"式[I]式中、X2とY1を結ぶ点線を含む結合は、単結合、又は二重結合を示し、Z1は、窒素原子又は式CR1を示し、Z2は、窒素原子又は式CR2を示し、Z3は、窒素原子又は式CR3を示し、Z4は、窒素原子又は式CR4を示し、Z5は、窒素原子又は式CR5を示し、Z6は、窒素原子又は式CR6を示し、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6は、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、C2-7アルカノイル基、単環複素環基、式-NR8R9、式-CO2R8、又は式-CONR8R9を示し、R8、及びR9は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、X1は、オキソ基で置換されていてもよいC1-4アルキレン基を示し、X2は、X2とY1を結ぶ点線を含む結合が単結合のとき結合手を示し、X2とY1を結ぶ点線を含む結合が二重結合のとき式CHを示し、Y1は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C2-7アルカノイル基、フェニル基、式-NR13R14、式-CO2R13、及び式-CONR13R14からなる群から選ばれる1~3個の基で置換されていてもよい、以下の式群[II]から選ばれるスピロ環基を示し、各スピロ環基中の窒素原子がN-オキシドであっても良く、R13、及びR14は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、X3は、C1-4アルキレン基、式NR10CH2m、式SOn、又は結合手を示し、R10は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、m、及びnは、同一又は異なって、0、1、又は2を示し、R7は、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、アリール基、単環複素環基、又は二環複素環基を示し、ここで、該C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、アリール基、単環複素環基、及び二環複素環基は、C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C2-7アルカノイル基、単環複素環基、式-NR11R12、式-CO2R11、及び式-CONR11R12からなる群から選ばれる1~5個の置換基で置換されていてもよく、R11、及びR12は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。で表される化合物又はその塩。Y1が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C2-7アルカノイル基、フェニル基、式-NR13R14、式-CO2R13、及び式-CONR13R14からなる群から選ばれる1~3個の基で置換されていてもよい、以下の式群[III]から選ばれるスピロ環基であり、各スピロ環基中の窒素原子がN-オキシドであっても良く、R13、及びR14が、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基であり、X3が、C1-4アルキレン基、式NR10、式SOn、又は結合手であり、R10が、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基であり、nが0、1、又は2であり、R7が、アリール基、単環複素環基、又は二環複素環基であり、ここで、該アリール基、単環複素環基、及び二環複素環基は、C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C2-7アルカノイル基、単環複素環基、式-NR11R12、式-CO2R11、及び式-CONR11R12からなる群から選ばれる1~5個の置換基で置換されていてもよく、R11、及びR12が、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基である請求項1に記載の化合物又はその塩。Z1が式CR1であり、Z4が式CR4であり、Z6が式CR6である請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。R1、R4、及びR6が全て水素原子である請求項3に記載の化合物又はその塩。Z2が窒素原子又は式CHである請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。Z3が窒素原子又は式CHである請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。Z5が式CR5である請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。R5が、C1-6アルコキシ基、又はハロゲン原子である請求項7に記載の化合物又はその塩。X1がオキソ基で置換されていてもよいC1-2アルキレン基である請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。X1がオキソ基で置換されたC1-2アルキレン基である請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。Y1が、式群IIIから選ばれる無置換のスピロ環基である請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。Y1が、以下の式群[IV]から選ばれるスピロ環基である請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。X3が結合手である請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。請求項1~13に記載の化合物又はその塩を含有する抗菌剤。グラム陽性菌、グラム陰性菌及び耐性菌に対して強い抗菌活性を有し、高い安全性を有する薬剤の開発が望まれている。このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、式[I]式中、X2とY1を結ぶ点線を含む結合は、単結合、又は二重結合を示し、Z1は、窒素原子又は式CR1を示し、Z2は、窒素原子又は式CR2を示し、Z3は、窒素原子又は式CR3を示し、Z4は、窒素原子又は式CR4を示し、Z5は、窒素原子又は式CR5を示し、Z6は、窒素原子又は式CR6を示し、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6は、同一又は異なって、水素原子、C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、C2-7アルカノイル基、単環複素環基、式-NR8R9、式-CO2R8、又は式-CONR8R9を示し、R8、及びR9は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、X1は、オキソ基で置換されていてもよいC1-4アルキレン基を示し、X2は、X2とY1を結ぶ点線を含む結合が単結合のとき結合手を示し、X2とY1を結ぶ点線を含む結合が二重結合のとき式CHを示し、Y1は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C2-7アルカノイル基、フェニル基、式-NR13R14、式-CO2R13、及び式-CONR13R14からなる群から選ばれる1~3個の基で置換されていてもよい、以下の式群[II]から選ばれるスピロ環基を示し、各スピロ環基中の窒素原子がN-オキシドであっても良く、R13、及びR14は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、X3は、C1-4アルキレン基、式NR10CH2m、式SOn、又は結合手を示し、R10は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示し、m、及びnは、同一又は異なって、0、1、又は2を示し、R7は、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、アリール基、単環複素環基、又は二環複素環基を示し、ここで、該C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、アリール基、単環複素環基、及び二環複素環基は、C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C2-7アルカノイル基、単環複素環基、式-NR11R12、式-CO2R11、及び式-CONR11R12からなる群から選ばれる1~5個の置換基で置換されていてもよく、R11、及びR12は、同一又は異なって、水素原子、又はC1-6アルキル基を示す。で表される化合物又はその塩が、強い抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成した。式[I]の化合物又はその塩は、グラム陽性菌、グラム陰性菌及び耐性菌に対して強い抗菌活性を有する。本発明において、Cx-yとは炭素数がxからyであることを意味する。C1-6アルコキシ基とは、炭素数が1から6の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができる。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。C1-6アルキル基とは、炭素数が1から6の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどを挙げることができる。C1-6ヒドロキシアルキル基とは、上記C1-6アルキル基の任意の1つの水素原子がヒドロキシ基で置換された基を意味し、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなどを挙げることができる。C1-6ハロアルキル基とは、上記C1-6アルキル基の任意の水素原子がハロゲン原子で置換された基を意味し、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルなどを挙げることができる。ハロゲン原子の置換数は1~3が好ましい。C1-6ハロアルコキシ基とは、上記C1-6アルコキシ基の任意の水素原子がハロゲン原子で置換された基を意味し、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどを挙げることができる。ハロゲン原子の置換数は1~3が好ましい。C3-6シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。C3-6シクロアルケニル基とは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、又はシクロヘキセニルである。C2-7アルカノイル基とは、炭素数が2から7の直鎖状又は分枝鎖状のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソバレリル、ピバロイルなどを挙げることができる。C1-4アルキレン基とは、炭素数が1から4の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどを挙げることができる。単環複素環基とは、例えばフリル、チエニル、2-ピロリル、イミダゾリル、3-ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジル、ピロリジニル、ピペラジニル、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、2-チオモルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルなどを挙げることができる。単環複素環基は、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれた1から3個のヘテロ原子を含み、5又は6員であることが好ましい。二環複素環基とは、例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1H-インダゾリル、プリニル、クマリニル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル、1,3-ベンゾジオキサニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾモルホロニル、2,3-ジヒドロ1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド4,3-b1,4オキサジン-7-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド3,2-b1,4オキサジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド3,2-b1,4チアジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾチアジン-6-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ2,3-cピリジン-6-イル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4ジオキセピノ2,3-cピリジン-8-イル、1,3ジオキソロ4,5-cピリジン-6-イル、6-オキシド-2,3-ジヒドロ1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イル、7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノキサリン-2-イル、1,4-ベンゾジチアニル、チエノ3,2-bチオフェン-2-イル、7-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド5,4-b1,4オキサジン-4-イルなどを挙げることができる。アリール基とは、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどを挙げることができる。式[I]の化合物の塩としては、通常、知られているアミノ基などの塩基性基又はフェノール性ヒドロキシル基若しくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸及び硫酸などの鉱酸との塩;酒石酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。酸性基における塩としては、例えば、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン及びN,N’-ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。さらに、上記、塩の中で式[I]の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。また、本発明化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物を形成することがあり、それらも本発明に包含される。本発明の式[I]の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。Z1が式CR1である化合物が好ましく、式CHである化合物がより好ましい。Z2が窒素原子又は式CHである化合物が好ましい。Z3が窒素原子又は式CHである化合物が好ましい。Z4が式CR4である化合物が好ましく、式CHである化合物がより好ましい。Z5が式CR5である化合物が好ましく、R5がC1-6アルコキシ基、又はハロゲン原子である化合物がより好ましい。Z6が式CR6である化合物が好ましく、式CHである化合物がより好ましい。X1がオキソ基で置換されていてもよいC1-2アルキレン基である化合物が好ましく、オキソ基で置換されたC1-2アルキレン基であることがより好ましい。X2が結合手であるX2とY1を結ぶ点線を含む結合は単結合化合物が好ましい。Y1が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、C2-7アルカノイル基、フェニル基、式-NR13R14、式-CO2R13、及び式-CONR13R14からなる群から選ばれる1~3個の基で置換されていてもよい、以下の式群[III]から選ばれるスピロ環基である化合物が好ましく、無置換の式群[III]から選ばれるスピロ環基である化合物がより好ましく、以下の式群[IV]から選ばれるスピロ環基である化合物がよりさらに好ましい。X3がC1-4アルキレン基、式NR10、式SOn、又は結合手である化合物が好ましく、結合手である化合物がより好ましい。R7がアリール基、単環複素環基、又は二環複素環基であって、該アリール基、単環複素環基、及び二環複素環基が、C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C2-7アルカノイル基、単環複素環基、式-NR11R12、式-CO2R11、及び式-CONR11R12からなる群から選ばれる1~5個の置換基で置換されていてもよい化合物が好ましく、ハロゲン原子、及びC1-6アルキル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよいアリール基、又は二環複素環基である化合物が好ましい。本発明の式[I]の化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体及び希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤又は注射剤などの形態で、経口又は非経口で投与することができる。また投与方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口又は非経口例えば、注射、点滴及び直腸部位への投与など投与により、1日、001~1000mg/kgを1回から数回に分割して投与すればよい。本発明の式[I]の化合物は、多剤耐性の黄色ブドウ球菌、多剤耐性の肺炎球菌、バンコマイシン耐性の腸球菌などの耐性菌を含むグラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌又は非定型抗酸菌などに対し、優れた抗菌力を示す。次に、本発明化合物の製造法について説明する。本発明の式[I]の化合物は、以下に示す方法によって製造することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。[製造法1]式中、Z1-Z6、X3、及びR7は、前記と同義である。X1aは、C1-3アルキレン基を示し、Y1bは、スピロ環内に窒素原子を有し、該窒素原子が隣接する水素原子に結合するスピロ環基を示す。式[1a]の化合物は、国際公開第06/137485号パンフレット、及び国際公開第07/138974号パンフレット等に記載された方法又はそれに準じた方法で製造することができる。式[1]の本発明化合物は、還元剤の存在下、式[1a]の化合物と式[1b]の化合物を反応させることで製造することができる。この反応は、国際公開第06/46552号パンフレット等に記載された方法又はそれに準じた方法で行えばよい。この反応において、式[1b]の化合物及び還元剤の使用量は、式[1a]の化合物に対して1-20倍モルであればよい。[製造法2]式中、Z1-Z6、X1、X3、Y1b、及びR7は、前記と同義である。L1は、脱離基を示し、L1の例として、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。式[2a]の化合物は、国際公開第06/137485号パンフレット、及び国際公開第07/138974号パンフレット等に記載された方法又はそれに準じた方法で製造することができる。式[2]の本発明化合物は、塩基の存在下又は非存在下、式[2a]の化合物と式[1b]を反応させることで製造することができる。この反応は、米国特許第6603005号明細書等に記載された方法又はそれに準じた方法で行えばよい。この反応において、式[1b]の化合物及び所望により使用される塩基の使用量は、式[2a]の化合物に対して1-20倍モルであればよい。[製造法3]式中、Z1-Z6、X1a、X3、Y1b、及びR7は、前記と同義である。式[3]の本発明化合物は、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて式[3a]の化合物と式[1b]の化合物を反応させることで製造することができる。この反応は、国際公開第03/010138号パンフレット、国際公開第03/087098号パンフレット及び泉屋ら、ペプチド合成の基礎と実験、第89-142頁、1985年、丸善等に記載された方法又はそれに準じた方法で行えばよい。この反応において、所望により使用される塩基、式[1b]の化合物、及び縮合剤の使用量は、式[3a]の化合物に対して1-20倍モルであればよい。[製造法4]式中、Z1-Z6、X1-X3、Y1、R7、及びL1は、前記と同義である。式[4a]の化合物は、国際公開第06/137485号パンフレット、及び国際公開第07/138974号パンフレット等に記載された方法又はそれに準じた方法で製造することができる。式[I]の本発明化合物は、塩基の存在下又は非存在下、式[4a]の化合物と式[4b]の化合物を反応させることで製造することができる。この反応において、所望により使用される塩基及び式[4b]の化合物の使用量は、式[4a]の化合物に対して1-20倍モルであればよい。[製造法5]式中、Z1-Z6、X1、X2、R7、及びL1は、前記と同義である。Y1aは、スピロ環内に窒素原子を有し、該窒素原子が隣接する水素原子に結合するスピロ環基を示し、X3bは、C1-4アルキレン基を示す。式[5]の本発明化合物は、塩基の存在下又は非存在下、式[5a]の化合物と式[5b]の化合物を反応させることで製造することができる。この反応は、米国特許第6603005号明細書等に記載された方法又はそれに準じた方法で行えばよい。この反応において、式[5b]の化合物及び所望により使用される塩基の使用量は、式[5a]の化合物に対して1-20倍モルであればよい。[製造法6]式中、Z1-Z6、X1、X2、R7、及びY1aは、前記と同義である。X3cは、C1-3アルキレン基を示す。式[6]の本発明化合物は、還元剤の存在下、式[5a]の化合物と式[6b]の化合物を反応させることで製造することができる。この反応は、国際公開第06/46552号パンフレットなどに記載された方法又はそれに準じた方法で行えばよい。この反応において、式[6b]の化合物及び還元剤の使用量は、式[5a]の化合物に対して1-20倍モルであればよい。特段の記載がない場合、各製造法の反応で塩基を用いる場合の塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、tert-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、ピロリジン及びN-メチルモルホリンなどが挙げられる。縮合剤としては、例えば、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨウ化物塩、4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリン塩化物塩、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート及びヘキサフルオロリン酸=ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム等が挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化錯化合物、ボラン類、ナトリウム並びにナトリウムアマルガム等が挙げられる。また、銅又は白金を陰極に用いた電解還元;ラネーニッケル、酸化白金又はパラジウム黒を用いる接触還元並びに亜鉛-酸を用いる還元などを用いることもできる。溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール及び2-メチル-2-プロパノールなどのアルコール類;塩化メチレン、クロロホルム及びジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル及びエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;酢酸エチルなどのエステル類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド及び1-メチル-2-ピロリドンなどのアミド類並びに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。また反応は、-78°Cから反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、常圧下又は加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。製造法1-6において、イミノ、アミノ、ヒドロキシ及びカルボキシ基が存在する場合、それらを適宜保護してもよく、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。製造法1-6において、カルボニル基を有する化合物を反応に用いる場合、カルボニル基を有する化合物の代わりにカルボニル基が保護された化合物を使用することができる。つぎに、本発明を参考例及び実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、溶離液における混合比は、容量比である。各参考例、実施例において各略号は、以下の意味を有する。DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド参考例17-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5-ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒド500mgをメタノール5mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム164mgを加え、室温にて6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア株式会社、ChromatorexNH、溶離液;クロロホルム:メタノール=9:1]で精製し、無色固体状の7-フルオロ-1-2-ヒドロキシエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン282mgを得た。1HNMRδ406443690760794844参考例27-フルオロ-1-2-ヒドロキシエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン100mgをテトラヒドロフラン10mLに溶解し、氷冷下塩化チオニル01mLを加えた。氷冷下1.5時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒留去して、黄色固体状の1-2-クロロエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン100mgを得た。1HNMRδ385394459686795802817826855861参考例37-フルオロ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン528mgをN,N-ジメチルホルムアミド5mLに懸濁し、60水素化ナトリウム210mgを加え、80°Cにて40分撹拌した。ブロモ酢酸tert-ブチル056mLを加え、80°Cにて1時間撹拌した。反応混合物に水20mLとクロロホルム100mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60N、溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=1:1]で精製し、7-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5-ナフチリジン-1-イル酢酸tert-ブチル640mgを得た。1HNMRδppm148491690712793843参考例47-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5-ナフチリジン-1-イル酢酸tert-ブチル624mgを1,4-ジオキサン5mLに溶解し、4molL塩酸の1,4-ジオキサン溶液10mLを加え、室温にて30分、さらに60°Cで一晩撹拌した。室温まで冷却後、析出物を濾取し、減圧乾燥して、7-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5-ナフチリジン-1-イル酢酸の塩酸塩を865mg得た。1HNMRδ509691782803851参考例57-メトキシ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン500gを用いて参考例3と同様の操作により、黄色固体状の7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5-ナフチリジン-1-イル酢酸tert-ブチル226gを得た。1HNMRδ146394495678680789829参考例67-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5-ナフチリジン-1-イル酢酸tert-ブチル135gを用いて参考例4と同様の操作により、淡黄色固体状の7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5-ナフチリジン-1-イル酢酸の塩酸塩128gを得た。1HNMRδ406517692766800804846参考例77-メトキシ-1H-キノリン-2-オン290mgをN,N-ジメチルホルムアミド5mLに懸濁し、60水素化ナトリウム213mgを加え、室温にて30分撹拌した。ブロモ酢酸エチル038mLを加え、90°Cにて17時間撹拌した。反応混合物に水20mLと酢酸エチル100mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;酢酸エチル]で精製し、7-メトキシ-2-オキソ-2H-キノリン-1-イル酢酸エチル322mgを得た。1HNMRδ126387424506655657682749765参考例81H-1,7-ナフチリジン-2-オン262mgをN,N-ジメチルホルムアミド5mLに懸濁し、60水素化ナトリウム213mgを加え、室温にて30分撹拌した。ブロモ酢酸エチル040mLを加え、90°Cにて17時間撹拌した。反応混合物に水20mLと酢酸エチル100mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;酢酸エチル]で精製し、2-オキソ-2H-1,7-ナフチリジン-1-イル酢酸エチル112mgを得た。1HNMRδ130427513693745771848859参考例97-メトキシ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン300mg及び3-ブロモプロピオン酸エチル463mgを用いて、参考例7と同様の操作により、無色油状の3-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5-ナフチリジン-1-イルプロピオン酸エチル207mgを得た。1HNMRδ118129277399415453675729786826831参考例107-メトキシ-1H-キノキサリン-2-オン850mg及びブロモ酢酸エチル106mLを用いて、参考例7と同様の操作により、黄色固体状の7-メトキシ-2-オキソ-2H-キノキサリン-1-イル酢酸エチル288mgを得た。1HNMRδ128390425498652692695782818参考例112,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イルアミン100gをN,N-ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム346mg及びブロモアセトニトリル132mLを加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に水30mL、酢酸エチル200mL及びトルエン40mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=1:1]で精製し、2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イルアミノアセトニトリル789mgを得た。1HNMRδ367403418422423427625628678参考例12ジイソプロピルエチルアミン172μLのテトラヒドロフラン50mL溶液に氷冷下、n-ブチルリチウム277molLn-ヘキサン溶液463μLを滴下し、10分撹拌した。-78°Cまで冷却し、N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸エチル300mgを加え、1時間撹拌した。2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イルアミノアセトニトリル222mgのテトラヒドロフラン5mL溶液を加え、室温に戻して18時間撹拌した。反応混合物に水10mL及び酢酸エチル50mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=2:3]で精製して、黄色油状のtert-ブチル=2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ3.5ノナン-7-カルボキシラート65mgを得た。1HNMRδ147174183196203337344373380421426680683685689参考例13tert-ブチル=2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ3.5ノナン-7-カルボキシラート65mgをクロロホルム10mLに溶解し、2molL塩酸の2-プロパノール溶液30mLを加え、室温にて15時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒留去して、淡黄色固体状の2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2,7-ジアザスピロ3.5ノナン-1-オンの塩酸塩45mgを得た。1HNMRδ213227328344352371375428436690694695700参考例146-ヨード-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン341mg、tert-ブチル=1-オキソ-2,6-ジアザスピロ3.5ノナン-6-カルボキシラート300mg、ヨウ化銅25mg、リン酸カリウムn水和物660mg及び1R,2R-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン411μLをN,N-ジメチルホルムアミド10mLに懸濁し、110°Cにて15.5時間撹拌した。反応混合物に水30mL及び酢酸エチル100mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=1:1]で精製して、無色泡状のtert-ブチル=2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキソ-2,6-ジアザスピロ3.5ノナン-6-カルボキシラート442mgを得た。1HNMRδ142156174183189201286323333351384419421427680690参考例15tert-ブチル=2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキソ-2,6-ジアザスピロ3.5ノナン-6-カルボキシラート440mgをクロロホルム3mLに溶解し、2molL塩酸の2-プロパノール溶液5mLを加え、室温にて14.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア株式会社、ChromatorexNH、溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=4:1]で精製して、淡黄色油状の2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2,6-ジアザスピロ3.5ノナン-1-オン240mgを得た。1HNMRδ152160179190198205277283284290304314337345421427679684684690参考例166-ヨード-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン157mg及びtert-ブチル=3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-カルボキシラート152mgを用いて、参考例14と同様の操作により、tert-ブチル=2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-カルボキシラート279mgを得た。1HNMRδ146162168250327335354362422428685702712参考例17tert-ブチル=2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-カルボキシラート248mgを1,4-ジオキサン5mLに溶解し、4molL塩酸の1,4-ジオキサン溶液5mLを加え、50°Cで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mL及びクロロホルム20mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-3-オン142mgを得た。1HNMRδ166249281292358422427684704713参考例186-ヨード-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン293mg及びtert-ブチル=1-オキソ-2,9-ジアザスピロ5.5ウンデカン-9-カルボキシラート300mgを用いて、参考例14と同様の操作により、黄色固体状のtert-ブチル=2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキソ-2,9-ジアザスピロ5.5ウンデカン-9-カルボキシラート143mgを得た。1HNMRδ143154146188195213329357375381424666671685参考例19tert-ブチル=2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキソ-2,9-ジアザスピロ5.5ウンデカン-9-カルボキシラート143mgを用いて参考例14と同様の操作により、無色粉末状の2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキソ-2,9-ジアザスピロ5.5ウンデカン-1-オンの塩酸塩112mgを得た。1HNMRδ163169184188214304323348353423664668674683847参考例202-1,4-ジオキサスピロ4.5デカン-8-イリデンエタノール837mgをクロロホルム20mLに溶解し、トリエチルアミン1mLを加えて氷冷し、メタンスルホニルクロリド053mLを加えた。室温にて1.5時間撹拌後、水20mLを加えて有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、黄色油状の8-2-クロロエチリデン-1,4-ジオキサスピロ4.5デカン126gを得た。1HNMRδ166177225242395400410547参考例217-フルオロ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン392mgをN,N-ジメチルホルムアミド10mLに懸濁し、60水素化ナトリウム116mgを加えて室温にて1.5時間撹拌した。2-1,4-ジオキサスピロ4.5デカン-8-イルエチル=メタンスルホナート631mgのN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液を加え、室温にて3日間撹拌した。反応混合物に水45mL、酢酸エチル50mL及びトルエン10mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;酢酸エチル:メタノール=9:1]で精製して、淡黄色固体状の1-2-1,4-ジオキサスピロ4.5デカン-8-イルエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン108mgを得た。1HNMRδ136143148156157167179185190393398420424686731787842参考例227-フルオロ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン350mgをN,N-ジメチルホルミアミド10mLに懸濁し、氷冷下60水素化ナトリウム102mgを加えて室温にて2時間撹拌した。8-2-クロロエチリデン-1,4-ジオキサスピロ4.5デカン559mgのN,N-ジメチルホルムアミド溶液3mLを加えて室温にて3日間撹拌した。反応混合物に水45mL、酢酸エチル50mL及びトルエン10mLを加えて有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;酢酸エチル:メタノール=9:1]で精製して、淡黄色固体状の1-2-1,4-ジオキサスピロ4.5デカン-8-イリデンエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン202mgを得た。1HNMRδ167173179184227254259395402488514688730785790841参考例237-メトキシ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン869mg及び2-1,4-ジオキサスピロ4.5デカン-8-イリデンエチル=メタンスルホナート143gを用いて参考例21と同様の操作により、淡黄色固体状の1-2-1,4-ジオキサスピロ4.5デカン-8-イリデンエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン961mgを得た。1HNMRδ175221232252262395396401492511522677702781788827参考例241-2-1,4-ジオキサスピロ4.5デカン-8-イルエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン168mgをアセトン6mLに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸インジウムIII3mgを加え、室温にて22時間、50°Cにて48時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=95:5]で精製して、白色固体状の7-フルオロ-1-2-4-オキソシクロヘキシルエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン95mgを得た。1HNMRδ150159171176189197219225235246427430688732789791844参考例251-2-1,4-ジオキサスピロ4.5デカン-8-イリデンエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン200mgを用いて、参考例24と同様の操作により白色固体状の7-フルオロ-1-2-4-オキソシクロヘキシリデンエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン95mgを得た。1HNMRδ241246250254256282492536689733786794844参考例261-2-1,4-ジオキサスピロ4.5デカン-8-イリデンエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン950mgを用いて、参考例24と同様の操作により黄白色固体状の7-メトキシ-1-2-4-オキソシクロヘキシリデンエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン280mgを得た。1HNMRδ237260277288397494533544677703786830参考例277-フルオロ-1-2-4-オキソシクロヘキシルエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン94mgをジメチルスルホキシド2mLに溶解し、トリメチルスルホニウムヨージド93mg、60水素化ナトリウム18mgを加え、50°Cで1時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水20mL及びジエチルエーテル20mLを加えて有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、白色固体状の7-フルオロ-1-2-1-オキサスピロ2.5オクタ-6-イルエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン73mgを得た。1HNMRδ082091119136140155163165171185195202207425687730733788843参考例287-フルオロ-1-2-4-オキソシクロヘキシリデンエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン70mgを用いて、参考例27と同様の操作により、淡黄色固体状の7-フルオロ-1-2-1-オキサスピロ2.5オクタ-6-イリデンエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン51mgを得た。1HNMRδ152157164169174179184190221226239245255262265268270272274481501521689733787791842参考例297-フルオロ-1-2-1-オキサスピロ2.5オクタ-6-イルエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン70mg及び2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イルアミン35mgを90エタノール2mLに溶解し、85°Cにて23時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア株式会社、ChromatorexNH、溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=7:3]で精製して1-2-4-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イルアミノメチル-4-ヒドロキシシクロヘキシルエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン54mgジアステレオマーA:24mg、黄色固体状物質、ジアステレオマーB:30mg、黄色油状物質を得た。ジアステレオマーA1HNMRδ135185302414431618627665675686733782792842ジアステレオマーB1HNMRδ112199313415427618627666674687731782792843参考例307-フルオロ-1-2-1-オキサスピロ2.5オクタ-6-イリデンエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン50mg及び2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イルアミン28mgを用いて参考例29と同様の操作により、黄色油状の1-2-4-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イルアミノメチル-4-ヒドロキシシクロヘキシリデンエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン43mgを得た。1HNMRδ147162177182190195205209242251265270308418420422424474479500513625632672688732788842参考例317-メトキシ-1-2-1-オキサスピロ2.5オクタ-6-イリデンエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン110mg及び2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イルアミン59mgを用いて参考例30と同様の操作により、黄色油状の1-2-4-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イルアミノメチル-4-ヒドロキシシクロヘキシリデンエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン145mgを得た。1HNMRδ151159175181189195205211240250269302309395418422474509514518619623624670676704785827参考例327-フルオロ-1-2-1-オキサスピロ2.5オクタ-6-イリデンエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン61mg及び2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルアミン31mgを用いて参考例31と同様の操作により、無色泡状の1-2-4-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルアミノメチル-4-ヒドロキシシクロヘキシリデンエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン3mgを得た。1HNMRδ137147174181189196204244255259266329333417421427431443473502512599688733764788841参考例337-フルオロ-1-2-1-オキサスピロ2.5オクタ-6-イリデンエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン200mg及び6-アミノ-4H-ベンゾ1,4オキサジン-3-オン120mgを用いて、参考例29と同様の操作により、淡黄色泡状の6-4-2-7-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルエチリデン-1-ヒドロキシシクロヘキシルメチルアミノ-4H-ベンゾ1,4オキサジン-3-オン30mgを得た。1HNMRδ136290307451467521619629680689733789843880参考例347-フルオロ-1-2-1-オキサスピロ2.5オクタ-6-イリデンエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン194mg及び3-フルオロ-4-メチルアニリン99mgを用いて、参考例29と同様の操作により、淡黄色固体状の7-フルオロ-1-2-4-3-フルオロ-4-メチルフェニルアミノメチル-4-ヒドロキシシクロヘキシリデンエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン132mgを得た。1HNMRδ140147158163171176197204228235264295444480486488494507542636642684689776795857参考例357-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒドの塩酸塩280mgをクロロホルム10mLに懸濁し、トリエチルアミン322μLを加えて溶解させた。室温にて1.5時間撹拌した後、tert-ブチル=3,9-ジアザスピロ5.5ウンデカン-3-カルボキシラート320mgのクロロホルム溶液5mLを加え、さらに室温にて16時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム515mgを加え、室温に戻して3.5時間撹拌した。反応液に水5mLを加え、反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;酢酸エチル]で精製して、淡黄色油状のtert-ブチル=9-2-7-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルエチル-3,9-ジアザスピロ5.5ウンデカン-3-カルボキシラート468mgを得た。1HNMRδ138148149155254261268333339432686754786790842参考例36tert-ブチル=9-2-7-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルエチル-3,9-ジアザスピロ5.5ウンデカン-3-カルボキシラート438mgを用いて、参考例13と同様の操作により、1-2-3,9-ジアザスピロ5.5ウンデカン-3-イルエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オンの塩酸塩318mgを得た。1HNMRδ150158169178185190304310320329338349447484688800841862883参考例377-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒドの塩酸塩100mg及びtert-ブチル=2,7-ジアザスピロ4.4ノナン-2-カルボキシラート93mgを用いて、参考例35と同様の操作により、tert-ブチル=7-2-7-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルエチル-2,7-ジアザスピロ4.4ノナン-2-カルボキシラート105mgを得た。1HNMRδ145175196256287318323327333336439446687797849参考例38tert-ブチル=7-2-7-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルエチル-2,7-ジアザスピロ4.4ノナン-2-カルボキシラート105mgを用いて、参考例13の操作と同様にして、無色固体状の1-2-2,7-ジアザスピロ4.4ノナ-2-イルエチル-7-フルオロ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オンの塩酸塩92mgを得た。1HNMRδ192230318335345368386452463688800829838862参考例397-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒドの塩酸塩200mg及びtert-ブチル=1H-スピロイソキノリン-4,4’-ピペリジン-23H-カルボキシラート279mgをクロロホルム5mLに懸濁させ、トリエチルアミン029mLを加えて溶解させた。酢酸68μLを加え、50°Cにて6時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム368mgを加え、室温にて21時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア株式会社、ChromatorexNH、溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=1:1]で精製して、淡黄色油状物を得た。これを2-プロパノール50mLに懸濁し、2molL塩酸の2-プロパノール溶液10mLを加え、50°Cにて21時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去して、白色固体状の1-2-2,3-ジヒドロ-1H-スピロイソキノリン-4,4’-ピペリジン-1’-イルエチル-7-フルオロ-1,5-ナフチリジン-21H-オンの塩酸塩270mgを得た。1HNMRδ2152522593313453583694264634736907247297307347437568018418631163参考例407-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒド211mg及びtert-ブチル=2,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-カルボキシラート279mgをクロロホルム10mL及びメタノール05mLに溶解し、室温にて18時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム431mgを加えて2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加え、有機層を分取した。有機層を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア株式会社、ChromatorexNH、溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=4:1]で精製して、無色油状のtert-ブチル=8-2-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルエチル-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-カルボキシラート290mgを得た。1HNMRδ146155164164174249259269312320335340398437675721784828参考例41tert-ブチル=8-2-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルエチル-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-カルボキシラート290mgを1,4-ジオキサン5mLに溶解し、4molL塩酸の1,4-ジオキサン溶液5mLを加えて、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去して、黄白色固体状の1-2-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イルエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オンの塩酸塩400mgを得た。1HNMRδ178197299308315318320335358363407469473671772794833参考例427-メトキシ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン506gをN,N-ジメチルホルムアミド50mLに懸濁し、60水素化ナトリウム251gを加え、窒素雰囲気下85°Cにて25分撹拌した。3-ブロモプロポキシ-tert-ブチルジメチルシラン206mLのN,N-ジメチルホルミアミド溶液30mLを加え、85°Cにて15時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水150mL、酢酸エチル70mL及びトルエン30mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液50mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、褐色油状の1-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシプロピル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン408gを得た。1HNMRδ010094191198379396431438676728788830参考例431-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシプロピル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン3989gをテトラヒドロフラン40mLに溶解し、1molLのフッ化テトラnブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液229mLを加えて、室温にて14時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;酢酸エチル:メタノール=9:1]で精製して、白色固体状の1-3-ヒドロキシプロピル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン247gを得た。1HNMRδ192206349363399438448680719792833参考例441-3-ヒドロキシプロピル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン500mgをクロロホルム30mLに溶解し、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-31H-オン121gを加えて、室温にて6.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;酢酸エチル:メタノール=95:5]で精製して黄色油状の3-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルプロピオンアルデヒド562mgを得た。1HNMRδ298399455675721783791829987991参考例45tert-ブチル=3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-カルボキシラート75mgをN,N-ジメチルホルムアミド2mLに溶解し、60水素化ナトリウム14mgを加えた。さらに7-クロロメチル-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン60mgのN,N-ジメチルホルミアミド2mL-テトラヒドロフラン2mL溶液を加え、70°Cにて15時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水10mL、酢酸エチル10mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、褐色油状の2-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルメチル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-カルボキシラート108mgを得た。これを酢酸エチル2mLに溶解し、4molL塩酸の酢酸エチル溶液4mLを加えて、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去して、褐色固体状の2-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルメチル-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-3-オンの塩酸塩129mgを得た。1HNMRδ171179238296307329456462463733856参考例46tert-ブチル=5’-オキソ-8-アザスピロビシクロ3.2.1オクタン-3,3’-ピロリジン-8-カルボキシラート177mg及び6-ヨード-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン165mgを用いて、参考例14と同様の操作により、tert-ブチル=1’-2,3-ジヒドロベンゾb1,4ジオキシン-6-イル-5’-オキソ-8-アザスピロビシクロ3.2.1オクタン-3,3’-ピロリジン-8-カルボキシラート240mgを得た。1HNMRδ146172208273280334357415437683693699707参考例47tert-ブチル=1’-2,3-ジヒドロベンゾb1,4ジオキシン-6-イル-5’-オキソ-8-アザスピロビシクロ3.2.1オクタン-3,3’-ピロリジン-8-カルボキシラート240mgを用いて、参考例15と同様の操作により、1’-2,3-ジヒドロベンゾb1,4ジオキシン-6-イル-8-アザスピロビシクロ3.2.1オクタン-3,3’-ピロリジン-5’-オン181mgを得た。1HNMRδ177191272347358363417429683699708参考例48ベンジル=1-オキサ-6-アザスピロ2.5オクタン-6-カルボキシラート488mg及び2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルアミン200mgを用いて、参考例29と同様の操作により、無色油状のベンジル=4-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルアミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート51mgを得た。1HNMRδ142165328388402417419427430443451513599729738761参考例49ベンジル=4-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルアミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート51mgをクロロホルム2mLに溶解し、トリエチルアミン005mL及び炭酸ビス38mgを加えて、窒素雰囲気下室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液3mL及びクロロホルム5mLを加えて、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液2mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去して、黄色固体状のベンジル=3-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-カルボキシラート63mgを得た。1HNMRδ178197339351388399425428432435515731739775786参考例50ベンジル=3-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-カルボキシラート63mgをエタノール3mLに溶解し、75パラジウム炭素22mgを加え、水素雰囲気下40°Cで6時間撹拌した。不溶物を濾取し、濾液を減圧下溶媒留去して、白色固体状の3-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン36mgを得た。1HNMRδ212224231327333334340399425428433435770786参考例517-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン506gを用いて、参考例42と同様の操作により、淡黄色固体状の1-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシプロピル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン123gを得た。1HNMRδ011096187199370377427436686768776785792840842参考例521-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシプロピル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン120gを用いて、参考例43と同様の操作により、淡黄色固体状の1-3-ヒドロキシプロピル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン070gを得た。1HNMRδ192203358440692751795847参考例531-3-ヒドロキシプロピル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン142mgを用いて、参考例44と同様の操作により、無色固体状の3-7-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルプロピオンアルデヒド158mgを得た。1HNMRδ295300451687750790793845988参考例543-メトキシ-5H-ピリド2,3-bピラジン-6-オン980mgをジメチルスルホキシド15mLに懸濁し、ブロモ酢酸tert-ブチル086mL及びリン酸カリウム123gを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水100mLを加え酢酸エチル100mLで2回抽出した。有機層を飽和食塩水100mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;酢酸エチル:メタノール=1:1]で精製して淡黄色固体状のtert-ブチル=2-3-メトキシ-6-オキソ-6H-ピリド2,3-bピラジン-5-イルアセタート121gを得た。1HNMRδ149402508680789812参考例55tert-ブチル=2-3-メトキシ-6-オキソ-6H-ピリド2,3-bピラジン-5-イルアセタート980mgを酢酸エチル5mLに溶解し、4molL塩酸の酢酸エチル溶液10mLを加え、室温にて20時間撹拌した。不溶物を濾取し、酢酸エチル50mLで洗浄後、乾燥して無色固体状の2-3-メトキシ-6-オキソ-6H-ピリド2,3-bピラジン-5-イル酢酸の塩酸塩504mgを得た。1HNMRδ399500677802827参考例56tert-ブチル=1-オキサ-6-アザスピロ2.5オクタン-6-カルボキシラート210mg及び2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-bピリジン-6-アミン150mgを用いて、参考例29と同様の操作により、褐色油状のtert-ブチル=4-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-bピリジン-6-イルアミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート294mgを得た。1HNMRδ149160167204320329334413418434439440446457602609700704参考例57tert-ブチル=4-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-bピリジン-6-イルアミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート289mgを用いて、参考例49と同様の操作により、無色油状のtert-ブチル=3-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-bピリジン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-カルボキシラート161mgを得た。1HNMRδ149174190197338373382394421425441444723726776参考例58tert-ブチル=3-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-bピリジン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-カルボキシラート153mgをクロロホルム2mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを加えて室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア株式会社、ChromatorexNH、溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製して、無色固体状の3-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-bピリジン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン134mgを得た。1HNMRδ180191198284291303314390397417426437446720728777参考例592-ブロモ-5H-ピリド3,2-dピリミジン-6-オン200mg及び炭酸水素ナトリウム297mgをエタノール60mLとテトラヒドロフラン60mLの混合溶媒に懸濁し、10パラジウム炭素20mgを加えて水素雰囲気下69時間撹拌した。不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮して、淡褐色固体状の5H-ピリド3,2-dピリミジン-6-オン粗精製物220mgを得た。これを用いて、参考例54と同様の操作により、淡灰色固体状のtert-ブチル=2-6-オキソ-6H-ピリド3,2-dピリミジン-5-イルアセタート89mgを得た。1HNMRδ149498715790867910参考例60tert-ブチル=2-6-オキソ-6H-ピリド3,2-dピリミジン-5-イルアセタート79mgを用いて、参考例55と同様の操作により、淡褐色固体状の2-6-オキソ-6H-ピリド3,2-dピリミジン-5-イル酢酸の塩酸塩51mgを得た。1HNMRδ507718802909919参考例61ベンジル=1-オキサ-6-アザスピロ2.5オクタン-6-カルボキシラート318mg及び3-フルオロ-4-メチルアニリン162mgを用いて、参考例29と同様の操作により、淡褐色油状のベンジル=4-3-フルオロ-4-メチルフェニルアミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート301mgを得た。1HNMRδ149176213307324380403506517631638686699728740参考例62ベンジル=4-3-フルオロ-4-メチルフェニルアミノメチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート287mgを用いて、参考例49と同様の操作により、淡褐色油状のベンジル=3-3-フルオロ-4-メチルフェニル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-カルボキシラート256mgを得た。1HNMRδ117127223334343345355370514709712713717729741参考例63ベンジル=3-3-フルオロ-4-メチルフェニル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-カルボキシラート250mgを用いて、参考例50と同様の操作により、無色固体状の3-3-フルオロ-4-メチルフェニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン67mgを得た。1HNMRδ201214219308315317324393722727731740745895参考例646-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾb1,4ジチイン530mg及びtert-ブチル=2-オキソ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-カルボキシラート553mgを用いて、参考例14と同様の操作により、褐色油状のtert-ブチル=3-2,3-ジヒドロベンゾb1,4ジチイン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-カルボキシラート76mgを得た。1HNMRδ146171176194196322328329336368382393714729801参考例65tert-ブチル=3-2,3-ジヒドロベンゾb1,4ジチイン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-カルボキシラート33mgを用いて、参考例58と同様の操作により、淡褐色固体状の3-2,3-ジヒドロベンゾb1,4ジチイン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン14mgを得た。1HNMRδ177181194200289292309312323329369715728732参考例662-ヨードチエノ3,2-bチオフェン463mg及びtert-ブチル=2-オキソ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-カルボキシラート228mgを用いて、参考例14と同様の操作により、淡褐色固体状のtert-ブチル=2-オキソ-3-チエノ3,2-bチオフェン-2-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-カルボキシラート215mgを得た。1HNMRδ147176183199202331334377386395670718723726参考例67tert-ブチル=2-オキソ-3-チエノ3,2-bチオフェン-2-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-カルボキシラート210mgを用いて、参考例58と同様の操作により、褐色油状の3-チエノ3,2-bチオフェン-2-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン131mgを得た。1HNMRδ174181195198284289303310373665714719721参考例68tert-ブチル=6-アミノ-2-アザスピロ3.3ヘプタン-2-カルボキシラート119mg及び2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-カルバルデヒド89mgをクロロホルム5mLに溶解し、酢酸46μLを加えて室温にて3時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム250mgを加えて、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水2mLを加え、溶媒を減圧留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;クロロホルム]で精製して淡黄色油状のtert-ブチル=6-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルメチルアミノ-2-アザスピロ3.3ヘプタン-2-カルボキシラート150mgを得た。1HNMRδ141186191239242317322366382389425428430433678809参考例69tert-ブチル=6-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルメチルアミノ-2-アザスピロ3.3ヘプタン-2-カルボキシラート130mgを用いて、参考例58と同様の操作により、淡黄色油状のN-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルメチル-2-アザスピロ3.3ヘプタン-6-アミン88mgを得た。1HNMRδ180185242245315317352361366425428429433679809参考例707-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒドの塩酸塩122mg及びtert-ブチル=2,7-ジアザスピロ4.4ノナン-2-カルボキシラート123mgを用いて、参考例35と同様の操作により、褐色泡状のtert-ブチル=7-2-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルエチル-2,7-ジアザスピロ4.4ノナン-2-カルボキシラート126mgを得た。1HNMRδ145172190268282315329328345397435674715716783827参考例71tert-ブチル=7-2-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルエチル-2,7-ジアザスピロ4.4ノナン-2-カルボキシラート105mgを用いて、参考例13の操作と同様にして、褐色固体状の1-2-2,7-ジアザスピロ4.4ノナ-2-イルエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オンの塩酸塩125mgを得た。1HNMRδ184217316327337343367374377383402443467668762769789829実施例1、21-2-クロロエチル-7-フルオロ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン78mgをアセトニトリル1mLに溶解し、3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン91mg及びトリエチルアミン005mLを加えて、50°Cで15時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;クロロホルム:メタノール=10:1]で精製し、1-2-3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イルエチル-7-フルオロ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン実施例114mg及び1-2-3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-オキシド-8-イルエチル-7-フルオロ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン実施例239mgを得た。実施例11HNMRδ180186200205270276368423427434685687699707747788791843実施例21HNMRδ211266326337344349368372380392420426684690697714802825852実施例37-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5-ナフチリジン-1-イル酢酸の塩酸塩83mgをN,N-ジメチルホルムアミド3mLに溶解し、3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン78mg、ヘキサフルオロリン酸=ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム210mg、及びジイソプロピルエチルアミン69mgを加え、室温にて27時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル15mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mL及び水15mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア株式会社、ChromatorexNH、溶離液;クロロホルム:メタノール=98:2]で精製した。さらに精製物にヘキサン15mL及びクロロホルム1mLを加え、析出物を濾取して白色固体状の1-2-3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イル-2-オキソエチル-7-フルオロ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン111mgを得た。1HNMRδ178185198210219320326374398403423429444450472542687689698708726729794798844実施例47-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5-ナフチリジン-1-イル酢酸の塩酸塩112mgをN,N-ジメチルホルムアミド4mLに溶解し、3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン101mg、ヘキサフルオロリン酸=ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム269mg、及びジイソプロピルエチルアミン012mLを加え、室温にて15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル20mL及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア株式会社、ChromatorexNH、溶離液;酢酸エチル:メタノール=99:1]で精製した。さらに精製物にクロロホルム10mL及びヘキサン150mLを加え、析出物を濾取して白色固体状の1-2-3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イル-2-オキソエチル-7-メトキシ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン119mgを得た。1HNMRδ175181194200202206212216318325367374396403408423428444448473546676687697707708792830実施例5第1工程7-メトキシ-2-オキソ-2H-キノリン-1-イル酢酸エチル295mgをエタノール5mL-テトラヒドロフラン5mLに溶解し、水酸化ナトリウム187mgの水溶液5mLを加え、70°Cにて1.5時間撹拌した。室温まで冷却後、1molL塩酸で酸性とし、析出物を濾取して乾燥し、淡黄色固体状の残留物147mgを得た。第2工程第1工程で得た残留物140mg及び3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン173mgをクロロホルム10mLに懸濁し、トリエチルアミン042mL、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩204mg及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物35mgを加え、室温にて3日間撹拌した。反応液にクロロホルム100mL及び水20mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;クロロホルム:メタノール=100:1]で精製し、淡褐色泡状の1-2-3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イル-2-オキソエチル-7-メトキシ-1H-キノリン-2-オン236mgを得た。1HNMRδ178190196202211319326364373389397402423428441447484542655675683686695698707749766実施例62-オキソ-2H-1,7-ナフチリジン-1-イル酢酸エチル105mg及び3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン124mgを用いて実施例5と同様の操作により、淡褐色泡状の1-2-3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イル-2-オキソエチル-1H-1,7-ナフチリジン-2-オン204mgを得た。1HNMRδ182201207220321327371379395401424428445450507535687692698709744772846861実施例77-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5-ナフチリジン-1-イル酢酸の塩酸塩14mg、2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ3.5ノナ-1-オン16mg、ジイソプロピルエチルアミン448μL、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩15mg及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物4mgをN,N-ジメチルホルムアミド2mLに懸濁し、室温にて3.5時間撹拌した。反応混合物に水5mL及び酢酸エチル50mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;クロロホルム:メタノール=9:1]で精製し、黄色油状の1-2-2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ3.5ノナ-7-イル-2-オキソエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン15mgを得た。1HNMRδ182191196209212219338345373378384391398422427481540678683686689707792829実施例87-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5-ナフチリジン-1-イル酢酸の塩酸塩50mg及び2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2,6-ジアザスピロ3.5-ノナ-1-オン63mgを用いて、実施例7と同様の操作により、無色固体状の1-2-2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキソ-2,6-ジアザスピロ3.5ノナ-6-イル-2-オキソエチル-7-メトキシ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン32mgを得た。1HNMRδ131162179198199218268279282302311321325337352374396406419429440456460477667686739747782792826832実施例97-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5-ナフチリジン-1-イル酢酸の塩酸塩42mg及び2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-3-オン43mgをN,N-ジメチルホルムアミド5mLに懸濁し、トリエチルアミン009mL、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩319mg及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物259mgを加え、室温にて1日、60°Cで3時間撹拌した。反応混合物に水10mL及びクロロホルム50mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー[メルク株式会社製PLCプレートシリカゲル60F254、展開液;クロロホルム/メタノール=40/1]で精製し、1-2-2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イル-2-オキソエチル-7-メトキシ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン60mgを得た。1HNMRδ164175175186255334345354360361375383385392396421429498521677686701710712791829実施例10第1工程3-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5-ナフチリジン-1-イルプロピオン酸エチル200mgをメタノール3mL-水1mLに溶解し、水酸化リチウム1水和物46mgを加え、室温にて19時間撹拌した。反応混合物に1molL塩酸を加えて酸性とし、減圧下溶媒留去して、残留物105mgを得た。第2工程得られた残留物35mg残りの70mgは実施例11で使用及び2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-3-オン34mgを用いて、実施例5第2工程と同様の操作により、1-3-2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イル-3-オキソプロピル-7-メトキシ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン21mgを得た。1HNMRδ158166247275290331340350358381389399421427450463675685699710743788829実施例11実施例10で得た残留物70mg及び3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン68mgを用いて、実施例5の第2工程と同様の操作により、白色固体状の1-3-3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イル-3-オキソプロピル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン67mgを得た。1HNMRδ157164200276291310316345351364377400423427446452459465675685693696705741788829実施例127-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5-ナフチリジン-1-イル酢酸の塩酸塩40mg及び2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキソ-2,9-ジアザスピロ5.5ウンデカン-1-オンの塩酸塩50mgをN,N-ジメチルホルムアミド5mLに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン129μLを加えて溶解させた。さらに1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩52mg及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物11mgを加え、室温にて16.5時間撹拌した。反応混合物に水10mL及びクロロホルム50mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー[メルク株式会社製PLCプレートシリカゲル60F254、展開液;クロロホルム/メタノール=9/1]で精製し、黄色油状の1-2-2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキソ-2,9-ジアザスピロ5.5ウンデカン-9-イル-2-オキソエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン90mgを得た。1HNMRδ148158159166185190192204210217220227355363364371373379379386392398405425471548666671676688700789826実施例13第1工程7-メトキシ-2-オキソ-2H-キノキサリン-1-イル酢酸エチル280mgをメタノール9mLに溶解し、20水酸化ナトリウム水溶液1mLを加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を3molL塩酸で中和し、減圧下溶媒留去して、残留物461mgを得た。第2工程第1工程で得た残留物230mg残りは実施例14で使用及び3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン154mgを用いて、実施例5の第2工程と同様の操作により、無色粉末状の1-2-3-2,3-ジヒドロキシベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イル-2-オキソエチル-7-メトキシ-1H-キノキサリン-2-オン91mgを得た。1HNMRδ176183195204215318327365375390395422428444479530664686690698707780815実施例14実施例12の第1工程で得た残留物230mg及び2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-3-オン154mgを用いて、実施例5第2工程と同様の操作により、無色粉末状の1-2-2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イル-2-オキソエチル-7-メトキシ-1H-キノキサリン-2-オン135mgを得た。1HNMRδ171180184255338344352358362369376385392422427492498508514663685692701713780815実施例151-2-4-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イルアミノメチル-4-ヒドロキシシクロヘキシルエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン参考例29:ジアステレオマーA21mgをクロロホルム1mLに溶解し、トリエチルアミン002mL及び炭酸ビス14mgを加えて、窒素雰囲気下室温にて50分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2mL及びクロロホルム5mLを加えて、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液2mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー[メルク株式会社製PLCプレートシリカゲル60F254、展開液;酢酸エチル]で精製し、白色固体状の1-2-3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3-アザスピロ4.5デカン-8-イルエチル-7-フルオロ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オンジアステレオマーA16mgを得た。1HNMRδ150158158165165170183188209213364422428686700707732787790843実施例161-2-4-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イルアミノメチル-4-ヒドロキシシクロヘキシルエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン参考例29:ジアステレオマーB18mgを用いて、実施例15と同様の操作により、無色泡状の1-2-3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3-アザスピロ4.5デカン-8-イルエチル-7-フルオロ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オンジアステレオマーB15mgを得た。1HNMRδ117124158164164169186196200203208372421427685687701710731789844実施例171-2-4-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イルアミノメチル-4-ヒドロキシシクロヘキシリデンエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン39mgを用いて、実施例15と同様の操作により、無色泡状の1-2-3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3-アザスピロ4.5デカン-8-イリデンエチル-7-フルオロ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン12mgを得た。1HNMRδ170177183207212213218220225254263273278365372423427463468513521686688700708731789843実施例181-2-4-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イルアミノメチル-4-ヒドロキシシクロヘキシリデンエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン140mgを用いて、実施例15と同様の操作により、無色泡状の1-2-3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3-アザスピロ4.5デカン-8-イリデンエチル-7-メトキシ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン107mgを得た。1HNMRδ167174177184207212216222252262278365372397422427457521530676685699703708786829実施例191-2-4-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルアミノメチル-4-ヒドロキシシクロヘキシリデンエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン3mgを用いて、実施例15と同様の操作により、無色泡状の1-2-3-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イル-2-オキソ-1-オキサ-3-アザスピロ4.5デカン-8-イリデンエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン3mgを得た。1HNMRδ169177183202209212222248258259266267274395424429432436472506521688731778787789843実施例206-4-2-7-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルエチリデン-1-ヒドロキシシクロヘキシルメチルアミノ-4H-ベンゾ1,4オキサジン-3-オン30mgを用いて、実施例15と同様の操作により、無色粉状の6-8-2-7-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルエチリデン-2-オキソ-1-オキサ-3-アザスピロ4.5デカン-3-イル-4H-ベンゾ1,4オキサジン-3-オン15mgを得た。1HNMRδ1731801821911972032132202252322602673793884544854935005216866906936956977397857968581074実施例217-フルオロ-1-2-4-3-フルオロ-4-メチルフェニルアミノメチル-4-ヒドロキシシクロヘキシリデンエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン80mgを用いて、実施例15と同様の操作により、白色固体状の7-フルオロ-1-2-3-3-フルオロ-4-メチルフェニル-2-オキソ-1-オキサ-3-アザスピロ4.5デカン-8-イリデンエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン82mgを得た。1HNMRδ171178184210214219220223224253263276367371372375465512522687710713713717731736789843実施例221-2-3,9-ジアザスピロ5.5ウンデカン-3-イルエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オンの塩酸塩20mg及び7-クロロメチル-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジンの塩酸塩13mgをテトラヒドロフラン2mL-N,N-ジメチルホルムアミド2mLに懸濁し、炭酸カリウム33mgを加えて、80°Cにて18時間撹拌した。反応混合物に水5mL、酢酸エチル50mL及びトルエン10mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア株式会社、ChromatorexNH、溶離液;クロロホルム:メタノール=9:1]で精製し、1-2-9-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルメチル-3,9-ジアザスピロ5.5ウンデカン-3-イルエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン17mgを得た。1HNMRδ147157239258261267352425436686690756788811841実施例231-2-2,7-ジアザスピロ4.4ノナ-2-イルエチル-7-フルオロ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オンの塩酸塩30mgをクロロホルム3mLに懸濁し、トリエチルアミン33μLを加えて溶解させた。2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-カルバルデヒド13mgのクロロホルム溶液2mLを加え、55°Cで3時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム53mgを加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア株式会社、ChromatorexNH、溶離液;クロロホルム:メタノール=96:4]で精製して、黄色油状の1-2-7-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルメチル-2,7-ジアザスピロ4.4ノナ-2-イルエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン18mgを得た。1HNMRδ176194250256281360369425436686691756788809840実施例241-2-2,3-ジヒドロ-1H-スピロイソキノリン-4,4’-ピペリジン-1’-イルエチル-7-フルオロ-1,5-ナフチリジン-21H-オンの塩酸塩100mg及び2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-カルバルデヒド39mgを用いて、実施例23と同様の操作により、淡黄色油状の1-2-2-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-スピロイソキノリン-4,4’-ピペリジン-1’-イルエチル-7-フルオロ-1,5-ナフチリジン-21H-オン73mgを得た。1HNMRδ181189201212220263270279288368371427430431438687697702709715721740762790811844実施例251-2-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イルエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オンの塩酸塩91mg、6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン43mg、tert-ブトキシカリウム90mg、酢酸パラジウム02mg、及び2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル07mgをトリフルオロメチルベンゼン4mLに懸濁し、マイクロウェーブにて150°C、20分撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア株式会社、ChromatorexNH、溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=4:1]及び分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーNHタイプ[富士シリシア株式会社製PLCプレートNH、展開液;酢酸エチル]で精製し、黄色油状の1-2-2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イルエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン12mgを得た。1HNMRδ160169184251262269307327398417420423425438606609674677721785828実施例267-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒド188mgをクロロホルム12mLに溶解し、3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン275mg及びメタノール05mLを加えて、室温にて5時間撹拌した。酢酸50μL及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム384mgを加えて、室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mLを加えて、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア株式会社、ChromatorexNH、溶離液;酢酸エチル:ヘキサン=98:2]で精製して、白色泡状の1-2-3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イルエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン330mgを得た。1HNMRδ183189201205270278368399423427439675685699707715785829実施例273-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルプロピオンアルデヒド86mg及び3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン118mgを用いて、実施例26と同様の操作により、無色油状の1-3-3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イルプロピル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン82mgを得た。1HNMRδ187193201206252261368399423427430676685698701707724785829実施例282-オキソ-2H-1,7ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒド90mg及び3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン153mgを用いて、実施例26と同様の操作により、淡橙色固体状の1-2-3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イルエチル-1H-1,7ナフチリジン-2-オン100mgを得た。1HNMRδ184202272281367423427449685690699707743766846890実施例292-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ3.5ノナ-1-オンの塩酸塩30mgをクロロホルム15mLに懸濁し、トリエチルアミン67μLを加えて溶解させた。3-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルプロピオンアルデヒド21mg及び酢酸22μLを加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム43mgを加え、室温に戻して3時間撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;関東化学株式会社、シリカゲル60、溶離液;酢酸エチル]で精製し、黄色固体状の1-2-2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキソ-2,7-ジアザスピロ3.5ノナ-7-イルエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン32mgを得た。1HNMRδ186193210252273298303340400421426441675680683684687688726786829実施例303-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒド299mg及び2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-3-オン384mgを用いて、実施例26と同様の操作により、1-2-2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イルエチル-7-メトキシ-1H-1,5-ナフチリジン-2-オン45mgを得た。1HNMRδ173247250259259272357398420428437675684703712717785829実施例313-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルプロピオンアルデヒド35mg及び2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-3-オン41mgを用いて、実施例26と同様の操作により、1-3-2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イルプロピル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン56mgを得た。1HNMRδ173192234257356399421427427432675685704713720725784828実施例327-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒド58mg及び2-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルメチル-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-3-オンの塩酸塩118mgを用いて、実施例29と同様の操作により、白色泡状の1-2-2-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルメチル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イルエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン50mgを得た。1HNMRδ164232252261265318372397427430432444674676716784808828実施例337-メトキシ-2-オキソ-2H-キノリン-1-イルアセトアルデヒド98mg及び2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-3-オン41mgを用いて、実施例26と同様の操作により、無色泡状の1-2-2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イルエチル-7-メトキシ-1H-キノリン-2-オン98mgを得た。1HNMRδ176247250275357392419427441652679686690703713747759実施例347-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒド70mg及び2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2,6-ジアザスピロ3.5-ノナン-1-オン83mgを用いて、実施例26と同様の操作により、無色泡状の1-2-2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキソ-2,6-ジアザスピロ3.5ノナ-6-イルエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン84mgを得た。1HNMRδ180185186193208214244255274280285291339351394419427431438674680683685690719784828実施例357-メトキシ-2-オキソ-2H-キノリン-1-イルアセトアルデヒド57mg及び3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン76mgを用いて、実施例26と同様の操作により、白色固体状の1-2-3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イルエチル-7-メトキシ-1H-キノリン-2-オン49mgを得た。1HNMRδ185191202207275369392423427439443653683685687699708747759実施例367-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒド39mg及び2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキソ-2,9-ジアザスピロ5.5ウンデカン-1-オンの塩酸塩60mgを用いて、実施例29と同様の操作により、淡黄色泡状の1-2-2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキソ-2,9-ジアザスピロ5.5ウンデカン-9-イルエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン95mgを得た。1HNMRδ148182194203220229253259279349399423434440661672681746787828実施例377-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5-ナフチリジン-1-イル酢酸31mg及び1’-2,3-ジヒドロベンゾb1,4ジオキシン-6-イル-8-アザスピロビシクロ3.2.1オクタン-3,3’-ピロリジン-5’-オン37mgを用いて、実施例5の第2工程と同様の操作により、白色固体状の1’-2,3-ジヒドロベンゾb1,4ジオキシン-6-イル-8-2-7-メトキシ-2-オキソ-1,5ナフチリジン-12H-イルアセチル-8-アザスピロビシクロ3.2.1オクタン-3,3’-ピロリジン-5’-オン54mgを得た。1HNMRδ183193198199209211222281345396419429454461469474477527676683694707722791829実施例387-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒド36mg及び1’-2,3-ジヒドロベンゾb1,4ジオキシン-6-イル-8-アザスピロビシクロ3.2.1オクタン-3,3’-ピロリジン-5’-オン52mgを用いて、実施例26と同様の操作により、泡状の1’-2,3-ジヒドロベンゾb1,4ジオキシン-6-イル-8-2-7-メトキシ-2-オキソ-1,5-ナフチリジン-12H-イルエチル-8-アザスピロビシクロ3.2.1オクタン-3,3’-ピロリジン-5’-オン60mgを得た。1HNMRδ169181189192203262274336345398420427434675683697708725785828実施例397-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒド26mgをクロロホルム2mLに懸濁し、トリエチルアミン001mLを加えて、室温にて35分撹拌した。3-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン31mgのクロロホルム溶液1mLを加えた。室温で16時間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム48mgを加えて2.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液3mL及びクロロホルム5mLを加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーNHタイプ[富士シリシア株式会社製PLCプレートNH、展開液;酢酸エチル]で精製し、白色固体状の1-2-3-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イルエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン21mgを得た。1HNMRδ182188201269278393425428433687748776786789843実施例407-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イル酢酸の塩酸塩36mg及び2-2,3-ジヒドロ-ベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-3-オン33mgを用いて、実施例3と同様の操作により、無色粉末状の1-2-2-2,3-ジヒドロベンゾb1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イル-2-オキソエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン252mgを得た。1HNMRδ172177184189258340345357362365376381388394424428496516686689702713724795843実施例417-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒドの塩酸塩37mg及び2-2,3-ジヒドロ-ベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-3-オン44mgを用いて、実施例39と同様の操作により、無色粉末状の1-2-2-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-3-オキソ-2,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イルエチル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン314mgを得た。1HNMRδ171246250255259262356422426432682687702712749788842実施例423-7-フルオロ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルプロピオンアルデヒド150mg及び3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン186mgを用いて、実施例26と同様の操作により、無色固体状の1-3-3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-8-イルプロピル-7-フルオロ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン42mgを得た。1HNMRδ160191200210212249251265375427434690704712783793846実施例432-3-メトキシ-6-オキソ-6H-ピリド2,3-bピラジン-5-イル酢酸の塩酸塩116mg及び3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン116mgを用いて、実施例3と同様の操作により、無色粉末状の3-2,3-ジヒドロベンゾb1,4ジオキシン-6-イル-8-2-3-メトキシ-6-オキソ-6H-ピリド2,3-bピラジン-5-イルアセチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン183mgを得た。1HNMRδ179186200207214219321325370377400422428442444525531678686697707791811実施例442-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒド46mg及び3-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-bピリジン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン61mgを用いて、実施例26と同様の操作により、無色泡状の3-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-bピリジン-6-イル-8-2-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルエチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン60mgを得た。1HNMRδ183188198204269278394398422425436438442443674716723726776784828実施例457-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イル酢酸の塩酸塩57mg及び3-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-bピリジン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン61mgを用いて、実施例3と同様の操作により、淡黄色粉末状の3-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-bピリジン-6-イル-8-2-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン59mgを得た。1HNMRδ177187201205321322359364382385390392392419422436439515521525531666720736757789827実施例462-6-オキソ-6H-ピリド3,2-dピリミジン-5-イル酢酸の塩酸塩102mg及び3-2,3-ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン135mgを用いて、実施例3と同様の操作により、淡黄色粉末状の3-2,3-ジヒドロベンゾb1,4ジオキシン-6-イル-8-2-6-オキソ-6H-ピリド3,2-dピリミジン-5-イルアセチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン158mgを得た。1HNMRδ175183184190202206359365378382383388419422521534685698709715798903905実施例477-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イル酢酸22mg及び3-3-フルオロ-4-メチルフェニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン26mgをクロロホルム10mLに懸濁し、トリエチルアミン65μL、1エチル33ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩28mg及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物4mgを加え、室温にて18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、水10mL、飽和食塩水10mLで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル;富士シリシア株式会社、ChromatorexNH、溶離液:クロロホルム]で精製した。さらに精製物にクロロホルム10mL及びヘキサン150mLを加え、析出物を濾取、乾燥して白色固体状の3-3-フルオロ-4-メチルフェニル-8-2-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン22mgを得た。1HNMRδ170174177179195205221317327366376395472545675707708714718735791828実施例482-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒド62mg及び3-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン85mgを用いて、実施例26と同様の操作により、無色固体状の3-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イル-8-2-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルエチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン95mgを得た。1HNMRδ182188198203269278393397424427431434437674715775782787828実施例497-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イル酢酸77mg及び3-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン95mgを用いて、実施例47と同様の操作により、無色固体状の3-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イル-8-2-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン111mgを得た。1HNMRδ170179186193197199205210321328364370390397392421424429431478534673704770783787825実施例507-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イル酢酸18mg及び3-2,3-ジヒドロベンゾb1,4ジチイン-6-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン26mgを用いて、実施例47と同様の操作により、無色固体状の3-2,3-ジヒドロベンゾb1,4ジチイン-6-イル-8-2-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン27mgを得た。1HNMRδ173178191202208212320326366372393401403441443471542673705712724725789827実施例517-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イル酢酸32mg及び3-チエノ3,2-bチオフェン-2-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン43mgを用いて、実施例47と同様の操作により、淡褐色固体状の8-2-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセチル-3-チエノ3,2-bチオフェン-2-イル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ4.5デカン-2-オン45mgを得た。1HNMRδ179186200208212219318322367371376382395407409446449472545670675708718725726791829実施例527-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルアセトアルデヒドの塩酸塩61mg及びN-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルメチル-2-アザスピロ3.3ヘプタン-6-アミン80mgを用いて、実施例39と同様の操作により、淡褐色固体状の1-2-6-2,3-ジヒドロ-1,4ジオキシノ2,3-cピリジン-7-イルメチルアミノ-2-アザスピロ3.3ヘプタン-2-イルエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン33mgを得た。1HNMRδ182185235238271316319322328365395417425427429433672677718782808825実施例531-2-2,7-ジアザスピロ4.4ノナ-2-イルエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オンの塩酸塩19mg及び7-オキソ-7,8ジヒドロ-6H-ピリミド5,4-b1,4オキサジン-2-カルバルデヒド10mgを用いて、実施例23と同様の操作により、淡褐色固体状の2-7-2-7-メトキシ-2-オキソ-2H-1,5ナフチリジン-1-イルエチル-2,7-ジアザスピロ4.4ノナ-2-イルメチル-8H-ピリミド5,4-b1,4オキサジン-7-オン105mgを得た。1HNMRδ178195252254261267268278281291395416421453459470687715784820827実施例541-2-2,7-ジアザスピロ4.4ノナ-2-イルエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オンの塩酸塩120mg及びシクロヘキサンカルバルデヒド124mgを用いて、実施例23と同様の操作により、淡褐色固体状の1-2-7-シクロヘキシルメチル-2,7-ジアザスピロ4.4ノナ-2-イルエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン103mgを得た。1HNMRδ082091109127163173174192249260267280398436674723784828実施例551-2-2,7-ジアザスピロ4.4ノナ-2-イルエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オンの塩酸塩114mg及び3-シクロヘキセン-1-カルバルデヒド96mgを用いて、実施例23と同様の操作により、淡褐色固体状の1-2-7-3-シクロヘキセン-1-イルメチル-2,7-ジアザスピロ4.4ノナ-2-イルエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オン99mgを得た。1HNMRδ117133161192194218225245249264267280397436562571675723784828実施例561-2-2,7-ジアザスピロ4.4ノナ-2-イルエチル-7-メトキシ-1H-1,5ナフチリジン-2-オンの塩酸塩73mg及びテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルバルデヒド101mgを用いて、実施例23と同様の操作により、淡褐色固体状の7-メトキシ-1-2-7-テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルメチル-2,7-ジアザスピロ4.4ノナ-2-イルエチル-1H-1,5ナフチリジン-2-オン58mgを得た。1HNMRδ118155160191202217225243252254271274284346350398437674724785828さらに、本発明の式[1]の化合物の有用性を以下の試験例で説明する。試験例1感受性測定試験1被験物質をジメチルスルホキシドに溶解し、CLSIClinicalandLaboratoryStandardsInstituteの標準法に準じた微量液体希釈法にて抗菌活性MICを測定した。被験菌株は黄色ブドウ球菌Staphylococcusaureus:MSSA,MRSAを用いた。ハートインフュージョン寒天培地平板上、35°Cで一夜培養した菌体を05McFarland相当になるようにミューラーヒントン培地に懸濁した。この懸濁液を10倍希釈し、接種菌液とした。接種菌液約0005mLを被験物質を含むカチオン調整ミューラーヒントン培地100μLwellに接種し、35°Cで一夜培養した。肉眼的に菌の発育が認められない最も低い被験物質濃度をMICとした。結果を表1に示す。数値が記載されていない箇所は試験をしていないことを示す。試験例2Staphylococcusaureusマウス全身感染試験1接種菌液の調製黄色ブドウ球菌StaphylococcusaureusSmith4を約2×108CFU/mLになるよう5ムチン-生理食塩液に懸濁し、これを接種菌液とした。2感染接種菌液0.5mLを雄性ICR系マウス4週齢、日本SLC腹腔内へ接種8~10×107CFU/マウスし、感染を惹起した。3治療実施例4で製造した化合物を10ヒドロキシプロピル化βシクロデキストリン水溶液で溶解し、菌接種1時間後に1mg/kg皮下投与した。一群8匹で実施した。4効果の判定感染治療効果は、菌接種7日後の生存数を指標とした。非治療群では菌接種1日後までに全例死亡したが、実施例4では菌接種7日後において8例中7例の生存が認められ、invivoでの抗菌活性が示された。試験例3黄色ブドウ球菌由来トポイソメラーゼIVに対する阻害活性の測定測定にはSaureusTopoisomeraseIVDecatenationKitInspiralis社を使用した。エッペンドルフチューブに5×AssayBuffer198μL、01μg/μLkinetoplastDNA溶液66μL及び滅菌超純水462μLを添加し、反応基礎溶液Aを調製した。PCRチューブに反応基礎溶液A22μL及び10倍濃度に調製した実施例26の化合物又はシプロキサシンCPFXを3μL添加した。さらに、DilutionBufferを用いて016U/μLに希釈したトポイソメラーゼIV溶液を5μL添加した。全量を37°C、30分間インキュベートした。反応後、反応停止液01BPB含有05MEDTAを5μL添加し、20μLを1アガロースゲルにて電気泳動した。電気泳動後、アガロースゲルを2μg/mL臭化エチジウム溶液中で染色し、画像を取り込み、各DNA量を求めた。すなわち、実施例26の化合物又はCPFXを含まない酵素未添加群及び酵素添加群の単鎖で環状のDNAバンド量をそれぞれ0及び100として、反応産物が50になる際の薬物濃度であるIC50デカテネーション活性のIC50を算出した。実施例26の化合物及びCPFXのIC50は、いずれも1μgmL以下であった。試験例4黄色ブドウ球菌由来DNAジャイレースに対する阻害活性の測定測定にはSaureusDNAGyraseSupercoilingAssayKitInspiralis社を使用した。エッペンドルフチューブに5×AssayBuffer210μL、1μg/μLrelaxedpBR322DNA溶液175μL及び滅菌超純水5425μLを添加し、反応基礎溶液Bを調製した。PCRチューブに反応基礎溶液B22μL及び10倍濃度に調製した実施例26の化合物又はCPFXを3μL添加した。さらに、DilutionBufferを用いて025UμLに希釈したDNAジャイレース溶液を5μL添加した。全量を37°C、30分間インキュベートした。反応後、反応停止液を5μL添加し、20μLを1アガロースゲルにて電気泳動した。泳動後、アガロースゲルを2μg/mL臭化エチジウム溶液中で染色し、画像を取り込み、各DNA量を求めた。すなわち、実施例26の化合物又はCPFXを含まない酵素未添加群及び酵素添加群のスーパーコイル状のDNAバンド量をそれぞれ0及び100として、反応産物が50になる際の薬物濃度であるIC50スーパーコイリング活性のIC50を算出した。実施例26の化合物のIC50は、1μgmL以下であった。一方、CPFXのIC50は、12μgmLであった。試験例3及び4より、実施例26の化合物は、両方の酵素に対しても強い阻害活性を示した。"