"本願明細書に記載された発明。発明の要旨本発明の化合物およびその薬学的組成物が、カスパーゼおよび細胞アポトーシスのインヒビターとして有効であることが今では見出されている。これらの化合物は、一般式I:を有し、ここでR1は水素、CN、CHN2、R、または-CH2Yであり;Rは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり;Yは、電気陰性脱離基、または-OR、-SR、-OC=OR、もしくは-OPOR8R9であり;R8およびR9は、独立してRまたはORから選択され;R2は、CO2H、CH2CO2H、またはエステル、アミド、もしくはその等配電子体であり;R3は、水素またはC1~6直鎖アルキルもしくはC1~6分岐鎖アルキルであり;A環は、0~2の二重結合を含み、そして0~3個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5~7員環に必要に応じて縮合しており;A環中のX1およびX3は、独立して窒素または炭素から選択され、そしてX2は、原子価結合、酸素、イオウ、窒素または炭素から選択され、ここで適切な原子価を有する任意のXが置換基を有し得;A環存在する場合、縮合環を含む中の適切な原子価を有する各炭素は、独立して、水素、ハロ、R、OR、SR、OH、NO2、CN、NH2、NHR、NR2、NHCOR、NHCONHR、NHCONR2、NRCOR、NHCO2R、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SOR、SO2NHR、NHSO2R、=O、=S、=NNHR、=NNR2、=N-OR、=NNHCOR、=NNHCO2R、=NNHSO2R、または=NRで置換され;A環中の各置換可能な窒素は、水素、R、COR、SO2R、またはCO2Rで置換され;但し、X3が炭素の場合、X3上の置換基は、窒素以外の原子に結合され;そしてさらに但し、A環中の少なくとも1つのXは、窒素である。本発明の化合物は、アポトーシスの細胞モデルにおいて良好な有効性を有する、ある範囲のカスパーゼ標的にわたって、強力な阻害特性を有する。さらに、これらの化合物は、改善された細胞浸透性および薬物動態特性、ならびに、その有効性の結果として、カスパーゼが関与する疾患に対する改善された有効性を有する。例えば、本願発明は以下の項目を提供する。項目1式I:の化合物であって、ここでR1は水素、CN、CHN2、R、または-CH2Yであり;Rは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり;Yは、電気陰性脱離基、または-OR、-SR、-OC=OR、もしくは-OPOR8R9であり;R8およびR9は、独立してRまたはORから選択され;R2は、CO2H、CH2CO2H、またはエステル、アミド、もしくはその等配電子体であり;R3は、水素またはC1~6直鎖アルキルもしくはC1~6分岐鎖アルキルであり;A環は、0~2の二重結合を含み、そして必要に応じて、0~3個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5~7員環に縮合され;A環中のX1およびX3は、独立して窒素または炭素から選択され、そしてX2は、原子価結合、酸素、イオウ、窒素または炭素から選択され、ここで適切な原子価を有する任意のXが置換基を有し得;A環存在する場合、縮合環を含む中の適切な原子価を有する各炭素は、独立して、水素、ハロ、R、OR、SR、OH、NO2、CN、NH2、NHR、NR2、NHCOR、NHCONHR、NHCONR2、NRCOR、NHCO2R、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SOR、SO2NHR、NHSO2R、=O、=S、=NNHR、=NNR2、=N-OR、=NNHCOR、=NNHCO2R、=NNHSO2R、または=NRで置換され;A環中の各置換可能な窒素は、水素、R、COR、SO2R、またはCO2Rで置換され;但し、X3が炭素の場合、X3上の置換基は、窒素以外の原子に結合され;但し、A環中の少なくとも1つのXは、窒素である、化合物。項目2R2が、CO2Hまたはエステル、アミド、もしくはカルボン酸等配電子体である、項目1に記載の化合物。項目3R1がCH2Yであり、そしてYがF、OR、SR、または-OC=ORである、項目2に記載の化合物。項目4R3が水素またはC1~3アルキルである、項目3に記載の化合物。項目5以下の式IA:の化合物であって、ここで、R1は、水素、CN、CHN2、R、-CH2Yであり;Rは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり;Yは、電気陰性脱離基、または-OR、-SR、-OC=OR、もしくは-OPOR8R9であり;R8およびR9は、それぞれ独立してRまたはORから選択され;R2は、CO2H、CH2CO2H、またはエステル、アミド、もしくはその等配電子体であり;R3は、水素またはC1~6直鎖アルキルもしくはC1~6分岐鎖アルキルであり;R4~R6のそれぞれは、独立して水素、ハロ、R、OR、SR、アリール、置換アリール、OH、NO2、CN、NH2、NHR、NR2、NHCOR、NHCONHR、NHCONR2、NRCOR、NHCO2R、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SOR、SO2NHR、またはNHSO2Rから選択され;そしてR7は、水素、ハロ、R、OR、SR、アリール、置換アリール、OH、CN、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SOR、またはSO2NHRから選択される、化合物。項目6項目5に記載の化合物であって、ここでR1はCH2Yであり、そしてYはF、-OR、-SR、または-OC=ORであり;R2は、CO2Hまたはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり;R3は、水素またはC1~3アルキルであり;R4~R6のそれぞれは、独立して水素、R、フェニルまたは置換フェニルから選択され;そしてR7は、水素、R,フェニルまたは置換フェニルである、化合物。項目7以下の式IB:の化合物であって、ここで、R1は、水素、CN、CHN2、R、-CH2Yであり;Rは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり;Yは、電気陰性脱離基、または=OR、-SR、-OC=OR、もしくは-OPOR8R9であり;R8およびR9は、それぞれ独立してRまたはORから選択され;R2は、CO2H、CH2CO2H、またはエステル、アミド、もしくはその等配電子体であり;R3は、水素またはC1~6直鎖アルキルもしくはC1~6分岐鎖アルキルであり;R6は、水素、ハロ、R、OR、SR、アリール、置換アリール、OH、NO2、CN、NH2、NHR、NR2、NHCOR、NHCONHR、NHCONR2、NRCOR、NHCO2R、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SOR、SO2NHR、またはNHSO2Rから選択され;そしてR7は、水素、ハロ、R、OR、SR、アリール、置換アリール、OH、CN、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SOR、またはSO2NHRから選択される、化合物。項目8項目7に記載の化合物であって、ここでR1は、CH2Yであり、そしてYはF、-OR、-SR、または-OC=ORであり;R2は、CO2Hまたはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり;R3は、水素またはC1~3アルキルであり、R6およびR7はそれぞれ水素である、化合物。項目9以下の式IC:の化合物であって、ここで、R1は、水素、CN、CHN2、R、-CH2Yであり;Rは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり;Yは、電気陰性脱離基、または-OR、-SR、-OC=OR、もしくは-OPOR8R9であり;R8およびR9は、独立してRまたはORから選択され;R2は、CO2H、CH2CO2H、またはエステル、アミド、もしくはその等配電子体であり;R3は、水素またはC1~6直鎖アルキルもしくはC1~6分岐鎖アルキルであり;R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、R、OR、SR、アリール、置換アリール、OH、NO2、CN、NH2、NHR、NR2、NHCOR、NHCONHR、NHCONR2、NRCOR、NHCO2R、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SOR、SO2NHR、NHSO2R、=O、=S、=NNHR、=NNR2、=N-OR、=NNHCOR、=NNHCO2R、=NNHSO2R、または=NRから選択され;但し:iR2がCOOHであり、X2がCHであり、かつR1がCH2Yである場合、Yは-OC=ORではなく;iiR2がCOOHであり、X2がCHであり、R3がHであり、かつR1がRである場合、Rは-CH2NHSO2-アルキルまたは-CH2NHSO2-シクロアルキルではない、化合物。項目10項目9に記載の化合物であって、ここでR1は、CH2Yであり、そしてYはF、-OR、-SR、または-OC=ORであり;R2は、CO2Hまたはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり;R3は、水素またはC1~3アルキルであり;R4は水素であり;そしてX2が窒素または炭素である場合、R5は水素である、化合物。項目11以下の式ID:ここでR1は水素、CN、CHN2、R、または-CH2Yであり;Rは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり;Yは、電気陰性脱離基、または-OR、-SR、-OC=OR、もしくは-OPOR8R9であり;R8およびR9は、独立してRまたはORから選択され;R2は、CO2H、CH2CO2H、またはエステル、アミド、もしくはその等配電子体であり;R3は、水素またはC1~6直鎖アルキルもしくはC1~6分岐鎖アルキルであり;R4は、独立して、水素、ハロ、R、OR、SR、アリール、置換アリール、OH、NO2、CN、NH2、NHR、NR2、NHCOR、NHCONHR、NHCONR2、NRCOR、NHCO2R、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SOR、SO2NHR、またはNHSO2Rから選択され;R7は、水素、ハロ、R、OR、SR、アリール、置換アリール、OH、CN、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SOR、またはSO2NHRから選択される、化合物。項目12項目11に記載の化合物であって、ここで、R1はCH2Yであり、そてYは、F、-OR、-SR、または-OC=ORであり;R2は、CO2Hまたはエテル、アミドもしくはその等配電子体であり;R3は水素またはC1~3アルキルであり;Rは水素でありそしてR7はアラルキルである、化合物。項目13以下の式IE:ここでR1は水素、CN、CHN2、R、または-CH2Yであり;Rは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり;Yは、電気陰性脱離基、または-OR、-SR、-OC=OR、もしくは-OPOR8R9であり;R8およびR9は、独立してRまたはORから選択され;R2は、CO2H、CH2CO2H、またはエステル、もしくはその等配電子体であり;R3は、水素またはC1~6直鎖アルキルもしくはC1~6分岐鎖アルキルであり;X2は、原子価結合、酸素、イオウ、窒素または炭素から選択され;R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、R、OR、SR、アリール、置換アリール、OH、NO2、CN、NH2、NHR、NR2、NHCOR、NHCONHR、NHCONR2、NRCOR、NHCO2R、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SOR、SO2NHR、またはNHSO2Rから選択され;縮合環は、芳香族複素環式環または非芳香族複素環式環である、化合物。項目14項目13に記載の化合物であって、ここでR1は、CH2YでありそしてYは、F、-OR、-SR、-OC=ORであり、R2は、CO2Hまたはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり、R3は、HまたはC1~3アルキルであり、そして前記縮合環は、1つの環へテロ原子を有する5員環または6員環の複素環である、化合物。項目15以下の式IF:の化合物であって、ここでR1は水素、CN、CHN2、R、または-CH2Yであり;Rは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり;Yは、電気陰性脱離基、または-OR、-SR、-OC=OR、もしくは-OPOR8R9であり;R8およびR9は、独立してRまたはORから選択され;R2は、CO2H、CH2CO2H、またはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり;R3は、水素またはC1~6直鎖アルキルもしくはC1~6分岐鎖アルキルであり;R4は、独立して、水素、ハロ、R、OR、SR、アリール、置換アリール、OH、NO2、CN、NH2、NHR、NR2、NHCOR、NHCONHR、NHCONR2、NRCOR、NHCO2R、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SOR、SO2NHR、またはNHSO2Rから選択される、化合物。項目16R1は、CH2YでありかつYは、F、-OR、-SR、または-OC=ORであり;R2は、CO2Hまたはエステル、アミドもしくその等配電子体であり;R3は、水素またはC1~3アルキルであり;そしてR4は、H2または=Oである、項目15に記載の化合物。項目17以下の式IG:の化合物であって、ここでR1は水素、CN、CHN2、R、または-CH2Yであり;Rは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり;Yは、電気陰性脱離基、または-OR、-SR、-OC=OR、もしくは-OPOR8R9であり;R8およびR9は、独立してRまたはORから選択され;R2は、CO2H、CH2CO2H、またはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり;R3は、水素またはC1~6直鎖アルキルもしくはC1~6分岐鎖アルキルであり;R4およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロ、R、OR、SR、アリール、置換アリール、OH、NO2、CN、NH2、NHR、NR2、NHCOR、NHCONHR、NHCONR2、NRCOR、NHCONHR、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SOR、SO2NHR、またはNHSO2Rから選択され;そしてR7は、水素、ハロ、R、OR、SR、アリール、置換アリール、OH、CN、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SOR、またはSO2NHRから選択される、化合物。項目18R1は、CH2YでありかつYは、F、-OR、-SR、または-OC=ORであり;R2は、CO2Hまたはエステル、アミドもしくはその等配電子体であり;R3は、水素またはC1~3アルキルであり;そしてR4、R6およびR7は、それぞれ水素である、項目17に記載の化合物。項目19以下の表1~6:のいずれかに列挙される化合物から選択される、化合物。項目20a項目1~19のいずれか1項に記載の化合物;およびb薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル、を含む薬学的組成物。項目21患者において、以下:IL-1媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨破壊的障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連する疾患、過剰食事性アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、網膜障害、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵臓炎、ぜん息、成人呼吸促進症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少、活動性慢性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、対宿主性移植片病、器官移植拒絶、熱傷後器官アポトーシス、骨粗しょう症、白血病および関連障害、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、セプシス、敗血症性ショック、熱傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオン病、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急性心臓病および慢性心臓病、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植片、棘筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、HIV関連脳炎、加齢、脱毛症、発作に起因する神経学的損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、B型肝炎、C型肝炎、G型肝炎、黄熱病、デング熱、または日本脳炎、肝臓疾患の種々の形態、腎疾患、多発性嚢胞腎病、H.ピロリ関連胃および十二指腸潰瘍、HIV感染、結核、髄膜炎、から選択される疾患を処置または予防するための方法であって、該方法は、該患者に項目1~19のいずれか1項に記載の化合物または項目20に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。項目22項目21に記載の方法であって、ここで前記疾患が、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨破壊的障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連する疾患、過剰食事性アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、炎症性腹膜炎、糸球体腎炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少、活動性慢性肝炎、瘢痕、対宿主性移植片病、器官移植拒絶、熱傷後器官アポトーシス、骨粗しょう症、白血病および関連障害、脊髄形成異常症候群、転移性黒色腫、出血性ショック、セプシス、敗血症性ショック、熱傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオン病、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急性心臓病および慢性心臓病、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植片、棘筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、HIV関連脳炎、加齢、脱毛症、発作に起因する神経学的損傷、外傷性脳損傷、脊髄損傷、B型肝炎、C型肝炎、G型肝炎、肝臓疾患の種々の形態、腎疾患、多発性嚢胞腎病、H.ピロリ関連胃潰瘍および十二指腸潰瘍、HIV感染、結核、または髄膜炎である、方法。項目23患者におけるカスパーゼ媒介機能を阻害するための方法であって、該患者に、項目1~19のいずれか1項に記載の化合物または項目20に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。項目24患者においてIGIFまたはIFN-γ産生を低減させるための方法であって、項目1~19のいずれか1項に記載の化合物または請求項20に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。項目25項目1~19のいずれか1項に記載の化合物の使用方法であって、該化合物が、冠状動脈バイパス移植片に伴う合併症を処置するために使用される、方法。項目26項目1~19のいずれか1項に記載の化合物の使用方法であって、該化合物は、細胞の保存のために使用され、該方法が、該化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体の溶液中に、該細胞を1回分にまとめる工程を包含する、方法。項目27項目1~19のいずれか1項に記載の化合物の使用方法であって、該化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体が、器官移植のため、または血液製品を保存するために使用される、方法。項目28項目1~19のいずれか1項に記載の化合物の使用方法であって、該化合物が、癌の処置のための免疫治療剤の成分として使用される、方法。項目29項目1~19のいずれか1項に記載の化合物の使用方法であって、該化合物が別の治療剤と共に投与される、方法。項目30式I:の化合物を調製する方法であって、該方法は、以下の工程:a式II:の酸または酸誘導体を提供する工程;b該式IIの酸または酸誘導体を、式4:のアミノアルコールまたはアミノケトンとカップリングして、式III:の中間体を提供する工程;ならびにc該式IIIの中間体を、該式Iの化合物に変換する工程、を包含し、ここでYは、水素または有機基であり;Zは、=OまたはOHであり;R1は、水素、CN、CHN2、R、または-CH2Yであり;Rは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり;Yは、電気陰性脱離基または-OR、-SR、-OC=OR、もしくは-OPOR8R9であり;R8およびR9は、独立してRまたはORから選択され;R2は、CO2H、CH2CO2H、またはエステル、アミドまたはその等配電子体であり;R3は、水素またはC1~6直鎖アルキルもしくはC1~6分岐鎖アルキルであり;A環は、0~2の二重結合を含み、そして必要に応じて、0~3個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5~7員環であり;A環中のX1およびX3は、独立して窒素または炭素から選択され、そしてX2は、原子価結合、酸素、イオウ、窒素または炭素から選択され、ここで適切な原子価を有する任意のXが置換基を有し得;A環存在する場合、縮合環を含む中の適切な原子価を有する各炭素は、独立して、水素、ハロ、R、OR、SR、OH、NO2、CN、NH2、NHR、NR2、NHCOR、NHCONHR、NHCONR2、NRCOR、NHCO2R、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SOR、SO2NHR、NHSO2R、=O、=S、=NNHR、=NNR2、=N-OR、=NNHCOR、=NNHCO2R、=NNHSO2R、または=NRで置換され;A環中の各置換可能な窒素は、水素、R、COR、SO2R、またはCO2Rで置換され;但し、X3が炭素の場合、X3上の置換基は、窒素以外の原子に結合され;但し、A環中の少なくとも1つのXは、窒素である、方法。項目31以下の式IIAまたは式IIB:の化合物であって、ここでYは水素又は有機基であり;R3は、C1~6アルキル基であり;IIAのピリミジン環またはIIBのキナゾリン環上の置換可能な炭素のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、R、OR、SR、OH、NO2、CN、NH2、NHR、NR2、NHCOR、NHCONHR、NHCONR2、NRCOR、NHCO2R、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SOR、SO2NHR、またはNHSO2Rで置換され;そしてRは、必要に応じて置換されるC1~6アルキル基である、化合物。項目32項目30に記載の化合物であって、ここでYが、水素又はC1~6アルキル基である、化合物。発明の詳細な説明本発明は、カスパーゼインヒビターとして有用である、新規な化合物、およびその薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、一般式I:を有し、ここでR1は水素、CN、CHN2、R、または-CH2Yであり;Rは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり;Yは、電気陰性脱離基、または-OR、-SR、-OC=OR、もしくは-OPOR8R9であり;R8およびR9は、独立してRまたはORから選択され;R2は、CO2H、CH2CO2H、またはエステル、アミド、もしくはその等配電子体であり;R3は、水素またはC1~6直鎖アルキルもしくはC1~6分岐鎖アルキルであり;A環は、0~2の二重結合を含み、そして0~3個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の5~7員環に必要に応じて縮合しており;A環中のX1およびX3は、独立して窒素または炭素から選択され、そしてX2は、原子価結合、酸素、イオウ、窒素または炭素から選択され、ここで適切な原子価を有する任意のXが置換基を有し得;A環存在する場合、縮合環を含む中の適切な原子価を有する各炭素は、独立して、水素、ハロ、R、OR、SR、OH、NO2、CN、NH2、NHR、NR2、NHCOR、NHCONHR、NHCONR2、NRCOR、NHCO2R、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SOR、SO2NHR、NHSO2R、=O、=S、=NNHR、=NNR2、=N-OR、=NNHCOR、=NNHCO2R、=NNHSO2R、または=NRで置換され;A環中の各置換可能な窒素は、水素、R、COR、SO2R、またはCO2Rで置換され;但し、X3が炭素の場合、X3上の置換基は、窒素以外の原子に結合され;そしてさらに但し、A環中の少なくとも1つのXは、窒素である。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り適用されるべきである。本明細書中で使用される場合の用語脂肪族は、直鎖か、分岐か、または環式のC1~C12炭化水素を意味し、これらは、完全に飽和であるか、または1つ以上の不飽和単位を含む。例えば、適切な脂肪族基としては、置換または非置換の、直鎖、分岐、または環式の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそのハイブリッド例えば、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたはシクロアルキルアルケニルが挙げられる。単独で使用されるかまたは大きな部分の一部として使用される用語アルキルおよびアルコキシとは、1~12個の炭素原子を含む、直鎖および分岐鎖の両方をいう。単独で使用されるかまたは大きな部分の一部として使用される用語アルケニルおよびアルキニルは、2~12個の炭素原子を含有する、直鎖および分岐鎖の両方をいう。用語ハロアルキルハロアルケニルおよびハロアルコキシは、1つ以上のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ場合によるを意味する。用語ハロゲンは、F、Cl、Br、またはIを意味する。用語ヘテロ原子とは、N、OまたはSを意味し、そして窒素およびイオウの任意の酸化された形態、ならびに任意の塩基性窒素の4級化された形態を含む。単独で使用されるかアラルキルでのように大きな部分の一部として使用される用語アリールとは、5~14員環の芳香環基例えば、フェニル、ベンジル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントラシルanthracylおよび2-アントラシル、ならびに複素環式芳香族基またはヘテロアリール基例えば、2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサジアゾリル、5-オキサジアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、3-ピリダジニル、3-ピリダジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、5-テトラゾリル、2-トリアゾリル、5-トリアゾリル、2-チエニル、または3-チエニルをいう。アリール基はまた、炭素環式芳香環またはヘテロアリール環が、1つ以上の他の環に縮合した、縮合多環式芳香環系を含む。例としては、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンズイソオキサゾリルなどが挙げられる。1つ以上の炭素環式芳香環および/またはヘテロアリール環が、シクロアルキルまたは非芳香族複素環式環に縮合した基例えば、インダニルまたはテトラヒドロベンゾピラニルもまた、本明細書中で使用される場合、用語アリールの範囲内に含まれる。非芳香族複素環式環は、環の中に1以上のヘテロ原子例えば、窒素、酸素または硫黄を含む非芳香族炭素環式環である。この環は、5員環、6員環、7員環もしくは8員環であってよく、そして/または別の環例えば、シクロアルキルまたは芳香族環と縮合していてもよい。例としては、以下が挙げられる:3-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン、3-1-アルキル-ベンゾイミダゾール-2-オン、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、2-モルホリノ、3-モルホリノ、4-モルホリノ、2-チオモルホリノ、3-チオモルホリノ、4-チオモルホリノ、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、4-チアゾリジニル、ジアゾロニル、N-置換ジアゾロニル、1-フタルイミジニル、ベンゾオキサン、ベンゾトリアゾール-1-イル、ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾオキソラン、ベンゾチオラン、およびベンゾチアン。アリール基炭素環式および複素環式またはアラルキル基例えば、ベンジルまたはフェネチルは、1以上の置換基を含み得る。アリール基の不飽和炭素原子上での適切な置換基の例としては、以下が挙げられる:ハロゲン、-R、-OR、-OH、-SH、-SR、保護OH例えば、アシルオキシ、フェニルPh、置換Ph、-OPh、置換-OPh、-NO2、-CN、-NH2、-NHR、-NR2、-NHCOR、-NHCONHR、-NHCONR2、-NRCOR、-NHCO2R、-CO2R、-CO2H、-COR、-CONHR、-CONR2、-SO2R、-SONH2、-SOR、-SO2NHR、または-NHSO2R。ここで、Rは、脂肪族基または置換脂肪族基である。脂肪族基または非芳香族複素環式環は、1以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上での適切な置換基の例としては、不飽和炭素について上記に列挙した置換基ならびに以下が挙げられる:=O、=S、=NNHR、=NNR2、=N-OR、=NNHCOR、=NNHCO2R、=NNHSO2Rまたは=NR。芳香族複素環式環または非芳香族複素環式環上の置換可能な窒素は必要に応じて置換され得る。窒素上の適切な置換基としては、R、COR、SO2R、およびCO2Rが挙げられ、ここでRは脂肪族基または置換脂肪族基である。用語電気的陰性脱離基は、当業者に公知の定義を有するMarch,AdvancedOrganicChemistry,第4版,JohnWileySons,1992を参照のこと。電気的陰性脱離基の例としては、ハロゲン例えば、F、Cl、Br、I、-アリールおよびアルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシが挙げられる。カルボン酸、エステルおよびアミドの等配電子体または生物同配体bioisostereは、親のカルボン酸、エステルまたはアミドと類似の生物学的特性を有する新たな化合物を作製する、原子または原子群の交換から生じる。生物同配体置換は、物理化学的にまたは幾何学的に基づき得る。カルボン酸についての等配電子体置換の例は、CONHSO2MeのようなCONHSO2アルキルである。R2がCOOHまたはCH2COOHである本発明の化合物は、溶液中に開環形態1または環化ヘミケタール形態2のいずれかとして存在し得る、γ-ケト酸y=1またはδ-ケト酸y=2である。いずれかの異性体形態の本明細書中での表示は、他方を含むことを意味する。同様に、本発明の特定の化合物が、互変異性形態または水和形態で存在し得、このような全ての形態の化合物が本発明の範囲内にあることが当業者に明らかである。他に言及しない限り、本明細書中に示される構造もまた、全ての立体化学形態の構造すなわち、各不斉中心についてのR型およびS型を含むことを意味する。それゆえ、本発明の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物は、本発明の範囲内にある。他に言及しない限り、本明細書中に示される構造はまた、1以上の同位体的に富化された原子の存在によってのみ異なる化合物を包含することを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または13Cもしくは14Cが富化された炭素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。本発明の好ましい化合物は、R2がCO2Hまたはそのエステル、アミドもしくは等配電子体である、式Iの化合物である。より好ましくは、R2がCO2Hまたはそのエステル、アミドもしくは等配電子体であり、そしてX1が窒素である、式Iの化合物である。本発明の1つの実施形態は、式Iの化合物に関し、ここで、X1が窒素であり、X2およびX3が炭素であり、そして環Aが二重結合を有する。これらの化合物は、式IAによって表される:ここで、R1は、水素、CN、CHN2、R、または-CH2Yであり;Rは、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、非芳香族複素環式基または置換非芳香族複素環式基であり;Yは、電気的陰性脱離基または-OR、-SR、-OC=ORもしくは-OPOR8R9であり;R8およびR9は、RまたはORから独立して選択され;R2は、CO2H、CH2CO2Hまたはそれらのエステル、アミドもしくは等配電子体であり;R3は、水素またはC1-6直鎖または分岐鎖アルキルであり;sの各々は、水素、ハロ、R、OR、SR、アリール、置換アリール、OH、NO2、CN、NH2、NHR、NR2、NHCOR、NHCONHR、NHCONR2、NRCOR、NHCO2R、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SOR、SO2NHRまたはNHSO2Rから独立して選択され;R7は、水素、ハロ、R、OR、SR、アリール、置換アリール、OH、CN、CO2R、CO2H、COR、CONHR、CONR2、SO2R、SONH2、SORまたはSO2NHRから選択される。式IAの好ましい化合物は、R1がCH2Fであり、R2がCO2Hであり、R3がHまたはメチルであり、R4~R6が水素、R、フェニルまたは置換フェニルから独立して選択され、そしてR7が水素、R、フェニルまたは置換フェニルである、化合物である。IAの化合物の例を表1に示す。本発明の別の実施形態は、式Iの化合物に関し、ここで、X1が窒素であり、X2およびX3は炭素であり、環Aは2つの二重結合を有し、そしてR4とR5とが一緒になって縮合した芳香族炭素環式環または非芳香族炭素環式環を形成する。好ましくは、炭素環式環は、縮合ベンゼン環である。このような好ましい化合物は、一般式IBを有し、ここで、R1、R2、R3、R6およびR7は上記のとおりであり、そして縮合ベンゼン環は置換されていても置換されていなくてもよい。1Bの化合物の例を表2に示す。本発明の別の実施形態は、式Iの化合物に関し、ここで、X1は窒素であり、X2は窒素または炭素であり、X3は炭素であり、X2と隣接するCR4との間の結合は二重結合または単結合のいずれかであり、そしてR6とR7とは一緒になって縮合した芳香族炭素環式環または非芳香族炭素環式環を形成する。好ましくは、炭素環式環は、縮合ベンゼン環である。このような好ましい化合物は、一般式ICを有し、ここで、R1~R5は上記のとおりであり、そして縮合ベンゼン環は置換されていても置換されていなくてもよい。ICの化合物の例を表3に示す。本発明の別の実施形態は、式Iの化合物に関し、ここで、X1およびX3は窒素であり、X2は炭素であり、環Aは1つの二重結合を有し、そしてR5とR6とは一緒になって環を形成し、優先的には芳香族炭素環式環を形成する。これらの化合物は、以下に示す一般式IDを有し、ここで、R1~R4およびR7は上記のとおりである。IDの化合物の例を表4に示す。本発明の別の実施形態は、式Iの化合物に関し、ここで、X1は窒素であり、X2は窒素または炭素であり、X3は炭素であり、X2と隣接するCR4との間の結合は二重結合または単結合のいずれかであり、そしてR6とR7とは一緒になって縮合した芳香族複素環式環または非芳香族複素環式環を形成する。これらの化合物は、一般式IEを有し、ここで、R1~R5は上記のとおりであり、そして縮合複素環式環は置換されていても置換されていなくてもよい。好ましくは、この複素環式環は、1つの環ヘテロ原子を有する、5員環または6員環である。これらの化合物は、以下に示す一般式IEを有する。IEの化合物の例を表5に示す。本発明の別の実施形態は、式Iの化合物に関し、ここで、X1は窒素であり、X2は結合であり、X3は炭素であり、そしてR6とR7とは一緒になって縮合複素環式環、芳香族複素環式環または非芳香族複素環式環を形成する。これらの化合物は、一般式IFを有し、ここで、R1~R5は上記のとおりであり、そして縮合環は置換されていても置換されていなくてもよい。好ましくは、縮合環は、6員環である。これらの化合物は、以下に示す一般式IFを有する。IFの化合物の例を表6に示す。本発明の別の実施形態は、式Iの化合物に関し、ここで、X1は窒素であり、X2は窒素であり、X3は炭素であり、そして環Aは2つの二重結合を有する。これらの化合物は、一般式IGを有し、ここで、R1~R7は上記のとおりである。これらの化合物は、以下に示す一般式IGを有する。IGの化合物の例を表7に示す。本発明の化合物は、以下の一般的なスキームによって、および以下の調製実施例によって例示されるように、類似の化合物について当業者に公知の方法によって一般に調製され得る。上記のスキームIでは、以下の略号が用いられる:EDCは、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドであり;HOBTは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールであり;TFAは、トリフルオロ酢酸であり;DCMは、ジクロロメタンであり;そしてDMAPは、4-ジメチルアミノピリジンである。出発複素環1は、他に言及されない限り、市販されるかまたはFussおよびKoch,Synthesis1990,681-685によって記載される方法と類似の方法によって調製されるかのいずれかである。出発複素環1は、最初に水素化ナトリウムで処理され、次いでエステル2LGは、臭素またはO-トリフレートO-triflateのような脱離基であるで処理される。得られるエステル3例えば、Y=アルキルは、塩基を用いて、またはYがt-ブチル基である場合、トリフルオロ酢酸を用いて、最初に加水分解される。次いで、酸3Y=Hは、アミノアルコール4とカップリングされる。R1およびR2の性質に依存して、アミノアルコールの代わりにアミノケトンが用いられ得、このことは、その後の酸化工程を回避する。R1がCH2Fであるフルオロメチルケトンの場合、アミノアルコール4は、Reveszら,TetrahedronLett.,1994,35,9693の方法に従って入手され得る。最終的に、化合物5中のヒドロキシルは酸化され、そして化合物はR2の性質に従って適切に処理される。例えば、生成物IがR2がカルボン酸であることを必要とするならば、4中のR2は好ましくはエステルであり、そしてこのスキーム中の最終工程は加水分解である。従って、本発明の1つの局面は、式Iの化合物を調製する一般法に関し、この方法は以下の工程を包含する:a式IIの酸または酸誘導体を提供する工程:bIIを、式4のアミノアルコールまたはアミノケトンとカップリングして、式IIIの中間体を提供する工程:c中間体IIIを化合物Iに変換する工程ここで、Yは水素または有機ラジカルであり;Z=OまたはOHであり;そして環A、R1、R2、R3、X1、X2およびX3は上記のとおりである。この方法は、本発明のキラル化合物を調製するために特に有用であり、ここで、R3置換基を保有する炭素は、立体化学的に富化される。以下実施例21~27を参照のことに例示されるように、式IIの中間体の酸または酸誘導体は、キラル形態で入手され得る。これは、キナゾリン-4-オン実施例21~24、26、ピリミジン-4-オン実施例25およびジヒドロキナゾリン-3-オン実施例27を保有する環Aについて本明細書中に例示される。IIと4とをカップリングしてIIIを提供する工程bは、任意の適切な方法に従って実施され得る。4がケトンである場合Z=O、例えば、アミノ基のインサイチュ脱保護によってIIの存在下で生成されることが必要であり得ることが理解される。工程cでは、Iを提供するIIIの変換は、ZおよびR2の性質に依存する。これらの基の合成操作は、必要な場合、本明細書中に記載される通りにまたは当業者に馴染み深い他の方法に従って行われ得る。特定のキラル中間体IIは、本発明の化合物を作製するために有用であり、新規である。これらの中間体は、ピリミジノンIIAおよびキナゾリノンIIBによって表される:ここで、Yは、水素または有機ラジカルであり、ピリミジノン環およびキナゾリノン環は、環Aについて上記に記載したとおりに必要に応じて置換され、そしてR3は、C1-6アルキル基である。試薬aギ酸エチル/ジイソプロピルアミン;bArCOCl/THF;cPPh3/キシレン;dTFA/DCM;eEDC/DMAP/HOBt;fDess-Martinペルヨージナン;gTFA/DCM上記のスキームIIにおいて、出発アミノ酸エステル6これは市販されているか、または標準的な条件下で合成し得るは、最初にホルミル化され、次いで2-アジド芳香族酸で処理し、例えば酸塩化物として活性化する。生じるアミド7を、トリフェニルホスフィンなどの還元剤で処理し、次いで生じるエステル例えば、Y=アルキルは、塩基または、Yがt-ブチル基の場合はトリフルオロ酢酸を使用して、加水分解する。次いで、合成は、スキームIに概略されるようにして、完成される。試薬aEDC/DMAP/HOBt;bHCl/EtOAc;cEtO3CH/キシレン;dEDC/DMAP/HOBt;eDess-Martinペルヨージナン;fTFA/DCM上記のスキームIIIにおいて、出発アミノ酸エステル6これは市販されているか、または公知の方法で合成し得るは、標準的な条件下で、不飽和アミノ酸とカップリングされてアミド10を提供する。アミド10は、酸条件を使用して、脱保護され例えば、P=Boc、生じるアミンをホルミル化剤例えば、トリエチルオルトホルメートと共に加熱する。その中間体は次いで、熱レトロディールスアルダー反応を受け、11を提供する。次いで、合成はスキームIに概略されるように完成される。試薬aEt3N/EtOH/18;bRaNi/H2/EtOH;cCDI/THF;dNaH/DMSO/15;eTFA/DCM;f4/EDC/DMAP/HOBt;gDess-Martinペルヨージナン;hTFA/DCM上記のスキームIVにおいて、出発アミノ酸エステル6は、ベンジル基ここでLGはハロゲン、トシレート、メシレート、トリフレートなどを使用してアルキル化され、13を提供する。13のニトロ基は還元され例えば、ラネーニッケルを用いて、次いでジアミンは、カルボニル供給源の上に環状化され例えば、カルボニルジイミダゾール、CDI、キナゾロン14を提供し得る。生じる遊離NHは、アルキル化され、化合物16を提供する。次いで、合成は、スキームIに概略されるように完成される。実施例15-フルオロ-4-オキソ-3-[S-2-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル-プロピルアミノ]-ペンタン酸1A-2工程A:S-2-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル-プロピオン酸エチルエステル室温で、無水THF50ml中の1H-ピリジン-2-オン500mg、5.26mmolの攪拌した溶液を、60NaH231mg、5.78mmolで少しずつ処理した。この反応混合物を10分間保持し、次いで、室温で無水THF2.5ml中のR-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-プロピオン酸エチルエステル1315mg、5.26mmol溶液に5分間かけて添加した。生じる混合物を2時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして生じる溶液を、氷冷した希HClで洗浄した。その有機層を除去し、そして水層を、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥しMgSO4、フィルターで濾過し、濃縮した。その残渣は、フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中の20~80酢酸エチルによって精製され、表題の化合物を黄色の油として得た480mg、46。:工程B:S-2-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルプロピオン酸S-2-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル-プロピオン酸エチルエステル364mg、1.87mmol、THF2ml、水1mlおよび水酸化ナトリウム90mg、2.24mmolの、攪拌した混合物を、室温で1時間保持し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、生じる溶液を水で洗浄した。その有機層を捨て、次いで水層を濃HClで酸性にし、次いで酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥しMgSO4、フィルターで濾過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、表題の化合物を無色の固体として得た84mg、27。:工程C:5-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-[S-2-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル-プロピオニルアミノ]-ペンタン酸t-ブチルエステルS-2-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル-プロピオン酸70mg、0.42mmol、3-アミノ-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-ペンタン酸t-ブチルエステル91mg、0.44mmol、HOAt63mg、0.46mmolおよびDMAP59mg、0.48mmolおよび無水THF5mlの攪拌混合物を、0°Cで冷却し、次いでEDC88mg、0.46mmolを添加した。混合物を16時間室温で暖め、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル中の3メタノールで精製し、表題の化合物を白い発泡体として得た137mg、92。:工程D:5-フルオロ-4-オキソ-3-[S-2-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル-プロピオニルアミノ]-ペンタン酸t-ブチルエステル無水DCM5ml中の5-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-[S-2-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル-プロピオニルアミノ]-ペンタン酸t-ブチルエステル135mg、0.38mmolの攪拌溶液を、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードオキソール-31H-オン193mg、0.46mmolで、0°Cで処理した。生じる混合物を1.5時間0°Cで保持し、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウムの1:1混合物に注いだ。有機層を除去し、そして水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥しNa2SO4、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル中の1メタノールで精製し、表題の化合物を無色のゴムgumとして得た125mg、93。:工程E:5-フルオロ-4-オキソ-3-[S-2-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル-プロピオニルアミノ]-ペンタン酸トリフルオロ酢酸2mlを、無水ジクロロメタン2ml中の5-フルオロ-4-オキソ-3-[S-2-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル-プロピオニルアミノ]-ペンタン酸t-ブチルエステル115mg、0.32mmolの攪拌した、氷冷した溶液に添加した。その混合物を0°Cで0.5時間攪拌し、次いで室温で0.5時間攪拌した。その混合物を、減圧下で濃縮し、次いで残渣を、乾燥ジクロロメタン中に再溶解した。過剰のトリフルオロ酢酸を除去する目的で、このプロセスを数回繰り返した。このゴムを、HPLC等級の水から2回凍結乾燥し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。:実施例25-フルオロ-3-[2-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル-アセチルアミノ]-4-オキソ-ペンタン酸1A-1を、実施例1工程AにおいてR-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-プロピオン酸エチルエステルの代わりにブロモ酢酸エチルエステルを用いることを除くに記載される方法と同様の方法で調製した。その産物を黄色の固体として単離した:実施例35-フルオロ-3-[2-6-メチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル-アセチルアミノ]-4-オキソ-ペンタン酸1A-3を、実施例2に記載される方法で調製し、無色の結晶を得た:実施例45-フルオロ-3-[2-4-フェニル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル-アセチルアミノ]-4-オキソ-ペンタン酸1A-4を、4-フェニルピリジンphenylpyrimin-2-オンIwasakiら、J.Med.Chem.1996、39、2696から実施例2に記載される方法と同様の方法で調製し、無色の固体を得た。:実施例55-フルオロ-3-[2-3-フェニル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル-アセチルアミノ]-4-オキソ-ペンタン酸1A-5を、3-フェニルピリジン-2-オンから調製する。3-フェニルピリミジン-2-オンを、ピリミジン-2-オンの臭素化OswaldおよびMartinuJ.Am.Chem.Soc.,1982、104、4142、それに続くベンゼンボロン酸とのパラジウム介在カップリングDamewoodらJ.Med.Chem.,1994、37、3303によって記載された方法に従うによって調製した。残りの合成を、実施例2に記載される方法と同様の方法で完成させ、無色の固体を得た。:実施例65-フルオロ-4-オキソ-3-[S-2-2-オキソ-2H-キノリン-1-イル-プロピオニルアミノ]-ペンタン酸1B-1を、実施例1に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た:実施例75-フルオロ-4-オキソ-3-[S-R-2-2-オキソ-2H-キノリン-1-イル-アセチルアミノ]ペンタン酸1B-2を、実施例2に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。:実施例85-フルオロ-4-オキソ-3-[2-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル-アセチルアミノ]ペンタン酸1C-1を、実施例2に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。:実施例95-フルオロ-4-オキソ-3-[S-2-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル-プロピオニルアミノ]ペンタン酸1C-2を、実施例1に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。:実施例105-フルオロ-4-オキソ-3-[2-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル-アセチルアミノ]-ペンタン酸1C-3を、実施例2に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。:実施例115-フルオロ-4-オキソ-3-[2-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-アセチルアミノ]ペンタン酸1C-4を、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-オンNormanら、J.Med.Chem.,1994、37、2552から、実施例1に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。:実施例125-フルオロ-4-オキソ-3-[2-4-オキソ-4H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-3-イル-アセチルアミノ]-ペンタン酸を、実施例2に記載される方法と同様の方法で調製し、白色の粉末を得た。:実施例135-フルオロ-4-オキソ-3-[2-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-アセチルアミノ]-ペンタン酸1F-1を、2-1-オキソ1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-酢酸から、工程C~Eに記載される方法と同様の方法を用いて調製した。表題の化合物を、白色の固体として得た。実施例145-フルオロ-4-オキソ-3-[2S-2-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-プロピオニルアミノ]-ペンタン酸1F-2F工程:2S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-プロピオン酸t-ブチルエステル2S-アラニン-t-ブチルエステル塩酸塩2.05g、11.2mmol、ジイソプロピルエチルアミン1.83mL、10.6mmolおよび無水フタル酸1.48g、10mmolのトルエン中10mLの懸濁液を、Dean-Stark条件下で3時間還流した。この反応系を室温まで冷却し、Et2Oで希釈し、1NのHCl、次いでNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、そしてエバポレートして、副題化合物を白色粉末2.465g、90として得た:1HNMR400MHzCDCl3δ1.459H、s、1.683H、d、4.901H、q、7.752H、d、7.882H、d。G工程:2S-2-1-ヒドロキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-プロピオン酸t-ブチルエステルTHF10mLおよびMeOH2mLの混合物中の2S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-プロピオン酸t-ブチルエステル426mg、1.55mmolの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム181mg、4.8mmolを一度に加えた。この反応系混合物を室温で30分間攪拌し、この溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をシリカPetrol/AcOEt、8/2でカラムにかけて、副題化合物を無色の油284mg、66として得た:1HNMR400MHzCDCl3δ1.38-1.409H,2s,1.57-1.603H,2d,4.38-4.451H,m,4.65-4.761H,m,5.81-6.011H,2d,7.33-7.644H,d。H工程:2S-2-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-プロピオン酸TFA中5mLの2S-2-1-ヒドロキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-プロピオン酸t-ブチルエステル271mg、0.98mmolの溶液に、トリエチルシラン170mg、1.47mmolを一度に加えた。この反応系混合物を室温で1時間攪拌し、この溶媒をエバポレートした。この残渣をEt2Oで完全に粉砕し、そして濾過して副題化合物を白色固体165mg、82として得た:1HNMR400MHzDMSO-d6δ1.513H,d,4.49-4.552H,m,4.851H,q,7.51-7.714H,m,12.901H,brs。上記C~Eの工程における方法と同様な方法を用いて、2S-2-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-プロピオン酸から5-フルオロ-4-オキソ-3[2S-2-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-プロピオニルアミノ]-ペンタン酸を調製した。この表題化合物を白色固体165mg、82として得た:IR固体1736,1660,1527,1450,1360,1226,1222cm-1;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ1.42-1.463H,m,2.681H,m,2.741H,m,4.52-4.633H,m,4.851H,m,5.14-5.762H,brm,,7.48-7.531H,m,7.62-7.632H,m,7.70-7.721H,m,8.661H,brs,12.501H,brs;19FNMR376MHz,DMSO-d6δ-232.6;13CNMR100MHz,DMSO-d6δ16.0,34.4,47.4,49.9,52.2,123.1/123.2,123.8,128.2,131.8,132.4,142.8,167.9,172.5。実施例155-フルオロ-4-オキソ-3-[2S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-プロピオニルアミノ]-ペンタン酸1F-3を、上記F工程、次いでC~Eの工程における方法と同様な方法を用いて、2S-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル-プロピオン酸t-ブチルエステルから調製した。この題化合物を無色粘性油として得た:IRフィルム1777,1706,1644,1532,1383,1363,1204,1158,1045cm-1;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ1.49-1.563H,m,2.42-2.491H,m,2.74-2.821H,m,4.31-4.902H,m,4.91-5.392H,m,7.86-7.924H,m,8.59/8.721H,2d;19FNMR376MHz,DMSO-d6δ-226.7,-226.8,-231.0,-232.2,-233.0,-233.1;13CNMR100MHz,DMSO-d6δ15.1/15.2,34.3/34.4,48.0/48.1,52.2/52.5,84.1/84.2,123.4/123.5,123.5/123.7,132.2,134.7/134.8,134.8/135.1,167.7,169.7/169.8,172.0/172.1,202.3。実施例162,6-ジクロロ安息香酸4-カルボキシ-2-オキソ-3-[2-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル-プロピオニルアミノ]-ブチルエステル1C-5工程I:2,6-ジクロロ-安息香酸4-t-ブトキシカルボニル-2-ヒドロキシ-3-[2-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル-プロピオニルアミノ]-ブチルエステル無水DMF1.5mlおよびCH2Cl24.5mlの混合物中の、2-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル-プロピオン酸150mg,0.7mmolおよび2,6-ジクロロ-安息香酸3-アリルオキシカルボニルアミノ-4-t-ブトキシカルボニル-2-ヒドロキシ-ブチルエステル319mg,0.7mmolの攪拌溶液を、室温でビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリドの触媒量で処理し、次いで水素化トリブチルスズ279m、1.0mmolを滴下した。5分後、HOBt186mg,1.4mmolを加え、この反応系混合物を0°Cまで冷却し、EDC132mg,0.7mmolを加え、そして反応系混合物を室温でゆっくりと温めながら、16時間攪拌したまま放置した。この反応系混合物を、氷冷の1MのHClに注ぎ、そしてEtOAcで抽出し、次いで有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、その後塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、そして濃縮した。この残渣をガソリンで完全に粉砕し、次いで溶離剤として1:1のガソリン/EtOAcを用いてフラッシュで精製し副題化合物を無色発泡体190mg,48として得た:1HNMR400MHzCDCl3δ1.3-1.510H,m,1.65-1.753H,2×d,2.5-2.72H,m,4.1-4.53H,m,5.61H,2×q,6.61H,2×d,7.1-7.68H,m,7.71H,m,8.41H,d。J工程:2,6-ジクロロ-安息香酸4-t-ブトキシカルボニル-2-オキソ-3-[2-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル-プロピオニルアミノ]-ブチルエステル無水DCM中3mlの2,6-ジクロロ-安息香酸4-t-ブトキシカルボニル-2-ヒドロキシ-3-[2-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル-プロピオニルアミノ]-ブチルエステル183mg,0.32mmolの攪拌溶液を、0°Cの1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードオキソール-31H-オン147mg,0.34mmolで処理した。この反応系混合物を0°Cで5時間保ち、DCMで希釈し、次いで1:1に混合した炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液に注いだ。有機層を除去し、水層をDCMで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥しNa2SO4、濾過し、そして濃縮した。この残渣を、溶離剤として60:40のガソリン/EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製し副題化合物を無色発泡体116mg,64として得た:1HNMR400MHz,CDCl3δ1.2-1.49H,2×s,1.73H,d,2.7-3.02H,m,4.9-5.14H,m,5.81H,m,6.61H,2×d,7.2-7.67H,m,8.41H,m;MSFABve576。K工程:2,6-ジクロロ-安息香酸4-カルボキシ-2-オキソ-3-[2-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル-プロピオニルアミノ]-ブチルエステルトリフルオロ酢酸2mlを、無水ジクロロメタン中2mlの2,6-ジクロロ-安息香酸4-t-ブトキシカルボニル-2-オキソ-3-[2-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル-プロピオニルアミノ]-ブチルエステル110mg,0.19mmolの攪拌氷冷溶液に加えた。この混合物を0°Cで1時間、室温で0.5時間攪拌した。この反応系混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣を乾燥ジクロロメタン中で再溶解した。この工程を数回繰り返し、過剰なトリフルオロ酢酸を除去した。次いでこの残渣をHPLC等級の水から2回凍結乾燥し、次いで10:90~100:0のCH3CN:水の勾配溶離剤を用いて逆相HPLCで精製し、題化合物を白色固体17mg,16として得た:IR固体3295,1736,1648,1618,1590cm-1;1HNMR400MHz,DMSO1.573H,2×d,2.64-2.802H,m,4.731H,m,5.14-5.332H,m,5.44-5.531H,m,6.671H,m,7.44-7.747H,m,8.201H,d,.8.77-8.831H,bd;13CNMR100MHz,DMSO16.72,16.90,53.77,105.36,105.49,125.48,126.37,126.90,127.49,128.85,130.52,130.67,131.15,132.47,132.82,132.93,137.09,137.12,161.38,163.56,163.64,171.15,171.25;MSFABve,HRC24H20Cl2N2O7MHについての計算値、519.0726,分析値、519.0701。実施例175-フルオロ-3-[2-6-エチル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル-アセチルアミノ]-4-オキソ-ペンタン酸1A-6を実施例2に記載された様式と同様な様式において調製し、無色の結晶を提供した:IR固体1792.9,1664.9,1644.4,1547.1,1209.1,1045.2,1019.6,922.3cm-1;1HNMR400MHz,DMSOδ1.153H,t,2.52-2.713H,m,2.74-2.931H,m,4.28-4.814H,m,5.251H,m,6.101H,m,6.291H,m,7.371H,m,7.85-8.851H,m,12.501H,brs;13CNMR100MHz,DMSOδ12.4,12.45,25.5,25.6,25.7,33.2,34.8,45.6,46.1,47.7,52.2,52.8,81.2,83.0,83.4,83.6,85.,103.7,103.8,103.9,104.0,116.4,116.5,139.9,140.0,152.6,162.7,162.9,167.8,167.9,168.3,172.1,173.1,202.7,202.9;19F376MHz,DMSO-226.9t,-231.6t,-233.1t;MSFABve,HRC14H17FN2O5Mについての計算値、312.1122、分析値、312.1115。実施例185-フルオロ-4-オキソ-3-[2S-2-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル-プロピオニルアミノ]-ペンタン酸L工程:2S-2-ホルミルアミノ-プロピオン酸-t-ブチルエステルギ酸エチル10mLおよびDCM5mLの混合物中の2Sアラニン-t-ブチルエステルヒドロクロリド3.63g,20mmolの懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン3.83mL,22mmolを加え、そしてこの反応系混合物を一晩還流した。この溶媒をエバポレートし、次いでその残渣をEt2O中で完全に粉砕し、そして濾過した。この濾液をエバポレートし、そして溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカのショートパッドを介してこの残渣を濾過した。この溶媒のエバポレーションは無色の油2.806g,81として副題化合物を生じ、これは、静置すると結晶化した:1HNMR400MHzCDCl3δ1.433H,d,1.509H,s,4.551H,m,6.311H,brs,8.161H,s。M工程:2S-2-N-2-アジド-ベンゾイル-N-ホルミルアミノ-プロピオン酸-t-ブチルエステル無水THF中50mLの2S-2-ホリミルアミノ-プロピオン酸-t-ブチルエステル3.524g,20.3mmolの攪拌溶液を-78°CでLDA20.3mmolで処理し、そしてその反応系を15分間攪拌した。次いで、無水THF中20mLの2-アジドベンゾイルクロリド溶液T.Okawa,T.Sugimori,S.EguchiandA.Kakehi,Heterocycles,1998,47,1,375-38220.6mmolを滴状に加え、そしてこの反応系混合物を-78°Cで1時間攪拌し、NH4Cl飽和水溶液でクエンチした。この反応系を放置し室温まで温め、そして有機層をNH4Cl飽和水溶液で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そしてエバポレートし、そしてこの残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製しヘキサン中の20酢酸エチル、副題化合物を淡黄色油3.437g,53として得た:1HNMR400MHzCDCl3δ1.499H,s,1.603H,d,5.181H,m,7.272H,m,7.401H,d,7.591H,t,8.601H,s。N工程:2S-2-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル-プロピオン酸-t-ブチルエステルトリフェニルホスフィン3.41g,13.0mmolを、キシレン中70mLの2S-2-N-2-アジド-ベンゾイル-N-ホルミルアミノ-プロピオン酸-t-ブチルエステル3.437g,10.80mmol溶液に室温で少しずつ加えた。この反応系混合物を室温で、窒素の発生が終わるまで約1時間攪拌し、次いで20時間還流した。その揮発性物質をエバポレートし、そしてこの残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製しヘキサン中の30酢酸エチル、副題化合物を無色油2.221g,75として得た:1HNMR400MHzC6D6δ1.303H,d,1.349H,s,4.971H,q,7.081H,m,7.311H,m,7.811H,s,7.861H,d,8.551H,m。O工程:2S-2-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル-プロピオン酸TFA中25mLの2S-2-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル-プロピオン酸-t-ブチルエステル1.434g,5.23mmol溶液を室温で5時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を乾燥DCMに溶解した。この工程を数回繰り返し、過剰なTFAを除去した。ガムをジエチルエーテルで完全に粉砕し、濾過し、そしてジエチルエーテルで数回洗浄し、副題化合物を白色粉末1.626g,94として得た:1HNMR400MHzDMSO-d6δ1.673H,d,5.261H,q,7.581H,m,7.711H,d,7.871H,m,8.151H,m,8.441H,s。5-フルオロ-4-オキソ-3-[2S-2-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル-プロピオニルアミノ]-ペンタン酸を、上記工程C~Eの方法と同様な方法を用いて、2S-2-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル-プロピオン酸から調製した。この題化合物を白色固体として得た。IR固体1717,1663cm-1;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ1.63-1.673H,2t,2.51-2.912H,m,4.30-4.711.5H,m,,5.09-5.512.5H,m,7.55-7.581H,m,7.711H,d,7.84-7.881H,m,8.14-8.161H,m,8.39-8.411H,m,8.59,8.62,8.79,8.84,8.901H,m;19FNMR376MHz,DMSO-d6δ-75.41s,-226.74t,-226.82t,-230.63t,-231.40t,-232.85t,-232.95t;13CNMR100MHz,DMSO-d6δ16.65,16.72,16.86,17.28,34.56,34.62,47.74,52.27,52.34,52.49,53.14,53.52,83.41,85.18,121.59,121.65,126.52,126.65,127.30,127.34,127.49,134.93,146.73,146.79,147.70,147.73,158.45,158.83,160.40,170.34,170.52,170.63,172.01,172.07,172.12,202.47,202.51,202.61。実施例192,6-ジクロロ-安息香酸4-カルボキシ-2-オキソ-3-[2-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル-プロピオニルアミノ]-ブチルエステル1C-7を、工程I~Kで上記した手順を用いて2S-2-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル-プロピオン酸を調製し、その表題化合物を白色固体17mg,57として得た。実施例205-フルオロ-4-オキソ-3-[2-1-オキソ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル-アセチルアミノ]-ペンタン酸1E-2P工程:1-オキソ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル-酢酸-t-ブチルエステル乾燥THF中0.5mLの2,6-ナフチリジン-1-2H-オン80.7mg,0.55mmolの攪拌溶液にNaH27mg,0.66mmol,油中60を一度に加えた。その得られた懸濁液を室温で15分間攪拌し、そして乾燥THF0.5mLのさらなるアリコートを加えた。さらに5分後、t-ブチルブロモアセテート129mg,0.66mmolを一度に加えた。4時間後、この溶媒を減圧下で除去し、そして結果として生じたガムを水とEtOAcとの間で分配した。この層を分離し、そして水層をEtOAc3×15mLでさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥しNa2SO4、濾過し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーEtOAc中の2MeOHから、副表題化合物を深橙色固体120mg,84として得た。1HNMRCDCl3:1.59H,s,tBu,4.652H,s,-CH2-,6.61H,d,Ar,7.11H,d,Ar,8.21H,d,Ar,8.71H,d,Ar,9.01H,s,ArQ工程:1-オキソ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル-酢酸氷浴で冷却された乾燥DCM2.5mL中の1-オキソ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル-酢酸-t-ブチルエステルの攪拌溶液に、TFA2.5mLを一度に加えた。この結果得られた淡黄色溶液を0°Cで30分間攪拌し、そして室温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒およびTFAを除去し、乾燥DCM10mL×5のアリコートと一緒に物質の共沸を反復することで、さらに精製することなしに使用される橙褐色ガム143mg,定量的を得た。5-フルオロ-4-オキソ-3-[2-1-オキソ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル-アセチルアミノ]-ペンタン酸を、工程C~Eに記載された方法と同様な方法を用いて、1-オキソ-1H-[2,6ナフチリジン-2-イル-酢酸から調製した。この表題化合物を山吹色固体46mg,74として得た:実施例215-フルオロ-4-オキソ-3-[2S-2-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル-ブチルアミノ]-ペンタン酸1C-8を、工程L~O、次いで工程C~Eで上述した方法と同様な方法を用いて2-アジドベンゾイルクロリドT.Okawa,T.Sugimori,S.EguchiandA.Kakehi,Heterocycles,1998,47,1,375-382および2-アミノ酪酸-t-ブチルエステルヒドロクロリドから精製した。この表題化合物を白色粉末として得た。実施例225-フルオロ-4-オキソ-3-[2S-2-6-メトキシ-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル-ブチルアミノ]-ペンタン酸1C-9を、2-アジド-5-メトキシベンゾイルクロリドT.Okawa,T.Sugimori,S.EguchiおよびA.Kakehi,Heterocycles,1998,47,1,375-382および2-アミノ酪酸tert-ブチルエステル塩酸塩から、工程L-O次いで工程C-Eに記載される方法と類似の方法を使用して調製した。この表題化合物を白色粉末として得た。実施例235-フルオロ-4-オキソ-3-[2S-3-メチル-2-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル-ブチルアミノ]-ペンタン酸1C-10を工程L~O、次いで工程C~Eで上述した方法と同様な方法を用いて2-アジドベンゾイルクロリドおよびバリンt-ブチルエステルヒドロクロリドから調製した。工程Dの後、2つのジアステレオ異性体をEt2O/Petrol1/1における3回の連続的な結晶化によって分離した。これら2つのジアステレオ異性体を工程Eで独立的に使用し、そして各々を白色粉末として得た。ジアステレオ異性体1ジアステレオ異性体2実施例245-フルオロ-4-オキソ-3-[2S-2-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル-ペンタノイルアミノ]-ペンタン酸1C-11を工程L~O、次いで工程C~Eで上述した方法と同様な方法を用いて2-アジドベンゾイルクロリドおよび2S-アミノ-ペンタン酸-t-ブチルエステルヒドロクロリドから調製した。この表題化合物を白色固体として得た。実施例255-フルオロ-4-オキソ-3-[2S-2-6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イル-ブチルアミノ]-ペンタン酸1G-1工程R:3-エキソ-t-ブトキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.1]-ヘプタ-5-エン-2-エキソ-カルボン酸MeCN10mL中の3-エキソ-アミノビシクロ[2.2.1]-ヘプタ-5-エン-2-エキソ-カルボン酸1.048g,6.84mmol溶液にジイソプロピルエチルアミン1.311mL,7.53mmol、次いでジ-t-ブチルカーボネート1.941g,8.89mmolを0°Cで加えた。この反応系を放置し室温で温め、そして4時間攪拌した。この反応系混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、そして水層を2NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そしてエバポレートし副表題化合物を白色粉末として得た1.635g,94:1HNMR400MHzCDCl3δ1.459H,s,1.671H,m,2.181H,m,2.601H,m,2.741H,s,2.991H,s,3.961H,m,6.192H,m,6.981H,m,12.371H,brs。S工程:2S-2[3-エキソ-t-ブトキシカルボニルアミノ-ビシクロ[2.2.1]-ヘプタ-5-エン-2-エキソ-カルボニル-アミノ]酪酸-t-ブチルエステル3-エキソ-t-ブトキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.1]-ヘプタ-5-エン-2-エキソ-カルボン酸728mg,2.87mmol、2S-2-アミノ酪酸-t-ブチルエステルヒドロクロリド619mg,3.16mmol、ジイソプロピルエチルアミン409mg,3.16mmol、HOBt415mg,3.16mmolおよびDMAP386mg,3.16mmolならびに無水THF20mlの攪拌混合物を0°Cまで冷却し、次いでEDC606mg,3.16mmolを加えた。この混合物を室温まで温め16時間放置し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中の20酢酸エチルで精製し、副表題化合物を白色固体1.116g,98として得た:1HNMR400MHzCDCl3δ0.89-0.943H,m,1.42-1.5410H,m,1.64-1.962H,m,2.13-2.151H,m,2.35-2.391H,m,2.70-2.741H,m,2.88-2.931H,m,3.84-3.951H,m,4.37-4.471H,m,5.44-5.841H,2d,6.14-6.233H,m。T工程:2S-2[3-エキソ-アミノ-ビシクロ[2.2.1]-ヘプタ-5-エン-2-エキソ-カルボニル-アミノ]酪酸-t-ブチルエステル2S-2[3-エキソ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ビシクロ[2.2.1]-ヘプタ-5-エン-2-エキソ-カルボニル-アミノ]酪酸ter-ブチルエステル1.046g,2.65mmolの酢酸エチル2.5mL溶液に、酢酸エチル10mL中の2MHClを添加した。反応系を室温で4時間攪拌し、次いで水、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。あわせた水層を、DCMで抽出した。合わせた有機相を、乾燥しMgSO4、濾過し、そしてエバポレートして副題の化合物を無色油677mg、87として得た:1HNMR400MHzCDCl3δ0.943H,t,J7.5,1.48-1.499H,m,1.551H,m,1.64-1.944H,m,2.14-2.201H,m,2.28-2.301H,m,2.59-2.611H,m,2.94-2.981H,m,3.17-3.211H,m,4.46-4.521H,m,6.192H,m,6.43-6.541H,2d。工程U:2S-26-オキソ-6H-ピリミジン-1-イル-酪酸tert-ブチルエステル2S-2[3-エキソ-アミノ-ビシクロ[2.2.1]-ヘプタ-5-エン-2-エキソ-カルボニル-アミノ]酪酸tert-ブチルエステル655mg,2.22mmolのキシレン10mL溶液に、トリエチルオルトホルメート989mg、6.67mmolを添加し、そしてこの反応混合物を一晩還流した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル50/50で精製して副題の化合物を無色粘性油380mg、72として得た。1HNMR400MHzCDCl3δ0.983H,t,1.479H,m,1.981H,m,2.281H,m,5.251H,dd,6.471H,d,7.901H,d,8.141H,s。5-フルオロ-4-オキソ-3-[2S-2-6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イル-ブチリルアミノ]-ペンタン酸を、上記の化合物から、工程Oおよび次いで工程C~Eで上記される手順と同様の手順を使用して調製した。IR固体1717,1665,1527,1365,1241,1155,841.1775,1727,1665,1551,1417,1188,1136,1055cm-1;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ0.77-0.813H,m,1.96-2.142H,m,2.57-2.862H,m,4.28-4.661.5H,m,5.06-5.402.5H,m,6.41-6.451H,m,7.93-7.951H,m,8.47-8.501H,m,8.71-9.021H,m;19FNMR376MHz,DMSO-d6δ-75.4s,TFA塩,-226.7t,-226.8t,-230.4t,-231.2t,-232.7t,-232.8t;13CNMR100MHz,DMSO-d6δ10.5/10.6,23.7/23.9,34.6/34.7,52.3/52.5,57.6/58.1,84.3//84.4,114.7/114.8,151.9/153.2,153.3/153.4,160.5/160.5,169.6/169.7,171.9/172.0,202.5/202.6。実施例263S-4-オキソ-3-[2S-2-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル-ブチリルアミノ]-ブタン酸1C-12を、2S-2-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル-ブタン酸111.1mg、0.49mmol[2-アジドベンゾイルクロリドおよび塩酸2-アミノ酪酸tert-ブチルエステルから、工程L~Oに記載した方法と類似した方法を用いて調製した]および2RS,3S-アリルオキシカルボニルアミノ-2-ベンジルオキシ-5-オキソテトラヒドロフラン153.3mg、0.53mmolから、Vertexの特許WO97/22619に記載される方法に従って調製した。表題化合物を、オフホワイトの固体45.5mg、最終的な2工程に関して29として得た:1HNMR400MHz,CD3ODδ0.95-1.153H,m、2.00-2.382H,m、2.45-2.902H,m、4.25-4.451H,m、4.50-4.801H,m、5.40-5.751H,m、7.75-7.901H,m、8.00-8.121H,m、8.32-8.441H,m、9.30-9.651H,m;13CNMR100MHz,CD3ODδ11.05/11.48、25.38/26.79/26.85/27.、34.98/35.21/35.46、50.21/50.61/52.95/53.04/53.22/53.30、60.06/60.40/60.46、98.51/98.73/98.80、106.19/106.46、121.54、121.84/121.92/121.99、129.29/129.59、131.04/131.31、138.33、139.50/139.58、159.92/160.01、170.28/170.40、173.66。実施例275-フルオロ-4-オキソ-3-[2S-2-[1-3-クロロベンジル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-3-メチル-ブチリルアミノ]-ペンタン酸1D-1工程V:2S-3-メチル-2-2-ニトロ-ベンジルアミノ-酪酸tert-ブチルエステルEtOH10mL中の塩酸バリンtert-ブチルエステル1.5g、7.15mmolの溶液に、トリエチルアミン2.09mL、15mmolを添加し、続いて10分後に塩化2-ニトロベンジル1.227g、7.15mmolを添加した。次いで、この混合物を還流下で20時間攪拌し、その後これをエバポレートした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーガソリン/酢酸エチル、85/15によって精製して、副題の化合物を無色のオイル1.753g、80として得た。1HNMR400MHzCDCl3δ0.936H,m、1.489H,s、1.83-1.962H,m、2.821H,d、3.921H,d、4.111H,d、7.391H,t、7.571H,t、7.651H,d、7.891H,d。工程W:2S-2-2-アミノ-ベンジルアミノ-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステルEtOH30mL中の2S-3-メチル-2-2-ニトロ-ベンジルアミノ-酪酸tert-ブチルエステル1.753g、5.68mmolの溶液にラネーニッケル1.3mLを添加し、そして反応混合物に、バルーン圧力下で2時間水素添加した。触媒を濾過し、そして濾液をエバポレーションして副題化合物を黄色オイルとして得た1.573g、100。1HNMR400MHzCDCl3δ0.81-0.906H,m、1.559H,s、1.901H,m、2.891H,d、3.621H,d、3.861H,d、4.682H,vbrs、6.682H,m、7.021H,d、7.131H,t。工程X:2S-3-メチル-2-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-酪酸tert-ブチルエステルTHF20mL中の2S-2-2-アミノ-ベンジルアミノ-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステル1.573g,5.65mmolの溶液に、カルボニルジイミダゾール1.008g,6.21mmolを添加し、そして反応物を還流下で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル、50/50によって精製して、副題化合物を黄色固体662mg、38として得た。1HNMR400MHzCDCl3δ0.953H,d、1.083H,d、1.499H,s、2.321H,m、4.391H,d、4.601H,d、4.721H,d、6.811H,d、6.941H,t、7.071H,d、7.181H,t、8.681H,s。工程Y:2S-2-[1-3-クロロ-ベンジル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステルDMSO10mL中の2S-3-メチル-2-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル-酪酸tert-ブチルエステル633mg、2.08mmolおよび臭化3-クロロベンジル470mg、2.29mmolの混合物に水素化ナトリウム75mg、1.87mmolを添加し、そして反応混合物を室温で40時間攪拌した。次いで、この反応物に飽和NH4Cl水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥MgSO4し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル、70/30によって精製して、表題化合物を無色のオイル477mg、59として得た。1HNMR400MHzCDCl3δ0.993H,d、1.083H,d、1.489H,s、2.321H,m、4.421H,d、4.59-4.672H,m、5.05-5.192H,m、6.681H,d、6.971H,t、7.06-7.276H,m。5-フルオロ-4-オキソ-3-[2S-2-[1-3-クロロベンジル-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-3-メチル-ブチリルアミノ]-ペンタン酸を、工程Oに記載される手順と同様の手順、次いで工程C~Eに記載される手順と同様の手順を用いて上記化合物から調製した。IR固体1736、1365、1227、1217、1203cm-1;1HNMR400MHz、DMSO-d6δ0.84-0.976H,m、2.30-2.331H,m、2.54-2.872H,m、4.39-5.248H,m、6.73-6.781H,m、6.93-6.971H,m、7.11-7.356H,m、8.21-8.761H,m;19FNMR376MHz,DMSO-d6δ-232.2t、-232.8t;13CNMR100MHz,DMSO-d6δ19.4/19.5、26.1/26.4、34.6/34.8、43.8、45.6/45.7、51.8/52.0、62.7/63.1、84.1/84.3、113.6、121.3/121.4、122.4/122.5、125.3、126.1、126.6、127.1、128.2、130.7、133.5、137.9/138.0、141.0/141.0、155.5/155.7、170.8、172.0/172.0、202.6/202.9。本発明の化合物は、カスパーゼを阻害するように設計される。それゆえ、本発明の化合物は、アポトーシスをそれらが阻害する能力、IL-1βの放出、またはカスパーゼ活性について直接アッセイされ得る。各々の活性についてのアッセイは当該分野で公知であり、そして以下で、試験の節に詳細に記載される。別の実施形態に従って、本発明は、上記のとおりの、本発明の化合物または薬学的に受容可能なその塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩がこれらの組成物において利用される場合、これらの塩は好ましくは、無機または有機の酸および塩基から誘導される。このような酸の塩に含まれるのは、以下のものである:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸塩digluconate、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基の塩としては、以下が含まれる:アンモニウム塩、アルカリ金属塩例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基との塩例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン、およびアミノ酸例えば、アルギニン、リジンとの塩など。また、塩基性窒素含有基は、以下のような薬剤で四級化され得る:低級アルキルハライド例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル;硫酸ジアルキル例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル、長鎖ハライド例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル、アラルキルハライド例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなど。水または油に可溶性または分散性の産物がこのようにして得られる。本発明の組成物および方法において利用される化合物はまた、適切な官能基を付加して選択的生物学的特性を増強することによって改変され得る。このような改変は当該分野で公知であり、そして所定の生物学的系例えば、血液、リンパ系、中枢神経系への生物学的浸透を増大させ、経口アベイラビリティーを増大させ、注射による投与を可能にするように溶解度を増大させ、代謝を変更し、そして排出速度を変更する改変を包含する。これらの組成物において用いられ得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるがこれらに限定されない。好ましい実施形態に従って、本発明の組成物は、哺乳動物好ましくはヒトへの薬学的投与のために処方される。本発明のこのような薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、表面に、直腸に、鼻腔内に、口内に、膣内に、または移植されたレザバを介して投与され得る。用語非経口的には、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑膜内、胸骨下、髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内の注射または注入の技術を包含する。好ましくは、組成物は、経口的にまたは静脈内に投与される。本発明の無菌注射可能形態の組成物は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、当該分野で公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤ならびに懸濁剤を用いて処方され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁物例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であり得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンゲル溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来用いられている。この目的のために、任意の低刺激性固定油合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むが用いられ得る。脂肪酸例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能な油例えば、オリーブ油またはヒマシ油と同様に、注射可能物質の調製において、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤例えば、カルボキシメチルセルロースまたは薬学的に受容可能な投薬形態の処方物エマルジョンおよび懸濁物を含むにおいて通常用いられる同様の分散剤を含み得る。他の通常用いられる界面活性剤例えば、Tween、Spanおよび他の乳化剤または薬学的に受容可能な固体、液体もしくは他の投薬形態の製造において通常用いられるバイオアベイラビリティー増強剤もまた、処方の目的のために用いられ得る。本発明の薬学的組成物は、経口的に受容可能な任意の投薬形態カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むがこれらに限定されないで経口投与され得る。経口用途のための錠剤の場合、通常用いられるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤例えば、ステアリン酸マグネシウムもまた代表的に添加される。カプセル形態における経口投与について、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口用途のために必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味料、矯味矯臭剤または着色剤もまた添加され得る。あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温では液体である、それゆえ、直腸で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。本発明の薬学的組成物はまた、表面投与され得る特に、処置の標的が、表面適用によって容易にアクセス可能な領域または器官眼、皮膚または下部胃腸管の疾患を含むを含む場合。適切な表面処方物は、これらの領域または器官の各々について容易に調製される。下部胃腸管についての表面適用は、直腸坐剤処方物上記を参照のことにおいて、または適切な浣腸処方物においてもたらされ得る。表面経皮パッチもまた用いられ得る。表面適用について、薬学的組成物は、1以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏中に処方され得る。本発明の化合物の表面投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水が挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、1以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリーム中に処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステル、ワックス、セテアリールアルコールcetearylalcohol、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるがこれらに限定されない。眼での使用のためには、薬学的組成物は、塩化ベンザルコニウムのような保存剤を含んでも含まなくてもよい、pHが調整された等張無菌生理食塩水中に微粉化された懸濁物として、または好ましくはpHが調整された等張生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼での使用のためには、薬学的組成物は、軟膏例えば、ワセリン中に処方され得る。本発明の薬学的組成物はまた、鼻腔内エアゾールまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フッ化炭化水素および/または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。上記の組成物は、以下に関連した治療的適用において特に有用である:IL-1媒介性疾患、アポトーシス媒介性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連した疾患、過剰な飲用アルコール摂取疾患、ウイルス媒介性疾患、網膜障害、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、変形性関節症、膵炎、ぜん息、成人呼吸促進症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、対宿主性移植片病、器官移植拒絶、熱傷損傷後の器官アポトーシス、骨粗しょう症、白血病および関連障害、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショックhaemorrhagicshock、敗血症、敗血症性ショック、熱傷、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオン疾患priondisease、大脳虚血、てんかん、心筋虚血、急性および慢性の心臓病、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植、棘筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、HIV関連脳炎、加齢、脱毛症、発作に起因する神経学的傷害、潰瘍性大腸炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、B型肝炎、C型肝炎、G型肝炎、黄熱病、デング熱、または日本脳炎、種々の形態の肝臓病、腎臓病、多発性嚢胞腎疾患、H.pyloriに関連した胃潰瘍および十二指腸潰瘍疾患、HIV感染、結核、および髄膜炎。この化合物および組成物はまた、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症を処置するにおいて有用である。上記組成物中に存在する化合物の量は、実施例に記載のいずれかのアッセイによって測定された場合に、疾患の重篤度またはカスパーゼ活性および/もしくは細胞アポトーシスにおいて検出可能な減少を引き起こすに十分な量であるべきである。別の実施形態に従って、本発明の組成物はさらに、別の治療剤を含み得る。このような薬剤としては、血栓崩壊剤例えば、組織プラスミノゲン活性化因子およびストレプトキナーゼが挙げられるが、これに限定されない。第2の薬剤を使用する場合、第2の薬剤は、別個の投薬形態としてか、または本発明の化合物または組成物を伴う単一投薬形態としてのいずれかとして投与され得る。任意の特定の患者についての特定の投薬量および処置レジメンが、種々の因子使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食餌、投与時間、排泄率、薬物の組み合わせ、および処置医の判断、ならびに処置されている特定の疾患の重篤度を含むに依存することもまた、理解されるべきである。活性成分の量はまた、組成物中の特定の化合物および他の治療剤存在する場合に依存する。好ましい実施形態では、本発明は、上述の疾患の1つを有する哺乳動物を処置する方法を提供する。この方法は、この哺乳動物に、上記の薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。この実施形態では、患者が別の治療剤またはカスパーゼインヒビターを投与される場合には、これらは、単位投薬形態または別個の投薬形態において、本発明の化合物と共に送達され得る。別個の投薬形態として投与される場合、他のカスパーゼインヒビターまたは薬剤は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の投与前か、その投与と同時か、またはその投与後に投与され得る。本発明がより完全に理解されるように、以下の調製および試験の実施例を示す。これらの実施例は、例示のみを目的とし、いかようにも、本発明の範囲を制限するように解釈されるべきではない。実施例28酵素アッセイカスパーゼ阻害についてのアッセイは、組換え精製ヒトカスパーゼ-1,-3,-7または-8による蛍光原基質の切断に基づく。このアッセイは、本質的に、Garcia-CalvoらJ.Biol.Chem.2731998、32608-32613によって報告された方法と同じ方法において、各酵素に特異的な基質を使用して行われる。カスパーゼ-1についての基質は、アセチル-Tyr-Val-Ala-Asp-アミノ-4-メチルクマリンである。カスパーゼ-3,-7および-8についての基質は、アセチル-Asp-Glu-Val-Asp-アミノ-4-メチルクマリンである。観察された特定のインヒビター濃度での酵素不活性化速度kobsは、非線形最小2乗法分析コンピュータープログラムPRISM2.0;GraphPadsoftwareを使用して、ThornberryらBiochemistry331994、3943-3939によって導き出された方程式に、このデータを直接当てはめることによって計算する。二次的な速度定数であるkinactを得るために、kobs値を、それらの個々のインヒビター濃度に対してプロットし、その後、kinact値を、コンピューター化された線形回帰によって計算する。表8は、上記の方法によって決定された場合の、選択された本発明の化合物についてのカスパーゼ-1活性の阻害を示す。表9は、上記の方法によって決定された場合の、選択された本発明の化合物についてのカスパーゼ-3活性の阻害を示す。表10は、上記の方法によって決定された場合の、選択された本発明の化合物についてのカスパーゼ-7および-8の活性の阻害を示す。実施例29末梢血単核細胞PBMCの混合集団からのIL-1β分泌の阻害カスパーゼ-1によるプレ-IL-1βのプロセシングは、種々の細胞供給源を使用する細胞培養において測定され得る。健常ドナーから得られるヒトPBMCは、多くのクラスの生理的刺激因子に応答して一定範囲のインターロイキンおよびサイトカインを産生する、リンパ球と単核細胞との混合集団を提供する。実験手順試験化合物を、ジメチルスルホキシドDMSO、SigmaD-2650中の溶解して、100mMのストック溶液を与える。これを、10熱非働化FCSGibcoBRL10099-141、2mML-グルタミンSigma、G-7513、100Uのペニシリン、および100μg/mlのストレプトマイシンSigma、P-7539を含有するRPMIからなる完全培地に希釈する。試験化合物の最終濃度の範囲は、8回の希釈工程に対して、100μM~6nMである。試験化合物の最高濃度は、このアッセイにおける0.1DMSOと等しい。ヒトPBMCを、Ficoll-Paque白血球分離媒体Amersham、17-1440-02における遠心分離を使用して、血液銀行から得たバフィコートから単離する。この細胞性アッセイを、滅菌96ウェル平底プレートNuncにおいて実施する。各ウェルは、最終濃度50ng/mlにおいて、100μlの細胞懸濁物、1×105細胞、50μlの化合物希釈物、および50μlのLPSSigma、L-3012を含む。コントロールは、細胞/-LPS刺激および化合物と同様に希釈されたDMSOの段階希釈物からなる。このプレートを、5CO2および95加湿雰囲気中で、37°Cにて16~18時間インキュベートする。16~18時間後、このプレートを18°Cにて15分間100×gで遠心分離した後に、上清を収集し、そしてそのIL-1β含量についてアッセイする。上清中の成熟IL-1βの測定を、製造業者の指示書に従ってQuantikineキットRDSystemsを使用して実施する。約600~1500pg/mlの成熟IL-1βレベルが、ポジティブコントロールウェル中のPBMCについて観察される。この化合物の阻害性強度は、IC50値によって表され得る。IC50値は、ポジティブコントロールと比較した場合に、50の成熟IL-1βが上清中に検出されるインヒビター濃度である。表11は、上記の方法によって決定された場合の、選択された本発明の化合物についての末梢血単核細胞からのIL-1β分泌の阻害を示す。実施例30抗Fas誘導性アポトーシスアッセイ細胞性アポトーシスは、FasリガンドFasLのそのレセプターCD95Fasへの結合によって誘導され得る。CD95は、カスパーゼ酵素カスケードの活性化を介して細胞においてアポトーシスを誘発し得る関連レセプター死レセプターdeathreceptorとして公知のファミリーの1つである。このプロセスは、CD95レセプター-リガンド複合体の細胞質ドメインへのアダプター分子FADD/MORT-1の結合によって開始される。次いで、カスパーゼ-8はFADDを結合し、そして活性となり、下流のカスパーゼの活性化および以後の細胞性アポトーシスに関するカスパーゼ事象のカスケードを開始させる。アポトーシスはまた、細胞表面CD95を架橋するために、FasLではなく抗体を使用して、CD95を発現する細胞例えば、JurkatE6.1T細胞リンパ腫細胞株において誘導され得る。抗Fas誘導性アポトーシスはまた、カスパーゼ-8の活性化を通して誘発される。これは、カスパーゼ-8媒介性アポトーシス経路を阻害する化合物をスクリーニングするための細胞ベースのアッセイの基礎を提供する。実験手順JurkatE6.1細胞を、RPMI-1640SigmaNo10ウシ胎仔foetal血清GibcoBRLNo.10099-1412mML-グルタミンSigmaNo.G-7513から構成される完全培地において培養する。この細胞を、対数増殖期に収集する。100mlの細胞5~8×105細胞/mlを、滅菌した50mlFalcon遠心管に移し、そして室温にて100×gで5分間遠心分離する。上清を取り除き、そして合わせたペレットを25mlの完全培地中に再懸濁する。細胞を計数し、そして密度を、完全培地で2×106細胞/mlに調整する。試験化合物を、ジメチルスルホキシドDMSOSigmaNo.D-2650中に溶解して、100mMのストック溶液を与える。これを、完全培地中で400μMに希釈し、次いで、96ウェルプレート中で段階希釈し、次いで、細胞アッセイプレートに添加する。100μlの細胞懸濁物2×106細胞を、滅菌した96ウェル丸底クラスタープレートCostarNo.3790の各ウェルに添加する。適切に希釈した50μlの化合物溶液および最終濃度10ng/mlの50μlの抗Fas抗体クローンCH-11KamiyaNo.MC-060を、このウェルに添加する。コントロールウェルは、抗体を含まず、化合物を含まないが、ビヒクルコントロールとしてのDMSOの段階希釈物は含むように設定する。このプレートを、5CO2および95湿度で、37°Cにて16~18時間インキュベートする。細胞のアポトーシスを、Boehringer-MannheimNo.1544675からのCellDeathDetectionAssayを使用して、DNA断片化の定量によって測定する。16~18時間のインキュベーション後、このアッセイプレートを、室温にて5分間100×gで遠心分離する。150μlの上清を除去し、そして150μlの新鮮完全培地で置換する。次いで、細胞を収集し、このアッセイキットにおいて供給された200μlの溶解緩衝液を、各ウェルに添加する。この細胞を粉砕して、完全な溶解を保証し、そして4°Cにて30分間インキュベートする。次いで、このプレートを、1900×gにて10分間遠心分離し、そして上清を、提供されたインキュベーション緩衝液中で1:20に希釈する。次いで、100μlのこの溶液を、このキットで供給された製造業者の指示書に正確に従って、アッセイする。OD405nmを、SPECTRAmaxPlusplatereaderMolecularDevicesにおける最終基質の添加から20分後に測定する。OD405nmを、化合物濃度に対してプロットし、そして化合物についてのIC50値を、4つのパラメーターフィットオプションparameterfitoptionを用いて、カーブフィッティングプログラムSOFTmaxProMolecularDevicesを使用して算出する。表12は、FAS誘導性アポトーシスアッセイにおける、選択された本発明の化合物の活性の結果を示す。本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者らの基本型の実施例が改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供し得ることは明らかである。従って、本発明の範囲が、例として表された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって限定されることが理解される。"