下記式II式中:Xは下記から成る群Xaより選択され;AはC又はNであり;YはO又はSであり;R1は下記から成る群R1aより選択され;R2及びR3は、H、CH3、OCH3、F、Cl、CNH2、及びCNから独立に選択され但し、R2とR3が両方Hではない;R4はH又はCH3であり;R5はC16アルキルであり;R6は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、23ジヒドロインドリル及びピロリジニルから選択されるヘテロシクリル基、並びにNから選択されここで、前記ヘテロシクリル基は、ハロゲン、オキソ、C13アルキル及びC36シクロアルキルから選択される1~3個の基で置換されていてもよい;R7及びR8は、H、C13アルキル、C36シクロアルキル及びCO2C14アルキルから独立に選択されここで、前記C13アルキル及びC36シクロアルキルは任意にOCH3、CF3、CHF2又はCNで置換されていてもよい;かつnは1又は2であるの化合物又はその塩。R2は3CN及び4CNから選択され;R3はHであり;かつR5はCH3である、請求項1に記載の化合物又はその塩。R1はである、請求項1に記載の化合物又はその塩。Xは下記から成る群Xbより選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩。R1はであり;かつXはである、請求項2に記載の化合物又はその塩。R1はであり;かつXはである、請求項2に記載の化合物又はその塩。R1はであり;かつXはである、請求項2に記載の化合物又はその塩。R1はであり;かつXはである、請求項2に記載の化合物又はその塩。下記化合物から成る群より選択される化合物及びその医薬的に許容できる塩。化合物番号1~8、10、11、13~15、18、20、22~33、36、40~46、48、49、51~53、55~59、64~68、71及び73から成る群より選択される、請求項9に記載の化合物及びその医薬的に許容できる塩。請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容できる賦形剤又は担体を含む医薬組成物。温血動物のRhoキナーゼ媒介障害の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を前記動物に投与する工程を含む方法。前記hoキナーゼ媒介障害が、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心筋梗塞、心不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠血管攣縮、脳血管攣縮、虚血/再灌流障害、肺高血圧症、狭心症、勃起不全、腎疾患、臓器不全、喘息、緑内障、癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄損傷、神経障害性疼痛、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、及び該障害の組合せである、請求項12に記載の方法。ROCK阻害薬を含め、心血管疾患、癌、神経疾患、腎疾患、気管支喘息、勃起不全、及び緑内障の治療用の新しい治療薬が必要とされている。発明の概要一般態様では、本発明は下記式I:I式中、R1、R2、R3及びXは本明細書の定義どおりの化合物、並びにその互変異性体及び医薬的に許容できる塩に関する。式Iの化合物は、特にRhoキナーゼの活性の阻害に関して有益な薬理学的特性を有することが分かった。別の態様では、本発明は、患者のRhoキナーゼ活性の阻害方法であって、患者に上記本発明の化合物を投与する工程を含む方法に関する。別の態様では、Rhoキナーゼの活性化に関連する疾患又は障害の治療方法であって、該治療が必要な患者に上記本発明の化合物を投与する工程を含む方法に関する。別の態様では、心血管疾患又は関連疾患の治療方法であって、該治療が必要な患者に上記本発明の化合物を投与する工程を含む方法に関する。このような治療し得る疾患の例としては、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、心臓麻痺、腎不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠血管攣縮、脳血管攣縮、虚血/再灌流傷害、肺高血圧症、狭心症、勃起不全及び腎疾患が挙げられる。別の態様では、本発明は、喘息及び緑内障を含め、平滑筋反応性亢進に関係する疾患の治療方法であって、該治療が必要な患者に上記本発明の化合物を投与する工程を含む方法に関する。別の態様では、本発明は、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、神経障害性疼痛、関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患を含め、少なくとも部分的にRhoキナーゼによって媒介される疾患の治療方法であって、該治療が必要な患者に上記本発明の化合物を投与する工程を含む方法に関する。なおさらなる態様では、本発明は、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の調製方法及びこれらの製法で使用する中間体に関する。発明の詳細な説明一実施形態では、下記式II式中:Xは下記から成る群Xaより選択され;AはC又はNであり;YはO又はSであり;R1は下記から成る群R1aより選択され;R2及びR3は、H、CH3、OCH3、F、Cl、CNH2、及びCNから独立に選択され但し、R2とR3が両方Hではない;R4はH又はCH3であり;R5はC16アルキルであり;R6は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、23ジヒドロインドリル及びピロリジニルから選択されるヘテロシクリル基、並びにNから選択されここで、前記ヘテロシクリル基は、ハロゲン、オキソ、C13アルキル及びC36シクロアルキルから選択される1~3個の基で置換されていてもよい;R7及びR8は、H、C13アルキル、C36シクロアルキル及びCO2C14アルキルから独立に選択されここで、前記C13アルキル及びC36シクロアルキルは任意にOCH3、CF3、CHF2又はCNで置換されていてもよい;かつnは1又は2であるの化合物又はその塩を提供する。別の実施形態では、1番目の実施形態に記載の式Iの化合物であって、式中:R2は3CN及び4CNから選択され;R3はHであり;かつR5はCH3である化合物又はその塩を提供する。別の実施形態では、1番目の実施形態に記載の式Iの化合物であって、式中:R1は下記から成る群R1bより選択される化合物又はその塩を提供する。別の実施形態では、1番目の実施形態に記載の式Iの化合物であって、式中:R1は下記から成る群R1cより選択される化合物又はその塩を提供する。別の実施形態では、1番目の実施形態に記載の式Iの化合物であって、式中:Xは下記から成る群Xbより選択される化合物又はその塩を提供する。別の実施形態では、1番目の実施形態に記載の式Iの化合物であって、式中:Xは下記から成る群Xcより選択される化合物又はその塩を提供する。別の実施形態では、1番目の実施形態に記載の式Iの化合物であって、式中:Xは下記から成る群Xdより選択される化合物又はその塩を提供する。別の実施形態では、1番目の実施形態に記載の式Iの化合物であって、式中:Xは下記から成る群Xeより選択される化合物又はその塩を提供する。別の実施形態では、1番目の実施形態に記載の式Iの化合物であって、式中:Xは下記から成る群Xfより選択される化合物又はその塩を提供する。別の実施形態では、1番目の実施形態に記載の式Iの化合物であって、式中:Xは下記から成る群Xgより選択される化合物又はその塩を提供する。基R1及びXを組み合わせてさらなる実施形態を形成することができる。例えばさらなる実施形態として、R1及びXが下表に示すとおりである1番目の実施形態に記載の式Iの化合物又はその塩が挙げられる。なおさらなる実施形態としては、R1及びXが上表に示すとおりである2番目の実施形態に記載の式Iの化合物又はその塩が挙げられる。下記は、一般的合成スキーム、実施例、及び技術上周知の方法で作製できる本発明の代表化合物である。表1一実施形態では、本発明は、上表1に示すいずれかの化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。別の実施形態では、本発明は、化合物1~8、10、11、1315、18、20、22~33、36、40~46、48、49、51~53、55~59、64~68、71及び73から選択される化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、与えられた化学式又は化学名はその互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体及びラセミ体のみならず、別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前記いずれかの形態の混合物、並びにその医薬的に許容できる塩を含めた塩及び遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めたその溶媒和物、例えば水和物を包含するものとする。複数の互変異性形で存在し得る式の化合物もある。本発明は、このような全ての互変異性体の使用方法を包含する。本発明は、式の化合物の医薬的に許容できる誘導体を包含する。医薬的に許容できる誘導体は、いずれの医薬的に許容できる塩又はエステルをも意味し、或いは患者に投与されると、本発明に役立つ化合物、又はその薬理学的に活性な代謝物若しくは薬理学的に活性な残基をもたらし得るいずれの他の化合物をも意味する。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝され得る本発明のいずれの化合物をも意味するものと解釈する。これには、例えば、式の化合物のヒドロキシル化又は酸化誘導体が含まれる。本出願では、医薬的に許容できる塩は、親化合物が、その酸性塩又は塩基性塩を作ることによって改変されている開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容できる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩;カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。例えば、該塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物臭化水素酸塩、エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタン二硫酸塩、エストラートエシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニラート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム塩、ベンザチン及びプロカインが挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属由来カチオンとさらなる医薬的に許容できる塩を形成することができる66119をも参照されたい。塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で本発明の医薬的に許容できる塩を合成することができる。一般的に、該塩は、水中或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はその混合物のような有機希釈剤中でこれらの化合物の遊離酸形又は遊離塩基形を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製可能である。上述した酸以外の酸、例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な酸の塩も本発明の一部を構成する。さらに、式の化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内である。プロドラッグには、簡単な化学変換によって、改変されて本発明の化合物を生じさせる当該化合物が含まれる。簡単な化学変換としては加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳細には、プロドラッグを患者に投与すると、プロドラッグは上記開示化合物に変換され、それによって所望の薬理作用を与え得る。本発明の化合物は、当業者には分かるように、化学的に安定と考えられる化合物のみである。例えば、ダングリング原子価、又はカルボアニオンを有するであろう化合物は本出願で開示される発明方法が企図する化合物ではない。この出願で上述した全ての開示化合物について、命名法が構造と矛盾する場合、化合物は構造により定義されると解釈するものとする。この明細書で使用する全ての用語は、特に指定のない限り、当技術分野で周知のようにそれらの通常の意味で解釈するものとする。例えば、C14アルキルは、1~4個の炭素を含む飽和脂肪族炭化水素一価基、例えばメチル、エチル、nプロピル、1メチルエチル、nブチル又はtブチル等であり;C14アルコキシは、末端酸素を有するC14アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等である。全てのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能であり、特に指定のない限り、分岐又は非分岐、環化又は非環化であると解釈するものとする。他のさらに具体的な定義は以下のとおりである。単独又は別の基と組み合わせた用語C1nアルキルnは2~nの整数であるは、1~n個のC原子を有する非環式飽和分岐又は直鎖炭化水素基を表す。例えば用語C15アルキルは、基H3C、H3CCH2、H3CCH2CH2、H3CCH、H3CCH2CH2CH2、H3CCH2CH、H3CCHCH2、H3CC2、H3CCH2CH2CH2CH2、H3CCH2CH2CH、H3CCH2CHCH2、H3CCHCH2CH2、H3CCH2C2、H3CC2CH2、H3CCHCH及びH3CCH2CHを包含する。単独又は別の基と組み合わせた用語C1nアルキレンnは整数1~nであるは、1~n個の炭素原子を含む非環式直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を表す。例えば用語C14アルキレンには、、、、、2、、CH2、、、、CH2CH2、CH2、2、2CH2、CH、、CH2、、2及びCが含まれる。単独又は別の基と組み合わせた用語C3nシクロアルキルnは整数4~nであるは、3~n個のC原子を有する環式飽和非分岐炭化水素基である。例えば用語C37シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。本出願では用語ヘテロ原子は、炭素以外の原子、例えばO、N、S及びPを意味すると解釈するものとする。全てのアルキル基又は炭素鎖中、1個以上の炭素原子がヘテロ原子:O、S又はNと任意に置き換わっていてもよく、Nが置換されていない場合はNHであると解釈するものとし、また、ヘテロ原子は分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子とも内部炭素原子とも置き換わり得ると解釈するものとする。該基は、オキソ等の基で上述したように置換されて、限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ等の定義をもたらし得る。本出願では、窒素又はN及びイオウ又はSには、窒素及びイオウのいずれの酸化形並びにいずれの塩基性窒素の四級化形も含まれる。例えば、SC16アルキル基については、特に指定のない限り、これはSC16アルキル及びS2C16アルキルを包含し、同様に、SRaは、フェニルSmRaはフェニルであり、mは0、1又は2であるとして表されることがある。一般的合成方法本発明の化合物は、以下に示す一般的合成方法及び実施例、並びに当業者に周知の方法により調製可能である。最適の反応条件及び反応時間は、使用する個々の反応物質に応じて異なり得る。特に指定のない限り、当業者は溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件を容易に選択することができる。合成例セクションで具体的手順を提供する。技術上周知参照の標準的カップリング条件により例えば、カルボン酸とアミンを13エチルカルボジイミド及び1ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させることによってアミド結合の形成を行なうことができる。下記合成で使用する中間体は商業的に入手可能であるか又は当業者に周知の方法で容易に調製可能である。反応の進行を通常の方法、例えば薄層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィー質量分析でモニターすることができる。カラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLC又は再結晶を含め、技術上周知の方法で中間体及び生成物を精製することができる。下記及び合成例セクションに記載の方法を利用して式Iの化合物を調製し得る。Xを有する式Iの化合物は、下記についてスキーム1に示すように調製し得る。スキーム1スキーム1に示すように、N4シアノフェニル尿素IIをNaH等の塩基で処理する。結果として生じるアニオンを塩基性条件下、Br又はCl等の脱離基LGを含む安息香酸メチルエステル3メチル置換基IIIと反応させてベンジリック尿素IVを得る。エステルを塩基性条件下で加水分解した後、結果として生じる酸をDMFのような適切な溶媒中でアミンNH2R1及び適切なカップリング剤、例えばEDCと反応させて式の所望化合物を得る。Xを有する式Iの化合物はスキーム2に記載どおりに調製可能である。スキーム2スキーム2に示すように、3ブロモピラゾールVをNaH等の塩基で処理する。結果として生じるアニオンを塩基性条件下でBr又はCl等の脱離基LGを含む中間体IIIと反応させてNベンジリックピラゾールVIを得る。この中間体をパラジウム触媒下でシアノフェニルボロン酸VIIと反応させてクロスカップリング生成物VIIIを得る。エステルを塩基性水溶液条件下で加水分解した後、結果として生じる酸をDMFのような適切な溶媒中でアミンNH2R1及び適切なカップリング剤、例えばEDCと反応させて式Iの所望化合物を得る。Xである式Iの化合物はスキーム3に記載どおりに調製可能である。スキーム3スキーム3に示すように、Br又はCl等の脱離基を含む中間体IIIをアジ化ナトリウムと反応させてベンジリックアジドIXを得る。この化合物をCuSO4と共にシアノフェニルアルキンXと反応させてトリアゾールXIを得る。エステルを塩基性水溶液条件下で加水分解した後、結果として生じる酸をDMFのような適切な溶媒中でアミンNH2R1及び適切なカップリング剤、例えばEDCと反応させて式Iの所望化合物を得る。Xである式Iの化合物は、下記についてのスキーム4に記載どおりに調製可能である。スキーム4スキーム4に示すように、加熱しながらシアノ安息香酸メチルエステルXIIIをヒドラジンで処理してヒドラジドXIVを得る。この中間体を3ヨードフェニル酢酸XVに結合させ、例えばPOCl3との処理等の縮合条件下で処理してオキサジアゾールXVIを得る。このヨウ化物をカルボニル化条件下でモリブデンヘキサカルボニルと反応させ、結果として生じるカルボン酸をDMFのような適切な溶媒中でアミンNH2R1及び適切なカップリング剤、例えばEDCと反応させて式Iの所望化合物を得る。Xである式Iの化合物はスキーム5に記載どおりに調製可能である。スキーム5スキーム5に示すように、シアノアセトフェノンXVIIIをNジメチルアミノジメトキシメタンと加熱しながら反応させてジメチルアミノ付加体XIXを得る。並行して、シアノメチル安息香酸メチルエステルXXを無水HClガスで処理した後、無水アンモニアガスで処理して粗製アミジンXXIを得る。アミジンXXIと中間体XIXを塩基性加水分解条件下で反応させてピリミジンニトリル安息香酸XXIIを得る。エステルを塩基性水溶液条件下で加水分解した後、結果として生じるカルボン酸をDMFのような適切な溶媒中でアミンNH2R1及び適切なカップリング剤、例えばEDCと反応させて式Iの所望化合物を得る。Xである式Iの化合物はスキーム6に記載どおりに調製可能である。スキーム6スキーム6に示すように、ブロモフェニル酢酸XXIVをPOCl3及びDMFと加熱しながら反応させて中間体XXVを得る。この生成物を前述したアミジンXXIと塩基性加水分解条件下で反応させてピリミジニルブロモ安息香酸XXVIを得る。この中間体を触媒条件下でZnCN2と反応させてアリールニトリル中間体XXVIIを得る。中間体XXVIIをDMFのような適切な溶媒中でアミンNH2R1及び適切なカップリング剤、例えばEDCと反応させて式Iの所望化合物を得る。Xである式Iの化合物はスキーム7に記載どおりに調製可能である。スキーム7スキーム7に示すように、ブロモシアノアセトフェノンXXVIIIを塩基性加水分解条件下、前述したアミジンXXIと化合させて中間体XXIIIを得、次にこれをDMFのような適切な溶媒中でアミンNH2R1及び適切なカップリング剤、例えばEDCと反応させて式Iの所望化合物を得る。Xである式Iの化合物はスキーム8に記載どおりに調製可能である。スキーム8スキーム8に示すように、加熱しながらAcOH等の酸性条件下での反応のような還元的アミノ化条件下でNシアノフェニルピペラジンXXXを3ホルミル安息香酸メチルエステルで処理した後、NaBH3等の還元剤で処理してベンジルピペラジニルエステルを得る。このエステルを塩基性水溶液条件下で加水分解した後、結果として生じる酸をDMFのような適切な溶媒中でアミンNH2R1及び適切なカップリング剤、例えばEDCと反応させて式Iの所望化合物を得る。上記及び下記合成例セクションに示す方法で表I中の全ての化合物を調製した。合成例セクションの化合物について報告した保持時間は、下記方法の1つを利用して得られた。合成例下記実施例中の化合物番号は、表1中の化合物番号を表す。実施例1:332オキソイミダゾリジン1イルメチルNベンズアミドの合成4ベンゾニトリルを1mLのDMFに溶かし、0°Cに冷却し、1mLのDMF中のNaH60を加える。この溶液を30分間撹拌し、3ブロモメチル安息香酸メチルエステルを加える。反応を室温に温めて一晩撹拌する。混合物にH2Oを加えると白色固体が沈殿する。固体をろ過し、H2Oで洗浄し、乾燥させて033g、収率92の332オキソイミダゾリジン1イルメチル安息香酸メチルエステルを得る。332オキソイミダゾリジン1イルメチル安息香酸メチルエステルを2mLのTHFに溶かす。この溶液にNaOHを加えて室温で一晩激しく撹拌する。この混合物をほとんど乾固するまで濃縮し、20mLのH2Oに懸濁させる。AcOHを添加してpHを40に調整する。固体を収集し、乾燥させて010g、収率100の332オキソイミダゾリジン1イルメチル安息香酸を得る。332オキソイミダゾリジン1イルメチル安息香酸、5メチル4567テトラヒドロチアゾロ54cピリジン2イルアミン、TBTUNNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート及びDIPEAを乾燥DMFを含有するフラスコに入れる。混合物を室温で一晩N2下で撹拌する。混合物を分取HPLCで精製して009g、収率48の332オキソイミダゾリジン1イルメチルNベンズアミドトリフルオロ酢酸を固体として得る。MSES47125rt054分。下記化合物を類似して作製した。化合物3:332オキソイミダゾリジン1イルメチルN6ジメチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES50103rt057分。化合物6:332オキソイミダゾリジン1イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES5434rt119分。実施例2:34ピリミジン2イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドの合成ジメトキシメチルアミンと4アセチルベンゾニトリルを丸底フラスコ内で混ぜ合わせる。混合物を110°Cで1時間加熱する。不均一混合物を室温に冷まし、濃縮乾固させ、Et2Oヘキサンで再結晶させて159g、収率79の4ベンゾニトリルを固体として得る。3シアノメチル安息香酸メチルエステルを40mLの無水MeOHに溶かす。フラスコを4°Cに冷却し、撹拌しながらHClを中で20分間泡立てる。フラスコに蓋をして4°Cのフリーザーで36時間保存する。混合物を4°Cで濃縮する。固体を即座に100mLの乾性MeOHに溶かし、中でNH3を20分間泡立てる。フラスコを封鎖し、50°Cで18時間加熱する。結果として生じる黄色混合物を濃縮して351gの固体を得る。LCMS及び1HNMRは、3カルバミミドイルメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩と3カルバミミドイルメチルベンズアミド塩酸塩の21混合物であることを示す。上記混合物と4ベンゾニトリルを25mLのMeOHにマイクロ波管内で懸濁させる。1mLの25NaOMeを加え、封管し、120°Cに10分間加熱する。混合物を濃縮乾固させ、残渣を20mLのH2Oに懸濁させる。pHが酸性になるまで5HClを滴下様式で加える。水相を3×20mLのCH2Cl2で抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して016gの粗製34ピリミジン2イルメチル安息香酸34ピリミジン2イルメチルベンズアミドを粉末として得る。34ピリミジン2イルメチル安息香酸34ピリミジン2イルメチルベンズアミドを3mLのDMFに溶かす。EDCとHOBT水和物を加えて混合物を1時間撹拌する。6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルアミンジヒドロブロミド、DIPEA及び触媒DMAPを加える。混合物を60°Cの浴にAr流下で入れて14時間撹拌する。分取HPLCで精製して007g、収率79の34ピリミジン2イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を得る。MSES53720rt108分。下記化合物を類似して調製した。化合物36:34ピリミジン2イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES53720rt105分。化合物47:346メチルピリミジン2イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES55120rt111分。実施例3:35ピリミジン2イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドの合成100mLのフラスコ中のオキシ塩化リンを4°Cに冷却する。これに5mLのDMFを加えて混合物を5分間撹拌する。冷浴からフラスコを取り除いて75°Cで加熱する。一度に酢酸を追加の5mLのDMFと共に加えて混合物をAr下75°Cで16時間撹拌する。混合物を氷中に注ぎ、K2CO3をゆっくり添加して中和する。この溶液を75°Cで加熱し、50NaOH水溶液を添加して強塩基性にすると油が生じる。油を水相から2×70mLのCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して210g、収率99の23ヒドロキシプロペナールを得る。3カルバミミドイルメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩3カルバミミドイルメチルベンズアミド塩酸塩の21混合物及び23ヒドロキシプロペナールをマイクロ波管内で25mLのMeOHに懸濁させる。1mLの25NaOMeを加え、封管し、120°Cに10分間加熱する。混合物を濃縮乾固させ、残渣を20mLのH2Oに懸濁させる。pHが酸性になるまで5HClを滴下様式で加える。3×20mLのCH2Cl2で水相を抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して019gの35ピリミジン2イルメチル安息香酸35ピリミジン2イルメチルベンズアミドの粗製混合物を粉末として得る。PdCl22とZn2を35ピリミジン2イルメチル安息香酸35ピリミジン2イルメチルベンズアミドの混合物にマイクロ波管内で加える。混合物を15mLのDMF及び015mLのH2Oに溶かす。封管を180°Cに10分間加熱する。20mLの5HClを慎重に加えて混合物をクエンチし、3×20mLのEtOAcで抽出する。有機フラクションを混ぜ合わせ、MgSO4で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して018gの35ピリミジン2イルメチル安息香酸35ピリミジン2イルメチルベンズアミドの混合物を橙色固体として得る。さらに精製せずに混合物を処理する。実施例2の手順に従って粗製35ピリミジン2イルメチル安息香酸を反応させて007gの35ピリミジン2イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドを得る。MSES53720rt106分。下記化合物を類似して調製した。化合物63;35ピリミジン2イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES53720rt107分。実施例4:34ピペラジン1イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドの合成3ピペラジン1イルベンゾニトリル、3ホルミル安息香酸メチルエステル及びAcOHを5mLのジクロロエタンに溶かす。NaBH3を加えて混合物を一晩撹拌する。別分量のNaBH3を加えて混合物をさらに24時間撹拌する。粗製反応混合物をN2流下で濃縮する。残渣を5HClに溶かしてDowexカラムにかける。カラムを1×50mLの5HCl、2×50mLのH2O、2×50mLのMeOH及び2×50mLのジクロロメタンで洗浄する。樹脂を3×30mLの10NH3MeOH及び2×20mLのジクロロメタンで洗浄することによって塩基性残渣を遊離させる。塩基性洗液を濃縮して027gの34ピペラジン1イルメチル安息香酸メチルエステルを清澄油として得る。1HNMRは、出発アミンがいくらか混入していることを示す。混合物をさらに精製せずに処理する。34ピペラジン1イルメチル安息香酸メチルエステルを10mLの11THFMeOHに溶かして2mLの15NaOHを加える。混合物を一晩撹拌し、濃縮乾固させる。残渣を5HClに溶かしてDowexカラムにかける。樹脂を2×20mLのH2O、2×20mLのMeOH及び2×20mLのジクロロメタンですすぐ。樹脂を3×20mLの10NH3MeOHで洗浄することによって塩基性残渣を遊離させて026gの34ピペラジン1イルメチル安息香酸を白色固体として得る。1HNMRは、出発アミンがいくらか混入していることを示す。この粗製中間体をさらに精製せずに処理する。粗製34ピペラジン1イルメチル安息香酸を実施例1に従って反応させて013gの34ピペラジン1イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドを得る。MSES54377rt096分。下記化合物を類似して調製した。化合物17;34ピペラジン1イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド:MSES54375rt092分。実施例5:35134オキサジアゾール2イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドの合成ヒドラジン一水和物を20mLのEtOH中の4シアノ安息香酸メチルの溶液に加える。混合物を80°Cで1時間加熱すると溶液になる。この混合物を室温に冷まして溶液から固体を沈殿させる。ろ過で沈殿物を収集し、冷EtOH、次にジエチルエーテルで洗浄して190g、収率58の4シアノ安息香酸ヒドラジドを淡黄色固体として得る。11カルボニルジイミダゾールを40mLのNNジメチルアセトアミド中の3ヨードフェニル酢酸の溶液に添加した後、NNジイソプロピルエチルアミンを加える。混合物を室温で2時間撹拌し、4シアノ安息香酸ヒドラジドを加えて混合物を60°Cに2時間加熱する。混合物を室温に冷まし、H2Oで希釈して溶液から固体を沈殿させる。ろ過で沈殿物を収集し、H2O及びジエチルエーテルドライで洗浄する。ろ液から結晶化し得るいずれのさらなる物質をも収集する。ろ液をCH2Cl2で抽出し、混ぜ合わせた有機相を濃縮して清澄液を得る。この混合物をH2Oで希釈すると第3作物の物質が溶液から沈殿する。全ての固体を収集し、合わせて131g、収率71の4シアノ安息香酸N2アセチルヒドラジドを粉末として得る。4シアノ安息香酸N2アセチルヒドラジドをオキシ塩化リンに懸濁させて110°Cで1時間加熱して完全に溶解させる。混合物を室温に冷まし、氷水中に注ぎ、全ての氷が融けるまで撹拌すると固体が沈殿する。生じた固体をろ過で収集し、H2Oで洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させて037g、収率77の45134オキサジアゾール2イルベンゾニトリルを粉末として得る。マイクロ波圧力管内でモリブデンヘキサカルボニルをテトラヒドロフランとMeOHの11混合物2mL中の45134オキサジアゾール2イルベンゾニトリルに加える。DBUを加えると溶液が黒くなる。混合物に酢酸パラジウムを加え、封管し、マイクロ波反応器内で100°Cにて10分間加熱する。混合物を室温に冷まし、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して004g、収率48の35134オキサジアゾール2イルメチル安息香酸メチルエステルを固体として得る。H2OMeOHの11混合物4mLに35134オキサジアゾール2イルメチル安息香酸メチルエステルを懸濁させる。混合物を60°Cに加熱し、NaOHの10水溶液を加える。60°Cで30分間撹拌し、室温に冷まし、HClの2N溶液を添加してpHを5に調整する。空気流下で混合物を一晩濃縮し、粗製残渣をH2Oで希釈し、塩化メチレンで抽出する。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して011g、収率4の35134オキサジアゾール2イルメチル安息香酸を白色固体として得る。NNジイソプロピルエチルアミン、7アザヒドロキシベンゾトリアゾール及びEDCを3mLのNNジメチルアセトアミド中の35134オキサジアゾール2イルメチル安息香酸の溶液に加える。混合物を室温で1時間撹拌してから6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルアミンジヒドロブロミドを一度に加えて一晩60°Cで加熱する。反応混合物を室温に冷まし、H2Oで希釈する。溶液のpHがアルカリ性になるまで炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、溶液から固体を沈殿させる。固体をろ過で収集し、H2Oで洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させる。単離物質を分取逆相HPLCで精製して002g、収率13の35134オキサジアゾール2イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドを白色粉末として得る。MSES52767rt124分。実施例6:35134チアジアゾール2イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドの合成4シアノ安息香酸N2アセチルヒドラジドを10mLの14ジオキサンに懸濁させる。五硫化リンを一度に加える。混合物を室温で15分間撹拌してから40°Cに1時間加熱する。混合物を室温に冷まし、氷水中に注ぎ、全ての氷が融けるまで撹拌する。混合物をCH2Cl2で抽出し、混ぜ合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して034g、収率61の45134チアジアゾール2イルベンゾニトリルを固体として得る。マイクロ波圧力管内で45134チアジアゾール2イルベンゾニトリルをTHFMeOHの11混合物8mLに溶かす。モリブデンヘキサカルボニル及びDBUを添加すると溶液が黒くなる。酢酸パラジウムを加え、封管し、マイクロ波反応器内で100°Cにて10分間加熱する。混合物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して0150g、収率60の35134チアジアゾール2イルメチル安息香酸メチルエステルを固体として得る。35134チアジアゾール2イルメチル安息香酸メチルエステルをH2OMeOHの11混合物10mLに懸濁させ、NaOHの10水溶液を加えて60°Cに加熱する。3時間の撹拌後、5mLのTHFを反応混合物に添加して全ての固体を溶液に溶かす。混合物を60°Cでさらに2時間加熱してから室温に冷ます。HClの2N溶液を添加してpHを調整して弱酸性にする。混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で洗浄する。混ぜ合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して013g、収率57の35134チアジアゾール2イルメチル安息香酸を固体として得る。35134チアジアゾール2イルメチル安息香酸を3mLのジメチルアセトアミドに溶かす。NNジイソプロピルエチルアミン、7アザヒドロキシベンゾトリアゾール及びEDCを加える。混合物を室温で1時間撹拌し、6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルアミンジヒドロブロミドを一度に加える。混合物を60°Cで15時間加熱する。室温に冷ましてH2Oで希釈する。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を溶液のpHがアルカリ性になるまで加えて溶液から固体を沈殿させる。固体をろ過で収集し、H2Oで洗浄し、フィルターパッド上で乾燥させる。この物質を分取逆相HPLCで精製して0025g、収率14の35134チアジアゾール2イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドを固体として得る。MSES54362rt150分。実施例7:34123トリアゾール1イルメチルNベンズアミドの合成アジ化ナトリウムを10mLのジメチルアセトアミド中の3ブロモメチル安息香酸メチルの溶液に加える。室温で数時間撹拌し、混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた抽出液を4回H2O、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。混合物をろ過し、濃縮して081g、収率97の3アジドメチル安息香酸メチルエステルを油として得る。1mLのジクロロメタン中の3アジドメチル安息香酸メチルエステルと4シアノフェニルアセチレンの溶液を1mLの01M硫酸銅水溶液及びアスコルビン酸ナトリウムで処理する。室温で一晩撹拌し、反応をCH2Cl2で希釈し、H2Oで3回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して固体を得る。この残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、ろ過して053g、収率84の34123トリアゾール1イルメチル安息香酸メチルエステルを得る。LiOH一水和物を15mLの41MeOH水混合物中の34123トリアゾール1イルメチル安息香酸メチルエステルの懸濁液に加え、室温で3日間撹拌する。混合物を濃縮してほとんどのMeOHを除去し、さらなるH2Oで希釈し、1NHCl水溶液を添加して中和する。結果として生じる固体をろ過で単離し、乾燥させて045g、収率94の34123トリアゾール1イルメチル安息香酸を得る。実施例1に記載のとおりに34123トリアゾール1イルメチル安息香酸及び5メチル4567テトラヒドロチアゾロ54cピリジン2イルアミンをHATUNNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートと反応させて006g、収率59の34123トリアゾール1イルメチルNベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を得る。MSES45679rt138分。下記化合物を類似して調製した。化合物4:34123トリアゾール1イルメチルN6ジメチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES48477rt149分。化合物8:34123トリアゾール1イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES52580rt129分。実施例8:34ピラゾール1イルメチルN6ジメチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドの合成炭酸ナトリウムを40mLのジメチルアセトアミド中の4ブロモピラゾールと3ブロモメチル安息香酸メチルの溶液に加える。混合物を60°Cで一晩撹拌する。反応を室温に冷まして300mLの氷水に注ぐ。結果として生じる固体をろ過で収集し、乾燥させて60g、収率98の3安息香酸メチルエステルを得る。マイクロ波バイアルに3安息香酸メチルエステル、4シアノフェニルボロン酸、炭酸カリウム及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを入れる。容器に不活性ガスを流し、密封する。バイアルの中身を10mLの41ジオキサン水混合物に溶かし、150°Cで5分間マイクロ波加熱する。反応混合物をEtOAcで希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して油を得る。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーで0~50のEtOAcヘキサンの勾配を用いて精製して020g、収率32の34ピラゾール1イルメチル安息香酸メチルエステルを固体として得る。LiOH一水和物を5mLの41MeOH水混合物中の34ピラゾール1イルメチル安息香酸メチルエステルの懸濁液に加え、反応を室温で一晩撹拌する。反応を濃縮してほとんどのMeOHを除去し、さらなるH2Oで洗浄し、1NHCl水溶液を添加して中和する。結果として生じる固体をろ過で単離し、乾燥させて015g、収率71の34ピラゾール1イルメチル安息香酸を得る。実施例1に記載のとおりに34ピラゾール1イルメチル安息香酸と5メチル4567テトラヒドロチアゾロ54cピリジン2イルアミンをHATU条件下で反応させて004g、収率51の34ピラゾール1イルメチルN6ジメチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を得る。MSES48380rt130分。下記化合物を類似して作製した。化合物7:34ピラゾール1イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES52538rt130分。34ピラゾール1イルメチル安息香酸と6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルアミンを実施例2に記載の条件下で反応させる。化合物10:34イミダゾール1イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES52575rt128分。3423ジヒドロイミダゾール1イルメチル安息香酸と6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルアミンを実施例2に記載の条件下で反応させる。実施例9:234ピラゾール1イルメチルベンゾylアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール6イルカルバミン酸tertブチルエステル及びN6アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34ピラゾール1イルメチルベンズアミドの合成34ピラゾール1イルメチル安息香酸及び2アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール6イルカルバミン酸tertブチルエステル及びTBTU及びNNジイソプロピルエチルアミンを15mLの乾燥DMFに溶かしてAr下で室温にて一晩撹拌する。反応をH2Oに注ぎ、沈殿物を得る。この固体をろ過し、H2Oで洗浄し、乾燥させる。ろ液をEtOAcで3回抽出し、H2Oで4回、NH4Cl水溶液で3回、Na2CO3で1回洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮して油を得る。両作物を混ぜ合わせ、3MeOHCH2Cl2で溶出する分取プレートクロマトグラフィーにより精製して清澄硬質樹脂として042g、収率92の234ピラゾール1イルメチルベンゾイルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール6イルカルバミン酸tertブチルエステルを得る。MSES55562rt195分。2mLのCH2Cl2と2mLのTFA中の234ピラゾール1イルメチルベンゾイルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール6イルカルバミン酸tertブチルエステルを蓋をしたフラスコ内で3時間撹拌する。反応を濃縮し、Na2CO3水溶液でアルカリ性pHにする。残渣をCH2Cl2と摩砕し、生成物をろ過して023g、収率75のN6アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34ピラゾール1イルメチルベンズアミドをベージュ色固体として得る。MSES45573rt139分。下記化合物を類似して調製する。化合物29:N6アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34123トリアゾール1イルメチルベンズアミド。MSエレクトロスプレー45670rt135分。実施例10:34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド及びN6ビスアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34ピラゾール1イルメチルベンズアミドの合成N6アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34ピラゾール1イルメチルベンズアミド及び333トリフルオロプロピオンアルデヒド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを5mLの20MeOHCH2Cl2に溶かす。250μLの酢酸を加えて室温で一晩撹拌する。混合物を濃縮し、Na2CO3水溶液を加える。EtOAcで4回抽出し、Na2CO3水溶液で2回、H2Oで1回洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮して清澄油を得る。6MeOHCH2Cl205NH4OHで溶出するSiO2分取プレートクロマトグラフィーにより精製して0013g、収率4のN6ビスアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34ピラゾール1イルメチルベンズアミドを油としてMSエレクトロスプレー6478rt211分及び1476mg、収率55の34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドを泡状樹脂として得る。MSエレクトロスプレー55169rt158分。下記化合物を類似して調製する。化合物21:N6ビスアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34123トリアゾール1イルメチルベンズアミド。MSエレクトロスプレー64855rt207分。化合物22:34123トリアゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSエレクトロスプレー55239rt152分。化合物34:34イミダゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSエレクトロスプレー54983rt118分。実施例11:34ピラゾール1イルメチルN6メチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド1mLの20MeOHCH2Cl2中の34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド及びホルムアルデヒド溶液及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムの溶液を蓋をしたフラスコ内で室温にて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、H2Oを加え、生成物を4×EtOAcで抽出し、3×H2Oで洗浄する。混合物を乾燥剤で乾燥させ、濃縮する。生成物を5MeOHCH2Cl2で溶出する分取プレートで精製して0052g、収率80の34ピラゾール1イルメチルN6メチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドを清澄樹脂として得る。MSエレクトロスプレー56571室温160分。下記化合物を類似して調製する。化合物31:34123トリアゾール1イルメチルN6メチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSエレクトロスプレー56671rt148分。実施例12:N64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34ピラゾール1イルメチルベンズアミド5mLのアルコール中のN6アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34ピラゾール1イルメチルベンズアミドとアクリロニトリルの溶液を75°Cで一晩加熱してガラス上にいくらかの沈殿物といくらかの暗色残渣を得る。さらに10当量のアクリロニトリルを加えて加熱をさらに24時間続ける。混合物を室温に冷ます。沈殿物をろ過して0060gの固体を得、ろ液を濃縮してさらに026gの褐色樹脂を得る。これらの粗製物質を混ぜ合わせ、8MeOHCH2Cl205NH4OHで溶出する分取プレート上で精製して004gの不純生成物を得る。分取プレート上4MeOH中で精製を繰り返して003gの不純物質を得る。60アセトンヘキサンで溶出する分取プレート精製を繰り返して0021g、収率9のN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34ピラゾール1イルメチルベンズアミドを清澄油として得る。MSエレクトロスプレー50864rt141分。下記化合物を上記に類似して調製する。化合物53:N6メチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34ピラゾール1イルメチルベンズアミド。MSエレクトロスプレー52268rt151分。化合物13:N64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34123トリアゾール1イルメチルベンズアミド。MSエレクトロスプレー50966rt138分。化合物32:N6メチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34123トリアゾール1イルメチルベンズアミド。MSエレクトロスプレー52369rt13分。実施例13:34ピラゾール1イルメチルN626ジメチルモルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド50mLのシクロヘキサン中の14シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール及びピロリジン及びpトルエンスルホン酸一水和物の溶液をディーンスタークトラップ及び乾燥管を用いて一晩還流させる。混合物をろ過し、Et2Oで洗浄し、褐色ろ液を濃縮して420gの1ピロリジンを褐色油として得る。3mLのMeOH中のシアナミドの溶液及び15mLのMeOH中の1ピロリジンとイオウの溶液を室温で一晩撹拌する。混合物を濃縮し、EtOAcに溶かしてH2Oで洗浄する。水相を2×EtOAcで抽出し、H2Oで洗浄する。有機物を混ぜ合わせて3×NH4Cl水溶液及び1×H2Oで洗浄する。水相をEtOAcで再抽出し、NH4Cl水溶液及びH2Oで洗浄する。有機物を混ぜ合わせ、乾燥剤で乾燥させ、濃縮して暗色樹脂を得る。Et2Oと摩砕して783g、収率56の2アミノ64567テトラヒドロベンゾチアゾールを固体として得る。クロロギ酸ベンジルを115mlのTHF中の2アミノ64567テトラヒドロベンゾチアゾールとNNジイソプロピルエチルアミンの溶液に4°Cで滴加する。混合物を冷却状態で05時間撹拌し、Ar下にて一晩で室温に戻す。混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶かす。1×H2O及び3×NH4Cl水溶液で洗浄する。水相を2×EtOAcで再抽出する。混ぜ合わせた有機物をNa2CO3水溶液で洗浄し、乾燥剤で乾燥させ、濃縮して110gの暗褐色樹脂を得る。CH2Cl2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して134gの不純生成物を得る。アセトンと摩砕し、ろ過して890g、収率39の4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルカルバミン酸ベンジルエステルを固体として得る。40mLのTFA8mLのH2O中の4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルカルバミン酸ベンジルエステルの溶液を65°Cで25時間撹拌する。混合物を濃縮し、Na2CO3水溶液を加え、生成物をろ過する。H2O及びEt2Oで洗浄し、真空中50°Cで一晩乾燥させて676g、収率87のカルバミン酸ベンジルエステルを固体として得る。10mLの12ジクロロエタンと02mLのAcOH中のカルバミン酸ベンジルエステルとcis26ジメチルモルフォリンの濃厚懸濁液をN2でパージする。マイクロ波反応器内で混合物を120°Cで15分間加熱して溶液にする。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えて1時間撹拌する。混合物をNa2CO3で洗浄し、3×CH2Cl2で抽出し、乾燥剤で乾燥させ、濃縮する。残渣をEtOAcに溶かし、3×NH4Cl水溶液、及び1×Na2CO3水溶液で洗浄し、乾燥剤で乾燥させ、濃縮して055gの油を得る。5MeOHCH2Cl2で溶出する分取プレート上で精製して019g、収率58の626ジメチルモルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルカルバミン酸ベンジルエステルを得る。15mLの33HBrAcOH中の626ジメチルモルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルカルバミン酸ベンジルエステルの溶液を50°Cで1時間撹拌する。混合物をEt2Oで希釈すると沈殿が生じる。沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥させる。この固体をNa2CO3に懸濁させ、6×CH2Cl2で抽出し、乾燥剤で乾燥させ、濃縮する。10MeOHCH2Cl21NH4OHで溶出する分取プレート上で精製して0044g、収率41の626ジメチルモルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルアミンを樹脂として得る。実施例9で上述したように626ジメチルモルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルアミンを34ピラゾール1イルメチル安息香酸と結合させて34ピラゾール1イルメチルN626ジメチルモルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドを得る。MSエレクトロスプレー55378rt156分。下記化合物を類似して調製する。化合物27:34123トリアゾール1イルメチルN626ジメチルモルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSエレクトロスプレー55473rt149分。類似して適切なアミン用いたカルバミン酸ベンジルエステルの還元的アミノ化、脱保護、カルボン酸とのカップリング、及び場合によっては上述したように還元的メチル化により下記化合物を調製する。化合物51:34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSエレクトロスプレー51971rt154分。化合物59:34ピラゾール1イルメチルN6メチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSエレクトロスプレー53370rt161分。化合物52:34123トリアゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSエレクトロスプレー52071rt146分。化合物60:34123トリアゾール1イルメチルN6メチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSエレクトロスプレー53468rt150分。化合物67:34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSエレクトロスプレー50974rt152分。化合物68:34123トリアゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSエレクトロスプレー51068rt148分。化合物69:34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSエレクトロスプレー55753rt212分。化合物70:34123トリアゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSエレクトロスプレー55864rt208分。化合物71:34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSエレクトロスプレー55972rt159分。化合物72:34123トリアゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSエレクトロスプレー56068rt152分。化合物73:34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSエレクトロスプレー54568rt155分。化合物74:34123トリアゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSエレクトロスプレー54670rt148分。実施例14:34123トリアゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド及び34123トリアゾール1イルメチルN6メチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドの合成実施例1に記載どおりにTBTUカップリング条件下で34123トリアゾール1イルメチル安息香酸と2アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール6イルカルバミン酸tertブチルエステルを反応させて234123トリアゾール1イルメチルベンゾイルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール6イルカルバミン酸tertブチルエステルを得る。実施例9のように234123トリアゾール1イルメチルベンゾイルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール6イルカルバミン酸tertブチルエステルを反応させてN6アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34123トリアゾール1イルメチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を得る。8mLのEtOH中のN6アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34123トリアゾール1イルメチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩、ブロモエチルメチルエーテル、トリエチルアミン及びヨウ化ナトリウムの溶液に加える。反応混合物をマイクロ波照射下110°Cで5時間加熱する。混合物をろ過し、濃縮し、分取HPLCにより精製して032g、収率39の34123トリアゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドを白色泡として得る。MSES51445rt527分。5mLのMeOH中の34123トリアゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドの溶液にホルマリン及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加える。混合物を室温で2時間撹拌する。飽和NH4Clを混合物に加えていずれの未反応シアノ水素化ホウ素ナトリウムをもクエンチする。混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製して006g、収率58の34123トリアゾール1イルメチルN6メチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドを得る。MSES52844rt533分。下記化合物を類似して調製した。化合物11:34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES53871rt136分。化合物12:34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES56471rt149分。化合物14:34ピラゾール1イルメチルN6メチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES52747rt546分。化合物23:34123トリアゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES53936rt507分。化合物24:34123トリアゾール1イルメチルN6メチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES52844rt532分。化合物25:34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES53846rt526分。化合物45:34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES51373rt150分。化合物46:34ピラゾール1イルメチルN6メチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES52769rt148分。化合物48:34123トリアゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES51465rt131分。化合物49:34123トリアゾール1イルメチルN6メチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES52844rt526分。化合物54:N6アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34ピラゾール1イルメチルベンズアミド。MSES45540rt534分。化合物55:N6ビスアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34123トリアゾール1イルメチルベンズアミド。MSES57250rt543分。化合物57:34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES51348rt546分。化合物58:N6アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34123トリアゾール1イルメチルベンズアミド。MSES45639rt521分。化合物64:34ピラゾール1イルメチルN6メチルアミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES52747rt536分。実施例15:64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルアミンの合成44ジフルオロピペリジン塩酸塩を超音波処理により75mLのCH2Cl2に溶かす。AcOHを加えると清澄溶液になる。14シクロヘキサジオンモノエチレンケタール及び固体トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加える。混合物を室温で20時間撹拌する。1MNaOHの添加により混合物のpHを12に調整し、CH2Cl2で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、エバポレートして241g、収率100の144ジフルオロピペリジンを得る。4mLの6M塩酸中の144ジフルオロピペリジンの溶液を室温で48時間撹拌する。30NaOH溶液を添加して混合物を中和し、5×CH2Cl2で抽出する。混ぜ合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、エバポレートして193g、収率96の4シクロヘキサノンを無色液体として得る。シクロヘキサン中の4シクロヘキサノン、ピロリジン及びpトルエンスルホン酸の溶液を加熱してディーンスタークトラップで7時間還流させる。溶液を冷却し、脱脂綿の栓を通してろ過する。エバポレートして231g、収率96の44ジフルオロ1ピペリジンを油として得る。イオウを12mLのMeOH中の44ジフルオロ1ピペリジンの撹拌溶液に室温で加える。15分後にシアナミドを加える。撹拌を4時間続けると、この時までにイオウが溶解する。溶媒を蒸発させ、残渣にCH2Cl2を加える。未溶解粒子をろ過し、CH2Cl2で洗浄し、乾燥させて046g、収率20の64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルアミンを得る。ろ液及び洗液をエバポレートし、クロマトグラフィーで精製してさらに所望の生成物064g、収率32を得る。64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルアミンを同様に調製した。実施例16:6ピペリジン1イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルアミンジヒドロブロミドの合成固体過ヨウ素酸を2mLの水中シクロペンタンジオールの溶液に加えると清澄溶液になる。この混合物を室温で3時間撹拌する。2mLのCH3CNを加え、NaHCO3飽和溶液を添加して中和すると沈殿が生じる。固体をろ過し、CH3CNで洗浄する。ジアルデヒドを含むろ液を即座に次反応で使用する。6アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルカルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩をジアルデヒド溶液に加える。数滴の酢酸を添加して溶液のpHを4に調整し、30分間撹拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えて混合物を室温で16時間撹拌する。Na2CO3を添加して溶液を中和し、CH2Cl2で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を5~100のCH2Cl220MeOH1NH4OHで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して6ピペリジン1イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルカルバミン酸ベンジルエステルを得る。6ピペリジン1イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルカルバミン酸ベンジルエステルをHBrの酢酸中の溶液に加え、結果として生じる溶液を室温で24時間撹拌する。Et2Oを加えると沈殿が生じる。固体をろ過して取っておく。残存する半固体残渣を2回分のEt2Oで洗浄する。残渣をMeOHに溶かし、この溶液をバルク固体と混ぜ合わせる。溶液を濃縮して黄色残渣を残す。これは数日間の放置後に結晶化して012g、収率92の6ピペリジン1イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルアミンジヒドロブロミドをもたらす。実施例17:34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成34ピラゾール1イルメチル安息香酸と64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルアミンを実施例1と同様のTBTU条件下で反応させて017g、収率61の34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を得る。MSES55968rt147分。下記化合物を類似して調製した。化合物18:34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩。MSES54172rt149分。化合物41:34123トリアゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES56072rt146分。化合物42:34123トリアゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES54268rt139分。化合物43:34ピラゾール1イルメチルN6ピペリジン1イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES52369rt148分。化合物44:34123トリアゾール1イルメチルN6ピペリジン1イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES52471rt142分。化合物35:34イミダゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES53822rt058分。化合物38:34イミダゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES54175rt136分。化合物39:34イミダゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミド。MSES55974rt118分。実施例18:34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドの合成JungetalJAmChemSoc19811036677の方法によって15ジクロロ3ペンタノンからジビニルケトンを調製する。1mLのCH2Cl2中のジビニルケトンの溶液を10mLのCH2Cl2と10mLのMeOH中のN6アミノ4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イル34ピラゾール1イルメチルベンズアミドの溶液に加える。この溶液を室温で3時間撹拌し、混合物を濃縮する。残渣を1~10のCH2Cl2MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して016g、収率30の34ピラゾール1イルメチルN64567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドを得る。LCMSもNMRも生成物がケトンと水和物の混合物として存在することを示す。MSES55570rt121分。実施例19:341Hイミダゾール2イルメチルN6モルフォリン4イル4567テトラヒドロベンゾチアゾール2イルベンズアミドの合成4ベンゾニトリル、K2CO3及び3カルバミミドイルメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩3カルバミミドイルメチルベンズアミド塩酸塩の21混合物を5mLの41THFH2Oに懸濁させる。混合物を加熱して2時間還流させる。混合物を濃縮乾固させ、20mLのH2Oに溶かす。5HCl水溶液をpHが酸性になるまで添加する。2×20mLのCH2Cl2で抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して013gの粗製341Hイミダゾール2イルメチル安息香酸メチルエステル及び341Hイミダゾール2イルメチルベンズアミドを紫色残渣として得る。粗製341Hイミダゾール2イルメチル安息香酸メチルエステルと341Hイミダゾール2イルメチルベンズアミドの混合物を5mLの11THFMeOHに溶かす。これに05mLの15NaOHを加える。混合物を室温で2時間撹拌する。1mLの15NaOHを加えてさらに2時間撹拌する。濃縮乾固させる。残渣を5mLのH2Oに溶かし、5HClを添加して酸性にする。3×10mLのCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥させる。濃縮して013gの粗製341Hイミダゾール2イルメチル安息香酸及び341Hイミダゾール2イルメチルベンズアミドを紫色残渣として得る。粗製混合物を実施例2に記載どおりに処理して表題化合物61を得た。MSES52513rt113分。生物学的活性の評価分子アッセイ本発明の化合物を下記2つのアッセイの一方又は両方で評価することができる。1ルシフェリンルシフェラーゼアッセイCambrexPKLightATP検出試薬、ルシフェリンルシフェラーゼを用いる均一系アッセイ技術を利用してROCKIIキナーゼの活性を測定して残存ATPを定量化した。384ウェルの低体積、白色、非結合表面マイクロタイタープレートでアッセイを行なった。アッセイ緩衝液は25mMHEPES、pH75、10mMMgCl2、50mMKCl、02BSA、001CHAPS、100μMNa3VO4及び05mMDTTであった。500μgmLで純DMSOに溶かした試験化合物を用量反応のため、最終出発濃度が1DMSOのアッセイ緩衝液中3μgmLになるように段階的に希釈した。15μLの総体積中75nMの最終濃度までROCKIIをアッセイ緩衝液で希釈した。ポジティブコントロールは試験化合物を含まない反応混合物であり;ネガティブコントロールはキナーゼを含まない反応混合物であった。試験化合物とキナーゼの15分のプレインキュベーション後、アッセイ緩衝液中のATPとペプチド基質の混合物を各ウェルに添加し、それぞれ最終濃度を750nMのATP及び500nMのペプチドにした。28°Cの温度でのキナーゼ反応の90分のインキュベーション後、10μLのPKLightATP検出試薬を各ウェルに添加した。アッセイプレートを室温でさらに15分間インキュベートしてから、発光モードのAnalystで解読した。各試験化合物の用量反応実験を4通り行なった。試験化合物のIC50値は、用量反応曲線から得られるポジティブコントロールの50の反応を表す。2IMAPアッセイこのアッセイは、1mMのDTTを含むIMAPキナーゼ反応緩衝液中でMolecularDevicesからのFAMS6基質ペプチド及びIMAPFPScreeningExpressKit検出試薬を用いて行なわれる。純DMSOに03mgmLで溶かした試験化合物を100DMSO中の濃度反応用に段階的に1~3倍に希釈する。1DMSO中3μgmLという最終最大濃度を得るためDMSOの段階希釈物をキナーゼ反応緩衝液でさらに3333倍に希釈し、この緩衝液希釈物10μLをCorningブラック96ウェル半面積NBSプレートに移す。1nMのキナーゼという最終濃度を得るためキナーゼ反応緩衝液で希釈した3nMROCKIIの10μLアリコートを各アッセイウェルに加える。200nMのペプチド及び100μMのATPという最終濃度を得るためキナーゼ反応緩衝液で希釈した600nMのFAMS6ペプチドと300μMのATPの混合物10μLを各ウェルに添加する。キナーゼ反応混合物を室温で60分間インキュベートする。ポジティブコントロールは試験化合物を含まな反応混合物であり、ネガティブコントロールはキナーゼを含まない反応混合物である。1X結合緩衝液Aで400倍に希釈したIMAP漸進的結合試薬60μLを添加してキナーゼ反応を停止させる。室温での30分のインキュベーション後、AnalystPlateReaderでEx485nm、Em530nm、及びFL505ダイクロイックミラーを用いてプレートを蛍光偏光について解読する。mPシグナルを下記式を用いてコントロールのパーセント値に変換する。POC100÷シグナルが試験ウェルシグナルの場合、BCTRLはプレート上のバックグラウンドウェルシグナルの平均であり、PCTRLはプレート上のポジティブコントロールウェルシグナルの平均である。濃度反応性化合物では、試験化合物濃度の関数としてのPOCは下記形式の4パラメーターロジスティック方程式に適合する。YA1D式中、A、B、C、及びDは適合パラメーターであり、x及びyは、それぞれ独立変数及び従属変数である。IC50は、屈曲点パラメーターCとして決定される。本発明の代表化合物を上記アッセイの一方又は両方で活性について試験した。これらのアッセイで好ましい化合物はIC501000nMを有し、さらに好ましい化合物はIC50100nMを有する。例として下記化合物について以下のデータを得た。治療的使用方法本発明に従い、式の新規使用方法を提供する。ここに開示した化合物は効率的にRhoキナーゼを阻害する。Rhoキナーゼの阻害は、Rhoキナーゼの活性化と関連する種々の心血管疾患又は状態の予防及び治療の魅力的手段である。従って、本化合物は、下記状態及び疾患を含め、背景セクションに記載の疾患及び状態の治療に有用である:高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心筋梗塞、心不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠血管攣縮、脳血管攣縮、虚血/再灌流障害、肺高血圧症、狭心症、勃起不全、腎疾患及び臓器不全。背景セクションで開示したように、本発明の化合物は、平滑筋反応性亢進と関連するか或いは他の病態生理学的状態下で活性化Rhoキナーゼと関連する疾患又は状態の治療にも有用であろう。これらの疾患としては、限定するものではないが、喘息、緑内障、癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄損傷、神経障害性疼痛、関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患が挙げられる。これらの障害はヒトについてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物にも同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物で治療可能である。治療的使用のために、いずれの従来の方式のいずれの従来の医薬剤形の医薬組成物によっても本発明の化合物を投与することができる。従来の剤形は典型的に、選択された特定の剤形に適した医薬的に許容できる担体を含む。投与経路としては、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液嚢内、輸液による、舌下、経皮、経口、局所又は吸入による投与が挙げられる。好ましい投与方法は経口及び静脈内投与である。本発明の化合物を単独で投与してよく、或いは他の活性成分を含め、本阻害薬の安定性を増強し、特定実施形態で本阻害薬を含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解若しくは分散を増加させ、阻害活性を高め、補助治療を可能にする等のアジュバントと組み合わせて投与してもよい。一実施形態では、例えば、本発明の複数の化合物を投与することができる。有利には、該併用療法は、より少ない用量の従来の治療薬を利用することによって、単剤療法として当該薬剤を使用するときに受ける可能性のある毒性及び有害な副作用を回避する。本発明の化合物を従来の治療薬又は他のアジュバントと物理的に混ぜ合わせて単一の医薬組成物としてもよい。その結果、有利なことに、本化合物を単一剤形で一緒に投与することができる。一部の実施形態では、化合物のこのような組合せを含む医薬組成物は少なくとも約5、さらに好ましくは少なくとも約20の式の化合物又はその組合せを含有する。本発明の化合物の最適パーセンテージは異なってよく、当業者の理解の範囲内である。或いは、本発明の化合物及び従来の治療薬又は他のアジュバントを別々に投与してもよい。別々投与は、投与計画のフレキシビリティをさらに高めることができる。上述したように、本発明の化合物の剤形は、当業者に知られ、かつ該剤形に適した医薬的に許容できる担体及びアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとしては、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースに基づいた物質が挙げられる。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液剤、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能散剤、顆粒剤、座剤及び経皮パッチが挙げられる。該剤形の調製方法は周知である参照。本発明の化合物の用量レベル及び必要性は、個々の患者に利用可能な方法及び好適な技術から当業者が選択可能である。一部の実施形態では、用量レベルは、70kgの患者について約1~1000mg投与の範囲である。1日1回の投与で十分なこともあるが、1日5回まで投与してよい。経口投与では、2000mg日までが必要なことがある。当業者には当然のことながら、特定因子によってはより低いか又はより高い用量が必要なことがある。例えば、具体的な投与量及び治療計画は、患者の一般的健康プロファイル、患者の障害の重症度及び経過又は障害に対する素因、並びに治療医師の判断等の要因によって決まるであろう。