"脂肪細胞または前脂肪細胞をブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質を阻害する作用物質の有効量に接触させるステップを含んでなる、脂肪生成を阻害する方法。脂肪細胞の分化、増殖、または肥大を抑制する、請求項1に記載の方法。脂肪細胞をブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質を阻害する作用物質の有効量に接触させるステップを含んでなる、脂肪細胞の生物学的機能を阻害する方法。脂肪酸合成、脂質生成、脂肪滴蓄積を低下させる、請求項3に記載の方法。ブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質を阻害する作用物質の有効量を対象に投与するステップと、それによって前記対象において代謝症候群を治療または予防するステップを含んでなる、対象において代謝症候群を治療または予防する方法。腹部肥満、アテローム発生性異脂肪血症、血圧上昇、インシュリン抵抗性、またはII型糖尿病を低下させる、請求項5に記載の方法。ブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質を阻害する作用物質の有効量を対象に投与するステップと、それによって前記対象において肥満または体重増加を治療または予防するステップを含んでなる、対象において肥満または体重増加を治療または予防する方法。ブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質を阻害する作用物質の有効量を対象に投与するステップと、それによって前記対象において肝臓脂肪症を抑制するステップを含んでなる、対象において肝臓脂肪症を抑制する方法。ブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質を阻害する作用物質の有効量を対象に投与するステップと、それによって前記対象において皮下脂肪または内臓脂肪を低下させるステップを含んでなる、対象において皮下脂肪または内臓脂肪を低下させる方法。ブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質を阻害する作用物質の有効量を対象に投与するステップと、それによって前記対象において食物摂取量を抑制しまたは代謝を増大させるステップを含んでなる、対象において食物摂取量を抑制しまたは代謝を増大させる方法。ブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質を阻害する作用物質の有効量を対象に投与するステップと、それによって前記対象においてインシュリン抵抗性から保護するステップを含んでなる、対象においてインシュリン抵抗性から保護する方法。前記作用物質が、式I~XXIIのいずれかの化合物、または本明細書で開示される任意の化合物、またはその誘導体である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。前記化合物がJQ1である、請求項12に記載の方法。前記作用物質が阻害核酸分子である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。前記阻害核酸分子が、Brd2、Brd3、またはBrd4の発現を低下させる、siRNA、shRNAまたはアンチセンス核酸分子である、請求項14に記載の方法。前記ブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質が、Brd2、Brd3、またはBrd4である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。C/EBPαおよび/またはPPARγポリペプチドまたはポリヌクレオチドのレベルを低下させる、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。ステロール調節結合タンパク質SREBP、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体2PPARg2、脂肪酸シンターゼFAS、アセチルCoAカルボキシラーゼβ、ステアロイルCoAデサチュラーゼ1SCD1、およびジアシグリセロールアシルトランスフェラーゼ1DGATのレベルを低下させる、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。前記作用物質が局所的にまたは全身的に投与される、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。ブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質阻害剤の有効量と、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法におけるキットの使用法を含んでなる、体重障害を治療するためのキット。前記ブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質阻害剤がJQ1である、請求項20に記載のキット。代謝症候群および肥満症の重篤性と蔓延を考えると、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および代謝の望ましくない変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を治療し予防する、組成物および方法に対する大きな必要性が存在する。下述するように、本発明は、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を治療および/または予防する組成物および方法を特徴とする。一態様では、本発明は、脂肪細胞または前脂肪細胞をブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質を阻害する作用物質の有効量に接触させるステップを伴う、脂肪生成を阻害する方法を提供する。別の態様では、本発明は、脂肪細胞をブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質を阻害する作用物質の有効量に接触させるステップを伴う、脂肪細胞の生物学的機能を阻害する方法を提供する。さらに別の態様では、本発明は、ブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質を阻害する作用物質の有効量をヒトに投与するステップと、それによってヒトにおいて代謝症候群を治療または予防するステップを伴う、ヒトにおいて代謝症候群を治療または予防する方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、ブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質を阻害する作用物質の有効量をヒトに投与するステップと、それによってヒトにおいて肥満または体重増加を治療または予防するステップを伴う、ヒトにおいて肥満または体重増加を治療または予防する方法を提供する。別の態様では、本発明は、ブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質を阻害する作用物質の有効量をヒトに投与するステップと、それによって肝臓脂肪症を抑制するステップを伴う、ヒトにおいて肝臓脂肪症を抑制する方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、ブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質を阻害する作用物質の有効量をヒトに投与するステップと、それによってヒトにおいて皮下脂肪または内臓脂肪を低下させるステップを含んでなる、ヒトにおいて皮下脂肪または内臓脂肪を低下させる方法を提供する。さらに別の態様では、本発明はブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質を阻害する作用物質の有効量をヒトに投与するステップと、それによってヒトにおいて食物摂取量を抑制しまたは代謝を増大させるステップを含んでなる、ヒトにおいて食物摂取量を抑制しまたは代謝を増大させる方法を提供する。追加的な態様では、本発明は、ブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質阻害剤の有効量と、本明細書で開示される方法のいずれかを実施するためのキットの使用法とを含んでなる、体重障害を治療するためのキットを提供する。本発明の上の態様または本明細書に記述される任意のその他の態様の様々な実施形態では、方法は、脂肪細胞の分化、増殖、または肥大を抑制する。別の実施形態では、方法は、脂肪酸合成、脂質生成、脂肪滴蓄積を低下させる。さらなる実施形態では、方法は、腹部肥満、アテローム発生性異脂肪血症、血圧上昇、インシュリン抵抗性、またはII型糖尿病を低下させる。別の実施形態では、作用物質は、式I~XXIIのいずれかの化合物、または本明細書の任意のその他の化合物、またはその誘導体である。さらに別の実施形態では、化合物はJQ1である。追加的な実施形態では、作用物質は阻害核酸分子である。さらに別の実施形態では、阻害核酸分子は、Brd2、Brd3、またはBrd4の発現を低下させる、siRNA、shRNAまたはアンチセンス核酸分子である。別の実施形態では、ブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質は、Brd2、Brd3、またはBrd4である。さらなる実施形態では、方法は、C/EBPαおよび/またはPPARγポリペプチドまたはポリヌクレオチドのレベルを低下させる。さらなる実施形態では、方法は、ステロール調節結合タンパク質SREBP、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体2PPARg2、脂肪酸シンターゼFAS、アセチルCoAカルボキシラーゼβ、ステアロイルCoAデサチュラーゼ1SCD1、およびジアシグリセロールdiacyglycerolアシルトランスフェラーゼ1DGATのレベルを低下させる。なおも追加的な実施形態では、作用物質は、局所的にまたは全身的に投与される。別の実施形態では、ブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質阻害剤はJQ1である。本発明は、BETファミリー阻害剤の有効量を含んでなる組成物と、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を治療または予防するためのこのような組成物の使用方法とを提供する。本発明の他の特徴および利点は、詳細な説明から、および特許請求の範囲から明白になるであろう。定義脂肪生成は、脂肪細胞数の増大を意味する。脂肪生成は、典型的に脂肪細胞の過形成数の増大を伴う。脂肪細胞の肥大は、過剰なトリグリセリド蓄積の結果としての既存の脂肪細胞のサイズ増大である。肥大は、エネルギー摂取量がエネルギー消費量を上回る場合に起きる。過形成は、脂肪組織内における、前駆細胞からの新たな脂肪細胞の形成に起因する。典型的に、過形成は前脂肪細胞の増殖と、それらの脂肪細胞への分化を伴う。体重障害は、異常な体重をもたらす任意の障害または疾患を意味する。ブロモドメインおよびエキストラ末端BETタンパク質阻害剤は、BETタンパク質ファミリーメンバーの活性を阻害し、または低下させる、任意の作用物質を意味する。JQ1は、本明細書に記載される-JQ1S-tert-ブチル2-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イルアセテートを意味する。代謝症候群は、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管の疾患および/またはII型糖尿病を発症する対象の性向を増大させる、1つまたは複数の危険因子を意味する。代謝症候群と関連付けられている危険因子としては、腹部肥満すなわち、腹部および周囲の過剰脂肪組織、高トリグリセリドや低HDLコレステロールと高LDLコレステロールを含むがこれに限定されるものではないアテローム発生性異脂肪血症、血圧上昇、インシュリン抵抗性またはグルコース不耐性血栓易形成状態例えば血中の高フィブリノーゲンまたはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1炎症促進状態例えば血中のC反応性タンパク質の上昇が挙げられる。本発明の作用物質は、1つまたは複数の前述の危険因子を有する対象において、代謝症候群を治療または防止するのに有用である。肥満症は、除脂肪体重と比較した体脂肪の過剰を意味する。対象は、30以上の体型指数BMIを有する場合に肥満と見なされる。体型指数BMIは、メートル単位の対象の身長の二乗で除した、キログラム単位の対象の体重である。体重増加は、以前の時点における個人の体重と比較した、または基準体重と比較した、体重増加を意味する。一実施形態では、基準体重は約25のBMIに相当する。ブロモドメインは、アセチル化リジン残基を認識するポリペプチド部分を意味する。一実施形態では、BETファミリーメンバーポリペプチドのブロモドメインはおよそ110個のアミノ酸を含んでなり、クロマチンと相互作用する多様なループ領域によって結合する、4本のαらせんの左巻きの束を含んでなる、保存された折り畳みを共有する。BETファミリーポリペプチドは、2つのブロモドメインと、転写調節因子活性またはアセチル化リジン結合活性を有する末端外extraterminalETドメインまたはその断片を含んでなるポリペプチドを意味する。例示的なBETファミリーメンバーとしては、BRD2、BRD3、BRD4、およびBRDTが挙げられる。BRD2ポリペプチドは、NP_005095と少なくとも85の同一性を有し、クロマチン結合または転写調節ができる、タンパク質またはその断片を意味する。例示的なBRD2ポリペプチドの配列を下に示す。MLQNVTPHNKLPGEGNAGLLGLGPEAAAPGKRIRKPSLLYEGFESPTMASVPALQLTPANPPPPEVSNPKKPGRVTNQLQYLHKVVMKALWKHQFAWPFRQPVDAVKLGLPDYHKIIKQPMDMGTIKRRLENNYYWAASECMQDFNTMFTNCYIYNKPTDDIVLMAQTLEKIFLQKVASMPQEEQELVVTIPKNSHKKGAKLAALQGSVTSAHQVPAVSSVSHTALYTPPPEIPTTVLNIPHPSVISSPLLKSLHSAGPPLLAVTAAPPAQPLAKKKGVKRKADTTTPTPTAILAPGSPASPPGSLEPKAARLPPMRRESGRPIKPPRKDLPDSQQQHQSSKKGKLSEQLKHCNGILKELLSKKHAAYAWPFYKPVDASALGLHDYHDIIKHPMDLSTVKRKMENRDYRDAQEFAADVRLMFSNCYKYNPPDHDVVAMARKLQDVFEFRYAKMPDEPLEPGPLPVSTAMPPGLAKSSSESSSEESSSESSSEEEEEEDEEDEEEEESESSDSEEERAHRLAELQEQLRAVHEQLAALSQGPISKPKRKREKKEKKKKRKAEKHRGRAGADEDDKGPRAPRPPQPKKSKKASGSGGGSAALGPSGFGPSGGSGTKLPKKATKTAPPALPTGYDSEEEEESRPMSYDEKRQLSLDINKLPGEKLGRVVHIIQAREPSLRDSNPEEIEIDFETLKPSTLRELERYVLSCLRKKPRKPYTIKKPVGKTKEELALEKKRELEKRLQDVSGQLNSTKKPPKKANEKTESSSAQQVAVSRLSASSSSSDSSSSSSSSSSSDTSDSDSGBRD2核酸分子は、BRD2ポリペプチドまたはその断片をコードするポリヌクレオチドを意味する。BRD3ポリペプチドは、クロマチン結合または転写調節ができるNP_031397.1と少なくとも85の同一性を有する、タンパク質またはその断片を意味する。例示的なBRD3ポリペプチドの配列を下に示す。1mstattvapagipatpgpvnppppevsnpskpgrktnqlqymqnvvvktlwkhqfawpfy61qpvdaiklnlpdyhkiiknpmdmgtikkrlennyywsasecmqdfntmftncyiynkptd121divlmaqalekiflqkvaqmpqeevellppapkgkgrkpaagaqsagtqqvaavssvspa181tpfqsvpptvsqtpviaatpvptitanvtsvpvppaaappppatpivpvvpptppvvkkk241gvkrkadtttpttsaitasrsesppplsdpkqakvvarresggrpikppkkdledgevpq301hagkkgklsehlrycdsilremlskkhaayawpfykpvdaealelhdyhdiikhpmdlst361vkrkmdgreypdaqgfaadvrlmfsncykynppdhevvamarklqdvfemrfakmpdepv421eapalpapaapmvskgaessrsseesssdsgssdseeeratrlaelqeqlkavheqlaal481sqapvnkpkkkkekkekekkkkdkekekekhkvkaeeekkakvappakqaqqkkapakka541nstttagrqlkkggkqasasydseeeeeglpmsydekrqlsldinrlpgeklgrvvhiiq601srepslrdsnpdeieidfetlkpttlreleryvksclqkkqrkpfsasgkkqaakskeel661aqekkkelekrlqdvsgqlssskkparkekpgsapsggpsrlssssssesgsssssgsss721dssdseBrd3核酸分子は、BRD3ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。BRD4ポリペプチドは、NP_055114と少なくとも85の同一性を有して、クロマチン結合または転写調節ができる、タンパク質またはその断片を意味する。1msaesgpgtrlrnlpvmgdgletsqmsttqaqaqpqpanaastnppppetsnpnkpkrqt61nqlqyllrvvlktlwkhqfawpfqqpvdavklnlpdyykiiktpmdmgtikkrlennyyw121naqeciqdfntmftncyiynkpgddivlmaealeklflqkinelpteeteimivqakgrg181rgrketgtakpgvstvpnttqastppqtqtpqpnpppvqatphpfpavtpdlivqtpvmt241vvppqplqtpppvppqpqpppapapqpvqshppiiaatpqpvktkkgvkrkadtttptti301dpiheppslppepkttklgqrressrpvkppkkdvpdsqqhpapeksskvseqlkccsgi361lkemfakkhaayawpfykpvdvealglhdycdiikhpmdmstikskleareyrdaqefga421dvrlmfsncykynppdhevvamarklqdvfemrfakmpdepeepvvavsspavppptkvv481appsssdsssdsssdsdsstddseeeraqrlaelqeqlkavheqlaalsqpqqnkpkkke541kdkkekkkekhkrkeeveenkkskakepppkktkknnssnsnvskkepapmkskppptye601seeedkckpmsyeekrqlsldinklpgeklgrvvhiiqsrepslknsnpdeieidfetlk661pstlreleryvtsclrkkrkpqaekvdviagsskmkgfsssesesssessssdsedsetg721paBrd4核酸分子は、BRD4ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。BRDTポリペプチドは、NP_001717と少なくとも85の同一性を有して、クロマチン結合または転写調節ができる、タンパク質またはその断片を意味する。1mslpsrqtaiivnppppeyintkkngrltnqlqylqkvvlkdlwkhsfswpfqrpvdavk61lqlpdyytiiknpmdlntikkrlenkyyakaseciedfntmfsncylynkpgddivlmaq121aleklfmqklsqmpqeeqvvgvkerikkgtqqniavssakeksspsatekvfkqqeipsv181fpktsisplnvvqgasvnsssqtaaqvtkgvkrkadtttpatsavkassefsptfteksv241alppikenmpknvlpdsqqqynvvktvkvteqlrhcseilkemlakkhfsyawpfynpvd301vnalglhnyydvvknpmdlgtikekmdnqeykdaykfaadvrlmfmncykynppdhevvt361marmlqdvfethfskipiepvesmplcyiktditettgrentneassegnssddsederv421krlaklqeqlkavhqqlqvlsqvpfrklnkkkekskkekkkekvnnsnenprkmceqmrl481kekskrnqpkkrkqqfiglksedednakpmnydekrqlslninklpgdklgrvvhiiqsr541epslsnsnpdeieidfetlkastlrelekyvsaclrkrplkppakkimmskeelhsqkkq601elekrlldvnnqlnsrkrqtksdktqpskavenvsrlsesssssssssesessssdlsss661dssdsesemfpkftevkpndspskenvkkmknecilpegrtgvtqigycvqdttsanttl721vhqttpshvmppnhhqlafnyqelehlqtvknisplqilppsgdseqlsngitvmhpsgd781sdttmlesecqapvqkdikiknadswkslgkpvkpsgvmkssdelfnqfrkaaiekevka841rtqelirkhleqntkelkasqenqrdlgngltvesfsnkiqnkcsgeeqkehqqsseaqd901ksklwllkdrdlarqkeqerrrreamvgtidmtlqsdimtmfennfdBRDT核酸分子は、BRDTポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを意味する。化合物は、任意の小分子化合物、抗体、核酸分子、またはポリペプチド、またはその断片を意味する。ジアステレオマーという用語は、2つ以上の不斉中心があり、その分子が互いに鏡像でない立体異性体を指す。鏡像異性体という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。2つの鏡像異性体の等モル混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称される。ハロゲンという用語は、-F、-Cl、-Brまたは-Iを指す。ハロアルキルという用語は、例えばフルオロメチルおよびトリフルオロメチルなどのハロゲンで一置換、二置換または多置換された、本明細書で定義されるアルキル基を含むことが意図される。ヒドロキシルという用語は、-OHを意味する。ヘテロ原子という用語は、本明細書の用法では、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、イオウ、およびリンである。本明細書の用法では、アルキルという用語は、典型的に1~10個の炭素原子を有する、飽和直鎖または分枝非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしてはメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、およびn-デシルが挙げられ;一方、飽和分枝アルキルとしては、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、2-メチル-4-エチルペンチル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2-メチル-4-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、3,3-ジエチルヘキシルなどが挙げられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、非置換であってもよく、またはアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオなどの1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。本発明の化合物では、低級アルキルが典型的に好まれる。本明細書の用法では、芳香族環またはアリールという用語は、炭素および水素原子を含んでなる単環または多環式芳香族環または環遊離基を意味する。適切なアリール基の例としては、フェニル、トリル、アンタセニルanthacenyl、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびに5,6,7,8-テトラヒドロナフチルなどのベンゾ融合炭素環式部分が挙げられるが、これに限定されるものではない。アリール基は非置換であり得て、または例えば本明細書でアルキル基について記載される置換基制限なしにアルキル好ましくは低級アルキルまたは1つまたは複数のハロ置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ好ましくは低級アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アミノ、ボロン酸-BOH2、およびニトロを含むなどの1つまたは複数の置換基で、任意選択的に置換され得る。特定の実施形態では、アリール基は単環であり、環は6個の炭素原子を含んでなる。ヘテロアリールという用語は、単環系の場合は1~4環ヘテロ原子、二環系の場合は1~6個のヘテロ原子、三環系の場合は1~9個のヘテロ原子を有する、芳香族5~8員環単環系、8~12員環二環系、または11~14員環三環系を指し、前記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリール基は、例えば本明細書に記載のように、アリール基などの1つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フラニル、ベンゾジオキソリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、およびインドリルが挙げられるが、これに限定されるものではない。複素環式という用語は、本明細書の用法では、炭素以外の少なくとも少なくとも1つの原子例えばS、O、Nを環構造内に含有する有機化合物を指す。これらの有機化合物中の環構造は、芳香族または特定の実施形態では非芳香族のどちらかであり得る。複素環式部分のいくつかの例としては、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、およびジオキサンが挙げられるが、これに限定されるものではない。異性体または立体異性体という用語は、同一化学構成を有するが、空間内の原子または基の配置が異なる化合物を指す。同位体誘導体という用語は、その中で化合物中の1つまたは複数の原子が、原子の対応する同位体で置換されている、化合物の誘導体を含む。例えば、炭素原子C12を含有する化合物の同位体誘導体は、その中で化合物の炭素原子がC13同位体で置換されているものである。コンピュータによるモデル化は、以下の1つまたは複数を求めるための計算プログラムの応用を意味する:結合部分に対するリガンドの位置および結合近接性、結合リガンドの占有空間、結合部分とリガンド間の相補的接触面積、結合部分への所与のリガンドの結合の変形エネルギー、および水素結合強度のある程度の推定、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、および/またはリガンドと結合部分間の静電相互作用エネルギー。コンピュータモデル化はまた、モデル系と候補化合物の特徴間の比較を提供し得る。例えばコンピュータによるモデル化実験は、本発明のファーマコフォアモデルを候補化合物と比較して、候補化合物とモデルの適合を評価し得る。コンピューターシステムは、原子の座標データ分析のために使用される、ハードウェア手段、ソフトウェア手段、およびデータ記憶手段を意味する。本発明のコンピュータベースのシステムの最小ハードウェア手段は、中央演算処理装置CPU、入力手段、出力手段、およびデータ記憶手段を含んでなる。望ましくは、構造データを視覚化するモニターが提供される。データ記憶手段は、RAM、または本発明のコンピュータ可読媒体にアクセスする手段であってもよい。このようなシステムの例は、Unixベース、WindowsNTまたはIBMOS/2オペレーティングシステムが作動する、SiliconGraphicsIncorporatedおよびSunMicrosystemsから入手できる、マイクロコンピュータワークステーションである。コンピュータ可読媒体は、例えば上述のコンピューターシステムで使用するのに媒体が適するように、コンピュータによって直接読み取られアクセスされ得る任意の媒体を意味する。媒体としては、フロッピーディスク、ハードディスク記憶媒体、および磁気テープなどの磁気記憶媒体;光ディスクまたはCD-ROMなどの光学式記憶媒体;RAMおよびROMなどの電気記憶媒体;および磁気/光学式記憶媒体などのこれらのカテゴリーのハイブリッドが挙げられるが、これに限定されるものではない。検出可能な標識は、対象分子に結合した際に、対象分子を分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、または化学的手段を介して検出可能にする、組成物を意味する。例えば有用な標識としては、放射性同位体、磁気ビーズ、金属ビーズ、コロイド粒子、蛍光染料、高電子密度試薬、酵素例えばELISAで通常使用されるものなど、ビオチン、ジゴキシゲニン、またはハプテンが挙げられる。疾患は、細胞、組織、または臓器の正常機能を損ないまたは妨げる、任意の病状または障害を意味する。本明細書に記述される化合物による治療に感受性である疾病の例としては、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害が挙げられる。有効量は、未治療患者と比較して、疾患症状を改善するのに必要な作用物質の量を意味する。疾患治療のために本発明を実施するのに使用される活性化合物の有効量は、投与様式、対象の年齢、体重、および総体的な健康に応じて変動する。究極的に、主治医または獣医が、適切な量および投薬計画を決定する。このような量は、有効量と称される。鏡像異性体という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。2つの鏡像異性体の等モル混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称される。ハロゲンという用語は、-F、-Cl、-Brまたは-Iを指す。ハロアルキルという用語は、例えばフルオロメチルおよびトリフルオロメチルなどのハロゲンで一置換、二置換または多置換された、上で定義されるアルキル基を含むことが意図される。ヒドロキシルという用語は、-OHを意味する。ヘテロ原子という用語は、本明細書の用法では、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、イオウ、およびリンである。複素環式という用語は、本明細書の用法では、炭素以外の少なくとも少なくとも1つの原子例えばS、O、Nを環構造内に含有する有機化合物を指す。これらの有機化合物中の環構造は、芳香族または非芳香族のどちらかであり得る。複素環式部分のいくつかの例としては、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、およびジオキサンが挙げられるが、これに限定されるものではない。異性体または立体異性体という用語は、同一化学構成を有するが、空間内の原子または基の配置が異なる化合物を指す。同位体誘導体という用語は、その中で化合物中の1つまたは複数の原子が、原子の対応する同位体で置換されている、化合物の誘導体を含む。例えば、炭素原子C12を含有する化合物の同位体誘導体は、その中で化合物の炭素原子がC13同位体で置換されているものである。本発明は、本明細書で記述される方法によって特性解析される障害を治療するための高度に特異的な薬剤開発に有用な、いくつかの標的を提供する。これに加えて、本発明の方法は、対象にとって安全な治療法を同定する容易な手段を提供する。これに加えて、本発明の方法は、ハイスループット、高感度、および低複雑度で、本明細書に記載される疾患に対する影響について、実質的にいくつもの化合物を分析する手段を提供する。適合は、自動または半自動手段によって、作用物質分子の1つまたは複数の原子と、BETファミリーメンバーの1つまたは複数の原子または結合部位例えばBRD2、BRD3、BRD4、およびBRDTのブロモドメインの間の相互作用を測定し、このような相互作用が安定である度合いを判定することを意味する。適合のための様々なコンピュータベースの方法については、本明細書でさらに記載される。本明細書の用法では、光学異性体という用語は、キラル分子としてもまた知られている分子を含み、これらは互いに重ね合わせることができない正確な鏡像である。単離ポリヌクレオチドは、本発明の核酸分子が由来する生物の天然ゲノム中で遺伝子側面に位置する遺伝子が、含まれない核酸例えばDNAを意味する。したがって本用語は、例えば、ベクター中に、自己複製プラスミドまたはウイルス中に、または原核生物または真核生物のゲノムDNA中に組み込まれた組換えDNA;またはその他の配列から独立して別個の分子例えばcDNAまたはPCRまたは制限エンドヌクレアーゼ消化によって生成されるゲノムまたはcDNA断片として存在する組換えDNAを含む。これに加えて、本用語は、DNA分子から転写されるRNA分子を含み、ならびに追加的ポリペプチド配列をコードするハイブリッド遺伝子の一部である組換えDNAを含む。単離ポリペプチドは、天然でそれに付随する構成要素から分離された、本発明のポリペプチドを意味する。典型的に、ポリペプチドは、それが少なくとも60重量であり、それが天然に結合するタンパク質または天然有機分子が不在であれば、単離されている。好ましくは、調製品は、少なくとも75重量、より好適には少なくとも90重量、最も好適には少なくとも99重量が、本発明のポリペプチドである。本発明の単離ポリペプチドは、例えば天然原料からの抽出によって;このようなポリペプチドをコードする組換え核酸の発現によって;またはタンパク質の化学的合成によって、得られてもよい。純度は、例えば、カラムクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、またはHPLC分析などの任意の適切な方法によって測定し得る。マーカーは、疾患または障害と関連付けられている発現レベルまたは活性に変更を有する、任意のタンパク質またはポリヌクレオチドを意味する。本明細書の用法では、作用物質を得るに見られるような得るは、作用物質を合成し、購入し、または別の方法で入手することを含む。非経口投与および非経口的に投与されるという語句は、本明細書の用法では、制限なしに、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内注射および輸液を含む、通常は注射による、経腸投与および局所投与以外の投与様式を意味する。ポリシクリルまたは多環式基という用語は、二環式以上の遊離基例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび/またはヘテロシクリルを指し、その中では2つ以上の炭素が2つの隣接する環で共有され、例えば環は融合環である。非隣接原子を通じて結合する環は、架橋環と称される。多環式環のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含む。多形体という用語は、本明細書の用法では、本発明の化合物の固体結晶形態またはその複合体を指す。同じ化合物の異なる多形体は、異なる物理的、化学的および/または分光学的特性を呈示し得る。異なる物理的特性としては、安定性例えば熱または光に対する、圧縮率および密度製剤および製品製造で重要、および溶出速度生物学的利用能に影響し得るが挙げられるが、これに限定されるものではない。安定性の差異は、化学反応性変化例えば剤形が1つの多形体からなる場合、別の多形体からなる場合よりも迅速に変色するような差異的酸化または機械的特性変化例えば動力学的に好まれる多形体が熱力学的により安定した多形体に転換するにつれて、錠剤が貯蔵中に崩壊するまたは双方例えば高湿では、1つの多形体の錠剤は破壊をより被りやすいから帰結し得る。多形体の異なる物理的特性は、それらの加工に影響を及ぼし得る。プロドラッグという用語は、生体内で代謝され得る部分がある化合物を含む。一般に、プロドラッグは生体内でエステラーゼによって、またはその他の機構によって活性薬剤に代謝される。プロドラッグの例およびそれらの使用は、当該技術分野で周知である例えばBergeetal.1977PharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.66:1-19を参照されたい。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製中に原位置で調製し得て、または精製化合物の遊離酸形態またはヒドロキシルを個別に適切なエステル化剤と反応させることにより調製し得る。ヒドロキシル基は、カルボン酸による処理を介してエステルに転換し得る。プロドラッグ部分の例としては、置換および非置換の、分枝または非分枝の低級アルキルエステル部分例えばプロピオン酸エステル、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル例えばジメチルアミノエチルエステル、アシルアミノ低級アルキルエステルが挙げられる例えばアセチルオキシメチルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル例えばピバロイルオキシメチルエステル、アリールエステルフェニルエステル、アリール低級アルキルエステル例えばベンジルエステル、置換例えばメチル基、ハロ、またはメトキシ置換基によるアリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。生体内でその他の機構を通じて活性形態に転換されたプロドラッグもまた、含まれる。さらに炭素-炭素二重結合全体の立体化学の指標もまた、一般化学分野と対立し、その中でZはcis同側コンフォメーションと称されることが多いものを指す一方、Eはtrans反対側コンフォメーションと称されることが多いものを指す。cis/transおよび/またはZ/Eのどちらの立体配置も、本発明の化合物に包含される。キラル中心の命名法に関して、dおよびl立体配置という用語は、IUPAC勧告によって定義される通りである。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー、および鏡像異性体という用語の使用については、これらは調製品の立体化学について記述するそれらの通常の文脈で使用される。低下させるとは、少なくとも10、25、50、75、または100の負の変化を意味する。参照は、標準または対照条件を意味する。参照配列は、配列比較の基礎として使用される定義された配列である。参照配列は、例えば、完全長cDNAまたは遺伝子配列の断片、または完全cDNAまたは遺伝子配列など、指定された配列のサブセットまたは全体であってもよい。ポリペプチドについては、参照ポリペプチド配列の長さは、一般に少なくとも約16個のアミノ酸、好ましくは少なくとも約20個のアミノ酸、より好適には少なくとも約25個のアミノ酸、そしてなおもより好ましくは約35個のアミノ酸、約50個のアミノ酸、または約100個のアミノ酸である。核酸については、参照核酸配列の長さは、一般に少なくとも約50ヌクレオチド、好ましくは少なくとも約60ヌクレオチド、より好適には少なくとも約75ヌクレオチド、そしてなおもより好ましくは約100ヌクレオチドまたは約300ヌクレオチドであり、またはそれらの前後またはそれらの間の任意の整数である。特異的に結合するは、本発明のポリペプチドを認識して結合するが、例えば本発明のポリペプチドを天然に含む生物学的サンプルなどのサンプル中で、その他の分子を実質的に認識せず結合しない、化合物または抗体を意味する。本発明の方法で有用な核酸分子としては、本発明のポリペプチドまたはその断片をコードする、任意の核酸分子が挙げられる。このような核酸分子は、内在性核酸配列と100同一でなくてもよいが、典型的にかなりの同一性を呈示する。内在性配列とかなりの同一性を有するポリヌクレオチドは、典型的に、二本鎖核酸分子の少なくとも1本の鎖とハイブリダイズできる。本発明の方法で有用な核酸分子としては、本発明のポリペプチドまたはその断片をコードする、任意の核酸分子が挙げられる。このような核酸分子は、内在性核酸配列と100同一でなくてもよいが、典型的にかなりの同一性を呈示する。内在性配列とかなりの同一性を有するポリヌクレオチドは、典型的に、二本鎖核酸分子の少なくとも1本の鎖とハイブリダイズできる。ハイブリダイズは、様々なストリンジェンシー条件下で、相補的ポリヌクレオチド配列例えば本明細書に記載される遺伝子またはその部分間で二本鎖分子を形成する対合、を意味する。例えばWahl,G.M.andS.L.Berger1987MethodsEnzymol.152:399;Kimmel,A.R.1987MethodsEnzymol.152:507を参照されたい。例えば、ストリンジェントな塩濃度は、通常、約750mMのNaClおよび75mMのクエン酸三ナトリウムを下回り、好ましくは約500mMのNaClおよび50mMのクエン酸三ナトリウムを下回り、より好適には約250mMのNaClおよび25mMのクエン酸三ナトリウムを下回る。低ストリンジェンシーハイブリダイゼーションが、例えばホルムアミドなどの有機溶剤不在下で得られるのに対し、高ストリンジェンシーハイブリダイゼーションは、少なくとも約35のホルムアミド、より好適には少なくとも約50のホルムアミドの存在下で得られる。ストリンジェントな温度条件としては、通常、少なくとも約30°C、より好適には少なくとも約37°C、最も好適には少なくとも約42°Cの温度が挙げられる。ハイブリダイゼーション時間、例えばドデシル硫酸ナトリウムSDSなどの洗剤の濃縮、およびキャリアDNAの包含または排除などの追加的なパラメータを変化させることは、当業者に周知である。必要に応じてこれらの様々な条件を組み合わせることで、様々なストリンジェンシーレベルが達成される。好ましい実施形態では、ハイブリダイゼーションは、30°Cで、750mMのNaCl、75mMのクエン酸三ナトリウム、および1のSDS中で起きる。より好ましい実施形態では、ハイブリダイゼーションは、37°Cで、500mMのNaCl、50mMのクエン酸三ナトリウム、1のSDS、35のホルムアミド、および100μg/mlの変性サケ精子DNAssDNA中で起きる。最も好ましい実施形態では、ハイブリダイゼーションは、42°Cで、250mMのNaCl、25mMのクエン酸三ナトリウム、1のSDS、50のホルムアミド、および200μg/mlのssDNA中で起きる。これらの条件の有用な変動は、当業者には容易に分かる。ほとんどの用途では、ハイブリダイゼーションに続く洗浄ステップもまた、ストリンジェンシーが変動する。洗浄ストリンジェンシー条件は、塩濃度と温度によって規定され得る。上と同様、塩濃度の低下または温度の上昇によって、洗浄ストリンジェンシーを増大させ得る。例えば、洗浄ステップのためのストリンジェントな塩濃度は、好ましくは約30mMのNaClおよび3mMのクエン酸三ナトリウムを下回り、最も好適には約15mMのNaClおよび1.5mMのクエン酸三ナトリウムを下回る。洗浄ステップのためのストリンジェントな温度条件としては、通常、少なくとも約25°C、より好適には少なくとも約42°C、なおもより好ましくは少なくとも約68°Cの温度が挙げられる。好ましい実施形態では、洗浄ステップは、25°Cで、30mMのNaCl、3mMのクエン酸三ナトリウム、および0.1のSDS中で起きる。より好ましい実施形態では、洗浄ステップは、42°Cで、15mMのNaCl、1.5mMのクエン酸三ナトリウム、および0.1のSDS中で起きる。より好ましい実施形態では、洗浄ステップは、68°Cで、15mMのNaCl、1.5mMのクエン酸三ナトリウム、および0.1のSDS中で起きる。これらの条件の追加的な変動は、当業者には容易に分かる。ハイブリダイゼーション技術は当業者に周知であり、例えばBentonandDavisScience196:180,1977;GrunsteinandHognessProc.Natl.Acad.Sci.,USA72:3961,1975;Ausubeletal.CurrentProtocolsinMolecularBiology,WileyInterscience,NewYork,2001;BergerandKimmelGuidetoMolecularCloningTechniques,1987,AcademicPress,NewYork;およびSambrooketal.,MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,NewYorkに記載される。実質的に同一とは、参照アミノ酸配列例えば本明細書に記載されるアミノ酸配列のいずれ1つ、または核酸配列例えば本明細書に記載される核酸配列のいずれか1つと、少なくとも85の同一性を呈示するポリペプチドまたは核酸分子を意味する。好ましくは、このような配列は、比較のために使用される配列に対して、アミノ酸または核酸レベルで、少なくとも85、90、95、99または100同一である。配列同一性は、典型的に、配列分析ソフトウェアを使用して測定される。例えば、SequenceAnalysisSoftwarePackageoftheGeneticsComputerGroup,UniversityofWisconsinBiotechnologyCenter,1710UniversityAvenue,Madison,Wis.53705、BLAST、BESTFIT、GAP、またはPILEUP/PRETTYBOXプログラム。このようなソフトウェアは、様々な置換、欠失、および/またはその他の修飾に相同性の程度を割り当てることで、同一または類似配列をマッチさせる。保存的置換としては、典型的に、グリシン、アラニン;バリン、イソロイシン、ロイシン;アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン;セリン、スレオニン;リジン、アルギニン;およびフェニルアラニン、チロシン群中の置換が挙げられる。同一性の程度を判定する例示的なアプローチでは、BLASTプログラムを使用してもよく、e.sup.-3とe.sup.-100の間の確率スコアは、近縁関係にある配列を示唆する。増大させるは、参照と比較して、少なくとも約10、25、50、75、または100のプラスの変化を意味する。平均二乗偏差は、平均からの偏差の平方の算術平均の平方根を意味する。対象は、ヒト、またはウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、またはネコなどの非ヒト哺乳類を含むが、これに限定されるものではない、哺乳類を意味する。特異的に結合するは、本発明のポリペプチドを認識して結合するが、例えば本発明のポリペプチドを天然に含む生物学的サンプルなどのサンプル中で、その他の分子を実質的に認識せず結合しない、化合物または抗体を意味する。スルフヒドリルまたはチオールという用語は、-SHを意味する。本明細書の用法では、互変異性体という用語は、互変異性化によって容易に相互転換する有機分子の異性体を指し、その中では、水素原子またはプロトンが反応中に移動して、場合によっては、単結合と隣接する二重結合との交替が伴う。本明細書の用法では治療するtreat、治療するtreating、治療treatmentなどの用語は、障害および/またはそれに伴う症状を低下させまたは改善することを指す。改善するは、疾患の発症または進行を低下させ、抑制し、減衰させ、縮小させ、停止させ、または安定化することを意味する。排除はされないものの、障害または病状を治療することは、障害とそれに伴う症状または病状を完全に排除することを要さないことが理解されるであろう。本明細書の用法では、予防するprevent、予防するpreventing、予防prevention予防的治療prophylactictreatmentなどの用語は、障害または病状を有さないが、リスクがあるまたは発症しやすい対象中で、障害または病状が発症する確率を低下させることを指す。有効量は、治療対象に治療効果もたらす化合物の量を指す。治療効果は、客観的すなわちある種の試験またはマーカーで測定可能または主観的すなわち対象に効果の徴候があり、または対照が効果を感じるであってもよい。本明細書に記載される化合物の有効量は、約1mg/Kg~約5000mg/Kg体重の範囲であってもよい。有効量はまた、投与経路、ならびにその他の作用物質の同時使用可能性に応じて変動する。本明細書で提供される範囲は、範囲内の全ての値で省略表現であることが理解される。例えば、1~50の範囲は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50からなる群からの任意の数、数の組み合わせ、または部分的範囲を含むものと理解される。本明細書の用法では治療するtreat、治療するtreating、治療treatmentなどの用語は、障害および/またはそれに伴う症状を低下させまたは改善することを指す。排除はされないものの、障害または病状を治療することは、障害とそれに伴う症状または病状を完全に排除することを要さないことが理解されるであろう。特に断りのない限り、または文脈から明らかな場合を除き、本明細書の用法では、またはという用語は包括的であると理解される。特に断りのない限り、または文脈から明らかな場合を除き、本明細書の用法では、a、an、およびtheという用語は、単数または複数であると理解される。特に断りのない限り、または文脈から明らかな場合を除き、本明細書の用法では、約という用語は、例えば平均の2標準偏差以内など、当該技術分野の通常の許容差の範囲内と理解される。約は、記載値の10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、0.1、0.05、または0.01以内と理解され得る。文脈から明らかである場合を除き、本明細書で提供される全ての数値は、約という用語によって修飾される。本明細書の任意の変数の定義における化学基一覧の列挙は、任意の単一群または列挙された群の組み合わせとしての変数の定義を含む。本明細書の変数または態様に関する実施形態の列挙は、任意の単一実施形態としてのその実施形態、または任意のその他の実施形態またはその部分と組み合わさったその実施形態を含む。本明細書で提供される任意の組成物または方法は、本明細書で提供されるその他の組成物および方法のいずれかの1つまたは複数と組み合わせ得る。本発明は、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、肝臓脂肪症、および代謝の望ましくない変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を治療または予防するのに有用な、組成物および方法を特徴とする。本発明は、BETタンパク質ファミリーの1つまたは複数のメンバーを阻害する作用物質が、体重増加をブロックし、多数の転写因子を負に調節するする、という発見に少なくとも部分的に基づき、これらの転写因子は、脂肪生成において機能し、また脂質分配および肝臓や筋肉などのその他の組織中の脂肪の異所性蓄積も調節する。BRD1、BRD2、BRD3、BRD4、およびBRDTを含むBETファミリーのタンパク質は、クロマチン再構成の重要な調節因子であり、おそらくは、SREBPおよびPPARγ2を含む転写因子の発現を低下させ、ならびに脂肪酸シンターゼFAS、ACCβ、SCD1、およびDGATを含む、これらの転写因子によって調節される標的遺伝子の発現を低下させることで、脂肪細胞分化を制御する。注記:厳密にいえば、FASデータは統計的有意性を満たさなかった。本明細書で報告される結果は、BETファミリーのブロモドメインに対する生化学的選択性がある、細胞透過性の強力な小分子阻害剤JQ1を使用して得られた。本発明は、核クロマチン上のアセチルリジン残基を認識するブロモドメインを含有するポリペプチドファミリーである、ブロモドメインファミリーを調節できる関連化合物の使用をさらに提供する。リジンアセチル化は、細胞および疾患生物学に広く関係する、シグナル伝達修飾であることが分かってきた。側鎖のアセチル化を可逆的に媒介する酵素を標的指向化することは、長年にわたって創薬研究の活発な領域である。今まで、成功裏の努力は、核クロマチンの文脈で現れた、共有結合修飾のライターアセチルトランスフェラーゼおよびイレーサーヒストンデアセチラーゼに限定されてきた。最近のBRD4の高解像度共結晶構造の特性解析は、アセチルリジン結合窩との優れた形状相補性を明らかにした。JQ1とBRD4のタンデムブロモドメインとの結合は、アセチルリジン競合的であり、ヒト細胞中のクロマチンからBRD4を置き換える。これらのデータは、エピジェネティックなリーダーのタンパク質-タンパク質相互作用を標的指向化して、脂肪細胞分化をブロックすることの実現可能性を確立する。さらに、このような化合物の生体内における長期の使用は、マウス肥満症モデルであるob/obマウスで確立され、BETタンパク質の阻害が体重増加をブロックし、脂肪組織重量を低下させて、肝臓の脂肪蓄積を阻害することを示した。肝臓内では、脂肪蓄積の低下は、脂肪合成を制御する遺伝子の発現の顕著な低下に付随して起こる。本明細書で報告されるデータは、BETタンパク質を阻害する作用物質が、肥満症および脂肪肝を含む関連代謝障害の強力な阻害剤であることを確立する。肥満症および脂肪肝の治療は、代謝症候群、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害、およびそれらの症状にとって有益である。代謝症候群代謝症候群は、同時に発生して、心疾患、脳卒中、および糖尿病を含む重篤な疾患に対する患者のリスクを増大させる、心疾患および糖尿病危険因子の一団である。一実施形態では、代謝症候群の基準としては、ウエスト回りの増大腹部肥満、トリグリセリド上昇、高密度リポタンパクコレステロールHDL-C低下、血圧上昇、および/または空腹時グルコース上昇が挙げられる。特に、150mg/dL以上のトリグリセリドレベル;男性では40mg/dL未満、女性では50mg/dL未満の高密度リポタンパクHDLコレステロール;130/85mmHg以上の血圧レベル;または100mg/dL以上の空腹時グルコース。大多数のアメリカ人では、女性では35インチ以上、男性では40インチ以上のウエスト回りは、異常な増大と見なされる。列挙された基準の少なくとも3つに異常なレベルを有する個人は、代謝症候群を有すると見なされる。多くの医師は、代謝症候群が、おそらくはインシュリン抵抗性に付随すると考えている。代謝症候群は、アテローム硬化性心血管疾患のリスクを1.5~3倍に増大させ、II型糖尿病のリスクを3~5倍に上昇させる。これは26パーセントを超える成人に、または5千万人を超えるアメリカ人に影響を及ぼす。代謝症候群の臨床管理は、アテローム硬化性心血管疾患に対するリスクを低下させ、臨床糖尿病を未だ発症していない患者におけるII型糖尿病のリスク低下に焦点を合わせる。最近発表された結果は、米国では成人の5人に1人が代謝症候群を有することを示唆する。代謝症候群を治療する現在の方法は、不十分である。1つまたは複数のBETタンパク質例えば、Brd2、Brd3、Brd4の生物学的活性を阻害する作用物質を含んでなる本発明の組成物は、代謝症候群の予防または治療に有用であり、または代謝症候群と関連付けられている危険因子の1つまたは複数の予防または治療に有用である。ブロモドメイン含有タンパク質遺伝子制御は、基本的に、可逆的な高分子の非共有結合アセンブリーによって支配される。RNAポリメラーゼへの情報伝達は、クロマチンの翻訳後修飾状態を解釈できるアセンブリー要素によって空間的に制御される、より高次のタンパク質複合体を必要とする。エピジェネティックなリーダーは、ヒストンタンパク質またはDNAの共有結合修飾を認識する、1つまたは複数の進化的に保存されたエフェクターモジュールをそれぞれが保有する、構造的に多様なタンパク質である。ヒストン尾部上のリジン残基Kacのε-N-アセチル化は、オープンクロマチン構造および転写活性化と関連付けられている3。アセチルリジンのコンテクスト特異的分子認識は、主にブロモドメインによって媒介される。ブロモドメイン含有タンパク質には、転写因子複合体TAF1、PCAF、Gcn5、およびCBP、およびエピジェネティックメモリー決定因子の構成要素として、非常に高い生物学的関心が持たれている4。合計で57の多様なブロモドメインを含有する、41個のヒトタンパク質がある。大きな配列多様性にも関わらず、全てのブロモドメインは、基質特異性を決定する多様なループ領域ZAおよびBCループによって結合する、4本のαらせんαZ、αA、αB、αCの左巻きの束を含んでなる、保存された折り畳みを共有する。ペプチド性基質との共結晶構造は、アセチルリジンが、中心疎水性窩によって認識され、ほとんどのブロモドメイン中に存在するアスパラギン残基との水素結合によってアンカーされることを示した5。ブロモドメインおよびエキストラ末端BETファミリーBRD2、BRD3、BRD4、およびBRDTは、高レベルの配列保存を呈示する2つのN末端ブロモドメインを含んでなる一般的ドメイン構造と、より多岐にわたるC-末端動員ドメインとを共有する6。本発明は、ヒトブロモドメインタンパク質を阻害するのに有用な組成物および方法を特徴とする。発明の化合物本発明は、BETファミリーメンバーの第1のブロモドメイン例えばBRD2、BRD3、BRD4のapo結晶構造の結合ポケット中に結合する化合物例えばJQ1および本明細書で記述される式の化合物を提供する。本発明は、このような化合物、ならびに本明細書に記載される方法の技術分野で公知のその他のBRD2、BRD3、およびBRD4阻害剤の使用を提供する。このような化合物は、例えば参照によって本明細書に援用する、国際公開第2009084693号パンフレットおよび対応する米国特許第2010286127号明細書に記載される。理論による拘束は望まないが、これらの化合物は、特に脂肪生成、脂肪細胞分化、および脂肪細胞の生物学的活性の有害な側面例えば、過剰な脂肪合成、過剰な脂肪蓄積/脂肪細胞肥大、脂肪細胞炎症、臓器線維症を抑制するのに効果的であってもよい。1つのアプローチでは、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を治療するために有用な化合物は、ブロモドメイン構造結合ポケットに結合することが予測される化合物を同定する、分子ドッキングプログラムを使用して選択される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、BETファミリーメンバー例えばBRD2、BRD3、BRD4、BRDTの生物学的活性を少なくとも10、25、50、75、または100妨げ、阻害し、または妨害し、または低下させて、および/または例えばブロモドメインapo結合ポケット中の結合部位に結合することにより、このようなタンパク質の細胞内局在化を妨害し得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、約1000ダルトン未満、800未満、600未満、500未満、400未満、約300ダルトン未満の分子量を有する小分子である。本発明の化合物の例としては、BETファミリーメンバーの第1のブロモドメイン例えばBRD4以下、BRD41と称される;PDBID2OSSのapo結晶構造の結合ポケットに結合する、JQ1およびその他の化合物が挙げられる。JQ1は、新規チエノ-トリアゾロ-1,4-ジアゼピンである。本発明は、このような化合物の薬学的に許容可能な塩をさらに提供する。一態様では、化合物は、式I、式中、XはNまたはCR5であり;R5は、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;RBは、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、ヒドロキシラルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または-COO-R3であり;環Aはアリールまたはヘテロアリールであり;各RAは独立して、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒に融合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得て;Rは、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;R1は-CH2n-L式中、nは0~3であり、LはHである、-COO-R3、-CO-R3、-CO-NR3R4、-SO2-R3、-SO2-NR3R4、NR3R4、NR4COR3、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;R2はH、D重水素、ハロゲン、または任意選択的に置換されるアルキルであり;各R3は独立して、iH、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;iiヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;iiiO、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、-C1~C8アルキル、-C2~C8アルケニルまたは-C2~C8アルキニル;それぞれが任意選択的に置換されていてもよい、-C3~C12シクロアルキル、置換-C3~C12シクロアルキル、-C3~C12シクロアルケニル、または置換-C3~C12シクロアルケニル;およびivNH2、N=CR4R6からなる群から選択され;各R4は独立して、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒になって4~10員環を形成し;R6は、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR4およびR6はそれにそれらが付着する炭素原子と一緒になって4~10員環を形成し;mは0、1、2、または3であるが;ただしa環Aがチエニルであり、XがNであり、Rがフェニルまたは置換フェニルであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が-CH2n-L式中、nは1であり、Lは-CO-NR3R4であるであれば、次にR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒にならずモルホリノ環を形成せず;b環Aがチエニルであり、XがNであり、Rが置換フェニルであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が-CH2n-L式中、nは1であり、Lは-CO-NR3R4であるであり、R3でR4の一方がHであれば、次にR3およびR4の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルでなく;c環Aがチエニルであり、XがNであり、Rが置換フェニルであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が-CH2n-L式中、nは1であり、Lは-COO-R3であるであれば、次にR3はメチルでもエチルでもない化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。特定の実施形態では、Rは、それぞれが任意選択的に置換される、アリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態では、LはH、-COO-R3、-CO-NR3R4、-SO2-R3、-SO2-NR3R4、NR3R4、NR4COR3または任意選択的に置換されるアリールである。特定の実施形態では、各R3は独立して、H;O、S、またはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を含有する-C1~C8アルキル;またはNH2、N=CR4R6からなる群から選択される。特定の実施形態では、R2はH、D、ハロゲンまたはメチルである。特定の実施形態では、RBは、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、またはアルコキシである。特定の実施形態では、RBはメチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、COOH、COOMe、COOEt、またはCOOCH2OCOCH3である。特定の実施形態では、環Aは5または6員環アリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態では、環Aはチオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルである。特定の実施形態では、環Aはフェニルまたはチエニルである。特定の実施形態では、mは1または2であり、RAの少なくとも1つの存在はメチルである。特定の実施形態では、各RAは独立して、H、任意選択的に置換されるアルキルであり、または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒にアリールを形成し得る。別の態様では、化合物は、式II、式中、XはNまたはCR5であり;R5は、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;RBは、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、ヒドロキシラルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または-COO-R3であり;各RAは独立して、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒に融合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得て;Rは、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;R’1はH、-COO-R3、-CO-R3、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;各R3は独立して、iH、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール;iiヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;iiiO、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、-C1~C8アルキル、-C2~C8アルケニルまたは-C2~C8アルキニル;それぞれが任意選択的に置換されていてもよい、-C3~C12シクロアルキル、置換-C3~C12シクロアルキル、-C3~C12シクロアルケニル、または置換-C3~C12シクロアルケニルからなる群から選択され;mは0、1、2、または3であるが;ただしR’1が-COO-R3であり、XがNであり、Rが置換フェニルであり、RBがメチルであれば、次にR3はメチルでもエチルでもない化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。特定の実施形態では、Rは、それぞれが任意選択的に置換される、アリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態では、Rは、それぞれが任意選択的に置換される、フェニルまたはピリジルである。特定の実施形態では、Rはp-Cl-フェニル、o-Cl-フェニル、m-Cl-フェニル、p-F-フェニル、o-F-フェニル、m-F-フェニルまたはピリジニルである。特定の実施形態では、R’1は-COO-R3、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;R3はO、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子を含有して任意選択的に置換されていてもよい、-C1~C8アルキルである。特定の実施形態では、R’1は-COO-R3であり、R3はメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、sec-ブチル、またはt-ブチルであり;またはR’1はHまたは任意選択的に置換されるフェニルである。特定の実施形態では、RBはメチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、COOH、COOMe、COOEt、COOCH2OCOCH3である。特定の実施形態では、RBはメチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、COOH、COOMe、COOEt、またはCOOCH2OCOCH3である。特定の実施形態では、各RAは独立して、任意選択的に置換されるアルキルであり、または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒に融合アリールを形成し得る。特定の実施形態では、各RAはメチルである。別の態様では、化合物は、式III、式中、XはNまたはCR5であり;R5は、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;RBは、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、ヒドロキシラルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または-COO-R3であり;環Aはアリールまたはヘテロアリールであり;各RAは独立して、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒に融合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得て;Rは、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;各R3は独立して、iH、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;iiヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;iiiO、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、-C1~C8アルキル、-C2~C8アルケニルまたは-C2~C8アルキニル;それぞれが任意選択的に置換されていてもよい、-C3~C12シクロアルキル、置換-C3~C12シクロアルキル、-C3~C12シクロアルケニル、または置換-C3~C12シクロアルケニル;およびivNH2、N=CR4R6からなる群から選択され;各R4は独立して、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒になって4~10員環を形成し;R6は、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR4およびR6はそれにそれらが付着する炭素原子と一緒になって4~10員環を形成し;mは0、1、2、または3であるが;ただしa環Aがチエニルであり、XがNであり、Rがフェニルまたは置換フェニルであり、RBがメチルであれば、次にR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒にならずモルホリノ環を形成せず;b環Aがチエニルであり、XがNであり、Rが置換フェニルであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R3およびR4の一方がHであれば、次にR3およびR4の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルでない、および化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。特定の実施形態では、Rはそれぞれが任意選択的に置換される、アリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態では、Rは、それぞれが任意選択的に置換される、フェニルまたはピリジルである。特定の実施形態では、Rはp-Cl-フェニル、o-Cl-フェニル、m-Cl-フェニル、p-F-フェニル、o-F-フェニル、m-F-フェニルまたはピリジニルである。特定の実施形態では、R3はH、NH2、またはN=CR4R6である。特定の実施形態では、各R4は独立して、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールである。特定の実施形態では、R6は、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。別の態様では、化合物は、式IV、式中、XはNまたはCR5であり;R5は、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;RBは、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、ヒドロキシラルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または-COO-R3であり;環Aはアリールまたはヘテロアリールであり;各RAは独立して、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒に融合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得て;R1は-CH2n-L式中、nは0~3であり、LはHである、-COO-R3、-CO-R3、-CO-NR3R4、-SO2-R3、-SO2-NR3R4、NR3R4、NR4COR3、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;R2はH、D、ハロゲン、または任意選択的に置換されるアルキルであり;各R3は独立して、iH、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;iiヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;iiiO、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、-C1~C8アルキル、-C2~C8アルケニルまたは-C2~C8アルキニル;それぞれが任意選択的に置換されていてもよい、-C3~C12シクロアルキル、置換-C3~C12シクロアルキル、-C3~C12シクロアルケニル、または置換-C3~C12シクロアルケニル;およびivNH2、N=CR4R6からなる群から選択され;各R4は独立して、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒になって4~10員環を形成し;R6は、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR4およびR6はそれにそれらが付着する炭素原子と一緒になって4~10員環を形成し;mは0、1、2、または3であるが;ただしa環Aがチエニルであり、XがNであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が-CH2n-L式中、nは0であり、Lは-CO-NR3R4であるであれば、次にR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒にならずモルホリノ環を形成せず;b環Aがチエニルであり、XがNであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が-CH2n-L式中、nは0であり、Lは-CO-NR3R4であるであれば、R3およびR4の一方はHであり、次にR3およびR4の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルでなく;c環Aがチエニルであり、XがNであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が-CH2n-L式中、nは0であり、Lは-COO-R3であるであれば、次にR3はメチルでもエチルでもない化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。特定の実施形態では、R1は-CH2n-L式中、nは0~3であり、Lは-COO-R3、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであるであり;R3はO、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子を含有して任意選択的に置換されていてもよい、-C1~C8アルキルである。特定の実施形態では、nは1または2であり、Lはアルキルまたは-COO-R3であり、R3はメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、sec-ブチル、またはt-ブチルであり;またはnは1または2であり、LはHまたは任意選択的に置換されるフェニルである。特定の実施形態では、R2はHまたはメチルである。特定の実施形態では、RBはメチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、COOH、COOMe、COOEt、COOCH2OCOCH3である。特定の実施形態では、環Aはフェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルである。特定の実施形態では、各RAは独立して、任意選択的に置換されるアルキルであり、または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒にアリールを形成し得る。本発明の方法はまた、式V~XXIIの化合物、および本明細書に記載される任意の化合物に関する。別の態様では、化合物は、式、によって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。特定の実施形態では、化合物は-JQ1:またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。別の態様では、化合物は、式、またはによって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。別の態様では、化合物は、式、またはによって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。別の態様では、本発明は、式、のいずれか1つによって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。別の態様では、本発明は、式、のいずれか1つによって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。別の態様では、本発明は、式、のいずれか1つによって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、の構造の1つによって表され、またはその塩、溶媒和化合物または水和物であり得る。一実施形態では、化合物は、構造によって表され、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。別の実施形態では、化合物は、構造によって表され、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。別の実施形態では、化合物は、構造によって表され、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に示される任意の化合物の逆のキラリティーを有し得る。特定の実施形態では、化合物は、式V、VI、またはVIIによって表される化合物、式中、R、R1、およびR2およびRBは式I中と同じ意味を有し;YはO、N、S、またはCR5であり、R5は式I中と同じ意味を有し;nは0または1であり;式VII中の破線の円は芳香族または非芳香族環を示す、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。式I~IVおよびVIまたは本明細書の任意の式のいずれかの特定の実施形態では、R6は、下の表Aで示されるアルデヒドの非カルボニル部分に相当するすなわち式R6CHOのアルデヒドでは、R6はアルデヒドの非カルボニル部分である。特定の実施形態では、R4およびR6は、組み合わさって、表Aで示されるケトンの非カルボニル部分に相当するすなわち式R6COR4のケトンでは、R4およびR6はケトンの非カルボニル部分である。一実施形態では、化合物は、式、によって表され、またはその塩、溶媒和化合物、または水和物である。特定の実施形態では、化合物はラセミJQ1であり;特定の実施形態では、化合物は-JQ1である。特定の実施形態では、化合物は、およびからなる群から選択される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。追加的な化合物の例としては、式、に記載の化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物が挙げられる。式IX~XXII中では、RおよびR’は、例えば、それぞれが任意選択的に置換されていてもよい、H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-C1~C8アルキル、-C2~C8アルケニル、-C2~C8アルキニル、-C3~C12シクロアルキル、置換-C3~C12シクロアルキル、-C3~C12シクロアルケニル、または置換-C3~C12シクロアルケニルであり得る。式XIV中では、Xは、本明細書に記載されるようなアリール基のための任意の置換基であり得る。本発明の化合物は、そのいくつかが当該技術分野で公知の多様な方法によって調製し得る。例えば、下で提供される化学物質の例は、化合物JQ1ラセミ体としておよび鏡像異性体-JQ1および--JQ1スキームS1およびS2を参照されたいを調製するための合成スキームを提供する。式I~VIIIの多様な化合物は、適切な出発原料の置換により、類似法によって調製し得る。例えば、JQ1から出発して、下のスキーム1に示されるようにして、類似アミンを調製し得る。スキーム1スキーム1に示されるように、JQ1のt-ブチルエステルの加水分解は、カルボン酸を与え、それはジフェニルリン酸アジドDPPAで処理されて、クルチウス転位条件にさらされてCbz保護アミンを提供し、次にそれは脱保護されてアミンをもたらす。例えば還元的アミノ化による引き続くアミン基の合成は第二級アミンをもたらし、それをらにアルキル化して三級アミンを提供し得る。スキーム2スキーム2は、例えば、例えば式Iの環Aを異なる芳香族環で置換することでその中で融合環コアが修飾される、式Iの本発明の化合物のさらなる実施例の合成を示す。例えば後述のスキームS1中のアミノジアリールケトンS2に代えて適切な官能性を有するアミノジアリールケトンを使用することで、多様な融合環コアおよび/または付属アリール基式Iの基Rに対応するを有する新しい化合物を提供する。このようなアミノジアリールケトンは市販され、またはそのいくつかが当該技術分野で公知の多様な方法によって調製され得る。スキーム3は、さらなる本発明の化合物を調製するための追加的な例示的合成スキームを提供する。スキーム3スキーム3で示されるように、融合二環式前駆体この化合物の合成については後述のスキームS1を参照されたいを部分RDAM=ジメチルアミノメチレン保護基で官能化し、次にヒドラジドとの反応によって合成して、三環式融合コアを形成する。置換基Rxは、適切なヒドラジドの選択によって変化させ得る。本明細書に記載される方法によって調製し得る本発明の化合物の追加的な実施例としては、以下が挙げられる。アミドアミドは、例えば対応するカルボン酸またはエステルの調製と、それに続く標準条件を使用した適切なアミンでのアミド化によって、調製し得る。特定の実施形態では、アミドは、末端末端窒素含有環例えばピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリルN-メチル-イミダゾリルを含む、モルホリニルなどとの二炭素リンカーを提供する。例示的なアミド構造としては、が挙げられる。アミド部分と末端窒素含有環の間の二炭素リンカーの使用が好ましい。逆方向アミド第二級アミンボロン酸特定の実施形態では、少なくとも1つのキラル中心を有する化合物が、ラセミ形態で存在する。特定の実施形態では、少なくとも1つのキラル中心を有する化合物が、鏡像異性的に濃縮され、すなわち少なくとも約10、20、30、40、50、60、70、80、85、90、95、99、99または100の鏡像体過剰率e.e.を有する。特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載される化合物-JQ1S-tert-ブチル2-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾール[4,3-a][1,4]ジアゼパム-6-イルアセテートと同一の絶対配置を有する。本明細書で開示される式のいずれかの特定の実施形態では、化合物は以下の構造によって表されない。式中、R’1はC1~C4アルキルであり;R’2は水素、ハロゲン、またはハロゲン原子またはヒドロキシル基で任意選択的に置換されるC1~C4アルキルであり;R’3はハロゲン原子、任意選択的にハロゲン原子によって置換されるフェニル、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、またはシアノ;-NR5-CH2m-R6式中、R5は水素原子またはC1~C4アルキルであり、mは0~4の整数であり、R6は任意選択的にハロゲン原子によって置換されるフェニルまたはピリジルである;または-NR7-CO--CH2n-R8式中、R7は水素原子またはC1~C4アルキルであり、nは0~2の整数であり、R8は任意選択的にハロゲン原子によって置換されるフェニルまたはピリジルであるであり;R’4は-CH2a-CO-NH-R9式中、aは1~4の整数であり、R9は、C1~C4アルキルである;C1~C4ヒドロキシアルキル;C1~C4アルコキシ;または任意選択的にC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、アミノまたはヒドロキシル基または-CH2b-COOR10式中、bは1~4の整数であり、R10はC1~C4アルキルであるによって置換されるフェニルまたはピリジルである。薬学的に許容可能な塩という用語はまた、本明細書で開示される化合物例えばJQ1、式I~XXIIの化合物または本明細書で記述される任意のその他の化合物から調製されて、カルボン酸官能基などの酸性官能基、および薬学的に許容可能な無機または有機塩基を有する塩を指す。適切な塩基としては、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物;アルミニウムおよび亜鉛などのその他の金属の水酸化物;アンモニア、および非置換またはヒドロキシ置換モノ-、ジ-、またはトリアルキルアミンなどの有機アミン;ジシクロヘキシルアミン;トリブチルアミン;ピリジン;N-メチル,N-エチルアミン;ジエチルアミン;トリエチルアミン;モノ-、ビス-、またはトリス-2-ヒドロキシエチル-アミン、2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、またはトリス-ヒドロキシメチルメチルアミンなどのモノ-、ビス-、またはトリス-2-ヒドロキシ-低級アルキルアミン、N,N-ジメチル-N-2-ヒドロキシエチル-アミンなどのN、N,-ジ-低級アルキル-N-ヒドロキシ低級アルキル-アミン、またはトリ-2-ヒドロキシエチルアミン;N-メチル-D-グルカミン;およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。薬学的に許容できる塩という用語は、本明細書で開示される化合物または本明細書で記述される任意のその他の化合物から調製されて、アミノ官能基などの塩基性官能基、および薬学的に許容可能な無機または有機酸を有する塩も指す。適切な酸としては、硫酸水素、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびp-トルエンスルホン酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。阻害核酸本発明の阻害核酸分子は、BETタンパク質または核酸分子例えば、Brd2、Brd3、Brd4の発現を阻害するオリゴヌクレオチドである。このようなオリゴヌクレオチドとしては、BETポリペプチド例えば、アンチセンス分子、siRNA、shRNAをコードする核酸分子に結合する、一本鎖および二本鎖核酸分子例えば、DNA、RNAおよびそのアナログ、ならびにBETポリペプチド例えば、Brd2、Brd3、Brd4に直接結合して、その生物学的活性を調節する核酸分子例えばアプタマーが挙げられる。リボザイム本発明のアンチセンスBET配列を含む、触媒RNA分子またはリボザイムを使用して、生体内でBET核酸分子の発現を阻害し得る。リボザイム配列のアンチセンスRNA内への包含は、それらにRNA切断活性をもたらし、それによってコンストラクトの活性を増大させる。標的RNA特異的リボザイムのデザインおよび使用は、そのそれぞれを参照によって援用する、Haseloffetal.,Nature334:585-591.1988、および米国特許出願公開第2003/0003469A1号明細書に記載される。したがって、本発明は、結合アーム中に8~19個の連続核酸塩基を有するアンチセンスRNAを含む、触媒RNA分子もまた特徴とする。本発明の好ましい実施形態では、ハンマーヘッドまたはヘアピンモチーフで、触媒核酸分子が形成される。このようなハンマーヘッドモチーフの例は、Rossietal.,AidsResearchandHumanRetroviruses,8:183,1992に記載される。ヘアピンモチーフ例は、1988年9月20日に出願された米国特許出願第07/247,100号明細書の継続出願である、1989年9月20日に出願されたHampeletal.,RNACatalystforCleavingSpecificRNASequences、HampelandTritz,Biochemistry,28:4929,1989、およびHampeletal.,NucleicAcidsResearch,18:299,1990に記載される。これらの特異的モチーフは、本発明を制限するものではなく、当業者は、本発明の酵素核酸分子中で重要なのは、それが標的遺伝子RNA領域の1つまたは複数に相補的な特異的基質結合部位を有すること、そしてそれが分子にRNA切断活性を与えるヌクレオチド配列をその基質結合部位または周囲に有することであると認識する。小型ヘアピンRNAは、任意の3’UU-オーバーハングがあるステムループ構造からなる。変動してもよいが、ステムは21~31bp望ましくは25~29bpの範囲に及び、ループは4~30bp望ましくは4~23bpの範囲に及び得る。細胞内におけるshRNAの発現では、ポリメラーゼIIIH1-RNAまたはU6プロモーターのどちらかを含有するプラスミドベクター、ステムループRNAインサートのためのクローニング部位、および4-5-チミジン転写終結シグナルを用い得る。ポリメラーゼIIIプロモーターは、一般に、明確に定義された開始および停止部位を有し、それらの転写物にはポリA尾部が欠損している。これらのプロモーターの終結シグナルはポリチミジンtractによって規定され、転写物は典型的に第2のウリジンの後で切断される。この位置における切断は、発現されたshRNAに3’UUオーバーハングを生成し、それは合成siRNA3’のオーバーハングに類似している。哺乳類細胞中でshRNAを発現する追加的な方法は、上で引用した参考文献に記載される。siRNA短い21~25本のヌクレオチド二本鎖RNAが、遺伝子発現を下方制御するのに効果的である参照によって本明細書に援用する、Zamoreetal.,Cell101:25-33;Elbashiretal.,Nature411:494-498,2001。McCaffreyetal.Nature418:38-39.2002によって、生体内で、哺乳類におけるsirNAアプローチの治療有効性が実証された。標的遺伝子の配列を考えると、siRNAは、その遺伝子を不活性化するようにデザインされてもよい。このようなsiRNAは、例えば罹患組織に直接投与され、または全身投与され得る。BET遺伝子の核酸配列を使用して、低分子干渉RNAsiRNAをデザインし得る。21~25個のヌクレオチドsiRNAは、例えば、血管疾患または障害を治療するための治療薬として使用してもよい。本発明の阻害性核酸分子は、BET発現のRNA干渉RNAi媒介ノックダウンのための二本鎖RNAとして用いてもよい。一実施形態では、脂肪細胞または前脂肪細胞中でBET発現が低下する。RNAiは、対象の特定タンパク質の細胞発現を低下させる方法であるTuschl,Chembiochem2:239-245,2001;Sharp,GenesDevel.15:485-490,2000;HutvagnerandZamore,Curr.Opin.Genet.Devel.12:225-232,2002;andHannon,Nature418:244-251,2002でレビューされる。dsRNAの形質移入による、またはプラスミドベースの発現系を使用したsiRNA発現を通じた、細胞へのsiRNA導入は、哺乳類細胞中で機能喪失表現型を作り出すために、ますます盛んに用いられている。本発明の一実施形態では、本発明の核酸塩基オリゴマーの8~19個の連続核酸塩基を含む二本鎖RNAdsRNA分子が作られる。dsRNAは、二重鎖化した2本の個別のRNA鎖であり得て、または自己二重鎖化した単一RNA鎖であり得る小型ヘアピンshRNA。典型的に、dsRNAは、約21または22個の塩基対であるが、所望ならば、より短くても、またはより長くてもよい約29個の核酸塩基まで。dsRNAは、標準的な技術例えば化学合成または生体外転写を使用して作成し得る。例えば、AmbionAustin,Tex.およびEpicentreMadison,Wis.からキットが入手できる。哺乳類細胞中でdsRNAを発現させる方法は、そのそれぞれを参照によって本明細書に援用する、Brummelkampetal.Science296:550-553,2002;Paddisonetal.GenesDevel.16:948-958,2002.Pauletal.NatureBiotechnol.20:505-508,2002;Suietal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:5515-5520,2002;Yuetal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:6047-6052,2002;Miyagishietal.NatureBiotechnol.20:497-500,2002;およびLeeetal.NatureBiotechnol.20:500-5052002に記載される。小型ヘアピンRNAは、任意の3’UU-オーバーハングがあるステムループ構造からなる。変動してもよいが、ステムは21~31bp望ましくは25~29bpの範囲に及び、ループは4~30bp望ましくは4~23bpの範囲に及び得る。細胞内におけるshRNAの発現では、ポリメラーゼIIIH1-RNAまたはU6プロモーターのどちらかを含有するプラスミドベクター、ステムループRNAインサートのためのクローニング部位、および4-5-チミジン転写終結シグナルを用い得る。ポリメラーゼIIIプロモーターは、一般に、明確に定義された開始および停止部位を有し、それらの転写物にはポリA尾部が欠損している。これらのプロモーターの終結シグナルはポリチミジンtractによって規定され、転写物は典型的に第2のウリジンの後で切断される。この位置における切断は、発現されたshRNAに3’UUオーバーハングを生成し、それは合成siRNA3’のオーバーハングに類似している。哺乳類細胞中でshRNAを発現する追加的な方法は、上で引用した参考文献に記載される。核酸塩基オリゴマーの送達裸の阻害核酸分子またはそのアナログは、哺乳類細胞内に入って対象の遺伝子発現を阻害できる。それでもなお、オリゴヌクレオチドまたはその他の核酸塩基オリゴマーの細胞への送達を助ける製剤を利用することが、望ましいことがある。例えば、そのそれぞれを参照によって本明細書に援用する米国特許第5,656,611号明細書、米国特許第5,753,613号明細書、米国特許第5,785,992号明細書、米国特許第6,120,798号明細書、米国特許第6,221,959号明細書、米国特許第6,346,613号明細書、および米国特許第6,353,055号明細書を参照されたい。スクリーニング方法上述したように、本発明は、ブロモドメイン結合ポケットに結合して、脂肪生成、脂肪細胞分化、および脂肪細胞の生物学的活性例えば、脂肪合成、脂肪蓄積を阻害する、JQ1を含む化合物、ならびにその他の置換化合物の特定例を提供する。しかし本発明は、それに限定されない。本発明は、脂肪生成、脂肪細胞分化、および脂肪細胞の生物学的活性例えば、脂肪合成、脂肪蓄積を抑制できる作用物質核酸、ペプチド、小分子阻害剤、および模倣剤を含むを同定する単純な手段をさらに提供する。このような化合物はまた、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を治療または予防するのに有用であることが予測される。特に、本発明の特定の態様は、BETファミリーメンバーポリペプチドの生物学的活性を低下させる作用物質が、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害の治療または予防のための治療薬としておそらく有用であるという発見に、少なくとも部分的に基づく。特定の実施形態では、脂肪生成、脂肪細胞分化、脂肪細胞の生物学的活性例えば、脂肪合成、脂肪蓄積、脂肪生成で機能する転写因子およびその他のタンパク質の発現、体重増加、および脂肪蓄積例えば、内臓脂肪、皮下脂肪、脂肪肝をアッセイすることにより、本発明の化合物またはその他の作用物質の効果が分析される。脂肪生成、脂肪細胞分化、脂肪細胞の生物学的活性例えば、脂肪合成、脂肪蓄積、脂肪生成で機能する転写因子およびその他のタンパク質の発現、体重増加、および脂肪蓄積例えば、内臓脂肪、皮下脂肪、脂肪肝を低下させる発明の作用物質および化合物は、代謝症候群、肥満症、および代謝の望ましくない変更によって特徴付けられる関連障害の治療または予防に有用であると同定される。BETファミリーメンバーと特異的に結合する、またはBETファミリーメンバーの生物学的活性を低下させる、実質的にいかなる作用物質も本発明の方法で用いてよい。本発明の方法は、代謝症候群、肥満症、および代謝の望ましくない変更によって特徴付けられる関連障害の治療または予防のために、脂肪生成、脂肪細胞分化、脂肪細胞の生物学的活性例えば、脂肪合成、脂肪蓄積、脂肪生成で機能する転写因子およびその他のタンパク質の発現、体重増加、および脂肪蓄積例えば、内臓脂肪、皮下脂肪、脂肪肝を低下させ、遅延させ、または別の方法で阻害する、候補作用物質のハイスループット低コストのスクリーニングのために有用である。次にBETファミリーメンバーのブロモドメインと特異的に結合する候補作用物質を単離して、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を治療するその能力について、生体外アッセイまたは生体内アッセイで活性を試験する。当業者は、細胞に対する候補作用物質の効果が、候補作用物質に接触させなかった対応する対照細胞と、典型的に比較されることを理解する。したがって、スクリーニング方法は、候補作用物質に接触させた脂肪細胞の生物学的活性と、未処理対照脂肪細胞の生物学的活性とを比較するステップを含む。別の実施形態では、ob/obマウス、db/dbマウスを使用して、または高脂肪食の給餌などの別の肥満症動物モデル内で、候補作用物質の生物学的活性を評価する。別の実施形態では、候補作用物質で処理された細胞中のBETファミリーメンバーの発現または活性と、未処理対照サンプルとを比較して、接触させた細胞中のBETファミリーメンバーの生物学的活性を低下させる候補化合物を同定する。ポリペプチドの発現または活性は、ウエスタンブロット法、フローサイトメトリー、免疫細胞化学、磁性および/またはブロモドメイン特異的抗体被覆ビーズへの結合、原位置ハイブリダイゼーション、蛍光原位置ハイブリダイゼーションFISH、ELISA、マイクロアレイ分析、RT-PCR、ノーザンブロット法、またはBradfordアッセイやLowryアッセイのような比色分析アッセイなどの当該技術分野で周知の手順によって比較し得る。一実施例では、脂肪細胞または前脂肪細胞を含有する培養液に、1つまたは複数の候補作用物質を様々な濃度で添加する。細胞中で発現される脂質生成転写因子またはその他の脂質生成タンパク質例えば、C/EBP-α、PPARγ、SREBP、脂肪酸シンターゼFAS、ACCβ、SCD1、DGATの発現を低下させる作用物質は、本発明で有用と見なされ;このような作用物質は、例えば、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を予防し、遅延させ、改善し、安定化し、または治療する、治療薬として使用してもよい。ひとたび同定されると、本発明の作用物質例えば、ブロモドメインと特異的に結合するおよび/または拮抗する作用物質を使用して、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を治療してもよい。本発明の方法に従って同定された作用物質は、局所的にまたは全身的に送達されて、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害原位置を治療する。潜在的ブロモドメイン拮抗薬としては、有機分子、ペプチド、ペプチド模倣剤、ポリペプチド、核酸リガンド、アプタマー、およびBETファミリーメンバーブロモドメインに結合してその活性を低下させる抗体が挙げられる。候補作用物質は、脂肪細胞の分化または生物学的活性を低下させるそれらの能力について試験してもよい。試験化合物および抽出物特定の実施形態では、BETファミリーメンバー拮抗薬例えばブロモドメインと特異的に結合して活性を低下させる作用物質は、天然物または合成または半合成抽出物の大きなライブラリーから、または化学物質ライブラリーまたはポリペプチドまたは核酸ライブラリーから、当該技術分野で公知の方法に従って同定される。創薬研究開発分野の当業者は、試験抽出物または化合物の正確な起源が、本発明のスクリーニング手順に重要でないことを理解する。スクリーニングで使用される作用物質としては、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、または望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられるその他の障害を治療する治療薬として知られるものが挙げられる。代案としては、本明細書に記載される方法を使用して、実質的にいくつもの未知の化学物質の抽出物または化合物をスクリーニングし得る。このような抽出物または化合物例としては、植物ベース、真菌ベース、原核生物ベースまたは動物ベースの抽出物、発酵ブロス、および合成化合物、ならびに既存ポリペプチドの修飾が挙げられるが、これに限定されるものではない。細菌、真菌、植物、および動物抽出物の形態の天然ポリペプチドのライブラリーは、BioticsSussex,UK、XenovaSlough,UK、HarborBranchOceangraphicsInstituteFt.Pierce,Fla.、およびPharmaMar,U.S.A.Cambridge,Mass.を含む、いくつかの供給元から商業的に入手できる。このようなポリペプチドを当該技術分野で公知の本明細書に記載される方法を使用して修飾し、タンパク質形質導入ドメインを包含させ得る。これに加えて、所望ならば、当該技術分野で公知の方法に従って、例えば標準抽出法および分画法によって、天然のおよび合成的に生成したライブラリーを生成する。分子ライブラリー合成法の例は、例えば、DeWittetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:6909,1993;Erbetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:11422,1994;Zuckermannetal.,J.Med.Chem.37:2678,1994;Choetal.,Science261:1303,1993;Carrelletal.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.33:2059,1994;Carelletal.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.33:2061,1994;およびGallopetal.,J.Med.Chem.37:1233,1994などのように、当該技術分野に見られる。さらに、所望ならば、任意のライブラリーまたは化合物は、標準化学的、物理的、または生化学的方法を使用して、容易に修飾される。糖類ベース、脂質ベース、ペプチドベース、および核酸ベースの化合物を含むが、これに限定されるものではない、いくつものポリペプチド、化合物のランダムまたは指向性合成例えば半合成または全合成を生じさせる多数の方法が利用できる。合成化合物ライブラリーは、BrandonAssociatesMerrimack,N.H.およびAldrichChemicalMilwaukee,Wis.から商業的に入手できる。代案としては、候補化合物として使用される化合物は、当業者に知られている標準合成技術および技法を使用して、容易に入手できる出発原料から合成し得る。本明細書に記載される方法で同定される化合物を合成するのに有用な合成化学転換および保護基手法保護および脱保護は、当該技術分野で公知であり、例えば、R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers1989;T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,2nded.,JohnWileyandSons1991;L.FieserandM.Fieser,FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1994;およびL.Paquette,ed.,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1995、およびそれに続く版などで記載されるものが挙げられる。化合物ライブラリーは、溶液中例えばHoughten,Biotechniques13:412-421,1992、またはビーズ上Lam,Nature354:82-84,1991、チップ上Fodor,Nature364:555-556,1993、細菌上Ladner,米国特許第5,223,409号明細書、胞子上Ladner米国特許第5,223,409号明細書、プラスミド上Culletal.,ProcNatlAcadSciUSA89:1865-1869,1992またはファージ上ScottandSmith,Science249:386-390,1990;Devlin,Science249:404-406,1990;Cwirlaetal.Proc.Natl.Acad.Sci.87:6378-6382,1990;Felici,J.Mol.Biol.222:301-310,1991;Ladner、前出で提示されてもよい。これに加えて、創薬研究開発当業者は、活性が既知である材料の複製または反復の脱複製例えば分類学的脱複製、生物学的脱複製、および化学的脱複製、または任意のその組み合わせまたは排除を可能ならいつでも用いるべきであることを容易に理解する。粗抽出物が、BETファミリーメンバーブロモドメイン結合活性を有することが分かった場合、観察された効果の原因である分子成分を単離するために、陽性のリード抽出物のさらなる分画が必要である。したがって、抽出、分画、および精製工程の目標は、粗抽出物中にある、新生物細胞の脂肪生成、脂肪細胞分化、または脂肪細胞の生物学的活性を低下させる、化学実体の注意深い特性解析と同定である。このような不均一抽出物を分画および精製する方法は、当該技術分野で公知である。所望ならば、治療薬として有用なことが示される化合物は、当該技術分野で公知の方法に従って化学的に修飾される。本発明は、本明細書の式の化合物を含んでなる医薬組成物の治療的有効量を対象例えばヒトなどの哺乳類に投与するステップを含んでなる、代謝症候群、肥満、インスリン抵抗性、および関連疾患および/または疾病またはその症状を治療する方法を提供する。したがって、方法の一実施形態は、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を患っているまたはそれに罹りやすい対象、またはその症状の治療である。方法は、疾患または障害が治療されるような条件下において、疾患または障害またはその症状を治療するのに十分な量の本明細書の化合物の治療量を哺乳類に投与するステップを含む。本明細書の方法は、このような効果を生じると本明細書に記載される、本明細書に記載される化合物または組成物の有効量をこのような治療を必要とすると同定された対象を含む対象に投与するステップを含む。このような治療を必要とする対象の同定は、対象または医療従事者が判断し得て、主観的例えば意見または客観的であり得る例えば試験または診断法により測定可能である。予防的治療を含む本発明の治療法は、一般に、本明細書の式の化合物などの本明細書の化合物の治療的有効量を哺乳類を含む、特にヒトである、それを必要とする対象例えば動物、ヒトに投与するステップを含んでなる。このような治療は、適切には、疾患、障害、またはその症状を患っている、有する、それに罹りやすい、またはそのリスクがある対象、特にヒトに適切に実施される。リスクがある対象の判定は、診断試験による、または対象またはヘルスケア提供者の意見例えば遺伝子試験、酵素またはタンパク質マーカー、Marker本明細書で定義される、家族歴などによる、任意の客観的または主観的判定によって下し得る。本明細書の化合物はまた、その中で望ましくない代謝の変更、脂肪蓄積、脂肪生成、脂肪細胞分化、または脂肪細胞の生物学的活性が関係しているとされる、任意のその他の障害の治療で使用してもよい。一実施形態では、本発明は、治療経過をモニターする方法を提供する。本方法は、診断マーカーMarker例えば、体重増加、脂肪酸合成、トリグリセリド輸送、インシュリン抵抗性、または本明細書の化合物によって調節される本明細書で記述される任意の標的、タンパク質またはその指示薬など、または脂肪生成、脂肪細胞分化、または脂肪細胞の生物学的活性の望ましくない変化と関連付けられている、障害またはその症状を患っている、またはそれに罹りやすい対象中における診断測定例えばスクリーニング、アッセイのレベルを測定するステップを含み、疾患またはその症状を治療するのに十分な治療量の本明細書の化合物が、対象に投与される。本方法で測定されるMarkerのレベルを健態対照者またはその他の患者のどちらかの既知のMarkerレベルと比較して、対象の疾患状態を確立し得る。好ましい実施形態では、第1のレベル測定よりも後の時点で、対象中のMarkerの第2のレベルを測定し、2つのレベルを比較して、疾患の経過または治療法の有効性をモニターする。特定の好ましい実施形態では、本発明に従った治療開始に先だって、対象中のMarkerの治療前レベルを測定し;次にこのMarkerの治療前レベルを治療開始後の対象中のMarkerレベルと比較して、治療の有効性を判定し得る。治療薬別の実施形態では、本明細書に記載される方法を使用して、薬理効果を有することが発見された作用物質例えばJQ1または本明細書に記述される式の化合物は、薬剤として、または例えば合理的薬物設計による既存化合物の構造的修飾の情報として有用である。このような方法は、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害に対して効果がある作用物質をスクリーニングするのに有用である。治療用途では、本明細書で開示される方法を使用して同定された組成物または作用物質は、例えば生理的食塩水などの薬学的に許容可能な緩衝液中に配合して、全身投与してもよい。好ましい投与経路としては、例えば、患者において連続的な持続性薬剤レベルを提供する、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、または皮内注射が挙げられる。ヒト患者またはその他の動物の治療は、生理学的に許容可能なキャリア中の本明細書で同定された治療薬の治療的有効量を使用して実施される。適切なキャリアおよびそれらの処方については、例えばRemington’sPharmaceuticalSciencesbyE.W.Martinに記載される。投与される治療薬の量は、投与様式、患者の年齢と体重、および代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害の臨床症状次第で変動する。概して、量は、代謝症候群と関連付けられているその他の疾病、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害の治療で使用される、その他の作用物質で使用される量の範囲内であるが、場合によっては化合物の特異性増大のために、より少ない量が必要とされる。化合物は、当業者に知られている方法による測定で、または体重増加または脂肪蓄積を測定する任意のアッセイを使用した測定で、脂肪生成、脂肪細胞分化、脂肪細胞の生物学的活性を低下させる投与量で投与される。医薬組成物の処方代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を治療するための化合物の投与は、その他の構成要素との組み合わせで、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を改善し、低下させ、または安定化するのに効果的な治療薬濃度をもたらす、任意の適切な手段によってもよい。化合物は、任意の適切なキャリア物質中に任意の適切な量で含有されてもよく、通常、組成物総重量の1~95重量の量で存在する。組成物は、非経口例えば皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内投与経路に適した剤形で提供されてもよい。医薬組成物は、従来の製薬慣行に従って調合してもよい例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy20thed.,ed.A.R.Gennaro,LippincottWilliamsWilkins,2000およびEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYorkを参照されたい。特定の一実施形態では、本発明の作用物質は、脂肪細胞または肝臓に直接投与される。本発明の化合物を肝臓に投与する一手段は、門脈または肝動脈を介する。本発明の化合物を対象組織に投与する別の手段は、デバイスまたは固体担体ステントまたはグラフトなどへの付着による。ヒト投与量は、最初に、マウスで使用される化合物量の外挿によって決定し得て、当業者は認識するように、これは動物モデルと比較してヒトのための投与量を変更する技術分野におけるルーチンである。一実施形態では、本発明の作用物質は、50mg/kgで経口的にまたは全身的に投与される。特定のその他の実施形態では、投与量は、約1μg化合物/Kg体重~約5000mg化合物/Kg体重;または約5mg/Kg体重~約4000mg/Kg体重または約10mg/Kg体重~約3000mg/Kg体重;または約50mg/Kg体重~約2000mg/Kg体重;または約100mg/Kg体重~約1000mg/Kg体重;または約150mg/Kg体重~約500mg/Kg体重で変動してもよいことが想定される。別の実施形態では、この用量は、約1、5、10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2500、3000、3500、4000、4500、または5000mg/Kg体重であってもよい。別の実施形態では、用量は、約5mg化合物/Kg体重~約100mg化合物/Kg体重の範囲内であってもよいことが想定される。別の実施形態では用量は、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100mg/Kg体重であってもよい。もちろん、この投与量は、このような治療プロトコルで慣例的に行われるように、初期臨床試験の結果と特定患者のニーズに応じて、上向きまたは下向きに調節してもよい。本発明に従った医薬組成物は、投与時に実質的に即座に、または投与後の任意の所定時間または期間に、活性化合物を放出するように調合してもよい。後者の種類の組成物は、一般に放出制御製剤として知られ、i体内で長期にわたり実質的に定濃度の薬剤をもたらす製剤;ii所定の遅延時間後に、体内で長期にわたり実質的に定濃度の薬剤をもたらす製剤;iii活性物質の血漿レベルのゆらぎ鋸歯状動態パターンと関連付けられている望ましくない副作用を同時に最小化しながら、体内で比較的一定した効果的レベルを保つことで、所定期間中に作用を維持する製剤;iv例えば、胸線に隣接または接触する、放出制御組成物の空間配置によって、作用を局在化させる製剤;v用量が例えば1週間または2週間毎に投与されるような、便利な投与ができるようにする製剤;vi治療薬を特定の細胞型例えば脂肪細胞または組織内臓脂肪、異所性脂肪、脂肪肝に送達するキャリアまたは化学誘導体の使用によって、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を標的とする製剤が挙げられる。いくつの用途では、放出制御製剤は、日中に血漿レベルを治療レベルに保つための頻繁な投与に対する必要性をなくす。放出速度が、問題になっている化合物の代謝率を補って余りある、放出制御を得るために、いくつかのストラテジーを追究し得る。一例では、放出制御は、例えば、様々な種類の放出制御組成物およびコーティングを含む、様々な処方パラメータおよび成分の適切な選択によって得られる。したがって、治療薬は、適切な賦形剤と共に医薬組成物に調合され、それは投与時に、治療薬を制御された様式で放出する。実施例としては、一単位または複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油剤、懸濁液、エマルション、マイクロカプセル、微小球、分子複合体、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが挙げられる。非経口組成物医薬組成物は、投薬形態または製剤での注射、輸液または移植皮下、静脈内に、筋肉内、腹腔内、などによって、または従来の無毒の薬学的に許容可能なキャリアおよびアジュバントを含有する適切な送達デバイスまたはインプラントを介して、非経口的に投与してもよい。このような組成物の処方および調製は、製剤処方当業者に周知である。処方は、前出のRemington:TheScienceandPracticeofPharmacyにある。非経口用の組成物は、単位用量形態例えば単回投与アンプルで、またはその中に適切な保存料が添加されてもよい数回の用量を含有するバイアルで提供されてもよい下記参照。組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、輸液用器具、または埋め込み用送達デバイスの形態であってもよく、またはそれは、使用前に水または別の適切なビヒクルで戻される乾燥粉末として提示されてもよい。代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を低下させまたは改善する活性薬剤の他に、組成物は、適切な非経口的に許容可能なキャリアおよび/または賦形剤を含んでもよい。活性治療薬は、放出制御のために、微小球、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソームなどに組み込まれてもよい。さらに、組成物は、懸濁化剤、可溶化剤、安定化剤、pH調節剤、浸透圧調節剤、および/または分散剤を含んでもよい。上述の通り、本発明に従った医薬組成物は、無菌注射に適した形態であってもよい。このような組成物を調製するために、適切な抗代謝症候群治療薬を非経口的に許容可能な液体ビヒクルに溶解または懸濁する。用いてもよい許容可能ビヒクルおよび溶剤は、水、適量の塩酸または水酸化ナトリウムまたは適切な緩衝液の添加によって適切なpHに調節された水、1,3-ブタンジオール、リンゲル液、および等張の塩化ナトリウム溶液とデキストロース溶液である。水性製剤は、1つまたは複数の保存料例えばメチル、エチルまたはn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエートもまた含有してもよい。場合によっては、化合物の1つが難溶性またはわずかに水溶性であれば、溶解促進剤または可溶化剤を添加し得て、または溶媒に10~60w/wのプロピレングリコールなどを含めることもできる。放出制御非経口組成物放出制御非経口組成物は、水性懸濁液、微小球、マイクロカプセル、磁性微小球、油剤、油懸濁液、またはエマルションの形態であってもよい。代案としては、活性薬剤は、生体適合性キャリア、リポソーム、ナノ粒子、インプラント、または輸液用器具に組み込まれてもよい。微小球および/またはマイクロカプセル調製品で使用するための材料は、例えばポリガラクチン、ポリ-イソブチルシアノアクリレート、ポリ2-ヒドロキシエチル-L-グルタミン、およびポリ乳酸などの生分解性/生体内分解性のポリマーである。放出制御非経口製剤を処方する際に使用してもよい生体適合性キャリアは、炭水化物例えばデキストラン、タンパク質例えばアルブミン、リポタンパク、または抗体である。インプラントで使用するための材料は、非生分解性例えばポリジメチルシロキサン、または生分解性例えばポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸またはポリオルトエステルまたはその組み合わせであり得る。経口使用のための固体剤形経口使用のための製剤としては、無毒の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中の活性成分を含有する錠剤が挙げられる。このような製剤は、当業者に知られている。賦形剤は例えば、不活性希釈剤または増量剤例えばスクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン類、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム;顆粒化剤および崩壊剤例えば、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸;結合剤例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール;および平滑剤、流動促進剤、および粘着防止剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油、または滑石であってもよい。その他の薬学的に許容可能な賦形剤は、着色剤、着香剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。錠剤は、未被覆であってもよく、またはそれらは公知の技術によって被覆されて、任意選択的に、胃腸管内における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたり持続性作用を提供する。コーティングは、例えば放出制御製剤を達成するために所定のパターンで活性薬剤を放出するように適合されてもよく、またはそれは胃通過後まで、活性薬剤を放出しないように適合されてもよい腸溶コーティング。コーティングは、糖コーティング、フィルムコーティング例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレート共重合体、ポリエチレングリコールおよび/またはポリビニルピロリドンベース、または腸溶コーティング例えばメタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸コハク酸メチルセルロースヒドロキシプロピル、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、および/またはエチルセルロースベースであってもよい。さらに、例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料もまた用いてもよい。固体錠剤組成物は、望まれない化学変化例えば活性治療剤の放出前の化学分解から組成物を保護するように適合されたコーティングを含んでもよい。コーティングは、前出のEncyclopediaofPharmaceuticalTechnologyに記載されている様式と同じようにして、固体剤形上に塗布してもよい。少なくとも2つの治療薬を錠剤中で一緒に混合してもよく、または分割してもよい。一例では、第2の治療薬のかなりの部分が第1の治療薬の放出前に放出されるように、第1の治療薬が錠剤内部に、第2の活性治療薬が外側に含有される。経口使用のための製剤は、チュアブル錠として、または活性成分が不活性固体希釈剤例えばジャガイモデンプン、乳糖、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油などの水または油媒質と混合される、軟質ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。粉末および顆粒は、錠剤およびカプセルについて上述された成分を使用して、例えばミキサー、流動床装置または噴霧乾燥装置を使用して、従来の様式で調製してもよい。放出制御経口投薬形態経口使用のための放出制御組成物は、例えば、活性物質の溶出および/または拡散を制御することで、活性治療薬を放出するように構築されてもよい。溶出または拡散放出制御は、錠剤、カプセル、ペレットの適切なコーティングによって、または化合物の顆粒製剤によって、または化合物を適切なマトリックスに組み込むことによって達成し得る。放出制御コーティングとしては、上述の1つまたは複数のコーティング物質および/または、例えば、シェラック、蜜蝋、グリコワックス、水素化ヒマシ油、カルナウバ蝋、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリン、エチルセルロース、アクリル樹脂、dl-ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メタクリル酸メチル、2ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートハイドロゲル、1,3ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、および/またはポリエチレングリコールが挙げられる。放出制御マトリックス製剤中では、マトリックス材は、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバ蝋およびステアリルアルコール、カルボポル934、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル-メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、および/またはハロゲン化フルオロカーボンもまた含んでもよい。1つまたは複数の治療用化合物を含有する放出制御組成物はまた、浮揚性錠剤またはカプセルすなわち、経口投与時に、一定時間胃内容物上部に浮遊する錠剤またはカプセルの形態であってもよい。化合物の浮揚性錠剤処方は、化合物と賦形剤の混合物をヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの20~75w/wの親水コロイドと共に顆粒化することで調製し得る。次に得られた顆粒を錠剤に圧縮し得る。胃液との接触時に、錠剤はその表面周辺に、実質的に不透水性のゲルバリアを形成する。このゲルバリアは、1未満の密度の維持に荷担し、それによって錠剤が胃液中で浮揚性のままであるようにする。併用療法任意選択的に、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を治療するための治療薬は、代謝症候群、インシュリン抵抗性、II型糖尿病または肥満症を治療するための任意のその他の標準治療法と組み合わせて投与され;このような方法は当業者に知られており、Remington’sPharmaceuticalSciencesbyE.W.Martinに記載される。所望ならば、本発明の作用物質例えば、JQ1、本明細書に記述される式の化合物、およびその誘導体は、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害の治療に有用な任意の従来の治療薬と組み合わせて投与される。これらの作用物質は、抗糖尿病薬スルホニルウレア、経口血糖降下薬、PPAR作動薬または拮抗薬など、心臓脈管薬降圧剤、抗狭心症薬など、および抗炎症性薬剤コルチコステロイド、HDAC阻害剤、TNF-α調節因子などを含み得る。キットまたは医薬品システム本組成物は、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を改善するために使用される、キットまたは医薬品システムに組み立ててもよい。本発明のこの態様に従ったキットまたは医薬品システムは、その中に、バイアル、チューブ、アンプル、ボトルなどの1つまたは複数の収容手段を厳重に密封して有する、箱、カートン、筒などの運搬手段を含んでなる。本発明のキットまたは医薬品システムは、本発明の作用物質を使用するための付属使用説明もまた含んでなってもよい。本発明の実施は、特に断りのない限り、十分に当業者の技量の範囲内である、従来の組換え技術を含む分子生物学、微生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学技術を用いる。このような技術については、文献MolecularCloning:ALaboratoryManual,secondeditionSambrook,1989;OligonucleotideSynthesisGait,1984;AnimalCellCultureFreshney,1987;MethodsinEnzymologyHandbookofExperimentalImmunologyWeir,1996;GeneTransferVectorsforMammalianCellsMillerandCalos,1987;CurrentProtocolsinMolecularBiologyAusubel,1987;PCR:ThePolymeraseChainReaction,Mullis,1994;CurrentProtocolsinImmunologyColigan,1991において詳細に記載される。これらの技術は、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドの生成に適用でき、したがって本発明の作成および実施で検討し得る。以下の節で、特定の実施形態のために特に有用な技術を考察する。以下の実施例は、当業者に、本発明のアッセイ、スクリーニング、および治療法を作成して使用する方法の完全な開示と説明を提供するために提示され、発明者らが彼らの発明と見なす範囲を制限することは意図されない。I.化学物質実施例-合成および調製法本発明の化合物は、本明細書の説明を考慮して、本明細書に記載される方法によって、および/または当業者に知られている方法に従って、合成し得る。スキームS1.ラセミブロモドメイン阻害剤±-JQ1の合成2-アミノ-4,5-ジメチルチオフェン-3-イル4-クロロフェニルメタノンS2上に示すスキームに従って、化合物JQ1を調製した。23°Cのエタノール20ml、0.35M中の4-クロロベンゾイルアセトニトリルS11.24g、6.9mmol、1等量、2-ブタノン0.62ml、6.9mmol、1.00等量、およびモルホリン0.60ml、6.9mmol、1.00等量の溶液に、イオウ220mg、6.9mmol、1.00等量を固体として添加した21。次に混合物を70°Cに加熱した。12時間後、反応混合物を23°Cに冷却し、鹹水100ml中に注いだ。水層を酢酸エチル3×50mlで抽出した。合わせた有機層を鹹水50mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーCombiflashRFsystem、40グラムのシリカゲル、勾配0~100酢酸エチル-ヘキサンによって精製し、S21.28g、70を黄色固体として得た。S-tert-ブチル-3-{[9H-フルオレン-9-イルメトキシ]カルボニル}アミノ-4-{[3-4-クロロベンゾイル-4,5-ジメチルチオフェン-2-イル]アミノ}-4-オキソブタノエートS3N,N-ジメチルホルムアミド1.5ml、1.0M中の9-フルオレニルメトキシカルボニル-アスパラギン酸β-tert-ブチルエステル[Fmoc-AspOt-Bu-OH]864mg、2.1mmol、2.10等量の溶液に、2-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファートHCTU827mg、2.0mmol、2.00等量、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.72ml、4.0mmol、4.00等量を逐次添加した。次に混合物を23°Cで5分間撹拌した。次にS2266mg、1.0mmol、1等量を固体として添加した。反応混合物を23°Cで撹拌した。16時間後、酢酸エチル20mlおよび鹹水20mlを添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル2×20mlで抽出した。合わせた有機層を鹹水30mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーCombiflashRFsystem、40グラムのシリカゲル、勾配0~100酢酸エチル-ヘキサンによって精製し、S3625mg、90を褐色油として得た。S-tert-ブチル3-アミノ-4-3-4-クロロベンゾイル-4,5-ジメチルチオフェン-2-イルアミノ-4-オキソブタノエートS423°CのDMF溶液4.0ml、0.22M中の20ピペリジンに、化合物S3560mg、0.85mmol、1等量を溶解した。30分後、酢酸エチル20mlおよび鹹水20mlを反応混合物に添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル2×20mlで抽出した。合わせた有機層を鹹水3×25mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーCombiflashRFsystem、24グラムのシリカゲル、勾配0~100酢酸エチル-ヘキサンによって精製し、遊離アミンS4370mg、90を黄色固体として得た。エナンチオマ純度は75に下がったAS-Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィーSFCにより測定された。S-tert-ブチル2-5-4-クロロフェニル-6,7-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼパム-3-イルアセテートS5アミノケトンS4280mg、0.63mmolを10酢酸エタノール溶液21ml、0.03Mに溶解した。反応混合物を85°Cに加熱した。30分後、全ての溶剤を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーCombiflashRFsystem、12グラムのシリカゲル、勾配0~100酢酸エチル-ヘキサンによって精製し、化合物S5241mg、95を白色固体として得た。S5のエナンチオマ純度は67であったAS-Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィーSFCにより測定された。tert-ブチル2-5-4-クロロフェニル-6,7-ジメチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼパム-3-イルアセテートS6ジグリム1.25ml、0.4M中のS5210mg、0.5mmol、1等量溶液に、五硫化リン222mg、1.0mmol、2.00等量、炭酸水素ナトリウム168mg、2.0mmol、4.00等量を逐次添加した。反応混合物を90°Cに加熱した。16時間後、鹹水20mlおよび酢酸エチル35mlを添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル3×30mlで抽出した。合わせた有機層を鹹水2x15mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーCombiflashRFsystem、24グラムシリカゲル、勾配0~100酢酸エチル-ヘキサンによって精製し、回収されたS573mg、34と共に、S6141mg、65を褐色固体として得た。tert-ブチル2-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾール[4,3-a][1,4]ジアゼパム-6-イルアセテート[±JQ1]0°CのTHF2.6ml、0.14M中のS6158mg、0.36mmol、1等量溶液に、ヒドラジン0.015ml、0.45mmol、1.25等量を添加した。反応混合物を23°Cに加温して、23°Cで1時間撹拌した。全ての溶剤を減圧下で除去した。得られたヒドラジンを精製なしで直接使用した。次にヒドラジンをオルト酢酸トリメチルとトルエンの2:3混合物6ml、0.06Mに溶解した。反応混合物を120°Cに加熱した。2時間後、全ての溶剤を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーCombiflashRFsystem、4gのシリカゲル、勾配0~100酢酸エチル-ヘキサンによって精製し、JQ1140mg、2段階で85を白色固体として得た。反応条件は、不斉中心をさらにエピマー化して、ラセミ体JQ1がもたらされた。AS-Hカラムを用いて、Berger超臨界流体クロマトグラフィーSFCにより測定された。スキームS2.鏡像異性的に濃縮された-JQ1の合成S-tert-ブチル-3-{[9H-フルオレン-9-イルメトキシ]カルボニル}アミノ-4-{[3-4-クロロベンゾイル-4,5-ジメチルチオフェン-2-イル]アミノ}-4-オキソブタノエートS3N,N-ジメチルホルムアミド1.0ml、1.0M中の9-フルオレニルメトキシカルボニル-アスパラギン酸β-tert-ブチルエステル[Fmoc-AspOt-Bu-OH]411mg、1.00mmol、1.0等量溶液に、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシルトリピロリジノホスホニウムPyBOP494mg、0.95mmol、0.95等量、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.50ml、2.8mmol、2.75等量を逐次した。次に混合物を23°Cで5分間撹拌した。次にS2266mg、1.0mmol、1等量を固体として添加した。反応混合物を23°Cで撹拌した。4時間後、酢酸エチル20mlおよび鹹水20mlを添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル2×20mlで抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーCombiflashRFsystem、40グラムのシリカゲル、勾配0~100酢酸エチル-ヘキサンによって精製し、S3452mg,72を褐色油として得た。S-tert-ブチル3-アミノ-4-3-4-クロロベンゾイル-4,5-ジメチルチオフェン-2-イルアミノ-4-オキソブタノエートS423°CのDMF溶液2.2ml、0.22M中の20ピペリジンに、化合物S3310mg、0.47mmol、1等量を溶解した。30分後、酢酸エチル20mlおよび鹹水20mlを反応混合物に添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル2×20mlで抽出した。合わせた有機層を鹹水3×25mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーCombiflashRFsystem、24グラムのシリカゲル、勾配0~100酢酸エチル-ヘキサンによって精製し、遊離アミンS4184mg、90を黄色固体として得た。エナンチオマ純度は、91であった。AS-Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィーSFCによりチェックした。S-tert-ブチル2-5-4-クロロフェニル-6,7-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-チエノ[2,3-e][1,4]ジアゼパム-3-イルアセテートS5アミノケトンS4184mg、0.42mmolをトルエン10ml、0.04Mに溶解した。シリカゲル300mgを添加して、反応混合物を90°Cに加熱した。3時間後、反応混合物を23°Cに冷却した。シリカゲルを濾過して、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーCombiflashRFsystem、12グラムのシリカゲル、勾配0~100酢酸エチル-ヘキサンによって精製し、化合物S5168mg、95を白色固体として得た。エナンチオマ純度は90であったAS-Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィーSFCにより測定された。S-tert-ブチル2-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾール[4,3-a][1,4]ジアゼパム-6-イルアセテート[JQ1]-78°CのTHF1.8ml、0.15M中のS5114mg、0.27mmol、1等量溶液に、カリウムtert-ブトキシドTHF中の1.0M溶液、0.3ml、0.30mmol、1.10等量を添加した。反応混合物を-10°Cに加温して、23°Cで30分間撹拌した。反応混合物を-78°Cに冷却した。クロロリン酸ジエチル0.047ml、0.32mmol、1.20等量を反応混合物に添加した22。得られた混合物を-10°Cで45分間加温した。酢酸ヒドラジド30mg、0.40mmol、1.50等量を反応混合物に添加した。反応混合物を23°Cで撹拌した。1時間後、90°Cに加熱された反応混合物に、1-ブタノール2.25mlを添加した。1時間後、全ての溶剤を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーCombiflashsystem、4gシリカゲル、勾配0~100酢酸エチル-ヘキサンで精製し、-JQ1114mg、92を白色固体として90のエナンチオマ純度で得たAS-Hカラム、85ヘキサン-メタノール、210nm、tRR-鏡像異性体=1.59分、tRS-鏡像異性体=3.67分を使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィーSFCによって測定した。キラル分取HPLCOD-Hカラムを使用したAgilent高圧液体クロマトグラフィーによって生成物をさらに精製し、99ee以上でS鏡像異性体を得た。1HNMR600MHz,CDCl3,25°Cδ7.39d,J=8.4Hz,2H,7.31d,J=8.4Hz,2H,4.54t,J=6.6MHz,1H,3.54-3.52m,2H,2.66s,3H,2.39s,3H,1.67s,3H,1.48s,9H.13CNMR150MHz,CDCl3,25°Cδ171.0,163.8,155.7,150.0,136.9,131.1,130.9,130.6,130.3,128.9,81.2,54.1,38.1,28.4,14.6,13.5,12.1.HRMSESI計算値C21H24ClN2O3S[MH]:457.1460,実測値457.1451m/z.TLCEtOAc、Rf:0.32UV[α]22D=75c0.5、CHCl3Fmoc-D-AspOt-Bu-OHを出発原料として用いて、同様にして--JQ1を合成し、キラル分取HPLCOD-Hカラムを使用したAgilent高圧液体クロマトグラフィーによってさらに精製して、99eeを超えるR鏡像異性体を得た。[α]22D=-72c0.5、CHCl3追加的な化合物の合成スキームS3で図示されるようにして、追加的な本発明の化合物を調製した。スキームS3.ヒドラジン誘導体の合成スキームS3で示されるようにして、-JQ1のt-ブチルエステル1を切断して遊離酸2をもたらし、それをヒドラジンと結合してヒドラジド3をもたらした。4-ヒドロキシベンズアルデヒドとの反応は、ヒドラゾン4を生じた。ヒドラジド3およびヒドラゾン4のどちらも、少なくとも1つの生物学的アッセイで活性を示した。ヒドラジド3と多様なカルボニル含有化合物との反応によって、化合物のライブラリーを調製した上の表A参照。例えばアッセイ開発のためのプローブとして使用するために、追加的な化合物を調製した。例示的な合成を下のスキームS4に示す。スキームS4.プローブとして有用な誘導体の合成追加的な化合物を下の表で示すようにして調製した。各化合物のスペクトルデータは、割り当てられた構造に一致した。II.生物学的活性および処理法実施例1:BETタンパク質ファミリーメンバーの阻害は、脂肪生成をブロックする3T3L1細胞は、大型脂肪滴を含有する脂肪細胞に分化し得る、特徴のはっきりした細胞型である。この実験では、BETファミリータンパク質の化学阻害剤JQ図1、上部パネルまたは阻害剤の不活性バージョン図1、下部パネルの増大する濃度の存在下で、3T3L1細胞を分化させた。細胞を8日間にわたり分化させた。最終日に、細胞中の脂質蓄積を染色するオイルレッドOで、細胞を染色した。図1に示されるように、JQS鏡像異性体での処理が用量依存様式で脂肪生成を阻害したのに対し、不活性JQR鏡像異性体は脂質生成に影響を及ぼさなかった。BETタンパク質の阻害は、細胞中の赤色染色の損失による測定で、脂質蓄積を顕著に低下させ、この影響は投与依存性であった。実施例2:3T3L1細胞においてBETタンパク質ファミリーメンバーの阻害は、脂肪細胞分化中にC/EBPαおよびPPARγの発現をブロックするBETタンパク質ファミリーの化学阻害剤500nMのJQの存在下または不在下で、3T3L1細胞を分化させた。分化の最初の4日間に、脂肪細胞分化中で機能する2つの重要なタンパク質、C/EBPαおよびPPARγの遺伝子発現レベルを測定した。図2Aおよび2Bに示されるように、BETタンパク質の阻害は、C/EBPαおよびPPARγ発現の誘導を顕著にブロックした。実施例3:BETタンパク質ファミリーメンバーの阻害は、肥満症のマウスモデルにおける体重増加をブロックするOb/obマウスは、通常マウス固形飼料で体重が迅速に増加する、十分に確立されたマウス肥満症モデルである。5週齢のOb/obマウスをビヒクル対照またはBETタンパク質ファミリー阻害剤JQで、14日間にわたって処理した。図3A~3Cに示されるように、50mg/kgJQでの処理は、ob/obマウスにおける体重増加をブロックした。JQ処理はまた、図3Dおよび3Eにそれぞれ示されるように、食物摂取量と飼料効率を穏やかに阻害した。BETタンパク質ファミリー阻害剤による飼料効率の低下は、食物摂取量が体重の差異を説明できないことを示す。理論による拘束は望まないが、おそらく不一致は、JQで処理されたob/obマウスが、未処理ob/obマウスと比較して飼料を代謝する様式の差異に起因する。実施例4:BETタンパク質ファミリーメンバーの阻害は、ob/obマウスの肝臓および脂肪組織の重量を低下させる5週齢のOb/obマウスをビヒクル対照、またはBETタンパク質ファミリーの化学阻害剤JQのどちらかで、およそ2週間処理した。処置に続いてマウスを安楽死させ、臓器を採取して秤量した。肝臓および皮下脂肪重量を測定した。図4Aおよび4Bに示されるように、BETタンパク質ファミリー阻害剤で処理されたマウス群は、肝臓図4Aおよび皮下脂肪体重図4Bの統計的に有意な低下を実証した。これに加えて、臓器採取に続いて、肝臓を薄片してHEで染色した。ビヒクル処理マウスでは、細胞中の豊富な大型白色滴液によって実証されるように、肝臓内に著しい脂肪滴が存在した図5。この所見は、肝臓脂肪症または脂肪肝に一致する。対照的に、BETタンパク質阻害剤で処理したマウスは、2週間の処理に続いて肝臓脂肪症の完全なブロックを明らかにした。JQ処理マウスの肝臓の組織学は、形態学的に正常であり、肝臓内の脂質蓄積の完全な不在を明らかにした。これは、JQでの処理が、肝臓脂肪症を逆転できたことを示す。実施例5:BETタンパク質ファミリーメンバーの阻害は、肝臓内の脂肪蓄積を制御する遺伝子の発現を低下させた5週齢Ob/obマウスを2週間にわたりBETタンパク質ファミリー阻害剤で処理した。処理に続いて臓器を採取し、肝臓RNAを単離して遺伝子発現プロフィールを測定した。肝臓内の脂肪蓄積の制御において機能する、遺伝子パネルの発現レベルを測定した。肝臓内の脂肪蓄積低下を実証する組織学と一致して、BETタンパク質ファミリーの阻害は、ステロール調節結合タンパク質SREBP図6A、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体2PPARg2図6B、脂肪酸シンターゼFAS図6C、アセチルCoAカルボキシラーゼβACCβ図6D、ステアロイルCoAデサチュラーゼ1SCD1図6E、およびジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1DGAT図6Fの発現を顕著に低下させた。実施例6:ブロモドメインの阻害は、通常固形飼料を与えたマウスの内臓脂肪量を低下させた8週齢のC57Bl/6オスマウスに、標準固形飼料を8週間与えた。これらのマウスにはまた、毎日1回腹腔内注射投与される50mg/kgのブロモドメイン阻害剤JQ1、またはビヒクル対照による処理も開始した。図7A~7Cに示されるように、8週間の処理後、JQ1処理マウスは精巣上体脂肪組織重量図7Bの顕著な低下を実証した一方で、全体的体重図7Aおよび皮下脂肪組織図7Cは、ビヒクル処理動物と同様であった。実施例7:ブロモドメイン阻害は、高脂肪食に応えた体重増加をブロックした8週齢のC57Bl/6オスマウスに、60kcalの脂肪を含有する高脂肪食を開始した。これらのマウスにはまた、毎日1回腹腔内注射投与される50mg/kgのブロモドメイン阻害剤JQ1、またはビヒクル対照による処理も開始した。体重を毎週測定した。図8に示されるように、ビヒクル処理マウスは、この8週間の食餌チャレンジdietarychallenge間に、10グラム近く体重が増加した;しかし、JQ1での処理はこの体重増加をブロックし、JQ1処理マウスは太らなかった。体重曲線は、処理の3週間後に統計的に有意に分かれたp<.05。実施例8:ブロモドメイン阻害は、高脂肪食への曝露後にインシュリン抵抗性から保護した8週齢のC57Bl/6オスマウスに、60kcalの脂肪を含有する高脂肪食を開始した。これらのマウスにはまた、毎日1回腹腔内注射投与される50mg/kgのブロモドメイン阻害剤JQ1、またはビヒクル対照による処理も開始した。体重を毎週測定した。次にインシュリン耐性試験によって、マウスをインシュリン抵抗性の程度について調べた。7週間の高脂肪食と、同時のJQ1またはビヒクル処理後、マウスを4時間絶食させて、次に腹腔内注射によってインシュリン0.5U/kgを単回ボーラス投与した。インシュリン注射に続いて、示される時点で血糖を測定した。図9Aに示されるように、ビヒクル処理マウスは、出発レベルへの血糖の迅速な復帰によって示されるように、インシュリン抵抗性を実証した。対照的に、JQ処理マウスは、インシュリン注射の2時間後まで、血糖の持続性の低下を示し、インシュリンへの応答亢進と、血糖クリアランスを実証した図9A。図9Bに示されるように、血糖変化の曲線下面積は、この2時間経過中のグルコースの統計的に有意な低下を明らかにしたp<.05。その他の実施形態前述の説明から、本明細書に記載される発明に変更および修正を加えて、様々な用途と条件に適合させてもよいことは明らかである。このような実施形態もまた、以下の請求項の範囲内である。本明細書の任意の変数の定義における要素一覧の列挙は、任意の単一要素または列挙された要素の組み合わせとしての変数の定義を含む。本明細書の実施形態の列挙は、任意の単一実施形態としての、または任意のその他の実施形態またはその部分と組み合わさった、その実施形態を含む。本明細書で言及される全ての特許および刊行物は、具体的に任意の目的のために特許および刊行物がそれぞれが独立して個々に援用されたかのように、参照によって本明細書に援用する。本明細書に記載される主題は、そのそれぞれをこの参照によって本明細書に組み込んだ、米国仮特許出願第61/334,991号明細書、米国仮特許出願第61/370,745号明細書、および米国仮特許出願第61/375,663号明細書の主題に関連することもある。"