式I:式Iにおける置換基A、Q、X、R1、R2、R3、VおよびWは、以下のとおりに規定されるAは、iNniiOniiiSnivnvCnviCCviiC≡Cのうちの1つであり、R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~7シクロアルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~4アルキルアミノであり、Xは、CHまたはNであり、Vは、OまたはSであり、Qは、iアルキル1基、またはiiアリール1基、またはiiiヘテロアリール1基から選択され、アルキル1基は、1~10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状、分枝状、または環状アルキル基ならびにトリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミルならびにCOR、COOR、CONRR、SO2R、およびSO2NRR、酸素、および窒素で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基であるならびにシクロアルキル、アリール1、またはヘテロアリール1基であると規定され、アリール1基は、フェニルまたはいずれか1箇所の環位置に、1個または複数の置換基、たとえば、ハロゲン、アルキル1基、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基、トリフルオロメチル、Oアルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NHアルキル、N、およびアミノ基、NRCOR、NRCOOR、NRCONRR、NRSO2R、NRSO2NRR、COR、COOR、CONRR、SO2R、またはSO2NRR、の任意の組合せを有する、置換されたその変形であると規定され、ヘテロアリール1基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリニル基などであると規定され、これらは、いずれか1箇所の環位置に、1個または複数の置換基、たとえば、ハロゲン、アルキル1基、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基、トリフルオロメチル、Oアルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NHアルキル、N、およびアミノ基、NRCOR、NRCOOR、NRCONRR、NRSO2R、NRSO2NRR、COR、COOR、CONRR、SO2R、またはSO2NRR、の任意の組合せをさらに有していてもよく、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン1~10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基ならびにトリフルオロメチル、C1~6アルキルオキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジアミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、およびCOR、COOR、CONRR、SO2R、およびSO2NRRから選択され、Wは、アリール1またはヘテロアリール1であるの化合物。式II:式中、R1、R2、R3、X、VおよびWは、請求項1に記載の意味を有し、R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン1~10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基ならびにトリフルオロメチル、C1~6アルキルオキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジアミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、およびCOR、COOR、CONRR、SO2R、およびSO2NRRから選択されるである、請求項1に記載の化合物。式III:式中、Zは、アリール1またはヘテロアリール1であり、R1、R2、R3、X、V、W、アリール1およびヘテロアリール1は、請求項1に記載の意味を有するである、請求項1に記載の化合物。次式Ia:式中、A、Q、R1、R2、R3およびVは、請求項1から3で規定したとおりであり、W1は、水素、ハロゲン1~10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基ならびにトリフルオロメチル、C1~6アルキルオキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジアミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、COR、COOR、CONRR、SO2R、およびSO2NRRの1つまたは複数から選択されるを有する請求項1に記載の化合物。以下の式IIa:式中、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、VおよびW1は、請求項1から4に記載の意味を有するにより表される、請求項1に記載の化合物。以下の式IIIa:式中、R1、R2、R3、V、W1およびZは、請求項1から4に記載の意味を有するにより表される、請求項1に記載の化合物。6ピリジン2イルアミン3フェニルアミンビニルオキサゾール5イルフェニルアミンビニルオキサゾール5イルピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミンピリジン2イル6ピリジン2イルアミンビニルオキサゾール5イルピリジン2イルピリジン2イルアミンフェニルオキサゾール5イルピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミンフェニルオキサゾール2イルフェニルメタノン35ベンゾニトリル456ピリジン2イルチアゾール2イルベンゾニトリル62チアゾール5イルピリジン2イルアミン32オキサゾール5イルフェニルアミン4ピリジン2イルオキサゾール2イルビニルベンゾニトリル4ピリジン2イルオキサゾール2イルエチルベンゾニトリル6ピリジン2イルアミンNNメチル356ピリジン2イルオキサゾール2イルベンゼンスルホンアミド62オキサゾール5イルピリジン2イルアミンヒドロクロリド62オキサゾール5イルピリジン2イルアミンヒドロクロリド6ピリジン2イルアミン62オキサゾール5イルピリジン2イルピラジン2イルアミン62オキサゾール5イル5メチルピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン56ピリジン2イルNオキサゾール2アミンN56ピリジン2イルオキサゾール2アミン456ピリジン2イルオキサゾール2イルピペラジン2オン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミンピペラジン1イルオキサゾール5イルピリジン2イルアミン1453フェニルオキサゾール2イルピペラジン2オン32メチルアミノオキサゾール5イル5ベンゾニトリル6ピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミンビニルオキサゾール5イルフェニルアミン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン356ピリジン2イルオキサゾール2イル1Hピリジン2オン356ピリジン2イルオキサゾール2イル11Hピリジン2オン6ピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミンE6ピリジン2イルアミン6チアゾール5イルNピリジン2アミンNチアゾール5イルフェニル4メチルピリジン2アミン4ピリジン2イルチアゾール2イルベンゾニトリル4ピリジン2イルチアゾール2イルベンズアミド6チアゾール5イルNピリジン2アミン3ピリジン2イルチアゾール2イルベンゾニトリル623フェニルオキサゾール5yピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン623フェニルオキサゾール5yピリジン2イルアミンフェニルオキサゾール5イルピリジン2イルアミン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン62チアゾール5イルピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン456ピリジン2イルオキサゾール2イルベンゾニトリル356ピリジン2イルチアゾール2イルベンゾニトリル62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミンピリジン2イルオキサゾール2イルフェニルメタノン356ピリジン2イルチアゾール2イルベンズアミド62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン456ピリジン2イルオキサゾール2イルピペラジン2オン5メチル62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン453メチル6ピリジン2イルオキサゾール2イルピペラジン2オン5メチル6ピリジン2イルアミン1453メチル6ピリジン2イルオキサゾール2イルピペラジン2オン453フルオロ6ピリジン2イルオキサゾール2イル1ピペラジン2オン453フルオロ6ピリジン2イルオキサゾール2イルピペラジン2オンフェニルオキサゾール5イルピリジン2イルアミン156ピリジン2イルオキサゾール2イルピペリジン4カルボン酸アミド6ピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン62チアゾール5イルピリジン2イルアミン356ピリジン2イルチアゾール2イルベンゾニトリル556ピリジン2イルオキサゾール2イル1Hピリジン2オン356ピリジン2イルオキサゾール2イル11Hピリジン2オン556ピリジン2イルオキサゾール2イル11Hピリジン2オン6ピリジン2イルアミン356ピリジン2イルチアゾール2イルベンズアミドビニルオキサゾール5イルピリジン2イルアミン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン456ピリジン2イルオキサゾール2イルエチニルベンゾニトリル6ピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン456ピリジン2イルチアゾール2イルベンゾニトリル456ピリジン2イルオキサゾール2イルピペラジン2オン6ピリジン2イルアミン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン156ピリジン2イルオキサゾール2イルピペリジン4カルボン酸アミド62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン62アミノオキサゾール5イルピリジン2イルアミン1456ピリジン2イルオキサゾール2イルピペラジン2オン356ピリジン2イルチアゾール2イルベンズアミド6ピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン456ピリジン2イルオキサゾール2イルピペラジン2オン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン456ピリジン2イルオキサゾール2イルピペラジン2オン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン62メチルアミノオキサゾール5イルピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン456ピリジン2イルオキサゾール2イルピペラジン2オン456ピリジン2イルオキサゾール2イルピペラジン2オン262オキサゾール5イルピリジン2イルアミノイソニコチノニトリル456ピリジン2イルオキサゾール2イルピペラジン2オン456ピリジン2イルオキサゾール2イルピペラジン2オンビニルオキサゾール5イルピリジン2イル4ピリジン2イルアミンビニルオキサゾール5イルピリジン2イルアミン456ピリジン2イルオキサゾール2イルピペラジン2オン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン456ピリジン2イルオキサゾール2イルピペラジン2オン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン3フェニルアミンビニルオキサゾール5イルフェニルアミン3フェニルアミン32オキサゾール5イルフェニルアミン32オキサゾール5イルフェニルアミン153フェニルオキサゾール2イルピペリジン4カルボン酸アミド3フェニルアミンアミノオキサゾール5イルフェニルアミン3フェニルアミン453フェニルオキサゾール2イルピペラジン2オン32オキサゾール5イルフェニルアミン32オキサゾール5イルフェニルアミン352オキサゾール5イルベンゾニトリル32オキサゾール5イル5ベンゾニトリル4535トリフルオロメトキシフェニルオキサゾール2イルピペラジン2オン32オキサゾール5イル5トリフルオロメトキシフェニルアミン454メチル3フェニルオキサゾール2イルピペラジン2オン52オキサゾール5イル2メチルフェニルアミン45オキサゾール2イルピペラジン2オン62オキサゾール5イルピリジン2イルmトリルアミンメチルアミノオキサゾール5イルピリジン2イルmトリルアミン3フェニルアミン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン456ピリジン2イルオキサゾール2イルピペラジン2オン62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン62チアゾール5イルピリジン2イルmトリルアミン456ピリジン2イルチアゾール2イルベンズアミドから選択される、請求項1に記載の化合物。請求項1から7の一項に記載の化合物を含む医薬組成物。請求項1から7の一項に記載の化合物を含む、局所適用のための化粧組成物。医薬の製造のための、請求項1から7の一項に記載の化合物の使用。血液悪性病変、骨髄増殖性障害、他の増殖性障害、自己免疫性障害、炎症疾患、アレルギー疾患、およびまたは神経疾患を治療する医薬を製造するための、請求項10に記載の使用。血液悪性病変が、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、およびまたは慢性骨髄性白血病である、請求項11に記載の使用。増殖性障害ががんである、請求項11に記載の使用。自己免疫性障害が、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ様関節炎および多発性関節炎、局所性および全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、アトピー性皮膚炎、およびまたは増殖性糸球体腎炎である、請求項11に記載の使用。アレルギー疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんま疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎、ならびに虫刺皮膚炎症およびまたは吸血寄生虫感染である、請求項11に記載の使用。神経疾患が、ハンチントン病、統合失調症、パーキンソン病、およびまたはアルツハイマー病である、請求項11に記載の使用。タンパク質キナーゼの阻害剤として働く医薬を製造するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の使用。タンパク質キナーゼがFlt3またはsykである、請求項17に記載の使用。有効量の請求項1から7のいずれか一項に記載の式Iの化合物を対象に投与することを含む、対象において、タンパク質キナーゼ、詳細にはチロシンキナーゼ、より詳細にはFlt3およびまたはsykに関連した疾患または障害を治療または予防する方法。請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物と別の分子標的剤の組合せを有効量含む医薬組成物。血液悪性病変、骨髄増殖性障害、他の増殖性障害、自己免疫性障害、および皮膚障害を予防または治療する方法であって、その必要のあるヒトまたは動物対象に、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物を、別の分子標的剤と組み合わせて、治療効果を得るのに十分な量で、同時にまたは順次投与することを含む方法。血液悪性病変、骨髄増殖性障害、他の増殖性障害、自己免疫性障害、および皮膚障害を治療する医薬を製造するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の、別の分子標的剤と合わせての使用。アミン6ピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン2ブロモ6ピリジン2ブロモ6ピリジン6ピリジン2イルアミン56ピリジン2イルチアゾール2カルバルデヒドから選択される化合物。したがって、本発明の基礎をなす主な目的は、野生型およびまたは変異タンパク質キナーゼ、詳細には野生型およびまたは変異チロシンキナーゼ、より詳細には野生型およびまたは変異Flt3およびまたはsykを阻害することのできる強力で選択的な化合物を見出すことである。多くの異なる化合物が、Flt3チロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。たとえば、AG1295およびAG1296、レスタウルチニブ、CEP5214およびCEP7055、CHIR258、EBIOおよびIMCEBIO、GTP14564、Midostaurin、MLN608、MLN518およびMLN608、SU11248、SU11657、SU5416およびSU5614、THRX165724、AMI10706、VX528およびVX680、XL999、AC220。以下のPCT国際出願およびUS特許出願は、Flt3のモジュレーターを始めとする追加のキナーゼモジュレーターを開示している。すなわち、WO2002032861、WO2002092599、WO2003035009、WO2003024931、WO2003037347、WO2003057690、WO2003099771、WO2003024969、WO2004005281、WO2004016597、WO2004018419、WO2004039782、WO2004043389、WO2004046120、WO2004058749、WO2004058749、WO2008016665。化合物R406は、Sykを阻害することが報告されている、319、998~1008。興味深いことに、Sykの後、Flt3自己リン酸化が、R406によって、Syk活性の約5分の1の効力で最も強力に阻害された。Rigelの阻害剤R406の活性の正確な機序は不明であるが、データから、リンパ球において生存シグナル伝達を媒介するキナーゼを阻害することは、臨床的に有益であることが示唆される。特に、本発明は、細胞増殖性、代謝性、アレルギー性、および変性障害などの、ヒトおよび動物の様々な疾患において関連が示唆されている、ある種の天然およびまたは変異タンパク質キナーゼ、詳細にはチロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達を選択的にモジュレート、調節、およびまたは阻害する方法および化合物を提供することを目的とする。より詳細には、そうした化合物は、強力で選択的なFlt3阻害剤およびまたはSyk阻害剤である。本発明は、特に、AMLまたはALLの治療方法を提供することを目的とする。タンパク質キナーゼ、特にチロシンキナーゼ、より詳細にはFlt3およびもしくはFlt3変異体、およびまたはSykを阻害する能力について、本発明の化合物を選別にかけた。本発明に関して、本発明者らは、オキサゾールおよびチアゾール誘導体の中で特別な置換を示す化合物が、天然およびまたは変異Flt3の強力で選択的な阻害剤であることを発見した。これらの化合物は、細胞増殖性障害およびまたはFlt3に関連した障害治療の有望な候補である。そのような障害は、Flt3発現を抑制すべきである、またはある種の天然およびもしくは変異Flt3によって媒介されるシグナル伝達を選択的にモジュレート、調節、およびもしくは阻害する必要のある、異常な細胞増殖および遊走ならびに炎症である。詳細には、本発明は、造血障害および血液悪性病変を治療するための方法および化合物に関する。そうした障害には、急性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病が含まれる。本発明に関して、本発明者らは、オキサゾールおよびチアゾール誘導体の中で特別な置換を示す化合物が、sykの強力で選択的な阻害剤であることを発見した。したがって、本発明は、置換アゾール誘導体に属する化合物に関する。これらの化合物は、タンパク質キナーゼ、詳細にはチロシンキナーゼ、より詳細にはチロシンホスホキナーゼFlt3およびその変異体、およびまたはsykが関与するシグナル伝達を選択的に阻害することができる。先の記述において、タンパク質キナーゼ、詳細にはチロシンキナーゼへのいかなる言及も、暗黙のうちに、Flt3およびまたはsykを指す。第一の実施形態では、本発明は、式Iの化合物を目的とし、式Iの化合物は、この物質の遊離塩基形態または薬学的に許容されるその塩のどちらかを表し得る。式Iにおける置換基A、Q、X、R1、R2、R3、VおよびWは、以下のとおりに規定されるAは、iNniiOniiiSnivnvCnviCCviiC≡Cのうちの1つであり、R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~7シクロアルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~4アルキルアミノであり、Xは、CHまたはNであり、Vは、OまたはSであり、Qは、iアルキル1基、またはiiアリール1基、またはiiiヘテロアリール1基から選択され、アルキル1基は、1~10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状、分枝状、または環状アルキル基ならびにトリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミルならびにCOR、COOR、CONRR、SO2R、およびSO2NRR、酸素、および窒素で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基であるならびにシクロアルキル、アリール1、またはヘテロアリール1基であると規定され、アリール1基は、フェニルまたはいずれか1箇所の環位置に、1個または複数の置換基、たとえば、ハロゲン、アルキル1基、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基、トリフルオロメチル、Oアルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NHアルキル、N、およびアミノ基、NRCOR、NRCOOR、NRCONRR、NRSO2R、NRSO2NRR、COR、COOR、CONRR、SO2R、またはSO2NRR、の任意の組合せを有する、置換されたその変形であると規定され、ヘテロアリール1基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリニル基などであると規定され、これらは、いずれか1箇所の環位置に、1個または複数の置換基、たとえば、ハロゲン、アルキル1基、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基、トリフルオロメチル、Oアルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NHアルキル、N、およびアミノ基、NRCOR、NRCOOR、NRCONRR、NRSO2R、NRSO2NRR、COR、COOR、CONRR、SO2R、またはSO2NRR、の任意の組合せをさらに有していてもよく、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン1~10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基ならびにトリフルオロメチル、C1~6アルキルオキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジアミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、およびCOR、COOR、CONRR、SO2R、およびSO2NRRから選択され、Wは、アリール1またはヘテロアリール1である。アリール1およびヘテロアリール1は、上述のように規定される。別段記載しない限り、本発明の目的では、用語アルキル基とは、任意の線状または分枝状の置換または非置換C1~C10アルキル基、たとえば、C1~C4またはC1~C6、詳細にはメチル、エチル基、プロピル基、好ましくはメチルを意味する。用語シクロアルキル基とは、表示する数の環原子を含んでいる単環式、縮合二環式、または架橋多環式の飽和または部分的不飽和環集合体を意味する。この用語は、置換または非置換のシクロアルキル基を包含する。たとえば、シクロアルキル基は、C5またはC6などのC3~C10アルキル基、詳細にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル基などでよい。シクロアルキル基には、シクロアルキル基の1個または複数の炭素原子を1個または複数の窒素、酸素、または硫黄原子で置き換えることによるヘテロ環を含める。ヘテロ環には、本明細書で後述するようなシクロヘテロアルキル水可溶化性基を含める。用語アルコキシ基は、本明細書では、単独または複合語で、酸素連結原子に連結したアルキル基を包含する。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、nプロポキシ、iプロポキシ、nブトキシ、sブトキシ、tブトキシが挙げられる。用語アリール基とは、6個~10個の環炭素原子を含んでいる置換または非置換の単環式または縮合した二環式芳香環集合体を意味する。たとえば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルでよい。用語ヘテロアリール基は、環員の1個または複数がヘテロ原子であって、上であらゆるアリール基について定義した通りである。たとえば、ヘテロアリール基としては、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾl3ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどが挙げられる。一部の実施形態では、QおよびW部分は、それぞれ独立に、置換基の少なくとも1つが水可溶化性基である、置換アリール基またはヘテロアリール基である。本明細書では、水可溶化性基とは、この基が含まれた化合物の水への溶解度を、この基を含まない類似体化合物と比べて向上または増大させるのに十分な親水性の特徴を有する基である。親水性の特徴は、任意の手段によって、たとえば、使用条件化でイオン化して、荷電部分になる官能基永久電荷を含む基およびまたはヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基zR、NzCR、NzCOR、NzS2R、NzS2OR、NzCNRRなど、ここで、zは、0~6の範囲の整数であり、RおよびRは、それぞれ独立に、水素1~10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状のアルキル基ならびにC1~6アルキルオキシ、C1~6アルキルアミノ、C1~6アルキルヒドロキシ、ジアミノならびにアリール基およびヘテロアリール基から選択されるを含めることにより得ることができる。一部の実施形態では、水可溶化性基は、それ自体が水可溶化性基となり得る1~5個の置換基を場合により含むシクロヘテロアルキルである。詳細な一実施形態では、水可溶化性基は、式のものである。ここで、Lは、CHおよびNからなる群から選択され、Mは、CH、CH2、O、S、NH、NzR、NzCR、NzCOR、NzS2R、NzS2OR、およびNZCNRRからなる群から選択され、zは、0~6の範囲の整数であり、RおよびRは、それぞれ独立に、水素1~10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状のアルキル基ならびにC1~6アルキルオキシ、C1~6アルキルアミノ、C1~6アルキルヒドロキシ、ジアミノならびにアリール基、およびヘテロアリール基から選択され、但し、LおよびMは、両方が同時にそれぞれCHおよびCH2になることはない。別の詳細な一実施形態では、水可溶化性基は、モルホリノ、ピペリジニル、Nアルキルピペリジニル、Nメチルピペリジニル、Nピペリジニル、4ピペリジニル、1ピロリジニルピペリジニル、4モルホリノピペリジニル、4ピペリジニル、ピペラジニル、Nアルキルピペラジニル、Nメチルピペラジニル、Nエチルピペリジニル、Nエチルピペラジニル、Nシクロアルキルピペラジニル、Nシクロヘキシルピペラジニル、ピロリジニル、Nアルキルピロリジニル、Nメチルピロリジニル、ジアゼピニル、Nエチルピロリジニル、Nアルキルアゼピニル、Nメチルアゼピニル、Nエチルアゼピニル、ホモピペラジニル、Nメチルホモピペラジニル、Nエチルホモピペラジニル、イミダゾリルなどからなる群から選択される。用語1または複数は、それが当てはまる種の任意の組合せも包含する。本発明の好ましい化合物は、式Iaの化合物である。式中、A、Q、R1、R2、R3およびVは、上で規定したとおりであり、W1は、水素、ハロゲン1~10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基ならびにトリフルオロメチル、C1~6アルキルオキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジアミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、COR、COOR、CONRR、SO2R、およびSO2NRRの1つまたは複数から選択される。特定の一実施形態では、VはOである。別の特定の一実施形態では、VはSである。一実施形態では、R1、R2、R3のすべてが水素原子である。式IおよびIaにおいて、Aは、CH2CH2、S、SCH2、NHCH2、CHCH、C≡Cから選択され、または不在であることが好ましい。式IおよびIaの一実施形態によれば、Qは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、上で定義したようなアルコキシ基、上で定義したようなアルキル基、またはニトロ基で場合により置換されているアリール基またはヘテロアリール基である。式IおよびIaの一実施形態によれば、Qは、上で定義したようなものなどのシクロアルキルであり、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されることが好ましい。一実施形態では、W1は、水素たとえばトリフルオロメチルやトリフルオロメトキシのように、窒素、酸素またはハロゲンなどの1個または複数の置換基を場合により有する、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、ターブチル、メトキシ、エトキシ、またはプロピルオキシヒドロキシ、アルキルアミン、およびヒドロキシアルキルである。式Iの特定の化合物の中でも、本発明は、次式の化合物を対象とする。式中、R1、R2、R3、X、VおよびWは、上述の意味を有し、R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン1~10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基ならびにトリフルオロメチル、C1~6アルキルオキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、ジアミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、およびCOR、COOR、CONRR、SO2R、およびSO2NRR。本発明によれば、式IIの化合物は、AQが以下のとおりである、各実施形態を包含する上で規定した式Iaの化合物でよい。そのような化合物は、以下の式IIaで表すことができる。式中、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9およびR10、VおよびW1は、上述の意味を有する。式Iの特定の化合物の中でも、本発明は、次式の化合物を対象とする。式中、Zは、アリール1またはヘテロアリール1である。R1、R2、R3、X、V、W、アリール1、およびヘテロアリール1は、上述の意味を有する。本発明によれば、式IIIの化合物は、AQが、上で規定したようなZである、各実施形態を含めた上で規定した式Iaの化合物でよい。そのような化合物は、以下の式IIIaで表すことができる。式中、R1、R2、R3、V、W1およびZは、上述の意味を有する。本発明の化合物は、以下のような一般プロトコールを使用して調製することができる。VanLeusenらの方法を使用し、一般式の芳香族アルデヒドをpトルエンスルホニルメチルイソシアニドと反応させて、対応する5アリール置換オキサゾールを調製した。市販されていないアルデヒドは、対応する臭素化された芳香族化合物から、有機金属試薬およびDMFを使用してアルデヒド基を導入する文献の方法を使用して調製した。次いで、置換可能な原子、たとえばBrを有する一般式の化合物は、各基体に適する配位子と無機塩基の組合せを用いた、パラジウムを触媒とした、知られているNアリール化プロトコールを使用し、必要に応じてさらに官能基付加して、N結合型類似体を得た。オキサゾール部分の適切な有機塩基による脱プロトン化、および後続の求電子的塩素化またはヨウ素化を使用して、2クロロオキサゾールまたは2ヨードオキサゾール化合物を調製した。これによって、塩素をアミンまたはチオール求核試薬で置換することにより様々なファミリーの分子に接近して、一般式の化合物を生成することが可能になった。同様に、塩素化またはヨウ素化オキサゾールは、パラジウムを触媒とした古典的なカップリング反応、たとえば、それぞれスタナンまたはアリールボロン酸の存在下でのスティルまたは鈴木カップリングを使用する、別のC2置換類似体の調製にも使用した。化合物は、Matsuyamaらの方法を使用する、ニッケルを触媒としたアルキニル化による、別の類似体の調製に使用した。さらに、パラジウムを触媒としたCH活性化反応でも、置換されていないオキサゾールを使用して、Besselievreらの方法、4029に従い、C2位に位置選択的に芳香環を組み込んだ。加えて、これらオキサゾール中間体を、同様の方法によっていくつかのβブロモスチレンと反応させて、対応する2スチリルオキサゾールを調製した。ここで使用した市販されていないブロモスチレンは、対応するケイ皮酸から、発表されているHunsdiekerプロトコールを使用し、または対応するアルデヒドから、CoreyFuchs二臭素化に続く、トリフェニルホスフィンを用いたHirau還元による脱臭素化によって調製した。別法として、オキサゾールは、ハロゲン化類似体から、パラジウムを触媒とした、適切なボロン酸またはボロン酸エステルとのクロスカップリングによって調製することもできるはずである。スチリルオキサゾールの二重結合を、Hudlicky、ReductionsinOrganicChemistry、JohnWileyandSons、1984に記載のとおりに、大気圧での接触水素化によって還元して、別のファミリーの阻害剤を調製した。一般式のチアゾールを以下のように調製した。知られている鈴木プロトコールまたは根岸プロトコールをそれぞれ使用し、市販の2ブロモチアゾールを芳香族ボロン酸または有機亜鉛試薬と反応させて、チアゾールを得た。適切な有機塩基によるチアゾール部分の脱プロトン化に続く求電子的スタンニル化を使用して、化合物を調製した。引き続いて、26ジブロモピリジンを使用するスティルカップリング反応にかけると、式のブロモピリジンへの接近が可能になった。パラジウムを触媒とした古典的なNアリール化プロトコールによって、N結合型類似体が得られた。類似体は、化合物から、スティルカップリングによって直接得ることもできる。さらに、213ジオキソラン2イル5トリブチルスタンナニルチアゾールXIVから、2スチリルチアゾールを合成した。式の誘導体は、化合物の調製について記載した、パラジウムを触媒とした2ステップ手順と似たようにして取得した。次いで、ジオキソランを酸性条件下で脱保護した後、対応するアルデヒドを、ベンジルトリフェニルホスホニウム塩および適切な塩基を使用する古典的ウィッティヒ反応にかけ、古典的なクロマトグラフィー法による異性体の分離後、Eスチリルチアゾールファミリーを得た。式Iの化合物の合成において、R1およびRは、R1、R2およびR3から選択される1つまたは複数の基を概略的に表し、Xはハロゲンであり、R3は、R6、R7、R8、R9およびR10から選択される1つまたは複数の基を表す。YR2は、アミン基またはチオール基を表す。ArおよびAr1は、アリールまたはヘテロアリール基を表す。Halはハロゲン原子を表す。本発明はさらに、以下から選択される化合物に関する。アミン6ピリジン2イルアミン6ピリジン2イルアミン2ブロモ6ピリジン2ブロモ6ピリジン6ピリジン2イルアミン56ピリジン2イルチアゾール2カルバルデヒド。これらの化合物は、本発明の活性化合物を合成するための好適な中間体である。第二の実施形態では、本発明は、上記の化合物を含む医薬組成物に関する。したがって、本発明は、少なくとも1種の本発明の化合物と、許容される医薬品添加剤とを含む医薬組成物に関する。当業者には知られているように、投与の方式に適合させた種々の形態の添加剤を使用することができ、それらの一部は、活性分子の有効性を、たとえば、放出プロフィールを促進することにより助長し、その活性分子を全体として所望の治療により有効にすることができる。すなわち、本発明の医薬組成物は、種々の形態、より詳細には、たとえば、注射可能、粉末化可能、または摂取可能な形態にして、たとえば、筋肉内、静脈内、皮下、皮内、経口、局所、直腸、膣、眼、鼻、経皮、または非経口の経路で投与することができる。本発明は、組成物、詳細には医薬組成物を製造するための、本発明による化合物の使用を特に包含する。このような医薬は、経口投与に適合させた医薬組成物の形態を取ることができ、適切な剤形中に当業界でよく知られている薬学的に許容される担体を使用して製剤することができる。そのような担体は、医薬組成物が、患者によって摂取される錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、液、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤されるのを可能にするものである。こうした医薬組成物は、活性成分に加え、活性化合物の、医薬として使用することのできる製剤への加工を円滑にする添加剤および補助剤を含む、薬学的に許容される適切な担体も含有してよい。製剤および投与の技術についてのこれ以上の詳細は、RemingtonsPharmaceuticalSciencesの最新版で見ることができる。本発明の組成物は、局所投与用の医薬または化粧組成物の形態を取ることもできる。そのような組成物は、ゲル、泥膏、軟膏、クリーム、ローション、液状の懸濁液、水性、水性アルコール性、もしくは油性の溶液、ローションタイプもしくはセラムタイプの分散液、無水もしくは親油性のゲル水相に脂肪相を分散させ、もしくはその逆によって得られる、液状もしくは半固体稠度の乳液タイプの乳濁液軟らかい半固体稠度のクリームもしくはゲルタイプの懸濁液もしくは乳濁液、またはあるいはイオン性およびもしくは非イオン性タイプのマイクロエマルジョン、マイクロカプセル、微粒子、もしくは小胞性分散液の形態にした体裁にすることができる。これらの組成物は、標準の方法に従って調製される。本発明による組成物は、皮膚科学および化粧品において一般的に使用される任意の成分を含む。組成物は、親水性または親油性のゲル化剤、親水性または親油性の活性薬剤、保存剤、皮膚軟化剤、増粘性ポリマー、保水剤、界面活性剤、保存剤、抗酸化剤、溶媒、充填剤、抗酸化剤、溶媒、香料、充填剤、遮蔽剤、殺菌剤、臭気吸収剤、および着色物質から選択される少なくとも1種の成分を含んでよい。本発明で使用してよい油としては、鉱油、植物油、動物油、合成油、シリコーン油、およびフッ素化油を挙げることができる。脂肪族アルコール、脂肪酸、および蝋も、脂肪物質として使用することができる。本発明で使用してよい乳化剤としては、グリセロールステアレート、ポリソルベート60、およびPEG6PEG32グリコールステアレート混合物が企図される。親水性ゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー、アクリレートアルキルアクリレートコポリマーなどのアクリルコポリマー、ポリアクリルアミド、ヒドロキシプロピルセルロースなどの多糖、粘土、および天然のゴムを挙げることができ、親油性のゲル化剤としては、bentoneなどの変性粘土、ステアリン酸アルミニウムなどの脂肪酸の金属塩、および疎水性シリカ、または別法としてエチルセルロースおよびポリエチレンを挙げることができる。親水性活性薬剤としては、タンパク質またはタンパク質加水分解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖および糖誘導体、ビタミン、デンプン、および植物エキス、特にアロエベラのエキスを使用することができる。親油性活性薬剤としては、レチノールおよびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、必須脂肪酸、セラミド、および精油を使用することができる。これらの薬剤を利用すると、保湿しまたは皮膚を軟化する追加の特徴が加わる。加えて、界面活性剤を組成物中に含めて、チロシンキナーゼ阻害剤などの、肥満細胞を除去することのできる化合物をより深くまで浸透させるようにすることができる。企図される成分の中でも、本発明は、たとえば、鉱油、水、エタノール、トリアセチン、グリセリン、およびプロピレングリコールからなる群から選択される透過増強剤、ポリイソブチレン、ポリ酢酸ビニル、およびポリビニルアルコールからなる群から選択される凝集剤、ならびに増粘剤を包含する。薬物の局所吸収を高める化学的方法は、当業界でよく知られている。たとえば、透過増強特性を有する化合物として、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミンオキシド、アゾン、ならびにデシルメチルスルホキシド、第12巻、257~69頁、1972が挙げられる。両性分子の頭部基の極性を増大させることは、その皮膚刺激特性を増大させるという犠牲を払うものの、その透過増強特性を増進することが観察されている195~210頁、1987。第二の部類の化学的増強剤は、一般に、共溶媒と呼ばれる。こうした材料は、比較的容易に局所吸収され、様々な機序によって、一部の薬物の浸透増強を実現する。エタノール、ジメチルスルホキシド、およびグリセリン誘導体は、種々の化合物の吸収を高める能力を示した化合物のいくつかの例である。本発明の医薬組成物は、患者の呼吸路のターゲット範囲に、エアロゾル化製剤で投与することを目的としたものでもよい。薬物製剤のエアロゾル化された噴出物を送達する装置および方法は、US5906202で開示されている。製剤は、溶液、たとえば、水溶液、エタン酸溶液、水エタン酸溶液、食塩水溶液、コロイド状懸濁液、および微結晶懸濁液であることが好ましい。たとえば、エアロゾル化粒子は、柔軟な多孔質膜の形態であることが好ましいノズルから製剤を押し出して形成された、上述の活性成分および担体を含む。粒子は、粒子が形成されたとき、患者が粒子を患者の肺に吸入し得るような十分な時間、粒子が空気中に浮遊したままになるような、十分に小さい大きさを有する。本発明は、US5556611に記載のシステム、すなわち、液体ガス系を噴射剤ガスとして使用する、懸濁液エアロゾル、加圧ガス系を包含する。すなわち、本発明によれば、医薬製剤は、活性物質を適切な非毒性媒質に溶解または分散させ、前記溶液または分散液を微粒化してエアロゾルにする、すなわち、担体ガス中に極度に細かく分布させることにおいて製造される。これは、たとえば、エアロゾル噴射剤ガスパック、ポンプエアロゾル、またはそれ自体が、液体を霧吹きし、固体を微粒化し、それが特に個々の正確な投与量を可能にすることが知られている他の装置の形態において技術的に可能である。したがって、本発明は、好ましくは計量弁を備えた、上で規定したような化合物を含むエアロゾル装置、およびそのような製剤も対象とする。本発明の医薬組成物は、鼻腔内の投与を目的としたものでもよい。これに関して、化合物を鼻粘膜表面に投与するための薬学的に許容される担体は、当業者によって容易に識別される。そうした担体は、RemingtonsPharmaceuticalSciences第16版、1980、ArthurOsol編に記載されており、この開示を参照により本明細書に援用する。適切な担体の選択は、企図される投与の詳細なタイプに応じて決まる。上部呼吸路を介した投与では、組成物は、溶液、たとえば、緩衝もしくは非緩衝の水もしくは等張性食塩水中に、または懸濁液として、鼻腔内投与では、液剤またはスプレーとして製剤することができる。そのような溶液または懸濁液は、鼻分泌物に対して等張性であり、たとえばpH約40~pH約74、またはpH60~pH70の範囲のほぼ同じpHのものであることが好ましい。緩衝剤は、生理的適合性を有するべきであり、単なる例としては、リン酸緩衝液が挙げられる。たとえば、典型的な鼻用うっ血除去薬は、pH約62に緩衝剤処理すると記載されている。当然のことながら、当業者は、鼻およびまたは上部呼吸器への投与に適する、無害な水性担体の食塩水含有量およびpHを容易に決定することができる。一般的な鼻腔内用担体としては、粘度がたとえば約10~約3000cps、約2500~6500cps、またはこれ以上である鼻用ゲル、クリーム、泥膏、または軟膏が挙げられ、鼻粘膜表面との接触をより持続させるのに使用することもできる。そのような担体粘着性製剤は、単なる例として、アルキルセルロースおよびまたは当業界でよく知られている他の高粘度の生体適合性担体を基剤とするものでよい。好ましいアルキルセルロースは、たとえば、担体100mlあたり約5から約1000mgまたはそれ以上の範囲の濃度のメチルセルロースである。メチルセルロースのより好ましい濃度は、単なる例として、担体100mlあたり約25~約mgである。他の成分、たとえば、当業界で知られている保存剤、着色剤、潤滑用または粘性の鉱物油または植物油、香料、芳香油などの天然または合成の植物エキス、ならびに、たとえばグリセロールなどの保水剤および粘度増強剤を含ませて、製剤にさらに粘度、保水性、および快適な感触および臭いを与えることもできる。本発明による溶液または懸濁液を鼻に投与するために、当業界では、液滴、小滴、およびスプレーを生成する種々の装置が利用可能である。液滴またはスプレーとして送達する溶液または懸濁液を収容する、ドロッパーまたはスプレー装置を始めとする計量済単位投与量分注装置は、投与すべき1または複数回分の薬物を含有して準備され、本発明の別の目的である。本発明は、適量の水を加えて溶液または懸濁液をすぐに調製できる、1または複数の脱水された単位用量の化合物を、必要な任意の塩およびまたは緩衝剤、保存剤、着色剤などと共に含有するキットも包含する。本発明の別の態様は、医薬を製造するための前記化合物の使用を対象とする。言い換えると、本発明は、Flt3およびまたはsykの調節解除に関連した疾患を治療するための、そのような治療を必要とする哺乳動物に、少なくとも1種の上で規定したような化合物を有効量投与することを含む方法を包含する。Flt3およびまたはsykの調節解除に関連した疾患は、Flt3およびまたはsykをモジュレート、調節、およびまたは阻害することにより、予防され、治療され、または退行する疾患である。有利なことに、本発明による化合物は、効率的な量で使用することができる。そうした量は、一般に、1日に体重1キログラムあたり本発明の化合物01mg~2gの間に含まれる。本発明は、別の態様では、天然およびまたは変異タンパク質キナーゼ、詳細には天然およびまたは変異チロシンキナーゼ、より詳細には天然およびまたは変異Flt3およびまたはsykによって媒介されるシグナル伝達を、細胞において、モジュレート、調節、およびまたは阻害する方法または化合物に関する。前記方法は、少なくとも1種の本発明の化合物を細胞に投与することを含む。一実施形態では、前記細胞は、タンパク質キナーゼ突然変異、詳細にはチロシンキナーゼ突然変異、より詳細にはFlt3突然変異を有するAML芽球または造血幹細胞である。用語本発明の化合物とは、単独または組合せで考えて、各実施形態を含めた、上述のようなアゾール誘導体を意味する。異なる変形形態、態様、および実施形態のいかなる組合せも、本発明の範囲内である。本発明はまた、天然およびまたは変異タンパク質キナーゼ、詳細には天然およびまたは変異チロシンキナーゼ、より詳細には天然およびまたは変異Flt3およびまたはsykによって媒介されるシグナル伝達の障害に関連したヒトおよび動物疾患を治療する方法または化合物に関する。詳細には、そのような方法は、増殖性、代謝性、アレルギー性、およびまたは変性障害を治療するためのものである。前記方法は、その必要のある対象、詳細にはヒト患者に、有効量の少なくとも1種の本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態では、前記対象または患者は、AMLまたはALLに罹患していると診断されている。本発明は、AMLまたはALLを治療する方法または化合物に関するものであり、前記方法は、AMLまたはALLに罹患している対象、詳細にはヒト患者に、有効量の少なくとも1種の本発明の化合物を投与することを含む。本発明は、造血障害および血液悪性病変を治療する方法または化合物に関する。より詳細には、本発明は、自己免疫疾患、アレルギー疾患、骨減少、白血病やGISTなどのがん、腫瘍血管新生、ウイルス感染、炎症性疾患、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、肥満細胞症、感染性疾患、代謝性障害、線維症、糖尿病、およびCNS障害から選択される疾患を治療するための、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の上記化合物を投与することを含む方法を目的とする。上述の化合物は、Flt3およびまたはsykの調節解除に関連した、以下のものを含めるがそれに限らない疾患を治療する医薬の製造に有用である。腫瘍性疾患、たとえば、肥満細胞症、イヌ肥満細胞腫、固形腫瘍、ヒト消化管間質性腫瘍、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質性腫瘍、精巣がん、神経膠芽腫、固形腫瘍、および星状細胞腫。腫瘍血管新生。代謝性疾患、たとえば、糖尿病およびその慢性合併症、肥満、II型糖尿病、高脂血症および異脂肪症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、および心血管疾患。アレルギー疾患、たとえば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんま疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎、虫刺皮膚炎症および吸血寄生虫感染。間質性膀胱炎。骨減少。炎症性疾患、たとえば、リウマチ様関節炎、結膜炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎、および他の関節炎状態。自己免疫疾患、たとえば、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ様関節炎および多発性関節炎、局所性および全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、ならびに増殖性糸球体腎炎。腎臓、膵臓、肝臓、心臓、肺、および骨髄を始めとする任意の臓器移植における移植片対宿主病または移植片拒絶。本発明に含まれる他の自己免疫疾患、活動性慢性肝炎および慢性疲労症候群。表皮下水疱形成障害、たとえば、天疱瘡。血管炎。ウイルス感染。細菌感染。メラニン細胞機能異常に関連する疾患、たとえば、メラニン細胞機能異常の結果として生じ、黒子、日光性および老人性黒子、デュブルイユメラニン沈着症、黒あざを含めた、メラニン増加症、ならびに悪性黒色腫。これに関して、本発明は、ヒトの皮膚を白くする医薬または化粧組成物を製造するための、上で規定した化合物の使用を包含する。CNS障害、たとえば、精神障害、偏頭痛、疼痛、記憶喪失、および神経細胞退化。より詳細には、本発明による方法は、以下の障害の治療に有用である。気分変調性障害、気分循環性障害、双極性うつ病、重症またはメランコリー型うつ病、非定型うつ病、難治性うつ病、季節性うつ病を含めたうつ病食欲不振症過食症月経前症候群閉経後症候群精神機能低下や集中力低下などの他の症候群悲観的な心配激昂自己卑下性欲減退急性痛、術後疼痛、慢性痛、侵害受容性疼痛、がん性疼痛、神経因性疼痛、心因性疼痛症候群を含めた疼痛過換気および心不整脈を伴う不安、恐怖症性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害を含めた不安障害精神病、妄想障害、転換性障害、恐怖症、躁病、譫妄を含めた、パニック発作などの精神医学的緊急事態解離性健忘、解離性遁走、および解離性同一性障害を含めた解離性エピソード離人症緊張病発作自殺行動、自己放任、暴力的または攻撃的行動、外傷、境界型人格、および急性精神病を含めた深刻な精神医学的緊急事態妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、および鑑別不能型統合失調症を含めた統合失調症。アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患、および筋萎縮性側索硬化症を含めた神経変性疾患。本明細書でいう物質使用障害には、その限りでないが、薬物耽溺、薬物乱用、薬物嗜癖、薬物依存、禁断症候群、および過量服用が含まれる。脳虚血線維症デュシェンヌ型筋ジストロフィーすなわち、本発明は、血液悪性病変、骨髄増殖性障害、他の増殖性障害、自己免疫性障害、炎症疾患、アレルギー疾患、およびまたは神経疾患を治療する医薬を製造するための、1種または複数の本発明の化合物の使用に関する。ある実施形態では、血液悪性病変は、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、およびまたは慢性骨髄性白血病である。ある実施形態では、増殖性障害はがんである。ある実施形態では、自己免疫性障害は、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ様関節炎および多発性関節炎、局所性および全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、アトピー性皮膚炎、およびまたは増殖性糸球体腎炎である。ある実施形態では、アレルギー疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんま疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎、ならびに虫刺皮膚炎症およびまたは吸血寄生虫感染である。ある実施形態では、神経疾患は、ハンチントン病、統合失調症、パーキンソン病、およびまたはアルツハイマー病である。ある実施形態では、タンパク質キナーゼの阻害剤として働く医薬を製造するために本発明の化合物が使用される。特に、タンパク質キナーゼはFlt3またはsykである。本発明はさらに、有効量の少なくとも1種の本発明の化合物を対象に投与することを含む、対象において、タンパク質キナーゼ、詳細にはチロシンキナーゼ、より詳細にはFlt3およびまたはsykに関連した疾患または障害を治療または予防する方法に関する。本発明は、少なくとも1種の本発明の化合物と別の分子標的剤の組合せを有効量含む医薬組成物に関する。本発明は、血液悪性病変、骨髄増殖性障害、他の増殖性障害、自己免疫性障害、および皮膚障害を予防または治療する方法であって、その必要のあるヒトまたは動物対象に、少なくとも1種の本発明の化合物を、別の分子標的剤と組み合わせて、治療効果を得るのに十分な量で、同時にまたは順次投与することを含む方法に関する。本発明は、血液悪性病変、骨髄増殖性障害、他の増殖性障害、自己免疫性障害、および皮膚障害を治療する医薬を製造するための、少なくとも1種の本発明の化合物の、別の分子標的剤と合わせての使用に関する。本発明はまた、Sykを選択的に阻害するための少なくとも1種の本発明の化合物の使用に関する。本発明はまた、自己免疫およびまたは炎症およびまたはアレルギー疾患を治療するための少なくとも1種の本発明の化合物の使用に関する。ここで本発明を、一般に好ましい実施形態の典型を示す実施例によって説明するが、実施例は、本発明の一部をなすものの、本発明の範囲の限定に使用されることは一切ない。式Iの好ましい化合物である実施例1および2を以下に表記する。6ピリジン2イルアミン1HNMRδ988、812、790~741、743~696、678、326~292、233。mz357。3フェニルアミン1HNMRδ909、802、793、780~725、802、664、224。mz360。保持時間328分。式IIの好ましい化合物である実施例3から7を以下に表記する。ビニルオキサゾール5イルフェニルアミン1HNMRδ912、807、804、780~760、753、740~720、705、700、668、662、381、225。mz384。保持時間334分。ビニルオキサゾール5イルピリジン2イルアミン1HNMRδ977、811、792~752、733、717~693、678、381、235。mz385。6ピリジン2イルアミン1HNMRδ978、812、786、784~772、772~756、750~733、725、678、235。mz355。ピリジン2イル6ピリジン2イルアミン1HNMRδ985、825、800、790~756、750~731、725、692。mz341。ビニルオキサゾール5イルピリジン2イルピリジン2イルアミン1HNMRδ984、825、799、786749、733、709、701、696~689、381。mz371。式IIIの好ましい化合物である実施例25から31を以下に表記する。フェニルオキサゾール5イルピリジン2イルアミン1HNMRδ977、811、784、775、759、728、683、677、416、360、333~329、273、234~221。mz486、保持時間196分。6ピリジン2イルアミンδ1007、829、818~808、792、791~779、765~757、754、745。mz349。保持時間464分。フェニルオキサゾール2イルフェニルメタノン1HNMRδ915、813、811~804、802、786~780、779、766、755、741~732、669、665、379~355、347~335、245~235、234~227、225、220。mz454。保持時間190分。35ベンゾニトリル1HNMRδ956、835~833、831、823~821、816、787、782~778、766、674、671、228。mz359。保持時間357分。456ピリジン2イルチアゾール2イルベンゾニトリル1HNMRδ973、865、820、811、803~793、774、765、753、746、226。mz370。保持時間183分。62チアゾール5イルピリジン2イルアミン1HNMRδ973、847、796、790、776~765、747、710、681、385、242。mz375。保持時間254分。32オキサゾール5イルフェニルアミン1HNMRδ916、836、831、814、807、794、789~775、745~734、669、666、226。mz396。保持時間359分。化合物合成の実施例本発明は、以下の調製実施例を参照することでより十分に理解されるが、調製実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈すべきでない。一般事項使用したすべての化学薬品は、工業用の試薬グレード製品であった。溶媒は、無水の工業グレードのものとし、それ以上精製せずに使用した。THFは、使用前に、アルゴン流中で新たに蒸留した。反応の進行は、UV光で可視化したプレコーテッドシリカゲル60F254を使用する薄層クロマトグラフィーによってモニターした。1HNMRスペクトルの多重度は、一重線、ブロード一重線、二重線、三重線、四重線、および多重線として表示し、NMRスペクトルは、Brukerの300、360、または400MHz分光計で計測した。質量スペクトルは、ポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化質量分析、またはポジティブモードでの大気圧化学イオン化質量分析によって計測した。LCMS方法方法1この方法は、TQD質量分析計に連結したWatersACQUITY超高速液体クロマトグラフィー機器で実施した。使用した勾配は次のとおりであった。t00分で出発し、t05分まで5のCH3CN01ギ酸の水01ギ酸、次いでt05分~t70分は線形勾配で100のCH3CN01ギ酸に到達し、次いでt70分からt100分までこの状態のままとする。使用したカラムは、WatersHSSC1818μm、21×50mmであった。使用した検出機器は、ESIポジティブモードを使用した三連四重極質量分析計であった。方法2この方法は、ZMD質量分析計に連結したWatersAllianceHPLC2695機器で実施した。使用した勾配は次のとおりであった。t00分で出発し、0のCH3CN004ギ酸の水溶液、次いでt31分には線形勾配で100のCH3CN004ギ酸に到達し、次いでt38分までこの状態のままとし、t48分には0のCH3CN004ギ酸の水溶液へと減少させる。使用したカラムは、Sunfire21×50mmdp35μmであった。使用した検出機器は、APCIポジティブモードを使用した三連四重極質量分析計であった。略語APCI大気圧化学イオン化質量分析BINAP22ビス11ビナフタラレンCDCl3ジュウテロクロロホルムDCMジクロロメタンDMFNNジメチルホルムアミドDMSOd6ヘキサジュウテロジメチルスルホキシドdppbzl2ビスベンゼンESIエレクトロスプレーイオン化質量分析EtOAc酢酸エチルEtOHエタノールh時間K2CO3炭酸カリウムLiOtBuリチウムtertブトキシドLiHMDSリチウムビスアミドMeOHメタノールMgSO4硫酸マグネシウムNaIヨウ化ナトリウムNaOtBuナトリウムtertブトキシドNi2ビスニッケルPd23トリスパラジウムPd4テトラキスパラジウムSiO2シリカゲルTosMICpトルエンスルホニルメチルイソシアニドTHFテトラヒドロフランアミンの調製6ブロモピリジン2カルボキサルデヒドをメタノールに溶かした撹拌した溶液に、K2CO3およびTosMICを加えた。周囲温度で15時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、水を加えて生成物を沈殿させた。固体を濾過によって収集し、真空デシケーターにおいて50°Cで乾燥させて、2ブロモ6オキサゾール5イルピリジン化合物をベージュ色の固体として得た。1HNMRδ797、776、765~757、748~737。テフロン登録商標製のねじ式キャップ付きの封管に、2ブロモ6オキサゾール5イルピリジン、2アミノ4メチルピリジン、Pd23、BINAP、NaOtBu、および無水トルエンを装入し、撹拌しながら1時間90°Cに加熱した。冷却した反応混合物を水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、30のEtOAcシクロヘキサン溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色から橙色の固体として得た。1HNMRδ978、853、811、784~759、725、676、232。mz253。4ピリジン2イルオキサゾール2イルビニルベンゾニトリルの調製封管に、アミン、4ベンゾニトリル、Pd4、LiOtBu、および無水14ジオキサンからなる混合物を装入し、撹拌しながら2時間100°Cに加熱した。冷却した反応混合物を水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、50のEtOAcシクロヘキサン溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。1HNMRδ979、812、797、790、786~761、746、736、678、235。mz380。4ピリジン2イルオキサゾール2イルエチルベンゾニトリルの調製4ピリジン2イルオキサゾール2イルビニルベンゾニトリルおよび10パラジウム活性炭をMeOHおよびDCMに混ぜた混合物を、水素雰囲気中にて周囲温度および周囲圧力で24時間激しく撹拌した。さらに触媒を加え、混合物をさらに18時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、DCMペンタン中で摩砕して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。1HNMRδ975、810、789~739、717、673、322、231。mz382。6ピリジン2イルアミンの調製アミン、3ブロモピリジン、Pd4、LiOtBu、および無水14ジオキサンを使用し、上記4ピリジン2イルオキサゾール2イルビニルベンゾニトリルでのように調製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。1HNMRδ981、931、876、846、812、791、784~776、769~752、745、679、236。mz330。NNメチル356ピリジン2イルオキサゾール2イルベンゼンスルホンアミドの調製アミン、3ブロモNNメチルベンゼンスルホンアミド、Pd4、LiOtBu、および無水14ジオキサンを使用し、上記4ピリジン2イルオキサゾール2イルビニルベンゾニトリルでのように調製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。1HNMRδ981、845~834、812、801~777、766、746、679、483、355、311、281、236。mz466。保持時間245分。62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン塩酸塩の調製3ヨードベンジルアルコールのDCM溶液を塩化チオニルで処理し、周囲温度で18時間撹拌した後、さらに塩化チオニルを加え、12時間加熱還流した。冷却した溶液を50NaOHで塩基性化し、水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて透明なシロップを得、シロップは、静置すると結晶して、塩化3ヨードベンジルが白色の固体として得られた。塩化3ヨードベンジルの14ジオキサン溶液をピロリジンで処理し、5時間加熱還流した。冷却した混合物を蒸発乾燥させ、EtOAcおよび水で処理した。有機物を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、1ピロリジンを透明なシロップとして得た。次いで、62オキサゾール5イルピリジン2イルアミンを、アミン、1ピロリジン、Pd4、LiOtBu、および無水14ジオキサンを使用し、上記4ピリジン2イルオキサゾール2イルビニルベンゾニトリルでのように調製した。単離した材料をEtOAcに溶かし、HClで処理して、真空中で蒸発にかけた後、表題化合物をベージュ色の固体として得た。1HNMRδ1265、1130、853~847、833、819、807、785、780、767、752、738、724、448、342~329、251、209~186。mz412。保持時間188分。62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン塩酸塩の調製4モルホリンを、上で1ピロリジンについて記載したように調製した。次いで、62オキサゾール5イルピリジン2イルアミンを、アミン、4モルホリン、Pd4、LiOtBu、および無水14ジオキサン、次いでHClを使用し、上記62オキサゾール5イルピリジン2イルアミン塩酸塩でのように調製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。1HNMRδ1269~1190、1190~1122、851、846、828、822、805、785、775、770、757、741、719、447、395、385、327、320~310、250。mz428。保持時間180分。6ピリジン2イルアミンの調製アミンを蒸留した無水THFに溶かした、アルゴン雰囲気中にある撹拌した溶液を、78°Cに冷却し、次いでLiHMDSの滴下によって処理した。78°Cで15分間撹拌した後、溶液をC2Cl6で1回で処理し、反応液を周囲温度に戻した。次いで反応液を78°Cに冷却し、LiHMDSの滴下、次いでC2Cl6によって処理し、室温に温め、1時間撹拌した。混合物を水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、30のEtOAcシクロヘキサン溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1HNMRδ982、810、784~763、724、676、231。6ピリジン2イルアミンの調製LiHMDSおよびC2Cl6を用いた塩素化で完了する、6ピリジン2イルアミンの調製について上述したのと同じ反応順序によって、6ピリジン2イルアミンを調製して、所望のクロロオキサゾールを得た。6ピリジン2イルアミンをTHFおよび水に溶かした溶液を、3チオフェンボロン酸、Pd4、およびK2CO3で処理した後、60時間100°Cに加熱した。冷却した混合物を水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、1のEtOHDCM溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1HNMRδ1005、833~831、828、815、789、785、783~777、769~765、749、740。mz355。保持時間428分。62オキサゾール5イルピリジン2イルピラジン2イルアミンの調製THF水中の6ピリジン2イルピラジン2イルアミン、インドール5ボロン酸、Pd4、およびK2CO3から、6ピリジン2イルアミンでのように調製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。1HNMRδ1137、1008、928、838、830~825、816、793~781、779、765、758、751~742、662。mz338。保持時間181分。62オキサゾール5イル5メチルピリジン2イルアミンの調製2ブロモ6クロロ3メチルピリジンを、2クロロ5メチルピリジンから、GrosPおよびFortYの方法によって調製した。nBuLiを無水THFに溶かした、アルゴン中の78°Cの溶液を、2ブロモ6クロロ3メチルピリジンの無水THF溶液の滴下によって処理し、この温度で30分間撹拌した。DMFの無水THF溶液を滴下し、78°Cでさらに45分間撹拌した後、周囲温度に温めた。反応をMeOHで失活させ、水で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、2のEtOHDCM溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、6クロロ3メチルピリジン2カルバルデヒドを黄色の固体として得た。1HNMRδ1009、760、742、264。次いで、LiHMDSおよびC2Cl6を用いた塩素化で完了する、6ピリジン2イルアミンの調製について上述したのと同じ反応順序によって、65メチルピリジン2イルアミンを調製して、所望のクロロオキサゾールを得、これをそれ以上精製せずに使用した。次いで、62オキサゾール5イル5メチルピリジン2イルアミンを、THF水中で6ピリジン2イルアミン、インドール5ボロン酸、Pd4、およびK2CO3を使用し、上で6ピリジン2イルアミンについて記載したとおりに調製して、62オキサゾール5イル5メチルピリジン2イルアミンをベージュ色の固体として得た。1HNMRδ1145、962、836、814、811、790、772、765~754、751~746、740、677、661、251、239。mz382。保持時間298分。6ピリジン2イルアミンの調製6ピリジン2イルアミン、K2CO3、およびシクロヘキサンチオールをiPrOHに混ぜた混合物を、18時間加熱還流した。冷却した混合物を水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて、黄色のゴム状物を得た。ゴム状物を最小量のDCMに溶かし、nペンタンで沈殿させて、表題化合物をベージュ色の固体として得た。1HNMRδ976、810、756778、717、675、371、231、208、164。mz367。56ピリジン2イルNオキサゾール2アミンの調製6ピリジン2イルアミンのiPrOH溶液を4アミノメチルピリジンで処理し、40時間加熱還流した。冷却した混合物を水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、2のEtOHDCM溶液を溶離液とするAl2O3でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。nペンタンでDCMから沈殿させると、表題化合物が淡黄色の固体として得られた。1HNMRδ961、852、825、808、773、764、747、736、729、692、673、449、229。mz359。N56ピリジン2イルオキサゾール2アミンの調製iPrOH中のクロロオキサゾールおよび4メトキシベンジルアミンから、上記56ピリジン2イルNオキサゾール2アミンでのように調製した。1HNMRδ960、818~800、775、763、745、738~724、695~686、673、437、372、230。mz388。456ピリジン2イルオキサゾール2イルピペラジン2オンの調製iPrOH中の6ピリジン2イルアミンおよび2オキソピペラジンから、上記56ピリジン2イルNオキサゾール2アミンでのように調製した。1HNMRδ1108、814、768、759、716~697、683、411、386~363、343~332、237。mz357。保持時間191分。62オキサゾール5イルピリジン2イルアミンの調製iPrOH中の6ピリジン2イルアミンおよびNメチルピペラジンから、上記56ピリジン2イルNオキサゾール2アミンでのように調製した。1HNMRδ954、866、772、763、750、736、721、700、670、358~348、246~237、223。mz404。保持時間301分。ピペラジン1イルオキサゾール5イルピリジン2イルアミンの調製NBocピペラジンのアセトニトリル溶液をK2CO3およびメチルエーテルで処理し、18時間80°Cに加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけ、残渣を、5のEtOHDCM溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、1Boc4ピペラジンを透明な油状物として得た。1HNMRδ341、329~325、321、245、233、138。1Boc4ピペラジンのDCM溶液をTFAで処理し、周囲温度で2時間撹拌した。溶液を蒸発乾燥させ、1ピペラジントリフルオロ酢酸塩を含有する未精製混合物をそれ以上精製せずに使用した。次いで、ピペラジン1イルオキサゾール5イルピリジン2イルアミンを、iPrOH中の6ピリジン2イルアミンと1ピペラジントリフルオロ酢酸塩から、上記56ピリジン2イルNオキサゾール2アミンでのように調製した。1HNMRδ959、808、786、763、741~736、703、673、352、347、325、263~252、230。mz395。保持時間154分。1453フェニルオキサゾール2イルピペラジン2オンの調製iPrOH中の3フェニルアミンおよび12オキソピペラジントリフルオロ酢酸塩から、上記56ピリジン2イルNオキサゾール2アミンでのように調製した。1HNMRδ956、835、810、764、731~720、715、676、410、379~372、358~346、325、238。mz409。保持時間294分。32メチルアミノオキサゾール5イル5ベンゾニトリルの調製iPrOH中の35ベンゾニトリルおよびNメチルアミンから、上記56ピリジン2イルNオキサゾール2アミンでのように調製した。δ938、818、810、787、749、741、670、668、364~360、360~355、329、311、226。mz364。保持時間255分。6ピリジン2イルアミンの調製6ピリジン2イルアミン、2トリnブチルスタンニルピリジン、およびPd4をトルエンに混ぜた混合物を18時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、5のEtOHDCM溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡橙色の固体として得た。1HNMRδ985、876、821、812、803、794、791、780、767、758、739、678、238。mz330。保持時間229分。6ピリジン2イルアミンの調製2ヨードオキサゾール誘導体は、無水THF中にて、アミンから、LiHMDSおよびジヨードエタンを用い、上記6ピリジン2イルアミンでのように調製して、40のEtOAcシクロヘキサン溶液を溶離液とするSiOzでのカラムクロマトグラフィーによって精製した後、表題化合物を黄色の固体として得た。1HNMRδ981、810、784~751、723、677、233。6ピリジン2イルアミンの調製6ピリジン2イルアミン、フェニルボロン酸、K2CO3、およびPd4をTHFと水の混合物に混ぜた溶液を、90°Cで18時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、30のEtOAcシクロヘキサン溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡橙色の固体として得た。1HNMRδ979、812、802、793、786、778、758、740、733、678、237。mz329。保持時間284分。ビニルオキサゾール5イルフェニルアミンの調製THFと水の21体積の混合物中で、3フェニルアミン、トランス2ビニルボロン酸、K2CO3、およびPd4を使用し、上記6ピリジン2イルアミンでのように調製して、ビニルオキサゾール5イルフェニルアミンを淡黄色の固体として得た。1HNMRδ926~894、815、811~806、776~763、743、740~729、668、664、225。mz422。保持時間384分。62オキサゾール5イルピリジン2イルアミンの調製THFと水の21体積の混合物中で、6ピリジン2イルアミン、2メトキシピリジン3ボロン酸、K2CO3、およびPd4を使用し、上記6ピリジン2イルアミンでのように調製して、62オキサゾール5イルピリジン2イルアミンを黄色の固体として得た。1HNMRδ976、846~831、812、787~782、782~775、763、734、721、678、404、233。mz360。保持時間254分。356ピリジン2イルオキサゾール2イル1Hピリジン2オンの調製上記62オキサゾール5イルピリジン2イルアミンのEtOH溶液を、濃HClで処理し、3時間80°Cに、次いで18時間60°Cに加熱した。冷却した混合物を水で処理し、生成物が黄色の固体として沈殿した。1HNMRδ1223、978、829~822、811、786、782~773、769~763、760、729、677、640、235。mz346。保持時間202分。356ピリジン2イルオキサゾール2イル11Hピリジン2オンの調製上記356ピリジン2イルオキサゾール2イル1Hピリジン2オン、1モルホリン、K2CO3、NaIをDMFに混ぜた混合物を、18時間50°Cに加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、2のEtOHDCM溶液を溶離液とするAl2O3でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。1HNMRδ977、823、811、795、789、783~772、758、729、677、643、413、356、262、248~240、235。mz459。保持時間163分。6ピリジン2イルアミンの調製テフロン登録商標製のねじ式キャップ付きの封管に、アミン、ブロモエチニルベンゼン、Ni2、dppbz、およびLiOtBuを無水ジオキサンに混ぜた混合物を装入し、2時間100°Cに加熱した。さらにブロモエチニルベンゼン、Ni2、dppbz、LiOtBu、および無水ジオキサンを加え、加熱を36時間続けた。冷却した混合物を水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、30のEtOAcシクロヘキサン溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1HNMRδ980、811、787、780~769、760~749、733、677、233。mz353。保持時間324分。6ピリジン2イルアミンの調製テフロン登録商標製のねじ式キャップ付きの封管に、6ピリジン2イルアミン、ベンゾオキサゾール、Pd4、およびLiOtBuを無水ジオキサンに混ぜた混合物を装入し、24時間100°Cに加熱した。冷却した混合物を水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、30のEtOAcシクロヘキサン溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。1HNMRδ988、814~811、799~788、783、773、761~751、746、680、241。mz370。保持時間288分。2ブロモ6ピリジンの調製3チアゾール2イルピリジンを無水THFに溶かした、不活性雰囲気中の78°Cに冷却した撹拌した溶液に、nBuLiを滴下した。78°Cで45分間撹拌した後、塩化トリブチルスズを加えた。混合物を90分かけて0°Cに温め、次いで水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、CombiflashCompanionを使用し、シクロヘキサン酢酸エチル1000~8218を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、3ピリジンを無色の油状物として得た。1HNMRδ911、862、828、790、750、152、128、113、084。封管に、26ジブロモピリジン、3ピリジン、Pd4、塩化11ビスフェロセンパラジウムCH2Cl2、および脱気した無水トルエンを装入し、撹拌しながら36時間110°Cに加熱した。冷却した反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、CombiflashCompanionを使用し、シクロヘキサン酢酸エチルを溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMRδ921、872、870、839、814、788、762、757。6ピリジン2イルアミンの調製封管に、2ブロモ6ピリジン、2アミノ4メチルピリジン、Pd2、BINAP、Cs2CO3、および脱気した無水トルエンを装入し、撹拌しながら48時間110°Cに加熱した。冷却した反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、CombiflashCompanionを使用し、シクロヘキサン酢酸エチル1000~0100を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、得られた固体をメタノール中で摩砕し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た。1HNMRδ974、915、868、859、831、810、793、772、766~440、677、237。mz346。2ブロモ6ピリジンの調製封管に、26ジブロモピリジン、213ジオキソラン2イル5トリブチルスタンナニルチアゾール、Pd4、塩化11ビスフェロセンパラジウムCH2Cl2、および脱気した無水トルエンを装入し、撹拌しながら48時間110°Cに加熱した。冷却した反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、CombiflashCompanionを使用し、シクロヘキサン酢酸エチル1000~4456を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMRδ855、806、785、761、608、415~400。6ピリジン2イルアミンの調製封管に、2ブロモ6ピリジン、2アミノ4メチルピリジン、Pd2、BINAP、Cs2CO3、および脱気した無水トルエンを装入し、撹拌しながら24時間110°Cに加熱した。冷却した反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、CombiflashCompanionを使用し、シクロヘキサン酢酸エチル1000~2080を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。1HNMRδ972、844、811、792、772、746、678、608、420~400、234。56ピリジン2イルチアゾール2カルバルデヒドの調製6ピリジン2イルアミンをTHFに溶かした撹拌した溶液に、2NHClを加えた。混合物を60°Cで終夜加熱した。冷却した後、飽和NaHCO3を加えて塩基性のpHにし、次いで水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて、表題化合物を黄色の固体として得た。1HNMRδ994、983、887、812、790、778、764、753、680、235。E6ピリジン2イルアミンの調製臭化ベンジルトリフェニルホスホニウムを無水THFに懸濁させた、不活性雰囲気中の0°Cで冷却した懸濁液に、カリウムtertブトキシドを加えた。混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで56ピリジン2イルチアゾール2カルバルデヒドを1回で加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、CombiflashCompanionを使用し、シクロヘキサン酢酸エチルを溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、E異性体を、5のメタノールジクロロメタン溶液を溶離液とするシリカプレートでの分取クロマトグラフィーによってさらに精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。1HNMRδ841、816、800、780~770、765~755、753~736、750、684、247。mz371。6チアゾール5イルNピリジン2アミンの調製封管において、2ブロモチアゾール、ボロン酸、およびK2CO3を20mlのジオキサンに溶かした脱気した溶液に、パラジウムトリフェニルホスフィンを加えた。反応混合物をN2下で16時間120°Cで加熱した。反応混合物を冷却し、Celiteで濾過した。ケーキをDCMEtOHで洗浄し、濾液を濃縮した。2チアゾールを、EtOAcシクロヘキサン1090を溶離液とするドライフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。1HNMRδ797、793、777、713、390。調製実施例019の本質的に同じ手順に従い、2チアゾールを出発材料として、25チアゾールを得、EtOAcシクロヘキサン1090を溶離液とするSiO2でのドライフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。1HNMRδ791、779、707、384、163~151、140~125、121~112、089。封管に、26ジブロモピリジン、25チアゾール、Pd4、および脱気した無水トルエンを装入し、撹拌しながら24時間120°Cに加熱した。冷却した反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、EtOAcシクロヘキサン2080を溶離液とするSiO2でのドライフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、52チアゾールを得た。1HNMRδ855、806、796、782、757、707、383。実施例020の本質的に同じ手順に従い、52チアゾールを出発材料として、6チアゾール5イルNピリジン2アミンを得、EtOAcMeOHNEt3を溶離液とするSiO2での薄層クロマトグラフィーによって精製した。1HNMRδ972、848、812、797、794、772、748、744、711、680、385、239。mz375。Nチアゾール5イルフェニル4メチルピリジン2アミンの調製実施例019の本質的に同じ手順に従い、13ジブロモベンゼンを出発材料として、25チアゾール、52チアゾールを得、EtOAcシクロヘキサン2080を溶離液とするSiO2でのドライフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。1HNMRδ836、796、792、772~767、756、742、710、384。実施例020の本質的に同じ手順に従い、52チアゾールを出発材料として、Nチアゾール5イルフェニル4メチルピリジン2アミンを得、EtOAcシクロヘキサン5050を溶離液とするSiO2での薄層クロマトグラフィーによって精製した。1HNMRδ910、815、807、801、792、771、733、722、708、670~661、383、225。mz374。4ピリジン2イルチアゾール2イルベンゾニトリルの調製封管において、2ブロモチアゾールおよびボロン酸を75mlのCH3CNに溶かした脱気した溶液に、パラジウムトリフェニルホスフィンを加えた。Na2CO3水溶液を加え、反応混合物をN2下にて90°Cで24時間加熱した。反応混合物を冷却し、水層を分離し、EtOAcで1回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。濾過および蒸発の後、4ベンゾニトリルを、EtOAcシクロヘキサン2080を溶離液とするドライフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。1HNMRδ814、803、800~793。実施例019の本質的に同じ手順に従い、4ベンゾニトリルを出発材料として、4チアゾール2イルベンゾニトリルを得、EtOAcシクロヘキサン1090を溶離液とするSiO2でのドライフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。1HNMRδ814、799~792、162~147、138~123、121~114、087。調製実施例020の本質的に同じ手順に従い、6ブロモNピリジン2アミンおよび4チアゾール2イルベンゾニトリルを出発材料として、4ピリジン2イルチアゾール2イルベンゾニトリルを得、EtOAcシクロヘキサン5050MeOHを溶離液とするSiO2でのドライフラッシュクロマトグラフィー、およびEt2O中での摩砕によって精製した。1HNMRδ977、865、820~810、800、793、775、755、750、680、239。mz370。4ピリジン2イルチアゾール2イルベンズアミドの調製4ピリジン2イルチアゾール2イルベンゾニトリルをEtOHに懸濁させた。アンモニア水を加えた後、H2O2を加えた。反応混合物を40°Cで25日間撹拌した。アンモニア水およびH2O2を加え、反応混合物を40°Cでさらに24時間撹拌した。反応液をH2OとEtOAcとに分配した。分離した後、水相をEtOAcで再び抽出した。蒸発にかけ、粗生成物を、EtOAcMeOHNEt3を溶離液とするSiO2でのドライフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、4ピリジン2イルチアゾール2イルベンズアミドを黄色の固体として得た。1HNMRδ972、859、820~798、795、778~770、766、757~745、225。mz388。6チアゾール5イルNピリジン2アミンの調製調製実施例050の本質的に同じ手順に従い、52チアゾールを出発材料として、6チアゾール5イルNピリジン2アミンを得、Et2ODCM中での摩砕によって精製した。1HNMRδ967、809、798~791、771、763、745、709、385、225。mz374。保持時間266分。3ピリジン2イルチアゾール2イルベンゾニトリルの調製NaHをTHFに懸濁させた、不活性雰囲気中の冷却した懸濁液に、2アミノ4メチルピリミジンのTHF溶液を滴下した。反応混合物を55°Cで2時間加熱した。反応液を0°Cに冷却し、26ジブロモピリジンのTHF溶液を加えた。反応混合物を80°Cで5時間加熱した。反応液を0°Cに冷却し、水で慎重に加水分解した。EtOAcで抽出した後、合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させた。濾過し、蒸発にかけた後、N4メチルピリミジン2アミンを得、DCMMeOHNEt3を溶離液とするSiO2でのドライフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。1HNMRδ1012、844、836、769、718、691、242。調製実施例019の本質的に同じ手順に従い、N4メチルピリミジン2アミンおよび3チアゾール2イルベンゾニトリルを出発材料として、3ピリジン2イルチアゾール2イルベンゾニトリルを得、DCMMeOHNEt3を溶離液とするSiO2でのドライフラッシュクロマトグラフィー、DCMMeOH中での沈殿、およびEt2O中での摩砕によって精製した。1HNMRδ960、862、843、838、831~823、801~795、786、775、764、689、242。mz371。適切な出発材料および条件を使用し、上述の方法を繰り返すことにより、以下のTable1中の追加の類似体を調製し、特徴付けた。invitroタンパク質キナーゼ阻害アッセイの実施例●手順○Flt3WTおよび変異Flt3アッセイ細胞系BaF3ヒトFlt3WTおよびFlt3ITD細胞系は、ネズミIL3依存的BaF3proBリンパ系細胞由来のものとした。BaF3ヒトFlt3WT細胞は、IL3の存在下で成長するが、ヒトFlt3ITDを発現するBaF3細胞は、その成長がサイトカインと無関係である。この細胞系およびヒトFlt3構築物については、以前に記載されている。MV411は、変異型のFlt3ITDを発現するAMLの患者由来のヒト白血病細胞系である。細胞ベースの増殖および生存能アッセイ細胞生存増殖アッセイをすべての細胞系で実施した。合計2104細胞ウェル50μlを96ウェルプレートに播いた。0~10μMの範囲の12段階希釈物の2倍の薬物溶液を加えて処理を開始した。細胞を37°Cで48時間成長させ、次いで10μlウェルのCellTiterBlue試薬と共に37°Cで4時間インキュベートした。このアッセイは、代謝活動のある細胞によってレザズリンがレゾルフィンに変換される結果、蛍光産物が生成されることに基づく。蛍光は、走査型マルチウェル分光光度計を使用し、544nmでの励起および590nmでの発光に従って測定した。細胞を含まないブランクのウェルをバックグラウンド対照として使用し、アッセイはすべて、少なくとも2回3通りに実施した。結果は、処理なしで得られた増殖に対する百分率として示す。薬物はすべて、DMSO中に20mMの保存液として調製し、80°Cで保存した。各実験前に、培地で新たな希釈を行った。免疫沈降アッセイおよびウエスタンブロット法分析各アッセイについて、5106個のBaF3Flt3ITDまたはMV411細胞を、示した濃度のtable2による化合物で1時間30分処理した。細胞を集め、溶解させ、Besluら、JBiolChem、271、20075~20081頁、1996に記載のとおりに免疫沈降させた。細胞溶解産物を、Flt3に対するウサギ免疫血清で免疫沈降させた。ウエスタンブロットを4G10抗ホスホチロシン抗体またはウサギ免疫血清抗Flt3とハイブリダイズさせた。次いで、HRP結合ヤギ抗マウスIgG抗体またはHRP結合ヤギ抗ウサギIgG抗体と共に膜をインキュベートした。次いで、ECL試薬と共にインキュベートすることにより、問題となるタンパク質を可視化した。○SykアッセイSYKキナーゼは、バキュロウイルス系において全長タンパク質としてほぼ均質に精製した。JAKキナーゼは、InvitrogenまたはMilliporeから購入した。キナーゼアッセイはすべて、Cisbiointernationalによって開発されたKineaseTKHTRFアッセイで実施した。これらアッセイは、線形の反応速度を確実にするために、各酵素のKmの少なくとも2倍の濃度のATP、および適量の組換え型酵素を含有する、最終体積25μlのキナーゼ緩衝液中で、96ウェル半面積白色プレートにおいて、室温で実施した。酵素を導入して反応を開始し、1反応体積のHTRF検出緩衝液を加えて停止した。プレートを室温で1時間インキュベートし、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動シグナルをPherastarFSマイクロプレートリーダーで測定した。データはすべて、3通りの結果の平均であり、標準偏差は10である。●実験結果本発明による種々の化合物を上述のプロトコールを使用した実験結果を、Table2に記載する。実験および結果に関する見解本発明者らは、タンパク質キナーゼ、詳細にはチロシンキナーゼ、より詳細にはFlt3およびまたはFlt3ITDおよびまたはsykの、本発明の式Iの部類の化合物による非常に有効な阻害を認めた。table2に載せた化合物は、式Iの部類の化合物の好適な代表例である。