場合により自己免疫疾患症状の処置方法において使用するための式:式中、XはO、S、SOまたはSO2であり;R1はハロゲン、トリハロメチル、-OH、C1-7アルキル、C1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノ、またはフェニル、フェニルC1-4アルキルまたはフェニル-C1-4アルコキシであり、その各フェニル基は場合によりハロゲン、CF3、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシにより置換されていてよく;R2はH、ハロゲン、トリハロメチル、C1-4アルコキシ、C1-7アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり;R3はH、ハロゲン、CF3、OH、C1-7アルキル、C1-4アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはC1-4アルコキシメチルであり;R4およびR5の各々は、独立してHまたは式の基であり、ここで、R8およびR9の各々は、独立してHまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1-4アルキルであり;nは1~4の整数である。の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ;または式式中、R1aはハロゲン、トリハロメチル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキル-スルホニル、アラルキル、場合により置換されていてよいフェノキシまたはアラルキルオキシであり;R2aはH、ハロゲン、トリハロメチル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり;R3aはH、ハロゲン、CF3、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオまたはベンジルオキシであり;R4aはH、C1-4アルキル、フェニル、場合により置換されていてよいベンジルまたはベンゾイル、または低級脂肪族C1-5アシルであり;R5aはH、モノハロメチル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-メチル、C1-4アルキル-チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、C2-4アルケニルまたは-アルキニルであり;R6aはHまたはC1-4アルキルであり;R7aはH、C1-4アルキルまたは上に定義した式の基であり、XaはO、S、SOまたはSO2であり;naは1~4の整数である。の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグであって、ここで、該式またはの化合物は、処置初期の間は該化合物の標準1日投与量より少ない投与量で投与され、次いで、場合により段階的に、標準1日投与量まで増量されるものであるもの。化合物がそれぞれ式式中、R2、R3、R4、R5およびnは請求項1で定義したとおりであり;R6は水素、ハロゲン、C1-7アルキル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルである。の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ、または式式中、YはOまたはSであり;R2a、R3a、R5a、R7aおよびnaは請求項1で定義したとおりである。の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグである、請求項1に記載の式またはの化合物。式の化合物が次のものから選択される、請求項1または2に記載の式またはの化合物:2-アミノ-2-4--2-クロロフェニルエチル-プロパン-13-ジオールまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ、およびその対応するホスフェート誘導体:リン酸モノ--2-アミノ-4-4--2-クロロ-フェニル-2-ヒドロキシメチル-ブチルエステルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ、またはリン酸モノ--2-アミノ-4-4--2-クロロ-フェニル-2-ヒドロキシメチル-ブチルエステルまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ。式の化合物が:2-アミノ-2-4--2-クロロフェニルエチル-プロパン-13-ジオールである、請求項3に記載の式の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ。場合により自己免疫状態の処置に使用するための医薬の製造における請求項1~4のいずれかに記載の式またはの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグの使用であって、ここで、該化合物が、処置初期の間は該化合物の標準1日投与量より少ない投与量で投与され、次いで、場合により段階的に、標準1日投与量まで増量される、使用。処置を必要とする患者、場合により、自己免疫疾患症状を有する患者を処置する方法であって、請求項1~4のいずれかに記載の式またはの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグが、処置の初期では、標準1日治療投与量より少ない1日投与量で投与され、その後必要な標準1日治療投与量の投与が開始されることを含む、方法。請求項1~6のいずれかに記載の処置レジメンに対する患者の必要性または感受性を評価する方法であって:請求項1~4のいずれかに記載の式またはの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグで処置すべき患者が、上に記載した処置レジメンの使用が有益であり得るカテゴリーに属するか否かを決定し;そして患者がこのカテゴリーに入るのであれば、該患者を請求項1~6のいずれかに記載の処置レジメンを使用して処置する過程を含む、方法。患者が、心不全、不整脈、高度房室ブロックまたは洞不全症候群を有するかもしくは有している恐れがあるか、失神エピソードの履歴を有するか;またはベータブロッカーまたは抗不整脈処置を受けているか、例えば抗不整脈剤で処置されているか;または維持投与レジメンにおいて中断または休薬日を経験しているとき、上記カテゴリーに入る、請求項7に記載の方法。種々の1日投与量の請求項1~4のいずれかに記載の式またはの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグの投薬ユニットを含むキットであって、該投与量は標準1日投与量より少ない、キット。投薬ユニットが請求項1~6のいずれかに記載の処置レジメンのためである、請求項9に記載のキット。発明の詳細な記載驚くべきことに、本発明の化合物を特定の投与レジメンに従い投与することにより、かかる化合物の投与に関連し得る副作用を軽減できることが判明した。例えば、本化合物を本発明の特定の投与レジメンに従い投与することにより、負の変時性副作用を顕著に軽減するか、または完全になくすことさえできる。特に、心拍数の突然の低下を避け得る。これらの化合物を本発明の特定の投与レジメンに従い投与することにより、また、本化合物を投与されている患者が心作用ブロックまたは心停止、例えば2秒間より長い心停止を起すリスクを顕著に軽減するか、または完全になくすことさえできる。心作用または心停止の軽減は、重症度、頻度および/または期間の減縮を含む。心作用がAVブロックであるとき、用語AVブロックは第1度AVブロック、MobitzIWenckebach型第2度AVブロック、MobitzII型第2度AVブロックおよび第2度AVブロックのカテゴリーを含む。本発明のさらなる利点は、例えば血圧の変動、腎作用または呼吸器作用に関連する他の可能性のある有害作用のさらなる低下を含み得る。さらに、本発明の特定の投与レジメンは、リスク/効果比が他の方法ではあまり好ましくないであろう患者群への本発明の化合物の投与を可能にし得る。かかる患者は、例えば心臓に問題を抱える、例えば心不全または不整脈を有する、または有する疑いのある患者、高度房室ブロックまたは洞不全症候群を有する、またはこれらを有する疑いがある患者、失神エピソードの履歴を有する患者、またはベータブロッカーまたは抗不整脈剤処置中の患者、例えば抗不整脈剤投与中の患者;または維持投与レジメンにおける中断または休薬を経験している患者、例えば例えば4日間より長い、6日間、8日間、10日間、12日間または14日間より長い休薬を経験している患者を含む。本発明の投与レジメンは、S1P受容体モジュレーター治療と恐らく関連する負の変時性作用および/またはAVブロック作用が最小で、本化合物の標準1日治療投与量を可能にする、治療開始のためのレジメンである。式またはの化合物式およびの化合物に関して、用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。用語トリハロメチルはトリフルオロメチルおよびトリクロロメチルを含む。C1-7アルキルは直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルを含む。用語場合により置換されていてよいフェノキシは非置換フェノキシ基と、そのベンゼン環の任意の位置に、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、トリフルオロメチル、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシを有するフェノキシ基を含む。アラルキル基またはアラルキルオキシ基におけるような用語アラルキルはベンジル、ジフェニルメチル、フェネチルおよびフェニルプロピルを含む。例えばC1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニルまたはC1-4アルキルスルホニルに存在するような任意のC1-4アルキル基は、直鎖または分枝鎖C1-4アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルを含む。用語場合により置換されていてよいアラルキル基は非置換アラルキル基と、そのベンゼン環の任意の位置に、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、トリフルオロメチル、1~4個の炭素原子を有する低級アルキル、または1~4個の炭素原子を有する低級アルコキシを有するアラルキル基を含む。好ましい式の化合物は、式式中、R2、R3、R4、R5およびnは上に定義したとおりであり;R6は水素、ハロゲン、C1-7アルキル、C1-4アルコキシまたはトリフルオロメチルである。の化合物である。さらに好ましい式の化合物は、R3が塩素であるもの、例えば2-アミノ-2-4--2-クロロフェニルエチル-プロパン-13-ジオールおよびその対応するホスフェート誘導体、リン酸モノ-2-アミノ-2-4--2-クロロフェニルエチル-プロピルエステルである。リン酸モノ-2-アミノ-2-4--2-クロロフェニルエチル-プロピルエステルは、WO2005/021503に記載の方法によりエナンチオマー的に純粋に製造でき:リン酸モノ--2-アミノ-4-4--2-クロロ-フェニル-2-ヒドロキシメチル-ブチルエステルまたはリン酸モノ--2-アミノ-4-4--2-クロロ-フェニル-2-ヒドロキシメチル-ブチルエステルを得る。好ましい式の化合物は、式式中、YはOまたはSであり;R2a、R3a、R5a、R7aおよびnaは上に定義したとおりである。の化合物である。好ましい式の化合物は、R3が塩素であるもの、例えば、2-アミノ-4-4--2-クロロフェニル-2-メチルブタン-1-オール;対応するリン酸モノ-2-アミノ-4-4--2-クロロフェニル-2-メチルブチルエステル;2-アミノ-4-4--2-クロロフェニル-2-エチルブタン-1-オール;および対応するリン酸モノ-2-アミノ-4-4--2-クロロフェニル-2-エチルブチルエステルである。式およびの化合物は既知であり、例えばそれぞれWO03/029205、WO03/029184およびWO04/026817に開示され、リン酸化誘導体は例えばWO04/074297に開示され、それらの内容を引用することにより本明細書にその全体を包含させる。式およびの化合物は上記引用文献に開示のとおりに製造し得る。式の化合物のリン酸化誘導体、例えば、リン酸モノ-2-アミノ-2-4--2-クロロフェニルエチル-プロピルエステルは、例えば、WO2005/021503に記載のリン酸化化合物の合成法を利用して製造できる。構造式およびそのリン酸化誘導体、特に式の光学活性化合物は、例えば、HinterdingetalSynthesisVol11pp16671670に記載の方法を使用して高純度で製造できる。一例として、構造式、リン酸モノ-2-アミノ-2-4--2-クロロフェニルエチル-プロピルエステル光学活性化合物は、上記Hinterdingetalの方法を使用して、次のスキームに記載するとおり、製造できる。a1当量の化合物1および12当量のBoc-無水物のジオキサン/アセトニトリルまたはDMF/水12当量の1MNaOH水溶液。b1当量の工程a、15当量の2-ニトロベンゾイルクロライドおよび16当量のピリジンのCH2Cl2溶液。c1当量の工程b、3当量のアセトンジメチルアセタールおよび01当量のp-TsOHH2Oのトルエン溶液。d1当量の工程cおよび0075当量のK2CO3のMeOH/THF溶液。e1当量の工程a、6当量のテトラゾールおよび2当量のジ-t-ブチルジエチルホスホロアミデートの乾燥THF溶液。f工程eの反応混合物に5当量のH2O2を直接。単離:反応混合物をチオ硫酸ナトリウムで反応停止させ、酢酸エチルで抽出する。式およびの化合物、例えば、2-アミノ-4-4--2-クロロフェニル-2-メチルブタン-1-オールおよび2-アミノ-4-4--2-クロロフェニル-2-エチルブタン-1-オールは、例えば、EP1548003A1に記載のとおりに製造できる。高光学純度のかかる式およびの化合物は、例えば、上記Hinterdingetal;およびHinterdingetalTetraLettVol43No45pp80958097に記載のとおりに製造できる。構造式およびの化合物の光学活性ホスフェート誘導体、例えば、リン酸モノ-2-アミノ-4-4--2-クロロフェニル-2-メチルブチルエステルおよびリン酸モノ-2-アミノ-4-4--2-クロロフェニル-2-エチルブチルエステルは、高純度で上記Hinterdingetalに記載のとおり製造できる。式およびの化合物は遊離形態または塩形態で、またはプロドラッグ、溶媒和物または水和物として存在し得る。式およびの化合物の薬学的に許容される塩類の例は、無機酸類との塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩および有機酸類との塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩を含む。式およびの化合物が1個以上の不斉中心を分子内に有するとき、対応する光学異性体が得られる。本発明は、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物を含む。さらに、式およびの化合物が幾何異性体を含むとき、本発明はcis-化合物、trans-化合物およびそれらの混合物を含む。本発明は、保護された形態のヒドロキシル基またはアミノ基を有する形態の本化合物を提供する;これらはプロドラッグとして機能する。プロドラッグは、投与後、1回以上の科学的または生化学的変換を経て活性剤に変換される化合物である。請求する化合物に生理学的条件下に容易に変換する本発明の化合物は、請求する化合物のプロドラッグであり、本発明の範囲内である。プロドラッグの例は、ヒドロキシル基がアシル化されて、相対的に不安定なエステル、例えば酢酸エステルを形成する形態、およびアミノ基がグリシンまたはL-アミノ酸、例えばセリンのカルボン酸基でアシル化されて、特に一般的代謝酵素群による加水分解に感受性であるアミド結合を形成する形態を含む。投与レジメン上記のとおり、本発明は、本発明の化合物を使用した治療と関連する可能性のある負の変時性作用および/または心作用を軽減または最小化するのに適した新規投与レジメンを提供する。心作用は、第1度AVブロックおよび第2度AVブロック、例えば第1度AVブロックを含む各種AVブロックを含む。心作用は、心停止、例えば2秒間より長い心停止を含む。本発明において、例えば処置の初期の全期間または初期治療投与量を投与する日、医薬を、1日の心拍数の低下が許容されるかまたは臨床的に顕著ではないような、または患者の洞律動が正常であるような投与レジメンで投与する。例えば、1日の心拍数低下は約4bpm未満、例えば約3bpm未満または約2bpm未満である。用語正常洞律動は、処置を受けていないときの患者の洞律動を意味する。正常洞律動の評価は医師の技術的領域である。正常洞律動は、一般的には60~100bpmの心拍数を生じる。本発明によって、処置の初期は、本発明の化合物を標準1日投与量より少ない投与量で投与する期間を意味する。好ましくは処置の初期は本化合物の最初の投与により始まる。上に定義したとおり、標準1日投与量は、処置または予防すべき疾患を処置または予防するために患者に投与される医薬の1日維持投与量を意味する。好ましくは、標準1日投与量は治療投与量に対応する。治療的有効投与量は、意図する疾患または症状を有効に処置するのに必要な本発明の化合物の投与量を意味する。処置の初期は最大28日間、例えば最大21日間または最大16日間、例えば最大14日間、12日間、10日間または8日間であり得る。処置の初期はまた2日間より長く、例えば4日間、6日間、8日間、10日間または12日間より長くてよい。例えば、処置の初期は、例えば14~20日間、例えば16~18日間または11~14日間、例えば12日間または13日間;または8~10日間、例えば9日間または8日間であり得る。あるいは、処置の初期は5~7日間の範囲、例えば6日間または7日間であり得る。あるいは、処置の初期は短く、例えば2~4日間の範囲、例えば3日間または4日間であり得る。一つの面において、処置の初期は1週間より1日短いまたは2週間より1日短い。これにより、治療投与量を初期投与量より1週間または2週間後に投与することを可能にし、初期投与量および最終治療投与量を医師により投与されるとき、患者が同じ曜日に医師に受診することを可能にする。本発明の一つの面において、本発明の処置レジメンを、例えば不注意のためにまたは例えば日和見感染の影響を軽減しもしくはその期間を短縮するために本化合物の免疫抑制剤作用を軽減する必要性のために、中断していた処置の中断または休薬日の後に、適用し得る。休薬日は、例えば4日間より長くてよく、6日間、8日間、10日間、12日間または14日間より長くてよい。処置の初期においては、投与する第一投与量は、標準1日投与量より約80~100倍少ない、例えば標準1日投与量より約60~80倍少ない、例えば標準1日投与量より約40~60倍少ない、例えば標準1日投与量より約20~40倍少ない、例えば標準1日投与量より約10~20倍少ない、例えば標準1日投与量より約2~10倍少ない量である。例えば、初期投与量を、標準1日投与量の約3倍、4倍、5倍、6倍または7倍少ない、例えば約4倍少ない量で投与し得る。次いで、投与量を、場合により段階的に、治療投与量まで増やす。例えば初期は標準1日投与量を与えるまで、最大10回の投与量増加、例えば最大8回の投与量増加、例えば最大6回の投与量増加、例えば最大5回の投与量増加、最大4回の投与量増加または最大3回の投与量増加を含み得る。例えば1~10回、例えば1~8回、例えば2~8回、例えば3~6回の投与量増加または2または3回の投与量増加を行い得る。本発明の一態様において、標準1日投与量、例えば治療投与量を与える前に投与量増加を1回しか行わない。同じ投与量を、処置の最初の10~18日間投与し、例えば処置の最初の12~16日間に投与量を増加してよい。最初の投与増加後、同じ投与量を次の10~18日間投与し、投与量を再び増加させるか、または短期間、例えば2~6日間、例えば4日間与えてよい。あるいは、同じ投与量を処置の最初1~5日間投与し、投与量を例えば処置の最初の2~4日間、例えば最初の2日間または3日間増加させる。同様に、最初の投与量増加後、同じ投与量を処置の次の1~5日間、例えば処置の次の2~4日間、例えば次の2日間または3日間与え、投与量を再び増加してよい。これは、標準1日投与量に到達するまでの第3のおよびその後の投与量増加に適用し得る。段階間の投与量増加は一定または可変、例えば上行性であり得る。あるいは、投与量をS1P受容体モジュレーターまたはアゴニスト標準1日投与量まで規定した増分比で段階的に毎日増加してよい。例えば、各連続投与量は、前日の投与量の10~20、例えば12~18または14~16の範囲であり得る。一態様において、1日投与量をフィボナッチ数列によって管理し、すなわち特定の日に与える投与量は、前の2日間の投与量の加算である。この態様の一面において、このスキームのいくつかの変形が許容される。例えば、ある日の投与量は、前の2日間の投与量±40、例えば±30、例えば±20または±10であり得る。処置すべき状態本発明の投与レジメンを、本発明の化合物により処置可能な症状、例えば移植拒絶反応または自己免疫状態の処置または予防においてこれらの化合物の使用と組み合わせて使用し得る化合物。症状の例は、移植拒絶反応、例えば細胞、組織または臓器同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応、または臓器移植後臓器機能障害、移植片対宿主病を含む。さらなる例は、例えば多発性筋炎、ループス腎炎、または乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼病、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎/結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、異常反応を基礎疾患としていてもよい炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫仲介障害の皮膚発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血/再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、T細胞リンパ腫またはT細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス性感染症、例えばAIDS、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老人性認知症を含む。細胞、組織または固体臓器移植の例は、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心-肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道を含む。上記使用のために、必要投与量は当然投与方法、処置すべき特定の症状および所望の効果によって変わる。さらに、本化合物は癌化学療法、特に固形腫瘍、例えば乳癌の癌化学療法に、または抗血管形成剤として有用である。本発明の投与レジメンは、心副作用のリスクのある患者、例えば心不全、不整脈のある患者、高度房室ブロックまたは洞不全症候群を有する患者、失神エピソードの履歴を有する患者、心悸亢進を有する患者、またはベータブロッカーを必要とするまたは処置中の患者、または抗不整脈処置を必要とするまたは処置中の患者、例えばクラスIa抗不整脈剤またはクラスIII抗不整脈剤で処置中の患者の処置に特に有用である。本発明の投与レジメンはまた他の関連する可能性のある症状、例えばめまいおよび/または疲労を有する患者の処置にも特に有用であり得る。これらの患者において、本発明の投与レジメンの使用は、これらの心副作用および他の状態を、例えば臨床的に顕著ではないレベルまでまたはリスク/効果比が、ここに記載する投与レジメンに従う初期投与での本発明の化合物を使用した患者の症状の処置が、通常の医師により患者に有益であると判断されるのに十分に低いレベルまで軽減し得る。投与量標準1日投与量は効果対安全性の最適バランスとなるように選択する。本発明によって、本化合物、例えば2-アミノ-2-4--2-クロロフェニルエチル-プロパン-13-ジオールの標準1日投与量、例えば治療投与量は、好ましくは約25~約01mgの範囲である。一態様において、標準1日投与量、例えば治療投与量は、約08~3mg/日、例えば約10~20mg/日の範囲、例えば1mg/日、12mg/日、14mg/日、15mg/日、16mg/日、18mg/日、20mg/日、22mg/日、24mg/日または25mg/日、例えば約2mg/日であり得る。これらの投与量は、絶対的リンパ球数の減少に関して臨床的に意義があり、一方で、有害副作用の可能性を避けながらまたは最小化し、例えば心安全性、腎安全性または肺安全性である。加えて、これらの投与量の使用はまた患者が罹患している症状を処置するための十分な免疫抑制を提供するが、二次的な日和見感染のリスクは実質的に増加させないものであり得る。例えば健常者での試験において、化合物Aを健常者に14日間1日1回投与中の、投与前血中リンパ球レベルからの最大低下パーセントは、03mgで39、06mgで65、12mgで74、2mgで83および3mgで77であった。プラセボ群の対応する低下は29であったが、これは、正常リンパ球レベルの変動性および最終値の定義により説明し得る。血中リンパ球レベルは、典型的に処置中止後2週間以内に正常に戻る。キットに関しては、該キットはS1P受容体モジュレーターまたはアゴニストの初期投与に対応する投与量、例えば01mg、02mg、03mg、04mg、05mgまたは06mgで1個の低投与量投薬ユニットしか含んでいなくてよい。キットは、投与量ユニットを患者処置スケジュール、例えば週に1回、1日1回、1日2回、1日3回または1日4回に従い提供するように構成してよい。一つの面において、キットの投与量形態は1日投与量形態である。そして、患者は、特定の日数、低投与量投薬ユニットを服用してよく、その後、場合により、S1P受容体アゴニストの標準1日投与量を含む投薬単位での治療を開始するまで、数日間、2ユニット/日またはそれ以上を服用してよい。これは、治療投与量以外に1個の追加的投与量の製造を必要とするのみである点で、有利である。別の態様において、キットは、一定範囲の投与量強度の多数の低投与量投薬ユニットを含み、それにより、患者に1日1投与ユニットを投与できるが、投与されるS1P受容体モジュレーターまたはアゴニストの量を、標準1日投与量での治療を開始するまで上方に漸増できる。例えば、キットは、2種、3種または4種、例えば3種の投与量形態を含み得る。これにより、投与レジメンにおけるさらなる柔軟性が提供される利点がある。一つの面において、キットは、パック、例えば1~5種、例えば2~4種、例えば3種の投与量形態を含むパックであり得る。パックは、処置経過中のある日のための患者の1日投与量を含む、独立した貯蔵部を含み得る。1日投与量は1種以上の投与量形態で構成されている。この態様の一面において、キットは、2~4種、例えば3種の投与量形態を含むブリスターパックを含み、ここで、パック中の各ブリスターは処置初期の間患者に投与するための1日投与量を含み、ここで、1日投与量は1種以上の投与量形態で構成されている。この態様の一面において、パック、例えばブリスターパックは、処置の初期の日数に対応する数のブリスターを含み得る。他の面において、例えば、低投与量および治療投与量を含む全処置期間が、臨床的に好都合な期間、例えば1週間または2週間継続するように、ブリスターパックはまた最終治療投与量を含む1個以上のブリスターも含んでよい。実施例12-アミノ-2-4--2-クロロフェニルエチルプロパン-13-ジオールの心拍数に対する作用を健常者で28日間検定し、プラセボと比較した。化合物Aの複数の漸増投与量を健常者で試験した。5コホートの60名の健常者に03mg、06mg、12mgおよび3mgを1日1回、14日間および2mgを28日間投与した。各コホートで、健常者を化合物Aとプラセボに無作為化した。図1に見られるとおり、投与後の心拍数低下が、化合物Aの投与量増加に伴い増加することが観察された。この差異は試験の進行につれて減少した。28日目の心拍数は2mg投与量とプラセボ処置被験者で同等であった。図1は、全員がプラセボを投与される日から開始し、1日目、2日目、3日目、5日目、および14日目に計数する、示す試験日までの時間平均心拍数の平均プロファイルを示す。28日目のグラフは、プラセボと2mg投与量が同等である。実施例2負の変時性作用の減弱および/または他の安全性利益、例えば3秒間を超える心停止の頻度の減少における本投与レジメンの有用性を、標準動物試験または臨床試験で、例えば下に記載する方法に従い、証明し得る。合計56名の健常男性ボランティアが、二重盲検式、平行、プラセボ対照、用量漸増、1日1回、複数経口投与試験に参加した。53名の被験者が試験を完了した。03mgodまたは05mgodから始まり、2mgodの最大治療投与量で終わる2-アミノ-2-4--2-クロロフェニルエチル-プロパン-13-ジオールの漸増投与量を、下の表1に具体化するとおり被験者に投与した。各被験者は最大21日間スクリーニング期、ベースライン期、導入期、21日間処置期、14日間フォローアップ期および42日目の試験完了評価に参加した。被験者を4群に振り分け、二重盲検方式で1日1回処置を受けた。スクリーニングで全ての参加基準を満たした被験者は-2日目に治験センターに入院し、センターに最後の投与24時間後まで在院した。-1日目、全被験者はプラセボを受け、24時間ホルターモニタリングを含むベースライン評価を受けた。全試験薬を投与30分前から始まる適度な朝食直後の8:00~8:30に投与した。投与は、できるだけ被験者間で事実上近い時間に行った。22日目に、被験者は計画された工程が完了し、担当医により評価された後、試験センターから退院した。被験者は35日目にフォローアップ来院および42日目に試験終了時来院のために試験センターを再訪問した。被験者を4処置群の一つに割り当てた:T1:タイトレーション群T2:タイトレーション群Plac:プラセボFix:固定投与量群アセスメントおよび評価:図2において、1日目から21日目までの1日あたりの徐脈エピソード数を4群、すなわちT1、T2、Fix、およびPlacについて示す。図2は、1日あたりの徐脈エピソード数についてボックスプロットを示す。両方のタイトレーションレジメンは、固定投与量1日目と比較して、徐脈エピソードが少なかった。T2は、用量漸増に伴い観察される作用の強度および期間に関して、T1より好ましいように見える。しかしながら、T1およびT2は考慮したいずれの日でも徐脈事象の数について統計学的差はなかった。安全性および耐容性予想とおり、S1Pアゴニストである活性成分、すなわち化合物Aの作用機序に基づき、絶対的リンパ球数はベースラインから21日目まで全ての活性剤処置群で減少した。試験終了時来院では、ALCレベルは両タイトレーション群でほぼベースライン置まで戻っていた。両タイトレーションレジメンは安全であり、十分に耐容性であった。SAEは報告されなかった。AEプロファイルについて、化合物Aタイトレーション群とプラセボで識別可能な差異はなかった。統計学的方法主可変値である、主目標で定義した徐脈エピソードの1日数を、ベースライン、各日、処置、および処置-対-日相互作用で徐脈エピソードの数について調節した反復ポアソンモデルの手段によりモデル化した。一般化推定方程式を使用して、各日の各処置群の平均徐脈エピソード数を含むモデルのパラメータを推定した。本試験の主目標は、上のモデルで得た、各タイトレーションレジメンの各用量増加日の徐脈エピソードの平均数と、固定投与量の1日目の徐脈エピソードの平均数の間の推定比から、およびこの比の95CIから評価した。例えば、各日のタイトレーションレジメン対プラセボを比較するための、他の興味深い対比がこのモデルで得られた。1時間毎最小および平均心拍数のベースラインからの変化を含む徐脈の他の指標についての処置作用も適当なモデルを使用して試験した。図3は、ベースラインからの1時間毎の最小HR変化を示す。固定投与量レジメンは、2種のタイトレーションレジメンと比較して1日目および2日目に最大HR低下を有し、5日目までに解消した。13日後、全被験者は、適合したベースラインと比較して、HRの低下を示さなかった。