"治療上有効な量の、アンブリセンタン、シタクスセンタンおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニストERA、ならびに治療上有効な量の、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるホスホジエステラーゼ5型PDE5インヒビター、を含む、組み合わせ治療であって、ここで前記選択的A型ERAと前記PDE5インヒビターとの重量比は、約1:1~約1:10の範囲にある、組み合わせ治療。前記選択的A型ERAが、アンブリセンタンもしくはその塩であり、前記PDE5インヒビターが、タダラフィルもしくはその塩である、請求項1に記載の組み合わせ治療。前記選択的A型ERAと前記PDE5インヒビターとの重量比が、約1:2~約1:5の範囲にある、請求項1または2に記載の組み合わせ治療。前記選択的A型ERAおよび前記PDE5インヒビターが、別個に処方される、請求項1に記載の組み合わせ治療。前記選択的A型ERAおよび前記PDE5インヒビターが、単一の剤形で処方される、請求項1に記載の組み合わせ治療。非経口投与のために処方される、請求項1に記載の組み合わせ治療。経口投与のために処方される、請求項1に記載の組み合わせ治療。前記組み合わせ治療が、錠剤形態もしくはカプセル剤形態にある、請求項1に記載の組み合わせ治療。前記アンブリセンタンもしくはその塩の量が、1日に約1mg~約100mgである、請求項2に記載の組み合わせ治療。前記アンブリセンタンもしくはその塩の量が、1日に約2mg~約20mgである、請求項2に記載の組み合わせ治療。投与される前記タダラフィルもしくはその塩の量が、1日に約5mg~約500mgである、請求項2に記載の組み合わせ治療。投与される前記タダラフィルもしくはその塩が、1日に約10mg~約100mgである、請求項2に記載の組み合わせ治療。前記組み合わせ治療が、治療上有効な量の、アンブリセンタン、シタクスセンタンおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニストERA、ならびに治療上有効な量の、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるホスホジエステラーゼ5型PDE5インヒビター、から本質的になり、ここで前記選択的A型ERAと前記PDE5インヒビターとの重量比は、約1:1~約1:10の範囲にある、請求項1に記載の組み合わせ治療。プロスタノイド、タダラフィル以外のPDE5インヒビター、アンブリセンタン以外のエンドセリンレセプターアンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、抗凝固薬、酸素およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種の薬物を含む、第3の活性薬剤をさらに含む、請求項1に記載の組み合わせ治療。患者における肺高血圧症を処置するための方法であって、前記方法は、治療上の量の、アンブリセンタン、シタクスセンタンおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される選択的A型ERAを、治療上有効な量の、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるPDE5インヒビターと組み合わせて、前記患者に投与する工程を包含し、ここで前記選択的A型ERAと前記PDE5インヒビターとの重量比は、約1:1~約1:10の範囲にある、方法。前記選択的A型ERAが、アンブリセンタンもしくはその塩であり、前記PDE5インヒビターが、タダラフィルもしくはその塩である、請求項15に記載の方法。前記選択的A型ERAと前記PDE5インヒビターとの重量比が、約1:2~約1:5の範囲にある、請求項15に記載の方法。前記選択的A型ERAおよび前記PDE5インヒビターが、逐次的様式で投与される、請求項15~17のいずれか1項に記載の方法。前記選択的A型ERAおよび前記PDE5インヒビターが、同時に投与される、請求項15~17のいずれか1項に記載の方法。前記選択的A型ERAおよび前記PDE5インヒビターが、経口投与されるかもしくは非経口投与される、請求項15~17のいずれか1項に記載の方法。前記アンブリセンタンもしくはその塩、ならびに前記タダラフィルもしくはその塩が、組み合わされた投薬単位として投与される、請求項16に記載の方法。前記組み合わされた投薬単位が、錠剤もしくはカプセル剤である、請求項21に記載の方法。投与される前記アンブリセンタンもしくはその塩の量が、1日に約1mg~約100mgである、請求項16に記載の方法。投与される前記アンブリセンタンもしくはその塩の量が、1日に約2mg~約20mgである、請求項23に記載の方法。投与される前記タダラフィルもしくはその塩の量が、1日に約5mg~約500mgである、請求項16に記載の方法。投与される前記タダラフィルもしくはその塩の量が、1日に約10mg~約100mgである、請求項25に記載の方法。前記選択的A型ERAおよび前記PDE5インヒビターが、1日に1回投与される、請求項15~26のいずれか1項に記載の方法。前記肺高血圧症が、肺動脈高血圧症PAHを含む、請求項15に記載の方法。前記PAHが、特発性PAH、家族性PAHまたは別の疾患もしくは状態と関連したPAHを含む、請求項15に記載の方法。ベースラインにある前記PAHが、WHOクラスII、IIIもしくはIVのPAHである、請求項15に記載の方法。患者におけるエンドセリン誘導性血管収縮を阻害するための方法であって、前記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を、タダラフィルもしくはその塩と組み合わせて前記患者に投与する工程を包含し、ここで前記アンブリセンタンもしくはその塩の量と前記タダラフィルもしくはその塩の量との重量比は、約1:1~約1:10の範囲にある、方法。患者における疾患を処置するための方法であって、前記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を、タダラフィルもしくはその塩と組み合わせて前記患者に投与する工程を包含し、ここで前記疾患は、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、急性腎不全、腎機能不全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、喘息、アテローム硬化症、血管内凝固、血管形成術後の再狭窄、虚血もしくは中毒によって引き起こされる高血圧症、虚血もしくは中毒によって引き起こされる腎不全、レイノー症候群および喘息性の気道状態からなる群より選択され、前記アンブリセンタンもしくはその塩の量と前記タダラフィルもしくはその塩の量との重量比は、約1:1~約1:10の範囲にある、方法。開示の要旨本開示は、肺収縮の弛緩および/もしくは低酸素症誘導性肺動脈圧PAPの阻害において共同作用する、ホスホジエステラーゼ5型インヒビターPDE5インヒビターとの組み合わせにおいて、選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニスト選択的A型ERAの投与を記載する。肺収縮を弛緩するかもしくはPAPを阻害する能力は、患者における肺高血圧症、ならびに種々の他の状態これらは、本明細書に記載されるを処置および予防するために有用である。この組み合わせ治療は、上記選択的A型ERAが、治療上有効な用量において投与され、上記PDE5インヒビターが、治療上有効な用量において投与される場合に、増強された治療効果をもたらす。上記選択的A型ERAおよび上記PDE5インヒビターのうちのいずれか一方もしくは両方は、それらの共同作用に起因して、それらそれぞれの標準的な治療上の用量よりも少ない量で投与され得る。上記2種の薬剤の特定の比は、上記共同作用の有効性を増大すらさせる。その結果、その有効性は、各薬剤の単一投与すなわち、単一薬剤の投与の有効性の合計より実質的に大きい。一局面において、上記選択的A型ERAの量と上記PDE5インヒビターの量との比は、このような増強された有効性を得るために、約2:1~約1:3であり得る。あるいは、上記選択的A型ERAの量と上記PDE5インヒビターの量との比は、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9もしくは1:10~約1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:15もしくは1:20の範囲に及び得る。別の局面において、このような組み合わせは、各薬剤の単一投与の有効性の合計より少なくとも約5、もしくは代わりに10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、90もしくは100高い有効性を達成し得る。選択的A型ERAの非限定的例としては、アンブリセンタンおよびシタクスセンタンならびにこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。一局面において、上記選択的A型ERAは、アンブリセンタンである。PDE5インヒビターの例としては、タダラフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル、バルデナフィルおよびウデナフィルならびにこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。一局面において、上記PDE5インヒビターは、タダラフィルである。よって、一局面において、本開示は、必要な患者における肺高血圧症の処置および/もしくは予防のための方法に関する。上記方法は、タダラフィルもしくはその塩との組み合わせにおいて、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩の投与を包含し、ここでアンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約1:1~約1:10、もしくは代わりに約1:2~約1:5、もしくは代わりに約1:3の範囲にある。本開示の別の局面は、必要な患者における肺高血圧症を処置もしくは予防するための方法を提供し、上記方法は、タダラフィルもしくはその塩との組み合わせにおいて、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を上記患者に投与する工程を包含し、ここで上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの投与の有効性は、上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの単一投与の有効性の合計より、少なくとも約25、または代わりに40もしくは50高い。さらに提供されるのは、一局面において、必要な患者における肺高血圧症を処置もしくは予防するための方法であり、上記方法は、タダラフィルもしくはその塩との組み合わせにおいて、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を上記患者に1日に1回投与する工程を包含し、ここでアンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約1:3である。本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかにおいて、上記肺高血圧症は、肺動脈高血圧症PAH特発性PAH、家族性PAH、または別の疾患もしくは状態と関連したPAHが挙げられるが、これらに限定されないを含む。一局面において、ベースラインにおける上記PAHは、WHOクラスI、II、IIIもしくはIVのPAHである。別の局面において、必要な患者におけるエンドセリン誘導性血管収縮を阻害するための方法が提供され、上記方法は、タダラフィルもしくはその塩との組み合わせにおいて、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を上記患者に投与する工程を包含し、ここでaアンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約1:1~約1:10の範囲にあり、そして/またはb上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの投与の有効性は、上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの単一投与の有効性の合計より少なくとも約25高い。また、一局面において、必要な患者における疾患を処置もしくは予防するための方法が提供され、上記方法は、タダラフィルもしくはその塩との組み合わせにおいて、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を上記患者に投与する工程を包含し、ここで上記疾患は、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、急性腎不全、腎機能不全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、喘息、アテローム硬化症、血管内凝固、血管形成術後の再狭窄、虚血もしくは中毒によって引き起こされる高血圧症、虚血もしくは中毒によって引き起こされる腎不全、レイノー症候群および喘息性の気道状態asthmaticairwayconditionからなる群より選択され、そしてここでaアンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約1:1~約1:10の範囲にあり、そして/またはb上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの投与の有効性は、上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの単一投与の有効性の合計より少なくとも約25高い。なお、アンブリセンタンもしくはその塩の望ましくない副作用を低下させるための方法がさらに提供され、治療上の量の、タダラフィルもしくはその塩を上記患者に投与する工程を包含し、ここでaアンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約1:1~約1:10の範囲にあり、そして/またはb上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの投与の有効性は、上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの単一投与の有効性の合計より少なくとも約25高い。アンブリセンタンもしくはその塩の治療上有効な用量を低下させるための方法もまた提供され、上記方法は、治療上の量の、タダラフィルもしくはその塩を上記患者に投与する工程を包含し、ここでaアンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約1:1~約1:10の範囲にあり、そして/またはb上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの投与の有効性は、上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの単一投与の有効性の合計より少なくとも約25高い。なお、一局面において、本開示は、タダラフィルもしくはその塩の望ましくない副作用を低下させるための方法を提供し、上記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を上記患者に投与する工程を包含し、ここでaアンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約1:1~約1:10の範囲にあり、そして/またはb上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの投与の有効性は、上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの単一投与の有効性の合計より少なくとも約25高い。別の局面において、タダラフィルもしくはその塩の治療上有効な用量を低下させるための方法が提供され、上記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を上記患者に投与する工程を包含し、ここでaアンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約1:1~約1:10の範囲にあり、そして/またはb上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの投与の有効性は、上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの単一投与の有効性の合計より少なくとも約25高い。薬学的処方物もまた、提供される。一局面は、治療上の量の、タダラフィルもしくはその塩およびアンブリセンタンもしくはその塩、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的処方物を提供し、ここでaアンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約1:1~約1:10の範囲にあり、そして/またはb上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの組み合わせの有効性は、上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの単一投与の有効性の合計より少なくとも約25高い。一局面において、本開示は、患者における肺高血圧症を処置するための方法を提供し、PDE5インヒビターおよびその代謝産物との組み合わせにおいて、選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニストを含む組み合わせ治療の治療上有効な量を投与する工程を包含し、この選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニストとPDE5インヒビターおよびその代謝産物とは、約1:1~約1:10の範囲の治療上有効な比において、実質的な有害副作用の非存在下で肺高血圧症を有する患者に治療上の利益を提供するように共同作用する。別の局面において、本発明は、患者における肺高血圧症を処置するための方法を開示し、上記方法は、選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニスト、PDE5インヒビター、および肺高血圧症もしくは関連状態の処置に有効な第3の活性薬剤、ならびにそれらの代謝産物を含む治療上有効な量の組み合わせ治療を投与する工程を包含し、この選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニストとPDE5インヒビターとは、約1:1~約1:10の範囲にある治療上有効なモル比において、実質的な有害副作用の非存在下で肺高血圧症を有する患者に治療上の利益を提供するように共同作用する。一局面において、本開示は、約1:1~約1:10の範囲にある治療上有効な比において、実質的な有害副作用の非存在下で肺高血圧症を有する患者に治療上の利益を提供するように共同作用する、治療上の量の、選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニストおよびPDE5インヒビターを含む組み合わせ治療の薬学的処方物を提供する。一局面において、本開示は、タダラフィルもしくはその塩およびアンブリセンタンもしくはその塩の治療上の量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的処方物を提供し、ここでアンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約1:3である。別の局面において、本開示は、約1:1~約1:10の範囲にある治療上有効なモル比において、実質的な有害副作用の非存在下で肺高血圧症を有する患者に治療上の利益を提供するように共同作用する、選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニスト、PDE5インヒビター、および肺高血圧症もしくは関連状態の処置に有効な第3の活性薬剤、ならびにそれらの代謝産物を含む組み合わせ治療の薬学的処方物を提供する。図面全体を通じて使用される場合、用語AMBとは、アンブリセンタンに言及し、TADとは、タダラフィルに言及し、BOSとは、ボセンタンに言及し、MACとは、マシテンタンmacitentanに言及する。開示の詳細な説明1.定義および一般的パラメーター本明細書において使用される場合、以下の語および語句は、一般に、それらが使用される状況が他のことを示す程度を除いて、以下に示されるとおりの意味を有すると意図される。本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形1つの、あるa、1つの、あるanおよび上記、その、このtheとは、その状況が明らかに他のことを指さなければ、複数の指示対象を含むことに注意すべきである。従って、例えば、組成物中の薬学的に受容可能なキャリアへの言及は、2種以上の薬学的に受容可能なキャリアなどを含む。含むcomprisingとは、上記組成物および方法が、記載される要素を含むが、他を排除しないことを意味すると意図される。~から本質的になるとは、組成物および方法を規定するために使用される場合、その意図される使用のための組み合わせに対して、いかなる本質的に重要な他の要素をも排除することを意味するものとする。従って、本明細書で規定されるとおりの要素から本質的になる組成物は、単離法および精製法に由来する微量の夾雑物、ならびに薬学的に受容可能なキャリア例えば、リン酸緩衝化生理食塩水、保存剤などを排除しない。~からなるとは、他の成分の微量よりも多い量の要素、および本開示の組成物を投与するための実質的な方法の工程を排除することを意味するものとする。これら接続用語の各々によって規定される実施形態は、本開示の範囲内にある。エンドセリンレセプターアンタゴニストERAとは、エンドセリンレセプターをブロックする薬剤である。少なくとも2種の主要な公知のエンドセリンレセプターETAおよびETBが存在し、これらはともに、Gタンパク質共役レセプターであり、その活性化は、細胞内遊離カルシウムの上昇を生じる。3つの主要な種のERAが存在する:選択的A型レセプターアンタゴニスト例えば、シタクスセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、BQ-123これらは、エンドセリンAレセプターに影響を及ぼす;二重アンタゴニスト例えば、ボセンタン、マシテンタン、テゾセンタンこれらは、エンドセリンAレセプターおよびBレセプターの両方に影響を及ぼす;ならびに選択的B型レセプターアンタゴニスト例えば、BQ-788これは、エンドセリンBレセプターに影響を及ぼす。選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニストもしくは選択的A型ERAは、上記A型エンドセリンレセプターを選択的に標的とする。アンブリセンタンもしくはAMBとは、米国特許第5,703,017号;同第5,932,730号および同第7,109,205号に記載されている。それは、化合物2S-2-[4,6-ジメチルピリミジン-2-イルオキシ]-3-メトキシ-3,3-ジフェニルプロパン酸に言及し、以下の化学式:を有する。アンブリセンタンは、PAHの1日1回の処置に関して、米国食品医薬品局FDAによって販売が承認されており、商品名Letairis登録商標の下で市場に出ている。欧州においては、アンブリセンタンは、商品名Volibris登録商標の下で承認されている。アンブリセンタンとは、本明細書で使用される場合、米国特許公報第2010/0204163号に記載されるアンブリセンタンの代謝産物を含むことが意図される。上記アンブリセンタン代謝産物は、以下の化学式:を有する化合物を含み、ここでR1は、-OHもしくは-OCH3であり;R2は、-H、低級アルキルもしくはグリコシジルであり;そしてR3およびR4は、独立して、-CH3、-COHもしくは-CH2OR6であり、ここでR6は、-Hもしくは1~20個の炭素原子を有するヒドロカルビル基である。シタクスセンタンとは、化合物N-4-クロロ-3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル-2-[2-6-メチル-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルアセチル]チオフェン-3-スルホンアミド、およびその薬学的に受容可能な塩に言及する。シタクスセンタンは、BarstRJら2004AmericanJournalofRespiratoryCriticalCareMedicine1694:441-7に記載されている。シタクスセンタンは、以下の化学式:を有する。シタクスセンタンは、2008年にPAHの処置に関してThelin登録商標として市場に出されたが、その後、2010年に市場から除かれた。ホスホジエステラーゼ5型インヒビターもしくはPDE5インヒビターとは、肺内部の動脈壁平滑筋において、および陰茎海綿体に供給する血管を裏打ちする平滑筋細胞において、サイクリックGMPに対してホスホジエステラーゼ5型の分解作用をブロックする薬剤に言及する。PDE5インヒビターは、肺高血圧症の処置のために、および勃起不全の処置において使用される。PDE5インヒビターの例としては、タダラフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル、バルデナフィルおよびウデナフィルならびにこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。一局面において、上記PDE5インヒビターは、タダラフィルである。タダラフィルもしくはTADは、米国特許第5,859,006号および同第6,821,975号に記載されている。それは、化合物6R-trans-6-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-ピラゾロ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオンに言及し、以下の化学式:を有する。タダラフィルは、PAHの処置に関して商品名Cialis登録商標の下でおよび商品名Adcirca登録商標の下で、勃起不全EDを処置するために丸剤の形態において現在市場に出ている。アバナフィルとは、化合物4-[3-クロロ-4-メトキシベンジルアミノ]-2-[2-ヒドロキシメチル-1-ピロリジニル]-N-2-ピリミジニルメチル-5-ピリミジンカルボキサミド、およびその薬学的に受容可能な塩に言及する。アバナフィルは、LiminM.ら2010ExpertOpinInvestigDrugs,1911:1427-37に記載されている。アバナフィルは、以下の化学式:を有する。アバナフィルは、勃起不全のために開発中である。アバナフィルは、現在、これと関連した、商標登録された用語はないが、VivusInc.によって開発中である。ロデナフィルとは、化合物ビス-2-{4-[4-エトキシ-3-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル-ベンゼンスルホニル]ピペラジン-1-イル}-エチルカーボネートに言及し、以下の化学式:を有する。ロデナフィルについてのより多くの情報が、ToqueHAら2008EuropeanJournalofPharmacology,5911-3:189-95において入手可能である。ロデナフィルは、ブラジルのCristaliaProdutosQuimicoseFarmaceuticosによって製造され、商標名Helleva登録商標の下で販売されている。ロデナフィルは、第3相臨床試験を経たが、米国FDAによって、米国での使用に関しては未だ承認されていない。ミロデナフィルとは、化合物5-エチル-3,5-ジヒドロ-2-[5-[4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジニル]スルホニル-2-プロポキシフェニル]-7-プロピル-4H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンに言及し、以下の化学式:を有する。ミロデナフィルについてのより多くの情報は、PaickJSら2008TheJournalofSexualMedicine,511:2672-80において見いだされ得る。ミロデナフィルは、現在、米国における使用に関して承認されていないが、臨床試験が行われている最中である。クエン酸シルデナフィル名称Viagra登録商標の下で市場に出ているは、米国特許第5,250,534号に記載されている。それは、1-[4-エトキシ-3-6,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イルフェニルスルホニル]-4-メチルピペラジンに言及し、以下の化学式:を有する。クエン酸シルデナフィルViagra登録商標、Revatio登録商標として、および種々の他の商品名の下で販売されるは、勃起不全およびPAHを処置するために示される。バルデナフィルとは、化合物4-[2-エトキシ-5-4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル-フェニル]-9-メチル-7-プロピル-3,5,6,8-テトラアザビシクロ[4.3.0]ノナ-3,7,9-トリエン-2-オンに言及し、以下の化学式:を有する。バルデナフィルは、米国特許第6,362,178号および同第7,696,206号に記載されている。バルデナフィルは、勃起不全を処置するために、商品名Levitra登録商標の下で市場に出ている。ウデナフィルとは、化合物3-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-4,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル-N-[2-1-メチルピロリジン-2-イルエチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミドに言及し、以下の化学式:を有する。ウデナフィルについてのより多くの情報は、KouvelasD.ら2009CurrPharmDes,1530:3464-75において見いだされ得る。ウデナフィルは、商品名Zydena登録商標の下で市場に出ているが、米国における使用については承認されていない。上記の化合物のうちの各々は、全体をとおして使用される場合、遊離酸、遊離塩基、もしくはその薬学的に受容可能な塩を含むことが意図される。本明細書で使用される場合、用語塩とは、種々の生理学的に受容可能な有機のおよび無機の対イオンから得られる、ある化合物の薬学的に受容可能な塩に言及する。このような対イオンは、当該分野で周知であり、これらとしては、単なる例示によれば、上記分子が酸性官能基を含む場合、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウム例えば、テトラアルキルアンモニウムなど;そして上記分子が塩基性官能基を含む場合、有機酸もしくは無機酸の塩例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、パモ酸塩pamoate、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびシュウ酸塩などが挙げられる。適切な薬学的に受容可能な塩としてはまた、Remington’sPharmaceuticalSciences,17thEdition,pg.14181985およびP.HeinrichStahl,CamilleG.WermuthEds.,HandbookofPharmaceuticalSaltsProperties,Selection,andUse;2002において列挙されるものが挙げられる。酸付加塩の例としては、酸例えば、ヨウ化水素酸hydroiodicacid、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸から形成されるもの、および有機酸例えば、アルギン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、安息香酸、カンファースルホン酸camphorsulfuricacid、クエン酸、エンボン酸embonicacidパモ酸pamoicacid、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、イソニコチン酸、イセチオン酸isothionicacid、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、サッカリン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸sulfinilicacid、トリフルオロ酢酸およびアリールスルホン酸例えば、ベンゼンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸と形成されるものが挙げられる。アルカリ金属およびアルカリ土類金属、ならびに有機塩基と形成される塩基付加塩の例としては、クロロプロカイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、メグルミンmeglumaineN-メチルグルカミン、およびプロカイン、ならびに内部で形成される塩が挙げられる。生理学的に受容可能でないアニオンもしくはカチオンを有する塩は、生理学的に受容可能な塩の調製のために、および/もしくは非治療的例えば、インビトロ状況における使用のために、有用な中間体として、本開示の範囲内にある。本開示は、アンブリセンタンおよびタダラフィル両方の塩を使用することを具体的に企図し、タダラフィルおよび/もしくはアンブリセンタンの塩の混合物をさらに企図する。特定の実施形態において、上記アンブリセンタンおよび/もしくはタダラフィルは、本明細書で使用される場合、十分にイオン化されておらず、共結晶の形態において存在してもよい。一実施形態において、本開示は、アンブリセンタンおよび/もしくはタダラフィルの共結晶を含む共結晶組成物を提供し、ここで上記共結晶は、アンブリセンタンおよび/もしくはタダラフィル、ならびに共結晶形成因子co-crystalformerを含む。用語共結晶とは、アンブリセンタンおよび/もしくはタダラフィル、ならびに1種以上の共結晶形成因子を含む結晶性物質例えば、薬学的に受容可能な塩に言及する。特定の実施形態において、上記共結晶は、遊離形態すなわち、遊離分子、両性イオン、水和物、溶媒和物などもしくは塩これは、水和物および溶媒和物の塩を含むと比較して、改善された特性を有し得る。さらなる実施形態において、上記改善された特性は、以下からなる群より選択される:増大した溶解度、増大した溶解、増大したバイオアベイラビリティー、増大した用量応答、低下した吸湿性、通常は無定形化合物の結晶性形態、塩形成が困難なもしくは塩形成できない化合物の結晶性形態、低下した形態多様性、より望ましい形態など。共結晶を作製し、特徴付けるための方法は、当業者に周知である。語句組み合わせ治療とは、選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニストおよびPDE5インヒビターの使用を定義するにあたって、上記薬物組み合わせの有益な効果を提供するレジメンにおいて、逐次的様式で各薬剤の投与を包含することが意図され、実質的に同時の様式で例えば、これら活性薬剤の固定された比を有する単一のカプセル剤の経口摂取、または各薬剤についての複数の別個のカプセル剤の摂取によってこれら薬剤の共投与co-administrationを包含することも意図される。組み合わせ治療はまた、静脈内、筋肉内、もしくは他の非経口経路による身体への同時投与もしくは逐次的投与を包含する洞経路sinuspassageにおいて見いだされるように、粘膜組織を介する直接的な吸収を含む。逐次的投与はまた、上記個々の要素が、異なる時間において、および/もしくは異なる経路によって投与され得るが、組み合わせにおいて作用して、有益な効果例えば、増強された有効性を提供する薬物組み合わせを含む。特定の実施形態において、組み合わせ治療は、2種の活性薬剤すなわち、選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニストおよびPDE5インヒビターから本質的になる。別の実施形態において、組み合わせ治療は、選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニスト、PDE5インヒビターおよび肺高血圧症状態もしくはこれに関連する状態の処置に有効な第3の活性薬剤を含む、3種組み合わせthree-waycombinationである。例示であって限定ではなく、上記組み合わせは、プロスタノイド、タダラフィル以外のホスホジエステラーゼインヒビター、アンブリセンタン以外のエンドセリンレセプターアンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、抗凝固薬、酸素およびこれらの組み合わせからなる群より選択される第3の活性薬剤を含み得る。語句治療上有効なとは、肺機能における改善の目的を達成すると同時に、各薬剤と典型的に関連した有害副作用を回避もしくは低下させる組み合わせ治療に使用するために各薬剤の量を適切とすることが意図される。上記治療上有効な量は、使用される治療剤の比活性、上記患者の疾患状態の重篤度、ならびに上記患者の年齢、身体状態、他の疾患状態の存在、および栄養状態に依存して変化する。さらに、上記患者が受容し得る他の薬物適用は、投与すべき上記治療剤の治療上有効な量の決定をもたらす。共同作用とは、PDE5インヒビター例えば、タダラフィルの治療効果が、選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニスト例えば、アンブリセンタンとの組み合わせにおいて投与される場合もしくは逆もまた然り、別個に投与される場合の上記薬剤の治療効果の合計より高いことを意味する。本明細書で使用される用語治療上の量とは、一方もしくは両方の薬物の標準未満の治療上の量を含み、このことは、所望の効果に必要とされる量が、上記薬物が別個に使用される場合より少ないことを意味する。治療上の量はまた、一方の薬物が、標準的な治療上の用量において与えられ、もう一方の薬物が標準未満の治療上の用量において投与される場合を含む。例えば、アンブリセンタンは、治療上の用量において与えられ得、タダラフィルは、増強された結果を提供するために標準未満の治療上の用量において与えられ得る。いくつかの実施形態において、両方の薬物は、遙かに大きな効力のために標準的な治療上の用量において投与され得る。用語処置もしくは処置することとは、被験体例えば、哺乳動物における疾患もしくは状態の任意の処置を意味し、以下が挙げられる:1上記疾患もしくは状態を予防するかもしくはこれらから保護することすなわち、臨床的症状が発症しないようにすること;2上記疾患もしくは状態を阻害することすなわち、臨床的症状の発症を停止するかもしくは抑制すること;および/または3上記疾患もしくは状態を軽減することすなわち、臨床的症状の後退を引き起こすこと。本明細書で使用される場合、用語予防することとは、必要な患者の予防的処置に言及する。上記予防的処置は、適切な用量の治療剤を病気に罹患するリスクのある被験体に提供し、それによって、上記病気の始まりを実質的に回避することによって、達成され得る。ヒトの医療において、予防することと抑制することとを区別することは、常に可能であるわけではないことは、当業者によって理解される。なぜなら、最終的な帰納的事象は未知で潜伏性であり得るか、または上記患者は、上記事象の発生の十分後になるまで確かめられないからである。従って、本明細書で使用される場合、用語予防とは、本明細書で定義されるように、予防することおよび抑制することの両方を包含するように、処置の1要素として意図される。用語保護protectionとは、本明細書で使用される場合、予防を包含することが意味される。用語~に感受性のあるsusceptibleとは、上記示された状態の少なくとも1回の発生を有したことのある患者に言及する。用語患者とは、代表的には、哺乳動物に言及し、ヒト、サル、ウサギ、マウス、家庭で飼われる動物例えば、イヌおよびネコ、家畜例えば、ウシ、ウマ、もしくはブタおよび実験動物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、薬学的に受容可能なキャリアとは、任意のかつ全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤isotonicagentおよび吸収遅延剤absorptiondelayingagent等を含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該分野で周知である。何らかの従来の媒体もしくは薬剤が、上記活性成分と不適合性ではないかぎり、治療組成物におけるその使用は企図される。追加の活性成分はまた、上記組成物に組み込まれ得る。静脈内投与とは、静脈の中に、すなわち静脈内に直接物質を投与することである。他の投与経路と比較すると、静脈内IV経路は、身体のいたるところに流体および医薬を送達する最も迅速な方法である。注入ポンプが、流量および送達される総量に対する正確な制御を可能にし得るが、上記流量における変化が深刻な結果を有しない場合において、もしくはポンプが利用可能でない場合には、バッグを上記患者の高さよりも上に置き、クランプを使用して、速度を制御することによって、単純に流れるように、しばしば点滴がなされる。あるいは、上記患者が高流量を必要とし、IVアクセスデバイスが、それに適応するのに十分大きな直径である場合には、迅速注入器rapidinfuserが使用され得る。これは、流体バッグの周りに配置されて、上記流体を上記患者へと押し出す膨張可能なカフまたは注入されている上記流体をも加熱し得る類似の電気デバイスのいずれかである。患者が特定の時間においてのみ医薬を必要とする場合、間欠的注入が使用され、これは、さらなる流体を必要としない。それは、静脈内滴注ポンプもしくは重力点滴gravitydripとして同じ技術を使用し得るが、医薬の全用量が与えられた後に、チューブは、上記IVアクセスデバイスから分離される。いくつかの医薬がまた、IVプッシュpushもしくはボーラスによって与えられる。このことは、シリンジが上記IVアクセスデバイスに接続され、上記医薬が直接注射されるそれが静脈を刺激し得るか、またはあまりにも迅速すぎる効果を引き起こす場合には、ゆっくりとことを意味する。IVチューブの流体ストリームの中にいったん医薬が注入されると、医薬が上記チューブから上記患者へと入ることを確実にする何らかの手段がなければならない。通常、これは、上記流体ストリームを正常に流し、それによって、上記医薬を血流へと運ぶことによって、達成される;しかし、第2の流体注射がときおり使用されフラッシュflush、上記注射に続いて、上記医薬を血流へとより迅速に押し出す。経口投与は、物質が口を介して摂取される投与経路であり、それとしては、口腔投与、口唇下sublabial投与および舌下投与、ならびに経腸投与が挙げられ、そして上記医薬が口腔粘膜のいずれかとも直接接触しないように例えばチューブを介してなされなければ、気道を介するものである。治療薬剤の経口投与の代表的形態は、錠剤もしくはカプセル剤の使用を含む。2.方法一般に、本開示は、肺高血圧症を処置もしくは予防するための方法に関する。上記方法は、選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニスト選択的A型ERAおよびホスホジエステラーゼ5型インヒビターPDE5インヒビターの治療上の量の投与を含む。特定の局面において、上記方法は、治療上の量の、タダラフィルもしくはその塩および治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩の投与を包含する。一実施形態において、アンブリセンタンもしくはタダラフィルのうちのいずれか一方もしくは両方は、有効量において投与される。上記2種の薬剤は、別個のもしくは組み合わされた投薬単位dosageunitにおいて、別個にもしくは一緒に投与され得る。別個に投与される場合、上記アンブリセンタンは、上記タダラフィルの投与前もしくは投与後に、投与され得る。実施例においてさらに考察されるように、アンブリセンタンAMBおよびタダラフィルTADの組み合わせが共同作用して、エンドセリン誘導性収縮を弛緩させ、肺動脈高血圧症PAH動物モデルにおいて低酸素症誘導性肺動脈圧PAPを阻害する証拠が本明細書で提示される。上記共同作用のこのような増強された効力は、組み合わされた効果が、各薬物の単一投与の相加効果より高いので、明らかである。一局面において、このような増強された効力は、各薬物の単一投与の相加的有効性より少なくとも約5増強された有効性に達する。あるいは、このような増強は、少なくとも約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、90もしくは100である。言い換えると、上記組み合わせは、いずれかの薬剤の単一投与の有効性の合計より少なくとも約5、もしくは代わりに、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、90もしくは100高い有効性を達成し得る。実施例において実証されるように、このような増強された効果は、TADと非選択的ERA例えば、ボセンタンBOSもしくはマシテンタンMACとの間には存在しない。従って、これら結果は、内皮におけるB型エンドセリンレセプターが、血管緊張低下に対するアンブリセンタンおよびタダラフィルの増強された効果に寄与することを示唆する。図8および図9に図示されるように、上記増強された効果は、それぞれ、上記エンドセリンレセプターA型経路およびPDE5経路において共同作用する、アンブリセンタンおよびタダラフィルに起因する。よって、類似の増強された効果は、任意の選択的A型ERAと任意のPDE5インヒビターとの間で見いだされる。さらに、選択的A型ERAおよびPDE5インヒビターの組み合わせはまた、エンドセリンレセプターA型の活性と関連した他の疾患および状態を処置することにおいて増強された効果を生じる。上記の機構によって示唆されるように、選択的A型ERAおよびPDE5インヒビターの共同作用の増強された効果は、各個々の薬剤の量および/もしくはこのような量の比に依存する。一局面において、上記選択的A型ERAの量と上記PDE5インヒビターの量との比は、このような増強された効果を達成するために、約2:1から、または代わりに、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9もしくは1:10から、約1:3、または代わりに、約1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:15もしくは1:20までであり得る。一局面において、上記量の比は、各薬剤のモル量の比である。別の局面において、量の比は、各薬剤の重量比である。いくつかの実施形態において、上記選択的A型ERAの量と上記PDE5インヒビターの量との比は、増強された効果を達成するために、約1:3であり、これは、例えば、約1:1.5~約1:5、もしくは代わりに、約1:2~約1:4であり得る。一局面において、上記選択的A型ERAは、アンブリセンタンもしくはその塩である。一局面において、上記PDE5インヒビターは、タダラフィルもしくはその塩である。別の局面において、上記比は、各薬剤の重量比である。一局面において、上記アンブリセンタンもしくはその塩の量は、ヒト被験体について1日に約5mg~約10mgである。別の局面において、上記タダラフィルもしくはその塩の量は、ヒト被験体について1日に約15mg~約30mgである。いくつかの実施形態において、上記選択的A型ERAの量と上記PDE5インヒビターの量との比は、増強された効果を達成するために、約1:1であり、これは、例えば、約2:1~約1:2、もしくは代わりに、約1:1~約1:2であり得る。一局面において、上記選択的A型ERAは、アンブリセンタンもしくはその塩である。一局面において、上記PDE5インヒビターは、タダラフィルもしくはその塩である。別の局面において、上記比は、各薬剤の重量比である。一局面において、上記アンブリセンタンもしくはその塩の量は、ヒト被験体について1日に約5mg~約10mgである。別の局面において、上記タダラフィルもしくはその塩の量は、ヒト被験体について1日に約5mg~約10mgである。いくつかの実施形態において、上記選択的A型ERAの量と上記PDE5インヒビターの量との比は、増強された効果を達成するために、約1:10であり、これは、例えば、約1:5~約1:15、もしくは代わりに、約1:8~約1:12であり得る。一局面において、上記選択的A型ERAは、アンブリセンタンもしくはその塩である。一局面において、上記PDE5インヒビターは、タダラフィルもしくはその塩である。別の局面において、上記比は、各薬剤の重量比である。一局面において、上記アンブリセンタンもしくはその塩の量は、ヒト被験体について1日に約2mg~約5mgである。別の局面において、上記タダラフィルもしくはその塩の量は、ヒト被験体について1日に約20mg~約40mgである。いくつかの実施形態において、上記選択的A型ERAの量と上記PDE5インヒビターの量との比は、増強された効果を達成するために、約1:4であり、これは、例えば、約1:2~約1:7、もしくは代わりに、約1:3~約1:5であり得る。一局面において、上記選択的A型ERAは、アンブリセンタンもしくはその塩である。一局面において、上記PDE5インヒビターは、タダラフィルもしくはその塩である。別の局面において、上記比は、各薬剤の重量比である。一局面において、上記アンブリセンタンもしくはその塩の量は、ヒト被験体について1日に約5mg~約10mgである。別の局面において、上記タダラフィルもしくはその塩の量は、ヒト被験体について1日に約30mg~約40mgである。いくつかの実施形態において、上記選択的A型ERAの量と上記PDE5インヒビターの量との比は、増強された効果を達成するために、約1:8であり、これは、例えば、約1:5~約1:10、もしくは代わりに、約1:7~約1:9であり得る。一局面において、上記選択的A型ERAは、アンブリセンタンもしくはその塩である。一局面において、上記PDE5インヒビターは、タダラフィルもしくはその塩である。別の局面において、上記比は、各薬剤の重量比である。一局面において、上記アンブリセンタンもしくはその塩の量は、ヒト被験体について1日に約2mg~約5mgである。別の局面において、上記タダラフィルもしくはその塩の量は、ヒト被験体について1日に約30mg~約40mgである。選択的A型ERAの非限定的例としては、アンブリセンタンおよびシタクスセンタンならびにこれらの塩が挙げられる。一局面において、上記選択的A型ERAは、アンブリセンタンである。PDE5インヒビターの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:タダラフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル、バルデナフィルおよびウデナフィルならびにこれらの塩。一局面において、上記PDE5インヒビターは、タダラフィルである。エンドセリンレセプターA型の活性と関連した疾患もしくは状態の非限定的例としては、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、急性腎不全、腎機能不全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、喘息、アテローム硬化症、血管内凝固、血管形成術後の再狭窄、虚血もしくは中毒によって引き起こされる高血圧症、虚血もしくは中毒によって引き起こされる腎不全、レイノー症候群および喘息性の気道状態が挙げられる。2.1肺高血圧症PH本開示の方法によって処置される肺高血圧症状態は、世界保健機関WHOもしくはVenice2003分類例えば、Rubin2004Chest126:7-10を参照のことまたは最も最近のDanaPoint分類Simonneau2009JACC54;54:S43-S54に従って認識される状態のうちのいずれか1つ以上を包含し得る:グループ1:肺動脈高血圧症PAH1.1特発性PAH1.2家族性PAH1.3以下と関連したPAH:1.3.1膠原血管病collagenvasculardisease1.3.2先天性左右シャントcongenitalsystemic-to-pulmonaryshuntsアイゼンメンジャー症候群が挙げられる1.3.3門脈圧亢進症1.3.4HIV感染1.3.5薬物および毒素1.3.6その他甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性出血性毛細管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、脾臓摘出1.4静脈もしくは毛細管の関わりが大きいPAHPAHassociatedwithsignificantvenousorcapillaryinvolvement1.4.1肺静脈閉塞性疾患pulmonaryveno-occlusivediseasePVOD1.4.2肺毛細血管腫症pulmonarycapillaryhemangiomatosisPCH1.5新生児の遷延性肺高血圧症グループ2:左心疾患を伴う肺高血圧症2.1左側の動脈もしくは左心室の心疾患2.2左側の心臓弁膜症グループ3:肺疾患および/もしくは低酸素血症と関連した肺高血圧症3.1慢性閉塞性肺疾患COPD3.2間質性肺疾患3.3睡眠時呼吸障害3.4肺胞低換気障害3.5高い高度への慢性的曝露3.6発生異常グループ4:慢性の血栓性疾患および/もしくは塞栓性疾患に起因する肺高血圧症4.1近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞4.2遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞4.3非血栓性肺塞栓症腫瘍、寄生生物、外因性物質グループ5:その他サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスX、リンパ管腫症、肺血管の圧迫アデノパシー、腫瘍、線維形成性縦隔炎。一局面において、上記肺高血圧症状態は、PAHWHOグループ1、例えば、特発性PAH、家族性PAHまたは別の疾患もしくは状態と関連したPAHを含む。ベースラインにおける肺高血圧症は、例えば、WHO機能分類によって測定される場合、軽度、中程度もしくは重度であり得る。上記分類は、肺高血圧症を有する患者における疾患重篤度の尺度である。上記WHO機能分類は、ニューヨーク心臓協会NYHAシステムの改作物であり、例えば、疾患進行および処置への応答をモニターすることにおいて、活動耐性activitytoleranceを定性的に評価するために、従来から使用されているRubin2004Chest126:7-10。4つの機能分類は、WHOシステムにおいて認識されている:クラスI:身体活動の制限を生じることのない肺高血圧症;通常の身体活動は、過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛もしくは失神前状態nearsyncopeを引き起こさない;クラスII:身体活動の僅かな制限を生じる肺高血圧症;患者は安静時に苦痛なし;通常の身体活動は、過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛もしくは失神前状態を引き起こす;クラスIII:身体活動の顕著な制限を生じる肺高血圧症;患者は安静時に苦痛なし;通常より低い活動で、過度な呼吸困難もしくは疲労、胸痛もしくは失神前状態を引き起こす;クラスIV:症状なしにいかなる身体活動をも行うことができない肺高血圧症;患者は右心不全の徴候を現す;呼吸困難および/もしくは疲労は、安静時にも存在し得る;苦痛は、いかなる身体活動によっても増大する。一局面において、ベースラインにおける上記被験体は、少なくともWHOクラスI例えば、WHOクラスI、クラスIIもしくはクラスIIIの肺高血圧症例えば、PAHを示す。別の局面において、ベースラインにおける上記被験体は、少なくとも約30mmHg例えば、少なくとも約35mmHg、少なくとも約40mmHg、少なくとも約45mmHgもしくは少なくとも約50mmHgの安静時平均PAPを示す。本開示の方法は、被験体に適用される場合、以下の目的のうちの1つ以上を達成し得る:aより高い正常レベルへの1つ以上の血流力学パラメーターの調節例えば、ベースラインに対して、平均PAPもしくは平均PVRを低下させるか、心拍出量もしくは心係数を上昇させるか、またはPCWPもしくはLVEDPを低下させる;bベースラインに対する肺機能の改善例えば、例示的には、6分間歩行距離6MWD試験もしくは活動の尺度において測定される、運動能力exercisecapacityもしくは活動を増大させる、またはBorg呼吸困難指数BorgdyspneaindexBDIを低下させる;cベースラインに対する1つ以上のクオリティーオブライフパラメーターの改善例えば、SF-36登録商標健康調査機能スケールのうちの少なくとも1つに対するスコア増大;d上記状態の重篤度における、ベースラインに対する全般的な改善例えば、より低いWHO機能クラスへの変化;e処置の非存在下での予測に対する、処置期間後の臨床転帰clinicaloutcomeの改善例えば、臨床試験状況において、プラセボとの比較によって測定される場合改善された予後、臨床的悪化までの時間の延長もしくはその可能性の低下、クオリティーオブライフの拡大例えば、より高いWHO機能クラスへの進行の遅延もしくは1つ以上のクオリティーオブライフパラメーター例えば、SF-36登録商標健康調査パラメーターにおける低下の遅延、および/または寿命の延長が挙げられる;ならびに/またはf臨床転帰例えば、エンドセリン-1ET-1、心臓トロポニンTcTnTもしくはB型ナトリウム利尿性ペプチドBNPの血漿濃度を予測し得る1種以上の分子マーカーのより正常なレベルへの調節。PH、もしくは特に、PAHを処置するための治療上有効な量を構成するものは、処置されるべき特定の肺高血圧症の状態、上記状態の重篤度、個々の被験体の体重および他のパラメーターに依存して変動し得、本明細書での開示に基づいて、医師もしくは臨床医による過度の実験なくして容易に確立され得る。PH治療の有効性を測定するための種々の臨床パラメーターおよび基準は、以下に記載され、当該分野においても公知である。よって、PH治療の有効性例えば、本開示の任意の組み合わせ処方物の有効性は、これらパラメーターもしくは基準によって測定され得る。さらに、治療の相対的有効性例えば、各薬剤の単一投与の有効性と比較した場合、2種の薬剤の組み合わせの相対的有効性は、これら臨床パラメーターもしくは基準で、非臨床的状況においても、決定され得る。このような非臨床的状況の例としては、インビトロアッセイもしくは動物研究が挙げられるが、これらに限定されない。インビトロアッセイの非限定的例は、実施例において提供される。A.臨床パラメーターに対する改善一局面において、上記処置される被験体は、処置期間の間もしくは後に、以下のうちの少なくとも1つを経験する:aベースラインに対してより正常なレベルへ向かう、肺高血圧症状態の指標となる1つ以上の血流力学パラメーターの調節;bベースラインに対して運動能力における増大;cベースラインに対してBDIの低下;dベースラインに対して1つ以上のクオリティーオブライフパラメーターの改善;および/またはeより低下したWHO機能クラスへの変化。運動能力の任意の適切な尺度が使用され得る;特に適切な尺度は、6分間歩行テスト6MWTにおいて得られ、このテストは、上記被験体が6分間でどの程度遠くまで歩けるかすなわち、6分間の歩行距離6MWDを測定する。Borg呼吸困難指数BDIは、知覚される呼吸困難呼吸時の不快感を評価するための数値スケールである。上記指数は、6分間歩行試験6MWTの完了後に息切れの程度を測定する。ここでBDI0は、息切れなしを示し、10は、最大の息切れを示す。種々の局面において、有効量のPH治療は、より正常なレベルへと向かって肺高血圧症状態の指標となる1つ以上の血流力学パラメーターを調節する。1つのこのような局面において、平均PAPは、ベースラインに対して、例えば、少なくとも約3mmHg、もしくは少なくとも約5mmHgだけ低下する。別のこのような局面において、PVRは低下する。さらに別のこのような局面において、PCWPもしくはLVEDPは上昇する。種々の局面において、有効量のPH治療は、ベースラインに対して肺機能を改善する。肺機能の任意の尺度が使用され得る;例示的には、6MWDは増大するか、またはBDIは低下する。1つのこのような局面において、6MWDは、少なくとも約10m例えば、少なくとも約20mもしくは少なくとも約30mだけ、ベースラインから増大する。多くの場合において、本実施形態の方法は、50m程度もしくはさらに遠くに、6MWDを増大するのに有効であると見いだされる。別のこのような局面において、BDIは、例示的には、6MWT後に測定される場合、ベースラインから、少なくとも約0.5指数ポイントindexpointだけ低下する。多くの場合において、本実施形態の方法は、まる1指数ポイント程度もしくはさらに多くBDIを低下させるのに有効であると見いだされる。SF-36登録商標健康調査は、自己報告の、以下の8つの健康パラメーターを測定する複数項目スケールを提供する:身体機能、身体健康問題に起因する役割制限rolelimitation、体痛、全般的な健康状態generalhealth、活力vitalityエネルギーenergyおよび疲労、社会的機能socialfunctioning、情緒的問題emotionalproblemに起因する役割制限、および精神衛生精神的苦痛psychologicaldistressおよび精神的充足psychologicalwell-being。上記調査はまた、身体的要素の概要および精神的要素の概要を提供する。種々の局面において、有効量のPH治療は、例示的には、SF-36登録商標調査において記録される健康パラメーターのうちの1種以上によって測定される場合、上記被験体のクオリティーオブライフを改善し得る。例えば、ベースラインに対する改善は、SF-36身体的健康関連パラメーター身体的健康、役割-身体、体痛および/もしくは全般的な健康状態のうちの少なくとも1つにおいて、および/またはSF-36精神衛生関連パラメーター活力、社会的機能、役割-感情および/もしくは精神衛生のうちの少なくとも1つにおいて、得られる。このような改善は、任意の1つ以上のパラメーターのスケールに対して、少なくとも1ポイント例えば、少なくとも2ポイントもしくは少なくとも3ポイントの増大の形態をとり得る。B.予後の改善別の実施形態において、本開示の処置方法は、肺高血圧症状態を有する被験体の予後を改善し得る。この実施形態の処置は、a処置期間の間の臨床的な悪化事象の確率の低下、および/またはb血清脳性ナトリウム利尿ペプチドserumbrainnatriureticpeptideBNPもしくはNTプロBNPまたはそのN末端プロホルモン、NT-プロ-BNP濃度においてベースラインからの低下を提供し得、ここでベースラインにおいて、上記被験体における状態の最初の診断からの時間は、約2年以下である。最初の診断からの時間は、種々の局面において、例えば、約1.5年以下、約1年以下、約0.75年以下、もしくは約0.5年以下であり得る。一局面において、アンブリセンタンの投与は、診断したら、実質的に直ぐ、例えば、約1ヶ月以内もしくは約1週間以内に始まり得る。この実施形態において、上記処置期間は、上記述べられた効果が生じるのに十分長い。代表的には、上記処置がより長く継続するほど、利益がより大きくかつより長く続く。例示的には、上記処置期間は、少なくとも約1ヶ月、例えば、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約6ヶ月もしくは少なくとも約1年であり得る。いくつかの場合において、投与は、上記被験体の実質的に寿命の残りの間にわたって続き得る。臨床的な悪化事象CWEとしては、死亡、肺移植、上記肺高血圧症状態のための入院、心房中隔開口術、さらなる肺高血圧症治療の開始もしくはその集合が挙げられる。従って、本開示の処置は、処置期間の間の、死亡、肺移植、肺動脈高血圧症のための入院、心房中隔開口術および/もしくはさらなる肺高血圧症治療の開始の確率において、少なくとも約25例えば、少なくとも約50、少なくとも約75もしくは少なくとも約80の低下を提供するために有効であり得る。上記肺高血圧症状態の臨床的な悪化までの時間は、アンブリセンタン処置レジメンの開始からCWEの最初の発生までの時間として定義される。別の特定の局面において、上記方法は、BNPもしくはNT-プロ-BNP濃度において、少なくとも約15例えば、少なくとも約25、少なくとも約50もしくは少なくとも約75というベースラインからの低下を提供するために有効である。この実施形態に従う肺高血圧症状態は、上記のWHO、Venice2003もしくはDanaPoint2009分類における状態のうちのいずれか1つ以上を含み得る。一局面において、上記状態は、PAHWHOグループ1、例えば、特発性PAH、家族性PAHもしくは別の疾患と関連したPAHを含む。この実施形態の種々の局面において、ベースラインにおける上記被験体は、WHOクラスI~IV例えば、上記に記載されるように、クラスI、クラスII、クラスIIIもしくはクラスIVのPH例えば、PAHを示す。より特定の実施形態において、ベースラインにおける上記被験体は、少なくとも約25mmHg、例えば、少なくとも約30mmHg、少なくとも約35mmHgもしくは少なくとも約40mmHgの安静時PAPを有する。この実施形態の種々の局面において、上記被験体は、上記処置期間の間もしくは後に、以下のうちの少なくとも1つを経験する:aベースラインに対してより正常なレベルへと向かって上記心肺高血圧症状態の改善の指標となる1つ以上の血流力学パラメーターの調節;b心肺機能の改善;例示的には、運動能力もしくはそれに代わるもの例えば、CPET尺度例えば、VO2ピーク、VE/VCO2、PETCO2などの増大もしくはベースラインに対してBDIの低下;cベースラインに対して1つ以上のクオリティーオブライフパラメーターの改善;および/またはdより低いWHO機能クラスの維持もしくはより低いWHO機能クラスへの変化。例えば、一局面において、上記被験体は、ベースラインに対して心肺機能における改善を経験し得る。心肺機能の任意の尺度が使用され得る;例示的には、6MWDは増大するか、またはBDIは低下する。1つのこのような局面において、6MWDは、少なくとも約10m例えば、少なくとも約20mもしくは少なくとも約30mだけ、ベースラインから改善され得る。多くの場合において、本実施形態の方法は、50m程度もしくはさらにより長く6MWDを増大することに有効であると見いだされる。別のこのような局面において、BDI例示的には、6MWT後に測定される場合は、ベースラインから少なくとも約0.5ポイントだけ低下する。多くの場合において、本実施形態の方法は、まる1指数ポイント程度もしくはさらに多く、BDIを低下させることに有効であると見いだされる。別の局面において、上記被験体は、クオリティーオブライフにおいて改善を経験し得る例示的には、SF-36登録商標調査において記録される健康パラメーターのうちの1つ以上によって測定される場合。例えば、ベースラインに対する改善は、SF-36身体的健康関連パラメーター身体的健康、役割-身体的、体痛および/もしくは全般的な健康状態のうちの少なくとも1つにおいて、および/またはSF-35精神衛生関連パラメーター活力、社会的機能、役割-感情および/もしくは精神衛生のうちの少なくとも1つにおいて、得られ得る。このような改善は、いずれか1つ以上のパラメーターのスケールに対して、少なくとも1ポイント、例えば、少なくとも2ポイントもしくは少なくとも3ポイントの増大の形態を取り得る。別の局面において、上記被験体は、WHO機能クラスにおいて維持もしくは改善を経験し得る。C.寿命の長期化なお別の実施形態において、本開示の処置方法は、肺高血圧症状態を有する患者の寿命を、処置の開始時から少なくとも約30日だけ延ばし得る。この方法の変形および例示的モダリティーは、上記に示されるとおりである。D.臨床的な悪化までの時間の延長なお別の実施形態において、本発明の方法は、肺高血圧症状態を有する被験体における臨床的な悪化までの時間を延ばし得、少なくとも約25だけ、臨床的な悪化事象の確率を低下させ得る。この方法の変形および例示的モダリティーは、上記に示されるとおりである。E.他の処置目的本明細書の上記に記載される方法のうちのいずれかにおいて、上記被験体は、男性もしくは女性であり得る。例えば、上記組み合わせた薬物は、上記の方法のうちのいずれか上記示された変形およびその例示的モダリティーを含むに従って女性被験体に投与され得る。あるいは、アンブリセンタンは、上記の方法のうちのいずれか上記示された変形およびその例示的モダリティーを含むに従って、男性被験体例えば、生殖的に活性な男性被験体に投与され得る。別の実施形態において、本明細書で提供される方法は、生殖的に活性な男性被験体における肺高血圧症状態を処置するために有用であり、ここで上記被験体の繁殖可能性は、実質的に損なわれない。本発明の状況における実質的に損なわれないとは、精子形成が上記処置によって実質的に低下せず、精子形成の低下の指標となるかもしくは精子形成の低下と関連するホルモン変化が誘導されないことを意味する。男性の繁殖可能性は、例えば、精液サンプルの精子計数によって直接評価され得るか、またはホルモン例えば、卵胞刺激ホルモンFSH、黄体形成ホルモンLH、インヒビンBおよびテストステロンの変化によって間接的に評価され得る。一実施形態において、被験体におけるPAHを処置するための方法が提供され、ここで上記PAHは、a先天性心疾患congenitalheartdefect、b門脈圧亢進症、c食欲抑制因子以外の薬物もしくは毒素の使用、d甲状腺障害、e糖原病、fゴーシェ病、g遺伝性出血性毛細管拡張症、h異常ヘモグロビン症、i骨髄増殖性障害、j脾臓摘出、k肺静脈閉塞性疾患および/もしくはl肺毛細血管腫症のうちの1つ以上と関連する。この方法の変形および例示的モダリティーは、本明細書中上記に示されるとおりである。さらに、別の実施形態において、被験体において、WHOグループ2~5に分類された肺高血圧症状態を処置するための方法が提供される。この方法の変形および例示的モダリティーは、本明細書中上記に示されるとおりである。一局面において、上記状態は、左側の動脈もしくは左心室の心疾患および/または左側の弁の心疾患を含む。別の局面において、上記状態は、慢性閉塞性肺疾患COPD、間質性肺疾患ILD、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高い高度への慢性的曝露、発生異常、近位および/もしくは遠位の肺動脈の血栓塞栓性閉塞、非血栓性肺塞栓症、サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスX、リンパ管腫症、ならびに/または肺血管の圧迫のうちの1つ以上と関連する。2.3他の組み合わせ使用エンドセリンの増大したもしくは異常な放出は、末梢血管、腎血管および脳血管において持続性の血管収縮を引き起こし、このことは、病気をもたらし得る。エンドセリンの上昇した血漿レベルが、高血圧症、急性心筋梗塞、肺高血圧症、レイノー症候群、アテローム硬化症を有する患者において、および喘息の気道において見いだされたことが文献中で報告された例えば、米国特許第7,601,730号を参照のこと。よって、上記レセプターへのエンドセリンの結合を特異的に阻害する物質はまた、エンドセリンの種々の上述の生理学的効果を拮抗するはずであり、よって、例えば、アンブリセンタンおよびタダラフィルのような価値ある薬物であるはずである。同様に、このような薬物の組み合わせはまた、このような疾患および状態を処置するのに有効であり得る。従って、一局面において、本開示は、必要な患者において疾患を処置もしくは予防するための方法を提供し、上記方法は、治療上の量の、選択的A型ERAおよびPDE5インヒビターを上記患者に投与する工程を包含し、ここで上記疾患は、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、急性腎不全、腎機能不全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、喘息、アテローム硬化症、血管内凝固、血管形成術後の再狭窄、虚血もしくは中毒によって引き起こされる高血圧症、虚血もしくは中毒によって引き起こされる腎不全、レイノー症候群および喘息性の気道状態からなる群より選択される。また、必要な患者において血管収縮を阻害するための方法が提供され、上記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンおよびタダラフィルまたはその薬学的に受容可能な塩を上記患者に投与する工程を包含する。一局面において、上記血管収縮は、エンドセリン誘導性である。アンブリセンタンおよびタダラフィルを組み合わせることによって、任意の望ましくない副作用を低下し得ることもまた、企図される。例えば、タダラフィル治療を既に受けている患者へのアンブリセンタンの投与は、タダラフィルの副作用を低下させる。組み合わせた投与の共同作用効果は、治療効果を達成するために必要なタダラフィルの量の低下を可能にし、それによって、望ましくない副作用の発生率の低下を生じる。よって、一実施形態において、本開示は、タダラフィルもしくはその塩の望ましくない副作用を低下させるための方法に関し、上記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を投与する工程を包含する。上記で考察されるように、アンブリセンタンの投与によって、タダラフィルの上記治療上有効な量は、低下される。よって、本開示は、一実施形態において、タダラフィルもしくはその塩の治療上有効な用量を低下させるための方法に関し、上記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を患者に投与する工程を包含する。2.3投薬ちょうど記載される方法の全てに関して、アンブリセンタンもしくはその塩またはタダラフィルもしくはその塩のいずれかのうちの少なくとも1種は、上記他の薬物とのその投与の結果として治療上有効になる、標準未満の治療上の用量において投与される。しかし、タダラフィルおよびアンブリセンタンはまた、両方が治療上有効な量において投与され得ることもまた、企図される。いくつかの実施形態において、上記タダラフィルは、有効用量において投与され、アンブリセンタンは、標準的な治療上有効な用量において投与される。他の実施形態において、アンブリセンタンは、標準未満の治療上の用量において投与され、タダラフィルは、標準的な治療上有効な用量において投与される。なお他の実施形態において、アンブリセンタンおよびタダラフィルはともに、標準未満の治療上の用量において投与される。表現治療上の量の、タダラフィルおよびアンブリセンタンもしくはその塩とは、アンブリセンタンもしくはその治療上受容可能な塩およびタダラフィルもしくはその治療上受容可能な塩の標準的なおよび標準未満の治療上の用量の全ての考えられる組み合わせを包含することが意図される。いくつかの実施形態において、タダラフィルもしくはその塩およびアンブリセンタンもしくはその塩は、増強された効力を提供するために有効な期間内で、別個にもしくは逐次的に投与される。アンブリセンタンおよびタダラフィルは、例えば、参考として援用される特許および特許出願において記載されるように、類似の有用性を有する薬剤の受容された投与態様のうちのいずれかによって、単一用量もしくは複数用量のいずれかにおいて上記患者に与えられ得る口腔に、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、または浸漬されたかもしくはコーティングされたデバイス例えば、ステント、例えば、もしくは動脈に挿入された円筒形のポリマーを介して、を含む。一実施形態において、アンブリセンタンもしくはその塩およびタダラフィルもしくはその塩は、静脈内投与される。一実施形態において、アンブリセンタンもしくはその塩およびタダラフィルもしくはその塩は、経口投与される。タダラフィルもしくはその塩およびアンブリセンタンもしくはその塩はまた、組み合わせた投薬単位として例えば、錠剤において投与され得る。上述のように、タダラフィルもしくはその塩およびアンブリセンタンもしくはその塩は、治療上の量もしくは有効量において投与され得る。従って、いくつかの実施形態において、投与されるアンブリセンタンもしくはその塩の量は、1日に約0.5mg~約100mgもしくは1日に約1mg~約100mg、または1日に約2mg~約50mg、または1日に約2mg~約20mgである。さらに、投与されるタダラフィルもしくはその塩の量は、1日に約1mg~約500mgもしくは1日に約5mg~約500mg、または1日に約5mg~約200mg、または1日に約10mg~約200mg、または1日に約10mg~約100mgである。これら総計としての1日用量は、1日に1回もしくは2回のいずれかで上記患者に投与され得る。一実施形態において、アンブリセンタンおよびタダラフィルが一緒に投与されようが別個に投与されようが、アンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約1:1~約1:10、もしくは代わりに、約1:1~約1:8、もしくは代わりに、約1:2~約1:5、もしくは代わりに、約1:2.5~約1:3.5の範囲にあり得るか、または特定の局面において、約1:3である。さらに、アンブリセンタンもしくはその塩は、徐放性処方物として投与され、そして/またはタダラフィルもしくはその塩は、即時放出性もしくは徐放性の処方物として投与される。これは、次の節においてより詳細に考察される。一実施形態において、次いで、処置中の上記患者は、1日に1回の代表的用量とともに、20~40mgの範囲の維持用量のタダラフィルを既に摂取している。この投薬レジメンに、次いで、約5mg~約10mgにおいてアンブリセンタンが付加される。このような治療上の用量のアンブリセンタンを投与することによって、タダラフィルの量は、次いで、1日に約20~40mgから、約15~30mgもしくは約10~20mgへと低下させられ得、それによって、有害事象の発生率が大いに低下する。同様に、このような治療上の用量のタダラフィルを投与することによって、アンブリセンタンの量は、その後、1日に約5~10mgから、約3~8mgもしくは約2~5mgへと低下され得、それによって、有害事象の発生率が大いに低下する。3.活性成分および組成物3.1薬学的処方物上述のように、タダラフィルおよびアンブリセンタンの組み合わせは、別個に処方され得る。各活性成分を含む上記別個の剤形は、逐次的にもしくは類似の時間にすなわち、一緒にもしくは順々にのいずれか投与され得る。別の実施形態において、タダラフィルおよびアンブリセンタンは、組み合わされた投薬単位へと共処方co-formulateされる。よって、一実施形態において、本開示は、治療上の量の、タダラフィルもしくはその塩、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的処方物に関する。別の実施形態において、上記処方物は、有効量の、アンブリセンタンもしくはその塩および/もしくはタダラフィルもしくはその塩を含む。特定の実施形態において、上記処方物は、静脈内投与もしくは経口投与のいずれかのために処方される。なお他の実施形態において、上記2種の活性成分は、組み合わされた投薬単位へと共処方される。さらになお他の実施形態において、上記2種の活性成分は、共治療投与のために別個に処方される。3.2共処方本開示の特定の実施形態において、上記アンブリセンタンおよびタダラフィルは、経口投与に適した組み合わされた投薬単位もしくは一体の剤形へと共処方される。特定の実施形態において、上記アンブリセンタンは、徐放性処方物として処方される。特定の実施形態において、上記タダラフィルは、即時放出もしくは徐放のために処方される。一実施形態において、上記処方物は、錠剤形態もしくはカプセル剤形態にある。実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約1mg~約500mgのタダラフィルもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。別の実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約5mg~約500mgのタダラフィルもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。なお別の実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約5mg~約200mgのタダラフィルもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。さらになお別の実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約10mg~約200mgのタダラフィルもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。さらになお別の実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約10mg~約100mgのタダラフィルもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。一実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約0.5mg~約100mgのアンブリセンタンもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。別の実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約1mg~約100mgのアンブリセンタンもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。なお別の実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約2mg~約50mgのアンブリセンタンもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。なお別の実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約2mg~約20mgのアンブリセンタンもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。一実施形態において、アンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、上記処方物において、約1:1~約1:10、もしくは代わりに、約1:1~約1:8、もしくは代わりに、約1:2~約1:5、もしくは代わりに、約1:2.5~約1:3.5であり得るか、または特定の実施形態において、約1:3である。1つのこのような実施形態において、上記アンブリセンタン組成物は、上記タダラフィル組成物を含む錠剤の一部とは別個であるが、接触した状態にある錠剤の一部に配置される。上記一体の剤形は、上記アンブリセンタン組成物および上記タダラフィル組成物を、多層錠剤へと単純に圧縮することを含み得るか、または他の従来の一体の剤形例えば、カプセル剤へと従来どおり加工処理され得ることは、理解される。本開示における使用に適した上記多層錠剤およびカプセル剤は、標準的な機械を使用して、当該分野で公知の方法を使用して製造され得る。上記錠剤は、2層を含み得る。すなわち、上記タダラフィルを含む第1の層は、即時放出もしくは徐放のために処方され、上記アンブリセンタンを含む第2の層は、徐放のために処方される。代わりに、上記多層錠剤は、内層および外層を含み得、ここで上記内層は、上記徐放性アンブリセンタン処方物を含み、上記外層は、即時放出もしくは徐放性のタダラフィル層を含む。別の実施形態において、上記アンブリセンタンおよびタダラフィルは、カプセル剤への共処方され、ここで上記カプセル剤は、タダラフィルの即時放出および徐放を、ならびにアンブリセンタンの徐放を可能にする。例えば、上記カプセル剤は、タダラフィルおよびアンブリセンタンの両方の顆粒を含み得、ここで上記顆粒は、上記タダラフィルが、即時放出もしくは徐放のために利用可能であり、上記アンブリセンタンが、徐放のために処方されるように、処方されている。あるいは、上記カプセル剤は、タダラフィルの液体即時放出もしくは徐放性の処方物、およびアンブリセンタンの固体徐放性処方物を含み得る。しかし、このような実施形態は例示的であり、本開示の処方物を制限することは意図されない。多層錠剤は、必要に応じて、1種以上の補助成分とともに、圧縮もしくは成形することによって、作製され得る。圧縮錠剤は、自由に流動する形態例えば、散剤もしくは顆粒剤中に、必要に応じて、結合剤binder、滑沢剤lubricant、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合して、上記活性成分を適切な機械において圧縮することによって、調製され得る。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた上記粉末化活性成分の混合物を適切な機械において成形することによって作製され得る。上記錠剤は、必要に応じて、コーティングされ得るか、または刻み目が付けられ得る。上記錠剤は、口に合う調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤を含む1種以上の薬剤を含み得る。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合した状態で上記活性成分を含む錠剤は、受容可能である。これら賦形剤は、例えば、不活性希釈剤例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポピドン、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム;顆粒化剤および崩壊剤例えば、とうもろこしデンプン、もしくはアルギン酸;結合剤bindingagent例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンもしくはアカシアガム;および滑沢剤lubricatingagent例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、胃腸管での崩壊および吸着を遅らせ、それによって、長期間にわたる持続性の作用を提供するために、微小カプセル化microencapsulationを含む公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延物質timedelaymaterial例えば、グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレート単独で、または蝋と一緒にが、使用されてもよい。3.3さらなる処方物同様に本開示によって企図される処方物はまた、水性もしくは油性の懸濁物、またはエマルジョン胡麻油、コーン油、綿実油、もしくはラッカセイ油とともに、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースもしくは滅菌水溶液、ならびに類似の薬学的ビヒクルを含む注射による投与のためのものであり得る。生理食塩水中の水溶液はまた、注射のために従来通りに使用され得るが、本開示の状況においては余り好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなどならびにこれらの適切な混合物、シクロデキストリン誘導体、および植物油がまた、使用され得る。例えば、コーティングの使用例えば、レシチンによって、分散物の場合には必要とされる粒度を維持することによって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動度が維持され得る。微生物活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。同じ処方物が、アンブリセンタンおよびタダラフィルの別個の投与のために企図される。滅菌注射用溶液が、必要とされる量において上記成分を、上記で列挙されるとおりの種々の他の成分必要とされる場合にはとともに適切な溶媒中に組み込み、続いて、濾過滅菌することによって、調製される。一般に、分散物は、上記種々の滅菌活性成分を、上記に列挙されたものからの基本的な分散媒および必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクルの中に組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌散剤の場合において、好ましい調製法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これら技術は、上記活性成分と任意のさらなる所望の成分の粉末を、事前に滅菌濾過したその溶液から生じる。肺高血圧症のための新規な組み合わせの投与および本開示の他の方法のための装置の理想的な形態は、従って、1使用する準備ができた上記2種の活性な物質を含む2区画を含むシリンジ、または2使用する準備ができた2個のシリンジを含むキットのいずれかから構成される。アンブリセンタンおよびタダラフィルを含む薬学的組成物を作製するにあたって、上記活性成分は、賦形剤もしくはキャリアによって通常希釈され、そして/またはカプセル剤、サシェsachet、紙もしくは他の容器の形態にあり得るこのようなキャリア内に封入される。上記賦形剤が希釈剤として働く場合、これは、固体、半固体、もしくは液体の物質上記のとおりであり得、これらは、上記活性成分のためのビヒクル、キャリアもしくは媒体として作用する。従って、上記組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁物、エマルジョン、液剤、シロップ剤、エアロゾル固体としてもしくは液体媒体中において、軟膏剤例えば、最大10重量までの上記活性化合物を含む、軟質もしくは硬質のゼラチンカプセル剤、滅菌注射用溶液、および滅菌のパッケージされた散剤の形態にあり得る。適切な賦形剤のいくつかの例としては、以下が挙げられる:ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロース。上記処方物は、さらに以下を含み得る:滑沢剤例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油;湿潤剤;乳化剤および懸濁剤;保存剤例えば、メチルベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエート;甘味剤;および矯味矯臭剤。本開示の組成物は、当該分野で公知の手順を使用することによって、上記患者に投与した後に、上記活性成分の迅速な放出、徐放もしくは遅延した放出を提供するように、処方され得る。上記で考察されるように、アンブリセンタンの低下したバイオアベイラビリティーを考慮すると、徐放性処方物は、一般に、好ましい。経口投与のために制御された放出の薬物送達システムとしては、ポリマーでコーティングされたレザバもしくは薬物-ポリマーマトリクス処方物を含む、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第3,845,770号;同第4,326,525号;同第4,902,514号;および同第5,616,345号に示される。上記組成物は、好ましくは、単位剤形において処方される。用語単位剤形もしくは組み合わされた投薬単位は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための一体の投与量として適切な物理的に別個の単位をいう各単位は、適切な薬学的賦形剤と会合した状態において、上記所望の治療効果を生じるように計算された、所定量の活性物質を含む例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル。本開示の活性薬剤は、広い投与量範囲にわたって有効であり、そして一般に、薬学的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される各活性薬剤の量が、関連する状況処置されるべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびそれらの相対的活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、上記患者の症状の重篤度などが挙げられるに鑑みて、医師によって決定されることは、理解される。固体組成物例えば、錠剤を調製するために、主要な活性成分は、薬学的賦形剤と混合されて、本開示の化合物の均質な混合物を含む固体処方前組成物solidpreformulationcompositionを形成する。均質なものとしてこれら処方前組成物に言及する場合、上記活性成分は、上記組成物が、等しく有効な単位剤形例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤へと容易に、さらに分割され得るように、上記組成物全体に等しく分散されることが意味される。本開示の錠剤もしくは丸剤は、コーティングされ得るか、または長期の作用という利点を提供する剤形を提供するかもしくは胃の酸性条件から保護するために、別の方法で合成される。例えば、上記錠剤もしくは丸剤は、内側の投薬要素dosageelementおよび外側の投薬要素を含み得、上記外側の投薬要素は、上記内側の投薬要素を覆うエンベロープenvelopの形態にある。アンブリセンタンおよび上記共投与される薬剤は、胃の中での崩壊に耐えるように働き、上記内側要素を無傷のまま十二指腸へと通過させるかもしくは放出を遅らせるように、腸溶性層entericlayerによって分離され得る。種々の物質は、このような腸溶性層もしくはコーティングのために使用され得、このような物質は、多くのポリマー状の酸、ならびに、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような物質とポリマー状の酸との混合物を含む。本開示のさらなる実施形態は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩および治療上の量の、タダラフィルもしくはその塩を含むキットを包含する。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態を示すために含まれる。以下の実施例において開示される技術が、本開示の実施において十分機能すると本発明者らによって発見された技術を示し、よって、その実施のための好ましい態様を構成するとみなされ得ることは、当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示に鑑みれば、多くの変更が、開示される具体的実施形態において行われ得、そして本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく同様のもしくは類似の結果をなお得ることができることを認識するべきである。タダラフィルは、本開示において使用される場合、市販されており、従来の方法によって例えば、米国特許第5,859,006号において開示される様式において、調製されうる。アンブリセンタンはまた、市販されているか、または従来の方法によって例えば、米国特許第5,703,017号に開示される様式において、調製されうる。両方の特許の開示全体は、本明細書に参考として援用される。さらに、全体を通じて使用される略語は、以下の意味を有する:実施例1:アンブリセンタンおよびタダラフィルは、ラット肺動脈および大動脈のエンドセリン誘導性収縮を弛緩させる本実施例は、アンブリセンタンおよびタダラフィルの組み合わせの薬理学的効果を、それらの分離されたラット肺動脈および胸大動脈調製物を弛緩させる能力に関して、それらのいずれか一方のみと比較して試験する。選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニストであるアンブリセンタンLetairis登録商標、およびホスホジエステラーゼ5型インヒビターであるタダラフィルAdcirca登録商標は、肺動脈高血圧症を処置するために現在使用されている。8nMエンドセリン-1ET-1で収縮させた、分離されたラットの無傷の肺内動脈輪intrapulmonaryarterialringを、10nMアンブリセンタンGileadSciences,Inc.からおよび30nMタダラフィルSequoiaResearchProductsLtd,Pangbourne,UKからによって、それぞれ、30±13平均±SEM,n=3および12±5n=3だけ弛緩させたのに対して、組み合わせにおける両方の薬物は、上記無傷の肺内動脈輪を、77±5だけ弛緩した図1,n=3,アンブリセンタンもしくはタダラフィルの単一投与に対してP<0.01。同様に、10nMアンブリセンタンおよび30nMタダラフィルの単一投与は、8nMET-1の存在下で、それぞれ、32±3n=3および16±4n=3だけ、分離されたラットの無傷の胸大動脈輪thoracicaorticringを弛緩させた。10nMアンブリセンタンおよび30nMタダラフィルの両方の組み合わせは、上記無傷の胸大動脈輪のET-1誘導性収縮を、81±7だけ弛緩させた図1,n=3;アンブリセンタンもしくはタダラフィルの単一投与に対してP<0.01。タダラフィルがET-1収縮大動脈輪を弛緩させることに関するIC50値は、10nMアンブリセンタンの存在下で79nMから16nMへと低下した。内皮を裸出させた大動脈輪において、タダラフィルは、ET-1によって誘導される収縮を阻害しなかったのに対して、10nMアンブリセンタンは、26±7n=4だけ収縮を低下させた;上記薬物組み合わせは、アンブリセンタンの単一投与より有効ではなかった。これらデータから、アンブリセンタンおよびタダラフィルの組み合わせは、エンドセリン誘導性血管収縮を阻害し、内皮は、血管緊張低下に対してそれらの増強した効果を生じるために必要とされることが示唆される。実施例2:選択的A型ERAおよびPDE5インヒビターは、肺動脈のエンドセリン誘導性収縮を弛緩させる際に共同作用を示す一方で、非選択的ERAおよびPDE5インヒビターは、このような共同作用を欠く本実施例は、実施例1において観察されるように、アンブリセンタンおよびタダラフィルの有益な共同作用を確認し、このような共同作用の根底にある機構をさらに調査する。アンブリセンタンLetairis登録商標は、PAHの処置について承認された選択的A型エンドセリンレセプターアンタゴニストである。ボセンタンTracleer登録商標は、PAHについての非選択的A型およびB型エンドセリンレセプターアンタゴニストである。マシテンタン第2世代のボセンタンは、PAHについて第III相にある非選択的エンドセリンレセプターアンタゴニストである。タダラフィルAdcirca登録商標およびCialis登録商標は、PAHおよび勃起不全EDに関するPDE5インヒビターである。方法:エキソビボ血管機能アッセイ肺内動脈200~500μmおよび大動脈を、SpragueDawleyラット300~320gから分離し、1~2mmの環ringへと切断した。環を、ミオグラフに載せ、最大下濃度8nMのET-1で収縮させた。アンブリセンタン、ボセンタン、マシテンタンおよびタダラフィルを、単独でおよび組み合わせにおいて、ETで収縮させた環において評価した。結果:図2は、タダラフィルと、アンブリセンタン、ボセンタンもしくはマシテンタンとがラット肺動脈輪のET-1誘導性収縮を弱める効果を示す。8nMエンドセリン-1ET-1で収縮させた、分離されたラットの無傷の肺内動脈輪は、10nMアンブリセンタンおよび30nMタダラフィルによって、それぞれ、29±1平均±SEM,n=4および22±2n=4だけ弛緩したのに対して、組み合わせでの両方の薬物は、上記無傷の肺内動脈輪を85±3だけ弛緩させた図2,n=4,アンブリセンタンもしくはタダラフィルの単一投与に対してP<0.01。対照的に、30nMタダラフィルと、100nMボセンタンもしくは30nMマシテンタンとの組み合わせ2種の非選択的A型およびB型のエンドセリンレセプターアンタゴニストは、上記無傷の肺内動脈輪のET-1依存性収縮を、50±4図2,n=4,ボセンタンおよびタダラフィルの単一投与、もしくはアンブリセンタンとタダラフィルとの組み合わせに対してP<0.05または48±8図2,n=7,マシテンタンおよびタダラフィルの単一投与、またはアンブリセンタンとタダラフィルとの組み合わせに対してP<0.05だけ弛緩させた。100nMボセンタンおよび30nMマシテンタンの単一投与は、10nMアンブリセンタンに類似の血管緊張低下効果を生じ、8nMET-1で収縮させた上記分離された無傷の肺内動脈輪を、それぞれ、25±1n=4および31±2n=4だけ弛緩させた。図3は、TADと、AMBもしくはBOSとが、ラット大動脈輪のET-1誘導性収縮を弱める効果を示す。繰り返すと、AMBおよびTADの組み合わせの効果は、各薬物の単一投与の合計のほぼ2倍であった。対照的には、このような増強された有効性は、TADおよびBOSの組み合わせについて観察されなかった。図4において、収縮グラフは、ラット大動脈輪のET-1誘導性収縮に対する、AMBもしくはBOSとの組み合わせにおけるTADの効果を示す上:処置なし;中央:AMBTAD;下:BOSTAD。明らかに、AMBおよびTADの組み合わせは、BOSおよびTADの組み合わせより遙かに有効である。内皮を裸出させた肺動脈輪において、30nMタダラフィルは、ET-1によって誘導された収縮を阻害できなかったのに対して、10nMアンブリセンタンは、23±4n=4だけ収縮を低下させた;上記薬物組み合わせは、アンブリセンタンの単一投与より有効ではなかった図5。従って、図5は、内皮が、ETレセプターアンタゴニストとTADとの相加効果に関与することを示す。1μMBQ-788選択的B型エンドセリンレセプターアンタゴニストの存在下で、10nMアンブリセンタンと30nMタダラフィルとの組み合わせ効果は、85±3n=4から56±7へと有意に低下した図6,n=4,アンブリセンタンとタダラフィルとの組み合わせに対してP<0.05。これは、30nMタダラフィルと、100nMボセンタンもしくは30nMマシテンタンとの相加効果に近い。BQ-788は、タダラフィルとボセンタンとの組み合わせによって、弛緩に対して効果を有しなかった図6。これらデータから、エンドセリン誘導性血管収縮を阻害するアンブリセンタンおよびタダラフィルの共同作用および内皮における上記B型エンドセリンレセプターは、血管緊張低下に対するそれらの増強された効果に寄与することが示唆される。上記機構は、図7~9において説明および図示される。図7は、内皮細胞および平滑筋細胞におけるET-1およびPDE5シグナル伝達を図示する。選択的A型ERA例えば、AMBおよびPDE5インヒビター例えば、TADは、2つの異なる経路から血管緊張低下を目標とし、このことは、増強された有効性をもたらす図8のに対して、非選択的ERAもしくは選択的B型ERAおよびPDE5インヒビターは、これらが同じ経路を標的とするので、このような利益を有しない図9。従って、この機構に基づいて、本実施例において観察される、アンブリセンタンおよびタダラフィルの組み合わせに基づく共同作用は、他の選択的A型ERAおよびPDE5インヒビターに外挿されうる。実施例3:選択的A型ERAおよびPDE5インヒビターは、低酸素誘導性肺動脈高血圧症PAHを弱めた本実施例は、肺動脈高血圧症PAH動物モデルにおけるアンブリセンタンおよびタダラフィルの共同作用を実証する。方法:肺動脈高血圧症PAH動物モデル雄性SDラット225~250gを、酸素正常状態条件海水面もしくは低酸素条件10酸素下で、3週間にわたってチャンバー内に収容した。上記チャンバーの中にラットを入れた日に開始して、ラットに、ビヒクル水の中に、0.5ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、0.2Tween80、および0.9ベンジルアルコール、AMBもしくはTAD1日1回を投与した。動物を終了させたterminateときに、血漿を集めた。表1は、この研究において使用した動物と、それらが受容した処置とを列挙する。AMBに関しては、1mg/kg体重mpkは、別個に投与した場合には、約17nMの遊離もしくは非結合血漿濃度を、またはTADとともに投与した場合には、約13nMの遊離もしくは非結合血漿濃度を生じた。10mpkAMB投薬に関する遊離もしくは非結合血漿濃度は、両方の場合において約104nMであった。上記TADの遊離もしくは非結合血漿濃度は、別個に投与した場合には約24nMであるか、またはAMBと投与した場合には、1mpkもしくは10mpkであろうと、約26nMであった。結果:ビヒクルで処置した動物と比較すると、TADもしくはAMBの単一投与での処置は、低酸素誘導性平均肺動脈圧mPAPを阻害した図10。TAD、1mpkAMBおよび10mpkAMBは、それぞれ、23.2±1.3、28.4±1.1および42.1±2.4のPAPの阻害mPAP±SEMを示した。一緒に投与した場合、TADおよび1mpkAMBは、60.8±3.7PAP阻害をもたらし、これは、各薬剤の単一投与の相加効果より統計的に有意に大きかった51.6±1.8,p<0.05。同様に、上記TADおよび10mpkAMBの共投与は、71.7±2.3PAP阻害を達成し、これはまた、各薬剤の,単一投与の相加効果より統計的に有意に大きかった65.3±1.9,p<0.05。従って、本実施例は、インビボで、PAHを阻害するにあたって、アンブリセンタンおよびタダラフィルの共同作用を実証する。"