"式I:式中:R1は、でありnは、0、1または2であり;X1およびX2は各々、独立して、水素、およびフルオロによる一置換、二置換または三置換であってもよいC1~4アルキルから選択されるか、あるいはX1とX2は、一体になってオキソ基を形成しており;Yは、Oおよび-Nから選択され;R4は、1アリール、2HET1、3C3~6シクロアルキル、4CH2-アリール、5CH2-HET1、および6CH2-C3~6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、R4は、aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロ-C1~4アルキル、dOH、eモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1~4アルキル、fヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、gヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、hヒドロキシ、ハロまたはCNで置換されていてもよい-C1~2アルキル-C3~6シクロアルキル、i-SOnC1~4アルキル、j-SOnNR6R7、k-CO-NH-NR8R9、l-CO-OH、mハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい-CO-OC1~4アルキル、n-CO-NR10R11、oハロによる一置換、二置換または三置換であってもよい-CO-C1~4アルキル、p-CNR12-NR13R14、qHET4、rアリール、s-CO-NH-NH-COH、t-CH2-CO-O-C1~4アルキル、CH2は、C1~4アルキルまたはOHで置換されていてもよい場合があり得る、u-CH2-CONR15R16、CH2は、C1~4アルキルまたはOHで置換されていてもよい場合があり得る、v-NR17R18、ならびにwモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル-NR17R18からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、選択肢qおよびrは各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1~3アルキル、9-CO-NR19R20、10-NH2、11オキソ、ならびに12=Sから選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は各々、独立して、HおよびC1~4アルキルから選択され、前記C1~4アルキルはCF3で置換されていてもよいか、あるいはR6とR7、またはR8とR9、またはR10とR11、またはR13とR14、またはR15とR16、またはR17とR18、またはR19とR20は、これらが結合している原子と一体になって環を形成しており、4~7個の原子の複素環式の環が形成され、前記環は、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、ハロC1~4アルキル、-CO-C1~4アルキルおよび-SOnC1~4アルキルから独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;R5は、1水素2モノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、3アリール、4HET1、5C3~6シクロアルキル、6CH2-アリール、7CH2-HET1、8CH2-C3~6シクロアルキル、9ヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、ならびに10ヒドロキシ、ハロまたはCNで置換されていてもよい-C1~2アルキル-C3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはR4とR5は、これらが結合している原子と一体になって3~7員の環を形成しており、前記環は、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、ハロC1~4アルキル、-CO-C1~4アルキルおよび-SOnC1~4アルキルから独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、ただし、YがOのとき、R5は存在しないものとし;R2は、1アリール、2HET3、および3-C3~6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、R2は、aハロ、b-CN、c-OH、d-NR21R22、ここで、R21およびR22は各々、独立して、水素およびC1~4アルキルから選択される、eヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、f-CF3、gヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、h-COO-C1~3アルキル、i-CONR21R22、ならびにjハロ、C1~4アルキルまたは-OC1~4アルキルで置換されていてもよい-S-アリールからなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;R3は、1アリール、2HET5、および3-C3~6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、R3は、aヒドロキシ、bハロ、c-C3~6シクロアルキル、d-OC3~5シクロアルキル、e-C1~4アルキル、f-OC1~4アルキル、g-COCH3hモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、iモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1~4アルキル、およびj-SOn-C1~4アルキルからなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;ここで、アリールは、単環式または二環式の芳香族環系としてであり;HET1、HET2、HET3、HET4およびHET5は各々、独立して、5~10員の芳香族、部分芳香族または非芳香族の単環式もしくは二環式の環、またはそのN-オキシドであり、前記のものは、O、SおよびNから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、1~2個のオキソ基で置換されていてもよいの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。R1が式中、X1およびX2は各々、独立して、水素およびメチルから選択されるである、請求項1に記載の化合物。R4が、一置換または二置換であってもよく、1アリール、2HET1、および3C3~6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。R4が、一置換または二置換であってもよい1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6チアゾリル、7チエニル、8ピロリル、9インドリル、10インダゾリル、11ベンゾオキサゾリル、12トリアゾリル、13プリニル、または14シクロヘキシルである、請求項3に記載の化合物。R4が、一置換または二置換であってもよい1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6ピロリル、7インドリル、8インダゾリル、または9シクロヘキシルである、請求項4に記載の化合物。R4が、a-CN、bOH、cヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、dヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、e-SOnC1~4アルキル、f-SOnNR6R7、g-CO-NH-NR8R9、h-CO-OH、iハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい-CO-OC1~4アルキル、k-CO-NR10R11、lHET4、mアリール、ならびにn-NR17R18からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、選択肢lおよびmは各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1~3アルキル、9-CO-NR19R20、10-NH2、11オキソ、ならびに12=Sから選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、請求項1に記載の化合物。R4が、aOH、bヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、cハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい-CO-OC1~4アルキル、d-CO-NR10R11、eHET4、fアリール、およびg-NR17R18からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、選択肢eおよびfは各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1~3アルキル;9-CO-NR19R20、10-NH2、ならびに11オキソから選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、請求項6に記載の化合物。R4が、aOH、bハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい-CO-OC1~4アルキル、c-CO-NR10R11、dHET4、およびe-NR17R18からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、選択肢dは、1-CN、2-OH、および3-NH2から選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、請求項7に記載の化合物。R5が、1水素、2HET1、3C3~6シクロアルキル、ならびに4ヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。R5が、1水素、および2モノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキルからなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。R2が、1フェニル、2シクロプロピル、3シクロヘキシル、4ピリジニル、および5テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、ここで、R2は、a-OH、b-NH2、cヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよいC1~4アルキル、およびd-COO-C1~3アルキルからなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、請求項1に記載の化合物。R3が、1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6ピロリル、および7シクロヘキシルからなる群から選択され、ここで、R3は、aハロ、b-C1~4アルキル、およびc-SOn-C1~4アルキルからなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、請求項1に記載の化合物。R3が、1フェニル、および2ピリジルからなる群から選択され、ここで、R3はハロによる一置換または二置換であってもよい、請求項12に記載の化合物。R1が式中、X1およびX2は各々、独立して、水素およびメチルから選択されるであり;R4が、一置換または二置換であってもよい1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6チアゾリル、7チエニル、8ピロリル、9インドリル、10インダゾリル、11ベンゾオキサゾリル、12トリアゾリル、13プリニル、または14シクロヘキシルであり;ここで、R4は、aOH、bヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、cハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい-CO-OC1~4アルキル、d-CO-NR10R11、eHET4、fアリール、ならびにg-NR17R18からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、選択肢eおよびfは各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1~3アルキル、9-CO-NR19R20、10-NH2、ならびに11オキソから選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;R5が、1水素、2HET1、3C3~6シクロアルキル、ならびに4ヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキルからなる群から選択され;R2が、1フェニル、2シクロプロピル、3シクロヘキシル、4ピリジニル、および5テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、ここで、R2は、a-OH、b-NH2、cヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、およびd-COO-C1~3アルキルからなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;R3が、1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6ピロリル、および7シクロヘキシルからなる群から選択され、ここで、R3は、aハロ、b-C1~4アルキル、およびc-SOn-C1~4アルキルからなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、請求項1に記載の化合物。R1が式中、X1およびX2は各々、独立して、水素およびメチルから選択されるであり;R4が、一置換または二置換であってもよい1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6ピロリル、7インドリル、8インダゾリル、または9シクロヘキシルであり;R4は、aOH、bハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい-CO-OC1~4アルキル、c-CO-NR10R11、dHET4、e-NR17R18からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、選択肢dは、1-CN、2-OH、および3-NH2から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;R5が、1水素、および2モノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキルからなる群から選択され;R2が、1フェニル、2シクロプロピル、3シクロヘキシル、4ピリジニル、および5テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、ここで、R2は、a-OH、b-NH2、cヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、およびd-COO-C1~3アルキルからなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、R3が、1フェニル、および2ピリジルからなる群から選択され、ここで、R3はハロによる一置換または二置換であってもよい、請求項14に記載の化合物。からなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。からなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。からなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。不活性担体および請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。FAAH媒介性疾患の処置を、かかる処置を必要とする患者において行う方法であって、かかる処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項1に記載の式Iの化合物および薬学的に許容され得る担体を投与することを含む方法。該疾患が、変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、疼痛、線維筋痛症、疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病から選択される、請求項14に記載の方法。過剰のFAAHと関連している哺乳動物の生理学的障害の処置のための医薬の製造のための請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。本発明は、脂肪酸アミドヒドロラーゼFAAHの阻害薬として有用な特定のオキサゾール誘導体に関する。また、本発明は、このような化合物を活性成分として含む医薬製剤、ならびに特定の障害、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、筋骨格痛、および線維筋痛症、ならびに急性の痛み、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病の処置における化合物およびその製剤の使用に関する。一態様において、本発明は、式I:式中:R1は、でありnは、0、1または2であり;X1およびX2は各々、独立して、水素、およびフルオロによる一置換、二置換または三置換であってもよいC1~4アルキルから選択されるか、あるいはX1とX2は、一体になってオキソ基を形成しており;Yは、Oおよび-Nから選択され;R4は、1アリール、2HET1、3C3~6シクロアルキル、4CH2-アリール、5CH2-HET1、および6CH2-C3~6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、R4は、aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロ-C1~4アルキル、dOH、eモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1~4アルキル、fヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、gヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、hヒドロキシ、ハロまたはCNで置換されていてもよい-C1~2アルキル-C3~6シクロアルキル、i-SOnC1~4アルキル、j-SOnNR6R7、k-CO-NH-NR8R9、l-CO-OH、mハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい-CO-OC1~4アルキル、n-CO-NR10R11、oハロによる一置換、二置換または三置換であってもよい-CO-C1~4アルキル、p-CNR12-NR13R14、qHET4、rアリール、s-CO-NH-NH-COH、t-CH2-CO-O-C1~4アルキル、ここでCH2は、C1~4アルキルまたはOHで置換されていてもよい場合があり得る、u-CH2-CONR15R16、ここでCH2は、C1~4アルキルまたはOHで置換されていてもよい場合があり得る、v-NR17R18、ならびにwモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル-NR17R18からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、選択肢qおよびrは各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1~3アルキル、9-CO-NR19R20、10-NH2、11オキソ、ならびに12=Sから選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は各々、独立して、HおよびC1~4アルキルから選択され、前記C1~4アルキルはCF3で置換されていてもよいか、あるいはR6とR7、またはR8とR9、またはR10とR11、またはR13とR14、またはR15とR16、またはR17とR18、またはR19とR20は、これらが結合している原子と一体になって環を形成しており、4~7個の原子の複素環式の環が形成され、前記環は、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、ハロC1~4アルキル、-CO-C1~4アルキルおよび-SOnC1~4アルキルから独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;R5は、1水素2モノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、3アリール、4HET1、5C3~6シクロアルキル、6CH2-アリール、7CH2-HET1、8CH2-C3~6シクロアルキル、9ヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、ならびに10ヒドロキシ、ハロまたはCNで置換されていてもよい-C1~2アルキル-C3~6シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはR4とR5は、これらが結合している原子と一体になって3~7員の環を形成しており、前記環は、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1~4アルキル、ヒドロキシC1~4アルキル、ハロC1~4アルキル、-CO-C1~4アルキルおよび-SOnC1~4アルキルから独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、ただし、YがOのとき、R5は存在しないものとし;R2は、1アリール、2HET3、および3-C3~6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、R2は、aハロ、b-CN、c-OH、d-NR21R22、ここで、R21およびR22は各々、独立して、水素およびC1~4アルキルから選択される、eヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、f-CF3、gヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、h-COO-C1~3アルキル、i-CONR21R22、ならびにjハロ、C1~4アルキルまたは-OC1~4アルキルで置換されていてもよい-S-アリールからなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;R3は、1アリール、2HET5、および3-C3~6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、R3は、aヒドロキシ、bハロ、c-C3~6シクロアルキル、d-OC3~5シクロアルキル、e-C1~4アルキル、f-OC1~4アルキル、g-COCH3hモノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキル、iモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1~4アルキル、およびj-SOn-C1~4アルキルからなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;ここで、アリールは、単環式または二環式の芳香族環系としてであり;HET1、HET2、HET3、HET4およびHET5は各々、独立して、5~10員の芳香族、部分芳香族または非芳香族の単環式もしくは二環式の環、またはそのN-オキシドであり、前記のものは、O、SおよびNから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、1~2個のオキソ基で置換されていてもよいの化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。この態様の範囲には、R1が式中、X1およびX2は各々、独立して、水素およびメチルから選択されるである属が存在している。この態様の範囲には、R4が、一置換または二置換であってもよく、1アリール、2HET1、および3C3~6シクロアルキルからなる群から選択される属が存在している。この属の範囲には、R4が、一置換または二置換であってもよい1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6チアゾリル、7チエニル、8ピロリル、9インドリル、10インダゾリル、11ベンゾオキサゾリル、12トリアゾリル、13プリニル、または14シクロヘキシルである亜属が存在している。この亜属の範囲には、R4が、一置換または二置換であってもよい1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6ピロリル、7インドリル、8インダゾリル、または9シクロヘキシルである類型が存在している。この態様の範囲には、R4が、a-CN、bOH、cヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、dヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、e-SOnC1~4アルキル、f-SOnNR6R7、g-CO-NH-NR8R9、h-CO-OH、iハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい-CO-OC1~4アルキル、k-CO-NR10R11、lHET4、mアリール、ならびにn-NR17R18からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、選択肢lおよびmは各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1~3アルキル、9-CO-NR19R20、10-NH2、11オキソ、ならびに12=Sから選択される置換基による一置換または二置換であってもよい属が存在している。この属の範囲には、R4が、aOH、bヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、cハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい-CO-OC1~4アルキル、d-CO-NR10R11、eHET4、fアリール、およびg-NR17R18からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、選択肢eおよびfは各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1~3アルキル;9-CO-NR19R20、10-NH2、ならびに11オキソから選択される置換基による一置換または二置換であってもよい亜属が存在している。この亜属の範囲には、R4が、aOH、bハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい-CO-OC1~4アルキル、c-CO-NR10R11、dHET4、およびe-NR17R18からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、選択肢dは、1-CN、2-OH、および3-NH2から選択される置換基による一置換または二置換であってもよい類型が存在している。この態様の範囲には、R5が、1水素、2HET1、3C3~6シクロアルキル、ならびに4ヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキルからなる群から選択される属が存在している。この属の範囲には、R5が、1水素、および2モノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキルからなる群から選択される亜属が存在している。この態様の範囲には、R2が、1フェニル、2シクロプロピル、3シクロヘキシル、4ピリジニル、および5テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、ここで、R2は、a-OH、b-NH2、cヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよいC1~4アルキル、およびd-COO-C1~3アルキルからなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい属が存在している。この態様の範囲には、R3が、1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6ピロリル、および7シクロヘキシルからなる群から選択され、ここで、R3は、aハロ、b-C1~4アルキル、およびc-SOn-C1~4アルキルからなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい属が存在している。この属の範囲には、R3が、1フェニル、および2ピリジルからなる群から選択され、ここで、R3はハロによる一置換または二置換であってもよい亜属が存在している。この態様の範囲には、R1が式中、X1およびX2は各々、独立して、水素およびメチルから選択されるであり;R4が、一置換または二置換であってもよい1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6チアゾリル、7チエニル、8ピロリル、9インドリル、10インダゾリル、11ベンゾオキサゾリル、12トリアゾリル、13プリニル、または14シクロヘキシルであり;ここで、R4は、aOH、bヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキル、cハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい-CO-OC1~4アルキル、d-CO-NR10R11、eHET4、fアリール、ならびにg-NR17R18からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、選択肢eおよびfは各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1~4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1~3アルキル、9-CO-NR19R20、10-NH2、ならびに11オキソから選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;R5が、1水素、2HET1、3C3~6シクロアルキル、ならびに4ヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい-C1~4アルキルからなる群から選択され;R2が、1フェニル、2シクロプロピル、3シクロヘキシル、4ピリジニル、および5テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、ここで、R2は、a-OH、b-NH2、cヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、およびd-COO-C1~3アルキルからなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;R3が、1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6ピロリル、および7シクロヘキシルからなる群から選択され、ここで、R3は、aハロ、b-C1~4アルキル、およびc-SOn-C1~4アルキルからなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい属が存在している。この属の範囲には、R1が式中、X1およびX2は各々、独立して、水素およびメチルから選択されるであり;R4が、一置換または二置換であってもよい1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6ピロリル、7インドリル、8インダゾリル、または9シクロヘキシルであり;R4は、aOH、bハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい-CO-OC1~4アルキル、c-CO-NR10R11、dHET4、e-NR17R18からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、ここで、選択肢dは、1-CN、2-OH、および3-NH2から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく;R5が、1水素、および2モノ、ジまたはトリ-ハロC1~4アルキルからなる群から選択され;R2が、1フェニル、2シクロプロピル、3シクロヘキシル、4ピリジニル、および5テトラヒドロピラニルからなる群から選択され、ここで、R2は、a-OH、b-NH2、cヒドロキシ、ハロもしくはシアノまたはアミノで置換されていてもよい-C1~4アルキル、およびd-COO-C1~3アルキルからなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、R3が、1フェニル、および2ピリジルからなる群から選択され、ここで、R3はハロによる一置換または二置換であってもよい亜属が存在している。本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を含むものであってもよく、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして存在するものであり得る。分子上の種々の置換基の性質によっては、さらなる不斉中心が存在することもあり得る。かかる不斉中心により、各々独立して2種類の光学異性体が得られ、混合物の状態の考えられ得るすべての光学異性体およびジアステレオマーならびに純粋な、または一部精製された化合物が本発明の範囲に含まれることを意図する。本発明は、化合物のかかるあらゆる異性体形態を包含することを意図する。式Iは、好ましい立体化学のない類型の化合物の構造を示している。これらのジアステレオマーの独立した合成、またはクロマトグラフィーによる分離は、当該技術分野で知られたようにして、本明細書に開示した方法論を適切に改良することによって行われ得る。その絶対立体化学は、絶対配置が既知の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化した必要であれば結晶性生成物または結晶性中間体のx線結晶学によって決定され得る。所望により、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離してもよい。分離は、当該技術分野でよく知られた方法、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後、標準的な方法分別結晶またはクロマトグラフィーなどによって個々のジアステレオマーに分離することにより行われ得る。カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加したキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、方法は、当該技術分野でよく知られている。あるいはまた、任意の化合物のエナンチオマーは、配置が既知の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いた立体選択的合成により、当該技術分野でよく知られた方法によっても得られ得る。また、本発明は、1個以上の原子が、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に通常見られる原子量または質量数と異なる原子で置き換えられた式Iの化合物の薬学的に許容され得るあらゆる異性体異型を含む。本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例としては、水素2Hおよび3Hなど、炭素11C、13Cおよび14Cなど、窒素13Nおよび15Nなど、酸素15O、17Oおよび18Oなど、リン32Pなど、イオウ35Sなど、フッ素18Fなど、ヨウ素123Iおよび125Iなど、および塩素36Clなどの同位体が挙げられる。式Iの特定の同位体標識化合物例えば、放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および/または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウムすなわち、3Hおよびカーボン-14すなわち、14Cは、組み込みの容易性および容易な検出手段に鑑みると、この目的に特に有用である。ジューテリウムすなわち、2Hなどのより重い同位体で置き換えると代謝安定性が大きくなることにより、特定の治療上の利点例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減がもたらされることがあり得、したがって、一部の状況において好ましい場合があり得る。陽電子放出同位体11C、18F、15Oおよび13Nなどで置き換えることは、基質受容体の占有率を調べるための陽電子断層撮影PET試験に有用であり得る。式Iの同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られた慣用的な手法によって、または付随の本実施例に記載のものと同様の方法によって、先に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製され得る。一般式Iの化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、1個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式Iの化合物の適当なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素Hの異なる同位体形態としては、プロチウム1Hおよびジューテリウム2Hが挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減などがもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。一般式Iに含まれる同位体富化化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書におけるスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および/または中間体を用いて調製され得る。本発明は、特に記載のない限り、以下の定義を用いて説明している。用語ハロゲンまたはハロとしては、F、CI、BrおよびIが挙げられる。用語アルキルは、表示した数の炭素原子を有する線形または分枝構造およびその組合せを意味する。したがって、例えば、C1~6アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、s-およびt-ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、1,1-ジメチルエチルが挙げられる。用語アルコキシは、表示した数の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状の配置のアルコキシ基を意味する。例えば、C1~6アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。用語アルキルチオは、直鎖、分枝または環状の配置の表示した数の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味する。例えば、C1~6アルキルチオとしては、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどが挙げられる。用語アルケニルは、少なくとも1つの炭素間二重結合を有する表示した数の炭素原子の線形または分枝構造およびその組合せを意味し、水素がさらなる炭素間二重結合で置き換えられていてもよい。例えば、C2~6アルケニルとしては、エテニル、プロペニル、1-メチルエテニル、ブテニルなどが挙げられる。用語アルキニルは、少なくとも1つの炭素間三重結合を有する表示した数の炭素原子の線形または分枝構造およびその組合せを意味する。例えば、C3~6アルキニルとしては、プロピニル、1-メチルエチニル、ブチニルなどが挙げられる。用語シクロアルキルは、表示した数の炭素原子の線形または分枝構造と結合されていてもよい単環式、二環式または三環式の構造を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、2-エチル-1-ビシクロ[4.4.0]デシルなどが挙げられる。用語アリールは、単環式または二環式の芳香族環系と定義し、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。用語アラルキルは、アルキル水素原子のうちの1つと置き換えられる上記に定義したアリール基例えば、ベンジルなどを有する1~6個の炭素原子の上記に定義したアルキル基を意味する。用語アリールオキシは、酸素原子によって分子に結合される上記に定義したアリール基アリール-Oを意味し、例えば、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。用語アラルコキシは、酸素原子によって分子に結合される上記に定義したアラルキル基アラルキル-Oを意味し、例えば、ベンジルオキシなどが挙げられる。用語アリールチオは、イオウ原子によって分子に結合される上記に定義したアリール基アリール-Sと定義し、例えば、チオフェノキシ、チオナフトキシなどが挙げられる。用語アロイルは、カルボニル基によって分子に結合される上記に定義したアリール基アリール-CO-を意味し、例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどが挙げられる。用語アロイルオキシは、酸素原子によって分子に結合される上記に定義したアロイル基アロイル-Oを意味し、例えば、ベンゾイルオキシまたはベンゾキシ、ナフトイルオキシなどが挙げられる。HET1、HET2、HET3、HET4などの用語HETは、O、SおよびNから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、1~2個のオキソ基で置換されていてもよい5~10員の芳香族、部分芳香族または非芳香族の単環式もしくは二環式の環と定義する。適用可能な場合は、Het基は、N-オキシドを包含すると定義されるものとする。好ましくは、HETは、O、SおよびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の芳香族または非芳香族の単環式の環例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾールなどであるか、またはHETは、O、SおよびNから選択される1~3個のヘテロ原子を含む9員もしくは10員の芳香族または部分芳香族の二環式の環例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラノピロール、ベンゾピラン、キノリン、ベンゾシクロヘキシル、ナフチリジンなどである。また、HETとしては、以下のもの:ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニルが挙げられる。一態様において、HETは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、およびオキサジアゾールから選択される。上記のすべての定義について、ある基に対する参照は各々、本明細書において参照されている場合は、同じ基に対する他のすべての参照と独立している。例えば、R1とR2の両方がHETである場合、HETの定義は互いに独立しており、R1とR2は異なるHET基例えば、フランとチオフェンであってもよい。FAAHを選択的に阻害できるという式Iの化合物の能力により、化合物は、さまざまな炎症性および非炎症性の疾患および病状の処置、予防または進行の逆転に有用となる。FAAHの酵素活性の阻害の恩恵を被るものであり得る疾患、障害、症候群および/または病状としては、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、鬱、アルコール依存症、嗜癖、自殺、パーキンソン病、ハンティングトン病、卒中、嘔吐、流産、胚移植、内毒素性ショック、肝硬変、アテローム性動脈硬化、癌、頭部の外傷性損傷、緑内障、および骨セメント移植症候群が挙げられる。FAAH活性の阻害の恩恵を被るものであり得る他の疾患、障害、症候群および/または病状としては、例えば、多発性硬化症、網膜炎、筋萎縮性側索硬化症、免疫不全ウイルス誘導性脳炎、注意欠陥過活動性障害、疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性の痛み、炎症性の痛み、非炎症性の痛み、有痛性出血性膀胱炎、肥満、高脂血症、代謝障害、摂食および絶食、食欲の変化、ストレス、記憶、加齢、高血圧、敗血症性ショック、心原性ショック、腸の炎症および運動性、過敏性腸症候群、結腸炎、下痢、回腸炎、虚血、脳虚血、肝虚血、心筋梗塞、脳の興奮毒性、発作、熱性痙攣、神経毒性、ニューロパチー、睡眠、睡眠導入、睡眠の持続、不眠、および炎症性の疾患が挙げられる。FAAH活性の阻害の恩恵を被るものであり得る神経系および精神的障害としては、例えば、疼痛、鬱、不安、全般性不安障害GAD、強迫性障害、ストレス、腹圧性尿失禁、注意欠陥過活動性障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、筋痙縮、癲癇、ジスキネジー、発作性障害、時差ぼけ、および不眠が挙げられる。また、FAAH阻害薬は、さまざまな代謝系の症候群、疾患、障害および/または病状、例えば限定されないが、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化および動脈硬化の処置にも使用され得る。FAAH阻害薬は、さまざまな有痛性の症候群、疾患、障害および/または病状、例えば限定されないが、非炎症性の痛み、炎症性の痛み、末梢神経障害性の痛み、中心性疼痛、求心路遮断痛、慢性侵害受容性疼痛、侵害受容器の刺激、幻肢痛および一過性の急性の痛みを特徴とするものの処置に有用である。また、FAAH活性の阻害は、炎症が関与するさまざまな病状の処置にも使用され得る。このような病状としては限定されないが、関節炎関節リウマチ、肩の腱炎または滑液包炎、痛風性関節炎、およびリウマチ性多発筋痛など、器官特異的炎症性疾患甲状腺炎、肝炎、炎症性腸疾患など、喘息、他の自己免疫疾患多発性硬化症など、慢性閉塞性肺疾患COPD、アレルギー性鼻炎、ならびに心血管疾患が挙げられる。場合によっては、FAAH阻害薬は神経変性の予防または神経保護に有用である。また、FAAH活性が低いか、または存在していない場合、その基質の1つであるアナンドアミドは、COX-2これは、アナンドアミドをプロスタミドに変換させるの基質としての機能を果たすことが示されているWeberらJLipid.Res.2004;45:757。特定のプロスタミドの濃度は、FAAH阻害薬の存在下で高値となり得る。特定のプロスタミドは眼内圧の低下および眼圧降下と関連している。したがって、一実施形態において、FAAH阻害薬は緑内障の処置に有用であり得る。一部の実施形態では、FAAH阻害薬は、EMDを処置するため、またはそのリスクを低減するために使用され得、EMDとしては、限定されないが、肥満、食欲障害、太り過ぎ、セルライト、I型およびII型の糖尿病、高血糖症、異常脂質血症、脂肪性肝炎、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、シンドロームX、インスリン抵抗性、糖尿病性異常脂質血症、無食欲、過食症、神経性無食欲、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、炎症性の障害もしくは病状、アルツハイマー病、クローン病、血管の炎症、炎症性腸障害、関節リウマチ、喘息、血栓症、または悪液質が挙げられる。他の実施形態では、FAAH阻害薬は、インスリン抵抗性症候群ならびに糖尿病すなわち、原発性本態性糖尿病I型糖尿病またはII型糖尿病などと続発性非本態性糖尿病の両方を処置するため、またはそのリスクを低減するために使用され得る。治療有効量のインビボFAAH阻害薬を含む組成物を投与すると、糖尿病の症状の重症度が低減されるか、または糖尿病の症状アテローム性動脈硬化、高血圧、高脂血症、脂肪肝、腎症、ニューロパチー、網膜症、足部潰瘍形成、もしくは白内障などの発現リスクが低下する。別の実施形態では、FAAH阻害薬は、食物依存行動、特に、過剰体重を引き起こしやすいもの、例えば、過食症、砂糖または脂肪に対する食欲、および非インスリン依存性糖尿病を処置するために使用され得る。一部の実施形態では、FAAH阻害薬は、EMDに苦しんでおり、また鬱病性障害または不安障害にも苦しんでいる被検体を処置するために使用され得る。好ましくは、被検体は、FAAH阻害薬組成物が投与される前に鬱病性障害または精神医学的障害と診断された被検体である。したがって、EMDと鬱病性障害または不安障害の両方に治療上有効な用量のFAAH阻害薬が被検体に投与される。好ましくは、処置対象の被検体はヒトである。しかしながら、方法は非ヒト哺乳動物を処置するためにも使用され得る。例えば米国特許第6,946,491号に記載のものなどのEMDの動物モデルが特に有用である。また、FAAH阻害薬組成物は、必ずしも医学的考慮のためでなく美容のために体重減少を望む個体の体重減少のためにも使用され得る。FAAH阻害薬組成物は、循環コレステロールレベルを低下させる薬物例えば、スタチン、ナイアシン、フィブリン酸誘導体、または胆汁酸結合樹脂と併用して投与してもよい。また、FAAH阻害薬組成物は、減量薬例えば、オリスタットまたは食欲抑制薬ジエチルプロピオン、マジンドール、オリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミン、もしくはシブトラミンなどと併用して使用することもできる。用語処置するは、患者の疾患または病状の徴候および症状を軽減するために患者を処置することだけでなく、疾患または病状の発症を予防するため、あるいは疾患または病状の進行を抑制、遅滞もしくは逆転させるために無症候性の患者を予防的に処置することも包含する。用語~の処置に有効な量は、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が得ようとしている生物学的または医学的応答が誘発される薬物または医薬用薬剤の量を意味することを意図する。また、用語は、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が妨げようとしている生物学的または医学的事象の発生のリスクが抑制または低減される医薬用薬物の量も包含する。以下の略号は、表示した意味を有する:AIBN2.2’-アゾビスイソブチロニトリルB.P.過酸化ベンゾイルBnベンジルCC14四塩化炭素D-OCH23O-DASTジエチルアミンサルファートリフルオリドDCCジシクロヘキシルカルボジイミドDCI1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドDEADアゾジカルボン酸ジエチルDIBALジイソブチルアルミニウムヒドリドDMEエチレングリコールジメチルエーテルDMAP4-ジメチルアミノピリジンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEt3NトリエチルアミンLDAリチウムジイソプロピルアミドm-CPBAメタクロロ過安息香酸NBSN-ブロモスクシンイミドNSAID非ステロイド系抗炎症薬PCCクロロクロム酸ピリジニウムPDC二クロム酸ピリジニウムPhフェニル1,2-Ph1,2-ベンゼンジイルPyrピリジンジイルQn7-クロロキノリン-2-イルRS-CH2SCH2CH2Phr.t.室温rac.ラセミTHFテトラヒドロフランTHPテトラヒドロピラン-2-イルアルキル基の略号Me=メチルEt=エチルn-Pr=ノルマルプロピルi-Pr=イソプロピルn-Bu=ノルマルブチルi-Bu=イソブチルs-Bu=セカンダリーブチルt-Bu=ターシャリーブチルc-Pr=シクロプロピルc-Bu=シクロブチルc-Pen=シクロペンチルc-Hex=シクロヘキシル本明細書に記載の一部の化合物は1つ以上の不斉中心を含むものであり、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体が生じるものであり得る。本発明は、可能なかかるジアステレオマーならびにそのラセミ形態および分割された形態、エナンチオマー的に純粋な形態ならびにその薬学的に許容され得る塩を包含することを意図する。本明細書に記載の一部の化合物はオレフィン性二重結合を含むものであり、特に明示していない限り、EとZの両方の幾何異性体を含むことを意図する。本発明の医薬組成物は、活性成分として式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含むものであり、また、薬学的に許容され得る担体を含んでいてもよく、他の治療用成分を含んでいてもよい。用語薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基例えば、無機塩基および有機塩基から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第1級、第2級および第3級アミン、置換アミン天然に存在する置換アミンを含む、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチル-モルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、薬学的に許容され得る無毒性の酸例えば、無機酸および有機酸から調製され得る。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸塩酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸塩酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。以下の処置方法の論考において、式Iの化合物に対する参照は、薬学的に許容され得る塩も包含していることを意図していることは理解されよう。式Iの化合物の予防用または治療用の用量の大きさは、処置対象の病状の性質および重症度ならびに具体的な式Iの化合物およびその投与経路により異なる。また、さまざまな要素、例えば、個々の患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与期間、排出速度、薬物の併用および応答によっても異なる。一般に、約0.001mg~約100mg/kg哺乳動物体重、好ましくは、0.01mg~約10mg/kgの日用量。他方において、場合によっては、これらの範囲外の投薬量を使用することが必要なこともあり得る。単一の投薬形態を作製するために担体物質と合わされ得る活性成分の量は、処置対象の宿主および具体的な投与様式に応じて異なる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される製剤には、約0.5mg~約5gの活性薬剤が、適切で都合のよい量の担体物質これは、全組成物の約5~約95パーセントの間で異なり得ると配合された状態で含有され得る。単位投薬形態には、一般的に約1mg~約2g、典型的には25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、または1000mgの活性成分が含有される。FAAH媒介性疾患の処置のためには、式Iの化合物は、経口、経表面、非経口、吸入スプレー剤または経直腸で、慣用的な無毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバントおよび賦形剤を含めた単位投薬製剤にて投与され得る。非経口という用語は、本明細書で用いる場合、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入手法を包含する。温血動物例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの処置に加え、本発明の化合物はヒトの処置にも有効である。活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、液剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の粉末剤または顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などであり得る。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬として美的で口当たりのよい調製物を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1種類以上の薬剤が含有され得る。錠剤には、活性成分が、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合された状態で含有される。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど;造粒剤および崩壊剤例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸;結合剤例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続作用をもたらすために既知の手法によってコーティングしてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質が使用され得る。また、錠剤を、制御放出のための浸透圧式osmotic治療用錠剤を形成するために、米国特許第4,256,108号;同第4,166,452号;および同第4,265,874号に記載された手法によってコーティングしてもよい。また、経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示してもよくこの場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される、軟質ゼラチンカプセル剤として提示してもよいこの場合、活性成分は、水混和性溶媒プロピレングリコール、PEGおよびエタノールなど、または油性媒体例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される。水性懸濁剤には、活性物質が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有される。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり;分散化剤または湿潤剤は、天然に存在しているホスファチド例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。また、水性懸濁剤には、1種類以上の保存料例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル、1種類以上の着色剤、1種類以上のフレーバー剤、および1種類以上の甘味剤スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどが含有され得る。油性懸濁剤は、活性成分を植物油例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱油液状パラフィン中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁剤に、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールが含有させてもよい。口当たりのよい経口調製物を得るために甘味剤上記のものなどおよびフレーバー剤を添加してもよい。このような組成物は、酸化防止剤アスコルビン酸などを添加することによって保存され得る。水を添加することによる水性懸濁剤の調製に適した分散性の粉末剤および顆粒剤では、活性成分は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および1種類以上の保存料と混合された状態で提供される。好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記に挙げたものが例示される。また、さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させてもよい。また、本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油例えば、液状パラフィンまたはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在しているホスファチド例えば、ダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル例えば、ソルビタンモノオレエート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。また、乳剤に、甘味剤およびフレーバー剤を含有させてもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化され得る。また、かかる医薬組成物に、粘滑剤、保存料ならびにフレーバー剤および着色剤を含有させてもよい。医薬組成物は、滅菌された注射用の水性または油性の懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上記に記載した適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知技術に従って製剤化され得る。また、滅菌された注射用調製物は、非経口に許容され得る無毒性の希釈剤または溶媒での滅菌された注射用の液剤または懸濁剤例えば、1,3-ブタンジオールでの液剤であってもよい。中でも、使用され得る許容され得る賦形剤および溶媒は、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの共溶媒を使用してもよい。また、滅菌された固定油も溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的には、任意の無刺激性の固定油例えば、合成モノ-またはジグリセリドが使用され得る。また、脂肪酸オレイン酸などは注射用剤の調製に有用性が見られる。また、式Iの化合物は、薬物の経直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。このような組成物は、薬物を、周囲温度では固形であるが直腸温度では液状であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。経表面使用のためには、式Iの化合物を含有するクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などが使用される本出願書類での解釈上、経表面適用は、マウスウォッシュおよびうがい薬を含むものとする。経表面製剤は、一般的に、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存料系、およびエモリエント剤で構成されたものであり得る。アッセイ以下のアッセイにより、本発明の有用性が示される。酵素FAAH脂肪酸アミドヒドロラーゼに対する阻害効果を調べるため、本発明の化合物の薬理学的評価を行った。アッセイ開発を補助するため、ヒト、マウスおよびラットの完全長FAAHのための安定な細胞株を開発した。ヒトFAAHcDNA受託番号:NM_001441.1は、OrigeneRockville,MDから購入した。この完全長FAAHを哺乳動物発現ベクターpcDEF.neo内にサブクローニングしXbaIおよびEcoRI制限部位を使用、安定な細胞株の作製に使用した。構築物プライマー配列完全長齧歯類FAAH1CAAGGTACCGCCACCATGGTGCTGAGCGAAGTGTGG完全長マウスFAAH2CCGGAATTCTCAAGATGGCCGCTTTTCAGG完全長ラットFAAH3CCGGAATTCTCACGATGGCTGCTTTTGAGGマウス受託番号NM_010173およびラットFAAH受託番号NM_024132は、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応RT-PCRによって脳cDNABDBiosciences,SanJose,CAから、それぞれ、プライマー1と2またはプライマー1と3表参照を用いて増幅させた。得られたPCR産物をpCR4TOPO内にライゲートし、DNA配列を確認した。完全長マウスFAAHを、哺乳動物発現ベクター、pcDEFneo内にサブクローニングしたEcoRIマウスまたはKpnIとEcoRIラットいずれかの制限部位を使用。チャイニーズハムスター卵巣細胞CHOを、製造業者のプロトコルAMAXAに従ってトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、細胞をトリプシン処理し、単独クローンを単離するために96ウェルプレート内のイスコフDMEM培地2mMのグルタミン,10ウシ胎児血清,1mg/mlのジェネテシンおよびHTSupplement0.1mMのヒポキサンチンナトリウム,0.016mMのチミジンを補給に移した。ジェネテシンでの選択後、個々のクローンを選択し、Ramaraoら2005のものを改良した全細胞蛍光アナンドアミドアッセイを用いてFAAH活性を評価した。組織培養培地の除去後、CellstripperMediatech,Inc.Manassas,VAを添加した後、細胞を取り出し、96ウェル黒色透明底アッセイプレートに移し、1,000rpmで3分間遠心分離し、培地を除去し、アッセイバッファー50mMのTrispH8.0,1mMのEDTA,0.1無脂肪酸BSAと置き換えた。反応は、蛍光基質AMCアラキドノイルアミドArachidonoylAmideCaymanChemical,AnnArbor,Michiganを1μΜまで添加することによって開始し、反応を室温で2時間進行させた。蛍光の放出をCytoFluorMultiplateReaderでモニタリングした。最も高いFAAH活性量を示す細胞を、FAAH阻害薬を用いる試験に選択した。ライセートおよびミクロソームの調製FAAHを発現するCHO細胞を用いて、粗製細胞ライセートまたはミクロソーム画分のいずれかを調製した。細胞を収集するため、組織培養培地をデカンテーションし、単層をCaMg無含有PBSで3回洗浄し、細胞を、無酵素解離培地MilliporeCorp,Billerica,MA中で15分後に回収した。細胞は、2000rpmで15分間遠心分離することによって回収し、細胞ペレットを、1mMのEDTAならびにプロテアーゼ阻害薬アプロチニン1mg/mlおよびロイペプチン100μΜを含む50mMのHEPESpH7.4に再懸濁させた。この懸濁液を4°Cで超音波処理し、12,000×g14,600rpm,SS34ローターで4°Cにて20分間遠心分離した後、細胞ライセートを回収し、細胞残屑、核、ペルオキシソーム、リソソームおよびミトコンドリアの粗製ペレットが形成された;上清みまたは細胞ライセートをFAAH酵素アッセイに使用した。場合によっては、細胞ライセートを、さらに27,000rpm100,000×gでSW28ローターにて4°Cで50分間遠心分離することにより、FAAH高含有ミクロソーム画分を調製した。FAAH高含有ミクロソームを含むペレットは、50mMのHEPESpH7.4、1mMのEDTAに再懸濁させ、任意の残留DNAを、物質を23ゲージ針に通すことによって剪断し、酵素のアリコートを使用まで-80°Cで保存した。FAAHアッセイ阻害活性を示すために、いくつかのアッセイが使用されている。酵素活性を、FAAHを用いて、アナンドアミド[エタノールアミン1-3H]の加水分解生成物エタノールアミン[3H]の測定に基づく放射酵素試験において示したAmericanRadiolabeledChemicals;1mCi/mlLifeSciences1995、56,1999-2005andJournalofPharmacologyandExperimentedTherapeutics1997、283,729-734、Analytical.Biochemistry2003、318,270-5。7-アミノ4-メチルクマリンが放出されたときの蛍光の増大を追跡することによりλEX=355nm,λEM=460nmアラキドニル-7-アミノ-4-メチルクマリンアミドAAMCAの加水分解をモニタリングする常套的なアッセイを行った。Analytical.Biochemistry2005、343,143-51。アッセイは、記載のようにして調製した細胞ライセートもしくはミクロソーム画分のいずれかに対して、または全細胞形式で、蛍光基質AAMCACaymanchemical,AnnArbor,MIまたは3H-アナンドアミド[ETHANOLAMINE-1-3H]AmericanRadiolabeledChemicals;1mCi/mlのいずれかを用いて行われる。細胞ライセートまたはミクロソームでのアッセイは、黒色PerkinElmerOptiPlates-384Fにおいて、FAAH_CHO全細胞,細胞ライセートまたはミクロソームを各ウェルのアッセイバッファー50mMのリン酸塩,pH8.0,1mMのEDTA,200mMのKCl,0.2グリセロール,0.1無脂肪酸BSA中に添加した後、DMSOまたは化合物のいずれかを添加し、22~25°Cで15分間インキュベートすることにより行われる。AAMCA基質は、1μΜの終濃度が得られるように使用し、反応を室温で1~3時間進行させた。FAAH活性の尺度としての蛍光放出を、EnvisionplateReaderEx:360/40nM;Em:460/40nMでプレートの読取りを行うことによりモニタリングした。全細胞アッセイは、組織培養フラスコをCaMg無含有PBSで3回すすぎ洗浄し、無酵素解離培地中で10分間インキュベートし、卓上遠心機にて1,000rpmで5分間遠心分離した後に収集した細胞で行われる。細胞を、アッセイバッファー中に所望の細胞数で96ウェル形式では4×104細胞/アッセイ;384ウェル形式では1×104細胞/アッセイ再懸濁させ、記載のようにしてアッセイする。あるいはまた、アッセイは、1μΜアナンドアミド約50,000cpmの最終アッセイ濃度が得られるように冷アナンドアミドで希釈したアナンドアミド[エタノールアミン1-3H]10Ci/mmolの比活性を用いて行われる。酵素CHO細胞ライセート,脳または肝臓のホモジネートをアッセイバッファー50mMリン酸塩,pH8.0,1mMのEDTA,200mMのKCl,0.2グリセロール,0.1無脂肪酸BSA中で阻害薬とともに25°Cで30分間インキュベートする。2容量のクロロホルム:メタノール1:1の添加によって反応を終了させ、ボルテックスによって混合した。2000rpmで室温にて10分間の遠心分離工程後、放出された3H-エタノールアミドを含む水相を回収し、FAAHの酵素活性を反映する液体シンチレーションによって定量した。RamaraoM.K.らAfluorescence-basedassayforfattyacidamidehydrolasecompatiblewithhigh-throughputscreening.Anal.Biochem.343:143-512005WilsonS.J.らAhigh-throughput-compatibleassayfordeterminingtheactivityoffattyacidamidehydrolase.AnalBiochem.318:270-52003。各実施例を試験すると、生物学的活性を示すことがわかった。具体的な実施例の結果を以下に示す。各実施例は、このアッセイにおいて10μΜ以下のIC50を有することがわかった。生物学的結果の表本発明の化合物の調製本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例に示した手順またはその変形法に従って容易に入手可能な出発物質、試薬を用いて、ならびに合成有機化学の技術分野の当業者によく知られたその慣用的な手順によって調製され得る。スキーム内の可変部の具体的な規定は、例示の目的で示したにすぎず、記載の手順を限定することを意図しない。一般スキームスキームAは、A3の型のオキサゾール-エステルの合成を示す。Pd0触媒作用下でのトリフレートA1のカルボニル化国際公開第2010/017079A1号参照によりエステルA3が得られ、これは、標準的なペプチドカップリング条件下で、対応するアミドA5に加水分解され、変換され得る。スキームAスキームBはB2の型のエーテルを示す。メチルエステルA3の還元によりアルコールB1が得られ、これは、アルコールR4OHから光延条件下で、または対応するブロミドR4Brから、対応するエーテルB2に変換され得る。あるいはまた、アルコールB1をブロミドB3に変換してもよく、これは、エーテルB2アルコールR4OHのアルキル化またはB5の型のアミノメチル誘導体アミンR4R5NHによるの前駆体として供される。また、アルコールB1の酸化によって得られ得るB4の型のアルデヒドを、アミンR4R5NHでの還元的アミノ化によってB5の型のアミノメチル誘導体に変換させることもできる。グリニャール試薬RMgBrをアルデヒドB4に添加するとB6の型の置換アルコールの調製がもたらされ得、これによりエーテルB7が得られ得る。スキームCに、カルボン酸R2CO2HとアミノチオエーテルC1から、MagnusらTetrahedronLett.2002,34,7393に記載のものと同様の手順を用いたC3の型のチオオキサゾールの調製を示す。NBSでの臭素化、リチウム-ハロゲン交換、続いてDMFでのトラッピングにより、C5の型のアルデヒドが得られる。スキームCスキームDに、D4の型のヒドロメチルオキサゾールの択一的な調製を示す。D1の型のイミデート対応するニトリルのメタノリシスから得られ得るをセリンメチルエステルと反応させると、D2の型のオキサゾリンが得られ得る。対応するオキサゾールへの酸化、臭素化および還元により、D3の型のブロモ-ヒドロキシメチル-オキサゾールが得られる。アルコールR4OHを用いた光延反応、続いてチオールR3SHを用いたアルキル化により、D4の型のエーテルが得られる。スキームD中間体A4.15-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-イルトリフルオロメタンスルホネート30g,96mmol,国際公開第2010/017079A1号のDMF200ml溶液に、メタノール78ml,1928mmolを添加した後、酢酸パラジウムII2.164g,9.64mmolとdppp3.98g,9.64mmolを添加した。トリエチルアミン26.9ml,193mmolを添加し、反応混合物にCOを3分間パージし、COバルーン圧下に置き、65°Cで2時間撹拌し、室温まで放冷し、氷水上に注入した。反応混合物をDCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカ,10から50までのEtOAc/ヘプタン、2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル7.4gを得た。この2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボキシレート6.15g,27.8mmolのCCl4155mL溶液に、臭素0.716ml,13.90mmolを添加し、反応混合物を室温で3日間撹拌し、真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカ,15から45までのEtOAc/ヘプタン、5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル3.38gを得た。LCMS[MNa]=322。この5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボキシレート3.38g,11.26mmolのNMP100mL溶液に、炭酸カリウム4.67g,33.8mmolと5-クロロピリジン-2-チオール1.8g,12.39mmolを添加し、反応混合物を70°Cで16時間撹拌し、室温まで放冷し、水340mLで希釈した。析出した固形物を濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカ,10から50までのEtOAc/ヘプタン、5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボキシレート2.7gを得た。LCMS[MNa]=387。この5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル0.20g,0.55mmolを含む6mlの1:1のMeOH/THFの溶液に、1NLiOH2.19ml,2.19mmolを添加した。室温で1時間後、反応液を3NHClによって酸性化した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸を白色固形物として得た0.19g。この酸を、さらに精製せずに使用した。LCMS[MH]=351.3.1HNMR400MHz,CDCl3δ8.39d,J=3Hz,1H、8.09dd,J=8.6,5.5Hz,2H、7.61dd,J=8.5,3Hz,1H、7.24d,J=8.6Hz,1H、7.15dd,J=8.6,8.6Hz,2H、3.94s,3H。中間体B1.1{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メタノール5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル0.15g,0.41mmolを含む1mlのTHF溶液に-78°Cで、1MDIBAL-H含有トルエン1.03ml,1.03mmolを滴下した。5分後、反応液を室温まで昇温させ、4時間撹拌した。この反応溶液に水0.1ml、10NaOH0.1mlおよびセライトを添加し、混合物を濾過した。THFで洗浄し、濾液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカ,20から50までのEtOAc/ヘキサン、{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メタノールを白色固形物として得た:1HNMR400MHz,CDCl3δ8.37d,J=2.5Hz,1H、8.05m,2H、7.56dd,J=8.4,2.5Hz,1H、7.13m,3H、4.72d,J=6.2Hz,2H、2.98d,J=6.2Hz,1H;LCMS[MH]-337.3。中間体B3.12-{[4-ブロモメチル-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-5-イル]スルファニル}-5-クロロピリジン{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メタノール中間体B1.1,0.30g,0.89mmolを含む3.3mLのDCMの溶液に0°Cで、イミダゾール0.02g,0.36mmol、Ph3P0.28g,1.07mmolおよびCBr40.36g,1.07mmolを添加した。0°Cで1時間後、水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機液を10KHSO4、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応液をフラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカ,0から25までのEtOAcヘキサン、2-{[4-ブロモメチル-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-5-イル]スルファニル}-5-クロロピリジンを白色固形物として得た。LCMS[MH]=401.2。中間体B4.15-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボアルデヒド{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メタノール中間体B1.1,0.10g,0.30mmolを含む5.5mlのDCMの溶液に、ピリジン0.24ml,2.97mmol、続いてデスマーチンペルヨージナン0.166g,0.39mmolを添加した。反応を室温で2時間進行させ、1M水性チオ硫酸ナトリウム5mlと飽和NaHCO35mlの添加によってクエンチした。激しく撹拌した後、反応液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、105mgの5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボアルデヒドを得た。このアルデヒドを、さらに精製せずに使用した。LCMS[MH]=335.3。中間体B6.11-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}エタノール5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボアルデヒド中間体B4.1,0.05g,0.15mmolのTHF1.3ml溶液に、3Mのメチルマグネシウムブロミド0.06ml,0.18mmolを0°Cで添加した。反応液を室温まで昇温させ、飽和水性NH4Clを添加した。EtOAcで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフによって精製しシリカ,20から50までのEtOAc/ヘキサン、1-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}エタノールを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.36d,J=2.5Hz,1H、8.06m,2H、7.52dd,J=8.4,2.5Hz,1H、7.12m,3H、5.02m,1H、3.22d,J=5.2Hz,1H、1.56m,3H;LCMS[MH]=351.3。中間体C5.15-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-カルボアルデヒド工程C5.1-1:N-{2-[4-クロロフェニルスルファニル]エチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド2-[4-クロロフェニルスルファニル]エタンアミン15.32g,82mmol,4-クロロチオフェノールと2-クロロエチルアミンから調製のDMF247ml溶液に、逐次、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸9.66g,74.2mmol、EDC15.65g,82mmolおよびHOAt2.021g,14.85mmolを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1NHCl、水性NaHCO3、3MLiClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカ1kg,50から100までのEtOAcを含むヘキサン、N-{2-[4-クロロフェニルスルファニル]エチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド18.25gを得た。MS:MH=300.1HNMR400MHz,CDCl3δ:7.31d,J=9.9Hz,2H、7.26d,J=9.9Hz,2H、5.82brs,1H、4.40-3.96m,2H、3.46dt,J=7Hz,7Hz,2H、3.45-3.36m,2H、3.05t,J=7Hz,2H、2.34-2.26m,1H、1.82-1.65m,4H。工程C5.1-2:5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾールN-{2-[4-クロロフェニルスルファニル]エチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド9.48g,31.6mmolのクロロベンゼン316ml溶液に、NCS8.44g,63.2mmolを分割して添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。TFA1.218ml,15.81mmolを添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水性NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカ330gで2回,0から50までのEtOAcを含むヘキサン、5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール7.45gを白色固形物として得た。MS:MH=296.1HNMR400MHz,CDCl3δ:7.27d,J=10.3Hz,2H、7.26s,1H、7.17d,J=10.3Hz,2H、4.01dt,J=12.2Hz,3.7Hz,2H、3.51td,J=12.2Hz,3.7Hz,2H、3.10-3.00m,1H、2.04-1.85m,4H。工程C5.1-3:4-ブロモ-5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール5.21g,17.61mmolのDCM176ml溶液に、NBS3.45g,19.38mmolを添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカ330g,5から30までのEtOAcを含むヘキサン、4-ブロモ-5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール6.16gを得た。MS:MH=376.1HNMR400MHz,CDCl35:7.28d,J=8.4Hz,2H、7.22d,J=8.4Hz,2H、4.01dt,J=11.7Hz,3.6Hz,2H、3.50td,J=11.7Hz,2.7Hz,2H、3.09-2.98m,1H、2.02-1.86m,4H。工程C5.1-4:5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-カルボアルデヒド乾燥フラスコに、4-ブロモ-5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール810mg,2.162mmolとTHF21.6mLを添加し、反応混合物を-78°Cまで冷却した。nBuLi1.486mL,2.378mmolをゆっくり添加し、反応混合物を-78°Cで5分間撹拌した。DMF0.837mL,10.81mmolを添加し、反応混合物を-78°Cで10分間撹拌し、水でクエンチし、室温まで昇温させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、3MLiClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮し、5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-カルボアルデヒド830mg,粗製を得て、そのまま次の工程で使用した。MS:MH=324。中間体C6.1{5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾル-4-イル}メタノール乾燥フラスコに、4-ブロモ-5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール50mg,0.133mmolとTHF2669μlを添加し、反応混合物を-78°Cまで冷却した。nBuLi92μl,0.147mmolをゆっくり添加し、反応混合物を-78°Cで30分間撹拌した。粉砕ドライアイスを添加し、反応混合物を-78°Cで20分間撹拌し、10KHSO4でクエンチし、室温まで昇温させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮し、5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾル-4-イル}カルボン酸47mg,粗製を得て、そのまま次の工程で使用した。MS:MH=340。5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸45mg,0.132mmolのMeOH2649μl溶液に、TMS-ジアゾメタン132μl,0.265mmol,Et2O中2Mを添加した。さらなるTMS-ジアゾメタンのアリコートを、ガスの発生が観察されなくなるまで添加した。反応混合物を真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカ12g,0から50までのEtOAcを含むヘキサン、5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル30mgを得た。5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチルを、DIBALを使用し、{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メタノール中間体B1.1の調製において記載のものと同様の手順を用いて還元し、{5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾル-4-イル}メタノールを得た。MS:MH=326。中間体D3.15-ブロモ-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾル-4-イルメタノール工程D3.1-1:2-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチルHClガスを、シクロプロパンカルボニトリル268g,4.00mol,1.00当量を含むメタノール140.8g,4.40mol,1.10当量とエーテル2500mLの溶液中で、0°Cにて5時間にわたってゆっくり起泡させた。得られた溶液を0°Cで24時間撹拌した。固形物を濾過によって回収し、1×500mLのエーテルと1×500mLのヘキサンで洗浄し、炉内で減圧乾燥させた。これにより、427g78収率のメチルシクロプロパンカルボイミデート塩酸塩が白色固形物としてもたらされた。500mL容3つ口丸底フラスコ内に、メチルシクロプロパンカルボイミデート塩酸塩13.6g,100.00mmol,1.00当量、2-アミノ-3-ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩17.6g,112.82mmol,1.10当量およびジクロロメタン150mLを入れた。得られた溶液を室温で24時間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム16.8g,200.00mmol,2.00当量を添加した。得られた溶液を室温で24時間撹拌した。固形物を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル/石油エーテル1:2で溶出した。これにより、8g47収率の2-シクロプロピル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボン酸メチルが無色の油状物としてもたらされた。工程D3.1-2:5-ブロモ-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾル-4-イルメタノール10000mL容3つ口丸底フラスコ内に、2-シクロプロピル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボン酸メチル294g,1,74mol,1.00当量、CuBr274g,1.92mol,1.10当量およびトルエン3000mLを入れた。この後、過安息香酸tert-ブチル506g,2.61mol,1.50当量を、撹拌下で60°Cにて60分間にわたって滴下した。得られた溶液を油浴中で80°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、2000mLの10NH4OHの添加によってクエンチした。得られた溶液を3×2000mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル/石油エーテル1:20で溶出した。これにより、200g69収率の2-シクロプロピルオキサゾール-4-カルボン酸メチルが黄色油状物としてもたらされた。5000mL容3つ口丸底フラスコ内に、2-シクロプロピルオキサゾール-4-カルボン酸メチル140g,838.32mmol,1.00当量、NBS224g,1.26mol,1.50当量、CCl41400mLおよびBPO20g,82.64mmol,0.10当量を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、これを2000mLのEtOAcで希釈した。固形物を濾別した。濾液を無水塩化カルシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル/石油エーテル1:50~1:20で溶出した。これにより、120g58収率の5-ブロモ-2-シクロプロピルオキサゾール-4-カルボン酸メチルが白色固形物としてもたらされた。窒素をパージして不活性雰囲気に維持した5000mL容3つ口丸底フラスコ内に、5-ブロモ-2-シクロプロピルオキサゾール-4-カルボン酸メチル120g,487.80mmol,1.00当量のテトラヒドロフラン1200mL溶液を入れた。この後、DIBAL-H1200mL,4.00当量,25を、撹拌下で-78°Cにて15分間にわたって滴下した。得られた溶液を-78~-10°Cで2時間撹拌し、次いで、2000mLの2NHClの添加によってクエンチした。得られた溶液を3×3000mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物を、1:20の比のEAOAc:PEから再結晶させた。これにより、70g66収率の5-ブロモ-2-シクロプロピルオキサゾール-4-カルボン酸エチルが白色固形物としてもたらされた。LC-MSES,m/z:218[MH].1HNMR400MHz,CDCl3δ:4.4592H,s、2.011~2.0651H,m、1.6281H,br、1.020-1.1064H,m。実施例A5.15-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-N-[4-メチルスルホニルフェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸中間体A4.1,15mg,0.043mmol、4-メチルスルホニルアニリン7.32mg,0.043mmolおよびDIPEA0.015ml,0.086mmolを含む0.6mLのDMFの溶液に、BOP22.7mg,0.051mmolを添加した。反応液を室温で1時間撹拌し、逆相HPLCによって精製し、5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-N-[4-メチルスルホニルフェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミドを得た:1HNMR400MHz,CDCl3δ9.30s,1H、8.38d,J=2.5Hz,1H、8.08m,2H、7.94s,4H、7.61dd,J=8.4,2.5Hz,1H、7.31d,J=8.4Hz,1H、7.19m,2H、3.06s,3H;C22H15ClFN3O4S2のHRMSによる精密質量の計算値[MH]:504.0245;観測値:504.0249。表A5.1-4の実施例は、5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸中間体A4.1と適切なアミンから、5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-N-[4-メチルスルホニルフェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド実施例A5.1の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製される。実施例B2.15-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシ-1H-インダゾール{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メタノール中間体B1.1,0.12g,0.36mmolのTHF3ml溶液に、1H-インダゾール-5-オール0.1g,0.71mmol、Ph3P0.19g,0.71mmolおよびDIAD0.14ml,0.71mmolを添加した。反応液を室温で3時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカ,30から60までのEtOAc/ヘキサン、5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシ-1H-インダゾールを白色固形物として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.95s,1H、8.32d,J=2.5Hz,1H、8.10m,2H、7.89s,1H、7.32m,2H、7.23d,J=2.2Hz,1H、7.15t,J=8.6Hz,2H、7.09m,1H、5.17s,2H;C22H14ClFN4O2SのHRMSによる精密質量の計算値[MH]:453.0583;観測値:453.0584。表B2.1-10の実施例は、{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メタノール中間体B1.1と適切なアルコールから、5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシ-1H-インダゾール実施例B2.1の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製される。実施例B2.11メチル-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシベンゾエート{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メタノール中間体B1.1と4-カルボメトキシフェノールから、実施例B2.1の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製。MS:MH=471。実施例B2.11.14-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシ安息香酸メチル-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシベンゾエート0.31g,0.66mmolを含む6mlの1:1のMeOH/THFの溶液に、1NLiOH1.98ml,1.98mmolを添加した。反応を55°Cで2時間進行させ、その時点で、これを室温まで冷却し、3NHClによって酸性化した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシ安息香酸を白色固形物として得た。これを、そのまま次の工程に使用した。LCMS[MH]=457.3。実施例B2.11.24-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシ-N-エチルベンズアミド4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシ安息香酸0.48g,1.05mmol、塩酸エチルアミン0.09g,1.05mmolおよびDIPEA0.55ml,3.15mmolを含む9mLのDMFの溶液に、BOP0.56g,1.26mmolを添加した。これを室温で2時間撹拌した。水を添加し、酢酸エチルEAで抽出した。有機層を合わせ、3MLiClで洗浄し3回、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。反応液をフラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカ,30から70までのEtOAc/ヘキサン、4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシ-N-エチルベンズアミドを得た:1HNMR400MHz,CDCl3δ8.35d,J=2.5Hz,1H、8.08m,2H、7.66d,J=8.7Hz,2H、7.48dd,J=8.4,2.6Hz,1H、7.15m,2H、6.96m,3H、5.95s,1H、5.15s,2H、3.45m,2H、1.22t,J=7.3Hz,3H;C24H19ClFN3O3SのHRMSによる精密質量の計算値[MH]:484.0892;観測値:484.0900。表B2.11.2-5の実施例は、4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシ安息香酸実施例B2.11.1と適切なアミンから、4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシ-N-エチルベンズアミド実施例B2.11.2の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製される。実施例B2.125-クロロ-2-{[2-4-フルオロフェニル-4-{[1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-5-イルメトキシ]メチル}-1,3-オキサゾル-5-イル]スルファニル}ピリジン2-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル-メタノール0.01g,0.08mmolを含む0.3mlのDMFの溶液に、1MNaHMDS含有THF0.09ml,0.09mmolを添加した。室温で10分後、2-{[4-ブロモメチル-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-5-イル]スルファニル}-5-クロロピリジン0.03g,0.08mmolを含む0.2mlのDMFを添加した。3時間後、この反応液に1滴の水を添加し、逆相HPLCによって精製し、20mgの5-クロロ-2-{[2-4-フルオロフェニル-4-{[1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-5-イルメトキシ]メチル}-1,3-オキサゾル-5-イル]スルファニル}ピリジンを得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.37d,J=2.5Hz,1H、8.09m,2H、7.91s,1H、7.71dd,J=8.6,2.5Hz,1H、7.21m,3H、4.80s,2H、4.66s,2H、3.91s,3H;C19H15ClFN5O2SのHRMSによる精密質量の計算値[MH]:432.0692;観測値:432.0689。表B.212-15の実施例は、2-{[4-ブロモメチル-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-5-イル]スルファニル}-5-クロロピリジン中間体B3.1と適切なアルコールから、5-クロロ-2-{[2-4-フルオロフェニル-4-{[1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾル-5-イルメトキシ]メチル}-1,3-オキサゾル-5-イル]スルファニル}ピリジン実施例B2.12の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製される。実施例B2.166-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシ-N-エチルピリジン-3-カルボキサミド{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メタノール中間体B1.1,0.03g,0.09mmolを含む0.6mlのTHFの溶液に、1MNaHMDS含有THF0.11ml,0.11mmolを添加した。室温で10分後、6-ブロモ-N-エチルニコチンアミド0.02g,0.08mmolを添加した。3時間後、この反応液に1滴の水を添加し、逆相HPLCによって精製し、6-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシ-N-エチルピリジン-3-カルボキサミドを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.43d,J=2.4Hz,1H、8.35d,J=2.4Hz,1H、8.08m,2H、7.96dd,J=8.6,2.6Hz,1H、7.48dd,J=8.4,2.6Hz,1H、7.13m,2H、6.96d,J=8.4Hz,1H、6.8d,J=8.8Hz,1H、5.94s,1H、5.48s,2H、3.46m,2H、1.24t,J=7.3Hz,3H;C23H18ClFN4O3SのHRMSによる精密質量の計算値[MH]:485.0845;観測値:485.0854。実施例B2.175-{5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシ-1H-インダゾール{5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾル-4-イル}メタノール中間体C6.1と1H-インダゾル-5-オールから、実施例B2.1の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製。MS:MH=442。実施例B5.14-[{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メチルアミノ]安息香酸メチル5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボアルデヒド中間体B4.1,0.02g,0.06mmolを含むDCEの溶液に、4-アミノ安息香酸メチル0.01g,0.06mmol、酢酸3.4ul,0.06mmolおよびNaBHOAc30.015g,0.07mmolを添加した。室温で一晩撹拌後、この反応液に1滴の水を添加し、逆相HPLCによって精製し、4-[{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メチルアミノ]安息香酸メチルを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.35d,J=2.5Hz,1H、8.05m,2H、7.77d,J=8.8Hz,2H、7.44dd,J=8.4,2.5Hz,1H、7.14m,2H、6.90d,J=8.4Hz,1H、6.61d,J=8.8Hz,2H、4.43s,2H、3.84s,3H;C23H17ClFN3O3SのHRMSによる精密質量の計算値[MH]:470.0736;観測値:470.0734。実施例B5.24-[{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メチルメチルアミノ]安息香酸メチル2-{[4-ブロモメチル-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-5-イル]スルファニル}-5-クロロピリジン中間体B3.1,0.03g,0.075mmol、4-メチルアミノ安息香酸メチル0.013g,0.08mmolおよびK2CO30.03g,0.225mmolを含むDMFの溶液を65°Cで2時間加熱し、濾過し、逆相HPLCによって精製し、4-[{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メチルメチルアミノ]安息香酸メチルを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.31d,J=2.5Hz,1H、8.03m,2H、7.72d,J=9.2Hz,2H、7.34dd,J=8.4,2.5Hz,1H、7.13m,2H、6.70m,3H、4.62s,2H、3.84s,3H、3.17s,3H;C24H19ClFN3O3SのHRMSによる精密質量の計算値[MH]:484.0892;観測値:484.0890。表B.5.1-14の実施例は、5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボアルデヒド中間体B4.1の還元的アミノ化により、または5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-カルボアルデヒド中間体C5.1と適切なアニリンから、4-[{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メチルアミノ]安息香酸メチル実施例B5.1の調製において記載のものと同様の手順を用いて、あるいは、2-{[4-ブロモメチル-2-4-フルオロフェニル-1-オキサゾル-5-イル]スルファニル}-5-クロロピリジン中間体B3.1のアルキル化により、アニリンを使用し、4-[{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}メチルメチルアミノ]安息香酸メチル実施例B5.2の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製される。実施例B7.14-1-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}エトキシ安息香酸メチル1-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}エタノール中間体B6.1と4-カルボメトキシフェノールから、実施例B2.1の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製。MS:MH=485。実施例B7.24-1-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}エトキシ-N-メチルベンズアミド4-1-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾル-4-イル}エトキシ安息香酸メチル実施例B7.1の加水分解の後、メチルアミンカップリングにより、実施例B2.11.1およびB2.11.2の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製。MS:MH=484。実施例D4.14-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシ安息香酸メチル5-ブロモ-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾル-4-イルメタノール中間体D3.1,0.10g,0.46mmolのTHF4mlの溶液に、4-カルボメトキシフェノール0.11g,0.69mmol、Ph3P0.18g,0.69mmolおよびDIAD0.13ml,0.69mmolを添加した。室温で2時間後、反応液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカ,0から35までのEtOAc/ヘキサン、4-[5-ブロモ-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾル-4-イルメトキシ]安息香酸メチルを得た。LCMS[MH]=352.2。オーブン乾燥フラスコに、CuI0.004g,0.02mmol、5-クロロピリジン-2-チオール0.015g,0.10mmol、Ν,Ν-ジメチルグリシン0.002g,0.02mmolおよびK3PO40.048g,0.23mmolを仕込み、エバキュエーションし、N2を戻し充填した。4-[5-ブロモ-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾル-4-イルメトキシ]安息香酸メチル0.036g,0.10mmolとDMF0.5mlをN2下で添加した。反応混合物を120°Cで一晩加熱した。反応液を室温まで冷却し、シリカゲルパッドに通して濾過したEtOAcで溶出。濾液を濃縮し、逆相HPLCによって精製し、4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシ安息香酸メチルを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.36d,J=2.5Hz,1H、7.90d,J=8.7,2H、7.48dd,J=8.4,2.5Hz,1H、6.95d,J=8.7Hz,2H、6.87d,J=8.4Hz,1H、5.05s,2H、3.88s,3H、2.12m,1H、1.10m,4H;C20H17C1N2O4SのHRMSによる精密質量の計算値[MH]:417.0670;観測値:417.0671。実施例D4.25-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾル-4-イル}メトキシ-1H-インダゾール5-ブロモ-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾル-4-イルメタノール中間体D3.1と1H-インダゾル-5-オールから、実施例D4.1の調製において記載のものと同様の手順を用いて調製。MS:MH=399。"