以下の構造:を持つ、-4S、5R-3、4-ジヒドロキシ-2-3-メチルブタノイル-5-3-メチルブチル-4-4-メチルペンタノイルシクロペンタ-2-エン-1-オン又はその塩、又はその結晶。請求項1に記載の、-4S、5R-3、4-ジヒドロキシ-2-3-メチルブタノイル-5-3-メチルブチル-4-4-メチルペンタノイルシクロペンタ-2-エン-1-オンの塩であり、前記塩が、カリウム、アルミニウム、カルシウム、銅、グアニジニウム、鉄、リチウム、マグネシウム、ナトリウム、亜鉛、シンコニジン、シンコニン及びジエタノールアミン塩からなる群から選択される、塩。請求項2に記載の塩であり、前記カリウム塩が以下の構造:を持つ、塩。請求項3に記載の塩であり、前記結晶が、単斜晶系空間群P21212を持ち、単位セル長さがa=23.31109Aオングストローム、b=28.905212A、β=90°、c=13.68455A及びγ=90°である、塩。請求項4に記載の塩であり、前記結晶が、表2に定められる3次元原子座標を持つ、塩。請求項1に記載の実質的に鏡像異性体的に純粋な-4S、5R-3、4-ジヒドロキシ-2-3-メチルブタノイル-5-3-メチルブチル-4-4-メチルペンタノイルシクロペンタ-2-エン-1-オン又はその塩、又はその結晶。請求項1に記載の実質的に鏡像異性体的に純粋な-4S、5R-3、4-ジヒドロキシ-2-3-メチルブタノイル-5-3-メチルブチル-4-4-メチルペンタノイルシクロペンタ-2-エン-1-オン又はその塩、又はその結晶、及び薬学的に許容されるキャリアとの医薬組成物。請求項7に記載の医薬組成物であり、選択に記載の結晶を含む、医薬組成物。PPARγ変調に応じる症状を治療するための方法であり、対象体の必要に応じて前記対象体に請求項7に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、方法。請求項9に記載の方法であり、前記症状が、糖尿病及び肥満からなる群から選択される、方法。GPR120変調に応じる症状を治療するための方法であり、対象体の必要に応じて前記対象体に請求項7に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、方法。代謝障害を治療するための方法であり、対象体の必要に応じて前記対象体に請求項7に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、方法。請求項12に記載の方法であり、前記代謝障害が糖尿病である、方法。請求項12に記載の方法であり、前記医薬組成物の投与が、グルコース及び/又は脂質レベルの減少をもたらす、方法。対象体の炎症を抑制するための方法であり、前記対象体に請求項7に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、方法。対象体の炎症に伴う症状を治療するための方法であり、前記対象体に必要に応じて請求項7に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、方法。結晶性-4S、5R-3、4-ジヒドロキシ-2-3-メチルブタノイル-5-3-メチルブチル-4-4-メチルペンタノイルシクロペンタ-2-エン-1-オンカリウム1:1塩。結晶性--4S、5R-3、4-ジヒドロキシ-2-3-メチルブタノイル-5-3-メチルブチル-4-4-メチルペンタノイルシクロペンタ-2-エン-1-オンカリウム1:1塩。本発明は、3、4-ジヒドロキシ-2-3-メチルブタノイル-5-3-メチルブチル-4-4-メチルペンタノイルシクロペンタ-2-エン-1-オンKDT500誘導体、実質的に純粋な鏡像異性体組成物及びこれらの誘導体を含む医薬組成物を提供することを課題とする。実施態様では、ここで提供される前記KDT500誘導性は、式Iで定められる構造を持つ-4S、5R-3、4-ジヒドロキシ-2-3-メチルブタノイル-5-3-メチルブチル-4-4-メチルペンタノイルシクロペンタ-2-エン-1-オン-KDT500、式IIで定められる構造を持つ--4R、5S-3、4-ジヒドロキシ-2-3-メチルブタノイル-5-3-メチルブチル-4-4-メチルペンタノイルシクロペンタ-2-エン-1-オン--KDT500から選択される。式I式II実施態様では、ここで提供される前記KDT誘導体、前記-KDT500又は--KDT500の塩である。実施態様では、これらの誘導体は無機又は有機塩であり、限定されるものではないが、前記-KDT500又は--KDT500の、カリウム、アルミニウム、カルシウム、銅、グアニジウム、鉄、リチウム、マグネシウム、ナトリウム、亜鉛、シンコニジン、シンコニン及びジエタノールアミンの塩を含む。これらの実施態様において、前記誘導体は、式IIIで定められる構造を持つ-KDT500のカリウム塩-KDT501であり得る。式IIIこれらの実施態様において、ここで提供されるKDT500誘導体は、前記-KDT500又は--KDT500又はそれらの塩の結晶である。これらの実施態様で、前記誘導体は、-KDT501の結晶であり、これらの実施態様では、前記誘導体は、単斜晶系空間群P21212を持ち、単位セル寸法が、a=23.31109Aオングストローム、α=90°、b=28.905212A、β=90°、c=13.68455A、及びγ=90°を持つ。実施態様において、前記結晶は表2から4に定められる1以上の性質を持つ。ここで、実施態様において、前記KDT500誘導体の実質的に純粋な鏡像異性体組成物が提供される。実施態様では、これらの実質的に鏡像異性体的に純粋な組成物は、-KDT500又は--KDT500又はそれらの塩の結晶である。ここで実施態様において、ここで提供される実質的に鏡像異性体的に純粋なKDT500誘導体及び1以上の薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物が提供される。実施態様では、これらの実質的に鏡像異性体的に純粋な医薬組成物は、-KDT500又は--KDT500又はそれらの塩、又はそれらの結晶を含む。ここで実施態様では、ここで提供される前記KDA500誘導体又は組成物を用いてインビトロ又はインビボで、脂質合成、脂肪合成の誘導、PPARγの活性化又はGPR120の活性化をさせる方法が提供される。実施態様では、前記組成物は、KDT500誘導体及び1以上の薬学的に許容されるキャリアを含む、実質的に鏡像異性体的に純粋な医薬組成物である。実施態様では、前記方法は、対象体で必要に応じて、低減した合成、低減した脂肪合成又は低減したPPARγ又はGPR120活性に伴う症状を処置するために使用される。ここで実施態様では、対象物に必要に応じて、PPARγ変調に応じる症状を治療する方法、GPR120変調による症状を治療する方法、代謝傷害治療、炎症防止、又は炎症に伴う症状を治療するために、前記対象物に、ここで提供される1以上のKDT誘導体またその組成物の治療有効量を投与することで治療することが提供される。これらの実施態様で、前記誘導体は、ここで提供される実質的に鏡像異性体的に純粋な医薬組成物により投与される。実施態様では、PPRARγ変調に応じる症状は、II型糖尿病、高インシュリン血症、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝炎、自己免疫疾患又は増殖性疾患である。実施態様では、前記代謝傷害は糖尿病である。実施態様では、前記ここで提供される化合物の投与は、グルコース及び/又はトリグリセリドレベルを含む脂質の減少を生じることとなる。本発明の以下の記載は本発明の種々の実施態様を説明することだけが意図される。従って、記載される具体的な変形例は本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。当業者に明らかなことは、種々の均等物、変更及び改変は、本発明の範囲から外れることなく実施され得ることであり、理解されるべきことは、かかる均等な実施態様はここに含まれる、ということである。ここで開示されるように、シス3、4-ジヒドロキシ-2-3-メチルブタノイル-5-3-メチルブチル-4-4-メチルペンタノイルシクロペンタ-2-エン-1-オン-KDT500誘導体が合成され、精製され特徴付けされる。従って、ここで実施態様で提供されるものは、KDT500誘導体及びその塩であり、前記塩の結晶を含む。ここでまた、これらの誘導性及び塩及びその結晶、及び実質的に鏡像異性体的に純粋な組成物を含む組成物が提供される。ここで使用される用語塩は、全ての薬学的に許容される塩であり、例えば、カリウム、アルミニウム、カルシウム、銅、グアナジウム、鉄、リチウム、マグネシウム、ナトリウム及び亜鉛を含む無機塩基塩及び、シンコニジオン、シンコニン及びジエタノールアミン塩などの有機塩基塩を含む。薬学的に許容される塩のさらなる例及び本発明による製造は、例えばBergeJのPharmSci66:11977に見出され得る。実施態様では、前記KDT500誘導体は、ここでは式I又は式IIで定められる構造を持つ。式I式II式I及び式IIの化合物は、-4S、5R-3、4-ジヒドロキシ-2-3-メチルブタノイル-5-3-メチルブチル-4-4-メチルペンタノイルシクロペンタ-2-エン-1-オン以下、-KDT500とする、及び--4R、5S-3、4-ジヒドロキシ-2-3-メチルブタノイル-5-3-メチルブチル-4-4-メチルペンタノイルシクロペンタ-2-エン-1-オン以下、--KDT500とするのそれぞれを表す。従って、好ましい実施態様では、ここで提供されるKDT500誘導体は-KDT500又は--KDT500である。実施態様では、ここで提供されるKDT500誘導体はKDT500の塩である。KDT500の塩は、限定されるものではないが、KDT500のカリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、鉄塩、ナトリウム塩、銅塩、グアナジウム塩、シンコニジン塩及びシンコニン塩である。例えばKDT500の塩は、式IIIで定められる、-4S、5R-3、4-ジヒドロキシ-2-3-メチルブタノイル-5-3-メチルブチル-4-4-メチルペンタノイルシクロペンタ-2-エン-1-オンカリウム塩以下、-KDT501とするである。式III他の実施態様では、ここで提供されるKDT500はKDT500又はKDT501を含むその塩の結晶である。これらの実施態様では、-KDT501の結晶は、単斜晶系空間群P21212を持ち、単位セル寸法が、a=23.31109Aオングストローム、α=90°、b=28.905212A、β=90°、c=13.68455A、及びγ=90°を持つ。この-KDT501の結晶形は、ここで結晶-KDT501と参照される。実施態様では、結晶-KDT501は、表2に定められる3つの寸法の原子座標を持ち、結合距離及び結合角は表3に示され、及び/又は異方性変位パラメータは表4に示され、ここで前記異方性変位ファクタ指数は次の形を取る、-2π2[h2a2U11...2hkabU12]。ここで実施態様では、ここで提供される1以上のKDT500誘導体を含む組成物が提供される。これらの実施態様では、前記組成物は実質的に鏡像異性体的に純粋である。ここで使用される用語実質的に鏡像異性体的に純粋とは、前記組成物中の90以上の特定の化合物が第1の鏡像異性体形であり、10以下が第2の鏡像異性体形であることを意味する。例えば、前記組成物中に実質的に鏡像異性体的に純粋な-KDT500中に、前記組成物中に90以上のKDT500は-KDT500であり、10以下が--KDT500である。実施態様では、前記化合物の前記第1の鏡像異性体形は前記鏡像異性体形の塩及び結晶形を含む。例えば、実質的に鏡像異性体的純粋な-KDT500では、前記組成物中の90以上のKDT500が、-KDT500又はその塩又はそれらの結晶であり、一方10以下が--KDT500又はその塩又はそれらの結晶である。実施態様では、実質的に鏡像異性体的純粋な組成物は、組成物の第1の鏡像異性体形を91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5、99.9、99.95又は99.99以上含み得る。実施態様では、-KDT500の組成物が提供される。この実施態様では、前記組成物は実質的に鏡像異性体的に純粋である。この実施態様では、前記組成物中の-KDT500のあるパーセントで、-KDT500の塩又はそれらの結晶形である。この実施態様では、前記組成物中の-KDT500の全てが塩又はそれらの結晶形である。従って、ここでは、実質的に鏡像異性体的に純粋な-KDT500の塩又は結晶の組成物が提供される。他の実施態様では、前記組成物中の-KDT500は全く塩又は結晶形ではない。実施態様では、-KDT500の組成物が提供される。この実施態様では、前記組成物は実質的に鏡像異性体的に純粋である。この実施態様では、前記組成物中の--KDT500のパーセントは、--KDT500の塩又はそれらの結晶形である。この実施態様では、前記組成物中の--KDT500の全てが塩又はそれらの結晶形である。従って、ここでは、実質的に鏡像異性体的に純粋な--KDT500の塩又は結晶の組成物が提供される。他の実施態様では、前記組成物中の--KDT500は全く塩又は結晶形ではない。ここで、実施態様では、ここで提供される前記KDT500誘導体の1以上及び1以上の薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物が提供される。実施態様では、前記医薬組成物は実質的に鏡像異性体的に純粋である。この実施態様では、前記実質的に鏡像異性体的に純粋な医薬組成物は、-KDT500、--KDT500、それらの塩又は結晶を含む。ここで使用される薬学的に許容されるキャリアとは薬学的に許容される物質、組成物又は担体を意味し、これは対象となる化合物をある組織、器官又は身体の部分から他の組織、器官又は身体の部分へ担持又は輸送する際に関与する。かかるキャリアは、例えば、液体又は固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒、カプセル化剤、安定化剤又はこれらの組み合わせを含む。前記キャリアのそれぞれの成分は、それが前記組成物の他の含有物と適合し、遭遇し得る全ての組織、器官又は身体部分にとって好適であるという点で薬学的に許容されることがが必要であり、これは、毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性又はその治療効果を過度に超える全ての症状のリクスを負うものであってはならない。ここで提供される組成物で使用される薬学的に許容されるキャリアの例は限定されるものではないが、1ラクトース、グルコース、スクロース又はマンニトールなどの糖;2コーンシロップ及びジャガイモ澱粉などの澱粉;3ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテートなどのセルロース及びその誘導体;4粉末トラガカント;5麦芽;6ゼラチン;7タルク;8ココアバター及び座薬ワックスなどの賦形剤;9ピーナッツ油、綿実油、べに花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油などの油;10プロピレングリコールなどのグリコール;11グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール;12オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル;13寒天又は炭酸カルシウムなどの崩壊剤;14水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;15アルギン酸;16無発熱性物質水;17等張生理食塩水;18リンガー溶液;19エチルアルコール及びプロパンアルコールなどのアルコール;20リン酸緩衝液;21パラフィン;22タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール又はラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤;23着色剤;24コロイド二酸化ケイ素、タルク及び澱粉又は三塩基性リン酸カルシウムなどの滑剤;及び25アセトンなどの医薬組成物に適用されるその他の非毒性適合性物質が、含まれる。実施態様では、ここで使用される前記薬学的に許容されるキャリアは、水溶性キャリアであり、例えば生理食塩水などである。他の実施態様では、前記薬学的に許容されるキャリアは極性溶液、例えばアセトン及びアルコールである。ここで提供される医薬組成物はさらに、生理学的条件に適合されるために必要となる1以上の薬学的に許容される他の物質を含み得る。例えば組成物は、1以上のpH調節剤、緩衝剤又は毒性調節剤であり、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどである。ここで提供される医薬組成物は好適な剤形に製剤され得るものであり、例えば、カプセル、カッシェ、ピル、錠剤、トローチ着香基材、例えばスクロース及びアカシア又はトラガカントを用いて、粉末、顆粒、水溶性又は非水溶性液体中の溶液又は懸濁物として、水中油又は油中水液体乳化物として、エリキシル剤又はシロップ剤、又はトローチゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基材を用いて及び/又はうがい剤などであり、これらは活性成分として所定量のKDT500誘導体を含む。実施態様では、前記組成物は、徐放性剤、例えば徐放性カプセルとして製剤され得る。ここで使用される徐放性剤は、投与直後というよりはある時間にわたり活性成分を放出する輸送製剤を意味する。他の実施態様では、前記組成物は、迅速放出剤として製剤化され得る。錠剤は、圧縮又は形成で製造され、場合により1以上の追加成分を含む。圧縮錠剤は、バインダー例えばゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロース、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤例えば澱粉グリコレートナトリウム又はクロスリンクカルボキシメチルセルロースナトリウム、表面活性剤又は分散剤などである。成形錠剤は、実質的に鏡像異性体的に純粋な粉末KDT500誘導体又はさらに不活性希釈剤で湿らせた混合物を好適な装置で成形することで得られる。錠剤、及び他の固体投与形、例えば糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒は、場合により製薬分野でよく知られている腸溶性コーティング及び他のコーティングなどのコーティングシェルを持つように製造される。これらはまた、使用されるKDT500誘導体のゆっくりとした制御された放出を与えるために、例えば望ましい放出プロフィルを与えるための種々の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマー性マトリクス、リポソーム及び/又は未クロスフェアを使用するように製剤され得る。これらは、例えば細菌保持フィルターを通じて濾過すること、又は使用の直前に殺菌水又は他の殺菌注射可能な媒体に溶解し得る殺菌固体組成物の形で殺菌剤を導入することで殺菌され得る。これらの組成物はまた、場合により溶解抑制剤を含み、KDT500誘導体を、胃腸系のある部分でのみ又は優位に、場合により遅延させるように放出させる組成物であり得る。使用され得る埋め込み組成物の例は、ポリマー性物質及びワックスである。前記KDT塩500誘導体は、適切な場合に、前記の賦形剤の1以上を含むミクロカプセル形状であってよい。ここで提供される前記組成物中のKDT500誘導体の含有量は変化し得る。濃度は、選択された具体的な投与方法及び必要な生理学的システムに応じて、液体容積、粘性、体重などに基づき選択される。実施態様では、ここで提供される組成物中のKDT500誘導体の濃度は、重量/容積で、約0.0001から100、約0.001から約50、約0.01から約30、約0.1から約20、約1から約10であり得る。さらに、ここで提供されるKDT500誘導体を分析、合成、精製及び/又は結晶化する方法が、同様にここで提供される実質的に鏡像異性体的に純粋なKDT500組成物の分析、合成、精製及び/又は結晶化する方法が提供される。実施態様では、ここで提供される合成方法はKDT500誘導体の単一の鏡像異性体を与える。例えば、前記合成方法は、-KDT500のみ、又は--KDT500のみ与える。実施態様では、前記合成方法は、KDT500誘導体の鏡像異性体混合物を与える。これらの実施態様では、1以上の続く分離及び/又は精製ステップが実施されて、単一の鏡像異性体を単離し、又はここで提供される実質的に鏡像異性体的に純粋な組成物を与える。ここで提供される前記合成及び精製において、-KDT500及び/又は--KDT500は、出発物質としてルプロンを用いて合成される例えば、以下実施例11参照。この合成/精製方法では、ルプロンは最初に、還元的脱アルキル化によりテトラヒドロ-デオキシフムロンへ変換され、テトラヒドロ-デオキシフムロンは、不斉酸化により鏡像異性体的に純粋なテトラヒドロ-フムロン及び/又は-に変換される。得られる鏡像異性体は精製され、鏡像異性体及びジアステレオマー選択性異性化により、対応するシスイソ-フムロンへ変換される。他の実施態様では、-KDT500及び/又は--KDT500は、出発物質としてデオキシフムロンを用いて合成され得る例えば以下の実施例12参照。実施態様では、デオキシフムロンは最初に、不斉酸化により、-フムロン及び/又は--フムロンへ変換される。前記-フムロンは、鏡像異性体及びジアステレオマー選択性異性化により、対応する鏡像異性体的に純粋な--シスイソフムロンへ変換され、ついで水素化によりさらに--KDT500へ変換される。前記--フムロンは、鏡像異性体及びジアステレオマー選択性異性化により、対応する鏡像異性体的に純粋な-シスイソフムロンへ変換され、ついで水素化によりさらに-KDT500へ変換される。他の実施態様では、鏡像異性体的に純粋な-フムロン及び--フムロンは、ラセミ体±-フムロンから精製され得る例えば以下の実施例13参照。他の実施態様では、鏡像異性体的に純粋な-テトラヒドロフムロン及び--テトラヒドロフムロンは、ラセミ体±-テトラヒドロフムロンから精製され得る例えば以下の実施例13参照。ここで開示されるように、-KDT501は、3T3-L1マウス線維芽細胞での脂質合成及び脂肪合成における効果が評価された。-KDT501は、用量依存的に脂質合成及び脂肪合成両方を誘導することが見出された。3T3-L1マウス線維芽細胞は、前脂肪細胞再生、脂肪細胞分化及びインスリン感受性効果についての研究を可能にするFasshauer2002;Li2002;Raz2005。脂肪細胞中の脂質取得を促進する物はインスリン感受性を改善することが報告されている。1つの仮説は、脂肪酸が血漿から脂肪細胞へ導入されることは、筋肉内の脂肪酸の相対的な減少を生じ、グルコース取り込みの改善を伴う、ということであるMartin1998。筋肉及び肝臓での遊離脂肪酸のインスリン脱感作効果は、チアゾリジンジオン処置の結果として低減される。インビトロでのこれらは、臨床的に確認されたBoden1997;Stumvoll2002。-KDT501及び--KDT501は共に、PPARγ、SCN2A及びAGTR2への結合について、これらのターゲットについてアゴニストリガンドの存在下で競争的に評価された。両方の分子が、これらのアゴニストリガンドの存在下で全ての3つのターゲットへの結合性が示され、KDT501は全ての3つのターゲットについてより高い親和性を示した。前記ターゲットのうち、KDT501はPPARγに最も高い親和性を持って結合した。-KDT501及び--KDT501はついで、そのPPAR活性への効果について評価された。両方の化合物もPPARγ活性を増加させたが、PPARα又はPPARδ活性はほとんどないか全く効果はなかった。しかしPPARγへの-KDT501の効果は、全ての濃度で--KDT501の少なくとも3倍であり、これは-KDT501がPPARγ活性化剤として実質的により効果的であることを示唆する。PPARγは、脂肪合成、グルコースホメオスタシス及びインスリン感作でのマスター調節因子であり、チアゾリジンジオンの分子ターゲットであり、これは細胞をインスリン感作性にし、肝臓、脂肪組織及び骨格筋での抗糖尿病効果を持つ。ここで提供されるKDT500の脂質合成、脂肪合成及びPPARγ活性誘導可能性に基づき、脂質合成誘導、脂肪合成誘導及び/又はPPARγ活性化のための方法が提供され、同様にPPARγ変調に応じる症状を治療するための方法であって、対象体に、必要に応じて、ここで提供される1以上のKDT500誘導体又はその実質的に鏡像異性体的に純粋な医薬組成物の治療有効量を投与することで治療する方法が提供される。PPARγ変調に応じる症状の例は、例えば、グルコース及びエネルギーホメオスタシスを改善することで治療可能な症状を含み、限定されるものではないが、タイプII糖尿病、肥満、高インスリン血症、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫傷害及び増殖性傷害を含む。前記の通り、既に同定されたPPARγアゴニストは前記炎症性応答を抑制することが示されている。PPARγは、脂質代謝のターゲット遺伝子の転写を活性化するだけでなく、炎症性遺伝子発現を抑制するPascual2005。PPARγアゴニストによる炎症性応答抑制は、抗糖尿病及び抗アテローム性動脈硬化症と密接に関連する。炎症におけるKDT501の役割を評価するために、-KDT501が、種々のTNF-α-、LPS-及びIL-1β-介在炎症因子の発現抑制性を評価した。-KDT501は、THP-1細胞中のMMP-9、IL-1β、MCP-1、RANTES及びMIP-1αのTNF-α-及びLPS-介在発現を抑制し、関節リウマチ滑膜線維芽細胞RASF細胞中でのIL-1β-介在PGE2及びMMP-13の発現を抑制することが見出された。加えて、-KDT501及び--KDT501とも、DAPK1活性を抑制することが見出され、かつ-KDT501が最も大きい親和性を持つことが見出された。KDT501がインスリン感作及びグルコース制御を改善し、同様に前炎症性シグナルを低減させることは、インスリンシグナル系及び炎症経路間の相互作用に影響を与えることが示唆される。この活性化の1つの可能な機構は、Gタンパク質結合レセプターの刺激を介してのものである。この可能性を評価するために、-KDT501の、ω3脂肪酸感作G-タンパク質レセプターGPR120の活性化への影響が試験された。GPR120の活性化はインスリン感作を改善し、NF-κB経路を抑制することで炎症を低減させるOh2010;Talukdar2011。GPR120はまた、腸L細胞のGLP-1分泌を介在すること、及び脂肪細胞で脂質合成を増加させることが示され、これらは共に抗糖尿病効果に寄与している。-KDT501は、30.3μMのEC50値でGPR120に作動することが見出され、-KDT501がGPR120活性化を介して部分的にその脂質合成効果に影響を与えることが示唆される。ここで提供される前記KDT500のGPR120活性の誘導性に基づき、GPR120変調に応じる症状を治療する方法であって、対象体に必要に応じて、ここで提供されるKDT500誘導体又はその実質的に鏡像異性体的に純粋な医薬組成物の治療有効量を投与することで治療する方法ががここで提供される。さらに、ここで提供されるKDT500のGPR120及びPPARγ活性誘導性及び種々のTNF-α-、LPS-及びIL-1β-介在炎症因子の発現抑制性に基づき、炎症を抑制するための方法であって、対象体に必要に応じて、ここで提供されるKDT500誘導体又はその実質的に鏡像異性体的に純粋な医薬組成物の治療有効量を投与することで治療する方法ががここで提供される。また、炎症に伴い種々の症状及び/又は炎症性因子MMP-9、IL-1β、MCP-1、RANTES、MIP-1α、PGE2及び/MMP-13の1以上のレベルの上昇に伴う症状を治療する方法であって、対象体に必要に応じて、ここで提供されるKDT500誘導体又はその実質的に鏡像異性体的に純粋な医薬組成物の治療有効量を投与することで治療する方法がここで提供される。かかる症状は、例えば、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化プラーク不安定性、例えば、関節リウマチ、軟骨分解、変形性関節症などの自己免疫疾患、アレルギー症状、例えば、HIV/AIDSなどの免疫不全、腎症、腫瘍、糖尿病などが含まれる。ここで開示したように、-KDT501が、糖尿病モデルラットでのグルコース及び脂質レベルの変更可能性を評価された。200mg/kgの一日一回投与で、-KDT501は大きくグルコースレベルを低下させることが見出された。この減少は、メトフォルミン処理のラットよりもずっと大きく、ピオグリタゾンを処置したラットと同様であった。同様に、-KDT501は、ピオグリタゾンで観察されるほとんど同じ程度のトリグリセリドレベルを低下させることが見出された。モデルマウスで、-KDT501の一日2回投与は、全循環血中グルコース及びインスリンのレベルを低減することに効果があり、経口投与許容試験OGTTでグルコース及びインスリンの濃度-時間曲線面積AUCを減少させ、かつ食餌誘導肥満マウスの脂肪量を減少させることに効果が見られた。糖化ヘモグロビンHbA1cのパーセントでの減少傾向がまた前記DIOマウスで30日期間をこえて観察された。ここで提供されるKDT500誘導体の、モデルマウス及びモデルラットでの循環グルコース、トリグリセリド及びインスリンレベル低下性に基づき、代謝傷害の治療の方法であって、ここで提供されるKDT500誘導体又はその実質的に鏡像異性体的に純粋な医薬組成物の治療有効量を投与することで治療する方法がここで提供される。ここで使用される代謝障害とは、ホメオスタシスの代謝制御の傷害を生じる全ての条件を意味する。代謝障害の例は、例えば、糖尿病、高脂質血症、体重増加、インスリン耐性、脂質異常症、高コレステロール血症を含む。実施態様では、タイプI及びII糖尿病を含む糖尿病治療のための方法が提供され、対象体に必要に応じて、ここで提供されるKDT500誘導体又はその実質的に鏡像異性体的に純粋な医薬組成物の治療有効量を投与することで治療する方法がここで提供される。同様に、実施態様では、グルコース及び/又は脂質レベルを低減するための方法が提供され、対象体に必要に応じて、ここで提供されるKDT500誘導体又はその実質的に鏡像異性体的に純粋な医薬組成物の治療有効量を投与することで治療する方法がここで提供される。実施態様では、KDT500誘導体又はその組成物の投与は、血中グルコースレベルの低減及び/又はトリグリセリドレベルの低減をもたらす。実施態様では、KDT500誘導体又はその組成物の投与は、例えば全コレステロールやLDLレベルを含む1以上のさらなる脂質レベルの低減をもたらす。ここで提供される方法の実施態様では、対象体は、哺乳類であり、この実施態様では前記対象体は人である。必要な場合の対象体とは、PPARγ変調又は代謝障害に応じた症状を診断された対象体、PPARγ変調又は代謝障害に応じた1以上の症状を示す又は示した対象体、1以上の遺伝又は環境的因子に基づきPPARγ変調又は代謝障害に応じる条件が進展する可能性のある対象体、を意味する。ここで使用される用語治療、処置とは、前記条件を防止し、前記条件の進展の設定又は速度を遅くし、前記条件の進展リスクを低減し、前記条件に伴う症状の進展を防止又は遅らせ、前記条件に伴う症状を低減又は停止させ、前記条件の完全な又は部分的な回復を生じさせること、又はこれらの組み合わせを意味する。ここで使用されるKDT500誘導体又は医薬組成物の治療的に有効量とは、対象体に望ましい治療効果を起こす組成物の量を意味する。正確な治療有効量は、所与の対象体での治療有効性として最も効果的結果を生じる組成物の量である。この量は多くの因子に依存し、限定されるものではないが、治療組成物の特徴例えば活性、薬物力学、薬物動力学及び生体適合性などを含む、対象体の生理学的条件例えば年齢、性、疾患タイプ及び段階、一般的身体条件、所与の投与量への応答及び医薬のタイプなどが含まれる、前記組成物中の薬学的に許容されるキャリアの性質、及び投与経路などが、含まれる。臨床及び薬学分野の当業者は、通常試験を行なって治療的有効量を決定することができ、例えば対象体の化合物投与への応答を監視し、それにより投与量を調節するころで決定することができる。さらなる案内としてはRemingtonのTheScienceandPracticeofPharmacy21stEdition、Univ.ofSciencesinPhiladelphiaUSIP、LippincottWilliamsWilkins、Philadelphia、PA、2005を参照でき、この内容は参照されて本明細書に援用する。実施態様では、ここで提供されるKDT500誘導体の治療的有効量は、一日当たり対象体へ、約10-10gから約100g、約10-10gから約10-3g、約10-9gから約10-6g、約10-6gから約100g、約0.001gから約100g、0.01gから約10g又は0.1gから約1gの活性成分即ちKDT500誘導体から選択される。実施態様では、KDT誘導性500誘導体又は組成物の治療的有効量は、対象体の体重に基づき計算され得る。例えば実施態様では、治療的有効量は、対象体について一日当たり、活性成分即ちKDT誘導性500誘導体の、約100mg/kg以上、約150mg/kg以上、約200mg/kg以上、約250mg/kg以上又は約300mg/kg以上であり得る。実施態様では、ここで提供される組成物は一日一回以上投与され得る。他の実施態様では、前記組成物は一日一回よりも少なく投与され得る。例えば、前記組成物は一週間に一回投与、一月に一回又は数ヶ月に一回投与され得る。ここで提供される組成物の投与は、前もって決定された具体的な治療期間にわたり実施され得るし、又は無期限で実施され得るし、又は具体的な治療目標に到達するまで実施され得る。例えば、投与は、グルコース及び/又は脂質レベルが既定の閾値へ到達するまで実施され得る。実施態様では、投与周期は治療期間にわたり変更可能である。例えば、対象体は、ある治療目標に合致するように治療期間にわたりより少ない周期で投与を受け得る。ここで開示される化合物及び組成物は、対象体に、全ての知られる技術、これには限定されるものではないが、経口、エアロゾル、腸、鼻、眼、非経口又は経皮例えば局所クリーム又は軟膏、パッチで輸送され得る。非経口とは、一般的に、眼窩下、注入、動脈内、嚢内、心臓内、皮内、筋肉内、腹腔内、肺内、脊髄内、胸骨内、髄腔内、子宮内、静脈内、くも膜下、被膜下、皮下又は経粘膜、または経気管を含む、注射に関連付けられている投与経路を指す。非経口投与可能な組成物の製造方法は、当該技術分野の当業者には明らかであり、より詳細には次の刊行物に記載されてる:TheScienceandPracticeofPharmacy21sted.、MackPublishingCompany、Easton、Pa.2005。組成物はまた、ボーラス、剤又はペーストとして投与され得る。実施態様では、ここで提供される1以上のKDT500誘導体又はその実質的に鏡像異性体的に純粋な組成物を含むキットが提供される。実施態様では、前記キットは、用量及び投与指示書などの使用説明書を含む。実施態様では、前記キットは、PPARγ又はGPR120変調に応じる症状を治療するため、糖尿病、グルコース及び/又は脂質レベル減少などの代謝障害を治療するため、炎症抑制のため、又は必要な対象体の炎症に伴う症状を治療するために使用され得る。実施態様では、ここで提供されるKDT500誘導体及び実質的に鏡像異性体的に純粋なKDT500誘導体組成物は、着香剤として使用され得る。この実施態様では、前記化合物は苦味香料剤として使用され得る。[0081]次の例は、請求された発明をよりよく説明するために提供されるものであり、本発明の範囲を制限するためではない。具体的な材料が記載されるが、これは本発明を説明するためであり、限定することを意図するものではない。当業者は、本発明の範囲から外れることなく容易に均等な手段又は反応物を開発することができる。理解されるべきことは、本発明の範囲にあって、かつ多くの変更が、ここで記載される手順において可能である、ということである。そのような変更もまた本発明の範囲内に含まれることが、本発明者により意図される。実施例1:実質的に鏡像異性体的に純粋な-及び--KDT誘導性500誘導体の結晶化及び特徴付け-KDT501の結晶化Schemeスキーム1:ホップ処理で得られた100gのシス主体テトラヒドロ-イソアルファ酸を、高速液体向流クロマトグラフHSCCCを用いて報告された手順で精製したDahlberg2010。HPLC及びUVピーク面積分から、得られた生成物は90を超えるKDT500が含まれていることを示した。前記精製材料を、1当量のカリウム塩例えばKOHと反応させて-KDT501へ変換し、数回脱色されるまで再結晶させた。充分な均一性に到達した後、前記-KDT501はさらに、X線回折実験に十分な寸法を持つ-KDT501の結晶を得るために再結晶させた。スキームI水450μl及び-KDT50149.5mgを4mLのバイアルに入れ、バイアルをキャップで封止し、溶解するまで熱加熱ブロック70°Cで加熱した。この溶液を2時間で35°Cへ冷却させた。この時間に、結晶のインシチュ形成が観察された。混合物を室温22°Cに8時間静置し、この時点でさらに結晶の形成が観察された。X線分析に好適な個々の結晶を識別し、注意深く溶液から取り出し、台に置いてX線回折分析装置に設置した。-KDT501の結晶構造の分解能無色ブロック寸法0.37x0.30x0.28mm3をオイルを用いてガラスキャピラリー上に付けた。データは、-163°Cで、BrukerAPEX11単結晶X-線回折計で、Mo-放射で収集された。全ての設定で、結晶-検出器距離は40mmであり、暴露時間は1度当たり10秒であった。スキャン幅は0.5°であった。データ収集は、θで25°で98.4完了であった。全部で68211合わせて反射を収集し、前記指数をカバーし、h=-26から28、k=-34から34、l=-16から14であった。16681反射は対称性非依存であり、Rint=0.0386は、前記データが良好であることを示した平均品質0.07。指数付け及び単位せる精密化は、単純斜方格子を示した。空間群は、P21212No.18であることが分かった。データは、APEX2ソフトウェアパッケージBruker2007APEX2version7.34A、SAINTversion7.34A、SADABSversion2007/4、BrukerAXSInc、Madison、WI内のSAINT、SADABSを用いて統合してスケール化された。直接方法SHELXS;S1R97AltomareJApplCryst32:1151999、AltomareJApplCryst26:3431993による解析は、予想された構造と適合する完全な重原子位相モデルを生成した。前記構造は、SHELXL97Sheldrick、SHELXL-97:ProgramfortheRefinementofCrystalStructures、UniversityofGottingen、Germany1997;MackayMaXus:acomputerprogramforthesolutionandrefinementofcrystalstructuresfromdiffractiondata、UniversityofGlasgow、Scotland1997を用いて差フーリエ合成により完了した。散乱因子は、Waasmair及びKirfelbのWaasmaierActaCrystallogrA51:4161995から得た。水素原子は、幾何学的に理想化位置に置き、C-H距離を0.95から1.00オングストロームの範囲で親原子上に構成させた。異方性熱パラメータUeqは、CHについて親原子Ueqの1.2Ueq及びメチル基の場合親原子Ueqの1.5Ueqとして固定した。全ての非水素原子は、異方性的に全マトリクス最小二乗方法で精密化した。-KDT501の結晶構造は図1に示されている。結晶データは表1に示され、3つの原子配置は表2に与えられ、結合長及び角度は表3に示され、異方性変位パラメータここで、前記異方性変位因子は、式-2:π2[h2a2U11...2hkabU12]であるは表4に示される。-KDT501結晶形について前記非対称性単位セルは、4つのカリウムカチオンが配位する4つの-KDT501分子からなる。2つのカリウムカチオンは酸素で架橋され、非配列水分子が前記他の2つの配位している。有機基のケトンは、カリウムカチオンに配位し、最密充填を生じる。-KDT501の非対称性単位は図2に示される。絶対配置は、類似の散乱から得られた絶対構造パラメータ=0.044。-KDT501のX線粉末回折XRPD及び熱分析:XRPD分析を、PanalyticalXpertPro回折計を用いて、Cu-X線管及びPixceldetectorsystemにより実施した。等温サンプルは透過モードで分析され、低密度ポリエチレンフィルムの間に保持した。XRPD回折は、-KDT501が結晶であることを示した図3参照。熱重量/示差熱分析TG/DTA:熱分析はPerkinElmerDiamondで実施した。較正標準はインジウム及びスズであった。サンプルはアルミニウムサンプル皿にいれ、TG炉に挿入し正確に秤量した。サンプルは30°Cから300°Cに、窒素気流中で、10°C/分の昇温速度で加熱した。炉の温度はサンプル分析前に30°Cで平衡化させた。TG/DTA熱グラム図4は、1.37の重量減少を示し、これはいくらかの溶媒の損失を示し、水和物又は溶媒和物を示した。145°Cの融解発熱とは別に他の熱現象は見られなかった。実施例2:3T3-L1脂肪細胞での脂質合成への-KDT501の効果:脂質合成への-KDT501の効果を3T3-L1脂肪細胞で評価した。マウス3T3-L1前脂肪細胞ATCC、Rockville、MDは、10ウシ胎児血清FBS;ATCCを追加したDMEMInvitrogen、Rockville、MD中で維持した。前脂肪細胞として、3T3-L1細胞は線維芽細胞の外観であった。これは培地中で、コンフルーエントな単層を形成するまで増殖し、その後細胞-細胞接触によりG0/G1増殖停止を起こした。続いて3-イソブチル-メチルキサンタン、デキサメタゾン及び2日間のインスリンの高投与により、コンフルーエント後の有糸分裂クローン増殖を始め、細胞周期を出て、脂肪細胞特異的遺伝子を発現し始めた。分化誘導のほぼ5日後、細胞は特徴的な脂質で満たされた脂肪細胞表現型を表した。細胞は、24-ウェルプレートに密度約1.5x106細胞で播種し、2日間コンフルーエントに成長させた。細胞を、-KDT50125、12.5、6.25及び3.25μM、ロシグリタゾン10μM、ポジティブコントロール;CaymanChemicals、AnnHarbor、MI又はDMSOネガティブコントロールを0日目で処理した。この初期処理後、10FBS/DMED高グルコース、0.5mMメチルイソブチルキサンチンSigma、St.Louis、MO、0.5μMデキサメタゾンSigma及び10μg/mLインスリンSigmaからなる分化培地を添加後、細胞は分化して脂肪細胞となった。2日後、培地を、10FBS/DMEM中10μg/mLインスリンからなる増殖培地へ変えた。さらに2日後、培地を、10FBS/DMEMからなる維持培地に変えた。細胞を、DMSO中の-KDT501又はロシグリタゾンで、成熟相の間2日毎に処理した6日/7日。新たに培地を添加する場合は、新たな試験物質も添加した。顕微鏡観察は0日目及び2日毎に試験期間行い、脂肪細胞形態への前脂肪細胞分化を評価した。細胞内脂質はOilRedO染色で定量化した。前記媒体を8日/9日後に、細胞層を動かさないように注意して捨てた。10ホルマリンを添加し、15分インキュベートし、前記プレートを60イソプロパノールで洗浄し室温で10分間乾燥した。300μLのOilredO溶液60エタノール中0.36;Millipore、Billerica、MAを添加し、室温で10分間インキュベートした。プレートを70エタノールで洗浄し、次に水で2回洗浄した。色素は100イソプロパノール200μLで20分間抽出した。150サンプルを96ウェルプレートに移し、プレートリーダーThermoElectronCorp.を用いて530nmで吸収を測定した。ブランクとして100イソプロパノールを用いた。結果は図5にまとめた。6.25、12.5及び25μMで-KDT501は、統計学的に有意に、3T3-L1脂肪細胞内で脂質合成を増加させた。観察された増加は、ロジグリタゾンで観察されるものと同等であった。実施例3:THP-1細胞でのTNF-α-及びLPS-介在炎症因子への-KDT501の効果:-KDT501の抗炎症性を人単球細胞THP-1を用いて評価した。THP-1細胞ATCC、Manassas、VAは、製造者の指示書に従い10血清の存在下でRPMI1640で維持した。細胞を種々の濃度50、25、12.5及び125μMで-KDT501と1時間インキュベートし、その後TNF-α10ng/ml;Sigma、St.Louis、MO又はE.ColiLPS1μg/ml;Sigma、St.Louis、MOで一晩16から20時間処理した。媒体中のMMP-9レベルをELISAキットGEHealthcare、Piscataway、NJを用いて測定し、サイトカインは、MilliplexMAPヒトサイトカイン/ケモカインキットMillipore、Billerica、MAを用いて測定した。分析物はLuminex100TMISを用いて定量化した。データは、5-パラメータロジスティクス法を用いて分析した。結果は図6から10に示される。-KDT501は、TNF-α及びLPS-誘導の、MMP-9発現図6、IL-1β発現図7、MCP-1発現図8、RANTES発現図9及びMIP-1α発現図10を用量依存的に抑制した。実施例4:RASFでのIL-1β介在炎症因子への-KDT501の効果-KDT501の抗炎症性を、関節リウマチ滑膜線維芽細胞RASFで評価した。人RAFS細胞Asterand、Detroit、MIを培養し、10ウシ胎児血清の存在下DMEM/F121:1培地中に維持した。細胞は24ウェルプレートに、ウェル当たり1x104細胞の密度で再培養し、2日で70から80をコンフルーエントに到達させた。最終濃度0.1DMSOで無血清培地中のコンフルーエント細胞を、種々の濃度50、25、12.5及び6.25μMで-KDT501と1時間インキュベートし、その後IL-1β10ng/mlで20から24時間刺激した。培地中のMMP-13レベルは、ELISAキットGEHealthcare、Piscataway、NJを、及びPGE2レベルは免疫アッセイキットAssayDesigns、AnnArbor、MIを用いて測定した。結果は図11及び12に示される。-KDT501は、IL-1β誘導PGE2図11及びMMP-13図12発現を阻害した。実施例5:KDT501の、PPARγ、SCN2A及びAGTR2への競合結合:-KDT501の、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマPPARγ、電位依存性ナトリウムチャネルタイプIISCN2A、およびアンジオテンシンII受容体タイプIIAGTR2への競合結合を、アゴニストとして、ロシグリタゾン、ベラトリジン、およびアンジオテンシン-IIそれぞれの存在下で評価した。PPARγについては、細胞膜ホモジネート8μgタンパク質を、10mMのTris-HClpH8.2を含む緩衝液中で、-KDT501の存在下又は不存在下で、5nM[3H]ロジグリタゾンと4°Cで120分間インキュベートし、非特異的結合は10μMのロジグリタゾンの存在下で決定した。SCN2Aについては、大脳皮質の細胞膜ホモジネート200μgタンパク質を、50mMのHepes/TrispH7.4、130mMの塩化コリン、5.4mMのKCl、0.8mMのMgSO4、1g/lのグルコース、0.075g/lのサソリ毒及び0.1BSAを含む緩衝液中で、-KDT501の存在下又は不存在下で、10nMの[3H]バトラコトキシニンと22°Cで60分間インキュベートし、非特異的結合は300μMのヴェラトリジンの存在下で決定した。AGTR2については、細胞膜ホモジネート5μgタンパク質を、50mMのTris-HClpH7.4、5mMのMgCl2、1mMのEDTA及び0.1のBSAを含む緩衝液中で、-KDT501の存在下又は不存在下で、0.01nMの[125I]CGP42112Aアンジオテンシン-IIレセプター型IIアゴニストと37°Cで240分間インキュベートし、非特異的結合は1μMのアンジオテンシンIIの存在下で決定した。インキュベートに続いてサンプルは、96ウェル細胞回収装置Unifilter、Packardで、真空下迅速に、0.3PEIで前浸漬させ数回氷冷した50mMのTris-HClで洗浄したガラスファイバフィルターGF/B、Packardで濾過した。前記フィルターを乾燥し、シンチレーション計数装置Topcount、Packardで、シンチレーションカクテルMicroscint0、Packardを用いて放射性を計数した。結果は表5にまとめた。-KDT501は、アゴニストリガンドの存在下で、これら全てのターゲットへの結合性を示し、PPARγについて最も高い親和性を示した。結合実験を、-KDT501の代わりに--KDT501を用いて上と同様に繰り返した。この結果は表6にまとめられている。-KDT501と同様に、--KDT501は、アゴニストリガンドの存在下、全ての3つのターゲットへの結合性を示した。しかし、--KDT501の全ての3つのターゲットについてのIC50及びKiは-KDT501よりも高かった。実施例6:PPAR活性へのKDT501の効果:PPARα、PPARδ及びPPARγ活性への-KDT501の機能効果が、PPARレポーターアッセイINDIGOBiosciences、PAを用いて評価された。このアッセイは、非人哺乳類細胞遺伝子組換えを用いて、PPARα、PPARδ及びPPARγの恒常的高レベル発現を与え、かつ適切なPPARに特異的なルシフェラーゼレポート遺伝子を含む。アゴニスト結合による活性化に続いて、PPARはルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を誘導する。従って、ルシフェラーゼ活性は、アゴニスト処理細胞でのPPAR活性を測定するための1つの代わりとなる。レポーター細胞は、ウェル当たり100μLで96ウェルプレートに播種し、種々の濃度25、12.5、6.25、3.125、1.56及び0.78μMで100μLの-KDT501をそれぞれのウェルに添加した。PPARγアッセイについては、ポジティブコントロールとして、ロシグリタゾン1、0.5、0.25、0.125、0.063及び0.031μM及びテルミサルタン10、5、2.5、1.25及び0.625μMが使用された。PPARαアッセイについては、GW59073510、5、1、0.5、0.25、0.125、0.063及び0.031μMがポジティブコントロールとして、及びロジグリタゾン1、0.5、0.25、0.125、0.063及び0.031μMがネガティブコントロールとして使用された。PPARδについては、GW04721、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.031、0.016及び0.008μMがポジティブコントロールとして、及びロジグリタゾン1、0.5、0.25、0.125、0.063及び0.031μMがネガティブコントロールとして使用された。0.1DMSOがまた、それぞれのアッセイでネガティブコントロールとして使用プレートは、5CO2下で37°Cで湿度制御インキュベーター内で20時間インキュベートされる。インキュベート後、細胞培地を捨て、細胞は、100μLのルシフェラーゼ検出試薬で15分間処理された。プレートは発光計測装置Victor2、PerkinElmerを用いて分析された。平均相対光単位RLU及び標準偏差はGraphPadPrismを用いて分析された。PPARγでは、ポジティブアゴニストコントロールロジグリタゾンは予想のようにPPARγの活性を増加した。テルミサルタン、PPARγの知られている部分アゴニストもまた、PPARγ活性を増加させた。-KDT501は統計的に有意にPPARγ活性を増加し、これは部分的PPARγアゴニストとしての活性と整合する図13。-KDT501は、PPARα及びPPARδ活性へはほとんど又は全く効果を示さなかった図14。PPAR活性アッセイは、-KDT50112.5、6.25、3.125、1.56及び0.78μM及び--KDT50125、12.5、6.25、3.125、1.56及び0.78μMの両方を用いて上のように繰り返した。--KDT501はPPARγ活性を増加したが、-KDT501よりも有意に低かった図16。両方の化合物の結果を表7にまとめた。実施例7:GPR120レセプター活性への-KDT501の効果:GPR120レセプター活性への-KDT501の効果が、安定してGPR120を発現するCHO-K1/GPR120/Gαl5細胞を用いて評価した。GPR120活性は細胞内カルシウム応答により測定した。CHO-K1/GPR120/Gαl5細胞は、最適細胞健康を維持するために規則的に継代し、10ウシ胎児血清、200μg/mLゼオシン、および100μg/ml/mLのハイグロマイシンを補充したハムF12で培養した。細胞は、実験の開始の18時間前に、成長培地の20μLにウェル当たり20、000細胞の密度で384ウェル黒壁、透明底プレートに播種し、37°C/5CO2で維持した。細胞はカルシウム-4で負荷され、そしてベースライン蛍光測定値は、蛍光イメージングプレートリーダーFLIPRを用いて1秒から20秒で得られた。20秒で、-KDT5015x最終濃度をリーダープレートに添加し、蛍光シグナルを100秒間21秒から120秒モニターし、α-リノレイン酸LA、エイコサペンタエン酸EPA及びドコサヘキサエン酸DHAをコントロールとして用いた。データ取得及び分析はScreenWorksversion3.1を用いて行いエクセルへ移した。最初の20秒の平均蛍光値はベースライン値として計算された。相対蛍光単位ARFU強度値は、最大蛍光単位21から120秒から前記ベースライン値を引いて計算された。アンタゴニストの用量応答曲線は、GraphPadPrism4を用いて、4パラメータロジスチック式Y=BottomTop-Bottom/l10^LogIC50-XHillSlopeここでXは濃度の対数及びYは応答であるを用いてフィッティングした。-KDT501は、EC50値が30.3μMを持つGPR120アゴニスト活性を示した。α-LAが、DHA及びEPAについてのEC50値は、それぞれ36.1μM、35.3μM及び116.9μMであった。実施例8:DAPK1活性へのKDT501の効果:-KDT501及び--KDT501の、死亡-関連タンパク質キナーゼ1DAPK1活性への効果を評価した。人DAPK1を、8mMのMOPS、pH7.0、0.2mMのEDTAで、250μMのZIPタンパク質基質KKLNRTLSFAEPG、10mMのMgOAc及び[γ-33P-ATP]必要な比活性は約500cpm/pmolとインキュベートした。種々の濃度100、30、10、1、0.3、0.1、0.03及び0.01μMで-KDT501又は--KDT501を前記の反応混合物に添加した。反応は、MgATP混合物の添加により開始させた。室温で40分間インキュベート後、反応を3リン酸溶液を添加して停止させた。10μLの反応混合物をP30フィルターマットにスポットし、5分間75mMのリン酸で5分間5回洗浄し、メタノールで1回洗浄した後乾燥させてシンチレーション計数装置で測定した。結果は図18に示される。-KDT501及び--KDT501は、用量依存的にDAPK1活性を阻害した。-KDT501及び--KDT501について計算されたIC50は、それぞれ2.65μM、40.9μMであり、これら2つの化合物は約15倍差であることを示す。このデータは、-KDT501は、--KDT501よりもより効果的にDAPK1を阻害することを示唆する。実施例9:糖尿病モデルラットでのグルコース及びトリグリセリドレベルへの-KDT501の効果:グルコースレベル175から300mg/dLを持つ64週齢雄のZucker糖尿病性脂肪ZDFラットを無作為に8つの投与グループ:1担体のみ0.5メチルセルロース重量/体積、0.2Tween80重量/体積;ネガティブコントロール、2-KDT501の25mg/kg、3-KDT501の50mg/kg、4-KDT501の100mg/kg、5-KDT501の200mg/kg、6メトフォルミンの200mg/kgポジティブコントロール、7メトフォルミンの200mg/kg及び-KDT501の100mg/kg、及び8ピオグリタゾン30mg/kgポジティブコントロール、に分けた。薬物は経口で一日2回で33日投与した。最も最近の体重測定値に基づき計算された投与後動物は無作為的に週に一度秤量された。血液サンプルは、無作為に先立つ3日前、無作為の際、及び処置を開始後15日及び29日尾の血液から収集された。この血液サンプルは、グルコメータを用いて全血液グルコース評価を行い、同様に血液トリグリセリドレベルを測定するために使用された。身体組成はqNMRで、処置の開始後2日及び29日で試験された。経口グルコース許容試験OGTTは、処置の開始後31日及び32日で実施した。ラットはOGTTに先立ち一晩経過させ、グルコース及びインスリンについて尾の血液収集が、前-グルコースボーラス及び後-グルコースボーラス15、30、60及び120分で実施された。グルコースボーラスは体重1kg当たり2gのデキストロースであった。33日目で、心臓穿刺を、PK分析のために行った。全血液グルコースの結果は図19に示される。予想の通り、ネガティブコントロールラットは、この研究の経過にわたり全血液グルコースレベルは有意にかつ一定に増加することを示した。ピオグリタゾンを受けたポジティブコントロールラットは、グルコースレベルの大きな減少を示し、一方メトフォルミンを受けたポジティブコントロールラットはグルコースレベルのやや増加を示した。-KDT501を、投与量25、50又は100mg/kgで受けたラットは、ネガティブコントロールラットで見られたものとほとんど同じグルコースレベルを示した。しかし-KDT501を、投与量200mg/kgで受けたラットはグルコースレベルの有意な減少を示し、これはメトフォルミンコントロールラットで見られたものよりもずっと大きく、ピオグリタゾンコントロールラットのものとほとんど同じ程度であった。トリグリセリドレベルの結果は図20に示される。メトフォルミンを受けたラットは、ネガティブコントロールラットに対して15日及び29日目でトリグリセリドレベルが増加し、一方ピオグリタゾンを受けたラットは有意に減少したことが示された。-KDT501を、投与量25、50又は100mg/kgで受けたラットは、ネガティブコントロールラットで見られたものとほとんど同じトリグリセリドレベルを示した。しかし-KDT501を、投与量200mg/kgで受けたラットはトリグリセリドレベルの有意な減少を示し、これはピオグリタゾンコントロールラットで見られたものと同じ程度であった。実施例10:高脂肪食餌誘導肥満DIPモデルマウスでの、グルコース、インスリン、ヘモグロビンA1CHbA1C及び脂肪量への-KDT501の効果:14週齢雄マウスを無作為に7つの投与グループ、それぞれのグループに16動物となるように分けた:1担体のみ0.5メチルセルロース重量/体積、0.2Tween80重量/体積、ネガティブコントロール、2-KDT501の25mg/kg、3-KDT501の50mg/kg、4-KDT501の100mg/kg、5-KDT501の200mg/kg、6メトフォルミン200mg/kgポジティブコントロール及び7ピオグリタゾン30mg/kgポジティブコントロールである。薬物は30日間、一日2回経口で投与した。最も最近の体重測定値に基づき計算された投与後動物は無作為的に週に一度秤量された。マウスは、高脂肪食餌40KcalTD95217;CovanceLaboratories、Greenfield、INにより調製を維持した。体成分はqNMRで、処置の開始後5日及び28日目に試験した。血液は処置の開始後29日目に収集され、ヘモグロビンA1CHbA1Cレベルが測定された。経口グルコース許容試験OGTTは処置の開始後30日目に実施した。ラットはOGTTに先立ち一晩経過させ、グルコース及びインスリンについて尾の血液収集が、前-グルコースボーラス及び後-グルコースボーラス15、30、60及び120分で実施された。グルコースボーラスは体重1kg当たり2gのデキストロースであった。OGTT結果は、曲線下面積AUC測定及びDunnett試験により評価した。OGTTからの結果は図21に示される。ピオグリタゾン又はメトフォルミンを受けたポジティブコントロールマウスは有意にグルコースレベルの減少が見られた。同様に、-KDT501を投与量100又は200mg/kgで受けたマウスはグルコースレベルの有意な減少を示した。OGTTからのインスリン結果は図22に示される。ピオグリタゾン又はメトフォルミンを受けたポジティブコントロールマウスは、有意なインスリンレベルの減少を示した。同様に、-KDT501を投与量200mg/kgで受けたマウスはインスリンレベルの有意な減少を示した。HbA1Cの結果は図23に示される。HBA1Cでの有意な差が、担体のみのネガティブコントロール及びメトフォルミン投与グループとの間に見られた。-KDT501の投与は、HbA1C阻害傾向を示した。脂肪量の結果は図24に示される。メトフォルミンを受けたポジティブコントロールマウスは脂肪量の減少を示し、ピオグリタゾンを受けたポジティブコントロールマウスは差を示さなかった。投与量100mg/kg又は200mg/kgでの-KDT501投与は、ネガティブコントロールマウスに対して脂肪量において有意な差を示した。実施例11:ルプロンから-KDT500又は--KDT500の不斉合成:スキームIIステップI:ルプロンIIからテトラヒドロデオキシフムロンIVの合成:ルプロンの10メタノール溶液重量/体積を調製した。触媒量の濃HCl水溶液及び10Pd/Cを添加する。得られた混合物を3時間水素雰囲気下1.1気圧で撹拌し、反応をHPLCで監視する。反応が完了後、触媒を濾過して除き、濾液を真空下濃縮してテトラヒドロデオキシフムロンVIが得られ、これはさらに精製することなく次の反応に使用され得る。ステップ2A:テトラヒドロデオキシフムロンVIから--テトラヒドロフムロン--XIの不斉合成:。選択的方法2Ai:テトラヒドロデオキシフムロンVIから--テトラヒドロフムロン--XIの不斉合成。テトラヒドロデオキシフムロンVIの14重量/体積無水テトラヒドロフラン溶液を調製し、アセトン/ドライアイス浴を用いて-78°Cへ冷却する。ジイソプロピルエチルアミンDIEA1.2当量を冷却して、前記VIの溶液に滴下する。この溶液をカニューレを介して、2.2当量のCuCH3CN4PF6と2.3当量のジアミンリガンドから得られるTHF中の[--スパルテイン]2-Cu2-O2錯体]へ-78°Cでアルゴン雰囲気下で移す。得られる混合物を-78°C又は望ましい温度で16時間撹拌する。反応を、5重量水溶性硫酸の4容積で停止させる。混合物を酢酸エチルで抽出3回し、酢酸エチルを合わせて5硫酸、水および塩化ナトリウムで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮するDong2008。選択的方法2Aii:テトラヒドロデオキシフムロンVIから--テトラヒドロフムロン--XIの不斉合成。テトラヒドロデオキシフムロンVIを--テトラヒドロフムロン--XIへ変換し得る好適なP450変異酵素を、米国特許第7704715及びそれに引用された文献に記載されるように構築し精製する。通常反応は、500μLの100mMのtris-HCl、pH8.2中の1から4μM精製P450ヘムドメイン酵素及び1から2mMのテトラヒドロデオキシフムロンVIを含む。次のものが組み合わされる:713μLの精製水、200μLの0.100Mのtris-HCl、pH8.2、DMSO中の100mMの最終濃度1mMの最終濃度となる2μLのテトラヒドロデオキシフムロンVI。反応は、1から10mMのH2O2を添加することで開始され、最大変換をHPLCで監視する。反応は、7.5μLの6MHClを添加して停止させる。--テトラヒドロフムロン--XIは、既に説明した抽出処理及び精製により得られる。選択的方法2Aiii:テトラヒドロデオキシフムロンVIから--テトラヒドロフムロン--XIの不斉合成。テトラヒドロデオキシフムロンVIから--テトラヒドロフムロン--XIへ変換可能な微生物変換が、米国特許出願公開第2010/0144547号及びその引用文献により得られる。この微生物は、以下の発酵条件によりテトラヒドロデオキシフムロンVIの存在で成長する:30mg/Lカナマイシンを含む500mlのLB培地。OD600が1.0の細胞を最終的にOD600が5.0となるように濃縮し、1mMIPTGで誘導する。テトラヒドロデオキシフムロンVIを添加し、最終濃度を1mM及び4mMにする。異なる時点で、培養サンプルを集め、遠心分離し、濾過し、及びHPLCへ導入して5μL、最大変換を決定する。最大変換を決定した後、ブロスをpH2.0に酸性とし、酢酸エチルで抽出し、乾燥後ヘキサンに再溶解させる。--テトラヒドロフムロン--XIは、上で説明した抽出処理及び精製により得られる。LB、F1又はTBなどの種々の発酵培地が当該技術分野で知られており、これらは、使用され得るものであり、また、LB、TB及びF1媒体を含むここで開示された本発明の実施態様で使用され得る。さらに、A.テレウス及びM.ピロススなどの有機体を成長させる媒体はまた、当該技術分野で知られている例えばMiyake2006;Hajjaj2001を参照。ステップ2B:テトラヒドロデオキシフムロンVIから-テトラヒドロフムロン-XIの不斉合成。選択的方法2Bi:テトラヒドロデオキシフムロンVIから-テトラヒドロフムロン-XIの不斉合成。テトラヒドロデオキシフムロンVIの14重量/体積無水テトラヒドロフラン溶液を調製し、アセトン/ドライアイス浴を用いて-78°Cへ冷却する。ジイソプロピルエチルアミンDIEA1.2当量を冷却して、前記VIの溶液に滴下する。この溶液をカニューレを介して、2.2当量のCuCH3CN4PF6と2.3当量のジアミンリガンドから得られるTHF中の[-スパルテイン]2-Cu2-O2錯体]へ-78°Cでアルゴン雰囲気下で移す。得られる混合物を-78°C又は望ましい温度で16時間撹拌する。反応を、5重量水溶性硫酸の4容積で停止させる。混合物を酢酸エチルで抽出3回し、酢酸エチルを合わせて5硫酸、水および塩化ナトリウムで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮するDong2008。選択的方法2Bii:テトラヒドロデオキシフムロンVIから--テトラヒドロフムロン--XIの不斉合成。テトラヒドロデオキシフムロンVIを--テトラヒドロフムロン--XIへ変換し得る好適なP450変異酵素を、米国特許第7704715及びそれに引用された文献に記載されるように構築し精製する。通常反応は、500μLの100mMのtris-HCl、pH8.2中の1から4μM精製P450ヘムドメイン酵素及び1から2mMのテトラヒドロデオキシフムロンVIを含む。次のものが組み合わされる:713μLの精製水、200μLの0.100Mのtris-HCl、pH8.2、DMSO中の100mMの最終濃度1mMの最終濃度となる2μLのテトラヒドロデオキシフムロンVI。反応は、1から10mMのH2O2を添加することで開始され、最大変換をHPLCで監視する。反応は、7.5μLのの6MのHClを添加して停止させる。-テトラヒドロフムロン-XIは、既に説明した抽出処理及び精製により得られる。選択的方法2Aiii:テトラヒドロデオキシフムロンVIから-テトラヒドロフムロン-XIの不斉合成。テトラヒドロデオキシフムロンVIから-テトラヒドロフムロン-XIへ変換可能な微生物変換が、米国特許出願公開第2010/0144547号及びその引用文献により得られる。この微生物は、以下の発酵条件によりテトラヒドロデオキシフムロンVIの存在で成長する:30mg/Lカナマイシンを含む500mlのLB培地。OD600が1.0の細胞を最終的にOD600が5.0になるように濃縮し、1mMのIPTGで誘導する。テトラヒドロデオキシフムロンVIを添加し、最終濃度を1mM及び4mMにする。異なる時点で、培養サンプルを集め、遠心分離し、濾過し、及びHPLCへ導入して5μL、最大変換を決定する。最大変換を決定した後、ブロスをpH2.0に酸性とし、酢酸エチルで抽出し、乾燥後ヘキサンに再溶解させる。-テトラヒドロフムロン-XIは、上で説明した抽出処理及び精製により得られる。LB、F1又はTBなどの種々の発酵培地が当該技術分野で知られており、これらは、使用され得るものであり、また、LB、TB及びF1媒体を含むここで開示された本発明の実施態様で使用され得る。さらに、A.テレウス及びM.ピロススなどの有機体を成長させる媒体はまた、当該技術分野で知られている例えばMiyake2006;Hajjaj2001を参照。ステップ3A:--テトラヒドロフムロン--XIから-KDT500500の不斉合成。--テトラヒドロフムロン--XIの50重量/体積水溶液を調製し、密閉容器中で撹拌しつつ85°Cに加熱する。MgSO40.6当量を添加し、続いてさらに5分撹拌する。密閉容器へ、KOH溶液38.25重量/体積、1.0当量を撹拌しながら滴下する。HPLCで異性化が完了するまで反応温度をさらに3時間85°Cに維持する。-KDT500の遊離酸は、2容積のイソプロパノール、2容積の水及び1当量のH2SO4を反応溶液に添加することで形成される。この混合物を、十分均一になるまで混合し、ここで2容積のジクロロメタンを反応混合物を抽出するために使用する。有機抽出物を真空下で濃縮し、ヘキサンに再溶解し、NaSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、0.070ミリバールで一晩乾燥させる。最終生成物は、-KDT500の遊離酸である。さらなる精製は、エピマー化、クロマトグラフ、錯体化及び/又は結晶化により実施し得る。ステップ3B:-テトラヒドロフムロン-XIから--KDT500の不斉合成。-テトラヒドロフムロン-XIの50重量/体積水溶液を調製し、密閉容器内で撹拌しつつ85°Cに加熱する。MgSO40.6当量を添加し、続いてさらに5分撹拌する。密閉容器へ、KOH溶液38.25重量/体積、1.0当量を撹拌しながら滴下する。HPLCで異性化が完了するまで反応温度をさらに3時間85°Cに維持する。--KDT500の遊離酸は、2容積のイソプロパノール、2容積の水及び1当量のH2SO4を反応溶液に添加することで形成される。この混合物を、十分均一になるまで混合し、ここで2容積のジクロロメタンを反応混合物を抽出するために使用する。有機抽出物を真空下で濃縮し、ヘキサンに再溶解し、NaSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、0.070ミリバールで一晩乾燥させる。最終生成物は、--KDT500500の遊離酸である。さらなる精製は、エピマー化、クロマトグラフ、錯体化及び/又は結晶化により実施し得る。実施例12:デオキシフムロンから-KDT500又は--KDT500の不斉合成。スキームIIIステップ1A:デオキシフムロンIから--フムロン--IVの不斉合成。選択的方法1Ai:デオキシフムロンIから--フムロン--IVの不斉合成。無水テトラヒドロフラン中のデオキシフムロンIの14重量/体積を調製し、アセトン/ドライアイス浴で-78°Cに冷却する。ジイソプロピルエチルアミンDIEA1.2当量を冷却して、前記VIの溶液に滴下する。この溶液をカニューレを介して、2.2当量のCuCH3CN4PF6と2.3当量のジアミンリガンドから得られるTHF中の[--スパルテイン]2-Cu2-O2錯体]へ-78°Cでアルゴン雰囲気下で移す。得られる混合物を-78°C又は望ましい温度で16時間撹拌する。反応を、5重量水溶性硫酸の4容積で停止させる。混合物を酢酸エチルで抽出3回し、酢酸エチルを合わせて5硫酸、水および塩化ナトリウムで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮するDong2008。選択的方法1Aii:デオキシフムロンIから--フムロン--IVの不斉合成。デオキシフムロンIを--フムロン--IVへ変換し得る好適なP450変異酵素を、米国特許第7704715及びそれに引用された文献に記載されるように構築し精製する。通常反応は、500μLの100mMのtris-HCl、pH8.2中の1から4μM精製P450ヘムドメイン酵素及び1から2mMのデオキシフムロンIを含む次のものが組み合わされる:713μLの精製水、200μLの0.100Mのtris-HCl、pH8.2、DMSO中の100mMの最終濃度1mMの最終濃度となる2μLのテトラヒドロデオキシフムロンI。反応は、1から10mMのH2O2を添加することで開始され、最大変換をHPLCで監視する。反応は、7.5μLのの6MのHClを添加して停止させる。--フムロン--IVは、既に説明した抽出処理及び精製により得られる。選択的方法1Aiii:デオキシフムロンIから--フムロン--IVの不斉合成。デオキシフムロンIから--フムロン--IVへ変換可能な微生物変換が、米国特許出願公開第2010/0144547号及びその引用文献により得られる。この微生物は、以下の発酵条件によりデオキシフムロンIの存在で成長する:30mg/Lカナマイシンを含む500mlのLB培地。OD600が1.0の細胞を最終的にOD600が5.0に濃縮し、1mMIPTGで誘導する。デオキシフムロンIを添加し、最終濃度を1mM及び4mMにする。異なる時点で、培養サンプルを集め、遠心分離し、濾過し、及びHPLCへ導入して5μL、最大変換を決定する。最大変換を決定した後、ブロスをpH2.0に酸性とし、酢酸エチルで抽出し、乾燥後ヘキサンに再溶解させる。--フムロン--IVは、上で説明した抽出処理及び精製により得られる。LB、F1又はTBなどの種々の発酵培地が当該技術分野で知られており、これらは、使用され得るものであり、また、LB、TB及びF1媒体を含むここで開示された本発明の実施態様で使用され得る。さらに、A.テレウス及びM.ピロススなどの有機体を成長させる媒体はまた、当該技術分野で知られている例えばMiyake2006;Hajjaj2001を参照。ステップ1B:デオキシフムロンIから-フムロン-IVの不斉合成。選択的方法1Bi:デオキシフムロンIから-フムロン-IVの不斉合成。デオキシフムロンIの14重量/体積無水テトラヒドロフラン溶液を調製し、アセトン/ドライアイス浴を用いて-78°Cへ冷却する。ジイソプロピルエチルアミンDIEA1.2当量を冷却して、前記Iの溶液に滴下する。この溶液をカニューレを介して、2.2当量のCuCH3CN4PF6と2.3当量のジアミンリガンドから得られるTHF中の[-スパルテイン]2-Cu2-O2錯体]へ-78°Cでアルゴン雰囲気下で移す。得られる混合物を-78°C又は望ましい温度で16時間撹拌する。反応を、5重量水溶性硫酸の4容積で停止させる。混合物を酢酸エチルで抽出3回し、酢酸エチルを合わせて5硫酸、水および塩化ナトリウムで洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮するDong2008。選択的方法1Bii:デオキシフムロンIから-フムロン-IVの不斉合成。デオキシフムロンIを-フムロン-IVへ変換し得る好適なP450変異酵素を、米国特許第7704715及びそれに引用された文献に記載されるように構築し精製する。通常反応は、500μLの100mMのtris-HCl、pH8.2中の1から4μM精製P450ヘムドメイン酵素及び1から2mMのデオキシフムロンIを含む。次のものが組み合わされる:713μLの精製水、200μLの0.100Mのtris-HCl、pH8.2、DMSO中の100mMの最終濃度1mMの最終濃度となる2μLのデオキシフムロンI。反応は、1から10mMのH2O2を添加することで開始され、最大変換をHPLCで監視する。反応は、7.5μLの6MHClを添加して停止させる。-フムロン-IVは、既に説明した抽出処理及び精製により得られる。選択的方法1Aiii:デオキシフムロンIから-フムロン-IVの不斉合成。デオキシフムロンIから-フムロン-IVへ変換可能な微生物変換が、米国特許出願公開第2010/0144547号及びその引用文献により得られる。この微生物は、以下の発酵条件により-フムロン-VIの存在で成長する:30mg/Lカナマイシンを含む500mlのLB培地。OD600が1.0の細胞を最終的にOD600が5.0となるように濃縮し、1mMのIPTGで誘導する。テトラヒドロデオキシフムロンVIを添加し、最終濃度を1mM及び4mMにする。異なる時点で、培養サンプルを集め、遠心分離し、濾過し、及びHPLCへ導入して5μL、最大変換を決定する。最大変換を決定した後、ブロスをpH2.0に酸性とし、酢酸エチルで抽出し、乾燥後ヘキサンに再溶解させる。-フムロン-IVは、上で説明した抽出処理及び精製により得られる。LB、F1又はTBなどの種々の発酵培地が当該技術分野で知られており、これらは、使用され得るものであり、また、LB、TB及びF1媒体を含むここで開示された本発明の実施態様で使用され得る。さらに、A.テレウス及びM.ピロススなどの有機体を成長させる媒体はまた、当該技術分野で知られている例えばMiyake2006;Hajjaj2001を参照。ステップ2A:--フムロン--IVから-シスイソフムロン-VIIIの不斉合成RTP:K008-49。98.9mgの--フムロン--IVを170μLの水に希釈し、キャップ付きの4mLバイアル中で撹拌しながら85°Cに加熱した。19.8mg0.6当量のMgSO4を添加し、撹拌を5分間続けた。38.25重量/体積KOH溶液の31μL1.03当量を溶液に添加し、反応を続く3時間、85°Cで進行させ、その後HPLCで反応終了を判断した。得られた生成物を、-シスイソフムロン-VIIIの遊離酸又はMg塩のいずれかを生成させるために使用した。-シスイソフムロン-VIIIの遊離酸は、前記反応混合物に、0.5mLのイソプロパノール、0.5mLの水及び1当量のH2SO4を添加して形成させた。この混合物を十分均一になるまで混合し、0.5mLのジクロロメタンを用いて反応混合物から3回抽出した。有機抽出物を合わせて真空化で濃縮し、ヘキサンに再溶解し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空化で濃縮し、0.070ミリバールで一晩乾燥させて、-シスイソフムロン-VIIIの遊離酸を得た。-シスイソフムロン-VIIIのMg塩は、前記反応混合物を加熱から除去し、酢酸エチル0.5mL添加して十分溶解するまで撹拌することで形成した。0.5mLの水を水溶液に添加して水層と有機層に分離し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出を更に2回行い、抽出物を真空下濃縮し、0.070ミリバールで一晩乾燥した。最終生成物は、少量の塩不純物を含む-シスイソフムロン-VIIIMg塩であった。さらに精製は、エピメリ化、結晶化及び/又は錯体化して全ての--トランスイソフムロンを除去することで実施され得る。ステップ2B:-フムロン-IVから--シスイソフムロン--VIIIの不斉合成。1431mgの-フムロン-IVを1mLの水に希釈し、キャップ付きの4mLバイアル中で撹拌しながら85°Cに加熱した。273mg0.6当量のMgSO4を添加し、撹拌を5分間続けた。38.25重量/体積KOH溶液の430μL1.0当量を溶液に添加し、反応を続く6時間、80°Cで進行させ、その後HPLCで反応終了を判断した。得られた生成物を、--シスイソフムロン--VIIIの遊離酸又はMg塩のいずれかを生成させるために使用した。この場合、反応混合物を溶液のまま維持し、直接以下ステップ3Bにより-KDT500を取得した。--シスイソフムロン--VIIIの遊離酸は、前記反応混合物に、2容量のイソプロパノール、2容量の水及び1当量のH2SO4を添加して形成させた。この混合物を十分均一になるまで混合し、2容量のジクロロメタンを用いて反応混合物から3回抽出した。有機抽出物を合わせて真空化で濃縮し、ヘキサンに再溶解し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空化で濃縮し、0.070ミリバールで一晩乾燥させて、--シスイソフムロン--VIIIの遊離酸を得た。--シスイソフムロン--VIIIのMg塩は、前記反応混合物を加熱から除去し、2容量の酢酸エチル添加して十分溶解するまで撹拌することで形成した。2容量の水を水溶液に添加して水層と有機層に分離し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出を更に2回行い、抽出物を真空下濃縮し、0.070ミリバールで一晩乾燥し、最終生成物は、少量の塩不純物を含む--シスイソフムロン--VIIIMg塩であった。さらに精製は、エピメリ化、結晶化及び/又は錯体化して全ての-トランスイソフムロンを除去することで実施され得る。ステップ3A:-シスイソフムロン-VIIIから-KDT500の合成RTP:K008-50。前記乾燥した-シスイソフムロン-VIIIの96.3mgを1mLのメタノールに溶解した。3.1mg0.3当量のMgOを添加し、反応混合物を5分間撹拌した。30mgの10Pd/Cを溶液に添加し撹拌を再開した。水素雰囲気下で水素ガスの泡を溶液に導入した。45分後、反応の終了をHPLCで判断し、撹拌を停止し、バイアルを開いて水素雰囲気を除去した。1当量の硫酸を反応混合物び添加しpH約1、反応混合物を0.2mmシリンジフィルターを通して濾過した。反応容器及びフィルターを2回酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下濃縮し、ヘキサンに再溶解し、Na2SO4で乾燥し、綿ピペットで濾過し、真空下濃縮し、0.070ミリバールで一晩乾燥した。58.1mgの-KDT500が生成された。さらなる精製は、クロマトグラフ及び再結晶により実施された。ステップ3B:--シスイソフムロン--VIIIから--KDT500の合成。ステップ2Bの反応混合物--シスイソフムロン約1.4gを10mLのメタノールに溶解し、256mgのMgOを添加し、反応混合物を5分間撹拌した。前記溶液を濾過し2つの等しい容積の保存液に分けた。34mgのMgOを反応1へ添加し、次に200mgの10Pd/Cを添加し、撹拌を再開した。水素雰囲気下で水素ガスの泡を溶液に導入した。1時間後、反応の終了をHPLCで判断し、撹拌を停止し、バイアルを開いて水素雰囲気を除去した。1当量の硫酸を反応混合物に添加しpH約1、反応混合物を0.2mmシリンジフィルターを通して濾過した。反応容器及びフィルターを2回酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下濃縮し、ヘキサンに再溶解し、Na2SO4で乾燥し、綿ピペットで濾過し、真空下濃縮し、0.070ミリバールで一晩乾燥した。両方の反応の組み合わせから、933.5mgの--KDT500が生成された。さらなる精製は、クロマトグラフ及び再結晶により実施された。実施例13:--フムロン及びデオキシフムロンそれぞれから、-フムロン及び--フムロンの製造。スキームIVステップ1:ラセミ±-フムロンIIIの合成。選択的方法1A:--フムロン--IVから±-フムロンIIIの合成。純粋な--フムロンをピネン又は他の好適な溶媒不活性高沸点アルカン、例えばリモネン、トリメチルヘキサンに溶解して3から10溶液を形成した。この溶液を加圧チューブに入れ、アルゴン又は窒素でパージして酸素を除去し、密閉して、1から2時間125から145°Cに加熱した。反応物を室温に戻し、溶媒を真空で除去して、必要な場合には上で説明したようにラセミ±-フムロンIIIを精製する。選択的方法1B:デオキシフムロンIからラセミ±-フムロンIIIの合成。デオキシフムロンIをメタノールに完全に溶解させ、1当量の酢酸鉛を溶液に添加し、触媒量の10PD/C0.1当量を添加した。溶液を撹拌し空気を吹き込んだ。約4時間後、鉛塩を濾過して分離し、さらに濾液に酢酸鉛を添加し、ラセミ±-フムロンIIIが鉛塩として完全に回収されることを保証する。全ての鉛塩カナリア黄色を集め、メタノール中に懸濁し、次いで溶液中に硫酸を添加した。硫酸鉛が不溶性沈澱として生成し、これを遠心分離で除去した。均一なメタノール溶液をヘキサン及び水から抽出したそれぞれ約2容量。ヘキサンに抽出されたラセミ±-フムロンIIIを真空下濃縮してたラセミ±-フムロンIIIの遊離酸の形で得た。ステップ2A:ラセミ±-フムロンIIIから--フムロン--IVの精製。ラセミ±-フムロンIIIをメタノール10、重量/体積及び1R、2R-4-シクロヘキサン-1、2-ジアミン10重量/体積のメタノール溶液をそれぞれ調製した。両方の溶液を当量で混合し約体積で3:1、メタノールを蒸発させ、残渣を最小量の2-プロパノール他の溶媒も使用可能であり、例えばt-ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル又はベンゼンに再溶解させる。結晶が形成され、これは--フムロンIVのアミン塩からなり、一方-フムロン-IVは溶液中に残った。結晶を濾過して乾燥し、ヘキサン及び水溶性硫酸と混合して、--フムロン--IVの遊離酸を生成させた。ヘキサン層を分離し、塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、キラルHPLCで示されるように--フムロン--IVを得た。ステップ2B:ラセミ±-フムロンIIIから-フムロン-IVの精製。ラセミ±-フムロンIIIをメタノール10、重量/体積及び1S、2S-4-シクロヘキサン-1、2-ジアミン10重量/体積のメタノール溶液をそれぞれ調製される。両方の溶液を当量で混合し約体積で3:1、メタノールを蒸発させ、残渣を最小量の2-プロパノール他の溶媒も使用可能であり、例えばt-ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル又はベンゼンに再溶解させる。結晶が形成され、これは-フムロン-IVのアミン塩からなり、一方--フムロン--IVは溶液中に残る。結晶を濾過して乾燥し、ヘキサン及び水溶性硫酸と混合して、-フムロン-IVの遊離酸を生成させる。ヘキサン層を分離し、塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、キラルHPLCで示されるように-フムロン-IVを得る。実施例14:テトラヒドロデオキシフムロンから、-テトラヒドロフムロン及び--テトラヒドロフムロンの製造。スキームVステップ1:テトラヒドロデオキシフムロンVIからラセミ±-テトラヒドロフムロンIXの合成。テトラヒドロデオキシフムロンVIの10重量/体積酢酸溶液を調製し、触媒量の硫酸を溶液に添加した。溶液を撹拌し、過酸化水素の30重量/重量溶液の1当量を滴下した。2時間後、反応の完了をHPLCで判断し、水及びジクロロメタンを添加した。ジクロロメタンで±-テトラヒドロフムロンIXを抽出し、真空下濃縮し、±-テトラヒドロフムロンIXを遊離酸の形で得た。ステップ2A:ラセミ±-テトラヒドロフムロンIXから--テトラヒドロフムロン--XIの精製。ラセミ±-テトラヒドロフムロンIXをメタノール10、重量/体積及び1R、2R-4-シクロヘキサン-1、2-ジアミン10重量/体積のメタノール溶液をそれぞれ調製した。両方の溶液を当量で混合し約体積で3:1、メタノールを蒸発させ、残渣を最小量の2-プロパノール他の溶媒も使用可能であり、例えばt-ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル又はベンゼンに再溶解させる。結晶が形成され、これは--テトラヒドロフムロン--IVのアミン塩からなり、一方-テトラヒドロフムロン-XIは溶液中に残った。結晶を濾過して乾燥し、ヘキサン及び水溶性硫酸と混合して、--テトラヒドロフムロン--XIの遊離酸を生成させた。ヘキサン層を分離し、塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、キラルHPLCで示されるように--テトラヒドロフムロン--XIを得た。ステップ2B:ラセミ±-テトラヒドロフムロンから-テトラヒドロフムロン-XIの精製。ラセミ±-テトラヒドロフムロンIXをメタノール10、重量/体積及び1S、2S-4-シクロヘキサン-1、2-ジアミン10重量/体積のメタノール溶液をそれぞれ調製される。両方の溶液を当量で混合し約体積で3:1、メタノールを蒸発させ、残渣を最小量の2-プロパノール他の溶媒も使用可能であり、例えばt-ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル又はベンゼンに再溶解させる。結晶が形成され、これは-テトラヒドロフムロン-XIのアミン塩からなり、一方--テトラヒドロフムロン--XIは溶液中に残る。結晶を濾過して乾燥し、ヘキサン及び水溶性硫酸と混合して、-テトラヒドロフムロン-XIの遊離酸を生成させる。ヘキサン層を分離し、塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、キラルHPLCで示されるように-テトラヒドロフムロン-XIを得る。実施例15:追加のKDT500塩の製造。カルシウムII塩KDT505の製造。水1000μL及びKDT500のカリウム塩88.2mgを4mLバイアルに加え、次いで水120μL中の26.6mgの塩化カルシウムを添加した。混合物を1時間撹拌し、沈澱を濾過して分離し、1mLの水で4回洗浄し、高真空下で乾燥して6.9mgの生成物を得た。前記生成物は融点125.1°C、水含有量は1.28KFであった。マグネシウムII塩KDT506の製造。水1200μL及びKDT500のカリウム塩50.1mgを4mLバイアルに加え、次いで水200μL中の7.8mgの硫酸マグネシウム0.53当量を添加した。混合物を1時間撹拌し、沈澱を濾過して分離し、1mLの水で2回洗浄し、高真空下で乾燥して47mgの生成物を得た。前記生成物は融点130.0°C、水含有量は1.27KFであった。亜鉛II塩KDT507の製造。水1300μL及びKDT500のカリウム塩84.7mgを4mLバイアルに加え、次いで水300μL中の31.6mgの硫酸亜鉛6水和物0.53当量を添加した。混合物を1時間撹拌し、沈澱を濾過して分離し、1mLの水で2回洗浄し、高真空下で乾燥して71.6mgの生成物を得た。前記生成物は融点134.7°C、水含有量は2.24KFであった。鉄III塩KDT508の製造。水1000μL及びKDT500のカリウム塩61.9mgを4mLバイアルに加え、次いで水300μL中の43.4mgの塩化鉄III6水和物0.53当量を添加した。混合物を1時間撹拌し、沈澱を濾過して分離し、1mLの水で2回洗浄し、高真空下で乾燥して71.6mgの生成物を得た。前記生成物は融点72.9°C、水含有量は1.07KFであった。ナトリウムI塩KDT509の製造。水1000μL及びKDT500のカリウム塩109.5mgを4mLバイアルに加え、次いで1MのNaOH水溶液300μL、1.00当量を添加した。混合物を蒸させ高真空下で乾燥した。前記生成物は融点113.9°C、水含有量は1.15KFであった。銅II塩KDT510の製造。水1000μL及びKDT500のカリウム塩109.5mgを4mLバイアルに加え、次いで1MのNaOH水溶液300μL、1.00当量を添加した。混合物を蒸させ高真空下で乾燥した。前記生成物は融点104.9°C、水含有量は1.18KFであった。グアニジニウム塩KDT511の製造。水1000μL及びKDT500のカリウム塩109.5mgを4mLバイアルに加え、次いで1MのNaOH水溶液300μL、1.00当量を添加した。混合物を蒸させ高真空下で乾燥した。前記生成物は融点104.8°C、水含有量は0.94KFであった。前記記載は本発明の種々の実施態様を説明するだけのものである。前記説明された具体的な例は本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。当業者には、本発明の範囲から外れることなく種々の均等物、変更及び修正がなされ得ることは理解されることであり、理解されるべきことはかかる均等な実施態様もここに含まれる、ということである。ここで引用される全ての参考文献は参照されて本明細書に援用される。参考文献1BabishJMedFood13:53520102BergeJPharmSci66:l19773BodenDiabetes46:319974DahlbergJSepSci33:282820105DeeukeleireTetrahedron26:38519706DeKeukeleireTetrahedron27:493919717DongJAmChemSoc130:273820088FasshauerBiochemBiophysResCommun290:108420029GotohBiochemBiophysResCommun354:591200710HajjajApplEnvironMicrobiol67:2596200111HaraJPharmaceutSci100:3594201112HirasawaNatureMed11:90200513KondaArthritisRheum62:1683201014LiMolEndocrinol16:1040200215MartinAtherosclerosis137:S75199816MiyakeBiosciBiotechnolBiochem70:1154200617OhCell142:687201018PascualNatureLondon437:759200519RazDiabetesMetabResRev21:3200520StumvollAnnMed34:217200221TalukdarTrendsPharmacolSci32:543201122TontonozCell79:1147199423TontonozGenesDev8:1224199424TrippActaHortISHS848:221200925WangPlantPhysiol148:12542008