"式IIの化合物に相当する、1-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル-1H-ピラゾール-5-オール=ナトリウム塩。式IIの化合物が結晶形で存在することを特徴とする、請求項1の式IIの化合物。請求項1の式IIの化合物の製造方法であって、式Iの化合物を溶媒中で水酸化ナトリウムまたは水酸化ナトリウム水溶液またはナトリウム塩と、適当であれば塩基を添加して反応させることを特徴とする製造方法。式Iの化合物を溶媒中で水酸化ナトリウム水溶液と、適当であれば塩基を添加して反応させることを特徴とする請求項3の式II化合物の製造方法。式Iの化合物を溶媒中でトリエチルアミンを添加して水酸化ナトリウム水溶液と反応させることを特徴とする、請求項3の式II化合物の製造方法。疾患の処置および/または予防のための請求項1または2に記載の化合物。疾患の処置および/または予防のための医薬を製剤するための請求項1または2に記載の化合物の使用。心血管疾患、心不全、貧血、慢性腎疾患および腎不全を処置および/または予防するための医薬の調製のための請求項1または2に記載の化合物の使用。請求項1または2に記載の化合物を不活性で、無毒の薬学的に適切な補助剤と組み合わせて含む医薬。請求項1または2に記載の化合物をさらなる有効化合物と組み合わせて含む医薬。心血管疾患、心不全、貧血、慢性腎疾患および腎不全の処置および/または予防のための請求項9または10に記載の医薬。式Iの化合物は吸湿性で、通常の環境条件20~35°C、大気圧では、20を超える相対大気湿度下でさえ、約6重量までの水分を取り込む。相対湿度30の大気湿度では6重量の水分の取り込みはほとんど完全になされている。大気湿度が相対湿度30よりも下に下がった場合に、式Iの化合物は含んでいる水分の一部を放出する。この水分の取り込みまたは放出により、この式Iの化合物の取り扱い、例えば秤量操作、および式Iの化合物を含む医薬およびその製造に用いる、均一で安定しておりかつ規定された形での化合物Iの生成がさらに難しいものとなっている。特にこのことにより、式Iの化合物を含む投与剤形、例えば錠剤、顆粒剤または飲用液剤の製造の間、技術面での消費が増えることになる。これは大気湿度を調節および制御する処置が式Iの化合物の均一な濃度を維持するために必要なためである。式Iの化合物から、式Iの化合物と比較して決定的な利点を持つナトリウム塩を製造することが可能であることが発見された。本発明は式IIの化合物に相当する化合物、1-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル-1H-ピラゾール-5-オール=ナトリウム塩を提供する。本発明に関しては、1-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル-1H-ピラゾール-5-オール=ナトリウム塩式IIの化合物は好ましくは結晶形で存在する。本発明の式IIの化合物の使用により、大気湿度が変化する状況で、水分の取り込みまたは放出の点について式Iの公知化合物と比較して著しく高い安定性が確実に達成される。1-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル-1H-ピラゾール-5-オール=ナトリウム塩式IIの化合物は0.5重量よりも少ない水分を含み、かつ吸湿性でなく、かつ通常の環境条件20~35°C、大気圧下では相対湿度90までに大気湿度が上昇しても、その水分含量は最小限に、すなわち0.5重量未満しか変化しない。技術的には、すなわち秤量操作の間および特に顆粒剤、飲用液剤または錠剤のような投与剤形において式IIの化合物の均一な濃度が保証されなければならない場合に、式IIの化合物は取り扱いがかなり容易である。さらに、式IIの化合物は式Iの化合物と比べて水への溶解度が高い。さらに本発明は本発明の式IIの化合物の製造方法であって、式Iの化合物を溶媒中で水酸化ナトリウムまたは水酸化ナトリウム水溶液またはナトリウム塩と、適当であれば塩基を添加して反応させることを特徴とする方法を提供する。好ましくは、式Iの化合物を溶媒中で水酸化ナトリウム水溶液と、適当であれば塩基を添加して反応させることを特徴とする、本発明の式IIの化合物の製造方法である。特に好ましくは、式Iの化合物を、トリエチルアミンを添加して溶媒中で水酸化ナトリウム水溶液と反応させることを特徴とする、本発明の式IIの化合物の製造方法である。水酸化ナトリウムまたは水酸化ナトリウム水溶液またはナトリウム塩との反応は一般的に溶媒中で、好ましくは20°C~120°Cの範囲の温度で、特に好ましくは40°C~70°Cの範囲の温度で、大気圧下で行われる。得られた懸濁液から、式IIの化合物を-20°C~80°Cの間の温度、好ましくは0°C~20°Cの温度にて、大気圧下で濾過により分離し、その後乾燥させる。該反応が塩基を添加して行われる場合、一般的にまず、式Iの化合物を20°C~120°Cの温度、好ましくは40°C~70°Cの温度にて、大気圧下で有機塩基を添加して溶媒に溶解し、次に水酸化ナトリウムまたは水酸化ナトリウム水溶液またはナトリウム塩を20°C~120°C、好ましくは40°C~70°Cの温度にて、大気圧下で添加することにより、式IIの化合物が沈殿する。得られた懸濁液から、式IIの化合物を-20°C~80°Cの温度、好ましくは0°C~20°Cの温度にて、大気圧下で濾過により分離し、その後乾燥させる。水酸化ナトリウムおよび水酸化ナトリウム水溶液およびナトリウム塩は式Iの化合物に対して0.8~2モル当量のモル比で使用される。好ましくは、水酸化ナトリウムおよび水酸化ナトリウム水溶液およびナトリウム塩は式Iの化合物に対して、1.0~1.4モル当量のモル比で用いられる。適当なナトリウム塩は例えば有機酸の塩、例えば酢酸ナトリウムもしくはクエン酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム、または無機酸の塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムまたは塩化ナトリウムである。適当な溶媒は低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、1-ペンタノールまたはテトラヒドロフランまたはアセトニトリルまたはトルエンまたは1,4-ジオキサンまたは上述した溶媒の混合物または上述した溶媒の水との混合物である。好ましくは、メタノール、エタノール、2-プロパノール、テトラヒドロフランまたは上述した溶媒の水との混合物である。特に好ましくは、メタノールと水、またはエタノールと水を1:1~50:1v/vの比で混合したものであり、ことさらに好ましくは、メタノールと水を7:3~30:1v/vの比で混合したものである。適当な有機塩基は第3アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。好ましくは、トリエチルアミンである。有機塩基は式Iの化合物に対して0~4モル当量の比で用いられる。好ましくは、有機塩基は式Iの化合物に対して0.7~1.5モル当量の比で用いられる。本発明の式IIの化合物の製造は以下の反応スキームで表されうる。スキーム本発明の式IIの化合物は予測不能で、有用な薬理作用のスペクトルを示す。それ故、該化合物はヒトおよび動物において疾患の処置および/または予防のための医薬として用いるのに適している。本発明の式IIの化合物はHIFプロリル4-ヒドロキシラーゼの特異的な阻害剤として際立っている。本発明の式IIの化合物はその薬理学的な性質にもとづき、心血管疾患、特に心不全、冠動脈心疾患、狭心症、心筋梗塞、卒中、動脈硬化、本態性、肺性および悪性高血圧症ならびに末梢動脈閉塞症の処置および/または予防に用いられ得る。本発明の式IIの化合物はさらに造血障害、例えば特発性貧血、腎性貧血および腫瘍特に、化学療法により誘発される貧血、感染症特にHIV感染症または例えば関節リウマチのような他の炎症性疾患にともなう貧血の処置および/または予防に適している。本発明の式IIの化合物はさらに失血の結果としての貧血、鉄欠乏性貧血、ビタミン欠乏性貧血例えばビタミンB12欠乏の結果または葉酸欠乏の結果としての貧血、低形成性および再生不良性貧血または溶血性貧血の補助的処置、または鉄利用障害の結果としての貧血鉄非利用性貧血または他の内分泌障害例えば甲状腺機能低下症の結果としての貧血の補助的処置に適している。本発明の式IIの化合物はさらに、手術前に自己輸血用の血液を得るためにヘマトクリット値を増加させるのに適している。本発明の式IIの化合物はさらに手術関連虚血状態および外科処置、特に、人工心肺装置を使った心臓への処置例えばバイパス手術、心臓弁移植、頸動脈への処置、大動脈への処置および頭蓋冠を開くもしくは貫通する器具を用いる処置の後の該虚血状態の継続症状の処置および/または予防に用いられ得る。本発明の式IIの化合物はさらに外科的介入処置の場合に、創傷治癒の促進および回復時間の短縮を目的とした一般的な処置および/または予防に適している。本発明の式IIの化合物はさらに脳の急性および持続性の虚血状態の継続的な症状例えば脳卒中、出生時仮死の処置および予防に適している。本発明の式IIの化合物はさらにがんの処置および/または予防、ならびにがんの処置の過程で、特に細胞増殖抑制剤、抗生物質および放射線での治療の後に生じる健康障害の処置および/または予防に用いられ得る。本発明の式IIの化合物はリューマチ型の疾患および他の自己免疫疾患として見なされる型の疾患の処置および/または予防、特にそれらの疾患の医薬を用いた処置の過程でおこる健康障害の処置および/または予防に適している。本発明の式IIの化合物はさらに眼の疾患例えば緑内障、脳の疾患例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、慢性疼痛、慢性腎疾患、腎機能不全および急性腎不全の処置および/または予防、ならびに創傷治癒の促進に用いられ得る。本発明の式IIの化合物はさらに、最悪の場合カヘキシーにいたる全身的な脱力、特に高齢になるほど程度が増大しておこるものの処置および/または予防に適している。本発明の式IIの化合物はさらに性機能不全の処置および/または予防に適している。本発明の式IIの化合物はさらに糖尿病およびその継続した症状、例えば糖尿病性の大血管症および細小血管症、糖尿病性の腎障害および神経障害の処置および/または予防に適している。本発明の式IIの化合物はさらに例えば心臓、肺および肝臓の線維性疾患の処置および/または予防に適している。本発明の式IIの化合物は特に、未熟児における網膜症未熟児網膜症の予防および処置にもまた適している。本発明はさらに疾患、特に上述した疾患の処置および/または予防のための本発明の式IIの化合物の使用を提供する。本発明はさらに疾患、特に上述した疾患を処置および/または予防するための医薬を製剤するための本発明の式IIの化合物の使用を提供する。本発明はさらに有効量の本発明の式IIの化合物を用いて疾患、特に上述した疾患を処置および/または予防する方法を提供する。本発明の式IIの化合物はそれ自体で、または必要であれば他の有効化合物との組み合わせで用いられ得る。本発明はさらに本発明の式IIの化合物およびさらに一つ以上の有効な化合物を含む医薬で、特に上述した疾患の処置および/または予防のための医薬を提供する。好ましい例として言及され得る組み合わせで適当な有効化合物は、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、ベータ受容体遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、PDE阻害剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、利尿剤、アスピリン、鉄サプリメント、ビタミンB12および葉酸サプリメント、スタチン、ジギタリスジゴキシン誘導体、腫瘍化学療法剤および抗生物質である。本発明の好ましい態様においては、本発明の式IIの化合物はACE阻害剤、好ましい例としてはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与される。本発明の好ましい態様においては、本発明の式IIの化合物はアンジオテンシンAIIアンタゴニスト、好ましい例としてはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンと組み合わせて投与される。本発明の好ましい態様においては、本発明の式IIの化合物はベータ受容体遮断薬、好ましい例としては、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチ-プラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロール、またはブシンドロールと組み合わせて投与される。本発明の好ましい態様においては、本発明の式IIの化合物はカルシウムアンタゴニスト、好ましい例としては、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。本発明の好ましい態様においては、本発明の式IIの化合物はホスホジエステラーゼPDE阻害剤、好ましい例としては、ミルリノン、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、シルデナフィル、バルデナフィルまたはタダラフィルと組み合わせて投与される。本発明の好ましい態様においては、本発明の式IIの化合物は鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、好ましい例としては、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノンまたはカンレノン酸カリウムと組み合わせて投与される。本発明の好ましい態様においては、本発明の式IIの化合物は利尿剤、好ましい例としては、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与される。本発明の好ましい態様においては、本発明の式IIの化合物はスタチンのクラスのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤、好ましい例としては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。本発明の好ましい態様においては、本発明の式IIの化合物は好ましい例としては、例えばシスプラチンおよびカルボプラチンのような白金複合体、例えばシクロホスファミドおよびクロラムブシルのようなアルキル化剤、例えば5-フルオロウラシルおよびメトトレキサートのような代謝拮抗薬、例えばエトポシドおよびカンプトテシンのようなトポイソメラーゼ阻害剤、例えばドキソルビシンおよびダウノルビシンのような抗生物質、またはソラフェニブおよびスニチニブのようなキナーゼ阻害剤からなる群からの腫瘍化学療法剤と組み合わせて投与される。本発明の好ましい態様においては、本発明の式IIの化合物は、好ましい例としてはペニシリン系、セファロスポリン系または例えばシプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンのようなキノロン系からなる群からの抗生物質と組み合わせて投与される。本発明はさらに本発明の式IIの化合物を、慣用的には一つ以上の不活性で、無毒で、薬学的に適した補助剤とともに含む医薬および上述した目的のためのその使用を提供する。本発明の式IIの化合物は全身でおよび/または局所的に作用しうる。該化合物はこの目的のために適切な方法で、例えば経口で、非経口で、経肺で、経鼻で、舌下に、舌側に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮的に、結膜に、経耳にまたはインプラントもしくはステントとして投与されうる。これらの投与経路のために本発明の式IIの化合物は適当な投与剤形で投与されうる。先行技術に従って機能する投与剤形であり、本発明の式IIの化合物を急速におよび/または改良された方法で放出し、かつ本発明の化合物を結晶形でおよび/または非晶形でおよび/または溶解された形態で含む投与剤形は、経口投与、例えば、錠剤無コートもしくはコーティングされた錠剤、例えば胃液に耐性があるか、または遅れて溶解するかまたは不溶性で本発明の化合物の放出を調節するコーティング、口腔内で急速に分解する錠剤またはフィルム/オブラート、フィルム/凍結乾燥剤またはカプセル剤例えば硬もしくは軟ゼラチンカプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、小丸薬、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤、に適している。非経口投与は吸収段階を回避することによって例えば静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内、または吸収を含むことによって例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内行われうる。非経口投与に適した投与剤形は、とりわけ液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の剤形の注射および点滴製剤である。その他の投与剤形には、例えば吸入医薬剤形とりわけ吸入粉末吸引剤、ネブライザ、点鼻薬、液剤もしくはスプレー剤、舌、舌下もしくは頬側投与用の錠剤、フィルム/オブラートもしくはカプセル剤、坐薬、耳もしくは眼の製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤ローション、振盪混合剤、親油性懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム例えばパッチ、ミルク、ペースト、フォーム剤、散布用粉末剤、インプラントまたはステントが適している。経口および非経口投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。本発明の式IIの化合物は上述された投与剤形に変換されうる。これは不活性で無毒の薬学的に適した補助剤と混合することにより、それ自体公知の方法により行うことができる。これらの補助剤はとりわけ担体物質例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、溶媒例えば液体ポリエチレングリコール、乳化剤および分散剤または湿潤剤例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレイン酸、結合剤例えばポリビニルピロリドン、合成および天然ポリマー例えばアルブミン、安定剤例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤、着色剤例えば酸化鉄のような無機色素および香味料および/または臭気の矯正剤を含む。一般的に、非経口投与の場合には約0.001~1mg/体重kg、好ましくは約0.01~0.5mg/体重kgの量を投与することが効果的な結果を達成するために有利であると考えられてきた。経口投与の場合には用量は約0.01~100mg/体重kg、好ましくは約0.01~20mg/体重kg、ことさらに好ましくは0.1~10mg/体重kgである。それにもかかわらず特に体重、投与経路、有効化合物に対する個体の応答、製剤の性質および投与が行われる時点または間隔に依存して、上記の投与量を逸脱することが必要になり得る。それ故に上述の最小量よりも少ない量で十分に管理できる場合もあり得るが、一方では、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合には、これを一日の中で何回かの個々の投与量に分けるのが望ましいことがある。以下の実施例は本発明を例証するものである。本発明は本実施例に限定されない。以下の試験および実施例においてパーセントのデータは特に述べない限り重量パーセントであり、部は重量部である。溶媒比、希釈比および液体/液体溶液の濃度データは各場合において体積に関するものである。A.実施例略語:出発物質:実施例1A2-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルアクリル酸メチル2-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル酢酸エチル450gをメタノール3.5lに溶解し、トリエチルアミン30gを添加し、該混合物を22°Cで16時間撹拌した。その後、溶媒をすべて減圧下で留去した。これにより表題化合物410gを油として得た。実施例2A3-ジメチルアミノ-2-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルアクリル酸メチルジメチルホルムアミドジメチルアセタール522gを2-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルアクリル酸メチル400gに添加し、該混合物を沸騰するまで加熱した。形成した低沸点の成分を留去した。4時間後、混合物を55°Cまで冷却し、メチルtert-ブチルエーテル/2-プロパノール1050ml3:1v/vを計量して入れた。生じた懸濁液を22°Cまで冷却し、濾過した。濾過ケーキを繰り返しメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、減圧下、40°Cで乾燥させた。これにより表題化合物493gを固体として得た。実施例3A1-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル-1H-ピラゾール-5-オールエノール型;式Iaまたは2-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オンケト型;式Ibトリフルオロ酢酸5.84gを酢酸エチル210ml中の4-6-ヒドラジノピリミジン-4-イルモルホリン20gおよび2E/Z-3-ジメチルアミノ-2-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルアクリル酸メチル24.6gに添加し、該混合物を24時間還流下で撹拌した。得られた懸濁液を0°Cまで冷却し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、高吸引濾過により濾去し、その後、水160mlに懸濁した。懸濁液を酢酸4.5mlを添加することにより約pH5に調整し、さらに15分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水50mlで2回洗浄し、その後、減圧下、40°Cで乾燥させた。収量:表題化合物26.0g理論値の79.4。化合物4-6-ヒドラジノピリミジン-4-イルモルホリン実施例No.16A、2-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル酢酸エチル実施例No.39Aおよび3-ジメチルアミノ-2-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルアクリル酸エチル実施例No.3Aの製造はすでにWO2008/067871に記載されている。4-6-ヒドラジノピリミジン-4-イルモルホリンおよび3-ジメチルアミノ-2-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルアクリル酸エチルからの化合物2-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オンの製造もまたWO2008/067871に記載されている実施例No.71。実施例:実施例11-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル-1H-ピラゾール-5-オール=ナトリウム塩式IIの化合物実施例1.1実施例3Aの化合物10gをメタノール/水50ml9:1v/v中に懸濁した。撹拌しながら、45濃度の水酸化ナトリウム水溶液3.4gを該懸濁液に添加し、さらにメタノール/水50ml9:1v/vを添加した。懸濁液を50°Cまで加温し、50°Cで2時間撹拌した。その後、該混合物を0°Cまで冷却し、0°Cでさらに1時間撹拌し、濾過した。得られた濾過ケーキをメタノール/水9:1v/vで洗浄し、乾燥させた。収量:式IIの化合物10.1g;Na6.8重量。実施例1.2実施例3Aの化合物5gをエタノール/水60ml1:1v/vに懸濁し、45濃度の水酸化ナトリウム水溶液1.41gを22°Cで添加した。該懸濁液を50°Cで3日間および20°Cで2時間撹拌した。固体を濾去し、水10mlで洗浄し、乾燥させた。収量:式IIの化合物4g。実施例1.3実施例3Aの化合物30.25gをメタノール/水150ml9:1v/vに22°Cで懸濁した。トリエチルアミン13.3mlを添加し、該混合物を60°Cまで加温した。15分後、得られたほぼ透明な溶液を濾過し、フィルターをメタノール/水10ml9:1v/vで洗浄し、60°Cの集めた濾液に、45濃度の水酸化ナトリウム水溶液10.3gをゆっくりと添加した。得られた懸濁液に少量の式IIの化合物の結晶を添加し、混合物を60°Cで1時間懸濁し、その後、ゆっくりと0°Cまで冷却して濾過した。濾過ケーキをメタノール/水15ml9:1v/vで洗浄し、40°C、減圧下で乾燥させた。収量:式IIの化合物25.1g。実施例1.4実施例3Aの化合物25gをメタノール/水150ml1:1v/vに懸濁し、トリエチルアミン11mlを添加した。得られた溶液を60°Cまで加温し、45濃度の水酸化ナトリウム水溶液8.5gを添加した。得られた懸濁液をゆっくりと22°Cまで冷却し、22°Cで2時間撹拌し、その後、0~5°Cで1時間撹拌した。濾過後、濾過ケーキをメタノール/水15ml1:1v/vで洗浄し、40°C、減圧下で乾燥させた。収量:式IIの化合物26g。示差走査熱量測定DSC:Perkin-ElmerのDSC7またはPyris-1示差走査熱量計およびTGA7熱重量分析器を用いてサーモグラムを得た。DSC7またはPyris-1示差走査熱量計;製造者:Perkin-Elmer;加熱速度:2および20K/分:パージガス:窒素;るつぼ:アルミニウムるつぼ気密でない;サンプル調製:なし。TGA7熱重量分析器;製造者:Perkin-Elmer;加熱速度:10K/分;パージガス:窒素、20-30ml/分;るつぼ:開放白金るつぼ;サンプル調製:なし。1-6-モルホリン-4-イルピリミジン-4-イル-4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル-1H-ピラゾール-5-オール=ナトリウム塩式IIの化合物は300°Cをこえると融解せずに分解する。蒸気吸着および蒸気脱着:吸湿等温線はHidenAnalyticalの動的水蒸気脱着測定装置IGASorpを用いて記録した。計測温度は25°Cだった。サンプル調製は行わなかった。溶解度データ:方法:試験物質の飽和溶液を、水での懸濁液を25°Cで16時間撹拌することにより調製した。次に、得られた懸濁液を濾過し、濾液の含有量をHPLCにより決定した。IRおよびRaman分光法:式IIの化合物のIRおよびRamanスペクトル測定のために、BrukerFT/IR-分光計IFS66vおよびBrukerFT/Raman分光計MultiRAMを以下のパラメーターで用いた。式Iの化合物のIRおよびRamanスペクトル測定のために、BrukerFT/IR-分光計Vertex80vおよびBrukerFT/Raman分光計MultiRAMを以下のパラメーターで用いた。UV/VIS分光法:UV/VISスペクトルはPerkinElmer分光器Lambda40Pで以下の条件またはパラメーターを用いて測定した:キュベット:経路長1cm;石英ガラス波数範囲:200-800nmスリット幅:1nmサンプル調製:約1mg/100mlアセトニトリル/水1:1バンド:285;249nm式IIの化合物および289.3;248.2nm式Iの化合物核磁気共鳴NMR分光法:NMRスペクトルをBrukerNMR分光器Advanceで以下の条件またはパラメーターで記録した:それぞれのNMRシグナルの割当を示した式IIおよび式Iの化合物の構造式質量分析:質量分析を以下に記載した条件またはパラメーターを用いてWaters質量分析器ZQで記録した:元素分析:X線回折法:透過回折計PANalyticalのXPertPROとPIXcelカウンターマルチチャンネル:またはSTOE粉末回折系:B.薬理活性評価本発明の化合物の薬理学的性質は以下のアッセイで示されうる。略語:DMEMDulbecco変法イーグル培地FCSウシ胎仔血清TMB3,3,5,5-テトラメチルベンジジンTrisトリスヒドロキシメチルアミノメタン1.HIFプロリル4-ヒドロキシラーゼ阻害剤の活性および選択性の決定のための試験管内試験1.aHIFプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害:ヒドロキシル化されたHIFは特異的にフォンヒッペル-リンダウ蛋白質-エロンギンB-エロンギンC複合体VBC複合体に結合する。この相互作用はHIFが保存されたプロリル基においてヒドロキシル化される場合にのみおこる。そのことはHIFプロリルヒドロキシラーゼ活性を生化学的に決定するための基礎である。試験はOehmeF.,JonghausW.,Narouz-OttL.,HuetterJ.,FlammeI.,Anal.Biochem.3301,74-802004に記載のように行う。透明なNeutrAvidinHBCPierceコート96穴マイクロタイタープレートをブロッカーカゼインとともに30分間インキュベートする。その後プレートを毎回ウェルごとに洗浄緩衝液50mMTrispH7.5、100mMNaCl、10v/vブロッカーカゼイン、0.05v/vTween20200μlで3回洗浄する。ビオチン-DLDLEMLAPYIPMDDDFQLペプチドEurogentec、4102Seraing、Belgiumを洗浄緩衝液100μl中に400nMの濃度で添加する。このペプチドはプロリルヒドロキシル化の基質としてはたらき、マイクロタイタープレートに結合する。60分間インキュベートした後、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、ブロッカーカゼイン中1mMビオチンとともに30分間インキュベートし、その後、再び3回洗浄する。プロリルヒドロキシラーゼ反応をおこなうために、プレートに結合したペプチド基質をプロリルヒドロキシラーゼを含む細胞可溶化液とともに1~60分間インキュベートする。該反応は反応緩衝液20mMTrispH7.5、5mMKCl、1.5mMMgCl2、1μM-1mM2-オキソグルタレート、10μMFeSO4、2mMアスコルベート100μl中、室温でおこる。反応混合物はさらに、試験されるプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を様々な濃度で含む。試験物質は限定されるわけではないが、好ましくは、1nM~100μMの濃度で用いられる。反応はプレートを洗浄緩衝液で3回洗浄することにより停止する。プロリルヒドロキシル化の定量のために、結合緩衝液50mMTrispH7.5、120mMNaCl80μl中の大腸菌由来のチオレドキシンおよびVBC複合体の両方を含む融合蛋白質を添加する。15分後、ウサギポリクローナル抗チオレドキシン抗体の結合緩衝液中溶液10μlを添加する。さらに30分後、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗ウサギ免疫グロブリン抗体の結合緩衝液中溶液10μlを添加する。室温で30分間インキュベートした後、結合していないVBC複合体および抗体を取り除くためにプレートを3回洗浄する。結合しているVBC複合体の量を決定するために、プレートをTMBとともに15分間インキュベートする。呈色反応は1M硫酸100μlを添加することによって終了する。結合したVBC複合体の量を450nmでの吸光度を測定することで決定する。それはペプチド基質中のヒドロキシル化されたプロリンの量に比例する。別法として、ユーロピウムPerkinElmerに結合したVBC複合体をプロリルヒドロキシル化の検出に用いることができる。この場合、結合したVBC複合体の量を時間に対する蛍光により決定する。35S-メチオニンで標識されたVBC複合体を使用することもまた可能である。このために、放射活性標識VBC複合体は網状赤血球抽出液中での試験管内転写-翻訳により調製されうる。本発明の式IIの化合物はこの試験でHIFプロリルヒドロキシラーゼ活性をIC50値0.47μMEGLN2/PHD1の平均値もしくは0.14μMEGLN1/PHD2の平均値で阻害する。1.b細胞性、機能性試験管内試験:本発明の化合物の活性を組み換え細胞株を用いて定量化する。細胞は元々ヒト肺がん細胞株由来であるA549、ATCC:AmericanTypeCultureCollection、Manassas、VA20108、USA。試験細胞株を、安定した方法でPhotinuspyralisルシフェラーゼ以下、ルシフェラーゼとよぶのレポーター遺伝子を人工最小プロモーターの制御下で含むベクターで形質転換する。最小プロモーターはTATAボックスの上流に2つ低酸素応答エレメントを含むOehmeF.,EllinghausP.,KolkhofP.,SmithT.J.,RamakrishnanS.,HutterJ.,SchrammM.,FlammeI.,Biochem.Biophys.Res.Commun.2962,343-92002。低酸素例えば1酸素存在下で24時間培養の影響下または非選択的ジオキシゲナーゼ阻害剤例えば濃度100μMのデスフェロキサミン、濃度100μMの塩化コバルトまたは濃度1mMのN-オキサリルグリシンジエチルエステルの作用下では、試験細胞株はルシフェラーゼを産生し、ルシフェラーゼは適当な生物発光試薬例えばSteady-Glo登録商標ルシフェラーゼアッセイシステム、PromegaCorporation、Madison、WI53711、USAおよび適当なルミノメーターを用いて検出および定量されうる。試験方法:試験の前日に細胞を384または1,536穴マイクロタイタープレート中の、正確に計算された量の培地DMEM、10FCS、2mMグルタミンに播種し、細胞インキュベーター96大気湿度、5v/vCO2、37°Cで保持する。試験当日は、試験物質を培地中に勾配濃度で添加する。陰性対照となるバッチ中の細胞には試験物質を何も添加しない。細胞の阻害剤への感受性を決定する陽性対照として、例えばデスフェロキサミンを最終濃度100μMで添加する。試験物質をマイクロタイタープレートのウェルに移してから6~24時間後に、生じる光シグナルをルミノメーターで測定する。量/効果の関係を最大半量活性濃度EC50値とよばれるを決定する基準となる測定値を用いてプロットする。本明細書に記載する試験では、本発明の式II化合物は7μMのEC50値をもつ。1.c細胞性、機能性試験管内遺伝子発現調節試験:試験物質処理後のヒト細胞株における特異的なmRNAの発現調節を調べるため、以下の細胞株を6または24穴プレートで培養する:ヒト肝細胞腫細胞HUH、JCRB細胞バンク、日本、ヒト胎性腎線維芽細胞HEK/293、ATCC、Manassas、VA20108、USA、ヒト子宮頸がん細胞HeLa、ATCC、Manassas、VA20108、USA、ヒト臍帯静脈内皮細胞HUVEC、Cambrex、EastRutherford、NewJersey07073、USA。試験物質を添加して24時間後に、細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄し、そこから全RNAを適当な方法例えばTrizol登録商標試薬、InvitrogenGmbH、76131Karlsruhe、Germanyを用いて得る。典型的な分析実験のために、この方法で得た全RNAを1μgずつDNaseIで消化し、適当な逆転写酵素反応ImProm-II逆転写システム、PromegaCorporation、Madison、WI53711、USAを用いて相補DNAcDNAに翻訳する。いずれの場合も、この方法で得られたバッチ中のcDNAの2.5をポリメラーゼ連鎖反応に用いる。調べる遺伝子のmRNAの発現レベルをABIPrism7700シーケンス検出器AppliedBiosystems、Inc.を用いたリアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応によって調べるTaqMan-PCR;HeidC.A.,StevensJ.,LivakK.J.,WilliamsP.M.,GenomeRes.610,986-941996。この実験で使用するプライマー-プローブの組み合わせはPrimerExpress1.5ソフトウェアAppliedBiosystems、Inc.を用いて作る。具体的には、エリスロポエチン、カルボアンヒドラーゼIX、乳酸デヒドロゲナーゼAおよび血管内皮細胞増殖因子のmRNAを調べる。2.心血管系内の作用検出のための生体内試験2.a遺伝子発現調節の生体内試験:適当な溶媒に溶解した試験化合物をマウスまたはラットに胃管投与による経口投与、腹腔内投与または静脈内投与のいずれかにより投与する。典型的な用量は体重1kgおよび投与一回あたり0.1、0.5、1、5、10、20、50、100および300mgの物質である。対照動物は溶媒のみを受ける。試験物質投与の4、8または24時間後に、動物をイソフルランの過剰投与およびその後の頸部骨折により屠殺し、調べる器官を取り出す。器官の一部を液体窒素で瞬間凍結させる。器官部分から全RNAをB.1.aに記載されたように得、これをcDNAに翻訳する。調べる遺伝子のmRNA発現レベルをABIPrism7700シーケンス検出器を用いたリアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応により調べるTaqMan-PCR;HeidC.A.,StevensJ.,LivakK.J.,WilliamsP.M.,GenomeRes.610,986-941996。本発明の物質は経口または非経口投与後にはプラシーボ対照と比較して腎臓においてエリスロポエチンmRNAの著しい濃度依存的な増加をもたらす。2.b血清中のエリスロポエチンレベルの決定:適当な溶媒中の試験物質をマウスまたはラットに腹腔内または経口のどちらかで一日に一度または二度投与する。典型的な用量は体重1kgおよび投与一回あたり0.1、0.5、1、5、10、20、50、100および300mgの物質である。プラシーボ対照動物は溶媒のみを受ける。投与の前および最後の物質投与の4時間後に動物から短期麻酔下で後眼窩静脈叢または尾静脈から採血する。血液をリチウムヘパリンの添加により非凝固性にする。血漿を遠心分離により得る。血漿中のエリスロポエチンの含有量を製造者の指示にしたがい、エリスロポエチン-ELISAQuantikine登録商標マウスEpoイムノアッセイ、RDSystems、Inc.,Minneapolis、USAにより決定する。測定値をマウスエリスロポエチン用に記録されている基準測定値を用いてpg/mlに変換する。本発明の物質は経口および非経口投与の後、初期値およびプラシーボ対照と比較して血漿中のエリスロポエチンの著しい濃度依存的な増加をもたらす。2.c末梢血の細胞組成の決定:適当な溶媒中の試験物質をマウスまたはラットに腹腔内もしくは経口のどちらかで一日に一回または二回、数日間投与する。典型的な用量は例えば体重1kgおよび投与一回あたり0.1、0.5、1、5、10、20、50、100および300mgの物質である。対照動物は溶媒のみを受ける。試験の最後に、短期麻酔下で動物の眼角の静脈叢または尾静脈から採血し、クエン酸ナトリウムの添加により非凝固にする。血液サンプルにおいて赤血球、白血球および血小板の濃度を適当な電子測定器により決定する。いずれの場合も、網状赤血球の濃度はこの目的に適当な染色液KABELabortechnik、Numbrechtで染色した血液塗抹標本を用いて1000の赤血球を顕微鏡スクリーニングすることで決定する。ヘマトクリット値の決定のため、ヘマトクリット管を用いて後眼窩静脈叢から採血し、この目的に適した遠心分離機で管の遠心分離を行ったあと、ヘマトクリット値を手動で読み取る。本発明の物質は経口および非経口投与ののち、初期値およびプラシーボ対照と比較して、ヘマトクリット、赤血球数および網状赤血球の著しい濃度依存的な増加をもたらす。C.医薬組成物の実施例本発明の化合物は以下のように医薬製剤に変換されうる:錠剤:組成:本発明の化合物100mg、ラクトース一水和物50mg、トウモロコシデンプン天然50mg、ポリビニルピロリドンPVP25BASF、Ludwigshafen、Germany10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。製剤:本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を5濃度w/wのPVP水溶液で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を慣用の打錠機で打錠する錠剤の型については上記参照のこと。打錠に推奨される値として、15kNの押圧を使用する。経口投与用懸濁液:組成:本発明の化合物1000mg、エタノール961000mg、Rhodigel登録商標FMC提供のキサンタンガム、Pennsylvania、USA400mgおよび水99g。経口用懸濁液10mlは本発明の化合物の個々の用量100mgに相当する。製剤:Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を該懸濁液に添加する。撹拌しながら水を加える。混合物をRhodigelの膨張が終わるまで約6時間撹拌する。経口投与用溶液:組成:本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール40097g。経口溶液20gは本発明の化合物の個々の用量100mgに相当する。製剤:本発明の化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。撹拌操作を本発明の化合物の溶解が完了するまで続ける。静脈注射用溶液:本発明の化合物を生理学的に許容される溶媒例えば等張食塩水、グルコース溶液5および/またはPEG400溶液30に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を滅菌濾過し、無菌でパイロジェンを含まない注射容器に移す。"