1AL166FM168LG174VY179FFGF21、以下のアミノ酸置換71C、121Q、173Aおよびもしくはdes181の1つもしくは複数を含んでいてもよく、4個以下のさらなる変異を有していてもよく、ならびにまたは179およびもしくは180番目のアミノ酸が存在しなくてもよい、1AL166FM168LG174VY179FFGF21の類似体、ならびに71番目にCysを含み、71番目のシステイン残基に存在するメルカプト基の硫黄原子に一般式HOOCnCONHCHCH2CH2CONHmCH2CONHpCH2CONHqNHCOCH2の基が共有結合している前記類似体の誘導体。請求項1に記載の、1A71CL166FM168LG174VY179FFGF21、以下のアミノ酸置換121Q、173Aおよびもしくはdes181の1つもしくは複数を含んでいてもよく、4個以下のさらなる変異を有していてもよく、ならびにまたは179およびもしくは180番目のアミノ酸が存在しなくてもよい、1A71CL166FM168LG174VY179FFGF21の類似体、ならびに71番目のシステイン残基に存在するメルカプト基の硫黄原子に一般式HOOCnCONHCHCH2CH2CONHmCH2CONHpCH2CONHqNHCOCH2の基が共有結合している前記類似体の誘導体。nが14である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。nが16である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。nが18である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。qが2である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。qが3である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。qが3である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。qが4である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。本明細書に記載の新規な方法。本明細書、例えば上記項目のいずれか一項に記載の新規な使用。本明細書、例えば上記項目のいずれか一項に記載の新規な治療。上記実施例のいずれか、例えば実施例1以下に記載の生成物。上記実施例のいずれか、例えば実施例1に記載の方法。本明細書に記載の任意の新規な特徴または特徴の組み合わせ。本発明の目的は、従来技術の少なくとも1つの欠点を克服または改善することであり、または有用な代替物を提供することである。本発明の別の態様は、例えばヒトFGF21と比較して、糖尿病治療に関する特性が改善されたFGF21の類似体または誘導体の提供に関する。本発明の別の態様は、例えばヒトFGF21と比較して、肥満治療に関する特性が改善されたFGF21の類似体または誘導体の提供に関する。本発明の別の態様は、例えばヒトFGF21と比較して、非アルコール性脂肪性肝疾患治療に関する特性が改善された、FGF21の類似体または誘導体の提供に関する。本発明の別の態様は、大腸菌で比較的容易に組換え体を調製することができる、FGF21の類似体または誘導体の提供に関する。本発明の別の態様は、N末端の分解に対して保護された、FGF21の類似体または誘導体の提供に関する。本発明の別の態様は、例えばヒトFGF21と比較して、3T3L1細胞において、グルコースの取込みに関する効力が増大した、FGF21の類似体または誘導体の提供に関する。本発明の別の態様は、MetFGF21の平均半減期と比較して平均半減期が延長された、FGF21の類似体および誘導体の提供に関する。下記の実施例9の試験を参照されたい。本発明のさらなる目的は、高血圧、重篤疾患、メタボリック症候群、てんかん、癌、先端巨大症、脂質異常症および心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症を治療するために効果的に使用することができる化合物を提供することである。定義天然のヒトFGF21タンパク質の配列は、アクセッション番号Q9NSA1でUNIPROTデータベースから入手可能である。209アミノ酸の前駆体タンパク質には、シグナルペプチドおよび成熟タンパク質が含まれる。本明細書において成熟タンパク質は、配列番号1として、シグナルペプチドは配列番号2として含まれる。本明細書において配列番号1の成熟タンパク質の146番目にLeuの代わりにProを有する、天然ヒトFGF21のアイソフォームまたは対立遺伝子型は、特にUS2001012628A1により既知である。本明細書において配列番号2の23番目のLeuが欠失している短いシグナルペプチドを有する別のアイソフォームは、WO2003011213により既知である。したがって、天然のヒトFGF21の特定例は、配列番号1、置換L146Pを有する配列番号1ならびに上記の27または28アミノ酸のシグナルペプチドが先行するこれらの配列のいずれかである。天然のヒトFGF21の好ましい例は、成熟部分、すなわち配列番号1およびそのL146Pアイソフォームである。FGF21と関連して本明細書において言及する用語類似体、すなわちFGF21類似体は、天然のFGF21から、特に配列番号1から、そのアミノ酸配列の修飾によって、推定されるもしくは由来するまたは推定され得るもしくは由来し得るポリペプチドを指す。そのような修飾、修正または変更には、1つまたは複数のアミノ酸の置換、除去およびまたは付加が含まれてよい。例えば、アミノ酸をN末端に付加することができる。FGF21の修飾と関連して本明細書において言及する用語アミノ酸またはアミノ酸残基には、タンパク質生合成おいて細胞で使用され、遺伝暗号によって指定される20種の標準αアミノ酸、すなわち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンが含まれる。本明細書において、アミノ酸は、好ましくは遺伝子工学によって調整することができるアミノ酸である。本目的に関しては、標準アミノ酸の認知されている2つのコードを互換的に使用し、または時々アミノ酸名を完全にスペルアウトする。当然ながら、こうした用語は、完全に同等であるとみなされる。本明細書で使用する場合、用語誘導体は、共有結合的に修飾されたFGF21類似体を指す。この用語は、それ自体限定的ではなく、FGF21ポリペプチド構成成分それ自体にされる変更とFGF21化合物への側鎖の共有結合とを区別することが意図されるため、むしろ記述的である。必要に応じて、この用語は、他の一般的な化学用語、例えば化合物を代わりに用いてもよい。命名法本明細書において、類似体および誘導体は、問題になっている技術的事項の理解を容易にするのに最も適するとみなされるものはどんなものでも、ポリペプチド命名法、有機化合物命名法および化学式またはそれらの混合を互換的に用いて命名される。例えば、誘導体名S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C121Q166F168L173A174V179FAlaFGF21は、71C121Q166F168L173A174V179FAlaFGF21が、71番目のCysのチオール基で、224カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチルによって修飾されることを意味する。例えば類似体における置換は、元のアミノ酸位置置換後のアミノ酸として示すことができる。3文字または1文字コードを使用することができる。したがって、表記S71CまたはSer71Cysは、類似体が、ヒトFGF21の71番目のアミノ酸に対応するアミノ酸位置のセリンがシステインで置換されていることを含むことを意味する。例えば置換などの複数の修飾は、コンマで分けることができ、必要に応じて、それらが同じ変異体に属することを明確にするために括弧で囲んでよい。したがって、1AL166FM168LG174VY179FFGF21と称される類似体は、1番目にAla、166番目にPhe、168番目にLeu、174番目にValおよび179番目にPheを有するヒトFGF21である。重ねて関連する技術的ポイントの理解を容易にするために、伸長は、位置番号の付加によって、またはより単純に、それらの正しい配列を使用して、FGF21などの慣用名が与えられることが多い問題とする化合物に問題の伸長アミノ酸を付加することによって、配列番号1を参照することにより説明することができる。したがって、1AL166FM168LG174VY179FFGF21は、L166FM168LG174VY179FAlaFGF21と称することもできる。用語化合物は、類似体および誘導体を全体としてカバーする。簡潔に述べると、本発明は、下記の請求項および項目において定義される通りである。本発明は、新規なFGF21の類似体および誘導体に関する。前記誘導体では、修飾基がFGF21類似体に共有結合的に結合する。本発明は、医薬組成物における前記類似体および誘導体の使用にも関し、特に糖尿病、脂質異常症、肥満、心血管疾患、メタボリック症候群、およびまたは非アルコール性脂肪性肝疾患の治療のための使用にも関する。本発明の誘導体は長期型であり、例えば血糖値が低い状態を長期間維持することができ、invivoでのFGF21の半減期を増大することができ、およびまたはFGF21のクリアランスの低下をもたらす。このFGF21誘導体は、十分な生物活性を保持し、元となったFGF21類似体よりも少ない頻度で投与することができる。さらに前記誘導体は、アミド分解の危険性が低下している。一態様では、本発明はFGF21類似体に関する。一態様では、本発明の類似体および誘導体は、1AL166FM168LG174VY179FFGF21、場合によっては以下のアミノ酸置換71C、121Q、173Aおよびもしくはdes181の1つもしくは複数を含み、場合によっては4個以下のさらなる変異を有し、ならびにまたは場合によっては179およびもしくは180のアミノ酸が存在しない1AL166FM168LG174VY179FFGF21の類似体、ならびに71番目にCysを含み、71番目のシステイン残基に存在するメルカプト基の硫黄原子に一般式HOOCnCONHCHCH2CH2CONHmCH2CONHpCH2CONHqNHCOCH2の基が共有結合している前記類似体の誘導体である。したがって、上記の態様は、例えば、1以下のアミノ酸置換71C、121Q、173Aおよびまたはdes181の1つまたは複数を含む1AL166FM168LG174VY179FFGF21の類似体、24個以下のさらなる変異を有する1AL166FM168LG174VY179FFGF21の類似体、3179およびまたは180番目のアミノ酸が存在しない1AL166FM168LG174VY179FFGF21の類似体、ならびに41、2およびまたは3の任意の組み合わせを包含する。4個以下のさらなる変異を有するという上記の表現は、71C、121Q、173Aおよびまたはdes181からなる群から選択されるいずれの変異も除いて、FGF21において4個以下のアミノ酸残基が交換、挿入または削除されることを意味する。そのような交換例としては、146番目へのProの挿入がある。179およびまたは180番目のアミノ酸が存在しないFGF21類似体は、des179およびまたはdes180類似体と称することもできる。別の態様では、本発明の類似体および誘導体は、1A71CL166FM168LG174VY179FFGF21、場合によっては以下のアミノ酸置換121Q、173Aおよびもしくはdes181の1つもしくは複数を含み、場合によっては4個以下のさらなる変異を有し、ならびにまたは場合によっては179およびもしくは180番目のアミノ酸が存在しない1A71CL166FM168LG174VY179FFGF21の類似体、ならびに71番目のシステイン残基に存在するメルカプト基の硫黄原子に一般式HOOCnCONHCHCH2CH2CONHmCH2CONHpCH2CONHqNHCOCH2の基が共有結合している前記類似体の誘導体である。別の態様では、本発明の類似体は、1AL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21、ならびに以下のアミノ酸置換71C、121Q、171L、172E、173Aおよびまたはdes181の1つまたは複数をさらに含む1AL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21の類似体である。以下のアミノ酸置換71C、121Q、171L、172E、173Aおよびまたはdes181の1つまたは複数をさらに含む1AL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21の類似体という表現の意味は、前記類似体が、ヒトFGF21と比較して、1番目にAla、166番目にPhe、167番目にGly、168番目にLeu、174番目にVal、179番目にPheおよび180番目にGlu、さらに71番目にCys、121番目にGln、171番目にLeu、172番目にGlu、173番目にAlaおよびまたは181番目にアミノ酸残基なしのいずれかを含むことである。別の態様では、本発明の類似体は、1AS71CL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21、および以下のアミノ酸置換121Q、171L、172E、173Aおよびまたはdes181の1つまたは複数をさらに含むその1AS71CL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21類似体である。したがって、これらの類似体は、1番目にAla、71番目にCys、166番目にPhe、167番目にGly、168番目にLeu、174番目にVal、179番目にPheおよび180番目にGluに加えて、さらに121番目にGln、171番目にLeu、172番目にGlu、173番目にAlaおよびまたは181番目にアミノ酸残基なしのいずれかを含む、1AS71CL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21およびそのFGF21類似体である。したがって、本明細書において121番目にGln、171番目にLeu、172番目にGlu、173番目にAlaおよびまたは181番目にアミノ酸残基なしのいずれかという表現は、121Q、171L、172E、173Aおよびまたはdes181とも表現される。したがって、本発明による一類似体は、1AS71CL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21であり、これは代わりに、S71CL166FS167GM168LG174VY179FA180EAlaFGF21または71C166F167G168L174V179F180EAlaFGF21とも称すことができる。別の態様では、本発明はFGF21類似体の誘導体に関する。一態様では、本発明の誘導体は、前記FGF21類似体の71番目のシステイン残基に存在するメルカプト基の硫黄原子に一般式HOOCnCONHCHCH2CH2CONHmCH2CONHpCH2CONHqNHCOCH2の基が共有結合している1AS71CL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21、ならびに以下のアミノ酸置換121Q、171L、172E、173Aおよびまたはdes181の1つまたは複数をさらに含む1AS71CL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21類似体である。本明細書において、一般式HOOCnCONHCHCH2CH2CONHmCH2CONHpCH2CONHqNHCOCH2の基は、修飾部分と称される。この修飾部分は、invivoの循環時間を増大する能力があることが見出されている。上記のFGF21類似体の誘導体は、FGF21類似体と比較して持続性作用を有する。FGF21の類似体または誘導体を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含むことができる。注射用には、担体は、必要に応じて他の材料、例えば生理食塩水などの食塩水を追加した水でよい。希釈剤および適切な緩衝液などの他の薬学的に許容される薬剤も使用することができる。必要に応じて、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、充填剤、増量剤、補助剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤およびまたは着香剤などの、さらなる薬学的に許容される薬剤も使用することができる。FGF21の類似体または誘導体は、精製ポリペプチドまたはそれらの誘導体の形で使用することができ、または、当技術分野で知られているように、薬学的に許容される適切な賦形剤を使用して製剤化することができる。医薬組成物は、当技術分野で知られているような任意の方法で、例えば注射で、例えば静脈内にまたは皮下に投与することができる。FGF21の類似体または誘導体は、治療的または予防的に有効な量で医薬組成物に含むことができる。患者に投与される量は、問題とする適応症、治療を必要としている患者の状態、所望の投与経路などの治療目的または予防目的によって決まる。熟練した医師は、これらの要素に従って、当技術分野での常法通りに用量を調整し、投与を修正しなければならないであろう。例えば、本発明の化合物は、1日1回または1週間につき1回または複数回投与することができる。本発明の好ましい特徴上記の要約および補足のために、本発明の特徴および項目は次の通りである。11AL166FM168LG174VY179FFGF21、場合によっては以下のアミノ酸置換71C、121Q、173Aおよびもしくはdes181の1つまたは複数を含み、場合によっては4個以下のさらなる変異を有し、ならびにまたは場合によっては179およびもしくは180番目のアミノ酸が存在しない1AL166FM168LG174VY179FFGF21の類似体、ならびに71番目にCysを含み、71番目のシステイン残基に存在するメルカプト基の硫黄原子に一般式HOOCnCONHCHCH2CH2CONHmCH2CONHpCH2CONHqNHCOCH2の基が共有結合している誘導体。2前記項目に記載の、1AL166FM168LG174VY179FFGF21、場合によっては以下のアミノ酸置換71C、121Q、173Aおよびもしくはdes181の1つもしくは複数を含み、場合によっては4個以下のさらなる変異を有し、ならびにまたは場合によっては179およびもしくは180番目のアミノ酸が存在しない1AL166FM168LG174VY179FFGF21の類似体。3前記項目のいずれか一項に記載の、1A71CL166FM168LG174VY179FFGF21、場合によっては以下のアミノ酸置換121Q、173Aおよびもしくはdes181の1つもしくは複数を含み、場合によっては4個以下のさらなる変異を有し、ならびにまたは場合によっては179およびもしくは180番目のアミノ酸が存在しない1A71CL166FM168LG174VY179FFGF21の類似体、ならびに71番目のシステイン残基に存在するメルカプト基の硫黄原子に一般式HOOCnCONHCHCH2CH2CONHmCH2CONHpCH2CONHqNHCOCH2の基が共有結合している前記類似体の誘導体。4可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の、1A71CL166FM168LG174VY179FFGF21、場合によっては以下のアミノ酸置換121Q、173Aおよびもしくはdes181の1つもしくは複数を含み、場合によっては4個以下のさらなる変異を有し、ならびにまたは場合によっては179およびもしくは180のアミノ酸が存在しない1A71CL166FM168LG174VY179FFGF21の類似体。5可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の、1AL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21、場合によっては以下のアミノ酸置換71C、121Q、171L、172E、173Aおよびまたはdes181の1つまたは複数をさらに含む1AL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21の類似体、ならびに71番目にCysを含み、71番目のシステイン残基に存在するメルカプト基の硫黄原子に、一般式HOOCnCONHCHCH2CH2CONHmCH2CONHpCH2CONHqNHCOCH2の基が共有結合している前記類似体の誘導体。61AL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21、ならびに以下のアミノ酸置換71C、121Q、171L、172E、173Aおよびまたはdes181の1つまたは複数をさらに含む1AL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21の類似体。7可能な範囲で、前記項目のいずれか一項に記載の、1AL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21、場合によっては以下のアミノ酸置換71C、121Q、171L、172E、173Aおよびもしくはdes181の1つもしくは複数を含み、ならびにまたは場合によっては179およびもしくは180のアミノ酸が存在しない1AL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21の類似体、ならびに71番目にCysを含み、71番目のシステイン残基に存在するメルカプト基の硫黄原子に、一般式HOOCnCONHCHCH2CH2CONHmCH2CONHpCH2CONHqNHCOCH2の基が共有結合している前記類似体の誘導体。81AL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21、以下のアミノ酸置換71C、121Q、171L、172E、173Aおよびもしくはdes181の1つもしくは複数をさらに含み、ならびにまたは場合によっては179およびもしくは180のアミノ酸が存在しない1AL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21の類似体9可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の、1AS71CL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21、または以下のアミノ酸置換、121Q、171L、172E、173Aおよびもしくはdes181の1つもしくは複数をさらに含む1AS71CL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21の類似体、ならびに71番目のシステイン残基に存在するメルカプト基の硫黄原子に一般式HOOCnCONHCHCH2CH2CONHmCH2CONHpCH2CONHqNHCOCH2の基が共有結合しているその誘導体。10可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の、1AS71CL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21、または以下のアミノ酸置換、121Q、171L、172E、173Aおよびもしくはdes181の1つもしくは複数をさらに含む1AS71CL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21の類似体。11以下のアミノ酸交換121番目にGln、171番目にLeu、172番目にGlu、173番目にAlaまたは181番目にアミノ酸なしのうちの1つのみを含む、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体。12以下のアミノ酸交換121番目にGln、171番目にLeu、172番目にGlu、173番目にAlaまたは181番目にアミノ酸なしのうちの2つのみを含む、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載のよる類似体。13以下のアミノ酸交換121番目にGln、171番目にLeu、172番目にGlu、173番目にAlaまたは181番目にアミノ酸なしのうちの3つのみを含む、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体。14以下のアミノ酸交換121番目にGln、171番目にLeu、172番目にGlu、173番目にAlaまたは181番目にアミノ酸なしのうちの4つのみを含む、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体。151AS71CL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体。161A71C121Q166F167G168L171L172E173A174V179F180Edes181FGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体。171AS71CL166FS167GM168LG174VY179FA180Edes181FGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体。181AS71CL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181FGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体。191AS71CL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180EFGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体。201AS71CN121QL166FS167GM168LG174VY179FA180Edes181FGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体。211AS71CN121QL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体。221AS71CN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180EFGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体。231A121Q166F167G168L171L172E173A174V179F180Edes181FGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体。241A71C121Q166F167G168L171L172E173A174Vdes179181FGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体。251A71C121Q166F168L173A174V179FFGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体。261AS71CL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180EFGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体。271A71C121Q166F168L174V179F180Edes181FGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体。281AS71CL166FS167GM168LG174VY179FA180Edes181FGF211AS71CL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF211AS71CL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181FGF211AS71CL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180EFGF211AS71CN121QL166FS167GM168LG174VY179FA180Edes181FGF211AS71CN121QL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF211AS71CN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181FGF211AS71CN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180EFGF211A121Q166F167G168L171L172E173A174V179F180Edes181FGF211A71C121Q166F167G168L171L172E173A174Vdes179181FGF211A71C121Q166F168L173A174V179FFGF21または1A71C121Q166F168L174V179F180Edes181FGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体。2971番目のシステイン残基に存在するメルカプト基の硫黄原子に、項目1で言及した一般式の基が共有結合している、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。30nが14である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。31nが16である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。32nが18である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。33nが14、16または18である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。34mが2である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。35pが2である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。36qが2である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。37qが3である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。38qが4である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。39nが14であり、m、pおよびqがそれぞれ2である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。40nが16であり、m、pおよびqがそれぞれ2である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。41nが18であり、m、pおよびqがそれぞれ2である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。42元となったFGF21類似体が1AS71CL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。43元となったFGF21類似体が1AS71CL166FS167GM168LG174VY179FA180Edes181FGF211AS71CL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF211AS71CL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181FGF211AS71CL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180EFGF211AS71CN121QL166FS167GM168LG174VY179FA180Edes181FGF211AS71CN121QL166FS167GM168LG174VY179FA180EFGF211AS71CN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180Edes181FGF211AS71CN121QL166FS167GM168LP171LS172EQ173AG174VY179FA180EFGF211A121Q166F167G168L171L172E173A174V179F180Edes181FGF211A71C121Q166F167G168L171L172E173A174Vdes179181FGF211A71C121Q166F168L173A174V179FFGF21または1A71C121Q166F168L174V179F180Edes181FGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。44元となったFGF21類似体が1A71C121Q166F167G168L171L172E173A174V179F180Edes181FGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。45S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C121Q166F167G168L171L172E173A174V179F180Edes181AlaFGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。46S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C121Q166F167G168L171L172E173A174V179F180Edes181AlaFGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。47S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C121Q166F167G168L171L172E173A174V179F180EAlaFGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。48S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C121Q166F167G168L171L172E173A174Vdes179181AlaFGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。49S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C121Q166F167G168L174V179F180Edes181AlaFGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。50S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C121Q166F168L173A174V179FAlaFGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。51S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C166F167G168L171L172E173A174V179F180Edes181AlaFGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。52S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C166F167G168L174V179F180EAlaFGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。53S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C166F167G168L174V179F180Edes181AlaFGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。54S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル1A71C121Q166F167G168L171L172E173A174V179F180Edes181AlaFGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。55S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル1A71C121Q166F168L174V179F180Edes181FGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。56S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C121Q166F167G168L171L172E173A174V179F180Edes181AlaFGF21S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C121Q166F167G168L171L172E173A174V179F180EAlaFGF21S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C121Q166F167G168L171L172E173A174V179F180Edes181AlaFGF21S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C121Q166F167G168L171L172E173A174Vdes179181AlaFGF21S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C121Q166F167G168L174V179F180Edes181AlaFGF21S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C121Q166F168L173A174V179FAlaFGF21S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C166F167G168L171L172E173A174V179F180Edes181AlaFGF21S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C166F167G168L174V179F180EAlaFGF21S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C166F167G168L174V179F180Edes181AlaFGF21S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル1A71C121Q166F167G168L171L172E173A174V179F180Edes181AlaFGF21またはS714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル1A71C121Q166F168L174V179F180Edes181FGF21である、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の誘導体。57MetFGF21の効力に対して少なくとも1、好ましくは少なくとも5、より好ましくは少なくとも10、または最も好ましくは少なくとも20の効力を有し、効力は3T3L1脂肪細胞においてグルコースの取込みにより決定される、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体または誘導体。58MetFGF21の効力に対して少なくとも30、好ましくは少なくとも40、より好ましくは少なくとも50、さらにより好ましくは少なくとも60、または最も好ましくは少なくとも70の効力を有する、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体または誘導体。59MetFGF21の効力に対して少なくとも80、好ましくは少なくとも90、より好ましくは少なくとも100、さらにより好ましくは少なくとも110、または最も好ましくは少なくとも120の効力を有する、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体または誘導体。60MetFGF21の効力に対して少なくとも100、好ましくは少なくとも120、より好ましくは少なくとも140、さらにより好ましくは少なくとも160、または最も好ましくは少なくとも180の効力を有する、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体または誘導体。61MetFGF21の効力に対して少なくとも200、好ましくは少なくとも250、より好ましくは少なくとも300、さらにより好ましくは少なくとも350または最も好ましくは少なくとも400の効力を有する、可能な範囲で前記項目のいずれか一項に記載の類似体または誘導体。62具体例などで、特に実施例1以下のいずれか一つで本明細書において特に言及した化合物のいずれか一つである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。63医薬として使用するための、または医薬において使用するための、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。64糖尿病、脂質異常症、肥満、心血管疾患、メタボリック症候群およびまたは非アルコール性脂肪性肝疾患の治療または予防のための、前記プロダクト項目のいずれか一項に記載の化合物。65糖尿病、脂質異常症、肥満、心血管疾患、メタボリック症候群およびまたは非アルコール性脂肪性肝疾患の治療または予防用の医薬を調製するための、前記項目のいずれか一項に記載の化合物の使用。66糖尿病、脂質異常症、肥満、心血管疾患、メタボリック症候群、およびまたは非アルコール性脂肪性肝疾患の治療用の医薬組成物を調製するための、前記プロダクト項目のいずれか一項に記載の化合物の使用。67糖尿病、脂質異常症、肥満、心血管疾患、メタボリック症候群およびまたは非アルコール性脂肪性肝疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量の前記プロダクト項目のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。68本明細書に記載の任意の新規な特徴または特徴の組み合わせ、特に項目または請求項に記載の特徴。本明細書に記載の項目および実施形態の1つまたは複数を組み合わせることによって、場合によっては、下記の請求項の1つまたは複数とも組み合わせることによって、さらなる例がもたらされ、そして本発明は、前記項目、実施形態および請求項の全ての可能な組み合わせに関する。本明細書の項目および請求項のいくつかにおいて、前記請求項または項目はそれぞれ、可能な範囲で前記項目または請求項のいずれか一項にそれぞれ従っていることが言及される。当業者ならだれでも、どの程度これが可能かを決定することができる。したがって、たとえ特にそう述べられていないとしても、そのような項目および請求項は、それぞれ前記項目および請求項のいくつかに従っているだけでよい。用語前記項目または請求項のいずれか一項は、それぞれ前記項目または請求項の任意の論理番号、例えば、それぞれそれらの前記項目および請求項の1、2、3または4をカバーする。以下の実施例は例示として提供するものであり、限定するものではない。略語アルファベット順の次の略語を以下の通り使用するBGは血中グルコースであり、BWは体重であり、DCMはジクロロメタンであり、DICはジイソプロピルカルボジイミドであり、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンであり、DPBSはDulbeccoのリン酸緩衝食塩水であり、DVBはジビニルベンゼンであり、EDACはエチルカルボジイミド塩酸塩であり、Fmocは9Hフルオレン9イルメトキシカルボニルであり、HEPESは41ピペラジンエタンスルホン酸であり、HOAtは1ヒドロキシ7アザベンゾトリアゾールであり、HOBtは1ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、HPβCDはヒドロキシプロピルβシクロデキストリンであり、HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、IBMXは3イソブチル1メチルキサンチンであり、Inpはイソニペコチン酸であり、IPTGはイソプロピルβD1チオガラクトピラノシドcheckであり、LCMSは液体クロマトグラフィー質量分光であり、MALDITOFMSはマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分光であり、MeOHはメタノールであり、NanoESMSはナノエレクトロスプレータンデム質量分析であり、NMPは1メチルピロリジン2オンであり、OEGは8アミノ36ジオキサオクタン酸であり、OtBuはtertブチルエステルであり、PBSはリン酸緩衝食塩水であり、RTは室温であり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、TGはトリグリセリドであり、THFはテトラヒドロフランであり、TIPSはトリイソプロピルシランであり、トリスはトリスヒドロキシメチルアミノメタンまたは2アミノ2ヒドロキシメチルプロパン13ジオールであり、Trxはトラネキサム酸であり、TSTUはONNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩であり、UPLCは超高速液体クロマトグラフィーである。一般的方法LCMS方法1AgilentTechnologiesのLCMSDTOF質量分析計を使用して、Agilent1200シリーズHPLCシステムから溶離した後の試料の質量を同定した。タンパク質スペクトルのデコンボリューションをAgilentのプロテインコンファメーションソフトウェアを使用して計算した。溶離液A01トリフルオロ酢酸入りの水B01トリフルオロ酢酸入りのアセトニトリルカラムZorbax5u、300SBC3、48×50mmグラジエント15分かけて25~95アセトニトリルLCMS方法2PerkinElmerのSciexAPI3000質量分析計を使用して、PerkinElmerシリーズ200HPLCシステムから溶離した後の試料の質量を同定した。溶離液A005トリフルオロ酢酸入りの水B005トリフルオロ酢酸入りのアセトニトリルカラムWatersのXterraMSC18×3mmid5μmグラジエント15mlminで75分かけて5~90アセトニトリルLCMS方法3WatersのMicromassZQ質量分析計を使用して、WatersAllianceHTHPLCシステムから溶離した後の試料の質量を同定した。溶離液A01トリフルオロ酢酸入りの水B01トリフルオロ酢酸入りのアセトニトリルカラムPhenomenex、KinetexC1850×460mmid26μm、100AAグラジエント10mlminで75分かけて10~90BFGF21のクローニングおよび発現ヒトFGF21のDNA配列およびアミノ酸配列は、例えばNishimuraらによってBiochimBiophysActa1492203~206で開示されている。これらの配列は、それぞれEMBLAB021975およびUNIPROTQ9NSA1のアクセッション番号で公的なデータベースからも入手可能である。天然のポリペプチドは、分泌のための28アミノ酸のシグナルペプチドを有して合成される。1MDSDETGFEHSGLWVSVLAGLLLGACQAHPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLY51TDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSR101FLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGNK151SPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPALPEPPGILAPQPPDVGSSDPLSMVGPS201QGRSPSYAS上記でイタリック体により示されたシグナルペプチドは、配列番号2として添付の配列表に含まれる。残りの181アミノ酸から構成される成熟FGF21ポリペプチドは、配列番号1として配列表に含まれる。成熟FGF21ポリペプチドをクローニングして、シグナルペプチドを有さないが、N末端メチオニンまたは大腸菌でプロセシングされてN末端がAlaとなるN末端MetAlaが付加された細胞内タンパク質として大腸菌で発現させた。より詳細には、Met用のATGコドンを3末端にならびにNde1およびBamH1の制限酵素部位をそれぞれ3および5末端に含む550bpのコード領域を、ファージT7プロモーター制御下で発現ベクターのpET11cのNde1BamH1に挿入し、大腸菌BBL21に導入した。この細胞を100ugmLのアンピシリンを含むLBで、OD450が05まで生育させ、03mMのIPTGを使用して37°Cで4時間発現を誘導した。細胞の粗抽出物を超音波処理で作製し、FGF21の発現を解析した。クマシー染色したSDSPAGEにより、FGF21の発現が成功したことが示され、FGF21は可溶性上清画分に主に確認され、不可溶性ペレットにはほとんど確認されなかった。このように発現させたFGF21の計算MWは195kDであるにもかかわらず、25kDタンパク質としてゲルを移動した。これは、タンパク質の移動を遅らせる、高含量のプロリンが原因であると考えられる。FGF21類似体のクローニングおよび発現以下のFGF21の特定の類似体は、当技術分野で公知のように調整することができ、実施例1に概説されているように大腸菌で発現させることができる。同じFGF21類似体を、適切でこの生物で本来公知の方法で、出芽酵母で発現させ、調整することができる。FGF21類似体の精製実施例1~2に記載したFGF21類似体は、以下のようにまたは同様な技術を使用してさらに精製することができる。pH75の10mMリン酸カリウム緩衝液中の大腸菌のスラリーを超音波処理した。ポリペプチドを遠心分離によりペレット化し、超音波処理によって50mMのトリスpH80に再度可溶させ、残渣を遠心分離によって除去した。得られた上清中のポリペプチドを、ProteinPurificationPrinciplesandPracticeSeriesSpringerAdvancedTextsinChemistryScopes、RobertK第3版、1994に概説されるように、QSepharoseFastFlow樹脂を使用した陰イオン交換クロマトグラフィーによって精製した。いくつかの例では、50mMトリスpH80および200mMNaClを用いて操作する、HiLoad2660Superdexpg75カラムを使用したサイズ排除クロマトグラフィーによってさらに精製した。保存のためにポリペプチドをDPBSに移し、凍結保存した。類似体番号111AS71CN121QL166FM168LQ173AG174VY179FFGF21LCMS1理論的質量1949503実測質量1950040FGF21類似体の71番目の遊離Cysの修飾に使用可能な反応試剤の調製171カルボキシ32エチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイルプロピルカルバモイルヘプタデカン酸の調製工程1173メトキシエトキシエチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイル1カルボキシプロピルカルバモイルヘプタデカン酸。エタノールおよびエチレンジアミンの溶液に、171カルボキシ322エトキシエチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイルプロピルカルバモイルヘプタデカン酸を加えた。室温で一晩撹拌後、この混合液を40°Cで真空濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製した。収量332mg。LCMS理論的質量7760実測質量7766工程2171カルボキシ32エチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイルプロピルカルバモイルヘプタデカン酸アセトニトリルにヨード酢酸を入れた溶液にTSTUおよびDIPEAを加えた。室温で60分間撹拌後、01MNa2CO3に173メトキシエトキシエチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイル1カルボキシプロピルカルバモイルヘプタデカン酸を入れた溶液を加えた。120分間撹拌後、混合液のpHを1NHClで1に調整した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、真空乾燥させた。収量350mg。LCMS3理論的質量9439実測質量9446FGF類似体の修飾に次の反応試剤が有用であり得、それらは同様な方法で調製することができる。修飾基を用いた、71CysでのFGF21化合物の誘導体化FGF21類似体の71Cys誘導体の調製誘導体番号102FGF21誘導体S714カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチル71C121Q166F168L73A174V179FAlaFGF21の調製実施例2および3に概説したように調製したFGF21類似体11の71番目のCys残基を、上記のように調製した次の反応試剤を用いて71番目のチオール基において修飾した。71C166F167G168L171L172E173A174V179FAlaFGF21を20mMトリスおよび05MNaClpH828に入れたものに、171カルボキシ32エチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイルプロピルカルバモイルヘプタデカン酸を01MNaHCO3に入れたものを加えた。3時間後に、MiliQ水を加えて伝導率を80mScmへ低下させた。この混合液を、緩衝液A20mMトリス、pH75緩衝液B20mMトリス、500mMNaCl、pH75、流速05mLmin、グラジエント0~100B60CV超を使用して、MonoQ10100カラムで陰イオン交換を用いて精製した。HiPrep2610脱塩カラムを使用して、回収画分をリン酸塩緩衝液にバッファー交換した。溶出液を回収し、022umの滅菌MillexGVを通して濾過した。収量465mgMSTOF理論的質量2031103、実測質量2031144次の表では、特定のFGF21類似体を述べることおよび特定の修飾剤を述べることによって、本発明による特定のFGF21誘導体をいくつか例示する。この表では、本発明のこれら全ての化合物は誘導体番号で識別される。本発明のこれら全ての化合物は、上記と同様の方法で調製することができる。この表では、修飾部分が共有結合的に結合する特定のFGF21類似体のいずれも、上記の実施例2の表で述べた類似体番号で識別される。さらにこの表では、特定のFGF21類似体を修飾するのに使用される反応試剤のいずれも、上記の実施例4の表で述べた修飾反応試剤番号で識別される。下記の表に例示される全ての誘導体では、修飾反応試剤は、FGF21類似体の71番目のCysに存在するメルカプト基と反応する。例えば、誘導体102は、71番目のシステインの遊離チオールが修飾部分III4カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブチルカルバモイルメチルで修飾され、それによりS71424カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノブチルカルバモイルメチルS71C121QL166FM168LG174VY179FAlaFGF21を形成するように、FGF21である類似体11を、171カルボキシ32ブチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイルメトキシエトキシエチルカルバモイルプロピルカルバモイルヘプタデカン酸と共に反応させることにより調製することができる。上記の誘導体番号1~120を有する本発明の化合物では、71Cysのメルカプト基由来の硫黄原子に共有結合的に結合する修飾部分が、対応する修飾反応試剤で使用したものと同じ修飾部分番号を使用して次の表で述べられている。効力アッセイ3T3L1脂肪細胞におけるグルコースの取込み次のアッセイにより、本発明のFGF21化合物の生物活性または効力を決定した。マウス3T3L1線維芽細胞を基本培地およびペニシリンストレプトマイシン入りのDMEMで維持する。細胞は、集密に到達させずに、約60の集密度に達する前に継代しなければならない。グルコースの取込みアッセイのために、24ウェルプレートに80000細胞ウェルまたは96ウェルプレートに20000細胞ウェルで細胞を播種し、細胞が集密に達した時に、培地を基本培地からトログリタゾン、IBMX、デキサメタゾンおよびヒトインスリンを含む基本培地に変更する。細胞は、分化を開始して7~14、好ましくは7~10日後に使用する。細胞を、基本培地でFGF21ポリペプチドまたは本発明の誘導体の濃度を増大させて20時間刺激する。3Hデオキシグルコースを加える前に温かいアッセイバッファー、HEPESおよび01ヒト血清アルブミンで細胞を洗浄して、トレーサーと共に細胞を1時間インキュベートする。このインキュベーションを、氷冷のアッセイバッファー中で2回洗浄することにより終了させる。細胞をTritonX100で溶解し、溶解物を96ウェルプレートに移し、microscint40を加え、TOPcounter中でトレーサー量をカウントする。問題とするポリペプチドのEC50を計算する。下記のTable1に示す結果は、MetFGF21のEC50に対する本発明のFGF21化合物のEC50を示す。概して本発明のFGF21化合物はMetFGF21の効力と比較して効力が改善されていることがTable1の結果から明らかである。HEK293βクロトーErkリン酸化アッセイErkリン酸化アッセイを、ヒトβクロトーが安定的にトランスフェクションされたHEK293細胞において実施した。HEK293Tbクロトー安定細胞を96ウェルプレート上に30000細胞ウェルで播種した。2日後、新鮮な培地を加え、さらに2時間以上後にFGF21タンパク質を加えた。このプレートを12分間インキュベートした。そして、製造業者の指示に従って、AlphaScreenSureFirePhosphoERK12アッセイキットを使用して総ERKリン酸化を評価し、EnVisionMultilabelMicroplateReaderモデル2103をAlphaScreenHTSTurboオプションと共に使用して、シグナルを検出した。データは平均SEMとして表わされる。EC50値を、GraphPadPrismバージョン502を使用して、4パラメータロジスティック非線形回帰分析により決定した。参考文献YieJらFGF21NandCterminiplaydifferentrolesinreceptorinteractionandactivation、FEBSLetters58319~24、およびMicanovicRらDifferentrolesofNandCterminiinthefunctionalactivityofFGF21JCellPhysiol2009May219227~34。1A71C121Q166F168L174V179F180Edes181FGF21については、Erk値は097であった。例えば、この類似体は、上記の修飾部分番号IIIである224カルボキシ4ブチリルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエトキシエトキシアセチルアミノエチルカルバモイルメチルを71Cysのメルカプト基由来の硫黄原子に共有結合させることにより、誘導体化することができる。FGF21化合物のinvivo試験薬力学dbdbマウスは、2型糖尿病のマウスモデルである。このマウスはレプチン受容体を欠き、高血糖、インスリン抵抗性、過食および肥満を特徴とする。雄のdbdbマウスを使用して、次のFGF21類似体および誘導体の血中グルコースおよび体重に対する効果を測定した。化合物を、50mMリン酸、145mMNaCl、005Tween80、pH74に入れて01mgkgで、一日一回7日間皮下注射投与した。各ビヒクル処理群は、50mMリン酸、145mMNaCl、005Tween80、pH74、の皮下注射で一日一回7日間処理した。体重を投薬前とさらに7日間の治療後に測定した。非空腹時血中グルコースを、投薬前とさらに7日目の投薬から2時間後に測定した。血中グルコースを、グルコースアナライザーを使用してグルコースオキシダーゼ法に基づいて測定した。結果を下記のTable3に示す。Table3の結果は、本発明のFGF21誘導体はinvivoで生物学的に活性であり、体重および非空腹時空腹時血中グルコースを効果的に低下させることを示す。FGF21化合物のinvivo試験薬物動態ミニブタMetFGF21の薬物動態プロファイルは、正常な雄のゲッチンゲンミニブタ、n4で試験することができる。試験化合物の血漿濃度を14日間モニターする。MetFGF21を01mgkgの単回静脈内投与として投与する。比較化合物MetFGF21の平均半減期は、標準偏差が27時間である108時間と決定されている。本発明のFGF21化合物の薬物動態プロファイルを、正常な雄ゲッチンゲンミニブタ、n4で試験する。血漿濃度を19日間モニターする。化合物を005mgkgの単回静脈内投与として投与する。試験化合物の平均半減期を決定した。FGF21化合物の血漿濃度は、FibroblastGrowthFactor21HumanELISAを使用して決定することができる。PCベースのソフトウェアであるPharsightCorportionCaryNCのWinNonLinバージョン52を使用して、薬物動態を計算することができる。この試験によって、本発明のFGF21誘導体の長期的効果が確認されることになる。刊行物、特許出願および特許を含めた、本明細書中で引用するすべての参考文献は、参照によりその全体が、各文献が個々におよび具体的に示されることにより、参照によって組み込まれかつそのすべてが本明細書で述べられる場合と同じ程度に、本明細書に組み込まれる。本明細書における特許文献の引用および組み込みは、便宜のためのみに行うものであり、そのような特許文献の有効性、特許性およびまたは執行力のいかなる見解も反映するものではない。本明細書における参考文献の言及は、それらが従来技術を構成することを認めるものではない。全ての表題および副題は、便宜のためのみに本明細書において使用され、決して本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。本明細書で提供される任意の例および全ての例または例示的な言葉の使用は、単に本発明をより明確にすることを意図するに過ぎず、特に要求がない限り、本発明の範囲の制限をもたらすものではない。本明細書のいかなる言葉も、非特許請求していない任意の要素を本発明の実施に不可欠であると示すものと解釈されるべきでない。本明細書において、単語含むは、含む、含有するまたは包括するを広く意味すると解釈すべきである。本発明は、適用可能な法律によって許される限り、本明細書に添付の請求項および項目に記載されている主題のあらゆる変更形態および均等物を含む。