"鎮痛効果を示す有効量のヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩を包含する剤形であって、該ヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩は、a医薬上許容し得るマトリックスに制御放出材料とともに組込まれるか、b基質に包含され、またはその上にコートされ、さらに制御放出材料で塗布されるか、のいずれかであり、該剤形は、ヒト患者に対する一日二回投与のために適し、患者集団に対する第一の投与後に、0.55から0.85までのヒドロコドンの平均C12/Cmax比を提供し、少なくとも12時間、治療的効果を提供し、かつ、37°Cでの55分間の700mlの模擬胃液SGF中で、その後37°Cでの900mlの模擬小腸液SIFに交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに4時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の51.7重量から67.4重量までのインビトロ放出を提供する制御放出経口固形剤形。前記ヒドロコドンが、前記医薬上許容し得るマトリックス中に分散されている請求項1に記載の剤形。前記マトリックスが、マルチパーティキュレートの形態である請求項2に記載の剤形。前記マルチパーティキュレートが、錠剤に圧縮されている請求項3に記載の剤形。前記マルチパーティキュレートが、医薬上許容しうるカプセルに分散されている請求項3に記載の剤形。0.65から0.75までのヒドロコドンの平均C12/Cmax比を提供する請求項1に記載の剤形。37°Cでの55分間の700mlの模擬胃液SGF中で、その後37°Cでの900mlの模擬小腸液SIFに交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに1時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の23.9重量から39.7重量までのインビトロ放出を提供する請求項1に記載の剤形。37°Cでの55分間の700mlの模擬胃液SGF中で、その後37°Cでの900mlの模擬小腸液SIFに交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに2時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の34.7重量から51.5重量までのインビトロ放出を提供する請求項1に記載の剤形。37°Cでの55分間の700mlの模擬胃液SGF中で、その後37°Cでの900mlの模擬小腸液SIFに交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに8時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の74.6重量から86.4重量までのインビトロ放出を提供する請求項1に記載の剤形。前記制御放出材料が、メタクリル酸エステル型重合体を含有する請求項1に記載の剤形。剤形の経口投与の2から8時間後までに、前記患者におけるヒドロコドンのTmaxを提供する請求項1に記載の剤形。剤形の経口投与の3から7時間後までに、前記患者におけるヒドロコドンのTmaxを提供する請求項1に記載の剤形。剤形の経口投与の4から6時間後までに、前記患者におけるヒドロコドンのTmaxを提供する請求項1に記載の剤形。15mgヒドロコドンビタートレートを含む剤形の経口投与に基づいて、投与の2から8時間後までに、少なくとも8ng/mlのヒドロコドンの血漿中濃度を提供し、そして投与の12時間後に、少なくとも6ng/mlのヒドロコドン血漿血漿濃度を提供する請求項1に記載の剤形。投与の3から7時間後までに、少なくとも8ng/mlのヒドロコドンの血漿血漿濃度を提供する請求項14に記載の剤形。等量用量の即時放出ヒドロコドン照合処方のCmaxの50未満であるヒドロコドンまたはその塩のCmaxを提供する請求項1に記載の剤形。鎮痛効果を示す有効量のヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩を包含する剤形であって、該ヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩は、a医薬上許容し得るマトリックスに制御放出材料とともに組込まれるか、b基質に包含され、またはその上にコートされ、さらに制御放出材料で塗布されるか、のいずれかであり、該剤形は、ヒト患者に対する一日二回投与のために適し、患者集団に対する第一の投与後に、同じ期間の放出速度の55から85までであるTmaxから剤形の経口投与の12時間までの期間の吸収速度を提供し、少なくとも12時間、治療的効果を提供し、かつ、37°Cでの55分間の700mlの模擬胃液SGF中で、その後37°Cでの900mlの模擬小腸液SIFに交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに4時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の51.7重量から67.4重量までのインビトロ放出を提供する制御放出経口固形剤形。鎮痛効果を示す有効な量のヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩を包含する剤形であって、該ヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩は、a医薬上許容し得るマトリックスに制御放出材料とともに組込まれるか、b基質に包含され、またはその上にコートされ、さらに制御放出材料で塗布されるか、のいずれかであり、該剤形は、ヒト患者に対する一日二回投与のために適し、患者集団に対する第一の投与後に、2から8時間まででインビボでのヒドロコドンのTmaxを提供し、そして0.55から0.85までのヒドロコドンの平均C12/Cmax比を提供し、少なくとも12時間についての治療効果を提供し、かつ、37°Cでの55分間の700mlの模擬胃液SGF中で、その後37°Cでの900mlの模擬小腸液SIFに交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに4時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の51.7重量から67.4重量までのインビトロ放出を提供する制御放出経口固形剤形。鎮痛効果を示す有効な量のヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩を包含する剤形であって、該ヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩は、a医薬上許容し得るマトリックスに制御放出材料とともに組込まれるか、b基質に包含され、またはその上にコートされ、さらに制御放出材料で塗布されるか、のいずれかであり、該剤形は、ヒト患者に対する一日二回投与のために適し、かつ、37°Cでの55分間の700mlの模擬胃液SGF中で、その後37°Cでの900mlの模擬小腸液SIFに交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに4時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の51.7重量から67.4重量までのインビトロ放出を提供する制御放出経口固形剤形。等量用量の即時放出ヒドロコドン対照処方のCmaxの50未満であるヒドロコドンまたはその塩のCmaxを提供する請求項17から19のいずれかに記載の剤形。37°Cでの55分間の700mlの模擬胃液SGF中で、その後37°Cでの900mlの模擬小腸液SIFに交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに1時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の23.9重量から39.7重量までのインビトロ放出を提供する請求項17から19のいずれかに記載の剤形。37°Cでの55分間の700mlの模擬胃液SGF中で、その後37°Cでの900mlの模擬小腸液SIFに交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに2時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の34.7重量から51.5重量までのインビトロ放出を提供する請求項17から19のいずれかに記載の剤形。37°Cでの55分間の700mlの模擬胃液SGF中で、その後37°Cでの900mlの模擬小腸液SIFに交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに8時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の74.6重量から86.4重量までのインビトロ放出を提供する請求項17から19のいずれかに記載の剤形。中程度の痛みを経験するヒト患者での痛みの管理の効力および品質を実質的に改善することが本発明の目的である。痛みの管理の効力および品質を実質的に改善する生物利用性ヒドロコドン塩酸モルホロン;hydrocodon処方を提供することが本発明の目的である。即時放出ヒドロコドン処方に比較した場合に実質的に増大した効果の期間を提供するが、しかし痛覚脱失症の早期発生を提供する生物利用性ヒドロコドン処方を提供することが、本発明のさらに別の目的である。治療効果の早期発生を提供し、そして投与間隔の間に最大限の濃度に上昇した後、相対的に平坦な血清血漿プロファイルを提供し、すなわちオピオイドの血漿中濃度が、0.55から0.85までのC12/Cmax比を提供することを意味し、そして患者に対して有効な痛み解放を提供する一日二回投与に適する経口で投与できる制御放出オピオイド処方を提供することが、本発明の別の目的である。代替の実施形態では、剤形は、0.65から0.75までのC12/Cmax比を提供する。本発明の上記及び他の目的は本発明によって達成される。特定の実施形態では、鎮痛薬で有効な量のヒドロコドンまたは医薬上許容しうるその塩および一日二回投与に適した剤形にするのに十分量の制御放出材料を包含する固形の経口制御放出剤形であって、ヒト患者または患者の集団に対する単回投与後に、約2から約8時間Tmaxまででインビトロでのヒドロコドンの頂点の血漿中濃度に達する時間を提供し、そして最大濃度を得た後は、0.55から0.85までのC12/Cmax比を提供する。特定の好ましい実施形態では、制御放出剤形は、37°Cでの55分間の700mlの模擬胃液SGF中で、その後37°Cでの900mlの模擬小腸液SIFに交換する100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに、1時間で、剤形からのヒドロコドンまたはその塩の18から約42.5重量までのインビトロ放出を提供する。特定の好ましい実施形態では、37°Cでの1.2および7.5のpHで、900ml水性緩衝液中で100rpmでの米国薬局方バスケット法によって測定されるときに、ヒドロコドン剤形のインビトロでの溶解速度として、約25から約65重量までのヒドロコドンまたはその塩2時間後放出され、約45から約85重量までのヒドロコドンまたはその塩が4時間後放出され、そして約60重量より大きいヒドロコドンまたはその塩が8時間後放出される。インビトロ放出速度は、本発明の好ましい実施形態では、所望されるとおりpH-独立またはpH-従属のいずれかでありうるが、ヒドロコドンの放出は、pH-独立性である。特定の好ましい実施形態では、剤形が、投与の12時間後に、少なくとも5または6ng/mlのヒドロコドン血漿濃度を提供し、そして投与の約2から約8時間後までに、少なくとも約8ng/mlの血漿濃度を提供する治療的に有効な量のヒドロコドンを包含する制御放出剤形の提供がある。本発明の別の好ましい実施形態では、等量用量の即時放出ヒドロコドン対照処方例えば、ロルタボ登録商標;Lortabの約50未満のCmaxであるヒドロコドンのCmaxを提供し、そして12時間投与間隔の間、有効な無痛覚を提供するヒドロコドンの一日二回経口制御放出剤形が提供される。本発明の他の好ましい実施形態では、等量用量の即時放出ヒドロコドン対照処方、例えば、ロルタボ登録商標の80Cmaxに達する時間の約90から約150まで、好ましくは約90から約110までである80Cmaxに達する時間を提供するヒドロコドンの一日二回制御放出剤形の提供がある。好ましくは、制御放出剤形についての80Cmaxに達する時間は、約0.5から約1.5時間まで、最も好ましくは約0.8から約1.2時間までである。他の実施形態では、制御放出剤形についてのヒドロコドンの80Cmaxに達する時間は、約0.75から約2.0時間まで、最も好ましくは約0.9から約1.5時間までである。本発明の他の好ましい実施形態では、等量用量の即時放出ヒドロコドン対照処方の90Cmaxに達する時間の約150から約400まで、好ましくは約150から約250までである90Cmaxに達する時間を提供するヒドロコドンの一日二回制御放出剤形の提供がある。好ましくは、制御放出剤形についての90Cmaxに達する時間は、約1.5から約2.5時間まで、最も好ましくは約1.8から約2.2時間までである。他の実施形態では、制御放出剤形についてのヒドロコドンの90Cmaxに達する時間は、約1.5から約4.0時間まで、最も好ましくは約1.8から約2.5時間までである。本発明の他の好ましい実施形態では、剤形が、約0.5から10時間まで、好ましくは約1から約9時間まで、または約4から約8時間までのCmaxの80以内に血漿中濃度を維持するヒドロコドンの一日二回制御放出剤形が提供される。本発明の他の好ましい実施形態では、剤形が、約1から6.5時間まで、好ましくは約2から約5時間まで、または約2から約6.5時間までのCmaxの90以内に血漿血漿中濃度を維持するヒドロコドンの一日二回制御放出剤形の提供がある。本発明の他の好ましい実施形態では、約1.5mg/時間から約5mg/時間までの投与からTmaxまでの平均インビボ吸収速度を提供し、15mgヒドロコドンビタートレートを含む剤形の経口投与に基づいて約0.5mg/時間未満であるTmaxから投与間隔の終点までの平均吸収の速度を提供するヒドロコドンの一日二回制御放出剤形が提供される。好ましくは、剤形は、約2mg/時間から約4mg/時間までの投与からTmaxまでの平均インビボ吸収速度を提供し、そして15mgヒドロコドンビタートレートを含む剤形の経口投与に基づいて、約0.08mg/時間から約0.4mg/時間までであるTmaxから12時間投与間隔の終点の平均インビボ吸収速度を提供する。本発明の他の好ましい実施形態では、同じ期間の放出速度の約55から約85までである、剤形の経口投与のTmaxから約12時間までの期間、吸収速度を提供する一日二回制御放出ヒドロコドン剤形が提供される。本発明の上記実施形態、並びに他の実施形態は、好ましくは、即時放出ヒドロコドン対照処方の同等用量によって提供されるTmaxより3から4倍遅い時点でTmaxに達する時間を提供する。好ましくは、持続的放出処方によって供されるTmaxは、経口投与の後約2から約8時間、約3から約7時間まで、または約4から約6時間までで起る。本発明は、さらに、即時放出ヒドロコドン対照製品の同等用量によって提供されるCmaxの約50未満、好ましくは約40未満であるヒドロコドンのCmaxを提供するヒドロコドン処方に向けられる。例えば、ヒドロコドンが、米国特許第4,861,598号および第4,970,075号で開示されるとおりデリバリーシステムで処方されるときに、即時放出ヒドロコドン対照製品のCmaxの百分率としてデリバリーシステムによって提供されるヒドロコドンのCmaxは、同じデリバリーシステムで処方されたオキシコドンについて同じ計算より相当に低かったことが驚くべきことに知見された。この現象は、制御放出オキシコドンおよびヒドロコドン処方が、同様のインビトロ溶解パラメータを示した事実にもかかわらず明かである。本発明は、デリバリーシステム米国特許第4,861,598号および第4,970,075号を用いて配合される場合に、即時放出ヒドロコドン対照製品のCmaxの百分率としてデリバリーシステムのCmaxは、好ましい実施形態で約50未満、そして40未満であるのに対して、オキシコドンは、50より大きな計算を示す。ヒドロコドンは、医薬上許容しうる塩およびヒドロコドンの複合体と同様に、ヒドロコドン遊離塩基を示す場合、本発明の目的のために定義される。語句米国薬局方パドルまたはバスケット法は、例えば、参照してここに組込まれる米国薬局方XXII1990年で記述されるパドルおよびバスケット法である。本発明の目的のため、用語pH-依存性は、環境的pHによって変化する特徴例えば、溶解を示すと定義される。本発明の目的のため、用語pH-独立性は、pHによって実質的に影響されない特徴例えば、溶解を示すと定義される。本発明の目的のため、用語生物利用性は、薬剤例えば、ヒドロコドンが、単位剤形から吸収される範囲として定義される。本発明の目的のため、用語制御放出は、血中例えば、血漿濃度が、治療範囲内に維持されるが、しかし約12時間またはそれより長くの時間の期間かけて毒性濃度を低下させるような速度での薬剤例えば、ヒドロコドンの放出として定義される。用語Cmaxは、投与間隔の間に得られる最大血漿濃度を示す。用語Tmaxは、最大血漿濃度に達する時間を示す。用語T12は、血漿に移行されるべきオピオイドの吸収可能な用量の2分の1に必要な時間の量を示す。用語安定な状態は、所定の薬剤についての血漿濃度が、達成され、そして所定の薬剤について最少有効治療濃度で、またはそれより上であり、そして最少毒性血漿濃度より下である濃度での薬剤の連続用量で維持されることを意味する。オピオイド鎮痛薬について、最少有効治療濃度は、所定の患者で達成される痛み解放の量によって部分的に測定される。痛みの測定は、非常に主観的であり、そして多くの個人的変動は、患者の中で起りうることは、医療業界での習熟したものによって理解される。用語維持療法および慢性療法は、患者が、上に定義されるとおり安定な状態までオピオイド鎮痛薬で滴定された後に患者に対して投与された薬剤療法として、本発明の目的のために定義される。ヒドロコドンのようなオピオイドの濃度に関して、用語最少有効鎮痛薬濃度またはMEACは、量を特定するのが極めて困難である。しかし、一般に、それより下で痛覚脱失analgesiaが供給されない、血漿ヒドロコドンの最小有効鎮痛薬濃度がある。例えば、血漿中ヒドロコドン濃度と痛覚脱失の間の間接的関係があるときに、高く、そして延長された血漿中濃度は、一般に、優れた痛み解放に関連する。頂点の血漿中ヒドロコドン濃度の時間と頂点の薬剤効果の時間との間に、遅滞時間またはヒステリシスhysteresisがある。これは、一般にオピオイド鎮痛薬を用いた痛みの治療について有効である。用語平均共鳴時間MRTは、薬剤分子が体内で留まる平均時間として定義される。吸収、分布および放出の関数であるこの計算は、活性成分を含有する剤形に部分的に依存性がある。本発明の目的のために、さらに特定されない限り、用語患者は、検討または請求項が、個々の患者または対象の薬物動態的パラメータに向けられることを意味する。用語患者の集団は、検討または請求項が、少なくとも2名の患者または対象の平均薬物動態的パラメータに向けられる。用語突破痛みでは、患者は、患者が、ヒドロモルホンを含む一般に有効量の本発明の持続放出の固形経口剤形を投与されているという事実の代わりに経験する痛みを意味する。用語救援は、突破痛みを経験している患者に投与される鎮痛薬に該当する。用語有効な痛み管理は、医師による鎮痛療法に対するヒト患者の応答経験された痛み対副作用の客観的評価、並びにこのような治療を受ける患者による治療的治療の主観的評価を意味する。当業者は、有効な鎮痛薬が、個々の患者の多様性を含めた多くの因子によって変化することを理解する。本発明の目的のため、用語即時放出ヒドロコドン対照処方は、ユーシービーファルマ、インク.から商用的に入手可能な登録商標ロルタブの等価量のヒドロコドン部分、または即時放出のヒドロコドンまたはその塩を提供する医薬製品である。本発明の目的のために、ここに開示された制御放出処方および即時放出制御処方は、用量に比例する。このような処方では、薬理学的パラメータ例えば、AUCおよびCmaxは、1つの投与強度から別のものまで線状で増加する。したがって、特別の用量の薬理学的パラメータは、同じ処方の異なる用量のパラメータから推論される。本発明の目的のために、特に特定されない限り、ここに開示される薬理学的パラメータは、個別の患者に対する単回用量のヒドロコドン処方の投与に基づいている。患者集団に基づいた薬理学的パラメータは、平均データとして特定される。用語第一の投与は、個々の患者または患者集団に対する治療の開始時での本発明の単回用量を意味する。本発明の制御放出の経口固形剤形は、驚くべきことに、オピオイドを倹約しうる。本発明の制御放出の経口固形剤形は、鎮静薬効能における差異なしに、従来の即時放出製品に対する比較で、実質的に低い一日投与量で投与されうることは可能である。匹敵する一日投与量で、大きな効能は、従来の即時放出製品に対する比較で、本発明の制御放出の経口固形剤形の使用で生じうる。ここに付随する図面は、本発明の実施形態を示し、そして請求項によって包含されるとおり本発明の範囲を制限すると意味されない。本発明の上記実施形態は、当業者に知られる広く多様な制御放出処方によって提供されうる。例えば、適切な制御放出剤形は、参照してここに組込まれる米国特許第4,861,598号および第4,970,075号で開示される。本発明の特定の実施形態で、即時放出形態における有効量のオピオイドが、処方に含まれる。オピオイドの即時放出形態は、Tmaxが、例えば約2から約5時間まで、または約2から約4時間までの時間に短縮されるように血液中のオピオイド例えば、血漿の最大濃度までの時間を短縮するのに有効な量含まれる。単位用量でのこのような有効量の即時放出オピオイドを含めることによって、患者における痛みの相対的に高いレベルの経験が明らかに減少されることが知見された。このような実施形態で、即時放出形態での有効量のオピオイドは、本発明の基質substratesに被覆されうる。例えば、その処方から得た延長放出オピオイドは、制御放出コーティングによる場合、即時放出層は、制御放出コーティングの上に上塗される。他方、即時放出層は、オピオイドが、制御放出マトリックスに組込まれる基質の表面に被覆されうる。有効単位用量のオピオイド例えば、ペレット、球体、ビーズおよび同等物を含めた微粒子システムを含む複数の持続的放出基質が、硬質ゼラチンカプセルに組込まれるときに、オピオイド用量の即時放出部分は、カプセル内の粉末または顆粒として十分量の即時放出オピオイドの封入を介してゼラチンカプセルに組込まれうる。代わりに、ゼラチンカプセルそれ自身は、オピオイドの即時放出層で被覆されうる。当業者は、即時放出オピオイド部分を単位用量に組込むさらに他の代替手段を認識する。このような代替法は、付随の請求項に包含されると考えられる。本発明のオピオイド剤形の1つの利点は、治療的濃度が、一般に、むかつき、吐気または嗜眠状態のような共存する副作用の強度および/または程度における明らかな増加なしに実質的に達成され、そしてそれは、しばしば、オピオイドの高い血中濃度に関連することである。本発明の剤形の使用は、薬剤添加の危険が減少されることに至る証拠もある。活性剤本発明の制御放出の経口剤形は、好ましくは、約0.5mgから約1250mgまでのヒドロコドンまたは等価量の医薬上許容しうるその塩を含む。より好ましい実施形態では、剤形は、約5mgから約60mgまで、例えば15mgを含みうる。ヒドロコドンの適切な医薬上許容しうる塩としては、ヒドロコドンビタートレートbitartrate、ヒドロコドンビタートレートヒドレート、塩酸ヒドロコドン、ヒドロコドンp-トルエンスルホネート、リン酸ヒドロコドン、ヒドロコドンチオセミカルバゾン、ヒドロコドンスルフェート、ヒドロコドントリフルオロアセテート、ヒドロコドンヘミペンタヒドレート、ヒドロコドンペンタフルオロプロピオネート、ヒドロコドンp-ニトロフェニルヒドラゾン、ヒドロコドンo-メチルオキシム、ヒドロコドンセミカルバゾン、ヒドロコドンヒドロブロミド、ヒドロコドンムケート、ヒドロコドンオレート、ヒドロコドンホスフェート二塩基物、ヒドロコドンホスフェート一塩基物、ヒドロコドン無機塩、ヒドロコドン有機塩、ヒドロコドンアセテートトリヒドレート、ヒドロコドンビスヘプタフオロブチレート、ヒドロコドンビスメチルカルバメート、ヒドロコドンビスペンタフルオロプロピオネート、ヒドロコドンビスピリジンカルボキシレート、ヒドロコドンビストリフルオロアセテート、ヒドロコドンクロロヒドレート、およびヒドロコドンスルフェートペンタヒドレートが挙げられる。好ましくは、ヒドロコドンは、ビタートレート塩として存在する。本発明の剤形は、さらに、本発明のヒドロコドン鎮静薬と相乗的に作用しうるか、またはし得ない1つまたはそれ以上の別の薬剤を含みうる。このような別の薬剤の例としては、イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、トリアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オキシピナック、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、ジフルリザール、フルフェニザール、ピロキシカム、スドキシカム、またはイソキシカムおよび同等物を含めた非ステロイド抗炎症性剤が挙げられる。このような非ステロイド抗炎症剤は、セレコキシブSC-58635のようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤、DUP-697、フルスリドCGP-28238、メロキシカム、6-メトキシ-2-ナフチル酢酸6-MNA、ビオクスVioxxMK-966、ナブメトン6-MNAについてのプロドラッグ、ニメスリド、NS-398、SC-5766、SC-58215、およびアマンタジン1-アミノアダマンチンとしてのT-614、およびメマンチン3,5ジメチルアミノアダマントン、それらの混合物および医薬上許容しうるその塩も挙げられる。他の追加の薬剤としては、デキトロルファンのような非毒性NMDAレセプターアンタゴニスト、デキストロメトルファン、3-1-ナフタレニル-5-ホスホノメチル-L-フェニルアラニン、3-1-ナフタレニル-5-ホスホノメチル-DL-フェニルアラミン、1-3,5-ジメチルフェニルナフタレン、および2-3,5-ジメチルフェニルナフタレン、2SR,4RS-4-1H-テトラゾル-5-イルメチルオキシピペリジン-2-カルボン酸;2SR,4RS-4-1H-テトラゾル-5-イルメチルオキシメチルピペリジン-2-カルボン酸;E及びZ2SR-4-O-1H-テトラゾル-5-イルメチルケトキシイミノピペリジン-2-カルボン酸;2SR,4RS-4-1H-テトラゾル-5-イルチオピペリジン-2-カルボン酸;2SR,4RS-4-1H-テトラゾル-5-イルチオピペリジン-2-カルボン酸;2SR,4RS-4-5-メルカプト-1H-テトラゾル-1-イルピペリジン-2-カルボン酸;2SR,4RS-4-5-メルカプト-2H-テトラゾル-2-イルピペリジン-2-カルボン酸;2SR,4RS-4-5-メルカプト-1H-テトラゾル-1-イルピペリジン-2-カルボン酸;2SR,4RS-4-5-メルカプト-2H-テトラゾル-2-イルピペリジン-2-カルボン酸;2SR,4RS-4-5-メルカプト-1H-テトラゾル-1-イルピペリジン-2-カルボン酸;2SR,4RS-4-1H-テトラゾル-5-イルチオメチルピペリジン-2-カルボン酸;2SR,4RS-4-5-メルカプト-1H-テトラゾル-1-イルメチルピペリジン-2-カルボン酸;または2SR,4RS-4-5-メルカプト-2H-テトラゾル-2-イルメチルピペリジン-2-カルボン酸、それらの混合物および医薬上許容しうるその塩が挙げられる。本発明の剤形に含まれうる他の適切な追加の薬剤としては、アセトアミノフェン、神経-活性ステロイド参照してここに組込まれる、1998年2月20に提出された米国特許出願番号第09/026,520号に開示されるもののようなおよび他の非オピオイド鎮静薬analgesicsが挙げられる。例えば、第二非オピオイド薬剤が、処方に含まれる場合、このような薬剤は、制御放出形態中、または即時放出形態中に含まれ得る。追加の薬剤は、オピオイドと一緒に制御放出マトリックスに組込まれうる;制御放出コーティングに組込まれる;分離された制御放出層または即時放出層として組込まれる;または本発明の基質を有するゼラチンカプセル中の粉末、顆粒などとして組込まれうる。本発明のある種の好ましい実施形態では、即時放出形態中の有効量のヒドロコドンは、投与されるべき制御放出単位用量ヒドロコドン処方に含まれる。即時放出形態のヒドロコドンは、血液例えば、血漿中のヒドロコドンのCmaxに達する時間を短縮するのに有効である量で含まれる。このような実施形態では、即時放出形態中の有効量のヒドロコドンは、本発明の基質上に被覆されうる。例えば、処方からの遅延放出ヒドロコドンが、制御放出コーティングによる場合、即時放出層は、制御放出コーティングの上に上塗りされる。他方、即時放出層は、ヒドロコドンが制御放出マトリックスに組込まれる基質の表面に被覆されうる。有効な単位用量のヒドロコドンを含む複数の持続的放出基質例えば、ペレット、球体、ビーズおよび同等物を含む微粒子システムが、硬質カプセルに組込まれる場合、オピオイドの即時放出部分は、カプセル内で粉末またはカルシウム粒として十分量の即時放出ヒドロコドンの封入を介して、ゼラチンカプセルに組込まれうる。代わりに、ゼラチンカプセルそれ自身は、ヒドロコドンの即時放出層で被覆されうる。当業者は、即時放出ヒドロモルホン部分を、単位用量に組込むさらに他の代替手段を認識する。このような代替法は、付随の請求項に包含すると考えられる。単位用量中のこのような有効量の即時放出ヒドロコドンを含むことによって、患者における相対的に高いレベルの痛みの経験は、明らかに減少される。剤形制御放出剤形は、都合により、ヒドロコドンと一緒にマトリックスに組込まれるか、または薬剤を包含する基質語句基質は、ビーズ、ペレット、スフェロイド、錠剤、錠剤コアなどを包含するの上に持続的放出コーティングとして塗布される制御放出材料を含みうる。制御放出材料は、所望される場合、疎水性または親水性でありうる。本発明による経口剤形は、例えば、顆粒、球状体、ペレット以降、マルチパーチパーティキュレートmultiparticulatesとして集約的に引用されるとして提供されうる。単位時間あたり所望の用量のオピオイドを提供するために有効であるマルチパーティキュレート微粒子の量は、カプセルに入れられうるか、または例えば錠剤に圧縮された任意の他の適切な経口固形形態に組込まれうる。他方、本発明による経口投与剤形は、制御放出コーティングで被覆された錠剤コアとして、または薬剤のマトリックス、制御放出材料、および都合により他の医薬上所望の成分例えば、希釈剤、バインダ、着色剤、潤滑剤などを含む錠剤として製造されうる。制御放出マトリックス処方本発明の特定の好ましい実施形態では、制御放出処方は、上に説明されるとおり制御放出材料を含むマトリックス例えば、マトリックス錠剤を介して達成される。制御放出マトリックスを含む剤形は、pH依存性またはpH独立性手段で、好まれる範囲内で、そしてオピオイドを放出するオピオイドのインビトロ溶解速度を提供する。制御放出マトリックスで封入に適した材料は、マトリックスを形成するために使用される方法に依存する。経口剤形は、少なくとも1種の親水性または疎水性制御放出材料の1および8重量での間で含有しうる。本発明による制御放出マトリックスに含まれうる適切な制御放出材料の制限なしのリストは、親水性および/または疎水性材料、例えば、ゴム、セルロースエーテル、アクリル酸樹脂、タンパク質由来の材料、蝋waxes、シェラック、および水素化ひまし油、水素化植物性油のような油が挙げられる。しかし、オピオイドの制御放出を与える能力のある任意の医薬上許容しうる疎水性または親水性の制御放出材料は、本発明によって使用されうる。好ましい制御放出高分子としては、エチルセルロースのようなアルキルセルロース、アクリル酸またはメタクリル酸重合体および共重合体、およびセルロースエーテル、特にヒドロキシアルキルセルロース特にヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが挙げられる。好ましいアクリル酸およびメタクリル酸重合体および共重合体としては、メチルメタクリレート、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミン共重合体、ポリメチルメタクリレート、ポリメタクリル酸無水物、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリル酸無水物、およびグリシジルメタクリレート共重合体が挙げられる。特定の好ましい実施形態は、本発明のマトリックス中の前述の制御放出材料のいずれかの混合物を利用する。マトリックスは、バインダとしても含有しうる。このような実施形態では、バインダは、制御放出マトリックスからのヒドロコドンの制御放出に寄与することが好ましい。好ましい疎水性バインダ材料は、多かれ少なかれ顕著な親水性および/または疎水性傾向を示すが、水不溶性である。好ましくは、本発明に有用な疎水性バインダ材料は、約30から約200°Cまで、好ましくは約45から約90°Cまでの融点を示す。疎水性材料が、炭化水素であるときに、炭化水素は、好ましくは、25°および90°Cの間の融点を示す。長鎖C8-C50ヒドロコドン材料の中でも、脂肪酸脂肪族アルコールが好ましい。経口剤形は、少なくとも1種の消化可能な長鎖炭化水素の80重量でまでを含有しうる。好ましくは、経口剤形は、少なくとも1種のポリアルキレングリコールの80重量でまでを含有する。特に、疎水性バインダ材料は、天然または合成ワックス、脂肪酸アルコールラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルまたは好ましくはセトステアリルアルコールのような、脂肪酸を包含でき、そしてそれに限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリドモノ-、ジ-、およびトリ-グリセリド、水素化脂肪、炭化水素、正常なワックス、ステリン酸、ステアリルアルコール、および炭化水素骨格を有する疎水性および親水性材料が挙げられる。適切なワックスとしては、例えば、蜜蝋、糖ワックス、ヒマシワックスおよびカルナバ蝋が挙げられる。本発明の目的のために、ワックス様物質は、室温で正常に固形であり、そして約30から約110°Cまでの融解点を示す任意の材料として定義される。本発明により使用されうる好ましい疎水性バインダ材料としては、消化のよい長鎖C8-C50、特にC12-C40、脂肪酸、脂肪酸アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物油および植物性油、天然および合成ワックスおよびポリアルキレングリコールのような置換または未置換炭化水素が挙げられる。25°Cおよび90°Cの間の融点を示す炭化水素が、好ましい。長鎖炭化水素バインダ材料の、脂肪酸脂肪族アルコールは、特定の実施形態で好まれる。経口剤形は、80重量でまでの少なくとも1種の消化のよい長鎖ヒドロコドンを含有しうる。特定の好ましい実施形態では、2種またはそれ以上の疎水性バインダ材料は、マトリックス処方に含まれる。追加の疎水性バインダ材料が含まれる場合、それは、天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪酸アルコール、および同じものの混合物から選択されるのが好ましい。例としては、蜜蝋、カルナバ蝋、ステアリン酸およびステアリルアルコールが挙げられる。このリストは、限定されることを意味しない。1つの特定の適切な制御放出マトリックスは、少なくとも1種の水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも1つのC12-C36、好ましくはC14-C22、脂肪族アルコールおよび都合により少なくとも1つのポリアルキレングリコールを包含する。ヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドリキシプロピルメチルセルロース、および特にヒドロキシエチルセルロースのようなヒドロキシC1からC6までアルキルセルロースである。本発明の経口剤形における少なくとも1種のヒドロキシアルキルセルロースの量は、中でも、必要とされる正確な速度のオピオイド放出によって決定される。脂肪族アルコールは、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールでありうる。しかし、本発明の経口剤形の特に好ましい実施形態で、少なくとも1種の脂肪族アルコールは、セチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。本発明の経口剤形における脂肪族アルコールの量は、上記のとおり、必要とされる正確な速度のオピオイド放出によって決定される。それは、少なくとも1種のポリアルキレングリコールが、経口剤形で存在、または不在であるかどうかにもよる。少なくとも1種のポリアルキレングリコールの不在で、経口剤形は、好ましくは、20~50重量での脂肪族アルコールを含む。ポリアルキレングリコールは、経口剤形で存在するとき、それにより脂肪族アルコールおよびポリアルキレングリコールの合わせた重量は、好ましくは、総投与量の20および50重量での間で構築する。1つの好ましい実施形態では、例えば、少なくとも1種のヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル酸樹脂対少なくとも1種の脂肪族アルコール/ポリアルキレングリコールの比は、相当の範囲まで、処方からのオピオイドの放出速度を決定する。1:2および1:4の間のヒドロキシアルキルセルロース対脂肪族アルコール/ホリアルキレングリコールの比が好ましく、そして1:3および1:4の間の比は、特に好ましい。ポリアルキレングリコールは、例えば、ポリプロピレングリコールまたは好ましくはポリエチレングリコールでありうる。少なくとも1種のポリアルキレングリコールの数平均分子量は、好ましくは、1,000および15,000の間、特に1,500および12,000の間である。別の適切な制御放出マトリックスは、アルキルセルロース特に、エチルセルロース、C12からC36までの脂肪族アルコールおよび都合によりポリアルキレングリコールを包含する。上記成分に加えて、制御放出マトリックスは、適切な量の他の材料、例えば希釈剤、潤滑剤、バインダ、造粒助剤、着色剤、風味剤および製薬業界で従来のものであるグライダントglidantsをも含有しうる。本発明による固形の制御放出の経口剤形の製造を促進するために、本発明の別の態様では、オピオイドまたはその塩を、制御放出マトリックスに組込む本発明による固形の制御放出の経口剤形を製造する方法が提供される。マトリックス中の組込みは、例えば、aヒドロコドンと一緒に、上に説明されるとおりの少なくとも1種の疎水性および/または親水性材料例えば、水溶性ヒドロキシアルキルセルロースを含む顆粒を形成すること、b顆粒を含む少なくとも1種の疎水性および/または親水性材料を、少なくとも1種のC12-C36の脂肪族アルコールと混合すること、およびc都合により、顆粒を圧縮および成形することによってもたらされる。顆粒は、製薬処方の当業者によく知られる手段のいずれかによって形成されうる。例えば、1つの好ましい方法では、顆粒は、水を用いてヒドロキシアルキルセルロース/オピオイドを湿式造粒することによって形成されうる。この方法の特に好ましい実施形態では、湿式造粒段階の間に添加される水の量は、好ましくは、オピオイドの乾燥重量の1.5および5倍の間、特に1.75および3.5倍の間である。本発明のマトリックスは、溶融ペリティゼーション技術を介しても製造されうる。このような環境で、細かく分割された形態でのオピオイドを、バインダ粒子形態でもおよび他の任意の不活性成分と合わせ、そしてその後、混合物を、例えば高せん断混合装置での混合物を機械的作業して、ペレット顆粒、球状体を形成することによってペレット化する。その後、ペレット顆粒、球状体は、必要とされるサイズのペレットを得るために篩にかけられる。バインダ材料は、好ましくは、粒子形態にあり、そして約40°Cより上の融点を示す。適切なバインダ物質としては、例えば、水素化ヒマシ油、水素化植物性油、他の水素化脂肪、脂肪酸アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリドおよび同等物が挙げられる。制御放出材料は、例えば、溶融造粒または溶融押出技術によっても製造されうる。一般に、溶融造粒技術は、正常に固形の疎水性バインダ材料、例えばワックスを融解させ、そしてそこに粉末薬剤を組込むことに関与する。制御放出剤形を得るために、疎水性制御放出材料、例えばエチルセルロースまたは水不溶性アクリル酸重合体を、溶融ワックス疎水性バインダ材料に組込むことは必要でありうる。溶融造粒技術を介して製造される制御放出処方の例は、本発明の譲受人に譲渡され、そしてそれの全体で参照して組込まれた米国特許第4,861,598号で見られる。別の疎水性バインダ材料は、上記1種またはそれ以上の水不溶性ワックス様物質より疎水性が低い1種またはそれ以上のワックス様熱可塑性物質と混合された1種またはそれ以上の水不溶性ワックス様熱可塑性物質を包含しうる。制御放出を達成するために、処方中の個々のワックス様物質は、当初の放出相の間じゅう胃腸流動体で実質的に非分解性で、そして不溶性であるべきである。有用な水不溶性ワックス様バインダ物質は、約1:5000w/wより低い水不溶性を示すものでありうる。上記成分に加えて、制御放出マトリックスは、適切な量の他の材料、例えば、希釈剤、潤滑剤、バインダ、造粒助剤、着色剤、風味剤、および所望の場合、約50重量の粒子までの量で、製薬業界で従来のものであるグライダントをも含有しうる。これらの追加の材料の量は、所望の処方に所望の効果を提供するのに十分である。経口剤形を処方するために使用されうる医薬上許容しうる担体および賦形剤の特別の例は、ここに参照して組込まれるHandbookofPharmaceuticalExcipients,AmericanPharmaceuticalAssosiation1986で記述される。本発明による適切な溶融押出マトリックスの製造は、例えば、制御放出材料、そして好ましくはバインダ材料と一緒に、オピオイド鎮静薬を混錬して、均質な混合物を得る段階を包含しうる。その後、均質な混合物は、少なくとも混合物を、同じものを押出すために十分に軟化するのに十分な温度まで加熱される。その後、生じた均質混合物は、例えば、二重スクリュー押出装置を用いて押出して、ストランドを形成される。押出物を、好ましくは、冷却し、そして当業界で知られる任意の手段によってマルチパーティキュレートに切断される。ストランドを冷却し、そしてマルチパーティキュレートに切断する。その後、マルチパーティキュレートを単位用量に分割する。押出物は、好ましくは、約0.1から約5mmまでの直径を有し、そして約8から約24時間の期間に、制御放出の治療的な活性剤を提供する。本発明の溶融押出された処方を製造する任意の方法は、押出装置に、疎水性制御放出材料、治療的な活性剤、および任意のバインダ材料を直接メーターで測定すること;均質な混合物を加熱すること;均質な混合物を押出して、それによりストランドを形成すること;均質な混合物を含むストランドを冷却すること;ストランドを、約0.1mmから約12mmまでのサイズを示す粒子に切断すること;および上記粒子を単位用量に分割することを含む。本発明のこの態様で、相対的に継続的に製造手段が認識される。ここで上に記述されるもののような可塑剤は、溶融押出マトリックスに含まれうる。可塑剤は、好ましくは、約0.1から約30重量までのマトリックスとして含まれうる。他の製薬上の賦形剤、例えばタルク、単または多糖類、着色剤、風味剤、潤滑剤および同等物は、所望のとおり本発明の制御放出マトリックスで含まれうる。含まれる量は、達成されるべき所望の特徴による。押出装置または出口の直径は、押出ストランドの厚みを変化させるために調節されうる。さらに、押出装置の出口部分は、丸型である必要はない;それは、長方形、矩形などでありうる。存在するストランドを、熱いワイヤー状カッター、断裁機などを用いて粒子に変えさせる。溶融押出マルチパーティキュレートシステムは、押出装置の出口オリフィスによって、例えば、顆粒、球状体またはペレットの形態にありうる。本発明の目的のために、語句溶融押出マルチパーティキュレート類および溶融押出マルチパーティキュレートシステム類および溶融押出粒子は、好ましくは、類似のサイズおよび/または形状の範囲内にあり、そして1種またはそれ以上の活性剤および1種またはそれ以上の賦形剤を含有し、好ましくはここに記述されるとおり疎水性制御放出を含む複数の単位に該当すべきである。好ましくは、溶融押出マルチパーティキュレートは、長さ約0.1から約12mmまでの範囲のものであり、そして約0.1から約5mmまでの直径を示す。さらに、溶融押出マルチパーティキュレートは、単にビーズ、種子、ペレットなどの手段によるようなこのサイズ範囲内の任意の幾何学的形状でありうることと理解すべきである。代わりに、押出物は、単に、所望の長さに切断され、そして球形化段階の必要なしに、治療上活性剤の単位用量に分割されうる。1つの好ましい実施形態では、カプセル内に有効量の溶融押出マルチパーティキュレートを含む経口剤形が、製造される。例えば、複数の溶融押出マルチパーティキュレートは、胃液によって摂取および接触されるときに、有効な制御放出用量を提供するのに十分な量でゼラチンカプセルに注がれうる。別の好ましい実施形態では、適切な量のマルチパーティキュレート押出物を、標準技術を用いた従来の打錠装置を用いて、経口錠剤に圧縮する。錠剤圧縮および注型された、カプセル硬質および軟質ゼラチンおよび丸剤を製造するための技術および組成物は、ここに参照して組込まれるRemingtonsPharmaceuticalScience,アーサーオソル、編集者、1553-15931980にも記述される。さらに別の好ましい実施形態では、押出物は、上にさらに詳細に記述され、そして参照してここに組込まれる米国特許第4,957,681号クリメッシュらで説明されるとおり錠剤に成形されうる。都合により、制御放出のマトリックスマルチパーティキュレートシステムまたは錠剤を、被覆しうるか、またはゼラチン、カプセルを、上に記述される制御放出コーティングのような制御放出コーティングでさらに被覆しうる。上塗は、例えば使用される特定のオピオイド鎮静薬の物理的特性、および所望の放出速度により大きくなりうるが、このようなコーティングは、好ましくは、十分量の疎水性および/または親水性の制御放出材料を含んで、約2から約25パーセントまでの重量増レベルを得る。本発明の剤形は、さらに、1つまたはそれ以上のオピオイド鎮静薬を含む溶融押出マルチパーティキュレートの組合せを包含しうる。さらに、剤形は、即座治療効果についての多量の即時放出の治療的に有効な剤をも包含しうる。即時放出の治療的な活性剤は、例えば、ゼラチンカプセル内の別個のペレットとして組込まれうるか、または、例えば、ビーズまたは溶融押出マルチパーティキュレートの表面に被覆されうる。本発明の単位剤形は、例えば、制御放出ビーズおよびマトリックスマルチパーティキュレートの組合せをも含んで、所望の効果を達成しうる。本発明の制御放出処方は、摂取され、そして胃液に、そしてその後腸液にさらされるときに、治療的に有効な剤をゆっくりと放出することが好ましい。本発明の溶融押出処方の制御放出プロフィルは、例えば、制御放出材料の量を変化させることにより、他のマトリックス構成物、疎水性材料に比べて可塑剤の量を変化させることにより、追加の成分または賦形剤の封入により、製造の方法を改変されるなどにより変えられうる。本発明の他の実施形態では、溶融押出処方は、その後押出物に添加される治療的に有効な量の封入なしに製造される。このような処方は、典型的には、押出マトリックス材料と一緒に混錬された治療上有効な剤を有し、そしてその後、その混合物は、遅延放出処方を提供するために錠剤化される。このような処方は、例えば、処方に含まれる治療上活性剤が、疎水性材料および/または遅延反応剤材料を軟化させるために必要とされる温度に感受性があるときに、有益でありうる。本発明により使用するのに適した典型的な溶融押出製造システムは、可変速度および一定トルク制御を示す適切な押出装置駆動モータ、開始停止制御および電流計を含む。さらに、製造システムは、押出装置の長さを通して、温度センサー、冷却手段および温度インジケーターを含む温度制御コンソールを含む。さらに、製造システムは、その出口で開口部またはダイを有するシリンダーまたはバレル内に含まれる2つの計測計回転かみ合いスクリューから構成される二重スクリュー押出装置のような押出装置を含む。供給材料は、供給ホッパーを通って入り、そしてスクリューによるバレルを通して移動され、そしてダイを通して、冷却に対処する連続的可動ベルトによるようにその後運搬されるストランドに向けられ、そして押出ロープをマルチパーティキュレートシステムにさせるためにペレット化装置または他の適切なデバイスに向けられる。ペレット化装置は、ローラー、固定ナイフ、回転カッターおよび同等物から構成されうる。適切な装置およびシステムは、ニュージャージー州サザンハッケンサックのシーダブリューブラベンダーインストルメンツ、インク.のようなディストリビューターから利用できる。他の適切な装置は、当業者に明らかである。本発明の別の態様は、押出製品に含まれる空気の量を制御する方法で、上に説明されるとおり溶融押出マルチパーティキュレートの製造に関する。押出物に含まれる量を制御することにより、例えば、マルチパーティキュレート押出物からの治療上活性剤の放出速度は、明らかに変えられうることが、驚くべきことに分かった。特定の実施形態では、押出製品のpH依存性は、同様に変えられうることが、驚くべきことに分かった。したがって、本発明の別の態様で、溶融押出製品は、工程の押出層を通して空気を実質的に押出す手段で製造される。これは、例えば、真空付属物を有するレイズトリッツの押出装置を使用することによって達成されうる。レイズトリッツの押出装置を用いた本発明によって製造される押出マルチパーティキュレートが、様々の物理特性を示す溶融押出製品を提供することが、驚くべきことに分かった。特に、押出物は、例えば、SEM走査電子顕微鏡写真を提供する走査電子顕微鏡を用いて拡大されるときに、実質的に非多孔性である。従来の考えに対比して、このような実質的に非多孔性処方が、真空なしに製造された同じ処方に比べて、治療上有効な剤の早い放出を提供することが分かった。真空下で押出装置を用いて製造されたマルチパーティキュレートのSEMは、非常に平滑であるように見え、そしてマルチパーティキュレートは、真空なしに製造されたマルチパーティキュレートのものよりいっそう強い傾向にある。少なくとも特定の処方で、真空下の押出の使用は、真空なしに製造されたそれの対抗の処方よりいっそうpH依存性である押出されたマルチパーティキュレート製品を提供することが観察された。マトリックスビーズを製造する方法本発明による制御放出の剤形は、マトリックスビーズ処方としても製造されうる。マトリックスビーズは、球体化剤およびヒドロコドンを含む。ヒドロコドンは、重量で約0.01から約99重量までのマトリックスビーズを包含することが好ましい。ヒドロコドンは、約0.1から約50重量までのマトリックスビーズとして包含されることが好ましい。本発明のマトリックスビーズ処方を製造するために使用されうる球体化剤spheronisingagentsは、任意の当業界で知られる球体化剤を含む。セルロース誘導体が好まれ、そして微小結晶性セルロースが、特に好ましい。適切な微小結晶性セルロースは、例えば、アビセルPH101商標、エフエムシーコーポレーションとして販売されている材料である。球体化剤は、重量で約1から約99のマトリックスビーズとして含まれることが好ましい。活性成分および球状化剤に加えて、スフェロイドは、バインダをも含みうる。低粘度水溶性高分子のような適切なバインダは、製薬業界での当業者によく知られている。しかし、ヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロースが好ましい。オピオイド鎮痛薬および球状化剤に加えて、本発明のマトリックスビーズ処方は、上述されるもののような制御放出材料を含みうる。マトリックスビーズ処方中の封入のための好ましい制御放出材料は、アクリル酸およびメタクリル酸重合体または共重合体およびエチルセルロースを含む。処方に存在する場合、制御放出材料は、重量で約1から約80のマトリックスビーズの量で含まれる。制御放出材料は、好ましくは、ビーズからのオピオイド鎮痛薬の制御放出を提供するのに有効な量で、マトリックスビーズ処方に含まれる。バインダ、希釈剤、および同等物のような製薬的加工助剤は、マトリックスビーズ処方に含まれ得る。処方に含まれるこれらの剤の量は、処方により示されるべき所望の効果で変化する。マトリックスビーズは、ここで上に記述されるもののような制御放出材料を含めた制御放出コーティングで上塗りされうる。制御放出のコーティングは、約5から約30までの重量増まで塗布される。使用されるべき制御放出コーティングの量は、マトリックスビーズおよび化合物の組成、および/またはオピオイド鎮痛薬すなわち、ヒドロコドンの物理特性のような多様な因子によって変化する。マトリックスビーズは、一般に、例えば湿式造粒により、オピオイド鎮痛薬と一緒に球状化剤を造粒することによって製造される。その後、顆粒は、マトリックスビーズを生成するために球状化される。その後、マトリックスビーズは、都合により、ここで上に記述されるもののような方法によって、制御放出コーティングで上塗りされる。マトリックスビーズを製造する別の方法は、a少なくとも1種の水溶性ヒドロキシアルキルセルロースおよびオピオイドまたはオピオイド塩を含む顆粒を成形し、b顆粒を含むヒドロキシアルキルセルロースを、少なくとも1種のC12-C36脂肪族アルコールと混合し、そしてc都合により、顆粒を圧縮および成形することによる。好ましくは、顆粒は、水を用いてヒドロキシアルキルセルロース/オピオイドを湿式造粒することによって成形される。本発明の特に好ましい実施形態では、湿式造粒段階の間に添加される水の量は、オピオイドの乾燥重量の1.5および5倍の間、特に1.75および3.5倍の間であるのが好ましい。さらに他の代替の実施形態では、活性成分と一緒の球状化剤は、球状化されて、スフェロイドを形成しうる。微小結晶性セルロースが好ましい。適切な微小結晶性セルロースは、例えば、アビセルPH101商標、エフエムシーコーポレーションとして販売されている材料である。このような実施形態では、活性成分および球状化剤に加えて、スフェロイドは、バインダをも含みうる。低粘度水溶性重合体のような適切なバインダは、製薬業界での当業者によく知られる。しかし、ヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロースが、好まれる。さらにまたは代わりに、スフェロイドは、メタクリル酸-エチルアクリレート共重合体、またはエチルセルロースのような水不溶性重合体、特にアクリル酸重合体、アクリル酸共重合体を含みうる。このような実施形態では、持続的放出コーティングは、一般に、a単独、または脂肪酸アルコールとの混和物でのいずれかのワックス;またはbシェラックまたはゼインのような水不溶性材料を含む。制御放出ビーズ処方1つの特に好ましい実施形態では、経口剤形は、ゼラチンカプセル内に含まれる有効数の制御放出スフェロイドを包む。本発明の別の好ましい実施形態では、制御放出剤形は、制御放出材料を含む制御放出コーティングで被覆される活性成分を含むスフェロイドを包む。語句スフェロイドは、製薬業界で知られており、そして例えば、0.1mmおよび25mmの間、特に0.5mmおよび2mmの間の直径を示す球状の顆粒を意味する。スフェロイドは、好ましくは、水性媒体中で、制御速度でのオピオイドまたは塩の放出を許す制御放出材料で被覆されたフィルムである。フィルムコートは、他の記述された特性と組合せて、上に概説されるインビトロ放出速度例えば、少なくとも約12.5が、1時間後に放出されるを達成するために選択される。本発明の制御放出のコーティング処方は、好ましくは、平滑であり、そして素晴らしく、色素または他のコーティング添加剤を支持する能力のあり、非毒性で、不活性で、そして粘着性なしである、強力な連続フィルムを生じる。コーティング本発明の剤形は、都合により、放出の制御のために、または処方の保護のために適する1つまたはそれ以上のコーティングで被覆されうる。1つの実施形態では、コーティングは、例えば、胃腸液にさらされる場合に、pH依存性またはpH独立性の放出のいずれかを許すために供される。pH独立性コーティングが望まれる場合、コーティングは、環境流動体、例えば胃腸管でのpH変化にもかかわらず、最適な放出を達成するように設計される。他の好ましい実施形態は、患者に対して少なくとも約12時間、および好ましくは24時間までの無痛覚を提供する能力がある吸収プロファイルが、提供されるように、胃腸GI管の所望な領域、例えば胃または小腸にオピオイドを放出するpH依存的コーティングを含む。胃腸管の1つの所望の領域、例えば胃での用量の一部を放出し、そして胃腸管の別の領域、例えば小腸でその用量の残りを放出する組成物を処方することも可能である。pH依存性コーティングを利用する本発明による処方は、それによって未保護が、腸溶性コートに上に被覆され、そして胃で放出される反復作用効果をも与え得る一方で、腸溶性コーティングによって保護される残りは、胃腸管にさらに放出される。本発明によって使用されうるpH依存性であるコーティングは、例えば、シェラック、セルロースアセテートフタレートCAP、ポリビニルアセテートフタレートPVAP、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸エステル共重合体、ゼインおよび同等物のような制御放出材料を含む。別の好ましい実施形態では、本発明は、iアルキルセルロース;iiアクリル酸重合体;またはiiiその混合物から選択される疎水性制御放出材料で被覆されたオピオイドを包含する固形の制御放出剤形に関する。コーティングは、有機または水性溶液または分散物の形態で塗布されうる。特定の好ましい実施形態では、制御放出コーティングは、疎水性制御放出材料の水性分散物から誘導される。その後、オピオイド類例えば、錠剤コアまたは不活性の製薬ビーズまたはスフェロイドを含有する被覆基質は、基質が安定な溶解を提供する終点に達するまで、硬化される。硬化終点は、硬化直後の剤形の溶解プロファイル曲線を、例えば40°Cの温度および75の相対湿度での少なくとも1ヶ月の促進された保存条件にさらされた後の剤形の溶解プロファイル曲線と比較することによって決定されうる。これらの処方は、本発明の譲受人に譲渡され、そして参照してここに組込まれる米国特許第5,273,760号および第5,286,493号で詳細に説明される。本発明によって使用されうる制御放出の処方およびコーティングの他の例としては、参照してここに組込まれる米国特許第5,324,351号;第5,356,467号、および第5,472,712号が挙げられる。好ましい実施形態では、制御放出のコーティングは、ここで下に記述されるもののような可塑剤を含む。特定の実施形態では、制御放出処方を得るために、アルキルセルロースまたはアクリル酸重合体の十分量の水性分散物と共にオピオイド鎮痛薬を含む基質に上塗りして、約2から約50、例えば約2から約25までの重量増を得ることが必要である。上塗りコートは、多かれ少なかれ、例えば、治療的な活性剤の物理特性および所望の放出速度、水性分散物における可塑剤の封入および同じものの組込みの手段による。アルキルセルロース重合体アルキルセルロースを含めたセルロース性材料および重合体は、本発明による基質、例えばビーズ、錠剤などを被覆するのによく適合した制御放出材料である。習熟者は、他のセルロースおよび/またはアルキルセルロース重合体が、本発明による疎水性コーティングの全部または一部として、単独で、または任意の組合せで容易に使用されうることを認識するが、実施例の方法によって簡単に、1つの好ましいアルキルセルロース性重合体は、エチルセルロースである。エチルセルロースの1つの商用的に利用できる水性分散物は、アクアコート登録商標;Aquacoatエフエムシーコープ、米国ペンシルベニア州フィラデルフィアである。アクアコート登録商標は、水混和しない有機溶媒でのエチルセルロースを溶解し、そしてその後、それを界面活性剤および安定化剤の存在下で水中に乳化させることによって製造される。ミクロンより小さい小滴を生じるための均質化の後、有機溶媒を、真空で蒸散させて、偽ラテックスを形成する。可塑剤は、製造相の間じゅう、偽ラテックスに組込まれない。したがって、コーティングと同じものを使用する前に、アクアコート登録商標を、使用する前に適切な可塑剤と最終的に混合することが必要である。エチルセルロースの別の水性分散物は、シュアレーズ登録商標;Sureleaseカラーコン、インク、米国ペンシルベニア州ウエストポイントとして市販で入手できる。この製品は、製造工程の間に可塑剤を分散物に組込むことによって製造される。ホットメルトの重合体、可塑剤ジブチルセバケート、および安定化剤オレイン酸は、均質な混合物として製造され、そしてそれは、その後、アルカリ性溶液で希釈されて、基質上に直接塗布されうる水性分散物を得る。アクリル酸重合体本発明の他の好ましい実施形態では、制御放出コーティングを含む制御放出材料は、製薬上許容しうるアクリル酸重合体であり、そしてそれに限定されないが、アクリル酸およびメタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリメチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレート共重合体、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリメタクリル酸無水物、およびグリジジルメタクリレート共重合体が挙げられる。特定の好ましい実施形態では、アクリル酸重合体は、1種またはそれ以上のアンモニオメタクリレート共重合体から構成される。アンモニオメタクリレート共重合体は、当業界でよく知られており、そして低含有量の四級アンモニウム基を示すアクリル酸およびメタクリル酸エステルの十分に重合化した共重合体としてNFXVIIで記述されている。所望の溶解プロファイルを得るために、様々のモル比の四級アンモニア基のような様々の物理的特性を示す2つまたはそれ以上のアンモニオメタクリレート共重合体を、天然のメトアクリル酸エステルに組込むことが必要でありうる。特定のメタクリル酸エステル型重合体は、本発明によって使用されうるpH依存性コーティングを製造するために有用である。例えば、ロームテク、インク.からオイドラギッド登録商標;Eudragitとして商用的に入手できる、メタクリル酸共重合体または重合性メタクリレートとしても知られるジエチルアミノエチルメタクリレートおよび他の天然のメタクリル酸エステルから合成される共重合体のファミリーがある。幾らかの異なる型のオイドラギッド登録商標がある。例えば、オイドラギッドEは、酸性媒体で膨張および溶解するメタクリル酸共重合体の例である。オイドラギッドLは、約pH<5.7で膨張せず、そして約pH>6で溶解性であるメタクリル酸共重合体の例である。オイドラギッドSは、約pH<6.5で膨張せず、そして約pH>7で溶解性であるメタクリル酸共重合体の例である。オイドラギッドRLおよびオイドラギッドRSは、水膨張性であり、そしてこれらの重合体によって吸収される水の量は、pH依存性であるが、しかし、オイドラギッドRLおよびオイドラギッドRSで被覆された剤形は、pH独立性である。特定の好ましい実施形態では、アクリル酸コーティングは、それぞれ、商標名オイドラギッド登録商標RL30DおよびオイドラギッドRS30Dの下でロームファルマから商用的に入手可能な2つのアクリル酸樹脂ラッカーの混合物を包含する。オイドラギッド登録商標RL30Dおよびオイドラギッド登録商標RS30Dは、低い含有量の四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルの共重合体であり、アンモニウム基対残りの中性メトアクリル酸エスエルのモル比は、オイドラギッド登録商標RL30Dで1:20であり、そしてオイドラギッド登録商標RS30Dで1:40である。平均分子量は、約150,000である。コード認識RL非常に透過性およびRS低い透過性は、これらの剤の透過性特性に該当する。オイドラギッド登録商標RL/RS混合物は、水に、そして消化性流動体で不溶性である。しかし、同じものから形成されるコーティングは、膨張性であり、そして水性溶液および消化性流動体で透過性である。本発明のオイドラギッド登録商標RL/RS分散物は、所望の溶解プロファイルを示す最終的に制御放出処方を得るために、任意の所望の比で一緒に混合されうる。望まれる制御放出の処方は、例えば、100オイドラギッド登録商標RL、50オイドラギッド登録商標RL、および50オイドラギッド登録商標RSおよび10オイドラギッド登録商標RL:オイドラギッド登録商標90RSから誘導される遅延反応剤コーティングから得られうる。もちろん、当業者は、例えばオイドラギッド登録商標Lのような他のアクリル酸重合体も使用されうることを認識する。可塑剤コーティングが、疎水性制御放出材料の水性分散物を包含する本発明の実施形態では、疎水性材料の水性分散物中の有効量の可塑剤の封入は、さらに、制御放出コーティングの物理的特性を改善する。例えば、エチルセルロースが、比較的高いガラス遷移温度を示し、そして正常なコーティング条件下で柔軟性フィルムを形成しないので、コーティング材料と同じものを使用する前に、可塑剤を、制御放出コーティングを含有するエチルセルロースコーティングに組込むことが好ましい。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成剤の濃度、例えば、最もしばしば、約1から約50重量パーセントまでのフィルム形成剤に基づく。しかし、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液および使用の方法を用いた注意深い実験の後にのみ適切に決定されうる。他の水不溶性可塑剤アセチレート化モノグリセリド、フタレートエステル、ヒマシ油などが、使用されうる可能性があるが、エチルセルロースについての適切な可塑剤の例は、ビブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、およびトリアセチンのような水不溶性可塑剤が挙げられる。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性分散物についての特に好ましい可塑剤である。本発明のアクリル酸重合体についての適切な可塑剤の例としては、それに限定されないが、トリエチルシトレートNFXVI、トリブチルシトレート、ジブチルフタレート、および可能性のある1,2-プロピレングリコールのようなクエン酸エステルが挙げられる。登録商標オイドラギッドRL/RSラッカー溶液のようなアクリル酸フィルムから形成されるフィルムの弾性を増強するために適切であると立証された他の可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジメチルフタレート、ヒマシ油およびトリアセチンが挙げられる。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性分散物についての特に好ましい可塑剤である。制御放出コーティングに対しての少量のタルクの添加は、加工の間に粘着する水性分散物の傾向を減少し、そして艶出剤として作用することがさらに分かった。被覆ビーズ処方の製造疎水性材料の水性分散物は、基質例えば、ヌパリエル18/20ビーズのような不活性の製薬的ビーズを被覆するために使用される場合、その後、複数の結果物で安定化された固形制御放出ビーズは、摂取され、そして胃液または溶解媒体のような環境流動体によって接触されたときに、有効な制御放出用量を提供するのに十分な量でゼラチンカプセルに注がれうる。本発明の安定化された制御放出ビーズ処方は、例えば、摂取され、そして胃液に、そしてその後小腸液にさらされたときに、オピオイド鎮痛薬をゆっくりと放出する。本発明の処方の制御放出プロファイルは、例えば、疎水性制御放出材料の水性分散物を用いた上塗りの量を変化させることによって変えられ得て、そして疎水性制御放出材料に関して可塑剤の量を変化させることによって、追加の成分または賦形剤の封入によって、製造の方法を変えることによってなど、可塑剤が、疎水性制御放出材料の水性分散物に添加される手段を変えうる。最終的製品の溶解プロファイルは、例えば、制御放出コーティングの厚みを増加または減少させることによって、改質もされうる。治療上活性剤で被覆された基質は、例えば、治療上活性剤を水に溶解させる、そしてその後、ウスター挿入物を用いて、溶液を、ヌパリエル18/20ビーズのような基質上に噴霧することによって製造される。都合により、追加の成分は、オピオイドのビーズへの結合を助成し、および/または溶液を着色するなどのためにビーズを被覆する前にも添加される。例えば、着色剤例えば、オパドライ登録商標;Opadry、カラーコン、インク.から商用的に入手可能なと共に、またはなしに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを含む製品は、溶液に添加され得て、そして溶液は、同じものを基質上に使用する前に例えば、約1時間混合されうる。その後、結果物である被覆基質は、都合により、バリヤ剤で上塗りされて、疎水性制御放出コーティングから治療上活性剤を分離しうる。適切なバリヤ剤の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含するものである。しかし、当業界で知られる任意のフィルム形成剤が使用されうる。バリヤ剤は、最終製品の溶解速度に影響しないことが好ましい。その後、基質は、疎水性制御放出材料の水性分散物で上塗りされうる。疎水性制御放出材料の水性分散物は、好ましくは、さらに、トリエチルシトレートのような有効量の可塑剤を含む。アクアコート登録商標またはシュアレーズ登録商標のような予備処方されたエチルセルロースの水性分散物が、使用されうる。登録商標シュアレーズが使用される場合、可塑剤を別個に添加することは、必要でない。代わりに、オイドラギッド登録商標のようなアクリル酸重合体の予備処方された水性分散物が、使用されうる。本発明のコーティング溶液は、フィルム形成剤に加えて、可塑剤および溶媒システムすなわち、水、優雅さを提供し、そして製品差別化を生じる着色剤を含有することが好ましい。色は、疎水性材料の水性分散物の代わりに、またはそれに加えて、治療上活性剤の溶液に添加されうる。例えば、色は、せん断を示す色を、水溶性重合体溶液に添加し、そしてその後、可塑化されたアクアコート登録商標に対して低せん断を用いることによって、アルコールまたはプロピレングリコール基本の色分散物、挽かれたアルミニウムレーキおよび二酸化チタンのような懸濁化剤の使用を介して、アクアコート登録商標に添加されうる。代わりに、色を本発明の処方に供する任意の適切な方法が使用されうる。アクリル酸重合体の水性分散物が使用されるときに、色を処方に供するための適切な成分は、二酸化チタンおよび酸化鉄色素のような色素を含む。しかし、色素の組込みは、コーティングの阻止効果を増大しうる。疎水性制御放出材料の可塑化水性分散物は、当業界で知られる任意の適切な噴霧装置を使用して噴霧することによって、治療上活性剤を含む基質上に塗布されうる。好ましい方法では、底面から注入される空気ジェットが、コア材料を流動化し、そして乾燥を有効にする一方で、アクリル酸重合体コーティングが噴霧されるウスター流動床システムが使用される。前記被覆基質が、水性溶液、例えば胃液にさらされるときに、上記治療上活性剤の予備測定された制御放出を得るために十分量の疎水性材料の水性分散物が、使用されることが好ましく、そして可塑剤などの組込みの手段として、治療上活性剤の物理的特性を考慮する。疎水性制御放出材料で被覆した後、登録商標オパドライのようなフィルム形成剤の別の上塗りは、都合により、ビーズに塗布される。この上塗りは、ビーズの凝集を実質的に減少させるために、ともかく供給される。本発明の制御放出処方からの治療上活性剤の放出は、1種またはそれ以上の放出改質剤の添加により、またはコーティングを通して1種またはそれ以上の放出経路を提供することによって、さらに影響され、すなわち、所望の速度に調節されうる。疎水性制御放出材料対水溶性材料の比は、他の因子の中でも、要求された放出速度および選択された材料の溶解性特徴によって測定される。多孔形成剤として機能する放出改質剤は、有機または無機であり得て、そして使用の環境にあるコーティングから溶解、抽出または浸出されうる材料を含む。多孔形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような1種またはそれ以上の親水性材料を包含しうる。本発明の制御放出コーティングは、スターチおよびゴムのような浸食促進剤も含みうる。本発明の制御放出コーティングは、カルボネート基が、重合鎖に再び生じるカルボン酸の線状ポリエステルから構成されるポリカーボネートのような使用の環境での微小多孔性板を作成するのに有用な材料をも含みうる。放出改質剤は、半透過性重合体をも包含しうる。特定の好ましい実施形態では、放出改質剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、金属ステアレート、および前述のもののいずれかの混合物から選択される。本発明の制御放出コーティングは、少なくとも1種の放出通路、オリフィスまたは同等物を包含する出口手段をも含みうる。放出通路は、米国特許第3,845,770号;第3,916,889号;第4,063,064号;および第4,088,864号に開示されるもののような方法によって形成され得て、そしてその全ては、参照してここに組込まれうる。放出通路は、丸型、三角、四角、長円形、不均整などのような任意の形状を示しうる。約24時間投与のために適する制御放出ビーズ処方を生じる別の方法は、粉末積層を介することである。本発明の譲受人に譲渡され、そしてそれの全体で参照してここに組込まれた米国特許第5,411,745号は、基本的に触知できない水性のラクトースから構成される加工助剤を利用する粉末積層技術を介して製造される24時間モルフィン処方の製造を教示する。粉末積層ビーズは、水性バインダ溶液を、不活性ビーズに噴霧して、粘着性表面を提供し、そして粘着性ビーズ上に、硫酸モルフィンおよび触知できない水性ラクトースの均質混合物である粉末を噴霧することにより製造される。その後、ビーズは、乾燥され、そしてここで上に記述されるもののような疎水性材料で被覆して、最終処方が、環境流動体にさらされるときに、薬剤の所望の放出を得る。その後、適切な量の制御放出ビーズが、封入されて、約12時間、モルフィンの有効な血漿中濃度を提供する最終剤形を提供する。以下の実施例は、本発明の種々の態様を示す。それらは、あらゆる手段であればどれでも、請求項を制限すると解釈されることは意図されない。実施例1ヒドロコドン持続的放出錠剤を、下の表1で説明される処方で製造された。以下の手段により:1.遅延反応剤分散:ライトニンの混合装置を用いてオイドラギッドRS30Dおよびトリアセチンを混錬する。2.ステアリルアルコールを溶融させる。3.流動床造粒装置を用いて、ヒドロコドンビタートレート、噴霧乾燥ラクトース、およびポビドンにおける噴霧遅延反応剤で分散する。4.15分間、または一定重量までのステンレス鋼のトレイ上での乾燥バッチ。5.ホーバートの混合装置を用いて、溶融ステアリルアルコールを、バッチに組込む。6.30分間、ステンレス鋼のトレイ上で顆粒を乾式ワックス掛けするか、または造粒の温度は、35°C以下に達する。7.コミルを通して冷却された顆粒を挽く。8.ホーバート混合装置を用いて、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを顆粒に注入する。9.錠剤プレスを使用して、顆粒を錠剤に圧縮する。その後、錠剤は、以下の手段を用いて、溶解dissolutionについて試験した。1.装置:米国薬局方USPの方法Iバスケット、100rpm。2.媒体:55分間の700mlのSGF、その後、酵素なしの900mlのSIF3.サンプル採取時間:1、2、4、8および12時間。4.解析:高速液体クロマトグラフィー。溶解パラメータは、下の表2で説明される:その後、CmaxおよびTmaxが、実施例1について得られ、そして生物利用性研究での即時放出対照標準は、下の表3に説明されるとおり、即時放出処方ロルタブ7.5mg×2として投与されたヒドロコドン15mgを、健全なヒト対象における上記CR処方と比較する。実施例2ヒドロコドン持続的放出錠剤を、下の表4に説明された処方で製造した。実施例1の手段による。その後、溶解パラメータを、実施例1の手段を用いて得た。結果は、下の表5に説明される。実施例3ヒドロコドン持続的放出カプセルを、下の表6に説明された処方で製造した。以下の手段により:1.ホーバートの混合装置を用いて、ステアリルアルコール、オイドラギッドEudragitRLPO、ヒドロコドンビタートレート、およびオイドラギッドEudragitRSPOを混錬粉砕した。2.以下の条件下で、粉末供給装置、溶融押出装置6×1mmダイヘッドを具備した、コンベヤー、レーザーマイク、およびペレタイザーを用いて造粒物を押出す。領域110°C領域220°C領域3120°C領域4120°C領域5120°C領域6120°C領域795°C領域895°CMGA120°Cダイ117°C粉末供給速度-40g/分;スクリュー速度-185rpm;真空-980ミリバール押出物の直径が1mmであるような-コンベヤーペレットが、長さ1mmまでに切断されるような-ペレタイザー3.16番メッシュおよび20番メッシュスクリーンを用いてペレットをスクリーニングする。16番メッシュスクリーンを通過し、そして20番メッシュスクリーンに保有される材料を収集する。4.ペレットでサイズ2番の透明なゼラチンカプセルを充填する。範囲:NLT114mgおよびNMT126mg。その後、溶解パラメータは、実施例1の手段を用いて得られた。結果は、下の表7で説明される。実施例4オキシコドン持続的放出錠剤を、下の表8に説明された処方で製造した。以下の手段により:1.造粒:オキシコドンHCl上にオイドラギッド/トリアセチン分散物を噴霧し、流動床造粒装置を用いて、乾燥ラクトースおよびポビドンを噴霧する。2.破砕:顆粒を放出し、そしてミルに通す。3.ワックスがけ:ステアリルアルコールを溶融させ、そして混合装置を用いて、破砕した顆粒に加える。冷却させる。4.破砕:冷却した顆粒をミルに通す。5.潤滑:混合装置を用いて、タルクおよびステアリン酸マグネシウムで顆粒を潤滑させる。6.圧縮:錠剤プレスを用いて、顆粒を錠剤に圧縮する。7.フィルムコーティング:水性フィルムコートを錠剤に塗布する。その後、錠剤を、以下の手段を用いて、溶解について試験した。1.装置:米国薬局方の方法IIパドル、150rpm。2.媒体:第一の時間、700mlのSGF、その後、リン酸緩衝液でpH7.5まで900mlになる。3.サンプル採取時間:1、2、4、8、12、18および24時間。4.解析:高速液体クロマトグラフィー。溶解パラメータは、下の表9で説明される:その後、CmaxおよびTmaxが、実施例4について得られ、そして生物利用性研究での即時放出対照標準は、下の表10に説明されるとおりである。実施例5モルフィン持続的放出錠剤は、下の表11で説明される処方で製造された。以下の手段により:1.造粒:硫酸モルフィンに水を添加し、混合装置中で乾燥ラクトースおよびヒドロキシエチルセルロースを噴霧し、流動床造粒装置を用いて乾燥させる。2.スクリーニング:顆粒を放出し、そしてシーブを通過させる。3.ワックスがけ:セトステアリルアルコールを溶融させ、そして混合装置を用いて、破砕した顆粒に加える。冷却させる。4.スクリーニング:冷却した顆粒をシーブに通す。5.潤滑:混合装置を用いて、タルクおよびステアリン酸マグネシウムで顆粒を潤滑させる。6.圧縮:錠剤プレスを用いて、顆粒を錠剤に圧縮する。7.フィルムコーティング:水性フィルムコートを錠剤に塗布する。その後、錠剤を、以下の手段を用いて、溶解について試験した:1.装置:米国薬局方の方法Iバスケット、50rpm。2.媒体:37°C、900mlの精製水。3.サンプル採取時間:1、2、4および6時間。4.解析:UV検出、285nmおよび305nm、5cmセルを用いた2点法。溶解パラメータは、下の表12で説明される。その後、CmaxおよびTmaxが、実施例5について得られ、そして生物利用性研究での即時放出対照標準は、下の表13に説明されるとおりである。実施例6実施例1、実施例4および実施例5の薬理学的パラメータを、互いに比較した。実施例1のヒドロコドンHCl制御放出錠剤の溶解が、実施例4の制御放出オキシコドン錠剤および実施例5の硫酸モルフィン制御放出錠剤の溶解に類似していてさえ、ヒドロコドン処方についてのIRに対するCRのCmax比は、38であるのに対して、オキシコドン錠剤およびモルフィン錠剤は、50を越えている。比較結果は、下の表14に説明される。実施例7実施例1、絶食中の正常な自発参加者での実施例2、実施例3の制御放出ヒドロコドン処方と、2つの即時放出ヒドロコドンビタートレート7.5mg/アセトアミノフェン500mg錠剤IR実施例の単回用量、4回治療、開放ラベル、薬理学的比較が行われた。これらの処方のついての血漿濃度は、下の表15~18に説明される。薬理学的パラメータは、下の表19で説明される。aAUC0、最後およびCmaxについての幾何学的手段およびTmax、W50、T1/2absおよびT1/2elimについての計算手段。b比および90Clは、最少の平方手段に基づく。c比:最少平方手段に基づいて、試験手段/対照手段×100。実施例8ヒドロコドン持続的放出錠剤は、下の表20に説明される処方で製造された。1加工の間に蒸散させ、そして最終製品の一部でない。以下の手段により:1.破砕:ステアリルアルコールのフレークをミルに通す。2.混錬:適切なブレンダーで、ヒドロコドンビタートレート、二塩基性リン酸カルシウム、グリシジルベヘナート、ステアリルアルコールおよび微小結晶性セルロースを混合する。3.押出し:上昇温度で、混錬材料を、二重スクリュー押出装置に継続的に供給して、押出物を軟化および成形する。4.冷却:押出物をコンベヤーで冷却させる。5.破砕:冷却した押出物をミルに通して、適切な粒子サイズの顆粒を得る。6.混錬:破砕された押出物を、ステアリン酸マグネシウムと混錬させる。7.圧縮:錠剤プレスを用いて、結果物である顆粒を圧縮する。8.コーティング:精製水中のオパドライを分散させ、そしてそれを錠剤コアに塗布することによって、フィルムコーティング溶液を製造する。その後、錠剤を、以下の手段を用いて、溶解について試験した:1.装置:米国薬局方の方法Iバスケット、100rpm。2.媒体:最初の55分間、700mlSGF酵素なし、その後、リン酸緩衝液でpH7.5まで900mlになる。3.サンプル採取時間:1、2、4、8および12時間。4.解析:高速液体クロマトグラフィー。溶解パラメータは、下の表21で説明される:実施例9給食および絶食にある15mgヒドロコドン制御放出錠剤実施例8の、15mgヒドロコドン即時放出2×7.5mg錠剤の単回用量の3法交差3waycrossoverの薬理学的比較研究は、絶食した正常な自主参加者における2つのQ6H用量に付与された。その後、CmaxおよびTmaxが、実施例8について得られ、そして生物利用性研究での即時放出対照標準は、下の表22および23に説明されるとおりである。"