ヒトCD38SEQIDNO:52に結合する抗体であって、202位のAspがGlyで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度には結合しない、抗体。202位のAspがGlyで置換されているヒトCD38の変異体への抗体の結合のEC50が、ヒトCD38への該抗体の結合のEC50の50未満、例えば10未満、5未満または1未満である、請求項1記載の抗体。272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38の変異体への抗体の結合のEC50が、ヒトCD38への該抗体の結合のEC50の少なくとも80、例えば少なくとも90、例えば少なくとも95、例えば少なくとも98である、請求項3記載の抗体。274位のSerがPheで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。ヒトCD38の変異体への抗体の結合のEC50が、ヒトCD38への該抗体の結合のEC50の少なくとも75、例えば少なくとも80、例えば少なくとも90、例えば少なくとも95、例えば少なくとも98である、請求項5記載の抗体。i202位のAspがGlyで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度には結合せず、ii272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合し、iii274位のSerがPheで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合するという結合特性を有する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。実施例8のアッセイにおいて計測した場合、ヒトCD38に結合し、かつCD38シクラーゼ活性に対する阻害効果およびCD38ヒドロラーゼ活性に対する刺激効果を有する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。阻害効果が、抗体の非存在下におけるCD38シクラーゼ活性に対する阻害効果に比べて少なくとも50~66である、請求項8記載の抗体。SEQIDNO:1、6、11、16または21に記載されるヌクレオチド配列をその可変領域中に含むヒト重鎖核酸およびSEQIDNO:26、31、36、41または46に記載されるヌクレオチド配列をその可変領域中に含むヒト軽鎖核酸によってコードされる、ヒトCD38に結合する抗体。SEQIDNO:1および26、6および31、11および36、16および41、または21および46に記載されるヌクレオチド配列をその可変領域中にそれぞれ含むヒト重鎖核酸およびヒト軽鎖核酸によってコードされる、請求項10記載の抗体。cSEQIDNO:5、10、15、20、もしくは25に記載される配列、またはd該配列の変異体、例えば多くて一つ、二つ、もしくは三つのアミノ酸修飾、好ましくは置換、例えば保存的置換を有する変異体を含むVHCDR3を含む、ヒトCD38に結合する抗体。SEQIDNO:5、10、15、20または25に記載される配列を有するVHCDR3およびSEQIDNO:30、35、40、45または50に記載される配列を有するVLCDR3を含む、ヒトCD38に結合する抗体。SEQIDNO:5およびSEQIDNO:30またはSEQIDNO:10およびSEQIDNO:35またはSEQIDNO:15およびSEQIDNO:40またはSEQIDNO:20およびSEQIDNO:45またはSEQIDNO:25およびSEQIDNO:50をそれぞれVHCDR3およびVLCDR3として含む、ヒトCD38に結合する抗体。iSEQIDNO:3、8、13、18および23のいずれかに記載される配列を有するVHCDR1、SEQIDNO:4、9、14、19および24のいずれかに記載される配列を有するVHCDR2、SEQIDNO:5、10、15、20および25のいずれかに記載される配列を有するVHCDR3、SEQIDNO:28、33、38、43および48のいずれかに記載される配列を有するVLCDR1、SEQIDNO:29、34、39、44および49のいずれかに記載される配列を有するVLCDR2、SEQIDNO:30、35、40、45および50のいずれかに記載される配列を有するVLCDR3、iiSEQIDNO:3に記載される配列を有するVHCDR1、SEQIDNO:34に記載される配列を有するVHCDR2、SEQIDNO:5に記載される配列を有するVHCDR3、SEQIDNO:28に記載される配列を有するVLCDR1、SEQIDNO:29に記載される配列を有するVLCDR2、SEQIDNO:30に記載される配列を有するVLCDR3、iiiSEQIDNO:8に記載される配列を有するVHCDR1、SEQIDNO:9に記載される配列を有するVHCDR2、SEQIDNO:10に記載される配列を有するVHCDR3、SEQIDNO:33に記載される配列を有するVLCDR1、SEQIDNO:34に記載される配列を有するVLCDR2、SEQIDNO:35に記載される配列を有するVLCDR3、ivSEQIDNO:13に記載される配列を有するVHCDR1、SEQIDNO:14に記載される配列を有するVHCDR2、SEQIDNO:15に記載される配列を有するVHCDR3、SEQIDNO:38に記載される配列を有するVLCDR1、SEQIDNO:39に記載される配列を有するVLCDR2、SEQIDNO:40に記載される配列を有するVLCDR3、vSEQIDNO:18に記載される配列を有するVHCDR1、SEQIDNO:19に記載される配列を有するVHCDR2、SEQIDNO:20に記載される配列を有するVHCDR3、SEQIDNO:43に記載される配列を有するVLCDR1、SEQIDNO:44に記載される配列を有するVLCDR2、SEQIDNO:45に記載される配列を有するVLCDR3、viSEQIDNO:23に記載される配列を有するVHCDR1、SEQIDNO:24に記載される配列を有するVHCDR2、SEQIDNO:25に記載される配列を有するVHCDR3、SEQIDNO:48に記載される配列を有するVLCDR1、SEQIDNO:49に記載される配列を有するVLCDR2、SEQIDNO:50に記載される配列を有するVLCDR3、またはvii好ましくは多くて一つ、二つまたは三つのアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を該配列の一つまたは複数の中に有する、前記のいずれかの抗体の変異体を含む、CD38に結合する抗体。iSEQIDNO:2、7、12、17または22の配列を含むか、またはiiSEQIDNO:2、7、12、17または22に記載されたVH領域配列と少なくとも80の同一性、例えば90または95または97または98または99または100の同一性を有するVH領域を含む、CD38に結合する抗体。iSEQIDNO:27、32、37、42または47の配列を含むか、またはiiSEQIDNO:27、32、37、42または47からなる群より選択されるVL領域配列と少なくとも80の同一性、例えば90または95または97または98または99または100の同一性を有するVL領域を含む、CD38に結合する抗体。SEQIDNO:2、7、12、17および22の配列のいずれかを含むVH領域と、SEQIDNO:27、32、37、42および47の配列のいずれかを含むVL領域とを含む、CD38に結合する抗体。iSEQIDNO:2に記載される配列を含むVH領域およびSEQIDNO:27に記載される配列を含むVL領域、iiSEQIDNO:7に記載される配列を含むVH領域およびSEQIDNO:32に記載される配列を含むVL領域、iiiSEQIDNO:12に記載される配列を含むVH領域およびSEQIDNO:37に記載される配列を含むVL領域、ivSEQIDNO:17に記載される配列を含むVH領域およびSEQIDNO:42に記載される配列を含むVL領域、またはvSEQIDNO:22に記載される配列を含むVH領域およびSEQIDNO:47に記載される配列を含むVL領域を含む、CD38に結合する抗体。請求項1~9のいずれか一項記載の結合特性を有する、請求項10~19のいずれか一項記載の抗CD38抗体。前記請求項のいずれか一項記載の抗CD38抗体と同じCD38上のエピトープに結合する、抗CD38抗体。請求項1~19のいずれか一項記載の抗体と、ヒトCD38への結合に関して実質的に同じ特異的結合特性を有する抗体。本明細書の実施例6に記載する方法によって測定した場合、好ましくは5nM以下、例えば1nM以下、例えば02nM以下のEC50値で、例えばDaudi細胞において抗体依存性細胞傷害性ADCCを誘発することができる、前記請求項のいずれか一項記載の抗CD38抗体。本明細書の実施例6に記載する方法にしたがって、Daudi細胞においてADCCを誘発することができない、請求項1~22のいずれか一項記載の抗CD38抗体。CHOCD38細胞において補体依存性細胞傷害性CDCを誘発することができない、前記請求項のいずれか一項記載の抗CD38抗体。108M以下のKD、好ましくは109M以下のKDでヒトCD38に結合する、前記請求項のいずれか一項記載の抗CD38抗体。ヒト一価抗体である、前記請求項のいずれか一項記載の抗CD38抗体。完全長IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgEまたはIgM抗体、例えばIgG1抗体、好ましくはIgG1κ抗体またはIgM抗体、好ましくはIgMκ抗体であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。抗体フラグメントまたは単鎖抗体である、請求項1~27のいずれか一項記載の抗CD38抗体。エフェクタ機能欠損抗体である、請求項1~22または24~29のいずれか一項記載の抗CD38抗体。エフェクタ機能欠損抗CD38抗体が安定化ヒトIgG4抗体である、請求項30記載の抗CD38抗体。安定化IgG4抗体が、ヒトIgG4の重鎖定常領域中の409位のアルギニンがリジン、トレオニン、メチオニンまたはロイシン、好ましくはリジンで置換されている抗体である、請求項31記載の抗CD38抗体。前記409位に対応する位置にLys残基を含むか、またはCH3領域がヒトIgG1、ヒトIgG2、もしくはヒトIgG3のCH3領域によって置換されている、請求項32記載の抗CD38抗体。ヒンジ領域中にCysProProCys配列を含まない、請求項32~33のいずれか一項記載の抗CD38抗体。ヒンジ領域中にCysProProCys配列を含む、請求項32~33のいずれか一項記載の抗CD38抗体。一価抗体である、請求項1~35のいずれか一項記載の抗CD38抗体。一価抗体が、i該一価抗体の軽鎖をコードする核酸コンストラクトを提供する段階であって、該コンストラクトが、SEQIDNO:27、32、37、42または47のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgの定常CL領域をコードするヌクレオチド配列を含み、選択された抗原特異的抗体のVL領域をコードする該ヌクレオチド配列およびIgの該CL領域をコードする該ヌクレオチド配列が、機能的に連結され、IgG1サブタイプの場合、該CL領域が、ポリクローナルヒトIgGの存在下または動物もしくはヒトに投与されたとき、該CL領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペプチドとジスルフィド結合または共有結合を形成することができるいかなるアミノ酸も含まないように、該CL領域をコードする該ヌクレオチド配列が改変されている、段階、ii該一価抗体の重鎖をコードする核酸コンストラクトを提供する段階であって、該コンストラクトが、SEQIDNO:2、7、12、17または22のVH領域をコードするヌクレオチド配列およびヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配列を含み、ヒンジ領域に対応する領域と、Igサブタイプによって求められる場合、該CH領域の他の領域、例えばCH3領域とが、ポリクローナルヒトIgGの存在下または動物もしくはヒトに投与されたとき、該ヒトIgの該CH領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合または共有結合的もしくは安定な非共有結合的重鎖間結合の形成に関与するいかなるアミノ酸残基も含まないように、該CH領域をコードする該ヌクレオチド配列が改変されており、選択された抗原特異的抗体の該VH領域をコードする該ヌクレオチド配列および該Igの該CH領域をコードする該ヌクレオチド配列が機能的に連結されている、段階、iii該一価抗体を産生するための細胞発現系を提供する段階、iviiiの細胞発現系の細胞中にiおよびiiの該核酸コンストラクトを同時発現させることによって該一価抗体を産生する段階を含む方法によって構築される、請求項36記載の抗CD38抗体。CH2およびCH3領域を含むCH領域が、ヒンジ領域に対応する領域と、免疫グロブリンがIgG4サブタイプではないならば、該CH領域の他の領域、例えばCH3領域とが、ポリクローナルヒトIgGの存在下、同一のCH領域とのジスルフィド結合または同一のCH領域との他の共有結合的もしくは安定な非共有結合的重鎖間結合を形成することができるいかなるアミノ酸残基も含まないように、修飾されている、請求項36~37のいずれか一項記載の抗CD38抗体。一価抗体がIgG4サブタイプであるが、CH3領域が、以下のアミノ酸置換の一つまたは複数が加えられるように修飾されている、請求項36~38のいずれか一項記載の抗CD38抗体:366位のThrTがAlaAによって置換されている;368位のLeuLがAlaAによって置換されている;368位のLeuLがValVによって置換されている;405位のPheFがAlaAによって置換されている;405位のPheFがLeuLによって置換されている;407位のTyrYがAlaAによって置換されている;409位のArgRがAlaAによって置換されている。ヒンジ全体が欠失するように重鎖が修飾されている、請求項36~39のいずれか一項記載の抗CD38抗体。一価抗体の配列が、N結合グリコシル化のための任意の受容部位を含まないように修飾されている、請求項36~40のいずれか一項記載の抗CD38抗体。3μgmlの濃度で90分後、本明細書の実施例8に記載されている分光光度法によって測定された場合、cGDPRのCD38触媒合成を少なくとも25、例えば少なくとも30阻害する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。3μgmlの濃度で90分後、MunshietalJBiolChem2752156621571に記載されているHPLC法によって測定した場合、cADPRのCD38触媒合成を少なくとも25、例えば少なくとも30阻害する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。CD38のヒドロラーゼ活性を少なくとも25刺激する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。CD38のNADヒドロラーゼ活性を少なくとも25刺激する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。CD38のcADPRヒドロラーゼ活性を少なくとも25刺激する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。本明細書の実施例8に記載する方法によって、塩基交換反応によるNAADPの形成を触媒するCD38の能力を05μgmL未満、例えば02μgmL未満のIC50で阻害する、前記請求項のいずれか一項記載の抗体。抗体が、細胞傷害剤、放射性同位体、または薬物にコンジュゲートされている、前記請求項のいずれか一項記載の抗体を含む抗体薬物コンジュゲート。抗体が、リンカーを介してアウリスタチンまたはその機能性ペプチド類似物もしくは誘導体にコンジュゲートされている、請求項48記載の抗体薬物コンジュゲート。請求項1~49のいずれか一項記載の抗体と、ヒトエフェクタ細胞または癌抗原に対する第二の結合特異性とを含む、二重特異性抗体。第二の結合特異性が、ヒトFc受容体またはT細胞受容体、例えばCD3に対するものである、請求項50記載の抗体を含む二重特異性分子。前記請求項のいずれか一項記載の抗体をコードする単離された核酸。請求項10~19のいずれか一項記載のアミノ酸配列の一つまたは複数をコードするヌクレオチド配列を含む、発現ベクター。ヒト抗体の軽鎖、重鎖、または軽鎖および重鎖両方の定常領域をコードするヌクレオチド配列をさらに含む、請求項53記載の発現ベクター。請求項1~47のいずれか一項記載の抗体を産生する組換え真核生物または原核生物宿主細胞。請求項1~47のいずれか一項記載の抗体、請求項48~49のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート、請求項50~51のいずれか一項記載の二重特異性抗体、または請求項53~54のいずれか一項記載の発現ベクターと、薬学的に許容可能な担体とを含む、薬学的組成物。医薬として使用するための、請求項1~47のいずれか一項記載の抗体。CD38を発現する腫瘍細胞の成長および/もしくは増殖、遊走を阻害する、またはCD38を発現する腫瘍細胞のファゴサイトーシスを誘発することに使用するための、請求項1~47のいずれか一項記載の抗体。関節リウマチの処置に使用するための、請求項1~47のいずれか一項記載の抗体。慢性リンパ性白血病CLL、急性リンパ芽球性白血病ALL、急性骨髄性白血病成人AML、マントル細胞リンパ腫、ろ胞性リンパ腫、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫から選択される障害の処置に使用するための、請求項1~47のいずれか一項記載の抗体。多発性骨髄腫の処置に使用するための、請求項1~47のいずれか一項記載の抗体。a請求項55記載の宿主細胞を培養する段階、およびb培地から抗CD38抗体を精製する段階を含む、請求項1~47のいずれか一項記載の抗CD38抗体を産生するための方法。請求項1~47のいずれか一項記載の抗体を含む、診断用組成物。サンプルを、請求項1~47のいずれか一項記載の抗CD38抗体と、該抗体または二重特異性分子とCD38との間の複合体の形成を可能にする条件下で、接触させる段階、および複合体が形成されたかどうかを分析する段階を含む、サンプル中のCD38抗原、すなわちCD38を発現する細胞の存在を検出するための方法。サンプル中のCD38抗原、すなわちCD38を発現する細胞の存在を検出するためのキットであって、請求項1~47のいずれか一項記載の抗CD38抗体およびキットの使用に関する取り扱い指示を含む、キット。請求項1~47のいずれか一項記載の抗CD38抗体に結合する、抗イディオタイプ抗体。CD38を発現する細胞の成長および/もしくは増殖、遊走またはファゴサイトーシスが阻害されるように、請求項1~47のいずれか一項記載の抗体、請求項48~49のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート、請求項50~51のいずれか一項記載の二重特異性抗体、請求項53~54のいずれか一項記載の発現ベクター、または請求項56記載の薬学的組成物の投与を含む、CD38を発現する細胞の成長および/もしくは増殖、遊走を阻害する、またはCD38を発現する細胞のファゴサイトーシスを誘発する方法。請求項1~47のいずれか一項記載の抗体、請求項48~49のいずれか一項記載のイムノコンジュゲート、請求項50~51のいずれか一項記載の二重特異性抗体、請求項53~54のいずれか一項記載の発現ベクター、または請求項56記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、対象においてCD38を発現する細胞が関与する疾病または障害を処置する方法。疾病または障害が関節リウマチである、請求項67~68のいずれか一項記載の方法。疾病または障害が、慢性リンパ性白血病CLL、急性リンパ芽球性白血病ALL、急性骨髄性白血病成人AML、マントル細胞リンパ腫、ろ胞性リンパ腫、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫から選択される、請求項67~68のいずれか一項記載の方法。疾病または障害が多発性骨髄腫である、請求項67~68のいずれか一項記載の方法。一つまたは複数のさらなる治療剤の対象への投与を含む、請求項67~71のいずれか一項記載の方法。一つまたは複数のさらなる治療剤が、化学療法剤、抗炎症剤、または免疫抑制剤および/もしくは免疫調節剤から選択される、請求項72記載の方法。一つまたは複数のさらなる治療剤が、シスプラチン、ゲフィチニブ、セツキシマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、ベバシズマブ、エルロチニブ、ボルテゾミブ、サリドマイド、パミドロネート、ゾレドロン酸、クロドロネート、リセドロネート、イバンドロネート、エチドロネート、アレンドロネート、チルドロネート、三酸化ヒ素、レナリドミド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、およびSCIO469からなる群より選択される、請求項73記載の方法。発明の詳細な説明定義用語ヒトCD38は、本明細書において使用される場合、細胞によって自然に発現する、またはヒトCD38遺伝子をトランスフェクトされた細胞上に発現する、ヒトCD38SwissProt:座CD38HUMAN、アクセッション番号P28907の任意の変異体、アイソフォームおよび種ホモログを含む。用語免疫グロブリンは、一対の軽L低分子量鎖および一対の重H鎖の二対のポリペプチド鎖からなり、四つの鎖すべてがジスルフィド結合によって相互接続されている構造的に関連した糖タンパク質のクラスをいう。免疫グロブリンの構造は十分に特徴づけされている。例えばFundamentalImmunologyCh7PaulWed2ndedRavenPressNYを参照されたい。簡潔にいうと、各重鎖は一般に重鎖可変領域本明細書においてはVHまたはVHと略すおよび重鎖定常領域で構成されている。重鎖定常領域は一般に、三つのドメインCH1、CH2およびCH3で構成されている。各軽鎖は一般に軽鎖可変領域本明細書においてはVLまたはVLと略すおよび軽鎖定常領域で構成されている。軽鎖定常領域は一般に一つのドメインCLで構成されている。VHおよびVL領域はさらに、フレームワーク領域FRと呼ばれる、より保存された領域の間に散在する、相補性決定領域CDRとも呼ばれる超可変性の領域または構造的に画定されたループの配列および/または形態において超可変性である場合がある超可変性領域に細分される場合もある。各VHおよびVLは一般に、アミノ末端からカルボキシ末端まで順序FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置された三つのCDRおよび四つのFRで構成されているまた、ChothiaandLeskJMolBiol196901917を参照されたい。一般に、この領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、KabatetalSequencesofProteinsofImmunologicalInterest5thEdPublicHealthServiceNationalInstitutesofHealthBethesdaMDに記載されている方法によって実施される本明細書における、Kabatにおけるような、またはKabatによる可変ドメイン残基ナンバリングのような語句は、重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインのためのこのナンバリングシステムをいう。このナンバリングシステムを使用して、ペプチドの実際の線形アミノ酸配列は、可変ドメインのFRまたはCDRの短縮またはそれらへの挿入に対応して、より少ないまたはさらなるアミノ酸を含む場合がある。例えば、重鎖可変ドメインは、VHCDR2の残基52の後に一つのアミノ酸挿入Kabatによると残基52aを含み、重鎖FR残基82の後に挿入残基例えば、Kabatによると残基82a、82bおよび82cなどを含む場合がある。残基のKabatナンバリングは、抗体の配列と標準的なKabatナンバリングされた配列との相同性の領域におけるアラインメントにより、所与の抗体に関して決定される場合がある。本発明に関連する用語抗体Abとは、一般的な生理学的条件下で、有意な期間、例えば少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約4時間、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、約24時間以上、約48時間以上、約3、4、5、6、7またはより多くの日数など、または任意の他の関連する機能的に画定された期間例えば、抗原への抗体結合に関する生理学的応答を誘発、促進、増強および/または変調するのに十分な期間および/または抗体がFc媒介エフェクタ活性を動員するのに十分な時間の半減期で抗原に特異的に結合する能力を有する免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子のフラグメントまたはそれらいずれかの誘導体をいう。免疫グロブリン分子の重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体Abの定常領域は、免疫系の様々な細胞例えばエフェクタ細胞および補体系の成分、例えば補体活性化の古典経路中の第一成分であるC1qを含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することもできる。抗CD38抗体はまた、二重特異性抗体、ダイアボディまたは類似分子であることもできる例えば、ダイアボディの説明に関してはPNASUSA9064448を参照されたい。実際、本発明によって提供される二重特異性抗体、ダイアボディなどは、CD38の部分に加えて、任意の適当な標的と結合することもできる。上述したように、本明細書における抗体という用語は、別段指定されない、または文脈と明らかに矛盾しない限り、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体のフラグメントを含む。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントによって実施され得ることが示された。用語抗体に包含される結合フラグメントの例は、iFabまたはFabフラグメント、VL、VH、CLおよびCH1ドメインからなる一価フラグメントまたはWO2007059782Genmabに記載されている一価抗体、iiヒンジ領域におけるジスルフィド架橋によって連結された二つのFabフラグメントを含む二価フラグメントであるFab2フラグメント、iii本質的にVHおよびCH1ドメインからなるFdフラグメント、iv本質的に抗体の一つのアームのVLおよびVHドメインからなるFvフラグメント、v本質的にVHドメインからなり、ドメイン抗体とも呼ばれるHoltetalTrendsBiotechnol2003Nov2148490dAbフラグメントWardetalNature341544546、viカメリド類またはナノボディRevetsetalExpertOpinBiolTher2005Jan511124およびvii単離された相補性決定領域CDRを含む。さらには、Fvフラグメントの二つのドメインVLおよびVHは別々の遺伝子によってコードされるが、組換え法を使用して、VLおよびVH領域が対になって一価分子を形成する一つのタンパク質鎖としてそれらを作ることを可能にする合成リンカーにより、それらを合わせることもできる単鎖抗体または単鎖FvscFvとして知られる。例えばBirdetalScience242423426およびHustonetalPNASUSA8558795883を参照されたい。そのような単鎖抗体は、別段記されない、または文脈によって明確に示されない限り、抗体という用語に包含される。そのようなフラグメントは一般に抗体の意味に含まれるが、それらは、集合的に、またそれぞれ独立して、様々な生物学的性質および効用を示す、本発明に固有の特徴である。本発明に関連するこれらおよび他の有用な抗体フラグメントは本明細書においてさらに詳述される。また、抗体という用語は、別段指定されない限り、任意の公知の技術、例えば酵素的切断、ペプチド合成および組換え技術によって提供される、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体mAb、抗体様ポリペプチド、例えばキメラ抗体およびヒト化抗体ならびに抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体フラグメント抗原結合フラグメントも含むということが理解されよう。生成された抗体は任意のアイソタイプを有することができる。本明細書において使用されるアイソタイプとは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる免疫グロブリンのクラス例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgEまたはIgMをいう。抗CD38抗体とは、抗原CD38に結合する抗体である。本明細書において使用される用語ヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むものと解釈される。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基を含むこともできる例えば、インビトロでランダムまたは部位特異的突然変異誘発によって、またはインビボで体細胞突然変異によって誘発された突然変異。しかし、本明細書において使用される用語ヒト抗体は、別の哺乳動物種、例えばマウスの生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含むものとは解釈されない。好ましい態様において、本発明の抗体は単離されている。本明細書において使用される単離された抗体は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体をいうものと解釈される例えば、CD38に特異的に結合する単離された抗体は、CD38以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない。しかし、ヒトCD38のエピトープ、アイソフォームまたは変異体に特異的に結合する単離された抗体は、例えば他の種例えばCD38種のホモログからの他の関連の抗原に対する交差反応性を有する場合がある。そのうえ、単離された抗体は、他の細胞物質および/または化学物質を実質的に含まない場合がある。本発明の一つの態様において、様々な特異性を有する単離されたモノクローナル抗体の組み合わせが、十分に画定された組成において組み合わされる。本明細書において使用される用語モノクローナル抗体またはモノクローナル抗体組成物は、一つの分子組成の抗体分子の調製物をいう。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する一つの結合特異性および親和性を示す。したがって、用語ヒトモノクローナル抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する、一つの結合特異性を示す抗体をいう。ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合したヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有する遺伝子導入または染色体導入非ヒト動物、例えば遺伝子導入マウスから得られるB細胞を含むハイブリドーマによって生成される場合がある。所定の抗原への抗体の結合に関連して、本明細書において使用される用語結合は、一般に、例えば表面プラズモン共鳴SPR技術により、BIAcore3000計器中、抗原をリガンドとして使用し、抗体を分析対象物として使用して決定される場合で約107M以下、例えば約108M以下、例えば約109M以下、約1010M以下または約1011M以下のKDに対応する親和力の結合であり、所定の抗原または近い関係の抗原以外の非特異的抗原例えばBSA、カゼインへの結合の親和力より少なくとも10倍低い、例えば少なくとも100倍低い、例えば少なくとも1000倍低い、例えば少なくとも10000倍低い、例えば少なくとも100000倍低いKDに対応する親和力で所定の抗原に結合する。親和力がより低い分の量は、抗体のKDに依存し、したがって、抗体のKDが非常に低いすなわち、抗体が非常に特異性である場合、抗原に対する親和力が非特異的抗原に対する親和力よりも低い分の量は少なくとも10000倍である場合がある。本明細書において使用される用語kd秒1は、特定の抗体抗原相互作用の解離定数をいう。該値はまた、koff値とも呼ばれる。本明細書において使用される用語kaM1×秒1は、特定の抗体抗原相互作用の解離定数をいう。本明細書において使用される用語KDMは、特定の抗体抗原相互作用の解離平衡定数をいう。本明細書において使用される用語KAM1は、特定の抗体抗原相互作用の解離平衡定数をいい、kaをkdで割ることによって得られる。本発明の抗体は、実施例部分に記載するように、酵素系に対して効果を及ぼす。抗体は、様々なパラメータにおける刺激効果または阻害効果によって説明される。刺激および阻害効果は、本明細書の実施例において開示されているように計測することもできる。本明細書において記載され、特許請求される抗体はまた、本明細書に記載する特定の抗体のいずれかの機能的変異体であることもできる。そのような変異抗体は、例えば一つの変異抗体中の定常ドメインおよび/または可変ドメインまたはそれらの任意の一つまたは複数のCDRにおける一つまたは複数の適当なアミノ酸残基変更、すなわち、置換、欠失、挿入または末端配列付加によって本明細書に記載する特定の抗体とは異なる抗体である。抗CD38抗体に関連して使用されるVL、VHまたはCDR領域の機能的変異体が、抗体が親抗体の親和力/結合力および/または特異度/選択度の少なくとも実質的割合少なくとも約50、60、70、80、90、95またはより多くを保持することを可能にし、場合によっては、そのような抗CD38抗体は、親抗体よりも大きな親和力、選択度および/または特異度で会合することもできる。そのような機能的変異体は一般に、親抗体との有意な配列同一性を保持する。二つの配列の間の同一性の割合は、二つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れて、それらの配列によって共有される同一位置の数の関数であるすなわち、相同性の割合=同一位置の数/位置の総数×100。配列の比較および二つの配列の間の同一性の割合の決定は、以下の非限定的実施例に記載するように、数学的アルゴリズムを使用して達成することもできる。二つのヌクレオチド配列の間の同一性の割合は、GCGソフトウェアパッケージhttpwwwgcgcomで入手可能中のGAPプログラムを使用し、NWSgapdnaCMPマトリックスおよび40、50、60、70または80のギャップ加重および1、2、3、4、5または6の長さ加重を使用して決定することもできる。二つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列の間の同一性の割合はまた、ALIGNプログラムバージョン20に組み入れられたEMeyersandWMillerComputApplBiosci41117のアルゴリズムを使用し、PAM120加重残基表、12のギャップ長ペナルティーおよび4のギャップペナルティーを使用して決定することもできる。加えて、二つのアミノ酸配列の間の同一性は、GCGソフトウェアパッケージhttpwwwgcgcomで入手可能中のGAPプログラムに組み入れられたNeedlemanandWunschJMolBiol48444453アルゴリズムを使用して、Blossum62マトリックスまたはPAM250マトリックスならびに16、14、12、10、8、6または4のギャップ加重および1、2、3、4、5または6の長さ加重を使用して決定することもできる。CDR変異体の配列は、主として保存的置換によって親抗体配列のCDRの配列とは異なる場合がある。例えば、変異体における置換の少なくとも約35、約50以上、約60以上、約70以上、約75以上、約80以上、約85以上、約90以上、約95以上例えば約65~99が保存的アミノ酸残基置換である。本発明に関連して、保存的置換は、以下の三つの表の一つまたは複数に反映されるアミノ酸のクラス内の置換によって定義してもよい。保存的置換のアミノ酸残基クラス代替の保存的アミノ酸残基置換クラスアミノ酸残基の代替の物理的および機能的分類より保存的な置換の群は、バリン-ロイシン-イソロイシン、フェニルアラニン-チロシン、リジン-アルギニン、アラニン-バリンおよびアスパラギングルタミンを含む。また、例えばCreightonProteinsStructureandMolecularPropertiesWHFreemanandCompanyに記載されている原理を使用して、アミノ酸のさらなる群を配合することもできる。上述したように、一般的に、アミノ酸配列変更は、望ましくは、親配列の構造的特徴を実質的に変化させないが例えば、置換アミノ酸は、親配列の機能を特徴づける二次構造を崩壊させる傾向を有するべきではない、抗体の機能的または薬物動態学的性質を変化させる、例えば半減期を増す、免疫原性を変化させる、別の分子への共有結合または非共有結合のための部位を提供する、タンパク質分解に対する感受性を減らす、酸化に対する感受性を減らす、またはグリコシル化パターンを変化させるような有利な性質と関連する場合がある。従来技術の抗体に比較して本発明の変異抗CD38抗体において変更または保持される場合がある抗体の機能的性質の例は、例えば、1CD38への高親和結合および/または2CD38を発現するトランスフェクトされた細胞、例えばCHOまたはHEK293細胞への結合および/または3CDCの誘発および/または4ADCCの誘発および/または5酵素活性の変化および/または6二次架橋後のアポトーシスの誘発および/または7ファゴサイトーシスである。用語エピトープは、抗体への特異的結合が可能なタンパク質決定基をいう。エピトープは通常、アミノ酸または糖側鎖のような分子の表面集団からなり、通常、特異的な三次元構造的特徴および特異的な電荷特性を有する。立体構造的エピトープと非立体構造的エピトープとは、変性溶媒の存在下、前者への結合は失われるが、後者への結合は失われないという点で区別される。エピトープは、結合に直接的に関与するアミノ酸残基エピトープの免疫優性成分とも呼ばれるおよび結合に直接は関与しない他のアミノ酸残基、例えば特異的に抗原に結合するペプチドによって効果的に遮断されるアミノ酸残基を含むこともできる換言するならば、アミノ酸残基は、特異的に抗原に結合するペプチドのフットプリント内にある。本明細書において使用されるように、ヒト抗体は、その抗体が、系から、ヒト免疫グロブリン配列を使用して、例えばヒト免疫グロブリン遺伝子を有する遺伝子導入マウスを免疫化することによって、またはヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリをスクリーニングすることによって得られるならば、特定の生殖系列配列に由来し、選択されたヒト抗体は、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列とアミノ酸配列において少なくとも90、例えば少なくとも95、例えば少なくとも96、例えば少なくとも97、例えば少なくとも98または例えば少なくとも99同一である。一般に、重鎖CDR3の外では、特定のヒト生殖系列配列に由来するヒト抗体は、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列とアミノ酸20個以下の違い、例えばアミノ酸10個以下の違い、例えばアミノ酸5個以下、例えばアミノ酸4、3、2または1個以下の違いを示す。本明細書において使用される用語増殖を阻害する例えば、腫瘍細胞のような細胞に関しては、抗CD38抗体と接触しない細胞の増殖と比較して、抗CD38抗体と接触した場合の同じ細胞の増殖におけるかなりの低下、例えば少なくとも約10、20、30、40、50、60、70、80、90、99または100の細胞培養物の増殖の阻害を含むものと解釈される。細胞増殖におけるそのような低下は、多様な機構、例えばエフェクタ細胞ファゴサイトーシス、ADCC、CDCおよび/またはアポトーシスによって起こることができる。用語二重特異性抗体は、二つの異なる結合特異性を有する任意の抗体を含むものと解釈される。用語二重特異性抗体はまた、ダイアボディを含む例えばHolligerPetalPNASUSA9064446448、PoljakRJetalStructure211211123を参照されたい。エフェクタ機能を欠く抗体またはエフェクタ機能欠損抗体とは、一つまたは複数の免疫エフェクタ機構、例えば補体活性化またはFc受容体結合を活性化する能力が有意に低下している、またはそのような能力を有しない抗体をいう。したがって、エフェクタ機能欠損抗体は、抗体依存性細胞媒介細胞傷害性ADCCおよび/または補体依存性細胞傷害性CDCを媒介する能力が有意に低下している、またはそのような能力を有しない。本発明に関連して、用語一価抗体は、抗体分子が一つの抗原分子にしか結合することができず、したがって、抗原の架橋が不可能であることをいう。本明細書に関連して、用語エフェクタ細胞は、免疫応答の認知および活性化段階ではなく免疫応答のエフェクタ段階に関与する免疫細胞をいう。例示的な免疫細胞は、骨髄またはリンパ起源の細胞、例えばリンパ球例えば細胞溶解性T細胞CTLを含むB細胞およびT細胞、キラー細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、単球、好酸球、多核白血球、例えば好中球、顆粒球、マスト細胞および好塩基球を含む。いくつかのエフェクタ細胞は、特異的Fc受容体を発現し、特定の免疫機能を実行する。いくつかの態様において、エフェクタ細胞、例えばナチュラルキラー細胞は、抗体依存性細胞傷害性ADCCを誘発することができる。例えば、FcRを発現する単球、マクロファージは、標的細胞の特異的死滅および免疫系の他の成分への抗原の提示または抗原を提示する細胞への結合に関与する。いくつかの態様において、エフェクタ細胞は、標的抗原または標的細胞を貧食することもできる。本明細書において使用される用語ベクターは、それが結合している別の核酸を輸送することができる核酸分子をいうものと解釈される。様々なタイプのベクターが当技術分野において周知である。一つのタイプのベクターがプラスミドである。本明細書において使用される用語組換え宿主細胞または単に宿主細胞は、発現ベクターが導入されている細胞をいうものと解釈される。そのような用語は、特定の対象細胞を指すだけでなく、そのような細胞の後代をも指すものと解釈される。突然変異または環境的影響によって後続世代において特定の変化が起こる場合があるため、そのような後代は、実際、親細胞と同一ではない場合があるが、それでもなお、本明細書において使用される用語宿主細胞の範囲に含まれる。組換え宿主細胞は、例えば、トランスフェクトーマ、例えばCHO細胞、HEK293細胞、NS0細胞およびリンパ球性細胞を含む。用語遺伝子導入非ヒト動物とは、一つまたは複数のヒト重鎖および/または軽鎖導入遺伝子または導入染色体動物の天然ゲノムDNAに組み込まれている、または組み込まれていないを含むゲノムを有し、ヒト抗体を完全に発現することができる非ヒト動物をいう。例えば、遺伝子導入マウスは、ヒト軽鎖導入遺伝子およびヒト重鎖導入遺伝子またはヒト重鎖導入染色体を有して、CD38抗原および/またはCD38発現細胞で免疫化された場合、ヒト抗CD38抗体を産生することができる。ヒト重鎖導入遺伝子は、遺伝子導入マウス、例えばHuMAbマウス、例えばHCo7もしくはHCol2マウスの場合のようにマウスの染色体DNAに組み込まれてもよく、またはWO0243478に記載されているように、染色体導入KMマウスの場合のように染色体外に維持されてもよい。このような遺伝子導入マウスおよび染色体導入マウス本明細書において集合的に遺伝子導入マウスと呼ぶは、VDJ組換えおよびアイソタイプスイッチを受けることによって、所与の抗原に対するヒトモノクローナル抗体の複数のアイソタイプ例えばIgG、IgA、IgM、IgD、および/またはIgEを産生することができる。遺伝子導入非ヒト動物はまた、このような特異的抗体をコードする遺伝子を導入することによって、例えば、これらの遺伝子を、動物の乳の中に発現する遺伝子に操作的に結合させることによって、ある特定の抗原に対する抗体の産生に使用することもできる。本発明に関連して、用語B細胞新生物または成熟B細胞新生物は、小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性リンパ腫、B細胞性慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ろ胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞新生物、例えば形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、モノクローナル免疫グロブリン沈着症、重鎖病、MALTリンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞白血病、原発性滲出性リンパ腫およびAIDS関連非ホジキンリンパ腫を含む。処置とは、症状または疾病状態を和らげる、改善する、抑制する、または根絶治癒する目的をもって有効量の本発明の治療的活性化合物を投与することをいう。有効量とは、必要な投与量および期間で所望の治療結果を達成するのに有効な量をいう。抗CD38抗体の治療的に有効な量は、個人の疾病状態、年齢、性別および体重ならびに個人において所望の応答を誘発する抗CD38抗体の能力のような要因にしたがって異なる場合がある。治療的に有効な量はまた、抗体または抗体部分の任意の毒性または有害効果よりも治療的に有益な効果が勝る量である。抗イディオタイプId抗体とは、抗体の抗原結合部位と一般に関連する特有の決定因子を認識する抗体である。本発明の抗体本発明は、ヒトCD38SEQIDNO:52に結合する抗体であって、202位のAspがGlyで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度には結合しない抗体に関する。一つの態様において、202位のAspがGlyで置換されているヒトCD38の変異体への抗体の結合のEC50は、ヒトCD38への抗体の結合のEC50の50未満、例えば10未満、5未満または1未満である。一つの態様において、上記抗体は、272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合する。一つの態様において、272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38の変異体への抗体の結合のEC50は、ヒトCD38への抗体の結合のEC50の少なくとも80、例えば少なくとも90、例えば少なくとも95、例えば少なくとも98である。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、274位のSerがPheで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合する。一つの態様において、ヒトCD38の変異体への抗体の結合のEC50は、ヒトCD38への抗体の結合のEC50の少なくとも75、例えば少なくとも80、例えば少なくとも90、例えば少なくとも95、例えば少なくとも98である。一つの態様において、上記抗体は、以下の結合特性を有する:i202位のAspがGlyで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度には結合せず、ii272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合し、iii274位のSerがPheで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合する。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、実施例8のアッセイにおいて計測した場合、ヒトCD38に結合し、CD38シクラーゼ活性に対する阻害効果およびCD38ヒドロラーゼ活性に対する刺激効果を有し、その阻害効果は、抗体の非存在下におけるCD38シクラーゼ活性に対する阻害効果に比べて少なくとも50~66である。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、SEQIDNO:1、6、11、16または21に記載されるヌクレオチド配列をその可変領域中に含むヒト重鎖核酸と、SEQIDNO:26、31、36、41または46に記載されるヌクレオチド配列をその可変領域中に含むヒト軽鎖核酸とによってコードされる。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、SEQIDNO:1および26、6および31、11および36、16および41、または21および46に記載されるヌクレオチド配列をその可変領域中にそれぞれ含むヒト重鎖核酸およびヒト軽鎖核酸によってコードされる。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、aSEQIDNO:5、10、15、20または25に記載される配列、またはb例えば多くて一つ、二つまたは三つのアミノ酸修飾、好ましくは置換、例えば保存的置換を有する、該配列の変異体を含むVHCDR3を含む。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、SEQIDNO:5、10、15、20または25に記載される配列を有するVHCDR3およびSEQIDNO:30、35、40、45または50に記載される配列を有するVLCDR3を含む。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、SEQIDNO:5およびSEQIDNO:30またはSEQIDNO:10およびSEQIDNO:35またはSEQIDNO:15およびSEQIDNO:40またはSEQIDNO:20およびSEQIDNO:45またはSEQIDNO:25およびSEQIDNO:50をそれぞれVHCDR3およびVLCDR3として含む。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、以下を含む:iSEQIDNO:3、8、13、18および23のいずれかに記載される配列を有するVHCDR1、SEQIDNO:4、9、14、19および24のいずれかに記載される配列を有するVHCDR2、SEQIDNO:5、10、15、20および25のいずれかに記載される配列を有するVHCDR3、SEQIDNO:28、33、38、43および48のいずれかに記載される配列を有するVLCDR1、SEQIDNO:29、34、39、44および49のいずれかに記載される配列を有するVLCDR2、SEQIDNO:30、35、40、45および50のいずれかに記載される配列を有するVLCDR3、iiSEQIDNO:3に記載される配列を有するVHCDR1、SEQIDNO:4に記載される配列を有するVHCDR2、SEQIDNO:5に記載される配列を有するVHCDR3、SEQIDNO:28に記載される配列を有するVLCDR1、SEQIDNO:29に記載される配列を有するVLCDR2、SEQIDNO:30に記載される配列を有するVLCDR3、iiiSEQIDNO:8に記載される配列を有するVHCDR1、SEQIDNO:9に記載される配列を有するVHCDR2、SEQIDNO:10に記載される配列を有するVHCDR3、SEQIDNO:33に記載される配列を有するVLCDR1、SEQIDNO:34に記載される配列を有するVLCDR2、SEQIDNO:35に記載される配列を有するVLCDR3、ivSEQIDNO:13に記載される配列を有するVHCDR1、SEQIDNO:14に記載される配列を有するVHCDR2、SEQIDNO:15に記載される配列を有するVHCDR3、SEQIDNO:38に記載される配列を有するVLCDR1、SEQIDNO:39に記載される配列を有するVLCDR2、SEQIDNO:40に記載される配列を有するVLCDR3、vSEQIDNO:18に記載される配列を有するVHCDR1、SEQIDNO:19に記載される配列を有するVHCDR2、SEQIDNO:20に記載される配列を有するVHCDR3、SEQIDNO:43に記載される配列を有するVLCDR1、SEQIDNO:44に記載される配列を有するVLCDR2、SEQIDNO:45に記載される配列を有するVLCDR3、viSEQIDNO:23に記載される配列を有するVHCDR1、SEQIDNO:24に記載される配列を有するVHCDR2、SEQIDNO:25に記載される配列を有するVHCDR3、SEQIDNO:48に記載される配列を有するVLCDR1、SEQIDNO:49に記載される配列を有するVLCDR2、SEQIDNO:50に記載される配列を有するVLCDR3、またはvii好ましくは多くて一つ、二つまたは三つのアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を該配列の一つまたは複数の中に有する、前記のいずれかの抗体の変異体。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、iSEQIDNO:2、7、12、17または22の配列を含む、またはiiSEQIDNO:2、7、12、17または22に記載されたVH領域配列と少なくとも80、例えば90または95または97または98または99または100の同一性を有するVH領域を含む。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、iSEQIDNO:27、32、37、42または47の配列を含む、またはiiSEQIDNO:27、32、37、42または47からなる群より選択されるVL領域配列と少なくとも80、例えば90または95または97または98または99または100の同一性を有するVL領域を含む。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、SEQIDNO:2、7、12、17および22の配列のいずれかを含むVH領域ならびにSEQIDNO:27、32、37、42および47の配列のいずれかを含むVL領域を含む。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、以下を含む:iSEQIDNO:2に記載される配列を含むVH領域およびSEQIDNO:27に記載される配列を含むVL領域、iiSEQIDNO:7に記載される配列を含むVH領域およびSEQIDNO:32に記載される配列を含むVL領域、iiiSEQIDNO:12に記載される配列を含むVH領域およびSEQIDNO:37に記載される配列を含むVL領域、ivSEQIDNO:17に記載される配列を含むVH領域およびSEQIDNO:42に記載される配列を含むVL領域、またはvSEQIDNO:22に記載される配列を含むVH領域およびSEQIDNO:47に記載される配列を含むVL領域。一つの態様において、本発明は、上記態様のいずれか一つに記載した抗CD38抗体と同じCD38上のエピトープに結合する抗CD38抗体に関する。一つの態様において、本発明は、上記態様のいずれか一つに記載した抗体と実質的に同じヒトCD38への特異的結合特性を有する抗CD38抗体に関する。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、本明細書の実施例6に記載する方法によって測定された場合、好ましくは5nM以下、例えば1nM以下、例えば02nM以下のEC50値で、例えばDaudi細胞において抗体依存性細胞傷害性ADCCを誘発することができる。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、本明細書の実施例6に記載する方法にしたがって、Daudi細胞においてADCCを誘発することができない。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、CHOCD38細胞において補体依存性細胞傷害性CDCを誘発することができない。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、108M以下のKD、好ましくは109M以下のKDでヒトCD38に結合する。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体はヒト一価抗体である。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、完全長IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgEまたはIgM抗体、例えばIgG1抗体、好ましくはIgG1κ抗体またはIgM抗体、好ましくはIgMκ抗体である。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は抗体フラグメントまたは単鎖抗体である。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体はエフェクタ機能欠損抗体、例えば安定化ヒトIgG4抗体である。一つの態様において、そのような安定化IgG4抗体は、ヒトIgG4の重鎖定常領域の409位のアルギニンがリジン、トレオニン、メチオニンまたはロイシン、好ましくはリジンで置換されている抗体である。一つの態様において、そのような抗体は、前記409位に対応する位置にLys残基を含む、または抗体のCH3領域がヒトIgG1、ヒトIgG2またはヒトIgG3のCH3領域によって置換されている。一つの態様において、そのような抗体は、ヒンジ領域中にCysProProCys配列を含まない。別の態様において、そのような抗体は、ヒンジ領域中にCysProProCys配列を含む。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は一価抗体である。一つの態様において、そのような一価抗体は、i該一価抗体の軽鎖をコードする核酸コンストラクトを提供する段階であって、該コンストラクトが、SEQIDNO:27、32、37、42または47のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgの定常CL領域をコードするヌクレオチド配列を含み、選択された抗原特異的抗体のVL領域をコードする該ヌクレオチド配列およびIgのCL領域をコードする該ヌクレオチド配列が機能的に連結され、IgG1サブタイプの場合、CL領域をコードするヌクレオチド配列が、そのCL領域が、ポリクローナルヒトIgGの存在下または動物もしくはヒトに投与されたとき、CL領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペプチドとジスルフィド結合または共有結合を形成することができるいかなるアミノ酸も含まないように改変されている、段階、ii該一価抗体の重鎖をコードする核酸コンストラクトを提供する段階であって、該コンストラクトが、SEQIDNO:2、7、12、17または22のVH領域をコードするヌクレオチド配列およびヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配列を含み、CH領域をコードするヌクレオチド配列が、ヒンジ領域に対応する領域と、Igサブタイプによって求められる場合、CH領域の他の領域、例えばCH3領域とが、ポリクローナルヒトIgGの存在下または動物もしくはヒトに投与されたとき、ヒトIgのCH領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合または共有結合的もしくは安定な非共有結合的重鎖間結合の形成に関与するいかなるアミノ酸残基も含まないように改変されており、選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードする該ヌクレオチド配列および該IgのCH領域をコードする該ヌクレオチド配列が機能的に連結されている、段階、iii該一価抗体を産生するための細胞発現系を提供する段階、iviiiの細胞発現系の細胞中にiおよびiiの核酸コンストラクトを同時発現させることによって該一価抗体を産生する段階を含む方法によって構築される。一つの態様において、CH2およびCH3領域を含むCH領域は、ヒンジ領域に対応する領域と、免疫グロブリンがIgG4サブタイプではないならば、CH領域の他の領域、例えばCH3領域とが、ポリクローナルヒトIgGの存在下、同一のCH領域とのジスルフィド結合または同一のCH領域との他の共有結合的もしくは安定な非共有結合的重鎖間結合を形成することができるいかなるアミノ酸残基も含まないように修飾されている。一つの態様において、そのような一価抗体はIgG4サブタイプであるが、CH3領域は、以下のアミノ酸置換の一つまたは複数が加えられるように修飾されている:366位のThrTがAlaAによって置換されている、368位のLeuLがAlaAによって置換されている、368位のLeuLがValVによって置換されている、405位のPheFがAlaAによって置換されている、405位のPheFがLeuLによって置換されている、407位のTyrYがAlaAによって置換されている、409位のArgRがAlaAによって置換されている。一つの態様において、そのような一価抗体の重鎖は、ヒンジ全体が欠失するように修飾されている。一つの態様において、該一価抗体の配列は、N結合グリコシル化のための任意の受容部位を含まないように修飾されている。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、3μgmlの濃度で90分後、本明細書の実施例8に記載する分光光度法によって測定した場合、cGDPRのCD38触媒合成を少なくとも25、例えば少なくとも30阻害する。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、3μgmlの濃度で90分後、MunshietalJBiolChem2752156621571に記載されているHPLC法によって測定した場合、cADPRのCD38触媒合成を少なくとも25、例えば少なくとも30阻害する。一つの態様において、抗体は、CD38のヒドロラーゼ活性を少なくとも25刺激する。一つの態様において、抗体は、CD38のNADヒドロラーゼ活性を少なくとも25刺激する。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、CD38のcADPRヒドロラーゼ活性を少なくとも25刺激する。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した抗体は、本明細書の実施例8に記載する方法によって、塩基交換反応によるNAADPの形成を触媒するCD38の能力を05μgmL未満、例えば02μgmL未満のIC50で阻害する。一つの態様において、本発明は、細胞傷害剤、放射性同位体、または薬物にコンジュゲートされている、上記態様のいずれかに記載した抗体を含む抗体薬物コンジュゲートに関する。一つの態様において、抗体は、リンカーを介してアウリスタチンまたはその機能的ペプチド類似物もしくは誘導体にコンジュゲートされている。一つの態様において、本発明は、上記態様のいずれかに記載した抗体およびヒトエフェクタ細胞または癌抗原に対する第二の結合特異性を含む二重特異性抗体に関する。一つの態様において、第二の結合特異性は、ヒトFc受容体またはT細胞受容体、例えばCD3に対するものである。一つの態様において、本発明は、上記態様のいずれかに記載した抗体をコードする単離された核酸に関する。一つの態様において、本発明は、上記態様のいずれかに記載したアミノ酸配列の一つまたは複数をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターに関する。一つの態様において、発現ベクターはさらに、ヒト抗体の軽鎖、重鎖、または軽鎖および重鎖両方の定常領域をコードするヌクレオチド配列を含む。一つの態様において、本発明は、上記態様のいずれかに記載した抗体を産生する組換え真核生物または原核生物宿主細胞に関する。一つの態様において、本発明は、上記態様のいずれかに記載した抗体、イムノコンジュゲート、二重特異性抗体、または発現ベクターと、薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物に関する。一つの態様において、本発明は、医薬として使用するための、上記態様のいずれかに記載した抗体に関する。一つの態様において、本発明は、CD38を発現する腫瘍細胞の成長および/もしくは増殖、遊走を阻害する、またはCD38を発現する腫瘍細胞のファゴサイトーシスを誘発することに使用するための、上記態様のいずれかに記載した抗体に関する。一つの態様において、本発明は、関節リウマチの処置に使用するための、上記態様のいずれかに記載した抗体に関する。一つの態様において、本発明は、慢性リンパ性白血病CLL、急性リンパ芽球性白血病ALL、急性骨髄性白血病成人AML、マントル細胞リンパ腫、ろ胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫から選択される障害の処置に使用するための、上記態様のいずれかに記載した抗体に関する。一つの態様において、本発明は、多発性骨髄腫の処置に使用するための、上記態様のいずれかに記載した抗体に関する。一つの態様において、本発明は、以下の段階を含む、上記態様のいずれかに記載した抗CD38抗体を産生する方法に関する:a上記態様のいずれかに記載した宿主細胞を培養する段階、およびb培地から抗CD38抗体を精製する段階。一つの態様において、本発明は、上記態様のいずれかに記載した抗体を含む診断用組成物に関する。一つの態様において、本発明は、以下の段階を含む、サンプル中のCD38抗原、すなわちCD38を発現する細胞の存在を検出する方法に関する:サンプルを、上記態様のいずれかに記載した抗CD38抗体と、抗体または二重特異性分子とCD38との間の複合体の形成を可能にする条件下で、接触させる段階、および複合体が形成されたかどうかを分析する段階。一つの態様において、本発明は、サンプル中のCD38抗原、すなわちCD38を発現する細胞の存在を検出するためのキットに関し、本キットは、上記態様のいずれかに記載した抗CD38抗体およびキットの使用に関する取り扱い指示を含む。一つの態様において、本発明は、上記態様のいずれかに記載した抗CD38抗体に結合する抗イディオタイプ抗体に関する。一つの態様において、本発明は、CD38を発現する細胞の成長および/もしくは増殖、遊走を阻害する、またはCD38を発現する細胞のファゴサイトーシスを誘発する方法に関し、本方法は、細胞の成長および/もしくは増殖、遊走、またはファゴサイトーシスが阻害されるように上記態様のいずれかに記載した抗体、イムノコンジュゲート、二重特異性抗体、発現ベクター、または薬学的組成物の投与を含む。一つの態様において、本発明は、対象においてCD38を発現する細胞が関与する疾病または障害を処置する方法に関し、本方法は、上記態様のいずれかに記載した抗体、イムノコンジュゲート、二重特異性抗体、発現ベクターまたは薬学的組成物を、処置を必要とする対象に投与する段階を含む。一つの態様において、疾病または障害は関節リウマチである。別の態様において、疾病または障害は、慢性リンパ性白血病CLL、急性リンパ芽球性白血病ALL、急性骨髄性白血病成人AML、マントル細胞リンパ腫、ろ胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫から選択される。さらに別の態様において、疾病または障害は多発性骨髄腫である。一つの態様において、上記態様のいずれかに記載した方法は、一つまたは複数のさらなる治療剤、例えば化学療法剤、抗炎症剤、または免疫抑制剤および/もしくは免疫調節剤から選択される一つまたは複数のさらなる治療剤の対象への投与を含む。一つの態様において、一つまたは複数のさらなる治療剤は、シスプラチン、ゲフィチニブ、セツキシマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、ベバシズマブ、エルロチニブ、ボルテゾミブ、サリドマイド、パミドロネート、ゾレドロン酸、クロドロネート、リセドロネート、イバンドロネート、エチドロネート、アレンドロネート、チルドロネート、三酸化ヒ素、レナリドミド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、およびSCIO469からなる群より選択される。本発明の態様は、ヒトCD38に結合するが、202位のAspがGlyで置換されているCD38の変異体には結合しない抗体を提供する。本発明の態様は、ヒトCD38の変異体への抗体の結合のEC50が、ヒトCD38へのペプチドの結合のEC50の50未満、例えば10未満、5未満または1未満である、上記態様の抗体を提供する。本発明の態様は、272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合する、上記態様のいずれかの抗体を提供する。本発明の態様は、ヒトCD38の変異体への抗体の結合のEC50が、ヒトCD38へのペプチドの結合のEC50の少なくとも80、例えば少なくとも90、例えば少なくとも95、例えば少なくとも98である、上記態様のいずれかの抗体を提供する。本発明の態様は、274位のSerがPheで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合する、上記態様のいずれかの抗体を提供する。本発明の態様は、ヒトCD38の変異体への抗体の結合のEC50が、ヒトCD38へのペプチドの結合のEC50の少なくとも75、例えば少なくとも80、例えば少なくとも90、例えば少なくとも95、例えば少なくとも98である、上記態様の抗体を提供する。本発明の態様は、以下の結合特性を有する、上記態様のいずれかの抗体を提供する:i202位のAspがGlyで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度には結合せず、ii272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合し、iii274位のSerがPheで置換されているヒトCD38の変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度に結合する。本発明の態様は、実施例8のアッセイにおいて計測した場合、ヒトCD38に結合し、CD38シクラーゼ活性に対する阻害効果およびCD38ヒドロラーゼ活性に対する刺激効果を有する、上記態様のいずれかの抗体を提供する。本発明の態様は、阻害効果がCD38のみに比べて少なくとも50~66である、上記態様の抗体を提供する。本発明の態様は、SEQIDNO:1、6、11、16または21に記載されるヌクレオチド配列をその可変領域中に含むヒト重鎖核酸およびSEQIDNO:26、31、36、41または46に記載されるヌクレオチド配列をその可変領域中に含むヒト軽鎖によってコードされ、上記配列の保存的な配列の改変を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。本発明の態様は、SEQIDNO:1および26、6および31、11および36、16および41、または21および46に記載されるヌクレオチド配列をその可変領域中にそれぞれ含むヒト重鎖核酸およびヒト軽鎖核酸によってコードされ、上記配列の保存的な配列の改変を含む、上記態様の抗体を提供する。本発明の態様は、aSEQIDNO:5、10、15、20または25、30に記載される配列、またはb例えば多くて一つ、二つまたは三つのアミノ酸修飾、好ましくは置換、例えば保存的置換を有する、該配列の変異体を有するVHCDR3領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。本発明の態様は、SEQIDNO:5、10、15、20、25または30に記載される配列を有するVHCDR3領域およびSEQIDNO:30、35、40、45または50に記載される配列を有するVLCDR3領域を含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。本発明の態様は、SEQIDNO:5に記載される配列を有するVHCDR3領域ならびにSEQIDNO:30またはSEQIDNO:10およびSEQIDNO:35またはSEQIDNO:15およびSEQIDNO:40またはSEQIDNO:20およびSEQIDNO:45またはSEQIDNO:25およびSEQIDNO:45またはSEQIDNO:30およびSEQIDNO:50を含むVLCDR3領域を、それぞれVHCDR3領域およびVLCDR3領域として含む、ヒトCD38に結合する抗体を提供する。本発明の態様は、SEQIDNO:3、8、13、18または23のいずれかに記載される配列を有するVHCDR1領域、SEQIDNO:4、9、14、19または24のいずれかに記載される配列を有するVHCDR2領域、SEQIDNO:30、35、40、45または50のいずれかに記載される配列を有するVLCDR3領域、およびSEQIDNO:5、10、15、20または25に記載される配列を有するVHCDR3領域を含む、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、以下を提供する:SEQIDNO:3、8、13、18または23のいずれかに記載される配列を有するVHCDR1領域、SEQIDNO:4、9、14、19または24のいずれかに記載される配列を有するVHCDR2領域、SEQIDNO:5、10、15、20または25に記載される配列を有するVHCDR3領域、SEQIDNO:28、33、38、43または48に記載されるVLCDR1領域、SEQIDNO:29、34、39、44または49に記載されるVLCDR2領域、SEQIDNO:30、35、40、45または50のいずれかに記載される配列を有するVLCDR3領域を含む、CD38に結合する抗体、または好ましくは多くて一つ、二つまたは三つのアミノ酸修飾、より好ましくはアミノ酸置換、例えば保存的アミノ酸置換を該配列中に有する、該抗体の変異体。本発明の態様は、SEQIDNO:3、8、13、18または23のいずれかに記載される配列を有するVHCDR1領域、SEQIDNO:4、9、14、19または24のいずれかに記載される配列を有するVHCDR2領域、SEQIDNO:5、10、15、20または25に記載される配列を有するVHCDR3領域、SEQIDNO:28、33、38、43または48に記載されるVLCDR1領域、SEQIDNO:29、34、39、44または49に記載されるVLCDR2領域、SEQIDNO:30、35、40、45または50のいずれかに記載される配列を有するVLCDR3領域を含む、CD38に結合する抗体を提供する。本発明の態様は、SEQIDNO:2、7、12、17または22に記載されるVH領域配列と少なくとも80の同一性、例えば90または95または97または98または99または100の同一性を有するVHを含む、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、SEQIDNO:27、32、37、42または47からなる群より選択されるVL領域配列と少なくとも80の同一性、例えば90または95または97または98または99または100の同一性を有するVLを含む、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、SEQIDNO:2、7、12、17または22の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:27、32、37、42または47の配列を含むVL領域を含む、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、CD38への結合に関して上記態様のいずれかの抗体と競合する抗体を提供する。本発明の態様は、CD38結合に関して、SEQIDNO:2、7、12、17または22の配列のいずれかを含むVH領域とSEQIDNO:27、32、37、42または47の配列のいずれかを含むVL領域とを含む抗CD38抗体と競合する、抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、上記態様のいずれかに記載した抗CD38抗体と同じCD38上のエピトープに結合する、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、ヒトCD38への結合に関して上記態様のいずれかの抗体と実質的に同じ特異的結合特性を有する抗体を提供する。本発明の態様は、CHOCD38細胞において補体依存性細胞傷害性CDCを誘発することができる、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、抗体依存性細胞傷害性ADCCを誘発することができる、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、本明細書の実施例6に記載する方法によって測定した場合、好ましくは5nM以下、例えば1nM以下、例えば02nM以下のEC50値で、Daudi細胞においてADCCを誘発する、請求項25記載の抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、ADCCを誘発することができない、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、補体依存性細胞傷害性CDCを誘発することができない、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、108M以下のKD、好ましくは109M以下のKDでヒトCD38に結合する、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、IGHV16904および/またはIGHJ302からなる群より選択されるヒト生殖系列VH配列に由来する重鎖可変領域IGKV1D1601および/またはIGKJ401からなる群より選択されるヒト生殖系列VK配列に由来する軽鎖可変領域を含む、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、ヒト抗体である、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、完全長IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgEまたはIgM抗体、例えばIgG1抗体、好ましくはIgG1κ抗体またはIgM抗体、好ましくはIgMκ抗体であることを特徴とする、上記態様のいずれかの抗体を提供する。本発明の態様は、抗体フラグメントまたは単鎖抗体である、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、別の部分、例えば細胞傷害性部分、放射性同位体または薬物にコンジュゲートされている、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、エフェクタ機能欠損抗体である、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、エフェクタ機能欠損抗CD38抗体が安定化ヒトIgG4抗体である、上記態様の抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、安定化ヒトIgG4抗体が、ヒトIgG4の重鎖定常領域中の409位のアルギニンがリジン、トレオニン、メチオニンまたはロイシン、好ましくはリジンで置換されている抗体である、上記態様の抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、該抗体が、前記409位に対応する位置にLys残基を含む、または抗体のCH3領域がヒトIgG1、ヒトIgG2またはヒトIgG3のCH3領域によって置換されている、上記態様の抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、ヒンジ領域中にCysProProCys配列を含まない、上記態様の抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、ヒンジ領域中にCysProProCys配列を含む、上記態様の抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、一価抗体である、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、該一価抗体が、i該一価抗体の軽鎖をコードする核酸コンストラクトを提供する段階であって、該コンストラクトが、選択された抗原特異的抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgの定常CL領域をコードするヌクレオチド配列を含み、選択された抗原特異的抗体のVL領域をコードする該ヌクレオチド配列およびIgのCL領域をコードする該ヌクレオチド配列が機能的に連結され、IgG1サブタイプの場合、CL領域をコードするヌクレオチド配列が、そのCL領域が、ポリクローナルヒトIgGの存在下または動物もしくはヒトに投与されたとき、CL領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペプチドとジスルフィド結合または共有結合を形成することができるいかなるアミノ酸も含まないように改変されている、段階、ii該一価抗体の重鎖をコードする核酸コンストラクトを提供する段階であって、該コンストラクトが、選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列およびヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配列を含み、CH領域をコードするヌクレオチド配列が、ヒンジ領域に対応する領域と、Igサブタイプによって求められる場合、CH領域の他の領域、例えばCH3領域とが、ポリクローナルヒトIgGの存在下または動物もしくはヒトに投与されたとき、ヒトIgのCH領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペプチドとのジスルフィド結合または共有結合的もしくは安定な非共有結合的重鎖間結合の形成に関与するいかなるアミノ酸残基も含まないように改変されており、選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードする該ヌクレオチド配列および該IgのCH領域をコードする該ヌクレオチド配列が機能的に連結されている、段階、iii該一価抗体を産生するための細胞発現系を提供する段階、iviiiの細胞発現系の細胞中にiおよびiiの核酸コンストラクトを同時発現させることによって該一価抗体を産生する段階を含む方法によって構築される、上記態様の抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、一価抗体が、i上記態様のいずれかの抗体の可変領域または該領域の抗原結合部分、およびii免疫グロブリンのCH領域またはCH2およびCH3領域を含むそのフラグメントであって、ヒンジ領域に対応する領域と、免疫グロブリンがIgG4サブタイプではないならば、CH領域の他の領域、例えばCH3領域とが、ポリクローナルヒトIgGの存在下、同一のCH領域とのジスルフィド結合または同一のCH領域との他の共有結合的もしくは安定な非共有結合的重鎖間結合を形成することができるいかなるアミノ酸残基も含まないように修飾されている、CH領域またはそのフラグメントを含む、上記態様の抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、該一価抗体がIgG4サブタイプであるが、CH3領域が、以下のアミノ酸置換の一つまたは複数が加えられるように修飾されている、上記態様の抗CD38抗体を提供する:366位のThrTがAlaAによって置換されている、368位のLeuLがAlaAによって置換されている、368位のLeuLがValVによって置換されている、405位のPheFがAlaAによって置換されている、405位のPheFがLeuLによって置換されている、407位のTyrYがAlaAによって置換されている、409位のArgRがAlaAによって置換されている。本発明の態様は、ヒンジ全体が欠失するように重鎖が修飾されている、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、該一価抗体の配列が、N結合グリコシル化のための任意の受容部位を含まないように修飾されている、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を提供する。本発明の態様は、90分後、本明細書の実施例8に記載する分光光度法によって測定した場合、cGDPRの合成を少なくとも25、例えば少なくとも30阻害する、上記態様のいずれかの抗体を提供する。本発明の態様は、3μgmlの濃度で90分後、MunshietalJBiolChem2752156621571に記載されているHPLC法によって測定した場合、cADPRの合成を少なくとも25、例えば少なくとも30阻害する、上記態様のいずれかの抗体を提供する。本発明の態様は、CD38のヒドロラーゼ活性を少なくとも25刺激する、上記態様のいずれかの抗体を提供する。本発明の態様は、NADヒドロラーゼ活性を少なくとも25刺激する、上記態様のいずれかの抗体を提供する。本発明の態様は、cADPRヒドロラーゼ活性を少なくとも25刺激する、上記態様のいずれかの抗体を提供する。本発明の態様は、上記態様のいずれかのペプチドをコードする単離された核酸を提供する。本発明の態様は、上記態様のいずれかのアミノ酸配列の一つまたは複数をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターを提供する。本発明の態様は、ヒト抗体の軽鎖、重鎖、または軽鎖および重鎖両方の定常領域をコードするヌクレオチド配列をさらに含む、上記態様の発現ベクターを提供する。本発明の態様は、上記態様のいずれかに記載した抗体を産生する組換え真核生物または原核生物宿主細胞を提供する。本発明の態様は、上記態様のいずれかに記載した抗体を産生するハイブリドーマを提供する。本発明の態様は、上記態様のいずれかに記載した抗体と薬学的に許容可能な担体とを含む薬学的組成物を提供する。本発明の態様は、医薬として使用するための、上記態様のいずれかに記載した抗体を提供する。本発明の態様は、CD38を発現する腫瘍細胞の成長および/もしくは増殖、遊走を阻害する、またはCD38を発現する腫瘍細胞のファゴサイトーシスを誘発することに使用するための、上記態様のいずれかに記載した抗体を提供する。本発明の態様は、関節リウマチの処置に使用するための、上記態様のいずれかに記載した抗体を提供する。本発明の態様は、多発性骨髄腫の処置に使用するための、上記態様のいずれかに記載した抗体を提供する。本発明の態様は、多発性硬化症の処置に使用するための、上記態様のいずれかに記載した抗体を提供する。本発明の態様は、小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性リンパ腫、B細胞性慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ろ胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞新生物、例えば形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、モノクローナル免疫グロブリン沈着症、重鎖病、MALTリンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞白血病、原発性滲出性リンパ腫またはAIDS関連非ホジキンリンパ腫のいずれか一つのようなB細胞新生物の処置に使用するための、上記態様のいずれかに記載した抗体を提供する。本発明の態様は、CD38を発現する腫瘍細胞の成長および/もしくは増殖、遊走を阻害する、またはCD38を発現する腫瘍細胞のファゴサイトーシスを誘発する方法を提供し、本方法は、上記態様のいずれかの抗体を、それを必要とする個人に投与することを含む。本発明の態様は、以下の段階を含む、上記態様のいずれかの抗CD38抗体を産生する方法を提供する:a請求項52記載の宿主細胞または上記態様のハイブリドーマを培養する段階、およびb培地から抗CD38抗体を精製する段階。本発明の態様は、上記態様のいずれかに記載した抗体を含む診断用組成物を提供する。本発明の態様は、以下の段階を含む、サンプル中のCD38抗原、すなわちCD38を発現する細胞の存在を検出する方法を提供する:サンプルを、上記態様のいずれかの抗CD38抗体と、抗体または二重特異性分子とCD38との間の複合体の形成を可能にする条件下で、接触させる段階、および複合体が形成されたかどうかを分析する段階。本発明の態様は、以下を含む、サンプル中のCD38抗原、すなわちCD38を発現する細胞の存在を検出するためのキットを提供する:上記態様のいずれかの抗CD38抗体、およびキットの使用に関する取り扱い指示。本発明の態様は、上記態様のいずれかの抗CD38抗体に結合する抗イディオタイプ抗体を提供する。本発明の態様は、CD38を発現する細胞の成長および/または増殖を阻害する方法に関し、本方法は、細胞の成長および/または増殖、遊走、またはファゴサイトーシスが阻害されるように上記態様のいずれかのペプチド、上記態様のイムノコンジュゲート、上記態様の薬学的組成物、または上記態様において挙げられた発現ベクターを投与することを含む。本発明の態様は、対象においてCD38を発現する細胞が関与する疾病または障害を処置する方法を提供し、本方法は、上記態様のいずれかのペプチド、上記態様のイムノコンジュゲート、上記態様の薬学的組成物、または上記態様のいずれか一つの発現ベクターを、処置を必要とする対象に投与することを含む。本発明の態様は、対象においてCD38を発現する細胞が関与する疾病または障害を予防する方法を提供し、本方法は、上記態様のいずれかのペプチド、上記態様のイムノコンジュゲート、上記態様の薬学的組成物または上記態様のいずれか一つの発現ベクターを、処置を必要とする対象に投与することを含む。本発明の態様は、疾病または障害が関節リウマチである、上記態様の方法を提供する。本発明の態様は、疾病または障害が、小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性リンパ腫、B細胞性慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ろ胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞新生物、例えば形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、モノクローナル免疫グロブリン沈着症、重鎖病、MALTリンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞白血病、原発性滲出性リンパ腫およびAIDS関連非ホジキンリンパ腫のいずれか一つのようなB細胞新生物である、上記態様の方法を提供する。本発明の態様は、疾病または障害が多発性骨髄腫である、上記態様の方法を提供する。本発明の態様は、疾病または障害が自己免疫疾患である、上記態様の方法を提供する。本発明の態様は、疾病または障害が糖尿病である、上記態様の方法を提供する。本発明の態様は、疾病または障害が多発性硬化症である、上記態様の方法を提供する。本発明の態様は、疾病または障害がグレーブス病である、上記態様の方法を提供する。本発明の態様は、疾病または障害が神経炎症である、上記態様の方法を提供する。本発明の態様は、疾病または障害が喘息中の気道平滑筋の炎症である、上記態様の方法を提供する。本発明の態様は、一つまたは複数のさらなる治療剤の対象への投与を含む、上記態様の方法を提供する。本発明の態様は、一つまたは複数のさらなる治療剤が、化学療法剤、抗炎症剤、または免疫抑制剤および/または免疫調節剤から選択される、上記態様の方法を提供する。本発明の態様は、一つまたは複数のさらなる治療剤が、シスプラチン、ゲフィチニブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、エルロチニブ、ボルテゾミブ、サリドマイド、パミドロネート、ゾレドロン酸、クロドロネート、リセドロネート、イバンドロネート、エチドロネート、アレンドロネート、チルドロネート、三酸化ヒ素、レナリドミド、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、およびSCIO469からなる群より選択される、上記態様の方法を提供する。本発明のモノクローナル抗体は、例えば、KohleretalNature256495によってはじめて記載されたハイブリドーマ法によって産生してもよく、または組換えDNA法によって産生してもよい。モノクローナル抗体はまた、例えばClacksonetalNature352624628およびMarksetalJMolBiol2225815971991に記載されている技術を使用して、ファージ抗体ライブラリから単離することもできる。モノクローナル抗体は、適当な供給源から得ることもできる。したがって、例えば、モノクローナル抗体は、例えば表面上に抗原を発現する細胞の形態にある関心対象の抗原または関心対象の抗原をコードする核酸で免疫化されたマウスから得られるネズミ脾臓B細胞から調製されたハイブリドーマから得ることもできる。一つの態様において、本発明の抗体はヒト抗体である。CD38に対するヒトモノクローナル抗体は、マウス免疫系ではなくヒト免疫系の一部を有する遺伝子導入または染色体導入マウスを使用して生成することもできる。そのような遺伝子導入および染色体導入マウスは、本明細書においてそれぞれHuMAbマウスおよびKMマウスと呼ばれるマウスを含み、本明細書においては集合的に遺伝子導入マウスと呼ばれる。HuMAbマウスは、再配置されていないヒト重μおよびγ鎖およびκ軽鎖免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子小座を、内在性のμおよびκ鎖座を不活性化する標的化突然変異とともに含むLonbergNetalNature368856859。したがって、マウスはマウスIgMまたはκの発現の低下を示し、免疫化に応答して、導入されたヒト重鎖および軽鎖導入遺伝子は、クラススイッチおよび体細胞突然変異を受けて高親和性ヒトIgGκモノクローナル抗体を生成するLonbergNetal、上記、LonbergNHandbookofExperimentalPharmacology11349101、LonbergNandHuszarDInternRevImmunolVol136593およびHardingFandLonbergNAnnNYAcadSci764536546において考察。HuMAbマウスの調製は、TaylorLetalNucleicAcidsResearch2062876295、ChenJetalInternationalImmunology5647656、TuaillonetalJImmunol15229122920、TaylorLetalInternationalImmunology6579591、FishwildDetalNatureBiotechnology14845851に詳細に記載されている。また、US5545806、US5569825、US5625126、US5633425、US5789650、US5877397、US5661016、US5814318、US5874299、US5770429、US5545807、WO9824884、WO9425585、WO931227、WO9222645、WO9203918およびWO0109187号を参照されたい。HCo7マウスは、それらの内在性軽鎖κ遺伝子中にJKD破壊を有しChenetalENBOJ12821830に記載、それらの内在性重鎖遺伝子中にCMD破壊を有しWO0114424の実施例1に記載、KCo5ヒトκ軽鎖導入遺伝子を有しFishwildetalNatureBiotechnology14845851に記載、かつHCo7ヒト重鎖導入遺伝子を有するUS5770429に記載。HCo12マウスは、それらの内在性軽鎖κ遺伝子中にJKD破壊を有しChenetalENBOJ12821830に記載、それらの内在性重鎖遺伝子中にCMD破壊を有しWO0114424の実施例1に記載、KCo5ヒトκ軽鎖導入遺伝子を有しFishwildetalNatureBiotechnology14845851に記載、HCo12ヒト重鎖導入遺伝子を有するWO0114424の実施例2に記載。KMマウス系統において、内在性マウスκ軽鎖遺伝子は、ChenetalENBOJ12811820に記載されているようにホモ接合的に破壊され、内在性マウス重鎖遺伝子は、WO0101987の実施例1に記載されているようにホモ接合的に破壊されている。このマウス系統は、FishwildetalNatureBiotechnology14845851に記載されているように、ヒトκ軽鎖導入遺伝子KCo5を有する。このマウス系統はまた、WO0243478に記載されているように、14番染色体フラグメントhCFSC20で構成されたヒト重鎖導入染色体を有する。これらの遺伝子導入マウスからの脾細胞を使用して、周知の技術にしたがって、ヒトモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを生成することもできる。本発明のヒトモノクローナルもしくはポリクローナル抗体または他の種に由来する本発明の抗体はまた、対象の免疫グロブリン重鎖および軽鎖配列に関して導入遺伝子を有する別の非ヒト哺乳動物または植物の生成ならびにそれから回収可能な形態における抗体の産生によって、遺伝子導入的に生成することもできる。哺乳動物における遺伝子導入的産生に関して、抗体は、ヤギ、ウシまたは他の哺乳動物の乳中に産生し、それらから回収することもできる。例えばUS5827690、US5756687、US5750172およびUS5741957を参照されたい。さらに、本発明のヒト抗体または他の種からの本発明の抗体は、当技術分野において周知の技術を使用して、ファージディスプレイ、レトロウイルスディスプレイ、リボソームディスプレイ、および他の技術を非限定的に含むディスプレイタイプ技術によって生成し、同定することもでき、得られた分子を、当技術分野において周知であるようなさらなる成熟、例えばアフィニティー成熟に供することもできる例えばHoogenboometalJMolBiol227381ファージディスプレイ、VaughanetalNatureBiotech14309ファージディスプレイ、HanesandPlucthauPNASUSA9449374942リボソームディスプレイ、ParmleyandSmithGene73305318ファージディスプレイ、ScottTIBS17241245、CwirlaetalPNASUSA8763786382、RusseletalNuclAcidsResearch2110811085、HoogenboometalImmunolReviews1304368、ChiswellandMcCaffertyTIBTECH108084およびUS5733743を参照されたい。ディスプレイ技術を利用して、ヒトではない抗体を産生する場合、そのような抗体をヒト化することもできる。二つ以上の抗CD38抗体によるCD38またはCD38の部分への結合についての競合を、任意の適当な技術によって決定することもできる。本発明の文脈において競合とは、特定の分子が、特定の結合相手に結合する別の分子の存在下において、その特定の結合相手に結合する性質の検出可能に有意な低下をいう。一般に、競合とは、十分な量の二つ以上の競合する抗CD38抗体と、CD38分子とを使用して、例えばELISA分析またはFACS分析実施例部分に記載によって測定される、ある抗CD38抗体と、aCD38の形態例えばプロセッシングされた、成熟した、プロセッシングされていないまたは未成熟のCD38、b遊離CD38の形態例えば、インビボプロセッシングによって産生されるCD38フラグメント、cCD38と会合した別のペプチド、例えばCD38と会合したCD31で構成されたヘテロ二量体ペプチド、dCD38と一つまたは複数の基質、例えばcAMP、NADおよび/またはcADPRとの複合体、e可溶性リガンド、例えばCD31と二量体化、会合および/またはプロセッシングされたCD38の二量体、またはfCD38の部分との間の結合の、別の抗CD38抗体の存在によって生じる、少なくとも約10の低下、例えば少なくとも約15、または少なくとも約20の低下をいう。また、例えばCD38の特定の領域の抗体結合性がそのフラグメントにおいて保持される状況、例えば、様々な試験されるフラグメント中に位置する十分に提示された線形エピトープまたは十分に大きなCD38フラグメントおよびCD38において提示される立体配座エピトープの場合には、CD38の二つ以上の形態および/またはCD38の部分に関して抗CD38抗体同士の間に競合が存在するということが当てはまる場合もある。競合の評価は一般に、第一の量の第一の分子、第二の量の第二の分子、および第三の量の第三の分子または、実際の同時発生データの代用として、第一および第二の分子に関する新たな結合データと妥当に比較することができる、結合実験によって決定される標準を使用する相対阻害結合の評価を含み、その場合、第一、第二および第三の量はすべて、存在する他の分子に対する問題の分子の選択性および/または特異性に関する情報を与える比較を実施するのに十分である。第一、第二および第三の量は、抗CD38抗体およびそのための問題の潜在的標的の性質とともに異なってもよい。例えば、ELISA評価の場合、実施例部分に記載するものと同様に、競合が存在するかどうかを評価するためには約5~50μg例えば約10~50μg、約20~50μg、約5~20μg、約10~20μgなどの抗CD38抗体および/またはCD38標的が必要である。また、条件が結合に適しているべきである。典型的に、抗CD38抗体:CD38結合には、生理学的または近生理学的条件例えば約20~40°Cの温度、約7~8のpHなどが適している。多くの場合、競合は、ELISAおよび/またはFACS分析によって測定された場合、約5を有意に超える相対阻害によって顕著に示される。より高い相対阻害しきい値を、特定の状況における適当な競合レベルであるところの基準/決定因子として設定することが望ましい場合もある例えば、CD38に結合する別のペプチドまたは分子例えば、CD38の天然の結合相手、例えばCD31抗原とも呼ばれるCD31、EndoCAM、GPIIA、PECAM1、血小板/内皮細胞接着分子または天然の抗CD38抗体の結合を阻止する所期の機能を有するように設計された新たな抗体を選択またはスクリーニングするために競合分析を使用する場合。したがって、例えば、抗体が十分に競合的であると見なす前に、少なくとも約10の相対阻害が検出される、少なくとも約15の相対阻害が検出される、または少なくとも約20の相対阻害が検出されるといった競合性の基準を設定することが可能である。競合する抗体に属するエピトープが抗原中に密接して位置する場合、競合は、約40よりも高いCD38結合の相対阻害例えば、少なくとも約45阻害、例えば少なくとも約50阻害、例えば少なくとも約55阻害、例えば少なくとも約60阻害、例えば少なくとも約65阻害、例えば少なくとも約70阻害、例えば少なくとも約75阻害、例えば少なくとも約80阻害、例えば少なくとも約85阻害、例えば少なくとも約90阻害、例えば少なくとも約95阻害またはより高いレベルの相対阻害によって顕著に示される場合もある。競合は、分子と二つの潜在的結合相手との間の交差反応性の逆数と見なすこともできる。特定の態様において、本発明の抗CD38抗体は、CD38中の一つまたは複数の残基または領域に特異的に結合するが、他のペプチド、ペプチド領域または分子とは交差反応しない。例えば、本発明は、CD38への相同性を有するタンパク質、例えばBST1骨髄間質細胞抗原1およびCD157とも呼ばれるMo5とは交差反応しない抗CD38抗体、または正常な組織、例えば多発性骨髄腫に関連しない組織に関してはCD38と交差反応しない抗CD38抗体を提供する。典型的に、交差反応性の欠如とは、適当なアッセイ条件下で、十分な量の分子を使用するELISAおよび/またはFACS分析によって評価した場合、分子間の約5未満の相対競合阻害をいう。一つの態様において、本発明は、CD38またはその部分への結合に関して、SEQIDNO:27のVL配列およびSEQIDNO:2のVH配列を有する抗体、例えば抗体028と競合する、抗CD38抗体を提供する。一つの態様において、本発明は、CD38またはその部分への結合に関して、SEQIDNO:32のVL配列およびSEQIDNO:7のVH配列を有する抗体、例えば抗体025と競合する、抗CD38抗体を提供する。一つの態様において、本発明は、CD38またはその部分への結合に関して、SEQIDNO:37のVL配列およびSEQIDNO:12のVH配列を有する抗体、例えば抗体026と競合する、抗CD38抗体を提供する。一つの態様において、本発明は、CD38またはその部分への結合に関して、SEQIDNO:42のVL配列およびSEQIDNO:17のVH配列を有する抗体、例えば抗体049と競合する、抗CD38抗体を提供する。一つの態様において、本発明は、CD38またはその部分への結合に関して、SEQIDNO:47のVL配列およびSEQIDNO:22のVH配列を有する抗体、例えば抗体056と競合する、抗CD38抗体を提供する。本明細書の他の部分で詳述するように、別段の記述がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、CD38への抗CD38抗体の結合とは、適当な状況、例えばCD38の構造が存在する立体配座状況または線形エピトープ状況における結合をいうものと解釈される。当然、そのような状況の限られたサブセットにおける結合が、本発明によって提供される任意の抗CD38抗体に関して重要な特徴である場合もある。競合的阻害によって抗CD38抗体特異性を測定するためのさらなる方法は、例えばHarlowetalAntibodiesALaboratoryManualColdSpringHarborLaboratoryPressColdSpringHarborNY、ColliganetaledsCurrentProtocolsinImmunologyGreenePublishingAssocandWileyInterScienceNYおよびMullerMethEnzymol92589601に見出され得る。ヒトCD38は、以下を含むこともできる多数の異なるエピトープを含む:1ヒトCD38内のペプチド単鎖内に含まれるペプチド抗原決定基、2特定の鎖上の一つまたは複数の非隣接アミノ酸および/または空間的に隣接するが離れているペプチド鎖上に存在するアミノ酸からなる、立体配座抗原決定基典型的に、鎖のそれぞれのアミノ酸配列は、ヒトCD38ポリペプチド配列に沿ってばらばらに位置している、3ヒトCD38に共有結合した分子構造から完全にまたは部分的になる翻訳後抗原決定基、例えば炭水化物基、あるいは41~3の組み合わせ。本発明に関連するエピトープは、免疫グロブリンに特異的に結合することができる任意のペプチドまたはペプチド誘導体決定基を含む。エピトープは、任意の適当な位置CD38の線形配列に対する、配向フォールディングされたCD38またはそのフラグメントに対する、アミノ酸組成および、ひいては、少なくとも部分的に電荷にある、任意の適当な数のアミノ酸を含むこともできる。したがって、例えば、エピトープは、CD38の一次配列に対して一つまたは複数の隣接または非隣接位置にある、約3~10のアミノ酸、一般的には3~8のアミノ酸で構成されてもよい例えば、エピトープは、CD38の中の一つ、二つ、三つ、四つまたは五つの非隣接位置に分布した二つ、三つ、四つ、五つ、六つ、七つまたは八つのアミノ酸残基から本質的になっていてもよい。または、例えば、エピトープは、CD38の中の約5~40の隣接するアミノ酸残基例えば、約7~30アミノの酸残基、約5~20のアミノ酸残基または約3~15アミノの酸残基の領域によって画定されると見なすこともできる単独で、または隣接するCD38ドメインの部分と合わさって。いくつかのエピトープにおいては、一つのアミノ酸残基またはわずかいくつかのアミノ酸残基がCDRまたはCDR認識にとってきわめて重要であるそして、それにより、抗CD38抗体:CD38抗原親和性および結合活性にとって非常に重要である場合がある。そのようなものとして、他の残基はエピトープに対してより少ない寄与しか成し得ないという認識をもって、そのようなきわめて重要な残基の一つまたは複数に基づいてエピトープを特徴づけることもできる。アミノ酸の領域によって画定されるエピトープの場合、領域中の一つまたは複数のアミノ酸が抗体結合に対して小さな寄与または無視しうる程度の寄与しかせず、それに特異的な少なくともいくつかの抗CD38抗体に対するエピトープの損失をもたらすことなく、残基が適当な異なる残基による置換を受けうる場合もある。ある態様において、本発明は、抗CD38抗体、例えば、SEQIDNO:27のVL配列およびSEQIDNO:2のVH配列を有する抗体例えば抗体028またはSEQIDNO:32のVL配列およびSEQIDNO:7のVH配列を有する抗体例えば抗体025またはSEQIDNO:37のVL配列およびSEQIDNO:12のVH配列を有する抗体例えば抗体026またはSEQIDNO:42のVL配列およびSEQIDNO:17のVH配列を有する抗体例えば抗体049またはSEQIDNO:47のVL配列およびSEQIDNO:22のVH配列を有する抗体例えば抗体056によって特異的に拘束されるCD38エピトープに特異的に結合する抗CD38抗体を提供する。SEQIDNO:27のVL配列およびSEQIDNO:2のVH配列を有する抗体のCDRまたはSEQIDNO:32のVL配列およびSEQIDNO:7のVH配列を有する抗体のCDRまたはSEQIDNO:37のVL配列およびSEQIDNO:12のVH配列を有する抗体のCDRまたはSEQIDNO:42のVL配列およびSEQIDNO:17のVH配列を有する抗体のCDRまたはSEQIDNO:47のVL配列およびSEQIDNO:22のVH配列を有する抗体のCDRとは異なる一つまたは複数のCDRを有する抗CD38抗体がさらに、それぞれSEQIDNO:27のVL配列およびSEQIDNO:2のVH配列を有する抗体のCDRまたはSEQIDNO:32のVL配列およびSEQIDNO:7のVH配列を有する抗体のCDRまたはSEQIDNO:37のVL配列およびSEQIDNO:12のVH配列を有する抗体のCDRまたはSEQIDNO:42のVL配列およびSEQIDNO:17のVH配列を有する抗体のCDRまたはSEQIDNO:47のVL配列およびSEQIDNO:22のVH配列を有する抗体のCDRを有する抗体と同じエピトープに特異的であるということが可能である。そのような場合において、問題の抗CD38抗体は、それぞれSEQIDNO:27のVL配列およびSEQIDNO:2のVH配列を有する抗体のCDRまたはSEQIDNO:32のVL配列およびSEQIDNO:7のVH配列を有する抗体のCDRまたはSEQIDNO:37のVL配列およびSEQIDNO:12のVH配列を有する抗体のCDRまたはSEQIDNO:42のVL配列およびSEQIDNO:17のVH配列を有する抗体のCDRまたはSEQIDNO:47のVL配列およびSEQIDNO:22のVH配列を有する抗体のCDRを有する抗体よりも、エピトープの特定の構造または領域を認識するか、または、それらに対して特異的/選択的であることもできる。SEQIDNO:27のVL配列およびSEQIDNO:2のVH配列を有する抗体例えば抗体028またはSEQIDNO:32のVL配列およびSEQIDNO:7のVH配列を有する抗体例えば抗体025またはSEQIDNO:37のVL配列およびSEQIDNO:12のVH配列を有する抗体例えば抗体026またはSEQIDNO:42のVL配列およびSEQIDNO:17のVH配列を有する抗体例えば抗体049またはSEQIDNO:47のVL配列およびSEQIDNO:22のVH配列を有する抗体例えば抗体056によって拘束されるCD38エピトープは、標準的なマッピングおよび特徴づけ技術によって同定することもでき、そのさらなる精密化分子構造を、数多くの例が当業者に利用可能である任意の適当な技術によって識別することもできる。これらの技術はまた、一般的に抗CD38抗体に対するエピトープを同定および/または特徴づけするために使用することもできる。そのようなマッピング/特徴づけ法の一例として、CD38タンパク質中の露出したアミン/カルボキシルの化学修飾を使用するエピトープフットプリンティングにより、抗CD38抗体に対するエピトープを決定することもできる。そのようなフットプリンティング技術の一つの具体例が、HXMS質量分析法によって検出される水素-重水素交換の使用であり、この方法において受容体およびリガンドのタンパク質アミドプロトンの水素/重水素交換、結合、および逆交換が生じ、ここでタンパク質結合に関与する主鎖アミド基は、逆交換から保護され、したがって重水素化されたままとどまる。この点において、ペプシンタンパク質分解、高速マイクロボア高速液体クロマトグラフィー分離、および/またはエレクトロスプレーイオン化質量分析法によって関連領域を識別することもできる。例えばEhringHAnalyticalBiochemistry267252259および/またはEngenJRandSmithDLAnalChem73256A265Aを参照されたい。適当なエピトープ同定技術の別の例が、典型的に遊離抗原および抗原結合ペプチド、例えば抗体と複合体化した抗原の二次元NMRスペクトル中のシグナルの位置を比較する、核磁気共鳴NMRエピトープマッピングである。抗原は典型的に、NMRスペクトル中に、抗原に対応するシグナルのみが見られ、抗原結合ペプチドからのシグナルは見られないよう、選択的に15Nで同位体的に標識される。典型的に、抗原結合ペプチドとの相互作用に関与するアミノ酸から生じる抗原シグナルが、遊離抗原のスペクトルに比べて複合体のスペクトルにおける位置を移動させ、結合に関与するアミノ酸がそのように同定すされ得る。例えばErnstScheringResFoundWorkshop14967、HuangetalJournalofMolecularBiology2816167およびSaitoandPattersonMethods951624を参照されたい。エピトープマッピング/特徴づけはまた、質量分析法を使用して実施することもできる。例えばDownwardJMassSpectrom35493503およびKiselarandDownardAnalChem711792801を参照されたい。プロテアーゼ消化技術もまた、エピトープマッピングおよび同定に関連して役立つ場合がある。例えば、トリプシンをCD38に対して約1:50の比で37°CおよびpH7~8で終夜ON使用するプロテアーゼ消化ののち、ペプチド同定のための質量分析法MS分析によって抗原決定基関連の領域/配列を決定することもできる。その後、トリプシン消化に供されたサンプルと、CD38BPとともにインキュベートされた後に例えばトリプシンによる消化それによって結合剤のためのフットプリントを明らかにするに供されたサンプルとの比較により、CD38BPによってトリプシン切断から保護されたペプチドを同定することもできる。追加的または代替的に、キモトリプシン、ペプシンなどのような他の酵素を同様なエピトープ特徴づけ法において使用することもできる。これらの計測において、SEQIDNO:27のVL配列およびSEQIDNO:2のVH配列を有する抗体例えば抗体028またはSEQIDNO:32のVL配列およびSEQIDNO:7のVH配列を有する抗体例えば抗体025またはSEQIDNO:37のVL配列およびSEQIDNO:12のVH配列を有する抗体例えば抗体026またはSEQIDNO:42のVL配列およびSEQIDNO:17のVH配列を有する抗体例えば抗体049またはSEQIDNO:47のVL配列およびSEQIDNO:22のVH配列を有する抗体例えば抗体056と有意に同じ結果を出す抗CD38抗体が、それぞれ、SEQIDNO:27のVL配列およびSEQIDNO:2のVH配列を有する抗体例えば抗体028またはSEQIDNO:32のVL配列およびSEQIDNO:7のVH配列を有する抗体例えば抗体025またはSEQIDNO:37のVL配列およびSEQIDNO:12のVH配列を有する抗体例えば抗体026またはSEQIDNO:42のVL配列およびSEQIDNO:17のVH配列を有する抗体例えば抗体049またはSEQIDNO:47のVL配列およびSEQIDNO:22のVH配列を有する抗体例えば抗体056と同じエピトープに結合する抗体であると見なされる。同様な技術の詳細な説明に関しては、例えばMancaAnnIstSuperSanita27159を参照されたい。一方がビオチン化される二つの抗体によるCD38への競合的結合によるエピトープマッピングが、関連する抗原決定基領域を識別するための別の方法である。PEPSCANベースの酵素結合イムノアッセイによるCD38の線形およびループ状ペプチドへの抗体の結合が、関連する抗原決定基領域を識別するための別の方法である。例えばSlootstraJWetalMolDivers18796を参照されたい。部位特異的突然変異誘発が、関連する抗原決定基領域を識別するための別の方法である。例えばPolyakandDeansBlood9939563962を参照されたい。また、様々なファージディスプレイ技術を使用してエピトープを同定することもできる。例えばWangandYuCurrDrugTargets5115、BurtonImmnotechnology18794、CorteseetalImmunotechnology18794およびIrvingetalCurrOpinChemBiol531424を参照されたい。また、改良されたファージディスプレイ関連技術によってコンセンサスエピトープを同定することもできる詳細な説明に関しては、httpwwwcsmontanaedumumeypapersjcb03pdfを参照されたい。エピトープのマッピングに潜在的に役立つ他の方法は、結晶学的技術、X線回折技術例えば、1970~1980年代にPoljakらによって開発されたX線回折/配列研究技術およびマルチピンペプチド合成技術の応用を含む。また、配列解析ならびに三次元構造解析およびドッキングのようなコンピュータベースの方法を使用して抗原決定基を識別することもできる。例えば、エピトープはまた、個々のモノクローナル抗体のFabフラグメントの構造のドッキングとともにCD38の構造を使用する分子モデリングによって決定することもできる。これらのおよび他のマッピング法は、EpitopeMappingAPracticalApproach2001OxfordUniversityPressに詳述されている。一つの態様において、本発明は、SEQIDNO:27のVL配列およびSEQIDNO:2のVH配列を有する抗体例えば抗体028またはSEQIDNO:32のVL配列およびSEQIDNO:7のVH配列を有する抗体例えば抗体025またはSEQIDNO:37のVL配列およびSEQIDNO:12のVH配列を有する抗体例えば抗体026またはSEQIDNO:42のVL配列およびSEQIDNO:17のVH配列を有する抗体例えば抗体049またはSEQIDNO:47のVL配列およびSEQIDNO:22のVH配列を有する抗体例えば抗体056から選択される一つまたは複数のmAbの実質的に同じ特異的CD38結合特性を有する抗CD38抗体を提供する。マッピング実験により、ヒトCD38に対して産生されたいくつかのモノクローナル抗体がCD38のC末端領域220~296のエピトープに結合することが示されたHoshinoetalおよびFerreroetal。この領域内で、ヒトCD38配列とカニクイザルCD38配列の間に三つのアミノ酸差異が見いだされた:ヒトのT237、Q272、およびS274は、カニクイザルのA238、R273、およびF275に対応する。限られた数のアミノ酸差異が、ヒトCD38配列とサルCD38配列との間に、例えばタンパク質へのカルボキシ末端部に存在する。例えば、以下の三つのアミノ酸差異がヒトCD38配列とカニクイザルCD38配列との間に存在する:ヒトCD38のT237、Q272、およびS274は、カニクイザルCD38のA238、R273、およびF275に対応するSEQIDNO:21とSEQIDNO:22とを比較すること。本発明の抗体は、202位のアスパラギン酸がグリシンで置換されているヒトCD38突然変異体には、ヒトCD38に結合するのと同じ程度には結合しない。本発明は、ヒトCD38に結合し、274位のセリン残基がフェニルアラニン残基で置換されている突然変異ヒトCD38に結合する抗体を提供する。本発明の抗体はまた、272位のグルタミンがアルギニンで置換されているヒトCD38突然変異体にも結合する。本発明の抗体はまた、237位のトレオニンがアラニンで置換されているヒトCD38突然変異体にも結合する。用語同じ程度には結合しないとは、突然変異ヒトCD38への抗体の結合が野生型ヒトCD38への抗体の結合よりも有意に低いという意味に解釈されるべきである。用語同じ程度に結合するとは、突然変異ヒトCD38への抗体の結合が野生型ヒトCD38への抗体の結合と実質的に同じ程度であるという意味に解釈されるべきである。CD38分子野生型および突然変異体へのペプチドの結合は、いくつかの方法で決定することもでき、突然変異への結合が野生型への結合よりも有意に低いかどうかを決定することは当業者の一般的知識の範囲内である。あるペプチドの別のペプチドへの結合を決定するための数多くの様々な技術、例えばELISA、ラジオイムノアッセイ、BIAcore、またはフローサイトメトリーが当業者に利用可能である。結合を決定する一つの方法は、突然変異タンパク質および野生型タンパク質への抗体の結合のEC50を決定したのち、得られた値を比較することによる方法である。結合を決定する別の方法は、飽和濃度における結合の大きさ例えば、結合シグナルのプラトーを試験することによる方法、または反応速度定数KonおよびKoffを例えばBIAcoreによって決定することによる方法である。一つ態様において、CD38タンパク質突然変異または野生型への問題の抗体の結合は、実施例4に記載するようなELISAの使用によるものである。さらなる態様において、本発明の抗体は、SEQIDNO:5、10、15、20および25からなる群より選択されるアミノ酸配列、または好ましくは保存的アミノ酸置換を有するのみである、該配列のいずれかの変異体を含むヒト重鎖可変領域VHCDR3配列を含む。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:5、10、15、20および25のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になる。さらなる態様において、該変異体は、該配列に比較して、多くて一つ、二つまたは三つのアミノ酸修飾、例えばアミノ酸置換、好ましくは保存的置換を有する。好ましい態様において、該抗体は、SEQIDNO:5、10、15、20および25からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むヒト重鎖可変領域CDR3配列を含む。なおさらなる態様において、本発明の抗体は、以下を含む:SEQIDNO:3、4および5のCDR1、2および3配列を含むVH領域、またはSEQIDNO:8、9および10のCDR1、2および3配列を含むVH領域、またはSEQIDNO:13、14および15のCDR1、2および3配列を含むVH領域、またはSEQIDNO:18、19および20のCDR1、2および3配列を含むVH領域、またはSEQIDNO:23、24および25のCDR1、2および3配列を含むVH領域、または好ましくは保存的アミノ酸置換を有するのみである、前記のいずれかのVH領域の変異体。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:3、8、13、18または23のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVHCDR1を含む。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:4、9、14、19または24のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVHCDR2を含む。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:5、10、15、20または25のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVHCDR3を含む。別の態様において、該抗体は、aSEQIDNO:30に記載される配列を有するVLCDR3領域およびSEQIDNO:5からなる群より選択される配列を有するVHCDR3領域、bSEQIDNO:35に記載される配列を有するVLCDR3領域およびSEQIDNO:10に記載される配列を有するVHCDR3領域、cSEQIDNO:40に記載される配列を有するVLCDR3領域およびSEQIDNO:15に記載される配列を有するVHCDR3領域、dSEQIDNO:45に記載される配列を有するVLCDR3領域およびSEQIDNO:20に記載される配列を有するVHCDR3領域、eSEQIDNO:50に記載される配列を有するVLCDR3領域およびSEQIDNO:25に記載される配列を有するVHCDR3領域、f好ましくは該配列中に保存的置換を有するのみである、前記のいずれかの変異体を含む。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:5、10、15、20または25のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVHCDR3を含む。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:30、35、40、45または50のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVLCDR3を含む。さらなる態様において、本発明の抗体は、以下を含む:SEQIDNO:3、4および5のCDR1、2および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:30のCDR3配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:8、9および10のCDR1、2および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:35のCDR3配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:13、14および15のCDR1、2および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:40のCDR3配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:18、19および20のCDR1、2および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:45のCDR3配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:23、24および25のCDR1、2および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:50のCDR3配列を含むVL領域、または好ましくは該配列中に保存的アミノ酸置換を有するのみである、前記のいずれかの抗体の変異体。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:3、8、13、18または23のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVHCDR1を含む。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:4、9、14、19または24のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVHCDR2を含む。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:5、10、15、20または25のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVHCDR3を含む。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:28、33、38、43または48のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVLCDR1を含む。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:29、34、39、44または49のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVLCDR2を含む。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:30、35、40、45または50のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVLCDR3を含む。さらなる態様において、本発明の抗体は、以下を含む:SEQIDNO:3、4および5のCDR1、2および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:28、29および30のCDR1、2および3配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:8、9および10のCDR1、2および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:33、34および35のCDR1、2および3配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:13、14および15のCDR1、2および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:38、39および40のCDR1、2および3配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:18、19および20のCDR1、2および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:43、44および45のCDR1、2および3配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:23、24および25のCDR1、2および3配列を含むVH領域ならびにSEQIDNO:48、49および50のCDR1、2および3配列を含むVL領域、または好ましくは該配列中に保存的アミノ酸修飾を有するのみである、前記のいずれかの抗体の変異体。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:3、8、13、18または23のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVHCDR1を含む。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:4、9、14、19または24のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVHCDR2を含む。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:5、10、15、20または25のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVHCDR3を含む。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:28、33、38、43または48のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVLCDR1を含む。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:29、34、39、44または49のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVLCDR2を含む。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:30、35、40、45または50のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVLCDR3を含む。なおさらなる態様において、本発明の抗体は、以下を含む:SEQIDNO:2の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:27の配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:7の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:32の配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:12の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:37の配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:17の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:42の配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:22の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:47の配列を含むVL領域、または好ましくは保存的修飾を有するのみである、前記のいずれかの変異体。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:2、7、12、17または22のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVH領域を含む。一つの態様において、該変異体は、SEQIDNO:27、32、37、42または47のいずれか一つの配列と少なくとも約50、例えば少なくとも60、例えば少なくとも約70、例えば少なくとも約75、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約85、例えば少なくとも約90、例えば少なくとも約95のアミノ酸配列同一性を有する配列から本質的になるVL領域を含む。さらなる態様において、本発明の抗体は、SEQIDNO:2、7、12、17または22からなる群より選択されるVH領域配列と少なくとも80の同一性、例えば90または95または97または98または99の同一性を有するVHを含む。さらなる態様において、本発明の抗体は、SEQIDNO:27、32、37、42または47からなる群より選択されるVL領域配列と少なくとも80の同一性、例えば90または95または97または98または99の同一性を有するVLを含む。なおさらなる態様において、本発明の抗体は、SEQIDNO:2、7、12、17または22からなる群より選択されるVH領域を含む。なおさらなる態様において、本発明の抗体は、SEQIDNO:27、32、37、42または47からなる群より選択されるVL領域を含む。なおさらなる態様において、本発明の抗体は、以下を含む:SEQIDNO:2の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:27の配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:7の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:32の配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:12の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:37の配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:17の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:42の配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:22の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:47の配列を含むVL領域。本発明はまた、一つの局面において、SEQIDNO:2の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:27の配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:7の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:32の配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:12の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:37の配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:17の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:42の配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:22の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:47の配列を含むVL領域を有する抗体と競合する能力に関して特徴づけられる抗CD38抗体を提供する。本発明はまた、SEQIDNO:2の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:27の配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:7の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:32の配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:12の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:37の配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:17の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:42の配列を含むVL領域、またはSEQIDNO:22の配列を含むVH領域およびSEQIDNO:47の配列を含むVL領域を有する抗体と同じエピトープに結合する抗CD38抗体に関する。本発明の抗体は任意のアイソタイプであってもよい。アイソタイプの選択は典型的に、ADCC誘発のような所望のエフェクタ機能によって指示される。例示的なアイソタイプはIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4である。ヒト軽鎖定常領域κまたはλのいずれを使用してもよい。必要に応じて、本発明の抗CD38抗体のクラスを公知の方法によってスイッチしてもよい。例えば、もともとはIgMであった本発明の抗体を本発明のIgG抗体にクラススイッチしてもよい。さらに、クラススイッチ技術を使用して、一つのIgGサブクラスを別のIgGサブクラスに、例えばIgG1をIgG2に転換することもできる。したがって、様々な治療用途のために、本発明の抗体のエフェクタ機能を、アイソタイプスイッチにより、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE、またはIgM抗体に変更することもできる。一つの態様において、本発明の抗体はIgG1抗体、例えばIgG1κである。一つの態様において、本発明の抗体は完全長抗体である。別の態様において、本発明の抗体は抗体フラグメントまたは単鎖抗体である。抗体フラグメントは、例えば、従来の技術を使用するフラグメント化によって得ることもでき、そのフラグメントを、完全な抗体に関して本明細書に記載する同じやり方で、用途に関してスクリーニングすることもできる。例えば、抗体をペプシンで処理することによってFab2フラグメントを生成することもできる。得られたFab2フラグメントを処理してジスルフィド架橋を還元して、Fabフラグメントを産生することもできる。IgG抗体をパパインで処理することによってFabフラグメントを得ることもでき、IgG抗体のペプシン消化によってFabフラグメントを得ることもできる。また、下に記載するFabをチオエーテル結合またはジスルフィド結合によって結合させることによってFabフラグメントを産生することもできる。Fabフラグメントは、Fab2のヒンジ領域のジスルフィド結合を切断することによって得られる抗体フラグメントである。Fabフラグメントは、Fab2フラグメントをジチオトレイトールのような還元剤で処理することによって得ることもできる。また、抗体フラグメントは、組換え細胞中のそのようなフラグメントをコードする核酸の発現によって生成することもできる例えばEvansetalJImmunolMeth18412338を参照されたい。例えば、Fab2フラグメントの部分をコードするキメラ遺伝子は、H鎖のCH1ドメインおよびヒンジ領域をコードするDNA配列に続いて、そのようなトランケートされた抗体フラグメント分子を生じさせる翻訳終止コドンを含むこともできる。一つの態様において、抗CD38抗体は、一価抗体、好ましくはWO2007059782Genmab参照により本明細書に組み入れられるに記載されている一価抗体である。したがって、一つの態様において、抗体は一価抗体であり、該抗CD38抗体は、i該一価抗体の軽鎖をコードする核酸コンストラクトを提供する段階であって、該コンストラクトが、選択された抗原特異的抗CD38抗体のVL領域をコードするヌクレオチド配列およびIgの定常CL領域をコードするヌクレオチド配列を含み、選択された抗原特異的抗体のVL領域をコードする該ヌクレオチド配列およびIgのCL領域をコードする該ヌクレオチド配列が機能的に連結され、IgG1サブタイプの場合、CL領域をコードするヌクレオチド配列が、そのCL領域が、ポリクローナルヒトIgGの存在下または動物もしくはヒトに投与されたとき、CL領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペプチドとジスルフィド結合または共有結合を形成することができるいかなるアミノ酸も含まないように修飾されている、段階、ii該一価抗体の重鎖をコードする核酸コンストラクトを提供する段階であって、該コンストラクトが、選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードするヌクレオチド配列およびヒトIgの定常CH領域をコードするヌクレオチド配列を含み、CH領域をコードするヌクレオチド配列が、ヒンジ領域に対応する領域と、Igサブタイプによって求められる場合、CH領域の他の領域、例えばCH3領域とが、ポリクローナルヒトIgGの存在下または動物もしくはヒトに投与されたとき、ヒトIgのCH領域の同一のアミノ酸配列を含む他のペプチドとジスルフィド結合または共有結合的もしくは安定な非共有結合的重鎖間結合の形成に関与するいかなるアミノ酸残基も含まないように修飾されており、選択された抗原特異的抗体のVH領域をコードする該ヌクレオチド配列および該IgのCH領域をコードする該ヌクレオチド配列が機能的に連結されている、段階、iii該一価抗体を産生するための細胞発現系を提供する段階、iviiiの細胞発現系の細胞中にiおよびiiの核酸コンストラクトを同時発現させることによって該一価抗体を産生する段階を含む方法によって構築される。同様に、一つの態様において、抗CD38抗体は、i本明細書に記載する本発明の抗体の可変領域または該領域の抗原結合部分、およびii免疫グロブリンのCH領域またはCH2およびCH3領域を含むそのフラグメントであって、ヒンジ領域に対応する領域と、免疫グロブリンがIgG4サブタイプではないならば、CH領域の他の領域、例えばCH3領域とが、ポリクローナルヒトIgGの存在下、同一のCH領域とのジスルフィド結合または同一のCH領域との他の共有結合的もしくは安定な非共有結合的重鎖間結合を形成することができるいかなるアミノ酸残基も含まないように修飾されている、CH領域またはそのフラグメントを含む一価抗体である。さらなる態様において、一価抗CD38抗体の重鎖は、ヒンジ全体が欠失するように修飾されている。さらなる態様において、該一価抗体はIgG4サブタイプであるが、CH3領域は、以下のアミノ酸置換の一つまたは複数が加えられるように修飾されている:366位のThrTがAlaAによって置換されている、368位のLeuLがAlaAによって置換されている、368位のLeuLがValVによって置換されている、405位のPheFがAlaAによって置換されている、405位のPheFがLeuLによって置換されている、407位のTyrYがAlaAによって置換されている、409位のArgRがAlaAによって置換されている。別のさらなる態様において、該一価抗体の配列は、N結合グリコシル化のための任意の受容部位を含まないように修飾されている。また、本発明の抗CD38抗体は単鎖抗体を含む。単鎖抗体とは、重鎖および軽鎖のFv領域が接続されているペプチドである。一つの態様において、本発明は、本発明の抗CD38抗体のFv中の重鎖および軽鎖がフレキシブルなペプチドリンカー一般に約10、12、15またはより多くのアミノ酸残基のによって一つのペプチド鎖に連結されている単鎖FvscFvを提供する。そのような抗体を産生する方法は、例えばUS4946778、PluckthuninThePharmacologyofMonoclonalAntibodiesvol113RosenburgandMooreedsSpringerVerlagNewYorkpp269315、BirdetalScience242423426、HustonetalPNASUSA8558795883およびMcCaffertyetalNature348552554に記載されている。単鎖抗体は、一つのVHおよびVLだけが使用されるならば一価であってもよく、二つのVHおよびVLが使用されるならば二価であってもよく、三つ以上のVHおよびVLが使用されるならば多価であってもよい。一つの態様において、本発明の抗CD38抗体はエフェクタ機能欠損抗体である。そのような抗体は、CD38の阻害効果の遮断による免疫系の刺激および減衰に使用される場合に特に有用である。そのような用途の場合、望ましくない細胞傷害性を招く場合があるため、抗体が、ADCCのようなエフェクタ機能を有しないことが有利である場合もある。一つの態様において、エフェクタ機能欠損抗CD38抗体は、安定化IgG4抗体である。適当な安定化IgG4抗体の例は、KabatらのEUインデックスに示される、ヒトIgG4の重鎖定常領域中の409位のアルギニンがリジン、トレオニン、メチオニン、またはロイシン、好ましくはリジンで置換されている抗体であるWO2006033386Kirinに記載。好ましくは該抗体は、前記409位に対応する位置にLysまたはAla残基を含む、または抗体のCH3領域がヒトIgG1、ヒトIgG2、またはヒトIgG3のCH3領域によって置換されている。さらなる態様において、安定化IgG4抗CD38抗体は、重鎖および軽鎖を含むIgG4抗体であり、該重鎖は、409位に対応する位置にLys、Ala、Thr、Met、およびLeuからなる群より選択される残基および/または405位に対応する位置にAla、Val、Gly、IleおよびLeuからなる群より選択される残基を有するヒトIgG4定常領域を含み、該抗体は、場合によっては、一つまたは複数のさらなる置換、欠失、および/または挿入を含むが、ヒンジ領域中にCysProProCys配列を含まない。好ましくは、該抗体は、409位に対応する位置にLysまたはAla残基を含む、または抗体のCH3領域がヒトIgG1、ヒトIgG2、またはヒトIgG3のCH3領域によって置換されている。なおさらなる態様において、安定化IgG4抗CD38抗体は、重鎖および軽鎖を含むIgG4抗体であり、該重鎖は、409位に対応する位置にLys、Ala、Thr、Met、およびLeuからなる群より選択される残基および/または405位に対応する位置にAla、Val、Gly、Ile、およびLeuからなる群より選択される残基を有するヒトIgG4定常領域を含み、該抗体は、場合によっては、一つまたは複数のさらなる置換、欠失、および/または挿入を含み、ヒンジ領域中にCysProProCys配列を含む。好ましくは、該抗体は、409位に対応する位置にLysまたはAla残基を含む、または抗体のCH3領域がヒトIgG1、ヒトIgG2またはヒトIgG3のCH3領域によって置換されている。さらなる態様において、エフェクタ機能欠損抗CD38抗体は、ADCCのようなエフェクタ機能を媒介する能力が低下するかまたは失われるように突然変異した非IgG4タイプ、例えばIgG1、IgG2、またはIgG3の抗体である。そのような突然変異の例は、DallAcquaWFetalJImmunol17711291138およびHezarehMJVirol751216112168に記載されている。コンジュゲートさらなる態様において、本発明の抗体は、別の部分、例えば細胞傷害性部分、放射性同位体、または薬物にコンジュゲートされている。そのような抗体は、抗CD38抗体またはそのフラグメント例えば、抗CD38抗体H鎖、L鎖、またはその抗CD38特異的/選択的フラグメントのN末端側またはC末端側に、他の部分を化学的にコンジュゲートすることによって産生することもできる例えばAntibodyEngineeringHandbookeditedbyOsamuKanemitsupublishedbyChijinShokanを参照されたい。そのようなコンジュゲートされた抗体誘導体はまた、適宜、内部残基または糖におけるコンジュゲートによって生成することもできる。本明細書に記載する抗CD38抗体はまた、任意の適した数の修飾アミノ酸を含めることによって修飾してもよい。これに関して適しているとは典型的に、誘導体化されていない親抗CD38抗体と関連するCD38選択性および/または特異性を少なくとも実質的に保持する能力によって決まる。一つまたは複数の修飾アミノ酸の包含は、例えば、ポリペプチド血清半減期を増す、ポリペプチド抗原性を低下させる、またはポリペプチド貯蔵安定性を高めるのに有利である場合がある。アミノ酸は、組換え産生中、例えば、翻訳と同時もしくは翻訳後に修飾される例えば、哺乳動物細胞内での発現過程におけるNXSTモチーフにおけるN結合グリコシル化か、または合成手段によって修飾される。修飾アミノ酸の非限定的な例は、グリコシル化アミノ酸、硫酸化アミノ酸、プレニル化例えばファルネシル化、ゲラニルゲラニル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、アシル化アミノ酸、PEG化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、カルボキシル化アミノ酸、リン酸化アミノ酸などを含む。アミノ酸修飾の当業者の手引きとして、適切な参考文献が豊富にある。例示的なプロトコルが、WalkerProteinProtocolsOnCdRomHumanaPressTowataNJに見られる。抗CD38抗体はまた、例えばそれらの循環半減期を増すために、ポリマーへの共有結合的コンジュゲートによって化学的に修飾してもよい。例示的なポリマーおよびそれらをペプチドに結合させる方法が、例えばUS4766106、US4179337、US4495285およびUS4609546に示されている。一つの態様において、本発明は、放射性核種、酵素、酵素基質、補因子、蛍光マーカー、化学発光マーカー、ペプチドタグ、または磁性粒子から選択される第二の分子にコンジュゲートされている抗CD38抗体を提供する。一つの態様において、抗CD38抗体は、一つまたは複数の抗体フラグメント、核酸オリゴヌクレオチド、ヌクレアーゼ、ホルモン、免疫調節剤、キレート剤、ホウ素化合物、光活性剤、色素などにコンジュゲートしてもよい。これらおよび他の適当な薬剤は、本発明の抗CD38抗体と直接結合してもよく、または間接的に結合してもよい。第二の薬剤の間接的結合の一例が、スペーサ部分による結合である。一つの態様においては、一つまたは複数の放射能標識されたアミノ酸を含む抗CD38抗体が提供される。放射能標識された抗CD38抗体は、診断目的に使用してもよく、または治療目的に使用してもよい放射能標識された分子へのコンジュゲートが別の考えられる特徴である。ポリペプチドのための標識の非限定的な例は、3H、14C、15N、35S、90Y、99Tcおよび125I、131Iおよび186Reを含むが、これらに限定されない。放射能標識されたアミノ酸および関連のペプチド誘導体を調製する方法は当技術分野において公知である例えばJunghansetalinCancerChemotherapyandBiotherapy655686ならびにUS4681581、US4735210、US5101827、US5102990USRE35500、US5648471およびUS5697902を参照されたい。一つの態様において、本発明の抗CD38抗体は、放射性同位体または放射性同位体含有キレートにコンジュゲートされる。例えば抗CD38抗体を、抗CD38抗体が放射性同位体と錯体化することを可能にするキレート剤リンカー、例えばDOTA、DTPA、またはチウキセタンにコンジュゲートしてもよい。抗CD38抗体は、追加的または代替的に、一つまたは複数の放射能標識されたアミノ酸または他の放射能標識された分子を含むか、またはそれらにコンジュゲートされてもよい。放射能標識された抗CD38抗体は、診断目的に使用してもよく、または治療目的に使用してもよい。放射性同位体の非限定的な例は、3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、125I、111In、131I、186Re、213Bs、225Acおよび227Thを含む。一つの態様において、本発明の抗CD38抗体は、アウリスタチンまたはアウリスタチンペプチド類似物および誘導体にコンジュゲートされているUS5635483、US5780588。アウリスタチンは、微小管の動き、GTP加水分解、ならびに核分裂および細胞分裂を妨げWoykeetalAntimicrobAgentsandChemother4535803584、抗がん性を有しUS5663149、抗真菌性を有するPettitetalAntimicrobAgentsandChemother4229612965ことが示されている。アウリスタチン薬物部分は、リンカーにより、ペプチド薬物部分のNアミノ末端またはC末端を介して抗体に結合させることもできる。例示的なアウリスタチン態様は、2004年3月28日に提示されたSenteretalProceedingsoftheAmericanAssociationforCancerResearchVolume45abstractnumber623に開示され、US20050238648に記載されているN末端結合モノメチルアウリスタチン薬物部分DEおよびDFを含む。例示的なアウリスタチン態様はMMAEモノメチルアウリスタチンEであり、式中、波線は、抗体薬物コンジュゲートのリンカーLへの共有結合を示す。別の例示的なアウリスタチン態様はMMAFモノメチルアウリスタチンFであり、式中、波線は、抗体薬物コンジュゲートのリンカーLへの共有結合を示すUS20050238649。本発明の抗CD38抗体薬物コンジュゲートは、細胞増殖抑制薬単位と抗体単位との間にリンカー単位を含む。いくつかの態様において、リンカーは、細胞内条件下で、リンカーの切断が薬物単位を抗体から細胞内環境中に放出するように切断可能である。さらに別の態様において、リンカー単位は切断不可能であり、薬物は例えば抗体分解によって放出される。いくつかの態様において、リンカーは、細胞内環境中例えば、リソソームまたはエンドソームまたはカベオラ内に存在する切断剤によって切断可能である。リンカーは、例えば、リソソームまたはエンドソームプロテアーゼをはじめとする細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素によって切断されるペプチジルリンカーであることができる。いくつかの態様において、ペプチジルリンカーは、少なくとも二つのアミノ酸または少なくとも三つのアミノ酸の長さである。切断剤は、カテプシンBおよびDならびにプラスミンを含むことができ、これらはすべて、ジペプチド薬物誘導体を加水分解して、標的細胞内で活性薬物の放出を生じさせることが知られている例えばDubowchikandWalker1999PharmTherapeutics8367123を参照されたい。特定の態様において、細胞内プロテアーゼによって切断可能なペプチジルリンカーはValCitバリン-シトルリンリンカーまたはPheLysフェニルアラニン-リジンリンカーである例えば、ValCitリンカーによるドキソルビシンの合成を記載するUS6214345を参照されたい。治療剤の細胞内タンパク分解放出を使用する一つの利点は、コンジュゲートされるとその薬剤が一般に弱毒化され、コンジュゲートの血清安定性が一般に高いということである。さらに別の態様において、リンカー単位は切断不可能であり、薬物は抗体分解によって放出されるUS20050238649を参照されたい。一般に、そのようなリンカーは細胞外環境に対して実質的に感受性ではない。本明細書においてリンカーに関して使用される細胞外環境に対して実質的に感受性ではないとは、抗体薬物コンジュゲート化合物が細胞外環境例えば血漿中に存在するとき、抗体薬物コンジュゲート化合物のサンプル中のリンカーの20以下、一般には約15以下、より一般的には約10以下、さらに一般的には約5以下、約3以下または約1以下しか切断されないことを意味する。リンカーが細胞外環境に対して実質的に感受性ではないかどうかは、例えば、抗体薬物コンジュゲート化合物を血漿とともに所定の期間例えば2、4、8、16または24時間インキュベートしたのち、血漿中に存在する遊離薬物の量を定量化することによって決定することができる。MMAEまたはMMAFおよび様々なリンカー成分を含むさらなる例示的態様は以下の構造を有する式中、Abは抗体を指し、薬物負荷または1分子あたり細胞増殖抑制薬物の平均数を表すpは1~約8である。切断可能なリンカーがアウリスタチンと合わされる例はvcMMAFおよびvcMMAEを含むvcはValCitバリン-シトルリン系リンカーの略号である。他の例は、切断不可能なリンカーと合わされたアウリスタチン、例えばmcMMAFを含むmcはマレイミドカプロイルの略号である。細胞増殖抑制薬物負荷はpによって表され、分子中の1抗体あたり細胞増殖抑制薬物部分の平均数である薬物/抗体比DARとも呼ばれる。細胞増殖抑制薬物負荷は、1抗体あたり薬物部分1~20の範囲であることもでき、リジンまたはシステインにおけるように、アミノまたはスルフヒドリル基をはじめとする有用な官能基を有するアミノ酸上で生じることもできる。コンジュゲートの方法に依存して、pは、例えば本発明におけるように結合がシステインチオールである場合、抗体上の結合部位の数によって制限される場合がある。一般に、抗体中の大部分のシステインチオール残基はジスルフィド架橋として存在するため、抗体は、薬物部分に結合することもできる多くの遊離反応性システインチオール基を含まない。したがって、特定の態様において、抗体は、部分的または完全に還元性の条件下で、ジチオトレイトールDTTまたはトリカルボニルエチルホスフィンTCEPのような還元剤で還元されて、反応性システインチオール基を生成することもできる。特定の態様において、抗体の部分的還元後、最大八つの遊離システインチオール基が利用可能になるため鎖間ジスルフィド結合に関与する八つのシステインがある、本発明のADCの薬物負荷は1~約8の範囲である。一つの態様において、薬物リンカー部分はvcMMAEである。vcMMAE薬物リンカー部分およびコンジュゲート法はWO2004010957、US7659241、US7829531、US7851437およびUS11833028SeattleGeneticsInc参照により本明細書に組み入れられるに開示され、vcMMAE薬物リンカー部分は、本明細書に開示される方法と同様な方法を使用して、システインにおいて抗CD38抗体に結合される。一つの態様において、薬物リンカー部分はmcMMAFである。mcMMAF薬物リンカー部分およびコンジュゲート法はUS7498298、US11833954およびWO2005081711SeattleGeneticsInc参照により本明細書に組み入れられるに開示され、mcMMAF薬物リンカー部分は、本明細書に開示される方法と同様な方法を使用して、システインにおいて抗CD38抗体に結合される。抗CD38抗体薬物コンジュゲートを精製したならば、周知の薬学的担体または賦形剤を使用して、それらを薬学的組成物に製剤化することもできる。一つの態様において、抗CD38抗体は機能性核酸分子にコンジュゲートされている。機能性核酸は、アンチセンス分子、干渉性核酸分子例えばsiRNA分子、アプタマー、リボザイム、三重鎖形成分子および外部ガイド配列を含む。外部ガイド配列EGSは、標的核酸分子に結合して、その標的分子を切断するRNasePによって認識される複合体を形成する分子である。機能性核酸分子は、標的分子によって所有される特定の活性の作動因子、阻害因子、調節因子、および刺激因子として作用する場合もあり、または他の分子から独立して新たな活性を所有する場合もある。アンチセンス分子の設計および使用を支援する方法および技術の代表例は、以下の非限定的な米国特許のリストに見ることもできる。US5135917、US5294533、US5627158、US5641754、US5691317、US5780607、US5786138、US5849903、US5856103、US5919772、US5955590、US5990088、US5994320、US5998602、US6005095、US6007995、US6013522、US6017898、US6018042、US6025198、US6033910、US6040296、US6046004、US6046319およびUS6057437。HunteretalNature144945、DavidetalBiochemistry131014、PainetalJImmunolMeth40219およびNygrenJHistchemandCytochem30407によって記載されている方法を含む、コンジュゲートされる分子、例えば上記分子に抗CD38抗体をコンジュゲートするための当技術分野において公知の方法を用いてもよい。結合/コンジュゲートは適当な方法で実施することもできる。例えば、共有結合はジスルフィド結合の形態をとることもできる必要かつ適当ならば、余分なシステインコドンを含むように抗CD38抗体を操作することもできる。修飾された抗CD38抗体のシステインと反応するスルフヒドリル基で誘導体化された毒素分子が、抗CD38抗体とともにイムノコンジュゲートを形成することもできる。または、固相ポリペプチド技術を使用して、スルフヒドリル基を直接、抗CD38抗体に導入してもよい。例えば、ペプチドへのスルフヒドリル基の導入は、HiskeyPeptides3137に記載されている。タンパク質へのスルフヒドリル基の導入は、MaasenetalEurJBiochem13432に記載されている。数多くのタイプの細胞傷害性化合物を、細胞傷害性化合物上の反応基の使用または架橋剤の使用により、タンパク質に結合することもできる。インビボでアミンとの安定な共有結合を形成する一般的な反応基はイソチオシアネートであるMeansetalChemicalmodificationsofproteinspp105110。この基はリジンのε-アミン基と優先的に反応する。マレイミドが、システイン上のスルフヒドリル基と安定なインビボ共有結合を形成するために一般に使用される反応基であるJiMethodsEnzymol91580609。モノクローナル抗体は一般に、放射性金属イオンと共有結合を形成することはできないが、抗体に共有結合しているキレート化剤の使用を通じて間接的に抗体に結合させることはできる。キレート化剤は、アミノ酸残基のアミンMearesetalAnalBiochem1426878およびスルフヒドラル基KoyamaChemAbstr120217262tならびに炭水化物基RodwelletalPNASUSA8326322636、QuadrietalNuclMedBiol20559570を介して結合させることもできる。追加的または代替的に、ジスルフィド結合形成を介して、治療剤または診断剤を、還元された抗体成分のヒンジ領域に結合させることもできる。一つの態様において、本発明は、治療性部分、例えば細胞毒素、化学療法薬、免疫抑制剤または放射性同位体にコンジュゲートされた抗CD38抗体、例えばヒト抗CD38抗体をを提供する。そのようなコンジュゲートは本明細書においてイムノコンジュゲートと呼ばれる。一つまたは複数の細胞毒素を含むイムノコンジュゲートはイムノトキシンと呼ばれる。細胞毒素または細胞傷害性薬剤は、細胞に有害である例えば細胞を死滅させる任意の薬剤を含む。当技術分野において周知であるこれらのクラスの薬物およびそれらの作用機序の説明に関しては、GoodmanetalGoodmanandGilmansThePharmacologicalBasisOfTherapeutics8thEdMacmillanPublishingCo1990を参照されたい。抗体イムノトキシンの調製に関するさらなる技術が、例えばViettaImmunolToday14252およびUS5194594に提供されている。本発明のイムノコンジュゲートを形成するのに適した治療剤は、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロールおよびピューロマイシン、代謝拮抗剤例えばメトトレキサート、6メルカプトプリン、6チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、5フルオロウラシル、デカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、クラドリビン、アルキル化剤例えばメクロレタミン、チオエパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチンBSNU、ロムスチンCCNU、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジンDTIC、プロカルバジン、マイトマイシンC、シスプラチンおよび他の白金誘導体、例えばカルボプラチン、抗生物質例えばダクチノマイシン以前はアクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン以前はダウノマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、アントラマイシンAMC、ジフテリア毒素および関連分子例えばジフテリアA鎖およびその活性フラグメントならびにハイブリッド分子、リシン毒素例えばリシンAまたは脱グリコシル化リシンA鎖毒素、コレラ毒素、志賀様毒素SLTI、SLTII、SLTIIV、LT毒素、C3毒素、志賀毒素、百日咳毒素、破傷風毒素、大豆ボーマンバークプロテアーゼ阻害剤、緑膿菌外毒素、アロリン、サポリン、モデクシン、ゼラニン、アブリンA鎖、モデクシンA鎖、αサルシン、Aleuritesfordiiタンパク質、ジアンチンタンパク質、Phytolaccaamericanaタンパク質PAPI、PAPIIおよびPAPS、momordicacharantia阻害剤、クルシン、クロチン、sapaonariaofficinalis阻害剤、ゼロニン、マイトジェリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン毒素、カリケアマイシンおよびズオカルマイシンを含む。本明細書の他の部分に記載されているような、本発明の抗CD38抗体と組み合わせて投与することもできる治療剤もまた、本発明の抗CD38抗体へのコンジュゲートに有用な治療部分の候補である場合がある。上記のように、薬物部分は、古典的な化学的治療剤に限定されるものと解釈される必要はない。例えば、薬物部分は、所望の生物学的活性を所有するタンパク質またはポリペプチドであることもできる。一つの態様において、本発明の抗CD38抗体は、抗体が放射性同位体にコンジュゲートされることを可能にするキレート剤リンカー、例えばチウキセタンに結合される。二重特異性抗体さらなる局面において、本発明は、本明細書において上述したような本発明の抗CD38抗体からの第一の抗原結合部位および異なる結合特異性、例えばヒトエフェクタ細胞、ヒトFc受容体、T細胞受容体、B細胞受容体またはCD38の非重複エピトープに対する結合特異性を有する第二の抗原結合部位を含む二重特異性分子、すなわち、例えば実施例3に記載するように試験された場合、第一および第二の抗原結合部位がCD38への結合に関して互いにクロスブロックしない二重特異性抗体に関する。本発明の例示的な二重特異性抗体分子は、i一つがCD38に対する特異性を有し、もう一つが第二の標的に対する特異性を有する、いっしょにコンジュゲートされている二つの抗体、iiCD38に特異的な一つの鎖またはアームおよび第二の分子に特異的な第二の鎖またはアームを有する単一抗体、iiiCD38に対して特異性を有し、例えば余分なペプチドリンカーによって直列に結合された二つのscFvを介して第二の分子に対しても特異性を有する単鎖抗体、iv軽鎖および重鎖それぞれが短いペプチド結合を介して二つの可変ドメインを直列に含む二重可変ドメイン抗体DVDIgWuetalGenerationandCharacterizationofaDualVariableDomainImmunoglobulinMoleculeInAntibodyEngineeringSpringerBerlinHeidelberg、v化学的に結合した二重特異性Fab2フラグメント、vi標的抗原それぞれに二つの結合部位を有する四価二重特異性抗体を生じさせる、二つの単鎖ダイアボディの融合体であるTandAb、vii多価分子を生じさせる、scFvとダイアボディとの組み合わせであるフレキシボディ、viiiFabに適用されると、異なるFabフラグメントに結合された二つの同一Fabフラグメントからなる三価二重特異性結合タンパク質を生成することができる、プロテインキナーゼAにおける二量体化およびドッキングドメインに基づくいわゆるドックアンドロック分子、ix例えばヒトFc領域の両末端に融合した二つのscFvを含む、いわゆるスコルピオン分子、およびxダイアボディを含む。一つの態様において、本発明の二重特異性抗体は、本発明に記載するような制御されたFabアーム交換を経て得られるダイアボディ、クロスボディまたは二重特異性抗体である。二重特異性抗体を調製するのに有用なプラットフォームの例は、BiTEMicromet、DARTMacroGenics、FcabおよびMab2Fstar、Fc操作IgG1XencorまたはDuoBodyFabアーム交換に基づく。Genmab、本出願を含むが、これらに限定されない。二重特異性抗体の様々なクラスの例は、分子の一方の側が少なくとも一つの抗体のFab領域またはFab領域の一部を含み、分子の他方の側が少なくとも一つの他の抗体のFab領域またはFab領域の一部を含む非対称IgG様分子このクラスにおいては、Fc領域の非対称性が存在し、分子の二つの部分の特異的結合のために使用され得る、分子の二つの側それぞれが少なくとも二つの異なる抗体のFab領域またはFab領域の一部を含む対称IgG様分子、完全長IgG抗体が余分なFab領域またはFab領域の一部に融合しているIgG融合分子、単鎖Fv分子または安定化したダイアボディがFcγ領域またはその一部に融合しているFc融合分子、異なるFabフラグメントがいっしょに融合しているFab融合分子、異なる単鎖Fv分子または異なるダイアボディが互いまたは別のタンパク質もしくは担体分子に融合しているScFvおよびダイアボディベースの分子を含むが、これらに限定されない。非対称IgG様分子の例は、TriomabQuadromaTrionPharmaFreseniusBiotech、KnobsintoHolesGenentech、CrossMAbsRocheおよび静電マッチングされたAmgen、LUZYGenentech、StrandExchangeEngineeredDomainbodyEMDSerono、BiclonicMerusおよびDuoBodyGenmabASを含むが、これらに限定されない。対称IgG様分子の例は、DualTargetingDTIgGSKDomantis、TwoinoneAntibodyGenentech、CrosslinkedMabsKarmanosCancerCenter、mAb2FStarおよびCovXbodyCovXPfizerを含むが、これらに限定されない。IgG融合分子の例は、DualVariableDomainDVDIgAbbott、IgGlikeBispecificImCloneEliLilly、Ts2AbMedImmuneAZおよびBsAbZymogenetics、HERCULESBiogenIdecおよびTvAbRocheを含むが、これらに限定されない。Fc融合分子の例は、ScFvFcFusionsAcademicInstitution、SCORPIONEmergentBioSolutionsTrubionZymogeneticsBMS、DualAffinityRetargetingTechnologyFcDARTMacroGenicsおよびDualScFv2FabNationalResearchCenterforAntibodyMedicineChinaを含むが、これらに限定されない。クラスV二重特異性抗体の例は、Fab2MedarexAmgen、DualActionorBisFabGenentech、DockandLockDNLImmunoMedics、BivalentBispecificBiotecnolおよびFabFvUCBCelltechを含むが、これらに限定されない。ScFvおよびダイアボディベースの分子の例は、BispecificTCellEngagerBiTEMicromet9、TandemDiabodyTandabAffimed、DualAffinityRetargetingTechnologyDARTMacroGenics、SinglechainDiabodyAcademic、TCRlikeAntibodiesAITReceptorLogics、HumanSerumAlbuminScFvFusionMerrimackおよびCOMBODYEpigenBiotechを含むが、これらに限定されない。さらなる局面において、本発明は、本明細書において上述した本発明の抗CD38抗体および第二の結合特異性、例えばヒトサイトカインに対する結合特異性を含む二重特異性分子に関する。一つの態様において、該サイトカインは抗炎症性サイトカイン、例えばIL1ra、IL4、IL6、IL10、IL11、IL13、IL16、IFNαおよびTGFβである。別の態様において、該サイトカインは炎症誘発性サイトカイン、例えばIL1α、IL1βおよびIL6である。ある態様において、結合特異性は、ヒトエフェクタ細胞、ヒトFc受容体またはT細胞受容体に対する結合特異性である。一つの態様において、該T細胞受容体はCD3である。別の態様において、該ヒトFc受容体はヒトFcγRICD64、ヒトFcγRIICD32、FcγRIIICD16またはヒトFcα受容体CD89である。本発明の二重特異性分子はさらに、抗CD38結合特異性およびヒトエフェクタ細胞、ヒトFc受容体またはT細胞受容体に対する結合特異性に加えて、第三の結合特異性を含むこともできる。本発明の例示的な二重特異性抗体分子は、i一つがCD38に対する特異性を有し、もう一つが第二の標的に対する特異性を有する、いっしょにコンジュゲートされている二つの抗体、iiCD38に特異的な一つの鎖および第二の分子に特異的な第二の鎖を有する単一抗体、およびiiiCD38および第二の分子に対して特異性を有する単鎖抗体を含む。一つの態様において、第二の分子は、癌抗原/腫瘍関連抗原、例えばCD20、癌胎児性抗原CEA、前立腺特異性抗原PSA、RAGE腎抗原、αフェトタンパク質、CAMELメラノーマにおけるCTL認識抗原、CT抗原例えばMAGEB5、B6、C2、C3およびD、Mage12、CT10、NYESO1、SSX2、GAGE、BAGE、MAGEおよびSAGE、ムチン抗原例えばMUC1、ムチンCA125など、ガングリオシド抗原、チロシナーゼ、gp75、Cmyc、Mart1、MelanA、MUM1、MUM2、MUM3、HLAB7およびEpCAMである。一つの態様において、第二の分子は癌関連インテグリン、例えばα5β3インテグリンである。一つの態様において、第二の分子は、血管形成因子または他の癌関連成長因子、例えば血管内皮成長因子VEGF、線維芽細胞成長因子FGF、上皮成長因子EGF、上皮成長因子受容体EGFR、アンジオジェニンおよびその受容体、特に癌進行と関連する受容体例えばHER1~HER4受容体の一つである。また、本明細書において詳述される他の癌進行関連タンパク質が適当な第二の分子である場合もある。本発明の態様において、抗体は、202位にアスパラギン酸を含む、本明細書に記載されたCD38エピトープに特異的な一つの鎖および202位のアスパラギン酸を含まない、CD38特異的エピトープに特異的な第二の鎖を有する単一抗体非競合性抗体である。このような抗体は例えばWO2006099875において抗体003として記載されている。一つの態様において、本発明の二重特異性抗体はダイアボディである。2MEA誘発Fabアーム交換による二重特異性抗体の生成二重特異性抗体を産生するためのインビトロ法がWO2008119353Genmabに記載され、vanderNeutKolfschotenらによって報告されているScience2007Sep1431715547。その中で、二重特異性抗体は、穏やかな還元性条件下でのインキュベートにより、二つの単一特異性IgG4またはIgG4様抗体の間のFabアームまたは半分子交換重鎖と結合した軽鎖との交換によって形成されている。このFabアーム交換反応は、単一特異的抗体のヒンジ領域中の重鎖間ジスルフィド結合が還元され、得られる遊離システインが、異なる特異性を有する別の抗体分子のシステイン残基と新たな重鎖間ジスルフィド結合を形成するジスルフィド結合異性化反応の結果である。得られる産物は、異なる配列の二つのFabアームを有する二重特異性抗体である。新規な発明においては、この自然なIgG4Fabアーム交換の知識を応用して安定なIgG1ベースの二重特異性抗体を産生するための方法を作製する。以下に説明するこの方法によって生成された二重特異性抗体産物はもはやIgG4Fabアーム交換には関与しない。この方法の基礎は、特定のアッセイ条件下でヘテロ二量体の形成を促進する相補的CH3ドメインの使用である。この方法による二重特異性抗体の産生を可能にするために、他の親IgG1抗体K409R突然変異中の親IgG1抗体T350I、K370TおよびF405L突然変異の一つにおいて、CH3ドメイン中に特定の突然変異を有するIgG1分子を生成した。二重特異性抗体を生成するために、これら二つの親抗体を、総量100μLのTE中、それぞれ05mgmLの最終濃度当モル濃度で、25mM2メルカプトエチルアミンHCl2MEAとともに37°Cで90分間インキュベートした。製造者のプロトコルにしたがって、スピンカラムMicrocon遠心フィルタ、30k、Milliporeを使用して還元剤2MEAを除去すると、還元反応は停止する。この方法により、以下の二重特異性抗体を生成することもできる。抗CD38抗体が025、026、028、049または056であり、第二の結合部分が抗CD3抗体である二重特異性抗体。抗CD38抗体が025、026、028、049または056であり、第二の結合部分が抗CD20抗体、例えばオファツムマブである二重特異性抗体。抗CD38抗体が025、026、028、049または056であり、第二の結合部分が抗CD16抗体である二重特異性抗体。抗CD38抗体が025、026、028、049または056であり、第二の結合部分が抗CD32抗体である二重特異性抗体。抗CD38抗体が025、026、028、049または056であり、第二の結合部分が抗CD64抗体である二重特異性抗体。本発明の核酸、ベクター、宿主細胞、および抗体を産生する方法さらなる局面において、本発明は、本発明の抗体の一部をコードする核酸およびそのような核酸を含む発現ベクターに関する。一つの態様において、本発明の発現ベクターは、SEQIDNO:1およびSEQIDNO:5からなる群より選択されるアミノ酸配列の一つまたは複数をコードするヌクレオチド配列を含む。さらなる態様において、本発現ベクターはさらに、抗体、例えばヒト抗体の軽鎖、重鎖、または軽鎖および重鎖両方の定常領域をコードするヌクレオチド配列を含む。そのような発現ベクターは、本発明の抗体の組換え産生のために使用することもできる。本発明に関する発現ベクターは、染色体ベクター、非染色体ベクターおよび合成核酸ベクター適当なセットの発現制御要素を含む核酸配列を含む任意の適当なベクターであることもできる。そのようなベクターの例は、SV40の誘導体、細菌プラスミド、ファージDNA、バキュロウイルス、酵母プラスミド、プラスミドとファージDNAとの組み合わせに由来するベクターおよびウイルス核酸RNAまたはDNAベクターを含む。一つの態様において、抗CD38抗体をコードする核酸は、例えば、線形の発現要素例えばSykesandJohnstonNatBiotech1735559に記載されているもの、コンパクトな核酸ベクター例えばUS6077835および/またはWO0070087に記載されているもの、pBR322、pUC1918またはpUC118119のようなプラスミドベクター、ミッジ最小サイズの核酸ベクター例えばSchakowskietalMolThr3793800に記載されているものを含む、裸のDNAまたはRNAベクターに含まれる、または沈殿核酸ベクターコンストラクト、例えばCaPO4沈殿コンストラクト例えばWO0046147、BenvenistyandReshefPNASUSA83955155、WigleretalCell14725およびCoraroandPearsonSomaticCellGenetics7603に記載されているものとして含まれる。そのような核酸ベクターおよびその用途は当技術分野において周知である例えばUS5589466およびUS5973972を参照されたい。一つの態様において、ベクターは細菌細胞中の抗CD38抗体の発現に適している。別の態様において、発現ベクターは、酵母系中の発現に適したベクターであることもできる。もっとも一般的には、ベクターは、哺乳動物細胞、例えばCHO、HEKまたはPERC6登録商標細胞DSMandCrucellNVtheNetherlandsによって開発されたヒト細胞株中の本発明の抗体の発現に適したベクターである。別の適当なベクター系は、LonzaBiologicsによって開発されたグルタミンシンセターゼGSベクター系である例えばEP216846、US5981216、WO8704462、EP323997、US5591639、US5658759、EP338841、US5879936およびUS5891693を参照されたい。本発明の発現ベクターにおいて、抗CD38抗体をコードする核酸は、任意の適当なプロモータ、エンハンサおよび他の発現を容易にする要素を含んでもよく、またはそれらと関連していてもよい。そのような要素の例は、強力な発現プロモータ例えばヒトCMVIEプロモータ/エンハンサならびにRSV、SV40、SL33、MMTVおよびHIVLTRプロモータ、効果的なポリA終結配列、大腸菌中のプラスミド産物の複製の起点、選択可能マーカーとしての抗生物質耐性遺伝子および/または好都合なクローニング部位例えばポリリンカーを含む。核酸はまた、CMVIEのような構成的プロモータとは逆に、誘導性プロモータを含むこともできる。一つの態様において、抗CD38抗体をコードする発現ベクターは、ウイルスベクターを介して、宿主細胞または宿主動物中に配置してもよく、および/またはそれに送達してもよい。なおさらなる局面において、本発明は、本明細書に記載する本発明の抗体を産生する、トランスフェクトーマのような組換え真核生物または原核生物宿主細胞に関する。宿主細胞の例は、酵母、細菌および哺乳動物細胞、例えばCHO、HEKまたはPERC6登録商標細胞を含む。例えば、一つの態様において、本発明は、本発明の抗CD38抗体の発現のための配列コーディングを含む、細胞ゲノム中に安定に組み込まれた核酸を含む細胞を提供する。別の態様において、本発明は、本発明の抗CD38抗体の発現のための配列コーディングを含む非組み込み核酸、例えばプラスミド、コスミド、ファージミドまたは線形発現要素を含む細胞を提供する。さらなる局面において、本発明は、本明細書に記載する本発明の抗体を産生するハイブリドーマに関する。なおさらなる局面において、本発明は、ヒト重鎖およびヒト軽鎖をコードする核酸を含む遺伝子導入非ヒト動物に関し、動物または植物が本発明の抗体を産生する。そのようなハイブリドーマおよび遺伝子導入動物の生成は上述されている。さらなる局面において、本発明は、以下の段階を含む、本発明の抗CD38抗体を産生する方法に関する:a本明細書において上述された本発明のハイブリドーマまたは宿主細胞を培養する段階、およびb培地から本発明の抗体を精製する段階。薬学的組成物なおさらなる局面において、本発明は、本明細書に記載される抗CD38抗体、および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy19thEditionGennaroEdMackPublishingCoEastonPA1995に開示されているような従来の技術にしたがって、薬学的に許容可能な担体または希釈剤ならびに他の公知のアジュバントおよび賦形剤と製剤化することもできる。本発明の薬学的組成物はまた、希釈剤、増量剤、塩、緩衝剤、界面活性剤例えば、Tween20またはTween80のような非イオン性界面活性剤、安定化剤例えば糖または無タンパク質アミノ酸、防腐剤、組織固定剤、可溶化剤および/または薬学的組成物への包含に適した他の材料を含むこともできる。薬学的に許容可能な担体または希釈剤ならびに他の公知のアジュバントおよび賦形剤は、選択された本発明の化合物および選択された投与形態に適しているべきである。薬学的組成物の担体および他の成分の適性は、選択された本発明の化合物または薬学的組成物の所望の生物学的性質に対する有意なマイナスの効果の欠如例えば、抗原結合に対する実質的未満の効果相対阻害率10以下、相対阻害率5以下などに基づいて決定される。本発明の薬学的組成物中の有効成分の実際の投与レベルは、患者に対して毒になることなく、特定の患者、組成物および投与形態に関して所望の治療応答を達成するのに効果的である有効成分の量が得られるように変更することもできる。選択される投与レベルは、使用される本発明の特定の組成物またはそのアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出速度、処置の持続期間、使用される特定の組成物と併用される他の薬物、化合物および/または物質、処置を受ける患者の年齢、性別、体重、病態、全体的健康状態および既往歴ならびに医療技術分野において周知の同様な要因を含む、多様な薬物動態学的因子に依存する。薬学的組成物は、任意の適当な経路および形態によって投与することもできる。本発明の化合物をインビボおよびインビトロで投与する適当な経路は当技術分野において周知であり、当業者が選択することもできる。一つの態様において、本発明の薬学的組成物は非経口的に投与される。本明細書において使用される語句非経口投与および非経口的に投与されるは、通常は注射による、腸内投与および局所投与以外の投与形態を意味し、上皮、静脈内、筋肉内、動脈内、髄膜内、嚢内、眼窩内、心腔内、皮内、腹腔内、腱内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、髄腔内、頭蓋内、胸腔内、硬膜外および胸骨内の注射および注入を含む。一つの態様において、本薬学的組成物は静脈内または皮下注射または注入によって投与される。一つの態様において、本発明の化合物は結晶形態で皮下注射によって投与される。YangetalPNASUSA10069346939を参照されたい。薬学的に許容可能な担体は、本発明の化合物と生理学的に適合性であるすべての適当な溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤、酸化防止剤ならびに吸収遅延剤などを含む。本発明の薬学的組成物において用いられる場合がある適当な水性および非水性の担体の例は、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、エタノール、デキストロース、ポリオール類例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどおよびそれらの適当な混合物、植物油、カルボキシメチルセルロース、コロイド溶液、トラガカントゴムならびに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルおよび/または様々な緩衝剤を含む。他の担体は薬学の技術分野において周知である。本発明の薬学的組成物はまた、薬学的に許容可能な酸化防止剤、例えば1水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムなど、2油溶性酸化防止剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソールBHA、ブチル化ヒドロキシトルエンBHT、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなど、および3金属キレート化剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸EDTA、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含むこともできる。本発明の薬学的組成物はまた、等張化剤、例えば糖、ポリアルコール類、例えばマンニトール、ソルビトール、グリセロールまたは塩化ナトリウムを含むこともできる。本発明の薬学的組成物はまた、薬学的組成物の貯蔵寿命または有効期限を増す場合がある、選択された投与経路に適切な一つまたは複数のアジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、防腐剤または緩衝剤を含むこともできる。本発明の化合物は、インプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化送達系を含む徐放性製剤のように、急速な放出から化合物を保護する担体を用いて調製することもできる。そのような製剤の調製のための方法は一般に当業者に公知である。例えばSustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystemsJRRobinsonedMarcelDekkerIncNewYork1978を参照されたい。本発明の薬学的組成物は、本発明の抗体を一つ含んでもよく、または本発明の抗体二つ以上を組み合わせて含んでもよい。治療用途別の局面において、本発明は、医薬として使用するための、本明細書に記載する本発明の抗体に関する。本発明の抗CD38抗体は、CD38を発現する細胞が関与する障害の処置を含む数多くの治療用途を有する。例えば、本抗体は、多様な障害を処置または予防するために、培養中の細胞に例えばインビトロまたはエクスビボで投与してもよく、またはヒト対象に例えばインビボで投与してもよい。本明細書において使用される用語対象は、本抗体に応答するヒトおよび非ヒト動物を含むものと解釈される。対象は、CD38機能、例えば酵素活性、シグナル伝達、サイトカイン発現の誘導、増殖もしくは分化の誘導および/または溶解の誘導および/またはCD38発現細胞の消去/その数の減少を変調させることによって矯正または改善される場合がある障害を有するヒト患者を含むこともできる。例えば、抗CD38抗体を使用して、インビボまたはインビトロで一つまたは複数の以下の生物学的活性を誘発することもできる。CD38機能例えば酵素活性、シグナル伝達、サイトカイン発現の誘発、増殖もしくは分化の誘発および/または溶解の誘発の変調、CD38発現細胞の死滅、ヒトエフェクタ細胞の存在下、CD38発現細胞のファゴサイトーシスまたはADCCの媒介ならびに補体の存在下、CD38発現細胞のCDCの媒介またはアポトーシスによるCD38発現細胞の死滅。本発明は、対象においてCD38を発現する細胞が関与する障害を処置または予防する方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の抗CD38抗体を、処置を必要とする対象に投与することを含む。このような方法は、障害を処置または予防するのに有効な量の本発明の抗CD38抗体を対象に投与することを含む。本発明の一つの態様において、CD38を発現する細胞が関与する障害は、癌、すなわち、CD38を発現する腫瘍細胞の存在を特徴とする障害のような腫瘍形成性障害、例えばB細胞リンパ腫、形質細胞悪性疾患、TNK細胞リンパ腫および骨髄性悪性疾患であることもできる。そのような腫瘍形成性疾患の例は、前駆体B細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫およびB細胞非ホジキンリンパ腫を含むB細胞リンパ腫/白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病および成熟B細胞新生物、例えばB細胞性慢性リンパ性白血病CLL/小リンパ球性リンパ腫SLL、B細胞性急性リンパ性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫MCL、低悪性度、中悪性度および高悪性度のものを含むろ胞性リンパ腫FL、皮膚ろ胞中心リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫MALT型、結節および脾臓型、ヘアリー細胞白血病、びまん性大B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、形質細胞腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞白血病、移植後リンパ増殖性障害、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病ならびに未分化大細胞リンパ腫ALCLを含む。一つの態様において、CD38を発現する細胞が関与する障害は多発性骨髄腫である。一つの態様において、CD38を発現する細胞が関与する障害は、慢性リンパ性白血病CLL、急性リンパ芽球性白血病ALL、急性骨髄性白血病成人AML、マントル細胞リンパ腫、ろ胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫から選択される。一つの態様において、CD38を発現する細胞が関与する障害は非小細胞肺癌NSCLCである。B細胞非ホジキンリンパ腫の例は、リンパ腫様肉芽腫症、原発性滲出性リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、縦隔大B細胞リンパ腫、重鎖疾患γ、μおよびα病を含む、免疫抑制剤治療によって誘発されるリンパ腫、例えばシクロスポリン誘発リンパ腫およびメトトレキサート誘発リンパ腫である。本発明の一つの態様において、CD38を発現する細胞が関与する障害はホジキンリンパ腫である。CD38を発現する細胞が関与する障害の他の例は、TおよびNK細胞に由来する悪性疾患、例えば、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞大顆粒リンパ球性白血病、攻撃性NK細胞白血病、成人T細胞白血病/リンパ腫、節外NKT細胞リンパ腫、鼻型、腸疾患関連T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、芽球性NK細胞リンパ腫、菌状息肉症/セザリー症候群、原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖性障害原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫CALCL、リンパ腫様丘疹症、境界病変、血管免疫芽球性Tリンパ腫、不特定の末梢T細胞リンパ腫および未分化大細胞リンパ腫を含む成熟T細胞およびNK細胞新生物を含む。骨髄細胞に由来する悪性疾患の例は、急性前骨髄球性白血病を含む急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む慢性骨髄増殖性疾患を含む。本発明の別の態様において、CD38を発現する細胞が関与する障害は、CD38発現B細胞、マクロファージ、形質細胞、単球およびT細胞が関与する免疫障害、例えば炎症性および/または自己免疫疾患である。CD38発現B細胞、形質細胞、単球およびT細胞が関与する免疫性障害の例は、自己免疫性障害、例えば乾癬、乾癬性関節炎、皮膚炎、全身性強皮症および硬化症、炎症性腸疾患IBD、クローン病、潰瘍性大腸炎、呼吸窮迫症候群、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、糸球体腎炎、湿疹、喘息、アテローム性動脈硬化症、白血球接着不全症、多発性硬化症、レイノー症候群、シェーグレン症候群、若年発症糖尿病、ライター病、ベーチェット病、免疫複合体性腎炎、IgA腎症、IgM多発神経障害、免疫性血小板減少症、例えば急性特発性血小板減少性紫斑病および慢性特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、筋無力症、狼瘡性腎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチRA、アトピー性皮膚炎、天疱瘡、グレーブス病、橋本甲状腺炎、ウェゲナー肉芽腫症、オーメン症候群、慢性腎不全、急性感染性単核球症、多発性硬化症、HIVならびにヘルペスウイルス関連疾患を含む。さらなる例は、重症急性呼吸窮迫症候群および脈絡網膜炎である。さらには、エプスタインバーウイルスEBVのようなウイルスによるB細胞の感染によって生じる、または媒介されるような他の疾病および障害が含まれる。一つの態様において、CD38を発現する細胞が関与する障害は関節リウマチである。本発明にしたがって処置することもできる、自己抗体および/または過剰なBおよびTリンパ球活性が顕著になる炎症性、免疫性および/または自己免疫性障害のさらなる例は、脈管炎および他の血管障害、例えば顕微鏡的多発性脈管炎、チャーグストラウス症候群および他のANCA関連脈管炎、結節性多発性動脈炎、本態性クリオグロブリン血症性脈管炎、皮膚白血球破砕性血管炎、川崎病、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、ヘノッホシェーンライン紫斑病、原発性または孤立性脳血管炎、結節性紅斑、閉塞性血栓動脈炎、血栓性血小板減少性紫斑病溶血性尿毒症候群を含むならびに続発性脈管炎、例えば皮膚白血球破砕性脈管炎例えばB型肝炎、C型肝炎、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、B細胞新生物形成、関節リウマチ、シェーグレン症候群または全身性エリテマトーデスに続発するを含む。さらなる例は、結節性紅斑、アレルギー性脈管炎、脂肪織炎、ウェーバークリスチャン病、高グロブリン血症性紫斑病およびバージャー病、皮膚障害、例えば接触性皮膚炎、線状IgA皮膚病、白斑、壊疽性膿皮症、後天性表皮水疱症、尋常性天疱瘡瘢痕性類天疱瘡および水疱性類天疱瘡を含む、円形脱毛症全身性脱毛症および完全脱毛症を含む、疱疹状皮膚炎、多形性紅斑および慢性自己免疫性じんましん血管神経性浮腫およびじんましん様血管炎を含む、免疫性血球減少症、例えば自己免疫性好中球減少症および赤芽球ろう、結合組織障害、例えばCNS狼瘡、円盤状紅斑性狼瘡、CREST症候群、混合型結合組織疾患、多発性筋炎/皮膚筋炎、封入体筋炎、続発性アミロイドーシス、クリオグロブリン血症I型およびII型、線維筋痛、リン脂質抗体症候群、続発性血友病、再発性多発性軟骨炎、サルコイドーシス、スティフマン症候群ならびにリウマチ熱である。さらなる例は、好酸球性筋膜炎、関節炎、例えば強直性脊椎炎、若年性慢性関節炎、成人性スチル病およびSAPHO症候群である。さらなる例は、仙腸骨炎、反応性関節炎、スチル病および痛風、血液障害、例えば再生不良性貧血、原発性溶血性貧血寒冷凝集素症候群を含む、CLLまたは全身性エリテマトーデスに続発する溶血性貧血、POEMS症候群、悪性貧血およびヴァルデンストレーム高グロブリン血症性紫斑病である。さらなる例は、無顆粒球症、自己免疫性好中球減少症、フランクリン病、セリグマン病、γ重鎖病、胸腺腫およびリンパ腫に続発する新生物随伴症候群、胸腺腫およびリンパ腫に続発する新生物随伴症候群ならびに第VIII因子阻害剤形成、内分泌障害、例えば多発性内分泌障害ならびにアジソン病である。さらなる例は、自己免疫性低血糖症、自己免疫性甲状腺機能低下症、自己免疫性インスリン症候群、ドケルバン甲状腺炎およびインスリン受容体抗体媒介性インスリン耐性、肝胃腸障害、例えばセリアック病、ウィップル病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎および原発性硬化性胆管炎である。さらなる例は、自己免疫性胃炎、腎障害、例えば急速進行性糸球体腎炎、連鎖球菌感染後腎炎、グッドパスチャー症候群、膜性糸球体腎炎およびクリオグロブリン血症性腎炎である。さらなる例は、微小変化疾患、神経障害、例えば自己免疫性神経障害、多発単神経炎、ランバートイートン筋無力症候群、シデナム舞踏病、脊髄癆およびギランバレー症候群である。さらなる例は、脊髄症/熱帯性痙性不全対麻痺、重症筋無力症、急性炎症性脱髄性多発神経障害および慢性炎症性脱髄性多発神経障害、多発性硬化症、心臓および肺の障害、例えばCOPD、線維化性肺胞炎、閉塞性細気管支炎、アレルギー性アスペルギルス症、嚢胞性線維症、レフラー症候群、心筋炎および心膜炎である。さらなる例は、過敏性肺炎および肺癌に続発する新生物随伴性症候群、アレルギー性障害、例えば気管支喘息および高IgE症候群である。さらなる例は、一過性黒内障、眼科的障害、例えば特発性脈絡網膜炎、感染症、例えば、パルボウイルスB感染疾handsandsocks症候群を含む、産婦人科的障害、例えば再発性流産、再発性胎児消失および子宮内発育遅延である。さらなる例は、婦人科新生物に続発する新生物随伴性症候群、男性生殖器障害、例えば精巣新生物に続発する新生物随伴性症候群ならびに移植由来の障害、例えば同種移植片および異種移植片拒絶ならびに移植片対宿主病である。上記処置および使用の方法における投与レジメンは、最適な所望の反応例えば治療的応答を提供するように調節される。例えば治療状況の危急性によって指示されるように、単回ボーラスを投与してもよく、いくつかの分割用量を時間とともに投与してもよく、または用量を比例的に増減してもよい。本抗CD38抗体の有効投与量および投与レジメンは、処置される疾病または病態に依存し、当業者が決定することもできる。本発明の化合物の治療的に有効な量の例示的な非限定的範囲は、約0005~100mgkg、例えば005~100mgkgまたは1~100mgkg、例えば約01~50mgkg、例えば約01~20mgkg、例えば約01~10mgkg、例えば約01、03、約05、約1、2、3、4、8、16または24mgkgである。投与は、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与または皮下投与であることもでき、例えば、標的の部位に近接して投与することもできる。必要に応じて、薬学的組成物の有効1日量は、1日を通して適切な間隔で別々に投与される二つ、三つ、四つ、五つ、六つまたはより多くの部分用量として、場合によっては単位剤形で投与することもできる。一つの態様において、本抗CD38抗体は、注入により、10~500mgm2、例えば200~400mgm2の週投与量で投与することもできる。そのような投与を例えば1~8回、例えば3~5回繰り返すこともできる。投与は、2~24時間、例えば2~12時間の連続的注入によって実施することもできる。一つの態様において、本抗CD38抗体は、毒性の副作用を減らすために、緩徐な連続注入により、長い期間、例えば24時間超にわたって投与することもできる。一つの態様において、本抗CD38抗体は、250mg~2000mg、例えば300mg、500mg、700mg、1000mg、1500mgまたは2000mgの週投与量で、8回まで、例えば4~6回投与することもできる。投与は、連続注入により、2~24時間、例えば2~12時間の期間にわたって実施することもできる。そのようなレジメンは、例えば、必要に応じて1回または複数回、例えば6ヶ月または12ヶ月後に繰り返すこともできる。一つの態様において、本抗CD38抗体は、維持療法により、例えば6ヶ月以上の期間、週1回で投与することもできる。別の態様において、本抗CD38抗体は、本発明の抗CD38抗体の1回の注入、次いで放射性同位体にコンジュゲートした本発明の抗CD38抗体の注入を含むレジメンによって投与することもできる。このレジメンを例えば7~9日後に繰り返すこともできる。非限定的な例として、本発明の処置は、1日あたり約01~100mgkg、例えば05、09、10、11、15、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90または100mgkgの本発明の化合物の1日投与量として、処置の開始後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39もしくは40日目の少なくとも1日または処置の開始後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20週目の少なくとも1週またはそれらの任意の組み合わせに、24、12、8、6、4もしくは2時間毎の単一もしくは分割用量またはそれらの任意の組み合わせを使用して提供することもできる。また、疾病の進行を安定化するその能力によって腫瘍治療の有効量を計測することもできる。化合物が癌を抑制する能力は、ヒト腫瘍における効能を予測する動物モデル系において評価することもできる。または、組成物のこの性質は、細胞増殖を阻害する、またはアポトーシスを誘導する化合物の能力を当業者に公知のインビトロアッセイによって試験することによって評価することもできる。治療的に有効な量の治療化合物は、腫瘍サイズを減少させる、または他のやり方で患者における症状を改善する場合がある。関節リウマチの場合の治療的に有効な量は、患者において少なくともACR20の予備寛解定義、例えば少なくともACR50の予備寛解定義、例えば少なくともACR70の予備寛解定義をもたらすこともできる。ACR20の予備寛解定義は以下のように定義される。圧痛関節数TJCおよび腫張関節数SJCにおける≧20寛解ならびに以下の五つの評価の三つにおける≧20寛解:患者疼痛評価VAS、患者全般評価VAS、医師全般評価VAS、患者自己評価障害HAQ、急性期反応体CRPまたはESR。ACR50およびACR70は、それぞれ≧50寛解および≧70寛解と同じように定義される。さらなる詳細に関しては、FelsonetalAmericanCollegeofRheumatologyPreliminaryDefinitionofImprovementinRheumatoidArthritisArthritisRheumatism38727735を参照されたい。または、関節リウマチの場合の治療的に有効な量は、EULARによって定義されているような、DAS28および/またはDAS56を含むDAS疾患活動性スコアによって計測することができる。また、抗CD38抗体は、癌を発症するリスクを低下させる、癌進行中には事象の発生の開始を遅らせる、および/または癌が緩解状態にある場合には再発のリスクを低下させるために、予防的に投与することもできる。これは、存在することが知られている腫瘍を見つけることが他の生物学的要因のせいで困難である患者において特に役立つ場合がある。併用療法本発明の抗CD38抗体はまた、併用療法において、すなわち処置される疾病または病態に関連する他の治療剤と組み合わせて投与することもできる。そのような投与は、同時であってもよく、別個であってもよく、または順次であってもよい。同時投与の場合、薬剤は、適宜、一つの組成物として投与してもよく、または別々の組成物として投与してもよい。したがって、本発明は、上記のようなCD38を発現する細胞が関与する障害を処置する方法を提供し、本方法は、以下に記す一つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせた本発明の抗CD38抗体の投与を含む。本発明の態様において、本発明の抗体は、他の抗CD38抗体と組み合わせて投与される。そのような抗体は本発明および従来技術に記載されている。具体的には、抗体はWO2006099875に記載されている。より具体的には、本抗CD38抗体と、非クロスブロック性である抗CD38抗体、例えばWO2006099875に記載されている抗体003との組み合わせが本発明の態様である。一つの態様において、併用療法は、少なくとも一つの細胞傷害性剤、少なくとも一つの化学療法剤、少なくとも一つの血管新生阻害剤、少なくとも一つの抗炎症剤および/または少なくとも一つの免疫抑制剤および/または免疫調節剤との本発明の組成物の投与を含むこともできる。一つの態様において、本発明は、対象においてCD38を発現する細胞が関与する障害、例えば癌を処置する方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の抗CD38抗体および少なくとも一つの化学療法剤を、処置を必要とする対象に投与することを含む。一つの態様において、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の抗CD38抗体および少なくとも一つの化学療法剤を、処置を必要とする対象に投与することを含む。一つの態様において、そのような化学療法剤は、代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート、6メルカプトプリン、6チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、5フルオロウラシル、デカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、クラドリビンおよび同種の薬剤から選択することもできる。一つの態様において、そのような化学療法剤は、アルキル化剤、例えばメクロレタミン、チオエパ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチンBSNU、ロムスチンCCNU、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジンDTIC、プロカルバジン、マイトマイシンC、シスプラチンおよび他の白金誘導体、例えばカルボプラチンならびに同種の薬剤から選択することもできる。一つの態様において、そのような化学療法剤は、抗生物質、例えばダクチノマイシン以前はアクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン以前はダウノマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、アントラマイシンAMCおよび同種の薬剤から選択することもできる。一つの態様において、そのような化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、例えばタキサン類、例えばドセタキセルおよびパクリタキセルならびにビンカアルカロイド類、例えばビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビノレルビンから選択することもできる。一つの態様において、そのような化学療法剤は、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばトポテカンから選択することもできる。一つの態様において、そのような化学療法剤は、成長因子阻害剤、例えばErbB1EGFRの阻害剤例えばゲフィニチブイレッサ登録商標、セツキシマブエルビタックス登録商標、エルロチニブタルセバ登録商標、HuMaxEGFrザルツムマブ、WO2002100348に開示されている2F8および同種の薬剤、ErbB2Her2neuの阻害剤例えばトラスツズマブハーセプチン登録商標および同種の薬剤ならびに同種の薬剤から選択することもできる。一つの態様において、そのような成長因子阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばSCH66336およびR115777であることもできる。一つの態様において、そのような成長因子阻害剤は、血管内皮成長因子VEGF阻害剤、例えばベバシズマブアバスチン登録商標であることもできる。一つの態様において、そのような化学療法剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばイマニチブグリベック、グリーベックSTI571、ラパチニブ、PTK787ZK222584および同種の薬剤であることもできる。一つの態様において、そのような化学療法剤はヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であることもできる。そのようなヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の例は、ヒドロキサム酸系ハイブリッド極性化合物、例えばSAHAスベロイルアニリドヒドロキサム酸を含む。一つの態様において、そのような化学療法剤は、P38aMAPキナーゼ阻害剤、例えばSCIO469であることもできる。一つの態様において、本発明は、対象においてCD38を発現する細胞が関与する障害を処置する方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の抗CD38抗体および少なくとも一つの血管形成、新血管新生および/または他の血管新生の阻害剤を、処置を必要とする対象に投与することを含む。一つの態様において、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の抗CD38抗体および少なくとも一つの血管形成、新血管新生および/または他の血管新生の阻害剤を、処置を必要とする対象に投与することを含む。そのような血管形成阻害剤の例は、ウロキナーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤例えばマリマスタット、ネオバスタット、BAY129566、AG3340、BMS275291および同種の薬剤、内皮細胞移動および増殖の阻害剤例えばTNP470、スクアラミン、2メトキシエストラジオール、コンブレタスタチン、エンドスタチン、アンジオスタチン、ペニシルアミン、SCH66336ScheringPloughCorpMadisonNJ、R115777JanssenPharmaceuticaIncTitusvilleNJおよび同種の薬剤、血管形成成長因子の拮抗剤例えばZD6474、SU6668、血管形成因子および/またはそれらの受容体に対する抗体例えばVEGF、bFGFおよびアンジオポイエチン1、サリドマイドサロミド登録商標、サリドマイド類似物例えばCC5013レナリドマイド、レブリミド商標およびCC4047アクチミド商標、Sugen5416、SU5402、抗血管形成リボザイム例えばアンジオザイム、インターフェロンα例えばインターフェロンα2a、スラミンおよび同種の薬剤、VEGFRキナーゼ阻害剤および他の抗血管形成チロシンキナーゼ阻害剤例えばSU011248、内皮特異的インテグリン/生存シグナル伝達の阻害剤例えばビタキシンおよび同種の薬剤、銅拮抗剤/キレート剤例えばテトラチオモリブデート、カプトプリルおよび同種の薬剤、カルボキシアミドトリアゾールCAI、ABT627、CM101、インターロイキン12IL12、IM862、PNU145156Eならびに血管形成を阻害するヌクレオチド分子例えばアンチセンスVEGFcDNA、アンジオスタチンをコードするcDNA、p53をコードするcDNAおよび欠損VEGF受容体2をコードするcDNAならびに同種の薬剤を含む。血管形成、新血管新生および/または他の血管新生のそのような阻害剤の他の例は、抗血管形成ヘパリン誘導体および関連分子例えばヘパリナーゼIII、テモゾロマイド、NK4、マクロファージ遊走阻止因子MIF、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、低酸素誘導因子1の阻害剤、抗血管形成大豆イソフラボン、オルチプラズ、フマジリンおよびその類似物、ソマトスタチン類似物、ポリ硫酸ペントサン、テコガランナトリウム、ダルテパリン、ツムスタチン、トロンボスポンジン、NM3、コンブレスタチン、カンスタチン、アバスタチン、他の関連標的に対する抗体例えば抗αv/β3インテグリンおよび抗キニノスタチンmAbならびに同種の薬剤である。一つの態様において、本発明は、サリドマイドサロミド登録商標、サリドマイド類似物例えばCC5013レナリドマイド、レブリミド商標および/またはCC4047アクチミド商標とともに投与される薬学的組成物の調製のための本発明の抗CD38抗体の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、サリドマイドとともに投与される薬学的組成物の調製のための本発明の抗CD38抗体の使用を提供する。一つの態様において、本発明は、抗CD20抗体、例えばリツキシマブリツキサン登録商標、マブテラ登録商標、WO2004035607に開示されているヒトモノクローナル抗CD20抗体、例えば11B8、2F2オファツムマブ、アルゼラ登録商標または7D8とともに投与される薬学的組成物の調製のための本発明の抗CD38抗体の使用を提供する。一つの態様において、上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用するための治療剤はプロテオソーム阻害剤、例えばボルテゾミブベルケード登録商標であることもできる。一つの態様において、上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用するための治療剤はコルチコステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾンなどであることもできる。一つの態様において、本発明の抗CD38抗体は、上記のような障害、例えば多発性骨髄腫、例えば再発した多発性骨髄腫を処置するためにレナリドミドおよびデキサメタゾンと併用される。一つの態様において、本発明の抗CD38抗体は、上記のような障害、例えば多発性骨髄腫、例えば再発した多発性骨髄腫を処置するためにボルテゾミブおよびデキサメタゾンと併用される。一つの態様において、本発明の抗CD38抗体は、上記のような障害、例えば多発性骨髄腫、例えば再発した多発性骨髄腫を処置するためにボルテゾミブおよびプレドニゾロンと併用される。一つの態様において、上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用される治療剤は、抗癌免疫原、例えば癌抗原/腫瘍関連抗原例えば上皮細胞接着分子EpCAMTACSTD1、ムチン1MUC1、腫瘍胎児性抗原CEA、腫瘍関連糖タンパク質72TAG72、gp100、MelanA、MART1、KDR、RCAS1、MDA7、癌関連ウイルスワクチン例えばヒトパピローマウイルスワクチン、腫瘍由来熱ショックタンパク質および同種の薬剤であることもできる。追加的または代替的に、本明細書の他の部分に記載された多数の他の適当な癌抗原/腫瘍関連抗原および当技術分野において公知の同種の分子をそのような態様において使用することもできる。抗癌免疫原性ペプチドはまた、抗イディオタイプワクチン、例えばBEC2抗イディオタイプ抗体、ミツモマブ、CeaVacおよび関連の抗イディオタイプ抗体、MG7抗体に対する抗イディオタイプ抗体ならびに他の抗癌抗イディオタイプ抗体を含む例えばBirebentetalVaccine21160112、LietalChinMedJ1149626、SchmittetalHydridoma1338996、MaloneyetalHybridoma4191209、RaychardhurietalJImmunol13717439、PohletalIntJCancer5095867、BohlenetalCytokinesMolTher22318およびMaruyamaJImmunolMethodd26412133を参照されたい。そのような抗イディオタイプ抗体は、場合によっては、合成通常は不活性分子担体、タンパク質例えばキーホールリンペットヘモシアニンKLH例えばOchietalEurJImmunol1716458を参照されたい、または細胞例えば赤血球。例えばWietalJImmunolMethods12222734を参照されたいであり得る担体とコンジュゲートしてもよい。一つの態様において、上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用するための治療剤はビスホスホネート類であることもできる。潜在的に適当なビスホスホネート類の例は、パミドロネートアレジカ登録商標、ゾレドロン酸ゾメタ登録商標、クロドロネートボネフォス登録商標、リセドロネートアクトネル登録商標、イバンドロネートボニバ登録商標、エチドロネートジドロネル登録商標、アレンドロネートフォサマックス登録商標、チルドロネートスケリド登録商標、インカドロネートYamanouchiPharmaceuticalおよびミノドロネートYM529、Yamanouchiである。一つの態様において、上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用するための治療剤はコロニー刺激因子であることもできる。適当なコロニー刺激因子の例は、顆粒球コロニー刺激因子GCSF、例えばフィルグラスチムニューポジェン登録商標およびペグフィルグラスチムニューラスタ登録商標ならびに顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GMCSF、例えばサルグラモスチムリューカイン登録商標である。一つの態様において、上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用するための治療剤は赤血球生成剤であることもできる。適当な赤血球生成剤の例は、エリスロポイエチンEPO、例えばエポエチンα例えばプロクリット登録商標、エポジェン登録商標およびエプレックス登録商標およびエポエチンβ例えばネオレコルモン登録商標ならびに赤血球生成刺激タンパク質例えばアラネスプ登録商標である。一つの態様において、上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用するための治療剤は、抗癌サイトカイン、ケモカインまたはそれらの組み合わせであることもできる。適当なサイトカインおよび成長因子の例は、IFNγ、IL2、IL4、IL6、IL7、IL10、IL12、IL13、IL15、IL18、IL23、IL24、IL27、IL28a、IL28b、IL29、KGF、IFNα例えばIFNα2b、IFNβ、GMCSF、CD40L、Flt3リガンド、幹細胞因子、アンセスチムおよびTNFαを含む。適当なケモカインは、GluLeuArgELR陰性ケモカイン、例えばヒトCXCおよびCCケモカインファミリーのIP10、MCP3、MIGおよびSDF1αを含むこともできる。適当なサイトカインは、サイトカイン誘導体、サイトカイン変異体、サイトカインフラグメントおよびサイトカイン融合タンパク質を含む。代替的または追加的に、本明細書における天然のペプチドコード核酸を伴うこれらのおよび他の方法または使用は、US5968502、US6063630およびUS6187305ならびにEP0505500に記載されているような遺伝子活性化および相同組換え遺伝子上方制御技術によって実施することもできる。一つの態様において、上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用するための治療剤は、FcαまたはFcγ受容体の発現または活性を変調、例えば増強または阻害する薬剤であることもできる。この用途に適した薬剤の例は、インターロイキン1IL1、インターロイキン2IL2、インターロイキン6IL6、顆粒球コロニー刺激因子GCSF、例えばフィルグラスチムニューポジェン登録商標およびペグフィルグラスチムニューラスタ登録商標ならびに顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GMCSF、例えばサルグラモスチムリューカイン登録商標、インターフェロンγIFNγならびに腫瘍壊死因子TNFを含む。一つの態様において、上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用するための治療剤は、細胞周期制御/アポトーシス調節因子または調節剤であることもできる。細胞周期制御/アポトーシス調節因子は、i細胞周期制御/アポトーシス調節因子、例えばcdc25を標的化し、変調する分子例えばNSC663284、ii細胞周期を過剰刺激するサイクリン依存性キナーゼ例えばフラボピリドルL868275、HMR1275、7ヒドロキシスタウロスポリンUCN01、KW2401およびロスコビチンRロスコビチン、CYC202ならびにiiiテロメラーゼ変調因子例えばBIBR1532、SOT095、GRN163ならびに例えばUS6440735およびUS6713055に記載されている組成物を含むこともできる。アポトーシス経路に干渉する分子の非限定的な例は、TNF関連アポトーシス誘発性リガンドTRAIL/アポトーシス2リガンドApo2L、IL6産生の阻害をもたらすNFκB遮断を誘発する薬剤、TRAIL受容体を活性化する抗体、IFN、アンチセンスBcl2およびAs2O3三酸化ヒ素、トリセノックス登録商標を含む。一つの態様において、上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用するための治療剤は、ホルモン調節剤、例えば抗アンドロゲンおよび抗エストロゲン治療に有用な薬剤であることもできる。そのようなホルモン調節剤の例は、タモキシフェン、イドキシフェン、フルベストラント、ドロロキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール/エスチニル、抗アンドロゲン物質例えばフルタミド/オイレキシン、プロゲスチン例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン/プロベラ、メゲストールアセペート/メゲース、副腎皮質ステロイド例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾン、黄体ホルモン放出ホルモンおよびその類似物ならびに他のLHRH拮抗剤、例えばブセレリンおよびゴセレリン、アロマターゼ阻害剤例えばアナストラゾール/アリミデックス、アミノグルテチミド/シトラデン、エキセメスタン、ホルモン阻害剤例えばオクトレオチド/サンドスタチンならびに同種の薬剤である。一つの態様において、上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用するための治療剤は、抗アレルギー剤例えば、腫瘍および癌抗原に対する寛容性を弱める小分子化合物、タンパク質、糖タンパク質または抗体であることもできる。そのような化合物の例は、CTLA4の活性を遮断する分子、例えばMDX010PhanetalPNASUSA1008372である。一つの態様において、上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用するための治療剤は、腫瘍抑圧遺伝子を含む核酸もしくはベクター、例えばヒト組換え野生型p53SCH58500をコードする複製欠損アデノウイルスなど、癌遺伝子、突然変異遺伝子もしくは調節解除された遺伝子に標的化されたアンチセンス核酸または突然変異遺伝子もしくは調節解除された遺伝子に標的化されたsiRNAであることもできる。腫瘍抑圧因子標的の例は、例えばBRCA1、RB1、BRCA2、DPC4Smad4、MSH2、MLH1およびDCCを含む。一つの態様において、上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用するための治療剤は、抗癌核酸、例えばジーナセンスオーグメロセン/G3139、LY900003ISIS3521、ISIS2503、OGX011ISIS112989、LEAON/LErafAONリポソーム封入crafアンチセンスオリゴヌクレオチド/ISIS5132、MG98およびPKCα、クラステリン、IGFBP、タンパク質キナーゼA、サイクリンD1またはBcl2hを標的化する他のアンチセンス核酸であることもできる。一つの態様において、上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用するための治療剤は抗癌阻害RNA分子であることもできる例えばLinetalCurrCancerDrugTargets12417、ErratuminCurrCancerDrugTargets3237、LimaetalCancerGeneTher1130916、GrzmiletalIntJOncol497105、CollisetalIntJRadiatOncolBiolPhys57S144、YangetalOncogene225694701およびZhangetalBiochemBiophysResCommun303116978を参照されたい。本発明の組成物および併用投与法はまた、そのような癌抗原/腫瘍関連抗原をコードする核酸ワクチン、例えば裸のDNAワクチンの投与を含む例えばUS5589466、US5593972、US5703057、US5879687、US6235523およびUS6387888を参照されたい。一つの態様において、併用投与法および/または組み合わせ組成物は自己由来のワクチン組成物を含む。一つの態様において、組み合わせ組成物および/または併用投与法は、全細胞ワクチンまたはサイトカイン発現細胞例えば組換えIL2発現線維芽細胞、組換えサイトカイン発現樹状細胞などを含む例えばKowalczyketalActaBiochimPol5061324、ReillyetalMethodsMolMed6923357およびTirapuetalCurrGeneTher27989を参照されたい。本発明の併用法において役立つ場合があるそのような自己由来細胞手法の別の例がMyVax登録商標個別化免疫療法以前はGTOP99と呼ばれたGenitopeCorporationRedwoodCityCAUSAである。一つの態様において、本発明は、抗CD38抗体を腫瘍崩壊性ウイルスと組み合わせる、または同時投与する組み合わせ組成物および併用投与法を提供する。本発明の組み合わせ組成物および併用投与法はまた、全細胞および養子免疫療法を含むこともできる。例えば、そのような方法は、免疫系細胞例えば腫瘍浸潤リンパ球TIL、例えばCD4および/またはCD8T細胞例えば、腫瘍特異的抗原および/または遺伝的増強によって拡大したT細胞、抗体発現B細胞または他の抗体産生/提示細胞、樹状細胞例えば抗サイトカイン発現組換え樹状細胞、DC拡大剤、例えばGMCSFおよび/またはFlt3Lとともに培養された樹状細胞および/または腫瘍関連抗原を添加された樹状細胞、抗腫瘍NK細胞、いわゆるハイブリッド細胞またはそれらの組み合わせの注入または再注入を含むこともできる。また、細胞溶解物が、そのような方法および組成物において役立つ場合がある。そのような局面において役立つ場合がある治験における細胞ワクチンは、カンバキシン商標、APC8015Dendreon、HSPPC96Antigenicsおよびメラシン登録商標細胞溶解物を含む。また、場合によってはミョウバンのようなアジュバントと混和した、癌細胞から放出される抗原およびそれらの混合物例えばBystrynetalClinicalCancerResearchVol718821887July2001を参照されたいが、そのような方法および組み合わせ組成物における成分であることもできる。一つの態様において、本発明の抗CD38抗体は、内部ワクチン接種法の適用と組み合わせて患者に送達することもできる。内部ワクチン接種とは、a分泌されるタンパク質、糖タンパク質もしくは他の産物、b膜関連タンパク質もしくは糖タンパク質または膜と関連した、または膜に挿入された他の成分、および/またはc細胞内タンパク質または他の細胞内成分を含むi全体としての腫瘍細胞またはii腫瘍細胞の一部に対する免疫応答の顕在化を一般に生じさせる、患者における誘発された腫瘍または癌細胞死、例えば薬物誘発または放射線誘発された腫瘍細胞死をいう。内部ワクチン接種によって誘発される免疫応答は、体液性すなわち抗体、補体媒介性であってもよく、または、細胞媒介性例えば、内部で死滅した腫瘍細胞またはその一部を認識する内在性細胞傷害性Tリンパ球の発生および/または増加であってもよい。放射線療法に加えて、該腫瘍細胞死および内部ワクチン接種を誘発するために使用される場合がある薬剤の非限定的な例は、従来の化学療法剤、細胞周期阻害剤、抗血管形成薬、モノクローナル抗体、アポトーシス誘発剤およびシグナル伝達阻害剤である。上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用するための治療剤として妥当である場合がある他の抗癌剤の例は、分化誘発剤、レチノイン酸およびレチノイン酸類似物例えば全トランス型レチノイン酸、13cisレチノイン酸および同種の薬剤、ビタミンD類似物例えばセオカルシトールおよび同種の薬剤、ErbB3、ErbB4、IGFIR、インスリン受容体、PDGFRa、PDGFRβ、Flk2、Flt4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、TRKA、TRKC、cmet、Ron、Sea、Tie、Tie2、Eph、Ret、Ros、Alk、LTK、PTK7の阻害剤ならびに同種の薬剤である。上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用するための治療剤として妥当である場合がある他の抗癌剤の例は、カテプシンB、カテプシンDデヒドロゲナーゼ活性の変調剤、グルタチオンSトランスフェラーゼ例えばグルタシルシステインシンターゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼ、エストラムスチン、エピルビシン、HSP90阻害剤、例えば17アリルアミノゲルダナマイシン、PSA、CA125、KSAなどのような腫瘍抗原に対する抗体、インテグリン、例えばインテグリンβ1、VCAMの阻害剤および同種の薬剤である。上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用するための治療剤として妥当である場合がある他の抗癌剤の例は、カルシニューリン阻害剤例えばバルスポダール、PSC833および他のMDR1またはp糖タンパク質阻害剤、TOR阻害剤例えばシロリムス、エベロリムスおよびラパマイシンおよびリンパ球帰巣機構の阻害剤例えばFTY720および細胞シグナル伝達に効果を及ぼす薬剤、例えば接着分子阻害剤例えば抗LFAなどである。一つの態様において、本発明は、対象においてCD38を発現する細胞が関与する障害、例えば癌を処置する方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の抗CD38抗体および放射線療法を、処置を必要とする対象に投与することを含む。一つの態様において、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の抗CD38抗体および放射線療法を、処置を必要とする対象に投与することを含む。放射線療法は放射線または放射性医薬の患者への関連の投与を含む場合がある。放射線源は、処置を受ける患者に対して外部にあってもよく、または内部にあってもよい放射線処置は、例えば外照射療法EBRT、近接照射療法BTまたは骨格標的化放射線療法の形態であることもできる。そのような方法を実施するのに使用される場合がある放射性元素は、例えばラジウム、セシウム137、イリジウム192、アメリシウム241、金198、コバルト57、銅67、テクネチウム99、ヨウ素123、ヨウ素131およびインジウム111を含む。一つの態様において、本発明は、対象においてCD38を発現する細胞が関与する障害を処置する方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の抗CD38抗体を、自己由来の末梢幹細胞または骨髄移植と組み合わせて、処置を必要とする対象に投与することを含む。一つの態様において、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の抗CD38抗体を、自己由来の末梢幹細胞または骨髄移植と組み合わせて、処置を必要とする対象に投与することを含む。一つの態様において、本発明は、対象においてCD38を発現する細胞が関与する障害を処置する方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の抗CD38抗体を、整形外科的介入と組み合わせて、処置を必要とする対象に投与することを含む。一つの態様において、本発明は、対象においてCD38を発現する細胞が関与する障害を処置する方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の抗CD38抗体および少なくとも一つの抗炎症剤を、処置を必要とする対象に投与することを含む。一つの態様において、そのような抗炎症剤は、ステロイド薬およびNSAID非ステロイド性抗炎症薬から選択することもできる。一つの態様において、そのような抗炎症剤は、アスピリンおよび他のサリチル酸、Cox2阻害剤例えばロフェコキシブおよびセレコキシブ、NSAID例えばイブプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、スリンダック、ジクロフェナック、ピロキシカム、ケトプロフェン、ジフルニサル、ナブメトン、エトドラック、オキサプロジンおよびインドメタシン、抗IL6R抗体、抗IL8抗体例えば、WO2004058797に記載されている抗体、例えば10F8、抗IL15抗体例えば、WO03017935およびWO2004076620に記載されている抗体、抗IL15R抗体、抗CD4抗体例えばザノリムマブ、抗CD11a抗体例えばエファリズマブ、抗α4/β1インテグリンVLA4抗体例えばナタリズマブ、炎症性疾患処置のためのCTL4Ig、プレドニゾロン、プレドニゾン、疾患修飾性抗リウマチ薬DMARD、例えばメトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、ピリミジン合成阻害剤例えばレフルノミド、IL1受容体遮断剤例えばアナキンラ、TNFα遮断剤例えばエタネルセプト、インフリキシマブおよびアダリムマブおよび同種の薬剤から選択することもできる。一つの態様において、本発明は、対象においてCD38を発現する細胞が関与する障害を処置する方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の抗CD38抗体ならびに少なくとも一つの免疫抑制剤および/または免疫調節剤を、処置を必要とする対象に投与することを含む。一つの態様において、そのような免疫抑制剤および/または免疫調節剤は、シクロスポリン、アザチオプリン、マイコフェノール酸、マイコフェノレートモフェチル、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、メトトレキサート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア薬、ブレキナール、レフルノミド、ミゾリビン、15デオキシスペルグアリン、6メルカプトプリン、シクロホスファミド、ラパマイシン、タクロリムスFK506、OKT3、抗胸腺細胞グロブリン、チモペンチン、チモシン-αおよび同種の薬剤から選択することもできる。一つの態様において、そのような免疫抑制剤および/または免疫調節剤は、免疫抑制抗体、例えばIL2受容体のp75に結合する抗体または例えばMHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD28、B7、CD40、CD45、IFNγ、TNFα、IL4、IL5、IL6R、IL6、IGF、IGFR1、IL7、IL8、IL10、CD11aもしくはCD58に結合する抗体またはそれらのリガンドに結合する抗体から選択することもできる。一つの態様において、そのような免疫抑制剤および/または免疫調節剤は、可溶性IL15R、IL10、B7分子B71、B72、それらの変異体およびそれらのフラグメント、ICOSおよびOX40、陰性T細胞調節因子の阻害剤例えばCTLA4に対する抗体および同種の薬剤から選択することもできる。一つの態様において、本発明の抗CD38抗体は、二つ以上の免疫抑制剤および/または免疫調節剤と組み合わせて、例えばプレドニゾンおよびシクロスポリンと組み合わせて、プレドニゾン、シクロスポリンおよびアザチオプリンと組み合わせて、またはプレドニゾン、シクロスポリンおよびマイコフェノレートモフェチルと組み合わせて、投与することもできる。一つの態様において、本発明は、対象においてCD38を発現する細胞が関与する障害を処置する方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の抗CD38抗体および抗C3bi抗体を、処置を必要とする対象に投与することを含む。一つの態様において、本発明は、対象においてCD38を発現する細胞が関与する障害を処置する方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の抗CD38抗体および抗C32b抗体を、処置を必要とする対象に投与することを含む。本発明の一つの態様において、抗C32b抗体は、すべてWO2009083009に開示されているHuMab016、020、022、024、026、028、034、038、または053から選択される。一つの態様において、上記のような障害を処置するために本発明の抗CD38抗体と併用するための治療剤は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤例えばフェニルブチレートおよび/またはDNA修復剤例えばDNA修復酵素および関連組成物、例えばジメリシンから選択することもできる。治療的に有効な量の本発明の抗CD38抗体の投与を含む、上記のような障害を処置する本発明の方法はまた、光力学的抗癌療法例えば、場合によっては光増感剤を使用して実施することもできるレーザー抗癌療法。例えばZhangetalJControlRelease9314150を参照されたい、音波および衝撃波抗癌療法例えばKambeetalHumCell108794を参照されたいおよび/または栄養補助的抗癌療法例えばRoudebushetalVetClinNorthAmSmallAnimPract3424969viiiおよびRafiNutrition207882を参照されたいを含むこともできる。同様に、本発明の抗CD38抗体は、光力学的抗癌療法例えば、場合によっては光増感剤を使用して実施することもできるレーザー抗癌療法音波および衝撃波抗癌療法および/または栄養補助的抗癌療法とともに投与される、上記のような障害を処置するための薬学的組成物の調製のために使用することもできる。さらなる態様において、本発明の抗CD38抗体は補体とともに投与される。上記のように、本発明の薬学的組成物は、併用療法において、すなわち、別々の薬学的組成物として、処置される疾病または病態に妥当な一つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与してもよく、または上記のような一つまたは複数のさらなる治療剤とともに製剤化された本発明の化合物として投与してもよい。そのような併用療法は、本発明の化合物および/または併用投与される薬剤の投与量をより少なくして、したがって様々な単剤療法に関連して生じうる毒性または合併症を回避する場合がある。一つの態様において、本発明は、対象においてCD38を発現する細胞が関与する障害を処置する方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明の抗CD38抗体ならびに少なくとも一つの免疫抑制剤および/または免疫調節剤を、処置を必要とする対象に投与することを含む。診断用途本発明の抗CD38抗体はまた、診断目的に使用することもできる。したがって、さらなる局面において、本発明は、本明細書に記載する抗CD38抗体を含む診断用組成物に関する。一つの態様において、本発明の抗CD38抗体は、CD38のレベルまたは膜表面にCD38を含む細胞のレベルを検出することによって、CD38を発現する活性化細胞が病因に積極的な役割を演じる疾病を診断するために、インビボまたはインビトロで使用することもできる。これは、例えば、抗体とCD38との間の複合体の形成を可能にする条件下で、試験するサンプルを、場合によっては対照サンプルとともに、抗CD38抗体と接触させることによって達成することもできる。そして、複合体形成を検出する例えばELISAを使用する。対照サンプルを試験サンプルとともに使用する場合、複合体は両サンプル中に検出され、サンプル間の複合体形成の統計的に有意な差が試験サンプル中のCD38の存在を示す。したがって、さらなる局面において、本発明は、以下の段階を含む、サンプル中のCD38抗原、すなわちCD38を発現する細胞の存在を検出する方法に関する:サンプルを、本発明の抗CD38抗体または本発明の二重特異性分子と、抗体とCD38との間の複合体の形成を可能にする条件下で、接触させる段階、および複合体が形成されたかどうかを分析する段階。一つの態様において、方法はインビトロで実施される。より具体的には、本発明は、侵襲性細胞および組織ならびに本発明の抗CD38抗体によって標的化される他の細胞の識別および診断のための方法ならびに治療的処置の進捗、処置後の状態、発癌のリスク、癌の進行などのモニタリングのための方法を提供する。そのような診断アッセイの一例において、本発明は、組織中の侵襲性細胞のレベルを診断する方法を提供し、本方法は、抗CD38抗体と潜在的なCD38含有組織との間で免疫複合体を形成させる段階、および組織中の侵襲性細胞の存在と相関する免疫複合体の形成を検出する段階を含む。接触は、標識された単離された抗体および標準的画像化技術を使用してインビボで実施してもよく、または組織サンプルに対してインビトロで実施してもよい。本発明によって提供される従来のイムノアッセイの例は、非限定的に、抗CD38抗体を使用する、ELISA、RIA、FACSアッセイ、プラズモン共鳴アッセイ、クロマトグラフィーアッセイ、免疫組織化学染色、ウェスタンブロットおよび/または免疫沈降を含む。そのような技術において使用される抗CD38抗体および/または二次抗体に適した標識は、非限定的に、様々な酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料および放射性材料を含む。抗CD38抗体は、腫瘍のインビボ画像化において特に有用である。CD38と関連する腫瘍のインビボ画像化は任意の適当な技術によって実施することもできる。例えば99Tc標識または別のγ線放出同位体による標識を使用して、腫瘍中の抗CD38抗体または腫瘍からの二次的に標識された例えばFITC標識された抗CD38抗体:CD38複合体を標識し、ガンマシンチレーションカメラ例えばElscintApex409ECT装置により、一般的には低エネルギー高解像度コリメータまたは低エネルギー汎用コリメータを使用して画像化することもできる。その後、染色された組織を、腫瘍中のCD38関連ペプチドの量の指標としての放射能カウント数に関して評価することもできる。例えば侵襲性癌細胞の存在に関するバイオマーカとしてCD38またはCD38フラグメントを使用することに関して、そのような技術の使用によって得られた画像を使用して、患者、哺乳動物または組織中のCD38の生体分布を評価することもできる。この技術に対する変形は、ガンマカメラ技術よりも画像化を改善するための磁気共鳴画像法MRIの使用を含むこともできる。同様なイムノシンチグラフィー法および原理が、例えばSrivastavaRadiolabeledMonoclonalAntibodiesForImagingAndTherapy、RemingtonsPharmaceuticalSciences18thEditionGennaroetalpp624652MackPublishingCo1990の中のChaseMedicalApplicationsofRadioisotopesおよびBiotechnologyAndPharmacy22749PezzutoetalChapmanHall1993の中のBrownClinicalUseofMonoclonalAntibodiesに記載されている。さらなる局面において、本発明は、以下を含む、サンプル中のCD38抗原、すなわちCD38を発現する細胞の存在を検出するためのキットに関する:本発明の抗CD38抗体または本発明の二重特異性分子、およびキットの使用に関する取り扱い指示。一つの態様において、本発明は、抗CD38抗体を含む容器およびCD38ペプチドへの抗CD38抗体の結合を検出するための一つまたは複数の試薬を含む、癌の診断のためのキットを提供する。試薬は、例えば蛍光タグ、酵素タグまたは他の検出可能なタグを含むこともできる。試薬はまた、二次もしくは三次抗体または酵素反応のための試薬を含むこともでき、酵素反応が、可視化することもできる産物を生成する。一つの態様において、本発明は、適当な容器中の標識された、または標識されていない形態の一つまたは複数の本発明の抗CD38抗体、間接的アッセイのためのインキュベートのための試薬、および、標識の性質に依存して、そのようなアッセイにおける検出のための基質または誘導体化剤を含む診断キットを提供する。また、対照試薬が含まれる場合もある。さらなる局面において、本発明は、本明細書に記載する本発明の抗CD38抗体に結合する抗イディオタイプ抗体に関する。抗イディオタイプId抗体とは、一般に抗体の抗原結合部位と関連する特有の決定基を認識する抗体である。Id抗体は、抗CD38mAbの根源と同じ種および遺伝子型の動物を、抗Idが調製されるmAbで免疫化することによって調製することもできる。免疫化された動物は一般に、免疫化抗体のイディオタイプ決定基を認識することができ、それらのイディオタイプ決定基に対する抗体抗Id抗体を産生することにより、それに応答することができる。そのような抗体は例えばUS4699880に記載されている。また、抗Id抗体を、さらに別の動物において免疫応答を誘発するための免疫原として使用して、いわゆる抗抗Id抗体を産生することもできる。抗抗Id抗体は、抗Idを誘発した元のmAbとエピトープ的に同一であることもできる。したがって、mAbのイディオタイプ決定基に対する抗体を使用することにより、同一の特異性の抗体を発現する他のクローンを識別することが可能である。抗Id抗体は、任意の適当な技術、例えば本発明の抗CD38抗体に関して本明細書の他の部分に記載された技術によって変異それによって抗Id抗体変異体を産生するおよび/または誘導体化することもできる。さらに限定的であると解釈されるべきではない以下の実施例によって本発明をさらに説明する。実施例1抗体の生成HCo12マウスを、20μg精製HACD38とNIH3T3CD38トランスフェクト細胞とで、2週間ごとに交互に免疫化した。最初の免疫化は、100μlCFAと混合した100μlPBS中の5×106個の細胞を用いて腹腔内で実施し、2回目以降の免疫化は、100μlIFAと混合した100μlPBSの存在下、HACD38を用いて皮下で実施した。トランスフェクト細胞によるその後の免疫化は200μlPBSの存在下で実施した。力価発生後、PBA中20μgHACD38によってマウスを静脈内でブーストした。これらのマウスから脾臓を採取し、脾細胞を単離し、標準的プロトコルに基づいてPEGによってマウス骨髄腫細胞株に融合させた。そして、得られたハイブリドーマを、ヒト抗体産生に関してELISAによってスクリーニングし、CD38特異性に関して、ヒトCD38トランスフェクトNS0細胞を使用してFACS分析によってスクリーニングし、組換えHACD38タンパク質結合に関してELISAによってスクリーニングした。抗CD38HuMab可変ドメインの配列解析および発現ベクターへのクローニングSMARTRACEcDNA増幅キットClontechを製造者の取り扱い指示にしたがって使用して、5×106個のハイブリドーマ細胞から抗CD38HuMabの全RNAを調製し、100ng全RNAから5RACE相補的DNAcDNAを調製した。VHおよびVLコーディング領域をPCRによって増幅し、ZeroBluntPCRクローニングキットInvitrogenを使用してpCRBluntIITOPOベクターInvitrogen中にクローニングした。HuMabごとに、16種のVLクローンおよび8種のVHクローンを配列決定した。VLおよびVHコード領域をpκおよびpG1fベクター中にクローニングした。CDR領域はIMGTに準じて示されている。httpimgtcinesfrIMGTvquestvquestlivret0OptionhumanIg以下のIgG1κヒトモノクローナル抗体を同定した。実施例2抗CD38抗体のエレクトロスプレーイオン化四重極飛行時間型質量分析QTOF質量分析装置上、ナノスプレーエレクトロスプレーMSを使用して、抗CD38抗体025、057抗体026と同じアミノ酸配列、028、049および056の完全な分子量データを得た。C4マイクロタップカートリッジを使用して各抗体サンプルのアリコットをオフラインで脱塩し、プロパノール/トリフルオロ酢酸溶媒中に溶出させた。gluフィブリノペプチドフラグメントイオンをMSMSモードで使用して、計器を較正した。MassLynx40ソフトウェアを使用して、得られた多価データを逆重畳積分した。上記のようなジチオトレイトールを使用する還元および分析ののち、これらの抗体の軽鎖成分および重鎖成分の分子量に関する情報を得た。表1CD38抗体の質量ダルトン単位実施例3FACSを使用するクロスブロック実験CHOCD38細胞を過剰量の非標識CD38特異的抗体とともにインキュベートした4°C、15分。そして、細胞をFITC標識005抗体濃度はEC90に近い。4°C、45分とともにインキュベートした005はWO2006099875に開示されている。PBSBSAで細胞を2回洗浄したのち、フローサイトメトリーによって蛍光を計測した。005FITC標識抗体結合は過剰量の非標識抗体025、026、028、049および056によって遮断され、これらの抗体が重複エピトープを有することが示された。005FITCの結合は過剰量の非標識003WO2006099875に開示されているによって遮断されず、異なるエピトープへの結合の証拠が得られた。ELISAを使用するクロスブロック実験可溶性ヒトCD38をELISAプレートの表面にコートした。コートされたCD38を過剰量の非標識CD38特異的抗体とともに約15分間インキュベートし、その後、ビオチン化CD38特異的抗体を加えた濃度はEC90に近い。室温、1時間。PBSTweenで3回洗浄したのち、西洋ワサビペルオキシダーゼHRPコンジュゲートしたストレプトアビジンを加え、その混合物を室温で1時間インキュベートした。ABTS溶液の添加によって複合体を検出し、ELISAリーダを使用してOD405nmでHRP媒介基質変換を計測した。サンドイッチELISAを使用するクロスブロック実験抗CD38抗体をELISAプレートの表面にコートした。プレートに結合した抗体を、流体相中、過剰量の抗CD38抗体の存在下、ビオチン化可溶性CD38とともにインキュベートした。PBSTweenで洗浄したのち、結合したビオチン化CD38を、HRPコンジュゲートしたストレプトアビジンによって室温で1時間検出した。ABTS溶液の添加によってこの複合体を検出しPBSTweenで洗浄したのち、ELISAリーダを使用してOD405nmでHRP媒介基質変換を計測した。実施例4エピトープマッピングHACD38およびHisCD38発現ベクターの構築PCRを使用して、制限部位、理想的なコザック配列GCCGCCACC、ならびにシグナルペプチドおよびN末端HAタグypydvpdyaをコードする配列を導入して、ヒトCD38の細胞外ドメインのコード配列GenbankエントリAAA68482からのアミノ酸45~300と同一をプラスミドpCIpuroCD38TenovusResearchLaboratorySouthamptonGeneralHospitalSouthamptonUKのProfMGlennieから入手から増幅した。このコンストラクトを哺乳動物発現ベクターpEE134LonzaBiologies中にクローニングした。このコンストラクトをpEE134HACD38と命名した。同様のコンストラクトを合成し、HAタグコード部分をHisタグHHHHHHコード部分で置換して完全にコドン最適化したGeneArtRegensburgGermany。このコンストラクトをpEE134中にクローニングし、pEE134HisCD38と命名した。部位特異的突然変異誘発CD38分子上の推定抗体結合部位にいくつかの突然変異を導入した。QuickChangeIIXL部位特異的突然変異誘発キットStratageneAmsterdamTheNetherlandsを使用して、T237A、Q272R、またはS274Fアミノ酸置換に通じるDNA置換を、pEE134HACD38ベクター中に生成した。同様にして、D202Gコード置換をpEE134HisCD38ベクター中に導入した。HEK293F細胞における一過性発現Freestyle商標293F懸濁培養および化学的に規定されたFreestyle培地に適応したHEK293サブクローンHEK293F細胞をInvitrogenから入手し、製造者のプロトコルにしたがって293フェクチンInvitrogenを使用して、pEE134HACD38、pEE134HisCD38、または突然変異を有する四つコンストラクトをトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞の培養上清を、抗CD38結合実験のためのELISAにおいて使用した。抗CD38抗体結合突然変異T237A、Q272R、およびS274F:ELISAプレートGreiner、655092を、1μg抗HA抗体Sigma、H9658で4°Cで終夜コートしたのち、2ニワトリ血清でブロッキングした。トランスフェクトされたHEK293F細胞の培養上清を希釈し、ELISAプレートにアプライし、室温で1時間インキュベートした。洗浄後、抗CD38抗体の連続希釈物を加え、室温で1時間インキュベートした。結合した抗体を、HRPコンジュゲートしたヤギ抗ヒトIgG抗体で検出した。アッセイをABTSRoche、1112597で発色させ、分光光度計を使用して405nmで吸光度を計測した。突然変異D202G:ELISAプレートGreiner、655092を、1μgペンタHisQiagen34660で4°Cで終夜コートしたのち、2PBSBSAでブロッキングした。トランスフェクトされたHEK293F細胞の培養上清を希釈し、ELISAプレートにアプライし、室温で2時間インキュベートした。洗浄後、抗CD38抗体の連続希釈物を加え、室温で1時間インキュベートした。結合した抗体を、HRPコンジュゲートしたヤギ抗ヒトIgG抗体で検出した。アッセイをABTSRoche、1112597で発色させ、分光光度計を使用して405nmで吸光度を計測した。この実験は、025、026、028および049の結合が突然変異T237A、Q272R、S274FおよびA199Tに対して感受性ではなく、D202G025、028、049によってひどく影響を受けることを明らかにした図2。実施例5CD38トランスフェクトされたCHOCHOCD38細胞およびDaudiluc細胞への抗CD38抗体の結合採取および計数ののち、Daudiluc細胞、CD38をトランスフェクトされたCHO細胞、および対照CHO細胞をPBSに再懸濁させた1×106個/mL。細胞を96ウェルV底プレートに移し100μL/ウェル、PBSBSA01BSAおよび002アジ化Naで補足したPBS中で2回洗浄した。PBSBSA中50μL抗体を03~30μgmLの範囲の三倍希釈物として加えた4°C、30分。PBSBSA中で3回洗浄したのち、PBSBSA中ウサギ抗ヒトIgGFITC50μL1:400希釈を加えた暗所で4°C、30分。細胞を3回洗浄し、CHOCD38およびDaudiluc細胞へのCD38抗体の特異的結合をフローサイトメトリーによって検出した。図3は、025、026、028、049および056がCHOCD38細胞およびDaudiluc細胞に結合することを示す。実施例6抗体依存性細胞傷害性ADCC以下に説明するように、Daudiluc細胞のADCCを作用させる抗CD38抗体の能力を測定した。エフェクタ細胞として、健康なボランティアからの末梢血単核細胞UMCUtrechtTheNetherlandsを使用した。Daudiluc細胞をRPMI10cosmicウシ血清で補足したRPMI1640培地HyCloneLoganUTUSA中に捕集し5×106個、それに100μCi51Crクロム51、AmershamBiosciencesEuropeGmbHRoosendaalTheNetherlandsを加え、その混合物を37°Cの水浴中1時間インキュベートした。細胞の洗浄PBS中で2回、1500rpm、5分ののち、細胞をRPMI中に再懸濁させ、トリパンブルー排除によってカウントした。細胞を1×105個/mLの濃度にした。エフェクタ細胞の調製製造者の取り扱い指示にしたがってFicollBioWhittaker、リンパ球分離媒体、cat17829Eによってヘパリン血40mlから新鮮な末梢血単核細胞健康なボランティア、UMCUtrechtUtrechtTheNetherlandsを単離した。細胞をRPMI中に再懸濁させたのち、細胞をトリパンブルー排除によってカウントし、1×107個/mlの濃度にした。ADCCセットアップ51Cr標識された標的細胞50μlを96ウェルプレートにピペットで移し、抗体50μlを加え、RPMI中に希釈した最終濃度10、1、01、001μgml。細胞をインキュベートし室温、15分、50μlエフェクタ細胞を加えて、100:1のエフェクタ:標的比を生じさせた最大溶解の決定の場合には、エフェクタ細胞に代えて100μl5TritonX100を加え、自然溶解の決定の場合には、50μL標的細胞および100μLRPMIを使用した。細胞を遠心沈殿させ500rpm、5分、インキュベートした37°C、5CO2、4時間。細胞を遠心沈殿させたのち1500rpm、5分、上清100μLをマイクロニックチューブ中に採取し、ガンマカウンタでカウントした。特異的溶解率を以下のように計算した。cpm試料-cpm標的細胞のみ/cpm最大溶解-cpm標的細胞のみ式中、cpmは毎分カウント値である。025、026、028、049および056はDaudi細胞においてADCC媒介溶解を誘発した図4。実施例7補体依存性細胞傷害性CDCDaudiluc細胞の採取および計数ののち、細胞の生存率は≧90であるはずである。洗浄PBS後、細胞をRPMIB1BSAで補足したRPMI中に20×106個/mlで再懸濁させる。その後、細胞を1×105個/ウェル50μL/ウェルで96ウェル丸底プレートに載せる。次いで、50μL抗体をウェルに加える最終濃度範囲0~100μgmlRPMIB中、三倍希釈。インキュベート室温、15分ののち、プールしたヒト血清18名の健康なドナーのプール11μLを各ウェルに加えた37°C、45分。ウェルを一度再懸濁させ、120μLをFACSチューブGreinerに移した。次いで、10μLヨウ化プロピジウムPI、SigmaAldrichChemieBV10μgml溶液をこの懸濁液に加えた。フローサイトメトリーFACScalibur商標、BectonDickinsonSanDiegoCAUSAにより、死細胞のPI陽性細胞に対応する割合の計測によって溶解を検出した。図5は、抗CD38抗体025、026、028、049および056によって生じるCDC媒介CHOCD38細胞溶解を示す。これらの抗CD38抗体はDaudiluc細胞のCDCを誘発することができなかった。実施例8酵素活性CD38の酵素活性に対する抗CD38抗体の効果を測定した。CD38は、NADをサイクリックADPリボースcADPRに変換するシクラーゼ反応、NADまたはcADPRをADPリボースに変換するヒドロラーゼ反応、およびニコチン酸アデニンジヌクレオチド2リン酸NAADPを生成する塩基交換反応を含む、様々な酵素反応を触媒することが知られている。シクラーゼ活性NGDアッセイ本質的にGraeffetalJBiolChem2693026030267に記載されているアッセイにおいて、NGDを基質として使用して、CD38のシクラーゼ活性に干渉する抗CD38抗体の能力を計測した。簡潔にいうと、基質NGD80μMをCD38ヒトCD38のHis標識細胞外ドメイン06μgml。20mMトリスHClを含むバッファpH70中、HisCD38の精製に関してはWO2006099875の実施例3を参照されたいとともにインキュベートした。cGDPRの産生は、410nmの発光波長300nmで励起で分光光度計測によってモニタすることができる。この実施例においては、340±60nmの励起フィルタおよび430±8nmの発光フィルタを使用した。CD38の酵素活性に対する025、026、028、049および056の効果を試験するために、基質NGDを加える前に組換えHisCD38タンパク質を抗体3μgmlとともに室温で15分間プレインキュベートした。90分後にサイクリックGDPリボースcGDPRの産生を記録した。図6Aは、抗体025、026、028、049および056がcGDPRの産生に対して顕著な阻害効果を及ぼすことを示す。90分後、抗体025、026、028、049または0563μgmlがcGDPR産生の53~66の低下を生じさせた。時間経過実験において、HuMabKLHの存在下または未処理のCD38対照でのcGDPR産生と比較して、CD38特異的抗体mAb028で処理されたサンプルにおけるcGDPR産生の速度が低下することが示された図6B。図6Cは、抗体028に関する用量応答曲線001~30μgmlを示す。この実験においては、cGDPR産生の最大41の低下が認められた。細胞発現CD38の酵素活性に対する028の効果を試験するために、CHOCDC38細胞を028の連続希釈物001~30μgmlとともに室温で30分間プレインキュベートしたのち、基質NGDを加えた。90分後、サイクリックGDPリボースcGDPRの産生を記録した。図6Dに示すように、抗体028はcGDPRの産生を濃度依存的に阻害する。逆シクラーゼ反応CD38によるNADからのcADPR産生に対するmAb028の効果を、逆シクラーゼ反応によって測定した。このアッセイは、CD38によって触媒される反応の可逆性に基づく。高濃度のニコチンアミドおよびcADPRの存在下で、ADPリボシルシクラーゼはNADを産生することができる。抗体を20mMトリスHCl、001vvBSA、pH72トリス/BSA中、10μgmlに希釈した。ヒト組換えCD38をトリス/BSAによって2μgmlに希釈した。等量50μLの希釈抗体を希釈CD38と混合することにより、抗体をCD38とともに10分間プレインキュベートした。プレインキュベートは室温で実施した。1mMcADPRおよび10mMニコチンアミドを含有する溶液25μLにCD38/抗体混合物25μLを移すことにより、反応を開始した。反応を室温で1~20分間進行させ、適当な時点で、サンプル全体をMilliporeMultiScreenIPFilter96ウェルプレートに通してろ過してタンパク質を除去することによって反応を停止させた。産生されたNADをGraeffandLeeの方法1によって計測した。cADPRなしでニコチンアミドを含有する対照を試験して、試薬を汚染するNADの量を推定した。これらの実験において、汚染性NADは検出不可能であった。表2は、1μgmlmAb028が、NADからのcADPR産生を67減らすことを示す。mAbKLHは、NADからのcADPR産生に対して効果を及ぼさなかった。表2NADからのcADPR産生に対する抗体028の効果8アミノNAD8NH2NADアッセイcADPR産生は、CD38によってNADから生成される産物の約1しか占めないためADPRが残りを占める、8アミノNAD8NH2NADを基質として使用してリボシルシクラーゼ活性を同様に評価した。NADとは違い、8NH2NAD基質のかなり多めの量約8が8アミノcADPR8NH2cADPRに環化され、HPLC分析によって検出可能である。簡潔にいうと、抗体を20mMトリスHCl、001vvBSA、pH72トリスBSA中、10μgmLに希釈した。ヒト組換えCD38をトリス/BSAで2μgmlに希釈した。等量50μLの希釈抗体を希釈CD38と混合することにより、抗体をCD38とともに10分間プレインキュベートした。プレインキュベートを室温で実施した。CD38/抗体混合物25μLを05mM8NH2NAD75μLに移すことによって反応を開始した。反応を室温で10分間進行させ、適当な時点で、サンプル全体をMilliporeMultiScreenIPFilter96ウェルプレートに通してろ過してタンパク質を除去することによって反応を停止させた。以下のように逆相HPLCによって反応生成物8NH2cADPRおよび8NH2ADPRを分析した。カラムは、Supelcoからの046×15cmのLC18T逆相カラムであった。溶媒Aは、20mMKH2P04、5mMリン酸テトラブチルアンモニウムpH6からなり、溶媒Bは50Aおよび50メタノールからなるものであった。流量は1mL分であり、溶媒の初期組成は15Bであった。以下の勾配を使用して基質と生成物との分離を達成した。0~35分15B、35~55分15~325B、55~9分325~40B、9~115分40~50B、および16~18分50~15B勾配を使用して、基質および生成物を溶離させた。溶媒A400μLをろ過サンプル100μLに加えることによって、サンプルを調製した。サンプル全部を注入した。Beckman125HPLCポンプおよびSystemGoldソフトウェアによって流量およびバッファ組成を制御し、Beckman166UV検出器によってピークを検出した。8NH2NAD、8NH2cADPR、および8NH2ADPRピークの面積を使用して、アッセイにおいて産生された8NH2cADPRの量を計算した。HPLCシステムは、Schweitzeretal2によって記載されたシステムに基づくものであった。図7Aは、mAb028が8NH2cADPRを78阻害することを示す。mAb028は8NH2cADPR産生を濃度依存的に阻害する図7B。したがって、mAb028は、三つの異なる方法によってアッセイされた場合、CD38のADPリボシルシクラーゼ反応を阻害する。ヒドロラーゼ活性HPLCによるヒドロラーゼ活性分析cADPRまたはNADから産生されるADPRの量をHPLCによって測定することによって、ヒドロラーゼ活性を計測した。抗体を、20mMトリスHCl、001vvBSA、pH72トリス/BSA中、10μgmLに希釈または滴定した。ヒト組換えCD38を、トリス/BSAによって2μgmLに希釈した。等量50μLの希釈抗体を希釈CD38と混合することにより、抗体をCD38とともに10分間プレインキュベートした。プレインキュベートは室温で実施した。HPLCベースの方法の場合、CD38/抗体混合物40μLを43mMcADPR10μLに移すことによってcADPRヒドロラーゼ反応を開始し、CD38/抗体混合物40μLを1mMNAD10μLに移すことによってNADアーゼ反応を開始した。反応を室温で進行させ、適当な時点で1MHCl25μLを加えることによって反応を停止させた。サンプル全体をMilliporeMultiScreenIPFilter96ウェルプレートに通してろ過することによってタンパク質を除去した。2Mトリス塩基15μLを加えることによって各ろ液を中和し、HPLCによって分析するまで氷上に維持した。ヒドロラーゼ活性の分析は、LeeandAarhus3によって開発されたHPLCアッセイに基づくものであった。サンプルを、AGMP1トリフルオロ酢酸形態の05×5cmカラム上、トリフルオロ酢酸TFAの0~150mM凹型上向き勾配で、3mL/分で10分間溶離させて分析した。Beckman125HPLCポンプおよびSystemGoldソフトウェアによって流量およびバッファ組成を制御し、Beckman166UV検出器によってピークを検出した。NAD、cADPRおよびADPRの面積を使用して、アッセイにおいて産生されたADPRの量を計算した。10μgmLの濃度で、mAb028は、CD38対照に比べ、cADPRヒドロラーゼ活性を62刺激し、NADヒドロラーゼ活性を37刺激したが、mAbKLHは刺激しなかった図8A。図8Bは、mAb028がcADPR加水分解を用量依存的に刺激したことを示す。30μgmLの濃度では、mAb028はヒドロラーゼ活性を78刺激した。薄層クロマトグラフィーTLCによるヒドロラーゼ活性分析32PcADPRから産生される32PADPRの量を薄層クロマトグラフィーによって計測することによって、ヒドロラーゼ活性を計測した4。CD38/抗体混合物上記20μLを、05mMcADPRおよび約01μCiの32PcADPRを含む混合物5μLに加えることにより、32PベースのcADPRヒドロラーゼ反応を開始した。反応を室温で進行させ、適当な時点で、反応物5μLを150mMTFA5μLに加えて反応を停止させた。反応物をPEIセルロース薄層クロマトグラフィーTLCによって分析した。各停止した反応サンプル1μLをPEIセルロースTLCプレート10×20cmの始点に配置した。30vvエタノール中02MNaClでプレートを展開した。プレートを乾燥させ、ホスホイメージスクリーンに曝露した。スクリーンをPackardCyclonePhosphorimager上で分析して、産生された32PADPRの量を測定した。図8Cは、mAb028が32PcADPR加水分解を用量依存的に刺激したことを示す。これらの結果は、HPLCによって計測されたcADPRヒドロラーゼ活性に類似していた図8Bを参照されたい。塩基交換活性CD38の塩基交換活性によるニコチン酸アデニンジヌクレオチド2リン酸NAADP合成に対するCD38抗体の効果を評価した。抗体mAbKLHおよび028を、20mMHepes、pH73、001vvBSAHepesBSA中、40μgmLに希釈した。ヒト組換えCD38を、HepesBSAで2μgmLに希釈した。等量90μLの希釈抗体を希釈CD38と混合することにより、抗体をCD38とともに10分間プレインキュベートした。プレインキュベートは室温で実施した。200mM酢酸ナトリウム、pH40、25mMニコチン酸、および2mMニコチンアミドアデニンジヌクレオチド2リン酸NADPを含有する反応混合物50μLにCD38/抗体混合物50μLを移すことによって、塩基交換反応を開始した。反応は室温で30分間進行させ、サンプル全体をMilliporeMultiScreenIPFilter96ウェルプレートに通してろ過してタンパク質を除去することによって停止した。ろ液中の反応生成物を、AGMP1トリフルオロ酢酸形態の05×5cmカラム上、アニオン交換HPLCにより、トリフルオロ酢酸TFAの0~150mM凹型上向き勾配で、1mL/分で30分間溶離させて測定した5。注入の直前に、2Mトリス塩基5μLを加えることによってろ液50μLを中和した。Beckman125HPLCポンプおよびSystemGoldソフトウェアによって流量およびバッファ組成を制御し、Beckman166UV検出器によってピークを検出した。NADP、NAADP塩基交換生成物、およびアデノシンジホスホリボース2リン酸ADPRP、加水分解生成物ピークの面積を使用して、NAADP合成およびNADP加水分解の速度を計算した。図9は、mAb028が、NAADPの形成を触媒するCD38の能力を阻害することを示す。mAb028によるNAADP産生の阻害は濃度依存性であり図9B、IC50は014μgmLである。参考文献一覧配列リストCDR領域はIMGTに準じて示されている。ヒトCD38の配列は配列52に記載されている。274位においてSがFに変異しているヒトCD38の突然変異は、WO2006099875においてSEQIDNO:34として記載され、272位においてQがRに変異している突然変異は、WO2006099875においてSEQIDNO:33として記載されている。202位においてDがGに変異しているヒトCD38の突然変異は、SEQIDNO:51として上に記載されている。