"本明細書中に記載される発明。このように、有効なHPV処置のための対処されていない必要性が存在する。ここで、驚くべきことに、この要求を満たし、そしてその上、他の利益を提供する化合物が見出された。発明の要旨次式Iの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩:ここで:Y1AおよびY1Bは、別個に、Y1である;RX1およびRX2は、別個に、RXである;Y1は、=O、-ORX、=S、-NRX、-NORX、-NORX、-NOORXまたは-NNRXRXである;RXは、別個に、R1、R2、R4、W3または保護基である;R1は、別個に、-H、または1個~18個の炭素原子を有するアルキルである;R2は、別個に、R3またはR4であり、ここで、各R4は、別個に、0個~3個のR1基で置換されているか、または炭素原子で一緒になっており、2個のR2基は、3個~8個の炭素を有する環であり、そして該環は、0個~3個のR1基で置換され得る;R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、R3がヘテロ原子に結合されているとき、R3は、R3cまたはR3dである;R3aは、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN、N3、-NO2または-OR4である;R3bは、=O、-OR4、=S、-NR4、-NOR4、-NOR4、-NOOR4または-NNR4R4である;R3cは、-R4、-NR4R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SOOR4、-SO2OR4、-OCR3bR4、-OCR3bOR4、-OCR3bNR4R4、-SCR3bR4、-SCR3bOR4、-SCR3bNR4R4、-NR4CR3bR4、-NR4CR3bOR4、-NR4CR3bNR4R4、W3または-R5W3である;R3dは、-CR3bR4、-CR3bOR4、-CR3bW3、-CR3bOW3または-CR3bNR4R4である;R4は、-H、または1個~18個の炭素原子を有するアルキル、2個~18個の炭素原子を有するアルケニル、または2個~18個の炭素原子アルキニルである;R5は、1個~18個の炭素原子を有するアルキレン、2個~18個の炭素原子を有するアルケニレン、または2個~18個の炭素原子を有するアルキニレンである;W3は、W4またはW5である;W4は、R6、-CR3bR6、-CR3bW5、-SOM2R6または-SOM2W5であり、ここで、R6は、R4であり、ここで、各R4は、0個~3個のR3基で置換されている;W5は、炭素環または複素環であり、ここで、W5は、別個に、0個~3個のR2基で置換されている;そしてM2は、0、1または2である。例えば、本発明は以下を提供する:項目1式Iの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩:ここで:Y1AおよびY1Bは、別個に、Y1である;RX1およびRX2は、別個に、RXである;Y1は、=O、-ORX、=S、-NRX、-NORX、-NORX、-NOORXまたは-NNRXRXである;RXは、別個に、R1、R2、R4、W3または保護基である;R1は、別個に、-H、または1個~18個の炭素原子を有するアルキルである;R2は、別個に、R3またはR4であり、ここで、各R4は、別個に、0個~3個のR3基で置換されているか、または2個のR2基は、1個の炭素原子で一緒になって、3個~8個の炭素を有する環を形成し、そして該環は、0個~3個のR3基で置換され得る;R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、R3がヘテロ原子に結合されているとき、R3は、R3cまたはR3dである;R3aは、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN、N3、-NO2または-OR4である;R3bは、=O、-OR4、=S、-NR4、-NOR4、-NOR4、-NOOR4または-NNR4R4である;R3cは、-R4、-NR4R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SOOR4、-SO2OR4、-OCR3bR4、-OCR3bOR4、-OCR3bNR4R4、-SCR3bR4、-SCR3bOR4、-SCR3bNR4R4、-NR4CR3bR4、-NR4CR3bOR4、-NR4CR3bNR4R4、W3または-R5W3である;R3dは、-CR3bR4、-CR3bOR4、-CR3bW3、-CR3bOW3または-CR3bNR4R4である;R4は、-H、または1個~18個の炭素原子を有するアルキル、2個~18個の炭素原子を有するアルケニル、または2個~18個の炭素原子アルキニルである;R5は、1個~18個の炭素原子を有するアルキレン、2個~18個の炭素原子を有するアルケニレン、または2個~18個の炭素原子を有するアルキニレンである;W3は、W4またはW5である;W4は、R6、-CR3bR6、-CR3bW5、-SOM2R6または-SOM2W5であり、ここで、R6は、R4であり、ここで、各R4は、0個~3個のR3基で置換されている;W5は、炭素環または複素環であり、ここで、W5は、別個に、0個~3個のR2基で置換されている;そしてM2は、0、1または2である、化合物。項目2RX1が、Hである、項目1に記載の化合物。項目3RX2が、W3である、項目2に記載の化合物。項目4W3が、W5である、項目3に記載の化合物。項目5W5が、シクロプロピルである、項目4に記載の化合物。項目6式IA:を有する、項目5に記載の化合物。項目7Y1AおよびY1Bが、-NRXである、項目6に記載の化合物。項目8RXが、R2である、項目7に記載の化合物。項目9R2が、R3dで置換されたR4である、項目8に記載の化合物。項目10R4が、R3dで置換されたエチルである、項目9に記載の化合物。項目11R3dが、-CR3bOR4である、項目10に記載の化合物。項目12R3bが、=Oである、項目11に記載の化合物。項目13R4が、プロピルである、項目12に記載の化合物。項目14R4が、n-プロピルである、項目13に記載の化合物。項目15次式:を有する、項目14に記載の化合物。項目16R4が、i-プロピルである、項目13に記載の化合物。項目17次式:を有する、項目16に記載の化合物。項目18R3dが、-CR3bOW3である、項目10に記載の化合物。項目19R3bが、=Oである、項目18に記載の化合物。項目20W3が、W5である、項目19に記載の化合物。項目21W5が、炭素環である、項目20に記載の化合物。項目22R4が、R3dで置換されたプロピルである、項目9に記載の化合物。項目23R3dが、-CR3bOR4である、項目22に記載の化合物。項目24R3bが、=Oである、項目23に記載の化合物。項目25R4が、エチルである、項目24に記載の化合物。項目26次式:を有する、項目25に記載の化合物。項目27R4が、ブチルである、項目24に記載の化合物。項目28R4が、n-ブチルである、項目27に記載の化合物。項目29次式:を有する、項目28に記載の化合物。項目30R4が、プロピルである、項目24に記載の化合物。項目31R4が、i-プロピルである、項目30に記載の化合物。項目32次式:を有する、項目31に記載の化合物。項目33R2が、2個のR3基で別個に置換されたR4である、項目8に記載の化合物。項目34R4が、2個のR3基で置換されたメチルである、項目33に記載の化合物。項目35一方のR3基が、R3cである、項目34に記載の化合物。項目36R3dが、-R5W3である、項目35に記載の化合物。項目37R5が、メチレンである、項目36に記載の化合物。項目38W3が、W5である、項目37に記載の化合物。項目39W5が、フェニルである、項目38に記載の化合物。項目40他のR3基が、R3dである、項目35に記載の化合物。項目41R3dが、-CR3bOR4である、項目40に記載の化合物。項目42R3bが、=Oである、項目41に記載の化合物。項目43R4が、ブチルである、項目42に記載の化合物。項目44R4が、i-ブチルである、項目43に記載の化合物。項目45次式:を有する、項目44に記載の化合物。項目46Y1Aが、-NRXである、項目6に記載の化合物。項目47RXが、R2である、項目46に記載の化合物。項目48R2が、R3dで置換されたR4である、項目47に記載の化合物。項目49R4が、R3dで置換されたエチルである、項目48に記載の化合物。項目50R3dが、-CR3bOR4である、項目49に記載の化合物。項目51R3bが、=Oである、項目50に記載の化合物。項目52R4が、プロピルである、項目51に記載の化合物。項目53R4が、i-プロピルである、項目52に記載の化合物。項目54Y1Bが、-NRXである、項目46に記載の化合物。項目55RXが、R2である、項目54に記載の化合物。項目56R2が、2個のR3基で別個に置換されたR4である、項目55に記載の化合物。項目57R4が、2個のR3基で置換されたメチルである、項目56に記載の化合物。項目58一方のR3基が、R3cである、項目57に記載の化合物。項目59R3cが、-R5W3である、項目58に記載の化合物。項目60-R5-が、メチレンである、項目59に記載の化合物。項目61W3が、W5である、項目60に記載の化合物。項目62W5が、フェニルである、項目61に記載の化合物。項目63他のR3基が、R3dである、項目58に記載の化合物。項目64R3dが、-CR3bOR4である、項目63に記載の化合物。項目65R3bが、=Oである、項目64に記載の化合物。項目66R4が、ブチルである、項目65に記載の化合物。項目67R4が、i-ブチルである、項目66に記載の化合物。項目68次式:を有する、項目67に記載の化合物。項目69R3dが、-CR3bOW3である、項目63に記載の化合物。項目70R3bが、=Oである、項目69に記載の化合物。項目71W3が、W5である、項目70に記載の化合物。項目72W5が、炭素環である、項目71に記載の化合物。項目73Y1Bが、-ORXである、項目6に記載の化合物。項目74Y1Bが、-OW3である、項目73に記載の化合物。項目75W3が、W5である、項目74に記載の化合物。項目76W5が、炭素環である、項目75に記載の化合物。項目77前記炭素環が、フェニルである、項目76に記載の化合物。項目78次式:を有する、項目77に記載の化合物。項目79Y1Aが、-NRXである、項目78に記載の化合物。項目80RXが、R2である、項目79に記載の化合物。項目81R2が、R3dで置換されたR4である、項目80に記載の化合物。項目82R4が、R3dで置換されたエチルである、項目81に記載の化合物。項目83R3dが、-CR3bOR4である、項目82に記載の化合物。項目84R3bが、=Oである、項目83に記載の化合物。項目85R4が、プロピルである、項目84に記載の化合物。項目86R4が、n-プロピルである、項目85に記載の化合物。項目87次式:を有する、項目86に記載の化合物。項目88R4が、R3dで置換されたプロピルである、項目81に記載の化合物。項目89R4が、R3dで置換されたn-プロピルである、項目88に記載の化合物。項目90R3dが、-CR3bOR4である、項目89に記載の化合物。項目91R3bが、=Oである、項目90に記載の化合物。項目92R4が、ブチルである、項目91に記載の化合物。項目93R4が、n-ブチルである、項目92に記載の化合物。項目94次式:を有する、項目93に記載の化合物。項目95RXが、R2である、項目79に記載の化合物。項目96R2が、R3cおよびR3dで置換されたR4である、項目95に記載の化合物。項目97R4が、R3cおよびR3dで置換されたエチルである、項目96に記載の化合物。項目98R3cが、-R5W3である、項目97に記載の化合物。項目99-R5が、メチレンである、項目98に記載の化合物。項目100W3が、W5である、項目99に記載の化合物。項目101W5が、炭素環である、項目100に記載の化合物。項目102前記炭素環が、フェニルである、項目101に記載の化合物。項目103R3dが、-CR3bOR4である、項目102に記載の化合物。項目104R3bが、=Oである、項目103に記載の化合物。項目105R4が、エチルである、項目104に記載の化合物。項目106次式:を有する、項目105に記載の化合物。項目107Y1AおよびY1Bが、-ORXである、項目6に記載の化合物。項目108RX2が、R4である、項目2に記載の化合物。項目109R4が、アルキルである、項目108に記載の化合物。項目110R4が、アルケニルである、項目108に記載の化合物。項目111R4が、アルキニルである、項目108に記載の化合物。項目112R4が、2-プロペニルである、項目110に記載の化合物。項目113RX2が、R2である、項目2に記載の化合物。項目114R2が、1個のR3で置換されたR4である、項目113に記載の化合物。項目115R4が、1個のR3で置換されたメチルである、項目114に記載の化合物。項目116R3が、R3aである、項目115に記載の化合物。項目117R3aが、-CF3である、項目116に記載の化合物。項目118R4が、-CH2-CF3である、項目115に記載の化合物。項目119抗増殖剤として使用される、項目1に記載の化合物。項目120アポトーシス剤として使用される、項目1に記載の化合物。項目121抗HPV剤として使用される、項目1に記載の化合物。項目122局所用抗HPV剤として使用される、項目1に記載の化合物。項目123抗増殖剤として使用される、項目1に記載の化合物。項目124アポトーシス剤として使用される、項目1に記載の化合物。項目125有効量の項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、医薬組成物。項目126前記組成物が、ゲル組成物である、項目125に記載の医薬組成物。項目127前記組成物が、軟膏組成物である、項目125に記載の医薬組成物。項目128有効量の項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、有効量の少なくとも1種の抗ウイルス剤と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、医薬組成物。項目129前記組成物が、ゲル組成物である、項目128に記載の医薬組成物。項目130前記組成物が、軟膏組成物である、項目128に記載の医薬組成物。発明の詳細な説明次式の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩:ここで:Aは、である;Y1AおよびY1Bは、別個に、Y1である;RX1およびRX2は、別個に、RXである;Y1は、=O、-ORX、=S、-NRX、-NORX、-NORX、-NOORXまたは-NNRXRXである;RXは、別個に、R1、R2、R4、W3または保護基である;R1は、別個に、-H、または1個~18個の炭素原子を有するアルキルである;R2は、別個に、R3またはR4であり、ここで、各R4は、別個に、0個~3個のR1基で置換されているか、または炭素原子で一緒になっており、2個のR2基は、3個~8個の炭素を有する環であり、そして該環は、0個~3個のR1基で置換され得る;R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、R3がヘテロ原子に結合されているとき、R3は、R3cまたはR3dである;R3aは、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN、N3、-NO2または-OR4である;R3bは、=O、-OR4、=S、-NR4、-NOR4、-NOR4、-NOOR4または-NNR4R4である;R3cは、-R4、-NR4R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SOOR4、-SO2OR4、-OCR3bR4、-OCR3bOR4、-OCR3bNR4R4、-SCR3bR4、-SCR3bOR4、-SCR3bNR4R4、-NR4CR3bR4、-NR4CR3bOR4、-NR4CR3bNR4R4、W3または-R5W3である;R3dは、-CR3bR4、-CR3bOR4、-CR3bW3、-CR3bOW3または-CR3bNR4R4である;R4は、-H、または1個~18個の炭素原子を有するアルキル、2個~18個の炭素原子を有するアルケニル、または2個~18個の炭素原子アルキニルである;R5は、1個~18個の炭素原子を有するアルキレン、2個~18個の炭素原子を有するアルケニレン、または2個~18個の炭素原子を有するアルキニレンである;W3は、W4またはW5である;W4は、R6、-CR3bR6、-CR3bW5、-SOM2R6または-SOM2W5であり、ここで、R6は、R4であり、ここで、各R4は、0個~3個のR3基で置換されている;W5は、炭素環または複素環であり、ここで、W5は、別個に、0個~3個のR2基で置換されている;そしてM2は、0、1または2である。本発明の実施態様は、式Iの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する:ここで:Y1AおよびY1Bは、別個に、Y1である;RX1およびRX2は、別個に、RXである;Y1は、=O、-ORX、=S、-NRX、-NORX、-NORX、-NOORXまたは-NNRXRXである;RXは、別個に、R1、R2、R4、W3または保護基である;R1は、別個に、-H、または1個~18個の炭素原子を有するアルキルである;R2は、別個に、R3またはR4であり、ここで、各R4は、別個に、0個~3個のR1基で置換されているか、または炭素原子で一緒になっており、2個のR2基は、3個~8個の炭素を有する環であり、そして該環は、0個~3個のR1基で置換され得る;R3は、R3a、R3b、R3cまたはR3dであるが、但し、R3がヘテロ原子に結合されているとき、R3は、R3cまたはR3dである;R3aは、-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN、N3、-NO2または-OR4である;R3bは、=O、-OR4、=S、-NR4、-NOR4、-NOR4、-NOOR4または-NNR4R4である;R3cは、-R4、-NR4R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SOOR4、-SO2OR4、-OCR3bR4、-OCR3bOR4、-OCR3bNR4R4、-SCR3bR4、-SCR3bOR4、-SCR3bNR4R4、-NR4CR3bR4、-NR4CR3bOR4、-NR4CR3bNR4R4、W3または-R5W3である;R3dは、-CR3bR4、-CR3bOR4、-CR3bW3、-CR3bOW3または-CR3bNR4R4である;R4は、-H、または1個~18個の炭素原子を有するアルキル、2個~18個の炭素原子を有するアルケニル、または2個~18個の炭素原子アルキニルである;R5は、1個~18個の炭素原子を有するアルキレン、2個~18個の炭素原子を有するアルケニレン、または2個~18個の炭素原子を有するアルキニレンである;W3は、W4またはW5である;W4は、R6、-CR3bR6、-CR3bW5、-SOM2R6または-SOM2W5であり、ここで、R6は、R4であり、ここで、各R4は、0個~3個のR3基で置換されている;W5は、炭素環または複素環であり、ここで、W5は、別個に、0個~3個のR2基で置換されている;そしてM2は、0、1または2である。本発明の実施態様は、式IAの化合物を提供する:ここで、Y1AおよびY1Bは、上で定義したとおりである。本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する:本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する:本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する:本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する:本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する:本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する:本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する:本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する:本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する:本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する:本発明の実施態様は、次式の化合物を提供する:本発明の実施態様は、抗増殖剤として使用される化合物を提供する。本発明の実施態様は、アポトーシス剤として使用される化合物を提供する。本発明の実施態様は、抗HPV剤として使用される化合物を提供する。本発明の実施態様は、局所用抗HPV剤として使用される化合物を提供する。本発明の実施態様は、有効量の式1に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する医薬組成物を提供する。本発明の実施態様の1局面は、ゲル組成物である医薬組成物を提供する。本発明の実施態様の他の局面は、軟膏組成物である医薬組成物を提供する。本発明の実施態様は、有効量の式1に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩と、有効量の少なくとも1種の抗ウイルス剤と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する医薬組成物を提供する。本発明の実施態様の1局面は、ゲル組成物である医薬組成物を提供する。本発明の実施態様の他の局面は、軟膏組成物である医薬組成物を提供する。定義PMEGとの用語は、化合物9-2-ホスホニルメトキシエチルグアニンを意味し、PMEDAPとの用語は、化合物9-2-ホスホニルメトキシエチル-2,6-ジアミノプリンを意味し、cprPMEDAPとの用語は、化合物9-2-ホスホニルメトキシエチル-2-アミノ-6-シクロプロピルプリンを意味する:バイオアベイラビリティーとは、薬学的に活性な薬剤を身体に導入した後、その薬剤が標的組織に利用可能となる程度である。薬学的に活性な薬剤のバイオアベイラビリティーを高めると、所定用量以上に対して、この薬学的に活性な薬剤の多くが標的組織部位に利用可能となるので、患者のより効率的かつ効果的な治療ができるようになる。ホスホネートおよびホスホネート基との用語は、リンこれは、1炭素に単結合しており、2ヘテロ原子に二重結合しており、3ヘテロ原子に単結合しており、そして4他のヘテロ原子に単結合しており、ここで、各ヘテロ原子は、同一または異なり得るを含有する分子内の官能基または部分を含む。ホスホネートおよびホスホネート基との用語はまた、上記リンと同じ酸化状態のリンを含有する官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。例えば、ホスホネートおよびホスホネート基との用語は、リン酸、リン酸モノエステル、リン酸ジエステル、ホスホンアミデートおよびホスホンチオエート官能基を含む。本発明の特定の1実施態様では、ホスホネートおよびホスホネート基との用語は、リンこれは、1炭素に単結合しており、2酸素に二重結合しており、3酸素に単結合しており、そして4他の酸素に単結合しているを含有する分子内の官能基または部分だけでなく、その化合物が上記特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。本発明の他の特定の1実施態様では、ホスホネートおよびホスホネート基との用語は、リンこれは、1炭素に単結合しており、2酸素に二重結合しており、3酸素または窒素に単結合しており、そして4他の酸素または窒素に単結合しているを含有する分子内の官能基または部分だけでなく、その化合物がこのような特性を有するリンを含有するように化合物から分離できるプロドラッグ部分を含有する官能基または部分を含む。代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定する方策および方法は、公知である。化合物は、本明細書中では、37°Cで1時間インキュベーションした際、代理腸液または胃液中にて、保護基の約50モルパーセント未満が脱保護される場合、胃腸管で安定であると規定される。このような化合物は、この実施態様で使用するのに適当である。これらの化合物が胃腸管で安定であるからといって、インビボで加水分解できないという意味ではないことに注目せよ。プロドラッグは、典型的には、消化器系で安定であるが、消化管腔、肝臓または他の代謝器官、または一般細胞内にて、その親薬剤に実質的に加水分解される。本発明の化合物はまた、特定の場合、互変異性体として、存在できる。例えば、エン-アミン互変異性体は、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系に対して存在でき、それらの全ての互変異性体形状は、本発明の範囲内である。本明細書中で使用するプロドラッグとの用語は、生体系に投与したとき、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解および/または代謝化学反応の結果として、薬剤物質すなわち、活性成分を生じる任意の化合物を意味する。プロドラッグは、それゆえ、治療活性化合物の共有結合的に変性した類似物または潜在形態である。プロドラッグ部分とは、代謝中、全身的、細胞内部において、加水分解、酵素開裂またはある種の他のプロセスにより、活性阻害剤化合物から分離する不安定な官能基を意味する。Bundgaard,Hans,DesignandApplicationofProdrugsinATextbookofDrugDesignandDevelopment1991,P.Krogsgaard-LarsenandH.Bundgaard,Eds.HarwoodAcademicPublishers,pp.113-191。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物で酵素活性化機構を可能にする酵素には、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬剤の送達、バイオアベイラビリティーおよび効能を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を高めるように働くことができる。プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬剤それ自体を含み得る。代表的なプロドラッグ部分には、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル-CH2OC=ORおよびアシルオキシメチルカーボネート-CH2OC=OORが挙げられ、ここで、Rは、C1~C6アルキル、C1~C6置換アルキル、C6~C20アリールまたはC6~C20置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、最初は、カルボン酸用のプロドラッグ計画として使用され、次いで、Farquharら1983J.Pharm.Sci.72:324;また、米国特許第4816570号、第4968788号、第5663159号および第5792756号により、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。引き続いて、このアシルオキシアルキルエステルは、細胞膜にわたってホスホン酸を送達して経口バイオアベイラビリティーを高める使用された。このアシルオキシアルキルエステルに近い変種であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステルカーボネートもまた、本発明の配合の化合物において、プロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティーを高め得る。代表的なアシルオキシメチルエステルは、イソプロピルカルボニルオキシメトキシ、-OCH2OC=OCCH32である。代表的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、イソプロピルカルボニルオキシメチルカーボネート、HOC=OOCH2OC=OCCH32である。このホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、加水分解を受けやすくあり得、例えば、イソプロピルカルボニルオキシメトキシ基またはイソプロピルカルボニルオキシメチルカーボネート基があるが、これらに限定されない。あるいは、このプロドラッグ部分は、酵素増強開裂を受けやすくあり得、例えば、乳酸エステル基またはホスホンアミデートエステル基である。リン基のアリールエステル特に、フェニルエステルは、経口バイオアベイラビリティーを高めることが報告されているDeLambertら1994J.Med.Chem.37:498。そのホスフェートに対してオルトにカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記述されているKhamneiandTorrence,1996J.Med.Chem.39:4109-4115。ベンジルエステルは、その親ホスホン酸を生じることが報告されている。ある場合には、そのオルト位置またはパラ位置にある置換基は、加水分解を促進し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似物は、酵素例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなどの作用により、このフェノール性化合物を生じる得、これは、順に、ベンジルC-O結合で開裂を受けて、リン酸およびキノンメチド中間体を生じる。この種のプロドラッグの例は、Mitchellら1992J.Chem.Soc.PerkinTrans.II345;GlazierWO91/19721により記述されている。さらに他のベンジルプロドラッグが記述されており、これらは、そのベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含有するGlazierWO91/19721。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬剤の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または他のチオール基と組み合わされて、ジスルフィドを形成する。このジスルフィドの脱エステル化または還元により、遊離のチオ中間体が生じ、これは、引き続いて、リン酸およびエピスルフィドに分解するPuechら1993AntiviralRes.,22:155-174;Benzariaら1996J.Med.Chem.39:254958。環状ホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして、記述されているErionら、米国特許第6312662号。保護基とは、官能基の特性または化合物の特性を全体として遮蔽または変質する化合物の部分を意味する。保護/脱保護のための化学保護基および戦略は、当該技術分野で周知である。例えば、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、TheodoraW.GreeneJohnWileySons,Inc.,NewYork,1991を参照。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望化学反応の有効性を助け、例えば、順序付け計画した様式で化学結合を作製し切断するのに利用される。化合物の官能基の保護は、保護した官能基の反応性以外の他の物理的特性例えば、極性、親油性疎水性、および通例の分析手段で測定できる他の特性を変える。化学的に保護した中間体は、それ自体、生物学的に活性または不活性であり得る。保護した化合物はまた、インビトロおよびインビボで変化したある場合には、最適化した特性例えば、細胞膜の通過および酵素分解またはキレート化合物形成に対する抵抗を示し得る。この役割では、目的の治療効果を有する保護した化合物は、プロドラッグと呼ばれ得る。保護基の他の機能には、親薬剤をプロドラッグに変換して、それにより、そのプロドラッグがインビボで変換すると親薬剤が放出されることがある。活性プロドラッグが親プロドラッグよりも効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて、その親薬剤よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合、インビトロで、またはプロドラッグの場合、インビボで、いずれかで除去される。化学中間体では、脱保護後に得られた生成物例えば、アルコールが生理学的に受容可能であることは特に重要ではないものの、一般に、それらの生成物が薬理学的に無害であることが望ましい。本発明の化合物のいずれかの言及は、それらの生理学的に受容可能な塩の言及を含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当な塩基例えば、アルカリ金属例えば、ナトリウム、アルカリ土類金属例えば、マグネシウム、アンモニウムおよびNX4ここで、Xは、C1~C4アルキルであるから誘導した塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩には、有機カルボン酸例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸;有機スルホン酸例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸;および無機酸例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が挙げられる。水酸基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩には、適当なカチオン例えば、NaおよびNX4ここで、Xは、別個に、HまたはC1~C4アルキル基から選択されると組み合わせた該化合物のアニオンが挙げられる。本明細書中で使用するゲルとの用語は、液体によって取り囲まれ浸透されている無機小粒子または有機大分子から構成されたいずれかの懸濁液から成る半固形物系を意味する。ゲル塊が小粒子の綿状沈殿物から成る場合、そのゲルは、2相系として分類され、時には、マグマと呼ばれる。水酸化アルミニウムゲルおよびベントナイトマグマゲルは、2相系の例である。単相ゲルは、分散された高分子と液体との間に明らかな境界が存在しないように、液体全体にわたって均一に分布された有機高分子から成る。このようなゲルの例には、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびトラガカントがある。ゲルは、通例、水性であるものの、アルコールおよびオイルは、連続相として、使用され得る。本明細書中で使用する軟膏との用語は、塗擦法によって皮膚に容易に塗布され得るような硬度を有する外用半固形製剤を意味する。それらは、身体に塗布したときに軟化するが必ずしも融解しないような組成であるべきである。それらは、薬物を局所適用するためのビヒクルとして役立ち、また、皮膚に対する保護薬および皮膚軟化薬としても、機能する。治療用途には、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導される。しかしながら、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製で用途があり得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されているかどうかにかかわらず、本発明の範囲内である。アルキルは、ノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するC1~C18炭化水素である。例には、メチルMe、-CH3、エチルEt、-CH2CH3、1-プロピルn-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3、2-プロピルi-Pr、i-プロピル、-CHCH32、1-ブチルn-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3、2-メチル-1-プロピルi-Bu、i-ブチル、-CH2CHCH32、2-ブチルs-Bu、s-ブチル、-CHCH3CH2CH3、2-メチル-2-プロピルt-Bu、t-ブチル、-CCH33、1-ペンチルn-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3、2-ペンチル-CHCH3CH2CH2CH3、3-ペンチル-CHCH2CH32、2-メチル-2-ブチル-CCH32CH2CH3、3-メチル-2-ブチル-CHCH3CHCH32、3-メチル-1-ブチル-CH2CH2CHCH32、2-メチル-1-ブチル-CH2CHCH3CH2CH3、1-ヘキシル-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、2-ヘキシル-CHCH3CH2CH2CH2CH3、3-ヘキシル-CHCH2CH3CH2CH2CH3、2-メチル-2-ペンチル-CCH32CH2CH2CH3、3-メチル-2-ペンチル-CHCH3CHCH3CH2CH3、4-メチル-2-ペンチル-CHCH3CH2CHCH32、3-メチル-3-ペンチル-CCH3CH2CH32、2-メチル-3-ペンチル-CHCH2CH3CHCH32、2,3-ジメチル-2-ブチル-CCH32CHCH32、3,3-ジメチル-2-ブチル-CHCH3CCH33がある。アルケニルは、少なくとも1個の不飽和部位すなわち、炭素-炭素、sp2二重結合と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するC2~C18炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:エチレンまたはビニル-CH=CH2、アリル-CH2CH=CH2、シクロペンテニル-C5H7および5-ヘキセニル-CH2CH2CH2CH2CH=CH2。アルキニルは、少なくとも1個の不飽和部位すなわち、炭素-炭素、sp三重結合と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するC2~C18炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アセチレニック-C≡CHおよびプロパルギル-CH2C≡CH。アルキレンとは、C1~C18炭素原子の飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより誘導された2個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:メチレン-CH2-、1,2-エチル-CH2CH2-、1,3-プロピル-CH2CH2CH2-、1,4-ブチル-CH2CH2CH2CH2-など。アルケニレンとは、C2~C18炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより誘導された2個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:1,2-エチレン-CH=CH-。アルキニレンとは、C2~C18炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより誘導された2個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アセチレン-C≡C-、プロパルギル-CH2C≡C-および4-ペンチニル-CH2CH2CH2C≡CH-。アリールとは、親芳香環系の単一炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された6個~20個の炭素原子の一価炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキルとは、炭素原子典型的には、末端炭素原子またはsp3炭素原子に結合した水素原子の1個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、6個~20個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分例えば、アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基は、1個~6個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、5個~14個の炭素原子を有する。置換アルキル、置換アリールおよび置換アリールアルキルとは、それぞれ、1個またはそれ以上の水素原子をそれぞれ別個に非水素置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、=NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、NC=OR、-C=OR、-C=ONRR-S=O2O-、-S=O2OH、-S=O2R、-OS=O2OR、-S=O2NR、-S=OR、-OP=OO2RR、-P=OO2RR-P=OO-2、-P=OOH2、-C=OR、-C=OX、-CSR、-COOR、-COO-、-CSOR、-COSR、-CSSR、-CONRR、-CSNRR、-CNRNRRであって、ここで、各Xは、別個に、ハロゲン:F、Cl、BrまたはIである;そして各Rは、別個に、-H、アルキル、アリール、複素環、またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。本明細書中で使用する複素環には、限定ではなく例として、以下の文献で記述された複素環が挙げられる:Paquette,LeoA.;PrinciplesofModernHeterocyclicChemistryW.A.Benjamin、NewYork、1968、特に、1、3、4、6、7および9章;TheChemistryofHeterocyclicCompounds,AseriesofMonographsJohnWileySons,NewYork,1950topresent、特に、13、14、16、19および28巻;およびJ.Am.Chem.Soc.196082:5566。本発明の特定の1実施態様では、複素環は、本明細書中で定義した炭素環を含み、ここで、1個またはそれ以上例えば、1個、2個、3個または4個の炭素原子は、ヘテロ原子例えば、O、NまたはSで置き換えられている。複素環の例には、限定ではなく例として、以下が挙げられる:ピリジル、ジヒドロキシピリジル、テトラヒドロピリジルピペリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイルおよびビス-テトラヒドロフラニル。限定ではなく例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの2、3、4、5または6位置、ピリダジンの3、4、5または6位置、ピリミジンの2、4、5または6位置、ピラジンの2、3、5または6位置、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの2、3、4または5位置、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの2、4または5位置、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの3、4または5位置、アジリジンの2または3位置、アゼチジンの2、3または4位置、キノリンの2、3、4、5、6、7または8位置、またはイソキノリンの1、3、4、5、6、7または8位置で結合される。さらに典型的には、炭素が結合した複素環には、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-ピラジニル、6-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリルまたは5-チアゾリルが挙げられる。限定ではなく例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの1位置、イソインドールまたはイソインドリンの2位置、モルホリンの4位置、カルバゾールまたはβ-カルボリンの9位置で結合されている。さらに典型的には、窒素が結合した複素環には、1-アジリジル、1-アゼテジル、1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリルおよび1-ピペリジニルが挙げられる。炭素環とは、単環として3個~7個の炭素原子、二環として7個~12個の炭素原子および多環として約20個までの炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環を意味する。単環式炭素環は、3個~6個の環原子、さらに典型的には、5個~6個の環原子を有する。二環式炭素環は、7個~12個の環原子これらは、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として配置されている、または9個または10個の環原子これらは、ビシクロ[5,6]または[6,6]系として配置されているを有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピルcPropyl、シクロブチルcButyl、シクロペンチルcPentyl、1-シクロペント-1-エニル、1-シクロペント-2-エニル、1-シクロペント-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキシ-1-エニル、1-シクロヘキシ-2-エニル、1-シクロヘキシ-3-エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。リンカーまたはリンクとは、共有結合または原子鎖または基これは、ホスホネート基または薬剤に共有結合するを含む化学部分を意味する。リンカーには、例えば、以下の繰り返し単位部分が挙げられる:アルキルオキシ例えば、ポリエチレンオキシ、PEG、ポリメチレンオキシおよびアルキルアミノ例えば、ポリエチレンアミノ、Jeffamine登録商標;および二酸エステルおよびアミドスクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネートおよびカプロアミドを含めて。本明細書中で使用するAbaとの用語は、アミノブタン酸の二価部分、を意味し、ここで、結合点は、で指定される。本明細書中で使用するAlaとの用語は、アラニンの二価部分、を意味し、ここで、結合点は、で指定される。本明細書中で使用するPheとの用語は、フェニルアラニンの二価部分、を意味し、ここで、結合点は、で指定される。本明細書中で使用するAlaとの用語は、アラニンの二価部分、を意味し、ここで、結合点は、で指定される。本明細書中で使用するPOCとの用語は、炭酸ヒドロキシメチルイソプロピルの二価部分、を意味し、ここで、結合点は、で指定される。置換基Y1AおよびY1Bは、前述の二価アミノ酸部分およびアルキル部分例えば、表80-3のものを組み込む命名法を使用して、記述できる。例えば、次式の化合物、は、式Iの命名法を使用して記述でき、ここで、Y1AおよびY1Bは、-NRXであり、ここで、RXは、R2であり、ここで、R2は、R3dで置換されたR4であり、ここで、R4は、R3dで置換されたエチルであり、さらに、ここで、R3dは、-CR3bOW3であり、ここで、R3bは、=Oであり、ここで、W3は、W5であり、ここで、W5は、炭素環であり、ここで、R4は、R3dで置換されたプロピルであり、ここで、R3dは、-CR3bOR4であり、ここで、R3bは、=Oであり、そして、ここで、R4は、エチルである。あるいは、該化合物は、表80-3のように、式Iとして記述でき、ここで、Y1AおよびY1Bは、Aba-Etであり、これは、以下の部分を描写しここで、は、結合点を示す、これは、Etエチルに連結されたAbaである。例えば、次式の化合物、は、式Iの命名法を使用して記述でき、ここで、Y1AおよびY1Bは、-NRXであり、ここで、RXは、R2であり、ここで、R2は、R3dで置換されたR4であり、ここで、R4は、R3dで置換されたエチルであり、ここで、R3dは、-CR3bOR4であり、ここで、R3bは、=Oであり、そして、ここで、R4は、プロピルである。あるいは、該化合物は、表80-3のように、式Iとして記述でき、ここで、Y1AおよびY1Bは、Ala-nPtであり、これは、以下の部分を描写しここで、は、結合点を示す、これは、nPrn-プロピルに連結されたAlaである。キラルとの用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、アキラルとの用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。立体異性体との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子の配置に関して異なる化合物を意味する。ジアステレオマーとは、2個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順例えば、電気泳動およびクロマトグラフィーで分離し得る。鏡像異性体とは、互いに重ね合わせ不可能な化合物の2種の立体異性体を意味する。処置または処置するとの用語は、疾患または病気に関する範囲まで、疾患または病気が発生するのを予防すること、疾患または病気を阻止すること、疾患または病気をなくすこと、および/または疾患または病気の1つまたはそれ以上の症状を緩和することを含む。抗増殖との用語は、細胞の成長を阻止するのに使用されるか阻止する傾向にある活性例えば、腫瘍細胞に対する抗増殖効果またはウイルスに感染した細胞に対する抗増殖効果を意味する。アポトーシスとの用語は、プログラム化された細胞死の主な種類の1つを意味する。そういうものとして、それは、多細胞生物において、不要な細胞による計画的自殺のプロセスであり、これは、急性の組織傷害から生じる形式の細胞死であり、アポトーシスは、秩序化されたプロセスで実行され、これは、一般に、生物のライフサイクルにおいて、利益をもたらす。アポトーシスは、細胞死の1種であり、ここで、細胞は、特殊な細胞機構を使用して、それ自体を殺す;これは、後生動物が細胞数を制御して動物の生存を脅かす細胞を排除できるようにする細胞自殺機構である。アポトーシスは、例えば、細胞が修復できない損傷を受けるかウイルスに感染したとき、起こり得る。アポトーシスの刺激は、細胞それ自体、それを取り囲む組織、または免疫系の一部である細胞に由来し得、それは、化学的、生物学的または物理的であり得る。関連した用語であるアポチチックapoptiticとは、アポトーシスのプロセスを意味する。本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms1984McGraw-HillBookCompany,NewYork;およびEliel,E.andWilen,S.,StereochemistryofOrganicCompounds1994JohnWileySons,Inc.,NewYorkに従う。多くの有機化合物は、光学活性形状で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞dおよびl、またはおよび-は、その化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するのに使用され、-またはlは、この化合物が左旋性であることを意味する。またはdの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性または立体特異性がない場合に生じ得る。鏡像異性体の50:50の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれる。ラセミ混合物およびラセミ化合物との用語は、2種の鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。保護基本発明に関連して、保護基には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。一般的に公知で使用されている保護基が利用可能であり、これらは、必要に応じて、合成手順すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法中にて、その保護基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかの決定、および化学保護基PRTの性質は、例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのPRT基は、もし、その化合物が複数のPRTで置換されるなら、同じである必要はなく、一般、同じではない。一般に、PRTは、官能基例えば、カルボキシル基、水酸基、チオ基またはアミノ基を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、-OH基ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれに対する保護基には、エーテルまたはエステル形成基が挙げられる。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学開裂反応は、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、TheodoraW.GreeneJohnWileySons,Inc.,NewYork,1991,ISBN0-471-62301-6Greeneで記述されている。また、Kocienski,PhilipJ.;ProtectingGroupsGeorgThiemeVerlagStuttgart,NewYork,1994を参照この内容は、本明細書中で参考として援用されている。特に、Chapter1,ProtectingGroups:AnOverview,pages1-20,Chapter2,HydroxylProtectingGroups,pages21-94,Chapter3,DiolProtectingGroups,pages95-117,Chapter4,CarboxylProtectingGroups,pages118-154,Chapter5,CarbonylProtectingGroups,pages155-184。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すGreeneを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジンなどが挙げられる。エーテルおよびエステル保護基エステル形成基には、以下が挙げられる:1ホスホネートエステル基例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホンチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン-ビス-アミデート;2カルボキシルエステル形成基、および3イオウエステル形成基例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート。本発明の化合物のホスホネート部分は、プロドラッグ部分であり得るかあり得ず、すなわち、それらは、加水分解開裂または酵素開裂または変性を受け得るか受け得ない。特定のホスホネート部分は、殆どまたはほぼ全ての代謝条件下にて、安定である。例えば、ホスホン酸ジアルキルここでも、そのアルキル基は、2個またはそれ以上の炭素であるは、加水分解の速度が遅いために、インビボで、適当な安定性を有し得る。塩および水和物本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩特に、薬学的に受容可能な非毒性塩これは、例えば、Na、Li、K、CaおよびMgを含有するを含有する。このような塩には、適当なカチオン例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオンと酸アニオン部分とを配合することにより誘導したものが挙げられる。一価塩は、もし、水溶性塩が望ましいなら、好ましい。金属塩は、典型的には、本発明の化合物と金属水酸化物とを反応させることにより、調製される。このようにして調製される金属塩の例には、Li、NaおよびKを含有する塩がある。溶解性が低い金属塩は、適当な金属化合物を加えることにより、溶解性が高い塩の溶液から沈殿され得る。それに加えて、塩基中心または酸性基に、ある種の有機酸および無機酸例えば、HCl、HBr、H2SO4または有機スルホン酸を酸付加することから、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化形状だけでなく双性イオン形状および水和物のように化学量論量の水と配合して含有することが理解できるはずである。また、その親化合物と1種またはそれ以上のアミノ酸との塩も、本発明の範囲内である。上記アミノ酸のいずれか特に、タンパク質成分として見られる天然に生じるアミノ酸が適当であるが、このアミノ酸は、典型的には、塩基基または酸基を備えた側鎖を有するもの例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸または中性基を備えた側鎖を有するもの例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシンである。HPVを阻害する方法本発明の他の局面は、HPVの活性を阻害する方法に関し、この方法は、HPVを含む疑いがある試料を本発明の化合物で処理する工程を包含する。本発明の組成物は、HPVの阻害剤として、このような阻害剤の中間体として作用するか、または下記の他の有用性を有する。本発明の処理工程は、この試料に本発明の組成物を加える工程を包含するか、この試料に本発明の組成物の前駆体を加える工程を包含する。この添加工程は、上記の任意の投与方法を包含する。もし望ましいなら、この組成物を適用した後のHPVの活性は、HPVの活性を検出する直接方法および間接方法を含めた任意の方法により、観察できる。HPVの活性を決定する定量方法、定性方法および半定量方法の全てが考慮される。典型的には、上記スクリーニング方法の1つが適用されるが、しかしながら、任意の他の方法例えば、生体の生理学的特性の観察もまた、適用可能である。HPV阻害剤のスクリーニング本発明の化合物および組成物は、EC50、すなわち、細胞成長の50阻害を達成する化合物の濃度を測定することにより、治療有用性についてスクリーニングされる。HPVに感染していない細胞および感染した細胞におけるE50の比は、ウイルス感染した細胞に対する化合物の選択性の尺度となる。これらの尺度を得るために使用されるプロトコルは、実施例で教示する。医薬品製剤および投与経路本発明の化合物は、キャリアおよび賦形剤これには、通常の慣行に従って、選択されるで処方される。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外で送達する目的のとき、一般に、等張性である。全ての製剤は、必要に応じて、賦形剤例えば、HandbookofPharmaceuticalExcipients1986で述べられているものを含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤例えば、EDTA、炭水化物例えば、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの製剤のpHは、約3~約11の範囲であるが、通常、約7~10である。本発明の1種またはそれ以上の化合物本明細書中では、この文脈において、活性成分と呼んでいるは、処置する病気に適切な任意の経路により、投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所口腔内および舌下を含めて、膣および非経口皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めてなどが挙げられる。好ましい経路は、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解できる。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口投薬できることにある。これらの活性成分を単独で投与することが可能であるのに対して、それらを医薬品製剤として提示することは、好まれ得る。本発明の製剤これらは、動物およびヒトの両方の用途に使用されるは、1種またはそれ以上の受容可能なキャリアおよび必要に応じて、他の治療成分と共に、少なくとも1種の活性成分これは、上で定義したを含有する。これらのキャリアは、その製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、受容可能でなければならず、また、そのレシピエントに生理学的に無害でなければならない。これらの製剤には、前述の投与経路に適当なものが挙げられる。これらの製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学で周知の方法のいずれかにより、調製され得る。技術および製剤は、Remington’sPharmaceuticalSciencesMackPublishingCo.,Easton,PAで見られる。このような方法は、その活性成分をキャリアこれは、1種またはそれ以上の補助成分を構成すると会合させる工程を包含する。一般に、これらの製剤は、この活性成分を液状キャリアまたは細かく分割した固体キャリアまたはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。経口投与に適当な本発明の製剤は、別個の単位例えば、カプセル、カシュ剤または錠剤各々は、所定量の活性成分を含有するとして;粉末または錠剤として;水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として;または水中油形液体乳濁液または油中水形液体乳濁液として、調製される。この活性成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、提供される。錠剤は、必要に応じて、1種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適当な機械にて、自由流動形態の活性成分例えば、粉末または顆粒であって、これは、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合されるを圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適当な機械において、粉末化した活性成分および適当なキャリアこれは、不活性液状希釈剤で湿潤されているの混合物を成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆または刻印され得、また、必要に応じて、そこから活性成分ゆっくりとまたは制御して放出するように処方される。目または他の外部組織例えば、口および皮膚の感染には、これらの製剤は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用され、これは、この活性成分を、例えば、0.075~20重量0.1重量を段階的に加えた0.1と20との間の範囲例えば、0.6重量、0.7重量など、好ましくは、0.2~15重量、最も好ましくは、0.5~10重量の量で、含有する。軟膏で処方するとき、これらの活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかで、使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油形クリーム基剤を有するクリームで、処方され得る。もし望ましいなら、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも30重量の多価アルコールすなわち、2個またはそれ以上の水酸基を有するアルコール例えば、プロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールPEG400を含めておよびそれらの混合物が挙げられ得る。これらの局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。このような皮膚浸透性向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が挙げられる。本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この相は、単に、乳化剤これは、それ以外にも、排出促進剤として知られているを含有し得るのに対して、それは、望ましくは、少なくとも1種の乳化剤と、脂肪またはオイルまたは脂肪およびオイルの両方との混合物を含有する。好ましくは、親油性乳化剤これは、安定剤として作用すると共に、親水性乳化剤が含有される。オイルおよび脂肪の両方を含有させることもまた、好ましい。これらの乳化剤は、安定剤と共にまたはそれなしで、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、このオイルおよび脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、これらのクリーム製剤の油性分散相を形成する。本発明の製剤で使用するのに適当な排出促進剤および乳濁液安定剤には、Tween登録商標60、Span登録商標80、セチルステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。この製剤に適当なオイルまたは脂肪の選択は、所望の外観特性を達成することに基づいている。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適当な堅牢性を備えた非油性で非汚染性かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基得るキルエステル例えば、ジ-イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、またはCrodamolCAPとして知られている分枝鎖エステルのブレンドが使用され得、最後の3個は、好ましいエステルである。これらは、所望の特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点が高い脂質例えば、白色軟質パラフィンおよび/または液状パラフィンまたは他の鉱油は、使用される。目に局所投与するのに適切な処方物には、また、点眼剤が挙げられ、ここで、その活性成分は、適切なキャリア特に、活性成分の水性溶媒に溶解または懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中にて、0.5~20重量、有利には、0.5~10重量、特に、約1.5重量の濃度で、存在している。口に局所投与するのに適切な処方物には、薬用ドロップこれは、味付け基剤通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含有する;香錠これは、不活性基剤例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含有するおよびうがい薬これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有するが挙げられる。直腸投与用の処方物は、適切な基剤これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有するを用いて、坐剤として提供され得る。肺内投与または鼻内投与するのに適切な処方物は、例えば、0.1~500ミクロン0.1ミクロンと500ミクロンの間の範囲でミクロン数を増加させた粒径例えば、0.5、1、30、35ミクロンなどを含めての範囲の粒径を有し、これは、鼻孔を通って急速に吸入することにより、または肺胞嚢に達するように口を通って吸入することにより、投与される。適切な処方物には、この活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは無水粉末投与するのに適切な処方物は、通常の方法に従って調製され得、そして他の治療剤例えば、下記のインフルエンザAまたはB感染の治療または予防で従来使用されていた化合物と共に、送達され得る。膣内投与に適切な処方物には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧処方物が挙げられ、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。非経口投与するのに適切な処方物には、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質これは、この処方物を目的レシピエントの血液と等張性にする;および水性および非水性無菌懸濁液これは、懸濁剤および増粘剤を含み得るを含有し得る。これらの処方物は、単一用量または複数用量の容器例えば、密封したアンプルおよびバイアルで提供され、そして凍結乾燥状態で保存され、これは、使用直前に、無菌液状キャリア例えば、注射用の水を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位剤形には、本明細書中で先に引用したように、毎日用量または単位毎日副用量の活性成分またはそれらの適切な一部を含有するものがある。上で特に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、当該種類の処方物に関して当該技術分野で通常の他の薬剤を含有し得、例えば、経口投与するのに適切なものは、香味料を含有し得ることが理解できるはずである。本発明は、さらに、獣医学組成物を提供し、この組成物は、その獣医学キャリアと共に、上で定義した少なくとも1種の活性成分を含有する。獣医学キャリアとは、この組成物を投与する目的に有用な物質であり、これは、固形、液状または気体物質であり、それ以外は、獣医学分野で不活性または受容可能であり、この活性成分と相溶性である。これらの獣医学組成物は、経口的、非経口的、または任意の他の望ましい経路により、投与され得る。本発明の化合物は、活性成分として本発明の1種またはそれ以上の化合物を含有する徐放医薬処方物制御放出処方物を提供するのに使用され、ここで、この活性成分の放出は、少ない頻度の投薬を可能にするかまたは活性成分の薬物動態または毒性プロフィールを向上させるように、制御され規制される。活性成分の有効用量は、少なくとも、処置する病気の性質、毒性、その化合物を予防的低用量にまたは能動的なインフルエンザ感染に対して使用するかどうか、送達方法、および医薬処方物に依存しており、そして通常の用量評価研究を使用する臨床医により、決定される。それは、約0.0001~約100mg/体重1kg/日であると予想できる。典型的には、約0.01~約10mg/体重1kg/日;さらに典型的には、約0.01~約5mg/体重1kg/日である;最も典型的には、約0.05~約0.5mg/体重1kg/日である。例えば、吸入には、約70kgの体重の成人の毎日候補用量は、1mg~1000mg、好ましくは、5mgと500mgの間の範囲であり、そして単一用量または複数用量の形態をとり得る。本発明の活性成分はまた、他の活性成分と併用される。このような組み合わせは、処置する病気、成分の相互反応性および配合の薬理特性に基づいて、選択される。例えば、呼吸器系のウイルス感染特に、インフルエンザ感染を処置するとき、本発明の組成物は、抗ウイルス薬例えば、アマンチジンamantidine、リマンタジンおよびリバビリン、ムコ多糖類加水分解剤mucolytics、去痰薬、気管支拡張薬、抗生物質、解熱剤または鎮痛剤と組み合わされる。通常、抗生物質、解熱剤および鎮痛剤は、本発明の化合物と共に投与される。本発明の化合物の代謝物本発明の化合物はまた、本明細書中で記述された化合物のインビボ代謝産物を、このような産物が先行技術より新規かつ非自明である限り、提供する。このような産物は、例えば、主に酵素プロセスを原因として、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される化合物を包含する。このような産物は、典型的には、本発明の放射標識例えば、14CまたはH3化合物を調製し、それを動物例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトに検出可能用量例えば、約0.5mg/kgより高い用量で非経口的に投与することにより、代謝を起こすのに十分な時間典型的には、約30秒~30時間を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、それらが標識される他のものは、代謝物内に残存している抗原決定基を結合できる抗体を使用することにより、単離されるので、容易に単離される。その代謝物の構造は、通常の様式例えば、MSまたはNMR分析により、決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝物研究と同じ様式で、行われる。この変換産物は、インビボで見出されない限り、それ自身のノイラミニダーゼ阻害活性を有しないとしても、本発明の化合物を治療的に投薬する診断アッセイで有用である。本発明の化合物についてのさらなる使用本発明の化合物、あるいは、加水分解またはインビボでの代謝によってこれらの化合物から生成される生物学的に活性な物質が、免疫原として、またはタンパク質との結合体化のために用いられ、それによって、これらは免疫原性組成物の成分として役立ち、タンパク質、化合物、または免疫学的に認識されるエピトープ抗体結合の部分のままである、それらの代謝産物と特異的に結合し得る抗体を調製する。それゆえ、これらの免疫原性組成物は、診断方法、品質管理方法などにおける、あるいは、上記の化合物またはその新規な代謝産物についてのアッセイにおける使用のための抗体の調製において、中間体として有用である。これらの化合物は、改変されていない結合タンパク質と交差反応する免疫応答を刺激するハプテン部分として役立つという点で、他の非免疫原性ポリペプチドに対する抗体の産生に有用である。目的の加水分解産物としては、上記で考察した、保護された酸性基および塩基性基の加水分解の産物が挙げられる。上記で注記したように、免疫原性ポリペプチド例えば、アルブミンまたはキーホールリンペットヘモシアニンを含む酸性アミドまたは塩基性アミドは、一般的に免疫原として有用である。上記に記載した代謝産物は、本発明の化合物との免疫学的な交差反応性を、実質的な度合いで保持し得る。したがって、本発明の抗体は、保護された化合物に結合することなく、本発明の保護されていない化合物に結合し得るか;あるいは、上記の代謝産物は保護された化合物と結合し得、そして/または、本発明の保護された化合物と結合することなく上記の代謝産物と結合し得るか、あるいは、任意の1つかまたは3つ全てに特異的に結合し得る。上記の抗体は、望ましくは、天然に存在する物質とは実質的に交差反応しない。実質的な交差反応性とは、アッセイ結果を妨害するに十分な、特異的な分析物に対する特異的なアッセイ条件下での反応性である。本発明の免疫原は、免疫原性物質と会合する所望のエピトープを提示する、本発明の化合物を含む。本発明の文脈の中で、このような会合は、適用可能な場合免疫原性結合体を形成する共有結合か、または非共有結合性物質の混合物、あるいは上記の組み合わせを意味する。免疫原性物質としては、アジュバント例えばフロイントアジュバント、免疫原性タンパク質例えば、ウイルスポリペプチド、細菌ポリペプチド、酵母ポリペプチド、植物ポリペプチド、および動物ポリペプチドが挙げられ、特に、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリンまたはダイズトリプシンインヒビター、および免疫原性多糖類が挙げられる。代表的には、所望のエピトープの構造を有する化合物は、多機能性通常、二機能性架橋剤の使用によって、免疫原性ポリペプチドまたは免疫原性多糖類と共有結合する。ハプテン免疫原の製造方法は、それ自体は慣習的であり、そして、ハプテンを免疫原性ポリペプチドなどに結合するために従来用いられた方法の任意のものが、上記の免疫原性物質とは対照的に、目的のエピトープに特異的な抗体を提供する架橋などを可能にする、前駆体または加水分解産物上の官能基に配慮して、なお本明細書中で適切に用いられる。代表的には、上記のポリペプチドは、本発明の化合物上の、認識されるべきエピトープから離れた部位に結合体化される。上記の結合体は従来の様式で調製される。例えば、架橋剤であるN-ヒドロキシスクシニミド、コハク酸無水物、またはalkN=C=Nalkが、本発明の結合体の調製に有用である。この結合体は、上記の免疫原性物質に、1~100個の炭素原子、代表的には1~25個の炭素原子、より代表的には1~10個の炭素原子の結合または架橋によって付着された、本発明の化合物を含む。この結合体は、開始物質から、クロマトグラフィーなどを用いる製品によって分離され、次いで滅菌濾過され、そして保存のためにガラス瓶に入れられる。代表的には、動物が上記の免疫原性結合体または誘導体、および、通常の様式で調製された抗血清またはモノクローナル抗体に対して免疫される。本発明の化合物は、親和性吸収マトリックス、プロセス制御のための固定化酵素、または免疫アッセイ試薬の調製における、リンカーまたはスペーサーとして有用である。本明細書中において、この化合物は、所望の物質を架橋するための部位として適切である、多数の官能基を含む。例えば、不溶性物質に親和性の試薬例えば、ホルモン、ペプチド、抗体、薬物などと結合することが慣習的である。これらの不溶化試薬は公知の様式で用いられて、製造された調製物、診断サンプル、および他の不純な混合物から親和性試薬に対する結合パートナーを吸収する。同様に、固定化酵素が用いられて、触媒性変換を実施し、酵素を容易に回収する。二機能性化合物は、診断試薬の調製において、検出可能な基へ分析物を結合するために、一般的に用いられる。スクリーニングアッセイは、好ましくは、HPV感染に感受性である特定の組織に由来する細胞を用いる。当該分野で公知であるアッセイは、インビボでのバイオアベイラビリティーを決定するために適切であり、このようなアッセイとしては、腸管腔安定性アッセイ、細胞浸透アッセイ、肝臓ホモジネート安定性アッセイ、および血漿安定性アッセイが挙げられる。しかし、エステル、アミド、または他の保護された誘導体が、インビボにおいて、遊離のカルボキシル基、アミノ基、またはヒドロキシル基に変換されない場合でさえ、これらは化学的中間体として有用なままである。本発明の有用性は、抗増殖アッセイを用いて教唆された。抗増殖アッセイは、培養細胞の増殖に対する化合物の効果を測定する。細胞は、種々の濃度の化合物の存在下で、7日間培養される。7日目に、細胞は色素で染色され、そして分光光度計によって染色強度細胞数に比例するが測定される。データが化合物濃度に対してプロットされ、S字用量応答曲線に当てはめられ、それによって細胞増殖率を50まで減少させる化合物濃度50有効濃度またはEC50が決定される。抗増殖アッセイにおける活性な化合物は、細胞増殖抑制性細胞分裂を阻害するであり得、そして/または、細胞破壊性細胞を殺すであり得る。HPV陽性癌細胞および正常な細胞において抗増殖アッセイを実施することで、発明者らは、正常なヒト組織に由来する細胞よりも、HPV陽性癌細胞の増殖をより効果的に阻害する化合物を同定する。本発明の化合物を製造する代表的な方法本発明はまた、本発明の組成物を製造する多くの方法に関する。これらの組成物は、適用可能な有機合成技術のいずれかにより、調製される。このような技術の多くは、当該技術分野で周知である。しかしながら、これらの公知技術の多くは、以下の文献で詳しく述べられている:CompendiumofOrganicSyntheticMethodsJohnWileySons,NewYork,Vol.1,IanT.HarrisonandShuyenHarrison,1971;Vol.2,IanT.HarrisonandShuyenHarrison,1974;Vol.3,LouisS.HegedusandLeroyWade,1977;Vol.4,LeroyG.Wade,jr.,1980;Vol.5,LeroyG.Wade,Jr.,1984;およびVol.6,MichaelB.Smith;ならびにMarch,J.,AdvancedOrganicChemistry,ThirdEdition、JohnWileySons,NewYork,1985,ComprehensiveOrganicSynthesisSelectivity,StrategyEfficiencyinModernOrganicChemistry.In9Volumes、BarryM.Trost,Editor-in-ChiefPergamonPress,NewYork,1993年に印刷。本発明の組成物を調製する多数の代表的な方法は、以下で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、-100~200°Cであり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、10秒間~10日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水/有機層系の間で分配し抽出、そして生成物を含有する層を分離することからなる。酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度約20°Cで実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、0°C~-100°Cまで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度0°C~-100°Cもまた、一般的である。溶媒は、プロトン性これは、平衡化反応で一般的であるまたは非プロトン性これは、動力学的に制御した反応で一般的であるのいずれかであり得る。標準的な合成技術例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件例えば、不活性ガス環境の使用は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。本発明の化合物を調製する代表的な方法は、以下のスキームで示す、これらの方法の詳細な説明は、以下の実験セクションで見られ、そして特定のスキームに参照されている。スキームスキーム1スキーム2スキーム3スキーム4スキーム5スキーム6スキーム7スキーム8スキーム9スキーム11スキーム13スキーム14スキーム15スキーム16スキーム17スキーム18スキーム19スキーム20スキーム21スキーム22スキーム23以下の各工程の生成物の各々は、必要に応じて、それに続く工程で使用する前に、分離、単離および/または精製される。処理されたtreated、処理するtreating、処理treatmentなどの用語は、化学プロセス、プロトコルまたは調製の状況で使用するとき、接触すること、混合すること、反応させること、接触を起こす、および1種またはそれ以上の化学要素が1種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、化合物1を化合物2で処理することが、化合物1を化合物2と反応させること、化合物1を化合物2と接触すること、化合物1を化合物2と反応すること、および化合物1を化合物2で処理し反応し反応させるなどを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。化学プロセス、プロトコルまたは調製の状況では、処理するとは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度0.01M~10M、典型的には、0.1M~1M、温度-100°C~250°C、典型的には、-78°C~150°C、さらに典型的には、-78°C~100°C、さらにより典型的には、0°C~100°C、反応容器典型的には、ガラス、プラスチック、金属、溶媒、圧力、雰囲気典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、酸素または水に感受性の反応にはアルゴンなどが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで処理する条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。上記代表的なスキームの各々を改良すると、上で生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。上記代表的スキームの各々では、互いからおよび/または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および/または精製以下、分離と呼ぶされる。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、サイズ排除またはイオン交換クロマトグラフィー、高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法、小規模分析および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術が挙げられる。他の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかそれらを分離可能にする試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などが挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合に酸、酸性物質の場合に塩基、結合試薬例えば、抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤例えば、クラウンエーテル、液体/液体イオン交換試薬LIXなどであり得る。適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。上記の全ての文献および特許引用例の内容は、それらの引用例の位置で、本明細書中で参考として援用されている。上記引用物の具体的に引用した箇所またはページの内容は、本明細書中で参考として具体的に援用されている。本発明は、当業者が上記請求の範囲の内容を製造し使用できるように十分に詳細に記述されている。上記請求の範囲の方法および組成物のある種の変更は、本発明の範囲および精神の範囲内であり得ることが明らかである。以下の実施例は、本発明を例示するために提供されており、いずれの様式でも本発明の範囲を限定するとは解釈できない。一般いくつかの実施例は、複数回行った。繰り返し実施例において、反応条件例えば、時間、温度、濃度などおよび収率は、通常の実験範囲内である。著しい変更を行った繰り返し実施例では、それらの結果は、記述したものから著しく変わったことを述べておく。異なる出発物質を使用した実施例では、注意が必要である。繰り返し実施例が化合物の対応する類似物例えば、対応するエチルエステルを参照するとき、このことは、それ以外で存在している基この場合、典型的には、メチルエステルが、示されたように改変した同じ基であると解釈される。実施例1~35は、上記スキーム1~9に言及する。実施例1塩化アセトキシエチルオキシメチル1:5Lの三ッ口フラスコに、機械攪拌機、温度計、500mL滴下漏斗を取り付け、そしてアルゴンでパージした。無水Et2O800mLおよび1.0MZnCl2/Et2O7.5mL、0.007mol中の1,3-ジオキサランDioxalane140mL、2.00molを加えた。20分間にわたって、滴下漏斗を経由して、塩化アセチル157mL、2.20molのEt2O200mL溶液を滴下した。冷水浴を使用して、初めから終わりまで、温度を19~27°Cの間に維持した。外部から冷却することなく、4時間にわたって、撹拌を継続し、反応物を、20~25°Cで、約4時間自然に加熱した。無色透明の溶液を、アルゴン下にて、一晩維持した。3日間放置すると、橙色溶液が形成された。35°C浴で、それ以上蒸留されなくなるまで、ロータバプrotavap水アスピレーターで、Et2Oをストリップした。定量収量の生成物318g理論収量306gが得られた。実施例2ホスホン酸ジイソプロピル2:500mL三ッ口フラスコに、粗クロロメチルエーテル1317g、2.00molを充填した。亜リン酸トリイソプロピル125°Cの油浴で加熱し激しく撹拌しつつ、滴下漏斗を経由して、亜リン酸トリイソプロピル494mLを滴下した。ドライアイス冷却レシーバーアルゴンブランケットにおいて、ショートパスヘッドを経由して、2-クロロプロパン留出物を集め、140gの留出物理論値157gを集めた。ホスファイトブランチ反応Phosphiteblanchedreactionにより、黄色になり、125°C油浴で、さらに2時間加熱し続け、次いで、真空ポンプを使用する真空蒸留の手配をした。黄色のフロントカットfrontcut140g、135°Cに加熱、底部は、190°Cに加熱を蒸留し、次いで、クリーンレシーバーに変えた。222~228°Cの浴温で、未知の真空を使って、178~187°C殆ど、185~187°Cのヘッド温度で、主な画分を集めた。258gの生成物2が得られた1,3-ジオキソランからの収率47。実施例3アルコール3:2125g、0.443molの無水MeOH440mL溶液を濃HCl11.2mL、0.112molで処理し、そしてアルゴン下にて、6時間にわたって、還流状態まで加熱した。ロータバプ水アスピレーターで、55°Cまで、MeOHをストリップすると、115gの透明油状物が残り、これを、トルエン2×200mLと共に、再蒸発させた。その粗生成物を真空乾燥して、油状物102g、96を得た。実施例4ホスホン酸ジイソプロピル4:トリフェニルホスフィン25.57g、97.5mmolおよびアルコール318g、75mmolのDMF120mL溶液を6-クロロプリン12.72g、75mmolで処理し、そして-15°Cまで冷却した。滴下漏斗を経由して、80分間にわたって、アゾジカルボン酸ジイソプロピル16.68g、82.5mmolのDMF50mL溶液を滴下した。その反応混合物を、-15°Cで、2時間保持し、次いで、室温まで温め、さらに2時間撹拌した。濁った反応混合物は、山吹色溶液に変わった。減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、トルエン3×と共に蒸発させ、そして一晩真空乾燥して、精製した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー5MeOH/CH2Cl2で精製して、白色固形物として、ホスホン酸ジイソプロピル18.52g、63を得た:実施例5ホスホン酸ジイソプロピル5:CH3CN80mL中の411.00g、28.08mmolおよびシクロプロピルアミン4.86g、85.16mmolの混合物を反応ボンベに入れ、そして4時間にわたって、100°Cまで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。生成物を15MeOH/CH2Cl23×とブラインとの間で分配し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー5MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、510.42g、90を得た:実施例6cPrPMEDAP6:511.00g、26.67mmolの無水CH3CN120mL溶液を、ブロモトリメチルシラン21.1mL、160.02mmolで処理した。フラスコをアルミ箔で包むことにより、その反応物を光から保護した。この反応混合物を室温で、一晩撹拌した。減圧下にて、揮発性物質を蒸発させた。その残渣をH2O250mLに溶解し、そして水酸化アンモニウムでpHを9に調節した。この反応混合物を濃縮し、そして黄色固形物を得た。その固形物をH2O30mLに溶解し、そして10HClでpHを2に調節した。微細な固形物を集め、そして真空乾燥して、白色固形物として、67.88g、90を得た。実施例7モノホスホン酸塩酸塩7:スルホラン9.2mL中の酸63.00g、9.15mmolおよびDMF0.1mLの混合物を70°Cまで加熱した。1時間の期間にわたって、塩化チオニル1.66mL、22.76mmolを滴下した。温度を90°Cまで上げ、そしてTMSOPh1.74mL、9.61mmolを加え、そして1時間撹拌した。その反応混合物を室温まで一晩冷却した。この反応混合物を、よく撹拌した氷冷アセトン100mLに滴下した。その生成物を沈殿させて除いた。その固形物を、Ar下にて、濾過し、冷アセトン100mLで洗浄し、真空乾燥して、固形物として、モノホスホン酸塩酸塩3.70g、92を得た。実施例8モノホスホンアミデート8:ピリジン3mL中のモノホスホン酸70.22g、0.50mmol、L-アラニンメチルエステル塩酸塩0.14g、1.00mmolおよびトリエチルアミン0.21mL、1.50mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.39g、1.75mmolおよびトリフェニルホスフィン0.46g、1.75mmol新たに調製した山吹色ピリジン2mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー7MeOH/CH2Cl2で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホンアミデート97mg、39、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例9モノホスホンアミデート9:ピリジン8mL中のモノホスホン酸70.88g、2.00mmol、D-アラニンメチルエステル塩酸塩0.84g、6.00mmolおよびトリエチルアミン0.84mL、6.00mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール1.56g、7.00mmolおよびトリフェニルホスフィン1.84g、7.00mmolの新たに調製した山吹色ピリジン8mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー7MeOH/CH2Cl2で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホンアミデート0.40g、41、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例10モノホスホンアミデート10:ピリジン8mL中のモノホスホン酸70.88g、2.00mmol、L-アラニン第三級ブチルエステル塩酸塩1.31g、6.00mmolおよびトリエチルアミン0.84mL、6.00mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール1.54g、7.00mmolおよびトリフェニルホスフィン1.84g、7.00mmolの新たに調製した山吹色ピリジン8mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー7MeOH/CH2Cl2で精製して、淡橙色発泡体として、モノホスホンアミデート0.38g、36、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例11モノホスホンアミデート11:ピリジン1.0mL中のホスホン酸60.10g、0.30mmol、L-アラニンエチルエステル塩酸塩94mg、0.60mmol、フェノール0.14g、1.52mmolおよびトリエチルアミン0.51mL、3.60mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.13mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.13mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー7MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート74mg、48、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例12モノホスホンアミデート12:ピリジン8.0mL中のホスホン酸61.50g、4.56mmol、L-アラニンn-プロピルブチルエステル塩酸塩1.59g、9.49mmol、フェノール2.25g、22.80mmolおよびトリエチルアミン10.50mL、54.72mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール6.54g、31.92mmolおよびトリフェニルホスフィン7.32g、31.92mmolの新たに調製した山吹色ピリジン8.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー7MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート0.43g、18、化合物E、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例13モノホスホンアミデート13:ピリジン1.0mL中のホスホン酸60.10g、0.30mmol、L-アラニンイソプロピルエステル塩酸塩0.10g、0.60mmol、フェノール0.14g、1.52mmolおよびトリエチルアミン0.51mL、3.60mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.13mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.13mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー7MeOH/CH2Cl2で精製して、黄色発泡体として、モノホスホンアミデート87mg、55、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例14モノホスホンアミデート14:ピリジン1.0mL中のホスホン酸60.10g、0.30mmol、L-アラニンn-ブチルエステル塩酸塩0.11g、0.60mmol、フェノール0.14g、1.52mmolおよびトリエチルアミン0.51mL、3.60mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.13mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.13mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー7MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート80mg、50、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例15モノホスホンアミデート15:ピリジン1.0mL中のホスホン酸60.10g、0.30mmol、L-アラニンn-ヘキシルエステル塩酸塩0.13g、0.60mmol、フェノール0.14g、1.52mmolおよびトリエチルアミン0.51mL、3.60mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.13mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.13mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート0.10g、59、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例16モノホスホンアミデート16:ピリジン1.0mL中のホスホン酸60.10g、0.30mmol、L-アラニンn-オクタニルエステル塩酸塩0.15g、0.60mmol、フェノール0.14g、1.52mmolおよびトリエチルアミン0.51mL、3.60mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.13mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.13mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート0.13g、73、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例17モノホスホンアミデート17:ピリジン1.0mL中のホスホン酸670mg、0.21mmol、L-2-アミノ酪酸エチルエステル塩酸塩72mg、0.42mmol、フェノール0.10g、1.05mmolおよびトリエチルアミン0.36mL、2.52mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.33g、1.47mmolおよびトリフェニルホスフィン0.39g、1.47mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー7MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート66mg、60、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例18モノホスホンアミデート18:ピリジン5.0mL中のホスホン酸61.00g、3.05mmol、L-2-アミノ酪酸n-ブチルエステル塩酸塩1.19g、6.09mmol、フェノール1.43g、15.23mmolおよびトリエチルアミン5.10mL、36.60mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール4.70g、21.32mmolおよびトリフェニルホスフィン5.59g、21.32mmolの新たに調製した山吹色ピリジン5.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー5MeOH/CH2Cl2で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホンアミデート0.7g、42、化合物G、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例19モノホスホンアミデート19:ピリジン1.0mL中のホスホン酸60.10g、0.30mmol、L-2-アミノ酪酸n-オクタニルエステル塩酸塩0.15g、0.60mmol、フェノール0.14g、1.52mmolおよびトリエチルアミン0.51mL、3.60mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.13mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.13mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート0.12g、64、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例20モノホスホンアミデート20:ピリジン8.0mL中のホスホン酸61.5g、4.57mmol、L-フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩2.10g、9.14mmol、フェノール2.15g、22.85mmolおよびトリエチルアミン7.64mL、54.84mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール7.05g、31.99mmolおよびトリフェニルホスフィン8.39g、31.99mmolの新たに調製した山吹色ピリジン7.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー5MeOH/CHzChで精製して、約10の不純物を含有する淡黄色固形物1.32gを得た。この黄色固形物1.32g、2.28mmolをiPrOH10mLに溶解し、フマル酸0.27g、2.28mmolの熱iPrOH30mL溶液に移し、そして80°Cで、30分間撹拌した。その反応混合物を室温まで徐々に冷却し、そして0°Cで、そのフマル酸塩を集めた。得られたフマル酸塩を、NaHCOs2×およびEtOAcから分配することにより、中和した。有機相をブライン、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その生成物を真空乾燥して、白色発泡体として、モノホスホンアミデート0.70g、26、化合物A、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例21モノホスホンアミデート21:ピリジン1.0mL中のホスホン酸670mg、0.21mmol、L-フェニルアラニンn-ブチルエステル塩酸塩0.11g、0.42mmol、フェノール0.10g、1.05mmolおよびトリエチルアミン0.36mL、2.52mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.33g、1.47mmolおよびトリフェニルホスフィン0.39g、1.47mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー7MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート30mg、23、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例22モノホスホンアミデート22:ピリジン1.0mL中のホスホン酸670mg、0.21mmol、L-フェニルアラニンイソブチルエステル塩酸塩0.11g、0.42mmol、フェノール0.10g、1.05mmolおよびトリエチルアミン0.36mL、2.52mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.33g、1.47mmolおよびトリフェニルホスフィン0.39g、1.47mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー7MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート65mg、50、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例23ビスホスホンアミデート23:ピリジン1.0mL中のホスホン酸60.10g、0.30mmol、L-アラニンエチルエステル塩酸塩0.28g、1.80mmolおよびトリエチルアミン0.51mL、3.60mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.10mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.10mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー10MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート80mg、50を得た。実施例24ビスホスホンアミデート24:ピリジン5.0mL中のホスホン酸61.00g、3.05mmol、L-アラニンn-プロピルブチルエステル塩酸塩3.06g、18.30mmolおよびトリエチルアミン5.10mL、36.50mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール4.70g、21.32mmolおよびトリフェニルホスフィン5.59g、21.32mmolの新たに調製した山吹色ピリジン5.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー10MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート1.13g、71、化合物Fを得た。実施例25ビスホスホンアミデート25:ピリジン3.0mL中のホスホン酸60.60g、1.83mmol、L-アラニンイソプロピルエステル塩酸塩1.84g、10.98mmolおよびトリエチルアミン3.06mL、21.96mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール2.82g、12.80mmolおよびトリフェニルホスフィン3.36g、12.80mmolの新たに調製した山吹色ピリジン3.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー10MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート0.53g、52、化合物Bを得た。実施例26ビスホスホンアミデート26:ピリジン1.0mL中のホスホン酸60.10g、0.30mmol、L-アラニンn-ブチルエステル塩酸塩0.33g、1.82mmolおよびトリエチルアミン0.51mL、3.60mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.10mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.10mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー10MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート97mg、55を得た。実施例27ビスホスホンアミデート27:ピリジン1.0mL中のホスホン酸60.10g、0.30mmol、L-アラニンn-ヘキシルエステル塩酸塩0.38g、1.80mmolおよびトリエチルアミン0.51mL、3.60mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.10mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.10mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート0.13g、65を得た。実施例28ビスホスホンアミデート28:ピリジン1.0mL中のホスホン酸60.10g、0.30mmol、L-アラニンn-オクタニルエステル塩酸塩0.43g、1.80mmolおよびトリエチルアミン0.51mL、3.60mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.10mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.10mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート0.13g、61を得た。実施例29ビスホスホンアミデート29:ピリジン3.0mL中のホスホン酸60.70g、2.13mmol、L-2-アミノ酪酸エチルエステル塩酸塩2.15g、12.80mmolおよびトリエチルアミン3.57mL、25.56mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール3.29g、14.91mmolおよびトリフェニルホスフィン3.92g、14.91mmolの新たに調製した山吹色ピリジン3.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー10MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート0.71g、60、化合物Dを得た。実施例30ビスホスホンアミデート30:ピリジン3.0mL中のホスホン酸60.70g、21.32mmol、L-2-アミノ酪酸n-ブチルエステル塩酸塩2.50g、12.80mmolおよびトリエチルアミン3.57mL、25.56mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール3.29g、14.91mmolおよびトリフェニルホスフィン3.92g、14.91mmolの新たに調製した山吹色ピリジン3.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー10MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート0.40g、31、化合物Cを得た。実施例31ビスホスホンアミデート31:ピリジン1.0mL中のホスホン酸60.10g、0.30mmol、L-2-アミノ酪酸n-オクタニルエステル塩酸塩0.33g、1.82mmolおよびトリエチルアミン0.51mL、3.60mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.10mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.10mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート0.12g、55を得た。実施例32ビスホスホンアミデート32:ピリジン3.0mL中のホスホン酸60.60g、1.82mmol、L-フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩2.51g、10.96mmolおよびトリエチルアミン3.06mL、21.84mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール2.82g、12.74mmolおよびトリフェニルホスフィン3.36g、12.74mmolの新たに調製した山吹色ピリジン3.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート0.53g、43を得た。実施例33ビスホスホンアミデート33:ピリジン1.0mL中のホスホン酸670mg、0.21mmol、L-フェニルアラニンn-ブチルエステル塩酸塩0.33g、1.26mmolおよびトリエチルアミン0.36mL、2.52mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.33g、1.47mmolおよびトリフェニルホスフィン0.39g、1.47mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー10MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート0.11g、70を得た。実施例34ビスホスホンアミデート34:ピリジン1.0mL中のホスホン酸670mg、0.21mmol、L-フェニルアラニンイソブチルエステル塩酸塩0.33g、1.26mmolおよびトリエチルアミン0.36mL、2.52mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.33g、1.47mmolおよびトリフェニルホスフィン0.39g、1.47mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー10MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート78mg、50を得た。実施例35cPrPMEDAPのビスPOC35:1-メチル-2-ピロリジノン2.0mL中のホスホン酸60.20g、0.61mmolおよびトリエチルアミン0.42mL、3.01mmolの混合物を、30分間にわたって、60°Cまで加熱した。POCCl0.45g、2.92mmolを加えた。その反応混合物を、60°Cで、3時間撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物を、EtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、固形物として、cPrPMEDAPのビスPOC0.13g、39を得た:実施例36~38は、スキーム10に言及する。実施例36ビスホスホンアミデート37:ピリジン5.0mL中のホスホン酸360.32g、1.00mmol、L-アラニンブチルエステル塩酸塩0.47g、2.60mmolおよびトリエチルアミン0.27g、2.60mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.77g、3.50mmolおよびトリフェニルホスフィン0.92g、3.50mmolの新たに調製した山吹色ピリジン2.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー10MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート0.43g、75を得た。実施例37モノホスホン酸38:スルホラン35mL中の二酸361.30g、4.10mmolおよびDMF0.1mLの混合物を70°Cまで加熱した。1時間の期間にわたって、塩化チオニル0.54mL、7.38mmolを滴下した。温度を90°Cまで上げ、そしてTMSOPh0.75g、4.51mmolを加え、そして1時間撹拌した。その反応混合物を室温まで一晩冷却した。この反応混合物を、よく撹拌した氷冷アセトン100mLに滴下した。その生成物を沈殿させて除いた。その固形物を濾過し、MeOH40mLに溶解し、そしてpHを、45KOHで、3に調節した。濾過により、固形物を集めた。生成物を、MeOHに溶解することにより、45KOHでpHを6に調節することにより、そして氷冷アセトンから結晶化することにより、さらに精製して、灰白色固形物として、モノホスホン酸0.20g、12を得た。実施例38モノホスホンアミデート39:ピリジン2.0mL中のモノホスホン酸380.20g、0.50mmol、L-アラニンイソプロピルエステル塩酸塩0.17g、1.00mmolおよびトリエチルアミン0.10g、1.00mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.39g、1.75mmolおよびトリフェニルホスフィン0.46g、1.75mmolの新たに調製した山吹色ピリジン2.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー7MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、モノホスホンアミデート0.14g、54、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例39は、スキーム11に言及する。実施例39ビスホスホンアミデート41:ピリジン5.0mL中のホスホン酸400.36g、1.00mmol、L-アラニンn-ブチルエステル塩酸塩0.47g、2.60mmolおよびトリエチルアミン0.27g、2.60mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.77g、3.50mmolおよびトリフェニルホスフィン0.92g、3.50mmolの新たに調製した山吹色ピリジン2.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー10MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート0.32g、35を得た。実施例40~56は、スキーム12~16に言及する。実施例40ビスホスホンアミデート43:ピリジン5.0mL中のホスホン酸420.37g、1.00mmol、L-アラニンn-ブチルエステル塩酸塩0.47g、2.60mmolおよびトリエチルアミン0.27g、2.60mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.77g、3.50mmolおよびトリフェニルホスフィン0.92g、3.50mmolの新たに調製した山吹色ピリジン2.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー10MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート0.53g、85を得た。実施例41ビスホスホンアミデート45:ピリジン5.0mL中のホスホン酸440.55g、2.00mmol、L-アラニンブチルエステル塩酸塩0.94g、5.20mmolおよびトリエチルアミン0.54g、5.20mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール1.54g、7.00mmolおよびトリフェニルホスフィン1.84g、7.00mmolの新たに調製した山吹色ピリジン5.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー10MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート0.48g、45を得た。実施例42モノホスホン酸46:スルホラン35mL中の二酸4410.00g、36.30mmolおよびDMF0.2mLの混合物を70°Cまで加熱した。1時間の期間にわたって、塩化チオニル4.72mL、64.70mmolを滴下した。温度を90°Cまで上げ、そしてTMSOPh6.65g、40.00mmolを加え、そして1時間撹拌した。その反応混合物を室温まで一晩冷却した。この反応混合物を、よく撹拌した氷冷アセトン100mLに滴下した。その生成物を沈殿させて除いた。その固形物を濾過し、MeOH40mLに溶解し、そしてpHを、45KOHで、3に調節した。濾過により、固形物を集め、そして真空乾燥して、固形物として、モノホスホン酸12.40g、97を得た。実施例43モノホスホンアミデート47:ピリジン5.0mL中のモノホスホン酸461.00g、2.86mmol、L-アラニンメチルエステル塩酸塩0.80g、5.73mmolおよびトリエチルアミン0.58g、5.73mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール2.21g、10.00mmolおよびトリフェニルホスフィン2.63g、10.00mmolの新たに調製した山吹色ピリジン5.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー7MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色油状物として、モノホスホンアミデート0.80g、64、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例44モノホスホンアミデート48:ピリジン2.0mL中のモノホスホン酸460.35g、1.00mmol、L-アラニンイソプロピルエステル塩酸塩0.34g、2.00mmolおよびトリエチルアミン0.20g、2.00mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.77g、3.50mmolおよびトリフェニルホスフィン0.92g、3.50mmolの新たに調製した山吹色ピリジン2.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー7MeOH/CH2Cl2で精製して、ある程度の不純物を含有するモノホスホンアミデートを得た。得られた化合物を、熱CH3CN10mL中にて、フマル酸77mgで処理し、そして室温まで冷却した。生成物を沈殿させて除き、そして真空乾燥して、固形物として、モノホスホンアミデートのフマル酸塩0.13g、22、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例45PMEG50のベンジルエーテル:二酸490.62g、2.00mmolおよびベンジルアルコール10mLの混合物を、撹拌しながら、0°Cまで冷却した。水素化ナトリウム0.24g、10.00mmolを少しずつ加え、その反応混合物を、1時間にわたって、100°Cまで加熱した。ベンジルアルコール20mLおよび水素化ナトリウム0.12g、5.00mmolを追加した。その反応物を、140°Cで、1時間撹拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて揮発性物質を蒸発させ、水50mLを加え、そのpHを、NaOHで、11に調節した。生成物をトルエン3×とH2Oとの間で分配した。水相をHClでpH=3まで酸性化し、そして0°Cで、一晩保持した。生成物を集め、そして真空乾燥して、黄褐色固形物として、ベンジルエーテル0.18g、22を得た。実施例46モノホスホンアミデート51:ピリジン2.0mL中のホスホン酸500.13g、0.34mmol、L-アラニンイソプロピルエステル塩酸塩0.11g、0.68mmol、フェノール0.16g、1.69mmolおよびトリエチルアミン0.28mL、2.03mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.52g、2.37mmolおよびトリフェニルホスフィン0.62g、2.37mmolの新たに調製した山吹色ピリジン2.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー5MeOH/CH2Cl2で精製して、濃厚油状物として、モノホスホンアミデート50mg、26、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例47モノホスホンアミデート52:iPrOH3mL中のモノホスホンアミデート5150mg、0.09mmolおよびPdOH2/C50mgの混合物を、室温で、1atmのH2バルーン下にて、一晩撹拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、そして減圧下にて、ロータバプで溶媒を除去した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー5~15MeOH/CHCl3で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホンアミデート40mg、95、1:1ジアステレオマー混合物を得た。実施例48ビスホスホンアミデート54:ピリジン1.0mL中のホスホン酸530.10g、0.35mmol、L-アラニンブチルエステル塩酸塩0.38g、2.10mmolおよびトリエチルアミン0.58mL、4.20mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.53g、2.45mmolおよびトリフェニルホスフィン0.64g、2.45mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー15MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート25mg、13を得た:実施例49ホスホン酸ジイソプロピル55:MeOH30mL中の43.00g、7.66mmolおよび10Pd/C0.60gの混合物を、室温で、1atmのH2バルーン下にて、一晩撹拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、そしてロータバプで溶媒を除去した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー5MeOH/CHCl3で精製して、濃厚油状物として、ホスホン酸ジイソプロピル2.08g、76を得、これは、放置すると、固化した:実施例50ホスホン酸56:ホスホン酸ジイソプロピル550.10g、0.28mmolをCH3CN1.5mLに溶解し、そして0°Cまで冷却した。ブロモトリメチルシラン0.18mL、1.40mmolを加えた。その反応混合物を、0°Cで、2時間撹拌し、そして室温まで一晩温めた。DMF0.5mLを加えて、溶液を形成し、そして2時間撹拌した。MeOHを加え、そして2時間撹拌した。減圧下にて、揮発性物質を蒸発させた。残留しているDMF溶液を氷冷CH3CNにゆっくりと加え、そして生成物を沈殿させて除いた。固形物を集め、そして真空乾燥して、白色固形物として、ホスホン酸74mg、95を得た。実施例51ビスホスホンアミデート57:ピリジン0.5mL中のホスホン酸5623mg、0.08mmol、L-アラニンn-ブチルエステル塩酸塩91mg、0.50mmolおよびトリエチルアミン0.14mL、0.96mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.11g、0.56mmolおよびトリフェニルホスフィン0.12g、0.56mmolの新たに調製した山吹色ピリジン0.5mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート17mg、38を得た:実施例52モノホスホンアミデート58:ピリジン0.5mL中のホスホン酸5620mg、0.07mmol、L-フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩33mg、0.14mmol、フェノール33mg、0.35mmolおよびトリエチルアミン0.12mL、0.84mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.11g、0.56mmolおよびトリフェニルホスフィン0.12g、0.56mmolの新たに調製した山吹色ピリジン0.5mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホンアミデート13mg、34、1:1ジアステレオマー混合物を得た:実施例53ホスホン酸ジイソプロピル59:CH3CN3.0mL中の化合物41.00g、2.56mmolおよびアリルアミン3mLの混合物をシンチレーションバイアルに入れ、そして5時間にわたって、65°Cまで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。生成物をEtOAcとブラインとの間で分配し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この生成物を最小量のCH3CNに溶解し、H2Oを加え、そして凍結乾燥して、ホスホン酸ジイソプロピル1.00g、95を得た。実施例54ホスホン酸60:ホスホン酸ジイソプロピル591.00g、2.43mmolをCH3CN1.5mLに溶解し、そして0°Cまで冷却した。ブロモトリメチルシラン0.31mL、12.15mmolを加えた。その反応混合物を、0°Cで、2時間撹拌し、そして室温まで一晩温めた。DMF0.5mLを加えて、溶液を形成し、そして2時間撹拌した。MeOHを加え、そして2時間撹拌した。減圧下にて、揮発性物質を蒸発させた。残留しているDMF溶液を氷冷CH3CNにゆっくりと加え、そして生成物を沈殿させて除いた。固形物を集め、そして真空乾燥して、白色固形物として、ホスホン酸0.48g、60を得た。実施例55モノホスホンアミデート61およびビスホスホンアミデート62:ピリジン3.0mL中の二酸600.40g、1.20mmol、L-アラニンイソプロピルエステル塩酸塩0.49g、2.40mmol、フェノール0.68g、7.20mmolおよびトリエチルアミン1.0mL、7.20mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール1.84g、8.40mmolおよびトリフェニルホスフィン2.20g、8.40mmolの新たに調製した山吹色ピリジン3.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー5~10MeOH/CH2Cl2で精製して、モノホスホンアミデート610.52g、37、1:1ジアステレオマー混合物およびビスホスホンアミデート620.13g、20を得た。実施例56ビスホスホンアミデート63:ピリジン5.0mL中のホスホン酸600.33g、1.00mmol、L-アラニンブチルエステル塩酸塩0.47g、2.60mmolおよびトリエチルアミン0.27g、2.60mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.77g、3.50mmolおよびトリフェニルホスフィン0.92g、3.50mmolの新たに調製した山吹色ピリジン2.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー10MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート0.32g、55を得た。実施例57は、スキーム17に関する。実施例576-アリルPMEDAP64のビスPOC:1-メチル-2-ピロリジノン2.0mL中のホスホン酸600.20g、0.61mmolおよびトリエチルアミン0.42mL、3.01mmolの混合物を、30分間にわたって、60°Cまで加熱した。POCCl0.45g、2.92mmolを加えた。その反応混合物を、60°Cで、3時間撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、固形物として、6-アリルPMEDAPのビスPOC640.11g、32、GS192727を得た:実施例58~61は、スキーム18に関する。実施例58ビスホスホンアミデート65:ピリジン0.5mL中のホスホン酸6035mg、0.11mmol、L-アラニンエチルエステル塩酸塩0.1g、0.65mmolおよびトリエチルアミン0.2mL、1.43mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.16g、0.74mmolおよびトリフェニルホスフィン0.20g、0.75mmolの新たに調製した山吹色ピリジン0.5mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート23mg、41を得た:実施例59ビスホスホンアミデート66:ピリジン2.0mL中のホスホン酸600.10g、0.30mmol、L-アラニンシクロブチルエステル塩酸塩0.33g、0.91mmolおよびトリエチルアミン0.50mL、3.59mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.12mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.14mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート45mg、26を得た:実施例60ビスホスホンアミデート67:ピリジン2.0mL中のホスホン酸600.10g、0.30mmol、L-アラニンn-ヘキシルエステル塩酸塩0.25g、1.21mmolおよびトリエチルアミン0.7mL、5.02mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.12mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.14mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート80mg、41を得た:実施例61ビスホスホンアミデート68:ピリジン0.5mL中のホスホン酸6035mg、0.11mmol、L-2-アミノ酪酸n-ブチルエステル塩酸塩0.13g、0.64mmolおよびトリエチルアミン0.2mL、1.43mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.16g、0.74mmolおよびトリフェニルホスフィン0.20g、0.75mmolの新たに調製した山吹色ピリジン0.5mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート32mg、49を得た:実施例62~71は、スキーム19に関する。実施例62ビスホスホンアミデート69:ピリジン0.5mL中のホスホン酸6035mg、0.11mmol、L-フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩0.15g、0.65mmolおよびトリエチルアミン0.2mL、1.43mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.16g、0.74mmolおよびトリフェニルホスフィン0.20g、0.75mmolの新たに調製した山吹色ピリジン0.5mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート28mg、39を得た:実施例63ビスホスホンアミデート70:ピリジン0.5mL中のリン酸6035mg、0.11mmol、L-フェニルアラニンn-ブチルエステル塩酸塩0.15g、0.58mmolおよびトリエチルアミン0.2mL、1.43mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.16g、0.74mmolおよびトリフェニルホスフィン0.20g、0.75mmolの新たに調製した山吹色ピリジン0.5mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート49mg、63を得た:実施例64ビスホスホンアミデート71:ピリジン2.0mL中のホスホン酸600.10g、0.30mmol、L-フェニルアラニンイソブチルエステル塩酸塩0.31g、1.20mmolおよびトリエチルアミン0.7mL、5.02mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.44g、2.00mmolおよびトリフェニルホスフィン0.53g、2.00mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート94mg、42を得た:実施例65モノホスホロアミデート72:ピリジン0.5mL中のホスホン酸6035mg、0.11mmol、L-アラニンエチルエステル塩酸塩32mg、0.20mmol、フェノール50mg、0.53mmolおよびトリエチルアミン0.2mL、1.43mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.16g、0.74mmolおよびトリフェニルホスフィン0.20g、0.75mmolの新たに調製した山吹色ピリジン0.5mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート12mg、22、1:1ジアステレオマー混合物を得た:実施例66モノホスホロアミデート73:ピリジン0.5mL中のホスホン酸6035mg、0.11mmol、L-アラニンn-ブチルエステル塩酸塩39mg、0.21mmol、フェノール50mg、0.53mmolおよびトリエチルアミン0.2mL、1.43mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.16g、0.74mmolおよびトリフェニルホスフィン0.20g、0.75mmolの新たに調製した山吹色ピリジン0.5mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート16mg、28、1:1ジアステレオマー混合物を得た:実施例67モノホスホロアミデート74:ピリジン2.0mL中のホスホン酸600.10g、0.30mmol、L-アラニンシクロブチルエステル塩酸塩0.11g、0.61mmol、フェノール0.13g、1.39mmolおよびトリエチルアミン0.5mL、3.59mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.12mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.14mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート28mg、17、1:1ジアステレオマー混合物を得た:実施例68モノホスホロアミデート75:ピリジン2.0mL中のホスホン酸600.10g、0.30mmol、L-アラニンl-ヘキシルエステル塩酸塩0.13g、0.61mmol、フェノール0.14g、1.52mmolおよびトリエチルアミン0.7mL、5.02mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.12mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.14mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート28mg、16、1:1ジアステレオマー混合物を得た:実施例69~72は、スキーム21に関する。実施例69モノホスホロアミデート76:ピリジン0.5mL中のホスホン酸6035mg、0.11mmol、L-2-アミノ酪酸n-ブチルエステル塩酸塩42mg、0.21mmol、フェノール50mg、0.53mmolおよびトリエチルアミン0.2mL、1.43mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.16g、0.74mmolおよびトリフェニルホスフィン0.20g、0.75mmolの新たに調製した山吹色ピリジン0.5mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート17mg、29、1:1ジアステレオマー混合物を得た:実施例70モノホスホロアミデート77:ピリジン0.5mL中のホスホン酸6035mg、0.11mmol、L-フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩48mg、0.21mmol、フェノール50mg、0.53mmolおよびトリエチルアミン0.2mL、1.43mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.16g、0.74mmolおよびトリフェニルホスフィン0.20g、0.75mmolの新たに調製した山吹色ピリジン0.5mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート14mg、23、1:1ジアステレオマー混合物を得た:実施例71モノホスホロアミデート78:ピリジン0.5mL中のホスホン酸6035mg、0.11mmol、L-フェニルアラニンn-ブチルエステル塩酸塩55mg、0.21mmol、フェノール50mg、0.53mmolおよびトリエチルアミン0.2mL、1.43mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.16g、0.74mmolおよびトリフェニルホスフィン0.20g、0.75mmolの新たに調製した山吹色ピリジン0.5mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート18mg、28、1:1ジアステレオマー混合物を得た:実施例72モノホスホロアミデート79:ピリジン2.0mL中のホスホン酸600.10g、0.30mmol、L-フェニルアラニンイソブチルエステル塩酸塩0.16g、0.61mmol、フェノール0.14g、1.52mmolおよびトリエチルアミン0.7mL、5.02mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.12mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.14mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート19mg、10、1:1ジアステレオマー混合物を得た:実施例73~76は、スキーム22に関する。実施例73モノホスホロアミデート80:ピリジン2mL中のモノホスホン酸60.10g、0.30mmol、L-アラニンシクロブチルエステル塩酸塩0.11g、0.61mmol、フェノール0.13g、1.4mmolおよびトリエチルアミン0.51mL、3.67mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.12mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.14mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2に続いてGilsonHPLC精製CH3CN/H2Oで精製して、で精製して、灰白色発泡体として、モノホスホロアミデート33mg、20、1:1ジアステレオマー混合物を得た:実施例74ビスホスホンアミデート81:ピリジン1.0mL中のホスホン酸660mg、0.18mmol、L-アラニンシクロブチルエステル塩酸塩0.13g、0.72mmolおよびトリエチルアミン0.31mL、2.16mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.28g、1.26mmolおよびトリフェニルホスフィン0.34g、1.26mmolの新たに調製した山吹色ピリジン0.5mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー5MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート30mg、28を得た。実施例75ビスホスホンアミデート82:ピリジン1.0mL中のホスホン酸660mg、0.18mmol、L-アラニンシクロペンチルエステル塩酸塩0.13g、0.72mmolおよびトリエチルアミン0.31mL、2.16mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.28g、1.26mmolおよびトリフェニルホスフィン0.34g、1.26mmolの新たに調製した山吹色ピリジン0.5mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー5MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート30mg、27を得た。実施例76ビスホスホンアミデート83:ピリジン0.5mL中のホスホン酸640mg、0.12mmol、L-フェニルアラニンシクロブチルエステル塩酸塩0.13g、0.48mmolおよびトリエチルアミン0.20mL、1.44mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.19g、0.85mmolおよびトリフェニルホスフィン0.22g、0.85mmolの新たに調製した山吹色ピリジン0.5mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー5MeOH/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート20mg、22を得た。実施例77~78は、スキーム23に関する。実施例77ホスホン酸ジイソプロピル84:CH3CN40mL中の45.0g、12.82mmolおよびトリフルオロエチルアミン6.35g、64.10mmolの混合物を反応ボンベに入れ、そして4時間にわたって、80°Cまで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。生成物を15MeOH/CH2Cl23×とブラインとの間で分配し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2に続いてGilsonHPLC精製CH3CN/H2Oで精製して、淡黄色発泡体として、843.26g、56を得た。実施例78ビスホスホンアミデート85:ピリジン2.0mL中のホスホン酸420.11g、0.29mmol、L-アラニンシクロブチルエステル塩酸塩0.31g、1.75mmolおよびトリエチルアミン0.52mL、3.67mmolの混合物を、5分間にわたって、60°Cまで加熱した。上記反応混合物に、アルドリチオール0.47g、2.12mmolおよびトリフェニルホスフィン0.56g、2.12mmolの新たに調製した山吹色ピリジン1.0mL溶液を加えた。その反応物を、60°Cで、一晩撹拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。生成物をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その粗生成物をISCOクロマトグラフィー2-プロパノール/CH2Cl2で精製して、淡黄色発泡体として、ビスホスホンアミデート97mg、54を得た。実施例79この実施例は、抗増殖活性を実証するために用いられるアッセイを教唆する。抗増殖アッセイに用いられる細胞型抗増殖アッセイにおいて使用されたヒト癌細胞株としては、3種の型のHPVHPV-16、HPV-18、HPV-39、1種のHPV陰性子宮頸部癌細胞株、および舌に由来する2種のケラチノサイト様癌腫を有する6種の子宮頸部癌細胞株が挙げられた。試験された正常なヒト細胞としては、皮膚ケラチノサイト、子宮頸部ケラチノサイト、および肺線維芽細胞が挙げられた。皮膚ケラチノサイトおよび子宮頸部ケラチノサイトをCambrexEastRutherford、NJから入手し、そして他の全ての細胞を、AmericanTypeCultureCollectionManassas、VAから入手した。表79-1に、それぞれの細胞型の特性および培養条件をまとめる。抗増殖アッセイ手順1.細胞培養トリプシンを用いて、細胞を培養フラスコから剥離させ、計数し、そして96ウェル培養プレートにプレートした細胞型に依存して、1ウェルあたり250~1000細胞。翌日0日目と定義、プレートの底に細胞を付着した後、化合物の5倍連続希釈液を二連で加えた。コントロールのウェルには、化合物を添加せず、および10μMのコルヒチン細胞分裂インヒビターを添加した。これらはそれぞれ、100の増殖および0の増殖を表す。2.スルホローダミンBによる細胞の染色化合物の添加の7日後、培養プレートを、10のトリクロロ酢酸で、4°Cにて1時間処理し、次いで水で洗浄した。この手順により、細胞由来タンパク質の、プレートの底部表面への結合を可能とする。タンパク質を、1酢酸中の0.4スルホローダミンBにて10分間染色し、次いで1酢酸で完全に洗浄した。プレートの底部に結合した残存色素を、10mMのTrizma塩基に溶解した。このことにより、分光高度計を用いて、510nmの波長における吸収を測定することにより定量される紫色を生成した。3.データ分析実験データから、S字用量応答曲線を生成し、そしてGraphPadPrismversion4.01forWindows登録商標GraphPadSoftware、SanDiegoCaliforniaUSAを用いて、50有効濃度EC50を計算した。表79-1.抗増殖アッセイにおいて用いた細胞型培養培地細胞を、37°C、5CO2の加湿インキュベーターにて、以下の培養培地内で維持した。A1:培養維持のための培地:10ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、100ユニット/mLペニシリン、および100μg/mLストレプトマイシンを補充した、アールのBSSを含むイーグルMEMCambrex、EastRutherford、NJ。A2:抗増殖アッセイのための培地:5ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、100ユニット/mLペニシリン、および100μg/mLストレプトマイシンを補充した、アールのBSSを含むイーグルMEM。B1:培養維持のための培地:0.01mg/mLウシ下垂体抽出物、0.001μg/mL組換え上皮増殖因子、100ユニット/mLペニシリン、および100μg/mLストレプトマイシンを補充した、ケラチノサイト-SFMInvitrogen、Carlsbad、CA。B2:抗増殖アッセイのための培地:B1およびA2の4:1混合物。結果1.正常な線維芽細胞と比較した、HPV陽性SiHa細胞における、アミデートプロドラッグの選択的抗増殖活性目的は、表皮および真皮における正常な細胞例えば、ケラチノサイトおよび線維芽細胞に影響を与えることなく、HPV形質転換病変の増殖を阻害する化合物を発見することであった。SiHa細胞およびHEL細胞それぞれ、モデルHPV形質転換損傷および正常な線維芽細胞を用いて、インビトロの抗増殖アッセイを準備した。SiHa細胞は、HPV-16感染に起因する子宮頸部の扁平上皮細胞癌腫に由来し、HEL線維芽細胞は、正常なヒト胎児の肺に由来する表79-1。表79-2に示されるように、SiHa細胞における7つのアミデートプロドラッグの50有効濃度EC50は0.13~3.2nMの範囲であり、一方、HEL細胞におけるEC50は12~727nMであった。このことは、これらの化合物が、HEL細胞よりもSiHa細胞の増殖をより効果的に阻害したことを示した。HEL/SiHa選択性指数HELのEC50をSiHaのEC50で割るは、72~559の範囲であった表79-2。7つのアミデートプロドラッグ全ては、同じ代謝産物cprPMEDAPを産生する。cprPMEDAPはさらにPMEGに代謝される[Comptonら、1999;Hasteら、1999]。SiHa細胞におけるこれらの化合物の抗増殖EC50は、プロドラッグのそれよりはるかに高く表79-2、このことは、アミデート部分の付着が効力を増加したことを示した。さらに、cprPMEDAPおよびPMEGのHEL/SiHa選択性指数は、それぞれ17および4.1であり表79-2、このことは、これらのプロドラッグがcprPMEDAPよりも良好な選択性を有し、そしてcprPMEDAPがPMEGよりも良好な選択性を有することを示した。PMEGはPMEGpp細胞性DNAポリメラーゼの鎖末端化インヒビターとして働くにリン酸化されることが公知である[Comptonら、1999;Hasteら、1999]。4つの公知のDNAポリメラーゼインヒビターシドフォビル、AraC、ドキシフルリジン、およびアフィディコリン、および異なる作用機構を有する他の抗癌薬剤DNAトポイソメラーゼtopoisomaraseインヒビターダカルバジン、エリプチシン、DNAアルキレータードキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、メクロレタミン、およびチューブリンインヒビタービンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、およびインダノシンを含むを、SiHa細胞およびHEL細胞において試験した表79-2。SiHa細胞におけるこれらの化合物の抗増殖EC50は異なり、そしていくつかは上記の7つのアミデートプロドラッグと同じくらい強力であるか、またはそれ以上に強力であった。にもかかわらず、これらの全ては、上記の7つのアミデートプロドラッグと比べて、少ないHEL/SiHa選択性指数0.01~3.98を示した。まとめると、化合物の特有のセットが教唆され、これらは、HPV-16陽性のSiHa癌細胞において、nM未満の抗増殖EC50を示し、そしてHEL線維芽細胞と比べた場合、50倍を超える選択性を示す。2.正常なケラチノサイトと比較した、HPV陽性SiHa細胞における、アミデートプロドラッグの選択的抗増殖活性表皮由来の正常細胞における上記の化合物の効果を試験するために、一次ヒトケラチノサイト皮膚から単離したケラチノサイトPHKおよび子宮頸部から単離したケラチノサイトCKを用いて、抗増殖アッセイを実施した。PHKおよびCKにおける、上記の7種のプロドラッグにより得られた抗増殖EC50値は、HELにおけるそれよりも低く、このことは、ケラチノサイトが線維芽細胞よりもより感受性であることを示した表79-2および表79-3。にもかかわらず、これらのプロドラッグおよびcprPMEDAPのPHK/SiHa選択性指数およびCK/SiHa選択性指数は、コントロール化合物であるPMEGおよびDNAポリメラーゼインヒビターであるAraCよりもなお良好であった表79-3。したがって、上記のプロドラッグは、皮膚および子宮頸部由来の正常なケラチノサイトに比べて、HPV-16陽性のSiHa細胞の増殖を優先的に阻害した。3.他のHPV陽性細胞における抗増殖活性次いで、抗増殖アッセイにおいて、HPV誘導性子宮頸部癌腫に由来する5種のさらなる細胞株表79-1に列挙されるにて上記の7つのプロドラッグを試験し、そしてデータを、SiHaのデータと共に表4に示す。SiHa細胞、C-4I細胞、およびMS751細胞において、化合物Cを除く全ての化合物が、nM未満の抗増殖EC50を示した。しかし、CaSki、HeLa、およびME-180において、全ての化合物は効果が有意に低く、EC50は7.8~410nMの範囲であった。抵抗性とHPVの型16、18、または39との間、または抵抗性と転移CaSki、MS751、およびME180は転移部位に由来するとの間に相関は無いようである。コントロール化合物であるAraCDNAポリメラーゼインヒビターは、全ての細胞株を均一に阻害し、EC50値は94~257nMの範囲であった。4.HPV陰性癌細胞における抗増殖活性HPV陰性癌細胞株に対する上記の化合物の効果を調査するために、3種の細胞株HT-3、SCC4、SCC9、表79-1を抗増殖アッセイにおいて試験した。表79-4に示すように、7種のプロドラッグ全てが、コントロール化合物であるAraCと同じ程度に強力であるか、またはそれ以上に強力であった。表79-2.HEL線維芽細胞と比較した、HPV16のSiHa細胞の選択的阻害表79-3.一次ケラチノサイトと比較した、HPV16のSiHa細胞の選択的阻害表79-4.他のHPV陽性癌細胞およびHPV陰性癌細胞における抗増殖活性実施例80抗増殖アッセイ抗増殖アッセイは、培養細胞の増殖に対する化合物の効果を測定する。抗増殖アッセイにおいて活性な化合物は、細胞増殖抑制性細胞分裂を阻害するであり得、そして/または、細胞破壊性細胞を殺すであり得る。HPV陽性の癌細胞および正常な細胞を用いる抗増殖アッセイを実施することにより、本発明者らは、正常なヒト組織に由来する細胞と比較して、HPV陽性の癌細胞の増殖を選択的に阻害する化合物を同定する。表80-1は、それぞれの細胞型HPV、正常なヒト皮膚ケラチノサイトPHK、およびヒト肺線維芽細胞HELに形質転換された6種の子宮頸部癌細胞株を含むの特性をまとめる。皮膚ケラチノサイトはCambrexEastRutherford、NJから入手した。他の全ての細胞は、AmericanTypeCultureCollectionManassas、VAから入手した。トリプシンを用いて、細胞を培養フラスコから剥離させ、計数し、そして96ウェル培養プレートにプレートした細胞型に依存して、1ウェルあたり250~100細胞。翌日0日目と定義、化合物の5倍連続希釈液を二連で加えた。化合物の添加の7日後、培養プレートを、10のトリクロロ酢酸で、4°Cにて1時間処理し、そして水で洗浄した。この手順により、細胞性タンパク質の、プレートの底部表面への結合を可能とする。タンパク質を、1酢酸中の0.4スルホローダミンBにて10分間染色し、次いで1酢酸で完全に洗浄した。プレートの底部に結合した残存色素を、10mMのTrizma塩基に可溶化し、紫色を生成した。分光高度計を用いて、510nmの波長における吸光度を測定することにより、色の強度細胞数に比例するを定量した。薬物で処理しない細胞=100の増殖、および10μMのコルヒチン細胞分裂インヒビターで処理した細胞=0の増殖をコントロールとして用いて、阻害を決定した。阻害値を化合物濃度に対してプロットし、S字用量応答曲線に当てはめて、そこから、細胞増殖率を50まで減少させた化合物濃度=EC50を決定した。曲線の当てはめおよびEC50算出のために、GraphPadPrismversion4.00forWindows登録商標GraphPadSoftware、SanDiegoCaliforniaUSAを用いた。アポトーシスアッセイカスパーゼ3誘導法カスパーゼの誘導は、アポトーシスまたはプログラム細胞死に付随する初期の事象のうちの1つである。カスパーゼ活性は、蛍光性基質を用いて定量的に検出され得る。アポトーシス経路に直接的に作用する化合物は、比較的短いインキュベート期間24時間未満にカスパーゼを誘導し得る。他の細胞生理学を妨害する化合物は、最終的にアポトーシスを引き起こし、これはカスパーゼの誘導よりも長いインキュベート期間48時間よりも長いを必要とし得る。96ウェル培養プレートに10,000細胞をプレートし、そして化合物の5倍連続希釈液と共に、24時間、48時間、および72時間インキュベートした。細胞を溶解し、そして、製造業者の使用説明書Caspaseassaykit、Roche、Indianapolis、INに従って、蛍光性基質を用いて細胞溶解物中のカスパーゼ活性を測定した。アポトーシスアッセイアネキシンV染色法細胞膜の内部から外部へのホスファチジルセリンの移行は、アポトーシスまたはプログラム細胞死に付随する初期/中間の事象の1つである。移行したホスファチジルセリンは、FITCで標識したアネキシンVこれは、Ca依存性リン脂質結合タンパク質であると共に細胞をインキュベートすることにより、検出され得る。細胞がアネキシン-FITCおよびヨウ化プロピジウム死細胞を染色すると共に染色される場合、生細胞は両方の色素に対して陰性であり、死細胞は両方に対して陽性であり、一方でアポトーシス細胞はアネキシンーFITCに対してのみ陽性である。HPV-16SiHa細胞を、異なる3種の濃度の化合物と共に3日間または7日間培養し、そして同時に、アネキシン-FITCおよびヨウ化プロピジウムで染色した。それぞれの個々の細胞の染色を、フローサイトメトリーで調べた。結果選択的抗増殖活性この手順の目的は、表皮および真皮における正常細胞例えば、ケラチノサイトおよび線維芽細胞に影響を与えることなく、HPV形質転換損傷の増殖を阻害する化合物を同定することである。それゆえ、SiHa細胞、PHK細胞、およびHEL細胞それぞれ、HPV形質転換細胞モデル、正常ケラチノサイトモデル、および正常線維芽細胞モデルにおいて、化合物を試験した。本発明の代表的な化合物例えば、表80-2に列挙される化合物は、SiHa細胞において検出可能なレベルの抗増殖活性を示し、50有効濃度EC50は25,000nMより低かった。活性な化合物を、HEL細胞においても試験した。全ての場合において、HEL細胞におけるEC50はSiHa細胞におけるEC50より高く、このことは、その活性な化合物が、HEL細胞の増殖よりもSiHa細胞の増殖をより効率的に阻害したことを示した。他のヌクレオチドアナログ/ヌクレオシドアナログ例えば、PMEG2-ホスホノメトキシエチルグアニン、Ara-Cシタラビン、CAS147-94-4、およびゲムシタビンCAS95058-81-4は、このような選択性を示さなかった。ポドフィロックスCAS518-28-5抗疣贅薬物であるコンジロックスCondyloxの活性成分もまた、全く選択性を示さなかった。本発明の代表的なプロドラッグ化合物例えば、表80-3に列挙される化合物は活性を示す。ほとんどの場合、このプロドラッグは、そのそれぞれの親の化合物よりも強力であり、かついくつかの場合、そのそれぞれの親の化合物よりも選択的である。ホスホアミデートプロドラッグの大多数は、ポドフィロックスよりも活性かつ選択的であった。まとめると、HPV-16陽性SiHa細胞においてnM未満の抗増殖EC50を有し、そしてPHKケラチノサイトまたはHEL線維芽細胞と比較して50倍よりも大きな選択性を有する化合物を同定した。他のHPVの細胞株における抗増殖活性選択した化合物を、HPV誘導性子宮頸部癌腫に由来する、5種のさらなる細胞株実施例79および表80-4を参照のことにおいても試験した。それぞれの化合物は、存在するHPVの型にかかわらず、6種のHPVの細胞株において異なるレベルの活性を示した。一般的に、化合物は、CaSki細胞HPV-16、HeLa細胞HPV-18、およびME-180細胞HPV-39においてよりも、SiHa細胞HPV-16、C-4I細胞HPV-18、およびMS751細胞HPV-18において強力であった。アポトーシスの誘導カスパーゼ3誘導法本発明の代表的な化合物を、SiHa細胞におけるアポトーシスの誘導について試験した。細胞を72時間インキュベートした場合黒棒、カスパーゼの有意な用量応答誘導が観察された。このことは、この化合物がアポトーシスを誘導したことを示した図80-1。カスパーゼの誘導は、48時間のインキュベート斜線の棒においてはより明白でなく、そして24時間のインキュベートでは見出さなかったデータは示さず。アポトーシスの誘導アネキシンV染色法PMEG、N6-シクロプロピルPMEDAP、および本発明の代表的な化合物を、SiHa細胞におけるアポトーシスの誘導について、アネキシンV-ヨウ化プロピジウム二重染色法を用いて、3種の異なる濃度にて試験した。3種の化合物全てについて、3日目よりも7日目に、より高い割合のアポトーシス細胞を観察した。上述の本発明の代表的な化合物は、アポトーシスの誘導において最も活性であり;7日目には、0.2μg/mのこの化合物で処理した培養物において、63.8の細胞がアポトーシスで死んでいた。対照的に、0.2μg/mLのPMEGおよび0.5μg/mLのN6-シクロプロピルPMEDAPで処理した培養物は、それぞれ1.2および15.9のアポトーシス細胞しか有さなかった。表80-1.抗増殖アッセイにて用いられる細胞型細胞性DNAに組み込まれたHPVDNAのサブタイプ培養培地細胞を、37°C、5CO2の加湿インキュベーターにて、以下の培養培地内で維持した。A1:培養維持のための培地:10ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、100ユニット/mLペニシリン、および100μg/mLストレプトマイシンを補充した、アールのBSSを含むイーグルMEMCambrex、EastRutherford、NJA2:抗増殖アッセイのための培地:5ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、100ユニット/mLペニシリン、および100μg/mLストレプトマイシンを補充した、アールのBSSを含むイーグルMEMB1:培養維持のための培地:0.01mg/mLウシ下垂体抽出物、0.001μg/mL組換え上皮増殖因子、100ユニット/mLペニシリン、および100μg/mLストレプトマイシンを補充した、ケラチノサイト-SFMInvitrogen、Carlsbad、CAB2:抗増殖アッセイのための培地:B1およびA2の4:1混合物。表80-2.HPV16のSiHa細胞およびHEL線維芽細胞における、N6置換PMEDAPの抗増殖活性表80-3.HPV16のSiHa細胞、PHKケラチノサイト、およびHEL線維芽細胞における、N6-置換PMEDAPのホスホアミデートプロドラッグの抗増殖活性表80-4.6種の異なるHPV陽性細胞における、N6-シクロプロリルPMEDAPおよびそのホスホアミデートプロドラッグの抗増殖活性実施例81化合物Aおよび化合物Bの、ウサギ皮膚刺激研究本発明の2つの化合物を、連続7日間、皮膚への適用を介してオスのウサギへ投与された場合に刺激を生じる能力を評価するために、研究を実施した。合計6羽のオスを、以下の表に示されるようにこの研究に割り当てた。ビヒクル、陽性コントロール物品、および試験物品を、研究の間7日間にわたって毎日1回経皮的に投与した。試験物品は、0.01、0.03、および0.1の濃度にて投与した。陽性コントロール物品は、0.1の濃度PMEG、または1の濃度シドフォビル登録商標にて投与した。全ての処方物の用量体積は、一定体積100μLであった。最初の投与に先立って、そして研究の間に必要な場合、それぞれの動物について試験部位を剃毛した。左背部にて2つの部位を刈り取り、そして右背部にて3つの部位を刈り取った。それぞれの投薬の輪郭それぞれ約1平方インチを、消えないインクで印をした。全刈り込み面積は、それぞれの動物の総体表面の10以上を構成した。ビヒクルおよび適切な陽性コントロールおよび試験物品を、それぞれの動物に、約1平方インチの投薬部位以内に投与した。ビヒクルを左吻側部位投与部位1に投与し、そして適切な陽性コントロール物品を左尾側部位投与部位2に投与した。適切な試験物品を以下のように投与した:右吻側部位投与部位3に0.01、右中部位投与部位4に0.03、そして右尾側部位投与部位5に0.1。投与の直後に1時間または2時間、動物に首輪をした。1日目の投与の前、およびその後毎日、それぞれの投与の約24時間後、および次の投与の前に、上記部位を紅斑および水腫について評価した。それぞれの部位に、皮膚刺激のスコアリングのためのDraizeスケールDraizeJH、WoodardG、CalveryHO、Methodsforthestudyofirritationandtoxicityofsubstancesappliedtopicallytotheskinandmucousmembranes.JPharmacolExpTher1944;82:377-90に基づいて、刺激スコアを割り当てた。死亡率、罹患率、ならびに食物および水の利用度についての観察を、全ての動物について1日に2回実施した。詳細な臨床的検査を、無作為化の前に、1日目の投与の前に、およびその後毎日実施した。到着の翌日、無作為化の前、ならびに1日目、3日目、および7日目の投与の前に、体重を測定しそして記録した。塩化ペントバルビタールベースの安楽死溶液を用いた過量の静脈内麻酔、および大腿血管を切断することによる失血によって、安楽死させた。動物を、外部の異常質量を含むについて注意深く試験した。皮膚を腹側正中切開から折り返し、そしてあらゆる異常を同定して、存命中の知見と相関させた。腹腔、胸腔、および頭蓋腔を異常について検査し、そしてそれらの器官を取り出し、試験し、そして必要な場合には中性の緩衝化ホルマリン中に置いた。それぞれの動物の投与部位、腎臓、およびあらゆる肉眼的病変を収集し、保存した。固定化したヘマトキシリンおよびエオシンで染色したパラフィン切片の顕微鏡検査を、全ての動物のそれぞれの投与部位について実施した。そのスライドガラスは、獣医病理学研究者に試験された。用量群間の比較について段階的な損傷を定義するために、4ステップの段階分けシステムを使用した。結論上記の2つの試験物品は、いかなる用量濃度においても、著しい臨床的な知見、皮膚刺激、体重変化、または肉眼的な知見および顕微鏡的な知見も生じなかった。上記の陽性コントロールのうちの1つは、臨床的知見と、わずか~中程度の肉眼的な知見および顕微鏡的な知見とに関連した。実施例82化合物Bおよび化合物Hのウサギ皮膚刺激研究本発明の2つの化合物が、オスのウサギに連続7日間経皮適用を介して投与した場合に、刺激を産生する能力を評価するために、研究を実施した。合計24羽のオスをこの研究に割り当てた。試験物品およびコントロール物品を、この研究の間の連続7日間、1日あたり1回経皮的に投与した。化合物Bについての用量レベルは0.03、0.1、および0.3であった。化合物Hについての用量レベルは0.03、0.1、および0.3であった。PMEG陽性コントロールについての用量レベルは0.1であった。cPrPMEDAP陽性コントロールについての用量レベルは1.0であった。ビヒクルコントロールについての用量レベルは0.0これは、ゲル処方物および軟膏処方物として投与したであった。全ての部位についての用量体積は、一定に100μLであった。最初の投与の24時間未満前に、毛を動物の背中から刈り込んだ。この刈り込まれた面積は、総体表面積の10以上を構成した。皮膚の擦りむきを避けるように注意を払った。試験物品、陽性コントロール物品、およびビヒクルコントロール物品を、約1×1の投与部位以内に投与した。2つの投与部位を、左背側表面に沿って位置させた。ビヒクルコントロール物品および陽性コントロール物品を頭側部位に投与し、そして低用量の試験物品を尾側に投与した。2つの投与部位を右背側表面にそって位置させた。中用量の試験物品を頭側部位に投与し、そして高用量の試験物品を尾側部位に投与した。投与の直後約2時間、首輪を動物に付けた。首輪をつけた時間を生データに記録した。死亡率、罹患率、ならびに食物および水の利用度についての観察を、全ての動物について1日に2回実施した。試験部位を、最初の投与の前、およびそれぞれの投与の約24時間後次に計画された投与の前、および7日間の回復期間の間毎日、試験部位を紅斑および水腫について評価した。皮膚観察と同じ時間に、この研究の間毎日、臨床的徴候についての観察を実施した。体重を測定し、受容の翌日、無作為化の前、1日目、7日目、および14日目の試験物品の投与の前、ならびに剖検8日目および15日目の時に、体重を測定し、記録した。受容時および無作為化の前に測定される体重を報告はしないが、研究ファイルに維持する。血液サンプル4~6mLを、終了時に群あたり6羽の動物、および、臨床的病理学パラメーターの評価のために、頸静脈または他の静脈からの回収時に、1群あたり3羽の動物から、収集された。試験物品の血清濃度を決定するために全ての動物の頚静脈または他の適切な静脈から、7日目の投与の約2時間後に、さらなる血液サンプル約1mLを採取した。サンプルを、カリウムEDTAを含有するチューブに入れ、遠心分離するまで氷のブロック上で保存した。動物は、血液回収の前に断食させなかった。サンプルを、試験まで-70°Cで保存した。全部の検死試験を、全ての動物に対して獣医病理学者によって承認されている手順に従って実施した。安楽死を、耳の静脈/動脈または他の適切な静脈を介するペントバルビタールナトリウムベースの安楽死溶液での麻酔の過剰投与により行い、そして瀉血を、大腿の血管を切断することにようぃ行った。この動物を、塊を含む外部の異常性について注意深く試験した。この皮膚を腹側の正中切開から折り返し、そしてあらゆる異常性を同定し、生前の知見と相関させた。腹腔、胸腔および頭蓋腔を異常性について試験し、そして器官を取り出し、試験し、そして必要な場合は中性緩衝化ホルマリンに入れた。固定したヘマトキシリンおよびエオジン染色したパラフィン切片の顕微鏡試験を、投薬部位動物ごとに4箇所、腎臓および任意の肉眼的病編由来の組織の切片に対して実施した。検死の時点主要な研究動物については8日目、そして回復動物については15日目で、動物ごとに4箇所の投薬部位を確認した。各投薬部位の約半分を、組織学的な処理のために上記のように切り出し、次いで回収および保存した。一方、各投薬部位の他方の約半分は動物上で無傷のままであり、以下の手順を実施する。この投薬部位を、3枚のエタノール95ガーゼで拭き取り、そして完全に乾燥させた。テープ3M登録商標梱包用テープまたは等価物を、各投薬部位に10回適用した。清潔な小片のテープを、各適用のために使用した。次いで、投薬部位の残りの部分を鋏で切除した。各投薬部位の間、および各動物の間にこの鋏を、アセトンまたはエタノールで洗浄した。投薬部位切り出しの順序は、ビヒクルコントロール部位または陽性コントロール部位、低用量部位、中用量部位、および高用量部位とした。1cm2の組織を、各投薬部位から切り出した。この組織サンプルを計量し、記録した。皮膚穿孔を、個別の適切な大きさのシンチレーションバイアルにおいて、清潔な鋏で細かく刻んだ。冷リン酸緩衝化生理食塩水5mLを、このシンチレーションバイアルに添加した。次いでこの組織を、機械式ホモジナイザーを用いて20秒のパルスでホモジナイズした。このホモジネートを、約-20°Cで素早く凍結した。結論皮膚刺激性スコアおよび顕微鏡による知見に基づき、試験物品の1つは、ビヒクルゲル中で非刺激性であったが、ビヒクル軟膏中で軽度から中程度に刺激性であった。第2の試験物品は、ビヒクルゲル中でごくわずかに刺激性であり、ビヒクル軟膏に配合された場合には軽度に刺激性であった。実施例83局所ゲル状薬学的組成物の調製本実施例は、式Iの活性化合物を含有する代表的な局所ゲル状組成物の調製を示す。以下の組成を有する局所ゲル状組成物を調製する:式Iの他の化合物例えば、本明細書に従って調製される化合物が、本実施例のゲル状処方物の調製における活性化合物として使用され得る。以下の成分もまた、この処方物の開発中に適合性を評価する:イソプロピルミスリテート溶媒/共溶媒/浸透増強剤、ポリエチレングリコール、トリアセチン溶媒、セチルアルコールおよびステアリルアルコール硬化剤、カルボマー粘性増強剤、ならびにTween、Span乳化剤。実施例84局所軟膏薬学的組成物の調製本実施例は、式Iの活性化合物を含有する代表的な局所軟膏組成物の調製を示す。以下の組成を有する局所軟膏組成物を調製する:式Iの他の化合物例えば、本明細書に従って調製される化合物が、本実施例の軟膏処方物の調製における活性化合物として使用され得る。以下の成分もまた、この処方物の開発中に適合性を評価する:イソプロピルミスリテート溶媒/共溶媒/浸透増強剤、ポリエチレングリコール、トリアセチン溶媒、セチルアルコールおよびステアリルアルコール硬化剤、カルボマー粘性増強剤、ならびにTween、Span乳化剤。"