"式Iの化合物を含む、水溶性カンプトテシン誘導体およびその薬学的に許容される塩:式中、Mは、ヒドロキシルまたはチオールを表し、Aは、リボースまたはデオキシリボースまたはリボース誘導体を表し、ヒドロキシル基の酸素を介してリン原子に結合している。Aが、ペントースおよび/または塩基の炭素-水素結合、窒素-水素結合、もしくはヒドロキシル基の水素原子の1個もしくは複数が置換されているヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体である、あるいはAが、塩基誘導体を含むヌクレオシド類似体であって、前記塩基誘導体が、1~3個の単環式環および1~3個のN、OまたはS原子を有し、アデニン、チミン、シトシンまたはグアニン以外のヘテロアリール基またはヘテロ脂環式基である、請求項1に記載のカンプトテシン誘導体。式IIの化学構造式中、R1が水素、C1~C4アシル、または酵素反応部を表し、R2およびR3が、同一である、または異なっており、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ基、または酵素反応部を表し、Bは、水素、任意選択により置換されたチミン、任意選択により置換されたアデニン、任意選択により置換されたシトシン、任意選択により置換されたグアニン、任意選択により置換されたウラシル、5-フルオロウラシル、5-アザシトシン、2-フルオロアデニン、2-クロロアデニン、または3,4,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,3]-ジアゼピン-8-オールである、あるいはBは、アデニン、チミン、シトシンまたはグアニン以外のヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式基であり、好ましくは1~3個の単環式環または縮合環および1~3個のN、OまたはS原子を有するを有する、請求項2に記載のカンプトテシン誘導体。Bが、置換チミン、置換アデニン、置換ウラシル、置換シトシン、または置換グアニンであり、置換基が、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ脂環式基であり、ヘテロアリールまたはヘテロ脂環式基が、1~3個の単環式環または縮合環および1~3個のN、OまたはS原子を含む、請求項3に記載のカンプトテシン誘導体。R1がC1~C4アシルである、請求項3に記載のカンプトテシン誘導体。R1がアセチルである、請求項5に記載のカンプトテシン誘導体。R1=R3=H、R2=OH、B=水素、チミン、アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、または5-アザシトシンである、請求項3に記載のカンプトテシン誘導体。R1=Ac、R2=R3=H、B=水素、チミン、アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、5-アザシトシン、または2-クロロアデニンであって、アミノ基の水素1個がアセチル基で置換されている、請求項3に記載のカンプトテシン誘導体。R1=Ac、R2=F、R3=H、B=2-クロロアデニンであって、アミノ基の水素1個がアセチルで置換されている、請求項3に記載のカンプトテシン誘導体。R1=Ac、R2=H、R3=OAc、B=2-フルオロアデニンであって、アミノ基の水素1個がアセチルで置換されている、請求項3に記載のカンプトテシン誘導体。R1=Ac、R3=H、R2=OAc、B=水素、チミン、アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、5-アザシトシンであって、アミノ基の水素1個がアセチルで置換されている、請求項3に記載のカンプトテシン誘導体。式IIのR1、R2、R3、およびBが、以下の表:に列挙される組合せを有する、請求項3に記載のカンプトテシン誘導体。以下のステップ:1PCl3をRHのアゾールと反応させて、式IVのホスフィントリアミン反応物を生成するステップ、である。2式IVのホスフィントリアミン反応物をCPTと反応させて、式VのCPT-20S-O-ホスホルアミダイトモノエステル中間体を生成するステップ、3式VのCPT20S-O-ホスホルアミダイト中間体を、式IIIの好適に保護された化合物と反応させて、式VIの20S-O-ホスホルアミダイトジエステル前駆体を生成するステップ式中、R1は、H、C1~C4アシル、または酵素反応部を表し、R1はHであり、Hは、式IIIの化合物と反応する前に、好適な保護基で置換されており、R2およびR3は、同一である、または異なっており、それぞれが、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、または酵素反応部を表し、R2またはR3は、ヒドロキシルであり、ヒドロキシル基は、式IIIの化合物と反応する前に、適切に保護されており、Bは、水素、任意選択により置換されたチミン、任意選択により置換されたアデニン、任意選択により置換されたシトシン、任意選択により置換されたグアニン、任意選択により置換されたウラシル、5-フルオロウラシル、5-アザシトシン、2-フルオロアデニン、2-クロロアデニンまたは3,4,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,3]ジアゼピン-8-オールである、あるいはBは、アデニン、チミン、シトシンまたはグアニン以外のヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式基であり、1~3個の単環または縮合環および1~3個のN、OまたはS原子を有しており、Bは、アミノを含み、アミノ基は、式IIIの化合物と反応する前に、適切に保護されている、4式VIの20S-O-ホスホルアミダイトジエステル前駆体を加水分解した後、酸化およびアンモノリシスを経て保護基を外し、式IIのCPT20S-O-ヌクレオチドCPT誘導体を生成するステップ、ならびに5任意選択により、式IIの化合物を、対応する塩に転換するステップを含む、請求項3に記載の化合物を調製する方法。請求項1から12のいずれか一項の少なくとも1種のカンプトテシン誘導体および薬学的に許容される担体または希釈液を含む、医薬製剤。がんが、肺がん、乳がん、結腸がん、前立腺がん、メラノーマ、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、脳腫瘍、腎臓がん、子宮がん、頸がん、卵巣がん、尿路がん、消化管がん、白血病、小細胞性肺がん、固形腫瘍または血液感染性の腫瘍であり、前記がんの治療用の医薬の調製における請求項14に記載の製剤の使用方法。前記がんが小細胞性肺がんである、請求項15に記載の方法。前記がんが結腸がんである、請求項15に記載の方法。リボース誘導体という用語は、リボースまたはデオキシリボースの骨格を有する誘導体であって、該誘導体中で、環に結合する1個もしくは複数の水素、または1個もしくは複数のヒドロキシル水素が他の基で置換されている誘導体を指す。本明細書における該他の基は、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシル、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、複素環チオール、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシル、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロキシル、ヒドロキシアミノ、アルコキシルアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリール、塩基、および塩基類似体からなる群から選択される。別段明記されていない限り、塩基という用語は、プリンおよびピリミジン、例えばアデニン、グアニン、チミン、シトシン、またはウラシルを含む、通常の生物学的意味を有する。塩基類似体という用語は、1~3個の単環式環および1~3個のN、OまたはS原子を有する塩基を指し、該塩基の環骨格はアデニン、チミン、シトシンまたはウラシルとは異なり、好ましくは単環式または2個の縮合ヘテロアレーンである。単環式ヘテロアレーンの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、フラン、[1,2,4]オキサジアゾール、[1,3,4]オキサジアゾール、[1,2,4]チアジアゾール、[1,3,4]チアジアゾールが含まれる。2個の縮合ヘテロアレーンの例には、インダゾール、キナジン、イソキナリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キノリジンが含まれる。単環および2個の縮合ヘテロ脂環式炭化水素の例には、上に列挙した化合物の完全にまたは部分的に水素化された生成物が含まれる。ヌクレオシドという用語は、リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシドなど、リボースまたはデオキシリボースのC-1’に結合している塩基によって形成されるグルコシドを指す。ヌクレオシド類似体という用語は、ペントース部分の炭素上の水素および/または塩基の炭素-水素結合、窒素-水素結合、もしくはヒドロキシル基中の水素の1個または複数が置換されている、あるいは塩基類似体が以下のような特徴:1~3個の単環式環および1~3個のN、OもしくはS原子を有し、アデニン、チミン、シトシンまたはグアニン以外のヘテロアリール基またはヘテロ脂環式基を持っている、ヌクレオシド誘導体を指す。アルキルという用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルなどの、1~5個の炭素原子を含む分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖を指す。アルコキシルという用語は、R-O-を指し、式中、Rは、上記のアルキルであり、任意選択によりハロ、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。アルコキシルの例には、これらに限定されないが、メトキシル、エトキシル、n-プロポキシル、イソプロポキシル、n-ブトキシル、tert-ブトキシル、sec-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、ネオペンチルオキシ、トリフルオロメチルオキシなどが含まれる。アリールは、単環式環例えばフェニル、多重環例えばビフェニルまたは縮合環例えば、ナフチルおよびアントリルを有するC6~C18芳香族環基を指す。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルなどが挙げられる。ヘテロアリールという用語は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の炭素原子を有し、少なくとも1個の環の1、2、3または4個の環員がO、NおよびS原子から選択される、芳香族すなわち完全に不飽和の基から誘導される基を指す。ヘテロアリール基は、単環基例えば、ピリジルもしくはフリルまたは縮合環例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリルもしくはベンゾチエニルを有してもよい。ヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、[1,2,4]オキサジアゾール、[1,3,4]オキサジアゾール、[1,2,4]チアジアゾール、[1,3,4]チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キノリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロジン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびにヘテロアリール含有化合物のN-オキシドおよびN-アルコキシル誘導体、例えばピリジン-N-オキシド誘導体が含まれる。ヘテロ脂環式という用語は、1~5個の環炭素原子がN、S、Pおよび/またはOから選択されるヘテロ原子、好ましくは1~3個のヘテロ原子で置換され、1個もしくは複数の縮合環による実施形態において、官能基が16個以下の炭素原子を含む、C3~C7単環式環または2もしくは3個の縮合環の飽和基または部分的不飽和基を指す。ヘテロ脂環式の例には、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニルなどがある。ヌクレオチドという用語は、5’-ヒドロキシル基がリン酸に結合しているヌクレオシドを指す。ポリヌクレオチドという用語は、リン酸によって5’-3’配列で連結される2個超のヌクレオシドであって、末端5’-ヒドロキシル基がリン酸に結合する該ヌクレオシドの手段を指す。酵素反応部という用語は、生理的条件で、酵素反応によってヒドロキシル基を生成できる官能基を指すが、典型例はヒドロキシ保護基、例えばヌクレオチド、ポリジヌクレオチド、アシル、アシルアミノである。カンプトテシンプロドラッグおよびCPTプロドラッグという用語は、生物学的に分解可能な20S-ヒドロキシ保護基を有するカンプトテシン誘導体を指す。20S-ヒドロキシ保護基は、生理的条件で、特定の酵素によってゆっくり開裂させて、薬学的に活性なカンプトテシンを放出させることができる。本発明は、20S-ヒドロキシを特定の官能基で保護する戦略に基づいており、これによりE環ラクトンに好適な度合の安定性を付与し、得られるプロドラッグが酵素分解生分解を通して開裂を経て、CPT成分を放出できる。本発明は、式Iの化学構造を有する新規な水溶性20S-O-ヌクレオチドCPT誘導体およびその薬学的に許容される塩に関する。式中、Mはヒドロキシルまたはチオールを表し、Aはヌクレオシドまたはその類似体を表す。本発明の一実施形態において、20S-O-ヌクレオチドCPT誘導体は、式II’の化学構造を有する。式中、Mはヒドロキシルまたはチオール、好ましくはヒドロキシルを表し、R1はH、C1~C4アシル、好ましくはアセチル、任意選択により置換されたポリヌクレオチド、好ましくは、任意選択により置換されたポリジヌクレオチド、または酵素反応特に、開裂可能部、例えば-RCOOR’および-NHCOR式中、RおよびR’はC1~C4アルキルまたはアルケニル、例えばC2もしくはC3アルケニルであるを表し;R2およびR3は、同一でも異なっていてもよく、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、または酵素的に反応性な特に、開裂可能な部分例えば、アセチルによって保護されているヒドロキシル基を表し;Bは、チミン、アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、5-フルオロウラシル、5-アザシトシン、2-フルオロアデニン、2-クロロアデニン、水素、任意選択により置換されたチミン、任意選択により置換されたアデニン、任意選択により置換されたシトシン、または任意選択により置換されたグアニンであり、本明細書における任意選択の置換基は、好ましくは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基であり、該ヘテロアリールまたはヘテロ脂環式基は、好ましくは、1~3個の単環式環または縮合環を有し、各環の中に1~3個のN、OまたはS原子を含む。別法として、または代替の実施形態において、Bは、1~3個の単環式環および1~3個のN、OまたはS原子を有するが、アデニン、チミン、シトシンまたはグアニン以外のヘテロアリールまたはヘテロ脂環式基である。式Iおよび式IIにおいて、A部分のアミノおよびヒドロキシは、当技術分野で知られている保護基によって保護することができる。好ましいアミノ保護基としては、アセチル、ベンゾイル、イソブチリル、tert-ブチルオキシカルボニル、ホルミル、ベンジル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、トリチルなどが挙げられる。好ましいヒドロキシ保護基としては、アセチル、トルフルオロアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、アルキルカルボニル、アルキル、メチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリルなどが挙げられる。当業者に知られているその他の好適な保護基は、その開示が本明細書に参照によって組み込まれるGreene、T.、Wuts、P.G.M.、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、Wiley1999に開示されている。ヒドロキシルおよびアミノに好ましい保護基としては、アミド、エステルなど、酵素反応特に、開裂可能部が挙げられる。本発明の好ましい実施形態において、式Iおよび式IIにおけるヌクレオシド部分は、5-フルオロ-2’-デオキシウリジンフロクシウリジン、チミジン、シチジン、グアノシン、アデノシン、1’,2’-デオキシリボース、デシタビン、アザシチジン、ゲムシタビン、、クロファラビン、クラドリビン、ペントスタチンを表し、ヌクレオシド類似体の5’-酸素はリン原子に共有結合している。式IIにおいて、ヌクレオシド部分は、好ましくは、表1に列挙されているように、R2、R3およびBを組み合わせてまたはその配列順で含む。本明細書に列挙されているヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体のいくつか、例えばチミジン、シチジン、グアノシン、アデノシンなどは、薬物の有効用量レベルでヒトに害を及ぼさないことが証明されており、その他のヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体、例えばフロクシウリジン、クロファラビン、クラドリビン、ペントスタチンなどは、抗がん剤として臨床的に用いられてきている。より好ましくは、本発明において、R2、R3およびBは、表1に列挙される配列にしたがって組み合わされる。表1の配列を有する本発明の組成物のさらに好ましい実施形態において、式IIのR1は水素またはアセチルである。表1に記載の好ましい実施形態において、式I中のヒドロキシの水素および/または部分Aのアミノは、置換されていなくてもよく、アセチル、塩化物およびフッ化物などの、アシルまたはハロゲンによって置換されていてもよい。したがって、式IIの本発明の好ましい化合物は、以下の化学物質を含む:上記の式Iおよび式IIのCPT誘導体は、CPTのプロドラッグとして使用することができる。式Iおよび式IIのプロドラッグの、対応するCPTおよび5’-ホスフェートヌクレオチドへの転換は、哺乳類におけるホスホジエステラーゼとして知られている酵素の群を介して行うことができる。本発明の式Iおよび式IIの化合物は、血流中に投与された後、短時間のうちに速やかに身体全体に分布し、次いでホスホジエステラーゼを介してCPTおよび5’-ホスフェートヌクレオチドに転換されるBが水素でない場合。上記の本発明のCPT誘導体は、優れた水溶性およびCPTラクトン安定性を有し、生理的条件で代謝してCPTを生成することができる。本発明の誘導体は、血流中でCPTの沈降を回避し、結果的に毒性が低くなり、効果が高くなる。好ましくは、Bがヌクレオシド類似体である場合、本発明のCPT誘導体は、生理的条件で第2の生物活性化合物を生成することができる。これらに限定されないが、5-フルオロ-2’-デオキシウリジンフロクシウリジン、デシタビン、アザシチジン、ゲムシタビン、クロファラビン、クラドリビン、ペントスタチンを含む多くのヌクレオシド類似体が抗腫瘍活性を有することが知られ、抗がん剤として臨床上使用されている。これらのヌクレオシドは全て、有効になるためにはリン酸化反応を必要とし、主に代謝拮抗物質およびDNA複製阻害剤として働く。したがって、本発明のCPT誘導体中に上記のヌクレオシド素子を1種または複数有すると、治療効果を高めることができる。式IIの20S-O-ヌクレオチドカンプトテシン誘導体の調製は、好ましくは、スキーム1に示すように、ホスホルアミダイト化学によって行われる。ここで、Mはチオールであり、合成後、最終ステップにおいてBeaucage試薬を使う以外は同様のアプローチが行われる。スキーム1において、CPT20S-O-ホスホルアミダイト中間体を介して、合成は以下のステップを含む:1PCl3をRHのアゾールと反応させ、式IVのホスフィントリアミン反応物を生成する:である。2式IVのホスフィントリアミン反応物をCPTと反応させて、式VのCPT20S-O-ホスホルアミダイトモノエステル中間体を生成する:3式VのCPT20S-O-ホスホルアミダイトモノエステル中間体を、好適に保護された式IIIの化合物と反応させ、式VIの20S-O-ホスホルアミダイトジエステル前駆体を生成する:式中、R1、R2、R3およびR4は、前記の通りであり、R1はHであり、これはスキーム1の合成プロセス間で式IIIの化合物と反応させる前に好適な保護基で置換され、R2またはR3はヒドロキシであり、前記ヒドロキシはスキーム1の合成プロセス間で式IIIの化合物と反応させる前に保護基で保護されており、Bはアミノを含み、アミノは、スキーム1の合成プロセス間で式IIIの化合物と反応させる前に保護基で保護される。4式VIの20S-O-ホスホルアミダイトジエステル前駆体を加水分解した後、酸化およびアンモノリシスによって保護基を除去して、式IIのCPT20S-O-ヌクレオチドCPT誘導体を生成する。5式IIの化合物を塩基と反応させることによって、前記化合物を対応する塩に転換し、対応する塩を得る。このステップで使用できる塩基としては、これらに限定されないが、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH、KHCO3、K2CO3、LiOH、LiHCO3、Li2CO3、NH4HCO3、CaOH2、CaCO3、CaHCO32、MgHCO32、ZnHCO32、ZnOH2、およびFeOH3が挙げられ、第四級アンモニウム塩が所望される場合、好適な第四級アンモニウム塩基が使用される。スキーム1に例示される本発明の方法の実施形態によれば、無水トリアゾール3当量および新たに蒸留したピリジンを、不活性ガスの保護下で、乾燥した反応容器の中に加えた後、氷浴中で冷却しながら三塩化リン1.5当量を加える。次いで氷浴を外す。室温で0.2~5時間撹拌した後、新たに蒸留したピリジンに溶かした無水CPT1.5当量を添加する。CPTが完全になくなるまでまたは転換されるまで、この混合液を室温で1~12時間撹拌し続ける。次いで、新たに蒸留したピリジンに事前に溶かしておいた、適切に保護された5’-OHヌクレオシド1~3当量を添加する。0.2~0.5時間撹拌した後、式VIの20S-O-ホスホルアミダイトジエステルが生成し、次いで、これを含水THF中のヨウ素2~10当量または過酸化物例えば過酸化水素、t-ブチルヒドロペルオキシドで10分間酸化して、好適な保護基を有するCPT20S-O-ヌクレオチド誘導体を生成する。CPT20S-O-ヌクレオチドのヌクレオシド部分の保護基は、昇温30~60°Cでアンモニアまたはメチルアミン/エタノール>10当量で処置することによって除去することができる。溶媒を蒸発させた後、水溶性の未精製生成物または粗生成物を、抽出によって精製し、さらにC18クロマトグラフィーおよび/または脱塩によって精製した後、凍結乾燥して、淡黄色の固体の最終生成物を生じる。5’-ヒドロキシル基が得られる任意のヌクレオシド類似体が、上記のスキームにおけるヌクレオチドの出発物質として使用することができる。本発明において使用する好ましいヌクレオシドは、式IIIの構造を有しており、これらに限定されないが、チミジン、シチジン、グアノシン、アデノシン、1’,2’-デオキシリボース、5-フルオロ-2’-デオキシウリジンフロクシウリジン、デシタビン、アザシチジン、ゲムシタビン、クロファラビン、クラドリビン、およびペントスタチンが挙げられる。出発物質として使用する前に、上記の式IIIのヌクレオシドの5’-ヒドロキシルを除けば、アミノ基または他のヒドロキシル基は、好適な保護基で保護されている。式IIIにおいて、アミノおよびヒドロキシルを、当技術分野で知られている保護基で保護することができることが理解されている。アミノ基に好ましい保護基としてはアセチル、ベンゾイル、イソブチリル、tert-ブチルオキシカルボニル、ホルミル、ベンジル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、トリチルなどが挙げられる。ヒドロキシル基に好ましい保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ベンゾイルカルボニル、アルキル、メチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリルなどが挙げられる。当業者に知られているその他の好適な保護基は、その開示が参照により本明細書に組み込まれるGreene、T.、Wuts、P.G.M.、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、Wiley1999に開示されている。ヒドロキシル基およびアミノ基に好ましい保護基としては、酵素反応特に、開裂可能部、例えばアミド、エステルなどが挙げられる。本発明の式Iの化合物は、これらに限定されないが、悪性腫瘍およびその他の形態のがんを含むがんを治療する上で有効である。本明細書で使用される場合、悪性腫瘍という用語は、低分化型、中分化型、および高分化型で生じる、あらゆる形態のヒトの癌腫、肉腫、およびメラノーマを包含することを意図する。このような治療を必要とする患者を対象とする本発明の化合物の投与において、有効量の化合物または本発明の化合物を1種もしくは複数含む製剤が患者に投与される。本明細書で使用される場合、本発明の化合物の有効量とは、がんの増殖を抑制する、またはがんを遅延させる、またはがんもしくは悪性細胞を死滅させる、ならびに/または悪性腫瘍などのがんの退縮および/もしくは緩和を引き起こす、即ちこのような腫瘍の体積もしくはサイズを減らす、または腫瘍を完全に除去する化合物の量を意味すると意図される。本発明の化合物および本発明の製剤は、ヒトの肺がん、乳がん、結腸がん、前立腺がん、メラノーマ、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、脳腫瘍、腎臓がん、子宮がん、頸がん、卵巣がん、尿路がん、消化管がん、および血流以外の解剖学的部位において増殖するその他の固形腫瘍、ならびに白血病などの血液感染性の腫瘍などのがんを含めるが、これらに限定されない様々な腫瘍および/またはがんの治療に使用することができる。本発明に適したその他の固形腫瘍としては、これらに限定されないが、結腸腫瘍および直腸腫瘍が挙げられる。本発明の化合物は、酵素トポイソメラーゼIの阻害剤としても有用である。本発明のカンプトテシン類似体のいくつかは、これらに限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩などの無機酸と反応させることによって、薬学的に許容される塩に転換される。カンプトテシン類似体は、これらに限定されないが、酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびステアリン酸塩などの有機酸を有する塩に転換させることもできる。その他の酸を、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩の調製の間の中間体として使用することができる。本発明は、薬学的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、患者を治療する方法も提供する。化合物は、例えば、がんおよび/または白血病を患う患者に投与することができる。本発明の化合物は、抗ウイルス薬例えば、抗HIV薬および駆虫剤としても作用し得る。薬学的に有効な量または用量は、好ましくは、体重1kg当たり0.1~100mgの式Iの化合物である。より好ましくは、薬学的に有効な量または用量は、好ましくは、体重1kg当たり0.1~40mgの式Iの化合物である。一般に、薬学的に有効な量または用量は、ある特定の抗白血病特性および/または抗腫瘍特性を有効に示す化合物量を含む。薬学的に許容される担体または希釈剤と関連して、薬学的に許容される塩を含む本発明の化合物のうち1種を活性成分として含む医薬組成物も、本発明の範囲内である。本発明の化合物は、酵素トポイソメラーゼIを阻害するのに有効な用量、概ね1週間当たり約0.1~100mg/体重kg、好ましくは1週間当たり約0.1~40mg/kgで投与することができる。本発明の化合物は、化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬製剤として投与することができる。医薬製剤は、所望の作用を損なわない、および/または所望の作用を補う、その他の活性成分を含むこともできる。本発明による化合物/活性成分は、任意の好適な経路、例えば、経口、経鼻、非経口、静脈内、経皮、皮下、または局所的に、液体もしくは固体の形態で、投与することができる。非経口による治療的投与のために、活性成分を溶液または懸濁液中に含ませてもよい。溶液または懸濁液は、以下のような構成成分も含んでもよい:水などの無菌希釈剤注射用;安定な活性薬物成分を、リポソーム粒子のコア内にpH制御され保護された環境で含む、またはリポソーム粒子の外側もしくはリポソーム粒子の任意の二層に関連する活性薬物成分を含む、リポソーム粒子の懸濁液;生理食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような溶媒;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤;エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤;アセテート、シトレートまたはホスフェートなどの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張化剤。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器または複数回投与バイアルこれらは全てガラス製またはプラスチック製でよいの中に封入することができる。本発明の化合物の別の投与法は経口である。経口用組成物は、一般に、不活性希釈剤または可食担体を含むであろう。これらは、ゼラチンカプセルに封入しても、錠剤に圧縮してもよい。経口による治療的投与のために、前述の化合物を、好適な添加剤と一緒に、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハース、チューインガムなどに製剤化してもよい。錠剤、丸薬、カプセルなどは、以下のような成分を含むことができる:微結晶性セルロース、トラガカントもしくはゼラチンなどの結合剤、デンプンもしくはラクトースなどの添加剤、アルギン酸、プリモゲルPrimogel、コーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはステロートSterotesなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、およびスクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤、またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ風味などの香味剤を添加してもよい。投与単位がカプセルの形態である場合、上記の成分に加えて、脂肪油などの液体担体を含めてもよい。その他の剤形は、剤形の物理的な形を変更する他の成分、例えばコーティングを含むことができる。いくつかの好ましい錠剤または丸薬は、糖、セラック、または他の腸溶性コーティング剤でコーティングしてもよい。シロップ製剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースおよびある保存料、染料ならびに着色剤および香味剤を含むことができる。これらの様々な製剤に使用する成分は、人間医学および獣医学上での使用に許容される、または好適であり、使用する量で無毒であるべきである。上記の20S-O-ヌクレオチドカンプトテシン誘導体という用語は、式Iの化合物を指す。特定の実施形態の前述の記述は、現知識を利用することによって、一般概念から逸脱することなく、誰でも容易に、該特定の実施形態の様々な用途のために、改変および/または適合できるという、本発明の一般的性質を完全に表し、したがって、このような適合および改変は、開示される実施形態の同等のものの意味および範囲内であると理解されるまたは意図される。本明細書で用いられる用語が、限定するものというよりは、単に説明するものであることを理解されたい。以下の実施例は、本発明の様々な実施形態をさらに説明するために提示するものであり、本発明の範囲を限定するものであるとは決して意図されない。Dix-905の合成および抗がん評価本発明の式Iの化合物は、以下の化学構造の化合物Dix-905を含む:aDix-905の合成氷浴に入れてある乾燥した100mL丸底フラスコの中に無水トリアゾール317.5mg4.59mmol、Arの保護下の新たに蒸留したピリジン20ml、および三塩化リン0.2ml2.29mmolを添加した。氷浴を取り外した後に次いで、室温で0.5時間撹拌し、20mLの新たに蒸留したピリジン中の無水CPT500mg1.43mmolのCPTを添加し、次いで室温で2時間撹拌し続けた。CPTを完全に消費または転換させた後、20mLの新たに蒸留したピリジン中の3’Bz-5-FdU1.24g3.60mmolを添加し、混合液を0.5時間撹拌し続けた。前のステップで生成した物質を完全に消費した後、アルゴン保護を外し、5mLの0.4MI2/THF溶液を添加した。反応は約1分のうちに完了し、溶液は赤紫色に変化した。溶媒を減圧蒸留法により除去し、黄色の固形生成物を得、次いでこれを5mLの濃縮アンモニアに溶解し、黄褐色の溶液を生成した。溶液を60°Cで3時間撹拌して鮮やかな黄色に変化させ、その後、大部分の溶媒を減圧蒸留法により除去し、次いで、逆相カラムに通した。採集される標的溶離液を集め、大部分の溶媒を減圧蒸留法によって除去した後、希釈HCl溶液でpHを1に調節し、15mLのジクロロメタンで3回抽出した。抽出液からの有機相を採集し、一緒に組み合わせた。組み合わせた有機相を水で抽出し、抽出液からの水相を採集し濃縮した。濃縮した水相を逆相カラムに通し、やや黄色で固形の標的生成物420mg0.64mmoleを生成し、TLCおよびNMRの結果は、該生成物が90を超える純度でCPT20S-ヌクレオチドを含んでいたことを示した。ES-MS陰性検出モード:C29H25FN4O11P655、found655。1HNMRδ91958567837783088207810780947954788776907584752457425691552154184665461844934445437039593915380023862289222120141064102713Cδ172228159579158645151554150864148157147211145426140157131415129875128754128542128225127660126547120519110875105512995888564585245775147165567251502553922411245724131Pδ2324。b抗がん評価化合物Dix-905化合物905とも呼ばれるのがん細胞を死滅させる能力を測定するために、本発明者らは、様々な細胞株を用いて、CellTiter-GloキットPromegaによる細胞の生死判別試験を実施した。キットは、酵素的ルシフェラーゼアッセイによってATPレベルを測定する。正常な新陳代謝率を有し、正常なレベルのATPを生成する生存細胞は、ルシフェラーゼ基質の代謝回転率が高く、これは酵素反応のためにATPを要し、発光シグナルを発する。一方、死んでいく細胞は、その代謝機能が減退しているため、発光シグナルをあまり出さない。発した発光シグナルは、次いで照度計によって捕獲されることになる。生死判別試験を実施するために、小細胞性肺がん細胞ATCCカタログ番号H146、乳がん細胞ATCCカタログ番号MDAMB231または結腸がん細胞ATCCカタログ番号HCT116を、96個のウェルに播種し、24、48、72時間の時間帯の中で化合物Dix-905およびその他の抗がん剤によって処置した。各時点で、細胞を1時間CellTiterGlow試薬と混合し、発光シグナルを評価した。カスパーゼ活性化のために、様々な時点で、細胞を各薬剤で処置した後、Promega製のカスパーゼ-Glo3/7キットを使用して、同様の試験を実施することができた。カスパーゼ3/7Glowアッセイの機構は、活性カスパーゼ3/7によって開裂可能になるルシフェラーゼ基質と融合させたカスパーゼ3/7基質を使用することによる。放出されたルシフェラーゼ基質は、次いで、酵素反応に進み、発光シグナルを発する。生死判別試験と対照的に、この試験の律速段階は、カスパーゼ活性化である。活性カスパーゼを有する死んでいく細胞は、照度計で高い発光シグナルが読み出されるであろう。cDix-905の抗がん活性を図1~8に要約する。図1Dix-905は、H1693細胞において、CPTよりも良好に殺細胞反応を引き起こした。図2Dix-905処理は、H1693において、相乗効果のために、CPT、フロクシウリジン、およびエトポシドよりも効果的に殺細胞をもたらした。図3Dix-905は、H1693において、カスパーゼ活性アポトーシス経路を介して、時間および用量に依存的な細胞死を導いた。図4Dix-905は、H146において、CPよりも良好に殺細胞反応を導いた。図5Dix-905は、H146において、CPT、フロクシウリジン、およびエトポシドよりも効果的に殺細胞を引き起こした。図6Dix-905は、H146において、カスパーゼ活性アポトーシス経路を介して、時間および用量に依存的な細胞死を導いた。図7Dix-905は、HCT116結腸細胞において、CPT、5-FUおよびエトポシドよりも殺細胞に効果的だった。図8HCT116細胞におけるDix-905およびCPTによる用量依存的な細胞死。実施例1の手順を使用することによって、表2に列挙されるように、その他いくつかの式Iの代表的化合物を得た。これらは、溶解度が>10mg/mLで、容易には分解しない、室温で安定な、黄色の固形生成物である。実施例2-1、2-2および2-3:Dix-902、Dix-904およびDix-906の抗がん評価。実施例1の手順を使用することによって、Dix-902、Dix-904およびDix-906の抗がん活性を測定し、試験結果を表3、4および5にそれぞれまとめた。表3は、化合物Dix-902、Dix-904およびDix-906が、H146小細胞性肺がん細胞において、用量依存的に細胞死を引き起こしたことを示す。CPT基において、H146小細胞性肺がん細胞を、4つの濃度それぞれ0、0.1、1.0、10μMのCPTDMSOに溶解しているで48時間処理した。Dix-902、Dix-904およびDix-906基において、H146小細胞性肺がん細胞は、4つの濃度それぞれ0、0.1,1.0、10μMの対応する化合物生理食塩溶液に溶解しているで48時間それぞれ処理された。結果は、水溶性Dix-902、Dix-904およびDix-906の、H146小細胞性肺がん細胞において用量依存的に細胞死を引き起こす能力は、CPTと同様またはそれよりやや良好であることを明示している。表4は、化合物Dix-902、Dix-904およびDix-906が、MDAMB231乳がん細胞において、用量依存的に細胞死を引き起こしたことを示す。CPT基において、MDAMB231乳がん細胞を、4つの濃度それぞれ0,0.1,1.0,10μMのCPTDMSOに溶解しているで48時間処理した。Dix-902、Dix-904およびDix-906基において、MDAMB231乳がん細胞を、4つの濃度それぞれ0、0.1、1.0、10μMの対応する化合物生理食塩溶液に溶解しているで48時間それぞれ処理した。結果は、水溶性Dix-902、Dix-904およびDix-906の、MDAMB231乳がん細胞において用量依存的に細胞死を引き起こす能力は、CPTと同様であることを示す。表5は、化合物Dix-902、Dix-904およびDix-906が、HCT116結腸がん細胞において、用量依存的に細胞死を引き起こしたことを示す。CPT基において、HCT116細胞を、4つの濃度それぞれ0,0.1,1.0、10μMのCPTDMSOに溶解しているで48時間処理した。Dix-902、Dix-904およびDix-906基において、HCT116細胞を、4つの濃度それぞれ0,0.1,1.0,10μMの対応する化合物生理食塩溶液に溶解しているで48時間それぞれ処理した。結果は、水溶性Dix-902、Dix-904およびDix-906の、HCT116結腸がん細胞において用量依存的に細胞死を引き起こす効果は、そのCPTより高いことを示す。特定の実施形態の前述の記述は、現知識を利用することによって、一般概念から逸脱することなく、誰でも容易に、該特定の実施形態の様々な用途のために、改変および/または適合できるという、本発明の一般的性質を完全に表し、したがって、このような適合および改変は、開示される実施形態の同等のものの意味および範囲内で理解されるまたは意図される。本明細書で用いられる表現または用語が、限定するものというよりは、説明するものであることを理解されたい。"