"R-2-2-アミノチアゾール-4-イル-4’-[2-[2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有し、溶出試験開始30分後の薬物溶出率が85未満である、放出制御医薬組成物。溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率が75以下である、請求項1に記載の放出制御医薬組成物。溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率が75以下であり、かつ7時間後の薬物溶出率が75以上100以下である、請求項1に記載の放出制御医薬組成物。徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の放出制御医薬組成物。R-2-2-アミノチアゾール-4-イル-4’-[2-[2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物を投与した場合に、溶出試験開始30分後の薬物溶出率を85未満にすることにより、食餌の影響を低減する方法。溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75以下にする、請求項5に記載の食餌の影響を低減する方法。溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75以下とし、かつ7時間後の薬物溶出率を75以上100以下にする、請求項5に記載の食餌の影響を低減する方法。医薬組成物が、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、請求項5~7のいずれか一項に記載の食餌の影響を低減する方法。食餌の影響を低減するための、R-2-2-アミノチアゾール-4-イル-4’-[2-[2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物であって、溶出試験開始30分後の薬物溶出率が85未満である、前記医薬組成物。溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75以下にする、請求項9に記載の医薬組成物。溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75以下とし、かつ7時間後の薬物溶出率を75以上100以下にする、請求項9に記載の医薬組成物。医薬組成物が、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、請求項9~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。本発明の課題は、通常製剤と有効性は同等以上であり、食餌摂取の制限が無いR-2-2-アミノチアゾール-4-イル-4’-[2-[2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩を含有する放出制御医薬組成物を提供することにある。R-2-2-アミノチアゾール-4-イル-4’-[2-[2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ]エチル]酢酸アニリドの消失半減期T1/2は約18~24時間と長いことから、血中濃度を維持するための放出制御製剤は必ずしも必要とされない。前記臨床試験の結果に鑑み、製剤設計としては放出制御を付与するというより、食餌摂取等の影響を受けない程度に、製剤からの薬物放出速度をコントロールすることに着目して、鋭意検討した。通常製剤速放製剤投与時の絶食/食後の血中濃度プロファイルより、食後における薬物吸収速度をデコンボリューションdeconvolution法により算出したところ、およそ4時間まで持続的な吸収が予測された。この結果から、4時間以上の持続的薬物放出が可能な製剤であれば、製剤からの薬物放出が吸収の律速となるため、食餌の影響を低減し得るものと考察した。薬物の放出速度をコントロールした3種類の製剤でヒト臨床試験を実施したところ、いずれの製剤も食餌の影響を低減できることを知見し、本発明を完成させるに至った。放出制御製剤は摂食の有無により、胃内での製剤滞留時間及び放出速度が変化することが一般的に知られており、その結果、血中濃度プロファイルも変化する可能性がある。ところが、驚くべきことに、本製剤では摂食の有無により血中濃度プロファイルの変化は少なかった。本発明の特徴は、有効成分の放出速度を制御することにより、食餌摂取の影響を受けず、AUCまたはCmaxの変化の低減された放出制御医薬組成物を提供することにある。すなわち、本発明は、[1]R-2-2-アミノチアゾール-4-イル-4’-[2-[2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有し、溶出試験開始30分後の薬物溶出率が85未満である、放出制御医薬組成物、[2]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率が75以下である、[1]の放出制御医薬組成物、[3]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率が75以下であり、かつ7時間後の薬物溶出率が75以上100以下である、[1]の放出制御医薬組成物、[4]徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、[1]~[3]のいずれかの放出制御医薬組成物、[5]R-2-2-アミノチアゾール-4-イル-4’-[2-[2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物を投与した場合に、溶出試験開始30分後の薬物溶出率を85未満にすることにより、食餌の影響を低減する方法、[6]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75以下にする、[5]の食餌の影響を低減する方法、[7]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75以下とし、かつ7時間後の薬物溶出率を75以上100以下にする、[5]の食餌の影響を低減する方法、[8]医薬組成物が、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、[5]~[7]のいずれかの食餌の影響を低減する方法、[9]食餌の影響を低減するための、R-2-2-アミノチアゾール-4-イル-4’-[2-[2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体を含有する医薬組成物であって、溶出試験開始30分後の薬物溶出率が85未満である、前記医薬組成物、[10]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75以下にする、[9]の医薬組成物、[11]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75以下とし、かつ7時間後の薬物溶出率を75以上100以下にする、[9]の医薬組成物、[12]医薬組成物が、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、[9]~[11]のいずれかの医薬組成物、[13]R-2-2-アミノチアゾール-4-イル-4’-[2-[2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ]エチル]酢酸アニリドまたはその製薬学的に許容される塩、及び、徐放性医薬組成物用担体の、食餌の影響を低減するための医薬組成物の製造における使用であって、溶出試験開始30分後の薬物溶出率が85未満である、前記使用、[14]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75以下にする、[13]の使用、[15]溶出試験開始1.5時間後の薬物溶出率を75以下とし、かつ7時間後の薬物溶出率を75以上100以下にする、[13]の使用、[16]医薬組成物が、徐放性ハイドロゲル形成性製剤、幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤、複数のガムを組み合わせたゲル製剤、浸透圧ポンプ型製剤、膨潤性高分子を用いた製剤、水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、コーティング膜による放出制御製剤、並びに、不溶性高分子を用いたマトリクス製剤からなる群より選択される、[13]~[15]のいずれかの使用に関する。なお、食餌摂取に伴うAUCやCmax等の薬物動態変化を低減あるいは回避した製剤技術として、塩酸タムスロシンを含有する徐放性医薬組成物に関する製剤技術が開示されている特開2005162736号公報、特開2005162737号公報参照。当該製剤技術は、薬物がタムスロシンに限定され、かつ薬物用量の低い1単位製剤当たり0.4mg製剤に適用されたものであり、製剤中その殆どが徐放性基剤であることによって、製剤からのタムスロシン溶出を制御することを達成したものである。これに対し、本発明の医薬組成物では、薬物用量が多く、1単位製剤あたりに含まれる薬物量が多く、徐放性基剤の割合が少ない薬物の溶出速度を制御するのは困難と考えていることから、技術的には全く相違するものである。本発明によれば、食餌摂取の制限が無く、Cmax及びAUCの変化の低減された放出制御医薬組成物を提供することができる。放出制御医薬組成物にすることにより、通常製剤は、絶食下に比べ、飽食下でのCmaxの減少率が67であったのに対し、本発明の放出制御製剤は絶食下に比べ、飽食下でのCmaxの減少率が4、10と有意に食餌によるCmaxの低減を改善できた。また、通常製剤は、絶食下に比べ、飽食下でのAUCの減少率が47であったのに対し、本発明の放出制御製剤は絶食下に比べ、飽食下でのAUCの減少率が10、-4と有意に食餌によるAUCの低減を改善できた。以下、本発明の放出制御医薬組成物を説明する。本明細書における速放性製剤通常製剤とは、米国薬局方溶出試験法パドル法により、適当な試験液900mL例えばUSPbufferpH6.8を用いてパドルの回転数100回転/分の条件で溶出試験を実施した場合の、試験開始30分後における製剤からの薬物溶出率が85以上である製剤を意味する。または、日本薬局方溶出試験第2法で、適当な試験液例えばpH6.8のMcIlvain緩衝液900mLを用いて回転数50回転/分で実施した場合、30分での溶出率が85以上である製剤を意味する。または、日本薬局方溶出試験法第二法パドル法により、試験液としてUSPリン酸緩衝液pH6.8900mLを用いてパドル回転速度200rpmの条件で溶出試験を実施した場合の、試験開始30分後における製剤からの薬物溶出率が85以上である製剤を意味する。本明細書における放出制御医薬組成物とは、上記条件で試験開始30分後における製剤からの薬物溶出率が85未満である製剤であり、食餌の影響を低減する程度に薬物の放出をコントロールした製剤である。本明細書における食餌の影響の低減とは、通常製剤のCmaxに対して、例えば10以上に低減すること、他の態様として20以上に低減すること、更なる態様として30以上に低減することを意味する。または、絶食投与時と比べ、食後投与時におけるCmaxおよびAUCの減少率を、例えば10以上に低減すること、他の態様として20以上に低減すること、更なる態様として30以上に低減することを意味する。CmaxおよびAUCの減少率は、以下の式で表される。Cmaxの減少率=絶食投与時のCmax-食後投与時のCmax×100/絶食投与時のCmaxAUCの減少率=絶食投与時のAUC-食後投与時のAUC×100/絶食投与時のAUC本明細書における食餌の影響を低減した製剤とは、上記条件で、溶出試験開始30分後の薬物溶出率が85未満である製剤である。他の態様として、1.5時間での製剤からの薬物溶出率が75以下である製剤である。他の態様として、1.5時間での製剤からの薬物溶出率が75以下、かつ7時間での製剤からの薬物溶出率が75以上100以下である製剤である。本発明で用いられるR-2-2-アミノチアゾール-4-イル-4’-[2-[2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ]エチル]酢酸アニリド以下、化合物Aと略記することもあるは、以下の構造式で表される。化合物Aは塩を有さないフリー体の態様以外に、他の態様として、酸と塩を形成する。かかる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等との有機酸との酸付加塩を挙げることができる。化合物Aの投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人1日当たり0.01mg/kg以上100mg/kg以下であり、これを1回で、あるいは2~4回に分けて投与する。化合物Aの配合量は、例えば、1製剤あたり1重量以上70重量以下、他の態様として、5重量以上70重量以下、更なる態様として5重量以上50重量以下である。または、1製剤あたり1mg以上500mg以下、他の態様として、10mg以上200mg以下である。本発明において、化合物A又はその製薬学的に許容される塩とともに、放出制御医薬組成物に含有される徐放性医薬組成物用担体としては、特定の放出速度を達成することのできる担体又は製剤処方、あるいは製剤技術であれば特に制限されない。かかる組成成分を構成する担体又は製剤処方、あるいは製剤技術としては、以下に詳述するように、例えば、1消化管上部の胃及び小腸滞留中に製剤がほぼ完全にゲル化し、消化管下部の結腸においても薬物の放出能を有する徐放性ハイドロゲル形成性製剤、2幾何学的に配置した薬物核及び放出制御層からなる多層性製剤、3複数のガムを組合せたゲル製剤、4浸透圧ポンプ型製剤、5膨潤性高分子を用いた製剤、6水溶性高分子を用いたマトリクス製剤、7コーティング膜による放出制御製剤、8不溶性高分子を用いたマトリクス製剤等が挙げられる。かかる製剤技術に関連する組成又は製剤技術は、すべて本願発明に取り込まれる。本発明の放出制御医薬組成物の各種態様を以下に詳述する。なお、以下の本発明の放出制御医薬組成物の各種態様においては、有効成分として化合物Aを用いる態様を例にとって説明するが、これらの各種態様においては、化合物Aに代えて、その製薬学的に許容される塩を用いることもできる。1徐放性ハイドロゲル形成性製剤用いられる徐放性医薬組成物用担体としては、製剤内部まで水を浸入させるための添加剤ゲル化剤、ゲル化促進剤、親水性基剤とも云うが、本願明細書において以下親水性基剤と称すると、ハイドロゲルを形成する高分子物質以下、ハイドロゲル形成高分子物質と称するを含む。本発明で用いられるハイドロゲルを形成する高分子物質は、薬物の血中濃度プロファイルが食餌摂取の有無の影響を受けない程度に、薬物の放出速度をコントロールすることが必要である。ハイドロゲルを形成する高分子物質の分子量は、例えば、10万以上、他の態様として10万以上800万以下、更なる態様として10万以上500万以下、更に他の態様として10万以上200万以下である。または、ハイドロゲルを形成する高分子物質の粘度は、例えば5水溶液25°Cの粘度が12mPas以上、他の態様として5水溶液25°Cの粘度が12mPas以上、1水溶液25°Cの粘度が40000mPas以下、更なる態様として、2水溶液25°Cの粘度が400mPas以上1水溶液25°Cの粘度が7500mPas以下、更に他の態様として2水溶液25°Cの粘度が400mPas以上1水溶液25°Cの粘度が5500mPas以下である。本発明の放出制御医薬組成物においては、ハイドロゲルを形成する高分子物質として用いられる高分子物質の粘度を調節することによって、該製剤からの薬物の放出期間を任意にコントロール可能である。本発明で用いられるハイドロゲル形成高分子物質としては、化合物Aの食餌の影響を低減する程度に放出をコントロールし得るものであれば特に制限されないが、例えば、ポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシビニルポリマーが挙げられる。他の態様として、ポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、およびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。ポリエチレンオキサイドとしては、例えば、商品名PolyoxWSR-308[平均分子量:800万、粘度:10000-15000mPas1水溶液25°C]、PolyoxWSR-303[平均分子量:700万、粘度:7500-10000mPas1水溶液25°C]、PolyoxWSRCoagulant[平均分子量:500万、粘度:5500-7500mPas1水溶液25°C]、PolyoxWSR-301[平均分子量:400万、粘度:1650-5500mPas1水溶液25°C]、PolyoxWSR-N-60K[平均分子量:200万、粘度:2000-4000mPas2水溶液25°C]、PolyoxWSR-N-12K[平均分子量:100万、粘度:400-800mPas2水溶液25°C]、PolyoxWSR-1105[平均分子量:90万、粘度:8800-17600mPas5水溶液25°C]、PolyoxWSR-205[平均分子量:60万、粘度:4500-8800mPas5水溶液25°C]、PolyoxWSR-N-750[平均分子量:30万、粘度:600-1200mPas5水溶液25°C]、PolyoxWSR-N-80[平均分子量:20万、粘度:55-90mPas5水溶液25°C]、PolyoxWSR-N-10[平均分子量:10万、粘度:12-50mPas5水溶液25°C]DOW社製が挙げられる。ヒプロメロース以下、HPMCと略記する場合があるとしては、例えば、商品名メトローズ90SH50000[20°Cにおける2水溶液の粘度:2900-3900mPas]、メトローズSB-4商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約4mPaS、TC-5RW商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約6mPaS、TC-5S商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約15mPaS、TC-5R商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約6mPaS、TC-5M商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約4.5mPaS、TC-5E商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約3mPaS、メトローズ60SH-50商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約50mPaS、メトローズ65SH-50商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約50mPaS、メトローズ90SH-100商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約100mPaS、メトローズ90SH-100SR商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約100mPaS、メトローズ65SH-400商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約400mPaS、メトローズ90SH-400商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約400mPaS、メトローズ65SH-1500商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約1500mPaS、メトローズ60SH-4000商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約4000mPaS、メトローズ65SH-4000商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約4000mPaS、メトローズ90SH-4000商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約4000mPaS、メトローズ90SH-4000SR商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約4000mPaS、メトローズ90SH-15000商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約15000mPaS、メトローズ90SH-15000SR商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約15000mPaS、メトローズ90SH-30000商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約30000mPaSが挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロース以下、HPCと略記する場合があるとしては、例えば、HPC-SSL商品名、日本曹達株製20°Cにおける2水溶液の粘度:2.0-2.9mPaS、HPC-SL商品名、日本曹達株製20°Cにおける2水溶液の粘度:3.0-5.9mPaS、HPC-L商品名、日本曹達株製20°Cにおける2水溶液の粘度:6.0-10.0mPaS、HPC-M商品名、日本曹達株製20°Cにおける2水溶液の粘度:150-400mPaS、HPC-H商品名、日本曹達株製20°Cにおける2水溶液の粘度:1000-4000mPaSなどのヒドロキシプロピルセルロースHPCを挙げることができる。メチルセルロース以下、MCと略記する場合があるとしては、例えば、メトローズSM15商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約15mPaS、メトローズSM25商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約25mPaS、メトローズSM100商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約100mPaS、メトローズSM400商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約400mPaS、メトローズSM1500商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約1500mPaS、メトローズSM4000商品名、信越化学工業株製20°Cにおける2水溶液の粘度:約4000mPaSが挙げられる。カルボキシメチルセルロースナトリウム以下、CMCNaと略記することがあるとしては、例えば、商品名サンローズF-30MC[粘度:250-350mPas1水溶液25°C]、サンローズF-150MC[平均分子量:20万、粘度:1200-1800mPas1水溶液25°C]、サンローズF-600MC[粘度:6000-8000mPas1水溶液25°C]、サンローズF-1000MC[平均分子量:42万、粘度:8000-12000mPas同]、サンローズF-1400MC[粘度:12000-15000mPas1水溶液25°C]、サンローズF-300MC[平均分子量:30万、粘度:2500-3000mPas同]日本製紙社製が挙げられる。ヒドロキシエチルセルロース以下、HECと略記することがあるとしては、例えば、商品名HECダイセルSE850[平均分子量:148万、粘度:2400-3000MPAS1水溶液25°C]、HECダイセルSE900[平均分子量:156万、粘度:4000-5000mPas1水溶液25°C]ダイセル化学工業社製が挙げられる。カルボキシビニルポリマーとしては、例えば、カーボポール71G粘度:4000-11000mPas、カーボポール971P粘度:4000-11000mPas、カーボポール981粘度:4000-10000mPas、カーボポール941粘度:4000-10000mPas、カーボポール934粘度:30500-39400mPas、カーボポール934P粘度:29400-39400mPasB.F.GoodrichChemical社製が挙げられる。これらのハイドロゲル形成高分子物質は、1種または2種以上適宜組合せて使用可能である。また、異なるロットを組み合わせて使用しても良い。ハイドロゲル形成高分子物質の配合量は、薬物の血中濃度プロファイルが食餌摂取の有無の影響を受けない程度の量であれば特に制限されないが、例えば、製剤全体の重量に対して1重量以上70重量以下、他の態様として3重量以上70重量以下である。または製剤全体の重量に対して5重量以上70重量以下、他の態様として10重量以上60重量以下、更なる態様として10重量以上40重量以下である。また、ハイドロゲル形成高分子物質の配合量は、薬物の重量に対して0.1重量以上1000重量以下、他の態様として1重量以上500重量以下、更なる態様として5重量以上300重量以下である。なお、混合前の粘度が本発明における所定の粘度範囲から外れるものであっても、複数組み合わせて混合することにより、使用前に粘性を測定して当該粘度範囲内の粘度を示す場合には、適宜組み合わせて使用しても良い。本発明医薬組成物の製剤内部まで水を浸入させるための添加剤親水性基剤としては、この親水性基剤1gが溶解するのに必要な水の量が20±5°C下で10mL以下、別の態様として6mL以下、更なる態様として5mL以下、更に他の態様として4mL以下のものであり、水への溶解性が高い程、製剤中に水を浸入させる効果が高い。このような親水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール[PEG;例えば、商品名PEG400、PEG1500、PEG4000、PEG6000、PEG20000日油社製]、ポリビニルピロリドン[PVP;例えば、商品名PVPK30BASF社製]等の水溶性高分子;D-マンニトール、D-ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール類;乳糖、白糖、無水マルトース、D-フルクトース、デキストラン例えばデキストラン40、ブドウ糖等の糖類;ポリオキシエチレン硬化ひまし油[HCO;例えば、CremophorRH40BASF社製、HCO-40、HCO-60日光ケミカルズ社製]、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール[例えばプルロニックF68アデカ社製等]、ポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル[Tween;例えばTween80関東化学社製]等の界面活性剤;塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類;クエン酸、酒石酸等の有機酸;グリシン、β-アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸類;メグルミン等のアミノ糖類を用いることができる。他の態様として、PEG、PVP、D-マンニトール、D-ソルビトール、キシリトール、乳糖、白糖、無水マルトース、D-フルクトース、デキストラン、ブドウ糖、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸、酒石酸、グリシン、β-アラニン、塩酸リジン、メグルミンを用いることが出来る。更なる態様として、PEG、PVP、D-マンニトール、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等が挙げられる。これらの親水性基剤は、1種または2種以上適宜組合せて使用可能である。親水性基剤の配合割合は、薬物の放出を食餌の影響を受けない程度にコントロールし得る割合であれば特に制限されない。例えば、製剤全体に対して5重量以上75重量以下、他の態様として5重量以上70重量以下、更なる態様として20重量以上60重量以下である。本発明の放出制御医薬組成物の一態様である徐放性ハイドロゲル形成性製剤の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤マイクロカプセルを含む、顆粒剤、散剤などの経口剤;および坐剤例えば、直腸坐剤、膣坐剤などなどの非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与可能である。他の態様として錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの経口剤の態様も選択可能である。以下、本発明の放出制御医薬組成物の一態様である徐放性ハイドロゲル形成性製剤に関して、各種医薬添加剤、製造法を説明するが、これらの説明は、徐放性ハイドロゲル形成性製剤に限定されるものではなく、徐放性ハイドロゲル形成性製剤以外の各種製剤についても適用可能である。本発明の放出制御医薬組成物は、薬物とハイドロゲル形成高分子物質と親水性基剤とを混合し、成形することによって製造可能である。ここで、混合および成形は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。また、上記混合および/または成形の際に、所望により薬理学的に許容される担体を使用可能である。本発明の放出制御医薬組成物には、所望によりさらに各種医薬添加剤が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬添加剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、フィルムコート剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、D-ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエンBHT、没食子酸プロピルPG、ブチルヒドロキシアニソールBHA、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、クエン酸、エデト酸ナトリウムが挙げられ、他の態様としてBHT、PG、およびアスコルビン酸ナトリウムが挙げられ、更なる態様として、BHTである。安定化剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色酸化鉄などが挙げられる。フィルムコート剤としては、例えば、通常製薬学的に使用される基剤、例えば、水溶性高分子、可塑剤、無機物またはこれらの混合物などが挙げられる。着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号などの食用色素、水不溶性レーキ色素例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩、天然色素例、β-カロチン、クロロフィル、ベンガラなどが挙げられる。甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。これらの担体又は製剤添加物は、1種または2種以上適宜組合せて使用可能である。これらの配合量としては、適量を使用することができる。以下に本発明の放出制御医薬組成物の製造法を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。本発明の放出制御医薬組成物は、例えば、乾式造粒、湿式造粒、流動層造粒、間歇造粒、攪拌造粒等、自体公知の方法により製造可能である。薬物を解砕または粉砕する方法としては、通常の解砕、粉砕法を採用できる。例えば、衝撃式粉砕機ホソカワミクロン社製、ファインインパクトミル、湿式乾式整粒機パウレック社製、コーミル、破砕式造粒機ダルトン社製、パワーミルが挙げられる。親水性基剤、ハイドロゲルを形成する高分子物質、または製剤添加物を粉砕する方法としては、通常の粉砕法を採用できる。例えば、衝撃式粉砕機ホソカワミクロン社製、ファインインパクトミル、サンプルミル、気流式粉砕機ホーコス社製、ジェットミルが挙げられる。薬物を造粒する方法としては、通常の造粒法を採用できる。例えば、流動層造粒法、間歇造粒法、攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、転動型流動層造粒法、押し出造粒法、破砕造粒法、乾式造粒法などが挙げられる。他の態様として、流動層造粒法、間歇造粒法、攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、転動型流動層造粒法、乾式造粒法であり、造粒することが可能ないずれの方法を用いてもよい。造粒装置としては、例えば流動層造粒機例えばフローコーター、フロイント産業社製、GPCG、Glatt社製、平滑な接粉部を有する水平回転円盤を備えた造粒コーティング装置[例えば、遠心流動造粒装置例えばCFグラニュレーター、フロイント産業社製]、通気部を有し、かつ表面が平滑な回転円盤を流動層の下部に設けた造粒コーティング装置例えばスパイラフロー、ローターコンテナー付フローコーター、いずれもフロイント産業社製、原料粉末をそのまま圧縮成型粗砕整粒する乾式造粒装置例えばローラーコンパクター、フロイント産業社製などが挙げられる。乾式造粒で薬物を造粒する場合、例えば、乾式造粒機で薬物、ハイドロゲル形成高分子物質、親水性基剤、および賦形剤などの添加剤と共に圧縮成型し、その後所望のサイズの造粒品が得られるよう粗砕整粒を行えばよい。湿式造粒で薬物を造粒する場合、例えば、流動層造粒法で、薬物、ハイドロゲル形成高分子物質、親水性基剤、および賦形剤などの添加剤と共に流動させながら、親水性基剤及び結合剤を含有する液または水を必要量噴霧すればよい。親水性基剤を含有する液は、必須成分を水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解または分散して調製される。またこれらの溶媒を適宜混合し用いることも可能である。造粒時の水量としては、結合剤または製剤添加物を均一に溶解および/または懸濁分散できる量であれば特に制限されない。親水性基剤が固体状態で使用される場合、ハイドロゲル形成高分子物質を造粒できる量であれば特に制限されない。液体状態として使用する場合、ハイドロゲル形成高分子物質に対し通常10重量以下であり、他の態様として、8重量以下であり、更に他の態様として5重量以下である。造粒時の水添加方法としては、通常粉状の凝集魂と未処理状態の粉末からなる不均一なものにならない方法であれば特に制限されない。例えば、連続添加する連続噴霧法、造粒工程の途中で乾燥工程や更にシェーキング工程を設ける間歇噴霧法などが挙げられる。造粒時の水添加速度としては、通常粉状の凝集魂と未処理状態の粉末からなる不均一なものにならない速度であれば特に制限されない。例えば流動層造粒の場合、ハイドロゲル形成高分子物質に対し通常0.1重量/分以上1重量/分以下であり、他の態様として0.2重量/分以上0.8重量/分以下であり、更なる態様として、0.4重量/分以上0.6重量/分以下である。造粒時の粉体の温度としては、ハイドロゲル形成高分子物質の熱変性を誘起しない温度であれば特に制限されない。例えば20°C乃至ハイドロゲル形成高分子物質の融点62°C以上67°C以下以下、他の態様として20°C以上50°C以下であり、更なる態様として20°C以上35°C以下であり、更に他の態様として25°C以上30°C以下である。薬物を造粒する際に用いる結合剤液の固形分濃度は、処方量として例えば1以上20以下である。製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。結合剤を固体状態のまま造粒機内に投入し、結合液として水をスプレーしてもよく、溶解して結合剤液として噴霧しても良い。好ましい結合液の噴霧速度は、製造方法または製造するスケールにより異なるが、流動層造粒法により1kgスケールで製造するとき、2g/min以上20g/min以下であり、他の態様として、5g/min以上15g/min以下である。造粒する際の好ましい品温は15°C以上50°C以下であり、他の態様として15°C以上40°C以下である。造粒物は、乾燥、熱処理などを施しても良い。乾燥工程としては、造粒物が乾燥される方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。乾燥装置としては、例えば、流動層造粒機例えばフローコーター、フロイント産業社製、GPCG、Glatt社製、平滑な接粉部を有する水平回転円盤を備えた造粒コーティング装置[例えば、遠心流動造粒装置例えばCFグラニュレーター、フロイント産業社製]、通気部を有し、かつ表面が平滑な回転円盤を流動層の下部に設けた造粒コーティング装置例えばスパイラフロー、ローターコンテナー付フローコーター、いずれもフロイント産業社製などが挙げられる。乾燥条件は通常造粒品が流動層内で乾燥される条件であれば特に制限されない。例えば乾燥吸気温度を50°Cとし造粒品温度が40°C、他の態様として例えば乾燥吸気温度を40°Cとし造粒品温度が30°Cになるまで乾燥を行うと、造粒品の乾燥はほぼ終了する。乾燥方法には通風乾燥法、減圧乾燥法も適用することができる。造粒物は、整粒を施しても良い。整粒工程としては、造粒物が整粒される方法であれば、装置、手段とも特に制限されない。整粒装置としては、例えば、篩、湿式乾式整粒機パウレック社製、コーミル、破砕式造粒機ダルトン社製、パワーミルなどが挙げられる。整粒条件は、通常造粒物が所望のサイズに整粒される条件であれば特に制限されない。打錠方法としては、薬物、親水性基剤、ハイドロゲル形成高分子物質と適当な添加剤を混合後に圧縮成形し錠剤を得る直接打錠法、薬物、親水性基剤、ハイドロゲル形成高分子物質と添加剤を混合後に結合剤液を噴霧し造粒する湿式造粒や、薬物、親水性基剤、ハイドロゲル形成高分子物質、及び適当な低融点物質を混合後に加温し造粒する溶融造粒などの後に打錠する方法が挙げられる。打錠装置としては、例えばロータリー打錠機、単発打錠機などが挙げられるが、通常製薬学的に圧縮成形物好適には錠剤が製造される方法であれば、装置とも特に限定されない。打錠後に錠剤を乾燥しても良い。例えば、錠剤初期水分を2重量/錠以下、他の態様として1.5重量/錠以下、他の態様として0.9重量/錠以下である。打錠後にパンコーティング機を用いて、例えば1錠当たり1重量~5重量フィルムコーティングしてもよい。2幾何学的に配置した薬物核及び放出制御層からなる多層性製剤本発明の放出制御医薬組成物の一態様である多層性製剤は、薬物を含有する層及び放出制御層からなり、以下の構成:a層中5~90W/W好ましくは10~85W/Wの水溶性高分子を含有する混合物又は粒剤を圧縮することにより製造される、環境流体との接触で膨張する性質を有する第一層層1、b第一層に隣接し、圧縮成形性に適した特性を有し、かつ予め決められた時間内に生理活性物質を放出するように設計された、水溶性高分子と他の賦形剤からなる、化合物Aを含有する第二層層2、及びc必要に応じて、一般的にゲル化及び/又は膨張し、次いで任意に崩壊する水溶性高分子を含み、かつ層2からの化合物Aの放出を制御する機能を有する、層2に隣接する第三層層3からなることを特徴とする、二層又は三層からなる放出制御製剤とすることができる。環境流体には、血液や胃腸液のような体液のほかに、例えば、溶出試験に使用されるような水溶液も含まれる。本発明の放出制御医薬組成物で使用することのできる多層性製剤の技術手法は、例えば、米国特許第4839177号明細書、米国特許第5422123号明細書、米国特許第5780057号明細書、米国特許第6149940号明細書、特開2005162736号公報、及び特開2005162737号公報に記載されており、本明細書には、前記明細書に記載された内容の全てが取り込まれる。前記多層性製剤は、米国特許第4839177号明細書及び米国特許第5422123号明細書に記載されているように、薬物を含有する層2を、薬物を含有しない又は随意に含有した層1及び層3で挟み込むことにより、医薬製剤からの薬物の放出速度を制御する点に特徴を有する。また、米国特許第5780057号明細書及び米国特許第6149940号明細書に記載されているように、前記多層性製剤は、体液と接触することにより、層1又は層3の少なくとも一方が急速に膨張した後、同様に層2が膨張、すなわち前記製剤の体積が著しく増大することにより、製剤はより長期間胃にとどまり、含有されている活性物質の大部分が、消化管上部で制御された方法により溶出吸収される機能を有することが知られている。層1及び層3は同一の組成及び同一の機能特性を有していてもよく、又はそれらは異なる組成及び異なる特性を有していてもよい。層1及び層3が同一の機能特性と組成からなるとき、層2を挟み込むそれらの量及び厚みを変化させてもよい。層1及び層3の少なくとも一方は活性物質の溶出のバリアーとして作用し、すなわち層2に含有される化合物Aが溶出又は拡散しない不浸透性であり、そして層の少なくとも一方は迅速に膨張、すなわちその体積が速く増大する特徴を有している。層3は、随意に薬物を含有し、層2とは異なる薬物放出を補助的に付与することもできる。層1、層3、及び層2で用いられる水溶性高分子は、製薬学的に許容され、かつ生体適合性であれば特に制限されない。かかる水溶性高分子は、水性液体中において、徐々に溶解する、及び/又は徐々にゲル化する、及び/又は速やかに若しくは異なった速度でゲル化し、次いで任意に崩壊してもよい。かかる水溶性高分子としては、具体的には、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、分子量が1,000~4,000,000のヒプロメロース、分子量が2,000~2,000,000のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー類、キトサン類、マンナン類、ガラクトマンナン類、キサンタン類、カラギーナン類、アミロース、アルギン酸、その塩及びその誘導体、ペクチン、アクリル酸塩類、メタクリル酸塩類、アクリル/メタクリル酸コポリマー類、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、ポリメチルビニルエーテル/無水マレイン酸ポリマー類、ポリビニルアルコール類、グルカン類、スクレログルカンscleroglucan類、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体類、エチルセルロース、メチルセルロース、あるいは一般的な水溶性セルロース誘導体などが挙げられる。好ましくは分子量が3,000~2,000,000のヒプロメロースである。層1及び層3の水溶性高分子の配合量は、その重量に対し通常5~90W/Wであり、好ましくは10~85W/Wであり、更に好ましくは20~80W/Wである。層2の水溶性高分子の配合量は、その重量に対し通常5~90W/Wであり、好ましくは10~85W/Wである。層1及び層3の製造過程において、上述の水溶性高分子を有する医薬製剤の体積を速やかに増大させるために、層の濡れの程度を促進させる水溶性賦形剤を使用することができる。かかる水溶性賦形剤としては、例えば、架橋されたポリビニルピロリドン、低分子量あるいは中分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロース、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ及びその塩、並びにジビニルベンゼン/メタクリル酸カリウムコポリマー等、いわゆる極めて速やかに崩壊する賦形剤の群から選択されることが好ましい。賦形剤の配合量としては、層の1~90W/W以下であり、好ましくは5~50W/Wである。必要に応じて、更に、界面活性剤アニオン性、カチオン性、又は非イオン性界面活性剤を用いて、濡れの程度を向上させることにより、環境流体と錠剤とをより速やかに馴染みやすくさせ、それにより製剤、特にゲル形成層をより速やかにゲル化させることができる。かかる物質としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、テトラデシルスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、セトマグルゴールcetomagrogol、ポロキサマーpoloxamer、グリセリンモノステアレート、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、レシチン、又はいずれかの他の製薬学的に許容される界面活性剤などが挙げられる。必要に応じて、更に他の水和を調節する物質を用いることもできる。かかる物質としては、例えば、マンニトール、ラクトース、様々な由来のでんぷん、ソルビトール、キシリトール、微晶質セルロース及び/又は一般に医薬組成物への水又は水性液体の浸透を促進する物質のような希釈剤、又は、医薬製剤への水又は水性液体の浸透を遅らせるための、エチルセルロース、グリセリンモノステアレート、パルミテート、硬化又は非硬化植物油例えば、硬化ヒマシ油、ワックス、モノグリセライド、ジグリセライド、トリグリセライドのような疎水性希釈剤から選択される。好ましくはエチルセルロース又は硬化植物油を疎水性希釈剤として選択することが望ましい。層1及び層3に配合する疎水性希釈剤の量は、その重量に対し通常1~60W/Wであり、好ましくは5~40W/Wであり、更に好ましくは10~30W/Wである。製剤からの化合物Aの放出速度を調整するために、必要に応じて、更に層2に微結晶セルロースや、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、クエン酸、乳糖、マンニトールなどの水溶性基剤を用いることもできる。層2に配合する微結晶セルロース及び/又は水溶性基剤の量は、その重量に対し通常5~90W/Wであり、好ましくは10~80W/Wであり、更に好ましくは20~70W/Wである。本発明の多層性製剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、グリセリンモノステアレート、分子量400~7,000,000のポリオキシエチレングリコール、硬化ヒマシ油、グリセリンベヘネート、モノグリセライド、ジグリセライド、トリグリセライドなどの滑沢剤、コロイドシリカ又はいずれかの他のシリカなどの流動化剤、結合剤、緩衝剤、吸収剤、並びに製薬学的許容される他の添加剤を含有することができる。本発明の多層性製剤は、粉末及び/又は粒剤を自体公知の製造技術を用いて混合し、圧縮成形する等の方法により製造することができる。二又は三層からなる医薬製剤例えば錠剤は、自体公知の方法により製造することができる。本発明の製剤は、例えば多層錠剤を製造することができる回転プレスを用いて製造することができる。打錠圧力は、通常7~50kNが好ましい。小さなスケールで錠剤を製造する場合、乳鉢乳棒を用いてそれぞれの粉末及び/又は粒剤を調製し、オイルプレス型打錠機を用いて二又は三層からなる錠剤を製造することもできる。活性物質の含有量により、製剤の各層の厚みは異なっても良いが、好ましくは0.2~8mm、より好ましくは1~4mmの範囲である。本発明の製剤は、例えば、高分子材料で被覆されたコーティング層をこの医薬組成物に適用してもよい。かかるコーティングは、有機性又は水性溶液を用いることにより、自体公知の方法により適用することができる。本発明の多層性製剤は、胃腸管の胃液及び/又は液体との接触でその体積を急速に増大させる。この体積の増大は、製剤の単一層又は幾つかの層に限定されていてもよい。前記製剤は、錠剤又は小さい錠剤又は小さい錠剤からなるゼラチンカプセルの形であってもよい。また、少なくとも2つの小さい錠剤は、同じ製剤中で組合わさっていてもよい。これらは、例えばウエハーカプセル又はゼラチンカプセル中に包装されていてもよい。当該製剤が小さい錠剤からなるとき、これらの各々は異なった又は同一の組成を有していてもよい。3複数のガムを組合せたゲル製剤本発明の放出制御医薬組成物の一態様である複数のガムを組合せたゲル製剤は、少なくとも、化合物Aとガム基剤とを含有することを特徴とし、当該ガム基剤は、ヘテロ多糖ガム及び環境流体体液、試験管内溶解試験用水溶液等に呈される時に前記ヘテロ多糖ゴムを橋かけ結合させることができるホモ多糖を含む徐放性賦形剤を意味する。また、当該徐放性賦形剤には、更に硫酸カルシウム及び/又は水溶性基剤を含むことができる。更にまた、当該ゲル製剤は、一般的に使用される賦形剤を含むことができる。本発明の放出制御医薬組成物で使用することのできる複数のガムを組合せたゲル製剤の技術手法は、例えば、米国特許第4,994,276号明細書、米国特許第5,128,143号明細書、米国特許第5,135,757号明細書、及び特許第2832248号明細書に記載されており、相乗性を示すヘテロ多糖類及びホモ多糖類の組合せ、例えば、2種若しくはそれ以上の多糖ガムの組合せを含むヘテロ分散性賦形剤は、いずれかのガム単独よりも高い粘度を有し、かつ迅速な水和を生じ、生成するゲルはより迅速に生成し、より硬くなることが知られている。本明細書には、前記明細書に記載された内容の全てが取り込まれる。用いられるヘテロ多糖は、2種若しくはそれ以上の糖単位を含有する水溶性の多糖として定義される。かかるヘテロ多糖としては、分枝鎖状又は螺旋状の立体配置を有し、優れた吸水特性及び高い増粘性を有するものであれば特に制限されない。かかるヘテロ多糖としては、例えば、キサンタンガム及びその誘導体例えば脱アシル化されたキサンタンガム、カルボキシメチルエーテル、及びプロピレングリコールエステルが好ましい。好適には、高分子量>106のキサンタンガムである。用いられるホモ多糖類は、マンノースとガラクトースのみからなる多糖類であり、ヘテロ多糖と架橋を形成し得るものであれば特に制限されない。ガラクトースに対してマンノースの比率の高いローカストビーンガムイナゴマメガムは、他のガラクトマンナン例えば、グアール及びヒドロキシプロピルグアールに比べて特に好ましい。また、その他の天然に存在する多糖ガムもまた、本発明に有用である。そのような多糖には、アルギン酸誘導体、カラゲニン、トラガカントゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、これらのゴムのポリエチレングリコールエステル、キチン、キトサン、ムコ多糖、コンニャク、デンプン、置換デンプン、デンプン断片、デキストリン、分子量が約10,000ダルトンのブリティッシュガム、デキストランなどがある。デンプンは未変性の型すなわち、ジャガイモ、米、バナナなどのようなゲル化していないデンプン、又は半合成デンプン若しくはゲル化デンプンでもよい。ヘテロ多糖及びホモ多糖の組合せとしては、キサンタンガムとイナゴマメガムとの組合せが特に好ましい。ヘテロ多糖とホモ多糖との配合割合としては、望ましいゲル強度を増加させるのに有効な量であれば特に制限されない。かかる割合としては、ヘテロ多糖ガム対ホモ多糖ガムの比が約3:1~約1:3であり、更に好ましくは約1:1である。用いられる水溶性カチオン性橋かけ結合剤としては、製薬学的に許容され、かつ1価又は多価の金属カチオンであれば特に制限されない。かかる結合剤としては、例えば、硫酸カルシウムなどが挙げられる。用いられる水溶性基剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、クエン酸などが挙げられる。本発明の複数のガムを組合せたゲル製剤としては、例えば、錠剤など製剤学的に許容される経口投与剤の形態として製造される。このような製剤としては、1ヘテロ多糖ガムと、環境流体に呈される時に前記ヘテロ多糖ガムを橋かけ結合させることができるホモ多糖とを製剤学的に許容され得る水溶性基剤と共に所望の割合で乾燥混合し、2これら混合物を湿潤造粒し、3造粒した顆粒を乾燥し、そして4乾燥した顆粒を粉砕して所望する粒子寸法を有する徐放性賦形剤を得た後、この徐放性賦形剤を5化合物Aと共に造粒し、6生じた顆粒を乾燥し、次に、7例えば、滑沢剤などの一般的な賦形剤を加え、この混合物を、次に例えば、8錠剤に圧縮成形する。また、別の態様では、徐放性賦形剤及び化合物Aの混合物をガムを破壊せずにその水和を遅らせるのに充分な量の疎水性物質例えば、エチルセルロース等の溶液と共に造粒することもできる。その後、更に一般的な賦形剤例えば、滑沢剤を加え、該混合物を、例えば錠剤に圧縮成形する。湿潤造粒とは、所定量のヘテロ多糖ガム、ホモ多糖ガム、カチオン性橋かけ結合剤、及び水溶性基剤を均一に混合し、その後、例えば、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコールなどの湿潤剤を加えて湿った塊体を製造し、乾燥後、塊体を一般的装置を用いて粉砕することにより、所定粒子径を有する造粒物を調製することである。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸などが挙げられる。疎水性物質の徐放性賦形剤中への配合方法としては、例えば、疎水性物質を有機溶媒中に溶解及び/又は分散させた溶液を用いて、前述の造流物と共に更に造粒することが挙げられる。疎水性物質としては、例えば、エチルセルロースなど製剤学的に許容され得る疎水性セルロース物質などが挙げられる。各種成分の組合せ及び混合比率は特に限定されるものではないが、好適な例としては、ヘテロ多糖としてキサンタンガム及びホモ多糖としてイナゴマメガムを配合比約1:1の割合で製剤全重量に対して約5~約60W/W配合し、更に水溶性カチオン性橋かけ結合剤として硫酸カルシウムを約10W/W以下、不活性稀釈剤としてデキストロースを約30~約70W/Wを配合することが挙げられる。放出速度の調節のため、疎水性物質を添加することも可能であり、例えば、エチルセルロースを約5~約10W/W配合することもできる。4浸透圧ポンプ型製剤浸透圧ポンプ型製剤は、液体の自由拡散は許容するが、薬物や浸透圧剤の自由拡散は許容しない半透膜を通して、製剤中へ液体を浸入させるための駆動力を発生させるために、浸透圧を利用する製剤である。従って、浸透圧システムの作用は、pHに依存せず、該製剤が胃腸管を通過し、異なるpH値を有する環境においても長時間に亘り一定の速度で薬物を持続的に放出することができる点に特徴を有する。本製剤については、サンテュスSantusとベーカーBaker執筆のオスモチックドラッグデリバリ:アレビューオブザパテントリタラチャーOsmoticdrugdelivery:areviewofthepatentliterature、ジャーナルオブコントロールドリリースJournalofControlledRelease、35、p1-21、1995に報告されている。また、本製剤については、米国特許第3845770号明細書、米国特許第3916899号明細書、米国特許第3995631号明細書、米国特許第4008719号明細書、米国特許第4111202号明細書、米国特許第4160020号明細書、米国特許第4327725号明細書、米国特許第4519801号明細書、米国特許第4578075号明細書、米国特許第4681583号明細書、米国特許第5019397号明細書及び米国特許第5156850号明細書に記載されており、本明細書には、当該明細書に記載された内容の全てが取り込まれる。浸透圧ポンプ型製剤は、化合物Aを含有する薬物層と、プッシュ層とからなる二層錠型圧縮コアに、水や外部液体は透過するが、薬物、浸透圧剤、あるいはオスモポリマーなどは透過しない半透膜をコーティングしてなる製剤である。半透膜には製剤内部と外部環境とを接続させるための少なくとも一つの薬物送達口drugdeliveryorificeを設けている。従って、浸透圧ポンプ型製剤は、経口的に摂取された後、水などの液体が半透膜を透過し製剤内部へ浸透し、発生する浸透圧作用により、化合物Aが薬物送達口を通して、長時間に亘り一定の速度で持続的に放出されるという機構を有している。薬物層は、製薬学的に許容される添加物との混合物の状態で化合物Aを含んでいる。プッシュ層は後で詳細に説明するとおり、浸透圧活性成分osmoticactivecomponent単数又は複数を含むが、化合物Aを含まない。プッシュ層中の浸透圧活性成分単数又は複数は代表的には浸透圧剤及び一つ又はそれ以上のオスモポリマーosmopolymerから構成される。ここでオスモポリマーとは、薬物送達口を通して化合物Aを放出するために、液体吸収時に膨潤を示す比較的大きい分子量を有するポリマーを意味する。用いられる半透膜としては、水や生体液のような外部液体の透過性は高いが、化合物A、浸透圧剤、オスモポリマーなどの透過性は実質的に不透過性であるものであれば特に制限されない。なお、かかる半透膜は、本質的に非浸食性nonerodibleであり、そして生体内においては不溶性である。半透膜を形成するために用いられる高分子としては、半透性単独重合体、半透性共重合体などが挙げられる。かかる重合体の材料は、セルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステル-エーテル等のセルロース系高分子が用いられる。セルロース系高分子は、アンヒドログルコース単位の置換度degreeofsubstitutionDSが0より大きく3以下のものが用いられる。置換度DSは、置換基によって置換されている又は他の基に転化されているアンヒドログルコース単位上に元は存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。アンヒドログルコース単位は、アシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカルボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透性ポリマー形成基などのような基ここで、有機成分は1~12個の炭素原子、好ましくは1~8個の炭素原子を含有するで部分的に又は完全に置換されていることができる。半透性組成物は代表的には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ-、ジ-及びトリ-セルロースアルカニレート、モノ-、ジ-及びトリ-アルケニレート、モノ-、ジ-及びトリ-アロイレートなどからなる群から一種又は二種以上選択された成分が用いられる。代表的なポリマーとしては、1.8~2.3のDSと32~39.9のアセチル含量を有するセルロースアセテート、1~2のDSと21~35のアセチル含量を有するセルロースジアセテート、2~3のDSと34~44.8のアセチル含量を有するセルローストリアセテートなどが挙げられる。更に具体的なセルロース系ポリマーとしては、1.8のDSと38.5のプロピオニル含量を有するセルロースプロピオネート、1.5~7のアセチル含量と39~42のアセチル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート、2.5~3のアセチル含量、39.2~45の平均プロピオニル含量、及び2.8~5.4のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート、1.8のDS、13~15のアセチル含量、及び34~39のブチリル含量を有するセルロースアセテートブチレート、2~29のアセチル含量、17~53のブチリル含量、及び0.5~47のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートブチレート、2.6~3のDSを有するセルローストリアシレート、例えば、セルローストリバレレート、セルローストリラメートcellulosetrilamate、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエート及びセルローストリプロピオネート、2.2~2.6のDSを有するセルロースジエステル、例えば、セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレートなど、あるいは混合セルロースエステル、例えば、セルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプタノエートなどが挙げられる。半透性ポリマーについては、米国特許第4077407号に記載されており、また該ポリマーはエンサイクロペディアオブポリマーサイエンスアンドテクノロジーEncyclopediaofPolymerScienceandTechnology第3巻、第325~354頁1964年、インターサイエンスパブリッシャーズ社IntersciencePublishersInc、ニューヨーク、NY州、に記載の方法により合成し、入手することができる。用いられるポリマーの配合割合としては、水や生体液のような外部液体透過性は高いが、化合物A、浸透圧剤、オスモポリマーなどの透過性は実質的に不透過性とできる量であれば特に制限されないが、好ましくは薬物層及びプッシュ層からなる二層圧縮コアの重量に対して、6~20W/Wであり、更に好ましくは8~18W/Wである。半透膜を形成するための半透性ポリマーとしては、更に、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースジメチルアミノアセテート、半透性ポリウレタン、半透性スルホン化ポリスチレン、あるいは米国特許第3173876号明細書、米国特許第3276586号明細書、米国特許第3541005号明細書、米国特許第3541006号明細書及び米国特許第3546142号明細書に開示されている、アニオンとカチオンとから共沈により形成され、架橋された選択的半透性ポリマー、米国特許第3133132号明細書に開示されている、半透性ポリマー、半透性ポリスチレン誘導体、半透性ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、半透性ポリビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、及び半透壁を透過する際の大気当たりの静水圧差又は浸透圧差として表わされ、10-5~10-2ccmL/cmhratmの液透過度を示す半透性ポリマーが含まれる。これらポリマーは、米国特許第3845770号明細書、米国特許第3916899号明細書及び米国特許第4160020号明細書に記載されており、又はハンドブックオブコモンポリマーズHandbookofCommonPolymers、スコットScottとロフRoff、1971年、CRCプレス、クリーブランド、OH州、に報告されている。半透膜にはフラックス調整剤fluxregulatingagentが含まれていてもよい。ここでフラックス調整剤とは、半透膜を通る液体透過度又は液量を調整するのを助けるために添加される物質を意味する。すなわちフラックス調整剤には、フラックスを向上させる作用を有する物質以下、フラックス向上剤という又はフラックスを低下させる作用を有する物質以下、フラックス低下剤というが含まれる。フラックス向上剤は、本質的に親水性であり、フラックス低下剤は、本質的に疎水性である。かかるフラックス調整剤としては、例えば多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステルなどが挙げられる。代表的なフラックス向上剤としては、ポリエチレングリコール300、400、600、1500、4000、6000など;低分子量グリコール、例えば、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、及びポリアミレングリコール;ポリアルキレンジオール、例えば、ポリ1,3-プロパンジオール、ポリ1,4-ブタンジオール、ポリ1,6-ヘキサンジオールなど;脂肪酸、例えば、1,3-ブチレングリコール、1,4-ペンタメチレングリコール、1,4-ヘキサメチレングリコールなど;アルキレントリオール、例えば、グリセリン、1,2,3-ブタントリオール、1,2,4-ヘキサントリオール、1,3,6-ヘキサントリオールなど;エステル、例えば、エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロールアセテートエステルなど;を包含する。好ましいフラックス向上剤としては、プルロニック類[pluronic商標名]BASF社製として知られるプロピレングリコールの二官能性ブロック共重合体ポリオキシアルキレン又はその誘導体が含まれる。代表的なフラックス低下剤としては、アルキル又はアルコキシで置換された又はアルキルとアルコキシ基の両方で置換されたフタレート、例えば、ジエチルフタレート、ジメトキシエチルフタレート、ジメチルフタレート、及び[ジ2-エチルヘキシルフタレート]、アリールフタレート、例えば、トリフェニルフタレート、及びブチルベンジルフタレート;不溶性塩、例えば、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、燐酸カルシウム、など;不溶性酸化物、例えば、酸化チタン;粉体、粒体などの形態のポリマー、例えば、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネート、及びポリスルホン;エステル、例えば、長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステル;不活性でかつ水不透過性の充填剤;セルロース系半透膜形成材料と適合性の樹脂、などを包含する。半透膜に含まれるフラックス調整剤の配合量としては、約0.01~約20W/W又はそれ以上である。半透膜の中には、半透膜に可塑性、柔軟性及び伸び性質を付与するため、半透膜を脆くないものにするため、あるいは引裂強さを付与するために、フタレート系可塑剤、例えば、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、炭素数6~11の直鎖フタレート、ジ-イソノニルフタレート、ジ-イソデシルフタレートなどが含まれていてもよい。かかる可塑剤としては、非フタレート、例えば、トリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレートepoxidizedtallate、トリイソオクチルトリメリテート、トリイソノニルトリメリテート、スクロースアセテートイソブチレート、エポキシ化大豆油などが挙げられる。半透膜に含まれる可塑剤の配合量としては、約0.01~20W/W又はそれ以上である。用いられるプッシュ層は、薬物層との接触積層配置の状態にある。プッシュ層には、化合物Aを、製剤の出口を通して押出すために、水性液体又は生体液を吸収して膨潤するオスモポリマーが含まれる。ここでオスモポリマーとは、水又は水性の生物学的液体と相互作用して高度に膨潤又は膨張する作用を有するポリマーを意味する。かかるオスモポリマーとしては、好ましくは膨張可能であり、2~50倍の体積増加を示す親水性ポリマーである。オスモポリマーは架橋されていても、架橋されていなくてもよいが、好ましい態様において、製剤から出るには大きすぎるほどに拡大されたポリマー網目構造を生じるように、少なくとも軽く架橋されているものが好適である。用いられるオスモポリマーの配合量としては、薬物層中の薬物の特性、含有量等の因子により左右されるが、膨潤することにより薬物層の薬物を所望の溶出速度で溶出することができる量であれば特に限定されないが、好ましくは30mg以上であり、更に好ましくは50mg以上含有することが好ましい。配合割合はプッシュ層の重量に対し40~80W/Wである。用いられるオスモポリマーとしては、ポリエチレンオキサイドによって代表される数平均分子量1,000,000~15,000,000の数平均分子量のポリアルキレンオキサイド、又は数平均分子量500,000~3,500,000のポリアルカリカルボキシメチルセルロースここで、アルカリはナトリウム、カリウム又はリチウムであるから選択された成分が含まれる。更に、例えば、ハイドロゲルを形成するポリマーを含むオスモポリマー、例えば、カーボポールCarbopol登録商標、酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレンとして知られているポリアリルスクロースで架橋されたアクリルポリマー、分子量250,000~4,000,000のカルボキシビニルポリマー;シアナマーCyanamer登録商標ポリアクリルアミド;架橋された水膨潤性無水インデンマレイン酸ポリマー;分子量80,000~200,000のグッドライトGood-rite登録商標ポリアクリル酸;アクアキープスAqua-Keeps登録商標、ジエステル架橋ポリグルカンのような縮合グルコース単位から成るアクリレートポリマーポリサッカライド;などが挙げられる。ハイドロゲルを形成するポリマーとしては、米国特許第3865108号明細書、米国特許第4002173号明細書、米国特許第4207893号明細書に記載されており、又はハンドブックオブコモンポリマーズ、スコットとロフ、ケミカルラバー社ChemicalRubberCo、クリーブランド、OH州、に報告されている。用いられる浸透圧剤osmoagent[他に浸透圧溶質osmoticsolute、浸透有効剤osmoticallyeffectiveagentともいう]としては、化合物Aを含有する薬物層とプッシュ層の両方の層中に含まれていてもよく、半透膜を介して浸透圧勾配を示すものであれば特に制限されない。かかる浸透圧剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、酸性燐酸カリウム、マンニトール、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩、有機塩及び炭水化物からなる群から選択された一種又は二種以上の成分が挙げられる。用いられる浸透圧剤の配合量は、プッシュ層重量に対して15~40W/Wである。該製剤構成要素を製造するために適する溶媒としては、システムの中に使用される物質に有害な影響を与えない水性又は不活性有機溶媒が挙げられる。溶媒は広くは、水性溶剤、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式、芳香族、複素環式溶媒及びそれらの混合物からなる群から選ばれた成分を包含する。代表的な溶媒としては、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、n-ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウムや塩化カルシウムなどの無機塩を含有する水性溶剤、及びそれらの混合物例えばアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、及び二塩化エチレンとメタノール、を包含する。用いられる薬物層としては、薬理学的に治療又は予防に有効な量の化合物A、及び徐放性医薬組成物用担体からなる医薬組成物から構成される。かかる徐放性医薬組成物用担体としては、親水性ポリマーを含んでいてもよい。かかる親水性ポリマーとは、化合物Aを、一定の放出速度で放出する作用を提供する。かかるポリマーとしては、数平均分子量100,000~750,000のポリアルキレンオキサイド、例えば、ポリエチレンオキサイド、ポリメチレンオキサイド、ポリブチレンオキサイド及びポリヘキシレンオキサイド;数平均分子量40,000~400,000のポリカルボキシメチルセルロース、代表的には、ポリアルカリカルボキシメチルセルロース、ポリナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリカリウムカルボキシメチルセルロース、あるいはポリリチウムカルボキシメチルセルロースが挙げられる。薬物組成物は、製剤の送達特性を向上させるために、数平均分子量9,200~125,000のヒドロキシプロピルアルキルセルロース、代表的には、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース及びヒドロキシプロピルペンチルセルロース;及び製剤の流動性flowpropertiesを向上させるために、数平均分子量7,000~75,000のポリビニルピロリドンを含むことができる。かかるポリマーの中でも、数平均分子量100000~300000のポリエチレンオキサイドが特に好ましい。用いられる親水性ポリマーの配合割合は、含有する薬物の物理化学的特性、含有量等の因子により左右されるが、薬物層の重量に比し40~90W/Wである。所望により、界面活性剤あるいは崩壊剤が薬物層の中に配合されていてもよい。界面活性剤としては、HLB値が約10~25を示すもの、例えば、ポリエチレングリコール400モノステアレート、ポリオキシエチレン-4-ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン-20-ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン-20-ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン-20-モノラウレート、ポリオキシエチレン-40-ステアレート、オレイン酸ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、澱粉、クレー、セルロース、アルギン及びガム及び架橋された澱粉、セルロース及びポリマーから選択されてもよい。代表的には、コーンスターチ、ポテトスターチ、クロスカルメロースcroscarmelose、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム、ビーガムVeegumHV、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーガムなどが挙げられる。パンコーティングpancoatingは、製剤表面に薬物放出のための出口exitorificeを設置する工程前の製剤を製造するために使用することができる。パンコーティングシステムにおいては、半透膜を形成する組成物は、回転パンの中で転動する薬物層とプッシュ層とから構成される二層圧縮コアの表面に、半透膜を吹き付けることによって付着被覆される。また、当該技術分野における周知慣用の技術により、前記圧縮コアを半透膜で被覆することに使用することができる。半透膜を被覆後は、半透膜は強制通風炉又は温度湿度をコントロールした炉において、半透膜を乾燥することにより、被覆の際、使用した溶媒単数又は複数を製剤から取り除くことができる。ここでの乾燥条件は、入手可能な装置、周囲条件、溶媒、コーティング剤、コーティング厚さなどに基づいて、適宜選択することができる。該放出制御医薬組成物は、自体公知の方法により製造される。例えば、製剤は湿式造粒技術により製造することもできる。湿式造粒技術については、造粒用溶液として変性無水アルコール等の有機溶媒を使用し、薬物と徐放性医薬組成物用担体をブレンドする。残りの成分については、上記溶媒等、造粒用溶液の一部分の中に溶解することができ、別途調製した湿潤混合物を薬物混合物と混合機内で連続混合を伴い、徐々に添加する。次に、造粒用溶液を湿潤混合物が生成されるまで添加し、その湿塊混合物はオーブントレー上で予め設置されたスクリーンにより篩過される。次に、混合物は強制通風炉内で24°C~35°C付近の温度で約18~約24時間乾燥される。次に、その乾燥粒体のサイズを調整する。次に、その薬物粒体に、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を添加し、その粒体を微粉砕ジャーの中に入れ、ジャーミルで約10分間混合する。その組成物を、例えばマネスティManesty登録商標プレス機又はコーシュKorschLCTプレス機で層状にプレスする。二層コアは、はじめに薬物含有層をプレスし、次に湿式造粒技術により同様に製造したプッシュ層組成物を薬物含有層に対してプレスする。製剤の薬物層端部に、一つ又は二以上の出口を開ける。そして完成製剤を提供するために製剤上に場合によって水溶性オーバーコート[それは着色されてもよい例えば、オパドライOpadry着色コーティング又は透明でもよい例えば、オパドライクリア]が適用されてもよい。該放出制御医薬組成物には、少なくとも一つの出口が設けられる。この出口単数又は複数を通して圧縮コアにより製剤から薬剤が一様に放出される。出口は製剤の製造中に又は使用の液体環境下での製剤による薬物送達中に設けられることができる。用語出口、送達口又は薬物送達口、及びここに使用されている他の似た用語は、通路、開口、オリフィス、及び内腔boreからなる群より選ばれた用語を包含する。また、この表現は、外壁から、浸食したり又は溶解したり又は浸出されたりする物質又はポリマーから形成される口を包含する。この物質又はポリマーは、例えば、半透膜の中の浸食性ポリグリコール酸又はポリ乳酸;ゼラチン状フィラメント;水除去性ポリビニルアルコール;浸出性化合物、例えば、無機及び有機の塩、酸化物又は炭水化物からなる群から選ばれた流体除去性の細孔形成物質を包含してもよい。出口単数又は複数は、ソルビトール、乳糖、果糖、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、及びマンニトールからなる群から選択された一種又は二種以上の成分を浸出させて、薬物を一定に放出制御することができる程度の大きさの細孔の出口を設けることにより形成する。出口は、製剤からの薬物の一定放出のため、円形、矩形、正方形、楕円等、いずれかの形状を有することができる。製剤は、一つ又は二以上の出口をある一定の間隔で、あるいは製剤の一つ又は二以上の表面に有して設置される。出口径は圧縮コアと協働して薬物の放出制御を可能とするならば特に限定されないが、好ましくは0.3mmから0.6mmである。出口の形成には、機械的孔あけ又はレーザー孔あけを含めて、半透膜を貫通する孔あけが使用される。かかる出口あるいはかかる出口を形成する装置は、米国特許第3916899号明細書にテウエスTheeuwesとヒグチにより、あるいは米国特許第4088864号明細書にテウエス等によって開示されており、本明細書には、それら特許において記載された内容の全てが取り込まれる。5膨潤性高分子を用いた製剤本発明の放出制御医薬組成物の一態様である膨潤性高分子を用いた製剤は、水の吸収時に膨潤する高分子量の水溶性のポリマーを含む放出制御製剤である。本発明の放出制御製剤で使用することのできる膨潤性高分子を用いた製剤の技術は、例えば米国特許第6340475号明細書、米国特許第5972389号明細書、米国特許第5582837号明細書、米国特許第5007790号明細書に記載されており、本明細書には、前記明細書に記載された全ての内容が取り込まれる。用いられる水の吸収時に膨潤する高分子量の水溶性のポリマーは、製薬学的に許容され、水の吸収時に寸法的に制限無く膨潤し、薬物を持続的に放出させるものであれば特に制限されない。かかるポリマーとしては、好ましくは重量分子量約4,500,000以上のポリマーであり、更に好ましくは重量分子量約4,500,000~約10,000,000のポリマーであり、重量分子量約5,000,000~約8,000,000のポリマーが特に好適である。かかるポリマーとしては、セルロースポリマー及びそれらの誘導体、多糖類及びそれらの誘導体、ポリアルキレンオキサイド、架橋されたポリアクリル酸及びそれらの誘導体が挙げられる。ここで用語セルロースは、アンヒドログルコースの線状ポリマーを表す。好ましいセルロースポリマーは、胃腸管内で溶解し、アルキル置換されたセルロースポリマーである。好ましいアルキル置換されたセルロース誘導体は、各々1~3個の炭素原子のアルキル基で置換されたものである。かかるポリマーとしては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。好ましい粘度としては、20°C2の水溶液として、その粘度が約100~約110000cpsの範囲内にあるものを含む。他の種類は、20°C1の水溶液として、その粘度が約1000~約4000cpsの範囲内にあるものを含む。特に好ましいアルキル置換されたセルロースは、ヒドロキシエチルセルロース及びヒプロメロースである。好ましいヒドロキシエチルセルロースは、ナトラゾール商品名:NATRASOL250HXNFが挙げられる。更にかかるポリマーとして特に好ましいものは、ポリアルキレンオキサイド誘導体が挙げられるが、更に好ましいポリアルキレンオキサイドとしては、ポリエチレンオキサイドであり、非置換のエチレンオキサイドの線状ポリマーを意味する。好ましいポリエチレンオキサイドは、約900,000~約8,000,000の範囲内の重量平均分子量を有するものである。好ましい粘度範囲は、20°C2の水溶液として、その粘度が約50~約2000000cpsの範囲内にあるものを含む。好ましいポリエチレンオキサイドは、ポリオックス商品名:POLYOXであり、グレードWSRCoagulant及びグレードWSR303を挙げることができる。更にかかるポリマーの例として、天然及び変性された半合成両方の多糖類ガムがあり、例えば、デキストラン、キサンタンガム、ゲランgellanガム、ウェランwelanガム、及びランサンrhamsanガムが挙げられ、キサンタンガムが好ましい。有用性が最も高い架橋されたポリアクリル酸は、それらの性質が、アルキル置換されたセルロース及びポリアルキレンオキサイドポリマーに対して上述したものと同様のものである。好ましい架橋されたポリアクリル酸は、25°Cで1の水溶液として、その粘度が約4000~約40000cpsまでの範囲内に含まれるものである。特に好ましい例は、カーボポール商品名:CARBOPOLNFグレード971P、974P及び934P、あるいはスターチ、アクリレート及びアクリルアミドのコポリマーであるウォーターロック商品名:WATERLOCKが挙げられる。水の吸収時に膨潤する高分子量の水溶性のポリマーの製剤全体に対する配合割合は特に限定されないが、好ましくは約1~約95W/Wの範囲である。放出制御医薬組成物としては、例えば錠剤、粒子、タブレット又はカプセル中に内包可能な粒子など製剤学的に許容される経口固体薬用量形態として製造される。現在好ましい投与形は、例えば、2個又は3個の薬物含有ポリマー粒子ペレットを0号ゼラチンカプセルに内包させたものである。0号ゼラチンカプセル中に2個のペレットを内包するためのペレットの大きさは、6.6mm又は6.7mm又は、より一般には6.5mm~7mmの直径、及び9.5mm又は10.25mm又は、より一般には、9mm~12mmの長さが好ましい。0号ゼラチンカプセル中に3個のペレットを内包するためのペレットの大きさは、直径6.6mm、長さ7mmが好ましい。00号のゼラチンカプセルに2個のペレットを内包するためのペレットは、直径7.5mm、長さ11.5mmが好ましい。00号のゼラチンカプセルに3個のペレットを内包するためのペレットは、直径7.5mm、長さ7.5mmが好ましい。現在好ましい他の投与形は、長さ18mm~22mm、幅6.5mm~7.8mm、高さ6.2mm~7.5mmの大きさを有するタブレットであり、タブレットの長さ、幅及び高さの好ましい組合せは、長さ20mm、幅6.7mm、及び高さ6.4mmである。これらは、単なる例示であり、形及びサイズは、かなりの程度で変えることができる。粒状の薬物/ポリマー混合物又は薬物を含浸したポリマーマトリクスは、自体公知の方法により、種々の混合、細分及び製作技術によって製造することができる。例えば、適当な臼杵を用いる直接的圧縮、射出又は圧縮成形が挙げられる。圧縮成形時には、滑沢剤を添加してもよい。滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられるが、特にステアリン酸マグネシウムが好適である。滑沢剤の配合量は、放出制御医薬組成物全重量に対し0.25~3W/Wであり、好ましくは1W/W未満である。また、他の滑沢剤としては、水素化植物油、水素化され精製されたステアリン酸及びパルミチン酸のトリグリセリドが好ましく、その配合量は放出制御医薬組成物の重量に対し約1~5W/Wであり、最も好ましくは約2W/Wである。前述した各種成分の最適な組合せとしては、水の吸収時に膨潤する高分子量の水溶性のポリマーとして重量平均分子量約2,000,000~約7,000,000の範囲内を有するポリエチレンオキサイドを全重量に対して約90~約97W/W、及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを放出制御医薬組成物全重量に対して約2W/W未満配合することが挙げられる。また、水溶性ポリマーを例えば2種配合する組合せとしては、約900,000~約7,000,000の範囲内の重量平均分子量を有するポリエチレンオキサイドと20°C2の水溶液として、その粘度が約3~約10,000cpsを有するヒプロメロースを配合比約1:1の割合で各々約48W/W配合することが挙げられる。本製剤は、膨潤することにより胃内に滞留することが期待される。6水溶性高分子を用いたマトリクス製剤本発明の放出制御医薬組成物の一態様である水溶性高分子を用いたマトリクス製剤は、ヒプロメロースHPMCのような水溶性高分子に薬物が均一に分散している放出制御製剤である。本発明の放出制御錠剤で使用することのできるマトリクス製剤の技術手法は、例えば、国際公開第93/16686号パンフレットに記載されており、本明細書には、前記明細書に記載された内容の全てが取り込まれる。水溶性高分子であるヒプロメロースは、水と接触すると水和し、マトリクス表面にハイドロゲル層を形成する。マトリクス表面に形成された薬物を含むゲル層が徐々に溶解浸食することにより薬物を放出する。本発明のマトリクス製剤は、この水との接触、薬物を含むゲル層の形成、ゲル層の溶解浸食を繰り返すことにより薬物を徐放する特徴を有する。本発明のマトリクス製剤は、水溶性高分子からなる徐放性賦形剤と他の不活性な希釈剤と生理活性物質が均一に分散する特徴を有する。用いられる水溶性高分子は環境流体に呈される時に、徐々にゲル化及び/又は浸食及び/又は溶解及び/又は崩壊するものであれば特に制限されない。かかる水溶性高分子としては、分子量が1,000~4,000,000のヒプロメロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、分子量が2,000~2,000,000のヒドロキシプロピルセルロース、メタノール/ジクロルメタン混液1:1に溶解した10溶液の表示動粘度20°Cにおけるが30~200mm2/sであるヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシビニルポリマー類、キトサン類、マンナン類、ガラクトマンナン類、キサンタン類、カラギーナン類、アミロース、アルギン酸、その塩及びその誘導体、ペクチン、アクリル酸塩類、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、ポリメチルビニルエーテル/無水マレイン酸ポリマー類、ポリビニルアルコール類、ポリビニルピロリドン、グルカン類、スクレログルカンscleroglucan類、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体類、メチルセルロース、かつ一般的な水溶性セルロース誘導体が挙げられる。好ましくは分子量1,000~2,000,000のヒプロメロース又は、0.5水溶液25°Cが3,000~45,000cpsのカルボキシビニルポリマーであり、更に好ましくは分子量10,000~1,000,000のヒプロメロース又は0.5水溶液の粘度25°Cが4,000~40,000cpsのカルボキシビニルポリマーである。水溶性高分子の量としては製剤単位当たり10W/W以上であり、好ましくは30W/W以上であり、更に好ましくは70W/W以上である。なお、上記水溶性高分子は、1種又はそれ以上を組合せて適宜適量添加することができる。本発明のマトリクス製剤には、各種医薬賦形剤が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬賦形剤としては、製薬的に許容され、医薬添加物として使用される賦形剤であれば特に制限されない。例えば、希釈剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤などが使用される。希釈剤は、以下の物質の群:マンニトール、ラクトース、様々な由来のでんぷん、ソルビトール、キシリトール、クエン酸、微晶質セルロース及び/又は一般に医薬製剤への水又は水性液体の浸透を促進する希釈剤から選択される。結合剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアガムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、コーンスターチ、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、重曹などが挙げられる。人工甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。なお、医薬賦形剤としては、1種又はそれ以上組合せて適宜適量添加することができる。本発明のマトリクス製剤は、自体公知の方法により製造することができる。かかる製剤のうち錠剤に関しては、一般的に用いられ、かつ当業者に公知の錠剤化の方法に従って製造することができる。通常は、作業打錠力は3~20kNの範囲である。小さなスケールで錠剤を製する際には、実施例でより詳細に記載する方法に従い、乳鉢乳棒を用いてそれぞれの粉末及び/又は粒剤を調製し、オイルプレス型打錠機を用いて錠剤を製造することもできる。7コーティング膜による放出制御製剤製剤からの薬物の放出を制御する徐放化する手段の一つとしてコーティングによって製剤表面に皮膜を施すことができる。皮膜の種類は特に限定されない。コーティングは錠剤等の成形製剤のほか、粉末、顆粒、ペレットなどの種々製剤にも行うことが可能である。コーティング液の成分には、例えば、皮膜形成剤主に高分子、可塑剤皮膜の可塑性、柔軟性、及び伸び性質を付与する、水溶性基剤乳糖や塩化ナトリウムなど、分散剤コーティング後に粒子同士、錠剤同士の付着凝集を防止するなどを含有することができる。これらを適当な溶媒例えば、水やアルコールなどに溶解又は分散し、コーティング液とする。製剤からの薬物放出は、例えば、コーティング液の構成成分の種類、構成比率、コーティング量などを適宜調節することで制御可能である。例えば、皮膜形成剤と水溶性基剤の比率は99:1~50:50が好ましい範囲である。また、皮膜の量としては、素錠100質量部に対して、約2~30質量部が好ましい。コーティングの方法は、例えば、コーティングパンを用いて回転しながら有機溶媒溶液、有機溶媒と水の混合液又は懸濁液であるコーティング液を噴霧する方法、流動層によって下部から送られる空気で流動させながらコーティング液を噴霧する方法が挙げられる。また、溶媒に被膜形成剤を溶解又は分散したコーティング液を噴霧し、のちに溶媒を乾燥除去して製剤表面に皮膜を形成させることも可能である。また、簡易的にはコーティング液に成形製剤等を浸漬することにより皮膜を形成させることもできる。本発明に用いる被膜形成剤としては、例えば、水不溶性又は水溶性高分子を挙げることができ、製薬学的に許容され、かつ生体適合性であれば特に制限されない。前記被膜形成剤には、1種又はそれ以上を組合せて適宜適量添加することができる。前記水不溶性高分子は、例えば、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ミツロウ、カルナウバロウ、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ベヘニン酸グリセリン、脂質、油脂類、セラック等の樹脂、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体、アミノアルキルメタクリレートコポリマー商品名:オイドラギットRSなどのポリアクリル酸誘導体、メタアクリル酸コポリマー商品名:オイドラギットLなどのポリメタクリル酸の誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などが挙げられる。前記水溶性高分子として、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。コーティング膜の親水性を高めるため、水溶性基剤を添加することができる。前記水溶性基剤としては、例えば、マルトース、スクロース、乳糖、塩化ナトリウム、クエン酸、ポリエチレングリコール400、デキストロース、フルクトース、キシリトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどが挙げられる。本発明で用いることのできるコーティング液は、前記水不溶性高分子1種若しくはそれ以上を含むことが好ましく、それに加え、前記水溶性高分子1種若しくはそれ以上、及び/又は、前記水溶性基剤1種若しくはそれ以上を含むことが更に好ましい。また、皮膜の可塑性、柔軟性、及び伸び性質を付与するため可塑剤を使用することもできる。例えば、トリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレートepoxidizedtallate、トリイソオクチルトリメリテート、トリイソニルトリメイリテート、スクロースアセテートイソブチレート、大豆油、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、グリセリルトリアセテートトリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油、流動パラフィンなどを用いることができる。所望により、界面活性剤及び/又は崩壊剤を配合することができる。コーティング膜に使用される界面活性剤としては、HLB値が約10~25を示すもの、例えば、ポリエチレングリコール400モノステアレート、ポリオキシエチレン-4-ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン-20-ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン-20-ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン-20-モノラウレート、ポリオキシエチレン-40-ステアレート、オレイン酸ナトリムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、澱粉、クレー、セルロース、アルギン、ガム、架橋された澱粉、架橋されたセルロース、又は架橋されたポリマーを挙げることができる。代表的には、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、クロスカルメロース、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム、ビーガムHV、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシルメチルセルロース、アルギン酸、グアーガムなどが挙げられる。本発明製剤を製造するために適する溶媒としては、システムの中に使用される物質に有害な影響を与えない水性又は不活性有機溶媒が挙げられる。前記溶媒としては、例えば、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式、芳香族、複素環式溶媒、又はそれらの混合物を用いることができる。代表的な溶媒としては、例えば、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、n-ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素ニトロエタン、ニトロプロパンテトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、1、4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウムや塩化カルシウムなどの無機塩を含有する水性溶剤、又はそれらの混合物、例えば、アセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、又は二塩化エチレンとメタノールを挙げることができる。8不溶性高分子を用いたマトリクス製剤本発明の一態様である不溶性高分子を用いたマトリクス製剤は、水不溶性高分子に薬物が均一に分散している放出制御医薬組成物である。水不溶性高分子からなるマトリクスは、水の浸入を制御することで、マトリクス内部における薬物の溶解速度ならびに溶解した薬物のマトリクス内での拡散速度を制御することで放出制御能を発揮する。本発明に用いられる水不溶性高分子としては、製薬的に許容されるものであれば特に制限されない。かかる不溶性高分子としては、例えば、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ミツロウ、カルナウバロウ、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ベヘニン酸グリセリン、脂質、油脂類、セラック等の樹脂、エチルセルロース、酢酸セルロース等のセルロース誘導体、アミノアルキルメタクリレートコポリマー等のポリアクリル酸誘導体、メタアクリル酸コポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー等のポリメタクリル酸の誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などが挙げられる。不溶性高分子の量としては、製剤単位当り1w/w以上であり、好ましくは2w/w以上であり、更に好ましくは5w/w以上である。なお、前記不溶性高分子は1種又はそれ以上を組み合わせて適宜適量使用することができる。本発明のマトリクス製剤には、各種医薬賦形剤が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬賦形剤としては、製薬的に許容され、医薬添加物として使用される賦形剤であれば特に制限されない。例えば、希釈剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤などが使用される。希釈剤は、以下の物質の群:マンニトール、ラクトース、様々な由来のでんぷん、ソルビトール、キシリトール、クエン酸、微晶質セルロース及び/又は一般に医薬製剤への水又は水性液体の浸透を促進する希釈剤から選択される。結合剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアガムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、コーンスターチ、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、重曹などが挙げられる。人工甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。なお、医薬賦形剤としては、1種又はそれ以上組合せて適宜適量添加することができる。本発明のマトリクス製剤は、自体公知の方法により製造することができる。かかる製剤のうち錠剤に関しては、一般的に用いられ、かつ当業者に公知の錠剤化の方法に従って製造することができる。通常は、作業打錠力は3~20kNの範囲である。小さなスケールで錠剤を製する際には、実施例でより詳細に記載する方法に従い、乳鉢乳棒を用いてそれぞれの粉末及び/又は粒剤を調製し、オイルプレス型打錠機を用いて錠剤を製造することもできる。以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例では、特に断らない限り、化合物Aとして、国際公開第WO99/20607号パンフレットの実施例41に従って製造されたものを用いた。《実施例1:徐放性ハイドロゲル形成性製剤の調製》本実施例では、本発明の放出制御医薬組成物として、徐放性ハイドロゲル形成性製剤1A~1Cを調製した。実施例1A:化合物A400g、ポリエチレンオキサイド100g、ポリエチレングリコール2912g、微粉砕したジブチルヒドロキシトルエンBHTメルク社製、以下同じ08g、およびステアリン酸マグネシウム8gを秤量し、混合器を用い混合した。混合物をローラーコンパクターミニフロイント社製、以下同じを用い圧縮成形後、整粒し、本発明の放出制御医薬組成物顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー打錠機畑鉄工製、以下同じにて打錠し、1錠400mgの本発明の放出制御医薬組成物錠剤を得た。得られた錠剤にハイコーターフロイント社製、HCT30、以下同じを用い、水に分散したフィルムコート剤カラコン社製、Opadry、以下同じをコーティングし、本発明の放出制御医薬組成物錠剤を得た。実施例1B:化合物A400g、ポリエチレンオキサイド250g、ポリエチレングリコール1907g、微粉砕したBHT08g、およびステアリン酸マグネシウム85gを秤量し、混合器を用い混合した。混合物をローラーコンパクターミニを用い圧縮成形後、整粒し、本発明の放出制御医薬組成物顆粒を得た。得られた顆粒をロータリー打錠機にて打錠し、1錠425mgの本発明の放出制御医薬組成物錠剤を得た。得られた錠剤にハイコーターを用い、水に分散したフィルムコート剤をコーティングし、本発明の放出制御医薬組成物錠剤を得た。実施例1C:解砕した化合物A800g、ポリエチレンオキサイド1120g、ポリエチレングリコール19136g、ヒドロキシプロピルセルロース日本曹達社製、HPCSL120gを流動層造粒機GPCG5フロイント社製、以下同じに仕込み、精製水で造粒し、本発明の放出制御医薬組成物顆粒を得た。本発明の放出制御医薬組成物顆粒を整粒後、微粉砕したBHT64gとステアリン酸マグネシウム40gを混合し、ロータリー打錠機で打錠し、1錠250mgの本発明の放出制御医薬組成物錠剤を得た。得られた錠剤をハイコーターを用いて、フィルムコート剤の水分散液を噴霧コーティングし、1錠当たり2575mgの本発明の放出制御医薬組成物錠剤を得た。比較例1:粉砕した化合物A400gとD-マンニトール1200gを混合後、精製水320gを添加し攪拌造粒機パウレック社製、VG25を用いて練合した。篩目開き:850μmにて篩過し、整粒し、流動層造粒機フロイント社製、FLO1を用いて乾燥した。篩目開き:500μmにて篩過した後、1号カプセルに1カプセル当たり320mg充填し、化合物Aを80mg含む比較例の医薬組成物を得た。《実施例2:幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤の調製》本実施例実施例2A~2Dでは、本発明の放出制御医薬組成物として、多層性製剤2A~2Dを調製した。工程1:活性物質を含有する層2を構成する混合粉末の製造化合物A500mgを含有し、表1に示す組成ユニットから成る混合粉末を製造し、三層錠の中間層である層2の製造に用いた。前記組成ユニットから成る粉末は、必要な量の活性物質化合物A、マンニトール、ヒプロメロース信越化学工業製、90SH15000、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合することにより調製した。工程2:薬物の放出制御に用いる層1および3薬物を含有しない層1および3を構成する粒剤の製造表2に示す組成比から成る粒剤を製造し、三層錠の最上層である層1および最下層である層3の製造に用いた。具体的には、必要な量のヒプロメロース、硬化ヒマシ油、黄色酸化鉄およびステアリン酸マグネシウムを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合し、さらにエチルセルロースのアルコール溶液10wwで湿らせ、均質に湿った塊を乾燥することにより調製した。工程3:三層錠の製造圧縮成形三層錠は、オイルプレス打錠機にて調製し、打錠圧は1000kg/杵とした。前記工程2で調製した層3の粒剤を臼に充填し、上面が平らになるように軽くタッピングした。その上に、前記工程1で調製した、活性物質を含有する層2の混合粉末を充填し、上面が平らになるように軽くタッピングした。さらにその上に、前記工程2で調製した層1の粒剤を臼に充填し、圧縮成形することにより、化合物A50mgを含有する三層錠2A~2Dを製造した。なお、各多層性製剤2A~2Dにおける層1、2、3の各々の重量および杵の直径を表3に示す。《実施例3:複数のガムを組み合わせたゲル製剤の調製》本実施例では、本発明の放出制御医薬組成物として、表4に示す組成ユニットから成るゲル製剤を調製した。具体的には、必要な量のローカストビーンガム三晶製、GENUGUMtypeRL200J、キサンタンガム新田ゼラチン製、VS900、デキストロース、硫酸カルシウムを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合し、さらに精製水を適量添加し、攪拌混合した。混合物を篩を用いて篩過し、乾燥した。乾燥物に必要な量の化合物Aを加え、エチルセルロースのアルコール溶液100mgmLを徐々に添加し、乾燥し、これを臼に充填し、直径8mmの杵を用い、オイルプレス打錠機にて、打錠圧は1000kg/杵で圧縮成形した。《実施例4:浸透圧ポンプ型製剤の調製》本実施例では、本発明の放出制御医薬組成物として、浸透圧ポンプ型製剤を調製した。工程1:活性物質を含有する薬物層を構成する混合粉末の製造化合物A500mgを含有し、表5に記載の組成ユニットから成る混合粉末を製造し、二層圧縮コアの製造に用いた。前記組成ユニットから成る粉末は、必要な量の活性物質化合物A、ポリエチレンオキサイドDOW社製、PolyoxWSRN80、ヒプロメロース信越化学工業製、TC5R、ステアリン酸マグネシウムを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合することにより調製した。工程2:プッシュ層を構成する混合粉末の製造表6に記載の組成ユニットから成る混合粉末を製造し、二層圧縮コアの製造に用いた。具体的には、必要な量のポリエチレンオキサイドDOW社製、PolyoxWSRCoagulant、塩化ナトリウム、ヒプロメロース、赤色三二酸化鉄およびステアリン酸マグネシウムを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合することにより調製した。工程3:薬物層とプッシュ層からなる二層圧縮コアの製造二層圧縮コアは、オイルプレス打錠機にて調製し、打錠圧は1000kg/杵とした。前記工程2で調製したプッシュ層用混合粉末を臼に充填し、その上に、前記工程1で調製した薬物層用混合粉末を充填し、圧縮成形することにより、化合物A50mgを含有する二層圧縮コアを製造した。工程4:半透膜の調製と膜コーティング必要な量のポリエチレングリコール4000と酢酸セルロース質量比694をジクロロメタンとメタノールの混合溶媒質量比91に溶解し、固形分濃度2wwのコーティング液を調製した。この液を用いてコーティング成分が二層圧縮コアに対して5wwになるように、フィルムコーティングを施した。工程5:孔あけ工程4で得られた、半透膜をコーティングした錠剤に、04mm径の注射針27Gを用いて、薬物層側に孔を形成することにより、本発明の放出制御医薬組成物である、浸透圧ポンプ型製剤を調製した。《実施例5:膨潤性高分子を用いた製剤の調製》本実施例実施例5A~5Cでは、本発明の放出制御医薬組成物として、表7に示す組成ユニットからなる、膨潤性高分子を用いた製剤5A~5Cを調製した。具体的には、必要な量の化合物AおよびポリエチレンオキサイドDOW社製、各種Polyoxを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合した。これを臼に充填し、直径7mmの杵を用い、オイルプレス打錠機にて、打錠圧は1000kg/杵で圧縮成形した。《実施例6:水溶性高分子を用いたマトリクス製剤の調製》本実施例実施例6A~6Nでは、本発明の放出制御医薬組成物として、表8及び表9に示す組成ユニットからなるマトリクス製剤6A~6Nを調製した。具体的には、必要な量の化合物Aおよび各種添加剤ヒプロメロース信越化学工業株製又はヒドロキシプロピルセルロース日本曹達株製を秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合した。これを臼に充填し、オイルプレス打錠機にて、打錠圧は1000kg/杵で圧縮成形した。《実施例7:コーティング膜による放出制御製剤の調製》本実施例実施例7A~7Eでは、本発明の放出制御医薬組成物として、表10に示す組成ユニットからなる、コーティング膜による放出制御製剤7A~7Eを調製した。具体的には、まず必要な量の化合物Aおよび核錠の添加剤を秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合した。これを臼に充填し、オイルプレス打錠機にて、打錠圧1000kg/杵で圧縮成形し、核錠を製造した。別途、必要な量のフィルムコート成分アミノアルキルメタクリレートコポリマーRSとして、degussa社製、各種Eudragit;ヒプロメロースとして、信越化学工業製、TC5Eをエタノールに溶解/分散し、固形分濃度10wwのコーティング液を調製した。この液を用いてコーティング成分が核錠に対して規定量になるようフィルムコーティングを施した。《実施例8:不溶性高分子を用いたマトリクス製剤の調製》実施例8A~8C:本発明の放出制御医薬組成物として、表11に示す組成ユニットからなるマトリクス製剤錠剤8A~8Cを調製した。具体的には、必要な量の化合物AおよびエチルセルロースDOW社製、Ethocel10premiumを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合した。これを臼に充填し、オイルプレス打錠機にて、打錠圧1000kg/杵で圧縮成形した。実施例8D及び8E:本発明の放出制御医薬組成物として、表12に示す組成ユニットからなるマトリクス製剤顆粒8D及び8Eを調製した。具体的には、表12に示す必要量の化合物Aおよびエチルセルロースを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合し、さらにエタノールを適量添加し、攪拌混合した。これを乾燥し、篩を用いて粗大粒子を除くことにより、本発明の放出制御医薬組成物である、放出制御顆粒製剤8D及び8Eを調製した。実施例8F及び8G:表13に示す必要量の化合物Aおよび微結晶セルロースを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合し、さらにエチルセルロースのエタノール溶液を規定量添加し、攪拌混合した。これを乾燥し、篩を用いて粗大粒子を除くことにより、本発明の放出制御医薬組成物である、放出制御顆粒製剤8F及び8Gを調製した。《試験例1:徐放性ハイドロゲル形成性製剤の溶出試験》実施例1A~1Cで調製した各製剤フィルムコート剤をコーティングしたものからの薬物放出性は、日本薬局方溶出試験法第二法パドル法により評価した。試験液としてUSPリン酸緩衝液pH68900mLを用い、パドル回転速度200rpmで行った。各時間毎に試験液中の薬物濃度を測定し、薬物放出性を評価した。その結果を表14及び図1に示す。《試験例2:幾何学的に配置した薬物核および放出制御層からなる多層性製剤の溶出試験》実施例2A~2Dで調製した各製剤からの薬物放出性は、試験例1に記載の方法で評価した。その結果を表15及び図2に示す。《試験例3:複数のガムを組み合わせたゲル製剤の溶出試験》実施例3で調製した製剤からの薬物放出性は、試験例1に記載の方法で評価した。結果を図3に示す。その結果、15時間後、25時間後、7時間後で各々溶出率が11、18、78であった。《試験例4:浸透圧ポンプ型製剤の溶出試験》実施例4で調製した製剤からの薬物放出性は、試験例1に記載の方法で評価した。結果を図4に示す。その結果、15時間後、25時間後、7時間後で各々溶出率が21、43、90であった。《試験例5:膨潤性高分子を用いた製剤の溶出試験》実施例5A~5Cで調製した各製剤からの薬物放出性は、試験例1に記載の方法で評価した。その結果を表16及び図5に示す。《試験例6:水溶性高分子を用いたマトリクス製剤の溶出試験》実施例6A~6Nで調製した各製剤からの薬物放出性は、試験例1に記載の方法で評価した。その結果を表17及び表18並びに図6及び図7に示す。《試験例7:コーティング膜による放出制御製剤の溶出試験》実施例7A~7Eで調製した各製剤からの薬物放出性は、試験例1に記載の方法で評価した。その結果を表19及び図8に示す。《試験例8:不溶性高分子を用いたマトリクス製剤の溶出試験》実施例8A~8Cで調製した各製剤からの薬物放出性は、試験例1に記載の方法で評価した。その結果を表20及び図9に示す。実施例8D~8Gで調製した各製剤からの薬物放出性は、試験例1に記載の方法で評価した。その結果を表21及び図10に示す。《試験例9:速放性製剤カプセル製剤のヒト薬物動態PK試験》化合物Aを含有する速放性製剤カプセル製剤を、健常人に絶食条件、食前30分前、または食後30分後に投与し、血漿中に含まれる薬物濃度を測定した。化合物Aの投与量として、01mg、1mg、3mg、10mg、30mg、100mg、160mg、240mg、340mgになるよう、化合物Aを01mg、1mg、5mg、20mg、80mg含有する速放性製剤カプセル製剤を必要に応じ組み合わせて用いた。結果を図11に示す。化合物Aの最高血漿中濃度Cmaxおよびベースラインからの心拍数増加を解析したところ正の相関が認められた。《試験例10:徐放性ハイドロゲル形成性製剤のヒト薬物動態PK試験》実施例1A又は1Bで調製した本発明の放出制御医薬組成物化合物Aを200mg相当量含有するを健常人に絶食条件Fastedまたは食後30分後Fedに投与し、血漿中に含まれる薬物濃度を測定した。一方、比較例1の医薬組成物通常製剤2カプセル化合物Aを160mg相当量含有するを健常人に絶食条件または食後30分後に投与し、血漿中に含まれる薬物濃度を測定した。実施例1Aで調製した本発明の放出制御医薬組成物における結果を図12に、実施例1Bで調製した本発明の放出制御医薬組成物における結果を図13に、それぞれ示す。通常製剤は、絶食下に比べ、飽食下でのCmaxの低下率が67、AUCの低下率が47であった絶食時Cmaxは飽食時の約3倍増加したのに対し、本発明の放出制御医薬組成物1A及び1Bは、絶食下に比べ、飽食下でのCmaxの低下率がそれぞれ4および10、AUCの低下率がそれぞれ10および4と、有意に食餌によるCmaxやAUCの低減を改善できた。また、本発明の放出制御医薬組成物投与後の最高血漿中濃度は、実施例1Aにおいては、絶食および食後条件においてそれぞれ、274ngmL、264ngmLであった。同様に実施例1Bにおいては、155ngmL、140ngmLであった。また、心拍数増加はいずれも13bpm以下であった。"