"式Iで表される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩:I式中、Xは窒素またはCR2であり;Yは窒素またはCR3であり;Zは水素、シアノ、ハロ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルであり;LはCR42、C=O、C=ONR4a、C=OCR4b2、S=O2、C=OO、C=OOCR4b2またはC=ONR4aCR4b2であり;AはC1-6アルキル、C3-14シクロアルキル、C2-13ヘテロシクロアルキル、C6-14アリール、またはC1-14ヘテロアリールであり;ここで、前記C1-6アルキル、C3-14シクロアルキル、C2-13ヘテロシクロアルキル、C6-14アリール、およびC1-14ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基でそれぞれ所望により置換され;各R1は独立して、C1-4アルキル、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシル-C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシ-C1-4アルキルであるか;または2つのR1基は、一緒になって二または三炭素架橋または式-CH2-O-CH2-で表される架橋を形成し;R2は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、またはC1-4アルコキシであり;R3は水素、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ-C1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、またはC1-6アルコキシカルボニルであり;各R4は独立して、水素またはC1-4アルキルであるか;または2つのR4基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、または6員シクロアルキル環を形成し;R4aは水素またはC1-4アルキルであり;各R4bは独立して、水素またはC1-4アルキルであるか;または2つのR4b基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、または6員シクロアルキル環を形成し;各R5は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、C1-10ヘテロアリール-C1-3アルキル、ORa、SRa、CORb、CONRcRd、COORa、OCORb、OCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、NRcCOORa、NRcCONRcRd、C=NReRb、C=NReNRcRd、NRcC=NReNRcRd、NRcSORb、NRcSO2Rb、NRcSO2NRcRd、SORb、SONRcRd、SO2Rb、またはSO2NRcRdであり;ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;各R6は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、C1-10ヘテロアリール-C1-3アルキル、ORa1、SRa1、CORb1、CONRc1Rd1、COORa1、OCORb1、OCONRc1Rd1、C=NRe1NRc1Rd1、NRc1C=NRe1NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1CORb1、NRc1COORa1、NRc1CONRc1Rd1、NRc1SORb1、NRc1SO2Rb1、NRc1SO2NRc1Rd1、SORb1、SONRc1Rd1、SO2Rb1、またはSO2NRc1Rd1であり;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRh基でそれぞれ所望により置換され;各Ra、Rb、Rc、およびRdは独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、またはC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルであり;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRg基で所望により置換されるか;または、いずれのRcおよびRdも、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、その各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ-C1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニルおよびC1-6アルコキシカルボニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換され;各Reは独立して、水素、C1-6アルキル、CN、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ-C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、またはジ-C1-6アルキルカルバミルであり;各Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、またはC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルであり;ここで前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRg’基で所望により置換されるか;またはいずれのRc1およびRd1も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、その各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ-C1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、およびC1-6アルキルカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換され;各Re1は独立して、水素、C1-6アルキル、CN、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ-C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、またはジ-C1-6アルキルカルバミルであり;各Rg、Rg’、およびRhは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ-C1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、またはC1-6アルキルカルボニルアミノであり;およびnは0、1、2、3、または4である。Xは窒素またはCR2であり;Yは窒素またはCR3であり;Zは水素、シアノ、ハロ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルであり;LはCR42、C=O、C=ONR4a、C=OCR4b2、またはS=O2であり;AはC1-6アルキル、C3-14シクロアルキル、C2-13ヘテロシクロアルキル、C6-14アリール、またはC1-14ヘテロアリールであり;ここで、前記C1-6アルキル、C3-14シクロアルキル、C2-13ヘテロシクロアルキル、C6-14アリール、およびC1-14ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基でそれぞれ所望により置換され;各R1は独立して、C1-4アルキルであるか;または2つのR1基は、一緒になって二または三炭素架橋を形成し;R2は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、またはC1-4アルコキシであり;R3は水素、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ-C1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、またはC1-6アルコキシカルボニルであり;各R4は独立して、水素またはC1-4アルキルであるか;または2つのR4基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、または6員シクロアルキル環を形成し;R4aは水素またはC1-4アルキルであり;各R4bは独立して、水素またはC1-4アルキルであるか;または2つのR4b基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、または6員シクロアルキル環を形成し;各R5は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、C1-10ヘテロアリール-C1-3アルキル、ORa、SRa、CORb、CONRcRd、COORa、OCORb、OCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、NRcCOORa、NRcCONRcRd、C=NReRb、C=NReNRcRd、NRcC=NReNRcRd、NRcSORb、NRcSO2Rb、NRcSO2NRcRd、SORb、SONRcRd、SO2Rb、またはSO2NRcRdであり;ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;各R6は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、C1-10ヘテロアリール-C1-3アルキル、ORa1、SRa1、CORb1、CONRc1Rd1、COORa1、OCORb1、OCONRc1Rd1、C=NRe1NRc1Rd1、NRc1C=NRe1NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1CORb1、NRc1COORa1、NRc1CONRc1Rd1、NRc1SORb1、NRc1SO2Rb1、NRc1SO2NRc1Rd1、SORb1、SONRc1Rd1、SO2Rb1、またはSO2NRc1Rd1であり;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRh基でそれぞれ所望により置換され;各Ra、Rb、Rc、およびRdは独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、またはC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルであり;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRg基で所望により置換されるか;または、いずれのRcおよびRdも、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、その各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ-C1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、およびC1-6アルコキシカルボニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換され;各Reは独立して、水素、C1-6アルキル、CN、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ-C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、またはジ-C1-6アルキルカルバミルであり;各Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、またはC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルであり;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRg’基で所望により置換され;または、いずれのRc1およびRd1も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、その各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ-C1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、およびC1-6アルキルカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換され;各Re1は独立して、水素、C1-6アルキル、CN、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ-C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、またはジ-C1-6アルキルカルバミルであり;各Rg、Rg’、およびRhは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ-C1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、またはC1-6アルキルカルボニルアミノであり;およびnは0、1、2、3、または4である、請求項1に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。XがNである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。XがCR2である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。XがCH、CF、またはCCNである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。XがCHである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。Yが窒素である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。YがCR3である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。YがCHである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。Zがシアノである、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。LがC=ONH、C=O、S=O2、CH2、C=OCH2、またはである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。LがC=ONH、C=O、S=O2、CH2、C=OCH2、、C=OO、またはC=OCH2である、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。nが0、1、または2である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。nが0である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。R1がC1-4アルキルである、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。R1がメチルである、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。2つのR1基が二炭素架橋を形成する、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。Aが、独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基で所望により置換されるC6-14アリールである、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。Aが、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換されるフェニルである、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。Aが単環式C3-9シクロアルキルまたは二環式C3-9シクロアルキルであり、その各々が独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基で所望により置換される、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。Aが単環式C2-10ヘテロシクロアルキルまたは二環式C2-10ヘテロシクロアルキルであり、その各々が独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基で所望により置換される、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。Aが単環式C1-10ヘテロアリールまたは二環式C1-10ヘテロアリールであり、その各々が独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基で所望により置換される、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。AがC1-6アルキルである、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。AがC1-6アルキル、フェニル、ナフチル環、単環式もしくは二環式C3-10シクロアルキル、単環式もしくは二環式C2-10ヘテロシクロアルキル、または単環式もしくは二環式C1-10ヘテロアリールであり;その各々が独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換される、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。Aがフェニル、ナフチル環、単環式C3-10シクロアルキル、二環式C3-10シクロアルキル、単環式C2-10ヘテロシクロアルキル、二環式C2-10ヘテロシクロアルキル、単環式C1-10ヘテロアリール、または二環式C1-10ヘテロアリールであり;その各々が、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換される、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。Aがメチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、ピラジン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、フラン環、ピラゾール環、キノリン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾフラン環、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インデン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキソキシン環、またはピペリジン環であり、その各々が、原子価により許容される場合、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換される、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。Aがフェニルまたはピリジン環であり、その各々が独立して選択される1、2、3、または4個のR5基で所望により置換される、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。Aが、独立して選択される1、2、3、または4個のR5基で所望により置換されるピリジン-4-イルである、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。各R5が独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、ORa、SRa、COORa、NRcRd、NRcCORbであり;ここで前記C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールが、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換される、請求項1~28のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。各R5が独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、t-ブチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニル、メチルチオ、フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、またはオキサジアゾール環であり;ここで前記フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、およびオキサジアゾール環が、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換される、請求項1~28のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、ORa、SRa、COORa、NRcRd、またはNRcCORbであり;ここで、前記C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;各Ra、Rb、Rc、およびRdは独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC6-10アリールであり;ここで、前記C1-6アルキルおよびC6-10アリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRg基で所望により置換され;各R6は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ORa1、NRc1Rd1、またはOCORb1であり;および各Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1は独立して、水素またはC1-6アルキルであり;ここで、前記C1-6アルキルは、C1-4アルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で所望により置換されるか;または、いずれのRc1およびRd1も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該基はハロから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換される、請求項1~28のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。各R5が独立して、ハロまたはC1-6ハロアルキルである、請求項1~28のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。各R5が独立して、フルオロまたはトリフルオロメチルである、請求項1~28のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。式II:IIで表される、請求項1~9および18~33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。式III:IIIで表される、請求項1~9および18~33のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。Xは窒素またはCR2であり;Yは窒素またはCR3であり;各R1は独立して、C1-4アルキルであるか;または2つのR1基は二炭素架橋を形成し;R2は水素、ハロ、またはシアノであり;R3はHであり;Zはシアノであり;LはC=ONH、C=O、S=O2、CH2、C=OCH2、またはであり;Aは、C1-6アルキル、フェニル、ナフチル環、単環式C3-10シクロアルキル、二環式C3-10シクロアルキル、単環式C2-10ヘテロシクロアルキル、二環式C2-10ヘテロシクロアルキル、単環式C1-10ヘテロアリール、または二環式C1-10ヘテロアリールであり;その各々は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換され;各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、C1-10ヘテロアリール-C1-3アルキル、ORa、SRa、CORb、CONRcRd、COORa、OCORb、OCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、NRcCOORa、NRcCONRcRd、NRcSORb、NRcSO2Rb、NRcSO2NRcRd、SORb、SONRcRd、SO2Rb、またはSO2NRcRdであり;ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;およびnは0、1、または2である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。Xは窒素またはCR2であり;Yは窒素またはCR3であり;各R1は独立して、C1-4アルキルであるか;または2つのR1基は、二炭素架橋を形成し;R2は水素、ハロ、またはシアノであり;R3はHであり;Zはシアノであり;LはC=ONH、C=O、S=O2、CH2、C=OCH2、またはであり;AはC1-6アルキル、フェニル、ナフチル環、単環式C3-10シクロアルキル、二環式C3-10シクロアルキル、単環式C2-10ヘテロシクロアルキル、二環式C2-10ヘテロシクロアルキル、単環式C1-10ヘテロアリール、または二環式C1-10ヘテロアリールであり;その各々は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換され;各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、ORa、SRa、CORb、CONRcRd、COORa、OCORb、OCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、NRcCOORa、NRcCONRcRd、NRcSO2Rb、NRcSO2NRcRd、SO2Rb、またはSO2NRcRdであり;ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;およびnは0、1、または2である、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。Xは窒素またはCR2であり;Yは窒素またはCR3であり;各R1は独立して、C1-4アルキルであ従って、JAK等のキナーゼを阻害する新規または改善された薬剤は、免疫系および炎症系経路の増強または抑制を目的とした、新規でより効果の高い医薬品例えば、臓器移植のための免疫抑制剤、ならびに自己免疫疾患、機能亢進性炎症反応を伴う疾患例えば、湿疹、アレルギー、がん例えば、前立腺、白血病、多発性骨髄腫、および他の医薬品により引き起こされるいくつかの免疫反応例えば、皮膚発疹または接触皮膚炎または下痢を予防および治療するための薬剤を開発するために常に必要とされている。本発明の化合物、ならびに本明細書に記載のその組成物および方法は、これらの要求およびその他の目的に向けたものである。本発明は、とりわけ、式Iの化合物、Iまたはその薬剤的に許容できる塩を提供し;式中の変数は以下で定義される。本発明は、式Iの化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる担体を含む組成物をさらに提供する。本発明は、JAK1の活性を調節する方法をさらに提供し、該方法には、JAK1を、式Iの化合物またはその薬剤的に許容できる塩と接触させることが含まれる。本発明は、治療有効量の式Iの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を患者に投与することにより、患者における異常なキナーゼの発現または活性に関連する疾患または障害を治療する方法をさらに提供する。本発明はさらに、自己免疫疾患、がん、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収の疾患boneresorptiondisease、または移植臓器拒絶の治療を、それを必要としている患者において行う方法を提供し、該方法は、治療有効量の式Iの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を前記患者に投与することを含む。本発明はまた、自己免疫疾患、がん、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収の疾患boneresorptiondisease、または移植臓器拒絶の治療に用いるための、本明細書に記載の式Iの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を提供する。本発明はさらに、JAK1の調節に用いる、本明細書に記載の式Iの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を提供する。本発明はまた、JAK1を調節する方法で用いる薬剤を調整するための、本明細書に記載の式Iの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩の使用を提供する。本発明の一つまたは複数の実施形態の詳細は、下記の添付図および説明に記載されている。本発明のその他の特徴、目的、および利点は、前記説明および図、ならびに請求の範囲から明らかになるだろう。本発明はとりわけ、式I:Iで表される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、式中、Xは窒素またはCR2であり;Yは窒素またはCR3であり;Zは水素、シアノ、ハロ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルであり;LはCR42、C=O、C=ONR4a、C=OCR4b2、S=O2、C=OO、C=OOCR4b2またはC=ONR4aCR4b2であり;AはC1-6アルキル、C3-14シクロアルキル、C2-13ヘテロシクロアルキル、C6-14アリール、またはC1-14ヘテロアリールであり;ここで、前記C1-6アルキル、C3-14シクロアルキル、C2-13ヘテロシクロアルキル、C6-14アリール、およびC1-14ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基でそれぞれ所望により置換され;各R1は独立して、C1-4アルキル、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシル-C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシ-C1-4アルキルであるか;または2つのR1基は、一緒になって二または三炭素架橋または式-CH2-O-CH2-で表される架橋を形成し;R2は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、またはC1-4アルコキシであり;R3は水素、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ-C1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、またはC1-6アルコキシカルボニルであり;各R4は独立して、水素またはC1-4アルキルであるか;または2つのR4基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、または6員シクロアルキル環を形成し;R4aは水素またはC1-4アルキルであり;各R4bは独立して、水素またはC1-4アルキルであるか;または2つのR4b基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、または6員シクロアルキル環を形成し;各R5は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、C1-10ヘテロアリール-C1-3アルキル、ORa、SRa、CORb、CONRcRd、COORa、OCORb、OCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、NRcCOORa、NRcCONRcRd、C=NReRb、C=NReNRcRd、NRcC=NReNRcRd、NRcSORb、NRcSO2Rb、NRcSO2NRcRd、SORb、SONRcRd、SO2Rb、またはSO2NRcRdであり;ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;各R6は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、C1-10ヘテロアリール-C1-3アルキル、ORa1、SRa1、CORb1、CONRc1Rd1、COORa1、OCORb1、OCONRc1Rd1、C=NRe1NRc1Rd1、NRc1C=NRe1NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1CORb1、NRc1COORa1、NRc1CONRc1Rd1、NRc1SORb1、NRc1SO2Rb1、NRc1SO2NRc1Rd1、SORb1、SONRc1Rd1、SO2Rb1、またはSO2NRc1Rd1であり;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRh基でそれぞれ所望により置換され;各Ra、Rb、Rc、およびRdは独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、またはC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルであり;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRg基で所望により置換されるか;または、いずれのRcおよびRdも、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、その各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ-C1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニルおよびC1-6アルコキシカルボニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換され;各Reは独立して、水素、C1-6アルキル、CN、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ-C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、またはジ-C1-6アルキルカルバミルであり;各Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、またはC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルであり;ここで前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRg’基で所望により置換されるか;またはいずれのRc1およびRd1も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、その各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ-C1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、およびC1-6アルキルカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換され;各Re1は独立して、水素、C1-6アルキル、CN、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ-C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、またはジ-C1-6アルキルカルバミルであり;各Rg、Rg’、およびRhは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ-C1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、またはC1-6アルキルカルボニルアミノであり;およびnは0、1、2、3、または4である。いくつかの実施形態において、Xは窒素またはCR2であり;Yは窒素またはCR3であり;Zは水素、シアノ、ハロ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルであり;LはCR42、C=O、C=ONR4a、C=OCR4b2、またはS=O2であり;AはC1-6アルキル、C3-14シクロアルキル、C2-13ヘテロシクロアルキル、C6-14アリール、またはC1-14ヘテロアリールであり;ここで、前記C1-6アルキル、C3-14シクロアルキル、C2-13ヘテロシクロアルキル、C6-14アリール、およびC1-14ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基でそれぞれ所望により置換され;各R1は独立して、C1-4アルキルであるか;または2つのR1基は、一緒になって二または三炭素架橋を形成し;R2は水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、またはC1-4アルコキシであり;R3は水素、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ-C1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、またはC1-6アルコキシカルボニルであり;各R4は独立して、水素またはC1-4アルキルであるか;または2つのR4基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、または6員シクロアルキル環を形成し;R4aは水素またはC1-4アルキルであり;各R4bは独立して、水素またはC1-4アルキルであるか;または2つのR4b基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、または6員シクロアルキル環を形成し;各R5は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、C1-10ヘテロアリール-C1-3アルキル、ORa、SRa、CORb、CONRcRd、COORa、OCORb、OCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、NRcCOORa、NRcCONRcRd、C=NReRb、C=NReNRcRd、NRcC=NReNRcRd、NRcSORb、NRcSO2Rb、NRcSO2NRcRd、SORb、SONRcRd、SO2Rb、またはSO2NRcRdであり;ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;各R6は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、C1-10ヘテロアリール-C1-3アルキル、ORa1、SRa1、CORb1、CONRc1Rd1、COORa1、OCORb1、OCONRc1Rd1、C=NRe1NRc1Rd1、NRc1C=NRe1NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1CORb1、NRc1COORa1、NRc1CONRc1Rd1、NRc1SORb1、NRc1SO2Rb1、NRc1SO2NRc1Rd1、SORb1、SONRc1Rd1、SO2Rb1、またはSO2NRc1Rd1であり;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRh基でそれぞれ所望により置換され;各Ra、Rb、Rc、およびRdは独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、またはC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルであり;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRg基で所望により置換されるか;または、いずれのRcおよびRdも、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、その各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ-C1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、およびC1-6アルコキシカルボニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換され;各Reは独立して、水素、C1-6アルキル、CN、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ-C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、またはジ-C1-6アルキルカルバミルであり;各Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1は独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、またはC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルであり;ここで、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRg’基で所望により置換され;または、いずれのRc1およびRd1も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成し、その各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ-C1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、およびC1-6アルキルカルボニルアミノから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換され;各Re1は独立して、水素、C1-6アルキル、CN、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ-C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、またはジ-C1-6アルキルカルバミルであり;各Rg、Rg’、およびRhは独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ-C1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、またはC1-6アルキルカルボニルアミノであり;およびnは0、1、2、3、または4である。いくつかの実施形態において、Xは窒素である。いくつかの実施形態において、XはCR2である。いくつかの実施形態において、XはCH、CF、またはCCNである。いくつかの実施形態において、XはCHである。いくつかの実施形態において、Yは窒素である。いくつかの実施形態において、YはCR3である。いくつかの実施形態において、YはCHである。いくつかの実施形態において、Zはシアノである。いくつかの実施形態において、LはC=ONH、C=O、S=O2、CH2、C=OCH2、またはである。いくつかの実施形態において、LはC=ONH、C=O、S=O2、CH2、C=OCH2、、C=OO、またはC=OOCH2である。いくつかの実施形態において、LはC=Oである。いくつかの実施形態において、LはC=OOである。いくつかの実施形態において、LはC=OOCH2である。いくつかの実施形態において、LはC=ONHである。いくつかの実施形態において、LはS=O2である。いくつかの実施形態において、LはCR42である。いくつかの実施形態において、LはCH2である。いくつかの実施形態において、LはC=OCH2またはである。いくつかの実施形態において、LはC=OCH2である。いくつかの実施形態において、Lはである。いくつかの実施形態において、nは0、1、または2である。いくつかの実施形態において、nは0である。いくつかの実施形態において、nは1である。いくつかの実施形態において、nは2である。いくつかの実施形態において、R1はC1-4アルキルである。いくつかの実施形態において、R1はメチルである。いくつかの実施形態において、2つのR1基は二炭素架橋を形成する。いくつかの実施形態において、Aは、独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基で所望により置換されるC6-14アリールである。いくつかの実施形態において、Aは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換されるフェニルである。いくつかの実施形態において、Aは、単環式C3-9シクロアルキルまたは二環式C3-9シクロアルキルであり、その各々は、独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基で所望により置換される。いくつかの実施形態において、Aは、単環式C2-10ヘテロシクロアルキルまたは二環式C2-10ヘテロシクロアルキルであり、その各々は、独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基で所望により置換される。いくつかの実施形態において、Aは、単環式C1-10ヘテロアリールまたは二環式C1-10ヘテロアリールであり、その各々は、独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基で所望により置換される。いくつかの実施形態において、Aは、独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基で所望により置換される、C1-6アルキルである。いくつかの実施形態において、AはC1-6アルキルである。いくつかの実施形態において、AはC1-6アルキル、フェニル、ナフチル環、単環式もしくは二環式C3-10シクロアルキル、単環式もしくは二環式C2-10ヘテロシクロアルキル、または単環式もしくは二環式C1-10ヘテロアリールであり、その各々は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換される。いくつかの実施形態において、Aはフェニル、ナフチル環、単環式C3-10シクロアルキル、二環式C3-10シクロアルキル、単環式C2-10ヘテロシクロアルキル、二環式C2-10ヘテロシクロアルキル、単環式C1-10ヘテロアリール、または二環式C1-10ヘテロアリールであり、その各々は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換される。いくつかの実施形態において、Aはメチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、ピラジン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、フラン環、ピラゾール環、キノリン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾフラン環、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インデン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキソキシン環、またはピペリジン環であり、その各々は、原子価により許容される場合、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換される。いくつかの実施形態において、Aはフェニル、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、ピラジン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、フラン環、ピラゾール環、キノリン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾフラン環、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インデン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキソキシン環、またはピペリジン環であり;その各々は、原子価により許容される場合、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換される。いくつかの実施形態において、Aはフェニルまたはピリジン環であり、その各々は、独立して選択される1、2、3、または4個のR5基で所望により置換される。いくつかの実施形態において、Aは、独立して選択される1、2、3、または4個のR5基で所望により置換される、ピリジン-4-イルである。いくつかの実施形態において、Aは、独立して選択される1、2、3、または4個のR5基で所望により置換される、ピリジン環である。いくつかの実施形態において、各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、C1-10ヘテロアリール-C1-3アルキル、ORa、SRa、CORb、CONRcRd、COORa、OCORb、OCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、NRcCOORa、NRcCONRcRd、NRcSORb、NRcSO2Rb、NRcSO2NRcRd、SORb、SONRcRd、SO2Rb、またはSO2NRcRdであり;ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換される。いくつかの実施形態において、各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、ORa、SRa、CORb、CONRcRd、COORa、OCORb、OCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、NRcCOORa、NRcCONRcRd、NRcSO2Rb、NRcSO2NRcRd、SO2Rb、またはSO2NRcRdであり;ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換される。いくつかの実施形態において、各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、ORa、SRa、COORa、NRcRd、またはNRcCORbであり;ここで、前記C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換される。いくつかの実施形態において、各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、ORa、SRa、COORa、NRcRd、またはNRcCORbであり;ここで、前記C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;および各Ra、Rb、Rc、およびRdは独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC6-10アリールであり;ここで、前記C1-6アルキルおよびC6-10アリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRg基で所望により置換される。いくつかの実施形態において、各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C6-12アリールオキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルチオ、C6-12アリール、またはC1-9ヘテロアリールであり;ここで、前記C6-12アリールまたはC1-9ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換される。いくつかの実施形態において、各R5は独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、t-ブチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニル、メチルチオ、フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、またはオキサジアゾール環であり;ここで、前記フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、およびオキサジアゾール環は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換される。いくつかの実施形態において、各R5は独立して、ハロまたはC1-6ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、各R5は独立して、フルオロまたはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、各R6は独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ-C1-6アルキルカルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、またはC1-6アルキルカルボニルアミノである。いくつかの実施形態において、各R6は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ORa1、NRc1Rd1、またはOCORb1であり;および各Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1は独立して、水素またはC1-6アルキルであり;ここで、前記C1-6アルキルは、C1-4アルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で所望により置換されるか;または、いずれのRc1およびRd1も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該基はハロから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換される。いくつかの実施形態において、各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、ORa、SRa、COORa、NRcRd、orNRcCORbであり;ここで、前記C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;各Ra、Rb、Rc、およびRdは独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC6-10アリールであり;ここで、前記C1-6アルキルおよびC6-10アリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRg基で所望により置換され;各R6は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ORa1、NRc1Rd1、またはOCORb1であり;および各Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1は独立して、水素またはC1-6アルキルであり;ここで、前記C1-6アルキルは、C1-4アルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で所望により置換されるか;または、いずれのRc1およびRd1も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該基はハロから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換される。いくつかの実施形態において、各R6は独立して、ハロ、シアノ、またはC1-6アルキルである。いくつかの実施形態において、各R6は独立して、クロロ、フルオロ、シアノ、またはメチルである。いくつかの実施形態において、R2は水素、ハロ、またはシアノである。いくつかの実施形態において、R2は水素、フッ素、またはシアノである。いくつかの実施形態において、R3は水素である。いくつかの実施形態において、化合物は式II:IIで表される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩である。いくつかの実施形態において、化合物は、式IIa:IIaで表される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩である。いくつかの実施形態において、化合物は、式III:IIIで表される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩である。いくつかの実施形態において、化合物は、式IIIa:IIIaで表される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩である。いくつかの実施形態において、Xは窒素またはCR2であり;Yは窒素またはCR3であり;各R1は独立して、C1-4アルキルであるか;または2つのR1基は二炭素架橋を形成する。R2は水素、ハロ、またはシアノであり;R3はHであり;Zはシアノであり;LはC=ONH、C=O、S=O2、CH2、C=OCH2、またはであり;Aは、C1-6アルキル、フェニル、ナフチル環、単環式C3-10シクロアルキル、二環式C3-10シクロアルキル、単環式C2-10ヘテロシクロアルキル、二環式C2-10ヘテロシクロアルキル、単環式C1-10ヘテロアリール、または二環式C1-10ヘテロアリールであり;その各々は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換され;各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、C1-10ヘテロアリール-C1-3アルキル、ORa、SRa、CORb、CONRcRd、COORa、OCORb、OCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、NRcCOORa、NRcCONRcRd、NRcSORb、NRcSO2Rb、NRcSO2NRcRd、SORb、SONRcRd、SO2Rb、またはSO2NRcRdであり;ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;およびnは0、1、または2である。いくつかの実施形態において、Xは窒素またはCR2であり;Yは窒素またはCR3であり;各R1は独立して、C1-4アルキルであるか;または2つのR1基は、二炭素架橋を形成する。R2は水素、ハロ、またはシアノであり;R3はHであり;Zはシアノであり;LはC=ONH、C=O、S=O2、CH2、C=OCH2、またはであり;AはC1-6アルキル、フェニル、ナフチル環、単環式C3-10シクロアルキル、二環式C3-10シクロアルキル、単環式C2-10ヘテロシクロアルキル、二環式C2-10ヘテロシクロアルキル、単環式C1-10ヘテロアリール、または二環式C1-10ヘテロアリールであり;その各々は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換され;各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、ORa、SRa、CORb、CONRcRd、COORa、OCORb、OCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、NRcCOORa、NRcCONRcRd、NRcSO2Rb、NRcSO2NRcRd、SO2Rb、またはSO2NRcRdであり;ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;およびnは0、1、または2である。いくつかの実施形態において、Xは窒素またはCR2であり;Yは窒素またはCR3であり;各R1は独立して、C1-4アルキルであるか;または2つのR1基は、二炭素架橋を形成する。R2は水素、ハロ、またはシアノであり;R3は水素であり;Zはシアノであり;LはC=ONH、C=O、S=O2、CH2、C=OCH2、またはであり;Aはフェニル、ナフチル環、単環式C3-10シクロアルキル、二環式C3-10シクロアルキル、単環式C2-10ヘテロシクロアルキル、二環式C2-10ヘテロシクロアルキル、単環式C1-10ヘテロアリール、または二環式C1-10ヘテロアリールであり;その各々は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換され;各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、ORa、SRa、CORb、CONRcRd、COORa、OCORb、OCONRcRd、NRcRd、NRcCORb、NRcCOORa、NRcCONRcRd、NRcSO2Rb、NRcSO2NRcRd、SO2Rb、またはSO2NRcRdであり;ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ハロスルファニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-3アルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル、C2-10ヘテロシクロアルキル-C1-3アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C1-3アルキル、C1-10ヘテロアリール、およびC1-10ヘテロアリール-C1-3アルキルは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;およびnは0、1、または2である。いくつかの実施形態において、Xは窒素またはCR2であり;Yは窒素またはCR3であり;各R1は独立して、C1-4アルキルであるか;または2つのR1基は、二炭素架橋を形成する。R2は水素、ハロ、またはシアノであり;R3は水素であり;Zはシアノであり;LはC=ONH、C=O、S=O2、CH2、C=OCH2、またはであり;AはC1-6アルキル、フェニル、ナフチル環、単環式C3-10シクロアルキル、二環式C3-10シクロアルキル、単環式C2-10ヘテロシクロアルキル、二環式C2-10ヘテロシクロアルキル、単環式C1-10ヘテロアリール、または二環式C1-10ヘテロアリールであり;その各々は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換され;各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、ORa、SRa、COORa、NRcRd、NRcCORbであり;ここで、前記C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;およびnは0、1、または2である。いくつかの実施形態において、Xは窒素またはCR2であり;Yは窒素またはCR3であり;各R1は独立して、C1-4アルキルであるか;または2つのR1基は、二炭素架橋を形成する。R2は水素、ハロ、またはシアノであり;R3は水素であり;Zはシアノであり;LはC=ONH、C=O、S=O2、CH2、C=OCH2、またはであり;Aはフェニル、ナフチル環、単環式C3-10シクロアルキル、二環式C3-10シクロアルキル、単環式C2-10ヘテロシクロアルキル、二環式C2-10ヘテロシクロアルキル、単環式C1-10ヘテロアリール、または二環式C1-10ヘテロアリールであり;その各々は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換され;各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、ORa、SRa、COORa、NRcRd、NRcCORbであり;ここで、前記C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;およびnは0、1、または2である。いくつかの実施形態において、Xは窒素またはCR2であり;Yは窒素またはCR3であり;各R1は独立して、メチルであるか;または2つのR1基は、二炭素架橋を形成する。R2は水素、ハロ、またはシアノであり;R3は水素であり;Zはシアノであり;LはC=ONH、C=O、S=O2、CH2、C=OCH2、またはであり;Aはメチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、ピラジン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、フラン環、ピラゾール環、キノリン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾフラン環、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インデン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキソキシン環、またはピペリジン環であり;その各々は、原子価により許容される場合、独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基で所望により置換され;各R5は独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、t-ブチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニル、メチルチオ、フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、またはオキサジアゾール環であり;ここで、前記フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、およびオキサジアゾール環は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;およびnは0、1、または2である。いくつかの実施形態において、Xは窒素またはCR2であり;Yは窒素またはCR3であり;各R1は独立して、メチルであるか;または2つのR1基は、二炭素架橋を形成する。R2は水素、ハロ、またはシアノであり;R3はHであり;Zはシアノであり;LはC=ONH、C=O、S=O2、CH2、C=OCH2、またはであり;Aはフェニル、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環、ピラジン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、フラン環、ピラゾール環、キノリン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾフラン環、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インデン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキソキシン環、またはピペリジン環であり;その各々は、独立して選択される1、2、3、4、5、または6個のR5基で所望により置換され;各R5は独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、t-ブチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニル、メチルチオ、フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、またはオキサジアゾール環であり;ここで、前記フェニル、ピリジン環、チアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン環、ベンゾオキサゾール環、およびオキサジアゾール環は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;およびnは0、1、または2である。いくつかの実施形態において、Xは窒素またはCR2であり;Yは窒素またはCR3であり;各R1は独立して、C1-4アルキルであるか;または2つのR1基は、二炭素架橋を形成する。R2は水素、ハロ、またはシアノであり;R3は水素であり;Zはシアノであり;LはS=O2であり;AはC1-6アルキルであり;およびnは0、1、または2である。いくつかの実施形態において、Xは窒素またはCHであり;Yは窒素であり;Zはシアノであり;LはC=OまたはC=ONHであり;Aはフェニルまたはピリジン環であり、その各々は、独立して選択される1、2、3、または4個のR5基で所望により置換され;各R5は独立して、ハロまたはC1-6ハロアルキルであり;およびnは0である。いくつかの実施形態において、Xは窒素またはCHであり;Yは窒素であり;Zはシアノであり;LはC=OまたはC=ONHであり;Aはフェニルまたはピリジン-4-イルであり、その各々は、独立して選択される1または2個のR5基で所望により置換され;各R5は独立して、フルオロまたはトリフルオロメチルであり;およびnは0である。いくつかの実施形態において、Xは窒素またはCR2であり;Yは窒素またはCR3であり;各R1は独立して、C1-4アルキル、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、またはフルオロであり;2つのR1基は一緒になって、二または三炭素架橋、または式-CH2-O-CH2-で表される架橋を形成し;R2は水素、ハロ、またはシアノであり;R3は水素であり;Zはシアノであり;LはC=ONH、C=O、S=O2、CH2、C=OCH2、C=OO、またはC=OOCH2であり;AはC1-6アルキル、フェニル、ナフチル環、単環式C3-10シクロアルキル、二環式C3-10シクロアルキル、単環式C2-10ヘテロシクロアルキル、二環式C2-10ヘテロシクロアルキル、単環式C1-10ヘテロアリール、または二環式C1-10ヘテロアリールであり;その各々は、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR5基で所望により置換され;各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、ORa、SRa、COORa、NRcRd、NRcCORbであり;ここで、前記C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;nは0、1、または2であり;各R5は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、ORa、SRa、COORa、NRcRd、またはNRcCORbであり;ここで、前記C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、およびC1-10ヘテロアリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のR6基でそれぞれ所望により置換され;各Ra、Rb、Rc、およびRdは独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC6-10アリールであり;ここで前記C1-6アルキルおよびC6-10アリールは、独立して選択される1、2、3、4、または5個のRg基で所望により置換され;各R6は独立して、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ORa1、NRc1Rd1、またはOCORb1であり;および各Ra1、Rb1、Rc1、およびRd1は独立して、水素またはC1-6アルキルであり;ここで、前記C1-6アルキルは、C1-4アルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択される置換基で所望により置換されるか;または、いずれのRc1およびRd1も、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成し、該基はハロから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で所望により置換される。いくつかの実施形態において、化合物は:{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロ-4-キノリン-6-イルベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3,5-ジフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[1-3,4,5-トリフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロ-4-メトキシベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-シクロヘキシルカルボニルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-ベンゾイルピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;2-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]ベンゾニトリル;3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]ベンゾニトリル;4-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]ベンゾニトリル;{1-{1-[6-クロロピリジン-2-イルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-ピラジン-2-ルカルボニルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[1-3-チエニルカルボニルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-1,3-オキサゾール-2-イルカルボニルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[2-メチル-5-トリフルオロメチル-1,3-オキサゾール-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-5-フルオロベンゾニトリル;{1-[1-3-クロロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-ブロモベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-{1-[3-トリフルオロメトキシベンゾイル]ピペリジン-4-イル}アゼチジン-3-イルアセトニトリル;3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-{1-[3-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペリジン-4-イル}アゼチジン-3-イルアセトニトリル;{1-{1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3,5-ジクロロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-4-フルオロ-3-メトキシベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2-フルオロ-5-メトキシベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-クロロ-5-フルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-ブロモ-5-フルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[2,5-ジクロロ-3-チエニルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-メトキシベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[1-2,4,5-トリフルオロ-3-メトキシベンゾイルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3,5-ジメトキシベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-クロロ-4-フルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3,4-ジフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロ-5-メトキシベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2-クロロ-6-メトキシイソニコチノイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-5-フルオロ-2-メトキシベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2-フルオロ-6-メトキシベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-4-フルオロ-2-メトキシベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2,3-ジフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2,4-ジフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2,5-ジフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2,6-ジフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[2-フルオロ-6-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[1-2,3,4-トリフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[1-2,3,6-トリフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[1-2,4,5-トリフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[1-2,4,6-トリフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3,5-ジブロモ-4-メトキシベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-6-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリル;{1-{1-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[4-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[1-2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;5-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-2-メトキシベンゾニトリル;{3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[1-2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-{1-[2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}アゼチジン-3-イルアセトニトリル;{1-[1-4-フルオロ-3-ヒドロキシベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;5-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-2-ジメチルアミノベンゾニトリル;{1-{1-[4-ジメチルアミノ-2,3,5,6-テトラフルオロベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3,5-ジフルオロイソニコチノイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[3-フルオロ-4-メチルチオベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-4-クロロ-3-フルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロ-4-メチルベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2,5-ジメチル-3-フロイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;4-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-2-フルオロベンゾニトリル;{1-[1-2-フルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-4-フルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2-チエニルカルボニルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-2-チエニルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-2-チエニルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[4-メトキシ-3-チエニルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[5-メチル-3-チエニルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[5-クロロ-4-メトキシ-3-チエニルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[2-ブロモ-3-チエニルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[3-クロロ-2-チエニルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[5-クロロ-2-チエニルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[3-メチル-2-チエニルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[4-メチル-2-チエニルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[5-メチル-2-チエニルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[3-メトキシ-2-チエニルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;4-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-3,5-ジフルオロベンゾニトリル;{1-[1-3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;[3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;[3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[6-トリフルオロメチルピラジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;{1-[1-1-ナフトイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[1-キノリン-3-イルカルボニルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[1-キノリン-6-イルカルボニルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-1-ベンゾチエン-2-イルカルボニルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[3-クロロ-6-フルオロ-1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[3-クロロ-4-フルオロ-1-ベンゾチエン-2-イルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;[3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[4-トリフルオロメチル-1-ベンゾチエン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;[3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[6-トリフルオロメチル-1-ベンゾチエン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;[3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[7-トリフルオロメチル-1-ベンゾチエン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;{1-[1-1-ベンゾチエン-3-イルカルボニルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[1-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルカルボニルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;[3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[4-トリフルオロメチルシクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;{1-[1-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルカルボニルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[4,4-ジフルオロシクロヘキシルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-シクロペンチルカルボニルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-シクロヘプチルカルボニルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[3-メトキシシクロヘキシルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[4-フェニルシクロヘキシルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[4-4-クロロフェニルシクロヘキシル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;6-{4-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチノニトリル;{1-1-{[1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;2-{4-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]ピペリジン-1-イル}-6-メチルニコチノニトリル;{1-[1-フェニルアセチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[1-フェニルシクロプロピルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[1-4-クロロフェニルシクロプロピル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[2,6-ジクロロフェニルアセチル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-メシチルアセチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-ビフェニル-4-イルカルボニルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロ-4-イソキノリン-6-イルベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2,6-ジフルオロ-4-ピリジン-3-イルベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロ-4-ピリジン-4-イルベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;4’-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-2’-フルオロビフェニル-4-カルボニトリル;4’-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-2’,3-ジフルオロビフェニル-4-カルボニトリル;{1-[1-2-フルオロ-4-ピリジン-3-イルベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[4-フルオロ-3-1,3-チアゾール-2-イルベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[3-フルオロ-4-1,3-チアゾール-2-イルベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロ-4-ピリジン-3-イルベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;4’-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-2’-フルオロビフェニル-2-カルボニトリル;4’-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-2’-フルオロビフェニル-3-カルボニトリル;4’-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]ビフェニル-4-カルボニトリル;3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-{1-[2,3’,4’-トリフルオロビフェニル-4-イルカルボニル]ピペリジン-4-イル}アゼチジン-3-イルアセトニトリル;4’-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-2’,5-ジフルオロビフェニル-3-カルボニトリル;{1-[1-3-フルオロ-4-キノリン-5-イルベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロ-4-イソキノリン-5-イルベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロ-4-イソキノリン-8-イルベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロ-4-キノリン-8-イルベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロ-4-イソキノリン-7-イルベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロ-4-キノリン-7-イルベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロ-4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[4-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イルベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[4-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル-3-フルオロベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;3-[3-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イルカルボニル]-5-フルオロベンゾニトリル;{1-[8-3,4-ジフルオロベンゾイル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;4-[3-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イルカルボニル]-2-フルオロベンゾニトリル;{1-[8-4-クロロ-3-フルオロベンゾイル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{8-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;[3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-8-{[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]カルボニル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-{8-[2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}アゼチジン-3-イルアセトニトリル;{1-[8-シクロペンチルカルボニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-[8-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[8-シクロヘキシルカルボニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{8-[4,4-ジフルオロシクロヘキシルカルボニル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロベンゾイル-2-メチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロベンゾイル-2-メチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[4,4-ジフルオロシクロヘキシルカルボニル]-2-メチルピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロベンゾイル-4-メチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-シクロヘキシルカルボニル-4-メチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[3-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2,6-ジフルオロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[2-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[2-トリフルオロメトキシフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド;N-4-ブロモ-3-チエニル-4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2,6-ジクロロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;N-2-クロロ-6-メチルフェニル-4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;N-2-クロロ-4-フルオロフェニル-4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;N-2-クロロフェニル-4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[2-ジフルオロメトキシフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[3-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド;N-5-クロロ-2-メチルフェニル-4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2-フルオロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2,4-ジフルオロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2,3,4-トリフルオロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2,5-ジフルオロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-3,5-ジフルオロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-3,4-ジフルオロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;N-3-クロロ-2-フルオロフェニル-4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;N-4-クロロ-2-フルオロフェニル-4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-3-チエニルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2-メトキシフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-3-メトキシフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-トリフルオロメトキシフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド;N-3-クロロフェニル-4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;N-4-クロロフェニル-4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2-メチルフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2,5-ジメトキシフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-4-フルオロ-2-メチルフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2,6-ジメチルピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-1,3-チアゾール-2-イルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-4,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-イルピペリジン-1-カルボキサミド;N-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル-4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルピペリジン-1-カルボキサミド;N-[4-4-クロロフェニル-1,3-チアゾール-2-イル]-4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2-メチルピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-6-フルオロ-2-メチルピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-3,5-ジフルオロピリジン-2-イルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2-メトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[2-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド;メチル2-{[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]アミノ}ベンゾアート;メチル2-{[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]アミノ}-5-フルオロベンゾアート;メチル4-{[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]アミノ}-3-フルオロベンゾアート;3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルメチル]-6-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリル;{1-[1-3,5-ジクロロベンジルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[2-クロロ-5-トリフルオロメチルベンジル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[2-フルオロ-6-トリフルオロメチルベンジル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[2-クロロキノリン-3-イルメチル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3,5-ジフルオロベンジルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンジル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2,4-ジフルオロベンジルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2-フルオロ-6-メトキシベンジルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2,3-ジクロロベンジルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;5-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルメチル]-2-フルオロベンゾニトリル;{1-{1-[4-1,2,3-オキサジアゾール-4-イルベンジル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;2-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;6-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルメチル]-2-メトキシニコチノニトリル;{1-{1-[2,6-ジブロモピリジン-4-イルメチル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[2-ブロモピリジン-4-イルメチル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2-クロロ-6-フルオロベンジルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;4-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルメチル]-2-フルオロベンゾニトリル;{1-{1-[5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イルメチル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]メチル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-1-ベンゾフラン-2-イルメチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フェノキシベンジルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;N-{4-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルメチル]ピリジン-2-イル}-2,2-ジメチルプロパンアミド;{1-{1-[3-クロロ-2-フルオロ-6-トリフルオロメチルベンジル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[3,5-ジクロロピリジン-4-イルメチル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[2-クロロ-6-メトキシキノリン-3-イルメチル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2-クロロ-3,4-ジメトキシベンジルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;3-[3-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イルメチル]-6-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリル;{1-[8-2-クロロ-3,6-ジフルオロベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルピペリジン-1-イルメチル]-6-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリル;3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルピペリジン-1-イルメチル]-6-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリル;{1-[1-2-クロロ-6-フルオロベンジル-2-メチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2-クロロ-6-フルオロベンジル-2-メチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルスルホニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;2-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルスルホニル]ベンゾニトリル;3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルスルホニル]ベンゾニトリル;4-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルスルホニル]ベンゾニトリル;5-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルスルホニル]-2-ジメチルアミノベンゾニトリル;{1-{1-[1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルスルホニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-シクロヘキシルスルホニルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-シクロペンチルスルホニルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-エチルスルホニルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-シクロプロピルスルホニルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-イソプロピルスルホニルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルスルホニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イルスルホニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルスルホニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;3-[4-{3-シアノメチル-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]ベンゾニトリル;3-[4-{3-シアノメチル-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-5-フルオロベンゾニトリル;4-[4-{3-シアノメチル-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-3-フルオロベンゾニトリル;4-[4-{3-シアノメチル-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-3,5-ジフルオロベンゾニトリル;{1-{1-[5-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]-1-{1-[3-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペリジン-4-イル}アゼチジン-3-イルアセトニトリル;{1-{1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]-1-[1-2,3,6-トリフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]-1-[1-2-チエニルカルボニルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2,3-ジフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3,4-ジフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2,5-ジフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2,6-ジフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]-1-[1-2,3,4-トリフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[2-フルオロ-3-トリフルオロメトキシベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[4-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルベンゾイル]ピペリジン-4-イル}-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;4-{3-シアノメチル-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2-メトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[2-メチル-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2,4-ジフルオロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2-シアノフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2-メトキシフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;N-2-クロロ-4-フルオロフェニル-4-{3-シアノメチル-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-1-カルボキサミド;N-4-クロロ-2-シアノフェニル-4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;4-[4-{3-シアノメチル-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-3-フルオロベンゾニトリル;{1-[1-3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[5-クロロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;[3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;[3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[6-トリフルオロメチルピラジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;[3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[5-トリフルオロメチルピラジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;{1-{1-[4,4-ジフルオロシクロヘキシルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;4-{3-シアノメチル-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2,4-ジフルオロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;N-2-クロロ-4-フルオロフェニル-4-{3-シアノメチル-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2-メトキシピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[3-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-2-フルオロフェニルピペリジン-1-カルボキサミド;N-2-クロロフェニル-4-{3-シアノメチル-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-シアノ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド;N-4-シアノ-2-フルオロフェニル-4-{3-シアノメチル-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;N-2-クロロ-4-シアノフェニル-4-{3-シアノメチル-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド;3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}アゼチジン-3-イルアセトニトリル;5-[4-{3-シアノメチル-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]イソフタロニトリル;3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-5-フルオロベンゾニトリル;4-[4-{3-シアノメチル-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-3-フルオロベンゾニトリル;5-[4-{3-シアノメチル-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-2-フルオロベンゾニトリル;{1-{1-[5-フルオロピリジン-2-イルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロイソニコチノイルピペリジン-4-イル]-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3,5-ジフルオロイソニコチノイルピペリジン-4-イル]-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-[1-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;2-[4-{3-シアノメチル-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]テレフタロニトリル;4-[4-{3-シアノメチル-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-2-フルオロベンゾニトリル;{1-{1-[5-クロロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[4,4-ジフルオロシクロヘキシルカルボニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;4-{3-シアノメチル-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-{3-シアノメチル-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[3-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド;4-[1-3-シアノメチル-1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}アゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル;4-{1-[1-[1-3-シアノ-5-フルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-シアノメチルアゼチジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル;4-{1-[1-[1-4-シアノ-3-フルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-シアノメチルアゼチジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル;4-1-{3-シアノメチル-1-[1-2,5-ジブロモベンゾイルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル;4-1-{3-シアノメチル-1-[1-3,5-ジブロモベンゾイルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル;2-[4-{3-シアノメチル-3-[4-5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]テレフタロニトリル;5-[4-{3-シアノメチル-3-[4-5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]イソフタロニトリル;4-{1-[1-[1-4-シアノ-2-フルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-シアノメチルアゼチジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル;4-{1-[1-[1-4-シアノ-2,6-ジフルオロベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-シアノメチルアゼチジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル;4-{1-[1-{1-[5-クロロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-シアノメチルアゼチジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル;{1-{1-[5-クロロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[5-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;[3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[4-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;[3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]-1-1-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;[3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]-1-1-{[4-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;[3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]-1-1-{[5-トリフルオロメチルピラジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;{1-[1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;[3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[5-トリフルオロメチルピラジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;[3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[4-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;{1-[1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;[3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[6-トリフルオロメチルピラジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;[3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;[3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[5-トリフルオロメチルピラジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル;{3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1ーピラゾール-1-イル]-1-[1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;4-[1-3-シアノメチル-1-{1-[5-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}アゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル;および4-1-{3-シアノメチル-1-[1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル;または上述のいずれかの薬剤的に許容できる塩から選択される。いくつかの実施形態において、化合物は:cis-{1-{3-メトキシ-1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-cis-3-メトキシ-1-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{cis-3-フルオロ-1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-cis-3-フルオロ-1-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]-4-ジュウテロピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]3,3,4,5,5-ペンタジュウテロピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-{7-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[4-[ジメチルアミノメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-イソプロピルピペリジン-1-カルボキサミド;{1-{1-[6-[ジメチルアミノメチル]-3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾニトリル;{1-1-{[6-[ジメチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[6-[メチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[6-アゼチジン-1-イルメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[6-[ジエチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[6-{[エチルメチルアミノ]メチル}-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾイル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[6-ピロリジン-1-イルメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[6-{[3S-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[6-{[3R-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[6-[3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[6-[tert-ブチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[6-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[6-[イソプロピルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[6-[エチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[6-{[2-メトキシエチルメチルアミノ]メチル}-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;{1-1-{[6-{[3-ヒドロキシプロピルメチルアミノ]メチル}-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;プロピル4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;シクロブチルメチル4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;エチル4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;ベンジル4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;イソブチル4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;シクロプロピルメチル4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;1-メチルシクロプロピルメチル4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;2,4-ジフルオロベンジル4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;3,4-ジフルオロベンジル4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;3,5-ジフルオロベンジル4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;シクロペンチルメチル4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;およびシクロヘキシルメチル4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート;または上述のいずれかの薬剤的に許容できる塩から選択される。いくつかの実施形態において、塩は、1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルアジピン酸塩である。いくつかの実施形態において、塩は1:1の1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルとアジピン酸塩である。いくつかの実施形態において、塩は、実施例358に記載されるものである。いくつかの実施形態において、塩は、約178°Cの融点を特徴とする。いくつかの実施形態において、塩は、約176°Cの開始温度を有する吸熱ピークを特徴とする示差走査熱量サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、塩は、実質的に図1に示すとおりの示差走査熱量サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、塩は、実質的に図2に示すとおりの熱重量分析サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、塩は、約10.4に角度2θで表される特徴的ピークを含む、粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、約6.9に角度2θで表される特徴的ピークを含む、粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、約21.0に角度2θで表される特徴的ピークを含む、粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、約23.3に角度2θで表される特徴的ピークを含む、粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、約6.9、10.4、21.0、および23.3に角度2θで表される特徴的ピークを含む、粉末X線回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、実質的に図3に示すとおりの粉末X線回折パターンを有する。反射のXRPDパターンピークは、典型的には、特定の結晶形態のフィンガープリントと考えられる。XRPDピークの相対的強度は、とりわけ、試料調製技術、結晶サイズの分布、使用される種々のフィルター、試料実装手順、および使用される特定の機器によって大きく異なり得ることがよく知られている。いくつかの例において、機器の種類または設定に応じて例えば、Niフィルターが使用されたか否か等、新しいピークが観測され得るか、または既存のピークが消失し得る。本明細書に使用されるピークという用語は、最大ピーク高さ/強度の少なくとも約4の相対的な高さ/強度を有する反射を指す。さらに、機器の差異および他の要因は、2-シータ値に影響を与え得る。従って、ピークの帰属は、本明細書に記載されるもののように、プラスマイナス約0.2度2-シータ変動し得、また本明細書でXRPDに関して使用される実質的にという用語は、上述の変動を包含することを意図する。同様にして、DSC、TGA、または他の温度実験に関連する温度読み取り値は、機器、特定の設定、試料調製等に応じて、約±3°C変動し得る。従って、実質的にいずれかの図に示されるとおりのDSCサーモグラムを有する本明細書に記載の結晶形態は、そのような変動を受け入れると理解される。明確にするために、別々の実施形態において記載される本発明のある特徴は、組み合わせによる単一の実施形態においても提供され得ることが、さらに理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態において記載される本発明の様々な特徴は、別々に、またはいかなる好適な部分的組み合わせにおいても、提供され得る。本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基が、群または範囲で開示されている。本発明が、そのような群または範囲のメンバーの各々およびすべての個々の部分的組み合わせを含むことが、具体的に意図される。例えば、C1-6アルキルという用語はメチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルを個々に表すことが具体的に意図される。本明細書の様々な箇所において、結合置換基が記載されている。各結合置換基が、その結合置換基の前向きおよび後ろ向きの両方の形態を含むことが具体的に意図される。例えば、-NRCR’R’’n-は、-NRCR’R’’n-および-CR’R’’nNR-の両方を含む。構造が明らかに結合基を要求している場合、基について列挙されたマーカッシュ型の可変部は結合基であると理解される。例えば、構造が結合基を要求し、かかる可変部についてのマーカッシュ群の定義がアルキルまたはアリールを挙げている場合、アルキルまたはアリールは結合アルキレン基またはアリーレン基を、それぞれ表すと理解される。本明細書の様々な箇所において、環例えば、ピペリジン環が記載されている。特に指示がない限り、これらの環は、原子価により許容される場合、いずれの環員においても、分子の他の部分に結合することができる。例えば、ピリジン環という用語は、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、またはピリジン-4-イル環を指し得る。nが整数である場合のn員という用語において、nは、典型的には、環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数を表す整数である。例えば、ピペリジニルは6員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは5員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは6員ヘテロアリール環の例であり、および1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは10員シクロアルキル基の一例である。可変部が一度以上記載される本発明の化合物において、各可変部は、可変部を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同一の化合物上で同時に存在する2つのR基を持つ構造が記載されている場合、2つのR基は、Rに対して定義された群から独立して選択される異なる部分を表し得る。別の例において、所望により多重である置換基が、以下の形態:において指定される場合は、置換基Rは、その環上にp回存在でき、Rはそれぞれの存在において、異なる部分であり得ることが理解される。各R基は、CH2nの1つまたは両方の水素原子を含む、環原子に結合したいずれの水素原子をも置換し得ることが理解される。さらに、上述の例において、可変部QがCH2、NH等であるとされる場合等、可変部Qが水素を含むと定義されるならば、上記例におけるR等のいずれの浮遊置換基floatingsubstituentも、環のいずれの他の不可変構成要素の水素と同様に、Q可変部の水素を置換することができる。本明細書で使用される所望により置換されるという表現は、置換または非置換を意味する。本明細書で使用される置換されるという用語は、水素原子が除去され、置換基に置き換えられることを意味する。所定の原子における置換は、原子価により限定されることが理解される。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mアルキルという用語は、直鎖でも分岐鎖でもよく、n~m個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個、1~4個または1~3個の炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチル-1-ブチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル、n-ヘプチル、n-オクチル等の化学基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mアルケニルとは、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合およびn~m個の炭素原子を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル部分は2~6個または2~4個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、sec-ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mアルキニルとは、1つまたは複数の炭素-炭素三重結合およびn~m個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イル等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキニル部分は2~6個または2~4個の炭素原子を含む。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるハロまたはハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。本明細書で使用されるヒドロキシルまたはヒドロキシとは、式-OHで表される基を指す。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mハロアルキルという用語は、同じでも違ってどちらでもよい、最大{2n~m1}個のハロゲン原子を有するCn-mアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ハロゲン原子は、フルオロ原子である。いくつかの実施形態において、アルキル基は1~6個または1~4個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等が挙げられる。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基はフルオロアルキル基である。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mフルオロアルキルという用語は、ハロゲン原子がフッ素から選択される、Cn-mハロアルキルを指す。いくつかの実施形態において、Cn-mフルロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mアルコキシという用語は、式-O-アルキルで表される基を指し、式中、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ例えば、n-プロポキシおよびイソプロポキシ、t-ブトキシ等が挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mハロアルコキシとは、式-O-ハロアルキルで表される基を指し、式中、ハロアルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は1~6個または1~4個の炭素原子を有する。ハロアルコキシ基の例は-OCF3である。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシ基はフルオロアルコキシ基である。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mフルオロアルコキシという用語は、ハロゲン原子がフッ素から選択される、Cn-mアルコキシ基を指す。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるアミノとは、-NH2を指す。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mアルキルアミノという用語は、式-NHアルキルで表される基を指し、式中、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。Cn-mアルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ例えば、n-プロピルアミノおよびイソプロピルアミノ等が挙げられる。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるジ-Cn-m-アルキルアミノという用語は、式-Nアルキル2で表される基を指し、式中、各アルキル基は独立してn~m個の炭素原子を有する。ジ-Cn-m-アルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ例えば、ジn-プロピルアミノおよびジイソプロピルアミノ等が挙げられる。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるカルボキシという用語は、式-COOHで表される基を指す。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mアルコキシカルボニルという用語は、式-COO-アルキルで表される基を指し、式中、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mアルキルカルボニルという用語は、式-CO-アルキルで表される基を指し、式中、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mアルキルカルボニルアミノという用語は、式-NHCO-アルキルで表される基を指し、式中、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるカルバミルという用語は、式-CO-NH2で表される基を指す。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mアルキルカルバミルという用語は、式-CO-NHアルキルで表される基を指し、式中、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるジ-Cn-mアルキルカルバミルという用語は、式-CO-Nアルキル2で表される基を指し、式中各アルキル基は、独立してn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は独立して、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるチオという用語は、式-SHで表される基を指す。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mアルキルチオという用語は、式-S-アルキルで表される基を指し、式中、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mアルキルスルフィニルという用語は、式-SO-アルキルで表される基を指し、式中、アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mアルキルスルホニルという用語は、式-SO2-アルキルで表される基を指し、式中アルキル基はn~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個または1~4個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるハロスルファニルという用語は、1つまたは複数のハロゲン置換基を有する硫黄基を指す。ハロスルファニル基の例としては、SF5等のペンタハロスルファニル基が挙げられる。本明細書で使用される二または三炭素架橋という用語は、異なる環員原子上の2つの異なるR基が、2つの環員原子間に、架橋-CH2-CH2-または-CH2-CH2-CH2-を形成することを意味し、ここで、2個または3個の炭素は環員原子を含まない。非限定的な例として、2つのR1基が二炭素架橋を形成する、実施例138を参照のこと。本明細書において使用される式-CH2-O-CH2-で表される架橋という用語は、異なる環員原子上の2つの異なるR基が、式-CH2-O-CH2-で表される、2つの環員原子間の架橋を形成することを意味し、ここで、環員原子は、式-CH2-O-CH2-の一部ではない。本明細書において使用されるヒドロキシル-C1-4アルキルという用語は、式-C1-4アルキレン-OHで表される基を指す。本明細書において使用されるC1-4アルコキシ-C1-4アルキルという用語は、式-C1-4アルキレン-O-C1-4アルキルで表される基を指す。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mシクロアルキルという用語は、環化したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含み、かつn~m個の環員炭素原子を有する、非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式例えば、2、3、または4個の縮合環、架橋環、またはスピロ環を有する環系を含み得る。また、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合したすなわち、結合を共有している1つまたは複数の芳香族環例えば、アリールまたはヘテロアリール環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン等のベンゾ誘導体も含まれる。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、所望によりオキソで置換され得る。シクロアルキル基には、シクロアルキリデンも含まれる。シクロアルキルという用語には、橋頭シクロアルキル基およびスピロシクロアルキル基もふくまれる。本明細書で使用される橋頭シクロアルキル基は、少なくとも1つの橋頭炭素を含む非芳香族環状炭化水素部分、例えばアドマンタン-1-イルを指す。本明細書で使用されるスピロシクロアルキル基とは、単一の炭素原子で融合した少なくとも2つの環を含む非芳香族炭化水素部分、例えばスピロ[2.5]オクタンを指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、3~14環員、3~10環員、または3~7環員を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は単環式、二環式または三環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は単環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基はC3-7単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の1つまたは複数の環形成炭素原子は、酸化されてカルボニル結合を形成し得る。シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、インダニル等が挙げられる。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mシクロアルキル-Co-pアルキルという用語は、式-アルキレン-シクロアルキルで表される基を指し、式中、シクロアルキル部分はn~m個の炭素原子を有し、アルキレン部分はo~p個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレン部分は、1~4個、1~3個、1~2個、または1個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレン部分は、メチレンである。いくつかの実施形態において、シクロアルキル部分は3~14環員、3~10環員、または3~7環員を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル部分は単環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル部分はC3-7単環式シクロアルキル基である。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mヘテロシクロアルキル、Cn-mヘテロシクロアルキル環、またはCn-mヘテロシクロアルキル基という用語は、環式構造の一部として所望により1つまたは複数のアルケニレンまたはアルキニレン基を含んでもよく、窒素、硫黄酸素およびリンから独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子環員を有し、かつn~m個の環員炭素原子を有する、非芳香族環または環系を指す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式例えば、2、3または4個の縮合環、架橋環、またはスピロ環を有する環系を含み得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する、単環式または二環式基である。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族環に縮合すなわち、共有する結合を有するした1つまたは複数の芳香族環例えば、アリールまたはヘテロアリール環を有する部分、例えば1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン等も含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、橋頭ヘテロシクロアルキル基およびスピロヘテロシクロアルキル基も含み得る。本明細書で使用される橋頭ヘテロシクロアルキル基とは、少なくとも1つの橋頭原子を含むヘテロシクロアルキル部分、例えばアザアドマンタン-1-イル等を指す。本明細書で使用されるスピロヘテロシクロアルキル基とは、単一原子で融合した少なくとも2つの環を含む、ヘテロシクロアルキル部分、例えば[1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン-N-イル]等を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、3~20個の環形成原子、3~14個の環形成原子、3~10個の環形成原子、または約3~8環形成原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、2~20個の炭素原子、2~15個の炭素原子、2~10個の炭素原子、または約2~8個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、1~5個のヘテロ原子、1~4個のヘテロ原子、1~3個のヘテロ原子、または1~2個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環中の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、N-酸化物、またはスルホニル基または他の酸化型結合を形成し得るか、または窒素原子が四級化され得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分は、C2-7単環式ヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン、アゼチジン、アゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、およびピランが挙げられる。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mヘテロシクロアルキル-Co-pアルキルという用語は、式-アルキレン-ヘテロシクロアルキルで表される基を指し、式中、ヘテロシクロアルキル部分はn~m個の炭素原子を有し、アルキレン部分はo~p個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレン部分は1~4個、1~3個、1~2個、または1個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレン部分はメチレンである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分は3~14環員、3~10環員、または3~7環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分は単環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分はC2-7単環式ヘテロシクロアルキル基である。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mアリールという用語は、n~m個の環員炭素原子を有する単環式または多環式例えば、2、3、または4個の縮合環を有する芳香族炭化水素部分、例えば、限定されないが、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等を指す。いくつかの実施形態において、アリール基は6~20個の炭素原子、6~14個の炭素原子、6~10個の炭素原子、または6個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は単環式または二環式基である。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mアリール-Co-p-アルキルという用語は、式-アルキレン-アリールで表される基を指し、式中アリール部分はn~m個の環員炭素原子を有し、アルキレン部分はo~p個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレン部分は1~4個、1~3個、1~2個、または1個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレン部分はメチレンである。いくつかの実施形態において、アリール部分はフェニルである。いくつかの実施形態において、アリール基は、単環式または二環式基である。いくつかの実施形態において、アリールアルキル基はベンジルである。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mヘテロアリール、Cn-mヘテロアリール環、またはCn-mヘテロアリール基という用語は、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子環員を有し、かつn~m個の環員炭素原子を有する、単環式または多環式例えば、2、3または4個の縮合環を有する芳香族炭化水素部分を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロhetereo原子を有する、単環式または二環式基である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾ[1,2-b]チアゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の環中の炭素原子またはヘテロhetereo原子は、該環の芳香族の性質が保持される場合、酸化されてカルボニル、N-オキシド、またはスルホニル基または他の酸化型結合を形成し得るか、または窒素原子が四級化され得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、1~20個の炭素原子、3~20個の炭素原子、3~15個の炭素原子、3~10個の炭素原子、3~8個の炭素原子、3~5個の炭素原子、1~5個の炭素原子、または5~10個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、3~14個、4~12個、4~8個、9~10個、または5~6個の環形成原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、1~4個、1~3個、または1~2個のヘテロ原子を有する。本明細書中、単独もしくは他の用語と組み合わせて使用されるCn-mヘテロアリール-Co-p-アルキルという用語は、式-アルキレン-ヘテロアリールで表される基を指し、式中、ヘテロアリール部分はn~m個の環員炭素原子を有し、アルキレン部分はo~p個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレン部分は、1~4個、1~3個、1~2個、または1個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキレン部分はメチレンである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分は、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロhetereo原子を有する、単環式または二環式基である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分は5~10個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるCn-mアリールオキシという用語は、式-O-アリールで表される部分を指し、式中、アリール環は、n~m個の炭素原子を有する。本明細書において、二環式という用語が部分の名称の前に使用される場合、該部分が2つの縮合環を有することを示す。本明細書において、単環式という用語が部分の名称の前に使用される場合、該部分が単環を有することを示す。本明細書に記載の化合物は、不斉化合物例えば、1つまたは複数の立体中心を有するであってもよい。特に指示がない限り、例えば鏡像異性体およびジアステレオマー等の、すべての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミの形態に単離され得る。光学的に不活性な出発材料から光学的に活性な形態を調製するための方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるもの等、当技術分野で公知である。オレフィン類、C=N二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物中に存在していてもよく、そのような安定な異性体はすべて、本発明において熟慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体混合物として、または分離された異性体型として単離することができる。化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知である多数の方法のいずれによっても実施し得る。方法の一例としては、光学活性でありかつ塩を形成する有機酸であるキラル分割酸を使用する、分別再結晶法等が挙げられる。分別再結晶法のための好適な分割剤は、例えば、DおよびL型酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または、例えばβ-ショウノウスルホン酸等の種々の光学活性なショウノウスルホン酸等の、光学活性酸である。分別再結晶法に好適な他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形態のα-メチルベンジルアミン例えば、SおよびR型、またはジアステレオ異性的に純粋な形態、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。ラセミ混合物の分割はまた、光学活性の分割剤例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシンで満たされたカラム上での溶出によっても、実施することができる。好適な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。本発明の化合物にはまた、互変異性型も含まれる。互変異性型は、プロトンの同時転位を伴う、単結合と隣接する二重結合との交換swappingによりもたらされる。互変異性型には、同じ実験式と総電荷を有する異性体のプロトン化状態である、プロトトロピックprototropic互変異性体も含まれる。プロトトロピックprototropic互変異性体の例としては、ケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチマ対、エナミン-イミン対、およびプロトンが複素環系の2つ以上の位置を占め得る環状形態、例えば、1H-および3H-イミダゾール、1H-、2H-および4H-1,2,4-トリアゾール、1H-および2H-イソインドール、ならびに1H-および2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、平衡状態であってもよく、または適切な置換によって立体的に1つの形態に固定されていてもよい。本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物に生じる原子のすべての同位体も含み得る。同位体には、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。いくつかの実施形態において、式Iで表されるアゼチジン環中の1、2、または3個のCH2基は、CHDまたはCD2基によって置換される。いくつかの実施形態において、式Iで表されるピペリジン環中の1、2、または3個のCH2またはCH基は、CHD、CD2またはCD基によって、それぞれ置換される。いくつかの実施形態において、式Iで表されるピペリジン環中の1、2、3、4、または5個のCH2またはCH基は、CHD、CD2またはCD基によって、それぞれ置換される。本明細書で使用される化合物という用語は、すべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および示される構造の同位体を含むよう意図される。すべての化合物、およびその薬剤的に許容できる塩は、水および溶媒例えば、水和物類および溶媒和化合物類等の他の物質とともに存在していてもよく、または単離されていてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の化合物、またはその塩は、実質的に単離されている。実質的に単離されているとは、化合物が、該化合物が形成または検出された環境から、少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離としては、例えば、本発明の化合物に富んだ組成物を挙げることができる。実質的な分離としては、少なくとも約50重量、少なくとも約60重量、少なくとも約70重量、少なくとも約80重量、少なくとも約90重量、少なくとも約95重量、少なくとも約97重量、または少なくとも約99重量の本発明の化合物、またはその塩を含む組成物を挙げることができる。化合物およびそれらの塩を単離する方法は、当技術分野において公知である。薬剤的に許容できるという表現は、本明細書において、堅実な医療判断の範囲内で、妥当な利益/リスクの比に見合う、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を有さずに人間および動物の組織と接触させるのに好適な、化合物、材料、組成物および/または剤形を指すよう使用される。本明細書で使用される周囲温度および室温という表現は、当技術分野において理解されており、一般的に、反応が実施される部屋のおおよその温度、例えば約20°C~約30°Cの温度である反応温度等の温度を指す。本発明はまた、本明細書に記載の化合物の薬剤的に許容できる塩も含む。本明細書で使用される薬剤的に許容できる塩とは、親化合物が、存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって改変されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬剤的に許容できる塩の例としては、アミン等の塩基性残基の無機または有機酸塩;カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬剤的に許容できる塩としては、例えば非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の非毒性塩が挙げられる。本発明の薬剤的に許容できる塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水または有機溶媒、またはそれらの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができ、一般的に、エーテル、酢酸エチル、アルコール類例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノールまたはアセトニトリルACN等のような非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるRemington’sPharmaceuticalSciences17thedMackPublishingCompanyEastonPa1985p1418andJournalofPharmaceuticalScience662に記載されている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、N-酸化物形態を含む。合成本発明の化合物、その塩およびN-酸化物を含む本発明の化合物は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、例えば、以下のスキームに示すもの等の、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択できる好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度において、出発材料反応関与体、中間体または生成物と実質的に反応しないものであり得る。所定の反応は、一種の溶媒または二種以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップのための好適な溶媒が当業者により選択され得る。本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、および適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学反応は、例えばその全体が参照により本明細書に組み込まれるWutsandGreeneProtectiveGroupsinOrganicSynthesis4thedJohnWileySonsNewJerseyに記載されている。反応は、当技術分野で公知のいかなる好適な方法に従ってもモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴法例えば、1Hまたは13C、赤外分光法、分光光度法例えば、紫外可視、質量分析法等の分光学的手段、または高速液体クロマトグラフィーHPLCもしくは薄層クロマトグラフィーTLC等のクロマトグラフィーによりモニターすることができる。式Iで表される化合物は、スキーム1~4に略述される方法を使用して調製することができる。式1-5で表される中間体は、スキーム1に記載される方法に従って合成することができる。市販されている出発材料ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-ハリドまたは5-置換ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-ハリド1-1は、水素化ナトリウム、次いで2-トリメチルシリルエトキシメチルクロリドで処理することにより、SEM2-トリメチルシリルエトキシメチルで保護された、式1-2で表される中間体に変換することができる。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0等のパラジウム試薬を使用した、1-2とピラゾールのボロン酸、例えば1-1-エトキシエチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール1-3の鈴木カップリングにより、中間体1-4を得、その中間体は反応の延長後、insituで所望の生成物1-5に変換することができる。スキーム1式2-3で表される中間体は、スキーム2に示される順序に従って合成することができる。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0等のパラジウム試薬を使用して、SEMで保護された中間体1-2を、保護されたピロールのボロン酸、例えば1-トリイソプロピルシリルピロール-3-ボロン酸2-1と、塩基の存在下で鈴木カップリングに付す。同一の培地において一晩反応させることにより、式2-2で表されるカップリング生成物を、式2-3で表される所望の生成物にinsituで変換することができる。スキーム2式3-7で表される中間体は、スキーム3に示される手順に従って調製することができる。式3-1で表されるBoc-保護されたアゼチジノンを、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、シアノメチルホスホン酸ジエチル等のホスホン酸とのウィッティヒ反応に付し、式3-2で表されるシアノ誘導体を得る。式1-5または2-3で表される中間体を、式3-2で表される誘導体に、DBU等の塩基の存在下でマイケル付加することにより、式3-3で表される付加生成物を得る。Boc基を除去した後例えば、ジオキサン中の4NのHCl等の酸を使用することにより、式3-4で表される得られたアゼチジンを、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等の還元剤を使用して、式3-5で表されるN-Bocで保護されたピペリジノンで還元的アミノ化することにより、式3-6で表される化合物を得る。式3-6で表される化合物中のBoc基を除去することにより例えば、ジオキサン中の4NのHCl等の酸を使用することにより式3-7で表される所望の中間体を得る。スキーム3スキーム4に示される通り、式3-7で表される中間体をピペリジン窒素において誘導体化することにより、式Iで表される一連の化合物を生成することができる。式3-7で表される化合物を塩化スルホニルと反応させ、その後まずTFAで、次いでエチレンジアミンで処理してSEM基を除去することにより、式4-1で表されるスルホンアミド誘導体を得る。式3-7で表される化合物とカルボン酸を、BOP等のカップリング剤を使用して、または塩化アシルでカップリングし、その後SEM基を除去することにより、式4-2で表されるアミド化合物を得る。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等の還元剤を使用して、式3-7で表される化合物を、アルデヒドで還元的アミノ化し、その後SEM基を除去することにより、式4-3で表されるN-アルキル誘導体を得る。式3-7で表される化合物をイソシアン酸と反応させ、その後SEM基を除去することにより、式4-4で表される尿素化合物を得る。スキーム4方法本発明の化合物はJAK阻害剤であり、本発明の化合物の大部分はJAK1選択的阻害剤である。JAK1選択的阻害剤は、他のヤヌスキナーゼよりも優先的にJAK1活性を阻害する化合物である。例えば、本発明の化合物は、JAK2、JAK3、およびTYK2のうちの1つまたは複数よりも優先的にJAK1を阻害する。いくつかの実施形態において、該化合物はJAK2よりも優先的にJAK1を阻害する例えば、JAK1/JAK2のIC50比が>1である等。いくつかの実施形態において、該化合物はJAK1に対してJAK2よりも約10倍より選択的である。いくつかの実施形態において、該化合物は、ATP濃度1mMでのIC50値測定により算出されるとおり、JAK1に対してJAK2よりも約3倍、約5倍、約10倍、約15倍、または約20倍、より選択的である例えば、実施例Aを参照のこと。JAK1はいくつかのサイトカインおよび増殖因子シグナル経路において中心的な役割を果たし、調節不全に陥ると、疾病状態を招き得るかまたは一因となり得る。例えば、IL-6値は、有害な影響を有すると示唆されている疾患である関節リウマチにおいて上昇するFonescaJEetalAutoimmunityReviews8538422009。IL-6は、少なくとも部分的には、JAK1を介してシグナルを伝達するため、JAK1の阻害によってIL-6を直接的または間接的に拮抗することは、臨床的利益を提供するものと期待されるGuschinDNetalEmboJ1414211995SmolenJSetalLancet3719872008。さらに、いくつかのがんにおいて、JAK1は突然変異し、結果として恒常的な、望ましくない腫瘍細胞の成長および生存を招くMullighanCGProcNatlAcadSciUSA106941482009FlexEetalJExpMed20575182008。他の自己免疫疾患およびがんにおいて、JAK1を活性化する炎症性サイトカインの全身レベルでの上昇はまた、疾患および/または随伴症状の一因ともなり得る。従って、このような疾患を患う患者は、JAK1の阻害により恩恵を受け得る。JAK1の選択的阻害剤は、他のJAKキナーゼを阻害するという不必要かつ潜在的に望ましくない作用を回避でき、有効であり得る。JAK1の選択的阻害剤は、他のJAKキナーゼと比較して、より選択性の低い阻害剤よりも多くの治療上の利点を有し得る。JAK2に対する選択性に関しては、いくつかの重要なサイトカインおよび増殖因子が、例えばエリスロポエチンEpoおよびトロンボポエチンTpoを含むJAK2を介してシグナルを伝達するParganasEetalCell93385951998。Epoは赤血球産生における重要な増殖因子であり、従って、Epo依存性のシグナル伝達の不足は、結果として赤血球数の減少および貧血症を招き得るKaushanskyKNEJM3542034452006。JAK2依存性増殖因子の別の例であるTpoは、血小板を産生する細胞である巨核球の増殖および成熟をコントロールする上で中心的な役割を担うKaushanskyKNEJM354203445、2006。Tpoシグナル伝達の減少は、それ自体が、巨核球の数を減少させ巨核球減少、循環血小板数を低下させる血小板減少。この結果として、望ましくない、および/または制御不能の出血を招き得る。JAK3およびTyk2等の他のJAK阻害の減少は、これらのキナーゼの機能型functionalversionを欠くヒトが重症複合免疫不全症または高IgE症候群等の多数の疾患を患うことが示されているため、望ましくもあり得る。従って、他のJAKキナーゼに対する減少した親和性を有するJAK1阻害剤は、免疫抑制、貧血症および血小板減少症を伴う副作用の減少に関して、より選択性の低い阻害剤よりも、著しい利点を有すであろう。本発明の別の態様は、治療的に有効な量または容量の本発明の化合物またはその医薬組成物を、そのような治療を必要とする個人に投与することによる、個人例えば、患者におけるJAK関連疾患または障害の治療方法に関する。JAK関連疾患は、JAKの過剰発現および/または異常な活性レベルを含む、JAKの発現または活性に直接的または間接的に関連付けられるいかなる疾患、障害または状態をも含み得る。JAK関連疾患はまた、JAK活性を調節することにより、予防、回復または治癒できるいかなる疾患、障害または状態をも含み得る。JAK関連疾患の例としては、例えば、臓器移植拒絶反応例えば、同種移植片拒絶および移植片対宿主病を含む、免疫系に関与する疾患が挙げられる。JAK関連疾患のさらなる例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、自己免疫性甲状腺障害、慢性閉塞性肺疾患COPD等の自己免疫疾患が挙げられる。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡PVまたは類天疱瘡BP等の自己免疫性水疱皮膚疾患である。JAK関連疾患のさらなる例としては、喘息、食物アレルギー、湿疹性皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎アトピー性湿疹、および鼻炎等のアレルギー状態が挙げられる。JAK関連疾患のさらなる例としては、エプスタインバーウイルスEBV、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV1、水痘-帯状疱疹ウイルスVZVおよびヒトパピローマウイルスHPV等のウイルス疾患が挙げられる。JAK関連疾患のさらなる例としては、例えば、痛風関節炎、化膿性または炎症性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、チーツェ症候群、肋骨関節症、地方病性変形性関節症osteoarthritisdeformansendemica、ムセレニMseleni病、ハンディゴデュHandigodu病、線維筋痛症による変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、または強直性脊椎炎等の、軟骨ターンオーバー関連疾患が挙げられる。JAK関連疾患のさらなる例としては、遺伝性軟骨溶解、軟骨異形成症、および疑性軟骨異形成症例えば、小耳症、無耳症、および骨幹端軟骨異形成症を含む、先天性軟骨形成異常が挙げられる。JAK関連疾患または状態のさらなる例としては、乾癬例えば、尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎、皮疹、皮膚刺激、皮膚感作例えば、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触性皮膚炎等の皮膚障害が挙げられる。例えば、いくつかの医薬品を含むある物質は、局所的に適用された際、皮膚感作を引き起こし得る。いくつかの実施形態において、少なくとも1つの本発明のJAK阻害剤を、望まれない感作を引き起こす薬剤とともに同時投与または連続投与することは、そのような望まれない感作または皮膚炎の治療に役立ち得る。いくつかの実施形態においては、少なくとも1つの本発明のJAK阻害剤の局所投与により、皮膚障害を治療する。さらなる実施形態において、JAK関連疾患は、固形腫瘍例えば、前立腺がん、腎がん、肝がん、膵がん、胃がん、乳がん、肺がん、頭部および首部のがん、甲状腺がん、神経膠芽腫、カポジ肉腫、キャッスルマン病、子宮平滑筋肉腫、黒色腫等、血液がん例えば、リンパ腫、急性リンパ性白血病ALL、急性骨髄性白血病AML等の白血病、または多発性骨髄腫、ならびに皮膚T細胞リンパ腫CTCLおよび皮膚B細胞リンパ腫等の皮膚がんにより特徴づけられるものを含むがんである。皮膚T細胞リンパ腫の例としては、セザリー症候群および菌状息肉腫が挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のJAK阻害剤、または、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている米国特許出願番号第11/637,545号に記載されるもの等の他のJAK阻害剤との組み合わせを、炎症に関連したがんの治療に使用することができる。いくつかの実施形態において、がんは炎症性腸疾患に関連する。いくつかの実施形態において、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、炎症性腸疾患はクローン病である。いくつかの実施形態において、炎症に関連したがんは大腸炎に関連したがんである。いくつかの実施形態において、炎症に関連したがんは結腸がんまたは結腸直腸がんである。いくつかの実施形態において、がんは胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍GIST、腺癌、小腸がん、または直腸がんである。JAK関連疾患は、偽キナーゼドメインに少なくとも1つの変異をもつもの等例えば、JAK2V617FのJAK2変異体;偽キナーゼドメインの外に少なくとも1つの変異をもつJAK2変異体;JAK1変異体;JAK3変異体;エリスロポエチン受容体EPOR変異体の発現、またはCRLF2の調節解除された発現を特徴とするものを、さらに含み得る。JAK関連疾患は、真性多血症PV、本態性血小板血症ET、骨髄化生を伴う骨髄線維症MMM、原発性骨髄線維症PMF、慢性骨髄白血病CML、慢性骨髄単球性白血病CMML、好酸球増加症候群HES、全身性肥満細胞症SMCD等の、骨髄増殖性障害MPDsをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性疾患は骨髄線維症例えば、原発性骨髄線維症PMFまたは真性多血症/本態性血小板血症後の骨髄線維症Post-PV/ETMFである。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性疾患は本態性血小板血症後の骨髄線維症Post-ET。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性疾患は真性多血症後の骨髄線維症Post-PVMFである。本発明は、本発明の化合物を含む局所製剤の投与による、乾癬または他の皮膚障害の治療方法をさらに提供する。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載のJAK阻害剤を、肺動脈高血圧の治療に使用することができる。本発明は、本発明の化合物を投与することにより、他の医薬品の皮膚科の副作用を治療する方法をさらに提供する。例えば、多数の医薬品は、ざ瘡様発疹または関連皮膚炎として発症し得る、望まれないアレルギー反応を引き起こす。そのような望ましくない副作用を有する医薬品の例としては、ゲフィチニブ、セツキシマブ、エルロチニブ等の抗癌剤が挙げられる。本発明の化合物を、望ましくない皮膚科の副作用を有する医薬品と組み合わせて例えば、同時にもしくは連続して、全身的にまたは局所的に例えば、皮膚炎の近傍に局在化させて投与することができる。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物を、本発明の化合物を含まずに局所的に適用された際に接触性皮膚炎、アレルギー性接触感作、または類似の皮膚障害を引き起こすような1つまたは複数の他の医薬品ともに、局所的に投与することができる。従って、本発明の組成物には、本発明の化合物、さらに皮膚炎、皮膚障害、または関連する副作用を引き起こし得る医薬品を含有する局所製剤が含まれる。さらにJAK関連疾患には、炎症および炎症性疾患が含まれる。炎症性疾患の例としては、サルコイドーシス、眼の炎症性疾患例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連疾患、気道の炎症性疾患例えば、鼻炎または副鼻腔炎等の鼻および副鼻腔を含む上気道の疾患、または気管支炎、慢性閉塞性肺疾患等を含む下気道の疾患、心筋炎等の炎症性のミオパチー、および他の炎症性疾患があげられる。いくつかの実施形態において、眼の炎症性疾患は眼瞼炎である。本明細書に記載のJAK阻害剤は、虚血再潅流障害、または脳卒中もしくは心停止等の炎症性虚血性事象に関連した疾患もしくは状態を治療するために、さらに使用することができる。本明細書に記載のJAK阻害剤は、内毒素が要因の疾患状態例えば、バイパス手術の後の合併症、または慢性心不全の一因となる慢性的な内毒素状態を治療するために、さらに使用することができる。本明細書に記載のJAK阻害剤は、がんに起因する、またはがんに関連した食欲不振、悪液質、または疲労等を治療するために、さらに使用することができる。本明細書に記載のJAK阻害剤は、再狭窄、硬化性皮膚炎、または線維症を治療するために、さらに使用することができる。本明細書に記載のJAK阻害剤は、例えば、糖尿病性網膜症、がん、または神経変性等の、低酸素またはアストログリア増殖症に関連した状態を治療するために、さらに使用することができる。例えば、ともに参照によりその全体が本明細書に組み入れられている、DudleyACetalBiochemJ200539042736およびSriramKetalJBiolChem20042791993647Epub2004Mar2、を参照のこと。本明細書に記載のJAK阻害剤は、アルツハイマー病を治療するために使用することができる。本明細書に記載のJAK阻害剤は、全身性炎症応答症候群SIRSおよび敗血症性ショック等の他の炎症性疾患を治療するために、さらに使用することができる。本明細書に記載のJAK阻害剤は、痛風、および、例えば良性前立腺過形成または良性前立腺肥大症に因る前立腺サイズの増加を治療するために、さらに使用することができる。さらにJAK関連疾患には、骨粗鬆症、変形性関節症等の骨吸収疾患が含まれる。骨吸収は、ホルモン失調および/またはホルモン療法、自己免疫疾患例えば、骨サルコイドーシス、またはがん例えば、骨髄腫等の、他の状態とも関連し得る。JAK阻害剤に因る骨吸収の減少は、約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、または約90であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のJAK阻害剤は、ドライアイ疾患を治療するために、さらに使用することができる。本明細書で使用されるドライアイ疾患は、DryEyeWorkshopDEWSの最近の公式報告に要約されている疾患状態を包含することが意図され、該報告では、ドライアイを眼表面に対する潜在的な損傷を伴う、不快感、視覚障害および涙液膜不安定性の症状をもたらす、涙および眼表面の多因子疾患。これは、涙液膜の増大されたモル浸透圧濃度、および眼表面の炎症を伴う。と定義している。LempTheDefinitionandClassificationofDryEyeDiseaseReportoftheDefinitionandClassificationSubcommitteeoftheInternationalDryEyeWorkshopTheOcularSurface57592April2007は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態において、ドライアイ疾患は、涙液分泌減少型ドライアイADDEまたは涙液蒸発亢進型ドライアイ障害、またはそれらの適切な組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、ドライアイ疾患は、シェーグレン症候群ドライアイSSDEである。いくつかの実施形態において、ドライアイ疾患は、非シェーグレン症候群ドライアイNSSDEである。さらなる態様において、本発明は、それを必要とする患者における、結膜炎、ブドウ膜炎慢性ブドウ膜炎を含む、脈絡膜炎、網膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、もしくは虹彩炎の治療;角膜移植、LASIKレーザー角膜内切削形成術laserassistedinsitukeratomileusis、レーザー屈折矯正角膜切除術、もしくはLASEKレーザー角膜上皮屈折矯正術laserassistedsubepithelialkeratomileusisに関連した炎症もしくは疼痛の治療;角膜移植、LASIK、レーザー屈折矯正角膜切除術、もしくはLASEKに関連した視力喪失の阻害;または移植片拒絶の阻害の方法を提供し、該方法は、治療的有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を患者に投与することを含む。さらに、本発明の化合物、または、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている米国特許出願番号第11/637,545号に記載されるもの等の他のJAK阻害剤との組み合わせを、インフルエンザおよび重症急性呼吸器症候群SARS等のウイルス感染症に関連する、呼吸機能障害または呼吸不全等の治療に使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書のいずれかの実施形態に記載される、本明細書に記載のいずれかの疾患または障害の治療方法において使用するための、式Iで表される化合物、その薬剤的に許容できる塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書のいずれかの実施形態に記載される、本明細書に記載のいずれかの疾患または障害の治療方法において使用する薬物を調製するための、式Iで表される化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、JAK1を調節する方法において使用するための、本明細書に記載の式Iで表される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明はまた、JAK1を調節する方法において使用する薬物を調製するための、本明細書に記載の式Iで表される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩の使用も提供する。本明細書で使用される接触させるという用語は、示された部分をインビトロ系またはインビボ系内で一緒にすることを指す。例えば、JAKを本発明の化合物と接触させるという表現には、本発明の化合物を、JAKを有するヒト等の個人または患者に投与すること、ならびに、例えば本発明の化合物を、JAKを含有する細胞調製物または精製調製物を含む試料中に導入することが含まれる。本明細書中、互換的に使用される個人または患者という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、畜牛、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含む、いずれかの動物、最も好ましくはヒトを指す。本明細書で使用される治療的有効量という表現は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって、組織、系、動物、個人またはヒトにおいて求められる、生物学的または医薬的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。いくつかの実施形態において、治療的有効量は約5mgから約1000mg、または約10mgから約500mgである。本明細書で使用される治療するまたは治療という用語は、以下のうちの1つまたは複数を指す:1疾患の予防;例えば、疾患、状態、または障害に罹患する傾向があり得るが、まだ疾患の病理または総体症状を経験または提示していない個人における疾患、状態、または障害の予防;2疾患の阻害;例えば、疾患、状態、または障害の病理または総体症状を経験または提示している個人における疾患、状態、または障害の阻害すなわち、病理および/または総体症状のさらなる進行の抑止;ならびに3疾患の回復;例えば、疾患、状態、または障害の病理または総体症状を経験または提示している個人における疾患、状態、または障害の回復すなわち、病理および/または総体症状の逆転、例えば疾患の重症度を減少させる等。組み合わせ療法例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤、ならびに、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、国際公開第2006/056399号に記載されているもの等のBcr-Abl、Flt-3、RAFおよびFAKキナーゼ阻害剤、または他の薬剤等の、1つまたは複数の追加の医薬品を、本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することにより、JAKに関連する疾患、障害または状態を治療することができる。1つまたは複数の追加の医薬品は、同時にもしくは連続して、患者に投与することができる。化学療法薬の例としては、プロテオソームproteosome阻害剤例えば、ボルテゾミブ、サリドマイド、レブリミド、およびDNA損傷剤、例えばメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。ステロイドの例としては、デキサメタゾンまたはプレドニゾン等のコルチコステロイドcoriticosteroidが挙げられる。Bcr-Abl阻害剤の例としては、すべての内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる、米国特許第5,521,184号、国際公開第04/005281号、および米国特許出願番号第60/578,491号に開示されている属および種の化合物、およびその薬剤的に許容できる塩が挙げられる。好適なFlt-3阻害剤の例としては、すべての内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる、国際公開第03/037347号、同第03/099771号、および同第04/046120号に開示されているような化合物、およびそれらの薬剤的に許容できる塩が挙げられる。好適なRAF阻害剤の例としては、すべての内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる、国際公開第00/09495号および同第05/028444号に開示されているような化合物、およびそれらの薬剤的に許容できる塩が挙げられる。好適なFAK阻害剤の例としては、すべての内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる、国際公開第04/080980号、同第04/056786号、同第03/024967号、同第01/064655号、同第00/053595号、および同第01/014402号に開示されているような化合物、およびそれらの薬剤的に許容できる塩が挙げられる。いくつかの実施形態においては、1つまたは複数の本発明の化合物を、イマチニブを含む1つまたは複数の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせることにより、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性である患者の治療に使用することができる。いくつかの実施形態においては、多発性骨髄腫等のがんの治療において、1つまたは複数の本発明のJAK阻害剤を化学療法薬と組み合わせて使用することができ、その毒性作用を悪化させることなく、化学療法薬単独に対する応答と比較して、治療応答を改善することができる。多発性骨髄腫の治療に使用される追加の医薬品の例としては、例えば、メルファラン、メルファランプレドニゾン[MP]、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイドボルテゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。多発性骨髄腫の治療に使用されるさらなる追加の薬剤としては、Bcr-Abl、Flt-3、RAFおよびFAKキナーゼ阻害剤が挙げられる。本発明のJAK阻害剤と追加の薬剤との組み合わせにより、結果として相加または相乗効果がもたらされることが望ましい。さらに、デキサメタゾン等の薬剤に対する多発性骨髄腫細胞の耐性は、本発明のJAK阻害剤の治療によって逆転させ得る。薬剤は、単一剤形もしくは連続剤形中で本発明の化合物と組み合わされてもよく、または別個の剤形として同時にもしくは連続して投与されてもよい。いくつかの実施形態においては、例えばデキサメタゾン等のコルチコステロイドを、少なくとも1つのJAK阻害剤と組み合わせて患者に投与し、ここでデキサメタゾンは連続的ではなく断続的に投与される。いくつかのさらなる実施形態においては、1つまたは複数の本発明のJAK阻害剤と他の治療薬の組み合わせを、骨髄移植または幹細胞移植の前、最中、および/または後に患者に投与してもよい。いくつかの実施形態において、追加の治療薬はフルオシノロンアセトニドRetisert登録商標、またはリメキソロンAL-2178、Vexol、アルコン社Alconである。いくつかの実施形態において、追加の治療薬はシクロスポリンRestasis登録商標である。いくつかの実施形態において、追加の治療薬はコルチコステロイドである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドはトリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンであるいくつかの実施形態において、追加の治療薬は、Dehydrex商標ホレスラブズ社HollesLabs、Civamidオプコ社Opko、ヒアルロン酸ナトリウムVismed、ランティビオ社ランチバイオ社Lantibio/ティーアールビーケメディア社TRBChemedia、シクロスポリンST-603、シリオンセラピューティックス社SirionTherapeutics、ARG101Tテストステロン、アルジェンティス社Algentis、AGR1012Pアルジェンティス社Argentis、エカベトナトリウム千寿製薬株式会社-イスタ社Ista、ゲファルナート参天製薬株式会社、15-s-ヒドロキシエイコサテトラエン酸15S-HETE、セビレミンcevilemine、ドキシサイクリンALTY-0501、アラクリティ社Alacrity、ミノサイクリン、iDestrin商標NP50301、ネイセントファーマシューティカルズ社NascentPharmaceuticals、シクロスポリンANova22007、ノバガリ社Novagali、オキシテトラサイクリンデュラマイシン、MOLI1901、ランチバイオ社Lantibio、CF1012S,3S,4R,5R-3,4-ジヒドロキシ-5-[6-[3-ヨードフェニルメチルアミノ]プリン-9-イル]-N-メチル-オキソラン-2-カルバミル、カン-ファイトバイオファーマ社CanFiteBioPharma、ボクロスポリンvoclosporinLX212またはLX214、ラックスバイオサイエンシズ社LuxBiosciences、ARG103アルジェンティス社Argentis、RX-10045合成レゾルビンresolvin類似体、Resolvyx、DYN15デイナミスセラピューティックス社DynamisTherapeutics、リボグリタゾンDE011、第一三共株式会社、TB48、OPH-01オフタルミスモナコ社OphtalmisMonaco、PCS101ペリコールサイエンス社PericorScience、REV1-31エボルテック社Evolutec、ラクリチンLacritin千寿製薬株式会社、レバミピド大塚製薬株式会社-ノバルティス社Novartis、OT-551オセラ社Othera、PAI-2ペンシルバニア大学およびテンプル大学、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムスAMS981、ノバルティス社Novartis、ロテプレドノールエタボネート、リツキシマブ、ジクアホソル四ナトリウムINS365、インスパイア社Inspire、KLS-0611キッセイ薬品工業株式会社、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブEfalizumab、ミコフェノラートナトリウム、エタネルセプトEtanerceptEmbrel登録商標、ヒドロキシクロロキン、NGX267トーリーパインズセラピューティックス社TorreyPinesTherapeutics、アクテムラ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、L-アスパラギナーゼ、またはサリドマイドから選択される。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、抗血管新生薬、アセチルコリン受容体アゴニスト、TRP-1受容体調節薬、カルシウムチャネル遮断薬、ムチン分泌促進薬、MUC1刺激薬、カルシニューリン阻害薬、コルチコステロイド、P2Y2受容体アゴニスト、ムスカリン受容体アゴニスト、mTOR阻害剤、別のJAK阻害剤、Bcr-Ablキナーゼ阻害剤、Flt-3キナーゼ阻害剤、RAFキナーゼ阻害剤、およびFAKキナーゼ阻害剤、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、国際公開第2006/056399号に開示されているもの等である。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、テトラサイクリン誘導体例えば、ミノサイクリンまたはドキシサイクリンである。いくつかの実施形態において、追加の治療薬はFKBP12に結合する。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、アルキル化剤またはDNA架橋剤;代謝拮抗剤/脱メチル化剤例えば、5-フルロウラシル、カペシタビンまたはアザシチジン;抗ホルモン療法剤例えば、ホルモン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体調節薬SERM、またはアロマターゼ阻害薬;有糸分裂阻害剤例えば、ビンクリスチンまたはパクリタキセル;トポイソメラーゼIまたはII阻害剤例えば、ミトキサントロンおよびイリノテカン;アポトーシス誘導剤例えば、ABT-737;核酸療法剤例えば、アンチセンスまたはRNAi;核内受容体リガンド例えば、アゴニストおよび/またはアンタゴニスト:全トランス型レチノイン酸またはベキサロテン;エピジェネティック標的薬epigenetictargetingagents、例えばヒストン脱アセチル化酵素阻害剤例えば、ボリノスタット、低メチル化薬例えばデシタビン;タンパク質安定性の制御因子、例えばHsp90阻害剤、ユビキチンおよび/またはユビキチン様の抱合または脱抱合分子;またはEGFR阻害剤エルロチニブである。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、粘滑点眼薬demulcenteyedrops人工涙液として周知であるであり、これらとしてはポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール例えばPEG400、またはカルボキシメチルセルロースを含む組成物が挙げられるが、これらに限定されない。人工涙液は、減少した涙液膜の湿潤および潤滑能力を補うことにより、ドライアイの治療に役立ち得る。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、ムコ蛋白質と相互作用することによって涙液膜の粘性を減少させることができる、例えばN-アセチルシステイン等の、粘液溶解薬である。いくつかの実施形態において、追加の治療薬には、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、麻酔薬、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬を含む抗炎症薬、および抗アレルギー薬が含まれる。好適な薬物の例としては、例えばアミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、硫酸ネチルマイシン、およびカナマイシン等のアミノグリコシド類;例えばシプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、およびエノキサシン等のフルオロキノロン類;ナフチリジン;スルホンアミド類;ポリミキシン;クロラムフェニコール;ネオマイシン;パロモマイシン;コリスティメタート;バシトラシン;バンコマイシン;テトラサイクリン類;リファンピンおよびその誘導体rifampins;シクロセリン;ベータラクタム類;セファロスポリン類;アンフォテリシン類;フルコナゾール;フルシトシン;ナタマイシン;ミコナゾール;ケトコナゾール;コルチコステロイド類;ジクロフェナク;フルルビプロフェン;ケトロラク;スプロフェン;クロモリン;ロドキサミド;レボカバスチン;ナファゾリン;アンタゾリン;フェニラミン;またはアザライド系抗生物質が挙げられる。医薬製剤および剤形医薬品として使用される際、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬品の分野において周知の方法で調製することができ、局部または全身性のいずれの治療が望ましいかに応じて、および治療される場所に応じて、多様な経路により投与することができる。投与は、局所経皮、上皮、眼内、ならびに鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜に対するものを含む、経肺例えば、噴霧器によるものを含む、粉末またはエアゾルの吸入または吹送;気管内または鼻腔内により、経口または非経口であってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内または注射もしくは注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内、投与が含まれる。非経口投与は、単一大量瞬時投与の形態であってもよく、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、噴霧剤、液体および粉末が含まれてもよい。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基材、増粘剤等が必要であるかまたは好ましいことがあり得る。本発明にはまた、有効成分としての本発明の化合物またはその薬剤的に許容できる塩と、1つまたは複数の薬剤的に許容できる担体賦形剤の組み合わせを含む、医薬組成物も含まれる。いくつかの実施形態において、組成物は局所投与に好適である。本発明の組成物を調製する際、有効成分は一般に、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、またはそのような担体内に、例えばカプセル、サシェ剤、紙もしくは他の容器の形態で封入される。賦形剤が希釈剤としての役割を果たす場合、賦形剤は、有効成分のビヒクル、担体または媒体として機能する固体、半固体、または液体材料であってもよい。従って、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、縣濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾル固形としてまたは液体媒体中の、例えば最大10重量の活性化合物を含む軟膏、軟性および硬性のゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射液剤および無菌包装された散剤の形態であってもよい。製剤を調製する際、活性化合物を、他の成分と組み合わせる前に粉砕し、適切な粒径にすることができる。活性化合物が実質的に不溶性の場合、200メッシュ以下の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径を粉砕によって例えば約40メッシュに調整し、製剤中で実質的に均一な分布を提供することができる本発明の化合物を、湿式粉砕等の公知の粉砕手順を使用して粉砕し、錠剤の形成および他の製剤タイプに適した粒径を得ることができる。本発明の化合物の微粉化ナノ微粒子製剤は、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。例えば、国際特許出願公開第WO2002/000196号を参照のこと。好適な賦形剤のいくつかの例としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油等の滑沢剤;湿潤剤;乳化および懸濁剤;メチル-安息香酸およびプロピルヒドロキシ-安息香酸等の保存料;甘味剤;ならびに香味剤を含み得る。本発明の組成物は、当技術分野で公知の方法による患者への投与後、有効成分が急速、持続、または遅延放出されるように、処方することもできる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ケイ化微結晶セルロースSMCCおよび少なくとも1つの本明細書に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を含む。いくつかの実施形態において、ケイ化微結晶セルロースは、約98w/wの微結晶セルロースおよび約2w/wの二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも1つの本明細書に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、および少なくとも1つの薬剤的に許容できる担体を含む徐放組成物である。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも1つの本明細書に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、ならびに、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレンオキシドから選択される少なくとも1つの成分を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも1つの本明細書に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、ならびに、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも1つの本明細書に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、ならびに、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、およびポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素をさらに含む。いくつかの実施形態において、微結晶セルロースはAvicelPH102商標である。いくつかの実施形態において、ラクトース一水和物はFast-flo316商標である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2208K4M例えば、MethocelK4MPremier商標および/またはヒドロキシプロピルメチルセルロース2208K100LV例えば、MethocelK00LV商標である。いくつかの実施形態において、ポリエチレンオキシドはポリエチレンオキシドWSR1105例えば、PolyoxWSR1105商標である。いくつかの実施形態においては、湿式造粒法を使用して組成物を生成する。いくつかの実施形態においては、乾式造粒法を使用して組成物を生成する。組成物を、各投与量が約5~約1,000mg1g、より一般的には約100mg~約500mgの有効成分を含む単位剤形に処方してもよい。いくつかの実施形態において、各投与量は約10mgの有効成分を含む。いくつかの実施形態において、各投与量は約50mgの有効成分を含む。いくつかの実施形態において、各投与量は約25mgの有効成分を含む。単位剤形という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投薬量unitarydosagesとして好適な物理的に別々の単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤とともに、所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の活性物質を含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、約5mg~約50mgの有効成分を含む。当業者は、これが、約5mg~約10mg、約10mg~約15mg、約15mg~約20mg、約20mg~約25mg、約25mg~約30mg、約30mg~約35mg、約35mg~約40mg、約40mg~約45mg、または約45mg~約50mgの有効成分を含む化合物または組成物を具現することを認識するだろう。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、約50mg~約500mgの有効成分を含む。当業者は、これが、約50mg~約100mg、約100mg~約150mg、約150mg~約200mg、約200mg~約250mg、約250mg~約300mg、約350mg~約400mg、または約450mg~約500mgの有効成分を含む化合物または組成物を具現することを認識するだろう。いくつかの実施形態において本発明の組成物は、約500mg~約1,000mgの有効成分を含む。当業者は、これが、約500mg~約550mg、約550mg~約600mg、約600mg~約650mg、約650mg~約700mg、約700mg~約750mg、約750mg~約800mg、約800mg~約850mg、約850mg~約900mg、約900mg~約950mg、または約950mg~約1,000mgの有効成分を含む化合物または組成物を具現することを認識するだろう。活性化合物は広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般的には薬剤的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤さ等を含む、関連する状況に応じて、医師により決定されることが理解されるだろう。錠剤等の固形組成物を調製するためには、主要な有効成分を医薬賦形剤と混合し、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称する際、一般に、有効成分は組成物全体に均等に分散しており、例えば錠剤、丸剤、およびカプセル剤等の等しく有効な単位剤形に、組成物を容易に細分することができる。この固形の予備処方物を、次いで、例えば約0.1~約1000mgの本発明の有効成分を含む、上述のタイプの単位剤形に細分する。本発明の錠剤または丸剤を、コーティングするかまたは別様に構成して、長時間作用の利点を提供する剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、外部投与成分が内部投与成分を覆うエンベロープの形態である、内部投与成分および外部投与成分を含んでもよい。2つの成分は、胃内での崩壊に耐え、内部成分を損なうことなく十二指腸内に通過させ、または放出を遅延させる役割を果たす腸溶層entericlayerにより分離することができる。そのような腸溶層またはコーティング用には多様な材料を使用することができ、そのような材料には、多数の高分子酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロース等の材料との高分子酸の混合物とが挙げられる。本発明の化合物および組成物を組み込んで経口投与または注射し得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性縣濁剤、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油等の食用油を有する風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤および同様の医薬ビヒクルが挙げられる。吸入または吹送用の組成物には、薬剤的に許容できる、水性溶媒または有機溶媒、またはそれらの混合物中の、溶液および縣濁剤、ならびに粉末が含まれる。液体組成物または固体組成物は、上述のように、薬剤的に許容できる好適な賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態においては、局部または全身的効果のために、組成物を経口または経鼻呼吸経路により投与する。不活性ガスを使用して、組成物を噴霧してもよい。噴霧される溶液は、噴霧装置から直接吸入されてもよく、または噴霧装置を顔面マスク、テント、もしくは間欠性陽圧呼吸機械に取り付けてもよい。溶液、縣濁剤、または粉末組成物を、製剤を適切な方法で送達する装置から、経口または鼻腔内投与してもよい。局所製剤は、1つまたは複数の通常の担体を含んでもよい。いくつかの実施形態において、軟膏は、水と、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される1つまたは複数の疎水性の担体を含んでもよい。クリーム状の担体組成物は、水と、グリセロールおよび1つまたは複数の他の成分、例えばグリセリンモノステアリン酸、PEG-グリセリンモノステアリン酸およびセチルステアリルアルコール等の組み合わせをベースにしてもよい。ゲルは、イソプロピルアルコールおよび水と、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等の他の成分の好適な組み合わせを使用して処方してもよい。いくつかの実施形態において、局所製剤は、少なくとも約0.1、少なくとも約0.25wt、少なくとも約0.5wt、少なくとも約1wt、少なくとも約2wt、または少なくとも約5wtの本発明の化合物を含む。局所製剤は、例えば、乾癬または他の皮膚の状態等の選定適応症の治療のための指示に所望により伴う、例えば100gのチューブに、好適に包装することもできる。患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防および治療等の投与の目的、患者の状態、投与方法等に応じて変更されるであろう。治療的用途においては、すでに疾患を患っている患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量の組成物を投与することができる。有効な容量は、治療される疾患状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重および全身の状態等の要因に応じた主治医の判断に依存するであろう。患者に投与される組成物は、上述の医薬組成物の形態であってもよい。これらの組成物を、通常の滅菌技術により滅菌するか、または滅菌濾過してもよい。水溶液を、そのまま使用するよう包装するか、または凍結乾燥してもよく、凍結乾燥製剤は、投与前に無菌の水性担体と組み合わされる。化合物製剤のpHは、一般に3~11、より好ましくは5~9、最も好ましくは7~8であろう。所定の前述の賦形剤、担体、または安定剤の使用により、医薬塩の形成がもたらされることが理解されるであろう。本発明の化合物の治療的投与量は、例えば、治療のための特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に従って変化し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特性例えば、疎水性、および投与経路を含む多数の要因に応じて変わり得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与用に、約0.1w/v~約10w/vの化合物を含む水性生理学的緩衝液中で提供されてもよい。いくつかの典型的な用量範囲は、約1μg/kg~約1g/kg体重/日である。いくつかの実施形態において、用量範囲は、約0.01mg/kg~約100mg/kg体重/日である。投与量は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の処方、およびその投与経路等の変数に依存する可能性がある。インビトロまたは動物モデル試験システムに由来する用量応答曲線から、有効な用量を推定してもよい。本発明の組成物は、さらに、化学療法薬、ステロイド、抗炎症性化合物、または免疫抑制薬等の、1つまたは複数の追加の医薬品を含んでもよく、その例は上に列挙されている。いくつかの実施形態において、化合物、またはその薬剤的に許容できる塩は、眼科用組成物として投与される。従って、いくつかの実施形態において、方法は、化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、および眼科的に許容できる担体の投与を含む。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、液体組成物、半固体組成物、インサート、フィルム、微小粒子、またはナノ粒子である。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は液体組成物である。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は半固体組成物である。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は局所組成物である。局所組成物には、液体および半固体組成物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は局所組成物である。いくつかの実施形態において、局所組成物は、水溶液、水性縣濁液、軟膏またはゲルを含む。いくつかの実施形態においては、眼科用組成物を、眼の前部、上眼瞼下、下眼瞼上、および結膜嚢内に局所的に適用する。いくつかの実施形態においては、眼科用組成物を滅菌する。滅菌は、溶液の滅菌濾過のような公知の技術により、または溶液をすぐに使用できるアンプル内で加熱することにより達成することができる。眼科用の本発明の組成物は、眼科用製剤の調製に好適な医薬賦形剤をさらに含んでもよい。そのような賦形剤の例は、保存剤、緩衝剤、キレート化剤、抗酸化剤、および浸透圧を制御するための塩である。本明細書で使用される眼科的に許容できる担体という用語は、化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を含有および放出することができ、かつ眼に適合性であるいずれかの物質を指す。いくつかの実施形態において、眼科的に許容できる担体は、水または水溶液もしくは縣濁液であるが、眼球インサートに使用される軟膏およびポリマーマトリックスの作製に使用される油も含む。いくつかの実施形態において、組成物は、化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を含有する水性縣濁液であってもよい。軟膏および縣濁液の両方を含む液体眼科用組成物は、選択される投与経路に適した粘度を有してもよい。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、約1,000~約30,000センチポアズの範囲内の粘度を有する。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、さらに、界面活性剤、アジュバント、緩衝液、抗酸化剤、等張化剤、保存剤例えば、EDTA、BAK塩化ベンズアルコニウム、亜塩素酸ナトリウム、過ホウ素酸ナトリウム、ポリクオタニウム-1、増粘剤または粘度調整剤例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グリコール400、プロピレングリコールヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルグァー、ヒアルロン酸、およびヒドロキシプロピルセルロース等のうちの1つまたは複数を含み得る。製剤中の添加剤としては、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ヒマシ油、および過ホウ酸ナトリウムを挙げることができるが、これらに限定されない。水性眼科用組成物溶液または縣濁液は、一般的に、生理学的または眼科的に有害な構成成分を含まない。いくつかの実施形態においては、組成物中に、精製または脱イオン水を使用する。pHは、生理学的におよび眼科的に許容できるいずれかのpH調整酸、塩基または緩衝液を加えることにより、約5.0~8.5の範囲内に調整することができる。眼科的に許容できる酸の例としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸等が挙げられ、塩基の例としては、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、トリヒドロキシメチルアミノ-メタン等が挙げられる。塩および緩衝液としては、クエン酸塩/ブドウ糖、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウム、ならびに上述の酸および塩基の混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、方法は、眼の外部表面と接触する、治療薬のデポーの形成または供給を含む。デポーとは、涙または他の眼の浄化機構により急速に除去されない治療薬源を指す。デポーは、高濃度の治療薬が連続的、持続的に、眼の外部表面上の流体中に存在することを可能にする。いかなる理論にも束縛されるものではないが、吸収および浸透は、溶解している薬物の濃度と、外部組織の薬物含有流体との接触時間との両方に依存し得ると考えられる。薬物が眼液による浄化および/または眼組織内への吸収により除去されるにつれて、追加の薬剤が、デポーから補充された眼液中に提供され、例えば溶解される。従って、デポーの使用は、眼組織に対する、より不溶性の治療薬の供給を、より容易に促進することができる。いくつかの実施形態において、デポーは、最大8時間以上保持することができる。いくつかの実施形態において、眼科用デポー形態は、水性高分子縣濁液、軟膏および固体インサートを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、軟膏またはゲルである。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、油ベースの送達ビヒクルである。いくつかの実施形態において、組成物は石油またはラノリン基剤を含み、該基剤には、通常0.1~2の有効成分と、賦形剤が添加される。通常の基剤としては、鉱物油、ワセリンおよびそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、軟膏は下眼瞼上にリボンとして適用される。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、眼科用インサートである。いくつかの実施形態において、眼科用インサートは、生物学的に不活性、軟性、生体内侵食性bioerodible、粘弾性、治療薬に暴露後の滅菌に安定、浮遊細菌からの感染に耐性、生体内侵食性bioerodible、生体適合性、および/または粘弾性である。いくつかの実施形態において、インサートは、眼科的に許容できるマトリックス、例えばポリマーマトリックスを含む。マトリックスは、典型的にはポリマーであり、治療薬は、一般にポリマーマトリックス中に分散されるか、またはポリマーマトリックスに結合される。いくつかの実施形態において、治療薬は、溶解または共有結合の加水分解を介して、マトリックスから徐々に放出され得る。いくつかの実施形態において、ポリマーは、生体内侵食性可溶性であり、その溶解速度は、内部に分散されている治療薬の放出速度を制御することができる。別の形態において、ポリマーマトリックスは、生分解性ポリマーであり、該ポリマーは加水分解等により分解されて、該ポリマーに結合した、または該ポリマー中に分散した治療薬を放出する。さらなる実施形態において、マトリックスおよび治療薬は、追加の高分子膜で包囲され、さらに放出を制御することができる。いくつかの実施形態において、インサートは、ポリカプロラクトンPCL、エチレン/ビニルアセテートコポリマーEVA、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、またはポリdl-ラクチド-コ-グリコリドPLGA、またはこれらのいずれかのコポリマー等の生分解性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、治療薬は、マトリックス材料中に分散されるか、または、マトリックス材料の作製に使用されるモノマー組成物中に重合前に分散される。いくつかの実施形態において、治療薬の量は、約0.1~約50、または約2~約20である。さらなる実施形態において、使用済みインサートを除去する必要がないように、生分解性または生体内侵食性ポリマーマトリックスが使用される。生分解性または生体内侵食性ポリマーが分解または溶解するにつれて、治療薬が放出される。さらなる実施形態において、眼科用インサートは、その全体が参照により本明細書に組み込まれるWaghetalPolymersusedinoculardosageformanddrugdeliverysystemsAsianJPharmpages1217に記載されているものを含むが、これらに限定されないポリマーを含む。いくつかの実施形態において、インサートは、ポリビニルピロリドンPVP、アクリレートまたはメタクリレートポリマーまたはコポリマー例えば、ロームRohm製またはデグッサDegussa製のポリマーのEudragit登録商標ファミリー、ヒドロキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアミドアミンデンドリマー、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレンオキシド、ポリラクチド-コ-グリコリド、ポリ2-ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルアルコールまたはポリプロピレンフマレートから選択されるポリマーを含む。いくつかの実施形態において、インサートは、Gelfoam登録商標Rを含む。いくつかの実施形態において、インサートは、450kDa-システイン抱合体のポリアクリル酸である。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、眼科用フィルムである。そのようなフィルムに好適なポリマーには、Waghetal前記の箇所に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、フィルムは、エチレングリコールジメタクリレートで架橋されたN,N-ジエチルアクリルアミドとメタクリル酸とのコポリマーから作製されたもの等の、ソフトコンタクトレンズである。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、ミクロスフェアまたはナノ粒子を含む。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアはゼラチンを含む。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアは、後眼部、脈絡膜腔chroroidalspace内、強膜内、硝子体内、または網膜下に注射される。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるWaghetal前記の箇所に記載されているものを含むが、これらに限定されないポリマーを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーは、キトサン、ポリアクリル酸等のポリカルボン酸、アルブミン粒子、ヒアルロン酸エステル、ポリイタコン酸、ポリブチルシアノアクリレート、ポリカプロラクトン、ポリイソブチルカプロラクトン、ポリ乳酸-コ-グリコール酸またはポリ乳酸である。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、固体脂質粒子を含む。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、イオン交換樹脂を含む。いくつかの実施形態において、イオン交換樹脂は、無機ゼオライトまたは合成有機樹脂である。いくつかの実施形態において、イオン交換樹脂は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるWaghetal前記の箇所、に記載されているものを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、イオン交換樹脂は、部分中和ポリアクリル酸である。いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、水性高分子縣濁液である。いくつかの実施形態において、治療薬または高分子懸濁化剤が水性媒体中に懸濁される。いくつかの実施形態において、水性高分子縣濁液は、眼に投与される前にそれらが有していた粘度と同一のまたは実質的に同一の粘度を眼内で維持するよう処方され得る。いくつかの実施形態において、水性高分子縣濁液は、涙液と接触した後、ゲル化が増大されるよう処方され得る。標識化合物およびアッセイ方法本発明の別の態様は、標識された本発明の化合物放射標識、蛍光標識等に関し、該化合物は、イメージング技術のみでなく、ヒトを含む組織試料中でのJAKの場所の特定localizeおよびJAKの定量化と、標識化合物の結合を阻害することによるJAKリガンドの同定とを含む、インビトロおよびインビボの両方におけるアッセイにも有用である。従って、本発明は、そのような標識化合物を含むJAKアッセイを包含する。本発明は、同位体標識された本発明の化合物をさらに含む。同位体標識されたまたは放射標識された化合物は、1つまたは複数の原子が、自然界に一般に見出されるすなわち、天然に存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられるかまたは置換されている、本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種には、3Hトリチウムをあらわすために、Tとも記される、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途に依存するであろう。例えば、invitroでのJAK標識および競合アッセイには、3H、14C、82Br、125I、131I、35Sまたはを組み込んだ化合物が、一般的に最も有用であろう。放射イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが、一般的に最も有用であろう。放射標識されたまたは標識化合物とは、少なくとも1つの放射性核種を組み込んでいる化合物であることが理解される。いくつかの実施形態において、放射性核種は、3H、14C、125I、35Sおよび82Brからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、化合物は1個、2個、または3個の重水素原子を組み込んでいる。本発明はさらに、放射性同位体を本発明の化合物に組み込むための合成方法も包含する。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、当技術分野において周知であり、当業者は、本発明の化合物に適用できる方法を容易に認識するであろう。本発明の標識化合物は、化合物を同定/評価するスクリーニングアッセイに使用することができる。例えば、JAKと接触した際のその濃度変化を標識の追跡を介してモニターすることにより、標識された、新たに合成または同定された化合物すなわち、試験化合物の、JAKに結合する能力に関して評価することができる。例えば、JAKに結合することが知られている別の化合物すなわち、標準化合物の結合を低減させる、標識試験化合物の能力に関して評価することができる。従って、JAKに対する結合に関して、試験化合物が標準化合物と競合する能力は、その結合親和性と直接相関する。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイにおいては、標準化合物が標識され、試験化合物は標識されない。従って、標識された標準化合物の濃度をモニターして、標準化合物と試験化合物との競合を評価することにより、試験化合物の相対的な結合親和性が解明される。キット本発明は、例えばがん等のJAK関連疾患または障害の治療または予防に有用な医薬キットも含み、該キットは、治療的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を収容する1つまたは複数の容器を含む。そのようなキットはさらに、所望であれば、当業者には容易に明らかとなるように、例えば、1つまたは複数の薬剤的に許容できる担体を有する容器、追加の容器等の、1つまたは複数の様々な通常の医薬キット構成要素を含んでもよい。投与するべき成分の量を指示する、挿入物またはラベルのいずれかである説明書、投与のための指針、および/または成分を混合するための指針もまた、キット内に含まれ得る。本発明を具体的な実施例により、より詳細に記載する。以下の実施例は例示を目的として提供され、本発明を如何様にも限定するものではない。当業者は、変更または修正されて本質的に同一の結果を提供し得る、様々な決定的ではないパラメータを容易に認めるであろう。実施例に記載される化合物は、少なくとも1つの本明細書に記載のアッセイに従って、JAK阻害剤であることが分かっている。一つまたは複数のキラル中心を含む下記実施例の化合物は、特に断りがない限り、鏡像異性的に純粋な形態で、または鏡像異性体の不均一混合物として得た。特に明記しない限り、前記実施例の化合物は、酸性条件を用いる分取HPLCによって方法A精製しTFA塩として得たか、または塩基性条件を用いて方法B遊離塩基として得た。方法A:カラム:Waters社製SunFireC18、5μm粒子径、30×100mm;移動相:水0.1TFA/アセトニトリル流速:60mL/分勾配:5アセトニトリル/95水から100アセトニトリルへ、5分または12分方法B:カラム:Waters社製XBridgeC18、5μm粒子径、30×100mm;移動相:水0.15NH4OH/アセトニトリル方法C:カラム:C18カラム、5μmOBD移動相:水0.05NH4OHA、CH3CN0.05NH4OHB勾配:15分内に5B~100B流速:60mL/分実施例1{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルステップA:tert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレートtert-ブチル3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート10.0g、57.7mmol、ジメチルスルホキシド24.0mL、338mmol、トリエチルアミン40mL、300mmolおよび塩化メチレン2.0mLの混合物に、三酸化硫黄ピリジン錯体40g、200mmolを0°Cにて少しずつ加えた。混合物を3時間撹拌し、ブラインでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。混合抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムヘキサン中の0~6酢酸エチルEtOAcで精製し、tert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレート5.1g、収率52を得た。ステップB:tert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボキシレート撹拌棒、セプタム、窒素注入口、250ml添加漏斗および熱電対を備えた、オーブンで乾燥させた1L4つ口丸底フロスコに、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム5.6g、0.14molおよびテトラヒドロフランTHF140mLを充填した。混合物を3°Cまで冷却し、その後シアノメチルホスホン酸ジエチル22.4mL、0.138molを、注射器からの液滴で20分間かけて充填した。溶液は淡黄色のスラリーになった。その後、反応物を18.2°Cに温めながら75分間撹拌した。テトラヒドロフラン280mL中のtert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレート20g、0.1molの溶液を、オーブンで乾燥させた丸底内で調製し、カニューレを介して添加漏斗に充填し、その後反応混合物に25分かけて滴加した。反応液は赤色を呈するようになった。反応物を一晩撹拌した。反応物を24時間後にTLC70ヘキサン/EtOAcで確認したところ、完了していることが分かった。反応物を200mLの20ブラインおよび250mLのEtOAcで希釈した。溶液を分割し、水相を250mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧留去し、フラッシュクロマトグラフィー0~20EtOAc/ヘキサン、150gフラッシュカラムで精製して、所望の生成物、tert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボキシレート15g、収率66.1を得た。ステップC:4-クロロ-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5°C氷/塩浴のN,N-ジメチルアセトアミド118mL中の水素化ナトリウム36.141g、903.62mmolの懸濁液に、N,N-ジメチルアセトアミド237mL中の4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン119.37g、777.30mmolの暗色溶液をゆっくりと添加した。フラスコおよび添加漏斗をN,N-ジメチルアセトアミド30mLですすいだ。直後に大量のガスが発生した。混合物は、微かに濁ったオレンジ色の混合物となった。混合物を0°Cで60分間撹拌し、淡褐色の混濁物を得た。混合物に、[2-トリメチルシリルエトキシ]メチルクロライド152.40g、914.11mmolをゆっくりと添加し、反応物を0°Cで1時間撹拌した。反応物に12mLのH2Oをゆっくりと添加することによってクエンチした。さらに水120mLを加え、その後メチル-tert-ブチルエーテルMTBE120mLを加えた。混合物を10分間撹拌した。有機層を分離した。水層をもう一度MTBE120mLで抽出した。有機抽出液を合わせて、ブライン120mL×2で洗浄し、減圧濃縮して、粗生成物4-クロロ-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを暗色の油状物として得た。収率:85.07g97;LC/MS:284.1MH。前記粗生成物は精製なしで次の反応で用いられた。ステップD:4-1H-ピラゾール-4-イル-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1000mL丸底フロスコに4-クロロ-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン10.00g、35.23mmol、1-ブタノール25.0mL、1-1-エトキシエチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール15.66g、52.85mmol、水25.0mLおよび炭酸カリウム12.17g、88.08mmolを充填した。この溶液を毎回窒素で満たしながら4回脱気した。溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム04.071g、3.523mmolを加えた。溶液を毎回窒素で満たしながら4回脱気した。混合物を100°Cで一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル42mLですすいだ。濾液を合わせ、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、30~70°Cの浴温で真空濃縮し、最終化合物の4-1H-ピラゾール-4-イル-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得た。収率:78。LC/MS:316.2MH。ステップE:tert-ブチル3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレートオーバーヘッド撹拌、セプタムおよび窒素注入口を備えた2L丸底フロスコに、tert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボキシレート9.17g、0.0472mol、4-1H-ピラゾール-4-イル-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン14.9g、0.0472molおよびアセトニトリル300mLを充填した。得られた溶液は不均一であった。溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン8.48mL、0.0567molを、室温で3分間かけて、注射器から一部ずつ加えた。溶液は徐々に均一に、そして黄色を呈するようになった。反応物を室温で3時間撹拌した。反応をHPLCおよびLC/MSで完了させ、回転蒸発により濃縮して、アセトニトリル約150mLを除去した。EtOAc100mLを加え、続いて20ブラインを100ml加えた。2つの相を分割した。水相を150mLのEtOACで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮し、オレンジ色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー150グラムのシリカ、60EtOAc/ヘキサン、CH2Cl2を充填で精製し、表題化合物tert-ブチル3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレートを、黄色の油状物21.1g、収率88として得た。LC/MS:[MH]=510.3。ステップF:{3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル二塩酸塩10mLのTHF中のtert-ブチル3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート2g、3.9mmolの溶液に、ジオキサン中4NHClを10mL加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、真空濃縮して、1.9g99の表題化合物を白色粉末固体として得て、精製なしで次の反応に使用した。LC/MS:[MH]=410.3。ステップG:tert-ブチル4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートTHF30mL中の{3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル二塩酸塩2.6g、6.3mmol、tert-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート1.3g、6.3mmolの溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン4.4mL、25mmolおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム2.2g、10mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。20mLのブラインを加えた後、溶液をEtOAcで抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、コンビフラッシュカラムを用い30~80のヘキサン中EtOAcで溶出させることにより精製し、所望の生産物、tert-ブチル4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。収率:3.2g86;LC/MS:[MH]=593.3。ステップH:{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩THF10mL中のtert-ブチル4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート3.2g、5.4mmolの溶液に、ジオキサン中4NHClを10mL加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、3.25g100の{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩を白色粉末固体として得て、直接次の反応に用いた。LC/MS:[MH]=493.3。1HNMRδ942921889869797739568496456402363355353349331281212179083010ステップI:{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルジメチルホルムアミドDMF20.0mL中の{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩1.22g、2.03mmol、3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸460mg、2.2mmol、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩1.07g、2.42mmol、およびトリエチルアミン2.0mL、14mmolの混合物を、室温で一晩撹拌した。LS-MSにより反応が完了していることが示された。EtOAc60mLおよび飽和NaHCO3水溶液60mLを、反応混合物に加えた。室温で10分間撹拌後、有機相を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧留去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の生産物である、{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルを得た。LC/MS:684.3MH。ステップJ:{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル塩化メチレン1.5mL中の{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル56mg、0.1mmolの溶液に、トリフルオロ酢酸1.5mLを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣を20エチレンジアミン含有メタノール溶液に溶解させた。室温で1時間撹拌した後、溶液をHPLC方法Bにより精製し、表題化合物を得た。LC/MS:554.3MH;1HNMR971882855839830752739677418375363345338311257172160148140実施例2{1-[1-3-フルオロ-4-キノリン-6-イルベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルステップA:{4-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-2-フルオロフェニル}ボロン酸塩化メチレンDCM10mL中の{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩1.0g、2.0mmolの溶液に、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩1.2g、2.6mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.1mL、6.1mmol、および4-ジヒドロキシボリル-3-フルオロ安息香酸0.37g、2.0mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をHPLCを用いて精製し、0.54g41の目的生成物、{4-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-2-フルオロフェニル}ボロン酸を得た。LC/MS:659.3MH。ステップB:{1-[1-3-フルオロ-4-キノリン-6-イルベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルDMF2mL中の{4-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-2-フルオロフェニル}ボロン酸50mg、0.08mmolの溶液に、6-ブロモキノリン15mg、0.076mmol、トリエチルアミン0.021mL、0.15mmolおよび3滴の2NK2CO3水溶液を加えた。混合物を脱気し、ビストリフェニルホスフィンパラジウムII塩化物5.4mg、0.0076mmolを加えた。反応混合物を高周波レンジ中140°Cで25分間撹拌し、その後室温まで冷却し、濾過した。濾液をHPLCで精製し、白色粉末を得た。前記白色粉末を5mLのDCM/TFA1:2に溶解させた。室温で1時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をTHF中10エチレンジアミン5mLに溶解させた。室温で2時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をHPLCで精製方法Bし、表題化合物{1-[1-3-フルオロ-4-キノリン-6-イルベンゾイルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルを得た。LC/MS:612.2MH。以下の化合物を実施例1または実施例2の方法に類似した方法で調製した。実施例1383-[3-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルカルボニル]-5-フルオロベンゾニトリルステップA:tert-ブチル3-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートTHF30mL中の{3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル二塩酸塩2.6g、6.3mmolの溶液に、tert-ブチル3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート1.3g、6.3mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン4.4mL、25mmolおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム2.2g、10mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ブラインを20mL加えてクエンチした。溶液をEtOAcで抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒除去後、残渣をコンビフラッシュカラムを用いヘキサン中30~80EtOAcで溶出させることにより精製し、所望の生産物tert-ブチル3-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを得た。LC/MS:619.3MH。ステップB:{1-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩THF3mL中のtert-ブチル3-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート123mg、0.2mmolの溶液に、ジオキサン3mL中の4NHCl溶液を加えた。室温で2時間撹拌した後、溶液を濃縮した。得られた残渣を次の反応に用いた。LC/MS:519.3MH。ステップC:3-[3-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルカルボニル]-5-フルオロベンゾニトリルDMF3.0mL中の{1-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル100.0mg、0.193mmol、3-シアノ-5-フルオロ安息香酸31.8mg、0.193mmol、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩93.8mg、0.212mmol、およびトリエチルアミン0.108mL、0.771mmolの混合物を、室温で2時間撹拌した。HPLCで精製し、カップリング生成物を白色粉末として得た。LCMS実測値:666.3M1。前記白色粉末をトリフルオロ酢酸2mLおよび塩化メチレン2mLに溶解させた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させた。残渣をメタノール3mLおよびエチレンジアミン0.3mL、4mmolで、室温で1時間処理した。HPLCを用いて精製方法Aし、表題化合物3-[3-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルカルボニル]-5-フルオロベンゾニトリルをTFA塩として得た。LCMS実測値:536.3MH。1HNMRδ893881851797781772718453380357155208以下の化合物を実施例138の方法に類似した方法で調製した。実施例149および150{1-[1-3-フルオロベンゾイル-2-メチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルのジアステレオマーステップA:tert-ブチル4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートTHF30mL中の{3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル二塩酸塩2.6g、6.3mmolおよびtert-ブチル2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート1.3g、6.3mmolの溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン4.4mL、25mmolおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム2.2g、10mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ブラインを20mL加えた後、溶液をEtOAcで抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒除去後、残渣をヘキサン中の30~80EtOAcで溶出させるCombiFlashクロマトグラフィーで精製し、2.6g81の所望の生産物、tert-ブチル4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを得た。LC/MS:607.3MH。ステップB:{1-2-メチルピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルメタノール2mL中のtert-ブチル4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート0.5gの溶液に、1,4-ジオキサン40mmol中の4.0N塩化水素溶液を10mL加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、0.5g99の{1-2-メチルピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルを白色固形物として得た。LC/MS:507.1MH。ステップC:{1-[1-3-フルオロベンゾイル-2-メチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルDMF3mL中の{1-2-メチルピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル40mg、0.08mmolの溶液に、3-フルオロ安息香酸12.51mg、0.0893mmol、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩53.86mg、0.122mmolおよびトリエチルアミン0.0396mL、0.284mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、分取LC/MSで精製し、20mgの{1-[1-3-フルオロベンゾイル-2-メチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルを白色粉末として得た。LC/MS実測値:629.3MH。上記の白色粉末20mg、0.03mmolを2mLのトリフルオロ酢酸および2mLの塩化メチレンに溶解させた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール2mLおよびエチレンジアミン0.03mL、0.4mmolに溶解させた。混合物を室温で1時間撹拌した。HPLCで精製方法Bし、4.5mgのジアステレオマー1実施例149および4.5mgのジアステレオマー2実施例150を白色固形物として得た。両方のジアステレオマーは、2つの鏡像異性体の混合物であった。LC/MS実測値:両方のジアステレオマーについて499.3MH。実施例151{1-{1-[4,4-ジフルオロシクロヘキシルカルボニル]-2-メチルピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル表題化合物を、実施例149および150に類似した方法で、4種の異性体の混合物として調製した。LC/MS:523.2MH。実施例152{1-[1-3-フルオロベンゾイル-4-メチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルステップA:tert-ブチル4-[3-シアノメチレンアゼチジン-1-イル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート丸底フラスコに、{3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩1.0g、2.4mmol、tert-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート0.49g、2.4mmol、チタンテトライソプロポキシド0.72mL、2.4mmol、トリエチルアミン1.0mL、7.3mmol、および10mLのジクロロメタンを充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後ロータリーエバポレーターで蒸発させ、油状の残渣を得て、次のステップに直接使用した。上記の残渣を25mLのTHFに溶解させた。得られた溶液に、トルエン8.4mL、8.4mmol中の1.0Mシアノジエチルアルミニウム溶液を加えた。混合物を30°Cで5時間撹拌した。反応を1mLの水および20mLのEtOAcでクエンチし、30分間撹拌し、セライト濾過した。セライトを20mLのEtOAcで洗浄した。濾液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮乾燥し、1.3gの所望の生産物を無色の油状物として得た。MS実測値:618MH。無色の油状物をTHF20mLに溶解させ、THF0.45mL、1.3mmol中の3M臭化メチルマグネシウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を、15mLの水および25mLのEtOAcを加えてクエンチした。30分間撹拌した後、溶液をセライト濾過した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧留去した。HPLCで精製し、所望の生産物、tert-ブチル4-[3-シアノメチレンアゼチジン-1-イル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを得た。LC/MS:292.1MH。ステップB:tert-ブチル4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートオーバーヘッド撹拌、セプタムおよび窒素注入口を備えた丸底フラスコにtert-ブチル4-[3-シアノメチレンアゼチジン-1-イル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート9.17g、0.0472mol、4-1H-ピラゾール-4-イル-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン14.9g、0.0472molおよびアセトニトリル300mLを充填した。得られた溶液は不均一であった。溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン8.48mL、0.0567molを、注射器から一部ずつ、室温で3分以上かけて加えた。溶液は徐々に均一に、そして黄色を呈するようになった。反応物を室温で3時間撹拌させた。溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させて濃縮し、約150mLのアセトニトリルを除去した。100mLのEtOAcおよび100mLの20ブラインを加えた後、有機相を分離した。水層を150mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮し、オレンジ色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーで精製150グラムのシリカ、60EtOAc/ヘキサン、CH2Cl2を充填し、表題化合物を白色の発泡体として得た。LC/MS:607.2MH。ステップC:{1-4-メチルピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルTHF2mL中のtert-ブチル4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート30mg、0.05mmolの溶液に、ジオキサン2mL中の4NHCl溶液を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧留去し、表題化合物31mg、99を得て、次の反応に用いた。LC-MS実測値:507.2MH。ステップD:{1-[1-3-フルオロベンゾイル-4-メチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルDMF3mL中の{1-4-メチルピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル40mg、0.08mmolの溶液にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩45mg、0.10mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.041mL、0.24mmol、および3-フルオロ安息香酸11mg、0.079mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。HPLCで精製し、所望の中間体を白色粉末として得て、その後TFA1mLおよびDCM1mLで、室温で1時間処理した。溶媒除去後、残渣をメタノール5mL中のエチレンジアミン1mLで2時間処理した。HPLCを用いて精製方法Aし、最終産物の{1-[1-3-フルオロベンゾイル-4-メチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルをTFA塩として得た。LC-MS実測値:499.3MH。1HNMRδ123688191187785777173172571745485382356321260155175137実施例153{1-[1-シクロヘキシルカルボニル-4-メチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル表題化合物を実施例152に類似した方法で調製し、HPLC方法Aで精製してTFA塩として得た。LC/MS:487.2MH。1HNMRδ1228881911874855768711440485380395356315260163143112128実施例1544-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミドステップA:4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミドテトラヒドロフラン30mL中の{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩500mg、1mmolの溶液に、トリエチルアミン0.29g、2.8mmolおよび4-フルオロ-1-イソシアナート-2-トリフルオロメチルベンゼン190mg、0.95mmolを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。30~100EtOAc/ヘキサンを用いるCombiFlashで精製し、4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミドを粉末として得た。LC/MS:698.1MH。ステップB:4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミド210mg、0.3mmolを塩化メチレン20mL中の50Mトリフルオロ酢酸溶液に溶解させた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール20mLおよびエチレンジアミン1.0g、17mmolに溶解させた。室温で1時間撹拌した後、混合物をHPLCで精製し方法B、4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミドを白色粉末として得た。LC/MS:568.1MH。1HNMRδ1210876863836818755750743734701379367351292238162109実施例1554-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[3-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキサミドステップA:4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[3-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド20mLバイアルに4-トリフルオロメチルピリジン-3-アミン15.6mg、0.0963mmol、THF2mL、トルエン中の20Mホスゲン溶液0.50mL、1mmolおよびトリエチルアミン0.017mL、0.12mmolを充填した。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。バイアルに、{1-ピペリジン-4-イル-3-[3-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩40mg、0.08mmol、THF2mLおよびトリエチルアミン0.025g、0.24mmolを加えた。混合物を2時間撹拌し、HPLCで精製し4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[3-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキサミドを白色固形物として得た。LC/MS:681.3MH。ステップB:4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[3-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド20mLバイアルに、4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[3-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド56mg、0.1mmol、トリフルオロ酢酸1.5mL、19mmolおよび塩化メチレン1.5mLを充填した。混合物を室温で1時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を20エチレンジアミン含有メタノール溶液3mLに溶解させた。室温で1時間撹拌した後、HPLC精製方法Bにより、表題化合物4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[3-トリフルオロメチルピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキサミドを得た。LC/MS:551.2MH。以下の化合物を実施例154または実施例155の方法に類似した方法で調製した。実施例2093-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルメチル]-6-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリルステップA:3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルメチル]-6-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリルTHF10mLおよびトリエチルアミン0.1643mL、1.179mmol中の{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩200mg、0.4mmolの溶液に、6-ジメチルアミノ-2-フルオロ-3-ホルミルベンゾニトリル75.52mg、0.3929mmolを加えた。溶液を室温で30分間撹拌し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム249.8mg、1.179mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水性NaHCO3、およびEtOAcを加えた後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。HPLCで精製し、150mgの生成物、3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルメチル]-6-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリルを白色固形物として得た。LC/MS:669.2MH。ステップB:3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルメチル]-6-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリル反応バイアルに、3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルメチル]-6-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリル56mg、0.1mmol、トリフルオロ酢酸1.5mLおよび塩化メチレン1.5mLを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を20エチレンジアミン含有メタノール溶液5mLに溶解させた。室温で1時間撹拌した後、混合物をHPLCで精製方法Bし、表題化合物を得た。LC/MS:539.2MH。1HNMRδ1210879867839759742705678368351338301267217197163115以下の化合物を実施例209の方法に類似した方法で調製した。実施例2403-[3-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルメチル]-6-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリルTHF2mL中の{1-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル40mg、0.08mmolの溶液に、6-ジメチルアミノ-2-フルオロ-3-ホルミルベンゾニトリル17.2mg、0.089mmol、およびトリエチルアミン0.034mL、0.24mmolを加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム51.6mg、0.24mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水性NaHCO3およびEtOAcでワークアップした。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。酸性の分取LCMSで精製し、25mg41.6の所望の中間体3-[3-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イルメチル]-6-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリルを得た。LC/MS実測値:695.3MH。上記白色固形物25mg、0.036mmolを塩化メチレン2mL、100mmol中の50Mトリフルオロ酢酸溶液に溶解させた。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をメタノール2mL、50mmolおよびエチレンジアミン0.03mL、0.4mmolに溶解させた。室温で1時間撹拌した後、混合物をHPLCで精製方法Bし、約10mg50の表題化合物を白色固形物として得た。LC/MS実測値:565.3MH。1HNMRδ1220890879850771767715690365348312307260205196180157実施例241{1-[8-2-クロロ-3,6-ジフルオロベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル表題化合物を実施例240に類似した方法で調製した。LC/MS:549.1MH。実施例242および2433-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルピペリジン-1-イルメチル]-6-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリルのジアステレオマーTHF2mL中の{1-2-メチルピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル40mg、0.08mmolの溶液に、6-ジメチルアミノ-2-フルオロ-3-ホルミルベンゾニトリル17.16mg、0.0893mmolおよびトリエチルアミン0.034mL、0.244mmolを加えた。溶液を室温で30分間撹拌し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム51.62mg、0.244mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水性NaHCO3およびEtOAcクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酸性分取LCMSで精製し、25mg47の中間体3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルピペリジン-1-イルメチル]-6-ジメチルアミノ-2-フルオロベンゾニトリルを白色固形物として得た。LC/MS実測値:683.2MH。上記の白色粉末固体25mg、0.037mmolを2mLのトリフルオロ酢酸および2mLの塩化メチレンに溶解させた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール2mLおよびエチレンジアミン0.03mL、0.4mmolに溶解させた。室温で1時間撹拌した後、混合物をHPLCで精製方法Bし、所望の2つの生成物実施例245および実施例246を白色固形物として得た。実施例2457mgはHPLC上での移動が速いジアステレオマーであり、実施例2467mgはHPLC上での移動が遅いジアステレオマーであった。LC/MS実測値:両方の異性体について、553.2MH。実施例244および245{1-[1-2-クロロ-6-フルオロベンジル-2-メチルピペリジン-4-イル]-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルのジアステレオマー表題化合物を実施例242および243に類似した方法で調製した。実施例247はHPLC上での移動が速いジアステレオマーであり、実施例248はHPLC上での移動が遅いジアステレオマーであった。LC/MS実測値:両方の異性体について、519.2MH。実施例246{1-{1-[1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルスルホニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルステップA:{1-{1-[1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルスルホニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルTHF10.0mL中の{3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩44.4mg、0.108mmol、塩化1-メチル-1H-ピラゾール-5-スルホニル19.6mg、0.108mmolおよびトリエチルアミン0.0412mL、0.296mmolの混合物を室温で2時間撹拌した。シリカゲルカラムで精製し、所望の生産物{1-{1-[1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルスルホニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルを得た。収率:58.8。LC/MS:637.3MH。ステップB:{1-{1-[1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルスルホニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル塩化メチレン1.5mL中の{1-{1-[1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルスルホニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル56mg、0.1mmolの溶液に、トリフルオロ酢酸1.5mLを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を20エチレンジアミン含有メタノール溶液2mLに溶解させた。室温で1時間撹拌後、混合物をHPLCで精製方法Bし、20mg64.5の{1-{1-[1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルスルホニル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルを得た。LC/MS:507.2MH1HNMRδ1208872862834755699675395362345340325319275170125以下の化合物を実施例246の方法に類似した方法で調製した。実施例261{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルステップA:4-1H-ピロール-3-イル-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン100mL丸底フラスコに、4-クロロ-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン1.00g、3.52mmol、1-ブタノール25.0mL、[1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロール-3-イル]ボロン酸1.41g、5.28mmol、水25.0mLおよび炭酸カリウム1.27g、8.8mmolを充填した。この溶液を毎回窒素で満たしながら4回脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.41g、0.35mmolを加え、混合物を毎回窒素で満たしながら4回脱気した。反応物を100°Cで一晩撹拌し、室温まで冷却した。混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル42mLでリンスした。濾液を合わせ、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、30~70°Cのバス温度で真空濃縮し、表題化合物4-1H-ピロール-3-イル-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得た。収率:83;LC/MS:315.2MHステップB:tert-ブチル3-シアノメチル-3-[3-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレートオーバーヘッド撹拌、セプタムおよび窒素注入口を備えた100mL丸底フラスコに、tert-ブチル-3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボキシレート1.8g、9.5mmol、4-1H-ピロール-3-イル-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン3.0g、9.5mmolおよびアセトニトリル60mLを充填した。得られた溶液は不均一であった。1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン1.4mL、9.5mmolを、室温で3分間かけて、注射器から一部ずつ加えた。溶液は徐々に均一になり、そして黄色を呈するようになった。反応物を室温で3時間撹拌させた。溶液を回転蒸発で濃縮し、アセトニトリルを除去した。EtOAc100mLおよびブライン100mLを加えた。有機相を分離し、水層を3×30mLのEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を無水のMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、オレンジ色の油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー120グラムのシリカ、30~55EtOAc/ヘキサン、CH2Cl2を充填で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、黄色の油状物を得、それを高真空ポンプにかけて、4g83のtert-ブチル3-シアノメチル-3-[3-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレートを白色発泡体として得た。LC-MS:[MH]=509.3。ステップC:{3-[3-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル二塩酸塩20mLのTHF中のtert-ブチル3-シアノメチル-3-[3-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート4g、7.87mmolの溶液に、ジオキサン中4NHClを20mL加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、3.9g99の所望の生産物{3-[3-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル二塩酸塩を得、次の反応に使用した。LC-MS:[MH]=409.3。ステップD:tert-ブチル4-{3-シアノメチル-3-[3-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートTHF30mL中の{3-[3-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル二塩酸塩3.0g、7.3mmolの懸濁液に、tert-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート1.4g、7.3mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン6.4mL、37mmolおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム3.1g、15mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ブライン20mLおよびEtOAc20mLを加えた。有機相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をコンビフラッシュカラムを用いてヘキサン中の20~50EtOAcで抽出することで精製し、tert-ブチル4-{3-シアノメチル-3-[3-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートを油状物として得た。収率:3.37g78;LC-MS:[MH]=592.3。ステップE:{1-ピペリジン-4-イル-3-[3-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩THF17mL中のtert-ブチル4-{3-シアノメチル-3-[3-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート3.3g、5.6mmolの溶液に、ジオキサン17mL中の4NHCl溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮して、{1-ピペリジン-4-イル-3-[3-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩を白色粉末固体として得、それを次の反応に用いた。収率:99;LC-MS:[MH]=492.3。ステップF:{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルDMF20.0mL中の{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩1.22g、2.03mmol、3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸460mg、2.2mmol、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩1.07g、2.42mmolおよびトリエチルアミン2.0mL、14mmolの混合物を、室温で一晩撹拌した。LS-MSにより反応が完了したことが示された。EtOAc60mLおよびNaHCO3飽和水溶液60mLを反応混合物に加えた。室温で10分間撹拌後、有機相を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧留去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルを白色粉末として得た。白色粉末をトリフルオロ酢酸5mLおよび塩化メチレン5mLに溶解させた。混合物を室温で2時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を20エチレンジアミン含有メタノール溶液10mLに溶解させた。室温で1時間撹拌した後、HPLC精製方法Bにより、表題化合物{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルを得た。LC/MS:553.3MH。1HNMRδ910877857757753731697683681417376350344321309252181169151123以下の化合物を実施例261の方法に類似した方法で調製した。実施例2834-{3-シアノメチル-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミドTHF30mL中の{1-ピペリジン-4-イル-3-[3-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩500mg、1mmolの溶液に、トリエチルアミン0.29g、2.8mmol、および4-フルオロ-1-イソシアナート-2-トリフルオロメチルベンゼン190mg、0.95mmolを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。30~100EtOAc/ヘキサンを用いるCombi-Flashで精製し、生成物を粉末として得た。LC/MS:697.1MH。上記の固形物に、塩化メチレン20mL、1000mmol中の50Mトリフルオロ酢酸溶液を加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を除去した。残渣をメタノール20mLおよびエチレンジアミン1.0g、17mmolに溶解させた。室温で1時間撹拌した後、混合物をHPLCで精製方法Bし、4-{3-シアノメチル-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミドを白色粉末として得た。LC/MS:567.2MH。1HNMRδ1195860822782755749740707694383360354347297239165114以下の化合物を実施例283の方法に類似した方法で調製した。実施例294{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルステップA:4-ブロモ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンDMF40mL中の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン10.0g、0.0508molの溶液を、窒素下で0°Cまで冷却した。水素化ナトリウム3.0g、0.075molを一部ずつ加えた。反応物を1時間撹拌した。この混合物に、塩化[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル10.8mL、0.061molをゆっくりと加えた。0°Cで1時間撹拌した後、反応を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を0~25EtOAc/ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、15.7g94.5の所望の生産物を帯黄色の油状物として得た。LC/MS実測値:327.1、329.1MH。ステップB:4-1H-ピラゾール-4-イル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1,4-ジオキサン150mLおよび水75mL中の4-ブロモ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.70g、47.97mmol、1-1-エトキシエチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール14.04g、52.77mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム02.772g、2.398mmolおよび炭酸ナトリウム15.25g、143.9mmolの混合物を、110°Cで1時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を10~30EtOAc/ヘキサンで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製した中間体をTHF21mL、水90mLおよび塩化水素75mL、240mmolに溶解させた。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。混合物を6NNaOHでpH9~10に調整した。ヘキサン150mLを加えた。形成された固形物を濾過し、水3×で洗浄し、12.9g85の4-1H-ピラゾール-4-イル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを白色固形物として得た。LC/MS実測値:315.2MH。ステップC:tert-ブチル3-シアノメチル-3-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレートアセトニトリル5mL中の4-1H-ピラゾール-4-イル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン230mg、0.73mmolおよびtert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボキシレート142mg、0.73mmolの溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.11mL、0.73mmolを加えた。室温で5分間撹拌した後、混合物は溶液となった。LC-MSにより反応の完了が示された。アセトニトリルを蒸発させ、酢酸エチルを加えた。混合物1NHCl、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー0~80EtOAc/ヘキサンsで精製し、341mgのtert-ブチル3-シアノメチル-3-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレートを無色の油状物として得た。LC/MS実測値:509.2MH。ステップD:{3-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル2[HCl]THF5mLおよびメタノール5mL中のtert-ブチル3-シアノメチル-3-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート341mg、0.67mmolの溶液に、1,4-ジオキサン5mL、20mmol中の4.0M塩化水素溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮して、347mg100の{3-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル2[HCl]を帯黄色の固形物として得た。LC/MS実測値:409.2MH。ステップE:{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩THF10.0mL中の{3-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル2[HCl]347mg、0.70mmol、tert-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート134mg、0.70mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.467mL、2.68mmolの混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム284mg、1.34mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、ブラインでクエンチした。得られた溶液をEtOAcで抽出した2回。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、残渣を50~100EtOAc/ヘキサンで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製した中間体MS:[MH]=592.3をTHF6mLに溶解させた。溶液に1,4-ジオキサン6mL、24mmol中の4.0MHCl溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮して、260mgの{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩を帯黄色の固形物として得た。LC/MS実測値:492.0MH。1HNMRδ945896873835846833781750710569493454375360355355352349337281212180082011ステップF:{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルDMF10.0mL中の{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩1.22g、2.03mmol、3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸460mg、2.2mmol、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩1.07g、2.42mmolおよびトリエチルアミン2.0mL、14mmolの混合物を、室温で一晩撹拌した。LS-MSにより反応が完了していることが示された。EtOAc60mLおよびNaHCO3飽和水溶液60mLを反応混合物に加えた。室温で10分間撹拌後、有機相を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルを白色粉末として得た。粉末を10mLのTFA/DCM1:1に溶解させた。室温で2時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣を10mLの20エチレンジアミン/MeOH溶液に溶解させた。室温で2時間撹拌した後、溶液を濃縮した。HPLCで精製方法Bし、最終化合物{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルを得た。LC/MS:553.3MH。1HNMRδ942882857829806753738716669421376363346335311256184171149140以下の化合物を実施例294の方法に類似した方法で調製した。実施例3034-{3-シアノメチル-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミドTHF8mL中の{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩40mg、0.08mmolの溶液に、トリエチルアミン0.025g、0.24mmol、および4-フルオロ-1-イソシアナート-2-トリフルオロメチルベンゼン18mg、0.086mmolを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。30~100EtOAc/ヘキサンを用いるCombi-Flashクロマトグラフィーで精製し、粉末の生成物を得た。LC/MS:697.1MH。上記の固形物を塩化メチレン2mL、100mmol中の50Mトリフルオロ酢酸溶液に溶解させた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を除去した。残渣をメタノール2mLおよびエチレンジアミン0.024g、0.40mmolに溶解させた。室温で1時間撹拌した後、溶液をHPLC方法Bで精製し、4-{3-シアノメチル-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミドを白色粉末として得た。LC/MS:567.2MH。1HNMRδ1170868826823818757750741732686386373358352299243168112以下の化合物を実施例303の方法に類似した方法で調製した。実施例3143-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}アゼチジン-3-イルアセトニトリルステップA:5-フルオロ-4-ヨード-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン窒素下で0°Cに冷却されたDMF30.0mL中の5-フルオロ-4-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5.0g、0.019molの溶液に、水素化ナトリウム1.13g、0.0282molを一部ずつ加えた。反応物を1時間撹拌した。混合物に、塩化[β-トリメチルシリルエトキシ]メチル4.05mL、0.0229molをゆっくりと加えた。反応物を0°Cで1時間撹拌し、水でクエンチした。得られた溶液をEtOAcで抽出した2回。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を0~25EtOAc/ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、7.1g95の5-フルオロ-4-ヨード-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを帯黄色の油状物として得た。LC/MS実測値:393.0MH。ステップB:4-1H-ピラゾール-4-イル-5-フルオロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1,4-ジオキサン50mLおよび水25mL中の5-フルオロ-4-ヨード-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7.20g、18.4mmol、1-1-エトキシエチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール5.36g、20.1mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.06g、0.918mmolおよび炭酸ナトリウム5.84g、55.1mmolの混合物を窒素下110°Cで1時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を10~30EtOAc/ヘキサンで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製された中間体を、THF8.0mL、水30mLおよび塩化水素30mL、100mmolの混合溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。混合物を6NNaOHでpH9~10に調整し、EtOAcで抽出した2回。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をヘキサンおよびEtOAc9/1、50mLの混合溶媒に加えた。形成された固形物を濾過し、4.2g69の4-1H-ピラゾール-4-イル-5-フルオロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを薄緑色の固形物を得た。LC/MS実測値:333.2MH。ステップC:{3-[4-5-フルオロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル2[HCl]アセトニトリル20mL中の5-フルオロ-4-1H-ピラゾール-4-イル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2.00g、6.02mmolおよびtert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボキシレート1.168g、6.02mmolの溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.8996mL、6.02mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー0~80EtOAc/ヘキサンで精製し、3.05g96.3のtert-ブチル3-シアノメチル-3-[4-5-フルオロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレートを無色の油状物として得た。LC/MS実測値:527.3MH。THF40mL中のtert-ブチル3-シアノメチル-3-[4-5-フルオロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート3.05g、5.79mmolの溶液に、1,4-ジオキサン70mL、280mmol中の4.0M塩化水素溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮して、3.08g99.2の{3-[4-5-フルオロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル2[HCl]を帯黄色の固形物としてえた。LC/MS実測値:427.2MH。ステップD:{3-[4-5-フルオロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル}アセトニトリル3[HCl]THF100.0mL中の{3-[4-5-フルオロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル2[HCl]3.10g、5.78mmol、tert-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート1.152g、5.784mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン3.022mL、17.35mmolの混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム2.452g、11.57mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、ブラインでクエンチした。得られた溶液をEtOAcで抽出した2回。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、残渣を50~100EtOAc/ヘキサンで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製した中間体[MH]=610.3をTHF50mLに溶解させた。10°Cの前記溶液に、1,4-ジオキサン50.0mL、200mmol中の4.0M塩化水素溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮して、3.57gの{3-[4-5-フルオロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル}アセトニトリル3[HCl]をオフホワイトの固形物を得た。LC/MS実測値:510.3MH。1HNMRδ941881872835832785700563493455378360355351347337279211180081012ステップE:3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}アゼチジン-3-イルアセトニトリル塩化メチレン2mL中の3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸70.0mg、0.335mmol、{3-[4-5-フルオロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル}アセトニトリル3[HCl]207mg、0.335mmol、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩148mg、0.335mmolおよびトリエチルアミン0.234mL、1.68mmolの溶液を、室温で1時間撹拌した。混合物にトリフルオロ酢酸2mL、20mmolを加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール2mLおよびエチレンジアミン0.5mL、7mmolに溶解させた。室温で2時間撹拌した後、混合物をHPLCで精製方法Bし、11.2mgの表題化合物を白色固形物として得た。LC/MS実測値:571.3MH。1HNMRδ1185865859823820789761685404372358353353340325306254175162126121以下の化合物を実施例314に記載の方法に従って調製した。実施例3284-{3-シアノメチル-3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-[4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル]ピペリジン-1-カルボキサミドTHF4mL中の{3-[4-5-フルオロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル}アセトニトリル3[HCl]70.0mg、0.113mmolおよびトリエチルアミン41.3uL、0.296mmolの混合物に、4-フルオロ-1-イソシアナート-2-トリフルオロメチルベンゼン23.1mg、0.113mmolを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をアセトニトリル2mLおよび水2mLで希釈した。混合物をHPLC精製にかけ、34mg49の所望の中間体を得た。LC-MS実測値:715.3MH。精製した中間体を、塩化メチレン1mLおよびトリフルオロ酢酸1mL、10mmolに溶解させた。溶液を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール1mLおよびエチレンジアミン0.2mL、3mmolで処理した。溶液を室温で1時間撹拌し、HPLCで精製方法Bし、表題化合物を得た。LC-MS実測値:585.1MH。1HNMRδ1186860824821761749686383372358354297244166113以下の化合物を実施例328に記載の方法に従って調製した。実施例3324-[1-3-シアノメチル-1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}アゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリルステップA:4-クロロ-5-シアノ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5°C氷/塩浴のN,N-ジメチルアセトアミド10mL中の水素化ナトリウム1.8g、45.1mmolの懸濁液に、N,N-ジメチルアセトアミド10mL中の4-クロロ-5-シアノ-ピロロ[2,3-d]ピリジン6.0g、39mmolの暗色溶液をゆっくりと加えた。フラスコおよび添加漏斗をN,N-ジメチルアセトアミド5mLでリンスした。直ちに大量のガスが発生した。混合物はわずかに曇ったオレンジ色の混合物に変色した。混合物を0°Cで1時間撹拌し、淡褐色の濁った混合物を得た。混合物に塩化[βトリメチルシリルエトキシ]メチル7.6g、45mmolをゆっくりと加えた。反応物を0°Cで1時間撹拌し、H2Oを12mL加えてクエンチした。反応をクエンチした後、H2O120mLを加えた。続いてMTBE120mLを加えた。混合物を10分間撹拌した。有機層を分離した。水層をもう一度MTBE120mLで抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、10g95の粗生成物4-クロロ-5-シアノ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを暗色の油状物として得た。LC/MS:308.1MH。粗生成物は、さらなる精製をせずに次の反応に用いた。ステップB:4-1H-ピラゾール-4-イル-5-シアノ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン250mL丸底フラスコに、4-クロロ-5-シアノ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-d]ピリジン5.00g、17.6mmol、1-ブタノール25.0mL、1-1-エトキシエチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール7.06g、26.4mmol、水25.0mLおよび炭酸カリウム6.17g、44.08mmolを充填した。この溶液を、毎回窒素で満たしながら4回脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム02.071g、1.773mmolを加えた。溶液を毎回窒素で満たしながら4回脱気し、100°Cで3時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をセライト濾過し、セライトを酢酸エチル42mLでリンスした。濾液を合わせ、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧留去して油状の残渣を得、それをコンビフラッシュカラムを用いて精製し、3.8g53の所望の中間体を得た。LC/MS:412.2MH。20mLの2NHCl水溶液中の3.8gの上記中間体および20mLのCHCl3の混合物を室温で週末を通じて撹拌した。有機層を分離し、水相をEtOAcで抽出した3x50mL。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧留去して、2.9g97の4-1H-ピラゾール-4-イル-5-シアノ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを得た。LC/MS:340.2MH。ステップC:4-{1-[3-シアノメチルアゼチジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル2[HCl]アセトニトリル40mL中の4-1H-ピラゾール-4-イル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル2.26g、6.66mmolおよびtert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボキシレート1.293g、6.66mmolの溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.996mL、6.66mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0~80EtOAc/ヘキサンで精製し、2.20g62の中間体tert-ブチル3-シアノメチル-3-[4-5-シアノ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレートを無色の油状物として得た。LC-MS実測値:534.3MH。THF40mL中の上記の油状中間体2.20g、4.12mmolの溶液に、1,4-ジオキサン70mL、280mmol中の4.0M塩化水素溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮して、2.23g99.6の所望の生産物を帯黄色の固形物として得た。LC/MS:434.2MH。ステップD:4-{1-[3-シアノメチル-1-ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル3[HCl]THF70.0mL中の4-{1-[3-シアノメチルアゼチジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル2[HCl]2.0g、3.68mmol、tert-ブチル4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート0.734g、3.68mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン3.21mL、18.4mmolの混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム1.56g、7.37mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、ブラインでクエンチした。得られた溶液をEtOAcで抽出した2回。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、残渣を50~100EtOAc/ヘキサンで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した中間体をTHF30mLに溶解させた。10°Cの溶液に、1,4-ジオキサン30.0mL、1.20mmol中の4.0M塩化水素溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮して、2.01g87.2の所望の生産物をオフホワイトの固形物として得た。LC/MS実測値:517.3MH。1HNMRδ929888874837797697569594455373356363352347335281210175082011ステップE:4-[1-3-シアノメチル-1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}アゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリルDMF2.0mL中の3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸70.0mg、0.335mmol、4-{1-[3-シアノメチル-1-ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル3[HCl]210mg、0.335mmol、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩149mg、0.335mmolおよびトリエチルアミン0.234mL、1.68mmolの混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、その後EtOAcで抽出した2回。合わせた抽出物を飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、残渣を0~10MeOH/EtOAcで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、143mgの中間体を得た。LC-MS実測値:708.1MH。精製した上記の中間体143mgを塩化メチレン10mLおよびトリフルオロ酢酸10mL、100mmolに溶解させた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール10mLおよびエチレンジアミン5mL、70mmolで処理した。溶液を室温で1時間撹拌した。5~15MeOH/EtOAcで抽出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、63mg55の表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。LC/MS実測値:578.2M1。1HNMRδ1234866860856819784768679401368354349336322303250169157116以下の化合物を実施例332に記載の方法に従って調製した。実施例342{1-{1-[5-クロロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル実施例1に記載の方法に従って{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩と5-クロロ-2-5-クロロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸を反応させ、続くHPLC精製方法Bにより、表題化合物を得た。LC/MS:570.2MH。1HNMRδ1208892880867840811759704407373356352326298253169125実施例343{1-{1-[5-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル実施例1に記載の方法に従って、{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩と5-フルオロ-2-5-クロロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸を反応させ、続くHPLC精製方法Bにより表題化合物を得た。LC/MS:554.2MH1HNMRδ1208884876863836809755700402369352349334320300249170157122実施例344[3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[4-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル実施例1に記載の方法に従って、{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩と4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イルカルボン酸を反応させ、続くHPLC精製方法Bにより表題化合物を得た。LC/MS:542.2MH。実施例345[3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]-1-1-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル実施例261に記載の方法に従って、{1-ピペリジン-4-イル-3-[3-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩と2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸を反応させ、続くHPLC精製方法Bにより表題化合物を得た。LC/MS:536.2MH。1HNMRδ1193918859795779748705691400355340335330323311258180152122実施例346[3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]-1-1-{[4-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル実施例261に記載の方法に従って、{1-ピペリジン-4-イル-3-[3-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩と4-トリフルオロメチルチアゾール-2-イルカルボン酸を反応させ、続くHPLC精製方法Bにより表題化合物を得た。LC/MS:541.2MH。1HNMRδ1192875857778743702690445395370355345337320180160125実施例347[3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]-1-1-{[5-トリフルオロメチルピラジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル実施例261に記載の方法に従って、{1-ピペリジン-4-イル-3-[3-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩と5-トリフルオロメチルピラジン-2-イルカルボン酸を反応させ、続くHPLC精製方法Bにより表題化合物を得た。LC/MS:536.1MH。1HNMRδ1199923907862784755711698412365355341331315260190160130実施例348{1-[1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]-3-[3-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル実施例246に記載の方法に従って、{1-ピペリジン-4-イル-3-[3-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピロール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩と塩化メタンスルホニルを反応させ、続くHPLC精製方法Bにより表題化合物を得た。LC/MS:440.1MH。1HNMRδ1191855776743701688352347330327280275227165123実施例349[3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[5-トリフルオロメチルピラジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル実施例294に記載の方法に従って、{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩と5-トリフルオロメチルピラジン-2-カルボン酸を反応させ、続くHPLC精製方法Bにより表題化合物を得た。LC/MS:536.2MH。1HNMRδ1207882876868841761706455405375359355332330180130実施例350[3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[4-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル実施例294に記載の方法に従って、{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩と4-トリフルオロメチルチアゾール-2-カルボン酸を反応させ、続くHPLC精製方法Bにより表題化合物を得た。LC/MS:541.2MH。1HNMRδ1201909899859848782762716485435405403390380362358290208162実施例351{1-[1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]-3-[4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル実施例246に記載の方法に従って、{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル三塩酸塩と塩化メタンスルホニルを反応させ、続くHPLC精製方法Bにより表題化合物を得た。LC/MS:440.1MH。1HNMRδ1191855776743701688352347330327280275227165123実施例352[3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[6-トリフルオロメチルピラジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル実施例314に記載の方法に従って、{3-[4-5-フルオロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル}アセトニトリル3[HCl]と6-トリフルオロメチルピラジン-2-カルボン酸を反応させ、続くHPLC精製方法Bにより表題化合物を得た。LC/MS:554.1MH。1HNMRδ1211923912856819815758682403368355345326324311255180157125実施例353[3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル実施例314に記載の方法に従って、{3-[4-5-フルオロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル}アセトニトリル3[HCl]と2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸を反応させ、続くHPLC精製方法Bにより表題化合物を得た。LC/MS:554.1MH。1HNMRδ1183915856821818794758682400370355345340315308252180152123実施例354[3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-1-{[5-トリフルオロメチルピラジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]アセトニトリル実施例314に記載の方法に従って、{3-[4-5-フルオロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル}アセトニトリル3[HCl]と5-トリフルオロメチルピラジン-2-カルボン酸を反応させ、続くHPLC精製方法Bにより表題化合物を得た。LC/MS:554.1MH。1HNMRδ1182916899859820759682405370355345335315259180155122実施例355{3-[4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1Hピラゾール-1-イル]-1-[1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル実施例246に記載の方法に従って、{3-[4-5-フルオロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]-1-ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル}アセトニトリル3[HCl]と塩化メタンスルホニルを反応させ、続くHPLC精製方法Bにより表題化合物を得た。LC/MS:458.1MH。1HNMRδ1187859823820761686371357354336286283237173130実施例3564-[1-3-シアノメチル-1-{1-[5-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}アゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル実施例332に記載の方法に従って、4-{1-[3-シアノメチル-1-ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル3[HCl]と5-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸を反応させ、続くHPLC精製方法Bにより表題化合物を得た。LC/MS:578.2MH。1HNMRδ884867855819809768679399369354349342300251169157120実施例3574-1-{3-シアノメチル-1-[1-メチルスルホニルピペリジン-4-イル]アゼチジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル実施例246に記載の方法に従って、4-{1-[3-シアノメチル-1-ピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル3[HCl]と塩化メタンスルホニルを反応させ、続くHPLC精製方法Bにより表題化合物を得た。LC/MS:465.1MH。1HNMRδ1228866855820768679367353350331281278235168126実施例358{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルアジピン酸塩スクリーニング:1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イルアセトニトリル実施例1遊離塩基は非晶質物質である。結晶質の実施例1の塩を形成するために、薬剤的に許容される酸を用いて塩をスクリーニングする研究を行った。アジピン酸を用いることで、結晶質の実施例1のアジピン酸塩が得られることが分かった。最初に得られた、融点が178°Cである固形形態Iの実施例1のアジピン酸塩が、最適化のために選択されている。粉末X線回折XRPD、示差走査熱量測定DSC、および熱重力解析TGAによって確認されたように、この形態は結晶形である。塩の化学量論は、1HNMR分光分析法および元素分析により1:1遊離塩基:アジピン酸であることが測定された。実施例1のアジピン酸塩に対し、多形スクリーニング研究を行った。形態Iの結晶を様々な溶媒25°Cまたは50°CのMeCN、CHCl3、CH2Cl2、MIBK、MEK、アセトン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、THF、MTBE、EtOH、i-PrOH、n-BuOH、EtOAc、i-PrOAcに懸濁することにより、相平衡研究を行った。25°Cにおいて、試験した全ての溶媒から、懸濁後に同一の結晶形態Iが得られた。50°Cにおいて、エタノール以外で同一の結果が認められた。エタノールとのスラリーから得られた固形物のXRPDパターンは、単純な塩解離で説明できる、遊離塩基の存在を示した。相平衡研究の結果から、形態Iが安定な結晶形であることが示された。さらに、現在までに作成された実施例1のアジピン酸塩の様々なロットグラムからキログラムスケールまでが、同一の結晶形形態Iであることが確かめられている。結晶化の際、形態Iの形成を誘導するためにシーディングが用いられていた。しかし、結晶化の際にシーディングを行わなくても形態Iが得られることも観察された。調製:アジピン酸790g、5.406molを16°Cのメタノール29Lに溶解させた。2-3-4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-1-3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-イソニコチノイルピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリル遊離塩基2.85kg、5.149molを16°Cのメタノール中アジピン酸溶液に加えた。反応混合物を還流させながら2時間加熱した。得られた反応混合物を外界温度まで冷却し、溶媒を減圧留去し、未精製のアジピン酸塩を得た。未精製のアジピン酸塩を外界温度のアセトン14Lに溶解させた。n-ヘプタン20Lを2時間かけて18°Cのアセトン中の未精製アジピン酸塩溶液に加え、塩を沈殿させた。得られたスラリーを18°Cで1時間撹拌した。塩を濾過分離した。湿ったケークをn-ヘプタン6Lで洗浄した。生成物を吸引下の濾過用漏斗上で18時間乾燥させ、未精製の2-3-4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-1-3-フルオロ-2-トリフルオロメチル-イソニコチノイルピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリルアジピン酸塩3.572kg、5.105mol、収率99.2を白色の結晶性固体として得た。未精製のアジピン酸塩は、再結晶によりさらに精製することができる。未精製のアジピン酸塩3.378kg、4.828molを外界温度のアセトン24Lに懸濁させた。得られた懸濁液を55°Cに加熱し、50~60°Cで撹拌して、透明の溶液を得た。溶液をインラインフィルタを通して濾過し、微粒子を除去した。n-ヘプタン24Lを55°Cの前記溶液に2時間かけて加え、塩を沈殿させた。n-ヘプタン添加完了後直ちに、スラリーを3時間かけて30°Cに冷却した。純粋なアジピン酸塩を濾過で単離した。湿ったケークをn-ヘプタンおよびアセトン2:1v/v、6.8Lの混合物で洗浄した。生成物を吸引下の濾過用漏斗上で15時間乾燥させ、さらに55°Cの真空オーブン中で42時間乾燥させ、純粋な2-3-4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル-1-1-3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイルピペリジン-4-イルアゼチジン-3-イルアセトニトリルアジピン酸塩3.116kg、収率92.2を白色の結晶性固体として得た。アジピン酸塩について:mp178°C1HNMRδ1214120288186986684279076070640837435735533932530725621917716214813611213CNMRδ17441603152215221509149614631395135013451292127612681217120611741130100061460557044233428627927224019FNMRδ645412934計算値:C32H33F4N9O5C5493H475F1086N1802実測値C5468H456F1094N1790LCMS計算値:C26H24F4N9OMHの遊離塩基:mz5542実測値5542化学純度は逆相HPLCにより99.57面積と測定され;DSCサーモグラムにより175.9°Cにピーク開始をもつ1つの大きな吸熱現象が示され、これは177.9°Cにピークをもって融解する化合物に関係していると考えられている図1参照。DSCは10°C/分の加熱速度で、初期温度30°Cから最終温度280°Cまで走査した。TGAサーモグラムは、0.29の小さな重量減少が20°Cから100°Cまで観測されたことを示し、さらに100°Cから600°Cまで加熱した際に62の著しい重量減少が観測された図2参照。試料を20°Cから600°Cまで20°C/分の加熱速度で加熱した場合のTGAサーモグラムを得た。XRPDパターンは、アジピン酸塩の結晶性質を示した図3参照。DSC、TGA、およびXRPDのデータは形態Iのそれらのデータと一致した。DSCパラメータ:メトラートレドMettlerToledo社製示差走査熱量測定DSC装置、型番822;アルミニウム製サンプル皿40μL;通常条件:10°C/分で30~280°C。TGAパラメータ:ティーエイインスツルメントTAInstrument社製、型番Q500。通常の始動方式条件は:600°Cまで20°C/分の傾斜XRPD条件:リガク社製MiniFlexX線粉末回折計XRPD装置;X線照射はKβフィルタを用いて、1.054056Åで銅Cuから;試料粉末はバックグラウンドがゼロの試料保持器上に散布;通常の測定条件は:測定開始角度3測定終了角度45サンプリング0.02走査速度2実施例359シス-{1-{3-メトキシ-1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルステップ1.tert-ブチルシス-4-[3-シアノメチレンアゼチジン-1-イル]-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレートテトラヒドロフラン8mL中のtert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボキシレート3.0g、15mmolの溶液に、1,4-ジオキサン10mL、40mmol中の4.0M塩化水素溶液を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン20mLに溶解させ、tert-ブチル3-メトキシ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート3.58g、15.62mmolおよびトリエチルアミン3.126g、30.89mmolを加えた。室温で30分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム8.184g、38.61mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水性NaHCO3およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。CombiFlashヘキサン中の20~100EtOAcで精製し、2.8g収率60の所望の生産物を得た。LC/MS実測値:308.1M-56。ステップ2.シス-{1-[3-メトキシピペリジン-4-イル]-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルアセトニトリル10mL中の4-1H-ピラゾール-4-イル-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン0.256g、0.812mmolの溶液に、tert-ブチルシス-4-[3-シアノメチレンアゼチジン-1-イル]-3-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート0.20g、0.68mmolおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.152mL、1.02mmolを加えた。室温で5分間撹拌した後、反応混合物は透明な溶液になった。室温で一晩撹拌を続けた。LC-MSにより、反応の完了が示された。溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加えた。得られた溶液を1NHClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー20~100EtOAc/ヘキサンで精製し油状の生成物を得た。生成物をTHF5mLに溶解させ、ジオキサン5mL中4NHClを加えた。室温で2時間撹拌した後、溶液を減圧濃縮し、0.30g86の表題化合物を固形物として得た。LCMS:511.1M1。ステップ3.シス-{1-{3-メトキシ-1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル20mLバイアルに、DMF3mL中の3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸18.67mg、0.0893mmol、{1-[シス-3-メトキシピペリジン-4-イル]-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル50.17mg、0.098mmol、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩59.25mg、0.134mmolおよびトリエチルアミン0.037mL、0.268mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、分取LCMSで精製し、20mgの所望の中間体を白色固形物として得た。白色固形物を塩化メチレン1mLに溶解させ、トリフルオロ酢酸1mLを加えた。室温で1時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をメタノール2mLに溶解させ、エチレンジアミン0.1g、2mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。分取LCMSpH10、方法Cで精製し、表題化合物を白色粉末として得た。LCMS:584.3M1。1HNMRδ1293960948946921864840785481460455440428410395390356240225実施例360{1-シス-3-メトキシ-1-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル20mLバイアルに、DMF10mL中の{1-[シス-3-メトキシピペリジン-4-イル]-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル660mg、1.3mmol、2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸270mg、1.4mmol、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩610mg、1.4mmolおよびトリエチルアミン0.48mL、3.4mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、5メタノールMeOH/50EtOAc/ヘキサンを用いるCombiFlashで精製し、400mgの所望の中間体を白色固形物として得た。LC/MS実測値:697.2M1。上記の残渣を塩化メチレン2mLに溶解させ、トリフルオロ酢酸2mLを加えた。室温で1時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をメタノール5mLに溶解させ、エチレンジアミン0.4g、7mmolを加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。分取LCMSpH10、方法Cで精製し、210mgの表題化合物を白色粉末として得た。LCMS実測値:567.2M1。1HNMRδ12931000960948921873840785478460456440425408395390360240225実施例361{1-{シス-3-フルオロ-1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルステップ1.tert-ブチルシス-4-[3-シアノメチレンアゼチジン-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートテトラヒドロフラン8mL中のtert-ブチル3-シアノメチレンアゼチジン-1-カルボキシレート3.0g、15mmolの溶液に、1,4-ジオキサン10mL、40mmol中の4.0M塩化水素溶液を加えた。室温で2時間撹拌した後、溶液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン20mLに溶解させ、tert-ブチル3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート3.392g、15.62mmolおよびトリエチルアミン3.126g、30.89mmolを加えた。室温で30分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム8.184g、38.61mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水性NaHCO3およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。CombiFlashヘキサン中20~100EtOAcで精製し、0.5g収率66の所望の生産物を得た。LC/MS実測値:240.1M-56。ステップ2.{1-[シス-3-フルオロピペリジン-4-イル]-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルアセトニトリル8mL中のtert-ブチルシス-4-[3-シアノメチレンアゼチジン-1-イル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート0.24g、0.81mmolおよび4-1H-ピラゾール-4-イル-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2、3-d]ピリミジン0.31g、0.98mmolの溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.15g、0.98mmolを注射器から加えた。得られた溶液を室温で6時間撹拌し、濃縮した。溶出液として40~100EtOAc/ヘキサンを用いるCombiFlashで精製し、0.30g収率61の所望の化合物を固形物として得た。LCMS実測値:611.1M1。上記の固形物をテトラヒドロフラン4mLに溶解させ、ジオキサン4mL中の4.0MHCl溶液を加えた。溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮して、表題化合物を得た。LCMS:511.1M1。ステップ3.{1-{シス-3-フルオロ-1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル20mLバイアルに、DMF3mL中の{1-[シス-3-フルオロピペリジン-4-イル]-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル200mg、0.4mmol、3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸99mg、0.47mmol、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩225mg、0.509mmolおよびトリエチルアミン0.14mL、1.0mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、分取LCMSで精製して、50mgの所望の化合物を白色固形物として得た。LC/MS実測値:702.2M1。上記の生成物を塩化メチレン2mLに溶解させ、トリフルオロ酢酸2mLを加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール5mLに移し、エチレンジアミン0.5g、8mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。分取LCMSpH10、方法Cで精製し、表題化合物を白色粉末として得た。LCMS実測値:572.2M1。1HNMRδ1293962949948922860840785560520460442438420390358252235実施例362{1-シス-3-フルオロ-1-{[2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルDMF10mL中の{1-[シス-3-フルオロピペリジン-4-イル]-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル200mg、0.4mmolおよび2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸83mg、0.43mmolの溶液に、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩5.20E2mg、1.17mmolおよびトリエチルアミン0.14mL、0.98mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、分取LCMSで精製して、100mg収率36の所望の化合物を白色固形物として得た。上記の残渣を塩化メチレン2mLに溶解させ、トリフルオロ酢酸2mLを加えた。室温で1時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をメタノール5mLに溶解させ、エチレンジアミン1mLを加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を分取LCMSpH10、方法Cで精製して、41mg収率51の表題化合物を白色粉末として得た。LCMS実測値:555.3MH。1HNMRδ12931001962949922871840785560520462442438420396360256240実施例363{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]-4-ジュウテロピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルステップ1.1-3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイルピペリジン-4-オンTHF20mL中のピペリジン-4-オン1g、10mmolおよび3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸2.32g、11.1mmolの溶液に、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩5.62g、12.7mmolおよびトリエチルアミン4.43mL、31.8mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAcで希釈した。溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカゲル上で50~100EtOAc/ヘキサンを用いて精製し、2.1g収率70の表題化合物を得た。LC/MS実測値:291.2M1。ステップ2.{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]-4-ジュウテロピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルトラヒドロフラン3mL、40mmol中の{3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル50mg、0.1mmolおよび1-3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイルピペリジン-4-オン39mg、0.13mmolの溶液に、シアノボロジュウテリウム化ナトリウム0.024g、0.37mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をEtOAcに溶解させた。溶液を水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。分取LCMSで精製し、25mg収率36の所望の生産物を固形物として得た。LC/MS実測値:685.1M1。上記の固形物をCH2Cl22mLに溶解させ、トリフルオロ酢酸2mLを加えた。室温で1時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をメタノール2mLに溶解させた。エチレンジアミン0.1g、2mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。分取LCMS方法Cで直接精製し、表題化合物を白色粉末として得た。LCMS実測値:555.1M1。1HNMRδ1293961949948921870840786485458438421408390258240202実施例364{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]3,3,4,5,5-ペンタdeuteroピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルメタノール-d4中の1-3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイルピペリジン-4-オン0.66g、2.3mmolおよびトリエチルアミン0.45g、4.4mmolの溶液を室温で一晩撹拌した。前記溶液に、{3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル1.1g、2.7mmolおよびシアノボロジュウテリウム化ナトリウム0.45g、6.8mmolを加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させた。溶液を水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。分取LCMSで精製し、80mg収率5の所望の化合物を得た。LC/MS実測値:589.1M1。1HNMRd1294961949946921870840786482454439420405385上記の生成物をCH2Cl22mLに溶解させ、トリフルオロ酢酸2mLを加えた。1時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をメタノール3mLに溶解させ、エチレンジアミン0.5g、8mmolを加えた。2時間撹拌した後、混合物を分取HPLC方法Cで分離し、表題化合物を得た。LCMS実測値:559.1M1。実施例365{1-{7-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルステップ1.{1-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}テトラヒドロフラン20.0mL中の{3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル0.80g、1.95mmolおよびtert-ブチル9-オキソ-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボキシレート0.518g、2.148mmolの混合物に、トリエチルアミン1.62mL、11.7mmolおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.828g、3.91mmolを加えた。室温で2時間撹拌した後、反応を20mLの水および100mLのEtOAcでクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。CombiFlash5MeOH/CH2Cl2で精製し、0.8g収率65の所望の中間体を得た。LCMS実測値:635.3M1。上記の生成物をTHF5mLに溶解させ、ジオキサン5mL中の4MHCl溶液を加えた。1時間撹拌した後、溶液を減圧濃縮し、表題化合物を得た。LCMS実測値:535.2M1。ステップ2.{1-{7-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルDMF2mL中の3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸50.0mg、0.239mmolおよび{1-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-9-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル128mg、0.239mmolの混合物に、トリエチルアミン0.100mL、0.717mmolおよびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩127mg、0.287mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。分取LCMSpH10で直接精製し、50mg収率30の所望の生産物を得た。LCMS実測値:696.3M1。上記の生成物を塩化メチレン2mLに溶解させ、TFA2mLを加えた。1時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をMeOH2mL中の20エチレンジアミンの溶液に溶解させた。2時間撹拌した後、混合物を分取HPLC方法Cで分離し、表題化合物を得た。LCMS実測値:596.1M1。1HNMRδ1210882868866841763759705479444400380377341360339318301160実施例366{1-1-{[4-[ジメチルアミノメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルステップA.4-[ジメチルアミノメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸4-ブロモ-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸200mg、0.7mmol、アニケムAnichem社、炭酸セシウム724mg、2.22mmol、ジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン42mg、0.089mmol、アルドリッチ社、[ジメチルアミノメチル]トリフルオロホウ酸1-カリウム147mg、0.889mmol、アルドリッチ社、酢酸パラジウム10mg、0.044mmol、シグマアルドリッチ社およびTHF:H2O10:1、4.6mLの混合物を、15分間溶液を窒素バブリングすることにより脱気した。反応バイアルを密封し、80°Cで一晩加熱した。未精製混合物を、HPLCWaters社製XBridgeC18、5um粒径、30x100mm;0.15NH4OH含有5~25MeCN/H2Oで5分間にわたってで精製し、生成物をUV吸光により検出し、回収した。所望の生産物を含む画分をロータリーエバポレーターで蒸発させ、メタノールと一度共沸させ、生成物を得た。収率:0.029g20;LC/MS:249.1MH。ステップB.{1-1-{[4-[ジメチルアミノメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルN,N-ジメチルホルムアミド1mL中の4-[ジメチルアミノメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸0.015g、0.060mmol、ステップAから得たの溶液に、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩0.028g、0.072mmol、アルドリッチ社およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.042mL、0.24mmolを加えた。この混合物を15分間撹拌した後に、{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル0.030g、0.061mmol、ワークアップして遊離塩基を得たことを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製を加えた。反応物を一晩撹拌した。さらに、DMF1mL中のN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.042mL、0.24mmol、4-[ジメチルアミノメチル]-6-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボン酸0.014g、0.056mmol、およびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩0.018g、0.048mmolを加え、反応物を48時間に渡ってさらに撹拌した。続いて、反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、層を分離させた。固形のNaClを加えて水層を飽和させ、それをさらに2倍量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物をTFA:DCM1:1混合物と共に1.5時間撹拌することで脱保護し、その後蒸発させ、続いて得られた残渣をメタノール4mL中のエチレンジアミン0.2mLと共に撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で精製した。生成物を含有する画分を凍らせて凍結乾燥した。収率:0.015g42;LC-MS:593.2MH。1HNMRδ87086784078878075169943238637036435033631626926122819818818617715113919FNMRδ6982実施例3674-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}-N-イソプロピルピペリジン-1-カルボキサミド塩化メチレン2mL中の{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル0.075g、0.15mmol、ワークアップして遊離塩基を得たことを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.026mL、0.15mmolを加え、その後2-イソシアナートプロパン20μL、0.2mmol、アルドリッチ社を加えた。反応を2時間継続させた。粗生成物を、溶液にTFAを1mL加えることで脱保護し、1時間撹拌し、蒸発させた。脱保護を、メタノール中のエチレンジアミン0.2mLと共に30分間撹拌することで完了させた。生成物を分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で精製した。所望の生成物を含む画分を凍らせて凍結乾燥した。収率:0.025g37;LC-MS:448.2MH。1HNMRδ1021885841832741679422404387381369361340300286244231176164140122115実施例368{1-{1-[6-[ジメチルアミノメチル]-3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルステップA.3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸1-オキシド0°Cの塩化メチレン50mL3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸2.00g、9.56mmol、オークウッドOakwood社および尿素の過酸化水素付加化合物5.00g、53.2mmol、アルドリッチ社の溶液に、トリフルオロ無水酢酸7.51mL、53.2mmolを加えた。バスを除去し、反応物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。沈殿物を濾去した。濾液を少量の水および酢酸エチルで希釈し、層を分離させ、水層をさらに2倍量の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。溶媒を真空中で除去し、黄色固形物を得て、さらなる精製はせずに使用した。LC-MS:225.9MH。1HNMRδ820804ステップB.6-クロロ-3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸塩化ホスホリル4mL、40mmol中の3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸1-オキシド1.0g、4.4mmol、ステップAから得たの溶液を、110°Cに2時間加熱し、その後外界温度で一晩撹拌した。POCl3を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、1時間撹拌した。この混合物に、テトラヒドロフラン20mLおよび水酸化リチウム一水和物0.24g、5.7mmolを加えた。これを3時間撹拌した。続いて、混合物のpHをc.HCl添加でpH4~5の範囲に調整した。生成物を3倍量の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。収率:0.54g50;LC/MS:244.1/245.9MH。1HNMRδ807ステップC.6-[ジメチルアミノメチル]-3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸密封可能なバイアルに、6-クロロ-3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸0.200g、0.821mmol、ステップBから得た、酢酸パラジウム0.13g、0.57mmol、アルドリッチ社、ジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン0.55g、1.1mmol、アルドリッチ社、炭酸セシウム0.803g、2.46mmolおよび[ジメチルアミノメチル]トリフルオロホウ酸1-カリウム0.163g、0.985mmol、アルドリッチ社およびTHF:H2O10:1、15mLを加えた。反応物を、真空とN2を3サイクル置換することにより脱気した。バイアルを密封し、80°Cに一晩加熱した。混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物を分取HPLC-MS0.1TFA含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で精製した。生成物を含有する画分をロータリーエバポレーターで蒸発させ、生成物とDMFを含む残渣を得た。各成分の重量パーセントをNMRで測定し、さらなる精製はせずに生成物を使用した。収率:0.077g35;1HNMRδ826460298ステップD.{1-{1-[6-[ジメチルアミノメチル]-3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルN,N-ジメチルホルムアミド1mL中の6-[ジメチルアミノメチル]-3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチン酸0.0776g、0.291mmol、ステップCから得たの溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.3mL、2mmolおよびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩0.15g、0.35mmolで処理した。この混合物を1時間撹拌した後に、{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル0.158g、0.320mmol、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製を加えた。3時間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.507mL、2.91mmolおよびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩0.26g、0.58mmolをさらに追加し、混合物を48時間撹拌した。SEM保護された生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で精製した。溶媒を所望の生成物を含む画分から回転蒸発により除去した。生成物をTFA:DCM1:1の混合物と共に1時間撹拌することで脱保護した後、蒸発させ、メタノール中のエチレンジアミン0.2mLと共に30分間撹拌した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で精製した。所望の生成物を含む画分を凍らせて凍結乾燥した。収率:0.006g3;LC/MS:611.2MH。1HNMRδ86986784077775169843342138737136835934534431027125823119718518517215612419FNMRδ67261328実施例3693-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾニトリルステップA.メチル3-ブロモ-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾエート塩化メチレン20mL中のメチル3-ブロモ-5-ホルミルベンゾエート1.8g、7.4mmol、WO2003048111に記載されている通りにジメチル5-ブロモイソフタレートアルファエイサー社から調製の溶液に、テトラヒドロフラン7.4mL、15mmol中の2.0Mジメチルアミンの溶液を加えた。この混合物を15分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム4.7g、22mmolを加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水で2回洗浄、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、淡黄色の油状物を得た。収率:1.87g93;LC/MS:272.0、274.0MH。1HNMRδ806789769391342224ステップB.3-ブロモ-5-[ジメチルアミノメチル]安息香酸メチル3-ブロモ-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾエート0.30g、1.1mmol、ステップAから得たを、テトラヒドロフラン20mLに溶解させ、水6mL中の水酸化リチウム一水和物0.555g、13.2mmolを加えた。3時間撹拌した後、混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、THFを蒸発させ、水の体積を減少させた。混合物を等量のアセトニトリルで希釈し、濾過した。生成物を、分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で精製した。溶媒を所望の生成物を含む画分から回転蒸発により除去し、白色固形物を得た。収率:0.26g91;LC/MS:258.0、260.0MH。1HNMRδ786776743338214ステップC.3-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾニトリルテトラヒドロフラン1.0mL中の3-ブロモ-5-[ジメチルアミノメチル]安息香酸31.4mg、0.122mmol、ステップBから得たの溶液に、トリエチルアミン0.045mL、0.32mmolおよびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩43.2mg、0.114mmolを加えた。混合物を15分間撹拌した後、{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル40mg、0.081mmol、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製を加えた。2時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水、0.1NNaOHおよび飽和NaClで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド1.50mLに溶解させ、シアン化亜鉛57mg、0.49mmolを加えた。窒素流を混合物に10分間通すことにより、溶液を脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム019mg、0.016mmolを加え、反応物をマイクロ波中120°Cに30分間加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配することによりワークアップした。酢酸エチル層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM:TFA1:1の混合物中で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール1mLに再溶解させ、エチレンジアミン0.2mLを加えた。脱保護完了後直ちに、生成物を分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で単離した。収率:11.7mg26;LC/MS:549.3MH。1HNMRδ1215882869842785782766761707414403380328322302259251183171169158135115実施例370{1-1-{[6-[ジメチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルステップA.エチル6-ブロモメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート四塩化炭素9mL中のエチル6-メチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート1.1g、4.5mmol、国際公開第2007/090748号に記載されている通りに調製、N-ブロモスクシンイミド2.86g、16.1mmolおよび過酸化ベンゾイル0.21g、0.9mmolの混合物を、密封容器中で100°Cで一晩加熱した。混合物をジクロロメタンDCMで希釈し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で精製して生成物を得たが、それは、溶媒除去過程の油状物であった。収率:0.34g24;LC/MS:313.0、315.0MH。1HNMRδ848491444136ステップB.6-[ジメチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸THF5.27mL、10.5mmol中の2.0Mジメチルアミンの溶液に、塩化メチレン5.0mL中のエチル6-ブロモメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート0.33g、1.0mmol、ステップAから得たの溶液を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、その後濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン20mLに溶解させ、水6mLを加え、その後水酸化リチウム一水和物0.4g、10mmolを加えた。混合物を1時間撹拌し、その後ロータリーエバポレーターで蒸発させ、THFの大部分を除去した。pHを濃HCl添加で7に調整した。アセトニトリル10mLを加え、混合物を濾過し、その後分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で精製し、生成物を淡黄色固形物として得た。収率:0.153g58;LC/MS:250.1MH。1HNMRδ802370227ステップC.{1-1-{[6-[ジメチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル6-[ジメチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸22.8mg、0.0913mmol、ステップBから得たを、テトラヒドロフラン0.67mLに溶解させ、トリエチルアミン33.9μL、0.244mmolおよびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩32.4mg、0.0852mmolを加えた。混合物を15分間撹拌した後、{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル30.0mg、0.0609mmol、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製を加えた。2時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、0.1NNaOHおよび飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM:TFA1:1の混合物中で1時間撹拌し、濃縮し、エチレンジアミン0.2mL含有メタノール1mL中で脱保護が完了するまで撹拌した。分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で精製し、所望の化合物を白色粉末として得た。収率:0.014g39;LC/MS:594.4MH。1HNMRδ121488286984279076170740737737237036334833132231630726025322518517317115913711819FNMRδ6945実施例371{1-1-{[6-[メチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩ステップA.6-[メチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸メチルアミンエタノール中33wt、1.12mmol、アルドリッチ社の溶液を、塩化メチレン3.0mL中のエチル6-ブロモメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート0.150g、0.321mmol、実施例5のステップAの溶液に反応が完了するまで一部ずつ加えた。溶媒を真空中で除去した。残渣をテトラヒドロフラン7.0mLおよび水2.0mLに溶解させ、水酸化リチウム一水和物0.135g、3.21mmolを加えた。5分間反応させた後、混合物を1NHClで処理してpHを7に調整し、その後分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18を用いて精製した。LC/MS:236.1MH。ステップB.{1-1-{[6-[メチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウランヘキサフルオロリン酸塩32.4mg、0.0852mmolを、アセトニトリル0.30mLおよびTHF0.67mL中の6-[メチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸21.5mg、0.0913mmol、ステップAから得た、{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル30.0mg、0.0609mmol、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製およびトリエチルアミン33.9μL、0.244mmolの混合物に加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、水、0.1NNaOHおよび飽和NaClで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その後、残渣をDCM:TFA1:1の混合物中で1時間撹拌し、濃縮し、続いてメタノール1mL中のエチレンジアミン0.2mLと共に脱保護が完了するまで撹拌した。分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18でまず精製し、その後再び0.1TFA含有MeCN/H2Oで溶出させ、所望の生産物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収率:0.0015g3;LC/MS:580.4MH。実施例372{1-1-{[6-アゼチジン-1-イルメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルステップA.エチル6-アゼチジン-1-イルメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレートアゼチジン0.110mL、1.6mmol、アルドリッチ社を、DCM11mL中のエチル6-ブロモメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート0.78g、1.1mmol、実施時376のステップAに記載の通りに調製の溶液に加えた。20分間撹拌した後、アゼチジン0.10mL、1mmolをさらに加えた。10分後、過剰な試薬および溶媒を真空中で除去した。DCM中0~5MeOHの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで、精製した生成物を得た。収率:0.29g87;LC/MS:290.1MH。1HNMRδ824452390339219145ステップB.6-アゼチジン-1-イルメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸塩酸塩エチル6-アゼチジン-1-イルメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート0.34g、1.2mmol、ステップAから得たをTHF6.0mLおよび水1.5mLに溶解させ、水酸化リチウム一水和物0.108g、2.57mmolを加えた。15分後、THFを真空中で除去し、混合物を1NHCl5.3mLおよびアセトニトリル7.0mLの溶液で処理した。その後、混合物を濾過および濃縮し、黄色固形物を推定の理論的収率で得た。LC/MS:262.1MH。ステップC.{1-1-{[6-アゼチジン-1-イルメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル0.150g、0.30mmol、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製を、予め30分間撹拌したテトラヒドロフラン3.0mLおよびDCM3.0mL中の6-アゼチジン-1-イルメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸0.20g、0.46mmol、ステップBから塩酸塩として得た、トリエチルアミン0.255mL、1.83mmolおよびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸0.150g、0.396mmolの混合物に加えた。2時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、0.1NNaOH、およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をDCM:TFA1:1の混合物に溶解させ、1時間撹拌し、再度濃縮し、その後エチレンジアミン0.2mL含有メタノール3mLと共に撹拌した。脱保護完了後、生成物を分取HPLC-MS0.1TFA含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で精製し、その後再び0.15NH4OH含有MeCN/H2Oで溶出させ、所望の生産物を得た。収率:0.043g23;LC/MS:606.2MH。1HNMRδ121588286984278176170641040138137536234433132131430526025220418317316916013711819FNMRδ7238実施例373{1-1-{[6-[ジエチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルステップA.6-[ジエチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸塩化メチレン3.0mL中のエチル6-ブロモメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート0.15g、0.32mmol、実施例5のステップAと同様に調製の溶液に、N-エチルエタンアミン0.13mL、1.3mmolを加えた。30分後、溶媒を真空中で除去した。エステルをテトラヒドロフラン5mLおよび水2mLの混合物中の水酸化リチウム一水和物0.12g、3.0mmolと共に撹拌することで加水分解した。1時間後、1NHClを滴加し中和した。分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で精製し、生成物を淡黄色の固形物として得た。収率:0.050g60;LC/MS:278.0MH。1HNMRδ797374252099ステップB.{1-1-{[6-[ジエチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル30.0mg、0.0609mmol、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製を、予め30分間撹拌したテトラヒドロフラン0.67mL中の6-[ジエチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸22.8mg、0.0822mmol、ステップAから得た、トリエチルアミン33.9μL、0.244mmolおよびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩28.9mg、0.0761mmolの混合物に加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、0.1NNaOHおよび飽和NaClで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をDCM:TFA1:1の混合物中で1時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。その後、残渣をメタノール1mL中のエチレンジアミン0.2mLと共に脱保護が完了するまで撹拌した。分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oで精製し、生成物を得た。収率:0.0156g41;LC/MS:622.2MH。1HNMRδ121488286984279176170640638237536234633132131630625518517417016013711809819FNMRδ6946実施例374{1-1-{[6-{[エチルメチルアミノ]メチル}-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルステップA.6-{[エチルメチルアミノ]メチル}-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸N-メチルエタンアミン96μL、1.1mmolを、塩化メチレン2.6mL中のエチル6-ブロモメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート0.13g、0.28mmol、実施例5のステップAと同様に調製の溶液に加えた。30分間撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。前記エステルを、テトラヒドロフラン4mLおよび水2mL中の水酸化リチウム一水和物0.12g、2.8mmolと共に1時間撹拌することで加水分解した。1NHClを滴加しpHを7に調整した。分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で精製し、生成物を得た。収率:0.043g58;LC/MS:264.1MH。1HNMRδ803375251222105ステップB.{1-1-{[6-{[エチルメチルアミノ]メチル}-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルテトラヒドロフラン1.1mL中の6-{[エチルメチルアミノ]メチル}-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸40.1mg、0.152mmol、ステップAから得た、トリエチルアミン56.6μL、0.406mmolおよびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩54.0mg、0.142mmolの混合物を30分間撹拌後、{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル50.0mg、0.101mmol、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、0.1NNaOHおよび飽和NaClで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。生成物をまずDCM:TFA1:1の混合物中で1時間撹拌することにより脱保護し、次に蒸発させ、メタノール1mL中のエチレンジアミン0.2mLと共に脱保護が完了するまで撹拌した。分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で精製し、生成物を得た。収率:0.025g41;LC/MS:608.2MH。1HNMRδ121488286984278976170641140237837136334833232131730726225324822118417417016113711810319FNMRδ6945実施例375{1-1-{3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾイル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルステップA.メチル3-[ジメチルアミノメチル]-5-ヒロドキシメチルベンゾエート反応バイアルに、メチル3-ブロモ-5-ヒロドキシメチルベンゾエート1.2g、4.9mmol、国際公開第2003048111号に記載されている通りに5-ブロモイソフタル酸ジメチルアルファエイサー社から調製、炭酸セシウム4.79g、14.7mmol、ジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン280mg、0.59mmolアルドリッチ社、[ジメチルアミノメチル]トリフルオロホウ酸1-カリウム0.970g、5.88mmolアルドリッチ社、酢酸パラジウム66mg、0.29mmolおよびTHF:H2O10:1、30mLを加えた。反応混合物を10分間窒素パージすることにより脱気した。バイアルを密封し、80°Cで17時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水で2回洗浄した。その後、合わせた水性部分をNaClで飽和させ、生成物を8倍量のDCMで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、生成物を無色の油状物として得た。収率:0.37g34;LC/MS:224.1MH。1HNMRδ794788756474391346224ステップB.メチル3-[ジメチルアミノメチル]-5-ホルミルベンゾエート酸化マンガンIV0.72g、8.3mmolを、トルエン15mL中にメチル3-[ジメチルアミノメチル]-5-ヒロドキシメチルベンゾエート0.37g、1.6mmol、ステップAから得たに加えた。混合物を105°Cまで2時間加熱し、その後室温まで冷却し、濾過した。溶媒を真空中から濾液から除去し、生成物を無色の油状物として得た。収率:0.30g82;LC/MS:222.1MH。1HNMRδ1007843825805396354226ステップC.メチル3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾエートメチル3-[ジメチルアミノメチル]-5-ホルミルベンゾエート99mg、0.45mmol、ステップBから得たを、エタノール5μL、0.09mmol含有DeoxoFluor登録商標495μL、2.69mmol中で24時間撹拌した。混合物を氷冷したNaHCO3飽和溶液中に滴加することによりクエンチした。生成物をDCMを用いて抽出することにより単離した。有機抽出液を水で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、生成物を淡黄色の油状物として得て、さらなる精製はせずに使用した。収率:0.046g30;LC/MS:244.1MH。1HNMRδ809769668394336225ステップD.3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]安息香酸水0.7mL中の水酸化リチウム一水和物65.2mg、1.55mmolを、テトラヒドロフラン2mL中のメチル3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾエート45mg、0.13mmol、ステップCから得たの溶液に加えた。3.5時間撹拌した後直ちに、混合物を1NHClで処理しpHを7に調整し、その後THFを回転蒸発により除去した。アセトニトリルを加えてACN:水1:1混合物を作成し、混合物を濾過し、濾液を分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で精製し、生成物を白色固形物として得た。収率:0.030g100;LC/MS:230.1MH。1HNMRδ795750705344215ステップE.{1-1-{3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]ベンゾイル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルテトラヒドロフラン0.56mL中の3-ジフルオロメチル-5-[ジメチルアミノメチル]安息香酸14.0mg、0.0609mmol、ステップDから得た、トリエチルアミン28.3μL、0.203mmolおよびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩21.2mg、0.0558mmolの混合物を、15分間撹拌した。{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル25.0mg、0.0507mmol、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製を加え、反応物を2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機部分を水、0.1NNaOHおよび飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をDCM:TFA1:1中で1時間撹拌した、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をエチレンジアミン0.2mL含有メタノール1mL中で脱保護が完了するまで撹拌した。分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で精製し、生成物を白色粉末として得た。収率:0.012g40;LC/MS:574.3MH。1HNMRδ1209882869842761756746741707707417403375362325322303258251215185155133112実施例376{1-1-{[6-ピロリジン-1-イルメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩:4TFAステップA.エチル6-ブロモメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート酢酸12mL中のエチル6-メチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート2.00g、8.54mmol、国際公開第2007/090748号に記載されている通りに調製の溶液を、臭素1.36g、8.54mmolで処理し、反応物を密封したバイアル中80°Cで30分間加熱して、脱色した。未反応出発物質、所望の生産物、および臭素過剰付加生成物を含む混合物を、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、トルエンと1回共沸した。所望の成分の重量パーセントをNMRで測定し、混合物をさらなる精製なしで使用した。収率:1.62g61;LC/MS:313.0、315.0MH。1HNMRδ832460454146ステップB.エチル6-[アセチルオキシメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレートエチル6-ブロモメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート1.62g、5.17mmol、ステップAから得たを、アセトニトリル15mLに溶解させ、酢酸ナトリウム2.8g、34mmolを加えた。混合物を80°Cに4時間加熱し、その後室温で一晩放置した。アセトニトリルを真空中で除去した。残渣を水および酢酸エチルに分配し、水層をさらに2倍量の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。0~60の酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで、精製した生成物を得た。収率:0.95g63;LC/MS:293.0MH。1HNMRδ815536453225146ステップC.6-[アセチルオキシメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸0°Cのテトラヒドロフラン8.7mL中のエチル6-[アセチルオキシメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボキシレート0.95g、3.2mmol、ステップBから得たの溶液を、水1.3mL中の水酸化リチウム一水和物140mg、3.2mmolで処理した。反応物を15分間撹拌し、その後も氷浴しながら、1NHClで処理してpHを約4に調整した。THFを真空中で混合物から除去した。生成物をまず酢酸エチルで抽出し、その後数倍量のCHCl3中10イソプロパノールで抽出し、必要ならば定期的にpHを調整した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮し、黄色の油状物を得て、さらなる精製なしで使用した。収率:0.86g100;LC/MS:265.0MH。1HNMRδ825535223ステップD.[6-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]メチルアセテート{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル0.89g、1.8mmol、ワークアップし遊離塩基を得ることを除き実施例1のステップHに記載されている通りに調製および6-[アセチルオキシメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-カルボン酸0.572g、2.16mmol、ステップCから得たを、N,N-ジメチルホルムアミド18mLに溶解させた。トリエチルアミン1.2mL、9.0mmolおよびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩958mg、2.16mmolを加えた。反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水層を3倍量の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、水で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。酢酸エチル中の0~5のメタノール勾配で抽出するフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た。収率:0.85g64;LC/MS:739.2MH。1HNMRδ885840831782741680568532426416387372364355348335329264254204192173161143092006ステップE.{1-1-{[6-ヒロドキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル室温のTHF16mL中の[6-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリル]エトキシ}メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-1H-ピラゾール-1-イル}アゼチジン-1-イルカルボニル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]酢酸メチル0.85g、1.15mmol、ステップDから得たの溶液に、水4mL中の水酸化リチウム一水和物0.072g、1.7mmolの溶液を加えた。反応物を45分間撹拌し、その後1NHCl添加で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮して、黄色の発泡体を得、さらなる精製はせずに使用した。収率:0.72g90;LC/MS:697.2MH。1HNMRδ886844831792742681568492428417389371371361355347334333321268253193168160141092006ステップF.{1-1-{[6-ピロリジン-1-イルメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩:4TFA0°Cの塩化メチレン1mL中の{1-1-{[6-ヒロドキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル0.030g、0.043mmol、ステップEから得たおよびトリエチルアミン0.015mL、0.11mmolの溶液に、塩化メタンスルホニル0.006mL、0.08mmolを加えた。塩化メシルMsClを加えた後直ちに、反応物を室温まで昇温させた。メシル酸塩形成が完了したことを確認し、メシル酸溶液をピロリジン0.017mL、0.20mmol、アルドリッチ社および数滴のDCM0.2mL中トリエチルアミンの混合物に加えた。置換反応物を40°Cに30分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、トリフルオロ酢酸1mLを加えた。1時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、メタノール1mLおよびエチレンジアミン0.2mLで置換した。30分間撹拌した後、生成物を分取HPLC-MSWaters社製SunFireC18、5um粒径、30x100mm、0.1TFA含有H2O中の5~23のMeCN勾配で12分かけて溶出で精製した。収率:0.012g25;LC/MS:620.2MH。1HNMRδ91089085980178372949548547746640239531531229923120317715119FNMRδ72217761実施例377{1-1-{[6-{[3S-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩:4TFA実施例376の方法と同様に、3S-3-フルオロピロリジン塩酸塩0.050g、0.40mmol、アルドリッチ社およびステップFの過剰なトリエチルアミンを用いて調製し、40°Cで24時間加熱した。収率:0.012g26;LC/MS:638.3MH。1HNMRδ90588885780177972555049348547445740636536034532931731530225823622221017514919FNMRδ7224775917545実施例378{1-1-{[6-{[3R-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル}-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩:4TFA実施例376の方法と同様に、3R-3-フルオロピロリジン塩酸塩0.025g、0.20mmol、オークウッドOakwood社を用いて調製した。収率:0.012g26;LC/MS:638.3MH。1HNMRδ90488785780177872555049348447445440736235934432932031530325823722120917514919FNMRδ7224775517547実施例379{1-1-{[6-[3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩:4TFA実施例376の方法と同様に、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩0.050g、0.40mmol、マトリックスMatrix社およびステップFの過剰なトリエチルアミンを用いて調製し、40°Cで24時間加熱した。収率:0.012g25;LC/MS:656.2MH。1HNMRδ90788985879978172649548747646242440439237136535034031431229924421016219FNMRδ723377649548実施例380{1-1-{[6-[tert-ブチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩:3TFA実施例376の方法と同様に、tert-ブチルアミン0.050mL、0.48mmol、アルドリッチ社およびステップFの過剰なトリエチルアミンを用いて精製し、40°Cで24時間加熱した。収率:0.012g28;LC/MS:622.3MH。1HNMRδ90188585680377572247747146145639536935633933032031730421920717315214919FNMRδ72027747実施例381{1-1-{[6-ヒロドキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル水0.10mL中の水酸化リチウム一水和物3.6mg、0.085mmolを、テトラヒドロフラン0.40mL中の[6-[4-{3-シアノメチル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-イルカルボニル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]メチルアセテート21mg、0.028mmol、実施例376のステップDから得たの溶液を加えた。混合物を5分間撹拌し、その後1NHClで処理し中和した。その後、溶媒を真空中で除去した。残渣をTFA/DCM1:1の溶液中で1時間撹拌し、その後溶媒を真空中で再度除去した。残渣をMeOH1mLに再溶解させ、エチレンジアミン0.2mLを加えた。脱保護完了後、生成物を分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で精製した。収率:0.004g25;LC/MS:567.3MH。1HNMRδ121488286984279076170659447141240237536334633132231730726125318417517116113711819FNMRδ6946実施例382{1-1-{[6-[イソプロピルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル塩化メチレン0.20mL中の塩化メタンスルホニル2.8μL、0.036mmolを、0°Cの塩化メチレン1.0mL中の{1-1-{[6-ヒロドキシメチル-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル21mg、0.030mmol、実施時376のステップEに記載の通りに調製およびトリエチルアミン8.4μL、0.060mmolの混合物に加えた。15分後、2-プロパンアミン20μL、0.3mmolを加えた。その後、混合物を40°Cに加熱した。1.5時間後、2-プロパンアミン20μL、0.3mmol、アルドリッチ社をさらに加え、反応物をこの温度で計3時間加熱した。混合物を真空濃縮した。残渣をTFA/DCM1:1の混合物中で1時間撹拌し、その後再び濃縮した。残渣をMeOH1.0mLに再溶解させ、エチレンジアミン0.2mLを加えた。生成物を分取HPLC-MS0.15NH4OH含有MeCN/H2Oの勾配で溶出させるC18で精製した。収率:11.6mg63;LC/MS:608.4MH。1HNMRδ121588286984279776170741240239437536334533132231630627526125318417517016013611910119FNMRδ6946実施例383{1-1-{[6-[エチルアミノメチル]-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル実施例382の方法で、エチルアミン0.10mL、1.8mmol、アルドリッチ社を用いて調製し、室温で1時間置換反応を行った。収率:8.4mg47;LC/MS:594.2MH。1HNMRδ121388286984279576170641340239337536234633132231530626125318417417116013711810419FNMRδ6945実施例384{1-1-{[6-{[2-メトキシエチルメチルアミノ]メチル}-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル実施例382の方法で、2-メトキシ-N-メチルエタンアミン0.077g、0.86mmol、オークウッドOakwood社を用いて調製し、密封したバイアル中60°Cで7時間、置換を行った。収率:0.007g26;LC/MS:638.3MH。1HNMRδ86986784080175169843242338838537337236435435033833133132731727126926123719718718617615213819FNMRδ7234実施例385{1-1-{[6-{[3-ヒドロキシプロピルメチルアミノ]メチル}-2-トリフルオロメチルピリミジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル実施例382の方法で、3-メチルアミノプロパノール0.038g、0.43mmol、TCIアメリカ社を用いて調製し、40°Cで1時間置換を行った。収率:0.007g26;LC/MS:638.3MH。1HNMRδ86986784079475169943342338637437436636335033831827026225923219718818617917515213919FNMRδ7188実施例386プロピル4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート塩化メチレン1mL、20mmol中の{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル0.010g、0.020mmolおよびクロロギ酸プロピル3.0μL、0.026mmolの溶液を、1.5時間撹拌した。TFAを1mL加えた。1時間後、溶媒を回転蒸発で除去し油状物を得た。油状物を1mLのMeOHに溶解させ、50μLのエチレンジアミンを加えた。1時間後、反応物を分取HPLCpH10Waters社製XBridgeC18、5μm粒径、19x100mm;移動相系:水性0.1NH4OH/アセトニトリル;流速:30mL/分;分離勾配:40~60B、5分内で精製し、5.3mgの白色固形物58を得た。1HNMRδ12138838784276170539537535530243165158115095LCMS449実施例387シクロブチルメチル4-{3-シアノメチル-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート塩化メチレン1mL、20mmol中のシクロブチルメタノール11μL、0.12mmolの溶液に、トルエン0.045mL、0.091mmol中の2.02Mホスゲンを加えた。2時間撹拌した後、{1-ピペリジン-4-イル-3-[4-7-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル0.020g、0.040mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.040mL、0.23mmolを加え、一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発で除去し、油状物を得た。その後、油状物を1mLのメタノールに溶解させ、100μLのエチレンジアミンを加えた。1時間後、反応物を分取HPLCpH10Waters社製XBridgeC18、5μm粒径、19x100mm;移動相系:水性0.1NH4OH/アセトニトリル;流速:30mL/分;分離勾配:40~60B、5分内で精製し、15mgの白色固形物78を得た。1HNMRδ120887586283575570393653529238191177161103LCMS475以下の化合物を、実施例386~387と同様の方法で調製した。実施例398{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルの結晶塩A.グルタル酸塩:フラスコに、{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル遊離塩基37.85mg、0.068mmol、1当量および2-プロパノール0.6mLを充填した。反応混合物を15分間撹拌し、透明な溶液を得た後、グルタル酸12.1mg、0.092mmol、1.34当量、アルドリッチ社、CatG3407を加えた。反応混合物を約8分間撹拌して濃いスラリーを得て、引き続き5時間撹拌した。固形物を濾取し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させ、グルタル酸塩をオフホワイト職の結晶39.9mg、85、1796~108として得た。1HNMRにより、遊離塩基のグルタル酸に対する化学量論比が1:1であると測定された。グルタル酸塩の結晶化度をXRPDで確認した。DSCサーモグラムは、206.26°Cに初期T開始を、207.63°CにTピークを有する融解吸熱を示した。TGAは約100°Cまでで0.037の重量減少を示した。SEMイメージはグルタル酸塩が棒状の結晶形を有することを示した。B.クエン酸塩:反応釜に、{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル遊離塩基30.97mg、0.056mmol、1当量およびエタノール0.5mLを充填した。前記透明溶液にクエン酸11.92mg、0.062mmol、1.1当量を加えた。反応混合物を60分間撹拌しスラリーを得た後、該スラリーを約75°Cに80分間加熱し、室温で4時間撹拌した。沈殿物を濾取し、ヘプタンで洗浄し、真空化で一晩乾燥させ、クエン酸塩38.6mg、91.9をオフホワイト色の固形物として得た。1HNMRにより、遊離塩基塩とクエン酸塩の化学量論比が1:1であると測定された。XRPDで塩の結晶化度を確認し、さらにDSCで裏付けをした。TGAは約100°Cまでで約0.57の重量減少を示した。SEMイメージは塩が平面的な結晶形を有することを示した。C.安息香酸塩:2-プロパノール0.5mL中の{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリル遊離塩基31.41mg、0.0.057mmol、1当量の溶液に、安息香酸16.54mg、0.135mmol、2.39当量を加えた。前記無色溶液は20分間の撹拌後スラリー化した。混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾取し、ヘプタン1.5mLで洗浄し、真空化で一晩乾燥させ、ベンゾエート塩35mg、91.3をオフホワイト色の固形物として得た。1HNMRにより、遊離塩基の安息香酸に対する化学量論比が1:1であると測定された。ベンゾエート塩の結晶化度をXRPDで確認した。DSCサーモグラムは融解吸熱を示した。TGAは100°Cまでで0.080の重量減少を示した。SEMイメージは、ベンゾエート塩が平面的な結晶であることを示した。上記と同様の方法を用いて、{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルのマレイン酸塩、サリチル酸塩、サッカリン、カンシル酸塩、およびニコチン酸塩もまた、良好な結晶塩であることが分かった。実施例399{1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル}アセトニトリルアジピン酸塩の医薬組成物試作カプセル剤を従来の乾式混合製法を用いて製造した。初期の試作カプセル剤は、10mgおよび50mgカプセル剤の両方のために、200mg重量の混合物に対して行われた。開発バッチ上で得られた製造可能性、溶解および含量均一性のデータに基づき、ケイ化微結晶性セルロース製剤を選択した。1-{1-[3-フルオロ-2-トリフルオロメチルイソニコチノイル]ピペリジン-4-イル}-3-[4-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イルアセトニトリルアジピン酸塩アジピン酸塩を、実施例358で示された通りに、形成させることができた。ケイ化微結晶性セルロース試作カプセル剤製剤の組成を、下記の表Aおよび表Bに記載した。10mgおよび50mgカプセル剤の成分、分量および処方量Batchformulaを表Cおよび表Dに示した。カプセル剤を以下のステップで作成した。1.必要量のアジピン酸塩およびほぼ等量のケイ化微結晶性セルロースSMCCを前もって混合する。2.ステップ1で得た混合物を、好適なスクリーン例えば、40メッシュに通す。3.残りのSMCCを、ステップ2で用いたものと同一のスクリーンでふるいにかける。4.ステップ3でふるいにかけたSMCCを、ステップ2で得た混合物と一緒に、好適な混合機例えば、Turbula混合機中でおよそ5分間混合する。5.混合物をカプセルの中に、所望の充填重量まで充填する。実施例A:invitroにおけるJAKキナーゼ分析ParketalAnalyticalBiochemistry199926994104に記載の以下のinvitro分析に従って、本明細書の化合物を、JAKを標的とした阻害活性について試験した。N末端にHisタグを有するヒトJAK1アミノ酸837~1142、Jak2アミノ酸828~1132およびJak3アミノ酸781~1124の触媒ドメインを、昆虫細胞中のバキュロウイルスを用いて発現および精製した。JAK1、JAK2またはJAK3の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化測定で分析した。リン酸化したペプチドを、均一時間分解蛍光HTRFにより検出した。各キナーゼについて、化合物のIC50を、100mMNaCl、5mMDTT、および0.1mg/mL0.01BSAを有する50mMTrispH7.8緩衝液中に該酵素、ATPおよび500nMペプチドを含む40μLの反応物において、測定した。1mMIC50測定について、反応物中のATP濃度は1mMであった。反応を室温で1時間行い、その後20μLのアッセイ緩衝液パーキンエルマー社、マサチューセッツ州ボストン中45mMEDTA、300nMSA-APC、6nMEu-Py20で止めた。ユウロピウム標識抗体への結合を40分間行い、HTRFシグナルをFusionプレートリーダーパーキンエルマー社、マサチューセッツ州ボストンで測定した。本発明の化合物に関するデータについては表1を参照。実施例B:細胞アッセイ増殖をサイトカインとJAK/STATシグナル伝達に依存しているがん細胞株は、RPMI1640、10FBS、および1nG/mLの適切なサイトカイン中で、1ウェル96ウェルプレート型式当たり6000細胞を播種することができる。DMSO/培養液終濃度0.2DMSO中の細胞に化合物を添加し、37°C、5CO2で72時間インキュベートすることができる。細胞生存率に対する化合物の効果を、CellTiter-GloLuminescentCellViabilityAssayプロメガ社、続いてTopCountパーキンエルマー社、マサチューセッツ州ボストン定量化を用いて評価する。同時に、化合物の潜在的な非特異的作用を、JAK非依存性細胞株を用いて、同じ分析読み出しで測定する。通常、全ての実験は2連で行う。上記の細胞株はまた、JAKキナーゼまたはSTATタンパク質、Akt、Shp2、もしくはErk等の可能性のある下流の物質のリン酸化に対する化合物の効果を調べるのに用いることもできる。これらの試験は一晩サイトカイン欠乏状態に置き、その後の化合物と一緒の短時間前培養2時間以下およびおよそ1時間以下のサイトカイン刺激の後に行うことができる。その後タンパク質を細胞から抽出し、リン酸化タンパク質と総タンパクを区別可能な抗体を用いるウエスタンブロッティングまたはELISAを含む当業者に周知の技術で分析する。これらの実験には、腫瘍細胞生存のバイオロジーに対する活性、または炎症性疾患のメディエーターに対する化合物の活性を調べるのに、通常細胞またはがん細胞を利用することができる。例えば、後者に関しては、IL-6、IL-12、IL-23、またはIFN等のサイトカインを、JAK活性化を刺激するのに用いることができ、結果としてSTATタンパク質のリン酸化を起こし、さらにIL-17等のタンパク質の転写プロフィールアレイもしくはqPCR技術により評価または産生および/もしくは分泌を起こす可能性がある。これらのサイトカイン介在性効果を阻害する化合物の能力は、当業者に周知の技術を用いて測定することができる。また、本明細書の化合物は、骨髄増殖性疾患で発見された変異JAK、例えば、JAK2V617F変異に対する効力および活性を評価するのに設計された細胞モデルにおいて試験することができる。これらの実験にはしばしば、野生型または変異JAKキナーゼが異所的に発現した造血器系例えばBaF/3のサイトカイン依存性細胞が利用されるJamesCetalNature43411441148StaerkJetalJBC2804189341899。エンドポイントには、細胞生存、増殖、およびリン酸化したJAK、STAT、Akt、またはErkタンパク質に対する化合物の効果が含まれる。本明細書に記載のある化合物は、T細胞の増殖を阻害する活性について評価することができる。第二のサイトカインすなわちJAK依存性増殖の分析、および免疫抑制または免疫活性化の阻害の単純化した分析等も考えられる。以下は、これらの実験をどのように行うかの概略である。末梢血単核球PBMCはヒト全血試料からフィコール‐ハイパーク分離法を用いて採取され、T細胞画分2000は水簸によりPBMCから得ることができる。単離したばかりのヒトT細胞は、培地10ウシ胎児血清、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンを補充したRPMI1640中で、2x106細胞/mlの密度で、37°Cで最大2日間維持できるIL-2刺激による細胞増殖分析のために、T細胞をまず終濃度10μg/mLのフィトヘムアグルチニンPHAで72時間処理する。PBSで1回洗浄した後、6000細胞/ウェルを96ウェルプレートに播種し、100U/mLのヒトIL-2プロスペック‐タニーテクノジーンProSpecTanyTechnoGene社;イスラエル、レホボトが存在する培地中で様々な濃度の化合物で処理する。プレートを37°Cで72時間インキュベートし、増殖指数を、製造所により提供されたプロトコルに従って、CellTiter-GloLuminescent試薬プロメガ社;ウィスコンシン州マディソンを用いて評価する。実施例C:Invivoにおける抗腫瘍活性本明細書の化合物は、免疫低下マウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデルにて評価することができる。例えば、INA-6形質細胞腫株の腫瘍発生変異体は、SCIDマウス皮下に播種するのに使用することができるBurgerRetalHematolJ242532001。続いて、担腫瘍動物は薬剤または賦形剤治療群に無作為抽出することができ、経口的な、腹腔内、または埋め込み型ポンプを用いた連続注入を含むいくつもの通常の経路から、様々な用量の化合物を投与することができる。長期間に渡り、ノギスを用いて腫瘍の成長を追跡する。さらに、腫瘍試料を、上記実施例B記載の分析用に、治療開始後任意の時点で回収し、JAK活性および下流のシグナル経路に対する化合物の効果を評価することができる。加えて、化合物の選択性は、K562腫瘍モデル等の、他の既知のキナーゼ例えばBcr-Ablにより誘導される異種移植片腫瘍モデルを用いて評価することができる。実施例D:マウス皮膚接触遅延型過敏性反応試験本明細書の化合物はまた、T細胞依存性マウス遅延型過敏性試験モデルにおいて、JAK標的阻害のその有効性を試験することができる。マウス皮膚接触遅延型過敏性DTH反応は、臨床接触皮膚炎、および乾癬等の、他の皮膚のTリンパ球介在性免疫不全の有効なモデルであると考えられているImmunolToday1998Jan193744。マウスDTHは乾癬と多数の特徴を共有しており、例えば免疫浸潤物immuneinfiltrate、炎症性サイトカインの付随的増加、およびケラチノサイトの過剰増殖が挙げられる。さらに、診療所で乾癬を治療するのに効果的な多くの種類の薬剤は、マウスにおけるDTH応答の効果的な阻害剤でもあるAgentsActions1993Jan3811621。0日目および1日目に、Balb/cマウスを、剃毛した腹部に2,4,ジニトロ-フルオロベンゼンDNFBを局所適用することにより感作する。5日目に、両耳の厚さを技術者用マイクロメーターを用いて測定する。この測定結果を記録し、ベースラインとして使用する。その後、動物の両耳を、0.2の濃度のDNFBを全20μL10μLを耳介内部に、10μLを耳介外部に局所適用することにより攻撃する。攻撃から24~72時間後、再度両耳を測定する。試験化合物での治療を、感作および攻撃段階1日目から7日目の期間中ずっと、または攻撃段階通常は4日目から7日目の午後の前およびその期間中ずっと、行う。試験化合物様々な濃度での治療を、全身的または局所的両耳に対する治療の局所適用に行う。試験化合物の有効性は、治療無しの状況と比較して、耳の膨張の減少により示される。20以上の減少を引き起こす化合物が有効であると見なされた。ある実験では、マウスを感作なしで攻撃するネガティブコントロール。試験化合物の阻害効果JAK-STAT経路の活性化阻害は、免疫組織化学的分析により確認することができる。JAK-STAT経路の活性化により、機能性転写因子の形成および転坐が起こる。さらに、免疫細胞の流入およびケラチノサイト増殖の増加により、耳における特有な発現プロファイル変化ももたらされるはずであり、これは調査および定量可能である。ホルマリンで固定し、パラフィン包埋した耳切片DTHモデルにおける攻撃段階後に採取を、リン酸化STAT3クローン58E12、セルシグナリングテクノロジー社と特異的に相互作用する抗体を用いて、免疫組織化学的分析にかける。比較のためのDTHモデルにおいて、マウスの両耳を試験化合物、賦形剤、もしくはデキサメタゾン乾癬に対する臨床的に有効な治療で治療するか、あるいはいかなる治療も行わない。試験化合物およびデキサメタゾンは、質的および量的に同様の転写変化を起こすことができ、試験化合物およびデキサメタゾンの両方が浸潤細胞の数を減少させることができる。試験化合物の全身投与および局所投与の両方により、阻害効果、すなわち、浸潤細胞の数の減少および転写変化の阻害がもたらされる。実施例E:Invivoにおける抗炎症活性本明細書の化合物は、単一の、または複合的な炎症反応を再現するために設計されたげっ歯類または非げっ歯類モデルにおいて評価可能である。例えば、関節炎のげっ歯類モデルは、予防のためまたは治療のために投与される化合物の治療可能性を評価するのに使用可能である。これらのモデルには、限定されないが、マウスまたはラットコラーゲン誘導性関節炎、ラットアジュバント誘導性関節炎、およびコラーゲン抗体誘導性関節炎が含まれる。自己免疫疾患には、限定されないが、多発性硬化症、I型真性糖尿病、ぶどう膜網膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作喘息、狼瘡、または大腸炎が含まれ、これらを本明細書の化合物の治療可能性を評価するのに用いてもよい。これらのモデルは研究団体において十分に確立されており、当業者に周知であるCurrentProtocolsinImmunologyVol3ColiganJEetalWileyPressMethodsinMolecularBiologyVol225InflammationProtocolsWinyardPGandWilloughbyDAHumanaPress2003実施例F:ドライアイ、ブドウ膜炎、および結膜炎の治療のための動物モデル薬剤は、当業者に周知の一つまたは複数のドライアイの前臨床モデルにおいて評価することができ、例えば、限定されないが、ウサギコンカナバリンAConA涙腺モデル、スコポラミンマウスモデル皮下または経皮、ボツリヌス菌Botulinumnマウス涙腺モデル、または眼腺の機能不全を引き起こすいくつかの自然発生的なげっ歯類自己免疫モデルのいずれかが挙げられる例えばNOD-SCID、MRL/lpr、もしくはNZB/NZWBarabinoetalExperimentalEyeResearch200479613621andSchraderetalDevelopmentalOpthalmologyKarger200841298312それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらのモデルのエンドポイントには、眼腺および眼角膜等の組織病理ならびに、場合によっては、涙液産生を測定する古典的なシルマー試験またはその改変版Barabinoらが含まれ得る。活性は、複数の投与経路例えば全身的または局所的なから投与することにより評価可能であり、測定可能な疾患が存在する前または後に開始することができる。薬剤は、当業者に周知の、一つまたは複数のブドウ膜炎の前臨床モデルにおいて評価可能である。これらには、限定されないが、実験的自己免疫性ブドウ膜炎EAUおよびエンドトキシン誘導性ブドウ膜炎EIUのモデルが含まれる。EAU実験はウサギ、ラット、またはマウスにおいて行うことができ、受動免疫法または能動免疫法が含まれ得る。例えば、いくつかのレチナール抗原のいずれかを、動物を関連する免疫原に対し感作するのに用いてもよく、その後、動物の眼を同じ抗原で攻撃してもよい。EIUモデルはより急性であり、リポ多糖類を致死未満量で局所または全身投与することを含む。EIUおよびEAUモデルの両方のエンドポイントには、特に、眼底の検査、組織病理が含まれ得る。これらのモデルはSmithらにより総括されているImmunologyandCellBiology199876497512:その全体が参照により本明細書に組み込まれる。活性は、複数の投与経路例えば全身的または局所的なから投与することにより評価可能であり、測定可能な疾患が存在する前または後に開始することができる。上記に記載されるいくつかのモデルは強膜炎/上強膜炎、脈絡膜炎、毛様体炎、または虹彩炎を発現していてもよく、従って、これらの治療可能性に対する化合物の潜在活性を調査するのに有用である。薬剤は、当業者に周知の一つまたは複数の結膜炎の前臨床モデルにおいて評価することもできる。これらには、限定されないが、モルモット、ラット、またはマウスを利用しているげっ歯類モデルが含まれる。モルモットモデルには、オボアルブミンもしくはブタクサ等の抗原での、能動もしくは受動免疫および/または免疫攻撃プロトコルを用いているものも含まれるGronebergDAetalAllergy20035811011113で総括されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれるラットおよびマウスモデルは、概して、モルモットのモデルに類似した設計であるこれもまたGronebergにより総括されている。活性は、複数の投与経路例えば全身的または局所的なから投与することにより評価可能であり、測定可能な疾患が存在する前または後に開始することができる。これらの研究のエンドポイントには、例えば、結膜等の眼組織の組織学的、免疫学的、生化学的、または分子的な分析が含まれ得る。実施例G:Invivoにおける骨の保護化合物は、当業者に周知の、オステオペニア、骨粗しょう症、または骨吸収の様々な前臨床モデルにおいて評価可能である。例えば、卵巣切除したげっ歯類を、化合物の骨再形成および/または骨密度の兆候およびマーカーに影響する能力を評価するのに使用することができるWSSJeeandWYaoJMusculoskelNueronInteract20011193207:そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる。あるいは、治療例えば糖質コルチコイド誘導性オステオペニアのモデルにおける対照または化合物により治療されたげっ歯類で、骨の密度および構造を評価することができるYaoetalArthritisandRheumatism20085834853497andid5816741686:その両方の全体が参照により本明細書に組み込まれる。加えて、骨吸収および骨密度に対する化合物の効果は、上記実施例Eで論じられた関節炎のげっ歯類モデルにおいて評価可能である。これら全てのモデルのエンドポイントは様々であるが、しばしば、組織学的且つ放射線学的な評価、ならびに骨再形成の免疫組織学的且つ適切な生化学的マーカーが含まれ得る。本明細書に記載のものに加えて本発明の様々な修正は、上記の記載から当業者には明らかであるだろう。そのような修正も、添付された請求項の範囲内であることが意図されている。本明細書で引用された各参考文献全ての特許、特許出願、および特許公開を含むはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。"