"2θ°で表示される6.93、7.80、9.66、11.38、12.04、13.02、13.82、15.60、16.36、16.62、17.52、17.83、18.75、19.35、19.70、20.34、20.69、21.20、22.69、22.95、23.23、23.50、24.80、25.24、25.8056、26.01、27.84、28.07、28.55、29.16、29.82、30.77、31.50、31.95、32.38、33.37、33.96、34.61、34.95、36.02、36.46、37.38、38.04、39.66に本質的に特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンPXRDを示すフォームAとして構造決定されている結晶性無水多形の形態であり、1つ以上のC1-C5アルキルメタンスルホネートから構成される遺伝毒性影響を有する不純物の各々の含量が0.05ppm以下であり、1つ以上のC1-C5アルカノールまたはその低級アルカン酸とのエステルから構成されるその潜在的前駆体として公知の残留溶媒の各々の含量が6ppm以下である化合物S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドラルフィナミドIaまたはそれぞれのR-エナンチオマーI’aのメタンスルホン酸との塩を製造及び/または精製するための方法であって、i塩をa水、b水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、及びcアセトン、4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物から選択される溶媒中の溶液から結晶化することにより製造または精製する;またはii遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩をa水、b水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、及びcアセトン、4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物から選択される溶媒を用いてスラリー化する;またはiii遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝し;並びにivこうして得た塩の生じた結晶形態は、2θ°で表示される4.09、7.09、10.06、11.64、12.34、16.38、17.00、17.47、19.26、20.11、20.63、21.34、21.97、23.35、23.86、24.12、25.29、27.15、27.61、28.02、28.74、29.62、30.02、30.51、31.29、31.81、32.89、33.35、33.93、35.10、35.39、35.62、36.22、38.91、39.50に本質的に特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示すフォームHとして構造決定されている結晶性半水和偽多形、またはその結晶性無水多形フォームAとの混合物である場合;v半水和偽多形フォームHまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームAに完全に変換する;ことを特徴とする前記方法。i塩をa水、b水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から選択される溶媒中の溶液から結晶化することにより製造または精製する;またはii遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩をa水、b水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から選択される溶媒を用いてスラリー化する;またはiii遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝し;ivここでこうして得た塩の生じた結晶形態は、2θ°で表示される4.09、7.09、10.06、11.64、12.34、16.38、17.00、17.47、19.26、20.11、20.63、21.34、21.97、23.35、23.86、24.12、25.29、27.15、27.61、28.02、28.74、29.62、30.02、30.51、31.29、31.81、32.89、33.35、33.93、35.10、35.39、35.62、36.22、38.91、39.50に本質的に特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示すフォームHとして構造決定されている結晶性半水和偽多形または結晶性半水和偽多形フォームHの結晶性無水多形フォームAとの混合物であり;及びv半水和偽多形フォームHまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームAに完全に変換する;ことを特徴とする請求項1に記載の方法。C1-C5アルキルメタンスルホネートはメチルメタンスルホネート、エチルメタンスルホネート及びイソプロピルメタンスルホネートから選択される請求項1及び2のいずれか1項に記載の方法。C1-C5アルカノールはメタノール、エタノール及びイソプロパノールから選択される請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。低級アルカン酸とのエステルは酢酸エステルである請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。ラルフィナミド、またはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩をそれぞれの塩を水から結晶化することにより、またはそれぞれの遊離塩基を水中でメタンスルホン酸と反応させた後結晶化することにより結晶性半水和偽多形フォームHの形態で得、ならびに得られたフォームH塩を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームAに完全に変換する、請求項2のステップia、及び3から5のいずれか1項に記載の方法。ラルフィナミド、またはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、それぞれの塩を水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から結晶化することにより、またはそれぞれの遊離塩基を水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物中でメタンスルホン酸と反応させることにより結晶性半水和偽多形フォームHまたはその結晶性無水多形フォームAとの混合物の形態で得、ならびに前記結晶性半水和偽多形フォームHまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームAに完全に変換する、請求項2のステップib、及び3から5のいずれか1項に記載の方法。結晶化をフォームH種結晶の存在下で実施する請求項6及び7のいずれか1項に記載の方法。遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している、ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのR-エナンチオマーの結晶性無水多形フォームAの固体塩バッチをa水、及びb水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から選択される溶媒を用いてスラリー化し、得られた生成物は結晶性半水和偽多形フォームHまたはその結晶性無水多形フォームAとの混合物から構成され、前記結晶性半水和偽多形フォームHまたはその混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームAに完全に変換する、請求項2のステップii、及び3から5のいずれか1項に記載の方法。遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有しているラルフィナミドメタンスルホネート塩、またはそのR-エナンチオマーの固体塩バッチを高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝し、得られた生成物は結晶性半水和偽多形フォームHまたはその結晶性無水多形フォームAとの混合物から構成され、前記結晶性半水和偽多形フォームHまたはその混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームAに完全に変換する、請求項2のステップiii、及び3から5のいずれか1項に記載の方法。ラルフィナミド、またはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、それぞれの塩を水中に含む溶液を室温で蒸発させることによりゆっくり濃縮することにより結晶性無水多形フォームAの形態で得る請求項1のステップia、及び3から5のいずれか1項に記載の方法。ラルフィナミドメタンスルホネート塩、またはそのR-エナンチオマーを、それぞれの塩をアセトン、4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物から結晶化することにより、またはそれぞれの遊離塩基をアセトン、4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物中でメタンスルホン酸と反応させることにより結晶性無水多形フォームAの形態で得る請求項1のステップic、及び3から5のいずれか1項に記載の方法。遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有しているラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのR-エナンチオマーの結晶性無水フォームAの固体塩バッチをアセトン、4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物から選択される溶媒を用いてスラリー化する請求項1のステップiic、及び3から5のいずれか1項に記載の方法。ラルフィナミドメタンスルホネート塩、またはそのR-エナンチオマーを、3:1から10:1w/wの比の水と塩の混合物を最高65°Cまで加熱し、溶液に半水和偽多形フォームH種結晶を添加し、混合物を55°C~65°Cで最長1時間保持した後、混合物を5°C~15°Cまで2~6時間かけて徐々に冷却して塩の結晶性半水和偽多形フォームHの沈殿を得ることを含む、結晶化により精製する請求項8に記載の方法。ラルフィナミド、またはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、3:1から10:1w/wの比の水と塩の最終混合物を形成するのに十分な量の水の中にそれぞれの遊離塩基を含む懸濁液またはエマルジョンに対して、約70°C~90°Cで化学量論的に必要な量の50~70に相当する量のメタンスルホン酸を添加して、溶液を形成しおよび、次いで温度を約60°C~70°Cに保持することにより化学量論的に補足的な量または、最高3モルの過剰もしくは不足量のメタンスルホン酸を添加し、55°C~65°Cで溶液に半水和偽多形フォームH種結晶を添加し、および、次いで、温度を約5°C~15°Cまで徐々に低下させて、塩の結晶性半水和偽多形フォームHの結晶化を完了させることを含む、反応により製造する、請求項8に記載の方法。ラルフィナミド、またはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩を、ラルフィナミド遊離塩基またはそのR-エナンチオマーを室温で3:1から10:1w/wの比の水と塩の最終混合物を形成するのに十分な水と酸の比で等モル量または、最高3モルの過剰もしくは不足量のメタンスルホン酸を含有している水溶液に添加し、混合物を65°C~70°Cに加熱し、得られた溶液に半水和偽多形フォームH種結晶を60°C~65°Cで添加し、および、次いで、混合物を5°C~15°Cまで徐々に冷却して、塩を結晶性半水和偽多形フォームHの塩の形態で得ることを含む反応により製造する、請求項8に記載の方法。メタンスルホネート塩の結晶化または製造のために使用される溶媒を5:95から30:70w/wの比の水とアセトンの混合物、及び5:95から25:75w/wの比の水とメチルエチルケトンの混合物から選択する請求項7に記載の方法。ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩結晶性無水多形フォームAを、それぞれの遊離塩基をアセトン、4~5個の炭素原子の脂肪族ケトン、またはその混合物中に溶解させることにより得た溶液にメタンスルホン酸を、1:3から1:10w/wの比で、50°C~80°Cでゆっくり添加することを含む反応により製造する請求項12に記載の方法。ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのR-エナンチオマーの結晶性無水多形フォームAの固体塩バッチを10°Cから40°Cの温度でa水、及びb水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から選択される、溶媒中に固体結晶の懸濁液を形成するのに十分であるが操作温度で明らかな程度にまで溶解し得ない量の前記溶媒と共に、使用する水の量及び選択した操作温度に応じた時間撹拌することを含む請求項9に記載の方法。結晶性無水多形フォームAラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのR-エナンチオマーの固体塩バッチを、室温で24時間アセトン、4~5個の炭素原子の脂肪族ケトン及びその混合物から選択される、溶媒中に固体結晶の懸濁液を形成するのに十分であるが操作温度で明らかな程度にまで溶解し得ない量の前記溶媒と共に、溶媒の量及び選択した操作温度に応じた時間撹拌し、これによってメタンスルホネート塩を結晶性無水多形フォームAとして得ることを含む請求項9に記載の方法。結晶性無水多形フォームAラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのR-エナンチオマーの固体塩バッチを65以上の相対湿度を有する空気流中5°C~30°Cの温度で保持することを含む、請求項10に記載の方法。ラルフィナミド、またはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶性半水和偽多形フォームHから、恒量まで前記塩を減圧下95°C~120°Cで加熱することにより結晶水を除去して、結晶性半水和偽多形フォームH塩を結晶性無水多形フォームA塩に変換することを含む請求項1から10、14~17、19及び21のいずれか1項に記載の方法。塩を98°C~102°Cで加熱する、請求項22に記載の方法。2θ°で表示される:4.09、7.09、10.06、11.64、12.34、16.38、17.00、17.47、19.26、20.11、20.63、21.34、21.97、23.35、23.86、24.12、25.29、27.15、27.61、28.02、28.74、29.62、30.02、30.51、31.29、31.81、32.89、33.35、33.93、35.10、35.39、35.62、36.22、38.91、39.50に本質的に特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンPXRDを示すラルフィナミド、またはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶性半水和偽多形フォームH。更に、本質的に以下の特徴:a以下の単結晶X線結晶解析結晶パラメーター:格子パラメーター:a=5.8444ÅÅ=オングストロームb=15.22110Å°=度c=21.67015Åα=90°β=96.36110°γ=90°V=19162Å3空間群P21,単斜晶Z多重度2計算した密度g/cm31.413ここで、a、b及びcは単位格子の辺の長さを規定し;α、β及びγは格子辺の相対角度を規定し;Vは格子の体積を規定する;bカールフィッシャー分析は2.2重量の含水量を示し、これは2モルのラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR-エナンチオマーにつき1モルの水の存在に一致する;cTGAパターンは95°Cで2.14の重量損失を示し、これは2モルのラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR-エナンチオマーにつき1モルの水の存在に一致する;dDSCパターンは2つの吸熱ピークを示し、第1ピークは95.1±2°C、第2ピークは241.3±0.3°Cにある;e固体13C-CPMAS/NMRパターンは以下の化学シフトppm:13.5、39.05、40.02、44.6、49.3、51.9、54.0、56.7、57.4、61.2、83.0、84.0、85.0、97.0、111.3、113.2、116.6、121.6、124.1、126.9、129.0、129.7、133.1、156.7、169.1、182.0、185.5、189.0、193.9、196.45、199.2、201.0、202.0、205.0を示す;を示すことを特徴とする、請求項24のラルフィナミド、またはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶性半水和偽多形フォームH。薬剤として使用するための請求項24及び25のいずれか1項の、ラルフィナミド、またはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶性半水和偽多形フォームH。請求項24及び25のいずれか1項の化合物を活性成分として含有する医薬製剤。放出調節製剤である請求項27に記載の医薬製剤。錠剤またはコーティング錠である請求項28に記載の医薬製剤。それぞれ40、80、160及び320mgの遊離塩基に相当する量の結晶性半水和偽多形フォームHとしての、ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのR-エナンチオマーを活性成分として含有する請求項27の医薬製剤。ラルフィナミドメタンスルホネート、またはそのR-エナンチオマーの結晶性無水多形フォームAを製造するための中間体としての請求項24及び25のいずれか1項の、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR-エナンチオマーの結晶性半水和偽多形フォームHの使用であって、1つ以上のC1-C5アルキルメタンスルホネートから構成される遺伝毒性影響を有する不純物の各々の含量は0.05ppmより低く、ならびに1つ以上のC1-C5アルカノールまたはその低級アルカン酸とのエステルから構成される潜在的前駆体として公知の残留溶媒の各々の含量は6ppmより低い、前記使用。加熱して結晶水を除去することによる請求項24及び25のいずれか1項の、ラルフィナミド、またはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶性半水和偽多形フォームHの結晶性無水多形フォームA塩への変換方法。半水和偽多形フォームH塩を恒量まで減圧下95°C~120°Cで加熱する請求項31に記載の方法。フォームH塩を98°C~102°Cで加熱する請求項32及び33のいずれか1項に記載の方法。操作減圧が20mmHgである請求項33及び34のいずれか1項に記載の方法。固体形態のラルフィナミドメタンスルホネート及びそのR-エナンチオマーについての残留溶媒及び遺伝毒性不純物の含量並びに結晶キャラクタリゼーションPolymorphisminPharmaceuticalSolids-HarryG.Brittain編,1999-MarcelDekker,Inc.NYに関する具体的開示または情報は従来技術で報告されていない。今回、残留溶媒及び遺伝毒性汚染物のレベル並びに結晶特性を調べるために、溶媒としてイソプロパノールまたは酢酸エチルを用いることにより従来技術WO2007/147491、WO2006/027052及びWO2009/074478に詳述されているように製造した固体無水ラルフィナミドメタンスルホネート及びそれぞれのR-エナンチオマーのサンプルを分析した。今回、ラルフィナミドメタンスルホネート塩の結晶構造を調べた。図1は、WO2007/147491及びWO2009/074478に記載されている方法に従って得たラルフィナミドメタンスルホネート塩のX線粉末回折PXRDパターンを表し、以下に詳細に検討するように上記塩が常に以下にフォームAと構造決定される同一の無水多形から構成されることを示している。WO2006/027052及びWO2009/074478に記載されている方法に従って得られるラルフィナミドメタンスルホネートのR-エナンチオマーでも類似の結果が得られた。上に挙げた従来技術方法に従って製造したラルフィナミド及びそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩に対して実施した分析試験は、これらの塩がある量の残留溶媒及び痕跡量の遺伝毒性アルキルメタンスルホネートで汚染されていることを示している実施例18及び19を参照されたい。残留溶媒イソプロパノールまたは酢酸エチル及び遺伝毒性汚染物例えば、メチルメタンスルホネートMMS、エチルメタンスルホネートEMS及びイソプロピルメタンスルホネートIMSの量は規制当局が定めている下限例えば、EMEAGuidelinesontheLimitsofGenotoxicImpurities,EMEA/CHMP/QWP/251334/2006;EMEANoteforGuidanceonImpurities:ResidualSolvents,CPMP/ICH/283/95以下であることが判明した。上記事実にもかかわらず、商業ベース製造のために公知方法の規模を拡大すると、塩の反応、単離及び乾燥のための実験条件が異なるために遺伝毒性不純物の量が増加する恐れがあることは注目に値する。更に、残留溶媒及び局所的に遊離しているメタンスルホン酸の量に応じて遺伝毒性不純物レベルがその間変化し得る。更に、これらの遺伝毒性不純物が存在する可能性があるために、塩製造業者は方法の各種相及び生成物の保存時に不純物の量をチェックしなければならない。このことは、方法が複雑化されるために必要とされる分析の数のために非常に高価で厄介なコントロールである。上記したこと及び規制当局より発せられる勧告がますます厳密になりつつあることにてらして、ラルフィナミドメタンスルホネート及びそれぞれのR-エナンチオマーの毒性学的プロフィール及び製造の経済面の両方を更に改善し、それにより遺伝毒性影響を有する不純物及びその潜在的前駆体として公知の残留溶媒例えば、低級アルカノール及び低級アルキル酢酸エステルを実質的に含まないラルフィナミドIa及びそれぞれのR-エナンチオマーI’aのメタンスルホネート塩を固体形態で得ることができる上記薬物の新規製造方法を提供することに主な関心がある。本発明によれば、遺伝毒性影響を有する不純物例えば、MMS、EMS及びIMS及びそれぞれのエステルを形成するようなメタンスルホン酸に対する反応性のためにその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含まないラルフィナミドIaのメタンスルホネート塩またはそれぞれのR-エナンチオマーI’aを高収率で大規模に製造及び/または精製することができる新規方法が提供される。本発明の塩形成及び/または精製方法をWO2007/147491及びWO2009/074478に記載されている方法に従って製造されるラルフィナミド及びそのR-エナンチオマーのバッチに適用すると、CYP450系のシトクロームと相互作用するビスベンジル化副生成物に比して予想される高い純度を有していることに加えて、遺伝毒性影響を有する不純物及びその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含まない上に名前を挙げた物質のメタンスルホネート塩を得ることができる。本発明は、2θ°で表示される6.93、7.80、9.66、11.38、12.04、13.02、13.82、15.60、16.36、16.62、17.52、17.83、18.75、19.35、19.70、20.34、20.69、21.20、22.69、22.95、23.23、23.50、24.80、25.24、25.8056、26.01、27.84、28.07、28.55、29.16、29.82、30.77、31.50、31.95、32.38、33.37、33.96、34.61、34.95、36.02、36.46、37.38、38.04、39.66に本質的に特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンPXRDを示すフォームAとして構造決定されている結晶性無水多形の形態であり、遺伝毒性影響を有する不純物及びその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含まない化合物S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドラルフィナミド、すなわちラルフィナミドIaまたはそれぞれのR-エナンチオマーI’aのメタンスルホン酸との塩を高純度並びに非常に高いエナンチオマー及び化学純度で製造及び/または精製するための新規方法に関し、i塩をa水、b水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、及びcアセトン、4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物から選択される溶媒中の溶液から結晶化することにより製造または精製する;またはii遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩をa水、b水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、及びcアセトン、4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物から選択される溶媒を用いてスラリー化する;またはiii遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝す;及びivこうして得た塩の生じた結晶形態は、2θ°で表示される4.09、7.09、10.06、11.64、12.34、16.38、17.00、17.47、19.26、20.11、20.63、21.34、21.97、23.35、23.86、24.12、25.29、27.15、27.61、28.02、28.74、29.62、30.02、30.51、31.29、31.81、32.89、33.35、33.93、35.10、35.39、35.62、36.22、38.91、39.50に本質的に特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示すフォームHとして構造決定されている結晶性半水和偽多形、またはその結晶性無水多形フォームAの混合物である時は;及びv半水和偽多形フォームHまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームAに完全に変換する;ことを特徴とする。本発明の好ましい実施形態によれば、遺伝毒性影響を有する不純物及びその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含まない結晶性無水多形フォームAの形態のラルフィナミドメタンスルホネート塩、またはそのR-エナンチオマーを非常に高い収率並びに非常に高いエナンチオマー及び化学純度で大規模に製造及び/または精製するための方法は、i塩はa水、b水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から選択される溶媒中の溶液から結晶化することにより製造または精製される;またはii遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩をa水、b水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から選択される溶媒を用いてスラリー化する;またはiii遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体塩を高い相対湿度を有する空気流に遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を除去するのに十分な温度で十分な時間曝す;ivこうして得た塩の生じた結晶形態は、2θ°で表示される4.09、7.09、10.06、11.64、12.34、16.38、17.00、17.47、19.26、20.11、20.63、21.34、21.97、23.35、23.86、24.12、25.29、27.15、27.61、28.02、28.74、29.62、30.02、30.51、31.29、31.81、32.89、33.35、33.93、35.10、35.39、35.62、36.22、38.91、39.50に本質的に特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示すフォームHとして構造決定されている結晶性半水和偽多形またはその結晶性無水多形フォームAとの混合物である;及びv半水和偽多形フォームHまたはその上記混合物を加熱して結晶水を除去することにより結晶性無水多形フォームAに完全に変換する;ことを特徴とする。本明細書及び特許請求の範囲中の表現遺伝毒性影響を有する不純物は、C1-C5アルキルメタンスルホネート、好ましくはメチルメタンスルホネートMMS、エチルメタンスルホネートEMS及びイソプロピルメタンスルホネートIMSを指す。1つ以上のC1-C5アルキルメタンスルホネートが活性物質のメタンスルホネート塩中に不純物として存在し得る。表現その潜在的前駆体として公知の残留溶媒は、C1-C5アルカノールまたはその低級アルカン酸とのエステル、好ましくはメタノール、エタノール及びイソプロパノール、またはその酢酸エステルを指す。1つ以上のC1-C5アルカノールが活性物質の活性メタンスルホネート塩中に残留溶媒として存在し得る。本明細書及び特許請求の範囲中の表現遺伝毒性影響を有する不純物を実質的に含まないは、C1-C5アルキルメタンスルホネートの各々、好ましくはMMS、EMS及びIMSの各々の量が本明細書中に記載されている分析方法により測定して活性物質のメタンスルホネート塩に対して0.05ppmLOD以下であることを意味する。同様に、表現その潜在的前駆体すなわち、遺伝毒性不純物の前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含まないは、C1-C5アルカノール残留溶媒、特にC1-C3アルカノール例えば、メタノール、エタノール及びイソプロパノール及び/またはその低級アルカン酸とのエステル例えば、酢酸エチルの各々の量が本明細書中に記載されている分析方法により測定して活性物質のメタンスルホネート塩に対して6ppmLOD以下であることを意味する。表現溶媒中の溶液からの結晶化により製造または精製は、塩形成試薬または塩自身が既に完全に溶解している選択した溶媒中の溶液から結晶性固体生成物として塩が得られることを意味する。表現溶媒を用いるスラリー化、スラリー化手順は、固体塩が選択した溶媒中に不均質混合物として懸濁しており、撹拌または振とう、或いは他の均等処理にかけられることを意味する。塩の形成または結晶化ia水の使用驚くことに、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR-エナンチオマーの水溶液を室温で蒸発させることによりゆっくり濃縮させると、上に規定した特徴を有する結晶フォームAの形態の無水ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR-エナンチオマーが水から結晶化させることにより直接得られ得ることが知見された。これらの条件下で、結晶は無色針状の形態で成長する。図1に完全に一致するパターンを与える粉末X線回折PXRD分析から、得られた結晶がフォームA構造を有することが確認される。成長させた結晶に対して実施した熱重量分析TGAは重量損失がないことを示す。化合物の結晶状態を規定するすべての結晶学的パラメーターすなわち、単位格子寸法、空間群及び単位格子の起源に対するすべての原子の位置を直接実験的に測定できる単結晶X線回折SCXRD分析を成長したバッチ中の選択した結晶に対して実施した。測定した単位格子、空間群及び算出した結晶密度を表1に報告する。SCXRD分析から、塩の結晶構造が他の分子なしのプロトン化ラルフィナミド部分プロトン化はアミン窒素原子上で起こる及びメタンスルホネートアニオンのパッキングから構成されることが確認される。図2は分子構造を示し、これからラルフィナミド部分のS絶対配置が確認される。図3は、主にアミン及びアミド基の水素原子及びスルホネート基の酸素原子を含む水素結合により決定される結晶パッキングを示す。各ラルフィナミド部分は4個の異なるスルホネート基に結合しており、このうち2個はそれぞれアミン基により、2個はそれぞれアミド基により結合している。一方、各スルホネート基の酸素原子は4個のラルフィナミド部分に結合しており、このうち2個はアミン基を介して、他の2個はアミド基を介して結合している。このように、アニオン及びカチオンはb軸に沿って介在し、ラルフィナミド部分がヘリンボン配置を仮定する鎖を形成する。次いで、これらの鎖は更にc軸に沿って連結し、a方向に対して垂直な分子面を形成する。ファンデルワールス相互作用により決定されるパッキング効率を最大限にすべく隣接面を逆転させる。ラルフィナミド部分の末端芳香族環は異なる確率レベルそれぞれ、65及び35で2つの可能な配向で乱れている相互に約39°傾いていることが判明した。配向毎に、フッ素原子は2つの位置にわたり同一確率レベル50で乱れており、これは全環のC11-C12結合の周囲の180°の回転に相当する。名前が意味しているようにSCXRD分析の結果はX線ビーム上に配置した1個の結晶に限定されるので、そのPXRDダイアグラムへの変換により大きな結晶群例えば、そこから結晶を選択したバッチで得た結果を比較するための方法が提供される。この変換は、SCXRD実験においてルーチンに測定されている結晶学的パラメーターを用いることにより各種コンピュータープログラムにより可能となる。これは、ソフトウェアPOWDERCELLW.KrausandG.Nolze,J.Appl.Cryst.1996,29:301により実施し、結果をフォームA粉末の典型的サンプルについて記録した実測パターンと比較して図4にグラフで示す。算出及び実測ピーク位置の完全一致は、SCXRD分析の結果がフォームAを表すことを示している。上記したように得たフォームA結晶のカールフィッシャーKF分析は0.1w/wの含水量を示し、これはTGAの重量損失がなく図11、よって結晶の無水性に一致している。示差走査熱量測定DSC図11は243.1±0.2°Cに1つの吸熱ΔΗ=132.1±4.5J/gを示している。結晶は、固体交差分極マジック角スピニング核磁気共鳴CP/MASNMRスペクトルM.R.M.PalermodeAguiar,A.L.GemalandR.AguiardaSilvaSanGil.Quimicanova,2241999により特徴づけられる。プロトンの局所場の異方性はこのフォームAの1HCP/MASNMRスペクトルの幅を広げ、スペクトル線が分解されず、意味を持つことができない。対照的に、13CCP/MASNMRスペクトルは、MeC-1316.6ppm、C-1539.0ppm、C-1250.8ppm、C-1357.0ppm及びC-763.5ppmについての共鳴のシグナルが狭い脂肪族部分において十分に規定され、芳香族炭素シグナルは最高800Hzの線幅でかなり広い。更に、芳香族第4級炭素C-11、C-4及びC-8での共鳴はそれぞれ158.1、158.2及び170.0ppmで見られ、アミド炭素は193.0、197.0及び203.0ppmで3つの広幅シグナルを示す。塩の水溶液を蒸発させることによりゆっくり濃縮して得たラルフィナミドメタンスルホネートの結晶構造はフォームA多形と構造決定されている。上記した同一手順に従って得たラルフィナミドのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩のPXRDは、ラルフィナミドメタンスルホネートフォームA多形について調べたPXRDに一致している。従来技術方法WO2006/027052、WO2007/147491及びWO2009/074478に従って製造したラルフィナミドメタンスルホネート及びそれぞれのR-エナンチオマーのサンプルに対して実施したPXRD分析から、これらのサンプルが上記した手順に従って得たメタンスルホネート塩と同一の特徴的パラメーターを示し、従ってフォームA多形構造と帰属され得ることが確認される。本発明の更なる態様によれば、ラルフィナミドメタンスルホネート及びそれぞれのR-エナンチオマーの半水和フォームHとして構造決定されている新規な結晶性偽多形が塩をフォームH種結晶の存在下で水から結晶化することにより、またはそれぞれの遊離塩基を水中でメタンスルホン酸と反応させた塩形成後、フォームH種結晶の添加により促進される塩化媒体からの塩結晶化により大量に得ることができることを知見した。低級アルカノール残留溶媒及び遺伝毒性低級アルキルスルホネート不純物を含有していない半水和偽多形フォームHは、典型的な医薬特性のため、また加熱して水を除去すると溶媒及び遺伝毒性不純物を含まない対応するフォームAに定量的に変換され得るためにそれ自体有用である。結晶水の除去による半水和偽多形フォームHの無水多形フォームAへの変換は、恒量まで減圧下で95°C~120°C、好ましくは98°C~102°Cで加熱することにより実施され得る。例えば、20mmHgの圧力及び110°Cの温度で操作することにより、フォームHのフォームA結晶への変換は約4時間で完了する。フォームH結晶は、ラルフィナミドまたはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩の飽和水溶液からのフォームH結晶の形成を誘導するための種晶としても使用され得る。水を塩基性APIの医薬的に許容され得る酸との塩の形成または結晶化における溶媒として使用する水中での形成及び結晶化手順は当業者に公知の一般的方法に従って実施され得る。ラルフィナミド及びそのR-エナンチオマーのアミド特性にてらして、注意条件はアミド官能基の加水分解を避けるために塩を含有する水溶液を70°Cを超える温度で長時間例えば、水と塩のw/w比が3:1~10:1の溶液の場合2時間以上曝さないことである。上記したメタンスルホネート塩の精製において水を単一溶媒として用いることによる結晶化テクノロジーを使用すると、遺伝毒性不純物及びその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を含まない半水和結晶フォームHを高収率で得ることができる。結晶化手順を実施するための好ましい方法によれば、水とS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートまたはそのR-エナンチオマーの混合物3:1~10:1のw/w比を窒素下、機械的に撹拌しながら最高65°Cに加熱する。溶液を濾過する。溶液にフォームH種結晶を添加し、撹拌しながら55°C~65°Cに最長1時間保持する。混合物を撹拌しながら2~6時間かけて徐々に5°C~15°Cまで冷却し、濾過し、冷却純水で洗浄すると、湿った生成物が生じる。これを20°C~40°Cで乾燥すると、出発塩に比してより高いHPLC純度を有する標記生成物が70~90の収率で得られる。残留溶媒:6ppmLOD未満。MMS、EMS及びIMSの各アルキルメタンスルホネート含量:0.05ppmLOD以下。塩形成として上に規定した手順を実施するための好ましい方法によれば、ラルフィナミドメタンスルホネートフォームHまたはそのR-エナンチオマーの形成は単一溶媒として水を用いて実施され、水中で遊離塩基及びメタンスルホン酸を実質的に等モル比で接触させる。より好ましい方法によれば、遊離塩基を水中に含む懸濁液またはエマルジョンにメタンスルホン酸を添加する。通常、始めに酸の化学量論量の50~70を添加する。驚くことに、これらの条件下で、遊離塩基は水中に殆ど溶解しないにもかかわらず、溶液が得られる。次いで、得られた溶液に塩化のために必要な化学量論量を完全とするための残りまたは少しの過剰もしくは不足いずれの場合も最高3モルの量のメタンスルホン酸を添加する。ラルフィナミド遊離塩基及びそのR-エナンチオマーは100°Cで水に実際溶解しない例えば、3:1~10:1のw/w比の水及び塩の最終混合物を形成するのに十分な量の水中にラルフィナミドを含む懸濁液を80°C~95°Cで加熱すると、油相が分離する。従って、酸を添加する前に、遊離塩基の溶液を活性炭または不活性粉末で処理した後、微粒子及び/または不純物を除去するために濾過することを含む精製方法にかけることはできない。しかしながら、本発明の方法によれば、驚くことに、ラルフィナミド遊離塩基またはそのR-エナンチオマーを水中に含む加熱懸濁液に化学量論量より十分に少ない量のメタンスルホン酸を添加すると、高い安定性を有するその完成溶液が生じ、得られた溶液は濾過によりまたは固体吸着媒体と接触させることにより精製され得ることが知見された。この溶液の処理後すぐに、好ましくは混合物の温度を70°C以下に下げた後に補足量の酸が添加され得る。その後、結晶化の開始をコントロールし、半水和偽多形フォームHの沈殿を促進して無水多形Aフォームの結晶化を予防するために、例えばスラリーテクノロジー実施例3を参照されたいを用いて製造したフォームH種結晶を溶液に添加する。塩溶液に種結晶を添加した後、温度をコントロールした所定方法で更に下げる。より具体的な代表例によれば、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR-エナンチオマーの半水和偽多形フォームHは、ラルフィナミド塩基の懸濁液に必要な化学量論量の約50~70の量のメタンスルホン酸を約70°C~90°Cで添加することにより得られる。こうして得た溶液を活性炭で処理し、濾過する。次いで、温度を約60°C~70°Cに保持しながら補足量30~50のメタンスルホン酸を添加する。50~65°Cに保持した溶液に半水和偽多形フォームH種結晶を添加すると結晶化が開始し、この結晶化は塩の結晶性半水和偽多形フォームHの結晶化が完了するように温度を約5°C~15°Cまで徐々に低下させることにより完了する。固体を濾過により収集し、約40°C~50°Cで乾燥すると、K.F.分析により測定して2.2重量基準の水を含有する固体粉末が生ずる。この含水量は2モルのラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR-エナンチオマーあたり1モルの水に相当する。更なる好ましい代替方法逆添加方法は、3:1~10:1のw/w比の水及び塩の混合物を形成するのに十分な量の精製水中に等モル量または、最高3モルの過剰もしくは不足のメタンスルホン酸を含有する水溶液に室温でラルフィナミドまたはそのR-エナンチオマーを添加した後、こうして得た不均質混合物を最高65°C~70°Cに加熱して溶液を得ることからなる。こうして得た溶液に実施例3のように製造したフォームH種結晶を添加し、撹拌しながら60°C~65°Cに保持する。混合物を撹拌しながら3~6時間かけて徐々に5°C~15°Cまで冷却した後、結晶性生成物を濾過し、冷却純水で洗浄すると、湿った生成物が生ずる。この生成物を周囲圧力下40°C~50°Cで乾燥すると、ラルフィナミドメタンスルホネートフォームHが80~90の収率が得られる。残留溶媒含量:6ppmLOD未満。アルキルメタンスルホネート含量:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19を参照されたい。スラリー、結晶化または形成テクノロジーにより製造した半水和偽多形フォームH結晶に対して実施したPXRD分析図5は同一パターンを示し、これからこれらの結晶が同一結晶構造を有していることが確認される。数個のフォームH結晶を添加した後飽和ラルフィナミドメタンスルホネート水溶液を結晶化することにより得た単フォームH結晶の構造をSCXRDにより調べた。単位格子値、空間群及び算出した結晶密度パラメーターをフォームA実施例7を参照されたいと比較して表2に報告する。SCXRD分析から、フォームH結晶構造はラルフィナミドメタンスルホネートと1:2の比で結晶水を含有し、他の不純物または残留溶媒を含有していないことが確認される。プロトン化ラルフィナミド部分プロトン化はアミン窒素原子上で生ずる及びメタンスルホネート部分の両方についての水分子及び2つの対象独立単位を含む分子構造を図6に示す。この構造から、ラルフィナミド部分のS絶対配置が確認される。結晶構造は2:2:1の比のプロトン化ラルフィナミド部分、メタンスルホネートアニオン及び水のパッキングから構成されている。結晶パッキング図7は主に2個のラルフィナミド部分及び2個のメタンスルホネート基に結合した水分子を含む四面体水素結合システムにより調べられる。この系では、各水分子は二重ドナーアニオンの2個の酸素原子に対して及び二重アクセプターラルフィナミド分子のアミド基の2個の水素原子に対してとして作用する。各ラルフィナミド部分はそれぞれ2個はアミン基により、1個はアミド基により3個の異なるスルホネート基及びアミド基により水分子に結合している。同時に、各スルホネート基の酸素原子は3つのラルフィナミド部分それぞれ2つはアミン基により、1つはアミド基により及び水分子に結合している。この複雑な水素結合システムにより、a軸に沿って見たときラルフィナミド部分がくし型ダブルコム配置を仮定するab面に平行な2D分子シートが形成される。図7は半水和偽多形フォームHの高いパッキング効率を決定する際の水の決定的な役割を明示しており、乱れの不在及び無水フォームAに比して結晶密度の有意な増加4が暗示される。フォームHに典型的な実測PXRDパターンとSCXRD実験において測定した結晶学的パラメーターに基づいてPOWDERCELLで算出したPXRDパターンの比較を図8に示す。算出及び実測ピーク位置の完全一致は、SCXRD分析の結果がフォームHを代表することを明らかに示している。こうして得た結晶を更にDSC、TGA、1H-NMRCD3CN、並びに1H及び13C交差分極マジック角スピニング核磁気共鳴CP-MASNMRにより特徴づける実施例10を参照されたい。TGA分析図12は、95°Cで2.14の重量損失は2個のラルフィナミドメタンスルホネート分子につき1個の水分子の存在に完全に一致していることを示している。水損失はK.F.分析と一致している。DSC図12は2つの吸熱ピークを示している。生成物は95.1±2.0°Cに第1の吸熱ΔΗ=91.4±3.3J/g、241.3±0.3°Cに第2の吸熱ΔΗ=116.7±5.1J/gを示す実施例20を参照されたい。結晶を固体CP/MASNMRスペクトルにより特徴づける図10を参照されたい。フォームHの1HCP/MASNMRスペクトルはシグナルの線幅を示さないが、1.76ppmには水に帰属し得る鋭い共鳴がある。13CCP/MASNMRスペクトルは、脂肪族領域に13.5~61.2ppmの範囲の幾つかの鋭いシグナルを示している。更に、111.3~133.1ppmの範囲の芳香族炭素共鳴は良好な解像度を示す線幅約200~250Hz。スペクトルは156.8及び166.05ppmに芳香族第4級炭素シグナル、182.0~207.0ppmにアミド炭素に帰属する一連の共鳴を示す。フォームA及びHの13CCP/MASNMRスペクトルは主に炭素原子の多くについての線の数及び化学シフトから異なっている。脂肪族領域10~70ppmでは、Aフォームスペクトルは類似の振幅で少数の共鳴を示し、Hフォームは鋭い異なる構造化共鳴を示す。C-15は2つの線39.05及び40.2ppmに分割され、C-12は外部磁場に対する異なる配向に応じてAフォーム50.8ppmに比して高い場44.6ppmにシフトされる。実際、化学シフトアニソロピーにより配向依存の周波数シフトが生ずる。更に、芳香族領域では、フォームAは、プロトン化芳香族炭素に関して少数の共鳴を示すが、その線幅は鋭い共鳴線幅約200~250Hzを有するフォームHに比して4倍最高800Hzである。また、フォームHのアミド炭素のシグナルは数及びシャープさの点で増加している。ラルフィナミドメタンスルホネートフォームA及びフォームHのデータの比較から、フォームHがフォームAに比してより乱れていないと見られる2つの異なる結晶構造を有していることを示している。ラルフィナミド及びそのR-エナンチオマーのメタンスルホネートが呈する半水和偽多形結晶フォームHがメタンスルホン酸以外の酸との塩の場合にも得られるかを確認するために、塩酸とのラルフィナミド塩を溶媒として水を用いて製造した。ラルフィナミド遊離塩基を水中に含む懸濁液に塩酸を添加し、塩を濾過により単離し、恒量まで室温で乾燥することにより製造したラルフィナミドの塩酸塩実施例13は結晶構造中の水の存在を示していない。この結果は、K.F.分析並びにDSC及びTGA分析の両方により確認される。湿った及び乾いたサンプルのPXRDパターンは同一である図14。従来技術に開示されていなかった塩酸塩は、メタンスルホネート塩の半水和形態の形成に有利である条件下でも水和形態が形成されないのでメタンスルホネート塩と異なっている。b水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物の使用半水和偽多形フォームH結晶は、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR-エナンチオマーを水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物から結晶化することにより形成または精製することによっても得られ得る。この方法は特に、遺伝毒性不純物例えば、低級アルキルメタンスルホネート及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒例えば、C1-C5アルカノール、特にC1-C3アルカノールを望ましくない量含有しているラルフィナミドまたはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩の製造物を精製するために適している。水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの有用な混合物は任意の比率の2つ以上の溶媒の混合物から構成してもよいが、2つの溶媒系が好ましい。水のケトン溶媒に対する比率は、操作温度での相互の溶解性と適合し得る広範囲内で変更可能である。パラグラフaに上記されている水の使用に対して適用されるのと同一の注意条件が有利に採用される。例えば、5:95~30:70w/wの水/アセトンの混合物、5:95w/w~25:75w/wの水/メチルエチルケトンの混合物を使用することが好都合である。結晶化操作では、操作温度は通常混合物の沸点により決定される。水を溶媒として使用する場合の上記した手順に従ってラルフィナミド遊離塩基、またはそのR-エナンチオマーを、メタンスルホン酸と反応させることにより塩を形成するための溶媒として、上に挙げた水とアセトンまたはC4-C5脂肪族ケトンの混合物を使用してもよい。メタンスルホネート塩を形成または精製するための溶媒として水性混合物を使用して生ずる結晶形態は、溶媒混合物の成分の比率及び形成または結晶化操作中に適用される条件に応じてフォームH、フォームAまたはその混合物のいずれかであり得る。いずれの場合も、上に規定した遺伝毒性影響を有する不純物及びその潜在的前駆体である残留溶媒を実質的に含まないフォームHまたはフォームHとフォームA結晶の混合物が得られ、前記混合物は上記した水除去手順にかけることにより無水結晶性フォームAに完全に変換され得る。cアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの使用本発明の更なる態様として、ラルフィナミドまたはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶化により形成または精製する際にケトン溶媒例えば、アセトン、4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物を使用すると、得られる塩は遺伝毒性不純物及びその前駆体として公知の残留溶媒も、活性物質とケトン溶媒の相互作用から誘導される不純物も実質的に含んでいないことが知見された。これらの結果は、ラルフィナミドのような第2級アミノ基を含有している物質に対する脂肪族ケトンの反応性が公知であるので予期せぬことである。アセトン、4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物を溶媒として使用し、遊離塩基を好ましくは、1:3~1:10w/wの比で溶媒中に溶解させることにより形成した溶液にメタンスルホン酸を50°C~80°C溶媒に依存するでゆっくり添加すると、無色結晶が混合物から分離する。冷却し、混合物を濾過し、結晶を乾燥させると、塩が高収率で得られる。例えば、アセトン中で50~100kgパイロットバッチで製造したラルフィナミドメタンスルホネートの結晶は乾燥後800~1500ppmの範囲の残留アセトン含量を示し、低級アルカノールメタノール、エタノール及びイソプロパノール及び低級アルキルエステル酢酸エチルはたとえ低級アルカノール溶媒を方法の前ステップにおいて使用したとしても存在しないLOD以下であることを示す。更に、GC/MS分析は、低級アルキルメタンスルホネートROSO2CH3、ここでR=CH3、C2H5、C3H7等がLOD以下であることを示している実施例19を参照されたい。この手順に従って得られる固体状態の塩はPXRD、DSC及びTGA、並びに1H及び13CCP-MASにより特徴づけられ、これから得られたフォームが無水フォームAであることが確認される。更に、PXRD及びDSC比較分析は、ラルフィナミドのメタンスルホン酸との塩をアセトン、C4-C5脂肪族ケトンまたはその混合物中で形成すると従来技術の方法により製造した塩と同一の無水結晶フォームフォームAを有することを示している。塩が上に挙げた遺伝毒性不純物及び/またはその潜在的前駆体である残留溶媒を望ましくない量含有しているときには、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR-エナンチオマーのバッチを結晶化により精製するために上に挙げた同一溶媒を使用し得る。固体塩のスラリー化ii典型的なスラリー化手順iiに従って、上に規定した遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している固体形態のラルフィナミドまたはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネートの結晶性無水多形フォームAのバッチを、固体結晶を溶媒中に含む懸濁液を形成するには十分であるが固体結晶を操作温度で明らかな程度にまで溶解することができない量の水または水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物と一緒に10°C~40°Cの温度で使用する水の量及び選択した操作温度に応じた時間、通常4時間~48時間の範囲の間撹拌する。撹拌操作の終わりに、結晶性懸濁液を室温で放置し、固体を濾過し、真空中室温で乾燥すると、PXRD分析図5により確認して半水和偽多形フォームH結晶のバッチが得られる。ケトン溶媒に対する水の比率は、形成及び結晶化操作について上記したのと同じように操作温度での相互の溶解度と適合し得る広範囲内で変更可能である。ラルフィナミドまたはそのR-エナンチオマーの固体メタンスルホネート塩を水または水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトン混合物の代わりにアセトン、C4-C5脂肪族ケトンまたはその混合物を用いることにより精製するために同一のスラリー化手順を適用してもよい。条件は上記した条件と本質的に同一である。精製した塩は結晶性無水多形フォームAである。高い相対湿度を有する空気流に対する曝露iii遺伝毒性不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を望ましくない量含有している無水フォームA結晶を遺伝毒性不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含有していない対応する半水和偽多形フォームHに変換するための水を用いるスラリー化の代替手順として、無水フォームA結晶の高い相対湿度を有する空気から水を取り込む能力を利用し得る。例えば、フォームA結晶の対応する半水和偽多形フォームH結晶への完全変換は、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR-エナンチオマーフォームA結晶のバッチを65以上の相対湿度を有する空気流下5°C~30°Cの温度で相対湿度及び温度に応じて数日~数週間または数ヶ月間で異なり得る期間保持することにより達成され得る。上記したように、固体塩のスラリーまたは湿潤空気流への曝露から生じた結晶がフォームA及びフォームH結晶の混合物から構成されているならば、混合物は上記したような水除去にかけることによりフォームA結晶のバッチに完全に変換され得る。先の記載にてらして、本発明の1つの態様は、ラルフィナミドまたはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩の新規な製造または精製方法を提供することからなる。この方法は、i水、アセトン、4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその水との混合物からの形成及び/または結晶化、iia水、b水とアセトンまたは4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンの混合物、cアセトン、4~5個の炭素原子の脂肪族ケトンまたはその混合物を用いるスラリー化、またはiii高い相対湿度を有する空気流への露出、得られた生成物の全部または一部が半水和偽多形フォームH結晶から構成されているときには前記生成物を水除去にかけることにより無水フォームA結晶に変換することを含み、塩が遺伝毒性影響を有する不純物及び/またはその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含まない形態で得られることを特徴とする。本発明の更なる態様によれば、高い化学及びエナンチオマー純度を有し、遺伝毒性不純物及びその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含まないラルフィナミドまたはそのR-エナンチオマーのメタンスルホン酸との塩を提供するので、単一反応溶媒としての水の使用はラルフィナミドまたはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩の対応するラルフィナミドまたはそのR-エナンチオマーから製造するための好ましい方法を具体化する。本発明のより好ましい態様によれば、新規方法は、塩を半水和偽多形の形態フォームHで得る第1ステップ及び半水和物から水を除去して結晶性多形Aに変換する第2ステップを含む。多形Aは、従来技術に記載されている方法に従って得られるラルフィナミドまたはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩の結晶形態であり、これはWO2009/109334に報告されているようにすべての医薬及び臨床用途で適当に使用されてきた。ラルフィナミドメタンスルホネート及びそのR-エナンチオマーの新規な半水和偽多形フォームHは、遺伝毒性不純物及びその潜在的前駆体として公知の残留溶媒を実質的に含まない結晶性多形Aを得るための有用な中間体である。水を溶媒として使用することにより得られる半水和偽多形フォームHを使用することは、多形Aを臨床用途のために大規模製造するために経済的及び薬学的見地から特に有利である。水を溶媒として使用することに基づく新規方法の利点は純度、安全性及びコスト低減に関係する。実際、ラルフィナミドまたはそのR-エナンチオマー遊離塩基を水中でメタンスルホン酸と反応させることにより副生成物も遺伝毒性不純物も形成されない。有機溶媒が存在しないために、ラルフィナミドまたはそのR-エナンチオマーのメタンスルホネート塩の固体形態は上記不純物で汚染されていない。蒸気が空気と接触したときの燃焼性及び爆発性のために有機溶媒の使用に通常関連する安全性の重大な潜在的問題は、本発明の方法に従ってメタンスルホネート塩を製造及び/または精製するための溶媒として水を使用することにより避けられる。上記した性質を示さない有機溶媒例えば、ハロゲン化溶媒は毒性のために望ましくないことは注目に値する。精製水は安価な溶媒であるので、コスト低減は明白である。アルキルメタンスルホネート不純物が存在しないために分析の問題が減る。方法を水中で実施するならば遺伝毒性不純物が形成されないのでppmレベルの遺伝毒性不純物が含まれないために、分析コストが低減する。追加の利点は、塩形成前の合成ステップにおいて溶媒として低級アルカノールを使用したとしても、塩形成及び/または精製のための溶媒として水を使用すると最終生成物が低級アルキルメタンスルホネート不純物で汚染される実際または潜在的リスクが完全に排除できるという事実に関する。ラルフィナミド及びそのR-エナンチオマーメタンスルホネートフォームH薬物及び薬品の医薬的特徴固体の異なる多形は多くの物性例えば、溶解度及び可溶性、見かけ及び真の密度、結晶形状、圧密挙動、流動性及び固体安定性の点で相互に異なり得ることが認められるFlorenceA.T.ら,PhysicochemicalPrinciplesofPharmacy,1994,TheMacMillanPressLondon。無水化合物フォームAの物理化学プロフィールと比べた偽多形ラルフィナミドメタンスルホネート半水和物フォームHの物理化学プロフィールは、固体剤形の設計及び開発において有意な利点を示す。以下のように要約される:-湿潤または湿式条件下でより高い安定性、-錠剤化中の圧縮性及び圧密化、-より少ない粒子間多孔性、及び-より遅い溶解速度。湿潤または湿式条件に曝したときのラルフィナミドフォームAの水吸収から、無水薬物を最終薬品中に保持しなければならないならば湿式プロセス例えば、湿式顆粒化法及び水性フィルムコーティングの適用または高湿度への単なる露出を避けるかまたは注意深く制限しなければならないことが明確に指摘される。水和されている薬物を使用すると、水吸収及び再結晶の問題を避けることができる。特に、水和物フォームHにより湿式顆粒化法を使用することができる。この方法は、i製剤に対して流動性を付与する、ii弾性の問題を低下させる、iii錠剤表面を親水性ポリマーでコーティングしたとき湿潤性を改善する、及びiv薬物の賦形剤との可能性ある分離結合の低下という利点を有するロバストな方法であるDilipM.Parikh編,HandbookofPharmaceuticalGranulationTechnolory,MercelDekker,NewYork,1997。水和されている化合物上に存在する水は、最終剤形例えば、錠剤の製造における技術的操作のためにも有用である。水分子の取り込みは遊離表面エネルギーを変化させ、粒子間空隙の充填を決定し、よって粒子の多孔性が低下する。錠剤化中の圧縮力が増加した結果として、接触点でかなりの摩擦熱が発生し、水の存在は粒子接触点での錠剤圧密を促進させる物質として作用する。最終効果は圧縮プロセスがより容易であることである。フィルムコーティングは、錠剤サイズを無視できる程度しか増加させずに錠剤の表面にポリマーフィルムを施すことを含む。錠剤のコーティングは剤形をより容易に嚥下させるために、また薬物の嫌な味を隠すために設計され得る。健康、安全性及び環境保護に関する規制圧力が増しているので、水溶液の使用は義務になり始めている。水性フィルムコーティング方法の最初の段階で、水滴はコーティングされていない表面上に当たると同時に、錠剤中に浸透する。半水和形態は十分に規定された偽多形フォームであるのでJamesW.McGinity編-AqueousPolymericCoatingforPharmaceuticalDosageForms-MercelDekker,NewYork,1997、内部に浸透した水は活性物質と相互作用しない。加えて、ブリスターまたはボトル中に包装し、温和湿潤条件下で貯蔵した半水和薬物を含有する最終製品は全有効期間を通して含水量を変化させない。別の重要な要因は、粒子が粉砕または混合操作のような強い摩擦を受けたとき、粒子上の水の存在は電荷拡散のための伝導経路を与えることにより複雑な静電効果のチャンスを減らす。ラルフィナミド及びそのR-エナンチオマーメタンスルホネート半水和偽多形フォームHの得られる効果は経口固体製剤の開発がより容易であることである。固有溶解速度は一定の流体力学的条件下での所与溶媒中での各固体化合物の特徴である。この値の知識は、吸収が限定された溶解速度であるかを予測するのを助ける。ラルフィナミドメタンスルホネートフォームA及びHの固有溶解速度IDR測定はUSP総則<1087>に従って実施した。IDR測定の結果を以下に示す:半水和フォームHのIDRがフォームAのIDRより低いと仮定すると、この特徴は修飾された薬物デリバリーシステム例えば、徐放性または持続性薬物放出を設計するために有用であるMichaelJ.Rathbone,JonathanHadgraftandMichaelS.Roberts編,ModifiedReleaseDrugDeliverySystems,MercelDekker,NewYork,2003。通常、徐放性製剤に対する基本的アプローチは、a不溶性のゆっくり浸食または膨潤するマトリックスRobertS.LangerandDonaldL.Wise編,MedicalApplicationsofControlledRelease,VolumeI,CRCPress,BocaRaton,Florida,1984、及びbポリマーコーティングされているマルチ粒子Ghebre-SellassieI.編,MultiparticulateOralDoseDelivery,MercelDekker,NewYork,1994である。モノリシックスなマトリックスは、慣用されている加工装置を用いる製造が単純且つ簡単であるために広く使用されている。マトリックスシステムは、膨潤またはゆっくり浸食するポリマーマトリックス内に溶解または分散させた薬物から構成されている。これらのシステムからの薬物放出は、水のマトリックスへの浸透、その後の薬物の周囲媒体中への拡散、マトリックスの浸食または2つの組合せにより支配される。水和したとき粘性の放出遅延ゲル層を形成する親水性ガムが律速マトリックス系を形成するために使用される。ポリマーコーティングしたマルチ粒子剤形例えば、ペレット及び顆粒は、分散特性、胃腸管の通過時間及び胃を刺激する可能性が少ない点でモノリシックな製剤に比して多くの可能性ある作用効果を与える。押出し-球状化、層形成またはミニ錠剤化方法を使用して、ペレット、ビーズまたはミニ錠剤を得るGhebre-SellassieI.編,PharmaceuticalPelletizationTechnolory,MercelDekker,NewYork,1989。次いで、これらに胃腸液を浸出させ、溶解した薬物を外側に拡散させる膜として作用する不溶性フィルムでコーティングする。徐放性フィルムを形成するために通常使用されているポリマーはセルロースまたはアクリル誘導体例えば、エチルセルロース及びアクリル樹脂である。加えて、最後の結晶化ステップ粒子サイズは微粒化されていないから得た生成物が薬物溶解速度を更に遅らすために直接使用されるならば、徐放システムを改良することができる。溶解速度及び粒子サイズは薬物放出の延長を設計し、最適化するための非常に有用な2つのパラメーターである。上記考察に基づいて、修飾された徐放性剤形を製造するためにラルフィナミド及びそのR-エナンチオマーメタンスルホネートフォームHのフォームAに比べた作用効果が明らかとなる。実施例1S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドの水中でメタンスルホン酸を用いる塩化によるS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHの合成直接及び逆添加1a直接添加WO2009/074478の実施例2aのように製造したS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミド60.0g,0.198mol;HPLC純度99.4面積,WO2009/074478の実施例25A;エナンチオマー比S:R=99.8:0.2,WO2009/074478の実施例26A;残留溶媒:トルエン300ppm、メタノール50ppm実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19と精製水300mlの混合物を窒素下、機械的に撹拌しながら最高70°Cに加熱する。混合物を撹拌し、ここにメタンスルホン酸14.4g,9.7ml,0.149molを70°Cで15分間かけて添加する。こうして得た溶液を濾過し、65°Cまでゆっくり冷却する。65°Cに保持した溶液にメタンスルホン酸5.3g,0.055molを撹拌しながら添加する。55°C~60°Cに保持した溶液に実施例3aのように製造した種結晶を撹拌しながら添加する。混合物を撹拌しながら5°Cまで3時間かけて徐々に冷却した後、懸濁している結晶性生成物を濾過により単離し、冷却精製水30mlで洗浄すると、湿った生成物83.2gが生ずる。これを大気圧力下50°Cで乾燥して、68.9g0.169mol,85.5の収率の標記生成物を得る。HPLC純度:99.9面積WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100WO2009/074478の実施例26A;K.F.含水量:2.3重量実施例17;残留溶媒:トルエン及びメタノール6ppmLOD未満実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19;DSC:95.1±2.0°Cに第1吸熱ΔΗ=91.4±3.3J/g及び241.3±0.3°Cに第2吸熱ΔΗ=116.7±5.1J/g実施例20及び図12;TGA:2.14の重量損失を伴って約95°Cで吸熱実施例20及び図12;高分解能NMR実施例21:こうして得たS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHの1HNMRスペクトルCD3CNは所与の構造に完全に一致しており、フォームAのものと同一である。すべてのプロトンについてのNMRデータを次表1に報告する。固体CP/MASNMR実施例21:S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHの固体1HCP/MASNMRスペクトルは2.00~7.50ppmの間に広幅シグナル及び1.76ppmに鋭いシグナルを示す。S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHの13CCP/MASNMRスペクトルは以下の共鳴、表2中に下記する化学シフトppmを示す。完全スペクトルを図10に報告する。PXRD分析:以下の表3には、実施例22に記載されている計器及び条件を用いることにより測定した半水和偽多形フォームHの実測PXRDパターン図5が報告されている。2θ値はSCXRD分析のデータを用いて計算した結晶学的パラメーターと一致している。1b逆添加メタンスルホン酸0.198molを水400ml中に含む溶液を撹拌し、ここにWO2009/074478の実施例2aのように製造したS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミド60.0g,0.199mol;HPLC純度:99.4面積,WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー比S:R=99.8:0.2,WO2009/074478の実施例26A;残留溶媒:トルエン300ppm、メタノール50ppm実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19を15分間かけて少しずつ添加すると、塩及び水溶液から構成される不均質混合物が生ずる。混合物を窒素下、機械的に撹拌しながら65°Cに加熱すると、溶液が生ずる。この溶液に実施例3aのように製造した種結晶を60°C~65°Cで添加する。混合物を撹拌しながら3時間かけて5°Cまで徐々に冷却した後、不溶性結晶性生成物を濾過により収集し、冷却精製水30mlで洗浄すると、湿った生成物80.2gが生じた。これを大気圧下50°Cで乾燥して、65g0.160mol,80.2の収率の標記生成物を得る。HPLC純度:99.9面積WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100WO2009/074478の実施例26A;K.F.含水量:2.3重量実施例17;残留溶媒:トルエン及びメタノール6ppmLOD未満実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19;DSC:95.1±2.0°Cに第1吸熱ΔΗ=91.4±3.3J/g及び241.3±0.3°Cに第2吸熱ΔΗ=116.7±5.1J/g実施例20及び図12;TGA:2.14の重量損失を伴って約95°Cで吸熱実施例20及び図12。実施例2R-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドの水中でメタンスルホン酸を用いる塩化によるR-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHの合成WO2009/074478の実施例5aのように製造したR-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミド60.0g,0.198mol;HPLC純度:99.4面積,WO2009/074478の実施例25A;エナンチオマー比R:S=99.6:0.4,WO2009/074478の実施例26B;残留溶媒:トルエン300ppm、メタノール50ppm実施例18;アルキルメタンスルホネートMMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19と精製水300mlの混合物を窒素下、機械的に撹拌しながら最高100°Cに加熱すると、2液相混合物が生ずる。混合物を90°Cに冷却する。混合物を撹拌し、ここにメタンスルホン酸14.4g,9.7ml,0.149molを15分間かけて添加する。混合物の温度が93°Cに上昇した後、得られた溶液を濾過し、65°Cまでゆっくり冷却する。65°Cに保持した溶液に撹拌しながらメタンスルホン酸5.3g,0.055molを添加する。溶液を撹拌しながら55°C~60°Cに保持し、ここに実施例3bにより製造した種結晶を添加する。結晶化混合物を撹拌しながら3時間かけて徐々に5°Cまで冷却した後、結晶性生成物を濾過により単離し、冷却水30mlで洗浄すると、湿った生成物84gが生ずる。これを大気圧下50°Cで乾燥すると、68.0g0.167mol,84.3の収率の標記生成物が得られる。HPLC純度:99.8面積WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100WO2009/074478の実施例26B;K.F.含水量:2.3重量実施例17;残留溶媒:トルエン及びメタノール6ppmLOD未満実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19;DSC及びTGA実施例20、1H-NMRスペクトルCD3CN、13CCP/MASNMR実施例21及びPXRD分析実施例22は、実施例1aに報告されているS-エナンチオマーフォームHのものに完全に一致している。実施例3それぞれS及びR-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAの水中でのスラリー化による種結晶S及びR-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHaWO2009/074478の実施例3aのように製造したS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネート125g,0.314mol;HPLC純度:99.4面積,WO2009/074478の実施例25A;エナンチオマー比S:R=99.8:0.2,WO2009/074478の実施例26A;残留溶媒:2-プロパノール1,300ppm実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS及びEMS0.05ppmLOD以下、MS0.14ppm実施例19と精製水2.5lの混合物を室温で24時間撹拌する。不溶物を濾過により単離し、室温で乾燥して、S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームH63.9g,50の収率を得る。HPLC純度:99.8面積WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100WO2009/074478の実施例26A;K.F.含水量:2.3重量実施例17;残留溶媒:2-プロパノール6ppmLOD未満実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19;DSC及びTGA実施例20、1H-NMRスペクトルCD3CN、13CCP/MASNMR実施例21及びPXRD分析実施例22は、実施例1aに報告されているS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHのものに完全に一致している。bR-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームH65g,51の収率を、WO2009/074478の実施例5bのように製造したR-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAHPLC純度:99.4面積;エナンチオマー比R:S=99.8:0.2,WO2009/074478の実施例26B;残留溶媒:2-プロパノール1,300ppm実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS及びEMS0.05ppmLOD以下、IMS0.14ppm実施例19から出発して上記した同一手順に従って製造する。得られた塩フォームHは以下のように特徴づけられる:HPLC純度:100.0面積WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100WO2009/074478の実施例26B;K.F.含水量:2.3重量実施例17;残留溶媒:2-プロパノール6ppmLOD未満実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19;DSC及びTGA実施例20、NMRスペクトルCD3CN、13CCP/MASNMR実施例21及びPXRD分析実施例22は、実施例2に報告されているR-エナンチオマーフォームHのものに完全に一致している。実施例4S及びR-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHの製造:逆添加aメタンスルホン酸19.3g,0.201molを精製水400ml中に含む溶液にWO2009/074478の実施例2aに記載されているように製造したS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミド60.0g,0.198mol;HPLC純度:99.4面積;エナンチオマー比S:R=99.8:0.2,WO2009/074478の実施例26A;残留溶媒:トルエン300ppm、メタノール50ppm実施例18;アルキルメタンスルホネート:0.05ppmLOD未満実施例19を10°Cで撹拌しながら5分間かけて添加する。塩及び水溶液から構成される得られた不均質混合物を室温で24時間撹拌する。不溶物を濾過し、水40mlで洗浄し、室温で乾燥して、S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHを90の収率で得る。HPLC純度:99.8面積WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100WO2009/074478の実施例26A;K.F.含水量:2.3重量実施例17;残留溶媒:トルエン及びメタノール6ppmLOD未満実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19;DSC及びTGA実施例20、1H-NMRスペクトルCD3CN、13CCP/MASNMR実施例21及びPXRD分析実施例22は、実施例1に報告されているS-エナンチオマーフォームHのものに完全に一致している。bR-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームH91の収率は、WO2009/074478の実施例2aのように製造したR-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミド60.0g,0.198mol;HPLC純度:99.4面積;HPLCエナンチオマー比R:S=99.8:0.2,WO2009/074478の実施例26B;残留溶媒:トルエン320ppm、メタノール40ppm実施例18;アルキルメタンスルホネート:0.05ppmLOD未満から上記した同一手順に従って製造する。得られた塩フォームHは以下のように特徴づけられる:HPLC純度:99.8面積WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100WO2009/074478の実施例26B;K.F.含水量:2.3重量実施例17;残留溶媒:トルエン及びメタノール6ppmLOD未満実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19;DSC及びTGA実施例20、NMRスペクトルCD3CN、13CCP/MASNMR実施例21及びPXRD分析実施例22は、実施例2に報告されているR-エナンチオマーフォームHのものに完全に一致している。実施例5水からの結晶化によるS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHの製造WO2009/07447の実施例3aのように製造したS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネート78.9g,0.198mol;HPLC純度:99.4面積;HPLCエナンチオマー比S:R=99.8:0.2;残留溶媒:2-プロパノール1,300ppm実施例18;アルキルメタンスルホネート含量:MMS及びEMS0.05LOD以下及びIMS0.14ppm実施例19と精製水500mlの混合物を窒素下、機械的に撹拌しながら最高65°Cに加熱した後、濾過する。実施例3aのように製造した種結晶を溶液に添加し、撹拌しながら55~60°Cに保持する。混合物を撹拌しながら3時間かけて徐々に5°Cまで冷却した後、結晶性生成物を濾過し、冷却精製水30mlで洗浄すると、湿った生成物が生じる。これを大気圧力下40°Cで乾燥すると、標記生成物64.8g,0.159mol;80.6の収率が得られる。HPLC純度:99.9面積WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100WO2009/074478の実施例26A;K.F.含水量:2.3重量実施例17;残留溶媒:2-プロパノール6ppmLOD未満実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19;DSC及びTGA実施例20、NMRスペクトルCD3CN、13CCP/MASNMR実施例21及びPXRD分析実施例22は、実施例1aに報告されているS-エナンチオマーフォームHのものに完全に一致している。実施例695:5w/wアセトン/水混合物からの結晶化によるS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームH還流冷却器を備えた50ml丸底フラスコに、WO2009/074478の実施例3aのように製造したS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームA1.5g;HPLC純度:99.4面積;HPLCエナンチオマー比S:R=99.8:0.2;残留溶媒:2-プロパノール1,300ppm実施例18;アルキルメタンスルホネート含量:MMS及びEMS0.05ppmLOD以下、IMS0.14ppm実施例19及び95:5w/wアセトン/水混合物20mlを入れる。懸濁液を溶媒沸点の約5°C以下に加熱し、磁気撹拌しながらこの温度で12時間保持する。その後、懸濁液を自然に室温まで放冷し、濾過し、真空中室温で乾燥後、S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHを87の収率で得る。HPLC純度:99.9面積WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100WO2009/074478の実施例26A;K.F.含水量:2.3重量実施例17;残留溶媒:2-プロパノール6ppmLOD以下、アセトン200ppm実施例18;アルキルメタンスルホネートMMS、EMS及びIMS;0.05ppmLOD以下実施例19;DSC及びTGA実施例20、NMRスペクトルCD3CN、13CCP/MASNMR実施例21及びPXRD分析実施例22は、実施例1aのように製造したS-エナンチオマーフォームHのものに完全に一致する。実施例7湿潤空気からの水取り込みによるS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドフォームAメタンスルホネートからのS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームH実施例9aのように製造したS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームA3g;HPLC純度:99.8面積,WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー比S:R=99.5:0.5,2009/074478の実施例26A;残留溶媒:アセトン1,023ppm実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19を97RH空気流下25°Cで2ヶ月保持し、これをフォームHに完全に変換する。HPLC純度:99.9面積WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100WO2009/074478の実施例26A;K.F.含水量:2.3重量実施例17;残留溶媒:アセトン100ppm実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19;DSC及びTGA実施例20、NMRスペクトルCD3CN、13CCP/MASNMR実施例21及びPXRD分析実施例22は、実施例1aのように製造したS-エナンチオマーフォームHのものに完全に一致している。実施例8S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAの水からの結晶化によるS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHの単結晶製造S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネート6gを水100ml中に含む飽和溶液を室温で保持し、ここに種結晶1~2mg,実施例3aを添加する。種晶を添加したら、核化は非常に速い。非常に小さい針状晶0.63×0.02×0.02mmを選択し、ガラス繊維上に載せ、回折実験で使用する。データは、グラファイトモノクロメーター及び高感度のCCD面積検出器Bruker2008,APEX-IIバージョン2008.1-0,SAINTバージョン7.51A及びSADABSバージョン2007/4,BrukerAXSInc.,米国ウィスコンシン州マジソンを備えたBrukerAPEXII回折計を用いてMoKα線λ=0.71069Åで集める。構造をSIR97Altomare,A.,Burla,M.C.,Camalli,M.,CascaranoG.,Giacovazzo,C.,Guagliardi,A.,Moliterni,A.G.G.,PolidoriG.Spagna,R.J.Appl.Cryst.,1999,32,115-119を用いて解析し、SHELX97LSheldrickG.M.,ActaCryst.,A2008,64,112-122を用いて精密化する。結合長上の拘束のみが適用される水分子の水素原子を除いて、水素原子を差フーリエ図により位置決定した後、制約付き位置で精密化する。精密化はすべての非水素原子について異方性変位パラメーターを用いて実施する。フェニル環は剛体として精密化される。絶対配置は無水形態から推定し、精密化されていない。SCXRD実験で測定した結晶学的パラメーターを表4ここでは、結晶学的パラメーターは結晶性フォームAのものと比較される及び表5~9ここでは、原子のナンバリングは図6に一致するに報告する。ラルフィナミドメタンスルホネートフォームHの分子構造及び結晶パッキングがそれぞれ図6及び7に報告されている。両方の図はOakRidgeThermalEllipsoidPlotプログラムORTEPL.J.Farrugia,J.Appl.Cryst.,1997,30,565を用いて得る。図6には、a.d.p.エリプソイドが50確率レベルで示されている。実施例9S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドのアセトン中でのメタンスルホン酸を用いる塩化によるS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAの合成、従来技術方法に従って得た生成物との比較、及びアセトン中でのスラリー化によるその精製aアセトン中での合成WO2009/074478の実施例2aのように製造したS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミド127.6kg,422.03mol;HPLC純度99.4面積;エナンチオマー比S:R=99.8:02,WO2009/074478の実施例26A;残留溶媒:トルエン300ppm、メタノール50ppm実施例18;アルキルメタンスルホネート0.05ppmLOD以下実施例19をアセトン800kg中に含む懸濁液を窒素下、機械的に撹拌しながら58±3°Cで還流加熱し、透明な溶液までこれらの条件で保持する。溶液をGAFフィルターを介して濾過し、フィルターをアセトン20kgで洗浄する。温58±3°C溶液にメタンスルホン酸40.8kg,424.5molを30分未満で添加すると、固体化合物が直ちに添加する。滴下漏斗をアセトン30kgで洗浄し、懸濁液を56±3°Cで60分間撹拌する。反応混合物を2時間かけて20±3°Cまで冷却した後、同一温度で2時間撹拌する。不溶性生成物を濾過により単離し、アセトン85kgで洗浄する。湿った生成物を真空下約20mbar、40±2°Cで16時間乾燥して、S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームA,165.8kg;98.6の収率を得る。HPLC純度:99.8面積WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー比:S:R=99.5:0.5WO2009/074478の実施例26A;K.F.含水量:0.1重量実施例17;残留溶媒:トルエン及びメタノール6ppmLOD未満アセトン1,023ppm実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19;DSC:243.1±0.2°Cに吸熱溶融ピークΔΗ=132.1±4.5J/g実施例20;TGA:生成物は最高240°Cまで重量を損失しない。この温度を超える温度での重量損失は物質分解のためである実施例20;高分解能NMR実施例21:S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAの1HNMRスペクトルCD3CNは、所与の構造に完全に一致しており、フォームH実施例1aのものと同一であることが知見される。次表10には、すべてのプロトンについてのNMRデータが報告されている。固体CP/MASNMR実施例21:S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAの固体1HCP/MASスペクトルは2つの広幅シグナルを示し、第1のシグナルは1.00~1.50ppmに、第2のシグナルは2.00~6.00ppmの間にある。S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートの13CCP/MASスペクトルは表11に下記されている化学シフトppm共鳴を示す。完全スペクトルを図9に示す。PXRD分析:下表12には、実施例22に記載されている計器及び条件を用いることにより測定した無水多形フォームA粉末の実測PXRDパターンが報告されている。実験結果は、SCXRD分析のデータを用いて計算した結晶学的パラメーターと一致している。b2-プロパノール中での合成WO2009/074478の実施例2aのように製造したS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドHPLC純度:99.4面積,WO2009/074478の実施例25A;エナンチオマー比S:R=99.8:0.2,WO2009/074478の実施例26A;残留溶媒:トルエン300ppm、メタノール50ppm実施例18;アルキルメタンスルホネート:0.05ppmLOD以下、IMS0.15ppm実施例19及びメタンスルホン酸から2-プロパノール中でWO2009/074478の実施例3aに記載されているように製造したS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートは、上記実施例9aの通りの同一物理的特徴PXRD、DSC、TGA、13C-CP/MASNMR及び以下の追加特徴を示す。HPLC純度:99.8面積WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー比:S:R=99.5:0.5WO2009/074478の実施例26A;K.F.含水量:0.1重量実施例17;残留溶媒:トルエン及びメタノール6ppmLOD未満、2-プロパノール1,300ppm実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS0.05ppmLOD以下、IMS0.15ppm実施例19。cアセトン中でのスラリー化実施例9bのように製造したS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームA168.2g,0.422mol;HPLC純度:99.8面積,WO2009/074478の実施例25A;エナンチオマー比:S:R=99.5:0.5,WO2009/074478の実施例26A;K.F.含水量:0.1実施例17;残留溶媒:2-プロパノール1,300ppm実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS0.05ppmLOD以下、IMS0.15ppm実施例19を室温で撹拌しながらアセトン820gに添加する。不均質混合物を室温で24時間撹拌した後、濾過し、結晶をアセトン80mlで洗浄する。湿った生成物を真空約20mbar下40±2°Cで16時間乾燥して、以下の特徴を有するS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームA161.5g,96の収率を得る。HPLC純度:100.0面積WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100WO2009/074478の実施例26A;K.F.含水量:0.05重量実施例17;残留溶媒:アセトン1015ppm、2-プロパノール6ppmLOD未満実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19。生成物は、実施例9aに従って製造したS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートと同一の物理的特徴PXRD、DSC、TGA、13C-CP-MASNMRを示す。実施例10S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAの水からの結晶化によるS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAの単結晶製造実施例8aに従って得たS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAを20°Cの水中に溶解し、水を蒸発させることにより結晶を無色針状の形態で成長させ、これを濾過により回収し、20°Cで12時間乾燥する。単結晶X線回折分析を実施するために、0.55×0.09×0.08mmの概寸を有する結晶をガラス繊維上に載せる。データをグラファイトモノクロメーターを備えた改変SiemensAED回折計を用いてCuKα線λ=1.5478Åで集めるBelletti,D.,Cantoni,A.Pasquinelli,G.1993,AED.Report1/93CentrodiStudioperlaStrutturisticaDiffrattometricadelCNR,Parma,Italy。構造をSIR97を用いて解析し、SHELX97Lを用いて精密化する。結合長上の拘束のみが適用されるアミン及びアミド基の水素原子を除いて、水素原子を差フーリエ図により位置決定した後、制約付き位置で精密化する。精密化はすべての非水素原子について異方性変位パラメーターを用いて実施する。C12-C17図2を参照されたい末端芳香族環剛体として精密化されているが2つの位置にわたりそれぞれ0.65及び0.35の占有率で乱れていることが知見される。環毎に、F1フッ素原子は同一の確率レベル50で2つの位置にわたって乱れており、このことからC12-C17環のC11-C12結合の周りの180°の回転が暗示される。これにより、生じた4個の乱れたフッ素位置はそれぞれ0.325、0.325、0.175及び0.175の占有率となる。絶対配置の精密化により、ラルフィナミド部分のS特徴が確認される。SCXRD実験で測定した結晶学的パラメーターを表2ここで、結晶学的パラメーターは結晶性フォームHのものと比較される及び表9~13ここで、原子のナンバリングは図2と一致しているに報告する。ラルフィナミドメタンスルホネートフォームAの分子構造及び結晶パッキングがそれぞれ図2及び2に報告されている。両方の図はORTEPを用いて得る。両プロットには、明瞭とするために乱れたC12-C17芳香族環の考えられる配置のみが示されている。図2には、a.d.p.エリプソイドが50確率レベルで示されている。実施例11S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHのフォームAへの変換実施例1aのように製造したS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームH40.7g,0.10mol;HPLC純度:99.8面積,WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100,WO2009/074478の実施例26A;K.F.含水量:2.3実施例17;残留溶媒:トルエン及びメタノール6ppmLOD未満実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19を真空20mmHg下100°Cで4時間保持して、以下の特徴を有するS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームA39.8g,0.100molを定量的収率で得る。HPLC純度:99.8面積WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100WO2009/074478の実施例26A;K.F.含水量:0.12重量実施例17;残留溶媒:トルエン及びメタノール6ppmLOD未満実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD未満実施例19;DSC及びTGA実施例20、1H-NMRスペクトルCD3CN、13CCP/MASNMR実施例21及びPXRD分析実施例22は、実施例9aに報告されているS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAのものに完全に一致している。実施例12R-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHのフォームAへの変換実施例2のように製造したR-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームH40.7g,0.10mol;HPLC純度:99.8面積,WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100,WO2009/074478の実施例26B;K.F.含水量:2.3重量実施例17;残留溶媒:トルエン及びメタノール6ppmLOD未満実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD以下実施例19を真空20mmHg下100°Cで4時間保持して、以下の特徴を有するR-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームA39.8g,0.100molを定量的収率で得る。HPLC純度:99.8面積WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100WO2009/074478の実施例26B;K.F.含水量:0.12重量実施例17;残留溶媒:トルエン及びメタノール6ppmLOD未満実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD未満実施例19;DSC及びTGA実施例20、1H-NMRスペクトルCD3CN、13CCP/MASNMR実施例21及びPXRD分析実施例22は、実施例9aに報告されているS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームAのものに完全に一致している。実施例13比較例S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドを水中で塩酸を用いて塩化することによるS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミド塩酸塩の合成WO2009/074478の実施例2aのように製造したS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミド5.0g,165mmol;HPLC純度:99.4面積,WO2009/074478の実施例25A;エナンチオマー比S:R=99.8:02,WO2009/074478の実施例26A;残留溶媒:トルエン300ppm、メタノール50ppm実施例18;アルキルメタンスルホネート0.05ppmLOD未満実施例19及び水140mlの不均質混合物を撹拌しながら、ここにHC11N50mlを20°Cで10分間で添加する。添加中、不均質混合物は溶液となり、そこから結晶が分離し始める。次いで、不均質混合物を20°Cで24時間撹拌した後、濾過する。湿った固体材料を周囲条件で乾燥して、S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミド塩酸塩を68.2の収率を得る。KF:含水量:0.14重量実施例17、塩素アニオン:100;HPLC純度:100.0WO2009/074478の実施例25A;HPLCエナンチオマー純度:100WO2009/074478の実施例26A;残留溶媒:トルエン及びメタノール6ppmLOD未満実施例18;アルキルメタンスルホネート:MMS、EMS及びIMS0.05ppmLOD未満実施例19;DSC:241°Cで吸熱実施例20;TGA:0.2実施例20;1H-NMRスペクトルは、S-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドHC1構造に完全に一致している。湿った及び乾いたサンプルのPXRDパターンを図14に報告する。実施例1440mg及び80mgのS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHを含有する錠剤の湿式顆粒化を用いる製造実施例1aにより製造したラルフィナミドメタンスルホネートフォームHを湿式顆粒化及び錠剤化により機能性賦形剤を用いて加工して、1錠あたりそれぞれ53.9mg40mgの遊離塩基に等しい及び107.8mg80mgの遊離塩基に等しいのラルフィナミドメタンスルホネートフォームH、95.3mg及び190.6mgの結晶セルロース、42.0mg及び84.0mgのマンニトール、6.3mg及び12.6mgのポリビニルピロリドンPVP、10.5mg及び21.0mgのクロスポビドン、2.1mg及び4.2mgのステアリン酸マグネシウム及び1.1mg及び2.2mgの二酸化ケイ素を含む均質な薬品を得る。1kgのバッチに対して、実験室用高剪断ミキソーまたは別の適当な装置にラルフィナミドメタンスルホネートフォームH、結晶セルロース、マンニトール及びクロスポビドンを装入する。1~3分間混合した後、粉末の塊にPVPの水性顆粒化溶液10w/vを定量的に添加する。湿った混合物を混合ペール及びチョッパーの同時作用により2~5分間で顆粒化する。得られた湿った塊を2.0mmスクリーンに通し、トレーオーブンまたは流動床ドライヤーにおいて40~60°Cで0.5~1時間乾燥する。乾燥し、適当な装置例えば、振動造粒機を用いて710μmシーブを介して篩い分けした後、顆粒にコロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを添加し、5分間混合する。滑沢化した顆粒を適当な丸パンチを備えたロータリープレスを用いることにより錠剤に圧縮する。或いは、結合剤PVPをヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCで置換することにより顆粒化を実施し得る。実施例1540mg及び80mgのS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHを含有するコーティング錠の水性フィルムコーティング溶液を用いる製造実施例14に従って製造した錠剤に適当なパンまたは流動床を用いることにより一般的な水性フィルムコーティング液をコーティングする。フィルムコーティングは以下の組成:40mg及び80mgの1錠あたりそれぞれ6.0mg及び12.0mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース6cpsHPMC、0.6mg及び1.2mgのポリエチレングリコール6000PEG6000、0.9mg及び1.8mgの二酸化チタンを有する。1kgの非コーティング錠に対して、コーティング液を以下の手順に従って調製する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース6cps28gを高温純水約150g中で撹拌する。冷純水290gを撹拌しながら添加する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが完全に溶解したら、溶液を周囲条件まで放冷する。溶液にPEG60002.8gを添加し、分散させる。次いで、HPMC/PEG6000溶液に二酸化チタン4.3gを添加し、分散させる。非コーティング錠コアを多孔コーティングパンに配置する。コーティング液を空気アトマイジングノズルを用いて適用する。40mg及び80mgの1錠あたりそれぞれ7.5mg及び15.0mgのフィルムコーティング固体を施す。実施例1680mg、160mg及び320mgのS-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームHを含有する徐放性ドラッグデリバリーシステムの製造a膨潤マトリックスによる徐放性ドラッグデリバリーシステムの製造モノリシックマトリックスシステムは、ラルフィナミドメタンスルホネートフォームH、異なる量のポリマーヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリアクリル酸及び追加成分例えば、流動促進剤、滑沢剤及び希釈剤を含有している。ドラッグデリバリーの目標は12または24時間以内に最高約80までの徐放性薬物放出を得ることである。錠剤の徐放性製剤は、それぞれ107.8mg80mgの遊離塩基に等しい、215.6mg160mgの遊離塩基に等しい及び431.2mg320mgの遊離塩基に等しいのラルフィナミドメタンスルホネートフォームH、64mg、128mg及び256mgのメトセルK4M、K15MまたはK100M、48mg、96mg及び192mgのカーボポール971PNF、14mg、28mg及び56mgのステアリン酸マグネシウム、及び6mg、12mg及び24mgの二酸化ケイ素である。粉末混合物を10分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを篩い分けし、予混合した粉末に添加し、更に5分間混合する。その後、最終混合物を適当な錠剤化プレスを用いて錠剤に圧縮する。bコーティングペレットによる徐放性ドラッグデリバリーシステムの製造コーティングした多粒子システムはドラッグデリバリーをコントロールするフィルムでコーティングしたペレットからなる。これらをカプセルまたはサッシェに充填する。コーティングペレットの製造は次のように実施する:-i押出し及び球状化テクノロジー:107.8mg80mgの遊離塩基に等しい、215.6mg160mgの遊離塩基に等しい及び431.2mg320mgの遊離塩基に等しいのラルフィナミドメタンスルホネートフォームH、薬物容量に対して1:1~1:9比の結晶性セルロース;またはiiラルフィナミドメタンスルホネートフォームH、結合剤PVPまたはHPMC,3~7及び流動促進剤/抗粘着剤コロイド状シリカ/タルク,0.1~0.5/3~7を含有する溶液または、分散液を糖球体上に重ねる。不活性種子上に重ねた材料の重量増加は20~90w/wである;によるペレットの製造。-水性ポリマー分散液、例えばそれぞれ10、20及び80mgのエチルセルロースAquacoatまたはアクリル樹脂EudragitRS及びRL、2、4及び8mgのクエン酸トリエチル、0.9、1.8及び3.6mgの二酸化チタンを用いることによるペレットのフィルムコーティング。-コーティングペレットの硬質カプセルまたはサッシェへの充填。或いは、コーティングペレットを圧縮応力に対する保護剤として結晶セルロースを用いて錠剤に圧縮する。実施例17カールフィッシャーによる含水量の測定含水量はUSP<921>MethodIc,Ph.Eur.2.5.32に従う電量カールフィッシャー滴定により測定する。実施例18ヘッドスペースガスクロマトグラフィーHS-GCによる残留溶媒測定標準及び試験溶液の濃度について改変した6.0欧州薬局方の方法を使用して、ラルフィナミド及びそのR-エナンチオマーの固体メタンスルホネート塩中のトルエン、メタノール、アセトン及び2-プロパノールの含量を測定する。測定は以下の条件に従って実施する:標準溶液:100mlメスフラスコに約100mgの各溶媒を正確に秤量し、溶解し、希釈剤で容量まで希釈する。すなわち、この溶液1.0mlを希釈剤で100mlまで希釈して、各溶媒を約0.0lmg/ml約250ppmで含有する溶液を得る。試験溶液:ヘッドスペース用20mLバイアルに約200mgの試験しようとするラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR-エナンチオマーを正確に秤量し、5mlの希釈剤で溶解させる濃度40mg/ml。クロマトグラフ条件:クロマトグラフ手順を-カラム:溶融シリカ毛細管カラムOVG436ポリシアノプロピルフェニルシロキサン-94ポリジメチルシロキサン、長さ30m、内径0.53mm、フィルム厚さ3.00μmまたは同等;-35cm/秒でキャリアヘリウム;-注入:スプリットモデル、スプリット比1:5;-注入温度:140°C;-温度プログラム:0~20分40°Cで等温、20~40分40°Cから240°Cまで10°C/分の速度で線形、40~60分240°Cで等温;-検出器:250°CでFID;-ヘッドスペース平衡温度:105°C;-平衡時間:45分間;-トランスファーライン温度:110°C;-加圧時間:30秒間;-注入容量:1ml;-希釈剤:N,N-ジメチルホルムアミド;を用いて実施する。手順:ブランク希釈剤、標準溶液を3回、試験溶液を1回注入し、クロマトグラムを記録する。標準クロマトグラムにおいて、標準溶液の3反復試験の溶媒ピーク面積の相対標準偏差は20以下でなければならないことを確認する。ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR-エナンチオマーの試験サンプル中の各溶媒の含量を外部標準計算により計算する。検出限界及び定量下限を次表に報告する。実施例19SまたはR-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートフォームH及びフォームA中のアルキルメタンスルホネートMMS/EMS/IMSのGC/MSによる測定方法は、ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR-エナンチオマーのサンプル中のメチルメタンスルホネートMMS、エチルメタンスルホネートEMS及びイソプロピルメタンスルホネートIMSの含量を測定するために使用する。残留アルコール溶媒の存在は、ラルフィナミドメタンスルホネート及びそのR-エナンチオマーサンプル中で検出される対応するアルキルメタンスルホネートの量に寄与し得る。測定は以下の条件に従って実施する:ストック標準溶液:50mlメスフラスコに約50mgのMMS、EMS及びIMS標準化合物を正確に秤量し、溶解し、希釈剤で容量まで希釈する。すなわち、この溶液1mlを希釈剤で50mlまで希釈してストック溶液1、MMS、EMS及びIMSを約20μg/ml約500ppmで含有する溶液を得る。1.0mlのストック溶液1を希釈剤で10mlまで希釈してストック溶液2、MMS、EMS及びIMSを約2μg/ml約50ppmで含有する溶液を得る。標準溶液:5mlメスフラスコにおいてストック溶液2を希釈剤で容量50μlまで希釈する。試験溶液:5mlメスフラスコに約195~205mgの試験生成物を正確に秤量し、溶解し、希釈剤で容量まで希釈する。クロマトグラフ条件:クロマトグラフ手順を-カラム:溶融シリカ毛細管カラムDB-35-MS35フェニル-メチルポリシロキサン、長さ60m、内径0.25mm、フィルム厚さ0.25μmまたは同等;-1.0ml/分でキャリアヘリウム;-注入:スプリットモデル、スプリット比5:1;-注入温度:160°C;-注入容量:2μl;-希釈剤:N,N-ジメチルホルムアミド;-温度プログラム:0~4分50°Cで等温、4~28分50°Cから170°Cまで5°C/分の速度で線形、28~30分170°Cで等温、30~32.75分170°Cから280°Cまで40°C/分の速度で線形、32.75~34.75分280°Cで等温;-検出器:四極子型質量分析計;-イオン源温度:230°C;-MSトランスファーライン温度:280°C;-選択質量:79、80、109、123;を用いて実施する。手順:ブランクを1回、0.5ppm標準溶液を5回、最後に試験溶液を1回注入し、クロマトグラムを記録する。標準クロマトグラムにおいて、0.5ppm標準溶液の5反復試験のMMS、EMS及びIMSのピーク面積の相対標準偏差はNMT10でなければならないことを確認する。ラルフィナミドメタンスルホネートまたはそのR-エナンチオマーの試験サンプル中のMMS、EMS及びIMSの含量を外部標準計算により計算する。MMS、EMS及びIMSについての定量下限LOQの値は重量基準で0.1ppmである。検出限界LODの値は重量基準で0.05ppmppmである。実施例20示指走査熱量測定DSCデータは、DSC2010熱量計TAInstruments,米国デラウェア州ニューキャッスルを用いて周囲温度~280°C、70ml/分で窒素パージしながら10°C/分のスキャニング速度で集める。ランは密閉されていないアルミニウムパンにおいて2~3mgのサンプルに対して実施した。熱重量分析TGAデータは、TG2050熱天秤TAInstruments,米国デラウェア州ニューキャッスルを用いて周囲温度~280°C、100ml/分で窒素パージしながら10°C/分のスキャニング速度で集める。ランは15~20mgのサンプルに対して実施した。フォームAでは、240°Cまで重量変化が観察されなかった。この温度を超えての有意な重量損失は薬物分解のためである。水から結晶化したフォームHは、2.14の重量損失を伴って約95±2.1°Cで脱水吸熱を示す上のDSCデータを参照されたい。K.F.滴定から、2.2重量の含水量値が確認され、これは1:2の水:SまたはR-2-[4-2-フルオロベンジルオキシベンジルアミノ]プロパンアミドメタンスルホネートのモル比にほぼ相当する。実施例21高分解能及び固体交差分極CPマジック角スピニングMAS核磁気共鳴NMRスペクトル高分解能NMRスペクトル1HNMRスペクトルを500.15MHz1Hで操作するBrukerAvance500分光計を用い、溶媒としてのCD3CN中で獲得する。実験は室温で27°C、標準としてTMSを用いて実施する。固体CPMASNMRスペクトル固体NMRスペクトルは、4mmマジック角スピニングMASブロードバンドプローブ15kHzまでスピニング速度VRを備えたBrukerAvance500分光計を用いて500.151H及び125.6213CMHzで獲得する。MASスペクトルは固体サンプル典型的には0.15gで記録する。各サンプルを最高9kHzより速い回転速度ではスペクトル特徴の差は明らかとならないで回転させる4mmMAS回転子50μlサンプル容量に300°Kの温度で充填する。13CNMRスペクトルの場合、獲得のために異なる振幅公差分極CP方法、10000スキャン及び2.0sの遅延を使用する。ゼロメモリーゴーzg及び公差分極cpアバンスavはBrukerソフトウェァの特徴的なパルスシーケンスである。実施例22PXRD分析PXRDパターンは、ペルティエ冷却SiLi固体検出器を備えたθ-θブラッグ-ブレンターノジオメトリーで操作するThermoARLX’tra回折計を用いて、40KV及び30mAで発生させたCuKα線λ=1.54178Åを用いることにより登録する。デジタル化パターンを0.02°ステップ及び2sec/ステップカウント時間を用いることにより3~40°2θ範囲で集める。"