VEGFVascularEndothelialGrowthFactorアンタゴニストを有効成分とする、変形性関節症の治療及び/又は予防剤。VEGFアンタゴニストが、抗VEGF抗体である、請求項1に記載の変形性関節症の治療及び/又は予防剤。変形性関節症が、変形性膝関節症である、請求項1又は2に記載の変形性関節症の治療及び/又は予防剤。本発明は、滑膜病変のメカニズムに着目したOAの新規治療予防剤を提供することを課題とする。本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、VEGFアンタゴニストが、OAに伴う水腫を軽減し、滑膜病変を抑制して臨床症状を改善しうることを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は以下よりなる。1.VEGFアンタゴニストを有効成分とする、OAの治療及び/又は予防剤。2.VEGFアンタゴニストが、抗VEGF抗体である、前項1に記載のOAの治療及び/又は予防剤。3.OAが、変形性膝関節症膝OAである、前項1又は2に記載のOAの治療及び/又は予防剤。本発明のVEGFアンタゴニストを有効成分とするOAの治療及び/又は予防剤によると、OAに伴う水腫を軽減化し、滑膜の変化を抑制し、臨床症状を改善しうる。本発明は、血管内皮増殖因子アンタゴニストを有効成分とする変形性関節症の治療及び/又は予防剤に関する。本発明において、OAにおけるVEGFA及び線維芽細胞増殖因子の関与を初めて確認し、さらにVEGFAが滑膜においてプラスミンやMMP1、MMP2及びMMP3等の強力なタンパク分解酵素を誘導する機序についても初めて確認した。そこで、VEGFを抑制しうる物質、即ちVEGFアンタゴニスト用いることで、これらのタンパク分解酵素の発現を抑制し、関節軟骨の変性及び/又は破壊を抑制し、OAを治療及び/又は予防することができることを初めて見出した。本発明のVEGFアンタゴニストとして、好適には抗VEGF抗体が挙げられる。本発明を完成するに至った経緯は、次のとおりである。まず、OAに罹患した軟骨に荷重を加えることによって多量のVEGFA及びFGF2が遊離されることを初めて確認した。VEGFA及びFGF2はともに血管新生を誘導する因子であるが、特にVEGFAはその作用が強く、また血管新生に伴いウロキナーゼ、MMP2、MMP9、MMP14などのタンパク分解酵素の発現を誘導する作用を持つ。このうちウロキナーゼはタンパク分解酵素の1種であるプラスミンの活性を上昇させる。プラスミンは自身が強力なタンパク分解作用を持つだけでなく種々のMMPを活性化することによっても組織の破壊をもたらす。OAでは変性した軟骨から荷重に伴ってVEGFA及びFGF2が遊離し、これらの作用によって滑膜において血管新生とそれに伴うタンパク分解酵素の活性が上昇し、それによって滑膜組織の損傷が生じる。その結果、滑膜では組織の修復反応が誘導され、滑膜中の線維芽細胞が活性化されることでMMP1及びMMP3の発現も上昇する。このような一連の変化の結果、OAでは滑膜から関節液中に多量のMMP1、MMP2及びMMP3が遊離され、これが軟骨変性を推し進める。本発明のOAの治療及び/又は予防剤が適用されるOAは、膝、脊椎、頸椎、腰椎、足指、手指、股関節等、いずれの部位のOAであってもよい。特に好適には、膝OAが挙げられる。本発明のOAの治療及び/又は予防剤は、有効成分としてのVEGFアンタゴニストを有効量含む他、一般に医薬に使用される添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。具体的には、上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。上記着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β-カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。上記矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、メントール、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。上記乳化剤又は界面活性剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。上記等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができる。上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α-トコフェロール等を挙げることができる。上記安定化剤としては、アスコルビン酸、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、トコフェロール等を挙げることができる。上記吸収促進剤としては、ミリスチン酸イソプロピル、トコフェロール、カルシフェロール等を挙げることができる。本発明のVEGFアンタゴニストが、抗VEGF抗体であれば、市販の抗VEGF抗体製剤であるベバシズマブアバスチンを用いることもできる。本発明のOAの治療及び/又は予防剤の投与方法としては注射等による局所投与、静脈内注射投与の他、経皮投与、経口投与等を行うことができる。治療及び/又は予防剤の剤形としては、注射剤や軟膏剤、テープ剤、パップ剤、ローション剤などの外用剤とすることができる。最も好適には、注射等による局所投与、特に関節内投与が挙げられる。本発明のOA治療及び/又は予防剤の投与量は、有効成分としてのVEGFアンタゴニストが、レシピエントに対して毒性を示さない範囲の値で適宜設定することができる。例えば、レシピエントの体格や年齢、性別等により、至適量を適宜決定することができる。例えば、本発明のVEGFアンタゴニストが抗VEGF抗体であって、市販の抗VEGF抗体製剤を用いる場合であれば、安全性が確認されている範囲の投与量を適宜選択して投与することができる。また投与間隔、回数についても同様である。以下、参考例及び実施例に基づいて本発明を詳細に説明する。なお、OA治療及び/又は予防剤に関する発明を完成するに至った経緯を参考例に記載し、OA治療及び/又は予防剤の使用例を実施例に記載する。本実施例の試験は、独立行政法人国立病院機構相模原病院の倫理委員会の承認を得て同院において厚生労働省の定める臨床研究平成20年7月31日改正厚生労働省臨床研究に関する倫理指針参照として行ったものである。以下の各参考例及び実施例において、変形性関節症患者をOA患者ということとする。以下の各例では、OA患者のうち特に膝OA患者について検討したが、膝関節のOAに限定して解釈することはない。参考例1OA患者における各種マーカーの確認1OAは軟骨への荷重によって症状が悪化する。このことからOA患者11例及びOAの既往のない剖検例6例の膝関節から軟骨組織片を採取し、組織片に対して荷重を加えて遊離する各種因子を計測した。剖検例から採取した軟骨はほぼ正常な軟骨2例と軽度変性のある軟骨4例に分けて解析し、またOA患者から得られた軟骨も、変性の比較的軽い部位からの軟骨と変性の明らかな部位からの軟骨に分けて解析した。実際の計測では採取した組織片をリン酸緩衝生理食塩水phosphatebufferedsalinePBS中においてそれぞれに1MPaの荷重を60回繰り返して加え、PBS中に遊離された各種因子の量を計測したところ、OAの病態と関連する因子として、FGF2及びVEGFAが浮かび上がった。これらの因子の測定はサスペンションアレイテクノロジーによって行われ、具体的にはRDSystems社より発売されている蛍光ビーズMAPkitを用いてBioRad社製のBioPlexTM200システムによって計測した。上記の結果、FGF2については剖検例から採取した軟骨のうちほぼ正常な軟骨片からの遊離量は低く抑えられていたが、軽度の変性のある軟骨片並びにOA患者からの軟骨片からは、高い値が計測された図1。一方、VEGFAについては、剖検例から採取したほぼ正常な軟骨片と軽度変性のある軟骨片では遊離量は低かったが、OA患者からの軟骨、とりわけ変性の明らかな軟骨からは、非常に高い値で遊離されることが分かった図2。VEGFA及びFGF2はいずれも血管新生を誘導する因子として知られている。またVEGFAは血管内皮細胞に対してMMP2、9、14やウロキナーゼ等のタンパク分解酵素の発現を誘導する作用を有する。ウロキナーゼは、プラスミノーゲンをプラスミンに変換する。プラスミンは、それ自身が強力なタンパク分解酵素で種々のタンパクを分解するが、また種々のMMPを活性化する作用を有し、それによってもタンパクの分解を引き起こす。参考例2OA患者における各種マーカーの確認2OA患者21例と病的所見のない剖検例対照例8例から滑膜組織を採取し、組織からRNAを抽出してcDNAを合成した。血管内皮細胞のマーカーであるCD34とCD146、及び内部標準としてのグリセルアルデヒド3リン酸脱水素酵素glyceraldehyde3phosphatedehydrogenaseGAPDHについて遺伝子発現のレベルをRocheAppliedScience社製LightCyclerを用いた定量的PCRによって調べた。CD34genesymbolCD34とCD146genesymbolMCAMの発現レベルをGAPDHの発現レベルで標準化したうえで対照例とOA患者の間で比較した。この計測に用いたプライマーの塩基配列は以下の配列番号1~6に示すとおりである。CD34フォワードプライマー:5TACTGCTACCCCAGAGTTACCTAC3配列番号1リバースプライマー:5CAGAGGTAGATGTGAATTTGACTG3配列番号2CD146フォワードプライマー:5CATTCCTCAAGTCATCTGGTACA3配列番号3リバースプライマー:5AGTTGAGCTCACAGTAAAACTGG3配列番号4GAPDHフォワードプライマー:5CAGGGACTCCCCAGCAGT3配列番号5リバースプライマー:5GGGATTGCCCTCAACGACCA3配列番号6上記の結果、CD34及びCD146の何れについても、対照例に比べてOA患者の滑膜において有意に高いレベルでの発現が認められた図3。CD34は、骨髄や血液中に存在する未分化な細胞で、血管再生幹細胞に発現するといわれている。CD146は、内皮細胞、平滑筋細胞、濾胞樹状細胞、メラノーマ細胞、及び活性化T細胞の一部など限られた組織に発現し、循環血中の内皮前駆細胞や、骨髄間質細胞にも発現する。これらにより、OA患者の滑膜では、血管新生が実際に亢進していると考えられた。参考例3OA患者における各種マーカーの確認3CD34やCD146と同様にウロキナーゼ及びウロキナーゼ受容体についても遺伝子レベルを定量的PCRによって測定し、計測値をGAPDHの発現レベルで標準化したうえで対照例とOA患者の間で比較した。計測の方法は参考例2と同様であり、計測に用いたプライマーの塩基配列は以下の配列番号7~10に示すとおりである。またGAPDHについて、配列番号5、6に示すとおりである。ウロキナーゼフォワードプライマー5TGCTCACCACAACGACATT3配列番号7リバースプライマー5TTCCAAAGCCAGTGATCTCA3配列番号8ウロキナーゼ受容体フォワードプライマー5CTGAAGAGACTTTCCTCATTGACT3配列番号9リバースプライマー5TTACAGCCACTTTTAGTACAGCAG3配列番号10上記の結果、PLAU及びPLAURの何れについても、対照例に比べてOA患者の滑膜において発現レベルが有意に高いという結果を得た図4。特にPLAUはOA患者で発現が顕著に亢進していた。上述のようにウロキナーゼは、プラスミノーゲンをプラスミンに変換する作用を有する。この結果産生されたプラスミンは、それ自身が強力なタンパク分解作用を持つ酵素であるが、また種々のMMPを活性化する作用も併せ持つ。以上の結果からOA患者の滑膜ではウロキナーゼの発現に伴ってプラスミンやMMPの活性が上昇し、それによって滑膜組織の障害が生じている可能性が示された。参考例4OA患者における各種マーカーの確認4上記の推察を裏付けるためにOA患者18例とOAの既往のない剖検例の膝関節対照例9例から滑膜を採取し、PBS中で組織を破砕してタンパク抽出液を得て、この抽出液中のプラスミンの活性を確認した。対照例からの滑膜組織は軟骨に変性所見が全くない関節から得たもの4例と軽い軟骨変性のある関節から得たもの5例に分けて解析を行った。プラスミンの活性はAnaSpec社のプラスミン活性測定キットRh110PlasminActivityAssayKitを用いて行い、計測にはLabsystems社製FluoroskanAscentFLを用いた。個々の検体について計測値はタンパク抽出に用いた滑膜組織の質重量で標準化した。上記の結果、対照例に比べてOA患者の滑膜においてプラスミン活性の顕著な亢進が認められた図5。また、対照例の滑膜のうち、軟骨に軽度の変性がある関節から得た滑膜では変性所見が全くない関節からの滑膜よりプラスミン活性が高値である傾向がみられた。すなわち滑膜中のプラスミン活性は軟骨変性の程度に応じて上昇する傾向が見られ、これは軟骨変性の程度に応じて荷重によるVEGFの遊離量が増加するとする上述の結果図2と対応する結果であった。参考例5OA患者における各種マーカーの確認5OA患者では関節液中に多量のMMP1、MMP2、MMP3が含まれ、軟骨の変性に関与していることが知られている。参考例2と同様にOA患者21例と病的所見のない剖検例対照例8例から滑膜組織を採取し、組織からRNAを抽出してcDNAを合成した。MMP1、MMP2、MMP3及び内部標準としてのGAPDHの発現レベルを定量的PCRによって調べ、3種のMMPの発現レベルをGAPDHの発現レベルで標準化したうえで、対照例とOA患者の間で比較した。この計測に用いたプライマーの塩基配列は以下の配列番号11~16に示すとおりである。またGAPDHについて、配列番号5、6に示すとおりである。MMP1フォワードプライマー5GTCTGAAGTCTGTGCCCAAAGAGA3配列番号11リバースプライマー5ACCAGGTGGTTCTTGGAGATGTAG3配列番号12MMP2フォワードプライマー5TTCTTTGCAGGGAATGAATACT3配列番号13リバースプライマー5ATCCATTTTCTTCTTCACCTCA3配列番号14MMP3フォワードプライマー5GGAGACTTTTACCCTTTTGATGGA3配列番号15リバースプライマー5CATGAGCAGCAACGAGAAATAAAT3配列番号16上記の結果、MMP1、MMP2及びMMP3のいずれについても、対照例に比べてOA患者の滑膜において発現が顕著に上昇していることが認められた図6。既に報告されている事実を確認するために、進行期にあるOA患者42例と進行期が過ぎて末期に至ったOA患者38例からそれぞれ関節液を採取してMMP1、MMP2、MMP3の濃度を測定したところ、以前の報告と一致して関節液中には多量のMMP1、MMP2、MMP3が含まれていることが確認された図7。これらのMMPの値はいずれも末期の患者より進行期の患者で高く、疾患進行との関連が示唆された。これらのMMPは参考例5に示すように滑膜で高発現したものが関節液中に放出されると考えられた。これらのMMPは関節液を介して関節軟骨に作用し、軟骨基質の変性をもたらして疾患の進行に関与すると考えられた。参考例6OA患者における各種マーカー発現レベルの相関関係1OA患者84例より滑膜組織を採取し、VEGFA、ウロキナーゼ、MMP2、MMP9又はMMP14の発現レベルを参考例2に述べたようにGAPDHとともに定量PCRで計測した。GAPDHの発現レベルで標準化したのち遺伝子間の発現レベルの相関を検討した。この計測に用いたプライマーの塩基配列は以下の配列番号17~20及び上述の参考例に示すとおりである。MMP9フォワードプライマー5AAGGAGTACTCGACCTGTACCA3配列番号17リバースプライマー5AGCGGTACATAGGGTACATGAG3配列番号18MMP14フォワードプライマー5ACAAGTACTACCGTTTCAACGAA3配列番号19リバースプライマー5TGTTCCCCTTGTAGAAGTAAGTG3配列番号20上記の結果、VEGFAの発現と、ウロキナーゼ、MMP2又はMMP14の発現については相関関係が認められ、OA患者の滑膜では発現したVEGFAによってウロキナーゼ、MMP2又はMMP14等の発現が誘導されることが検証された図8。参考例7OA患者における各種マーカー発現レベルの相関関係2VEGFA又はウロキナーゼが滑膜において、MMP1若しくはMMP3の発現に実際に関連しているかを検討した。OA患者84例より滑膜組織を採取し、VEGF又はウロキナーゼの発現と、MMP1若しくはMMP3の発現レベルを参考例2に述べたようにGAPDHとともに定量PCRで計測した。GAPDHの発現レベルで標準化したのち遺伝子間の発現レベルの相関を検討した。この計測に用いたプライマーの塩基配列はすでに記述したとおりである。上記の結果、VEGFの発現と、MMP1及びMMP3の発現レベルの間に相関関係が認められた図9。またウロキナーゼと、MMP1及びMMP3の発現レベルの間にも相関関係が認められた。従って、参考例5及び本参考例の結果より、OA患者の滑膜においてVEGFはウロキナーゼとMMP2の発現を誘導すること、また誘導されたウロキナーゼによりMMP1及びMMP3の発現が誘導されることが示された。上記、参考例1~8の結果より、以下のことが示されたことになる。OA患者の関節では変性した軟骨から遊離したVEGFA、FGF2が滑膜に作用して血管新生を引き起こし、VEGFAの発現を誘導する。滑膜において発現したVEGFAはウロキナーゼ、MMP2及びMMP14の発現を誘導する。このうちウロキナーゼはプラスミンの活性を上昇させる。プラスミンは自身が強力なタンパク分解作用を持つほか種々のMMPを活性化することによって滑膜組織の損傷をもたらす。滑膜組織が損傷された結果、滑膜では組織の修復反応が誘導され、滑膜中の線維芽細胞が活性化されてMMP1及びMMP3の発現も誘導される。これら一連の変化の結果、OAでは滑膜においてMMP1、MMP2、MMP3の発現が高度に上昇し、滑膜から関節液中に多量のMMP1、MMP2及びMMP3が遊離され、これが軟骨変性を推し進める。このような機序を考えると、軟骨から遊離した、又は滑膜内で発現するVEGFを抑制しうる物質、即ちVEGFアンタゴニスト、より具体的には抗VEGF抗体を用いることで、これら一連のタンパク分解酵素の発現を抑制し、関節軟骨の変性及び/又は破壊を抑制しうることが推定された。実施例1OA患者に対する抗VEGF抗体の効果1OA患者に、有効成分として10mgmlの抗VEGF抗体を含む製剤を、生理食塩水により3mlに調整して膝関節内に1回のみ投与したときの経過を観察した。その結果、臨床症状は軽快した。また、膝についてMRIMagneticResonanceImaging:磁気共鳴画像検査を行ったところ、膝の水腫が明らかに軽減した図10参照。実施例2OA患者に対する抗VEGF抗体の効果2OA患者に、有効成分として10mgmlの抗VEGF抗体を含む製剤を、生理食塩水により3mlに調整して膝関節内に1回のみ投与して経過を観察した。その結果、臨床症状は軽快した。また、膝についてMRI検査を行ったところ、膝の水腫が投与後徐々に軽減した図11参照。