"約25重量から約100重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンが非晶質であることを特徴とする、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンおよび水溶性生物学的適合性ポリマーを含む固体分散物。約50から約100重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンが非晶質であることを特徴とする、請求項1に記載の固体分散物。約75から約100重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンが非晶質であることを特徴とする、請求項2に記載の固体分散物。約95重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンが非晶質であることを特徴とする、請求項3に記載の固体分散物。固体分散物の最小直径が、約1から約100マイクロメータであることを特徴とする、請求項1に記載の固体分散物。前記水溶性生物学的適合性ポリマーが、ポビドン、コポビドン、ヒプロメロースアセテートサクシネート、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、および酢酸フタル酸セルロースから成る群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の固体分散物。前記水溶性生物学的適合性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、および酢酸フタル酸セルロースから成る群から選択されることを特徴とする、請求項6に記載の固体分散物。前記水溶性生物学的適合性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロースであることを特徴とする、請求項7に記載の固体分散物。約5重量から約75重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含む、請求項8に記載の固体分散物。約10重量から約50重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含む、請求項9に記載の固体分散物。約20重量から約30重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含む、請求項10に記載の固体分散物。約25重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含む、請求項11に記載の固体分散物。前記医薬製剤が噴霧乾燥した分散物またはホットメルト押出し成形物であることを特徴とする、請求項6に記載の固体分散物。前記医薬製剤が噴霧乾燥した分散物であることを特徴とする、請求項8に記載の固体分散物。医薬的に不活性な担体および治療有効量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含み、約25から約100重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンが非晶質であることを特徴とする医薬製剤。約50重量から約100重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンが非晶質であることを特徴とする、請求項15に記載の医薬製剤。約75重量から約100重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンが非晶質であることを特徴とする、請求項16に記載の医薬製剤。約95重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンが非晶質であることを特徴とする、請求項3に記載の医薬製剤。前記5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンが、水溶性生物学的適合性ポリマーをさらに含む固体分散物の中に含まれていることを特徴とする、請求項15、16、17、または18のいずれか一項に記載の医薬製剤。前記水溶性生物学的適合性ポリマーが、ポビドン、コポビドン、ヒプロメロースアセテートサクシネート、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、および酢酸フタル酸セルロースから成る群から選択されることを特徴とする、請求項19に記載の医薬製剤。前記水溶性生物学的適合性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、および酢酸フタル酸セルロースから成る群から選択されることを特徴とする、請求項20に記載の医薬製剤。前記水溶性生物学的適合性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロースであることを特徴とする、請求項21に記載の医薬製剤。組成物が約5重量から約75重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含むことを特徴とする、請求項22に記載の医薬製剤。組成物が約10重量から約50重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含むことを特徴とする、請求項23に記載の医薬製剤。組成物が約20重量から約30重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含むことを特徴とする、請求項24に記載の医薬製剤。組成物が約25重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンをむことを特徴とする、請求項25に記載の医薬製剤。非晶質の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを製造する方法であって、以下のステップ:a5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンと溶媒とを混合し、溶液Aを形成すること;およびb溶液Aから溶媒を速やかに除去することを含む方法。非晶質の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含む固体分散物を製造する方法であって、以下のステップ:a5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンと溶媒とを混合し、溶液Aを形成すること;b溶液Aと水溶性生物学的適合性ポリマーとを混合して、溶液Bを形成すること;およびc溶液Bから溶媒を速やかに除去することを含む方法。ステップaの5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンが結晶質であることを特徴とする、請求項27または28に記載の方法。ステップaの5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンが非晶質であることを特徴とする、請求項27または28に記載の方法。前記水溶性生物学的適合性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、および酢酸フタル酸セルロースであることを特徴とする、請求項28に記載の方法。前記水溶性生物学的適合性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロースであることを特徴とする、請求項31に記載の方法。前記溶媒が、約1200g/分から約2500g/分の流量で乾燥ガスを使って、噴霧乾燥機から速やかに除去されることを特徴とする、請求項18に記載の方法。流量が約1850g/分であることを特徴とする、請求項32に記載の方法。溶液Bが、約175g/分から約250g/分の速度で噴霧乾燥機に送達されることを特徴とする、請求項33に記載の方法。溶液Bが、約200g/分から約230g/分の速度で噴霧乾燥機に送達されることを特徴とする、請求項33に記載の方法。溶液Bが、約250psiから約500psiの圧力で噴霧乾燥機に送達されることを特徴とする、請求項33に記載の方法。溶液Bが、約200psiから約450psiの圧力で噴霧乾燥機に送達されることを特徴とする、請求項33に記載の方法。溶液Bが、約300psiから約315psiの圧力で噴霧乾燥機に送達されることを特徴とする、請求項33に記載の方法。前記溶媒がメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、および1、1、1-トリクロロエタンから成る群から選択されることを特徴とする、請求項28に記載の方法。前記溶媒がアセトンであることを特徴とする、請求項28に記載の方法。噴霧乾燥が約100°Cから約150°Cの間の温度で実施されることを特徴とする、請求項40に記載の方法。前記噴霧乾燥が約115°Cから約135°Cの間の温度で実施されることを特徴とする、請求項42に記載の方法。前記噴霧乾燥が約125°Cの温度で実施されることを特徴とする、請求項43に記載の方法。前記ポリマーが酢酸フタル酸セルロースであり;噴霧乾燥が約125°Cの温度で実行され;溶液Bが約215g/分の速度で、かつ約315psiの圧力で噴霧乾燥機に送達されることを特徴とする、請求項28に記載の方法。I型糖尿病、II型糖尿病およびメタボリック症候群から成る群から選択される疾患または症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に請求項15から27のいずれか一項に記載の医薬製剤を治療有効量投与することを含む前記方法。前記疾患がII型糖尿病であることを特徴とする、請求項46に記載の方法。哺乳類における血中グルコースを低下する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、請求項15から27のいずれか一項に記載の医薬製剤を治療有効量投与することを含む前記方法。哺乳類における血中グルコースが約5以上低下されることを特徴とする、請求項48に記載の方法。哺乳類における血中グルコースが約25以上低下されることを特徴とする、請求項48に記載の方法。哺乳類における血中グルコースが約50以上低下されることを特徴とする、請求項48に記載の方法。前記哺乳類がヒトであることを特徴とする、請求項46に記載の方法。細胞中のGPR119活性を調節する方法であって、前記細胞を治療有効量の請求項15から27のいずれか一項に記載の医薬製剤と摂食させることを含む前記方法。非晶質の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン。従来、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンの記述された製剤に備わったバイオアベイラビリティの特性は最適には満たなかった。そこで、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンのバイオアベイラビリティを高めた。本発明は、医薬的に不活性な担体および治療的に有効量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含む医薬製剤を提供する。本明細書に開示される医薬製剤は、向上した溶解度および薬物動態プロファイルを示す。本発明は、医薬的に不活性な担体および治療有効量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含む医薬製剤を対象とするただし、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンの少なくとも一部[は非晶質である]。ただし、本発明をより詳しく記述する前に、まず下記の用語を定義しておく。本発明をさらに記述する前に、本発明は、記述される特定の実施形態に限定されず、したがって当然ながら変化してもよいことが理解されるべきである。さらに、本明細書において用いられる用語は、特定の実施形態を記述する目的のためだけであり、限定を意図するものでなないことも理解されるべきである。なぜなら、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるからである。本明細書および添付された特許請求の範囲内で使用される際には、単数形a、an、およびtheは、文脈が明確に他を示すのでない限り、複数の指示対象も包含することに注意すべきである。それゆえ、例えば、医薬的に不活性な担体と言及されている場合には、複数のそのような担体も包含する。定義特に他に定義されているのでない限り、本明細書で用いられる技術的および科学的用語はすべて、本発明が属する分野の専門家により共通に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で用いられる場合、以下の用語は以下の意味を有する。本明細書において用いられた場合、用語含んでいるまたは含むは、組成物および方法が、列挙されている要素を含み、他のものを排除しないことを意味する。組成物および方法を定義するために用いるときの実質的に~から成るは、明記された用途のための組み合わせにとっていずれの実質的に有用なもの以外の要素も含まないことを意味するものとする。したがって、本明細書において定義するような要素から実質的に成る組成物は、請求する発明の基本的および新規の特性に著しい影響を及ぼさないその他の材料またはステップを除外しない。~から成るは、他の成分の微量元素および実質的方法ステップ以上のものを除外することを意味するものとする。これらの変転用語transitiontermのそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。範囲も含めて数値の指定、例えば、温度、時間、量および濃度の前に用いられたとき、約という用語は、または-10、または-5またはまたは-1の範囲で変化し得る概算値を意味する。本明細書で用いられる場合、化合物Aという用語は、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを指す。本明細書で用いられる場合、結晶質という用語は、各次元に少なくとも約100の反復単位を持ち、3次元で長距離秩序を示す、固体5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル―チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを指す。本明細書で用いられる場合、非晶質という用語は、原子の位置において何らの長距離秩序も示さない、固体5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを指す。したがって、非晶質という用語は、実質的に秩序を有さない固体だけでなく、わずかな程度の秩序を有し得る固体も包含するが、その秩序は3次元より少なく、かつ/または短い距離にしか過ぎない。非晶質化合物は、粉末X線回折PXRD結晶解析法、固体NMRまたは示差走査熱量測定法DSCなどの熱的技術など、当業で公知の技法によって特徴を明らかにされ得る。本明細書で用いられる場合、固体分散物という用語は、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンの少なくとも一部が非晶質であり、水溶性の生物学的適合性ポリマーに分散している分散物を指す。本発明の固体分散物は、以下に限定されないが、機械的方法、熱的方法および溶媒による方法によって形成される固体分散物も含め、当業で公知の方法によって調製されることが可能である。典型的な機械的方法には、粉砕および押出しがあり;溶融法には、高温融解、溶媒修飾融合solvent-modifiedfusionおよび融解凝固法などがあり;溶媒による方法には、非溶媒沈殿、スプレーコーティングおよび噴霧乾燥などがある。例えば、関係する開示が参照により本明細書に組み込まれる、以下の米国特許を参照されたい:第5,456,923号および第5,939,099号押出し法による分散物の形成を記述している;第5,340,591号および第4,673,564号粉砕法による分散物の形成を記述している;第5,707,646号および第4,894,235号融解凝固法による分散物の形成を記述している。1つの実施形態では、欧州特許出願公開第0901786A2号で開示されているように、固体分散物は噴霧乾燥法により形成される。この方法では、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンは、水溶性生物学的適合性ポリマーの有無に関わらず、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノールおよびメチルエチルケトンなどの適切な溶媒中で溶解され、その後、溶媒は噴霧乾燥によって溶液から速やかに除去され、固体分散物が形成される。本発明の固体分散物の例は、水溶性生物学的適合性ポリマーと実質的に均一に混合された約25重量の化合物Aを含む、噴霧乾燥された固体分散物である。本明細書で用いられる場合、医薬的に不活性な担体という用語は、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンと不利益な形で化学反応しないという意味で不活性であり、薬学的に許容可能であり、生理的に適切なpH例えば、pH1~8において水溶液中で少なくともある程度の溶解度を有する担体を指す。医薬的に不活性な担体の例は、文献で公知されており、例示としてのみ挙げると、酢酸フタル酸セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスポビドン、微晶質セルロース、コロイド状二酸化シリカなどがある。本明細書で用いられる場合、水溶性生物学的適合性ポリマーという語句は、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンと、そのinvivoでの使用に有害となる不利益な形で相互作用せず、薬学的に許容可能であり、生理的に適切なpH例えば、pH1~8にて、水溶液中、少なくともある程度の溶解度を有し、上で用語を定義した固体分散物を形成するために化合物Aと混合したとき、化合物Aの溶解度を高めるポリマーを指す。水溶性生物学的適合性ポリマーは、中性またはイオン性とすることができ、pH1から8の範囲の少なくとも一部に渡り、少なくとも0.1mg/mLの水溶解度を有する。1つの実施形態では、ポリマーのガラス遷移温度Tgは、生じる固体分散物が比較的高いTg相対湿度RH50において50°Cより高いを有するようになるのに十分なだけ高い。ポリマーのTgは、50RHにて、少なくとも100°C、50RHにて、少なくとも105°Cまたは50RHにて、さらに少なくとも110°Cとなり得る。本明細書で用いられる場合、実質的に均一という用語は、任意の与えられた量の固体分散物中における化合物Aの濃度が、他の任意の与えられた量の固体分散物中における濃度と実質的に均一であるように、固体分散中に分散している、上で定義した固体分散物を指す。本明細書で用いられる場合、治療有効量という語句は、担当の臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出す量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを意味する。治療有効量には、疾患の治療の目的で哺乳類に投与されたとき、疾患のかかる治療に作用するのに十分な量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンが含まれる。治療有効量は、医薬的に不活性な担体、疾患およびその重度ならびに治療の対象となる該哺乳類の年齢、体重などによって変化する。本発明は、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンの水溶解度およびバイオアベイラビリティは、化合物の少なくとも一部例えば、25より多くが非晶質であり、水溶性生物学的適合性ポリマーと組み合わせて、好ましく用いられているときに高まるという発見に部分的に基礎を置いている。いかなる理論にも制約されるものではないが、水溶性生物学的適合性ポリマーは、本化合物の非晶質製の維持に貢献すると信じられている。したがって、本発明は、医薬的に不活性な担体および治療有効量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含む医薬製剤を対象とするここで、前記5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンの少なくとも一部は非晶質である。本発明は、本発明において有用な中間体もさらに対象とし、ここで、前記中間体は、水溶性生物学的適合性ポリマー、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含む固体分散物であるものとし、ここで、前記5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンの少なくとも一部は非晶質であるものとする。製剤1つの態様では、医薬的に不活性な担体および5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含む医薬製剤が提供され、ここで、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンの約25重量から約100は非晶質であり、水溶性生物学的適合性ポリマーをさらに含む固体分散物中に含まれる。いくつかの実施形態では、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンの約50重量から約100重量は、非晶質である。いくつかの実施形態では、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンの約75重量から約100重量は非晶質である。いくつかの実施形態では、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンの約95重量は非晶質である。いくつかの実施形態では、本発明は、水溶性生物学的適合性ポリマーをさらに含む固体分散物全体に実質的に均一に分散する5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンの固体分散物をさらに含む。本発明の医薬製剤中で使用するのに適した水溶性生物学的適合性ポリマーは、セルロース系または非セルロース系とすることができる。ある種の実施形態では、ポリマーは水溶液中で中性またはイオン性である。これらの中で、イオン性ポリマーおよびセルロース系ポリマーが好ましく、イオン性セルロース系ポリマーがより好ましい。代表的な水溶性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、およびこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、前記水溶性ポリマーは、ポビドン、コポビドン、ヒプロメロースアセテートサクシネート、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、トリメリト酸酢酸セルロースおよび酢酸フタル酸セルロースから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記水溶性生物学的適合性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、トリメリト酸酢酸セルロースおよび酢酸フタル酸セルロースから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記ポリマーは酢酸フタル酸セルロースである。いくつかの実施形態では、該固体分散物は、約5重量から約75重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含む。いくつかの実施形態では、該固体分散物は、医薬的に不活性な担体をさらに含む医薬製剤を提供するために使われ、該製剤は、約10重量から約50重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含む。いくつかの実施形態では、該医薬製剤は、約20重量から約30重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含む。いくつかの実施形態では、該医薬製剤は、約5重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン、あるいは約10重量、または約15重量、または約20重量、または約25重量、または約30重量、または約35重量、または約40重量、または約45重量、または約50重量、または約55重量、または約60重量、または約65重量、または約70重量、または約75重量、または約80重量、または約85重量、または約90重量、または約95重量を含む。いくつかの実施形態では、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンは、固体分散物中、比較的純粋な非晶質ドメインに存在することができ、または、いくつかの実施形態では、固体分散物全体を通して、実質的に均一に分散される。いくつかの実施形態では、本発明の固体分散物は、実質的に均一であり、水溶性生物学的適合性ポリマーおよび治療有効量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含んでいる。ある種の実施形態では、固体分散物中、比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域に存在している5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンの割合は、比較的小さく、組成物中の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンの全体量のおよそ20重量未満、好ましくは10重量未満である。その方法の態様の1つにおいて、本発明は、治療有効量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンおよび水溶性生物学的適合性ポリマーを含む固体分散物を産生する方法を対象とし、ここで約25重量から約100重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンは非晶質であり、該方法は次のステップを含む:a5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンと溶媒とを混合し、溶液Aを形成すること;bさらに水溶性生物学的適合性ポリマーを混合すること;c溶液Aから溶媒を速やかに除去すること。いくつかの実施形態では、非晶質形態の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンは、結晶質5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを溶媒と混合し、溶液Cを形成し、溶液Cを速やかに除去することにより調製することができる。その後、本明細書に記述の固体分散物を形成するために、非晶質形態の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを使用することができる。その方法の態様のもう1つにおいて、本発明は、約25重量から約100重量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンが非晶質である固体分散物を産生する方法を対象とし、該方法は次のステップを含む:a非晶質5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンと溶媒とを混合し、溶液Aを形成すること;b溶液Aと水溶性生物学的適合性ポリマーとを混合し、溶液Bを形成すること;およびc溶液Bから溶媒を速やかに除去すること。いくつかの実施形態では、ステップaの5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンは結晶質である。ただし、1つの実施形態では、非晶質形態の本化合物を使用することができる。任意の適切な水溶性生物学的適合性ポリマーをステップbで使用することが可能であると考えられている。非制限的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロースおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。1つの実施形態では、水溶性生物学的適合性ポリマーは酢酸フタル酸セルロースである。いくつかの実施形態では、溶液Bから溶媒を速やかに除去するステップでは、噴霧乾燥機が使用される。噴霧乾燥機は、液体流例えば、上記の溶液AまたはBを乾燥ガスと混合し、溶質または懸濁液を蒸発によって固体と溶媒に分離する。固体はドラムまたはサイクロンで回収することができる。液体入力流はノズルを通じて熱い蒸気に噴霧され、蒸発する。湿気が液滴から速やかに離脱して、固体ができる。ノズルは通常、液滴をできるだけ小さくし、熱伝統および脱水率を最大化するために使われる。可燃性溶媒が使われるとき、通常、噴霧乾燥装置の全ての部分から酸素が除去される。したがって、本明細書で開示された方法での使用に適した乾燥ガスは、窒素、アルゴン、二酸化炭素、ヘリウム、クリプトンおよびゼノンなどの不活性ガスを、約1200g/分から約2500g/分の流量で含む。いくつかの実施形態では、流量は約1850g/分である。典型的な液滴の大きさは、選択されたノズルに応じて、約1から約500マイクロメータの範囲を取ることができる。したがって、いくつかの実施形態では、固体分散物の最小直径は、約1から約500マイクロメータ、または約1から約400マイクロメータ、または約5から約300マイクロメータ、または約5から約200マイクロメータ、または約5から約100マイクロメータ、または約5から約80マイクロメータ、または約5から約60マイクロメータ、約5から約40マイクロメータ、約5から約50マイクロメータ、または約10から約40マイクロメータ、または約15から約35マイクロメータ、または約25マイクロメータである。いくつかの実施形態では、溶液Bは175g/分から約250g/分の速度で噴霧乾燥機に送達される。いくつかの実施形態では、溶液Bは約200g/分から約230g/分の速度で噴霧乾燥機に送達される。いくつかの実施形態では、溶液Bは、約150psiから約500psiの圧力で噴霧乾燥機に送達される。いくつかの実施形態では、溶液Bは、約200psiから約450psiの圧力で噴霧乾燥機に送達される。いくつかの実施形態では、溶液Bは、約300psiから約315psiの圧力で噴霧乾燥機に送達される。商業規模での製造の場合、乾燥ガスの流量は大幅に増加させることが可能である。上記は化合物Aの少なくとも一部が非晶質で留まるように、溶媒を速やかに除去することを可能にする。噴霧乾燥機での使用に適した溶媒には、極性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、およびブタノールなどのアルコール;アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンなどのケトン;酢酸エチルおよび酢酸プロピルなどのエステル;ならびにテトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエンおよび1,1,1-トリクロロエタンなどの、その他の種々の溶媒が含まれる。いくつかの実施形態では、溶液Aの溶媒はアセトンである。噴霧乾燥機の温度は、使用している溶媒およびノズルのサイズに基いて調節することができる。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥は、約100°Cから約150°Cの間の温度で実施される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥は、約115°Cから約135°Cの間の温度で実施される。いくつかの実施形態では、噴霧乾燥は、約125°Cの温度で実施される。いくつかの実施形態では、水溶性生物学的適合性ポリマーをホットメルトし、所望の量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを、ホットメルトの均一な分散物を作り出すための条件下で、ホットメルトに添加した後、ホットメルトを押出し成形して固体分散物を形成することで、本発明の固体分散物を調製することができる。ここで産生される固体分散物は、ホットメルト押出成形物と称されることもある。ホットメルトの用途に適したポリマーとしては、例えば、ポビドン、コポビドン、ヒプロメロースアセテートサクシネート、およびポリエチレングリコールが挙げられる。本発明の化合物本発明の医薬製剤は、本明細書で化合物Aと総称される、治療有効量の5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを含む。化合物Aの調製方法は、その出願の全体を参照により組み込む、2010年6月4日出願の米国特許第61/351,803号で開示されている。本明細書に開示される医薬製剤での使用のための5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンの代表的な調製方法は、本明細書で以下に詳述される。1つの実施形態では、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを調製するための方法が提供され、該方法は以下を含む:a式Iの化合物を二炭酸ジ-tert-ブチルBoc2Oと接触させ、式IIの化合物を形成することb式IIの化合物を式IIIの化合物と接触させ、式IVの化合物を形成することc式IVの化合物を式Vの化合物と接触させ、式VIの化合物を形成することd式VIの化合物を式VIIの化合物と接触させ、式VIIIの化合物を形成することe式VIIIの化合物を酸と接触させ、式IXの化合物を形成することf塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド中、式IXの化合物を式Xの化合物と式中、LはF、Cl、Br、I、OSO2CF3、OSO2CH3およびOSOCF3などの脱離基であると接触させ、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを形成すること。1つの実施形態では、NaOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3およびNaHなどの塩基の存在下で、式XXIVの化合物を式VIIの化合物と接触させることを含む、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを調製するための方法が提供される。1つの実施形態では、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを調製するための方法が提供され、該方法は以下を含む:a式Iの化合物を式XXIの化合物と接触させ、式XXIIの化合物を形成すること式中、TはF、Cl、Br、I、OSO2CF3、OSO2CH3およびOSOCF3などの脱離基である;b式XXIIの化合物を式IIIの化合物と接触させ、式XXIIIの化合物を形成することc式XXIIIの化合物を式Vの化合物と接触させて、式XXIVの化合物を形成することd式XXIVの化合物を式VIIの化合物と接触させて、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを形成すること。1つの実施形態では、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを調製するための方法が提供され、該方法は以下を含む:a式IVの化合物を酸と接触させ、式XIの化合物を形成することb式XXIの化合物式中、TはF、Cl、Br、I、OSO2CF3、OSO2CH3およびOSOCF3などの脱離基であるを接触させ、式XXIIIの化合物を形成することc式XXIIIの化合物を式Vの化合物と接触させ、式XXIVの化合物を形成することd式XXIVの化合物を式VIIの化合物と接触させ、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを形成すること。いくつかの態様では、式IXおよびXの化合物は、60°Cから100°Cの温度で接触させる。他の態様では、温度は70°Cから90°C、79°Cから81°Cまたは80°Cである。いくつかの態様では、塩基はNaOH、Na2CO3、NaHCO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、Et3Nトリエチルアミンおよびi-Pr2Netジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施形態では、式IXの化合物は、式VIIIの化合物を酸と接触させることにより調製されるいくつかの実施形態では、式VIIIの化合物は、式VIの化合物を式VIIの化合物と接触されることにより調整されるいくつかの態様では、式VIと式VIIの化合物とを、ジメチルホルムアミドDMFおよびアセトニトリルMeCNから選択される極性有機溶媒中、塩基の存在下で接触させる。いくつかの態様では、該塩基は、NaOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3およびNaHから成る群から選択される。いくつかの態様では、溶媒の化合物はMeCNである。他の態様では、溶媒はDMFである。いくつかの態様では、該塩基はCs2CO3である。さらなる他の態様では、該塩基はK2CO3である。いくつかの実施形態では、式VIの化合物は、式IVの化合物を式Vの化合物と接触させることにより、調製されるいくつかの態様では、式IVおよび式Vの化合物を極性有機溶媒中、塩基の存在下で還流させる。いくつかのかかる態様では、該塩基はNa2CO3、K2CO3、Cs2COおよびMgCO3から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、式VIIの化合物は、4-アミノフェノールをアジ化ナトリウムおよびオルトギ酸トリメチルと接触させることにより調製される。いくつかの実施形態では、式IVの化合物は、式IIの化合物を式IIIの化合物と接触させることにより、調製されるいくつかの実施形態では、式IIの化合物は、式Iの化合物を二炭酸ジ-tert-ブチルBoc2Oと接触させることにより調製される。1つの実施形態では、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを調製するための以下を含む方法が提供される:a式XXIIIの化合物を式XXIVの化合物と接触させ、式XXVの化合物を形成することb式XXVの化合物を、還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムLiAlH4、水素化ホウ素リチウムLiBH4またはジイソブチルアルミニウムヒドリドDiBalと接触させて、式XXVIの化合物を形成するc式XXVIの化合物を、光延カップリング条件下で、式VIIの化合物と接触させ、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを形成すること。1つの実施形態では、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを調製するための方法が提供され、該方法は以下を含む:a式XXIIIの化合物を式XXIVの化合物と接触させ、式XXVの化合物を形成させることb式XXVの化合物を還元剤と接触させ、式XXVIの化合物を形成することc式XXVIの化合物を式XXVIIの化合物に変換すること式中、QはCl、Br、I、OSO2CF3、OSO2CH3およびOSOCF3などの脱離基である;d式XXVIIの化合物を式VIIの化合物に接触させ、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンを形成すること。1つの実施形態では、例えば、NaOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3およびNaHなどの塩基の存在下で、式XXVIIの化合物を、式VIIの化合物式中、QはCl、Br、I、OSO2CF3、OSO2CH3およびOSOCF3などの脱離基であると接触させることを含む、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンの調製方法が提供される。いくつかの態様では、以下の群から成る群から選択される、5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンの調製で使用するための中間化合物が提供される:式中、QはCl、Br、I、OSO2CF3、OSO2CH3およびOSOCF3などの脱離基である。他の実施形態では、フェニル環中の炭素原子について炭素14同位元素標識を有する5-エチル-2-{4-[4-4-テトラゾル-1-イル-フェノキシメチル-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジンが提供される。標識化合物は、市販の14CU]-4-アミノフェノール塩酸塩Archemi1-800-331-6661、ARC-545から次のスキームに従って、調製することができる:治療組成物および治療方法本発明に従って、I型糖尿病、I型糖尿病、およびメタボリック症候群から成る群から選択される疾病または症状の治療方法が提供される。該方法は、かかる治療を必要とする被験体に、有効量の本発明の医薬製剤を投与することを含む。もう1つの態様では、GPR119を発現している細胞中のCa2の細胞内濃度を上昇する方法が提供される。該方法は、GPR119を発現する細胞を、本発明の医薬製剤に暴露することを含む。Ca2濃度は、当業で公知の方法により測定することができる。1つの実施形態では、GPR119を発現する細胞は、膵臓細胞、膵島細胞またはベータ細胞、腸内分泌細胞、L細胞またはK細胞である。本発明のもう1つの態様は、哺乳類、特にヒトにおけるインスリン産生を刺激する方法を提供する。該方法は、有効量の本発明の医薬製剤を哺乳類に投与することを含む。被験体への化合物の投与に反応して、インスリンがベータ細胞により産生される。本発明の医薬製剤の投与に反応した、実験動物におけるインスリン分泌を当業者が測定できる方法は、当業で公知である。もう1つの態様では、本発明は、哺乳類、特にヒトにおけるインスリン分泌を刺激する方法を提供する。該方法は、有効量の本発明の医薬製剤を哺乳類に投与することを含む。被験体への医薬製剤の投与に反応して、インスリンがベータ細胞によって血流に分泌される。本発明のさらなる態様は、哺乳類、特にヒトにおけるグルコース依存性インスリン分泌を刺激する方法を提供する。該方法は、有効量の本発明の医薬製剤を哺乳類に投与することを含む。被験体への投与後、インスリンがグルコースに依存する形でベータ細胞により血流に分泌される。本発明の医薬製剤の血中グルコース低下作用を示す方法は、当業で公知である。もう1つの実施形態では、本発明は、哺乳類、好ましくは、ヒトにおける血中グルコースを低下する方法を提供する。該方法は、有効量の本発明の医薬製剤を哺乳類に投与することを含む。被験体への医薬製剤の投与に反応して、血中グルコース濃度は低下される。1つの実施形態では、哺乳類における血中グルコースは、約5以上、または約15以上、または約25以上、または約35以上、または約45以上、または約50以上、または約60以上、または約70以上、または約75以上、または約80以上、または約85以上、または約90以上低減される。いくつかの実施形態では、該方法は、本発明の医薬製剤の投与の前および後に血中グルコース濃度を測定するステップをさらに含む。血中グルコース濃度は、血液または尿の試料から血中グルコースを測定する、数多くの市販のグルコース監視装置を使って容易に測定される。血中グルコースは、血液または尿試料を必要としない市販のグルコメーターによっても測定することができる。血中グルコースの監視も含め、糖尿病パラメータの改善をどのように測定するかを教える方法は、当業で公知である。本発明のもう1つの態様は、哺乳類、特にヒトにおけるインクレチン産生を刺激する方法を提供する。該方法は、有効量の本発明の医薬製剤を哺乳類に投与することを含む。被験体への医薬製剤の投与に反応して、グルカゴン様ペプチド1およびグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチドが、腸内分泌細胞によって産生される。本発明の医薬製剤の投与に反応した、実験動物におけるインクレチン産生を当業者が測定できる方法は、当業で公知である。本発明は、以下の実施例によってさらに詳しく記述される。ただし、これらの実施例は、説明の目的のみのために提供されるものであって、本発明の範囲を制限するものと解釈されるものではないことを理解される必要がある。実施例本発明は、以下の実施例によってさらに詳しく記述される。ただし、これらの実施例は、説明の目的のみのために提供されるものであって、本発明の範囲を制限するものと解釈されるものではないことを理解される必要がある。実施例1:4-カルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル5リットルの三口フラスコに入れた塩化メチレン1500mL中のイソニペコトアミド255g、1.99molおよび4-ジメチルアミノピリジン204mg、1.82molの懸濁液に、二炭酸ジ-tert-ブチル502g、2.30mol、1.15当量の塩化メチレン500mL溶液を、機械的に攪拌しながら、室温で滴下で添加した。添加を終了した時点で、澄んだ溶液を得た。室温にて、さらに2時間、攪拌後、溶液をリン酸水溶液2.5v/v,500mL、水500mL、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mL、および10の塩水500mLで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンの除去の過程で、酢酸エチル100mLおよびヘプタン200mLを添加した。塩化メチレンを除去した後、形成された白色の固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、414g95の産生物を得た。TLC:ジクロロメタン/メタノール90:10、Rf産生物=0.28;Rf出発物質=ベースライン、ヨウ素陽性。実施例2:4-チオカルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル5リットルの三口フラスコに入れたジメトキシエタン2000mLおよび塩化メチレン800mL中の4-カルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル288g、1.26molの懸濁液に、ローソン試薬255g、0.63molを添加した。混合物を80分間、室温にて攪拌した。TLCは、出発物質が残っていないことを示した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル1500mLに溶解し、半飽和炭酸カリウム水溶液それぞれ500mL、2回、50の塩水500mLで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させた。得た固体を酢酸エチル1000mLに溶解し、熱い状態で濾過して、不溶の白色の物質を除去した。溶液に、ヘプタン300mLを添加した。酢酸エチルの大半を除去した後、形成された固体を濾過し、ヘキサン/エーテル1:1で洗浄し、乾燥して、産生物252g82を得た。TLC:ジクロロメタン/メタノール90:10、Rf産生物=0.37、UVおよびヨウ素陽性;Rf出発物質=0.28、ヨウ素陽性。実施例3a:4-テトラゾ-1-イル-フェノール空気下、油浴に浸し、還流コンデンサーを取り付けた2リットルの一口フラスコに、4-アミノフェノール50g、0.459mol、酢酸500mL、アジ化ナトリウム41.7g、0.642molおよびオルトギ酸トリメチル70mL、68g、0.642molを添加した。混合物を1時間、60°C油浴にて攪拌した後、3時間、還流した油浴、100°C。還流中に、澄んだ溶液が形成された。溶液の温度を80°C油浴まで低下させ、水300mLをゆっくりと添加した。溶液の温度を室温まで冷却した。一晩かけて形成された固体を濾過して、乾燥し、最初の収穫として、61.7g83の産生物を得た。TLC:ヘキサン/酢酸エチル50:50、Rf産生物=0.28;Rf出発物質=0.23、UVおよびヨウ素陽性。1HNMR400MHz、D3COD、δ9.58s,1H、7.61d,J=9.0Hz、2H、6.97d,J=9.0Hz、2Hppm。変更後の手順:反応を上述の1.5倍の規模で実施した。空気下の2リットルのフラスコに、室温にて攪拌しながら、酢酸を装填し、続いて、4-アミノフェノール、アジ化ナトリウム、およびトリメチルオルトギ酸を装填した。フラスコにバンプトラップを取り付け、1時間から1.5時間の途中で100°C油浴まで加熱した。固体が沈殿し始め、混合物の温度を80°Cまで低下させた。水を添加し、混合物を室温まで冷却した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥して、所望の産生物を得た収量>88。1HNM400MHz、D3COD、δ9.58s,1H、7.61d,J=9.0Hz、2H、6.97d,J=9.0Hz、2Hppm。実施例3b空気下、油浴およびコンデンサーに浸した500mLのフラスコに、4-チオカルバモイル-ピペリジン1-カルボン酸tert-ブチルエステル29g、120mmol、アセトン300mLMgSO421.6g、180mmolおよびMgCO310g、120mmol、1,3-ジクロロアセトン19.8g、156mmolを添加した。得られた混合物を一晩、還流下で加熱し、冷却し、シーライトで濾過した。溶媒を減圧して除去し、残渣をEtOAc500mLで再び溶解した。得られた溶液を5のNaHSO32回、飽和NaHCO3および塩水で続けて洗浄した。NaSO4で乾燥後、溶媒を除去し、35gの表題化合物を薄い黄色の油として得た。油は室温で放置した後、濃い固体になった。色は活性炭で除去することができた。純度は92から96に向上した。1HNMRCDCl3:δ7.201H,s、4.672H,s、4.202H,br、3.161H,m、2.872H,m、2.092H,m、1.722H,m、1.479H,s。実施例4アセトニトリル400mL中、4-4-クロロメチル-チアゾール-2-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル35g、0.11mol、4-テトラゾル-1-イル-フェノール21.4g、0.132mol、Cs2CO343g、0.132mol、KI1.8g、11mmolの混合物を一晩、還流下で加熱した。冷却後、固体をシーライトのパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣を塩化メチレン中で溶解し、5NaOH水溶液3回、水および塩水で洗浄した。NaSO4で乾燥後、溶媒を除去した。得られた固体を酢酸エチルで溶解した。得られた溶液を活性炭で加熱し、シーライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサンから再結晶化により精製し、所望の産生物37gを得た。1HNMRCDCl3:δ8.011H,s、7.612H,d,J=8.8Hz、7.251H,s、7.152H,d,J=8.8Hz、5.222H,s、4.22H,br、3.171H,m、2.872H,m、2.112H,m、1.732H,m、1.469H,s。実施例5窒素下で、添加漏斗を取り付けた3リットルの三口フラスコに、400mLの無水塩化メチレンJ.T.Baker社の低水グレード;CH2Cl2は基質の溶解を容易にするおよび115.59gのカルバミン酸t-ブチル基質0.26molを一度に添加した。2~5分間、室温で攪拌した後、得られた、ほぼ澄んだ溶液に、400mLのメタノールJ.T.Baker社のHPLCグレードを添加した。得られた澄んだ褐色の溶液を攪拌しながら、0~4°C氷水浴温度に冷却した後、1,4-ジオキサン1.32mol、5当量中の330mLの4NHCl330mLを30分かけて、滴下で添加した。氷水浴を取り除き、得られた褐色の均一な溶液を一晩15時間かけて、室温で攪拌した。反応を完了させるには、少なくとも7時間を必要とする。反応混合物を分取し、2NNaOHにクエンチした後、EtOAcで抽出した。DMSO-d6中で1HNMRを測定した。診断ピーク:遊離アミン産生物δ7.63s,1H;出発物質基質δ7.66s,1H。一般に、変換はイタリック表記のシグナルの積分を通じて概算した:4時間、80変換;6時間、95変換。反応溶液を放置して、10°C氷水浴温度に冷却した後、水~500mL中の15w/vNaOH705mL;2.64mol、2当量のHClを使用溶液を15分かけて滴下で添加した。希釈した15のNaOH水溶液は、有機相に沈殿無機塩が生じないようにするために使用した。攪拌を中止して、上部に褐色の水層と底に薄い黄色の有機層が得られたときに、直ちに相のブレークを観察した。有機層を採取し、残りの水層をCH2Cl2500mL×2で抽出した。有機層を混合し、500mLの水で漱ぎ、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒のほとんどを真空で除去した後、沈殿が始まった。この薄い黄色の混合物に、500mLのヘプタンを添加し、薄い黄色のスラリーを得た。得られた沈殿を濾過用漏斗に採取し、母液から不純物を除去した。混合した固体をヘプタン200mLで漱いだ。一晩かけて、空気乾燥した後、遊離アミン84.1g収率94を白色またはオフホワイトの固体として得た。1HNMRDMSO-d6:δ9.981H,s、7.802H,d,J=8.0Hz、7.631H,s、7.282H,d,J=8.0Hz、5.202H,s、3.051H,m、2.972H,m、2.562H,m、1.932H,m、1.552H,mppm。HClを使う代わりに、反応をCH2Cl2中の5当量のTFAを使って室温で処理した場合は、~50の未知の副産物が生じ、これはDMSO-d6中で1HNMRを撮影すると、観察できる:診断ピークδ7.451H,s、6.612H,d,J=8.8Hz、6.442H,d,J=8.8Hz、4.892H,sppm。CH2Cl2/CH3OHを共溶媒として使用すると、他の溶媒を使った場合に見られる不純物の形成を除去できる。1,4-ジオキサン、1,4-ジオキサン/メタノール、または塩化メチレンを使用すると、検知可能な微量の不純物が発生し、これはDMSO-d6で1HNMRを撮影すると観察できる:診断ピークδ6.82m、6.56m、4.99mppm。この不純物は次のステップの最終産生物にキャリーオーバーされ、再結晶化による精製では除去することができない。実施例6窒素下の3リットルの三口フラスコに、105.7gの粗製遊離アミン0.31mol、88.0gの2-クロロ-5-エチルピリミジン0.62mol、2当量を一度に添加し、続いて800mLの無水DMFを添加した。1~2分間、室温で攪拌した後、得られた澄んだ溶液に、64.0gの無水K2CO30.46mol、1.5当量を一度に添加した。フラスコを予熱した油浴90°C、油浴温度に漬け、反応混合物を3.5時間、90°C油浴温度で攪拌した。反応混合物を分取し、水/塩水にクエンチした後、EtOAcで抽出した。DMSO-d6での1HNMR。診断ピーク:産生物δ7.66s,1H;遊離アミン出発物質δ7.63s,1H;ピリミジンδ8.67s,2H、DMFδ7.03s,1H。通常、変換はイタリック表記のシグナルの積分を通じて概算した。完全な変換は3時間から4時間の間に観察された。加熱時間を延長>5時間すると、同定できない不純物が形成された。反応混合物を5リットルの三口フラスコに移し、攪拌しながら、氷水浴を使って室温まで冷却した。室温にて激しく攪拌機械的スターラーでしながら、反応混合物に、およそ2000mLの水を30分かけて、ゆっくりと滴下で添加し、オフホワイトのスラリーを得た~500mLの水を添加したときに、沈殿は開始した。添加が終了した後、得られたスラリーをさらに10~15分間、室温で攪拌した。オフホワイトの沈殿物を濾過した後、水で漱いだ250mLx2。一晩かけて空気乾燥した後、およそ387gの湿ったオフホワイトの固体を得、約10分間、55°C内部溶液温度にて加熱することにより、1500mLのEtOAcに再溶解した。得られた薄い黄色の溶液を水250mLx3および水/塩水200mL/100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒のほとんどを真空で除去した後、沈殿が始まり、オフホワイトのスラリーが生じた残った溶媒は~500mL。得られた白色の沈殿を濾過用漏斗に採取し、EtOAc300mLx2で漱いだ。母液は後でもう一度再結晶化を行うために保存し、濾過用漏斗上の沈殿をもう一度、300mLのヘプタンで漱いだ。空気乾燥の後、91.11gの産生物を白色の固体として得た。厚いスラリーが形成されるまで、母液ヘプタンなしの不純物除去を行い、得られた沈殿を濾過し、EtOAc100mLx2で2回、ヘプタン100mLで1回漱ぎ、新たに16.84の産生物を白色の固体として得た。全体の収率78。1HNMRDMSO-d6:δ9.981H,s、8.242H,s、7.802H,d,J=6.8Hz、7.661H,s、7.282H,d,J=6.8Hz、5.202H,s、4.672H,m、3.321H,m、3.012H,m、2.432H,q,J=7.2Hz、2.072H,m、1.592H,m、1.113H,t,J=7.2Hzppm。残っている母液を混合し、真空で濃縮し、15.07gのオフホワイトの固体を得、それは後にEtOAcを使って、もう一度再結晶化するかまたはシリカゲル上の70のEtOAc/ヘキサンを使ったクロマトグラフィーによって精製された。1HNMRこの反応を小規模0.6mmolで、より高濃度2当量のピリミジンを含む0.6Mおよび1.3当量のピリミジンを含む1.2Mでも試した。遊離アミン207mg、0.60mmolを90°Cにて、178.3mgの2-クロロ-5-エチルピリミジン2当量および無水K2CO31.5当量を含む1mLのDMFで処理した遊離アミンの最終濃度は、~0.60Mである。反応は2時間で完了した。しかし、産生物が沈殿したため、反応混合物は終了時に均一ではなかった。遊離アミン212mg、0.62mmolを90°Cにて、114.2mgの2-クロロ-5-エチルピリミジン1.3当量および無水K2CO31.5当量を含む0.5mLのDMFで処理した遊離アミンの最終濃度は~1.2Mである。反応は2時間で~85の変換を達成し、反応混合物は産生物の沈殿のために均一ではなかった。90°Cで4時間、加熱した後、相当な量の同定できない副産物が形成された。実施例74-テトラゾル-1-イル-フェノールKimaxの管25x150mmに、室温にて、4-アミノフェノール200mg、1.83mmol、アジ化ナトリウム167mg、2.57mg、1.4当量、酢酸1mL、濃塩酸2滴およびオルトギ酸トリメチル0.5mLを添加した。混合物を攪拌し、加熱ブロック上で最大100°Cまで過熱した。20分間、100°Cにて、温度を80°Cまで低下させ、水1mLを添加した。混合物が室温まで冷却したら、液体をピペットを使って除去した。固体を水1mLx3およびヘプタン1mLで洗浄し、真空下で試した。さらなる精製をせずに次のステップで、この白色の固体を使用した。TLC:ヘキサン/酢酸エチル50:50、Rf産生物=0.28;Rf出発物質=0.23、UVおよびヨウ素陽性。1HNMR400MHz、D3COD、δ9.58s,1H、7.61d,J=9.0Hz,2H、6.97d,J=9.0Hz,2Hppm。上の反応からの同じ管合成4-テトラゾル-1-イル-フェノールを加えたに、2-[4-4-クロロメチルチアゾール-2-イル-ピペリジン-1-イル]-5-エチルピリミジン571-110、532mg、1.65mmol、Cs2CO3596mg,1.83mmol、KI14mgを含むアセトニトリル2mLを添加した。混合物を10時間、60°Cにて加熱した。反応に続いて、HPLC/MSにかけた。冷却後、反応混合物を酢酸エチル100mLおよび水20mLで処理した。水相を分離した。有機相を塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、40gのシリカゲルCombiflashカラムで精製し、所望の産生物を白色の固体として580mg2つのステップで収率70を得た。1HNMRDMSO-d6:δ9.981H,s、8.242H,s、7.802H,d,J=6.8Hz、7.661H,s、7.282H,d,J=6.8Hz、5.202H,s、4.672H,m、3.321H,m、3.012H,m、2.432H,q,J=7.2Hz、2.072H,m、1.592H,m、1.113H,t,J=7.2Hzppm、MSESI、m/z449。実施例8:溶融押出し製剤固体分散物製剤をライストリッツLeistritzの16mm押出し機を使って調製し、ポリマーの種類、薬物負荷および処理温度が化合物Aの固体分散物の重要な産生物属性に及ぼす影響を調べた。代表的な工程の条件および製剤の変数を表1に示す。経口バイオアベイラビリティの向上を評価するために、非シンク条件下での溶解挙動について、Eudragit登録商標EPO製剤2およびKollidon登録商標VA64製剤3の化合物A固体分散物製剤を調べた。調査は、刺激した胃液、摂食時の刺激した腸液および空腹時の刺激した腸液表2、表3および表4、ならびに図1、図2および図3に提示されているを含め、3つの異なる媒質の調製物で実施された。実施例9:化合物Aを25含有する噴霧乾燥した分散物の製剤噴霧乾燥工程には、化合物Aおよび酢酸フタル酸セルロースCAPを溶解するための噴霧溶液の調整、噴霧乾燥した分散物SDD粉末を形成するための噴霧乾燥、および残留溶媒を除去するためのSDD粉末の二次乾燥が含まれる。図4は、化合物Aを250mg/gおよびCAPを750mg/g含有する25のSDD製剤25化合物A:CAPSDDと呼ぶをPSD-1噴霧乾燥機で製造するために使う工程の概要を示している。噴霧溶液の調製:噴霧溶液の調製中、溶液の温度は、室温だが。20°Cより高い温度に維持し、化合物Aが確実に溶解できるようにする。化合物Aをアセトンに添加後、結晶質化合物Aが完全に溶解するまで、溶液を少なくとも1時間、混合する。次にCAPを溶液に添加し、CAPが完全に溶解するまで少なくとも1時間、混合する。噴霧溶液は、化合物Aを1.25、CAPを3.75、およびアセトンを95含有する。噴霧乾燥:噴霧乾燥の条件は、予熱、ウォームアップ/シャットダウンおよび供給液処理段階に分類される。ウォームアップ段階では、噴霧乾燥機を熱的に均衡化するために、純粋なアセトンが噴霧される。供給液処理段階では、化合物A:CAP噴霧溶液が噴霧される。3つの段階の動作条件を表5に要約する。1つの実施形態では、噴霧乾燥条件は下記の通りである:圧力ノズル:SK76-16乾燥ガス入口温度tin:125°C±10°C乾燥機出口温度tout:45°C±5°C窒素乾燥ガス流:1850±300g/分溶液供給速度:215±15g/分噴霧化圧力:315±100psig産生物の採取:6インチ外径サイクロン溶液供給フィルター:≦230μm二次乾燥:SDD粉末は、開放トレイ上に均一に拡散され、トレイ乾燥機に置かれ、一晩をかけて乾燥され、残留アセトンを除去する工程内管理:残留アセトン<0.2。乾燥パラメータを以下に列挙する:トレイ乾燥機の種類:対流トレイ乾燥機温度:40°C±5°Cトレイ乾燥機の相対湿度RH:15から30RH±15乾燥時間:24時間床の奥行き:≦2.5cm図5は、トレイ乾燥機の床の奥行きが2.5cm以下である条件下でのヘッドスペースガスクロマトグラフィーGC解析に基く、25化合物A:CAPSDDに対する40°C/30RHでのトレイ乾燥時間の関数として、残留アセトンの含有量を示している。1つの例では、噴霧溶液は、以下の要領で、1.25重量の化合物A、3.75重量のCAP、および95のアセトンを含むように形成された。上部にミキサーを装着したステンレス鋼製溶液タンク中のアセトンに化合物Aを添加し、少なくとも1時間、混合した。次に、この混合物にCAPを直接添加し、少なくともさらに1時間、混合物を攪拌した。ポリマーの全量を添加した後、得られた混合物にはわずかな曇りがあった。続いて、この混合物を篩サイズ230μmのフィルターを通して濾過し、混合物から全ての大きな不溶物質を除去し、このようにして噴霧溶液を形成した。続いて、以下の手順を使って、噴霧乾燥した分散物を形成した。該噴霧溶液を、圧力渦動アトマイザーpressureswirlatomizerSprayingSystemsPressureNozzleandBodySK76-16を装備した噴霧乾燥機Liquid-FeedProcessVessel付きNiroXP型PortableSpray-DryerPSD-1に汲み上げた。PSD-1に9インチのチャンバ延長部を取り付け、乾燥機の縦の長さを増加した。乾燥ガスの流れを一定方向に向けて、噴霧乾燥機内での産生物の再循環を最小限に抑えるために、1の開放領域を有する散気板も噴霧乾燥機に取り付けた。ノズルは、操作中、散気板と同一平面上にした。約315psigの圧力、約215gm/分で噴霧乾燥機に噴霧溶液を汲み上げた。乾燥ガス例えば、窒素を約125°Cの入口温度で、散気板を通じて循環させた。蒸発した溶媒および湿った乾燥ガスは、45±5°Cの温度で噴霧乾燥機から出た。このプロセスにより形成されるSDDをサイクロンに捕集した。HPMCAS-MGを含む10または25化合物Aの固体非晶質分散物も調製したSDDを長期貯蔵は、平均5°C例えば、2°Cから8°Cで、HDPEドラム内に2重の低密度ポリエチレンLDPE袋で、2つの袋の間に乾燥剤を入れることで行える。SDDは、短期、例えば、1週間ならば、雰囲気温度および湿度例えば、25°C/60RHで貯蔵することができる。実施例10:25の化合物Aを含有する噴霧乾燥した分散物製剤のinvitro解析1.物理特性表6に、アセトン溶液から製造した25化合物A:CAPSDDの一般的な物理特性を一覧表示する。2.効能/純度SDDの効能および純度を高速液体クロマトグラフィーHPLCで測定し、その結果は、アセトン溶液から調製したSDDは、化合物Aの純度をほとんど変えないこと、および効能は製剤の理論上の効能と類似していることを示した。3.溶解性能PBSpH6.5中のNaTC/POPCで、200μg/mLの理論上Cmaxの化合物Aで実行したinvitroでの溶解試験を使って、invitro性能を評価したただし、Cmaxは観察された最高濃度;NaTC/POPCは、タウロコール酸ナトリウム/1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン3.7/1の比であり、PBSはリン酸緩衝液である。試料を計量し、緩衝系に溶解し、遠心分離し、10分、20分、40分、および90分にて、上澄液をHPLCで解析した。表7aおよび7b、ならびに図6は、化合物A:CAPSDDのinvitroでの溶解性能を、化合物A、HPMCAS-MG、およびHPMCAS-HGの結晶質のinvitroでの溶解性能と比較している。図が示すように、SDDのCmaxおよびAUC0-90最初の90分における曲線下の面積は、化合物Aの結晶質対照に比べて6倍よりも大きかった。実施例11:Invivo性能雄のイヌでinvivo試験を実施し、25化合物A:CAPSDDn=2の全身暴露を、結晶質化合物An=2の全身暴露と比較した。表8に示すように、25化合物A:CAPSDDは、10mg/kgおよび200mg/kgにて化合物Aを経口投与した雄のビーグル犬でバルク結晶質薬物に比べ、全身暴露を増大した。実施例12:錠剤錠剤の製造には、均一なブレンドを形成するためのSDDと粒内賦形剤とのブレンド、流れる顆粒を形成するための乾式造粒、追加の打錠機能を提供するための粒外賦形剤のブレンド、単位投与量を形成するための錠剤圧縮、および白色の不透明なコーティングを施すためのフィルムコーティングが含まれる。25mg錠剤および100mg錠剤で使われる賦形剤を、それぞれ表9および10に示す。十分な量の化合物Aの固体分散物を使って、25mg錠剤中に25mgの本化合物を提供し、十分な量の化合物Aの固体分散物を使って、100mg錠剤中に100mgの本化合物を提供した。図7は、コーティングなしの25mg錠剤の製造プロセスの概要を示している。図8は、コーティングなしの100mg錠剤の製造プロセスの概要を示している。同一のブレンドおよび乾式造粒プロセスを、25mgおよび100mgの活性錠剤に使用したすなわち、共通の造粒を両方の錠剤の強化に用いた。25mgおよび100mgのコーティングしていない錠剤は、同一の大きさ、形および重量を有してもよい。一般に、25mgおよび100mgの錠剤は、例えば、当業で公知のフィルムコーティング組成物、例えば、OpadryII白色の85F18378、Colorconおよび純水などを使ってコーティングすることができる。乾式造粒乾式造粒プロセスを以下の手順で実施する:1.粒内賦形剤を低剪断コーンミルlow-shearconemillを通過させて、塊を破壊する。2.塊を破壊した賦形剤および25化合物A:CAPSDDをビンブレンダーに添加し、ブレンドする。3.ステアリン酸マグネシウムをステップ2で生じたブレンドの一部で手動でスクリーニングし、ビンブレンダーに添加し、ブレンドする。4.ブレンドをブレンダーから出し、ローラー圧縮する。ローラー圧縮機のパラメータは、0.63の固形分率単位のない相対密度パラメータを有する、ローラー圧縮された材料を提供するように設定する。これは工程内測定によって保証される。5.ローラー圧縮した材料を、0.8mmの振動スクリーンミルを通過させることで造粒する。ステップ5からの造粒は共通造粒と呼ばれ、25mgと100mgの両方の活性錠剤を製造する目的に使われる。粒外最終ブレンドおよび錠剤圧縮は、以下の手順で実施する:1.粒外賦形剤の必要量を計算する。2.25mgの活性錠剤についてのみ、顆粒化粒外ラクトース、および粒外微晶質セルロースをビンブレンダーに添加し、ブレンドする。3.コロイド状二酸化シリカを、ステップ2からのブレンドの一部で手動スクリーニングし、ビンブレンダーに添加して、ブレンドする。4.ステアリン酸マグネシウムを、ステップ3からのブレンドの一部で手動スクリーニングし、ビンブレンダーに添加して、ブレンドする。5.粉末をブレンダーから出し、ロータリー打錠機を使って、圧縮し、全量800mgの錠剤にする。浄財の重量、錠剤の重量分布、および錠剤の硬さは、起動時に調節し、圧縮の途中、一定間隔で監視し、産生物の属性が確実に満たされるようにする。6.錠剤をデダストde-dustし、金属検知器を通過させ、ドラム内で2重のポリエチレンバッグに入れて貯蔵する。錠剤調製の工程内管理:打錠―乾式造粒:固形分率相対造粒密度:0.63±0.03無次元。打錠-圧縮:外観:目に見える欠陥がないこと錠剤の平均重量:目標の動作範囲±3、目標のアラート範囲±6重量の均一性:<4RSD錠剤の硬さ:動作範囲18-22kP、アラート範囲16-24kP。1つの具体例では、クロスポビドン、ラクトース一水和物、および微晶質セルロースの塊を、0.032インチ032Rのスクリーンおよび1601インペラを備えたcomil197を使って、破壊した。塊を破壊した混合物に、噴霧乾燥した分散物を添加し、PKツインシェルブレンダーを使ってブレンドし、続いて、ステアリン酸マグネシウムを添加して、ブレンドし、粒内ブレンドを形成した。次に、粒内ブレンドをローラー圧縮し、0.8mmスクリーンを使い、圧縮力4から7kN/cm、圧延速度2から6rpmで、GerteisStarRotorMillと一緒に、GerteisMini-Pactorを使って、顆粒に粉砕した。粉砕した造粒をコロイド状二酸化シリカとブレンドし、続いて、粒外ステアリン酸マグネシウムを添加して、ブレンドした。錠剤を0.3586X0.7174の修正楕円工具modifiedovaltoolingで、KilianT-100ロータリープレスを使い、錠剤を圧縮して、硬度を17-23kPにした。実施例13:錠剤のフィルムコーティング水性フィルムコーティングプロセスは、25mgおよび100mgの活性錠剤で同一であり、そのプロセスを以下に記述し、図9に示す。1.OpadryII粉末を純水に添加し、塊が全く残らなくなるまで攪拌する。2.コーティングパンを予熱し、次に空のパンにOpadryIIの薄い層を噴霧コーティングし、フィルムコーティング時の錠剤の滑動を防止する。3.錠剤をパンに加え、予熱する。4.錠剤をフィルムコーティングし、コーティングプロセスの間、終始、コーティング懸濁液を攪拌して、沈降を防ぐ。5.コーティングプロセスが完了したら、錠剤を軽く転動して乾燥させる。6.完成した、コーティングした錠剤をドラム内の2重ポリエチレンバッグで貯蔵する。1つの具体例では、オーバーヘッドのプロペラ攪拌機の付いた混合容器で、純水にOpadryIIを添加する1:9重量:重量ことによりコーティング溶液を形成した。蠕動ポンプを使って、1.0mmノズルおよび標準エアキャップ付きのSchlick970スプレーガンにコーティング溶液を汲み上げ、錠剤をVectorLDCSパンコーターでコーティングした。次の条件を使った:噴霧気圧15psi、ノズルの先端から床までの距離2.5インチ、入口気流45CFM、入口空気温度70から75°C、出口温度46°C、パン運転速度20rpm、および溶液の流量9g/分。コーティングした錠剤は20kPの硬さを有した。シンク溶解試験シンク溶解試験を、100mgのフィルムコーティングしたSDD錠剤について実施した。900mLの溶出溶媒1重量の硫酸ラウリルナトリウムを含む、0.05MのNaH2PO4、pH6.8を、1000mLのVanKel溶解容器に添加し、約30分間、予熱した。37°Cで試験を実施した。錠剤4錠を、時間0にて、溶出溶媒を含む個々の容器に投下した。溶出溶媒における化合物Aの理論上の最大濃度は、11μg/mLだった。10μmのフルフローフィルターを取り付けたカニューレと一緒に、20mLの注射器を使って、5分、15分、30分、および45分に試料10mLを採取した。試料を0.45μmのナイロン注射器フィルターで濾過し、解析のために、HPLC瓶に入れた。結果を表11に示す。100mg錠剤は、45分までに、理論上の値の98.3を放出した。錠剤は5分以内に80を超えて溶解した。錠剤は、ポリプロピレン熱誘導シールキャップおよび乾燥剤と一緒に、高密度ポリエチレンHDPEボトルに装填することができる。ボトルには、必要に応じて、ロット番号、内容物、保管条件およびその他の情報を記載したラベルを付けることができる。実施例14:Invivoの結果方法論:試験デザインこれは、糖尿病前症空腹時耐糖能障害、耐糖能障害、もしくはHbA1C≧5.8または食事でコントロールされる2型糖尿病を患う、それ以外は健康な被験者に対する、再処方された錠剤噴霧乾燥した分散物、すなわちSDDとして経口投与される化合物Aのシングルセンターsinglecenter、フェーズ1、2重盲検、プラセボ対照、反復投与用量漸増試験multipleascendingdosestudyである。この試験は、化合物Aの安全性、忍容性、薬物動態学PK、および概念証明薬力学を評価するために設計された。各投与コホートは、適格性を評価するためのスクリーニング期間、投与および観察期間、ならびに追跡調査期間から成った。インフォームドコンセントを提供した潜在的な被験者における予備的な適格性を評価するために、スクリーニング外来を利用した。試験に登録するための最終的な適格性は、クリニックにチェックインした後、ランダム化および投与1日目の前、-3日目に決定された。スクリーニングを無事に完了した適格な被験者11名がまだ満たされていない最低投与コホートに登録され、二重盲検の形で、ランダムに割り当てられ、化合物An=8または相当するプラセボn=3を受け取った。さらに4名の追加被験者がクリニックに入所し、最初の11名の被験者の1人が何らかの理由で投与の対象にならなかった場合のバックアップとして待機した。これらの試験コホートは、それぞれ独立して、順次の形で登録され、完了された。8日目の入院患者観察期間を完了後、PKを含め、盲検化した臨床的安全性および臨床検査値のパラメータを、治験責任医師PrincipalInvestigatorまたは治験分担医師Sub-InvestigatorとMetabolex医療監督者MetabolexMedicalMonitorとの間で、テレビ会議で評価し、その後、必要であれば、用量制限毒性DLTを決定するために、被験者の投与量割当てを明らかにすることもできた。2つの用量制限毒性DLTが、活性薬物を受け取っている被験者において、同一の治療コホート内で起きた場合は、それ以上の用量の増加は許可されず、最大耐量MTDは、前回のコホートでの用量によって定義された。さらに、それまでのコホートの安全性および薬力学的プロファイルの文脈において、それまでのコホートから観察された化合物Aの濃度およびPKパラメータに応じて、投与はスポンサーの裁量で中止されることもあり得た。試験手順スクリーニングフェーズ-35から-3日目最初のスクリーニング外来は、被験者の適格性を判断するために、新しい用量コホートが各々開始される前に、-35日目から-4日目の間に行われた。最初のスクリーニング外来では、被験者はいかなる検査固有の評価またはスクリーニング番号の付与の前にも、インフォームドコンセントに署名した。スクリーニングの評価には、人口統計学的特性、ならびに薬歴調査12誘導ECGおよびバイタルサイン身長および体重を含む、薬物およびアルコールの評価、血清妊娠試験女性のみ、臨床検査値の評価、ならびにHbA1cを伴う完全な病歴の収集も含まれた。最初のスクリーニングで適格性評価を満足した、最小で15名の被験者が-3日目の評価を完了するように招かれた。被験者は、バイタルサイン体重も含む、ECG、眼底検査も含めた人間ドック、臨床検査評価、反復薬物およびアルコールの評価、反復血清妊娠試験女性のみ、ならびに併用薬および前回から今回までの病歴の確認から成る反復安全性および最終適格性評価のために、予定されている薬物投与の3日前-3日目に、クリニックに戻った。各被験者は最終的な適格性評価を受け、最大15名の完全に適格な被験者が一晩、クリニックに入院した。投与、観察および評価期間-2日目から8日目-2日目には、10時間の一晩の絶食に続き、最大15名の適格被験者は、グルコースおよびインスリン反応ならびに合計GLP-1およびグルカゴンの評価のために、午前9:30から10:15の間に投与されたベースラインMMTTを受けた。10時間の一晩の絶食に続き、-1日目に、最大15名の適格被験者は、同一マーカーの評価のために、MMTTと同じ時刻に投与されたベースラインOGTT75gを受けた。ベースラインOGTTの評価の後、11名の被験者が登録され、現在の投与コホートに無作為に割り当てられた。最大4名の追加被験者が、一晩留まり、何らかの理由で元の11名の被験者の1人が投与を受けなかった場合のバックアップとして待機した。コホートの要件を満たす適格被験者が11名を超えた場合は、35日間のスクリーニングウィンドウ以内であり、彼らが適格性を満たし続けていた場合は、12人目からの被験者は、次のチェックインに含まれたこともあり得た。1日目から5日目は、10時間の一晩の絶食に続き、被験者は、空腹状態で、ベースラインMMTTの開始の正確に2時間前に、化合物Aまたはプラセボの1日分の用量を受けた。クリニックでの入院期間は、-2日目に始まり、最終入院患者試験プロシージャに続いて、8日目に終了した。他に記載がない限り、1日目、0時間にて投与された試験薬物の投与に時間的に関連づけて、以下の評価が行われた:薬物動態的血液および尿の試料採取:-化合物Aまたはプラセボに無作為に割り当てられた被験者は、単回用量PK1日目および反復用量PK4日目を受けた。化合物Aは、1日目に投与前t-30および0分および投与後20分目と40分目、ならびに1時間目、2時間目、3時間目、4時間目、6時間目、8時間目、12時間目および24時間目に測定された。化合物Aは、4日目の投与と関係して同一の時点で測定されたが、投与後48時間目および72時間目に追加測定が加えられた。さらに、化合物Aおよびその代謝物の潜在的な測定のために、24時間目の尿採取は、4日目に完了した。安全性評価:-AE:試験薬物投与の直前および入院観察期間8日目まで毎日2回、確認および記録した。-眼底検査も含めた人間ドック:6日目-バイタルサイン:-2日目、-1日目、1日目から5日目投与直前および投与の15分後、30日後、60分後、2時後、4時間後、および12時間後、6日目、7日目、および8日目-ECG:1日目から5日目投与直前および投与の2時間後、4時間後、12時間後ならびに6日目、7日目、および8日目-臨床検査:1日目投与前、2日目、4日目、6日目および8日目。-併用薬の確認およびスクリーニング以降に使用した全ての医薬品の記録:-2日目に始まる外来ごと、観察期間全体。薬力学的血液採取:-MMTTをベースライン投与前、-2日目および4日目の投与の2時間後に、毎回、同時刻に投与した。グルコースおよびインスリンを、食事の30分前、食事の直前0分、および食事の開始から30分後、60分後、90分後、120分後および240分後に実施した7回の測定から求めた。GLP-1およびグルカゴンの合計は、食事の30分前、食事の直前0分、および食事の開始から10分後、15分後、20分後、30分後、40分後、60分後、90分後、2時間後および4時間後に実施した11回の測定から求めた。-75gのOGTTをベースライン投与前、-1日目および5日目の投与の2時間後に、各回、同一の時刻に投与した。グルコースおよびインスリンを、グルコース摂取の30分前、グルコース摂取の直前0分、グルコース摂取の30日後、60分後、90分後、120分後、および240分後に実施した7回の測定から得た。GLP-1およびグルカゴンの合計を、食事の30分前、食事の直前0分、食事開始の10分後、15分後、20分後、30分後、40分後、60分後、90分後、2時間後および4時間後に実施した11回の測定から求めた。-空腹時グルコース:1日目投与前5分の間隔を空けて、試料を2回採取および5日目投与前5分の間隔を空けて、試料を2回採取-残りの試料材料は、将来、本化合物に関係した探査分析を行う可能性に備えて、保管した。追跡調査の外来15日目±1日この外来には、バイタルサイン、眼底検査も含めた人間ドック、臨床検査評価、血清妊娠試験女性のみ、ECG、併用薬の確認、および継続中のAEの評価が含まれた。この外来の完了で、被験者の本試験の正式参加は終了となった。患者の数計画:合計44名の被験者について、本試験の4つの投与コホートの各々の投与フェーズに、11名の被験者活性8名、プラセボ3名が無作為に割り当てられた。主要適格性判断基準調査官Investigatorによる判断で、重大な病歴のない、年齢18歳から60歳までの、健康な外来の成人の男性および成人の志願者。2型糖尿病の病歴があっても、食事によりコントロールされ、スクリーニングの3ヶ月以内にインスリンまたは経口グルコール低下薬による治療を受けていないならば、許容される。空腹時グルコース≧100mg/dLおよび≦150mg/dLまたはOGTT75g2時間後グルコース>140mg/dLまたはスクリーニング時のHbA1c≧5.8スクリーニング時にHbA1cが<5.8であれば、空腹時グルコース≧105mg/dLHbA1cが5.5から7.5の間であることBMIが25から45kg/m2両端を含む肥満外科手術の前歴がないことすべての臨床検査結果が正常範囲内であり、臨床的に重要でないと見なされていなければならない。ECGは、調査官による判断で、正常であるか、または臨床的に意義のある病理がないものでなければならなかった;血圧も含め、すべてのバイタルサインは正常な限界値内になければならなかった調査産生物、投与量および投与形態:化合物A25mg錠剤および100mg錠剤または相当するプラセボ。表12は、フェーズ1c試験のベースラインの人口統計学的特性を示す。用量/経路/投与計画:コホート1:5日間、1日に1回25mg25mgx1を経口投与コホート2:5日間、1日に1回100mg100mgx1を経口投与コホート3:5日間、1日に1回300mg100mgx3を経口投与コホート4:5日間、1日に1回600mg100mgx6を経口投与治療の期間:スクリーニング期間:最大33日-35日目から-3日目投薬および観察期間:10日間-2日目から8日目経過観察フェーズ:7日9日目から15日目薬物動態結果この試験では、空腹時に投与された、化合物AのSDD製剤の単回増量用量4コホートが、投与された全ての用量において、Cmaxおよび暴露における比較的直線的な用量に依存する増加につながった。微晶質製剤の単回用量と比較して、暴露は最高用量600mgにおいて、最大4.2倍まで増加した。単回用量と比較して、反復的な1日1回投与用量のPK5日目は、穏やかな累積~2倍を示したが、5日目までに、定常状態薬物濃度をほぼ達成した。最高用量600mgでの反復用量の24時間暴露は、微晶質製剤で以前に達成した最大暴露よりも8倍高かった。反復用量の半減期は1回1日の投与と一致していた。投与群ごとに、反復用量5日目の濃度-時間プロファイルおよびPKパラメータの要約を、それぞれ図10および表13に示す。SDD製剤および微晶質製剤のAUCおよびCmaxの比較を、それぞれ図11および図12に示す。薬力学的結果現在までに実施された研究では、化合物Aは、混合食負荷試験MMTTおよび経口耐糖試験OGTTに続いて、空腹時血漿グルコースFPGおよびグルコース可動域を一貫して低下した。研究Aにおける化合物Aの微晶質製剤の単回用量600mgおよび1000mg、ならびに研究Bにおける4日間に渡る100mgおよび300mgの1日1回の反復投与は、プラセボおよび/またはベースラインに比較して、混合食負荷試験中に用量に依存する形で、グルコース可動域を20~40減少させた。研究Cで試験したあらゆる用量において、化合物AのSDD製剤の1日1回の反復用量25mg、100mg、300mgおよび600mgは、混合食負荷試験中および経口耐糖試験中に、ベースラインおよびプラセボと比較して、グルコース可動域を減少したMMTT中に観察されたグルコース低下の規模はより県所であり、図13に示すように、34から51に及んだ。SDD製剤を使うと、ピークグルコース効果は、100mgおよび300mg用量で観察されたように見えたのに対し、600mgの投与最大暴露>50,000ng時間/mLは、初期の前糖尿病患者のこの集団では、追加的にグルコースを低下することはなかった。ベースラインにて、600mg群の被験者は、他の群に比べてより良好な血糖耐性を示しており、これは、この用量での効果の大きさが他よりも明らかに低いことの説明になるだろう。グルコースの低下は、ベースラインでの耐糖能障害の程度が最も高い被験者の部分集合で最大だった最大77の低下、プラセボ抜き。これは、図14に示すように、フェーズ1cにおける化合物Aの任意用量を受けていた被験者のプールした部分解析によって例示される。"