロニトロベンゼン表題化合物を、中間体59、工程Bに類似した手順により調製した。1HNMR:δ714813。工程B:7ブロモ6フルオロ123ベンゾチアジアゾール3ブロモ24ジフルオロニトロベンゼンおよび硫化ナトリウムの脱気した水中における混合物を、密封されたチューブ中で30°Cに一夜加熱した。その溶液を室温で水性2N塩酸で中和した。その物質をDCMおよび水で抽出し、有機層をカラムクロマトグラフィーにより精製した。その精製された残留物をエタノール中で溶解させた。鉄粉末および水性12N塩酸を添加し、その混合物を70°Cに20分間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、酢酸中で再溶解させ、亜硝酸ナトリウムを室温で添加した。10分間攪拌した後、発泡が止むまで飽和炭酸カリウムを添加した。その物質をDCMおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、125mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ747856。工程C:24ヨードフロ23cピリジン7アミン表題化合物を、実施例264、工程Gに類似した手順により調製した。工程D:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール二ギ酸塩表題化合物を、実施例269に類似した手順により調製した。1HNMR:δ149158193204210217221226372422433762774779784794798824873MS:45113MHHPLCtR101分。実施例273:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン表題化合物を、実施例264、工程Hに類似した手順により調製した。1HNMR:δ203210211217220224233284292338342407414453458467471764775788796802828874MS:47814MHHPLCtR101分。実施例274:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロ酢酸塩工程A:2フロ23cピリジン7アミンジtertブチル2フロ23cピリジン7イルイミドジカーボネートの14ジオキサン中における混合物を、窒素で10分間脱気した。この混合物に3ブロモイミダゾ12aピラジン、Pd4およびフッ化セシウムを添加した。その温度を100°Cに上げ、その混合物を16時間加熱した。溶媒を除去した後、その残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質をジクロロメタン中で溶解させ、0°Cに冷却した。この混合物にTFAをゆっくりと添加した。氷浴を取り外し、その混合物を2時間攪拌し、次いで濃縮すると、淡褐色の残留物になった。その残留物をDCM中で溶解させ、飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、次いでその混合物を濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、0021gの表題化合物が灰白色固体として得られた。1HNMR:δ919917846776743737MS:25217MH。工程B:24ヨードフロ23cピリジン7アミン2フロ23cピリジン7アミンをDMF中で溶解させた。NISを添加し、その混合物を40°Cにした。4時間後、その反応物を室温まで冷却した。水を添加し、得られた固体を濾過して分離した。その固体を21メタノールDCM中で溶解させた。この溶液に水性チオ硫酸ナトリウムを添加し、次いでその混合物を濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、0018gの表題化合物が灰白色固体として得られた。1HNMR:δ921917850814797727MS:37814MH。工程C:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロ酢酸塩24ヨードフロ23cピリジン7アミンおよび1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンの14ジオキサンおよび水中における混合物を、窒素で10分間脱気した。この混合物に、炭酸カリウムおよび11ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン付加物を添加した。その反応混合物を95°Cに10分間加熱した。その混合物を室温まで放冷した後、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。MDPにより精製すると、0014gの表題化合物が黄色のゴム状物質として得られた。1HNMR:δ934926865834822806793789472460414343335290232221220219210206MS:44332MH。実施例275:12フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロ酢酸塩1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン、3チエノ23cピリジン、およびPd4の14ジオキサンおよび10M水性炭酸ナトリウム中における溶液を、マイクロ波中で120°Cに60分間加熱した。有機相を分離し、濃縮した。MDPにより精製すると、16mgの表題化合物が黄褐色固体として得られた。1HNMR:δ957914890874834805789782477464465446419401342332330295278235215215196MS:47317MHHPLCtR228分。以下の実施例を、実施例275に類似した手順により調製した。実施例281:トランス4472フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロNメチルフロ23cピリジン7アミン、3チエノ23cピリジン、およびPd4の14ジオキサン中における混合物に、10M水性炭酸ナトリウムを入れ、次いでマイクロ波中で120°Cで60分間照射した。次いでその反応混合物に14ジオキサン中40M塩酸を入れ、室温で30分間攪拌した。その懸濁液を真空中で濃縮した。その残留物をジクロロメタンおよび水性炭酸水素ナトリウムの混合物の間で分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、301mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ940879865823808795773697470419348359302207182201131146MS:44616MHHPLCtR250分。以下の実施例を、実施例281に類似した手順により調製した。実施例285:トランス447アミノ23クロロフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノールトリフルオロ酢酸塩41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イル23ジクロロフロ23cピリジン7アミン、7ベンゾdイソチアゾール、およびPd4の14ジオキサンおよび10M水性炭酸ナトリウム中における溶液を、マイクロ波中で120°Cに60分間加熱した。有機相を分離し、40°Cにおいて12M水性HClで1時間処理し、次いで濃縮した。MDPにより精製すると、14mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ915855841801757783409442360384204232188204136167MS:4662546826MHHPLCtR276分。以下の実施例を、実施例285に類似した手順により調製した。以下の実施例を、4ヨード2チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例68に類似した手順により調製した。以下の実施例を、24ヨードフロ23cピリジン7アミンから、実施例68に類似した手順により調製した。以下の実施例を、4ヨード2チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例68に類似した手順およびそれに続く実施例66または229に類似した手順によるシリルエーテルの脱保護により調製した。実施例307および308は、ラセミ体として調製した後、キラル固定相上でのSFC精製によりそれぞれの鏡像異性体へと分離した。実施例309および310は、シストランス混合物として調製し、MDPにより分離した。実施例313トランス34ピラゾール1イルシクロヘキサノール表題化合物を、24ヨードフロ23cピリジン7アミンおよび23シクロヘキシル41Hピラゾールから、実施例68に類似した手順およびそれに続く実施例229に類似した手順によるシリルエーテルの脱保護により調製した。1HNMR:δ948909884871832804790787473330220203192184176163140MS:43260MHHPLCtR060分実施例314:42チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミン表題化合物を、4ヨード2チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミンおよびtertブチル341Hピラゾール1イルアゼチジン1カルボキシレートから、実施例68に類似した手順およびそれに続く実施例64、工程Bに類似した手順による脱保護により調製した。1HNMR:δ929875863859826808796762532445MS:38918MHHPLCtR025分。実施例315:34ピラゾール1イルシクロブタノン表題化合物を、411Hピラゾール4イル2チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミンから、実施例66に類似した手順により調製した。1HNMR:δ9529108868728388097917879485315MS:44619MHHPLCtR050分。実施例316:134ピラゾール1イルアゼチジン1イルエタノン表題化合物を、42チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミンから、実施例50に類似した手順により調製した。1HNMR:δ951910886871840815789788538475467451441197MS:43115MHHPLCtR045分。実施例317:34ピラゾール1イルプロパン12ジオール表題化合物を、4122ジメチル13ジオキソラン4イルメチル1Hピラゾール4イル2チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミンから、実施例66に類似した手順により調製した。1HNMR:δ951910885868826801786783439407352MS:40829MHHPLCtR038分。実施例318:343メチルピラゾール1イルプロパン12ジオール表題化合物を、4ヨード2チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミンから、実施例69に類似した手順およびそれに続く実施例66に類似した手順による脱保護により調製した。1HNMR:δ943900881867801764760437412351236MS:42214MHHPLCtR039分。実施例319:24ピラゾール1イルエタノール4ピラゾール1イル酢酸の14ジオキサン中における溶液に、テトラヒドロフラン中10Mジイソブチルアルミニウムヒドリドを添加した。得られた溶液を、室温で一夜攪拌した。反応をメタノールで停止し、その混合物を乾燥させ、次いでMDPにより精製すると、41mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ947905881866832805789785444423MS:37814MHHPLCtR041分。実施例320:418アザビシクロ321オクタ3イル1Hピラゾール4イル2フロ23cピリジン7アミンtertブチル347アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イル8アザビシクロ321オクタン8カルボキシレートのメタノール中における攪拌懸濁液に、14ジオキサン中4N塩酸を添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。その混合物を濃縮し、その残留物を水中で再溶解させ、凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。1HNMR:δ959920898875837814798788490445228214199MS:44357MHHPLCtR043分。以下の実施例を、実施例320に類似した手順により調製した。実施例324:347アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イル8アザビシクロ321オクタン8カルバルデヒド418アザビシクロ321オクタ3イル1Hピラゾール4イル2フロ23cピリジン7アミンのDMF中における攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン、ギ酸、およびNN’エチルカルボジイミドNN’ethylcarbodimide塩酸塩を添加した。得られた溶液を室温で一夜攪拌しておいた。その混合物を濃縮し、次いでMDPにより精製すると、表題化合物が得られた。1HNMR:δ964904879870834820804787785498476443230221205MS:47159MHHPLCtR054分。以下の実施例を、適切なアミンおよびカルボン酸から、実施例324に類似した手順により調製した。実施例328:418メチル8アザビシクロ321オクタ3イル1Hピラゾール4イル2フロ23cピリジン7アミン418アザビシクロ321オクタ3イル1Hピラゾール4イル2フロ23cピリジン7アミンのメタノール中における溶液に、2滴のギ酸および37ホルムアルデヒド溶液を添加した。得られた溶液を室温で6時間攪拌しておき、その時点で水素化ホウ素ナトリウムを2回のバッチで添加した。得られた溶液を室温で一夜攪拌しておいた。その混合物を濃縮し、MDPにより精製すると、表題化合物が得られた。1HNMR:δ934920879871834810790781492425289220210190MS:45761MHHPLCtR037分。以下の実施例を、適切なアミンおよびアルデヒドまたはケトンから、実施例328に類似した手順により調製した。実施例331:144ピラゾール1イルピペリジン1イル3フェニルプロパン1オン42チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミンのDMF中における溶液に、ジイソプロピルエチルアミン、ジヒドロケイ皮酸、およびNN’エチルカルボジイミドNN’ethylcarbodimide塩酸塩を添加した。得られた溶液を室温で一夜攪拌しておいた。その混合物を濃縮し、次いでMDPにより精製すると、表題化合物が得られた。1HNMR:δ950910859872828805788787728454404310299267219195MS:54964MHHPLCtR086分。以下の実施例を、適切なアミンおよびカルボン酸から、実施例331に類似した手順により調製した。実施例338:44ピラゾール1イルピペリジン1カルボン酸イソブチルアミド2ベンゾdイソチアゾール7イル4フロ23cピリジン7イルアミンのDMF中における溶液に、ジイソプロピルエチルアミンおよびイソシアン酸イソブチルを添加した。得られた溶液を室温で一夜攪拌した。その混合物を濃縮し、次いでMDPにより精製すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。1HNMR:δ951912884872835807792788453303218206183176MS:MS:51664MHHPLCtR086分。以下の実施例を、2ベンゾdイソチアゾール7イル4フロ23cピリジン7イルアミンおよび適切なイソシアネートから、実施例338に類似した手順により調製した。実施例342:411Hピラゾール4イル2チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミン工程A:411Hピラゾール4イル2チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルビスカルバミン酸tertブチルエステルビスカルバミン酸tertブチルエステル、Pd23、およびトリoトリホスフィンtriotolyphosphineの混合物を、窒素でパージした。無水DMF、4ブロモ11Hピラゾールおよびトリエチルアミンを添加した。その溶液を窒素で再度パージし、70°Cに5時間加熱した。その混合物を濃縮し、次いで固相抽出およびMDPにより精製すると、177mgの表題化合物が灰白色固体として得られた。1HNMR:δ940890863857857843821787442340335228140MS:60665MHHPLCtR131分。工程B:411Hピラゾール4イル2チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミン411Hピラゾール4イル2チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルビスカルバミン酸tertブチルエステルを、14ジオキサン中の4N塩酸で4時間処理した。その溶液を濃縮し、次いでその残留物を水中で再溶解させ、凍結乾燥すると、73mgの表題化合物が淡褐色固体として得られた。1HNMR:δ937888860854850841819784439338333221MS:40652MHHPLCtR059分。以下の実施例を、ビスカルバミン酸tertブチルエステルおよび適切な臭化アリールまたはヨウ化アリールから、実施例342、工程AおよびBに類似した手順により調製した。実施例347:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル3メトキシ1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール二ギ酸塩工程A:41シリルオキシシクロヘキシル3メトキシ1Hピラゾール4イル2クロロフロ23cピリジン7アミン表題化合物を、2クロロ4ヨードフロ23cピリジン7アミンから、中間体43に類似した手順により調製した。1HNMR:δ010092144158184196197205207216373380395397404692772792MS:47719MHHPLCtR168分。工程B:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル3メトキシ1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール二ギ酸塩表題化合物を、41シリルオキシシクロヘキシル3メトキシ1Hピラゾール4イル2クロロフロ23cピリジン7アミンおよび7123ベンゾチアジアゾールから、実施例267に類似した手順により調製した。1HNMR:δ143157189203206222363374401403411760784792795824847873MS:46314MHHPLCtR104分。実施例348:1413ベンゾチアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロアセテート工程A:2メトキシチオアセトアミド温度計、マグネチックスターラー、および窒素引入れ口を供えた三つ口フラスコに、メトキシニトリル、水、14ジオキサン、硫化水素ナトリウム水和物およびジエチルアミン塩酸塩を入れた。その溶液を55°Cに2時間加熱した。その反応混合物を放冷し、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、52gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ788142534。工程B:2メトキシメチルベンゾチアゾール2ヨードアニリン、2メトキシチオアセトアミド、酸化カルシウム、トリスジパラジウムクロロホルム付加物、ジフェニルホスフィノフェロセンおよびDMFの混合物を、窒素の下で、60°Cで2時間攪拌した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、25gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ80179798789750745741738486354。工程C:2メトキシメチル6ニトロベンゾチアゾール2メトキシメチルベンゾチアゾールの濃硫酸中における冷却した溶液に、90発煙硝酸および濃硫酸の混合物を、内部の温度が5°Cより下で維持される速度で添加した。添加が完了した後、その反応混合物を0°Cで15分間、次いで室温で2時間攪拌した。その混合物を氷冷した水の中に注いだ。沈殿した固体を濾過により集め、溶離液のpHが中性になるまで氷水で洗浄すると、26gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ88836808490359。工程D:2メトキシメチルベンゾチアゾール6イルアミン2メトキシメチル6ニトロベンゾチアゾールおよび鉄粉末のエタノール中における混合物を、加熱して還流した。水性01N塩酸の溶液を添加し、その反応物をTLCが出発物質の残存を示さなくなるまで還流した。その反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。その残留物を炭酸ナトリウム水溶液で、それが塩基性になるまで処理した。その混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、13gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ776712682478350382。工程E:7ヨード2メトキシメチルベンゾチアゾール6イルアミン一塩化ヨウ素の水および12N塩酸中における溶液に、水および12N塩酸中の2メトキシメチルベンゾチアゾール6イルアミンを添加した。その反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、800mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ774686477423353。工程F:7ヨード2メトキシメチルベンゾチアゾール7ヨード2メトキシメチルベンゾチアゾール6イルアミンのTHF中における冷却した溶液に、窒素の下で亜硝酸tertブチルを滴加した。その反応混合物を50°Cで3時間攪拌した。水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機性画分を合わせて水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、10gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ79077571972148358。工程G:2713ベンゾチアゾール7ヨード213ベンゾチアゾール、ビスジボロン、酢酸カリウムおよび11ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体の14ジオキサン中における混合物を、100°Cに8時間加熱した。その混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機性画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、95mgの表題化合物が白色固体として得られた。MS:30652MHHPLCtR146分2分。工程H:1413ベンゾチアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロアセテート表題化合物を、1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンおよび2713ベンゾチアゾールから、実施例223、工程Dに類似した手順により調製した。1HNMR:δ829827814801783771776494466472459412359333341289219229218197215MS:50358MHHPLCtR056分。実施例349:トランス413ベンゾチアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノールトリフルオロアセテート表題化合物を、414シクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロフロ23cピリジン7イルアミンおよび2713ベンゾチアゾールから、実施例229に類似した手順により調製した。1HNMR:δ824810797780766774492431367377358361210226200147160MS:47658MHHPLCtR056分。実施例350:1413ベンゾチアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロアセテート工程A:7ブロモNメチル13ベンゾチアゾール2アミン7ブロモ2クロロベンゾチアゾールおよびメチルアミンを混合し、60°Cに一夜加熱した。溶媒を蒸発させた。その残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、56mgの表題化合物が得られた。MS:2433024526MHHPLCtR109分2分。工程B:Nメチル713ベンゾチアゾール2アミン7ブロモNメチル13ベンゾチアゾール2アミン、ビスジボロン、酢酸カリウム、および11ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体の14ジオキサン中における溶液を、100°Cに2時間加熱した。EtOAcをその混合物に添加し、その溶液を濾過した。有機性画分を水およびブラインにより洗浄した。その粗製の混合物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、51mgの表題化合物が黄色の油として得られた。MS:29153MHHPLCtR103分2分。工程C:1413ベンゾチアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロアセテート表題化合物を、1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンおよびNメチル713ベンゾチアゾール2アミンから、実施例223、工程Dに類似した手順により調製した。1HNMR:δ828799794782759764750756466473458411335341315288219229218195217MS:48850MHHPLCtR050分。実施例351:トランス413ベンゾチアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノールトリフルオロアセテート表題化合物を、414シクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロフロ23cピリジン7イルアミンおよびNメチル713ベンゾチアゾール2アミンから、実施例229に類似した手順により調製した。1HNMR:δ822794791779755759746752429370313209224194206146159MS:46155MHHPLCtR050分。実施例352:1413ベンゾチアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロアセテート工程A:7ブロモ213ベンゾチアゾール7ブロモ13ベンゾチアゾール2チオンのDMF中における溶液に、炭酸カリウムを添加した。その混合物を室温で30分間攪拌した。ヨウ化メチルを添加し、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。EtOAcを添加し、分離した有機性画分を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。そうして得られた表題化合物を、それ以上精製せずに用いた。MS:2603426232MHHPLCtR154分2分。工程B:2713ベンゾチアゾール7ブロモ213ベンゾチアゾール、ビスジボロン、酢酸カリウムおよび11ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体の14ジオキサン中における溶液を一夜加熱して還流させた。その混合物にEtOAcを添加し、その溶液を濾過した。有機性画分を水およびブラインで洗浄した。その粗製の混合物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、14mgの表題化合物が得られた。MS:30843MHHPLCtR164分2分。工程C:1413ベンゾチアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロアセテート表題化合物を、1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンおよび2713ベンゾチアゾールから、実施例223、工程Dに類似した手順により調製した。1HNMR:δ789780775759747752728460432440402312320268279209223205186201MS:50552MHHPLCtR064分。実施例353:トランス413ベンゾチアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノールトリフルオロアセテート表題化合物を、414シクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロフロ23cピリジン7イルアミンおよび2713ベンゾチアゾールから、実施例229に類似した手順により調製した。1HNMR:δ787783774768753745725403410349359270206197170185127143MS:47856MHHPLCtR064分。実施例354:1413ベンゾチアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロアセテート工程A:7ブロモNエチル13ベンゾチアゾール2アミン7ブロモ2クロロベンゾチアゾールをエチルアミンに添加し、その溶液を70°Cで1時間加熱した。その粗製の混合物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、95mgの表題化合物が白色固体として得られた。MS:2573325931MHHPLCtR127分2分。工程B:Nエチル713ベンゾチアゾール2アミンビスジボロン、7ブロモNエチル13ベンゾチアゾール2アミン、酢酸カリウム、11ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体および14ジオキサンの混合物を排気して窒素を充填した。その混合物を105°Cに2時間加熱した。その粗製の混合物にEtOAcを添加した。有機性画分を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、93mgの表題化合物が油性の固体として得られた。MS:30548MHHPLCtR122分2分。工程C:1413ベンゾチアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロアセテート表題化合物を、1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンおよびNエチル713ベンゾチアゾール2アミンから、実施例223、工程Dに類似した手順により調製した。1HNMR:δ828800794783759765750755469458411356334343289209229199207136MS:50255MHHPLCtR057分。実施例355:トランス413ベンゾチアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノールトリフルオロアセテート表題化合物を、414シクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロフロ23cピリジン7イルアミンおよびNエチル713ベンゾチアゾール2アミンから、実施例229に類似した手順により調製した。1HNMR:δ824797794782759763749755430370356207225200147159135MS:47545MHHPLCtR056分。実施例356:トランス412ベンゾチアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール工程A:7ブロモ612ベンゾチアゾール7ブロモ6ヨード12ベンゾチアゾール、3フルオロベンゼンボロン酸、炭酸カリウム、およびPd4の4114ジオキサン水中における懸濁液を、80°Cに15時間加熱した。その反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、162mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ908773752737733728731720MS:3078730986MHHPLCtR433分。工程B:6712ベンゾチアゾール表題化合物を、7ブロモ612ベンゾチアゾールから、実施例246、工程Aに類似した手順により、85の収率で調製した。1HNMR:δ900804750743740732718144MS:354723560535705MHHPLCtR456分。工程C:トランス412ベンゾチアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール表題化合物を、41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロフロ23cピリジン7アミンおよび6712ベンゾチアゾールから、実施例229に類似した手順により調製した。1HNMR:δ921855828807798797779759772734743634470421349360209183202133146MS:52608MHHPLCtR237分。実施例357:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール表題化合物を、414シクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロフロ23cピリジン7イルアミンおよび1メチルインダゾール7ボロン酸から、実施例229に類似した手順により、69の収率で調製した。その物質を摩砕処理の代わりに分取TLCによりさらに精製した。1HNMR:δ824823803798792771756729641467415391346357204179198130143MS:42894MHHPLCtR263分。実施例358:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンビス工程A:2アミノ7ブロモ6フルオロベンゾチアゾール2アミノ6フルオロベンゾチアゾールおよび酢酸ナトリウムの酢酸中における混合物に、臭素を室温で添加した。その混合物を室温で1時間攪拌した。次いでその混合物を、pH7まで水性Na2CO3で処理し、EtOAcで抽出した。有機性画分を合わせて水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、357mgの不純な表題化合物が暗褐色固体として得られた。MS:2469224893MHHPLCtR125分。工程B:7ブロモ6フルオロベンゾチアゾール工程Aからの不純な2アミノ7ブロモ6フルオロベンゾチアゾールのTHF中における溶液に、亜硝酸tertブチルを添加した。その混合物を50°Cで7時間攪拌し、次いでISCOクロマトグラフィーにより精製すると、114mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ75476290319FNMR:δ11377MS:2319223392MHHPLCtR138分。工程C:ボロン酸7ブロモ6フルオロベンゾチアゾール、ビスジボロン、フェロセンパラジウムジクロリド、および酢酸カリウムの14ジオキサン中における混合物を、85°Cに24時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、次いでISCOクロマトグラフィーにより精製すると、553mgの表題化合物が灰白色固体として得られた。MS:19802MHHPLCtR118分。工程D:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンビス表題化合物を、1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンおよびボロン酸から、実施例275に類似した手順により調製した。その粗製の物質をMDPSにより精製すると、46mgの表題化合物が淡褐色の油として得られた。1HNMR:δ944834825816803797778475467461417411344335295287268231221221211210196MS:47698MHHPLC:tR281分。実施例359:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロフロ23cピリジン7アミン、ボロン酸、およびPd4の14ジオキサンおよび10N炭酸ナトリウム水溶液中における溶液を、マイクロ波中で120°Cに60分間加熱した。その反応混合物中に14ジオキサン中の塩酸を添加し、その反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いでMDPSにより精製すると、44mgの表題化合物が褐色固体として得られた。1HNMR:δ963823821818816791781652467421355345208202197178144130MS:45003MHHPLC:tR285分。実施例360:37アミノ411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イルチエノ23cピリジン5オール41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロフロ23cピリジン7アミン、5フルオロ3チエノ23cピリジン、およびPd4の14ジオキサンおよび10M炭酸ナトリウム水溶液中における溶液を、マイクロ波反応器中で120°Cに60分間加熱した。水を添加し、その混合物をEtOAcで抽出した。有機性抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物を密封可能なバイアルに移した。そのバイアルにナトリウムメトキシドおよびメタノールを添加し、その反応混合物をマイクロ波中で150°Cで2時間加熱した。水を添加し、その混合物をEtOAcで抽出した。有機性抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物をバイアルに移し、それにピリジン塩酸塩および水を添加し、その混合物を120°Cで3時間加熱し、続いてマイクロ波中で150°Cで2時間加熱した。残留物をMDPSにより精製すると、256mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ8708668257997947587566364704193593452122042021821451331H水のピークと重なっているMS:44831MHHPLC:tR237分。実施例361:トランス47メチルアミノフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール工程A:2クロロ4ヨードNメチルフロ23cピリジン7アミン表題化合物を、2クロロ4ヨードフロ23cピリジン7アミンおよびヨウ化メチルから、中間体7に類似した手順により調製した。1HNMRδ794660MS:3117731366MH。工程B:41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロNメチルフロ23cピリジン7アミン2クロロ4ヨードNメチルフロ23cピリジン7アミン、1シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルボロン酸、11ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン付加物および炭酸カリウムの14ジオキサンおよび水中における混合物を、70°Cに15分間加熱した。室温に冷却した後、その混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。層を分離した後、水層をさらにDCMで抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、0028gの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMRδ798791777700421385372218208207188161145092011MS:4640046601MH。工程C:トランス47メチルアミノフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール表題化合物を、41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロNメチルフロ23cピリジン7アミンおよび7123ベンゾチアジアゾールから、実施例229に類似した手順により調製した。1HNMR:δ874868845809795789784762428381365226209201160147MS:44995MH。実施例362:トランス447アミノ23メチルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロ3メチルフロ23cピリジン7アミン、7123ベンゾチアジアゾール、およびPd4の14ジオキサンおよび10M水性炭酸ナトリウム中における溶液を、マイクロ波中で120°Cに60分間加熱した。有機相を分離し、12M水性HClで40°Cで1時間処理し、次いで濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製し、続いてDCMヘキサン類から摩砕処理し、濾過すると、53mgの表題化合物が橙色固体として得られた。1HNMR:δ883819790803767758638467409427342360227206190198177190128148MS:4468544896MHHPLCtR251分。実施例363および364:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロ酢酸塩および1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロ酢酸塩工程A:3ブロモ1Hピラゾロ34cピリジン1Hピラゾロ34cピリジンの水中における溶液に、ナトリウムオキシブロミドsodiumoxybromideを水酸化ナトリウム溶液に0°Cで5分間かけて滴加することにより調製したの溶液を添加した。その反応混合物を10°Cで1時間攪拌した。次いでその混合物を塩化アンモニウムでpH約55に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、043gの表題化合物が得られた。1HNMR:δ779832833907。工程B:3ブロモ1メチル1Hピラゾロ34cピリジンおよび3ブロモ2メチル2Hピラゾロ34cピリジン3ブロモ1Hピラゾロ34cピリジンの乾燥DMF中における冷却した溶液に、水素化ナトリウムを添加した。その反応物を30分間攪拌し、次いでヨウ化メチルを添加し、その混合物を30分間かけて室温まで温めた。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、0170gの表題化合物の12混合物が得られた。1HNMR:δ410759828907および414751809904。工程C:2フロ23cピリジン7アミンおよび2フロ23cピリジン7アミン3ブロモ1メチル1Hピラゾロ34cピリジンおよび3ブロモ2メチル2Hピラゾロ34cピリジンの31混合物、7ビスアミノフロ23cピリジン2イルボロン酸、Pd4、炭酸カリウムおよび41ジオキサン水を、70°Cに3時間加熱した。冷却した後、水性濃HClを添加し、その懸濁液を70°Cで1時間攪拌した。室温まで冷却した後、固体炭酸水素ナトリウムをその混合物に、攪拌しながら発泡が治まるまで添加した。その反応混合物を濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、51mgの表題化合物の21混合物が灰白色固体として得られた。2フロ23cピリジン7アミン:1HNMR:δ929854847844838775740688654429MS:26620MHHPLCtR211分2フロ23cピリジン7アミン:1HNMR:δ925831827825780754693662455MS:26620MHHPLCtR192分。工程D:4ヨード2フロ23cピリジン7アミンおよび4ヨード2フロ23cピリジン7アミン2フロ23cピリジン7アミンおよび2フロ23cピリジン7アミンのDMF中における21混合物にNISを添加し、その混合物を室温で一夜攪拌した。生成物の混合物に水を添加し、得られたベージュ色の固体を濾過した。水で洗浄した後、その固体を真空下で乾燥させると、0042gの表題化合物の21混合物が得られた。4ヨード2フロ23cピリジン7アミン:1HNMR:δ930854843795711680430MS:39212MHHPLCtR271分4ヨード2フロ23cピリジン7アミン:1HNMR:δ926833830828825799725686457MS:39212MHHPLCtR243分。工程E:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロ酢酸塩および1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノントリフルオロ酢酸塩4ヨード2フロ23cピリジン7アミンおよび4ヨード2フロ23cピリジン7アミンの21混合物ならびに1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンを、14ジオキサンおよび水中で溶解させた。その混合物を窒素で10分間脱気した。この混合物に炭酸カリウムおよび11ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン付加物を添加し、その混合物を80°Cに5時間加熱した。残留物をMDPにより精製すると、00143gの1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンが黄色のゴム状物質として、00075gの1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンが黄色のゴム状物質として得られた。1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン:1HNMR:δ977911860835803797789476467461451418409344335290233221220218210210198MS:45737MHHPLCtR223分1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン:1HNMR:δ985890839835807797791483473465459416407341332288229218217216208208195MS:45737MHHPLCtR214分。実施例365:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノールジホルメート工程A:1メタンアミン塩酸塩3ブロモ2シアノピリジンのTHF中における冷却した溶液に、ボランを添加漏斗により15分間かけてゆっくりと添加した。その反応物を0°Cで45分間攪拌し、次いで17時間で室温まで温めた。0°Cに冷却した後、反応をメタノールで停止し、濃縮した。その残留物をジクロロメタン中で溶解させ、塩酸を入れ、次いで濃縮すると、1574gの表題化合物が黄色固体として得られた。そうして得られた粗製の物質をそれ以上精製せずに用いた。MS:1870918912MHHPLCtR067097分。工程B:Nメチルホルムアミド1メタンアミン塩酸塩およびNNエチルカルボジイミド塩酸塩のDMF中における懸濁液に、ギ酸を添加した。これにDIPEAを添加し、その反応混合物を室温で15時間攪拌した。その反応混合物を濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、3149mgの表題化合物が暗黄色固体として得られた。1HNMR:δ849845810803725445MS:2150921709MHHPLCtR255分。工程C:8ブロモイミダゾ15aピリジンNメチルホルムアミドのトルエン中における懸濁液に、オキシ塩化リンを入れ、次いで1時間還流した。その混合物を濃縮した。その残留物を0°Cに冷却し、水をゆっくりと添加した。その冷却した水性懸濁液に、水性水酸化アンモニウムをpHが塩基性になるまで添加し、次いでその混合物を酢酸エチルで抽出した。有機性画分をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、1805mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ851839738712660MS:1970519899MHHPLCtR286分。工程D:2フロ23cピリジン7アミン表題化合物を、8ブロモイミダゾ15aピリジンから、実施例261、工程Bに類似した手順により調製した。1HNMR:δ854847810775759756686686649MS:25117MHHPLCtR213分。工程E:24ヨードフロ23cピリジン7アミン2フロ23cピリジン7アミンのDMF中における冷却した溶液に、NISを一部ずつ添加した。0°Cから室温まで1時間かけて攪拌した後、その混合物をシリカゲル上に吸着させた。ISCOクロマトグラフィー、続いて質量分析計に直結したmassdirected精製により精製すると、117mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ937865862802798764723MS:37693MHHPLCtR276分。工程F:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノールジホルメート24ヨードフロ23cピリジン7アミン、14シクロヘキシル41Hピラゾール、Pd4、および炭酸カリウムの4114ジオキサン水中における懸濁液を、マイクロ波中で120°Cに1時間加熱した。その試料に塩酸を添加し、その反応物を室温で1時間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機性画分を合わせてブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィー、続いて分取HPLCにより精製すると、30mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ848836824816807792787766761685428371208225201153MS:41518MHHPLCtR082。実施例366:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール工程A:5ブロモフタラジン表題化合物を、フタラジン5アミンから、反応物を65°Cに3時間加熱したことを除いて中間体59、工程Dに類似した手順により、19の収率で調製した。1HNMR:δ974976973836824798MS:2090021090MHHPLCtR294分。工程B:5フタラジン表題化合物を、5ブロモフタラジンから、精製がセライトの栓を通す濾過のみで構成されていたことを除いて実施例246、工程Aに類似した手順により調製した。そうして得られた粗製の物質をそれ以上精製せずに用いた。工程C:2フロ23cピリジン7アミン表題化合物を、実施例261、工程Bに類似した手順により調製した。1HNMR:δ1031979855829818779763693658MS:26318MHHPLCtR219分。工程D:4ヨード2フロ23cピリジン7アミン表題化合物を、2フロ23cピリジン7アミンから、実施例261、工程Cに類似した手順により、85の収率で調製した。1HNMR:δ1032979861831817799745684MS:38912MHHPLCtR297分。工程E:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール表題化合物を、4ヨード2フロ23cピリジン7アミンおよび14シクロヘキシル41Hピラゾールから、実施例365、工程Fに類似した手順により調製した。1HNMR:δ1039980865825835820805798793654468418348359207181201131144MS:42701MHHPLCtR238分。実施例367:1フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノン表題化合物を、5フタラジンおよび1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンから、実施例223、工程Dに類似した手順により、3の収率で調製した。精製の間にその試料に質量分析計に直結した精製および分取TLCの両方を施した。1HNMR:δ1032973863832818825796803776467476455461335342288221231219198218MS:45419MHHPLCtR085分。実施例368:トランス441Hピラゾール1イルシクロヘキサノール7ビスアミノ41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イルボロン酸、ヨードベンゼン、Pd4、炭酸カリウムおよび4114ジオキサン水の混合物を、65°Cに30分間加熱した。濃HClを添加し、その溶液を70°Cに1時間加熱した。その溶液を濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、26mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ143158191207207224370421432745757758782792807809817MS:37516MHHPLCtR075分。実施例369:トランス4123ベンゾチアジアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール工程A:7ブロモ5123ベンゾチアジアゾール7ブロモ5ヨード123ベンゾチアジアゾール、3フルオロフェニルボロン酸、11ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体、炭酸カリウムおよび4114ジオキサン水の混合物を、60°Cに2時間加熱した。その溶液を濃縮した。ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、15mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ713721739745755804874。工程B:トランス4123ベンゾチアジアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール表題化合物を、7ビスアミノ41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イルボロン酸および7ブロモ5123ベンゾチアジアゾールから、実施例368に類似した手順により調製した。1HNMR:δ148157194205211222367375421429719726753763772777789808870890MS:52760MHHPLCtR107分。実施例370:77アミノ411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イル123ベンゾチアジアゾール5カルボニトリル工程A:7ブロモ123ベンゾチアジアゾール5カルボニトリル7ブロモ5ヨード123ベンゾチアジアゾール、シアン化亜鉛、Pd4およびDMFの混合物を、60°Cに4時間加熱した。その溶液をEtOAcで抽出し、有機性画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機性画分をシリカゲル上に吸着させ、ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、14mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ803892。工程B:77アミノ411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イル123ベンゾチアジアゾール5カルボニトリル表題化合物を、7ビスアミノ41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イルボロン酸および7ブロモ123ベンゾチアジアゾール5カルボニトリルから、実施例368に類似した手順により調製した。MS:45814MHHPLCtR079分。実施例371:トランス413ベンゾチアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノールトリフルオロアセテート工程A:7ブロモNNジメチル13ベンゾチアゾール2アミン7ブロモ2クロロベンゾチアゾールをジメチルアミンに添加し、その溶液を70°Cで1時間加熱した。その粗製の混合物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、101mgの表題化合物が白色固体として得られた。MS:2573325936MHHPLCtR140分2分。工程B:トランス413ベンゾチアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノールトリフルオロアセテート表題化合物を7ビスアミノ41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イルボロン酸および7ブロモNNジメチル13ベンゾチアゾール2アミンから、実施例368に類似した手順により調製した。1HNMR:δ823796788780758763746752430365376330208225194207147160MS:47545MHHPLCtR058分。実施例372:77アミノ411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イル12ベンゾチアゾール6カルボニトリルジホルメート工程A:7ブロモ12ベンゾチアゾール6カルボニトリル7ブロモ6ヨード12ベンゾチアゾール、シアン化亜鉛、およびPd4のDMF中における懸濁液を、マイクロ波中で80°Cに15分間加熱した。その反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、164mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ925777769MS:2371523914MHHPLCtR090分。工程B:77アミノ411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イル12ベンゾチアゾール6カルボニトリルジホルメート7ビスアミノ41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イルボロン酸、7ブロモ12ベンゾチアゾール6カルボニトリル、11ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体、および炭酸カリウムの4114ジオキサン水中における懸濁液を、65°Cに30分間加熱した。数滴の12NHClをその反応混合物に添加し、次いでそれを70°Cで1時間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、その懸濁液を真空中で元の体積の約25まで濃縮した。塩類を濾過して除き、濾液を真空中で濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィー、続いて分取HPLCにより精製すると、90mgの表題化合物が橙色固体として得られた。1HNMR:δ939861832827818808797642419354209197182194133146MS:45712MHHPLCtR110分。実施例373:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール工程A:7ブロモ5メチル123ベンゾチアジアゾール7ブロモ5ヨード123ベンゾチアジアゾール、Pd4および14ジオキサンの溶液に、ジメチル亜鉛を添加し、その反応物を50°Cに3時間加熱した。その溶液をMeOHで停止し、シリカゲル上に吸着させ、ISCOクロマトグラフィーにより精製すると、12mgの表題化合物が白色固体として得られた。1HNMR:δ252758827。工程B:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノールジtertブチル41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イル2フロ23cピリジン7イルイミドジカーボネート、7ブロモ5メチル123ベンゾチアジアゾール、Pd4、フッ化セシウムおよび14ジオキサンの混合物を、100°Cに16時間加熱した。その溶液を70°Cに冷却し、濃塩酸を添加した。その反応物を1時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で中和した。その反応物を濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、24mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ142156184199208217218228269364373415422736779780793815847MS:44714MHHPLCtR081分。実施例374:トランス4123ベンゾチアジアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール工程A:7ブロモ5123ベンゾチアジアゾール表題化合物を、7ブロモ5ヨード123ベンゾチアジアゾールから、実施例369、工程Aに類似した手順により調製した。MS:28095MHHPLCtR094分。工程B:トランス4123ベンゾチアジアゾール7イルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール表題化合物を、ジtertブチル41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イル2フロ23cピリジン7イルイミドジカーボネートおよび7ブロモ5123ベンゾチアジアゾールから、実施例373、工程Bに類似した手順により調製した。1HNMR:δ150161193206213221225233375427697758778788793794892904。以下の実施例を、4ヨード2チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例68に類似した手順により調製した。実施例393:42フロ23cピリジン7アミントリフルオロアセテート工程A:ボロン酸4ブロモ2メチルチオフェンおよびホウ酸トリイソプロピルをTHF中で溶解させ、その溶液を気体を吸引してvacuumedN2を充填した3回。その溶液をアセトンドライアイス浴を用いて70°Cに冷却した。ヘキサン中25MのnBuLiを滴加し、温度を70°Cに保ちながらその混合物をさらに30分間攪拌した。その反応混合物を20°Cまで温まらせ、2mLの3NHClを添加した。その混合物を室温まで温めた際、2つの層が分離した。水層を5NNaOHを用いてpH約7に中和した。両方の層をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。その物質をそれ以上精製せずに直接次の工程で用いた。MS:14305MHHPLCtR130分2分。工程B:42フロ23cピリジン7アミントリフルオロアセテート表題化合物を、4ヨード2チエノ23cピリジン3イルフロ23cピリジン7イルアミンおよびボロン酸から、実施例68に類似した手順により調製した。1HNMR:δ950906913879870861799803784735256MS:36434MHHPLCtR057分。以下の実施例を、ビスカルバミン酸tertブチルエステルおよび適切な臭化アリールまたはヨウ化アリールから、実施例342、工程AおよびBに類似した手順により調製した。実施例399:3クロロ2411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン7アミン塩酸塩表題化合物を、実施例12に類似した手順により調製した。1HNMR:δ873820827805781775761761466361318329228245MS:4359043699MHHPLCtR204分。実施例400:347アミノ2フロ23cピリジン4イル35ジメチル1Hピラゾール1イルプロパン12ジオール表題化合物を、実施例68および66に類似した手順により順次調製した。1HNMR:δ933856843830818826782761707399433350371229219MS:43017MHHPLCtR079分。実施例401:トランス4フェニルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール工程A:235ビスフェニル41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルフロ23cピリジン7アミン41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロフロ23cピリジン7アミン、35ビスベンゼンボロン酸、フェロセンパラジウムジクロリド、および炭酸カリウムの14ジオキサンおよび水中における混合物をアルゴンで3回脱気し、マイクロ波反応器中で100°Cで1時間加熱した。その混合物をEtOAcおよびブラインの間で分配し、水相をEtOAcで抽出した。有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、104mgの表題化合物が泡状物質として得られた。1HNMR:δ006014087098149164185211218233369382417428505734770782792800831MS:62434MHHPLCtR200分。工程B:トランス4フェニルフロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール235ビスフェニル41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルフロ23cピリジン7アミンのTHF中における溶液を、フッ化テトラnブチルアンモニウムで処理し、室温で一夜攪拌した。その溶液をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、有機性画分を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、33mgの表題化合物が黄色固体として得られた。1HNMR:δ148160201210226373426788791794800803812815867MS:51034MHHPLCtR116分。実施例402:トランス447アミノ2フロ23cピリジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノール表題化合物を、実施例401に類似した手順により調製した。MS:41515MHHPLCtR089分。実施例403:67アミノ411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イル23ジヒドロ1Hイソインドール1オン工程A:67アミノ41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イル23ジヒドロ1Hイソインドール1オン414シクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロフロ23cピリジン7イルアミンのDME中における溶液に、6イソインドリン1オン、炭酸ナトリウム、およびPd4を添加し、その反応混合物をマイクロ波反応器中で120°Cで15分間加熱した。次いでその反応混合物を濃縮した。残留物をISCOクロマトグラフィーにより精製すると、49mgの表題化合物が得られた。工程B:67アミノ411Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イル23ジヒドロ1Hイソインドール1オン67アミノ41シリルオキシシクロヘキシル1Hピラゾール4イルフロ23cピリジン2イル23ジヒドロ1Hイソインドール1オンのTHF中における溶液に、フッ化テトラnブチルアンモニウムを添加した。4時間後、その反応物をEtOAc中に希釈し、炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。その水層を濃縮した。その残留した固体をMeOHおよびEtOAcで完全にすすぎ、次いでISCOクロマトグラフィーにより精製すると、15mgの表題化合物が得られた。1HNMR:δ844834816792776763456458423434367378211225197208154MS:43017MHHPLCtR090分。以下の実施例を、414シクロヘキシル1Hピラゾール4イル2クロロフロ23cピリジン7イルアミンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例403に類似した手順により調製した。実施例407において、シリルエーテルを水およびエタノール中の塩酸を用いた処理により除去した。以下の実施例を、1441Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンおよび適切なボロン酸またはエステルから、実施例86に類似した手順により調製した。ボロン酸エステル類は、必要に応じて対応する臭化アリール類またはヨウ化アリール類から中間体59、工程Eに類似した手順により調製した。生物学的特性本発明のある観点において、本発明の化合物はTAK1を含めた1種類以上のキナーゼの阻害薬である。本発明のある観点において、本発明の化合物は1種類以上のキナーゼ、たとえばRON、MET、オーロラ類、KDR、PDGFR類、PKC類、HGK/Mink1、JAK2、またはPRKD2などこれらに限定されないの阻害薬である。本発明のある観点において、本発明の化合物はTAK1の選択的阻害薬である。ある観点において、化合物は他のキナーゼ標的、たとえばKDRおよび/または1種類以上のオーロラキナーゼ、たとえばAKBより、TAK1に対して選択的な阻害薬である。本発明のある観点において、本発明の化合物は、KDRおよび/または1種類以上のオーロラ類よりTAK1に対して少なくとも約5倍または10倍の選択性を示す。本発明は、前記に示したいずれにおいても式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含み、それは細胞アッセイまたは生化学的アッセイにおいて約1μM以下、または約100nM以下のIC50でTAK1の阻害を示す。本発明は、有効な経口ヒト投与に十分なほどの経口による生物学的利用能をもつ式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む。本発明は、経口または他の方法での有効なヒト投与に適した療法ウインドウをもつ式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む。以下に、pJNKおよびp38についてのELISAアッセイ、ならびにTAK1の生化学的アッセイを詳述する。直線回帰により被験化合物についてのpJNKおよびp38ELISAデータとTAK1生化学的阻害の相関性を求めたそれぞれ0.70および0.56のR2値。p38およびpJNKデータ相互の相関性も求めたR2=0.83。本明細書に記載する化合物についての結果を表1に示す。結果は表1中に下記のキーに従って示される:A,IC50≦0.1μM;B,0.1μM<IC50≦1μM;C,1μM<IC50≦10μM;D,IC50>10μM。表1において、A欄は平均TAK1IC50を示す;B欄は平均HCT-116pJNKELISAIC50を示す;C欄は平均HCT-116p-p38ELISAIC50を示す。ホスホ-JNKThr183/Tyr185中間規模ELISAアッセイ1日目:1.HCT-116細胞を、普通増殖培地において、100uL中25,000個/ウェルで96ウェル透明皿に播種する。2日目:1.培地を吸引し、90μlの低血清増殖培地1FCSで交換し、37°Cで2時間インキュベートする。2.薬物を低血清培地中に10×で調製し、ウェル当たり10uLを添加する。3.37°Cで4時間インキュベートする。4.捕獲プレートを室温にする。5.150μlの遮断液キットに備えられているプレート当たり600mgのBlockerAを20mLの1×洗浄用緩衝液中にで室温において振とうしながら遮断する。6.細胞溶解物を移す前に、プレートを200μlの1×洗浄用緩衝液10×のものがキットに備えられているで4回洗浄する。7.TNFαを低血清培地中に希釈して100ng/μlにするこれにより10×作業用原液が調製される。8.10μlのTNFαを陰性対照ウェル以外のすべてのウェルに添加し、最終濃度は10ng/mLである。9.37°Cで10分間インキュベートする。10.培地をシンク中へ振り落とすことにより除去する。11.細胞を100uLの氷冷PBSで洗浄する。12.PBSを、シンク中へ振り落とし、ペーパータオル上で軽く叩くことにより除去する。13.50μlの氷冷1×完全溶解用緩衝液ホスファターゼ阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬中で細胞を溶解するすべてがキットに備えられている10mLのTris細胞溶解用緩衝液200μlのプロテアーゼ阻害薬溶液100μlのホスファターゼ阻害薬I100μlのホスファターゼ阻害薬II。14.振とうしながら4°Cで30分間インキュベートする。15.45μlを捕獲プレートへ移し、接着性カバーで覆い、4°Cで一夜、振とうしながらインキュベートする。3日目:1.プレートを200μlの1×洗浄用緩衝液10×のものがキットに備えられているで4回洗浄する。2.25μlの抗-ホスホ-JNKAbを抗体希釈用緩衝液に添加するキットに備えられている抗体希釈用緩衝液-プレート当たり1mLの遮断液2mLの1×Tris洗浄用緩衝液150μlの2BlockerD-M30μlのBlockerD-R検出抗体溶液-プレート当たり2.94mLの抗体希釈用緩衝液60μlの50×SULFO-TAG抗-ホスホ-JNK-抗体1×最終濃度。3.室温で振とうしながら1時間インキュベートする。4.200μlの1×洗浄用緩衝液で4回洗浄する。5.150μlの1×ReadBufferを添加するキットに備えられている5mLの4×ReadBufferT、界面活性剤15mLの脱イオン水を含む;ウェル内に気泡を作らないように注意する。6.SectorImagerで読み取る。ホスホ-p38中間規模ELISAアッセイ1日目:1.HCT-116細胞を、普通増殖培地において、100uL中25,000個/ウェルで96ウェル透明皿に播種する。2日目:1.培地を吸引し、90μlの低血清増殖培地1FCSで交換し、37°Cで2時間インキュベートする。2.薬物を低血清培地中に10×で調製し、ウェル当たり10uLを添加する。3.37°Cで4時間インキュベートする。4.捕獲プレートを室温にする。5.150μlの遮断液キットに備えられているプレート当たり600mgのBlockerAを20mLの1×洗浄用緩衝液中にで室温において振とうしながら遮断する。6.細胞溶解物を移す前に、プレートを200μlの1×洗浄用緩衝液10×のものがキットに備えられているで4回洗浄する。7.TNFαを低血清培地中に希釈して100ng/μlにするこれにより10×作業用原液が調製される。8.10μlのTNFαを陰性対照ウェル以外のすべてのウェルに添加し、最終濃度は10ng/mLである。9.37°Cで10分間インキュベートする。10.培地をシンク中へ振り落とすことにより除去する。11.細胞を100uLの氷冷PBSで洗浄する。12.PBSを、シンク中へ振り落とし、ペーパータオル上で軽く叩くことにより除去する。13.50μlの氷冷1×完全溶解用緩衝液ホスファターゼ阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬中で細胞を溶解するすべてがキットに備えられている10mLのTris細胞溶解用緩衝液200μlのプロテアーゼ阻害薬溶液100μlのホスファターゼ阻害薬I100μlのホスファターゼ阻害薬II。14.振とうしながら4°Cで30分間インキュベートする。15.細胞溶解物を、捕獲プレートへ移す前に100μlの完全p38細胞溶解物希釈用緩衝液で希釈するキットに備えられている10mLのDiluent20200μlのプロテアーゼ阻害薬溶液100μlのホスファターゼ阻害薬I100μlのホスファターゼ阻害薬II。16.希釈した細胞溶解物50μlを捕獲プレートへ移し、接着性カバーで覆い、4°Cで一夜、振とうしながらインキュベートする。3日目:1.プレートを200μlの1×洗浄用緩衝液10×のものがキットに備えられているで4回洗浄する。2.25μlの抗-総-p38Abを抗体希釈用緩衝液に添加するキットに備えられているp38抗体希釈用緩衝液-プレート当たり75mgのBlockerB15mLのp38不完全希釈用緩衝液Diluent20検出抗体溶液-プレート当たり2.94mLの抗体希釈用緩衝液60μlの50×SULFO-TAG抗-総-p38-抗体1×最終濃度。3.室温で振とうしながら1時間インキュベートする。4.200μlの1×洗浄用緩衝液で4回洗浄する。5.150μlの1×ReadBufferを添加するキットに備えられている5mLの4×ReadBufferT、界面活性剤15mLの脱イオン水を含む;ウェル内に気泡を作らないように注意する。6.SectorImagerで読み取る。TAK1生化学的アッセイ化合物の調製:化合物を粉末状で受け取り、100DMSO中に希釈して10mMにした。10mM原液を、その後100DMSO中に希釈して初期濃度0.75mMにし、そして3倍で系列希釈した。3μLの各希釈液を384ウェルのポリプロピレン製プレートへ移し、22μLのH2Oで希釈して、12DMSO中に3×アッセイ濃度を含有する作業用化合物プレートを調製した。TAK1活性アッセイ:N末端グルタチオン-S-トランスフェラーゼ融合を含むMAP2K7の不活性変異体を、特異的TAK1基質として用いたCarna。活性アッセイのために、各ウェルに2.5μLの3×基質溶液15mMTris,pH7.4,10mMMgCl2,0.01Tween-20,0.03BSA,2mMDTT,186nMGST-MAP2K7,300μMATP、および調製済み作業用プレートからの2.5μLの化合物を添加した。ATPを含まない基質溶液を入れたバックグラウンド対照ウェルをすべての試験プレートに含めた。TAK1アッセイ用緩衝液15mMTris,pH7.4,10mMMgCl2,0.01Tween-20,0.03BSA,2mMDTT中の0.088nMTAK1-TAB1融合タンパク質Carnaの添加により反応を開始し、周囲温度で30分間インキュベートした。ホスホ-MKK7抗体1:800,CellSignalingおよびAlphaScreenプロテインAアクセプタービーズ1:200、PerkinElmerの両方を検出用緩衝液25mMTrispH7.5,200mMNaCl,100mMEDTA,0.3BSA,0.1TritonX-100中に希釈し、遮光して撹拌しながら45分間インキュベートすることにより、検出液を調製した。酵素反応の終了時に、AlphaScreenグルタチオンドナービーズ1:200,PerkinElmerを検出液中に希釈し、5uLの完結検出液の添加により反応を停止した。次いでプレートを周囲温度において暗所で4時間インキュベートして信号を発生させ、EnVisionPerkin-Elmerプレートリーダーにより標準AlphaScreen設定で読み取った。組成物本発明には、本発明の化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物が含まれ、それは1種類以上の医薬的に許容できる有用なキャリヤーと共に、またはキャリヤーなしで、希望する投与様式のために配合される。前記化合物を1種類以上の他の療法有効化合物と組み合わせて医薬組成物中に含有させることもできる。本発明の医薬組成物は、有効成分としての本発明の化合物またはその医薬的に許容できる塩、任意選択的な医薬的に許容できるキャリヤー単数または複数、および場合により他の療法成分もしくは佐剤を含む。これらの組成物には、経口、直腸、局所および非経口皮下、筋肉内、および静脈内を含む投与に適切な組成物が含まれるが、いずれか特定の場合に最も適切な経路は、そのホスト、ならびにそれに対して有効成分を投与する状態の性質および重症度に依存するであろう。医薬組成物は、好都合には単位剤形で提供でき、医薬技術分野で周知のいずれかの方法により調製できる。本発明の化合物を有効成分として、一般的な医薬配合技術に従って医薬用キャリヤーと密に混合することができる。キャリヤーは、たとえば経口または非経口静脈内を含む投与のために希望する剤形に応じて多様な形態をとることができる。たとえば、本発明の医薬組成物は、それぞれ前決定量の有効成分を含有する経口投与に適した個別の単位、たとえばカプセル剤、カシェ剤または錠剤として調製できる。さらに、組成物を散剤として、顆粒剤として、液剤として、水性液体中の懸濁液剤として、非水性液剤として、水中油型乳剤として、または油中水型乳剤として提供することができる。上記に示した一般的剤形のほかに、式Iにより表わされる化合物またはその医薬的に許容できる塩を制御放出手段および/または送達デバイスにより投与することもできる。組成物をいずれかの医薬製造方法により調製できる。一般にそのような方法には、有効成分を、1種類以上の必要成分を構成するキャリヤーと一緒にする工程を含む。一般に組成物は、有効成分を液体キャリヤーもしくは微粒子状固体キャリヤーまたは両方と均一かつ密に混合することにより調製される。その生成物を、好都合には次いで希望する剤形に付形することができる。使用する医薬用キャリヤーは、たとえば固体、液体または気体であってもよい。固体キャリヤーの例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体キャリヤーの例は、ショ糖シロップ、、ラッカセイ油、オリーブ油、および水である。気体キャリヤーの例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。本発明の組成物を含有する錠剤は、1種類以上の補助成分または佐剤と共に圧縮または成形することにより製造できる。圧縮錠は、さらさらした形態の有効成分、たとえば粉末または顆粒を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適切な装置内で圧縮することにより製造できる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な装置内で成形することにより製造できる。それぞれの錠剤は好ましくは約0.05mgから約5gまでの有効成分を含有し、それぞれのカシェ剤またはカプセル剤は好ましくは約0.05mgから約5gまでの有効成分を含有する。ヒトに経口投与することを意図した配合物は、約0.5mgから約5gまでの有効薬剤を、適宜な好都合な量のキャリヤー材料と配合して含有することができる;キャリヤー材料の量は、全組成物の約5から約95パーセントまでの範囲であってもよい。単位剤形は、一般に約1mgから約2gまで、一般に25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、または1000mgの有効成分を含有するであろう。本発明の化合物は、高純度、たとえば少なくとも約90、95または98重量の純度での配合のために提供できる。非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中における有効成分の液剤または懸濁液剤として調製できる。適切な界面活性剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロースを含有させることができる。分散液剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物としても調製できる。さらに、有害な微生物増殖を防ぐために保存剤を含有させることができる。注射用として適切な本発明の医薬組成物には、無菌の水性液剤または分散液剤が含まれる。さらに、組成物はそのような無菌の注射用液剤または分散液剤を即時調合するための無菌散剤の形態であってもよい。すべての場合、最終的な注射用剤形は無菌でなければならず、かつ容易に注射できるのに有効なほど流動性でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない;したがって、好ましくは細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存処理すべきである。キャリヤーは、たとえば水、エタノール、ポリオールたとえば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール、植物油、およびその適切な混合物を含有する、溶媒または分散媒質であってもよい。本発明の医薬組成物は、局所用として適切な形態、たとえばエアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散粉剤などであってもよい。さらに、組成物は経皮デバイスに使用するのに適した形態であってもよい。これらの配合物は、式Iにより表わされる本発明の化合物またはその医薬的に許容できる塩を用いて一般的な加工法により調製できる。一例として、クリーム剤または軟膏剤は、親水性材料および水を約5重量~約10重量の化合物と一緒に混合して、希望する稠度をもつクリーム剤または軟膏剤にすることにより調製される。本発明の医薬組成物は直腸投与に適した形態であってもよく、その際、キャリヤーは固体である。その混合物が単位量の坐剤を形成することが好ましい。適切なキャリヤーには、カカオ脂、および当技術分野で慣用される他の材料が含まれる。坐剤はまず、組成物を軟化または融解したキャリヤー単数または複数と混合し、続いて冷却し、型内で付形することによって、好都合に製造できる。以上のキャリヤー成分のほかに、前記の医薬配合物は、適宜1種類以上の追加のキャリヤー成分、たとえば希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤抗酸化剤を含むなどを含有することができる。さらに配合物を意図するレシピエントの血液と等張にするために、他の佐剤を含有させることができる。式Iにより記載される化合物またはその医薬的に許容できる塩を含有する組成物は、粉末または濃縮液の形態で調製することもできる。使用本発明のある観点において、本発明の化合物はTAK1を含めた1種類以上のキナーゼの阻害薬である。本発明のある観点において、本発明の化合物は1種類以上のキナーゼ、たとえばRON、MET、オーロラ類、KDR、PDGFR類、PKC類、HGK/Mink1、JAK2、またはPRKD2これらに限定されないの阻害薬である。本発明の化合物は、上記に挙げた標的それらに限定されないを含めてそれらの生物活性が関係するいずれかの状況で使用できる。本発明の化合物は、ヒトを含めた動物においてチロシンキナーゼ酵素の活性を阻害し、種々の疾患および状態、たとえば癌などの過増殖性障害の治療および/または予防に有用である。特に、本明細書に開示する化合物はTAK1の阻害薬である。したがって、ある観点において、本発明には、TAK1を発現する細胞を有効量の本発明化合物と接触させることを含む、TAK1の阻害方法が含まれる。ある観点において、本発明には、その必要がある哺乳動物に療法有効量の本発明化合物または塩を投与することを含む、癌を治療または予防する方法が含まれる。ある観点において、本発明には、その必要がある哺乳動物に療法有効量の本発明化合物または塩を投与することを含む、少なくとも一部がTAK1により仲介される癌を治療または予防する方法が含まれる。ある観点において、本発明には、その必要がある哺乳動物に療法有効量の本発明化合物または塩を投与することを含む、限定ではなく、少なくとも一部がTAK1により仲介される障害を含めたアレルギー性または炎症性障害を治療または予防する方法が含まれる。本発明の式Iの化合物は種々の癌の処置に有用であり、これには充実性腫瘍および他の癌、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血系悪性疾患、および悪性腹水が含まれるが、これらに限定されない。より具体的には、癌には肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎癌、胃癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌骨転移を含む、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、および神経膠芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。ある観点において、前記方法は膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞性肺癌、乳癌、または膵臓癌のうち1以上を処置するために使用される。ある観点において、前記方法は卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎癌、神経膠腫、血液癌、または肉腫癌のうち1以上を処置するために使用される。ある観点において、本発明には、EMTを阻害するために前記化合物を使用する、前記方法を含む方法が含まれる。ある観点において、本発明には、本明細書中のいずれかの目的または使用のために製造された化合物、塩、医薬または医薬組成物が含まれる。ある観点において、本発明には、本明細書中のいずれかの目的のための医薬の製造における本発明化合物の使用が含まれる。一般に、1日につき約0.01mg/kgから約150mg/kg体重、あるいは患者当たり1日につき約0.5mgから約7gまでの程度の投与レベルが前記状態の処置に有用である。たとえば、炎症、癌、乾癬、アレルギー/喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系CNSの疾患および状態は、1日につき体重1キログラム当たり約0.01から50mg、あるいは患者当たり1日につき約0.5mgから約3.5gまでの化合物で効果的に処置できる。しかし、いずれか特定の患者についての具体的な投与レベルが年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物組合わせ、および療法処置を受けている特定の疾患の重症度を含めたさまざまな要因に依存するであろうということは理解される。ある観点において、本発明には、その必要がある哺乳動物に療法有効量の本発明化合物または塩を投与し、その際、少なくとも1種類の追加の有効な抗癌薬をその方法の一部として使用することを含む、癌を治療または予防する方法が含まれる。全般的な定義および略号別に指示しない限り、下記の全般的な取決めおよび定義を適用する。本明細書中で別に指示しない限り、言語および用語は当業者により理解されているそれらの最も広い妥当な解釈が与えられるものとする。示した例はいずれも限定ではない。本明細書中のセクションの表題および副題は読者の便宜および/または形式順守のためのものであって、限定ではない。ある化合物の記載はその記載した化合物を含むいずれの材料または組成物に対しても開かれており、それらを包含するたとえば、ラセミ混合物、互変異性体、エピマー、立体異性体、不純な混合物などを含有する組成物。ある化合物の塩、溶媒和物もしくは水和物、多型、または他の複合体はその化合物自体を含有するので、ある化合物の記載はそのような形態を含有する材料を包含する。同位体標識した化合物も、特に除外しない限り包含される。たとえば、水素は中性子を含まない水素に限定されない。本発明の有効薬剤という用語は、いずれかの塩、多型、結晶、溶媒和物または水和物の形態の本発明の化合物を意味する。用語医薬的に許容できる塩類は当技術分野で知られており、前記化合物中に存在する可能性のある酸性基または塩基性基の塩類であって、医薬的に許容できる塩基また酸から調製または生成するものを含む。本明細書中の式に含まれる用語置換されたおよび置換は、その構造中の1以上の水素ラジカルを特定したラジカルで置き換えること、あるいは特定されていない場合はいずれかの化学的に可能なラジカルで置き換えることを表わす。その構造において1より多い位置を1より多い特定グループから選択される置換基で置換できる場合、別に指示しない限り、それらの置換基はそれぞれの位置において同一でも異なってもよい独立して選択される。ある場合には、その構造において2つの位置を1つの共有置換基で置換することができる。当業者に自明のように、化学的に不可能または著しく不安定な構造は望ましくなく、または考慮されないと理解される。明細書および特許請求の範囲において対象事項たとえば、その分子位置における置換が可能性のあるもののグループから選択されると記載した場合、その記載は具体的には記載したグループのいずれかのサブセットを含むものとする。多数の可変位置または置換基がある場合、グループまたは可変サブセットのいずれかの組合わせも考慮される。別に指示しない限り、本明細書中に述べる置換基、ジラジカルまたは他の基は、いずれか適切な位置により、記載した対象分子に結合することができる。たとえば、用語インドリルは1-インドリル、2-インドリル、3-インドリルなどを含む。ある部分の炭素含量の記載についての取決めはCa-bまたはCa-Cbであり、これはその部分がaからbまでのいずれかの個数の炭素原子を含みうることを意味する。C0アルキルは、それが連結部分である場合には一重の共有化学結合を意味し、それが末端部分である場合には水素を意味する。同様に、x-yはx個からy個までの原子を含む部分を示すことができ、たとえば5-6ヘテロシクロアルキルは5または6個の環員子をもつヘテロシクロアルキルを意味する。Cx-yは、ある基の炭素数を規定するために使用できる。たとえば、C0-12アルキルは0~12個の炭素をもつアルキルを意味し、その際、C0アルキルは、連結基である場合には一重の共有化学結合を意味し、末端基である場合には水素を意味する。x-y環は、x個からy個までの環員子原子をもつ環系を意味する。本明細書中で構造可変基を記載するために使用する用語存在しない、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、N-メチルピペリジン、アゼパン、1,4-ジアゼパン、アゾカン、[1,3]ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジンなどが含まれる。他のヘテロシクロアルキル環の例には、酸化形の硫黄を含む環が含まれる。したがって、テトラヒドロチオフェン-1-オキシド、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、チオモルホリン-1-オキシド、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオピラン-1-オキシド、テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、チアゾリジン-1-オキシド、およびチアゾリジン-1,1-ジオキシドもヘテロシクロアルキル環とみなされる。用語ヘテロシクロアルキルには縮合環系も含まれ、部分的または完全に不飽和である炭素環、たとえばベンゼン環が、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環を形成したものも含めることができる。たとえば、3,4-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなど。用語ヘテロシクロアルキルにはヘテロビシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルキル、またはヘテロスピロアルキルも含まれ、それらは1個以上の炭素原子がO、NおよびSから選択される1個以上のヘテロ原子により置き換えられたビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、またはスピロアルキルである。たとえば、2-オキサ-スピロ[3.3]ヘプタン、2,7-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、6-オキサ-2-チア-スピロ[3.4]オクタン、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、7-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-オキサ-ビシクロ[2.2.2]オクタンなどがそのようなヘテロシクロアルキルである。飽和複素環式基の例には、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、1,4-オキサチアニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、ピペラジニル、1,4-アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、1,4-ジオキセパニル、1,4-オキサチエパニル、1,4-オキサアゼパニル、1,4-ジチエパニル、1,4-チエアゼパニル、1,4-ジアゼパニルが含まれるが、これらに限定されない。非アリール複素環式基には、飽和系および不飽和系が含まれ、それらの環系中に4個の原子のみをもつ基を含めることができる。複素環式基には、ベンゾ縮合環系、および1以上のオキソ部分で置換された環系が含まれる。環硫黄という記載は、可能な場合にはスルフィド、スルホキシドまたはスルホンを含むと理解される。複素環式基には、部分不飽和または完全飽和4~10員環系、たとえば4~8原子のサイズの単環、および二環式環系も含まれ、これには芳香族6員アリールまたはヘテロアリール環が非芳香族環に縮合したものが含まれる。4~6員環系4~6員複素環も含まれ、これには5~6員ヘテロアリールが含まれ、アゼチジニルおよびピペリジニルなどの基が含まれる。複素環は、それが可能な場合はヘテロ原子で結合することができる。たとえば、ピロールから誘導される基はピロール-1-イルN-結合またはピロール-3-イルC-結合であってもよい。他の複素環にはイミダゾ4,5-bピリジン-3-イルおよびベンゾイミダゾール-1-イルが含まれる。複素環式基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、キノリジニルなどが含まれる。用語不飽和複素環は、少なくとも1つの不飽和結合を含むヘテロシクロアルキルを意味する。用語ヘテロビシクロアルキルは、少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたビシクロアルキル構造を意味する。用語ヘテロスピロアルキルは、少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたスピロアルキル構造を意味する。部分不飽和ヘテロ脂環式基の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、2H-ピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、および1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル。用語ヘテロアリールまたはヘタリールは、5~12個の原子を含む単環式、二環式、または多環式の芳香族複素環式環部分を意味する。そのようなヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。用語ヘテロアリールには、部分または完全不飽和である炭素環式環系、たとえばベンゼン環が縮合してベンゾ縮合ヘテロアリールを形成した、ヘテロアリール環も含まれる。たとえば、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンなど。さらに、用語ヘテロアリールには、縮合5-6、5-5、6-6環系であって、場合により環の接合部に1個の窒素原子をもつものが含まれる。そのようなヘテロアリール環の例には、ピロロピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、可能であればそれらの炭素原子またはヘテロ原子単数または複数により他の基に結合することができる。たとえば、ピロールは窒素原子またはいずれかの炭素原子により結合することができる。ヘテロアリールには、たとえば5および6員単環、たとえばピラジニルおよびピリジニル、ならびに9および10員縮合二環式環部分、たとえばキノリニルが含まれる。ヘテロアリールの他の例には、キノリン-4-イル、7-メトキシ-キノリン-4-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-2-イルが含まれる。ヘテロアリールの他の例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニルなどが含まれる。5~6員ヘテロアリールの例には、チオフェニル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,4オキサジアゾリル、1,2,5-トリアジニル、1,3,5-トリアジニルなどが含まれる。ヘテロアラルキル基は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキル、たとえば-CH2ピリジニル,-CH22ピリミジニル,-CH23イミダゾリルなど、およびその誘導体を意味する。医薬的に許容できるヘテロアリールは、本発明化合物に結合させ、医薬組成物中に配合し、その後、それを必要とする患者に投与するのに十分なほど、安定なものである。単環式ヘテロアリール基の例には、下記のものが含まれるが、それらに限定されない:ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1-オキサ-2,3-ジアゾリル、1-オキサ-2,4-ジアゾリル、1-オキサ-2,5-ジアゾリル、1-オキサ-3,4-ジアゾリル、1-チア-2,3-ジアゾリル、1-チア-2,4-ジアゾリル、1-チア-2,5-ジアゾリル、1-チア-3,4-ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル。縮合環ヘテロアリール基の例には、下記のものが含まれるが、それらに限定されない:ベンゾデュラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-d]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、アザキナゾリン、キノキサリニル、フタラジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル、1,5-ナフチリジニル、2,6-ナフチリジニル、2,7-ナフチリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、ピリド[3,4-b]ピラジニル、ピリミド[5,4-d]ピリミジニル、ピリミド[2,3-b]ピラジニル、ピリミド[4,5-d]ピリミジニル。アリールチオは、本明細書中に定義する-S-アリールまたは-S-ヘテロアリール基を意味する。代表例にはフェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなどが含まれるが、これらに限定されない。用語9~10員複素環および9-10複素環は、縮合5,6または6,6二環式複素環式環部分を意味し、それらは飽和、不飽和、または芳香族であってもよい。用語9~10員縮合二環式複素環は、1つの5員または6員複素環式基に縮合したフェニルも意味する。例には下記のものが含まれる:ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-イル、ジヒドロフタジニル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル、イミダゾ[4,5-b]ピリジル、1,3ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2H-クロマニル、イソクロマニル、5-オキソ-2,3ジヒドロ-5H-[1,3]チアゾロ[3,2-a]ピリミジル、1,3-ベンゾチアゾリル、1,4,5,6テトラヒドロピリダジル、1,2,3,4,7,8ヘキサヒドロプテリジニル、2-チオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル、3,7-ジヒドロ-1H-プリン-8-イル、3,4-ジヒドロピリミジン-1-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2H-クロメニル、クロマニル、3,4-ジヒドロフタラジニル、2,3-iヒドロ-1H-インドリル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル、2,4,7-トリオキソ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロプテリジン-イル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-イル、1,3-ジメチル-6-オキソ-2-チオキソ-2,3,6,9-テトラヒドロ-1H-プリニル、1,2-ジヒドロイソキノリニル、2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾリル、2,3-ジヒドロ-5H-1,3-チアゾロ-[3,2-a]ピリミジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-キナゾリニル、4-オキソクロマニル、1,3-ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、3,4-ジヒドロピリミジン-1-イルイミダゾリルピリジル、キノリイル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル[3,4]ピリジン、1,2-ジヒドロイソキノリニル、シンノリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン4-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]-チオフェニル-2-イル、1,8-ナフチリジニル、1,5-ナプチリジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナプチリジニル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン、4,8-ジヒドロキシ-キノリニル、1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリニル、4-フェニル-[1,2,3]チアジアゾリルなど。アリールオキシは、本明細書中に定義する-O-アリールまたは-O-ヘテロアリール基を意味する。代表例には、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなど、およびその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。オキソはそのオキソが連結している原子からの第2結合を必要とすることは、当業者に理解される。したがって、オキソはアリールまたはヘテロアリール環上に置換することはできないことが理解される。用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。アシルは、-COR基を意味し、ここでRは限定ではなく水素、または場合により置換されていてもよい低級アルキル、トリハロメチル、非置換シクロアルキル、アリールのグループから選択できる。チオアシルまたはチオカルボニルは、-CSR基を意味し、Rは上記に定義したものである。用語保護基は、官能基に結合させ、そしてその後の段階で除去して元のままの官能基を出現させることができる、適切な化学基を意味する。種々の官能基に適切な保護基の例は、TWGreeneandPGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2dEdJohnWileyandSonsLFieserandMFieserFieserandFiesersReagentsforOrganicSynthesisJohnWileyandSonsおよびLPaquetteedEncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesisJohnWileyandSonsに記載されている。本明細書中で用いる用語ヒドロキシ保護基には、別に指示しない限り、Ac、CBZ、およびGreene中に述べられている当業者に慣用される種々のヒドロキシ保護基が含まれる。本明細書中で用いる用語医薬的に許容できる塩は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ安全性または毒性における克服できない事項を示さない塩類を意味する。用語医薬組成物は、対象に効果的に投与するのに適したいずれかの形態の有効化合物、たとえば化合物と少なくとも1種類の医薬的に許容できるキャリヤーとの混合物を意味する。本明細書中で用いる生理的/医薬的に許容できるキャリヤーは、生体に対して著しい刺激をもたらさず、かつ投与される化合物の生物活性および特性を損なわないキャリヤーまたは希釈剤を意味する。医薬的に許容できる賦形剤は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を意味する。限定ではない賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、および各種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ならびにポリエチレングリコールが含まれる。用語処置する、処置、処置することは、その用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の1以上の症状の進行を反転、緩和、阻害し、または部分的もしくは完全に阻止することを意味する。予防は、感染が起きる前に処置することを意味する。療法有効量は、処置される障害の1以上の症状をある程度軽減するか、または進行の阻害をもたらすか、またはその状態を少なくとも部分的に反転させる、化合物の投与量を意味する。下記の略号を使用する:"