1種または複数のナノ粒子活性物質の液体分散体dispersionを滅菌する方法であって、液体分散媒;この液体分散媒に難溶性でありかつ約2μm未満の有効粒径を有する少なくとも1種の活性物質、および少なくとも1種の表面安定剤;を含有する、少なくとも1種のナノ粒子活性物質の液体分散体を提供すること;ならびに分散体にγ線照射を施すこと;による、1種または複数のナノ粒子活性物質の滅菌分散体を作成する方法。γ線照射が、約25kGrayの蓄積線量を適用することにより提供される、請求項1記載の方法。γ線照射が、約5~約50kGray、約5kGray~約25kGray、約5~約20kGray、約5~約15kGray、および約5~約10kGrayからなる群より選択される線量を適用することにより提供される、請求項1または2記載の方法。分散体が、最終的に滅菌される、請求項1~3のいずれか一項記載の方法。1種または複数のナノ粒子活性物質の滅菌分散体が、経口、経肺、点鼻、非経口、経直腸、局所的、口腔内、および外用投与からなる群より選択される投与のために製剤される、請求項1~4のいずれか一項記載の方法。滅菌前のナノ粒子活性物質の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1μm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項1~5のいずれか一項記載の方法。滅菌後の1種または複数の活性物質の有効平均粒径が、約2μm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1μm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項1~6のいずれか一項記載の方法。滅菌法により、γ線照射により滅菌されていない対照ナノ粒子活性物質組成物と比べ、増大した粒径安定性を示す組成物を生じる、請求項1~7のいずれか一項記載の方法。活性物質は、約30mgml未満、約10mgml未満、および約1mgml未満からなる群より選択される液体分散媒中の溶解度を有する、請求項1~8のいずれか一項記載の方法。液体分散媒が、水、塩水溶液、油、および溶媒からなる群より選択される、請求項1~9のいずれか一項記載の方法。少なくとも1種のナノ粒子活性物質の濃度が、他の賦形剤を含まない、活性物質および少なくとも1種の表面安定剤の全合計の乾量を基に、約995~約0001重量、約95~約01重量、および約90~約05重量からなる群より選択される、請求項1~10のいずれか一項記載の方法。少なくとも1種の表面安定剤の濃度が、他の賦形剤を含まない、活性物質および少なくとも1種の表面安定剤の全合計の乾量を基に、約0001~約995重量、約01~約95重量、および約05~約90重量からなる群より選択される、請求項1~11のいずれか一項記載の方法。少なくとも1種の活性物質が、結晶質粒子、半結晶質粒子、半非晶質粒子、非晶質粒子、およびそれらの混合物からなる群より選択される形である、請求項1~12のいずれか一項記載の方法。活性物質が、COX2インヒビター、レチノイド、抗癌剤、NSAID、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、コルチコステロイド、エラスターゼインヒビター、鎮痛薬、抗真菌剤、癌療法、制吐薬、心血管作用薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗欝薬、糖尿病治療薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、高血圧治療薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収斂薬、βアドレナリン受容体阻害薬、血液製剤、代替血液、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳薬、診断薬、診断用造影剤、利尿薬、ドパミン作用薬、止血薬、免疫学的薬品、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作用薬、副甲状腺カルシトニン、副甲状腺ビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激薬、食欲抑制薬、交感神経作用薬、甲状腺製剤、血管拡張薬、キサンチン、αヒドロキシ製剤、嚢胞性線維症治療薬、喘息治療薬、気腫治療薬、呼吸窮迫症候群治療薬、慢性気管支炎治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、臓器移植拒絶反応治療薬、結核治療薬、および後天性免疫不全症に関連した呼吸器疾患治療薬からなる群より選択される、請求項1~13のいずれか一項記載の方法。1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体が、少なくとも2種の表面安定剤を含有する、請求項1~14のいずれか一項記載の方法。少なくとも1種の表面安定剤が、非イオン性表面安定剤、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、イオン性表面安定剤、および両性イオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1~15のいずれか一項記載の方法。少なくとも1種の表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントガム、ステアリン酸、ステアリン酸エステルおよびステアリン酸塩、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリールアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、帯電したリン脂質、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールスルホン酸ポリエーテル、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物、構造のトリブロックコポリマー、pイソノニルフェノキシポリ、デカノイルNメチルグルカミド;nデシルβDグルコピラノシド、nデシルβDマルトピラノシド、nドデシルβDグルコピラノシド、nドデシルβDマルトシド、ヘプタノイルNメチルグルカミド、nヘプチルβDグルコピラノシド、nヘプチルβDチオグルコシド、nヘキシルβDグルコピラノシド、ノナノイルNメチルグルカミド、nノイルβDグルコピラノシド、オクタノイルNメチルグルカミド、nオクチルβDグルコピラノシド、オクチルβDチオグルコピラノシド、リゾチーム、PEG誘導体化されたリン脂質、PEG誘導体化されたコレステロール、PEG誘導体化されたコレステロール誘導体、PEG誘導体化されたビタミンA、PEG誘導体化されたビタミンE、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー、カチオン性ポリマー、カチオン性バイオポリマー、カチオン性多糖、カチオン性セルロース系誘導体、カチオン性アルギナート、カチオン性非ポリマー系化合物、カチオン性リン脂質、カチオン性脂質、塩化ベンザルコニウム、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、ベンジルジエチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロライド、ココナッツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロライド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドブロミド、C1215ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、C1215ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル4アンモニウムクロライド、ラウリルジメチル4アンモニウムブロミド、Nアルキルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、Nアルキルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、Nテトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロライド、Nアルキルおよびジメチル1ナフチルメチルアンモニウムクロライド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロライド、Nジデシルジメチルアンモニウムクロライド、Nテトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、クロライド一水和物、Nアルキルジメチル1ナフチルメチルアンモニウムクロライド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロライド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ジメチルアンモニウムクロライド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロライド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド、POLYQUAT10、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL、ALKAQUAT、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された第4級アクリルアミド、メチル化された第4級ポリマー、カチオン性グアー、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン2メタクリル酸ジメチルアミノエチルジメチル硫酸、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリ、ポリ第4級ジメチル硫酸、ならびにポリからなる群より選択される、請求項1~16のいずれか一項記載の方法。活性物質が、ナプロキセンまたはブデソニドである、請求項1~17のいずれか一項記載の方法。粉末を形成するために、滅菌されたナノ粒子活性物質分散体の凍結乾燥、噴霧乾燥、または噴霧造粒を更に含む、請求項1~18のいずれか一項記載の方法。1種または複数のナノ粒子活性物質を含有する粉末の再分散時に、1種または複数のナノ粒子活性物質が、滅菌前に存在するものとほぼ同じ粒径を有する、請求項19記載の方法。再分散体が、生体関連の媒体中である、請求項20記載の方法。請求項1~18のいずれか一項により調製された分散体、または請求項19~21のいずれか一項記載のナノ粒子活性物質分散体の粉末を含有する、薬学的組成物。固形、半固形、または液体の投与製剤である、請求項22記載の薬学的組成物。制御された放出製剤、固形投与式即時融解型製剤、エアゾール製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、固形トローチ剤、カプセル剤、散剤、眼内用製剤、耳内投与用製剤、および注射用液剤からなる群より選択される剤形に製剤された、請求項22記載の薬学的組成物。発明の詳細な説明本発明は、1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体の最終滅菌を含む新規の滅菌方法の驚くべきかつ予想外の発見に関する。当技術分野において公知の方法に従い調製された、1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体は、活性物質ナノ粒子を滅菌するのに十分な期間、γ線照射により照射される。γ線照射された1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体は、その後、経口、経肺、点鼻、非経口、経直腸、局所的、口腔内、または外用投与のための剤形を含む、固形、半固形、または液体の剤形のような、いずれか適当な剤形に製剤することができる。本発明は、注射用、エアゾール、または眼内用の剤形のような、夾雑の一助となり得る水性剤形、または耳内投与のための液体剤形について特に有用である。この滅菌分散体は、ナノ粒子活性物質分散体の凍結乾燥された粉末、噴霧乾燥された粉末、または噴霧造粒された粉末などの乾燥散剤に製剤することができる。この剤形は、制御された放出製剤、固形投与式即時融解型製剤、エアゾール製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、固形トローチ剤、カプセル剤、粉末、眼内用製剤、耳内投与用製剤、または注射用液剤であることもできる。ナノ粒子活性物質粒子の分散体には、γ線照射を、好ましくは周囲温度で行うことができる。この温度は、照射期間中は比較的一定であり続ける。γ線照射は、分散体中の実質的に全ての微生物夾雑物を破壊するのに十分な量で適用される。加えて、照射チャンバーにおいて生じた照射速度は、全照射期間にわたり相対的に一定である。分散体が曝されるγ線照射の総量は、実験により以下のことが証明されている:γ線照射への曝露後、貯蔵時の粒径のわずかな増加のみ示すこと、ナノ粒子活性物質の完全性を維持すること、およびγ線照射後、一般に許容される不純物濃度を示すこと。γ線照射の適用は、活性物質を著しく分解しないか、または活性物質の効能を低下しない。本発明により、製品が活性物質を損なうことなく滅菌製品に関するcGMP必要要件に合致することが可能になる。本発明の好ましい局面において、γ線照射は、累積量25kGrayで適用される。一般にγ線照射は、約5kGray~約50kGray、約5kGray~約25kGray、約5kGray~約20kGray、約5~約15kGray、または約5~約10kGrayの範囲で、通常適用されると考えられる。所望の累積照射線量を実現するために、反復照射線量の照射を利用することができる。破壊されるべき微生物夾雑物は一般に、細菌夾雑物およびマイコプラズマ夾雑物である。驚くべきことに、1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体は、滅菌後、予想外の全般的安定性を示し、滅菌前の物理的および化学的特性を維持し、その一方で、滅菌に関するcGMP必要要件に合致している。γ線照射されたナノ粒子活性物質の分散体の全般的安定性は、活性物質粒径および分解産物の含量に関して測定された。結果は、先行技術において明らかにされた予想されたものとは対照的である。例えば、BReidのGammaProcessingTechnologyAnAlternativeTechnologyforTerminalSterilizationofParenterals、PDAJofPharmSciTech498389は、非経口物の滅菌に関するγ線照射の使用を説明している。87ページの第6段2列において、この参考文献は、水はフリーラジカルの主な供給源であるので、水を含有する多くの最終製品は、許容できない損傷を製品に及ぼすことなく処理することは、不可能でないとしても、困難である。ことを指摘している。1種または複数のナノ粒子活性物質の分散体のγ線照射は、1種または複数の活性物質の粒径を著しく変更しないことは、特に予想外であった。このことは、滅菌された製品が、凝集体または大型結晶を形成する場合には、この分散体は、ナノ粒子活性物質組成物への製剤によりもたらされる利点を失うので、重要である。本発明は、以下および本願全体に説明したいくつかの定義を用い、本明細書において説明される。本明細書において使用される約は、当業者により理解され、かつそれが使用される状況に応じてある程度変動すると思われる。それが使用される状況を前提として当業者に対し明確でなくこの用語が使用される場合、約は、その特定の用語の上下10までを意味する。通常の活性物質または薬物は、活性物質または可溶化された活性物質または薬物の非ナノ粒子の組成物を意味する。非ナノ粒子活性物質は、約2μmよりも大きい有効平均粒径を有する。本明細書において使用される微生物という用語は、夾雑に関して、細菌、酵母、およびカビを含む、全ての生物学的夾雑物を含むと判断される。安定した薬物粒子に関して本明細書において使用される安定したとは、薬物粒子が、崩壊産物濃度で測定した場合、実質的に化学的に安定しており、かつ粒子間引力またはそうでなければ粒径の増加のために、認知できる程に凝集または粒塊化agglomerateしないことを意味する。本願において使用される滅菌という用語は、一般に製品中に存在する実質的に全ての生物学的夾雑物が不活性であることを意味する。通常の薬学的適用において、滅菌という用語は、生物汚染度の6logの低下と定義される。本明細書において使用される活性物質用量に関する治療的有効量は、そのような治療が必要である有意数の対象において、活性物質が投与される具体的薬学的反応を提供するような活性物質用量を意味するものとする。特定の場合に、特定の対象へ投与される治療的有効量は、例えそのような用量が当業者により治療的有効量とみなされたとしても、本明細書に説明された疾患の治療において常に有効ではないことが強調されている。活性物質用量は、特定の場合において、経口用量として、または血中で測定された薬物レベルに関して測定されることが更に理解されるはずである。A組合せ組成物滅菌されるべき分散体は、複数の活性物質、複数の粒径を有する1種または複数の活性物質の組成物、またはそれらの組合せを含むことができる。例えば、分散体は、ナノ粒子活性物質Aおよびナノ粒子活性物質B;ナノ粒子活性物質Aおよびマイクロ粒子の活性物質A;ナノ粒子活性物質Aおよびマイクロ粒子の活性物質B;有効平均粒径250nmを有するナノ粒子活性物質Aおよび有効平均粒径800nmを有するナノ粒子活性物質、またはそれらの組合せを含むことができる。1マイクロ粒子の活性物質を含有する組成物滅菌したマイクロ粒子の活性物質粒子は、1種または複数のナノ粒子活性物質粒子の分散体と、γ線照射の前または後のいずれかで一緒にし、徐放性または制御された放出の組成物を提供することができる。このような滅菌されたマイクロ粒子の活性物質粒子は、粉末または他の乾燥剤形に処理される滅菌分散体と一緒にすることもできる。比較的大きい活性物質粒子、すなわちマイクロ単位の活性物質粒子と組合せた、非常に小さい活性物質粒子、すなわちナノ粒子活性物質粒子の組合せは、即時放出活性物質成分および制御された放出活性物質成分の同時提供を得ることが可能である。マイクロ単位の活性物質粒子およびナノ粒子活性物質粒子は、同じ活性物質または異なる活性物質であることができる。本発明の目的のために、ナノ粒子の活性物質は約2μm未満の有効平均粒径を有し、およびマイクロ単位の活性物質は約2μmよりも大きい有効平均粒径を有する。マイクロ単位の活性物質粒子は、γ線照射により、ナノ粒子活性物質粒子と同時に、またはγ線照射を使用する個別のプロセスもしくは別の適当な滅菌法において、滅菌され得る。IR成分を表すナノ粒子活性物質粒子は、それらの小さいサイズおよびそれに付随する大きい比表面積のために、迅速なインビボ溶解が可能である。CR成分を表すマイクロ単位の活性物質粒子は、比較的大きい粒径およびそれに付随する小さい比表面積のために、より遅いインビボ溶解が可能である。多種多様なインビボ溶解速度を示すIR成分およびCR成分は、活性物質粒径の正確な制御を介して、操作することができる。従ってこれらの組成物は、各粒子集団は正確な放出速度に相関している規定されたサイズを有するナノ粒子活性物質粒子の混合物を含むことができ、かつこれらの組成物は、各粒子集団は正確な放出速度に相関している規定されたサイズを有するマイクロ粒子の活性物質粒子の混合物を含むことができる。2複数のナノ粒子粒径を含む組成物更に別の本発明の態様において、望ましい薬物動態プロファイルを提供する第一のナノ粒子活性物質の分散体は、望ましい様々な薬物動態プロファイルを生じるナノ粒子活性物質の少なくとも1種の他の分散体と一緒にされた。2種よりも多い種類のナノ粒子活性物質の分散体を組合せることができる。第一の活性物質分散体がナノ粒子の粒径を有する一方で、追加の1種または複数の活性物質は、可溶化されたナノ粒子であるか、または通常のマイクロ粒子の粒径を有する。第二、第三、第四などの活性物質分散体は、例えば活性物質の有効平均粒径;または、活性物質の用量が、第一のものとは異なり、および互いに異なる。即時作用製剤と長期持続製剤の同時投与が望ましい場合、これらふたつの製剤は、例えば二重放出組成物のように、単独の組成物内で一緒にされることが好ましい。B活性物質活性物質は、実質的にひとつの光学的に純粋なエナンチオマーの形、またはエナンチオマーのラセミ混合物もしくはその他の混合物として存在することができる。加えて活性物質は、個別の結晶質相として、非晶質相、半結晶質相、半非晶質相、またはそれらの混合物として存在する。例示的活性物質は、集合的に薬物と称される、治療用物質または診断用物質である。治療用物質は、タンパク質、ペプチドおよびヌクレオチドなどの生物製剤を含む、薬学的物質、またはx線造影剤を含む、造影剤などの診断的物質であることができる。この活性物質は、少なくとも1種の液体分散媒に難溶性であることが好ましい。難溶性とは、活性物質が、液体分散媒中の溶解度約30mgmL未満、好ましくは約10mgmL未満、およびより好ましくは約1mgmL未満を有することを意味する。このような液体分散媒は、例えば、水、塩水溶液、ヒマワリ油などの油分、およびエタノール、tブタノール、ヘキサン、およびグリコールなどの溶媒であることができる。この活性物質は、例えば、COX2インヒビター、レチノイド、抗癌剤、NSAID、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、コルチコステロイド、エラスターゼインヒビター、鎮痛薬、抗真菌剤、癌療法、制吐薬、鎮痛薬、心血管作用薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗欝薬、糖尿病治療薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、高血圧治療薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収斂薬、βアドレナリン受容体阻害薬、血液製剤および代替血液、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳薬、診断薬、診断用造影剤、利尿薬、ドパミン作用薬、止血薬、免疫学的薬品、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作用薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激薬および食欲抑制薬、交感神経作用薬、甲状腺製剤、血管拡張薬、キサンチン、αヒドロキシ製剤、嚢胞性線維症治療薬、喘息治療薬、気腫治療薬、呼吸窮迫症候群治療薬、慢性気管支炎治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、臓器移植拒絶反応治療薬、結核および他の肺感染症の治療薬、および後天性免疫不全症に関連した呼吸器疾患治療薬を含む、様々な公知の薬物のクラスから選択することができる。栄養補助食品および健康補助食品の例は、例えばRobertsらの著書NutraceuticalsTheCompleteEncyclopediaofSupplementsHerbsVitaminsandHealingFoodsに説明されており、これは具体的に本明細書に参照として組入れられている。栄養補助食品または健康補助食品は、植物化学物質または機能性食品としても知られており、一般に体に医学的または薬学的作用を有する健康補助食品、ビタミン、ミネラル、薬草、または治癒食品の種類のいずれかひとつである。栄養補助食品または健康補助食品の例は、葉酸、脂肪酸、果実および野菜の抽出物、ビタミンおよびミネラル補充物、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミンコンドロイチン、アロエ、グッグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコピン、自然食品、食品添加物、薬草、植物栄養素、抗酸化物質、果実のフラボノイド成分、月見草油、亜麻仁、魚類および海洋動物の油、ならびに善玉菌を含むが、これらに限定されるものではない。栄養補助食品および健康補助食品は、ファルマフードとしても公知である、望ましい特性を有するように遺伝子操作されたバイオエンジニアリング食品も含む。活性物質は、市販されているかおよび/または当技術分野において公知の技術により調製することができる。Cナノ粒子活性物質のための表面安定剤活性物質がナノ粒子の粒径を有する場合、ナノ粒子は、有効平均粒径約2μm未満を有すると定義され、その結果活性物質は一般に、活性物質の表面に会合または吸着した少なくとも1種の表面安定剤を有すると考えられる。本明細書において有用な表面安定剤は、ナノ粒子活性物質の表面に物理的に接着するが、化学的には活性物質粒子またはそれ自身とは反応しない。表面安定剤の個々の分子は、本質的に分子間架橋しないことが好ましい。有用な表面安定剤の例は、公知の有機および無機の薬学的賦形剤を含むが、これらに限定されるものではない。このような賦形剤は、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物、および界面活性剤を含む。表面安定剤は、非イオン性、イオン性、アニオン性、カチオン性、および両性イオン性の界面活性剤または化合物を含む。複数種の表面安定剤の組合せを、本発明において使用することができる。表面安定剤の代表例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、カゼイン、レシチン、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントガム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリールアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えばTween20およびTween80など;ポリエチレングリコールおよび934、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4フェノールポリマー、ポロキサマーおよびF108、これらはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである;ポロキサミン、これはPoloxamine908としても知られ、これはプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加に由来した4官能性ブロックコポリマーである;Tetronic1508、TritonsX200、これはアルキルアリールスルホン酸ポリエーテルである;CrodestasF110、これはステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物である;pイソノニルフェノキシポリ、OlinlOGまたはSurfactant1OGとしても公知;CrodestasSL40;および、SA9OHCO、これはC18H37CH2CNCH242としても公知;デカノイルNメチルグルカミド;nデシルβDグルコピラノシド;nデシルβDマルトピラノシド;nドデシルβDグルコピラノシド;nドデシルβDマルトシド;ヘプタノイルNメチルグルカミド;nヘプチルβDグルコピラノシド;nヘプチルβDチオグルコシド;nヘキシルβDグルコピラノシド;ノナノイルNメチルグルカミド;nノイルβDグルコピラノシド;オクタノイルNメチルグルカミド;nオクチルβDグルコピラノシド;オクチルβDチオグルコピラノシド;PEGリン脂質、PEGコレステロール、PEGコレステロール誘導体、PEGビタミンA、PEGビタミンE、リゾチームなどを含む。有用なカチオン性表面安定剤の例は、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース系誘導体、アルギナート、リン脂質、および非ポリマー系化合物、例えば両性イオン性安定剤、ポリnメチルピリジニウム、アンスリウムピリジニウムクロライド、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド、およびポリビニルピロリドン2メタクリル酸ジメチルアミノエチルジメチル硫酸などを含むが、これらに限定されるものではない。他の有用なカチオン系安定剤は、カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウムおよび第4級アンモニウム化合物、例えば、ステアリールトリメチルアンモニウムクロライド、ベンジルジエチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロライド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、C1215ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライドまたはブロミド、ラウリルジメチル4アンモニウムクロライドまたはブロミド、Nアルキルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、Nアルキルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、Nテトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロライド、Nアルキルおよびジメチル1ナフチルメチルアンモニウムクロライド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキルトリメチルアンモニウム塩およびジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、および/またはエトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロライド、Nジデシルジメチルアンモニウムクロライド、Nテトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、クロライド一水和物、Nアルキルジメチル1ナフチルメチルアンモニウムクロライドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロライド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12C15C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ジメチルアンモニウムクロライド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロライド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド、POLYQUAT10、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化または塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOLおよびALKAQUAT、アルキルピリジニウム塩;アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、NNジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩類、例えばラウリル酢酸アミン、ステアリール酢酸アミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、およびアミンオキシド;イミドアゾリニウム塩;プロトン化された第4級アクリルアミン;メチル化された第4級ポリマー、例えばポリジアリルジメチルアンモニウムクロライドおよびポリNメチルビニルピリジニウムクロライド;ならびに、カチオン性グアーを含むが、これらに限定されるものではない。このような例示的カチオン性表面安定剤および他の有用なカチオン性表面安定剤は、JCrossおよびESingerのCationicSurfactantsAnalyticalandBiologicalEvaluation;PおよびDRubingh、CationicSurfactantsPhysicalChemistry;および、JRichmond、CationicSurfactantsOrganicChemistryに説明されている。特に好ましい非ポリマー系一次安定剤は、いずれかの非ポリマー系化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、第4級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、第1級アンモニウム化合物、第2級アンモニウム化合物、第3級アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4の第4級アンモニウム化合物である。式NR1R2R3R4の化合物について:R1R4がいずれもCH3ではない;R1R4のひとつがCH3である;R1R4の3つがCH3である;R1R4の全てがCH3である;R1R4のふたつがCH3であり、R1R4のひとつがC6H5CH2であり、およびR1R4のひとつが7個またはそれ以下の炭素原子のアルキル鎖である;R1R4のふたつがCH3であり、R1R4のひとつがC6H5CH2であり、およびR1R4のひとつが19個またはそれ以上の炭素原子のアルキル鎖である;R1R4のふたつがCH3であり、およびR1R4のひとつがC6H5nであり、ここでn>1である;R1R4のふたつがCH3であり、R1R4のひとつがC6H5CH2であり、およびR1R4のひとつが少なくとも1個のヘテロ原子を含む;R1R4のふたつがCH3であり、R1R4のひとつがC6H5CH2であり、およびR1R4のひとつが少なくとも1個のハロゲンを含む;R1R4のふたつがCH3であり、R1R4のひとつがC6H5CH2であり、およびR1R4のひとつが少なくとも1個の環状断片を含む;R1R4のふたつがCH3であり、およびR1R4のひとつがフェニル環である;またはR1R4のふたつがCH3であり、およびR1R4のふたつが純粋な脂肪族断片である。このような化合物は、ベヘンアルコニウムクロライド、ベンズエトニウムクロライド、塩化セチルピリジニウム、ベヘントリモニウムクロライド、ラウルアルコニウムクロライド、セタルコニウムクロライド、セトリモニウムブロミド、セトリモニウムクロライド、セチルアミンフッ化水素酸塩、クロルアリルメテナミンクロライド、ジステアリールジモニウムクロライド、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロライド、クオタニウム22、クオタニウム26、クオタニウム18ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOEオレイルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOEオレイルエーテルホスフェート、獣脂アルコニウムクロライド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアラルコニウムクロライド、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、ミリストアルコニウムクロライド、ラウトリモニウムクロライド、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、塩酸ピリドキシン、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、メチルベンズエトニウムクロライド、ミトリモニウムブロミド、オレイルトリモニウムクロライド、ポリクオタニウム1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリールトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、獣脂トリモニウムクロライド、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドを含むが、これらに限定されるものではない。これらの表面安定剤のほとんどは、公知の薬学的賦形剤であり、および米国薬剤師会および英国薬剤師会により共同出版されたHandbookofPharmaceuticalExcipientsに詳細に説明されており、これは特に参照として組入れられている。表面安定剤は、市販されているかおよび/または当技術分野において公知の技術により調製することができる。D活性物質の粒径本願明細書に使用される粒径は、当業者に周知の通常の粒径測定技術により測定された質量平均粒径を基に決定される。このような技術は、例えば、沈降場流動分画法、光子相関顕微鏡、光散乱法、および分離板型遠心沈降法などである。ナノ粒子活性物質について、有効平均粒径が約2μm未満であるとは、前述の技術により測定した場合に、活性物質粒子の50重量が、有効平均未満の粒径、例えば、約2μm未満を有することを意味する。別の本発明の態様において、活性物質粒子の少なくとも約70、少なくとも約90、少なくとも約95、または少なくとも約99が、有効平均未満の粒径、すなわち約2μm未満を有する。加えて別の本発明の態様において、ナノ粒子活性物質粒子の有効平均粒径は、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満であることができる。好ましくは、滅菌後の1種または複数のナノ粒子活性物質の有効平均粒径は、滅菌前のものと実質的に同じである。別の本発明の態様において、滅菌後に、1種または複数のナノ粒子活性物質の有効平均粒径は、好ましくは約2μm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1μm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満または約50nm未満である。同様に、マイクロ単位の活性物質について、約2μmよりも大きい有効平均粒径は、前述の技術により測定した場合に、約2μmよりも大きい粒径を有する活性物質粒子の少なくとも約50重量と定義される。別の本発明の態様において、少なくとも約70、少なくとも約90、少なくとも約95、または少なくとも約99のマイクロ単位の活性物質粒子は、約2μmよりも大きい粒径を有する。Eナノ粒子活性物質および表面安定剤の濃度活性物質がナノ粒子の粒径である場合、その結果活性物質は一般に、活性物質の表面に会合したまたは吸着された1種または複数の表面安定剤を有する。活性物質および1種または複数の表面安定剤の相対量は、広範に変動することができる。表面安定剤の最適量は、例えば、選択された具体的な活性物質、活性物質の同等の親水親油バランス、融点、曇点、および表面安定剤の水溶解度、ならびに安定剤の水溶液の表面張力などに応じて決まり得る。少なくとも1種の活性物質の濃度は、他の賦形剤を含まない、少なくとも1種の活性物質および少なくとも1種の表面安定剤の全合計の質量を基に、約995重量~約0001重量、約95重量~約01重量、または約90重量~約05重量で変動することができる。少なくとも1種の表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まない、少なくとも1種の活性物質および少なくとも1種の表面安定剤の全合計の乾量を基に、約05重量~約99999重量、約5重量~約999重量、および約10重量~約995重量で変動することができる。F他の薬学的賦形剤本発明による薬学的組成物は、1種または複数の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤も含有してよい。このような賦形剤は当技術分野において公知である。充填剤の例は、乳糖一水和物、乳糖無水物、および様々なデンプンであり;結合剤の例は、様々なセルロースおよび架橋したポリビニルピロリドン、微晶性セルロース、例えばAvicelPH101およびAvicelPH102微晶性セルロース、ならびにケイ化微晶性セルロースである。圧縮されるべき粉末の流動性に作用する物質を含む適当な滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素、例えばAerosil200であり;タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。甘味剤の例は、天然のまたは人工の甘味剤、例えばショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルターム、およびアクスルファムである。矯味矯臭剤の例は、Magnasweet、バブルガム香料、および果実香料などである。保存剤の例は、ソルビタン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの第4級化合物である。適当な希釈剤は、薬学的に許容できる不活性充填剤、例えば微晶性セルロース、乳糖、二塩基性リン酸カルシウム、サッカライド、および/または前述のいずれかの混合物である。希釈剤の例は、微晶性セルロース、例えばAvicelPH101およびAvicelPH102など;乳糖、例えば乳糖一水和物、乳糖無水物およびPharmatoseDCL21;二塩基系リン酸カルシウム、例えばEmcompress;マンニトール;デンプン;ソルビトール;ショ糖;および、ブドウ糖を含む。適当な崩壊剤は、軽度に架橋したポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および修飾されたデンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、およびそれらの混合物を含む。発泡剤の例は、有機酸と炭酸塩または炭酸水素塩のような、発泡剤組合せである。適当な有機酸は、例えば、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸、ならびに酸無水物および酸性塩である。適当な炭酸塩および炭酸水素塩は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、Lリシン炭酸塩、およびアルギニン炭酸塩を含む。あるいは、単に発泡剤組合せの酸性成分が存在してもよい。非経口注射に適当な組成物は、生理的に許容できる滅菌した水性または非水性の溶液、分散体、懸濁液または乳濁液、ならびに滅菌した注射用液剤または分散体へ再構成するための滅菌した粉末を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、塩化ナトリウム、リンゲル液、乳酸加リンゲル液、安定剤溶液、等張化増強剤、ポリオール、それらの適当な混合物、植物油、および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどがある。適当な液体は、MackPublishingCoから出版された、RemingtonsPharmaceuticalSciences第17版の1543ページを参照のこと。Gナノ粒子活性物質組成物の製造法ナノ粒子活性物質の分散体は、例えば、摩砕、均質化および沈降技術などの、当技術分野において公知の方法を用い製造することができる。ナノ粒子組成物の製造法の例は、684号特許に開示されている。加えてナノ粒子組成物の製造法は、米国特許第5518187号および同第5862999号の両方ともMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances;米国特許第5718388号のContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances;米国特許第5665331号のCoMicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers;米国特許第5662883号のCoMicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers;米国特許第5560932号のMicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgents;米国特許第5543133号のProcessofPreparingXRayContrastCompositionsContainingNanoparticulates;米国特許第5534270号のMethodofPreparingStableDrugNanoparticles;米国特許第5510118号のProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles;および、米国特許第5470583号のMethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregationにも説明されており、これらは全て本明細書に参照として組入れられている。1ナノ粒子活性物質の分散体を得るための摩砕ナノ粒子の分散体を得るための水性活性物質分散体の摩砕は、その中には活性物質が難溶性である液体分散媒中に少なくとも1種の活性物質を分散することを含む。難溶性とは、活性物質が、液体分散媒中に、約30mgml未満、好ましくは約10mgml未満、より好ましくは約1mgml未満の溶解度を有することを意味する。このような液体分散媒は、例えば、水、塩水溶液、ヒマワリ油などの油分、およびエタノール、tブタノール、ヘキサンおよびグリコールなどの溶媒であることができる。これに続けて、活性物質の粒径を所望の有効平均粒径に低下するために、細粉媒体の存在下で、機械的手段を適用する。活性物質粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下でサイズを低下することができる。あるいはこの活性物質粒子は、摩滅後、1種または複数の表面安定剤と接触してもよい。希釈剤のような他の化合物は、このサイズ低下プロセス時に、活性物質表面安定剤組成物に添加することができる。分散体は、連続してまたはバッチ様式で製造することができる。2ナノ粒子活性物質の分散体を得るための沈降所望のナノ粒子の組成物を形成する別の方法は、微量沈降である。これは、微量の毒性溶媒または可溶化した重金属不純物を含まない、1種または複数の表面安定剤および1種または複数のコロイド安定性を増強する表面活性物質の存在下で、難溶性活性物質の安定した分散体を調製する方法である。このような方法は、例えば:水に難溶性である活性物質を適当な溶媒中に溶解する工程;工程の製剤を、少なくとも1種の表面安定剤を含有する溶液に添加し、溶液を形成する工程;ならびに、工程の製剤を、適当な非溶媒を用い沈降する工程を含む。この方法の後に、通常の手段による沈殿物の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮により形成された任意の塩が存在する場合には、これの除去が続くことができる。この沈殿物はその後、適当な分散媒中に分散することができる。3ナノ粒子活性物質の分散体を得るための均質化活性物質ナノ粒子組成物を調製するための均質化法の例は、米国特許第5510118号のProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticlesに説明されている。このような方法は、活性物質粒子を液体分散媒中に分散し、引き続き分散体に均質化を施し、活性物質粒子の粒径を所望の有効平均粒径に低下することを含む。この活性物質粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下でサイズを低下することができる。あるいは活性物質粒子は、粒径低下の前または後のいずれかに1種または複数の表面安定剤と接触することができる。しかし、活性物質粒子の湿潤を助けるために、少なくとも1種の表面安定剤の存在下で、この活性物質粒子を液体分散媒中に分散することが好ましい。希釈剤のような他の化合物を、活性物質表面安定剤組成物へ、サイズ低下プロセスの前、途中または後に添加することができる。分散体は、連続してまたはバッチ様式で製造することができる。Hナノ粒子活性物質の分散体の粉末の製造法滅菌されたナノ粒子活性物質分散体の粉末型は、粒径低下および滅菌後のナノ粒子活性物質分散体の乾燥により調製することができる。この粉末は、例えば錠剤、坐剤、または他の固形剤形に製剤することができるか、この粉末は点鼻または経肺投与のためにエアゾールに製剤することができるか、またはこの粉末は、点眼液、液体点鼻および経肺用エアゾール、点耳液、注射用組成物などの液体剤形に再構成することができる。本発明によるナノ粒子活性物質の滅菌分散体の粉末のひとつの利点は、液体中の再構成時に、粉末を再分散し、その結果再分散された活性物質粒子の有効平均粒径は、約2μm未満であることである。再分散性は、ナノ粒子活性物質の固形剤形および液体剤形の両方で認められる。これは重要であり、その理由は、投与時に、本発明の組成物中に存在するナノ粒子活性物質粒子は、実質的にナノ粒子の粒径に再分散されず、従ってその剤形は、活性物質のナノ粒子の粒径への製剤によりもたらされた利点を喪失することがあるからである。これは、活性物質の小さい粒径からのナノ粒子活性物質組成物の利点のためであり;ナノ粒子活性物質粒子が投与時に小さい粒径に再分散されない場合、結果的に凝塊または凝集した活性物質粒子が形成される。そのような凝集した粒子の形成により、この剤形のバイオアベイラビリティは低下することがある。好ましくは本発明の再分散された活性物質粒子は、実質的に滅菌前のものに類似している有効質量平均粒径を有する。別の本発明の態様において、本発明の再分散された活性物質粒子は、光散乱法、顕微鏡、または他の適当な方法により測定した有効質量平均粒径、約2μm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満または約50nm未満を有する。更に本発明のナノ粒子活性物質組成物-このような分散体から調製された液体分散体および固形剤形を含む-は、生体関連水性媒体中での再構成により明らかにされるように、ヒトまたは動物などの哺乳類への投与時に、ナノ粒子活性物質粒子の劇的な再分散を示す。このような生体関連水性媒体は、媒体の生体関連の基礎を形成する望ましいイオン強度およびpHを示す水性媒体のいずれかであることができる。望ましいpHおよびイオン強度は、人体において認められる生理的条件の代表的なものである。このような生体関連水性媒体は、例えば、所望のpHおよびイオン強度を示す、水性電解液または塩、酸もしくは塩基の水溶液、またはそれらの組合せであることができる。生体関連pHは、当技術分野において周知である。例えば胃において、pHは、わずかに2未満から最大4または5までの範囲である。小腸において、pHは、4~6の範囲であり、および結腸においてこれは6~8であることができる。生体関連イオン強度も、当技術分野において周知である。絶食状態の胃液は、約01Mのイオン強度を有するが、絶食状態の腸液は、イオン強度約014を有する。例えばLindahlらのCharacterizationofFluidsfromtheStomachandProximalJejunuminMenandWomenPharmRes14497502を参照のこと。試験溶液のpHおよびイオン強度は、特定の化学物質含量よりもより重要であると考えられる。従って適当なpH値およびイオン強度値は、強酸、強塩基、塩、単独のまたは複数の共役した酸塩基対、塩基酸電解液および多塩基酸電解液などの多くの組合せを通じて得ることができる。代表的電解液は、濃度が約0001~約01Mの範囲のHCl溶液、および濃度が約0001~約01Mの範囲のNaCl溶液、ならびにそれらの混合物であるが、これらに限定されるものではない。例えば電解液は、約01Mまたはそれ以下のHCl、または約001Mまたはそれ以下のHCl、約0001Mまたはそれ以下のHCl、約01Mまたはそれ以下のNaCl、約001Mまたはそれ以下のNaCl、約0001Mまたはそれ以下のNaCl、およびそれらの混合物であることができるが、これらに限定されるものではない。これらの電解液の、001MHClおよび/または01MNaClは、近位胃腸管のpHおよびイオン強度の条件に起因する、絶食したヒトの生理的条件の最も代表的なものである。電解質濃度0001MHCl、001MHCl、および01MHClは、各々、pH3、pH2、およびpH1に対応している。従って001MHCl溶液は、胃内で認められる典型的酸性条件を模倣している。01MNaCl溶液は、胃腸液を含む、体全体で認められるイオン強度の条件の妥当な近似値を提供するが、01Mより高い濃度を、ヒト胃腸管内の摂食時の条件を模倣するために使用してもよい。所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基またはそれらの組合せの溶液の例は、リン酸リン酸塩ナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩酸塩、酢酸酢酸塩ナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩酸塩、炭酸炭酸水素塩ナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩酸塩、ならびにクエン酸クエン酸塩ナトリウム、カリウムおよびカルシウムの塩酸塩を含むが、これらに限定されるものではない。1ナノ粒子活性物質分散体の噴霧乾燥好ましい乾燥法は噴霧乾燥である。噴霧乾燥プロセスの例は、ナノ粒子活性物質分散体が、蠕動ポンプを使用し、アトマイザーに供給され、かつ液滴の細かい霧が噴霧されることである。この霧は、乾燥チャンバー内で、暖かい空気と接触され、液滴からの水分の蒸発を生じる。得られた霧は、粉末が分離されかつ収集されるサイクロンを通過する。ナノ粒子の分散体は、賦形剤の存在または非存在下で噴霧乾燥され、噴霧乾燥された中間体粉末を生じる。2凍結乾燥ナノ粒子活性物質の滅菌分散体の固形剤形または粉末剤形も、サイズ低下および滅菌後の、ナノ粒子活性物質製剤の凍結乾燥により調製することができる。凍結乾燥工程において、分散体が凍結されかつ真空下に配置された後に、水が活性物質ナノ粒子製剤から除去され、氷が固形物から気体へ液相を介することなく直接変換することが可能になる。凍結乾燥プロセスは、凍結、昇華、一次乾燥工程、および二次的乾燥工程である脱着の4種の独立したプロセスからなる。多くの凍結乾燥装置を使用し、活性物質ナノ粒子分散体の凍結乾燥工程を実現することができる。有用な凍結乾燥装置は、商標DuraStopとしてFTSにより製造されたものを含む。適当な凍結乾燥条件は、例えば、欧州特許第0363365号、米国特許第4178695号、および米国特許第5384124号に説明されたものを含み、これらは全て本明細書に参照として組入れられている。典型的には、ナノ粒子活性物質分散体は、適当な容器内に配置され、約5°Cから約100°Cの温度で凍結される。その後凍結された分散体には、最大約48時間減圧が施される。温度、圧力、分散媒、およびバッチサイズなどのパラメータの組合せは、凍結乾燥プロセスに必要な時間に影響を及ぼすと考えられる。低温低圧の条件下で、凍結溶媒が昇華により除去され、これはその全体に活性成分が分散された固形の多孔質の即時放出型固形剤形を生じる。3造粒あるいは、本発明の固形の経口用剤形は、活性物質の滅菌されたナノ粒子の分散体および少なくとも1種の表面安定剤を、少なくとも1種の薬学的に許容できる水溶性または水分散性の賦形剤の溶液と伴に含有する混合物の、流動床中での造粒により調製し、顆粒剤を形成することができる。この後に、固形剤形を形成するための、顆粒の錠剤化が続くことができる。4錠剤化本発明の投与製剤は、錠剤の形であることができる。このような錠剤の調製は、当技術分野において公知の製薬の圧縮または成形技術によることができる。本発明の錠剤は、適当な形状、例えば円板状、円形、楕円形、長方形、円柱状、三角形、六角形などであってよい。錠剤化のための粉末は、当技術分野において公知の方法により錠剤へ製剤することができる。適当な方法は、摩砕、流動床造粒、乾式造粒、直接打錠、球状化、噴霧凝結、および噴霧乾燥を含むが、これらに限定されるものではない。錠剤化法の詳細な説明は、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy19版、11巻;および、RemingtonsPharmaceuticalSciences89章16331658ページに示されており、これらは両方とも具体的に参照として組入れられている。錠剤は、コートされてもされなくともよい。コートされる場合、これらは糖衣コートまたはフィルムコートすることができる。I本発明の組成物の投与本発明は、滅菌剤形の投与を必要とする、ヒトを含む哺乳類の治療法を提供する。この方法は、対象へ、有効量の本発明による滅菌組成物を投与することを含む。本発明の滅菌組成物は、経口、経直腸、眼内、非経口、槽内、経肺、膣内、腹腔内、局所的、または口腔内もしくは点鼻スプレーを含むが、これらに限定されるものではないいずれか通常の手段により、対象へ投与することができる。本願明細書において使用される対象という用語は、動物、好ましくはヒトまたは非ヒトを含む哺乳類を意味する。患者および対象という用語は、互換的に使用される。非経口注射に適した組成物は、生理的に許容できる滅菌した水性または非水性の溶液、分散体、懸濁液または乳濁液、ならびに無菌の注射用溶液または分散体の再構成のための滅菌粉末を含むことができる。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、水、エタノール、塩化ナトリウム、リンゲル液、乳酸加リンゲル液、安定化液、等張化増強剤、ポリオール、それらの適当な混合物、植物油および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどを含む。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用により、分散体の場合に必要とされる粒径を維持することにより、ならびに界面活性剤の使用により、維持することができる。ナノ粒子活性物質組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの佐剤も含むことができる。微生物増殖の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの、様々な抗菌剤および抗真菌剤により確実にすることができる。糖分、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。注射用医薬剤形の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収遅延剤の使用によりもたらすことができる。経口投与のための固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含むが、これらに限定されるものではない。このような固形剤形において、活性物質は、下記の少なくとも1種と混合される:1種または複数の不活性賦形剤、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム;充填剤または増量剤、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸;結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアカシアゴムなど;保湿剤、例えばグリセロール;崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シリカ、および炭酸ナトリウム;溶液遅延剤、例えばパラフィン;吸収促進剤、例えば第4級アンモニウム化合物;湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール;吸着材、例えばカオリンおよびベントナイト;ならびに、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物。カプセル剤、錠剤および丸剤について、これらの剤形は緩衝剤を含有してもよい。経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。液体剤形は、活性物質に加え、当技術分野において常用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤を含有してもよい。乳化剤の例は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、13ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油などの油分、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。この組成物は、このような不活性希釈剤に加え、佐剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および香料などを含むことができる。当業者は、有効量の活性物質は、経験的に決定することができ、かつ純粋な形、または薬学的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグの形が存在する場合には、そのような形を使用することができることを理解すると思われる。本発明のナノ粒子組成物中の活性物質の正確な用量レベルは、特定の組成物および投与法に関して望ましい治療反応を得るのに有効である活性物質の量を得るために変動しても良い。従って選択された用量レベルは、望ましい治療作用、投与経路、投与される活性物質の効能、望ましい治療期間、および他の要因によって決まる。単位剤形の組成物は、一日量を生じるために使用することができるような、それらの分量を含むことができる。しかし、特定の患者に関する特定の投与量レベルは、以下のような様々な要因によって決まることが理解されると思われる:達成されるべき細胞反応または生理的反応の種類および程度;使用される具体的物質または組成物の活性;使用される具体的物質または組成物;患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事;投与時間、投与経路、および物質の排泄率;治療期間;具体的薬物と組合せてまたは同時に使用される薬物;ならびに、医学の技術分野において周知の要因など。下記実施例は、本発明を例証するために示されている。しかし本発明は、これらの実施例において説明された特定の条件または詳細に限定されないことは理解されなければならない。本明細書を通じ、米国特許を含む公に入手可能な文書のいずれかおよび全ての参考文献は、具体的に参照として組入れられている。実施例は、例証の目的で示され、現時点での本発明の最良の態様を説明している。本発明の範囲は、いかなる意味においても、本明細書に記した実施例により限定されない。実施例1本実施例の目的は、ナノ粒子活性物質のγ線照射した水性分散体を調製することであるコロイド状分散体。ナプロキセン20および表面安定剤としてポビドンK172を含有するナノ粒子のナプロキセン分散体は、300cc再循環チャンバーを装着したDYNOMillKDL中で、500μmポリマー摩滅媒体を利用し、高エネルギーの摩砕条件下で45時間摩砕した。得られるナプロキセン分散体の平均粒径は、117nmであり、ナプロキセン粒子の50は<93nmであり、ナプロキセン粒子の90は<137nmであり、およびナプロキセン粒子の95は<152nmであった。粒径分析は、HoribaLA910静的光散乱式粒径分析装置により行った。この分散体の一部を、ガラスバイアルに充填し、その後蓋をした。これらのバイアルに、変動する線量のγ線照射を施した。室温で約20ヶ月貯蔵した後、対照試料は、平均粒径298nmを有したのに対し、25kGy照射曝露を受けた試料は、平均粒径262nmを有し、ナプロキセン粒子の50は<249nmであり、ナプロキセン粒子の90は<380nmであり、およびナプロキセン粒子の95は<430nmであった。これらの結果は、室温での貯蔵時に、粒径の単にわずかな増加のみを示し、かつγ線照射への曝露は、試料の粒径分布に有害に作用しなかったことを示している。実施例2本実施例の目的は、室温で20ヶ月の貯蔵後、実施例1において調製したナノ粒子ナプロキセンのγ線照射した分散体の化学分析を説明することであった。照射した試料は、下記の大まかな条件に従い、高速液体クロマトグラフィーにより分析した。希釈液:7030緩衝液:水2L中にリン酸一カリウム136g、リン酸でpH30に調節。氷酢酸20mLを添加。移動相:6535流量:13mL分試行時間:25分間カラム温度:25°C自動試料採取装置温度:周囲温度注入量:10μL検出波長:270nmカラム:PerkinElmerBrownleeSpheri5RP8、46IDx250mm、5μm粒径このHPLCシステムは、自動試料採取装置を備えた4つ組のポンプ、カラムオーブン、および可変紫外線分光光度検出器からなる。標準濃度は、希釈液で1mgmLに希釈した。試料濃度も1mgmLであり、これはナノ粒子ナプロキセン分散体250mgの希釈液100mLへの希釈により調製した。この分析において、標準間に最大5個の試料となるように、ブラケット標準を使用した。これらの条件下で、ナプロキセンに起因する親ピークは、約187分間の保持時間を有した。γ線照射に起因した化学不純物のみが、約258分の保持時間で出現した。この不純物は、同一物質の真の試料の保持時間を基に、6メトキシアセトナフトンと同定した。崩壊産物濃度は、ナプロキセン濃度に対するwwで表した。下記表1にまとめた結果は、γ線線量に応じた不純物濃度を示し、かつ最高の照射線量であっても非常にわずかな化学不純物しか生成しなかっったことを示している。表1γ線照射曝露および室温で20ヶ月貯蔵後の不純物含量実施例3本実施例の目的は、ナノ粒子活性物質の分散体の製造およびγ線照射を説明することがあった。ナプロキセン364および表面安定剤としてポビドンK17PFUSP364を有するナノ粒子ナプロキセンの水性分散体は、50水酸化ナトリウム27gによりpH7に調節し、300cc再循環チャンバーを装着したDYNOMillKDLにおいて、200μmポリマー摩滅媒体を利用し、45時間摩砕した。その後この分散体を、10μmWhatmanPolyCapフィルターを通して濾過した。摩砕されたナプロキセン分散体の平均粒径は85nmであり、ナプロキセン粒子の50は<82nmであり、ナプロキセン粒子の90は<120nmであり、およびナプロキセン粒子の95は<133nmであった。粒径分析は、HoribaLA910粒径分析装置により行った。この分散体は、ガラスバイアルに充填し、その後蓋をした。これらのバイアルの一部に、25kGyのγ線照射を施し;他のものは対照として維持した。粒径分析は、HoribaLA910粒径分析装置により行った。5°C、25°Cおよび40°Cで6ヶ月間行った安定性試験の結果を、下記表2に列記した。25°Cおよび40°Cで貯蔵された対照試料の粒径は、γ線照射した試料よりも本試験の時間経過にわたりわずかに大きいことが示された。このデータは、γ線照射は、ここで調べられた分散体に対する保護作用を生じることにより、物理的安定性に有益であることを示唆している。表2γ線照射曝露後の粒径実施例4本実施例の目的は、実施例3において調製したγ線照射したナノ粒子のナプロキセン試料の化学分析を説明することであった。実施例3の照射した試料は、実施例2に記した大まかな条件に従い、高速液体クロマトグラフィーにより分析した。これらの条件下でナプロキセンピークの保持時間は152分であった。γ線照射に起因した化学不純物のみが、約209分の保持時間で出現した。この不純物は、同一物質の真の試料の保持時間を基に、6メトキシアセトナフトンとして同定した。下記表3にまとめた結果は、時間および貯蔵温度の関数としての不純物の濃度を示している。全ての場合において、非常にわずかな化学不純物が生成した。表3γ線照射曝露後の不純物含量実施例5本実施例の目的は、ナノ粒子ナプロキセンの水性分散体の製造およびγ線照射を説明することであった。ナプロキセン40および表面安定剤としてPVPK17PF4を有するナノ粒子ナプロキセンの分散体は、NaOHによりpH6~7に調節し、300ccバッチチャンバーを装着したDYNOMillKDLにおいて、200μmポリマー摩滅媒体を利用し、25時間摩砕した。摩砕されたナノ粒子ナプロキセン分散体の平均粒径は103nmであり、ナプロキセン粒子の50は<101nmであり、ナプロキセン粒子の90は<131nmであり、およびナプロキセン粒子の95は<143nmであった。粒径分析は、HoribaLA910粒径分析装置により行った。摩砕後、このバルク材料に5ショ糖を、穏やかに攪拌しながら添加した。このバルクを5μmフィルターを通し濾過した。このバルクを、1型ガラスバイアルに満たし、ストッパーを付け、圧着加工した。バイアルを、契約したγ線照射施設に送付し、そこで半分には線量25kGrayを照射し、半分は対照として使用するために照射しなかった。粒径分析は、HoribaLA910粒径分析装置により行った。照射したおよび対照の分散体の粒径に対する貯蔵温度および時間の作用を、下記表4に列記した。対照試料は、実施例3のように、γ線照射した試料よりもわずかに増大した粒径を有したので、γ線照射は、本試験の製剤の粒径に対する保護作用を有し得るように見える。表4γ線照射曝露後の粒径実施例6本実施例の目的は、実施例5において調製したナノ粒子ナプロキセンのγ線照射した分散体の化学分析を説明することであった。実施例5の照射した試料は、実施例2に記した大まかな条件に従い、高速液体クロマトグラフィーにより分析した。ナプロキセンピークの保持時間は152分であった。γ線照射に起因した化学不純物のみが、約209分の保持時間で出現した。この不純物は、同一物質の真の試料の保持時間を基に、6メトキシアセトナフトンとして同定した。下記表5にまとめた結果は、時間および貯蔵温度の関数としての不純物の濃度を示している。全ての場合において、非常にわずかな化学不純物が生成した。表5γ線照射曝露後の不純物含量実施例7本実施例の目的は、ナノ粒子ブデソニドの水性分散体の製造およびγ線照射を説明することであった。ブデソニド20および表面安定剤としてチロキサポール22を有するナノ粒子ブデソニド水性分散体は、500mLGardner容器を通し再循環するElan磁気ドライブミルにおいて、200μmポリマー摩滅媒体を利用し、6時間摩砕した。その後この分散体は、5に希釈し、0802μmPallSuporカプセルフィルターを通し濾過した。摩砕されたブデソニド分散体の平均粒径は84nmであり、ブデソニド粒子の50は<83nmであり、ブデソニド粒子の90は<113nmであり、およびブデソニド粒子の95は<125nmであった。粒径分析は、HoribaLA910粒径分析装置により行った。この分散体は、クエン酸生理食塩水緩衝液中に0025ブデソニドを希釈し、ガラスバイアルに分注し、その後蓋をした。これらのバイアルの一部には、25kGyのγ線照射を施し;他のものは対照として維持した。実施例8本実施例の目的は、実施例7で調製したナノ粒子ブデソニドの微生物試験の結果を報告することであった。細菌エンドトキシン試験および無菌試験を含む微生物試験を、γ線照射したブデソニド試料について行った。これらの結果は、下記表6に示した。表6γ線照射曝露後のLALゲルクロット法による細菌エンドトキシン試験1結果1細菌エンドトキシン試験-米国薬局方27<85>;ST3002SAM7この分析結果において、BET結果<006EUmLも、検出されずとして記し、これはこの試料が許容できるレベルの低エンドトキシンを含むことを示している。無菌分析は、γ線照射後試料について行った。結果を下記表7に示す。表7γ線照射曝露後の無菌試験1結果1無菌試験-米国薬局方27<71>、21572162ページ、Steritest使用2TSB-トリプシン処理したダイズブロス3FTM-液体チオグリコール酸培地このデータは、本発明において言及されたγ線照射による滅菌は、無菌製品を製造したことを明らかにしている。この製剤は、USP27<71>に記されている無菌の必要要件に合致している。実施例において得られた結果は、本発明の方法の適用により、無菌の注射用ナノ粒子製剤が得られることを例示している。粒径およびアッセイについて得られた結果に加え、微生物学上のおよび無菌性に関する結果は、本発明の方法を使用することにより、非経口投与に適している最終滅菌されたナノ粒子製剤が得られることを示している。当業者には、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明の方法および組成物に様々な改変および変更を行うことができることは明らかであると思われる。従って本発明は、添付された特許請求の範囲内に収まる本発明の改変および変形物ならびにそれらの同等物を対象とすることが意図されている。