"抗不整脈作用を有する化合物を特定する方法であって、その方法が、-心臓アデノシン-ジホスホ-リボースシクラーゼ心臓ADPRCを提供することと、-心臓ADPRCを化合物と接触させることと、及び-化合物の存在下で、心臓ADPRCの活性を決定することを含んでなり、上記方法において、コントロールと比較してADPRCの活性の低下が、化合物の抗不整脈作用を示すことを特徴とする、前記特定方法。心臓ADPRCが、細胞内膜結合性心臓ADPRC、特に筋小胞体膜結合性心臓ADPRCである、請求項1に記載の方法。心臓ADPRCが、哺乳類起源、特にヒト、ブタ又はラット、殊にブタ、又はヒト心臓由来のものである、請求項1又は2に記載の方法。心臓ADPRCの活性が、心臓ADPRCの基質の生成物への変換を測定することによって決定される、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。基質が、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNAD、ニコチンアミドグアニジンジヌクレオチドNGD又はニコチンアミドヒポキサンチンジヌクレオチドNHDである、請求項4に記載の方法。心臓ADPRCの活性が、蛍光によって決定される、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。前記方法が、化合物ライブラリーをスクリーニングするために使用される、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。前記方法が、自動化フォーマット、特にハイスループットフォーマットで行なわれる、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。抗不整脈作用を有する化合物の特定のための心臓ADPRCの使用。心臓ADPRCが、更に請求項2又は3に記載のように定義される、請求項9に記載の使用。驚くべきことに、活性な心臓ADPRCの存在下で化合物の抗不整脈活性及び基質の変換を決定する方法、並びに抗不整脈作用を有する化合物を特定する方法が見出された。従って、この発明の第一の局面では、抗不整脈作用を有する化合物を特定する方法であって、その方法が、-心臓のアデノシン-ジホスホ-リボースシクラーゼ心臓ADPRCを提供することと、-心臓ADPRCを化合物と接触させることと、及び-化合物の存在下で、心臓ADPRCの活性を決定することを含んでなり、上記方法において、コントロールと比較してADPRCの活性の低下が化合物の抗不整脈作用を示すことを特徴とする、前記特定方法に関する。一般的に、アデノシン-ジホスホ-リボースシクラーゼ心臓ADPRCは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドnicotinamideadeninedinucleotideNADからサイクリックアデノシンジホスホリボースcyclicadenosinediphosphoribosecADPRの生成を触媒する。更に、これらはまた、他の種々の反応、例えば、cADPR加水分解、又は塩基交換反応を介してニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸NADPからニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸NAADPの生成を触媒することが示されてきた。哺乳類では、下記の2つの異なったADPRCが特定されている:CD38及びCD157。最近になって、これに加えて、ADPRCが脳、腎臓、血管及び心臓から単離されている。興味深いことに、それらの特性は、CD38及びCD157とは異なることが判明し、そしてそうした活性に対する分子相関は特定されていない。心臓ADPRCは、心臓、とりわけ脊椎動物、特に哺乳類の心臓において見出されたADPRCとして知られている。心臓ADPRCを単離する方法は、この明細書中に詳述されており、更に実施例中に説明されている。心臓ADPRCは、心臓細胞の筋小胞体からのカルシウム放出を調節することが判明している。この発明の文脈では、用語心臓アデノシン-ジホスホ-リボースシクラーゼcardiacadenosinediphosphoribosecyclase又は心臓ADPRCcardiacADPRCは、特に、哺乳類起源の心臓ADPRCに、より詳細には、ヒト、ブタ、ラット又はモルモットguineapigの心臓ADPRCに、更により具体的には、ヒト又はブタの心臓ADPRCに、最も具体的には、ヒト又はブタの心臓の心臓ADPRCに関する。この発明の文脈では、呼称心臓ADPRCcardiacADPRC、アデノシン-ジホスホ-リボースシクラーゼadenosinediphosphoribosecyclase、アデノシンジホスホリボースシクラーゼadenosinediphosphoribosecyclase、アデノシン-ジホスホ-リボシルシクラーゼadenosinediphosphoribosylcyclase、アデノシン-二リン酸-リボースシクラーゼadenosinediphosphateribosecyclase、アデノシン-二リン酸-リボシルシクラーゼadenosinediphosphateribosylcyclase、ADP-リボースシクラーゼADPribosecyclase、ADPリボースシクラーゼADPribosecyclase、ADPリボシルシクラーゼADPribosylcyclase及びADP-リボシルシクラーゼADPribosylcyclase及び類似呼称は、互換性があるものと見なされるものとする。用語心臓ADPRCcardiacADPRCとは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNADからサイクリックアデノシンジホスホリボースcADPRの生成を触媒する、心臓から単離された任意の酵素を意味しうる。心臓ADPRCはまた、その官能性誘導体をすべて含みうる。心臓ADPRCの関連では、用語官能性誘導体functionalderivativeとは、ACPRCに対して、60を超える、好ましくは、80を超える、より好ましくは、85を超える、更により好ましくは、90を超える、更により好ましくは、95を超える配列同一性を有するタンパク質、最も好ましくは、心臓ADPRCに対して97を超える同一性を有するタンパク質、そして少なくとも5を超える、少なくとも10を超える、少なくとも20を超える、少なくとも30を超える、少なくとも40を超える、少なくとも50を超える、少なくとも60を超える、少なくとも70を超える、少なくとも80を超える、少なくとも90を超える、少なくとも95を超える、少なくとも97を超える、又は少なくとも100を超える、それぞれの野生型タンパク質の酵素活性を有するタンパク質を意味する。これに代えて、又はこれに加えて、この心臓ADPRC又はその官能性を付与した誘導体functionalizedderivativesは、他の1つ又は複数の分子とコンジュゲートし、結合し、又は融合することができる。心臓ADPRCとコンジュゲートし、結合し、又は融合したこうした分子はまた、タグtagsとも称される。心臓ADPRCの官能性誘導体には、好ましくは、以下のもの;1つ又は複数のタンパク質例えば、緑色蛍光タンパク質GFPなどの蛍光タンパク質、又はストレプトアビジンStpA若しくはジヒドロ葉酸還元酵素DHFRなどの結合タンパク質、1つ又は複数の脂質若しくはリピドイドlipidoids、1つ又は複数の小分子色素例えば、Cy色素例えば、Cy3、Cy5、Cy5、Alexa色素例えば、Alexa488、Alexa546、Alexa647、S色素S0387、そのフルオレセインfluorescein及びその官能性誘導体例えば、FITC、ローダミン、HOECHST色素など、又はUV/Vis色素、例えば、p-ニトロフェニルモイエティ、クマシーブリリアントブルーG-250CoomassieBrilliantBlueG250のような蛍光色素、1つ又は複数の量子ドットquantumdots、1つ又は複数の結合モイエティ例えば、ビオチン、メトトレキサート、グリココルチコイド、又は例えば、1つ又は複数の活性エステル、イソチオシアネート、マレイミドmaleimids又はその組み合わせを含むモイエティ、1つ又は複数の可溶性及び/又は不溶解性ポリマー例えば、ポリエチレングリコールPEG、ヒドロキシプロピルメタクリレートHPMA、官能性を付与した表面functionalizedsurfaces例えば、アミノ反応性又はマレイミドミクロアレイスライドaminoreactiveormaleimidemicroarrayslides、1つ又は複数の抗体若しくはその誘導体例えば、Fabフラグメント、一本鎖抗体、ダイアボディdiabodies、トリアボディtriabodies、フレキシボディflexibodies、タンダブtandab:タンデムダイアボディ、1つ又は複数のスピン標識spinlabels、1つ又は複数の酵素標識例えば、ペニシリナーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、マイクロビーズ又はナノビーズ例えば、官能性を付与したシリカビーズfunctionalizedsilicabeads、シュガーベースビーズsugarbasedbeads、ポリマーソームpolymersomes及び/又はリポソーム;とコンジュゲートし、結合し、又は融合している心臓ADPRCが言及されうるが、しかしこれらのものには限定されえない、他の分子とコンジュゲートし、又は結合している心臓ADPRCとして理解されうる。更に、心臓ADPRCの官能性誘導体はまた、例えば、シンチレーションアッセイ、コンピューター断層撮影法CTに適している、3H、32P、35S、14C又はランタノイド系元素lanthonoidsで標識されているか、又は陽電子放出型断層撮影法PETに適している標識を用いている、放射活性物質で標識された心臓ADPRCを意味しうる。心臓ADPRCは、重同位体で、例えば、質量分析法例えば、ESI-MS又はMALDI-MSによって、又は核磁気共鳴法NMRによって検出可能な2H、13Cで標識することができる。更に、心臓ADPRCの官能性誘導体はまた、翻訳後修飾の官能性生成物functionalproducts、他の分子にコンジュゲートした心臓ADPRCの官能性誘導体又は心臓ADPRCの官能性コンジュゲート及び/又は放射活性標識心臓ADPRCでありうる。翻訳後修飾は、当技術分野で周知であり、いくつかのアミノ酸モイエティのリピド化、リン酸化、硫酸化、グルコシル化、トランケーション、環化、ポリペプチド連鎖の環化、酸化、還元、脱カルボキシル化、アセチル化、アミド化、脱アミド化、ジスルフィド結合生成、ピログルタミン酸生成、アミノ酸付加、コファクター付加例えば、ビオチン化、ヘム付加及び金属イオン、非金属イオン、ペプチド若しくは小分子体の複合体生成及び鉄-スルフィドクラスターの付加が含まれるが、これらに限定されない。ATP、ADP、NAD、NADHH、NADP、NADPHH、イオンなどの結合のようなコファクターに非共有結合した心臓ADPRCはまた、こうしたコファクターの生物学的作用とは無関係に、心臓ADPRCの官能性誘導体として理解されうることが明白である。心臓ADPRCはまた、酵素活性に必要であるか、あるいは酵素活性を維持する、複合化したコファクター、及び/又は心臓ADPRCを維持するか、又は阻害するか、又は心臓ADPRCの酵素活性に影響を与えない、複合化するか、若しくは結合した塩、イオン及び非荷電性分子を含みうる。更に、心臓ADPRCの官能性誘導体はまた、心臓ADPRCの変異形態にも関連しうる。心臓ADPRCのこうした変異形態又は変異心臓ADPRCは、変化したDNA又はRNA配列によってコードされた心臓ADPRC、心臓ADPRCのスプライス変種splicevariant又は別の種例えば、ウイルスADPRC、バクテリアADPRCに起源する心臓ADPRCを意味しうるが、それらに限定されることはない。心臓ADPRCをコードする変化したDNA又はRNA配列は、試験個体群の間で自然的に発生しうるか、あるいは人工的起源でありうる。個体群に自然的に発生する心臓ADPRCをコードする変化したDNA配列には、特に治療的関心がありえ、それ故、またこの発明の関連では関心がありうるところである。心臓ADPRC又はその官能性誘導体は、任意の手段によって提供されうる。本明細書において、用語提供することprovidingとは、最も広い意味で理解することができ、心臓ADPRCを得るのに使用することができる当技術分野において知られているようないかなる生化学的又は生物工学的手段を含むが、それらには限定されることはない。あるいは、必要な量の心臓ADPRCは、凍結ストックから解凍することができるし、及び/又は商業上、又は非商業上の供給者を通して得ることができる。心臓ADPRCは、ヒト以外の、犠死動物から直接的に抽出することにより、ヒトを含む動物からの生体又は死体からの生検サンプルにより、手術又は診断処置において使用されていない、ヒトを含む動物からの組織を用いることにより、又は細胞培養、組織培養により、及び/又は生物工学的手法を用いることにより得ることができる。心臓ADPRCを、ヒト以外の犠死動物から、あるいは生検サンプルを通して得る場合には、所望の器官又は組織、好ましくは心臓又は心臓組織を外植し、そして心臓全体、その心室及び/又は乳頭筋又は組織などの所望の部分複数を含むを抽出する。このサンプルを活動電位に関する方法のために設置することができる。更に、メンブレンmembranes、特に、筋小胞体メンブレンをKraniasetalBiochimBiophysActa70928371982によって開示されているように、心臓から抽出することができる。抽出した生物材料から脂肪及び結合組織を除去することができ、そして適切なバッファー中で均質化することができ、このバッファーは冷却した水溶性バッファーが好ましく、中性pHの冷却した水溶性バッファーがより好ましい。このバッファーは、心臓ADPRCをその活性な形態で維持しうることが好ましく、このバッファーの選択により、例えば、酵素の変性を回避し、そして好ましくは、化合物複数を含む及び/又は基質複数を含むの沈殿を回避する。これを遠心分離し、そして上清をろ過することができる。このサンプルは、数回遠心分離し、ろ過することが好ましい。この結果生じるペレットを、好ましくは、心臓ADPRC活性を維持しながら、水溶性バッファー中、好ましくは、中性pHの水溶性バッファー中で再懸濁することができる。こうした遠心分離及び再懸濁工程は、数回繰り返すことができる。最後に、意図した測定に適するタンパク質濃度を調整することができる。好ましくは、このタンパク質濃度は、0.1~100mg/mlでありえ、より好ましくは、0.5~50mg/mlであり、更により好ましくは、0.5~25mg/mlであり、最も好ましくは、5~10mg/mlでありうる。所望により、この懸濁液は凍結し、凍結状態で、好ましくは、-20°C~-80°Cの温度で貯蔵してもよい。所望により、ADPRCタンパク質は、当技術分野で知られている任意の手段によって精製することができる。好ましくは、このADPRCタンパク質は、アフィニティクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、HPLC、FPLC及び/又はUPLC、あるいはその組み合わせを含む但し、これらに限定されないクロマトグラフィー方法によって精製する。より好ましくは、ADPRCタンパク質は、アフィニティクロマトグラフィー及び/又はFPLCによって精製される。更により好ましくは、使用するクロマトグラフィービーズは、タンパク質を選択的に結合させるのに適している表面官能性化surfacefuctionalizationがなされる。本明細書では、用語選択的にselectivelyは、密接に関連するタンパク質の結合を排除しておらず、それ故、他のタンパク質及び/又は他の分子構造とわずかに非特異的結合することを排除しておらず、但し、好ましくは、ADPRCタンパク質に結合するものと理解されうる。この文脈において、結合させるのに適する表面官能性化surfacefunctionalizationsuitableforbindingとは、ADPRCタンパク質の固定化リガンドから構成されうる。こうしたリガンドは、共有結合で、それとも非共有結合で表面にリンクすることができ、これらは共有結合でリンクするのが好ましい。この文脈では、用語リンクされlinkedとコンジュゲートされconjugatedとは、互換性があるものと理解されうる。所望により、このリガンドは、当技術分野において知られているようなリンカー例えば、PEGリンカー、アルキルリンカー、脂肪酸リンカー、又はペプチドリンカーを介してクロマトグラフィービーズの表面にコンジュゲートする。このリガンドは、ADPRCの相互作用のパートナーとして知られていても、それとも知られていなくてもよい。好ましくは、このリガンドは、ADPRCの知られている相互作用のパートナーである。より好ましくは、このリガンドは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNAD、ニコチンアミドグアニジンジヌクレオチドNGD、ニコチンアミドヒポキサンチンジヌクレオチドNHD、A001102589又はSW64825である。ADPRCタンパク質を含む粗溶液を、上記に言及したビーズを含むカラムに加えることができ、その流速はADPRCタンパク質の結合が達成されるように調整される。次いでカラムを、ADPRCタンパク質がビーズに結合するのを妨害せず、しかしながら他のタンパク質及び/又は他の種類の分子の含有量を減少させる適切なバッファー溶液で洗浄する。最後に、ADPRCをADPRCタンパク質を溶離するのに適したバッファーで溶離する。これに代えて、ADPRCタンパク質は、ゲル電気泳動、好ましくは、ポリアクリルアミドゲル電気泳動PAGE、より好ましくは、タンパク質が分解及び/又は変性しない、PAGEをベースとした電気泳動、例えば、当技術分野で知られているブルーネイティブ電気泳動BlueNativeElectrophoresisによって精製することができる。更に、2D電気泳動例えば、2D-PAGE、キャピラリー電気泳動CE及び/又はアイソエレクトリックフォーカシングisoelectricfocusingEFなどの特殊な電気泳動法が、ADPRCタンパク質を精製するのに使用することができる。あるいは、このADPRCタンパク質は、沈殿によって精製することができる。これは、溶解されたADPRCタンパク質を含むバッファー溶液に、徐々に添加剤の濃度を増加させることによって達成することができる。こうした添加剤には、無機及び有機塩、エタノール、メタノール又はアセトン、あるいはその混合物が含まれるが、それらに限定されない。これに代えて、沈殿は塩濃度を減少させること例えば、サンプルを透析することによるによって、この溶液を加熱するか、又は冷却するかによって、あるいはせん断応力shearstressを使用することによって達成することができる。あるいは、ADPRCタンパク質は、ビーズ沈殿によって精製することができる。この場合、このタンパク質を選択的に結合させるのに適する表面官能性化されているビーズが使用される。本明細書中では、用語選択的にselectivelyは、密接に関連するタンパク質の結合を排除しておらず、それ故、他のタンパク質及び/又は他の分子構造とわずかに非特異的結合することを排除しておらず、但し、好ましくは、ADPRCタンパク質に結合する活性と理解されうる。この文脈において、結合させるのに適する表面官能性化surfacefunctionalizationsuitableforbindingとは、ADPRCタンパク質の固定化リガンドから構成されうる。こうしたリガンドは、共有結合で、それとも非共有結合で表面にリンクすることができ、これらは共有結合でリンクするのが好ましい。この文脈では、用語リンクされlinkedとコンジュゲートされconjugatedとは、互換性があるものと理解されうる。所望により、このリガンドは、当技術分野において知られているようなリンカー例えば、PEGリンカー、アルキルリンカー、脂肪酸リンカー、又はペプチドリンカーを介してクロマトグラフィービーズの表面にコンジュゲートする。このリガンドは、ADPRCの相互作用のパートナーとして知られていても、それとも知られていなくてもよい。好ましくは、このリガンドは、ADPRCの知られている相互作用のパートナーである。より好ましくは、このリガンドは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNAD、ニコチンアミドグアニジンジヌクレオチドNGD、ニコチンアミドヒポキサンチンジヌクレオチドNHD、A001102589又はSW64825である。このビーズを、ADPRCタンパク質を含む粗溶液に加えることができる。このビーズ及びタンパク質溶液を、ADPRCタンパク質をビーズに結合することを可能にする条件下にてインキュベートする。次にこのビーズを1回又はそれより多い回数、洗浄する。好ましくは、洗浄は遠心分離によって行なわれる。最後に、ADPRCタンパク質を、当技術分野で知られている適切なバッファーを用いることによってビーズから分離する。所望により、上記に述べられている精製方法を、互いに組み合わせてもよいし、それとも当技術分野で知られている他の精製方法と共に組み合わせてもよい。精製したタンパク質を含む溶液は、所望により、当技術分野において知られている任意の手段によって、脱塩してもよいし、それともバッファーを変更してもよい例えば、透析、スピンカラム、クロスフローシステム、イオン交換クロマトグラフィーなど。更に、このタンパク質は、当技術分野の当業者に知られている方法例えば、スピンカラム、クロスフローシステムなどによって濃縮されてもよい。この溶液の塩の含有量及びタンパク質含有量が意図する更なる使用のために調整することができる。精製されたADPRCタンパク質は、アッセイにおいて使用することができ、そして/又は本出願において具体的にしたような官能性アッセイfunctionalassayにおいて解析することができる。更に、この精製ADPRCタンパク質は、アミノ酸シークエンシングの場合に使用することができる。アミノ酸シークエンシングのための数多くの方法は、当技術分野の当業者に周知であり、これには、化学シークエンシング方法例えば、エドマン分解、バーグマン分解Bergmanndegradation、マスフィンガープリンティングMALDI-MS、又は質量分析法によるシークエンシングmassspectrometricsequencingESI-MS,MALDI-MSが含まれるが、これらに限定されない。所望により、質量分析法によるシークエンシングは、当技術分野の当業者に知られているMS-MS又はMSn試験によって行なわれる。この場合、このタンパク質又はそのフラグメントはイオン化される好ましくは、ESI又はMALDIイオン源による。所定の質量範囲のイオンが選択され、分離される。次いでイオン化されたペプチドフラグメントは、一部は分解され、そし分解物が分析される。このことは1回MS-MS又はn回MSn行うことができる。通例、MSnシークエンシングは、イオントラップiontrapIT又はFTICRシステムを用いることによって行なわれる。タンパク質又はそのペプチドフラグメントのアミノ酸配列が特定される。ADPRCタンパク質のアミノ酸配列又はそのペプチドフラグメントの配列は、それぞれのアミノ酸配列及び/又は核酸配列すなわち、DNA及び/又はRNA配列を、タンパク質中、及び/又は当技術分野の当業者に知られているゲノムデータバンク例えば、PubMedSwissProtなど中で見出すのに使用することができる。あるいは、この心臓ADPRCは、細胞又は組織培養から得ることができる。この細胞培養では、関心のある有機体、好ましくは、この有機体からの関心のある組織が起源でありうる。同様に、組織培養では、関心のある有機体、好ましくは、この有機体からの関心のある組織が起源でありうる。細胞又は組織はまた、関心のあるタンパク質、すなわち、官能性心臓ADPRCタンパク質functionalcardiacADPRCproteinを発現させる能力を持ちうる。細胞は増殖することが可能であってもよいし、それとも増殖することが不可能であってもよい。この発明の文脈では、用語細胞培養cellcultureとは、エキソビボで細胞を培養する、当技術分野で開示されている方法のすべてを意味する。すなわち、細胞は、培地で、適切な温度で培養することができる。培地は、栄養素例えば、シュガー、塩、アミノ酸及び脂質、バッファー系しばしば、1つ又は複数の化学バッファー物質例えば、毒性が低いか、または毒性のない、リン酸塩類phosphates、リン酸水素類hydrogenphosphates、及び/又はトリスTris及び/又は炭酸ガスcarbondioxideCO2gassingを含む、及び/又は所望により1つ又は複数の抗生物質を含むことができる。数多くの適切な細胞培地が商業上入手可能である。十分な量の栄養素を提供するために、及び/又は代謝産物を除去するために、必要な場合には、好ましくは、定期的に培地を交換することができる。細胞は通例、およそ5v/vCO2及び比較的高い相対湿度例えば、90容量capacity及び細胞に適した温度を含んでなる適切な雰囲気で培養される。温度は細胞に依存して変化しうる例えば、哺乳類及び昆虫細胞:約37°C、イースト:約28°C、大部分のバクテリア:20~37°C。また、この心臓ADPRCは、関心のある細胞で発現させてもよいし、又は過剰発現させてもよいし、及び/又は非相同発現させてもよい。この文脈では、用語細胞cellとは、バクテリア細胞又は真核細胞を意味しうる。用語過剰発現したoverexpressedとは、官能性ADPRCの発現レベルが関連のある細胞で自然的発現レベルと比較してより高い状態を意味する。過剰発現は、心臓ADPRC又はその前駆体の発現を刺激する化学化合物を添加するか、あるいは、当技術分野において知られている1つ又は複数の生物工学的方法によって達成させることができる。用語非相同的に発現したheterologouslyexpressedとは、それぞれの種類の心臓ADPRC又はその前駆体複数を含むが、自然的に発現しない有機体における発現を意味する。この発明の文脈では、生物工学的方法は、遺伝情報をコードする1つ又は複数の分子の使用に依存している任意の方法に関連しうる。好ましくは、遺伝情報をコードする分子は、デオキシリボ核酸DNA又はリボ核酸RNAでありうる。この発明の文脈では、用語DNAはまた、DNAの官能性誘導体又は置換体[例えば、メチル化RNA、ペプチド核酸PNA、モルフォリノmorpholinos又はロックト核酸lockednucleicacidsLNA、色素、タンパク質、ペプチド、脂質又は小分子などにコンジュゲートしたDNA]を含む。同様に、この発明の文脈では、用語RNAはまた、その官能性誘導体又は置換体[例えば、メチル化DNA、ペプチド核酸PNA、モルフォリノmorpholinos又はロックト核酸lockednucleicacidsLNA、色素、タンパク質、ペプチド、脂質又は小分子などにコンジュゲートしたRNA]を含む。最も好ましくは、遺伝情報をコードしている分子はDNAである。関心のあるDNAは、自然的な起源から得ることができ、特に関心のある細胞、より詳細には、心筋細胞から抽出することができ、あるいは化学的に合成することができる。これは、当技術分野において開示されており、かつ当技術分野の当業者に周知である、ゲノムから、又はcDNAライブラリーから得ることができる。得られたDNAは、当技術分野において周知の1つ又は複数の生物工学的方法によって増幅してもよいし、あるいはしなくてもよい例えば、ポリメラーゼ連鎖反応PCR、バクテリア中の増幅、好ましくは、増殖バクテリア、逆転写酵素、又は真核細胞内増幅、好ましくは増殖真核細胞。心臓ADPRC又はその前駆体をコードする核酸、特にDNAを、下記を含んでなる当技術分野において知られている任意の手段によって関心のある細胞に導入することができる但し、下記に限定されない:エレクトロポレーション、摂取を容易にする分子例えば、リポフェクタミン、カチオン性脂質又はリピドイドlipidoids、疎水性脂質又はリピドイドhydrophobelipidsorlipidoids、カチオン性合成ポリマー例えば、ポリエチレンイミンPEI、疎水性ポリマー、細胞透過性ペプチドcellpenetratingpeptidesCPP、抗菌性ペプチド、タンパク質導入ドメインPTD、ポリサッカライド例えば、キトサン、ウイルス様粒子、DNA-又はRNA-相互作用タンパク質との複合体化、摂取を容易にする分子例えば、リポフェクタミン、カチオン性脂質、疎水性脂質又はリピドイドhydrophobelipidsorlipidoids、カチオン性合成ポリマー例えば、ポリエチレンイミンPEI、細胞透過性ペプチドCPP、抗菌性ペプチド、タンパク質トランスダクションドメインPTD、他のトランスフェクション剤又はその組み合わせとのコンジュゲーション、関心のある細胞を感染させることができるウイルス及び/又はウイルスのファージゲノム及び/又はファージ内挿入例えば、バキュロウイルス、アデノウイルス又はワクシニアウイルス、マイクロビーズ又はナノビーズ、ポリマーソーム、リポソーム、凍結-解凍サイクル及び/又は遺伝子銃genegun方式例えば、金ビーズに基づく。核酸、特にDNA又はその官能性誘導体は、直線状であっても、それとも環状であってもよい例えば、プラスミド、バクテリアゲノム又はウイルスゲノム。所望の遺伝子情報をコードする分子、特にDNAは、宿主細胞のゲノム中に挿入してもよいし、それとも染色体外であってもよい例えば、プラスミドのような。用語宿主細胞hostcellとは、それがバクテリア細胞であるか、それとも真核細胞であるかどうかにかかわらず、そしてその細胞が自然的に心臓ADPRCを発現しようと、心臓ADPRCを発現しないかどうかにかかわらず、遺伝子を発現する細胞を意味する。好ましくは、外来の宿主細胞は、バクテリア細胞であってもよいし、それとも細胞株の細胞であってもよい。適切な細胞株の例には、HEK293、745-A、A-431、BxPC3、C5N、Caco-2、Capan-1、CC531、CFPAC、CHO、CHOK1、COS-1、COS-7、CV-1、EAHY、EAHY926、F98、GH3、H-295R、H-4-II-E、HACAT、HACATA131、HEK、HEL、HeLa、HepG2、HighFive、Hs766T、HT29、HUV-ECR24、HUV-EC-C、IEC17、IEC18、Jurkat、K562、KARPAS-299、L929、LIN175、MAt-LYLU、MCF-7、MNEL、MRC-5、MT4、N64、NCTC2544、NDCKII、Neuro2A、NIH3T3、NT2/D1、P19、SF9、SK-UT-1、ST、SW480、SWU-2OS、U-373、U-937、及びY-1が含まれるが、これらに限定されない。他の適切な細胞は、当技術分野における当業者に知られているものである。好ましくは、所望の遺伝子情報をコードする分子、好ましくはDNAは、関心のある遺伝子、プロモーター領域、開始コドン及び終止コドンを含んでなる。遺伝子情報は、持続的に発現されてもよいし、それともレプレッサー及び/又はプロモーター領域の制御下にて発現されてもよい。得られた細胞は、直接使用してもよいし、又は組織培養のために使用されてもよく、又は細胞を回収し、そして心臓ADPRCを含むサンプルを、細胞を破壊することによって得ることができる。細胞は、当技術分野において知られている任意の手段によって破壊することができ、その手段は以下を含むがそれらに限定されない:音波破砕、低張緩衝液、洗剤、ウルトラタラックスUltraTurrax、フレンチプレスFrenchpress、凍結-解凍サイクル、機械的ホモジナイゼーション及びスクラッチングmechanicalhomogenizationandscratching。あるいは、DNA又はRNAは、細胞内で使用してもよいし、無細胞発現系で使用してもよく、これには、例えば、DNA又はRNAを固定化し、そして翻訳し、及び/又は、転写及び/又は翻訳に必要な因子酵素、リボソーム、tRNA、アミノ酸、ヌクレオチド、ATPなどを含んでいる官能性細胞溶解物functionalcelllysateを添加することによって転写するマイクロアレイシステムがある。または、この心臓ADPRCはまた、組織培養で発現させることができる。用語組織培養tissuecultureとは、三次元ネットワークを生成する細胞群が培養される方法を意味する。この組織は、細胞自体によって培養物中に生成されてもよいし、あるいは細胞によって作成される細胞外マトリクスを生成してもよく、この培養物は自然的、又は人工的な細胞外マトリクス例えば、コラーゲン、エラスチン、ポリスチレン、ナイロン、ポリリシンによって培養することができ、あるいはこの組織は、ヒトを含む動物から得ることができる。この組織培養は、培地で、適切な温度で培養することができる。培地は、栄養素例えば、シュガー、塩、アミノ酸及び脂質、バッファー系しばしば、1つ又は複数の化学バッファー物質例えば、毒性が低いか、または毒性のない、リン酸塩類phosphates、リン酸水素類hydrogenphosphatesを含む、及び/又はトリスTris及び/又は炭酸ガスcarbondioxidegassing、及び/又は所望により1つ又は複数の抗生物質を含むことができる。十分な量の栄養素を提供するために、及び/又は代謝産物を除去するために、必要な場合には、培地を交換することができる。所望により、この組織培養は、培地で灌流することができる。この灌流は、持続的でも、又はパルス灌流permanentorpulsedperfusionでもよい。要約すると、必要な量の心臓ADPRCは、任意の手段によって提供することができ、例えば、i心臓ADPRCを自然的起源から得ることによって、又はii当技術分野において周知の生物工学的な方法による。この心臓ADPRCは、溶液中、例えば、バッファー中、又はメンブレン中、若しくはメンブレンで、又は細胞中、組織中、器官中、又は有機体中にあってもよい。心臓ADPRCの例示的な源に関する更なる詳細は、本発明の実施例中に与えられている。当業者であれば、現行の方法に関連して、必要な生物学的及び化学的材料のソーシングを意図する具体的な試験設計に適合させることが可能であろう。本発明を通して、用語化合物compoundとは、あらゆる化学特質をもつ任意の試験物質を意味しうる。表示化合物compoundは、薬剤agent、物質substance又は化学物質chemicalsubstanceと互換性があるものと理解されうる。これは、サイズが500ダルトン未満の分子量を有する小分子又はその塩、タンパク質、ポリペプチド、デオキシリボ核酸DNA、リボ核酸RNA、合成ポリマー、抗体及び/又は抗体誘導体例えば、Fabフラグメント、一本鎖抗体、ダイアボディdiabodies、トリアボディtriabodies、フレキシボディflexibodies、タンダブtandabs:タンデムダイアボディなどの高分子量化合物を意味しうる。この化合物は、荷電されていても、あるいは荷電されていなくてもよい。更に、この化合物は、親水性であっても、疎水性であっても、あるいは両親媒性であってもよい。この化合物は、1つ又は複数の無機塩、1つ又は複数の塩イオンsaltions、1つ又は複数の金属、1つ又は複数の無機塩又はイオンの1つ又は複数の複合体complexes及び/又は1つ又は複数の金属の複合体好ましくは、1つ又は複数の有機分子と複合体化しているでありうる。あるいは、この化合物はガスであってもよい。好ましくは、この化合物は、水溶性バッファー又は水溶性溶媒に可溶性でありうる。この化合物は、既に薬物又は薬剤として使用されていてもよい。あるいは、この化合物はまた、治療的使用が知られていない化学物質であっても、それとも更にアッセイでは使用されている知られていない化学特性を有する物質でもよい。更に、用語化合物compoundはまた、この方法中で使用されている分子の前駆体として機能しうる物質を含んでいてもよい。具体的には、これは測定の直前に合成することが必要である不安定な物質の場合に当てはまる場合がありうる。こうした場合には、当技術分野において周知であるような共役酵素反応coupledenzymeassayが当てはまる場合がある。これに加えて、これは、薬理学においてしばしば使用されるようなプロドラッグ、すなわち、それらの作用を示す前に代謝される必要がある分子に当てはまる場合がありうる例えば、活性化合物のアセチル化された、脂質付加されたlapidated又は酸化された前駆体。これに代えて、又はこれに加えて、この化合物は、小分子、ペプチド、タンパク質、ポリサッカライド又は合成ポリマーなどの1つ又は複数の他の分子とコンジュゲート又は結合することができる。好ましくは、これは、1つ又は複数の小分子色素例えば、Cy色素例えば、Cy3、Cy5、Cy5、Alexa色素例えば、Alexa488、Alexa546、Alexa647、S色素例えば、S0387、フルオレセインfluorescein及びその官能性誘導体例えば、FITC、ローダミン、HOECHST色素などのような蛍光色素、又はUV/Vis色素、1つ又は複数の量子ドットquantumdots、1つ又は複数の結合モイエティ例えば、ビオチン、グリココルチコイド、又は例えば、1つ又は複数の活性エステル、イソチオシアネート、マレイミドmaleimids又はその組み合わせを含むモイエティ、1つ又は複数の可溶性及び/又は不溶性ポリマー例えば、ポリエチレングリコールPEG、ヒドロキシプロピルメタクリレートHPMA、1つ又は複数のスピン標識spinlabels、1つ又は複数の、及び/又はマイクロビーズ又はナノビーズ例えば、官能性を付与したシリカビーズfunctionalizedsilicabeads、シュガーベースビーズsugarbasedbeads、ポリマーソームpolymersomesにコンジュゲートすることができる。更に、この化合物は、シンチレーションアッセイ、コンピューター断層撮影法CTに適している、例えば、3H、32P、35S、14C又はランタノイド系元素lanthonoidsで、又は陽電子放出型断層撮影法PETに適している標識で、放射性標識することができる。心臓ADPRCは、重同位体で、例えば、質量分析法例えば、ESI-MS又はMALDI-MSによって、又は核磁気共鳴法NMRによって検出可能な2H、13Cで標識することができる。本明細書中で使用される際には、用語方法methodとは、実験活性又は手順として最も広い意味で理解されうる。これは、好ましくは、化学的、生化学的、生物学的、薬理学的、生理学的、電気生理学的、病理生理学的、毒物学的、医薬的及び/又は治療的手順を意味しうる。本明細書中で使用される際には、用語アッセイassayとは、アッセイassay、試験システムtestsystem、試験test、スクリーニングscreening、スクリーニング手順screeningprocedure、スクリーニング方法screeningmethod、スクリーニングアッセイscreeningassay、スクリーニング手法screeningtechnique、実験手順experimentalproceeding、実験手順experimentalprocedureなどのような表示にかかわらず、最も広い意味で理解されうる。これは、いくつかの特性を有する化合物を特定するのに、又はある種の化合物を特徴付けるのに使用することができるすべての手段として理解されるであろう。これは1つ又は複数のサンプルを試験すること、並びに数多くのサンプルを含むライブラリーをスクリーニングすることを含みうる。この方法を行なうときには、提供された心臓ADPRCを、化合物に接触させうる。この発明の文脈では、用語接触させることcontactingは、心臓ADPRCを、試験されうる1つ又は複数の化合物と相互作用することを可能にする任意の手段として最も広い意味で理解されうる。好ましくは、これは、心臓ADPRCを含む1つ又は複数の溶液と、心臓ADPRCの酵素活性に適しているバッファー溶液中の1つ又は複数の化合物と混和することによって達成される。混和するには、好ましくは、そのうちの一方が心臓ADPRCを含み、他方が化合物を含んでいる2つ又はそれより多い溶液をピペッティングすること、より好ましくは、混和することによって達成しうる。好ましい実施態様では、接触させることは、自動ピペッティングすることによって達成されうる。好ましくは、この方法は、抗不整脈作用を有する化合物を特定するのに使用しうる。この文脈では、用語化合物を特定することidentifyingacompoundとは、最も広い意味で、それと接触したときに、心臓ADPRCの酵素活性に対する作用を示す化合物、特にそれと接触したときに、心臓ADPRCの酵素活性に対する阻害作用を示す化合物を、抗不整脈作用を有するものと判定することを見出すことを意図している。用語阻害剤inhibitorとは、アンタゴニストantagonist、不活性化因子inactivator、不活性化剤inactivatingagent、相互作用薬interactingdrug、阻害作用を有する化合物compoundwithinhibitoryeffect及び不活性化化合物inactivatingcompound及び当技術分野において知られている酵素活性を不活性化する物質の他の表示と互換性があるものと理解されうる。これに加えて、試験システムは、官能性心臓ADPRC酵素を用いるか、又は官能性心臓ADPRCを含んでなる分子組成物を用いるべきである。この酵素は、組織からでも、又は細胞からでも抽出してもよいし、又は真核細胞若しくはバクテリア細胞中で非相同的に発現させてもよい。阻害剤の結合は、阻害剤が結合する酵素の活性を低下させる。阻害剤結合は、可逆的か、あるいは不可逆的である。不可逆的阻害剤は通例、生体分子と反応し、それを化学的に変化させる。こうした阻害剤は、例えば、活性に必要なキーとなるアミノ酸残基を修飾することができる。対照的に、可逆的阻害剤は、非共有結合で結合し、そしてこうした阻害剤が生体分子に結合するか否かに応じて、異なる種類の阻害が引き起こされる。化合物が、心臓ADPRCに対して特異的で、かつ有意な低下作用を有する場合には、その化合物は、ADPRCの阻害剤として、それ故、抗不整脈作用を有する化合物として特定される。この発明の文脈においてADPRCの阻害剤は、コントロールと比較して心臓ADPRC酵素活性を低下させる化合物を意味する。当技術分野における当業者であれば、2つの値が互いに有意に異なっているかどうかを評価する統計的手順例えば、スチューデントのt検定又はカイ二乗検定を知っている。好ましい実施態様では、酵素活性は、コントロールの、多くて90に、好ましくは、多くて75、より好ましくは、多くて50又は40、更により好ましくは、多くて30、そして最も好ましくは、多くて20に相当する。好ましくは、1つ又は複数の化合物は、化合物群から、好ましくは、化合物ライブラリーから特定される。本明細書中で使用される際には、用語化合物を特定することidentifyingacompoundは、化合物の検出detectionofacompound又は化合物を見出すことfindingacompoundと互換性があるものと理解されうる。本明細書中の、用語特定することidentifyingは、当技術分野の当業者にとって明白に、不整脈及び/又は心臓ADPRCの酵素活性に対する抗阻害作用が、特定されたidentified化合物と呼ぶのに十分強いと見なされる一定の閾値が適用される必要があるときに、関連する用語として理解されうる。この閾値は、実験の組み立てにかなり左右される場合もあり、そしてその方法の目的又は特定される抗不整脈化合物の使用意図に応じて調整されうることが理解されるであろう。この発明の文脈では、抗不整脈作用は、好ましくは、心臓ADPRCの酵素活性に対する化合物の阻害効果として測定されるので、この閾値は、一定のIC50値として付与されることが好ましい。当技術分野において通例知られているように、このIC50値は、酵素活性の最大阻害の半分に必要な化合物濃度を意味する。明らかに、IC50値は、酵素の量、酵素の活性状態、コアクティベーター又はコレプレッサーなどのコファクターの存在、アクティベーター及びインヒビター阻害剤の存在、並びに塩濃度、温度、pHなどの周囲条件を含む一連のファクターに依存する、相対的な値である。この発明の文脈では、化合物は、好ましくは、IC50値が、50μΜ未満、20μM未満、10μM未満、5μM未満、4μM未満、3μM未満、2μM未満、1μM未満、0.5μM未満、0.4μM未満、0.3μM未満、0.2μM未満、0.1μM未満、0.05μM未満、0.02μM未満又は0.01μM未満であるときに、抗不整脈作用を有する化合物として特定しうる。用語抗不整脈作用antiarrhythmiceffectは、当技術分野において知られているものと同様に使用される。特に、これにより、心臓不整脈と呼ばれる心臓のリズムの頻度又は規則性、又は心臓の異常な電気的活性から生じる他の作用に関する不全の抑制が述べられている。心臓不整脈は、例えば、心室性頻拍、心室細動、心房細動、及び心房粗動などのいくつかの疾患において重要な役割を果たしている。化合物の抗不整脈作用は、心臓アデノシン-ジホスホ-リボースシクラーゼ心臓ADPRCの活性を決定することによって測定することができる。この結果は、心臓細胞、心臓組織又は心臓の電気生理学的記録によって確認することができる。本発明を通して、用語活性を決定することdeterminingtheactivityは、心臓ADPRCの官能性functionalityを特徴付けるのに使用することができる任意の手段として、最も広い意味で理解されうる。好ましくは、これは、心臓ADPRCの酵素活性のキャラクタリゼーションに関連する。この酵素活性は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNADからサイクリックアデノシンジホスホリボースcADPRの生成に関する触媒活性、又は、それぞれ、NAD及び/又はcADPRなどのサロゲートの代謝に関する触媒活性に関連しうる。好ましくは、このADPRCは、阻害化合物と共にインキュベーションすると、酵素活性の減少を示す。例示的には、酵素活性の決定が本発明の実施例中に示されている。用語サロゲートsurrogateは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNADなどの自然的な基質複数を含むの代わりに、代謝され、及び/又は酵素的に変換されうる分子として、最も広い意味で理解されうる。化合物の抗不整脈作用を検出するために、心臓ADPRCの活性をコントロールと比較して化合物の存在下で決定することができる。本明細書中の用語コントロール対照:controlは、ポジティブコントロールpositivecontrol、すなわち、基質の比較的高い変換率をもたらすことになる化合物が存在しない完全なサンプルを意味する。阻害作用を持っている化合物を添加すると、化合物を含むサンプルは、コントロールと比較してより低い変換率を示しうる。これに加えて、バックグラウンド、それ故、ADPRC活性に依存していない基質の変換は、酵素を欠いているそれぞれのバッファー中の基質を含むサンプルによって測定することができる。このバックグラウンドサンプルbackgroundsampleでは、基質の変化はないか、ほとんどないであろう。コントロール及びバックグラウンドサンプルの組成物は、それぞれ、実験の組み立てに応じて変換しうることは、当技術分野における当業者によって理解されるところである。その上、この発明において開示されている実験の組み立ては、例示的な組み立てとして理解することができ、本発明の範囲を限定するものであってはならない。更に、本発明の方法は、心臓アデノシン-ジホスホ-リボースシクラーゼ心臓ADPRCの、具体的には、これと相互作用する化合物の存在下で、より具体的には、酵素活性を阻害する化合物の存在下で、この心臓ADPRCの機能及び活性を解明するために使用することができる。これは、酵素反応速度論試験enzymekineticstudiesの場合に使用することができる。酵素活性を阻害する化合物は、それ単独で、心臓ADPRCと相互作用することによって直接作用することができるか、あるいは、心臓ADPRCの分子コファクターと相互作用することによるか、又は薬理作用の部位で心臓ADPRCのレベルを改変することによって間接的に作用することができる。化合物とその分子標的又はその複数の分子標的、特に心臓ADPRCの間の相互作用は、共有結合的であってもよいし、あるいは非共有結合的であってもよいし、あるいは複合体結合complexbondであってもよく、これは不競合的uncompetitiveであってもよく、競合的であってもよく、非競合的noncompetitive又はアロステリックであってもよい。この文脈では、薬理作用の部位は、組織又は細胞、特に心臓の細胞又は組織、より具体的には、心筋の細胞又は組織、あるいは前記細胞の細胞内コンパートメント、具体的には、カルシウムを貯蔵する細胞内コンパートメント、より具体的には、筋小胞体sarcoplasmicreticulum又は膜、特に筋小胞体膜sarcoplasmicreticulummembraneでありうる。化合物は、薬理作用の部位で豊富化していてもよく、あるいは枯渇していてもよい。更に、この方法は、そうしたものと相互作用する、具体的には、それを活性化するか、又は不活性化する、より具体的には、それを不活性化する化合物を開発し、特定し、及び/又は特徴付けるのに使用することができる。更に、この方法は、組織内の心臓ADPRC濃度、又は心臓ADPRCの酵素活性を測定するのに使用することができる。更に、この方法は、心臓ADPRCの変異形態を決定するのに使用することができる。更に、この方法は、心臓ADPRC及び/又は心臓ADPRCの変異形態の特性を特徴付けるのに使用することができる。好ましい実施態様では、この心臓ADPRCは、細胞内膜結合性心臓ADPRC、特に筋小胞体膜結合性心臓ADPRCである。この発明の文脈では、用語膜結合性membraneboundとは、心臓ADPRCが生体膜内に組み込まれているか、あるいは生体膜に結合していることを意味する。生体膜は、当技術分野における当業者によって知られている脂質二重層である。あるいは、心臓ADPRCはまた、脂質、リン脂質、ステロイド又は有機化合物又はその組み合わせから構成される人工膜に組み込まれているか、あるいはこうした人工膜に結合していてもよく、あるいは、この心臓ADPRCはまた、ミセル内に組み込まれているか、又はミセルに、リポソーム又はポリマーソーム膜若しくは表面に結合していてもよい。用語筋小胞体sarcoplasmaticreticulumとは、当技術分野において一般的に知られているものと同様に理解されうる。すなわち、これは通例、筋細胞内に見出され、カルシウムイオンの貯蔵を促進し、それによって筋収縮における重要な役割を果たしている細胞小器官として理解されうる。好ましい実施態様では、この心臓ADPRCは、哺乳類起源、特にヒト、ブタ、モルモット又はラット、特にブタ又はヒトの心臓に起源するものである。この文脈では、用語起源originは、心臓ADPRCが起源する、すなわち、使用ポリペプチドの配列が由来するもっぱら自然的起源に関する。これによって、この心臓ADPRCが実質的、かつ実体のある起源に限定されるものとして理解されてはならない。更に、この心臓ADPRCはまた、これに代えて、哺乳類細胞及び/又は他の種の組織から単離することができるが、またバクテリア又は真核細胞培養又は真核組織培養で発現させることもできる。一連の試験設計はこの発明方法が適合しうる当技術分野において知られている。例示的な試験に関する更なる詳細は、実施例中に付与されている。この試験は、ヘテロジニアスアッセイであっても、あるいはホモジニアスアッセイであってもよい。本明細書中で使用される際には、ヘテロジニアスアッセイは、1つ又は複数の洗浄工程を含むアッセイであり、一方ホモジニアスアッセイは、こうした洗浄工程は必要なく、試薬及び化合物を、単に混和し、測定するアッセイである。当業者であれば、例えば、一般に行なわれている方法に関連して必要である更なる薬剤を添加することによって、この試験システムを意図する具体的な試験設計に適合させることが可能であろう。この発明に従って、アッセイを設計し、心臓ADPRC又はその誘導体の酵素活性を測定する。上記に述べられているように、心臓ADPRCは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNADからサイクリックアデノシンジホスホリボースcADPRの生成、あるいはニコチンアミドグアニジンジヌクレオチドNGDからサイクリックグアニジンジホスホリボースcGDPRの生成、あるいはニコチンアミドヒポキサンチンジヌクレオチドNHDからサイクリックイノシンジホスホリボースcIDPRの生成を触媒する酵素である。従って、この酵素活性は、心臓ADPRCによって触媒される反応の基質量の減少及び/又は生成物の量の増加として測定することができる。この酵素活性が、酵素の量、酵素の活性状態、コアクティベーター又はコレプレッサーなどのコファクターの存在、アクティベーター及びインヒビター阻害剤の存在、並びに塩濃度、温度、pHなどの周囲条件を含む一連のファクターによって影響されることは明白である。通例、この酵素活性は、標準的な実験室条件で測定され、そして当該試験システムの最適条件に適合させることができる。従って、有用な治療薬でありうるアクティベーター及びインヒビターなどの酵素の活性状態を変化させる分子を検出又は特定するために、この試験システムを使用することができる。所望の酵素活性を得るために、心臓ADPRC酵素の活性に適した分子環境で測定を行うことができる。好ましくは、この方法は、中性pHの水溶性バッファー中で、より好ましくは、約pH7のpHのバッファー中で、更により好ましくは、Tris-Malat、塩化カリウムKCl、スクロース、コンプリートプロテアーゼインヒビター及び/又はジメチルスルホキシドDMSOを含むpH7のバッファー中で行なわれる。好ましくは、この心臓ADPRCは、使用するバッファー中でその活性を維持し、そして好ましくは、化合物又は酵素の沈殿をさせないようにする。所望により、サンプルを酵素活性に適する温度で、好ましくは、0~50°Cの温度で、より好ましくは、10~40°Cの温度で、更により好ましくは、20~40°Cの温度で、最も好ましくは、37°Cでインキュベートすることができる。適用された方法は、方法セクションにより詳細に記載されている。適用される方法は、方法セクション中により詳細に述べられている。しかしながら、こうしたものは例示的なものであり、そして他の方法もまた適切である場合のありうることが理解されるべきである。この酵素を、所望の濃度に希釈することが必要であり、そしてこの濃度は、酵素の量によって酵素活性が変化するため、様々なバッチによって異なりうることは、当技術分野における当業者にとって自明でありうる。上記に言及したように、このアッセイの場合に使用される心臓ADPRCは、膜結合性であってもよいし、表面に固定化マイクロアレイ、ビーズなどされていてもよいし、あるいはバッファー中に溶解されていてもよい。好ましくは、この心臓ADPRCは、膜結合性であり、より好ましくは、この心臓ADPRCは、筋小胞体膜に結合している。このテストシステムでは、基質、アデノシンジホスホリボースNADの検出可能なサロゲートを、この心臓ADPRCの酵素活性の検出が可能になるように使用することができる。好ましくは、こうした検出可能なサロゲートは、物理化学的な手段によって、より好ましくは、蛍光検出又は吸光度の測定などの光学的手段によって検出可能でありうる。更により好ましくは、光学的方法により検出可能な分子は、i酵素による変換によってそれらの蛍光スペクトルを変化させる分子、ii酵素による変換によって蛍光剤の蛍光生成物を生成する非蛍光前駆体、iiiそれらの光化学的特性例えば、それらの特徴的な吸光度UV、IR又は可視的スペクトル、あるいはそれらの蛍光性によってにより検出可能なサロゲート又は分子複合体、iv酵素による変換によって、吸光度スペクトルの変化を有する生成物に切断されうるサロゲート例えば、p-ニトロフェニルエステル、v酵素による変換によって光ルミネセンスを放出する前駆体、あるいはiv1つ又は複数の色素例えば、UV/Vis分光光度法によって検出可能である色素、Cy色素例えば、Cy3、Cy5、Cy5などの蛍光色素、Alexa色素例えば、Alexa488、Alexa546、Alexa647、S色素例えば、S0387、フルオレセインfluorescein及びその官能性誘導体例えば、FITC、ローダミン、HOECHST色素で標識された分子でありうる。好ましくは、この検出可能なサロゲートは、酵素による変換によってそれらの蛍光スペクトル又は強度を変化させる分子、酵素による変換によって蛍光剤の蛍光生成物を生成する非蛍光前駆体、あるいは、吸光度スペクトルの変化又は吸光度の強度の変化を有する生成物に切断されうるサロゲートでありえ、より好ましくは、酵素による変換によってそれらの蛍光スペクトル又は強度を変化させる分子、酵素による変換によって蛍光剤の蛍光生成物を生成する非蛍光前駆体、更により好ましくは、ニコチンプリンヌクレオチド誘導体、最も好ましくは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNAD、ニコチンアミドグアニジンジヌクレオチドNGD、又はニコチンアミドヒポキサンチンジヌクレオチドNHDでありうる。このNAD、NGD及び/又はNHD複数を含むは、それぞれ、例えば、それらの蛍光発光を介して検出できるサイクリックアデノシンジホスホリボースcADPR、サイクリックグアノシンジホスホリボースcGDPR及びサイクリックイノシンジホスホリボースcIDPRに変換される。あるいは、この検出可能なサロゲートはまた、高親和性結合の結合パートナーこうした結合パートナーは、例えば、ビオチン-ストレプトアビジン、メトトレキサート-ジヒドロ葉酸methotrexatedihydropholateなどであるで標識された分子、又は放射活性物質で標識されたサロゲートでありうる。この心臓ADPRCの酵素活性は、上記に言及したサロゲートを用いて、具体的には、検出可能な分子から生じる経時的なシグナルの変化、より具体的には、経時的な蛍光シグナルの変化を測定することによって、測定することができる。好ましくは、この経時的な蛍光シグナルは、一定の時間間隔後に測定され、より好ましくは、こうした時間間隔は数分の範囲である。測定の間、サンプルは所望の条件でインキュベートすることができる。好ましい実施態様では、この心臓ADPRCの活性は、心臓ADPRCの基質の生成物への変換を測定することによって決定される。基質の変換は、酵素作用enzymaticに関連し、すなわち、心臓ADPRCによって触媒される変化、あるいは化学化合物の代謝に関連する。本発明を通して、用語基質substrateは、心臓ADPRCによって代謝されうる任意の化学物質に関連する。好ましくは、この基質は、500ダルトン未満の分子量である小分子である。好ましい実施態様では、この基質は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNAD、ニコチンアミドグアニジンジヌクレオチドNGD又はニコチンアミドヒポキサンチンジヌクレオチドNHDである。この結果、基質の変換は、好ましくは、効果的に読み取ることができる方法例えば、酵素アッセイを介して、好ましくは、蛍光検出を介して読み取るによって測定される。この基質、特にNADのサロゲートを、i生体材料が得られる対象、すなわち、ヒトを除外した動物に、組織に、又は細胞複数を含むに、ii実験開始前に反応混合物に、iiiサンプルのインキュベーションの間に、ivサンプルのインキュベーションの後で、ただし測定の前に、又はvサンプルのインキュベーションの後で、かつ測定の間に、加えることができる。これに加えて、関心のある1つ又は複数の化合物を、反応混合物に加えることができる。この化合物複数を含むを、i生体材料が得られる対象、すなわち、ヒトを除外した動物に、組織に、又は細胞複数を含むに、ii実験開始前に反応混合物に、iiiサンプルのインキュベーションの間に、ivサンプルのインキュベーションの後で、ただし測定の前に、又はvサンプルのインキュベーションの後で、かつ測定の間に、加えることができる。好ましくは、この心臓ADPRCの酵素活性は、酵素アッセイによって決定される。より好ましくは、この心臓ADPRCの活性は、蛍光発光によって決定される。用語蛍光発光fluorescenceは、当技術分野において知られているものと同様に、本明細書中では使用される。好ましくは、用語蛍光発光fluorescenceとは、より短い波長の光によって励起される分子又は分子群によってより長い波長の光を発光することを意味する。あるいは、用語蛍光発光fluorescenceはまた、2つの光子の効果twophotoneffects、すなわち、より長い波長の2つの光子で励起される分子による1つの光子の発光を含むことができる。更に、リン光などの三重項状態tripletに依存する効果のような他の光物理効果も含まれうる。上記に述べられているように、用語蛍光発光によって決定されたdeterminedbyfluorescenceとは、好ましくは、蛍光シグナルの経時的な変化の検出が、i蛍光分光光度計で、又は顕微鏡デバイスで蛍光強度の変化を検出すること、ii蛍光分光光度計で、又は顕微鏡デバイスで蛍光スペクトルの変化を検出すること、iii適切なデバイス[例えば、顕微鏡デバイスを介して、蛍光相関分光法FCSを介して、蛍光相互相関分光法FCCSを介して、又は蛍光脱分極アッセイfluorescencedepolarizationassayを介して、蛍光共鳴エネルギー移動ベース法fluorescenceresonanceenergytransferbasedmethodsを介して、又は増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイALPHAを介して]の蛍光分子の移動度の変化alterationsofthemobilityofthefluorescentmoleculeを検出することによって測定することができることを意味する。こうした検出手法は当技術分野における当業者に知られうる。好ましくは、経時的な蛍光シグナルの変化の検出は、蛍光強度の変化を検出することによって測定することができる。より好ましくは、このシグナルは、蛍光分光光度計、更により好ましくは、マイクロタイタープレートに適している蛍光分光光度計で測定される。好ましくは、この蛍光は、UV範囲における励起によって検出され、そして放出した光は、より長い波長で検出され、より好ましくは、この励起は250~300nmにて、そして検出は380~450nmにて、更により好ましくは、励起は275nmにて、そして検出は400~420nmにて、最も好ましくは、励起は、275nmにて、そして検出は、410nmにて行なわれる。適用される方法は方法セクションでより詳細に述べられている。しかしながら、こうしたものは、例示的なものであり、他の方法もまた適切でありうることが理解されるべきである。当業者は、励起及び検出条件を使用する分子及び測定方法に適合させることが可能でありうる。それぞれのサンプルの心臓ADPRC活性は、経時的な蛍光発光の変化、すなわち、蛍光対時間の線の傾きによって定義することができる。こうした結果は、実施例中に示されている線型回帰から得ることができる。阻害作用を持つ化合物を添加すると、観察される基質のより遅い変換が、そして生成物のより遅い生成、それ故、より平らな反応速度曲線kineticcurveがもたらされるであろう。活性化作用を持つ化合物を添加すると、観察される基質のより速い変換が、そして生成物のより速い生成、それ故、より急勾配の反応速度曲線がもたらされるであろう。作用を持たない化合物を添加すると、基質の酵素変換、及び生成物の生成に影響を与えず、それ故、反応速度曲線の峻度steepnessを変化させないであろう。従って、濃度-反応曲線は、こうした結果から得ることができる。こうした結果は、用量-反応曲線として示すことができ、異なったモデル、具体的には、薬理学的検討に使用されるモデル、より具体的には、当技術分野における当業者に周知のヒルの式Hillequationにフィットする。最後に、1/2-最大有効濃度EC50値及び/又は1/2-最大阻害濃度IC50値を算出することができる。好ましくは、IC50値が算出される。関心のある化合物が、インヒビター又はアクティベーターとしての活性を示す場合には、このことによって、心臓ADPRCの酵素活性の変化がもたらされうる。こうした化合物の効力は、酵素活性の変化を測定することによって得ることができる。試験化合物が、試験システムに対して特異的で、かつ有意な作用を有する場合には、そうした化合物は、心臓ADPRCのモジュレーターとして特定される。この発明の文脈では、そうした化合物は、抗不整脈作用を有する。それ故、こうしたものは、好ましくは、心臓ADPRCの阻害剤である。いくつかの測定結果を、統計的手段などの数学的手段、例えば、スチューデントのt検定又はカイ二乗検定によって比較解析することができる。蛍光偏光FP-ベースアッセイFluorescencepolarizationbasedassaysは、溶液中の蛍光性基質又は化合物を励起させる偏光を用いるアッセイである。こうした基質又は化合物は、溶液中で遊離し、そして回転しtumble、放出した光を脱分極させる。基質化合物がより大きな分子に結合するか、あるいはそのサイズが開裂により顕著に減少するときには、その回転速度は、大幅に減少し、そして放出した光は高度に偏光したままである。蛍光相関分光法FCSは、溶液中の蛍光性化合物の速度を測定する共焦点光学系に基づく広範囲に使用されている方法である。高分子の標的に結合している化合物は、それらのより大きなストークス半径Stokesradiusのためより遅いので、蛍光分子の結合及び/又はそれらの切断を検出することができる。蛍光相互相関分光法FCCSは、FCSに類似した方法であるが、2つ又はそれより多い異なったフルオロフォアfluorophoresを検出する方法である。これは、FCSによって得られる全ての結果を提供し、これに加えて、一体となって拡散するdiffusingconjointly、2つの別に標識した蛍光粒子の比率に関する情報が得られる。その結果、FCCSによって、2つの別に標識した結合パートナーの結合、又は2つの異なる結合フルオロフォア間の化合物の切断に関する情報が提供される。ALPHAは、当初はPackardBioScienceによって開発された溶液ベースアッセイである。ALPHAは、ルミネッセンス近接アッセイこの方法では、一方の相互作用パートナーがドナービーズに結合し、一方では、他方はアクセプタービーズに結合し、両者とも、ほんの約250nmの直径を有しているにすぎないである。フォトセンシタイザー化合物がドナービーズ中に埋め込まれている。この化合物がレーザー光で約680nmの波長にて照射されると、周囲の酸素がエネルギーリッチの、短寿命の一重項酸素に変換される。いかなるアクセプタービーズも近接していないときには、この一重項酸素は減衰し、シグナルを生成しない。ドナー及びアクセプタービーズが、結合した生体分子の生物学的相互作用によって引き合わされた約250nm場合には、ドナービーズによって放出される一重項酸素は、隣接するアクセプタービーズにおける発光luminescence/蛍光fluorescenceカスケードを開始し、520nm~620nmの範囲で高度に増幅したシグナルが発生する。発光シグナルは適切な読み取り機で検出される。ALPHA手法に関するより詳細については、Ullmanetal1994ProcNatlAcadSciUSA9154265430を参照されたい。これに代えて、酵素活性はまた、免疫化学的方法によって測定することができ、この方法には、サンドイッチELISAを含む酵素結合免疫吸着アッセイELISAが含まれるが、これに限定されない。この場合、酵素反応の変換生成物の基質は、抗原として、あるいは、当技術分野において知られているハプテンとして機能しうる。変換及び非変換サンプルは異なるシグナル強度を誘発することができる。ELISAベースアッセイは、種々の会社によって提供されている。これはサンプル中の抗体又は抗原の存在を検出するために使用される生化学的手法である。抗原はまた、基質又は心臓ADPRCの基質のコンジュゲート又は心臓ADPRCによって触媒される反応の変換生成物などの小分子でありうる。更に、基質又は変換生成物はまた、ハプテンとして機能することができる。ELISAを行なうには、1つの特定のものに特異性を持つ少なくとも1つの抗体が必要となる。一般的には、サンプル中の未知の量の抗原が表面に固定化される。特定の抗体を表面上で洗浄する。この抗体を発色又は蛍光などの検出可能なシグナルを生成する酵素にリンクさせる。例えば、未知の量の抗原を含むサンプルを、非特異的に表面への吸着を介して、あるいは特異的にサンドイッチsandwichELISAにおいて、同じ抗原に特異的な別の抗体による捕獲を介して、固体支持体通例、マイクロタイタープレート上に固定化する。抗原を固定化した後、検出抗体を加え、抗原を含む複合体を形成する。検出抗体は、酵素に共有結合的にリンクしてもよいし、あるいはそれ自体、バイオコンジュゲーションを介して酵素にリンクする二次抗体によって検出してもよい。それぞれの工程の間に、プレートを通例、マイルドなデタージェント溶液milddetergentsolutionで洗浄して、特異的に結合していないタンパク質又は抗体を除去する。最終洗浄工程の後、プレートを、酵素基質を加えることによって展開して、サンプル中の抗原の量を示す可視的シグナルを生成する。より最近のアッセイでは非常に高い感受性をもつ蛍光性基質が用いられるが、昔からのELISAでは発色性基質が利用される。更なる代替手段として、この酵素活性はまた、クロマトグラフィー方法例えば、アフィニティクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、HPLC、FPLC及び/又はUPLCにおける保持時間の変化の測定に基づく手法によって測定することができる。具体的には、基質及び変換生成物の保持時間によって識別可能であるか、あるいは結合していない基質及び心臓ADPRCの保持時間が識別可能である場合には、好ましくは、クロマトグラフィー方法を使用することができる。好ましい実施態様では、この方法を使用して化合物のライブラリーをスクリーニングする。この文脈では、化合物のライブラリーは、集めることが可能な複数の起源の複数の化学物質から構成されうる。ライブラリーは、化学的に合成された物質、生物工学的な方法の生成物、自然的に存在する物質、又はコンビナトリアルケミストリー手法に由来する生成物又はその組み合わせを含むことができる。この発明の文脈では、このライブラリーは、好ましくは、小分子化合物、より好ましくは、化学的に合成された小分子化合物を含む。この発明の文脈では、用語スクリーニングするscreenは、分子標的への結合又は生物活性、具体的には、酵素活性に対する影響、より具体的には、酵素活性の阻害などの関心のあるそれらの特性を決定するために、標準化されている分子アッセイ、又はいくつかの分子アッセイの複合が複数の化合物に適用される方法に関する。スクリーニングは、溶液中例えば、フラスコ中、反応チューブ、キュベット、マイクロタイタープレート中など、表面で例えば、マイクロアレイフォーマット中、又はビーズベースフォーマット上、ヒトを除く生きている動物中、又は生きている細胞中行うことができる。好ましくは、スクリーニングは、溶液中で行うことができる。このスクリーニングは、好ましくは、ほとんど化合物の消費がない状態で、及び/又は少量で行うことができる。それ故、マイクロタイターフォーマットを使用することが好ましい。こうしたマイクロタイタープレート上では、数マイクロリットルのような少ない量で、スクリーニングには十分でありうる。好ましい実施態様では、この方法は、自動化フォーマット、特にハイスループットフォーマットの形で行なわれる。この発明の文脈では、用語自動化フォーマットautomatedformatとは、完全に、又は部分的に制御されている方法、及び/又は1つ又は複数の技術的デバイス、好ましくは、ピペットロボットによって行なわれる方法を意味する。この文脈では、用語ハイスループットフォーマットhighthroughputformatは、短時間内に複数の化合物を迅速に試験するすなわち、試験化合物についてのアッセイ時間を最小にするためのアッセイシステムに関する。このアッセイは、好ましくは、マルチウェルプレート、より好ましくは、6ウェルプレート、12ウェルプレート、24ウェルプレート、96ウェルプレート又は384ウェルプレート、更により好ましくは、96ウェルプレート又は384ウェルプレート中で行なわれる。本発明の第二の局面は、抗不整脈作用を有する化合物を特定するための心臓ADPRCの使用に関する。好ましい実施態様では、この心臓ADPRCは、細胞内膜結合性心臓ADPRC、特に筋小胞体膜結合性心臓ADPRCであり、あるいは哺乳類起源、具体的には、ヒト、ブタ、モルモット若しくはラット由来、特にブタ又はヒト心臓由来の心臓ADPRCとしての心臓ADPRCである。上記に述べられている方法によって決定される抗不整脈作用を確認するために、この心臓ADPRC活性、又は心臓ADPRC阻害剤の抗不整脈特性は、細胞内、組織内、又は器官内で決定することができる。その場合において、好ましくは、心臓からの細胞又は組織であるか、又は器官は心臓であり、より好ましくは、心臓からの筋肉細胞若しくは筋肉組織であり、更により好ましくは、乳頭筋肉細胞若しくは乳頭筋肉組織であり、最も好ましくは、乳頭筋肉組織である。この細胞又は組織は、ヒトを除く動物から新鮮に調製することができ、あるいは上記に述べられている細胞培養から、及び/又は組織培養手法から得ることができる。別の好ましい実施態様では、筋肉、好ましくは、心筋、更により好ましくは、乳頭筋肉が測定のために使用される。更なる好ましい実施態様では、新鮮に調製した、又は抽出した心臓が使用される。好ましくは、活動電位は、器官、具体的には、心臓、組織で、具体的には、心筋組織又は細胞、具体的には、心筋細胞で測定される。この文脈では、活動電位は、乳頭筋肉などの細胞、組織又は器官へのイオンの流出入、心電図ECGとしてしばしば測定される、その結果生じる電圧変化及び/又は心臓のスカラーポテンシャルscalarpotentialとして理解されうる。好ましくは、このシグナルは、カルシウムの流出入を変化させること、及び/又は細胞若しくは組織の形質膜plasmamembraneにおける電圧を変化させることに付随して起こる。この場合には、この活動電位は、好ましくは、電気的検出方法、より好ましくは、電界又はその変化を測定する方法、更により好ましくは、電気生理学的記録を用いて決定されうる。マウントされたmounted乳頭筋肉、乳頭筋肉細胞又は乳頭筋組織の活動電位に関して試験されうる化合物の作用を試験することができる。それ故、それぞれのサンプルは、化合物と共にプレインキュベートしてもよいし、又は化合物を含まずにインキュベートしてもよく、この化合物は、この実験手順を行う前に、この方法の実験手順の間に、又はこの実験手順の終期に加えることができる。好ましい実施態様では、乳頭筋肉、乳頭筋肉細胞又は乳頭筋肉組織の収縮が測定される。この目的の場合には、乳頭筋肉又はその細胞若しくは組織は、収縮を検出するのに適しているデバイスにマウントされうる。次いでマウントされた乳頭筋肉、乳頭筋肉細胞又は乳頭筋肉組織を電気パルスで刺激することができる。好ましくは、この電気パルスは、数ボルトの矩形パルス、より好ましくは、0~20ボルトの矩形パルス、更により好ましくは、0~10ボルトの矩形パルス、最も好ましくは、1~4ボルトの矩形パルスである。パルスの持続時間は、数ミリ秒msでありえ、好ましくは、0~20msの持続時間でありえ、より好ましくは、パルスの持続時間は0~10msの持続時間でありえ、更により好ましくは、パルスの持続時間は1~3msでありうる。このサンプルは、数秒の間に数Hz、好ましくは、0~60秒の間に0~10Hz、より好ましくは、30秒の間に0~10Hz、そして更により好ましくは、30秒の間に4Hzのペースでありうる。実験手順の間、観察する筋肉、組織又は細胞は、バッファー溶液中であってよいし、及び/又はバッファー溶液によって灌流されていてもよい。このバッファー溶液は、心臓細胞活性測定に適切でありうる。好ましくは、このバッファーは、商業的に入手可能なバッファーであるか、あるいは塩化カルシウムCaCl2を含むバッファーである。CaCl2の濃度は変化しえ、最高5.5mM又は更にそれより高い濃度まで増加させることができる。好ましくは、このバッファーは、心臓細胞、組織又は筋肉活性に適している温度、より好ましくは、40°C未満の温度、更により好ましくは、10~40°Cの温度、最も好ましくは、約37°Cの温度を有する。活動電位は、異なった時間において記録することができる。それらは、数秒後、及び/又は数分後に、直接記録することができる。上記に言及したアレインジメントでは、この活動電位は、活動電位を検出するために当技術分野において知られている任意のデバイス例えば、分子イメージング方法又は電気生理学的方法によって記録することができる。好ましくは、電気生理学的方法が使用することができ、より好ましくは、活動電位の検出は、電極を介して行なわれる。この電極は、金属などの導電性材料又は導電性溶液で満たされた非導電性材料に属しうる。好ましくは、この電極は、水溶性バッファーで満たされたガラス電極であり、より好ましくは、この電極は、塩化カリウムKCl水溶液、更により好ましくは、3MKCl溶液で満たされたガラス電極である。活動電位から発生する電気シグナルは、必要ならば増幅することができ、そしてコンピューターベースシステムによって検出することができ、及び/又はコンピューターベースシステム中に保存することができる。好ましくは、測定データはコンピューターベースシステムによって解析される。これに代えて、又はこれに加えて、この活動電位は、分子イメージング方法及び/又はフローサイトメトリーを介して間接的に検出することができる。この文脈では、例えば、電位感受性色素を使用することができるか、あるいはカルシウム流入及び/又は流出をカルシウム感受性色素によって記録することができる。こうした色素は、当技術分野における当業者に周知である。活動電位から発生する検出されたイメージ、シグナル又はプロットなどのシグナル、具体的には、蛍光イメージ又はシグナルは、必要により増幅することができ、そしてコンピューターベースシステムによって検出することができ、及び/又はコンピューターベースシステム中に保存することができる。この細胞は、より高い処理量の解析細胞数higherthroughputofthenumberofanalyzescells及び/又は自動化顕微鏡を可能にするために、マルチチャンバープレート中で、それともマイクロアレイスライド上で増殖させることができる。好ましくは、細胞の輝度cellularbrightness及び/又はいくつかの細胞コンパートメントにおける輝度を定量化し、比較するために、得られた顕微鏡イメージを自動化又は半自動化イメージ処理によって解析する。試験化合物が試験システムに対する特異的で、かつ有意な作用を有する場合には、その化合物を心臓ADPRCのモジュレーターとして特定する。この発明の文脈では、その化合物は、抗不整脈作用を有する。それ故、これは、好ましくは、心臓ADPRCの阻害剤である。いくつかの測定結果を、統計的手段などの数学的手段、例えば、スチューデントのt検定又はカイ二乗検定によって比較解析することができる。器官、組織及び細胞の使用のほかに、この抗不整脈作用は、それぞれ、インビトロ及びエキソビボであると考えられる生物系に基づくインビトロ試験で検出可能でありうる。こうした試験では、観察される細胞、組織又は器官の収縮は、自動化イマージ処理によって、又は収縮から生じる物理的な力physicalforceの測定によって、又は電気生理学的記録によって、可視的に観察される。用語インビトロ及びエキソビボであると考えられる生物系livingsystemsthatareconsideredtobeinvitroandexvivoとは、活動電位及び/又は筋肉の収縮性を決定するモデルシステムとして広く使用されている心臓、又は蛙の脚などの抽出器官を意味するか、あるいはこれは、具体的には、胚内試験inovostudiesで、より具体的には、医薬開発において広く使用されているめんどりの卵子での胚内試験に基づく卵子ベース系eggbasedsystemsを意味しうる。これに代えて、又はこれに加えて、この抗不整脈作用は、ヒトを除く動物を用いるインビボ試験で検出可能でありうる。化合物は、注入、吸入、及び皮膚又は粘膜を介する、また経口摂取による投与を含むこれらには限定されない任意の手段によって動物に投与することができる。この発明の文脈では、動物モデルにおける方法は、処置方法として、又は診断方法として見なされるのではなく、単に化合物又は試験化合物の1つ又は複数の抗不整脈作用を特定する検出方法として機能する。これは治療及び/又は診断方法において心臓ADPRCの活性を阻害するか、あるいは強化するある種の化合物の可能性のある有用性を排除することはない。動物の心臓の鼓動及び/又は心電図ECGシグナルが、記録解析することができる。あるいは、基質の変換を、全身的に検出することができ、すなわち、基質及び/又はその代謝基質を、血液中、又は他の体液中で検出することができ、あるいはその変換は、例えば、当技術分野において知られているインビボの蛍光検出などのインビボイメージング手法によってインサイチュで検出される。本発明を、下記の実施例及び図面によって更に説明するが、こうしたものは説明することを意図しているものであり、この発明の範囲を限定することはない。実施例1:ヌクレオシドジホスホリボシルシクラーゼnucleosidediphosphoribosylcyclase活性の測定実験プロトコル:ブタ心臓からの筋小胞体膜を、わずかに変更して、KraniasetalBiochimBiophysActa70928371982によって記載されている通り調製した。新鮮なうちに外植された子ブタの心臓の左心室から、脂肪及び結合組織を除去し、そして小片およそ、1cm3に切り分けた。この小片を手短に氷冷培地I30mMTris-Malat,pH7.0,0.3Mスクロース,5mg/mlロイペプチン,0.1mMPMSFでリンスし、そしてワーリングブレンダーWaringblenderフルスピードで60秒,中間に30秒の冷却間隔を持って、4回15秒間に分けたを用いて氷冷培地I5ml/g組織中でホモジナイズした。このホモジネートを5,500gで10分間遠心分離した。上清を4層のミラクロスMiraclothMerckBiosciencesDarmstadtGermanyに通し、そして12,000gで25分間遠心分離した。上清を再度4層のミラクロスに通してろ過し、次いで143,000gで60分間遠心分離した。この結果生じたペレットを培地II20mMTris-Malat,pH7.0,0.6MKCl,0.3Mスクロース,5mg/mlロイペプチン,0.1mMPMSF中でウルトラタラックスデバイスUltraTurraxdeviceを用いて再懸濁し、そしてこの懸濁液を再度143,000gで60分間遠心分離した。このペレットを培地I中で再懸濁し、そして再び143,000gで60分間遠心分離した。この最後の遠心分離工程からのペレットを、培地III20mMTris-Malat,pH7.0,0.1MKCl,0.3Mスクロース,コンプリートプロテアーゼインヒビターCompleteproteaseinhibitorsRochePenzbergGermanywoEDTA中で再度懸濁すると、5~10mg/mlの最終的なタンパク質濃度が得られた。この懸濁液をアリコートし、液体窒素中で衝撃冷凍shockfrozenし、そして-80°Cで貯蔵した。ニコチンアミドグアニジンジヌクレオチドNGD及びニコチンアミドヒポキサンチンジヌクレオチドNHDを、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNADのためのサロゲートとし、GraeffetalBiochemistry353793861996によって述べられているように心臓ADPRC活性を測定した。シクラーゼによって触媒される反応において、NGD及びNHDは、それぞれ、サイクリックグアノシンジホスホリボースcGDPR及びサイクリックイノシンジホスホリボースcIDPRに変換され、これにより可視的スペクトルでそれらの蛍光を介して検出することが可能となる。この方法は、以下のように行なわれた:試験化合物1μlストック溶液,3mMDMSO中を2DMSOを含む99μlの反応バッファー20mMTris-Malat,pH7.0,0.1MKCl,0.3Mスクロース,コンプリートプロテアーゼインヒビターwoEDTA中に希釈して、3DMSOを含む反応バッファー中の30μMの試験化合物を得た。上記の記載の通りに調製された心臓筋小胞体膜を反応バッファー中に、観察時間内に十分な基質のターンオーバーが与えられる濃度に希釈した。適切な希釈は、各バッチの心臓SR膜に対して個々に決定することが必要である。次に、この基質NGD又はNHD,10mMストック溶液水中を、反応バッファー中、750μMの濃度に希釈した。2μlの化合物溶液を384ウェルの少量マイクロタイタープレートGreinerBioOneFrickenhausenGermanyに移した。2μlの希釈SR膜を加え、そして反応を2μlの基質溶液を添加することによって開始させた。ポジティブコントロール化合物溶液の代わりに3DMSOを含む反応バッファー及びバックグラウンドサンプル化合物溶液の代わりに3DMSOを含む反応バッファー、反応バッファー中の心臓SR膜の代わりに反応バッファーを、各プレートに含有させた。次いで、反応混合物の蛍光励起波長275nm、発光波長410nmを、基質を添加したt0測定後、及びいくつかのインキュベーション期間例えば、30、60、90分の後、直接測定した。測定の間に、プレートを37°Cでインキュベートした。解析:各反応混合物のシクラーゼ活性を、経時的な蛍光の変化、すなわち、図1に示されているように線形回帰によって得られた時間プロットに対する蛍光の線の傾きスロープ:slopeによって明確にした。阻害パーセント値Iは、下記の式を用いることによって得られた。濃度反応曲線を、異なった濃度の範囲にわたって化合物を試験することによって得た。IC50値は、試験化合物の有効性の尺度として使用され、これはデータの点を下記の式パラメーターCにフィットさせることによって算出された。パラメーターAは、低い化合物濃度におけるIの下限lowerlimitである。これはゼロにセットした。パラメーターBは、高い化合物濃度におけるIの上限である。パラメーターDは、いわゆる、ヒル係数であり、これは、その変曲点における濃度反応曲線の傾きを定義している。結果:およそ16,000化合物のライブラリーを、スクリーニングし、そして心臓ADPRCによって触媒される基質変換の速度論曲線の傾きの有意な減少を示している図1において示されている例いくつかの心臓ADPRC阻害剤を特定した。例示的に、2つの異なった心臓ADPRC阻害剤の場合の結果がここに示されている。この酵素速度論値は、IC50値が導かれる用量反応曲線図3に示されている。化合物A001102589のIC50値は、およそ、0.21μMであった。化合物SW64825のIC50値は、およそ、0.04μMであった。驚くべきことに、こうした結果は、下記に述べられている化合物の抗不整脈特性に非常によく相関している。実施例2:インビトロにおける心臓ADPRC阻害剤の抗不整脈特性の決定上記に述べられているアッセイで特定された心臓ADPRC阻害剤の抗不整脈特性が、高周波電気刺激highfrequencyelectricalstimulationの後、モルモットの乳頭筋肉細胞における遅延後脱分極の発生を防止するそれらの能力を決定することによって精査された。この実験プロトコルは以下の通りであった:組織調製:およそ400gの重さのモルモットDunkinHardleyPirbrightを、震盪、引き続いて放血することによって犠死させた。開胸直後に、心臓を除去し、室温でタイロード溶液mmol/l単位:136NaCl,3.3KCl,1.2KH2PO4,1.1MgSO4,2.5CaCl2,5グルコース,10HEPES,そしてpH=7.4,酸素ガスを通じる中に入れた。最後に、左乳頭筋肉を除去し37°Cに過熱したタイロード溶液を含む測定チャンバーにマウントした。心臓除去からのチャンバーにおける乳頭筋肉マウンティングまでの時間は、およそ3分であった。電気生理学的記録:乳頭筋肉のマウンティング直後に、これを1~4ボルトの矩形パルスで、及び1~3ミリ秒msの持続時間、1Hzの周波数にて、コンピュータープログラムMFKNiedernhausenGermanyによって刺激した。この浴bathは、ローラーポンプTLMeredosGmbHBovendenGermanyによって、1分あたり4mlの割合にてタイロード溶液で連続的に灌流した。この溶液は37°Cに予熱した。活動電位APSを、3MKCl溶液で満たされたガラス微小電極によって記録した。この電極は、微小電極プラーmicroelectrodepullerDMZUniversalPullerZeitzInstrumentsMartinsriedGermanyによって、ホウケイ酸ガラス品目番号:1B150F-4,WorldPrecisionInstrumentsSarasotaUSAから作製した。この電極は、5~10メガオームmegaohmsの電気抵抗を有していた。電気シグナルを増幅器Model309HarvardApparatusGmbHMarchHugstettenGermanyを用いて記録し、コンピューターシステムに保存した。実験プロトコル:30分の平衡期間の後、APを記録し、そして化合物又はコントロールを灌流溶液に加えた。15分後、APを記録し、そして灌流溶液を変更した:KCl及びKH2PO4を除外し、そしてCaCl2を5.5mMに増加した。15分後、APを記録し、組織を4Hzで30秒間ペーシングした。次いでこのペーシングを停止すると、頻繁に自発的なAPが発生した。ペーシング停止の6秒後に発生する自発的なAPの数をカウントした。バックグラウンドサンプルのみの存在下では、6秒の時間内の自発的APの数は、およそ13であった。コントロール及び化合物の測定の数は、それぞれごとに、10であった。各群の自発的APの数は、スチューデントのt検定によって比較した。結果:脱分極実験の結果が図4及び図5にまとめられている。10μMで、心臓ADPRC阻害剤A001102589は、6秒に平均4.4の脱分極に急速ぺーシングした後6秒以内に遅延後脱分極の数を有意に減少させ、一方、DMSOコントロールは、6秒でおよそ14の脱分極を示した図4。別の実験において、心臓ADPRC阻害剤SW64825の作用がアッセイされた。3μMで、心臓ADPRC阻害剤SW64825は、急速ペーシングした後6秒以内に、遅延後脱分極の数を有意に減少させた。一方、DMSOコントロールでは、6秒以内で平均13.1の脱分極があり、効果を発揮する心臓ADPRC阻害剤SW64825は、6秒で平均2.9の脱分極まで脱分極の数を減少させた。驚くべきことに、こうした結果は、全体的に、上記に示されているように、心臓ADPRCの酵素活性阻害の場合に見出された結果と非常によく相関関係がある。実施例3:インビボにおける心臓ADPRシクラーゼ阻害剤の抗不整脈特性の決定実験プロトコル:ADPRシクラーゼ阻害剤の抗不整脈特性を、麻酔モルモットにおいてインビボで測定した。この目的のために、モルモットをペントバルビタール100mg/kgipで麻酔し、そして40v/v酸素O2で通気を行なった。30分後、化合物を、ボーラスインジェクションとして用いた。5分後、ウアバインを1分当たり、30μg/kgの速度で注入すると、収縮の強い連続的な増加が生じた。バックグラウンドサンプルの存在下では、心室細動が、ウアバイン注入のおよそ12分後に生じ、そして心停止がおよそ15分後に起こった。結果:心臓ADPRC阻害剤の存在下では、心室細動VF及び心停止までの時間が有意に延長された。この結果について、図6に図解されている。心臓ADPRC阻害剤SW64825は、麻酔モルモットへのウアバイン注入による心室細動及び心停止までの時間を有意に延長した。参照資料:1GraeffetalBiochemistry3537938619962KraniasetalBiochimBiophysActa709283719823WO0882169ChonbukUniversitySKorea4UllmanetalProcNatlAcadSciUSA9154265430199。"