"式Iの化合物であって、式中、R1は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはシアノから成る群より選択される1以上の置換基によって必要に応じて置換される5員ヘテロアリール環を表しており、R2は独立して、a水素原子、b1以上のハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、またはアルコキシ基によって、必要に応じて独立して置換されるシクロアルキル基、またはアルキル基、を表しており、R3は独立して、aハロゲン原子bシアノ基cトリフルオロメチル基dシクロプロピル基、またはシクロブチル基e1以上のハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ-、もしくはジアルキルアミノ等の1以上の基によって必要に応じて置換される5員ヘテロアリール基、を表しており、R4は独立して、a1以上のハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ-、もしくはジアルキルアミノ等の1以上の基によって必要に応じて置換される5員ヘテロアリール基、b-NR5R6基、またはc-OR7、もしくは-SR7基、を表しており、前記R5およびR6は独立して、-水素原子、-1以上のハロゲン原子、またはシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ-、もしくはジアルキルアミノ等の1以上の基によって必要に応じて置換される、直鎖または分岐した3~6炭素原子のアルキル基、またはシクロアルキル基、-または、前記R5およびR6は窒素原子と共に形成されて、さらなるヘテロ原子が挿入され得る4~6員の飽和複素環基に結合し、1以上のハロゲン原子、または1以上のアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ-、またはジアルキルアミノ基によって必要に応じて置換されること、を表しており、前記R7は独立して、-1以上のハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ-、もしくはジアルキルアミノ等の1以上の基によって必要に応じて置換される、直鎖または分岐したアルキル基、またはシクロアルキル基、-1以上のハロゲン原子で必要に応じて置換されるフェニル環、を表す化合物。請求項1に記載の化合物であって、前記R1は、1または2つのハロゲン原子、または1または2つのメチル基もしくはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換される、ピラゾール環、チアゾール環、またはトリアゾール環を任意に表す化合物。請求項2に記載の化合物であって、前記R2は水素原子を表す化合物。請求項3に記載の化合物であって、前記R3は臭素原子、塩素原子、またはシアノ基を任意に表す化合物。請求項4に記載の化合物であって、前記R4はピラゾール環の窒素原子を介してピリミジン環の2位に付加されるピラゾール環を表し、該ピラゾール環は1または2つのハロゲン原子、または1または2つのメチル基もしくはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換される化合物。請求項4に記載の組成物であって、前記R4は2-チアゾリル環を表し、該チアゾリル環は1または2つハロゲン原子、または1または2つメチル基もしくはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換される化合物。請求項4および5に記載の化合物であって、前記R4は請求項1に記載の-NR5R6基を表す化合物。請求項7に記載の化合物であって、前記R5は水素原子を表し、前記R6はハロゲン原子、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノによって必要に応じて置換されるアルキル基またはシクロアルキル基を表す化合物。請求項1に記載の化合物であって、前記R3は臭素原子または塩素原子を表す化合物。請求項9に記載の化合物であって、前記R1および前記R4は独立して、両方とも1または2つのハロゲン原子、または1または2つのメチル基またはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換される、ピラゾール環またはチアゾール環を表す化合物。請求項10に記載の化合物であって、前記R2は水素原子を表す化合物。請求項9に記載の化合物であって、前記R1および前記R4は、1または2つのハロゲン原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換されるピラゾール環を表す化合物。請求項12に記載の化合物であって、前記R2は水素原子を表す化合物。請求項9に記載の化合物であって、前記R1は1または2つのハロゲン原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換されるピラゾール環またはチアゾール環であり、前記R4は-NR5R6基を表す化合物。請求項9に記載の化合物であって、前記R1は1または2つのハロゲン原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換されるピラゾール環またはチアゾール環であり、前記R4はSR7基またはOR7基を表し、該R7はフッ素原子によって必要に応じて置換される直鎖または分岐したアルキル基を表す化合物。請求項1に記載の化合物であって、該化合物は、5-ブロモ-6-イソプロピル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-シクロプロピル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4-シクロペンチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-6-ピペリジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-モルホリノ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-4-メチルピペラジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4-シクロプロピル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン6アゼチジン-1-イル-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4-シクロブチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-6-2-メチルピロリジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-R-2-メチルピロリジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4,N4-ジメチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4,N4-ジエチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン{R-1-[6-アミノ-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-イル]ピロリジン-2-イル}メタノール1-[6-アミノ-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-イル]アゼチジン-3-オール{S-1-[6-アミノ-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イル]ピリミジン-4-イル]ピロリジン-2-イル}メタノール1-[6-アミノ-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-イル]ピロリジン-3-オール5-ブロモ-6-S-3-フルオロピロリジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-[R-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル]-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-[S-3-ジメトキシアミノピロリジン-1-イル]-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4-メチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-エチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-プロプ-2-イニル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-2-モルホリノエチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-イソプロピル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-シクロプロピルメチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-プロピル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-クロロ-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ヨード-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン4-アミノ-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-5-カルボニトリル4-アミノ-6-N-シクロペンチルアミノ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-5-カルボニトリル5-ブロモ-N-メチル-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N-エチル-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミンN-ベンジル-5-ブロモ-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N-プロプ-2-イニル-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N-2-モルホリノエチル-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N-[2-ピペリジン-1-イルエチル]-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N-シクロブチル-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミンN-2-アミノエチル-5-ブロモ-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミンN4-tert-ブチル-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-6-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン6-アゼチジン-1-イル-5-ブロモ-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4-シクロペンチル-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-シクロプロピル-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-シクロブチル-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-6-2-メチルピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-6-R-2-メチルピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N-シクロプロピル-2-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン6-アゼチジン-1-イル-5-ブロモ-2-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2,6-ジ-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2,6-ジ-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2,6-ジ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2,6-ジ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2,6-ジ-[5-エトキシカルボニル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-[3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-1H-ピラゾール-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イル-6-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イル-6-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-イソプロポキシ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル-6-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル-6-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル-6-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4-シクロペンチル-2-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-2-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4-イソプロピル-2-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-2,6-ビス3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルピリミジン-4-アミン2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イル-5-チオフェン-2-イルピリミジン-4-アミン5-シクロプロピル-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イル-5-チアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イル-5-オキサゾール-2-イルピリミジン-4-アミン5-トリフルオロメチル-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2,6-ジチアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イル-6-チアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-1H-ピラゾール-1-イル-2-チアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4-[1-ジメチルアミノプロパン-2-イル]-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-1-メトキシプロパン-2-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-6-1H-ピラゾール-1-イル-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-エトキシ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミンの1つである化合物。アデノシン受容体の拮抗薬によって改善の余地がある病的状態または疾患を治療するために用いる、請求項1~16のうちいずれか一項に記載の化合物。アデノシンA2a受容体の拮抗薬によって改善の余地がある病的状態または疾患を治療するために用いる、請求項1~16のうちいずれか一項に記載の化合物。病的状態または疾患を治療するために用いる請求項1~16のうちいずれか一項に記載の化合物であって、前記病的状態または疾患は、虚血、上室性不整脈、心房細動、急性腎不全、心筋再潅流傷害、体液貯留に起因する疾病、限定されるものではないが、鼻炎、蕁麻疹、強皮症、関節炎、その他の自己免疫疾患を含むアレルギー反応、炎症性腸疾患、糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミンまたは神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、鬱血性心不全、高血圧、透析時低血圧、認知症、不安障害、および緑内障である化合物。病的状態または疾患を治療するために用いる請求項19に記載の化合物であって、前記病的状態または疾患は、不整脈、心房細動、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミン、または神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、認知症、不安障害、および糖尿病である化合物。薬学的に許容される希釈剤または担体と混合される請求項1~16のうちいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。アデノシンA2a受容体の拮抗薬によって改善の余地がある病的状態または疾患に苦しむ被験者を治療するための方法であって、該方法は、請求項1~16のうちいずれか一項に記載の化合物の有効量を前記被験者に投与することを含む方法。虚血、上室性不整脈、心房細動、急性腎不全、心筋再潅流傷害、体液貯留に起因する疾病、限定されるものではないが、鼻炎、蕁麻疹、強皮症、関節炎、その他の自己免疫疾患を含むアレルギー反応、炎症性腸疾患、糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミンまたは神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、鬱血性心不全、高血圧、透析時低血圧、認知症、不安障害、および糖尿病などの疾患を治療するために、同時に、個別に、または逐次使用する、請求項1~16のうちいずれか一項に記載の化合物と、他の化合物とを含む配合剤。請求項1~16のうちいずれか一項に記載の化合物と、レボドパ、ドーパミン作動薬、MAO-B阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはパーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病を治療するために使用するあらゆる薬剤とを含む配合剤。パーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミン、または神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、認知症、不安障害などの治療のために、請求項1~16のうちいずれか一項に記載の化合物と、レボドパ、ドーパミン作動薬、MAO-B阻害剤、またはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とを含む配合剤の使用。請求項1~16のうちいずれか一項に記載の化合物と、インスリン、メトホルミン、GLP-作動薬、スルホニル尿素類、DPP-IV阻害剤、または糖尿病を治療するために使用するあらゆる薬剤とを含む配合剤。請求項1~16のうちいずれか一項に記載の化合物と、インスリン、メトホルミン、GLP-作動薬、スルホニル尿素類、DPP-IV阻害剤、または糖尿病を治療するために使用するあらゆる薬剤とを含む配合剤の使用。本発明は、アデノシンA2a受容体の強力な拮抗薬としての新規4-アミノ-ピリミジン誘導体に関する。下記の式の4-アミノピリミジンが強力なアデノシンA2a受容体拮抗薬であることを示す報告が文献にある。式中、R1およびR3はヘテロアリール基であり、R2は水素原子または置換アルキル鎖である国際公開第2005058883A1号;同第2008116185号。しかしながら、我々は驚いたことに、以下に例示するように、ピリミジン環の5位に電子求引性置換基を導入することで、アデノシンA2a拮抗薬としての化合物の効力が元の非置換誘導体と比較して大幅に増加し得ることを発見した。本発明は式Iの新規のピリミジン誘導体に関する。式中、R1は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、またはシアノから成る群より選択される1以上の置換基によって必要に応じて置換される5員ヘテロアリール環を表している。R2は独立して、以下を表す。a水素原子、bアルキル基、またはシクロアルキル基、それらは1以上のハロゲン原子、または1以上のシクロアルキル基、水酸基、もしくはアルコキシ基によって必要に応じて置換される。R3は独立して、以下を表す。aハロゲン原子bシアノ基cトリフルオロメチル基dシクロプロピル基またはシクロブチル基e1以上のハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジアルキルアミノ等の1以上の基によって必要に応じて置換される5員ヘテロアリール基。R4は独立して、以下を表す。a1以上のハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジアルキルアミノ、アルコキシアルキル等の1以上の基によって必要に応じて置換される5員ヘテロアリール基、bNR5R6基、ここで、R5およびR6は独立して以下を表す。-水素原子、-1以上のハロゲン原子、またはシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジアルキルアミノ等の1以上の基によって必要に応じて置換される、直鎖または分岐したアルキル基、またはシクロアルキル基。-R5およびR6は窒素原子と共に形成されて、さらなるヘテロ原子が挿入され得る4~6員の飽和複素環基に結合し、1以上のハロゲン原子によって必要に応じて置換される。c-OR7または-SR7基、ここで、R7は独立して以下を表す。-1以上のハロゲン原子、またはシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ-もしくはジアルキルアミノ等の1以上の基によって必要に応じて置換される、直鎖または分岐したアルキル基、またはシクロアルキル基、-1以上のハロゲン原子で必要に応じて置換されるフェニル環。本発明のその他の態様は、aかかる化合物の薬学的に許容される塩、b前記化合物の有効量を含有する医薬組成物、cアデノシン受容体の拮抗薬によって改善可能な疾患を治療するための、薬剤の製造におけるかかる化合物の使用、d本発明のこれらの化合物をかかる治療を必要とする被験者へ投与するこのような処置を含む、アデノシン受容体の拮抗薬によって改善可能な疾患を治療するための処置、およびeアデノシン受容体の拮抗薬によって改善可能な疾患状態を治療するために使用される、かかる化合物とその他の薬剤との組み合わせ、である。本明細書において使用される用語、低級アルキルは、1~8、好ましくは1~6、およびより好ましくは1~4の炭素原子を有する、必要に応じて置換される直鎖または分岐した基を包含する。例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、およびtert-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、イソペンチル基、1-エチルプロピル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、およびイソヘキシル基が挙げられる。本明細書において使用される用語、低級アルコキシは、1~8、好ましくは1~6、およびより好ましくは1~4の炭素原子のアルキル部をそれぞれ有する、必要に応じて置換される直鎖または分岐した酸素含有基を包含する。好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、2-ヒドロキシメトキシ、または2-ヒドロキシプロポキシが挙げられる。本明細書において使用される用語、低級アルキルチオは、1~8、好ましくは1~6、およびより好ましくは1~4の炭素原子のアルキル部をそれぞれ有する、必要に応じて置換される直鎖または分岐したチオ含有基を包含する。好ましいアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、i-プロピルチオ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、t-ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、2-ヒドロキシエチルチオ、または2-ヒドロキシプロピルチオが挙げられる。本明細書において使用される用語、環状基は、別段の定めがない限り、炭素環式基、および複素環式基を包含する。環状基は1以上の環を含み得る。炭素環式基は、芳香族基、脂環式基、例えばシクロアルキル基である。複素環式基はまたヘテロアリール基を包含する。本明細書において使用される用語、芳香族基は、一般に、5~14員、例えば5または6員環などの芳香族環系を含み、それはO、S、およびNから選択される1以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロ原子が存在しないときは基をアリール基と称し、少なくとも1つのヘテロ原子が存在するときはヘテロアリール基と称する。芳香族基はフェニルまたはナフチルなどの単環式または多環式である。芳香族基または部分が2以上の置換基を有するとき、置換基は同じかまたは異なっていてもよい。本明細書において使用される用語、5員ヘテロアリール環は、一般に少なくとも1つの芳香族複素環を含み、O、S、およびNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員環式を包含する。例としては、フリル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、イミダゾリジニル基、およびピラゾリル基が挙げられる。必要に応じて置換される好ましい基は、ピラゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、およびフリル基である。ヘテロアリール基が2以上の置換基を有するとき、置換基は同じかまたは異なっていてもよい。本明細書において使用されるとき、本発明の一般構造体中に存在する原子、基、部分、鎖、または環のいくつかは、必要に応じて置換される。これは、これらの原子、基、部分、鎖、または環が1以上、例えば、1、2、3、または4個の置換基によっていかなる部分においても非置換または置換可能であることを意味する。それ故、非置換の原子、基、部分、鎖、または環に結合している水素原子は、化学的に許容される原子、基、部分、鎖、または環によって置き換えられる。2以上の置換基が存在する場合、各置換基は同じかまたは異なっていてもよい。本明細書において使用される用語、ハロゲン原子は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、またはヨウ素原子、一般にはフッ素原子、塩素原子、または臭素原子、もっとも好ましくは塩素原子、またはフッ素原子を包含する。用語ハロを接頭辞として使用するとき、同様の意味を有する。本明細書において使用される用語、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基を含む塩を包含する。薬学的に許容される酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および硝酸などの無機酸、ならびにクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはp-トルエンスルホン酸などの有機酸の両方が挙げられる。薬学的に許容される塩基としては、アルカリ金属例えば、ナトリウム、またはカリウム、およびアルカリ土類金属例えばカルシウム、またはマグネシウムの水酸化物、ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン、および複素環アミンなどが挙げられる。本発明によるその他の好ましい塩は、第4級アンモニウム化合物であり、等価の陰イオンX-がN原子の正電荷と結合する。X-は、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などのさまざまな鉱酸の陰イオンであり、または、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、およびp-トルエンスルホン酸塩などの有機酸の陰イオンである。X-は好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩から選択される陰イオンである。より好ましくは、X-は塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸塩、またはメタンスルホン酸塩である。本発明の一実施形態によれば、式Iの化合物では、R1は独立して、必要に応じて置換されるピラゾール環、トリアゾール環、チアゾール環、またはチオフェン環を表す。本発明の好ましい実施形態によれば、式Iの化合物では、R1は独立して、必要に応じて置換されるピラゾール環、トリアゾール環、またはチアゾール環を表し、R2は水素原子を表す。本発明のより好ましい実施形態によれば、式Iの化合物では、R1は独立して、必要に応じて置換されるピラゾール環、トリアゾール環、またはチアゾール環を表し、R2は水素原子を表し、およびR3は臭素原子、シアノ基、またはトリフルオロメチル基を表す。本発明のより好ましい実施形態によれば、式Iの化合物では、R1およびR4は独立して、必要に応じて置換されるピラゾール環、トリアゾール環、チアゾール環、またはチオフェン環を表し、R2は水素原子を表し、およびR3は臭素原子、シアノ基、またはトリフルオロメチル基を表す。本発明のさらにより好ましい実施形態によれば、式Iの化合物では、R1およびR4は1以上の置換基によって必要に応じて置換されるピラゾール環を表し、R2基は水素原子を表し、およびR3基は臭素原子、シアノ基、またはトリフルオロメチル基を表す。本発明のその他の好ましい実施形態によれば、式Iの化合物では、R1は必要に応じて置換されるピラゾール環、トリアゾール環、またはチアゾール環を表し、R2は水素原子を表し、R3基は臭素原子を表し、およびR4は独立して-NR5R6基を表す。R5は水素原子を表し、R6はフッ素原子、アミノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシによって必要に応じて置換されるアルキル基を表す。本発明のその他の好ましい実施形態によれば、式Iの化合物では、R1は必要に応じて置換されるピラゾール環を表し、R2は水素原子を表し、R3基は臭素原子を表し、およびR4は独立して、イソプロピル、シクロプロピル環、およびシクロブチル環を表し、それらはフッ素原子によって必要に応じて置換される。本発明のその他の好ましい実施形態によれば、式Iの化合物では、R1は必要に応じて置換されるピラゾール環を表し、R2は水素原子を表し、R3基は臭素原子を表し、およびR4は独立して、必要に応じて置換される酸素原子または硫黄原子を表す。本発明の特定の個々の化合物は以下を含む。5-ブロモ-6-イソプロピル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-シクロプロピル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4-シクロペンチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-6-ピペリジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-モルホリノ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-4-メチルピペラジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4-シクロプロピル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン6アゼチジン-1-イル-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4-シクロブチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-6-2-メチルピロリジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-R-2-メチルピロリジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4,N4-ジメチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4,N4-ジエチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン{R-1-[6-アミノ-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-イル]ピロリジン-2-イル}メタノール1-[6-アミノ-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-イル]アゼチジン-3-オール{S-1-[6-アミノ-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イル]ピリミジン-4-イル]ピロリジン-2-イル}メタノール1-[6-アミノ-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-イル]ピロリジン-3-オール5-ブロモ-6-S-3-フルオロピロリジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-[R-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル]-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-[S-3-ジメトキシアミノピロリジン-1-イル]-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4-メチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-エチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-プロプ-2-イニル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-2-モルホリノエチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-イソプロピル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-シクロプロピルメチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-プロピル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-クロロ-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ヨード-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン4-アミノ-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-5-カルボニトリル4-アミノ-6-N-シクロペンチルアミノ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-5-カルボニトリル5-ブロモ-N-メチル-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N-エチル-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミンN-ベンジル-5-ブロモ-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N-プロプ-2-イニル-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N-2-モルホリノエチル-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N-[2-ピペリジン-1-イルエチル]-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N-シクロブチル-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミンN-2-アミノエチル-5-ブロモ-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミンN4-tert-ブチル-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-6-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン6-アゼチジン-1-イル-5-ブロモ-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4-シクロペンチル-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-シクロプロピル-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-シクロブチル-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-6-2-メチルピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-6-R-2-メチルピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N-シクロプロピル-2-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン6-アゼチジン-1-イル-5-ブロモ-2-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2,6-ジ-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2,6-ジ-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2,6-ジ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2,6-ジ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2,6-ジ-[5-エトキシカルボニル-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル]ピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-[3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル]-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-1H-ピラゾール-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イル-6-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イル-6-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-イソプロポキシ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル-6-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル-6-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル-6-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4-シクロペンチル-2-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-2-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4-イソプロピル-2-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-2,6-ビス3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルピリミジン-4-アミン2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イル-5-チオフェン-2-イルピリミジン-4-アミン5-シクロプロピル-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イル-5-チアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イル-5-オキサゾール-2-イルピリミジン-4-アミン5-トリフルオロメチル-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2,6-ジチアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イル-6-チアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-1H-ピラゾール-1-イル-2-チアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-N4-[1-ジメチルアミノプロパン-2-イル]-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-N4-1-メトキシプロパン-2-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン5-ブロモ-6-1H-ピラゾール-1-イル-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン5-ブロモ-6-エトキシ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン本発明の化合物は、以下に記載の工程の1つによって調製可能である。合成経路は具体例を用いて説明し、該具体例は本発明の範囲を如何なるようにも制限するものではない。置換基R3が臭素原子または塩素原子である場合、誘導体はスキーム1において表される一連の反応によって調製可能である。式IIにおける市販Aldrichの誘導体のメチルチオ基は、1.2等量のメタクロロ過安息香酸を用いて溶媒としてのジクロロメタンDCM中で室温にて酸化し、式IIIのスルホキシドを得る。それは反応から直接沈殿する。式IIIのピリミジン誘導体の5位は、ジメチルホルムアミドDMF中で室温にてN-ブロモスクシンイミドを用いて臭素化し、式IVの誘導体をもたらす。ピリミジン環の5位において塩素化誘導体をもたらすN-クロロスクシンイミドを用いた類似反応も本発明の対象である。スキーム1試薬および条件:am-クロロ過安息香酸1.2eq、DCM、室温、bN-ブロモスクシンイミド1.2eq、DMF、室温、cピラゾール1.3eq、炭酸セシウム、DMF、室温、d3-メチルピラゾール3eq、炭酸セシウム、DMF、85°C、eピロリジン3eq、THF、60°C、fナトリウムメトキシド、メタノール、室温。式IVのハロゲン化されたスルホキシドは、炭酸セシウムなどの塩基の存在下において、溶媒としてジメチルホルムアミドDMFを用い、室温にて種々の市販の五員複素環例えばピラゾールまたはトリアゾール誘導体と反応する。例えば、式IVの化合物がこれらの条件下でピラゾールと反応する場合、式Vの誘導体をもたらす。式Vのピリミジン誘導体における6位の塩素原子は、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で85°Cにて、溶媒としてDMFを用いて五員複素環誘導体例えばピラゾールまたはトリアゾールで置換してもよい。例えば、これらの条件下にて誘導体Vとピラゾールとの反応によって、式VIの化合物が得られ、それは本発明によって主張する化合物の種類の例である。さらに、式Vのピリミジン誘導体はまた、市販の第一級または第二級アミン、アルコール、およびチオールと室温にて反応して、本発明によって主張する式Iの化合物をもたらすことが可能である。例えば、誘導体Vとピロリジンまたはナトリウムメトキシドとのこれらの条件下での反応により、式VIIまたはVIIIの化合物の生成につながる。それは本発明によって主張する式Iの化合物の具体例である。上記で定義したピリミジンの5位における置換基R3がシアノ基またはヘテロアリール基に相当するピリミジン誘導体を合成するために、スキーム2に記載の手順を使用することが可能である。スキーム2試薬および条件:gシアン化銅I1.1eq、ピリジン、マイクロ波MW、250°Cで20分、hチアゾリル-2-トリブチルスタンナン、炭酸セシウム、パラジウム触媒、ジオキサン、水、MW、150°Cで20分。シアノ基の導入は、A.P.Ijzermanら、BiorganicMedicalChemistry2008に記載の方法を用いて実行する。例えば、250°Cで20分のマイクロ波の条件下で、式VIIのブロモ誘導体とシアン化銅Iとの反応により、ピリミジン環の5位にシアノ基を含む式IXの化合物が得られる。その一方で、式VIのブロモ-誘導体と、市販のヘテロアリールボロン酸との従来の鈴木カップリング反応による反応、または市販のヘテロアリール-トリブチルスタンナン誘導体との従来のスティル反応による反応で、ピリミジン環の5位が複素環で置換された誘導体を得ることが可能である。例えば、式VIIの化合物と2-トリブチルスタンニルチアゾールとのパラジウム触媒により仲介される反応により、式Xの化合物が生じる。それは本発明のにおいて主張する化合物の具体例である。上記で定義されるようにピリミジン環の4位におけるアミノ基がアルキル基R2によって置換される化合物は、スキーム3に記載の合成経路を用いて得ることが可能である。スキーム3試薬および条件:iNaNO210eq、AcOH、室温、j塩化チオニル2eq、DMF/DCM、40°C、2時間、kR2-NH23eq、THF、室温、24時間。式VIの誘導体は、亜硝酸ナトリウムと酢酸中において室温で反応し、式XIの各ピリミジノンとなる。この誘導体と塩化チオニルとのDMF/DCM1/2:v/vの溶液中にて40°Cでの反応により、式XIIの4-クロロ-ピリミジン誘導体の生成がもたらされる。その後、化合物XIIは市販のアミンと反応し、非常に良好な収率で所望の式XIIIのN-ピリミジン-4-アミンが得られ、それらは本発明の対象である。一般式Iにおいて定義される残基R1およびR4が同じである場合、誘導体はまたスキーム4に記載の手順に従って合成可能である。スキーム4試薬および条件:LN-ブロモスクシンイミド1.2eq、DMF、室温、m4-メチルピラゾール4eq、炭酸セシウム、DMF、85°C。式XIVの市販の化合物の臭素化は、DMF中でN-ブロモスクシンイミドを用いて実施することで式XVの化合物が得られる。化合物XIVと種々の市販のピラゾールとの85°CにてDMF中で炭酸セシウムの存在下における反応により、式XVIの化合物のように、2位および6位において同一のピラゾール誘導体で置換されたピリミジン誘導体の生成がもたらされる。それは本発明によって主張する式Iの化合物の具体例である。類似した方法で、一般式Iにおいて定義される残基R4がアルキル基またはシクロアルキル基である場合、誘導体はまたスキーム5に記載の手順に従って合成することが可能である。スキーム5試薬および条件:LN-ブロモスクシンイミド1.2eq、DMF、室温、mピラゾール4eq、炭酸セシウム、DMF、85°C。式XVIIの市販の化合物の臭素化は、DMF中でN-ブロモスクシンイミドを用いて実施することで、式XVIIIの化合物が得られる。化合物XVIIIと種々の市販のピラゾールとの85°CにてDMF中で炭酸セシウムの存在下における反応により、式XIXの化合物のような誘導体の生成がもたらされる。それは本発明によって主張する式Iの化合物の具体例である。ピリミジン環の2位および6位における置換基が求核置換によって導入不可能である複素環の場合、対応する誘導体はスキーム6に記載されているように合成可能である。市販の誘導体XVIは、従来の鈴木カップリング反応によって市販のヘテロアリールボロン酸のピナコールエステルと、または従来のスティル反応によって市販のヘテロアリール-トリブチルスタンナン誘導体と反応することで、全ての可能な置換混合物が得られる。それらはカラムクロマトグラフィーによって分離可能である。例えば、式XVIの化合物と2-トリブチルスタンニルチアゾールとのパラジウム触媒を介した反応により、式XX、XXI、およびXXIIの化合物が生じる。これらの中間体は臭素化および各ピラゾール誘導体により置換することで、式XXIII、XXIV、およびXXVの化合物が得られる。それらは本発明によって主張する式Iの化合物の具体例を表している。スキーム6試薬および条件:hチアゾリル-2-トリブチルスタンナン、フッ化セシウム、パラジウム触媒、ジオキサン、80°Cで24時間、LN-ブロモスクシンイミド1.2eq、DMF、室温、mピラゾール4eq、炭酸セシウム、DMF、85°C。薬理活性アデノシンA2a受容体サブタイプ競合放射性リガンド結合アッセイ組み換えアデノシン受容体からのヒト膜を、ReceptorBiology,IncUSAから購入した。競合アッセイは、CHO細胞に形質移入されたhA1受容体からの膜、放射性リガンドとしての[3H]-DPCPX、緩衝剤HEPES20mMpH=7.4、10mMのMgCl2、100mMのNaCl、2単位/mlのアデノシンデアミナーゼ、および非標識リガンドを、全量0.2mlで60分間25°Cにてインキュベートすることで実施した。R-PIAを使用して非特異的結合を決定した。SchleicherSchuellGF/52フィルタ0.5のポリエチレンイミンに予め浸透を通してブランデル細胞収集器に濾過した。非結合放射性リガンドを、3×250μlHEPES20mMpH=7.4、100mMのNaCl、および10mMのMgCl2を用いて除去した。競合アッセイは、HeLa細胞に形質移入されたhA2a受容体からの膜、放射性リガンドとしての[3H]ZM241385、緩衝剤50mMのTris-HClpH=7.4、10mMのMgCl2、1mMのEDTA、2単位/mlのアデノシンデアミナーゼ、および非標識リガンドを、全量0.2mlで30分間25°Cにてインキュベートすることで実施した。NECAを使用して非特異的結合を決定した。SchleicherSchuellGF/52フィルタ0.5のポリエチレンイミンに予め浸透を通してブランデル細胞収集器に濾過した。非結合放射性リガンドを、3×250μlの氷冷された50mMのTris-HClpH=7.4、10mMのMgCl、および1mMのEDTAを用いて除去した。濃度反応結合競合曲線は、6つの異なる濃度を試験することで実行した10nm~100μMの間の範囲。各化合物の阻害定数Kiをチェン-プラソフ式により算出した。Ki=IC50/1[L]/KDIC50は放射性リガンドの50の結合に取って代わる化合物の濃度であり、[L]は放射性リガンドの遊離濃度であり、およびKDは各放射性リガンドの解離定数である。IC50値はPrism2.1ソフトウェアGraphPad、カリフォルニア州サンディエゴを用いて、データを非線形回帰に適合させて得た。環状アデノシン一リン酸の生成測定これらの試験はcAMP酵素免疫測定キットAmershamBiosciencesを用いて、形質移入されたアデノシン受容体で行った。CHO-A2A細胞を96ウェル培養プレートに播種10000細胞/ウェルし、10のウシ胎仔血清FCS、および1のL-グルタミンを含むダルベッコ改変イーグル培地栄養混合物F-12DMEMF-12中において、5のCO2雰囲気下で37°Cにてインキュベートした。細胞を200μlのアッセイ培地DMEM-F12、および25mMのHEPESpH=7.4で3回洗浄し、30μMのロリプラムおよび試験化合物を含むアッセイ培地と共に、37°Cで15分間プレインキュベートした。1μMのNECAを37°Cで15分間インキュベートした全インキュベーション時間、30分。反応をキットから供給される溶解緩衝液を用いて停止し、細胞内cAMPを検出するために、UltraEvolution検出器Tecanを用いて450nmで酵素免疫測定を実施した。データをGraphPadPrismv2.01GraphPadSoftwareを用いて非線形回帰に適合させた。表1は、いくつかの実施例における、結合試験およびセカンドメッセンジャーcAMP産生試験において得られたA2aアデノシン受容体に対する阻害定数を示している。表1から、式Iの化合物はアデノシンA2a受容体の強力な拮抗薬であることが分かった。本発明の誘導体は、アデノシン受容体の拮抗薬による治療によって改善の余地があることが知られている疾患、特に、アデノシン受容体の拮抗薬による治療によって改善の余地がある疾患における、治療または予防に有用である。このような疾患は、例えば、虚血、上室性不整脈、心房細動、急性腎不全、喘息、心筋再潅流傷害、体液貯留に起因する疾病、限定されるものではないが、鼻炎、蕁麻疹、強皮症、関節炎、その他の自己免疫疾患を含むアレルギー反応、炎症性腸疾患、糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミンまたは神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、鬱血性心不全、高血圧、透析時低血圧、認知症、および不安障害である。したがって、本発明の誘導体、およびその薬学的に許容される塩、ならびにかかる化合物および/またはその塩を含む医薬組成物を、人体の疾病を治療する方法に用いることが可能である。それはこのような治療が必要な被験者に、本発明のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む。また、本発明は、活性成分として少なくとも式Iのピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、それと合わせて担体または希釈剤などの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。活性成分は、製剤の性質、およびさらなる希釈が投与の前に行われるかどうかに応じて、組成物の0.001重量~99重量、好ましくは0.01重量~90重量含まれる。好ましくは、組成物は、経口、局所、経鼻、直腸、経皮、または注射の投与に適した形態に作成される。本発明の組成物を形成するための、活性化合物またはかかる化合物の塩と混合される薬学的に許容される賦形剤は、それ自体は周知であり、使用される実際の賦形剤はとりわけ意図された組成物の投与方法によって決定される。本発明の組成物は、好ましくは注射および経口の投与に適している。この場合、経口投与のための組成物は、錠剤、徐放錠、舌下錠、カプセル、吸入エアゾール、吸入液、乾燥粉末吸入、または混合物、エリキシル剤、シロップ剤、もしくは懸濁液などの液体製剤の形態をとり、すべて本発明の化合物を含むものである。このような製剤は当技術分野で周知の方法によって製造可能である。組成物の調製に使用可能な希釈剤は、必要に応じて着色料または着香料と共に、活性成分と相溶性のあるこれらの液体および固体の希釈剤を含む。錠剤およびカプセルは、簡便には2~500mgの間の活性成分または等量のその塩を含むことが可能である。経口投与に適した液体組成物は、溶液または懸濁液の形態である。溶液は、例えば、シロップを形成するスクロースなどと合わせて、活性化合物の可溶性塩または他の誘導体の水性溶液であってもよい。懸濁液は、本発明の不溶活性化合物、または薬学的に許容されるその塩を水と合わせて含み、懸濁化剤または香料添加剤を共に含んでいてもよい。注射剤用の組成物は、可溶性塩から調製可能であり、それは凍結乾燥してもしなくてもよく、発熱物質を含まない水媒体または他の適切な注射液中に溶解させてもよい。活性成分の有効量は、通常、1日当たり2-2000mgの範囲である。1日投与量は、1日当たり1回以上の処置、好ましくは1~4回の処置において投与可能である。本発明の化合物の合成を、中間体の調製を含む以下の実施例1~99によって示すが、本発明の範囲を如何なるようにも限定するものではない。一般。試薬、出発物質、および溶媒は、市販業者から購入し、そのまま使用した。濃縮は、Buchi回転エバポレータを用いた真空下での蒸発を指す。必要に応じて、記載の溶媒系を用いたシリカゲル40~63μmでのフラッシュクロマトグラフィーによって、反応生成物を精製した。分光分析データを、VarianGemini200スペクトロメータ、VarianGemini300スペクトロメータ、VarianInova400スペクトロメータ、およびBruckerDPX-250スペクトロメータに記録した。融点を、Buchi535装置に記録した。HPLC-MSを、Gilsonピストンポンプ321、Gilson864真空脱ガス装置、Gilson液体ハンドラー215、Gilson189インジェクションモジュール、GilsonValvemate7000、1/1000スプリッター、Gilson307補給ポンプ、Gilson170ダイオードアレイ検出器、およびThermoquestFinniganaQa検出器が装備された、Gilson機器で実施した。分取精製Semi-preparativepurificationsを、SymmetryC18逆相カラム100Å、5μm、19x100mm、WATERSから購入、および移動相として、水/ギ酸アンモニウム0.1、pH=3、およびアセトニトリル/ギ酸アンモニウム0.1、pH=3を使用して実施した。中間体1:6-クロロ-2-メチルスルフィニルピリミジン-4-アミン:300mlのジクロロメタン中の10.0g57.2mmolの6-クロロ-2-メチルチオピリミジン-4-アミン撹拌溶液に、200mlのDCM中に溶解した15.3g68.6mmolのm-クロロ過安息香酸77Aldrich溶液を30分かけて添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。形成した白色沈殿物を、DCMで数回ろ過、洗浄し、その後乾燥させて、10.4g94.9の中間体1を得た。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=3.28s,3H,6.64s,1H,8.11s,2H。中間体2:5-ブロモ-6-クロロ-2-メチルスルフィニルピリミジン-4-アミン:11.2g62.6mmolのN-ブロモスクシンイミドを、130mlのDMF中の10g52.2mmolの6-クロロ-2-メチルスルフィニルピリミジン-4-アミンの冷却懸濁液にゆっくりと添加した。室温にて50分間撹拌した後、沈殿物を冷却DMFと冷水にて数回ろ過、洗浄し、真空下で乾燥させた。11.4g81の白色固体が得られた。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.78s,3H,8.17d,2H。中間体3:5-ブロモ-2,6-ジクロロピリミジン-4-アミン:2g12.2mmolの4-アミノ-2,6-ジクロロピリミジンを10mlのDMFに溶解させた。この溶液に2.6g14.6mmolのN-ブロモスクシンイミドを添加した。反応混合物を室温にて一晩中撹拌した。溶液を200mlの冷水に注いだ。生成した沈殿物を水でろ過および洗浄した。生成物を2.7g91.9の白色粉末として得た。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=8.16d,2H。中間体4:2,5,6-トリクロロピリミジン-4-アミン:1g6.1mmolの4-アミノ-2,6-ジクロロピリミジンを5mlのDMFに溶解させた。この溶液に0.98g7.32mmolのN-クロロスクシンイミドを添加した。溶液を100mlの冷水に注いだ。生成した沈殿物を水でろ過、洗浄、乾燥させることで、1.4g80の白色固体が生じた。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=8.24d,2H。中間体5:5-ブロモ-6-クロロ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン:1g3.7mmolの5-ブロモ-6-クロロ-2-メチルスルフィニルピリミジン-4-アミン中間体2を10mlのDMFに懸濁させた。この懸濁液に0.33g4.8mmolのピラゾールおよび0.8gの炭酸セシウムを添加した。反応混合物は直ちに淡黄色となり、室温にて約1~2時間撹拌させた。TLCによって示されるように対応する一置換誘導体へほぼ完全に変換した後、溶液を100mlの冷水に注いだ。生成した沈殿物を水でろ過、洗浄して乾燥させることで、0.66g65の所望の生成物が得られた。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.56dd,1H,7.81d,1H,8.44d,1H,8.15d,2H。以下の中間体は、対応するピラゾール誘導体から開始して中間体5に記載の手順を用いて合成した。中間体6:5-ブロモ-6-クロロ-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RM300MHz,DMSO-d6:δ=2.08s,3H,7.63s,1H,8.21s,1H,8.17d,2H。中間体7:5-ブロモ-6-クロロ-2-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=7.94s,1H,8.57s,1H,8.13d,2H。中間体8:5-ブロモ-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-43H-オン1.84g6mmolの5-ブロモ2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン実施例1を20mlの酢酸に溶解させた。この溶液に、4つのバッチ中の8mlの水中の4.16g18.4mmolのNaNO2溶液を5時間かけて添加した。混合物を室温にて30時間撹拌した。溶媒を真空下にて除去し、粗残留物を水で洗浄することで、1.22g65.8の純粋な中間体8が生じた。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.50m,2H,7.73d,1H,7.75d,1H,8.30d,1H,8.53d,1H。中間体9:5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン10mlのDMFおよび40mlのDCM中の1g3.26mmolの5-ブロモ-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-43H-オン中間体8溶液に、10mlのDCM中の0.71ml9.8mmolの塩化チオニル溶液を滴下して添加した。反応混合物を2時間還流し、その時点で、出発物質はTLCによって観察されなかった。溶液を10mlの飽和NaHCO3溶液および塩水で2回抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させて濃縮し、0.65g61.5の4-クロロ-ピリミジン誘導体を得た。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.68dd,1H,6.73dd,1H,7.95d,1H,8.02d,1H,8.76d,1H,8.80d,1H中間体10:2,6-ジクロロ-5-ヨード-ピリミジン-4-アミン1g6.1mmolの4-アミノ-2,6-ジクロロミリジンを5mlのDMFに溶解させた。この溶液に0.76g7.32mmolのN-ヨードスクシンイミドを添加した。溶液を室温にて18時間撹拌し、その後100mlの冷水に注いだ。生成した沈殿物を水でろ過、洗浄し、乾燥させることで、1.2g76の黄白色の個体が生じた。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=8.11d,2H。中間体11:2,5,6-トリクロロピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=8.14d,2H。中間体12:5-ブロモ-6-クロロ-2-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.59s,3H,2.65s,3H,6.4s,1H,8.18d,2H。中間体13:5-ブロモ-6-クロロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=7.81d,1H,8.44d,1H,8.15d,2H。中間体5の誘導体R1=ピラゾール5-ブロモ-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン3mlのDMF中の0.15g0.55mmolの5-ブロモ-6-クロロ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン中間体5溶液に、0.11g1.64mmolの1H-ピラゾールおよび0.18g0.55mmolの炭酸セシウムを添加した。混合物を85°Cで24時間撹拌し、溶媒のDMFを減圧下で濃縮した。粗残留物を水で洗浄し、乾燥させて0.13g77の実施例1を得た。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.57dd,1H,6.60dd,1H,7.52s,1H,7.81d,1H,7.87d,1H,8.41s,1H,8.51d,1H,8.60d,1H。表題化合物は、実施例68に記載の手順および4-メチル-ピラゾールの代わりにピラゾールを使用することで、中間体3から合成することも可能である。2~33の実施例は、中間体5および対応するアミンまたはピラゾールの誘導体から出発する実施例1に記載の手順を使用して合成した。5-ブロモ-6-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.12s,3H,6.57dd,1H,7.53s,1H,7.70s,1H,7.81d,1H,8.32s,1H,8.43d,2H,8.52d,1H。5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.85m,4H,3.73t,4H,6.47dd,1H,6.85s,2H,7.69d,1H,8.45d,1H。5-ブロモ-N4-シクロペンチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.55m,4H,1.70m,2H,1.96m,2H,4.40m,1H,6.26d,1H,6.48dd,1H,6.75s,2H,7.71d,1H,8.46d,1H。5-ブロモ-6-ピペリジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.61m,6H,3.44m,4H,6.49dd,1H,7.07s,2H,7.72d,1H,8.45d,1H。5-ブロモ-6-モルホリノ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=3.48t,4H,3.71t,4H,6.50dd,1H,7.19s,2H,7.74d,1H,8.48d,1H。5-ブロモ-6-4-メチルピペラジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.21s,3H,2.43t,4H,3.49t,4H,6.50dd,1H,7.12s,2H,7.73d,1H,8.46d,1H。5-ブロモ-N4-シクロプロピル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=0.61m,2H,0.71m,2H,2.90m,1H,6.48dd,1H,6.73d,1H,6.76s,2H,7.71d,1H,8.50d,1H。6-アゼチジン-1-イル-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.23q,2H,4.29t,4H,6.46dd,1H,6.87s,2H,7.70d,1H,8.42d,1H。5-ブロモ-N4-シクロブチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,CDCl3:δ=1.64m,2H,2.13m,2H,2.23m,2H,4.60m,1H,6.48dd,1H,6.72d,1H,6.76s,2H,7.70d,1H,8.46d,1H。5-ブロモ-6-2-メチルピロリジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.21d,3H,1.55m,1H,1.75m,1H,1.94m,1H,2.08m,1H,3.62m,1H,3.94m,1H,4.52m,1H,6.48dd,1H,6.88s,2H,7.71d,1H,8.42d,1H。5-ブロモ-6-R-2-メチルピロリジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.21d,3H,1.55m,1H,1.77m,1H,1.93m,lH,2.09m,1H,3.62m,1H,3.92m,1H,4.52m,1H,6.48dd,1H,6.88s,2H,7.71d,1H,8.42d,1H。5-ブロモ-N4,N4-ジメチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=3.09s,6H,6.49dd,1H,7.00s,2H,7.72d,1H,8.47d,1H。5-ブロモ-N4,N4-ジエチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.19t,6H,3.55c,4H,6.49dd,1H,6.96s,2H,7.72d,1H,8.41d,1H。R-1-6-アミノ-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-イルピロリジン-2-イルメタノール1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.76m,1H,1.96m,4H,3.64m,2H,3.91m,1H,4.51m,1H,4.81t,1H,6.49dd,1H,6.90s,2H,7.71d,1H,8.45d,1H。1-6-アミノ-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-イルアゼチジン-3-オール1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=4.00m,2H,4.48m,3H,5.66d,1H,6.47dd,1H,6.90s,2H,7.70d,1H,8.43d,1H。S-1-6-アミノ-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-イルピロリジン-2-イルメタノール1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.87m,5H,3.62m,2H,3.91m,1H,4.52m,1H,4.83m,IH,6.49dd,1H,6.90s,2H,7.72d,1H,8.46d,1H。1-6-アミノ-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-イルピロリジン-3-オール1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.83m,1H,1.90m,1H,3.58m,1H,3.74m,1H,3.88m,2H,4.32m,1H,4.96d,1H,6.47dd,1H,6.85s,2H,7.70d,1H,8.44d,1H。5-ブロモ-6-S-3-フルオロピロリジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.04m,1H,2.17m,1H,3.90m,3H,4.08m,1H,5.40d,1H,6.48dd,1H,6.96s,2H,7.71d,1H,8.47d,1H。5-ブロモ-6-R-2-メトキシメチルピロリジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.77m,2H,1.95m,2H,3.24s,3H,3.30m,1H,3.54m,1H,3.61m,1H,3.98m,1H,4.67m,1H,6.47dd,1H,6.90s,2H,7.69d,1H,8.39d,1H。5-ブロモ-6-S-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.68m,1H,2.04m,1H,2.17m,6H,2.63m,1H,3.55t,1H,3.80m,3H,6.45dd,1H,6.86s,2H,7.68d,1H,8.43d,1H。5-ブロモ-6-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.34d,6H,1.72m,2H,2.00m,2H,4.65m,2H,6.48dd,1H,6.85s,2H,7.71d,1H,8.39d,1H。5-ブロモ-6-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=4.67t,4H,6.50dd,1H,7.15s,2H,7.73d,1H,8.48d,1H。5-ブロモ-N4-メチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.91d,3H,6.47dd,1H,6.70s,2H,6.75m,1H,7.70d,1H,8.49d,1H。5-ブロモ-N4-エチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.15t,3H,3.45m,2H,6.47dd,1H,6.71s,2H,6.75t,1H,7.70d,1H,8.46d,1H。5-ブロモ-N4-プロプ-2-イニル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=3.04t,1H,4.18d,2H,6.50dd,1H,6.87s,2H,7.16t,1H,7.72d,1H,8.52d,1H。5-ブロモ-N4-2-モルホリノエチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.44t,4H,2.52t,2H,3.52t,2H,3.56t,4H,6.48dd,1H,6.61t,1H,6.76s,2H,7.70d,1H,8.45d,1H。5-ブロモ-N4-イソプロピル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.21d,6H,4.35m,1H,6.19d,1H,6.47dd,1H,6.74s,2H,7.70d,1H,8.45d,1H。5-ブロモ-N4-シクロプロピルメチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=0.30m,2H,0.41m,2H,1.13m,1H,3.29t,2H,6.48dd,1H,6.73s,2H,6.81t,1H,7.71d,1H,8.45d,1H。5-ブロモ-N4-プロピル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=0.88t,3H,1.58m,2H,3.38m,2H,6.48dd,1H,6.73m,3H,7.70d,1H,8.44d,1H。5-ブロモ-N4-プロピル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=0.88t,3H,1.58m,2H,3.38m,2H,6.48dd,1H,6.73m,3H,7.70d,1H,8.44d,1H。R-N4-sec-ブチル-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=0.87t,3H,1.18d,3H,1.53m,1H,1.60m,1H,4.18m,1H,6.13d,1H,6.47dd,1H,6.74s,2H,7.71d,1H,8.45d,1H。S-N4-sec-ブチル-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=0.87t,3H,1.18d,3H,1.53m,1H,1.60m,1H,4.18m,1H,6.14d,1H,6.48dd,1H,6.74s,2H,7.71d,1H,8.45d,1H。中間体1の誘導体R1=ピラゾール、R4=-S-R75-ブロモ-6-フェニルチオ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン4mlのTHF中の0.1g0.36mmolの5-ブロモ-6-クロロ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン中間体5溶液に、74μl0.73mmolのチオフェノール、および0.178g0.55mmolのCs2CO3を添加した。混合物を100°Cにて15分間マイクロ波条件下で反応させた。その後、反応混合物を10mlの冷水中に入れた。生成した白色沈殿物を冷水で数回ろ過、洗浄して乾燥させた。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.40dd,1H,7.39t,1H,7.54m,4H,7.62m,2H,7.68m,2H。5-ブロモ-6-メチルチオ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン0.05g0.73mmolのナトリウムメタンチオラートを、4mlのTHF中の0.1g0.36mmolの5-ブロモ-6-クロロ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン中間体5溶液に添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。その後、10mlの冷水中に入れた。生成した沈殿物を冷水で数回ろ過、洗浄して乾燥させた。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.56s,3H,6.54dd,1H,7.47s,2H,7.78d,1H,8.57d,1H。実施例36~38は、対応するチオレートのナトリウム塩を用いて、中間体5から実施例35に記載の手順を使用して合成した。5-ブロモ-6-エチルチオ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.34t,3H,3.19q,2H,6.55dd,1H,7.46s2H,7.79d,1H,8.52d,1H。5-ブロモ-6-プロピルチオ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.01t,3H,1.71m,2H,3.18t,2H,6.56dd,1H,7.47s,2H,7.79d,1H,8.51d,1H。5-ブロモ-6-イソプロピルチオ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.40d,6H,4.04m,1H,6.55dd,1H,7.46s,2H,7.79d,1H,8.51d,1H。中間体1の誘導体R1=ピラゾール、R4=-O-R75-ブロモ-6-フェノキシ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン4mlのTHF中の0.1g0.36mmolの5-ブロモ-6-クロロ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン中間体5溶液に、0.07g0.73mmolのフェノール、および0.1g0.73mmolのK2CO3を添加した。混合物を100°Cにて30分間マイクロ波条件下にて反応させた。その後、反応混合物を10mlの冷水中に入れた。生成した白色沈殿物を冷水で数回ろ過、洗浄して乾燥させた。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.45dd,1H,7.26m,4H,7.46m,3H,7.70d,1H,8.06d,1H。実施例40~42は、対応するアリールまたはヘテロアリールフェノールを用いて、中間体5から実施例39に記載の手順を使用して合成した。5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イル-6-ピリジン-2-イルオキシピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.39dd,1H,6.55m,2H,7.58t,1H,7.69d,1H,7.80m,1H,8.03s,2H,8.47d,1H。5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イル-6-ピリジン-3-イルオキシピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.46dd,1H,7.33s,2H,7.52d,1H,7.71s,1H,7.77d,1H,8.07d,1H,8.51d,1H,8.56d,1H。6-5-クロロピリジン-3-イルオキシ-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.48dd,1H,6.37s,2H,7.73s,1H,8.11m,2H,8.58m,2H。5-ブロモ-6-メトキシ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン3ml1.5mmolのナトリウムメトキシド/メタノール溶液0.5Mを、4mlのTHF中の0.1g0.36mmolの5-ブロモ-6-クロロ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン中間体5溶液に添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を冷水で数回洗浄し、ろ過して乾燥させた。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=3.99s,3H,6.54dd,1H,7.31s,2H,7.77d,1H,8.53d,1H。以下の実施例は、ナトリウム2,2,2-トリフルオロエトキシド/2,2,2-トリフルオロエタノール溶液を用いて、中間体5から実施例43に記載の手順を使用して合成した。6-2,2,2-トリフルオロエトキシ5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=5.17m,2H,6.56dd,1H,7.33s,2H,7.79d,1H,8.64d,1H。5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミンジオキサン10mL中の0.10g0.37mmolの5-ブロモ-6-クロロ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン中間体5および0.05g0.77mmolのアジ化ナトリウムの溶液を80°Cで6時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに溶解し、木炭上Pd10mgを添加して水素化を30分間行った。溶媒を再度蒸発させ、残留物をエタノールから結晶化した。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.46d,1H,6.70s,2H,6.74s,2H,7.69d,1H,8.48d,1H。5-クロロ-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1g5.04mmolの2,5,6-トリクロロピリミジン-4-アミン中間体4を、5mlのDMF中の2.1g30.2mmolの1H-ピラゾールおよび2g6.05mmolのCs2CO3と85°Cで24時間反応させた。DMFを真空下で除去し、粗残留物を水で数回洗浄して、その後乾燥させた。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.57dd,1H,6.62dd,1H,7.70s,1H,7.81d,1H,7.90d,1H,8.36s,1H,8.59d,1H,8.63d,1H。5-ヨード-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン本化合物は、中間体10を出発物質として用い、実施例32に記載の手順を使用して合成した。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.56dd,1H,6.60dd,1H,7.55s,2H,7.79d,1H,7.87d,1H,8.74d,1H,8.75d,1H。4-アミノ-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-5-カルボニトリル3mlのピリジン中の0.2g0.65mmolの5-ブロモ-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミンおよび0.06g0.72mmolのシアン化銅I混合物に、250°Cにて20分間マイクロ波を照射した。TLCによって示されるように対応するカルボニトリルへのほぼ完全な変換の後、酢酸エチルを添加し、セライトを通してろ過した。溶液を10mlの飽和NaHCO3溶液および塩水を用いて2回抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させて濃縮し、0.065g39.6の所望の生成物を得た。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.58dd,1H,6.63dd,1H,7.72s,1H,7.81d,1H,7.89d,1H,8.39s,1H,8.55d,1H,8.61d,1H。4-アミノ-6-シクロペンチルアミノ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-5-カルボニトリル化合物は、実施例34に記載の手順、および5-ブロモ-N4-シクロペンチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン実施例4を出発物質として用いて合成した。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.55m,4H,1.70m,2H,1.96m,2H,4.41m,1H,6.25d,1H,6.48dd,1H,6.74s,2H,7.73d,1H,8.48d,1H。5-ブロモ-N-メチル-2,6-ジ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン3mlのTHF中の0.1g0.31mmolの5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン中間体9溶液に、0.124g1.84mmolのメチルアミン塩酸塩、および0.45g1.38mmolのCe2CO3を添加した。反応混合物を反応管中で48時間室温にて撹拌した。THFを真空下で除去し、粗生成物を水で洗浄して乾燥させた。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.89d,3H,6.58dd,1H,6.60dd,1H,7.83d,1H,7.87d,1H,7.95m,1H,8.46d,1H,8.65d,1H。51~57の実施例は、対応するアミンおよび5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン中間体9を出発物質として、実施例50に記載の手順を用いて合成した。5-ブロモ-N-エチル-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.22t,3H,3.60m,2H,6.58dd,1H,6.60dd,1H,7.83d,1H,7.87d,1H,7.95t,1H,8.46d,1H,8.65d,1H。N-ベンジル-5-ブロモ-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=4.75d,2H,6.53dd,1H,6.57dd,1H,7.30m,3H,7.44d,2H,7.79d,1H,7.82d,1H,8.43d,1H,8.51t,1H,8.55d,1H。5-ブロモ-N-プロプ-2-イニル-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=3.14t,1H,4.32m,2H,6.59dd,lH,6.61dd,1H,7.85d,1H,7.89d,1H,8.30t,1H,8.48d,1H,8.71d,1H。5-ブロモ-N-2-モルホリノエチル-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.45t,4H,2.58t,2H,3.57t,2H,3.59t,4H,6.58dd,1H,6.60dd,1H,7.68t,1H,7.83d,1H,7.87d,1H,8.48d,1H,8.65d,1H。5-ブロモ-N-[2-ピペリジン-1-イルエチル]-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.37m,2H,1.48m,4H,2.44m,4H,2.58t,2H,3.60m,2H,6.58dd,1H,6.60dd,1H,7.66t,1H,7.83d,1H,7.87d,1H,8.48d,1H,8.65d,1H。5-ブロモ-N-シクロブチル-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,CDCl3:δ=1.86m,2H,2.04m,2H,2.54m,2H,4.75m,1H,6.22d,1H,6.46dd,1H,6.48dd,1H,7.81d,1H,7.82d,1H,8.42d,1H,8.53d,1H。N-2-アミノエチル-5-ブロモ-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.22t,3H,3.60m,2H,6.58dd,1H,6.60dd,1H,7.83d,1H,7.87d,1H,7.95t,1H,8.46d,1H,8.65d,1H。N4-tert-ブチル-5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.46s,9H,5.43s,1H,6.48dd,1H,6.76s,2H,7.71d,1H,8.37d,1H。中間体6の誘導体R1=4-メチル-ピラゾール59~65の実施例は、中間体6および対応するアミンまたはピラゾールの誘導体から出発する実施例1に記載の手順を使用して合成した。5-ブロモ-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-6-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.09s,3H,6.60dd,1H,7.50s,1H,7.63s,1H,7.87d,1H,8.36s,1H,8.38s,1H,8.60d,1H。6-アゼチジン-1-イル-5-ブロモ-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.06s,3H,2.23m,2H,4.28t,4H,6.81s,2H,7.51s,1H,8.19s,1H。5-ブロモ-N4-シクロペンチル-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.55m,4H,1.70m,2H,1.96m,2H,2.08s,3H,4.40m,1H,6.19d,1H,6.69s,2H,7.52s,1H,8.23s,1H。5-ブロモ-N4-シクロプロピル-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=0.62m,2H,0.72m,2H,2.08s,3H,2.91m,1H,6.18d,1H,6.68s,2H,7.51s,1H,8.22s,1H。5-ブロモ-N4-シクロブチル-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.63m,2H,1.85m,2H,2.08m,2H,2.10s,3H,4.59m,1H,6.18d,1H,6.69s,2H,7.53s,1H,8.23s,1H。5-ブロモ-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-6-2-メチルピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.20d,3H,1.56m,1H,1.75m,1H,1.94m,1H,2.07m,1H,2.09s,3H,3.62m,1H,3.94m,1H,4.52m,1H,6.80s,2H,7.52s,1H,8.20s,1H。5-ブロモ-2-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル-6-R2-メチルピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.21d,3H,1.57m,1H,1.77m,1H,1.93m,1H,2.08m,1H,2.12s,3H,3.63m,1H,3.93m,1H,4.52m,1H,6.80s,2H,7.52s,1H,8.20s,1H。中間体7の誘導体R1=4-クロロ-1H-ピラゾール66~67の実施例は、中間体7および対応するアミンまたはピラゾールの誘導体から出発する実施例1に記載の手順を使用して合成した。5-ブロモ-N-シクロプロピル-2-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=0.60m,2H,0.70m,2H,2.88m,1H,6.71d,1H,6.80s,2H,7.73s,1H,8.35s,1H。6-アゼチジン-1-イル-5-ブロモ-2-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.12q,2H,4.28t,4H,6.77s,2H,7.72s,1H,8.35s,1H。ピリミジン環の2位および6位に同じ置換基を含む誘導体5-ブロモ-2,6-ジ-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン0.2ml2.47mmolの4-メチル-1H-ピラゾールおよび0.4g1.24mmolの炭酸セシウムを、3mlのDMF中の0.15g0.62mmolの5-ブロモ-2,6-ジクロロピリミジン-4-アミン中間体3溶液に添加した。混合物を85°Cにて24時間加熱し、DMFを真空下で濃縮した。残留物を水で洗浄し、乾燥させて0.16g78.7の白色固体を得た。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.07s,3H,2.10s,3H,7.69s,1H,7.72s,1H,8.31s,1H,8.39s,1H,8.16d,2H。以下の誘導体は、対応するピラゾールの誘導体を用いて、実施例68で使用する方法により合成した。5-ブロモ-2,6-ジ-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=7.71s,1H,7.74s,1H,8.36s,1H,8.41d,1H,8.16d,2H。5-ブロモ-2,6-ジ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.08t,3H,2.11t,3H,6.54d,1H,6.60d,1H,7.62d,1H,7.68d,1H,7.40d,2H。5-ブロモ-2,6-ジ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.49d,1H,6.56d,lH,7.60d,1H,7.65d,1H,7.35d,2H。5-ブロモ-2,6-ジ-[5-エトキシカルボニル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.25m,6H,4.24m,4H,2.02s,3H,2.08s,3H,6.49d,lH,6.54d,1H,7.38d,2H。以下の実施例は、対応するアミンまたはピラゾールの誘導体を用いて、中間体5から実施例1に記載の手順を用いて合成した。5-ブロモ-6-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.11s,6H,6.04s,1H,6.58dd,1H,7.54s,1H,7.82d,1H,8.42s,1H,8.53d,1H。5-ブロモ-6-1H-イミダゾール-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.57dd,1H,7.40d,1H,7.52s,1H,7.81d,1H,7.85d,1H,8.41s,1H,8.31s,1H,8.51d,1H。5-ブロモ-6-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.57dd,1H,7.51s,1H,7.65s,1H,7.81d,1H,8.26s,1H,8.41s,1H,8.52d,1H。5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イル-6-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.58dd,1H,7.55s,1H,7.96d,2H,7.81d,1H,8.41s,1H,8.54d,1H。5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イル-6-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.58dd,1H,7.55s,1H,7.81d,1H,8.41s,1H,8.46s,1H,8.54d,1H,8.66s,1H。5-ブロモ-6-イソプロポキシ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.32d,6H,5.36m,1H,6.52dd,1H,7.31s,2H,7.74d,1H,8.52d,1H。5-ブロモ-2-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル-6-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.61dd,1H,7.50s,1H,7.58s,1H,7.89d,1H,8.26s,1H,8.38s,1H,8.62d,1H。5-ブロモ-2-4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル-6-4-メチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.06s,3H,7.36s,2H,7.59s,1H,7.66s,1H,8.27s,1H,8.34s,1H。5-ブロモ-2-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル-6-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.08s,6H,6.01s,1H,6.60dd,1H,7.52s,1H,7.88d,1H,8.40s,1H,8.61d,1H。5-ブロモ-N4-シクロペンチル-2-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.55m,4H,1.70m,2H,1.96m,2H,2.06s,6H,4.40m,1H,6.01s,1H,6.25d,1H,6.73s,2H。5-ブロモ-2-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.86m,4H,2.06s,6H,3.73t,4H,6.02s,1H,6.83s,2H。5-ブロモ-N4-イソプロピル-2-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.16d,6H,2.08s,6H,4.23m,1H,6.00s,1H,6.12d,1H,6.72s,2H。以下の誘導体は3,5-ジメチル-1H-ピラゾールを出発物質として用いて、実施例68に使用する方法により合成した。5-ブロモ-2,6-ビス3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=2.06s,6H,2.11s,6H,6.02s,1H,6.05s,1H,7.49s,1H,8.39s,1H。ピリミジン環の5位に複素環を含むR3誘導体5-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン3mlのジオキサン中の0.1g0.33mmolの5-ブロモ-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン実施例1、0.10g0.49mmolの1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル、0.230.72mmolの炭酸セシウム、および5mg6.5μmolの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIジクロロメタン錯体、ならびに0.5mlの水の混合物に、140°Cで30分間マイクロ波を照射した。室温に冷却した後、酢酸エチルを添加し、セライトでろ過した。溶液を10mlの飽和NaHCO3溶液および塩水で2回抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで、塩化メチレン、およびメタノールを溶離液として精製し、45.5mg45.3の所望の生成物を得た。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=4.05s,3H,6.56dd,1H,6.59dd,1H,7.25s,1H,7.45s,1H,7.52s,1H,7.80d,1H,7.86d,1H,8.40s,1H,8.51d,1H,8.59d,1H。以下の誘導体は、対応するボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例86で使用する方法により合成した。2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イル-5-1H-ピラゾール-4-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.56dd,1H,6.60dd,1H,7.28d,1H,7.48s,1H,7.52s,1H,7.80d,1H,7.86d,1H,8.40s,1H,8.51d,1H,8.60d,1H,13.55d,1H。2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イル-5-チオフェン-2-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.57dd,1H,6.60dd,1H,6.58dd,1H,7.02d,1H,7.18d,1H,7.53s,1H,7.80d,1H,7.86d,1H,8.41s,1H,8.51d,1H,8.60d,1H。5-シクロプロピル-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=0.41m,2H,0.65m,2H,1.61m,1H,6.57dd,1H,6.61dd,1H,7.54s,1H,7.81d,lH,7.88d,1H,8.42s,1H,8.51d,1H,8.60d,1H。2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イル-5-チアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン本反応はMorganinChem.Eur.J.2010,16,4279-4283に記載の方法に従って実施した。ガラスバイアル中の、8.9mg13.1μmolのPd-PEPPSI-IPr-触媒、0.1g0.33mmolの5-ブロモ-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン実施例1、0.1g0.65mmolのフッ化セシウム、活性化および粉砕された4Åのモレキュラーシーブ33mgの混合物をアルゴンでパージし、1mlのジオキサンを添加した。その後、0.150.39mmolの2-トリブチルスタンニルチアゾールを添加し、反応物を80°Cで24時間撹拌した。混合物をセライト/CsFを通してろ過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで、塩化メチレン、およびメタノールを溶離液として精製し、47.9mg47.2の所望の生成物を得た。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.57dd,1H,6.58dd,1H,7.34d,1H,7.52s,1H,7.81d,1H,7.86d,1H,7.92d,1H,8.41s,1H,8.51d,1H,8.60d,1H。以下の誘導体は2-トリブチルスタンニルオキサゾールを用いて、実施例90で使用する方法により合成した。5-オキサゾール-2-イル-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.57dd,1H,6.56dd,1H,7.28d,1H,7.51s,1H,7.81d,1H,7.85d,1H,7.90d,1H,8.40s,1H,8.50d,1H,8.58d,1H。5-トリフルオロメチル-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン本反応はBuchwaldinScience2010,328,1679-1681に記載の方法に従って実施した。3mlのジオキサン中の11.3mg20μmolのPddba2、および15.8mg29.4μmolの2-ジシクロヘキシルホスフィノ3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル溶液を、0.1g0.33mmolの5-ブロモ-2,6-ジ1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン実施例1、0.04g0.65mmolのフッ化カリウムの混合物に添加した。その後、0.093g0.65mmolのトリメチルトリフルオロメチルシランを添加し、反応を140°Cで20時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで、塩化メチレン、およびメタノールを溶離液として精製し、41.6mg43.1の所望の生成物を得た。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.55dd,1H,6.58dd,1H,7.51s,1H,7.80d,1H,7.86d,1H,8.40s,1H,8.50d,1H,8.58d,1H。ピペリジン環の2位または6位に炭素-炭素結合によって付加された複素環を含む誘導体14~16の中間体は、従来のスティル反応により、2,6-ジクロロピリミジン-4-アミン、および2-トリブチルスタンニルチアゾールから出発する実施例90に記載の手順を用いて合成した。生成した3つの中間体を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで、シクロヘキサン、および酢酸エチルを溶離液として分離した。中間体14:2-クロロ-6-チアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.80s,1H,7.50s,2H,7.64d,1H,8.09d,1H。中間体15:6-クロロ-2-チアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.78s,1H,7.49s,2H,7.56d,1H,8.04d,1H。中間体16:2,6-ジチアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.84s,1H,7.51s,2H,7.57d,1H,7.65d,1H,8.06d,1H,8.11d,1H。以下の中間体は、対応するチアゾールピリミジン-4-アミン誘導体、およびN-ブロモスクシンイミドを出発物質として、中間体3に記載の手順を用いて合成した。中間体17:5-ブロモ-2-クロロ-6-チアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=7.41d,1H,8.01d,1H,8.16s,2H。中間体18:5-ブロモ-6-クロロ-2-チアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=7.35d,1H,7.96d,1H,8.17s,2H.5-ブロモ-2,6-ブロモ-2,6-ジチアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン本化合物は、中間体16を出発物質して用い、中間体3の合成において記載の手順に従って合成した。1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=7.35d,1H,7.41d,1H,7.96d,1H,8.01d,1H,8.18s,2H。実施例94~95は、対応する中間体17および18、ならびにピラゾールから出発する実施例1に記載の手順を用いて合成した。5-ブロモ-2-1H-ピラゾール-1-イル-6-チアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.57dd,1H,7.40d,1H,7.53s,1H,7.81d,1H,8.00d,1H,8.40s,1H,8.42d,1H。5-ブロモ-6-1H-ピラゾール-1-イル-2-チアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.60dd,1H,7.36d,1H,7.51s,1H,7.87d,lH,7.97d,1H,8.42s,1H,8.60d,1H。5-ブロモ-N4-[1-ジメチルアミノプロパン-2-イル]-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.18d,3H,2.15s,6H,2.20m,1H,2.43m,1H,4.27m,1H,6.18d,1H,6.46dd,1H,6.77s,2H,7.68d,1H,8.42d,1H。5-ブロモ-N4-1-メトキシプロパン-2-イル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4,6-ジアミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.15d,3H,3.32s,3H,3.40d,2H,4.43m,1H,6.15d,1H,6.46dd,1H,6.77s,2H,7.68d,1H,8.42d,1H。5-ブロモ-6-1H-ピラゾール-1-イル-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=6.57dd,1H,6.60dd,1H,7.52s,1H,7.81d,1H,7.87d,1H,8.41s,1H,8.51d,1H,8.60d,1H。5-ブロモ-6-エトキシ-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-4-アミン1H-RMN300MHz,DMSO-d6:δ=1.29d,6H,5.29m,2H,6.54dd,1H,7.31s,2H,7.77d,1H,8.54d,1H。"