"式Ia:の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。式IX:の化合物を、1塩基及び過酸化物;次いで2酸性溶液と反応させることを含んでなる、請求項1に記載の化合物の製造方法。前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項2に記載の方法。前記過酸化物が過酸化水素である、請求項2又は3に記載の方法。前記酸性溶液が硫酸水素ナトリウムの水溶液である、請求項2~4のいずれか1項に記載の方法。式IXの化合物が、式VIII:式中、Xは、Cl、Br、又はIであるの化合物を、金属、金属シアン化物、及び触媒と反応させることによって製造されることを特徴とする、請求項2に記載の方法。XがBrである、請求項6に記載の方法。前記金属が亜鉛である、請求項6又は7に記載の方法。前記金属シアン化物がシアン化亜鉛IIである、請求項6~8のいずれか1項に記載の方法。前記触媒がビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム0である、請求項6~9のいずれか1項に記載の方法。式VIIIの化合物が、式VII:式中、Xは、Cl、Br、又はIであるの化合物を、1第一の塩基及びトリC16アルキルホスホノアセタートの混合物;次いで2第二の塩基と反応させることによって製造される、請求項6に記載の方法。式VIIの化合物が、式VI:式中、Xは、Cl、Br、又はIであり、そしてLGは、Cl、Br、I、トシラート、ブロシラート、ノシラート、メシラート、又はトリフラートであるの化合物を、塩基と反応させることによって製造される、請求項11に記載の方法。式VIの化合物が、式V:式中、Xは、Cl、Br、又はIであり、そしてLGは、Cl、Br、I、トシラート、ブロシラート、ノシラート、メシラート、又はトリフラートであるの化合物を、還元剤及びキラルなオキサザボロリジンと反応させることによって製造される、請求項12に記載の方法。式Ib:の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を製造する方法であって、その方法が、式Ia:の化合物を、1活性化剤、及び2式IVa:の化合物、又はその適切な塩と反応させることを含んでなる、上記方法。前記活性化剤が、1,1’-カルボニルジイミダゾールである、請求項14に記載の方法。式IVaの化合物、又はその適切な塩が、式IIIa:の化合物を酸と反応させることによって製造されることを特徴とする、請求項14に記載の方法。式IIIaの化合物が、式IIa:の化合物を、シクロブタノン及び還元剤と反応させることによって製造される、請求項16に記載の方法。式Ic:の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を製造する方法であって、その方法が、式Ia:の化合物を、1活性化剤及び式IVb:の化合物、又はその適切な塩、及び2塩基と反応させることを含んでなる、上記方法。活性化剤が、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールと1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩の混合物である、請求項18に記載の方法。式IVbの化合物が、式IIIb:の化合物を酸と反応させることによって製造される、請求項18に記載の方法。前記酸が塩酸である、請求項16又は20に記載の方法。式IIIbの化合物が、式IIb:の化合物を、シクロブタノン及び還元剤と反応させることによって製造されることを特徴とする、請求項20に記載の方法。前記還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項17又は22に記載の方法。式I:[式中、Yは、OH、である]のシクロプロピルアミド誘導体、及びその製薬学的に許容される塩を製造する方法が本明細書中で説明されている。式Ia:の化合物、又はその製薬学的に許容される塩が本明細書中で述べられている。この開示にわたって、必要に応じて、有機合成の技術分野の当業者が容易に理解する方法で、種々の反応体及び中間体に適切な保護基が加えられ、そしてその後そこから除去されうることが理解されるべきである。こうした保護基を用いる従来から行なわれている手順並びに適切な保護基の例は、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisTWGreenPGMWutsWileyInterscienceNewYork,1999中に記載されている。化学処理によって基又は置換基を別の基又は置換基に変換することは、最終生成物へ向けての合成経路におけるどんな中間体又は最終生成物に対しても行うことができる;変換の種類は、分子中に含まれている他の官能基が変換に使用される条件又は試薬に本質的に適合しないことだけによって限定される。こうした本質的に非適合性であること、及びしかるべき変換及び適切な順番での合成工程を行なうことによってそれを迂回する方法は、有機合成の技術分野の当業者によって容易に理解するところである。変換の例は下記に示されており、そして記載されている変換によって、変換が例として挙げられている一般の基又は置換基だけに限定されることがないことが理解される。適切な他の変換の言及及び説明は、ComprehensiveOrganicTransformations-AGuidetoFunctionalGroupPreparationsRCLarockWileyVCH2ndEdition,及びOrganicSynthesis,Smith,2ndEditionMcGrawHill3233WO2008064817FamingZhuanliShenqing101747211WO2006036015WO2006028290WO2007011065OrganicLetters443734376WO2002051781Tetrahedron6074117417OrganicLetters9255257及びJournaloftheChemicalSocietyPerkinTransactions112041211中に見出すことができる。一実施態様では、式VIによる化合物は、例えば、テトラヒドロフラン、2-メチル-テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、又はその2つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒中に溶解した、式Vによる化合物を、i適切な還元剤[例えば、テトラヒドロフラン、2-メチル-テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、又はその2つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒中の、例えば、ボランTHF又はジメチルスルフィドボランboranedimethylsulfideなど]、及びiiキラルオキサザボロリジン[例えば、R--メチル-CBS-オキサザボロリジンCASNo112022830など]を含む溶液に加えることによって得ることができる。別の実施態様では、式VIIによる化合物は、式VIの化合物を、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、2-メチル-テトラヒドロフラン、又はその2つ若しくはそれより多い混合物などの適切な第一の溶媒中、例えば、アンモニウム塩例えば、メチルトリブチルアンモニウムクロリド又はテトラブチルアンモニウムクロリド、ヘテロ環アンモニウム塩例えば、1,1’-ジベンジル-4,4’-ビピリジニウムジクロリド、1,2,3-トリメチルイミダゾリウムメチルスルファート、又はホスホニウム塩例えば、テトラブチルホスホニウムクロリド又はテトラフェニルホスホニウムクロリドなどの相転移触媒と、例えば、水である適切な第二の溶媒中に希釈した、例えば、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基と共に処理することによって得ることができる。一実施態様では、この第一及び第二の溶媒は、一緒に混和すると2相を形成する。更に別の実施態様では、式VIIによる化合物は、式VIの化合物を、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、又はその2つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒中、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの適切な塩基と処理することによって得ることができる。また更なる実施態様では、XがBrであり、そしてLGがClであるときは、この塩基は水酸化ナトリウムである。式Vによる化合物は、商業的に入手可能であり、そして例えば、JiangyanKeyanFineChemicalCoLtdから商業的に入手可能である1-4-ブロモ-フェニル-2-クロロ-エタノンを含む。式VIIによる化合物は商業的に入手可能であり、そして例えば、AmericanCustomChemicalsCorpから商業的に入手可能であるR-2-4-ブロモ-フェニル-オキシランを含む。ある実施態様では、式VIによる化合物は単離せずに、その代わり工程2にそのまま持ち越される。ある実施態様では、式VIIによる化合物は、単離せずに、その代わり工程3にそのまま持ち越される。工程3:式VIIIによる化合物は、例えば、WO2006087169及びOrgProcResDev20026618中に記載されている方法によって式VIIによる化合物から得ることができる。一実施態様では、式VIIIによる化合物は、i例えば、ヘキサンなどの適切な溶媒中、適切な第一の塩基、例えば、アルキルリチウム例えば、n-ヘキシルリチウムなど、及びii例えば、テトラヒドロフラン、2-メチル-テトラヒドロフラン、又はその混合物などの適切な溶媒中、適切なトリC16アルキルホスホノアセタート例えば、トリエチルホスホノアセタート、トリメチルホスホノアセタート、及びメチルジエチルホスホノアセタートの溶液を調製し、そして例えば、テトラヒドロフラン、2-メチル-テトラヒドロフラン、又はその混合物などの適切な溶媒中、式VIIによる化合物をそれと混合させることによって得ることができる。この結果生じた混合物を更に、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの適切な第二の塩基と処理する。第二の塩基を添加する前に、式VIIIの化合物の遊離のカルボン酸基が存在しているアルキルエステル[例えば、エチルエステルなど]を含む単離しない中間体が形成される。一実施態様では、第二の塩基の添加前に形成される単離しない中間体を分離する。更なる実施態様では、式VIIIによる化合物を、例えば、エタノール、水、トルエン、イソオクタン、又はその2つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒を用いて再結晶化することによって精製する。XがBrである一実施態様では、第一の塩基は、n-ヘキシルリチウムであり;トリC16アルキルホスホノアセタートはトリエチルホスホノアセタートであり;そして第二の塩基は水酸化ナトリウムである。式Vによる化合物は、商業的に入手可能であり、そして例えば、BOCSciencesから商業的に入手可能である、1S,2S-2-4-ブロモフェニルシクロプロパンカルボン酸を含む。工程4:式IXによる化合物は、式VIIIによる化合物を、例えば、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、亜鉛例えば、亜鉛末などの適切な金属;例えば、ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム0などの適切な触媒;及び例えば、シアン化亜鉛IIzinccyanideなどの適切な金属シアン化物と処理することによって得ることができる。ある実施態様では、式IXによる化合物は単離せずに、その代わり工程5にそのまま持ち越される。工程5式Iaによる化合物は、式IXによる化合物を、例えば、水などの適切な溶媒中、例えば、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば、過酸化水素などの適切な過酸化物と処理し、引き続いて例えば、硫酸水素ナトリウム水溶液などの適切な酸性溶液と処理することによって得ることができる。工程1.1式Ibによる化合物は、式Iaによる化合物を、例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、2-メチル-テトラヒドロフラン、又はその2つ又はそれより多い混合物などの適切な溶媒中、例えば、1,1’-カルボニルジイミダゾールなどの適切な活性化剤と処理し、次に式IVaによる化合物又は例えば、二塩酸塩などのその適切な塩、及び例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を加えることによって得ることができる。一実施態様では、式Ibによる化合物は、式Iaによる化合物を、例えば、ジメチルホルムアミド、Me-THF、水、又はその混合物などの適切な溶媒中、例えば、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくはトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、式IVaの化合物、又は例えば、二塩酸塩などのその適切な塩、及び例えば、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、1,1’-カルボニルジイミダゾール、又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールと1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩の混合物などの適切な活性化剤と処理することによって得ることができる。工程1.2式Icによる化合物は、式Iaによる化合物を、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、又はその混合物などの適切な溶媒中、例えば、N-メチルモルホリン又はジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、式IVbの化合物、又は例えば、二塩酸塩などのその適切な塩、及び例えば、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールと1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩の混合物などの適切な活性化剤と処理することによって得ることができる。一実施態様では、式Icによる化合物は、式Iaによる化合物を、例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、2-メチル-テトラヒドロフラン、又はその2つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒中、例えば、1,1’-カルボニルジイミダゾールなどの適切な活性化剤と処理し、次に式IVbによる化合物又は例えば、二塩酸塩などのその適切な塩、及び例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を加えることによって得ることができる。本発明の一局面は、式Ib及びIcの化合物の製造のための中間体として使用される式Ia:の化合物、又はその製薬学的に許容される塩である。実施例本発明は下記の実施例中で更に明確にされる。この実施例は説明のみの目的で示されていることが理解されるべきである。前記論議及び実施例から、当技術分野の当業者であれば、本発明の本質的な特徴を確認することができ、そしてその趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明を種々の使用及び条件に適合するように種々の修正及び改変をすることができる。その結果として、本発明は、以下に述べられている例示的な実施例によっては限定されることはない。温度はすべて、摂氏°C単位であり、補正されていない。別途記載のない限り、実施例化合物を製造する際に使用される市販試薬を更に精製せずに受理したまま使用した。別途記載のない限り、実施例化合物を製造する際に使用される溶媒は、市販の無水グレードであり、更に乾燥又は精製することはせずに使用した。出発物質はすべて、別途記載のない限り、商業上入手可能である。以下の略語が本明細書中で使用されうる:CBS:コーリーバクシ柴田CoreyBakshiShibata;13CNMR:炭素核磁気共鳴;d:二重線;DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;EDCI×HCl:1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩;ES:エレクトロスプレー;g:グラム;h:時間複数を含む;1HNMR:プロトン核磁気共鳴;HPLC:高圧液体クロマトグラフィー;kg:キログラム;L:リットル;m:多重線;M:モルのmL;ミリリットル;MHz:メガヘルツ;min:分複数を含む;mmol:ミリモル;mol:モル;MS:質量分析;NMM:N-メチル-モルホリン;ppm:百万分率;s:一重線;2-MeTHF:2-メチル-テトラヒドロフラン;br.:ブロード;Bu:ブチル;calcd:計算値;Celite登録商標:珪藻土ろ過剤のブランド、セライトコーポレーションCeliteCorporation登録トレーダー;d:二重線;dd:二重線の二重線;ddd:二重線の二重線の二重線;dddd:二重線の二重線の二重線の二重線;DABCO:1,4-ジアゾビシクロ[2.2.2]オクタン;DCE:ジクロロエタン;DCM:ジクロロメタン;DIPEA:N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン;DME:ジメチルエーテル;DMEA:ジメチルエチルアミン;dq:四重線の二重線;dt:三重線の二重線;EDC:1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩;ESI:エレクトロスプレーイオン源;EtOAc:酢酸エチル;EtOH:エタノール;g:グラム;h:時間複数を含む;HBTU:O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスファート;HOBT:N-ヒドロキシベンゾトリアゾール;HRMS:高分解能質量分析法;iPrOH:イソプロパノール;MeOH:メタノール;mg:ミリグラム;MgSO4:無水硫酸マグネシウム乾燥剤;MPLC:中圧液体クロマトグラフィー;MTBE:メチルtert-ブチルエーテル;NaHCO3:重炭酸ナトリウム;NH4Cl:塩化アンモニウム;q:四重線;quin:五重線;rt:室温;sat;飽和した;t:三重線;TEA:トリエチルアミン;tBuOH:tert-ブタノール;td:二重線の三重線;TFA:トリフルオロ酢酸;及びTHF:テトラヒドロフラン。質量スペクトルは、120°Cで、XbridgeC18カラム,3.0×50mm,2.5μm粒径を用いるAlliance2795LC移動相:5~90B;A:H2O0.1ギ酸を含む,B:CH3CN,8.6分稼動及びWatersMicromassZQ検出器から構成されるWatersMSによって記録した。質量分析計は、陽性又は陰性イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源ESIを備えていた。質量分析計は、m/z120~800でスキャンした。1HNMRスペクトルは、BrukerUltraShieldAdvance400MHz/54mmスペクトロメーターによって記録し、そしてXWINNMRversion26softwareで処理した。化学シフトδは、使用した重水素化溶媒から百万分率単位で報告された。13CNMRスペクトルは、BrukerUltraShieldAdvance125MHz/54mmスペクトロメーターによって記録し、そしてXWINNMRversion26softwareで処理した。化学シフトδは、使用した重水素化溶媒から百万分率単位で報告された。実施例1R-1-4-ブロモ-フェニル-2-クロロ-エタノールジメチルスルフィドボランBoranedimethylsulfide2.0kg,24.8moles,94w/wを、tジャケットジャケットjacket温度=20°Cで、トルエン8L中に混ぜ入れた。トルエン溶液としてのR--メチル-CBS-オキサザボロリジン2.6kg,2.74moles,1Mを加えた。充填容器をトルエン0.5Lでリンスし、そしてtジャケットを45°Cに設定した。JiangyanKeyanFineChemicalCoLtdから商業的に入手可能である1-4-ブロモ-フェニル-2-クロロ-エタノン7.84kg,33.6molesを、別々の容器で2-MeTHF75L中に溶解し、そして第一の容器内のtインナー内部inner温度が40°Cを超えたとき、2-MeTHF溶液を3時間にわたって加えた。後者の容器は、2-MeTHF2Lでリンスし、そして反応混合物に加え、これはtジャケット=45°Cで1時間撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法移動相20~95B;A:5CH3CN0.1TFAを含むH2O中,B:95CH3CN0.085TFAを含むH2O中,10分稼動を用い、ChromolithPerformanceRP18e,4.6×100mmによるHPLCによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応混合物を、tジャケット=10°Cに冷却し、その後MeOH36Lでゆっくりクエンチした。MeOHの一回目のリットルを30分間にわたって加え、そして残りを更に30分間にわたって加えた。MeOHを真空下にてtジャケット=50°Cで留去した。残った有機溶液をtジャケット=20°Cに冷却し、H2O中の1MHCl7L濃HCl73LH2Oで洗浄し、そして真空下にてtジャケット=50°Cでおよそ40Lまで濃縮した。2-MeTHF溶液中に得られた実施例1は、10°Cで20時間貯蔵することができ、あるいは直ちに次の合成工程で使用することができる。実施例2R-2-4-ブロモ-フェニル-オキシランAliquat登録商標175メチルトリブチルアンモニウムクロリド1.12kg,4.75molesを、tジャケット=20°Cで2-MeTHF溶液33.6moles,40Lとしての実施例1に加えた。H2O2L中に希釈したNaOH5.1kg,57.4moles,45w/wを、20分間にわたって加えた。この反応混合物をtジャケット=20°Cで2時間にわたって撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法移動相20~95B;A:5CH3CN0.1TFAを含むH2O中,B:95CH3CN0.085TFAを含むH2O中,10分稼動を用い、ChromolithPerformanceRP18e,4.6×100mmによるHPLCによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。水相を分離し、そして有機相をH2O2×25Lで洗浄した。2-MeTHF25Lを加え、そして有機相を真空下にてtジャケット=50°Cでおよそ30Lまで濃縮した。2-MeTHF溶液中に得られた実施例2は、5°Cで140時間時間貯蔵することができ、又は直ちに次の合成工程で使用することができる。実施例31S,2S-2-4-ブロモ-フェニル-シクロプロパンカルボン酸トリエチルホスホノアセタート10.5L,51.9moles,98w/wを、tジャケット=-20°Cで2-MeTHF14L中に溶解した。ヘキサン中のヘキシルリチウム21L,48.3moles,2.3Mを、tインナー内部温度が0°Cを越えないように維持する速度で加えた。充填容器を2-MeTHF3Lでリンスし、そしてこの反応溶液をtジャケット=10°Cで撹拌したままにした。2-MeTHF溶液33.6moles,30Lとしての実施例2を20分間にわたって加えた。充填容器を2-MeTHF2Lでリンスし、そしてこの反応溶液をtジャケット=65°Cで少なくとも16時間撹拌したままにした[但し、最後の3時間はtジャケット=75°Cにした]。試料を次のグラジエント法移動相20~95B;A:5CH3CN0.1TFAを含むH2O中,B:95CH3CN0.085TFAを含むH2O中,10分稼動を用い、ChromolithPerformanceRP18e,4.6×100mmによるHPLCによって分析すると、中間体、1S,2S-2-4-ブロモ-フェニル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステルへの完全な変換を示した。この反応溶液をtジャケット=20°Cに冷却した。H2O12L中に希釈したNaOH7.6kg,85.5moles,45w/wを20分にわたって加えた。得られた反応溶液は、tジャケット=60°Cで少なくとも2時間撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法移動相20~95B;A:5CH3CN0.1TFAを含むH2O中,B:95CH3CN0.085TFAを含むH2O中,10分稼動を用い、ChromolithPerformanceRP18e,4.6×100mmによるHPLCによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応溶液をtジャケット=20°Cに冷却し、水相を分離し、そして有機相をH2O37Lで抽出した。水相を集め、これをH2O12.5L中に希釈したH3PO49L,131moles,85w/wで酸性にし、pH<3.5にした。希釈したH3PO4水性の17LだけがpH<3.5を達成するために用いられた。この酸性の水相を2-MeTHF2×15Lで抽出した。集められた有機相2-MeTHF2Lのリンス液を含むを真空下にてtジャケット=50°Cでおよそ11Lまで濃縮した。この2-MeTHF溶液をtジャケット=35°Cで、EtOH14.5Lで希釈し、そしてH2O16Lを20分にわたって加えた。この反応溶液をtジャケット=28°Cに冷却した。シード16g,0.066molesを加え、そしてこの溶液をtジャケット=28°Cで2時間撹拌した。この反応混合物を6時間にわたってtジャケット=0°Cに冷却し、そして少なくとも1時間撹拌したままにした。追加のH2O8Lを40分間にわたって加え、そして生成物をろ別し、そして冷却したH2O10Lで洗浄した。真空下にて40°Cで乾燥すると、6.18kgの実施例321.5moles,84w/wが、7.84kgの1-4-ブロモ-フェニル-2-クロロ-エタノン33.6molesからの4工程にわたる収率64で得られた。実施例3の再結晶化:2バッチの実施例36.187.04kgをEtOH52L中に混ぜ入れ、そしてtジャケット=70°Cで加熱した。H2O52Lを加えた。この反応溶液を2.5時間にわたってtジャケット=30°Cに冷却した。H2O16Lを20分間にわたって加え、そしてこの結晶体を3時間にわたってtジャケット=20°Cに冷却した。この生成物をろ別し、H2O8LとEtOH2Lの混合物で洗浄した。真空下にて40°Cで乾燥すると、10.0kgの実施例341.5moles,88w/wが得られ、これをtジャケット=60°Cでトルエン39L及びイソオクタン57L中に再溶解した。透明な溶液が得られた。反応溶液をtジャケット=45°Cに冷却し、そして1時間撹拌したままにし、次いで2時間にわたってtジャケット=20°Cに冷却した。この生成物をろ別し、そしてトルエン4Lとイソオクタン36Lの混合物で2回にわけて洗浄した。真空下にて40°Cで乾燥すると、7.4kgの実施例329.8moles,97w/wが、7.847.93kgの1-4-ブロモ-フェニル-2-クロロ-エタノン67.5molesからの4工程にわたる収率44で得られた。1HNMRδ1236744713239181143133;13CNMRδ1737613988131201282411914247324311678;LCMSmz239及び241。Rt=5.03分[XbridgeC18,3.0×50mm,2.5μm粒径による分析方法移動相:5~90B;A:H2O0.1ギ酸を含む,B:CH3CN,8.6分稼動]。この生成物を、Kromosil3Amycoat,150×4.6mm,3μm粒径によって、アイソクラティック法移動相:EtOH/イソヘキサン/TFA15/85/0.1v/v/vを用いてUV検出付きキラルカラムによって分析すると、エナンチオマー純度98.9ee、Rt=5.29分異性体1及び5.97分異性体2が得られた。実施例41S,2S-2-4-シアノ-フェニル-シクロプロパンカルボン酸実施例33.7kg,14.9moles,97w/w及び亜鉛末98,<10μm99g,1.51molesを、DMF13.5Lと混和し、そしてこのスラリーをtジャケット=20°Cで撹拌した。この混合物を不活性化し、0.1~0.2バールのN2圧にした。ビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム027.5g,0.054molesをこのスラリーに加え、そしてこの容器を不活性化し、0.1~0.2バールのN2圧にした。この混合物をtジャケット=45°Cに加熱し、ZnCN21.0kg,8.52molesを1回でこの懸濁液に加え、そしてこの系を不活性化し、0.1~0.2バールのN2圧にした注:シアン化物塩は毒性が高い。この結果生じた混合物をtジャケット=75°Cに加熱し、そして少なくとも2時間撹拌した。試料を次のグラジエント法移動相20~95B;A:5CH3CN0.05ギ酸を含むH2O中,B:95CH3CN0.05ギ酸を含むH2O中,8分稼動を用い、ChromolithPerformanceRP18e,4.6×100mmによるHPLCによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応混合物をtジャケット=20°Cに冷却した。チオール官能化シリカSilicycle社,SiliaBondThiol1.07kg,28w/wを加え、そして容器を不活性化した。この反応混合物を、tジャケット=20°Cで少なくとも36時間撹拌した。このスカベンジャーを活性炭又はその等価物ポールフィルター:pallfilterを含むフィルターを介してろ別した。この容器とフィルターシステムを2-MeTHF53Lで洗浄した。ろ液及び洗浄液を集め、そそしてtジャケット=5°Cで撹拌した。淡黄色液体が生じた。H2O16.4L中のNaCl3.5kgを内部温度が15°C未満に留まっているような速度で15分間にわたって加えた。この結果生じた反応混合物を、tジャケット=45°Cに加熱し、そして水相を分離した。有機相をH2O中のNaHSO4×H2O2×2.87kg16.4L、及びH2O中のNaCl3.5kg16.4Lで洗浄した。有機相をtジャケット=10°Cに冷却し、そしてH2O41L中に希釈したNaOH1.54kg,19.3moles,50w/wを45分間にわたって加えた。この結果生じた反応混合物を、tジャケット=30°Cに加熱し、そして有機相を分離した。水相を、tジャケット=20°Cで撹拌し、そしてpHを、内部温度が25°C未満に維持される速度でH2O5.3L中に希釈したH3PO40.90kg,7.81moles,85w/wを加えて6.5に調整した。2-MeTHF及びH2Oを、真空下にて、蒸留の前の量の85~90の量、およそ8Lまで留去した。この反応混合物をtジャケット=0°Cに冷却し、そしてH2O8.2L中に希釈したH3PO41.17kg,10.1moles,85w/wを、pH=4まで加えることを継続した。このスラリーを、tジャケット=10°Cで終夜撹拌したままにした。この生成物をろ別し、H2O2×4Lで洗浄した。真空下にて40°Cで乾燥すると、実施例42.24kg,11.2moles,93.2w/wが収率75で得られた。1HNMRδ1245772737250194150142;13CNMRδ173511466813227126931189710885251625041744;LCMSmz186。Rt=3.63分[XbridgeC18,3.0×50mm,2.5μm粒径による分析方法移動相:5~90B;A:H2O0.1ギ酸を含む,B:CH3CN,8.6分稼動]。実施例51S,2S-2-4-カルバモイル-フェニル-シクロプロパンカルボン酸実施例44.46kg,22.0moles,92.5w/wを、tジャケット=30°CでH2O40L中に混ぜ入れた。H2O6L中に希釈したNaOH2.25kg,28.1moles,50w/wを、tインナーが35°C未満に留まるような速度で加えた。充填容器を、H2O1Lでリンスした。pHが≧12でない場合には、更にNaOHを前と同じ濃度で加えた。過酸化水素4.89kg,50.3moles,35w/wを、tインナーを35°C未満に維持するような速度で加えた。充填容器をH2O1Lでリンスし、そしてこの反応スラリーを0.5~1.0時間撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法移動相20~95B;A:5CH3CN0.05ギ酸を含むH2O中,B:95CH3CN0.05ギ酸を含むH2O中,8分稼動を用い、ChromolithPerformanceRP18e,4.6×100mmによるHPLCによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応混合物をtジャケット=0°Cに冷却し、少なくとも0.5時間撹拌したままにして温度を達しさせた。実施例5のナトリウム塩をろ別し、そして冷却したH2O2×7Lで洗浄した。この固体を、H2O35L中に希釈したNaHSO4×H2O2.76kg,20.0molesを含むフィルター上でスラリー洗浄した。スラリーをtジャケット=0°Cで1時間撹拌し続けた。pHが<3.7でない場合には、H2O中のNaHSO4×H2Oを用いて調整した。この生成物をろ別し、冷却したH2O3×14Lで洗浄した。真空下にて40°Cで乾燥すると、実施例54.0kg,18.2moles,93.4w/wが得られた収率83。1HNMRδ1240794779732723244188147139;13CNMRδ173831676714394132171276812573252124671711;LCMSmz206。Rt=2.13分[XbridgeC18,3.0×50mm,2.5μm粒径による分析方法移動相:5~90B;A:H2O0.1ギ酸を含む,B:CH3CN,8.6分稼動]。この生成物を、Kromosil3Amycoat,150×4.6mm,3μm粒径によって、アイソクラティック法移動相:EtOH/イソヘキサン/TFA15/85/0.1v/v/vを用いてUV検出付きキラルカラムによって分析すると、エナンチオマー純度>99ee、Rt=13.40分異性体1及び22.22分異性体2が得られた。実施例6R-1-シクロブチル-3-メチルピペラジン×2HClLanzhouBocChemicalCoから商業的に入手可能であるR-Boc-2-メチルピペラジン350g,1.71moles,98w/wを、tジャケット=20°CでEtOH2.75L中に溶解した。酢酸1.37Lを1回で加え、引き続いてシクロブタノン184g,2.57molesを添加した。充填容器をEtOH250mLでリンスし、そして淡黄色溶液を、tジャケット=20°Cで1時間撹拌したままにした。NaBHOAc3497g,2.48moles,95w/wを、90分にわたって20回に分けて加えた。EtOH340mLをリンスするために使用した。この反応混合物を2時間撹拌したままにした。試料を、グラジエント法60°C2分,次いで25°C/分8分間、次いで260°C2分で、HP-5MSカラム長さ25m,ID0.32mm,フィルム0.52μmを用いてGCによって分析した。ガスとしてヘリウムHeを用いるフロント注入口温度=200°C、検出器温度=300°Cであった。更にこの反応を1時間以内に完結するためにNaBHOAc330g,0.14molesを加えた。この反応混合物をtジャケット=0°Cに冷却し、その後5MNaOH5.5Lでクエンチした。EtOHを真空下にてtジャケット=50°Cで留去した。このH2O相をtジャケット=20°Cにおいて、トルエン5.5Lで抽出した。有機相は、R-Boc-2-メチルピペラジン300g,1.47moles,98w/wから開始し、第二のバッチと組み合わされた。有機相を集め、これを真空下にてtジャケット=50°Cでおよそ2Lまで濃縮した。得られた中間体を含むトルエン溶液は数日間5°Cで保管することができた。トルエン溶液を、tジャケット=10°Cで2-プロパノール2Lで希釈し、そして2-プロパノール2L中に希釈した、2-プロパノール中のHCl1.06L,6.36moles,6Mを30分にわたって加えた。この反応溶液を、tジャケット=48°Cに加熱した。2-プロパノール2L中に希釈した、2-プロパノール中のHCl2.12L,12.72moles,6Mをtインナー=46°Cで2時間にわたって加えた。この反応溶液を、tジャケット=48°Cで更に3時間維持し、その後1時間にわたってtジャケット=0°Cに冷却した。シード混合物実施例60.2g,0.89mmolesを含む0.4Lの反応溶液を加えた。この反応混合物を、tジャケット=0°Cで終夜撹拌したままにし、そしてこの生成物をろ別した。真空下にて40°Cで乾燥すると、実施例6620g,2.63moles,96.3w/wが収率83で得られた。1HNMRδ12461013335374309292239216172132;13CNMRδ58504962481344302448243815251326。実施例74-{1S,2S-2-[R-4-シクロブチル-2-メチルピペラジン-1-イルカルボニル]-シクロプロピル}-ベンズアミド実施例510.0g,48.7mmolesを、2-MeTHF200mLにtジャケット=25°Cで混和した。1,1’-カルボニルジイミダゾール11.0g,53.6mmoles,82.1w/wを1回で加えた。この反応スラリーをゆっくりtジャケット=85°Cに加熱し、そしておよそ5時間後、反応スラリーをt反応混合物反応混合物reactionmixture温度=25°Cに冷却した。実施例613.8g,58.5mmoles及びTEA7.55mL,53.6mmolesを反応スラリーに加えた。この反応スラリーをtジャケット=70°Cで3時間加熱した。試料を、ChromolithPerformanceRP18e,4.6×100mmによってグラジエント法移動相20~95B;A:5CH3CN0.1TFAを含むH2O中,B:95CH3CN0.085TFAを含むH2O中,10分稼動を用いてHPLCによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応スラリーをtジャケット=40°Cに冷却した。ブライン90mL中の1MNa2CO3を加えた。水相を分離し、そして有機相をブライン2Lで洗浄した。有機相中の実施例7の分析評価を1HNMRによって決定し、そして有機相の量を10相対容量15.4gの実施例7に調整した。有機相をtジャケット=15°Cに冷却し、そしてH2O中の10H3PO4pH2.5まで加えた,110mLで抽出した。下の水相を回収し、残存する有機相をH2O中の10H3PO450mLで再び抽出した。水相を集め、これを5MKOHを用いて塩基性にしpH>12とし、そしてMeTHF200mL,50mLで2回抽出した。有機相を集め、これをブライン50mLで抽出し、そしてろ過して無機塩を除去した。有機相中の実施例7の分析評価を1HNMRによって決定し、そして有機相の量を6相対容量14.4gの実施例7,86mLに減少させた。Tジャケットジャケット温度=55°Cで開始して、結晶化を行なった。tジャケット=40°Cに冷却した後、ヘプタン21.6mL及びシード128mgの実施例7を加えた。この混合物をエイジングagingの後、tジャケット=20°Cに冷却し、ヘプタン64.8mLの2回目の添加を行った。生成物はろ別し、そしてMeTHF/ヘプタンで2回230mL洗浄した。真空下にて40°Cで乾燥すると、12.6gの実施例735.2mmoles,98.7w/w,75収率が得られた。1HNMRδ791778730725454及び436417及び401320及び280274267255233199188188153148137127112;LCMSmz342。Rt=1.68分[XbridgeC18,3.0×50mm,2.5μm粒径による分析方法移動相:5~90B;A:H2O0.1ギ酸を含む,B:CH3CN,8.6分稼動を用いた]。生成物のLC純度をUV-検出250nm付きAtlantisT3カラム3.0×150mm,3.0μm粒径によって、グラジエント法移動相2~50B;A:H2O0.03TFAを含む,B:CH3CN0.03TFAを含む,30分稼動を用いて分析すると、12.06分で純度99.48面積areaが得られた。この生成物を、ChiralPakADH,10×250mm,5μm粒径を用いアイソクラティック法移動相:55EtOH0.1DMEAを含む,超臨界CO2を用いてキラルSFCUV検出によって分析すると、エナンチオマー純度>99ee,Rt=1.98分が得られた。実施例81-シクロブチルピペラジン×2HClSAFCから商業的に入手可能であるN-Boc-ピペラジン46g,0.25molesを、tジャケット=20°CでEtOH415mL中に溶解した。酢酸140mLを1回で加え、引き続いてシクロブタノン26.5g,0.37molesを添加した、充填容器をEtOH25mLでリンスし、そして淡黄色溶液をtジャケット=20°Cで1時間撹拌したままにした。NaBHOAc380g,0.36moles,95w/wを2時間にわたって20回にわけて加えた。EtOH25mLをリンスするために使用した。この反応混合物を2時間撹拌したままにした。試料を、グラジエント法60°C2分,次いで25°C/分8分間、次いで260°C2分で、HP-5MSカラム長さ25m,ID0.32mm,フィルム0.52μmを用いてGCによって分析すると、この時点で完全に変換されていることが示された。ガスとしてヘリウムHeを用い、フロント注入口温度=200°C、そして検出器温度=300°Cであった。H2O230mL中に希釈したNAOH296g,3.70moles,50w/wを、tインナーが35°Cを超えないような速度で加えた。EtOHを、tジャケット=45°Cでおよそ650mLまで真空下にて留去した。水相をtジャケット=45°Cでトルエン550mLで抽出し、そして得られた有機相を真空下にてtジャケット=45°Cでおよそ250mLまで濃縮した。このトルエン溶液をtジャケット=20°Cにて2-プロパノール140mLで希釈し、そしてH2O2.2mL,0.12molesを加えた。2-プロパノール140mLで希釈した2-プロパノール中のHCl82mL,0.49moles,6Mをtジャケット=20°Cで30分にわたって加えた。この反応溶液をtジャケット=48°Cに加熱した。2-プロパノール276mL中に希釈した2-プロパノール中のHCl164mL,0.99moles,6Mを、tインナー=46°Cで2時間にわたって加えた。この反応溶液を、tジャケット=48°Cで更に4時間維持し、その後tジャケット=10°Cで1時間にわたって冷却した。この生成物をろ別し、そして冷却した2-プロパノール2×230mLで洗浄した。真空下にて40°Cで乾燥すると、44gの実施例80.20moles,95.9w/wが、収率80で得られた。1HNMRδ12461007373305361237214170;13CNMRδ58054467395924381318。実施例94-{1S,2S-2-[4-シクロブチルピペラジン-1-イルカルボニル]-シクロプロピル}-ベンズアミド実施例55.52g,26.7mmoles,99.1w/w及び実施例86.07g,28.0mmoles,98.40w/wを、tジャケット=22°CでDMSO82mL中に混ぜ入れた。N-メチルモルホリン2.94mL,27.2mmolesを5分にわたって加えた。充填容器をDMSO2.8mLでリンスした。HOBt/NMM溶液1.80g,2.66mmoles,20w/wを1回で加えた。充填容器をDMSO2.8mLでリンスした。EDCI×HCl7.16g,38.0mmolesを10分にわたってtジャケット=22°Cで加えた。この反応は2時間後に完結した。分析のため次のグラジエント法が用いられた:ChromolithPerformanceRP18e,4.6×100mmによるグラジエント法移動相20~95B;A:5CH3CN0.05ギ酸を含むH2O中,B:95CH3CN0.05ギ酸を含むH2O中,8分稼動。この反応溶液を60°Cに加熱し、そしてpHを、TEA5.18gg,51.2mmolを用いてpH約8に調整した。この固体混合物を20°Cに冷却し、その後H2O69.8mLを加え、そして16時間撹拌したままにした。この生成物をろ別し、そしてスラリーを冷却したH2O2×33mLで洗浄した。真空下にて40°Cで乾燥すると、7.53gの実施例922.8mmoles,99.0w/wが収率85で得られた。1HNMRδ791778729724368339272262240229226212199188183170167156147139128120;LCMSmz328。Rt=1.62分[XbridgeC18,3.0×50mm,2.5μm粒径による分析方法移動相:5~90B;A:H2O0.1ギ酸を含む,B:CH3CN,8.6分稼動]。この生成物のLC純度を、グラジエント法移動相2~50B;A:H2O0.03TFAを含む,B:CH3CN0.03TFAを含む,30分稼動を用いるUV検出250nm付きAtlantisT3カラム3.0×150mm,3.0μm粒径によって分析すると、11.10分で97.83面積の純度が得られた。この生成物のキラル純度を、ChiralPakADH,4.6×150mmを使用し、アイソクラティック法移動相:ヘプタン/EtOH80/200.1ジエチルアミンを用いて、UV検出250nm付きキラルカラムによって分析すると、エナンチオマー純度>99eeが得られた。"