"癌の処置を必要とする患者に、コレステロール生合成経路におけるタンパク質ターゲットの阻害剤の治療上有効量を投与する工程を含む、癌の処置方法。タンパク質ターゲットが、HMG-CoAレダクターゼではない、請求項1に記載の方法。タンパク質ターゲットが、オキシドスクアレンシクラーゼである、請求項2に記載の方法。癌が、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、子宮癌、リンパ腫、脳癌、皮膚癌、腎臓癌、口腔癌、咽喉癌、舌癌および膀胱癌、および白血病、ならびにそれらの薬物耐性表現型から選択される、請求項1に記載の方法。癌細胞が、p53変異を有しない、請求項1に記載の方法。癌細胞が、HER2/neu陽性の乳癌細胞である、請求項1に記載の方法。癌細胞が、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体陽性の乳癌細胞である、請求項1に記載の方法。癌細胞が、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびHER2/neuに対して三重陰性の乳癌細胞である、請求項1に記載の方法。癌細胞が、アポトーシスを受ける、請求項1に記載の方法。阻害剤が、PRIMA-1ではない化合物である、請求項1に記載の方法。該化合物が、少なくとも2つの芳香環構造と結合した三級アミンである、請求項10に記載の方法。化合物が、式I:[式中、Xは、水素、ハロゲン、O、NR3R4、S、CH2およびCHから選択され;Yは、存在しないか、または、結合、OおよびCHから選択され;Zは、O、NおよびCHから選択され;破線の結合は、存在しても存在しなくてもよく;存在する場合は、該結合は、単結合であっても二重結合であってもよく;R、R1およびR2は、独立して、アルキル、アルケン、アリール、アルキン、シクロアルキルおよびアルキルシクロアルキルアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;R3およびR4は、独立して、結合、水素、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、アリールおよびシクロアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;Qは、臭素、塩素およびフッ素から選択される]を有するものまたはその塩である、請求項11に記載の方法。化合物が、4-6-ヘキシルオキシ-4-ブロモ-2-フルオロベンゾフェノンフマル酸塩である、請求項12に記載の方法。細胞のコレステロール生合成経路におけるタンパク質ターゲットの活性を阻害する工程を含む、癌細胞生存率を低下させる方法。タンパク質ターゲットが、HMG-CoAレダクターゼではない、請求項14に記載の方法。タンパク質ターゲットが、オキシドスクアレンシクラーゼである、請求項15に記載の方法。細胞が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、肺癌細胞、大腸癌細胞、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、肝臓癌細胞、甲状腺癌細胞、胃癌細胞、子宮癌細胞、リンパ腫細胞、脳癌細胞、皮膚癌細胞、腎臓癌細胞、口腔癌細胞、咽喉癌細胞、舌癌細胞および膀胱癌細胞、および白血病細胞、ならびにそれらの薬物耐性表現型である、請求項14に記載の方法。癌細胞が、p53変異を有していない、請求項14に記載の方法。癌細胞が、アポトーシスを受ける、請求項14に記載の方法。癌細胞が、HER2/neu陽性の乳癌細胞である、請求項14に記載の方法。癌細胞が、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体陽性の乳癌細胞である、請求項14に記載の方法。癌細胞が、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびHER2/neuに対して三重陰性の乳癌細胞である、請求項14に記載の方法。阻害工程が、PRIMA-1ではない化合物を用いて行われる、請求項14に記載の方法。該化合物が、少なくとも2つの芳香環構造と結合した三級アミンである、請求項23に記載の方法。化合物が、式I:[式中、Xは、水素、ハロゲン、O、NR3R4、S、CH2およびCHから選択され;Yは、存在しないか、または、結合、OおよびCHから選択され;Zは、O、NおよびCHから選択され;破線の結合は、存在しても存在しなくてもよく;存在する場合は、該結合は、単結合であっても二重結合であってもよく;R、R1およびR2は、独立して、アルキル、アルケン、アリール、アルキン、シクロアルキルおよびアルキルシクロアルキルアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;R3およびR4は、独立して、結合、水素、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、アリールおよびシクロアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;Qは、臭素、塩素およびフッ素から選択される]を有するものまたはその塩である、請求項24に記載の方法。該化合物が、4-6-ヘキシルオキシ-4-ブロモ-2-フルオロベンゾフェノンフマル酸塩Ro48-8071である、請求項25に記載の方法。癌の処置のための、細胞のコレステロール生合成経路におけるタンパク質ターゲットの活性を阻害する化合物の使用。タンパク質ターゲットが、HMG-CoAレダクターゼではない、請求項27に記載の方法。タンパク質ターゲットが、オキシドスクアレンシクラーゼである、請求項28に記載の方法。癌が、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、子宮癌、リンパ腫、脳癌、皮膚癌、腎臓癌、口腔癌、咽喉癌、舌癌および膀胱癌、および白血病、ならびにそれらの薬物耐性表現型から選択される、請求項27に記載の方法。癌細胞が、p53変異を有していない、請求項27に記載の方法。癌細胞が、アポトーシスを受ける、請求項27に記載の方法。該癌が、その細胞がHER2/neu陽性である乳癌である、請求項27に記載の方法。該癌が、その細胞がエストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体陽性である乳癌である、請求項27に記載の方法。該癌が、その細胞がエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびHER2/neuに対して三重陰性である乳癌である、請求項27に記載の方法。阻害工程が、PRIMA-1ではない化合物を用いて行われる、請求項27に記載の方法。該化合物が、少なくとも2つの芳香環構造と結合した三級アミンである、請求項36に記載の方法。化合物が、式I:[式中、Xは、水素、ハロゲン、O、NR3R4、S、CH2およびCHから選択され;Yは、存在しないか、または、結合、OおよびCHから選択され;Zは、O、NおよびCHから選択され;破線の結合は、存在しても存在しなくてもよく;存在する場合は、該結合は、単結合であっても二重結合であってもよく;R、R1およびR2は、独立して、アルキル、アルケン、アリール、アルキン、シクロアルキルおよびアルキルシクロアルキルアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;R3およびR4は、独立して、結合、水素、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、アリールおよびシクロアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;Qは、臭素、塩素およびフッ素から選択される]を有するものまたはその塩である、請求項37に記載の方法。該化合物が、4-6-ヘキシルオキシ-4-ブロモ-2-フルオロベンゾフェノンフマル酸塩Ro48-8071である、請求項38に記載の方法。化合物のアポトーシス促進性または抗増殖性を測定する方法であって、aOSC活性を含む哺乳動物癌細胞の試料を該化合物と接触させること;b該試料中のiアポトーシスのマーカーおよびii23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールの1つ以上の1つ以上のレベルを測定すること;およびc化合物と接触させた試料中のiおよびiiのいずれか1つ以上のレベルを対照試料中のiおよびiiのいずれか1つ以上のレベルと比較することを含むここで、23--オキシドスクアレンおよびアポトーシスのマーカーのレベルは、アポトーシスおよび抗増殖のレベルと直接の相関があり、また、ラノステロールおよびコレステロールのレベルは、アポトーシスおよび抗増殖のレベルと逆の相関がある、方法試料中の23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルを測定する、請求項40に記載の方法。試料中のアポトーシスのマーカーのレベルを測定するここで、アポトーシスのマーカーは、アネキシンVである、請求項41に記載の方法。癌細胞の増幅を阻害する剤の同定方法であって、aOSC活性を含む癌細胞の試験試料を準備すること;bi試験試料を試験剤と接触させ、試験試料中の23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルを対照試料中の23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルと比較することによって、試験試料中のOSCの活性を測定すること;またはii試験試料中の23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのレベルの1回目の測定を行い、該試料を試験剤と接触させ、該試料中の23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルの2回目の測定を行うことによって、試験試料中のOSCの活性を測定することのいずれかを行うこと;およびci対照試料と比べた試験試料中の23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルの変化;またはii試験試料中の23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルの1回目から2回目への変化のいずれかに基づいて、試験剤がOSCの細胞内活性を調節する剤であるか決定することを含むここで、23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルは、細胞内OSC活性のレベルと相関がある、方法。癌の処置のための化合物を同定する方法であって、a癌細胞の試験試料を準備すること;b該試験試料を試験化合物と接触させること;c23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つの減少度を測定すること;diアポトーシスのマーカーのレベルの増加;およびii生存癌細胞のレベルの減少を測定してもよいこと;e試験化合物をiコレステロール生合成経路における酵素の活性を阻害する化合物;ii癌細胞におけるアポトーシスを促進する化合物;またはiii癌細胞を死滅させる化合物であると同定することを含むここで、23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルは、抗癌活性のレベルと相関がある、方法。癌の処置のための化合物を含む組成物を製造する方法であって、a癌細胞の試験試料を準備すること;b該試験試料を試験化合物と接触させること;c23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれかの減少度を測定すること;diアポトーシスのマーカーのレベルの増加;およびii生存癌細胞のレベルの減少を測定してもよいこと;e試験化合物をiコレステロール生合成経路における酵素の活性を阻害する化合物;ii癌細胞におけるアポトーシスを促進する化合物;またはiii癌細胞を死滅させる化合物であると同定すること;およびfこのように同定された試験化合物または該試験化合物の機能的類似体もしくは同族体を担体と混合して、組成物を製造することを含む、方法。コレステロール生合成経路における酵素が、HMG-CoAレダクターゼではない、請求項45に記載の方法。コレステロール生合成経路における酵素が、OSCである、請求項46に記載の方法。アポトーシスのマーカーが、アネキシンVである、請求項45に記載の方法。哺乳動物における腫瘍増殖を阻害する剤についてスクリーンニングする方法であって、a細胞を試験剤と接触させること;bOSCの活性を検出すること;c試験剤が哺乳動物における腫瘍増殖を阻害する剤であることの指標として、対照中のOSCの活性と比べたOSC活性の減少をスコア化することを含む、方法。したがって、抗癌治療剤のための新しいターゲットの確立が必要とされているが、酵素OSCおよびそのシグナル伝達経路は、選択的な抗腫瘍ターゲット候補となる。また、OSCの活性を阻害することによって癌の治療における治療的応用性のある新規阻害剤の同定が必要とされている。一の態様において、コレステロール生合成経路における酵素オキシドスクアレンシクラーゼOSCのようなタンパク質をターゲットとすることによる癌治療および処置の方法が提供される。特定の実施態様において、コレステロール生合成経路において酵素を阻害することを含む癌の処置方法を提供する。特定の実施態様において、該酵素は、OSCである。特定の実施態様において、該方法は、癌細胞におけるOSCの活性の阻害工程を含む。該癌細胞は、IC50分析によって19種類の細胞株のインビトロ癌細胞増殖実験において立証されるような、乳癌細胞、前立腺癌細胞、肺癌細胞、大腸癌細胞、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、肝臓癌細胞、甲状腺癌細胞、胃癌細胞、子宮癌細胞、リンパ腫細胞、脳腫瘍細胞、皮膚癌細胞、腎臓癌細胞、口腔癌細胞、咽喉癌細胞、舌癌細胞、鼻癌細胞、食道癌細胞および膀胱癌細胞、および白血病細胞、ならびにそれらの薬物耐性表現型から選択される細胞のような様々な種類および/または起源のものであり得る。特定の実施態様において、一連のOSC阻害剤、すなわち、芳香環構造と連結された三級アミンを含有する阻害剤は、癌治療における治療剤として使用される。該化合物4-6-ヘキシルオキシ-4-ブロモ-2-フルオロベンゾフェノンフマル酸塩Ro48-8071は、阻害剤の一例である。本明細書は、コレステロール生合成経路における、酵素オキシドスクアレンシクラーゼOSCのようなタンパク質ターゲットを標的とすることによる癌治療および処置の新規な改良された方法を開示する。また、癌の処置のための、細胞のコレステロール生合成経路におけるタンパク質ターゲットの活性を阻害する化合物の使用を開示する。また、細胞のコレステロール生合成経路におけるタンパク質ターゲットの活性を阻害する化合物を含む、癌の処置のための医薬の製造における使用を開示する。特定の実施態様において、癌の治療および処置の方法は、細胞におけるOSCの活性を阻害する工程によって癌細胞生存率を低下させることを含む。この方法は、限定されるものではないが、乳癌細胞、前立腺癌細胞、肺癌細胞、大腸癌細胞、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、肝臓癌細胞、甲状腺癌細胞、胃癌細胞、子宮癌細胞、リンパ腫細胞、脳癌細胞、皮膚癌細胞、腎臓癌細胞、口腔癌細胞、咽喉癌細胞、舌癌細胞、鼻癌細胞、食道癌細胞および膀胱癌細胞、および白血病細胞、ならびにそれらの薬物耐性表現型のような様々な種類および起源の癌細胞に適用できる。特定の実施態様において、癌の処置を必要とする患者に、コレステロール生合成経路における酵素の阻害剤を投与することを含む、癌の処置方法が提供される。さらなる実施態様において、コレステロール生合成経路における酵素は、HMG-CoAレダクターゼではない。HMG-CoAレダクターゼの阻害は、実行可能な癌の処置方法であり得るが、その実際の使用を制限する毒物学的副作用に関連している[文献19]。特定の実施態様において、癌の処置を必要とする患者にOSC阻害剤を投与することを含む、癌の処置方法が提供される。特定の実施態様において、癌の治療を必要とする患者にRo48-8071を投与することを含む、癌の処置方法が提供される。また、コレステロール生合成経路における酵素を阻害することを含む、薬物耐性のために処置が困難であることがよく知られている癌の処置方法が提供される。したがって、特定の実施態様において、処置しようとする癌は、薬物耐性癌である。特定の実施態様において、酵素は、OSCである。さらなる実施態様において、OSC阻害剤の投与を含む、薬物耐性癌の処置方法が提供される。さらなる実施態様において、OSC阻害剤は、Ro48-8071である。さらなる実施態様において、薬物耐性癌は、肺癌または卵巣癌である。薬物耐性癌の処置方法の効力は、下記の表2における肺癌細胞H69ARおよび卵巣癌細胞OVCAR-3に対するOSC阻害剤Ro48-8071の効果によって決定される。また、コレステロール生合成経路における酵素を阻害することを含む、癌細胞アポトーシスおよびプログラム細胞死を誘発する方法が提供される。特定の実施態様において、該酵素は、OSCである。さらなる実施態様において、OSC阻害剤は、Ro48-8071である。アポトーシスを誘発する方法の効力は、例えば下記の表2、図10、図11および図12に示されるような、4種類の乳癌細胞株および2種類の前立腺癌細胞株に対するOSC阻害剤Ro48-8071の効果によって決定される。また、コレステロール生合成経路における酵素を阻害することを含む、腫瘍増殖の阻害方法が提供される。特定の実施態様において、該酵素は、OSCである。さらなる実施態様において、OSC阻害剤は、Ro48-8071である。ヒトの乳房および前立腺の腫瘍増殖を阻害する方法の効力は、ヌードマウスにおけるヒト乳房および前立腺異種移植腫瘍増殖に対するOSC阻害剤Ro48-8071の効果によって決定される。例えば、図13および図14を参照。また、PRIMA-1よりも有効な抗癌剤が提供される。PRIMA-1は、変異p53癌細胞株のみに対して作用するが、Ro48-8071は、変異および野生型の両方補p53癌細胞株に対して作用する。したがって、本明細書では、コレステロール生合成経路における酵素を阻害する化合物であってPRIMA-1ではない化合物の投与を含む、p53変異細胞およびp53非変異細胞の両方における癌の処置方法が提供される。さらなる実施態様において、コレステロール生合成経路における酵素は、OSCである。さらなる実施態様において、OSC阻害剤は、Ro48-8071である。本明細書は、さらなるOSC阻害剤もまた開示する。本明細書は、癌細胞の生存率を抑制するための新規阻害剤としての、芳香環構造と結合した三級アミンを含む一群の化合物を開示する。特定の実施態様において、新規阻害剤は、式I[式中、Xは、水素、ハロゲン、O、NR3R4、S、CH2およびCHから選択され;Yは、存在しないか、または、結合、OおよびCHから選択され;Zは、O、NおよびCHから選択され;破線の結合は、存在しても存在しなくてもよく;存在する場合は、該結合は、単結合であっても二重結合であってもよく;R、R1およびR2は、独立して、アルキル、アルケン、アリール、アルキン、シクロアルキルおよびアルキルシクロアルキルアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;R3およびR4は、独立して、結合、水素、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、アリールおよびシクロアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;Qは、臭素、塩素およびフッ素から選択される]を有するものまたはその塩である。特定の実施態様において、Xは、NH2である。特定の実施態様において、Xは、フッ素である。特定の実施態様において、Rは、アルキルである。特定の実施態様において、R1およびR2は、低級アルキルである。さらなる実施態様において、新規阻害剤は、式II:[式中、Xは、O、N、NR3、SおよびCHから選択され;Yは、存在しないか、または、結合、OおよびCHから選択され;Zは、O、NおよびCHから選択され;破線の結合は、存在しても存在しなくてもよく;R、R1およびR2は、独立して、アルキル、アルケン、アリール、アルキン、シクロアルキルおよびアルキルシクロアルキルアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;R3は、結合、水素、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、アリールおよびシクロアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;Qは、臭素、塩素およびフッ素から選択される]を有するものまたはその塩である。特定の実施態様において、Rは、アルキルである。特定の実施態様において、R1およびR2は、低級アルキルである。さらなる実施態様において、新規阻害剤は、式III:[式中、Xは、水素、ハロゲンおよびNR3R4から選択され;R、R1およびR2は、独立して、アルキル、アルケン、アリール、アルキン、シクロアルキルおよびアルキルシクロアルキルアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;R3およびR4は、独立して、結合、水素、低級アルキル、低級アルケン、低級アルキン、アリールおよびシクロアルキルから選択され、いずれも置換されていてもよく;Qは、臭素、塩素およびフッ素から選択される]を有するものまたはその塩である。特定の実施態様において、Xは、NH2である。特定の実施態様において、Xは、フッ素である。したがって、本明細書では、癌の処置を必要とする患者に、コレステロール生合成経路におけるタンパク質ターゲットの阻害剤の治療上有効量を投与することを含む、癌の処置方法が提供される。特定の実施態様において、タンパク質ターゲットは、HMG-CoAレダクターゼではない。特定の実施態様において、タンパク質ターゲットは、オキシドスクアレンシクラーゼである。特定の実施態様において、癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、子宮癌、リンパ腫、脳癌、皮膚癌、腎臓癌、口腔癌、咽喉癌、舌癌、鼻癌、食道癌および膀胱癌、および白血病、ならびにそれらの薬物耐性表現型から選択される。特定の実施態様において、癌細胞は、p53変異を有していない。特定の実施態様において、癌細胞は、HER2/neu陽性の乳癌細胞である。特定の実施態様において、癌細胞は、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体陽性の乳癌細胞である。特定の実施態様において、癌細胞は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびHER2/neuに対して三重陰性の乳癌細胞である。特定の実施態様において、癌細胞は、アポトーシスを受ける。特定の実施態様において、阻害剤は、PRIMA-1ではない化合物である。特定の実施態様において、該化合物は、少なくとも2つの芳香環構造と結合した三級アミンである。特定の実施態様において、該化合物は、上記式Iを有するものであるかまたはその実施態様である。特定の実施態様において、該化合物は、上記式IIを有するものであるかまたはその実施態様である。特定の実施態様において、該化合物は、上記式IIIを有するものであるかまたはその実施態様である。特定の実施態様において、該化合物は、4-6-ヘキシルオキシ-4-ブロモ-2-フルオロベンゾフェノンフマル酸塩である。本明細書では、また、細胞のコレステロール生合成経路におけるタンパク質ターゲットの活性を阻害する工程を含む、癌細胞生存率を低下させる方法が提供される。特定の実施態様において、タンパク質ターゲットは、HMG-CoAレダクターゼではない。特定の実施態様において、タンパク質ターゲットは、オキシドスクアレンシクラーゼである。特定の実施態様において、該細胞は、乳癌細胞、前立腺癌細胞、肺癌細胞、大腸癌細胞、卵巣癌細胞、膵臓癌細胞、肝臓癌細胞、甲状腺癌細胞、胃癌細胞、子宮癌細胞、リンパ腫細胞、脳癌細胞、皮膚癌細胞、腎臓癌細胞、口腔癌細胞、咽喉癌細胞、舌癌細胞、鼻癌細胞、食道癌細胞および膀胱癌細胞、および白血病細胞、ならびにそれらの薬物耐性表現型から選択される。特定の実施態様において、該細胞は、p53変異を有していない。特定の実施態様において、癌細胞は、アポトーシスを受ける。特定の実施態様において、癌細胞は、HER2/neu陽性である乳癌細胞。特定の実施態様において、癌細胞は、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体陽性である乳癌細胞である。特定の実施態様において、癌細胞は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびHER2/neuに対して三重陰性である乳癌細胞である。特定の実施態様において、阻害工程は、PRIMA-1ではない化合物を用いて行われる。特定の実施態様において、該化合物は、少なくとも2つの芳香環構造と結合した三級アミンである。特定の実施態様において、該化合物は、上記式Iを有するものであるかまたはその実施態様である。特定の実施態様において、該化合物は、上記式IIを有するものであるかまたはその実施態様である。特定の実施態様において、該化合物は、上記式IIIを有するものであるかまたはその実施態様である。特定の実施態様において、該化合物は、4-6-ヘキシルオキシ-4-ブロモ-2-フルオロベンゾフェノンフマル酸塩Ro48-8071である。本明細書では、また、癌の処置のための、細胞のコレステロール生合成経路におけるタンパク質ターゲットの活性を阻害する化合物の使用が提供される。特定の実施態様において、タンパク質ターゲットは、HMG-CoAレダクターゼではない。特定の実施態様において、タンパク質ターゲットは、オキシドスクアレンシクラーゼである。特定の実施態様において、癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、子宮癌、リンパ腫、脳癌、皮膚癌、腎臓癌、口腔癌、咽喉癌、舌癌、鼻癌、食道癌および膀胱癌、および白血病、ならびにそれらの薬物耐性表現型から選択される。特定の実施態様において、該細胞は、p53変異を有していない。特定の実施態様において、癌細胞は、アポトーシスを受ける。特定の実施態様において、該癌は、その細胞がHER2/neu陽性である乳癌である。特定の実施態様において、該癌は、その細胞がエストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体陽性である乳癌である。特定の実施態様において、該癌は、その細胞がエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびHER2/neuに対して三重陰性である乳癌である。特定の実施態様において、阻害工程は、PRIMA-1ではない化合物を用いて行われる。特定の実施態様において、該化合物は、少なくとも2つの芳香環構造と結合した三級アミンである。特定の実施態様において、該化合物は、上記式Iを有するものであるかまたはその実施態様である。特定の実施態様において、該化合物は、上記式IIを有するものであるかまたはその実施態様である。特定の実施態様において、該化合物は、上記式IIIを有するものであるかまたはその実施態様である。特定の実施態様において、該化合物は、4-6-ヘキシルオキシ-4-ブロモ-2-フルオロベンゾフェノンフマル酸塩Ro48-8071である。本明細書では、また、OSCの細胞内活性を測定する方法であって、aOSC活性について試験しようとする哺乳動物癌細胞の試料を準備すること、およびb該試料における23--オキシドスクアレンのラノステロールへの転換量を測定することを含むここで、23--オキシドスクアレンまたはラノステロールのいずれかの量は、細胞内OSC活性のレベルと相関がある、方法が提供される。本明細書では、また、化合物のアポトーシス促進性または抗増殖性を測定する方法であって、aOSC活性を含む哺乳動物癌細胞の試料を該化合物と接触させること;b該試料中のiアポトーシスのマーカーおよびii23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールの1つ以上の1つ以上のレベルを測定すること;およびc化合物と接触させた試料中のiおよびiiのいずれか1つ以上のレベルを対照試料中のiおよびiiのいずれか1つ以上のレベルと比較することを含むここで、23--オキシドスクアレンおよびアポトーシスのマーカーのレベルは、アポトーシスおよび抗増殖のレベルと直接の相関があり、また、ラノステロールおよびコレステロールのレベルは、アポトーシスおよび抗増殖のレベルと逆の相関がある、方法が提供される。特定の実施態様において、該方法は、試料中の23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルを測定する。特定の実施態様において、該方法は、試料中のアポトーシスのマーカーのレベルを測定し、該アポトーシスのマーカーは、アネキシンVおよびカスパーゼ3から選択される。本明細書では、また、癌細胞の増殖を阻害する剤の同定方法であって、aOSC活性を含む癌細胞の試験試料を準備すること;bi試験試料を試験剤と接触させ、試験試料中の23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルを対照試料中の23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルと比較することによって、試験試料中のOSCの活性を測定すること;またはii試験試料中の23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのレベルの1回目の測定を行い、該試料を試験剤と接触させ、該試料中の23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルの2回目の測定を行うことによって、試験試料中のOSCの活性を測定することのいずれかを行うこと;およびci対照試料と比べた試験試料中の23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルの変化;またはii試験試料中の23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルの1回目から2回目への変化のいずれかに基づいて、試験剤がOSCの細胞内活性を調節する剤であるか決定することを含むここで、23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルは、細胞内OSC活性のレベルと相関がある、方法が提供される。本明細書では、また、OSCの細胞内活性を調節する剤の同定方法であって、aOSC活性を含む癌細胞の試験試料を準備すること;bi該試料を試験剤と接触させ、試験試料中の癌細胞生存率のレベルを対照試料中の癌細胞生存率のレベルと比較することによって、試験試料中のOSCの活性を測定すること;またはii該試料中の生存癌細胞のレベルの1回目の測定を行い、該試料を試験剤と接触させ、該試料中の生存癌細胞のレベルの2回目の測定を行うことによって、試験試料中のOSCの活性を測定することのいずれかを行うこと;およびci対照試料と比べた試験試料中の生存癌細胞のレベルの変化;またはii試験試料中の生存癌細胞のレベルの1回目から2回目への変化のいずれかに基づいて、試験剤がOSCの細胞内活性を調節する剤であるか決定することを含むここで、生存癌細胞のレベルは、細胞内OSC活性のレベルと相関がある、方法が提供される。本明細書では、また、OSC活性を阻害する化合物を同定するために複数の化合物をスクリーンニングする方法であって、aOSC活性を含む癌細胞の試験試料を、OSC活性を阻害することが知られていない複数の化合物と接触させること;b試験試料中の23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルを測定することここで、23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルは、細胞内OSC活性のレベルと相関がある;c試験試料中のOSCの細胞内活性を対照試料と比較すること;およびd複数の化合物によるOSC活性の阻害が観察される場合、別々に、複数の化合物に含まれる各化合物のOSC活性の阻害を測定して、OSCを阻害するそこに含まれる個々の化合物を同定することを含む、方法が提供される。本明細書では、また、OSC活性を阻害する化合物を含む組成物の製造方法であって、aOSC活性を含む癌細胞の試験試料を準備すること;b該試験試料を試験化合物と接触させること;c対照試料と比べた試験試料中のOSC活性の減少度を測定するか、または対照時点と比べた試験時点での試験試料中のOSC活性の減少度を測定して、試験試料中のOSCの活性の阻害度を決定することここで、i23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか;iiアポトーシスのマーカー;またはiii生存癌細胞のレベルは、OSC活性のレベルと相関がある;d試験化合物を、OSCの活性を阻害する化合物であると同定し、このように同定された試験化合物または該試験化合物の機能的類似体もしくは同族体を担体と混合して、組成物を製造することを含む、方法が提供される。特定の実施態様において、23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルは、OSC活性のレベルと直接相関がある。特定の実施態様において、アポトーシスのマーカーは、OSC活性のレベルと直接相関があり、該アポトーシスのマーカーは、アネキシンVおよびカスパーゼ3から選択される。本明細書では、また、癌の処置のための化合物を同定する方法であって、a癌細胞の試験試料を準備すること;b該試験試料を試験化合物と接触させること;c23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つの減少度を測定すること;diアポトーシスのマーカーのレベルの増加;およびii生存癌細胞のレベルの減少を測定してもよいこと;e試験化合物をiコレステロール生合成経路における酵素の活性を阻害する化合物;ii癌細胞におけるアポトーシスを促進する化合物;またはiii癌細胞を死滅させる化合物であると同定することを含むここで、23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれか1つのレベルは、抗癌活性のレベルと相関があり、その結果、対照試料と比べた試験試料中の23--オキシドスクアレンの量の減少がより少ないことは、抗癌活性がより高いことを示しており;対照試料と比べたラノステロールまたはコレステロールのレベルの減少が大きいことは、抗癌活性がより高いことを示している、方法が提供される。本明細書では、また、癌の処置のための化合物を含む組成物を製造する方法であって、a癌細胞の試験試料を準備すること;b該試験試料を試験化合物と接触させること;c23--オキシドスクアレン、ラノステロールおよびコレステロールのいずれかの減少度を測定すること;diアポトーシスのマーカーのレベルの増加;およびii生存癌細胞のレベルの減少を測定してもよいこと;e試験化合物をiコレステロール生合成経路における酵素の活性を阻害する化合物;ii癌細胞におけるアポトーシスを促進する化合物;またはiii癌細胞を死滅させる化合物であると同定すること;およびfこのように同定された試験化合物または該試験化合物の機能的類似体もしくは同族体を担体と混合して、組成物を製造することを含む、方法が提供される。特定の実施態様において、コレステロール生合成経路における酵素は、HMG-CoAレダクターゼではない。特定の実施態様において、コレステロール生合成経路における酵素は、OSCである。特定の実施態様において、アポトーシスのマーカーは、アネキシンVおよびカスパーゼ3から選択される。本明細書では、また、哺乳動物における腫瘍増殖を阻害する剤についてスクリーンニングする方法であって、a細胞を試験剤と接触させること;bOSCの活性を検出すること;c試験剤が哺乳動物における腫瘍増殖を阻害する剤であることの指標として、対照中のOSCの活性と比べたOSC活性の減少をスコア化することを含む、方法が提供される。他に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって理解されている意味を同じ意味をもつ。本明細書に記載の全ての刊行物、特許出願、特許および他の文献は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。値の範囲が記載されている場合、およびn1からn2までという記載ここで、n1およびn2は、数字であるが使用される場合、特記しない限り、この記載は、これらの数字自体とこれらの間の範囲を含むことを意図する。この範囲は、両端値を含む両端値間の積分範囲であっても連続範囲であってもよい。一例として、2~6個の炭素という範囲は、炭素は整数単位として提供されるので、2個、3個、4個、5個および6個の炭素を含むことを意図する。これに対して、一例として、1~3μmマイクロモルという範囲は、1μm、3μm、および有効桁数までのこれらの中間にある全てのもの例えば、1255μm、21μm、29999μmなどを含むことを意図する。約という用語は、本明細書において使用する場合、誤差の範囲内で変わり得る値を示す、変更する数値を定量化することを意図する。データを示すチャートまたは表に示される平均値に対する標準偏差のような特定の誤差が示されていない場合、約という用語は、記載されている値を包含する範囲および同様に有効桁数を考慮して切り上げまたは切り捨てしてその数字にすることによって含まれる範囲を意味すると解すべきである。アルケニルという用語は、本明細書において単独でまたは組み合わせて使用する場合、1個以上の二重結合を有し、炭素原子2~20個を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、該アルケニルは、炭素原子2~6個を含む。アルケニレンという用語は、エテニレン[、]のような2箇所以上の位置で結合される炭素-炭素二重結合系を意味する。好適なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、2-メチルプロペニル、14-ブタジエニルおよび同類のものが挙げられる。他に特記しない限り、アルケニルという用語は、アルケニレン基を含み得る。アルキルという用語は、本明細書において単独でまたは組み合わせて使用する場合、炭素原子1~20個を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。特定の実施態様において、該アルキルは、炭素原子1~10個を含む。さらなる実施態様において、該アルキルは、炭素原子1~6個を含む。アルキル基は、本明細書で定義するように置換されていてもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ノイルおよび同類のものが挙げられる。アルキレンという用語は、本明細書において単独でまたは組み合わせて使用する場合、メチレン-CH2-のような2箇所以上の位置で結合される直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導された飽和脂肪族基を意味する。他に特記しない限り、アルキルという用語は、アルキレン基を含み得る。アルキニルという用語は、本明細書において単独でまたは組み合わせて使用する場合、1~3個の三重結合を有し、炭素原子2~20個を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、該アルキニルは、炭素原子2~6個を含む。さらなる実施態様において、該アルキニルは、炭素原子2~4個を含む。アルキニレンという用語は、エチニレン-CC-、-C≡C-のような2箇所で結合される炭素-炭素三重結合を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチン-1-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシン-2-イルおよび同類のものが挙げられる。他に特記しない限り、アルキニルという用語は、アルキニレン基を含み得る。アリールという用語は、本明細書において単独でまたは組み合わせて使用する場合、1、2または3個の環を含有する芳香族炭素環系を意味し、このような多環式環系は、一緒に縮合されている。アリールという用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントリルのような芳香族基を包含する。結合という用語は、2個の原子の間の共有結合、または、結合によって連結されたこれらの原子がより大きな部分構造の一つであるとみなされる場合の2つの部分の間の共有結合を意味する。結合は、他に特記しない限り、単結合、二重結合または三重結合であり得る。分子の記載における2個の原子の間の破線は、その位置にさらなる結合が存在しても存在しなくてもよいことを示している。環または鎖要素が結合であるように割り当てられる場合、隣接部分がそれらの間に共有結合を有することを意味する。例えば、鎖X-Y-Zにおいて、Yが結合である場合、この鎖は、X-Zとなる。シクロアルキルという用語、または炭素環という用語は、本明細書において単独でまたは組み合わせて使用する場合、飽和または部分飽和の、単環式、二環式または三環式アルキル基を意味し、各環部分は、3~12個の環構成炭素原子を含有するものであり、本明細書で定義するように置換されていてもよいベンゾ縮合環系であってもよい。特定の実施態様において、該シクロアルキルは、炭素原子5~7個を含む。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、23-ジヒドロ-1H-インデニル、アダマンチルおよび同類のものが挙げられる。二環式および三環式とは、本明細書において使用する場合、デカヒドロナフタレンおよびオクタヒドロナフタレンのような縮合環系ならびに多環式多中心飽和または部分不飽和型のものの両方を含むことを意図する。後者のタイプの異性体はとしては、一般的に、ビシクロ111ペンタン、カンファー、アダマンタンおよびビシクロ321オクタンが例示される。ハロという用語またはハロゲンという用語は、本明細書において単独でまたは組み合わせて使用する場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。低級という用語は、本明細書において単独でまたは組み合わせて使用する場合、他に特記しない限り、炭素原子1~6個を含有することを意味する。本明細書におけるいかなる定義も、複合構造基を説明するために他の定義と組み合わせて使用することができる。慣例により、このような定義の末尾の要素が、親部分に結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親部分に結合するアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親部分に結合するアルコキシ基を表す。基が存在しないnullと定義される場合、この基が無いことを意味する。置換されていてもよいという用語は、対象となる基が置換されていても非置換であってもよいことを意味する。置換されている場合、置換されていてもよい基の置換基は、単独または組み合わせた以下の基または特定の割り当てられた基のセットが挙げられるが、これらに限定されるものではない:低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アシル、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級パーハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、N3、SH、SCH3、CCH3、CO2CH3、CO2H、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメートおよび低級尿素。2個の置換基は、一緒に結合して、0~3個のヘテロ原子を含む5員、6員または7員の縮合炭素環式または複素環式環を形成してもよく、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成してもよい。置換されていてもよい基は、非置換であっても例えば、-CH2CH3、完全置換されていても例えば、-CF2CF3、一置換されていても例えば、-CH2CH2F、完全置換から一置換の間のいずれかのレベルで置換されていてもよい例えば、-CH2CF3。置換基が置換に関して限定なしで記載されている場合、置換および非置換の両方の形態が包含される。置換基が置換されていると明記されている場合、置換された形態が明確に意図される。加えて、必要に応じて、特定の部分への任意の置換基の異なるセットが定義され得る;これらの場合、任意の置換は、しばしばで置換されていてもよいという記載の直後に、定義される。本明細書で使用される場合、調節するという用語は、ターゲットの活性または物質の量を増加または減少させることを意味する。本明細書で使用される場合、増加させるという用語またはそれに関連する増加した、増強させるまたは増強したという用語は、統計学的に有意な増加を意味する。誤解を避けるために、これらの用語は、一般に、所定のパラメーターの少なくとも10増加を意味し、対照値からの少なくとも20増加、30増加、40増加、50増加、60増加、70増加、80増加、90増加、95増加、97増加、99増加または100増加を含み得る。試料とは、本明細書で使用される場合、例えばOSC活性の存在について、または試験剤がインビトロでまたは細胞内でOSCの活性を調節する能力を有するかを決定するために、試験され得る生物学的物質を意味する。このような試料は、インビトロ測定のためには、精製もしくは半精製、または非精製のOSC調製物を含有し得る。試料は、また、OSC活性の細胞内測定のためには、細胞内OSCを含む細胞を含む。細胞試料は、典型的には、生理学的イオン強度およびpHを維持するために、また、生存を保持するのに適度な温度で維持されるために、バッファーおよび塩を含有する。細胞は、組織培養液または組織試料を含むいずれかの供給源から得ることができる。一の態様では、このような細胞は、哺乳動物細胞である。試料は、また、好適な対照試薬を含んでもよい対照試料。疾患という用語は、本明細書で使用される場合、一般的に、障害および病態医学的症状におけるという用語と同義語であることを意図し、これらの用語は、正常機能を損ない、典型的には徴候および症候を見分けることにより明らかになり、ヒトまたは動物が寿命または生活の質を低下させる原因となる、人体または動物体の異常な状態またはその部分の1つを反映するという点で、互換性をもって使用される。併用療法という用語は、本明細書に記載の治療病態または障害を処置するための2つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、一定の比率の活性成分を有する単一のカプセルまたは各活性成分のための複数の別個のカプセルにおけるような、実質的に同時にこれらの治療薬を共投与することを包含する。加えて、このような投与は、また、各タイプの治療薬を連続して使用することを包含する。いずれの場合も、治療計画は、本明細書に記載の病態または障害を処置する際に薬物併用の有益な効果を与えるものである。治療上有効なとは、疾患または障害の処置に使用される活性成分の量を条件付けることを意図する。この量は、該疾患または障害の軽減または除去という目的を達成するものである。治療上許容されるとは、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的なリスク対効果比に見合っており、それらの意図される用途に有効であるこれらの化合物または塩、多形体、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態などを意味する。本明細書で使用される場合、患者の処置に対する言及は、予防を含むことを意図する。患者という用語は、ヒトを含む全ての動物を意味する。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギが挙げられる。好ましくは、患者は、ヒトである。プロドラッグという用語は、インビボでより活性になる化合物をいう。本明細書に記載の特定の化合物は、HydrolysisinDrugandProdrugMetabolismChemistryBiochemistryandEnzymologyに記載されているように、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、該化合物を提供するための生理学的条件下で化学的変化を受けやすい化合物の構造的に修飾された形態である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学的方法または生物学的方法によって当該化合物に変わり得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を入れた経皮パッチリザーバーに入れた場合、徐々に化合物に変わることができる。プロドラッグは、それらが当該化合物、すなわち親薬物よりも投与しやすい場合があるので、しばしば、有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、また、親薬物と比べて医薬組成物中での溶解度が改善され得る。プロドラッグの加水分解または酸化的活性化によるもののような様々なプロドラッグは誘導体が当該技術分野で知られている。プロドラッグの例は、限定されるものではないが、エステルプロドラッグとして投与されるが、活性物質であるカルボン酸に代謝によって加水分解される化合物である。さらなる例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。本明細書に記載の化合物は、治療上許容される塩として存在し得る。好適な酸付加塩としては、有機酸および無機酸で形成されるものが挙げられ、通常、医薬上許容される。しかしながら、医薬上許容されない塩の塩は、目的化合物の製造および精製において有用であり得る。塩基付加塩もまた、形成することができ、医薬上許容される。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アルギン酸塩、L-アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩ベシラート、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、二グルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、DL-マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、L-酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩p-トシラートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書に記載の化合物の塩基性の基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物;硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル;デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物;ならびに臭化ベンジルおよび臭化フェネチルによって四級化され得る。塩の製造および選択についてより完全に論じるために、PharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUseを引用する。治療上許容される塩という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書で定義したような水溶性または油溶性であって治療上許容される、本明細書に記載の化合物の塩または両性イオン形態を表す。該塩は、当該化合物の最終的な単離および精製の間に製造され得るか、または、遊離塩基の形態の適当な化合物を好適な酸と反応させることによって別々に製造され得る。治療上許容される付加塩を形成するために使用され得る酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。塩はまた、当該化合物へのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の配位によって形成され得る。塩基付加塩は、しばしば、カルボキシ基を、金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩のような好適な塩基、またはアンモニアまたは一級、二級もしくは3級有機アミンと反応させることによって、化合物の最終的な単離および精製の間に製造され得る。治療上許容される塩の陽イオンとしては、リチウム、ナトリウム例えば、NaOH、カリウム例えば、KOH、カルシウム例えば、Ca2、マグネシウムMg2および酢酸マグネシウムが挙げられる、亜鉛Zn2および酢酸亜鉛が挙げられるおよびアルミウム、ならびに無毒性四級アミン陽イオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、NN-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、NN-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミンおよびNN-ジベンジルエチレンジアミンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン、水酸化コリン、ヒドロキシエチルモルホリン、ヒドロキシエチルピロリドン、イミダゾール、n-メチル-d-グルタミン、N、N-ジベンジルエチレンジアミン、N、N-ジエチルエタノールアミン、N、N-ジメチルエタノールアミン、トリエタノールアミンおよびトロメタミンが挙げられる。l-グリシンおよびl-アルギニンのような塩基性アミノ酸、ならびにベタインNNN-トリメチルグリシンのような自然のpHで両性イオンであり得るアミノ酸もまた考えられる。本明細書に記載の塩は、1:1のモル比で合わせることができ、実際、このようにしてそれらが最初に合成される。しかしながら、当業者であれば、塩における1つのイオンの他のイオンに対する化学量論は別のものであってもよいと認識する。本明細書に記載の塩は、記載上の便宜のため、1:1比で示し得る;起こり得る全ての化学量論的アレンジメントが本発明の範囲に含まれる。多形体という用語および関連する用語は、同一分子の結晶形態をいい、異なる多形体は、結晶格子における分子の配置または配座の結果として、例えば溶融温度、融解熱、溶解度、溶解速度および/または振動スペクトルのような異なる物理的性質を有し得る。多形体が示す物理的性質の差異は、貯蔵安定性、圧縮率および密度製剤化および製品製造において重要のような医薬的パラメーター、ならびに溶出速度生物学的利用能において重要な因子に影響を及ぼす。安定性の差異は、化学的反応性の変化例えば、酸化差異、その結果、投与剤形が、ある多形体からなる場合に別の多形体からなる場合と比べてより迅速に変色するまたは機構変化例えば、動態学的に好ましい多形体として貯蔵中に崩壊する錠剤が熱力学的に安定な多形体に変わるまたは両変化例えば、ある多形体の錠剤は、高湿度で崩壊しやすいによってもたらされる。溶解性/溶出の差異の結果として、極端な場合、多形転移によっては、効力の欠如をもたらす場合があったり、別の極端な場合には、毒性をもたらしたりする場合がある。さらに、結晶の物理的性質は、処理中に重要であることがあり、例えば、ある多形体は、溶媒和物を形成する可能性が高いかもしれないか、または、濾過および洗浄によって不純物を取り除くのが困難であるかもしれない例えば、粒子の形状およびサイズ分布は、多形体間で異なることがある。分子の多形体は、当該技術分野で知られている多くの方法によって得ることができる。このような方法としては、溶融再結晶化、溶融冷却、溶媒再結晶化、脱溶媒化、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散および昇華が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書に記載の化合物およびプロドラッグは、化合物原体として投与することが可能であるが、医薬製剤として提供することもできる。したがって、本明細書では、本明細書に記載の化合物およびプロドラッグの1種類以上またはその医薬上許容される塩、エステル、アミドもしくは溶媒和物の1種類以上を医薬上許容される担体の1種類以上および他の治療成分の1種類以上と一緒に含む医薬製剤が提供される。担体は、製剤の他の成分と適合し得、かつ、そのレシピエントに対して有害ではない、という意味で許容されなければならない。適正な製剤は、選択される投与経路に依存する。適切なように、および当該技術分野で理解されているように、例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciencesに記載されているように、周知の技術、担体および賦形剤のいずれかを使用することができる。本明細書に記載の医薬組成物は、当該技術分野において知られているいずれかの方法で、例えば、慣用の混合、溶解、造粒、糖衣錠調製、すりつぶしlevigating、乳化、カプセル化、エントラップまたは打錠の工程によって、製造され得る。該製剤としては、経口投与、非経口投与皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与および髄内投与が挙げられる、腹腔内投与、経粘膜投与、経皮投与、鼻腔内投与、直腸投与および局所投与皮膚投与、頬側投与、舌下投与および眼内投与が挙げられるに適したものが挙げられるが、最も好適な経路は、例えばレシピエントの状態および障害に依存し得る。該製剤は、好都合には、単位投与剤形で提供され得、調剤技術の分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。典型的には、これらの方法は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは溶媒和物活性成分を、1種類以上の補助的成分を構成する担体と合わせる工程を含む。一般に、該製剤は、活性成分を、液体担体または新しく分けた固体担体またはその両方と均一かつ密に合わせ、次いで、必要に応じて、該生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。経口投与に適している本明細書に記載の化合物およびプロドラッグの製剤は、各々が予め決められた量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような個々のユニットとして;散剤または顆粒剤として;水性液体または非水性液体による液剤または懸濁剤として;または水中油型乳剤または油中水型乳剤として提供され得る。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供され得る。経口使用され得る医薬製剤としては、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤およびゼラチンおよび可塑剤例えば、グリセロールまたはソルビトールで作られた密閉型ソフトカプセル剤が挙げられる。錠剤は、任意に1種類以上の補助的成分を用いて、圧縮または成形によって作られ得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性液体希釈剤または滑沢剤、界面活性剤または分散剤と混合していてもよい粉末または顆粒のような流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって製造され得る。錠剤は、また、コーティングまたはスコア付けされていてもよく、活性成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤化され得る。すべての経口投与用製剤は、このような投与に適している用量にすべきである。押し込み型カプセル剤は、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ならびに所望により安定剤との混合物中に活性成分を含有することができる。ソフトカプセル剤においては、活性化合物およびプロドラッグは、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールのような好適な液体に溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤を添加することができる。糖衣錠のコアに好適なコーティングを施す。この目的のために、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有していてもよい濃い糖溶液を使用することができる。活性化合物用量の異なる組み合わせを同定するためまたは特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料および色素を添加することができる。化合物およびプロドラッグは、注射、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、保存剤を添加して、単位投与剤形で、例えば、アンプル剤または複数回投与用容器で提供され得る。該組成物は、油性または水性ビヒクルによる懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形をとり得、懸濁化剤、安定剤および/または分散剤のような処方用剤を含有することができる。該製剤は、単位投与用または複数回投与用容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアル中にて提供され得、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または無菌パイロジェンフリー水の添加を必要とするだけの、粉末形態または凍結乾燥状態で貯蔵され得る。即時注射溶液および懸濁液は、先に記載したような無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。経口投与用製剤としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および製剤を予定レシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る活性成分およびプロドラッグの水性および非水性油性無菌注射液剤;ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌注射用懸濁剤が挙げられる。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランのような、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有することができる。所望により、該懸濁液は、また、好適な安定剤、または化合物およびプロドラッグの溶解度を増大させて高濃度溶液の製剤を可能にする剤を含有することができる。先に記載した製剤に加えて、本明細書に記載の化合物およびプロドラッグは、デポー製剤として製剤化することができる。このような長時間作用性製剤は、留置例えば、皮下または筋肉内によって、または筋肉注射によって投与され得る。かくして、例えば、該化合物およびプロドラッグは、好適な高分子物質もしくは疎水性物質例えば、許容される油中エマルションとしてまたはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として、製剤化することができる。頬側または舌下投与のためには、該組成物は、慣用の方法で製剤化された、錠剤、トローチ剤lozenges、トローチ剤pastillesまたはゲル剤の剤形をとり得る。このような組成物は、シュークロースおよびアカシアまたはトラガカントのようなフレーバー基剤中の活性成分を含むことができる。当該化合物およびプロドラッグは、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化され得る。本明細書に記載の特定の化合物およびプロドラッグは、局所投与されてもよく、これは非全身投与によるものである。これは、化合物が血流に有意に入らないような、本明細書に記載の化合物の表皮または頬腔への外用ならびに該化合物の耳、眼および鼻への滴下を含む。これに対して、全身投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与をいう。局所投与に適している製剤としては、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤のような皮膚を介して炎症部位に浸透するのに適している液体または半液体製剤、ならびに眼、耳または半への投与に適している滴剤が挙げられる。局所投与用活性成分は、例えば、製剤の0001w/w~10w/w重量によるを構成し得る。特定の実施態様において、活性成分は、10w/wも構成し得る。他の実施態様において、5w/w未満を構成し得る。特定の実施態様において、活性成分は、2w/w~5w/wを構成し得る。他の実施態様において、製剤の01w/w~1w/wを構成し得る。吸入による投与については、化合物およびプロドラッグは、好都合には、インサフレーター、ネブライザー、加圧パック、またはエアゾールスプレーを送達する他の慣用手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスのような好適な噴射剤を含み得る。加圧エアゾール剤の場合、投与単位は、一定量を送達するためのバルブを設けることによって決定され得る。別法として、吸入またはインサフレーションによる投与については、本明細書に記載の化合物およびプロドラッグは、乾燥粉末組成物、例えば、化合物およびラクトースまたはデンプンのような好適な粉末基剤の粉末混合物の形態をとり得る。粉末組成物は、例えば吸入器またはインサフレーターによって粉末を投与し得るカプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパック中にて、単位投与剤形で提供され得る。特に、鼻腔内送達は、化合物のCNSへの送達に有用である。鼻腔内薬物投与は、血液脳関門BBBを迂回してニューロトロフィンおよび他の治療剤を脳および脊髄に送達する非侵襲的方法であることが示されている。鼻からCNSへの送達は、嗅覚神経経路および三叉神経経路の両方に沿って数分以内に生じる。鼻腔内送達は、細胞外経路によって生じ、薬物がいずれかの受容体に結合することまたは軸索輸送を受けることを必要としない。鼻腔内送達は、また、鼻関連リンパ組織NALTおよび深頚リンパ節を標的とする。加えて、鼻腔内投与治療薬は、脳血管系の血管壁および血管周囲腔中にて高レベルで観察される。動物モデルにおいてこの鼻腔内方法を使用すると、脳卒中による損傷の軽減、アルツハイマー型神経変性症の逆転、不安の軽減、記憶力の改善、脳神経新生の刺激および脳腫瘍の処置が成功裏に行われた。ヒトにおいて、鼻腔内インスリンは、正常な成人およびアルツハイマー病患者において記憶力を改善することが示された。HansonLRandFreyWH2ndJNeuroimmunePharmacol2007Mar2816Epub2006Sep15好ましい単位投与製剤は、活性成分の、以下に記載するような有効用量を含有するものまたはその適当な分包である。当然のことながら、上記製剤は、上記にて特に記載した成分に加えて、目的の製剤の種類に関して当該技術分野で慣用の他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適しているものとしては、フレーバー剤を挙げることができる。化合物およびプロドラッグは、1日あたり01~500mg/kgの用量で経口投与または注射による投与を行うことができる。成人用の用量範囲は、一般に、5mg~2g/日である。錠剤、または個別のユニットで提供される他の剤形は、好都合には、そのような用量で有効な1種類以上の化合物またはプロドラッグの一定量を含有することができるか、または、それが複数であった場合、例えば、ユニットは、5mg~500mg、通常約10mg~200mgを含有する。単位投与剤形を製造するために担体と合わせ得る活性成分の量は、処置される宿主および個々の投与様式に依存して異なる。当該化合物およびプロドラッグは、様々な様式で、例えば、経口投与、局所投与、または注射による投与で投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任である。特定に患者の特性の用量は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物併用、処置される正確な障害、および処置される症状または病態の重篤度を含む様々な要因に依存する。また、投与経路は、病態およびその重篤度に依存して異なることがある。特定の場合、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物およびプロドラッグまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルを別の治療薬と合わせて投与することが適切であり得る。単なる例示であるが、アクチニド中毒の処置のために本明細書に記載の化合物の1つを投与された後に患者が経験する副作用の1つは、適正な機能のために身体が要する必須の微量元素の枯渇であり、そこで、強いキレート剤を適正な機能のために身体が要する必須の微量元素のサプリメントと合わせて投与して、キレート療法により不注意に失われるものを補うことが適切であり得る。または、単なる例示であるが、本明細書に記載の化合物の1つの治療的有効性は、アジュバントの投与によって増強され得るすなわち、アジュバントは、単独では、最小治療効果を有するだけであるが、別の治療薬と合わせると、患者への全体的な治療効果が増強される。または、単なる例示であるが、患者が受ける効果は、本明細書に記載の化合物の1つを、治療効果を有する別の治療薬治療計画も含むと一緒に投与することによって増加し得る。単なる例示であるが、本明細書に記載の化合物の1つの投与を含むサラセミアの処置において、サラセミアのための別の治療薬、例えばデフェロキサミンも患者に投与することによって治療効果の増加をもたらし得る。いずれの場合も、処置される疾患、障害または病態に関係なく、患者が受ける全体的な効果は、単純に2種類の治療薬の相加効果であるか、または、患者は、相乗効果を受けることができる。併用療法の特定の非限定的な例としては、本明細書に記載の特定の化合物を、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、抗プロゲスチン剤、抗アンドロゲン剤またはゴナドレリン作用薬、トポイソメラーゼ1および2阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗薬、ダカルバジンDTICまたは白金含有化合物、脂質またはタンパク質キナーゼターゲティング剤、タンパク質または脂質ホスファターゼターゲティング剤、抗血管新生剤、細胞分化を誘発する剤、ブラジキニン1受容体およびアンギオテンシンII拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンホカインまたはサイトカイン阻害剤、ビスホスホネート製剤、ラパマイシン誘導体、抗アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路作用薬、PPAR作用薬、Rasアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤から選択される1種類以上の剤と一緒に使用することが挙げられる。腫瘍性疾患および固形腫瘍の処置のためには、本明細書に記載の化合物は、デカルバジンDTIC、アルキル化剤例えば、メルファラン、アントラサイクリン例えば、ドキソルビシン、コルチコステロイド例えば、デキサメタゾン、Akt阻害剤例えば、ペリフォシン、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、またはゴナドレリン作用薬、トポイソメラーゼ1および2阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤例えば、シクロホスファミド、テモゾロミド、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗薬、または白金含有化合物、MITC、ニトロソウレア、タキサン、脂質またはタンパク質キナーゼターゲティング剤、タンパク質または脂質ホスファターゼターゲティング剤、抗血管新生剤、IMiDs例えば、タリドミド、レナリドミド、プロテアーゼ阻害剤例えば、ボルテゾミブ、NPI0052、IGF-1阻害剤、CD40抗体、Smacミメティック例えば、テロメスタチン、FGF3調節剤例えば、CHIR258、mTOR阻害剤Rad001、HDAC阻害剤例えば、SAHA、Tubacin、IKK阻害剤、P38MAPK阻害剤、HSP90阻害剤例えば、17-AAG、および他の多標的キナーゼ阻害剤例えば、ソラフェニブからなる群から選択される剤と一緒に投与され得る。いずれの場合も、複数の治療薬少なくとも1つは、本明細書に記載の化合物であるは、順次または同時に投与され得る。同時の場合、複数の治療薬は、単一の一体化剤形または複数の剤形で単なる例示であるが、単一の丸剤として、または2つの別個の丸剤として提供され得る。これらの治療薬の1つは、複数回投与され得るか、または、両方が複数回投与され得る。同時ではない場合、複数の投与の間のタイミングは、数分から4週間までの範囲の期間であり得る。かくして、別の態様では、特定に実施態様は、金属毒に関連する障害および症状の処置を必要とするヒトまたは動物対象体における該障害および症状の処置方法であって、該対象体に、本明細書に記載の化合物の、該対象体における該障害の軽減または予防に有効な量を、当該技術分野で公知の該障害のさらなる処置剤の少なくとも1種と合わせて投与することを含む、方法を提供する。関連の態様において、特定の実施態様は、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物を、金属毒に関連する障害および症状のさらなる処置剤の1種以上と合わせて含む治療組成物を提供する。本明細書に記載の化合物、組成物および方法は、癌の処置に有用である。本明細書に記載の化合物、組成物および方法によって処置しようとする特定の癌としては、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌、甲状腺癌、胃癌、子宮癌、リンパ腫、脳癌例えば、神経芽腫および膠芽腫が挙げられる、皮膚癌、腎臓癌、口腔癌、咽喉癌、舌癌および膀胱癌、ならびに白血病が挙げられる。該癌は、例えば乳癌の場合のように、ホルモン依存性またはホルモン耐性であり得る。特定の実施態様において、癌は、固形腫瘍である。特定の実施態様において、癌は、本明細書に記載の、または当該技術分野で知られている癌の薬物耐性表現型である。本明細書に記載の特定の化合物および製剤は、また、ヒトの処置に有用であることに加えて、哺乳動物、齧歯動物および同類のものを含む、ペット、珍しい動物および家畜の獣医学的処置に有用でもあり得る。より好ましい動物としては、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。本明細書において引用される米国またはその他の国の文献、特許または出願は、全て、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。矛盾が生じた場合は、本明細書に記載のとおりである。癌治療のためのターゲットとしてのオキシドスクアレンシンターゼ本明細書に記載のとおり、変異p53タンパク質を活性化し、野生型p53に存在する腫瘍抑制機能を回復させる小分子であるPRIMA-1の研究によって、新規抗癌ターゲットが同定された。バイオインフォマティクス手法を用い、逆タンパク質-リガンドドッキングを行って、既存のタンパク質構造データベースからPRIMA-1のタンパク質ターゲットについてスクリーンニングを行った。使用したドッキングソフトウェアは、本発明者らが作成したMDockソフトウェアパッケージ[文献12~16]である。使用したタンパク質データベースは、PotentialDrugTargetDatabasePDTD[文献17]である。タンパク質をそのエネルギースコアによってランク付けしスコアが低いほど、結合親和性は高い、クラスター化した。最上位のヒトタンパク質ターゲットである酵素オキシドスクアレンシクラーゼOSCをアッセイのために選択した。既存の一連のOSCの阻害剤もまた研究した;OSCとドッキングした阻害剤の結合様式をOSCとドッキングしたPRIMA-1のものと比較した。図1に示されるように、Ro48-80714-6-ヘキシルオキシ-4-ブロモ-2-フルオロベンゾフェノンフマル酸塩およびPRIMA-1のOSCとのドッキング配置は、結合ポケットにおいて部分的に重なっている。OSCの阻害剤当該技術分野において公知の方法によって、OSC阻害剤を同定することができる。例えば、ヒト、ラットまたは他の肝ミクロソームを使用するミクロソームアッセイを使用することができ、このアッセイは、試験化合物で処理されたミクロソームによって消費された放射標識23--オキシドスクアレンの量または生成されたラノステロールの量を測定し、対照と比較するものである。別法として、全細胞アッセイを使用して、コレステロール生合成を測定することができる。例えば、肝細胞を試験化合物および酢酸またはメバロン酸のような放射標識コレステロール生合成経路基質と一緒にインキュベートし、当該技術分野において公知の方法に従って、生成されたコレステロールまたは、おそらく、消費された基質を測定し、対照と比較することができる。動物実験を使用して、例えば処置対象体対未処置対象体における肝コレステロールまたは血清コレステロールを測定することもできる。例えば、WO1996/11201A1、WO1997/06802A1およびEP01346994を参照。OSC阻害剤のさらなる例を下記の表1に示す。この表の出典は、LenhartAetalBindingStructuresandPotenciesofoxidosqualenecyclaseinhibitorswiththehomologoussqualenehopenecyclaseJMedChem20034620832092である。上記化合物の1つであるRo-48-8071は、[文献5]の記載に従って合成することができ、その抜粋を以下に記載する。上記で示したように、Ro48-8071フマル酸塩、MW=56445を合成した。全ての中間体およびRo48-8071を250MHz1HNMR、IR、MSおよび微量分析によって特徴付けした。Biichi510装置を使用して、融点未修正を測定した。BrukerAC250分光計にてプロトンNMRスペクトルを記録し、δ値はテトラメチルシランに対するppmである。Nicolet7199-FTIR分光計を使用して、KBrペレットのIRスペクトルを記録した。空気圧アシステッドエレクトロスプレー技術Perkin-ElmerSciex、API-111型を使用して、マススペクトルMSを得た。元素分析の結果は、理論値の03の範囲内であった。--メタノン[1]温度を<8°Cに保持しながら、予冷ニトロベンゼン450mlに塩化アルミニウム144g、108molを添加した。次いで、塩化4-ブロモベンゾイル2195g1molのニトロベンゼン200ml中懸濁液を20分間かけて添加し、次いで、10分後、3-フルオロアニソール1085ml095molを添加した。該反応混合物を一夜室温に加温し、氷水15Lと混合し、ジクロロメタン1Lで3回抽出した。3つの有機相を水1Lで2回連続洗浄し、プールし、乾燥させたNa2SO4。蒸発85°C、1トールにより--メタノンおよび--メタノンの混合物を得、すぐに酢酸エチル300mlに溶解し、室温で結晶かした。該結晶を濾過し、酢酸エチル100mlで洗浄し、シクロヘキサン100mlで3回洗浄して、純粋な--メタノン1224g、416を得た:融点125~126°C;IR1643cm1;1HNMRCDC13δ387s,OCH3、666dd,J=121、24Hz1H,3-H、680dd,J=87、24Hz,1H、5-H、754-768m,5H、aromH;EIMSm/z308M,1Br。C14H16OBrFO2の計算された分析値:C,5440;H,326;F,615;Br,2585。測定値:C,5457;H,335;F,621;Br,2607。--メタノン[2]化合物[1]618g200mmolの酢酸400ml中懸濁液を62臭化水素酸水溶液230mlで処理し、125°Cで8時間撹拌した後、蒸発させた。残留物を酢酸エチル500mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム300mlおよび10塩化ナトリウム溶液300mlで洗浄した。水相を酢酸エチル500mlで2回抽出した。有機相を乾燥させNa2SO4、蒸発させて、--メタノン[2]の橙色の結晶572g、9699を得た:融点62~63°C;IR1652cm1;1HNMRDMSO-666dd,J=121、24Hz1H,3-H、680dd,J=87,dtja668dd,J=126,22Hz,1H,3-H、677dd,J=85,22Hz,1H,5-H、749dd,J=85,85Hz,1H,6-H、764および775AABB,4H,2356-H、1085brs,1H,OH;EIMSm/z294M,1Br。C13H8BrFO2の計算分析値:C,5291;H,273;F,644;Br,2708。測定し:C,5294;H,274;F,642;Br,2684。4--2-フルオロフェニル--メタノンフマル酸塩[3]化合物[2]354g120mmol、16-ジブロモヘキサン549ml360mmolおよび炭酸カリウム498g360mmolのアセトン1100ml中混合物を75°Cで5時間激しく撹拌した。濾過および蒸発の後、残留物を、硫酸ナトリウムで処理したジクロロメタンに溶解し、再度、濾過し、蒸発させた。シクロヘキサン-ヘキサン1:3v/v400mlで、最初に0°Cで、次いで、-78°Cで、結晶化して、粗4--2-フルオロフェニル--メタノン532g116mmolを得た。この生成物をNN-ジメチルアセトアミド390mlに溶解し、0°Cに冷却し、N-アリルメチルアミン225ml232mmolを滴下した。室温で22時間後、該反応を0°Cに冷却し、再度、N-アリルメチルアミン225ml232mmolで処理した。5時間後、該溶液を蒸発させ70°C、1トール、飽和重炭酸ナトリウム300mlで中和し、ジクロロメタン400mlで3回抽出した。有機相を乾燥させNa2SO4、蒸発乾固させフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル004~0063mm、ジクロロメタン-メタノール955v/vによって精製して、4--2-フルオロフェニル--メタノン377g841mmolを得た。該遊離アミンおよびフマル酸88g757mmolをエタノール200mlに溶解し、蒸発させ、アセトン-酢酸エチル-エーテルから結晶化して、4--2-フルオロ-フェニル--メタノンフマル酸塩[3]362g534を得た:融点86~88°C;IR1653cm1;1HNMRDMSO-δ6δ125-160m,6H,OCH2CH2CH2CH2CH2CH2N、170-180m,2H,OCH2CH2CH2CH2CH2CH2N、224s,3H,NCH3、240-250m,2H,OCH2CH2CH2CH2CH2CH2N、311d,J=65Hz,2H,NCH2CHCH2、408t,J=64Hz,2H,OCH2CH2CH2CH2CH2CH2N、517-527m,2H,NCH2CHCH2、575-590m,1H,NCH2CHCH2、667s,2H,フマル酸塩、691-700m,2H,35-H、756dd,J=86,86Hz,1H6-H、765および776AABB,4H,2356-H;EIMSm/z448M,1Br。C23H27NBrFO2C4H4O4の計算分析値;C,5745;H,554;N,248;F,337;Br,1416。測定値:C,5739;H,557;N,250;F,338;Br,1415。OSC阻害剤のさらなる例を以下に示す。一のこのような阻害剤は、以下に示されるU18666A3-β-エトキシアンドロスト-5-エン-17-オンである:U18666Aは、強力なOSC阻害剤であるが、その治療用途は、白内障の形成を含む毒物学的作用の可能性によって制限され得る[20]。OSC阻害剤のさらなる例は、WO1996/011021A1SubstitutedheterobicyclicalkylaminesandtheiruseassqualeneoxidecyclaseinhibitorsおよびEP1346994A1colesterolbiosynthesisinhibitorscontainingastheactiveingredienttricyclicspirocompoundsに記載されている。これらの化合物は、抗癌活性について本明細書の記載に従って試験することができる。癌処置のためのストラテジーとしてのOSCの阻害癌細胞の生存率に対するRo48-8071を含む強力なOSC阻害剤の効果を評価した;これらの阻害剤は、乳癌細胞に対してPRIMA-1の効果と同様の効果を達成することが示された。スルホローダミンBSRBアッセイを使用して、BT-474およびT47-D乳癌細胞に対するPRIMA-1およびRo48-8071の存在下および不在下での生存率を評価した。NCIで確立されたオリジナルの手順を僅かに変更したスルホローダミンBSRBアッセイを使用して、乳癌および正常な乳腺細胞の生存率に対するOSC阻害剤Ro48-8071の効果を評価した。したがって、細胞を96ウェルプレート中の培養培地100μlに播種し、37°Cで5CO2の下で一夜インキュベートした。24時間後、該培養培地を取り出し、付着した細胞をDMEM/F12培地で洗浄し、種々の濃度のPRIMA-1またはRo48-8071で24時間処理した。増殖培地を吸引し、PBS100μlおよび50冷トリクロロ酢酸100μlを添加し、次いで、4°Cで1時間インキュベートすることによって、生存細胞または付着細胞をinsituで固定した。生存細胞を氷水で洗浄し、室温RTで乾燥させ、次いで、4SRB50μlで室温にて8分間染色した。1冷酢酸で5回洗浄して未結合染料を除去し、プレートを室温で乾燥させた。結合した染料を10mMTrisバッファー150μlで可溶化し、SpecTRAMAX190マイクロプレートリーダーSunnyvale、CAを用いて520nmで試料の吸光度を測定した。BT-474、T47-DおよびAG11132A細胞株に対するこれらの実験において、濃度ごとにウェルを6個ずつ使用し、各実験を少なくとも2回行った。図2は、漸増濃度のPRIMA-1、Ro48-8071およびU18666Aの存在下での腫瘍細胞の生存率図2AにおけるBT-474および図2BにおけるT47-Dを比較する。SRBアッセイによって、OSCの強力な阻害剤Ro48-8071およびU18666Aは、両方の腫瘍細胞株の細胞増殖を劇的に抑制し、PRIMA-1のものと同様の用量反応関係を示すことが判明した。BT-474細胞およびT47-D細胞に対して24時間の処理でRo48-8071の有効なインビトロ用量は、01μm~25μmである。BT-474腫瘍細胞株および正常な乳房細胞株AG11131Aの生存率に対するRo48-8071の効果も比較した。図4は、Ro48-8071の存在下での正常な乳腺細胞と比較して、乳腺腫瘍細胞の生存率の選択的な損失を示す。さらなる癌細胞株で同様にOSC阻害の効果を評価した。癌細胞株はATCCManassas、VAから購入することができる。SRBアッセイを使用して、種々の癌細胞の増殖に対するRO48-8071の阻害効果を測定した。96ウェルプレートに細胞を播種し、37°Cで5CO2下にて一夜インキュベートした。24時間後、培養培地を取り出し、細胞をDMEM/F12培地で洗浄し、次いで、5FBS培養培地中の種々の濃度のRO48-8071で24時間および48時間処理した。増殖培地を吸引し、PBS100μlおよび50トリクロロ酢酸100μlを添加し、次いで、4°Cで1時間インキュベートすることによって、生存細胞または付着細胞をinsituで固定した。細胞を氷水で洗浄し、室温RTで乾燥させ、次いで、4SRB50μlで染色した。1冷酢酸で5回洗浄して未結合染料を除去し、プレートを室温で乾燥させた。結合した染料を10mMTrisバッファー150μlで可溶化し、SpecTRAMAX190マイクロプレートリーダーMolecularDevices、Sunnyvale、CAを用いて520nmで試料の吸光度を測定した。濃度ごとにウェルを6個ずつ使用し、各実験を2~3回行った。乳癌細胞株BT-474生存率に対するRO48-8071の効果。24時間および48時間処理後の乳癌BT-474細胞増殖に対するRo48-8071の効果を示す図4Aを参照する。培養培地は、培養のために10FBSDMEM/F12を使用し、処理のために5FBSDMEM/F12を使用した。乳癌細胞株T47-D生存率に対するRO48-8071の効果。24時間および48時間処理後の乳癌T47-D細胞増殖に対するRo48-8071の効果を示す図4Bを参照する。培養培地は、培養のために10FBSDMEM/F12を使用し、処理のために5FBSDMEM/F12を使用した。乳癌細胞株MCF-7生存率に対するRO48-8071の効果。24時間および48時間処理後の乳癌MCF-7細胞増殖に対するRo48-8071の効果を示す図4Cを参照する。培養培地は、培養のために10FBSDMEM/F12および10μg/mlインスリンを使用し、処理のために5FBSDMEM/F12を使用した。前立腺癌細胞株LNCaP生存率に対するRO48-8071の効果。24時間および48時間処理後の前立腺癌LNCaP細胞増殖に対するRo48-8071の効果を示す図5Aを参照する。培養培地は、培養のために20FBSRPMI-1640を使用し、処理のために10FBSRPMI-1640を使用した。前立腺癌細胞株PC-3生存率に対するRO48-8071の効果。24時間および48時間処理後の前立腺癌PC-3細胞増殖に対するRo48-8071の効果を示す図5Bを参照する。培養培地は、培養のために10FBSRPMI-1640を使用し、処理のために5FBSRPMI-1640を使用した。前立腺癌細胞株DU145生存率に対するRO48-8071の効果。24時間および48時間処理後の前立腺癌DU145細胞増殖に対するRo48-8071の効果を示す図5Cを参照する。培養培地は、培養のために10FBSEMEMを使用し、処理のために5FBSEMEMを使用した。大腸癌細胞株DLD-1生存率に対するRO48-8071の効果。24時間および48時間処理後の大腸癌DLD-1細胞増殖に対するRo48-8071の効果を示す図6Aを参照する。培養培地は、培養のために10FBSRPMI-1640を使用し、処理のために5FBSRPMI-1640を使用した。大腸癌細胞LoVo生存率に対するRO48-8071の効果。24時間および48時間処理後の乳癌LoVo細胞増殖に対するRo48-8071の効果を示す図6Bを参照する。培養培地は、培養のために10FBSF-12Kを使用し、処理のために5FBSF-12Kを使用した。卵巣癌細胞株OVCAR-3生存率に対するRO48-8071の効果。24時間および48時間処理後の卵巣癌OVCAR-3細胞増殖に対するRo48-8071の効果を示す図6Cを参照する。培養培地は、培養のために20FBSRPMI-1640を使用し、処理のために10FBSRPMI-1640を使用した。卵巣癌細胞株SK-OV-3生存率に対するRO48-8071の効果。24時間および48時間処理後の卵巣癌SK-OV-3細胞増殖に対するRo48-8071の効果を示す図6Dを参照する。培養培地は、培養のために10FBSMcCoys5aを使用し、処理のために5FBSMcCoys5aを使用した。肺癌細胞株H69AR生存率に対するRO48-8071の効果。24時間および48時間処理後の乳癌H69AR細胞増殖に対するRo48-8071の効果を示す図7Aを参照する。培養培地は、培養のために20FBSRPMI-1640を使用し、処理のために10FBSRPMI-1640を使用した。肺癌細胞株H23生存率に対するRO48-8071の効果。24時間および48時間処理後の肺癌NCI-H23細胞増殖に対するRo48-8071の効果を示す図7Bを参照する。培養培地は、培養のために10FBSRPMI-1640を使用し、処理のために5FBSRPMI-1640を使用した。肺癌細胞株A549生存率に対するRO48-8071の効果。24時間および48時間処理後の肺癌A549細胞増殖に対するRo48-8071の効果を示す図7Cを参照する。培養培地は、培養のために10FBSF-12Kを使用し、処理のために5FBSF-12Kを使用した。膵臓癌細胞株Capan-1生存率に対するRO48-8071の効果。24時間および48時間処理後の膵臓癌Capan-1細胞増殖に対するRo48-8071の効果を示す図8Aを参照する。培養培地は、培養のために20FBSIMDMを使用し、処理のために10FBSIMDMを使用した。膵臓癌細胞株BxPC-3生存率に対するRO48-8071の効果。24時間および48時間処理後の膵臓癌Bx-PC-3細胞増殖に対するRo48-8071の効果を示す図8Bを参照する。培養培地は、培養のために10FBSRPMI-1640を使用し、処理のために5FBSRPMI-1640を使用した。エストロゲン、プロゲステロンおよびHER-2/neu受容体陽性乳癌細胞株HCC-1428およびZR-75生存率に対するRO48-8071の効果。24時間および48時間処理後の膵臓癌HCC-1428およびZR-75細胞増殖に対するRo48-8071の効果を示す図9Aおよび図9Bを参照する。培養培地は、培養のために10FBSRPMI-1640を使用し、処理のために5FBSRPMI-1640を使用した。エストロゲン、プロゲステロンおよびHER-2/neu受容体陰性乳癌細胞株MDA-231およびBT-20生存率に対するRO48-8071の効果。24時間および48時間処理後の膵臓癌MDA-231およびBT-20細胞増殖に対するRo48-8071の効果を示す図9Cおよび図9Dを参照する。培養培地は、培養のために10FBSRPMI-1640を使用し、処理のために5FBSRPMI-1640を使用した。種々の癌細胞株いくつかの細胞株は薬物耐性表現型であるにおけるRO48-8071のIC50分析値を表2にまとめた。RO48-8071は、ヒトの乳癌細胞および前立腺癌細胞のアポトーシスおよび細胞死を誘発する。アポトーシスは、胚発生の間および組織恒常性の維持において生じる正常な生理学的プロセスである。アポトーシスプログラムは、血漿膜非対称および付着の消失、細胞質および核の凝縮、ならびにDNAのヌクレオソーム間切断を含む特定の形態的特徴によって特徴付けられる。血漿膜の消失は、最も初期の特徴の1つである。アポトーシス細胞において、膜リン脂質ホスファチジルセリンPSは、血漿膜の内部リーフレットから外部リーフレットへ転位置され、それによって、PSは細胞の外部環境に曝露される。アネキシンVは、PSに対して高親和性を有し、曝露されたPSと一緒に細胞に結合する35~36kDaCa2依存性リン脂質結合タンパク質である。アネキシンVは、FITCを含む蛍光色素と結合することができる。このフォーマットは、PSに対する高親和性を保持しており、かくして、アポトーシスを受ける細胞のフローサイトメトリー分析のための高感度プローブとして機能する。PSの外在化は、アポトーシスの初期の段階で生じるので、FITCアネキシンV染色法は、DNA断片化のような核変化に基づくアッセイよりも早い段階でアポトーシスを同定することができる。FITCアネキシンV染色法は、アポトーシスプロセスまたは壊死プロセスにより生じる細胞死の最終段階に付随して起こる膜完全性の損失の前に行う。したがって、FITCアネキシンVによる染色は、典型的には、ヨウ化プロピジウムPIまたは7-アミノ-アクチノマイシン7-AADのような生体染料と合わせて使用され、初期のアポトーシス細胞PI陰性、FITCアネキシンV陽性を同定することができる。無処理の膜を有する生存細胞は、PIを排除するが、死細胞および損傷細胞は、PIに対して透過性がある。例えば、生存していると見なされる細胞は、FITCアネキシンVおよびPI陰性である;初期アポトーシスにある細胞は、FITCアネキシンV陽性およびPI陰性である;後期アポトーシスにある細胞または既に死んでいる細胞は、FITCアネキシンVおよびPI陽性である。このアッセイは、アポトーシス死を受けた細胞と壊死経路の結果として死んだ細胞を区別しない。というのは、いずれの場合も、死細胞は、アネキシンFITCおよびPIの両方で染色されるからである。しかしながら、アポトーシスを経時的に測定した場合、細胞は、しばしば、FITCアネキシンVおよびPI陰性生存しているか、または測定可能なアポトーシスがないからFITCアネキシンV陽性およびPI陰性初期アポトーシス、膜完全性が存在するへ、そして、最終的に、FITCアネキシンVおよびPI陽性最終段階アポトーシスおよび死へ追跡され得る。これらの3つの段階を経る細胞の移行は、アポトーシスを示唆する。これに対して、細胞がFITCアネキシンVおよびPI陽性であることを示している1つの観察結果自体は、細胞にそれらの死を及ぼすプロセスについての十分な情報を明らかにしていない。BT-474、MCF-7エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびHER-2/neu受容体陽性、BT-20およびMDA-231321[4]LenhartAReinertDJAebiJDDehmlowHMorandOHSchulzGEBindingStructuresandPotenciesofoxidosqualenecyclaseinhibitorswiththehomologoussqualenehopenecyclaseJMedChem20034620832092[5]MorandOHAebiJDHDJiYHNGLengsfeldHHimberJRo488071anew23oxidosqualenelanosterolcyclaseinhibitorloweringplasmacholesterolinhamsterssquirrelmonkeysandminipigscomparisontosimvastatinJLipidRes199738373390[6]LevineAJp53thecellulargatekeeperforgrowthanddivisionCell199788323331[7]BarnesDMCamplejohnRSp53apoptosisandbreastcancerJMammaryGlandBiolNeoplasia19961163175[8]NigroJMBakerSJPreisingerACetalMutationsinthep53geneoccurindiversehumantumortypesNature1989342705708[9]BykovVJIssaevaNShilovAHultcrantzMPugachevaEChumakovPBergmanJWimanKGSelivanovaGRestorationofthetumorsuppressorfunctiontomutantp53byalowmolecularweightcompoundNatMed20028282288[10]LiangYWuJStancelGMHyderSMp53dependentinhibitionofprogestininducedVEGFexpressioninhumanbreastcancercellsJSteroidBiochemMolBio200593173182[11]LiangYBeschWillifordCHyderSMPRIMA1inhibitsgrowthofbreastcellsbyreactivatingmutantp53proteinIntlJOncol20093510151023[12]HuangSYZouXAniterativeknowledgebasedscoringfunctiontopredictproteinligandinteractionsIderivationofinteractionpotentialsJComputChem20062718651875[13]HuangSYZouXAniterativeknowledgebasedscoringfunctiontopredictproteinligandinteractionsIIvalidationofthescoringfunctionJComputChem20062718761882[14]HuangSYZouXEnsembledockingofmultipleproteinstructuresconsideringproteinstructuralvariationsinmoleculardockingProteins200766399421[15]HuangSYZouXEfficientmoleculardockingofNMRstructuresapplicationtoHIV1proteaseProteinSci2007164351[16]httpzoulabdaltonmissouriedusoftwarehtm[17]GaoZLiHZhangHLiuXKangLLuoXZhuWChenKWangXJiangHPDTDaWebAccessibleProteinDatabaseforDrugTargetIdentificationBMCBioinform20089104[18]GrinterSZLiangYHuangSYHyderSMZouXAninversedockingapproachforidentifyingnewpotentialanticancertargetsJMolGraphicsModel201129795799[19]BeltowskiJetalAdverseeffectsofstatinsmechanismsandconsequencesCurrDrugSaf4209228[20]CenedellaRJetalDirectperturbationoflensmembranestructuremaycontributetocataractscausedbyU18666AanoxidosqualenecyclaseinhibitorJLipidRes2004Jul45123241"