明細書に記載の発明。大過剰の鏡像異性体でキラルヒドロキシエステルを得るのが重要なことを考えると、このようなエステルを得る方法は、当該技術分野への好ましい貢献となる。本明細書中で記述の発明は、まさに、このような方法を提供する。発明の要旨本発明により、以下が提供される。項目1次式の結晶性キラルヒドロキシエステルを製造する方法であって:該方法は、適切な有機溶媒中にて、次式のジオールと、有効量の無水イソ酪酸および有効触媒量のリパーゼ酵素とを反応させることを包含し:該反応は、低温で行われ、ここで、X1およびX2は、それぞれ独立して、FまたはClから選択される、方法。項目2X1およびX2が、Fである、項目1に記載の方法。項目3前記無水イソ酪酸が、約105Meq~約11Meqの量で使用される、項目1に記載の方法。項目4使用された前記酵素が、NOVOSP435である、項目1に記載の方法。項目5前記酵素が、前記ジオール20の充填量を基準にして、約3重量~約5重量の量で使用される、項目4に記載の方法。項目6前記有機溶媒が、アセトニトリルである、項目1に記載の方法。項目7前記反応が、約-15°C~約5°Cの温度で行われる、項目1に記載の方法。項目8前記反応が、約-15°C~約0°Cの温度で行われる、項目1に記載の方法。項目9使用された前記酵素が、NOVOSP435であり、そして前記反応が、約-15°C~約5°Cの温度で行われる、項目1に記載の方法。項目10前記酵素が、前記ジオール20の充填量を基準にして、約3重量~約7重量の量で使用され、そして無水イソ酪酸が、約105Meq~約11Meqの量で使用される、項目9に記載の方法。項目11前記有機溶媒が、アセトニトリルである、項目10に記載の方法。項目12前記酵素が、前記ジオール20の充填量を基準にして、約5重量の量で使用される、項目11に記載の方法。項目13前記反応が、約-15°C~約0°Cの温度で行われる、項目12に記載の方法。項目14X1およびX2が、Fである、項目10に記載の方法。項目15X1およびX2が、Fである、項目11に記載の方法。項目16X1およびX2が、Fである、項目12に記載の方法。項目17X1およびX2が、Fである、項目13に記載の方法。本発明は、式20のジオールを無水イソ酪酸で立体選択的にアシル化することにより、式10の結晶性キラルヒドロキシエステルを調製する方法を提供する。この方法は、適切な有機溶媒中にて、低温で、式20のジオールと無水イソ酪酸およびリパーゼ酵素とを反応させることを包含する。この反応を合理的な速度で進行させて、ジエステルの形成を最小に保ちつつ、このキラルヒドロキシエステルを形成するために、充分な量の酵素および無水イソ酪酸が使用される。それゆえ、本発明は、次式の結晶性キラルヒドロキシエステルを調製する方法に関し:該方法は、適切な有機溶媒中にて、次式のジオールと、効果的な量の無水イソ酪酸および効果的な触媒量のリパーゼ酵素とを反応させることを包含し、該反応は、低温で行われ、ここで、X1およびX2は、それぞれ独立して、FまたはClから選択される:。発明の詳細な説明ジオールと無水イソ酪酸およびリパーゼ酵素との反応は、好ましくは、不活性雰囲気下にて、行われる。また、この反応は、無水条件下にて行うのが、好ましい。式10および20の化合物では、X1およびX2は、それぞれ、好ましくは、Fである。式20のジオールは、1995年4月4日に発行された米国特許第5403937号、および1994年11月10日に公開されたWO9425452に記述の方法に従って、調製できる;それぞれの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。この無水酪酸は、有効量、すなわち、ジエステルの形成を回避しつつ、式10のモノキラルヒドロキシエステルを効果的に得る量で、使用される。不充分な量の無水物を使用すると、所望の鏡像異性体過剰が得られない。クエンチされていないunquenched過剰の無水物を使用すると、多量のジエステルが形成される。一般に、少なくとも約1モル当量の無水物が使用され、約1Meq~約11Meqが好ましく、約105Meq~約11Meqはさらに好ましく、約11Meqは最も好ましい。過剰の無水物は、使用できるが、但し、所望のeeが得られるとすぐに、この反応混合物に、適切なクエンチ試薬が添加される。このクエンチ試薬は、残留する無水物と反応することにより、この反応を停止する。それゆえ、この無水物は、約1Meq~約3Meqの量で使用できるが、但し、11Meqより多い量を使用するとき、所望のeeが得られるとすぐに、この反応混合物に、適切なクエンチ試薬が添加される。このクエンチ試薬は、この反応を停止するために、残留無水物と反応するのに充分な量で、添加される。適切な反応停止試薬には、水およびアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。使用されるリパーゼ酵素は、単一キラルヒドロキシエステルが高いeeで形成されるように、対称的なプロキラルジオールのエステル化を触媒できるものである。そのSモノエステルを生成するのに好ましい酵素試料は、NOVOSP435の製品名称で市販されている。当業者は、これが、固定化形状のCandidaantarticaであることを理解する。この酵素は、トリアシルグリセロール加水分解酵素であると報告されており、同時に、効果的なカルボキシルエステル分解酵素として作用する。この酵素は、有効な触媒量、すなわち、式20のジオールの式10のヒドロキシエステルへのエステル化を合理的な反応速度で効果的に触媒する量で、使用される。当業者は、この触媒が、、約1重量~約100重量の量で使用できることを理解する。一般に、この酵素は、約1重量~約25重量の量で使用され、約1重量~約10重量が好ましく、約3重量~約7重量はさらに好ましく、約5重量は最も好ましい。適切な有機溶媒には、THF、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエンおよび塩化メチレンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アセトニトリルが使用される。当業者は、この溶媒が、これらの反応物を効果的に溶解しかつこの反応を合理的な速度で進行させる量で使用されることを理解する。例えば、アセトニトリルのような溶媒は、少なくとも約5wt容量過剰の容量の量で使用でき、約5wt容量が好ましい。アセトニトリルは、この無水物と反応できる残留水を含有していてもよい。使用する無水物の量は、このアセトニトリル中に存在し得るいずれかの水を考慮する。例えば、11Meqの無水物の使用は、約005Meqの無水物とアセトニトリル中の残留水との反応、および約105Meqの無水物とジオール20との反応を考慮している。この反応は、不要な副生成物の形成を低減するのに充分に低い温度ではあるが、過度に長い反応時間を要する程に低くはない温度で、行われる。適切な温度は、約-15°C~約5°Cであり、約-15°C~約0°Cが好ましい。望ましいなら、ヒドロキシエステル10は、当業者に周知の方法により、単離できる。例えば、単離は、重炭酸塩水溶液および水での処理に続いて、真空中でのヘプタンによる溶媒置換を用いて、達成できる。次の実施例は、本発明を例示することを意図しており、本開示または本発明を限定するものとして解釈するべきではない。実施例1窒素下にて、ジオール21を、無水アセトニトリル400mlに溶解した。この溶液に、重炭酸ナトリウム589gおよびNovozymSP435を添加し、この混合物を、-10°Cと-15°Cの間の温度まで冷却した。この混合物を冷却したとき、この温度を維持しつつ、この撹拌溶液に、97純度の無水イソ酪酸6288gを充填した。等温で約20時間撹拌した後、約4のジエステルレベルと共に、所望のeeを得た。この反応物をセライトで濾過し、その濾過ケーキcakeを、アセトニトリル25ml部分で2回洗浄した。この溶液を、その最終pHが65と7との間になるまで、メチルtブチルエーテル800mlで希釈し、次いで、5重炭酸塩水溶液の600ml部分で連続的に3回洗浄し、そして脱イオン水600ml部分で連続的に2回洗浄した。この溶液を真空中で濃縮し、続いて、真空中で、ヘプタンで溶媒置換して、ヘプタン中の白色固形物スラリーを得た。その容量を、ヘプタンを用いて750mlにした。この混合物を50°C~60°Cまで加熱して、溶液を得た。室温までゆっくりと冷却し、続いて、氷アセトン浴で-12°Cまで冷却することにより、濃厚スラリーを得た。30分間撹拌した後、真空濾過により生成物を単離し、そして-10°Cヘプタン80mlで洗浄した。これにより、室温で真空乾燥した後、白色の針状物のヒドロキシエステル11が得られ、これは、99の純度および994の補正eeを有していた。補正ee=。濃縮および濾過により、その母液から、追加のヒドロキシエステル11を単離した。1HNMRδ75374769168668367841741340940438738436925925321922117115実施例2窒素下にて、ジオール8Kgを、アセトニトリル40リットルに溶解した。得られた混合物は、カールフィッシャー分析により、水09を含むことを示した。これは、8モルの水に相当する。重炭酸ナトリウムUSPを充填し、この溶液を約-10°Cまで冷却した。この冷却溶液に、NovozymeSP435を充填した。無水イソ酪酸592Kgを充填し、この反応混合物を約-10°Cで一晩撹拌した。16時間後、この酵素アシル化により、混合物が得られ、これは、983のeeを有し、4のジエステルおよび06のジオールを含有していた。ChiralpakASカラム、溶媒としてヘプタン中の5エタノール、1mL分の流速、および215nmの波長に設定した検出器を用いて、HPLC分析を行い、16時間で取り出した試料について、以下の結果を得た:04の出発物質;39のジエステル;948のSエステル;および08のRエステル。実施例3比較例窒素下にて、ジオール33Kgを、アセトニトリル165リットルに溶解した。この溶液に、NovozymeSP435を充填し、この反応混合物を約0°Cと約5°Cの間まで冷却した。この撹拌溶液に、酢酸ビニル198Kgを添加した。45時間後、スパークラーでの濾過により、この反応混合物から、この酵素を除去した。この反応は、ChiralpakASカラム、溶媒としてヘプタン中の5エタノール、1mL分の流速、および215nmの波長に設定した検出器を用いたHPLCにより、追跡した。45時間後、HPLCにより、以下の結果を得た:04の出発物質;310のジエステル;680のSエステル;05のRエステル;および984のee。本発明は、上で示した特定の実施態様に関連して記述したものの、それらの多くの代替物、改良および変形は、当業者に明らかである。このような代替物、改良および変形は、本発明の精神および範囲の中に入ることを意図している。