"式I:式中、nは0、1または2である;XはO、CH2、SまたはSO2である;R1はHまたはNH2である;R2およびR3は、各々、独立して、H、OH、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシである;R4は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである;V、WおよびZは各々、独立して、NまたはCHである;およびYは、置換および非置換のフェニル、ならびに置換および非置換のヘテロ環からなる群より選ばれるものであるの化合物またはその生理学的塩。Yが、ハロゲン、直鎖または分枝鎖のC1~C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジオキシメチレン、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、HCO、直鎖または分枝鎖のC1~C4アルキル、ヘテロ環および置換または非置換のヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニル基である、請求項1記載の化合物。Yが、フルオロ、クロロ、メトキシ、モルホリル、Nモルホリノメチル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリノメチル、44ベンジルピペラジン1イルメチル、442フルオロフェニルピペラジン1イルメチル、およびイソプロピルからなる群より選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニル基である、請求項2記載の化合物。Yが、ピリジル、フリル、およびピロリジルからなる群より選ばれるものである、請求項1記載の化合物。以下の構造式:により表される化合物。以下の構造式:により表される化合物。式II:式中、R5は、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルである;R6はHまたはNR13R14である;R7は、置換または非置換のフェニルである;ならびにR13およびR14は、各々、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルである;またはR13およびR14はそれらが結合する窒素とともに、ヘテロシクロアルキルであるの化合物またはその生理学的塩。R5が置換または非置換のベンジルである、請求項7記載の化合物。R5が、ハロゲン、直鎖C1~C4アルコキシおよび分枝鎖C1~C4アルコキシからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するベンジルである、請求項8記載の化合物。R5が、クロロおよびメトキシからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するベンジルである、請求項9記載の化合物。R5が、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキルC1~C4アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルC2~C4アルキルである、請求項7記載の化合物。R5が、2フェネチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルエチルからなる群より選ばれるものである、請求項11記載の化合物。R7が、ハロゲン、直鎖C1~C6アルキル、分枝鎖C1~C6アルキル、環状C3~C6アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニルである、請求項7記載の化合物。R7が、フルオロ、クロロ、直鎖C1~C4アルキル、および分枝鎖C1~C4アルキルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニルである、請求項13記載の化合物。式I:式中、nは0、1または2である;XはO、CH2、SまたはSO2である;R1はHまたはNH2である;R2およびR3は、各々、独立して、H、OH、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシである;R4は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである;V、WおよびZは、各々、独立して、NまたはCHである;およびYは、置換および非置換のフェニル、ならびに置換および非置換のヘテロ環からなる群より選ばれるものであるの化合物またはその生理学的塩を含む、TNFα媒介性状態の治療用医薬組成物。Yが、ハロゲン、直鎖または分枝鎖のC1~C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジオキシメチレン、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、HCO、直鎖または分枝鎖のC1~C4アルキル、ヘテロ環および置換または非置換のヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニル基である、請求項15記載の医薬組成物。Yが、フルオロ、クロロ、メトキシ、モルホリル、Nモルホリノメチル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリノメチル、44ベンジルピペラジン1イルメチル、442フルオロフェニルピペラジン1イルメチル、およびイソプロピルからなる群より選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニル基である、請求項16記載の医薬組成物。Yが、ピリジル、フリル、およびピロリジルからなる群より選ばれるものである、請求項15記載の医薬組成物。TNFα媒介性状態が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、甲状腺炎、対宿主性移植片病、強皮症、真性糖尿病、グレーヴス病、敗血症症候群、悪液質、循環虚脱ならびに急性または慢性の細菌感染、急性および慢性の寄生虫、細菌、ウイルスおよび真菌の感染性疾患から生じるショック、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、播種性血管内凝固症候群、アテローム性動脈硬化症、川崎病、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、皮質脊髄系の病変、脳幹神経節の障害または小脳の障害、ハンティングトン舞踏病または老年舞踏病などの運動亢進性障害、薬物誘導性運動障害、運動低下性障害、進行性核上性麻痺、小脳の構造異常病変、脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性、多系統変性症、レフサム病、無βリポ蛋白血症、運動失調、毛細血管拡張症、ミトコンドリア多器官系障害、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、神経性筋萎縮、アルツハイマー病、中年のダウン症候群、びまん性レヴィー小体病、レヴィー小体型老年性認知症、ヴェルニッケコルサコフ症候群、慢性アルコール中毒、クロイツフェルトヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデンシュパッツ病、拳闘家認知症、TNFα分泌性腫瘍、白血病、リンパ腫、ならびにアルコール誘導性肝炎からなる群より選択される、請求項15記載の医薬組成物。以下の構造式:により表される化合物を含む、TNFα媒介性状態の治療用医薬組成物。以下の構造式:により表される化合物を含む、TNFα媒介性状態の治療用医薬組成物。式II:式中、R5は、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルである;R6はHまたはNR13R14である;R7は、置換または非置換のフェニルである;ならびにR13およびR14は、各々、独立して、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキルである;あるいはR13およびR14は、それらが結合する窒素とともに、ヘテロシクロアルキルであるの化合物またはその生理学的塩を含む、TNFα媒介性状態の治療用医薬組成物。R5が置換または非置換のベンジルである、請求項22記載の医薬組成物。R5が、ハロゲン、直鎖C1~C4アルコキシおよび分枝鎖C1~C4アルコキシからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するベンジルである、請求項23記載の医薬組成物。R5が、クロロおよびメトキシからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するベンジルである、請求項24記載の医薬組成物。R5が、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキルC1~C4アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルC2~C4アルキルである、請求項22記載の医薬組成物。R5が、2フェネチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルエチルからなる群より選ばれるものである、請求項26記載の医薬組成物。R7が、ハロゲン、直鎖C1~C6アルキル、分枝鎖C1~C6アルキルおよび環状C3~C6アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニルである、請求項22記載の医薬組成物。R7が、フルオロ、クロロ、直鎖C1~C4アルキル、および分枝鎖C1~C4アルキルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニルである、請求項28記載の医薬組成物。TNFα媒介性状態が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、甲状腺炎、対宿主性移植片病、強皮症、真性糖尿病、グレーヴス病、敗血症症候群、悪液質、循環虚脱ならびに急性または慢性の細菌感染、急性および慢性の寄生虫、細菌、ウイルスおよび真菌の感染性疾患から生じるショック、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、播種性血管内凝固症候群、アテローム性動脈硬化症、川崎病、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、皮質脊髄系の病変、脳幹神経節の障害または小脳の障害、ハンティングトン舞踏病または老年舞踏病などの運動亢進性障害、薬物誘導性運動障害、運動低下性障害、進行性核上性麻痺、小脳の構造異常病変、脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性、多系統変性症、レフサム病、無βリポ蛋白血症、運動失調、毛細血管拡張症、ミトコンドリア多器官系障害、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、神経性筋萎縮、アルツハイマー病、中年のダウン症候群、びまん性レヴィー小体病、レヴィー小体型老年性認知症、ヴェルニッケコルサコフ症候群、慢性アルコール中毒、クロイツフェルトヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデンシュパッツ病、拳闘家認知症、TNFα分泌性腫瘍、白血病、リンパ腫、ならびにアルコール誘導性肝炎からなる群より選択される、請求項22記載の医薬組成物。以下の構造式:により表される化合物を含む、多発性硬化症の治療用医薬組成物。式I:式中、nは0、1または2である;XはO、CH2、SまたはSO2である;R1はHまたはNH2である;R2およびR3は、各々、独立して、H、OH、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシである;R4は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである;V、WおよびZは、各々、独立して、NまたはCHである;ならびにYは、以下の構造式:式中、R50およびR51は、独立して、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基であるか、またはそれらが結合する窒素原子とともに、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール基または非置換ヘテロアリール基であるにより表されるものであるの化合物またはその生理学的塩。請求項32記載の化合物を含む、TNFα媒介性状態の治療用医薬組成物。以下の構造式:により表される化合物またはその生理学的に許容される塩。請求項34記載の化合物を含む、TNFα媒介性状態の治療用医薬組成物。以下の構造式:により表される化合物またはその生理学的に許容される塩。請求項36記載の化合物を含む、TNFα媒介性状態の治療用医薬組成物。本発明の課題は、TNFαシグナル伝達のモジュレータを提供することである。即ち、本発明の要旨は、1式I:式中、nは0、1または2である;XはO、CH2、SまたはSO2である;R1はHまたはNH2である;R2およびR3は、各々、独立して、H、OH、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシである;R4は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである;V、WおよびZは各々、独立して、NまたはCHである;およびYは、置換および非置換のフェニル、ならびに置換および非置換のヘテロ環からなる群より選ばれるものであるの化合物またはその生理学的塩、2Yが、ハロゲン、直鎖または分枝鎖のC1~C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジオキシメチレン、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、HCO、直鎖または分枝鎖のC1~C4アルキル、ヘテロ環および置換または非置換のヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニル基である、1記載の化合物、3Yが、フルオロ、クロロ、メトキシ、モルホリル、Nモルホリノメチル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリノメチル、44ベンジルピペラジン1イルメチル、442フルオロフェニルピペラジン1イルメチル、およびイソプロピルからなる群より選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニル基である、2記載の化合物、4Yが、ピリジル、フリル、およびピロリジルからなる群より選ばれるものである、1記載の化合物、5以下の構造式:により表される化合物、6以下の構造式:により表される化合物、7式II:式中、R5は、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルである;R6はHまたはNR13R14である;R7は、置換または非置換のフェニルである;ならびにR13およびR14は、各々、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルである;またはR13およびR14はそれらが結合する窒素とともに、ヘテロシクロアルキルであるの化合物またはその生理学的塩、8R5が置換または非置換のベンジルである、7記載の化合物、9R5が、ハロゲン、直鎖C1~C4アルコキシおよび分枝鎖C1~C4アルコキシからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するベンジルである、8記載の化合物、10R5が、クロロおよびメトキシからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するベンジルである、9記載の化合物、11R5が、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキルC1~C4アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルC2~C4アルキルである、7記載の化合物、12R5が、2フェネチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルエチルからなる群より選ばれるものである、11記載の化合物、13R7が、ハロゲン、直鎖C1~C6アルキル、分枝鎖C1~C6アルキル、環状C3~C6アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニルである、7記載の化合物、14R7が、フルオロ、クロロ、直鎖C1~C4アルキル、および分枝鎖C1~C4アルキルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニルである、13記載の化合物、15式I:式中、nは0、1または2である;XはO、CH2、SまたはSO2である;R1はHまたはNH2である;R2およびR3は、各々、独立して、H、OH、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシである;R4は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである;V、WおよびZは、各々、独立して、NまたはCHである;およびYは、置換および非置換のフェニル、ならびに置換および非置換のヘテロ環からなる群より選ばれるものであるの化合物またはその生理学的塩を含む、TNFα媒介性状態の治療用医薬組成物、16Yが、ハロゲン、直鎖または分枝鎖のC1~C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジオキシメチレン、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、HCO、直鎖または分枝鎖のC1~C4アルキル、ヘテロ環および置換または非置換のヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニル基である、15記載の医薬組成物、17Yが、フルオロ、クロロ、メトキシ、モルホリル、Nモルホリノメチル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリノメチル、44ベンジルピペラジン1イルメチル、442フルオロフェニルピペラジン1イルメチル、およびイソプロピルからなる群より選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニル基である、16記載の医薬組成物、18Yが、ピリジル、フリル、およびピロリジルからなる群より選ばれるものである、15記載の医薬組成物、19TNFα媒介性状態が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、甲状腺炎、対宿主性移植片病、強皮症、真性糖尿病、グレーヴス病、敗血症症候群、悪液質、循環虚脱ならびに急性または慢性の細菌感染、急性および慢性の寄生虫、細菌、ウイルスおよび真菌の感染性疾患から生じるショック、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、播種性血管内凝固症候群、アテローム性動脈硬化症、川崎病、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、皮質脊髄系の病変、脳幹神経節の障害または小脳の障害、ハンティングトン舞踏病または老年舞踏病などの運動亢進性障害、薬物誘導性運動障害、運動低下性障害、進行性核上性麻痺、小脳の構造異常病変、脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性、多系統変性症、レフサム病、無βリポ蛋白血症、運動失調、毛細血管拡張症、ミトコンドリア多器官系障害、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、神経性筋萎縮、アルツハイマー病、中年のダウン症候群、びまん性レヴィー小体病、レヴィー小体型老年性認知症、ヴェルニッケコルサコフ症候群、慢性アルコール中毒、クロイツフェルトヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデンシュパッツ病、拳闘家認知症、TNFα分泌性腫瘍、白血病、リンパ腫、ならびにアルコール誘導性肝炎からなる群より選択される、15記載の医薬組成物、20以下の構造式:により表される化合物を含む、TNFα媒介性状態の治療用医薬組成物、21以下の構造式:により表される化合物を含む、TNFα媒介性状態の治療用医薬組成物、22式II:式中、R5は、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルである;R6はHまたはNR13R14である;R7は、置換または非置換のフェニルである;ならびにR13およびR14は、各々、独立して、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキルである;あるいはR13およびR14は、それらが結合する窒素とともに、ヘテロシクロアルキルであるの化合物またはその生理学的塩を含む、TNFα媒介性状態の治療用医薬組成物、23R5が置換または非置換のベンジルである、22記載の医薬組成物、24R5が、ハロゲン、直鎖C1~C4アルコキシおよび分枝鎖C1~C4アルコキシからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するベンジルである、23記載の医薬組成物、25R5が、クロロおよびメトキシからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するベンジルである、24記載の医薬組成物、26R5が、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキルC1~C4アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルC2~C4アルキルである、22記載の医薬組成物、27R5が、2フェネチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルエチルからなる群より選ばれるものである、26記載の医薬組成物、28R7が、ハロゲン、直鎖C1~C6アルキル、分枝鎖C1~C6アルキルおよび環状C3~C6アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニルである、22記載の医薬組成物、29R7が、フルオロ、クロロ、直鎖C1~C4アルキル、および分枝鎖C1~C4アルキルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニルである、28記載の医薬組成物、30TNFα媒介性状態が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、甲状腺炎、対宿主性移植片病、強皮症、真性糖尿病、グレーヴス病、敗血症症候群、悪液質、循環虚脱ならびに急性または慢性の細菌感染、急性および慢性の寄生虫、細菌、ウイルスおよび真菌の感染性疾患から生じるショック、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、播種性血管内凝固症候群、アテローム性動脈硬化症、川崎病、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、皮質脊髄系の病変、脳幹神経節の障害または小脳の障害、ハンティングトン舞踏病または老年舞踏病などの運動亢進性障害、薬物誘導性運動障害、運動低下性障害、進行性核上性麻痺、小脳の構造異常病変、脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性、多系統変性症、レフサム病、無βリポ蛋白血症、運動失調、毛細血管拡張症、ミトコンドリア多器官系障害、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、神経性筋萎縮、アルツハイマー病、中年のダウン症候群、びまん性レヴィー小体病、レヴィー小体型老年性認知症、ヴェルニッケコルサコフ症候群、慢性アルコール中毒、クロイツフェルトヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデンシュパッツ病、拳闘家認知症、TNFα分泌性腫瘍、白血病、リンパ腫、ならびにアルコール誘導性肝炎からなる群より選択される、22記載の医薬組成物、31以下の構造式:により表される化合物を含む、多発性硬化症の治療用医薬組成物、32式I:式中、nは0、1または2である;XはO、CH2、SまたはSO2である;R1はHまたはNH2である;R2およびR3は、各々、独立して、H、OH、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシである;R4は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである;V、WおよびZは、各々、独立して、NまたはCHである;ならびにYは、以下の構造式:式中、R50およびR51は、独立して、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基であるか、またはそれらが結合する窒素原子とともに、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール基または非置換ヘテロアリール基であるにより表されるものであるの化合物またはその生理学的塩、3332記載の化合物を含む、TNFα媒介性状態の治療用医薬組成物、34以下の構造式:により表される化合物またはその生理学的に許容される塩、3534記載の化合物を含む、TNFα媒介性状態の治療用医薬組成物、36以下の構造式:により表される化合物またはその生理学的に許容される塩、3736記載の化合物を含む、TNFα媒介性状態の治療用医薬組成物に関する。本発明により、TNFαシグナル伝達のモジュレータが提供される。発明の要旨本発明は、TNFαシグナル伝達のモジュレーターである化合物、およびTNFα媒介性状態を有する患者を治療するためのその使用方法を提供する。1つの態様では、本発明は、式I:の化合物を提供する。式Iにおいて、R1はHまたはNH2である;R2およびR3は各々、独立して、H、OH、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシである;R4はHまたは置換もしくは非置換のアルキルである;XはO、S、CH2またはSO2である;V、WおよびZは各々、独立して、NまたはCHである;Yは置換および非置換のフェニルまたは置換および非置換のヘテロ環である;およびnは0、1または2である。別の態様では、本発明は式II:式中、R5は置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルである;R6はHまたはNR13R14である;R7は置換または非置換のフェニルである;ならびにR13およびR14は各々、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたはR13およびR14は、それらが結合するattached窒素とともにヘテロシクロアルキルであるの化合物を提供する。本発明はさらに、式III:式中、R8およびR12は、各々、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルである;R9はH、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルである;R10は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキルである;ならびにR11は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、置換もしくは非置換のベンゾフェノニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるの化合物に関する。さらに別の態様では、本発明は、患者においてTNFα媒介性状態を治療する方法に関する。前記方法は、前記に規定する式I、式IIまたは式IIIの少なくとも1つの化合物の治療有効量を患者に提供することを含む。発明の詳細な説明本発明は、TNFαシグナル伝達のアンタゴニストであり、それゆえ、TNFα媒介性医学的状態、障害および疾患、例えば、慢性炎症、組織崩壊および癌の治療のために有効な薬剤である化合物に関する。本発明の目的のために、用語アルキルは、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビルhydrocarbyl基を含むことを意図する。好ましいアルキル基は、C1~C12アルキル基を含み、一方、より好ましいアルキル基はC1~C6アルキル基を含む。用語シクロアルキルは、モノ、ビまたはポリ環状アルキル基を含むことを意図する。好ましいシクロアルキル基は、モノ環状C3~C8シクロアルキル基を含む。用語アルコキシは、アルキルO基またはシクロアルキルO基を含むことを意図し、ここで好ましいアルキル基およびシクロアルキル基は前記のものである。用語芳香族エーテルは、OアリールまたはO基またはシクロアルキルO基を含むことを意図する。用語アルケニルは、1つまたはそれより多くの二重結合を含む直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を含むことを意図する。好ましいアルケニル基は、C2~C12アルケニル基を含む。用語シクロアルケニルは、芳香族ではなく、1つまたはそれより多くの二重結合を含む環状ヒドロカルビル基を含むことを意図する。好ましいシクロアルケニル基はC5~C8シクロアルケニル基を含む。用語アリールは、芳香族炭素環基、例えば、フェニル基、ナフチル基あるいは5もしくは6員環の飽和、部分的不飽和または芳香族炭素環に融合しているフェニル基またはナフチル基を含むことを意図する。用語ヘテロ環およびヘテロ環基は、少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、1つもしくはそれより多くの酸素、窒素または硫黄原子あるいはその組み合わせを含む、飽和、芳香族または部分的不飽和環系を含むことを意図する。用語ヘテロシクロアルキルは、飽和ヘテロ環基、例えば、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジル、テトラヒドロフラニルおよびモルホリルを含むことを意図する。用語ヘテロアリールは、芳香族ヘテロ環基を含むことを意図する。適切なヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ピロリル、キノキサリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基はまた、カルボ環芳香環、カルボ環非芳香環またはヘテロアリール環が1つまたはそれより多くの他のヘテロアリール環、例えば、ベンゾbチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、キノリニル、イミダゾピリジル、プリル、ピロロ[23d]ピリミジル、ピラゾロ[34d]ピリミジルに融合している環系を含む。用語アラルキルは、1つまたはそれより多くのアリール基で置換されたアルキル基を含むことを意図する。置換アラルキルは、アラルキルのアリールまたはアルキル部分に置換基を有しうる。好ましいアラルキル基としては、ベンジル、ジフェニルメチルおよび2フェネチル基が挙げられる。用語ヘテロアラルキルは、ヘテロアリール基またはヘテロアリール基および1つまたはそれより多くのアリール基で置換されたアルキル基を含むことを意図する。置換ヘテロアラルキルは、ヘテロアラルキルのヘテロアリールまたはアルキル部分上に置換基を有しうる。好ましくはヘテロアリール基は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基である。用語シクロアルキルアルキルは、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を含むことを意図する。用語ヘテロシクロアルキルアルキルは、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を含むことを意図する。アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アラルキルのアルキル部分、ヘテロアリルキルのアルキル部分、シクロアルキルアルキル、およびアルコキシ基は、置換または非置換でありうる。この型の置換基は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード等のハロ;C1~C6アルキル等のアルキル;ニトロ;ヒドロキシル;NR13R14、ここで、R13およびR14は前記に規定されたものである;CR15、ここでR15は、H、アルキル、アリールまたはアラルキルである;シアノ;アリール基;シクロアルキル基およびヘテロアリール基等のヘテロ環基から独立して選ばれる1つまたはそれ以上の置換基を含み得る。アリール、ヘテロアリール等のヘテロ環、芳香族エーテル、アラルキルの芳香族部分、ヘテロアラルキルの芳香族部分、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびベンゾフェノン基は、置換または非置換でありうる。適切な置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード等のハロ;アルキル、好ましくはC1~C3アルキル;ハロゲン化アルキル、好ましくはハロゲン化C1~C3アルキル;アルコキシ、好ましくはC1~C3アルコキシ;芳香族エーテル;芳香族エーテルで置換したアルキル;ヒドロキシ置換アルキル;アルコキシ置換芳香族エーテル;Sアルキル;シアノ;アジド;ニトロ;COR15;NR13R14;CONR13R14;COOR16、ここでR16はH、アルキル、アリールまたはアラルキルである;ベンジル;44ベンジルピペラジン1イルメチル;442フルオロフェニルピペラジン1イルメチル;ハロゲン化アリール;メチレンジオキソ;アリール;ヘテロアラルキル;ヘテロシクロアルキルアルキル;およびヘテロアリール基等のヘテロ環から独立して選ばれる1つまたはそれ以上の置換基を含む。一態様において、本発明は、式Iの化合物を提供する。式I中、R1はHまたはNH2であり;R2およびR3は、それぞれ独立して、-H、-OH、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルコキシであり;R4は-Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり;XはO、S、CH2またはSO2であり;V、WおよびZは、それぞれ独立して、NまたはCHであり;Yは置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のヘテロ環基であり;nは0、1または2である。一態様において、Yは、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖のC1~C4-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジオキシメチレン、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、HCO-、直鎖もしくは分枝鎖のC1~C4-アルキル、ヘテロ環基および置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するフェニル基である。Yの好ましい置換基には、フルオロ、クロロ、メトキシ、モルホリル、Nモルホリノメチル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリノメチル、4メチル、4ピペラジン1イルメチルおよびイソプロピルが含まれる。Yはまた、ヘテロ環基、例えばピリジル、フリルまたはピロリジルでありうる。あるいはまた、式Iにおいて、R1~R4、V、W、X、Zおよびnは前記のとおりであり、Yは以下の構造式:式中、R50およびR51は、独立してアルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基であるか、または結合している窒素原子とともに一体となって置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール基もしくは非置換ヘテロアリール基である、により表される。好ましくは、R50およびR51は、結合している窒素原子とともに一体となってN置換ピペラジル基この場合、N置換基はアリール基である、置換アリール基、-CH2-アリール基または-CH2-置換アリール基であり、好ましくはフェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換フェニルである。好ましい態様では、R1およびR4は-Hであり、R2~R3はメチルであり、VおよびZは、それぞれ-CH-であり、Wは-N-であり、Xは-O-であり、nは0である。R50およびR51により結合している窒素原子とともに一体となって形成されるヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基に好適な置換基は、置換複素環について以下に記載の通りである。別の態様において、本発明は、式IIの化合物式中、R5は、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり;R6は、-Hまたは-NR13R14であり;R7は、置換もしくは非置換のフェニルであり;R13およびR14は、それぞれ独立して、-H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、またはR13およびR14は、結合している窒素原子とともに一体となってヘテロシクロアルキルである、を提供する。一態様において、R5は置換もしくは非置換のベンジルである。ベンジル基上の好適な置換基には、ハロゲン原子ならびに直鎖および分枝鎖のC1~C4-アルコキシが含まれる。好ましくは、R5は、非置換ベンジル、またはクロロおよびメトキシから独立して選ばれる1つ以上の置換基を有するベンジルである。別の態様では、R5は、C3~C8シクロアルキル、C3~C8-シクロアルキル-C1~C4-アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニル-C2~C4-アルキルである。例えば、R5は2-フェネチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルエチルである。R7は、好ましくは、以下の:ハロゲン、直鎖C1~C6-アルキル、分枝鎖C1~C6-アルキル、環状C3~C6-アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選ばれる置換基の1つ以上を有するフェニルである。より好ましくは、R7は、以下の:フルオロ、クロロおよび直鎖C1~C4-アルキルまたは分枝鎖C1~C4-アルキルから独立して選ばれる置換基の1つ以上を有するフェニルである。本発明はさらに、式IIIの化合物式中、R8およびR12は、それぞれ独立して、-H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり;R9は、-H、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルであり;R10は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキルであり;R11は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、置換もしくは非置換のベンゾフェノンまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルである、に関する。好ましい態様において、R8およびR12の一方が-Hであり、他方が置換もしくは非置換のフェニル、フェニル-C1~C4-アルキル、ジフェニル-C1~C4-アルキル、直鎖C1~C12-アルキル、分枝鎖C1~C12-アルキル、環状C3~C12-アルキルまたはジシクロアルキル-C1~C4-アルキルである。R8またはR12の1つまたは複数のフェニル基に好適な置換基の例には、以下の:C1~C4-アルコキシ、好ましくはメトキシなどのアルコキシ;C1~C4-アルキル、好ましくはメチルおよびエチルなどのアルキル;ならびにシアノから独立して選ばれる基の1つ以上が含まれる。R8またはR12の好適な具体例には、22ジフェニルエチル、2エチル、ベンジル、ジフェニルメチル、12ジフェニルエチル、33ジフェニルプロピル、345トリメトキシベンジル、244トリメチルイソペンチル、2エチル、2シクロペンチル2フェニルエチルまたは2フェニル2ピリジルエチルが含まれるが、これらに限定されない。R9は、好ましくは、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のフェニル-C1~C4-アルキル、ジフェニル-C1~C4-アルキル、フェニルフラニルまたはヘテロアリール-C1~C4-アルキルである。置換フェニルまたは置換フェニル-C1~C4-アルキルに好適なフェニル置換基には、以下の:シアノ;C1~C4-アルキル、好ましくはメチルなどのアルキル;C1~C4-アルコキシ、好ましくはメトキシなどのアルコキシ;C1~C4-アルキル-S-;ハロゲン、好ましくはクロロまたはフルオロ;ハロゲン化C1~C4-アルキル、好ましくはトリフルオロメチル;ならびにフェノキシから独立して選ばれる基の1つ以上が含まれる。また、フェノキシ置換基は、上述のようなアルキルまたはアルコキシ基で置換されうる。R9の好適な具体例には、フェニル、2シアノフェニル、3シアノフェニル、4シアノフェニル、ジフェニルメチル、ピラゾリルメチル、24ジメチルフェニル、2メチルフェニル、3メチルフェニル、4メチルフェニル、2メチル4メトキシフェニル、3メチル4メトキシフェニル、4メチルチオフェニル、3クロロフェニル、3トリフルオロメチルフェニル、ベンジル、2トリフルオロメチルベンジル、3トリフルオロメチルベンジル、2クロロベンジル、3クロロベンジル、4クロロベンジル、2メトキシベンジル、3メトキシベンジル、4メトキシベンジル、2フルオロベンジル、3フルオロベンジル、4フルオロベンジル、3アジジルフェニル、3フェニルまたは5フェニルフラン2イルが含まれるが、これらに限定されない。一態様において、R10は、置換もしくは非置換のフェニル、ヘテロアリール基で置換されたアルキル、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル、または-NR13R14、好ましくはNNジアルキルアミンで置換されたアルキルである。R10の好適な具体例には、2エチル、3プロピル、3プロピル2エチル、2エチル、2エチル、4ピラゾリルメチル、2NNジメチルアミノエチル、3NNジメチルアミノプロピルおよび2フェニルが含まれるが、これらに限定されない。R11は、好ましくは、直鎖もしくは分枝鎖C1~C4-アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンゾフェノニル、ピラゾリル、アミノピラゾリル、置換もしくは非置換のインドリル-C1~C4-アルキル、チオフェニル、キノキサリン、置換もしくは非置換のフェニル-C1~C4-アルキル、ピリジルカルボニルフェニル、フェニルカルボニル-C1~C4-アルキル、ナフチル、ナフチル-C1~C4-アルキル、ジフェニル-C1~C4-アルキル、C5~C8-シクロアルキル-C1~C4-アルキル、C1~C4-アルキルカルボニル-C1~C4-アルキル、フルオレニル、ピロリル、Nメチルピロリルまたはピリジルである。フェニル環上の好適な置換基には、ハロゲン、好ましくはフルオロ;フラニル;チオフェニル;フェニル;ベンジル;フェノキシ;C1~C4-アルキル、好ましくはメチルなどのアルキル;フェノキシアルキル;C1~C4-アルキルカルボニル;-CO-ベンジル;ならびにC1~C4-アルコキシ、好ましくはメトキシなどのアルコキシが含まれる。ベンゾフェノキシ環系上の好適な置換基には、C1~C4-アルコキシ、好ましくはメトキシなどのアルコキシ;ハロゲン、好ましくはクロロ;およびC1~C4-アルキル基が含まれる。インドリル-C1~C4-アルキルのインドール環上の好適な置換基には、ハロゲン、好ましくはブロモが含まれる。フェニル-C1~C4-アルキルのC1~C4-アルキル上の好適な置換基にはヒドロキシル基が含まれる。インドリル-C1~C4-アルキルのC1~C4-アルキル上の好適な置換基にはヒドロキシル基が含まれる。R11の好適な具体例には、ベンゾフェノン2イル、4メトキシベンゾフェノン2イル、4クロロベンゾフェノン2イル、2フェニル、2フェニル、2ベンジルフェニル、2ピリジルカルボニルフェニル、2フェニル、2フェニル、22ジフェニルエチル、1フルオレニル、メチル、ナフト1イル、3プロピル、4フェニルブチル、4ブチルフェニル、2フェニル、3メトキシフェニル、Nメチルピロル2イル、23ジメトキシフェニル、3ブチル2ピリジル、2ナフチルメチル、2シクロヘキシルエチル、3メトキシフェニル、Nメチル2ピロリル、2シクロペンチルエチル、3オキソブチル、2ベンゾピラジル、キノキサリン2イル、3インドリル、メチル、3プロピル、メチル、メチル、3クロロフェニル、3アミノピラゾル4イル、21ヒドロキシエチル、3フルオロフェニル、1フェニル1ヒドロキシメチル、2フェニルフェニル、2フェノキシフェニル、チオフェン2イル、およびイソプロピルが含まれるが、これらに限定されない。式I、IIまたはIIIの化合物のあるものは1つ以上のキラル中心を含み得、異なる光学的活性形態で存在し得る。式Iの化合物が1つのキラル中心を含む場合、該化合物は、2つのエナンチオマー形態で存在し、本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物を包含する。エナンチオマーは、当業者に公知の方法、例えば結晶化より分離しうるジアステレオ異性体の塩の形成により、例えば結晶化、ガス/液体クロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーにより分離しうるジアステレオ異性体の誘導体または複合体の形成により、エナンチオマー特異的試薬を用いる一方のエナンチオマーの選択的反応、例えば酵素的エステル化反応、またはキラル環境、例えば、キラル担体上、例えばキラルリガンドが結合したシリカ上、もしくはキラル溶媒の存在下でのガス/液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーにより分離し得る。上述の分離手順の1つにより、所望のエナンチオマーの別の化学実体への変換が識別され、所望のエナンチオマー形態を遊離させるためにさらなる工程が必要である。あるいはまた、光学的に活性な試薬、物質、触媒もしくは溶媒を用いる不斉合成により、または不斉変換により一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することにより特定のエナンチオマーを合成しうる。式I、IIまたはIIIの化合物が1つを超えるキラル中心を含む場合は、ジアステレオ異性体形態で存在しうる。ジアステレオ異性体の対は、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離し得、各対内の個々のエナンチオマーは上述のようにして分離しうる。本発明は、式I、IIまたはIIIの化合物の各ジアステレオ異性体および該ジアステレオ異性体が分離されていない混合物を包含する。式I、IIまたはIIIの化合物のあるものは異なる互変異性形態で、または異なる幾何異性体として存在し得、本発明は、式I、IIまたはIIIの化合物の各互変異性体および/または幾何異性体ならびにその互変異性体混合物を包含する。式I、IIまたはIIIの化合物のあるものは、分離可能な異なる安定な配座形態で存在しうる。例えば立体障害または環のひずみのため不斉単結合まわりの回転が束縛されることによるねじれ不斉は、異なる配座異性体の分離を許容しうる。本発明は、式I、IIまたはIIIの化合物の各コンホメーション異性体およびそのコンホメーション異性体の混合物を包含する。式I、IIまたはIIIの化合物のあるものは、双性イオン形態で存在し得、本発明は式I、IIまたはIIIの化合物の各双性イオン形態およびその混合物を包含する。本発明は、さらに式I、IIおよびIIIの化合物の薬学的に許容され得る塩に関する。薬学的に許容され得る塩という用語は、遊離塩基の生物学的有効性および性質を保持しており、かつ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、有機スルホン酸、有機カルボン酸、有機リン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸などの無機酸または有機酸との反応により得られうる塩を包含することが意図される。式I、IIおよびIIIの化合物は、TNF-αのそのレセプターへの結合を生じるシグナル伝達プロセスのモジュレーターである。好ましい態様では、本発明の化合物は、シグナル伝達プロセスを遮断する。理論に拘束されないが、これらの化合物は、TNF-αを含むシグナル伝達カスケードの1つ以上の段階を妨害すると考えられる。したがって、これらの化合物は、TNF-αが関与する1つ以上のシグナル伝達プロセスが重要な役割を果たし、例えば、過剰のTNF-αが産生される状態を含む医学的状態の治療剤として有効である。式I、IIおよびIIIの種々の化合物に対する置換基を選択する際には、当業者は、所望の治療活性を増強する置換基を有する安定な化合物を確実に選択するために利用可能な情報を用いることができる。本発明の化合物は、TNF-α媒介性の医学的状態を有する患者に、例えば、該状態の発現を阻害するため、さらなる進行を阻害するため、および/または該状態に関連する症状を改善するために投与することができる。したがって、一態様において、本発明は、患者のTNF-α媒介性状態を治療する方法に関する。該方法は、上述の式I、式IIまたは式IIIの化合物の少なくとも1つの治療有効量を患者に投与するステップを含む。患者は、TNF-α媒介性状態を患っているか、またはTNF-α媒介性状態を発現しやすいと思われるヒトまたは任意の動物でありうる。好ましくは、患者は、例えばニワトリのような家禽などの飼育動物、または例えばウシ亜科、ブタ様、イヌ科、ネコ科またはウマ科の動物などの哺乳動物である。より好ましくは患者はヒトである。TNF-α媒介性状態という文言は、例えば該状態の発現、進行または持続のいずれの場合であれ、TNF-αを含むシグナル伝達カスケードがある役割を果たす、慢性または急性の疾患もしくは症状または他の望ましくない身体の状態などの医学的状態を含むことが意図される。TNF-α媒介性状態の例には以下のものが含まれるが、これらに限定されない。A全身性エリテマトーデスSLE、慢性関節リウマチ、甲状腺病、対宿主性移植片病、強皮症、真性糖尿病、グレーヴス病などの急性および慢性の免疫症状pathologyおよび自己免疫症状;B敗血症症候群、循環虚脱、およびHIVまたはAIDSなどの起源が細菌、ウイルスまたは真菌のいずれかである急性または慢性の細菌感染、急性および慢性の寄生虫感染および/または感染性疾患に起因するショックを含む、ならびに悪質液の症状、自己免疫疾患、後天性免疫不全症候群、痴呆コンプレックスおよび感染を含む感染;Cサルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む慢性炎症性症状、および汎発性血管内凝固症候群、アテローム性動脈硬化症および川崎病などの脈管炎症性症状などの炎症性疾患;D多発性硬化症および急性横断脊髄炎などの脱髄性疾患;皮質脊髄系の病変などの錐体外路および小脳の障害;能幹神経節の障害または小脳の障害;ハンティングトン舞踏病および老年舞踏病などの運動亢進性障害;CNSドーパミン受容体をブロックする薬物により誘導されるものなどの薬物誘導性運動障害;パーキンソン病などの運動低下性障害;進行性核上麻痺;小脳の構造異常病変などの小脳および脊髄小脳障害;脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性などの脊髄小脳変性;メンセル、デヘリン-トーマス、シ-ドラガーおよびマカド-ヨセフなどの多器官系変性;レフサム病、無β-リポ蛋白血症、運動失調、毛細管拡張症およびミトコンドリア多器官系障害などの全身性障害;多発性硬化症、急性横断脊髄炎などの脱髄性コア障害;前角細胞変性、筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮および若年性脊髄性筋萎縮などの神経性筋萎縮などの運動単位の障害;アルツハイマー病;中年のダウン症候群;びまん性レーヴィ小体病;レーヴィ小体型老年痴呆;ヴェルニッケ-コルサコフ症候群;慢性アルコール中毒;クロイツフェルト-ヤコブ病;亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデン-シュパッツ病;ならびに拳闘家痴呆、またはその状態、症状もしくは症候群の任意の亜群を含む神経変性疾患;E急性、慢性骨髄球症候群、慢性白血球症候群および/または骨髄形成異常症候群を含む白血病;ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫;およびバーキットリンパ腫または菌状息肉腫などの悪性リンパ腫などのTNF-α分泌腫瘍が関与する悪性症状またはTNFが関与する悪性疾患;ならびにFアルコール誘導性肝炎。例えば、Berkowら編、TheMerckManual第16版、第11章、13801529頁、MerckandCoRahwayNJを参照のこと。この文献および本明細書中に引用した文献は、参照により本明細書にすべて援用される。治療有効量という文言は、TNF-α媒介性状態を完全に、または部分的に阻害するため、該状態に関連する症状のさらなる進行を抑制するため、または該症状を改善するために十分な量を包含することが意図される。かかる量は、TNF-α媒介性状態を発現しやすいと思われる患者に予防的に投与されると、TNF-α媒介性状態を予防するため、または該状態の重篤度を低下するためにも効果的でありうる。本発明の化合物は、TNF-α媒介性状態に関連する症状を治療または改善するための投薬時に、それ自身を、または適切な担体または賦形剤と混合した医薬組成物の状態で患者に投与することができる。また、これらの化合物の混合物を、単なる混合物として、または適切な配合医薬組成物の状態で患者に投与することができる。本願の化合物の配合および投与の技術は、RemingtontheScienceandPracticeofPharmacy第19版、MackPublishingCoEastonPAに見出すことができる。適切な投与経路には、例えば、経口、点眼、経直腸、経粘膜、局所または腸投与;筋肉内、皮下、脊髄内注射、および鞘内注射、直接室内注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射または眼内注射を含む非経口送達が含まれ得る。本発明の化合物はまた、例えば内皮細胞特異的抗体でコートされたリポソームによるものなどの標的化薬物送達システムで投与することができる。本発明はまた、TNF-α媒介性状態を治療するための医薬の製造のための、上述の式I、IIまたはIIIの化合物の使用に関する。本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法で、例えば、慣用の混合、溶解、顆粒化、糖衣作製、研和、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥のプロセスにより製造することができる。本発明による使用のための医薬組成物は、したがって、医薬として使用し得る調製物への活性化合物の処理を容易にする賦形剤と添加剤とを含有する1つ以上の生理学的に許容され得る担体を用いて、従来のようにして配合することができる。適切な配合は選択される投与経路に依存する。注射用では、本発明の薬剤は、水溶液に配合され、好ましくはハンクス液、リンガー液または生理食塩水バッファーなどの生理学的に適合性のあるバッファーに配合される。経粘膜投与の場合は、透過すべきバリアに適した浸透剤を配合に使用する。かかる浸透剤は、一般に当該技術分野で公知である。経口投与の場合、該化合物は、活性化合物を当該技術分野で周知の薬学的に許容され得る担体と組み合せることにより容易に配合させることができる。かかる担体は、治療対象の患者による経口摂取のための錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、水薬、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして本発明の化合物を配合することを可能にする。経口使用のための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と合わせ、得られる混合物を任意に粉砕し、適当な添加剤を添加した後、顆粒の混合物を処理し、所望により錠剤または糖衣錠の芯剤とすることにより得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、イモ澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドンPVPなどのセルロース調製物などの増量剤である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩のような崩壊剤を添加してもよい。糖衣錠の芯剤には適当なコーティングが施される。この目的のため、濃縮糖溶液を使用してもよく、該糖溶液は、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコールおよびまたは二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含みうる。活性化合物の投薬量の異なる組み合わせを識別または特徴付けのために、錠剤または糖衣錠の芯剤には着色剤または顔料を添加してもよい。経口的に使用しうる医薬製剤には、ゼラチン製の押しはめカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤からなる軟質シールドカプセルが含まれる。押しはめカプセルは、ラクトースなどの増量剤、澱粉などの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意に安定剤と混合した活性成分を含みうる。軟質カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液状パラフィンまたは液状ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させてもよい。また、安定剤を添加してもよい。経口投与のための全ての配合物は、かかる投与に適切な用量であるべきである。口内投与の場合では、組成物は慣用法に従って配合される錠剤またはトローチ剤の形態をとりうる。吸入による投与の場合では、本発明による使用のための化合物は、乾燥粉末吸入剤、または加圧式パックもしくは適当なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用いたネブライザーから提示されるエーロゾル噴霧の形態で簡便に送達される。加圧式エーロゾルの場合、用量単位は、計量分を送達するためのバルブを設けることにより決定されうる。吸引器または吸入器における使用のためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、該化合物とラクトースまたは澱粉などの適当な粉末基剤との粉体混合物を含有するように配合させうる。該化合物は、ボーラス注射または連続注入を含む注射により非経口投与のために配合させることができる。注射用配合物は、保存剤を添加し、アンプル内または反応投与容器内などの用量単位形態で提示されてもよい。組成物は、懸濁液、溶液、または油性もしくは水性ビヒクル中のエマルジョンなどの形態をとり得、懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの配合剤を含んでもよい。非経口投与のための医薬配合物には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性注射用懸濁液として調製してもよい。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を上げる物質を含みうる。任意に、懸濁液はまた、高度に濃縮された溶液の構成を可能にするために、安定剤または化合物の可溶性を増加させる適切な剤を含みうる。あるいはまた、活性成分は、使用前に、滅菌発熱原非含有水などの適切なビヒクルとの構成物のための粉末形態でありうる。該化合物はまた、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどの慣用の座剤基剤を含む座剤、持続注腸液などの経直腸組成物で配合しうる。前述の配合物に加えて、該化合物はまた、デポットdepot調製物として配合し得る。かかる長期作用性配合物は、例えば皮下もしくは筋肉内への埋め込みにより、または筋肉内注射により投与しうる。したがって、例えば、該化合物は、適当な高分子材料または疎水性材料を用い、例えば、許容され得る油中のエマルジョンとして、またはイオン交換樹脂として、またはあまり可溶性でない誘導体、例えばあまり可溶性でない塩として配合しうる。医薬組成物はまた、適当な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含みうる。かかる担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。本発明における使用のために好適な医薬組成物には、活性成分が、意図した目的を達成するのに有効な量で含有された組成物が含まれる。より具体的には、治療有効量は、前述のように、治療対象の被験体にみられる症状の発現を予防または該症状を緩和するのに有効な量を示す。有効量の決定は、関連する技術分野の当業者の能力の範囲内である。本発明の方法で使用される任意の化合物について、治療有効投薬量が、最初にインビトロアッセイおよび動物モデルから判断される。例えば、投薬量は、細胞アッセイで決定されたIC50、すなわち、TNF-α活性の半減最大阻害を達成する被検化合物の濃度を含む循環濃度範囲を達成するために細胞モデルおよび動物モデルで規定されうる。IC50の決定には化合物上の血漿タンパク質の結合作用が概算されるため、ある場合においては3~5血清アルブミンの存在下でIC50を決定するのが適当である。このような情報は、ヒトにおける有用な投薬量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身性投与に最も好ましい化合物は、無傷の細胞内でのTNF-αシグナル伝達を、血漿中で安全に達成可能なレベルで効果的に阻害する。かかる化合物の毒性と治療有効性は、例えば最大耐容投薬量MTDおよびED50最大応答の50のために有効な投薬量を測定するための標準的な薬学的手順により細胞培養物または実験動物において決定されうる。毒性効果と治療効果との投薬量比は、治療指標であり、MTDとED50の比として示すことができる。高い治療指標を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養物アッセイおよび動物試験から得られるデータは、ヒトにおける使用のための用量の範囲を規定する際に使用することができる。かかる化合物の用量は、好ましくは、毒性がほとんどないか、全くないED50を含む循環濃度の範囲内である。用量は、用いた用量形態および用いた投与経路に応じてこの範囲内で変わり得る。正確な配合、投与経路および用量は、患者の状態に鑑みて担当医師が選択することができる例えば、ThePharmacologicalBasisofTherapeutics第1章、第1頁のFinglら、1975を参照のこと。危機の治療においては、MTDに近づけながらの急性ボーラス投与または注入が、速やかな応答を得るために必要でありうる。投薬の量および間隔は、所望の効果を維持するために十分な、活性成分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度MECを提供するために個々に調整しうる。MECは、各化合物で異なるが、インビトロデータ、例えば、本明細書に記載のアッセイを用いてタンパク質キナーゼの50~90阻害を達成するのに必要な濃度から判断することができる。MECを達成するのに必要な用量は、個体の特徴および投与経路に依存する。しかしながら、HPLCアッセイまたはバイオアッセイを用いて血漿濃度を測定することができる。また、投薬の間隔は、MEC値を用いて測定することができる。化合物は、症状の所望の改善が達成されるまでの時間の10~90の間、好ましくは30~90の間、最も好ましくは50~90の間、MECより高い血漿レベルを維持する投与計画を用いて投与すべきである。局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度に関連しないかもしれない。投与される組成物の量は、治療対象の被験体、被験体の体重、罹患の重篤度、投与様式および担当医師の判断に依存する。合成ストラテジー一般に、式Iの置換ピラゾール環は、13ジカルボニルアルカンとヒドラジンとの反応スキームIにより調製することができる。スキームIの方法を用いて式Iで表される化合物を作製する場合、R28は環Aであり、R27は-XCH2n-Yである。R25およびR26は、それぞれ独立して、-Hまたは置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルコキシである。上記反応は、実施例6~10および12~15の化合物を調製するために使用した。ピラゾール環を形成するための反応は、水、アルコールまたはエーテルなどの極性溶媒中で行う。好ましくは、反応は、エタノールなどのアルコール中で行う。反応温度は、約35°C~約150°C、好ましくは約70°C~約90°Cである。典型的には、反応は使用する溶媒の還流温度で行う。式Iで表すことができる化合物では、環Aは、ピリジン環、ピリミジン環またはトリアジン環でありうる。置換2ヒドラジノピリミジンは、チオウレアを3プロプ2エン1オンに塩基の存在下で添加した後、形成された環状チオウレアのインサイチューメチル化により調製することができるスキームII、ステップ1参照。得られた4置換2メチルスルファニルピリミジンをヒドラジンで処理し、加熱して4置換2ヒドラジノピリミジンを形成するスキームII、ステップ2参照。スキームIIに示される反応を実施例5において使用して、中間体である2-ヒドラジノ-4-ピリジン-2-イル-ピリミジンを調製した。この中間体をスキームIに示される方法により1,3-ジカルボニルアルカンと反応させ、実施例6~9において置換ピラゾールを調製した。置換2-メチルスルファニルピリミジンを形成する反応スキームII、ステップ1を参照を水、アルコールまたはエーテルなどの極性溶媒中で行なう。好ましくは、該反応を、塩基としてアルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシドを用いて、エタノールなどのアルコール中で行なう。反応温度は約35°C~約150°C、好ましくは約70°C~約90°Cである。典型的には、使用する溶媒の還流温度で前記反応を行なう。該反応は、通常、温度を上昇させて約1時間~約24時間、好ましくは約2~約5時間続けることができ、次いで、反応物を冷却し、チオール基をアルキル化するために、一級ハロアルカン、好ましくはヨードアルカンを添加する。次いで、置換2-ヒドラジノピリミジンを形成させるために、温度を上昇させて、置換2-メチルスルファニルピリミジンをヒドラジンで処理する。この反応は、水、アルコールまたはエーテルなどの極性溶媒中において行なわれうる。典型的には、前記反応を、約35vol/volヒドラジンを含む水中において行なう。該反応温度は、約80°C~約110°C、好ましくは約100°Cである。置換2-ヒドラジノトリアジンは、2-アミドピリジンまたは2-アミドキノキサリンを、tert-ブトキシ-ビス-ジメチルアミノメタンなどのアルコキシ-ビス-ジメチルアミノメタンと、約80°C~約170°C、好ましくは約145°C~約160°Cの温度で、約1時間~約5時間、好ましくは約2時間~約4時間反応させて第一中間体を得ることにより調製されうる。該反応は典型的にはジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン溶媒中で行われる。2-アミドピリジンまたは2-アミドキノキサリンは、典型的には、約0.2M~約1Mの濃度で存在しており、アルコキシ-ビス-ジメチルアミノメタンは、2-アミドピリジンまたは2-アミドキノキサリンに対して約1.5当量~約3当量で存在しているスキームIII、ステップ1a。次いで、第一中間体を、水、アルコールまたはエーテルなどの極性溶媒中において、チオ尿素および塩基と接触させる。好ましくは、エタノールなどのアルコール中で、塩基としてアルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシドを用いて前記反応を行なう。該反応温度は、約35°C~約150°C、好ましくは約70°C~約90°Cである。該反応は、通常、温度を上昇させて約1時間~約24時間、好ましくは約2~約5時間続けて、4-置換-2-チオトリアジンを形成するスキームIII、ステップ1bを参照。次いで、該4-置換-2-チオトリアジンをアルキル化し、ヒドラジンで置換してスキームIII、ステップ2および3を参照、置換2-ヒドラジノピリミジンを形成することに関する前記方法により置換2-ヒドラジノトリアジンを形成する。2-ヒドラジノトリアジンを、1,3-ジカルボニルアルカンと反応させて、スキームIの方法に示されるようなピラゾール環を形成することができる。実施例12~14では、スキームIIIの方法、次いでスキームIの方法により調製された。A環がピリジン環である場合、まず、ヒドラジンと1,3-ジカルボニルアルカンとの反応によりスキームIR28は水素に示される方法によりピラゾール環が形成されうる。次いで、ピラゾール環は、置換反応によりピリジン環に付加されうるスキームIVを参照。スキームIVにおいて、R29は、ハロゲンなどの脱離基である。ピラゾールは、置換ピリジンの添加前に約3分~約30分間でピラゾールを脱プロトン化するのに十分な強さの塩基と接触させる。典型的には、水素化ナトリウムなどの水素化物を用いる。置換ピリジンの添加後、反応物を約6時間~約24時間、約80°C~約120°Cで加熱して、6-置換2-ピラゾール-1-イルピリジンを形成させる。該反応は、典型的にエーテルなどの非プロトン溶媒中で行われる。実施例10では、スキームIの方法、次いでスキームIVの方法を用いて調製された。スキームI~IVの方法を用いて表2および表4にあげられた化合物を調製した。式IIの置換トリアゾール環を、N-チオカルボニルアミドとヒドラジンとの反応により調製することができるスキームVを参照。スキームVの反応を用いて、式IIの化合物R24は4-ピリジン-2-イルトリアジン-2-イルであるを形成させる。該反応は、カルボン酸および該カルボン酸の塩、例えば、酢酸および酢酸ナトリウムなどの酸性緩衝液中で行われる。エーテルなどの有機溶媒も存在しうる。該反応物を約6時間~約24時間、約70°C~約110°Cに加熱する。実施例11は、スキームVに示される方法を表わす。スキームIIIおよびVの方法を用いて、表3中の化合物を調製した。式IIIにより表される化合物は、スキームVIに示されるようにUgi反応により形成されうる。Ugi反応の概要について、GrossおよびMeienhofer,ThePeptides,vol.2,pp.365-381,AcademicPress,ニューヨーク,1980;Intra-Sci.Chem.Rep.1971,5:229-261;Rec.Chem.Prog.1969,30:289-311;およびEberle,ら,Tetrahedron1978,34:977を参照、これらの教示は、本明細書において参照により全て取り込まれる。Ugi反応の出発物質、即ち、イソニトリル、カルボン酸、アルデヒドまたはケトンおよびアミンは、アルコール、好ましくはメタノールまたはエタノールなどの極性溶媒中においてともに混合される。前記反応物を約40°C~約80°Cに、約6時間~約24時間加熱する。実施例1および2ではUgi反応を用いて調製される化合物の代表例を示す。Ugi反応の限定は、末端の窒素原子、即ち、R8で置換された窒素が1つしか置換基を持たないことである。したがって、末端窒素が1つまたは2つの置換基を有しうる、式IIIで示される化合物を形成する第2の方法を開発したスキームVIIを参照。スキームVIIにおいて、R29はハロゲン化物などの脱離基であり、かつR30は置換または未置換のアリールあるいは置換または未置換のアルキルである。最初のステップのための出発物質を塩化メチレン、またはエーテルなどの非極性非プロトン溶媒中にほぼ等モルで約0.5時間~約6時間、好ましくは約1時間混合してアセトキシアミドを形成させる。この後に、水酸化リチウムを用いる加水分解を行い、α-ヒドロキシアミドを形成させる。ステップ2において、ステップ1で形成されたα-ヒドロキシアミドを、エーテルなどの非プロトン溶媒中に約0.2M~約0.4Mの濃度で溶解させ、約1.1当量~約1.5当量、好ましくは約1.2当量の水素化物塩などの強塩基例えば、水素化ナトリウムで約2分~約20分処理し、次いで約1.1当量~約1.5当量、好ましくは約1.2当量のアリールスルホニルハロゲン化物またはアルキルスルホニルハロゲン化物を添加する。アリールスルホニルハロゲン化物またはアルキルスルホニルハロゲン化物の添加後、反応を約1時間~約6時間続け、次いで、アルコールなどの極性溶媒を添加すると共に、約3当量~約5当量、好ましくは約4当量の一級アミンを、反応混合物に添加する。一級アミンの添加後、反応を約6時間~約24時間続ける。ステップ2の生成物を、3級アミンなどの塩基の存在下でハロゲン化アルカンまたはエーテルなどの非極性溶媒中において、約1時間~約4時間、約30°C~約80°Cの温度で、約1.1当量~約1.8当量の酸ハロゲン化物で処理し、所望の生成物を形成させる。実施例4は、この方法を示す。R9で置換された炭素の立体化学が調整されうる、式IIIで表される化合物を形成する第三の方法を開発したスキームVIIIを参照。スキームVIIIにおいて、R29はハロゲンなどの脱離基であり、R31はアミン保護基である。Greene,ら,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第2版,JohnWileySons,Inc.,1991,pp.309-405においてアミンを保護するための方法が見られ得、この教示は本明細書において全て参照により取り込まれる。スキームVIIIに示された合成の出発物質は、アミン基が保護された天然または非天然のアミノ酸であり得る。アミンの好ましい保護基は、9-フルオレニルメチルカルバメートおよびt-ブチルカルバメートである。キラルのアミノ酸が出発物質である場合、合成中、α-炭素のキラル中心が保持される。スキームVIIIのステップ1において、出発物質のカルボン酸は、当業者に公知の方法により活性化エステルに変換される。次いで、活性化エステルを一級アミンと接触させ、アミドを形成する。ステップ2において、ミツノブ反応を用い、ステップ1の生成物の存在下でトリフェニルホスフィンおよびジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートでアルコールを処理することによりR10-OHの水酸基をステップ1で形成された生成物の保護アミンと置換する。FukuyamaT.ら,TetrahedronLetters1995,36:6373。次いで、アミンをステップ3において脱保護化し、合成スキームVIIのステップ3について上記されたように、酸ハロゲン化物と反応させる。実施例3は、この方法を示す。スキームVI~VIIIの方法を用いて表Iの化合物を形成させた。実施例I.合成方法実施例1:2-ベンゾイル-N-[2,2-ジフェニル-エチルカルバモイル-フェニル-メチル]-N-[2-1H-イミダゾール-4-イル-エチル]-ベンズアミド化合物5ステップ12,2-ジフェニルエチルイソシアニドの調製ギ酸エチル25mL中2,2-ジフェニルエチルアミン7.00g,35.5mmolの攪拌分散液を還流しながら一晩加熱した。反応物を濃縮して、オフホワイトの固体として対応のホルムアミドを得た。粗生成物を塩化メチレン50mLおよびジイソプロピルアミン13.3mL,94.9mmol中に溶解させ、アイスバス中で冷却した。攪拌しながら、オキシ塩化リン5.0mL,54mmolを添加した。1時間後、アイスバスを取り除き、炭酸ナトリウム水溶液75mL、水50mLおよび塩化メチレン50mLを添加した。混合物を1時間勢いよく攪拌した。有機層を水で洗浄し、乾燥して硫酸ナトリウム、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカ塩化メチレンのプラグを通して濾過し、オフホワイトの固体として6.62g90の生成物を得た:1HNMRCDCl3δ7.38-7.18m,10H,4.35t,J=7.5Hz,1H,3.98d,J=7.3,2Hppm.ステップ2化合物5の調製ヒスタミン1.11g,10.0mmol、2-ベンゾイル安息香酸2.26g,10.0mmol、ベンズアルデヒド1.06g,10.0mmolおよびステップ1の生成物2.07g,10.0mmolのメタノール溶液を還流しながら一晩加熱した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し硫酸ナトリウム、濃縮して、泡状の淡い茶褐色の固体を得た。シリカ塩化メチレン/メタノールを通すフラッシュクロマトグラフィーによりベージュの固体として2.99g47の生成物を得た:1HNMRCDCl3δ7.88-6.84m,25H,6.65-6.25m,2H,5.66-5.30m,1H,4.44-4.20m,1H,4.17-3.84m,2H,3.47-3.03m,2H,2.69-2.18m,2Hppm.MSESIm/z634MH.実施例2:N-[4-シアノ-フェニル-2,2-ジフェニル-エチルカルバモイル-メチル]-2-2,2-ジメチル-プロピオニル-N-[2-1H-イミダゾール-4-イル-エチル]-ベンズアミド化合物54ヒスタミン0.100g,0.900mmol、2-ピバロイル安息香酸0.186g,0.902mmol、3-シアノベンズアルデヒド0.118g,0.900mmolおよび実施例1のステップ1の生成物0.187g,0.902mmolのメタノール溶液を還流しながら一晩加熱した。この反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し硫酸ナトリウム、濃縮して、泡状の琥珀色の固体として0.521g91の粗生成物を得た。この物質をさらに精製せずに生物学的試験に使用した。実施例3:2-ベンゾイル-N-[1’R-1’-2’,2’-ジフェニル-エチルカルバモイル-2’-フェニル-エチル]-N-[2-1H-イミダゾール-4-イル-エチル]-ベンズアミド化合物47ステップ12R-2-アミノ-N-2,2-ジフェニル-エチル-3-フェニル-プロピオンアミドの調製クロロホルム125mL中、N-tert-ブトキシカルボニル-D-フェニルアラニン11.0g,41.5mmolの攪拌溶液に1-[3-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド7.95g,41.5mmolと1-ヒドロキシベンゾトリアゾール5.60g,41.4mmolを添加した。5分後、2,2-ジフェニルエチルアミン7.44g,37.7mmolを添加した。反応物を2時間攪拌し、クロロホルム100mLで希釈して、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し硫酸ナトリウム、濃縮してオフホワイトの固体を得た。エーテルを用いて粉砕し、粗アミドを得た。この物質を塩化メチレン100mLに溶解し、トリフルオロ酢酸45mL,580mmolで処理した。15分間攪拌した後、反応物を濃縮して残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し硫酸ナトリウム、濃縮して無色のゴム状物として12.4g残留溶媒を伴って膨張した収率111の生成物を得た:1HNMRCDCl3δ7.34-6.95m,15H,4.10t,J=8.2,1H,3.88-3.79m,2H,3.68-3.61m,1H,3.49brs,2H,3.13-3.03m,1H,2.70-2.59m,1Hppm.ステップ22R-N-2,2-ジフェニル-エチル-2-2-ニトロ-ベンゼンスルホニルアミノ-3-フェニル-プロピオンアミドの調製塩化メチレン200mL中、ステップ1の生成物12.3g,35.6mmolの攪拌溶液に2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド9.00g,40.6mmol、次いでトリエチルアミン6.4mL,46mmolを添加した。30分後、反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し硫酸ナトリウム、濃縮した。得られた琥珀色のフォームをシリカヘキサン/酢酸エチルを通すフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色のフォームとして14.0g74の生成物を得た:1HNMRCDCl3δ7.95-7.87m,1H,7.76-7.62m,3H,7.35-7.15m,10H,7.06-6.94m,3H,6.90-6.83m,2H,6.42t,J=5.6,1H,5.80d,J=5.8,1H,4.12t,J=8.1,1H,4.01-3.82m,3H,3.18-3.08m,1H,2.68-3.57m,1Hppm.ステップ32R-N-2,2-ジフェニル-エチル-2-{2-ニトロ-ベンゼンスルホニル-[2-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル-エチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオンアミドの調製塩化メチレン40mL中ステップ2の生成物3.40g,6.42mmolと2-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル-エタノール2.73g,7.70mmolの攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン2.19g,8.35mmol、次いでジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート1.77g,7.69mmolを添加した。3時間後、反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し硫酸ナトリウム、濃縮して、琥珀色のゴム状物を得た。シリカ塩化メチレン/メタノールを通すフラッシュクロマトグラフィーにより、淡黄色のフォームとして5.42g97の部分精製生成物ジ-tert-ブチルヒドラゾジホルメートが混入を得た:1HNMRCDCl3δ7.81-7.74m,1H,7.64-7.55m,1H,7.53-7.44m,2H,7.41-7.03m,31H,6.69t,J=5.6,1H,6.53s,1H,4.48t,J=8.1,1H,4.08t,J=8.1,1H,3.84-3.58m,4H,3.44-3.34m,1H,2.91-3.80m,1H,2.78-2.68m,1H,2.63-2.51m,1Hppm.ステップ42R-N-2,2-ジフェニル-エチル-3-フェニル-2-[2-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル-エチルアミノ]-プロピオンアミドの調製N,N-ジメチルホルムアミド17mL中ステップ3の生成物5.42g,6.26mmolの攪拌溶液に、メルカプト酢酸1.1mL,15.8mmol、次いで水酸化リチウム水和物1.31g,31.2mmolを添加した。混合物を3時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を2回目の酢酸エチル抽出物と合わせ、乾燥し硫酸ナトリウム、濃縮して、琥珀色のオイルを得た。シリカ塩化メチレン/メタノール性アンモニア溶液を通すフラッシュクロマトグラフィーにより、無色の粘着性のフォームとして2.50g59の生成物を得た:1HNMRCDCl3δ7.54t,J=5.5,1H,7.38-7.01m,31H,6.33s,1H,4.16t,J=8.3,1H,4.02-3.92m,1H,3.83-3.74m,1H,3.22-3.15m,1H,3.12-3.04m,1H,2.51-2.18m,5Hppm.ステップ52-ベンゾイル-N-[1’R-1-2’,2’-ジフェニル-エチルカルバモイル-2’-フェニル-エチル]-N-[2-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル-エチル]-ベンズアミドの調製塩化メチレン4.5mL,9.0mmol中、塩化オキサリルの2M溶液中に2-ベンゾイル安息香酸1.33g,5.88mmolを溶解した。N,N-ジメチルホルムアミドを1滴添加し、濃縮する前に泡状の混合物を2時間攪拌した。残渣にクロロホルム30mLとトリエチルアミン1.05mL,7.53mmol中ステップ4の生成物2.50g,3.67mmolの溶液を添加した。混合物を還流しながら2.5時間加熱した。この時点で、さらにトリエチルアミン0.50mL,3.6mmolを添加し、反応物をさらに30分間加熱した。次いで、反応物を濃縮して、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し硫酸ナトリウム、濃縮して、琥珀色のフォームを得た。この物質をシリカ塩化メチレン/メタノール性アンモニア溶液を通して濾過して、1.44g44の淡い琥珀色のフォームを得、これを次のステップにおいて、さらに精製せずに使用した。ステップ6化合物47の調製4:1酢酸/水7mL中ステップ5の生成物1.44g,1.62mmolの攪拌溶液をウォーターバス90°C中で30分間加熱した。次いで、反応液を冷却し、酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を2回目の酢酸エチル抽出物と混ぜ、乾燥し硫酸ナトリウム、濃縮して、琥珀色のフォームを得た。シリカ塩化メチレン/メタノールを通すフラッシュクロマトグラフィーにより、泡状の淡い琥珀色の固体として0.62g59の生成物を得た。薄層クロマトグラフィーと1HNMR分光学とを比べて、この物質が対応のラセミ体Ugi生成物である化合物43と同定されることが示された。分析キラルHPLCChiralPackAD,4.6×250mm;溶離剤:88:12ヘキサン/エタノール中0.1ジエチルアミン;流速:1mL/min;検出:260nMにより、前記物質が検出限界内で単一のエナンチオマーであることが示された:1HNMRCDCl3δ8.35brs,1H,7.90-6.94m,27H,6.78-6.57m,1H,6.39-6.17m,1H,4.65-3.72m,4H,3.64-2.70m,5H,2.46-2.18m,1Hppm.MSESIm/z648MH.実施例4:2-ベンゾイル-N-{[2,2-ジフェニル-エチル-メチル-カルバモイル]-フェニル-メチル}-N-[2-1H-イミダゾール-4-イル-エチル]-ベンズアミド化合物26ステップ1N-2,2-ジフェニル-エチル-2-ヒドロキシ-N-メチル-2-フェニル-アセトアミドの調製クロロホルム50mL中2,2-ジフェニルエチルメチルアミン4.97g,23.5mmolの攪拌溶液にO-アセチルマンデリッククロリド5.3mL,24mmol、次いでトリエチルアミン4.0mL,29mmolを添加した。反応物を1時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し硫酸ナトリウム、濃縮して無色のガム状物を得た。1:1テトラヒドロフラン/メタノール80mL中に粗アミドを溶解し、1N水酸化リチウム水溶液30mL,30mmolで処理した。混合物を2時間攪拌し、濃縮して、有機溶媒を除去した。残りの水溶液を水で希釈し、酢酸エチルで2回、塩化メチレンで1回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し硫酸ナトリウム、濃縮してオフホワイトの固体を得た。この物質をジエチルエーテルを用いて粉砕し、白色固体として7.59g93の生成物を得た:1HNMRCDCl3δ7.43-6.98m,15H,5.07s,1H,4.57-4.44m,1H,4.36-4.28m,1H,3.76-3.64m,1H,2.46s,3Hppm.ステップ2N-2,2-ジフェニル-エチル-2-[2-1H-イミダゾール-4-イル-エチルアミノ]-N-メチル-2-フェニル-アセトアミドの調製テトラヒドロフラン15mL中、ステップ1の生成物1.50g,4.34mmolの攪拌溶液にミネラルオイル0.210g,5.25mmol中水素化ナトリウムの60分散液を添加した。ガス放出が終わった後、p-トルエンスルホニルクロリド0.990g,5.20mmolを添加し、混合物を2時間攪拌した。この時点で、ヒスタミン1.93g,17.4mmol、次いでメタノール10mLを添加した。反応物を一晩攪拌して濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し硫酸ナトリウム、濃縮して糊状の白色固体を得た。シリカ塩化メチレン/メタノール性アンモニア溶液を通すフラッシュクロマトグラフィーにより、無色の粘着性のフォームとして1.08g57の生成物を得た:1HNMRCDCl3δ7.52-7.43m,1H,7.40-7.00m,15H,6.78-6.69m,1H,4.36-3.97m,4H,2.92-2.20m,7Hppm.ステップ3化合物26の調製塩化メチレン1.5mL,3.0mmol中、塩化オキサリルの2M溶液中に2-ベンゾイル安息香酸0.341g,1.51mmolを溶解した。N,N-ジメチルホルムアミドを1滴添加し、泡状の混合物を一晩攪拌して濃縮した。塩化メチレン4mL中粗2-ベンゾイルベンゾイルクロリドの溶液、次いでトリエチルアミン0.25mL,1.8mmolをステップ2の生成物0.220g,0.502mmolに添加した。混合物を還流しながら2時間加熱し、濃縮した。残渣を5:1メタノール/1N水酸化リチウム水溶液12mL中に溶解し、1時間攪拌した。この反応物を再び濃縮し、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を乾燥し硫酸ナトリウム、濃縮して、泡状の琥珀色の固体を得た。シリカ塩化メチレン/メタノールを通すフラッシュクロマトグラフィーにより泡状の淡い琥珀色の固体として0.229g71の生成物を得た:1HNMRCDCl3δ7.91-6.92m,26H,6.54-6.39m,1H,6.34-6.06m,1H,4.83-4.31m,2H,3.97-2.82m,3H,2.70-2.39m,3H,2.35-2.09m,2Hppm.MSESIm/z648MH.実施例5:2-ヒドラジノ-4-ピリジン-2-イル-ピリミジンステップ12-メチルスルファニル-4-ピリジン-2-イル-ピリミジン実施例6、7、8及び15に用いた合成中間体の調製ナトリウムエトキシドの攪拌溶液ナトリウム金属5.11g,222mmolとエタノール350mLから新たに調製されたに、3-ジメチルアミノ-1-ピリジン-2-イル-プロペノン28.0g,159mmolとチオ尿素12.9g,170mmolを添加した。この溶液を加熱して還流し、3時間攪拌した。該溶液を室温まで冷却し、次いで、ヨードメタン13.8mL,222mmolを10分間かけて滴下した。該溶液を室温で2時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液250mLと水250mLで希釈した。この懸濁液をエチルエーテル200mL×3で抽出し、合わせた有機抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液150mLとブライン150mLで洗浄した。有機相を乾燥し硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮して、茶色のオイルとして30.1g96の生成物を得た:1HNMRCDCl3δ8.70-8.69m,1H,8.64d,J=5.2Hz,1H,8.48d,J=7.9Hz,1H,8.01d,J=5.2Hz,1H,7.87-7.82m,1H,7.41-7.38m,1H,2.65s,3Hppm.13CNMRCDCl3δ172.6,163.1,158.5,153.9,149.7,137.3,125.7,122.0,112.6,14.5ppm.ステップ24-ピリジン-2-イル-ピリミジン-2-イル-ヒドラジンの調製ヒドラジン水和物90mLに2-メチルスルファニル-4-ピリジン-2-イル-ピリミジン30.0g,148mmolを添加した。この溶液を加熱して還流し、17時間攪拌した。該溶液を室温まで冷却し、黄色の沈殿を形成させた。この固体を濾過して取り出し、水で洗浄し、乾燥して、黄色の微細な針状物として22.5g81の生成物を得た:1HNMRDMSO-d6δ8.68-8.67m,1H,8.45-8.41m,2H,8.29s,1H,7.98-7.93m,1H,7.52-7.48m,2H,4.28s,2Hppm.13CNMRDMSO-d6δ164.6,162.6,159.3,153.9,149.4,125.5,121.0,106.0ppm.実施例6:2-[4-4-イソプロピル-フェノキシ-3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル]-4-ピリジン-2-イル-ピリミジン化合物97ステップ13-4-イソプロピル-フェノキシ-ペンタン-2,4-ジオンの調製ベンゼン10mL中4-イソプロピルフェノール0.548g,4.02mmolと酢酸ロジウムII約15mgの還流溶液に、3-ジアゾ-ペンタン-2,4-ジオン0.507g,4.02mmolのベンゼン20mL溶液を40分間かけて添加した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して、緑色のオイルを得た。シリカ酢酸エチル/ヘキサンを通すフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固体として0.371g39の生成物を得た:1HNMRCDCl3δ14.4s,1H,7.15d,J=8.6Hz,2H,6.82d,J=8.6Hz,2H,2.87sept,J=7.0Hz,1H,2.04s,6H,1.23d,J=7.0Hz,6Hppm.ステップ2化合物97の調製エタノール20mL中3-4-イソプロピル-フェノキシ-ペンタン-2,4-ジオン0.371g,1.58mmolの溶液に、4-ピリジン-2-イル-ピリミジン-2-イル-ヒドラジン0.296g,1.58mmolとp-トルエンスルホン酸一水和物約10mgを添加した。該溶液を加熱して還流し、14時間攪拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、水100mLで希釈して酢酸エチル100mLで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mLとブライン50mLで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。シリカメタノール/塩化メチレンを通すフラッシュクロマトグラフィーにより、淡黄色の固体として0.421g69の生成物を得た:1HNMRCDCl3δ8.93d,J=5.1Hz,1H,8.75-8.74m,1H,8.46d,J=7.9Hz,1H,8.24d,J=5.1Hz,1H,7.88dt,J=7.9,1.7Hz,1H,7.46-7.42m,1H,7.14d,J=8.7Hz,2H,6.88d,J=8.7Hz,2H,2.88sept,J=6.9Hz,1H,2.69s,3H,2.23s,3Hおよび1.23d,J=6.9Hz,6Hppm.13CNMRCDCl3δ164.3,160.2,157.5,156.4,153.4,149.7,145.4,142.5,137.9,137.2,133.1,127.4,125.7,122.0,114.7,114.0,33.3,24.1,12.7,11.3ppm.実施例7:2-{4-[4-4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル-フェノキシ]-3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル}-4-ピリジン-2-イル-ピリミジン化合物104ステップ1{4-[3,5-ジメチル-1-4-ピリジン-2-イル-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-フェニル}-メタノールの調製エタノール30mL中、3-4-アセトキシメチル-フェノキシ-ペンタン-2,4-ジオン1.24g,4.69mmolの溶液に4-ピリジン-2-イル-ピリミジン-2-イル-ヒドラジン0.877g,4.69mmolとp-トルエンスルホン酸一水和物約10mgを添加した。この反応混合物を加熱して還流し、14時間攪拌した。該溶液を室温まで冷却し、水100mLを添加した。得られた沈殿を濾過で取り出し、水で洗浄し、乾燥して、白色固体を得た。この粗物質を5:1メタノール/水60mL中に溶解させ、過剰の炭酸カリウムで処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、水100mLで希釈した。形成された沈殿を濾過で単離し、水で洗浄し、乾燥して、白色固体として、1.53g87の生成物を得た。1HNMR解析は、指定された構造と一致した。ステップ24-[3,5-ジメチル-1-4-ピリジン-2-イル-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-ベンズアルデヒドの調製クロロホルム80mL中{4-[3,5-ジメチル-1-4-ピリジン-2-イル-ピリミジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イルオキシ]-フェニル}-メタノール1.53g,4.10mmolの溶液にデス-マーチンペルヨージナン2.36g,5.56mmolを添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで濃縮して白色ペーストを得た。シリカメタノール/塩化メチレンを通すフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固体として、生成物1.37g90を得た。1HNMR解析は、指定された構造と一致した。ステップ3化合物104の調製435ジメチル11Hピラゾール4イルオキシベンズアルデヒドおよび1ベンジルピペラジンのジクロロエタン溶液に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウムを添加した。反応混合物を室温で17時間攪拌した。溶液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮して黄色オイルを得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーメタノール/塩化メチレン中2Mアンモニアにより、白色フォームとして生成物0183gを得た1HNMRδ894893875846825790787746743731721689352347268248221ppm実施例82435ジメチルピラゾール1イル4ピリジン2イルピリミジンステップ13ペンタン24ジオンの調製3クロロペンタン23ジオンのエチレングリコールジメチルエーテル溶液に、炭酸水素ナトリウムおよび4クロロベンジルメルカプタンを添加した。懸濁液を3時間加熱して還流し、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。混合物をエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過し、かつ濃縮して黄色オイルを得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンにより、白色固体として生成物248gを得た1HNMRδ726706360213ppmステップ2化合物119の調製3ペンタン24ジオンのエタノール溶液に、2イルヒドラジンおよびpトルエンスルホン酸一水和物を添加した。溶液を5時間加熱して還流し、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。形成した沈澱を濾過により単離し、メタノール水溶液から再結晶させて白色針状物として生成物136gを得た1HNMRδ894892875873841828826791746743720689366246228ppm13CNMRδ1646160515741552153514981473137613721331130612871261122211471113401142126ppm実施例92435ジメチルピラゾール1イル4ピリジン2イルピリミジン化合物1242435ジメチルピラゾール1イル4ピリジン2イルピリミジンおよび炭酸水素ナトリウムのアセトンおよび水の懸濁液に、オキソンを添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を過剰の水硫化ナトリウムで処理し、15分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮し、白色固体を得た。粗生成物を熱メタノールで粉砕し、次にシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーメタノール/塩化メチレンにより、白色固体として生成物0230gを得た。1HNMR解析は、与えられた構造と一致した。実施例106435ジメチルピラゾール1イル22ビピリジニル化合物126ステップ1435ジメチル1Hピラゾールの調製粗3ペンタン24ジオン3クロロペンタン23ジオンおよび4クロロベンジルメルカプタンから前記のように調製したのエタノール溶液に、ヒドラジン水和物およびpトルエンスルホン酸一水和物約25mgを添加した。溶液を15時間加熱して還流し、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。形成した沈澱を濾過により除去し、水で洗浄し、乾燥して白色固体として生成物138gを得た1HNMRδ717692357および202ppm13CNMRδ13721327130312831052399107ppmステップ2化合物126の調製435ジメチル1Hピラゾールの2メトキシエチルエーテル溶液に、水素化ナトリウム308mmolを添加した。5分間攪拌後、6ブロモ22ビピリジニルを添加し、反応混合物を100°Cで16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。懸濁液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機相を乾燥し硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮して黄褐色固体を得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーメタノール/塩化メチレン、続くメタノール水溶液からの再結晶により、白色固体として生成物0485gを得た1HNMRδ870868834829794786735731722699365245221ppm13CNMRδ15571545153815291495145913971373137213311307128712421213118511611100403136123ppm実施例1145ベンジル3124トリアゾール1イル6ピリジン2イル135トリアジン2イルアミン化合物133ステップ1N2フェニルアセトアミドの調製4クロロチオベンズアミドのアセトン溶液に、ピリジンおよびフェニルアセチルクロリドを添加した。明るい橙色の反応混合物を55°Cで1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。沈澱を濾過により除去し、水で洗浄し、乾燥して赤色固体として生成物0721gを得た1HNMRδ934750722396ppmステップ2化合物133の調製N2フェニルアセトアミドおよび酢酸ナトリウム約025gの11酢酸/14ジオキサン溶液に、4ヒドラジノ6ピリジン2イル135トリアジン2イルアミンを添加した。溶液を90°Cに加熱し、15時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。沈澱を濾過により除去し、熱エタノールで粉砕し、乾燥して白色固体として生成物0489gを得た1HNMRδ878832822806796762757736726724722719716490ppm実施例122435ジメチルピラゾール1イル4ピリジン2イル135トリアジン化合物141ステップ14ピリジン2イル135トリアジン2チオールの調製ピコラミドのNNジメチルホルムアミドの攪拌溶液に、tertブトキシビスジメチルアミノメタンを添加した。混合物を25時間還流し、次いで濃縮した。得られた粘性褐色オイルをエタノール中ナトリウムエトキシドの05M溶液に溶解した。チオ尿素を添加し、溶液を25時間還流した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと希薄水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を2回酢酸エチルで洗浄し、1N塩酸水溶液で中和した。得られた沈澱を濾過し、水でリンスした。真空乾燥機に置くことにより、微細な褐色固体として粗生成物072gを得た。この物質を次のステップでさらなる精製なしに使用した。ステップ22メチルスルファニル4ピリジン2イル135トリアジンの調製ステップ1の生成物のアセトン攪拌懸濁液に炭酸ナトリウムを添加し、次にヨードメタンを添加した。一晩攪拌した後、反応物から未溶解固体を濾過して除き、濃縮して明るい褐色固体として生成物を得た1HNMRδ913884876855843811800769760263ppmステップ3ヒドラジンの調製ステップ2の生成物およびヒドラジン水和物022mL39mmolの攪拌エタノール溶液を加熱して30分間還流した。反応物をアイスバス中で冷却し、沈澱を濾過して除いた。真空乾燥機での乾燥により、明るい褐色固体として粗生成物を得た。この物質をさらなる精製なしに次のステップで用いた。ステップ4化合物141の調製ステップ3の生成物および3ペンタン24ジオンの攪拌nプロパノール懸濁液を一晩95°Cで攪拌した。反応溶液をシリカ上で直接濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを行なうことにより、暗黄色固体を得た。この物質をさらにジエチルエーテルと共に粉砕することにより精製し、白色固体として生成物0056gを得た:1HNMRδ944894877868843818796777757745724720698283220ppm実施例1346ピリジン2イル135トリアジン2イルアミン化合物142ステップ13ベンジルペンタン24ジオンの調製ナトリウムエトキシドの溶液水素化ナトリウムおよび無水エタノールから新しく調製したに、ペンタン24ジオンを添加した。得られた混合物を50°Cに加熱し、一方で臭化ベンジルのエタノール溶液を30分間かけて添加した。次に反応物を加熱して還流した。2時間後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、3回水で1回ブラインで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、濃縮してオイルを得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ジクロロメタンにより、無色のオイル313gを得た。プロトンスペクトルは、生成物が等量部のケトおよびエノール互変異性体として存在することを示した:1HNMRδ1681713732400365314206213ppmステップ2化合物142の調製4ヒドラジノ6ピリジン2イル135トリアジン2イルアミン、3ベンジルペンタン24ジオン、およびpトルエンスルホン酸一水和物のジメチルスルホキシド懸濁液を75°Cに20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁液を塩化メチレンに溶解した。溶液を水で3回、ブラインで1回洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、濃縮して湿性固体を得た。粗生成物を酢酸エチルに懸濁し、加熱して還流し、室温に冷却し、濾過した3回繰り返した。最終生成物を3重量のジメチルスルホキシドを含む白色固体863gとして得た。1HNMRδ884853848786791746750713730661640383279224ppmMSmz358実施例14435ジメチル4ピラゾール1イル6ピリジン2イル135トリアジン2イルアミン化合物144ステップ13ペンタン24ジオンの調製ペンタン24ジオン、3フェニル1ヨードプロパンおよび無水炭酸カリウムのアセトン中の混合物を24時間加熱して還流した。室温の反応混合物を濾過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、オイルに濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンにより、無色のオイル113gを得た。ジューテロクロロホルム中でのプロトンスペクトルは、生成物がケトおよびエノール互変異性体の混合物として存在することを示した。ステップ2化合物144の調製4ヒドラジノ6ピリジン-2イル135トリアジン2イルアミン、3ペンタン24ジオン、およびpトルエンスルホン酸一水和物のジメチルスルホキシド溶液を75°Cで18時間加熱した。溶液を室温に冷却し、次に酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を3回水で、1回ブラインで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、濃縮してクリーム色の固体を得た。固体を煮沸酢酸エチルで粉砕し、懸濁液を室温に冷却した。2時間後、生成物を濾過により回収し、真空で乾燥して白色固体587gを得た1HNMRδ884854849787791746750718732644625273265273244249231179186ppmMSmz386実施例1545メチル224ジヒドロピラゾール3オン化合物147ステップ123オキソ酪酸エチルエステルの調製エチル2クロロアセトアセテートのエチレングリコールジメチルエーテル溶液に炭酸水素ナトリウムおよび4クロロチオフェノールを添加した。懸濁液を3時間加熱して還流し、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。混合物をエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄した。有機相を乾燥し硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮して黄色オイルを得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンにより、無色のオイルとして生成物144gを得た1HNMRδ138726721706704421233120ステップ2化合物147の調製23オキソ酪酸エチルエステルのnプロパノール溶液に、ヒドラジンおよびpトルエンスルホン酸一水和物を添加した。溶液を15時間加熱して還流し、攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮して褐色のオイルを得た。粗物質をジエチルエーテルで粉砕し、形成した固体を濾過により単離した。最少量の熱メタノールでのさらなる粉砕により、黄褐色固体として生成物を得た。1HNMRδ12888587784482979275174871970923213CNMRδ16511591158815711568152013771366131312921273126812271146889133実施例16245メトキシ3メチルピラゾール1イル4ピリジン2イルピリミジン化合物14845メチル224ジヒドロピラゾール3オンのアセトン溶液に、炭酸カリウム約3gおよびヨードメタンを添加した。懸濁液を2時間加熱して還流し、攪拌した。懸濁液を室温に冷却し、水を添加した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮して白色固体を得た。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール中2Mアンモニア、2カラムにより、白色固体として生成物0007gを得た。1HNMR解析は、与えられた構造と一致した。II生物学的結果実施例17TNFαおよびVCAMアッセイにおける化合物のインビトロ活性表Vの説明表Vに示す結果を、以下に詳述するTNF高スループットスクリーン法およびVCAM高スループットスクリーン法と題するプロトコルに記載のように行なったTNFαアッセイを用いて得た。これらのアッセイは、TNFα刺激に対する細胞応答を測定し、表に示したデータは、阻害率として表されている。阻害率は、0~100のスケールで計算され、ここで、0阻害は、化合物がアッセイにおいて効果を持たないことを意味し応答は、TNFα処置のみと区別できない、100阻害は、化合物が規定濃度で存在する場合、アッセイにおける応答がTNFαが添加されないものと同じであることを意味する。これらの2つのアッセイは、TNFα処置、細胞死および血管細胞接着分子発現の2つの異なる結果を測定し、ならびに2つのTNFαの多くの生物学的効果を捕捉する。TNFα誘導性アポトーシスは、免疫/炎症応答間のTNFα産生が、直接細胞および組織損傷をもたらしうる機構である。内皮細胞におけるTNFαVCAM発現は、白血球が血球を離れて免疫/炎症応答の部位に入る応答である。これらの活性の両方が免疫/炎症疾患における病理をもたらしうる。表の第1列に、1μMの濃度で化合物を試験したときのTNFα駆動アポトーシスアッセイの阻害率を表わす。表の第2列に、化合物に関するIC50を列挙し、標準をアッセイにおいて希釈系列を用いて測定し、S字状曲線を得られた投薬応答曲線にフィットさせる。IC50は、化合物がアッセイにおいて応答の50を阻害する濃度であるS字状関数から解析的に導かれる。第3列および第4列に、対応するTNFα駆動VCAMアッセイに関する分析を列挙する。表VIにおいて、表Vの第1列のデータに対応するデータが示されており、高スループットスクリーンで使用したマウス細胞の代わりにヒト細胞を用いた。一種の化合物があるアッセイまたは他のアッセイにおいて最も良好な活性を有しうるか、または化合物が両方のアッセイにおいてある程度まで活性を有しうるように重なりうることを表が証明していることが理解されるであろう。理論に束縛されない一方で、本発明者らは、このデータが、化合物が1つより多くの活性において改変された効果を有しうることを示していると信じている。結果として、化合物は1つより多くのTNFα媒介性条件の処置における使用を有し、条件が現れる方法により選択されうる。これは、ヒト疾患の処置におけるこれらの化合物の使用に対応する。TNF高スループットスクリーン.プロトコル1PMにCostar96ウェルプレート中の完全EMEM100μlに4×104L929細胞をプレートする。2次の日、化合物、阻害剤および対照ビヒクルと2時間の前処理をする。32時間の前処理の後、10μLの5ngmlのヒトTNFαおよびアクチノマイシンD最終濃度40μgmlを添加する。4一晩インキュベートする。5AMに上澄みを除去する。6プレートウォッシャー上で洗浄する。720ETOH中クリスタルバイオレット01100μlを添加する。8室温で10分間インキュベートする。9プレートウォッシャー上で洗浄する。1037°Cでウェルを風乾する。11各ウェルへメタノール100μlを添加する。12回転式振盪機上でプレートを振盪し、プレートリーダー上で595nmで読み取る。VCAM高スループットスクリーンプロトコル1初代ヒト臍静脈内皮セルサット18×104細胞/ウェルを96ウェル組織培養プレート中にプレートする。2アッセイ前に48~72時間、37°Cのインキュベーターにプレートを戻す。3アッセイの日に、ウェルを吸引し、180μLの内皮増殖細胞培地を各ウェルに添加する。4各ウェルに化合物を添加する。53分間プレートを振盪する。6プレートを1時間37°Cでインキュベートする。7腫瘍壊死因子を10ngmlの最終濃度で添加する。83分間プレートを振盪する。9プレートを37°Cで2時間インキュベートする。10インキュベーターからプレートを取り出し、プレートウォッシャーを用いてプレートを3回リン酸緩衝化生理食塩水で洗浄する。11最終濃度05μgmlに抗VCAM抗体を添加する。124°Cで一晩インキュベートする。13プレートウォッシャー上でPBSで3回洗浄する。14ヤギ抗マウスセイヨウワサビペルオキシダーゼコンジュゲートを添加する。15室温で1時間インキュベートする。16プレートウォッシャー上でPBSで3回洗浄する。17室温で15分間各ウェルにTMBを添加する。182N硫酸100μLで反応を停止する。19450nmで吸光度を読み取る。正常ヒト皮膚線維芽細胞を3×104細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種した。細胞を2μgmlのアクチノマイシンDと化合物44またはビヒクル対照としてDMSOのいずれかとを用いて2時間の前処理をした。次に細胞を2ngmlのTNFαに24時間曝露して、クリスタルバイオレット/エタノールで染色した。クリスタルバイオレットをメタノールで溶解し、595nmでの吸光度をマイクロタイタープレートリーダーで読み取った。実施例18敗血症およびIBDモデルおよび薬物動力学的パラメーターにおける化合物のインビボ活性敗血症モデル20ngのリポポリサッカリド/動物プラス20mgのdガラクトサミン/動物の静脈内注射により、C57BLマウスに敗血症を誘導した。3日間にわたる死亡の予防として阻害を測定した。誘導前に1時間10クレモフォア10エタノール80標準食塩水中で化合物を腹腔に投与した。炎症性腸疾患モデル15010gの体重で、24時間絶食させた3匹の雄ラット群を用いた。05mlラットDNBSの大腸内点滴注入の後、溶液が大腸に留まるのを確実にするためにカニューレを介して空気を穏やかに注射することにより遠位の大腸炎を誘導した。DNBS点滴注入の24および2時間前に試験化合物を経口投与し、次に5日間毎日全7投薬で投与した。試験化合物投与の最終投薬24時間後動物を屠殺し、各大腸を取り出し、重量を測った。実施例19実験に基づくアレルギー性脳炎における化合物のインビボ活性多発性硬化症のマウスモデルSJLマウス種を完全フロイントアジュバント中でプロテオリピドペプチドアミノ酸残基139151を用いて皮下で免疫した。誘発後1日目および3日目に百日咳毒素を静脈内注射した。体重減少が免疫後7日目に生じ、続けて免疫後9~14日目に麻痺が生じた。均等物本発明をその好ましい態様に関して詳細に示し、説明したが、添付した請求の範囲に包含されるような本発明の範囲から逸脱することなく、当業者は形態および詳細について種々の変更を行なうことができることを理解されたい。本発明の態様として、以下のものが挙げられる。[1]式I:式中、nは0、1または2である;XはO、CH2、SまたはSO2である;R1はHまたはNH2である;R2およびR3は各々、独立して、H、OH、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシである;R4はHまたは置換もしくは非置換のアルキルである;V、WおよびZは各々、独立して、NまたはCHである;およびYは置換および非置換のフェニル、置換および非置換のヘテロ環からなる群より選ばれるものであるの化合物およびその生理学的塩。[2]Yが、ハロゲン、直鎖または分枝鎖のC1~C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジオキシメチレン、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、HCO、直鎖または分枝鎖のC1~C4アルキル、ヘテロ環および置換または非置換のヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するフェニル基である、[1]記載の化合物。[3]Yが、フルオロ、クロロ、メトキシ、モルホリル、Nモルホリノメチル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリノメチル、44ベンジルピペラジン1イルメチル、442フルオロフェニルピペラジン1イルメチル、およびイソプロピルからなる群より選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するフェニル基である、[2]記載の化合物。[4]Yが、ピリジル、フリル、およびピロリジルからなる群より選ばれるものである、[1]記載の化合物。[5]以下の構造式:により表される化合物。[6]以下の構造式:により表される化合物。[7]式II:式中、R5は、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルである;R6はHまたはNR13R14である;R7は置換または非置換のフェニルである;ならびにR13およびR14は各々、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルである;またはR13およびR14はそれらが結合する窒素とともにヘテロシクロアルキルであるの化合物およびその生理学的塩。[8]R5が置換または非置換のベンジルである、[7]記載の化合物。[9]R5が、ハロゲン、直鎖C1~C4アルコキシおよび分枝鎖C1~C4アルコキシからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するベンジルである、[8]記載の化合物。[10]R5が、クロロおよびメトキシからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するベンジルである、[9]記載の化合物。[11]R5がC3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキルC1~C4アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルC2~C4アルキルである、[7]記載の化合物。[12]R5が、2フェネチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルエチルからなる群より選ばれるものである、[11]記載の化合物。[13]R7が、ハロゲン、直鎖C1~C6アルキル、分枝鎖C1~C6アルキル、環状C3~C6アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するフェニルである、[7]記載の化合物。[14]R7が、フルオロ、クロロ、直鎖C1~C4アルキル、および分枝鎖C1~C4アルキルからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するフェニルである、[13]記載の化合物。[15]式III:式中、R8およびR12は各々、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルである;R9は、H、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルである;R10は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキルである;ならびにR11は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、置換もしくは非置換のベンゾフェノン、または置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるの化合物およびその生理学的塩。[16]R8またはR12の一方がHであり、他方が置換もしくは非置換のフェニル、フェニルC1~C4アルキル、ジフェニルC1~C4アルキル、直鎖C1~C12アルキル、分枝鎖C1~C12アルキル、環状C3~C12アルキル、またはジシクロアルキルC1~C4アルキルである、[15]記載の化合物。[17]R8もしくはR12の一方がHであり、他方がフェニル、フェニルC1~C4アルキル、またはジフェニルC1~C4アルキルであり、ここで1つまたは複数のフェニル基がC1~C4アルコキシ、C1~C4アルキルおよびシアノからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を生じるものである、[16]記載の化合物。[18]1つまたは複数のフェニル基が、メトキシ、メチル、エチルおよびシアノからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を生じるものである、[17]記載の化合物。[19]R8が、22ジフェニルエチル、24エチルフェニルエチル、ベンジル、ジフェニルメチル、12ジフェニルエチル、33ジフェニルプロピル、345トリメトキシベンジル、244トリメチルイソペンチル、24メトキシフェニルエチル、2シクロペンチル2フェニルエチル、または2フェニル2ピリジルエチルからなる群より選ばれるものである、[15]記載の化合物。[20]R9が、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のフェニルC1~C4アルキル、ジフェニルC1~C4アルキル、フェニルフラニルまたはヘテロアリールC1~C4アルキルである、[15]記載の化合物。[21]R9が、フェニル、フェニルC1~C4アルキル、ジフェニルC1~C4アルキルであり、ここで1つまたは複数のフェニル基が、シアノ、C1~C4アルキルS、ハロゲン、ハロゲン化C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、トリフルオロメチル、ならびに置換および非置換のフェノキシからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を生じるものである、[20]記載の化合物。[22]R9が、フェニル、フェニルC1~C4アルキル、ジフェニルC1~C4アルキルであり、ここで1つまたは複数のフェニル基が、シアノ、メチル、メトキシ、フェノキシ、クロロ置換フェノキシ、メトキシ置換フェノキシおよびメチル置換フェノキシからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を生じるものである、[20]記載の化合物。[23]R9が、フェニル、2シアノフェニル、3シアノフェニル、4シアノフェニル、ジフェニルメチル、ピラゾリルメチル、24ジメチルフェニル、2メチルフェニル、3メチルフェニル、4メチルフェニル、2メチル4メトキシフェニル、3メチル4メトキシフェニル、4メチルチオフェニル、3クロロフェニル、3トリフルオロメチルフェニル、ベンジル、2トリフルオロメチルベンジル、3トリフルオロメチルベンジル、2クロロベンジル、3クロロベンジル、4クロロベンジル、2メトキシベンジル、3メトキシベンジル、4メトキシベンジル、2フルオロベンジル、3フルオロベンジル、4フルオロベンジル、3アジジルフェニル、34メトキシフェノキシフェノキシ、または5フェニルフラン2イルである、[15]記載の化合物。[24]R10が、置換もしくは非置換のフェニル、ヘテロアリール基で置換されたアルキル、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル、またはNR13R14で置換されたアルキルであり、ここで:R13およびR14が各々、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルである;またはR13およびR14がそれらが結合する窒素とともにヘテロシクロアルキルである、[15]記載の化合物。[25]R10が、2イミダゾール4イルエチル、3イミダゾール4イルプロピル、3イミダゾール1イルプロピル23メチルイミダゾール4イルエチル、2モルホリン4イルエチル、24ピラゾリルエチル、4ピラゾリルメチル、2NNジメチルアミノエチル、3NNジメチルアミノプロピル、または2アミノカルボニルフェニルである、[24]記載の化合物。[26]R11が、直鎖もしくは分枝鎖のC1~C4アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換ベンゾフェノニル、ピラゾリル、アミノピラゾリル、置換もしくは非置換のインドリルC1~C4アルキル、チオフェニル、キノキサリン、置換もしくは非置換のフェニルC1~C4アルキル、ピリジルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルC1~C4アルキル、ナフチル、ナフチルC1~C4アルキル、ジフェニルC1~C4アルキル、C5~C8シクロアルキルC1~C4アルキル、C1~C4アルキルカルボニルC1~C4アルキル、フルオレニル、ピロリル、Nメチルピロリル、またはピリジルである、[15]記載の化合物。[27]R11が、フェニル、フェニルC1~C4アルキル、フェニルカルボニルC1~C4アルキル、ナフチルC1~C4アルキル、ジフェニルC1~C4アルキル、C5~C8シクロアルキルC1~C4アルキル、フルオレニル、またはC1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基で置換されたピリジルである、[26]記載の化合物。[28]R11が、ベンゾフェノニル基であり、該ベンゾフェノニル基が、C1~C4アルコキシ基、C1~C4アルキル基または塩素原子で置換されている、[26]記載の化合物。[29]R11が、ベンゾフェノン2イル、4メトキシベンゾフェノン2イル、4クロロベンゾフェノン2イル、2フラン2イルフェニル、2チオフェン2イルフェニル、2ベンジルフェニル、2ピリジルカルボニルフェニル、2フェノキシメチルフェニル、2tブチルカルボニルフェニル、22ジフェニルエチル、1フルオレニル、ナフス2イルメチル、ナフス1イル、3フェニルカルボニルプロピル、4フェニルブチル、4ブチルフェニル、24クロロフェニルカルボニルフェニル、3メトキシフェニル、Nメチルピロール2イル、23ジメトキシフェニル、3ブチル2ピリジル、2ナフチルメチル、2シクロヘキシルエチル、3メトキシフェニル、Nメチル2ピロリル、2シクロペンチルエチル、3オキソブチル、2ベンゾピラジル、キノキサリン2イル、3ヨードリル、2メチルインドール3イルメチル、3インドール3イルプロピル、インドール3イルメチル、5ブロモインドール3イルメチル、3クロロフェニル、3アミノピラゾール4イル、2インドール3イル1ヒドロキシエチル、3フルオロフェニル、1フェニル1ヒドロキシメチル、2フェニルフェニル、2フェノキシフェニル、チオフェン2イル、またはイソプロピルである、[15]記載の化合物。[30]以下の構造式:により表される化合物のエナンチオマーの混合物を含有してなる物質の組成物。[31]以下の構造式:により表される、正の比旋光度を有してなる化合物。[32]以下の構造式:により表される、負の比旋光度を有してなる化合物。[33]式I:式中、nは0、1または2である;XはO、CH2、SまたはSO2である;R1はHまたはNH2である;R2およびR3は各々、独立して、H、OH、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシである;R4は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルである;V、WおよびZは各々、独立して、NまたはCHである;およびYは、置換および非置換のフェニル、ならびに置換および非置換のヘテロ環からなる群より選ばれるものであるの化合物およびその生理学的塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者においてTNFα媒介性状態を治療する方法。[34]Yが、ハロゲン、直鎖または分枝鎖のC1~C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジオキシメチレン、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、HCO、直鎖または分枝鎖のC1~C4アルキル、ヘテロ環および置換または非置換のヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するフェニル基である、[33]記載の方法。[35]Yが、フルオロ、クロロ、メトキシ、モルホリル、Nモルホリノメチル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリノメチル、44ベンジルピペラジン1イルメチル、442フルオロフェニルピペラジン1イルメチル、およびイソプロピルからなる群より選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するフェニル基である、[34]記載の方法。[36]Yが、ピリジル、フリル、およびピロリジルからなる群より選ばれるものである、[33]記載の方法。[37]TNFα媒介性状態が、急性および慢性の免疫ならびに自己免疫症状からなる群より選ばれるものである、[33]記載の方法。[38]TNFα媒介性状態が、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、甲状腺炎、対宿主性移植片病、サルコイドーシス、真性糖尿病およびグレーヴス病からなる群より選ばれるものである、[37]記載の方法。[39]TNFα媒介性状態が感染症である、[33]記載の方法。[40]TNFα媒介性状態が、敗血症症候群、悪液質、循環虚脱および急性または慢性の細菌感染、急性および慢性の寄生虫、細菌、ウイルスおよび真菌の感染疾患から生じるショックからなる群より選ばれるものである、[39]記載の方法。[41]TNFα媒介性状態が炎症性疾患である、[33]記載の方法。[42]TNFα媒介性状態が、慢性炎症症状および血管炎症症状からなる群より選ばれるものである、[41]記載の方法。[43]TNFα媒介性状態が、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、汎発性血管内凝固症候群、アテローム性動脈硬化症、および川崎病からなる群より選ばれるものである、[42]記載の方法。[44]TNFα媒介性状態が神経変性疾患である、[33]記載の方法。[45]TNFα媒介性状態が、多発性硬化症、急性横断脊髄炎、皮質脊髄系の病変、脳幹神経節の障害または小脳の障害、ハンティングトン舞踏病または老年舞踏病などの運動亢進性障害、薬物誘導性運動障害、運動低下性障害、進行性核上麻痺、小脳の構造異常病変、脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性、多器官系変性、レフサム病、無βリポ蛋白血症、運動失調、毛細血管拡張症、ミトコンドリア多器官系障害、多発性硬化症、急性横断脊髄炎、神経性筋萎縮、アルツハイマー病、中年のダウン症候群、びまん性レーヴィ小体病、レーヴィ小体型老年痴呆、ヴェルニッケコルサコフ症候群、慢性アルコール中毒、クロイツフェルトヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデンシュパッツ病、および拳闘家痴呆からなる群より選ばれるものである、[44]記載の方法。[46]TNFα媒介性状態が癌である、[33]記載の方法。[47]TNFα媒介性状態が、TNFα分泌腫瘍、白血病およびリンパ腫である、[46]記載の方法。[48]TNFα媒介性状態がアルコール誘導性肝炎である、[33]記載の方法。[49]以下の構造式:により表される化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるTNFα媒介性状態の治療方法。[50]以下の構造式:により表される化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるTNFα媒介性状態の治療方法。[51]式II:式中、R5は置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルである;R6はHまたはNR13R14である;R7は置換または非置換のフェニルである;ならびにR13およびR14は各々、独立して、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキルである;あるいはR13およびR14は、それらが付着する窒素とともに、ヘテロシクロアルキルであるの化合物およびその生理学的塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるTNFα媒介性状態の治療方法。[52]R5が置換または非置換のベンジルである、[51]記載の方法。[53]R5が、ハロゲン、直鎖C1~C4アルコキシおよび分枝鎖C1~C4アルコキシからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するベンジルである、[52]記載の方法。[54]R5が、クロロおよびメトキシからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれ以上の置換基を有するベンジルである、[53]記載の方法。[55]R5が、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルキルC1~C4アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルC2~C4アルキルである、[51]記載の方法。[56]R5が、2フェネチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルエチルからなる群より選ばれるものである、[54]記載の方法。[57]R7が、ハロゲン、直鎖C1~C6アルキル、分枝鎖C1~C6アルキルおよび環状C3~C6アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するフェニルである、[51]記載の方法。[58]R7が、フルオロ、クロロ、直鎖C1~C4アルキル、および分枝鎖C1~C4アルキルからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を有するフェニルである、[57]記載の方法。[59]TNFα媒介性状態が、急性および慢性の免疫および自己免疫症状からなる群より選ばれるものである、[51]記載の方法。[60]TNFα媒介性状態が、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、甲状腺炎、対宿主性移植片病、サルコイドーシス、真性糖尿病およびグレーヴス病からなる群より選ばれるものである、[59]記載の方法。[61]TNFα媒介性状態が感染症である、[51]記載の方法。[62]TNFα媒介性状態が、敗血症症候群、悪液質、循環虚脱および急性または慢性の細菌感染、急性および慢性の寄生虫、細菌、ウイルスおよび真菌の感染疾患から生じるショックからなる群より選ばれるものである、[61]記載の方法。[63]TNFα媒介性状態が炎症性疾患である、[51]記載の方法。[64]TNFα媒介性状態が、慢性炎症症状および血管炎症症状からなる群より選ばれるものである、[63]記載の方法。[65]TNFα媒介性状態が、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、汎発性血管内凝固症候群、アテローム性動脈硬化症、および川崎病からなる群より選ばれるものである、[64]記載の方法。[66]TNFα媒介性状態が神経変性疾患である、[51]記載の方法。[67]TNFα媒介性状態が、多発性硬化症、急性横断脊髄炎、皮質脊髄系の病変、脳幹神経節の障害または小脳の障害、ハンティングトン舞踏病または老年舞踏病などの運動亢進性障害、薬物誘導性運動障害、運動低下性障害、進行性核上麻痺、小脳の構造異常病変、脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性、多器官系変性、レフサム病、無βリポ蛋白血症、運動失調、毛細血管拡張症、ミトコンドリア多器官系障害、多発性硬化症、急性横断脊髄炎、神経性筋萎縮、アルツハイマー病、中年のダウン症候群、びまん性レーヴィ小体病、レーヴィ小体型老年痴呆、ヴェルニッケコルサコフ症候群、慢性アルコール中毒、クロイツフェルトヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデンシュパッツ病、および拳闘家痴呆からなる群より選ばれるものである、[66]記載の方法。[68]TNFα媒介性状態が癌である、[51]記載の方法。[69]TNFα媒介性状態が、TNFα分泌腫瘍、白血病、およびリンパ腫からなる群より選ばれる、[68]記載の方法。[70]TNFα媒介性状態がアルコール誘導性肝炎である、[51]記載の方法。[71]式III:式中、R8およびR12は各々、独立してH、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルである;R9は、H、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアラルキルである;R10は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキルである;ならびにR11は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは置換のシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアラルキル、置換もしくは非置換のベンゾフェノニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるの化合物およびその生理学的塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるTNFα媒介性状態の治療方法。[72]R8またはR12の一方がHであり、他方が置換もしくは他方が置換もしくは非置換のフェニル、フェニルC1~C4アルキル、ジフェニルC1~C4アルキル、直鎖C1~C12アルキル、分枝鎖C1~C12アルキル、環状C3~C12アルキル、またはジシクロアルキルC1~C4アルキルである、[71]記載の方法。[73]R8またはR12の一方がHであり、他方がフェニル、フェニルC1~C4アルキル、またはジフェニルC1~C4アルキルであり、ここで1つまたは複数のフェニル基がC1~C4アルコキシ、C1~C4アルキルおよびシアノからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を生じるものである、[72]記載の方法。[74]1つまたは複数のフェニル基が、メトキシ、メチル、エチルおよびシアノからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を生じるものである、[73]記載の方法。[75]R8が、22ジフェニルエチル、24エチルフェニルエチル、ベンジル、ジフェニルメチル、12ジフェニルエチル、33ジフェニルプロピル、345トリメトキシベンジル、244トリメチルイソペンチル、24メトキシフェニルエチル、2シクロペンチル2フェニルエチルまたは2フェニル2ピリジルエチルからなる群より選ばれるものである、[71]記載の方法。[76]R9が、置換または非置換のフェニル、フェニルC1~C4アルキル、ジフェニルC1~C4アルキル、フェニルフラニルまたはヘテロアリールC1~C4アルキルである、[71]記載の方法。[77]R9が、フェニル、フェニルC1~C4アルキル、ジフェニルC1~C4アルキルであり、ここで1つまたは複数のフェニル基が、シアノ、C1~C4アルキルS、ハロゲンC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、トリフルオロメチル、および置換および非置換のフェノキシからなる群より独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基を生じる、[76]記載の方法。[78]R9が、フェニル、フェニルC1~C4アルキル、ジフェニルC1~C4アルキルであり、ここで1つまたは複数のフェニル基は、シアノ、メチル、メトキシ、フェノキシ、クロロ置換フェノキシ、メトキシ置換フェノキシおよびメチル置換フェノキシからなる群より独立して選択される1つまたはそれより多くの置換基を生じる、[76]記載の方法。[79]R9が、フェニル、2シアノフェニル、3シアノフェニル、4シアノフェニル、ジフェニルメチル、ピラゾリルメチル、24ジメチルフェニル、2メチルフェニル、3メチルフェニル、4メチルフェニル、2メチル4メトキシフェニル、3メチル4メトキシフェニル、4メチルチオフェニル、3クロロフェニル、3トリフルオロメチルフェニル、ベンジル、2トリフルオロメチルベンジル、3トリフルオロメチルベンジル、2クロロベンジル、3クロロベンジル、4クロロベンジル、2メトキシベンジル、3メトキシベンジル、4メトキシベンジル、2フルオロベンジル、3フルオロベンジル、4フルオロベンジル、3アジジルフェニル、34メトキシフェノキシフェニル、または5フェニルフラン2イルである、[71]記載の方法。[80]R10が、置換もしくは非置換のフェニル、ヘテロアリール基で置換されたアルキル、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル、またはNR13R14で置換されたアルキルであり、ここで:R13およびR14が各々、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキル;あるいはR13およびR14がそれらが付着する窒素とともにヘテロシクロアルキルである、[71]記載の方法。[81]R10が、2イミダゾール4イルエチル、3イミダゾール4イルプロピル、3イミダゾール1イルプロピル23メチルイミダゾール4イルエチル、2モルホリン4イルエチル、24ピラゾリルエチル、4ピラゾリルメチル、2NNジメチルアミノエチル、3NNジメチルアミノプロピル、および2アミノカルボニルフェニルである、[80]記載の方法。[82]R11が、直鎖または分枝鎖のC1~C4アルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンゾフェノニル、ピラゾリル、アミノピラゾリル、置換または非置換のインドリルC1~C4アルキル、チオフェニル、キノキサリン、置換または非置換のフェニルC1~C4アルキル、ピリジルカルボニルフェニル、フェニルカルボニルC1~C4アルキル、ナフチル、ナフチルC1~C4アルキル、ジフェニルC1~C4アルキル、C5~C8シクロアルキルC1~C4アルキル、C1~C4アルキルカルボニルC1~C4アルキル、フルオレニル、ピロリル、Nメチルピロリル、またはピリジルである、[71]記載の方法。[83]R11が、フェニル、フェニルC1~C4アルキル、フェニルカルボニルC1~C4アルキル、ナフチルC1~C4アルキル、ジフェニルC1~C4アルキル、C5~C8シクロアルキルC1~C4アルキル、フルオレニル、またはC1~C4アルキルおよびC1~C4アルコキシから独立して選ばれる1つまたはそれより多くの置換基で置換されたピリジルである、[82]記載の方法。[84]R11が、ベンゾフェノニル基であり、該ベンゾフェノニル基が、C1~C4アルコキシ基、C1~C4アルキル基または塩素原子で置換されている、[82]記載の方法。[85]R11が、ベンゾフェノン2イル、4メトキシベンゾフェノン2イル、4クロロベンゾフェノン2イル、2フラン2イルフェニル、2チオフェン2イルフェニル、2ベンジルフェニル、2ピリジルカルボニルフェニル、2フェノキシメチルフェニル、2tブチルカルボニルフェニル、22ジフェニルエチル、1フルオレニル、ナフス2イルメチル、ナフス1イル、3フェニルカルボニルプロピル、4フェニルブチル、4ブチルフェニル、24クロロフェニルカルボニルフェニル、3メトキシフェニル、Nメチルピロール2イル、23ジメトキシフェニル、3ブチル2ピリジル、2ナフチルメチル、2シクロヘキシルエチル、3メトキシフェニル、Nメチル2ピロリル、2シクロペンチルエチル、3オキソブチル、2ベンゾピラジル、キノキサリン2イル、3ヨードリル、2メチルインドール3イルメチル、3インドール3イルプロピル、インドール3イルメチル、5ブロモインドール3イルメチル、3クロロフェニル、3アミノピラゾール4イル、2インドール3イル1ヒドロキシエチル、3フルオロフェニル、1フェニル1ヒドロキシメチル、2フェニルフェニル、2フェノキシフェニル、チオフェン2イル、またはイソプロピルである、[71]記載の方法。[86]TNFα媒介性状態が、急性および慢性の免疫および自己免疫症状からなる群より選ばれるものである、[71]記載の方法。[87]TNFα媒介性状態が、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、甲状腺炎、対宿主性移植片病、サルコイドーシス、真性糖尿病およびグレーヴス病からなる群より選ばれるものである、[86]記載の方法。[88]TNFα媒介性状態が感染症である、[71]記載の方法。[89]TNFα媒介性状態が、敗血症症候群、悪液質、循環虚脱および急性または慢性の細菌感染、急性および慢性の寄生虫、細菌、ウイルスおよび真菌の感染疾患から生じるショックからなる群より選ばれるものである、[88]記載の方法。[90]TNFα媒介性状態が炎症性疾患である、[71]記載の方法。[91]TNFα媒介性状態が、慢性炎症症状および血管炎症症状からなる群より選ばれるものである、[90]記載の方法。[92]TNFα媒介性状態が、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、汎発性血管内凝固症候群、アテローム性動脈硬化症、および川崎病からなる群より選ばれるものである、[91]記載の方法。[93]TNFα媒介性状態が神経変性疾患である、[71]記載の方法。[94]TNFα媒介性状態が、多発性硬化症、急性横断脊髄炎、皮質脊髄系の病変、脳幹神経節の障害または小脳の障害、ハンティングトン舞踏病および老年舞踏病などの運動亢進性障害、薬物誘導性運動障害、運動低下性障害、進行性核上麻痺、小脳の構造異常病変、脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性、多器官系変性、レフサム病、無βリポ蛋白血症、運動失調、毛細血管拡張症、ミトコンドリア多器官系障害、多発性硬化症、急性横断脊髄炎、神経性筋萎縮、アルツハイマー病、中年のダウン症候群、びまん性レーヴィ小体病、レーヴィ小体型老年痴呆、ヴェルニッケコルサコフ症候群、慢性アルコール中毒、クロイツフェルトヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデンシュパッツ病、および拳闘家痴呆からなる群より選ばれるものである、[93]記載の方法。[95]TNFα媒介性状態が癌である、[71]記載の方法。[96]TNFα媒介性状態が、TNFα分泌腫瘍、白血病、およびリンパ腫からなる群より選ばれるものである、[95]記載の方法。[97]TNFα媒介性状態がアルコール誘導性肝炎である、[71]記載の方法。[98]以下の構造式:により表される化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるTNFα媒介性状態の治療方法。[99]前記化合物が正の比旋光度を有する、[98]記載の方法。[100]前記化合物が負の比旋光度を有する、[98]記載の方法。[101]以下の構造式:により表される化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者における多発性硬化症の治療方法。[102]式I:式中、nは0、1または2である;XはO、CH2、SまたはSO2である;R1はHまたはNH2である;R2およびR3は各々、独立して、H、OH、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のアルコキシである;R4はHまたは置換もしくは非置換のアルキルである;V、WおよびZは各々、独立して、NまたはCHである;ならびにYは以下の構造式:式中、R50およびR51は、独立して、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基であるか、またはそれらが結合する窒素原子とともに、置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール基または非置換ヘテロアリール基であるにより表されるものであるの化合物およびその生理学的塩。[103][102]記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるTNFα媒介性状態の治療方法。[104]以下の構造式:により表される化合物およびその生理学的に許容される塩。[105][104]記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるTNFα媒介性状態の治療方法。[106]以下の構造式:により表される化合物およびその生理学的に許容される塩。[107][106]記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるTNFα媒介性状態の治療方法。"