"式Iを満たす化合物またはそのプロドラッグ、N-オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体もしくは立体化学異性体形態物:上式中、各Xは独立して、CまたはNであり;R1はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル,C1-C6アルコキシ、NR62、COR7、CH2NH2、CH2OH、CN、C=NOHNH2、C=NOCH3NH2、C=NHNH2、CF3、OCF3、およびBOH2;BO-C1-C6アルキル2の群から選ばれ;R2はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、およびCOR7からなる群より選ばれ;R3は-CR8R9n-R10であり;R4はH、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキル、C2-C10アルケニル、SO2-R8、CH2CF3、SO2CH3または酸素原子1個を含有する4~6員の飽和環からなる群より選ばれ;R5はXがCであるとき存在し、かつ、H、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、COR7、CF3およびハロゲンからなる群より選ばれ;R5はXがNであるときは存在せず;R6はH、C1-C6アルキル、COOCH3、およびCONHSO2CH3からなる群より選ばれ;R7はOH、OC1-C6アルキル、NH2、NHSO2NC1-C6アルキル2、NHSO2NHCH3、NHSO2C1-C6アルキル、NHSO2C3-C7シクロアルキル、およびNC1-C6-アルキル2、NR8R9、NR9R10からなる群より選ばれ;nは2~6の整数であり;R8およびR9は各々独立して、H、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキルから選ばれるか、またはR8とR9は一緒になってN、S、Oから選ばれる1以上のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい4~6員の脂肪族環を形成し;R10はH、C1-C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、C=NOHNH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CONR8SO2NR8R9、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8または酸素原子1個を含有する4~6員の飽和環からなる群より選ばれる。R4がH、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキル、C2-C10アルケニル、SO2-R8または酸素原子1個を含有する4~6員の飽和環からなる群より選ばれる、請求項1に記載の化合物。R1がH、ハロゲンからなる群より選ばれる、請求項1または2に記載の化合物。N-R3に対してパラ位のR1がH、ハロゲンからなる群より選ばれ、他のR1のすべてがHである、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。R1がブロモおよびクロロからなる群より選ばれる、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。R2がH、ハロゲンおよびCOR7からなる群より選ばれる、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。R2がH、I、およびCONH2からなる群より選ばれる、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。R3が-CR8R9n鎖を含み、ここで、R8およびR9がHであり、nが2~4である、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。R10がF、CF3、OH、SO2R8およびCNからなる群より選ばれ、好ましくは、R8がメチルである、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。R4がC3-C7シクロアルキル、好ましくは、シクロプロピルまたはCH2CF3である、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。R4がイソプロピルである、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。R4がオキセタン-3-イルである、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。N-R4に対してパラ位のXがCであり、そのX上のR5がFである、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。一つのXがNであり、他のXがCであり、Nは好ましくはN-R4に対してパラ位にある、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。多くても1個のR5がC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、およびCNからなる群より選ばれ、かつ、他のR5がHである、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。R5のすべてがHである、先行する請求項のいずれか1項に記載の化合物。医薬として使用するための請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物。製薬学的に許容され得るキャリヤーおよび有効成分として請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物の治療上効果的な量を含んでなる製薬学的製剤。請求項16に記載の製薬学的製剤の調製方法であって、製薬学的に許容され得るキャリヤーと請求項1~16のいずれかに記載の化合物の治療上効果的な量を緊密に混合スルことを含んでなる,前記方法。RSVの複製を阻害するための医薬として使用するための請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物。請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物の製造方法であって、下記スキーム1にしたがい、II-a、II-bおよびII-cからなる群より選ばれる化合物を化合物IIIとカップリングさせ、式Iの誘導体すべての置換基RおよびXが請求項1または2に従う意味を有するを得ることを含んでなる、前記方法。RSVの複製を阻害するための医薬の製造のための請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物の使用。本発明は、次の何ら限定するものでない例を参照しながら下文で具体的に説明する。例1中間体の合成式Iの目的とする化合物の合成に必要な中間体のすべては下記のスキーム5~スキーム9に記載されるように合成された。ステップ1:3-メチルスルホニルプロパン-1オール5-bの合成アルコール5-a200g,1900mmolをCH2C122000mL中に溶解した。この混合物を0°Cに冷却した。0~5°Cの間に温度を保持しながら少しずつ水中m-CPBA970g,5700mmolを添加した。添加後、混合物を25°Cに加温し、15時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通してろ過した。ろ液をフラッシュカラム溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=3:1,次いで酢酸エチル:メタノール=10:1により精製し,中間体5-b75g,29を得た。ステップ2:1-ブロモ-3-メチルスルホニルプロパン5-cの合成中間体5-c75g,543mmolをCH2Cl2750mlに溶解した。混合物を0°Cに冷やした。三臭化リン53.6ml,570mmolを0~5°Cの間に温度を保持しながら滴下した。加えた後、混合物を25°Cに加温し,15時間撹拌した。混合物を氷-水に注ぎ込んだ。分離した有機層をブライン2x1500mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空下でエバポレートして標題の化合物5-c77g,71を得た。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm2.25-2.40m,2H2.91s,3H3.1-3.2m,2H3.5-3.6m,2H。アルコール6-a100g,920mmolを室温でCH2Cl21000mLに溶解した。混合物を0°Cに冷やし、次いでイミダゾール81.5g,1200mmolおよびTBDMS-Cl152g,1010mmolを加えた。得られた混合物を室温で4時間攪拌し、次いでろ別した。ろ液を10HClおよびブラインで続けて洗浄した。得られた溶液をMgSO4上で乾燥し、ろ過した後、濃縮して標題の化合物6-b100g,50を無色のオイルとして得た。ステップ1:N-シクロプロピル-3-ニトロピリジン-4-アミン7-bの合成乾燥メタノール800mL中で4-メトキシ-3-ニトロピリジン7-aCAS31872-62-5200g,3250mmol、シクロプロピルアミン185.5g,3250mmolおよびジイソプロピルエチルアミン336g,2600mmolを3時間還流させた。混合物を0°Cに冷却した。固体をろ過することにより集めた。このろ過ケーキを冷エタノール150mLで洗浄した。固体を乾燥し、標題の化合物7-b167g,72を白色粉末として得た。ステップ2:N4-シクロプロピルピリジン-3,4-ジアミン7-cの合成エタノール1400mL中で間体7-b167g,932mmolを触媒として湿10Pd/C34gを用い20°Cにて一晩中水素化50Psiした。H23eq.消費後、触媒をろ別し、ろ液をエバポレートした。残渣をメチル-terブチルエーテルで洗浄して標題の化合物7-c133g,95を黄色粉末として得た。ステップ3:1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン7-dの合成カルボニルジイイミダゾール151.8g,936mmolを0°CでCH3CN1800mL中の中間体7-c133g,891.4mmolの溶液に加えた。反応混合物を10°Cに加温し、1時間撹拌した。ろ過により固体を集め、CH3CN200mLで洗浄して標題の化合物7-d101g,65を白色粉末として得た。化合物8-dは、出発原料として3-アミノオキセタンを使用して化合物7-dと同様に調製した。ステップ1:N-シクロプロピル-4-フルオロ-2-ニトロアニリン9-bの合成1,4-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン9-aCAS364-74-915g,94.3mmolをDMF500mLに溶解した。シクロプロピルアミン7mL,100mmol、次いでトリエチルアミン30mL、217mmolを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。このオレンジ色の固体をジクロロメタンおよびメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して中間体9-b16g,86をオレンジ色の固体として得た。m/z=197MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.63-0.68m,2H,0.88-0.95m,2H,2.54-2.55m,1H,7.27-7.34m,2H,7.84-7.90m,1H,7.93-8.02m,1H.ステップ2:N4-シクロプロピル-4-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン9-cの合成エタノール200mL中で中間体9-b16g,82mmolを、触媒として湿10Pd/Cを用い室温にて一晩水素化した。H23eq.消費後、触媒をろ別し、ろ液をエバポレートした。残渣をエタノールで洗浄して標題の化合物9-c12.8g,94を白色固体として得た。m/z=167MH。ステップ3:1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン9-dの合成カルボニルジイミダゾール13.15g,81mmolを0°CでCH3CN150mL中の中間体9-c12.8g,77.3mmolの溶液に加えた。室温に加温し、4時間撹拌して反応を行った。溶媒を除去し、次いで残渣をCH2Cl2/メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して淡褐色の固体を得、この固体をジエチルエーテル中ですり潰して白色固体として化合物9-d7.4g,50を得た。m/z=193MH。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.99-1.08m,2H1.08-1.20m,2H2.89m,1H6.75-6.84m,1H6.87dd,J=8.53、2.51Hz,1H7.10dd,J=8.53,4.27Hz,1H10.33br.s.,1H例23-5-ブロモ-1-3-メチルスルホニルプロピル-1H-インドール-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン2の合成ステップ1:エチル5-ブロモ-1-3-メチルスルホニルプロピル-1H-インドール-2-カルボキシレート2-1の合成エチル5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレートCAS16732-70-02.3g,8.6mmolをDMF50mLに溶解した。混合物を室温で攪拌し、次いで鉱油中の水素化ナトリウム60懸濁物0.52g,12.8mmolを加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、1-ブロモ-3-メチルスルホニルプロパン5-c2.6g,12.8mmolを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した.混合物を氷/水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮して褐色の粗生成物オイルを得た。この粗生成物をジクロロメタン/メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として標題の化合物2-13.2g,96を得た。m/z=389MH。ステップ2:5-ブロモ-1-3-メチルスルホニルプロピル-1H-インドール-2-イルメタノール2-2の合成THF100mL中の中間体2-13.2g,8.24mmolの溶液に室温で水素化アルミニウムリチウムTHF中2M溶液,5.2mL,10.4mmolを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびエタノールを加えることにより急冷した。得られた混合物を氷/水溶液中に注ぎ込み、次いでセライト上でろ過した。水層を酢酸エチル3x50mLで抽出した。併せた有機層をブライン100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離液としてジクロロメタン/メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物2-22.5g,88白色固体として集めた。m/z=347MH。ステップ3:3-5-ブロモ-1-3-メチルスルホニルプロピル-1H-インドール-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン2の合成乾燥THF30mL中の中間体2-20.5g,1.3mmol、トリフェニルホスフィン0.37g,1.4mmolおよびピリドベンゾイミダゾロン7-d0.34g,2mmolの撹拌溶液に、室温でDIAD94,0.71mL,1.36mmolを滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応終了後、混合物を乾燥するまで濃縮し,残渣を酢酸エチル/CH2Cl2,次いでCH2Cl2/メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として標題の化合物2458mg,70を得た。m/z=504MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.99-1.07m,2H,1.13-1.21m,2H,2.11m,2H,2.86s,3H,2.93-2.99m,1H,3.00-3.07m,2H,4.37-4.48m,2H,5.22s,2H,6.61s,1H,7.12-7.21m,2H,7.30dd,J=8.8,1.8Hz,1H,7.71d,J=1.8Hz,1H,8.32d,J=5.3Hz,1H,8.40s,1H例3化合物1、5、6および8を、化合物2と同様に調製した。3-5-クロロ-1-3-メチルスルホニルプロピル-1H-インドール-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン1m/z=460MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.90-0.97m,2H,1.02-1.10m,2H,1.86-1.99m,2H,2.97s,3H,2.98-3.03m,1H,3.10-3.18m,2H,4.38t,J=7.5Hz,2H,5.75s,2H,6.53s,1H,7.16dd,J=8.8,2.0Hz,1H,7.27d,J=5.3Hz,1H,7.54d,J=8.8Hz,1H,7.57d,J=2.0Hz,1H,8.25d,J=5.3Hz,1H,8.40s,1H3-5-ブロモ-1-3-メチルスルホニルプロピル-1H-インドール-2-イルメチル-1-オキセタン-3-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン5m/z=520MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.92ddd,J=15.2,7.8,7.7Hz,2H,2.96s,3H,3.13m,2H,4.38t,J=7.7Hz,2H,4.97d,J=7.8Hz,2H,5.07t,J=6.7Hz,2H,5.36s,2H,5.56tdd,J=7.8,7.8,6.3,6.1Hz,1H,6.56s,1H,7.28dd,J=8.8,2.0Hz,1H,7.50d,J=8.8Hz,1H,7.54d,J=5.3Hz,1H,7.71d,J=1.8Hz,1H,8.30d,J=5.5Hz,1H,8.41-8.57m,1H3-5-ブロモ-1-3-メチルスルホニルプロピル-1H-インドール-2-イルメチル-1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンゾdイミダゾール-23H-オン6m/z=521MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.99-1.06m,2H,1.09-1.17m,2H,2.11m,2H,2.85s,3H,2.92m,1H,2.97-3.05m,2H,4.38-4.47m,2H,5.16s,2H,6.57s,1H,6.76-6.84m,1H,6.87dd,J=8.4,2.0Hz,H,7.12dd,J=8.4,4.5Hz,1H,7.19d,J=8.8Hz,1H,7.30dd,J=8.8,2.0Hz,1H,7.72d,J=1.8Hz,1H3-5-クロロ-1-3-メチルスルホニルプロピル-1H-インドール-2-イルメチル-1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンゾdイミダゾール-23H-オン8m/z=477MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.99-1.05m,2H,1.10-1.17m,2H,2.11-2.17m,2H,2.85s,3H,2.89-2.96m,1H,2.97-3.05m,2H,4.39-4.46m,2H,5.16s,2H,6.57s,1H,6.77-6.84m,1H,6.88dd,J=8.4,2.4Hz,1H,7.12dd,J=8.7,4.4Hz,1H,7.17m,J=2.0Hz,1H,7.21-7.25m,1H,7.56d,J=1.5Hz,1H例43-5-ブロモ-1-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシブチル-1H-インドール-2-イル-メチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン11の合成ステップ1:エチル5-ブロモ-1-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシブチル-1H-インドール-2-カルボオキシレート11-1の合成市販されているエチル5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレートCAS16732-70-03g,11mmolをDMF50mLに溶解し,次いでこの混合物を室温で攪拌した後、鉱油中の水素化ナトリウム60懸濁物0.49g,12.3mmolを添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。tert-ブチル4-クロロブトキシジメチルシラン6-b2.5g,11.2mmolを加えた。得られた混合物を60°Cで5日間撹拌した。混合物を室温まで冷まし,次いで氷を含む水溶液に注ぎ込んだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し,濃縮してオレンジ色のオイルを得た。この粗生成物をジクロロメタン/ヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して無色のオイルとして標題の化合物11-13.93g,77を得た。m/z=455MH。ステップ2:5-ブロモ-1-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシブチル-1H-インドール-2-イル-メタノール11-2の合成THF100mL中の中間体11-13.93g,6.72mmol溶液に、-78°CでTHF中の水素化アルミニウムリチウム1M溶液8mL,8mmolを加えた。得られた混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびエタノールで急冷した。この混合物を氷を含む水溶液中に注ぎ込み,得られた混合物をセライト上でろ過した。水層を酢酸エチル3x50mLで抽出した。併せ有機抽出物をブライン100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥し,ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離液としてジクロロメタン/メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して無色オイルとして中間体11-22.68g,96を集めた。m/z=413MH。ステップ3:3-5-ブロモ-1-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシブチル-1H-インドール-2-イル-メチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン11の合成乾燥THF30mL中の中間体11-20.77g,1.86mmol、トリフェニルホスフィン0.54g,2.05mmolおよびピリドベンゾイミダゾロン7-d0.34g,2mmolの撹拌溶液に、室温でDIAD94,0.38mL,1.96mmolを滴下した。反応混合物を一夜撹拌した。反応終了後、混合物を濃縮して乾燥し、残渣を酢酸エチル/CH2Cl2、次いでCH2Cl2/メタノールを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色オイルとして標題の化合物111.06g,61を得た。m/z=570MH。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm-0.02s,6H,0.79-0.83m,9H,0.88-0.96m,2H,1.03-1.12m,2H,1.36-1.58m,4H,2.93-3.03m,1H,3.51t,J=6.1Hz,2H,4.24t,J=7.3Hz,2H,5.28s,2H,6.56s,1H,7.22dd,J=8.8,2.0Hz,1H,7.27d,J=5.3Hz,1H,7.41d,J=8.8Hz,1H,7.70d,J=2.0Hz,1H,8.23d,J=5.3Hz,1H,8.34s,1H例53-5-クロロ-1-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシブチル-1H-インドール-2-イル-エチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン13の合成化合物13は市販のインドールから出発して化合物11と同様に調製した。m/z=526MH。例63-5-ブロモ-1-4-ヒドロキシブチル-1H-インドール-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン4の合成メタノール30mL中に中間体111.06g,1.14mmolを溶解し,次いでフッ素化アンモニウム0.172g,4.6mmolを加えた。得られた混合物を60°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、次いで溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン/エタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として生成物323mg,62を得た。m/z=456MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.88-0.97m,2H,1.03-1.13m,2H,1.32-1.53m,4H,2.99dt,J=7.0,3.4Hz,1H,3.34-3.40m,2H,4.23t,J=7.4Hz,2H,4.40t,J=5.0Hz,1H,5.28s,2H,6.55s,1H,7.23dd,J=8.7,1.9Hz,1H,7.27d,J=5.3Hz,1H,7.42d,J=8.8Hz,1H,7.70d,J=1.8Hz,1H,8.23d,J=5.3Hz,1H,8.34s,1H例7化合物7、9、10、15および16は対応する市販のインドールから出発して化合物4と同様に調製した。3-5-クロロ-1-4-ヒドロキシブチル-1H-インドール-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン7m/z=456MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.87-0.97m,2H,1.03-1.14m,2H,1.31-1.57m,4H,2.99m,1H,3.26-3.43m,2H,4.23t,J=7.3Hz,2H,4.40t,J=5.1Hz,1H,5.28s,2H,6.55s,1H,7.12dd,J=8.7,2.1Hz,1H,7.27d,J=5.3Hz,1H,7.46d,J=8.8Hz,1H,7.55d,J=2.0Hz,1H,8.23d,J=5.0Hz,1H,8.35s,1H1-シクロプロピル-3-5-フルオロ-1-4-ヒドロキシブチル-1H-インドール-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン9m/z=456MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.97-1.06m,2H,1.12-1.20m,2H,1.54-1.74m,4H,2.26br.s,1H,2.89-3.00m,1H,3.64t,J=5.9Hz,2H,4.17-4.29m,2H,5.22s,2H,6.60s,1H,6.93td,J=9.2,2.5Hz,1H,7.10-7.24m,3H,8.29d,J=5.3Hz,1H,8.39s,1H1-シクロプロピル-3-1-4-ヒドロキシブチル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン10m/z=407MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.87-0.96m,2H,1.02-1.12m,2H,1.30-1.50m,4H,2.98dt,J=7.0,3.5Hz,1H,3.27-3.29m,2H,3.73s,3H,4.17t,J=6.9Hz,2H,4.39t,J=5.0Hz,1H,5.24s,2H,6.51s,1H,6.76dd,J=8.8,2.5Hz,1H,7.01d,J=2.5Hz,1H,7.26d,J=5.3Hz,1H,7.30d,J=8.8Hz,1H,8.22d,J=5.0Hz,1H,8.35s,1H3-6-クロロ-1-4-ヒドロキシブチル-3-ヨード-1H-インドール-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン15m/z=538MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.88-0.97m,2H,1.05-1.13m,2H,1.16-1.27m,2H,1.27-1.39m,2H,2.99tt,J=7.0,3.7Hz,1H,3.19-3.28m,2H,4.14-4.28m,2H,4.37t,J=4.9Hz,1H,5.30s,2H,7.17dd,J=8.4,1.9Hz,1H,7.27dd,J=5.1,0.6Hz,1H,7.35d,J=8.5Hz,1H,7.64d,J=1.8Hz,1H,8.09s,1H,8.22d,J=5.3Hz,1H3-6-クロロ-1-4-ヒドロキシブチル-1H-インドール-2-イルメチル-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン16m/z=412MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.80-0.97m,2H,1.00-1.19m,2H,1.31-1.56m,4H,2.87-3.10m,1H,3.34-3.45m,2H,4.22t,J=7.2Hz,2H,4.41t,J=5.0Hz,1H,5.27s,2H,6.60s,1H,7.01dd,J=8.3,1.8Hz,1H,7.27dd,J=5.1,0.6Hz,1H,7.51d,J=8.5Hz,1H,7.53-7.60m,1H,8.23d,J=5.3Hz,1H,8.35s,1H例85-5-ブロモ-2-1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-32H-イルメチル-1H-インドール-1-イルペンタンニトリル3の合成ステップ1:4-5-ブロモ-2-1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-32H-イルメチル-1H-インドール-1-イルブチル4-メチルベンゼンスルホネート3-1の合成窒素下の乾燥ジクロロメタン30mL中の化合物40.88g,1.95mmolの溶液に、室温でトリエチルアミン0.81mL,5.83mmol、4-ジメチルアミノピリジン0.07g,0.58mmolおよび4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロライド0.445g,2.33mmolを加えた。得られた混合物を窒素下で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびTメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体3-1760mg,65が白色の泡として単離された。m/z=610MH。ステップ2:5-5-ブロモ-2-1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-32H-イルメチル-1H-インドール-1-イルペンタンニトリル3の合成DMSO30mL中の中間体3-10.76g,1.25mmolにシアン化ナトリウム75mg,1.5mmolを加えた。得られた混合物を窒素下、90°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次いで水/ジクロロメタン中に流し込んだ。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン/メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して白色粉末として標題の化合物3500mg、86を得た。m/z=465MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.99-1.06m,2H,1.15-1.21m,2H,1.64-1.72m,2H,1.72-1.82m,2H,2.33t,J=6.8Hz,2H,2.95m,1H,4.28t,J=7.2Hz,2H,5.21s,2H,6.63s,1H,7.10-7.16m,2H,7.28dd,J=8.8,1.8Hz,1H,7.71d,J=1.8Hz,1H,8.32d,J=5.3Hz,1H,8.39s,1H例91-シクロプロピル-3-1-イソペンチル-1H-インドール-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン12の合成ステップ1:1-イソペンチル-1H-インドール-2-イルメタノール12-1の合成1H-インドール-2-イルメタノールCAS24621-70-30.5g,3mmolをDMF20mLに溶解し、この混合物を室温で撹拌した。次いで、鉱油中の水素化ナトリウム60懸濁物0.13g,3.43mmolを加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで1-ブロモ-3-メチルブタンCAS107-82-40.45mL,3.7mmolを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を氷/水溶液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮して黒色オイルを得た。この粗生成物をジクロロメタン/酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより製精してピンクの固体として標題の化合物12-1177mg,26を得た。m/z=218MH。ステップ2:1-シクロプロピル-3-1-イソペンチル-1H-インドール-2-イルメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-23H-オン12の合成乾燥THF20mL中の中間体12-10.17g,0.79mmol、トリフェニルホスフィン0.23g,0.87mmolおよびピリドベンゾイミダゾール7-d0.14g,0.83mmolの撹拌溶液に、室温でDIAD94,0.17mL,0.83mmolを滴下した。反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。反応終了後、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル/CH2Cl2、次いでCH2Cl2/メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として標題の化合物1268mg,22を得た。m/z=375MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.89d,J=6.6Hz,6H,0.90-0.95m,2H,1.04-1.12m,2H,1.20-1.30m,2H,1.54-1.67m,1H,2.98s,1H,4.16-4.25m、2H,5.28s,2H,6.61s,1H,7.01td,J=7.5,0.9Hz,1H,7.13ddd,J=8.3,7.1,1.2Hz,1H,7.27dd,J=5.3,0.8Hz,1H,7.35d,J=8.8Hz,0H,7.51d,J=7.8Hz,1H,8.22d,J=5.1Hz,1H,8.35s,1H例10エチル2-1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-32H-イル-エチル-1-イソペンチル-1H-インドール-3-カルボキシレート18の合成ステップ1:エチル3-2-フェニルヒドラゾノブタノエート18-1の合成ターブチルジメチルエーテルterbutyldimethylether1000mL中のフェニルヒドラジン125g,1150mmolおよびエチル3-オキソブタノエート100g,770mmolの溶液に酢酸2mLを加えた。得られた混合物を1時間0°Cで撹拌した。溶媒を真空下でエバポレートした。残渣220gを次のステップにそのまま使用した。ステップ2:エチル2-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート18-2の合成-10°Cにおいて激しい撹拌下の濃H2SO4800mlに中間体18-1160gを少しずつ添加した。この溶液を1時間-10°Cで、次いで2時間15°Cで撹拌した。溶液を氷-水中に注ぎ込み、次いでtert-ブチルメチルエーテルで抽出した。溶媒を除去した後、固体を石油エーテルで洗浄した。中間体18-2が得られた80g,70。ステップ3:エチル1-イソペンチル-2-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレート18-3の合成CH3CN1000mL中の中間体18-238g,187mmol溶液に1-ブロモ-3-メチルブタン94mL,747mmolおよびCs2CO3121g,374mmolを加えた。得られた混合物を2時間還流した。固体をろ過し、ろ液を真空下でエバポレートした。残渣を高性能液体クロマトグラフィーC18,溶離液:緩衝剤として0.1TFAを含むCH3OH/H2O:15/85~45/55により精製した。純粋なフラクションを集め、真空下で蒸発成分を除去し、水溶液にNaHCO3を加えてpH=8に調節した。残りの液をCH2Cl22x100mLで抽出した有機層をブライン100mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。真空下で溶媒を除去して目的の中間体18-320g,40を得た。ステップ4:エチル2-ホルミル-1-イソペンチル-1H-インドール-3-カルボキシレート18-4の合成酢酸150mL中の中間体18-39.8g,35.8mmol溶液にSeO214g,71.6mmolを加えた。反応混合物を12時間還流した後、室温に冷却した。次いで、水200mLおよびCH2Cl2200mLを加えた。有機層をブライン150mLで洗浄した後、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残渣をさらなる精製無しに次のステップで使用した。生成物の混合物10g,18-5の70および18-4の10を得た。ステップ5:エチル2-ヒドロキシメチル-1-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキシレート18-6の合成中間体18-4および18-510gをメタノール100mLに溶解し、-15°Cに冷却した。NaBH40.4g,10.4mmolを少しずつ加えた。混合物を-15°Cで10分間撹拌し、0.5時間15°Cに加温した。飽和NaHCO3を加えた。溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2100mLおよびH2O100mLを加えた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。得られた残渣をメタノール150mLに溶解した。K2CO39.8g,71.6mmolを加えた。混合物を15°Cで2時間撹拌した。1NHClの添加によりpHを4に調節した。混合物をCH2Cl2200mLで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残渣をカラム溶離液:石油エーテル/酢酸エチル==1:3で精製して中間体18-63.63g,18-3から35を白色粉末として得た。ステップ6:エチル2-1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-32H-イルメチル-1-イソペンチル-1H-インドール-3-カルボキシレート18の合成化合物12の調製と同じ手順を使用して化合物18を合成した。m/z=447MH。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm0.89d,J=6.6Hz,6H,1.00-1.09m、2H,1.10-1.24m,4H,1.51t,J=7.1Hz,3H,1.57-1.73m,1H,2.85-2.97m,1H,4.16-4.29m,2H,4.51q,J=7.3Hz,2H,5.88s,2H,7.12d,J=5.1Hz,1H,7.21-7.32m,3H,8.16-8.23m,1H,8.27d,J=5.1Hz,1H,8.32s,1H例112-1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-32H-イルメチル-1-イソペンチル-1H-インドール-3-カルボン酸17の合成THF25mLに化合物180.5g、1mmolを溶解し、水5mLに溶解した水酸化リチウム48mg,2mmolを加えた。得られた混合物を60°Cで一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷まし水中に注ぎ込んだ。1Mの塩化水素酸溶液を加えることにより得られた混合物のpHをpH=4に調節した。次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し,濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物17400mg,94が白色粉末として単離された。m/z=419MH。1HNMR360MHz,DMSO-d6δppm0.82d,J=6.6Hz,6H,0.88-0.95m,2H,0.97-1.14m,4H,1.49-1.64m,1H,2.96m,1H,4.21m,2H,5.77s,2H,7.19-7.31m,3H,7.45d,J=7.7Hz,1H,8.08-8.14m,1H,8.16s,1H,8.21d,J=5.1Hz,1H,12.39-12.47m,1H例122-1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-32H-イルメチル-1-イソペンチル-1H-インドール-3-カルボキサミド14の合成乾燥アセトニトリル20mL中の化合物17150mg,0.36mmolにカルボニルジイミダゾールCDI145mg,0.9mmolを加えた。得られた混合物を窒素下、50°Cにて一晩撹拌した。前記酸とCDIの間で生成された中間体の形成後、反応混合物を室温まで冷却した。次いで、水中アンモニア448mg,3.5mmolの溶液を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。沈殿をろ別し、水およびアセトニトリルで続けて洗浄した。得られた固体をオーブン中で乾燥して白色固体として化合物14150mg,94を得た。m/z=418MH。1HNMR360MHz,クロロホルム-dδppm0.88d,J=6.6Hz,6H,0.99-1.07m,2H,1.11-1.22m,3H,1.55-1.71m,4H,2.86-2.94m,1H,4.16-4.25m,2H,5.82s,2H,7.12d,J=5.1Hz,1H,7.24-7.27m,1H,7.28-7.34m,2H,7.80-7.86m,1H,8.28d,J=5.1Hz,1H,8.45s,1H例132-1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-32H-イルメチル-1-イソペンチル-N-メチルスルホニル-1H-インドール-3-カルボキサミド19の合成乾燥アセトニトリル20mL中の化合物17200mg,0.47mmolにカルボニルジイミダゾールCDI170mg,1.05mmolを加えた。得られた混合物を窒素下、50°Cにて一晩撹拌した。前記酸とCDIの間で生成された中間体の形成後、反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物にメタンスルホンアミド113.6mg,1.2mmolとDBU0.18mg,1.2mmolを加えた。得られた混合物を室温で5時間、次いで50°Cで2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。次いで、酢酸3mmolを加えた。得られた混合物を濃縮し,次いで残渣を酢酸エチルに溶解して水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として化合物19120mg、50を得た。m/z=496MH。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.80d,J=6.8Hz,6H,0.87-0.95m,2H,1.00-1.17m,4H、1.42-1.57m,1H,2.93-3.01m,1H,3.36s,3H,4.14-4.26m,2H,5.59s,2H,7.22-7.30m,2H,7.33d,J=5.5Hz,1H,7.47d,J=8.0Hz,1H,7.89d,J=7.5Hz,1H,8.26d,J=5.3Hz,1H,8.30s,1H例145-クロロ-2-1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-32H-イルメチル-1-4-フルオロブチル-1H-インドール-3-カロボキサミドP54の合成ステップ1:メチル5-クロロ-1-4-フルオロブチル-2-ヒドロキシメチル-1H-インドール-3-カルボキシレート54-1の合成メチル5-クロロ-1-4-フルオロブチル-2-ヒドロキシメチル-1H-インドール-3-カルボキシレート54-1を、18-2の代わりにメチル5-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-カルボキシレートAngew.Chem.2008,47,7230-7233に記載されたように調製したおよび1-ブロモ-3-メチルブタンの代わりに1-ブロモ-4-フルオロブタンから出発して、18-6すなわち、ステップ3-5の合成について使用した手順にしたがって合成した。ステップ2:所望の生成物P54は、18-6の代わりに54-1から出発してP14の合成について報告したステップにしたがって合成した。m/z=456MH;1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm0.82-0.94m,2H1.01-1.11m,2H1.20-1.33m,2H1.48-1.64m,2H2.92-3.01m,1H4.26s,3H4.39t,J=6.00Hz,1H5.63s,2H7.2-7.28m,2H7.57d,J=8.78Hz,1H7.86d,J=2.01Hz,1H8.21d,J=5.27Hz,1H8.39s,1H例15化合物1-19およびP20-P81の特性決定、ならびにRSV阻害活性についての試験を表1-3に示す。例16誘導体P82-P105は上記の方法および当該技術分野で公知の方法との組み合わせにしたがって調製した表4。一般的な実験の詳細HPLC-MS分析は、以下のいずれか一つの方法を使用して行った。方法1:HPLC測定は、ポンプ、ダイオード-アレー検出器DAD使用波長220nm、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレントAgilent1100モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントMSDシリーズG1946CとG1956Aに分割した。MS検出器はAPI-ES大気圧エレクトロスプレーイオン化で構成されている。マススペクトルは、100から1000までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて2500Vで、陰性イオン化モードについて3000Vであった。フラグメンテーション電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は10L/分の流れにおいて350°Cに維持した。逆相HPLCはYMC-PackODS-AQ、流速0.8mL/分の50x2.0mm5mmカラムにより実施した。2種の移動層移動層A:0.1TFAを含む水、移動層B:0.05TFAを含むアセトニトリルを使用した。最初は100Aを1分間保持した。次いで、4分中に勾配を40Aおよび60Bまでかけた。典型的な注入用量2mLを使用した。オーブン温度は50°CであったMSの極性:正。方法2:HPLC測定は、ポンプ、ダイオード-アレー検出器DAD使用波長220nm、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレントAgilent1100モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントMSDシリーズG1946CとG1956Aに分割した。MS検出器はAPI-ES大気圧エレクトロスプレーイオン化で構成されている。マススペクトルは、100から1000までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて2500Vで、陰性イオン化モードについて3000Vであった。フラグメンテーション電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は10L/分の流れにおいて350°Cに維持した。逆相HPLCはYMC-PackODS-AQ、流速0.8mL/分の50x2.0mm5mmカラムにより実施した。2種の移動層移動層A:0.1TFAを含む水、移動層B:0.05TFAを含むアセトニトリルを使用した。最初は90Aおよび10Bを0.8分間保持した。次いで、3.7分中に勾配を20Aおよび80Bまでかけ、3分間保持した。典型的な注入用量2mLを使用した。オーブン温度は50°CであったMSの極性:正。方法3:カラム:XTerraMSC182.5μ、4.6x50mm、移動層A:10mMNH4OOCHH2O中0.1HCOOH、移動層B:MeOH流速1.5mL/分を使用するカラム温度50°Cにおいて操作。勾配条件:t=0分:65A、35B;t=3.5分、5A、95B;t=5.5分:5A、95B;t=5.6分:65A、35B;t=7分、65A、35B。方法4:カラム:SunFireC183.5μ、4.6x100mm、移動層A:水中、10mMNH4OOCH0.1HCOOH、移動層B:MeOH流速1.5mL/分を使用するカラム温度50°Cにおいて操作。勾配条件:t=0分:65A、35B;t=7分、5A、95B;t=9.6分:5A、95B;t=9.8分:65A、35B;t=12分、65A、35B。NMRスペクトルは、ブルカーエイヴァンスBrukerAvance400スペクトロメタ-により記録し、1Hについては400MHzで操作する。ケミカルシフトは、ppmおよびHzにおけるJ値で提供される。多重度は、ダブレットについてd、トリプレットについてt、マルチプレットについてm、等の略号を使用して示す。薄層クロマトグラフィーTLCは、シリカゲル60F254MerckKGaAでコートされた5x10cmのアルミニウムシート上で行った。抗ウイルス活性黒色Black96-ウェルクリアー-ボトムマイクロタイタープレートCorning,Amsterdam,theNetherlandsを、培地フェノールレッドを含まないRPMI培地、10FBS、0.04ゲンタマイシン50mg/mLおよび0.5DMSOの最終容量50μlにおける化合物の一連の4倍希釈物を受注生産されたロボットシステムを使用して重複充填した。次に、培地中のHeLa細胞懸濁物5x104細胞/mLの100μlを各ウェルに加え、続いて、多滴ディスペンサーThermoScientific、Erembodegem、Belgiumを使用して50μlの培地中rgRSV224MOI=0.02ウイルスを加えた。rgRSV224ウイルスは、追加のGFP遺伝子を含むように操作されたウイルスでありHallaketal,2000,NIHBethesda,MD,USAからイン-ライセンスされたin-licensedものである。培地、ウイルス-および模擬感染対照を各試験に含めた。細胞を5CO2雰囲気下の37°Cにてインキュベートした。ウイルス暴露後3日のウイルスの複製を、MSMレーザー顕微鏡Tibotec、Beerse、Belgiumにより細胞中のGFP発現を測定することによって定量した。EC50は、GFP発現についての50阻害濃度と定義された。平行して一式の白色96-ウェルマイクロタイタープレートCorningにおいて、化合物を3日間インキュベートし、HeLa細胞における化合物の毒性を、ATPliteキットPerkinElmer,Zaventem,Belgiumを使用し、製造業者の説明書に従い細胞のATP含量を測定することによって決定した。CC50は、細胞毒性についての50濃度と定義された。文献HallakLK,SpillmannD,CollinsPL,PeeplesME.呼吸合胞体ウイルスの感染にためのグルコサミノグリカン硫酸化の要件Glycosaminoglycansulfationrequirementsforrespiratorysyncytialvirusinfection.J.Virol.740、10508-105132000."