"化学式Iの化合物:またはその薬学的に許容される塩であり式中、nが1から6までの整数である場合、Qは、結合であるか、または場合によってO、NR7もしくはSOvから選択することができ;Zは、C=OまたはS=O2であり;Raは、各出現時に、H、C1-C3アルキル、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシC1-C3アルキル、アルコキシC1-C3アルキルまたはシアノから独立して選択され;Rbは、H、ハロ、C1-C3アルキル、ハロC1-C3アルキル、ヒドロキシC1-C3アルキル、アルコキシC1-C3アルキルまたはシアノであり;RcおよびRdは、H、ハロ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロC1-C3アルキル、ハロC1-C3アルコキシ、アルコキシC1-C3アルキル、もしくはヒドロキシC1-C3アルキルから独立して選択され、またはRcおよびRdは、場合によって結合してスピロシクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく;Reは、aHもしくはハロ;またはbC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8ヘテロシクロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、-OR5、NR7R8、もしくはヘテロシクロアルキルであり、いずれも、価数が許す場合、1個もしくは複数のRx基で場合によって置換されていてもよく、または、ReおよびR’もしくはR基のいずれか1つは、場合によって結合してスピロシクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく、または、RdとR’もしくはR基のいずれか1つは、場合によって結合して縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく、または、RdおよびReは、場合によって結合して縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく;R’およびRは、各出現時に、それぞれ、独立してH、ハロ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロC1-C3アルキル、ハロC1-C3アルコキシ、アルコキシC1-C3アルキル、ヒドロキシC1-C3アルキル、-SC1-C3-アルキル、COC1-C3アルキル、-NR7R8、もしくはヒドロキシルであり、または、同じ炭素原子に結合したR’およびRは、場合によって、結合して=Oを形成してもよく、または、同じ炭素原子に結合したR’およびRは、場合によって結合してスピロ縮合シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環系を形成してもよく;R1はa-COOH、-COOR10、-CONHOH、-CONH-NH2、-CONHSO2R10、-SO2NHCOR10、-SO2NR7R8、-NR7COR10、-NR7COOR5、-CONR7R8、-NR7SO2R10、-NR7CONR7R8、-SOvR10、ヒドロキシルアルキル、-シクロプロピル-COOHもしくはCNであり;またはbヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、いずれも、価数が許す場合、1個または複数のRx基で場合によって独立して置換されていてよく;R2はa-NR7R8、NR7COOR10、NR7CONR7R10、もしくは-CRaR5R6であり;またはbアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロであり、いずれも、原子価が許す場合、1個もしくは複数のRx基で場合によって独立して置換されていてもよく;R3およびR4は、独立してアリールもしくはヘテロアリールであり、いずれも、価数が許す場合、1個もしくは複数のRx基で場合によって独立して置換されていてもよく、またはその両方が結合している環炭素原子と一緒にR3およびRaが、あるいは、その両方が結合している環炭素原子と一緒にR4およびRbが、場合によって結合して、から選択されるスピロ縮合二環式環系を形成してもよく、ここで、Kは、-O-,-NR7-または-C=ONR7-であり;R5およびR6は、各出現時に、それぞれ、独立してaHまたはCN;b-アルキレンt-OH、-アルキレンt-OR9、-アルキレンt-SR9、-アルキレンt-NR10R11、-アルキレンt-COR9、-アルキレンt-COOR9、-アルキレンt-OCOR9、-アルキレンt-SOvR9、-アルキレンt-NHSO2R10、-アルキレンt-NR11SO2R10、-アルキレンt-SO2NR10R11、-アルキレンt-NR11SO2NR10R11、-NR10COR9、-CONR10R11、-NR10SO2R9、SO2NR10、もしくはNR10CONR10R11;またはcハロアルキル、ハロアルコキシ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルC1-3アルキル、C4-8-シクロアルケニル、アリール、アリールC1-3-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1-3-アルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロC1-3-アルキルから選択され、いずれも、価数が許す場合、1個または複数のRx基で場合によって独立して置換されていてもよく;R7およびR8は、各出現時に、それぞれ、H、シアノ、-OC1-6-アルキル、C1-6-アルキル、ハロC1-6-アルキル、シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロC1-10アルキル、もしくはC3-8-シクロアルキルC1-3アルキルから独立して選択され、いずれも、価数が許す場合、1個もしくは複数のRxで場合によって置換されていてもよく、または、R7およびR8は結合して、場合によって1個もしくは複数のRxで置換されたC4-C8-ヘテロシクロ環を形成してもよく;R9は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルC1-3アルキル、C4-8-シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり、いずれも、価数が許す場合、1個もしくは複数のRx基で場合によって独立して置換されていてもよく;R10およびR11は、各出現時に、それぞれ、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルから独立して選択され、いずれも、価数が許す場合、1個もしくは複数のRxで場合によって置換されていてもよく、または、R10およびR11は、結合して、場合によって1個もしくは複数のRxで置換されたヘテロシクロ環を形成してもよく;Rxは、各出現時に独立して、重水素、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、-アルキレンt-OR、-アルキレンt-SOvR、-アルキレンt-NRR、-アルキレンt-C=OR、-アルキレンt-C=SR、-アルキレンt-C=OOR、-アルキレンt-OC=OR、-アルキレンt-C=SOR、-アルキレンt-C=ONRR、-アルキレンt-C=SNRR、-アルキレンt-NRC=ONRR、-アルキレンt-NRC=SNRR、-アルキレンt-NRC=OR、-アルキレンt-NRC=SR、-アルキレンt-OC=ONRR、-アルキレンt-OC=SNRR、-アルキレンt-SO2NRR、-アルキレンt-NRSO2R、-アルキレンt-NRSO2NRR、-アルキレンt-NRC=OOR、-アルキレンt-NRC=SOR、または-アルキレンt-NRSO2Rであり、ここで、前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキル基は、1個もしくは複数のハロ、シアノ、オキソ、-アルキレンt-OR、-アルキレンt-SOvR、-アルキレンt-NRR、-アルキレンt-C=OR、-アルキレンt-C=SR、-アルキレンt-C=OOR、-アルキレンt-OC=OR、-アルキレンt-C=SOR、-アルキレンt-C=ONRR、-アルキレンt-C=SNRR、-アルキレンt-NRC=ONRR、-アルキレンt-NRC=SNRR、-アルキレンt-NRC=OR、-アルキレンt-NRC=SR、-アルキレンt-OC=ONRR、-アルキレンt-OC=SNRR、-アルキレンt-SO2NRR、-アルキレンt-NRSO2R、-アルキレンt-NRSO2NRR、-アルキレンt-NRC=OOR、-アルキレンt-NRC=SOR、もしくは-アルキレンt-NRSO2Rで独立してさらに置換されていてもよく;Rは、H、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C4-8-シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであり;RおよびRは、独立してH、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルであり、または、同一の窒素原子に結合したRおよびRは、場合によって結合してヘテロシクロ環系を形成してもよく;mは、1、2または3であり;nおよびnはそれぞれ、0または1から6までの整数から独立して選択され;pは、0、1、2または3であり;tは、各出現時に独立して0または1から6までの整数であり;ならびにvは、各出現時に独立して0、1または2である化合物またはその薬学的に許容される塩。R2が、-CHR5R6、-NR7R8、フェニルまたはピリジンであって、フェニルまたはピリジルは、価数が許す場合、1個または複数のRxで置換されている、請求項1の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R2が、から選択され、いずれも、価数が許す場合、1個または複数のRx基で場合によって置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその薬学的に許容される塩。qおよびpがそれぞれ独立して、0、1、2または3である、式IAの構造を有する請求項1の化合物、またはその薬学的に許容される塩。qおよびpがそれぞれ独立して、0、1、2または3である、式IBの構造を有する請求項1の化合物、またはその薬学的に許容される塩。qおよびpがそれぞれ独立して、0、1、2または3である、式ICの構造を有する請求項1の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R2が、から選択され、いずれも、価数が許す場合、1個または複数のRx基で場合によって置換されていてもよい、請求項6の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R2が、から選択され、いずれも、価数が許す場合、1個または複数のRx基で場合によって、置換されていてもよく、ならびにR1が、であるか、またはから選択されるヘテロアリールもしくは複素環である、請求項6の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R2が、から選択され、いずれも、価数が許す場合、1個または複数のRx基で場合によって、置換されていてもよく、ならびにR1が、であるか、またはから選択されるヘテロアリールもしくは複素環である、請求項6の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R2が、から選択され、いずれも、価数が許す場合、1個または複数のRx基で場合によって、置換されていてもよく、ならびにR1が、であるか、またはから選択されるヘテロアリールもしくは複素環である、請求項6の化合物、またはその薬学的に許容される塩。式IDの構造を有する、請求項1の化合物、またはその薬学的に許容される塩。ReがHまたはメチルまたはエチルである、請求項11の化合物、またはその薬学的に許容される塩。式IEの構造を有する、請求項1の化合物、またはその薬学的に許容される塩。ReがHまたはメチルまたはエチルである、請求項13の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R2が、から選択され、そのいずれか、価数が許す場合、1個もしくは複数のRx基で場合によって置換されていてもよく;ならびにR1が、であるか、またはから選択されるヘテロアリールもしくは複素環である、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R1が、であるか、またはから選択されるヘテロアリールもしくは複素環であり;R2がであり;ならびにReがメチルである、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R2がであり;R5がシクロプロピル、またはC1-6アルキルであり;R9が、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルC1-3アルキル、C4-8-シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであるか、または、R9は、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C1-6-アルキル、C2-6アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルC1-3アルキル、C4-8-シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロであり、いずれも、価数が許す場合、1個または複数のRx基で場合によって独立して置換されていてもよく;ならびにR10およびR11は、各出現時に、それぞれ、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくはシクロアルキルアルキルから独立して選択され、いずれも、価数が許す場合、1個もしくは複数のRxで場合によって置換されていてもよく、または、R10およびR11は結合して1個もしくは複数のRxで場合によって置換されたヘテロシクロ環を形成していてもよい、請求項13の化合物、またはその薬学的に許容される塩。R1がであり;R2がであり、ならびにReがメチルである、請求項13の化合物、またはその薬学的に許容される塩。以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩:2-3R,5R,6S-1-S-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3S,5R,6S-1-S-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エトキシ-1-オキソブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エトキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エトキシ-1-オキソペンタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3S,5S,6R-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-エトキシ-1-オキソペンタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-1-S-2-tert-ブトキシ-1-シクロプロピル-2-オキソエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメトキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-メトキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-2-メトキシエトキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1-シアノシクロプロピルメトキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメトキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-メトキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-2-メトキシエトキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-1-S-1-1-カルバモイルシクロプロピルメトキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸異性体1;2-3S,5R,6S-1-S-1-1-カルバモイルシクロプロピルメトキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸異性体2;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-3S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸異性体1;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-3S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸異性体2;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルアミノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-S-1-2,2,2-トリフルオロエチルアミノブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-S-1-ピロリジン-1-イルブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-S-1-2-オキソピペリジン-1-イルブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドチオモルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-S-1-チアゾール-2-イルアミノブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-1-S-1-アセトアミドブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-メチルスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シアノペンタン-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-メチルスルホニルペンタン-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-S-1-ピリジン-2-イルペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルアミノ-1-オキソブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-エチルアミノ-1-オキソブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロブチルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2-エチルブチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンチルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2,2-ジメチルシクロペンチルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロヘキシルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-プロピルピペリジン-3-イル酢酸;2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロブチルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソブチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンチルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-ペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸;メチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアミド;エチル2-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアミドアセタート;2-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアミド酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトヒドラジド;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル-N-ヒドロキシアセトアミド;Sエチル2-2S,3R,5R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-5-2-メチルスルホンアミド-2-オキソエチル-6-オキソピペリジン-1-イルブタノアート;S-エチル2-2S,3R,5R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-5-2-3-モルホリノプロピルアミノ-2-オキソエチル-6-オキソピペリジン-1-イルブタノアート;3R,5R,6S-3-1H-テトラゾール-5-イルメチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オン;3R,5R,6S-3-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルメチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オン;3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-3-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルメチルピペリジン-2-オン;2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル-N-メチルスルホニルアセトアミド;2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアミド;3S,5R,6S-3-1H-テトラゾール-5-イルメチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オン;3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-3-5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルピペリジン-2-オン;2-2’S,3’R,5’R-6-クロロ-3’-3-クロロフェニル-1’-シクロプロピルメチル-2,6’-ジオキソスピロ[インドリン-3,2’-ピペリジン]-5’-イル酢酸;2-2’R,3’S,5’S-6-クロロ-3’-3-クロロフェニル-1’-シクロプロピルメチル-2,6’-ジオキソスピロ[インドリン-3,2’-ピペリジン]-5’-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロチオフェン-2-イル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロチオフェン-2-イル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エトキシ-1-オキソブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-1-S-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-1-R-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメトキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソ-3-2-ピロリジン-1-イルエチルピペリジン-3-イル酢酸;2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-3-2-モルホリノエチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロブチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-3-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル-1-ペンタン-3-イルピペリジン-2-オン;5-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタン-3-イルピペリジン-3-イルメチル-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オン;2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタン-3-イルピペリジン-3-イル-N-トリフルオロメチルスルホニルアセトアミド;3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-5-イルメチル-3-メチル-1-ペンタン-3-イルピペリジン-2-オン;3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-イルメチル-3-メチル-1-ペンタン-3-イルピペリジン-2-オン;5-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタン-3-イルピペリジン-3-イルメチルオキサゾリジン-2,4-ジオン;3-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタン-3-イルピペリジン-3-イルメチル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン;3-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルメチル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン;3-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタン-3-イルピペリジン-3-イルメチル-1,2,4-チアジアゾール-54H-オン;3-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルメチル-1,2,4-チアジアゾール-54H-オン;3R,5R,6S-3-1H-テトラゾール-5-イルメチル-5-3-クロロフェ発明の詳細な説明用語のHは、単一の水素原子を意味する。このラジカルは、例えば、酸素原子に結合して、ヒドロキシルラジカルを形成できる。用語のアルキルが、単独または例えば、ハロアルキルまたはアルキルアミノ等の他の用語の中で使われる場合は、1~約12炭素原子を有する直鎖または分岐ラジカルを包含する。より好ましくは、アルキルラジカルは、1~約6炭素原子を有する低級アルキルラジカルである。このようなラジカルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、等が含まれる。さらにより好ましいのは、1~2炭素原子を有する低級アルキルラジカルである。用語のアルケニルまたはアルキレンは、架橋結合二価アルキルラジカル、例えば、メチレニルまたはエチレニルを含む。用語のR2で置換された低級アルキルは、アセタール部分を含まない。用語のアルキルは、鎖中の1つまたは複数の炭素原子が、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子で置換されているアルキルラジカルをさらに含む。用語のアルケニルは、2~約12炭素原子の内の少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐ラジカルを含む。より好ましいアルケニルラジカルは、2~約6炭素原子を有する低級アルケニルラジカルである。最も好ましい低級アルケニルラジカルは、2~約4炭素原子を有するラジカルである。アルケニルラジカルの例には、エチレニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4-メチルブテニルが含まれる。用語のアルケニルおよび低級アルケニルは、シスおよびトランス配位、または、代わりに、EおよびZ配位を有するラジカルを含む。用語のアルキニルは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合および2~約12炭素原子を有する直鎖または分岐ラジカルを意味する。より好ましいアルキニルラジカルは、2~約6炭素原子を有する低級アルキニルラジカルである。最も好ましいのは、2~約4炭素原子を有する低級アルキニルラジカルである。このようなラジカルの例には、プロパルギル、およびブチニル、等が含まれる。アルキル、アルキレニル、アルケニル、およびアルキニルラジカルは、1つまたは複数の官能基、例えば、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロ、等で任意に置換されてもよい。用語のハロは、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。用語のハロアルキルは、いずれか1つまたは複数のアルキル炭素原子が、上記で定義のハロで置換されているラジカルを含む。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびペルハロアルキルを含むポリハロアルキルラジカルが含まれる。例えば、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を持つことができる。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、2つ以上の同じハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを持つことができる。低級ハロアルキルは、1~6炭素原子を有するラジカルを含む。さらにより好ましいのは、1~3炭素原子を有する低級ハロアルキルラジカルである。ハロアルキルラジカルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。用語のペルフルオロアルキルは、全ての水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキルラジカルを意味する。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが含まれる。用語のヒドロキシアルキルは、炭素原子のいずれか1つが、1つまたは複数のヒドロキシルラジカルで置換可能な1~約10炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルラジカルを含む。より好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、1~6炭素原子および1つまたは複数のヒドロキシルラジカルを有する低級ヒドロキシアルキルラジカルである。このようなラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。さらにより好ましいのは、1~3炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキルラジカルである。用語のアルコキシは、それぞれ1~約10炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分岐オキシ含有ラジカルを含む。より好ましいアルコキシラジカルは、1~6炭素原子を有する低級アルコキシラジカルである。このようなラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが含まれる。さらにより好ましいのは、1~3炭素原子を有する低級アルコキシラジカルである。アルコキシラジカルは、1つまたは複数のハロ原子、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換され、ハロアルコキシラジカルを与えることができる。さらにより好ましいのは、1~3炭素原子を有する低級ハロアルコキシラジカルである。このようなラジカルの例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。用語のアリールは、単独または組み合わせて、1つまたは2つの環を含む炭素環式芳香族系を意味し、このような環は、縮合方式で一緒に結合できる。用語のアリールは、芳香族ラジカル、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルを含む。より好ましいアリールは、フェニルである。アリール基は、1つまたは複数の置換基、例えば、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、および低級アルキルアミノ、等を有してもよい。フェニルの-O-CH2-O-による置換により、アリールベンゾジオキソリル置換基が形成される。用語のヘテロシクリルまたはヘテロシクロは、飽和、部分飽和および不飽和のヘテロ原子含有環ラジカルを含み、ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択できる。それは、-O-O-、-O-S-または-S-S-部分を含む環を含まない。ヘテロシクリル基は、1~4置換基、例えば、ヒドロキシル、Boc、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ低級アルキルアミノを有する。飽和ヘテロ環式ラジカルの例には、1~4窒素原子を含む飽和3~6員ヘテロ単環基[例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル];1~2酸素原子および1~3窒素原子を含む飽和3~6員ヘテロ単環基[例えば、モルフォリニル];1~2硫黄原子および1~3窒素原子を含む飽和3~6員ヘテロ単環基[例えば、チアゾリジニル]が含まれる。部分飽和ヘテロシクリルラジカルの例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが含まれる。ヘテロアリールラジカルとも呼ばれる不飽和のヘテロ環ラジカルの例には、1~4窒素原子含有不飽和5~6員ヘテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル[例えば、4H-1、2、4-トリアゾリル、1H-1、2、3-トリアゾリル、2H-1、2、3-トリアゾリル];酸素原子含有不飽和5~6員ヘテロ単環基、例えば、ピラニル、2-フリル、3-フリル、等;硫黄原子含有不飽和5~6員ヘテロ単環基、例えば、2-チエニル、3-チエニル、等;1~2酸素原子および1~3窒素原子含有不飽和5~6員ヘテロ単環基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル[例えば、1、2、4-オキサジアゾリル、1、3、4-オキサジアゾリル、1、2、5-オキサジアゾリル];1~2硫黄原子および1~3窒素原子含有不飽和5~6員ヘテロ単環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル[例えば、1、2、4-チアジアゾリル、1、3、4-チアジアゾリル、1、2、5-チアジアゾリル]が含まれる。用語のヘテロシクリル、またはヘテロシクロには、また、ヘテロ環式ラジカルがアリールラジカルと融合/縮合fused/condensedしたラジカル:1~5窒素原子含有不飽和縮合ヘテロ環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル[例えば、テトラゾロ[1、5-b]ピリダジニル];1~2酸素原子および1~3窒素原子含有不飽和縮合ヘテロ環基[例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル];1~2硫黄原子および1~3窒素原子含有不飽和縮合ヘテロ環基[例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル];および1~2酸素または硫黄原子含有飽和、部分不飽和および不飽和縮合ヘテロ環基[例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、2、3-ジヒドロ-ベンゾ[1、4]ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル]が含まれる。好ましいヘテロ環ラジカルには、5~10員縮合また非縮合ラジカルが含まれる。ヘテロアリールラジカルのより好ましい例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピラジニルが含まれる。他の好ましいヘテロアリールラジカルは、硫黄、窒素および酸素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択される5または6員ヘテロアリールである。窒素不含ヘテロアリールの特定の例には、ピラニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、ベンゾフリル、およびベンゾチエニル、等が含まれる。部分飽和または飽和ヘテロシクリルの特定の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、2、3-ジヒドロ-ベンゾ[1、4]ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、1、2-ジヒドロキノリル、1、2、3、4-テトラヒドロ-イソキノリル、1、2、3、4-テトラヒドロ-キノリル、2、3、4、4a、9、9a-ヘキサヒドロ-1H-3-アザ-フルオレニル、5、6、7-トリヒドロ-1、2、4-トリアゾロ[3、4-a]イソキノリル、3、4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1、4]オキサジニル、ベンゾ[1、4]ジオキサニル、2、3-ジヒドロ-1H-1λ’-ベンゾ[d]イソチアゾール-6-イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリル、等が含まれる。用語のヘテロシクロは、従って、以下の環系を包含する:用語のスルホニルは、単独で使われても、または他の用語、例えば、アルキルスルホニル、と組み合わせて使われても、それぞれ、二価のラジカル-SO2-を意味する。用語のスルファミル、アミノスルホニルおよびスルホンアミジルは、アミンラジカルで置換されたスルホニルラジカルを意味し、スルホンアミド-SO2NH2を形成する。用語のアルキルアミノスルホニルは、スルファミルラジカルが独立に、1つまたは2つのアルキルラジカルで置換されているN-アルキルアミノスルホニルを含む。より好ましいアルキルアミノスルホニルラジカルは、1~6炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニルラジカルである。さらにより好ましいのは、1~3炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニルラジカルである。このような低級アルキルアミノスルホニルラジカルの例には、N-メチルアミノスルホニル、およびN-エチルアミノスルホニルが含まれる。用語のカルボキシまたはカルボキシルは、単独で使われても、または他の用語、例えば、カルボキシアルキル、と組み合わせて使われても、-CO2Hを意味する。用語のカルボニルは、単独で使われても、または他の用語、例えば、アミノカルボニル、と組み合わせて使われても、-C=O-を意味する。用語のアミノカルボニルは、式C=ONH2のアミド基を意味する。用語のN-アルキルアミノカルボニルおよびN、N-ジアルキルアミノカルボニルそれぞれ、1つまたは2つのアルキルラジカルで独立に置換されたアミノカルボニルラジカルを意味する。より好ましいのは、アミノカルボニルラジカルに結合した上述の低級アルキルラジカルを有する低級アルキルアミノカルボニルである。用語のN-アリールアミノカルボニルおよびN-アルキル-N-アリールアミノカルボニルは、1つのアリールラジカル、または1つのアルキルおよび1つのアリールラジカルでそれぞれ置換されたアミノカルボニルラジカルを意味する。用語のヘテロシクリルアルキレニルおよびヘテロシクリルアルキルは、ヘテロ環置換アルキルラジカルを含む。より好ましいヘテロシクリルアルキルラジカルは、1~6炭素原子および5または6員ヘテロアリールラジカルのアルキル部分を有する5または6員ヘテロアリールアルキルラジカルである。さらにより好ましいのは、1~3炭素原子のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルケニルラジカルである。例には、ピリジルメチルおよびチエニルメチルのようなラジカルが含まれる。用語のアラルキルは、アリール置換アルキルラジカルを含む。好ましいアラルキルラジカルは、1~6炭素原子を有するアルキルラジカルに結合したアリールラジカルを有する低級アラルキルラジカルである。さらにより好ましいのは、1~3炭素原子を有するアルキル部分に結合したフェニルアルキレニルである。このようなラジカルの例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが含まれる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで追加で置換されてもよい。用語のアルキルチオは、二価硫黄原子に結合した1~10炭素原子の直鎖または分岐アルキルラジカルを含むラジカルを含む。さらにより好ましいのは、1~3炭素原子を有する低級アルキルチオラジカルである。アルキルチオの例は、メチルチオ、CH3S-である。用語のハロアルキルチオは、2価硫黄原子に結合した1~10炭素原子のハロアルキルラジカルを含むラジカルを含む。さらにより好ましいのは、1~3炭素原子を有する低級ハロアルキルチオラジカルである。ハロアルキルチオの例は、トリフルオロメチルチオである。用語のアルキルアミノは、N-アルキルアミノおよびN、N-ジアルキルアミノを含み、アミノ基は、独立に、1つのアルキルラジカルおよび2つのアルキルラジカルで置換されている。より好ましいアルキルアミノラジカルは、窒素原子に結合した1~6炭素原子の1~2アルキルラジカルを有する低級アルキルアミノラジカルである。さらにより好ましいのは、1~3炭素原子を有する低級アルキルアミノラジカルである。適切なアルキルアミノラジカルは、モノまたはジアルキルアミノ、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N、N-ジメチルアミノ、およびN、N-ジエチルアミノ、等であってもよい。用語のアリールアミノは、1つまたは2つのアリールラジカルで置換されているアミノ基、例えば、N-フェニルアミノを意味する。アリールアミノラジカルは、そのラジカルのアリール環部分でさらに置換されてもよい。用語のヘテロアリールアミノは、1つまたは2つのヘテロアリールラジカルで置換されているアミノ基、例えば、N-チエニルアミノを意味する。ヘテロアリールアミノラジカルは、そのラジカルのヘテロアリール環部分でさらに置換されてもよい。用語のアラルキルアミノは、1つまたは2つのアラルキルラジカルで置換されているアミノ基を意味する。より好ましいのは、フェニル-C1-C3-アルキルアミノラジカル、例えば、N-ベンジルアミノである。アラルキルアミノラジカルは、アリール環部分でさらに置換されてもよい。用語のN-アルキル-N-アリールアミノおよびN-アラルキル-N-アルキルアミノは、独立に、アミノ基に対し、それぞれ、1つのアラルキルおよび1つのアルキルラジカル、または1つのアリールおよび1つのアルキルラジカルで置換されているアミノ基を意味する。用語アミノアルキルは、いずれか1つが1つまたは複数のアミノラジカルで置換可能な1~約10炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルラジカルを意味する。より好ましいアミノアルキルラジカルは、1~6炭素原子および1つまたは複数のアミノラジカルを有する低級アミノアルキルラジカルである。このようなラジカルの例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが含まれる。さらにより好ましいのは、1~3炭素原子を有する低級アミノアルキルラジカルである。用語のアルキルアミノアルキルは、アルキルアミノラジカルで置換されたアルキルラジカルを意味する。より好ましいアルキルアミノアルキルラジカルは、1~6炭素原子のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルキルラジカルである。さらにより好ましいのは、1~3炭素原子のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルキルラジカルである。適切なアルキルアミノアルキルラジカルは、置換モノまたはジアルキル、例えば、N-メチルアミノメチル、N、N-ジメチル-アミノエチル、およびN、N-ジエチルアミノメチル、等であってもよい。用語のアルキルアミノアルコキシは、アルキルアミノラジカルで置換されたアルコキシラジカルを含む。より好ましいアルキルアミノアルコキシラジカルは、1~6炭素原子のアルコキシラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシラジカルである。さらにより好ましいのは、1~3炭素原子のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシラジカルである。適切なアルキルアミノアルコキシラジカルは、置換モノまたはジアルキル、例えば、N-メチルアミノエトキシ、N、N-ジメチルアミノエトキシ、およびN、N-ジエチルアミノエトキシ、等であってもよい。用語のアルキルアミノアルコキシアルコキシは、アルキルアミノアルコキシラジカルで置換されたアルコキシラジカルを含む。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは、1~6炭素原子のアルコキシラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルである。さらにより好ましいのは、1~3炭素原子のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルである。適切なアルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは、置換モノまたはジアルキル、例えば、N-メチルアミノメトキシエトキシ、N-メチルアミノエトキシエトキシ、N、N-ジメチルアミノエトキシエトキシ、およびN、N-ジエチルアミノメトキシメトキシ、等であってもよい。用語のカルボキシアルキルは、いずれか1つが1つまたは複数のカルボキシラジカルで置換可能な1~約10炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルラジカルを含む。より好ましいカルボキシアルキルラジカルは、1~6炭素原子および1つのカルボキシラジカルを有する低級カルボキシアルキルラジカルである。このようなラジカルの例には、カルボキシメチル、およびカルボキシプロピル、等が含まれる。さらにより好ましいのは、1~3CH2基を有する低級カルボキシアルキルラジカルである。用語のハロスルホニルは、ハロゲンラジカルで置換されたスルホニルラジカルを含む。このようなハロスルホニルラジカルには、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルが含まれる。用語のアリールチオは、二価の硫黄原子に結合した6~10炭素原子のアリールラジカルを含む。アリールチオの例は、フェニルチオである。用語のアラルキルチオは、二価硫黄原子に結合した上述のようなアラルキルラジカルを含む。より好ましいのは、フェニル-C1~C3-アルキルチオラジカルである。アラルキルチオの例は、ベンジルチオである。用語のアリールオキシは、酸素原子に結合した上記で定義の任意に置換るアリールラジカルを含む。このようなラジカルの例には、フェノキシが含まれる。用語のアラルコキシは、酸素原子を介して他のラジカルに結合したオキシ含有アラルキルラジカルを含む。より好ましいアラルコキシラジカルは、任意に置換される上述の低級アルコキシラジカルに結合したフェニルラジカルを有する低級アラルコキシラジカルである。用語のヘテロアリールオキシは、酸素原子に結合した上記で定義の任意に置換されるヘテロアリールラジカルを含む。用語のヘテロアリールアルコキシは、酸素原子を介して他のラジカルに結合したオキシ含有ヘテロアリールアルキルラジカルを含む。より好ましいヘテロアリールアルコキシラジカルは、上述の低級アルコキシラジカルに結合した任意に置換されるヘテロアリールラジカルを有する低級ヘテロアリールアルコキシラジカルである。用語のシクロアルキルは、飽和炭素環式基を含む。好ましいシクロアルキル基は、C3~C6環を含む。より好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピル、およびシクロヘキシルが含まれる。用語のシクロアルキルアルキルは、シクロアルキル置換アルキルラジカルを含む。好ましいシクロアルキルアルキルラジカルは、1~6炭素原子を有するアルキルラジカルに結合したシクロアルキルラジカルを有する低級シクロアルキルアルキルラジカルである。さらにより好ましいのは、1~3炭素原子を有するアルキル部分に結合した5~6員シクロアルキルアルキルである。このようなラジカルの例には、シクロヘキシルメチルが含まれる。前記ラジカルのシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシおよびヒドロキシでさらに置換されてもよい。用語のシクロアルケニルは、シクロアルキルジエニル化合物を含む1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有する炭素環式基を含む。好ましいシクロアルケニル基には、C3~C6環が含まれる。より好ましい化合物には、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルが含まれる。用語の含むcomprisingは、非限定を意味し、示した成分を含むが、他の成分を排除しない。水素原子を置換する基または原子は、置換基とも呼ばれる。どの特定の分子または基も、置換されうる水素原子の数に応じて、1つまたは複数の置換基を持つことができる。記号-は、共有結合を表し、また、ラジカル基に使用して、もう一つ別の基への結合点を示すことができる。化学構造で、この記号は、通常、分子中のメチル基を表すのに使用される。用語の治療有効量は、特定の疾患もしくは状態の1つまたは複数の症状を改善、弱める、もしくは取り除く、または特定の疾患もしくは状態の1つまたは複数の症状の発症を防ぐか、または遅らせる化合物の量を意味する。用語の患者および対象は、同義に使用され、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒト、等の動物を意味する。特定の患者は、哺乳動物である。用語の患者には、男性雄と女性雌が含まれる。用語の薬学的に許容可能なは、参照物質、例えば、式Iの化合物もしくは式Iの化合物の塩、または式Iの化合物もしくは特定の賦形剤を含む製剤が、患者への投与に適することを意味する。用語の治療treating、治療するtreatまたは治療treatment等は、予防法preventative例えば、予防薬prophylacticおよび対症療法を含む。用語の賦形剤は、いずれかの薬学的に許容可能な添加剤、キャリア、希釈剤、アジュバント、または通常、患者への処方および/または投与のために含まれる医薬品有効成分API以外の他の成分を意味する。本発明の化合物は、治療有効量で患者に投与される。化合物は、単独で、または薬学的に許容可能な組成物もしくは製剤の一部として、投与できる。さらに、化合物または組成物は、例えば、ボーラス注射により一度に全部、一連の錠剤等により複数回に、または例えば、経皮送達を使ってある期間にわたり実質的に一律に、投与できる。また、化合物の用量は、経時的に変えてもよいことに留意されたい。さらに、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または他の薬学的活性化合物と一緒に投与可能である。他の薬学的活性化合物は、本発明の化合物と同じ疾患または状態、または異なる疾患または状態を治療することが目的であってもよい。患者が複数の薬学的活性化合物を受ける予定であるか、または受けている場合は、化合物は、同時に、または順次投与可能である。例えば、錠剤の場合は、活性化合物は、1つの錠剤中に入っていても、または一度にもしくは任意の順で投与できる別々の錠剤中に入っていてもよい。さらに、組成物は、異なる剤形であってもよいことは、認識されたい。例えば、1つまたは複数の化合物は、錠剤で投与でき、一方、別の化合物は注射またはシロップとして経口投与される。全ての組み合わせ、送達方法および投与手順が意図されている。用語の癌は、未制御細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的条件を意味する。一般的な種類の癌には、細胞腫、リンパ腫、肉腫、および芽細胞腫が含まれる。本発明の化合物は、癌の治療に使用可能である。癌の治療方法は、治療有効量の式I、IA、IB、IC、IDもしくはIEの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。本発明の化合物は、腫瘍の治療に使用できる。腫瘍の治療方法は、治療有効量の式I、IA、IB、IC、IDもしくはIEの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。本発明は、また、状態、例えば、癌の治療のための薬物の製造における本発明の化合物の使用に関する。本発明の化合物で治療可能な癌には、限定されないが、細胞腫、例えば、膀胱、乳腺、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺小細胞肺癌、および非小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚扁平上皮癌を含むの癌;リンパ系造血器腫瘍白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞-リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む;骨髄細胞系列の造血器腫瘍急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む;間葉系由来腫瘍線維肉腫および横紋筋肉腫、ならびに他の肉腫、例えば、軟組織および骨肉腫を含む;中枢および末梢神経系腫瘍星状細胞腫、神経芽細胞腫、[膠腫、神経膠腫、グリオーム]およびシュワン細胞腫を含む;および他の腫瘍黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含むが含まれる。本発明の化合物で治療可能な他の癌には、子宮内膜癌、頭頸部癌、神経膠芽細胞腫、悪性腹水、および血液癌が含まれる。本発明の化合物で治療可能な特定の癌には、軟部肉腫、骨癌、例えば、骨肉腫、乳腺腫瘍、膀胱癌、リーフラウメニ症候群、脳腫瘍、横紋筋肉腫、副腎皮質癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、および急性骨髄性白血病AMLが含まれる。癌の治療に関する本発明の特定の実施形態では、癌は、p53野性型p53WTであると特定されている。別の特定の実施形態では、癌は、p53WTおよびCDKN2A変異体であると特定されている。別の態様では、本発明は、本発明の化合物を投与すべき患者を特定する診断法を提供する。例えば、患者の癌細胞の試料を、採取し、分析してp53および/またはCDKN2Aに関して癌細胞の状態を判断することができる。一態様では、p53に関して変異している癌患者に比べ、p53WTである癌の患者が、治療のために選択されるであろう。別の態様では、p53WTであり、変異体CDNK2Aタンパク質を有する癌患者は、これらの特性を有さない患者に比較して、選択される。分析用の癌細胞採取は、当業者にはよく知られている。用語p53WTは、ゲノムDNA配列no.NC_000017バージョン97512445..7531642ジェンバンクによりコードされたタンパク質;cDNA配列no.NM_000546ジェンバンクによりコードされたタンパク質;またはジェンバンク配列no.NP_000537.3によりコードされたタンパク質、を意味する。用語のCDNK2A変異体は、野生型でないCDNK2Aタンパク質を意味する。用語のCDKN2A野生型は、ゲノムDNA配列no.9:21957751-21984490EnsemblIDによりコードされたタンパク質;cDNA配列no.NM_000077ジェンバンクもしくはNM_0581959ジェンバンクによりコードされたタンパク質、;またはジェンバンク配列no.NP_000068もしくはNP_478102を有するタンパク質を意味する。本発明の化合物は、また、過剰増殖性障害、例えば、甲状腺過形成特に、グレーブス病、および嚢腫例えば、卵巣ストローマの血管分布過多、多嚢胞性卵巣症候群スタインレーヴェンタール症候群の特性の治療に使用できる。本発明の化合物は、また、以下の疾患または状態の治療に使用できる:喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、気腫、乾癬、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデスSLE、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アルツハイマー病疾患、アテローム性動脈硬化およびハンチントン病。本発明の化合物は、また、炎症性疾患、低酸素症、潰瘍、ウィルス性感染、細菌性感染、および細菌性敗血症の治療に使用できる。式I、IA、IB、IC、IDまたはIEの化合物、または薬学的に許容可能なその塩は、また、1つまたは複数の追加の薬学的活性化合物/薬剤と組み合わせて投与可能である。特定の実施形態では、追加の薬学的に活性な薬剤は、癌の治療に使用できる薬剤である。例えば、追加の薬学的に活性な薬剤は、抗悪性腫瘍剤、抗血管新生剤、化学療法剤およびペプチド癌治療剤から選択できる。さらに別の実施形態では、抗悪性腫瘍剤は、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン剤、免疫製剤immunologicalagent、インターフェロン型薬剤、キナーゼ阻害剤、混合型薬剤およびこれらの組み合わせから選択される。追加の薬学的に活性化合物/薬剤は、通常の低分子有機化学分子またはタンパク質、抗体、ペプチボディ、DNA、RNAまたはこのような高分子の断片等の高分子であってもよいことに留意されたい。癌の治療に使用可能な特定の薬学的に活性な、また、1つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせて使用可能な薬剤の例には、下記が含まれる:メトトレキサート;タモキシフェン;フルオロウラシル;5-フルオロウラシル;ヒドロキシ尿素;メルカプトプリン;シスプラチン;カルボプラチン;ダウノルビシン;ドキソルビシン;エトポシド;ビンブラスチン;ビンクリスチン;パクリタキセル;チオグアニン;イダルビシン;ダクチノマイシン;イマチニブ;ゲムシタビン;アルトレタミン;アスパラギナーゼ;ブレオマイシン;カペシタビン;カルムスチン;cladisat.NaCl水溶液;シクロホスファミン;シタラビン;デカルアジン;ドセタキセル;イダルビシン;イホスファミド;イリノテカン;フルダラビン;ミトスマイシン;ミトキサン;ミトキサントロン;トポテカン;ビノレルビン;アドリアマイシン;ミトラム;イミキモド;アレムツズマブ;エキセメスタン;ベバシズマブ;セツキシマブ;アザシチジン;クロファラビン;デシタビン;デサチニブ;デキスラゾキサン;ドセタキセル;エピルビシン;オキサリプラチン;エルロチニブ;ラロキシフェン;フルベストラント;レトロゾール;ゲフィチニブ;ゲムツズマブ;トラスツズマブ;ゲフィチニブ;イキサベピロン;ラパチニブ;レナリドミド;アミノレブリン酸;テモゾロミド;ネララビン;ソラフェニブ;ニロチニブ;ペガスパルガーゼ;ペメトレキセド;リツキシマブ;ダサチニブ;サリドマイド;ベキサロテン;テムシロリムス;ボルテゾミブ;ボリノスタット;カペシタビン;ゾレドロン酸;アナストロゾール;スニチニブ;アプレピタントおよびネララビン、または薬学的に許容可能なこれら等の塩。癌治療に使用可能な追加の薬学的に活性で、1つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせて使用可能な薬剤には、血管内皮細胞増殖因子VEGF阻害剤、肝細胞増殖因子/分散因子HGF/SF阻害剤、アンジオポエチン1および/または2阻害剤、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンドTRAILアゴニスト、組換え型ヒトapo2リガンドTRAIL、インスリン様増殖因子1受容体IGFR-1阻害剤、cFMS阻害剤、HER2阻害剤、c-met阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、CDK4および/または6阻害剤、およびB-raf阻害剤が含まれる。癌治療に使用でき、1つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせて使用できるさらなる追加の薬学的に活性な薬剤には、好ましくは、癌細胞上のタンパク質に結合する抗体が、癌細胞に有害な化学化合物と共にリンカーを使ってコンジュゲートする抗体薬剤コンジュゲートADCが含まれる。癌細胞に有害な化学化合物の例には、マイタンシノイド誘導体およびオーリスタチン誘導体が含まれる。癌治療に使用でき、1つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせて使用できる、またさらに追加の薬学的に活性な薬剤には、エポエチンアルファ;ダルベポエチンアルファ;パニツムマブ;ペグフィルグラスチム;パリフェルミン;フィルグラスチム;デノスマブ;アンセスチム;AMG102;AMG319;AMG386;AMG479ガニツマブ;AMG511、AMG900、AMG655コナツムマブ;AMG745;AMG951;およびAMG706モテサニブ、または薬学的に許容可能なその塩が含まれる。別の態様では、本発明は、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼPI3K経路のタンパク質の阻害剤である1つまたは複数の医薬品と組み合わせた、本発明の化合物の使用に関する。PI3K経路のタンパク質の阻害剤との本発明の化合物の組み合わせは、癌細胞増殖アッセイにおいて、高められたアポトーシスおよび細胞殺作用を含む相乗効果を示した。PI3K経路のタンパク質の例には、PI3K、mTORおよびPKBAktとしても知られるが含まれる。PI3Kタンパク質は、α、β、δ、またはγ等のいくつかのアイソフォームに存在する。本発明の化合物と組み合わせて使用されるPI3K阻害剤は、1つまたは複数のアイソフォームに対し選択性があることが意図されている。選択性があることは、他のアイソフォームよりも、1つまたは複数のアイソフォームを強く阻害することを意味する。選択性は、当業者には、よく知られた概念であり、よく知られたインビトロ活性または細胞ベースアッセイで測定できる。好ましい選択性には、他のアイソフォームに比べ、1つまたは複数のアイソフォームに対し2倍超、好ましくは10倍、またはより好ましくは100倍大きな選択性を含む。一態様では、本発明の化合物と組み合わせて使用できるPI3K阻害剤は、PI3Kα選択的阻害剤である。別の態様では化合物は、PI3Kδ選択的阻害剤である。1つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせて使用できるPI3K阻害剤の例には、下記が含まれる:国際公開第2010/151791号;同2010/151737号;同2010/151735号;同2010151740号;同2008/118455号;同2008/118454号;同2008/118468号;米国特許公開第20100331293号;同20100331306号;同20090023761号;同20090030002号;同20090137581号;同2009/0054405号;同2009/0163489号;同2010/0273764号;同2011/0092504号;または国際公開2010/108074号。本発明の化合物と組み合わせて使用される好ましいPI3K阻害剤には、、または薬学的に許容可能なその塩が含まれる。また、好ましいのは、下記の式IIa、の化合物、または薬学的に許容可能なその塩であり、式中、X1は、フッ素または水素であり;Y1は水素またはメチルであり;さらにZ1は、水素またはメチルである。PI3KおよびmTORの両方を阻害する化合物二重阻害剤が知られている。さらに別の態様では、本発明は、本発明の化合物と組み合わせて使用するためのPI3KおよびmTOR二重阻害剤の使用を提供する。mTORは、PI3K経路のタンパク質である。1つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせてmTOR阻害剤を使用するのは本発明の別の態様である。本発明の化合物と組み合わせて使用できるmTOR阻害剤には、下記の文書に記載のものが含まれる:国際公開第2010/132598号または同2010/096314号。PKBAktも、また、PI3K経路のタンパク質である。1つまたは複数の本発明の化合物と組み合わせてPKB阻害剤を使用するのは本発明の別の態様である。本発明の化合物と組み合わせて使用できるPKB阻害剤には、下記の文書に記載のものが含まれる:米国特許第7,354,944号;同7,700,636号;同7,919,514号;同7,514,566号;米国特許公開第2009/0270445A1号;米国特許第7,919,504号;同7,897,619号;または国際公開第2010/083246A1号。本発明の化合物は、CDK4および/または6阻害剤を組み合わせて使用できる。本発明の化合物と組み合わせて使用可能なCDK4および/または6阻害剤には、下記の文書で開示のものが含まれる:国際公開第2009/085185等または米国特許公開第2011/0097305号。本発明の化合物は、また、悪心を治療する薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用可能である。悪心を治療できる薬剤の例には、ドロナビノール;グラニセトロン;メトクロプラミド;オンダンセトロン;およびプロクロルペラジン;または薬学的に許容可能なその塩が含まれる。さらに、本発明の化合物は、癌の治療に使用できる下記に示すような他の薬剤と組み合わせて使用可能である:アセマンナン;アクラルビシン;アルデスロイキン;アリトレチノイン;アミホスチン;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アルグラビン;三酸化ヒ素;BAM002Novelos;ビカルタミド;ブロクスウリジン;セルモロイキン;セトロレリクス;クラドリビン;クロトリマゾール;DA3030Dong-A;ダクリズマブ;デニロイキンディフチトクス;デスロレリン;ジラゼプ;ドコサノール;ドキセルカルシフェロール;ドキシフルリジン;ブロモクリプチン;シタラビン;HITジクロフェナク;インターフェロンアルファ;トレチノイン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エミテフール;エピルビシン;エポエチンベータ;エトポシドリン酸塩;エクシスリンド;ファドロゾール;フィナステリド;フルダラビンリン酸塩;ホルメスタン;ホテムスチン;硝酸ガリウム;ゲムツズマブオゾガマイシン;ギメラシル/オテラシル/テガフール組み合わせ;グリコピン;ゴセレリン;ヘプタプラチン;ヒト絨毛性ゴナドトロピン;ヒト胎児αフェトプロテイン;イバンドロン酸;インターフェロンアルファ;インターフェロンアルファ天然型;インターフェロンアルファ-2;インターフェロンアルファ-2a;インターフェロンアルファ-2b;インターフェロンアルファ-N1;インターフェロンアルファ-n3;インターフェロンアルファコン-1;インターフェロンアルファ天然型;インターフェロンベータ;インターフェロンベータ-1a;インターフェロンベータ-1b;インターフェロンガンマ天然型;インターフェロンガンマ-1a;インターフェロンガンマ-1b;インターロイキン-1ベータ;ヨーベングアン;イルソグラジン;ランレオチド;LC9018ヤクルト;レフルノミド;レノグラスチム;レンチナン硫酸塩;レトロゾール;白血球アルファインターフェロン;リュープロレリン;レバミソールフルオロウラシル;リアロゾール;ロバプラチン;ロニダミン;ロバスタチン;マソプロコール;メラルソプロール;メトクロプラミド;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ二重鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;ミトキサントロン;モルグラモスチム;ナファレリン;ナロキソンペンタゾシン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ニルタミド;ノスカピン;新規赤血球生成刺激タンパク質;NSC631570オクトレオチド;オプレルベキン;オサテロン;パクリタキセル;パミドロン酸;ペグインターフェロンアルファ-2b;ペントサンポリサルフェートナトリウム;ペントスタチン;ピシバニール;ピラルビシン;ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体;ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ-2a;ポルフィマーナトリウム;ラルチトレキセド;ラスブリカーゼ;レニウムRe186エチドロナート;RIIレチンアミド;ロムルチド;サマリウム153Smレキシドロナム;サルグラモスチム;シゾフィラン;ソブゾキサン;ソネルミン;ストロンチウム-89塩化物;スラミン;タソネルミン;タザロテン;テガフール;テモポルフィン;テニポシド;テトラクロロデカオキヂド;チマルファシン;ヒトチロトロピンアルファ;トレミフェン;トシツモマブ-ヨウ素131;トレオスルファン;トレチノイン;トリロスタン;トリメトレキサート;トリプトレリン;腫瘍壊死因子アルファ天然型;ウベニメクス;膀胱癌ワクチン;丸山ワクチン;黒色腫ライセートワクチン;バルルビシン;ベルテポルフィン;ビルリジン;ジノスタチンスチマラマー;アバレリックス;AE941Aeterna;アンバムスチン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;bcl-2Genta;APC8015Dendreon;デキサミノグルテチミド;ジアジクオン;EL532Elan;EM800Endorecherche;エニルウラシル;エタニダゾール;フェンレチニド;フィルグラスチムSD01Amgen;ザルシタビン;ガストリン17免疫原;HLA-B7遺伝子治療[療法]Vical;顆粒球マクロファージコロニー刺激因子;ヒスタミン二塩酸塩;イブリツモマブチウキセタン;イロマスタット;IM862Cytran;インターロイキン-2;イプロキシフェン;LDI200Milkhaus;レリジスチム;リンツズマブ;CA125モノクローナル抗体MAbBiomira;癌MAb日本薬品開発;HER-2およびFcMAbMedarex;イディオタイプ105AD7MAbCRCTechnology;イディオタイプCEAMAbTrilex;LYM-1-ヨウ素131MAbTechniclone;多形性上皮ムチンイットリウム90MAbAntisoma;マリマスタット;メノガリル;ミツモマブ;モテクサフィンガドリニウム;MX6Galderma;ノラトレキシド;P30タンパク質;ペグビソマント;ポルフィロマイシン;プリノマスタット;RL0903Shire;ルビテカン;サトラプラチン;ナトリウムフェニルアセタート;スパルホス酸;SRL172SRPharma;SU5416Pfizer;TA077田辺製薬;テトラチオモリブデン酸塩;タリブラスチン;トロンボポエチン;エチルエチオプルプリンすず;チラパザミン;癌ワクチンBiomira;黒色腫ワクチンNewYorkUniversity;黒色腫ワクチンSloanKetteringInstitute;黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチンNewYorkMedicalCollege;ウイルス黒色腫細胞ライセートワクチンRoyalNewcastleHospital;またはバルスポダール。上記薬剤は、また、適切な場合には、薬学的に許容可能な塩として投与できることに留意されたい。本発明の化合物は、また、放射線療法、ホルモン療法、手術および免疫療法と組み合わせて使用できる。これら両方法は、当業者にはよく知られている。本発明の一態様は、別々に投与可能な薬学的に活性な化合物の組み合わせによる疾患/状態の治療を意図しているので、本発明は、さらに、別々の医薬組成物をキットの形で組み合わせることに関する。キットは、2つの別々の医薬組成物:本発明の化合物、および第2の医薬品化合物を含む。キットは、別々の組成物を入れる容器、例えば、分割ビンまたは分割ホイルパケットを含む。容器のさらなる例には、シリンジ、ボックス、およびバッグが含まれる。通常、キットは、別々の成分の使用説明書を含む。別々の成分が異なる投与形態例えば、経口および非経口で投与されるのが好ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、または処方医師または獣医による個別成分の組み合わせの用量設定が望ましい場合、キットの形態は、特に有利である。このようなキットの例は、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は、パッケージング産業でよく知られており、医薬品単位剤形錠剤、カプセル剤、等のパッケージング用として広く使用されている。ブリスター包装は、通常、好ましくは透明のプラスチック材料の箔でカバーされた比較的堅い材料のシートから構成される。パッケージングプロセスの間に、プラスチック箔中に陥凹が形成される。陥凹は、入れられる錠剤またはカプセル剤のサイズと形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤は、陥凹中におかれ、比較的堅い材料のシートが、陥凹が形成された方向から反対側の箔の表面でプラスチック箔に対してシールされる。結果として、錠剤またはカプセル剤がプラスチック箔とシートの間の陥凹中でシールされる。好ましくは、シートの強度は、錠剤またはカプセル剤が、陥凹に手で圧力を加えて陥凹の位置でシートに開口が形成されることにより、ブリスター包装から取り出せる程度であるのが望ましい。錠剤またはカプセル剤は、その後、前記開口部から取り出すことができる。キットに、例えば、錠剤またはカプセル剤のそばの番号の形の記憶補助を付加し、それにより、その番号が、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取しなければならない計画の日に対応するのが望ましい。このような記憶補助の別の例は、カード上に印刷されたカレンダーで、例えば、第1週、月、火、...等...第2週、月、火、...等である。記憶補助の他の変形は、容易に解るであろう。一日量は、決められた日に摂取すべき単一錠剤もしくはカプセルまたはいくつかのピルもしくはカプセル剤であってもよい。また、本発明の化合物の一日量は、1つの錠剤またはカプセルから構成でき、一方、第2の化合物の一日量は、いくつか錠剤またはカプセル剤から構成でき、逆もまた可能である。記憶補助は、これを反映し、活性薬剤の正しい投与を支援しなければならない。別の特定の本発明の実施形態では、意図する使用順に1つずつ一日量を分注するように作られたディスペンサーが提供される。ディスペンサーは、投与計画の服薬遵守をさらに容易にするために、記憶補助を備えているのが好ましい。このような記憶補助の例は、分注された一日量の数を示す機械的なカウンターである。このような記憶補助の別の例は、例えば、最後の一日量が摂取された日および/または次の用量を摂取すべき日を思い出させるように日付を読みだす、液晶読み出しまたは可聴合図シグナルと連動したバッテリー駆動マイクロチップメモリーである。本発明の化合物および他の薬学的活性化合物は、必要に応じ、経口、直腸、非経口的に、例えば、静脈内に、筋肉内に、または皮下に大槽内に、膣内に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に例えば、粉末、軟膏または滴で、または頬側もしくは点鼻薬として、患者に投与できる。薬学的に活性な薬剤を投与するために当業者により使用される全ての方法が意図されている。非経口の注射に適する組成物は、生理学的に受容可能な無菌の水性のまたは非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳剤、および無菌の注射可能溶液または分散液中での再構成用の無菌の粉末を含むことができる。適切な水性および非水性キャリア、希釈剤、溶剤、またはビークルの例には、水、エタノール、ポリオールプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、等、それらの適切な混合物、植物油オリーブ油、等および注射可能な有機エステル、例えば、エチルオレアートが含まれる。例えば、レシチン等のコーティングの使用により、分散液の場合には必要とされる粒径の管理により、および界面活性剤の使用により、適正な流動度が維持できる。これらの組成物は、また、アジュバント、例えば、保存、湿潤、乳化、および分散剤を含んでもよい。微生物汚染は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、等を添加することにより防止できる。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、等を含むことが望ましい。注射可能な医薬組成物の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により生じさせることができる。経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、粉末、および顆粒が含まれる。このような固形剤形では、活性化合物は、少なくとも1つの不活性の通例の賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはジリン酸カルシウムまたはa充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、マンニトール、およびケイ酸;b結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアラビアゴム;c湿潤剤、例えば、グリセリン;d崩壊剤、例えば、寒天、カルシウム炭酸塩、ジャガイモタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム;a溶解遅延剤、例えば、パラフィン;f吸収促進剤、例えば、4級アンモニウム化合物;g湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセリンモノステアラート;h吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト;な旅にi潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物と混合される。カプセル剤および錠剤の場合は、剤形は、また、緩衝剤を含んでもよい。類似のタイプの固形組成物は、また、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール、等のような賦形剤を使った、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤中の充填材としても使用できる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、および顆粒、等の固形剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野でよく知られた他の技術等のコーティングやシェルを使って調製できる。これらは、また、不透明化剤を含んでもよく、また、単体活性化合物または複数化合物を遅延方式で腸管の特定の部位に放出するような組成物であってもよい。使用可能な封入組成物の例は、高分子物質およびワックスである。活性化合物は、また、適用可能なら、1つまたは複数の上記賦形剤を含んだマイクロカプセル型であってもよい。経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容可能な乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物の他に、液体剤形は、当技術分野で通常使われる不活性の希釈剤、例えば、水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1、3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル、特に綿実オイル、ピーナッツオイル、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ種子オイル、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物、等を含んでもよい。このような不活性の希釈剤の他に、組成物は、また、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁剤、スイートニング、調味料、ならびに芳香剤を含む。活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、結晶セルロース、アルミニウムメタハイドロオキシド、ベントナイト、寒天、ならびにトラガント、またはこれらの物質の混合物、等を含んでもよい。直腸投与用の組成物は、坐剤が好ましく、これは、本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤またはキャリア、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合して調製できる。これらの物質は、通常の室温では固体で、体温では液体であり、従って、直腸または腟腔中で溶解し、有効成分を放出する。本発明の化合物の局所的投与用剤形には、軟膏、粉末、スプレーおよび吸入剤が含まれる。活性化合物または適合する化合物は、無菌条件下で、必要に応じ、生理学的に受容可能なキャリア、および防腐剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合される。眼科製剤、眼用軟膏、粉末、および溶液もまた、本発明の範囲にあることが意図されている。本発明の化合物は、患者に約0.1~約3,000mg/日の範囲の投与量レベルで投与できる。約70kgの体重の正常な成人ヒトに対しては、典型的には、約0.01~約100mg/キログラム体重の範囲の投与量で充分である。使用される特定の投与量および投与量範囲は、患者の要求、治療状態または疾患の重症度、および投与する化合物の薬理学的活性、等のいくつかの因子に依存する。特定の患者に対する投与量範囲および最適投与量の決定は、当技術分野の通常の技術の範囲内にある。本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与できる。用語の塩は、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。塩は、化合物の最終単離および精製の間にインサイツで、または精製された遊離塩基または酸型の化合物を適切な有機または無機塩基もしくは酸と別々に反応させ、精製した塩を単離することにより調製できる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、ベンゾアート、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸エステル、フマル酸塩、スクシナート、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩、等が含まれる。塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属をベースにしたカチオン、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、等、ならびに非毒性アンモニウム、第4級アンモニウム、および、限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、等のアミンカチオン、を含んでもよい。例えば、S.M.Berge、etal.、‘‘PharmaceuticalSalts、’’JPharmSci、66:1-191977を参照のこと。本発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例には、C1~C8アルキルエステルが含まれる。許容可能なエステルには、また、C5~C7シクロアルキルエステル、ならびにアリールアルキルエステル、例えば、ベンジルが含まれる。C1~C4アルキルエステルが、よく使われる。本発明の化合物のエステルは、当技術分野でよく知られた方法により調製できる。薬学的に許容可能な本発明の化合物のアミドの例には、アンモニア、一級C1~C8アルキルアミン、および2級C1~C8ジアルキルアミン由来のアミドが含まれる。二級アミンの場合には、アミンは、また、少なくとも1つの窒素原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル基の形であってもよい。アンモニア由来アミド、C1~C3一級アルキルアミンおよびC1~C2ジアルキル二級アミンがよく使用される。本発明の化合物のアミドは、当業者にはよく知られた方法により調製できる。用語のプロドラッグは、本発明の化合物を生成するようにインビボで変換される化合物を意味する。変換は、様々な機序、例えば、血液中での加水分解により起こりうる。プロドラッグの使用に関する考察は、T.HiguchiおよびW.Stellaの‘‘ProdrugsasNovelDeliverySystems、’’Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries、ならびにBioreversibleCarriersinDrugDesign、ed.EdwardB.Roche、AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress、1987、に提供されている。例を挙げると、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含む場合は、プロドラッグは、酸基の水素原子を下記の基、等で置換することにより形成されたエステルを含むことができる:C1~C8アルキル、C2~C12アルカノイルオキシメチル、4~9炭素原子を有する1-アルカノイルオキシエチル、5~10炭素原子を有する1-メチル-1-アルカノイルオキシエチル、3~6炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4~7炭素原子を有する1-アルコキシカルボニルオキシエチル、5~8炭素原子を有する1-メチル-1-アルコキシカルボニルオキシエチル、3~9炭素原子を有するN-アルコキシカルボニルアミノメチル、4~10炭素原子を有する1-N-アルコキシカルボニルアミノメチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N、N-C1~C2アルキルアミノC2~C3アルキル例えば、β-ジメチルアミノエチル、カルバモイル-C1~C2アルキル、N、N-ジC1~C2アルキルカルバモイル-C1~C2アルキルおよびピペリジノ-、ピロリジノ-またはモルホリノC2~C3アルキル。同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合は、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を下記の基、等で置換して形成できる:C1~C6アルカノイルオキシメチル、1-C1~C6アルカノイルオキシエチル、1-メチル-1-C1~C6アルカノイルオキシエチル、C1~C6アルコキシカルボニルオキシメチル、N-C1~C6アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、C1~C6アルカノイル、α-アミノC1-C4アルカノイル、アリールアシルおよびα-アミノアシル、またはα-アミノアシル-α-アミノアシルここで各α-アミノアシル基は、独立に、天然L-アミノ酸、-POOH2、-POOC1~C6アルキル2またはグリコシルヘミアセタール型炭水化物のヒドロキシル基の除去から生じたラジカルから選択される。本発明の化合物は、非対称またはキラル中心を含んでもよく、従って、異なる立体異性体で存在してもよい。ラセミ混合物を含む化合物の全ての立体異性体ならびにその混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明は、全ての幾何学的および位置的異性体を意図している。例えば、化合物が二重結合を含む場合、シスおよびトランス型の両方それぞれ、SおよびEと表される、ならびに混合物が意図されている。立体異性体の混合物、例えば、ジアステレオマー混合物は、物理化学的差異に基づいて、既知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別晶出によりそれらの個別の立体化学成分に分離できる。鏡像異性体は、また、鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、適切な光学活性化合物例えば、アルコールと反応させ、ジアステレオマーを分離し、個別のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換例えば、加水分解することにより分離できる。同様に、いくつかの化合物が、アトロプ異性体例えば、置換ビアリールであってもよい。本発明の化合物は、非溶媒泡で存在しても、薬学的に許容可能な溶剤、例えば、水水和物、エタノール、等との溶媒和型で存在してもよい。本発明は、溶媒和および非溶媒型の両方を意図し、含む。また、本発明の化合物は、異なる互変異性型で存在することも可能である。全ての本発明の化合物の互変異性体が、意図されている。例えば、テトラゾール成分の全ての互変異性体が本発明に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト-エノールまたはイミン-エナミン型が本発明に含まれる。当業者なら、本明細書に含まれる化合物名および構造は、化合物の特定の互変異性体をベースにすることができることを理解するであろう。特定の互変異性体のみのための名称または構造が使用されうるが、別段の指定がなければ、本発明により全ての互変異性体が含まれることが意図されている。また、本発明は、研究室技術、例えば、合成化学者にはよく知られた技術を使ってインビトロで合成される化合物;またはインビボ技術、例えば、代謝、発酵、消化、等を使って合成される化合物を含むことも意図されている。また、本発明の化合物は、インビトロおよびインビボ技術を組み合わせて、合成できることも意図されている。本発明は、また、1つまたは複数の原子が、天然に通常認められる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いて、本明細書で挙げたものと同じである同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込み可能な同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、および36Clが含まれる。一態様では、本発明は、1つまたは複数の水素原子が重水素2H原子で置換された化合物に関する。上述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内にある。特定の本発明の同位体標識化合物、例えば、放射性同位元素、例えば、3Hおよび14Cが組み込まれている化合物は、薬剤および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識した、すなわち、3H、および炭素14、すなわち、14C同位体は、調製と検出の容易さから特に好ましい。さらに、重い同位体、例えば、重水素、すなわち、2Hによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増加したインビボ半減期または低下した投与必要量から得られる特定の治療上の利点を提供でき、その結果、一部の環境では好ましい可能性がある。本発明の同位体標識化合物は、通常、非同位体標識試薬を、容易に利用できる同位体標識試薬で置換することにより調製可能である。本発明の化合物は、結晶状態および無定形状態を含む種々の固体状態で存在可能である。本化合物の、多形とも呼ばれる異なる結晶状態、および無定形状態は、本発明の一部として意図されている。本発明の化合物の合成では、特定の脱離基の使用が好ましい。用語の脱離基LGは、通常、求核剤により置換可能な基を指す。このような脱離基は、当技術分野で既知である。脱離基の例には、限定されないが、ハロゲン化物例えば、I、Br、F、Cl、スルホナート例えば、メシラート、トシラート、硫化物例えば、SCH3、N-ヒドロキススクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、等が含まれる。求核剤の例には、限定されないが、アミン、チオール類、アルコール、グリニヤール試薬、アニオン種例えば、アルコキシド、アミド、カルボアニオン等が含まれる。本明細書で取り上げた全ての特許、特許出願公報および他の出版物は、本明細書により参照によって組み込まれる。以下に提示した実施例は、本発明の具体的な実施形態を説明する。これらの実施例は、代表例であることを意味し、どのような形であれ、請求項の範囲を制限する意図はない。他に断らない限り、本明細書で固体に関してパーセントが使用される場合は、パーセントは、参照固体組成物に対する重量によるものである。パーセントが本明細書で液体に関して使われる場合は、パーセントは、参照溶液に対する容量によるものである。1H-NMRスペクトルは、通常、z-軸勾配を有するBruker5mmPABBIプローブを備えたBrukerAvanceIII500分光計システムBruker、Bilerica、MAで、500.13MHzの1H周波数で作働させて;またはz-軸勾配を有するBruker5mmPABBIプローブを備えたBrukerAvanceII400分光計で、400.23MHzの1H周波数で動作させて、取得した。試料は、通常、NMR分析用に500μLのDMSO-d6またはCD3ODのいずれかに溶解した。1H化学シフトは、DMSO-d6のδ2.50およびCD3ODのδ3.30からの残余溶媒シグナルを基準にした。重要なピークを表にし、これには通常、水素の数、多重度s、一重項;d、二重項;dd、二重項の二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;brs、ブロード一重項およびHz単位の結合定数が含まれる。電子イオン化EI質量スペクトルは、通常、AgilentTechnologies6140QuadrupoleLC/MS質量分析計で記録した。質量分析結果は、質量/チャージ比率として示し、場合によっては、続けて、各イオンの相対的存在量括弧でを示している。下記の実施例中の出発材料は、通常、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO、等の市販ソースから、または文献の製法を使って入手可能である。本明細書で、以下の省略が使用可能である:実施例一般的合成スキーム本発明の化合物は、一般的に、市販の出発材料から開始し、当業者に既知の合成技術を使って合成できる。下記の概要は、本発明の化合物の合成に適するいくつかの反応スキームである。さらなる例示は、提供されている具体的な例で見出すことができる。スキーム1スキーム1から解るように、RaおよびRbが両方Hである本発明の化合物は、置換アリール酢酸1およびアリールカルボン酸2を、有機溶媒または溶剤の混合物水性混合物を含む中で塩基、例えば、LHMDSまたはKHMDSの存在下で適切に反応させ、後処理の後、式3の化合物を得ることにより調製できる。3のtBuOK等の塩基の存在下でのメチルアクリラートによる処理により、4、5-置換5-オキソペンタノアートが形成され、これを、適切な溶媒、例えば、THF、ジエチルエーテルまたはジメトキシエタン中で還元試薬、例えば、NaBH4またはLiBEt3Hで還元して、ラセミ化合物4を作ることができる。続いて、5は、アルコールをトルエンスルホナート、メタンスルホナート、またはトリフルオロメタンスルホナートに変換し、続いて、適切な溶媒、例えば、DMF、DMEまたはアセトン中でナトリウムアジ化物と反応させることにより、4から得ることができる。アジ化物は、NaBH4、H2および触媒、トリフェニルホスフィンおよびトリメチルホスフィン等のいくつかの還元剤により一級アミンに還元され、これが、次に、適切な有機溶媒、例えば、THFを含んだ水性の混合物中で、塩基、例えば、LiOH、K2CO3またはNaHCO3による処理により、ピペリジン-2-オン6に環化する。ラセミ6の個別鏡像異性体は、例えば、Chiralcel登録商標OD-H20mmI.D.×250mmカラムDaicelChemicalIndustriesLTD、フォートリー、ニュージャージー州を使い、40イソプロピルアルコール/ヘキサンを溶出剤として使用して、キラルHPLCにより分離できる。スキーム2スキーム2に示すように、ピペリジン-2-オン6は、例えば、当業者にはよく知られた方法で窒素をアリール化またはアルキル化することによりさらに修飾できる。例えば、6を、塩基、例えば、ナトリウムヒドリドの存在下、溶媒、例えば、DME、DMFまたはTHF中で、アルキルハライドとの反応により、この変換が行える。7は、さらにアルキル化できる。塩基、例えば、適切な溶媒、例えば、THF中で、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドで処理し、続いて、アルキル化剤、例えば、アルキルハライド、アルキルメタンスルホナート、アルキルトリフルオロメタンスルホナート、またはアルキルトルエンスルホナートとの反応により中間体8を得る。必要に応じ、反応手順を繰り返し、一般式9の化合物を得ることができる。LGは、脱離基である。スキーム3に示すように、窒素に結合した基は、適切な条件で除去されて、中間体16を得ることができる。例えば、2、4-ジメトキシベンジル誘導体をTFAで処理し、このような変換を行うことができる。同様の変換は、多くの記述がある例えば、P.G.M.WutsandT.W.Greene、Greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis、4thed.、JohnWileySons、NewYork、2007を参照。化合物16を上述と類似のアルキル化条件に再度曝すことにより、17が得られる。スキーム3スキーム3にさらに示すように、アルキル基の1つが、二重結合を含む場合は、この二重結合は、当業者に既知のいくつかの方法によりカルボン酸11に変換できる。例えば、10のKMnO4またはRuCl3を含む過ヨウ素酸塩の溶液との反応例えば、R.U.Lemieux、E.vonRudloff、Can.J.Chem.、38、1703、1955参照により、この変換を行える。カルボン酸11は、次に、当業者にはよく知られた方法により、他の基、例えば、アミドまたはヒドラジドに変換できる。例えば、カルボン酸11は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCCまたは類似のカルボジイミド試薬または各種の試薬、例えば、ペプチド結合形成用に開発された試薬を使って、ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtおよびN-ヒドロキシスクシンイミドHOSuを含む種々のカップリング試薬との縮合により活性化できる。このような反応のための条件は、当業者にはよく知られている。活性化した中間体、例えば、HOBtまたはHOSuのエステルは、次に、各種の求核試薬、例えば、アミンまたはアルコールと縮合できる。スキーム3は、この反応手順による式11の化合物のアミド12への変換を示す。アンモニアを求核試薬として使って、化合物13が得られる。アミド13のニトリル14への脱水は、種々の方法により行うことができる。亜リン酸ペンタオキシドは、この反応のためによく使われる脱水試薬であるが、他の多くの試薬も当業者に既知である例えば、R.C.Larock;ComprehensiveOrganicTransformations、2nded.、JohnWileySons、NewYork、pp.1983、1999を参照。ニトリルは、次に、溶媒、例えば、DMFまたは水中で、ニトリルをアジ化物、例えば、ナトリウムアジ化物、リチウムアジ化物またはアジ化水素酸と反応させることにより、他の基、例えば、テトラゾールに変換できる。スキーム4スキーム4に示すように、酸11は、また、当業者によく知られた方法により、ヘテロ環式誘導体、例えば、[1、3、4]-オキサジアゾール18、[1、2、4]-オキサジアゾール-54H-オン19、および[1、2、4]-オキサジアゾール20を作るために使用できる。例えば、酸11をジアシルヒドラジドに変換し、続いて、高温で塩基で処理することにより、18を得る。別の例では、11は、スキーム3で記載のようにニトリルに変換し、これを、ヒドロキシルアミンで処理する。塩基、例えば、DBUの存在下で、1、1’-カルボニルジイミダゾールとの反応により、19が生成する。さらに別の例では、11は、1、1’-カルボニルジイミダゾールの存在下で、N-ヒドロキシカルボキサミジン誘導体と反応させ、続けて、テトラブチルアンモニウムフッ化物で処理して20を得る。スキーム5スキーム5に示すように、式16の化合物は、また、ジヒドロキシ化して、21を得ることができる。第2の酸化剤、例えば、適切な溶媒中の4-メチルモルフォリン-4-酸化物の存在下の四酸化オスミウムは、このような変換を遂行できる。21は、酸、例えば、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸またはショウノウスルホン酸の存在下で、アセトンまたは2、2-ジメトキシプロパンとの反応により22に変換できる。化合物22は、次に、種々の当業者によく知られた方法、溶媒、例えば、DME、DMFまたはTHF中で、塩基、例えば、ブチルリチウムまたはナトリウムヒドリドの存在下、例えば、22のアルキルハライド、アルキルメタンスルホナートまたはアルキルトルエンスルホナートによる処理によりN-アリール化またはN-アルキル化されうる。23の水の存在下で、酸、例えば、HClまたはH2SO4による処理により、ジオール24が得られ、これは種々の酸化剤、例えば、過ヨウ素酸または四酢酸鉛により切断されてアルデヒド25に変換できる例えば、Haines、A.H.MethodsfortheOxidationofOrganicCompounds、Vol2.;p277、AcademicPress、NY、1988を参照。アルデヒド25は、CrO3、またはRuCl3含有過ヨウ素酸塩溶液、等の強力な酸化剤を使って、酸26に変換でききる。スキーム6スキーム6は、一般構造35の中間体化合物の調製の別法を図示している。この中間体は、本発明の追加の化合物の作成に使用できる。ここで、一般式28の4S,5S-2-アリル-2-クロロ-3,4-ジメチル-5-フェニル-1,3,2-オキサザシロリジンは、グラブス触媒の存在下、27のアルケンとの反応により形成されるJ.Am.Chem.Soc.124、7920、2002に記載のように調製。当業者によく知られた条件を使った2-アミノメチルフェノールのアルデヒドとの反応によりイミン29が調製され、これと28との反応により、化合物30が得られるまたJ.Am.Chem.Soc.129、14552、2007を参照。中間体30は、次に、例えば、Org.Letters、11、433、2009に記載のように、プロピレングリコールの存在下、また、塩基、例えば、トリエチルアミン、トルエンスルホン酸および塩化オキサリルの存在下で、連続して無水酢酸と反応させることにより化合物31に変換できる。ホモアリルアミン31は、任意に、当業者によく知られた方法、例えば、窒素のアリール化またはアルキル化により、さらに修飾してもよい。例えば、還元剤、例えば、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、溶媒、例えば、DME、DMFまたはTHF中で、31のケトンまたはアルデヒドとの反応より、この変換が行われる。32は、当業者によく知られた条件によりアシル化またはスルホニル化され、33を得ることができる。33は、閉環メタセシスRCM反応により34に環化できる。このような変換に適した触媒は、当業者には既知であり例えば、aGrubbs、R.H.HandbookofMetathesis;Wiley-VCH:Weinheim、2003;bAngew.Chem.、Int.Ed.、42、1900、2003を参照、グラブス第一世代触媒およびグラブス第二世代触媒を含む。溶媒、例えば、DCM、THF、メタノール、または共溶媒として、例えば、アルコールまたはTHFを含む水性の混合物中で、例えば、パラジウム、白金またはイリジウム触媒を使った34の接触水素添加を使って、二重結合を還元して、化合物35を得る。スキーム7本発明の化合物はまた、スキーム7に示すラクトン経路によって調製してもよい。市販の、またはディークマン縮合によって、もしくはアリールメチルケトン41をブロモアリール化合物42とカップリングすることによって調製したアリールベンジルケトン3を、メタクリラート、エタクリラートなどを含むアクリラートエステル43と縮合し、ケトエステル44を形成することができる。メタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いると立体選択的な還元が起こり、Re位置のエピマーの混合物としてラセミ45を形成する。代替として、この還元を動的速度分割経由で遂行することができChen,et.al.,OrganicProcessResearchDevelopment,2007,11,616-623およびそこに含まれている参考文献を参照、R’’位置のエピマーの混合物としてもまた鏡像体に富む46が得られる。この方法では、イソプロピルエステルはエステル交換反応によって生成する。カルボン酸47への加水分解、続いてラクトン化によって、Re位置のジアステレオマーの混合物としてラセミの、または鏡像体に富むラクトン48が得られる。混合物としてのジアステレオマーは、LiHMDSまたはLDAなどの強塩基でエノール化して普通のエノラートを与え、これを臭化アリルでアルキル化すると、単一ジアステレオマーとしてラクトン49を得ることができる実施例261ステップEを参照。エナンチオピュアなアミノアルコール50とのラセミラクトン49の縮合は、ジアステレオマーのヒドロキシルアミド51を結果としてもたらし、これはオキサゾリン52、オキサゾリニウム塩53またはヒドロキシラクタム54に変換することができる。ジアステレオマーの分離は、一般に順相シリカクロマトグラフィーによってこれらの中間体のいずれにも行うことができる。代替として、鏡像体に富むアミノアルコール50との鏡像体に富むラクトン49の縮合は、結果として得られる51、52、53または54の鏡像体純度の向上をもたらす。例えば、98eeのアミノアルコールと結合させた94eeのラクトンは、99.94eeの主なジアステレオマーを結果として生じる。ヒドロキシラクタム54R5=Et、cPrを、代替手順実施例91ステップB;および実施例252ステップAを参照によって調製し、本発明の多くの化合物のための中間体として使用したスキーム3のラクタム10と同等。ラクトンの手順を使用して、さらなる実施例R5=iPr[実施例261、ステップH]、tBuなどを調製することができる。さらに、2個の隣接する立体中心を有するアミノアルコールすなわち、R6はHでないをこの経路に組み込むことができる。オキサゾリニウム塩53はまた用途の広い中間体である。これは、アジド、チオールまたはスルフィン酸塩などの様々な求核試薬で中断し、アミン、アミド、スルホンアミドおよびスルホンをもたらすラクタム56を形成することができる。オキサゾリニウム塩53のアリル基は、オキサゾリン環と結合している第一級または第二級アルコール中心との錯綜を極小化しつつ、カルボン酸酸化状態に酸化することができる。結果として得られたオルトアミド57は、穏やかな加水分解条件下でラクタムカルボキシラート58を生じる。このようにして、ラクトン49[R3=pClPh,R4=mClPh,Re=Me]および2S,3S-3-アミノペンタン-2-オール[WO2007/110649A2]を結合させた。対応するオキサゾリン52[R3=pClPh、R4=mClPh、Re=Me、R5=Et、R6=Me]は、触媒としてモリブデン酸アンモニウムを用いてトルエン中でディーンスターク条件下で脱水することによって形成した。-50°Cでルチジンと共にジクロロメタン中のトリフル酸無水物を用いる処理によって、オキサゾリニウム塩53[R3=pClPh、R4=mClPh、Re=Me、R5=Et、R6=Me]が得られた。テトラブチルアンモニウムクロリドで促進するジクロロメタン/水中でのKMnO4を用いる酸化は、後処理および70°Cで酢酸イソプロピル中重炭酸ナトリウム溶液での加水分解の後に、実施例152において調製する物質と同一の化合物58[R3=pClPh、R4=mClPh、Re=Me、R5=Et、R6=Me]を与えた。実施例12-3R,5R,6S-1-S-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルエタノン2-3-クロロフェニル酢酸10g、58.6mmolのTHF58ml中溶液に、ナトリウムビス-トリメチルシリルアミドの1MのTHF中溶液117mLを、-78°Cでゆっくり1時間にわたって添加した。-78°Cで40分間撹拌した後、4-クロロ安息香酸メチル10g,58.6mmolのTHF35ml中溶液を、10分間にわたり添加した。反応物を-78°Cで3時間撹拌し、次いで、25°Cに温め、完了するまでさらに2時間撹拌した。反応物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、ほとんどのTHFを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル2×100mlで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。生成物をエーテル/ペンタンから再結晶し、白色固体として表題化合物が得られた。ステップBメチル4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-オキソペンタノアート2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルエタノン実施例1、ステップA52.1g197mmolおよびアクリル酸メチル19.5ml、216mmolのTHF360mL中溶液に、カリウムtert-ブトキシドの1MのTHF中溶液20mLを0°Cでゆっくり20分間にわたって添加した維持した反応溶液温度は<10°C。常温にこの反応物を暖めた。室温で1時間撹拌した後に、反応物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2CO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:15のEtOAc/ヘキサンで残渣を精製し、無色液体として表題化合物が得られた。RはCH3である。ステップC4S,5S-メチル4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-ヒドロキシペンタノアートおよび4R,5R-メチル4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-ヒドロキシペンタノアート0°Cのメチル4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-オキソペンタノアート実施例1、ステップB75.1g213mmolのMeOH中溶液0.71L、c=0.3Mに、水素化ホウ素ナトリウム8058mg、213mmolをいくつかに分けて添加した。0°Cで30分間撹拌した後、反応混合物を氷冷H2Oでクエンチし、減圧下で濃縮し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を洗浄しNaCl飽和水溶液、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:20から30のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で残渣を精製し、無色液体として表題化合物のラセミ混合物が得られた。ステップD4S,5R-メチル5-アジド-4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニルペンタノアートおよび4R,5S-メチル5-アジド-4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニルペンタノアート4S,5S-メチル4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-ヒドロキシペンタノアートおよび4R,5R-メチル4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-ヒドロキシペンタノアート実施例1、ステップC63.1g179mmolおよびトリエチルアミン49.8ml、357mmolのDCM600mL、0.3M中溶液に、メタンスルホニルクロリド18ml、232mmolを0°Cで10分間にわたって滴下添加した。この反応物を0°Cで40分間撹拌し、完了をTLCによってモニターした。次いで、この反応物を氷水でクエンチし、抽出し3×DCM、NaCl飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層を乾燥Na2SO4し、減圧下で濃縮した。上記に合成した粗のメシラートを、DMF350mL、0.5Mに溶解し、アジ化ナトリウム58g、893mmolをいくつかに分割して添加した。この混合物を100°Cに加熱し、100°Cで30分間撹拌した後に、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を洗浄しNaCl飽和水溶液、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:5から20のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で残渣を精製し、無色の液体として表題化合物が得られた。ステップE.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オンメチル5-アジド-4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニルペンタノアート実施例1、ステップD45.9g121mmolのTHF/H2O4:1、375mL中溶液にトリメチルホスフィンの1M溶液THF152mmol中152mLを添加した。25°Cで1時間撹拌した後、ほとんどのTHFを減圧下で除去した。残渣を塩基性化し氷冷した2MのLiOH、生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、白色固体が得られた。この固体をMeOH/飽和水性NaHCO34:1、2.4L、c=0.05Mに溶解し、反応物を3時間還流加熱した。過剰有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、抽出した2×10MeOH/DCM。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、トランス-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オンが立体異性体の混合物として得られた。個々の立体異性体を、キラルHPLC流速:Chiralcel登録商標OD-H20mmI.D.×250mm,5micカラムDaicel社,FortLee,NJで18ml/分によって溶離液として40のイソプロピルアルコール/ヘキサンを使用して分離し、白色固体として表題化合物tR=8.2分が得られた。[α]D=158T=23.4°C,c=1.12,MeOH;1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.212H,d,J=8.2Hz,7.09-7.193H,m,7.04-7.11H,m,6.972H,d,J=8.2Hz,6.80-6.771H,m,5.831H,s,br,4.511H,d,J=9.8Hz,2.94-2.771H,m,2.74-2.602H,m,2.34-2.201H,m,2.17-2.081H,m;MSESI320.0[MH].また、表題化合物、5S,6R-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン:tR=12.4分;[α]D=-156T=23.4°C,c=1.13,MeOHの鏡像体が上記の方法によって得られた。ステップF.tert-ブチル2S-2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソ-1-ピペリジニルブタノアートおよびtert-ブチル2R-2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソ-1-ピペリジニルブタノアート5R,6S-5,6-ビス4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例1、ステップE13.5g42.2mmolのDMF140mL中溶液に0°Cの60の水素化ナトリウムの鉱油中分散液4.22g105mmolを添加した。20分間撹拌した後、tert-ブチル2-ブロモブタノアート28.2g、126mmolを0°Cで添加し、結果として得られた溶液を反応の完了まで25°Cで1.5時間撹拌した。次いで、NH4Cl飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:20から50のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で残渣を精製し、より速く溶出する少量の異性体としてtert-ブチル2S-2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソ-1-ピペリジニルブタノアートが得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.222H,d,J=8.2Hz,7.20-7.102H,m,7.082H,t,J=8.2Hz6.99-6.961H,m,6.77-6.731H,m,4.481H,d,J=9.4Hz,3.241H,t,J=7.0Hz,3.04-2.941H,m,2.72-2.582H,m,2.25-2.003H,m,1.93-1.821H,m,1.459H,s,0.983H,t,J=7.4Hz;MSESI462.1[MH].さらに溶出して、より遅く溶出する主な異性体としてtert-ブチル2R-2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソ-1-ピペリジニルブタノアートが得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.242H,d,J=8.2Hz,7.18-7.102H,m,7.012H,d,J=8,2Hz,7.02-6.981H,m,6.82-6.781H,m,5.831H,s,4.541H,d,J=9.8Hz,3.091H,dd,J=8.2,4.3Hz,3.05-2.991H,m,2.70-2.642H,m,2.28-2.182H,m,2.08-2.021H,m,1.489H,s,0.573H,t,J=7.4Hz;MSESI462.1[MH].ステップGtert-ブチル2S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアートおよびtert-ブチル2S-2-3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアートtert-ブチル2S-2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソ-1-ピペリジニルブタノアート実施例1、ステップF1.45g3.14mmolおよび臭化アリル0.326mL、3.76mmolのTHF12.5mL中溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミドの1M溶液THF中3.3mL3.3mmolを-78°Cで滴下添加した。-78°Cで3時間撹拌した後に、反応物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル50gのSiO2、溶離液:5から20のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で残渣を精製し、より速く溶出する主な異性体としてtert-ブチル2S-2-3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアートが得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.27-7.242H,m,7.21-7.122H,m,7.11-7.003H,m,6.93-6.871H,m,5.90-5.771H,m,5.19-5.092H,m,4.641H,d,J=8.6Hz,3.21-3.102H,m,2.80-2.711H,m,2.70-2.631H,m,2.56-2.481H,m,2.30-2.152H,m,2.07-1.991H,m,1.60-1.481H,m,1.479H,s,0.613H,t,J=7.6Hz;MSESI446.0[MH].さらに溶出して、tert-ブチル2S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアートがより遅く溶出する少量の異性体として得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.232H,d,J=8.2Hz,7.19-7.072H,m,7.01-6.953H,m,6.77-6.721H,m,5.95-5.771H,m,5.16-4.992H,m,4.511H,d,J=10.6Hz,3.13-3.041H,m,2.941H,dd,J=7.8,4.3Hz,2.87-2.771H,m,2.68-2.581H,m,2.39-2.272H,m,2.16-1.952H,m,1.54-1.501H,m,1.519H,s,0.553H,t,J=7.4Hz;MSESI446.0[MH].ステップH.2-3R,5R,6S-1-S-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸tert-ブチル2S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート実施例1、ステップG842mg1.67mmolの高速撹拌した溶液水7mL、アセトニトリル5mLおよびCCl45mLの混合物中に、過ヨウ素酸ナトリウム1.43g、6.70mmol、続いて塩化ルテニウムIII水和物37.8mg、0.168mmolを添加した。18時間激しく撹拌した後に、反応物を酸性化10のクエン酸しEtOAcで希釈した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCGemini商標PrepC185μmカラム,Phenomenex,Torrance,CA;溶離液:水0.1TFA中60から80のアセトニトリル0.1TFA、勾配溶離によって精製し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.352H,d,J=8.6Hz,7.27-7.243H,m,7.22-7.161H,m,7.182H,d,J=8.6Hz,4.851H,d,J=5.1Hz,3.361H,dd,J=8.6,3.5Hz,3.18-3.141H,m,2.92-2.802H,m,2.79-2.721H,m,2.32-2.182H,m,2.15-2.061H,m,1.63-1.501H,m,1.449H,s,0.673H,t,J=7.4Hz;MSESI520.2[MH],518.0[M-H]-.実施例22-3S,5R,6S-1-S-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物をS-tert-ブチル2-3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート実施例1、ステップGから実施例1、ステップHに記載した手順によって調製した。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm7.27-7.262H,m,7.12-7.161H,m,7.13-7.101H,m,7.02-6.943H,m,6.74-6.711H,m,4.511H,d,J=10.8Hz,3.18-3.082H,m,3.06-2.962H,m,2.471H,dd,J=15.4,3.2Hz,2.35-2.251H,m,2.24-2.122H,m,1.52-1.571H,m,1.519H,s,0.563H,t,J=7.5Hz;MSESI520.2[MH],518.0[M-H]-.以下の実施例3から6は、実施例1に記載したようにステップFのエチル2-ブロモブタノアートを、それぞれ適正量のエチル2-ブロモブタノアート、エチル2-ブロモ-3-メチルペンタノアート、エチル2-ブロモペンタノアート、およびエチル2-ブロモ-2-シクロプロピルアセタートに置き換えて調製した。実施例32-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エトキシ-1-オキソブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.42-7.333H,m,7.32-7.283H,m,7.27-7.242H,m,4.911H,d,J=3.5Hz,4.23-4.102H,m,3.541H,dd,J=8.6,3.5Hz,3.22-3.161H,m,2.84-2.733H,m,2.38-2.302H,m,2.05-1.971H,m,1.60-1.501H,m,1.273H,t,J=7.4Hz,0.703H,t,J=7.4Hz;MSESI491.8[MH],489.9[M-H]-.実施例42-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エトキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.34d,J=6.7Hz,3H,0.77d,J=6.7Hz,3H,1.13m,1H,1.28t,J=7.1Hz,3H,1.30-1.44m,1H,1.98m,1H,2.32-2.47m,2H,2.75m,1H,2.79-2.86m,2H,3.14-3.19m,1H,3.66dd,J=9.2,2.4Hz,1H,4.11-4.24m,2H,4.95m,1H,7.23-7.34m,5H,7.36-7.41m,3H,MSESI520.2[MH].518.0[M-H]-.実施例52-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エトキシ-1-オキソペンタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸および2-3S,5S,6R-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-エトキシ-1-オキソペンタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例5に記載した化合物は、実施例1、ステップEにおいて調製したラセミピペリジノンから誘導した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.40-7.373H,m,7.31-7.273H,m,7.27-7.242H,m,4.921H,d,J=3.5Hz,4.20-4.102H,m,3.601H,dd,J=8.6,3.5Hz,3.20-3.151H,m,2.83-2.723H,m,2.40-2.302H,m,2.03-1.971H,m,1.44-1.371H,m,1.273H,t,J=7.2Hz,1.26-1.171H,m,0.92-0.801H,m,0.54-0.783H,t,J=7.4Hz;MSESI506.0[MH],504.0[M-H]-.実施例62-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エトキシ-2-オキソエチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.081H,m,0.341H,m,0.471H,m,0.581H,m,1.061H,m,1.133H,t,J=7.1Hz,1.831H,m,2.191H,m,2.50-2.632H,m,2.741H,dd,J=16,6.8Hz,3.081H,m,3.421H,d,J=10.8Hz,3.972H,m,5.201H,s,7.081H,m,7.15-7.257H,m;MSESI504.1[MH].実施例72-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エトキシ-1-オキソブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例3300mg0.61mmolのEt2O12mL中溶液に0°Cで水素化ホウ素リチウム39.8mg、1.83mmolを添加した。20分間撹拌後、メタノール37.0μl、914μmolを0°Cで添加し、結果として得られた溶液を25°Cで2時間撹拌した。この反応物をクエンチし10のクエン酸、抽出し2×EtOAc、洗浄した1×NaCl飽和水溶液。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLCGemini商標PrepC185μmカラム,Phenomenex,Torrance,CA;溶離液:水0.1TFA中35から75のアセトニトリル0.1TFA、勾配溶離によって精製し、白色発泡体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.42-7.373H,m,7.34-7.274H,m,7.18-7.131H,m,4.891H,d,J=2.7Hz,3.99-3.901H,m,3.781H,dd,J=11.5,3.3Hz,3.32-3.231H,m,3.13-3.071H,m,2.88-2.653H,m,2.35-2.251H,m,2.12-2.031H,m,1.95-1.841H,m,1.58-1.461H,m,0.713H,t,J=7.4Hz;MSESI450.1[MH],448.0[M-H]-.実施例82-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物は、2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エトキシ-2-オキソエチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例6から実施例7に記載したように調製した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.23m,1H,0.36m,1H,0.65-0.69m,2H,0.95m,1H,1.90m,1H,2.40m,1H,2.68m,1H,2.802H,d,J=5.3Hz,3.131H,m,3.48m,1H,3.60-3.85m,2H,5.32s,1H,7.20m,1H,7.27-7.40m,3H,7.40-7.43m,4H;MSESI462.1[MH].実施例92-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメトキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップAS-エチル2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソピペリジン-1-イルブタノアート5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例1、ステップE15g46.8mmolのDMF140mL中溶液に、0°Cで60の水素化ナトリウムの鉱油中分散液3.75g94mmolを添加した。20分間撹拌した後、エチル2-ブロモブタノアート17.2mL,117mmolを0°Cで添加し、結果として得られた溶液を反応の完了まで25°Cで12時間撹拌した。次いでNH4Cl飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:30のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で残渣を精製し、より速く溶出する異性体として表題化合物が得られた。ステップBS-エチル2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアートS-エチル2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソピペリジン-1-イルブタノアート実施例9、ステップA0.62g1.4mmolおよび臭化アリル0.14ml、1.7mmolのTHF6.0mL、0.25M中溶液に、-78°Cでリチウムビストリメチルシリル-アミド1M溶液THF中、1.5ml、1.5mmolを添加した。室温に反応物を温め、次いで、クエンチ飽和水性NH4Clし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル15から20のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で残渣を精製し、無色油状物としてより遅く溶出する異性体として表題化合物が得られた。ステップC.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オンS-エチル2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート実施例9、ステップB256mg0.54mmolのEt2O5.5mL中溶液に、0°Cで90の純度の水素化ホウ素リチウム17.6mg、0.809mmolを添加した。0°Cで10分間撹拌した後に、反応物をクエンチし氷冷10クエン酸、抽出し2×EtOAc、洗浄NaCl飽和水溶液した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液30から50のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し、表題化合物が得られた。ステップD.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメトキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン98mg、0.227mmolのDMF1.10mL中溶液に、0°Cで鉱油中60の水素化ナトリウム27.2mg、0.680mmolを添加した。0°Cで2分間撹拌した後、ブロモメチルシクロプロパン47.3μL、0.680mmolを添加した。この混合物を0°Cで2時間撹拌し、次いで、室温に温めた。次いで、この反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をクエンチし飽和水性NH4Cl、抽出し2×EtOAc洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル10から20のEtOAc/ヘキサン勾配で精製し、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-シクロプロピルメトキシブタン-2-イルピペリジン-2-オンがそれほど極性でない異性体として、およびより極性の立体異性体として表題化合物が得られた。ステップE.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメトキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメトキシブタン-2-イルピペリジン-2-オンを実施例1、ステップHで記載したものと同様の手順によってカルボン酸に変換した。逆相分取HPLCGemini商標PrepC185μmカラム,Phenomenex,Torrance,CA;溶離液:水0.1TFA中50から80のアセトニトリル0.1TFA、勾配溶離によって精製して、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.392H,d,J=8.2Hz,7.38-7.361H,m,7.33-7.283H,m,7.232H,d,J=8.2Hz,5.091H,d,J=2.0Hz,4.17-4.071H,m,3.47-3.402H,m,3.23-3.15m,2H,3.12-3.081H,m,2.851H,dd,J=15.8,8.8Hz,2.66-2.552H,m,2.22-2.121H,m,2.07-1.991H,m,1.95-1.851H,m,1.62-1.541H,m,1.07-1.001H,m,0.653H,t,J=7.4Hz,0.60-0.522H,m,0.24-0.182H,m;MSESI504.1[MH],502.1[M-H]-.以下の実施例10から12は、3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例9、ステップCから実施例9、ステップDおよびEに記載したものと同様の手順によってステップD中のブロモメチルシクロプロパンをそれぞれ適正量のヨウ化メチル、2-メトキシエチルブロミド、および1-ブロモメチルシクロプロパンカルボニトリルに置き換えて調製した。実施例102-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-メトキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.52-7.481H,m,7.402H,d,J=8.2Hz,7.31-7.282H,m,7.27-7.241H,m,7.24-7.272H,m,5.051H,s,4.081H,t,J=9.6Hz,3.393H,s,3.341H,dd,J=9.8,3.1Hz,3.20-3.102H,m,2.88-2.781H,m,2.64-2.552H,m,2.25-2.161H,m,2.10-2.001H,m,1.90-1.811H,m,1.56-1.501H,m,0.653H,t,J=7.4Hz;MSESI464.0[MH],462.1[M-H]-.実施例112-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-2-メトキシエトキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.41-7.353H,m,7.28-7.262H,m,7.25-7.213H,m,5.091H,d,J=2.7Hz,4.17-4.101H,m,3.74-3.651H,m,3.60-3.523H,m,3.441H,dd,J=10.4,3.3Hz,3.353H,s,3.25-3.151H,m,3.12-3.071H,m,2.91-2.801H,m,2.71-2.582H,m,2.21-2.121H,m,2.05-1.892H,m,1.61-1.521H,m,0.643H,t,J=7.6Hz;MSESI508.1[MH],506.0[M-H]-.実施例122-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1-シアノシクロプロピルメトキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.43-7.303H,m,7.28-7.204H,m,7.18-7.101H,m,5.041H,d,J=3.9Hz,4.131H,t,J=9.4Hz,3.52-3.432H,m,3.42-3.331H,m,3.32-3.241H,m,3.13-3.051H,m,2.92-2.752H,m,2.72-2.601H,m,2.20-2.101H,m,2.10-1.901H,m,1.64-1.491H,m,1.35-1.252H,m,1.00-0.902H,m,0.71-0.573H,m;MSESI529.2[MH],527.0[M-H]-.実施例13~15は、実施例9、ステップDおよびEに記載したのと同様の方法で3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチルピペリジン-2-オンから調製した。実施例132-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメトキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.252H,d,J=8.6Hz,7.22-7.181H,m,7.15-7.111H,m,7.08-7.041H,m,6.962H,d,J=8.6Hz,6.77-6.731H,m,4.691H,d,J=10.2Hz,4.031H,t,J=9.8Hz,3.42-3.332H,m,3.28-3.221H,m,3.10-2.904H,m,2.501H,dd,J=15.3,3.1Hz,2.20-2.101H,m,2.01-2.011H,m,1.92-1.801H,m,1.65-1.531H,m,1.16-1.081H,m,0.66-0.602H,m,0.533H,t,J=7.6Hz,0.28-0.242H,m;MSESI504.1[MH],502.1[M-H]-.実施例142-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-メトキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.55t,J=7.53Hz,3H,1.49-1.60m,1H,1.77-1.91m,1H,2.02-2.15m,2H,2.51dd,J=15.26,3.33Hz,1H,2.89-2.99m,1H,2.99-3.09m,2H,3.09-3.17m,1H,3.29dd,J=9.68,4.21Hz,1H,3.34s,3H,3.90t,J=9.49Hz,1H,4.57d,J=9.98Hz,1H,6.75d,J=7.43Hz,1H,6.97d,J=8.41Hz,2H,7.00t,J=1.76Hz,1H,7.14t,J=7.73Hz,1H,7.17-7.22m,1H,7.25d,J=8.41Hz,2H.実施例152-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-2-メトキシエトキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.242H,d,J=8.2Hz,7.21-7.161H,m,7.14-7.091H,m,7.05-7.031H,m,6.972H,d,J=8.2Hz,6.75-6.711H,m,4.661H,d,J=10.6Hz,4.091H,t,J=9.8Hz,3.70-3.554H,m,3.473H,s,3.441H,dd,J=9.8,4.3Hz,3.05-2.904H,m,2.531H,dd,J=15.1,2.5Hz,2.28-2.151H,m,2.05-1.971H,m,1.92-1.821H,m,1.65-1.551H,m,0.503H,t,J=7.6Hz;MSESI508.1[MH],506.0[M-H]-.実施例162-3R,5R,6S-1-S-1-1-カルバモイルシクロプロピルメトキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1-シアノシクロプロピルメトキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例1110mg0.02mmol、および水酸化カリウム3.2mg、0.06mmolのt-BuOH189μL中溶液を、85°Cで24時間撹拌した。この反応物を酸性化し10のクエン酸、抽出した2xEtOAc。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLCGemini商標PrepC185μmカラム,Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水0.1TFA中35から75のアセトニトリル0.1TFA、勾配溶離によって精製し、表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.67m,5H,1.34m.,2H,1.54m,,1H,1.87-2.18m,4H,2.65m,1H,2.71-2.90m,2H,3.08m,1H,3.38-3.64m,4H,3.94m,1H,4.84m,1H,6.35br.s.,1H,6.91br.s.,1H7.13m,1H7.21-7.38m,7H.MSESI547.2[MH],545.0[M-H]-.さらに溶出して、実施例17が得られた。実施例172-3S,5R,6S-1-S-1-1-カルバモイルシクロプロピルメトキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.26-7.212H,m,7.17-7.122H,m,7.061H,br,s,6.95-6.902H,m,6.88-6.801H,s,6.79-6.761H,m,6.741H,br,s,4.631H,d,J=10.2Hz,4.10-4.001H,m,3.33-3.103H,m,3.02-2.922H,m,2.90-2.781H,m,2.70-2.601H,m,2.44-2.341H,m,2.00-1.901H,m,1.85-1.751H,m,1.65-1.551H,m,1.43-1.352H,m,0.85-0.732H,m,0.63-0.523H,m;MSESI547.2[MH],545.0[M-H]-.実施例182-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップAエチル2-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブトキシアセタート3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例9、ステップB203mg0.47mmol、および酢酸ロジウムII二量体dimmer10.4mg、0.047mmolのCH2Cl21.90mL中溶液に、25°Cでジアゾ酢酸エチル286μL、2.35mmolを滴下添加した。25°Cで14時間撹拌した後に、反応物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーによってシリカゲル20から30のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し、無色液体として表題化合物が得られた。ステップB3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシブタン-2-イルピペリジン-2-オンエチル2-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブトキシアセタート69.0mg、0.133mmolのTHF2.22mL中溶液に、0°Cでトルエン/THF中の1.4Mメチルマグネシウムブロミド0.38mL、0.532mmolを添加した。25°Cで3時間撹拌した後、反応物をクエンチし飽和水性NH4Cl、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル20から50のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し、無色液体として表題化合物が得られた。ステップC.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン51.0mg、0.101mmolの高速撹拌した溶液水361μL、アセトニトリル241μL、およびCCl4241μLの混合物中に、過ヨウ素酸ナトリウム86mg、0.404mmol、続いて塩化ルテニウムIII水和物2.28mg、10.1μmolを添加した。18時間激しく撹拌した後に、反応物を酸性化10のクエン酸し、希釈したEtOAc。この混合物を、セライト登録商標J.T.Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州,J.T.Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州、ケイソウ土に通して濾過し、濾液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLCGemini商標PrepC185μmカラム,Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水0.1TFA中50から76のアセトニトリル0.1TFA、勾配溶離によって精製し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.64-0.74t,J=7.6Hz,3H,1.21d,J=3.7Hz,6H,1.58ddd,J=14.0,7.6,4.4Hz,1H,1.84-1.99m,2H,2.21m,1H,2.64-2.83m,3H,3.04-3.15m,1H,3.19d,J=9.2Hz,1H,3.29d,J=9.2Hz,1H,3.38m,1H,3.41-3.55m,1H,3.98t,J=8.6Hz,1H,4.98d,J=2.9Hz,1H7.12-7.20m,1H,7.21-7.34m,5H,7.34-7.41m,2H;MSESI522.1[MH].520.2[M-H]-.実施例19絶対立体配置不明2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-3S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸異性体1ステップA.S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール-60°Cのオキサリルジクロリド166μL、1.87mmolのDCM4.16mL中溶液に、DMSO222μL、3.12mmolのDCM4.16mL中溶液をN2下で添加した。約20分後、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例9、ステップB540mg1.25mmolのDCM4.2mL中溶液を添加し、結果として得られた溶液を15分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン872μL、6.24mmolを添加した。-60°Cで5分間撹拌した後に、室温に反応物を温め、水5mLを添加した。溶液を抽出し2×DCM、洗浄しNaCl飽和水溶液、乾燥MgSO4し、減圧下で濃縮し、出発物質SMを20含有する粗の表題化合物が得られた。ステップB.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシペンタン-3-イルピペリジン-2-オンS-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール80mg、0.186mmolおよびトリメチルトリフルオロメチルシラン82μL、0.558mmolのTHF929μL中溶液をTHF93μL、0.093mmol中の1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドで0°Cで処理した。1時間撹拌した後、追加の3当量のトリメチルトリフルオロメチルシラン82μL、0.558mmolおよびTHF93μL、0.093mmol中1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリドを0°Cで反応物に添加し、反応物を14時間撹拌した。反応混合物を、希釈しEtOAc、洗浄し1×H2Oおよび1XNaCl飽和水溶液、乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLCGemini商標PrepC185μmカラム,Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水0.1TFA中60から90のアセトニトリル0.1TFA、勾配溶離によって精製し、第二級アルコールでジアステレオマーである、2種の化合物が得られた。ステップC.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-3S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸表題化合物は、実施例18、ステップCに記載したものと同様の手順によって3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシペンタン-3-イルピペリジン-2-オンの単一のジアステレオマーから調製した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.53t,J=7.5Hz,3H,1.66m,1H,1.97-2.05m,1H,2.18m,1H,2.32-2.45m,1H,2.68-2.83m,2H,2.94-3.05m,1H,3.15-3.25m,1H,4.42m,1H,4.69d,J=3.9Hz,1H,6.95-7.02m,1H,7.12m,1H,7.22-7.37m,5H,7.37-7.46m,2H;MSESI518.0[MH].516.0[M-H]-.実施例202-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-3S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸異性体23S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシペンタン-3-イルピペリジン-2-オン実施例19、ステップB、実施例19ステップBに使用しないジアステレオマー6.30mg、0.013mmolの高速撹拌した溶液水108μL、アセトニトリル71.9μL、およびCCl471.9μLの混合物中に、過ヨウ素酸ナトリウム10.7mg、0.050mmol、続いて塩化ルテニウムIII水和物0.284mg、1.26μmolを添加した。18時間激しく撹拌した後、反応物を酸性化し10のクエン酸、希釈したEtOAc。反応混合物を、セライト登録商標J.T.Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州,J.T.Baker,Phillipsberg,NJ,ケイソウ土に通して濾過した。濾液を抽出した2XEtOAc。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLCGemini商標PrepC185μmカラム,Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水0.1TFA中45から70のアセトニトリル0.1TFA、勾配溶離によって精製し白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.44-0.72m,3H;1.28-1.46m,1H,2.15-2.28m,2H,2.45-2.55m,1H,2.89-3.05m,3H,3.10-3.18m,2H,4.02-4.16m,1H,4.56d,J=7.8Hz,1H,6.84-6.93m,1H,7.01-7.04m,1H,7.08-7.14m,2H,7.17-7.20m,2H,7.32-7.38m,2H;MSESI518.0[MH].516.0[M-H]-.実施例212-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップAS-エチル2-3R,5R,6S-3-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エトキシ-1-オキソブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例31.14g2.3mmolの撹拌したDCM21.0mL中溶液に-78°Cで硫酸0.247mL,4.63mmol続いてイソブチレン4.42mL,46.3mmolを添加した。反応容器を密封し、混合物を室温にゆっくり温め、3日間激しく撹拌した。-78°Cに冷却した後に、管を開放し、反応物を水性飽和NaHCO3でpH8までクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去し、残存する混合物を抽出した2xEtOAc。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:20から35のEtOAc/ヘキサンで精製し、発泡体として表題化合物が得られた。ステップB.tert-ブチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタートS-エチル2-3R,5R,6S-3-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート1.94g、3.54mmol、実施例21、ステップAのEt2O35.4mL中溶液に、0°Cで90水素化ホウ素リチウム0.154g、7.07mmolを添加した。0°Cで30分間撹拌した後、この反応物をクエンチし氷冷した10クエン酸、抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル50から100のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し表題化合物が得られた。ステップC.tert-ブチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-S-1-オキソブタン-2-イルピペリジン-3-イルアセタート-60°Cのオキサリルクロリド0.261mL、2.99mmolのDCM5.87mL中溶液に、N2下でDMSO0.512mL、5.98mmolのDCM5.87mL中溶液を添加した。20分間撹拌した後、tert-ブチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート1.01g、1.99mmol、実施例21、ステップBのDCM5.87mL中溶液を添加し、結果として得られた溶液を15分間撹拌した。この溶液にトリエチルアミン1.39mL、9.97mmolを添加した。-60°Cで5分間撹拌した後、室温に反応物を温め、クエンチしたH2O。この溶液を抽出し3×DCM洗浄したH2OおよびNaCl飽和水溶液。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物が得られた。ステップD.tert-ブチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタートtert-ブチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-S-1-オキソブタン-2-イルピペリジン-3-イルアセタート0.050g、0.099mmol、実施例21、ステップC、およびモルホリン0.013mL、0.149mmolのDCE1.0mL中溶液に0°Cでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.063g、0.297mmolを添加した。25°Cで18時間撹拌した後に、反応物を氷冷飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチし、抽出し2×DCM、合わせた有機層を洗浄し1×NaCl飽和水溶液、減圧下で濃縮した。これをさらなる精製をせず次のステップに使用した。ステップE.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸DCM1mL中のtert-ブチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート0.057g、0.099mmol;実施例21、ステップDを含む丸底フラスコに、0°CでTFA1.129g、9.90mmolを添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去した。逆相分取HPLCGemini商標PrepC185μmカラム,Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水0.1TFA中10から90のアセトニトリル0.1TFA、勾配溶離によって精製し、白色粉末として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.99m,3H,1.60-2.43m.,4H,2.60-2.86m,5H,3.11-3.40m,2H,3.83-4.04m,5H,4.43m,2H,4.90m,1H,7.01m,1H7.12m,1H7.20-7.36m,2H7.46m.,4H;MSESI519.1[MH].517.2[M-H]-実施例22から27は、実施例21に記載したものと同様の方法でステップDのモルホリンを好適なアミンに置き換えて調製した。実施例222-3RS,5RS,6SR-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-SR-1-エチルアミノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ラセミ中間体から調製した1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.91-1.13t,J=7.8Hz,3H,1.28t,J=7.14Hz,3H,1.55-1.65m,1H,1.76-1.86m,1H,1.95-2.05m,1H,2.31-2.59m,2H,2.73-2.85m,2H,2.90-3.09m,5H,4.78-4.82m,1H,4.88-5.02m,1H,6.90-6.98m,1H,7.04-7.12m,1H,7.20-7.30m,3H,7.36-7.42m,2H,7.45-7.56m,1H;MSESI477.1[MH],475.1[M-H]-.実施例232-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-S-1-2,2,2-トリフルオロエチルアミノブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.96t,J=7.3Hz,3H,1.62-1.74m,1H,1.79-1.98m,2H,2.41-2.51m,1H,2.61-2.75m,2H,3.01-3.21m,4H,3.74-3.91m,2H,4.57m,1H,4.89d,J=2.9Hz,1H,6.96-7.02m,1H,7.12m,1H,7.24-7.31m,2H,7.36-7.49m,4H;MSESI531.1[MH],529.0[M-H]-.実施例242-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-S-1-ピロリジン-1-イルブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.93m.,3H,1.67-1.75m,2H,2.03-2.39m.,7H,2.74-2.91m,6H,3.09-3.17m,2H,3.86m,1H,4.05m,1H,4.86m,1H,6.82-7.04m,1H7.09m,1H7.25m,2H7.44m,4H;MSESI503.2[MH],501.1[M-H]-.実施例252-3RS,5RS,6SR-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-SR-1-2-オキソピロリジン-1-イルブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸ラセミ中間体から調製したエチル4-アミノブタノアート塩酸塩を該アミンとして使用した。還元アミノ化の後、中間体を酢酸およびトルエンtoluent中で120°Cに加熱することによって環化し、表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.93m.,3H,1.67m,1H,1.82m,1H,2.07-2.20m.,5H,2.44-2.46m,3H,2.71-3.06m,3H,3.20-3.30m,2H,3.40-3.55m,3H,3.69m,1H,4.70m,1H,6.99-7.04m,1H7.12-7.16m,3H7.24-7.27m,2H7.35m,2H;MSESI517.2[MH].実施例262-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドチオモルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.85m.,3H1.71m,2H1.83-1.98m,1H2.37m,1H2.58m,1H2.63-2.83m,2H3.04-3.15m,3H,3.25-3.35m.,6H3.43-3.64m,2H4.88m,1H7.09m.,1H7.19m,1H7.29m,2H7.34-7.50m,4H;MSESI567.1[MH],565.2[M-H]-.実施例272-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-S-1-チアゾール-2-イルアミノブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz,アセトニトリル-d3δppm0.58t,J=7.2Hz,3H,1.52-1.64m,1H,1.73-1.89m,1H,1.98-2.05m,1H,2.05-2.16m,1H,2.67-2.81m,1H,2.81-2.92m,2H,3.11-3.32m,2H,3.50m,1H,3.68m,1H,4.81d,J=6.8Hz,1H,6.72-6.79m,1H,7.04-7.12m,1H,7.14s,1H,7.17-7.23m,2H,7.25d,J=4.4Hz,1H,7.29-7.41m,4H;MSESI530.0[M-H]-.実施例282-3RS,5RS,6SR-1-SR-1-アセトアミドブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ラセミステップA.3SR,5RS,6SR-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-SR-1-4-メトキシベンジルアミノブタン-2-イルピペリジン-2-オンSR-2-3SR,5RS,6SR-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール実施例19、ステップAのラセミ79mg0.184mmolおよび、4-メトキシベンジルアミン35.7μL、0.275mmolのジクロロエタン1.8mL中溶液に、いくつかに分割して0°Cでナトリウムトリアセトキシボロヒドリドtriacetoxyborohydrate117mg、0.551mmolを添加した。25°Cで18時間撹拌した後に、反応物を氷冷飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチし、抽出し2×DCM、合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカ1水性NH4OHを含む0から3のMeOH/DCMで精製し、黄色フィルムとして表題化合物が得られた。ステップB.3SR,5RS,6SR-3-アリル-1-SR-1-アミノブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン3SR,5RS,6SR-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-SR-1-4-メトキシベンジルアミノブタン-2-イルピペリジン-2-オン88mg、0.160mmolのアセトニトリル1899μLおよび水380μL中溶液に、硝酸第二セリウムアンモニウム350mg、0.638mmolを25°Cで添加した。この反応をLCMSおよびHPLCによってモニターし、完了したら0.5M水性NaOHおよびEtOAcで希釈し、結果として得られた乳濁液を、セライト登録商標J.T.Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州,J.T.Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州,ケイソウ土のパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物が得られた。これはさらなる精製をせず続くステップに使用した。ステップC.N-SR-2-3SR,5RS,6SR-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルアセトアミド3SR,5RS,6SR-3-アリル-1-RS-1-アミノブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オンステップB53mg0.123mmolのDMF307μL中溶液に、無水酢酸116μL、1.229mmolを25°Cで添加した。25°Cで14時間撹拌した後に、反応物をクエンチしH2O、抽出した2xEtOAc。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相HPLC25分で50から80のAcCN/H2O、2回注入、tR=15.683分によって分離し、黄色固体として表題化合物が得られた。ステップD.2-3RS,5RS,6SR-1-SR-1-アセトアミドブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸N-SR-2-3SR,5RS,6SR-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルアセトアミドから表題化合物への酸化を実施例1ステップHに記載したように実行し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm0.80t,J=7.4Hz,3H,1.62-1.75m,1H,1.84-1.97m,2H,2.07s,3H,2.36-2.49m,1H,2.64-2.80m,2H,302-3.16m,2H,3.16-3.31m,1H,3.32-3.40m,1H,3.74-3.90m,1H,4.76-4.82m,1H,7.04-7.08m,1H,7.16-7.19m,1H,7.22-7.30m,2H,732-7.38m,4H;MSESI491.0[MH],489.1[M-H]-.実施例292-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-メチルスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルメタンスルホンアミド3S,5R,6S-3-アリル-1-S-1-アミノブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例28、実施例19、ステップAに記載した非ラセミ前駆体からのステップB69mg0.16mmolのDCM1.6mL中溶液に、メタンスルホニルクロリド13.7μL、0.175mmolおよびピリジン38.7μL、0.478mmolを0°Cで連続的に添加した。室温で14時間撹拌した後に、反応混合物を10の水性クエン酸で酸性化し、抽出した2xDCM。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相HPLC45分で40から90のMeCN/H2O、2回注入、tR=25.94分によって精製し、黄色固体として表題化合物が得られた。ステップB.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-メチルスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルメタンスルホンアミドを使用して、実施例28、ステップDに記載したように、表題化合物を調製した。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm0.67t,J=7.6Hz,3H,1.51-1.61m,1H,1.88-1.92m,1H,2.13-2.26m,2H,2.79-2.89m,2H,2.89-2.95m,1H,2.98s,3H,3.02-3.10m,1H,3.17-3.21m,1H,3.42-3.52m,1H,4.85d,J=5.4Hz,1H,5.27br.s.,1H,7.02-7.10m,1H,7.10-7.15m,1H,7.18-7.30m,4H,7.34d,J=8.6Hz,2H;MSESI527.0[MH],525.1[M-H]-.実施例302-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シアノペンタン-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.tert-ブチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シアノペンタ-1-エン-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタートジエチルシアノメチルホスホナート62.4μL,0.396mmolおよびDMPU239μL、1.98mmolのTHF661μL中溶液に、60の水素化ナトリウムを0°Cで鉱油中懸濁液11.89mg、0.297mmolとして添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで、tert-ブチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-R-1-オキソブタン-2-イルピペリジン-3-イルアセタート実施例21、ステップC100mg0.2mmolのTHF661μL中溶液で処理した。12時間撹拌した後に、反応物を水でクエンチし、抽出して2xEtOAc、合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル10から20のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で残渣を精製し、E異性体およびZ異性体の混合物として表題化合物が得られた。MSESI527.2[MH].ステップB.tert-ブチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シアノペンタン-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタートtert-ブチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シアノペンタ-1-エン-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート実施例30、ステップA56mg0.106mmolのEtOH3.5mL中溶液に、活性炭上10パラジウム11.30mg、10.62μmolを添加した。次いで、反応混合物を水素で通常の水素化にかけた。室温で水素雰囲気下に2時間撹拌した後に、触媒をシリカゲルの短い筒を使用して濾過した。筒をEtOAcで数回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、無色フィルムとして粗の表題化合物が得られた。これをさらなる精製をせず続く反応に使用した。MSESI529.2[MH].ステップC.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シアノペンタン-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸tert-ブチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シアノペンタン-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート実施例30、ステップB57mg0.11mmolのDCM359μL中溶液に、トリフルオロ酢酸415μL、5.38mmolを0°Cで添加した。25°Cで2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留TFAを減圧下で3回トルエンとの共沸によって除去した。逆相HPLC30分で45から70のAcCN/H2O、、3回実施、tR=18.52分によって粗生成物を分離し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.372H,d,J=8.6Hz,7.27-7.252H,m,7.212H,d,J=8.6Hz,7.15-7.121H,m,7.04-6.981H,m,4.741H,d,J=5.3Hz,3.42-3.321H,m,3.13-3.081H,m,3.08-3.001H,m,2.99-2.921H,m,2.85-2.771H,m,2.43-2.332H,m,2.23-2.152H,m,2.13-2.031H,m,1.94-1.772H,m,1.64-1.541H,m,0.643H,t,J=7.4Hz;MSESI473.0[MH],471.1[M-H]-.実施例31および32は、ステップAで適切に置換したホスホナートを使用して、実施例30に記載したものと同様の方法で調製した。実施例312-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-メチルスルホニルペンタノ-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.71t,J=8.0Hz,3H,1.58-1.69m,1H,1.82m,1H,1.98-2.17m,3H,2.20-2.34m,1H,2.83-3.13m.10H,4.80-4.84m,1H,7.00-7.07m,1H,7.13-7.18m,1H,7.23-7.32m,4H,7.34-7.41m,2H;MSESI526.2[MH].実施例322-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-S-1-ピリジン-2-イルペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.89t,J=7.5Hz,3H,1.60-1.79m,4H,1.90-1.98m,1H,2.53m,1H,2.61-2.69m,1H,2.72-2.79m,1H,2.90-3.03m,2H,3.07-3.12m,1H,3.19-3.28m,1H,4.15m,1H,4.80-4.81m,1H,7.01-7.07m,1H,7.15s,1H,7.22-7.35m,4H,7.40-7.47m,1H,7.59d,J=7.82Hz,1H,7.75t,J=6.75Hz,1H,8.28t,J=7.92Hz,1H,8.85-8.89m,1H;MSESI525.1[MH]実施例332-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルアミノ-1-オキソブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸および2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-エチルアミノ-1-オキソブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップAR-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタン酸tert-ブチル2S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート実施例1、ステップG320mg0.64mmolのDCM3184μL中溶液に0°Cでトリフルオロ酢酸2453μL、31.8mmolを添加した。25°Cで3時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留TFAをトルエンとの共沸によって減圧下で3回除去し、薄黄色の発泡体として表題化合物が得られた。これはさらなる精製をせず続く反応に使用した。ステップB.S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イル-N-エチルブタンアミドS-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタン酸実施例33、ステップA107mg0.24mmolおよびエチルアミン31.4μL、0.479mmolのDCM539μLおよびDMF59.9μL中溶液を、N1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩138mg、0.719mmol、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール98mg、0.719mmol、および重炭酸ナトリウム60.4mg、0.719mmolで連続的に0°Cで処理した。次いで、この反応物を25°Cで12時間撹拌した。反応物を希釈し1N水性HCl、抽出し2×EtOAc、合わせた有機層を飽和水性NaClおよびNaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル30から40のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し、白色固体としてジアステレオマーdr=5:1の混合物として表題化合物が得られた。MSESI473.2[MH]。ステップC.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルアミノ-1-オキソブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸および2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-エチルアミノ-1-オキソブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イル-N-エチルブタンアミド実施例33、ステップBを実施例1、ステップHに記載した酸に変換し、ジアステレオマーdr=5:1の混合物として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.81t,J=7.8Hz,3H,1.10t,J=7.2Hz,3H,1.65-1.75m,1H,1.87m,1H,2.24-2.41m,2H,2.57-2.66m,1H,2.70dd,J=16.8,5.09Hz,1H,2.98dd,J=16.9,5.58Hz,1H,3.04-3.26m,3H,3.97dd,J=10.37,4.89Hz,1H,5.05-5.10m,1H,7.06-7.19m,2H,7.19-7.24m,1H7.24-7.38m,5H;MSESI491.0[MH].489.1[M-H]-.実施例342-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸および2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.S-N’-アセチル-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタンヒドラジドS-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタン酸実施例33、ステップA95mg0.213mmolおよび酢酸ヒドラジド23.65mg、0.319mmolのDCM479μLおよびDMF53.2μL中溶液を、N1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩122mg、0.638mmol、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール87mg、0.638mmol、および重炭酸ナトリウム53.6mg、0.638mmolで連続的に0°Cで処理した。次いで、この反応物を25°Cで12時間撹拌した。この反応物を1N水性HClで希釈し抽出した2×EtOAc。合わせた有機層を飽和NaClおよびNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル60から80のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し、無色のフィルムとして表題化合物が得られた。MSESI502.1[MH].ステップB.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルプロピルピペリジン-2-オンS-N’’-アセチル-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタンヒドラジド実施例34、ステップA58mg0.115mmolおよびバージェス試薬110mg、0.462mmolのジクロロエタン1154μL中溶液を、マイクロ波で30分間120°Cに加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を飽和NaClおよびNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相HPLC35分で55から90のMeCN/H2O、毎回29mgの注入によって分離し、無色フィルムとして表題化合物が得られた。MSESI484.1[MH].ステップC.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルプロピルピペリジン-2-オン実施例34、ステップBを実施例1、ステップHに記載した酸に変換し、ジアステレオマーdr=10:1の混合物として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.81t,J=7.8Hz,3H,1.93-2.04m,2H,2.25m,1H,2.26s,3H,2.33-2.44m,1H,2.83-2.94m,3H,3.12d,J=2.3Hz,1H,5.08-5.18m,1H,5.60br.s.,1H,7.07d,J=8.2Hz,2H,7.18-7.23m,1H,7.26m,1H,7.28m,1H,7.30-7.35m,3H;MSESI502.1[MH],500.0[M-H]-.実施例352-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オン5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例1、ステップE1.5g4.7mmolのDMF9.4mL中溶液に、0°Cで水素化ナトリウム鉱油中60の懸濁液、244mg、6.1mmolを添加した。この反応物を0°Cで20分間撹拌し、次いで、シクロプロピルメチルブロミド759μl、5621μmolで処理した。25°Cで5時間撹拌した後、反応物をクエンチし飽和水性NH4Cl、抽出した2xEtOAc。合わせた有機層を飽和NaClおよびNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル30から50のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で残渣を精製し、無色発泡体として表題化合物が得られた。ステップB.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オン5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オン1481mg、3957μmol;実施例35、ステップAおよび臭化アリルのTHF中溶液360μl、4155μmol16mL、0.25Mに、-78°CでリチウムビストリメチルシリルアミドTHF中1M溶液、4352μl、4352μmolを滴下添加した。-78°Cで3時間撹拌した後、反応をクエンチし飽和水性NH4Cl、抽出した2xEtOAc。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーSiO2、20から30のEtOAc/ヘキサ、勾配溶離によって残渣を精製し、立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。個々の立体異性体を、HPLCによってChiralcelODカラム溶離液:25のiPA/ヘキサンで分離した。ステップC.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オン実施例35、ステップBを実施例1、ステップHに記載した酸に変換し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.48-7.461H,m,7.402H,d,J=8.6Hz,7.31-7.352H,m,7.22-7.261H,m,7.132H,d,J=8.6Hz,5.171H,s,4.241H,dd,J=14.1,6.7Hz,3.23-3.191H,m,2.96-2.781H,m,2.64-2.502H,m,2.361H,dd,J=14.1,7.8Hz,2.17-2.081H,m,1.93-1.831H,m,1.29-1.171H,m,0.77-0.691H,m,0.67-0.581H,m,0.37-0.252H,m;MSESI432.1[MH],429.9[M-H]-.実施例36から40は、実施例35に記載したものと同様の方法でステップAのブロモメチルシクロプロパンを適正量の臭化アルキルまたはアルキルヨージドに置き換えて調製した。実施例362-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロブチルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.62-1.74m,1H,1.75-1.84m,2H,1.84-2.01m,2H,2.03-2.17m,2H,2.18-2.29m,1H,2.53dd,J=13.69and7.24Hz,1H,2.57-2.63m,1H,2.63-2.70m,1H,2.69-2.76m,1H,2.76-2.85m,1H,3.04-3.17m,1H,4.25dd,J=13.69および7.63Hz,1H,4.76-4.89m,1H,7.07-7.17m,1H,7.22d,J=8.61Hz,2H,7.27-7.31m,3H,7.39d,J=8.61Hz,2H.MSESI446.2[MH].実施例372-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2-エチルブチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.372H,d,J=8.4Hz,7.272H,m,7.181H,s,7.152H,d,J=8.4Hz,7.031H,m,4.671H,d,J=7.5Hz,3.291H,m,3.09-2.973H,m,2.721H,dd,J=15.4,3.7Hz,2.20-2.002H,m,1.831H,m,1.681H,m,1.55-1.402H,m,0.893H,t,J=8.0Hz,0.553H,t,J=8Hz;MSESI448.1[M-H]-.実施例382-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンチルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.422H,d,J=8.4Hz,7.312H,m,7.241H,s,7.202H,d,J=8.4Hz,7.111H,m,4.931H,s,3.871H,m,3.161H,m,2.811H,dd,J=16.4,7.8Hz,2.681H,dd,J=16.4,3.9Hz,2.571H,m,2.121H,m,2.001H,m,1.90-1.656H,m,1.55-1.402H,m;MSESI446.0[M-H]-.実施例392-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2,2-ジメチルシクロペンチルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.412H,d,J=8.2Hz,7.391H,m,7.35-7.273H,m,7.132H,d,J=8.2Hz,4.931H,s,4.451H,m,3.202H,m,3.001H,dd,J=16.8,8.0Hz,2.511H,dd,J=16.8,3.3Hz,2.101H,m,1.901H,m,1.65-1.355H,m,0.883H,s,0.533H,s;MSESI474.1[M-H]-.実施例402-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロヘキシルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.412H,d,J=8.6Hz,7.35-7.273H,m,7.182H,d,J=8.6Hz,7.141H,m,4.951H,s,3.081H,m,2.901H,dd,J=15.8,9.2Hz,2.651H,m,2.511H,dd,J=15.8,2.7Hz,2.101H,m,1.90-1.554H,m,1.35-1.208H,m;MSESI460.4[M-H]-.実施例412-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オン実施例35、ステップBを実施例1、ステップHに記載した酸に変換し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.242H,d,J=8.2Hz,7.23-7.191H,m,7.17-7.121H,t,J=7.4Hz,7.011H,s,6.862H,d,J=8.2Hz,6.741H,d,J=7.4Hz,4.631H,d,J=10.2Hz,3.921H,dd,J=14.1,6.3Hz,3.12-2.923H,m,2.601H,dd,J=15.5,3.3Hz,2.341H,dd,J=14.1,7.4Hz,2.29-2.082H,m,0.95-0.851H,m,0.55-0.471H,m,0.46-0.391H,m,0.15--0.022H,m;MSESI432.0[MH],429.9[M-H]-.実施例422-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-プロピルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン磁石撹拌棒を装備した火炎乾燥した100mL丸底フラスコに、5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン1.32g、4.12mmol実施例1、ステップEおよび無水THF41.2mLを装填した。この溶液をアルゴン下で0°Cに冷却し、BuLi3.30mL、8.24mmolを添加した。10分後、臭化アリル0.357mL、4.12mmolを添加した。さらに45分後、反応を飽和水性NH4Clの添加によってクエンチし、層を分離した。水層をEtOAcで2度抽出し、有機物を集めNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥MgSO4し、濾過し、真空内で濃縮して、無色油状物が得られた。CombiflashCompanionフラッシュカラムクロマトグラフィー、TeledyneIsco,リンカーン,ネブラスカ州を使用し、120gのSiO2カラムを用い10から100のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δppm2.07m,1H,2.15m,1H,2.45m,1H,2.69m,1H,2.80m,1H,2.88m,1H,4.49d,J=10.3Hz,1H,5.13m,2H,5.82brs,1H,5.84m,1H,6.77m,1H,6.95d,J=8.4Hz,2H,7.01m,1H,7.12t,J=7.7Hz,1H,7.18m,1H,7.21d,J=8.6Hz,2H.ステップB.3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-プロピルピペリジン-2-オン3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例42、ステップA70mg、0.19mmolのDMF430μL中溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60の懸濁液、20mg、0.51mmolを0°Cで添加した。この反応物を0°Cで15分間撹拌し、次いで、1-ブロモプロパン53μL、0.58mmolで処理した。25°Cで4時間撹拌した後に、反応物を飽和水性NaHCO3でクエンチし抽出した2xEtOAc。合わせた有機層を飽和NaClおよびNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル分取プレート25のEtOAc/ヘキサンによって残渣を精製し、無色の固体として表題化合物が得られた。ステップC.2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-プロピルピペリジン-3-イル酢酸表題化合物は、3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-プロピルピペリジン-2-オン実施例42、ステップBから実施例1、ステップHに記載したものと同様の手順によって得られた。シリカゲル分取プレート5のMeOH/DCMによって精製し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δppm0.78t,J=7.34Hz,3H1.33-1.45m,1H1.45-1.57m,1H2.05-2.21m,2H2.48ddd,J=13.89,9.39および5.09Hz,1H2.60dd,J=15.94および4.79Hz,1H2.96dd,J=16.04および7.43Hz,1H2.97-3.02m,1H3.02-3.12m,1H3.75ddd,J=13.69,9.68および6.36Hz,1H4.41d,J=10.17Hz,1H6.66-6.76m,1H6.87d,J=8.41Hz,2H6.97t,J=1.66Hz,1H7.12t,J=7.83Hz,1H7.16-7.20m,1H7.23d,J=8.41Hz,2H.MSESI420.2[MH].実施例432-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロブチルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロブチルメチルピペリジン-2-オン3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例42、ステップA70mg、0.19mmolのDMF430μL中溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60の懸濁液、20mg、0.51mmolを0°Cで添加した。反応混合物を0°Cで15分間撹拌し、ブロモメチルシクロブタン66μL、0.58mmolで処理した後、反応混合物を70°Cに15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和水性NaHCO3でクエンチし、抽出した2xEtOAc。合わせた有機層を飽和NaClおよびNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル分取プレート25のEtOAc/ヘキサンによって残渣を精製し、無色の固体として表題化合物が得られた。ステップB.2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロブチルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物は、5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロブチルメチルピペリジン-2-オン実施例43、ステップAから実施例1ステップHに記載したように調製し、逆相HPLCによってEclipseカラム45~60のアセトニトリル/水、勾配溶離で精製し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.52-1.69m,2H,1.72-1.90m,2H,1.91-2.09m,3H,2.14t,J=12.52Hz,1H,2.42dd,J=13.50および7.43Hz,1H,2.46-2.57m,1H,2.62dd,J=16.43および6.85Hz,1H,2.86-3.01m,2H,3.01-3.12m,1H,4.05dd,J=13.50および7.24Hz,1H,4.38d,J=9.98Hz,1H,6.70d,J=7.43Hz,1H,6.84d,J=8.22Hz,2H,6.97s,1H,7.12t,J=7.83Hz,1H,7.16-7.20m,1H,7.22d,J=8.22Hz,2H.MSESI446.2[MH].実施例442-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソブチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソブチルピペリジン-2-オン3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例42、ステップA78mg、0.22mmolのDMF480μL中溶液に、0°Cでカリウムtert-ブトキシド40mg、0.54mmolを添加した。反応混合物を0°Cで15分間撹拌し、次いで、1-ブロモ-2-メチルプロパン82μL、0.76mmolで処理した。25°Cで4時間撹拌した後に、反応物を飽和水性NaHCO3でクエンチし、抽出した2xEtOAc。合わせた有機層を飽和NaClおよびNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル分取プレート25のEtOAc/ヘキサンによって残渣を精製し、無色の固体として表題化合物が得られた。ステップB.2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソブチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソブチルピペリジン-2-オン実施例44、ステップAから実施例1、ステップHに記載したように調製し、白色固体が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δppm0.83d,J=6.65Hz,3H,0.85d,J=6.85Hz,3H,1.93dq,J=8.39および6.66Hz,1H,2.06-2.16m,2H,2.17-2.24m,1H,2.60dd,J=15.85および4.30Hz,1H,2.90-2.97m,1H,2.97-3.03m,1H,3.04-3.13m,1H,3.86dd,J=13.69および8.80Hz,1H,4.41d,J=10.17Hz,1H,6.68-6.76m,1H,6.84d,J=8.41Hz,2H,6.96t,J=1.76Hz,1H,7.14t,J=7.82Hz,1H,7.18-7.22m,1H,7.24m,2H.MSESI434.2[MH].実施例452-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンチルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンチルメチルピペリジン-2-オン表題化合物は、3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例42、ステップAおよびブロモメチルシクロペンタンから実施例44、ステップAに記載したように調製した。シリカゲル分取プレート25のEtOAc/ヘキサンによって残渣を精製し、無色の固体として表題化合物が得られた。ステップB.2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンチルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸。表題化合物を3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンチルメチルピペリジン-2-オン実施例45、ステップAから実施例1、ステップHに記載したように調製し白色固体が得られた。1HNMR500MHz,CDCl3δppm1.02-1.10m,1H,1.12-1.19m,1H,1.46-1.57m,2H,1.59-1.71m,4H,2.04-2.21m,3H,2.32dd,J=13.69および6.85Hz,1H,2.60dd,J=15.77および4.03Hz,1H,2.92-3.01m,2H,3.06dd,J=11.98および7.09Hz,1H,4.02dd,J=13.69および8.56Hz,1H,4.48d,J=10.03Hz,1H,6.72d,J=7.82Hz,1H,6.84d,J=8.31Hz,2H,6.93-7.00m,1H,7.14t,J=7.70Hz,1H,7.18-7.22m,1H,7.24m,2H.MSESI460.2[MH].実施例462-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3R、5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オン室温で窒素下の3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例42、ステップA440mg、1.221mmolの3-ブロモペンタン3196μL,25.6mmol中溶液に60の水素化ナトリウムの鉱油中分散液244mg、6.11mmolを添加した。気体の発生が観察された。この反応物を室温で10分間撹拌し、次いで、N2下で19時間120°Cに加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Clでクエンチした。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:ヘキサン中0から25のEtOAcで精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物375mg、71の収率が得られた。ステップB.2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル酢酸表題化合物は、5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オン実施例46、ステップAから実施例1ステップHに記載したように調製した。逆相分取HPLC溶離液:20分にわたって水0.1TFA中0から100のMeCN0.1TFAによって精製し表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.55t,J=7.53Hz,3H0.94t,J=7.34Hz,3H1.32-1.54m,2H1.85tt,J=14.38および7.24Hz,2H2.04-2.12m,1H2.18q,J=12.72Hz,1H2.66dd,J=16.14および4.40Hz,1H2.85-3.01m,2H3.01-3.17m,2H4.33d,J=9.98Hz,1H6.71d,J=7.63Hz,1H6.90-7.01m,3H7.09-7.22m,2H7.23-7.26m,1H10.11br.s.,1H.質量スペクトルESIm/z=448[MH].実施例47メチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例35250mg0.578mmolのMeOH3mL中懸濁液に、0°Cで塩化チオニル78.0μl、1070μmolを滴下添加した。25°Cで14時間撹拌した後、反応物を希釈しEtOAc、塩基性化し飽和NaHCO3、抽出した2xEtOAc。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、無色の液体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.53-7.491H,m,7.392H,d,J=8.6Hz,7.31-7.282H,m,7.27-7.223H,m,5.121H,s,4.25-4.181H,m,3.693H,s,3.20-3.141H,m,2.85-2.821H,m,2.69-2.631H,m,2.60-2.531H,m,2.33-2.202H,m,1.85-1.771H,m,1.20-1.151H,m,0.70-0.631H,m,0.61-0.531H,m,0.30-0.202H,m;MSESI445.9[MH].実施例482-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアミド封管中で、メチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート実施例4760mg134μmolおよびアンモニアのメタノール7N、3.4mmol中溶液4.8mLを25°Cで5日間撹拌した。次いで、NaCN3mgを添加し、結果として得られた溶液を50°Cで3日間撹拌した。過剰NH3およびMeOHを減圧下で除去した。逆相HPLC45分で10から90のAcCN/H2Oによって分離し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.52-7.451H,m,7.372H,d,J=8.2Hz,7.33-7.292H,m,7.26-7.221H,m,7.172H,d,J=8.6Hz,6.401H,br.s.,5.421H,br.s.,5.111H,br.s.,4.211H,dd,J=14.1,6.3Hz,3.20-3.161H,m,2.77-2.701H,m,2.60-2.482H,m,2.33-2.252H,m,1.92-1.851H,m,1.22-1.151H,m,0.72-0.641H,m,0.62-0.541H,m,0.32-0.202H,m;MSESI430.9[MH].実施例49エチル2-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタミドアセタート2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例3540mg93μmolおよび2-アミノ酢酸エチル塩酸塩14mg、102μmolのDMF0.31mL中溶液を、N1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩27mg、139μmol、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール19mg、139μmol、および炭酸水素ナトリウム23mg、278μmolで連続的に0°Cで処理した。25°Cで12時間撹拌した後に、反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を10のクエン酸水溶液、NaHCO3飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーSiO2、40から60のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離によって残渣を精製し、無色のフィルムとして表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.51-7.471H,m,7.352H,d,J=8.6Hz,7.32-7.282H,m,7.26-7.241H,m,7.162H,d,J=8.2Hz,6.891H,br,s,5.111H,s,4.27-4.183H,m,4.11-3.982H,m,3.20-3.151H,d,J=1.6Hz,2.83-2.721H,m,2.63-2.552H,m,2.32-2.162H,m,1.95-1.871H,m,1.293H,t,J=7.0Hz,1.22-1.121H,m,0.72-0.621H,m,0.60-0.521H,m,0.30-0.182H,m;MSESI516.8[MH].実施例502-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタミド酢酸エチル2-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタミドアセタート実施例4938mg73μmolのMeOH/THF/H2O2/2/10.75mL中溶液に、リチウムヒドロキシドの2M水中溶液70μl、141μmolを25°Cで添加し、混合物を10時間撹拌した。この反応物を酸性化1N水性HClし、DCM2xで抽出した。合わせた有機層を10のクエン酸水溶液およびNaCl飽和水溶液で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相HPLC45分で0.1TFAを含む10から90のAcCN/H2Oによって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.37-7.341H,m,7.352H,d,J=8.2Hz,7.27-7.251H,m,7.23-7.191H,m,7.17-7.141H,m,7.082H,d,J=8.2Hz,5.001H,d,J=3.9Hz,4.18-4.082H,m,4.07-3.991H,m,3.23-3.181H,m,2.83-2.752H,m,2.72-2.641H,m,2.35-2.232H,m,2.05-1.951H,m,1.16-1.051H,d,J=1.2Hz,0.68-0.601H,m,0.58-0.501H,m,0.27-0.132H,m;MSESI488.8[MH],486.9[M-H]-.実施例512-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトヒドラジドメチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート実施例47120mg0.27mmolのEtOH中溶液に、ヒドラジン一水和物135μl、2688μmolを添加した。14時間還流した後、反応物を濃縮し、希釈H2Oし、抽出した2xEtOAc。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル5のMeOH/CH2Cl2、勾配溶離で残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.52-7.461H,m,7.372H,d,J=8.6Hz,7.33-7.282H,m,7.26-7.221H,m,7.152H,d,J=8.6Hz,5.101H,s,4.201H,dd,J=14.1,6.7Hz,3.20-3.151H,m,2.71-2.631H,m,2.60-2.482H,m,2.31-2.181H,m,1.92-1.821H,m,1.20-1.101H,dt,J=7.9,3.3Hz,0.70-0.631H,m,0.59-0.521H,m,0.30-0.182H,m;MSESI445.9[MH].実施例522-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル-N-ヒドロキシアセトアミド2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例3530mg0.07mmolのDMF中溶液0.5mL、c=0.14Mを、N1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩0.03g、0.1mmol、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール0.02g、0.1mmol、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.006ml、0.1mmolおよび炭酸水素ナトリウム0.02g、0.2mmolで連続的に処理した。25°Cで12時間撹拌した後に、反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相HPLC45分で0.1TFAを含む10から90のAcCN/H2Oによって精製し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.451H,s,7.41-7.165H,m,7.16-6.982H,m,5.101H,br.s.,4.26-4.131H,m,3.25-3.171H,m,2.653H,br.s.,2.302H,dd,J=14.1,7.8Hz,1.911H,br.s.,1.151H,d,J=2.0Hz,0.77-0.651H,m,0.65-0.511H,m,0.37-0.142H,m.実施例53S-エチル2-2S,3R,5R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-5-2-メチルスルホンアミド-2-オキソエチル-6-オキソピペリジン-1-イルブタノアートメタンスルホンアミド0.02g、0.2mmol、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.05ml、0.3mmol、ジ1H-イミダゾール-1-イルメタノン0.04g、0.2mmolおよび2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-エトキシ-1-オキソブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例3、0.030g、0.06mmolをTHF2mL中で混合させた。25°Cで12時間撹拌した後、NH4Cl飽和溶液を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相HPLC45分で0.1TFAを含む10から90のAcCN/H2Oによって精製し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.45-7.333H,m,7.33-7.215H,m,4.881H,d,J=3.9Hz,4.27-4.102H,m,3.481H,dd,J=8.8,3.3Hz,3.303H,s,3.201H,dd,J=4.7,0.8Hz,3.04-2.742H,m,2.72-2.591H,m,2.48-2.282H,m,2.031H,s,1.63-1.461H,m,1.283H,t,J=7.2Hz,0.693H,t,J=7.4Hz.実施例54S-エチル2-2S,3R,5R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-5-2-3-モルホリノプロピルアミノ-2-オキソエチル-6-オキソピペリジン-1-イルブタノアート出発物質として2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-エトキシ-1-オキソブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例3を使用して、実施例49に記載したように、表題化合物を調製した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.342H,d,J=8.6Hz,7.30-7.165H,m,7.11-7.031H,m,4.731H,d,J=5.5Hz,4.142H,q,J=7.3Hz,4.09-3.924H,m,3.67-3.512H,m,3.50-3.401H,m,3.39-3.302H,m,3.251H,dd,J=8.8,3.3Hz,3.22-3.122H,m,2.98-2.505H,m,2.33-2.035H,m,1.52-1.370H,m,1.263H,t,J=7.2Hz,0.603H,t,J=7.4Hz.実施例553R,5R,6S-3-1H-テトラゾール-5-イルメチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オンステップA.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトニトリル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアミド実施例48136mg0.315mmmolおよびトリエチルアミン220μl、1576μmolのTHF5mL中溶液を、0°Cでトリフルオロ酢酸無水物111μl、788μmolで処理した。0°Cで2時間撹拌した後、反応物をクエンチし飽和NH4Cl、抽出し2XEtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。0°Cで2時間撹拌した後、飽和NH4Cl溶液を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーSiO2、20~25のEtOAc/ヘキサンによって残渣を精製し、表題化合物が得られた。これはさらなる精製をせず使用した。ステップB.3R,5R,6S-3-1H-テトラゾール-5-イルメチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オン2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトニトリルの136mg0.33mmol実施例55、ステップAのDMF1.8mL中溶液に、塩化アンモニウム176mg、3290μmolおよびアジ化ナトリウム214mg、3290μmolを添加した。結果として得られた混合物を90°Cで4日間撹拌した。次いで、この反応物を酸性化10の水性クエン酸し抽出した2xEtOAc。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相HPLC30分で60~90のAcCN/H2Oによって分離し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.51-7.481H,s,7.352H,d,J=8.2Hz,7.32-7.282H,m,7.25-7.211H,m,6.862H,d,J=8.2Hz,5.141H,s,4.231H,dd,J=14.1,6.7Hz,3.401H,dd,J=15.3,3.1Hz,3.28-3.201H,m,3.151H,dd,J=15.1,8.0Hz,2.60-2.521H,m,2.331H,dd,J=14.1,8.2Hz,2.26-2.182H,br.s.,2.04-1.931H,m,1.25-1.151H,m,0.77-0.701H,m,0.68-0.591H,m,0.36-0.242H,m;MSESI456.0[MH],453.9[M-H]-.実施例563R,5R,6S-3-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルメチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オン2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトヒドラジド実施例5120mg45μmolのトルエン0.2mL中溶液に、エトキシメタンイミン塩酸塩6.4mg、58μmolを添加した。反応混合物を14時間還流加熱し、次いで、反応物を減圧下で濃縮した。逆相HPLC40分で10から90のAcCN/H2Oによって分離し、無色のフィルムとして表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm8.351H,s,7.50-7.451H,m,7.372H,d,J=8.6Hz,7.34-7.282H,m,7.26-7.221H,m,7.132H,d,J=8.6Hz,5.131H,s,4.22-4.171H,m,3.38-3.352H,m,3.24-3.181H,m,2.80-2.721H,m,2.35-2.281H,m,2.25-2.181H,m,1.96-1.861H,m,1.21-1.121H,m,0.70-0.621H,m,0.61-0.541H,m,0.30-0.202H,m;MSESI456.0[MH].実施例573R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-3-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルメチルピペリジン-2-オン2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトヒドラジド実施例5140mg90μmolのトルエン0.2mL中溶液に、メチルアセトイミダート塩酸塩13mg、116μmolを添加した。反応混合物を14時間還流加熱し、次いで、反応物を減圧下で濃縮した。逆相HPLC45分で10から90のAcCN/H2Oによって分離し、無色のフィルムとして表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.47-7.451H,s,7.382H,d,J=8.6Hz,7.33-7.292H,m,7.24-7.191H,m,7.152H,d,J=8.6Hz,5.12-5.101H,m,4.181H,dd,J=14.1,6.7Hz,3.38-3.232H,m,3.22-3.181H,m,2.80-2.721H,m,2.543H,s,2.36-2.222H,m,1.94-1.881H,m,1.20-1.101H,m,0.70-0.631H,m,0.60-0.521H,m,0.30-0.202H,m;MSESI469.9[MH].実施例582-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル-N-メチルスルホニルアセトアミド。2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例4183mg、0.192mmol、メタンスルホンアミド22.59mg、0.230mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン1.057mg、.00865mmolのDCM2mL中溶液にジイソプロピルエチルアミン80μL、0.461mmolを添加した。反応混合物を室温で1分間撹拌し、次に、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート125mg、0.269mmolを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応物を1NのHClでクエンチし、水層をDCM10mLで抽出した。合わせた有機層を1NのHCl、1NのNaOH、NaCl飽和水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたって水0.1TFA中0から100のMeCN0.1TFAによって精製し、表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.06-0.04m,1H0.06-0.16m,1H0.43dd,J=8.51および4.60Hz,1H0.47-0.60m,1H0.88d,J=6.26Hz,1H2.09-2.18m,1H2.29dt,J=14.04および6.77Hz,2H2.62dd,J=15.26および3.52Hz,1H2.90dd,J=15.26および7.63Hz,1H3.02t,J=2.64Hz,1H3.14d,J=3.72Hz,1H3.32s,3H3.93dd,J=14.28および6.26Hz,2H4.64d,J=10.17Hz,1H6.74d,J=7.63Hz,1H6.85-6.91m,2H7.00d,J=1.76Hz,1H7.10-7.26m,4H.質量スペクトルESIm/z=509[MH].実施例592-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアミドステップAメチル2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例41500mg、1.156mmol、DCM10mL中の10MeOH中溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンジエチルエーテル中2.0M1mLを添加した。黄色に着色した反応混合物を、室温で30分間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:ヘキサン中0から50のEtOAcで精製し、透明油状物として表題化合物が得られた。ステップB.2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアミド封管に、メチル2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート実施例59、ステップA109mg、0.244mmol、アンモニアメタノール中溶7N液2ml、14.00mmolおよびシアン化ナトリウム1.197mg、0.024mmolを装填した。管を密封し50°Cに加熱した。圧力を1時間後35キロパスカルに達した。この反応物を50°Cで18時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、無水アンモニア気体を室温で10分間溶液を泡立たせた。反応混合物に蓋をし、50°Cに18時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、無水アンモニア気体を室温で20分間溶液を泡立たせた。反応混合物に蓋をし、50°Cに2日間加熱した。粗反応物を減圧下で濃縮し、逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたって水0.1TFA中0から100のMeCN0.1TFAによって精製し、表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.05-0.04m,1H0.06-0.15m,1H0.36-0.45m,1H0.46-0.56m,1H0.79-0.93m,1H2.11-2.20m,1H2.29dt,J=13.99,6.90Hz,1H2.64-2.73m,1H2.75-2.83m,1H2.96-3.13m,2H3.91dd,J=14.09,6.46Hz,1H4.63d,J=9.98Hz,1H6.41br.s.,1H6.75dt,J=7.58,1.59Hz,2H6.83-6.90m,2H7.01t,J=1.96Hz,1H7.10-7.26m,4H.質量スペクトルESIm/z=431[MH].実施例603S,5R,6S-3-1H-テトラゾール-5-イルメチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オンステップA.3S,5R,6S-3-1H-テトラゾール-5-イルメチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン100mL丸底フラスコを真空下に置き、乾燥を保証するためにヒートガンで加熱した。室温にフラスコを冷却し、アルゴン下の5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例1、ステップE500mg1.56mmolのTHF12mL中溶液を添加し、0°Cに冷却した。ブチルリチウムヘキサン中1.6M、2440μL、3.90mmol、続いて5-クロロメチル-1H-テトラゾール185mg、1.561mmolを添加し、反応混合物を0°Cで15分間撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を1MのHClで酸性化した。水層を酢酸エチル2x30mLで抽出し、合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:25分にわたって水0.1TFA中0から100のMeCN0.1TFAによって精製し、表題化合物が得られた。ステップB.3S,5R,6S-3-1H-テトラゾール-5-イルメチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オン3S,5R,6S-3-1H-テトラゾール-5-イルメチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例60、ステップA65mg、0.162mmolのDMF1.6mL中溶液を0°Cに冷却し、ナトリウムtert-ブトキシド31.1mg、0.323mmolを添加した。反応混合物を0°Cで10分間撹拌し、次にブロモメチルシクロプロパン78μL、0.808mmolを添加した。反応混合物を室温に温め、16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、1MのLiCl、NaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたって水0.1TFA中0から100のMeCN0.1TFAによって精製し、表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.08-0.02m,1H0.11dt,J=9.44およびおよび4.77Hz,1H0.38-0.46m,1H0.50td,J=8.31およびおよび4.50Hz,1H0.78-0.89m,1H2.18-2.28m,2H2.31-2.41m,1H2.96-3.07m,2H3.29dd,J=14.87および7.82Hz,1H3.47-3.56m,1H3.89dd,J=14.09および6.46Hz,1H4.58d,J=9.98Hz,1H6.71-6.76m,1H6.80-6.87m,2H6.98d,J=1.76Hz,1H7.12-7.18m,1H7.19-7.25m,3H.質量スペクトルESIm/z=456[MH].実施例613S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-3-5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルピペリジン-2-オン表題化合物を5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例1、ステップE、3-ブロモメチル-5-メチルイソオキサゾール、およびブロモメチルシクロプロパンcylopropaneから実施例60に記載したように調製した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.05-0.04m,1H0.05-0.14m,1H0.32-0.41m,1H0.42-0.51m,1H0.79-0.94m,1H2.04-2.09m,2H2.28dd,J=14.28および7.24Hz,1H2.37d,J=0.59Hz,3H2.86-3.04m,3H3.33-3.41m,1H3.93dd,J=14.18および6.55Hz,1H4.56d,J=9.98Hz,1H5.92d,J=0.78Hz,1H6.70dt,J=7.58および1.30Hz,1H6.80-6.86m,2H6.95t,J=1.76Hz,1H7.06-7.11m,1H7.13-7.17m,1H7.17-7.23m,2H.質量スペクトルESIm/z=469[MH].実施例62ラセミ2-2’S,3’R,5’R-6-クロロ-3’-3-クロロフェニル-1’-シクロプロピルメチル-2,6’-ジオキソスピロ[インドリン-3,2’-ピペリジン]-5’-イル酢酸ステップA.1-3-クロロフェニルペンタ-4-エン-1-オン3-クロロベンゾイルクロリド7ml、54.7mmolのTHF60mL中溶液に、ヨウ化銅I0.521g、2.73mmolを添加した。スラリーを-10°Cに冷却し、3-ブテニルマグネシウムブロミドTHF中0.5M112ml、55.8mmolを、30分にわたりカニューレ経由で滴下添加した。反応混合物を-10°Cで1時間撹拌し、次いで、室温に温めた。反応混合物を25mLに濃縮し、DCM100mLおよび1MのHCl100mLで希釈した。層を分離し有機層を濾過した。濾液を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:ヘキサン中0から50のDCMで精製し、表題化合物が得られた。ステップB.6-クロロ-3-1-3-クロロフェニルペンタ-4-エンイリデンインドリン-2-オン室温の、1-3-クロロフェニルペンタ-4-エン-1-オン実施例62、ステップA14.86g、76mmolおよび6-クロロインドリン-2-オン12.79g、76mmolのトルエン50mL中混合物に、ピロリジン6.31mL、76mmolを添加した。ディーンスタークトラップを用いてスラリーを6時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:ヘキサン中10から20のEtOAcで精製し、表題化合物が得られた。ステップC.6-クロロ-3-1-3-クロロフェニルペンタ-4-エニルインドリン-2-オン室温の、6-クロロ-3-1-3-クロロフェニルペンタ-4-エンイリデンインドリン-2-オン実施例62、ステップB12.81g、37.2mmolの黄色のMeOH200mL中スラリーに水素化ホウ素ナトリウム1.689g、44.7mmolをゆっくり添加した。気体の発生が観察された。黄色の反応混合物を室温で30分間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム1.689g、44.7mmolをゆっくり添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水200mLへ注いだ。形成した沈殿物およびこの混合物を15分の間超音波で処理し、この後濾過した。濾液を減圧下で36mLに濃縮し、次いで、EtOAcで2度抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物が得られた。ステップD.3-ブロモ-6-クロロ-3-1-3-クロロフェニルペンタ-4-ェニルインドリン-2-オンAr下で-78°Cの6-クロロ-3-1-3-クロロフェニルペンタ-4-エニルインドリン-2-オン実施例62、ステップC13.0g、37.5mmolのTHF200mL先にArで脱気した中溶液に、N1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン11.79mL、79mmol先にArで脱気したおよびブチルリチウムヘキサン中1.6M49.3mL、79mmol先にArで脱気したを添加漏斗経由で添加した。淡褐色の反応混合物を-78°Cで30分間撹拌し、箔に包み、THF50mL先にArで脱気した中の再結晶した1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン6.68g、37.5mmolを、カニューレ経由で添加した。添加後、反応を飽和リン酸二水素カリウムで直ちにクエンチし、室温に温めた。この混合物をEtOAcで2度抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:ヘキサン中0から10のEtOAcで精製し、比が1:1.7のジアステレオマーとして表題化合物が得られた。ステップE.4-3-ブロモ-6-クロロ-2-オキソインドリン-3-イル-4-3-クロロフェニルブタン酸3-ブロモ-6-クロロ-3-1-3-クロロフェニルペンタ-4-エニルインドリン-2-オン実施例62、ステップD7.74g、18.21mmolの高速撹拌したH2O/CCl4/MeCN1.5/1/180mL/50mL/50mL中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム15.58g、72.8mmolおよび塩化ルテニウムIII水和物0.205g、0.910mmolを添加した。反応混合物を、30分間激しく撹拌し、反応をTLCによってモニターした。反応混合物を酸性化10のクエン酸しEtOAcで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:ヘキサン中30から70のEtOAcで精製し表題化合物が得られた。ステップFメチル4-3-ブロモ-6-クロロ-2-オキソインドリン-3-イル-4-3-クロロフェニルブタノアート室温の4-3-ブロモ-6-クロロ-2-オキソインドリン-3-イル-4-3-クロロフェニルブタン酸実施例62、ステップE5.38g、12.14mmolのMeOH120mL中溶液に、1滴の濃硫酸を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:ヘキサン中0から50のEtOAcで精製し表題化合物が得られた。ステップG.ラセミS-メチル4-S-6-クロロ-3-シクロプロピルメチルアミノ-2-オキソインドリン-3-イル-4-3-クロロフェニルブタノアートおよびラセミR-メチル4-S-6-クロロ-3-シクロプロピルメチルアミノ-2-オキソインドリン-3-イル-4-3-クロロフェニルブタノアートメチル4-3-ブロモ-6-クロロ-2-オキソインドリン-3-イル-4-3-クロロフェニルブタノアート実施例62、ステップF110mg、0.241mmolのDCE4mL中溶液を還流加熱した。炭酸セシウム157mg、0.481mmolおよびDCE1mL中のシクロプロピルメチルアミン塩酸塩25.9mg、0.241mmolを一度に添加した。反応混合物を5時間還流加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をセライトに通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮し、このジアステレオマー対を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:ヘキサン中20から60のEtOAcで分離し、表題化合物が得られた。より極性の異性体は実施例62、ステップHに使用する。ステップH.ラセミ2’S,3’R-6-クロロ-3’-3-クロロフェニル-1’-シクロプロピルメチルスピロ[インドリン-3,2’-ピペリジン]-2,6’-ジオンラセミR-メチル4-S-6-クロロ-3-シクロプロピルメチルアミノ-2-オキソインドリン-3-イル-4-3-クロロフェニルブタノアート実施例62、ステップG、より極性の異性体のDCM中溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を蒸留したキシレン5mLに溶解し、反応混合物を135°Cに24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:ヘキサン中20から60のEtOAcで精製し、表題化合物が得られた。ステップI.ラセミ2’’S,3’’R-6-クロロ-3’’-3-クロロフェニル-1’’-シクロプロピルメチル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチルスピロ[インドリン-3,2’’-ピペリジン]-2,6’’-ジオン0°Cのラセミ2’S,3’R-6-クロロ-3’-3-クロロフェニル-1’-シクロプロピルメチルスピロ[インドリン-3,2’-ピペリジン]-2,6’-ジオン実施例62、ステップH114mg,0.274mmolのDMF2mL中溶液に、60の水素化ナトリウムの鉱油中分散液10.98mg、0.274mmol、続いて2-クロロメトキシエチルトリメチルシラン48.4μL、0.274mmolを添加した。反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで、室温に温め、室温で24時間撹拌した。反応混合物を氷水へ注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を1MのLiCl、NaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:ヘキサン中0から50のEtOAcで精製し表題化合物が得られた。ステップJ.ラセミ2’S,3’R,5’S-5’-アリル-6-クロロ-3’-3-クロロフェニル-1’-シクロプロピルメチル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチルスピロ[インドリン-3,2’-ピペリジン]-2,6’-ジオンAr下で-78°Cのラセミ2’S,3’R-6-クロロ-3’-3-クロロフェニル-1’-シクロプロピルメチル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチルスピロ[インドリン-3,2’-ピペリジン]-2,6’-ジオン実施例62、ステップI97mg、0.178mmolのTHF1mL中溶液に、新しく調製したLDATHF中1.0M178μL、0.178mmolを添加した。反応物の色を黄色いオレンジに変化した。反応物を-78°Cで30分間撹拌し、次いで、蒸留した臭化アリル15.39μL、0.178mmolを添加した。この反応物を-78°Cで10分間撹拌し、この後0°Cに温めた。この反応を飽和NH4Clでクエンチし室温に温めた。この混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:ヘキサン中0から25のEtOAcで精製し、表題化合物が得られた。ステップK.ラセミ2-2’S,3’R,5’R-6-クロロ-3’-3-クロロフェニル-1’-シクロプロピルメチル-2,6’-ジオキソ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチルスピロ[インドリン-3,2’-ピペリジン]-5’-イル酢酸ラセミ2’S,3’R,5’S-5’-アリル-6-クロロ-3’-3-クロロフェニル-1’-シクロプロピルメチル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチルスピロ[インドリン-3,2’-ピペリジン]-2,6’-ジオン実施例62、ステップJ46mg、0.079mmolの高速撹拌したH2O/CCl4/MeCN0.75ml/.5mL/.5mL中溶液に過ヨウ素酸ナトリウム67.2mg、0.314mmolおよび塩化ルテニウムIII水和物1.771mg、7.85μmolを添加した。反応混合物を19時間激しく撹拌し、次いで酸性化し10のクエン酸、セライトの筒に通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物が得られた。ステップL.ラセミ2-2’S,3’R,5’R-6-クロロ-3’-3-クロロフェニル-1’-シクロプロピルメチル-1-ヒドロキシメチル-2,6’-ジオキソスピロ[インドリン-3,2’-ピペリジン]-5’-イル酢酸室温のラセミ2-2’S,3’R,5’R-6-クロロ-3’-3-クロロフェニル-1’-シクロプロピルメチル-2,6’-ジオキソ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチルスピロ[インドリン-3,2’-ピペリジン]-5’-イル酢酸実施例62、ステップK47mg、0.078mmolのDCM0.8mL中溶液に、TFA0.2mLを添加した。反応混合物を室温で19時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:ヘキサン中50から100のEtOAcで精製し、表題化合物が得られた。ステップM.ラセミ2-2’S,3’R,5’R-6-クロロ-3’-3-クロロフェニル-1’-シクロプロピルメチル-2,6’-ジオキソスピロ[インドリン-3,2’-ピペリジン]-5’-イル酢酸室温のラセミ2-2’S,3’R,5’R-6-クロロ-3’-3-クロロフェニル-1’-シクロプロピルメチル-1-ヒドロキシメチル-2,6’-ジオキソスピロ[インドリン-3,2’-ピペリジン]-5’-イル酢酸実施例62、ステップL12.6mg、0.025mmolのMeOH1mL中溶液に、DIEA8.74μL、0.050mmolを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応物を10のクエン酸でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水0.1TFA中0から100のMeCN0.1TFAによって精製し、表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,アセトニトリル-d3δppm-0.25--0.181H,m-0.12--0.041H,m0.20-0.342H,m0.66-0.771H,m1.64-1.731H,m2.681H,dd,J=14.3および7.0Hz2.73-2.811H,m2.86-3.021H,m3.12-3.333H,m3.53-3.651H,m6.611H,d,J=1.8Hz6.79-6.912H,m7.081H,t,J=7.8Hz7.11-7.202H,m7.491H,d,J=8.2Hz8.291H,brs.質量スペクトルESIm/z=473[MH].実施例632-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロチオフェン-2-イル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.2-3-クロロフェニル-1-5-クロロチオフェン-2-イルエタノン500mL丸底フラスコにシリカゲル6021g、350mmolを添加し、フラスコを高真空下で30分間ヒートガンを用いて加熱した。系を室温に冷却し、五酸化リン8.75mL、148mmolを添加した。この混合物を高真空下で110°C油浴で120分間撹拌した。室温にこの混合物を冷却した。3-クロロフェニル酢酸15.6g、91mmol、2-クロロチオフェン33.8mL、366mmolおよびDCE50mLを添加した。反応混合物を4時間還流しながら撹拌した。LCMS分析は反応が完了したことを示した。室温に反応混合物を冷却した。反応混合物をエーテル300mLで希釈し濾過した。有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで研和し、オフホワイト色の固体として表題化合物が得られた。ヘキサン母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0から30のEtOAc/ヘキサ、勾配溶離によって精製し、淡黄色固体として表題化合物のもう一つ別のパッチが得られた。質量スペクトルESIm/z=271M1.ステップB.ラセミメチル4-3-クロロフェニル-5-5-クロロチオフェン-2-イル-5-オキソペンタノアート2-3-クロロフェニル-1-5-クロロチオフェン-2-イルエタノン実施例63、ステップA7.35g27.1mmolおよびアクリル酸メチルエステル2.81mL、31.2mmolのDCM60mL中溶液に、DCM10mL中の1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン4.05mL、27.1mmolを20分にわたり0°Cでゆっくり添加した。次いで、常温にこの反応物を温めた。25°Cで2日間撹拌した後に、反応混合物をDCMで希釈し、2NのHCl、水およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥した。溶液を濾過し真空内で濃縮し、淡黄色の油状物として粗物質が得られた。粗物質をシリカゲルの筒に吸収させ、クロマトグラフィーによって予備充填したシリカゲルカラム220gに通し、ヘキサン中0から30のEtOAcの勾配で溶出して精製し、淡黄色の油状物として表題化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=357M1.ステップC.ラセミ4S,5S4R,5Rメチル4-3-クロロフェニル-5-5-クロロチオフェン-2-イル-5-ヒドロキシペンタノアートメチル4-3-クロロフェニル-5-5-クロロチオフェン-2-イル-5-オキソペンタノアート実施例63、ステップB8.20g22.95mmolのMeOH100mL中溶液に、水素化ホウ素borohydrateナトリウム0.809mL、22.95mmolを0°Cで分割して添加した。次いで、この反応物を0°Cで30分間撹拌した。LCMS分析は、反応が完了に達したことを示した。氷水を添加し反応物をクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ほとんどのMeOHを除去した。残渣をDCM3x100mLで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーTLC、SiO2、20から30のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離によって残渣を精製し、無色の油状物として表題化合物が得られた。ステップDラセミ4S,5R4R,5S-メチル-5-アジド-4-3-クロロフェニル-5-5-クロロチオフェン-2-イルペンタノアートラセミ4S,5S4R,5R-メチル4-3-クロロフェニル-5-5-クロロチオフェン-2-イル-5-ヒドロキシペンタノアート実施例63、ステップC1.18g3.28mmolのトルエン10mL中溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.639mL、4.27mmolを撹拌しながら0°Cで5分にわたり添加した。上記溶液に、ジフェニルホスホルイルアジド0.852mL,3.94mmolを8分間にわたり滴下添加した。反応混合物に0°Cで室温まで14時間撹拌し、LCMS分析によってモニターした。反応混合物を希釈し飽和水性NH4Cl、抽出し3xEtOAc、洗浄した2xNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーのために少量のDCMに溶解した。不溶性物質を濾過によって除去し、溶液をシリカゲルの筒に吸収させ、クロマトグラフィーによってRedi-Sep予備充填シリカゲルカラム40gに通してヘキサン中0から60のEtOAcの勾配で溶出して精製し、無色油状物としてラセミ表題化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=406M23.ステップE.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロチオフェン-2-イルピペリジン-2-オンラセミ4S,5R4R,5S-メチル5-アジド-4-3-クロロフェニル-5-5-クロロチオフェン-2-イルペンタノアート実施例63、ステップD7.8g20.3mmolのTHF/H2O4/1、75mL中溶液に、トリメチルホスフィン、1.0M24.36mL、24.36mmolのテトラヒドロフラン中溶液を添加した。23°Cで1時間撹拌した後に、LCMS分析は反応が完了したことを示した。ほとんどのTHFを減圧下で除去し、残渣を塩基性化し氷冷した2MのLiOH、生成物を抽出し3×DCM、洗浄した2×NaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4減圧下で濃縮し、黄色固体としてアミンの粗の混合物が得られた。上記からの粗のアミンを、MeOH/飽和水性NaHCO34/1、60mL、c=0.04Mに溶解し反応物を3時間還流した。反応が完了したことをLCMS分析が示したら、過剰溶媒を減圧下で除去し、残渣を希釈し水、抽出し2X10MeOH/DCM、洗浄した1XNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4減圧下で濃縮し、粗の表題化合物が得られた。粗の物質をシリカゲルの筒に吸収させ、クロマトグラフィーによって予備充填シリカゲルカラム220gに通してCH2Cl2中20から100のEtOAcの勾配で溶出して精製し、白色固体としてラセミ表題化合物が得られた。ラセミ5R,6S5S,6R-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロチオフェン-2-イルピペリジン-2-オンの個々の鏡像体を、250x30mmChiralcelAS-HカラムでキラルSFCによってThar350SFCTharTechnologies社,ピッツバーグ,ペンシルベニア州で50g/分のMeOH20mMのNH350g/分のCO2を用いて分離した。出口圧力=100バール;温度=46°C;波長=245nm;運転時間=20分;サイクルタイム=17分。表題化合物5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロチオフェン-2-イルピペリジン-2-オンがより速く溶出する異性体として得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.18-7.242H,m,7.101H,m,6.93-6.951H,m6.231H,d,J=4Hz,6.421H,d,J=4Hz,6.091H,s,4.731H,d,J=8Hz,2.87-2.941H,m,2.60-2.652H,m,2.05-2.252H,m;質量スペクトルESIm/z=326M1;[α]D=165.8T=24.7°C,c=0.104,CHCl3また、表題化合物、5S,6R-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロチオフェン-2-イルピペリジン-2-オンの鏡像体がより遅く溶出する異性体として上記の方法によって得られた。[α]D=-158T=24.8°C,c=0.104,CHCl3ステップF.ラセミ5R,6S5S,6R-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロチオフェン-2-イル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オン表題化合物は、ラセミ5R,6S,5S,6R-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロチオフェン-2-イルピペリジン-2-オン実施例63、ステップEから実施例35、ステップAに記載したように調製した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dαppm7.341H,brs,7.25-7.302H,m,7.13-7.171H,m,6.741H,d,J=4Hz,6.561H,d,J=4Hz,5.061H,d,J=4Hz,4.13-4.191H,m,3.19-3.231H,m,2.46-2.603H,m,2.23-2.291H,m,2.01-2.101H,m,1.05-1.131H,m,0.59-0.661H,m,0.49-0.561H,m,0.27-0.331H,m,0.18-0.241H,m.質量スペクトルESIm/z=380M1.ステップG.3R,5R,6S3S,5S,6R-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オンおよび3S,5R,6S3R,5S,6R-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オン表題化合物は、ラセミ5R,6S5S,6R-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロチオフェン-2-イル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オン実施例63、ステップFから実施例1、ステップGに記載したように調製し、立体異性体の混合物として得られた。個々のラセミ立体異性体はシリカゲルクロマトグラフィーによって分離した。表題化合物3R,5R,6S3S,5S,6R-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オンがより速く溶出する異性体それほど極性でない異性体としてシリカゲルクロマトグラフィーによって得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.16-7.232H,m,7.10-7.121H,m,6.601H,d,J=4Hz,6.321H,d,J=4Hz,5.75-5.841H,m,5.05-5.122H,m,4.761h,d,J=8Hz,3.98-4.031H,m,3.04-3.101H,m,2.75-2.811H,m,2.51-2.632H,m,2.35-2.421H,m,2.05-2.111H,m,1.89-1.991H,m,0.88-0.981H,m,0.49-0.561H,m,0.39-0.461H,m,0.19-0.251H,m,0.07-0.131H,m.質量スペクトルESIm/z=420M1.表題化合物3S,5R,6S3R,5S,6R-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オンをシリカゲルクロマトグラフィーでより遅く溶出する異性体として得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.421H,brs726-7.311H,m,7.19-7.231H,m,6.791H,d,J=4Hz,6.601H,d,J=4Hz,5.70-5.801H,m,5.06-5.153H,m,4.18-4.231H,m,3.26-3.291H,m,2.62-2.681H,m,2.41-2.512H,m,2.31-2.381H,m,2.15-2.221H,m,1.92-1.981H,m,1.11-1.211H,m,0.63-0.691H,m,0.54-0.601H,m,0.24-0.342H,m.質量スペクトルESIm/z=420M1.ステップH.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロチオフェン-2-イル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物をラセミ3R,5R,6S3S,5S,6R-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オン実施例63、ステップGから実施例1、ステップHに記載したように調製し、CHRALCEL登録商標OJカラムDaicel,フォートリー,ニュージャージー州のキラルSFCによって分割した。これはより遅く溶出する異性体として得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.451H,brs7.31-7.342H,m,7.23-7.351H,m,6.841H,d,J=4Hz,6.741H,d,J=4Hz,5.271H,brs,4.22-4.271H,m,3.331H,brs,2.76-2.841H,m,2.52-2.633H,m,2.31-2.361H,m,1.96-2.021H,m,1.15-1.241H,m,0.71-0.771H,m,0.60-0.671H,m,0.34-0.401H,m,0.27-0.331H,m.質量スペクトルESIm/z=438M1.実施例642-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロチオフェン-2-イル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物をラセミ3R,5R,6S3S,5S,6R-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オン実施例63、ステップGから実施例1、ステップHに記載したように調製し、ADカラムのキラルSFCによって分割した。これは、CHIRALCEL登録商標Daicel,フォートリー,ニュージャージー州ADカラムでより遅く溶出する異性体として得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.17-7.242H,m,7.09-7.101H,m,6.90-6.921H,m,6.621H,d,J=4Hz,6.351H,d,J=4Hz,4.801H,d,J=12Hz,3.94-3.991H,m,3.11-3.181H,m,2.99-3.161H,m,2.54-2.662H,m,2.09-2.222H,m,0.87-0.981H,m,0.50-0.571H,m,0.40-0.471H,m,0.18-0.241H,m,0.07-0.131H,m.質量スペクトルESIm/z=438M1.実施例652-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エトキシ-1-オキソブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.S-エチル2-3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアートおよびS-エチル2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアートS-エチル2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソピペリジン-1-イルブタノアート実施例9、ステップA362mg833μmolおよび臭化アリル87μl、1000μmolのTHF3.30mL、0.25M中溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミドTHF中1M溶液;875μl、875μmolを-78°Cで滴下添加した。-78°Cで3時間撹拌した後に、反応物をクエンチし飽和水性NH4Cl、抽出した2×EtOAc。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー12gのSiO2、15から20のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離によって残渣を精製し、立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。ステップB.2S-エチル2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアートおよび2S-エチル2-3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアートS-エチル2-5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート実施例65、ステップA;ジアステレオマーの混合物0.66g1.39mmol、およびヨードメタン0.592g、4.17mmolのTHF15mL中溶液に、LHMDSTHF中1.0M溶液;4.17mL、4.17mmolを室温で添加した。12時間撹拌した後、反応物をクエンチし飽和水性NH4Cl、抽出した2×EtOAc。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相分取HPLCGemini商標PrepC185μmカラム、Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水0.1TFA中10から90のアセトニトリル0.1TFA、勾配溶離によって残渣を精製し、立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。ステップD.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エトキシ-1-オキソブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2S-エチル2-5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート実施例65、ステップB;ジアステレオマーの混合物0.28g0.573mmolの高速撹拌したH2O/CCl4/MeCN4.0/2.0/2.0、8.0mL中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム0.490g、2.29mmol、続いて塩化ルテニウムIII水和物0.013g、0.057mmolを添加した。12時間激しく撹拌した後に、反応物を酸性化し10のクエン酸EtOAcで希釈した。不溶性物質を、セライト登録商標J.T.Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州、ケイソウ土のパッドに通して濾過によって除去した。濾液を抽出した2XEtOAc。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCGemini商標PrepC185μmカラム、Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水0.1TFA中10から90のアセトニトリル0.1TFA、勾配溶離によって精製し、白色粉末として最初に溶出する異性体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.59t,J=7.6Hz,3H,1.28t,J=7.2Hz,3H,1.44s,3H,1.50-1.64m,1H,2.10-2.19m,1H,2.19-2.37m,2H,2.86q,J=14.5Hz,2H,3.19-3.35m,2H,4.11-4.27m,2H,4.58d,J=10.5Hz,1H,6.77m,1H6.93-7.05m,3H7.05-7.17m,2H7.20-7.33m,2H;MSESI506.2[MH].504.1[M-H]-.実施例662-3S,5R,6S-1-S-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸:ステップA.S-tert-ブチル2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソピペリジン-1-イルブタノアートエチル2-ブロモブタノアートをt-ブチル2-ブロモブタノアートに置き換えて、実施例9、ステップAに記載しているように表題化合物を合成した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル30のEtOAc/ヘキサンで精製し、白色発泡体としてより速く溶出する成分として表題化合物が得られた。ステップB.2S-tert-ブチル2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-5-メチル-6-オキソピペリジン-1-イルブタノアートS-tert-ブチル2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソピペリジン-1-イルブタノアート実施例66、ステップA11.2g24.2mmol、およびヨードメタン1.813mL、29.1mmolのTHF120.0mL中溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミドTHF中1M溶液;26.6mL、26.6mmolを-78°Cで添加した。反応物を室温に温め、次いで、クエンチし飽和水性NH4Cl抽出した2×EtOAc。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルの筒に吸収させ、シリカゲルのクロマトグラフィーによってヘキサン中10から30のEtOAcの勾配で溶出して精製し、立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。ステップC.2S-tert-ブチル2-5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート2S-tert-ブチル2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-5-メチル-6-オキソピペリジン-1-イルブタノアート実施例66、ステップB、ジアステレオマーの混合物10.2g21.4mmol、および臭化アリル7.24mL、86mmolのTHF210mL中溶液に、LHMDSTHF中1.0M溶液;64.2mL、64.2mmolを室温で添加した。これを室温で5分間撹拌する。次いで、反応混合物を50°Cで3時間加熱した。NH4Cl飽和水溶液を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーによってヘキサン中0から20のEtOAcの勾配で溶出して精製し、C-3が立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。ステップD.2-3S,5R,6S-1-S-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2S-tert-ブチル2-5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート実施例66、ステップC、ジアステレオマーの混合物を実施例65、ステップDに記載したものと同様の手順によって酸に変換した。粗生成物を逆相分取HPLCGemini商標PrepC185μmカラム、Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水0.1TFA中10から90のアセトニトリル0.1TFA、勾配溶離によって精製し、最初に溶出する異性体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.54t,J=7.5Hz,3H,1.41-1.55m,14H,2.07-2.17m,1H,2.25d,J=13.5Hz,1H,2.28-2.42m,1H,2.81d,J=15.4Hz,1H,2.93-3.03m,2H,3.24ddd,J=13.3,10.5,3.1Hz,1H,4.58d,J=10.5Hz,1H,6.76m,1H6.97-7.06m,3H7.08-7.20m,2H7.25s,2H;MSESI534.1[MH].532.0[M-H]-.さらに溶出して、実施例67が得られた。実施例672-3R,5R,6S-1-S-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.00t,J=7.5Hz,3H,1.43s,9H,1.50s,3H,1.93-2.27m,4H,2.79d,J=15.3Hz,1H,3.04d,J=15.5Hz,1H,3.15-3.29m,2H,4.52d,J=10.4Hz,1H,6.68-6.78m,1H,6.90-6.98m,1H,7.05-7.29m,6H;MSESI534.1[MH].532.0[M-H]-.実施例682-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメトキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オンS-エチル2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソピペリジン-1-イルブタノアート実施例9、ステップA3g6.9mmolのEt2O45mL中溶液に、水索化ホウ素リチウム0.334g、13.81mmolを0°Cで添加した。0°Cで50分間撹拌した後に、この反応物をクエンチし氷冷10クエン酸抽出した2XEtOAc。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:30から60のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し表題化合物が得られた。ステップB.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメトキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例68、ステップA1.48g3.77mmol、およびブロモメチルシクロプロパン0.828mL、7.54mmolのDMF20mL中溶液に、ナトリウムt-ブトキシド0.544g、5.66mmolを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで2時間撹拌し、次いで、室温に温めた。次いで、この反応物を室温で14時間撹拌した。この反応物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:20~40EtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し、無色油状物として表題化合物が得られた。ステップC.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメトキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメトキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例68、ステップB0.325g0.73mmolおよびヨードメタン0.055mL、0.874mmolのTHF7.0mL中溶液にリチウムビストリメチルシリルアミドTHF中1M溶液、0.8ml、0.8mmolを-78°Cで添加した。この後室温に反応物を温め、NH4Cl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4を乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗の物質をシリカゲルの筒に吸収させ、シリカゲルのクロマトグラフィーによってヘキサン中10から30のEtOAcの勾配で溶出して精製し、によって指示しるようなC-3立体異性体の混合物として表題化合物が得られた。ステップD.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメトキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメトキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例68、ステップC、ジアステレオマーの混合物0.2g0.434mmolおよび臭化アリル0.147mL、1.737mmolのTHF5mL中溶液に、LHMDSTHF中1.0M溶液、1.3ml、1.3mmolを室温で添加した。これを室温で5分間撹拌する。次いで、反応混合物を50°Cで3時間加熱した。反応混合物を飽和NH4Clで希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗の物質を、クロマトグラフィーによってヘキサン中0から20のEtOAcの勾配で溶出して精製し、無色油状物として表題化合物が得られた。ステップE.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメトキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメトキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例68、ステップEを実施例1、ステップHに記載したものと同様の手順によって酸に変換し、表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.20-0.33m,2H,0.51t,J=7.5Hz,3H,0.57-0.70m,2H,1.05-1.17m,1H,1.44s,3H,1.48-1.62m,1H,1.82-1.95m,1H,2.01dd,J=13.9,3.3Hz,1H,2.20t,J=13.5Hz,1H,2.72d,J=15.1Hz,1H,2.95-3.12m,3H,3.24-3.40m,3H,3.95t,J=9.8Hz,1H,4.69d,J=10.0Hz,1H,6.72-6.80m,1H,6.94-7.07m,3H,7.07-7.21m,2H,7.25d,J=8.61Hz,2H;実施例692-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソ-3-2-ピロリジン-1-イルエチルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-3-2-トリイソプロピルシリルオキシエチルピペリジン-2-オン5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチルピペリジン-2-オンオキソペンタノアートのC-3ジアステレオマーの混合物実施例35、ステップB3.70g8.9mmolおよび2-ヨードエトキシトリイソプロピルシラン20.7g63mmolの乾燥脱気THF60mL中溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミドの1MのTHF中溶液54.5mL54.5mmolを6分にわたり注射器経由でゆっくり添加した。10分後、オレンジ色の溶液を40°Cに温め、さらに2.25時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAc3Xで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル2~25のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で残渣を精製し、淡黄色の油状物として表題化合物C-3エピマーの混合物が得られた。ステップB.2-5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソ-3-2-トリイソプロピルシリルオキシエチルピペリジン-3-イルアセトアルデヒド5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-3-2-トリイソプロピルシリルオキシエチルピペリジン-2-オン実施例69、ステップA、ジアステレオマーの混合物1.28g2.08mmolのTHF50mLおよび水17.5mL中溶液に、触媒量の四酸化オスミウムを添加した。25分後、過ヨウ素酸ナトリウム1.34g6.25mmolを添加した。結果として得られた淡褐色スラリーを19時間撹拌し、次いで、溶融漏斗に通して濾過した。濾液を減圧下で部分的に濃縮する、この後水で希釈し、酢酸エチル2xで抽出した。合わせた有機層を飽和水性チオ硫酸ナトリウム、次いで飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗の表題化合物C-3エピマーの混合物は、次のステップで直接使用した。ステップC.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-3-2-ピロリジン-1-イルエチル-3-2-トリイソプロピルシリルオキシエチルピペリジン-2-オンの合成粗の2-5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソ-3-2-トリイソプロピルシリルオキシエチルピペリジン-3-イルアセトアルデヒド実施例69、ステップB、ジアステレオマーの混合物1.02g1.66mmol、ピロリジン0.55mL6.6mmol、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド880mg4.15mmol、および酢酸285μL4.98mmolの混合物を、1,2-ジクロロエタン36mLおよびDMF12mLの混合物に懸濁した。室温で20時間撹拌した後に、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、DCM3Xで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗の表題化合物C-3エピマーの混合物は次のステップに直接使用した。ステップD.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-3-2-ヒドロキシエチル-3-2-ピロリジン-1-イルエチルピペリジン-2-オン粗の5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-3-2-ピロリジン-1-イルエチル-3-2-トリイソプロピルシリルオキシエチルピペリジン-2-オン実施例69、ステップC、ジアステレオマーの混合物1.12g1.66mmolの氷冷したTHF55mL中溶液にTBAFの1MのTHF中溶液8.3mL8.3mmolを添加した。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAc3Xで抽出した。合わせた有機層を乾燥Na2SO4し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル3~30のMeOH/DCM、勾配溶離で残渣を精製し、淡黄色の油状物として表題化合物C-3エピマーの混合物が得られた。ステップE.2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソ-3-2-ピロリジン-1-イルエチルピペリジン-3-イル酢酸酸化クロムVI2.05g20.5mmolの氷冷した水4mL中溶液を注射器によって硫酸1.75mL32.7mmolで処理した。混合物を追加の水4mLで希釈し、使用前に0°Cで保存した。別のフラスコで、5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-3-2-ヒドロキシエチル-3-2-ピロリジン-1-イルエチルピペリジン-2-オン実施例69、ステップD、ジアステレオマーの混合物105mg0.21mmolをアセトン20mLに溶解し、次いで、室温でピペット経由でジョーンズ試薬上記参照でゆっくり処理した。30分後、結果として得られた暗赤色の溶液をさらに17.5時間55°Cで加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチル4Xで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLCSunfirePrepC18OBD10μmカラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州、35分間にわたり水中40のMeCNから水中55のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒にを両方とも0.1TFAを含むによって残渣を精製し、白色固体として表題化合物単一鏡像体が得られた。[所望のC-33Sエピマーをそれほど極性でないエピマーであり2番目に溶出することに留意]。1HNMR400MHz,CDCl3δppm11.111H,brs,7.18-7.242H,m,7.08-7.182H.m,6.991H,brs,6.77-6.873H,m,4.611H,dd,J=10.1Hz,4.7Hz,3.72-3.863H,m,3.611H,brs,3.361H,brs,3.131H,brs,2.75-2.974H,m,2.20-2.352H,m,1.99-2.227H,m,0.841H,brs,0.36-0.542H,m,-0.05-0.132H,m.質量スペクトルESIm/z=529M1.実施例702-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-3-2-モルホリノエチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-3-2-ヒドロキシエチル-3-2-モルホリノエチルピペリジン-2-オン粗の2-5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-2-オキソ-3-2-トリイソプロピルシリルオキシエチルピペリジン-3-イルアセトアルデヒド実施例69、ステップB、ジアステレオマーの混合物94mg0.15mmol、モルホリン66μL0.76mmol、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド97mg0.46mmolおよび酢酸30μL0.53mmolの混合物を1,2-ジクロロエタン6mLおよびDMF2mLの混合物中で懸濁した。室温で20時間撹拌した後、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、DCM3Xで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLCSunFire商標PrepC18OBD10μmカラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州、30分間にわたり水中50のMeCNから水中90のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1TFAを含むによって残渣を精製し、対応するTIPSエーテルC-3エピマーの混合物および対応するトリフルオロアセタートC-3エピマーの混合物と共に表題化合物C-3エピマーの混合物が無色油状物として得られた。この混合物をTHF5mLに溶解し、TBAFの1MのTHF中溶液0.76mL0.76mmolで処理した。室温で3.5時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAc3Xで抽出した。合わせた有機層を乾燥Na2SO4し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル8~35のMeOH/DCM、勾配溶離で残渣を精製し、白色固体として表題化合物C-3エピマーの混合物が得られた。ステップB.2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-3-2-モルホリノエチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸酸化クロムVI403mg4.03mmolの氷冷した水1mL中溶液を注射器によって硫酸343μL6.44mmolで処理した。溶液を追加の水1mLで希釈し、使用前に0°Cで保管した。別のフラスコ内で、5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-3-2-ヒドロキシエチル-3-2-モルホリノエチルピペリジン-2-オン実施例70、ステップA、ジアステレオマーの混合物をアセトン5mLに溶解し、次いで、室温でピペット経由でジョーンズ試薬上記参照でゆっくり処理した。30分後、結果として得られた暗赤色の溶液をさらに17時間55°Cで加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチル3Xで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLCSunFire商標PrepC18OBD10μmカラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州、35分間にわたり水中40のMeCNから水中60のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1TFAを含むによって残渣を精製し、白色固体として表題化合物単一鏡像体が得られた。[所望の3SC-3エピマーがそれほど極性でないエピマーであり、第2に溶出することに留意]。1HNMR400MHz,CDCl3δppm12.051H,brs,695-7.265H,m,6.76-6.883H,m,4.641H,d,J=10.0Hz,4.231H,brs,3.76-4.105H,m,3.43-3.652H,m,3.08-3.342H,m,2.78-3.013H,m,2.41-2.762H,m,2.26-2.392H,m,2.08-2.242H,m,0.851H,brs,0.33-0.552H,m,-0.10-0.152H,m.質量スペクトルESIm/z=545M1.実施例712-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2,4-ジメトキシベンジルピペリジン-2-オン塩化チオニル116mL、1586mmolを、2,4-ジメトキシフェニルメタノール97.00g、577mmolおよびピリジン93mL、1153mmolの濁った無水Et2O1153mL中溶液に機械撹拌をしながら窒素下で0°Cで1時間にわたって滴下添加した。1時間後、反応混合物を2Lの氷水へ注ぎ、層を分離した。水層をEt2O2x1Lで抽出し、有機物を集め、氷水1.2L、低温の5:1NaCl飽和水溶液/飽和水性NaHCO31.2Lで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、ほとんどのエーテルを12°Cで真空内で除去した。ベンゼン300mLを添加し、混合物をベンゼン100mLが残るまで12°Cで濃縮し、1-クロロメチル-2,4-ジメトキシベンゼンの溶液が得られた。5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例1、ステップE80g250mmolをNaH19.98g、500mmolの無水DMF400mL中混合物に窒素下で0°Cで20分にわたり分割して添加した。添加が完了した後、氷浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌し、次に0°Cに溶液を冷却した。冷却した溶液に、1-クロロメチル-2,4-ジメトキシベンゼン107g、575mmolのベンゼン中溶液を添加し、室温に反応混合物を温めた。16時間後、反応混合物を氷水2Lへ注ぎ、EtOAc3x1Lで抽出した。有機物を集め、水3x1L、NaCl飽和水溶液1Lで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し真空内で濃縮して、高粘度の黄色油状物が得られた。4段の330gカラムおよび1段の1.5kgカラムを使用する、CombiflashXLフラッシュカラムクロマトグラフィー、TeledyneIsco、リンカーン、ネブラスカ州で35-40-45-50-55のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、非常に薄い黄色の油状物が得られた。これをベンゼンに溶解し、溶媒を真空内で除去し、2日間真空下に乾燥して、白色の発泡体105.8g、90として表題化合物が得られた。ステップB.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2,4-ジメトキシベンジル-3-メチルピペリジン-2-オン5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2,4-ジメトキシベンジルピペリジン-2-オン実施例71、ステップA140.34g、298mmolの無水THF994mL中溶液を20分間、溶液にアルゴンを泡立たせることにより脱気し、同時にこれを-78°Cに冷却した。ヨードメタン23.32mL、373mmolを添加し、続いて15分にわたってLHMDS328mL、328mmolを添加した。反応混合物を-78°Cで15分間撹拌し、次いで、反応物を冷浴から除去し、室温で12時間撹拌した。この反応を飽和水性NH4Clの添加によってクエンチし、層を分離した。水層をEtOAc2x500mLで抽出し、有機物を集めNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し真空内で濃縮して、オレンジ色の油状物が得られた。精製少量のDCMで含湿装填したをCombiflashCompanionXLフラッシュカラムクロマトグラフィー、TeledyneIsco、リンカーン、ネブラスカ州を使用して1.5kgのSiO2カラムおよびそれぞれ4Lの15-20-25-30-35のEtOAc/ヘキサンで溶出して行い、表題化合物が高粘度の非常に薄い黄色の油状物およびC-3ジアステレオマーの3.7:1混合物として得られた。ステップC.5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2,4-ジメトキシベンジル-3-メチルピペリジン-2-オン5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2,4-ジメトキシベンジル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例71、ステップB、C-3ジアステレオマーの混合物117.0g、242mmolの無水THF966mL中溶液を20分間、溶液にアルゴンを泡立たせることにより脱気した。臭化アリル105mL、1208mmolを添加し、続いて20分にわたりLHMDS725mL、725mmolを添加した。反応混合物をアルゴン下で40°Cで5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、この反応物を飽和水性NH4Cl500mLの添加によってクエンチし、層を分離した。水層をEtOAc2x1Lで抽出し、有機物を集めNaCl飽和水溶液1Lで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し真空内で濃縮し、赤色の油状物180gが得られた。1.5kgのSiO2カラムを含むBiotagesystemシャーロット,ノースカロライナ州を使用し、10~30のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、ジアステレオマーの3S:3R3.7:1混合物として非常に薄い黄色の油状物として表題化合物が得られた。ステップD.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2,4-ジメトキシベンジル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例71、ステップC、ジアステレオマーの混合物105.87g、202mmolのTFA778mL、1.01E04mmol中溶液を50°Cで2時間加熱し、次に真空内で反応混合物を濃縮した。残渣をヘキサンと共沸させTFAをすべて除去した。いくらかの残渣を含有する深紫色の油状物を最小量のDCMに取り、濾過し、DCMで十分に洗浄した。濾液を真空内で濃縮し暗紫色の油状物が得られた。精製最小量のDCMで含湿充填を1.5kgのカラムを含むBiotageIsoleraBiotage,シャーロット,ノースカロライナ州を使用し、25~40のEtOAc/ヘキサンで溶出して行い、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR500MHz,CDCl3δppm1.30s,3H,2.06m,2H,2.52dd,J=13.7および7.1Hz,1H,2.60dd,J=13.7および7.8Hz,1H,3.06m,1H,4.50d,J=10.7Hz,1H,5.17m,2H,5.81brs,1H,5.86m,1H,6.77d,J=7.6Hz,1H,6.96d,J=8.3Hz,2H,7.00s,1H,7.12t,J=7.7Hz,1H,7.17m,1H,7.20d,J=8.3Hz,2H.[α]22D182.2°c1.55,CHCl3.ステップE.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オン3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例71、ステップD1.81g4.8mmolの3-ブロモペンタン17.6mL中懸濁液に、水素化ナトリウム967mg鉱油中60重量、24.2mmolを添加した。結果として得られた乳白色のスラリーを120°Cで20時間加熱し、次いで、さらなる3-ブロモペンタン5.1mLを添加した。120°Cでさらに24時間後、反応物を室温に冷却し、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。この混合物を酢酸エチル3Xで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル2から26のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。ステップF2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル酢酸の合成3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オン実施例3、ステップA725mg1.63mmolのアセトニトリル4mL、四塩化炭素4mLおよび水5.9mLの混合物中溶液に過ヨウ素酸ナトリウム1.40g6.53mmol、続いて塩化ルテニウムIII水和物44mg0.20mmolを添加した。暗褐色の二相混合物を、室温で21時間激しく撹拌し、次いで、1NのHClで酸性化した。この混合物をEtOAcで希釈し、セライト登録商標J.T.Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州,ケイソウ土のパッドに通して濾過した。濾過の後、層を分離し、水層をEtOAc1Xで抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム1Xで洗浄し、この後Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル0から25のMeOH/DCM、勾配溶離で残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.06-7.275H,m,6.90-7.012H,m,6.68d,1H,J=7.8Hz,4.341H,d,J=10.4Hz,3.00-3.152H,m,2.63-2.792H,m,2.15-2.271H,m,1.85-2.033H,m,1.51s,3H,1.38-1.512H,m,0.953H,t,J=7.4Hz,0.503H,t,J=7.4Hz.質量スペクトルESIm/z=462M1.実施例75~72は、ステップE中3-ブロモペンタンを適正量のハロゲン化アルキルに置き換えて、実施例71に記載したものと同様の方法で調製した。実施例722-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロプロピルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.292H,d,J=8.6Hz,7.12-7.243H,m,6.902H,d,J=8.6Hz,6.88-6.821H,m,4.801H,d,J=8.4Hz,4.021H,dd,J=14.1,6.8Hz,3.11-3.031H,m,2.981H,d,J=15.5Hz,2.681H,d,J=15.5Hz,2.371H,dd,J=14.1,7.4Hz,2.23-2.141H,m,2.13-2.051H,m,1.393H,s,1.03-0.941H,m,0.62-0.462H,m,0.23-0.081H,m;MSESI446.0[MH],444.1[M-H]-.実施例732-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.272H,d,J=7.8Hz,7.14-7.202H,m,7.021H,s,6.972H,d,J=7.8Hz,6.751H,d,J=7.6Hz,4.491H,d,J=9.0Hz,3.451H,m,3.081H,m,2.981H,d,J=15.2Hz,2.771H,d,J=15.2Hz,2.082H,m,1.383H,s,1.246H,t,J=6.7Hz;MSESI434.0[MH].実施例742-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロブチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.15-7.263H,m,7.171H,m,7.041H,s,6.65-6.793H,m,4.651H,d,J=8.8Hz,3.851H,m,3.051H,d,J=15.8Hz,2.851H,m,2.601H,d,J=15.8Hz,2.451H,m,2.201H,m,1.90-2.2.202H,m,1.651H,m,1.42-1.553H,m,1.423H,s;MSESI446.0[MH].実施例752-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.282H,d,J=8.3Hz,7.14-7.252H,m,7.061H,s,6.932H,d,J=8.3Hz,6.801H,d,J=7.6Hz,4.631H,d,J=8.1Hz,3.401H,m,3.031H,d,J=15.7Hz,3.021H,m,2.621H,d,J=15.7Hz,1.75-2.137H,m,1.26-1.453H,m,1.333H,s;MSESI460.1[MH].実施例763R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-3-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オンステップA.2-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イルアセチルヒドラジンカルボキサミド2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル酢酸実施例71、ステップF320mg0.69mmolおよびHOBt921mg2.42mmolのDMF13mL中溶液にトリエチルアミン0.58mL4.15mmolを添加した。室温で40分間撹拌した後、セミカルバジド塩酸塩270mg2.42mmolを添加した。結果として得られた暗赤色の溶液を室温で2.5時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLCSunfire商標PrepC18OBD10μmカラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州、30分間にわたり水中40のMeCNから水中90のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒を両方とも0.1TFAを含むによって残渣を精製し、淡黄色固体として表題化合物が得られた。ステップB.3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-3-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オン2-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イルアセチルヒドラジンカルボキサミド実施例76、ステップA259mg0.50mmolを2N水酸化ナトリウム水溶液16mLに懸濁し、3.25時間還流加熱した。室温に冷却し、混合物を強酸性になるまで濃HClで酸性化し、次いで、EtOAc3Xで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLCSunfire商標PrepC18OBD10μmカラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州、30分間にわたり水中40のMeCNから水中75のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1TFAを含むによって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δppm10.361H,brs,9.351H,brs,7.20-7.273H,m,7.05-7.172H,m,6.86-6.952H,m,6.681H,d,J=7.8Hz,4.341H,d,J=10.5Hz,2.90-3.093H,m,2.68-2.761H,m,2.211H,t,J=13.8Hz,2.051H,dd,J=13.9Hz,2.9Hz1.85-1.992H,m,1.37-1.522H,m,1.363H,s,0.943H,t,J=7.4Hz,0.503H,t,J=7.5Hz.質量スペクトルESIm/z=501M1,523M23.実施例775-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イルメチル-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オントリホスゲン56mg0.19mmolのDCM1mL中溶液を、2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イルアセトヒドラジド実施例76、ステップBで副生物として得られた62mg0.13mmolおよびジイソプロピルエチルアミン170μL0.98mmolのDCM4mL中溶液に滴下添加した。結果として得られた淡黄色の溶液を室温で18時開撹拌し、この後飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、EtOAc3Xで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLCSunfire商標PrepC18OBD10μmカラム、Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州30分間にわたり水中40のMeCNから水中75のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1TFAを含むによって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δppm9.681H,brs,7.08-7.274H,m,6.90-7.013H,m,6.701H,d,J=7.4Hz,4.351H,d,J=10.4Hz,3.01-3.153H,m,2.70-2.791H,m,2.151H,t,J=13.8Hz,2.011H,dd,J=13.8Hz,3.1Hz1.82-1.952H,m,1.35-1.572H,m,1.433H,s,0.933H,t,J=7.4Hz,0.513H,t,J=7.4Hz.質量スペクトルESIm/z=502M1.実施例782-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル-N-トリフルオロメチルスルホニルアセトアミド2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル酢酸実施例71、ステップF47mg0.10mmolのDMF4mL中溶液に、EDC64mg0.34mmol、HOBt48mg0.36mmol、および触媒量のDMAPを添加した。30分後、トリフルオロメタンスルホンアミド45.5mg0.30mmolを添加した。結果として得られた淡黄色の溶液を室温で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLCSunfire商標PrepC18OBD10μmカラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州、30分間にわたり水中50のMeCNから水中90のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1TFAを含むによって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.25-7.323H,m,7.16-7.201H,m,7.11t,1H,J=7.8Hz,6.92-7.002H,m,6.67d,1H,J=7.6Hz,4.351H,d,J=10.4Hz,3.19d,1H,J=15.7Hz,2.97-3.061H,m,2.73-2.831H,m,2.681H,d,J=15.7Hz,2.261H,t,J=13.8Hz,1.86-2.083H,m,1.523H,s,1.39-1.522H,m,0.953H,t,J=7.4Hz,0.503H,t,J=7.4Hz.質量スペクトルESIm/z=593M1,615M23.実施例793R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-5-イルメチル-3-メチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オンステップA.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イルアセトアルデヒド3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オン実施例71、ステップE240mg0.54mmolのTHF8mLおよび水2.8mL中溶液に触媒量の四酸化オスミウムを添加した。1.25時間後、過ヨウ素酸ナトリウム323mg1.51mmolを添加した。結果として得られた淡褐色のスラリーを室温で18.5時間撹拌し、次いで、溶融漏斗に通して濾過した。濾液を減圧下で部分的に濃縮し、次いで、水で希釈し、酢酸エチル2xで抽出した。合わせた有機層を飽和水性チオ硫酸ナトリウム、次いで飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗の表題化合物は、次のステップに直接使用した。ステップB.エチル4-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル-3-オキソブタノアート2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イルアセトアルデヒド実施例79、ステップA160mg0.36mmolおよび塩化スズ1120.4mg0.11mmolのDCM6mL中懸濁液に、ジアゾ酢酸エチル104μL1.00mmolを3分にわたり注射器経由で添加した。結果として得られた黄色のスラリーを室温で14.25時間撹拌し、次いで、1NのHClでクエンチし、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機層を1NのHCl1Xで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLCSunfire商標PrepC18OBD10μmカラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州、30分間にわたり水中55のMeCNから水中85のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1TFAを含むによって残渣を精製し、淡黄色の油状物として表題化合物が得られた。ステップC.3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-5-イルメチル-3-メチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オンエチル4-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル-3-オキソブタノアート実施例79、ステップB42mg0.08mmolのエタノール4mL中溶液に、ヒドラジン一水和物64~65の重量パーセントヒドラジン36μL0.48mmolを添加した。結果として得られた無色の溶液を65°Cで3.5時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLCSunfirePrepC18OBD10μmカラム、30分間にわたり水中45のMeCNから水中80のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1TFAを含むによって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.23-7.303H,m,7.18-7.221H,m,7.121H,t,J=7.7Hz,6.90-6.962H,m,6.671H,d,J=7.8Hz,5.661H,s,4.341H,d,J=10.6Hz,3.421H,d,J=15.9Hz,3.02-3.111H,m,2.821H,d,J=15.9Hz,2.68-2.771H,m,2.361H,t,J=13.9Hz,1.87-2.033H,m,1.40-1.512H,m,1.363H,s,0.963H,t,J=7.4Hz,0.503H,t,J=7.5Hz.質量スペクトルESIm/z=500M1,522M23.実施例803R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-イルメチル-3-メチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オンエチル4-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル-3-オキソブタノアート実施例79、ステップB65mg0.12mmolの氷冷した水2mL中スラリーに、ヒドロキシルアミン塩酸塩53.5mg0.77mmolおよび水酸化ナトリウム62mg1.55mmolを添加した。5分後、THF1mLおよびMeOH1mLを添加した。結果として得られた濁った淡黄色の溶液を0°Cで20分間撹拌し、次いで、室温に温め、さらに6時間撹拌した。この反応物を濃HClの滴下添加によって強酸性になるまで酸性化し、次いで、水で希釈し、EtOAc4Xで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLCSunfire商標PrepC18OBD10μmカラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州、30分間にわたり水中55のMeCNから水中85のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1TFAを含むによって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.20-7.273H,m,7.14-7.201H,m,7.111H,dt,J=7.8Hz,3.8Hz,6.89-7.013H,m,6.701H,d,J=7.4Hz,4.331H,dd,J=10.5Hz,3.4Hz,3.59-3.782H,m,3.13-3.231H,m,3.071H,dd,J=14.1Hz,3.1Hz,2.66-2.772H,m,2.15-2.261H,m,1.96-2.041H,m,1.78-1.942H,m,1.40-1.511H,m,1.413H,s,0.933H,dt,J=7.4Hz,3.5Hz,0.513H,dt,J=7.5Hz,3.6Hz.質量スペクトルESIm/z=501M1.実施例815-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イルメチルオキサゾリジン-2,4-ジオンステップA.3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,3-ジヒドロキシプロピル-3-メチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オン3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オン実施例71、ステップE298mg0.67mmolのアセトン11.5mLおよび水4mLの混合物中溶液に触媒量の四酸化オスミウムを添加した。4分後、N-メチルモルホリン-N-オキシド275mg2.35mmolを添加した。結果として得られた褐色の溶液を室温で3.5時間撹拌し、次いで、水およびDCMの間で分配した3X。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル1から20のMeOH/DCM、勾配溶離で残渣を精製し、黄色の油状物として表題化合物アルコールエピマーの混合物が得られた。ステップB.3-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル-2-ヒドロキシプロパン酸35°Cの、3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,3-ジヒドロキシプロピル-3-メチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オン実施例81、ステップA142mg0.30mmolおよびTEMPO28mg0.18mmolのアセトニトリル6mLおよびリン酸ナトリウム-水酸化ナトリウム緩衝剤pH6.7、4.5mL中混合物を亜塩素酸ナトリウム105mg1.16mmolの水1.2mL中溶液、および漂白剤溶液約0.7N106μL0.07mmolの水0.6mL中溶液で同時に10分にわたり処理した。結果として得られた暗オレンジ色の溶液を35°Cで1.75時間撹拌し、次いで、1NのHClおよびEtOAcの間で分配した3X。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLCSunfire商標PrepC18OBD10μmカラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州、30分間にわたり水中60のMeCNから水中80のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1TFAを含むによって残渣を精製し、白色固体として表題化合物アルコールエピマーの混合物が得られた。ステップC.3-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-ヒドロキシプロパンアミド3-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル-2-ヒドロキシプロパン酸実施例81、ステップB43mg0.09mmolのDMF5mL中溶液に、HATU67mg0.18mmol、2,4-ジメトキシベンジルアミン58.5mg0.35mmolおよびトリエチルアミン36μL0.26mmolを添加した。結果として得られた黄色の溶液を室温で1.1時間撹拌し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウムおよびEtOAcの間で分配した2x。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗の表題化合物アルコールエピマーの混合物は次のステップに直接使用した。ステップD.S-3-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル-2-ヒドロキシプロパンアミドおよびR-3-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル-2-ヒドロキシプロパンアミド3-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-ヒドロキシプロパンアミド実施例81、ステップC56mg0.09mmolのトリフルオロ酢酸2.3mL中溶液を50°Cで2.5時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLCSunfire商標PrepC18OBD10μmカラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州、30分間にわたり水中50のMeCNから水中75のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1TFAを含むによって残渣を精製し、2つの表題化合物各事例では、アルコール立体中心の立体化学を任意に割り当てるがそれぞれ淡緑色の固体として得られた。ステップE.5-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イルメチルオキサゾリジン-2,4-ジオンS-3-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル-2-ヒドロキシプロパンアミド実施例81、ステップD10.3mg0.02mmolのMeOH2.5mL中溶液に、ナトリウムエトキシドエタノール中21重量溶液0.50mL1.22mmolおよび炭酸ジエチル1.20mL9.90mmolを添加した。結果として得られた混合物を15分間還流加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を0.5MのHClおよびEtOAcの間で分配した3X。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLCSunfire商標PrepC18OBD10μmカラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州、30分間にわたり水中60のMeCNから水中80のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1TFAを含むによる残渣を精製し、白色固体として表題化合物エーテルエピマーの混合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3,エピマーの混合物δppm8.901H,brs,主なエピマー,8.831H,brs,少量のエピマー,7.20-7.273H,m,7.15-7.201H,m,7.111H,dt,J=7.7Hz,1.9Hz,6.94-7.022H,m,6.711H,d,J=7.6Hz,5.371H,t,J=10.0Hz,4.331H,d,J=10.4Hz,2.67-2.791H,m,2.67-2.791H,m,主なエピマー2.411H,dd,J=15.2Hz,8.6Hz,少量のエピマー,1.82-2.316H,m,1.48-1.611H,m,1.35-1.451H,m,1.453H,s,少量のエピマー,1.44s,3H,主なエピマー,0.943H,t,J=7.4Hz,0.523H,t,J=7.5Hz.質量スペクトルESIm/z=517M1,539M23.実施例823-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イルメチル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オンステップA.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3イルピペリジン-3-イルアセトアミド2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル酢酸実施例71、ステップF1.15g2.49mmolの氷冷したTHF12.5mL中溶液にN-メチルモルホリン383μL3.48mmolおよびイソブチルクロロギ酸392μL2.98mmolを添加した。結果として得られたオフホワイト色のスラリーを0°Cで2時間撹拌し、次いで、水酸化アンモニウム水中28のアンモニア、4.97mmol336μLを添加した。さらに0°Cで3時間後、反応を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAc3Xで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗の表題化合物は、次のステップに直接使用した。ステップB.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イルアセトニトリル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イルアセトアミド実施例82、ステップA1.15g2.49mmolの氷冷したTHF21mL中溶液に、トリエチルアミン1.73mL12.4mmolおよびTFA865μL6.22mmolを添加した。結果として得られた黄褐色の溶液を0°Cで2.75時間撹拌し、次いで、室温に温め、さらに2時間撹拌した。この反応物を0°Cに再冷却し、1Nのクエン酸でクエンチし、次いで、EtOAc3Xで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム1Xで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル5から35のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。ステップC.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル-N’-ヒドロキシアセトイミドアミドヒドロキシルアミン塩酸塩1.49g20.6mmolのDMSO10mL中懸濁液に、トリエチルアミン2.88mL20.6mmolを添加した。スラリーを5分間撹拌し、次いで、綿に通して2度濾過し、THFですすぎ、固形分を除去した。濾液を減圧下で部分的に濃縮してTHFを除去し、次いで、2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イルアセトニトリル実施例82、ステップB915mg2.06mmolを含有するフラスコに添加した。結果として得られた黄色の溶液を75°Cで22時間加熱し、次いで、水およびEtOAcの間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル1から7のMeOH/DCM、勾配溶離で残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。ステップD.3-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イルメチル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル-N’-ヒドロキシアセトイミドアミド実施例82、ステップC385mg0.81mmolのジオキサン12.5mL中溶液に、DBU211μL1.41mmolおよび1,1’-カルボニルジイミダゾール262mg1.62mmolを添加した。結果として得られた無色の溶液を100°Cで25分間加熱し、次いで水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLCSunfire商標PrepC18OBD10μmカラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州、35分間にわたり水中55のMeCNから水中80のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1TFAを含むによって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δppm10.391H,brs,7.22-7.273H,m,7.181H,d,J=8.1Hz,7.121H,t,J=7.8Hz,6.87-6.982H,m,6.681H,d,J=7.6Hz,4.351H,d,J=10.3Hz,3.191H,d,J=15.4Hz,3.051H,ddd,J=13.3Hz,10.5Hz,2.6Hz,2.821H,d,J=15.4Hz,2.69-2.781H,m,2.311H,t,J=13.8Hz,2.061H,dd,J=13.9Hz,2.7Hz,1.84-2.002H,m,1.39-1.512H,m,1.383H,s,0.953H,t,J=7.5Hz,0.503H,t,J=7.5Hz.質量スペクトルESIm/z=502M1,524M23.実施例833-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルメチル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン表題化合物を実施例82に記載したものと同様の方法によって調製した。1HNMR400MHz,CDCl3δppm10.381H,brs,7.24-7.322H,m,7.18-7.23m,1H,7.151H,dt,J=7.8Hz,3.6Hz,7.041H,brs,6.902H,d,J=5.4Hz,6.761H,d,J=7.1Hz,4.521H,dd,J=8.6Hz,3.2Hz,3.40-3.501H,m,3.091H,dd,J=15.3Hz,2.8Hz,2.99-3.061H,m,2.781H,dd,J=15.3Hz,3.1Hz,2.181H,dt,J=11.9Hz,3.2Hz,2.05-2.131H,m,1.22-1.27m,9H.質量スペクトルESIm/z=474M1.実施例843-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イルメチル-1,2,4-チアジアゾール-54H-オン2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル-N’-ヒドロキシアセトイミドアミド実施例82、ステップC83mg0.17mmolのTHF4mL中溶液に、1,1’-チオカルボニルジイミダゾール50mg0.28mmolを添加した。結果として得られた黄色の溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をTHF4.5mLに溶解し、三フッ化ホウ素エーテラート69μL0.56mmolを注射器経由で添加した。結果として得られた淡黄色の溶液を室温で2.5時間撹拌し、次いで、水でクエンチしEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。逆相分取HPLCSunfirePrepC18OBD10μmカラム、35分間にわたり水中55のMeCNから水中85のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒を両方とも0.1TFAを含むによって残渣を精製し、白色固体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δppm10.941H,brs,7.20-7.273H,m,7.13-7.181H,m,7.091H,t,J=7.7Hz,6.85-6.952H,m,6.661H,d,J=7.6Hz,4.341H,d,J=10.2Hz,3.091H,d,J=14.8Hz,2.87-3.012H,m,2.68-2.771H,m,2.251H,t,J=13.5Hz,2.04-2.131H,m,1.87-2.042H,m,1.39-1.512H,m,1.383H,s,0.953H,t,J=7.4Hz,0.503H,t,J=7.4Hz.質量スペクトルESIm/z=518M1,540M23.実施例853-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルメチル-1,2,4-チアジアゾール-54H-オン表題化合物を実施例84に記載したものと同様の方法によって調製した。1HNMR400MHz,CDCl3δppm10.891H,brs,7.24-7.302H,m,7.18-7.22m,1H,7.151H,t,J=7.8Hz,7.041H,brs,6.862H,d,J=8.3Hz,6.771H,d,J=7.8Hz,4.531H,d,J=8.3Hz,3.41-3.501H,m,2.90-3.043H,m,2.05-2.192H,m,1.276H,dd,J=6.6Hz,6.6Hz,1.23s,3H.質量スペクトルESIm/z=490M1,512M23.実施例863R,5R,6S-3-1H-テトラゾール-5-イルメチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン表題化合物は、実施例51に記載したように2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸から調製した。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.20s,3H,1.27d,J=6.9Hz,3H,1.29d,J=6.8Hz,3H,2.20m,2H,3.08m,1H,3.41d,J=15.7Hz,1H,3.47m,1H,3.50d,J=15.6Hz,1H,4.52d,J=8.8Hz,1H,6.78m,3H,7.06m,1H,7.16m,1H,7.23m,3H.質量スペクトルESIm/z458.0[MH].実施例872-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オン窒素下で室温の3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例42、ステップA440mg、1.221mmolの3-ブロモペンタン3196μL、25.6mmol中溶液に、60の水素化ナトリウムの鉱油中分散液244mg、6.11mmolを添加した。気体の発生が観察された。この反応物を室温で10分間撹拌し、次いで、N2下で19時間120°Cに加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Clでクエンチした。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:ヘキサン中0から25のEtOAcで精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物が得られた。ステップB.5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オン5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オン実施例87、ステップA125mg、0.290mmolにトルエン15mLを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。このステップを3回反復した。阻害剤を含まないTHF1mLを添加し、混合物を-78°Cに冷却した。新たに調製したLDATHF中1.0M290μL、0.290mmolを添加し、反応物は黄金色になった。この反応物を0°Cに30分間温め、反応物はオレンジ色になった。この反応物を-78°Cに冷却し、ヨウ化エチル281μL、3.49mmolを添加した。反応混合物を0°Cに温め、30分間撹拌した。この反物を飽和NH4Clでクエンチし、室温に温め、EtOAcで希釈し、層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:ヘキサン中0から10のEtOAcで精製し、ジアステレオマーの1:1混合物として表題化合物が得られた。ステップC.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソ-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オン実施例87、ステップBから実施例42、ステップCに記載したように調製した。逆相分取HPLC溶離液:水0.1TFA中0から100のMeCN0.1TFAによって精製し、最初に溶出するジアステレオマーとして表題化合物が得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm0.503H,t,J=7.5Hz0.953H,t,J=7.5Hz1.003H,t,J=7.5Hz1.29-1.452H,m1.45-1.531H,m1.84-2.014H,m2.301H,t,J=13.8Hz2.72-2.802H,m3.03-3.112H,m4.341H,d,J=10.3Hz6.691H,d,J=7.6Hz6.952H,brs7.05-7.202H,m7.08-7.172H,m7.22-7.251H,m.質量スペクトルESIm/z=476[MH].実施例883S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-3-メチルスルホニルメチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オンステップA.5R,6S-メチル5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2,4-ジメトキシベンジル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラートLHMDS5.42mL、5.42mmolを5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2,4-ジメトキシベンジル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例71、ステップB1.75g、3.61mmolの無水THF14.45mL中溶液にアルゴン下で室温で添加した。5分後、二炭酸ジメチル1.159mL、10.84mmolを添加した。4時間後、TLCは、かなりの量の生成物を形成したがいくらかの出発物質が残存することを示した。追加のLHMDS5.42mL、5.42mmol、続いて二炭酸ジメチル1.159mL、10.84mmolを添加した。2.5時間後、反応を飽和水性NH4Clの添加によってクエンチし、層を分離した。水層をEtOAcで2度抽出し、有機物を集め、NaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、真空内で濃縮し、黄色の油状物が得られた。120gのSiO2カラムを使用し、25から40のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、異性体の混合物として無色油状物として表題化合物が得られた。ステップB.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2,4-ジメトキシベンジル-3-ヒドロキシメチル-3-メチルピペリジン-2-オン2M水素化ホウ素リチウム1.078mL、2.157mmolを、5R,6S-メチル5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2,4-ジメトキシベンジル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート実施例88、ステップA1.17g、2.157mmolの無水THF21.57mLおよび無水エーテル20mL中溶液に窒素下で0°Cで添加した。この反応を飽和水性NH4Clの添加で58時間後クエンチし、層を分離した。水層をEtOAcで2度抽出し、有機物を集め、NaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥MgSO4し、濾過し真空内で濃縮して、無色の油状物が得られた。80gのSiO2カラムを使用し、35から65のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、異性体の~30:1混合物として表題化合物が得られた。ステップC.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2,4-ジメトキシベンジル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルメチル4-メチルベンゼンスルホナートDMAP0.015g、0.120mmolを5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2,4-ジメトキシベンジル-3-ヒドロキシメチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例88、ステップB0.616g、1.197mmolおよびトシル-Cl0.457g、2.395mmolのピリジン5.99mL中溶液に室温で添加した。反応混合物を100°Cで5時間加熱し、真空内で溶媒を除去し、ベージュ色の油状物が得られた。80gのSiO2カラムを使用し、25から55のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、異性体の33:1混合物として無色の油状物として表題化合物が得られた。ステップD.3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2,4-ジメトキシベンジル-3-メチル-3-メチルチオメチルピペリジン-2-オンナトリウムチオメトキシド0.193g、2.76mmolを5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2,4-ジメトキシベンジル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルメチル4-メチルベンゼンスルホナート実施例88、ステップC0.738g、1.104mmolの無水DMF5.52mL中溶液に窒素下で室温で添加した。反応混合物を50°Cで8時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、エーテルで3回抽出した。有機物を集め、水で3回、NaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、真空内で濃縮して、無色の油状物が得られた。40gのSiO2カラムを使用し、15から40のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、無色の発泡体として表題化合物が得られた。ステップE.3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-3-メチルチオメチルピペリジン-2-オン3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2,4-ジメトキシベンジル-3-メチル-3-メチルチオメチルピペリジン-2-オン実施例88、ステップD0.406g、0.746mmolのTFA6.00mL中溶液を窒素下で50°Cで2時間加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、紫色の油状物が得られた。40gのSiO2カラムを使用し、35から60のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、白色固体として表題化合物が得られた。ステップF.3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-3-メチルチオメチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オンNaH0.076g、1.900mmolを3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-3-メチルチオメチルピペリジン-2-オン実施例88、ステップE0.150g、0.380mmolの3-ブロモペンタン1.42mL、11.41mmol中溶液に窒素下で室温で添加した。反応混合物を120°Cで24時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、DCMで3回抽出した。有機物を集め、NaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の油状物が得られた。24gのSiO2カラムを使用し、15のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、無色のシロップとして表題化合物が得られた。ステップG.3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-3-メチルスルホニルメチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オン3-クロロ過安息香酸0.054g、0.242mmolを3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-3-メチルチオメチル-1-ペンタノ-3-イルピペリジン-2-オン実施例88、ステップF0.045g、0.097mmolのDCM0.969mL中溶液に0°Cで添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NaHCO3、NaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、真空内で濃縮して、無色の油状物が得られた。4gのSiO2ISCOカラムを使用し、25から75のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、無色のガラスとして表題化合物が得られた。1HNMR500MHz,CDCl3δppm0.49t,J=7.6Hz,3H,0.95t,J=7.5Hz,3H,1.39m,1H,1.54s,3H,1.56m,1H,1.89m,2H,2.10m,1H,2.57dd,J=14.4および3.1Hz,1H,2.72m,1H,3.05s,3H,3.24d,J=13.9Hz,1H,3.63m,1H,3.82d,J=13.9Hz,1H,4.40d,J=10.7Hz,1H,6.78m,1H,7.02brs,1H,7.06m,2H,7.10m,2H,7.20m,2H.質量スペクトルESIm/z496.2[MH].実施例892-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタン酸水2.6mL中LiOH0.267g、11.13mmolを、メチル2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート実施例65、ステップB0.528g、1.113mmolのMeOH7.5mL中溶液に室温で添加した。反応混合物を80°Cで14時間加熱し、室温に冷却し、3MのHClでpH=1に酸性化した。混合物を、EtOAcで3回抽出し、有機物を集めNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し真空内で濃縮して、白色固体が得られた。40gのSiO2カラムを使用し、35~60のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、異性体の混合物として表題化合物が得られた。ステップB.N’-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノイルオキシシクロプロパンカルボキシミドアミド1,1’-カルボニルジイミダゾール0.104g、0.639mmolを、2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタン酸実施例89、ステップA0.196g、0.426mmolのジクロロメタン1.703mL中溶液に室温で添加し、22時間撹拌し、次にn-ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミジン0.064g、0.639mmolを添加した。6時間後、反応混合物をシリカに吸着させ、12gのSiO2ISCOカラムを使用し、35から60のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、異性体の2:1混合物が得られた。ステップC.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF中1.0M、1.880ml、1.880mmolの溶液を、N’-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノイルオキシシクロプロパンカルボキシミドアミド実施例89、ステップB0.204g、0.376mmolのTHF3.76mL中溶液に室温で添加した。2時間後、反応混合物を真空内で濃縮し、24gのSiO2カラムを使用して25のEt2O/ヘキサンで溶出して精製し、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンが得られた。さらに溶出して、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンが得られた。ステップD.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例89、ステップCから実施例42ステップCに記載したように調製した。4gのSiO2カラムを使用し、35から100のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、無色のフィルムとして表題化合物が得られた。1HNMR500MHz,CDCl3δppm0.84t,J=7.5Hz,3H,0.89m,2H,1.01m,2H,1.25m,1H,1.43s,3H,1.95m,1H,1.98m,1H,2.20m,2H,2.37m,1H,2.90m,2H,3.26m,1H,4.60t,J=6.9Hz,1H,4.63d,J=10.3Hz,1H,6.76m,1H,6.90m,2H,7.00brs,1H,7.10t,J=7.9Hz,1H,7.16m,3H.質量スペクトルESIm/z542.2[MH].実施例902-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-3-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例89、ステップCから実施例42、ステップCに記載したように調製した。1HNMR400MHz,CDCl3δppm0.85-1.05m,3H1.09t,J=7.6Hz,3H,1.44s,3H,2.01m,1H,2.19m,1H,2.26m,3H,2.83d,J=14.7Hz,1H,2.91d,J=14.7Hz,2H,3.32m,1H,3.95t,J=7.2Hz,1H,4.57d,J=10.4Hz,1H,6.73m,1H,6.98m,1H,7.09t,J=7.8Hz,1H,7.16m,2H,7.20m,3H.質量スペクトルESIm/z542.2[MH].実施例912-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップAS-メチル2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例71、ステップD4.00g、10.7mmolのDMF45mL中溶液に、60の水素化ナトリウムの鉱油中分散液1.71g、42.7mmolを0°Cで添加した。20分間撹拌した後に、メチル2-ブロモブタノアート6.15mL、53.4mmolを0°Cで添加した。および、結果として得られた溶液を反応が完了するまで25°Cで12時間撹拌した。次いでNH4Cl飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:0から100のMTBE/ヘキサン、勾配溶離、続いてキラルSFC流速:ChiralPak登録商標AD-HカラムDiacel社,フォートリー,ニュージャージー州で65mL/分、溶離液として3:1ヘプタン/IPA0.1DEA/CO2を使用によって個々の立体異性体を分離して残渣を精製し、より速く溶出する異性体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.232H,d,J=8.4Hz,7.06-7.172H,m,7.003H,t,J=1.8Hz,6.771H,d,J=7.6Hz,5.79-5.941H,m,5.201H,d,J=4.7Hz,5.171H,s,4.561H,d,J=10.8Hz,3.733H,s,3.25-3.371H,m,3.181H,dd,J=7.6Hz,4.9Hz,2.612H,d,J=7.4Hz,2.20-2.341H,m,2.09-2.191H,m,1.991H,d,J=3.1Hz,1.57-1.721H,m,1.243H,s,0.613H,t,J=7.5Hz;質量スペクトルESIm/z=474.1[MH].さらに溶出して、R-メチル2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアートがより遅く溶出する異性体として得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.222H,d,J=8.0Hz,6.99-7.194H,m,6.951H,t,J=1.8Hz,6.711H,d,J=7.6Hz,5.81-5.951H,m,5.191H,d,J=2.7Hz,5.161H,d,J=1.0Hz,4.481H,d,J=10.6Hz,3.673H,s,3.24-3.321H,m,3.201H,dd,J=7.8Hz,6.1Hz,2.61-2.721H,m,2.49-2.601H,m,1.91-2.214H,m,1.273H,s,1.003H,t,J=7.5Hz;MSESIm/z=474.1[MH].ステップB.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オンS-メチル2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアートおよびR-メチル2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート1.73g、3.64mmol実施例91、ステップAからの立体異性体の混合物のEt2O27mLおよびTHF9mL中溶液に、水素化ホウ素リチウムのTHF中溶液0.238mL、7.28mmolを0°Cで添加した。結果として得られた溶液を25°Cで2時間撹拌した。この反応物をクエンチし10のクエン酸、抽出し2×EtOAc、洗浄した1×NaCl飽和水溶液。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:ヘキサン中0~60のEtOAcで精製し、より速く溶出する異性体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.99t,J=7.4Hz,3H,1.29s,3H,1.79-2.03m,4H,2.62d,J=7.4Hz,2H,2.80-2.85m,1H,3.05-3.16m,1H,3.40-3.49m,2H,4.33d,J=10.4Hz,1H,5.13-5.22m,2H,5.79-5.95m,1H,6.7d,J=7.6Hz,1H,6.85-6.97m,3H,7.08-7.15m,1H,7.17-7.19m,1H,7.23d,J=8.6Hz,2H;質量スペクトルESIm/z=446M1.さらに溶出して、より遅く溶出する異性体として3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オンが得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.68t,J=7.5Hz,3H,1.27s,3H,1.38-1.52m,1H,1.90-2.08m,4H,2.61d,J=7.4Hz,2H,3.10-3.25m,2H,3.59-3.68m,2H,4.46d,J=10.2Hz,1H,5.18dd,J=13.7,1.8Hz,2H,5.79-5.93m,1H,6.72d,J=7.6Hz,1H,6.93-7.04m,2H,7.09-7.13m,1H,7.15-7.20m,1H,7.24d,J=8.6Hz,2H;質量スペクトルESIm/z=446M1.ステップC.S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例91、ステップB218mg0.49mmolの混合物溶液水13.20μL、0.733mmolおよびDCM4883μL中に、1,1,1,-トリスアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-1Hオンデスマーチンペルヨージナン311mg、0.733mmol常温で添加した。この反応物をLCMSによってモニターし、反応物が完了するまで、追加のペルヨージナンをいくつかに分割して添加した。この反応物をクエンチし2mL、1MのNa2S2O3、抽出し2xDCM、合わせた有機層をNaHCO3飽和溶液2x、NaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:20から35のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で残渣を精製し、表題化合物が得られた。ステップD.3S,5R,6S-3Allyl-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イルピペリジン-2-オンS-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール実施例91、ステップC100mg0.225mmolのDCE2420μL中溶液に、モルホリン200μL、2.297mmol、酢酸1.288μL、0.023mmolおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド95mg、0.450mmolを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、DCM2x10mLで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、油状物として粗の表題化合物が得られた。ステップE.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアルデヒド3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例91、ステップD125mg、0.242mmolを装填した丸底フラスコにTHF2mLを添加した。緩やかに撹拌しながら溶液が濁り、濁ったままになるまで、およそ1mL水を滴下添加した。溶液が均質になるまで、t-BuOH0.350mLを滴下添加した。NMO42.6mg、0.364mmol、続いて四酸化オスミウム、水中4重量ガラス製パスツールピペットから1滴を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。四酸化オスミウム、水中4重量の追加の1滴を添加した。5時間後、四酸化オスミウム、水中4重量の追加の2滴を添加し、反応混合物をさらに室温で16時間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム145mg、0.679mmolを添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル10mLおよび水10mLで希釈し濾過した。濾液の水層を追加の酢酸エチル10mLで抽出し、合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物が得られた。ステップF.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアルデヒド実施例91、ステップE125mg、0.242mmolのアセトン2mL中溶液に、CrO3の水2mLおよび濃H2SO41ml中混合物3mLを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、水10mLおよび酢酸エチル10mLで希釈し、層を分離した。水層を追加の酢酸エチル10mLで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水0.1TFA中0から100のMeCN0.1TFAによって精製し表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.57t,J=7.53Hz,1H1.26s,1H1.39s,3H1.54-1.70m,1H1.72-1.89m,1H2.02-2.27m,3H2.49br.s.,2H2.69br.s.,2H2.82m,2H3.02br.s.,2H3.13-3.30m,2H3.74-3.93m,4H4.47-4.72m,1H6.75d,J=7.82Hz,1H6.96t,J=1.86Hz,1H7.01br.s.,1H7.04-7.17m,3H7.22d,J=8.41Hz,2H.質量スペクトルESIm/z=533[MH].実施例92~94は、適正量のアミンでステップDのモルホリンを置き換えて、実施例91に記載したものと同様の手順によって3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチルピペリジン-2-オンから調製した。実施例922-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-2,2,2-トリフルオロエチルアミノブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.56t,J=7.43Hz,3H1.23-1.35m,1H1.44s,3H1.48-1.65m,2H1.77-1.91m,1H2.02-2.11m,1H2.13-2.25m,1H2.59-2.71m,1H2.73-2.84m,1H2.90-3.24m,5H4.60d,J=10.17Hz,1H6.69-6.77m,1H6.91-7.05m,3H7.06-7.13m,1H7.13-7.18m,1H7.23d,J=8.22Hz,2H.質量スペクトルESIm/z=545[MH].実施例932-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-2,2-ジメチルモルホリノブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.49t,J=7.34Hz,3H1.21-1.30m,4H1.34s,3H1.37s,3H1.42s,3H1.51-1.68m,1H1.86dd,J=14.48および7.24Hz,1H2.08-2.22m,2H2.30br.s.,1H2.35-2.48m,2H2.74-2.84m,1H2.86-2.94m,1H3.00-3.22m,2H3.68-3.91m,2H4.57d,J=10.37Hz,1H6.68d,J=7.63Hz,1H6.91-7.00m,2H7.03-7.11m,1H7.14d,J=7.24Hz,2H7.23d,J=7.43Hz,2H.質量スペクトルESIm/z=561[MH].実施例942-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S-1-2,6-ジメチルモルホリノブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸粗生成物を逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:水0.1TFA中0から100のMeCN0.1TFAによって精製し、によって示す位置で未決定の配置の4:1比のジアステレオマーが得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.02br.s.,1H1.24d,J=6.06Hz,6H1.35-1.49m,4H2.02-2.44m,4H2.68s,1H2.79-2.89m,2H3.20-3.32m,2H3.37-3.49m,1H3.80-4.00m,2H4.10br.s.,3H4.23-4.34m,1H4.41-4.58m,1H4.91-5.10m,1H6.89-6.98m,2H6.99-7.15m,4H7.20-7.30m,2H.質量スペクトルESIm/z=561[MH].実施例952-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-4-シクロプロピルスルホニルピペラジン-1-イルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.tert-ブチル4-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルピペラジン-1-カルボキシラート表題化合物をS-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール実施例91、ステップCおよびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラートから実施例91ステップDに記載した手順によって調製した。ステップB.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-ピペラジン-1-イルブタン-2-イルピペリジン-2-オンtert-ブチル4-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルピペラジン-1-カルボキシラート実施例95、ステップA187mg、0.304mmolのDCM2.4mL中溶液にTFA600μL、7.79mmolを添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM15mLに取り、重炭酸ナトリウム飽和溶液10mLおよび塩化ナトリウム飽和溶液10mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濾液を減圧下で濃縮し、白色の発泡体として表題化合物が得られた。ステップC.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-4-シクロプロピルスルホニルピペラジン-1-イルブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-ピペラジン-1-イルブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例95、ステップBのDCE1.2mL中溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド23.76μL、0.233mmol、続いてジイソプロピルエチルアミン40.6μL、0.233mmolを添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水10mLで希釈し、層を分離した。水層をDCM2x10mLで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、固体として表題化合物が得られた。ステップD.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-4-シクロプロピルスルホニルピペラジン-1-イルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-4-シクロプロピルスルホニルピペラジン-1-イルブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例23、ステップC85.1mg、0.138mmolを装填した10mL丸底フラスコに、THF~800uL続いて水~600uL、緩やか撹拌しながら反応物が濁ったままになるまで、続いてtBuOH~200uL、反応物が半透明になるまでを添加した。NMO24.17mg、0.206mmol、続いて5滴の四酸化オスミウム、水中4重量33.6μL、0.138mmolをパスツールピペット経由で添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次にジョーンズ試薬0.154mLを添加した。この反応物を室温で2時間撹拌し、水15mLで希釈し、酢酸エチル3x15mLで抽出した。合わせた有機層を水3x20mL、塩化ナトリウム飽和溶液20mLで洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたり水0.1TFA中0から100のMeCN0.1TFAによって精製し、表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.92-1.25m,10H1.43s,3H1.85br.s.,1H2.08d,J=13.50Hz,1H2.16-2.30m,1H2.40d,J=5.87Hz,2H2.52br.s.,2H2.69-2.79m,2H2.79-2.92m,2H3.21-3.34m,2H3.83br.s.,3H4.51br.s.,1H6.67br.s.,1H6.91-7.01m,2H7.03-7.09m,2H7.11-7.18m,3H.質量スペクトルESIm/z=636[MH].実施例962-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-ピペラジン-1-イルブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例95、ステップBおよびメタンスルホニルクロリドから実施例95、ステップCおよびDに記載したように調製した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.04br.s.,3H1.42s,3H1.85br.s.,2H2.00-2.13m,1H2.14-2.28m,1H2.56br.s.,3H2.66-2.77m,3H2.85d,J=14.48Hz,2H2.90-2.99m,3H3.27t,J=10.27Hz,3H3.80br.s.,3H4.51br.s.,1H6.63-6.71m,1H6.97s,2H7.03-7.10m,2H7.11-7.17m,3H.質量スペクトルESIm/z=610[MH].実施例972-3R,5R,6S-1-S-1-4-アセチルピペラジン-1-イルブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S,5R,6S-1-S-1-4-アセチルピペラジン-1-イルブタン-2-イル-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-ピペラジン-1-イルブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例95、ステップB80mg、0.155mmolのDCE1.5mL中溶液に、塩化アセチル22.1μL、0.31mmol続いてジイソプロピルエチルアミン54.1μL、0.311mmolを添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、表題化合物が得られた。ステップB.2-3R,5R,6S-1-S-1-4-アセチルピペラジン-1-イルブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を3S,5R,6S-1-S-1-4-アセチルピペラジン-1-イルブタン-2-イル-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例97、ステップAから実施例95、ステップDに記載したように調製した。残渣を逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185umカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたり水0.1TFA中0から100のMeCN0.1TFAによって精製し、表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.94-1.18m,3H1.42s,3H1.77-1.98m,1H2.12s,4H2.23s,2H2.48-2.63m,3H2.67s,3H2.84br.s.,3H3.16-3.35m,2H3.83-4.05m,3H4.43-4.61m,1H6.62-6.75m,1H6.97s,2H7.07d,J=7.83Hz,2H7.10-7.17m,3H.質量スペクトルESIm/z=574[MH].実施例982-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-4-シクロプロパンカルボニルピペラジン-1-イルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-ピペラジン-1-イルブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例95、ステップBおよびシクロプロパンカルボニルクロリドから実施例97で記載したように調製した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.79-0.91m,6H1.02br.s.,6H1.43s,3H1.65-1.75m,2H2.11br.s.,2H2.17-2.30m,2H2.51br.s.,3H2.65s,2H2.80-2.88m,2H3.29t,J=11.44Hz,2H6.98s,2H7.06t,J=7.83Hz,2H7.10-7.16m,2H7.19-7.26m,2H.質量スペクトルESIm/z=600[MH].実施例993-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルメチル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン表題化合物を2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例91から実施例82に記載したものと同様の手順を使用して調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:DCM中0から10のMeOHで精製し、表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.56t,J=7.34Hz,3H1.29br.s.,1H1.30-1.38m,3H1.57ddd,J=13.99,7.53および3.91Hz,1H1.81dt,J=14.48および7.43Hz,1H2.09dd,J=13.99および3.03Hz,1H2.18d,J=9.98Hz,1H2.22-2.32m,1H2.46d,J=3.72Hz,2H2.66br.s.,2H2.90d,J=15.06Hz,1H2.95-3.21m,4H3.74-3.89m,4H4.59d,J=10.17Hz,1H6.72d,J=7.63Hz,1H6.84-6.99m,3H7.08-7.13m,1H7.14-7.18m,1H7.23d,J=8.22Hz,2H.質量スペクトルESIm/z=573[MH].実施例1002-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-5,5-ジメチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン表題化合物は、実施例91、ステップDに記載したように、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールTygerScientific社,ユーイング,ニュージャージー州を使用して調製した。ステップB.3-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-5,5-ジメチルオキサゾリジン-2-オン3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例100、ステップA42mg0.081mmolのジオキサン2705μL中溶液に、カルボニルジイミダゾール132mg、0.812mmolを添加した。この反応物を100°に6時間加熱した。逆相HPLCSunfire商標PrepC18OBD10μmカラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州溶離液:60から85のMeCN/水0.1TFA、勾配溶離によって残渣を精製し、表題化合物が得られた。ステップC.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-5,5-ジメチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸。3-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-5,5-ジメチルオキサゾリジン-2-オン実施例100、ステップB20mg0.037mmolの高速撹拌したCCl4210μL、MeCN210μLおよび水315μLの混合物中溶液に過ヨウ素酸ナトリウム31.5mg、0.147mmol、続いて触媒の塩化ルテニウムIII水和物4.15mg、0.018mmolを添加した。LCMSモニタリングによって完了したら、クエン酸で反応物を酸性化し、クロロホルムで希釈した。不溶物をセライトに通して濾過によって除去した。酢酸エチルに抽出し、合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を真空内で濃縮した。逆相HPLCSunfire商標PrepC18OBD10μmカラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州溶離液:60から80のMeCN/水0.1TFA、勾配溶離によって残渣を精製し、白色の粉末として表題化合物が得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm0.55t,J=7.21Hz,2H0.94br.s.,2H1.27d,J=2.93Hz,1H1.33d,J=2.69Hz,1H1.52t,7H1.88-1.99m,2H2.34t,J=13.82Hz,1H2.71d,J=14.92Hz,2H2.95-3.12m,4H3.29-3.39m,2H4.44d,J=10.27Hz,1H6.73d,J=7.58Hz,1H6.95s,2H7.11t,J=7.70Hz,1H7.13-7.20m,1H.質量スペクトルESIm/z=561M1.実施例1012-3R、5R、6S-1-S-1-tert-ブチルアミノ-1-オキソブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタン酸15mLの丸底フラスコに、S-tert-ブチル2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート420mg、0.813mmol実施例1、ステップFおよびアニソール444μL、4.07mmolを添加し、続いて、事前に0°Cに冷却したTFA4066μLを加えた。反応混合物を0°Cで1時間攪拌し、50mlのエーテルで希釈後、合わせた有機物を20mlの水、NaHCO3/飽和NaCl溶液で中性になるまで洗浄した、Na2SO4上で乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:0~20EtOAc/ヘキサン、勾配溶離により残渣を精製し、標記化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.251H、s、7.07-7.192H、m、7.003H、br.s.、6.761H、d、J=7.4Hz、5.77-5.931H、m、5.15-5.252H、m、4.581H、d、J=10.8Hz、3.351H、br.s.、3.23-3.331H、m、2.622H、d、J=7.2Hz、2.271H、dquin、J=14.6、7.5、7.5、7.5、7.5Hz、2.141H、t、J=13.5Hz、1.991H、dd、J=13.7、2.9Hz、1.50-1.641H、m、1.293H、s、0.663H、t、J=7.4Hz。ステップB.2-5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-N-tert-ブチルブタンアミド2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタン酸81mg、0.176mmol実施例101、ステップAの3当量TEA73.6μL、0.528mmolを含む無水DMF880μL中溶液に、0°Cで2当量のHATU134mg、0.352mmolを添加した。反応物を0°Cで5分間攪拌し、続けて、t-ブチルアミン25.7mg、0.352mmolを添加した。これを、0°Cで30分攪拌し、飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcに抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:0~30EtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し、標記化合物を立体異性体の混合物として得た。ステップC.2-3R、5R、6S-1-S-1-tert-ブチルアミノ-1-オキソブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、実施例1、ステップHに記載のように、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イルピペリジン-2-オン実施例101、ステップBから調製した。粗生成物を、逆相分取HPLCSunfire登録商標PrepC18OBD10μmカラムWaters、ミルフォード、マサチューセッツ州溶出剤:55アセトニトリル、水、0.1TFA、勾配溶離により精製した。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm0.71t、J=7.46Hz、3H、1.32s、9H、1.40s、3H、1.60-1.71m、1H、2.07-2.25m、3H、2.86d、J=2.20Hz、2H、3.16ddd、J=12.65、9.60、3.42Hz、1H、3.67dd、J=8.80、5.62Hz、1H、4.70d、J=9.78Hz、1H、6.78d、J=7.58Hz、1H、6.97s、1H、6.98-7.05m、3H、7.11t、J=7.83Hz、1H、7.14-7.19m、1H、7.21d、J=8.56Hz、2H.質量スペクトルESIm/z=533M1。実施例1022-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S、2S、3R-2、3-ジヒドロキシシクロペンチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、3-ジヒドロキシプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン4g10.69mmolの3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例71、ステップDのTHF100mL中溶液に、水60mL、および、続けて、4-メチルモルホリン4-オキシド1.878g、16.03mmolを添加した。5分以内に、濁った反応混合物が透明になり、酸化オスミウムVIII4水性0.340mL、0.053mmolを加えた。反応混合物は透明のままであった。反応混合物を室温で18時間攪拌した。酸化オスミウムVIII4水性0.1mLを添加し、反応混合物を室温で24時間攪拌した。飽和NaCl溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥後濾過し、濾液を濃縮して標記化合物を1:1比率のジアステレオマーとして得た。ステップB.3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、2-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-イルメチル-3-メチルピペリジン-2-オン3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、3-ジヒドロキシプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例102、ステップA4.900g、12.00mmolおよび2、2-ジメトキシプロパン14.76mL、120mmolのN、N-ジメチルホルムアミド34mL中溶液に、室温でCSA0.279g、1.200mmolを添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム100mLおよびEtOAc100mLでクエンチした。相分離させ、有機層を飽和炭酸ナトリウム100mLで3回洗浄した。水層を合わせて、EtOAc200mLで抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮して標記化合物を得た。ステップC.3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンタ-2-エニル-3-2、2-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-イルメチル-3-メチルピペリジン-2-オン3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、2-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-イルメチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例102、ステップB0.909g、2.027mmolに、トルエン15mLを加え、混合物を減圧下で濃縮した。このステップを3回繰り返した。阻害物質を含まないTHF20mLを添加し、溶液を-78°Cに冷却した。ペンタン2.0M1.014mL、2.027mmol中のブチルリチウムを滴下した。反応混合物は無色のままであった。反応混合物を0°Cに温めると、反応色が極めて薄い黄色に変わった。反応混合物が淡黄色になるまでペンタン中のnBuLi2.0Mを滴下した。反応混合物を-78°Cに冷却し、新しく調製したTHF2mL中の3-ブロモシクロペンタ-1-エン0.4g、2.72mmolを滴下した。反応混合物を箔に包み、0°Cに温めた。反応混合物を0°Cで1時間、続けて、室温で2日間攪拌した。反応を飽和NH4Clで停止し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン中0~100EtOAcで精製して標記化合物を無色フィルムとして得た。ステップD.3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンタ-2-エニル-3-2、3-ジヒドロキシプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンタ-2-エニル-3-2、2-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-イルメチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例28、ステップC310mg、0.603mmolのTHF3mL中溶液に、室温でHCl水溶液1M3013μL、3.01mmolを添加した。反応混合物を室温で19時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、相分離させた。有機層を飽和NaHCO3、NaCl飽和水溶液で洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た。ステップE.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンタ-2-エニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアルデヒド3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンタ-2-エニル-3-2、3-ジヒドロキシプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例102、ステップD286mg、0.603mmolのTHF3mLおよび水3mL中溶液に、室温で過ヨウ素酸ナトリウム258mg、1.206mmolを加えた。スラリーを室温で1時間攪拌し、EtOAcで希釈して相分離させた。有機層を飽和Na2S2O3およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た。ステップF.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンタ-2-エニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸アセトン4mL中の2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンタ-2-エニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアルデヒド実施例102、ステップE267mg、0.604mmolに、新しく調製したジョーンズ試薬0.5mLを室温で添加した。反応混合物を室温で15分攪拌した。水とNaCl飽和水溶液で洗浄後、EtOAcで希釈した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン中50~100EtOAcで精製し、標記化合物をジアステレオマーの3.6:1混合物の無色フィルムとして得た。ステップG.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S、2S、3R-2、3-ジヒドロキシシクロペンチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンタ-2-エニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例102、ステップF94mg、0.205mmolのTHF1.0mL中溶液に、室温で、水0.25mLとtBuOH0.2mLを加えた。NMO36.0mg、0.308mmol、および続けて、四酸化オスミウム4水性1.303μL、0.205μmolを添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。水10mLを加え、混合物をDCMで2回抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。3つの立体異性体を含有する残渣を逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185umカラム;Phenomonex、Torrance、CA;溶出剤:水0.1TFA中の30~50MeCN0.1TFA、20分で精製して、標記化合物を、最初の溶出異性体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.21-1.363H、m、1.383H、s、1.53-1.562H、m、2.20-2.023H、m、2.221H、t、J=13.2Hz、2.62-2.781H、m、2.85-3.001H、m、3.00-3.131H、m、4.06-4.171H、m、4.351H、brs、4.701H、d、J=8.8Hz、6.76-6.881H、m、6.93-7.124H、m、7.12-7.253H、m。質量スペクトルESIm/z=492[MH]。さらなる溶出により、最後の溶出異性体の実施例103が得られた。実施例1032-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1R、2R、3S-2、3-ジヒドロキシシクロペンチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.19-1.381H、m1.38-1.503H、m1.38-1.501H、m1.71-1.982H、m2.06-2.273H、m2.331H、d、J=8.2Hz2.70-2.791H、m2.79-2.901H、m3.20-3.372H、m3.401H、d、J=5.1Hz3.861H、br.s.4.501H、d、J=10.2Hz6.67-6.771H、m6.93-7.071H、m7.06-7.193H、m7.233H、d、J=8.6Hz。質量スペクトルESIm/z=492[MH]。実施例1042-3R、3’S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1’-2、2、2-トリフルオロエチル-1、3’-ビピペリジン-3-イル酢酸または2-3R、3’R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1’-2、2、2-トリフルオロエチル-1、3’-ビピペリジン-3-イル酢酸ステップA.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1、5-ジオキソペンタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2、3-ジヒドロキシシクロペンチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例102、ステップF110mg、0.223mmolのTHF3mLおよび水3mL中溶液に、室温で過ヨウ素酸ナトリウム134mg、0.626mmolを加えた。反応混合物を室温で45分攪拌し、EtOAcで希釈して相分離させた。有機層をNa2S2O3飽和水溶液、NaCl飽和水溶液で洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、減圧下濃縮して標記化合物を得た。ステップB.2-3R、3’S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1’-2、2、2-トリフルオロエチル-1、3’-ビピペリジン-3-イル酢酸または2-3R、3’R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1’-2、2、2-トリフルオロエチル-1、3’-ビピペリジン-3-イル酢酸異性体12-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1、5-ジオキソペンタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例104、ステップA55mg、0.112mmolのDCE1mL中溶液に、2、2、2-トリフルオロエタンアミン9.24μL、0.118mmolおよびナトリウムトリアセトキシホロヒドリド76mg、0.359mmolを室温で添加した。濁った反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、DCMで希釈し、NaHCO3飽和水溶液とNaCl飽和水溶液で洗浄した。相分離させ、水層をDCMで3回抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185umカラム;Phenomonex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:水0.1TFA中の40MeCN0.1TFA、20分で精製し、真空内で濃縮して最初の溶出ジアステレオマーを得た。残渣をDCM1mL中に溶解し、エーテル中HCl1Mの1mLを加えて、溶媒を減圧下除去し、標記化合物の1つの塩酸塩を最初の溶出異性体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.73-1.004H、m、1.13-1.536H、m、1.58-1.842H、m、1.98-2.131H、m、2.24-2.441H、m、2.67-2.993H、m、3.17-3.321H、m、4.222H、t、J=6.0Hz、6.65-6.911H、m、7.001H、d、J=0.6Hz、7.05-7.244H、m、7.48-7.591H、m、7.63-7.791H、m。質量スペクトルESIm/z=557[MH]。さらなる溶出と真空内で濃縮により、実施例105が得られた。実施例1052-3R、3’S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1’-2、2、2-トリフルオロエチル-1、3’-ビピペリジン-3-イル酢酸または2-3R、3’R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1’-2、2、2-トリフルオロエチル-1、3’-ビピペリジン-3-イル酢酸異性体2残渣をDCM1mLに溶解し、エーテル中HCl1Mの1mLを加え、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物の1つの塩酸塩を第2の溶出異性体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.73-1.087H、m、1.13-1.507H、m、1.696H、d、J=6.1Hz、7.544H、dd、J=5.7および3.3Hz、7.724H、dd、J=5.7および3.3Hz。質量スペクトルESIm/z=557[MH]。実施例1062-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S、3S-3-ヒドロキシシクロペンチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S、3R-3-ヒドロキシシクロペンチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンタ-2-エニルピペリジン-2-オン3.25g10.16mmolの5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例1、ステップEのDMF150mL中溶液に、0°Cで60水素化ナトリウムの鉱油中分散液1.016g、25.4mmolを添加した。ガスの発生が認められた。濁った反応混合物を0°Cで20分間攪拌後、3-ブロモシクロペンタ-1-エン4.48g、30.5mmolを添加した。濁った反応混合物を室温に温め、室温で18時間攪拌した。反応をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈して相分離させた。有機層を1MLiCl、NaCl飽和水溶液で洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン中の25~100EtOAcで精製し、標記化合物を5:2のジアステレオマー混合物として得た。ステップB.5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3-ヒドロキシシクロペンチルピペリジン-2-オン5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンタ-2-エニルピペリジン-2-オン実施例106、ステップA394mg、1.020mmolのTHF10mL中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体THF中の1.0M1020μL、1.020mmolを添加した。ガスの発生が観察された。反応物を室温で30分攪拌後、水性NaOH6M1.25mLおよび30H2O21.25mLを添加した。反応混合物は、濁りが出たが、室温で1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン中の40~100EtOAcで精製して、標記化合物をジアステレオマー混合物として得た。ステップC.5R、6S-1-1S、3S-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロペンチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オンまたは2S、3R-1-1S、3R-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロペンチル-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニルピペリジン5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3-ヒドロキシシクロペンチルピペリジン-2-オン実施例106、ステップB175mg、0.433mmolのDMF4mL中溶液に、室温でTBDMS-Cl71.8mg、0.476mmolおよびイミダゾール29.5mg、0.433mmolを加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。追加のイミダゾール29.5mg、0.433mmolおよびTBDMS-Cl71.8mg、0.476mmolを添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、EtOAcで希釈し、1MLiCl水溶液、1MHClおよびNa2CO3飽和水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン中の0~100EtOAcで精製して、標記化合物を主要単一異性体として得た。ステップD.5R、6S-1-1S、3S-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロペンチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オンまたは2S、3R-1-1S、3R-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロペンチル-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-5-メチルピペリジン上記実施例106、ステップCからの5R、6S-1-1S、3S-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロペンチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オンまたは2S、3R-1-1S、3R-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロペンチル-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニルピペリジン104mg、0.201mmolに、トルエン15mLを加え、この混合物を減圧下で濃縮した。このステップを3回繰り返した。残渣を、前もってArで脱ガスした阻害物を含まないTHF2mL中に溶解し、混合物をAr下、0°Cに冷却した。メチルヨージド13.79μL、0.221mmolを加え、続けて、LHMDS前もって、Arで脱ガスTHF中の1.0M221μL、0.221mmolを添加した。反応混合物を室温に温め、Ar下で24時間攪拌した。追加のLHMDSTHF中1.0M221μL、0.221mmolを加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後の濾液を真空内で濃縮し、標記化合物を得た。ステップE.5R、6S-3-アリル-1-1S、3S-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロペンチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オンまたは2S、3R-5-アリル-1-1S、3R-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロペンチル-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-5-メチルピペリジン上記実施例106、ステップDからの5R、6S-1-1S、3S-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロペンチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オンまたは2S、3R-1-1S、3R-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロペンチル-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-5-メチルピペリジン107mg、0.201mmolに、トルエン15mLを加え、混合物を減圧下で濃縮した。このステップを3回繰り返した。残渣を、前もってArで脱ガスした阻害物を含まないTHF2mL中に溶解し、混合物をAr下、0°Cに冷却した。蒸留臭化アリル87μL、1.004mmolおよびLHMDSTHF中の1M502μL、0.502mmolを加え、反応混合物を室温に温め、室温で1時間攪拌後、Ar下で反応混合物を50°Cで一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、追加の臭化アリル87μL、1.004mmolおよびLHMDSTHF中1.0M502μL、0.502mmolを添加し、反応混合物をAr下、60°Cで6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、反応をNH4Cl飽和溶液でクエンチ後、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン中の0~20MTBEで精製して標記化合物をジアステレオマー混合物として得た。ステップF.2-5R、6S-1-1S、3S-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロペンチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-5R、6S-1-1S、3R-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロペンチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-3-イル酢酸上記実施例106、ステップEからの5R、6S-3-アリル-1-1S、3S-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロペンチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン、または2S、3R-5-アリル-1-1S、3R-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロペンチル-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-5-メチルピペリジンから、実施例95のステップDで記載のように標記化合物を調製した。ステップG.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S、3S-3-ヒドロキシシクロペンチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸、または2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S、3R-3-ヒドロキシシクロペンチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸上記実施例106、ステップFからの2-5R、6S-1-1S、3S-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロペンチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸、または2-5R、6S-1-1S、3R-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシシクロペンチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-3-イル酢酸31mg、0.052mmolのTHF1.0mL中溶液に、1.0MのTHF中TBAF262μL、0.262mmolを室温で加えた。反応混合物を室温で19時間攪拌後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185umカラム;Phenomonex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:水0.1TFA中の45~75MeCN0.1TFAで精製して標記化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.313H,s、1.49-1.653H、m、1.65-1.903H、m、2.06-2.193H、m、2.68-2.781H、m、3.05-3.181H、m、2.881H、d、J=15.1Hz、3.35-3.541H、m、4.41-4.491H、m、4.681H、d、J=8.0Hz、6.851H、dt、J=7.4および1.7Hz、6.95-7.002H、m、7.091H、t、J=1.9Hz、7.15-7.262H、m、7.302H、d、J=8.6Hz。質量スペクトルESIm/z=476[MH]。実施例1072-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸、または2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-R-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸、または2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-R-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.2-2S、3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソピペリジン-1-イルペンタンジアール454mg1.175mmolの5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-シクロペンタ-2-エニルピペリジン-2-オン実施例104、ステップAのTHF6mL中溶液に、水3.5mLを滴下し、tBuOH0.2mLを加えた。4-メチルモルホリン4-オキシド207mg、1.763mmolを添加し、続いて、4水性酸化オスミウムVIII37.3μL、5.88μmolを添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム704mg、3.29mmolを添加し、濁った反応混合物を室温で90分間攪拌した。水4mLを加え、混合物を濾過して、EtOAcで洗浄した。濾液をEtOAcで希釈して相分離させ、合わせた有機層を飽和Na2S2O3、NaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥後、真空内で濃縮して、標記化合物を得た。ステップB.5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1、5-ジヒドロキシペンタン-2-イルピペリジン-2-オン2-2S、3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソピペリジン-1-イルペンタンジアール実施例107、ステップA492mg、1.176mmolのMeOH11mL中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム89mg、2.352mmolを室温で添加した。ガスの発生が認められた。反応混合物を室温で15分間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサンの50~100EtOAc、その後、DCM中の10MeOHで精製し標記化合物を得た。ステップC.5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルピペリジン-2-オン5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1、5-ジヒドロキシペンタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例107、ステップB192mg、0.455mmolのTHF5mL中溶液に、室温でトリフェニルホスフィン119mg、0.455mmolを添加し、続いて、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート89μL、0.455mmolを滴下した。反応混合物は、添加中、淡黄色になり、その後、5分以内に無色になった。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン中の0~100EtOAcで精製してジアステレオマー混合物として標記化合物を得た。ステップD.5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルピペリジン-2-オン標記化合物を、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルピペリジン-2-オン実施例107、ステップCから実施例71、ステップBで記載のように調製した。ステップE.5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルピペリジン-2-オン標記化合物を、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルピペリジン-2-オン実施例107、ステップDから実施例71ステップCで記載のように、立体異性体混合物として調製した。ステップF.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸、または2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-R-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルピペリジン-2-オン実施例107、ステップEから、実施例42、ステップCで前に記載のように、調製した。残渣を逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185umカラム;Phenomonex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:水0.1TFA中の0~100MeCN0.1TFAにより精製し、標記化合物を単一であるが、未割当の立体異性体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.403H、s、1.49-1.843H、m、2.01-2.163H、m、2.391H、dd、J=12.3および4.3Hz、2.66-2.771H、m、2.90-3.102H、m、3.22-3.331H、m、3.481H、br.s.、3.69-3.791H、m、4.241H、t、J=10.5Hz、4.421H、d、J=9.4Hz、6.721H、d、J=7.6Hz、6.89-7.043H、m、7.06-7.264H、m。質量スペクトルESIm/z=476[MH]。実施例1082-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ピラジン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-ピラジン-2-イルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例71、ステップD100mg、0.27mmol、2-ヨードピラジン170μL、0.80mmolおよび炭酸セシウム220mg、0.67mmolを2.7mLの1、4-ジオキサン中に溶解した。反応容器をアルゴンでフラッシングし、ヨウ化銅I5.1mg、27μmolおよびTMEDA11μL、80μmolを加え、反応混合物を110°Cで15時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で反応クエンチ後、抽出した2xEtOAc。合わせた有機層を飽和aq.NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0~50EtOAc/ヘキサンで精製して標記化合物を無色固体として得た。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ピラジン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-ピラジン-2-イルピペリジン-2-オン実施例108、ステップAから、実施例42ステップCで記載のように調製し、白色固体を得た。1HNMR400MHz、MeODδppm1.42s、3H、2.30-2.39m、1H、2.39-2.49m、1H、2.60d、J=14.67Hz、1H、3.07d、J=12.52Hz、1H、3.71-3.81m、1H、5.50d、J=10.76Hz、1H、6.96-7.03m、2H、7.04-7.11m、3H、7.12-7.17m、2H、7.19br.s.、1H、8.16br.s.、1H、8.30s、1H、8.62br.s.、1H。MSESI470.2[MH]。実施例1092-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例71、ステップD90mg、0.24mmol、1-メチル-4-4、4、5、5-テトラメチル-1、3、2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール125mg、0.60mmol、ジアセトキシ銅44mg、0.24mmolおよびN、N-ジメチルピリジン-4-アミン88mg、0.72mmolを1.2mLのトルエンに溶解した。ナトリウムビストリメチルシリルアミド480μL、0.48mmolを添加し、反応装置に還流冷却器を取り付け、115°Cで13時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で反応を停止し、抽出した2xEtOAc。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー0~60EtOAc/ヘキサンで精製して標記化合物を無色の固体として得た。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピペリジン-2-オン実施例108、ステップAから、実施例42、ステップCで記載のように調製し、白色固体を得た。1HNMR400MHz、MeODδppm1.42s、3H、2.25-2.33m、1H、2.31-2.44m、1H、2.60d、J=12.91Hz、1H、3.01d、J=13.30Hz、1H、3.47-3.59m、1H、3.68s、3H、5.06d、J=10.37Hz、1H、6.95-7.05m、3H、7.09d、J=8.41Hz、2H、7.12-7.20m、3H、7.24s、1H、7.49s、1H.MSESI472.2[MH]。実施例1102-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ピリミジン-4-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.1-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-ベンゾ[d][1、2、3]トリアゾールピリミジン-4-オール350mg、3.6mmolおよび1H-ベンゾ[d][1、2、3]トリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスファートV1.9g、4.4mmolの24mLアセトニトリル中溶液に、2、3、4、6、7、8、9、10-オクタヒドロピリミド[1、2-a]アゼピン820μL、5.5mmolを室温で滴下した。反応混合物を1時間攪拌後、反応溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー0~70EtOAc/ヘキサンで精製し、標記化合物を淡黄色固体として得た。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-ピリミジン-4-イルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例71、ステップD100mg、0.27mmolの1.3mLのDMSO中溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60懸濁液、13mg、0.32mmolを室温で添加した。反応混合物を5分間攪拌し、1-ピリミジン-4-イルオキシ-1H-ベンゾ[d][1、2、3]トリアゾール実施例110、ステップA170mg、0.80mmolで処理した。反応混合物を110°Cで13時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で反応を停止した後、抽出した2xEtOAc。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー0~45EtOAc/ヘキサンで精製して標記化合物を無色固体として得た。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ピリミジン-4-イルピペリジン-3-イルアセトアルデヒド3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-ピリミジン-4-イルピペリジン-2-オン実施例110、ステップB60mg、0.13mmolのテトラヒドロフラン2.7mLおよび水880μLの混合物中溶液に、四酸化オスミウム1.7mg、6.6μmolを添加した。5分後、過ヨウ素酸ナトリウム89mg、0.46mmolを加え、反応混合物を14時間攪拌した。反応混合物をセライト登録商標を通して濾過しJ.T.Baker、フィリップスバーグ、ニュージャージー州、ケイソウ土、EtOAcと水で洗浄した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー0~75EtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製して標記化合物を無色固体として得た。ステップD.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ピリミジン-4-イルピペリジン-3-イル酢酸2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ピリミジン-4-イルピペリジン-3-イルアセトアルデヒド実施例110、ステップC25mg、55μmolの2-メチルプロパン-2-オール1.0mLと2-メチル-2-ブテン55μL、2.0MTHF中溶液、0.11mmolの混合物中溶液に、亜塩素酸ナトリウム37mg.0.55mmolとリン酸二水素ナトリウム4.8mg、50μmolの550μLの水中溶液を室温で添加した。反応混合物を1時間攪拌後、水で反応クエンチし、抽出した2xEtOAc。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取プレート10MeOH/DCMで精製して標記化合物を無色固体として得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm1.43s、3H、2.21-2.27m、1H、2.29-2.36m、1H、2.84-2.95m、2H、3.34-3.42m、1H、5.71d、J=9.78Hz、1H、6.85-6.92m、3H、7.01d、J=8.31Hz、2H、7.10-7.16m、2H、7.18-7.22m、1H、7.63d、J=5.38Hz、1H、8.49d、J=5.38Hz、1H、8.82s、1H。MSESI470.2[MH]。実施例1112-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2-クロロピリミジン-4-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2-クロロピリミジン-4-イル-3-メチルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例71、ステップD100mg、0.27mmolの1.1mLのDMSO中溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60懸濁液、32mg、0.80mmolを室温で加えた。反応混合物を15分間攪拌し、2、4-v200mg、1.3mmolで処理した。反応混合物を60°Cで5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で反応を停止して、抽出した2xEtOAc。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄して、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取プレート50EtOAc/ヘキサンで精製して標記化合物を無色固体として得た。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2-クロロピリミジン-4-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアルデヒド標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2-クロロピリミジン-4-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例111、ステップAから、実施例110、ステップCで記載のように調製し、白色固体を得た。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2-クロロピリミジン-4-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2-クロロピリミジン-4-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアルデヒド実施例111、ステップBから、実施例110ステップDで記載のように調製し、白色発泡体を得た。1HNMR400MHz、CDCl3δppm1.48s、3H、2.29d、J=3.91Hz、1H、2.33d、J=12.52Hz、1H、2.86d、J=14.87Hz、1H、3.06d、J=14.67Hz、1H、3.31-3.41m、1H、5.65d、J=10.37Hz、1H、6.83-6.87m、1H、6.88-6.93m、2H、7.04-7.07m、1H、7.07-7.10m、2H、7.15m、1H、7.18-7.23m、1H、7.70d、J=5.67Hz、1H、8.39d、J=5.7Hz、1H。MSESI504.0[MH]。実施例1122-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ピリミジン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例71、ステップDおよび2-クロロピリミジンから、実施例111で示すように調製し、続いて、実施例71、ステップFで記載のように酸に変換した。1HNMR500MHz、CDCl3δppm1.49s、3H、2.34-2.40m、2H、2.94d、J=14.18Hz、1H、3.10d、J=13.45Hz、1H、3.50td、J=10.88および3.91Hz、1H、5.46d、J=10.27Hz、1H、6.89d、J=7.34Hz、1H、6.93-7.01m、5H、7.11t、J=8.19Hz、1H、7.14-7.18m、2H、8.56d、J=4.9Hz、2H。MSESI470.2[MH]。実施例1132-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3-メチルピリジン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イルピペリジン-2-オン標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例71、ステップDおよび2-クロロ-3-メチル-5-ニトロピリジンから、実施例111、ステップAで記載のように調製し、淡黄色固体を得た。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-1-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イルピペリジン-2-オン実施例113、ステップA120mg、0.23mmolおよび塩化スズII二水和物260mg、1.1mmolを2.3mLの酢酸エチルに溶解した。反応装置に還流冷却器を取り付け、90°Cで4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、1MNaOHで反応を停止して、抽出した2xEtOAc。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー0~90EtOAc/Hex、勾配溶離で精製し標記化合物を無色固体として得た。ステップC.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3-メチルピリジン-2-イルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-1-5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例113、ステップB89mg、0.185mmolの1、4-ジオキサン4.0mLと酢酸0.50mL中溶液に、3.0MHCl730μL、2.2mmolを0°Cで加えた。反応物を5分間攪拌後、過酸化水素6重量水性、95μL、0.185mmolを滴下し、続けて、ナトリウム亜硝酸塩46mg、0.74mmolを添加した。反応混合物を0°Cで2時間攪拌した。反応混合物を室温に温め、1MNaOHで反応クエンチし、抽出した2xEtOAc。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄後、Na2SO4上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー0~55EtOAc/Hex、勾配溶離で精製し標記化合物を無色固体として得た。ステップD.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3-メチルピリジン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアルデヒド標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3-メチルピリジン-2-イルピペリジン-2-オン実施例113、ステップCから、実施例110、ステップCで記載のように調製し、白色固体を得た。ステップE.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3-メチルピリジン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3-メチルピリジン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアルデヒド実施例113、ステップDから、実施例110ステップDで記載のように調製し、白色発泡体を得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm1.54s、3H、2.12s、3H、2.29dd、J=14.31および3.06Hz、1H、2.50t、J=13.82Hz、1H、2.92-3.01m、1H、3.07-3.17m、1H、3.56-3.67m、1H、5.51d、J=11.00Hz、1H、6.90-7.02m、5H、7.05-7.15m、4H、7.45d、J=7.09Hz、1H、8.30d、J=3.67Hz、1H。MSESI483.2[MH]。実施例1142-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-4-メチルピリジン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-4-メチルピリジン-2-イルピペリジン-2-オン標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例71、ステップDおよび2-クロロ-4-メチル-5-ニトロピリジンから、実施例113ステップA~Cで記載のように調製し、白色発泡体を得た。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-4-メチルピリジン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-4-メチルピリジン-2-イルピペリジン-2-オン実施例114、ステップA73mg、0.16mmolの780μLのテトラヒドロフラン中溶液に、室温で、水1.0mL、続けて、2-メチルプロパン-2-オール100μLを添加した。反応混合物を4-メチルモルホリン4-オキシド28mg、0.24mmol、続けて、四酸化オスミウム2.0mg、7.8μmolで処理し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を室温で1.25Mのジョーンズ試薬190μL、0.24mmol溶液で処理し、室温で1時間攪拌した。反応を水でクエンチさせ、抽出した3xEtOAc。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄後、Na2SO4上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEclipseカラムAgilentTechnologies、サンタクララ、カリフォルニア州20~80アセトニトリル/水、勾配溶離を用いたHPLCで精製し標記化合物を無色固体として得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm1.49s、3H、2.23s、3H、2.28dd、J=14.2および3.2Hz、1H、2.42t、J=13.45Hz、1H、2.96m、1H、3.04m、1H、3.39ddd、J=12.9、10.2および3.1Hz、1H、5.57d、J=10.3Hz、1H、6.81d、J=5.1Hz、1H、6.86-6.92m、3H、6.99d、J=8.1Hz、2H、7.08-7.13m、2H、7.13-7.18m、2H、8.13d、J=5.1Hz、1H。MSESI483.2[MH]。実施例1152-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-ジシクロプロピルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.Z-2-4-クロロベンジリデンアミノメチルフェノール2-アミノメチルフェノール、4.0g、32.5mmolのエタノール65mL中攪拌懸濁液に、4-クロロベンズアルデヒド3.86mL、32.8mmolを添加した。得られた反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を除去し、100mlのトルエンを添加して、減圧下で2回濃縮した。得られたイミンを真空下で一晩乾燥し、さらなる精製をしないで、次のステップに使用した。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.471H、br.s.、8.441H、s、7.792H、d、J=8.6Hz、7.512H、d、J=8.6Hz、7.161H、dd、J=7.3、1.6Hz、7.081H、td、J=7.6、1.6Hz、6.72-6.872H、m、4.712H、s。ステップB.2-1S、2R-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルブタ-3-エニルアミノメチルフェノール1.42g5.3mmolの4S、5S-2-アリル-2-クロロ-3、4-ジメチル-5-フェニル-[1、3、2]-オキサザシロリジンJ.Am.Chem.Soc.124、7920、2002、に従い調製および1-クロロ-3-ビニルベンゼン1.69g、12.21mmolのDCM12mLとDCE12mL中溶液に、0.173g0.2mmolの1、3-ビス-2、4、6-トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデンジクロロフェニルメチレントリシクロヘキシルホスフィンルテニウムグラブス第二世代触媒を添加した。得られた混合物を2回脱ガスし、8時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。上記のステップA1.0g、4.07mmolからのイミンを添加し、反応混合物を14時間加熱還流した後、室温に冷却し、8mlのエタノールを添加して反応を停止した。反応混合物を酢酸エチル120mlで希釈し、水30mlおよびNaCl飽和溶液30mlで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル90/10~65/35で精製し標記化合物を得た。1HNMR500MHz、アセトニトリル-d3δppm7.522H、d、J=8.3Hz、7.23-7.373H、m、7.10-7.173H、m、7.061H、d、J=8.1Hz、6.92-7.032H、m、6.881H、td、J=7.5、1.0Hz、6.141H、dt、J=16.4、9.8Hz、5.721H、d、J=16.4Hz、5.471H、dd、J=9.8、1.2Hz、4.35-4.471H、m、4.25-4.351H、m、4.051H、d、J=13.4Hz、3.781H、d、J=13.4Hz。MSESI[MH]、398.0。ステップC.2-N-1S、2R-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルブタ-3-エニルアセトアミドメチルフェニルアセタート1.1g2.76mmolの2-1S、2R-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルブタ-3-エニルアミノメチルフェノール実施例115、ステップBおよびトリエチルアミン0.85mL、6.08mmolのTHF5.0mLとDCM5.0mLの混合物中溶液に、0°Cで無水酢酸0.55mL、5.80mmolを添加した。反応温度をゆっくり室温まで上げ、混合物を常温で一晩攪拌した。LCMSにより反応の完了が示されると、100mlの酢酸エチルを添加し、合わせた有機物を、水30ml、クエン酸30ml、1M、NaHCO3溶液30mlおよびNaCl飽和溶液30mlで続けて洗浄し、MgSO4上で乾燥して、濾過後、濾液を濃縮し、標記化合物を得た。粗生成物をさらに精製しないで使用した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.05-7.144H、m、6.91-7.056H、m、6.881H、d、J=7.4、Hz、6.811H、t、J=7.5Hz、6.421H、m、5.951H、dt、J=16.8、9.6Hz、4.97-5.182H、m、4.24-4.452H、m、4.051H、q、J=7.0Hz、2.313H、s、1.913H、s。MSESI[MH]、482.0。N-1S、2R-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルブタ-3-エニルアセトアミド1.05g2.18mmolの2-N-1S、2R-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルブタ-3-エニルアセトアミドメチルフェニルアセタート実施例115、ステップCおよびトルエンスルホン酸一水和物1.66g、8.71mmolのトルエン15.0mL中溶液を約2時間加熱還流した。120mlの酢酸エチルを添加し、合わせた有機物をNaHCO3溶液およびNaCl飽和溶液で続けて洗浄し、MgSO4上で乾燥して、濾過後、濾液を濃縮した。粗製混合物を分取HPLCで精製し標記化合物を得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.08-7.152H、m、7.02-7.082H、m、6.923H、t、J=8.6、Hz、6.811H、dd、J=3.5、2.1Hz、5.83-6.072H、m、5.04-5.213H、m、3.481H、t、J=9.3Hz、1.973H、s。MSESI[MH]、334.0。ステップE.1S、2R-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルブタ-3-エン-1-アミン4.1g12.27mmolのN-1S、2R-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルブタ-3-エニルアセトアミド実施例115、ステップDおよびピリジン1.20mL、14.72mmolのTHF35.0mL中混合物に、1.2mL13.5mmolのオキサリルクロリドを0°Cで加えた。得られた淡黄色スラリーを0°Cで1.5時間攪拌した。1、2-ジヒドロキシプロパン1.80mL、24.53mmolを1回で添加し、反応物を室温に温めた。混合物をエタノール16.0ml、続けて、6NHCl16.0mlで処理した。反応混合物を55°Cで10分加熱した後、室温に冷却した。LCMSにより、ほとんどのSMが消費されたことが示されると、200mlの酢酸エチルを添加し、有機層をNaHCO3溶液およびNaCl飽和溶液で続けて洗浄した後、MgSO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。粗製混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し標記化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.213H、d、J=8.4Hz、7.03-7.173H、m、6.961H、s、6.791H、ddd、J=6.2、2.2、2.0Hz、5.981H、dt、J=16.8、9.8Hz、5.391H、d、J=16.8Hz、5.241H、d、J=10.2Hz、4.141H、d、J=11.2Hz、3.761H、t、J=10.2Hz。MSESI[MH]、292.1。ステップF.1S、2R-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニル-N-ジシクロプロピルメチルブタ-3-エン-1-アミン2.0g6.84mmolの1S、2R-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルブタ-3-エン-1-アミン実施例115、ステップE、ジシクロプロピルケトン7.54mL、68.4mmol、および酢酸1.96mL、34.2mmolのメタノール25.0mL中溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド1.44mL、27.4mmolを室温で添加した。得られた混合物を50°Cで2日間攪拌した。酢酸1.5mlおよびナトリウムシアノボロヒドリド0.6gを再度添加し、一晩加熱を続けた。200mlの酢酸エチルを添加し、有機層をK2CO3溶液とNaCl飽和溶液で続けて洗浄後、K2CO3上で乾燥し、濾過後、濾液を60°Cで減圧下で濃縮した。混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:DCM/MeOH、95/5で精製し標記化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.20-7.414H、m、7.04-7.202H、m、6.92-7.041H、m、6.801H、dt、J=7.0、1.6Hz、6.111H、ddd、J=16.8、10.0、9.8Hz、5.631H、d、J=16.8Hz、5.521H、d、J=10.0Hz、4.471H、d、J=10.8Hz、4.061H、t、J=10.0Hz、1.791H、t、J=9.4Hz、1.08-1.241H、m、0.91-1.082H、m、0.50-0.783H、m、0.29-0.502H、m、0.241H、dq、J=9.9、5.0Hz、0.091H、ddd、J=9.9、5.2、5.0Hz。MSESI[MH]、386.0。ステップG.N-1S、2R-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルブタ-3-エニル-N-ジシクロプロピルメチルアクリルアミド2.1g5.44mmolの1S、2R-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニル-N-ジシクロプロピルメチルブタ-3-エン-1-アミン実施例115、ステップFおよびトリエチルアミン1.89mL、13.59mmolのTHF30.0mL中溶液に、0°Cでアクリロイルクロリド0.66mL、8.15mmolを加えた。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した。LCMSにより反応の完了が示されると、100mlの酢酸エチルを添加し、合わせた有機物を水10ml、クエン酸10ml、1M、NaHCO3溶液10ml、NaCl飽和溶液30mlで続けて洗浄し、MgSO4上で乾燥して、濾過後、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、90/10~20/80により精製し標記化合物を得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.283H、br.s.、6.94-7.175H、m、6.871H、br.s.、6.421H、m.、6.202H、ddd、J=16.9、9.8、9.5Hz、5.581H、d、J=10.3Hz、5.181H、d、J=16.9Hz、5.062H、dd、J=10.3、1.3Hz、2.721H、br.s.、1.19-1.411H、m、0.77-1.002H、m、0.633H、d、J=5.6Hz、0.501H、br.s.、0.431H、d、J=4.6Hz、0.201H、br.s.、-0.281H、br.s.。MSESI[MH]、440.0。ステップH.5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-ジシクロプロピルメチル-5、6-ジヒドロピリジン-21H-オン2.1g4.77mmolのN-1S、2R-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルブタ-3-エニル-N-ジシクロプロピルメチルアクリルアミド実施例115、ステップGの50mLのDCE中溶液に、160mgの1、3-ビス-2、4、6-トリメチルフェニル-2-イミダゾリジニリデンジクロロフェニルメチレントリシクロヘキシルホスフィンルテニウムグラブスの第二世代触媒を加えた。得られた混合物を2回脱ガスし、70°Cで18時間加熱した。その時点で、さらに160mgのグラブスの第二世代触媒を加え、加熱をさらに18時間継続した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、90/10~20/80で精製し標記化合物を得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.13-7.368H、m、6.421H、d、J=9.8Hz、6.271H、ddd、J=9.8、6.1、1.3Hz、4.911H、s、3.671H、d、J=6.1Hz、3.28-3.441H、m、0.421H、ddd、J=8.9、4.6、4.5Hz、0.26-0.373H、m、0.12-0.263H、m、-0.07-0.021H、m、-0.24--0.121H、m、-0.34--0.241H、m。MSESI[MH]、412.1。ステップI.5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-ジシクロプロピルメチルピペリジン-2-オン5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-ジシクロプロピルメチル-5、6-ジヒドロピリジン-21H-オン実施例115、ステップH;0.826g、2.003mmolおよび1、5-シクロオクタジエンピリジントリシクロヘキシルホスフィンイリジウムiヘキサフルオロホスファート0.129g、0.160mmolのDCM60.0ml中溶液を、水素で飽和した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で2時間攪拌し、さらに66.0mgの1、5-シクロオクタジエンピリジントリシクロヘキシルホスフィンイリジウムiヘキサフルオロホスファートを添加した。LCMSにより二重結合の完全飽和が示されるまで水素雰囲気下で攪拌を続けた。溶媒を除去し、粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル:ヘキサン=10:90で溶出で精製し標記化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.11-7.327H、m、6.98-7.111H、m、4.961H、d、J=4.7Hz、3.261H、m.、2.92-3.151H、m、2.602H、t、J=6.9Hz、2.091H、dddd、J=14.1、7.3、7.1、4.9Hz、1.83-2.011H、m、0.80-0.941H、m、0.45-0.611H、m、0.12-0.416H、m、0.051H、dt、J=9.7、4.8、Hz、0.-0.19--0.041H、m。MSESI[MH]、414.0。ステップJ.5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-ジシクロプロピルメチル-3R、S-メチルピペリジン-2-オン標記化合物を、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-ジシクロプロピルメチルピペリジン-2-オン実施例115、ステップIから、実施例68、ステップCで記載のように調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:酢酸エチル:ヘキサン、10:90で精製し標記化合物を無色の油状物として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.162H、d、J=8.6Hz、7.00-7.146H、m、4.951H、d、J=2.2Hz、3.211H、br.s.、2.85-2.991H、m、2.401H、dt、J=10.3、7.1Hz、1.68-1.872H、m、1.213H、s、1.04-1.171H、m、0.861H、d、J=4.2Hz、0.35-0.511H、m、0.12-0.284H、m、-0.04-0.122H、m、-0.34--0.151H、m。ステップK.3S/3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-ジシクロプロピルメチル-3-メチルピペリジン-2-オン標記化合物を、実施例68、ステップDに記載と類似の手順を使って、立体異性体混合物として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.06-7.234H、m、6.91-7.063H、m、6.69-6.861H、m、5.79-5.981H、m、5.03-5.262H、m、4.811H、d、J=9.6Hz、3.03-3.221H、m、2.49-2.782H、m、1.88-2.012H、m、1.461H、s、1.212H、s、0.98-1.161H、m、0.44-0.713H、m、0.19-0.443H、m、-0.11-0.193H、m。MSESI[MH]、468.2。ステップL.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-ジシクロプロピルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3S/3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-ジシクロプロピルメチル-3-メチルピペリシン-2-オン実施例115、ステップKのジアステレオマー混合物を、実施例71、ステップFで記載のものと類似の手続きにより酸のジアステレオマー混合物に変換した。個別の立体異性体を逆相分取HPLCSunfire登録商標PrepC18OBD10μmカラムWaters、ミルフォード、マサチューセッツ州、水中40MeCN~水中80MeCNの30分間の勾配溶離両溶媒は0.1TFA含有で分離し、標記化合物を早期溶出異性体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.981H、dd、J=7.6、6.5Hz、7.00-7.297H、m、6.861H、d、J=7.4Hz、4.931H、d、J=8.2Hz、4.331H、d、J=5.1Hz、3.09-3.151H、m、3.031H、d、J=15.1Hz、2.69-2.801H、m、2.08-2.172H、m、1.353H、s、1.14-1.211H、m、0.53-0.732H、m、0.41-0.512H、m、0.27-0.402H、m、0.02-0.213H、m。MSESI[MH]、486.2。さらなる溶出および真空内で濃縮により実施例116が得られた。実施例1162-3S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-ジシクロプロピルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を115の方法により、遅い溶出異性体として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.10-7.336H、m、6.95-7.032H、m、6.73-6.831H、m、4.801H、d、J=9.8Hz、3.18-3.231H、m、2.841H、t、J=13.4Hz、2.72-2.791H、m、2.63-2.721H、m、2.32-2.391H、m、1.771H、dd、J=13.2、3.4Hz、1.64-1.683H、m、1.141H、m、0.64-0.701H、m、0.52-0.581H、m、0.44-0.492H、m、0.27-0.332H、m、0.13-0.182H、m、-0.011H、m。MSESI[M-H]、484.0。実施例1173S、4R、6R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-1、1-ジオキシド-2-2-プロパニル-1、2-チアジナン-6-イル酢酸ステップA.E-N-1S、2R-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルブタ-3-エニル-2-フェニルエテンスルホンアミド5.33g18.24mmolの1S、2R-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルブタ-3-エン-1-アミン実施例115、ステップEのDCM45.0mL中溶液に、N、N-ジイソプロピルエチルアミン4.8mL、27.5mmolを添加し、続けて、トランス-β-スチレン塩化スルホニル4.17g、20.58mmolを添加した。得られた溶液をN2雰囲気下、室温で攪拌した。3.25時間攪拌後、反応物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄後、Na2SO4上で乾燥して、濾過後、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0~40EtOAc勾配で精製し標記化合物を黄色固体として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδ7.30-7.41m、3H、7.12-7.17m、2H、7.05-7.11m、5H、6.97-7.03m、3H、6.82-6.89m、1H、6.17d、J=15.41Hz、1H、6.06-6.15m、1H、5.21-5.40m、2H、5.13d、J=5.62Hz、1H、4.60dd、J=5.87、9.29Hz、1H、3.54t、J=9.17Hz、1H。MSESI480.0[MNa]。ステップB.3S、4R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-3、4-ジヒドロ-2H-1、2-チアジン7.29g15.90mmolのE-N-1S、2R-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルブタ-3-エニル-2-フェニルエテンスルホンアミド実施例117、ステップAのDCM350mLとDCE350mLの1:1混合物中脱ガス溶液に、グラブス第一世代触媒1.20g、1.434mmolを添加した。得られた溶液を70°Cで20時間攪拌した。室温に冷却後、反応物を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中0~2MeOH勾配により精製し標記化合物を得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδ7.20-7.29m、J=8.80Hz、3H、7.11-7.19m、1H、7.02d、J=8.31Hz、2H、6.99t、J=/.71Hz、1H、6.86dd、J=2.69、10.76Hz、1H、6.79d、J=7.58Hz、1H、6.44dd、J=2.20、11.00Hz、1H、5.14d、J=11.00Hz、1H、4.86t、J=10.76Hz、1H、3.76td、J=2.35、10.70Hz、1H。MSESI376.0[MNa]。ステップC.3S、4R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-1、2-チアジナン4.14g11.69mmolの3S、4R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-3、4-ジヒドロ-2H-1、2-チアジン実施例117、ステップBのジクロロメタン63.0mL中溶液をアルゴンで3回パージし、反応混合物にクラブトリー触媒835.2mg、1.027mmolを添加した。反応物を再度アルゴンでパージし、反応物を水素雰囲気下に置いた。溶液を室温で15時間攪拌し、この時点で、反応物を濃縮し、油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中0~4MeOH勾配で精製し標記化合物を黄褐色固体として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδ7.16-7.22m、2H、7.08-7.14m、2H、6.99-7.07m、3H、6.82-6.88m、1H、4.67dd、J=5.01、10.88Hz、1H、4.55d、J=4.65Hz、1H、3.25-3.39m、2H、2.89-3.04m、1H、2.67dddd、J=6.60、10.39、12.50、14.52Hz、1H、2.39qd、J=3.67、14.43Hz、1H。MSESI378.0[MNa]。ステップD.3S、4R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-2-2-プロパニル-1、2-チアジナン1.21g3.40mmolの3S、4R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-1、2-チアジナン実施例117、ステップCのDMF8.5mL中溶液に、炭酸セシウム4.31g、13.23mmolと、続いて、2-ヨードプロパン2.9mL、29.0mmolを添加した。得られた混合物を85°Cで23時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した、合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中0~2MeOH勾配で精製し標記化合物を白色固体として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδ7.13-7.19m、3H、7.04-7.12m、3H、7.00t、J=1.83Hz、1H、6.75d、J=7.58Hz、1H、4.51d、J=10.76Hz、1H、3.81td、J=6.94、13.75Hz、1H、3.40-3.49m、1H、3.25-3.39m、2H、2.53ddt、J=6.85、11.49、13.45Hz、1H、2.23tdd、J=2.96、6.54、13.94Hz、1H、1.36d、J=6.85Hz、3H、1.07d、J=7.09Hz、3H。MSESI420.0[MNa]。ステップE.3S、4R、6R/6S-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-2-2-プロパニル-6-2-プロペン-1-イル-1、2-チアジナン211.7mg0.531mmolの3S、4R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-2-2-プロパニル-1、2-チアジナン実施例117、ステップDのTHF2.5mL中脱ガス溶液に、ヨウ化アリル0.25mL、2.74mmolを加えた。得られた溶液を50°Cに加熱した。10分後、THF0.86mL、0.860mmol中リチウムビストリメチルシリルアミドの1M溶液を1分間かけて、滴下した。50°Cで20時間加熱後、反応物を室温に冷却し、水2mLで反応を停止し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0~100DCM勾配により精製し標記化合物を白色固体として得た。1HNMRは、R/Sアリルエピマーの91:9混合物であることを示した。98.6mg0.225mmolのエピマー混合物のTHF5mL中脱ガス溶液を、60°Cに加熱した。10分後、リチウムビストリメチルシリルアミドのTHF中1M溶液1.0mL、1.00mmolを加えた。得られた溶液を、60°Cで45分攪拌し、この時点で、メタノール275.0μL、6.80mmolを添加した。溶液を60°Cでさらに45分間加熱した。室温に冷却時、反応物をメタノール5mLで反応クエンチさせ、減圧下で濃縮した。この物質をAgilentEclipsePlusC18カラムAgilentTechnologies、サンタクララ、カリフォルニア州、MeN/H2O中0.1TFA、勾配30~95、25分を使った逆相分取HPLCで精製し標記化合物を白色固体として得た。1HNMRは、~2:1エピマー混合物であることを示した。個別立体異性体をSFCChiralcel登録商標AD-HカラムDiacel、FortLeeニュージャージー州、30mmI.D.×250mm、12g/分の20mMのインプロピルアルコール中NH3溶液および68g/分のCO2を溶出剤として使用で分離して3S、4R、6S-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-2-2-プロパニル-6-2-プロペン-1-イル-1、2-チアジナンtR=1.62分を白色固体として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.16-7.21m、1H、7.06-7.15m、5H、7.00t、J=1.59Hz、1H、6.72d、J=7.58Hz、1H、5.71-5.88m、1H、5.11-5.24m、2H、4.34d、J=11.00Hz、1H、3.99-4.11m、1H、3.46ddd、J=13.33、10.76、3.06Hz、1H、3.32-3.43m、1H、2.85-2.96m、1H、2.43-2.61m、2H、2.00dt、J=13.94、2.45Hz、1H、1.35d、J=6.85Hz、3H、1.00d、J=7.09Hz、3H。MSESI460.0[MNa]。また、3S、4R、6R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-2-2-プロパニル-6-2-プロペン-1-イル-1、2-チアジナンtR=1.87分を白色固体として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.16d、J=8.31Hz、2H、7.10-7.14m、1H、7.04-7.10m、3H、6.99t、J=1.59Hz、1H、6.74d、J=7.58Hz、1H、5.76dddd、J=16.84、10.24、8.13、6.11Hz、1H、5.10-5.22m、2H、4.57d、J=11.00Hz、1H、3.59dt、J=13.94、6.97Hz、1H、3.30-3.41m、J=11.49、9.66、4.71、4.71Hz、1H、3.26ddd、J=12.65、10.82、3.42Hz、1H、2.84-2.98m、1H、2.21-2.33m、2H、2.04-2.19m、1H、1.36d、J=6.85Hz、3H、1.13d、J=6.85Hz、3H。MSESI460.0[MNa]。ステップF.3S、4R、6R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-1、1-ジオキシド-2-2-プロパニル-1、2-チアジナン-6-イル酢酸標記化合物を、3S、4R、6S-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-2-2-プロパニル-6-2-プロペン-1-イル-1、2-チアジナン実施例117、ステップEから、実施例71、ステップFに記載のものに類似の手続きにより得た。AgilentEclipsePlusC18カラムAgilentTechnologies、サンタクララ、カリフォルニア州MeCN/H2O中0.1TFA、勾配30~95、25分間を使った逆相分取HPLCにより精製し標記化合物を白色固体として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.12-7.19m、3H、7.04-7.12m、3H、6.99br.s.、1H、6.73d、J=7.58Hz、1H、4.38d、J=11.00Hz、1H、3.91-4.05m、1H、3.84br.s.、1H、3.39-3.49m、1H、3.24d、J=17.12Hz、1H、2.88dd、J=17.12、10.27Hz、1H、2.66-2.79m、1H、2.02d、J=12.72Hz、1H、1.32-1.40m、3H、1.03d、J=6.85Hz、3H。MSESI478.0[MNa]。実施例1183S、4R、6S-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-1、1-ジオキシド-2-2-プロパニル-1、2-チアジナン-6-イル酢酸標記化合物を、3S、4R、6R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-2-2-プロパニル-6-2-プロペン-1-イル-1、2-チアジナン実施例117、ステップEから、実施例117、ステップFに記載のように調製した。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.07d、J=6.85Hz、2H、6.94-7.05m、4H、6.90br.s.、1H、6.65d、J=7.34Hz、1H、4.48d、J=11.00Hz、1H、3.70-3.79m、1H、3.48-3.57m、1H、3.22-3.32m、1H、3.10dd、J=17.12、4.65Hz、1H、2.46dd、J=17.12、8.80Hz、1H、2.22-2.34m、1H、2.07d、J=12.47Hz、1H、1.25d、J=6.60Hz、3H、1.01d、J=6.60Hz、3H。MSESI478.0[MNa]。実施例1193S、4R、6R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-6-メチル-1、1-ジオキシド-2-2-プロパニル-1、2-チアジナン-6-イル酢酸ステップA.3S、4R、6S-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-6-メチル-2-2-プロパニル-6-2-プロペン-1-イル-1、2-チアジナンの合成ジイソプロピルアミン300μL、2.123mmolのTHF1.0ml中脱ガス溶液に、-78°Cでn-ブチルリチウム、ヘキサン中2.5M溶液800μL、2.000mmolを滴下した。溶液を-78°Cで10分間攪拌後、反応物を室温に温めた。別のフラスコで、111.9mg0.255mmolの3S、4R、6R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-2-2-プロパニル-6-2-プロペン-1-イル-1、2-チアジナン実施例117、ステップEおよびメチルヨージド0.6ml、9.62mmolのTHF1.0ml中脱ガス溶液を50°Cに加熱した。5分後、LDA溶液を他のフラスコに滴下し、50°Cで14時間攪拌を続けた。室温に冷却時に、反応を水3mLでクエンチし、減圧下で濃縮した。AgilentEclipsePlusC18カラムAgilentTechnologies、サンタクララ、カリフォルニア州CH3CN/H2O中0.1TFA、勾配60~80、25分を使って逆相分取HPLCで精製し標記化合物を白色固体として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.18br.s.、2H、7.03-7.14m、4H、6.96d、J=1.71Hz、1H、6.72d、J=7.34Hz、1H、5.64-5.93m、1H、5.18-5.28m、2H、4.45d、J=10.76Hz、1H、3.61-3.75m、1H、3.30-3.44m、1H、2.82-2.90m、1H、2.74-2.82m、1H、2.17-2.32m、1H、2.02dd、J=13.94、3.18Hz、1H、1.42s、3H、1.34d、J=6.85Hz、3H、1.11d、J=6.85Hz、3H。MSESI474.1[MNa]。ステップB.3S、4R、6R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-6-メチル-1、1-ジオキシド-2-2-プロパニル-1、2-チアジナン-6-イル酢酸標記化合物を、3S、4R、6S-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-6-メチル-2-2-プロパニル-6-2-プロペン-1-イル-1、2-チアジナン実施例119、ステップAから、実施例1、ステップFで記載のように調製した。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.08d、J=7.34Hz、2H、6.92-7.03m、4H、6.87br.s.、1H、6.63d、J=7.34Hz、1H、4.41d、J=11.00Hz、1H、3.41-3.52m、1H、3.29-3.36m、1H、3.25d、J=14.92Hz、1H、2.93d、J=15.16Hz、1H、2.21-2.36m、2H、1.51s、3H、1.23d、J=6.60Hz、3H、1.05d、J=6.60Hz、3H。MSESI492.1[MNa]。実施例1203S、4R、6S-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-6-メチル-1、1-ジオキシド-2-2-プロパニル-1、2-チアジナン-6-イル酢酸ステップA.3S、4R、6R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-6-メチル-2-2-プロパニル-1、2-チアジナン239.9mg0.602mmolの3S、4R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-2-2-プロパニル-1、2-チアジナン実施例117、ステップDのTHF2.0mL中脱ガス溶液に、ヨードメタン60.0μl、0.960mmolを添加し、続けて、リチウムビストリメチルシリルアミドのTHF中1M溶液640.0μl、0.640mmolを滴下した。室温で17時間攪拌後、反応をMeOH3mLでクエンチし、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0~70DCM勾配で精製し標記化合物を白色固体として得た。1HNMRは、6の6Sエピマーも単離されたことを示した。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.14-7.18m、2H、7.04-7.13m、4H、6.95-7.01m、1H、6.71-6.77m、1H、4.57d、J=10.76Hz、1H、3.54-3.63m、1H、3.39-3.51m、1H、3.23-3.39m、1H、2.14-2.27m、2H、1.42d、J=6.85Hz、3H、1.34-1.38m、3H、1.13d、J=6.85Hz、3H。MSESI434.0[MNa]。ステップB.3S、4R、6R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-6-メチル-2-2-プロパニル-6-2-プロペン-1-イル-1、2-チアジナン174.7mg0.424mmolの3S、4R、6R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-6-メチル-2-2-プロパニル-1、2-チアジナン実施例120、ステップAのTHF1.5mL中脱ガス溶液に、ヨウ化アリル0.55mL、6.02mmolを添加した。得られた溶液を60°Cで10分間加熱し、リチウムビストリメチルシリルアミドのTHF中1M溶液2.0mL、2.00mmolを1分かけて滴下した。60°Cで17時間加熱後、反応物を室温に冷却し、水2mLで反応クエンチさせた後、減圧下で濃縮した。AgilentEclipsePlusC18カラムAgilentTechnologies、サンタクララ、カリフォルニア州MeCN/H2O中0.1TFA、勾配40~95、25分を使って逆相分取HPLCで精製して標記化合物を白色固体として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.15-7.20m、2H、7.03-7.13m、4H、6.97s、1H、6.73d、J=7.34Hz、1H、5.72-5.89m、1H、5.22d、J=4.65Hz、1H、5.19s、1H、4.47d、J=10.76Hz、1H、3.56-3.69m、1H、3.31-3.42m、1H、2.69dd、J=13.82、7.21Hz、1H、2.55dd、J=13.82、7.70Hz、1H、2.38t、J=13.45Hz、1H、1.87dd、J=13.94、3.18Hz、1H、1.61s、3H、1.33d、J=6.85Hz、3H、1.12d、J=6.85Hz、3H。MSESI474.1[MNa]。ステップC.3S、4R、6S-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-6-メチル-1、1-ジオキシド-2-2-プロパニル-1、2-チアジナン-6-イル酢酸標記化合物を、3S、4R、6R-4-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-6-メチル-2-2-プロパニル-6-2-プロペン-1-イル-1、2-チアジナン実施例120、ステップBから、実施例1、ステップFで記載のように調製した。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.15-7.23m、2H、7.03-7.14m、4H、6.97br.s.、1H、6.73d、J=6.60Hz、1H、4.47d、J=10.52Hz、1H、3.59-3.73m、1H、3.42t、J=11.74Hz、1H、2.95-3.03m、1H、2.84-2.93m、1H、2.47t、J=13.08Hz、1H、2.28d、J=13.94Hz、1H、1.79br.s.、3H、1.30-1.39m、3H、1.02-1.14m、3H。MSESI492.1[MNa]。実施例1212-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.メチル5-クロロピコリナート5-クロロピリジン-2-カルボン酸309g、1.96molの無水MeOH2L中溶液に、塩化チオニル299.7mL、4.12mol、2.1当量を室温でゆっくり添加した塩化チオニル添加の間に、濁った溶液が透明褐色に変わった。添加の完了後、反応混合物を50°Cに加熱し、この温度で一晩攪拌した。溶媒および過剰な塩化チオニルを減圧下で除去し、粗生成物をトルエンと2回共沸させた。得られた固形物をフィルター漏斗に移し、濾液が塩基性になるまで飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。得られた固形物をジクロロメタン2Lに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機成分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して標記化合物を灰色がかった白色固体として得た。ステップB.2-3-クロロフェニル-1-5-クロロピリジン-2-イルエタノン3-クロロフェニル酢酸326.5g、1.91mol、0.95当量のTHF1.82L中の-78°Cの溶液に、温度を-65°C以下に保持しながら、2時間45分かけてゆっくりNaHMDSTHF中1M溶液、3.82L、3.82mol、2当量を添加した。添加完了後、反応混合物を-78°Cで30分攪拌した。メチル5-クロロピコリナート326.5g、1.91mol、実施例121、ステップAのTHF0.9L中溶液を上記溶液に-78°Cで30分かけて添加した。反応物をさらに1時間攪拌した後、一晩かけて室温に温めた。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液4L中にゆっくり移し、酢酸エチル2x8Lで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:DCMで精製し標記化合物を白色固体として得た。ステップC.メチル4-3-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-2-イル-5-オキソペンタノアート368.5g1.39molの2-3-クロロフェニル-1-5-クロロピリジン-2イルエタノン実施例121、ステップBのジオキサン1.5L中溶液に、80°CでDBU207mL、1.39mol、1当量を添加し、続いて、メチルアクリラート124.7mL、1.39mol、1当量を80°Cで滴下した。反応物を80°Cで1時間30分攪拌し、常温に冷却した。2MHCl水溶液56.5当量で反応クエンチさせ、飽和NaHCO3水溶液でpH7に塩基性化した。水層をEtOAcで抽出した2X4L。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を留去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:40~100DCM/ヘキサンで精製して標記化合物を黄色液体として得た。ステップD.4R、5Rメチル4-3-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-2-イル-5-ヒドロキシペンタノアートおよび4S、5S-メチル4-3-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-2-イル-5-ヒドロキシペンタノアート2-3-クロロフェニル-1-5-クロロピリジン-2-イルエタノン459.5g、1.3mol、実施例121、ステップCの無水MeOH1.5L中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム14.8g、0.392mol、0.3当量を0~5°Cで何度かに分けて添加した。反応物を同じ温度で30分間攪拌し、氷水で反応を停止させた。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル3X2Lで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:10~70EtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し標記化合物を黄色液体として得た。ステップE.4R、5Sメチル5-アジド-4-3-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-2-イルペンタノアートおよび4S、5R-メチル5-アジド-4-3-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-2-イルペンタノアート4R、5R-メチル4-3-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-2-イル-5-ヒドロキシペンタノアート432g、1.22mol、実施例121、ステップDおよびトリエチルアミン340mL、2.4mol、2当量のDCM2.4L中溶液に、メタン塩化スルホニル123.21mL、1.59mol、1.3当量を0~5°Cで滴下した。反応物を0~5°Cで30分攪拌し、氷水でゆっくり反応を停止し、DCM2X2Lで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄後、MgSO4上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製メシレートをDMF1.5Lに溶解し、これに、ナトリウムアジド300g、4.6mol、3.8当量を添加した。反応混合物を90°C内部温度で2時間熱した。これを室温に冷却した。反応混合物を水2Lで希釈し、酢酸エチル2X4Lで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液2Lで洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。粗製アジドを、それ以上の精製をしないで、次のステップで直接用いた。ステップF.5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イルピペリジン-2-オン粗製4R、5S-メチル5-アジド-4-3-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-2-イルペンタノアート463g、1.22mol、実施例121、ステップEを2.5LTHF/水4:1中に溶解した。トリメチルホスフィンTHF中1M、1.46L、1.46mol、1.2当量を0~5°Cでゆっくり添加した。反応物を30分攪拌し、2.0MLiOH水溶液でpH12に塩基性化した。反応混合物をさらに30分間攪拌し、酢酸エチル2X5Lに抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:20-90EtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し、続けて、EtOAc/ヘキサンから再結晶化して、トランス5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イルピペリジン-2-オンを立体異性体混合物として得た。個別の立体異性体をキラルHPLC流速:100ml/分、Chiralcel登録商標OD-H10cmI.D.×50cm、20micカラムDaicelChemicalIndustriesLTDで、25イソプロピルアルコール/ヘキサンを溶出剤として使って分離し標記化合物tR=17~25分、早期溶出ピークを白色固体として得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ8.49d、J=2.34Hz、1H、7.52dd、J=2.35および8.21Hz、1H、7.20-7.17m、2H、7.07s、1H、6.93-6.88m、2H、6.11s、1H、4.70d、J=9.37Hz、1H、3.20-3.13m、1H、2.61q、J=5.27および8.2Hz、2H、2.26-2.04m、2H。質量スペクトルESIm/z=321M1。ステップG.S-エチル2-2S、3R-3-3-クロロフェニル-2-5-クロロピリジン-2-イル-6-オキソピペリジン-1-イルブタノアート9.93g30.9mmolの5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イルピペリジン-2-オン実施例121、ステップFのDMF65mL中冷却溶液に、2.47g鉱油中60重量、61.8mmolの水素化ナトリウムを加えた。得られた黄色スラリーを0°Cで5分間攪拌後、室温に温め、さらに12分攪拌した。反応物を0°Cに再冷却し、11.4mL77mmolのエチル2-ブロモブチラートをゆっくりシリンジ経由で、10分かけて添加した。得られたオレンジスラリーを室温に温め、4.75時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し3X、合わせた有機層を水2XとNaCl飽和水溶液1Xで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥して、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー38~40EtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し標記化合物を淡黄色固体として得た。ステップH.5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン3.95g10.0mmolのS-エチル2-2S、3R-3-3-クロロフェニル-2-5-クロロピリジン-2-イル-6-オキソピペリジン-1-イルブタノアート実施例121、ステップGのエーテル100mL中氷冷溶液に、486mg90、20.1mmolのリチウムボロヒドリドを添加した。得られた淡黄色スラリーを0°Cで3時間攪拌した後、室温に温め、さらに3時間攪拌した。反応物を0°Cに再冷却し、バブリングが静まるまで1NHClを注意深く添加して、反応を停止させた。混合物をEtOAc3Xで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液1Xで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー1~7MeOH/DCM、勾配溶離で精製し標記化合物を白色固体として得た。ステップI.5R、6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イルピペリジン-2-オン2.03g5.2mmolの5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例121、ステップHおよび877mg12.9mmolのイミダゾールのDMF32mL中溶液に、1.9mL7.3mmolのtert-ブチルジフェニルシリルクロリドを加えた。得られた淡黄色溶液を室温で4.5時間攪拌した。反応物を、水とEtOAcの間で分配し2X、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0~4MeOH/DCM、勾配溶離で精製し標記化合物を白色固体として得た。ステップJ.5R、6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン3.19g5.05mmolの5R、6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イルピペリジン-2-オン実施例121、ステップIおよび347μL5.55mmolのメチルヨージドの無水、脱ガスTHF40mL中の-78°C溶液に、6.82mL6.82mmolのリチウムビストリメチルシリルアミドのTHF中1M溶液をシリンジ経由で2分間かけてゆっくり添加した。黄色溶液を0°Cに温め、1.5時間攪拌後、室温に温め、さらに15分攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した3X。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0~15MeOH/DCM、勾配溶離で精製し標記化合物C-3エピマーの混合物を白色固体として得た。ステップK.5R、6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン2.95g4.57mmolの5R、6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例121、ステップJおよび7.91mL91.0mmolの臭化アリルの無水、脱ガスTHF22mL中溶液に、68.6mL68.6mmolのリチウムビストリメチルシリルアミドのTHF中1M溶液を、室温でシリンジ経由で、6分かけてゆっくり添加した。10分後、オレンジ色の溶液を50°Cに温め、24時間攪拌した。この時点で、11.4mL11.4mmolのリチウムビストリメチルシリルアミドのTHF中1M溶液および790μL0.79mmolの臭化アリルを添加した。反応物を50°Cでさらに6.25時間攪拌後、室温に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。混合物をEtOAc3Xで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー2~25EtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し標記化合物C-3エピマー混合物を淡黄色固体として得た。ステップL.5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン1.30g1.90mmolの5R、6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例121、ステップKのTHF55mL中氷冷溶液に、11.37mL11.37mmolのTBAFのTHF中1M溶液を加えた。オレンジ色の溶液を室温に温め、3.75時間攪拌した。反応物を1MHClとEtOAcの間で分配し2X、合わせた有機層を水で洗浄した2X。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0~10MeOH/DCM、勾配溶離で精製し標記化合物を淡黄色固体として得た。ステップM.S-2-5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール197mg0.44mmolの5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例121、ステップLのDCM6mL中溶液に、12μL0.66mmolの水および280mg0.66mmolのデスマーチンペルヨージナンを添加した。得られた淡黄色スラリーを室温に温め、50分間攪拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、DCMで抽出した2X。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1Xおよび飽和塩化ナトリウム水溶液1Xで洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー0~7MeOH/DCM、勾配溶離で精製し標記化合物を淡黄色固体として得た。ステップN.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イルピペリジン-2-オン標記化合物を、S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール実施例121、ステップMから、実施例91、ステップAで記載のように調製した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー3~10MeOH/DCM、勾配溶離で精製し標記化合物を白色固体として得た。ステップO.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアルデヒド42mg0.08mmolの3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例121、ステップNのTHF6mLおよび水2mL中溶液に、触媒量の四酸化オスミウムを加えた。3分後、87mg0.41mmolの過ヨウ素酸ナトリウムを添加した。得られた白色スラリーを室温で4.25時間攪拌した後、フリット漏斗で濾過した。濾液を減圧下で部分濃縮して、水と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合物で希釈し、酢酸エチルで抽出した2X。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、続けて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣を逆相分取HPLCSunfire登録商標PrepC18OBD10μmカラムWaters、ミルフォード、マサチューセッツ州勾配溶離:水中35MeCN~水中75MeCN、35分間両溶剤は0.1TFA含有で精製し標記化合物を白色固体として得た。ステップP.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸16mg0.03mmolの2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-1-S-1-モルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアルデヒド実施例121、ステップOおよび1.0mL9.4mmolの2-メチル-2-ブテンのt-BuOH3mL中溶液に、28mg0.31mmolの亜塩素酸ナトリウムおよび4.6mg0.03mmolのナトリウムジヒドロゲンホスファート二水和物の水1.6mL中溶液を添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、1MHClで反応を停止し、EtOAc3Xで抽出した。合わせた有機層をNa2SO上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣を逆相分取HPLCSunfire登録商標PrepC18OBD10μmカラムWaters、ミルフォード、マサチューセッツ州勾配溶離:水中35MeCN~水中60MeCN、35分間両溶剤は0.1TFA含有で精製し標記化合物を白色固体として得た。1HNMR400MHz、CD3ODδppm8.691H、d、J=2.4Hz、7.651H、dd、J=8.3Hz、2.5Hz、7.14-7.222H、m、7.01-7.082H、m、6.88-6.951H、m、4.85-4.901H、埋没d、3.94-4.094H、m、3.42-3.531H、m、3.07-3.242H、m、2.88-3.012H、m、2.731H、d、J=13.7Hz、2.381H、t、J=13.9Hz、2.101H、dd、J=13.9Hz.3.5Hz、1.80-1.921H、m、1.413H、s、1.39-1.472H、m、1.133H、dd、J=6.5Hz、4.9Hz、0.93-1.053H、brs。質量スペクトルESIm/z=534M1。実施例1222-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-1-ペンタン-3-イルピペリジン-2-オン5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イルピペリジン-2-オン1.00g、3.11mmol、実施例121、ステップF、3-ブロモペンタン6.0ml、48.1mmolおよびテトラブチルアンモニウムヨージド3.45g、9.34mmolの無水DMF5.2ml中脱ガス溶液に、1.25g31mmolの60水素化ナトリウムの鉱油中分散液を0°Cで加えた。反応物を90°Cで8時間加熱した。NaHCO3/NaCl飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水とNaCl飽和溶液で洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:25~50EtOAc/ヘキサンNH3ガスでスパージ済み勾配溶離で精製し標記化合物を得た。ステップB.5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-1-ペンタン-3-イルピペリジン-2-オン標記化合物を、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-1-ペンタン-3-イルピペリジン-2-オン実施例122、ステップAから、実施例121、ステップJとKで記載のものに類似の方法で調製し、C-3エピマー混合物として得た。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-1-ペンタン-3-イルピペリジン-2-オン149mg、0.335mmol、C-3立体異性体の混合物、実施例122、ステップBから、実施例71、ステップFで記載のものと類似の方法で得た。逆相分取HPLC溶出剤:50MeCN/水0.1TFA、均一濃度溶離でSunfire登録商標C18OBDカラム、10uM、30x150mm、WatersCorpミルフォード、マサチューセッツ州を使って精製し標記化合物を、より極性の高い大きい異性体として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm0.53t、J=7.46Hz、3H、0.93t、J=7.46Hz、3H、1.20-1.34m、1H、1.34-1.46m、1H、1.49s、3H、1.62-1.78m、1H、1.83ddd、J=14.61、7.58、7.40Hz、1H、1.99dd、J=13.69、3.18Hz、1H、2.22t、J=13.57Hz、1H、2.72d、J=15.89Hz、1H、2.88-2.99m、1H、3.35d、J=15.89Hz、1H、3.43ddd、J=13.14、9.72、3.06Hz、1H、4.50d、J=9.78Hz、1H、6.76dt、J=7.58、1.22Hz、1H、6.84d、J=8.07Hz、1H、6.98t、J=1.83Hz、1H、7.14t、J=7.70Hz、1H、7.53dd、J=8.07、2.45Hz、1H、8.60d、J=2.20Hz、1H。質量スペクトルESIm/z=463M1。実施例1232-3S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、実施例122、ステップCで、より極性が低い、少量の異性体として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm0.51t、J=7.46Hz、3H、0.94t、J=7.46Hz、3H、1.33-1.55m、3H、1.73s、3H、1.73-1.82m、3H、2.24t、J=13.69Hz、1H、2.49d、J=15.16Hz、1H、2.88d、J=14.92Hz、1H、3.62ddd、J=13.88、10.21、3.55Hz、1H、4.42d、J=10.03Hz、1H、6.70-6.82m、2H、6.96t、J=1.83Hz、1H、7.09-7.24m、2H、7.52dd、J=8.07、2.45Hz、1H、8.62d、J=2.45Hz、1H。質量スペクトルESIm/z=463M1。実施例1242-3R、5R、6S-1-S-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-1-2、4-ジメトキシベンジルピペリジン-2-オン6.72g20.92mmolの5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イルピペリジン-2-オン実施例121、ステップFのDMF~0.5M中溶液に、0°Cで60水素化ナトリウムの鉱油中分散液2.51g、62.8mmolをゆっくり添加した。反応物を0°Cで30分攪拌し、続けて、1-クロロメチル-2、4-ジメトキシベンゼン7.81g、41.8mmolを添加した。添加完了時に、反応を0°Cでわずかに過剰の酢酸4.79mL、84mmolでクエンチさせた。NaHCO3飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して赤みを帯びた油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:0~30酢酸エチル/DCM、勾配溶離で精製して標記化合物を淡黄色の油状物として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm1.81-1.93m、1H、2.00-2.11m、1H、2.38-2.50m、1H、2.50-2.61m、1H、3.30dt、J=6.60、4.16Hz、1H、3.63s、3H、3.74d、J=14.43Hz、1H、3.80s、3H、4.86d、J=4.40Hz、1H、5.23d、J=14.43Hz、1H、6.37d、J=2.20Hz、1H、6.44dd、J=8.31、2.45Hz、1H、6.84d、J=7.58Hz、1H、6.90-7.00m、2H、7.08t、J=7.83Hz、1H、7.11-7.16m、1H、7.18d、J=8.31Hz、1H、7.61dd、J=8.31、2.45Hz、1H、8.56d、J=2.45Hz、1H。質量スペクトルESIm/z=471M1。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-1-2、4-ジメトキシベンジル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-1-2、4-ジメトキシベンジル-3-メチルピペリジン-2-オン標記化合物を、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-1-2、4-ジメトキシベンジルピペリジン-2-オン実施例124、ステップAから、実施例121、ステップJとKに記載のものに類似の方法により調製し、C-3エピマー混合物として得た。ステップC.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-1-2、4-ジメトキシベンジル-3-メチルピペリジン-2-オン3.6g、6.85mmol、C-3エピマー混合物、実施例124、ステップBをTFA26.4mL、343mmolに溶解し、反応物を70°Cで1.5時間加熱した。次に、室温に冷却し、TFAを減圧下で濃縮して除去した。生成物をヘプタンと共沸させ、DCM中に溶解して、有機層をNaHCO3飽和水溶液とNaCl飽和溶液で洗浄した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:35~45EtOAc/ヘキサンNH3ガスでスパージ済み、勾配溶離により精製し標記化合物を、より高い極性の異性体の白色固体として得た:75EtOAc/ヘキサンのRf=0.44。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm0.67-0.84m、1H、1.10-1.25m、3H、1.60br.s.、1H、1.85-2.04m、2H、2.32-2.50m、1H、2.56d、J=8.31Hz、1H、3.19-3.33m、1H、4.56-4.66m、1H、4.99-5.14m、2H、5.68-5.84m、1H、5.89br.s.、1H、6.72-6.84m、2H、6.92-7.01m、1H、7.01-7.12m、2H、7.12-7.23m、1H、7.35-7.48m、1H、8.31-8.48m、1H。質量スペクトルESIm/z=375M1。ステップD.Stert-ブチル2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン77mg、0.205mmol、実施例124、ステップCのDMF0.3mL中溶液に、9.5mg0.24mmolの60水素化ナトリウムの鉱油中分散液、続けて、tert-ブチル2-ブロモブタノアート92mg、0.410mmolをゆっくり添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、MeOH/HOAcで反応を停止して、EtOAcと水で希釈後、EtOAcで抽出した。有機成分をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。逆相分取HPLCSunfire登録商標PrepC18OBD10μmカラムWaters、ミルフォード、マサチューセッツ州溶出剤:70アセトニトリル、水、0.1TFAで精製し標記化合物、ならびにその立体異性体、R-tert-ブチル2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート、を得た。ステップE.S-tert-ブチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-2-オキソ-3-2-オキソエチルピペリジン-1-イルブタノアート実施例を、S-tert-ブチル2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート実施例124、ステップDから、実施例121、ステップOで記載のように調製した。残渣を逆相分取HPLCSunfire登録商標PrepC18OBD10μmカラムWaters、ミルフォード、マサチューセッツ州溶出剤:55~75アセトニトリル、水、0.1TFA、勾配溶離で精製し、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体として得た。ステップF.2-3R、5R、6S-1-S-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、S-tert-ブチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-2-オキソ-3-2-オキソエチルピペリジン-1-イルブタノアート実施例124、ステップEから、実施例121、ステップPで記載のように調製した。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm0.46t、J=7.46Hz、2H、1.09-1.28m、2H、1.28-1.42m、2H、1.42-1.46m、2H、1.49s、7H、1.71-1.90m、3H、1.93-2.04m、1H、2.12-2.29m、2H、2.89-2.97m、1H、2.99dd、J=7.70、4.28Hz、1H、3.01-3.09m、1H、3.61ddd、J=13.02、9.84、3.55Hz、1H、4.73d、J=10.27Hz、1H、6.83d、J=7.58Hz、1H、6.94d、J=8.31Hz、1H、7.03s、1H、7.11t、J=7.70Hz、1H、7.14-7.18m、1H、7.56dd、J=8.31、2.45Hz、1H、8.61d、J=2.45Hz、1H。質量スペクトルESIm/z=535M1。実施例1252-3R、5S、6S-1-S-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル-6-4-クロロフェニル-5-4-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.1-4-クロロフェニル-2-4-クロロピリジン-2-イルエタノン4-クロロ-2-メチルピリジン23.07g、181mmolおよびメチル4-クロロベンゾアート30.8g、181mmolの無水THF500mL中溶液に、0°CでTHF中1MLiHMDS63.5g、380mmolを滴下漏斗経由でゆっくり添加した。滴下完了すると、反応物をNaHCO3溶液でクエンチさせ、減圧下で濃縮して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して標記化合物を得た。ステップB.4R、5R-メチル5-4-クロロフェニル-4-4-クロロピリジン-2-イル-5-ヒドロキシペンタノアートおよび4S、5S-メチル5-4-クロロフェニル-4-4-クロロピリジン-2-イル-5-ヒドロキシペンタノアート1-4-クロロフェニル-2-4-クロロピリジン-2-イルエタノン42.0g、158mmolおよびDBU28.5mL、189mmol、実施例125、ステップAのジオキサン316mL中溶液に、80°Cでメチルアクリラート15.73mL、174mmolを滴下した。反応物を80°Cで30分攪拌し、この時点で、さらにメチルアクリラート2.86mL、31mmolを添加した。反応が完了すると、0°Cに冷却した。メタノール500mLをゆっくり加え、反応物を0°Cに冷却して、NaBH45.97g、158mmolをゆっくり添加した。溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと1NNaOHの間で分配した。有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:EtOAc/ヘキサンNH3スパージ済み、勾配溶離により精製して標記化合物を得た。ステップC.4S、5S-メチル5-アジド-5-4-クロロフェニル-4-4-クロロピリジン-2-イルペンタノアートおよび4R、5R-メチル5-アジド-5-4-クロロフェニル-4-4-クロロピリジン-2-イル標記化合物の混合物を、メチル5-4-クロロフェニル-4-4-クロロピリジン-2-イル-5-ヒドロキシペンタノアート実施例125、ステップBから、100°Cで2.0当量のNaN3を使って実施例121、ステップEで記載のように調製した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:15~45酢酸エチル/ヘキサン、勾配溶離で精製した。ステップD.5S、6S-6-4-クロロフェニル-5-4-クロロピリジン-2-イルピペリジン-2-オン標記化合物の混合物を、4S、5S-メチル5-アジド-5-4-クロロフェニル-4-4-クロロピリジン-2-イルペンタノアートラセミ化合物混合物実施例125、ステップCから、実施例121、ステップFで記載のように調製した。粗生成物を、最初に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:5~40酢酸エチル/DCM、勾配溶離により精製して次に、個別立体異性体をキラルHPLCThar350SFCTharTechnologies、ピッツバーグ、ペンシルバニア州を使用:250x30mmAS-Hカラム:50g/分Iペンシルバニア州0.2DEA50g/分CO2により分離し標記化合物を早期溶出立体異性体として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm1.60br.s.、3H、2.07dddd、J=13.60、5.84、2.93、2.81Hz、2H、2.30-2.46m、2H、2.54-2.72m、4H、2.96ddd、J=12.10、9.54、2.81Hz、2H、3.50s、1H、4.98d、J=10.03Hz、2H、5.78br.s.、2H、6.81d、J=1.71Hz、2H、7.03d、J=8.31Hz、4H、7.09-7.17m、2H、7.21d、J=8.07Hz、4H、8.46d、J=5.38Hz、2H、質量スペクトルESIm/z=321M1、40iPrOH/ヘキサンでtR=7.1分:ChiracelOD分析カラムステップE.5S、6S-6-4-クロロフェニル-5-4-クロロピリジン-2-イル-1-2、4-ジメトキシベンジルピペリジン-2-オン、または5R、6R-6-4-クロロフェニル-5-4-クロロピリジン-2-イル-1-2、4-ジメトキシベンジルピペリジン-2-オン標記化合物の混合物を、5S、6S-6-4-クロロフェニル-5-4-クロロピリジン-2-イルピペリジン-2-オン、または5R、6R-6-4-クロロフェニル-5-4-クロロピリジン-2-イルピペリジン-2-オン実施例125、ステップDおよび1-クロロメチル-2、4-ジメトキシベンゼンから、実施例124、ステップAで記載のものと類似の方法を使って調製した。ステップF.3S、5S、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-4-クロロピリジン-2-イル-1-2、4-ジメトキシベンジル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3R、5S、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-4-クロロピリジン-2-イル-1-2、4-ジメトキシベンジル-3-メチルピペリジン-2-オン標記化合物を、5S、6S-6-4-クロロフェニル-5-4-クロロピリジン-2-イル-1-2、4-ジメトキシベンジル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例125、ステップEから、実施例121、ステップJおよびKで記載のものと類似の方法を使って立体異性体の混合物として調製した。ステップG.5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イルピペリジン-2-オン標記化合物を、5S、6S-6-4-クロロフェニル-5-4-クロロピリジン-2-イル-1-2、4-ジメトキシベンジル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例125、ステップFから、反応物を70°Cではなく、常温に温め、溶出剤が0~3MeOH/DCMであることを除いて、実施例124、ステップCで記載のものと類似の方法でC3位置の立体異性体の混合物として調製し、続いて、シリカゲルで精製した。ステップH.tert-ブチル2-3S、5S、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-4-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアートおよびtert-ブチル2-3R、5S、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-4-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート100mg、0.266mmolの5S、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-4-クロロピリジン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例125、ステップG;立体異性体混合物の無水DMF533μL中溶液に、60水素化ナトリウムの鉱油中分散液15.99mg、0.400mmolを常温で添加した。混合物を40°Cで10分間超音波処理し、続けて、tert-ブチル2-ブロモブタノアート119mg、0.533mmolを加えた。室温で24時間攪拌し、2当量の追加のNaHを添加し、一晩攪拌した。反応物を少量の10HOAcのMeOH溶液でクエンチし、EtOAcと水で希釈し、EtOAcx3で抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取RP-HPLCSunfire登録商標PrepC18OBD10μmカラムWaters、ミルフォード、マサチューセッツ州、水中55MeCN~水中75MeCNで35分間勾配溶離両溶剤は、0.1TFAを含有で精製し、標記化合物および他の3エピマーを含む4エピマー混合物を得た。HPLC後、画分含有生成物を減圧下で濃縮して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機成分をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。ステップI.2-3R、5S、6S-1-S-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル-6-4-クロロフェニル-5-4-クロロピリジン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イルピペリジン-2-オン実施例125、ステップHから、実施例121、ステップOおよびPで記載のように調製した。残渣を逆相HPLCSunfire登録商標PrepC18OBD10μmカラムWaters、ミルフォード、マサチューセッツ州溶出剤:55MeCN/水0.1TFAで精製し標記化合物を白色固体として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm0.56t、J=7.46Hz、3H、1.43s、3H、1.45-1.57m、11H、2.17-2.35m、3H、2.78-2.92m、2H、3.09dd、J=7.70、3.79Hz、1H、3.57-3.66m、1H、5.00d、J=10.51Hz、1H、7.02d、J=1.71Hz、1H、7.11d、J=7.34Hz、2H、7.20dd、J=5.50、1.83Hz、1H、7.24d、J=8.56Hz、2H、8.41d、J=5.38Hz、1H。質量スペクトルESIm/z=535M1。実施例1262-3S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.S-メチル2-3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート1.3g3.61mmolの3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例42、ステップAのDMF14.43mL中溶液に、0°Cで60水素化ナトリウムの鉱油中分散液0.361g、9.02mmolを添加した。灰色のスラリーを0°Cで30分間攪拌した。次に、メチル2-ブロモブタノアート1.246mL、10.83mmolを添加した。混合物を室温に温め、室温で1時間攪拌した。混合物を飽和NH4Clで反応物をクエンチさせた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1MLiCl2x、およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー80gカラム;溶出剤:ヘキサン中10~35EtOAcで精製し標記化合物を、より極性が低い大きなジアステレオマーとして得た。ステップB.3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン710mg1.542mmolのS-メチル2-3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート実施例126、ステップAのEt2O15mL中溶液に、リチウムボロヒドリド67.2mg、3.08mmolを0°Cで添加した。ガスの発生が観察された。得られた白色スラリーを0°Cで60分攪拌した。混合物を氷冷1MHClでクエンチさせた。ガスの発生が観察された。混合物を室温に温め、EtOAcで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー24gカラム;溶出剤:ヘキサン中20~40EtOAcで精製し標記化合物を得た。ステップC.S-2-3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール2.00g4.63mmolの3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例126、ステップBの水0.125g、6.94mmolおよびDCM50mL中混合物に、デスマーチンペルヨージナン2.94g、6.94mmolを常温で添加した。1時間攪拌後TLCで、どの出発材料も検出されなかった、反応物を10mLの0.5MNa2S2O3の添加によりクエンチさせ、DCMで抽出し、NaHCO3飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー80gSiO2、5~20EtOAc/ヘキサンで精製し標記化合物を白色発泡体として得た。ステップD.3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1-メチルアミノブタン-2-イルピペリジン-2-オン1.67g3.88mmolのS-2-3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール実施例126、ステップCおよび酢酸6.60mL、116mmolのDCE40mL中溶液に、2MメチルアミンのTHF中溶液19.40mL、38.8mmolおよびナトリウムトリアセトキシヒドロボラート3.29g、15.52mmolを室温で添加した。反応物を2日間攪拌した。反応物を水性NaHCO3でクエンチさせ、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を1NNaOHとNaCl飽和水溶液で洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物を淡黄色の油状物として得て、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。ステップE.N-2-3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド実施例126、ステップDで作られた遊離アミン1.67g、3.75mmolのDCE15mL中溶液に、ピリジン6.06mL、75.0mmolおよびシクロプロパン塩化スルホニル3.85mL、37.5mmolを続けて40°Cで添加した。反応物を40°Cで14時間攪拌した。その後、追加の10当量のピリジンおよび10当量のシクロプロパン塩化スルホニルを添加した。反応物を40°Cで14時間攪拌した。反応物を10クエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3溶液およびNaCl飽和水溶液で洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーSiO2、25g;溶出剤:20~40EtOAc/ヘキサンで精製し標記化合物を白色発泡体として得た。ステップF.2-3S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸N-2-3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド実施例126、ステップDを、実施例1、ステップHで記載されたのと類似の方法で酸に変換し、粗製標記化合物を得た。粗製物をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、クロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中60~80EtOAcで溶出させて無色の油状物を得た。これを逆相分取HPLC溶出剤:10~90アセトニトリル、水、0.1TFA、勾配溶離で2番目の溶出ピークとして精製し、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.51t、J=7.53Hz、3H、0.96-1.11m、2H、1.17-1.32m、2H、1.61ddd、J=14.28、7.83、3.91Hz、1H、1.88-2.02m、2H、2.31-2.47m、3H、2.68-2.77m、1H、2.81br.s.、1H、2.86-3.10m、2H、2.92s、3H、3.23dd、J=15.45、10.17Hz、1H、4.67d、J=10.56Hz、1H、6.86m、1H、6.94m、3H、7.11-7.20m、2H、7.23-7.32m、2H;質量スペクトルESIm/z=567.2M1。実施例1272-3S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルプロパン酸ステップA.3R、5R、6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン615mg1.422mmolの3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例126、ステップBのDMF4741μL中溶液に、0°Cで1H-イミダゾール97mg、1.422mmolと、続けて、tert-ブチルクロロジフェニルシラン473μL、1.849mmolを添加した。混合物を0°Cで15分攪拌後、室温に温めた。混合物を室温で30分攪拌した後、飽和NH4Clで反応を停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を水、1MLiCl、およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。混合物をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー24gカラム;溶出剤:ヘキサン中0~30EtOAcで精製して標記化合物を得た。ステップB.2-3S、5R、6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3R、5R、6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン816mg、1.216mmol;実施例127、ステップAの水/アセトニトリル/CCl47mL/5mL/5mL中溶液に、室温で過ヨウ素酸ナトリウム1041mg、4.87mmolおよびルテニウムクロリド水和物27.4mg、0.122mmolを添加した。混合物を室温で3時間、激しく攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1MHClで酸性化した。NaCl飽和水溶液を添加し、混合物を濾過して乳剤を除去した。濾液を相分離させた。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー24gカラム;溶出剤:ヘキサン中0~50EtOAcで精製し標記化合物を得た。ステップC.メチル2-3S、5R、6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート2-3S、5R、6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸741mg、1.076mmol;実施例127、ステップBの10mLのDCM中10MeOH溶液中の溶液に、室温でTMS-ジアゾメタンエーテル中2.0M807μL、1.614mmolを添加した。ガスの発生が観察され、黄色混合物を室温で45分攪拌した。さらにTMS-ジアゾメタンエーテル中2.0M807μL、1.614mmolを加え、反応物を室温で45分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー24gカラム;溶出剤:ヘキサン中0~30EtOAcで精製し標記化合物を得た。ステップD.メチル2-3S、5R、6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イルプロパノアートメチル2-3S、5R、6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート実施例127、ステップCをトルエンと共沸させ3x、Ar下でTHF14mLに溶解し、混合物を-78°Cに冷却した。HMペンシルバニア州236μL、1.356mmolおよびLHMDSTHF中1.0M1356μL、1.356mmolをAr下、-78°Cで加えた。混合物を-78°Cで30分攪拌した。混合物の色が淡黄色に変わった。次に、ヨードメタン110μL、1.763mmolを加え、反応混合物をゆっくり室温にまで温めた。混合物を飽和NH4Clで反応を停止し、相分離させた.合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー2x50g積層型Versaペンシルバニア州kI-style、Spherical、Supelco、Bellenfonte、ペンシルバニア州;溶出剤:ヘキサン中20~30MtBEで精製し標記化合物を低い極性の、大きいジアステレオマーとして得た。低い極性のジアステレオマーの保持時間は、0.871分であった水0.1TFA中80~100MeCN0.1TFA、1分。より高い極性のジアステレオマーの保持時間は、0.841分であった水0.1TFA中80~100MeCN0.1TFA、1分。ステップE.メチル2-3S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルプロパノアートメチル2-3S、5R、6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イルプロパノアート285mg、0.398mmolステップDからの低い極性の異性体のTHF1988μL中溶液に、TBAFTHF中1.0M1590μL、1.590mmolを加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を1MHClで反応を停止し、EtOAcで希釈した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー11gVersaペンシルバニア州kI-style、Spherical、Supelco、Bellenfonte、ペンシルバニア州;溶出剤:ヘキサン中50~75MtBEで精製し標記化合物を得た。ステップF.メチル2-3S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルプロパノアートメチル2-3S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルプロパノアート195mg、0.408mmol;実施例127、ステップEおよびN-メチルシクロプロパンスルホンアミド165mg、1.223mmolのトルエン2038μL中溶液を含むフラスコを、排気し、Arを再充填した5x。次に、シアノメチレントリブチルホスホラン321μL、1.223mmolを添加した。淡オレンジ暗色混合物を70°Cで2時間加熱した。さらにN-メチルシクロプロパンスルホンアミド134mg、0.991mmolを加え、混合物を70°Cで2時間加熱した。混合物を一晩加熱還流した後、室温に冷却した。混合物をEtOAcとNaCl飽和水溶液で希釈し、相分離させた。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー4gカラム溶出剤:ヘキサン中0~100EtOAcで精製し標記化合物を得た。ステップG.2-3S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルプロパン酸メチル2-3S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルプロパノアート56mg、0.094mmol;実施例127、ステップFのMeOH/THF/H2O1mL/1mL/2mL中溶液に、LiOH水中3M157μL、0.470mmolを室温で添加した。スラリーを~100°Cに3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、1MHClで酸性化後、EtOAcで抽出した2x。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。無色フィルムを逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185umカラム;Phenomonex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:水0.1TFA中0~100MeCN0.1TFA、20分で精製して標記化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.50t、J=6.65Hz、3H、0.95-1.07m、2H、1.20-1.26m、5H、1.40dd、J=10.96、7.24Hz、1H、1.52-1.66m、1H、1.85-1.93m、1H、1.96-2.00m、1H、2.22-2.36m、2H、2.70-2.79m、1H、2.88-3.07m、6H、3.13quin、J=7.19Hz、1H、4.67d、J=10.56Hz、1H、6.89-6.92m、1H、6.94-7.01m、3H、7.14-7.18m、2H、7.25d、J=8.41Hz、2H;質量スペクトルESIm/z=603M23、581M1。実施例128S-tert-ブチル2-3R、5R、6S-3-1H-テトラゾール-5-イルメチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアートステップA.S-tert-ブチル2-3R、5R、6S-3-2-アミノ-2-オキソエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート2-3R、5R、6S-1-S-1-tert-ブトキシ-1-オキソブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸230mg、0.430mmol;実施例67のDMF4.3mL中溶液を、N-3-ジメチアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩165mg、0.86mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール117mg、0.86mmolおよびNaHCO372.3mg、0.861mmolで、続けて、処理した。室温で30分攪拌後、メタノール中7Mアンモニア6.2mL、4.30mmolを滴下し、反応物を一晩攪拌した。次に、反応物を希釈し水、抽出し2×EtOAc、洗浄した1×飽和NaHCO3、および2×NaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下濃縮した。RP-HPLC45~70MeCN/H2O0.1TFA、勾配溶離で精製して標記化合物を白色固体として得た。ステップB.S-tert-ブチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-シアノメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアートS-tert-ブチル2-3R、5R、6S-3-2-アミノ-2-オキソエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート105mg、0.197mmol;実施例128、ステップAおよびトリエチルアミン137μL、0.984mmolのTHF3.3mL中溶液を、0°Cで2、2、2-トリフルオロ酢酸無水物69.8μL、0.492mmolで処理した。0°Cで3時間攪拌後、反応を停止し10クエン酸、抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー12gSiO2、20~50EtOAc/Hex、勾配溶離で精製し標記化合物を無色発泡体として得た。ステップC.S-tert-ブチル2-3R、5R、6S-3-1H-テトラゾール-5-イルメチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアートS-tert-ブチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-シアノメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート101mg、0.196mmol;実施例128、ステップBのDMF0.50mL中溶液に、ナトリウムアジド127mg、1.96mmolおよびNH4Cl105mg、1.96mmolを加えた。得られた混合物を90°Cで5日間攪拌した。次に、反応を停止させ水性10クエン酸、抽出し2×EtOAc、洗浄した3×NaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。RP-HPLC60~85AcCN/H2O、勾配溶離により精製して標記化合物を白色固体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.23-7.262H、m、7.09-7.192H、m、7.011H、t、J=1.9Hz、6.922H、d、J=8.6Hz、6.75-6.801H、m、4.601H、d、J=10.8Hz、3.44-3.632H、m、3.271H、br.s.、3.151H、dd、J=8.3、3.4Hz、2.29-2.422H、m、2.241H、d、J=3.3Hz、1.49-1.528H、m、1.34-1.401H、m、1.323H、s、0.553H、t、J=7.4Hz;MSESI558.1[MH]、556.2[M-H]-。実施例1292-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-メチルスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-4-メトキシベンジルアミノブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オンS-2-3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール300mg、0.675mmol;実施例91、ステップCおよび4-メトキシフェニルメタンアミン131μL、1.01mmolのDCE4.5mL中溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド429mg、2.03mmolを0°Cで数回に分け添加した。25°Cで18時間攪拌後、氷冷NaHCO3飽和水溶液を加えて反応を停止させ、抽出した2×DCM。合わせた有機層を洗浄し1×NaCl飽和水溶液、減圧下で濃縮して標記化合物を黄色フィルムとして得た。さらなる精製をせずに、生成物を次のステップに供した。ステップB.S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタン-1-アンモニウム2、2、2-トリフルオロアセタート3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-4-メトキシベンジルアミノブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン370mg、0.654mmol;実施例129、ステップAのアセトニトリル8.0mLおよび水1.6mL中溶液に、硝酸セリウムIVアンモニウム2.87g、5.23mmolを25°Cで添加した。室温で2日間攪拌後、反応を停止させNaCl飽和水溶液、抽出し3×EtOAc、洗浄した1×NaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。RP-HPLC35~70MeCN/H2O0.1TFA、勾配溶離で精製して標記化合物を淡黄色粉末として得た。ステップC.N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルメタンスルホンアミドS-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタン-1-アミニウム2、2、2-トリフルオロアセタート74mg、0.14mmol;実施例129、ステップBを0°CでDCMに溶解し、2N水酸化リチウム0.34mL、0.68mmolを添加して、得られた溶液を0°Cで5分攪拌した。溶液を抽出し2×DCM、洗浄しNaCl飽和水溶液、乾燥Na2SO4後、減圧下で濃縮して遊離アミンを得た。上記からの遊離アミンのDMF0.34mL中溶液に、メタン塩化スルホニル53μL、0.68mmolおよびピリジン66μL、0.820mmolを、0°Cで続けて添加した。25°Cで一晩攪拌後、反応物を酸性化し10クエン酸、抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、RP-HPLC45~80MeCN/H2O0.1TFA、勾配溶離で精製して標記化合物を白色粉末として得た。ステップD.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-メチルスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルメタンスルホンアミド34mg、0.064mmol;実施例91、ステップCの水0.55mL、アセトニトリル0.37mL、およびCCl40.37mL混合物中の急速攪拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム55mg、0.26mmolおよびルテニウムIIIクロリド水和物1.5mg、6.5μmolを添加した。激しく20時間攪拌後、反応物を酸性化し10クエン酸、EtOAcで希釈した。不溶性材料をセライト登録商標パッドJ.T.Baker、フィリップスバーグ、ニュージャージー州、ケイソウ土を通して濾過することにより除去した。濾液を抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。RP-HPLC40~70MeCN/H2O0.1TFA、勾配溶離で精製し標記化合物を白色発泡体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.252H、d、J=8.2Hz、7.10-7.182H、m、7.00-7.102H、m、6.971H、s、6.831H、d、J=7.2Hz、4.99-5.201H、m、4.87-4.971H、m、4.741H、d、J=10.4Hz、3.44-3.651H、m、3.10-3.332H、m、3.02-3.091H、m、2.993H、s、2.961H、s、2.771H、s、2.361H、s、1.94-2.051H、m、1.77-1.921H、m、1.52-1.591H、m、1.503H、s、0.583H、t、J=7.3Hz;MSESI541.0[MH]、539.0[M-H]-。実施例1302-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-5-オキソヘキサン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.S-3-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルペンタナールメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドを80°Cで真空下、3時間乾燥した。乾燥したメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド1.96g、5.71mmolのTHF10mL中溶液に、トルエン中0.5MKHMDS溶液10.2mL、5.08mmolを-78°Cで添加した。溶液の色が濃い赤色に変わった。0°Cで30分攪拌した後、S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール実施例91、ステップC;564mg、1.27mmolのTHF10.1mL中溶液を0°Cで滴下した。室温で一晩攪拌し、反応を停止しNH4Cl飽和溶液、抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーSiO2、40g、15および20EtOAc/ヘキサンで精製してビニルエーテルの3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S、E-1-メトキシペンタ-1-エン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オンを得た。上記で調製した3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S、E-1-メトキシペンタ-1-エン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オンのアセトニトリル7.8mL中溶液に、3N塩酸4.4mL、13mmolを添加し、得られた溶液を室温で1.5時間攪拌した。次に、反応物を抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下濃縮して標記化合物を淡黄色フイルムとして得た。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オンS-3-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルペンタナール540mg、1.18mmol;実施例130、ステップAのTHF12mL中溶液に、1.4MメチルマグネシウムブロミドのトルエンとTHF75:25中溶液2.52mL、3.53mmolを0°Cで添加した。次に、反応物を室温に温め、3時間攪拌した。反応を停止しNH4Cl飽和溶液、抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下濃縮して粗製標記化合物をジアステレオマー混合物として得た。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-5-オキソヘキサン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン90mg、0.19mmol;実施例130ステップBから、実施例71、ステップFに記載のようにして、白色発泡体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.23-7.272H、m、7.06-7.174H、m、7.001H、t、J=1.8Hz、6.811H、s、4.921H、d、J=10.8Hz、3.54-3.631H、m、3.073H、d、J=15.7Hz、2.671H、d、J=15.8Hz、2.50-2.601H、m、2.193H、s、2.121H、s、1.97-2.071H、m、1.88-1.961H、m、1.393H、s、1.21-1.321H、m、0.373H、t、J=7.5Hz;MSESI490.0[MH]、488.0[M-H]-。実施例1312-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-5-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-5-オキソヘキサン-3-イルピペリジン-2-オン標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン100mg、0.21mmol;実施例130、ステップBから、実施例129、ステップCで記載のものに類似の方法により調製した。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-5-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-5-オキソヘキサン-3-イルピペリジン-2-オン90mg、0.19mmol;実施例131、ステップAのTHF1.9mL中溶液に、1.4MメチルマグネシウムブロミドのトルエンおよびTHF75:25中溶液408μL、0.571mmolを0°Cで添加した。次に、反応物を室温に温め、4時間攪拌した。反応を停止しNH4Cl飽和溶液、抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー12gSiO2、30および35EtOAc/Hexで精製して標記化合物を無色の発泡体として得た。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-5-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-5-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン73mg、0.15mmol;実施例131、ステップBから、実施例71、ステップFで記載のものと類似の方法で、白色発泡体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.252H、d、J=7.8Hz、6.98-7.184H、m、6.951H、t、J=1.8Hz、6.701H、d、J=7.6Hz、4.90-5.382H、m、4.67-4.811H、m、3.511H、s、2.98-3.132H、m、2.701H、d、J=15.1Hz、2.191H、t、J=13.8Hz、1.932H、d、J=13.3Hz、1.484H、s、1.16-1.287H、m、0.533H、br.s.;MSESI506.0[MH]、504.0[M-H]-。実施例1322-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-3S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸異性体1ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S、5S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イルピペリジン-2-オンおよび3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S、5R-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-5-オキソヘキサン-3-イルピペリジン-2-オン120mg、0.254mmol;実施例131、ステップAのTHF2.5mL中溶液に、トリメチルトリフルオロメチルシラン113μL、0.762mmolを0°Cで添加し、反応物を5分攪拌した。次に、THF中1MのTBAF溶液381μL、0.381mmolを0°Cでゆっくり添加した。0°Cで20分攪拌後、反応物を室温に温めた。室温で40分攪拌後、反応を停止し飽和水性NH4Cl、抽出し2×DCM、洗浄した2×飽和NaHCO3および1×NaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー12gSiO2、13および24EtOAc/Hexで精製し、より低い極性の異性体およびより高い極性の異性体を得た。3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イルピペリジン-2-オンより低い極性の異性体1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.242H、d、J=8.2Hz、7.15-7.201H、m、7.07-7.141H、m、6.88-7.063H、m、6.691H、d、J=7.4Hz、5.77-5.921H、m、5.09-5.232H、m、4.44-4.591H、m、3.131H、br.s.、2.622H、d、J=7.4Hz、1.84-2.053H、m、1.64-1.822H、m、1.333H、s、1.25-1.315H、m、0.72-0.943H、m;MSESI542.0[MH]。3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イルピペリジン-2-オンより高い極性の異性体1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.22-7.272H、m、7.14-7.201H、m、7.09-7.141H、m、6.90-7.083H、m、6.701H、d、J=7.4Hz、5.861H、dd、J=17.4、9.6Hz、5.12-5.222H、m、4.44-4.561H、m、3.06-3.211H、m、1.83-2.032H、m、1.53-1.823H、m、1.37-1.491H、m、1.293H、s、1.233H、d、J=14.5Hz、0.62-0.943H、m;MSESI542.0[MH]。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-3S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸異性体1標記化合物を、ステップAで調製した、より低い極性の異性体の3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イルピペリジン-2-オンから、実施例71、ステップFに記載のものに類似の方法により白色発泡体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.24-7.272H、m、7.14-7.191H、m、6.96-7.123H、m、6.931H、t、J=1.7Hz、6.681H、d、J=7.6Hz、4.58-4.671H、m、2.98-3.142H、m、2.71-2.811H、m、2.171H、s、2.022H、s、1.52-1.701H、m、1.483H、s、1.345H、s、0.19-0.933H、m;MSESI558.0[MH]、560.0[M-H]-。実施例1332-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-3S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸異性体2標記化合物を、より高い極性の異性体の3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イルピペリジン-2-オン48mg、0.088mmol;実施例132、ステップAから、実施例71、ステップFに記載のものに類似の方法により白色発泡体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.252H、br.s.、6.96-7.194H、m、6.931H、t、J=1.8Hz、6.691H、d、J=7.6Hz、4.60-4.701H、m、3.012H、s、2.751H、d、J=15.1Hz、2.11-2.211H、m、2.022H、s、1.77-1.931H、m、1.486H、s、1.353H、br.s.、0.39-0.713H、m;MSESI560.0[MH]、558.0[M-H]-。実施例1342-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルメチルスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-メチルアミノブタン-2-イルピペリジン-2-オンS-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール70mg、0.16mmol;実施例91、ステップCおよび酢酸271μL、4.73mmolのClCH2CH2Cl2.6mL中溶液に、2MメチルアミンのTHF中溶液788μL、1.58mmolおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド100mg、0.47mmolを室温で添加した。室温で3時間攪拌後、反応を停止し飽和水性NaHCO3、抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮して粗製標記化合物を淡黄色フイルムとして得た。これ以上精製しないで、生成物を次のステップに使用した。ステップB.N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルメタンスルホンアミド3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-メチルアミノブタン-2-イルピペリジン-2-オン72mg、0.16mmol;実施例134ステップAのDMF0.40mL中溶液に、メタン塩化スルホニル61μL、0.79mmolおよびピリジン76μL、0.95mmolを、0°Cで、続けて添加した。25°Cで一晩攪拌し、反応物を酸性化し10クエン酸、抽出した2×EtOAc。合わせた有機層を洗浄しNaCl飽和水溶液、乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。RP-HPLC50~85MeCN/H2O0.1TFA勾配溶離で分離して標記化合物を淡黄色フイルムとして得た。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルメチルスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルメタンスルホンアミド実施例134、ステップBから、実施例AB、ステップGで記載のように調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.21-7.272H、m、7.10-7.172H、m、6.92-7.073H、m、6.871H、dd、J=6.5、1.8Hz、4.781H、d、J=10.6Hz、4.12-4.271H、m、2.97-3.152H、m、2.84-2.901H、m、2.853H、s、2.843H、s、2.63-2.772H、m、2.431H、t、J=13.9Hz、1.88-1.972H、m、1.55-1.681H、m、1.513H、s、0.503H、t、J=7.5Hz;MSESI555.1[MH]、553.0[M-H]-。実施例1352-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-5-シクロプロピル-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オンS-3-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルペンタナール160mg、0.349mmol;実施例130、ステップAのTHF3.5mL中溶液に、0.5MシクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF中溶液2.09mL、1.05mmolを0°Cで添加した。次に、反応物を室温まで温めた。3.5時間攪拌した。反応を停止しNH4Cl飽和溶液、抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮して標記化合物を2つのジアステレオマーの混合物として得た。これ以上精製しないで、粗生成物を次にステップに使用した。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-1-オキソペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン上記ステップAで調製した3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン175mg、0.350mmolおよび水9.5μL、0.52mmolのDCM3.9mL中溶液に、デスマーチンペルヨージナン222mg、0.524mmolを室温で添加した。室温で40分間攪拌後、反応を停止し1M水性Na2S2O3、抽出し2×DCM、洗浄した2×飽和NaHCO3および1×NaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー12gSiO2、15および25EtOAc/Hexで精製して標記化合物を無色のフィルムとして得た。ステップC.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S、5S-5-シクロプロピル-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S、5R-5-シクロプロピル-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン上記ステップBで調製された3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-1-オキソペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン132mg、0.265mmolのTHF2.6mL中溶液に、トリメチルトリフルオロメチルシラン117μL、0.794mmolを0°Cで加え、反応物を5分間攪拌した。次に、1MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中溶液397μL、0.397mmolを0°Cでゆっくり添加した。次に、反応物を室温に温めた、3時間攪拌後、追加のトリメチルトリフルオロメチルシラン234μL、1.59mmolおよび1MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中溶液794μL、0.794mmolを0°Cで加え、反応物を室温に温めた。15分攪拌後、反応を停止しNaCl飽和水溶液、抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー12gSiO2、6および13EtOAc/Hexで精製し標記化合物の1つをより低い極性の異性体として、および標記化合物の他の1つをより高い極性の異性体として、続けて得た。3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-5-シクロプロピル-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オンより低い極性の異性体1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.242H、d、J=8.2Hz、7.15-7.201H、m、7.07-7.141H、m、6.88-7.063H、m、6.691H、d、J=7.4Hz、5.77-5.921H、m、5.09-5.232H、m、4.44-4.591H、m、3.131H、br.s.、2.622H、d、J=7.4Hz、1.84-2.053H、m、1.64-1.822H、m、1.333H、s、1.25-1.315H、m、0.72-0.943H、m;MSESI568.2[MH]。3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-5-シクロプロピル-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オンより高い極性の異性体1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.22-7.272H、m、7.14-7.201H、m、7.09-7.141H、m、6.90-7.083H、m、6.701H、d、J=7.4Hz、5.861H、dd、J=17.4、9.6Hz、5.12-5.222H、m、4.44-4.561H、m、3.06-3.211H、m、1.83-2.032H、m、1.53-1.823H、m、1.37-1.491H、m、1.293H、s、1.233H、d、J=14.5Hz、0.62-0.943H、m;MSESI568.2[MH]。ステップD.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-5-シクロプロピル-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-5-シクロプロピル-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例135、ステップC、より高い極性の生成物から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.00-7.042H、m、6.91-6.961H、m、6.84-6.901H、m、6.67-6.843H、m、6.461H、d、J=7.6Hz、4.29-4.451H、m、2.76-2.912H、m、2.511H、d、J=15.1Hz、1.84-1.961H、m、1.69-1.791H、m、1.48-1.671H、m、1.12-1.356H、m、0.62-0.811H、m、0.01-0.518H、m;MSESI586.2[MH]、584.0[M-H]-。実施例1362-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.S-4-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルヘキサナール標記化合物を、S-3-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルペンタナール106mg、0.231mmol;実施例130、ステップAから、実施例130、ステップAに記載のものに類似の方法で調製した。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-6-ヒドロキシヘプタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン標記化合物を、S-4-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルヘキサナール84mg、0.18mmol;実施例136、ステップAから、実施例130、ステップBで記載のものに類似の方法により無色フィルムとして調製した。この粗生成物は、これ以上精製しないで、次のステップで使用した。ステップC.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-6-オキソヘプタン-3-イルピペリジン-2-オン標記化合物を、上記ステップBで調製した混合物の3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-6-ヒドロキシヘプタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オンから、実施例129、ステップCで記載のものに類似の方法により調製した。ステップD.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン上記ステップCで調製した3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-6-オキソヘプタン-3-イルピペリジン-2-オン78mg、0.16mmolのTHF1.6mL中溶液に、1.4MメチルマグネシウムブロミドのトルエンおよびTHF75:25中溶液344μL、0.481mmolを0°Cで加えた。次に、反応物を室温に温め、2時間攪拌した。反応を停止しNH4Cl飽和溶液、抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液、合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー12gSiO2、33および43EtOAc/Hexで精製し標記化合物を無色発泡体として得た。ステップE.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例136、ステップDから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.252H、d、J=8.4Hz、7.161H、dd、J=1.9、1.1Hz、7.111H、d、J=7.6Hz、6.943H、t、J=1.8Hz、6.701H、d、J=7.6Hz、5.01-5.252H、m、4.371H、d、J=10.4Hz、3.062H、d、J=15.3Hz、2.93-3.031H、m、2.711H、d、J=15.3Hz、2.201H、s、2.021H、s、1.78-1.972H、m、1.37-1.567H、m、1.226H、d、J=5.5Hz、0.553H、t、J=7.5Hz;MSESI520.2[MH]、518.0[M-H]-。実施例1372-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-6、6、6-トリフルオロ-5、5-ジヒドロキシヘキサン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イルピペリジン-2-オンS-3-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルペンタナール100mg、0.218mmol;実施例130、ステップAのTHF2.2mL中溶液に、トリメチルトリフルオロメチルシラン97μL、0.66mmolを0°Cで加え、反応物を5分間攪拌した。次に、1MTBAFのTHF中溶液327μL、0.327mmolを0°Cでゆっくり添加した。0°Cで40分攪拌後、反応を停止しNaCl飽和水溶液、抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー12gSiO2、13および23EtOAc/Hexで精製し標記化合物を2つのジアステレオマーの混合物として得た。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-6、6、6-トリフルオロ-5、5-ジヒドロキシヘキサン-3-イルピペリジン-2-オン上記ステップAで調製した3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イルピペリジン-2-オン100mg、0.189mmolのDCM2.1mL中溶液に、水17μL、0.95mmolおよびデスマーチンペルヨージナン161mg、0.378mmolを室温で加えた後、得られた溶液を一晩攪拌した。反応を停止し1M水性Na2S2O3、抽出し2×DCM、洗浄した2×飽和NaHCO3および1×NaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮して標記化合物を無色フィルムとして得た。生成物はこれ以上精製しないで次のステップで使用した。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-6、6、6-トリフルオロ-5、5-ジヒドロキシヘキサン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-6、6、6-トリフルオロ-5、5-ジヒドロキシヘキサン-3-イルピペリジン-2-オン実施例137、ステップBから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.292H、br.s.、7.06-7.204H、m、6.971H、s、6.76-6.821H、m、4.741H、d、J=10.6Hz、3.88-3.981H、m、3.09-3.192H、m、2.961H、s、2.782H、s、2.083H、s、1.384H、s、0.423H、t、J=7.5Hz;MSESI562.1[MH]、560.0[M-H]-。実施例1382-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-3S-7、7、7-トリフルオロ-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸異性体1ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S、6R-7、7、7-トリフルオロ-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン-3-イルピペリジン-2-オンおよび3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S、6S-7、7、7-トリフルオロ-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン-3-イルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-6-オキソヘプタン-3-イルピペリジン-2-オン169mg、0.347mmol;実施例136、ステップCのTHF3.5mL中溶液に、トリメチルトリフルオロメチルシラン154μL、1.04mmolを0°Cで加え、反応物を5分攪拌した。次に、1MTBAFのTHF溶液521μL、0.521mmolを0°Cでゆっくり加えた。その後、反応物を室温に温めた。室温で1.5時間攪拌後、反応を停止し水、抽出し2×EtOAc、洗浄した水およびNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー40gSiO2、13、23および33EtOAc/Hexで精製して、標記化合物の1つをより低い極性の異性体として、さらに、標記化合物の別の1つをより高い極性の異性体として、続けて、得た。3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S-7、7、7-トリフルオロ-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン-3-イルピペリジン-2-オンより低い極性の異性体1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.222H、d、J=8.2Hz、7.07-7.202H、m、6.913H、t、J=1.8Hz、6.65-6.741H、m、5.82-5.971H、m、5.13-5.242H、m、4.331H、d、J=10.6Hz、3.78-3.991H、m、3.10-3.261H、m、2.642H、dd、J=7.4、4.5Hz、1.91-2.042H、m、1.68-1.781H、m、1.623H、t、J=7.3Hz、1.33-1.461H、m、1.294H、s、1.253H、s、0.94-1.131H、m、0.843H、t、J=7.3Hz;MSESI556.2[MH]。3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S-7、7、7-トリフルオロ-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン-3-イルピペリジン-2-オンより高い極性の異性体1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.232H、d、J=8.4Hz、7.08-7.202H、m、6.89-7.013H、m、6.68-6.751H、m、5.841H、s、5.13-5.232H、m、4.281H、d、J=10.4Hz、3.09-3.222H、m、2.622H、d、J=7.2Hz、1.90-2.052H、m、1.73-1.842H、m、1.53-1.663H、m、1.35-1.481H、m、1.313H、s、1.24-1.294H、m、0.663H、t、J=7.4Hz;MSESI556.2[MH]。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-3S-7、7、7-トリフルオロ-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸異性体1標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S-7、7、7-トリフルオロ-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン-3-イルピペリジン-2-オン実施例138、ステップA、より低い極性の生成物から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.232H、d、J=8.0Hz、7.14-7.191H、m、7.07-7.131H、m、7.012H、br.s.、6.921H、t、J=1.7Hz、6.691H、d、J=7.6Hz、5.57-5.681H、m、4.381H、d、J=10.4Hz、3.521H、s、3.171H、br.s.、2.77-3.022H、m、2.05-2.242H、m、1.752H、dd、J=11.8、6.6Hz、1.53-1.651H、m、1.483H、s、1.34-1.453H、m、1.293H、s、0.713H、t、J=7.3Hz;MSESI574.2[MH]、572.0[M-H]-。実施例1392-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-3S-7、7、7-トリフルオロ-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸異性体2標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S-7、7、7-トリフルオロ-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン-3-イルピペリジン-2-オン実施例138、ステップA、より高い極性の生成物から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.252H、s、7.16-7.211H、m、7.09-7.151H、m、7.012H、d、J=4.1Hz、6.931H、t、J=1.7Hz、6.721H、d、J=7.6Hz、5.66-5.741H、m、4.341H、d、J=10.2Hz、3.09-3.272H、m、2.981H、d、J=14.5Hz、2.741H、d、J=14.5Hz、2.14-2.241H、m、2.02-2.081H、m、1.812H、dd、J=14.3、7.2Hz、1.52-1.703H、m、1.503H、s、1.29-1.381H、m、1.273H、s、0.643H、t、J=7.3Hz;MSESI574.2[MH]、572.0[M-H]-。実施例1402-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-7-ヒドロキシ-7-メチルオクタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.S-5-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルヘプタナール標記化合物を、S-4-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルヘキサナール147mg、0.311mmol;実施例136、ステップAから、実施例130、ステップAで記載のものに類似の方法により調製した。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-7-ヒドロキシオクタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン上記ステップAで調製されたS-5-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルヘプタナール138mg、0.284mmolのTHF2.8mL中溶液に、1.4MメチルマグネシウムブロミドのトルエンおよびTHF75:25中溶液608μL、0.851mmolを0°Cで加えた。次に、反応物を室温に温め、2時間攪拌した。反応を停止しNH4Cl飽和溶液、抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮して標記化合物を無色フィルムとして得た。ステップC.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-7-オキソオクタン-3-イルピペリジン-2-オン標記化合物を、上記ステップBで調製された3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-7-ヒドロキシオクタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン143mg、0.285mmolから、実施例131、ステップAで記載のものに類似の方法により白色固体として調製した。ステップD.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-7-ヒドロキシ-7-メチルオクタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン上記ステップCで調製された3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-7-オキソオクタン-3-イルピペリジン-2-オン122mg、0.244mmolのTHF2.4mL溶液に、1.4MメチルマグネシウムブロミドのトルエンおよびTHF中溶液75:25522μL、0.731mmolを0°Cで加えた。次に、反応物を室温に温め、2時間攪拌した。反応を停止しNH4Cl飽和溶液、抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー12gSiO2、30および40EtOAc/Hexで精製して標記化合物を無色発泡体として得た。ステップE.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-7-ヒドロキシ-7-メチルオクタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-7-ヒドロキシ-7-メチルオクタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例140、ステップDから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.232H、d、J=8.0Hz、7.05-7.182H、m、6.92-7.053H、m、6.701H、d、J=7.6Hz、4.421H、d、J=10.4Hz、3.05-3.182H、m、3.001H、d、J=15.1Hz、2.721H、d、J=15.1Hz、2.11-2.261H、m、1.97-2.081H、m、1.79-1.921H、m、1.64-1.791H、m、1.50-1.592H、m、1.483H、s、1.34-1.453H、m、1.28-1.331H、m、1.273H、s、1.253H、s、0.563H、t、J=7.4Hz;MSESI534.1[MH]、532.2[M-H]-。実施例1412-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-メチルアミノブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例134、ステップAから、実施例134、ステップBおよびCで記載のものに類似の方法を使用し、ステップBのメタンスルフロニルクロリドを適切な量のシクロプロピル塩化スルホニルで置換して調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.242H、br.s.、7.10-7.172H、m、6.80-7.094H、m、4.791H、d、J=10.8Hz、4.13-4.301H、m、2.99-3.122H、m、2.894H、s、2.64-2.812H、m、2.451H、t、J=13.8Hz、2.331H、s、1.882H、dd、J=13.9、2.7Hz、1.54-1.661H、m、1.50-1.543H、m、1.222H、d、J=4.5Hz、1.022H、dd、J=8.0、3.9Hz、0.513H、t、J=7.4Hz;MSESI581.0[MH]、579.0[M-H]-。実施例1422-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-シクロプロピルメチルスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール実施例91、ステップCから、実施例134、ステップA~Cで記載のものに類似の方法を使い、ステップAのメチルアミンを適切な量のシクロプロピルアミンで置換して調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.22-7.272H、m、7.11-7.182H、m、6.81-7.064H、m、4.811H、d、J=10.6Hz、4.25-4.411H、m、3.082H、d、J=15.5Hz、2.953H、s、2.81-2.901H、m、2.73-2.801H、m、2.671H、d、J=15.5Hz、2.522H、s、1.95-2.141H、m、1.77-1.881H、m、1.534H、s、0.70-0.923H、m、0.59-0.691H、m、0.503H、t、J=7.5Hz;MSESI581.0[MH]、579.0[M-H]-。実施例1432-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-3S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸異性体1ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S、5S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イルピペリジン-2-オンおよび3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S、5R-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イルピペリジン-2-オンS-3-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルペンタナール139mg、0.303mmol;実施例130、ステップAのTHF3.0mL中溶液に、トリメチルトリフルオロメチルシラン134μL、0.910mmolを0°Cで加え、反応物を5分間攪拌した。次に、1MTBAFのTHF溶液455μL、0.455mmolを0°Cでゆっくり添加した。その後、反応物を室温に温めた。室温で1.5時間攪拌後、反応を停止しNaCl飽和水溶液、抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー24gSiO2、6および16EtOAc/Hexで精製して、標記化合物の1つをより低い極性の異性体として、および標記化合物の別の1つをより高い極性の異性体として、続けて、得た。3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イルピペリジン-2-オンより低い極性の異性体1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.15-7.263H、m、7.111H、t、J=7.7Hz、6.933H、t、J=1.9Hz、6.681H、dt、J=7.6、1.5Hz、5.83-5.951H、m、5.17-5.262H、m、4.381H、d、J=10.4Hz、3.69-3.811H、m、3.11-3.221H、m、2.662H、d、J=7.6Hz、1.92-2.123H、m、1.72-1.891H、m、1.49-1.601H、m、1.25-1.375H、m、1.001H、none、0.92-1.073H、m;MSESI528.1[MH]。3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イルピペリジン-2-オンより高い極性の異性体1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.242H、dd、J=7.4、1.4Hz、7.15-7.201H、m、7.111H、t、J=7.8Hz、6.90-7.053H、m、6.701H、dt、J=7.5、1.5Hz、5.79-5.921H、m、5.13-5.222H、m、4.431H、d、J=10.4Hz、3.901H、ddd、J=11.1、6.6、2.2Hz、3.09-3.221H、m、2.53-2.712H、m、1.90-2.052H、m、1.56-1.864H、m、1.22-1.324H、m、0.793H、t、J=7.4Hz;MSESI528.1[MH]。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-3S、5S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸異性体1標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イルピペリジン-2-オンステップA、より低い極性の生成物から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.06-7.276H、m、6.941H、t、J=1.7Hz、6.681H、d、J=7.6Hz、4.58-5.153H、m、4.422H、d、J=10.4Hz、3.88-4.011H、m、3.19-3.281H、m、2.862H、d、J=12.7Hz、2.03-2.242H、m、1.71-1.891H、m、1.54-1.661H、m、1.503H、s、1.26-1.401H、m、0.973H、br.s.;MSESI546.0[MH]、544.0[M-H]-。実施例1442-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-3S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸異性体2標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S-6、6、6-トリフルオロ-5-ヒドロキシヘキサン-3-イルピペリジン-2-オン実施例143、ステップA;より高い極性の生成物から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.23-7.272H、m、7.08-7.202H、m、6.93-7.083H、m、6.701H、dt、J=7.7、1.4Hz、4.491H、d、J=10.4Hz、3.88-4.011H、m、3.511H、s、3.10-3.221H、m、2.951H、d、J=14.5Hz、2.751H、d、J=14.5Hz、2.201H、t、J=13.8Hz、1.99-2.081H、m、1.951H、d、J=2.3Hz、1.771H、dd、J=14.3、7.2Hz、1.52-1.702H、m、1.483H、s、0.723H、t、J=7.5Hz;MSESI546.0[MH]、544.0[M-H]-。実施例1452-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸異性体12-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-5-オキソヘキサン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸24mg、0.049mmol;実施例130のエーテル0.40mLおよびMeOH0.10mL中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム9.26mg、0.245mmolを0°Cで加えた。次に、反応物を室温に温めた。室温で1時間攪拌後、反応を停止し10クエン酸、抽出した2×EtOAc。合わせた有機層を洗浄しNaCl飽和水溶液、乾燥してNa2SO4、減圧下で濃縮した。RP-HPLC30~70MeCN/H2O0.1TFA、勾配溶離で精製して標記化合物を、より高い極性の異性体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.22-7.272H、m、7.07-7.192H、m、6.95-7.063H、m、6.711H、dt、J=7.6、1.6Hz、4.571H、d、J=10.2Hz、3.77-3.891H、m、2.99-3.152H、m、2.691H、d、J=14.9Hz、2.231H、t、J=13.6Hz、1.81-1.992H、m、1.52-1.641H、m、1.473H、s、1.391H、d、J=2.0Hz、1.193H、d、J=6.3Hz、0.603H、t、J=7.4Hz;MSESI492.1[MH]、490.0[M-H]-。実施例1462-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-5-ヒドロキシヘキサン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸異性体2実施例145からさらに溶出させて、標記化合物を、より低い極性の異性体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.04-7.275H、m、6.91-7.042H、m、6.701H、dt、J=7.7、1.5Hz、4.471H、d、J=10.4Hz、3.751H、ddd、J=12.4、6.1、0.7Hz、3.15-3.271H、m、2.961H、d、J=14.5Hz、2.761H、d、J=14.7Hz、2.181H、t、J=13.8Hz、2.02-2.091H、m、1.59-1.712H、m、1.503H、s、1.261H、dd、J=16.8、6.8Hz、1.08-1.212H、m、0.99-1.073H、m、0.893H、br.s.;MSESI492.1[MH]、490.0[M-H]-。実施例1472-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-N-2、2、2-トリフルオロエチルメチルスルホンアミドブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-2、2、2-トリフルオロエチルアミノブタン-2-イルピペリジン-2-オンS-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール104mg、0.234mmol;実施例130、ステップAのClCH2CH2Cl3.9mL中溶液に、2、2、2-トリフルオロエチルアミン74μL、0.94mmolおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド248mg、1.17mmolを室温で添加した。室温で一晩攪拌後、反応を停止し飽和水性NaHCO3、抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮して標記化合物を白色固体として得た。生成物をこれ以上精製せずに次のステップに使用した。ステップB.N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-2、2、2-トリフルオロエチルメタンスルホンアミド上記ステップAで調製した3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-2、2、2-トリフルオロエチルアミノブタン-2-イルピペリジン-2-オン60.9mg、0.115mmolのDCE770μL中溶液に、Dマサチューセッツ州P70.5mg、0.577mmolおよびメタン塩化スルホニル35.9μL、0.462mmolを、続けて、室温で添加した。室温で3時間攪拌後、ピリジン46.7μL、0.577mmol、メタン塩化スルホニル35.9μL、0.462mmol、およびDCE0.77mLを加え、得られた溶液を15時間攪拌した。反応を停止し飽和NH4Cl、抽出した3×DCM。合わせた有機層を洗浄し水およびNaCl飽和水溶液、乾燥してNa2SO4、減圧下で濃縮した。RP-HPLC10~90MeCN/H2O0.1TFA、勾配溶離で分離して、標記化合物を黄色固体として得た。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-N-2、2、2-トリフルオロエチルメチルスルホンアミドブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-2、2、2-トリフルオロエチルメタンスルホンアミドステップBから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.21-7.282H、m、7.11-7.202H、m、6.74-7.104H、m、4.651H、d、J=10.8Hz、4.32-4.501H、m、4.111H、d、J=7.8Hz、3.48-3.651H、m、2.94-3.196H、m、2.79-2.921H、m、2.751H、d、J=14.7Hz、2.421H、t、J=13.9Hz、1.85-2.122H、m、1.504H、s、0.483H、t、J=7.4Hz;MSESI623.0[MH]、621.0[M-H]-。実施例1482-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1、1-ジオキシドインチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-3-クロロプロパン-1-スルホンアミド3S、5R、6S-3-アリル-1-S-1-アミノブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン2、2、2-トリフルオロアセタート76mg、0.14mmol;実施例129、ステップBを、DCMに溶解し、塩基化して1NLiOH、抽出して3×DCM、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮して遊離アミンを得た。遊離アミンのDCE0.68mL中溶液に、ピリジン55μL、0.68mmolおよび3-クロロプロパン-1-塩化スルホニル96mg、0.54mmolを室温で、続けて添加した。反応物を室温で5時間攪拌した。次に、追加のピリジン55μL、0.68mmolと3-クロロプロパン-1-塩化スルホニル96mg、0.54mmolを添加した。一晩攪拌後、反応を停止し10クエン酸、抽出し3×EtOAc、洗浄した飽和水性NaHCO3およびNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。RP-HPLC10~90MeCN/H2O0.1TFA、勾配溶離で分離し、標記化合物を黄色固体として得た。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1、1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン上記ステップAで調製したN-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-3-クロロプロパン-1-スルホンアミド36.1mg、0.062mmolのDMF1.2mL中溶液に、DBU46.4μL、0.308mmolを室温で添加した。室温で一晩攪拌後、反応を停止し10クエン酸、抽出し3×EtOAc、洗浄したNaHCO3飽和水溶液およびNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下濃縮して標記化合物を薄茶色フィルムとして得た。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1、1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1、1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オンステップBから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.272H、d、J=8.0Hz、7.10-7.192H、m、6.97-7.103H、m、6.831H、d、J=7.4Hz、4.871H、d、J=0.6Hz、3.332H、t、J=6.6Hz、3.242H、t、J=7.5Hz、3.092H、d、J=15.3Hz、2.962H、d、J=2.3Hz、2.741H、d、J=15.3Hz、2.37-2.513H、m、1.90-2.022H、m、1.534H、s、0.493H、t、J=7.5Hz;MSESI567.1[MH]、565.0[M-H]-。実施例1492-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S、4R-5-ヒドロキシ-4、5-ジメチルヘキサン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸、または2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S、4S-5-ヒドロキシ-4、5-ジメチルヘキサン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-2-オキソペンタン-3-イルピペリジン-2-オンオキサリルジクロリド78μL、0.87mmolのDCM1.5mL中溶液に、-60°CでN2下、DMSO93μL、1.30mmolのDCM1.5mL中溶液を添加した。2分攪拌後、実施例151、ステップCで調製した3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン200mg、0.434mmolのDCM1.5mL中溶液を加え、得られた溶液を-60°Cで15分攪拌した。その後、トリエチルアミン305μL、2.17mmolを反応溶液に添加した。室温で20分攪拌後、反応を停止し水、抽出し2×EtOAc、洗浄した2×NaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。combiflashSiO2、24g、20および30EtOAc/ヘキサンで精製し標記化合物を無色発泡体として得た。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-メトキシ-2-メチルペンタ-1-エン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オンメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドを、80°Cで真空下、2時間乾燥した。乾燥メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド673mg、1.96mmolのTHF3.5mL中溶液に、0.5MKHMDSのトルエン溶液3.49mL、1.75mmolを-78°Cで添加した。溶液は濃い赤色になった。添加後、反応物を0°Cで30分攪拌し、上記ステップBで調製した3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-2-オキソペンタン-3-イルピペリジン-2-オン200mg、0.436mmolのTHF3.5mL溶液を0°Cで滴下した。反応物を室温に温め、1.5時間攪拌した。次に、反応を停止し飽和NH4Cl溶液、抽出し2×EtOAc、洗浄したブライン。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。combiflashSiO2、24g、15および20EtOAc/ヘキサンで精製して標記化合物を無色フィルムとして得た。ステップC.2S、3S-3-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-メチルペンタナールおよび2R、3S-3-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-メチルペンタナール上記ステップBで調製した3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-メトキシ-2-メチルペンタ-1-エン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン179mg、0.368mmolのアセトニトリル3.7mL中溶液に、3N塩酸1.5mL、4.5mmolを室温で添加した。室温で1.5時間攪拌後、反応物を抽出し2×EtOAc、洗浄した2×ブライン。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮して標記化合物を立体異性体混合物dr=7:3の淡黄色フィルムとして得た。ステップD.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S、4R-4-メチル-5-オキソヘキサン-3-イルピペリジン-2-オンおよび3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S、4S-4-メチル-5-オキソヘキサン-3-イルピペリジン-2-オン上記ステップCで調製した2S、3S-3-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-メチルペンタナールおよび2R、3S-3-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-メチルペンタナール177mg、0.375mmolのTHF3.076ml中溶液に、1.4MメチルマグネシウムブロミドのトルエンとTHF75:25中溶液0.803ml、1.12mmolを0°Cで添加した。次に、反応物を室温に温め、2時間攪拌した。反応を停止し飽和NH4Cl溶液、抽出し2×EtOAc、洗浄したブライン。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮して粗製二級アルコール生成物を得た。粗製二級アルコール生成物183mg、0.375mmolのDCM4.2mL中溶液に、水14μL、0.75mmolおよびデスマーチンペルヨージナン196mg、0.462mmolを、続けて添加した。室温で一晩攪拌後、反応を停止し1M水性Na2S2O3、抽出して2×DCM、洗浄した2×飽和NaHCO3および1×ブライン。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー24gSiO2、13、27および37EtOAc/Hexで精製しより低い極性およびより高い極性の異性体を、続けて、得た。より低い極性の異性体:1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.252H、d、J=8.0Hz、7.03-7.174H、m、6.94-6.991H、m、6.81-6.871H、m、5.12-5.232H、m、4.581H、d、J=10.8Hz、3.141H、s、2.661H、s、2.582H、d、J=7.4Hz、2.223H、s、1.811H、d、J=4.3Hz、1.751H、d、J=7.2Hz、1.51-1.652H、m、1.193H、s、1.003H、d、J=7.2Hz、0.303H、t、J=7.7Hz;MSESI486.1[MH]。より高い極性の異性体:1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.22-7.272H、m、7.01-7.174H、m、6.89-6.951H、m、6.711H、dt、J=7.5、1.3Hz、5.81-5.931H、m、5.17-5.252H、m、4.321H、d、J=10.8Hz、3.501H、br.s.、3.23-3.321H、m、3.061H、br.s.、2.60-2.662H、m、2.13-2.203H、m、1.91-2.012H、m、1.64-1.702H、m、1.28-1.323H、m、1.133H、d、J=7.0Hz、0.343H、t、J=7.5Hz;MSESI486.1[MH]。ステップE.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S、4R-5-ヒドロキシ-4、5-ジメチルヘキサン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン、または3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S、4S-5-ヒドロキシ-4、5-ジメチルヘキサン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン上記実施例149、ステップDで調製した、より低い極性の異性体96mg、0.20mmolのTHF2.0mL中溶液に、1.4MメチルマグネシウムブロミドのトルエンとTHF75:25中溶液423μL、0.592mmolを0°Cで添加した。次に、反応物を室温に温め、一晩攪拌した。反応を停止しNH4Cl飽和溶液、抽出して2×EtOAc、洗浄したブライン。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。残渣をcombi-flash12gSiO2、30EtOAc/Hexで精製し標記化合物を単一異性体として得た。ステップF.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S、4R-5-ヒドロキシ-4、5-ジメチルヘキサン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸、または2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S、4S-5-ヒドロキシ-4、5-ジメチルヘキサン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S、4R-5-ヒドロキシ-4、5-ジメチルヘキサン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン、または3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S、4S-5-ヒドロキシ-4、5-ジメチルヘキサン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例149、ステップEから、実施例129、ステップDで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.01-7.276H、m、6.961H、t、J=1.7Hz、6.703H、d、J=7.6Hz、4.591H、d、J=9.8Hz、3.63-3.911H、m、3.141H、s、2.981H、d、J=14.5Hz、2.721H、d、J=14.5Hz、1.98-2.212H、m、1.84-1.961H、m、1.56-1.692H、m、1.483H、s、1.153H、s、1.063H、s、0.753H、br.s.、0.283H、br.s.;MSESI520.2[MH]、518.2[M-H]-。実施例1502-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-5-シアノ-5-メチルヘキサン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.2S-メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、3-ジヒドロキシプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアートS-メチル2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート1.06g、2.23mmol;実施例91、ステップAおよび4-メチルモルホリン4-オキシド393mg、3.35mmolのDCM15.800mL中溶液に、ポリマー結合オスミウムVIIIオキシド、1DVB56.8mg、2.234μmolを添加した。室温で2日間、激しく攪拌後、追加のポリマー結合オスミウムVIIIオキシド、1DVB56.8mg、2.23μmolを加え、得られた溶液を室温で激しく2日間攪拌した。樹脂を濾過し、洗浄したDCM。合わせた有機層を洗浄しNaCl飽和水溶液、乾燥してNa2SO4、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーSiO2、40g、53および63EtOAc/ヘキサンで精製して標記化合物を得た。ステップB.2S-メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、2-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-イルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート上記ステップAで調製したS-メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、3-ジヒドロキシプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート749mg、1.47mmolのDCM8.2mL中溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物14.0mg、0.074mmolおよび2、2-ジメトキシプロパン8.15mL、66.3mmolを添加した。室温で3時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を溶解しEtOAcおよび飽和水性NaHCO3、抽出した3×EtOAc。合わせた有機層を洗浄しNaCl飽和水溶液、乾燥してNa2SO4、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーSiO2、40g、27および37EtOAc/ヘキサンで精製して標記化合物を無色フィルムとして得た。ステップC.3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、2-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-イルメチル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン上記ステップBで調製した2S-メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、2-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-イルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート734mg、1.34mmolのエーテル12.2mL中溶液に、リチウムボロヒドリド58.3mg、2.68mmolを0°Cで添加した。0°Cで30分攪拌後、反応を停止し氷冷10クエン酸、抽出して2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮して標記化合物を無色フィルムとして得た。生成物は、これ以上精製せずに、次のステップで使用した。ステップD.2S-2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、2-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-イルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール標記化合物を、3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、2-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-イルメチル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例150、ステップCから、実施例91、ステップCで記載のものに類似の方法により調製した。ステップE.4S-4-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、2-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-イルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルヘキサ-2-エンニトリルジエチルシアノメチルホスホナート126μL、0.799mmolおよびDMPU481μL、3.99mmolのTHF1.33mL中溶液に、鉱油中60水素化ナトリウム24.0mg、0.599mmolを0°Cで添加した。混合物を30分攪拌し、上記ステップDで調製した2S-2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、2-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-イルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール207mg、0.399mmolのTHF1.33mL中溶液で処理した。4時間攪拌後、反応を停止し水、抽出して2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー24gSiO2、30~40EtOAc/Hex、勾配溶離で精製し標記化合物を無色液体として得た。ステップF.4S-4-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、2-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-イルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルヘキサンニトリル上記ステップEで調製した4S-4-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、2-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-イルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルヘキサ-2-エンニトリル208mg、0.384mmolのEtOH12.8mL中溶液に、10パラジウム活性炭40.9mg、0.038mmolを加えた。次に、反応混合物を水素0.774mg、0.384mmolで通常の水素添加をした。室温で1.5時間攪拌後、シリカゲルのショートプラグを使って触媒を濾過し、洗浄したEtOAc。合わせた有機溶液を減圧下で濃縮した。combiflashフラッシュカラムクロマトグラフィー、TeledyneIsco、リンカーン、ネブラスカ州SiO2、24g、35および40EtOAc/ヘキサンで精製して標記化合物を無色フィルムとして得た。ステップG.4S-4-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、2-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-イルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2、2-ジメチルヘキサンニトリルステップFで調製した4S-4-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、2-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-イルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルヘキサンニトリル120mg、0.221mmolのTHF1.10mL中溶液に、2Mリチウムジイソプロピルアミド552μL、1.10mmolを-78°Cで添加した。-78°Cで5分攪拌した後、ヨードメタン94μL、1.51mmolを加え、得られた溶液を-78°Cで30分攪拌した。その後、反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応を停止し水性飽和NH4Cl、抽出し2×EtOAc、合わせた有機層を洗浄してNaCl飽和水溶液、乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーSiO2、30および40EtOAc/hexで精製し、ジメチル化生成物とモノメチル化生成物の混合物を得て、これを下記に示すメチル化条件に再度供した。前の反応の粗生成物のTHF1.10mL中溶液に、ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2Mリチウムジイソプロピルアミド552μL、1.10mmolを-78°Cで添加した。-78°Cで5分攪拌後、ヨードメタン94μL、1.51mmolを添加し、得られた溶液を-78°Cで30分攪拌した。その後、反応物を室温に温め、一晩攪拌した。反応を停止し水性飽和NH4Cl、抽出し2×EtOAc、合わせた有機層を洗浄しNaCl飽和水溶液、乾燥してNa2SO4、減圧下で濃縮した。RP-HPLC60~90MeCN/H2O0.1TFA、勾配溶離により精製して標記化合物を得た。ステップH.ヨードメタン4S-4-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、3-ジヒドロキシプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2、2-ジメチルヘキサンニトリル上記ステップGで調製した4S-4-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、2-ジメチル-1、3-ジオキソラン-4-イルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2、2-ジメチルヘキサンニトリル77mg、0.135mmolのTHF2.69mL中溶液に、3N塩酸水溶液1.35μL、4.04mmolを室温で添加した。室温で4時間攪拌後、反応物を希釈し飽和水性NaCl、抽出した2×EtOAc。合わせた有機層を洗浄してNaCl飽和水溶液、乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮して標記化合物を無色発泡体として得た。ステップI.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-5-シアノ-5-メチルヘキサン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、4S-4-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2、3-ジヒドロキシプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2、2-ジメチルヘキサンニトリルから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.272H、s、7.00-7.204H、m、6.971H、t、J=1.7Hz、6.821H、dt、J=7.4、1.4Hz、4.821H、d、J=10.6Hz、3.121H、s、3.011H、d、J=15.1Hz、2.753H、d、J=15.1Hz、2.541H、s、2.03-2.121H、m、2.011H、s、1.901H、dd、J=14.0、2.6Hz、1.523H、s、1.433H、s、1.35-1.411H、m、1.313H、s、1.231H、d、J=13.9Hz、0.333H、t、J=7.3Hz;MSESI515.0[MH]、513.0[M-H]-。実施例1512-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-2-オキソペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン1004g1.47molの3S、5R、6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例185、ステップEのTHF3.0L中溶液に、2.50L2.50molのTHF中TBAFの1M溶液を10分かけて添加した。オレンジ色溶液を室温で4時間攪拌した。反応物を1NHCl3Lでクエンチし、EtOAcで抽出した3X。合わせた有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液の3:1混合物4X、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液1Xで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィーBiotage登録商標Snap登録商標カラム;Biotage、LLC、シャーロット、ノースカロライナ州、10~50EtOAc/ヘキサンEtOAcは2MeCNを含む、勾配溶離で精製し標記化合物を白色発泡体として得た。ステップB.S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール428g959mmolの3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例151、ステップAのジクロロメタン4.55L中溶液に、25.9mL1.44molの水を加えた。610g1.44molのデスマーチンペルヨージナンのジクロロメタン4.55L中溶液をゆっくり25分かけて添加し、それにより、内部反応温度を25°Cを超えないように維持した。白色スラリーを2.5時間攪拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液5.2Lをゆっくり注意深く加えて反応を停止し、それにより、内部反応温度を30°C未満に維持した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した3X。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液4X、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液1Xで洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して黄色の油状固体を得た。エチルエーテルとDCMの混合物を加え、沈殿した固形物を濾別した。沈殿/濾過プロセスを繰り返した。濾液を濃縮して標記化合物白色発泡体として得た。粗生成物を次のステップで直接使用した。ステップC.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン399g899mmolのS-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール実施例151、ステップBの0°CのTHF9L溶液中に、1.93L2.70molの1.4Mのメチルマグネシウムブロミドの75:25トルエン/テトラヒドロフラン中溶液をゆっくり30分かけて添加し、それにより、内部反応温度を6°C未満に維持した。黄色溶液を室温に温め、1.5時間攪拌した。この時点で、反応物を0°Cに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液4.6Lを注意深くゆっくり添加して反応を停止し、それにより、内部反応温度を15°C未満に維持した。混合物を室温に温め、酢酸エチルを添加して相分離させた。水層をEtOAcで抽出した2X。合わせた有機層を水1X、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液1Xで洗浄し、Na2SO4上で乾燥後、濾過後、濾液を濃縮して黄色の油状物を得た。残渣をシリカBiotage登録商標Snap登録商標カラム;Biotage、LLC、シャーロット、ノースカロライナ州を使ったクロマトグラフィー5アセトン/5EtOAc/90ヘキサン~5アセトン/29EtOAc/66ヘキサンの勾配で精製し標記化合物を白色固体として得た。ステップD.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-2-オキソペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸ルテニウムIIIクロリド水和物1.404g、6.23mmolを、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例151、ステップC130.30g、283mmolおよびNaIO461.5gのEtOAc630mL、CH3CN630mLおよび水935mL中溶液に18°Cで添加した。温度を26°C未満に維持しながら、残りのNaIO4307.5gを5回に分けて2.5時間かけて添加した。NaIO4の最後の添加の15分後に、冷却浴を取り外し、反応混合物を常温で50分攪拌した。黄褐色反応混合物をブフナー漏斗を使って濾過し、EtOAc500mLおよびCH3CN500mLで洗浄した。相分離させ、水層をEtOAcで2回抽出した。有機成分をプールし、10水性NaHSO33x1L、ブライン1Lで洗浄後、乾燥しNa2SO4、デカントした後、真空内で濃縮して緑色の油状物を得た。その物質を最小量のDCM中に溶解し、2つの1.5kgBiotage登録商標Snap登録商標カラムBiotage、LLC、シャーロット、ノースカロライナ州を使い、10~5015MeOH/アセトン/ヘキサンで溶出して精製し紅梅色の発泡体109.67gを得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.252H、d、J=8.2Hz、6.93-7.185H、m、6.73-6.801H、m、4.471H、d、J=10.6Hz、3.281H、ddd、J=13.4、10.5、3.0Hz、3.161H、dd、J=7.0、5.5Hz、2.73-3.002H、m、2.28-2.401H、m、2.18-2.251H、m、2.163H、s、2.11-2.151H、m、1.831H、ddd、J=14.3、7.8、5.7Hz、1.473H、s、0.643H、t、J=7.5Hz;MSESI476.2[MH]。実施例1522-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S、3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3.86g8.13mmolの2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-2-オキソペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸実施例151のTHF102mL中溶液に、1Mのトリ-sec-ブチルボロヒドリドN-Selectride登録商標、Aldrich、セントルイス、ミズーリ州のTHF中溶液16.26mL、16.26mmolを-78°Cで5分かけて滴下した。-78°Cで30分攪拌後、反応物を室温に温めた。反応物を室温で2時間攪拌し、反応を停止しNH4Cl飽和溶液、抽出して3×EtOAc、洗浄した3×氷冷1N水性HClおよび3×飽和塩化ナトリウム水溶液。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、BiotageIsoleraフラッシュ精製システムBiotage、シャーロット、ノースカロライナ州を使ったクロマトグラフィー2x1500gカラム、ヘキサン中10~3015MeOH/アセトン勾配を使用で精製した。その後、精製された物質を、3:1ヘキサン/アセトン8mL/gから再結晶させ、標記化合物を得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm0.30t、J=7.6Hz、3H、1.00d、J=6.3Hz、3H、1.26s、3H、1.41-1.49m、1H、1.55-1.64m、1H、2.04-2.15m、2H、2.29-2.33m、1H、2.48d、J=13.7Hz、1H、2.87d、J=13.7Hz、1H、3.35-3.40m、1H、4.01-4.06m、1H、4.77d、J=10.9Hz、1H、4.80br.s、1H、6.93-6.95m、1H、7.08-7.10m、1H、7.17-7.27m、4H、7.33d、J=8.4Hz、2H、12.42brs、1H;MSESI478.2[MH]、476.2[M-H]-。[α]D=110°CT=23°C、MeOH、c=0.51。あるいは、標記化合物を、3S、5R、6R-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンから、実施例261ステップFのようにして、調製できる。10mLの丸底反応フラスコに、3S、5R、6R-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン750mg、1.998mmol、2S、3S-3-アミノペンタン-2-オール塩酸塩837mg、6.00mmol、文献:J.OrgChem.、2003、6826、9948、およびトリエチルアミン1966μl、13.99mmolを添加した。容器に還流冷却器を取り付け、85~95°Cで2日間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、1NHCl2X20mLおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過、濃縮した。ヘキサン中40~50酢酸エチルを使ったカラムクロマトグラフィーで精製し、S-2-2R、3R-2-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-N-2S、3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-2-メチルペンタ-4-エンアミドを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ7.17m、2H、7.16m、1H、7.14-7.08m、2Hのシリーズ、6.97m、2H、6.88brd、J=6.9Hz、1H、5.96d、J=8.3Hz、1H、5.65ddt、J=17.4、10.2、7.2Hz、1H、5.07ddJ=10.3、1.0Hz、1H、5.02d、J=17.6、1H、4.75t、J=4.2Hz、1H、3.79m、1H、3.66ddd、J=8.8、5.9、4.2Hz、1H、3.30d、J=3.4Hz、1H、3.03dt、J=6.9、5.4Hz、1H、2.37dd、J=13.9、7.3Hz、1H、2.32dd、J=14.7、5.6Hz、1H、2.12dd、J=13.7、7.1Hz、1H、2.01d、J=4.7Hz、1H、1.83dd、J=14.7、7.3Hz、1H、1.58m、1H、1.42ddq、J=14.9、8.6、7.3Hz、1.14s、3H、1.14d、J=6.4Hz、3H、0.90t、J=7.3Hz、3Hppm。LC/MSMH=478.2。S-2-2R、3R-2-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-N-2S、3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-2-メチルペンタ-4-エンアミド127mg、0.265mmolのトルエン5309μl中溶液に、アンモニウムモリブダートNH42MoO45.20mg、0.027mmolを加え、Dean-Stark条件下、一晩加熱還流した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈後、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機成分をMgSO4上で乾燥し、濾過、濃縮した。ヘキサン中20~40酢酸エチルを使ったカラムクロマトグラフィーで精製し、1R、2R、4S-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニル-4-4S、5S-4-エチル-5-メチル-4、5-ジヒドロオキサゾール-2-イル-4-メチルヘプタ-6-エン-1-オールを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ7.25m、2H、7.12m、2H、7.07brs、1H、7.05m、2H、6.96brd、J=6.8Hz、1H、5.53ddt、J=17.4、10.3、7.4Hz、1H、5.42d、J=4.2Hz、1H、4.95m、2H、4.66t、J=4.9Hz、1H、3.56dq、J=7.6、6.1Hz、1H、3.12q、J=7.1Hz、1H、2.90ddd、9.5、5.1、2.3Hz、1H、2.20m、2H、1.93dd、J=13.7、7.8Hz、1H、1.75dd、J=14.3、2.2Hz、1H、1.11m、1H、1.10d、J=6.4Hz、3H、0.98m、1H、0.97s、3H、0.75t、J=7.6Hz、3Hppm。LC/MSMH=460.2。1R、2R、4S-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニル-4-4S、5S-4-エチル-5-メチル-4、5-ジヒドロオキサゾール-2-イル-4-メチルヘプタ-6-エン-1-オール80mg、0.174mmolのCH2Cl21737μl中溶液に、-50°Cで2、6-ルチジン46.4μl、0.400mmol、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の1Mの塩化メチレン中溶液191μl、0.191mmolを添加した。反応物を-50°Cで30分攪拌した後、追加の25uLのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の1Mの塩化メチレン中溶液、次に、2mLの飽和CuSO4で処理した。反応物を室温に温め、ジクロロメタンで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。ヘキサン中0~80アセトンを使ったカラムクロマトグラフィーで精製し、2S、3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-エチル-2、8-ジメチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムトリフラートを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ7.55-7.05シリーズofm、8H、5.88ddt、J=17.3、10.0、7.8Hz、1H、5.36dd、J=17.1、2.0Hz、1H、5.31d、J=10.8Hz、1H、5.28dd、J=10.0、2.0Hz、1H、5.18quintet、J=6.1Hz、1H、4.10td、J=6.6、2.7Hz、1H、3.98ddd、J=13.7、11.2、3.4Hz、1H、2.80ABX、JAB=13.7Hz、JAX=7.3Hz、1H、2.73ABXJAB=13.7Hz、JBX=7.8Hz、1H、2.49m、1H、2.41t、J=13.7Hz、1H、2.00dd、J=13.9、3.7Hz、1H、1.55d、J=6.1Hz、1H、1.31s、3H、0.95dqd、J=14.2、7.8、3.0Hz、1H、0.58t、J=7.3Hz、1H、0.47ddq、J=13.7、6.3、6.3Hz、1Hppm。LC/MSM=442.2。2S、3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-エチル-2、8-ジメチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムトリフラート60mg、0.101mmolの1mLジクロロメタン中溶液に、0°Cでテトラ-n-ブチルアンモニウムクロリド2.81mg、10.13μmolおよび酢酸116μl、2.025mmolを添加した。これに、1mLの水中のKMnO432.0mg、0.203mmol、続けて、1mLの洗浄水を加えた。追加の10当量の酢酸を添加し、続けて、追加の1mLの水中の16mgのKMnO4を加えた。これをもう一回繰り返した。合計4当量のKMnO4および40当量の酢酸が添加された。反応物を1mLの飽和Na2S2O3溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで希釈した。相分離させ、有機相をブラインで1回洗浄し、MgSO4上で乾燥後、濾過、濃縮して、粗製2S、3S、5S、6R、7aR-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-エチル-2、7a-ジメチルヘキサヒドロフロ[2、3-b]オキサゾロ[3、2-a]ピリジン-95H-オンを得た。この粗製残渣を2mLのイソプロピルアセタート中に再溶解し、2mLの飽和NaHCO3で処理し、70°Cに加熱した。2時間後、反応物を0°Cに冷却し、10酢酸で処理し、pHを約3にした。反応物を酢酸エチルで希釈し、10酢酸溶液で1回洗浄し、MgSO4上で乾燥し後、濾過、濃縮した。ヘキサン中の10~50の15MeOH/アセトンを使ったカラムクロマトグラフィーで精製し、2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S、3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸を得た。実施例1532-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S、3S-2-メトキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S、3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート260mg0.543mmolの2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S、3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例152の5mLのTHF中溶液に、60水素化ナトリウム217mg、5.43mmolを0°Cで加えた。0°Cで20分攪拌後、ヨードメタン271uL、4.35mmolを添加した。反応物を常温に温め、完結までさらに3時間攪拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した2x25mL。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して標記化合物を得た。ステップB.メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S、3S-2-メトキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート50mg0.102mmolのメチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S、3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート実施例153、ステップAの0.3mLのDMF中溶液に、60水素化ナトリウム20.31mg、0.508mmolを25°Cで添加した。25°Cで20分攪拌後、ヨードメタン25.4uL、0.406mmolを添加した。反応物をさらに30分攪拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した2x25mL。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:20~60EtOAc/ヘキサンで精製し標記化合物を得た。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S、3S-2-メトキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S、3S-2-メトキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート34mg、0.067mmol;実施例153、ステップBのTHF/MeOH/H2O1/1/1、0.48mL中溶液に、2M水酸化リチウム67uL、0.134mmolを室温で添加した。室温で4時間攪拌後、飽和NH4Cl水溶液で反応を停止し、抽出して2×DCM、合わせた有機層を洗浄し1×NaCl飽和水溶液、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:70~100EtOAc/ヘキサンで精製し標記化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.38t、J=8.0Hz、3H、1.05d、J=4.0Hz、1H、1.48s、3H、1.65m、1H、1.75m、1H、2.00dd、J=12.0、4Hz、1H、2.21m、1H、2.48m、1H、2.70d、J=16.0Hz、1H、3.06-3.15m、2H、3.41s、3H、3.94m、1H、4.63d、J=12.0Hz、1H、6.75d、J=8.0Hz、1H、6.90-7.05m、3H、7.05-7.15m、2H、7.25d、J=8.0Hz、2H;MSESI492.1[MH]。実施例1542-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2R、3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-オキソブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸71mg、0.154mmol実施例210、ステップAのTHF2mL中溶液を、アルゴンで5分間スパージした。混合物を0°Cに冷却し、メチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン中3.0M溶液0.113ml、0.339mmolを、内部温度が4°Cを超えないような速度で添加した。混合物を0°Cで45分攪拌した。混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー2x4gスタックカラム、溶出剤:5~15イソプロパノール/ヘキサンで精製し標記化合物をより高い極性のジアステレオマーとして得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.55t、J=7.63Hz、3H、1.18d、J=6.65Hz、3H、1.44s、3H、1.63-1.77m、1H、1.99-2.18m、3H、2.61-2.71m、1H、2.81d、J=14.28Hz、1H、2.92d、J=14.48Hz、1H、3.24td、J=10.22、5.77Hz、1H、4.11-4.22m、1H、4.45d、J=10.17Hz、1H、6.74dt、J=7.53、1.61Hz、1H、6.93-7.05m、3H、7.07-7.14m、1H、7.15-7.20m、1H、7.24-7.31m、2H。質量スペクトルESIm/e=478.1M1。実施例1552-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S、3R-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸異性体1ステップA.R-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オンから、実施例91、ステップBで記載のものに類似の方法により調製した。生成物は、これ以上精製せずに、次のステップに使用した。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3R-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン標記化合物を、R-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール実施例155、ステップAから、実施例149、ステップAで記載のように調製した。フラッシュクロマトグラフィーSiO2、40g、10~25EtOAc/ヘキサンで精製し標記化合物を新たに形成された立体中心の2つのジアステレオマーの混合物として得た。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-R-2-オキソペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3R-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン0.210g、0.456mmol;実施例155、ステップBから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。ステップD.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S、3R-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-R-2-オキソペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸0.150g、0.315mmol、実施例155、ステップCのTHF/MeOH3/1、4mL中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.060g、1.574mmolを室温で添加した。室温で1時間攪拌後、反応物をNH4Cl飽和水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取HPLC溶出剤:10~90アセトニトリル、水、0.1TFA、勾配溶離で精製して2つの異性体の混合物dr=93:7を得た。個別立体異性体をキラルHPLC250x30mmCHIRALPAK登録商標ICカラムCHIRALTECHNOLOGIES、INC.、ウエストチェスター、ペンシルバニア洲、USAでThar350SFCTharTechnologies、Inc.、ピッツバーグ、ペンシルバニア州を使って46g/分イソプロピルアミン20μMNH384g/分CO2の条件でで分離して標記化合物を早期溶出立体異性体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.61d、J=6.65Hz、3H、0.99-1.08t、J=7.34Hz、3H、1.18-1.37m、1H、1.45-1.60m、4H、1.99-2.21m、3H、2.69dd、J=11.15、3.72Hz、1H、2.82-2.90m、1H、3.18-3.30m、1H、3.69-3.79m、1H、4.34d、J=10.56Hz、1H、6.71d、J=7.63Hz、1H、6.88-7.04m、2H、7.04-7.20m、3H、7.20-7.32m、2H。MSESI478.0[MH]。さらに溶出して、実施例156が得られた。実施例1562-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2R、3R-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例155、ステップD;キラルHPLCの遅い溶出異性体1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.81d、J=6.46Hz、3H、1.01t、J=7.43Hz、3H、1.47s、3H、1.64m、1H、1.82-1.95m、1H、2.13-2.25m、2H、2.73-2.84m、2H、2.93d、J=14.87Hz、1H、3.37m、1H、3.93m、1H、4.45d、J=10.56Hz、1H、6.72d、J=7.43Hz、1H、6.96m、1H、7.02-7.17m、4H、7.21m、2H;質量スペクトルESIm/z=478.0M1。実施例1572-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-ヒドロキシ-2-メチルペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-ヒドロキシ-2-メチルペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-2-オキソペンタン-3-イルピペリジン-2-オン0.100g、0.218mmol;実施例149、ステップBのTHF4mL中溶液に、メチルマグネシウムブロミド、1.4Mのトルエン中溶液0.104g、0.873mmolを0°Cで加えた。反応物を室温に温めた。室温で4時間攪拌後、さらに1当量のMeMgBrを加え、さらに2時間攪拌した。NH4Cl飽和溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥して、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルのプラグに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーで40EtOAc/ヘキサンを用いて溶出して精製し、標記化合物を淡黄色の油状物として得た。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-ヒドロキシ-2-メチルペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-ヒドロキシ-2-メチルペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例157、ステップAから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.37t、J=7.63Hz、3H1.10s、3H1.35s、3H1.50s、3H1.68ddd、J=15.21、7.78、4.01Hz、1H2.10-2.31m、3H2.44-2.55m、1H2.78-2.95m、2H3.24-3.37m、1H4.40d、J=10.56Hz、1H6.73dt、J=7.53、1.52Hz、1H6.95m、1H7.01-7.21m、4H7.21-7.38m、2H。MSESI492.2[MH]。実施例1582-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S、4S-4-ヒドロキシヘキサン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸、または2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S、4R-4-ヒドロキシヘキサン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-4-ヒドロキシヘキサン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン標記化合物を、S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール実施例91、ステップCおよびエチルマグネシウムブロミドから、実施例149、ステップAに記載のように調製した。この粗製物は、これ以上精製しないで、次のステップで使用した。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-4-オキソヘキサン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-4-ヒドロキシヘキサン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例158、ステップAから、実施例71、ステップFに記載のように調製した。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-4-ヒドロキシヘキサン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-4-オキソヘキサン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸0.038g、0.077mmol;実施例158、ステップBのTHFとメタノールの混合物4:1、5mL中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム9mg、0.24mmolを0°Cで加えた。次に、反応物を室温に温めた。室温で1.5時間攪拌後、さらに2当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、さらに0.5時間攪拌した。反応物を酸性化し10クエン酸、抽出した2×EtOAc。合わせた有機層を洗浄しNaCl飽和水溶液、乾燥してMgSO4、減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取HPLC溶出剤:10~90アセトニトリル、水、0.1TFA、勾配溶離で精製し凍結乾燥後、標記化合物を第一溶出画分の白色発泡体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.55t、J=7.53Hz、3H0.91t、J=7.34Hz、3H1.38m、1H1.44s、3H1.54m、1H1.72m、1H2.00-2.25m、3H2.73-2.79m、1H2.82d、J=14.48Hz、1H2.92d、J=14.48Hz、1H3.26m、1H3.87-3.93m、1H4.43d、J=10.17Hz、1H6.75dt、J=7.53、1.52Hz、1H6.95-7.07m、3H7.12t、J=7.73Hz、1H7.17m、1H7.25-7.35m、2H。MSESI492.2[MH]。実施例1592-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-メトキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-メトキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン50mg0.112mmolの3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例91、ステップBの0.5mLのTHF中溶液に、60水素化ナトリウム8.96mg、0.244mmolを0°Cで添加した。0°Cで30分攪拌後、ヨードメタン14.01uL、0.244mmolを加えた。反応物を25°Cに温め、完結するまでさらに2時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した2x25mL。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して標記化合物を得た。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-メトキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-メトキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例159、ステップAから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。残渣を逆相分取HPLC水中MeCN0.1TFA、勾配溶離で精製し標記化合物を白色固体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.50t、J=8.0Hz、3H、1.42s、3H、1.50m、1H、1.93m、1H、2.02dd、J=12.0、4.0Hz、1H、2.18dd、J=12.0、12.0Hz、1H、2.71d、J=16.0Hz、1H、3.05d、J=12.0Hz、1H、2.90-3.10m、2H、3.31dd、J=8.0、4.0Hz、1H、3.38s、3H、3.93t、J=12.0Hz、1H、4.61d、J=8.0Hz、1H、6.78d、J=8.0Hz、1H、7.01d、J=8.0Hz、2H、7.05s、1H、7.12t、J=8.0Hz、1H、7.17d、J=8.0Hz、1H、7.26d、J=8.0Hz、2H;MSESI478.0[MH]。実施例1602-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-3S-1、1、1-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S-1、1、1-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルペンタン-3-イルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-2-オキソペンタン-3-イルピペリジン-2-オン30mg、0.065mmo;実施例149、ステップBおよびトリメチルトリフルオロメチルシラン48.5μL、0.327mmolのTHF0.5mL中溶液を、0°Cで、THF中1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液196μL、0.196mmolで処理した。2時間攪拌後、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:10~20EtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し標記化合物を主要生成物として得た。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-3S-1、1、1-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S-1、1、1-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチルペンタン-3-イルピペリジン-2-オン実施例160、ステップAから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.33t、J=8.0Hz、3H、1.47s、3H、1.52s、3H、1.70m、1H、2.10-2.25m、3H、2.89d、J=8.0Hz、2H、2.95t、J=8.0、1H、3.43m、1H、4.40d、J=12.0Hz、1H、6.75d、J=8.0Hz、1H、6.95m、1H、7.08-7.20m、3H、7.26-7.40m、3H;MSESI545.2[MH]。実施例1612-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアミド2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸0.055g、0.095mmol;実施例141のDMF2.0mL中溶液を、HBTU0.072g、0.189mmol、N1-エチルイミノメチレン-N3、N3-ジメチルプロパン-1、3-ジアミン塩酸塩0.036g、0.189mmolおよび炭酸水素ナトリウム0.016g、0.189mmolで、続けて処理した。0.5時間攪拌し、メタノール中7.0Mのアンモニア溶液0.135mL、0.946mmolを滴下した。室温で18時間攪拌後、反応物を水で希釈し、抽出して2×EtOAc、洗浄した1×飽和NaHCO3、および2×NaCl飽和水溶液。合わせた有機層をNa2O4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC溶出剤:10~90アセトニトリル、水、0.1TFA、勾配溶離で精製し凍結乾燥後、標記化合物を、白色固体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.52t、J=7.53Hz、3H0.97-1.07m、2H1.18-1.25m、2H1.47s、3H1.59-1.62m、1H1.84-2.06m、2H2.33ddd、J=8.02、4.79、3.23Hz、1H2.43t、J=13.8Hz、1H2.65-2.80m、2H2.81-2.95m、5H3.17ddd、J=13.74、10.91、2.93Hz、1H4.80d、J=10.76Hz、1H6.78br.s.、1H6.86-6.90m、1H6.97-7.01m、1H7.10-7.15m、2H7.24d、J=7.82Hz、4H7.42br.s.、1H;質量スペクトルESIm/z=580.2M1。実施例1622-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル-N-メチルスルホニルアセトアミド2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸0.045g、0.077mmol実施例141のTHF2.0mL中溶液を、メタンスルホンアミド0.029g、0.310mmol、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.050g、0.387mmolおよび1、1’-カルボニルジイミダゾール0.050g、0.310mmolで、続けて処理した。混合物を48時間加熱還流後、NH4Cl飽和溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC溶出剤:10~90アセトニトリル、水、0.1TFA、勾配溶離で精製し、凍結乾燥後、標記化合物を白色固体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.52t、J=7.53Hz、3H0.96-1.08m、2H1.15-1.28m、2H1.50s、3H1.61ddd、J=14.33、7.68、3.62Hz、1H1.92dd、J=13.69、2.93Hz、1H1.96-2.10m、1H2.34tt、J=8.02、4.79Hz、1H2.49t、J=13.89Hz、1H2.65d、J=14.87Hz、1H2.73dd、J=14.48、2.35Hz、1H2.87s、3H2.98-3.08m、2H3.32s、3H4.79d、J=10.56Hz、1H6.84-6.90m、1H6.94-7.07m、1H7.08-7.16m、2H7.19-7.32m、4H。実施例163~170を、2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例141から、特に断りのない限り、適切なアミンを使って以下の一般的方法により調製した。2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸0.020g、0.034mmol;実施例141、対応するアミン1.2当量、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン3.3当量および1H-ベンゾ[d][1、2、3]トリアゾール-1-イルオキシトリピロリジン-1-イルホスホニウムヘキサフルオロホスファートV1.05当量の2mlのDCM中混合物を、室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相HPLC40~90水/アセトニトリル0.1TFA勾配で精製した。その後、所望の画分を集め、濃縮して純粋な生成物を得た。実施例1632-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル-N-3-ヒドロキシプロピルアセトアミド1HNMR400MHz、MeOH-d4δppm0.54t、J=7.63Hz、3H、1.00-1.19m、4H、1.39s、3H、1.65-2.13m、5H、2.25-2.36m、1H、2.48-2.61m、2H、2.81-2.95m、6H、3.25-3.43m、3H、3.61t、J=6.26Hz、1H、4.13-4.26br、1H、4.44s、1H、4.82d、J=10.76Hz、1H、6.97-7.07m、2H、7.11-7.22m、4H、7.27-7.347m、2H。質量スペクトルESIm/z=638.2M1。実施例1642-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル-N-2-ヒドロキシエチルアセトアミド1HNMR400MHz、MeOH-d4δppm0.51t、J=7.53Hz、3H、0.95-1.15m、4H、1.38s、3H、1.60-1.74m、1H、1.79-1.92m、1H、2.02-2.11m、1H、2.22-2.33m、1H、2.49-2.58m、2H、2.78-2.93m、6H、3.37-3.39m、2H、3.53-3.64m、2H、4.10-4.24m、1H、4.39-4.49m、1H、4.79d、J=10.76Hz、1H、6.95-7.05m、2H、7.10-7.21m、4H、7.24-7.32m、2H。質量スペクトルESIm/z=624.4M1。実施例1652-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル-N-ヒドロキシアセトアミド1HNMR400MHz、MeOH-d4δppm0.53t、J=7.53Hz、3H、1.00-1.16m、4H、1.38s、3H、1.70ddd、J=14.23、7.78、4.21Hz、1H、1.88ddd、J=14.28、8.51、7.34Hz、1H、2.09-2.16m、1H、2.17-2.22m、1H、2.24-2.39m、2H、2.52-2.60m、1H、2.77-2.88m、2H、2.92s、3H、3.37-3.44m、1H、4.20br1H、4.82d、J=10.76Hz、1H、7.01-7.09m、2H、7.13-7.22m、4H、7.30d、J=8.02Hz、2H。質量スペクトルESIm/z=618M1。実施例1662-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル-N-メトキシアセトアミド1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.50t、J=7.53Hz、3H、0.96-1.07m、2H、1.17-1.28m、2H、1.43s、3H、1.55-1.65m、1H、1.87-2.00m、1H、2.07-2.13dd、J=13.79、2.64Hz、1H、2.28-2.42m、2H、2.63-2.77m、3H、2.88br、4H、3.26ddd、J=13.89、10.66、3.03Hz、1H、3.82s、3H、4.25br、1H、4.77d、J=10.76Hz、1H、6.88-6.92m、1H、6.99-7.05m、2H、7.10-7.14m、2H、7.18-7.30m、3H。質量スペクトルESIm/z=632M1。実施例1672-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル-N-R-2、3-ジヒドロキシプロピルアセトアミド1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm0.51t、J=6.6Hz、3H、1.01t、J=8.3Hz、2H、1.21br.s.、2H、1.40-1.48m、3H、1.58dd、J=7.8、3.9Hz、1H、1.81-1.99m、2H、2.28-2.36m、1H、2.37-2.49m、1H、2.52-2.64m、1H、、2.67-2.77m、1H、2.84br.s.、2H、2.88s、4H、2.90-3.05m、7H、3.11-3.23m、2H、3.47br.s.、2H、3.55-3.72m、2H、3.89br.s.、1H、4.25br.s.、1H、4.76d、J=10.3Hz、1H、6.85-6.92m、1H6.98br.s.、2H、7.00-7.06m、1H、7.13br.s.、3H、7.20-7.26m、2H。実施例1682-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル-N-S-2、3-ジヒドロキシプロピルアセトアミド1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm0.43-0.58m、3H、1.01t、J=7.6Hz、2H、1.16-1.24m、2H、1.41-1.45m、1H、1.45-1.49m、2H、1.49s、1H、1.54-1.66m、1H、1.79-1.95m、2H、2.28-2.36m、1H、2.38-2.49m、1H、2.55d、J=13.7Hz、1H、2.72s、5H、2.74s、4H、、2.84d、J=13.2Hz、2H、2.88s、3H、3.11-3.25m、2H、3.28-3.39m、1H、3.51-3.59m、1H、3.59-3.76m、2H、3.92br.s.、1H、4.18-4.31m、1H、4.70-4.81m、1H、6.90d、J=5.1Hz、1H6.92-7.01m、2H、、7.10-7.16m、2H、7.20-7.26m、2H。実施例1693mLのTHF中溶液2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル-N-シアノアセトアミド2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸0.030g、0.052mmol;実施例141、N、N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド10.64mg、0.052mmolおよびN-ヒドロキシスクシンイミド5.94mg、0.052mmolの混合物を、氷浴で冷却しながら、3時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を一ナトリウムシアナミド10.90mg、0.170mmolの2mLの水中溶液に、氷浴温度で滴下した。反応混合物は室温で12時間攪拌した。溶剤を除去し、残渣を逆相HPLC0.1TFA含有40~90水/アセトニトリル勾配で精製した。次に、所望の画分を集め、濃縮して標記化合物を得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm0.52t、J=7.6Hz、3H、0.98-1.10m、2H、1.17-1.30m、2H、1.49-1.53m、3H、1.54-1.61m、1H、1.91-2.03m、1H、2.35tt、J=8.0、4.7Hz、1H、2.56t、J=13.8Hz、1H、2.60-2.66m、1H、2.71-2.77m、1H、2.80-2.87m、1H、2.87-2.91m、3H、2.91-3.01m、1H、3.18d、J=16.1Hz、1H、4.19-4.32m、1H、4.79d、J=10.8Hz、1H、6.84dt、J=7.1、1.6Hz、1H、6.92-6.96m、1H、7.11-7.18m、2H、11.77br.s.、1H。実施例1702-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル-N-2-ジメチルアミノエチルアセトアミド1HNMR400MHz、MeOH-d4δppm0.52t、J=7.53Hz、3H、1.01-1.21m、4H、1.47s、3H1.62-1.85m、2H、1.90dd、J=13.50、3.13Hz、1H、2.42t、J=13.69Hz、1H、2.51-2.62m、2H、2.80-2.91m、3H、2.93s、3H、3.03s、6H、3.38-3.50m、2H、3.29-3.39m、2H、3.84ddd、J=15.01、7.38、4.79Hz、1H、4.21dd、J=13.89、10.56Hz、1H、4.80d、J=10.76Hz、1H、7.00-7.12m、2H7.15-7.25m、4H7.33d、J=6.85Hz、2H。質量スペクトルESIm/z=651.2M1。実施例1712-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル-N-3、4-ジヒドロキシブチルアセトアミドN-ブタ-3-エニル-2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアミド0.030g、0.047mmol;実施例170の1mLのTHF/H2O4:1中溶液に、オスミウムVIIIオキシド0.030mL、2.363μmol、続けて、4-メチルモルホリン-4-オキシド8.31mg、0.071mmolを添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶剤を除去し、残渣を逆相HPLC40~90水/アセトニトリル0.1TFA含有勾配で精製した。次に所望の画分を集め、濃縮して標記化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.51t、3H、1.00t、J=7.24Hz、2H、1.21d、J=4.11Hz、2H、1.42br.s.、3H、1.61br.s.、2H、1.75-2.10m、2H2.26-2.44m、2H2.52-2.80m、7H2.88s、3H、3.21br.s.、2H、3.45-3.85m、4H、4.23br.s.、1H、4.76d、J=10.56Hz、1H、6.90br.s.、1H、6.95-7.04m、2H、7.07-7.15m、3H7.23d、J=7.04Hz、2H。質量スペクトルESIm/z=668M1。実施例1722-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、ステップCのメタン塩化スルホニルの代わりに当量のシクロプロパン塩化スルホニルを使って、実施例129で記載のものに類似の方法により調製した。残渣を逆相分取HPLC溶出剤:10~90アセトニトリル、水、0.1TFA、勾配溶離で精製し、集めた画分の凍結乾燥後、標記化合物を白色固体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.54t、J=7.53Hz、3H0.92-1.08m、2H1.08-1.23m、2H1.39-1.64m、4H1.77-1.92m、1H1.96-2.07m、1H2.28-2.49m、2H2.77d、J=14.28Hz、1H2.92d、J=14.09Hz、1H3.01-3.28m、3H3.61m、1H4.76d、J=10.56Hz、1H6.78-6.90m、1H6.90-7.18m、5H7.23m、2H。実施例173S-2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルプロパン酸ステップA.メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸0.055g、0.095mmol;実施例141の1mLのMeOHおよび4mLのベンゼン中溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのジエチルエーテル中2.0M溶液0.095mL、0.189mmolを0°Cで加えた。反応混合物を0°Cで0、5時間攪拌後、濃縮した。粗製物を逆相分取HPLC溶出剤:10~90アセトニトリル、水、0.1TFA、勾配溶離で精製し、集めた画分プールの凍結乾燥後、標記化合物を白色粉末として得た。ステップB.S-メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルプロパノアート上記ステップAからのメチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート0.040g、0.067mmolおよびHMPA0.012mL、0.067mmolの無水THF1mL中溶液に、LDA、THF中2.0M溶液0.037mL、0.074mmolを-78°Cで加えた。-78°Cで0.5時間攪拌し、ヨードメタン0.057mL、0.913mmolを加えた。1時間攪拌後、NH4Cl飽和水溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機成分をプールし、NaCl飽和水溶液で洗浄して、乾燥しMgSO4、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。これ以上精製しないで、次のステップで使用した。ステップC.S-2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルプロパン酸上記ステップBからのS-メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルプロパノアート0.041g、0.067mmolのMeOH/THF/H2O1mL/1mL/2mL中溶液に、水酸化リチウム8.02mg、0.335mmolを加えた。混合物を60°Cで14時間加熱した。反応混合物を1NHClで酸性化し、EtOAcで抽出した×2。有機成分をプールし、NaCl飽和水溶液で洗浄後、乾燥しMgSO4、濾過後、濾液を減圧下で濃縮して無色フィルムを得た。粗製物を逆相分取HPLC溶出剤:10~90アセトニトリル、水、0.1TFA、勾配溶離により精製して標記化合物を最初の溶出ピークとして得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.52t、J=7.53Hz、3H0.97-1.06m、2H1.20-1.26m、2H1.41s、3H1.43-1.51m、3H1.57-1.70m、1H1.88-2.04m、2H2.26-2.38m、2H2.78-2.97m、5H3.13q、J=7.11Hz、1H3.32ddd、J=13.55、10.51、3.13Hz、1H4.86d、J=10.56Hz、1H6.88-7.03m、3H7.10-7.16m、2H7.24m、3H。実施例1742-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-2-シクロプロパンスルホンアミドペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸異性体1ステップA.N-2S、3S-3-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルペンタン-2-イルシクロプロパンスルホンアミドおよびN-2R、3S-3-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルペンタン-2-イルシクロプロパンスルホンアミド3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン0.053g、0.115mmol;立体異性体混合物;実施例149、ステップAおよびシクロプロパンスルホンアミド0.042g、0.345mmolのトルエン2mL中溶液に、シアノメチレントリ-n-ブチルホスホラン0.093mL、0.345mmolをアルゴン雰囲気下、室温で添加し、この溶液を110°Cで2日間攪拌した。次に、反応物はクエンチし飽和NH4Cl、抽出し3×EtOAc、合わせた抽出物を洗浄した2×水および1×NaCl飽和水溶液。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取HPLC溶出剤:10~90アセトニトリル、水、0.1TFA、勾配溶離で精製し標記化合物を2つの別々の画分として得た。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S、3S-2-シクロプロパンスルホンアミドペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、N-S-3-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルペンタン-2-イルシクロプロパンスルホンアミド実施例174、ステップA、早期溶出異性体から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.67t、J=7.43Hz、3H0.92-1.04m、2H1.04-1.19m、2H1.22d、J=6.85Hz、3H1.50s、3H1.79-1.93m、1H1.96-2.09m、2H2.28-2.42m、2H2.77d、J=13.89Hz、1H2.92-2.96m、2H3.14-3.31m、1H4.54d、J=10.37Hz、1H6.80m、1H6.91-7.19m、5H7.21-7.27m、2H。実施例1752-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-2-シクロプロパンスルホンアミドペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸異性体2標記化合物を、N-3S-3-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルペンタン-2-イルシクロプロパンスルホンアミド実施例174、ステップA、遅い溶出異性体から、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.45-0.53m、3H0.97-1.12m、2H1.18m、1H1.23-1.32m、5H1.52s、3H1.70m、1H1.92m、2H2.40-2.54m、2H2.74d、J=15.06Hz、1H3.02d、J=15.06Hz、1H3.14m、1H4.85d、J=10.56Hz、1H6.84m、1H6.99m、1H7.08-7.17m、2H7.25m、4H。実施例1762-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-3S-2-1-メチルエチルスルホンアミドペンタン-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン立体異性体混合物;実施例149、ステップAおよびプロパン-2-スルホンアミドから実施例174で記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.47t、J=7.83Hz、3H1.20d、J=6.85Hz、3H1.41dd、J=14.87、6.85Hz、6H1.51-1.60s、3H1.60-1.73m、1H1.80-2.00m、2H2.50t、J=13.89Hz、1H2.72-2.81d、J=14.67Hz、1H2.97d、J=14.67Hz、1H3.07-3.23m、2H4.85d、J=10.96Hz、1H6.87m、1H6.97-7.07m、1H7.07-7.19m、2H7.19-7.33m、4H。実施例1772-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド-1-オキソブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタン酸メチル2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタノアート200mg、0.42mmol;実施例91、ステップAのTHF5mL中攪拌溶液に、水酸化ナトリウム506mg、12.65mmolの水5mL中溶液を加え、反応物を約12時間加熱還流した。この後、反応物を室温に冷却し、EtOAc80mLと1.0MHCl20mLの間で分配した。分離した水層をEtOAcで抽出し30mL、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過後、濾液を真空内で蒸発して標記化合物を白色固体として得た。質量スペクトルESIm/z=460.0M1。ステップB.S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-N-シクロプロピルスルホニルブタンアミド2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタン酸140mg、0.304mmol;実施例177、ステップAのDMF2mL中攪拌溶液に、ブロモトリピロリジン-1-イルホスホニウムヘキサフルオロホスファートV354mg、0.76mmolおよびN、N-ジイソプロピルエチルアミン0.11mL、0.61mmolを加え、反応物を室温で3時間攪拌した。次に、反応物をEtOAc60mLと1.0MLiCl水溶液20mLの間で分配した。分離された有機層をMgSO4上で乾燥して、濾過後、濾液を真空内で留去した。カラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:EtOAc、1:0~1:1により標記化合物を得た。質量スペクトルESIm/z=563.0M1。ステップC.S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-N-シクロプロピルスルホニル-N-メチルブタンアミドS-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-N-シクロプロピルスルホニルブタンアミド8mg、0.014mmol;実施例177、ステップBのDMF1.0mL中攪拌溶液に、炭酸カリウム2.9mg、0.021mmolおよびヨードメタン1.1μL、0.017mmolを室温で添加した。反応物を1時間攪拌した。この後で、さらにヨードメタン1.1μL、0.017mmolおよび炭酸カリウム2.9mg、0.021mmolを添加し、反応物を室温で60時間攪拌した。次に、反応物をEtOAc20mLと1.0MLiCl5mLの間で分配した。分離した有機層を1.0MLiCl5mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過後、真空内で留去して標記化合物を得た。質量スペクトルESIm/z=577.0M1。ステップD.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド-1-オキソブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-N-シクロプロピルスルホニル-N-メチルブタンアミド実施例177、ステップCから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.302H、d、J=8.4Hz、7.15-7.254H、m、6.942H、d、J=7.6Hz、4.79-4.932H、m、3.313H、s、3.08-3.171H、m、2.921H、d、J=15.1Hz、2.701H、d、J=14.7Hz、2.08-2.192H、m、1.722H、t、J=7.5Hz、0.92-1.398H、m、0.84-0.913H、m.質量スペクトルESIm/z=595.0M1。実施例1782-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-ネオペンチルアミノ-1-オキソブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタン酸2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタン酸110mg、0.24mmol;実施例177、ステップAまたは実施例1、ステップFおよびDIEA0.050ml、0.287mmolの無水DMF1195μL中の攪拌溶液に、0°CでHATU109mg、0.287mmolを添加した。反応物を0°Cで5分攪拌し、続けて、2当量のネオペンチルアミン55.9μL、0.478mmol;TCIAmericaを添加した。反応溶液をLCMSで完了するまで、0°Cで10分間攪拌し、濾過した。この溶液を逆相分取HPLCSunfire登録商標PrepC18OBD10μmカラムWaters、ミルフォード、マサチューセッツ州、35分間の水中70~100MeCNの勾配溶離、両溶剤は0.1TFAを含むで精製し標記化合物をエピマー混合物として得た。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-ネオペンチルアミノ-1-オキソブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-N-ネオペンチルブタンアミド88mg、0.166mmol実施例178、ステップAから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により得て、続いて、SunfireC18OBDカラム10uM、30x150mm、WatersCorpミルフォード、マサチューセッツ州を使って、残渣を逆相HPLC溶出剤:55MeCN/水0.1TFA、均一濃度溶離で精製した。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm0.79t、J=7.46Hz、3H、0.93s、9H、1.26s、2H、1.43s、3H、1.78dquin、J=14.38、7.29、7.29、7.29、7.29Hz、1H、2.08-2.23m、3H、2.81dd、J=13.20、5.14Hz、1H、2.88s、2H、3.09dd、J=13.20、6.60Hz、1H、3.17ddd、J=12.78、9.72、3.67Hz、1H、3.92t、J=7.34Hz、1H、4.63d、J=9.78Hz、1H、6.75d、J=7.58Hz、1H、6.94-7.00m、3H、7.10t、J=7.70Hz、2H、7.13-7.24m、3H。質量スペクトルESIm/z=547M1。実施例1792-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-4、4-ジメチル-4、5-ジヒドロオキサゾール-2-イルプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-N-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルブタンアミド2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-N-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルブタンアミド実施例177、ステップAおよび5当量の2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール80μL、0.836mmol;Sigma-AldrichのDMF1672μL中溶液に、0°Cで1.2当量のHATU76mg、0.201mmolを加えた。反応溶液を1時間攪拌したが、その時点でLCMSにより反応が完了したと判定した。反応混合物をEtOAcで希釈し50mL、NaHCO320mL、1NHCl、および水で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮して粗製物を透明溶液として得たDMFが残存。この生成物をこれ以上精製しないで次のステップで使用した。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-4、4-ジメチル-4、5-ジヒドロオキサゾール-2-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-N-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルブタンアミド89mg、0.167mmol;実施例179、ステップA:エピマー混合物のDCM1674μL中の冷-78°C溶液に、3当量のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド26.5μL、0.201mmolを滴下した。反応混合物を-78°Cで20分攪拌した。無水K2CO31.5当量を一度に添加し、混合物を室温に温めた。反応物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ込み、2相の混合物をEtOAcで抽出したx2。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:0~20酢酸エチル/ヘキサンで精製し標記化合物を得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm0.76t、J=7.46Hz、3H、1.08s、3H、1.15s、3H、1.24s、3H、1.67s、1H、1.82dt、J=14.43、7.21Hz、1H、1.89-1.96m、1H、2.00-2.11m、1H、2.21dt、J=14.31、7.27Hz、1H、2.61d、J=7.58Hz、2H、3.21ddd、J=13.14、10.09、3.18Hz、1H、3.64d、J=7.83Hz、1H、3.90d、J=7.83Hz、1H、4.12t、J=6.85Hz、1H、4.54d、J=10.27Hz、1H、5.16s、1H、5.18d、J=3.18Hz、1H、5.81-5.93m、1H、6.75d、J=7.58Hz、1H、7.00s、3H、7.10t、J=7.70Hz、1H、7.15d、J=8.07Hz、1H、7.20d、J=8.31Hz、2H.質量スペクトルESIm/z=513M1。さらに溶出して、他のエピマー:3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-4、4-ジメチル-4、5-ジヒドロオキサゾール-2-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンを得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm0.96t、J=7.46Hz、3H、1.19s、3H、1.27s、3H、1.30s、3H、1.65br.s.、1H、1.86-2.06m、4H、2.60qd、J=14.06、7.70Hz、2H、3.20ddd、J=13.27、10.09、3.30Hz、1H、3.79-3.89m、2H、3.89-3.95m、1H、4.49d、J=10.03Hz、1H、5.15s、1H、5.18d、J=3.91Hz、1H、5.82-5.95m、1H、6.72d、J=7.58Hz、1H、6.97t、J=1.83Hz、1H、7.08-7.13m、1H、7.13-7.23m、3H。質量スペクトルESIm/z=513M1。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-4、4-ジメチル-4、5-ジヒドロオキサゾール-2-イルプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-4、4-ジメチル-4、5-ジヒドロオキサゾール-2-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン53mg、0.103mmol;実施例179、ステップBから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm0.74t、J=7.46Hz、3H1.08s、3H1.14s、3H1.41s、3H1.74dt、J=14.31、7.03Hz、1H2.04-2.12m、1H2.12-2.30m、2H2.76d、J=14.43Hz、1H2.88d、J=14.18Hz、1H3.24ddd、J=12.59、9.66、3.18Hz、1H3.66d、J=8.07Hz、1H3.88d、J=8.07Hz、1H4.16t、J=6.72Hz、1H4.60d、J=9.78Hz、1H6.78d、J=7.58Hz、1H6.99-7.06m、2H7.10t、J=7.82Hz、2H7.14-7.18m、1H7.22d、J=8.31Hz、2H。質量スペクトルESIm/z=531M1。実施例1802-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-N-2、2、2-トリフルオロエチルアセトアミドブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-2、2、2-トリフルオロエチルアセトアミド標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-2、2、2-トリフルオロエチルアミノブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例147、ステップAを実施例28、ステップCで記載のものに類似の方法によりアセチル化することにより得た。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-N-2、2、2-トリフルオロエチルアセトアミドブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-2、2、2-トリフルオロエチルアセトアミド実施例180、ステップAから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.52t、J=8.0Hz、3H、1.50s、3H、1.61m、1H、1.87m、1H、1.90-2.40m、3H、2.27s、3H、2.77d、J=16.0Hz、1H、3.00d、J=16.0Hz、1H、3.10-3.30m、2H、3.43m、1H、3.85-4.05m、3H、4.40d、J=8.0Hz、1H、6.71d、J=8.0Hz、1H、6.92s、1H、7.01m、2H、7.05-7.20m、2H、7.25d、J=8.0Hz、2H。実施例1812-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1、1-ジメチルエチルスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-2-メチルプロパン-2-スルホンアミド202.6mg0.454mmolの3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例91、ステップBおよび2-メチルプロパン-2-スルホンアミド130mg、0.948mmol、Oakwoodを無水トルエン4.5mLに溶解した。シアノメチレントリブチルホスホラン、421mg、をシリンジを介して反応容器に移した。最初の添加の2分後に、追加の約30mgのホスホラン試薬を添加した。反応混合物を予熱油浴を用いて34~41°Cの間で攪拌した。反応をLCMSでモニターした。2時間15分後に、追加の133mgのt-ブチルスルホンアミドを添加し、反応混合物を35°Cで一晩加熱した。次の日に、26時間15分の合計反応時間後、追加の133mgのt-ブチルスルホンアミドを添加した。30分後、追加の421mgのシアノメチレントリブチルホスホランを加えた。35~40°Cの間で加熱を一晩続けた。3日目に、LCMSにより、反応が完了したように見えた。53時間の合計反応時間後、混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムの間で分配した。水相をEtOAcで逆抽出し2X、NaCl飽和水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、濾液を真空内で濃縮して残渣を得て、これを24gシリカカラムを使ってクロマトグラフに供し、ヘキサン中0~30EtOAc勾配で溶出した。所望の生成物を含む画分を合わせて、濃縮して標記化合物を灰色がかった白色の固体として得て、これを高真空下乾燥した。MSESIm/z=565[MH]。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1、1-ジメチルエチルスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-2-メチルプロパン-2-スルホンアミド100mg、0.177mmol;実施例181、ステップAを撹拌子を含む丸底フラスコに移し、続いて、炭素テトラクロリド1.100mL、アセトニトリル1.1mL、および水1.6mLを添加した。次に、フラスコに過ヨウ素酸ナトリウム190mg、0.888mmolおよびルテニウムIIIクロリド水和物6mg、0.023mmolを入れ、得られた赤褐色懸濁液を常温で激しく攪拌した。18時間の反応時間後、さらなる2mgのルテニウムIIIクロリド水和物と一緒に、追加の200mgの過ヨウ素酸ナトリウムを加えた。室温で攪拌を続けた。4時間後、1.3M水性HClを加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を濾過した。NaCl飽和水溶液を水性相に加えて、相分離を促進した。合わせた有機成分をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、濾液を真空内で濃縮した。得られた残渣をSunfire登録商標逆相分取HPLCカラムWaters、ミルフォード、マサチューセッツ州を使ったクロマトグラフに供し、35分間にわたり水中50~95MeCN両溶剤は0.1TFAを含む勾配で溶出した。HPLCで高純度の所望の生成物を含む画分を合わせて、ロータリーエバポレーターで揮発分を除き、凍結乾燥して標記化合物を灰色がかった白色の固体として得た。1HNMR500MHz、CD3ODδ0.46t、J=7.58Hz、3H、1.30-1.42m、9H、1.45s、3H、1.52-1.66m、1H、1.75-1.89m、1H、1.96-2.10m、1H、2.33-2.49m、1H、2.64d、J=13.45Hz、1H、2.72-2.83m、1H、2.88-2.97m、1H、2.97-3.07m、1H、3.32-3.40m、1H、3.86-4.05m、1H、4.94-5.05m、1H、6.79-7.45m、8H。MSESIm/z=583[MH]。実施例1822-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N、2-ジメチルプロパン-2-イルスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N、2-ジメチルプロパン-2-スルホンアミドN-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-2-メチルプロパン-2-スルホンアミド100mg、0.177mmol;実施例181、ステップAをDMF2.5mLに溶解し、水素化ナトリウム鉱油中60分散液、19mg、0.45mmolを一度に加えた。25分後、この混合物を氷水浴中で0°Cに冷却し、ヨードメタン0.04mL、0.643mmolをシリンジで滴下した。混合物をゆっくりと室温まで温め、徐々に淡黄色懸濁液になった。2時間後、水2mLを非常に注意深く加えた。得られた混合物を酢酸エチルとNH4Cl飽和水溶液の間で分配した。水相を逆抽出し2X、合わせた有機成分をNaCl飽和水溶液で洗浄し2X、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過後、濾液を真空内で濃縮して油状残渣を得て、これを、12gシリカカラムを使ったクロマトグラフに供し、ヘキサン中0~35EtOAc勾配で溶出した。スルホンアミド生成物を含む画分をプールし、濃縮して標記化合物を得た。MSESIm/z=579[MH]。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N、2-ジメチルプロパン-2-イルスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸化合物を、N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N、2-ジメチルプロパン-2-スルホンアミド実施例182、ステップAから、実施例181、ステップBで記載のものに類似の方法により調製した。得られた粗製物をメタノール中に溶解し、濾過して、Sunfire登録商標逆相分取HPLCカラムWaters、ミルフォード、マサチューセッツ州を使った逆相HPLCに供し、水中50~100MeCN両溶媒は0.1TFAを含むの勾配で溶出して精製した。揮発成分を除去し、懸濁液を最小限のMeCNに再溶解し、凍結し、凍結乾燥して標記化合物を灰色がかった白色の固体として得た。1HNMR500MHz、CD3ODδ0.51t、J=7.21Hz、3H、1.32-1.48m、12H、1.58-1.71m、1H、1.78-1.92m、1H、1.94-2.06m、1H、2.43t、J=13.69Hz、1H、2.63d、J=13.20Hz、1H、2.71-2.88m、2H、2.88-3.01m、4H、3.28d、J=2.93Hz、0H、3.32-3.35m、1H、4.40br.s.、1H、4.79d、J=10.76Hz、1H、6.96-7.09m、3H、7.10-7.40m、5H。MSESIm/z=597[MH]。実施例1832-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-1-メチルエチルスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルプロパン-2-スルホンアミド標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例91、ステップBおよびプロパン-2-スルホンアミドから、実施例181、ステップAに記載のように調製した。MSESIm/z=551[MH]。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-1-メチルエチルスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルプロパン-2-スルホンアミド実施例183、ステップAから、実施例181、ステップBで記載のものに類似の方法により得た。残渣をSunfire登録商標逆相分取HPLCカラムWaters、ミルフォード、マサチューセッツ州を使った逆相HPLCで、水中50~100MeCN勾配両溶媒は0.1TFA含有で溶出して精製した。クロマトグラフィー画分を合わせて、真空内で濃縮した。得られた懸濁液を最小限のMeCNを添加して均質化後、凍結し、凍結乾燥して標記化合物を得た。1HNMR500MHz、CD3ODδ0.45t、J=7.58Hz、3H、1.35dd、J=8.56、6.85Hz、6H、1.41br.s.、3H、1.51-1.64m、1H、1.83ddd、J=14.43、8.56、7.34Hz、1H、2.05dd、J=13.69、2.93Hz、1H、2.39t、J=13.69Hz、1H、2.64d、J=13.45Hz、1H、2.80t、J=9.29Hz、1H、2.87-3.04m、2H、3.23dt、J=13.51、6.82Hz、1H、3.33-3.40m、1H、3.85dd、J=14.06、10.15Hz、1H、4.96d、J=11.00Hz、1H、6.36-7.71m、8H。MSESIm/z=569[MH]。実施例1842-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-エチルプロパン-2-イルスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-エチルプロパン-2-スルホンアミド標記化合物を、N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルプロパン-2-スルホンアミド実施例183、ステップAから、ヨードメタンをヨードエタンに置き換えて、実施例182、ステップAで記載のものに類似の方法により調製した。MSESIm/z=579[MH]。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-エチルプロパン-2-イルスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-エチルプロパン-2-スルホンアミド実施例184、ステップA実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。残渣を、Sunfire登録商標C18逆相分相HPLCカラムWaters、ミルフォード、マサチューセッツ州を使ったクロマトグラフにより、水中50~100MeCN勾配両溶剤は0.1TFA含有で溶出して精製した。HPLCによる高純度生成物を含む画分を合わせ、揮発成分をロータリーエバポレーターで除去した。懸濁液を最小限のMeCNに再溶解し、凍結し、一晩凍結乾燥して標記化合物を白色発泡体として得た。1HNMR500MHz、CD3ODδ0.52t、J=7.21Hz、3H、1.09-1.20m、3H、1.30d、J=6.85Hz、3H、1.38d、J=6.85Hz、3H、1.43s、3H、1.56-1.69m、1H、1.82-1.97m、1H、2.01dd、J=13.69、2.93Hz、1H、2.41t、J=13.69Hz、1H、2.64d、J=13.20Hz、1H、2.82br.s.、1H、2.88-3.02m、2H、3.15-3.25m、1H、3.28d、J=3.18Hz、1H、3.33-3.36m、1H、3.40-3.55m、1H、4.29d、J=6.36Hz、1H、4.84br.d、J=1.00Hz、1H、6.81-7.55m、8H.MSESIm/z=597[MH]。実施例1852-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.S-メチル2-2S、3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソピペリジン-1-イルブタノアート33.8g鉱油中60、845mmolの水素化ナトリウムの2-メチルテトラヒドロフラン550mL中50°Cの溶液に、240g750mmolの5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例1、ステップEの2-メチルテトラヒドロフラン550mL中溶液を45分かけて添加した。50°Cでさらに1.25時間後、105mL912mmolのメチル2-ブロモブチラートを20分かけて添加した。得られたスラリーを50°Cで3.5時間攪拌後、室温に冷却し、飽和aq.NH4Cl溶液で反応を停止した。水を添加して沈殿物を溶解し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した4X。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し1X、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーBiotage登録商標Snap登録商標カラムBiotage、LLC、シャーロット、ノースカロライナ州、0~35EtOAc/DCM、勾配溶離で精製し標記化合物を白色油状固体として得た。ステップB.5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン48.5g115mmolのS-メチル2-2S、3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソピペリジン-1-イルブタノアート実施例185、ステップAのエチルエーテル850mL中の氷冷した溶液に、5.96g90、246mmolのリチウムボロヒドリドを加えた。得られた淡黄色溶液を0°Cで3時間攪拌し、MeOH2.5mLおよびさらにエチルエーテル100mLを添加した。MeOHの添加時、ガスの放出が認められた。40分後、バブリングが止むまで、1NHClを注意深く加えて、反応を停止した。混合物をEtOAcで抽出した2X、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した1X。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮し、標記化合物を白色発泡体として得た。粗生成物をこれ以上精製しないで次のステップで使用した。ステップC.5R、6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン44.7g114mmolの5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例185、ステップBおよび19.4g285mmolのイミダゾールのDMF350mL中溶液に、39.4mL154mmolのtert-ブチルジフェニルシリルクロリドを加えた。無色溶液を室温で17時間攪拌した。反応物を水とエチルエーテルの間で分配し3X、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し1X、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーBiotage登録商標Snap登録商標カラムBiotage、LLC、シャーロット、ノースカロライナ州、0~60EtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し標記化合物を白色発泡体として得た。ステップD.5R、6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン98.2g156mmolの5R、6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例185、ステップCおよび10.0mL160mmolのメチルヨージドの無水、脱ガスTHF400mL中の-78°Cの溶液に、200mL200mmolの脱ガスしたTHF中リチウムビストリメチルシリルアミドの1M溶液をゆっくり20分かけて添加した。オレンジ色の溶液を-78°Cで1.5時間攪拌し、0°Cに温め、さらに1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した3X。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーBiotage登録商標Snap登録商標カラム;Biotage、LLC、シャーロット、ノースカロライナ州、5~55EtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し標記化合物を淡黄色発泡体として得た。ステップE.3S、5R、6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン37.3mL266mmolのジイソプロピルアミンの無水、脱ガスTHF150mL中の-78°C溶液に、100mL250mmolの脱ガスしたヘキサン中n-ブチルリチウムの2.5M溶液をゆっくりカニューレ経由で添加した。淡黄色溶液を-78°Cで15分攪拌し、0°Cに温め、さらに5分間攪拌した。氷冷したLDA溶液に、85.7g133mmolの5R、6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例185、ステップDの無水、脱ガスTHF210mL中溶液をカニューレ経由で15分かけて添加した。濃いオレンジ色溶液を0°Cで30分攪拌し、34.5mL399mmolの臭化アリルをシリンジで素早く添加した。20秒後、氷浴を取り除き、反応物を室温の水浴中に置き、さらに15分攪拌した。飽和水性塩化アンモニウムで反応を停止し、EtOAcで抽出した3X。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーBiotage登録商標Snap登録商標カラム;Biotage、LLC、シャーロット、ノースカロライナ州、6~14EtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し標記化合物を白色発泡体として得た。ステップF.2-3R、5R、6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例185、ステップEから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.30t、J=7.53Hz、3H1.17s、9H1.34-1.48m、1H1.53s、3H1.74-1.88m、1H1.93-2.03m、1H2.29t、J=13.69Hz、1H2.69d、J=15.85Hz、1H2.81-2.93m、1H2.98-3.08m、1H3.12d、J=15.65Hz、1H3.52dd、J=10.66、4.21Hz、1H4.32t、J=10.27Hz、1H4.71d、J=10.76Hz、1H6.56-6.66m、1H6.91-6.97m、1H7.02-7.09m、1H7.12-7.18m、1H7.20-7.30m、4H7.33-7.51m、6H7.64td、J=7.83、1.57Hz、4H。ステップG.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸370g0.53mmolの2-3R、5R、6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例185、ステップFのTHF15mL中氷冷溶液に、2.60mL2.60mmolのTHF中TBAFの1M溶液を加えた。黄色溶液を室温に温め、5時間攪拌した。この時点で、2.60mL2.60mmolのTHF中TBAFの1M溶液を加え、反応物をさらに20時間攪拌した。反応物を1NHClとEtOAcの間で分配した4X。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣を逆相分取HPLCSunfire登録商標PrepC18OBD10μmカラムWaters、ミルフォード、マサチューセッツ州、水中40MeCN~水中80MeCN両溶剤は0.1TFAの30分間の勾配溶離で精製し標記化合物を白色固体として得た。1HNMR400MHz、CDCl3δppm7.23-7.282H、m、7.15-7.201H、m、7.07-7.141H、m、6.98-7.063H、m、6.741H、d、J=7.1Hz、4.551H、ddJ=9.8Hz、2.9Hz、3.71-3.791H、m、3.58-3.661H、m、3.19-3.281H、m、3.07-3.161H、m、2.96-3.031H、m、2.751H、dd、J=14.9Hz、2.9Hz、2.16-2.251H、m、2.03-2.101H、m、1.87-1.981H、m、1.463H、s、1.41-1.54m、1H、0.633H、dd、J=7.3Hz、3.3Hz。質量スペクトルESIm/z=464.1M1。実施例1862-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-トリフルオロメチルスルホンアミドブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート2-3R、5R、6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例185のMeOH2mLおよびベンゼン8mL中溶液を、トリメチルシリルジアゾメタンのジエチルエーテル中2.0M溶液2.02mL、4.04mmolと共に室温で0.5時間攬拌した。その後、混合物を濃縮して粗製メチルエステルを得て、これをTHF中TBAF溶液により室温で30時間処理した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中0~100EtOAcで精製して標記化合物を得た。質量スペクトルESIm/z=478M1。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-トリフルオロメチルスルホンアミドブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸アルゴン雰囲気下、反応バイアルに、メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート0.048g、0.1mmol;実施例186、ステップA、2-トリブチルホスホラニリデンアセトニトリル0.036g、0.15mmolおよびトリフルオロメタンスルホンアミド0.022g、0.15mmolのトルエン0.5mL中溶液を装填した。反応バイアル中の反応混合物を密封し、110°Cで1時間攪拌した。カラムシリカゲルクロマトグラフィーにより、メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-トリフルオロメチルスルホンアミドブタン-2-イルピペリジン-3-イルアセタートと未知不純物の混合物を得た。この混合物をLiOH1N水溶液、0.3mLと共にエタノール0.5mL中、室温で3時間加水分解した。HPLC精製C18カラム、水中10~95CH3CN両溶剤は0.1TFA含有で溶出により標記化合物を得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.262H、br.s.、7.15-7.201H、m、7.121H、t、J=7.8Hz、7.051H、d、J=9.3Hz、6.951H、t、J=1.7Hz、6.751H、d、J=7.6Hz、6.491H、br.s.、4.531H、d、J=10.3Hz、3.13-3.273H、m、2.80-2.933H、m、2.241H、t、J=13.8Hz、2.101H、dd、J=14.1、3.1Hz、1.831H、br.s.、1.55-1.661H、m、1.493H、s、0.713H、br.s.。質量スペクトルESIm/z=595M1。実施例187~195は、特に断らなければ、メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート実施例186、ステップAから、トリフルオロメタンスルホンアミドを適切な試薬で置き換えて、実施例186、ステップBで記載のものに類似の方法により調製した。実施例1872-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-4-クロロフェニルスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.772H、m、J=8.6Hz、7.48-7.542H、m、7.232H、d、J=8.1Hz、7.11-7.192H、m、7.052H、d、J=5.9Hz、6.981H、s、6.861H、d、J=7.3Hz、5.312H、br.s.、5.263H、br.s.、4.781H、d、J=10.3Hz、3.431H、br.s.、3.172H、ddd、J=13.5、10.7、2.9Hz、2.971H、d、J=14.4Hz、2.791H、d、J=14.4Hz、2.741H、d、J=13.7Hz、2.381H、t、J=13.8Hz、2.051H、dd、J=13.9、2.9Hz、1.801H、dt、J=14.6、7.5Hz、1.523H、s、1.43-1.501H、m、0.513H、t、J=7.1Hz。質量スペクトルESIm/z=637M1。実施例1882-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-4-メチルフェニルスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.722H、m、J=8.3Hz、7.332H、m、J=8.1Hz、7.232H、d、J=8.1Hz、7.11-7.192H、m、7.052H、d、J=6.6Hz、6.96-6.991H、m、6.85-6.911H、m、4.951H、br.s.、4.831H、d、J=10.5Hz、3.491H、br.s.、3.142H、ddd、J=13.4、10.6、2.8Hz、3.021H、d、J=14.9Hz、2.70-2.812H、m、2.453H、s、2.36-2.441H、m、2.011H、dd、J=13.9、2.9Hz、1.811H、dd、J=15.3、7.5Hz、1.533H、s、1.471H、ddd、J=14.2、7.6、4.3Hz、0.473H、t、J=7.5Hz。質量スペクトルESIm/z=617M1。実施例1892-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-2-クロロフェニルスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.772H、m、J=8.6Hz、7.48-7.542H、m、7.232H、d、J=8.1Hz、7.11-7.192H、m、7.052H、d、J=5.9Hz、6.981H、s、6.861H、d、J=7.3Hz、5.312H、br.s.、5.263H、br.s.、4.781H、d、J=10.3Hz、3.431H、br.s.、3.172H、ddd、J=13.5、10.7、2.9Hz、2.971H、d、J=14.4Hz、2.791H、d、J=14.4Hz、2.741H、d、J=13.7Hz、2.381H、t、J=13.8Hz、2.051H、dd、J=13.9、2.9Hz、1.801H、dt、J=14.6、7.5Hz、1.523H、s、1.43-1.501H、m、0.513H、t、J=7.1Hz。質量スペクトルESIm/z=651M1。実施例1902-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-2-メチルフェニルスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.891H、d、J=7.8Hz、7.46-7.521H、m、7.31-7.382H、m、7.232H、d、J=7.8Hz、7.12-7.182H、m、7.062H、br.s.、6.991H、s、6.881H、d、J=7.1Hz、5.161H、br.s.、4.851H、d、J=10.5Hz、4.463H、br.s.、3.441H、br.s.、3.11-3.222H、m、2.991H、d、J=14.9Hz、2.73-2.842H、m、2.673H、s、2.36-2.471H、m、2.041H、dd、J=13.9、2.9Hz、1.801H、dt、J=14.7、7.7Hz、1.533H、s、1.451H、ddd、J=14.1、7.6、4.4Hz、0.463H、t、J=7.5Hz。質量スペクトルESIm/z=617M1。実施例1912-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-4-メトキシフェニルスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.762H、d、J=8.8Hz、7.242H、d、J=7.8Hz、7.11-7.192H、m、7.041H、br.s.、7.011H、s、6.982H、d、J=4.4Hz、6.881H、d、J=6.8Hz、4.921H、br.s.、4.831H、d、J=10.5Hz、4.033H、br.s.、3.893H、s、3.491H、br.s.、3.142H、t、J=10.8Hz、3.021H、d、J=14.9Hz、2.69-2.802H、m、2.421H、t、J=13.8Hz、1.97-2.051H、m、1.821H、dt、J=14.6、7.5Hz、1.533H、s、1.41-1.501H、m、0.473H、t、J=7.3Hz。質量スペクトルESIm/z=633M1。実施例1922-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-フェニルスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.842H、d、J=7.3Hz、7.621H、t、J=7.3Hz、7.552H、t、J=7.7Hz、7.242H、d、J=8.1Hz、7.12-7.192H、m、7.052H、d、J=6.6Hz、6.981H、s、6.871H、d、J=6.8Hz、5.031H、br.s.、4.821H、d、J=10.5Hz、4.012H、br.s.、3.491H、br.s.、3.09-3.212H、m、3.021H、d、J=14.9Hz、2.772H、d、J=14.7Hz、2.411H、t、J=13.8Hz、2.021H、dd、J=13.9、2.7Hz、1.821H、dt、J=14.9、7.6Hz、1.533H、s、1.481H、ddd、J=14.2、7.7、4.5Hz、0.493H、t、J=7.5Hz。質量スペクトルESIm/z=603M1。実施例1932-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.242H、d、J=7.8Hz、7.10-7.172H、m、7.031H、s、7.061H、s、6.95-6.971H、m、6.84-6.891H、m、4.882H、br.s.、4.812H、d、J=10.5Hz、4.711H、br.s.、3.711H、br.s.、3.03-3.183H、m、2.96-3.021H、m、2.761H、d、J=14.7Hz、2.401H、t、J=13.8Hz、1.981H、dd、J=13.9、2.9Hz、1.881H、dt、J=15.0、7.5Hz、1.523H、s、1.503H、s、1.45-1.491H、m、1.33-1.432H、m、0.77-0.862H、m、0.523H、t、J=7.5Hz。質量スペクトルESIm/z=581M1。実施例1942-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1、1-ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール-23H-イルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.911H、d、J=7.6Hz、7.66-7.721H、m、7.60-7.651H、m、7.431H、d、J=7.6Hz、7.251H、br.s.、7.06-7.111H、m、6.95-7.063H、m、6.871H、s、6.711H、d、J=7.6Hz、4.861H、d、J=10.3Hz、4.36-4.472H、m、4.201H、dd、J=14.2、10.5Hz、4.035H、br.s.、3.241H、dd、J=14.7、3.4Hz、3.01-3.153H、m、2.741H、d、J=14.9Hz、2.321H、t、J=13.8Hz、1.95-2.071H、m、1.901H、dd、J=13.8、2.8Hz、1.531H、ddd、J=10.7、7.4、3.9Hz、1.493H、s、0.533H、t、J=7.5Hz。質量スペクトルESIm/z=615M1。実施例1952-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-3、3-ジメチル-1、1-ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール-23H-イルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.881H、d、J=7.6Hz、7.68-7.741H、m、7.58-7.641H、m、7.451H、d、J=7.8Hz、7.251H、br.s.、7.02-7.123H、m、6.991H、t、J=7.8Hz、6.941H、s、6.751H、d、J=7.6Hz、5.021H、d、J=10.0Hz、4.241H、dd、J=14.8、10.6Hz、3.152H、d、J=13.0Hz、3.03-3.133H、m、2.928H、br.s.、2.711H、d、J=15.4Hz、2.361H、t、J=13.6Hz、2.06-2.191H、m、1.901H、dd、J=13.8、3.1Hz、1.573H、s、1.48-1.524H、m、1.473H、s、0.513H、t、J=7.5Hz。質量スペクトルESIm/z=643M1。実施例1962-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-ピリジン-3-スルホンアミドブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸2、2、2-トリフルオロ酢酸塩としてステップA.2-3R、5R、6S-1-S-1-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸メチルメチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸282mg、0.589mmol;実施例186、ステップA、2-トリブチルホスホラニリデンアセトニトリル171mg、0.707mmolおよびジ-tert-ブチルイミノジカルボナート256mg、1.179mmolのトルエン3mL中溶液を、アルゴン下、110°Cで2時間攪拌した。シリカゲルフラッシュカラムヘキサン中0~60EtOAcによる精製で標記化合物を得た。質量スペクトルESIm/z=677M1。ステップB.2-3R、5R、6S-1-S-1-アミノブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸メチル上記ステップAで調製された2-3R、5R、6S-1-S-1-ビスtert-ブトキシカルボニルアミノブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸メチル167mg、0.246mmolのジオキサン中溶液を、HCl4M、0.6mLと共に室温で2時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー0~20MeOH/DCMにより標記化合物を得た。質量スペクトルESIm/z=477M1。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-ピリジン-3-スルホンアミドブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸メチル2-3R、5R、6S-1-S-1-アミノブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート13mg、0.027mmol;実施例196、ステップAおよびピリジン-3-塩化スルホニル4.84mg、0.027mmolのピリジン0.3mL中溶液を、110°Cで4時間攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中0~60EtOAcによりメチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-ピリジン-3-スルホンアミドブタン-2-イルピペリジン-3-イルアセタートを得た。これをLiOH1N水溶液、0.3mLと共に、エタノール0.5mL中で、室温で3時間加水分解した。HPLC精製C18カラム、水中10~95CH3CN両溶剤とも0.1TFA含有で溶出により、標記化合物を2、2、2-トリフルオロ酢酸との1:1複合体として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm9.291H、br.s.、8.901H、d、J=4.4Hz、8.321H、d、J=8.1Hz、7.66-7.761H、m、7.151H、d、J=8.1Hz、7.101H、t、J=7.8Hz、7.022H、s、7.061H、s、6.941H、s、6.741H、d、J=7.3Hz、4.601H、d、J=9.0Hz、3.181H、ddd、J=13.4、10.4、2.8Hz、2.864H、br.s.、2.27-2.353H、m、2.032H、dd、J=14.1、3.1Hz、1.661H、br.s.、1.54-1.641H、m、1.483H、s、0.723H、br.s.。質量スペクトルESIm/z=604M1。また、実施例197~199を、メチル2-3R、5R、6S-1-S-1-アミノブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート実施例196、ステップBから、ピリジン-3-塩化スルホニルを適切な試薬と置き換えて、実施例196、ステップCで記載のものに類似の方法により調製した。実施例1972-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-4-シアノフェニルスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.952H、m、J=8.6Hz、7.81-7.872H、m、7.222H、d、J=8.1Hz、7.16-7.201H、m、7.11-7.161H、m、7.061H、s、6.981H、t、J=1.7Hz、6.801H、d、J=7.6Hz、5.411H、br.s.、4.681H、d、J=10.0Hz、3.381H、br.s.、3.171H、ddd、J=13.5、10.5、2.7Hz、2.981H、d、J=14.7Hz、2.781H、d、J=14.7Hz、2.69-2.761H、m、2.351H、t、J=13.8Hz、2.00-2.082H、m、1.551H、d、J=7.6Hz、1.524H、s、0.593H、br.s.。質量スペクトルESIm/z=628M1。実施例1982-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-3-シアノフェニルスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm8.151H、t、J=1.5Hz、8.071H、d、J=7.8Hz、7.891H、dt、J=7.8、1.2Hz、7.701H、t、J=7.9Hz、7.202H、d、J=7.8Hz、7.171H、dt、J=8.3、1.5Hz、7.131H、t、J=7.7Hz、7.061H、s、6.971H、s、6.801H、d、J=7.3Hz、5.491H、br.s.、4.681H、d、J=10.0Hz、3.401H、br.s.、3.271H、br.s.、3.171H、ddd、J=13.4、10.5、2.9Hz、2.971H、d、J=14.9Hz、2.801H、d、J=14.7Hz、2.761H、br.s.、2.351H、t、J=13.7Hz、2.041H、dd、J=13.9、2.9Hz、1.561H、d、J=7.1Hz、1.523H、s、0.613H、br.s.。質量スペクトルESIm/z=628M1。実施例1992-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-ピリジン-2-スルホンアミドブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸。化合物を2、2、2-トリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm8.731H、d、J=4.2Hz、7.93-8.042H、m、7.53-7.601H、m、7.18-7.242H、m、7.11-7.182H、m、7.00-7.092H、m、6.981H、s、6.871H、d、J=6.8Hz、5.541H、br.s.、4.821H、d、J=10.5Hz、3.511H、br.s.、3.221H、br.s.、3.10-3.181H、m、3.031H、d、J=14.9Hz、2.941H、dt、J=14.0、4.1Hz、2.751H、d、J=14.9Hz、2.441H、t、J=13.7Hz、1.994H、dd、J=14.1、2.8Hz、1.78-1.833H、m、1.543H、s、1.43-1.532H、m、0.513H、t、J=7.3Hz。質量スペクトルESIm/z=604M1。実施例2002-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N、1-ジメチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-1-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート21.7mg、0.036mmol;実施例193、2-トリブチルホスホラニリデンアセトニトリル8.8mg、0.036mmolおよび一滴のMeOHのトルエン0.5mL中溶液を、110°Cで1時間攪拌した。シリカゲルのフラッシュカラムヘキサン中0~60EtOAcで精製してメチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N、1-ジメチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタートを得た。これをLiOH1N水溶液、0.3mLと共にエタノール0.5mL中、室温で3時間加水分解した。HPLCC18カラム、水中10~95CH3CN0.1TFA含有で溶出で精製して標記化合物を得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.262H、br.s.、7.132H、d、J=3.7Hz、6.942H、br.s.、6.881H、br.s.、4.801H、d、J=9.5Hz、4.361H、br.s.、2.96-3.123H、m、2.86-2.934H、m、2.793H、d、J=14.2Hz、2.693H、d、J=15.4Hz、2.41-2.6415H、m、1.961H、dd、J=14.4、7.3Hz、1.841H、d、J=13.7Hz、1.55-1.642H、m、1.533H、br.s.、1.38-1.486H、m、0.812H、br.s.、0.513H、t、J=6.2Hz。質量スペクトルESIm/z=595M1。実施例2013-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルプロパン酸または3-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルプロパン酸ステップA.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン室温の5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン20.00g、51.0mmol;実施例185ステップBおよびN-メチルシクロプロパンスルホンアミド10.34g、76mmolのトルエン100mL中混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン20.51mL、76mmolを添加した。結果として得られた混合物を130°Cに12時間加熱し、次いで、室温に冷却し、精製用のシリカゲルカラムに直接装填してDCM中0から10のMeOHで溶出し、標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=509M1.ステップB.N-2S-2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-5-メチル-6-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド標記化合物は、ジアステレオマーの混合物としてN-S-2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド実施例201ステップAから実施例185ステップDに記載したものと同様の手順を使用して得られた。質量スペクトルESIm/z=523M1.ステップC.N-S-2-5R,6S-3-ブタ-3-エニル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド異性体1N-2S-2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-5-メチル-6-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド2618mg、5.0mmol;実施例201ステップBの脱気したTHF10mL中溶液に-15°Cのリチウムジイソプロピルアミド5.00mL、10.00mmolを添加した。-15°Cで30分間撹拌した後、反応混合物を-74°Cに冷却した。4-ブロモブタ-1-エン1.066mL、10.50mmolをゆっくり添加した。反応混合物を-74°Cで3時間撹拌した。次に室温まで温め、この後、室温で66時間撹拌した。濾過し、HPLCC18カラム、0.1TFAを含む水中10から95のCH3CNで溶出によって精製し、最初に溶出する異性体として標記化合物が得られた。この立体異性体は後で溶出する異性体として得られる。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm7.222H,d,J=7.6Hz,7.10-7.172H,m,6.962H,s,6.90-6.951H,m,5.901H,ddt,J=17.0,10.3,6.4,6.4Hz,5.101H,dd,J=17.1,1.5Hz,5.031H,dd,J=10.0,1.5Hz,4.771H,d,J=10.5Hz,4.241H,br.s.,3.071H,ddd,J=13.7,10.6,3.1Hz,2.903H,s,2.74-2.872H,m,2.24-2.372H,m,2.11-2.212H,m,2.001H,ddd,J=13.6,10.1,6.6Hz,1.78-1.933H,m,1.60-1.701H,m,1.582H,br.s.,1.28-1.323H,m,1.222H,d,J=3.2Hz,0.95-1.042H,m,0.533H,t,J=7.5Hz.質量スペクトルESIm/z=577M1.ステップD.3-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルプロパン酸または3-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルプロパン酸標記化合物は、N-S-2-5R,6S-3-ブタ-3-エニル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド異性体1,604mg、1.046mmol;実施例201ステップCから、実施例71ステップFに記載したものと同様の手順によって得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.232H,d,J=7.4Hz,7.11-7.173H,m,6.982H,m,6.89-6.941H,m,4.751H,d,J=11.3Hz,4.241H,br.s.,3.171H,ddd,J=13.8,10.8,3.1Hz,2.893H,s,2.63-2.823H,m,2.551H,dd,J=8.5,6.2Hz,2.39-2.522H,m,2.27-2.392H,m,1.82-1.942H,m,1.731H,dd,J=13.7,3.1Hz,1.48-1.652H,m,1.28-1.334H,m,1.17-1.252H,m,0.95-1.042H,m,0.46-0.553H,m.質量スペクトルESIm/z=595M1.実施例2022-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチルピペラジン-2-オンアルゴン下で-78°Cの5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン764mg、1.211mmol;実施例185、ステップCのTHF6mL中溶液に、1.0MリチウムジイソプロピルアミドのTHF中溶液1.211mL、1.211mmolを添加した。この混合物を0°Cに30分間温めた。この混合物を-78°Cに冷却し、ヨードエタン0.117mL、1.454mmolを添加した。結果として得られた溶液を0°Cで1時間撹拌した。この混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層は、NaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:5から25の酢酸エチル/ヘキサンで精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。ステップB.5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチルピペラジン-2-オン421mg、0.639mmol;実施例202ステップAをトルエン3xと共沸させた。THF1.6mLを添加した。この混合物に5分間アルゴンを吹き込み、次いで、0°Cに冷却した。1.0MリチウムジイソプロピルアミドのTHF中溶液1.246mL、1.246mmolを滴下添加した。25分後、臭化アリル0.166mL、1.917mmolを滴下添加した。20分後、混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をTHF3mLに溶解し、1.0MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中溶液2.335mL、2.335mmolを添加した。終夜撹拌した後、混合物を5の水性HClおよび酢酸エチルの間で分配した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:20から50の酢酸エチル/ヘキサンで精製した。より極性の主なジアステレオマーとして標記化合物が得られた。ステップC.N-2S-2-5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン147mg、0.319mmol;実施例202ステップB、およびN-メチルシクロプロパンスルホンアミド129mg、0.958mmolをトルエン2mLに溶解した。この混合物を排気しアルゴン5xで埋め戻した。シアノメチレントリブチルホスホラン0.251mL、0.958mmolを添加した。この混合物を排気しアルゴン5xで埋め戻した。混合物を70°Cで2時間加熱した。混合物をシリカゲルに装填し、生成物を5から75の酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、標記化合物が得られた。ステップD.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、N-2S-2-5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド実施例202ステップCから、実施例71ステップFに記載したものと同様の手順によって得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.54t,J=7.53Hz,3H0.85-1.10m,7H1.15-1.23m,2H1.51-1.65m,1H1.84-2.04m,4H2.15-2.25m,1H2.25-2.38m,2H2.69-2.82m,1H2.87s,3H2.93-3.10m,2H4.76d,J=10.37Hz,1H6.84d,J=6.65Hz,1H6.91-6.97m,1H7.08-7.17m,2H7.20-7.29m,4H.質量スペクトルESIm/z=595.2M1.実施例2032-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メトキシ-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシピペリジン-2-オン5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン1.100g、1.744mmol;実施例185ステップCをTHF8.72mLに溶解し、アルゴンを5分間吹き込んだ。この混合物を-78°Cに冷却し、1.0MリチウムビストリメチルシリルアミドのTHF中溶液2.093mL、2.093mmolを滴下添加した。30分後、ペルオキシビストリメチルシラン0.413mL、1.918mmolを滴下添加した。1時間後、冷却浴を除去した。終夜撹拌した後、混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し濃縮した。残渣をEtOH14mLに溶解し、p-トルエンスルホン酸ピリジン塩131mg、0.523mmolを添加した。1時間後、混合物をNaHCO3飽和水溶液で塩基性化した。この混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル40gのカラム、溶離液:5から50の酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標記化合物が得られた。ステップB.5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メトキシピペリジン-2-オン0°Cの5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシピペリジン-2-オン476mg、0.736mmol;実施例203ステップAのTHF7.360mL中溶液に、水素化ナトリウム58.9mg、1.472mmolを添加した。30分後、ヨードメタン0.092mL、1.472mmolを添加した。5分後、冷却浴を除去した。2時間後、混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して標記化合物が得られた。ステップC.3R,5R,6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メトキシピペリジン-2-オン5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メトキシピペリジン-2-オン495mg、0.749mmol;実施例203、ステップBのTHF7.49mL中溶液にアルゴンを5分間吹き込み、0°Cに冷却した。1.0MリチウムジイソプロピルアミドのTHF中溶液1.461mL、1.461mmolを滴下添加した。内部温度は2°Cを超えなかった。30分後、臭化アリル0.194mL、2.247mmolを添加した。冷却浴を室温の水浴と置き換えた。70分後、混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル40gのカラム、溶離液:5から30の酢酸エチル/ヘキサンで精製し、より極性のジアステレオマーとして標記化合物が得られた。ステップD.3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メトキシピペリジン-2-オン3R,5R,6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メトキシピペリジン-2-オン260mg、0.371mmol;実施例203ステップCのTHF1mL中溶液に、1.0MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中溶液1.484mL、1.484mmolを添加した。終夜撹拌した後、混合物を水および酢酸エチルの間で分配した。NH4Cl飽和水溶液を添加し乳濁液を壊した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル12gのカラム、溶離液:35から100の酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標記化合物が得られた。ステップE.N-S-2-3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メトキシ-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メトキシピペリジン-2-オン124mg、0.268mmol;実施例203、ステップDのトルエン1.3mL中溶液にN-メチルシクロプロパンスルホンアミド109mg、0.804mmolを添加した。この混合物を排気しアルゴン5xで埋め戻した。シアノメチレントリブチルホスホラン0.211mL、0.804mmolを添加した。この混合物を排気しアルゴン5xで埋め戻した。混合物を70°Cの油浴で12時間加熱した。次いで、室温に冷却し、室温で2日間撹拌した。この混合物をシリカゲルに装填し、生成物を20~60の酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル12gのカラム、溶離液:10から60の酢酸エチル/ヘキサンでさらにもう一度精製し、標記化合物が得られた。ステップF.2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メトキシ-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、N-S-2-3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メトキシ-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド実施例203ステップEから実施例71ステップFに記載したものと同様の手順によって得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.59t,J=7.53Hz,3H1.02-1.05m,2H1.16-1.27m,2H1.59-1.77m,1H1.85-1.99m,2H2.22-2.40m,1H2.75d,J=13.30Hz,1H2.84-2.98m,6H3.03-3.16m,2H3.26d,J=5.65Hz,1H3.52s,3H4.99d,J=10.76Hz,1H6.91-6.97m,2H7.02s,1H7.10-7.20m,2H7.22-7.31m,3H.質量スペクトルESIm/z=597.1M1.実施例2042-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-6-メチル-4-オキソヘプタン-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-4-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン0°CのS-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール1.755mmol実施例91ステップCのTHF5mL中溶液に、2Mイソブチルマグネシウムブロミド878μL、1.742mmolをN2下で添加した。室温にこの反応物を温めた。2時間室温で撹拌した後、反応物をNH4Cl飽和溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を洗浄しNaCl飽和水溶液、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:15から35のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し、2つのジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。ステップB.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-6-メチル-4-オキソヘプタン-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸120mgの3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-4-ヒドロキシ-6-メチルヘプタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例204ステップA0.239mmolの高速撹拌した溶液水1.5mL、アセトニトリル1.0mLおよびCCl41.0mLの混合物中に、過ヨウ素酸ナトリウム204mg、0.995mmol、続いて塩化ルテニウムIII水和物5.38mg、0.024mmolを添加した。2時間激しく撹拌した後、反応物を酸性化し10のクエン酸、EtOAcで希釈した。反応混合物をセライト登録商標J.T.Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州,ケイソウ土に通して濾過し、濾液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:10から20のiPrOH/ヘキサン、勾配溶離で精製し、白色固体として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.64t,J=8.0Hz,3H,0.89d,J=8.0Hz,3H,0.92d,J=8.0Hz,3H,1.21m,1H,1.39s,3H,1.82m,1H,210-2.45m,7H,2.87dd,J=16.0,12Hz,2H,3.09t,J=8.0Hz,1H,3.26m,1H,4.44d,J=8.0Hz,1H,6.76d,J=8.0Hz,1H,6.90-7.02m,3H,7.08t,J=8.0Hz,1H,7.12d,J=8.0Hz,1H,7.23d,J=8.0Hz,2H;MSESI531.1[MH]。実施例2052-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルスルホニルペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.ジエチルエチルスルホニルメチルホスホナート0°CのジエチルエチルチオメチルホスホナートAldrich,St.Louis,MO0.912mL、4.71mmolの撹拌したジクロロメタン47.1mL中溶液にメタ-クロロペルオキシ安息香酸2.63g、15.2mmolを添加した。反応混合物を25°Cで24時間撹拌した。反応溶媒を真空内で除去し、粗物質をジエチルエーテルで希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム3xで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。ステップB.3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イルメチル-1-S,E-1-エチルスルホニルペンタ-1-エン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン-78°Cのジエチルエチルスルホニルメチルホスホナート153mg、0.625mmol;実施例202ステップAの撹拌したTHF2.60mL中溶液に、ブチルリチウム177μL、0.443mmolを添加した。30分後、2S-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール135mg、0.260mmol;実施例150、ステップDのTHF0.50mL中溶液を添加した。この反応物を-78°Cで15分間撹拌し、次いで、25°Cで3時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムおよびEtOAc2xの間で分配し、次いで、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル4gのカラム、溶離液:0から40のEtOAc/ヘキサンで残渣を精製し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。ステップC.3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イルメチル-1-S-1-エチルスルホニルペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン25°Cの3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イルメチル-1-S,E-1-エチルスルホニルペンタ-1-エン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン65.0mg、0.107mmol;実施例205ステップBの1,2-ジクロロエタン1.07mL中溶液にクラブトリー触媒7.74mg、9.61μmolを添加した。反応系水素化ボンベを水素ガスで3回洗い流した。3447.38キロパスカルの水素で加圧し、反応物を25°Cで24時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、DCMで洗浄し、減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。ステップD.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルスルホニルペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸25°Cの3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イルメチル-1-S-1-エチルスルホニルペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン70.0mg、0.115mmol;実施例202ステップCの撹拌したTHF1.15mL中溶液に、ジョーンズ試薬六価クロム酸化物の溶液138μL、0.172mmolを添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcの間で分配2xし、次いで、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相高圧液体クロマトグラフィーEclipseカラムAgilientTechnologies,サンタクララ,カリフォルニア州、溶離液:30~75のアセトニトリル/水によって残渣を精製し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。1HNMR500MHz,CDCl3δppm0.58t,J=7.34Hz,3H,1.43t,J=7.46Hz,3H,1.49s,3H,1.51-1.57m,1H,1.86dt,J=14.55,7.40Hz,1H,1.98dd,J=12.84,5.75Hz,1H,2.04dd,J=13.94,2.45Hz,1H,2.16-2.23m,2H,2.76d,J=15.16Hz,1H,2.97-3.04m,5H,3.11-3.20m,1H,3.24-3.38m,1H,4.58d,J=10.51Hz,1H,6.75d,J=7.58Hz,1H,6.95s,1H,7.05d,J=4.89Hz,2H,7.09-7.14m,1H,7.14-7.18m,1H,7.23-7.27m,2H;MSESI554.2[MH]。実施例2062-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-イソプロピルスルホニルペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.S-ジイソプロポキシホスホルイルメチルエタンチオアートジイソプロピルブロモメチルホスホナート5.00g、19.3mmolの撹拌したN,N-ジメチルホルムアミド15.4mL中溶液にチオ酢酸カリウム3.75g、32.8mmol、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド0.36g、0.97mmolを添加した。反応混合物を85°Cで2、5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水およびEtOAcの間で分配し3x、層を分離した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル24gのカラム、溶離液:0から90のEtOAc/ヘキサンで残渣を精製し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。ステップB.ジイソプロピルイソプロピルチオメチルホスホナート0°CのS-ジイソプロポキシホスホルイルメチルエタンチオアート1.00g、3.93mmol;実施例206ステップAの撹拌したメタノール39.3mL中溶液に、ナトリウムメトキシド7.87mL、3.93mmol、続いて2-ブロモプロパン0.44mL、4.72mmolを添加した。この反応物を25°Cで16時間撹拌した。反応溶媒を真空内で除去し、粗物質を水およびEtOAcの間で分配し2x、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル40gのカラム、溶離液:0から75のDCM/ヘキサンで残渣を精製し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。ステップC.ジイソプロピルイソプロピルスルホニルメチルホスホナートジイソプロピルイソプロピルチオメチルホスホナートを実施例205、ステップAに記載した手順によって標記化合物に変換し、オフホワイト色の固体として分離した。ステップD.3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イルメチル-1-S,E-1-イソプロピルスルホニルペンタ-1-エン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン2S-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール実施例150ステップDを実施例205ステップBに記載した標記化合物に変換し、オフホワイト色の固体として分離した。ステップE.3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イルメチル-1-S-1-イソプロピルスルホニルペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イルメチル-1-S,E-1-イソプロピルスルホニルペンタ-1-エン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オンを実施例205ステップCに記載した標記化合物に変換し、オフホワイト色の固体として分離した。ステップF.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-イソプロピルスルホニルペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イルメチル-1-S-1-イソプロピルスルホニルペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オンを実施例205、ステップDに記載した標記化合物に変換し、オフホワイト色の固体として分離した。1HNMR400MHz,CDCl3δppm0.55t,J=6.55Hz,3H,1.43d,J=6.26Hz,6H,1.49br.s.,3H,1.81-1.96m,1H,1.98-2.10m,2H,2.14-2.25m,1H,2.27-2.41m,1H,2.77d,J=15.85Hz,2H,2.95-3.07m,3H,3.09-3.19m,2H,3.19-3.31m,1H,4.65d,J=10.56Hz,1H,6.75d,J=7.24Hz,1H,6.96s,1H,7.01-7.10m,2H,7.12d,J=7.63Hz,1H,7.14-7.19m,1H,7.23-7.27m,2H;MSESI568.2[MH]。実施例2072-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメチルスルホニルペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2S-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサラン-4-イルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール実施例150ステップDをジイソプロピルシクロプロピルメチルスルホニルメチルホスホナート実施例206ステップAおよびBの手順と類似のオフホワイト色の固体として調製したを用いて、実施例205に記載したシーケンスによって標記化合物に変換した。標記化合物はオフホワイト色の固体である。1HNMR400MHz,CDCl3δppm0.39-0.48m,2H,0.56t,J=7.10Hz,3H,0.74-0.86m,2H,1.13-1.25m,1H,1.48br.s.,3H,1.51-1.59m,1H,1.79-1.94m,1H,1.97-2.11m,2H,2.13-2.24m,1H,2.24-2.42m,1H,2.78d,J=14.87Hz,1H,2.92d,J=5.28Hz,2H,2.97-3.11m,3H,3.16t,J=11.54Hz,1H,3.21-3.33m,1H,4.62d,J=10.37Hz,1H,6.75d,J=7.04Hz,1H,6.96br.s.,1H,7.01-7.20m,4H,7.21-7.27m,2H;MSESI580.2[MH]。実施例2082-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-2-オキソピロリジン-1-イルブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-2-オキソピロリジン-1-イルブタン-2-イルピペリジン-2-オンS-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール84mg、0.189mmol;実施例91、ステップC、4-アミノ酪酸エチル塩酸塩127mg、0.756mmolおよび酢酸3滴のDCE/MeOH3/1、4.0mL中溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド200mg、0.945mmolを25°Cで添加した。25°Cで18時間撹拌した後、氷冷したNaHCO3飽和水溶液の添加により反応をクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層を洗浄し1×NaCl飽和水溶液、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC0.1TFAを含む水中アセトニトリル、勾配溶離によって精製し、白色固体として標記化合物が得られた。ステップB.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-2-オキソピペリジン-1-イルブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-2-オキソピペリジン-1-イルブタン-2-イルピペリジン-2-オンから、実施例71、ステップFに記載したものと同様の手順によって得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.55t,J=8.0Hz,3H,1.52s,3H,1.65m,1H,1.90-2.28m,5H,2.58m,2H,2.75d,J=12.0Hz,1H,3.02d,J=12.0Hz,1H,3.08m,3H,3.47m,2H,3.99m,1H,4.37d,J=12.0Hz,1H,6.72d,J=8.0Hz,1H,6.89-7.00m,3H,71.0t,J=8.0Hz,1H,7.16m,1H,7.26d,J=4.0Hz,2H;MSESI531.1[MH]。実施例2092-3R,5R,6S-1-S-1-1R,4R-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ-5-イルブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸-TFA塩ステップA.3S,5R,6S-1-S-1-1R,4R-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ-5-イルブタン-2-イル-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オンS-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール100mg、0.224mmol;実施例91、ステップCのDCE2mL中溶液に、1R,4R-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンButora,G.;Goble,S.;Pastemak,A.;Yang,L.;Zhou,C.;Moyes,C.米国特許出願公開第2008/0081803号50mg、0.504mmol、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド95mg、0.448mmolおよび酢酸1.2μL、0.072mmolを添加した。終夜撹拌した後、混合物をNaHCO3飽和水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル2xで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:1から5メタノール/ジクロロメタンで精製し、標記化合物が得られた。ステップB.2-3R,5R,6S-1-S-1-1R,4R-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ-5-イルブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸-TFA塩3S,5R,6S-1-S-1-1R,4R-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタノ-5-イルブタン-2-イル-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン87mg、0.17mmol;実施例209、ステップAの溶液THF0.8mL、水0.4mL、およびt-ブタノール0.4mL中に、4-メチルモルホリンN-オキシド29mg、0.25mmolおよび5滴の4水性OsO4を添加した。18時間後、ジョーンズ試薬0.20mLを添加した。24時間後、水50mLを混合物に添加し、次いで、混合物を酢酸エチル3xで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し濃縮した。残渣を逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185μmカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたる水0.1TFA中0から100のMeCN0.1TFAによって精製し、標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.95-1.17m,3H1.30-1.53m,5H1.75-1.95m,1H2.03-2.17m,2H2.18-2.32m,2H2.37-2.54m,1H2.59-2.79m,2H2.80-2.94m,1H3.17-3.32m,1H3.73-3.93m,2H3.95-4.14m,1H4.40-4.55m,2H4.56-4.65m,1H4.90-5.23m,1H6.58-6.73m,1H6.93-7.02m,1H7.04-7.09m,1H7.14d,J=7.43Hz,2H7.23-7.36m,3H。質量スペクトルESIm/z=545.2M1。実施例2102-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-S-3-メチルモルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-R-3-メチルモルホリノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-2S-1-オキソブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸-78°Cのオキサリルクロリド0.166mL、0.332mmolのジクロロメタン2mL中溶液に、ジメチルスルホキシド0.047mL、0.663mmolを滴下添加した。10分後、ジクロロメタン2mL中の2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸140mg、0.301mmol;実施例185を滴下添加した。15分後、トリエチルアミン0.210mL、1.507mmolを滴下添加した。この混合物を0°Cに10分間温め、次いで、10の水性クエン酸でクエンチした。この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン2xで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して標記化合物が得られた。ステップB.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-2S-1-3-メチルモルホリノブタン-2-イル-2-オキンピペリジン-3-イル酢酸2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-オキソブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸960mg、2.076mmol;実施例210、ステップAの1,2-ジクロロエタン15mL中溶液に、3-メチルモルホリンEnamineLtd,キエフ,ウクライナ0.471mL、4.15mmolおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド880mg、4.15mmolを添加した。終夜撹拌した後、混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタン2xで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:1から10メタノール/ジクロロメタンで精製し、主なジアステレオマーとして標記化合物が得られた。3-モルホリン立体中心の立体配置は不明である。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.50t,J=7.53Hz,3H1.02d,J=6.26Hz,3H1.46s,3H1.54-1.68m,1H1.85-1.98m,2H2.01-2.06m,1H2.15-2.28m,2H2.58-2.89m,4H2.97-3.13m,2H3.26-3.37m,1H3.55-3.71m,2H3.77-3.85m,1H3.90d,J=10.96Hz,1H4.78d,J=10.17Hz,1H6.77dt,J=7.48,1.54Hz,1H6.82-6.96m,2H6.97-7.02m,1H7.08-7.30m,4H。質量スペクトルESIm/z=547.2M1。実施例2112-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-チオモルホリノ-1,1-ジオキシドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-オキソブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸0.101g、0.219mmol;実施例210ステップAの1,2-ジクロロエタン3mL中溶液に、チオモルホリン1,1-ジオキシド0.128g、0.947mmol、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.093g、0.438mmol、および2滴の酢酸を添加した。2日間撹拌した後、混合物を水でクエンチした。この混合物を酢酸エチル2xで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し濃縮した。無色のフィルムを逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185μmカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたる水0.1TFA中0から100のMeCN0.1TFAによって精製した。生成物を含有する分画を分液漏斗に移し、NaHCO3飽和水溶液およびジクロロメタンを添加した。水層をジクロロメタンで抽出し戻した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.66t,J=7.14Hz,3H1.46s,4H1.53-1.64m,1H1.78-1.91m,1H1.99-2.26m,5H2.77d,J=15.06Hz,1H2.91-3.17m,9H4.41d,J=9.98Hz,1H6.73d,J=7.43Hz,1H6.90-6.91m1H7.09-7.22m,2H7.23-7.30m,4H。質量スペクトルESIm/z=581.2M1。実施例2122-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-オキソブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸99mg、0.215mmol;実施例210、ステップAの1,2-ジクロロエタン3mL中溶液に3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩55.7mg、0.430mmol、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド91mg、0.430mmolを添加した。終夜撹拌した後、混合物を水でクエンチした。この混合物を酢酸エチル2xで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し濃縮した。残渣を逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185μmカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたる水0.1TFA中0から100のMeCN0.1TFAによって精製した。生成物を含有する分画を分液漏斗に移し、飽和水性NaHCO3およびジクロロメタンを添加した。水層をジクロロメタンで抽出し戻した。合わせた有機層は、NaCl飽和水溶液で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,アセトニトリル-d3δppm0.48t,J=7.53Hz,3H1.32s,3H1.46-1.62m,1H1.68-1.82m,1H1.90-1.98m,2H2.01-2.05m1H2.13-2.23m,1H2.40dd,J=12.42,4.99Hz,1H2.67-2.78m,1H2.82-2.92m,1H3.16-3.29m,1H3.43-3.70m,4H4.55d,J=10.37Hz,1H6.96td,J=4.35,1.66Hz,1H7.03-7.10m,1H7.12-7.21m,4H7.23-7.31m,2H。質量スペクトルESIm/z=539.0M1。実施例2132-3R,5R,6S-1-2S-1-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノ-3-イルブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-オキソブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸99mg、0.215mmol;実施例210、ステップAのDCE3mL中溶液に、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン48.7mg0.43mmolを添加したConnolly,T.;Considine,J.;Ding,Z.;Forsatz,B.;Jennings,M.;MacEwan,M.;McCoy,K.;Place,D.;Sharma,A.;Sutherland,K.OrganicProcessResearchDevelopment.2010,142,459-465.注:参考文献はそのHCl塩に関してである。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド91mg、0.430mmol、続いて酢酸1.2μL、0.022mmolを添加した。終夜撹拌した後、混合物を5の水性HClおよび酢酸エチルの間で分配した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し濃縮した。残渣を逆相分取HPLC溶離液:20分にわたる水0.1TFA中0~100のMeCN0.1TFAによって精製した。生成物を含有する分画を分液漏斗に移し、飽和水性NaHCO3およびジクロロメタンを添加した。水層をジクロロメタンで抽出し戻した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し濾液を濃縮し、標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.37-0.53m,3H1.48-1.58m,4H1.83-2.15m,7H2.18-2.31m,2H2.50s,2H2.60d,J=10.76Hz,1H2.70d,J=15.65Hz,1H2.96-3.17m,4H4.29-4.42m,2H4.55d,J=10.56Hz,1H6.65dt,J=7.68,1.44Hz,1H6.94-7.02m,1H7.06-7.13m,1H7.14-7.21m,1H7.21-7.33m,4H。質量スペクトルESIm/z=559.2M1。実施例2142-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-3,3-ジメチルモルホリノブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-オキソブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸70mg、0.151mmol;実施例210、ステップAのDCE3mL中溶液に、3,3-ジメチルモルホリン塩酸塩45.9mg0.303mmolCottle,D.;Jeltsch,A.;Stoudt,T.;Walters,D.JournalofOrganicChemistry.1946,113,286-91.;注:参考文献は遊離塩基に関してである。およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド64.2mg、0.303mmolを添加した。終夜撹拌した後、混合物をNH4Cl飽和水溶液で希釈した。混合物をDCM2xで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣は、分取薄層クロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:50の酢酸エチル/ヘキサンで精製した。生成物を含有する分画を集め、濃縮して、分取薄層クロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:10のMeOH/DCMで再精製し標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.47-0.51m3H0.92-1.07m,6H1.26s,3H1.44-1.48m6H1.83-1.98m,2H1.99-2.08m,1H2.14-2.52m,3H3.34-3.37m1H3.42-3.52m,1H3.57-3.69m,1H3.87d,J=10.96Hz,1H4.86d,J=11.15Hz,1H6.77d,J=7.43Hz,1H6.94-7.05m,1H7.08-7.30m,6H。質量スペクトルESIm/z=561.3M1。実施例2152-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-3-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルアゼチジン-1-イルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-オキソブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸70mg、0.151mmol;実施例210ステップAのDCE3mL中溶液に3-トリフルオロメチルアゼチジン-3-オール塩酸塩53.8mg0.303mmol米国特許出願公開第2007/0275930号およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド64.2mg、0.303mmolを添加した。18時間撹拌した後、混合物を水およびDCMの間で分配した。水層をDCMで洗浄した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣は、分取薄層クロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:50の酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,MeOHδppm0.51t,J=7.43Hz,3H1.36s,3H1.50-1.66m,1H1.71-1.86m,1H2.09-2.26m,2H2.38dd,J=12.52,3.91Hz,1H2.52-2.64m,1H2.75br.s.,1H2.93d,J=14.87Hz,1H3.11-3.27m,2H3.28-3.43m,3H3.66-3.79m,2H4.62d,J=10.56Hz,1H6.86-6.98m,1H7.03s,1H7.09-7.22m,4H7.27d,J=7.24Hz,2H。質量スペクトルESIm/z=587.2M1。実施例2162-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-メチルオキセタン-3-イルアミノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-メチルアミノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸アンモニウム塩2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-オキソブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸201mg、0.434mmol;実施例210、ステップAのDCE3mL中溶液に、メチルアミン塩酸塩117mg、1.736mmol、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド184mg、0.868mmolを添加した。4時間後、混合物をメタノールおよびDCMで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:20~100の酢酸エチル/ヘキサン、続いて6:1:0.1DCM:MeOH:NH4OHで精製し、標記化合物が得られた。ステップB.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-メチルオキセタン-3-イルアミノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸オキセタン-3-オン17.78mg、0.247mmolのDCE3mL中溶液にステップAで得られた2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-メチルアミノブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸アンモニウム塩61mg、0.123mmol、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド78mg、0.370mmolおよび3滴のAcOHを添加した。45分後、MeOH3mlおよびオキセタン-3-オン12mg、0.17mmolを添加した。終夜撹拌した後、オキセタン-3-オン12mg、0.17molおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド60mg、0.32mmolを添加した。24時間後、混合物をメタノールで希釈し、シリカゲル上に蒸発させた。固形物は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:DCM中0から100の[6:1:0.1DCM/MeOH/NH4OH]で精製した。生成物を含有する分画を集め、濃縮して、分取薄層クロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:10のMeOH/DCMで再精製し、標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.51t,J=7.53Hz,3H0.78-0.93m,1H1.14-1.32m,3H1.87-1.95m1H2.04d,J=13.30Hz,1H2.12s,3H2.19-2.38m,2H2.71d,J=15.65Hz,1H2.99-3.15m,3H3.44-3.60m,1H4.44-4.81m,6H6.81d,J=7.24Hz,1H6.94-7.04m,2H7.09-7.21m,2H7.23-7.31m,3H。質量スペクトルESIm/z=533.2M1。実施例2172-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-2-オキソオキサゾリジン-3-イルブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-2-ヒドロキシエチルアミノブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-2-ヒドロキシエチルアミノブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オンClCH2CH2Cl1mL中のS-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール180mg、0.405mmol;実施例91、ステップCをナトリウムトリアセトキシボロヒドリド172mg、0.81mmol、エタノールアミン0.04mL、0.73mmolおよび酢酸0.06mL、1.013mmolと共に常温で18時間撹拌し、この時までにはLC-MSによる分析が所望の生成物の存在を示した。この混合物を飽和NaHCO3およびCH2Cl2の間で分配した。有機層を濃縮して、残渣をクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン/EtOAc、次いでEtOAc/MeOH、最大15によって精製し、2つのジアステレオマーの1:1混合物として標記化合物が得られた。MSESIm/z=489M1.ステップB.3-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルオキサゾリジン-2-オンおよび3-R-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルオキサゾリジン-2-オン3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-2-ヒドロキシエチルアミノブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-2-ヒドロキシエチルアミノブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン60mg、0.123mmol;実施例217ステップAの混合物を、1,4-ジオキサン1mL中の1,1’-カルボニルジイミダゾール99mg、0.61mmolおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン37mg、0.245mmolと混合した。この混合物を油浴で100°Cに18時間加熱した。常温に混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水で3回洗浄した。次いで、粗生成物をシリカゲルおよびNa2SO4で構成したパッドに通して濾過し、標記化合物が得られた。これは、さらなる精製をせず使用した。MSESIm/z=515M1。ステップC.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-2S-1-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、実施例217ステップ、Bで得られた混合物から、実施例71、ステップFに記載したものと同様の手順によって調製した。2つのジアステレオマーの混合物を単離し、次いで、キラル分離によってさらに精製して、標記化合物が得られた250×30mmChiralpak登録商標ICカラムChiralTechnologies,Inc.,ウエストチェスター,ペンシルバニア州,USA、32g/分のMeOH20mMNH3を用いる1HNMRCDCl3,500MHzδppm0.57t,3H,1.50s,3H,1.70m,1H,1.90m,1H,2.00m,1H,2.25t,1H,2.78br,1H,2.98br,1H,3.13m,3H,3.62m,2H,3.85br,1H,4.40m,3H,6.67m,1H,6.93s,1H,6.99br,2H,7.14m,2H,7.24m,2H。MSESIm/z=533M1。実施例2182-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-2-オキソピリジン-12H-イルブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン60mg、0.134mmol;実施例91、ステップCをトリフェニルホスフィン42mg、0.161mmol、2-ヒドロキシピリジン14.1mg、0.148mmolおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル0.029mL、0.148mmolとトルエン中でオーブン乾燥した三首丸底フラスコ中で混合した。この混合物を窒素下で常温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。次いで、残渣は、クロマトグラフィーシリカゲル、1:0から2:3のヘキサン/EtOAcによって精製し、無色の油状物として標記化合物が得られた。ステップB.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-2-オキソピリジン-12H-イルブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン35mg、0.067mmol;実施例218ステップAを装填した25mL丸底フラスコに、THF、水緩やかに撹拌しながら反応物が濁り、濁ったままになるまで、およびtBuOH濁った反応物が半透明になるまでを添加した。4-メチルモルホリン4-オキシド一水塩13.6mg、0.10mmol、続いて四酸化オスミウム水中4重量0.016mL、0.067mmolを添加した。この反応物を常温で16時間撹拌し、ジオールの形成が完了した。結果として得られた混合物に、ジョーンズ試薬70μLを常温で添加し、撹拌を18時間継続した。この反応を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、追加のEtOAc3×8mLで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し濾液を濃縮した。淡緑色がかった残渣を分取HPLCによって精製し、標記化合物が得られた。1HNMRCDCl3,400MHzδppm0.53t,3H,1.43s,3H,1.68m,1H,1.85t,1H,2.03m,2H,2.65m,1H,2.91m,1H,3.30m,2H,3.72m,1H,4.25m,1H,4.42m,1H,6.71m,4H,7.70m,4H,7.26m,2H,7.51m,1H,7.77m,1H。質量スペクトルESIm/z=541M1。実施例2192-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-2-オキソ-5-トリフルオロメチルピリジン-12H-イルブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-2-オキソ-5-トリフルオロメチルピリジン-12H-イルブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸は、実施例218に記載した手順を使用して、ステップAで2-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチルピリジン、およびトリ-n-ブチルホスフィン、アゾジカルボンジピペリジンを使用することによって調製した。1HNMRCDCl3,500MHzδppm0.54t,3H,1.42s,3H,1.60m,1H,1.78m,1H,2.01m,2H,2.77-2.93m,2H,3.13m,1H,3.42m,1H,3.81m,1H,4.32m,2H,6,50m,1H,6.71m,1H,6.77m,1H,6.91br,2H,7.03m,1H,7.11m,1H,7.23m,2H,7.69m,2H。質量スペクトルESIm/z=609M1。実施例2203S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-ピリジン-3-イルオキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-ピリジン-2-イルオキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン10mgを、2-ヒドロキシピリジンの代わりに3-ヒドロキシピリジンを使用して、実施例218に記載したように調製した。1HNMRMeOH-d4,500MHzδppm0.62m,3H,1.27s,3H,1.70m,1H,1.97m,1H,2.18m,2H,2.59m,1H,2.96m,1H,3.44m,2H,4.11m,1H,4.58m,1H,4.70m,1H,6.97m,1H,7.06m,1H,7.15-7.28m,6H,7.81m,1H,7.98m,1H,8.37m,1H,8.56s,1H.質量スペクトルESIm/z=541M1.実施例2212-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-1S-1-テトラヒドロフラン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S,5R,6S-3-アリル-1-3S-7-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-4-ヒドロキシヘプタン-3-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン3-ブロモプロポキシtert-ブチルジメチルシラン由来のグリニャール試薬は、1.8mmol規模でMinguez,etal.Biorg.Med.Chem11,3335,2003に従って灰色のTHF~3mL中溶液として調製した。グリニャール試薬約1.5mLをS-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール100mg、0.22mmol;実施例91ステップCのTHF1mL中溶液に常温でゆっくり添加した。2時間後、反応物を酢酸エチルに希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液、続いてNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。シリカクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dの代表的なシグナル:主なジアステレオマーδppm1.17s,3H,4.25dJ=10.6Hz,1H.少量のジアステレオマーδppm1.21s,3H,4.37d,J=10.6Hz,1H.質量スペクトルESIm/z=618.4M1.ステップB.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-4,7-ジヒドロキシヘプタノ-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン3S,5R,6S-3-アリル-1-3S-7-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-4-ヒドロキシヘプタン-3-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン127mg、0.21mmol;実施例221、ステップAのTHF1.5mL中溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド0.62mL、THF中1M、0.62mmolで常温で1.5時間処理した。溶媒を真空下で除去した。シリカクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-d代表的なシグナル:主なジアステレオマーδppm1.15s,3H,4.26dJ=10.6Hz,1H,少量のジアステレオマーδppm1.20s,3H,4.31d,J=10.6Hz,1H。質量スペクトルESIm/z=504.3M1。ステップC.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-S-テトラヒドロフラン-2-イルプロピルピペリジン-2-オンおよび3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-R-テトラヒドロフラン-2-イルプロピルピペリジン-2-オン3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-4,7-ジヒドロキシヘプタノ-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン55mg、0.11mmol;実施例221、ステップBおよびトリフェニルホスフィン57.2mg、0.22mmolのジクロロメタン2mL中溶液をジアゼン-1,2-ジカルボン酸E-ジエチル0.033ml、0.22mmolで常温で2時間処理した。シリカクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出して精製し、最初に溶出する化合物として主なジアステレオマー、続いて少量のジアステレオマーとして標記化合物の1つが得られた。3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-1S-1-テトラヒドロフラン-2-イルプロピルピペリジン-2-オン主なジアステレオマー;最初に溶出する化合物1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.65t,J=7.43Hz,3H1.20s,3H1.51-1.58m,3H,1.71m,3H,1.83-1.97m,4H,2.54-2.57dd,J=7.53,3.62Hz,2H,3.08-3.14ddd,J=13.01,10.47,3.72Hz,1H,3.53-3.58m,2H,3.73-3.77m,1H,4.30d,J=10.56Hz,1H,5.08s,1H,5.11d,J=4Hz,1H,5.74-5.84m,1H,6.62-6.64d,J=8Hz,1H,6.86s,3H,7.02t,J=8Hz,1H,7.04-7.09s,1H,7.15d,J=4Hz,2H。質量スペクトルESIm/z=486.3M1。3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-1S-1-テトラヒドロフラン-2-イルプロピルピペリジン-2-オン少量のジアステレオマー;2番目に溶出する化合物1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.47t,J=7.53Hz,3H,1.10-1.21m,4H,1.36-1.46m,1H,1.51s,1H,1.73-2.06m,5H,2.45-2.59m,3H,3.07-3.14ddd,J=13.60,10.56,3.23Hz,1H3.70-3.80m,2H4.37d,J=0.59Hz,1H4.69d,J=10.76Hz,1H5.14-5.23m,2H5.75-5.85m,J=17.17,9.83,7.43,7.43Hz,1H6.68dt,J=7.38,1.59Hz,1H6.90-6.94m,3H7.04m,2H,7.12d,J=8Hz,2H。質量スペクトルESIm/z=486.3M1ステップD.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-1S-1-テトラヒドロフラン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸異性体1標記化合物は、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-1S-1-テトラヒドロフラン-2-イルプロピルピペリジン-2-オン主なジアステレオマー;最初に溶出する化合物;実施例121ステップCから実施例71、ステップFに記載したものと同様の手順によって調製した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.61t,J=7.63Hz,3H1.34s,3H1.46-1.56m,2H1.72s,br,3H1.82-1.89m,2H2.00-2.14m,2H2.61d,J=13.89Hz,2H2.76-2.84m,2H3.20dd,J=13.30,7.24Hz,2H3.29br.s.,1H3.73td,J=7.87,5.18Hz,1H4.34d,J=10.37Hz,1H6.68dd,J=7.43,1.56Hz,1H6.87s,1H7.00-7.15m,4H7.14dd,J=8.12,0.5Hz,2H。質量スペクトルESIm/z=504.3M1実施例2222-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-1S-1-テトラヒドロフラン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸異性体2標記化合物を3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-1S-1-テトラヒドロフラン-2-イルプロピルピペリジン-2-オン少量のジアステレオマー;2番目に溶出する化合物;実施例121、ステップCから実施例71、ステップFに記載したものと同様の手順によって調製した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.46t,J=7.63Hz,3H1.15-1.26m,3H1.36s,br.3H,1.46-1.50m,1H,1.79-1.85m,4H,2.05-2.09dd,J=12,4Hz,1H,2.17t,J=12Hz,1H,2.51s,br,1H,2.66d,J=12Hz,1H,2.77d,J=12Hz,1H,3.76m,2H,4.68d,J=8nHz,1H,6.76d,J=8Hz,1H,6.92-7.03m,3H,7.06d,J=2.2Hz,2H,7.16d,J=8.8Hz,2H.質量スペクトルESIm/z=504.3M1実施例2232-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-1S-1-5-オキソテトラヒドロフラン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、実施例221の酸化手順を使用し、ただし、より過剰な過ヨウ素酸ナトリウム7当量を使用し、より長時間18時間反応させて調製した。1HNMR400MHz,CD3ODδppm0.7s,be,3H,1.42s,br,3H,1.68-1.75m,1H,1.96m,1H,2.21-2.24m,3H,2.33m,1H,2.49-2.67m,3H,2.97d,J=12Hz,1H,3.37m,2H,3.51m,1H,4.60d,J=8Hz,1H,6.96m,1H,7.10s,1H7.13-7.19m,2H,7.31s,br,4H。質量スペクトルESIm/z=518.2M1。実施例2242-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-1S-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸異性体1ステップA.3S,5R,6S-3-アリル-1-3S-8-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-4-ヒドロキシオクタン-3-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン標記化合物は、グリニャール試薬の調製に3-ブロモプロポキシtert-ブチルジメチルシランを4-クロロブトキシtert-ブチルジメチルシランに置き換えて、実施例221ステップ、Aに記載したものと同様の手順によってジアステレオマーの混合物として調製した。質量スペクトルESIm/z=632.2M1。ステップB.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-4,8-ジヒドロキシオクタノ-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン標記化合物は、3S,5R,6S-3-アリル-1-3S-8-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-4-ヒドロキシオクタン-3-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例224、ステップBから実施例221、ステップBに記載したものと同様の手順の使用によって得られた。ジアステレオマー比は約2:1であることがNMRによって観察された。1HNMR400MHz、d4-メタノールの代表的なシグナル:主なジアステレオマーδppm0.45t,J=7.6Hz,3H,4.76d,J=12Hz,1H.少量のジアステレオマー:δppm0.54t、J=7.6Hzの、3H、4.53d、J=12Hzの、1H。m/z=518.2M1.ステップC.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-1S-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロピルピペリジン-2-オン3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-4,8-ジヒドロキシオクタノ-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン31mg、0.060mmol;ジアステレオマー混合物;実施例224、ステップBおよびトリフェニルホスフィン31.4mg、0.12mmolのジクロロメタン1.5mL中溶液は、ジアゼン-1,2-ジカルボン酸E-ジエチル0.02ml、0.12mmolで常温で2時間処理した。シリカクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz、d4-メタノールの代表的なシグナル:主なジアステレオマーδppm0.46t,J=8Hz,3H,4.75d,J=12Hz,1H.少量のジアステレオマーδppm0.55t、J=8Hzの、3H、4.53d、J=12Hzの、1H。質量スペクトルESIm/z=500.2M1ステップD.3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,3-ジヒドロキシプロピル-3-メチル-1-1S-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロピルピペリジン-2-オン3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-1S-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロピルピペリジン-2-オン3mg、5.99μmol;実施例224、ステップCの溶液THF37.5μL、H2O25μLおよびt-ブタノール21μL中を4-メチルモルホリンN-オキシド2.45mg、0.021mmolおよびt-BuOH中、2.5の四酸化オスミウム2μL、0.15μmolで18時間常温で処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いでNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した後、ジアステレオマー混合物をさらなる精製をせず次のステップに使用した。質量スペクトルESIm/z=534.1M1ステップE.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-1S-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロピルピペリジン-3-イルアセトアルデヒド3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,3-ジヒドロキシプロピル-3-メチル-1-1S-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロピルピペリジン-2-オン3mg、5.61μmol;実施例224ステップDの溶液水20.0μLおよびTHF40.0μL中を過ヨウ素酸ナトリウム3.60mg、0.02mmolで処理した。沈殿物が形成した後、メタノール40μLを添加して乳濁液を形成し、これを常温で1時間撹拌した。この反応物をNaCl飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、2つのジアステレオマーの混合物が得られた。これは次のステップで使用した。質量スペクトルESIm/z=502.1M1ステップF.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-1S-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸異性体12-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-1S-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロピルピペリジン-3-イルアセトアルデヒド3mg、5.97μmoL;立体異性体の混合物、実施例224、ステップEの溶液[1.25Mリン酸二水素カリウムの溶液水0.050mL、t-ブタノール0.050mL中および2.0M2-メチルブタ-2-エンTHF中0.15mL、0.30mmol中]を、亜塩素酸ナトリウム2.16mg、0.024mmolで3時間常温で処理した。この反応物を1Mチオ硫酸ナトリウム溶液0.03mLでクエンチした。10分後、混合物を1M重硫酸カリウム溶液0.03mLで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相分取HPLC溶離液:20分にわたる水0.1TFA中0から100のMeCN0.1TFAによって精製し、最初に溶出する異性体として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,MeOH-D4δppm0.51t,J=8Hz,3H,1.03m,1H,1.32s,br,1H,1.39s,3H,1.50m,2H,1.67m,1H,1.85m,1H,1.96m,3H,2.19-2.22m,2H,2.60d,J=12Hz,1H,2.99d,J=12Hz,1H,3.16m,1H,3.44m,1H,3.51m.1H,3.85m,1H,4.57d,J=12hZ,1H,6.97-6.99m,1H,7.06s,br,1H,7.15-7.21m,3H,7.29-7.31d,J=8Hz,2H。質量スペクトルESIm/z=518.2M1。さらに溶出して、2番目に溶出する異性体として実施例225が得られた。実施例2252-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-1S-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸異性体21HNMR400MHz,MeOH--d4δppm0.39t,J=8Hz,3H,1.00-1.07m,1H,1.18-1.20m,1H,1.32s,br,1H,1.37s,br,3H,1.50-1.68m,4H,1.86m,2H,2.15-2.19m,2H,2.58d,J=16Hz,1H,2.96d,J=16Hz,1H,3.41m,1H,3.52m,1H,3.89-3.94m,1H,4.11m,1H,3.71d,J=8Hz,1H,6.94m,1H,7.03s,br,1H,7.14-7.20m,4H,7.28-7.30d,J=8Hz,2H.質量スペクトルESIm/z=518.2M1実施例2262-3R,5R,6S-1-R-1-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルプロピル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-1-S-1-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルプロピル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸異性体1ステップA.1-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルプロパン-1-オール1,3-ベンゾチアゾール-2-カルバルデヒド0.96g、5.88mmolのTHF15.0mL中溶液にエチルマグネシウムブロミドTHF中1.0M溶液、12.0mL、12.0mmol、2当量を15分にわたりゆっくり添加した発熱が観察された。結果として得られた暗赤色の溶液を室温で55分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液4mLでクエンチした。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルヘキサン中0~70のEtOAcの勾配で精製し、赤色の油状物として標記化合物が得られた。ステップB.2-1-ブロモプロピルベンゾ[d]チアゾール0°Cの1-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルプロパン-1-オール実施例1ステップA891.4mg4.61mmolのTHF12.0mL中溶液にトリフェニルホスフィン1.8g、6.86mmol、1.5当量、続いて四臭化炭素2.22g、6.69mmol、1.5当量を添加した。結果として得られた混合物を0°Cで35分間撹拌した。次いで、室温に終夜温めた。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルヘキサン勾配中0~50のEtOAcで精製し、暗色の油状物として標記化合物が得られた。ステップC.3S,5R,6S-3-アリル-1-R-1-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルプロピル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3S,5R,6S-3-アリル-1-S-1-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルプロピル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン0°Cの水素化ナトリウム油中60の分散液、100.0mg、2.500mmol、3.1当量のDMF1mL中懸濁液に、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例71、ステップD300mg0.801mmolのDMF1mL中溶液を1分にわたって添加した。5分後、2-1-ブロモプロピルベンゾ[d]チアゾール実施例226、ステップB576.7mg2.25mmol,2.8当量のDMF1mL中溶液を滴下添加した。結果として得られた混合物を室温に終夜温めた。この反応を水でクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。逆相分取HPLCAgilentEclipsePlusC18カラムAgilentTechnologies,サンタクララ,カリフォルニア州、CH3CN/H2O中0.1TFA、25分にわたる70から90の勾配によって精製し、白色固体として標記化合物の混合物が得られた。ステップD.2-3R,5R,6S-1-R-1-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルプロピル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-1-S-1-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルプロピル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸異性体13S,5R,6S-3-アリル-1-R-1-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルプロピル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例226ステップC97.5mg0.177mmolの溶液アセトニトリル1mL、水1.5mL、および四塩化炭素1mL中に、過ヨウ素酸ナトリウム154.2mg、0.721mmol、4.1当量、続いて塩化ルテニウムIII水和物11.0mg、0.049mmol、0.27当量を添加した。結果として得られた混合物を室温で2.75時間撹拌した。次いで、0.45μmフィルターに通して残留固形物を除去し、次いで減圧下で濃縮した。逆相分取HPLCAgilentEclipsePlusC18カラムAgilentTechnologies,サンタクララ,カリフォルニア州、CH3CN/H2O中0.1TFA、25分にわたる40から80の勾配によって精製し、白色固体として最初に溶出する異性体として標記化合物が得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm1.05t,J=7.46Hz,3H1.55s,3H2.10-2.32m,3H2.41-2.54m,1H2.87-2.98m,2H3.16-3.25m,1H4.62d,J=10.27Hz,1H4.81dd,J=8.56,6.85Hz,1H6.71d,J=7.58Hz,1H6.80d,J=8.07Hz,2H6.88d,J=8.31Hz,2H6.96s,1H7.03-7.10m,1H7.16dd,J=7.95,0.86Hz,1H7.42-7.47m,1H7.48-7.54m,1H7.85t,J=8.19Hz,2H。質量スペクトルESIm/z=567M1。実施例2272-3R,5R,6S-1-R-1-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルプロピル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-1-S-1-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルプロピル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸異性体2標記化合物異性体2の一方を3S,5R,6S-3-アリル-1-S-1-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルプロピル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例226、ステップCから実施例226ステップDに記載した2番目に溶出する異性体として調製した。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm0.77t,J=7.34Hz,3H1.39s,3H2.03-2.16m,2H2.16-2.24m,1H2.58dt,J=14.61,7.49Hz,1H2.82-2.98m,2H3.20-3.29m,1H4.75-4.84m,2H6.75d,J=7.58Hz,1H6.94s,1H7.00d,J=8.31Hz,2H7.05-7.11m,3H7.13-7.17m,1H7.44-7.49m,1H7.53t,J=7.46Hz,1H7.87d,J=8.07Hz,1H8.01d,J=8.07Hz,1H。質量スペクトルESIm/z=567M1。実施例228から240も、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例71ステップDから実施例226ステップCの2-1-ブロモプロピルベンゾ[d]チアゾールを同等量の好適なハロゲン化アルキルに置き換えて、実施例226に記載したように調製した。必要とするハロゲン化アルキル試薬は、個々の実施例で記載したように調製する。実施例2282-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-3-メチルイソオキサゾール-5-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-R-1-3-メチルイソオキサゾール-5-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.74t,J=7.43Hz,3H1.33s,3H1.90-2.11m,2H2.14-2.29m,5H2.90q,J=7.24Hz,2H3.37-3.47m,1H4.47t,J=7.14Hz,1H4.60d,J=10.37Hz,1H5.70s,1H6.80dt,J=7.48,1.54Hz,1H6.90-7.02m,3H7.04-7.19m,4H。質量スペクトルESIm/z=515M1。5-1-ブロモプロピル-3-メチルイソオキサゾールの合成:ステップA.1-3-メチルイソオキサゾール-5-イルプロパン-1-オール-78°Cの3-メチルイソオキサゾール-5-カルバルデヒド0.801g、7.21mmolのTHF10mL中溶液に、エチルマグネシウムブロミド3.60mL、10.81mmolをゆっくり添加した。反応混合物を-78°Cで2時間撹拌し、次いでNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、エーテル3x80mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させ、粗生成物が得られた。粗生成物は、クロマトグラフィーによってシリカゲルで10から60のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=142.2M1。ステップB.5-1-ブロモプロピル-3-メチルイソオキサゾール1-3-メチルイソオキサゾール-5-イルプロパン-1-オール0.589g、4.17mmolのTHF15mL中溶液にCBr41.730g、5.22mmolおよびトリフェニルホスフィン1.423g、5.42mmolを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。固形物を濾別し、THFで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣は、クロマトグラフィーによってシリカゲルで5から30のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=204.2M1。実施例2292-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-6-クロロピリジン-2-イルプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-6-クロロピリジン-2-イルプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.77t,J=7.43Hz,3H1.30s,3H1.99-2.13m,2H2.15-2.37m,2H2.70-2.90m,2H3.20ddd,J=12.96,9.73,3.33Hz,1H4.56t,J=7.24Hz,1H4.84d,J=9.98Hz,1H6.82dt,J=7.43,1.56Hz,1H6.88d,J=8.22Hz,2H6.99-7.24m,7H7.47t,J=7.73Hz,1H。質量スペクトルESIm/z=545M1。2-1-ブロモプロピル-6-クロロピリジンの合成:ステップA.1-6-クロロピリジン-2-イルプロパン-1-オール-78°Cの6-クロロピコリンアルデヒド1.00g、7.06mmolのTHF20mL中溶液にエチルマグネシウムブロミド、ジエチルエーテル中3.0M溶液3.53mL、10.60mmolをゆっくり添加した。反応混合物を-78°Cで2時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、エーテル3×100mLで抽出した。合わせた有機層は、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ粗生成物が得られた。粗生成物は、クロマトグラフィーによってシリカゲルで10から60のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=172M1.ステップB.2-1-ブロモプロピル-6-クロロピリジン1-6-クロロピリジン-2-イルプロパン-1-オール0.497g、2.90mmol、CBr41.2g、3.62mmolおよびトリフェニルホスフィン0.987g、3.76mmolのTHF25mL中混合物を室温で2時間撹拌した。固形物を濾別し、THFで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣は、クロマトグラフィーによってシリカゲルで10から50のEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=236M1。実施例2302-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-ピリジン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-R-1-ピリジン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.75t,J=7.43Hz,3H,1.21-1.31m,3H,1.93-2.10m,2H,2.10-2.23m,1H,2.50dt,J=14.77,7.48Hz,1H,2.75d,J=13.89Hz,1H,2.97d,J=14.28Hz,1H,3.09-3.25m,1H,4.65dd,J=8.22,6.06Hz,1H,4.95d,J=9.00Hz,1H,6.80d,J=7.63Hz,1H,6.89d,J=8.22Hz,2H,7.02-7.21m,6H,7.34d,J=7.83Hz,1H,7.54td,J=7.68,1.66Hz,1H,8.42d,J=4.30Hz,1H。質量スペクトルESIm/z=511.1M1。2-1-ブロモプロピルピリジンの合成:室温の2-プロピルピリジン2.5g、20.63mmol、Sigma-Aldrich,セントルイス,ミズーリ州から購入およびE-2,2’-ジアゼン-1,2-ジイルビス2-メチルプロパンニトリル1.253g、7.63mmol、Sigma-Aldrichから購入のCCl460mL中混合物に、n-ブロモスクシンイミド1.93mL、22.7mmol、Sigma-Aldrichから購入を添加した。この混合物を室温で蛍光の下で12時間撹拌した。沈殿物は、セライト登録商標J.T.Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州、ケイソウ土のパッドに通して混合物を濾過によって除去し、これをCCl410mLで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:20のEtOAc/ヘキサンで残渣を精製し、黄色の液体として標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=199.9および201.9M1。実施例2312-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-ピリジン-2-イルブチルピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-R-1-ピリジン-2-イルブチルピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.04m,3H,1.41-1.71m,5H,2.03br.s.,1H,2.18d,J=13.69Hz,1H,2.30t,J=13.69Hz,1H,2.44-2.74m,2H,3.08d,J=15.26Hz,1H,3.47t,J=10.56Hz,1H,4.31br.s.,1H,4.59d,J=10.37Hz,1H,6.77d,J=6.46Hz,1H,6.89-7.20m,8H,7.79br.s.,1H,8.17br.s.,1H,8.72-9.01m,1H,11.51br.s.,1H。質量スペクトルESIm/z=525.1M1。2-1-ブロモブチル-6-クロロピリジンの合成:ステップA.1-ピリジン-2-イルブタン-1-オールN2下で-78°Cの2-ブロモピリジン1.1g、6.96mmol、Sigma-Aldrichから購入のジエチルエーテル8mL中溶液にブチルリチウム3.1mL×2.5Mを10分にわたって添加した。反応溶液を-78°Cで1.0時間撹拌した。この混合物にブチルアルデヒド0.602g、8.35mmol、Sigma-Aldrichから購入したを10分にわたり滴下添加した。-78°Cで15分間撹拌した後、室温に混合物を温め、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液10mLに注ぎ、水15mLで希釈し、EtOAc20mL×3で抽出した。有機層を合わせ、水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去した後、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで20~80のEtOAc/ヘキサンを用いて残渣を精製し、白色固体として標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=152.1M1。ステップB.2-1-ブロモブチルピリジンN2雰囲気下で0°Cの1-ピリジン-2-イルブタン-1-オール0.35g、2.3mmol;実施例231、ステップAおよびトリフェニルホスフィン1.1g、4.2mmolのTHF15mL中混合物に、CBr41.2g、3.5mmolを添加した。この混合物を0°Cで2分間撹拌し、次いで室温に温め、25分間撹拌した。沈殿物は、セライト登録商標J.T.Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州,ケイソウ土のパッドに通して濾別し、固形物を冷THF10mLで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで0~5~15のEtOAc/ヘキサンを用いて残渣を精製し、無色の油状物として標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=214.0および216.0M1。実施例2322-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-シクロプロピル-1-ピリジン-2-イルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-2-シクロプロピル-1-ピリジン-2-イルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.45--0.34m,1H,-0.06dq,J=9.19,4.63Hz,1H,0.16-0.39m,2H,0.46dd,J=7.43,5.28Hz,1H,1.16-1.31m,3H,1.63dt,J=13.60,6.90Hz,1H,2.00-2.17m,2H,2.50-2.65m,1H,2.77br.s.,1H,2.88d,J=9.59Hz,1H,3.19t,J=8.80Hz,1H,4.84br.s.,1H,4.97d,J=9.19Hz,1H,6.78d,J=7.43Hz,1H,6.93d,J=7.83Hz,2H,7.00-7.17m,7H,7.34d,J=7.43Hz,1H,7.48-7.57m,1H,8.34-8.56m,1H。質量スペクトルESIm/z=537.2M1。2-1-ブロモ-2-シクロプロピルエチルピリジンの合成:ステップA.2-シクロプロピル-1-ピリジン-2-イルエタノールN2下で0°Cの2-シクロプロピルアセトアルデヒド1.00g、11.89mmol、BetaPharma,Inc.,Branford,CTから購入のTHF15mL中溶液に、2-ピリジルマグネシウムブロミド47.6mL×0.25M、RiekeMetals,Inc.,リンカーン,ネブラスカ州から購入を15分にわたり滴下添加した。この混合物を30分後0°Cで撹拌し、室温に温め、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物に、NH4Cl飽和水溶液5mL、続いて水15mLを添加した。この混合物をEtOAc2×10mLで抽出した。合わせた有機層は、Na2SO4で乾燥した。有機溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで40~70のEtOAc/ヘキサンを用いて残渣を精製し、標記化合物が白色固体として得られた。質量スペクトルESIm/z=164.1M1。ステップB.2-1-ブロモ-2-シクロプロピルエチルピリジン標記化合物は、実施例231、ステップBに記載したものと同様の手順を使用して、2-シクロプロピル-1-ピリジン-2-イルエタノール実施例232、ステップAから調製した。質量スペクトルESIm/z=226.0および228.0M1。実施例2332-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-ピリジン-3-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-R-1-ピリジン-3-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.97-1.10d,J=8.6Hz,3H,1.44s,3H,1.95-2.09m,1H,2.09-2.23m,2H,2.28s,1H,2.62d,J=13.89Hz,1H,2.87d,J=13.89Hz,1H,3.33ddd,J=13.40,10.47,3.13Hz,1H,4.37d,J=10.37Hz,1H,5.93t,J=7.92Hz,1H,6.54-6.61m,1H,6.62-6.79m,3H,6.83-6.90m,1H,6.91-7.00m,1H,7.00-7.07m,1H,7.07-7.15m,1H,7.15-7.23m,1H,7.26dd,J=8.02,5.67Hz,1H,7.36d,J=8.02Hz,1H,8.35d,J=5.48Hz,1H,8.80s,1H。質量スペクトルESIm/z=511.1M1。3-1-ブロモプロピルピリジンの合成:ステップA.1-ピリジン-3-イルプロパン-1-オールN2雰囲気下で室温の1-ピリジン-3-イルプロパン-1-オン2.46g、18.20mmol、LancasterSynthesisLtd.から購入のMeOH15mL中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム粉末0.690g、18.20mmolを添加した。1.5時間室温で撹拌した後、反応溶液に水20mlを添加した。結果として得られた混合物を4分間撹拌し、EtOAc20mL×3で抽出した。有機層を合わせ、水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して、白色固体として粗の標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=138.0M1。ステップB.3-1-ブロモプロピルピリジン標記化合物は、実施例231ステップBに記載した手順に従って1-ピリジン-3-イルプロパン-1-オール実施例233ステップAから調製した。質量スペクトルESIm/z=199.9および201.9M1。実施例2342-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-ピラジン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-R-1-ピラジン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.95t,J=7.14Hz,3H,1.39s,3H,1.94-2.24m,4H,2.71s,2H,3.39-3.54m,1H,4.46d,J=9.98Hz,1H,5.71t,J=7.43Hz,1H,6.61d,J=7.82Hz,1H,6.77br.s.,4H,6.86-7.00m,2H,7.04d,J=8.80Hz,1H,8.03-8.16m,1H,8.25br.s.,1H,8.34s,1H。質量スペクトルESIm/z=512.1M1.2-1-ブロモプロピルピラジンの合成:標記化合物は、2-プロピルピラジンMatrixScientificから購入から実施例230に記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトルESIm/z=200.8および202.9M1。実施例2352-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-ピリミジン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-R-1-ピリミジン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.78t,J=7.43Hz,3H,1.34s,3H,1.90-2.07m,1H,2.08-2.19m,1H,2.20-2.34m,1H,2.52dt,J=14.33,7.21Hz,1H,2.80br.s.,1H,2.93qd,J=7.27,2.05Hz,1H,3.29-3.49m,1H,4.50br.s.,1H,4.80d,J=10.17Hz,1H,6.79d,J=7.63Hz,1H,6.90-7.19m,8H,8.60d,J=4.69Hz,2H。質量スペクトルESIm/z=512.2M1。2-1-ブロモプロピルピリミジンの合成:ステップA2-プロピルピリミジンN2雰囲気下で0°Cのトリフェニルホスフィン2.290g、8.73mmol、ニッケルIIアセチルアセトナート0.464mL、2.62mmol、および2-クロロピリミジン5.00g、43.7mmol、Sigma-Aldrichから購入のTHF45mL中溶液に、プロピルマグネシウムクロリド21.83mL、43.7mmolを5分にわたって添加した。室温にこの混合物を温め、室温で3時間撹拌した。反応混合物にNH4Cl飽和水溶液5mL、続いて水12mLを添加した。この混合物をEtOAc2x10mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:0から50のEtOAc/ヘキサンで精製し、無色の液体として標記化合物が得られた。ステップB.2-1-ブロモプロピルピリミジン標記化合物は、実施例230に記載したものと同様の手順に従って2-プロピルピリミジン実施例235、ステップAから調製した。質量スペクトルESIm/z=201.0および203.0M1。実施例2362-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-6-メチルピリジン-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-R-1-6-メチルピリジン-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.99br.s.,3H,1.39s,3H,1.90-2.06m,1H,2.11d,J=12.72Hz,1H,2.16-2.37m,2H,2.68d,J=15.06Hz,1H,2.89s,3H,3.03d,J=15.06Hz,1H,3.34t,J=10.76Hz,1H,4.78d,J=9.59Hz,1H,5.61br.s.,1H,6.76d,J=7.04Hz,1H,6.96br.s.,6H,6.99-7.20m,2H,7.50d,J=7.43Hz,1H,7.90t,J=7.63Hz,1H,8.60br.s.,1H。質量スペクトルESIm/z=525.1M1。2-1-ブロモプロピル-6-メチルピリジンの合成:ステップA.1-6-メチルピリジン-2-イルプロパン-1-オール標記化合物は、6-メチル-2-ピリジンカルボキサルデヒドTokyoChemicalIndustryCo.Ltd.から購入から2-シクロプロピル-1-ピリジン-2-イルエタノール実施例232、ステップAの合成のために上に記載したものと同様の手順を使用して調製した。質量スペクトルESIm/z=151.4M1。ステップB.2-1-ブロモプロピル-6-メチルピリジン標記化合物は、1-6-メチルピリジン-2-イルプロパン-1-オール実施例236ステップAから実施例231、ステップBに記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトルESIm/z=214.0および216.0M1。実施例2372-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-ピリジン-4-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-R-1-ピリジン-4-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.14t,J=7.14Hz,3H,1.48-1.54m,3H,1.94-2.09m,1H,2.09-2.32m,2H,2.64d,J=16.24Hz,1H,2.96-3.11m,1H,3.26d,J=16.24Hz,1H,3.52-3.69m,1H,4.39d,J=10.37Hz,1H,6.02br.s.,1H,6.61d,J=7.63Hz,3H,6.77br.s.,2H,6.89-7.09m,5H,7.13d,J=7.43Hz,1H,8.33br.s.,1H。質量スペクトルESIm/z=511.1M1。4-1-ブロモプロピルピリジンの合成:ステップA.1-ピリジン-4-イルプロパン-1-オール標記化合物は、1-ピリジン-4-イルプロパン-1-オンWaterstoneTechnologyから購入から1-ピリジン-3-イルプロパン-1-オール実施例233、ステップAの合成のために記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトルESIm/z=138.0M1。ステップB.4-1-ブロモプロピルピリジン標記化合物は、1-ピリジン-4-イルプロパン-1-オール実施例237、ステップAから実施例231ステップBに記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトルESIm/z=199.9および201.9M1。実施例2382-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-R-1-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.75t,J=7.43Hz,3H,1.21-1.30m,3H,1.98-2.19m,2H,2.29t,J=13.50Hz,1H,2.47dt,J=14.62,7.46Hz,1H,2.78d,J=14.87Hz,1H,2.98d,J=14.87Hz,1H,3.14-3.28m,1H,4.23-4.33m,1H,5.05d,J=9.98Hz,1H,6.84d,J=7.24Hz,1H,6.91-7.06m,3H,7.10-7.22m,4H,7.54d,J=7.63Hz,2H,7.80t,J=7.83Hz,1H。質量スペクトルESIm/z=579.0M1.2-1-ブロモプロピル-6-トリフルオロメチルピリジンの合成:ステップA.1-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルプロパン-1-オール標記化合物は、2-ブロモ-6-トリフルオロメチルピリジンOakwoodProductsInc.,ウエストコロンビア,サウスカロライナ州から購入およびプロピオンアルデヒドから1-ピリジン-2-イルブタン-1-オール実施例231、ステップAの合成のために上記に記載した手順に従って調製した。質量スペクトルESIm/z=206.1M1。ステップB.2-1-ブロモプロピル-6-トリフルオロメチルピリジン標記化合物は、1-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルプロパン-1-オール実施例238ステップAから2-1-ブロモブチルピリジン実施例231ステップBの合成のために記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトルESIm/z=268.0M1および269.9M1。実施例2392-3R,5R,6S-1-S-1-6-ブロモピリジン-2-イルプロピル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-1-R-1-6-ブロモピリジン-2-イルプロピル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.66t,J=7.43Hz,3H,1.23s,3H,1.90-2.10m,2H,2.15-2.34m,2H,2.69-2.88m,2H,3.05-3.22m,1H,4.29t,J=7.04Hz,1H,4.84d,J=9.78Hz,1H,6.77d,J=7.43Hz,1H,6.85d,J=8.02Hz,2H,6.97s,1H,6.99-7.14m,4H,7.16-7.27m,2H,7.29-7.40m,1H,8.16br.s.,1H。質量スペクトルESIm/z=589.0,591.0,593.0M1.2-ブロモ-6-1-ブロモプロピルピリジンの合成:ステップA.1-6-ブロモピリジン-2-イルプロパン-1-オール標記化合物は、2,6-ジブロモピリジンSigma-Aldrich,セントルイス,ミズーリ州から購入したおよびプロピオンアルデヒドから1-ピリジン-2-イルブタン-1-オール実施例231、ステップAの合成のために上記に記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトルESIm/z=219.9および217.9M1。ステップB.2-ブロモ-6-1-ブロモプロピルピリジン標記化合物は、1-6-ブロモピリジン-2-イルプロパン-1-オール実施例239ステップAから2-1-ブロモブチルピリジン実施例231ステップBの合成のために上に記載した手順に従って調製した。質量スペクトルESIm/z=277.7,279.7および281.7M1。実施例2402-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-チアゾール-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-R-1-チアゾール-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.66t,J=7.43Hz,3H,1.19-1.41m,3H,1.90-2.06m,1H,2.06-2.25m,2H,2.54dt,J=15.11,7.60Hz,1H,2.77-2.98m,2H,3.14-3.37m,1H,4.57dd,J=8.41,4.70Hz,1H,4.85d,J=9.78Hz,1H,6.79d,J=7.43Hz,1H,6.95s,1H,6.99-7.24m,6H,7.40d,J=3.33Hz,1H,7.83d,J=3.13Hz,1H,8.60br.s.,1H.質量スペクトルESIm/z=517.0M1.2-1-ブロモプロピルチアゾールの合成:標記化合物は、2-プロピルチアゾールWaterstoneTechnologies,Inc.,カーメル,インディアナ州から購入から2-1-ブロモプロピルピリジン実施例230の合成のために上に記載したものと同様の手順に従って調製した。質量スペクトルESIm/z=205.8および207.8M1。実施例2412-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-2-イルプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-2-イルプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.6-プロピルピコリン酸エチル6-ブロモピコリン酸エチル8g、34.8mmol、AKScientific,Inc.,ユニオンシティー,カリフォルニア州から購入のTHF200mL中溶液に、0°Cで20分間N2を吹き込んだ。N2雰囲気下の混合物に、PdPPh343.21g、2.78mmol、およびプロピル亜鉛ブロミド100mL、THF中0.5M、50.0mmolの溶液を30分にわたり滴下添加した。この混合物を氷浴から除去し、18時間還流加熱した。この後、溶液を室温に冷却し、NH4Cl飽和水溶液18mLへ注ぎ、水30mLで希釈し、EtOAc3×30mLで抽出した。合わせた有機層は、水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去した後、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで0から50のEtOAc/ヘキサンを用いて残渣を精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=194.0M1。ステップB.6-1-ブロモプロピルピコリン酸エチル標記化合物は、2-1-ブロモプロピルピリジン実施例230の合成のために記載したものと同様の手順に従って実施例241、ステップAから調製した。質量スペクトルESIm/z=272.0および274.0M1。ステップC.エチル6-R-1-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルプロピルピコリナートおよびエチル6-S-1-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルプロピルピコリナート標記化合物は、実施例226、ステップCに記載したものと同様の手順に従ってエチル6-1-ブロモプロピルピコリナート実施例241ステップBからの混合物として調製した。質量スペクトルESIm/z=566.2M1。ステップD.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-2-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-2-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンN2下で0°Cのエチル6-R-1-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルプロピルピコリナートおよびエチル6-S-1-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルプロピルピコリナート160mg、0.283mmol、実施例241のステップCのTHF3mL中溶液に、CH3MgBrジエチルエーテル中3.0M溶液、0.377ml、1.132mmol添加した。この混合物を氷浴から除去し、室温で30分間撹拌した。反応混合物に追加のCH3MgBrジエチルエーテル中3.0M溶液、0.24ml、0.78mmolを添加した。反応混合物に室温で2.0時間撹拌した後、NH4Cl飽和水溶液3mLおよび水4mLを添加した。この混合物をEtOAc3×8mLで抽出した。合わせた有機層は、水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去した後、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで20~80のEtOAc/ヘキサンを用いて残渣を精製し、立体異性体の混合物として標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=551.1M1。ステップE.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-2-イルプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-2-イルプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-2-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-2-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例241、ステップDの混合物から実施例230、ステップCで上記に記載したものと同様の手順に従って調製した。記載したように粗の混合物を精製して、白色固体として単一異性体として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.08-1.17m,3H,1.32-1.50m,9H,1.87-1.97m,1H,1.97-2.08m,1H,2.08-2.18m,1H,2.27-2.48m,1H,2.70br.s.,2H,3.23br.s.,1H,4.63-4.74m,2H,6.76m,3H,6.84br.s.,1H,6.93d,J=5.87Hz,2H,6.99-7.11m,3H,7.13-7.24m,2H,7.48br.s.,1H。質量スペクトルESIm/z=569.1M1。実施例2422-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-6-シクロプロピルピリジン-2-イルプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-6-シクロプロピルピリジン-2-イルプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-6-シクロプロピルピリジン-2-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンまたは3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-6-シクロプロピルピリジン-2-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン室温の3S,5R,6S-3-アリル-1-1-6-ブロモピリジン-2-イルプロピル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン165mg、0.288mmol;実施例239の混合物のDMF3mL中溶液に、トリシクロヘキシルホスフィン11.32mg、0.04mmol、リン酸カリウム214mg、1.009mmol、シクロプロピルボロン酸49.5mg、0.577mmol、およびジアセトキシパラジウム4.53mg、0.020mmolを添加した。この混合物に5分間N2を吹き込み、次いで、80°Cに5時間加熱した。結果として得られた溶液を室温に冷却し、水6mLで希釈し、EtOAc8mL×2で抽出した。有機層を合わせ、水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去した後、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで0から70のEtOAc/ヘキサンを用いて残渣を精製し、無色のシロップとして標記化合物が得られた。ステップB.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-6-シクロプロピルピリジン-2-イルプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1-6-シクロプロピルピリジン-2-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例242ステップAから実施例71ステップFに記載したものと同様の手順に従って調製した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.95-1.08m,3H,1.08-1.23m,2H,1.36-1.44m,3H,1.44-1.54m,1H,1.54-1.66m,1H,1.99-2.29m,4H,2.49-2.60m,1H,2.72d,J=15.26Hz,1H,3.04d,J=15.26Hz,1H,3.30-3.43m,1H,4.71d,J=10.17Hz,1H,5.52br.s.,1H,6.74d,J=7.63Hz,2H,6.90-7.01m,5H,7.01-7.08m,1H,7.10d,J=8.02Hz,2H,7.75t,J=8.02Hz,1H。質量スペクトルESIm/z=551.2M1。実施例2432-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-3,3,3-トリフルオロ-1-ピリジン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸2,2,2-トリフルオロ酢酸塩1:1または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-R-3,3,3-トリフルオロ-1-ピリジン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸2,2,2-トリフルオロ酢酸塩1:1ステップA.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-ピリジン-2-イルメチルピペリジン-2-オン3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン2.246g、6mmol;実施例71DのDMF25mL中溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中60の分散液0.504g、12.60mmolを添加し、この混合物を0°Cで5分間撹拌した。これに2-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩1.593g、6.30mmolを0°Cで添加した。結果として得られた混合物を0°Cで10分間撹拌し、NH4Cl飽和溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:ヘキサン中0から100のEtOAcで精製し、標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=465M1。ステップB.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-3,3,3-トリフルオロ-1-ピリジン-2-イルプロピルピペリジン-2-オンまたは3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-R-3,3,3-トリフルオロ-1-ピリジン-2-イルプロピルピペリジン-2-オンN2下で-78°Cの3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-ピリジン-2-イルメチルピペリジン-2-オン660mg、1.418mmol;実施例243、ステップAの阻害剤非含有THF7mL中溶液にリチウムジイソプロピルアミド1.418mL、2.84mmolを添加し、混合物を30分間撹拌した。1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン744mg、3.55mmol;Sigma,セントルイス,ミズーリ州を添加し、オレンジ色の反応物を-78°Cで1時間撹拌した。次いで、反応物を室温に温め、終夜撹拌した。混合物をMeOH0.2mLでクエンチし、濾過し、濃縮して、残渣は、HPLCC18カラム、0.1TFAを含む水中10~95のCH3CNで溶出によって精製し、より遅く溶出するジアステレオマーとして標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=547M1。ステップC.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-3,3,3-トリフルオロ-1-ピリジン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸/2,2,2-トリフルオロ酢酸1:1標記化合物は、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-3,3,3-トリフルオロ-1-ピリジン-2-イルプロピルピペリジン-2-オン61.2mg、0.112mmol;実施例243、ステップBから実施例71、ステップFに記載したものと同様の手順によって得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm8.961H,d,J=4.7Hz,8.091H,t,J=7.8Hz,7.861H,d,J=8.2Hz,7.56-7.681H,m,7.224H,s,7.08-7.173H,m,6.941H,s,6.901H,d,J=6.7Hz,5.27-5.381H,m,4.951H,d,J=6.5Hz,3.631H,dt,J=16.1,9.8Hz,3.28-3.401H,m,2.881H,d,J=15.1Hz,2.741H,d,J=15.1Hz,2.59-2.711H,m,2.12-2.251H,m,1.98-2.091H,m,1.153H,s。質量スペクトルESIm/z=565M1。実施例2442,2,2-トリフルオロ酢酸1:1塩としての2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-3,3,3-トリフルオロ-1-ピリジン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-3,3-ジフルオロ-1-ピリジン-2-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンN2下で-78°Cの3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-ピリジン-2-イルメチルピペリジン-2-オン705mg、1.515mmol;実施例71、ステップDの阻害剤非含有THF7mL中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド1.515mL、3.03mmolを添加し、この混合物を30分間撹拌した。1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン727mg、3.79mmol;Oakwoodを添加し、オレンジ色の反応混合物を-78°Cで1時間撹拌した。この反応物を室温に終夜温め、MeOH0.2mLでクエンチし、濾過し濃縮した。残渣は、HPLCC18カラム、0.1TFAを含む水中10~95のCH3CNで溶出によって精製した。3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-3,3-ジフルオロ-1-ピリジン-2-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンHPLC保持時間7.38分、AgilentEclipsePlusC18カラム、CH3CN/H2O中0.1TFA、25分にわたる70~90の勾配および3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-3,3-ジフルオロ-1-ピリジン-2-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンHPLC保持時間7.94分、AgilentEclipsePlusC18カラムAgilentTechnologies,サンタクララ,カリフォルニア州CH3CN/H2O中、0.1TFA、25分にわたる70~90の勾配が得られた。質量スペクトルESIm/z=529M1。ステップB.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-3,3,3-トリフルオロ-1-ピリジン-2-イルプロピルピペリジン-3-イル酢酸/2,2,2-トリフルオロ酢酸1:1標記化合物は、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-3,3-ジフルオロ-1-ピリジン-2-イルプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン50mg、0.095mmol;実施例、244ステップAから実施例71、ステップFに記載したものと同様の手順によって得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm9.031H,d,J=4.3Hz,8.171H,t,J=7.8Hz,7.791H,d,J=8.2Hz,7.721H,t,J=6.3Hz,7.18-7.254H,m,7.08-7.162H,m,6.951H,s,6.88-6.931H,m,5.441H,br.s.,5.312H,d,J=10.4Hz,5.216H,br.s.,5.102H,br.s.,3.30-3.421H,m,3.181H,br.s.,2.901H,d,J=15.1Hz,2.721H,d,J=15.1Hz,2.441H,d,J=16.4Hz,2.271H,t,J=13.8Hz,1.98-2.081H,m,1.213H,s。質量スペクトルESIm/z=547M1。実施例2452-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-2-メチル-1-ピリジン-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-R-2-メチル-1-ピリジン-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:2-1-ブロモ-2-メチルプロピルピリジン標記化合物は、2-イソブチルピリジン5.17g、38.2mmol;AlfaAesar,ワードヒル,マサチューセッツ州から実施例230に記載したものと同様の手順に従って調製した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、DCMで濾過したケーキを大量に洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、クロマトグラフィーによってシリカゲルでヘキサン中EtOAcの0から25の勾配で溶出して精製した。所望の生成物を含む分画を濃縮し、標記化合物が得られた。ステップB.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-2-メチル-1-ピリジン-2-イルプロピルピペリジン-2-オンまたは3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-2-メチル-1-ピリジン-2-イルプロピルピペリジン-2-オン2-1-ブロモ-2-メチルプロピルピリジン実施例245、ステップAおよび3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例7、1ステップDを実施例226ステップCに記載したものと同様の手順に従って結合し、分離後、主要でないジアステレオマーとして標記化合物が得られた。MSESI507[MH]。ステップC.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-2-メチル-1-ピリジン-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-R-2-メチル-1-ピリジン-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、実施例71ステップFに記載した手順によって実施例245ステップBの化合物を処理することにより得られた。1HNMR500MHz,ジクロロメタン-d2δ0.87d,J=6.11Hz,3H,1.18br.s.,3H,1.33-1.47m,3H,1.96-2.10m,1H,2.10-2.27m,1H,2.70-2.88m,3H,3.19-3.30m,1H,4.66d,J=9.54Hz,1H,6.73d,J=7.58Hz,1H,6.84br.s.,2H,6.97br.s.,3H,7.05-7.23m,3H,7.55t,J=6.60Hz,1H,7.82t,J=8.31Hz,1H,8.79d,J=4.89Hz,1H.MSESI525[MH]。実施例2463R,5R,6S-3-1H-テトラゾール-5-イルメチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-ペンタン-3-イルピペリジン-2-オン標記化合物は、実施例86に記載した2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-ペンタン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸実施例71から調製した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.49t,J=7.53Hz,3H0.97t,J=7.43Hz,3H1.33s,3H1.37-1.58m,2H1.84-2.05m,2H2.17-2.35m,2H2.77dt,J=9.00,4.50Hz,1H3.05-3.21m,1H3.42-3.64m,2H4.36d,J=10.37Hz,1H6.71d,J=7.63Hz,1H6.82d,J=7.63Hz,2H6.98t,J=1.66Hz,1H7.06-7.25m,4H。質量スペクトルESIm/z486.3[MH]。実施例2473R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-R-2,3-ジヒドロキシプロピル-1-2S,3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-S-2,3-ジヒドロキシプロピル-1-2S,3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オンステップA.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S,3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン窒素雰囲気下で-8°C内部温度の3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-2-オキソペンタン-3-イルピペリジン-2-オン185mg、0.40mmol;実施例149、ステップBの撹拌したTHF4mL中溶液にL-Selectride登録商標Aldrich,セントルイス,ミズーリ州0.48mL、0.48mmol、THF中1M溶液を2分にわたって滴下添加した内部温度は-5°Cに達した。10分後、反応をMeOH0.1mLでクエンチし、水30mL中のOxone登録商標2KHSO5KHSO4K2SO4、DuPont,ウィルミントン,デラウェア州992mg、1.61mmolで処理し、次いで室温で2時間撹拌した。この後、反応物をEtOAc50mLおよびNa2S2O330mL、飽和水溶液の間で分配した。分離した有機層を塩水20mLで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させ、標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=460.0M1。ステップB:3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-R-2,3-ジヒドロキシプロピル-1-2S,3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-S-2,3-ジヒドロキシプロピル-1-2S,3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S,3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン75mg、0.163mmol、実施例247、ステップAの撹拌したt-BuOH2mL中溶液に、4-メチルモルホリン4-オキシド76mg、0.652mmolおよび四酸化オスミウム2.1mg、8.14μmolを添加し、この反応物を室温で終夜撹拌した。この後、反応物をEtOAc100mLおよびNa2S2O340mL、飽和水溶液の間で分配した。分離した有機層をNaHCO340mL、飽和水溶液で洗浄し、真空内で蒸発させ、濾過しMgSO4で乾燥した。結果として得られた残渣は、逆相HPLCSunfire商標PrepC18OBD10μmカラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州、30分にわたり水中20のMeCNから水中80のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも0.1TFAを含むによって精製し、ジアステレオマーの分離可能な混合物として標記化合物が得られた。最初に溶出した異性体:1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm6.96-7.288H,m,6.731H,dt,J=7.6,1.6Hz,4.391H,d,J=10.6Hz,3.96-4.061H,m,3.711H,dd,J=11.0,3.5Hz,3.561H,dd,J=11.1,7.3Hz,3.26-3.381H,m,1.78-2.156H,m,1.443H,s,1.19-1.394H,m,0.50-0.673H,m。質量スペクトルESIm/z=494.0M1。2番目に溶出した異性体1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm6.96-7.288H,m,6.701H,dd,J=6.2,1.5Hz,4.381H,d,J=10.4Hz,4.311H,br.s.,3.66-3.761H,m,3.53-3.631H,m,3.22-3.331H,m,1.80-2.324H,m,1.453H,s,1.16-1.456H,m,0.40-0.553H,br.s.。質量スペクトルESIm/z=494.0M1。実施例2482-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロプロパンカルボン酸ステップA.3S,5R,6S-メチル1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン1.3g、2.016mmol;実施例185、ステップDの撹拌した阻害剤非含有THF10mL中溶液を、アルゴンで30分間脱気した。反応物を、-78°Cで新たに調製したLDAの溶液にカニューレ経由で5分にわたって移したLDA溶液は、アルゴン雰囲気下で-20°Cの阻害剤非含有THF2mL中のN,N-ジイソプロピルアミン0.72mL、5.04mmolをブチルリチウム2.02mL、5.04mmol、ヘキサン中2.5Mで1分にわたって処理し、30分間-15°Cで混合物を撹拌することにより調製した。。結果として得られた反応混合物を30分にわたり0°Cに温めながら撹拌した。反応物を-78°Cに冷却し、2分にわたりクロロギ酸メチル0.47mL、6.05mmolで滴下処理した。反応物を-78°Cで2時間30分撹拌し、次いで、NH4Cl飽和水溶液30mLでクエンチし、室温に温めた。この混合物を酢酸エチル150mLおよび水50mLの間で分配した。分離した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:EtOAc、1:0から4:1によって標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=702.1M1。ステップB.3R,5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシメチル-3-メチルピペリジン-2-オン窒素雰囲気下で0°Cの3S,5R,6S-メチル1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-カルボキシラート450mg、0.640mmol;実施例248、ステップAの撹拌したTHF4mL中溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム1.60mL、1.60mmol、THF中1M溶液を滴下添加した。この反応物を0°Cで1時間撹拌した。次いで、これをメタノール0.2mLでクエンチし、水50mL中でOxone登録商標2KHSO5KHSO4K2SO4,DuPont,ウィルミントン,デラウェア州1.18g、1.92mmolで処理した。この混合物を1時間撹拌し、次いで、酢酸エチル100mLで抽出した。分離した有機層は、Na2S2O350mL、飽和水溶液で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:EtOAc、1:0から7:3によって標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=674.2M1。ステップC.3R,5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-カルバルデヒド0°Cの3R,5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシメチル-3-メチルピペリジン-2-オン210mg、0.311mmol;実施例248、ステップBの撹拌したCH2Cl28mL中溶液に、NaHCO3131mg、1.56mmolおよびデスマーチンペルヨージナン158mg、0.373mmolを一度に添加した。この反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をCH2Cl230mLで希釈し、Na2S2O315mL、飽和水溶液およびNaHCO315mL、飽和水溶液で室温で2時間処理した。分離した水層は、CH2Cl22×50mLで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させ、標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=672.2M1。ステップD.E-メチル3-3R,5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアクリラート窒素雰囲気下で0°CのTHF4mLおよび水素化ナトリウム16mg、0.40mmol、油中60の分散液の撹拌した溶液に、ホスホノ酢酸トリメチル61μL、0.43mmolを30秒にわたり滴下添加した。この混合物を30分間室温に温めた。3R,5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-カルバルデヒド205mg、0.305mmol;実施例248、ステップCのTHF3mL中溶液を添加した。結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この反応物をEtOAc80mLおよび水40mLの間で分配した。分離した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン:EtOAc、1:0から8:2によって標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=728.2M1。ステップE.メチル2-3R,5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロプロパンカルボキシラートアルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム12mg、0.30mmol、油中60の分散液の撹拌したTHF1.0mL中溶液にトリメチルスルホキソニウムヨージド72mg、0.33mmolを1分にわたり分割して添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。E-メチル3-3R,5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアクリラート120mg、0.165mmol;実施例248、ステップDのDMSO1.0mL中溶液を1分にわたり滴下添加した。この反応物を室温で終夜撹拌した。この後、さらなる硫黄イリドは、窒素雰囲気下でDMSO0.5mLにトリメチルスルホキソニウムヨージド140mgを懸濁し、NaH24mg、油中60の分散液で混合物を処理し30分間撹拌することにより合成した。次いで、硫黄イリドを反応物に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。この後、さらなる硫黄イリドは、窒素雰囲気下でDMSO0.5mLにトリメチルスルホキソニウムヨージド140mgを懸濁し、NaH24mg、油中60の分散液で混合物を処理し30分間撹拌することにより合成した。次いで、硫黄イリドを反応物に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル70mLおよびNH4Cl30mL、飽和水溶液の間で分配した。分離した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。逆相分取HPLCSunfirePrepC18OBD10μmカラム、40分間にわたり水中40のMeCNから水中100のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも0.1TFAを含むによって精製し、最初に溶出する主なジアステレオマーとして標記化合物が得られた。シクロプロパンでの立体化学は単一であるが、帰属されないジアステレオマーである。質量スペクトルESIm/z=742.2M1。ステップF.2-3R,5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロプロパンカルボン酸実施例248、ステップEからのエステル10mg、0.013mmolの撹拌したTHF1.0mL中溶液に、水酸化ナトリウム404μL、0.404mmol、1M水溶液を添加した。この反応物を室温で24時間撹拌した。この後、反応物をEtOAc30mLおよび1.0MのHCl5mLの間で分配した。分離した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させ、単一ジアステレオマーとして標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=728.2M1。ステップG.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロプロパンカルボン酸実施例248、ステップFからの酸10mg、0.014mmolの撹拌したTHF0.2mL中溶液に、TBAF0.1mL、THF中1.0M溶液を添加した。30分後、さらなるTBAF0.1mL、THF中1.0M溶液を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。この後、反応物をEtOAc30mLおよび1M水性HCl5mLの間で分配した。分離した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。結果として得られた残渣は、逆相分取HPLCSunfirePrepC18OBD10μmカラム、30分間にわたり水中20のMeCNから水中80のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも0.1TFAを含むによって精製し、標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδppm7.29-7.342H,m,7.06-7.215H,m,6.87-6.981H,m,4.701H,d,J=11.0Hz,4.061H,dd,J=11.1,9.3Hz,3.45-3.562H,m,2.891H,dt,J=8.9,4.5Hz,2.481H,t,J=13.5Hz,1.92-2.041H,m,1.78-1.881H,m,1.61-1.721H,m,1.43-1.532H,m,1.22-1.366H,m,0.41-0.523H,m。質量スペクトルESIm/z=490.0M1。実施例2492-3R,5R,6S-1-S-2-tert-ブトキシ-1-シクロプロピル-2-オキソエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.エチル2-ブロモ-2-シクロプロピルアセタート2-シクロプロピル酢酸24.7g、247mmolの無水DCE250mL中溶液に、塩化チオニル22mL、302mmolを25°Cで5分間滴下添加した。2時間還流した後、反応物を室温に冷却し、N-ブロモスクシンイミドN-bromosuccinimde53.6g、301mmolおよび臭化水素48水溶液0.195mL、1.727mmolを25°Cで連続的に添加した。結果として生じた混合物を96時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、無水EtOH200mLを添加し、結果として得られた暗褐色の溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で35°C、4.0キロパスカル濃縮し、残渣を四塩化炭素300mLに懸濁し、ガラスフィルターに通した。濾液を減圧下で濃縮した35°C、4.0キロパスカル。クロマトグラフィーシリカゲル、330g×2、5の酢酸エチル/ヘキサンによって粗生成物を精製し、合わせた所望の分画を減圧下で35°C、4.0キロパスカル濃縮して、薄黄色の液体として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm4.20-4.322H,m,3.591H,d,J=10.4Hz,1.53-1.661H,m,1.29-1.363H,m,0.76-0.932H,m,0.51-0.611H,m,0.40-0.471H,m。ステップB.S-エチル2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルアセタート3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-ピペリジン-2-オン8.01g、25mmol;実施例1、ステップEのDMF60mL中溶液に鉱油中60の水素化ナトリウム2.0g、50mmolを0°Cで添加し、このようにして得られた混合物を30分間同じ温度で撹拌した。この混合物にDMF10mL中のエチル2-ブロモ-2-シクロプロピルアセタート12.18g、50mmolを滴下添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いでこの反応物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を10の水性クエン酸、5のNaHCO3水溶液、水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲルでヘキサン中20から50の酢酸エチルで溶出して精製し、最初に溶出するジアステレオマーの白色固体として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.34m,1H,0.23m,1H,0.38m,1H,0.62m,1H,1.26t,J=8Hz,3H,1.39m,1H,2.13m,2H,2.63m,2H,3.09m,1H,3.20d,J=12Hz,1H,4.07m,2H,4.81d,J=8Hz,1H,6.90dt,J=7.1,1.7Hz,1H,7.11-7.19m,5H,7.28m,2H。質量スペクトルESIm/z=446.2M1。ステップC.S-tert-ブチル2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルアセタートS-エチル2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルアセタート500mg、1.12mmol実施例249、ステップBのTHF/MeOH/H2O5/5/5、15mL中溶液に水酸化リチウム1.68mL、3.36mmolを室温で添加し、次いで反応物を60°Cに加熱した。60°Cで1.5時間撹拌した後、反応物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、抽出した2xDCM。合わせた有機層を洗浄し1xNaCl飽和水溶液、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。上で合成した粗の酸450mg、1.076mmolをDCM10mLに溶解し、硫酸115uL、2.151mmol、続いて-78°Cで2-メチルプロパ-1-エン1.207g、21.51mmolを添加した。反応容器を密封し、混合物を常温にゆっくり温めた。4日間激しく撹拌した後、反応をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:40のEtOAc/ヘキサンで残渣を精製し、標記化合物が得られた。ステップD.S-tert-ブチル2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルアセタートリチウムビストリメチルシリルアミドTHF中1M、0.165ml、0.165mmolの溶液をS-tert-ブチル2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルアセタート実施例249、ステップC、71mg、0.15mmolおよび臭化アリル15.54uL、0.165mmolのTHF0.5mL中溶液に-78°Cで滴下添加した。常温にこの反応物を温めた。2時間撹拌した後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出して精製し、標記化合物が得られた。ステップE.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-シクロプロピルアセトアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、実施例71ステップFの手順によってS-tert-ブチル2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルアセタートから得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.08m,1H,0.49m,1H,0.58m,1H,0.66m,1H,1.02m,1H,1.44s,9H,1.99m,1H,2.19m,1H,2.58dd,J=16.0,4.0Hz,1H,2.66m,1H,2.93dd,J=12.0,12.0HZ,1H,3.20s,1H,3.34d,J=12HZ,1H,5.37s,1H,7.14m,1H,7.25-7.33m,3H,7.37-7.45m,4H。質量スペクトルESIm/z=532.2M1。実施例2502-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エトキシ-2-オキソエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.エチル2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルアセタート3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例71、ステップDとエチル2-ブロモ-2-シクロプロピルアセタート実施例249、ステップAとのカップリングを実施例9ステップAに記載した手順を使用して行い、2つのジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。ステップB.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エトキシ-2-オキソエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、ジアステレオマーであるエチル2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルアセタート実施例250、ステップAから実施例71、ステップFに記載した酸化手順を使用して得られた。個々の立体異性体は、キラルHPLC150×30mmCHIRALPAK登録商標ICカラムCHIRALTECHNOLOGIES,Iノースカロライナ州.,ウエストチェスター,ペンシルバニア州,米国、20のIペンシルバニア州0.1DEA/CO2、50mL/分で、Thar350SFCTharTechnologies,Inc.,ピッツバーグ,ペンシルバニア州によって分離し、より速く溶出する立体異性体として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.49--0.40m,1H0.12-0.21m,1H0.36-0.46m,1H0.64m,1H1.28t,J=7.14Hz,3H1.37s,3H1.40-1.56m,1H2.14-2.27m,2H2.83d,J=14.48Hz,1H2.95d,J=14.48Hz,1H3.02d,J=9.78Hz,1H3.22-3.36m,1H4.06-4.22m,2H4.75d,J=9.39Hz,1H6.81m,1H7.00-7.21m,5H7.21-7.35m,2H.質量スペクトルESIm/z=518.0M1.実施例2512-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチルピペリジン-2-オン水素化ホウ素リチウムTHF中2M、15.46mL、30.9mmolの溶液を0°CのS-エチル2-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-6-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルアセタート実施例249ステップB、2.3g、5.15mmolのエーテル40mL中溶液に添加した。常温で20時間撹拌した後、反応物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、EtOAcへ抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して、固体として標記化合物が得られた。これはさらなる精製をせず使用した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.00m,1H,0.23m,1H,0.48-0.57m,2H,0.85m,1H,1.99m,1H,2.07m,1H,2.61m,2H,2.64m,1H,3.22dd,J=11.2,9.8Hz,1H,3.42td,J=10.1,4.3Hz,1H,3.60m,1H,4.93d,J=6.5Hz,1H,6.89m,1H,7.09m,4H,7.18m,2H,7.27m,1H.質量スペクトルESIm/z=404.0M1.ステップB.5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例251ステップAの生成物は、実施例185,ステップCに記載したものと同様の手順によって標記化合物に変換した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.70m,1H,-0.40m,1H,0.02m,1H,0.13m,1H,0.91s,9H,1.09m,1H,1.92-1.91m,2H,2.47-2.50m,2H,2.78s,br,1H,2.80m,1H,3.31m,1H,3.98m,1H,4.62d,J=7.8Hz,1H,6.60m,1H,6.82-6.91m,4H,6.91-7.03m,3H,7.18-7.266H,7.37-7.45m,4H.質量スペクトルESIm/z=642.3M1。ステップC.5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例251、ステップB、7.9g、12.29mmolを実施例185、ステップDの方法によって、標記化合物であるジアステレオマーの混合物に変換した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.15m,1H,0.00m,1H,0.41-0.52m,2H,1.26s,9H,1.41m,1H,1.62d,J=7.2Hz,3H,2.09m,1H,2.30m,1H,2.87m,1H,3.28m,2H,3.68m,1H,4.23m,1H,5.11d,J=6.1Hz,1H,7.16-7.34m,4H,7.37-7.46m,4H,7.51-7.65m,6H,7.74-7.78m,4H。ステップD.5R,6S-3-アリル-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン5.02g、7.64mmol、実施例251、ステップCを実施例185、ステップEに記載した手順によって標記化合物に変換した。後処理後、未精製生成物を、得られたままで使用した。ステップE.2-3R,5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸5R,6S-3-アリル-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例251、ステップD、106mg、0.15mmolを実施例185、ステップFの手順に従って処理した。2-3R,5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸が得られた。質量スペクトルESIm/z=714.3M1。ステップF.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸テトラブチルアンモニウムフルオリドTHF中1.0M、0.453ml、0.453mmolの溶液を2-3R,5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例251ステップE、108mg、0.151mmolのTHF4ml中溶液に添加し、この反応物を常温で20時間撹拌した。LC-MSによる分析は反応が未完結であることを示し、このため、余分に0.225mlのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液を添加し、反応物をさらに26時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。逆相RP-HPLCSunfirePrepC18OBD10μmカラム、30分間にわたり水中10のMeCNから水中80のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも0.1TFAを含むによって精製し、固体として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.30s,m,1H,0.00s,m,1H,0.37m,2H,0.79m,1H,1.22s,3H,2.00m,2H,2.52d,J=14.1Hz,1H,2.70d,J=13.9Hz,1H,3.00m,2H,3.20s,br,3H,3.29m,1H,4.65d,J=10.oHz,1H,6.61m,1H,6.84s,br,2H,6.97m,3H,7.04m,2H。質量スペクトルESIm/z=476.2M1。実施例2522-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S,2S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシブチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S,2R-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシブチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチルピペリジン-2-オンテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中溶液1M、2.10ml、2.10mmolをジアステレオマー5R,6S-3-アリル-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例251、ステップD、488mg、0.700mmolのTHF10ml中溶液に添加した。この反応物を常温で2時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルに希釈し、水およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、単一ジアステレオマーとして標記化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=458.0M1ステップB.S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルアセトアルデヒド3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例252、ステップA、80mg、0.17mmol実施例91、ステップCに記載した手順によって白色の発泡体としての標記化合物に変換した。質量スペクトルESIm/z=456.1M1ステップC.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S,2S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシブチル-3-メチルピペリジン-2-オンまたは3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S,2R-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシブチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例149、ステップAの手順によってメチルマグネシウムブロミドの代わりにエチルマグネシウムブロミドに置き換えて、S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルアセトアルデヒド実施例252ステップB、90mg、0.20mmolを標記化合物に変換し、これは、クロマトグラフィー後、2番目に溶出するジアステレオマーとして得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.43m,1H,-0.16m,1H,0.32m,1H,0.51m,1H,0.78t,J=.3Hz,3H,1.18s,3H,1.21-1.35m,1H,2.54m,2H,1.57s,br,1H,1.87-2.0m,2H,2.21s,br,1H,2.50-2.62m,2H,3.22ddd,J=12.8,10.2,4.0Hz,1H,3.68s,br,1H,4.34d,J=10.0Hz,1H,5.12s,1H,5.14d,J=8Hz,1H,5.79m,1H,6.65dt,J=7.6,1.6Hz,1H,6.87-6.91m,3H,7.01-7.07m,2H,7.16-7.18m,2H.質量スペクトルESIm/z=486.3M1ステップD.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S,2S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシブチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S,2R-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシブチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、実施例71、ステップFに記載した方法によって実施例252、ステップCの化合物を処理することにより得られた。1HNMR400MHz,Methanol-d4δppm-0.16s,br,1H,0.26s,br,1H,0.55s,br,1H,0.67s,br,1H,0.86m,3H,1.32m,4H,1.41s,3H,1.68m,1H,1.92m,2H,2.64d,J=12Hz,1H,2.99d,J=12Hz,1H,3.51m,1H,4.97m,1H,6.97m,1H,7.06m,1H,7.17m,4H,7.28m,2H.質量スペクトルESIm/z=504.1M1。実施例2532-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチルピペラジン-2-オン実施例185、ステップDに記載した手順を使用しメチルヨージドの代わりにヨウ化エチルに置き換えて、5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例251、ステップB、2.6g、4.05mmolを発泡体としての標記化合物に変換した。1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-0.39m,1H,-0.22m,1H,0.20-0.24m,1H,0.35-0.38m,1H,1.03-1.19m,14,1.26t,J=4Hz,1H,1.78-1.84m,1H,1.94-1.99m,1H,2.13-2.19m,2H,2.46-2.51m,1H,3.24-3.26m,1H,3.52-3.53m,1H,5.0d,J=8Hz,1H,7.06m,1H,7.17-7.24m,5H,7.30-7.32m,2H,7.37-7.50m,6H,7.58-7.62m,4H。質量スペクトルESIm/z=670.2M1ステップB.5R,6S-3-アリル-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチルピペラジン-2-オン実施例185、ステップEに記載した手順を使用して、5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例253、ステップA、1.6g、2.38mmolを標記化合物に変換した。これは、さらなる精製をせず使用した。ステップC.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-エチルピペラジン-2-オン標記化合物は、実施例202、ステップAと同様の手順を使用して調製した。これは、シリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル/ヘキサンで溶出した後、2番目に溶出するジアステレオマーとして分離した。1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-0.48m,1H,-0.01m,1H,0.40m,1H,0.48m,1H,0.97-1.01m,3H,1.37m,1H,1.49-1.58m,1H,1.75-1.78d,J=12Hz,1H,1.97m,1H,2.38t,J=16Hz,1H,2.65m,2H,2.76m,1H,3.94t,J=12Hz,1H,4.79d,J=12Hz,1H,5.20-5.28m,2H,5.94-6.03m,1H,6.96s,br,1H,7.09s,2H,3.01s,br,3H,7.29s,br,2H。質量スペクトルESIm/z=472.1M1。ステップD.N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-エチルピペラジン-2-オン実施例253、ステップC、125mg、0.265mmolを実施例202、ステップCに記載した手順によって標記化合物に変換した。1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-0.46s,br,1H,-0.24s,br,1H,0.48s,br,2H,0.96t,J=7.5Hz,3H,0.99m,6H,1.71-1.79m,2H,1.88m,1H,2.35t,J=16Hz,1H,2.51s,br,1H,2.69m,2H,3.43m,2H,4.89m,1H,5.17-5.28m,2H,5.94-6.05m,1H,7.0m,1H,7.05m,1H,7.17-7.19m,4H,7.30m,2H。質量スペクトルESIm/z=589.2M1。ステップE.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド実施例253、ステップDから実施例71ステップFに記載していた手順によって得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.71s,br,1H,-0.29s,br,1H,0.31-0.41d,br,2H,0.88m,6H,1.10s,br,2H,1.19m,2H,1.82-1.87m,2H,2.20-2.27m,2H,2.69-2.73d,J=16Hz,1H,2.82s,br,4H,2.97-3.03m,3H,4.72d,J=12Hz,1H,6.77m,1H,6.88s,br,2H,7.06m,3H,7.16s,br,2H。質量スペクトルESIm/z=607.2M1。実施例2542-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-シクロプロパンスルホンアミド-1-シクロプロピルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルシクロプロパンスルホンアミド3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-エチルピペラジン-2-オン実施例253、ステップCを実施例202ステップCに記載した手順によってシクロプロパンスルホンアミドとカップリングさせ、白色の発泡体として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.28s,br,1H,0.00s,br,1H,0.36d,br,2H,0.66m,7H,0.89m,2H,1.50m,1H,1.53dd,J=13.7,3.1Hz,1H,1.98t,J=13.7Hz,1H,2.15m,H,2.35m,1H,2.44m,1H,2.71s,br,1H,2.85m,1H,2.97ddd,J=13.6,10.6,3.0Hz,1H,3.13s,br,1H,4.54d,J=10.4Hz,1H,4.91-4.96m,2H,5.63-5.73m,1H,6.49dt,J=7.5,1.5Hz,1H,6.72t,J=1.9Hz,2H,6.85-6.91m,3H,6.94s,br,2H。質量スペクトルESIm/z=575.2M1。ステップB.N-2S-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,3-ジヒドロキシプロピル-3-エチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルシクロプロパンスルホンアミドN-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルシクロプロパンスルホンアミド実施例254、ステップA、80mg、0.139mmolの溶液THF375μL、水250μLおよびt-ブタノール208μL中を4-メチルモルホリンN-オキシド57.0mg、0.486mmol、続いてt-ブタノール中2.5の四酸化オスミウム45.6μL、3.47μmolで処理した。常温で16時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ジアステレオマー85mgの混合物として標記化合物が得られた。これは、次のステップに直接使用した。質量スペクトルESIm/z=609.1M1ステップC.N-S-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソ-3-2-オキソエチルピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルシクロプロパンスルホンアミド過ヨウ素酸ナトリウム89mg、0.418mmolをN-2S-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,3-ジヒドロキシプロピル-3-エチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルシクロプロパンスルホンアミド実施例254、ステップB、85mg、0.14mmolの透明な溶液水0.5mLおよびTHF1mL中に添加した。数分後、固形物が形成された。メタノール1mlを添加し、結果として得られた乳濁液を30分間撹拌した。この反応物をNaCl飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物94mgが得られた。これは、次のステップで精製せずに使用した。質量スペクトルESIm/z=577.0M1ステップD.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-シクロプロパンスルホンアミド-1-シクロプロピルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸0°Cの亜塩素酸ナトリウムの溶液水1mL中0.25×1.25Mリン酸二水素カリウム中58.9mg、0.651mmolを、N-S-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソ-3-2-オキソエチルピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルシクロプロパンスルホンアミド実施例254、ステップC、94mg、0.163mmolの透明な溶液水1mL中1.25Mリン酸二水素カリウムt-ブタノール1mLTHF中2M2-メチルブタ-2-エン4.07mL、8.14mmol中に添加した。常温で4時間撹拌した後、反応を1Mチオ硫酸ナトリウム液0.6mLでクエンチした。常温で10分間撹拌した後、混合物を1M重硫酸カリウム溶液1.2mLで酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いでNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。逆相HPLCSunfirePrepC18OBD10μmカラム、30分間にわたり水中20のMeCNから水中80のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも0.1TFAを含むによって精製し、標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.00s,br,1H,0.30s,br,1H,0.64d,br,2H,0.96m,7H,1.12m,3H,1.75-1.82m,1H,1.92dd,J=13.8,3.03Hz,1H,2.02m,1H,2.34t,J=13.8Hz,1H,2.47m,1H,2.84s,br,3H,3.05dd,J=13.0,5.18Hz,1H,3.24ddd,J=13.5,10.3,2.74Hz,1H,3.53s,br,1H,4.84d,J=10.4Hz,1H,6.78dt,J=7.63,1.37Hz,1H7.02t,J=1.86Hz,2H7.10-7.20m,5H。質量スペクトルESIm/z=593.0M1.実施例2552-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エチルスルホンアミドエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルエタンスルホンアミド3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-エチルピペラジン-2-オン実施例253ステップCを実施例202ステップDの手順によってエチルスルホンアミドとカップリングさせ、標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.29s,br,1H,0.00s,br,1H,0.37d,br,2H,0.69t,J=7.3Hz,3H,1.14t,J=8Hz,3H,1.30m,1H,1.56dd,J=13.7,3.1Hz,1H,1.69m,1H,2.01t,J=13.7Hz,1H,2.38-2.40m,1H,2.44-2.48m,1H,2.77m,4H,2.99-3.12m,2H,4.58d,J=10.6Hz,1H,4.96s,1H,4.98dd,J=7.0,2.0Hz,1H,5.43s,br,1H,5.67-5.76m,1H,6.54dt,J=7.4,1.6Hz,1H,6.75s,br,2H,63.87-6.93m,3H,6.94s,br,2H。質量スペクトルESIm/z=563.2M1.ステップB.N-2S-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,3-ジヒドロキシプロピル-3-エチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルエタンスルホンアミド標記化合物は、実施例254、ステップBに記載したものと同様の手順を使用して、ジアステレオマーの混合物として調製した。ステップC.N-S-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソ-3-2-オキソエチルピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルエタンスルホンアミド標記化合物は、実施例254、ステップCに記載したのと同様の手順を使用して調製した。質量スペクトルESIm/z=565.2M1。ステップD.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エチルスルホンアミドエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、実施例254ステップDに記載したのと同様の手順を使用して得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.51s,br,1H,0.00s,br,1H,0.39s,br,1H,0.47s,br,1H,0.97t,J=7.4Hz,4H,1.32t,J=7.4Hz,5H,1.74-1.81m,1H,1.93-2.02m,2H,2.37t,J=12Hz,1H,2.64d,J=13.7Hz,1H,2.91d,J=13.5Hz,1H,3.04m,3H,3.40m,1H,4.90d,J=10.8Hz,1H,6.99m,1H,7.05m,2H,7.14-7.19m,5H。質量スペクトルESIm/z=581.2M1。実施例2562-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド標記化合物は、実施例202、ステップDに記載したのと同様の手順を使用して調製した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.71s,br,1H,-0.31s,br,1H,0.31s,br,1H,0.40s,br,1H,1.01m,2H,1.25m,3H,1.29s,3H,1.59s,br,1H,1.85-1.89dd,J=13.6,3.4Hz,2H,2.22m,1H,2.35s,br,1H,2.67d,J=8Hz,2H,2.94s,3H,3.11m,1H,3.19m,1H,4.78d,J=8Hz,1H,5.19m,2H,5.25s,1H,5.85-5.95m,1H,6.93m,2H,7.06m,2H,7.14m,2H,7.23m,2H。質量スペクトルESIm/z=575.2M1。ステップB.N-2S-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2,3-ジヒドロキシプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド標記化合物は、実施例254、ステップBに記載したものと同様の手順を使用して、ジアステレオマーの混合物として調製した。質量スペクトルESIm/z=609.1M1。ステップC.N-S-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-3-2-オキソエチルピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド標記化合物は、実施例254、ステップCに記載したのと同様の手順を使用して調製した。質量スペクトルESIm/z=577.2M1.ステップD.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、実施例254、ステップDに記載したのと同様の手順を使用して調製した。1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-0.71s,br,1H,-0.28s,br,1H,0.29s,br,1H,0.40s,br,1H,1.06d,br,4H,1.44s,3H,1.73s,br,1H,2.08m,1H,2.20s,br,1H,2.35t,J=8Hz,1H,2.57s,br,1H,2.70d,J=12Hz,1H,2.94s,3H,2.99d,J=12Hz,1H,3.07m,1H,3.42m,1H,4.40s,br,1H,4.82d,J=8Hz,1H,7.02-7.05m,3H,7.11m,3H,7.31s,br,2H。質量スペクトルESIm/z=593.2M1。実施例2572-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S、2R-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S,5R,6S-3-アリル-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン4.34g、6.61mmolから実施例251、ステップDの方法によって調製したジアステレオマーの混合物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製した。所望のエピマーを含む分画を合わせて濃縮し、秤量すると3.01g65の収率の白色発泡体として3S,5R,6S-3-アリル-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オンが得られた。MSESIm/z=696[MH]。ステップB.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチルピペリジン-2-オン。実施例252、ステップAもまた参照のこと実施例252、ステップAの手順に従って3S,5R,6S-3-アリル-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例257、ステップA、3.00g、4.31mmolを処理すると、白色の発泡体1.905g、97として3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチルピペリジン-2-オンが得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδ0.00-0.15m,1H,0.18-0.35m,1H,0.44-0.69m,2H,0.75-0.87m,1H,1.28s,3H,1.87-2.03m,2H,2.48-2.72m,2H,3.01-3.22m,2H,3.41td,J=10.33,4.52Hz,1H,3.60dd,J=11.00,4.40Hz,1H,4.86d,J=10.03Hz,1H,5.06-5.24m,2H,5.74-5.97m,1H,6.74d,J=7.58Hz,1H,6.86-7.10m,3H,7.10-7.26m,4H.MSESIm/z=458[MH]ステップC.S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルアセトアルデヒド。実施例252、ステップBもまた参照のこと3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例257、ステップB、1.01g、2.2mmolを実施例91、ステップCに記載した手順によって、白色の発泡体866mg、86としての標記化合物に変換した。MSESIm/z=456[MH]。ステップD.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S,2R-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S,2S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例149ステップAの手順によって、S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルアセトアルデヒド実施例257、ステップC、866mg、1.897mmolをメチルマグネシウムブロミドで処理し、白色発泡体としてジアステレオマーアルコールである3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S,2R-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S,2S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンが得られた。MSESIm/z=472[MH]。ステップE.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-オキソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例257、ステップD、809mg、1.71mmolを実施例71、ステップFに記載した手順に従って処理し、SFC精製後、白色固体として2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-オキソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸が得られた。1HNMR500MHz,メタノール-d4δ-0.70--0.47m,1H,0.10dq,J=9.78,5.05Hz,1H,0.31-0.48m,1H,0.63tt,J=8.59,5.35Hz,1H,1.34s,3H,1.47-1.58m,1H,2.15-2.35m,6H,2.65d,J=13.69Hz,1H,2.79d,J=10.03Hz,1H,2.98d,J=13.69Hz,1H,3.48-3.57m,1H,4.65d,J=10.51Hz,1H,6.94-7.01m,1H,7.08s,1H,7.11-7.54m,6H.MSESIm/z=488[MH]。ステップF.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S,2R-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸メタノール中2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-オキソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸の水素化ホウ素ナトリウムを用いる0°Cでの還元によって、~2:1の割合でジアステレオマーアルコールの混合物が得られた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中イソプロパノールの勾配で溶出して精製した。主な異性体を含有する分画を濃縮し、次いで、アセトニトリル/水から凍結乾燥し、ふかふかした白色固体として標記化合物が得られた。1HNMR500MHz,メタノール-d4δppm-0.29brs,1H,0.20brs,1H,0.46brs,1H,0.60brs,1H,1.19brs,3H,1.24-1.35m,1H,1.39s,3H,2.10-2.29m,2H,2.63d,J=13.69Hz,1H,2.82brs,1H,2.98d,J=13.94Hz,1H,3.40-3.50m,1H,3.57brs,1H,4.82d,J=11.00Hz,1H,6.61-7.64m,8H。MSESIm/z=490[MH]。実施例2582-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S,2S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸L-Selectride登録商標Aldrich,セントルイス,ミズーリ州、THF中1M、5.0ml、5.00mmolを、-78°Cの2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-オキソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例257、ステップE、1.035g、2.12mmolのTHF35ml中溶液に5分間にわたって滴下添加した。90分後、0°Cに混合物を温め、飽和塩化アンモニウムの添加によって注意深くクエンチした。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層は、1MのHCl、水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空内で濃縮した後、残渣は、シリカクロマトグラフィーによってヘキサン中イソプロパノールの勾配で溶出して精製した。主な異性体を含有する分画を濃縮し、次いで、アセトニトリル/水から凍結乾燥し白色の粉末として標記化合物が得られた。立体化学は、実施例152との類推によって帰属させた。1HNMR500MHz,DMSO-d6δ-0.69brs,1H,-0.35brs,1H,0.17brs,1H,0.36brs,1H,1.07brs,1H,1.27s,4H,1.98-2.23m,2H,2.53-2.58m,1H,2.93d,J=13.94Hz,1H,3.36-3.49m,1H,3.74-4.44m,1H,4.46-5.11m,2H,6.60-7.59m,8H.MSESIm/z=490[MH].実施例2592-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-1-メチルエチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルプロパン-2-スルホンアミド3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例252ステップA、59.3mg、0.129mmolとイソプロピルスルホンアミド48.7mg、0.395mmolを実施例202ステップCに記載した手順によってカップリングさせ、標記化合物を形成し、シリカゲルクロマトグラフィー後、オフホワイト色の固体として分離した。MSESIm/z=563[MH]。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-1-メチルエチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルプロパン-2-スルホンアミド実施例259ステップAから実施例71、ステップFに記載したものと同様の手順によって得られた。生成物は、逆相HPLCによって水中60から95のMeCN両溶媒中0.1TFAで溶出して精製した。高純度分画を合わせ、揮発分を取り除き、結果として得られた溶液を凍結し、凍結乾燥し、オフホワイト色の固体として標記化合物が得られた。1HNMR500MHz,CD3ODδppm-0.98--0.71m,1H-0.38--0.16m,1H0.12-0.29m,1H0.30-0.44m,1H1.31-1.39m,6H1.41s,3H1.52-1.64m,1H2.08dd,J=13.69,3.18Hz,1H2.26br.s,1H2.40t,J=13.69Hz,1H2.70d,J=13.45Hz,1H3.00d,J=13.20Hz,1H3.09dd,J=13.69,3.42Hz,1H3.25dt,J=13.51,6.82Hz,1H3.33-3.34m,1H3.41ddd,J=13.75,10.82,3.06Hz,1H3.96brs,1H4.94d,J=11.00Hz,1H6.98-7.18m,5H7.27brs,3H.MSESIm/z=581[MH]。実施例2602-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-シクロプロピル-2-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-シクロプロピル-2-メチルアミノエチル-3-メチルピペリジン-2-オンS-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルアセトアルデヒド実施例252、ステップB、554mg、1.21mmolを無水トルエン10mLに投入し、真空内で2度取り除いて乾燥し、痕跡水分の共沸除去を達成した。高真空下で残存溶媒を除去した後、アルデヒドをジクロロエタン12mLに溶解した。メチルアミンTHF中2.0M、6.1ml、12.20mmolおよび酢酸2mL、35.0mmolを溶液に添加し、常温で約30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド1.12g、5.28mmolを固体として一度に添加し、この混合物を常温で終夜撹拌した。HPLC分析は、エピマー化が起きて両方のジアステレオマーが生成したことを示した。この反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチした。アミンジアステレオマーをジクロロメタンへ抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した後、結果として得られた残渣は、酢酸エチルに再溶解するとわずかに濁った溶液を与え、そのため、硫酸マグネシウムで再乾燥した。濃縮して、黄白色発泡体577mgとしてジアステレオマーの混合物が得られた。2つのエピマー生成物は、SFCクロマトグラフィー250×30mmChiralpak登録商標ICカラムChiralTechnologies,Inc.,ウエストチェスター,ペンシルバニア州,USA、42g/分のIPAおよび[20mMNH3]および78g/分のCO2を用いてによって分離した。濃縮すると、最初に溶出するエピマー、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-メチルアミノエチル-3-メチルピペリジン-2-オンが得られた。2番目に溶出する成分を含有する分画を濃縮して標記化合物が得られた。MSESIm/z=471[MH]。ステップB:N-R-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-シクロプロピル-2-メチルアミノエチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例260、ステップA、168mg、0.356mmolを無水トルエン3mL中溶液としてオーブン乾燥した10mL丸底フラスコに移し、この溶液を回転蒸発装置で取り除き乾燥した。これを2度繰り返し、痕跡水分の共沸除去を達成した。シクロプロパン塩化スルホニルおよびピリジンをフラスコに添加した。この反応は、LC-MSによって完了をモニターした。4日間にわたって究極的に塩化スルホニル0.15mlおよびピリジン0.15mLを5回添加した。固形物が現われ始めたら、ジクロロメタンを添加した。反応混合物を酢酸エチルおよびクエン酸溶液10で希釈した。水相を酢酸エチルで2度洗浄した。合わせた有機層は、NaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空内で濃縮後、黄色の残油をクロマトグラフィーによってシリカでヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。標記化合物を含有する分画を合わせ、濃縮し白色の発泡体として標記化合物が得られた。MSESIm/z=575[MH]ステップC.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-1-シクロプロピル-2-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸。標記化合物は、N-R-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド実施例260、ステップB、153mg、0.265mmolから実施例71ステップFに記載したものと同様の手順によって得られた。化合物は、逆相HPLCによってSunfire商標C18カラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州で、水中50から100のMeCN両溶媒中0.1TFAの勾配で溶出して精製し、次いで、さらに、SFCクロマトグラフィー250×30mmLux2登録商標カラムPhenomenex,トーランス,カリフォルニア州90501,米国、Thar80SFCTharTechnologies,ピッツバーグ,ペンシルバニア州で32g/分のメタノール[20mMのNH3]48g/分のCO2を用いてによって精製した。出口圧力=100バール;温度=23C;波長=220nm。95mg/15mLのうち0.8mLを注入に使用[6.3mg/mLのメタノール中試料溶液、すなわち5.1mg/注入]。運転時間=6分、サイクルタイム=3.5分。集めた分画を濃縮し白色固体として標記化合物が得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδ0.14d,J=3.91Hz,2H,0.51t,J=5.26Hz,2H,0.93-1.11m,2H,1.14-1.23m,1H,1.25-1.28m,1H,1.46brs,3H,1.52-1.76m,2H,1.87-2.00m,1H,2.20-2.39m,2H,2.72d,J=15.41Hz,4H,2.92-3.07m,3H,3.13d,J=15.41Hz,1H,3.98dd,J=13.82,11.13Hz,1H,4.93brs,1H,6.90d,J=5.87Hz,1H,7.00s,1H,7.05-7.26m,6H.MSESIm/z=593[MH]。実施例2612-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S,3S-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:メチル4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-2-メチル-5-オキソペンタノアートメタクリル酸メチル82mL、773mmolを2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルエタノン195.2g、736mmol;実施例1、ステップAの無水THF1.5L中溶液に窒素雰囲気下で添加した。カリウムt-ブトキシド8.26g、73.6mmolの無水THF340mL中懸濁液固体を砕くために超音波処理したを調製し、次いで2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルエタノンを含む溶液にカニューレで挿入した。この溶液を~16°Cに冷却し、オレンジ色の溶液を常温で2.5日間撹拌した。2日後、TLCは出発物質の欠如を示す。この混合物を真空下で濃縮した。残りの赤茶色油状物を酢酸エチル900mLで希釈し、水4×190mL、次いでNaCl飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、ジアステレオマーのラセミ混合物として標記化合物が得られた。1H-NMR500MHz,CDCl3δ7.88m,4H,7.39m,2H,7.27-7.12多重線の連なり,4H,4.62dd,J=9.0,5.6Hz,0.5H,4.59dd,J=9.3,5.4Hz,0.5H,3.69s,1.5H,3.60s,1.5H,2.46m,1H,2.33m,1H,2.08ddd,J=13.9,9.3,5.4Hz,0.5H,1.97ddd,J=13.7,9.0,4.4Hz,0.5H,1.23d,J=6.9Hz,1.5H,1.16d,J=7.1Hz,1.5Hppm。ステップB:4R,5R-メチル4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタノアート4S,5S-メチル4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタノアートのラセミ混合物撹拌棒および温度プローブを装備した3L三首丸底フラスコにN2雰囲気下で無水メタノール600mLを入れ、約-20°Cに冷却した。水素化ホウ素ナトリウム26.2g、693mmolを5gに分割して添加した。添加漏斗経由でメチル4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-2-メチル-5-オキソペンタノアート253g、693mmol;実施例261、ステップAのメタノール600mL中溶液を、-27°Cから-30°Cの間の温度に維持しながら、反応物に滴下添加した。赤みがかった溶液を-30°Cで30分間撹拌し、次いで、-15°Cに温めた。この反応は、TLCによって完了をモニターした。水68.6mL、3.8molを添加漏斗経由でゆっくり添加することによりこの反応をクエンチした。常温にこの混合物を温めた。溶媒を真空下で除去した。残りの帯黄色の油状物を酢酸エチル1.2Lで希釈し、水400mLで洗浄した。有機層をNaCl飽和水溶液2×300mLで洗浄し、乳濁液が形成された。乳濁液の大部分が分離するのを待った後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾紙に通して濾過し、真空下で濃縮し、ジアステレオマーのラセミ混合物が得られた。1H-NMR500MHz,DMSO-d6δ7.33m,2H,7.27-7.17多重線の連なり,5H,7.04m,1H,5.43d,J=4.4Hz,0.5H,5.37d,J=4.6Hz,0.5H,4.77t,J=5.4Hz,0.5H,4.71dd,J=6.6,4.9Hz,0.5H,5.33s,1.5H,3.46s,1.5H,2.87dt,J=10.2,4.7Hz,0.5H,2.75ddd,J=11.2,6.6,4.9Hz,0.5H,2.04m,1.5H,1.71m,1H,1.46m,0.5H,0.97d,J=6.6Hz,1.5H,0.94d,J=7.1Hz,1.5Hppm.TLC20のEtOAc/ヘキサンRf=0.34。ステップC.4R,5R-4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタン酸および4S,5S-4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタン酸4R,5R-メチル4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタノアートおよび4S,5S-メチル4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタノアート245.7g、669mmol;実施例261、ステップBのラセミ混合物のTHF1.17L中溶液を40°Cに温めることにより調製した。フラスコを内部温度~14°Cに冷却した。水酸化リチウム水和物42.1g、1.0molの水585mL中溶液をTHF溶液に慎重に添加した。混合物を常温で撹拌し、出発物質~2.5時間の欠如をLC/MSによってモニターした。完了したら、溶液を~14°Cの温度に再び冷却した。2NのHCl526mLをゆっくり添加した。層を分配し、水層pH~2を酢酸エチル1×500mL、次いで1×250mLで洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。4R,5R-4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタン酸および4S,5S-4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタン酸264gのラセミ混合物が得られた。いくらかの残存溶媒を含有する粗物質を後の転換にそのまま使用した。生成物溶媒補正後227gと見積ったは、2位置でのジアステレオマーの、概算で1:1混合物である。1H-NMR500MHz,CDCl3δ7.31m,2H,7.25m,3H,7.17m,2H,7.05m,1H4.74m,1H,2.99ddd,J=11.2,1.7,3.7Hz,0.5H,2.90ddd,J=11.5,7.3,4.6Hz,1H,2.15m,1.5H,1.85m,0.5H,1.67ddd,J=14.3,11.5,3.4Hz,0.5H,1.52m,0.5H,1.08d,J=7.1Hz,1.5H,1.05d,J=6.9Hz,1.5Hppm.代替として、メチルジアステレオマーの混合物として、4R,5R-4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタン酸は、ラセミメチル4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-2-メチル-5-オキソペンタノアートから調製することができる。三首フラスコ中で、ラセミメチル4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-2-メチル-5-オキソペンタノアート500g、1.37mol、1当量の無水2-プロパノール2.5L中溶液にKOtBu46.1g、0.41mol、0.3当量を加え、透明な黄色の溶液が形成されるまで30分間撹拌した。次いで、溶液をジクロロ{S---2,2’-ビス[ジ3,5-キシリルホスフィノ]-1,1’-ビナフチル}[2S--1,1-ビス4-メトキシフェニル-3-メチル-1,2-ブタンジアミン]ルテニウムII5g、4.1mmol、0.003当量、StremChemicalsinc.,ニューベリーポート,マサチューセッツ州の無水トルエン250mL中溶液で処理し、室温で2時間撹拌した注:ほとんどのメチルエステルはイソプロピルに変換された。。この溶液を2台のペンシルバニア州rr振盪機に移し、密封し、水素で3回パージした。この反応物を414キロパスカルの水素圧の下で室温で振盪した。18時間後、反応を飽和NH4Clでクエンチし、濃縮しEtOAc21x2で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、褐色油状物として濃縮し、次のステップでそのままで使用した。粗の中間体542g、1.37molをTHF3LおよびMeOH1Lに溶解し、2MのLiOH1Lを加えた。溶液を室温で終夜回転させ、濃縮し、ほとんどのTHFおよびMeOHを除去し、2MのHCl1Lでクエンチした。相の分離後、水層をEtOAc1Lx2で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。この生成物、すなわちメチルジアステレオマーの混合物として4R,5R-4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタン酸は、次のステップに粗のままで用いた。ステップD.5R,6R-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンおよび5S,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンヒドロキシ酸ジアステレオマー227g、643mmol;実施例261、ステップCの混合物をピリジン4-メチルベンゼンスルホナートPPTS、4.84g、19.28mmolでトルエン1.07L中ディーンスターク条件下で窒素雰囲気下でラクトン化した。2時間激しく還流した後、溶液を常温に冷却し、分液漏斗に移した。フラスコ残渣を酢酸エチルですすいだ。合わせた有機相は、水1×250mL、重炭酸ナトリウム飽和溶液1×250mL、およびNaCl飽和水溶液1×250mLで連続して洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、淡褐色の固体としてジアステレオマーラクトンの混合物が得られた。1H-NMR500MHz,CDC13δ7.24-6.95多重線の連なり,6H,6.91d,J=7.6Hz,0.5H,6.82m,1.5H,6.73d,J=7.6Hz,0.5H,5.77d,J=3.9Hz,0.5H,5.69d,J=4.6Hz,0.5H,3.67dt,J=7.6,4.2Hz,0.5H,3.55td,J=7.8,4.6Hz,0.5H,2.97m,0.5H,2.81doubletofquintets,J=14.4,7.1Hz,0.5H,2.56dt,16.1,8.0Hz,0.5H,2.32dt,J=13.7,6.9Hz,0.5H,2.07ddd,J=13.2,8.6,4.4Hz,0.5H,1.85ddd,J=14.2,12.7,7.6hz,0.5H,1.41d,J=7.1Hz,1.5H,1,39d,J=6.9Hz,1.5Hppm。ステップE:3S,5R,6R-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンおよび3R,5S,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン先のステップからのラセミラクトンのTHF946mL中溶液実施例261ステップD、190.28g、568mmolをClaisenアダプター、500mL滴下漏斗および内部温度プローブを装備をした一首丸底フラスコ中で窒素雰囲気下で調製した。この溶液を-35°Cの温度に冷却した。臭化アリル120mL、1.42molを、添加中-30°C未満の温度を維持しながら、添加漏斗経由で添加した。LHMDSの溶液THF中1M、738ml、738mmolを、-30°C未満の温度を維持しながら反応物に滴下添加した。この反応物を1時間にわたって-5°Cにゆっくり温めた。溶液を約-20°Cに再冷却し、約5°Cの塩化アンモニウムの水溶液中へカニューレ経由で添加した。層を分離した後、水層を酢酸エチルで2度抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で濃縮して219gの淡黄色の固形物が得られた。固形物をヘキサン2Lで2時間常温でスラリー化した。次いで、固形物を濾過によって収集し、ヘキサン2x100mLですすぎ、乾燥して、ラセミ混合物として標記化合物が得られた。1H-NMR500MHz,CDCl3δ7.24m,1H,7.20-7.15m,3H,6.91t,J=1.7Hz,1H,6.77d,J=7.6Hz,1H,6.59m,2H,5.84ddt,J=17.6,10.3,7.6Hz,1H,5.71d,J=5.4Hz,1H,5.21-5.13m,2H,3.81dt,J=12.0,4.2Hz,1H,2.62ABXJAB=14.0,JAX=7.8Hz,1H,2.52ABX,JAB=13.9,JAX=7.3Hz,1H,1.98dd,J=14.0,12.0Hz,1H,1.91ddd,J=14.0,3.7,1.2Hz,1H,1.42s,3Hppm。ステップF:3S,5R,6R-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンおよび3R,5S,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンの分離3S,5R,6R-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンおよび3R,5S,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンのラセミ混合物は、以下のようにキラルの超臨界流体クロマトグラフィーSFCを使用して分離することができる:Thar80SFCで250×30mmのLux2登録商標カラムPhenomenex,トーランス,カリフォルニア州90501,USA20g/分のメタノール20mMNH360g/分のCO2を使用する。出口圧力=100バール;温度=23C;波長=220nm。5.0g/80mLメタノール/ジクロロメタン75:5中62.5mg/mLの試料溶液のうち注入に0.3mLを使用、すなわち18.75mg/注入、運転時間=8分、サイクルタイム=3分。収集した最初のピークは、3R,5S,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンとして帰属させた。収集した第2のピークは、S-2-アミノ-1-ブタノールを用いる次の化学的な誘導体化、ならびに実施例261ステップGおよびHに記載した手順によって実施例91ステップBで調製したのと同じ化合物への変換によって、3S,5R,6R-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンであると決定した。分離した鏡像体のNMRは、上記のラセミ体のスペクトルと一致した。代替として、3S,5R,6R-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンをラセミメチル4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-2-メチル-5-オキソペンタノアートから調製することができる。三首フラスコ中で、ラセミメチル4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-2-メチル-5-オキソペンタノアート500g、1.37mol、1当量の無水2-プロパノール2.5L中溶液にKOtBu46.1g、0.41mol、0.3当量を加え、透明な黄色溶液が形成するまで30分間撹拌した。次いで、溶液をジクロロ{S---2,2’-ビス[ジ3,5-キシリルホスフィノ]-1,1’-ビナフチル}[2S--1,1-ビス4-メトキシフェニル-3-メチル-1,2-ブタンジアミン]ルテニウムII5g,4.1mmol,0.003当量,/StremChemicalsInc.,ニューベリーポート,マサチューセッツ州の無水トルエン250mL中溶液で処理し、室温で2時間撹拌した注:ほとんどのメチルエステルはイソプロピルに変換された。。この溶液を2台のParr振盪機に移し、密封し、水素で3回パージした。この反応物を414キロパスカルの水素圧の下で室温で振盪した。18時間後、反応を飽和NH4Clでクエンチし、濃縮し、EtOAc2Lx2で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、褐色の油状物として濃縮し、次のステップでそのまま使用した。粗の中間体542g、1.37molをTHF3LおよびMeOH1Lに溶解し、2MのLiOH1Lを加えた。溶液は、室温で終夜回転させ、濃縮し、ほとんどのTHFおよびMeOHを除去し、1Lの2MHClでクエンチした。相分離した後、水層をEtOAc1Lx2で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。ステップG:S-2-2R,3R-2-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-N-S-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル-2-メチルペンタ-4-エンアミドS-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール550mg、5.33mmolおよび3S,5R,6R-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンの混合物実施例261、ステップH、第2の化合物、500mg、1.332mmolを100°Cに24時間加熱した。室温に冷却した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、1NのHCl5mLで3回、続いてNaCl飽和水溶液5mLで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、標記化合物が得られた。1H-NMR500MHz,DMSO-d6δ7.21m,2H,7.10m,2H,7.06brs,1H,6.99m,2H,6.86brd,J=8.8Hz,1H,6.84brd,J=7.1Hz,1H,5.53dddd,J=16.9,10.3,8.1,6.6Hz,1H,5.46d,J=4.4Hz,1H,4.90m,2H,4.78t,J=4.2Hz,1H,4.56t,J=5.1Hz,1H,3.56m,1H,3.37m,2H,2.87dt,J=7.8,4.2Hz,1H,2.29dd,J=13.7,6.4Hz,1H,2.14dd,J=14.4,7.8Hz,1H,1.97dd,J=14.4,3.9Hz,1H,1.88dd,J=13.9,8.1Hz,1H,1.76octet,J=6.4Hz,1H,0.97s,3H,0.81d,J=6.8Hz,3H,0.75d,J=6.6Hz,3Hppm.ステップH.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オンS-2-2R,3R-2-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-N-S-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル-2-メチルペンタ-4-エンアミド実施例261、ステップGを無水ベンゼン中溶液として前もって秤量した、オーブン乾燥した50mL丸底フラスコに移し、取り除いて乾燥した。ベンゼン/水の共沸蒸留をさらに2度行い、残渣を高真空下で2時間乾燥し、その後、この重量は550mgであった。オーブン乾燥した撹拌棒をフラスコに加えた。容器を密封し、窒素でパージし、次いで、無水ジクロロメタン23mL、続いてトリエチルアミン1.3mL、9.33mmolを添加した。結果として得られた撹拌した溶液を0°Cに冷却した。メタン塩化スルホニル0.270mL、3.49mmolを微量注射器によって滴下添加した。1時間後、反応をHCl1.2M、12mLの添加によってクエンチし、酢酸エチルに希釈した。有機層を1.2MのHCl30mL、飽和重炭酸ナトリウム2x25mL、およびNaCl飽和水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し真空内で濃縮した後、中間体がオフホワイト色の発泡体0.64gのとして得られた。1,8-ビスジメチルアミノナフタレン314mg、1.465mmolおよび水0.104mL、5.75mmol、続いてジオキサン23mLを中間体に添加した。この混合物を110°Cで窒素下で終夜加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣は、クロマトグラフィーによってシリカでヘキサン中酢酸エチルで溶出して精製した。所望の生成物を主に含むクロマトグラフィー分画を合わせた。生成物をクロマトグラフィーによって40gのシリカカラムで、ヘキサン中0から50の酢酸エチルの勾配で溶出して再精製し、標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ0.73d,J=6.46Hz,3H,0.83d,J=6.65Hz,3H,1.28s,3H,1.91-2.00m,1H,2.00-2.10m,1H,2.26-2.45m,1H,2.56-2.74m,2H,3.16br.s.,1H,3.26ddd,J=13.50,10.47,3.42Hz,1H,3.43br.s.,1H,3.76dd,J=11.25,3.42Hz,1H,4.49d,J=10.56Hz,1H,5.18s,1H,5.21d,J=6.46Hz,1H,5.87ddt,J=16.95,9.85,7.53Hz,1H,6.72見かけのd,J=7.63Hz,1H,6.95t,J=1.66Hz,1H,6.97-7.17m,4H,7.23d,J=8.41Hz,2H.MSESIm/z=460[MH].ステップI.S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-3-メチルブタナールデスマーチンペルヨージナン938mg、2.212mmolを固体として、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例261、ステップH、365.4mg、0.794mmolの溶液ジクロロメタン8mLおよび水0.04mL、2.220mmolに添加した。結果として得られた懸濁液を常温で1.5時間激しく撹拌した。この反応をチオ硫酸ナトリウム溶液1M水性、6mLでクエンチした。白い懸濁液がわずかに濁った二相混合物になるまで、追加のチオ硫酸ナトリウム溶液1M水性、6mLを添加し撹拌した。水相を分離しジクロロメタンで逆抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液、飽和水性重炭酸ナトリウムおよびNaCl飽和水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した後、残渣をシリカゲルでヘキサン中0から30の酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。所望の生成物を含む分画を集め、白色の発泡体として標記化合物が得られた。MSESIm/z=458[MH]。ステップJ.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オンメチルマグネシウムブロミド1.4mL、1.960mmol、1:3THF:トルエン中1.4Mを予備乾燥したS-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-3-メチルブタナール実施例261ステップI、286mg、0.624mmolの窒素下のTHF6.5mL中溶液に0°Cで注射器によって添加した。氷浴を除去した。2時間後、溶液を0°Cに再冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液の注意深い添加によってクエンチした。結果として得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによってシリカでヘキサン中0から40の酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、再精製し、白色の発泡体としてジアステレオマーアルコールの混合物として標記化合物が得られた。MSESIm/z=474[MH]。ステップK.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-2-メチル-4-オキソペンタン-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例261ステップJ、244mg、0.51mmolを、実施例257ステップEに記載したものと同様の手順によって、シリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン中酢酸エチルで溶出した後白色固体として得られた標記化合物に変換した。MSESI490[MH]。ステップL.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S,3S-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-2-メチル-4-オキソペンタン-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例261、ステップK、79.9mg、0.16mmolから実施例258に記載したものと同様の手順によって得られた。後処理の後、この物質は、クロマトグラフィーによって24gのシリカのカラムでヘキサン中10から20のイソプロパノールの勾配で溶出して精製した。最も純粋な分画を合わせ、濃縮し、1:1MeCN/水に再溶解し、Pallミクロフィルターに通し、凍らせ、凍結乾燥し、白色固体として標記化合物が得られた。立体化学は、実施例152との類推によって帰属させた。1HNMR400MHz,メタノール-d4δ0.62d,J=7.04Hz,3H,0.67d,J=6.65Hz,3H,1.26d,J=6.46Hz,3H,1.42s,3H,2.13-2.29m,3H,2.49t,J=7.14Hz,1H,2.62d,J=13.69Hz,1H,3.01d,J=13.69Hz,1H,3.57td,J=10.81,6.16Hz,1H,4.23t,J=6.65Hz,1H,4.70d,J=10.95Hz,1H,6.65-7.51m,8H.MSESIm/z=492[MH].実施例2622-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-シクロプロピルピリジン-2-イルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-シクロプロピルピリジン-2-イルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.1S,2R-4-カルボキシ-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルブタン-1-アミニウムクロリド5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例1ステップE、29g、91mmolの5M塩酸91mL、453mmol中懸濁液を還流した。2時間後、TLCは、開環生成物への出発物質の消費の完了を示したヘキサン中75の酢酸エチルで溶出;出発物質のRf=0.5、生成物のRf=0.0。反応内容物をトルエン4×100mLと共蒸留し、次いで乾燥した。固形物をジエチルエーテル100mLに懸濁し、濾過し、エーテル100mLで洗浄した。白色の結晶性固体を高真空下で乾燥し、標記化合物が得られた。1HNMR500MHz,DMSO-d6δ7.31-7.39m,2H,7.24-7.30m,2H,7.10-7.23m,3H,6.90-7.01m,1H,4.65d,J=10.03Hz,1H,3.27dt,J=3.67,10.51Hz,1H,2.25-2.36m,1H,1.95-2.10m,1H,1.77-1.94m,2H。ステップB.4R,5S-4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-シクロプロピルピリジン-2-イルメチルアミノペンタン酸シクロプロピルピリジン-2-イルメタノン0.393g、2.67mmol[Meijer,LouisH.P.etal.,Tetrahedron,40,51851984]をニートのテトライソプロポキシ-チタン0.782mL、2.67mmolと混合し、20分間室温で撹拌した。1S,2R-4-カルボキシ-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルブタン-1-アミニウムクロリド0.500g、1.334mmol;実施例262、ステップAを固体として添加し、終夜撹拌した。メタノール13mLを添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム0.151g、4.00mmolを注意深く添加した。結果として得られた溶液を室温で10分間撹拌した。この反応物をHCl1N水性でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、NaCl飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物が得られた。これは、さらなる精製をせず次のステップに使用した。ステップC.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-シクロプロピルピリジン-2-イルメチルピペリジン-2-オンまたは5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-シクロプロピルピリジン-2-イルメチルピペリジン-2-オン実施例162、ステップBからの粗生成物を4Åモレキュラーシーブ15片の存在下でジクロロエタン13mLに溶解し、終夜還流加熱した。この反応物は、セライト登録商標J.T.Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州、ケイソウ土に通して濾過し、ジクロロメタンですすぎ、減圧下で濃縮した。残渣は、逆相HPLC溶離液:10から90のアセトニトリル、水、0.1TFA、勾配溶離によって精製し、最初に溶出するジアステレオマーとして標記化合物が得られた。ステップD.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-シクロプロピルピリジン-2-イルメチル-3-メチルピペリジン-2-オンまたは5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-シクロプロピルピリジン-2-イルメチル-3-メチルピペリジン-2-オンLHMDSTHF中1M、0.585ml、0.585mmolの溶液を実施例262、ステップC0.220g、0.487mmolからの化合物およびヨードメタン0.040mL、0.634mmolのTHF5.0mL中溶液に-78°Cで添加した。反応物を常温に温め、次いでクエンチしNH4Cl飽和水溶液、抽出し2×EtOAc、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルの筒に吸収させ、クロマトグラフィーSiO2、40g、ヘキサン中20から60の酢酸エチルで溶出によって精製し、ジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。ステップE.5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-シクロプロピルピリジン-2-イルメチル-3-メチルピペリジン-2-オンまたは5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-シクロプロピルピリジン-2-イルメチル-3-メチルピペリジン-2-オンLHMDSTHF中1.0M、0.838ml、0.838mmolの溶液をTHF2.80mL中実施例262、ステップD0.130g、0.279mmolからのジアステレオマー混合物および臭化アリル0.095mL、1.117mmolの溶液に添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで50°Cに3時間加熱した。この溶液をNH4Cl飽和溶液で希釈し、抽出し2×酢酸エチル、洗浄したNaCl飽和水溶液。合わせた有機層は、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルの筒に吸収させ、クロマトグラフィーSiO2、40g、ヘキサン中0から35のEtOAcの勾配で溶出によって精製し、白色の発泡体としてジアステレオマーの混合物として標記化合物が得られた。ステップF.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-シクロプロピルピリジン-2-イルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-R-シクロプロピルピリジン-2-イルメチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例262、ステップE90mg、0.178mmolの化合物は、実施例71ステップFに記載したものと同様の手順によって処理した。逆相分取HPLC溶離液:10から90のアセトニトリル、水、0.1TFA、勾配溶離によるジアステレオマーの分離によって、最初に溶出するジアステレオマーとして標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.09brs,1H0.28-0.34m,1H0.77-0.95m,2H1.37s,3H1.51-1.66m,1H2.13dd,J=14.09,3.13Hz,1H2.28t,J=13.69Hz,1H2.79d,J=15.06Hz,1H2.98d,J=15.06Hz,1H3.29-3.41m,1H4.83d,J=9.98Hz,1H5.08d,J=10.37Hz,1H6.80d,J=7.63Hz,1H6.96m,5H7.04-7.17m,2H7.63d,J=8.22Hz,1H7.72t,J=6.65Hz,1H8.07t,J=7.24Hz,1H9.06d,J=4.89Hz,1H.MSESIm/z=523.2M1。実施例2632-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-チオフェン-2-スルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.2-3R,5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3S,5R,6S-3-アリル-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン1450mg、2.08mmol;実施例251ステップDの高速撹拌した溶液水11mL、アセトニトリル7.2mL、およびCCl47.2mLの混合物中に、過ヨウ素酸ナトリウム1780mg、8.32mmol、続いて塩化ルテニウムIII水和物47mg、0.21mmolを添加した。16時間激しく撹拌した後、追加の水5.4mL、アセトニトリル3.6mL、およびCCl43.6mLを添加し、結果として得られたそのままの透明な暗色溶液に、追加の過ヨウ素酸ナトリウム890mg、4.16mmolおよび塩化ルテニウムIII水和物24mg、0.10mmolを添加した。さらに4時間激しく撹拌した後、反応物を酸性化し10のクエン酸、希釈したEtOAc。反応混合物をセライト登録商標J.T.Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州,ケイソウ土のパッドに通して濾過し、濾液を抽出した2×EtOAc。合わせた有機層を洗浄し塩水、乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル80gのSiO2、30、40、および50のEtOAc/ヘキサンで残渣を精製し、薄黄色の発泡体として標記化合物が得られた。ステップB.メチル2-3R,5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート2-3R,5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1400mg、196mmol;実施例263、ステップAの溶液MeOH3.1mLおよびベンゼン12.5mLの混合物中に、ヘキサン中2.0Mトリメチルシリルジアゾメタン1.96mL、3.92mmolを0°Cで滴下添加した。0°Cで1時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル40gのSiO2、10および20のEtOAc/ヘキサンで残渣を精製し、薄黄色の発泡体として標記化合物が得られた。ステップC.メチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸塩メチル2-3R,5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート578mg、0.793mmol;実施例263、ステップBのTHF3.2mL中溶液に、THF2.38mL、2.38mmol中1MのTBAFを0°Cで添加し、室温に反応混合物を温めた。室温で6時間撹拌した後、反応をクエンチし飽和NH4Cl、抽出し2×EtOAc、洗浄した塩水。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル40gのSiO2、10および50のEtOAc/ヘキサンで残渣を精製し、無色の発泡体として標記化合物が得られた。ステップD.メチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-チオフェン-2-スルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタートメチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート100mg、0.184mmol;実施例263、ステップCおよびシアノメチレントリブチルホスホラン177μL、0.734mmolのトルエン0.92mL中溶液に、チオフェン-2-スルホンアミド90mg、0.55mmolを添加し、結果として得られた溶液を35°Cで終夜撹拌した。この反応物をクエンチし飽和NH4Cl、抽出し2×EtOAc、洗浄した塩水。合わせた有機層は、乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル24gのSiO2、35のEtOAc/ヘキサンで残渣を精製し、薄黄色の発泡体として標記化合物が得られた。ステップE.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-チオフェン-2-スルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸メチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-チオフェン-2-スルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート30mg、0.048mmol;実施例263、ステップDの溶液水0.16mL、MeOH0.16mL、およびTHF0.16mLの混合物中に、2M水性LiOH48μL、0.095mmolを室温で添加し、結果として得られた溶液を室温で5時間撹拌した。反応をクエンチし飽和NH4Cl、抽出し2×EtOAc、洗浄した塩水。合わせた有機層は、乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。シクロマトグラフィーによってリカゲル12gのSiO2、ヘキサンおよび30のiPrOH/DCM中50から100のEtOAcの勾配溶離で残渣を精製し、白色の粉末として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.50-7.662H,m,6.95-7.258H,m,6.811H,d,J=7.4Hz,5.661H,br,s,4.871H,d,J=10.0Hz,3.05-3.263H,m,2.87-3.022H,m,2.78-2.841H,m,2.18-2.321H,m,2.04-2.151H,m,1.473H,s,1.06-1.181H,m,0.41-0.572H,m,-0.02-0.101H,m,-0.35--0.201H,m;MSESI621.0[MH]。実施例2642-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸メチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-チオフェン-2-スルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート31mg、0.049mmol;実施例263のDMF0.25mL中溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60の分散液;6mg、0.15mmolを室温で添加し、溶液を10分間撹拌した。次いで、ヨードメタン28mg、0.20mmolを添加し、結果として得られた溶液を室温で5時間撹拌した。この反応をクエンチし飽和NH4Cl、抽出し2×EtOAc、洗浄した塩水。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し標記化合物およびメチルエステルの混合物が得られた。この粗の混合物の溶液水0.16mL、MeOH0.16mL、およびTHF0.16mL中に水酸化リチウム2.4mg、0.098mmolを室温で添加し、結果として得られた溶液は、室温で終夜撹拌した。この反応をクエンチし飽和NH4Cl、抽出し2×EtOAc、洗浄した塩水。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル4gのSiO2、50および90のEtOAc/ヘキサンで残渣を精製し、白色の粉末として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.50-7.682H,m,7.23-7.272H,m,7.12-7.224H,m,6.88-7.023H,m,4.861H,d,J=10.0Hz12.98-3.242H,m,2.70-2.963H,m,2.803H,s,2.35-2.502H,m,1.96-2.041H,m,1.543H,br,s,1.29-1.391H,m,0.15-0.502H,m,-0.41--0.151H,m,-0.95--0.651H,m;MSESI635.0[MH]。実施例2652-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド-1-シクロプロピルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、メチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート実施例263、ステップCから実施例263、ステップDおよびEに記載したものと同様の手順によってステップDのチオフェン-2-スルホンアミドを適正量の5-クロロチオフェン-2-スルホンアミドと置き換えて調製した。1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.351H,d,J=4.1Hz,6.97-7.257H,m,6.941H,d,J=4.1Hz,6.781H,d,J=7.4Hz,5.821H,br,s,4.861H,d,J=10.0Hz,2.87-3.205H,m,2.78-2.851H,m,2.19-2.271H,m,2.07-2.161H,m,1.463H,s,1.01-1.131H,m,0.50-0.602H,m,0.06-0.171H,m,-0.25--0.101H,m;MSESI655.0[MH],652.9[M-H]-。実施例2662-3R,5R,6S-1-S-2-5-クロロ-N-メチルチオフェン-2-スルホンアミド-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド-1-シクロプロピルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸のメチルエステル前駆体から実施例264に記載したものと同様の手順によって調製した。1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.28-7.402H,m,6.83-7.188H,m,4.75-4.881H,m,3.00-3.212H,m,2.74-2.862H,m,2.813H,s,2.25-2.542H,m,1.95-2.051H,m,1.57-1.842H,m,1.533H,br,s,0.18-0.552H,m,-0.46--0.151H,m,-0.95--0.651H,m;MSESIm/z=669.0[MH],667.0[M-H]-.実施例2672-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-ジフルオロメチル-2-メチルプロパン-2-イルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-2-メチルプロパン-2-スルホンアミド標記化合物は、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチルピペリジン-2-オン300mg、0.654mmol;実施例252、ステップAおよび2-メチルプロパン-2-スルホンアミド189mg、1.37mmolから実施例127、ステップFに記載したものと同様の手順によって合計21時間反応させて得られた。クロマトグラフィーによってシリカゲル40gのSiO2、30および50のEtOAc/ヘキサンで残渣を精製し、薄黄色の発泡体として標記化合物が得られた。ステップB.N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-ジフルオロメチル-2-メチルプロパン-2-スルホンアミドN-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-2-メチルプロパン-2-スルホンアミド88mg、0.152mmol;実施例267、ステップAのDMF1.0mL中溶液に、鉱油中60の水素化ナトリウム24mg、0.61mmolを添加し、結果として得られた溶液を10分間室温で撹拌した。次いで、反応物を激しく撹拌しながら、クロロジフルオロメタンを10分間反応物へ泡立たせ、結果として得られた反応物を2時間撹拌した。この反応をクエンチし飽和NH4Cl、抽出し2×EtOAc、洗浄した塩水。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル12gのSiO2、20および30のEtOAc/ヘキサンで残渣を精製し、無色のフィルムとして標記化合物が得られた。ステップC.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-ジフルオロメチル-2-メチルプロパン-2-イルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-ジフルオロメチル-2-メチルプロパン-2-スルホンアミド57mg、0.091mmol;実施例267、ステップBから実施例71、ステップFに記載したものと同様の手順によって調製した。逆相分取HPLCGemini商標PrepC185μmカラム、水中50から75のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒は両方とも0.1TFAを含むによって残渣を精製し、白色発泡体として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.08-7.274H,m,6.93-7.002H,m,6.65-6.872H,m,5.501H,br,s,4.55-4.702H,m,3.55-3.681H,m,3.09-3.182H,m,2.791H,d,J=15.1Hz,2.35-2.692H,m,1.74-1.942H,m,1.533H,s,1.479H,s.,0.36-0.491H,m,0.23-0.351H,m,-0.34--0.151H,m,-0.87--0.711H,m;MSESIm/z=645.0[MH],643.0[M-H]-.実施例268および269はまた、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例252、ステップAから実施例267に記載したものと同様の手順によってステップAの2-メチルプロパン-2-スルホンアミドを表に列挙した適正量の試薬と置き換えて調製した。実施例2682-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-ジフルオロメチルエチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm-0.78br.s.,1H-0.22br.s.,1H0.31br.s.,1H0.42br.s.,1H1.38-1.49m,3H1.52s,3H1.57-2.11br.s.,2H2.40-2.52m.,2H2.78d,J=15.41Hz,1H3.08-3.27m,4H3.42-4.02br.s.,2H4.57-4.74m,2H6.80d,J=7.34Hz,1H6.95s,1H7.08-7.18m,2H7.27m.,4H;質量スペクトルESIm/z=617M1.実施例2692-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-ジフルオロメチルシクロプロパンスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm-0.79br.s.,1H-0.23br.s.,1H0.31br.s.,1H0.42br.s.,1H1.12-1.36m,3H1.51s,3H1.59-1.95m,5H2.44br.s.,2H2.77d,J=15.41Hz,1H3.04-3.26m,2H3.53m,1H4.48-4.70m,2H6.79d,J=7.34Hz,1H6.93s,1H7.07-7.18m,2H7.27m.,4H;質量スペクトルESIm/z=629M1.実施例2701-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-シクロプロパンスルホンアミド-1-シクロプロピルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロプロパンカルボン酸ステップA.S-メチル2-3R,5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-6-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシプロパノアートジイソプロピルアミン249μL、1.75mmolのTHF1.2mL中溶液にヘキサン中1.6Mのn-BuLi984μL、1.57mmolを-15°Cでゆっくり添加した。30分後、メチル2-3R,5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート255mg、0.35mmol;実施例263、ステップBのTHF1.2mL中溶液にLDA溶液を滴下添加し、結果として得られた溶液を-15°Cで30分間撹拌した溶液は鮮黄色に変わった。次いで、N2流中のホルムアルデヒドヒートガンでパラホルムアルデヒド105mg、3.50mmolをクラッキングすることによってホルムアルデヒドを発生させたを5分間、反応物表面に-15°Cで導いた。-15°Cで30分間撹拌した後、室温に反応物を温め、4時間撹拌した。この反応をクエンチし氷冷した飽和NH4Cl、抽出し2×EtOAc、洗浄した塩水×3。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル24gのSiO2、20および50のEtOAc/ヘキサンで残渣を精製し、無色のフィルムとして標記化合物が得られた。ステップB.メチル2-3R,5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアクリラートS-メチル2-3R,5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル-3-ヒドロキシプロパノアート132mg、0.173mmol;実施例270、ステップAおよび、トリエチルアミン97μL、0.69mmolのDCM2.2mL中溶液に、メタン塩化スルホニル27μL、0.35mmolのDCM2.2mL中溶液を0°Cで添加した。次いで、室温にこの反応物を温め、3時間撹拌した。この反応をクエンチし水、抽出し2×EtOAc、洗浄した塩水。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、粗のメシラート化化合物、S-メチル2-3R,5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル-3-メチルスルホニルオキシプロパノアートが得られた。上記からの粗のメシラート化化合物のDCM2.2mL中溶液にDBU78μL、0.52mmolを添加し、結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌した。この反応をクエンチし氷冷した飽和NH4Cl、抽出し2×EtOAc、洗浄した塩水。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4減圧下で濃縮した。シリカゲル12gのSiO2、10および20のEtOAc/ヘキサンでクロマトグラフィーによって残渣を精製し、無色のフィルムとして標記化合物が得られた。ステップC.メチル1-3R,5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロプロパンカルボキシラートトリメチルスルホキソニウムヨージド39mg、0.18mmolのDMSO0.71mL中懸濁液に、鉱油中60の水素化ナトリウムの懸濁液7.1mg、0.18mmolを添加した。15分撹拌した後、メチル2-3R,5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアクリラート66mg、0.089mmol;実施例270、ステップBのDMSO0.71mL中溶液を添加し、この混合物を室温で3時間撹拌した。この反応物をクエンチし氷冷した飽和NH4Cl、抽出し2×EtOAc、洗浄した塩水×3。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル4gのSiO2、10および20のEtOAc/ヘキサンで残渣を精製し、無色のフィルムとして標記化合物が得られた。ステップD.メチル1-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロプロパンカルボキシラートメチル1-3R,5R,6S-1-S-2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロプロパンカルボキシラート53mg、0.070mmol;実施例270ステップCのTHF0.70mL中溶液に、THF中1MのTBAF0.21mL、0.21mmolを添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。この反応をクエンチし飽和NH4Cl、抽出し2×EtOAc、洗浄した塩水。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル4gのSiO2、10、45および55のEtOAc/ヘキサンで残渣を精製し、白色の発泡体として標記化合物が得られた。ステップE.メチル1-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-シクロプロパンスルホンアミド-1-シクロプロピルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロプロパンカルボキシラート表題化合物は、メチル1-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロプロパンカルボキシラート35mg、0.068mmol;実施例270、ステップDおよびシクロプロパンスルホンアミド25mg、0.20mmolから実施例202、ステップCに記載したものと同様の手順によって調製した。クロマトグラフィーによってシリカゲル4gのSiO2、45および60のEtOAc/ヘキサンで残渣を精製し、薄黄色として標記化合物が得られた。ステップF.1-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-シクロプロパンスルホンアミド-1-シクロプロピルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロプロパンカルボン酸標記化合物をメチル1-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-シクロプロパンスルホンアミド-1-シクロプロピルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルシクロプロパンカルボキシラート27mg、0.043mmol;実施例270、ステップEから実施例263、ステップEに記載したものと同様の手順によって調製した。逆相分取HPLCGemini商標PrepC185μmカラム、水中45から70のMeCNの勾配溶離、ただし、溶媒は両方とも0.1TFAを含むによって残渣を精製し、標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.03-7.266H,m,6.92-6.961H,m,6.791H,d,J=7.0Hz,4.791H,d,J=10.6Hz,3.37-3.481H,m,3.12-3.201H,m,2.781H,dd,J=14.0,2.2Hz,2.37-2.451H,m,2.15-2.251H,m,1.80-1.881H,m,1.38-1.502H,m,1.453H,s,1.10-1.317H,m,0.93-1.012H,m,0.35-0.542H,m,-0.09-0.121H,m,-0.72--0.231H,m;MSESIm/z=605.0[MH],603.1[M-H]-。実施例271中間体A:N-2-フルオロフェニルエタンスルホンアミドエタン塩化スルホニル0.368ml、3.89mmolのDCM1mlおよびピリジン1ml中溶液に、2-フルオロアニリン0.360ml、3.89mmolを室温で添加し、反応物を50°Cで5時間撹拌した。次いで、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、H2OおよびNaCl飽和溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:0から35のEtOAc/ヘキサンで残渣を精製し、白色固体として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.42t,J=8Hz,3H,3.15q,J=8Hz,2H,6.48s,br,1H,7.17m,3H,7.64m,1H。同様の様式で以下を調製した:B:N-フェニルエタンスルホンアミド:1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.38t,J=8Hz,3H,3.14-3.20q,J=8Hz,2H,7.15-7.17m,1H,7.29-7.36m,4H.C:N-3-フルオロフェニルエタンスルホンアミド:1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.42t,J=8Hz,3H,3.17-3.23q,J=8Hz,2H,6.78s,br,1H,6.89m,1H,6.99m,1H,7.04m,1H,7.77m,1H。D:N-ピリジン-3-イルメタンスルホンアミド:1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm3.05s,3H,7.43-7.46dd,J=4.8Hz,1H,7.78-7.81dd,J=2,4Hz,1H,8.33d,J=4Hz,1H,8.45s,1H.質量スペクトルESIm/z=173.2M1。E:N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド:1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.96-1.00m,2H,1.18-1.22m,2H,2.48-2.55m,1H,7.20-7.22m,1H,7.28-7.30m,2H,7.37-7.39m,2H.F:プロパン-1-スルホンアミド[カリフォルニア州S番号24243-71-8]無水アンモニア流を氷浴上でプロパン-1-塩化スルホニル7.3g、51.2mmolの無水THF100ml中溶液に泡立たせた。バブリングを1時間継続し、この間に多くの白色固体が沈澱した。次いで、この反応物を室温で2日間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oおよび飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを使用して、粗製物をシリカゲル0から35のEtOAc/ヘキサンで溶出で精製し、白色固体3.0g、47.6として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-1.10t,J=8Hz,3H,1.91m,2H,3.11m,2H,4.94s,2H.G:シクロブタンスルホンアミド[カリフォルニア州S番号445305-91-9]無水アンモニア流を、0°Cのシクロブタン塩化スルホニル5g、32.3mmol;HandeSciencesの撹拌した乾燥THF100mL中溶液に通して30分間泡立たせ、白色の沈殿物の形成を引き起こした。この懸濁液を常温に温め、終夜撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで大量に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、EtOAc約150mLに再溶解し、塩水で3回洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、白色の部分的に結晶性の残渣が得られた。これをヘキサンで研和し、高真空下で乾燥し、ふかふかした白色固体としてシクロブタンスルホンアミド1.8g41の収率が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ1.96-2.10m,2H,2.30-2.43m,2H,2.43-2.59m,2H,3.72-4.01m,1H,4.70br.s.,2H.実施例2722-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-2-フルオロフェニルエチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-2-フルオロフェニルエタンスルホンアミド3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例252、ステップA、70mg、0.153mmolおよびN-2-フルオロフェニルエタンスルホンアミド93mg、0.458mmolのトルエン1ml中混合物に、シアノメチレントリ-n-ブチルホスホラン0.111ml、0.458mmolを室温で添加し、混合物にN2を約20分間吹き込んだ。この反応物を密封し、70°Cに終夜加熱した。反応混合物は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:0から35のEtOAc/ヘキサンで精製し、固体として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,メタノール-d4ppm-1.25s,br,1H,-0.64s,br,1H,0.00s,br,1H,0.16s,br,1H,0.73m,1H,0.92s,3H,1.19m,4H,1.48m,1H,1.66m,1H,2.00m,2H,2.24m,1H,2.52m,1H,2.97m,2H,3.71s,br,1H,4.56d,J=12Hz,1H,5.01m,1H,5.05s,1H,5.73m,1H,6.83-6.91m,3H,7.03-7.16m,7H,7.28m,1H,7.45m,1H。質量スペクトルESIm/z=643.2M1ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-2-フルオロフェニルエチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-2-フルオロフェニルエタンスルホンアミド実施例272、ステップA、72mg、0.112mmolの溶液THF0.600ml、水0.396mlおよびBuOH0.3ml中に、4-メチルモルホリン4-オキシド45.9mg、0.392mmol、続いて酸化オスミウムVIII0.037ml、2.80μmolを添加した。この反応物を室温で終夜撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム71.8mg、0.336mmolを添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。この反応物に、1.25MのKH2PO40.80ml、1M2-メチルブタ-2-エンTHF中溶液2.24ml、4.47mmolおよび亜塩素酸ナトリウム50.6mg、0.56mmolを添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物の終了に際して、1M水性NaS2O30.8mlを添加し、反応物を10分間室温で撹拌し、続いて1M水性KHSO40.8mlを添加した。次いで、この反応物をEtOAcで希釈し、H2Oおよび飽和NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し濃縮した。生成物を逆相分取HPLC溶離液:Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州のGemini商標PrepC185μmカラムで、0.1TFAを含む水中40~85のアセトニトリルの勾配によって精製し、白色固体として標記化合物が得られた。1HNMR400MHz,メタノール-d4ppm-1.28s,br,1H,-0.63s,br,1H,0.00s,br,1H,0.17s,br,1H,1.07s,3H,1.20t,J=4Hz,3H,1.51-1.55m,1H,1.91-1.95dd,J=4Hz,16Hz,1H,2.05s,br,1H,2.11t,J=12Hz,1H,2.49-2.53d,J=16Hz,1H,2.79-2.83d,J=16Hz,1H,2.98s,br,2H,3.27m,1H,3.71s,br,1H,4.62s,br2H,6.87d,J=8Hz,2H,6.92s,1H,7.03-7.18m,7H,7.29m,1H,7.49s,br,1H。質量スペクトルESIm/z=661.2M1実施例273~289は、実施例272と同様の様式で調製した。対応するスルホンアミドおよび実施例252ステップ、Aのアルコールを使用して、アリルスルホンアミドをステップAで形成し、ステップBで対応するカルボン酸に変換した。実施例2732-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-2-フルオロフェニルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-2-フルオロフェニルメタンスルホンアミド1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.20s,br,1H,-0.63s,br,1H,0.00s,br,1H,0.13s,br,1H,0.88s,3H,1.48m,1H,1.64d,J=12Hz,1H,1.94-1.99s,2H,2.19d,J=8Hz,2H,2.72s,3H,2.99m,1H,3.54s,br,1H,4.50d,J=8Hz,1H,4.59s,br,1H,4.96-5.01m,2H,5.65m,1H,6.70s,br,2H,6.80s,br,2H,6.96-7.08m,6H,7.19m,1H,7.27m,1H。質量スペクトルESIm/z=629.2M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-2-フルオロフェニルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.27s,br,1H,-0.58s,br,1H,0.00s,br,1H,0.18s,br,1H,1.03s,3H,1.07-1.04m,1H,1.50m,1H,1.90-1.94dd,J=4,12Hz,1H,2.08t,J=16Hz,1H,2.47d,J=16Hz,1H,2.78d,J=16Hz,1H,2.81s,3H,3.26m,1H,3.67s,br,1H,4.57d,J=12Hz,1H,6.84d,J=8Hz,2H,6.90s,1H,7.03m,4H,7.16m,2H,7.29m,1H,7.31m,1H。質量スペクトルESIm/z=647.0M1。実施例2742-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-フェニルシクロプロパンスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-フェニルシクロプロパンスルホンアミド1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.24s,br,1H,-0.56s,br,1H,0.00s,br,1H0.20s,br,1H,0.69-0.78m,4H,0.92s,br,3H,1.55s,br,1H,1.62-1.66dd,J=4,12Hz,1H,1.93-2.00m,2H,2.36-2.45m,2H,2.51-2.57m,1H,3.12-3.19m,1H,3.81s,br,1H,4.42-4.45d,br,J=12Hz,1H,4.76s,br,1H,5.00-5.05t,J=8Hz,1H,5.09s,1H,5.70-5.79m,1H,6.79m,2H,6.92s,1H,7.04m,4H,7.18-7.30m,2H,7.72m,2H,7.44d,J=8Hz。質量スペクトルESIm/z=637.2M1.ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-フェニルシクロプロパンスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.28s,br,1H,-0.54s,br,1H,0.00s,br,1H,0.20s,br,1H,0.70-0.78m,5H,1.06s,3H,1.53s,br,1H,1.91-2.07m,3H,2.37s,br,1H,2.48d,J=12Hz,1H,2.78d,J=12Hz,1H,3.24m,1H,3.80s,br,1H,4.43d,J=12Hz,1H,6.82d,J=8Hz,2H,6.92s,1H,7.05m,4H,7.22t,J=8Hz,2H,7.33t,J=8Hz,2H,7.44d,J=8Hz,2H。質量スペクトルESIm/z=655.2M1。実施例2752-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-フェニルエチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-フェニルエタンスルホンアミド1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.23s,br,1H,-0.56s,br,1H,0.00s,br,1H,0.19s,br,1H,0.92s,3H,1.13t,J=8Hz,3H,1.55s,br,2H,1.63dd,J=4,8Hz,1H,1.96m,2H,2.45m,1H,2.53m,1H,2.90m,2H,3.17m,1H,3.79s,br,1H,4.42d,J=12Hz,1H,4.81s,br,1H,5.00m,1H,5.09s,1H,5.72m,1H,6.79m,2H,6.94s,1H,7.02m,4H,7.19m,2H,7.32t,J=8Hz,2H,7.47d,J=8Hz,2H。質量スペクトルESIm/z=625.2M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-フェニルエチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.26s,br,1H,-0.55s,br,1H,0.19s,br,1H,1.06s,3H,1.13t,J=8Hz,3H,1.51s,br,1H,1.88dd,J=4,8Hz,1H,2.00s,br,1H,2.03t,J=12Hz,1H,2.48d,J=12Hz,1H,2.78d,J=12Hz,1H,2.90m,2H,3.23m,1H,3.77d,J=12Hz,1H,4.46d,J=8Hz,1H,4.76s,br,1H,質量スペクトルESIm/z=643.2M1。実施例2762-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルエタンスルホンアミド1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.06s,br,1H,-0.98m,1H,-0.02m,1H,0.14m,1H,1.08s,3H,1.14t,J=4Hz,3H,1.39m,1H,1.59dd,J=4,12Hz,1H,2.05m,1H,2.10t,J=16Hz,1H,2.42m,1H,2.50m,1H,2.89m,3H,3.12m,1H,3.74m,1H,4.68d,J=12Hz,1H,4.96-5.06m,2H,5.71m,1H,6.79m,2H,6.87s,1H,6.93m,3H,7.06m,2H。質量スペクトルESIm/z=549.0M1.ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.06s,br,1H,-0.47m,1H,-0.02m,1H,0.14m,1H,1.13t,J=8Hz,3H,1.22s,3H,1.06s,br,1H,1.89dd,J=4,12Hz,1H,2.08s,1H,2.15t,J=16Hz,1H,2.46d,J=12Hz,1H,2.80d,J=12Hz,1H,3.07m,3H,3.19m,1H,3.65m,1H,4.69d,J=8Hz,1H,6.81m,2H,6.92s,1H,6.87m,3H,7.05s,br,2H。質量スペクトルESIm/z=567.0M1.実施例2772-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-3-フルオロフェニルエチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-3-フルオロフェニルエタンスルホンアミド1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.20s,br,1H,-0.56s,br,1H,0.00s,br,1H,0.19s,br,1H,0.89s,3H,1.08m,3H,1.53s,br,1H,1.62dd,J=4,12Hz,1H,1.90t,J=12Hz,1H,1.95m,1H,2.38m,1H,2.52m,1H,2.86-2.96m,2H,3.11-3.17m,1H,3.76d,J=12Hz,1H,4.77s,br,1H,5.00t,J=8Hz,1H,5.06s,1H,5.72m,1H,6.77m,2H,6.89m,3H,7.00m,4H,7.28m,3H。質量スペクトルESIm/z=643.2M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-3-フルオロフェニルエチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.06s,br,1H,-0.39s,br,1H,0.161H,0.35s,br,1H,1.21s,br,3H,1.28t,J=4Hz,3H,1.67s,br,1H,2.04-2.18m,3H,2.63d,J=12Hz,1H,2.93d,J=12Hz,1H,3.09s,br,2H,3.39m,1H,3.92m,1H,3.92s,br,1H,4.56s,br,1H,6.96m,2H,7.06m,3H,7.17m,4H,7.45m,3H。質量スペクトルESIm/z=661.2M1実施例2782-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-N-2-シアノフェニルメチルスルホンアミド-1-シクロプロピルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-2-シアノフェニルメタンスルホンアミド1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.22s,br,1H,-0.47s,br,1H,0.00s,br,1H,0.19s,br,1H,0.91s,br,1H,1.45m,1H,1.67d,J=12Hz,1H,1.97m,1H,2.10s,br,1H,2.42m,1H,2.52m,1H,2.87s,3H,3.15-3.18m,2H,3.91s,br,1H,4.47s,br,1H,4.99m,1H,5.07s,1H,5.71m,1H,6.79s,br,2H,6.89s,1H,6.96s,br,3H,7.05s,br,2H,7,40m,1H,7.62m,2H,7.72s,br,1H。質量スペクトルESIm/z=636.2M1.ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-N-2-シアノフェニルメチルスルホンアミド-1-シクロプロピルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.12s,br,1H,-0.31s,br,1H,0.15s,br,1H,0.35s,br,1H,1.20s,3H,1.29m,1H,1.62s,br,1H,2.06d,1H,2.24t,J=12Hz,1H,2.27s,br,1H,2.60d,J=12Hz,1H,2.93d,J=12Hz,1H,3.02s,3H,3.41m,1H,4.01s,br,1H,4.68s,br,1H,6.98d,J=8Hz,2H,7.06s,1H,7.12m,3H,7.21s,br,2H,7.57m,1H,7.79m,2H,7.88s,br,1H。質量スペクトルESIm/z=654.0M1。実施例2792-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-プロピルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルプロパン-1-スルホンアミド粗生成物はステップBで直接使用した。質量スペクトルESIm/z=563.2M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-プロピルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-0.85s,br,1H,-0.25s,br,1H,0.22s,br,1H,0.35m,1H,1.08t,J=4Hz,3H,1.43s,3H,1.55s,br,1H,1.84m,2H,2.10dd,J=4,8Hz,1H,2.30s,br,1H,2.36t,J=12Hz,1H,2.67d,J=16Hz,1H,2.98d,J=16Hz,1H,3.05m,3H,3.41m,1H,3.88m,1H,4.92d,J=8Hz,1H,7.02m,2H,7.08s,1H,7.14m,3H,7.26s,br,2H。質量スペクトルESIm/z=581.2M1。実施例2802-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-フェニルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-フェニルメタンスルホンアミド質量スペクトルESIm/z=611.2M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-フェニルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.26s,br,1H,-0.51s,br,1H,0.00s,br,1H,0.20s,br,1H,1.03s,3H,1.54s,br,1H,1.80-2.04m,3H,2.47d,J=16Hz,1H,2.73s,3H,2.78d,J=16Hz,1H,3.18m,1H,3.75s,br,1H,4.42s,J=12Hz,1H,6.81m,2H,6.91s,1H,7.04m,4H,7.24m,2H,7.35m,2H,7.43m,2H。質量スペクトルESIm/z=629.0M1。実施例2812-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-N-3-シアノフェニルメチルスルホンアミド-1-シクロプロピルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-3-シアノフェニルメタンスルホンアミド1HNMR400MHz,クロロホルム-d1δppm-1.17s,br,1H,-0.59s,br,1H,0.00s,br,1H,0.12s,br,1H,0.74s,3H,1.36m,1H,1.44-1.60m,2H,1.68t,J=12Hz,1H,2.36d,J=8Hz,2H,2.60s,3H,2.95m,1H,4.33s,br,1H,4.70s,br,1H,4.92s,1H,4.95d,J=4Hz,1H,5.58m,1H,6.62s,br,2H,6.69s,br,2H,6.95m,4H,7.33-7.40m,2H,7.50s,1H,7.54s,1H。質量スペクトルESIm/z=636.2M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-N-3-シアノフェニルメチルスルホンアミド-1-シクロプロピルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.21s,br,1H,-0.55s,br,1H,0.00s,br,1H,0.18s,br,1H,0.95s,3H,1.45s,br,1H,1.89d,J=8Hz,2H,1.99s,br,1H,2.42d,J=12Hz,1H,2.72s,3H,2.75d,J=12Hz,1H,3.19m,1H,3.73s,br,1H,4.37s,br,1H,6.80s,3H,6.96-7.05m,5H,7.45-7.49m,1H,7.52d,J=8Hz,1H,7.70s,br,1H,7.77s,br,1H。質量スペクトルESIm/z=654.1M1。実施例2822-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-ピリジン-3-イルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-ピリジン-3-イルメタンスルホンアミド1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.18s,br,1H,-0.57s,br,1H,0.00s,br,1H,0.17s,br,1H,0.78s,3H,1.45s,br,1H,1.60m,1H,1.86m,1H,2.00s,br,1H,2.38m,1H,2.47m,1H,2.74s,3H,3.14m,2H,3.76s,br,1H,4.41s,br,1H,4.95-5.00m,2H,5.67m,1H,6.78-6.82m,3H,6.97-7.04m,5H,7.36m,1H,7.84s,br,1H,8.31m,11H,8.60s,br,1H。質量スペクトルESIm/z=612.2M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-ピリジン-3-イルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.19s,br,1H,-0.55s,br,1H,0.00s,br,1H,0.16s,br,1H,0.95m,4H,1.34s,br,1H,1.90m,2H,2.42d,J=12Hz,1H,2.72s,J=12Hz,1H,2.75s,3H,3.20s,br,1H,3.38s,br,1H,4.43s,br,2H,6.83m,3H,6.98m,5H,7.52s,br,1H,8.04s,br,1H,8.39s1H,.68s,1H。質量スペクトルESIm/z=630.1M1。実施例2832-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-チオフェン-2-イルメチルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-チオフェン-2-イルメチルメタンスルホンアミド1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm代表的シグナル5.30-5.35m,1H,5.40s,1H,6.06m,1H。質量スペクトルESIm/z=631.2M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-チオフェン-2-イルメチルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.12s,br,1H,-0.59s,br,1H,0.00s,br,1H,0.14s,br,1H,1.21s,3H,1.49s,br,1H,1.80d,J=12Hz,1H,1.94s,br,1H,2.19t,J=12Hz,1H,2.47d,J=12Hz,1H,2.58s,3H,2.73d,J=12Hz,1H,3.01s,br,1H,3.14m,1H,2.47s,br,1H,4.53-4.47m,3H,6.76m,3H,6.85s,2H,6.95-7.02m,5H,7.11d,J=4Hz,1H。質量スペクトルESIm/z=649.0M1。実施例2842-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-3-メトキシベンジルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-3-メトキシベンジルメタンスルホンアミド1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.07s,br,1H,-0.43s,br,1H,0.13s,br,1H,0.28s,br,1H,1.25s,3H,1.68s,br,2H,1.90s,br,1H,2.37s,br,1H,2.62m,2H,2.83s,3H,3.19m,2H,3.78s,3H,4.21s,2H,4.50s,br,2H,5.14-5.22m,2H,5.87m,1H,6.82-6.93m,3H,6.94m,4H,7.17-7.27m,5H。質量スペクトルESIm/z=655.2M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-3-メトキシベンジルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.23s,br,1H,-0.55s,br,1H,0.00s,br,1H,0.16s,br,1H,1.28s,3H,1.81m,2H,2.31m,1H,2.54d,J=12Hz,1H,2.77m,4H,3.10s,br,1H,3.16m,1H,3.59s,5H,3.98s,br,1H,4.45s,br,2H,6.73-6.78m,3H,6.85m,2H,6.94s,1H,7.06m,5H。質量スペクトルESIm/z=673.0M1。実施例2852-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-フェニルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-1-フェニルメタンスルホンアミド1HNMR400MHz,クロロホルム-d1δppm-0.36s,br,1H,0.00s,br,1H,0.48s,br,2H,1.28s,br,1H,1.32s,3H,2.00m,1H,2.16m,2H,2.72m,2H,2.89s,br,2H,3.23m,1H,3.26s,1H,4.84d,J=12Hz,1H,5.11s,br,1H,5.26s,1H,5.29d,J=4Hz,1H,5.93m,1H,6.89d,J8Hz,1H,7.05s,1H,7.10s,br,1H,7.22m,2H,7.29d,J=4Hz,2H,7.48m,5H。質量スペクトルESIm/z=611.2M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-フェニルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-d1δppm-0.92s,br,1H,-0.35s,br,1H,0.15s,br,1H,0.29m,1H,1.42s,3H,1.48s,1H,2.05dd,J=4,12Hz,1H,2.20s,1H,2.33t,J=16Hz,1H,2.65d,J=12Hz,1H,2.84dd,J=4,12Hz,1H,2.96d,J=12Hz,1H,3.38m,1H,3.72m,1H,4.37s,2H,4.97m,1H,7.01d,J=4Hz,2H,7.06s,1H,7.13m,3H,7.24s,br,2H,7.38-7.46m,5H。質量スペクトルESIm/z=629.2M1.実施例2862-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ピリジン-2-イルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-1-ピリジン-2-イルメタンスルホンアミド1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.08s,br,1H,-0.49s,br,1H,0.02s,br,1H,0.12s,br,1H,1.09s,3H,1.36s,br,1H,1.63dd,J=4,12Hz,1H,1.93s,br,1H,2.08t,J=12Hz,1H,2.43m,1H,2.53m,1H,2.83m,1H,3.66m,1H,4.36s,2H,4.39s,br,1H,4.64m,1H,4.98-5.07m,2H,5.72m,1H,6.79m,2H,6.87s,1H,6.94m,3H,7.10s,br,2H,7.24m,1H,7.42d,J=8Hz,1H,7.70m,1H,8.40m,1H。質量スペクトルESIm/z=612.2M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ピリジン-2-イルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.07s,br,1H,-0.47s,br,1H,0.00s,br,1H,0.16s,br,1H,1.20s,3H,1.35s,br,1H,1.87dd,J=4,8Hz,1H,2.10m,2H,2.45d,J=12Hz,1H,2.75d,J=12Hz,1H,2.84m,1H,3.59m,1H,4.43s,2H,4.61m,1H,6.76m,2H,6.84s,1H,6.91m,3H,7.05s,br,2H,7.45m,1H,7.57d,J=8Hz,1H,7.92t,J=8Hz,1H,8.47m,1H。質量スペクトルESIm/z=630.1M1。実施例2872-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ピリジン-3-イルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-1-ピリジン-3-イルメタンスルホンアミド1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.06s,br,1H,-0.48s,br,1H,0.02s,br,1H,0.15s,br,1H,1.08s,3H,1.37s,br,1H,1.61dd,J=4,8Hz,1H,1.99s,br,1H,2.08t,J=16Hz,1H,2.43m,1H,2.50m,1H,2.78m,1H,3.14m,1H,3.69s,br,1H,4.26s,2H,4.63m,1H,4.97-5.05m,2H,5.71m,1H,6.78m,2H,6.86s,1H,6.93m,3H,7.10s,br,2H,7.28m,1H,7.75m,1H,8.36m,1H,8.41s,1H。質量スペクトルESIm/z=612.2M1.ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ピリジン-3-イルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-0.59s,br,1H,0.00s,br,1H,0.47s,br,1H,0.61s,br,1H,1.65s,3H,1.81s,br,1H,2.33m,1H,2.55m,2H,2.91d,J=12Hz,1H,3.21d,J=12Hz,1H,3.32m,1H,4.13s,br,1H,4.86s,2H,5.07m,1H,7.21m,2H,7.30s,1H,7.36m,3H,7.49s,2H,8.15m,1H,8.69m,1H,9.02m,1H,9.10s,1H。質量スペクトルESIm/z=630.1M1.実施例2882-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-ピリジン-2-イルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-ピリジン-2-イルメタンスルホンアミド1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-0.75s,br,1H,0.00s,br,1H,0.45s,br,1H,0.60s,br,1H,1.52s,3H,1.94-2.03m,3H,2.83-2.95m,2H,3.08s,3H,3.12s,br,1H,3.48m,1H,3.87s,br,1H,4.78s,br,1H,4.94s,br,1H,5.39-5.50m,2H,6.11m,1H,6.83s,br,1H,6.94s,br,1H,7.14m,1H,7.32m,3H,7.39s,br,1H,7.50s,br,2H,7.85m,1H,7.99m,1H,8.14s,br,1H。質量スペクトルESIm/z=612.2M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-ピリジン-2-イルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-0.75s,br,1H,0.00s,br,1H,0.47s,br,1H,0.60s,br,1H,1.68s,3H,2.02s,br,2H,2.30m,1H,2.94d,J=12Hz,1H,3.11s,3H,3.19d,J=12Hz,1H,3.19s,br,1H,3.62m,1H,3.99s,br,1H,4.79s,br,1H,4.93s,br,1H,6.92s,br,2H,7.00s,br,1H,7.15s,br,1H,7.35m,2H,7.51s,br,3H,7.87s,br,1H,8.03d,J=4Hz,1H,8.15s,br,1H。質量スペクトルESIm/z=630.1M1。実施例2892-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-メチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルメタンスルホンアミド1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-0.87s,br,1H,-0.24m,1H,0.22m,1H,0.38m,1H,0.90m,1H,1.28s,3H,1.58m,2H,1.84dd,J=4,12Hz,1H,2.13m,1H,2.27t,J=16Hz,1H,2.63dd,J=8,16Hz,1H,2.70dd,J=8,16Hz,1H,2.97s,3H,3.13m,1H,3.90m,1H,2.42s,br,1H,5.17-5.27m,2H,5.92m,1H,6.98m,2H,7.06s,1H,7.14m,3H,7.27m,2H。質量スペクトルESIm/z=535.2M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-メチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-1.07s,br,1H,-0.45s,br,1H,0.01s,br,1H,0.13m,br,1H,1.21s,3H,1.33s,br,1H,1.89dd,J=4,12Hz,1H,2.11t,J=12Hz,1H,2.15s,br,1H,2.45d,J=16Hz,1H,2.75s,3H,2.76d,J=16Hz,1H,2.89m,1H,3.18m,1H,3.62m,1H,4.67d,1H,6.79m,2H,6.85s,1H,6.93m,3H,7.04s,br,2H。質量スペクトルESIm/z=553.2M1。実施例2902-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-エチルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-エチルメタンスルホンアミドN-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルメタンスルホンアミド実施例289ステップ、86mg、0.161mmolのDMF1.5ml中溶液に水素化ナトリウム16.06mg、0.401mmolを室温で添加し、この反応物を室温で30分間撹拌した。反応物にヨードエタン0.058mL、0.723mmolを添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水および飽和NaClで洗浄しNa2SO4で乾燥し、次いで、濃縮した。粗物質を次の反応に使用した。質量スペクトルESIm/z=563.2M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-エチルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、実施例272、ステップBに記載したのと同様の手順を使用して調製した。1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-0.67s,br,1H,-0.27s,br,1H,0.30s,br,1H,0.40s,br,1H,1.18t,J=8Hz,3H,1.41s,3H,1.71s,br,1H,2.07dd,J=4,12Hz,1H,2.24s,br,1H,2.36t,J=12Hz,1H,2.68d,J=16Hz,1H,2.92s,3H,2.96d,J=16Hz,1H,3.25s,br,1H,3.27m,1H,3.37m,2H,4.28s,br,1H,4.81s,br,1H,6.98m,2H,7.04s,1H,7.14m,3H,7.27s,br,2H。質量スペクトルESIm/z=581.2M1。実施例2912-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-イソプロピルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチル-N-イソプロピルメタンスルホンアミドこの化合物は、実施例290ステップ、Aに記載したのと同様の手順を使用して調製した。質量スペクトルESIm/z=577.2M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-イソプロピルメチルスルホンアミドエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸この化合物は、実施例272、ステップBに記載したのと同様の手順を使用して調製した。1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-0.43s,br,1H,0.00s,br,1H,0.51s,br,1H,0.62s,br,1H,1.36s,br,3H,1.45s,br,3H,1.62s,br,3H,1.97s,br,1H,2.24d,br,1H,2.54d,br,2H,2.90d,J=12Hz,1H,3.12s,br,3H,3.16d,J=12Hz,1H,3.42s,br,1H,3.59m,1H,4.17s,br,1H,4.42s,br,1H,7.19m,2H,7.24s,1H,7.38m,3H,7.47s,br,2H。質量スペクトルESIm/z=595.2M1。実施例292~294は、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-エチルピペラジン-2-オン実施例253ステップCから出発する実施例272に記載したのと同様の手順を使用して調製した。実施例2922-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-1-メチルエチルスルホンアミドエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルプロパン-2-スルホンアミド1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-0.32s,br,1H,0.01s,br,1H,0.36d,br,2H,0.71t,J=8Hz,3H,0.78m,1H,1.17m,6H,1.32m,1H,1.58dd,J=4,12,Hz,1H,1.70-1.79m,1H,2.03t,J=12Hz,1H,2.37dd,J=4,12Hz,1H,2.47dd,J=4,12Hz,1H,2.86s,br,1H,2.93m,1H,3.02m.2H,4.59d,J=12Hz,1H,4.98s,1H,5.00d,J=8Hz,1H,5.27s,1H,5.72m,1H,6.56d,J=8Hz,2H,6.77s,1H,6.89-6.97m,3H,6.98s,br,2H。質量スペクトルESIm/z=577.2M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-1-メチルエチルスルホンアミドエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-d1δppm-0.47s,br,1H,0.00s,br,1H,0.41s,br,1H,0.48s,br,1H,0.97t,J=8Hz,3H,1.32m,7H,1.80m,1H,1.94m,2H,2.38t,J=12Hz,3H,2.64d,J=16Hz,1H,2.70s,br,1H,2.91d,J=16Hz,1H,3.01s,br,1H,3.19m,1H,3.40m,1H,3.53s,br,1H,4.94s,br,1H,7.00m,2H,7.06s,1H,7.17m,3H,7.25s,br,2H。質量スペクトルESIm/z=595.2M1。実施例2932-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-シクロブタンスルホンアミド-1-シクロプロピルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルシクロブタンスルホンアミド質量スペクトルESIm/z=589.2M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-シクロブタンスルホンアミド-1-シクロプロピルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-0.48s,br,1H,-0.01s,br,1H,0.40s,br,1H,0.48s,br,1H,0.97t,J=8Hz,3H,1.33s,br,1H,1.81m,1H,1.94-2.05m,4H,2.34m,2H,2.37m,3H,2.64d,J=12Hz,1H,2.72s,br,1H,2.91d,J=12Hz,1H,3.00s,br,1H,3.39m,2H,3.90m,1H,4.92s,br,1H,6.99m,2H,7.05s,br,1H,7.15m,3H,7.25s,br,2H。質量スペクトルESIm/z=607.0M1。実施例2942-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-シクロペンタンスルホンアミド-1-シクロプロピルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソピペリジン-1-イル-2-シクロプロピルエチルシクロペンタンスルホンアミド1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm-0.32s,br,1H,0.00s,br,1H,0.36s,br,1H,0.38s,br,1H,0.71t,J=8Hz,3H,0.78m,1H,1.33m,1H,1.44m,2H,1.58m,3H,1.80m,6H,2.03t,J=12Hz,1H,2.36dd,J=8Hz,16,1H,2.46dd,J=8,16Hz,1H,2.85s,br,2H,3.01m,2H,3.24m,1H,4.59d,J=12Hz,1H,4.97s,1H,5.00d,J=4Hz,1H,5.32s,br,1H,5.72m,1H,6.56s,1H,6.58s,1H,6.77s,1H,6.91m,3H,6.98s,br,2H。質量スペクトルESIm/z=603.3M1。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-シクロペンタンスルホンアミド-1-シクロプロピルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz,クロロホルム-d1δppm-0.47s,br,1H,0.01s,br,1H,0.41s,br,1H,0.48s,br,1H,0.96t,J=12Hz,3H,1.42s,br,1H,1.65m,2H,1.71m,3H,1.96m,6H,2.37t,J=12Hz,1H,2.64d,J=16Hz,1H,2.71s,br,1H,2.91d,J=16Hz,1H,2.97s,br,1H,3.40m,1H,3.54m,2H,4.93s,br,1H,7.00s,1H,7.01s,1H,7.05s,1H,7.14m,3H,7.25s,br,2H。質量スペクトルESIm/z=621.1M1。実施例2952-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-3-メチル-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-3-メチルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド標記化合物は、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例261、ステップH、109mg、0.237mmolおよびN-メチルシクロプロパンスルホンアミド国際公開第2005/108358号,120mg、0.888mmolから実施例272ステップ、Aに記載した一般的な手順を使用し調製し、シリカクロマトグラフィーによってヘキサン中酢酸エチルで溶出して精製した。生成物が、ベージュ色の発泡体113.5mg、83として得られた。LCMSESI:m/z=577.2MH。ステップB:2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-3-メチル-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-3-メチルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド実施例295ステップA、112.5mg、0.195mmol、過ヨウ素酸ナトリウム170mg、0.795mmol、および塩化ルテニウムIII水和物6mg、0.023mmolの混合物アセトニトリル1.0mL、四塩化炭素1.0mL、および水1.5mL中を常温で終夜激しく撹拌した。反応混合物を水性クエン酸10重量で酸性化し、酢酸エチルに希釈し、セライト登録商標J.T.Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州、ケイソウ土のパッドに通して濾過した。濾液を2M水性HClおよび酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した残渣を、分取HPLCSunfirePrep商標C18OBD10μmカラム、30x150mm、Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州によって水中50から100のアセトニトリル両溶媒中に0.1トリフルオロ酢酸を含むの勾配で溶出して精製した。生成物を含有するクロマトグラフィー分画は、揮発分を取り除き、アセトニトリルおよび水の最小限の体積に再溶解し、凍らせ、凍結乾燥し、白色固体として生成物が得られた。1HNMR500MHz,メタノール-d4δppm0.63d,J=6.60Hz,3H,0.69s,3H,0.95-1.22m,4H,1.40s,3H,2.07dd,J=13.7,3.2Hz,1H,2.23dquin,J=9.5,6.7Hz,1H,2.38t,J=13.7Hz,1H,2.51-2.60m,1H,2.60-2.71m,2H,2.87-2.96m,4H,3.01d,J=13.5Hz,1H,3.48ddd,J=13.8,11.0,3.1Hz,1H,4.13-4.40m,1H,4.97d,J=11.0Hz,1H,6.98-7.06m,2H,7.07-7.16m,2H,7.29brs,4H。LCMSESI:m/z=595.2MH。実施例2962-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロパンスルホンアミド-3-メチルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-3-メチルブチルシクロプロパンスルホンアミド標記化合物は、シクロプロパンスルホンアミド101mg、0.834mmolを使用して実施例272のステップAに記載した手順に従って調製し、シリカクロマトグラフィーによってヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。生成物は固体として得られた。LCMSESI:m/z=563.2MH。ステップB.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロパンスルホンアミド-3-メチルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸。標記化合物は、実施例295のステップBに記載した一般的な手順によって調製した。生成物は、オフホワイト色の粉末として得られた。1HNMR500MHz,メタノール-d4δppm0.59d,J=6.9Hz,3H,0.63d,J=6.4Hz,3H,0.95-1.10m,3H,1.10-1.18m,1H,1.42s,3H,2.09dd,J=13.7,3.2Hz,1H,2.14-2.24m,1H,2.38t,J=13.7Hz,1H,2.52-2.61m,1H,2.62-2.80m,2H,3.01d,J=13.5Hz,1H,3.21dd,J=14.1,2.1Hz,1H,3.51ddd,J=13.6,11.2,3.1Hz,1H,3.83brs,1H,5.07d,J=11.25Hz,1H,7.04d,J=7.34Hz,1H,7.07-7.63m,7H。LCMSESI:m/z=581.2MH。実施例2972-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルスルホンアミド-3-メチルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イル-3-メチルブチルエタンスルホンアミド標記化合物は、エタンスルホンアミド76mg、0.696mmol;Allichemから実施例295のステップAに記載した一般的な手順によって調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。生成物は、89の収率で得られた。LCMSESIm/z=551.2MH。ステップB.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルスルホンアミド-3-メチルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、実施例295のステップBに記載した手順を使用して調製し、白色固体56の収率として得られた。1HNMR500MHz,メタノール-d4δppm0.59d,J=6.9Hz,3H,0.62d,J=6.6Hz,3H,1.36t,J=7.5Hz,3H,1.42s,3H,2.09d,J=10.5Hz,1H,2.14-2.23m,1H,2.34-2.47m,1H,2.64s,0H,2.70br.s.,1H,3.02d,J=13.2Hz,1H,3.06-3.20m,3H,3.53ddd,J=13.8,11.1,3.1Hz,1H,3.79br.s.,1H,5.10d,J=11.0Hz,1H,7.03-7.08m,1H,7.09-7.17m,3H,7.17-7.87m,4H。LCMSESI:m/z=569.2MH。実施例2982-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロブタンスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルシクロブタンスルホンアミド標記化合物は、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例91、ステップB、250mg、0.560mmolおよびシクロブタンスルホンアミド実施例271G、256mg、1.894mmolから実施例272のステップAに記載した一般的な手順を使用し、ただし、油浴で40°Cで加熱して調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中EtOAcの勾配で溶出して精製した。生成物は、白色の粉末220mg、70として得られた。LCMSESI:m/z=563.2MH。ステップB.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロブタンスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルシクロブタンスルホンアミド実施例298、ステップA、50mg、0.089mmolから実施例295のステップBに記載した一般的な手順によって調製した。粗生成物は、分取HPLCクロマトグラフィーSunfire商標PrepC18OBD10μmカラム、30x150mm、Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州によって水中50から95のアセトニトリル両溶媒中に0.1トリフルオロ酢酸を含むの勾配で溶離して精製し、白色の粉末が得られた。1HNMR500MHz,メタノール-d4δppm0.44t,J=7.6Hz,3H,1.42s,3H,1.50-1.63m,1H,1.73-1.88m,1H,1.94-2.14m,3H,2.20-2.53m,5H,2.62s,1H,2.80t,J=9.2Hz,1H,2.87-3.01m,2H,3.32-3.39m,1H,3.80dd,J=13.9,10.0Hz,1H,3.92quiニュージャージー州=8.25Hz,1H,4.93d,J=11.00Hz,1H,7.03d,J=7.3Hz,1H,7.08s,1H,7.11-7.22m,4H,7.26d,J=7.6Hz,2H。LCMSESI:m/z=581.2MH。実施例2992-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-エチルシクロブタンスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-エチルシクロブタンスルホンアミド実施例290、ステップAの方法によって、N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルシクロブタンスルホンアミド実施例298ステップAをヨウ化エチルで処理し、白色の発泡体として標記化合物が得られた。LCMSESIm/z=591.2MH。ステップB.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-エチルシクロブタンスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸標記化合物は、N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-エチルシクロブタンスルホンアミド実施例299、ステップAから実施例295のステップBに記載した一般的な手順によって調製し、ふかふかした白色固体として得られた。1HNMR500MHz,メタノール-d4δppm0.50t,J=7.21Hz,3H,1.05-1.13m,3H,1.43s,3H,1.54-1.67m,1H,1.88dquin,J=15.2,7.5Hz,1H,1.93-2.12m,3H,2.22-2.36m,2H,2.37-2.59m,3H,2.64d,J=13.20Hz,1H,2.70-2.99m,3H,3.17dq,J=14.6,7.2Hz,1H,3.33-3.43m,1H,3.96quin,J=8.4Hz,1H,4.06-4.33m,1H,4.83m,1H,7.02d,J=7.1Hz,1H,7.05s,1H,7.08-7.21m,3H,7.27br.s.,3H。LCMSESI:m/z=609.2MH実施例3002-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-フェニルスルホニルブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-フェニルチオブタン-2-イルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン180mg、0.403mmol;実施例91、ステップBの2mLのトルエン溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン324uL、1.21mmolおよびベンゼンチオール121μL、1.21mmolを室温で加えた。混合物を110°Cで2時間加熱した。反応物を冷却し、反応停止してNH4Cl飽和水溶液、抽出し2×EtOAc、ブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー4gSiO2、10、20、40EtOAc/ヘキサンで精製し表題化合物を得た。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-フェニルスルホニルブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-フェニルチオブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例300、ステップAから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。粗生成物を逆相分取HPLCGemini登録商標PrepC185μmカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;水中MeCN0.1TFA含有、勾配溶離で精製し白色固体を得た。1HNMR400MHz、CDCl3δppm0.37t、J=8Hz、3H、1.46m、1H、1.58s、3H、1.94dd、J=12、4Hz、1H、2.08m、1H、2.50t、J=16Hz、1H、2.79d、J=16Hz、1H、2.88dd、J=16Hz、1H、3.05d、J=16Hz、1H、3.15m、1H、3.41m、1H、4.24dd、J=16、12Hz、1H、5.04d、J=8.0Hz、1H、6.88d、J=8.0Hz、1H、6.99s、1H、7.14m、4H、7.27m、2H、7.61m、2H、7.71m、1H、7.93d、J=8Hz、2H;質量スペクトルESI588.1[MH]。実施例3012-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-メチルスルホニルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-トリメチルシリルメチルチオブタン-2-イルピペリジン-2-オン表題化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例91、ステップBから、ベンゼンチオールを適切な量のトリメチルシリルメタンチオールで置き換えて、実施例300、ステップAで記載のものに類似の方法により調製した。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-メチルチオブタン-2-イルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-トリメチルシリルメチルチオブタン-2-イルピペリジン-2-オン60mg、0.118mmol、実施例301、ステップAを、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中1M溶液3.5mL、3.5mmolに溶解した。得られた溶液を常温で16時間攪拌した。その後、揮発成分を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー4gSiO2、10、20、40EtOAc/ヘキサンで精製して表題化合物を得た。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-メチルスルホニルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-メチルチオブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例301、ステップBから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、CDCl3δppm0.42t、J=8.0Hz、3H、1.45m、1H、1.48s、3H、1.90d、J=12Hz、1H、2.14m、1H、2.37t、J=16.0Hz、1H、2.76d、J=16Hz、1H、2.90d、J=12Hz、1H、2.97m、1H、2.99s、3H、3.13m、1H、3.37m、1H、4.24m、1H、4.90d、J=8.0Hz、1H、6.84d、J=8.0Hz、1H、6.95s、1H、7.12m、4H、7.27m、2H;質量スペクトルESI526.0[MH]。また、実施例302~311を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例91、ステップBから、ベンゼンチオールを適切な量のチオールに置き換えて、実施例300で記載のものに類似の方法により調製した。必要なチオール類は、市販のものから入手、もしくは、下表で記載のように調製されるか、または対応するアルコールから下記の一般的方法により調製される。一般的なチオール調製法メタン塩化スルホニル1当量を、対応するアルコールおよびトリエチルアミン1当量の0.5Mのジクロロメタン中溶液に滴下した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応物を水で分配し、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。この物質をDMFに溶解し、メシレートの0.5M溶液を得た。この溶液に、ナトリウムヒドロスルフィド1.2当量を加えた。得られた混合物を45°Cで一晩攪拌した。次に、混合物をエーテル/水で分配し、ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製チオールを、これ以上精製しないで次のステップで使用した。実施例3022-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-プロピルスルホニルブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.23-7.272H、m、7.01-7.214H、m、6.93-7.001H、m、6.841H、dt、J=7.1、1.6Hz、4.931H、d、J=10.8Hz、4.05-4.201H、m、3.331H、t、J=10.1Hz、3.121H、ddd、J=13.7、10.9、2.6Hz、2.95-3.043H、m、2.71-2.852H、m、2.381H、t、J=13.8Hz、2.141H、ddd、J=14.3、9.9、7.3Hz、1.86-1.983H、m、1.493H、s、1.39-1.481H、m、1.133H、t、J=7.5Hz、0.413H、t、J=7.5Hz;質量スペクトルESI554.2[MH]。実施例3032-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-イソブチルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.27-7.242H、m、7.02-7.204H、m、6.93-7.001H、m、6.841H、dt、J=7.2、1.5Hz、4.931H、d、J=10.6Hz、4.151H、t、J=12.2Hz、3.331H、t、J=9.5Hz、3.131H、ddd、J=13.6、10.9、2.6Hz、2.84-3.033H、m、2.66-2.832H、m、2.33-2.472H、m、2.121H、ddd、J=14.3、9.9、7.3Hz、1.901H、dd、J=13.7、2.7Hz、1.483H、s、1.40-1.471H、m、1.173H、d、J=6.8Hz、1.153H、d、J=6.8Hz0.413H、t、J=7.5Hz;質量スペクトルESI568.2[MH]。実施例3042-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルメチルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.23-7.272H、m、7.00-7.224H、m、6.94-6.981H、m、6.851H、dt、J=7.1、1.5Hz、4.951H、d、J=10.8Hz、4.171H、t、J=12.1Hz、3.351H、t、J=9.7Hz、3.131H、ddd、J=13.6、10.9、2.7Hz、2.83-3.074H、m、2.771H、d、J=14.9Hz、2.391H、t、J=13.8Hz、2.07-2.221H、m、1.911H、dd、J=13.9、2.7Hz、1.483H、s、1.40-1.471H、m、1.12-1.251H、m、0.75-0.852H、m、0.37-0.485H、m;質量スペクトルESI566.2[MH]。実施例3052-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロブチルメチルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.22-7.272H、m、6.99-7.204H、m、6.93-6.981H、m、6.841H、dt、J=7.2、1.4Hz、4.911H、d、J=10.8Hz、4.091H、t、J=12.2Hz、3.311H、t、J=10.1Hz、3.05-3.183H、m、2.84-3.022H、m、2.67-2.822H、m、2.361H、t、J=13.8Hz、2.20-2.312H、m、2.01-2.182H、m、1.82-1.974H、m、1.473H、s、1.38-1.461H、m、0.403H、t、J=7.5Hz;質量スペクトルESI580.2[MH]。実施例3062-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロペンチルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.40t、J=8.0Hz、3H、1.46m、1H、1.49s、3H、1.70m、2H、1.80-1.95m、3H、2.09m、5H、2.40t、J=12Hz、1H、2.76d、J=16.0Hz、2H、3.00d、J=16Hz、1H、3.12m、1H、3.36m、2H、4.10t、J=12Hz、1H、4.97d、J=8.0Hz、1H、6.85d.J=8.0Hz、1H、6.96s、1H、7.12m、4H、7.25m、2H;質量スペクトルESI580.1[MH]。実施例3072-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-オキセタン-3-イルスルホニルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、CD3ODδppm0.39t、J=7.63Hz、3H1.34-1.43m、3H1.46-1.63m、1H2.02-2.10m、2H2.29t、J=13.69Hz、1H2.61d、J=13.69Hz、1H2.95d、J=13.69Hz、1H2.98-3.07m、1H3.41ddd、J=13.60、10.96、2.84Hz、1H3.94-4.20m、1H4.55-4.76m、1H4.87-4.93m、4H4.94-5.01m、2H6.97dt、J=6.65、1.76Hz、1H7.00-7.07m、1H7.07-7.22m、3H7.28brs、3H;質量スペクトルESIm/z=568M1。実施例3082-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-3-メチルオキセタン-3-イルメチルスルホニルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、CD3ODδppm-1.06brs、1H-0.21brs、1H0.23brs、1H0.37brs、1H1.22-1.30m、3H1.38-1.45m、3H1.70-1.77m、3H1.99-2.09m、1H2.31t、J=13.69Hz、1H2.65-2.73m、1H2.95-3.03m、1H3.39-3.49m、1H3.59-3.66m、1H3.66-3.73m、1H4.07-4.16m、2H4.40-4.45m、2H4.80d、J=6.11Hz、2H4.91d、J=10.76Hz、2H6.94-7.00m、1H7.06s、1H7.08-7.22m、3H7.32brs、3H;質量スペクトルESIm/z=608M1。実施例3092-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルスルホニルブタン-2-イルピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、CD3ODδppm0.41t、J=7.53Hz、3H1.26t、J=7.14Hz、2H1.39s、3H1.87dd、J=12.52、4.50Hz、2H2.04-2.16m、4H2.28t、J=13.69Hz、1H2.61d、J=13.69Hz、1H2.96d、J=13.69Hz、1H3.34-3.58m、4H3.98-4.26m、4H4.98d、J=10.96Hz、1H6.97dt、J=6.55、1.81Hz、1H7.04s、1H7.09-7.22m、3H7.30brs、3H;質量スペクトルESIm/z=596M1。実施例3102-13R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、CD3ODδppm0.38t、J=7.43Hz、3H1.17-1.27m、2H1.38s、3H1.44s、6H1.46-1.56m、1H2.01-2.12m、2H2.26t、J=13.69Hz、1H2.50-2.66m、1H2.94d.J=13.50Hz、1H3.33-3.46m、3H4.19dd、J=13.99、11.05Hz、1H4.97d、J=10.76Hz、1H6.85-6.99m、1H7.03s、1H7.08-7.18m、3H7.26brs、3H;質量スペクトルESIm/z=584M1。実施例3112-3R、5R、6S-1-S-1-R-sec-ブチルスルホニルブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸、または2-3R、5R、6S-1-S-1-S-sec-ブチルスルホニルブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸粗生成物を逆相分取HPLCGemini登録商標PrepC185mmカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州水中50~85MeCNの勾配溶離両溶剤は0.1TFAを含む、27分で精製して表題化合物を速い溶出異性体として得たtR=9.43分。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.24d、J=7.43Hz、2H、7.04-7.15m、3H、6.96s、1H、6.85td、J=1.83、6.70Hz、1H、4.96d、J=10.56Hz、1H、4.15ddd、J=3.13、10.81、13.45Hz、1H、3.29t、J=10.17Hz、1H、3.14ddd、J=2.93、10.86、13.60Hz、1H、2.77-2.93m、2H、2.62-2.74m、2H、2.38t、J=13.79Hz、1H、2.02-2.20m、2H、1.85dd、J=2.84、13.79Hz、1H、1.54-1.66m、1H、1.37-1.53m、7H、1.08dt、J=3.33、7.43Hz、3H、0.41t、J=7.53Hz、3H。質量スペクトルESIm/z=668.2[M]。実施例3122-3R、5R、6S-1-S-1-R-sec-ブチルスルホニルブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸、または2-3R、5R、6S-1-S-1-S-sec-ブチルスルホニルブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸粗生成物を逆相分取HPLCGemini登録商標PrepC185mmカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州水中50~85MeCNの勾配溶離両溶剤は0.1TFAを含むで精製し表題化合物を遅い溶出異性体として得たtR=10.2分。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm9.97t、J=2.74Hz、1H、7.24d、J=7.43Hz、2H、7、04-7.15m、3H、6.96s、1H、6.85td、J=1.83、6.70Hz、1H、4.96d、J=10.56Hz、1H、4.15ddd、J=3.13、10.81、13.45Hz、1H、3.29t、J=10.17Hz、1H、3.14ddd、J=2.93、10.86、13.60Hz、1H、2.77-2.93m、2H、2.62-2.74m、2H、2.38t、J=13.79Hz、1H、2.02-2.20m、2H、1.85dd、J=2.84、13.79Hz、1H、1.54-1.66m、1H、1.37-1.53m、7H、1.08dt、J=3.33、7.43Hz、3H、0.41t、J=7.53Hz、3H;質量スペクトルESIm/z=668.2[M]。実施例313~323を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例252、ステップAから、ベンゼンチオールを適切な量のチオールに置き換えて、実施例300で記載のものに類似の方法により調製した。実施例3132-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-シクロペンチルスルホニル-1-シクロプロピルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-1.08br.s、1H-0.30br.s、1H0.21-0.29m、1H0.33-0.42m、1H1.51s、3H1.65-1.77m、2H1.80-1.92m、4H2.10m、4H2.48t、J=13.79Hz、1H2.75m、2H2.89dd、J=13.60、2.25Hz、1H3.09-3.18m、2H3.38quin、J=8.02Hz、1H4.33m1H4.92d、J=10.56Hz、1H6.84-6.90m、1H6.95s、1H7.07-7.17m、2H7.37m.、4H;質量スペクトルESIm/z=592M1。実施例3142-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-3-メチルオキセタン-3-イルメチルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、CD3ODδppm-1.06brs、1H-0.21brs、1H0.23brs、1H0.37brs、1H1.22-1.30m、3H1.38-1.45m、3H1.70-1.77m、3H1.99-2.09m、1H2.31t、J=13.69Hz、1H2.65-2.73m、1H2.95-3.03m、1H3.39-3.49m、1H3.59-3.66m、1H3.66-3.73m、1H4.07-4.16m、2H4.40-4.45m、2H4.80d、J=6.11Hz、2H4.91d、J=10.76Hz、2H6.94-7.00m、1H7.06s、1H7.08-7.22m、3H7.32brs、3H;質量スペクトルESIm/z=608M1。実施例3152-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-フェニルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm-1.12--1.02m、1H-0.33m、1H0.19-0.27m、1H0.29-0.35m、1H1.60s、3H1.77-1.89m、1H1.92dd、J=13.69、2.93Hz、1H2.57t、J=13.94Hz、1H2.81d、J=15.16Hz、2H3.00dd、J=13.94、2.45Hz、1H3.08-3.25m、2H4.47t、J=12.35Hz、1H5.01d、J=10.51Hz、1H6.90dt、J=7.03、1.62Hz、1H6.96-7.02m、1H7.07-7.19m、2H7.20-7.30m、4H7.56-7.67m、2H7.67-7.77m、1H7.87-7.98m、2H;質量スペクトルESIm/z=600M1。実施例3162-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-o-トリルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm8.001H、dd、J=7.9、1.1Hz、7.51-7.641H、m、7.34-7.483H、m、7.22-7.342H、m、7.06-7.183H、m、6.98-7.041H、m、6.86-6.961H、m、5.021H、d、J=10.8Hz、4.601H、t、J=12.4Hz、3.201H、ddd、J=13.7、10.8、2.7Hz、3.091H、d、J=14.9Hz、2.991H、dd、J=14.0、2.2Hz、2.77-2.872H、m、2.713H、s、2.531H、t、J=13.8Hz、1.941H、dd、J=13.8、2.8Hz、1.78-1.861H、m、1.563H、s、0.17-0.402H、m、-0.40--0.301H、m、-1.12--1.001H、m;質量スペクトルESI614.2[MH]。実施例3172-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-2-クロロフェニルスルホニル-1-シクロプロピルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm-1.08brs、1H-0.27m、1H0.20-0.29m、1H0.31-0.40m、1H1.58s、3H1.82-1.96m、2H2.53t、J=13.82Hz、1H2.77-2.90m、2H3.11-3.22m、2H3.37dd、J=13.94、2.45Hz、1H4.76t、J=12.23Hz、1H4.97d、J=10.51Hz、1H6.89d、J=7.09Hz、1H7.00s、1H7.09-7.19m、2H7.27-7.35m、4H7.49-7.57m、1H7.57-7.68m、2H8.15dd、J=7.83、1.47Hz、1H;質量スペクトルESIm/z=636M1。実施例3182-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-4-クロロフェニルスルホニル-1-シクロプロピルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm-0.38--0.22m、1H0.26brs、1H0.33dd、J=8.93、4.52Hz、2H1.59s、3H1.83brs、1H1.96dd、J=13.82、2.81Hz、1H2.55t、J=13.94Hz、1H2.84d、J=15.16Hz、2H2.98dd、J=13.94、2.45Hz、1H3.11d、J=14.92Hz、1H3.22ddd、J=13.69、10.76、2.93Hz、1H4.99d、J=10.51Hz、1H6.88-6.96m、1H6.98-7.03m、1H7.09-7.21m、2H7.29m、4H7.56-7.66m、2H7.83-7.94m、2H;質量スペクトルESIm/z=636M1。実施例3192-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-4-フルオロフェニルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm-1.05brs、1H-0.33brs、1H0.17-0.38m、2H1.59s、3H1.76-1.88m、1H1.93dd、J=13.82、2.81Hz、1H2.55t、J=13.82Hz、1H2.82m、2H2.98dd、J=13.94、2.45Hz、1H3.06-3.28m、2H4.48t、J=12.10Hz、1H4.99d、J=10.51Hz、1H6.89dt、J=7.09、1.59Hz、1H6.95-7.04m、1H7.06-7.21m、2H7.21-7.40m、6H7.86-8.01m、2H;質量スペクトルESIm/z=618M1。実施例3202-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ピリジン-4-イルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm-1.01brs、1H-0.30brs、1H0.28brs、1H0.30-0.46m、1H1.58s、3H1.83brs、1H1.96dd、J=13.94、2.93Hz、1H2.52t、J=13.94Hz、1H2.83m、2H3.00dd、J=13.94、2.45Hz、1H3.11d、J=15.16Hz、1H3.21ddd、J=13.69、10.64、2.81Hz、1H4.55brs、1H4.94d、J=10.51Hz、1H6.88d、J=7.09Hz、1H6.99s、1H7.08-7.20m、2H7.20-7.39m、4H7.77-7.83m、2H8.92-8.99m、2H;質量スペクトルESIm/z=601M1。実施例3212-3R、5R、6S-1-S-2-2-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニル-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-1.05brs、1H、-0.29brs、1H、0.25brs、1H、0.29-0.44m、1H、1.56s、3H、1.84brs、1H、1.89-2.03m、1H、2.50t、J=13.89Hz、1H、2.82d、J=14.87Hz、2H、3.08d、J=14.67Hz、1H、3.15-3.26m、1H、3.31d、J=13.69Hz、1H、4.75brs、1H、4.96d、J=10.56Hz、1H、6.89d、J=6.85Hz、1H、7.00s、1H、7.08-7.18m、3H、7.18-7.25m、2H、7.26-7.31m、1H、7.33dd、J=7.92、2.25Hz、2H、8.17dd、J=8.80、5.87Hz、1H;質量スペクトルESIm/z=652.0および653.9M1。実施例3222-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-シクロプロピルメチルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-1.06m、1H、-0.27m、1H、0.39m、1H、0.43m、3H、0.80m、2H、1.18m、1H、1.52s、3H、1.85d、J=12Hz、1H、1.95m、1H、2.44t、J=12Hz、1H、2.76d、J=16Hz、2H、2.90m、1H、3.02m、2H、3.14m、2H、4.39m、1H、4.92d、J=12Hz、1H、6.86d、J=8.0Hz、1H、6.96s、1H、7.13m、3H、7.27m、3H;質量スペクトルESIm/z=578.0[MH]。実施例3232-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-2、2、2-トリフルオロエチルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.08-7.172H、m、6.951H、s、6.831H、d、J=7.3Hz、4.791H、d、J=10.5Hz、3.80-3.932H、m、3.11-3.232H、m、3.041H、d、J=14.7Hz、2.822H、d、J=14.7Hz、2.371H、t、J=13.7Hz、1.941H、d、J=13.0Hz、1.493H、s、0.431H、br.s.、0.311H、br.s.、-0.241H、br.s.、-1.031H、br.s.;質量スペクトルESIm/z=606M1。実施例3242-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-トリフルオロメチルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-トリフルオロメチルチオエチル-3-メチルピペリジン-2-オントリフルオロメチルチオ銅41.3mg、0.251mmol、TCIAmerica、ポートランド、オレゴン州、2-トリブチルホスホラニリデンアセトニトリル194mg、0.803mmol、および3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチルピペリジン-2-オン115mg、0.251mmol、実施例252、ステップAの混合物を、110°Cで3時間攪拌した。数滴のジオキサン中4NのHClを加え、混合物を30分攪拌した。トルエン0.15mlを添加し、110°Cで20時間攪拌を続けた。HPLCGemini登録商標PrepC185μmカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;水中10~95MeCN0.1TFA勾配溶離で精製して表題化合物を得た。質量スペクトルESIm/z=542M1。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-トリフルオロメチルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-トリフルオロメチルチオエチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例324、ステップAから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。粗生成物を逆相分取HPLCGemini登録商標PrepC185μmカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;水中10~95MeCN両溶媒は0.1TFA含有勾配溶離で精製した。1HNMR500MHz、CDCl3δppm7.10-7.173H、m、6.931H、s、6.82-6.861H、m、4.701H、d、J=10.5Hz、3.17-3.262H、m、3.021H、d、J=14.7Hz、2.851H、d、J=14.9Hz、2.771H、br.s.、2.351H、t、J=13.9Hz、1.992H、dd、J=13.9、2.9Hz、1.513H、s、1.261H、s、0.41-0.501H、m、0.311H、br.s.、-0.231H、br.s.、-1.011H、br.s.;質量スペクトルESIm/z=592M1。実施例325~335を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-エチルピペリジン-2-オン実施例253、ステップCから、ベンゼンチオールを適切な量のチオールに置き換えて、実施例300で記載のものに類似の方法により調製した。実施例3252-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-フェニルスルホニルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm-1.01br.m.、1H-0.32br.m.、1H0.19-0.37m、2H1.06t、J=7.46Hz、3H1.87m、2H2.02-2.17m、2H2.54t、J=13.82Hz、1H2.83m、2H3.03d、J=12.96Hz、1H3.07-3.23m、2H4.38brs、1H5.03d、J=10.51Hz、1H6.91d、J=7.09Hz、1H6.98-7.04m、1H7.08-7.20m、3H7.48m、3H7.56-7.67m、2H7.67-7.78m、1H7.84-7.99m、2H;質量スペクトルESIm/z=614M1。実施例3262-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-2-クロロフェニルスルホニル-1-シクロプロピルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm-1.01br.m.、1H-0.26br.m.、1H0.28br.m.、1H0.31-0.44m、1H1.02t、J=7.46Hz、3H1.88m、2H2.02-2.16m、2H2.48t、J=13.82Hz、1H2.83d、J=15.65Hz、1H2.90brs、1H3.07-3.23m、2H3.42dd、J=14.06、2.08Hz、1H4.64brs、1H4.98d、J=10.51Hz、1H6.89d、J=7.09Hz、1H6.97-7.04m、1H7.09-7.22m、3H7.33-7.48m、3H7.48-7.56m、1H7.56-7.67m、2H8.14dd、J=7.95、1.59Hz、1H;質量スペクトルESIm/z=648M1。実施例3272-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-2-フルオロフェニルスルホニルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-1.00brs、1H、-0.26brs、1H、0.19-0.45m、2H、1.02t、J=7.43Hz、3H、1.87dd、J=13.69、2.93Hz、2H、1.97-2.20m、2H、2.49t、J=13.79Hz、1H、2.83d、J=15.26Hz、2H、3.08d、J=15.26Hz、1H、3.19ddd、J=13.55、10.71、2.74Hz、1H、3.30d、J=13.89Hz、1H、4.57brs、1H、4.95d、J=10.76Hz、1H、6.89d、J=6.85Hz、1H、7.02s、1H、7.08-7.23m、3H、7.23-7.35m、3H、7.35-7.52m、2H、7.67-7.81m、1H、7.91-8.05m、1H;質量スペクトルESIm/z=632.0M1。実施例3282-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-3-フルオロフェニルスルホニルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-0.97brs、1H、-0.31brs、1H、0.18-0.48m、2H、1.05t、J=7.43Hz、3H、1.88dd、J=13.79、2.84Hz、2H、1.96-2.21m、2H、2.51t、J=13.79Hz、1H、2.84d、J=15.06Hz、2H、2.95-3.13m、2H、3.13-3.31m、1H、4.41brs、1H、5.00d、J=10.56Hz、1H、5.72brs、2H、6.91d、J=6.85Hz、1H、7.01-7.04m、2H、7.09-7.18m、3H、7.36-7.45m、2H、7.57-7.66m、3H、7.70d、J=7.83Hz、1H;質量スペクトルESIm/z=632.0M1。実施例3292-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-4-フルオロフェニルスルホニルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-0.97brs、1H、-0.31brs、1H、0.32d、J=4.89Hz、2H、1.05t、J=7.53Hz、3H、1.26s、1H、1.88dd、J=13.69、2.93Hz、2H、1.97-2.21m、2H、2.52t、J=13.79Hz、1H、2.83d、J=15.26Hz、1H、2.92-3.13m、2H、3.13-3.30m、1H、4.38brs、2H、5.01d、J=10.56Hz、1H、6.91d、J=6.65Hz、2H、7.01s、2H、7.07-7.22m、3H、7.28-7.37m、3H、7.83-8.03m、2H;質量スペクトルESIm/e=632.0M1。実施例3302-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-プロピルスルホニルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、メタノール-d4δppm-0.71s、br、1H、0.00brs、1H、0.51brs、1H、0.60brs、1H、1.19t、J=8Hz、3H、1.32t、J=8Hz、3H、1.93-2.14m、5H、2.24m、1H、2.61t、J=12Hz、1H、2.87d、J=12Hz、1H、2.97brs、1H、3.13d、J=12Hz、1H、3.32m、3H、3.69m、1H、4.45s、br、1H、5.16d、J=12Hz、1H、7.20-7.21d、J=4Hz、2H、7.28s、1H、7.36m、3H、7.51brs、2H;質量スペクトルESIm/z=580.2M1。実施例3312-3R、5R、6S-1-S-2-ブチルスルホニル-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、メタノール-d4δppm-0.73s、br、1H、0.00brs、1H、0.51brs、1H、0.60brs、1H、1.17-1.23m、6H、1.70-1.76m、2H、2.01m、4H、2.13d、J=8Hz、1H、2.24m、1H、2.61t、J=12Hz、1H、2.87d、J=16Hz、1H、2.98brs、1H、4.14d、J=16Hz、1H、3.31-3.42m、3H、3.69m、1H、4.48brs、1H、5.17d、J=16Hz、1H、7.20m、2H、7.28s、1H、7.36m、3H、7.50brs、2H;質量スペクトルESIm/z=594.2M1。実施例3322-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-イソペンチルスルホニルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、メタノール-d4δppm-0.73brs、1H、0.00brs、1H、0.50brs、1H、0.60brs、1H、1.17-1.20m、9H、1.92m、5H、2.10dd、J=4、12Hz、1H、2.24m、1H、2.61t、J=12Hz、1H、2.87d、J=12Hz、1H、2.97brs、1H、3.13d、J=12Hz、1H、3.37m、3H、3.69m、1H、4.46brs、1H、5.16d、J=12Hz、1H、7.20m、2H、7.27s、1H、7.36m、3H、7.50brs、2H;質量スペクトルESIm/z=608.2M1。実施例3332-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-シクロペンチルスルホニル-1-シクロプロピルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、メタノール-d4δppm-0.94brs、1H、-0.23brs、1H、0.30brs、1H、0.39brs、1H、0.99t、J=4Hz、3H、1.73-1.83m、6H、1.87m、1H、2.05m、5H、2.42t、J=12Hz、1H、2.68d、J=12Hz、1H、2.78brs、1H、2.94d、J=12Hz、1H、3.48brs、1H、3.50m、1H、3.61m、1H、4.27brs、1H、4.98d、J=12Hz、1H、7.02d、J=8Hz、2H、7.08s、1H、7.17m、3H、7.31brs、2H;質量スペクトルESIm/z=606.2M1。実施例3342-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-シクロヘキシルスルホニル-1-シクロプロピルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、メタノール-d4δppm-0.97s、br、1H、-0.25brs、1H、0.29s、1H、0.39s、1H、0.99t、J=8Hz、3H、1.24-1.52m、6H、1.75-1.78m、2H、1.91-1.96m、3H、2.05m、1H、2.18s、br、2H、2.39-2.46t、J=12Hz、1H、2.68-2.71d、J=12Hz、1H、2.78brs、1H、2.94-2.98d、J=12Hz、1H、3.08m、2H、3.48-3.53m、1H、4.27s、br、1H、4.99d、J=12Hz、1H、7.01d、J=8Hz、2H、7.08s、1H、7.16-7.21m、3H、7.31s、br、2H;質量スペクトルESIm/z=620.2M1。実施例3352-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-メチルスルホニルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、メタノール-d4δppm-0.71s、br、1H、0.00ms、br、1H、0.47s、br、1H、0.55s、br、1H、1.14t、J=8Hz、3H、1.92-1.94m、2H、2.08dd、J=4、12Hz、1H、2.18m、1H、2.55t、J=12Hz、1H、2.86d、J=16Hz、1H、3.03s、br、1H、3.12d、J=16Hz、1H、3.43s、br、1H、3.48s、3H、3.63m、1H、4.41s、br、1H、5.09d、J=12Hz、1H、7.14m、2H、7.30s、1H、7.32m、3H、7.46s、br、2H;質量スペクトルESIm/z=552.2M1。実施例336~339を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例261、ステップHから、ベンゼンチオールを指定試薬に置き換えて、実施例300で記載のものに類似の方法により調製した。実施例3362-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-3-メチル-1-2、2、2-トリフルオロエチルスルホニルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、メタノール-d4δppm0.52s、3H、0.67s、3H、1.35brs、3H、2.07dd、J=13.7、2.9Hz、1H、2.19dq、J=14.4、7Hz、1H、2.27t、J=13.7Hz、1H、2.61d、J=13.5Hz、1H、2.99d、J=13.5Hz、1H、3.26-3.30m、1H、3.41dd、J=13.8、1.6Hz、1H、3.58ddd、J=13.7、11、2.9Hz、1H、4.24dd、J=13.9、10.5Hz、1H、4.36-4.60m、2H、4.99-5.07m、1H、6.95-7.01m、1H、7.01-7.05m、1H、7.08-7.16m、3H、7.17-8.26m、3H;質量スペクトルESIm/z=608MH。実施例3372-3R、5R、6S-1-S-1-tert-ブチルスルホニル-3-メチルブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、メタノール-d4δppm0.51d、J=6.9Hz、3H、0.65d、J=6.6Hz、3H、1.37s、3H、1.45s、9H、2.01-2.10m、1H、2.11-2.25m、1H、2.30t、J=13.7Hz、1H、2.61d、J=13.5Hz、1H、2.99d、J=13.7Hz、1H、3.10dd、J=13.7、1.71Hz、1H、3.25-3.29m、1H、3.57ddd、J=13.6、11.1、2.9Hz、1H、3.96dd、J=13.8、10.4Hz、1H、5.15d、J=11.3Hz、1H、6.98-7.03m、1H、7.04-7.17m、3H、7.18-8.01m、3H;質量スペクトルESIm/z=582.2MH。実施例3382-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-3-メチル-1-メチルスルホニルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、メタノール-d4δppm0.50d、J=6.9Hz、3H、0.67d、J=6.6Hz、3H、1.37s、3H、2.05dd、J=13.8、3.1Hz、1H、2.18dq、J=14.2、6.9Hz、1H、2.29t、J=13.6Hz、1H、2.62d、J=13.5Hz、1H、2.99d、J=13.5Hz、1H、3.09brs、3H、3.20-3.29m、1H、3.32-3.35m、1H、3.56ddd、J=13.8、10.9、2.9Hz、1H、4.07dd、J=13.9、10.5Hz、1H、5.09d、J=11Hz、1H、6.98dt、J=7.2、1.4Hz、1H、7.03-7.08m、1H、7.08-7.16m、2H、7.29brs、4H;質量スペクトルESIm/z=540.2MH。実施例3392-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-エチル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムトリフルオロメタンスルホナートL-バリノールの代わりにS-2-アミノブタノールを使って、実施例361のステップAの方法により、表題化合物を最初の溶出ジアステレオマーとして得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm7.951H、br.s、7.34-7.602H、m、7.18-7.344H、m、7.131H、dt、J=7.5、1.3Hz、5.881H、m、5.371H、dd、J=16.8、1.6Hz、5.281H、dd、J=10.0、2.0Hz、5.161H、d、J=10.8Hz、5.061H、t、J=9.8Hz、4.781H、dd、J=9.5、7.1Hz、4.451H、m、J=2.7Hz、3.88-3.981H、m、2.66-2.852H、m、2.331H、t、J=13.4Hz、1.991H、dd、J=13.7、3.4Hz、1.323H、s、0.941H、m、0.593H、t、J=7.2Hz、0.41-0.531H、m;質量スペクトルESIm/z=428.2M。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルチオブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-エチル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムトリフルオロメタンスルホナート86mg、0.15mmol;実施例339、ステップAのDMF0.74ml中溶液に、ナトリウムエタンチオラート38mg、0.45mmolを添加した。25°Cで1.5時間攪拌後、反応を停止しNH4Cl飽和水溶液、抽出し2×EtOAc、洗浄した2×ブライン。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー12gSiO2、10および20EtOAc/ヘキサンで精製し表題化合物を無色液体として得た。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルチオブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン60mg、0.12mmol;実施例339、ステップBの水0.66mL、アセトニトリル0.44mL、およびCCl40.44mLの混合物中の急速攪拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム157mg、0.734mmol、続いて、ルテニウムIIIクロリド水和物2.8mg、0.012mmolを添加した。激しく5時間攪拌後、反応物を酸性化し10クエン酸、希釈したEtOAc。反応混合物をセライト登録商標パッドJ.T.Baker、フィリップスバーグ、ニュージャージー州、珪藻土を通して濾過し、濾液を抽出した2×EtOAc。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCGemini登録商標PrepC185μmカラム、Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;水中40~60MeCN両溶剤は0.1TFA含有で勾配溶離で精製し表題化合物を白色発泡体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.24-7.262H、m、7.01-7.204H、m、6.93-6.981H、m、6.851H、d、J=7.0Hz、4.941H、d、J=10.6Hz、4.151H、t、J=12.1Hz、3.24-3.371H、m、2.92-3.184H、m、2.71-2.822H、m、2.381H、t、J=13.8Hz、2.06-2.211H、m、1.921H、dd、J=13.7、2.7Hz、1.483H、s、1.42-1.461H、m1.443H、t、J=7.5Hz、0.413H、t、J=7.5Hz;質量スペクトルESIm/z=540.1[MH。実施例3402-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルスルホニルブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-エチル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムトリフルオロメタンスルホナート75mg、0.130mmol;実施例339、ステップAのアセトニトリル1.3mL中溶液に、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム塩50mg、0.39mmolを25°Cで加えた。90°Cで1日攪拌後、反応をNH4Cl飽和水溶液で停止し、抽出し2×EtOAc、合わせた有機層をブラインで洗浄2×後、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー12gSiO2、35および45EtOAc/ヘキサンで精製し表題化合物を無色液体として得た。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルスルホニルブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例340、ステップAから、実施例339ステップCで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.22-7.262H、m、6.99-7.194H、m、6.91-6.971H、m、6.76-6.891H、m、4.911H、d、J=10.8Hz、4.211H、dd、J=13.5、11.3Hz、3.311H、t、J=10.3Hz、3.121H、ddd、J=13.6、10.9、2.6Hz、2.88-3.022H、m、2.761H、d、J=14.9Hz、2.31-2.492H、m、2.06-2.241H、m、1.901H、dd、J=13.7、2.7Hz、1.40-1.561H、m、1.473H、s、1.23-1.362H、m、1.01-1.162H、m、0.423H、t、J=7.5Hz;質量スペクトルESI552.2[MH]。実施例340~341を、3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-エチル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムトリフルオロメタンスルホナート実施例339、ステップAから、ステップBと等価量の適切な試薬を使って、実施例339または実施例340で記載のものに類似の方法により調製した。実施例3412-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-イソプロピルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.22-7.262H、brs、7.02-7.214H、m、6.92-6.941H、s、6.851H、d、J=7.0Hz、4.971H、d、J=10.8Hz、4.101H、t、J=11.7Hz、3.27-3.421H、m、2.98-3.163H、m、2.70-2.782H、m、2.401H、t、J=13.9Hz、2.08-2.261H、m、1.86-1.931H、s、1.493H、s、1.433H、d、J=6.8Hz、1.433H、d、J=6.8Hz、1.40-1.501H、m0.413H、t、J=7.5Hz;質量スペクトルESIm/z=554.2[MH]。実施例3422-3R、5R、6S-1-S-1-tert-ブチルスルホニルブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.21-7.262H、m、7.01-7.204H、m、6.92-6.941H、m、6.851H、d、J=7.1Hz、4.991H、d、J=10.8Hz、4.041H、dd、J=13.2、11.2Hz、3.331H、t、J=10.4Hz、3.03-3.152H、m、2.801H、dd、J=13.2、2.0Hz、2.721H、d、J=15.4Hz、2.431H、t、J=13.8Hz、2.08-2.231H、m、1.861H、dd、J=13.7、2.4Hz、1.503H、s、1.46-1.491H、m、1.449H、s、0.413H、t、J=7.6Hz;質量スペクトルESI568.2[MH]。実施例3432-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロブチルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.21-7.272H、m、7.00-7.214H、m、6.93-6.971H、s、6.861H、d、J=7.1Hz、4.971H、d、J=10.8Hz、3.981H、t、J=12.2Hz、3.761H、quin、J=8.3Hz、3.311H、t、J=9.9Hz、3.121H、ddd、J=13.6、10.9、2.7Hz、2.991H、d、J=14.9Hz、2.751H、d、J=14.9Hz、2.50-2.693H、m、2.27-2.463H、m、2.04-2.193H、m、1.911H、dd、J=13.7、2.7Hz、1.48-1.523H、m、1.41-1.471H.m、0.403H、t、J=7.6Hz;質量スペクトルESI566.2[MH]。シクロブタンスルフィン酸、ナトリウム塩の合成標記試薬を、国際公開WO2007/14011号および同WO2010/39982号で記載のものに類似の方法により調製した。マグネシウム306mg、12.6mmolのエーテル7.4mL中懸濁液に、ブロモシクロブタン1.00g、7.41mmolのエーテル7.4mL中溶液を何回かに分けて25°Cで添加した。最初の発熱が止んだ後、混合物をさらに1時間加熱還流した。その後、スルフリルジクロリド3.00g、22.2mmolのDCM12mL中氷冷溶液に、この懸濁液を少しずつ添加した。懸濁液を室温に温め、揮発分を減圧下で除去した。残渣を真空下で乾燥し、ヘキサン80mLで抽出した。ヘキサン懸濁液を濾過し、フィルターケーキをヘキサンで洗浄した。合わせた濾液を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮して粗製シクロブタン塩化スルホニルを得た。粗製シクロブタン塩化スルホニル1.15g、7.44mmolを、亜硫酸ナトリウム2.16g、17.1mmolの水9.7ml中懸濁液および炭酸ナトリウム1.42g、13.4mmolに添加した。得られた溶液を1時間加熱還流した。反応物を冷却し、凍結乾燥して水を除去した。エタノール50mLを残渣に加え、得られた混合物を2時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗製表題化合物を得て、これをそのまま次のステップで使用した。実施例3442-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-1-S-1-エチルスルホニルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3、8-ジエチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムメタンスルホナート3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン300mg、0.652mmol実施例202、ステップBのDCM6mL中溶液に、トリエチルアミン270μl、1.955mmolおよびメタンスルホン酸無水物170mg、0.977mmolを続けて0°Cで添加した。反応物を室温に温め、室温で2時間攪拌後、反応を10水性クエン酸で停止し、DCMで抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮し表題化合物を得た。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-1-S-1-エチルチオブタン-2-イルピペリジン-2-オン表題化合物を、3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3、8-ジエチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムメタンスルホナート実施例344、ステップAから、実施例339、ステップBで記載のものに類似の方法により調製した。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-1-S-1-エチルスルホニルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-1-S-1-エチルチオブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例344、ステップBから、実施例339、ステップCで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.41t、J=8.0Hz、3H、0.97t、J=8.0Hz、3H、1.44s、3H、1.50m、1H、1.86dd、J=12、4Hz、1H、1.97m、2H、2.15m、1H、2.36t、J=12Hz、1H、2.79m、1H、2.81d、J=16Hz、1H、2.92d、J=16.0Hz、1H、3.04m、2H、3.16m、1H、3.19m、1H、4.11m、1H、4.97d、J=12Hz、1H、6.86d、J=8.0Hz、1H、6.97s、1H、7.13m、3H、7.38m、3H;質量スペクトルESIm/z=554.0[MH]。実施例345~347を、3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3、8-ジエチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムメタンスルホナート実施例344、ステップAから、ステップBと等価量の適切な試薬を使って、実施例339または実施例340で記載のものに類似の方法により調製した。実施例3452-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-1-S-1-イソプロピルスルホニルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.40t、J=8.0Hz、3H、0.97t、J=8.0Hz、3H、1.43d、J=4Hz、6H、1.50m、1H、1.86dd、J=12、4Hz、1H、1.98m、2H、2.19m、1H、2.37t、J=12Hz、1H、2.73d、J=12Hz、1H、2.79d、J=12.0Hz、1H、2.97d、J=12Hz、1H、3.10m、2H、3.37m、1H、4.09m、1H、4.99d、J=12Hz、1H、6.86d、J=8.0Hz、1H、6.98s、1H、7.12m、4H、7.27m、2H;質量スペクトルESIm/z=568.0[MH]。実施例3462-3R、5R、6S-1-S-1-tert-ブチルスルホニルブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.39t、J=8.0Hz、3H、0.97t、J=8.0Hz、3H、1.43s、9H、1.50m、1H、1.85dd、J=12、4Hz、1H、1.97m、2H、2.15m、1H、2.38t、J=12Hz、1H、2.80d、J=16Hz、1H、2.96d、J=16.0Hz、1H、3.14m、2H、3.35m、1H、4.01m、1H、5.02d、J=8Hz、1H、6.87d、J=8.0Hz、1H、6.98s、1H、7.13m、4H、7.38m、2H;質量スペクトルESIm/z=582.1[MH]。実施例3472-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロブチルスルホニルブタン-2-イル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.39t、J=8.0Hz、3H、0.98t、J=8.0Hz、3H、1.50m、1H、1.84-2.45m、6H、2.38m、3H、2.62m、3H、2.80d、J=16Hz、1H、2.94d、J=16.0Hz、1H、3.15d、J=12Hz、1H、3.34m、1H、3.76m、1H、3.94m、1H、5.00d、J=12Hz、1H、6.87d、J=8.0Hz、1H、6.98s、1H、7.13m、3H、7.28m、3H;質量スペクトルESI580.0[MH]。実施例3482-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルスルホニルブタン-2-イル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.42t、J=8.0Hz、3H、0.97t、J=8.0Hz、3H、1.10m、2H、1.26m、2H、1.52m、1H、1.83dd、J=16、4Hz、1H、1.96m、2H、2.14m、1H、2.34d、J=16.0Hz、1H、2.42m、1H、2.79d、J=12Hz、1H、2.95m、1H、2.98d、J=16Hz、1H、3.12m、1H、3.34m、1H、4.15m、1H、5.00d、J=12Hz、1H、6.84d、J=8.0Hz、1H、6.96s、1H、7.12m、4H、7.27m、2H;質量スペクトルESIm/z=566.0[MH]。実施例3492-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エチルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-シクロプロピル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムメタンスルホナート表題化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例252、ステップAから、実施例344、ステップAで記載のものに類似の方法により調製した。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エチルチオエチル-3-メチルピペリジン-2-オン表題化合物を、3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-シクロプロピル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムメタンスルホナート実施例349、ステップAおよびナトリウムエタンチオラートから実施例339に記載のように調製した。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エチルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エチルチオエチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例349、ステップBから、実施例339、ステップCで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.20-7.263H、m、7.07-7.173H、m、6.95-6.981H、m、6.82-6.881H、m、4.901H、d、J=10.6Hz、4.25-4.461H、m、3.11-3.241H、m、2.99-3.093H、m、2.921H、d、J=12.1Hz、2.801H、d、J=14.7Hz、2.64-2.771H、m、2.421H、t、J=13.8Hz、1.911H、dd、J=13.9、2.5Hz、1.831H、br.s.、1.493H、s、1.443H、t、J=7.5Hz、0.32-0.421H、m、0.18-0.271H、m、、-0.35--0.241H、m、-1.15--0.951H、m;質量スペクトルESI552.2[MH]。実施例350~356を、3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-シクロプロピル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムメタンスルホナート実施例349、ステップAから、ステップBと等価量の適切な試薬を使って、実施例339または実施例340で記載のものに類似の方法により調製した。実施例3502-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-イソプロピルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.23-7.263H、m、7.04-7.203H、m、6.93-6.971H、m、6.84-6.881H、m、4.931H、d、J=10.8Hz、4.341H、br.s.、3.05-3.183H、m、2.861H、d、J=13.3Hz、2.772H、d、J=15.3Hz、2.461H、t、J=13.8Hz、1.862H、dd、J=13.5、2.5Hz、1.513H、s、1.446H、d、J=6.8Hz、0.31-0.441H、m、0.18-2.801H、m、-0.35--0.231H、m、-1.15--1.021H、br.s.;質量スペクトルESI566.2[MH]。実施例3512-3R、5R、6S-1-S-2-tert-ブチルスルホニル-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.20-7.263H、m、7.03-7.173H、m、6.93-6.971H、m、6.82-6.921H、m、4.951H、d、J=10.6Hz、4.301H、t、J=12.0Hz、3.141H、ddd、J=13.6、10.8、2.6Hz、3.071H、d、J=15.1Hz、2.921H、d、J=11.9Hz、2.791H、d、J=15.1Hz、2.721H、t、J=9.6Hz、2.451H、t、J=13.8Hz、1.882H、dd、J=13.6、2.4Hz、1.503H、s、1.449H、s、0.30-0.441H、m、0.17-0.301H、m、-0.37--0.261H、m、-1.15--1.051H、m;質量スペクトルESI580.2[MH]。実施例3522-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-2-シクロブチルスルホニル-1-シクロプロピルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.20-7.273H、m、7.07-7.153H、m、6.94-6.981H、m、6.84-6.931H、m、4.931H、d、J=10.6Hz、4.231H、t、J=11.3Hz、3.771H、quin、J=8.3Hz、3.12-3.221H、m、3.081H、d、J=15.1Hz、2.70-2.833H、m、2.53-2.692H、m、2.471H、t、J=13.8Hz、2.27-2.402H、m、2.04-2.192H、m、1.73-1.972H、m、1.513H、s、0.30-0.411H、m、0.20-0.301H、m、-0.35--0.251H、m、-1.12--0.951H、m;質量スペクトルESI578.1[MH]。実施例3532-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-シクロプロピルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.18-7.263H、m、7.06-7.153H、m、6.92-6.971H、m、6.82-6.881H、m、4.871H、d、J=10.6Hz、4.441H、br.s.、3.11-3.231H、m、3.01-3.102H、m、2.781H、d、J=15.1Hz、2.731H、br.s.、2.35-2.472H、m、1.881H、dd、J=13.8、2.6Hz、1.76-1.851H、m、1.493H、s、1.24-1.352H、m、1.03-1.162H、m、0.32-0.441H、m、0.20-0.301H、m、-0.33--0.211H、m、-1.02--0.981H、br.s.;質量スペクトルESI564.1[MH]。実施例3542-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-メチルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-1.03brs、1H-0.26brs、1H0.27brs、1H0.33-0.49m、1H1.51s、3H1.71-1.97m、2H2.43t、J=13.79Hz、1H2.78m、2H3.00s、3H3.01-3.24m、3H4.44brs、1H4.87d、J=10.56Hz、1H6.81-6.92m、1H6.96s、1H7.07-7.20m、2H7.27m、4H;質量スペクトルESIm/z=540M1。実施例3552-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-tert-ペンチルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-1.11brs、1H、-0.31brs、1H、0.23brs、1H、0.36brs、1H、1.04t、J=7.53Hz、3H、1.28-1.44m、6H、1.50s、3H、1.73-1.95m、4H、2.48t、J=13.89Hz、1H、2.76d、J=15.26Hz、2H、2.91d、J=13.11Hz、1H、3.04-3.23m、2H、4.28t、J=11.15Hz、1H、4.90-5.07m、1H、6.84-6.93m、1H、6.94-7.03m、1H、7.05-7.37brs、6H;質量スペクトルESIm/z=594.0M1。実施例3562-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-2、4-ジフルオロフェニルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-1.06brs、1H、-0.29brs、1H、0.15-0.28m、1H、0.28-0.44m、1H、1.37s、1H、1.54s、3H、1.77-1.95m、2H、2.48t、J=13.79Hz、1H、2.67-2.85m、1H、3.07d、J=14.87Hz、1H、3.13-3.32m、2H、4.65brs、1H、4.92d、J=10.56Hz、1H、6.81-6.94m、2H、6.94-7.21m、8H、7.99td、J=8.31、6.06Hz、1H;MSESIm/e=636.0M1。実施例3572-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エチルスルホニルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-シクロプロピル-8-エチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムメタンスルホナート表題化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-エチルピペリジン-2-オン実施例253、ステップCから、実施例344、ステップAで記載のものに類似の方法により調製した。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エチルチオエチル-3-エチルピペリジン-2-オン表題化合物を、3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-シクロプロピル-8-エチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムメタンスルホナート実施例357、ステップAおよびナトリウムエタンチオラートから、実施例339に記載の方法により調製した。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エチルスルホニルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エチルチオエチル-3-エチルピペリジン-2-オン実施例357、ステップBから、実施例339、ステップCで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm-0.99brs、1H-0.25brs、1H0.30brs、1H0.40brs、1H0.98t、J=7.46Hz、3H1.44t、J=7.58Hz、3H1.83m、2H1.92-2.09m、2H2.41t、J=13.69Hz、1H2.71-2.88m、2H2.94d、J=13.45Hz、1H3.00-3.20m、4H4.30br.s、、1H4.92d、J=10.76Hz、1H6.81-6.87m、1H6.97m、1H7.08-7.26m、3H;7.30-7.50m、4H;質量スペクトルESIm/z=566M1。実施例358~360を、3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-シクロプロピル-8-エチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムメタンスルホナート実施例357、ステップAから、ステップBと等価量の適切な試薬を使って、実施例339または実施例340で記載のものに類似の方法により調製した。実施例3582-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-イソプロピルスルホニルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-1.01brs、1H、-0.27brs、1H、0.29brs、1H、0.39brs、1H、0.98t、J=7.53Hz、3H、1.33-1.52m、6H、1.71-1.94m、2H、2.01q、J=7.43Hz、2H、2.42t、J=13.79Hz、1H、2.70-2.95m、3H、2.99-3.24m、3H、4.28brs、1H、4.95d、J=10.56Hz、1H、6.83-6.94m、2H、6.94-7.05m、2H、7.05-7.21m、4H;MSESIm/z=580.0および581.9M1。実施例3592-3R、5R、6S-1-S-2-tert-ブチルスルホニル-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm-1.05brs、1H-0.29brs、1H0.27brs、1H0.34-0.42m、1H0.98t、J=7.46Hz、3H1.44s、9H1.81dd、J=13.69、2.93Hz、1H1.87-2.11m、3H2.43t、J=13.82Hz、1H2.79d、J=15.89Hz、2H2.95d、J=13.20Hz、1H3.04-3.19m、2H4.21m、1H4.97d、J=10.76Hz、1H6.75-6.92m、2H6.92-7.01m、1H7.06-7.17m、3H7.43m、2H;質量スペクトルESIm/z=594M1。実施例3602-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-シクロプロピルスルホニルエチル-3-エチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm-0.99brs、1H-0.25brs、1H0.29brs、1H0.36-0.45m、1H0.97t、J=7.46Hz、3H1.07-1.16m、2H1.21-1.34m、2H1.82dd、J=13.69、2.93Hz、1H1.86-1.92m、1H1.92-2.14m、2H2.36-2.46m、2H2.80d、J=15.65Hz、1H3.03-3.16m、3H4.34m、1H4.90d、J=10.51Hz、1H6.80-6.89m、1H6.92-6.99m、1H7.06-7.17m、3H7.35-7.45m、3H;質量スペクトルESIm/z=578M1。実施例3612-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルスルホニル-3-メチルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-イソプロピル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムトリフルオロメタンスルホナートL-バリノールSigmaAldrich、セントルイス、ミズーリ州3.64g、ラセミの3S/R、5R/S、6R/S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン3.17g;実施例261、ステップEおよびリチウムt-ブトキシド0.025gを、135°Cに設定の油浴を使って、融液として17時間加熱した。冷却後、ガラス状固体をジクロロメタンに溶解した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、続けて、1N水酸化ナトリウム溶液、次に、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥後濃縮して3.88gのジアステレオマー混合物を得た。上記で得られた約1:1混合物の一部の2.61g全体の67に対し、トルエンに溶解し蒸発乾固を3回繰り返して残余水分を除去した。ジクロロメタン55mlおよび2、6-ジメチルピリジン3.3ml、28.5mmolを添加し、得られた攪拌溶液をドライアイス/アセトニトリル浴で-50°Cに冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物2.4ml、14.27mmolを10分かけて添加し、内部温度が絶対に-45°Cを超えないようにした。40分後、反応を2MHClの添加により停止した。混合物を室温に温め、ジクロロメタンで希釈し、2NHCl、水、さらに最後にブラインで洗浄した。有機成分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後濃縮して約2.6gの黄色発泡体を得た。この物質の一部1.92g、74を中圧液体クロマトグラフィー120gカラム、ヘキサン中20~100アセトン勾配で溶出で精製した。速い溶出低い極性ジアステレオマーを含む画分を濃縮して表題化合物を白色発泡体として得た。1HNMR400MHz、CDCl3δppm0.62d、J=2.4Hz、3H、0.64-0.74m、4H、1.51s、3H、2.04dd、J=14.1、3.5Hz、1H、2.54-2.79m、3H、3.58ddd、J=13.7、10.8、3.5Hz、1H、4.59dd、J=10.2、4.7Hz、1H、4.67dd、J=9.2、4.9Hz、1H、5.23-5.45m、3H、5.71d、J=11Hz、1H、5.83ddt、J=17、9.9、7.4Hz、1H、7.06t、J=1.8Hz、1H、7.11-7.16m、1H、7.19t、J=7.7Hz、1H、7.23-7.32m、3H、7.39brs、2H;質量スペクトルESIm/z=442.2M。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルスルホニル-3-メチルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を、3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-イソプロピル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムトリフルオロメタンスルホナート実施例361、ステップAから、ステップBと等価量のエタンチオールを使って、実施例339で記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR500MHz、メタノール-d4δppm0.51d、J=7.1Hz、3H、0.66d、J=6.6Hz、3H、1.37s、3H、1.41t、J=7.5Hz、3H、2.05dd、J=13.7、2.9Hz、1H、2.18dq、J=14.2、6.9Hz、1H、2.31t、J=13.7Hz、1H、2.62d、J=13.7Hz、1H、3.00d、J=13.7Hz、1H、3.14-3.24m、3H、3.25-3.30m、1H、3.57ddd、J=13.8、10.9、2.9Hz、1H、4.02dd、J=13.9、10.5Hz、1H、5.12d、J=11Hz、1H、7.00dt、J=7.3、1.5Hz、1H、7.04-8.17m、7H;質量スペクトルESIm/z=554.2M1。実施例3622-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-イソプロピルスルホニル-3-メチルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を、3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-イソプロピル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムトリフルオロメタンスルホナート実施例361、ステップAから、ステップBと等価量のプロパン-2-チオールを使って、実施例339で記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR500MHz、メタノール-d4δppm0.50d、J=6.9Hz、3H、0.65d、J=6.6Hz、3H、1.37s、3H、1.41d、J=6.9Hz、6H、2.05dd、J=13.6、2.8Hz、1H、2.18dq、J=14、6.9Hz、1H、2.31t、J=13.7Hz、1H、2.61d、J=13.5Hz、1H、2.99d、J=13.7Hz、1H、3.11d、J=13.7Hz、1H、3.25-3.29m、1H、3.32-3.37m、1H、3.49-3.65m、1H、4.01dd、J=13.7、10.5Hz、1H、5.13d、J=11Hz、1H、6.93-7.03m、1H、7.03-8.23m、7H;質量スペクトルESIm/z=568.0M1。実施例3632-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-3、3-ジメチル-1-メチルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.S-2-2R、3R-2-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-N-S-1-ヒドロキシ-3、3-ジメチルブタン-2-イル-2-メチルペンタ-4-エンアミドS-tert-ロイシノール0.937g、7.99mmolおよび3S、5R、6R-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン1g、2.66mmol;実施例261、ステップFを反応フラスコ中で混合し、100°Cに加熱した。2日後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルに溶解した。有機相を3x10mLの1NHClおよび1x10mLブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過後濃縮して表題化合物を得た。1H-NMR500MHz、CDCl3δ7.21-7.10一連のm、5H、7.07t、J=1.7Hz、1H、6.97m、2H、6.87brd、J=7.6Hz、1H、5.91brd、J=8.3Hz、1H、5.65ddt、J=17.4、10.3、7.3Hz、1H、5.05dd、J=10.5、2.0Hz、1H、4.77d、J=4.9Hz、1H、3.77m、2H、3.42m、1H、3.02dt、J=7.6、5.4Hz、1H、2.42dd、J=13.9、7.1Hz、1H、2.23dd、J=14.7、5.6Hz、1H、2.05ddJ=13.7、7.6Hz、1H、1.87dd、J=14.4、7.6Hz、1H、1.17s、3H、0.92s、9H;質量スペクトルESIm/z=492.2M1。ステップB.3S、5S、6R、8S-8-アリル-3-tert-ブチル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムトリフラートS-2-2R、3R-2-3-クロロフェニル-3-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-N-S-1-ヒドロキシ-3、3-ジメチルブタン-2-イル-2-メチルペンタ-4-エンアミド実施例363、ステップA、950mg、1.929mmolのDCM19mL中溶液に、-50°Cで2、6-ルチジン896μl、7.72mmol、続けて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物溶液1MDCM、4.34mL、4.34mmolを加えた。反応の進行をLC/MSでモニターした。追加の450uL2当量の2、6-ルチジン、続けて、1.12当量のトリフル酸無水物2.16mmol、2.16mLのジクロロメタン中1M溶液を加えた。反応物を0°Cに温め、CuSO4飽和水溶液中に注ぎ込んだ。その混合物に、100mLの酢酸エチルを添加した。相分離をさせ、有機相をCuSO4飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン中20~50アセトンで精製して表題化合物を得た。1H-NMR500MHz、DMSO-d6δppm7.80-7.42シリーズofm、3H、7.38-7.28シリーズofm、4H、7.14d、J=7.6Hz、1H、5.85ddt、J=17.2、10.0、7.3Hz、1H、5.61d、J=7.1Hz、1H、5.37dd、J=16.9、1.7Hz、1H、5.22dd、J=10.0、7.0Hz、1H、5.17t、J=9.7Hz、1H、4.61dd、J=9.3、6.9Hz、1H、3.92ddd、J=9.8、7.6、4.2Hz、1H、2.71m、2H、2.23dd、J=14.2、9.5Hz、1H、2.10dd、J=14.2、4.4Hz、1H、1.08s、3H、0.62s、9H;質量スペクトルESIm/z=474.2M。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-3、3-ジメチル-1-メチルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を、3S、5S、6R、8S-8-アリル-3-tert-ブチル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムトリフラート実施例363、ステップBから、ステップBと等価量のナトリウムメタンスルフィナートを使って、実施例340で記載のものに類似の方法により調製した。実施例3642-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルスルホニル-3、3-ジメチルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を、3S、5S、6R、8S-8-アリル-3-tert-ブチル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムトリフラート実施例363、ステップBから、ステップBと等価量のナトリウムエタンスルフィナートを使って、実施例340で記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm7.13-7.60m、4H、7.04-7.12m、2H、6.94-7.00m、2H、5.90ddt、J=17.2、9.8、7.5Hz、1H、5.17-5.29m、2H、5.12d、J=11.0Hz、1H、4.27dd、J=13.2、11.2Hz、1H、3.56dd、J=11.0、2.2Hz、1H、3.45ddd、J=13.8、10.9、3.2Hz、1H、3.03-3.14m、2H、2.78dd、J=13.2、2.2Hz、1H、2.67ABX、JAB=13.7Hz、JAX=8.1Hz、1H、2.61ABXJAB=13.7Hz、JBX=6.8Hz、1Hm、2H、2.27t、J=13.7Hz、1H、1.81dd、J=13.6、3.3Hz、1H、1.47t、J=7.5Hz、3H、1.25s、3H、0.71s、9H;質量スペクトルESIm/z=550.2M1。実施例3652-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-イソプロピルスルホニル-3、3-ジメチルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシ-3、3-ジメチルブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン3S、5S、6R、8S-8-アリル-3-tert-ブチル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムトリフルオロメタンスルホナート290mg、0.478mmol;実施例363、ステップBの1、2-ジクロロエタン4.78mL中溶液に、5mLのNaHCO3飽和水溶液を加えた。反応混合物を50°Cで3日間加熱した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ込み、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー4gシリカゲルカラムを使い、ヘキサン中25~35酢酸エチルで溶出で精製し表題化合物を得た。1H-NMR500MHz、DMSO-d6δppm7.50-7.05シリーズofm、7H、6.97d、J=7.3Hz、1H、5.87dddd、J=16.9、10.0、8.3、6.6Hz、1H、5.26brd、J=16.6Hz、1H、5.14dd、J=10.0、2.2Hz、1H、4.76d、J=11.0Hz、1H、3.97td、J=10.3、6.8Hz、1H、2.51m、2H、2.76dd、J=9.5、4.4Hz、2.65dd、J=13.7、8.3Hz、1H、2.50m、obscuredby溶媒、2.07t、J=13.5Hz、1H、1.75dd、J=13.2、3.0Hz、1H、1.12s、3H、0.63s、9H;質量スペクトルESIm/z=474.2M1。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-イソプロピルスルホニル-3、3-ジメチルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシ-3、3-ジメチルブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例365、ステップAから、ベンゼンチオールを適切な量のプロパン-2-チオールで置き換えて、実施例300で記載のものに類似の方法により調製した。1H-NMR500MHz、DMSO-d6δppm12.36s、1H、7.81brs、1H、7.48brs、1H、7.25brs、1H、7.22t、J=7.8Hz、1H、7.15ddd、J=7.8.2.0、0.7Hz、1H、7.04t、J=1.7Hz、1H、7.00brd、J=7.8Hz、1H、5.05d、J=11.2Hz、1H、3.90dd、J=13.7、11.0、2.6Hz、1H、3.70ddd、J=13.7、11.0、2.6Hz、1H、3.45m、2H、3.12dd、J=13.4、2.0、1H、2.97d、J=13.9Hz、1H、2.52m、溶媒のため不明瞭、2.14t、J=13.2Hz、1H、2.03dd、J=13.4Hz、1H、1.32d、J=6.8Hz、3H、1.31d、J=6.6Hz、3H、1.23s、3H、0.62s、9H;質量スペクトルESIm/z=582.2M1。実施例3662-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ペンタン-3-イルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-メルカプトエチル-3-メチルピペリジン-2-オン3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-シクロプロピル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムメタンスルホナート370mg;実施例349、ステップAのDMF1.6mL中溶液に、硫化水素ナトリウム105mg、1.88mmolを添加した。室温で一晩攪拌後、反応を停止しNH4Cl飽和水溶液、抽出し2×EtOAc、合わせた有機成分をブラインで洗浄した3×。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー24gSiO2、ヘキサン中10~40EtOAcで勾配溶離で精製して表題化合物を得た。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ペンタン-3-イルチオエチル-3-メチルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-メルカプトエチル-3-メチルピペリジン-2-オン49mg、0.10mmol;実施例366、ステップAおよび3-ブロモペンタン51μl、0.41mmolのDMF0.52mL中溶液に、鉱油中60水素化ナトリウム17mg、0.41mmolを25°Cで加えた。反応物を25°Cで1時間攪拌した後、60°Cに加熱した。60°Cで一晩攪拌後、反応を停止し10水性クエン酸、抽出し2×EtOAc、洗浄した3×ブライン。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー4gSiO2、9および18EtOAc/ヘキサンで精製し表題化合物を得た。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ペンタン-3-イルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ペンタン-3-イルチオエチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例366、ステップBから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.20-7.343H、m、7.06-7.163H、m、6.93-6.981H、s、6.83-6.901H、m、4.931H、d、J=10.6Hz、4.351H、br、s、3.05-3.202H、m、2.65-2.924H、m、2.461H、t、J=13.8Hz、1.92-2.112H、m、1.75-1.914H、m、1.503H、s、1.06-1.196H、m、0.32-0.421H、m、0.18-0.281H、m、-0.35--0.251H、m、-1.12--1.021H、m;質量スペクトルESIm/z=594.2[MH]。実施例3672-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-S-イソプロピルスルフィニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸、または2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-R-イソプロピルスルフィニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;より高い極性の異性体ステップA.メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-イソプロピルチオブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート表題化合物を、メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート実施例186、ステップA、187mg、0.391mmolおよびプロパン-2-チオール119mg、1.56mmolから、適切な量のプロパンチオールを使い、全体で3時間反応させて、実施例300、ステップAで記載のものに類似の方法により得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー12g、SiO2、5~20EtOAc/ヘキサンで精製して表題化合物を淡黄色油状物として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.22d、J=8.4Hz、2H、7.05-7.18m、2H、7.02t、J=1.7Hz、2H、6.79td、J=1.4、7.4Hz、1H、4.66d、J=10.6Hz、1H、3.70s、3H、3.41dd、J=11、12.7Hz、1H、3.16ddd、J=3.1、10.6、13.6Hz、1H、2.82-2.94m、2H、2.67-2.79m、2H、2.57dd、J=4.1、12.9Hz、1H、2.16-2.27m、1H、1.97-2.12m、2H、1.57ddd、J=3.8、7.8、14.Hz、1H、1.41d、J=6.9Hz、3H、1.29-1.34m、5H、0.49d、J=15.3Hz、3H;質量スペクトルESIm/z=558.1[M-H]-、560.1[MH]。ステップB.メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-S-イソプロピルスルフィニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタートおよびメチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-R-イソプロピルスルフィニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート3-クロロベンゾペルオキソ酸45.4mg、0.203mmolを、メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-イソプロピルチオブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート136mg、0.253mmol;実施例367、ステップAのDCM3mL中溶液に、0°Cで加えた。0°Cで1時間後、反応をLCMSでモニターしMSESI552.2[MH]、554.0[M-H]-、60の変換を示した。この時点で、追加の0.2当量の3-クロロベンゾペルオキソ酸を加えた。2時間後、反応を再度モニターし、85の変換が示され、この時点でNaHCO3飽和水溶液で反応を停止した。溶液をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄後、MgSO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー12g、SiO2、10~60EtOAc/ヘキサン、50分で精製し表題化合物を淡黄色油状物のジアステレオマーの2:1混合物として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.20-7.29m、4H、7.20-7.26m、2H、7.19-7.20m、1H、7.04-7.20m、6H、6.95-7.02m、2H、6.82-6.95m、2H、4.75-4.90m、1H、3.62-3.74m、5H、3.37-3.48m、1H、3.07-3.32m、3H、2.59-2.95m、6H、1.93-2.33m、5H、1.47-1.74m、3H、1.22-1.42m、17H、0.79-0.95m、2H、0.37-0.56m、4H;質量スペクトルESIm/z=552.2[M-H]-、554.0[MH]。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-S-イソプロピルスルフィニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸、または2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-R-イソプロピルスルフィニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;より高い極性の異性体メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-S-イソプロピルスルフィニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタートおよびメチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-R-イソプロピルスルフィニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート100mg、0.181mmol、異性体の2:1混合物として;実施例267、ステップBのMeOH/THF/H2O1mL/2mL/1mL中溶液に、水酸化リチウム43.3mg、1.810mmolを加えた。反応混合物を18時間攪拌した。その後、反応混合物を1NHClで酸性化し、EtOAcで抽出した3x10mL。有機成分をプールし、ブラインで洗浄後、乾燥しMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取HPLCGemini登録商標PrepC185mmカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;水中25~55MeCNで勾配溶離両溶剤は0.1TFA含有、30分で精製し、表題化合物の1つを、より高い極性の異性体tR=21.45分として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.22d、J=8.0Hz、2H、7.00-7.17m、4H、6.80-6.98m、2H、4.80d、J=10.8Hz、1H、3.53-3.73m、1H、3.11-3.30m、2H、2.68-3.00m、4H、1.97-2.29m、3H、1.40-1.54m、4H、1.36d、J=6.9Hz、3H、1.28d、J=6.9Hz、3H、0.41t、J=7.5Hz、3H;質量スペクトルESI538.2[M-H]-、540.2[MH]。実施例367からさらに溶出して、より低い極性の異性体が得られる:実施例3682-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-S-イソプロピルスルフィニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-R-イソプロピルスルフィニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;より低い極性の異性体tR=21.45分。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm7.23-7.27m、2H、7.10td、J=7.9、15.7Hz、4H、6.96s、1H、6.81d、J=7.4Hz、1H、4.75s、1H、3.07-3.54m、3H、2.70-3.01m、3H、2.58d、J=10.4Hz、1H、2.27-2.40m、1H、2.01-2.17m、1H、1.95dd、J=2.6、13.8Hz、1H、1.55-1.69m、1H、1.46s、3H、1.23-1.35m、6H、0.52d、J=14.3Hz、3H;質量スペクトルESIm/z=538.2[M-H]-、540.2[MH]。実施例3692-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-2S、3S-2-メチルスルホニルペンタン-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-2R、3S-2-メチルスルホニルペンタン-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-エチル-2、8-ジメチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウム4-メチルベンゼンスルホナート3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン2.25g、4.89mmol;実施例151、ステップCのトルエン65mL中溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物930mg、4.89mmolを加えた。ディーンスタークトラップを使って2.5時間加熱還流後、反応物を減圧下で濃縮して表題化合物を淡黄色粉末として得た。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-2S、3S-2-メチルスルホニルペンタン-3-イルピペリジン-2-オンおよび3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-2R、3S-2-メチルスルホニルペンタン-3-イルピペリジン-2-オン反応物を高圧力反応容器中にセットした。3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-エチル-2、8-ジメチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウム4-メチルベンゼンスルホナート0.200g、0.325mmol;実施例370、ステップAのアセトニトリル2ml中溶液に、ナトリウムメタンスルフィナート0.166g、1.627mmolを25°Cで添加した。次に、反応物を110°Cで24時間加熱した。NH4Cl飽和水溶液で反応を停止し、抽出し2×EtOAc、洗浄した2×ブライン。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー40gSiO2、勾配溶離、ヘキサン中20~40EtOAcで精製して表題化合物を2つの立体異性体の混合物として得た。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-2S、3S-2-メチルスルホニルペンタン-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-2R、3S-2-メチルスルホニルペンタン-3-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-2S、3S-2-メチルスルホニルペンタン-3-イルピペリジン-2-オンおよび3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-2R、3S-2-メチルスルホニルペンタン-3-イルピペリジン-2-オンの混合物実施例370、ステップBから、実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により得た。粗生成物を逆相分取HPLCGemini登録商標PrepC185μmカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:40~60アセトニトリル、水、0.1TFA、勾配溶離で精製し表題化合物を最初の溶出異性体の単一立体異性体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.46t、J=7.5Hz、3H1.55s、3H1.60d、J=7.2Hz、3H1.78-1.81m、1H1.84-1.93m、1H2.29-2.43m、2H2.72d、J=15.5Hz、1H2.93s、3H2.97-3.09m、2H3.14m、1H3.53m、1H5.00d、J=10.6Hz、1H6.82m、1H6.92-6.97m、1H7.07-7.18m、2H、7.27m、4H;質量スペクトルESIm/z=540M1。実施例3702-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S、3S-2-エチルスルホニルペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2R、3S-2-エチルスルホニルペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;最初の溶出異性体表題化合物を、3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-エチル-2、8-ジメチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウム4-メチルベンゼンスルホナート実施例369、ステップAから、ステップBのナトリウムメタンスルフィナートをナトリウムエタンスルフィナートで置き換えて、実施例369で記載のものに類似の方法により調製した。粗生成物を逆相分取HPLCGemini登録商標PrepC185mmカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:40~60アセトニトリル、水、0.1TFA、勾配溶離で精製して表題化合物を最初に溶出の異性体の単一立体異性体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.45t、J=7.53Hz、3H1.41t、J=7.53Hz、3H1.48-1.62m、6H1.69-1.92m、2H2.29-2.43m、2H2.70d、J=15.45Hz、1H2.92-3.19m、5H3.49-3.56m、1H5.02d、J=10.56Hz、1H6.84dt、J=6.99、1.88Hz、1H6.95t、J=1.96Hz、1H7.08-7.19m、3H7.25brs、3H;質量スペクトルESIm/z=554M1。さらに溶出して次の生成物が得られる:実施例3712-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2R、3S-2-エチルスルホニルペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S、3S-2-エチルスルホニルペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸;2番目に溶出の異性体表題化合物を、実施例370の2番目の溶出異性体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.20t、J=7.63Hz、3H1.12-1.30m、3H1.30-1.45m、6H1.45-1.60m、1H1.71-1.80m、1H1.85-1.98m、1H2.40t、J=13.79Hz、1H2.63d、J=15.26Hz、1H2.86-3.09m、5H4.05-4.19m、1H4.93d、J=10.76Hz、1H6.78dt、J=6.90、1.93Hz、1H6.89t、J=1.96Hz、1H6.95-7.11m、4H7.11-7.25m、2H;質量スペクトルESIm/z=554M1。実施例3722-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-オキセタン-3-イルスルファモイルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.メチル2-3R、5R、6S-1-S-1-ベンジルチオブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタートメチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート214.4mg、0.448mmol;実施例186、ステップAのトルエン2.0mL中溶液に、ベンジルメルカプタン0.106mL、0.90mmol、続けて、シアノメチレントリブチルホスホラン0.235mL、0.896mmol;TCIを加えた。溶液を100°Cで3.75時間加熱後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー12gSiO2、ヘキサン中0~50EtOAcで精製して表題化合物を無色の油状物として得た。ステップB.S-2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-メトキシ-2-オキソエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタン-1-スルホン酸メチル2-3R、5R、6S-1-S-1-ベンジルチオブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート1.31g、2.24mmol;実施例372、ステップAの酢酸9.5mlおよび水1.0ml中溶液に、過酸化水素31.3水溶液、0.23ml、2.35mmolを加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。その後、塩素ガスを反応物中に1分間バブリングした。室温で1時間攪拌後、反応物を真空下で濃縮した後、数mLの無水ベンゼンを加え、溶媒をロータリーエバポレーターを使って減圧下で除去した。この手続きを数回繰り返し、表題化合物を黄色固体として得た。この粗製物を精製しないで直接次のステップに使用した。ステップC.メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-オキセタン-3-イルスルファモイルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタートS-2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-メトキシ-2-オキソエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタン-1-スルホン酸189.8mg、0.35mmol;実施例372、ステップBのジクロロメタン5.0mL中溶液に、塩化オキサリル0.061mL、0.70mmol、続けて、DMF2滴を添加した。反応物を室温で3.5時間攪拌後、真空下で濃縮した。塩化スルホニル中間体をジクロロメタン5.0mLに溶解し、3-オキセタンアミン50.0mg、0.684mmol;PharmablockRDCo.Ltd.、南京、中国およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン0.122mL、0.699mmolで処理した。室温で16時間攪拌後、反応をメタノール2.0mLで停止し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー4gSiO2、ヘキサン中0~50EtOAcで精製し表題化合物を無色の油状物として得た。ステップD.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-オキセタン-3-イルスルファモイルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸メチル2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-オキセタン-3-イルスルファモイルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート41.1mg、0.069mmol;実施例372、ステップCのTHF2.0mlおよびMeOH1.0ml中溶液に、1N水酸化リチウム3.0ml、3.0mmolを加えた。懸濁液を室温で15時間攪拌後、1NHClを使ってpH4に酸性化し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー4gSiO2、ヘキサン中5~251:6.5MeOH/アセトン混合物の勾配で精製して表題化合物を得た。この物質を逆相分取HPLCEclipsePlusC18、30x250mm、5μmカラム;Agilent、サンタクララ、カリフォルニア州溶出剤:アセトニトリル/水0.1TFA、勾配30~60:25分によりさらに精製して表題化合物を白色固体として得た。1HNMR500MHz、メタノール-d4δppm0.39t、J=7.5Hz、3H1.38s、3H1.45-1.56m、1H1.91-2.01m、1H2.02-2.08m、1H2.26t、J=13.7Hz、1H2.59d、J=13.7Hz、1H2.88-2.99m、2H3.07-3.19m、1H3.34-3.41m、2H3.91-4.01m、1H4.55-4.66m、3H6.91-6.97m、1H7.02s、1H7.10-7.19m、3H7.28brs、3H;質量スペクトルESIm/z=583.2[MH]。実施例373および374を、S-2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-メトキシ-2-オキソエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタン-1-スルホン酸実施例372、ステップBから、ステップBの3-オキセタンアミンを適切な試薬で置き換えて、実施例372で記載のものに類似の方法により調製した。実施例3732-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-3-メチルオキセタン-3-イルメチルスルファモイルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、メタノール-d4δppm0.42t、J=7.58Hz、3H1.25s、2H1.34s、3H1.39s、3H1.53ddd、J=14.24、7.76、3.18Hz、1H1.97-2.08m、2H2.16s、1H2.18s、1H2.29t、J=13.69Hz、1H2.57-2.64m、1H2.95d、J=13.45Hz、1H3.00-3.06m、1H3.19brs、1H3.35-3.42m、1H4.04t、J=12.35Hz、1H4.37d、J=6.11Hz、1H4.54d、J=6.11Hz、1H4.91d、J=10.76Hz、1H6.96d、J=7.34Hz、1H7.03s、1H7.11-7.20m、3H7.28brs、3H;質量スペクトルESI611.2[MH]。実施例3742-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-オキセタン-3-イルメチルスルファモイルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR500MHz、メタノール-d4δppm0.41t、J=7.58Hz、3H1.38s、3H1.46-1.59m、1H2.01-2.08m、2H2.28t、J=13.69Hz、1H2.60d、J=13.69Hz、1H2.94d、J=13.69Hz、1H3.03d、J=12.47Hz、1H3.10-3.25m、3H3.34-3.42m、2H3.95-4.07m、1H4.42-4.51m、2H4.76-4.82m、2H4.88-4.91m、1H6.95dt、J=7.03、1.62Hz、1H7.00-7.04m、1H7.09-7.18m、3H7.28brs、3H;質量スペクトルESI597.1[MH]。実施例3752-3R、5R、6S-1-S-2-N-tert-ブチルスルファモイル-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-1-S-2-ベンジルチオ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチルピペリジン-2-オン1.35g、2.94mmol;実施例252、ステップA、ベンジルメルカプタン0.691ml、5.89mmolおよび2-トリブチルホスホラニリデンのアセトニトリル1.579ml、5.89mmol中混合物を、100°Cで2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、80mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機成分をNH4Cl飽和水溶液とブラインで洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより0~50EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し表題化合物を得た。質量スペクトルESIm/z=564.1M1。ステップB.2-3R、5R、6S-1-S-2-N-tert-ブチルスルファモイル-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3S、5R、6S-3-アリル-1-S-2-ベンジルチオ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン0.075g、0.133mmol;実施例375、ステップAの5mLのMeCN/HOAc/H2O40:1.5:1混合物中溶液に、0°Cで1、3-ジクロロ-5、5-ジメチルイミダゾリジン-2、4-ジオン0.052g、0.266mmolAlfaAesar、ワードヒル、マサチューセッツ州を何度かに分けて添加した。反応混合物を0°C~5°Cで2時間攪拌した。この溶液をtert-ブチルアミン97mg、140μL、5.0当量およびDIEA5.0当量の2mLのDCM中混合物に0°Cで加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより30~80EtOAc/ヘキサンで溶出して精製し、対応するスルホンアミドを得た。このスルホンアミドを実施例71、ステップFで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。粗生成物を逆相HPLC水中40~90アセトニトリル、0.1TFA含有勾配で精製し表題化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-1.09brs、1H、-0.26brs、1H、0.19-0.50m、2H、1.42s、9H、1.54s、3H、1.88d、J=13.30Hz、2H、2.48d、J=12.32Hz、1H、2.76d、J=15.26Hz、1H、2.97-3.26m、3H、4.14-4.52m、2H、4.82d、J=10.76Hz、1H、6.86d、J=5.87Hz、1H、6.97s、1H、7.06-7.22m、3H、7.29brs、3H.質量スペクトルESIm/z=595.2M1。実施例376~382を、3S、5R、6S-3-アリル-1-S-2-ベンジルチオ-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例375、ステップAから、ステップBのtert-ブチルアミンを適切な試薬に置き換えて、実施例375で記載のものに類似の方法により調製した。実施例3762-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-メチルスルファモイルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-1.13--0.88m、1H、-0.23brs、1H、0.23-0.50m、2H、1.51s、3H、1.70-1.89m、1H、2.10-2.16m、1H、2.21-2.32m、1H、2.40-2.51m、1H、2.78d、J=15.26Hz、1H、2.84d、J=3.52Hz、3H、2.93-3.06m、1H、3.07-3.23m、2H、3.52-3.67m、1H、4.82d、J=10.37Hz、1H、6.83d、J=7.24Hz、1H、6.96s、1H、7.12-7.15m、3H、7.19-7.27m、3H。質量スペクトルESIm/z=553.0.M1。実施例3772-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N,N-ジメチルスルファモイルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-1.07brs、1H、-0.28brs、1H、0.18-0.44m、2H、1.53s、3H、1.87dd、J=13.79、2.84Hz、2H、2.50t、J=13.79Hz、1H、2.60brs、1H、2.73-2.84m、2H、2.90s、6H、3.07-3.19m、2H、4.19t、J=12.42Hz、1H、4.83d、J=10.56Hz、1H、6.83-6.89m、1H、6.95s、1H、7.07-7.16m、3H、7.27brs、3H。質量スペクトルESIm/z=567.0M1。実施例3782-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N-イソプロピルスルファモイルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-1.08brs、1H、-0.27brs、1H、0.19-0.49m、2H、1.22-1.33m、6H、1.50s、3H、1.67-1.99m、2H、2.44brs、1H、2.58brs、1H、2.77d、J=14.87Hz、1H、2.98d、J=10.76Hz、1H、3.02-3.25m、2H、3.64d、J=6.26Hz、1H、4.10-4.46m、1H、4.81d、J=10.56Hz、1H、6.84d、J=6.46Hz、1H、6.95s、1H、7.06-7.16m、3H、7.27brs、3H。質量スペクトルESIm/z=581.2M1。実施例3792-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-モルホリノスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-1.06brs、1H、-0.29brs、1H、0.19-0.44m、2H、1.50s、3H、1.79-1.94m、2H、2.47t、J=13.89Hz、1H、2.60brs、1H、2.79d、J=15.06Hz、2H、3.08d、J=15.06Hz、1H、3.11-3.20m、1H、3.24-3.30m、4H、3.77-3.83m、4H、4.22t、J=12.52Hz、1H、4.82d、J=10.76Hz、1H、6.86d、J=7.04Hz、1H、6.95s、1H、7.06-7.16m、3H、7.21-7.33m、3H。質量スペクトルESIm/z=609.2M1。実施例3802-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ピペリジン-1-イルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-1.09brs、1H、-0.30brs、1H、0.20-0.43m、2H、1.53s、3H、1.56-1.62m、2H、1.63-1.96m、5H、2.00-2.13m、1H、2.52t、J=13.79Hz、1H、2.60brs、1H、2.71-2.81m、2H、3.07-3.20m、2H、3.24t、J=5.28Hz、4H、4.13d、J=13.11Hz、1H、4.85d、J=10.76Hz、1H、6.86d、J=7.04Hz、1H、6.94s、1H、7.07-7.18m、3H、7.23-7.38m、3H。質量スペクトルESIm/z=607.2M1。実施例3812-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ピロリジン-1-イルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-1.08brs、1H、-0.28brs、1H、0.17-0.42m、2H、1.52s、3H、1.81brs、1H、1.88dd、J=13.79、2.84Hz、1H、1.94-2.01m、4H、2.50t、J=13.79Hz、1H、2.62brs、1H、2.78d、J=15.06Hz、1H、2.86d、J=12.13Hz、1H、3.05-3.20m、2H、3.28-3.45m、4H、4.24brs、1H、4.84d、J=10.56Hz、1H、6.89d、J=6.65Hz、1H、6.98s、1H、7.07-7.19m、3H、7.21-7.37m、3H。質量スペクトルESIm/z=593.0M1。実施例3822-3R、5R、6S-1-S-2-アゼチジン-1-イルスルホニル-1-シクロプロピルエチル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-1.07brs、1H、-0.28brs、1H、0.18-0.44m、2H、1.51s、3H、1.80brs、1H、1.90dd、J=13.79、2.84Hz、1H、2.31quin、J=7.68Hz、2H、2.45t、J=13.79Hz、1H、2.60brs、1H、2.74-2.82m、1H、2.94d、J=13.69Hz、1H、3.07d、J=14.87Hz、1H、3.16ddd、J=13.74、10.71、2.74Hz、1H、3.94-4.06m、4H、4.27brs、1H、4.82d、J=10.56Hz、1H、6.81-6.88m、1H、6.97m、1H、7.07-7.17m、3H、7.24-7.28m、3H。質量スペクトルESIm/z=579.0M1。実施例3832-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N、N-ジメチルスルファモイルアミノエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-[1S-1-シクロプロピル-2-[ジメチルスルファモイルアミノ]エチル]-3-メチル-3-プロパ-2-エン-1-イルピペリジン-2-オン表題化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例252、ステップAおよびN、N-ジメチルスルファミドTCIAmerica、ポートランド、オレゴン州から、実施例202、ステップCで記載のものに類似の方法に従って調製した。質量スペクトルESIm/z=561.5M1。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N、N-ジメチルスルファモイルアミノエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を、3S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-[1S-1-シクロプロピル-2-[ジメチルスルファモイルアミノ]エチル]-3-メチル-3-プロパ-2-エン-1-イルピペリジン-2-オン実施例383、ステップAから、実施例226、ステップDで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-0.34brs、1H、0.02-0.19m、1H、0.42-0.60m、2H、1.14brs、1H、1.40-1.52m、4H、2.00-2.14m、1H、2.18-2.38m、1H、2.79s、6H、2.80-2.83m、1H、2.90-3.00m、1H、3.00-3.12m、1H、3.12-3.29m、2H、3.79brs、1H、4.89d、J=10.2Hz、1H、6.82d、J=7.4Hz、1H、6.94-7.02m、1H、7.03-7.21m、4H、7.24-7.28m、2H;質量スペクトルESIm/z=582.0M1。実施例3842-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N、N-ジメチルスルファモイルメチルアミノエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-[1S-1-シクロプロピル-2-[ジメチルスルファモイルメチルアミノ]エチル]-3-メチル-3-プロパ-2-エン-1-イルピペリジン-2-オン表題化合物を、3S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-[1S-1-シクロプロピル-2-[ジメチルスルファモイルアミノ]エチル]-3-メチル-3-プロパ-2-エン-1-イルピペリジン-2-オン実施例383、ステップAから、実施例264で記載のものに類似の方法に従って調製した。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-N、N-ジメチルスルファモイルメチルアミノエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物を、3S、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-[1S-1-シクロプロピル-2-[ジメチルスルファモイルメチルアミノ]エチル]-3-メチル-3-プロパ-2-エン-1-イルピペリジン-2-オン実施例384、ステップAから、実施例226、ステップDで記載のものに類似の方法により調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-0.76brs、1H、-0.34brs、1H、0.32brs、1H、0.42brs、1H、1.43-1.61m、3H、1.62-1.84m、1H、1.94d、J=13.3Hz、2H、2.21d、J=12.9Hz、1H、2.44brs、1H、2.73-2.90m、9H、3.03-3.21m、3H、4.65brs、6H、4.81d、J=10.2Hz、2H、6.83-6.96m、2H、7.00s、2H、7.08-7.18m、3H、7.25brs、1H;質量スペクトルESIm/z=596.0M1。実施例385~389を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例252、ステップAから、ステップBのN-メチルシクロプロパンスルホンアミドを適切な試薬で置き換えて、実施例202、ステップCおよびDで記載のものに類似の方法に従い調製した。実施例3852-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-3-メチル-2、5-ジオキソイミダゾリジン-1-イルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.24brs、1H、0.58brs、2H、1.12-1.36m、1H、1.36-1.55m、3H、1.99-2.11m、1H、2.11-2.26m、1H、2.71d、J=15.1Hz、1H、3.01-3.08m、4H、3.08-3.23m、2H、3.53brs、1H、3.78-4.01m、3H、4.63brs、1H、5.58brs、1H、6.68d、J=7.6Hz、1H、6.92-7.02m、1H、7.06-7.22m、3H、7.24-7.32m、3H;質量スペクトルESIm/z=572.0M1。実施例3862-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-3、4、4-トリメチル-2、5-ジオキソイミダゾリジン-1-イルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.23brs、1H、0.56brs、2H、1.32-1.55m、10H、2.02dd、J=13.9、2.7Hz、1H、2.15-2.32m、1H、2.72d、J=15.1Hz、1H、2.84-2.96m、4H、3.04-3.25m、3H、3.55brs、1H、3.87-4.10brs、1H、4.87brs、1H、6.66d、J=7.0Hz、1H、6.99s、1H、7.08t、J=7.8Hz、2H、7.17d、J=8.6Hz、2H、7.287.32m、2H;質量スペクトルESIm/z=600.0M1。実施例3872-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-4、4-ジメチル-2、5-ジオキソイミダゾリジン-1-イルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.18brs、1H、0.56brs、2H、1.37-1.52m、11H、2.05dd、J=13.89、2.93Hz、1H、2.20t、J=13.40Hz、1H、2.74d、J=14.9Hz、1H、3.05d、J=14.9Hz、1H、3.18ddd、J=12.819.9、3.1Hz、1H、3.53brs、1H、3.99brs、1H、4.67brs、1H、5.31s、1H、5.44-5.73m、5H、6.27brs、1H、6.68d、J=7.4Hz、1H、6.99s、1H、7.05-7.13m、2H、7.13-7.21m、2H、7.22brs、1H;質量スペクトルESIm/z=586.0M1。実施例3882-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-3-イソプロピル-2、2-ジオキシド-4-オキソ-3、4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1、2、6]チアジアジン-1-イルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-0.11brs、1H、0.45brs、2H、1.22-1.34m、1H、1.43-1.66m、9H、1.95-2.14m、1H、2.21t、J=13.60Hz、1H、2.83d、J=14.7Hz、1H、3.07d、J=14.5Hz、1H、3.14-3.28m、1H、3.51s、3H、3.69brs、1H、4.79brs、1H、4.95-5.12m、1H、6.78d、J=7.43Hz、1H、6.93brs、1H、7.01brs、1H、7.04-7.20m、3H、7.28-7.31m、3H、7.39t、J=7.4Hz、1H、7.59-7.70m、1H、8.19d、J=8.0Hz、1H;質量スペクトルESIm/z=698.0M1。実施例3892-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-2-オキソ-2、3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm-0.29--0.06m、1H、0.41brs、2H、1.32-1.43m、3H、1.43-1.60m、2H、1.64-1.94m、3H、2.75d、J=14.1Hz、1H、2.97d、J=14.1Hz、1H、3.11brs、1H、3.51-3.72m、1H、3.74m、1H、4.34s、1H、6.45brs、1H、6.63brs、1H、6.75brs、1H、7.01d、J=6.5Hz、2H、7.11d、J=7.6Hz、2H、7.15-7.27m、4H、9.55brs、1H;質量スペクトルESIm/z=592.0M1。実施例3902-3R、5R、6S-5-3-クロロ-4-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.5R、6S-5-3-クロロ-4-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン表題化合物を、2-3-クロロ-4-フルオロフェニル酢酸を使って、実施例1、ステップA~Eで記載のものに類似の方法により調製した。それぞれの鏡像異性体をキラルHPLC流速:400mL/分のVarianSD-2prepHPLCsystemウェークフィールド、ロードアイランド州およびGraceヘスピリア、カリフォルニア州の内径10cmのミズーリ州MODCOLバネ荷重カラムに2.0kgのChiralcel登録商標ODCSPChiralTechnologies社、ウエストチェスター、ペンシルバニア州、米国を約35cmの長さに充填して、25イソプロピルアルコール/メタノールを溶出剤として使用を使って分離して、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。[α]D=152°T=23°C、c=1.0、CHCl3。ステップB.4R、5S-5-アミノ-4-3-クロロ-4-フルオロフェニル-5-4-クロロフェニルペンタン酸塩酸塩5R、6S-5-3-クロロ-4-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン5.00g、14.78mmol;実施例390、ステップAの5MHCl15mL中懸濁液を、7時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。溶媒を真空下で除去し、トルエンとの4回の共沸蒸留により残っている全ての水を除去して白色固体を得た5.81g。ステップC.5R、6S-5-3-クロロ-4-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピルピペリジン-2-オンナトリウムトリアセトキシボロヒドリド1.796g、8.48mmolを、4R、5S-5-アミノ-4-3-クロロ-4-フルオロフェニル-5-4-クロロフェニルペンタン酸塩酸塩2.56g、6.52mmol;実施例390、ステップBおよびアセトン0.491mL、6.68mmolの無水DMF6.52mL中溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。ジクロロエタン25mLを添加し、続いて、3Å分子篩を添加した。反応混合物を70°Cで22時間加熱し、濾過後、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー220gカラム、30~100EtOAc/ヘキサンで溶出で精製し所望の生成物を白色固体として得た。ステップD.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロ-4-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン5R、6S-5-3-クロロ-4-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピルピペリジン-2-オン0.50g、1.32mmol;実施例390、ステップCの無水THF3mL中溶液を、溶液中にアルゴンを15分間バブリングして脱ガスした。LHMDSアルゴンを15分間バブリングして脱ガスしたTHF中の1M1.64mL、1.64mmolを、温度を-8°C未満に保持しながらラクタム溶液に-15°Cで滴下した。15分後、-15°Cで、ヨードメタン0.085mL、1.354mmolを加えた。35分後、新しく調製したLDA3.29mmolのTHF1mL中溶液を反応混合物に加えた。30分後、反応混合物を-78°Cに冷却し、臭化アリル0.398mL、4.60mmolを、温度を-68°C未満に保持しながらゆっくり加えた。冷浴が温まるのに任せて反応混合物を温めた。16時間後、反応混合物の温度は、18°Cであった。反応をMeOH0.5mLで停止し、10mLの50ブライン/水、ブラインで洗浄し、乾燥してNa2SO4、デカントし、真空下で濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:5~15EtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製して表題化合物を得た。ステップE.2-3R、5R、6S-5-3-クロロ-4-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸過マンガン酸カリウム0.341g、2.155mmolの水2mL中溶液を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロ-4-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン0.312g、0.718mmol;実施例390、ステップDおよびテトラブチルアンモニウムクロリド水和物0.021g、0.072mmolのDCM2mL中溶液に0°Cで添加した。5分後、反応混合物を氷浴から取り外し、室温で攪拌した。室温で2時間後、反応混合物を水性亜硫酸水素ナトリウムで希釈した。この溶液を濾過し、DCMで3回抽出した。合わせた有機成分をプールし、50mLの10亜硫酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、真空下で濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー24gカラム、0~50IPA/ヘキサンで溶出で精製し所望の生成物と不純物を含む画分を得た。この所望の生成物を一晩静置して、無色プリズムとして結晶化させ、これを真空濾過により集めて表題化合物を得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm1.25d、J=6.8Hz、3H、1.26d、J=6.8Hz、3H、1.40s、3H、2.00dd、J=3.4および13.9Hz、1H、2.09dd、J=11.9および13.7Hz、1H、2.67d、J=15.4Hz、1H、3.02dt、J=3.2および9.3Hz、1H、3.03d、J=15.4Hz、1H、3.41m、1H、4.41d、J=9.0Hz、1H、6.70-6.73m、1H、6.95-6.99m、3H、7.06dd、J=2.5および6.9Hz、1H、7.28d、J=9.5Hz、2H;質量スペクトルESIm/z=452.2[MH]。実施例3912-3R、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン表題化合物を、2-3-クロロ-5-フルオロフェニル酢酸を使って、実施例1、ステップA~Eで記載の方法により調製した。個別の鏡像異性体をキラルHPLC150×50mmChiralpak登録商標AD-HカラムChiralTechnologies社.、ウエストチェスター、ペンシルバニア州、米国:Thar350SFCTharTechnologies、社、ピッツバーグ、ペンシルバニア州で50g/分メタノール20mMNH3130g/分CO2を使って分離した。[α]D=114°T=23°C、c=4.0、CHCl3。ステップB.4R、5S-5-アミノ-4-3-クロロ-5-フルオロフェニル-5-4-クロロフェニルペンタン酸塩酸塩表題化合物を、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例391、ステップAから、実施例390、ステップBで記載の方法を使って調製した。ステップC.5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピルピペリジン-2-オン表題化合物を、4R、5S-5-アミノ-4-3-クロロ-5-フルオロフェニル-5-4-クロロフェニルペンタン酸塩酸塩実施例391、ステップBから、実施例390、ステップCで記載のものに類似の方法を使って調製した。ステップD.3S、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3R、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピルピペリジン-2-オン0.400g、1.052mmol;実施例391、ステップCをベンゼンに溶解後、溶媒を真空下で除去し、これを3回繰り返した。得られた油状物を無水2-メチルTHF2mLに溶解し、-15°Cに冷却しながら、溶液中にアルゴンを15分間バブリングしで脱ガスした。LHMDSTHF中1.0M1.315ml、1.315mmolを加えると、溶液が黄色になった。10分後、温度を-10°C未満に保持しながら、ヨードメタン0.069ml、1.104mmolを滴下した。40分後、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液で反応を停止し、室温に温めた。相分離させ、水層をEtOAcで2回抽出した。有機成分をプールし、ブラインで洗浄後、乾燥してNa2SO4、デカントし、真空下で濃縮してオレンジ色の油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー24gカラム、10~30EtOAc/ヘキサンで溶出で精製して、3S、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3R、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンの96:4混合物を無色シロップとして得た。ステップE.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3R、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン0.320g、0.812mmol;実施例391、ステップDの無水2-メチルTHF1.5mL中溶液を、溶液中にアルゴンで15分間バブリングして脱ガスし、-15°Cに冷却した。新しく調製したLDA1.22mmolの2-メチル-THF1.5mL中溶液を、温度を-14°C以下に保持しながら、ゆっくり添加した。-15°Cで30分後、反応混合物を-74°Cに冷却し、臭化アリル0.176ml、2.029mmolを、温度を-70°C未満に保持しながら、ゆっくり加えた。2時間後、追加の臭化アリル0.176ml、2.029mmolを添加し、反応混合物を室温に温めた。反応をNH4Cl飽和水溶液で停止し、相分離させた。水層をEtOAcで2回抽出し、有機成分をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥してNa2SO4、デカントし、真空下で濃縮して淡黄色の油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー24gカラム、0~50アセトン/ヘキサンで溶出で精製し、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンの3.3:1混合物の無色の油状物を得た。ステップF.2-3R、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ルテニウムIIIクロリド水和物2.19mg、9.72μmolを、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンおよび3R、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチルピペリジン-2-オン0.192g、0.442mmol;実施例391、ステップEおよびNaIO497mgのEtOAc1mL、ACN1mLおよび水2mLの溶液に室温で添加した。3分後、NaIO497mgを加えた。残りの2回分のNaIO4各97mgをそれぞれ3分、および6分後に添加した。30分後、反応混合物を濾過し、相分離させた。水層をEtOAcで2回抽出し、有機成分をプールし、10水性NaHSO3、ブラインで洗浄後、乾燥しNa2SO4、デカントし、真空下で濃縮して黄褐色の油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー24gカラム、5~3015MeOH/アセトン/ヘキサンで溶出で精製して、2-3R、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸および2-3S、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸の3.3:1混合物170mg、85を得た。個別の異性体を、キラルHPLC2×250mm×30mmChiralpak登録商標AD-HカラムChiralTechnologies社、ウエストチェスター、ペンシルバニア州、米国:Thar350SFCTharTechnologies社、ピッツバーグ、ペンシルバニア州で20g/分メタノール20mMNH380g/分CO2で分離して表題化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.26d、J=6.9Hz、3H、1.27d、J=6.7Hz、3H、1.38s、3H、1.99-2.11m、2H、2.65d、J=15.7Hz、1H、3.02d、J=15.7Hz、1H、3.30dt、J=2.2および8.8Hz、1H、3.46m、1H、4.48d、J=8.8Hz、1H、6.57dt、J=1.8および9.2Hz、1H、6.79s、1H、6.97dt、J=2.2および8.4Hz、1H、6.99d、J=8.4Hz、2H、7.30d、J=8.6Hz、2H;質量スペクトルESIm/z=452.2[MH]。実施例3922-3S、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例391、ステップFのHPLCカラムから、さらに溶出して表題化合物14.8mgを得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.22d、J=6.9Hz、3H、1.27d、J=7.0Hz、3H、1.58s、3H、1.72dd、J=3.1および13.3Hz、1H、2.32t、J=13.5Hz、1H、2.65-2.75m、2H、3.13dt、J=2.9および10.6Hz、1H、3.26m、1H、4.33d、J=10.4Hz、1H、6.53d、J=9.0Hz、1H、6.74s、1H、6.91-6.97m、3H、7.27d、J=8.6Hz、2H;質量スペクトルESIm/z=452.2[MH]。実施例3932-3R、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン表題化合物を、2-3-クロロフェニル酢酸を実施例1、ステップAの2-3-クロロ-5-フルオロフェニル酢酸で置き換えて、実施例185、ステップEに記載のように調製した。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン2.15g、3.06mmol;実施例393、ステップAのTHF30.6ml中溶液に、室温でTBAFTHF中1.0M6.12ml、6.12mmolを加えた。淡黄色の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水とEtOAcで希釈した。有機層をブラインで洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー40gカラム;溶出剤:ヘキサン中0~50EtOAcで精製し表題化合物を得た。ステップC.N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルエタンスルホンアミド3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン100mg、0.215mmol;実施例393、ステップBおよびエタンスルホンアミド70.5mg、0.646mmolを、実施例202、ステップCで記載の方法によりカップリングして表題化合物を形成し、シリカゲルクロマトグラフィー4gカラム;溶出剤0~50EtOAC/ヘキサンで灰色がかった白色の固体として単離した。ステップD.2-3R、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルエタンスルホンアミド実施例393、ステップC、120mg、0.216mmolのEtOAc:MeCN:水1.450mL2/2/3中溶液に、室温で過ヨウ素酸ナトリウム185mg、0.864mmolをゆっくり添加した。次に、ルテニウムクロリド水和物1.071mg、4.75μmolを加えた。混合物を室温2時間で激しく攪拌した後、混合物を濾過し、固形分をEtOAcで洗浄した。濾液をEtOAcで抽出した2x。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCカラム:Gemini登録商標PrepC185umカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:水0.1TFA中0~100MeCN0.1TFA、20分で精製し表題化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.53t、J=7.6Hz、3H1.40t、J=7.3Hz、3H1.46-1.56m、4H1.80-1.94m、1H1.96-2.00m、2H2.36t、J=13.9Hz、1H2.77d、J=14.9Hz、1H2.97d、J=14.9Hz、1H3.02-3.21m、5H4.61brs、1H4.81d、J=10.6Hz、1H6.62-6.69m、1H6.79t、J=1.8Hz、1H6.90dt、J=8.3、2.1Hz、1H7.07brs、2H7.24-7.30m、2H;質量スペクトルESIm/z=573M1。実施例3942-3R、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-N-メチルエチルスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸2-3R、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例393、ステップD、26.6mg、0.046mmolのDMF464μl中溶液に、室温で鉱油中60水素化ナトリウム分散液5.57mg、0.139mmolを加えた。灰色のスラリーを室温で30分攪拌後、ヨードメタン5.80μl、0.093mmolを加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を1MHClで反応を停止し、EtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した2x。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣を逆相分取HPLCカラム:Gemini登録商標PrepC1810umカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:水0.1TFA中0~100MeCN0.1TFA、20分で精製し表題化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.50t、J=7.5Hz、3H1.38t、J=7.4Hz、3H1.52s、3H1.57-1.63m、1H1.85-2.00m、2H2.46t、J=13.9Hz、1H2.66-2.89m、6H2.94-3.16m、4H4.31dd、J=13.7、10.8Hz、1H4.81d、J=10.8Hz、1H6.59brs、1H6.69dt、J=9.1、2.1Hz、1H6.80t、J=1.8Hz、1H6.91dt、J=8.3、2.0Hz、1H7.01brs、1H7.29brs、2H;質量スペクトルESIm/z=587M1。実施例3952-3R、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-メチルスルホニルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロ-5-フルオロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-エチル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムメタンスルホナート表題化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例393、ステップBから、実施例344、ステップAで記載のものに類似の方法により調製した。ステップB.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-メチルスルホニルブタン-2-イルピペリジン-2-オン3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロ-5-フルオロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-エチル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムメタンスルホナート実施例395、ステップA、100mg、0.184mmolのMeCN1.8mL中溶液に、メタンスルフィン酸、ナトリウム塩56.5mg、0.553mmolを添加した。混合物を114°Cに加熱した。24時間の加熱後、混合物を室温に冷却し、2日間攪拌した。混合物をEtOAcと水性NH4Clの間で分配した。有機層をブラインで洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー溶出剤:20~60EtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し表題化合物を得た。ステップC.2-3R、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-メチルスルホニルブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-メチルスルホニルブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例395、ステップB、58mg、0.110mmolのアセトニトリル1.0mL、EtOAc1.0mL、および水1.5mL中溶液に、ルテニウムIIIクロリド水和物0.55mg、2.42μmolおよび過ヨウ素酸ナトリウム144mg、0.672mmolを添加した。2時間後、混合物を水とEtOAcの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:10MeOH/DCMで精製し表題化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.43t、J=7.5Hz、3H1.48s、3H1.64brs、1H1.91dd、J=13.7、2.4Hz、1H2.06-2.22m、1H2.33t.J=13.8Hz、1H2.76d、J=15.1Hz、1H2.90d、J=12.1Hz、1H2.94-3.03m、4H3.13t、J=11Hz、1H3.33t、J=9.7Hz、1H4.22t、J=12.3Hz、1H4.88d、J=10.8Hz、1H6.61d、J=9.2Hz、1H6.75s、1H6.89dt、J=8.3、1.9Hz、1H7.12brs、2H7.21-7.35m、2H。質量スペクトルESIm/z=544.0M1。実施例396~398を、3S、5S、6R、8S-8-アリル-6-3-クロロ-5-フルオロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-エチル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムメタンスルホナート実施例395、ステップAから、ステップBと等価量の適切な試薬を使って、実施例339または実施例395で記載のものに類似の方法により調製した。実施例399を、3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例393、ステップBから、ステップAと等価量の適切なチオールを使って、実施例300で記載のものに類似の方法により調製した。実施例3962-3R、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-エチルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.42t、J=7.5Hz、3H1.45t、J=7.5Hz、3H1.49s、3H1.65brs、1H1.90dd、J=13.7、2.4Hz、1H2.06-2.21m、1H2.35t、J=13.8Hz、1H2.73-2.82m、2H2.98d、J=15.1Hz、1H3.01-3.08m、2H3.13t、J=11.0Hz、1H3.34t、J=10.2Hz、1H4.13t、J=12.1Hz、1H4.92d、J=10.8Hz、1H6.62d、J=9.2Hz、1H6.75s、1H6.89dt、J=8.4、2.0Hz、1H7.12brs、2H7.21-7.34m、2H。質量スペクトルESIm/z=558.0M1。実施例3972-3R、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.43t、J=7.6Hz、3H1.05-1.15m、2H1.25-1.33m、2H1.38-1.54m、4H1.90dd、J=13.8、2.8Hz、1H2.07-2.21m、1H2.34t、J=13.8Hz、1H2.42tt、J=8.0、4.8Hz、1H2.76d、J=15.1Hz、1H2.88-3.01m、2H3.13ddd、J=13.4、10.8、2.5Hz、1H3.31t、J=10.4Hz、1H4.20dd、J=13.5、11.2Hz、1H4.90d、J=10.8Hz、1H6.61dt、J=9.0、2.0Hz、1H6.74s、1H6.88dt、J=8.4、2.1Hz、1H7.11brs、2H7.21-7.34m、2H。質量スペクトルESIm/z=570.0M1。実施例3982-3R、5R、6S-1-S-1-tert-ブチルスルホニルブタン-2-イル-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸粗生成物を、SFC20mL/分;30x250mmChiralpak登録商標ICカラムChiralTechnologies社、ウエストチェスター、ペンシルバニア州、米国:ThorSFCThorTechnologies社、ピッツバーグ、ペンシルバニア州でメタノール20mMNH3/CO2を溶出剤として使用を使って精製して表題化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.41t、J=7.5Hz、3H1.38-1.68m、13H1.88dd、J=13.7、2.5Hz、1H2.06-2.26m、1H2.38t、J=13.8Hz、1H2.73d、J=15.5Hz、1H2.80d、J=13.5Hz、1H3.01d、J=15.3Hz、1H3.11t、J=11.8Hz、1H3.33t、J=10.4Hz、1H4.03dd、J=13.0、11.3Hz、1H4.97d、J=10.8Hz、1H6.63d、J=9.2Hz、1H6.75s、1H6.89d、J=8.4Hz、1H7.14brs、2H7.25-7.36m、2H。質量スペクトルESIm/z=586.0M1。実施例3992-3R、5R、6S-5-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-イソプロピルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸粗生成物を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:10MeOH/DCMで精製し、続けて、逆相分取HPLCカラム:Gemini登録商標PrepC1810umカラム;Phenomenex、トーランス、カリフォルニア州;溶出剤:水0.1TFA中0~100MeCN0.1TFA、20分で精製して表題化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.41t、J=7.5Hz、3H1.34-1.55m、10H1.88dd、J=13.8、2.6Hz、1H2.07-2.24m、1H2.38t、J=13.8Hz、1H2.68-2.81m、2H3.01d、J=15.5Hz、1H3.06-3.18m、2H3.35t、J=10.2Hz、1H4.08dd、J=13.1、11.5Hz、1H4.95d、J=10.8Hz、1H6.63d、J=9.0Hz、1H6.75s、1H6.89dt、J=8.2、2.0Hz、1H7.14brs、2H7.24-7.37m、2H。質量スペクトルESIm/z=572.0M1。実施例4002-3R、5R、6S-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-1-S-1-シクロプロピルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.1-4-クロロフェニル-2-5-クロロピリジン-3-イルエタノン1-4-クロロフェニルエタノン17.22ml、133mmolを、3-ブロモ-5-クロロピリジン24.3g、126mmolおよびナトリウム2-メチルプロパン-2-オラート30.3g、316mmolのTHF158ml中氷冷溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。9、9-ジメチル-9H-キサンテン-4、5-ジイルビスジフェニルホスフィン0.731g、1.263mmolおよびジアセトキシパラジウム0.283g、1.263mmolを添加し、溶液を70°Cで1.5時間加熱した。溶液を室温に冷却し、氷、2NHCl95mL、続けて、EtOAc300mlで希釈した。相分離させ、水層をEtOAc2x100mlで洗浄した。有機成分をブラインで洗浄後、Na2SO4上で乾燥し、濾過後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムで濃縮した。生成物含有画分を合わせて、濃縮した。得られた残渣に、130mlのEt2Oを加え、懸濁液を水浴中に加熱還流した。次に、懸濁液を氷浴中に冷却した。濾過により固形分を集め、表題化合物を得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.531H、d、J=2.4Hz、8.431H、d、J=1.7Hz、8.05-8.112H、m、7.851H、t、J=2.1Hz、7.63-7.682H、m、4.552H、s。ステップB.1-メチル5-4-クロロフェニル-4-5-クロロピリジン-3-イル-2-メチル-5-オキソペンタノアート表題化合物を、1-4-クロロフェニル-2-5-クロロピリジン-3-イルエタノン実施例400、ステップA、25.3g、95mmolから、実施例261、ステップAで記載のものに類似の方法により得た。ラセミ生成物は、ジアステレオマーの1:1混合物である。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.571H、d、J=2.0Hz、8.541H、d、J=1.7Hz、8.502H、dd、J=4.4、2.4Hz、8.05-8.094H、m、7.902H、t、J=2.1Hz、7.57-7.644H、m、4.93-5.042H、m、3.543H、s、3.453H、s、2.34-2.421H、m、2.24-2.332H、m、2.191H、dt、J=13.7、6.8Hz、2.05-2.131H、m、1.88-1.961H、m、1.133H、d、J=7.1Hz、1.083H、d、J=7.1Hz;質量スペクトルESIm/z=366.1[MH]。ステップC.4R、5R-メチル5-4-クロロフェニル-4-5-クロロピリジン-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタノアートおよび4S、5S-メチル5-4-クロロフェニル-4-5-クロロピリジン-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタノアートのラセミ混合物1-メチル5-4-クロロフェニル-4-5-クロロピリジン-3-イル-2-メチル-5-オキソペンタノアート実施例400、ステップB、31g、85mmolを、実施例261、ステップBで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。生成物は、2位のジアステレオマーの1:1混合物である。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm8.432H、s、8.132H、d、J=11.7Hz、7.592H、dt、J=6.8、2.0Hz、7.24-7.304H、m、7.03-7.104H、m、4.881H、d、J=5.6Hz、4.841H、d、J=5.6Hz、3.643H、s、3.563H、s、2.912H、tt、J=10.7、5.3Hz、2.22-2.291H、m、2.13-2.224H、m、2.00-2.101H、m、1.72-1.872H、m、1.113H、d、J=7.1Hz、1.093H、d、J=6.8Hz;質量スペクトルESIm/z=368.0[MH]。ステップD.4R、5R-5-4-クロロフェニル-4-5-クロロピリジン-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタン酸および4S、5S-5-4-クロロフェニル-4-5-クロロピリジン-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタン酸ラセミ混合物4R、5R-メチル5-4-クロロフェニル-4-5-クロロピリジン-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタノアートおよび4S、5S-メチル5-4-クロロフェニル-4-5-クロロピリジン-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタノアート実施例400、ステップC、16.5g、43.4mmolを、実施例261、ステップCで記載の方法により表題化合物に変換した。質量スペクトルESIm/z=354.1[MH]。ステップE.5R、6R-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンおよび5S、6S-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンジアステレオマー混合物の4R、5R-5-4-クロロフェニル-4-5-クロロピリジン-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタン酸および4S、5S-5-4-クロロフェニル-4-5-クロロピリジン-3-イル-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタン酸実施例400、ステップD、15.39g、43.4mmolを、実施例261、ステップDで記載の方法により表題化合物に変換した。生成物は、2位のジアステレオマーの3:2混合物である。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm8.420.6H、d、J=2.4Hz、8.371H、d、J=2.2Hz、8.220.6H、d、J=2.0Hz、7.911H、d、J=2.0Hz、7.350.6H、t、J=2.1Hz、7.23-7.271.3H、m、7.16-7.233H、m、7.081.3H、d、J=8.6Hz、6.902H、d、J=8.6Hz、5.800.6H、d、J=3.9Hz、5.741H、d、J=4.4Hz、3.67-3.730.6H、m、3.601H、ddd、J=9.3、6.4、4.6Hz、2.96-3.101H、m、2.74-2.840.6H、m、2.691H、ddd、J=14.4、9.0、8.1Hz、2.30-2.390.6H、m、2.180.6H、ddd、J=13.8、9.2、4.4Hz、1.76-1.861H、m、1.441.8H、d、J=7.1Hz、1.423H、d、J=6.6Hz。ステップF.3S、5R、6R-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンおよび3R、5S、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン5R、6R-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンおよび5S、6S-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン実施例400、ステップE、12.2g、36.28mmolのジアステレオマー混合物を、実施例261、ステップEに記載の方法により表題化合物に変換した。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm8.441H、d、J=2.2Hz、8.111H、d、J=2.0Hz、7.18-7.242H、m、7.071H、t、J=2.1Hz、6.62-6.672H、m、5.821H、ddt、J=17.1、9.9、7.4Hz、5.711H、d、J=5.1Hz、5.13-5.232H、m、3.851H、dt、J=11.7、4.7Hz、2.48-2.662H、m、1.93-2.072H、m、1.423H、s。ステップG.S-2-2R、3R-3-4-クロロフェニル-2-5-クロロピリジン-3-イル-3-ヒドロキシプロピル-N-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-2-メチルペンタ-4-エンアミドおよびR-2-2S、3S-3-4-クロロフェニル-2-5-クロロピリジン-3-イル-3-ヒドロキシプロピル-N-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-2-メチルペンタ-4-エンアミド3S、5R、6R-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンおよび3R、5S、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン実施例400、ステップF、12.4g、33.0mmol;のラセミ混合物を、実施例261、ステップGに記載の方法により表題化合物に変換した。質量スペクトルESIm/z=465.2[MH]。ステップH.3S、5R、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オンS-2-2R、3R-3-4-クロロフェニル-2-5-クロロピリジン-3-イル-3-ヒドロキシプロピル-N-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-2-メチルペンタ-4-エンアミドおよびR-2-2S、3S-3-4-クロロフェニル-2-5-クロロピリジン-3-イル-3-ヒドロキシプロピル-N-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-2-メチルペンタ-4-エンアミド実施例400、ステップG、6.34g、のジアステレオマー混合物をDCM68mlおよびトリエチルアミン13.3ml、95mmol中で混合した。氷浴中に冷却した後、トリメチルアミン塩酸塩1.953g、20.43mmolを添加した。4-メチルベンゼンスルホン酸無水物17.78g、54.5mmolを、温度を10°C未満に維持しながら、固形物としてゆっくり添加した。茶色がかった溶液をゆっくり室温に温め、一晩攪拌した。翌日、さらにトリメチルアミンアミン塩酸塩0.271mg、2.91mmolを加え、溶液をさらに一日攪拌した。反応を氷水で停止した。層を分離させ、水層をDCMで洗浄した。合わせた有機成分をMgSO4上で乾燥後、濾過し濃縮して褐色の油状物を得た。油状物をMeCN100mlに溶解し、60°Cで4時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を100mlのDCMに溶解した。この溶液に、100mlの飽和NaHCO3を加え、2相性の溶液を室温で5日間攪拌した。溶液を分離させ、水層をDCMで洗浄した。有機成分をMgSO4上で乾燥した後、濾過し濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、3S、5R、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オンを2番目の溶出ジアステレオマーとして得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm8.401H、d、J=2.0Hz、7.911H、d、J=1.5Hz、7.351H、t、J=1.8Hz、7.261H、brs、7.002H、brd、J=6.8Hz、5.78-5.941H、m、5.15-5.242H、m、4.451H、d、J=10.3Hz、3.59-3.732H、m、3.13-3.273H、m、2.622H、d、J=7.6Hz、2.02-2.111H、m、1.85-2.002H、m、1.40-1.521H、m、1.303H、s、0.663H、t、J=7.5Hz。質量スペクトルESIm/z=447.2[MH]。ステップI.3S、5S、6R、8S-8-アリル-5-4-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-3-イル-3-エチル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムメタンスルホン酸塩表題化合物を、3S、5R、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例400、ステップHから、実施例344、ステップAで記載のものに類似の方法により調製した。質量スペクトルESIm/z=429.2[M]。ステップJ.3S、5R、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-1-S-1-シクロプロピルスルホニルブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン3S、5S、6R、8S-8-アリル-5-4-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-3-イル-3-エチル-8-メチル-2、3、5、6、7、8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3、2-a]ピリジン-4-イウムメタンスルホナート実施例400、ステップI、0.188g、0.358mmolを、シクロプロパンスルフィン酸、ナトリウム塩OakwoodProducts、ウエストコロンビア、サウスカロライナ州を使って、実施例340に記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。MSESIm/z=535.1[MH]。ステップK.2-3R、5R、6S-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-1-S-1-シクロプロピルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3S、5R、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-1-S-1-シクロプロピルスルホニルブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例400、ステップJ、0.06g、0.112mmolのDCM2.241ml中溶液に、酢酸0.160ml、2.80mmolおよびテトラブチルアンモニウムクロリド水和物3.32mg、0.011mmolを加えた。溶液を氷浴中で冷却した。過マンガン酸カリウム0.053g、0.336mmolの1mlの水中溶液を調製し、上記溶液に滴下した1mlの水ですすいだ。紫色の溶液を氷浴中に30分間攪拌し、室温に温めて、一晩放置した。翌日、亜硫酸水素ナトリウム水中10の溶液を加えた。30H2SO4水溶液で水層のpHを2に調整した。層を分離させ、水層をDCM、続いて、10iPrOH/DCMで洗浄した。合わせた有機成分を真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し表題化合物を白色固体として得た。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm8.381H、d、J=2.2Hz、8.001H、d、J=1.7Hz、7.671H、t、J=2.0Hz、7.262H、brs、溶媒とオーバーラップ、7.172H、brs、4.991H、d、J=11.0Hz、4.281H、dd、J=13.4、11.2Hz、3.511H、ddd、J=13.6、11.1、2.4Hz、3.301H、t、J=10.0Hz、2.89-2.972H、m、2.781H、d、J=13.7Hz、2.38-2.461H、m、2.19-2.261H、m、2.03-2.141H、m、1.85-1.931H、m、1.46-1.531H、m、1.443H、s、1.272H、m、J=5.6Hz、1.07-1.112H、m、0.433H、t、J=7.6Hz。質量スペクトルESIm/z=553.0[MH]。実施例4012-3R、5R、6S-1-S-1-tert-ブチルスルホニルブタン-2-イル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.2-3S、5R、6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルチオブタン-2-イル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例400、ステップH、0.2g、0.447mmolを、実施例339、ステップBに記載の方法により、等価量の2-メチルプロパンチオールを使って、透明フイルム0.145g、62の表題化合物に変換した。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm8.401H、d、J=2.2Hz、7.981H、d、J=1.7Hz、7.411H、t、J=2.1Hz、7.242H、brd、J=8.3Hz、6.992H、brd、J=6.6Hz、5.871H、m、5.13-5.232H、m、4.651H、d、J=10.8Hz、3.511H、t、J=11.4Hz、3.191H、ddd、J=13.7、10.8、2.9Hz、2.63-2.741H、m、2.53-2.623H、m、2.161H、t、J=13.6Hz、2.081H、m、J=14.2、8.8、7.3Hz、1.881H、dd、J=13.4、3.2Hz、1.51-1.601H、m、1.369H、brs、1.313H、brs、0.493H、t、J=7.6Hz。質量スペクトルESIm/z=519.2[MH]。ステップB.2-3R、5R、6S-1-S-1-tert-ブチルスルホニルブタン-2-イル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸酢酸0.972mL、16.98mmolを含む3S、5R、6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルチオブタン-2-イル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例401、ステップA、0.147g、0.283mmol;およびテトラブチルアンモニウムクロリド水和物8.37mg、0.028mmolの4mlのDCM中溶液を、氷浴中で冷却した。過マンガン酸カリウム0.268g、1.698mmolの3mLの水中溶液を添加した。氷浴で冷却しながら、紫色の溶液を攪拌し、2時間かけて室温まで温めた。追加のDCMと一緒に、NaS2O3水溶液を加えた。溶液をフィルターペーパーで濾過後、濾液を分配し、水層をDCMで洗浄した。合わせた有機成分をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、続けて、分取HPLCAgilentカラム、EXTENDC18PrepHT、5μM、30x250mmにより20MeCN/H2O/0.1TFA~80MeCN/H2O/0.1TFAの勾配25分で溶出して精製した。生成物を含む画分を合わせて、アセトン/ドライアイス浴中で凍結させ、凍結乾燥器で溶剤を除去し、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm12.381H、brs、8.421H、d、J=2.2Hz、8.021H、d、J=1.7Hz、7.571H、t、J=2.0Hz、7.11-7.474H、m、4.831H、d、J=11.0Hz、3.841H、dd、J=13.0、10.5Hz、3.47-3.571H、m、3.131H、brs、3.051H、d、J=12.5Hz、2.911H、d、J=13.9Hz、2.13-2.231H、m、2.03-2.132H、m、1.81-1.971H、m、1.43-1.531H、m、1.339H、s、1.263H、s、0.333H、t、J=7.6Hz。質量スペクトルESIm/z=569.2[MH]。実施例4022-3R、5R、6S-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-1-S-1-シクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルシクロプロパンスルホンアミド3S、5R、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例400、ステップH、0.076g、0.170mmolを、シクロプロパンスルホンアミドを使って、実施例272、ステップAで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。MSESIm/z=550.2[MH]。ステップB.2-3R、5R、6S-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-1-S-1-シクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチルシクロプロパンスルホンアミド実施例402、ステップA、0.073g、0.133mmolを、実施例400、ステップKで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm8.461H、d、J=1.7Hz、8.171H、brs、7.751H、s、7.252H、brs、溶媒とオーバーラップ、7.02-7.182H、m、5.081H、brs、4.921H、d、J=11.0Hz、3.781H、brs、3.46-3.561H、m、3.141H、dt、J=14.2、4.5Hz、3.021H、brs、2.77-2.952H、m、2.43-2.501H、m、2.361H、t、J=13.8Hz、2.001H、dd、J=13.7、2.7Hz、1.79-1.891H、m、1.50-1.591H、m、1.483H、s、1.15-1.202H、m、0.98-1.052H、m、0.513H、t、J=7.6Hz。質量スペクトルESIm/z=568.2[MH]。実施例4032-3R、5R、6S-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA:N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド3S、5R、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例400、ステップH、0.1g、0.224mmolを、N-メチルシクロプロパンスルホンアミドを使って、実施例272、ステップAで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。MSESIm/z=564.2[MH]。ステップB.2-3R、5R、6S-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸N-S-2-3S、5R、6S-3-アリル-6-4-クロロフェニル-5-5-クロロピリジン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド実施例403、ステップA、0.090g、0.159mmolを、実施例400、ステップKで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。1HNMR500MHz、アセトン-d6δppm8.381H、d、J=1.7Hz、8.111H、s、7.681H、t、J=2.0Hz、7.21-7.434H、m、4.921H、d、J=10.8Hz、4.02-4.211H、m、3.571H、ddd、J=13.8、10.9、2.9Hz、2.991H、d、J=14.2Hz、2.91-2.965H、m、2.761H、d、J=14.2Hz、2.53-2.621H、m、2.391H、t、J=13.7Hz、2.191H、dd、J=13.4、2.9Hz、1.75-1.861H、m、1.66-1.741H、m、1.423H、s、0.96-1.124H、m、0.523H、t、J=7.6Hz。質量スペクトルESIm/z=582.0[MH]。実施例4042-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-1-S-1-エチルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-1-S-1-エチルチオブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例121、ステップL、100mg、0.224mmolをロータリーエバポレーターを使いベンゼン中に3回共沸させた。残渣をトルエンに溶解し、反応容器に移した。容器をアルゴンでフラッシングした。エタンチオール33.1μl、0.447mmolを加え、続けて、シアノメチレントリブチルホスホラン216μl、0.894mmolを加えた。容器を密封し、溶液を100°Cで4時間加熱した。反応混合物をDCM10mlで希釈し、Si-マレイミドSilicycle、2.1g;0.66mmol/g;40~63ミクロンを加え、過剰チオールを除去した。約1時間攪拌後、混合物を濾過し、シリカゲルをDCMですすいだ。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をDCMに溶解し、乾式12g金キャップRedisep登録商標カラムTeledyneIsco、リンカーン、ネブラスカ州に直接ロードした。カラムを0~5MeOH:DCM勾配で溶出した。所望の生成物含有画分を合わせて濃縮し、表題化合物を無色フィルムとして得た。ステップB.2-3R、5R、6S-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-1-S-1-エチルスルホニルブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3S、5R、6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-5-クロロピリジン-2-イル-1-S-1-エチルチオブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例404、ステップAを、実施例395、ステップCで記載のものに類似の方法により表題化合物に変換した。1HNMR400MHz、CDCl3δppm8.65d、J=2.3Hz、1H、7.48dd、J=2.4、8.1Hz、1H、7.16-7.07m、2H、6.98s、1H、6.92-6.86m、2H、5.00d、J=10.2Hz、1H、4.25-4.16m、1H、3.57-3.46m、1H、3.26brs、1H、3.15d、J=15.3Hz、1H、3.10-3.01m、2H、2.91d、J=15.5Hz、1H、2.80d、J=11.7Hz、1H、2.36t、J=13.9Hz、1H、2.04-1.90m、2H、1.50-1.40m、7H、0.38t、J=7.0Hz、3H;質量スペクトルESIm/z=541.2[MH]。実施例4052-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-S-モルホリン-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸、TFA塩または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-R-モルホリン-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸TFA塩ステップA.S-tert-ブチル2-S-1-ヒドロキシプロピルモルホリン-4-カルボキシラートおよびR-tert-ブチル2-S-1-ヒドロキシプロピルモルホリン-4-カルボキシラートならびにS-tert-ブチル2-R-1-ヒドロキシプロピルモルホリン-4-カルボキシラートおよびR-tert-ブチル2-R-1-ヒドロキシプロピルモルホリン-4-カルボキシラート室温のラセミ-tert-ブチル2-ホルミルモルホリン-4-カルボキシラート0.996g、4.63mmolTygerScientific社,アーウィング,ニュージャージー州,米国のTHF25mL中溶液に、3.0Mエチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中溶液1.851mL、5.55mmolを滴下添加した。4時間後、混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物の混合物が得られた。ステップB.S-tert-ブチル2-S-1-4-ブロモフェニルスルホニルオキシプロピルモルホリン-4-カルボキシラートおよびR-tert-ブチル2-S-1-4-ブロモフェニルスルホニルオキシプロピルモルホリン-4-カルボキシラートならびにS-tert-ブチル2-R-1-4-ブロモフェニルスルホニルオキシプロピルモルホリン-4-カルボキシラートおよびR-tert-ブチル2-R-1-4-ブロモフェニルスルホニルオキシプロピルモルホリン-4-カルボキシラート実施例405、ステップA509mg、2.075mmolからのジアステレオマーの混合物のDCM6.9mL中溶液にDMAP558mg、4.56mmolおよび4-ブロモベンゼン塩化スルホニル795mg、3.11mmolを添加した。18時間撹拌した後、混合物をEtOAcおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル40gのカラム、溶離液:5から30のEtOAc/ヘキサンで精製し、表題化合物の混合物が得られた。ステップC.S-tert-ブチル2-S-1-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルプロピルモルホリン-4-カルボキシラートおよびR-tert-ブチル2-S-1-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルプロピルモルホリン-4-カルボキシラートならびにS-tert-ブチル2-R-1-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルプロピルモルホリン-4-カルボキシラートおよびR-tert-ブチル2-R-1-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルプロピルモルホリン-4-カルボキシラートジアステレオマーのブロシラート実施例404、ステップB、124mg、0.267mmolをトルエンに溶解し、真空内で2度濃縮した。ジオキサン1mL、続いてナトリウムtert-ブトキシド25.7mg、0.267mmolを添加した。この混合物を85°Cで2日間加熱した。この混合物をEtOAcおよびNH4Cl希水溶液の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、シリカゲル4gのカラム、溶離液:5から35のEtOAc/ヘキサンで精製し、表題化合物の混合物が得られた。ステップD.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-S-モルホリン-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸TFA塩または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-1-R-モルホリン-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸TFA塩実施例404、ステップCで得られたジアステレオマーの混合物100mg、0.166mmolをTHF1mLに溶解した。溶液が濁るまで水約0.5mLを添加した。溶液が透明になるまでt-BuOHを添加した。NMO29.2mg、0.249mmol、続いて4の四酸化オスミウム水溶液5.28μl、0.831μmolを添加した。18時間撹拌した後、さらに3滴の4OsO4水溶液を添加した。4時間撹拌した後、ジョーンズ試薬0.20mLを添加した。2日後、混合物を水性NaHCO3およびDCMの間で分配した。水層をDCMおよびEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。この混合物をDCM3mLおよびTFA1mL、12.98mmol中25分間撹拌し濃縮した。残渣は、逆相分取HPLCカラム:Gemini-NXC185μmカラム;Phenomonex,トーランス,カリフォルニア州;溶離液:20分にわたる水0.1TFA中30から50のMeCN0.1TFAによって精製し、表題化合物の4つの可能なジアステレオマーのうちの3つが得られた。実施例405は、これらのジアステレオマーのうち最初に溶出する:1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.33t,J=7.5Hz,3H1.30-1.42m,1H1.47s,3H1.68-1.82m,1H1.82-1.91m,1H2.19-2.26m,2H2.56-2.64m,3H2.68-2.87m,1H3.03d,J=12.3Hz,1H3.07-3.33m,2H3.54-3.76m,1H3.76-3.99m,1H4.25-4.36m,1H4.51d,J=10.6Hz,1H4.57-4.71m,1H6.70d,J=7.8Hz,1H7.00t,J=1.9Hz,1H7.14tJ=7.6Hz,1H7.21d,J=8.0Hz,1H7.28-7.32m,4H8.13brs,1H11.54brs,1H。質量スペクトルESIm/z=519.1M1。実施例4062-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-R-1-S-モルホリン-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸TFA塩または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-R-1-R-モルホリン-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸TFA塩実施例405、ステップDのHPLCカラムでのさらなる溶出によって、2番目に溶出する異性体として表題化合物の1つが得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.93-1.11m,3H1.39-1.58m,3H1.62-1.78m,1H1.79-1.92m,1H1.93-2.02m,1H2.16-2.29m,1H2.55-2.70m,2H2.73-3.00m,2H3.03-3.24m,2H3.26-3.44m,2H3.45-3.54m,1H3.60-3.67m,1H3.75-3.97m,1H4.30-4.47m,2H6.73d,J=7.4Hz,1H6.98brs,1H7.11t,J=8.0Hz,1H7.17d,J=8.0Hz,1H7.23-7.33m,4H8.99brs,1H9.96brs,1H。。質量スペクトルESIm/z=519.1M1。実施例4072-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-R-1-R-モルホリン-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸TFA塩、または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-R-1-S-モルホリン-2-イルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸TFA塩実施例405のHPLCカラムからのさらなる溶出によって、3番目に溶出する異性体として表題化合物の他方実施例406に対してが得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.10t,J=7.5Hz,3H1.47s,3H1.83-1.93m,1H1.98-2.09m,2H2.15-2.32m,2H2.59-2.64m,1H2.66-2.72m,2H2.73-2.85m,2H3.23d,J=13.3Hz,1H3.43t,J=12.2Hz,1H3.66t,J=11.7Hz,1H3.77-3.92m,2H4.34t,J=8.1Hz1H4.41d,J=10.6Hz,1H6.73d,J=7.6Hz1H6.96brs,1H7.08t,J=8.0Hz,1H7.13d,J=8.0Hz,1H7.25-7.42m,4H9.16brs,1H9.43brs,1H。。質量スペクトルESIm/z=519.1M1。実施例4082-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-3-2-モルホリノエチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3R,5R,6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-4-メトキシベンジルオキシエチルピペリジン-2-オンおよび3S,5R,6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-4-メトキシベンジルオキシエチルピペリジン-2-オン表題化合物は、3R,5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例2、ステップAおよび1-2-ヨードエトキシメチル-4-メトキシベンゼン[J.Am.Chem.Soc.,124,8206-8219,2002]から実施例69、ステップAに記載したものと同様の手順によって得られた。フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:30分にわたり0から20のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で残渣を精製し、C3エピマーの混合物として所望の生成物が得られた。質量スペクトルESIm/z=834.4M1および856.4MNa。ステップB.3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-2-4-メトキシベンジルオキシエチルピペリジン-2-オン室温の3R,5R,6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-4-メトキシベンジルオキシエチルピペリジン-2-オンおよび3S,5R,6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-4-メトキシベンジルオキシエチルピペリジン-2-オンの混合物19.23g、23.03mmol;実施例408、ステップAのTHF92ml中溶液にTBAFTHF中1.0M、34.5ml、34.5mmolの溶液をゆっくり添加した。反応をLCMSによってモニターし、完了と判断した場合、減圧下で濃縮して加熱せず、次いでEtOAc400mLに希釈した。HCl1N、150mlを添加した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を水で数回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:30分にわたり10から20のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し、無色透明の発泡体として表題化合物がそのC3エピマーと共に得られた。個々の立体異性体は、キラルHPLC流速:120ml/分、1注入当たり1gChiralcel登録商標OD-H5cmI.D.x50cm,20μmカラム;DaicelChemicalIndustries社、溶離液として6のイソプロピルアルコール/ヘキサンを使用によって分離し、透明な粘性のある油状物として最初に溶出する異性体tR=11~23分として表題化合物が得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm0.61t,J=7.5Hz,3H1.33ddd,J=13.9,7.8,5.8Hz,1H1.79dd,J=13.7,2.9Hz,1H1.94dt,J=14.8,7.5Hz,1H2.02s,1H2.11-2.21m,3H2.26t,J=13.6Hz,1H2.77dd,J=13.3,6Hz,1H3.12brs,1H3.22ddd,J=13.5,10.6,2.8Hz,1H3.58d,J=3.7Hz,2H3.70t,J=6.4Hz,2H3.81s,3H4.35d,J=10.5Hz,1H4.37-4.50m,2H5.12-5.22m,2H5.75-5.86m,1H6.64d,J=7.8Hz,1H6.85m,2H6.92s,2H7.06t,J=7.8Hz,1H7.10-7.19m,3H7.21m,J=8.6Hz,2H。質量スペクトルESIm/z=596.2MHおよび618.2MNa。ステップC.N-S-2-3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-4-メトキシベンジルオキシエチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド表題化合物は、3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-2-4-メトキシベンジルオキシエチルピペリジン-2-オン実施例408、ステップBおよびN-メチルシクロプロパンスルホンアミドから実施例201ステップAに記載したものと同様の手順によって調製した。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm0.55brs,3H0.87-0.99m,2H1.19td,J=5.4,1.6Hz,1H1.48-1.65m,4H1.75dd,J=13.7,3.2Hz,1H1.85dquin,J=14.7,7.5Hz,1H2.02s,1H2.06-2.11m,1H2.16-2.30m,3H2.52brs,2H2.87s,1H2.89s,3H3.20ddd,J=13.6,10.7,3.1Hz,1H3.71t,J=7Hz,2H3.81s,3H4.41-4.50m,2H4.66brs,1H5.04-5.12m,2H5.76-5.88m,1H6.83d,J=6.9Hz,1H6.85-6.90m,2H6.91s,1H7.08-7.20m,4H7.25s,1H。質量スペクトルESIm/z=713.2M1および735.2MNa。ステップD.N-S-2-3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-ヒドロキシエチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドN-S-2-3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-4-メトキシベンジルオキシエチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド実施例408、ステップC3.09g4.33mmolの溶液DCM82mLおよび水4.56mL[18:1]の混合物中に、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン2.93mL、12.99mmol、続いてDDQ3.93g、17.32mmolを添加した。反応混合物を常温で15分間激しく撹拌した。反応混合物を150mL飽和NaHCO3/食塩水溶液で希釈し、酢酸エチル600mL、次いでEtOAc200mL2回へ抽出した沈殿物を濾過によって除去した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し濾液を蒸発させた。クロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:50~100のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し、発泡体として所望の生成物が得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm0.54brs,3H0.92-1.06m,2H1.20dd,J=4.8,2.1Hz,2H1.27t,J=7.2Hz,1H1.53-1.66m,1H1.66-1.76m,2H1.95dt,J=14.9,7.6Hz,1H2.23-2.39m,3H2.59brs,1H2.87s,1H2.90s,3H3.17ddd,J=13.8,10.6,3.1Hz,1H3.77dt,J=12.0,4.6Hz,1H4.10-4.20m,1H4.71brs,1H5.07-5.21m,2H5.65-5.80m,1H6.90brs,1H6.96s,1H7.11-7.16m,2H7.22brs,1H7.26brs,2H。質量スペクトルESIm/z=593.2M1および615.2MNa。ステップE.N-S-2-3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-3-2-トリイソプロピルシリルオキシエチルピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド0°CのN-S-2-3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-ヒドロキシエチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド実施例408、ステップD2.52g4.25mmol、DMAP0.026g、0.212mmol、およびイミダゾール0.723g、10.61mmolのDCM16.98mL中溶液に、TIPS-Cl1.17mL、5.52mmolを注射器によってゆっくり添加した。反応がLCMSおよびTLCによって完了と判断されるまで試薬を添加しながら、反応物を常温で撹拌した。反応混合物をMeOH6mLの添加によってクエンチし、次いで、DCM70mlx2で抽出した。合わせた有機物を水30mL、NH4Cl飽和水溶液20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:0から40のEtOAc/DCM、勾配溶離で精製し、透明な無色の油状物として表題化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=749.4M1。ステップF.N-S-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-3-2-オキソエチル-3-2-トリイソプロピルシリルオキシエチルピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドN-S-2-3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-3-2-トリイソプロピルシリルオキシエチルピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド実施例408、ステップEを実施例91、ステップEに記載したものと同様の手順によって処理した。クロマトグラフィーによってシリカゲル12gのSiO2、溶離液:0から30のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離で精製し、透明な油状物として表題化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=751.2M1ステップG.N-S-2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-モルホリノエチル-2-オキソ-3-2-トリイソプロピルシリルオキシエチルピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドN-S-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-3-2-オキソエチル-3-2-トリイソプロピルシリルオキシエチルピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド実施例408、ステップFおよびモルホリンを実施例91、ステップFに記載したものと同様の手順に従って結合した。クロマトグラフィーによってシリカゲル溶離液:15分にわたり50から100のEtOAc/DCM、勾配溶離で精製し、透明な無色のガラスとして表題化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=822.4M1ステップH.N-S-2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-ヒドロキシエチル-3-2-モルホリノエチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドN-S-2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-モルホリノエチル-2-オキソ-3-2-トリイソプロピルシリルオキシエチルピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド実施例408、ステップGを実施例69、ステップDに記載したものと同様の手順に従って処理し、表題化合物が得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm0.53t,J=7.6Hz,3H1.02-1.06m,1H1.06-1.14m,1H1.14-1.22m,1H1.22-1.31m,1H1.49d,J=7.1Hz,1H1.64ddd,J=14.2,7.8,3.7Hz,3H1.77-1.98m,4H1.98-2.02m,1H2.02-2.06m,3H2.25-2.43m,4H2.44-2.50m,1H2.61dd,J=13.8,1.8Hz,1H2.79-2.89m,3H2.89-3.06m,2H3.12-3.26m,1H3.39-3.50m,2H3.50-3.56m,1H3.61d,J=12.7Hz,1H3.75-3.90m,1H3.92-4.09m,3H4.14-4.38m,2H4.48brs,1H4.68d,J=10.5Hz,1H6.82-6.93m,1H6.98s,2H7.08-7.21m,2H12.31brs,1H。質量スペクトルESIm/z=666.2M1ステップI.2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-3-2-モルホリノエチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸N-S-2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-ヒドロキシエチル-3-2-モルホリノエチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド実施例408、ステップHを実施例69、ステップEに記載したものと同様の手順に従って処理した。反応ジョーンズ試薬4当量を使用するは、0°Cで2分未満で完了し、その後、それをMeOH10eqでクエンチし、EtOAcに希釈した。この溶液を不溶性物質から傾瀉し、NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相分取HPLCSunfirePrepC18OBD10μmカラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州、30分間にわたり水中40のMeCNから水中75のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも0.1TFAを含むによって精製し、TFA塩として表題化合物が得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm0.49t,J=7.5Hz,3H0.96-1.16m,3H1.17-1.28m,1H1.56-1.67m,1H1.85dt,J=15.2,7.7Hz,1H2.00dd,J=13.6,3.1Hz,1H2.06-2.16m,1H2.22-2.41m,3H2.57-2.66m,1H2.71brs,1H2.85s,3H2.87-2.96m,3H2.99brs,1H3.03brs,1H3.16-3.27m,1H3.34brs,1H3.52-3.66m,2H3.70d,J=12Hz,1H3.79-3.96m,2H4.03d,J=11Hz,2H4.38brs,1H4.68d,J=10.5Hz,1H6.84-6.94m,2H6.98s,2H7.10-7.17m,2H7.22-7.27m,1H8.42brs,3H11.01brs,1H。質量スペクトルESIm/z=680.2M1。実施例409~411は、N-S-2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-3-2-オキソエチル-3-2-トリイソプロピルシリルオキシエチルピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド実施例408、ステップFからステップGのモルホリンを好適なアミンに置き換えて実施例408に記載したものと同様の手順によって調製した。実施例4092-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-1,1-ジオキシドチオモルホリノエチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸TFA塩1HNMR500MHz,CD3ODδppm0.51t,J=7.5Hz,3H1.00-1.07m,1H1.07-1.19m,2H1.21-1.30m,2H1.54-1.68m,1H1.79-1.91m,1H1.95dd,J=13.7,2.7Hz,1H2.26t,J=13.5Hz,2H2.29-2.39m,2H2.61d,J=13Hz,1H2.73brs,1H2.79d,J=13.7Hz,1H2.84s,3H2.88-2.96m,1H3.20ddd,J=13.4,10.7,3.1Hz,1H3.52brs,3H3.57d,J=8.3Hz,3H3.86brs,4H4.43t,J=12.1Hz,1H4.70d,J=10.8Hz,1H6.87d,J=7.1Hz,1H6.99s,3H7.12-7.21m,2H7.27brs,1H。質量スペクトルESIm/z=728.2M1。実施例4102-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソ-3-2-ピロリジン-1-イルエチルピペリジン-3-イル酢酸HCl塩1HNMR500MHz,CD3ODδppm0.52t,J=7.6Hz,3H0.98-1.21m,4H1.69ddd,J=14.2,7.6,4.9Hz,1H1.77-1.92m,1H1.92-2.10m,3H2.10-2.24m,3H2.27-2.42m,2H2.54-2.62m,1H2.76dd,J=14.2,2Hz,1H2.79-2.87m,1H2.88s,3H2.91-3.03m,1H3.12dtd,J=11.3,8.0,3.2Hz,2H3.33-3.46m,2H3.63ddd,J=12.9,8.9,7.1Hz,1H3.66-3.77m,2H4.39t,J=10.9Hz,1H4.81d,J=11Hz,1H6.94-7.02m,1H7.08s,1H7.12-7.24m,3H7.32d,J=7.8Hz,2H。質量スペクトルESIm/z=728.2M1。実施例4112-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-ジメチルアミノ基エチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸HCl塩1HNMR500MHz,CD3ODδppm0.52t,J=7.6Hz,3H0.98-1.21m,4H1.69ddd,J=14.3,7.7,4.2Hz,1H1.76-1.93m,1H1.98dd,J=13.7,3.2Hz,1H2.12ddd,J=14.5,7.6,5Hz,1H2.29-2.44m,2H2.55-2.66m,1H2.76dd,J=14.2,2Hz,1H2.80-2.88m,1H2.88-3.06m,11H3.24-3.37m,2H3.42ddd,J=13.6,10.8,3.1Hz,1H3.61dt,J=13.3,7.8Hz,1H4.42t,J=11.3Hz,1H4.81d,J=11Hz,1H6.93-7.04m,1H7.09s,1H7.12-7.26m,3H7.32d,J=7.6Hz,2H。質量スペクトルESIm/z=638.2M1。実施例4122-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-3-2-モルホリノエチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアミドHCl塩HATU119mg、0.313mmolを、2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-3-2-モルホリノエチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸のTFA塩実施例408ステップI83mg0.522mmolおよびTEA72.8μL、0.522mmolのDMF2.09mL中溶液に添加した。混合物を常温で3分間撹拌した。次いで、NH3MeOH中7M、0.45ml、3.13mmolの溶液を添加した。出発物質は数分内に消費された。この混合物を減圧下で濃縮して、逆相分取HPLCSunfirePrepC18OBD10μmカラムWaters,ミルフォード,マサチューセッツ州、30分間にわたり水中40のMeCNから水中75のMeCNの勾配溶離、ただし溶媒には両方とも0.1TFAを含むによって精製した。表題化合物がHCl塩として生成するように2、3滴のHClを凍結乾燥前に添加した。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm0.55t,J=7.6Hz,3H0.98-1.09m,2H1.09-1.24m,2H1.61-1.78m,1H1.83-1.99m,1H2.08-2.17m,1H2.33t,J=13.7Hz,1H2.46ddd,J=15,8.1,7.2Hz,1H2.56-2.64m,1H2.73-2.83m,2H2.83-2.93m,4H2.99d,J=14.4Hz,1H3.11td,J=12.1,3.4Hz,1H3.16-3.27m,1H3.36-3.51m,2H3.51-3.67m,2H3.67-3.73m,1H3.74-3.88m,2H4.13t,J=9.8Hz,2H4.39t,J=12.4Hz,1H4.81d,J=11Hz,1H6.89-7.05m,1H7.08s,1H7.11-7.27m,3H7.34d,J=7.1Hz,2H。質量スペクトルESIm/z=679.2M1。実施例4132-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-3-2-モルホリノエチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセトアミドHCl塩2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-1,1-ジオキシドチオモルホリノエチル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例409を実施例412に記載したものと同様の手順に従って処理し、表題化合物が得られた。1HNMR500MHz,CD3ODδppm0.53t,J=7.6Hz,3H0.98-1.07m,2H1.07-1.16m,1H1.20td,J=8.6,4.4Hz,1H1.70ddd,J=14.2,7.8,3.9Hz,1H1.91dt,J=15,7.6Hz,1H2.01dd,J=13.5,2.9Hz,1H2.12dt,J=14.8,5.3Hz,1H2.32t,J=13.7Hz,1H2.39-2.51m,1H2.59dt,J=12.6,6.4Hz,1H2.75-2.87m,3H2.89s,3H2.98d,J=14.7Hz,1H3.37-3.49m,1H3.50-3.65m,5H3.65-3.75m,1H3.95brs,4H4.38t,J=12Hz,1H4.79d,J=10.8Hz,1H7.01dd,J=6.5,2.1Hz,1H7.07s,1H7.10-7.26m,3H7.32d,J=7.1Hz,2H。質量スペクトルESIm/z=727.2M1。実施例4141R,3S,6S,7R-7-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-5-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-4-オキソ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸および3S,6S,7R-7-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-5-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-4-オキソ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸ステップA.3R,5R,6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-トリメチルシリルエトキシメチルピペリジン-2-オンリチウムビストリメチルシリルアミドトルエン中1M溶液、4.76ml、4.76mmolを、5R,6S-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニルピペリジン-2-オン実施例185、ステップC、2.0g、3.17mmolおよび3-ブロモプロペン0.274mL、3.17mmolのTHF中溶液に-78°Cで添加した。この反応物を0°Cに温め、2時間撹拌した。-78°Cに再冷却した後、LDATHF中7.93mmol、続いて2-クロロメトキシエチルトリメチルシラン0.842mL、4.76mmolの溶液を添加した。この反応物を50°Cに温め、1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、HCl1Nで洗浄した。有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この溶液を濾過し真空内で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーによってシリカゲルでヘキサン中0から20のEtOAcの勾配で溶出して精製し、最初に溶出するジアステレオマーとして3S,5R,6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-トリメチルシリルエトキシメチルピペリジン-2-オン、および第2のジアステレオマーとして油状物として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.07-0.05m,9H0.37t,J=7.6Hz,3H0.91-1.05m,3H1.28-1.46m,2H1.79dd,J=13.6,2.8Hz,1H1.86ddd,J=14.1,9.3,7.2Hz,1H2.35dd,J=13.8,7.9Hz,1H2.49-2.65m,2H2.68-2.83m,1H3.02-3.17m,2H3.39-3.53m,2H3.59td,J=10,7.0Hz,2H3.84d,J=7.8Hz,1H4.08t,J=10Hz,1H4.42d,J=10.6Hz,1H5.03-5.19m,2H5.76-5.95m,1H6.66d,J=7.6Hz,1H6.92t,J=1.8Hz,2H6.97-7.10m,3H7.15d,J=7.4Hz,2H。ステップB.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-2-トリメチルシリルエトキシメチルピペリジン-2-オンTBAFのTHF中1M溶液2.15mL、2.15mmolを3S,5R,6S-3-アリル-1-S-1-tert-ブチルジフェニルシリルオキシブタン-2-イル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-2-トリメチルシリルエトキシメチルピペリジン-2-オン実施例414、ステップA;860mg、1.074mmolのTHF中溶液に添加した。この反応物を3時間還流加熱した。冷却した後、EtOAcで希釈し、HCl水中1Nで洗浄した。有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、ガラスとして粗物質が得られた。これをクロマトグラフィーによってシリカでヘキサン中20のEtOAcで溶出して精製し、固体として表題化合物が得られた。ステップC.N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-3-2-トリメチルシリルエトキシメチルピペリジン-1-イルブチルシクロプロパンスルホンアミド表題化合物は、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-2-トリメチルシリルエトキシメチルピペリジン-2-オン実施例414、ステップBおよびN-メチルシクロプロパンスルホンアミドから実施例201、ステップAに記載したものと同様の手順によって調製した。生成物をクロマトグラフィーによって、RediSep登録商標予備充填シリカゲルカラムTeledyneIsco,リンカーン,ネブラスカ州12gに通して、ヘキサン中0から80のEtOAcの勾配で溶出して精製し、油状物として表題化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=665.2M1。ステップD.N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-3-2-トリメチルシリルエトキシメチルピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドN-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-3-2-トリメチルシリルエトキシメチルピペリジン-1-イルブチルシクロプロパンスルホンアミド実施例414、ステップC、1.5g、2.253mmolのTHF中溶液を水素化ナトリウム鉱油中60の分散液、6.76mmolおよびヨードメタン0.280ml、4.51mmolで室温で3時間処理した。反応混合物をHCl1Nでクエンチし、DCMで希釈した。有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この溶液を濾過し、真空内で濃縮し、油状物として粗物質が得られた。生成物をクロマトグラフィーによって、RediSep登録商標予備充填シリカゲルカラムTeledyneIsco,リンカーン,ネブラスカ州4gに通して、ヘキサン中0から80のEtOAcの勾配で溶出して精製し、油状物として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm-0.06-0.03m,9H0.54t,J=6.9Hz,3H0.80-1.03m,5H1.13d,J=8.8Hz,1H1.14-1.23m,2H1.56-1.65m,2H1.75-1.93m,2H2.28t,J=4.5Hz,1H2.51t,J=13.8Hz,1H2.60d,J=7.4Hz,2H3.01s,3H3.20ddd,J=13.9,10.8,3.1Hz,1H3.31-3.40m,1H3.40-3.49m,1H3.49-3.60m,1H3.79d,J=8.6Hz,1H4.71d,J=10.8Hz,1H5.11-5.24m,2H5.83-6.00m,1H6.84-6.91m,1H6.94s,1H7.01d,J=7.8Hz,2H7.07-7.16m,2H7.21d,J=8.2Hz,2H。ステップE3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルメチルメタンスルホナートN-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-2-オキソ-3-2-トリメチルシリルエトキシメチルピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド実施例414、ステップD、1.85g、2.72mmolのDCM中溶液を三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、精製済み、再蒸留、0.672ml、5.44mmolで2時間処理した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaClで洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し真空内で濃縮し、油状物として粗物質が得られた。生成物をクロマトグラフィーによって、RediSep登録商標予備充填シリカゲルカラムTeledyneIsco,リンカーン,ネブラスカ州12gに通して、ヘキサン中0から80のEtOAcの勾配で溶出して精製し、中間体N-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシメチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド1.55g、2.67mmol、98の収率が油状物として得られた。これは次の反応に直接使用した。メタン塩化スルホニル0.200ml、2.59mmolをN-S-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシメチル-2-オキソピペリジン-1-イルブチル-N-メチルシクロプロパンスルホンアミド1.0g、1.725mmolおよびトリエチルアミン0.480ml、3.45mmolのDCM中溶液に添加した。この反応物を2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、HCl1Nおよび飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この溶液を濾過し真空内で濃縮し、油状物として粗物質が得られた。生成物をクロマトグラフィーによって、RediSep登録商標予備充填シリカゲルカラムTeledyneIsco,リンカーン,ネブラスカ州12gに通して、ヘキサン中0から80のEtOAcの勾配で溶出して精製し、油状物として表題化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=657.2M1。ステップF.3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソ-3-2-オキソエチルピペリジン-3-イルメチルメタンスルホナート3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソピペリジン-3-イルメチルメタンスルホナート実施例414、ステップE、1.12g、1.703mmolの10MeOH-DCM中溶液に、オゾンを-78°Cで通して青色になるまで泡立たせた。反応物を窒素ガスでパージし、次に硫化ジメチル1.251ml、17.03mmolを添加した。この反応物を室温に温めた。粗物質をクロマトグラフィーによって、RediSep登録商標予備充填シリカゲルカラムTeledyneIsco,リンカーン,ネブラスカ州12gに通して、ヘキサン中0から80のEtOAcの勾配で溶出して精製し、油状物として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.35-0.59m,3H0.95dt,J=5.0,2.5Hz,2H1.05-1.17m,2H1.43-1.69m,1H1.69-1.90m,2H2.04-2.18m,1H2.17-2.32m,2H2.32-2.53m,1H2.58-2.94m,5H2.94-3.11m,4H3.49s,1H3.53-3.72m,2H4.34-4.82m,3H5.02-5.52m,1H7.01-7.15m,2H7.15-7.23m,2H,9.89s,1H。ステップG:メチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチルスルホニルオキシメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-2-オキソ-3-2-オキソエチルピペリジン-3-イルメチルメタンスルホナート実施例414、ステップF、1.0g、1.516mmolのMeOH中溶液を週末にわたりOxone0.932g、1.516mmolで処理した。反応混合物をDCMおよび水で希釈した。有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この溶液を濾過し真空内で濃縮し、白色固体として粗物質が得られた。生成物をクロマトグラフィーによって、RediSep登録商標予備充填シリカゲルカラムTeledyneIsco,リンカーン,ネブラスカ州12gに通して、ヘキサン中0から80のEtOAcの勾配で溶出して精製し、油状物として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.46-0.63m,5H1.01dd,J=7.7,2.3Hz,4H1.15-1.26m,4H1.79-1.98m,2H2.05dd,J=13.9,3.1Hz,1H2.19dd,J=13.5,5.1Hz,1H2.28-2.40m,2H2.47-2.61m,1H2.76-2.91m,5H2.91-3.02m,6H3.03-3.12m,5H3.12-3.26m,2H3.42d,J=0.8Hz,2H3.75s,3H4.05-4.28m,1H4.50-4.62m,2H4.64-4.75m,2H4.81d,J=10.6Hz,1H6.87-7.01m,3H7.01-7.12m,2H7.13-7.21m,3H7.27d,J=7.6Hz,2H。ステップH.1S,3S,6S,7R-メチル7-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-5-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-4-オキソ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシラートおよび1R,3S,6S,7R-メチル7-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-5-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-4-オキソ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシラートリチウムビストリメチルシリルアミドトルエン中1.0M、290μl、0.290mmolの溶液をメチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-3-メチルスルホニルオキシメチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート実施例414、ステップG、200mg、0.290mmolのTHF中溶液に0°Cで10分にわたって添加した。反応混合物を1NのHClでクエンチし、DCMで抽出した。有機抽出物をNa2CO3飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この溶液を濾過し真空内で濃縮し、白色のガラスとして粗物質が得られた。生成物をクロマトグラフィーによって、Redi-Sep予備充填シリカゲルカラム4gに通して、ヘキサン中0から80のEtOAcの勾配で溶出して精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.40t,J=7.5Hz,3H0.69-0.86m,3H0.86-0.95m,2H1.01-1.14m,3H1.14-1.23m,2H1.25dd,J=6.5,4.3Hz,2H1.43br.s.,3H1.77dt,J=14.7,7.4Hz,1H1.89-2.02m,2H2.14-2.26m,2H2.51t,J=11.7Hz,1H2.70-2.82m,2H2.84s,3H3.57-3.73m,3H4.67d,J=9.6Hz,1H6.74-6.88m,2H6.98d,J=8.0Hz,2H7.06d,J=5.1Hz,2H7.17s,2H。質量スペクトルESIm/z=593.2MH。ステップI:1R,3S,6S,7R-7-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-5-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-4-オキソ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸および1S,3S,6S,7R-7-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-5-S-1-N-メチルシクロプロパンスルホンアミドブタン-2-イル-4-オキソ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸実施例414、ステップHからのジアステレオマーエステルの混合物を室温で終夜NaOHMeOH中3Nで処理した。反応混合物を1NのHCl1Nで酸性化し、DCMへ抽出した。有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。生成物をクロマトグラフィーによってシリカでヘキサン中40のEtOAcの勾配で溶出して精製し、白色のガラスとしてジアステレオマーの混合物として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.39t,J=7.5Hz,3H0.81s,1H0.89-1.02m,2H1.16-1.21m,2H1.21-1.30m,1H1.37dd,J=9.2,5.7Hz,1H1.47ddd,J=14.5,7.6,4.1Hz,1H1.84ddd,J=14.5,8.7,7.3Hz,1H1.95-2.05m,1H2.18dd,J=7.0,5.7Hz,1H2.22-2.32m,1H2.66-2.85m,3H2.87s,3H3.11ddd,J=13.1,10.4,29Hz,1H3.42s,1H4.05d,J=7.0Hz,1H4.71d,J=10.4Hz,1H6.74dt,J=6.9,1.6Hz,1H6.82-6.95m,3H6.98-7.11m,2H7.18d,J=8.4Hz,2H;質量スペクトルESIm/z=579.1MH。実施例4152-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S,3S-1,2-ジヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2R,3S-1,2-ジヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.メチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-オキソブタン-2-イルピペリジン-3-イルアセタートメチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート実施例186、ステップA、360mg、0.752mmolの撹拌したDCM3.76mL中溶液にデスマーチンペルヨージナン383mg、0.903mmolを添加し、反応物を室温で20分間撹拌した。この後、反応物は、Na2S2O330mL、飽和水溶液およびDCM40mLで処理し、室温で10分間撹拌した。有機層を分離し、Na2S2O320mL、飽和水溶液およびNaHCO320mL、飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物が得られた。MSESIm/z=476.0M1。ステップB.メチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-ペンタ-1-エン-3-イルピペリジン-3-イルアセタートTebbe試薬ビスシクロペンタジエニル-μ-クロロジメチルアルミニウム-μ-メチレンチタン、トルエン中0.5M溶液、1.7mL、0.85mmolを0°Cのメチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-1-オキソブタン-2-イルピペリジン-3-イルアセタート実施例415、ステップA、360mg、0.756mmolの撹拌したトルエン4.7mL中溶液に5分にわたって滴下添加した。この反応物を0°Cで20分間、および室温で30分間撹拌した。この反応物を0°Cに再冷却し、Tebbe試薬トルエン中0.5M溶液、1mL、0.5mmolの追加部分を添加した。この反応物を室温に20分間温めた。この反応物を0°Cに再冷却し、NaHCO3飽和水溶液40mLおよびEtOAc100mLで処理した。分離した水層をEtOAc2x60mLで抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水80mlで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー24g、SiO2、溶離液:ヘキサン:EtOAc、1:0から3:1、勾配溶離によって表題化合物が得られた。MSESIm/z=474.0M1。ステップC.メチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-1,2-ジヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタートメチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソ-1-S-ペンタ-1-エン-3-イルピペリジン-3-イルアセタート実施例415ステップB、85mg、0.18mmolの撹拌した溶液THF1mL、t-ブタノール1mLおよび水1.5mL中に、4-メチルモルホリン4-オキシド63.0mg、0.54mmolおよびOsO41.1mg、4.5μmolを添加した。この反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をEtOAc40mLおよびNa2S2O320mL、飽和水溶液で希釈した。分離した水層をEtOAc20mLで抽出し、合わせた有機抽出物は塩水20mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させて、ジアステレオマーの5:1混合物として表題化合物が得られた。質量スペクトルESIm/e=508.0M1。ステップD.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S,3S-1,2-ジヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2R,3S-1,2-ジヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸LiOHの水溶液1M、502μl、0.502mmolをメチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-3S-1,2-ジヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート実施例415、ステップC,85mg、0.167mmolの撹拌したEtOH1.67mL中溶液に添加した。この反応物を室温で4時間撹拌した。この後、反応物をNH4Cl飽和水溶液20mLでクエンチし、EtOAc40mLで処理した。分離した水層をEtOAc2x20mLで抽出し、合わせた有機抽出物は、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物を逆相分取HPLCGemini商標PrepC1810μmカラム;Phenomenex,トーランス,カリフォルニア州、溶離液として0.1TFAを含む水中25から75のアセトニトリルを使用によって精製し、最初に溶出する成分として少量のジアステレオマーとして表題化合物の1つが得られた。1HNMR400MHz,メタノール-d4δppm7.264H,brs,7.11-7.172H,m,7.071H,s,6.93-6.981H,m,4.751H,d,J=10.8Hz,3.781H,brs,3.56-3.662H,m,3.431H,td,J=11.3,4.8Hz,2.92-3.012H,m,2.601H,d,J=13.7Hz,2.14-2.222H,m,1.94-2.051H,m,1.721H,ddd,J=14.6,7.6,5.2Hz,1.383H,s,0.513H,t,J=7.5Hz;質量スペクトルESIm/z=494.0M1。実施例4162-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2R,3S-1,2-ジヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S,3S-1,2-ジヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例415、ステップDに記載した精製において、表題化合物の他方を2番目に溶出する成分として主なジアステレオマーとして分離した。1HNMR500MHz,メタノール-d4δppm7.18-7.253H,brs,7.05-7.174H,m,6.88-6.981H,m,4.831H,d,J=10.8Hz,3.961H,brs,3.591H,dd,J=11.2,5.4Hz,3.511H,dd,J=11.2,5.1Hz,3.39-3.461H,m,2.81-2.992H,m,2.611H,d,J=13.7Hz,2.12-2.272H,m,1.84-1.961H,m,1.601H,ddd,J=14.2,7.8,4.6Hz,1.413H,m,0.433H,t,J=7.3Hz;質量スペクトルESIm/z=494.0M1。実施例4172-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S,2S-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1R,2S-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オンシクロプロピルマグネシウムブロミドTHF中0.5M溶液、2.0mL、1.013mmolをS-2-3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-1-イルブタナール実施例91、ステップC、150mg、0.338mmolの撹拌したTHF1.7mL中溶液に1分間にわたって注射器経由で室温で滴下添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、NH4Cl30mL、飽和水溶液でクエンチし、EtOAc50mLで希釈した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー24gのSiO2、ヘキサン:EtOAc、1:0から4:1によって精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物が得られた。MSESIm/z=486.2M1。ステップB.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-1-オキソブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例417、ステップA;60mg、0.123mmolの撹拌した溶液EtOAc1mL、アセトニトリル1mLおよび水1.5mL中に、塩化ルテニウム水和物2.8mg、0.012mmolおよびメタ過ヨウ素酸ナトリウム6.83μl、0.123mmolを添加した5分にわたって分割して。この反応物を室温で20分間撹拌し、次いで、EtOAc60mLおよび水20mLの間で分配した。分離した水層をEtOAc2x20mLで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー12g、SiO2、ヘキサン/IPA、1:0から9:1によって精製し、表題化合物が得られた。MSESIm/z=502.1M1。ステップC.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1S,2S-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸または2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-1R,2S-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸-78°Cの2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-1-オキソブタン-2-イル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例417、ステップB、33mg、0.066mmolの撹拌したTHF657μl中溶液にL-selectride144μl、0.144mmolの溶液を滴下添加した。反応混合物を-78°Cで20分間撹拌し、次いで、室温に30分間温めた。この後、反応をオキソン121mg、0.197mmolの水溶液3mLでクエンチした。この反応物をEtOAc30mLで希釈し、分離した水層をEtOAc2x10mLで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー4g、SiO2、ヘキサン:IPA、1:0から4:1によって、単一立体異性体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δppm6.95-7.277H,m,6.721H,dt,J=7.6,1.6Hz,4.58-4.701H,m,3.07-3.341H,m,2.80-2.932H,m,2.09-2.254H,m,1.473H,s,0.28-1.4710H,m;質量スペクトルESIm/z=504.0M1。実施例4182-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-6-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.S-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルペンタ-4-エン-1-オンおよびR-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルペンタ-4-エン-1-オンKOH57.1g、1.02molの水113mL中溶液にN-ベンジル-N,N-ジエチルエタンアミニウムクロリド1.289g、5.66mmolを添加した。2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルエタノン実施例1、ステップA30g、113mmolのトルエン113mL中溶液、続いて3-ブロモプロパ-1-エン10.77mL、124mmolを添加した。結果として得られた二相を常温で21時間激しく撹拌し、次いで分離した。有機層をクエン酸水溶液、続いて塩水で洗浄し、次いで、無水MgSO4で乾燥し、濃縮し、薄黄色の油状物として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm2.49-2.67m,1H2.86-3.04m,1H4.57t,J=7.3Hz,1H4.95-5.15m,2H5.75ddt,J=17.1,10.2,6.9Hz,1H7.14-7.35m,4H7.36-7.47m,2H7.83-7.98m,2H。ステップB.R-N-R-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルペンタ-4-エン-1-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルペンタ-4-エン-1-オン実施例418、ステップA、48g、157mmol、チタンIVエトキシド、工業用65.9mL、315mmolおよびR--2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドCombi-Blocks,サンディエゴ,カリフォルニア州,33.1g,267mmolをTHF400mLに溶解した。この混合物を撹拌しながら18時間還流下で加熱した。この反応物を冷却し、食塩水へ注いだ。結果として得られた白色固体を濾過によって除去し、酢酸エチルですすいだ。酢酸エチルを二相性の濾液に添加し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物は、3つのクロマトグラフィー330gのRediSep登録商標予備充填シリカゲルカラムTeledyneIsco,リンカーン,ネブラスカ州、ヘキサン:酢酸エチル、95:5から85:5で溶出によって精製し、シリカゲルTLCのヘキサン/酢酸エチルで2番目に溶出する表題化合物、シリカゲルTLCのヘキサン/酢酸エチルで3番目に溶出するジアステレオマーR-N-S-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルペンタ-4-エン-1-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド、およびシリカゲルTLCのヘキサン/酢酸エチルで最初に溶出するいくらかの出発ケトンが得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.28s,9H2.58-2.75m,1H2.85-3.02m,1H3.80-4.12m,1H5.01-5.16m,2H5.76ddt,J=17.0,10.2,6.8Hz,1H6.94-7.11m,2H7.11-7.20m,1H7.20-7.38m,5H。ステップC.R-N-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニルヘキサ-5-エン-2-イル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドR-N-R-2-3-クロロフェニル-1-4-クロロフェニルペンタ-4-エンイリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例418、ステップB、9.97g、24.41mmolのTHF98ml中溶液を-78°Cに冷却した。メチルリチウムエーテル中1.6M、16.78ml、26.9mmolを6分間にわたり添加した。この反応物を冷浴から除去し、エーテル500mLで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液150mLでクエンチした。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状物が得られた。粗物質をシリカゲルの筒に吸着させ、クロマトグラフィーによって3x80gRediSep登録商標予備充填シリカゲルカラムTeledyneIsco、リンカーン、ネブラスカ州に通して、ヘキサン中30の酢酸エチルで溶出して精製した。ヘキサン/酢酸エチルでシリカゲルTLCの下部のスポットとして溶出する所望の生成物を含有する分画を合わせて減圧下で濃縮し、ガラスとして表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.06s,9H1.80s,3H2.23td,J=13.3,7.5Hz,1H2.62-2.76m,1H3.30d,J=3.3Hz,1H4.81d,J=10.4Hz,1H4.85-4.97m,1H5.10s,1H5.31-5.52m,1H6.79d,J=7.2Hz,1H6.97s,1H7.05-7.23m,4H7.28d,J=8.8Hz,2H。ステップD.2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニルヘキサ-5-エン-2-アミンR-N-2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニルヘキサ-5-エン-2-イル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例418、ステップC、5.96g、14.04mmolのTHF56.2ml中溶液を塩酸36~38重量、6.40ml、211mmolで3時間処理した。この反応物をエーテル300mLで希釈し、酸性の水層をNaHCO3飽和水溶液でアルカリ性にした。有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、無色のガラスとして表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.29s,3H1.46brs,2H2.09-2.25m,1H2.41ddd,J=13.6,12.7,6.9Hz,1H2.99dd,J=11.9,3.3Hz,1H4.71-4.88m,2H5.39ddt,J=17.0,10.2,6.8Hz,1H6.99-7.13m,1H7.17-7.31m,3H7.31-7.38m,2H7.38-7.48m,2H。ステップE.2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-N-イソプロピルヘキサ-5-エン-2-アミン2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニルヘキサ-5-エン-2-アミン実施例418、ステップD270mg、0.843mmol、酢酸0.243mL、4.22mmol、アセトン3.10mL、42.2mmolおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.442mL、8.43mmolのメタノール4mL中混合物を65°Cに終夜加熱した。16時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムをさらに10当量添加し、加熱をさらに5時間継続し、次いで室温に平衡を保ち、減圧下で濃縮した。濃縮物を水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルの間で分配した。水層は、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、黄色の油状物が得られた。粗生成物をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー24gのRediSep登録商標予備充填シリカゲルカラムTeledyneIsco、リンカーン、ネブラスカ州ヘキサン中30から100の酢酸エチル勾配で溶出によって精製した。生成物を含有する分画を合わせて濃縮し、無色のガラスとして表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.95d,J=6.1Hz,3H1.09d,J=6.1Hz,3H1.38brs,1H1.51s,3H2.32-2.50m,1H2.59-2.81m,3H4.78-4.86m,1H4.86-4.98m,1H5.46ddt,J=17,10.2,6.7Hz,1H6.78d,J=7.6Hz,1H6.96t,J=1.8Hz,1H7.03-7.11m,1H7.11-7.21m,3H7.21-7.29m,2H。ステップF.4R,5S-4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-イソプロピルアミノヘキサン-1-オール2S,3R-3-3-クロロフェニル-2-4-クロロフェニル-N-イソプロピルヘキサ-5-エン-2-アミン実施例418、ステップE、160mg、0.442mmolの氷水浴によって冷却したTHF4mL中溶液にボラン-テトラヒドロフラン錯体THF中1.0M、2.21mL、2.21mmolを添加した。90分後、ボラン-THFをさらに5当量を添加し、冷浴を除去した。30分後、反応物を氷水浴で冷却し、水0.5mL、続いて4N水酸化ナトリウム水溶液1.1mL、4.42mmolおよび水性過酸化水素水30w/w、0.45ml、4.42mmolの添加によってクエンチした。二相性の混合物を0~5°Cで15分間高速で撹拌し、次いで水および酢酸エチルの間で分配した。水層は酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状物が得られた。生成物は、クロマトグラフィーによってシリカ24gのRediSep登録商標予備充填シリカゲルカラムTeledyneIsco、リンカーン、ネブラスカ州、ヘキサン中50から100の酢酸エチルの勾配で溶出で分離し、無色の油状物として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.91d,J=6.3Hz,3H1.06d,J=6.3Hz,3H1.13-1.37m,2H1.48s,3H1.56-1.86m,3H1.89-2.04m,1H2.50-2.75m,2H3.52t,J=6.4Hz,2H6.76d,J=7.6Hz,1H6.89-6.98m,1H7.01-7.08m,1H7.08-7.17m,3H7.17-7.26m,2H。ステップG.4R,5S-4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-イソプロピルアミノヘキサン酸常温の4R,5S-4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-イソプロピルアミノヘキサン-1-オール実施例418、ステップF、185mg、0.486mmolの含水アセトニトリル0.75v/vの水3mL中溶液に、三酸化クロム2.43mg、0.024mmolを含む過ヨウ素酸アセトニトリル0.75v/vの水中0.44M、2.76mL、1.216mmolの溶液を3分にわたり添加した。この反応物を15分間撹拌した。0.6gのリン酸水素二ナトリウムの水10mL中溶液を反応物に添加した。水性混合物をトルエンで抽出した。有機層を水/食塩水、次いで0.2gの亜硫酸水素ナトリウムの水5mL中溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、桃色の泡状固体が得られた。生成物を、クロマトグラフィーによってシリカ24gのRediSep登録商標予備充填シリカゲルカラムTeledyneIsco、リンカーン、ネブラスカ州、ヘキサン中50~100の酢酸エチルの勾配で溶出で分離し、無色の発泡体として表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.16d,J=6.7Hz,4H1.32d,J=6.7Hz,4H1.43s,3H1.76-1.88m,1H2.22-2.38m,1H2.55-2.67m,2H2.79quin,J=6.65Hz,1H3.11dd,J=13.1,2.4Hz,1H6.21d,J=7.8Hz,1H6.49s,1H6.91dd,J=7.9,7.9Hz,1H6.96-7.17m,3H7.23d,J=8.2Hz,2H。ステップH.5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-6-メチルピペリジン-2-オンオキサリルクロリドベンゼン中~0.38M、0.617ml、0.234mmol、続いて1滴のDMFを4R,5S-4-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-5-イソプロピルアミノヘキサン酸実施例418、ステップG、84mg、0.213mmolの室温のベンゼン3mL中溶液に添加した。反応溶液を室温で25分間撹拌し、次いで、80°Cに加熱した。3.5時間後、反応物の加熱を止め、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。有機相を酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、赤オレンジ色の油状物が得られた。生成物をクロマトグラフィーによってシリカ12gのRediSepRfカートリッジでヘキサン中20~40の酢酸エチルの勾配で溶出して分離し、薄黄色のフィルムとして表題化合物が得られた。[α]D=89.33°T=24.0°C;c=1,CHCl31HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.25d,J=6.7Hz,3H1.41d,J=6.7Hz,3H1.52s,3H1.84-1.98m,1H2.30-2.50m,1H2.64-2.75m,2H2.88quin,J=6.7Hz,1H3.20dd,J=13.2,2.5Hz,1H6.31d,J=7.6Hz,1H6.58dd,J=1.8,1.8Hz,1H7.00dd,J=7.9,7.9Hz,1H7.05-7.27m,3H7.27-7.42m,2H;質量スペクトルESIm/z=376.1[MH]。ステップI.3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-6-メチルピペリジン-2-オンおよび3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-6-メチルピペリジン-2-オンsec-ブチルリチウムシクロヘキサン中0.8N、0.274ml、0.219mmolを5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-6-メチルピペリジン-2-オン実施例418ステップH、75mg、0.199mmolの脱気しアルゴンを室温で10分間溶液に通して泡立たせた、アセトン-ドライアイス浴によって冷却したTHF6mL中溶液に1分間にわたり添加した。冷浴を除去し、反応物を室温で15分にわたり平衡に保った。この反応物を室温で30分間撹拌した。臭化アリルTHF中1M、0.219ml、0.219mmolを室温で1分にわたり添加した。2時間後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によってクエンチした。有機層を酢酸エチルで希釈し分離した。水層は酢酸エチルで再抽出した。次いで、合わせた有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、かすかにオレンジ色のガラスが得られた。ジアステレオマー生成物をクロマトグラフィーによって、シリカゲル12gのRediSep登録商標予備充填シリカゲルカラムTeledyneIsco、リンカーン、ネブラスカ州で、ヘキサン中20から80の酢酸エチルの勾配で溶出して分離し、シリカゲルTLCプレート3:1ヘキサン:酢酸エチル溶離液でRf=0.52で最初に溶出する生成物として25mgの3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-6-メチルピペリジン-2-オンおよびシリカゲルTLCプレート3:1ヘキサン:酢酸エチル溶離液でRf=0.28で2番目に溶出する生成物として25mgの3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-6-メチルピペリジン-2-オンが得られた。ジアステレオマー1:3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-6-メチルピペリジン-2-オン1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.17d,J=6.7Hz,3H1.31d,J=6.7Hz,3H1.41s,3H1.84ddd,J=13.3,5.8,2.5Hz,1H2.03-2.21m,1H2.41-2.54m,1H2.54-2.69m,2H2.78quin,J=6.7Hz,1H3.18dd,J=13.4,2.3Hz,1H4.92-5.18m,2H5.56-5.84m,1H6.20d,J=7.8Hz,1H6.50s,1H6.90dd,J=7.8,7.8Hz,1H7.00-7.08m,1H7.08-7.37m,4H;MSESI416.2[MH]ジアステレオマー2:3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-6-メチルピペリジン-2-オン1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.16d,J=6.7Hz,3H1.35d,J=6.7Hz,3H1.43s,3H1.75-1.80m,1H2.25-2.48m,2H2.56-2.68m,1H2.69-2.89m,2H3.23dd,J=13.6,2.6Hz,1H4.91-5.06m,2H5.76dddd,J=17.6,9.5,8.3,5.9Hz,1H6.25d,J=7.8Hz,1H6.51dd,J=1.8,1.8Hz,1H6.87-6.97m,1H6.97-7.12m,3H7.19-7.32m,2H;MSESI416.2[MH]ステップJ.2-3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-6-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物は、3R,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-6-メチルピペリジン-2-オン実施例418ステップI、ジアステレオマー1から実施例1、ステップHに記載したものと同様の手順によって調製した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.16d,J=6.7Hz,3H1.33d,J=6.7Hz,3H1.46s,3H1.87-2.01m,1H2.27q,J=13Hz,1H2.62dd,J=15.8,3.2Hz,1H2.76-3.06m,3H3.24dd,J=13.3,2.2Hz,1H6.19d,J=7.8Hz,1H6.40-6.52m,1H6.92dd,J=7.9,7.9Hz,1H7.07ddd,J=8.0,2,0.98Hz,1H7.10-7.40m,4H;MSESI432.0[M-H]-.実施例4192-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-6-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸表題化合物は、3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-イソプロピル-6-メチルピペリジン-2-オン実施例418、ステップI、ジアステレオマ-2から実施例1、ステップHに記載したものと同様の手順によって調製した。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.18d,J=6.7Hz,3H1.34d,J=6.7Hz,3H1.47s,3H1.75d,J=13.9Hz,1H2.46-2.65m,2H2.92quin,J=6.7Hz,1H2.99-3.22m,3H6.26d,J=7.8Hz,1H6.51s,1H6.94dd,J=7.9,7.9Hz,1H6.98-7.12m,3H7.28d,J=8.6Hz,2H;質量スペクトルESIm/z=432.0[M-H]-.実施例4203S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-6-メトキシピリジン-2-イルメチルピペリジン-2-オンステップA:5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イルピペリジン-2-オンこの化合物は、実施例174、ステップAの手順に従ってプロパンスルファタムsulfatamJ.Org.Chem.,1963,283537,4.63g,38.2mmolおよび5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-ヒドロキシブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例185、ステップB、6.0g、15.29mmolを使用して製造した。表題化合物は酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化した。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm7.24d,J=8.1Hz,2H,7.10-7.20m,2H,6.99-7.09m,3H,6.86d,J=7.1Hz,1H,4.74d,J=9.3Hz,1H,3.36-3.46m,1H,2.96-3.33m,5H,2.93ddd,J=3.2,9.3,12Hz,1H,2.63-2.71m,2H,2.32-2.50m,2H,2.12-2.26m,1H,1.97-2.04m,1H,1.91quind,J=7.5,14.8Hz,1H,1.44-1.61m,1H,0.53t,J=7.5Hz,3H。質量スペクトルESIm/z=495.1M1。ステップB.2-ヨードメチル-6-メトキシピリジンヨウ素1.094g、4.31mmolおよびイミダゾール0.294g、4.31mmolの0°Cのジクロロメタン10.27ml中溶液に、トリフェニルホスフィン1.131g、4.31mmolを分割して添加した。20分撹拌した後、6-メトキシピリジン-2-イルメタノールAdesis,ニューキャッスル,デラウェア州,0.5g,3.59mmolを溶液に添加した。反応物を0°Cで1時間撹拌し水50mLでクエンチし、Et2Oで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーペンタン中1から5のEt2Oの勾配溶離によって2-ヨードメチル-6-メトキシピリジンが得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm7.49dd,J=7.3,8.3Hz,1H,6.96d,J=7.1Hz,1H,6.61d,J=8.1Hz,1H,4.44s,2H,3.94s,3H。質量スペクトルESIm/z=249.9M1。ステップC.3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-6-メトキシピリジン-2-イルメチルピペリジン-2-オン5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イルピペリジン-2-オン実施例420、ステップA、0.7g、1.413mmolの-78°CのTHF5.65ml中溶液にsec-ブチルリチウムシクロヘキサン中1.4M、1.06ml、1.483mmolを滴下添加した。この反応物を-10°Cに温めた。約5分後、反応物は-78°Cの浴に戻した。2-ヨードメチル-6-メトキシピリジン実施例420、ステップB、0.387g、1.554mmolのTHF1mL中溶液を冷却した反応混合物に滴下添加した。反応物を室温に温め、1時間撹拌した。反応内容物を飽和重炭酸ナトリウムへ注ぎ、水層をジクロロメタン3x50mLで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン中5から50のジエチルエーテルのステップ勾配溶離によって、より極性のジアステレオマーとして表題化合物が得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm7.50t,J=7.8Hz,1H,7.25d,J=8.6Hz,2H,7.09-7.18m,3H,7.03d,J=8.3Hz,2H,6.92-6.99m,1H,6.82d,J=7.3Hz,1H,6.58d,J=8.1Hz,1H,4.87d,J=7.6Hz,1H,3.80s,3H,3.36-3.46m,2H,2.99-3.32m,7H,2.26-2.50m,2H,2.03-2.15m,1H,1.90-2.03m,2H,1.43-1.73m,2H,0.56t,J=7.6Hz,3H。質量スペクトルESIm/z=616.1M1。実施例4213R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-6-メトキシピリジン-2-イルメチルピペリジン-2-オン実施例420、ステップCに記載した精製から、3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-6-メトキシピリジン-2-イルメチルピペリジン-2-オンをそれほど極性でないジアステレオマーとして分離した。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm7.46t,J=7.8Hz,1H,7.22d,J=8.31Hz,2H,7.10-7.17m,1H,7.05-7.10m,1H,6.98-7.03m,3H,6.79d,J=7.1Hz,1H,6.75d,J=7.3Hz,1H,6.54d,J=8.3Hz,1H,4.68d,J=10.3Hz,1H,3.91s,3H,3.72dd,J=3.8,14.1Hz,1H,3.30t,J=6.7Hz,2H,3.09-3.26m,4H,3.00-3.08m,J=14.4Hz,1H,2.95ddd,J=3.2,10.2,13.0Hz,2H,2.68dd,J=10.0,14.2Hz,1H,2.30-2.53m,2H,2.10q,J=12.9Hz,1H,1.85-2.01m,2H,1.57-1.63m,J=2.2,7.1Hz,1H,0.53t,J=7.6Hz,3H。質量スペクトルESIm/z=616.1M1。実施例4223S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-6-ヒドロキシピリジン-2-イルメチルピペリジン-2-オン実施例420、ステップCのクロロホルム1.622ml中生成物0.05g、0.081mmolに、ヨードトリメチルシラン0.046ml、0.324mmolを添加した。この反応物を50°Cに温めた。4時間後、反応を飽和重炭酸塩10mLでクエンチし、ジクロロメタン2x15mLおよびCH2Cl21x15mL中5のMeOHで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン中0.5から7.5のMeOHによって表題化合物が得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδ7.36dd,J=6.7,9.2Hz,2H,7.28brs,1H,7.26s,1H,7.12-7.20m,J=7.1Hz,3H,7.05d,J=7.1Hz,1H,7.00d,J=8.3Hz,2H,6.46d,J=9.1Hz,1H,6.03d,J=6.6Hz,1H,5.01d,J=4。9Hz,1H,3.64-4.03m,1H,3.40-3.57m,1H,2.85-3.34m,8H,2.74quin,J=6.4Hz,1H,2.25-2.50m,2H,1.91-2.17m,J=6.8Hz,3H,1.39-1.55m,1H,0.61t,J=7.5Hz,3H。質量スペクトルESIm/z=602.2M1。実施例4233R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-6-ヒドロキシピリジン-2-イルメチルピペリジン-2-オン実施例422の手順に従い実施例421の生成物を使用して、3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-6-ヒドロキシピリジン-2-イルメチルピペリジン-2-オンが得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm7.22dd,J=6.6,9.3Hz,1H,7.16d,J=8.3Hz,2H,7.07-7.11m,1H,7.00-7.06m,1H,6.95s,1H,6.90d,J=8.07Hz,2H,6.70d,J=7.6Hz,1H,6.36d,J=9.1Hz,1H,5.87d,J=6.6Hz,1H,4.65d,J=10.5Hz,1H,3.29td,J=6.7,9.60Hz,1H,3.18td,J=6.7,9.6Hz,1H,3.11t,J=7.5Hz,2H,2.87-3.04m,3H,2.76-2.86m,1H,2.71dd,J=2.7,14.4Hz,1H,2.32quin,J=7.0Hz,2H,2.17q,J=13Hz,1H,1.84-1.99m,2H,1.37-1.58m,2H,0.43t,J=7.6Hz,3H。実施例4243S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-6-メトキシピリジン-2-イルメチル-3-メチルピペリジン-2-オンsec-ブチルリチウムシクロヘキサン中1.4M、0.59ml、0.824mmolを3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-6-メトキシピリジン-2-イルメチルピペリジン-2-オン実施例420ステップC、0.484g、0.785mmolの-78°CのTHF3.92ml中溶液に添加した。15分後、ヨードメタン0.098ml、1.57mmolを添加し、室温に反応物を温めた。反応内容物を飽和重炭酸ナトリウム20mLへ注ぎ、ジクロロメタン3x30mLで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー10、ヘキサン中30から90のEtOAcのステップ勾配溶離によって、最初に溶出するジアステレオマーとして表題化合物が得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδ7.48t,J=7.6Hz,1H,7.21d,J=8.1Hz,2H,6.92-7.15m,5H,6.88d,J=7.1Hz,1H,6.74d,J=7.6Hz,1H,6.57d,J=8.3Hz,1H,4.64d,J=10.5Hz,1H,3.04-3.25m,7H,2.98d,J=14.7Hz,2H,2.69t,J=13.8Hz,1H,2.21-2.44m,2H,1.89td,J=7.4,14.6Hz,1H,1.75dd,J=2.8,13.6Hz,1H,0.50t,J=7.6Hz,3H。質量スペクトルESIm/z=630.2M1。実施例4253R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-6-mエトキシピリジン-2-イルメチル-3-メチルピペリジン-2-オン表題化合物は、実施例424に記載した精製からの2番目に溶出するジアステレオマーである。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm7.53t,J=7.7Hz,1H,7.19d,J=8.1Hz,2H,7.03-7.13m,2H,6.87-7.03m,3H,6.84d,J=7.3Hz,1H,6.76d,J=7.3Hz,1H,6.62d,J=8.3Hz,1H,4.72d,J=10.8Hz,1H,3.86-4.00m,1H,3.69s,3H,3.43d,J=12.7Hz,1H,3.26-3.39m,2H,3.14-3.26m,3H,2.96-3.05m,2H,2.91br。s.,1H,2.31-2.51m,2H,2.14-2.23m,1H,2.02-2.12m,1H,1.95quind,J=7.6,14.8Hz,1H,1.39-1.64m,2H,1.29s,3H,0.51t,J=7.6Hz,3H。質量スペクトルESIm/z=630.2M1。実施例4263S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-6-ヒドロキシピリジン-2-イルメチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例422の手順に従い、実施例424の生成物を使用して、3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-6-ヒドロキシピリジン-2-イルメチル-3-メチルピペリジン-2-オンが得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm7.33dd,J=6.7,9.2Hz,1H,7.23d,J=8.1Hz,2H,7.08-7.19m,2H,6.87-7.05m,4H,6.81d,J=7.6Hz,1H,6.49d,J=9.1Hz,1H,5.95d,J=6.6Hz,1H,4.74d,J=10.3Hz,1H,3.75-4.14m,1H,3.30-3.42m,1H,3.10-3.28m,4H,2.68-3.09m,J=4.2Hz,4H,2.26-2.50m,3H,1.89-2.06m,1H,1.53-1.70m,J=3.2,13.2Hz,2H,1.49s,3H,0.52t,J=7.5Hz,3H。質量スペクトルESIm/z=616.1M1。実施例4273R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-6-ヒドロキシピリジン-2-イルメチル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例422の手順に従い、実施例425の生成物を使用して、3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルブタン-2-イル-3-6-ヒドロキシピリジン-2-イルメチル-3-メチルピペリジン-2-オンが得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδppm7.36-7.44m,1H,7.10-7.23m,2H,6.77-7.07m,5H,6.66d,J=7.8Hz,1H,6.48d,J=9.1Hz,1H,6.11d,J=6.6Hz,1H,4.74d,J=10.5Hz,1H,3.93dd,J=9.8,13.9Hz,1H,3.29t,J=6.6Hz,2H,3.20dt,J=0.9,7.5Hz,2H,3.15d,J=13.9Hz,1H,2.75-2.99m,4H,2.32-2.48m,1H,2.24t,J=13.8Hz,1H,1.98-2.10m,1H,1.88-1.96m,J=2.9Hz,1H,1.44-1.59m,1H,1.39s,3H,0.48t,J=7.6Hz,3H。質量スペクトルESIm/z=616.1M1。実施例4283R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エチルスルホニルエチル-3-3-ヒドロキシ-2-オキソプロピル-3-メチルピペリジン-2-オンオキサリルクロリド0.063ml、0.715mmolを2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-S-1-シクロプロピル-2-エチルスルホニルエチル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸実施例349、0.316g、0.572mmolのジクロロメタン1.9ml中溶液に添加した。この反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。この固形分にトリストリメチルシロキシエチレン0.42ml、1.26mmolを添加し、反応物を90°Cで撹拌した。2時間後、反応物を冷却し、THF1mLおよびHCl1.4M、0.982ml、1.375のmmolを加え、30分間還流した。冷却した後、反応物を水20mLへ注ぎ、ジクロロメタン3x20mLで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン中MeOH中1から5の2Mアンモニアのステップ勾配溶離によって表題化合物が得られた。1HNMR500MHz,クロロホルム-dδ7.11-7.30m,3H,6.96-7.10m,3H,6.89s,1H,6.70-6.85m,1H,4.82d,J=10.8Hz,1H,4.13-4.45m,J=1.7Hz,3H,3.15ddd,J=2.9,10.6,13.6Hz,1H,2.74-3.10m,6H,2.60brs,1H,2.28t,J=13.8Hz,1H,1.96dd,J=3.1,13.8Hz,1H,1.77brs,1H,1.27-1.42m,6H,0.10-0.41m,2H,-0.33brs,1H,-1.01brs,1H。質量スペクトルESIm/z=566.2M1。実施例4292-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-ジエチルアミノ-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸ステップA.メチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート過ヨウ素酸ナトリウム21.03g、98mmolを塩化ルテニウムIII水和物0.277g、1.229mmolおよび3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチルピペリジン-2-オン4.6g、12.29mmol;実施例71、ステップDを含有する溶液アセトニトリル35.1mL、酢酸エチル35.1mLおよび水52.7mL中に、20°C末満に温度を維持しながらゆっくり添加した。次いで、結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次に、この反応物を濾過し濃縮し、結果として得られた残渣を酢酸エチルに溶解することによりさらに処理した。有機物を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次に、残渣をエーテルおよびメタノール1:1の少量の混合物に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタンのジエチルエーテル中2M溶液12.29ml、24.58mmolを添加した。次いで、常温でこの溶液を終夜撹拌した。溶液を濃縮し、結果として得られた残渣は、シリカゲル溶離液:ヘキサン/酢酸エチル0から100、勾配溶離で精製し、表題化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=406M1。ステップB.メチル2-3R,5R,6S-1-アミノ-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート60の水素化ナトリウムの鉱油中懸濁液0.953g、23.82mmolを、メチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタートのDMF25mL中溶液実施例429、ステップA、4.84g、11.9mmolに添加した。結果として得られた混合物を23°Cで15分間撹拌した。O-2,4-ジニトロフェニルヒドロキシルアミン4.74g、23.82mmolを室温で添加した。この溶液を室温で1時間撹拌し、次いでMeOH1mLでクエンチした。過剰の溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーによってシリカ溶離液:DCM中0から5のMeOH;段階的勾配で精製し、表題化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=421M1、443M23。ステップC.メチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-ジエチルアミノ-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタートヨウ化エチル67.1μL、0.831mmolをメチル2-3R,5R,6S-1-アミノ-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート実施例429、ステップB、35mg、0.083mmolおよびDIEA145μL、0.831mmolのDMF中溶液に添加した。結果として得られた混合物を80°Cで12時間撹拌した。この混合物は、逆相HPLCSunfire商標PrepC18OBD10μmカラム;Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州;0.1TFAを含む40~90の水/アセトニトリル勾配によって精製した。所望の分画を集め濃縮し、表題化合物が得られた。質量スペクトルESIm/z=477M1。ステップD.2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-ジエチルアミノ-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸メチル2-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-ジエチルアミノ-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート実施例429、ステップCの水/メタノール1:1中溶液を水酸化リチウム1N、5当量で室温で15時間処理した。この混合物を濃縮し、逆相HPLCSunfire商標PrepC18OBD10μmカラム;Waters,ミルフォード,マサチューセッツ州;0.1TFAを含む40~90の水/アセトニトリル勾配によって精製した。次いで、所望の分画を集め濃縮し、表題化合物が得られた。1HNMR500MHz,メタノール-d4δppm0.222t,J=7Hz,3H1.179t,J=7Hz,3H1.389s,3H2.143dd,J=14,3.5Hz,1H2.200t,J=13.5Hz,1H2.570d,J=13.5Hz,1H2.713m,1H2.967d,J=13.5Hz,1H3.116m,1H3.251m,1H3.519ddd,J=13,11,3.5Hz,1H4.598d,J=11Hz,1H6.972d,J=7Hz,1H7.070m,1H7.099-7.16m,2H7.229m,4H;質量スペクトルESIm/z=463M1、485M23。実施例4302-3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-ジメチルアミノ-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル酢酸メチル2-3R,5R,6S-1-アミノ-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イルアセタート実施例429、ステップCは、実施例429に記載したものと同様の手順によって、ステップCのヨウ化エチルの代わりにヨウ化メチルを使用して処理した。1HNMR500MHz,メタノール-d4δppm1.356s,3H2.088dd,J=14,3.5Hz,1H2.166t,J=13.5Hz,1H2.599brs,6H2.601d,J=13.5,1Hm,7H2.933d,J=13.5Hz,1H3.429ddd,J=13,10.5,3.5Hz,1H4.672d,J=10.5Hz,1H6.965m,1H7.10-7.16m,5H7.206d,J=8.5Hz,2H;質量スペクトルESIm/z=435M1。実施例4312S,3S,5S,6R,7aR,10aS-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-エチル-2,7a-ジメチルヘキサヒドロフロ[2,3-b]オキサゾロ[3,2-a]ピリジン-95H-オンステップA:3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S,3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オンL-Selectride商標THF中1M、5.24ml、5.24mmolを3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-3-メチル-1-S-2-オキソペンタン-3-イルピペリジン-2-オン実施例149、ステップA、2g、4.36mmolの-10°CのTHF29.1ml中溶液に-7°C未満に温度を維持するように注意しながら添加した。反応物を40分間撹拌し、次いで、60mL水中のOxone商標水溶液10.73g、17.45mmolへクエンチした。添加中に温度が40°Cまで急上昇することに留意した。反応物を水/氷浴を使用して室温に冷却し、室温で1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水溶性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質は、高真空下で終夜乾燥した。カラムクロマトグラフィーによってヘキサン中10~20のアセトンを使用して精製し、表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.21-7.27m,2H,7.16ddd,J=8,2,1.2Hz,1H,7.10t,J=7.7Hz,1H,6.95-7.07m,2H,6.93t,J=1.8Hz,1H,6.70dt,J=7.5,1.2Hz,1H,5.80-5.92m,1H,5.13-5.25m,2H,4.66brs,1H,4.37d,J=10.6Hz,1H,3.52-4.11m,1H,3.20ddd,J=13.4,10.5,3.2Hz,1H,2.61d,J=7.4Hz,3H,2.11-2.30m,1H,2.06t,J=13.7Hz,1H,1.95dd,J=13.7,3.3Hz,1H,1.32-1.42m,1H,1.22d,J=6.3Hz,3H,0.59brs,3H。。LC/MSMHm/z=460.2.ステップB:2S,3S,5S,6R,8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-エチル-2,8-ジメチル-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3,2-a]ピリジン-4-イウム4-メチルベンゼンスルホナート3S,5R,6S-3-アリル-5-3-クロロフェニル-6-4-クロロフェニル-1-2S,3S-2-ヒドロキシペンタン-3-イル-3-メチルピペリジン-2-オン実施例431、ステップA、600mg、1.303mmolのトルエン43mL中溶液をp-トルエンスルホン酸ピリジニウム塩PPTS,327mg,1.30mmolで、ディーンスターク条件下で1時間処理した。NMRによる監視が約95から97の完了を示したら、反応物をさらに310mgのPPTSで処理し、30分間還流に戻した。反応混合物を高真空下で濃縮し、そのまま次の反応のために使用した。1HNMR500MHz,DMSO-d6δppm8.15-7.10多重線の連なり,12H,5.89ddt,J=17.4,10.3,7.3,Hz,1H,5.38d,J=11.0Hz,1H,5.36dd,J=16.9,1.7Hz,1H,5.27dd,J=10.1,2.1Hz,1H,5.17quin,J=6.3Hz,1H,4.12td,J=6.5,2.6Hz,1H,3.97ddd,J=13.7,11.0,3.4Hz,1H,2.81ABX,JAB=13.7Hz,JAX=7.1Hz,1H,2.72ABX,JAB=13.7Hz,JBX=7.8Hz,1H,2.43t,J=13.2Hz,1H,2.29s,3H,1.99dd,J=13.3,3.3Hz,1H,1.57d,J=6.1Hz,3H,1.32s,3H,0.95dqd,J=14.7,7.3,3.4Hz,1H,0.58t,J=7.2Hz,3H,0.45dquin,J=14.7,7.2,Hz,1H。。LC/MSm/z=442.2M。ステップC:2S,3S,5S,6R,7aR,10aS-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-エチル-2,7a-ジメチルヘキサヒドロフロ[2,3-b]オキサゾロ[3,2-a]ピリジン-95H-オン酢酸2.89mL、50.4mmolおよびテトラn-ブチルアンモニウムクロリド35.0mg、0.126mmolを含む、2S,3S,5S,6R,8S-8-アリル-6-3-クロロフェニル-5-4-クロロフェニル-3-エチル-2,8-ジメチル-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3,2-a]ピリジン-4-イウム4-メチルベンゼンスルホナート実施例431、ステップB、775mg、1.261mmolの0°Cのジクロロメタン12mL中溶液を水12mL中溶液としてKMnO4797mg、5.04mmolを添加することにより処理し、続いて水12mLですすいだ。0°Cで20分後、反応を飽和Na2S2O315mLの添加によってクエンチした。この反応物を酢酸エチル150mLで希釈し、層を分離した。有機相を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、セライト登録商標J.T.Baker,フィリップスバーグ,ニュージャージー州、ケイソウ土に通して濾過し濃縮した。試料を高真空下に終夜置いたが、酢酸が混入した生成物約4当量が得られた。アリコートは、ヘキサン中60~80の酢酸エチルを使用して精製し、表題化合物が得られた。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm7.18-7.26m,5H,7.07-7.16m,2H,7.05dt,J=7.0,1.7Hz,1H,3.92quin,J=6.1Hz,1H,3.84d,J=10.8Hz,1H,3.48d,J=17.4Hz,1H,3.34-3.42m,1H,2.52-2.56m,1H,2.34d,J=17.6Hz,1H,1.92ABX,JAB=13.9Hz,JAX=13.2Hz,1H,1.82ABX,JAB=13.9Hz,JBX=2.9Hz,1H,1.43d,J=6.3Hz,3H,1.22s,5H,0.41t,J=7.5Hz,3H。。LC/MSMHm/z=460.2.本発明の化合物は、以下のアッセイにおいて、HDM2とp53との間の相互作用の阻害を示す。均等時間分解蛍光アッセイHTRF1アッセイインビトロHTRFアッセイのための標準アッセイ条件は、1XPBS緩衝剤pH7.41mMのDTT、0.1のBSA、2.5nMのGST-hMDM2aa1-188、5nMビオチン化p53aa1-83、1.8nMのSA-XLentCisbio;ベッドフォード,マサチューセッツ州、0.6nM抗GSTクリプタートモノクローナル抗体Cisbio;ベッドフォード,マサチューセッツ州および200mMのKF中の黒色384ウェルCostarポリプロピレンプレートにおいて50ulの合計体積反応物から構成されていた。ヒトMDM2のアミノ酸残基1-188は、大腸菌中でアミノ末端グルタチオン-S-転移酵素GST融合タンパク質GST-hMDM2として発現した。ヒトp53の残渣1-83は、大腸菌中でアミノ末端AviTag商標-TrxA-6xHis融合タンパク質ビオチン化p53として発現した。各タンパク質を細胞ペーストからアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。具体的には、10uLのGST-hMDM2を、10のDMSOで希釈した10ulの化合物連続的に希釈した様々な濃度と共に室温で20分間インキュベートした。ビオチン化p53、20uLをGST-hMDM2と化合物との混合物に添加し、次いで、室温で60分間インキュベートした。SA-XLent、抗GSTクリプタート抗体およびKFで構成される検出緩衝剤10uLを、GST-hMDM2、ビオチン化p53および化合物の反応物に添加し、室温で放置して4時間を超える平衡に到達させた。反応物中のDMSOの最終濃度は2であった。時間分解蛍光読み取り値はマイクロプレート多重標識リーダーで評価した。阻害百分率はnutlin-3に対して計算した。HDM2阻害薬の効力が増すにつれて、改善されたHTRFアッセイHTRF2アッセイが開発された。アッセイ条件はすべて、試薬濃度の以下の変更以外、上記と同じであった:0.2nMのGST-hMDM21-188、0.5nMビオチン化p531-83、0.18nMのSA-XLent、および100mMのKF。結果を下表に示す。本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬p21WAF1/CIP1の活性化を示す。p21TaqMan登録商標アッセイhMDM2とp53との間の相互作用の阻害は、p53の安定化および蓄積によるp53経路の活性化を結果として生じる。p53は、その1つがp21WAF1/CIP1である多くの遺伝子の転写を活性化する。hMDM2阻害薬の効力を評価するために、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応qRT-PCRまたはTaqMan登録商標を、ジメチルスルホキシドDMSOで処理した対照細胞に対するp21転写物の準位を測定するのに用いた。1日目に、SJSA-1細胞を、増殖培地100ul中の96ウェル細胞培養皿に3x104細胞/ウェルの密度で平板培養した。RPMI1640;10mMのHEPES;1mMピルビン酸ナトリウム;1XペニシリンストレプトマイシングルタミンPSQ;および10のウシ胎児血清すべての試薬はInvitrogen;カールスバッド、カリフォルニア州から。細胞を37°C5CO2で終夜培養した。2日目に、hMDM2阻害薬を連続的にDMSOSigma-Aldrich;セントルイス,ミズーリ州に希釈した。5ulの各化合物の希釈物を、10FBSを含有する245ulの濾過したアッセイ培地RPMI1640、10mMのHEPES、1mMピルビン酸ナトリウム、および1XPSQに添加した。代替として、10のヒト血清または10のマウス血清の存在下で、または血清のない状態でアッセイを実施した。増殖培地を平板培養したSJSA-1細胞から除去し、100ul/ウェルのアッセイ培地と置き換えた。次いで、希釈した阻害薬を含有する培地100ulを各ウェルに添加し、最終体積を200ulにした。化合物の用量滴定は、DMSO対照を加えた0.049uM~50uMの範囲の最終濃度を与えた。阻害薬の存在下で37°C5CO2で7時間細胞をインキュベートした。インキュベーション時間の最後に、培地を細胞から取り除き、プレートを-80°Cで保管した。3日目に、QiagenBioRobotUniversalワークステーションを使用し、製造業者Qiagen;バレンシア、カリフォルニア州からのRNeasy96BioRobot8000キットプロトコルに従って阻害薬およびDMSOで処理したSJSA-1細胞からすべてのRNAを精製した。ただし、プロトコルはRLT溶解緩衝剤添加から始まり、DNアーゼ処理を省略し、TopElute液の添加を省略し、最終溶出容量を120ulに変更した。BioRobotUniversalがRNA抽出手順を終了した後、各ウェルからのすべてのRNAを含有する収集プレートを手短かに遠心分離機にかけて、管の底の溶出液を収集した。存在するp21転写物の準位を測定するために、qRT-PCRを使用した。p21およびハウスキーピング遺伝子、グリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼGAPDHの準位はいずれも、各阻害薬またはDMSOで処理したウェルからのすべてのRNAから工学的二重反復試験法でアッセイした。各qRT-PCRアッセイウェルは、TaqMan登録商標One-StepRT-PCRMasterMixReagentsKitInvitrogenからの以下の構成要素を含んでいた:10ulの2XTaqMan登録商標UniversalPCRMasterMix、0.5ulの40XMultiscribe商標逆転写酵素/リボヌクレアーゼ阻害薬ミックス、1ulのp2120XTaqMan登録商標遺伝子発現アッセイInvitrogen、または1ulのGAPDH20XTaqMan登録商標遺伝子発現アッセイInvitrogenのどちらか、加えて5ulのすべてのRNA、および3.5ulのDEPCH2OEMDChemicals;ギブスタウン,ニュージャージー州。qRT-PCR反応は、AppliedBiosystemsPrism7900HT装置で相対的定量デルタデルタCt法を使用して、以下のサイクル条件でアッセイした:48°Cで30分、続いて95°Cで10分、次いで、95°Cで15秒の40サイクルおよび60°Cで1分。データは、AppliedBiosystemsSDS2.2ソフトウェアで、内因性の対照としてGAPDH、および較正物質としてDMSO処理試料を使用して解析した。SDS2.2ソフトウェアは、相対的定量RQ、または、各処理試料についてのDMSO対照に対するp21準位の増加倍率を計算した。最大100のp21誘導倍率は参照化合物の適合曲線の最大値によって規定した。試験した各阻害薬用量でのp21誘導倍率を、最大百分率を代表する値に変換した。用量応答曲線をXLFitソフトウェアIDBusinessSolutions,アラメダ,カリフォルニア州を使用して作成し、試験した各阻害薬に対するIC50移動値を算定した。"