"下記の式式中、Xは、H、CO2H、およびCO2R’からなる群から選択され、nは、0から3の範囲であり、Rは、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、およびピペリジニルからなる群から選択され、Rは、非置換であってもよく、またはハロゲン、R’、OR’、SR’、S=OR’、S=O2R’、S=O2NHR’、S=O2NR’2、CN、NH2、NHR’、NR’2、NHS=O2R’、NHC=OR’、NHC=OOR’、NHC=ONHR’、NHC=ONR’2、C=OR’、C=OCH2OR’、CO2R’、C=ONHR’、およびC=ONR’2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、Rがピリジルである場合、Rは、ピリジンN-オキシドであってもよく、各R’は、独立して、CF3またはC1~C4低級アルキルまたはシクロアルキルであるを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。nが、2または3である、請求項1に記載の化合物。nが、3である、請求項2に記載の化合物。Rが、フェニル、4-ピリジル、4-ピリジルN-オキシドおよび4-ピペリジニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。Rが、フェニル、4-ピリジル、4-ピリジルN-オキシドおよび4-ピペリジニルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。Rが、フェニル、4-ピリジル、4-ピリジルN-オキシドおよび4-ピペリジニルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。Rが、非置換フェニル、非置換4-ピリジル、非置換4-ピリジルN-オキシドおよび非置換4-ピペリジニルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。Rが、非置換フェニル、非置換4-ピリジル、非置換4-ピリジルN-オキシドおよび非置換4-ピペリジニルからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。Rが、非置換フェニル、非置換4-ピリジル、非置換4-ピリジルN-オキシドおよび非置換4-ピペリジニルからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。nが、0であり、Rが、フェニルである、請求項1に記載の化合物。nが、2または3であり、Rが、4-ピペリジニルであり、前記ピペリジニルの窒素が、C=OR’、C=OCH2OR’、CO2R’、C=ONHR’およびC=ONR’2からなる群から選択される置換基を有する、請求項1に記載の化合物。1種または複数種の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含み、1種または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む医薬組成物。血液凝固カスケードまたは繊維素溶解を治療的に調節する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の1種または複数種の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。患者における過剰線維素溶解状態を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の1種または複数種の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。患者における失血を制御するための方法であって、前記患者に、有効量の1種または複数種の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。前記患者が、臓器移植または心臓外科手術を受けている、請求項15に記載の方法。前記患者が、心肺バイパスによる外科手術を受けている、請求項15に記載の方法。患者におけるヒトプラスミンおよび/または血漿カリクレインを阻害するための方法であって、前記患者に、有効量の1種または複数種の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。血液凝固カスケードまたは線維素溶解を治療的に調節するための医薬の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の使用。失血を予防するための医薬の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の使用。過剰線維素溶解状態を治療するための医薬の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の使用。臓器移植または心臓外科手術中の失血を予防するための医薬の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の使用。心肺バイパスによる外科手術中の失血を予防するための医薬の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の使用。プラスミンおよび/または血漿カリクレインを阻害するための医薬の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の使用。請求項1から11のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含む、フィブリン接着剤。フィブリン接着剤の製造のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物の使用。aアミジノ保護4-メチルアミノベンズアミジンを、式A式中、P1は、アミノ保護基であり、Xは、HまたはCO2R’であり、nは、0から3の範囲であり、Rは、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、およびピペリジニルからなる群から選択され、Rは、非置換であってもよく、またはハロゲン、R’、OR’、SR’、S=OR’、S=O2R’、S=O2NHR’、S=O2NR’2、CN、NH2、NHR’、NR’2、NHS=O2R’、NHC=OR’、NHC=OOR’、NHC=ONHR’、NHC=ONR’2、C=OR’、C=OCH2OR’、CO2R’、C=ONHR’、またはC=ONR’2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、Rがピリジルである場合、Rは、ピリジンN-オキシドであってもよく、各R’は、独立して、CF3またはC1~C4低級アルキルであるの酸から誘導される活性化カルボン酸でアシル化するステップと、任意の順番で、bアミノ保護基P1を切断するステップと、cベンズアミジンから保護基を切断するステップとを含む、請求項1から11のいずれかに記載の化合物を調製するための方法。aアミジノ保護4-メチルアミノベンズアミジンを、式B式中、P1およびP2は、互いに直交するアミノ保護基であり、nは、0から3の範囲であり、Rは、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、およびピペリジニルからなる群から選択され、Rは、非置換であってもよく、またはハロゲン、R’、OR’、SR’、S=OR’、S=O2R’、S=O2NHR’、S=O2NR’2、CN、NH2、NHR’、NR’2、NHS=O2R’、NHC=OR’、NHC=OOR’、NHC=ONHR’、NHC=ONR’2、C=OR’、C=OCH2OR’、CO2R’、C=ONHR’、およびC=ONR’2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、Rがピリジルである場合、Rは、ピリジンN-オキシドであってもよく、各R’は、独立して、CF3またはC1~C4低級アルキルであるの酸から誘導される活性化カルボン酸でアシル化するステップと、bアミノ保護基P2を切断するステップと、c得られる脱保護アミノ基を、式C:式中、X’は、脱離基であり、Xは、HまたはCO2R’であるのスルホニル化剤でスルホニル化するステップと、任意の順番で、dアミノ保護基P1を切断するステップと、eベンズアミジンから保護基を切断するステップとを含む、請求項1から11のいずれかに記載の化合物を調製するための方法。aアミジノ保護4-メチルアミノベンズアミジンを、式D式中、P1およびP2は、互いに直交するアミノ保護基であるの酸から誘導される活性化カルボン酸でアシル化するステップと、b保護基P2を切断するステップとを含む、請求項1から11のいずれかに記載の化合物を調製するための方法。c構造G式中、P2は、アミノ保護基であり、nは、0から3の範囲であり、Rは、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、およびピペリジニルからなる群から選択され、Rは、非置換であってもよく、またはハロゲン、R’、OR’、SR’、S=OR’、S=O2R’、S=O2NHR’、S=O2NR’2、CN、NH2、NHR’、NR’2、NHS=O2R’、NHC=OR’、NHC=OOR’、NHC=ONHR’、NHC=ONR’2、C=OR’、C=OCH2OR’、CO2R’、C=ONHR’、またはC=ONR’2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、Rがピリジルである場合、Rは、ピリジンN-オキシドであってもよく、各R’は、独立して、CF3またはC1~C4低級アルキルであるから誘導される活性化カルボン酸でアシル化するステップと、dアミノ保護基P2を切断するステップと、e得られる脱保護アミノ基を、式C:式中、X’は、脱離基であり、Xは、HまたはCO2R’であるのスルホニル化剤でスルホニル化するステップと、任意の順番で、fアミノ保護基P1を切断するステップと、gベンズアミジンから保護基を切断するステップとをさらに含む、請求項29に記載の方法。c構造F式中、nは、0から3の範囲であり、Rは、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、およびピペリジニルからなる群から選択され、Rは、非置換であってもよく、またはハロゲン、R’、OR’、SR’、S=OR’、S=O2R’、S=O2NHR’、S=O2NR’2、CN、NH2、NHR’、NR’2、NHS=O2R’、NHC=OR’、NHC=OOR’、NHC=ONHR’、NHC=ONR’2、C=OR’、C=OCH2OR’、CO2R’、C=ONHR’、またはC=ONR’2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、Rがピリジルである場合、Rは、ピリジンN-オキシドであってもよく、各R’は、独立して、CF3またはC1~C4低級アルキルであるから誘導される活性化カルボン酸でアシル化するステップと、任意の順番で、dアミノ保護基P1を切断するステップと、eベンズアミジンから保護基を切断するステップとをさらに含む、請求項29に記載の方法。アミジノ保護基が、N-アセトキシ基である、請求項27から31のいずれか一項に記載の方法。アミジノ保護基が、1,2,4-オキサジアゾール-5-オン環である、請求項27から31のいずれか一項に記載の方法。式式中、P1は、アミノ保護基であり、Xは、HまたはCO2R’であり、nは、0から3の範囲であり、Rは、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、およびピペリジニルからなる群から選択され、Rは、非置換であってもよく、またはハロゲン、R’、OR’、SR’、S=OR’、S=O2R’、S=O2NHR’、S=O2NR’2、CN、NH2、NHR’、NR’2、NHS=O2R’、NHC=OR’、NHC=OOR’、NHC=ONHR’、NHC=ONR’2、C=OR’、C=OCH2OR’、CO2R’、C=ONHR’、またはC=ONR’2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、Rがピリジルである場合、Rは、ピリジンN-オキシドであってもよく、各R’は、独立して、CF3またはC1~C4低級アルキルであるの化合物。式式中、P1およびP2は、互いに直交するアミノ保護基であり、nは、0から3の範囲であり、Rは、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、およびピペリジニルからなる群から選択され、Rは、非置換であってもよく、またはハロゲン、R’、OR’、SR’、S=OR’、S=O2R’、S=O2NHR’、S=O2NR’2、CN、NH2、NHR’、NR’2、NHS=O2R’、NHC=OR’、NHC=OOR’、NHC=ONHR’、NHC=ONR’2、C=OR’、C=OCH2OR’、CO2R’、C=ONHR’、およびC=ONR’2からなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、Rがピリジルである場合、Rは、ピリジンN-オキシドであってもよく、各R’は、独立して、CF3またはC1~C4低級アルキルであるの化合物。式中、P1は、アミノ保護基であるからなる群から選択される化合物。式式中、R1は、H、ベンジルオキシカルボニル、または4-ニトロベンジルオキシカルボニルであり、R2は、H、メチル、エチル、t-ブチル、およびベンジルからなる群から選択されるの化合物。式式中、R1は、H、ベンジルオキシカルボニル、または4-ニトロベンジルオキシカルボニルであり、R2は、H、メチル、エチル、t-ブチル、およびベンジルからなる群から選択されるの化合物。式中、P1およびP2は、それぞれ独立して、Hまたはアミノ保護基であり、R2は、H、メチル、エチル、t-ブチル、およびベンジルからなる群から選択されるからなる群から選択される化合物。プラスミンおよび血漿カリクレインを高い活性および特異性で可逆的および競合的に阻害する、治療用途に好適な低分子量物質が依然として必要とされており、本発明はそのような化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、様々な状況において、特に心肺バイパスを用いた手術、臓器移植、および他の大きな外科的介入の間およびその後に、止血を調節および/または維持する上で好適である。本発明の化合物はまた、血漿カリクレインの阻害剤として、キニン放出を低下させ、それによりキニン媒介炎症反応および内皮細胞からのtPAのキニン誘導放出の両方を抑制すると予測される。後者の効果は、線維素溶解の下方制御の追加的メカニズムを提供する。一般式I式中、X、R、およびnは、以下に定義される通りであるの化合物が、プラスミンおよび血漿カリクレインの効果的および選択的な阻害剤であることが判明した。したがって、本発明は、式Iの化合物、式Iの化合物を調製するための方法、および式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、式Iの化合物の投与による、患者におけるプラスミンおよび/またはPKを阻害する方法、血液凝固カスケードおよび線維素溶解を治療的に調節する方法、特に患者における失血を予防および治療する方法を提供する。本発明は、さらに、患者におけるプラスミンおよび/またはPKを阻害するための医薬、血液凝固カスケードおよび線維素溶解を治療的に調節するため、特に患者における失血を予防および治療するための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用のための方法を提供する。本発明の組成物で治療され得る対象は、過剰線維素溶解状態である、臓器移植を受けている、および心臓外科手術、特に心肺バイパスが関与する外科手術を受けている患者を含むが、これに限定されない。上記の式I中、Xは、H、CO2H、およびCO2R’からなる群から選択され、nは、0から3の範囲であり、Rは、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、およびピペリジニルからなる群から選択され、Rは、非置換であってもよく、または以下で詳細に説明されるような1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。本発明はまた、本発明の化合物を含むフィブリン接着剤、およびフィブリン接着剤の製造における本発明の化合物の使用のための方法を提供する。本発明は、下記の式I式中、Xは、H、CO2H、およびCO2R’からなる群から選択され、nは、0から3の範囲であり、Rは、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、またはピペリジニルであるを有する化合物、およびその薬学的に許容される塩を提供する。R部分は、非置換であってもよく、またはハロゲン、R’、OR’、SR’、S=OR’、S=O2R’、S=O2NHR’、S=O2NR’2、CN、NH2、NHR’、NR’2、NHS=O2R’、NHC=OR’、NHC=OOR’、NHC=ONHR’、NHC=ONR’2、C=OR’、C=OCH2OR’、CO2R’、C=ONHR’、またはC=ONR’2の1つまたは複数で置換されていてもよく、Rがピリジルである場合、Rは、ピリジンN-オキシドであってもよい。上述の化合物の全てにおいて、各R’は、独立して、C1~C4分岐もしくは非分岐低級アルキルまたはCF3である。本明細書において使用される場合、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、およびピペリジニルという用語は、非置換であると具体的に特定されない限り、非置換系および置換系の両方を指す。好ましい実施形態において、nは、2または3である。Rは、好ましくは、フェニル、4-ピリジル、または4ピペリジニルである。特に好ましいのは、Rが、非置換フェニル、非置換4-ピリジル、非置換4-ピリジルN-オキシド、1-アセチル-4-ピペリジニル、1-テトラゾリル、1-イソプロピオニル-4-ピペリジニル、または1-シクロプロパンカルボニル-4-ピペリジニルである化合物である。別の好ましい実施形態において、nは、0であり、Rは、非置換フェニルである。他の実施形態において、nは、2または3であり、Rは、4-ピペリジニルであり、ピペリジニルの窒素は、C=OR’、C=OCH2OR’、CO2R’、C=ONHR’およびC=ONR’2からなる群から選択される置換基を有する。本発明の化合物の代表例を表1に記載する。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好ましくは、薬学的な塩の形成に有用であることが知られている任意の酸の添加により形成される。塩形成に好ましい酸は、HCl、HBr、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびp-トルエンスルホン酸を含む。芳香環またはヘテロ芳香環R上の置換基は、F、Cl、Br、I、CF3、R’、フェニル、OH、OR’、OCF3、CO2H、CO2R’、CONHR’、CONR’2、NH2、NHR’、NR’2、NHSO2’、NR’SO2R’、NO2、SOR’、SO2R’、SO2NH2、SO2NHR’、SO2NR’2、CN、OCO2R’、OCONHR’、OCONR’2、NHCOR’、NHCO2R’、NHCONHR’、NHCONR’2、NHCO2R’、NR’CO2R’、NR’CONHR’、およびNR’CONR’2式中、各R’は、独立して、C1~C4分岐または非分岐低級アルキル、およびシクロアルキルであるの1つまたは複数を含むが、これらに限定されない。一般式Iの化合物は、アミジノ基でN保護されている4-アミジノベンジルアミンへのアミノ酸の逐次的カップリングにより調製され得る。当技術分野において知られている任意の好適なN保護基をアミジノ基において使用することができることが理解される。アミジノ基に好適なN保護基は、1,2,4-オキサジアゾール-5-オン、N-Boc、N-Cbz、N-ベンジルオキシ、およびN-アセトキシを含むが、これらに限定されない。1,2,4-オキサジアゾール-5-オン、N-ベンジルオキシおよびN-アセトキシアミジノ基は、対応するニトリルから容易に調製されるため望ましい。本発明の化合物は、いくつかの手法で調製され得る。好ましい合成手法は、予め合成された成分間のアミドおよびスルホンアミド結合の形成を含む。参照することにより本明細書にその全体が組み込まれるPCT公開第2008/049595号に記載の方法および手順が、本発明の化合物の合成に容易に適合され得る。本明細書において使用される場合、所与の酸から誘導される活性化カルボン酸という表現は、ペプチド合成の技術分野において周知のように、活性エステル、混合無水物、およびハロゲン化アシルを含むがこれらに限定されない、アミンに対して反応性であるカルボン酸の誘導体を指す。好適な例は、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、O-アシル化イソ尿素、ペンタクロロ-およびペンタフルオロ-フェニルエステル、塩化アシル、ならびに炭酸モノエステルとの混合無水物を含むが、これらに限定されない。好ましい活性化カルボン酸は、クロロギ酸イソブチル、またはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルとの反応により得られる混合無水物である。第1の代表的合成において、Schweinitzら、J.Biol.Chem.、279:33613~33622頁2004への補足に記載される方法により、アミジノ保護4-アミノメチル-ベンズアミジン、例えば4-アミノメチル-N-アセトキシベンズアミジンiが、市販の4-シアノベンジルアミン昭和電工株式会社製、日本から得られる。代替のアミジノ保護4-メチルアミノベンズアミジンは、以下に記載のようなii、iii、またはivを含む。この材料は、化合物A式中、P1は、アミノ保護基であり、X、n、およびRは、上述の通りであるから誘導される活性化カルボン酸でN-アシル化される。P1は、Fmoc、Alloc、Boc、ベンジルオキシカルボニルCbz、4-ニトロベンジルオキシカルボニル4-NO2-Cbz、トリフルオロアセチル、トリチル、およびベンズヒドリルを含むがこれらに限定されない、当技術分野において知られている任意のアミノ保護基であってもよい。BocおよびCbz基が好ましい。アシル化後、アミノ保護基P1の切断およびベンズアミジンからの保護基の切断が、任意の順番で行われる。P1がベンジルオキシカルボニルまたはベンズヒドリル基である場合、両方の保護基は、単一の水素化分解ステップにおいて除去され得る。小規模で、好ましくは阻害剤の最終精製が分取逆相HPLCにより行われる。より大量の調製物は、当技術分野において慣例的であるように、化合物またはその好適に結晶化した塩の再結晶により精製される。第2の代表的合成は、4-アミノメチル-N-アセトキシベンズアミジンiまたは、代替として、ii、iii、もしくはivの、化合物B式中、P1およびP2は、アミノ保護基であり、nおよびRは、上述の通りであるから誘導される活性化カルボン酸によるアシル化を含む。この場合も、P1およびP2は、Fmoc、Alloc、Boc、ベンジルオキシカルボニルCbz、4-ニトロベンジルオキシカルボニル4-NO2-Cbz、トリフルオロアセチル、トリチル、およびベンズヒドリルを含むがこれらに限定されない、当技術分野において知られている任意のアミノ保護基であってもよい。しかしながら、このスキームにおいて、P1およびP2は、好ましくは、P2がP1に影響することなく切断され得るように直交している。アシル化後、アミノ保護基P2は切断され、得られる脱保護α-アミノ基は、式C:式中、X’は、脱離基、好ましくはClであり、Xは、上に定義された通りであるのスルホニル化剤によりスルホニル化される。スルホニル化後、アミノ保護基P1およびベンズアミジン上の保護基は、同時にまたは任意の順番で上述のように切断される。第3の好ましい合成手法は、4-アミノメチル-N-アセトキシベンズアミジンiまたは、代替として、ii、iii、もしくはivの、化合物D式中、P1およびP2は、上述のようなアミノ保護基であるから誘導される活性化カルボン酸によるアシル化を含む。この場合も、P1およびP2は、好ましくは、P2がP1に影響することなく切断され得るように直交している。アシル化後、アミノ保護基P2が切断され、以下に示すE等の中間体を生成する。このようにして、本発明はまた、上述の出発材料ii~vを使用して、Eに類似した化合物、例えば、式中、P1は、上述のようなアミノ保護基であるを提供する。次いで、中間体Eは、化合物F式中、X、n、およびRは、上に定義された通りであるから誘導される活性化カルボン酸誘導体でアシル化される。P1およびアミジン保護基の除去により、上述のように、構造Iの化合物が得られる。第4の方法は、N-アシル化アミジノ保護4-アミノメチルベンズアミジン、例えば構造Eの、構造G式中、P1、P2、nおよびRは、上に定義された通りであるから誘導される活性化カルボン酸によるアシル化を含む。本発明は、下記の例:式中、P1およびP2は、独立して、Hまたはアミノ保護基、例えばBoc、Fmoc、Cbz、およびトリフルオロアセチルであり、R2は、H、メチル、エチル、t-ブチル、またはベンジルであってもよいを含むがこれらに限定されない、様々な式Gの化合物およびその前駆体を提供する。好ましくは、P1およびP2は、P2がP1の存在下で除去され得るように直交している。中間体として特に有用であるのは、式式中、P1は、H、ベンジルオキシカルボニル、または4-ニトロベンジルオキシカルボニルであり、R2は、H、メチル、エチル、t-ブチル、またはベンジルであるの化合物である。化合物Eの構造Gから誘導される活性化酸でのアシル化により、構造H等の中間体が得られる。次いで、好ましくはP1と直交しているアミノ保護基P2が、中間体Hから切断され、得られる脱保護α-アミノ基は、上述のような式Cのスルホニル化剤でスルホニル化される。スルホニル化後、アミノ保護基P1、R上の任意の保護基、およびベンズアミジン上の保護基は、同時にまたは任意の順番で上述のように切断される。本発明の追加的実施形態において、上記調製法のいずれも、アミジン官能基の代替の保護基を使用して行うことができる。好適な保護基は、置換および非置換N-ベンジルオキシ、N-ベンゾイルオキシおよびN-ベンジルオキシカルボニル基、ならびに1,2,4-オキサジアゾール-5-オンヘテロ環を含むがこれらに限定されず、これらは、以下に示すii~v等の代替の出発材料でiを置換することにより容易に導入される。本発明の化合物は、血液凝固カスケードおよび線維素溶解の治療的調節に有用である。本明細書において使用される場合、治療的調節は、凝固促進および抗凝固活性の両方、ならびに先天的な止血または線維素溶解活性のinvivo安定化または促進を含む。特に、化合物は、失血の予防または治療に有用である。そのような治療を必要とする患者は、手術特に、心肺バイパスが関与する心臓手術等の手術を受けている患者、および後天性または先天性の止血または線維素溶解異常に罹患した患者を含む。本発明はまた、1種または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、1種または複数種の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。そのような賦形剤は、充填剤、結合剤、潤滑剤、保存料、水、緩衝剤、および崩壊剤を含むがこれらに限定されない。組成物は、経口投与用に調合された固体もしくは液体、または非経口投与に好適な溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。特に、非経口投与に好適な緩衝生理食塩水とともに、緩衝生理食塩水への再構成に好適な粉末または凍結乾燥組成物が提供される。また、フィブリン接着剤の少なくとも1つの成分内に1種または複数種の式Iの化合物を含むフィブリン接着剤が提供される。フィブリン接着剤のための方法および組成物は、当技術分野において周知であり、Sierra、J.Biomater.Appl.、7:309~352頁1993を参照されたい。フィブリン接着剤は、一般に、第1の成分としてフィブリノゲン、第XIII因子およびアプロチニン、ならびに第2の成分として第XIII因子活性化のためのトロンビンおよび塩化カルシウムを含む、生理学的な2成分接着剤からなる。そのような組成物において、従来技術の材料であるアプロチニンは、本発明の好適なプラスミン阻害剤により増強されるか、または置き換えられる。フィブリン接着剤を調製するための方法および材料は、参照することにより本明細書にその全体が組み込まれる米国特許第7572769号に記載されている。参照することにより本明細書にその全体が組み込まれる米国特許第6410260号に記載のように、フィブリノゲンを含まない組成物もまた調製され得る。本発明はまた、患者における失血を予防するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の少なくとも1種の式Iの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。そのような患者は、過剰線維素溶解状態を有する、または臓器移植もしくは心臓外科手術、特に心肺バイパスが関与する手術を受けている個人を含むが、これらに限定されない。好ましくは、化合物複数種可は、上述のような医薬組成物の形態で投与される。好適な用量は、特定の化合物、投与経路、治療される状態、および患者の止血状況によって変動することが当業者に理解される。一般に、1mgから500mgの範囲の1日用量が効果的である。有効な投薬レベルは、慣習的であり、十分に当業者の能力の範囲内である用量決定試験により決定され得る。invivoでの有効濃度を維持するために必要に応じて、投薬は連続的例えば静脈ラインを介してであってもよく、または1日1回もしくは複数回単位用量が投与されてもよい。好ましくは、投薬は、失血の予防が望まれる期間、0.01~10μg/mlの範囲の平均血中レベルを維持するように調整される。本発明は、さらに、それを必要とする患者におけるヒトプラスミンおよび/またはPKを阻害するための方法であって、前記患者に、有効量の1種または複数種の式Iの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。効果的な用量は、上述のように決定される。本発明はまた、失血の予防、プラスミンの阻害、および/またはPKの阻害のための医薬の製造、ならびにフィブリン接着剤の製造における、式Iの化合物の使用を提供する。以下の実施例は、例として示され、本発明を詳細に例示および説明することを意図する。本発明の範囲は、示される実施例に限定されない。分析HPLC分取HPLCキラルHPLC薄層クロマトグラフィー以下の移動相系溶媒比は体積比であるを使用して、シリカゲルプレートシリカゲル60F254、Merck社製、Darmstadt、Germany上で最終阻害剤の薄膜クロマトグラフィーTLCを行った。n-ブタノール/酢酸/水4/1/1n-ブタノール/酢酸/酢酸エチル/水1/1/1/1ジクロロメタン/メタノールDCM/MeOH5/1ベンゼン/アセトン/酢酸BAE27/10/05石油エーテルPE/酢酸エチルEE1/1質量分析EsquireHCTESI-MSBrukerDaltonics社製で質量スペクトルを記録した。略語4-Amba4-アミジノベンジルアミドAcアセチルBoctert-ブチルオキシカルボニルBSAウシ血清アルブミンBzlsベンジルスルホニルCbzベンジルオキシカルボニルCbz4-NO24-ニトロベンジルオキシカルボニルDCMジクロロメタンDGlyTzlprR-2-アミノ-5-1H-テトラゾール-1-イルペンタン酸DGly4-PipprR-2-アミノ-5-ピペリジン-4-イルペンタン酸DGly4-PipprR-2-アミノ-5-ピリジン-4-イルペンタン酸DGly4-PyrprenR,E-2-アミノ-5-ピリジン-4-イルペンタ-4-エン酸DhAla4-PipR-2-アミノ-4-ピペリジン-4-イルブタン酸D/LhAla4-PyrR,S-2-アミノ-4-ピリジン-4-イルブタン酸DPhgR-2-アミノ-2-フェニル酢酸DPpgR-2-アミノ-5-フェニルペンタン酸DIEAジイソプロピルエチルアミンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドFCフラッシュクロマトグラフィーHPLC高速液体クロマトグラフィーm-CPBA3-クロロ過安息香酸MS質量分析NMMN-メチルモルホリンPyBopベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートTEAトリエチルアミンTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィーTMS-Clトリメチルシリルクロリド前駆体の合成E-メチル2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-4-1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルブタ-2-エノエートBoc-α-ホスホノグリシントリメチルエステル20g、67mmolのTHF80ml中の溶液に、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン8ml、64mmolを-78°Cで添加し、20分間撹拌を継続した。2-4-ベンジルオキシカルボニルピペリジン-アセトアルデヒド16g、61mmolを添加し、混合物を-78°Cで1時間および0°Cで2時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、5KHSO4水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、真空下で蒸発させた。シリカゲル6040~63μmおよびシクロヘキサン中0~70酢酸エチルの勾配を使用したFCにより残渣を精製すると、表題化合物が得られた。収量:24.7g93、白色固体。分析HPLC:79.8B;TLC:Rf=0.58PE/EE1:1;MS計算:432.2、実測455.0MNaBoc-hAla4-Pip[Cbz]-OMe[RhCODS,S-Et-duphos]OTf167mg、0.231mmolを、予めアルゴン下に設定された100mlのSchlenkフラスコに入れた。次いで、脱気したメタノール50mlを添加し、溶液を5分間撹拌した。化合物3.110.0g、23.1mmolを、1LのSchlenkフラスコに入れ、メタノール450mlに溶解し、室温で10分間撹拌した。次いで、基質および触媒溶液の両方を、予めアルゴン下に設定された1Lのステンレススチール製反応器に、カニューレを介して移した。反応器を封止し、アルゴンで3サイクル1バール/20バールパージし、最後にアルゴンを水素に置き換えた4サイクル、1バール/20バール。反応器圧力を4バールの水素に設定し、撹拌を開始した。18.5時間後、圧力を解放し、溶媒を真空下で蒸発させた。SiO2の短いパッドを通して残渣を濾過し20g;酢酸エチル/n-ヘプタン=1:3、溶媒を真空下で蒸発させると、表題化合物が得られた。収量:9.7g97。分析HPLC:78.1BTLC:Rf=0.74BAE;MS計算:434.2、実測435.0MH鏡像異性体純度ee:>99.5キラルHPLCBoc-hAla4-Pip-[Cbz]-OHメチルエステル3.21.7g、3.9mmolのジオキサン10mlおよび1NLiOH水溶液10ml中の混合物を、室温で2時間撹拌し、次いで1NHCl水溶液の添加により中和した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を5KHSO4水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、真空下で蒸発させると、表題化合物が得られた。収量:1.65g97、白色固体分析HPLC:77.1B、TLC:Rf=0.4BAE、MS計算:420.2、実測419.1M-H-Boc-hAla4-Pip-OMe化合物3.22.2g、5mmolのメタノール350ml中の溶液に、10Pd/C20mgを室温で窒素下で添加した。窒素を水素に置き換え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を窒素で洗浄し、Celite商標を通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると、表題化合物が得られた。収量:1.5g99.8、油TLC:Rf=0.494:1:1;MS計算:300.2;実測301.0MHBoc-hAla4-Pip-[Cbz-4-NO2]-OMe化合物3.41.5g、4.9mmolのTHF25ml中の溶液に、4-ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド1.1g、4.9mmolおよびTEA0.85ml、6mmolを室温で添加し、TEAの添加により反応物のpHを8~9に維持しながら、混合物を1.5時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、5KHSO4水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、真空下で蒸発させると、表題化合物が得られた。収量:2.35g100、油分析HPLC:76.7B;TLC:Rf=0.895:1;MS計算:479.2、実測480.0MHBoc-hAla4-Pip-[Cbz-4-NO2]-OH化合物3.3に関して説明した手順に従い、化合物3.52.5g、5.2mmolを表題化合物に変換した。収量:2.1g85分析HPLC:73.8B;TLC:Rf=0.65:1;MS計算:465.2、実測465.9MHBoc-DGly4-Pyrpren-OHBoc-アリルグリシン1.65g、7.7mmolおよび4-ヨードピリジン1.38g、6.75mmolのDMF40ml中の溶液に、NaHCO31.7g、20.5mmolの水20ml中の溶液を添加し、混合物を70°Cで10分間インキュベートした。酢酸パラジウム160mg、0.7mmolを添加し、混合物を70°Cで4時間および室温で一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲル6040~63μmおよびDCM中0~38メタノールの勾配を使用したFCにより精製すると、表題化合物が得られた。収量:2.1g94.6、黄色固体。分析HPLC:36.1B;TLC:Rf=0.451:1:1:1;MS計算:292.1、実測292.9MHH-DGly4-Pyrpr-OH×AcOH化合物4.15g、17mmolの90酢酸300ml中の溶液に、Pd/C500mgをアルゴン下で添加した。アルゴンを水素に置き換え、混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。油状の中間体を酢酸5ml中の1NHClに溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を少量のメタノールに溶解した。ジエチルエーテルを添加して濾過すると、表題化合物が得られた。収量:3.8g83.1、白色固体。TLC:Rf=0.121:1:1:1;MS計算:194.2;実測194.6MHBoc-DGly4-Pippr-OH×AcOHAW3-34化合物4.12g、6.8mmolの90酢酸50mlおよびエタノール100ml中の溶液に、10Pt2O200mgをアルゴン下で添加した。アルゴンを水素に置き換え、混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を少量のメタノールに溶解した。ジエチルエーテルを添加して濾過すると、表題化合物が得られた。収量:1.5g62.1、非晶質固体TLC:Rf=0.431:1:1:1;MS計算:300.2;実測301.1MH。H-DGly4-Pippr[Cbz-4-NO2]-OH×HCl化合物4.3200mg、0.55mmolの1NNaOH水溶液2ml、2mmol、ジオキサン8mlおよび水5ml中の混合物に、4-ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド120mg、0.55mmolを0°Cで撹拌しながら添加した。1MNaOH水溶液の添加により、pHを8~9に維持した。室温で2時間撹拌を継続した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと5KHSO4水溶液とに分配した。有機層を5KHSO4水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で蒸発させた。油状の中間体を酢酸5ml中の1NHClに溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を少量のメタノールに溶解した。ジエチルエーテルを添加して濾過すると、表題化合物が得られた。収量:79mg41.3、白色固体。分析HPLC:55.0B;MS計算:379.2、実測380.0MHH-DGlyTzlpr-OHCbz-DOrn-OH1.33g、5mmolの酢酸40ml中の溶液に、アジ化ナトリウム1.5g、23mmolおよびオルトギ酸トリメチル9.8ml、90mmolを添加し、混合物を80°Cで2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエタノール3mlに溶解した。2NNaOH水溶液を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。2NHCl水溶液の添加により反応混合物のpHを3に調整し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させNaSO4、溶媒を真空下で蒸発させた。粗中間体をメタノール75mlおよびエタノール75mlに溶解し、続いて10Pd/C50mgをアルゴン下で添加した。アルゴンを水素に置き換え、混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、水で洗浄した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を凍結乾燥すると、表題化合物が得られた。収量:740mg80、白色粉末MS計算:185.2、実測186.1MHBoc-DhAla4-Pip-[Cbz]-OMe触媒として[RhCODR,R-Et-duphos]OTfを使用して、化合物3.2に関して説明した手順に従い、化合物3.110.0g、23.1mmolから表題化合物を調製した。収量:9.8g98、油分析HPLC:78.1B;TLC:Rf=0.74BAE;MS計算:434.2、実測435.0MH鏡像異性体純度ee:>99.5キラルHPLCBoc-DhAla4-Pip-OMe化合物3.4に関して説明した手順に従い、化合物4.63.2g、7.3mmolを表題化合物に変換した。収量:2g92、油。TLC:Rf=0.671:1:1:1;MS計算:300.2;実測301.1MHBoc-DhAla4-Pip-[Cbz-4-NO2]-OMe化合物3.5に関して説明した手順に従い、化合物4.72g、6.7mmolを表題化合物に変換した。収量:3.2g100。分析HPLC:76.5B;TLC:MS計算:479.2、実測478.6M-H-H-DhAla4-Pip-[Cbz-4-NO2]-OMe×HCl化合物4.83.2g、6.7mmolの酢酸7ml中の溶液に、酢酸15ml中の1NHClを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で部分的に蒸発させ、続いてジエチルエーテルを添加した。固体を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させると、表題化合物が得られた。収量:2.2g81、白色固体。分析HPLC:52.8B;MS計算:379.2、実測380.0MHH-hAla4-Pip-[Cbz-4-NO2]-4-オキサジアゾロン-ベンジルアミド×TFA化合物3.61.7g、3.7mmolのDMF10ml中の溶液に、NMM0.37ml、3.7mmolおよびクロロギ酸イソブチル0.48ml、3.7mmolを-20°Cで添加した。混合物を10分間撹拌し、3-[4-アミノメチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-オンHCl1.2g、4.1mmol;CAS1097196-63-8、WO/2009/005076およびNMM0.41ml、4.1mmolを添加した。NMMの添加によりpHを8~9に維持しながら、混合物を-15°Cで1時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、5KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた生成物をDCM5mlに懸濁させ、TFA3mlを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で部分的に除去し、続いてジエチルエーテルを添加した。生成物を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させると、表題化合物が得られた。収量:1.8g74、白色固体。分析HPLC:59.2B;MS計算:538.2、実測539.0MH化合物5.1に関して説明した手順に従い、表2に列挙される化合物を調製した。Bzls-DPpg-OHDPpg3g、15mmolの1MNaOH水溶液15ml、15mmol、ジオキサン100mlおよび水30ml中の混合物に、Bzls-クロリド4.4g、23mmolのジオキサン10mlおよび1MNaOH水溶液25ml、25mmol中の溶液を、0°Cで60分の期間にわたり並行して添加した。1MNaOH水溶液の添加により、pHを8~9に維持した。混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるBzls-クロリド6g、31mmolおよび1MNaOH水溶液31ml、31mmolを0°Cで少しずつ添加し、1MNaOH水溶液の添加によりpHを8~9に維持した。TLCによりそれ以上出発材料が検出されなくなるまで撹拌を継続した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと5KHSO4水溶液とに分配した。有機層を5KHSO4およびブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で蒸発させると、表題化合物が得られた。収量:4g75、白色固体。分析HPLC:69.3B;MS計算:347.1、実測346.3M-H-3-MeOOCBzls-DPpg-OHDPpg1.3g、6.7mmolの乾燥DCM90ml中の懸濁液に、TMS-Cl2ml、15.7mmolおよびDIEA2.6ml、15mmolを室温で添加し、混合物を撹拌しながら1時間還流した。透明溶液を0°Cに冷却し、3-MeOOCBzls-クロリド2g、8mmolおよびDIEA2.6mlを添加した。混合物を0°Cで15分間および室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を半飽和NaHCO3水溶液700mlに溶解し、続いて酢酸エチルで抽出した。水層をHCl水溶液で酸性化pH約2~3し、酢酸エチルで抽出した。有機層を5KHSO4水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で蒸発させると、表題化合物が得られた。収量:2.4g88、非晶質黄色固体。分析HPLC:69.2分B;MS計算:405.1、実測404.3M-H-化合物6.1または6.2に関して説明した手順に従い、表3に列挙される化合物を調製した。Bzls-DhAla4-Pip[Cbz-4-NO2]-OH化合物4.92.2g、5.3mmolおよびDIEA2ml、11.7mmolのDMF40ml中の溶液に、Bzls-クロリド1.1g、5.8mmolを0°Cで撹拌しながら添加し、DIEAの添加によりpHを8~9に維持した。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルと5KHSO4水溶液とに分配し、有機層を5KHSO4水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で蒸発させた。得られた残渣の主要部分を、化合物6.10の合成に使用した。化合物3.3に関して説明した手順に従い、残渣100mgの残りの部分を加水分解すると、表題化合物が得られた。収量:80mg分析HPLC:73.9B;MS計算:519.2、実測520.0MHBzls-DhAla4-Pip-OMe化合物3.4に関して説明した手順に従い、1NHCl水溶液5mlの存在下で、残渣6.9の主要部分の水素化分解を行った。残渣を少量のメタノールに溶解した。ジエチルエーテルを添加して濾過すると、表題化合物が得られた。収量:2.3g>100、薄赤色固体。分析HPLC:39.8B;MS計算:354.2、実測355.0MH例えば化合物6.11に関して説明され、以下の表4に要約されるように、粗化合物6.10を酸塩化物、イソシアネートまたは無水物とのさらなる反応に使用した。Bzls-DhAla4-Pip[CO-Et]-OH化合物6.10100mg、0.21mmolおよびDIEA0.08ml、0.46mmolのTHF5ml中の溶液に、プロピオニルクロリド0.02ml、0.23mmolを0°Cで撹拌しながら添加し、DIEAの添加によりpHを8~9に維持した。混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルと5KHSO4溶液とに分配した。有機層を5KHSO4水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で蒸発させた。化合物3.3に関して説明した手順に従い、粗中間体の加水分解により表題化合物が得られた。収量:74mg88、油分析HPLC:59.3B;MS計算:396.5、実測397.3MH阻害剤の合成Bzls-DPpg-hAla4-Pip-4-Amba×2TFA化合物6.1160mg、0.46mmolおよび化合物5.2280mg、0.46mmolの乾燥DMF4ml中の溶液に、PyBop265mg、0.5mmolおよびDIEA220μl、1.2mmolを0°Cで添加した。混合物を0°Cで15分間および室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、5KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を真空下で蒸発させた。粗中間体を90酢酸80mlに溶解し、10Pd/C50mgを窒素下で添加した。窒素を水素に置き換え、混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。酢酸3ml中の1NHBrを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、粗生成物を濾過により単離し、逆相HPLCにより精製した。凍結乾燥させると、表題化合物が得られた。収量:125mg31、白色粉末分析HPLC:54.7B;MS計算:646.3、実測647.2MHBzls-DGly4-Pyrpr-hAla4-Pip-4-Amba×3TFA化合物1.1に関して説明した手順に従い、化合物6.4260mg、0.56mmolおよび化合物5.1365mg、0.56mmolのカップリングを行った。飽和NaHCO3水溶液による処理および濾過後、粗中間体が得られた。化合物1.1に関して説明した手順に従い水素化分解すると、表題化合物が得られた。収量:215mg39、白色粉末分析HPLC:31.6分B;MS計算:647.3、実測648.1MHBzls-DGly4-Pyrpr[NO]-hAla4-Pip-4-Amba×2TFA上述のように化合物6.4および化合物5.1のカップリングを行った。粗生成物100mgのDCM10ml中の溶液に、m-CPBA27mg、0.15mmolを添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。さらなるm-CPBA15mg、0.075mmolを添加し、撹拌を1時間継続した。39亜硫酸水素ナトリウム水溶液0.2mlを添加し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を真空下で蒸発させた。1.1に関して説明した手順に従い、保護された中間体を水素化および精製した。粗生成物を濾過により単離し、逆相HPLCにより精製した。凍結乾燥させると、表題化合物が得られた。収量:7mg分析HPLC:33.4分B;MS計算:663.3、実測664.1MH化合物1.1に関して説明した手順に従い、表5に列挙される化合物を調製した。ヒトプラスミンhプラスミンおよびヒト血漿カリクレインhPKに対する阻害定数の測定個々の酵素に対する阻害効果を、以前に開示された方法Sturzebecherら、J.Med.Chem.、40、3091~3099頁1997と同様に測定した。ヒトプラスミンおよびヒト血漿カリクレインの阻害を測定するための反応を、以下の混合物中で25°Cで行った。200μlのTBS0.05Mトリスヒドロキシメチルアミノメタン;0.154MNaCl、2エタノール、pH8.025μlの基質プラスミンに対しては4mM、2mMおよび1mMのトシル-Gly-Pro-Lys-pNA=LOXO社製ChromozymPL、PKに対しては3mM、1.5mMおよび1mMのChromogenix社製H-D-Pro-Phe-Arg-pNA=S2302、H2Oに溶解2μLの50v/vDMSO/水中試験化合物溶液50μlの酵素溶液Calbiochem社製プラスミン:0.154MNaCl0.1BSAm/v中1.7mU/ml;EnzymeResearchLab.社製血漿カリクレイン:0.154MNaCl0.1BSAm/v中62ng/mlゼロ次速度過程に関して、15μlの酢酸80v/vを添加することにより20分後に反応を停止させ、MicroplateReaderThermo社製MultiscanAscent商標を使用して405nmにおける吸収を測定した。擬1次速度過程の場合、405nmにおける吸光度の変化を連続的に記録することにより、平衡状態での反応速度を測定した。GraFitソフトウェア、バージョン4を使用して、競合的阻害についての反応速度式に従い、パラメータフィッティングによりKi値を計算した。Ki値は、少なくとも3回の測定の平均である。参照酵素に対する阻害定数の測定ヒト活性化タンパク質ChaPC:[0121]~[0128]に記載の方法により、EnzymeResearchLaboratories社製ヒト活性化タンパク質Cを2.2nMで、ならびに基質としてH-D-LysCbo-Pro-Arg-pNAPefachromePCaを2mM、1mM、および0.5mMで使用して、ヒトaPCの阻害を測定した。その結果をKi値ナノモルとして報告する。ヒト尿カリクレインhuKK:[0121]~[0128]に記載の方法により、LeeBiosolutions社製ヒト尿カリクレインを7.5nMで、ならびに基質としてH-D-Val-Leu-Arg-pNAS-2266を1mM、0.5mM、および0.25mMで使用して、ヒトuKKの阻害を測定した。その結果をKi値ナノモルとして報告する。ヒト補体成分1の副成分shC1s:[0121]~[0128]に記載の方法により、Calbiochem社製天然ヒト活性化C1s補体成分を29nMで、ならびに基質としてVal-Ser-Arg-pNAS2314を8mM、6mM、および4mMで使用して、ヒトC1sの阻害を測定した。その結果をKi値ナノモルとして報告する。ヒト補体成分1の副成分rhC1r:[0121]~[0128]に記載の方法により、Calbiochem社製天然ヒト活性化C1r補体成分を100nMで、ならびに基質としてVal-Ser-Arg-pNAS2314を16mM、12mM、および8mMで使用して、ヒトC1rの阻害を測定した。その結果をKi値ナノモルとして報告する。ヒト第IIa因子hFIIa:[0121]~[0128]に記載の方法により、EnzymeResearchLaboratories社製ヒトα-トロンビンを0.1NIHU/mLで、ならびに基質としてMes-d-Cha-Gly-Arg-pNAPefachrometPAを2mM、1mM、および0.5mMで使用して、ヒト第FIIaの阻害を測定した。その結果をKi値ナノモルとして報告する。ヒト第Xa因子hFXa:[0121]~[0128]に記載の方法により、EnzymeResearchLaboratories社製活性化ヒト第X因子を5mIU/mLで、ならびに基質としてMeOCO-d-Cha-Gly-Arg-pNAPefachromeFXaを2mM、1mM、および0.5mMで使用して、ヒトFXaの阻害を測定した。その結果をKi値ナノモルとして報告する。ヒト第XIa因子hFXIa:[0121]~[0128]に記載の方法により、EnzymeResearchLaboratories社製活性化ヒト第XI因子を96ng/mLで、ならびに基質としてH-D-LysCbo-Pro-Arg-pNAPefachromePCaを5mM、4mM、および2mMで使用して、ヒトFXIaの阻害を測定した。その結果をKi値ナノモルとして報告する。ヒト第XIIa因子hFXIIa:[0121]~[0128]に記載の方法により、EnzymeResearchLaboratories社製活性化ヒトα-第XII因子活性化ハーゲマン因子を50mPEU/mLで、ならびに基質としてCHA-Gly-Arg-pNAを2mM、1mM、および0.5mMで使用して、ヒトα-FXIIaの阻害を測定した。その結果をKi値ナノモルとして報告する。ヒト組織型プラスミノーゲン活性化因子ht-PA:[0121]~[0128]に記載の方法により、BoehringerIngelheim社製組み換えヒト組織型プラスミノーゲン活性化因子Actilyse登録商標を290U/mLで、ならびに基質としてMes-d-Cha-Gly-Arg-pNAPefachrometPAを4mM、2mM、および1mMで使用して、ヒトt-PAの阻害を測定した。その結果をKi値ナノモルとして報告する。本発明の例示的化合物に対する結果を、表6に示す。追加の参考文献以下の参考文献は、本発明を提示するために、先行技術の状態を理解する上で役に立つであろう、背景情報を提供する。本明細書に記載の例および実施形態は、例示のみを目的とするものであること、ならびにそれを考慮した様々な修正または変更が当業者に提案され、本出願および添付の特許請求の範囲の精神および範囲内に含まれることが理解される。本、雑誌記事、マニュアル、特許出願、特許出願公開および特許を含む全ての文献、論文および公開資料は、参照することにより本明細書にその全体が明示的に組み込まれる。"