式:を有する化合物、その医薬として許容可能な塩、その水和物、又はその回転異性体式中、C1は、アリール基とヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基は、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される1~3個のヘテロ原子を有し;前記アリール基とヘテロアリール基は、任意に1~3個のR1置換基で置換されており;C2は、アリール基とヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基は、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される1~3個のヘテロ原子を有し;前記アリール基とヘテロアリール基は、任意に1~3個のR2置換基で置換されており;C3は、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C38シクロアルキル、C38シクロアルキルC14アルキル、アリール、アリールC14アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC14アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルC14アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基又はその一部は、N、O、Sの中から選択される1~3個のヘテロ原子を有し、ここで、ヘテロアリール基は、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される1~3個のヘテロ原子を有し、それぞれのC3は、任意に1~3個のR3置換基で置換されており;それぞれのR1は、独立に、ハロゲン、CN、Rc、CO2Ra、CONRaRb、CRa、OCNRaRb、NRbCRa、NRbC2Rc、NRaCNRaRb、NRaCNRaRb、NRaRb、ORa、及びS2NRaRbからなる群から選択され;ここで、それぞれのRaとRbは、独立に、水素、C18アルキル、及びC18ハロアルキルの中から選択されるか、又は同じ窒素原子に結合するときには、その窒素原子と合わさって、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される0~2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員の環を形成し、任意に1個又は2個のオキソで置換されており;それぞれのRcは、独立に、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C18ハロアルキル、C36シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ra、Rb、Rcの脂肪族部と環状部は、任意にさらに1~3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換されており;任意に、2つのR1置換基が隣り合った原子上にあるときには、組み合わさって縮合した5員又は6員の炭素環又は複素環を形成し;それぞれのR2は、独立に、ハロゲン、CN、NO2、Rf、CO2Rd、CONRdRe、CRd、OCNRdRe、NReCRd、NReC2Rf、NRdCNRdRe、NRdCNRdRe、NRdRe、ORd、及びS2NRdReからなる群から選択され;ここで、それぞれのRdとReは、独立に、水素、C18アルキル、及びC18ハロアルキルの中から選択されるか、又は同じ窒素原子に結合するときには、その窒素原子と合わさって、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される0~2個の追加のヘテロ原子を有する5員又は6員の環を形成し、任意に1個又は2個のオキソで置換されており;それぞれのRfは、独立に、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C18ハロアルキル、C36シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Rd、Re、Rfの脂肪族部と環状部は、任意にさらに1~3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換されており、任意に、2つのR2基が隣り合った原子上にあるときには、組み合わさって5員又は6員の環を形成し;それぞれのR3は、独立に、ハロゲン、CN、Ri、CO2Rg、CONRgRh、CRg、CRi、OCNRgRh、NRhCRg、NRhCO2Ri、NRgCNRgRh、NRgRh、ORg、ORj、S2NRgRh、X4Rj、NHX4Rj、OX4Rj、X4NRgRh、X4NHRj、X4CONRgRh、X4NRhCRg、X4CO2Rg、OX4CO2Rg、NHX4CO2Rg、X4NRhCO2Ri、OX4NRhCO2Ri、NHRj、及びNHCH2Rjからなる群から選択され、ここで、X4はC14アルキレンであり;それぞれのRgとRhは、独立に、水素、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C36シクロアルキル、及びC18ハロアルキルの中から選択されるか、又は同じ窒素原子に結合するときには、その窒素原子と合わさって、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される0~2個の追加のヘテロ原子を有する4員、5員又は6員の環を形成し、任意に1個または2個のオキソで置換されており;それぞれのRiは、独立に、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C18ハロアルキル、C36シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;それぞれのRjは、C36シクロアルキル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びSSジオキソテトラヒドロチオピラニルからなる群から選択され、ここで、Rg、Rh、Ri、Rjの脂肪族部と環状部は、任意にさらに、1~3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、C14アルコキシ基、C14アルコキシC14アルキル基、COC18アルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換されており、任意に、2つのR3基が隣り合った原子上にあるときには、組み合わさって5員又は6員の環を形成し;並びにXは水素又はCH3である。Xが水素である、請求項1に記載の化合物。式Ia:を有する、請求項1に記載の化合物。式Ib:を有する、請求項1に記載の化合物。式:式中、X1は、N、CH、及びCR1からなる群から選択され;下添字nは、0~2の整数であり;X2は、N、CH、及びCR2からなる群から選択され;並びに下添字mは、0~2の整数であるを有する、請求項1に記載の化合物。式:式中、X1は、N、CH、及びCR1からなる群から選択され;下添字nは、0~2の整数であり;X2は、N、CH、及びCR2からなる群から選択され;並びに下添字mは、0~2の整数であるを有する、請求項1に記載の化合物。式:式中、下添字pは、0~3の整数であり;X1は、N、CH、及びCR1からなる群から選択され;下添字nは、0~2の整数であり;X2は、N、CH、及びCR2からなる群から選択され;並びに下添字mは、0~2の整数であるを有する、請求項1に記載の化合物。式:を有する、請求項1に記載の化合物。式:を有する、請求項1に記載の化合物。式:を有する、請求項1に記載の化合物。式:を有する、請求項1に記載の化合物。式:を有する、請求項1に記載の化合物。式:を有する、請求項1に記載の化合物。式:式中、R3は、NRgRh、NHRj、及びNHCH2Rjからなる群から選択されるメンバーであるを有する、請求項1に記載の化合物。式:式中、R3は、X4NRgRh、X4Rj、及びX4NRhCORgからなる群から選択されるメンバーであるを有する、請求項1に記載の化合物。C1が、フェニル、ピリジル、インドリル、及びチアゾリルからなる群から選択され、そのそれぞれが任意に1~3個のR1置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。C2が、フェニル、ナフチル、ピリジル、及びインドリルからなる群から選択され、そのそれぞれが任意に1~3個のR2置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。C3が、C36アルキル、C36シクロアルキル、C36シクロアルキルC12アルキル、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルメチル、及びピロリジニルメチルからなる群から選択され、そのそれぞれが任意に1~3個のR3置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。それぞれのR1が、独立に、CN、Rc、NRaRb、及びORaからなる群から選択され、ここで、それぞれのRaとRbは、独立に、水素、C18アルキル、及びC18ハロアルキルの中から選択されるか、又は同じ窒素原子に結合する場合には、その窒素原子と合わさってピロリジン環を形成し;それぞれのRcは、独立に、C18アルキル、C18ハロアルキル、及びC36シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ra、Rb、Rcの脂肪族部と環状部は、任意にさらに、1~3個のヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換されており;任意に、2つのR1置換基が隣り合った原子上にある場合には、合わさって縮合した5員又は6員の炭素環を形成する、請求項16に記載の化合物。それぞれのR2が、独立に、ハロゲン、Rf、及びORdからなる群から選択され、ここで、それぞれのRdは、独立に、水素、C18アルキル、及びC18ハロアルキルの中から選択され;それぞれのRfは、独立に、C18アルキル、C18ハロアルキル、C36シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、RdとRfの脂肪族部と環状部は、任意にさらに、1~3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換されている、請求項17に記載の化合物。それぞれのR3が、独立に、ハロゲン、Ri、CO2Rg、CONRgRh、NRhCRg、NRhC2Ri、NRgRh、ORg、X4Rj、X4NRgRh、X4CONRgRh、X4NRhCRg、NHRj、及びNHCH2Rjからなる群から選択され、ここで、X4はC13アルキレンであり;それぞれのRgとRhは、独立に、水素、C18アルキル、C36シクロアルキル、及びC18ハロアルキルの中から選択されるか、又は同じ窒素原子に結合する場合には、その窒素原子と合わさって、環のメンバーとしてN、O、Sから選択される0~1個の追加のヘテロ原子を含む5員又は6員の環を形成することができ、任意に1個又は2個のオキソで置換されており;それぞれのRiは、独立に、C18アルキル、C18ハロアルキル、C36シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;それぞれのRjは、C36シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、ここで、Rg、Rh、Ri、Rjの脂肪族部と環状部は、任意にさらに1~3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換されている、請求項18に記載の化合物。C2が、からなる群から選択される、請求項20に記載の化合物。C1が、からなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。C3が、からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。C3が、からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。表1に示した群から選択される、請求項1に記載の化合物。式:を有する請求項1に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。式:を有する請求項1に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。式:を有する請求項1に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。式:を有する化合物、その医薬として許容可能な塩、その水和物、又はその回転異性体と、医薬として許容可能な担体とを含む医薬組成物式中、C1は、アリール基とヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基は、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される1~3個のヘテロ原子を有し;前記アリール基とヘテロアリール基は、任意に1~3個のR1置換基で置換されており;C2は、アリール基とヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基は、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される1~3個のヘテロ原子を有し;前記アリール基とヘテロアリール基は、任意に1~3個のR2置換基で置換されており;C3は、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C38シクロアルキル、C38シクロアルキルC14アルキル、アリール、アリールC14アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC14アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルC14アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基又はその一部は、N、O、Sの中から選択される1~3個のヘテロ原子を有し、ヘテロアリール基は、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される1~3個のヘテロ原子を有し、それぞれのC3は、任意に1~3個のR3置換基で置換されており;それぞれのR1は、独立に、ハロゲン、CN、Rc、CO2Ra、CONRaRb、CRa、OCNRaRb、NRbCRa、NRbC2Rc、NRaCNRaRb、NRaCNRaRb、NRaRb、ORa、及びS2NRaRbからなる群から選択され、ここで、それぞれのRaとRbは、独立に、水素、C18アルキル、及びC18ハロアルキルの中から選択されるか、又は同じ窒素原子に結合するときには、その窒素原子と合わさって、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される0~2個の追加のヘテロ原子を有する5員又は6員の環を形成し、任意に1個又は2個のオキソで置換されており;それぞれのRcは、独立に、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C18ハロアルキル、C36シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ra、Rb、Rcの脂肪族部と環状部は、任意にさらに1~3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換されており;任意に、2つのR1置換基が隣り合った原子上にあるときには、組み合わさって縮合した5員又は6員の炭素環又は複素環を形成し;それぞれのR2は、独立に、ハロゲン、CN、NO2、Rf、CO2Rd、CONRdRe、CRd、OCNRdRe、NReCRd、NReC2Rf、NRdCNRdRe、NRdCNRdRe、NRdRe、ORd、及びS2NRdReからなる群から選択され;ここで、それぞれのRdとReは、独立に、水素、C18アルキル、及びC18ハロアルキルの中から選択されるか、又は同じ窒素原子に結合するときには、その窒素原子と合わさって、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択された0~2個の追加のヘテロ原子を有する5員又は6員の環を形成し、任意に1個又は2個のオキソで置換されており;それぞれのRfは、独立に、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C18ハロアルキル、C36シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Rd、Re、Rfの脂肪族部と環状部は、任意にさらに1~3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換されており、任意に、2つのR2基が隣り合った原子上にあるときには、組み合わさって5員又は6員の環を形成し;それぞれのR3は、独立に、ハロゲン、CN、Ri、CO2Rg、CONRgRh、CRg、CRi、OCNRgRh、NRhCRg、NRhCO2Ri、NRgCNRgRh、NRgRh、ORg、ORj、S2NRgRh、X4Rj、NHX4Rj、OX4Rj、X4NRgRh、X4NHRj、X4CONRgRh、X4NRhCRg、X4NHCRg、X4CO2Rg、OX4CO2Rg、NHX4CO2Rg、X4NRhCO2Ri、OX4NRhCO2Ri、NHRj、及びNHCH2Rjからなる群から選択され、ここで、X4はC14アルキレンであり;それぞれのRgとRhは、独立に、水素、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C36シクロアルキル、及びC18ハロアルキルの中から選択されるか、又は同じ窒素原子に結合するときには、その窒素原子と合わさって、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される0~2個の追加のヘテロ原子を有する4員、5員又は6員の環を形成し、任意に1個又は2個のオキソで置換されており;それぞれのRiは、独立に、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C18ハロアルキル、C36シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;それぞれのRjは、C36シクロアルキル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びSSジオキソテトラヒドロチオピラニルからなる群から選択され、ここで、Rg、Rh、Ri、Rjの脂肪族部と環状部は、任意にさらに、1~3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、C14アルコキシ基、C14アルコキシC14アルキル基、COC18アルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換されており、2つのR3基が隣り合った原子上にあるときには、任意に組み合わさって5員又は6員の環を形成し;並びにXは水素又はCH3である。病気に起因するC5a受容体の活性化が関与する疾患若しくは障害に苦しむ哺乳動物、又はそのような疾患若しくは障害にかかりやすい哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項1に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。請求項1に記載の化合物をC5a受容体調節する量で哺乳動物の白血球細胞に接触させることを含む、C5a受容体を媒介とする細胞走化性を抑制する方法。前記疾患又は障害が炎症性の疾患又は障害である、請求項31に記載の方法。前記疾患又は障害が、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患、加齢黄斑変性、慢性閉塞性肺疾患、火傷に付随する炎症、肺損傷、変形性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹、虚血再還流障害、急性呼吸促迫症候群、全身性炎症反応症候群、多臓器不全症候群、組織移植拒絶、ガン及び移植された臓器の超急性拒絶からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。前記疾患又は障害が心臓血管疾患又は脳血管疾患である、請求項31に記載の方法。前記疾患又は障害が、心筋梗塞、冠状動脈血栓症、血管閉塞、手術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経損傷、及び虚血性心疾患からなる群から選択される、請求項35に記載の方法。前記疾患又は障害が自己免疫疾患である、請求項31に記載の方法。前記疾患又は障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギランバレー症候群、膵臓炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、脈管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支炎性喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性の溶血状態と血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、免疫脈管炎、組織移植拒絶、及び移植された臓器の超急性拒絶からなる群から選択される、請求項37に記載の方法。前記疾患又は障害が、インスリン依存性糖尿病、ループス腎症、ヘイマン腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、接触過敏性反応、及び人工表面に血液が接触することによる炎症からなる群に付随した病気に起因する続発症である、請求項31に記載の方法。1つの態様では、本発明は、以下の式:を有する化合物、その医薬として許容可能な塩、その水和物、及びその回転異性体を提供し;ここでこの式において、C1は、アリール基とヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基は、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される1~3個のヘテロ原子を有し;前記アリール基とヘテロアリール基は、任意に1~3個のR1置換基で置換されており;C2は、アリール基とヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基は、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される1~3個のヘテロ原子を有し;前記アリール基とヘテロアリール基は、任意に1~3個のR2置換基で置換されており;C3は、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C38シクロアルキル、C38シクロアルキルC14アルキル、アリール、アリールC14アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC14アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルC14アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基またはその一部は、N、O、Sの中から選択された1~3個のヘテロ原子を有し、ヘテロアリール基は、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される1~3個のヘテロ原子を有し、それぞれのC3は、任意に1~3個のR3置換基で置換されており;それぞれのR1は、独立に、ハロゲン、CN、Rc、CO2Ra、CONRaRb、CRa、OCNRaRb、NRbCRa、NRbC2Rc、NRaCNRaRb、NRaCNRaRb、NRaRb、ORa、及びS2NRaRbからなる群から選択され;ここで、それぞれのRaとRbは、独立に、水素、C18アルキル、及びC18ハロアルキルの中から選択されるか、又は同じ窒素原子に結合するときには、その窒素原子と合わさって、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される0~2個の追加のヘテロ原子を有する5員又は6員の環を形成し、及び任意に1個又は2個のオキソで置換されており;それぞれのRcは、独立に、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C18ハロアルキル、C36シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ra、Rb、Rcの脂肪族部と環状部は、任意にさらに1~3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換されており;任意に、2つのR1置換基が隣り合った原子上にあるときには、組み合わさって縮合した5員又は6員の炭素環又は複素環を形成し;それぞれのR2は、独立に、ハロゲン、CN、NO2、Rf、CO2Rd、CONRdRe、CRd、OCNRdRe、NReCRd、NReC2Rf、NRdCNRdRe、NRdCNRdRe、NRdRe、ORd、及びS2NRdReからなる群から選択され;ここで、それぞれのRdとReは、独立に、水素、C18アルキル、C18ハロアルキルの中から選択されるか、又は同じ窒素原子に結合するときには、その窒素原子と合わさって、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される0~2個の追加のヘテロ原子を有する5員又は6員の環を形成し、及び任意に1個又は2個のオキソで置換されており;それぞれのRfは、独立に、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C18ハロアルキル、C36シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Rd、Re、Rfの脂肪族部と環状部は、任意にさらに1~3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基で置換されており、任意に、2つのR2基が隣り合った原子上にあるときには、組み合わさって5員又は6員の環を形成しそれぞれのR3は、独立に、ハロゲン、CN、Ri、CO2Rg、CONRgRh、CRg、CRi、OCNRgRh、NRhCRg、NRhCO2Ri、NRgCNRgRh、NRgRh、ORg、ORj、S2NRgRh、X4Rj、NHX4Rj、OX4Rj、X4NRgRh、X4NHRj、X4CONRgRh、X4NRhCRg、X4CO2Rg、OX4CO2Rg、NHX4CO2Rg、X4NRhCO2Ri、OX4NRhCO2Ri、NHRj、及びNHCH2Rjからなる群から選択され、ここで、X4はC14アルキレンであり;それぞれのRgとRhは、独立に、水素、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C36シクロアルキル、及びC18ハロアルキルの中から選択されるか、又は同じ窒素原子に結合するときには、その窒素原子と合わさって、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される0~2個の追加のヘテロ原子を有する4員、5員又は6員の環を形成し、任意に1個又は2個のオキソで置換されており;それぞれのRiは、独立に、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C18ハロアルキル、C36シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;それぞれのRjは、C36シクロアルキル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びSSジオキソテトラヒドロチオピラニルからなる群から選択され、ここで、Rg、Rh、Ri、Rjの脂肪族部と環状部は、任意にさらに、1~3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、C14アルコキシ基、C14アルコキシC14アルキル基、COC18アルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換されており、任意に、2つのR3基が隣り合った原子上にあるときには、組み合わさって5員又は6員の環を形成し並びにXは水素又はCH3である。本発明により、本明細書に提示した化合物に加え、これらの化合物を1以上含む医薬組成物と、その化合物を主にC5aシグナル伝達活性に関連する疾患を治療するための治療法で用いる方法がさらに提供される。さらに別の態様では、本発明により、個人の疾患を診断する方法が提供される。この方法では、本明細書に提示した化合物を標識した形態で対象に投与した後、画像診断によってC5aRの存在または不在を明らかにする。関連する態様では、組織サンプル又は血液サンプルを本明細書に提示した標識した化合物に接触させた後、サンプル中のC5aRの存在、又は不在、又は量を明らかにすることによって疾患を診断する方法を実施する。I.略号と定義単独での、または別の置換基の一部としてのアルキルという用語は、特に断わらない限り、指定された数の炭素原子を有するすなわちC18は1~8個の炭素を意味する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、tブチル、イソブチル、secブチル、nペンチル、nヘキシル、nヘプチル、nオクチルなどが挙げられる。広義にはアルキルという用語は、アルケニル基及びアルキニル基などのそれらの不飽和基を含むことを意味する。アルケニルという用語は、1つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を表わす。同様に、アルキニルという用語は、1つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を表わす。このような不飽和アルキル基の例として、ビニル、2プロペニル、クロチル、2イソペンテニル、2、24ペンタジエニル、3、エチニル、1プロピニル、3プロピニル、3ブチニルのほか、より高次の同族体と異性体がある。シクロアルキルという用語は、環に指定された数の原子を持ち例えばC36シクロアルキル、完全に飽和しているか、環の頂点間の二重結合が1つ以下である炭化水素環を表わす。シクロアルキルは、二環と多環の炭化水素環も意味し、例えばビシクロ221ヘプタン、ビシクロ222オクタンなどがある。ヘテロシクロアルキルという用語は、N、O、Sの中から選択した1~5個のヘテロ原子を含んでいて、ここで窒素原子と硫黄原子が任意に酸化されていて、窒素原子複数が任意に四級化されているシクロアルキル基を表わす。ヘテロシクロアルキルは、単環系、二環系、多環系のいずれかであってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、14ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンSオキシド、チオモルホリンSSオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどがあるが、これだけに限られるわけではない。ヘテロシクロアルキル基は、環の炭素またはヘテロ原子を通じて分子の残部に結合させることができる。単独での、又は別の置換基の一部としてのアルキレンという用語は、アルカンから誘導される二価の基を意味し、その例はCH2CH2CH2CH2である。典型的には、アルキル又はアルキレン基は、1~24個の炭素原子を有するが、本発明では10個以下の炭素原子を有する基が好ましい。低級アルキル又は低級アルキレンは、鎖がより短いアルキル基またはアルキレン基であり、一般に4個以下の炭素原子を有する。同様に、アルケニレンとアルキニレンは、アルキレンの不飽和形態で、それぞれ二重結合又は三重結合を有するものを表わす。単独での、又は別の用語と組み合わせてのヘテロアルキルという用語は、特に断わらない限り、指定された数の炭素原子と、O、N、Si、Sからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子とからなる、直鎖、分岐鎖、環式の安定な炭化水素基、またはこれらの組み合わせを意味する。ただし、ここで窒素原子と硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子複数O、N、Sは、ヘテロアルキル基内の任意の位置に位置することができる。ヘテロ原子Siは、ヘテロアルキル基の任意の位置例えばアルキル基が分子の残部に結合する位置に位置することができる。例として、CH2CH2OCH3、CH2CH2NHCH3、CH2CH2NCH3、CH2SCH2CH3、CH2CH2、SCH3、CH2CH2S2CH3、CHCHOCH3、Si3、CH2CHNOCH3、CHCHNCH3などが挙げられる。例えばCH2NHOCH3、CH2OSi3のように、ヘテロ原子が2個まで連続していてもよい。同様に、単独での、または別の用語と組み合わせてのヘテロアルケニルとヘテロアルキニルという用語は、特に断わらない限り、指定された数の炭素原子と、O、N、Si、Sからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子とからなるアルケニル基またはアルキニル基をそれぞれ意味する。ただし、ここで窒素原子と硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子複数O、N、Sは、ヘテロアルキル基内の任意の位置に位置することができる。単独での、または別の置換基の一部としてのヘテロアルキレンという用語は、飽和、または不飽和、または多不飽和で、ヘテロアルキルに由来する2価の基を意味し、その例として、CH2CH2SCH2CH2、CH2SCH2CH2NHCH2、OCH2CHCH、CH2CHCCH2OCH2、SCH2C≡Cがある。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖の一端又は両端も占めることができる例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど。アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオまたはチオアルコキシという用語は通常の意味で用いられ、それぞれ、酸素原子、アミノ基、硫黄原子を通じて分子の残部に結合したアルキル基を表わす。それに加え、ジアルキルアミノ基では、その2つのアルキル部は同じでも異なっていてもよく、また、それぞれが結合する窒素原子と合わさって3~7員の環を形成することもできる。従って、NRaRbで表わされる基には、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどが含まれる。単独での、または別の置換基の一部としてのハロまたはハロゲンという用語は、特に断わらない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。従ってハロアルキルなどの用語には、モノハロアルキル、ポリハロアルキルが含まれる。例えばC14ハロアルキルという用語には、トリフルオロメチル、222トリフルオロエチル、4クロロブチル、3ブロモプロピルなどが含まれる。アリールという用語は、特に断わらない限り、多不飽和の典型的には芳香族炭化水素基を意味する。その芳香族炭化水素基は、単環であっても、互いに縮合するか共有結合した多環環は3つまでであってもよい。ヘテロアリールという用語は、N、O、Sから選択される1~5個のヘテロ原子を含むアリール基又は環を意味する。ただし、ここで窒素原子と硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子複数は任意に四級化されている。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通じて分子の残部に結合することができる。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどがあり、ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどがあるが、これだけに限られることはない。上記のアリール環系とヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、以下に記載する許容可能な置換基の群から選択される。簡単にするため、アリールという用語を他の用語を組み合わせて用いるとき例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキルには、上に定義したアリール環とヘテロアリール環の両方が含まれるものとする。従って、アリールアルキルには、アリール基がアルキル基に結合した基が含まれる例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど。いくつかの実施態様では、上記の用語例えばアルキル、アリール、ヘテロアリールに、示されている基が置換された形態と置換されていない形態の両方が含まれる。それぞれのタイプの基にとって好ましい置換基を以下に示す。簡単にするため、アリールとヘテロアリールという用語は、以下に示すように置換された形態又は置換されていない形態を意味するのに対し、アルキルという用語と、それに関係する脂肪族基は、置換されていることが示されていない限り、置換されていない形態を意味する。アルキル基アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルとしばしば呼ばれる基を含むに対する置換基としてさまざまな基が可能であり、ハロゲン、OR、NRR、SR、SiRRR、OCR、CR、CO2R、CONRR、OCNRR、NRCR、NRCNRR、NRC2R、NHCNH、NRCNH、NHCNR、SR、S2R、S2NRR、NRS2R、CN、及びNO2の中から選択され、その数は、ゼロ~であるここでmは、これらの基に含まれる炭素原子の総数である。R、R、Rは、それぞれ独立に、水素、置換されていないC18アルキル基、置換されていないヘテロアルキル基、置換されていないアリール基、1~3個のハロゲンで置換されたアリール基、置換されていないC18アルキル基、置換されていないC18アルコキシ基、置換されていないC18チオアルコキシ基、置換されていないアリールC14アルキル基を意味する。RとRが同じ窒素原子に結合する場合には、これらの基が窒素原子と合わさって3員、4員、5員、6員、7員いずれかの環を形成することができる。例えばNRRには、1ピロリジニルと4モルホリニルが含まれる。単独での、又は別の置換基の一部としてのアシルという用語は、アルキル基において、その基が結合する点に最も近い炭素上の2つの置換基が、置換基Oで置換された基を意味する例えば、CCH3、CCH2CH2ORなど。同様に、アリール基とヘテロアリール基の置換基はさまざまであり、一般に、ハロゲン、OR、OCR、NRR、SR、R、CN、NO2、CO2R、CONRR、CR、OCNRR、NRCR、NRC2R、NRCNRR、NHCNH、NRCNH、NHCNR、SR、S2R、S2NRR、NRS2R、N3、ペルフルオロアルコキシ、及びペルフルオロアルキルの中から選択され、その数は、ゼロ~芳香族環系上の空いた価数の総数である。R、R、Rは、独立に、水素、C18アルキル、C36シクロアルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、C14アルキル、置換されていないアリールオキシC14アルキルの中から選択される。他の適切な置換基として、炭素原子が1~4個のアルキレンによって環の原子に結合した上記の各アリール置換基がある。アリール環又はヘテロアリール環の隣り合った原子上の置換基のうちの2つは、任意に、式TCqUの置換基ここでTとUは、独立に、NH、O、CH2、単結合のいずれかであり、qは、0~2の整数であるで置換されていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣り合った原子上の置換基のうちの2つは、任意に、式ArBの置換基ここでAとBは、独立に、CH2、O、NH、S、S、S2、S2NR、単結合のいずれかであり、rは1~3の整数であるで置換されていてもよい。このようにして形成される新しい環の単結合の1つは、任意に二重結合で置換されていてもよい。あるいはアリール環またはヘテロアリール環の隣り合った原子上の置換基のうちの2つは、任意に、式sXtの置換基ここでsとtは、独立に0~3の整数であり、Xは、O、NR、S、S、S2、S2NRのいずれかであるで置換されていてもよい。NRとS2NRの置換基Rは、水素又は置換されていないC16アルキルから選択される。本明細書では、ヘテロ原子という用語には、酸素O、窒素N、硫黄S、ケイ素Siが含まれるものとする。イオン性液体という用語は、主にイオンを含む任意の液体を意味する。本発明では、イオン性液体は、融点が比較的低い例えば250°C未満塩を意味することが好ましい。イオン性液体の例として、テトラフルオロホウ酸1ブチル3メチルイミダゾリウム、テトラフルオロホウ酸1ヘキシル3メチルイミダゾリウム、テトラフルオロホウ酸1オクチル3メチルイミダゾリウム、テトラフルオロホウ酸1ノニル3メチルイミダゾリウム、テトラフルオロホウ酸1デシル3メチルイミダゾリウム、ヘキサフルオロリン酸1ヘキシル3メチルイミダゾリウム、1ヘキシル3メチルイミダゾリウムブロミドなどがあるが、これだけに限られるわけではない。医薬として許容可能な塩という用語には、本明細書に記載した化合物に見られる個々の置換基に応じて比較的毒性のない酸又は塩基を用いて調製される活性な化合物の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含んでいる場合には、そのような化合物の中性形態を十分な量の望む塩基とそのまま接触させるか、適切な不活性溶媒の中で接触させることにより、塩基添加塩を得ることができる。医薬として許容可能な無機塩基に由来する塩として、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。医薬として許容可能な有機塩基に由来する塩として、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンの塩その中には置換されたアミン、環式アミン、天然のアミンなどが含まれるがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、NNジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2ジエチルアミノエタノール、2ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Nエチルモルホリン、Nエチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含んでいる場合には、そのような化合物の中性形態を十分な量の望む酸とそのまま接触させるか、適切な不活性溶媒の中で接触させることにより、酸添加塩を得ることができる。医薬として許容可能な酸添加塩の例として、無機酸塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、モノ水素炭酸、リン酸、モノ水素リン酸、ジ水素リン酸、硫酸、モノ水素硫酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などに由来する塩と、比較的非毒性の有機酸酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、pトリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などに由来する塩がある。アミノ酸アルギン酸などの塩と、有機酸グルクロン酸、ガラクツロン酸などの塩も含まれる例えばBergeSM他、医薬用の塩、JournalofPharmaceuticalScience1977年、第66巻、1~19ページを参照のこと。本発明の特別ないくつかの化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含んでいるため、その化合物を塩基添加塩又は酸添加塩のいずれかに変換することができる。化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させた後、親化合物を通常の方法で分離することによって再生してもよい。化合物の親形態は、さまざまな塩の形態とは、いくつかの物理的特性例えば極性溶媒への溶解度が異なっているが、それ以外は、本発明の目的に関してその塩は化合物の親形態と同等である。本発明により、塩の形態に加え、プロドラッグの形態の化合物が提供される。本明細書に記載した化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化して本発明の化合物になる化合物である。それに加え、プロドラッグは、生体外exvivo環境で化学的方法または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。例えばプロドラッグは、経皮パッチのリザーバの中に適切な酵素または化学物質とともに配置すると、ゆっくりと本発明の化合物に変換させることができる。本発明のいくつかの化合物は、非溶媒和の形態と溶媒和の形態水和した形態が含まれるで存在することができる。一般に、溶媒和の形態は非溶媒和の形態と同等であり、本発明の範囲に含まれるものとする。本発明のいくつかの化合物は、多結晶形態またはアモルファス形態で存在することができる。一般に、本発明で考慮する用途に関してはあらゆる物理的形態が同等であり、本発明の範囲に含まれるものとする。本発明のいくつかの化合物は、不斉炭素原子光学中心又は二重結合を有する。ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、個々の異性体例えば別々の鏡像異性体はすべて、本発明の範囲に含まれるものとする。本発明の化合物は、そのような化合物を構成する1個以上の原子の位置に同位体を天然とは異なる割合で含んでいてもよい。例えば化合物は、放射性同位体例えば三重水素3H、ヨウ素125125I、炭素1414Cで放射性標識してもよい。同位体が異なる本発明のあらゆる化合物は、それが放射性であるかどうかに関係なく、本発明の範囲に含まれるものとする。例えば化合物は、任意の数の水素原子を重水素H2同位体で置換するように調製してもよい。II.化合物1つの態様では、本発明は、以下の式I:を有する化合物、その医薬として許容可能な塩、その水和物、及びその回転異性体を提供しここでこの式において、C1は、アリール基とヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基は、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される1~3個のヘテロ原子を有し;前記アリール基とヘテロアリール基は、任意に1~3個のR1置換基で置換されており;C2は、アリール基とヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基は、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される1~3個のヘテロ原子を有し;前記アリール基とヘテロアリール基は、任意に1~3個のR2置換基で置換されており;C3は、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C38シクロアルキル、C38シクロアルキルC14アルキル、アリール、アリールC14アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC14アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルC14アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクロアルキル基又はその一部は、N、O、Sの中から選択される1~3個のヘテロ原子を有し、ここで、ヘテロアリール基は、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される1~3個のヘテロ原子を有し、それぞれのC3は、任意に1~3個のR3置換基で置換されており;それぞれのR1は、独立に、ハロゲン、CN、Rc、CO2Ra、CONRaRb、CRa、OCNRaRb、NRbCRa、NRbC2Rc、NRaCNRaRb、NRaCNRaRb、NRaRb、ORa、及びS2NRaRbからなる群から選択され;ここで、それぞれのRaとRbは、独立に、水素、C18アルキル、及びC18ハロアルキルの中から選択されるか、又は同じ窒素原子に結合するときには、その窒素原子と合わさって、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される0~2個の追加のヘテロ原子を有する5員又は6員の環を形成し、任意に1個又は2個オキソで置換されており;それぞれのRcは、独立に、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C18ハロアルキル、C36シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、Ra、Rb、Rcの脂肪族部と環状部は、任意にさらに1~3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換されており;任意に、2つのR1置換基が隣り合った原子上にあるときには、組み合わさって縮合した5員又は6員の炭素環又は複素環を形成し;それぞれのR2は、独立に、ハロゲン、CN、NO2、Rf、CO2Rd、CONRdRe、CRd、OCNRdRe、NReCRd、NReC2Rf、NRdCNRdRe、NRdCNRdRe、NRdRe、ORd、及びS2NRdReからなる群から選択され;ここで、それぞれのRdとReは、独立に、水素、C18アルキル、C18ハロアルキルの中から選択されるか、又は同じ窒素原子に結合するときには、その窒素原子と合わさって、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される0~2個の追加のヘテロ原子を有する5員または6員の環を形成し、任意に1個又は2個のオキソで置換されており;それぞれのRfは、独立に、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C18ハロアルキル、C36シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、Rd、Re、Rfの脂肪族部と環状部は、任意にさらに1~3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基で置換されており、任意に、2つのR2基が隣り合った原子上にあるときには、組み合わさって5員又は6員の環を形成し;それぞれのR3は、独立に、ハロゲン、CN、Ri、CO2Rg、CONRgRh、CRg、CRi、OCNRgRh、NRhCRg、NRhCO2Ri、NRgCNRgRh、NRgRh、ORg、ORj、S2NRgRh、X4Rj、NHX4Rj、OX4Rj、X4NRgRh、X4NHRj、X4CONRgRh、X4NRhCRg、X4CO2Rg、OX4CO2Rg、NHX4CO2Rg、X4NRhCO2Ri、OX4NRhCO2Ri、NHRj、及びNHCH2Rjからなる群から選択され、ここで、X4はC14アルキレンであり;それぞれのRgとRhは、独立に、水素、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C36シクロアルキル、及びC18ハロアルキルの中から選択されるか、又は同じ窒素原子に結合するときには、その窒素原子と合わさって、環のメンバーとしてN、O、Sの中から選択される0~2個の追加のヘテロ原子を有する4員、5員又は6員の環を形成し、任意に1個又は2個のオキソで置換されており;それぞれのRiは、独立に、C18アルキル、C18ヘテロアルキル、C18ハロアルキル、C36シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;それぞれのRjは、C36シクロアルキル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びSSジオキソテトラヒドロチオピラニルからなる群から選択され、Rg、Rh、Ri、Rjの脂肪族部と環状部は、任意にさらに、1~3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、C14アルコキシ基、C14アルコキシC14アルキル基、COC18アルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換されており、任意に、2つのR3基が隣り合った原子上にあるときには、組み合わさって5員又は6員の環を形成し;並びにXは水素またはCH3である。式Iにおいて、置換基C1は、一実施態様では、フェニル、ピリジル、インドリル、及びチアゾリルからなる群から選択され、そのそれぞれは、任意に1~3個のR1置換基で置換されている。好ましくは、それぞれのR1が、独立に、ハロゲン、CN、Rc、NRaRb、及びORaからなる群から選択され、ここで、それぞれのRaとRbは、独立に、水素、C18アルキル、及びC18ハロアルキルの中から選択されるか、又は同じ窒素原子に結合する場合には、その窒素原子と合わさってピロリジン環を形成することができ;それぞれのRcが、独立に、C18アルキル、C18ハロアルキル、及びC36シクロアルキルからなる群から選択され、Ra、Rb、Rcの脂肪族部と環状部が、任意にさらに1~3個のヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換され;任意に、2つのR1置換基が隣り合った原子上にある場合には、合わさって縮合した5員又は6員の炭素環を形成することである。本発明の選択された実施態様では、C1は以下:から選択される。式Iに戻ると、置換基C2は、一実施態様では、フェニル、ナフチル、ピリジル、及びインドリルからなる群から選択され、そのそれぞれは、任意に1~3個のR2置換基で置換されている。好ましくは、それぞれのR2が、独立に、ハロゲン、Rf、ORdからなる群から選択され;ここで、それぞれのRdは、独立に、水素、C18アルキル、C18ハロアルキルの中から選択され;それぞれのRfが、独立に、C18アルキル、C18ハロアルキル、C36シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、RdとRfの脂肪族部と環状部が、任意にさらに1~3個のハロゲン基、ヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換されていることである。本発明の選択された実施態様では、C2は以下:からなる群から選択される。置換基C3は、いくつかの実施態様では、C36アルキル、C36シクロアルキル、C36シクロアルキルC12アルキル、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルメチル、及びピロリジニルメチルからなる群から選択され、そのそれぞれは、任意に1~3個のR3置換基で置換されている。好ましくは、それぞれのR3が、独立に、ハロゲン、Ri、CO2Rg、CONRgRh、NRhCRg、NRhC2Ri、NRgRh、ORg、X4Rj、X4NRgRh、X4CONRgRh、X4NRhCRg、NHRj、及びNHCH2Rjからなる群から選択され、ここで、X4はC13アルキレンであり;それぞれのRgとRhが、独立に、水素、C18アルキル、C36シクロアルキル、C18ハロアルキルの中から選択されるか、又は同じ窒素原子に結合する場合には、その窒素原子と合わさって、N、O、Sから選択される0~1個の追加のヘテロ原子を含む5員又は6員の環を形成することができ、任意に1個又は2個のオキソで置換されており;それぞれのRiが、独立に、C18アルキル、C18ハロアルキル、C36シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され;それぞれのRjが、C36シクロアルキル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、Rg、Rh、Ri、Rjの脂肪族部と環状部が、任意にさらに1~3個のハロゲン基、メチル基、CF3基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基で置換されていることである。本発明の選択された実施態様では、C3は以下:からなる群から選択される。別の実施態様では、C3は以下:からなる群から選択される。式Iに戻ると、XはHであることが好ましい。式Iの下位式:本発明の一実施態様では、式Iの化合物は、下位式Ia:を有する。本発明の第2の実施態様では、式Iの化合物は、下位式Ib:を有する。本発明の第3の実施態様では、式Iの化合物は、下位式Ic:を有し、ここで、X1は、N、CH、CR1からなる群から選択され;下添字nは0~2の整数であり;X2は、N、CH、CR2からなる群から選択され;下添字mは0~2の整数である。本発明の第4の実施態様では、式Iの化合物は、下位式Id:を有し、ここで、X1は、N、CH、CR1からなる群から選択され;下添字nは0~2の整数であり;X2は、N、CH、CR2からなる群から選択され;下添字mは0~2の整数である。本発明の第5の実施態様では、式Iの化合物は、下位式Ie:を有し、ここで、下添字pは0~3の整数であり;X1は、N、CH、CR1からなる群から選択され;下添字nは0~2の整数であり;X2は、N、CH、CR2からなる群から選択され;下添字mは0~2の整数である。別の選択された実施態様では、本発明の化合物は以下:によって表わされ、ここで、置換基R1、R2、R3と、下添字pは、すべて、式Iに関して説明したのと同じ意味である。さらに別の選択された実施態様では、本発明の化合物以下:によって表わされ、ここで、置換基R1、R3と、下添字pは、すべて、式Iに関して説明したのと同じ意味である。特に好ましい一群の実施態様では、本発明の化合物は、式Ie5において、R3が、NRgRh、NHRj、NHCH2Rjからなる群から選択されるメンバーであり、それぞれのRg、Rh、Rjが、式Iに関して説明したのと同じ意味である化合物として表わされる。別の特に好ましい一群の実施態様では、本発明の化合物は、式Ie5において、R3が、X4NRgRh、X4Rj、及びX4NRhCORgからなる群から選択されるメンバーであり、X4、Rg、Rh、Rjのそれぞれが、式Iに関して説明したのと同じ意味である化合物として表わされる。式Iを有する本発明の化合物は、さまざまなジアステレオマーの形態で存在することができる例えば下位式IaとIcの置換基C1とC2は、互いにシスまたは互いにトランスであることが可能である。本明細書では、シスまたはトランスという用語は、化学における通常の意味で使用する。すなわち基準面例えば二重結合、環系デカリン型の環系やヒドロキノロン型の環系などに対する置換基の互いの位置を表わす。シス異性体では置換基は基準面の同じ側にあり、トランス異性体では置換基は互いに反対側にある。それに加え、本発明では異なる配座異性体と異なる回転異性体が考えられる。配座異性体は、配座の異なる異性体であり、1つ以上のσ結合のまわりの回転が異なっていてよい。回転異性体は、1つのσ結合のみのまわりの回転が異なる配座異性体である。化合物の調製当業者であれば、請求項に示した分子の合成に利用できるさまざまな方法が存在していることがわかるであろう。一般に、請求項に示した分子の合成に役立つ方法は4つの部分、すなわちピペリジン環の形成、2つのアミド結合の取り付けinstallation、C1、C2、C3への官能基の取り付け、C1、C2、C3上の官能基の改変からなり、これらは任意の順番で実行してよい。請求項の化合物を調製するいくつかの方法を以下に示す反応式1~6。反応式1~4は、ピペリジン環を形成するいくつかの方法を示している。ピペリジン環の2位でのカップリングは、反応式1~2に示したように遷移金属を媒介としたカップリングを通じて、又は金属を触媒とした有機金属種例えば亜鉛酸塩またはマグネシウム塩の付加を通じて反応式3達成できる。2位でのカップリングの後、遷移金属を媒介としたピリジン環の水素化により、ピペリジン環系が生じる反応式1~3。反応式4に示したように、別の方法によってβアミノ酸がピペリジン環に付加される。当業者であれば、多くの合成法例えば、アルキル化又は閉環メタセシスを通じた非環式前駆体のCC又はCNの環化によって置換されたピペリジンを作り出せることがわかるであろう。さまざまな方法例えば水素化ステップでの面選択性によって相対的な立体化学を設定できる。キラルリガンド又はキラル助剤の使用、キラルジアステレオ異性体の分離、キラル出発材料の使用、古典的な分割などのさまざまな方法により、絶対的な立体化学も設定できる。23トランス立体化学を有する化合物は、ピペリジンの形成中に設定される相対的な立体化学を有すること、又は反応式5に示したように23シスピペリジンのエピマー化を通じて誘導することができる。ピペリジン環のアシル化を反応式6で説明する。反応式6の場合には、Xは、OH、Cl、Fなどの適切な基から選択すること、又はアミンを付加するためにカルボニル基を活性化することのできる任意の基例えばOSu、イミダゾールなどから選択することができる。このようなカップリングは、無機塩基、有機塩基、活性化剤例えばHBTUを使用して支援すること、さらには触媒特にアミド結合の形成を支援することが従来から知られている触媒であるDMAP、HOBTなどによっても支援することができる。適切なカップリングパートナーとして、カルボン酸とピペリジン、フッ化アシルとアミン、などがある。当業者であれば、やはり望む生成物が得られる他の可能な組み合わせが存在することがわかるであろう。上記のさまざまな方法を利用して、本発明の化合物を調製した。そのうちのいくつかを実施例で説明する。式Iを有する特に興味深い特別な化合物のファミリーは、図1に示したような化合物、その医薬として許容可能な塩、その水和物、及びその回転異性体からなる。図1の化合物において、取り付けられた原子又は基を表示していない任意の結合は、メチル基を意味する。例えば以下:が示される。III.医薬組成物ヒトと動物でC5aの活性を変化させる組成物は、上記の化合物に加え、一般に医薬用の担体または希釈剤を含んでいる。本明細書では、組成物という用語に、特定の諸成分を特定の量含む生成物のほか、直接または間接に特定の量の特定の諸成分の組み合わせから生じる任意の生成物が含まれるものとする。医薬として許容可能なは、担体、希釈剤、賦形剤が製剤の他の諸成分と適合していて、レシピエントに害があってはならないことを意味する。本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位投与量の形態にすると好都合であり、薬学と薬送達の分野でよく知られている任意の方法で調製することができる。どの方法も、活性成分を、1種類以上の補助成分を構成する基剤と組み合わせるステップを含んでいる。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体と細かく分割した固体担体の一方または両方と均一かつ密に組み合わせた後、必要な場合には生成物を整形して望む製剤にすることによって調製する。医薬組成物の中で、対象となる活性な化合物は、疾患の進行または症状に対して望む効果を生じさせるのに十分な量が含まれている。活性成分を含む医薬組成物は、経口での使用に適した形態にすることができる。そのような形態として、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁液、油性懸濁液、分散可能な粉末、分散可能な顆粒、米国特許出願公開20020012680に記載されているようなエマルションと自己乳化剤、硬カプセル、軟カプセル、シロップ、エリキシル、溶液、頬パッチ、経口ゲル、チューインガム、噛むことのできる錠剤、発泡性粉末、発泡性錠剤がある。経口用の組成物は、医薬組成物の製造に関して従来から知られている任意の方法で調製でき、そのような組成物は、上品で口当たりのよい医薬組成物にするため、甘味剤、香味剤、着色剤、酸化防止剤、保存剤からなる群から選択した1種類以上の化合物を含むことができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適していて医薬として可能な非毒性の賦形剤との混合物の形態で含んでいる。賦形剤として、例えば、不活性な希釈剤セルロース、二酸化ケイ素、アルミニウム酸化物、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなど;顆粒剤、崩壊剤例えばコーンスターチ、アルギン酸;結合剤例えばPVP、セルロース、PEG、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクが可能である。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅延させてより長期にわたって作用を維持するため公知の方法で腸用またはその他用のコーティングをされていてもよい。遅延材料として、例えばモノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルを使用することができる。これらは、米国特許第4256108号;第4166452号;第4265874号に記載されている方法によってコーティングし、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成することができる。経口用の製剤は、活性成分と、不活性な固体希釈剤例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと、さまざまな平均サイズのポリエチレングリコールPEG例えばPEG400、PEG4000と、いくつかの界面活性剤例えばクレモフォール、ソルトールとの混合物が中にある硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分と水若しくは油媒体例えばピーナツ油、液体パラフィン、オリーブ油の混合物が中にある軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。それに加え、エマルションは、水以外の混和成分例えば油を用いて調製し、界面活性剤例えばモノ若しくはジグリセリド、PEGエステルなどを用いて安定化させることができる。水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物の形態で含んでいる。そのような賦形剤は懸濁剤であり、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴムが挙げられる。分散剤または湿潤剤として、天然のホスファチド例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと、脂肪酸に由来する部分エステル及びヘキシトールとの縮合生成物例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールpolyoxyethylenesorbitolmonooleate、エチレンオキシドと、脂肪酸に由来する部分エステル及び無水ヘキシトールとの縮合生成物例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンpolyethylenesorbitanmonooleateが可能である。水性懸濁液は、1種類以上の保存剤例えばエチル安息香酸塩、nプロピル安息香酸塩、pヒドロキシ安息香酸塩、1種類以上の着色剤、1種類以上の香味剤、1種類以上の甘味剤例えばスクロース、サッカリンも含むことができる。油性懸濁液は、活性成分を植物油例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナツ油又は鉱物油例えば液体パラフィンに懸濁させることによって調製できる。油性懸濁液は、増粘剤例えば蜜蝋、固形パラフィン、セチルアルコールを含むことができる。甘味剤上記のものと香味剤を添加して口当たりのよい調製物にすることができる。これら組成物は、酸化防止剤例えばアスコルビン酸を添加して保存することができる。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末と顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤と、懸濁剤と、1種類以上の保存剤との混合物の形態で提供する。適切な分散剤、湿潤剤、懸濁剤の例は、上記のものである。追加の賦形剤例えば甘味剤、香味剤、着色剤も存在していてよい。本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態にすることもできる。油相として、植物油例えばオリーブ油、ピーナツ油若しくは鉱物油例えば液体パラフィン、又はこれらの混合物が可能である。適切な乳化剤として、天然ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントゴム、天然のホスファチド例えばダイズのレシチン、脂肪酸と無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル例えばモノオレイン酸ソルビタン、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンpolyoxyethylenesorbitanmonooleateが可能である。これらエマルションは、甘味剤と香味剤も含むことができる。シロップとエリキシルは、甘味剤例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロースを用いて調製できる。このような製剤は、緩和剤、保存剤、香味剤、着色剤も含むことができる。経口溶液は、例えばシクロデキストリン、PEG、界面活性剤と組み合わせて調製することができる。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液の形態にすることができる。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤と、懸濁剤とを用いて公知の方法に従って製剤にすることができる。無菌の注射可能な調製物として、非経口投与が可能な非毒性の希釈剤または溶媒の中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液例えば13ブタンジオールの中の溶液も可能である。使用できる許容可能な賦形剤および溶媒として、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液がある。それに加え、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常は用いられる。この目的のために、刺激のない任意の不揮発性油例えば合成したモノグリセリドまたはジグリセリドを使用できる。それに加え、脂肪酸例えばオレイン酸が、注射可能液の調製に使用されている。本発明の化合物は、薬を直腸に投与するための坐薬の形態で投与することもできる。この組成物は、薬を、常温では固体だが直腸温では液体になる適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製でき、直腸で溶けて薬が放出される。そのような材料として、カカオバター、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。それに加え、この化合物は、溶液または軟膏による目への送達を通じて投与することができる。さらに、対象とする化合物の経皮送達は、電離iontophoreticパッチなどによって達成できる。局所的な利用に関しては、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、懸濁液などが使用される。本明細書では、局所投与に含嗽液やうがい液の使用も含まれるものとする。本発明の化合物は、薬を標的に送達できる担体として適したポリマーである担体とカップルさせることもできる。そのようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンなどが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、薬の制御放出を達成するのに役立つ生分解性ポリマーの1つのクラスである担体とカップルさせることができる。そのような担体として、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロゲルの架橋ブロックコポリマー又は両親媒性ブロックコポリマーがある。ポリマーと半透過性ポリマーマトリックスは、成形部品例えばバルブ、ステント、チューブ、プロテーゼなどにすることができる。本発明の一実施態様では、本発明の化合物をポリマーマトリックス又は半透過性ポリマーマトリックスとカップルさせ、ステント又はステント移植装置にする。IV.C5aによって変化した疾患と障害を治療する方法本発明の化合物は、試験管内invitroと生体内invivoのさまざまな状況において、C5a受容体のアゴニスト、アンタゴニストこれが好ましい、部分アゴニスト、逆アゴニストとして使用できる。一実施態様では、本発明の化合物は、試験管内または生体内でC5a受容体のリガンド例えばC5aがC5a受容体に結合するのを抑制するのに使用できるC5aRアンタゴニストである。一般に、そのような方法は、水溶液の中で、リガンドがC5a受容体に結合するのに適した条件下にて、C5a受容体を、本明細書に記載した1種類以上の十分な量のC5a受容体モジュレータと接触させるステップを含んでいる。C5a受容体は、懸濁液例えば分離された膜または細胞の調製物、培養した細胞、分離した細胞、組織、臓器の中に存在することができる。C5a受容体と接触させるC5a受容体モジュレータの量は、好ましくは、例えば本明細書に記載した放射性リガンド結合アッセイ、カルシウム動員アッセイ、走化性アッセイを利用して測定したときに、試験管内でC5aがC5a受容体に結合するのを抑制するのに十分でなければならない。本発明の一実施態様では、本発明のC5aモジュレータを用いてC5a受容体のシグナル伝達活性を変化させる抑制することが好ましい。そのためには、例えば試験管内又は生体内でそのモジュレータ複数が受容体に結合するのに適した条件下で、本発明の1種類以上の化合物をC5a受容体と接触させる。受容体は、溶液、懸濁液、培養した細胞調製物、分離した細胞調製物、患者の中に存在することができる。シグナル伝達活性の何らかの変化は、カルシウムイオン動員に対する効果を検出することによって、又はC5a受容体を媒介とした細胞走化性に対する効果を検出することによって検出することができる。一般に、有効な量のC5aモジュレータ複数は、カルシウム動員アッセイにおいて試験管内でC5a受容体シグナル伝達活性を変化させるのに十分な量、又は遊走アッセイにおいてC5a受容体を媒介とした細胞走化性を変化させるのに十分な量である。試験管内走化性アッセイにおいてC5a受容体を媒介とした細胞走化性白血球例えば好中球の走化性が好ましいを抑制するのに本発明の化合物を用いる場合には、その方法は、白血球細胞特に霊長類の白血球細胞、その中でも特にヒト白血球細胞を本発明の1種類以上の化合物と接触させる操作を含んでいる。濃度は、試験管内走化性アッセイにおいて白血球細胞の走化性を抑制するのに十分であることが好ましい。その結果、対照アッセイで観察される走化性のレベルは、上述のように、本発明の化合物を添加したアッセイで観察されるレベルよりも顕著に高くなる。別の一実施態様では、本発明の化合物は、臓器移植を容易にするために役に立つ。この実施態様では、化合物は、移植前に臓器と一緒に溶液中に存在できる。別の一実施態様では、本発明の化合物をさらに、C5a受容体の変化に反応する疾患に苦しむ患者の治療に使用できる。本明細書では、治療するまたは治療という用語に、疾患を変化させる処置と症状の処置の両方が含まれ、そのどちらも、予防すなわち症状が現われる前に、重篤な症状の予防、遅延、軽減を図るまたは治療すなわち症状が現われた後、症状の重篤度および/または期間を軽減するであってよい。本明細書では、C5a受容体の活性が変化してC5a受容体の不適切な活性が小さくなる場合に、疾患がC5a受容体の変化に反応すると考える。本明細書では、患者という用語に、霊長類特にヒト、飼い馴らされて仲間となる動物例えばイヌ、ネコ、ウマなど、家畜例えばウシ、ブタ、ヒツジなどが含まれ、投与量は本明細書に記載した値になる。C5aを変化させることによって治療できる疾患:自己免疫疾患例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ギランバレー症候群、膵臓炎、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、乾癬、クローン病、脈管炎、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支炎性喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性の溶血状態と血小板減少状態、グッドパスチャー症候群とそれに関連する糸球体腎炎、肺出血、免疫脈管炎、組織移植拒絶、移植された臓器の超急性拒絶など。炎症性疾患とそれに関連する疾患例えば、好中球減少症、敗血症、敗血症性ショック、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、炎症性腸疾患IBD、加齢黄斑変性湿性と乾性、AMD、重度の火傷に付随する炎症、肺損傷、虚血再還流障害、変形性関節炎のほか、急性成人呼吸促迫症候群ARDS、慢性閉塞性肺疾患COPD、全身性炎症反応症候群SIRS、アトピー性皮膚炎、乾癬、慢性蕁麻疹、多臓器不全症候群MODS。病気に起因する続発症として、インスリン依存性糖尿病糖尿病性網膜炎を含む、ループス腎症、ヘイマン腎炎、膜性腎炎、他の形態の糸球体腎炎、接触過敏性反応、血液を例えば体外で循環させている間例えば血液透析の間や、冠動脈バイパス移植や心臓の弁交換などの血管手術に付随して心臓肺機械を経由させるときに補体を活性化させることのできる人工表面に血液が接触することによる炎症、他の人工血管または容器表面例えば血管支援装置、人工心臓機械、輸血チューブ、血液保管バッグ、血漿瀉血、血小板瀉血などと接触することに伴う炎症に付随するものなども含まれる。また、虚血/再還流障害に関係する疾患例えば移植固形臓器の移植を含むから生じる疾患と症候群例えば虚血再還流障害、虚血性大腸炎、心臓虚血も含まれる。本発明の化合物は、加齢性黄斑変性の治療にも役立つ可能性があるHageman他、PNAS、第102巻、7227~7232ページ、2005年。心臓血管疾患と脳血管疾患例えば心筋梗塞、冠状動脈血栓症、血管閉塞、手術後血管再閉塞、アテローム性動脈硬化症、外傷性中枢神経損傷、虚血性心疾患。一実施態様では、心筋梗塞または血栓症のリスクがある患者すなわち心筋梗塞または血栓症に関して分かっている1つ以上のリスク因子肥満、喫煙、高血圧、高コレステロール血症のほか、心筋梗塞または血栓症に以前なったことがあるか、その家系であることなどを持つ患者に本発明の化合物を有効な量投与し、心筋梗塞または血栓症のリスクを減らすことができる。さまざまな脈管炎脈管炎は、血管の炎症を特徴とする。白血球の浸潤によって血管の壁が破壊され、白血球の遊走開始と、その結果として炎症部位に現われる障害に、補体経路が主要な役割を果たすと考えられている脈管炎、第2版、BallとBridges編、オックスフォード大学出版、47~53ページ、2008年。本発明によって提供される化合物を治療に使えるのは、白血球破壊性血管炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎、チャーグストラウス症候群、ヘノーホシェーンライン紫斑病、結節性多発性動脈炎、急速進行性糸球体腎炎RPGN、寒冷グロブリン血症、巨細胞性動脈炎GCA、ベーチェット病、高安動脈炎TAKに対してである。HIV感染とエイズ本明細書で提供するC5a受容体モジュレータは、HIVの感染を抑制したり、エイズの進行を遅らせたり、症状を軽くしたり、HIV感染とエイズ発症を低下させたりするのに使用できる。神経変性疾患とそれに関連する疾患さらに別の態様では、本明細書で提供するC5aアンタゴニストは、アルツハイマー病、多発性硬化症、心臓肺バイパス手術とそれに関係する処置に伴う認知機能の低下の治療に使用できる。ガン本明細書で提供するC5aアンタゴニストはまた、対象のガンの治療と、前ガン症状の治療に役に立つ。治療できる具体的なガンは、非上皮性悪性腫瘍、上皮性悪性腫瘍、混合腫瘍が挙げられるが、これだけに限られるわけではない。本発明により治療できる典型的な症状は、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮細胞ガン、基底細胞ガン、腺ガン、乳頭ガン、嚢胞腺ガン、気管支ガン、メラノーマ、腎細胞ガン、肝細胞ガン、移行上皮ガン、絨毛種、セミノーマ、胎生期ガン、ウィルムス腫瘍、多形腺腫、肝細胞パピローマlivercellpapilloma、尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、アデノーマ、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫、線維腫が挙げられる。別の一実施態様では、本発明の化合物は、シスプラチン誘発腎毒性の治療に役立つ。この実施態様では、化合物治療は、悪性腫瘍のシスプラチン化学療法誘発腎毒性を緩和できるHaoPan他、AmJPhysiolRenalPhysiol296巻:496~504ページ2009年。本発明の一実施態様では、本発明の化合物を用い、敗血症とそれに付随する疾患、COPD、関節リウマチ、ループス腎炎、多発性硬化症からなる群から選択した疾患を治療することができる。本明細書で提供する治療法には、一般に、本明細書に記載した1種類以上の化合物の有効量を患者に投与する操作が含まれる。適した患者として、本明細書に示した疾患に苦しむ患者、又は本明細書に示した疾患に感受性のある患者すなわち予防措置が挙げられる。本明細書に記載した治療の対象となる典型的な患者として、哺乳動物、特に霊長類、その中でも特にヒトが挙げられる。適した他の患者として、飼い馴らされて仲間となる動物例えばイヌ、ネコ、ウマなど、家畜例えばウシ、ブタ、ヒツジなどが挙げられる。一般に、本明細書で提供する治療法には、本明細書に記載した1種類以上の化合物の有効量を患者に投与する操作が含まれる。好ましい一実施態様では、本発明の化合物複数は、患者例えばヒトに経口投与または局所投与することが好ましい。有効な量は、C5a受容体の活性を変化させるのに十分な量及び/又は患者の症状を軽減したり緩和したりするのに十分な量が可能である。投与量は、試験管内で白血球細胞例えば好中球の走化性の抑制を検出できるくらいに化合物又は、プロドラッグの場合の活性な代謝産物の血漿濃度を高くするのに十分な量であることが好ましい。治療計画は、使用する化合物と治療する個々の疾患に応じて異なる可能性がある。たいていの疾患の治療では、1日に4回以下という投与頻度が好ましい。一般に、1日に2回という投与計画がより好ましく、1日に1回投与することが特に好ましい。しかし特定の患者の特別な投与レベルと治療計画は、さまざまな因子例えば使用する個々の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排出速度、薬の組み合わせすなわちその患者に投与されている他の薬、治療している疾患の重篤度と、処方する医療従事者の判断に依存するであろうことが理解されよう。一般に、有効な治療を提供するのに十分な最少投与量を用いることが好ましい。患者は、一般に、治療または予防しようとする疾患に合った医学的基準または獣医学的基準を利用して治療効果をモニターすることができる。体重1kgにつき1日当たり約01mg~約140mgという投与量のレベルが、病気に起因するC5aの活性が関与する疾患の治療または予防に有用であるヒト患者一人当たり1日に約05mg~約7g。単一の剤形を作るのに基剤材料と組み合わせることのできる活性成分の量は、治療する宿主と個々の投与モードによって異なるであろう。単位剤形は、一般に、約1mg~約500mgの活性成分を含むことになる。経口投与、経皮投与、静脈内投与、皮下投与される化合物に関しては、5ngナノグラムml~10μgマイクログラムmlという血清濃度を達成するのに十分な量の化合物を投与することが好ましい。より好ましいのは、20ng~1μgmlという血清濃度を達成するのに十分な化合物を投与することであり、最も好ましいのは、50ng~200ngmlという血清濃度を達成するのに十分な化合物を投与することである。関節炎の治療を目的とした滑膜への直接的な注入に関しては、局所濃度が約1マイクロモルとなるのに十分な化合物を投与せねばならない。投与頻度は、使用する化合物と治療する個々の疾患によっても異なる可能性がある。しかし大抵の疾患の治療では、1日に4回又は3回以下という投与計画が好ましく、1日に1回又は2回という投与計画が、特に好ましい。しかし特定の患者の特別な投与レベルと治療計画は、さまざまな因子例えば使用する個々の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排出速度、薬の組み合わせすなわちその患者に投与されている他の薬、治療している疾患の重篤度と、他の因子例えば処方する医療従事者の判断に依存するであろうことが理解されよう。本発明の別の態様では、本発明の化合物を、試験管内と生体内において医薬としてではないさまざまな用途で使用することができる。例えば本発明の化合物に標識し、C5a受容体の検出と局在を探すためのプローブとして利用することができる細胞調製物又は組織切片のサンプル。本発明の化合物は、C5a受容体の活性を調べるアッセイにおいて正の対照として、すなわちC5a受容体に結合する候補化合物の能力を判断するための基準として使用することや、陽電子放射断層撮影法PETと単一光子放出コンピュータ断層撮影法SPECTのための放射性トレーサとして使用することもできる。このような方法を利用して、生体内でのC5a受容体の特徴を明らかにすることができる。例えば多数ある公知の技術のうちの任意のものを利用してC5a受容体モジュレータに標識し例えばトリチウムなどの放射性核種で放射性標識する、例えば結合に要する時間を最初に調べることによって決まる適切なインキュベーション時間にわたってサンプルとともにインキュベートすることができる。インキュベーションの後、結合しなかった化合物を例えば洗浄によって除去し、結合した化合物を、使用した標識に合った任意の方法で検出する例えば放射性標識をした化合物の放射能写真撮影またはシンチレーション計数;分光法を利用すると、発光基と蛍光基を検出することができる。対照として、標識した化合物と、標識していないそれよりも量が多い例えば10倍多い化合物とを含む同等のサンプルを同じ方法で処理することができる。試験サンプルの中に残る検出可能な標識が対照よりも多いことが、サンプル中にC5a受容体が存在していることを示している。検出アッセイ例えば、培養細胞または組織サンプル中のC5a受容体の受容体放射能写真撮影受容体マッピングは、Kuharの薬学における最新のプロトコル1998年、ジョンワイリーサンズ社、ニューヨークの811節~819節に記載されているようにして実行できる。本明細書に記載した化合物は、公知のさまざまな細胞分離法でも使用できる。例えばモジュレータを組織培養プレートやそれ以外の支持体の内面に連結させて固定化するためのアフィニティリガンドとして用い、そのことによってC5a受容体を試験管内で単離する例えば受容体を発現している細胞を分離することができる。好ましい1つの応用では、蛍光マーカー例えばフルオレセインに結合したモジュレータを細胞と接触させた後、その細胞を蛍光活性化細胞ソーティングFACSによって分析又は分離する。図1には、本明細書に記載した代表的な化合物の構造と活性を示してある。本明細書に記載した結合アッセイに関し、活性を以下のように示す:、500nM≦IC502000nM;、50nM≦IC50500nM;、5nM≦IC5050nM;、IC505nM。V.実施例以下の実施例は例示のためのものであり、権利を請求する本発明を制限するものではない。以下に使用する試薬と溶媒は、市場の供給元例えばアルドリッチケミカル社ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国から得ることができる。1HNMRスペクトルは、VarianMercury400MHzNMR分光器で記録した。顕著なピークはTMSと比較して与えられ、順番に記載する:多重性s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項及び陽子の数。質量分析の結果は、電荷に対する質量の比として報告し、その後に各イオンの相対的な豊富さをカッコの中に示す。実施例では、単一のmeの値を、最も一般的な原子同位体を含むMH又はMHの記載もあるイオンに関して報告する。同位体のパターンは、すべての場合に予想される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化ESI分光分析を、ヒューレットパッカード社のMSDエレクトロスプレー質量分析器で実施した。サンプルの供給にはHP1100HPLCを用いた。通常は、分析物をメタノールに01mgmlの濃度に溶かし、1マイクロリットルを送達溶媒と共にこの質量分析器に注入する。この質量分析器では、100~1500ダルトンを走査した。1のギ酸を含むアセトニトリル/水を送達溶媒として使用してポジティブESIモードですべての化合物を分析することができた。以下に示す化合物は、2mMのNH4OAcを含むアセトニトリル/水を送達系として使用してネガティブESIモードでも分析することができた。本発明の実施例と明細書全体で以下の略号を用いる。EtOH:エタノールEtONa:ナトリウムエトキシドTHF:テトラヒドロフランTLC:薄層クロマトグラフィMeOH:メタノール本発明の範囲に含まれる化合物は、当業者に知られている多彩な反応を利用し、以下に説明するようにして合成することができる。当業者であれば、別の方法を利用して本発明の標的化合物を合成できることと、本明細書に記載した方法がすべてではなく、興味の対象である化合物に至る広く適用できて実用的な経路が提示されていることも分かるであろう。本明細書で権利を主張するいくつかの分子は、異なる鏡像異性体の形態及び異なるジアステレオマーの形態で存在することができ、これら化合物のそのような変異体はすべて請求項に含まれる。本明細書でカギとなる化合物の合成に利用する実験手続きの詳細な説明により、さまざまな分子に至る。それらの分子は、同定するための物理的データと構造の表示によって記述される。当業者であれば、有機化学における標準的なワークアップ手続きの間、酸と塩基が頻繁に利用されることも分かるであろう。親化合物の塩が、必要な固有の酸性又は塩基性を有する場合には、本明細書に記載した実験手続きの間にその塩が生成されることがある。実施例1シス12フェニルピペリジン3カルボン酸アミドの合成a2クロロ3カルボキシエチルピリジン25g、1347ミリモル、フェニルボロン酸2104g、1726ミリモル、K2CO3551g、399ミリモルを14ジオキサン200mlと水200mlに溶かした溶液にPd430g、26ミリモルを添加した。この反応混合物を2時間にわたって100°Cに加熱した。次に、この溶液を室温まで冷却し、ジオキサンを減圧下で除去した。得られた水層を酢酸エチルで抽出し、1つにまとめた有機層を乾燥させNa2SO4、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィSiO2、10~100EtOAcヘキサンによって精製すると、2フェニルピリジン誘導体が91の収率で得られた2798g。LCMSRt保持時間:245分、MS:mz228。b2フェニルニコチン酸エチルエステル20g、88ミリモル、上記のステップaで調製をEtOH60mlと濃HCl15mlに溶かした溶液にPtO2800mg、352ミリモルを添加した。パーシェイカーを40~45psiで1時間使用して、この反応混合物を水素化した。次に、この反応混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、0~20MeOHCH2Cl2によって精製すると、望む生成物が85の収率で得られた174g。LCMSRt保持時間:173分、MS:mz234。c反応フラスコの中で、2フルオロ6メチル安息香酸379g、246ミリモルをCH2Cl220mlに溶かした溶液に塩化オキサリル32ml、3075ミリモルを室温で添加した後、触媒量のDMFを添加した。この反応物を室温にて2時間にわたって撹拌し続けた。溶媒と過剰な塩化オキサリルを真空中で除去し、残留物を高真空下で20分間にわたって乾燥させた。得られた酸塩化物を乾燥CH2Cl220mlに溶かし、0°Cまで冷却した後、ステップbで作ったピペリジン556g、205ミリモルとEt3N86ml、615ミリモルを添加した。次にこの混合物を放置して室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水を添加した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。1つにまとめた有機層を乾燥させMgSO4、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィSiO2、10~35EtOAcヘキサンによって精製すると、望む化合物が747g得られた収率99。LCMSRt保持時間:250分と258分2つの回転異性体、MS:mz370。dステップcからのエステル298g、806ミリモルをTHF100mlに溶かした溶液に水素化アルミニウムリチウム溶液THFの中に20M、82ml、164ミリモルを0°Cで添加した。得られた溶液を0°Cで2時間にわたって撹拌し続けると、反応が完了した。15NaOH水溶液625μlを一滴ずつ添加して反応を終わらせた後、H2O625μlを添加した。得られた濁ったコロイド状混合物に水185mlをさらに添加し、得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌し続けた。次にこの混合物をセライトプラグで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、33~67EtOAcヘキサンによって精製すると、望む生成物が246g得られた収率93。LCMS:Rt保持時間:190分と209分2つの回転異性体、MS:mz328。eステップdからのアルコール142g、433ミリモルを酢酸65mlに溶かした溶液を、CrO3261g、261ミリモルのスラリーを含むH2O16mlに室温で添加した。得られた混合物を、室温で反応を完了させるまで撹拌し続けた90分。この混合物をセライトプラグで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、3~10CH2Cl2:MeOHの後、50~67EtOAcヘキサンによって精製すると、望む生成物が103g得られた収率70。LCMS:Rt保持時間:188分と212分2つの回転異性体、MS:mz342。f上で調製した酸342mg、01ミリモルとトリエチルアミン6当量をCH2Cl21mlに溶かした溶液に3トリフルオロメチルアニリン162mg、01ミリモル、10当量を添加した。次にT3P955mg、015ミリモルをゆっくりと添加し、得られた溶液を室温にて15時間にわたって撹拌した。この反応混合物をCH2Cl21mlで希釈し、1NのHCl水溶液で洗浄した後、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水MgSO4の上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィSiO2、5~40EtOAcヘキサンによって精製すると、生成物が白色の固形物として35mg得られた収率73。1HNMRδ122~245、293~332、677~782、910、930。LCMS:Rt保持時間288分、MS:mz485。実施例2N12フェニルピペリジン3カルボキサミドの合成a無水ジクロロメタン05Mに溶かした塩化2クロロニコチノイル105当量を、3tブチルアニリン1当量と2MのK2CO3水溶液22当量を無水ジクロロメタン05Mに溶かした溶液に0°Cで30分間かけて添加し、この反応混合物を室温でさらに15時間にわたって撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮すると、望むアミドが泡状固形物として得られた。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS:mz2891。b上記のピリジンアミド1当量、フェニルボロン酸14当量、2MのK2CO3水溶液24当量をトルエン07Mに溶かした溶液にPd42~5モルを添加し、この反応混合物を一晩約12時間にわたって100°Cに加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物をセライトで濾過し、そのセライトプラグをEtOAcで洗浄した。濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィSiO2、EtOAcヘキサンの10~100の勾配によって精製し、真空中で乾燥させると、2フェニル3カルボキシアミドピリジンが60~75の収率で得られた。MS:mz3312。c上で調製した2フェニルピリジン誘導体1当量をEtOHと濃HCl過剰量、比は4:1に溶かした溶液にPtO210モルを添加し、パーシェイカーを40~45psiで15時間使用して、この反応混合物を水素化した。それをセライトで濾過し、EtOHで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。次に、残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィSiO2、CH2Cl2MeOHの1~30の勾配によって精製し、真空中で乾燥させると、表題の化合物が、泡状固形物として約85の収率で得られた。MS:mz3372。d5クロロ3メチルピコリン酸30mg、016ミリモルとN2フェニルピペリジン3カルボキサミド50mg、015ミリモル、上のcで調製を無水DMF1mlに溶かした。NNジイソプロピルエチルアミン015mlを室温で添加した後、HCTU67mg、016ミリモルを添加した。周囲温度で2時間にわたって撹拌した後、LCMSとTLCによって反応が完了したことがわかった。この反応混合物をEtOAc50mlで希釈し、1NのHCl20ml、飽和NaHCO330ml、ブライン30mlで洗浄し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分離用HPLC01TFAを含むMeCNH2Oが20→95の勾配によって精製し、純粋な画分を凍結乾燥させると表題の化合物が得られた50mg、収率67。HPLC保持時間288分。1HNMRδ842、797、759、756、734、720、710、661、312、294、236、220、174、129。MS:mz4902。実施例3シス12ピペリジン3カルボン酸アミドの合成aN2クロロニコチンアミド5702mg、2ミリモル、3フルオロフェニルボロン酸4012mg、28ミリモル、3mlのトルエン、1mlの2N炭酸カリウムの混合物を含む水にテトラキスパラジウム2345mg、02ミリモルを添加した。次に、この混合物を窒素雰囲気下で3時間にわたって90°Cに加熱した後、室温まで冷却した。次に、この反応混合物を30mlの水と150mlのEtOAcで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させたNa2SO4。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムヘキサン中に40のEtOAcによって精製すると、N2ニコチンアミドが得られた6914mg、99。MS:mz3945。bN2ニコチンアミド5012mg、14ミリモル、酸化白金519mg、021ミリモル、濃HCl400μl、52ミリモルの混合物を含む5mlのエタノールを水素風船下で一晩にわたって激しく撹拌した。この混合物を濾過し、固形物を25mlのメタノールで3回洗浄した。1つにまとめた溶液を減圧下で乾燥させた。残留物に30mlの飽和炭酸水素ナトリウムと150mlのEtOAcを添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、粗2ピペリジン3カルボン酸アミドが茶色の固形物として得られた。それをそのまま次のステップで使用した。MS:mz3557。c2ピペリジン3カルボン酸アミド上で調製、1773mg、05ミリモルを2mlのジクロロメタンに溶かした溶液にEt3N100μl、過剰量と塩化2メチルベンゾイル923mg、06ミリモルを室温にて添加した。次に、得られた溶液を、この温度で反応が完了するまで撹拌した10分間。次に、この反応混合物を直接シリカゲルカラムに充填し、ISCOヘキサンの中に30のEtOAcを用いて精製すると、最終生成物である21ピペリジン3カルボン酸アミドが得られた1512mg、収率64。1HNMR、785、718~746、711、695、667、336、326、305、289、245、202~240、170~184、144~164、132、125。MS:mz4732。実施例4シス12ピペリジン3カルボン酸アミドの合成a2ブロモニコチン酸101g、5ミリモルを無水ジクロロメタン8mlに溶かした溶液にEDCI134g、7ミリモルと3tブチルアニリン074g、5ミリモルを室温で添加し、得られた反応混合物を12時間にわたって撹拌した。次に、この混合物をジクロロメタンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、2ブロモNニコチンアミドが59の収率で得られた950mg。Rt:244分201005法。MS:mz333335。bシアン化銅215mg、240ミリモルをTHF6mlに懸濁させた懸濁液に塩化22ジメチルプロピルマグネシウム1Mジエチルエーテル、48ml、48ミリモルを78°Cで添加した。同じ温度で1時間にわたって撹拌した後、2ブロモNニコチンアミド200mg、0601ミリモルを固体として一度に添加した。この反応混合物を徐々に室温まで温め、一晩にわたって撹拌して反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルを添加し、得られた反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、生成物をもう一度酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、20~50の酢酸エチルを含むヘキサンの勾配を利用して粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、N2ニコチンアミドが得られた168mg、0517ミリモル、86。Rf045トルエン:酢酸エチル2:1。cN2ニコチンアミド168mg、0517ミリモルをエタノール5mlに溶かした。酸化白金116mg、00511ミリモルを添加した後、濃塩酸250μlを添加した。パー装置を45psiで15時間にわたって使用し、この反応混合物を水素化した。この反応混合物の分析から変換が完全ではないことがわかったため、一連の操作をもう一度繰り返した。酸化白金を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去した。粗材料を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると、粗23シス2ピペリジン3カルボン酸アミド153mgが得られた。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。d23シス2ピペリジン3カルボン酸アミド848mg、0257ミリモルをピリジン415μl、513ミリモルに溶かした溶液に、塩化2メチルベンゾイル816mg、0528ミリモルを含むクロロホルム415μlを室温で添加した。触媒量の計量していないジメチルアミノピリジンを添加して反応を促進させ、この混合物を3日間にわたって撹拌した。次に酢酸エチルと水をこの反応混合物に添加し、生成物を酢酸エチルで3回抽出した。1つにまとめた有機層を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、10~20酢酸エチルを含むヘキサンを用い、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、23シス21ピペリジン3カルボン酸アミドが得られた470mg、0105ミリモル、41。Rf06ヘキサン:酢酸エチル2:1。Rt316分、326分化合物は、いくつかの配座異性体の混合物として存在する。201005法。1HNMRδ968、943、833、828、697~779、548、539、533、338、325、266、263、250、240、225、213、179~199、123~156、132、107、106、097、095。MS:mz449。実施例5シス2シクロペンチル1ピペリジン3カルボン酸アミドの合成a窒素雰囲気下において、2クロロニコチン酸メチルエステル400mg、233ミリモル、CuI19mg、01ミリモル、PdCl242mg、006ミリモルを無水ジメチルアセトアミド17mlに溶かして室温で撹拌している溶液に臭化シクロペンチル亜鉛05M、65ml、326ミリモルを添加した。この反応混合物を35時間にわたって70°Cに加熱した後、室温まで冷却し、セライトで濾過し、ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水とブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィSiO2、10~100EtOAcヘキサンによって精製すると、望む化合物が83の収率で得られた400mg。LCMSRt保持時間:187分;MS:mz206。b窒素雰囲気下において、78°Cの3tブチルアニリン580mg、389ミリモルを含む乾燥THF2mlにnBuLi147ml、368ミリモルを添加し、得られた溶液を0°Cで10分間にわたって撹拌した。この反応混合物を再び78°Cに冷却し、乾燥THF2mlに溶かした2シクロペンチルニコチン酸メチルエステル400mg、194ミリモルを添加した。この反応混合物を放置して2時間かけて0°Cにした後、飽和NH4Cl水溶液を用いて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィSiO2、10~100EtOAcヘキサンによって精製すると、純粋な化合物が91の収率で得られた572mg。LCMSRt保持時間:261分;MS:mz323。c濃HCl1mlを含むエタノール10mlにN2シクロペンチルニコチンアミド570mg、177ミリモルを溶かした溶液に酸化白金40mg、017ミリモルを添加し、パーシェイカーを40psiで15時間使用して、この溶液を水素化した。この反応混合物をセライトで濾過し、ケークをエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を高真空下で2時間にわたって乾燥させると、望むピペリジンがHCl塩としてかなりの収率で得られた。LCMSRt保持時間:197分;MS:mz329。dEt3N142μl、102ミリモルを含む乾燥CH2Cl21mlに、上で調製したシス2シクロペンチルピペリジン3カルボン酸アミド123mg、034ミリモルを溶かした溶液に塩化2メチルベンゾイル53mg、034ミリモルを添加し、この混合物を室温で2時間にわたって撹拌した。次に、この反応混合物を酢酸エチル20mlで希釈し、1NのHCl水溶液、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分離用HPLCCH3CNH2Oの20~95の勾配によって精製し、乾燥させると凍結乾燥装置、表題の化合物が65の収率で得られた109mg。1HNMR:δ122~148、156~180、184~206、210~223、230、239、241~250、271~276、302~309、325~339、511、705~730、747~755、832。LCMSRt保持時間:316分;MS:mz447。LCMS法:AgilentZorbaxSBC18、21×50mm、5μ、35°C、流速1ml分、20~100Bの勾配で25分間、100Bで10分間の洗浄;A01ギ酸/5アセトニトリル/949水、B01ギ酸/5水/949アセトニトリル。実施例621ピペリジン3カルボン酸アミドの合成bシス2ピペリジン3カルボン酸エチルエステルを、実施例1に示したのと同様にして合成した。c:1シス2ピペリジン3カルボン酸エチルエステル61g、1748ミリモルとジpトルオイルL酒石酸62g、1748ミリモルをEtOH500mlに溶かした。この透明な溶液を濃縮し、吸引して乾燥させた。次に、得られた白色の塩を250mlの酢酸エチルに溶かすと透明な溶液が得られた。この溶液に、500mlのTBMEをゆっくりと添加した。得られた溶液を乱さないようにして室温で3日間放置した。その時点で大量の白色の結晶が形成された。次に、それらを濾過した後、100mlのTBMEで洗浄すると、白色の固形物が得られた60g。上記の塩をエタノールに再び溶かし、濃縮し、吸引して乾燥させた。得られた塩を500mlのTHFに溶かした後、TBME500mlを添加した。得られた透明な溶液を乱さないようにしてさらに25日間にわたって室温で放置した。得られた白色の結晶を濾過すると、塩が205g得られた富化比は64:1。c:2その塩167gを、CH2Cl2150mlに懸濁させて0°Cで撹拌している中に飽和NaHCO3水溶液100mlを添加し、得られた反応混合物を室温で30分間にわたって撹拌した。層を分離し、水層をCH2Cl250mlで抽出した。1つにまとめた有機層を飽和NaHCO3水溶液2×100mlで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、2ピペリジン3カルボン酸エチルエステルが、90の収率と約97eeで得られた。d上で調製した2ピペリジン3カルボン酸エチルエステル600mg、172ミリモルを、Et3N480μl、344ミリモルが含まれた乾燥CH2Cl25mlに溶かした0°Cの溶液に、塩化2メチルベンゾイル266mg、172ミリモルを添加し、得られた混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。次に、この反応混合物をCH2Cl220mlで希釈し、1NのHCl水溶液、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮すると、21ピペリジン3カルボン酸エチルエステルがかなりの収率で得られた。この粗生成物をそのまま次のステップで使用した。e上記の粗生成物21ピペリジン3カルボン酸エチルエステル840mg、172ミリモルを乾燥CH2Cl24mlに溶かした0°Cの溶液に、4NのHClを含む14ジオキサン5ml、20ミリモルをゆっくりと添加した。HClを添加した後、得られた反応混合物を放置して室温にした後、1時間にわたって撹拌した。それをCH2Cl230mlで希釈し、0°Cまで冷却し、飽和NaHCO3水溶液を用いて中性にすると、21ピペリジン3カルボン酸エチルエステル612mgが、2ステップかけて97の収率で得られた。f21ピペリジン3カルボン酸エチルエステル612mg、167ミリモル、シクロペンタノン140mg、167ミリモル、酢酸100mg、167ミリモルを乾燥ジクロロエタンに溶かした溶液に、Na3BH495mg、233ミリモルを室温で添加し、得られた反応混合物を4時間にわたって50°Cに加熱した後、室温まで冷却し、48時間にわたって撹拌した。次に、それをCH2Cl230mlで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチルとヘキサンを移動相として用いて残留物をISCOフラッシュカラム40gのカラム、0~40勾配によって精製すると、21ピペリジン3カルボン酸エチルエステルが得られた450mg。g3クロロ4メチルフェニルアミン65mg、046ミリモルを乾燥ジクロロエタン1mlに溶かした溶液に、Me3Al290μl、057ミリモル、トルエン中に2Mを周囲温度で添加した。20分間にわたって撹拌した後、乾燥ジクロロエタン1mlに溶かした21ピペリジン3カルボン酸エチルエステル100mg、023ミリモルを添加した。次に、この反応混合物を3時間にわたって85°Cに加熱した後、室温まで冷却し、CH2Cl220mlで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl220mlで抽出し、1つにまとめた有機層を乾燥させMgSO4、濃縮した。残留物を逆相分離用HPLC添加物として01のTFAを含むCH3CNH2Oの20~95の勾配によって精製し、さまざまな画分を含む生成物をまとめてプールし、濃縮した。残留物をCH2Cl230mlで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。CH2Cl2層を乾燥させMgSO4、濃縮すると、純粋な21ピペリジン3カルボン酸アミドが50の収率で得られた。1HNMRδ84、755、737~705、655~652、377~370、330~316、304~291、243~194、171~146。実施例7エチル24フェニル1ピペリジン3カルボン酸塩の合成ステップa2ピペリジン3カルボン酸エチルエステル1374g、3936ミリモル、WO2010075257で調製されたようにと、2フルオロ6メチル安息香酸637g、4133ミリモルと、Et3N144ml、1023ミリモルとを乾燥DMF110ml中に溶かした溶液に、HATU1571g、4133ミリモルを0°Cで添加し、得られた混合物を室温で3時間にわたって撹拌した。次に、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。1つにまとめた有機層を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィSiO2、ヘキサン中に10~55の酢酸エチルによって精製すると、19g24フェニル1ピペリジン3カルボン酸塩が得られた。MS:mz485ステップb上記エチル24フェニル1ピペリジン3カルボン酸塩19g、3936ミリモルを乾燥CH2Cl2110mlに溶かした溶液に、4NのHClを含む14ジオキサン110ml、440ミリモルを0°Cでゆっくりと添加した。HClを添加した後、得られた反応混合物を放置して室温にした後、3時間にわたって撹拌した。それを酢酸エチル200mlで希釈し、0°Cまで冷却し、飽和NaHCO3水溶液を用いて中性にすると、エチル21ピペリジン3カルボン酸塩15g、100が得られた。MS:mz385。ステップcエチル21ピペリジン3カルボン酸塩16g、4165ミリモルとシクロペンタノン1051g、125ミリモルとを乾燥ジクロロエタン200mlに溶かした溶液に、NaBH31412g、6660ミリモルを室温で添加した。得られた反応混合物を、3時間にわたって45°Cに加熱した後、室温まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液を用いて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィSiO2、15~40酢酸エチルヘキサンによって精製すると、エチル24フェニル1ピペリジン3カルボン酸塩が白色の固形物として得られた17g、90。MS:mz453。24フェニル1N43フェニルピペリジン3カルボキサミドの合成ステップaエチル24フェニル1ピペリジン3カルボン酸塩2g、44ミリモルを14ジオキサン9mlに溶かした溶液を、3NのHCl水溶液6mlに室温で添加し、得られた反応混合物を15時間にわたって80°Cに加熱した。次に、それを0°Cまで冷却し、飽和NaHCO3水溶液を用いて中性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィSiO2、CH2Cl2中に20のEtOAcによって精製すると、望む酸14g、74が得られた。MS:mz425。ステップb上記の生成物24フェニル1ピペリジン3カルボン酸14g、33ミリモルとヒューニッヒ塩基586μl、33ミリモルを乾燥CH2Cl225mlに溶かした溶液に、塩化メタンスルホニル378mg、33ミリモルを、窒素雰囲気下、0°Cで添加した。この溶液をさらに15分間にわたって撹拌し、次に、4アミノ2フェニルメタノール631mg、33ミリモルとヒューニッヒ塩基586μl、33ミリモルとを順次添加した。反応混合物を30分間にわたって放置して室温にした。TLCとLCMSによって反応が完了したことがわかった場合、過剰な溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィSiO2、ジクロロメタン中に0~20の酢酸エチルによって精製すると、望む化合物12gが61の収率で得られた。1HNMRδ950、938、775~770、750~733、724~719、706~690、667~655、477~476、378~366、332~300、244~145。MS:mz598。実施例8424フェニル1ピペリジン3カルボニルアミノ2δ104、805~765、736~695、650~647、392~394、350~321、250~159。MS:mz612。実施例9シス24フェニル1N4ホルミル3フェニルピペリジン3カルボキサミドの合成シス24フェニル1N43フェニルピペリジン3カルボキサミド130mg、022ミリモルを12ジクロロエタン2mlに溶かした溶液に、MnO2380mg、44ミリモルを室温で添加した。得られた反応混合物を3時間にわたって撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、SiO2のプラグで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、シス鏡像異性体の混合物として望む化合物40mgが31の収率で得られた。1HNMRδ102、812~688、382~304、288~140。MS:mz596。実施例1021N4メチル3フェニルピペリジン3カルボキサミド表題の化合物を上記実施例に示したのと同様にして合成した。1HNMRδ921、891、767、760、751~747、741、733、724~703、695~684、668、662~660、365、328~296、244、241~238、211、170。MS:mz514。実施例11以下のものは、本明細書の実施例と同様の方法で調製して評価した代表的な化合物である。特性評価のデータを以下の化合物に関して与える。これらの化合物と、本明細書に記載したようにして調製した他の化合物に関する生物学的評価を図1に示す。21ピペリジン3カルボン酸アミド1HNMRδ791、784、758~682、675、410~400、360~347、345~341、333~325、244~222、204~192、182~169。12ピペリジン3カルボン酸アミド1HNMRδ941、903、755、749~739、731~727、718~704、683~674、376~364、322~290、239、232~220、216~204、20~186、180~172、156。21ピペリジン3カルボン酸アミド1HNMRδ1022、767、704~733、630、552、356~364、300~317、290~298、223、197、132~222。12ピペリジン3カルボン酸アミド1HNMRδ879、762、752~748、737~730、713、652~650、375~369、344、309~297、239、237~230、213~208、210~193、180~159、148~142。21ピペリジン3カルボン酸アミド1HNMR:δ824、740~685、665~640、357、330~290、250~185、180~150、140~100。21ピペリジン3カルボン酸アミド1HNMR:δ798、740~718、710~680、664~640、380~350、330~290、250~210、210~180、180~120。24フェニル1ピペリジン3カルボン酸アミド1HNMRδ868、858、759~740、729~690、680、665、472、330~292、244、242~230、230、229、220、219~212、208~192、190~172、160。21ピペリジン3カルボン酸アミド1HNMRδ825、816、744~720、706~684、659~650、375、366、326~292、243、242~230、230、229、220、219~212、208~192、180~158、145。21ピペリジン3カルボン酸アミド1HNMRδ820、839、744~688、625、645、387、326~295、246~205、186~161、134~111。124フェニルピペリジン3カルボン酸アミド1HNMRδ761、734~692、678~665、662~653、398~385、383~370、355~330、327~298、242~192、181~145。1242トリフルオロメチルピロリジン1イルメチルフェニルピペリジン3カルボン酸アミド1HNMRδ801、796、755~737、730~719、713~706、701~690、685~664、415~411、358~354、330~320、317~280、245~217、200~194、186~160、131~126。実施例12材料と方法A.細胞1.C5a受容体を発現する細胞aU937細胞U937細胞はC5aRを発現する単球細胞系であり、ATCCヴァージニア州から入手できる。この細胞を、2mMのLグルタミンと、15glの炭酸水素ナトリウムと、45glのグルコースと、10mMのヘペスHEPESと、1mMのピルビン酸ナトリウムと、10FBSとを補足したRPMI1640培地の中の懸濁液として培養した。細胞を5CO2/95空気、湿度100、37°Cの環境下で増殖させ、週に2回、1:6で継代培養し細胞は1×105~2×106細胞/mlの密度で培養した、1×106細胞/mlで回収した。アッセイの前に細胞を05mMのサイクリックAMPシグマ社、オハイオ州で一晩にわたって処理した後、使用前に1回洗浄した。cAMPで処理したU937細胞は、C5aRリガンド結合アッセイと機能アッセイで使用できる。b分離したヒト好中球任意により、ヒト又はマウスの好中球を用いて化合物の活性を調べることができる。好中球は、新鮮なヒト血液から密度分離と遠心分離を利用して分離できる。簡単に説明すると、全血を同量の3デキストランと共にインキュベートした後、45分間放置して分離する。分離後、最上層を15mlのフィコール血液懸濁液30mlごとにフィコールを15mlの上に層にして載せ、ブレーキなしで400×gで30分間にわたって遠心分離する。その後、試験管の底にあるペレットを分離し、PharmLyseRBC分解緩衝液BDバイオサイエンシーズ社、サンホセ、カリフォルニア州の中に再び懸濁させた後、サンプルをブレーキ付きで400×gで10分間にわたって遠心分離する。残った細胞ペレットを再び適度に懸濁させる。この細胞ペレットは好中球からなる。B.アッセイ1.C5aRに結合する125IC5aの抑制C5aRを発現するU937細胞をcAMPで処理してから遠心分離し、アッセイ用緩衝液pH71の20mMのヘペス、140mMのNaCl、1mMのCaCl2、5mMのMgCl2、01ウシ血清アルブミンの中に3×106細胞/mlの濃度で再び懸濁させる。結合アッセイを以下のように設定した。化合物を5μl含むアッセイ用プレートに01mlの細胞を添加し、スクリーニングのため又は化合物のIC50を求めるための投与量反応曲線決定の一部として各化合物について最終濃度を約2~10μMにした。次に、125Iで標識した01mlのC5aパーキンエルマーライフサイエンシーズ社、ボストン、マサチューセッツ州から入手をアッセイ用緩衝液に希釈して最終濃度を約50pMにしたものウエル1つにつき約30000cpmになるを添加してからプレートを密封し、振盪機の土台の上で約3時間にわたって4°Cでインキュベートした。真空細胞回収機パッカードインスツルメンツ社;メリデン、コネティカット州の上にある、03ポリエチレンイミンPEI溶液にあらかじめ浸しておいたGFBガラス製フィルタの上に、反応物を吸引して載せた。シンチレーション流体40μl;Microscint20、パッカードインスツルメンツ社を各ウエルに添加した後、プレートを密封し、放射能をトップカウントシンチレーションカウンタパッカードインスツルメンツ社で測定した。希釈剤だけ全カウント用又は過剰なC5a1μgml、非特異的結合用を含む対照ウエルを用いて化合物の全抑制の割合を計算した。グラフパッド社サンディエゴ、カリフォルニア州のコンピュータプログラムPrismを用いてIC50値を計算した。IC50値は、放射性標識したC5aが受容体に結合する割合を50低下させるのに必要な濃度である。リガンドの結合と他の機能アッセイの説明に関するより詳細なことに関しては、Dairaghi他、JBiolChem第274巻:21569~21574ページ;Penfold他、ProcNatlAcadSciUSA第96巻:9839~9844ページ;Dairaghi他、JBiolChem第272巻:28206~28209ページを参照のこと。2.カルシウムの動員任意により、化合物が細胞内でカルシウムの流れを抑制する能力をさらに調べることができる。細胞内に貯えられたカルシウムの放出を検出するため、細胞培地の中で細胞例えばcAMPで刺激したU937細胞または好中球を3μMのINDO1AM染料モレキュラープローブズ社、ユージン、オレゴン州と共に室温にて45分間にわたってインキュベートした後、リン酸緩衝化生理食塩水PBSで洗浄する。INDO1AMの充填後、細胞をフラックス緩衝液ハンクスの平衡塩類溶液HBSSと1FBSの中に再び懸濁させる。カルシウムの動員をフォトンテクノロジーインターナショナル社の分光測光器フォトンテクノロジーインターナショナル社;ニュージャージー州を用いて350nmで励起させて測定し、400nmと490nmでの蛍光発光を二重同時記録する。細胞内のカルシウムの相対的レベルは、400nm/490nm発光比として表記する。実験は、2mlのフラックス緩衝液の中に106個の細胞がそれぞれ含まれた複数のキュベットの中で常に混合しながら37°Cで実施する。ケモカインリガンドは、1~100nMの範囲で用いることができる。発光比を時間に関してプロットする典型的には2~3分間。リガンドをブロックする候補化合物10μMまでを10秒の時点で添加し、次いで60秒の時点でケモカインすなわちC5a;RDシステムズ社;ミネアポリス、ミネソタ州を添加し、150秒の時点で対照ケモカインすなわちSDF1α;RDシステムズ社;ミネアポリス、ミネソタ州を添加する。3.走化性アッセイ任意により、細胞の中で化合物が走化性を抑制する能力をさらに調べることができる。走化性アッセイは、96ウエルの走化性チェンバーNeuroprobe;ゲサースバーグ、メリーランド州の中で、5μmの小孔のあるポリカーボネートポリビニルピロリドンで被覆したフィルタを用い、走化性緩衝液ハンクの平衡塩溶液HBSSと1FBSを利用して実施する。C5aRリガンドすなわちC5a;RDシステムズ社;ミネアポリス、ミネソタ州を用い、C5aRを媒介とした遊走が化合物を媒介として抑制されることを調べる。他のケモカインすなわちSDF1α;RDシステムズ社;ミネアポリス、ミネソタ州を特異性の対照として用いる。下方のチェンバーには29μlのケモカインすなわち003nMのC5aとさまざまな量の化合物を充填する。上方のチェンバーには、20μlの中に100000個のU937細胞または好中球細胞が含まれている。これらのチェンバーを37°Cで15時間にわたってインキュベートし、下方のチェンバーにある細胞の数を、5倍に拡大した視野の中でウエルごとに細胞の数を直接数えることによって、またはCyQuantアッセイモレキュラープローブズ社によって定量する。CyQuantアッセイは、核酸含量の測定と微視的観察を行なう蛍光染料法である。C.C5aRの阻害剤の同定1.アッセイC5a受容体がリガンドに結合するのを阻止する有機小分子を評価するため、細胞表面にC5aRを発現している細胞例えばcAMPで刺激したU937細胞、または分離したヒト好中球への125IC5aの結合を検出するアッセイを利用した。結合を抑制した化合物では、競合的であるなしに関係なく、抑制されなかった対照よりも少ない放射能のカウントが観察される。同じ数の細胞をプレートの各ウエルに添加した。次に細胞を放射性標識したC5aと共にインキュベートした。細胞を洗浄して結合しなかったリガンドを除去した後、放射能のカウント数を定量することによって結合したリガンドを明らかにした。有機化合物なしでインキュベートした細胞が全カウント数を与える。非特異的結合は、細胞を、標識していないリガンドおよび標識したリガンドとともにインキュベートすることによって明らかにした。抑制は以下の式によって決めた。抑制=-/-×1002.投与量反応曲線候補化合物のC5aRに対するアフィニティと、リガンド結合を抑制する能力を確認するため、化合物の濃度が1×1010~1×104Mの範囲で抑制活性を調べた。このアッセイでは、化合物の量を変化させる一方で、細胞数とリガンドの濃度を一定に維持した。D.生体内効果モデル動物モデルで化合物の効果を明らかにすることにより、C5aを媒介とした疾患の治療における興味の対象である化合物の潜在的な効果を評価することができる。以下に説明するモデルに加え、興味の対象である化合物を研究するための他の適切な動物モデルは、MizunoM他、ExpertOpinInvestigDrugs、第14巻、807~821ページに見いだすことができる。この論文は、参考として本明細書にその全体が組み込まれているものとする。1.C5aで誘導される白血球減少症のモデルaヒトC5aRノックインマウスモデルにおいてC5aによって誘導される白血球減少症動物モデルにおける本発明の化合物の効果を調べるため、標準的な技術を利用して組み換えマウスを作り出すことができる。ここでは、マウスのC5aRをコードしている遺伝子配列を、ヒトC5aRをコードしている配列で置き換えてhC5aRKIマウスが作り出される。このマウスでは、hC5aを投与すると、血管の壁面にあって血液の白血球と結合する接着分子が上方調節されて、その白血球が血流に入らないよう封鎖される。マウスに20μgkgのhC5aを投与し、1分後に末梢血に含まれる白血球を標準的な方法で定量する。さまざまな投与量の本発明の化合物でマウスをあらかじめ治療すると、hC5aによって誘導される白血球減少症をほぼ完全に阻止することができた。bカニクイザルモデルにおいてC5aによって誘導される白血球減少症本発明の化合物の効果を非ヒト霊長類モデルで調べるため、C5aによって誘導される白血球減少症をカニクイザルモデルで調べる。このモデルでは、hC5aを投与すると、血管の壁面にあって血液の白血球に結合する接着分子が上方調節されて、その白血球が血流に入らないよう封鎖される。カニクイザルに10μgkgのhC5aを投与し、1分後に末梢血に含まれる白血球を定量する。cANCAによって誘導される脈管炎のマウスモデル0日目に、ミエロペルオキシダーゼに対する精製抗体を50mgkgの割合でhC5aRKIマウスに静脈内注射するXiao他、JClinInvest第110巻:955~963ページ。マウスにはさらに、本発明の化合物の毎日の投与量または賦形剤を7日間にわたって経口投与する。その後、マウスを安楽死させて腎臓を取り出し、組織学的検査にかける。腎臓切片の分析から、賦形剤で処理したマウスと比べて糸球内の半月形損傷と壊死性損傷の数と重篤度が有意に低下していることがわかる。d脈絡膜新生血管形成のマウスモデル加齢性黄斑変性AMDの治療における本発明の化合物の効果を調べるため、hC5aRKIマウスの目のブルーフ膜をレーザー光凝固によって破壊するNozika他、PNAS第103巻:2328~2333ページ。1~2週間の間、マウスを賦形剤で治療するか、本発明の化合物を毎日経口投与または硝子体内投与して治療する。レーザーによって起こされた損傷の修復と新生血管形成を組織学と血管造影法によって評価する。2.関節リウマチのモデルa破壊性関節炎のウサギモデル細菌の膜成分であるリポ多糖LPSを関節内に注射したときに候補化合物がウサギの炎症反応を抑制する効果を調べるため、破壊性関節炎のウサギモデルを利用する。この研究の設計は、関節炎で見られる破壊性関節炎を真似ている。LPSを関節内に注射することにより、サイトカインとケモカインの放出を特徴とする急性の炎症反応が起こる。そのサイトカインとケモカインの多くは、関節リウマチの関節で同定されている。これら走化性メディエータの上昇に応答して白血球の顕著な増加が滑液と滑膜の中で起こる。ケモカイン受容体のいろいろな選択的アンタゴニストがこのモデルで効果を有することがわかっているPodolin他、JImmunol第169巻:6435~6444ページを参照のこと。本質的にPodolinら上記文献が記載しているようにしてウサギのLPSの研究を行い、雌のニュージーランドウサギ約2kgの1つの膝にLPS10ngを、賦形剤だけ1のDMSOを含むリン酸緩衝化生理食塩水と共に、又は候補化合物投与量1=50μM又は投与量2=100μMと共に、合計体積10mlにして関節内投与して治療する。LPSを注射してから16時間後、膝を洗浄し、細胞をカウントする。治療のプラスの効果は、滑膜の炎症の組織病理学的評価によって明らかにした。組織病理学的評価では炎症スコアを利用する:1最少、2穏やか、3中程度、4中程度~顕著。bコラーゲンによって誘導される関節炎のラットモデルにおける化合物の評価17日間進展させたコラーゲンII型関節炎の研究を行ない、関節炎によって誘導されるくるぶしの臨床的膨張に候補化合物が及ぼす効果を調べる。ラットのコラーゲン関節炎は、多数の抗関節炎剤の臨床前試験に広く用いられてきた多発性関節炎の1つの実験モデルであるTrentham他、JExpMed第146巻:857~868ページ;Bendele他、ToxicologicPathol第27巻:134~142ページ;Bendele他、ArthritisRheum第42巻:498~506ページを参照のこと。このモデルの特徴は、ロバストで容易に測定できる多発性関節炎の発症及び進行に信頼があることと、パンヌス形成並びに穏やか~中程度の骨吸収に伴う軟骨の顕著な破壊と、軟骨膜骨の増殖である。雌のルイスラット約02kgをイソフルランで麻酔し、この17日間にわたる研究の0日目と6日目に、2mgmlのウシコラーゲンII型を含むフロイント不完全アジュバントを尾の付け根と背中の2つの部位に注射する。候補化合物を有効な投与量で0日目~17日目まで毎日皮下投与する。足根関節の直径をノギスで測定し、関節の膨張の低下を効果の指標とする。3.敗血症のラットモデル興味の対象である化合物の敗血症様の疾患に伴う一般的な炎症反応を抑制する効果を調べるため、敗血症の盲腸結紮穿刺CLPラットモデルを用いる。ラットのCLP研究は、本質的にFujimuraN他を参照のこと。COPDの急性ラットモデルをStevensonらが記載しているようにして作る。興味の対象である化合物を経口で全身投与すなわちIV投与するか、噴霧化して局所的に投与する。オスのスプレーグドーレーラット350~400gをパースペックスチェンバーの中に入れ、ポンプを通じて引き込むタバコの煙に曝露する30秒ごとに50ml。間に新鮮な空気。ラットの合計曝露時間は32分間である。曝露後7日目までにラットを安楽死させる。治療の何らかのプラスの効果を、炎症性細胞浸潤の低下と、ケモカインおよびサイトカインのレベル低下とによって評価する。慢性モデルでは、マウスまたはラットを、12ヶ月間までの期間、毎日タバコの煙に曝露する。化合物を毎日1回経口で全身投与するか、噴霧化して潜在的に局所的に投与する。動物は、急性モデルStevenson他で観察された炎症に加え、ヒトCOPDに見られるのと似た気腫などの他の症状と、肺の化学的性質の変化も示す可能性があるMartorana他、AmJRespirCritCareMed第172巻:848~853ページを参照のこと。6.多発性硬化症のマウスEAEモデル実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEはヒト多発性硬化症のモデルである。このモデルのバリエーションが以前から公開されており、この分野で公知である。典型的なプロトコルでは、C57BL6チャールズリヴァーラボラトリーズ社マウスをEAEモデルとして用いる。4mgmlのヒト型結核菌シグマオールドリッチ社を含む完全フロイントアジュバントCFAの中で乳化状態になった200μgのミエリン希突起膠細胞糖タンパク質MOG3555ペプチドインターナショナル社を0日目に皮下投与してマウスを免疫化する。それに加え、0日目と2日目にマウスに200ngの百日咳毒素カルバイオケム社を腹腔内投与する。臨床スコアは0~5のスケールに基づく:0、疾患の徴候なし;1、尾の弛緩;2、後肢の衰弱;3、後肢の麻痺;4、前肢の衰弱または麻痺;5、瀕死。評価する興味の対象である化合物の投与は、0日目予防または7日目治療。疾患の組織学的証拠が存在するが、臨床的徴候を示すマウスはほとんどいないときに開始することができ、活性と薬物動態特性が適切である濃度にして1日に1回以上投与する例えば100mgkgを皮下投与。化合物の効果は、重篤度を比較すること賦形剤と化合物の存在下で比較した最大平均臨床スコアによって、または脊柱から分離したマクロファージF480陽性の数の減少を測定することによって比較できる。脊柱の単球細胞は、不連続なパーコル勾配を通じて分離することができる。ラット抗マウスF480PEまたはラットIgG2bPEカルタグラボラトリーズ社を用いて細胞を染色し、サンプル1つにつき10μlのポリビーズポリサイエンシーズ社を用いたFACS分析によって定量することができる。7.腎臓移植のマウスモデルマウスで移植モデルを実現できる。例えばC57BL6マウスからBALBcマウスへの同種異系腎臓移植モデルが、FaikahGueler他によってJASNExpress、2008年8月27日号に記載されている。簡単に述べると、マウスを麻酔し、ドナーの左腎臓を大動脈と腎臓静脈のカフに小さな大静脈カフを利用して取り付け、尿管をまとめて取り出す。レシピエントの左腎臓を摘出した後、血管のカフを、元の腎臓の血管の位置よりも下で、レシピエントの腹部大動脈と大静脈にそれぞれ吻合する。尿管は膀胱に直接吻合する。冷たい虚血の時間は60分間であり、温かい虚血の時間は30分間である。元の右腎臓は、同種異系移植のときに除去することができ、長期生存の研究では、移植4日後に除去することができる。マウスの一般的な体調を拒絶の証拠としてモニターする。化合物を用いたマウスの治療は、手術前に、または移植直後に例えば毎日皮下注射して開始することができる。マウスの腎機能と生存を調べる。自動化された方法ベックマンアナライザー社、クレフェルト、ドイツ国で血清クレアチニンのレベルを測定する。8.虚血/再灌流のマウスモデル虚血/再灌流障害のマウスモデルをXiufenZheng他、AmJPathol、第173巻:4ページ、2008年10月に記載されているようにして実現することができる。簡単に述べると、年齢が6~8週間のCD1マウスを麻酔し、加熱パッドの上に置いて手術中は暖かさが維持されるようにする。腹部を切開した後、腎臓の茎を鋭利にならないようにして切開し、微小血管用鉗子を左腎茎に25~30分間設置する。虚血の後に鉗子と右腎臓を取り出し、切開部を縫合し、マウスを回復させる。血液を回収し、腎臓の健康状態の指標として血清クレアチニンとBUNを分析する。あるいはマウスの生存の時間変化をモニターする。化合物は、手術の前および/または後にマウスに投与することができ、血清クレアチニンに対する効果、BUN、マウスの生存を化合物の効果の指標として用いる。9.腫瘍増殖のマウスモデル年齢が6~16週間のC57BL6マウスに1×105個のTC1細胞ATCC、ヴァージニア州を右又は左の後ろ脇腹に皮下注射する。約2週間後に細胞の注入を開始し、腫瘍のサイズが大きくなってマウスを殺ねばならなくなるまで、2~4日ごとに腫瘍をノギスで測定する。マウスを安楽死させるとき、十分に検死した後に脾臓と腫瘍を取り出す。切除した腫瘍を測定して計量する。化合物は、腫瘍の注入前及び/又は後に投与することができ、化合物の効果を評価するのに腫瘍増殖の遅延又は抑制を用いる。