"構造を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩であって、式中、X1はCR10又はNであり;X2はC又はNであり;X3はC又はNであり;X4はC又はNであり;X5はC又はNであり;その際、X2、X3、X4及びX5のうちの少なくとも2つはCであり;X6はCR6又はNであり;X7はCR7又はNであり;X8はCR10又はNであり;YはNR8、O又はSであり;nは0、1、2又は3であり;R1は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルCO2Ra、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2NRaC2-6アルキルCO2Ra、-CH2NRaC2-6アルキルSO2Rb、-C=OORd、-C=ONRaRd、-NRaC=ORd、-CH2NRaRd、-CH2NRaC=ORd、-C=ORe及び-CH2Reから選択され;R2は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa及び-S=O2NRaC=ONRaRaから選択され;R3は、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキル又はC1-4ハロアルキルから選択され;R4は、各場合、独立してハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル又はN、O及びSから選択される0、1、2、3若しくは4の原子を含有するが、1を超えてO若しくはSを含有しない不飽和の5、6、又は7員の単環であり、該環はハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基で置換され;R5は、各場合、独立してH、ハロ、C1―6アルキル、C1―4ハロアルキル又はハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NH2、NHC1―4アルキル及びNC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される1、2若しくは3の置換基で置換されるC1―6アルキルであるか、又は双方のR5基は一緒に、ハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NH2、NHC1―4アルキル及びNC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される0、1、2若しくは3の置換基で置換されるC3―6スピロアルキルを形成し;R6は、ハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NHR9、NC1-4アルキルC1―4アルキル、-C=OORa、-C=ONRaRa、-NRaC=ORb、及びN、O及びSから選択される1、2又は3のヘテロ原子を含有する5又は6員の飽和又は部分飽和の複素環から選択され、該環は、ハロ、シアノ、OH、オキソ、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NH2、NHC1―4アルキル及びNC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基で置換され;R7は、H、ハロ、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa及びC1―6アルキルから選択され、その際、C1-6アルキルは、ハロ、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa及び-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2又は3の置換基で置換され;C1-6アルキルはさらに、N、O及びSから選択される0、1、2、3又は4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない0又は1の飽和、部分飽和又は不飽和の5、6又は7員の単環によって置換され、その際、環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1―4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキル及びC1-4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2又は3の置換基によって置換されるか;又はR7及びR8は一緒に、炭素原子がH、ハロ、シアノ、又はN、O及びSから選択される0、1、2、3若しくは4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない飽和、部分飽和若しくは不飽和の5、6若しくは7員の単環によって置換される―C=N―架橋を形成し、該環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、C1-6アルキル、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa及び-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、3又は4の置換基で置換されるか;又はR7及びR9は一緒に、炭素原子がH、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra又は-S=O2NRaRaによって置換される-N=C-架橋を形成し;R8は、H、C1-6アルキル、C=ONRaRa、C=ORb又はC1-4ハロアルキルであり;R9は、H、C1-6アルキル又はC1-4ハロアルキルであり;R10は、各場合、独立してH、ハロ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル又はシアノであり;R11は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルCO2Ra、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2NRaC2-6アルキルCO2Ra、-CH2NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2Rc、-C=ORc及び-C=ONRaRcから選択され;Raは、各場合、独立してH又はRbであり;Rbは、各場合、独立してフェニル、ベンジル又はC1-6アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びC1-6アルキルは、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換され;Rcは、N、O及びSから選択される1、2又は3のヘテロ原子を含有する飽和又は部分飽和の4、5又は6員環であり、該環はハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換され;Rdは、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra及び-NRaS=O2NRaRaから選択される1、2又は3の置換基で置換されるC1-5アルキルであり;またさらにN、O及びSから選択される0、1、2、3又は4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない0又は1の飽和、部分飽和又は不飽和の5、6又は7員の単環によっても置換されるC1-5アルキルであり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換され;Reは、N、O及びSから選択される0、1、2、3又は4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない飽和、部分飽和又は不飽和の5、6又は7員の単環であり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換される、化合物又は薬学上許容可能なその塩。請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬関節症、乾癬、炎症性疾患及び自己免疫疾患、炎症性大腸疾病、炎症性眼疾病、炎症性又は不安定性の膀胱疾病、炎症性の成分を伴った皮膚疾患、慢性の炎症性状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデスSLE、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群及び自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性状態及び過敏症を治療する方法。請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む、p110δ活性が介在する、p110δ活性に依存する又はp110δ活性に関連する癌を治療する方法。請求項1に記載の化合物及び薬学上許容可能な希釈剤又は担体を含む医薬組成物。炎症及び自己免疫の設定におけるPI3Kδの機能のさらなる性状分析の対するニーズが存在する。さらに、PI3Kδについての我々の理解のために、p110δの、調節サブユニット及び他のタンパク質双方との、細胞における構造的な相互作用のさらなる詳細な説明を必要とする。アイソザイムp110αインスリンのシグナル伝達及びβ血小板の活性化の活性化に関連する毒性の可能性を回避するために、PI3Kδのさらに強力で、選択的又は特異的な阻害剤に対するニーズも残っている。特に、このアイソザイムの役割をさらに研究するために及びアイソザイムの活性を調節する優れた医薬を開発するためにPI3Kδの選択的な又は特異的な阻害剤が望ましい。本発明は、ヒトPI3Kδの生物活性を阻害するのに有用である、一般式を有する新しいクラスの化合物を含む。本発明の別の態様は、PI3Kδを選択的に阻害する一方で、他のPI3Kアイソフォームに対して相対的に低い阻害能を有する化合物を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトPI3Kδの機能を性状分析する方法を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトPI3Kδ活性を選択的に調節し、それによってヒトPI3Kδの機能不全が介在する疾患の薬物療法を促進させる方法を提供することである。本発明のその他の態様及び利点は当業者に容易に明らかになるであろう。本発明の態様の1つは、構造を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩に関するものであり、式中、X1はCR10又はNであり;X2はC又はNであり;X3はC又はNであり;X4はC又はNであり;X5はC又はNであり;その際、X2、X3、X4及びX5のうちの少なくとも2つはCであり;X6はCR6又はNであり;X7はCR7又はNであり;X8はCR10又はNであり;YはNR8、O又はSであり;nは0、1、2又は3であり;R1は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルCO2Ra、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2NRaC2-6アルキルCO2Ra、-CH2NRaC2-6アルキルSO2Rb、-C=OORd、-C=ONRaRd、-NRaC=ORd、-CH2NRaRd、-CH2NRaC=ORd、-C=ORe及び-CH2Reから選択され;R2は、H、ハロ、C1―6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa及び-S=O2NRaC=ONRaRaから選択され;R3は、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1―4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1―4アルキルC1-4アルキル又はC1―4ハロアルキルから選択され;R4は、各場合、独立してハロ、ニトロ、シアノ、C1―4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1―4アルキルC1-4アルキル、C1―4ハロアルキル又はN、O及びSから選択される0、1、2、3若しくは4の原子を含有するが、1を超えてO若しくはSを含有しない不飽和の5、6、若しくは7員の単環であり、該環はハロ、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、-OC1―4アルキル、-NH2、-NHC1―4アルキル及び-NC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基で置換され;R5は、各場合、独立してH、ハロ、C1―6アルキル、C1―4ハロアルキル又はハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NH2、NHC1―4アルキル及びNC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される1、2又は3の置換基で置換されるC1―6アルキルであるか、又は双方のR5基は一緒に、ハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NH2、NHC1―4アルキル及びNC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基で置換されるC3―6スピロアルキルを形成し;R6は、ハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NHR9、NC1-4アルキルC1―4アルキル、-C=OORa、-C=ONRaRa、-NRaC=ORb、及びN、O及びSから選択される1、2又は3のヘテロ原子を含有する5又は6員の飽和又は部分飽和の複素環から選択され、該環は、ハロ、シアノ、OH、オキソ、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NH2、NHC1―4アルキル及びNC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基で置換され;R7は、H、ハロ、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa及びC1―6アルキルから選択され、その際、C1-6アルキルは、ハロ、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa及び-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2又は3の置換基で置換され;C1-6アルキルはさらに、N、O及びSから選択される0、1、2、3又は4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない0又は1の飽和、部分飽和又は不飽和の5、6又は7員の単環によって置換され、その際、環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1―4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1―4アルキルC1-4アルキル及びC1―4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2又は3の置換基によって置換されるか;又はR7及びR8は一緒に、炭素原子がH、ハロ、シアノ、又はN、O及びSから選択される0、1、2、3若しくは4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない飽和、部分飽和若しくは不飽和の5、6若しくは7員の単環によって置換される―C=N―架橋を形成し、該環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、C1-6アルキル、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa及び-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、3又は4の置換基で置換されるか;又はR7及びR9は一緒に、炭素原子がH、ハロ、C1-6アルキル、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra又は-S=O2NRaRaによって置換される―N=C―架橋を形成し;R8は、H、C1―6アルキル、C=ONRaRa、C=ORb又はC1-4ハロアルキルであり;R9は、H、C1-6アルキル又はC1-4ハロアルキルであり;R10は、各場合、独立してH、ハロ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル又はシアノであり;R11は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルCO2Ra、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2NRaC2-6アルキルCO2Ra、-CH2NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2Rc、-C=ORc及び-C=ONRaRcから選択され;Raは、各場合、独立してH又はRbであり;Rbは、各場合、独立してフェニル、ベンジル又はC1-6アルキル、であり、フェニル、ベンジル又はC1-6アルキルは、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換され;Rcは、N、O及びSから選択される1、2又は3のヘテロ原子を含有する飽和又は部分飽和の4、5又は6員環であり、該環はハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換され;Rdは、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra及び-NRaS=O2NRaRaから選択される1、2又は3の置換基で置換されるC1-5アルキル;及びN、O及びSから選択される0、1、2、3又は4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない0又は1の飽和、部分飽和又は不飽和の5、6又は7員の単環によっても置換されるC1-5アルキルであり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換され;Reは、N、O及びSから選択される0、1、2、3又は4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない飽和、部分飽和又は不飽和の5、6又は7員の単環であり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換される。本発明の別の態様は、構造を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩に関するものであり、式中、X1はCR10又はNであり;X2はC又はNであり;X3はC又はNであり;X4はC又はNであり;X5はC又はNであり;その際、X2、X3、X4及びX5のうちの少なくとも2つはCであり;X6はCR6又はNであり;X7はCR7又はNであり;X8はCR10又はNであり;YはNR8、O又はSであり;nは0、1、2又は3であり;R1は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルCO2Ra、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2NRaC2-6アルキルCO2Ra、-CH2NRaC2-6アルキルSO2Rb、-C=OORd、-C=ONRaRd、-NRaC=ORd、-CH2NRaRd、-CH2NRaC=ORd、-C=ORe及び-CH2Reから選択され;R2は、H、ハロ、C1―6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa及び-S=O2NRaC=ONRaRaから選択され;R3は、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1―4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1―4アルキルC1-4アルキル又はC1―4ハロアルキルから選択され;R4は、各場合、独立してハロ、ニトロ、シアノ、C1―4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1―4アルキルC1-4アルキル、C1―4ハロアルキル又はN、O及びSから選択される0、1、2、3若しくは4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない不飽和の5、6、若しくは7員の単環であり、該環はハロ、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、-OC1―4アルキル、-NH2、-NHC1―4アルキル及び-NC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基で置換され;R5は、各場合、独立してH、ハロ、C1―6アルキル、C1―4ハロアルキル又はハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NH2、NHC1―4アルキル及びNC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される1、2若しくは3の置換基で置換されるC1―6アルキルであるか、又は双方のR5基は一緒に、ハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NH2、NHC1―4アルキル及びNC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される1、2又は3の置換基で置換されるC3―6スピロアルキルを形成し;R6は、ハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NHR9、NC1-4アルキルC1―4アルキル、-C=OORa、-C=ONRaRa、-NRaC=ORb、及びN、O及びSから選択される1、2又は3のヘテロ原子を含有する5又は6員の飽和又は部分飽和の複素環から選択され、該環は、ハロ、シアノ、OH、オキソ、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NH2、NHC1―4アルキル及びNC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基で置換され;R7は、H、ハロ、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa及びC1―6アルキルから選択され、その際、C1-6アルキルは、ハロ、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa及び-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2又は3の置換基で置換され;C1-6アルキルはさらに、N、O及びSから選択される0、1、2、3又は4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない0又は1の飽和、部分飽和又は不飽和の5、6又は7員の単環によって置換され、その際、環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1―4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1―4アルキルC1-4アルキル及びC1―4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2又は3の置換基によって置換されるか;又はR7及びR8は一緒に、炭素原子がH、ハロ、シアノ、又はN、O及びSから選択される0、1、2、3若しくは4の原子を含有するが、1を超えてO若しくはSを含有しない飽和、部分飽和若しくは不飽和の5、6若しくは7員の単環によって置換される―C=N―架橋を形成し、該環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、C1-6アルキル、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa及び-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、3又は4の置換基で置換され;又はR7及びR9は一緒に、炭素原子がH、ハロ、C1-6アルキル、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra又は-S=O2NRaRaによって置換される―N=C―架橋を形成し;R8は、H、C1―6アルキル、C=ONRaRa、C=ORb又はC1-4ハロアルキルであり;R9は、H、C1-6アルキル又はC1-4ハロアルキルであり;R10は、各場合、独立してH、ハロ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル又はシアノであり;R11は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルCO2Ra、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2NRaC2-6アルキルCO2Ra、-CH2NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2Rc、-C=ORc及び-C=ONRaRcから選択され;Raは、各場合、独立してH又はRbであり;Rbは、各場合、独立してフェニル、ベンジル又はC1-6アルキル、又はハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換されるフェニル、ベンジル又はC1-6アルキルであり;Rcは、N、O及びSから選択される1、2又は3のヘテロ原子を含有する飽和又は部分飽和の4、5又は6員環であり、該環はハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換され;Rdは、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra及び-NRaS=O2NRaRaから選択される1、2又は3の置換基で置換されるC1-5アルキル;及びN、O及びSから選択される0、1、2、3又は4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない0又は1の飽和、部分飽和又は不飽和の5、6又は7員の単環によっても置換されるC1-5アルキルであり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換され;Reは、N、O及びSから選択される0、1、2、3又は4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない飽和、部分飽和又は不飽和の5、6又は7員の単環であり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換される。本発明の別の態様は、構造を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中X1はCR10又はNであり;X2はC又はNであり;X3はC又はNであり;X4はC又はNであり;X5はC又はNであり;その際、X2、X3、X4及びX5の少なくとも2つはCであり;X6はCR6又はNであり;X7はCR7又はNであり;X8はCR10又はNであり;YはNR8、O又はSであり;nは0、1、2又は3であり;R1は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルCO2Ra、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2NRaC2-6アルキルCO2Ra及び-CH2NRaC2-6アルキルSO2Rbから選択され;R2は、H、ハロ、C1―6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa及び-S=O2NRaC=ONRaRaから選択され;R3は、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1―4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1―4アルキルC1-4アルキル又はC1―4ハロアルキルから選択され;R4は、各場合、独立してハロ、ニトロ、シアノ、C1―4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1―4アルキルC1-4アルキル、C1―4ハロアルキル又はN、O及びSから選択される0、1、2、3若しくは4の原子を含有するが、1を超えてO若しくはSを含有しない不飽和の5、6、又は7員の単環であり、該環はハロ、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、-OC1―4アルキル、-NH2、-NHC1―4アルキル及び-NC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基で置換され;R5は、各場合、独立してH、ハロ、C1―6アルキル、C1―4ハロアルキル又はハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NH2、NHC1―4アルキル及びNC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される1、2若しくは3の置換基で置換されるC1―6アルキルであり、又は双方のR5基は一緒に、ハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NH2、NHC1―4アルキル及びNC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基で置換されるC3―6スピロアルキルを形成し;R6は、ハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NHR9、NC1-4アルキルC1―4アルキル、-C=OORa、-C=ONRaRa、-NRaC=ORb、及びN、O及びSから選択される1、2又は3のヘテロ原子を含有する5―又は6―員環の飽和又は部分飽和の複素環から選択され、該環は、ハロ、シアノ、OH、オキソ、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NH2、NHC1―4アルキル及びNC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基で置換され;R7は、H、ハロ、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa及びC1―6アルキルから選択され、その際、C1-6アルキルは、ハロ、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa及び-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2又は3の置換基で置換され;C1-6アルキルはさらに、N、O及びSから選択される0、1、2、3又は4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない0又は1の飽和、部分飽和又は不飽和の5、6又は7員の単環によって置換され、その際、環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1―4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1―4アルキルC1-4アルキル及びC1―4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2又は3の置換基によって置換され;又はR7及びR8は一緒に、炭素原子がH、ハロ、シアノ、又はN、O及びSから選択される0、1、2、3若しくは4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない飽和、部分飽和若しくは不飽和の5、6若しくは7員の単環によって置換される―C=N―架橋を形成し、該環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、C1-6アルキル、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa及び-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、3又は4の置換基で置換されるか;又はR7及びR9は一緒に、炭素原子がH、ハロ、C1-6アルキル、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra又は-S=O2NRaRaによって置換される―N=C―架橋を形成し;R8は、H、C1―6アルキル、C=ONRaRa、C=ORb又はC1-4ハロアルキルであり;R9は、H、C1-6アルキル又はC1-4ハロアルキルであり;R10は、各場合、独立してH、ハロ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル又はシアノであり;R11は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルCO2Ra、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2NRaC2-6アルキルCO2Ra、-CH2NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2Rc、-C=ORc及び-C=ONRaRcから選択され;Raは、各場合、独立してH又はRbであり;Rbは、各場合、独立してフェニル、ベンジル又はC1-6アルキルであり、フェニル、ベンジル又はC1-6アルキルはハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換され;Rcは、N、O及びSから選択される1、2又は3のヘテロ原子を含有する飽和又は部分飽和の4、5又は6員環であり、該環はハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換される。本発明の別の態様は、構造を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩に関するものであり、式中、X6はCR6又はNであり;X7はCR7又はNであり;nは0、1、2又は3であり、R1は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルCO2Ra、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2NRaC2-6アルキルCO2Ra、-CH2NRaC2-6アルキルSO2Rb、-C=OORd、-C=ONRaRd、-NRaC=ORd、-CH2NRaRd、-CH2NRaC=ORd、-C=ORe及び-CH2Reから選択され;R2は、H、ハロ、C1―6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa及び-S=O2NRaC=ONRaRaから選択され;R4は、各場合、独立してハロ、ニトロ、シアノ、C1―4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1―4アルキルC1-4アルキル、C1―4ハロアルキル又はN、O及びSから選択される0、1、2、3若しくは4の原子を含有するが、1を超えてO若しくはSを含有しない不飽和の5、6、又は7員の単環であり、該環はハロ、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、-OC1―4アルキル、-NH2、-NHC1―4アルキル及び-NC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基で置換され;R6は、ハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NHR9、NC1-4アルキルC1―4アルキル、-C=OORa、-C=ONRaRa、-NRaC=ORb、及びN、O及びSから選択される1、2又は3のヘテロ原子を含有する5又は6員の飽和又は部分飽和の複素環から選択され、該環は、ハロ、シアノ、OH、オキソ、OC1-4アルキル、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、OC1―4アルキル、NH2、NHC1―4アルキル及びNC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基で置換され;R7は、H、ハロ、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa及びC1―6アルキルから選択され、その際、C1-6アルキルは、ハロ、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa及び-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2又は3の置換基で置換され;C1-6アルキルはさらに、N、O及びSから選択される0、1、2、3又は4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない0又は1の飽和、部分飽和又は不飽和の5、6又は7員の単環によって置換され、その際、環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1―4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1―4アルキルC1-4アルキル及びC1―4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2又は3の置換基によって置換されるか;又はR7及びR8は一緒に、炭素原子がH、ハロ、シアノ、又はN、O及びSから選択される0、1、2、3若しくは4の原子を含有するが、1を超えてO若しくはSを含有しない飽和、部分飽和若しくは不飽和の5、6若しくは7員の単環によって置換される―C=N―架橋を形成し、該環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、C1-6アルキル、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa及び-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、3又は4の置換基で置換されるか;又はR7及びR9は一緒に、炭素原子がH、ハロ、C1-6アルキル、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra又は-S=O2NRaRaによって置換される―N=C―架橋を形成し;R11は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Rb、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルCO2Ra、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2NRaC2-6アルキルCO2Ra、-CH2NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2Rc、-C=ORc及び-C=ONRaRcから選択され;Raは、各場合、独立してH又はRbであり;Rbは、各場合、独立してフェニル、ベンジル又はC1-6アルキルであり、フェニル、ベンジル又はC1-6アルキルは、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換され;Rcは、N、O及びSから選択される1、2又は3のヘテロ原子を含有する飽和又は部分飽和の4、5又は6員環であり、該環はハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換され;Rdは、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra及び-NRaS=O2NRaRaから選択される1、2又は3の置換基で置換されるC1-5アルキル;及びN、O及びSから選択される0、1、2、3又は4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない0又は1の飽和、部分飽和又は不飽和の5、6又は7員の単環によっても置換されるC1-5アルキルであり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換され;Reは、N、O及びSから選択される0、1、2、3又は4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない飽和、部分飽和又は不飽和の5、6又は7員の単環であり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換される。本発明の別の態様は、構造を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩に関するものであり、式中nは0、1、2又は3であり;R1は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルCO2Ra、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2NRaC2-6アルキルCO2Ra、-CH2NRaC2-6アルキルSO2Rb、-C=OORd、-C=ONRaRd、-NRaC=ORd、-CH2NRaRd、-CH2NRaC=ORd、-C=ORe及び-CH2Reから選択され;R4は、各場合、独立してハロ、ニトロ、シアノ、C1―4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1―4アルキルC1-4アルキル、C1―4ハロアルキル又はN、O及びSから選択される0、1、2、3若しくは4の原子を含有するが、1を超えてO若しくはSを含有しない不飽和の5、6、又は7員の単環であり、該環はハロ、C1―4アルキル、C1―3ハロアルキル、-OC1―4アルキル、-NH2、-NHC1―4アルキル及び-NC1-4アルキルC1―4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基で置換され;Raは、各場合、独立してH又はRbであり;Rbは、各場合、独立してフェニル、ベンジル又はC1-6アルキルであり、フェニル、ベンジル又はC1-6アルキルは、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換され;Rdは、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra及び-NRaS=O2NRaRaから選択される1、2又は3の置換基で置換されるC1-5アルキル;及びN、O及びSから選択される0、1、2、3又は4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない0又は1の飽和、部分飽和又は不飽和の5、6又は7員の単環によっても置換されるC1-5アルキルであり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換され;Reは、N、O及びSから選択される0、1、2、3又は4の原子を含有するが、1を超えてO又はSを含有しない飽和、部分飽和又は不飽和の5、6又は7員の単環であり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル及び-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2又は3の置換基によって置換される。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてX1はNである。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてYはNR8である。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてX1はNであり;YはNHであり;X6はCNH2であり;X7はCCNであり;R2はHである。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてR1は、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa,、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルCO2Ra、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2NRaC2-6アルキルCO2Ra及び-CH2NRaC2-6アルキルSO2Rbから選択される。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてR1は、C2-6アルキル、C2-4ハロアルキル、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORa、-NRaC2-6アルキルCO2Ra、-NRaC2-6アルキルSO2Rb、-CH2C=ORa、-CH2C=OORa、-CH2C=ONRaRa、-CH2C=NRaNRaRa、-CH2ORa、-CH2OC=ORa、-CH2OC=ONRaRa、-CH2OC=ONRaS=O2Ra、-CH2OC2-6アルキルNRaRa、-CH2OC2-6アルキルORa、-CH2SRa、-CH2S=ORa、-CH2S=O2Rb、-CH2S=O2NRaRa、-CH2S=O2NRaC=ORa、-CH2S=O2NRaC=OORa、-CH2S=O2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaRa、-CH2NRaC=ORa、-CH2NRaC=OORa、-CH2NRaC=ONRaRa、-CH2NRaC=NRaNRaRa、-CH2NRaS=O2Ra、-CH2NRaS=O2NRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルNRaRa、-CH2NRaC2-6アルキルORa、-CH2NRaC2-6アルキルCO2Ra及び-CH2NRaC2-6アルキルSO2Rbから選択される。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてR1は、C2-6アルキル、-C=ONRaRa、-ORa及び-CH2NRaRaから選択される。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてR2はHである。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてR3はH及びハロから選択される。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてR5は、各場合で独立してH、ハロ、C1-6アルキル及びC1-4ハロアルキルである。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せて一方のR5はHであり、他方のR5はC1-6アルキルである。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せて一方のR5はHであり、他方のR5はメチルである。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せて一方のR5はHであり、他方のR5はR-メチルである。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せて一方のR5はHであり、他方のR5はS-メチルである。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてR6はNHR9である。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてR7はシアノである。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてR7及びR8は一緒に、炭素原子がH、ハロ、シアノ、又はN、O及びSから選択される0、1、2、3若しくは4の原子を含有するが、1を超えてO若しくはSを含有しない飽和、部分飽和若しくは不飽和の5、6若しくは7員の単環によって置換される―C=N―架橋を形成し、該環の利用可能な炭素原子は、0、1又は2のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、C1-6アルキル、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa及び-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、3又は4の置換基で置換される。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてR7及びR8は一緒に、炭素原子がH、ハロ、C1-6アルキル、C1―4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra又は-S=O2NRaRaによって置換される―N=C―架橋を形成する。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてR7及びR8は一緒に、炭素原子がH又はハロによって置換される―N=C―架橋を形成する。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてR11はH、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、及びシアノから選択される。別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてR11はH、ハロ及びC1-6アルキルから選択される。本発明の別の態様は、PI3Kが介在する疾患又は障害を治療する方法に関する。特定の実施形態では、PI3Kが介在する疾患又は障害は、関節リウマチ、炎症性疾患、及び自己免疫疾患から選択される。ほかの実施形態では、PI3Kが介在する疾患又は障害は、循環器疾患、アテローム性硬化症、高血圧症、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定性狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解性疾患、急性動脈虚血、末梢血栓閉塞症、及び冠状動脈疾患から選択される。さらにほかの実施形態では、PI3Kが介在する疾患又は障害は、癌、結腸癌、膠芽細胞腫、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞性リンパ腫、リンパ系増殖性疾患、小細胞肺癌、有棘細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、及び白血病から選択される。さらに別の実施形態では、PI3Kが介在する疾患又は障害は、II型糖尿病から選択される。さらに別の実施形態では、PI3Kが介在する疾患又は障害は、呼吸器疾患、気管支炎、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患から選択される。特定の実施形態では、対象はヒトである。本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかに係る化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬関節症、乾癬、炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療に関する。本発明の別の態様は、上記又は下記の実施形態のいずれかに係る化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬関節症、乾癬、炎症性疾患及び自己免疫疾患、炎症性大腸疾病、炎症性眼疾病、炎症性又は不安定性の膀胱疾病、炎症性の成分を伴った皮膚疾患、慢性の炎症性状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデスSLE、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、及び自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性状態及び過敏症の治療に関する。本発明の別の態様は、上記又は下記の実施形態のいずれかに係る化合物を投与するステップを含む、p110δ活性が介在する、それに依存する又はそれと関係する癌の治療に関する。本発明の別の態様は、上記又は下記の実施形態のいずれかに係る化合物を投与するステップを含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、固形癌及び乳癌から選択される癌の治療に関する。本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかに係る化合物及び薬学上許容可能な希釈剤又は担体を含む医薬組成物に関する。本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかに係る化合物の薬物としての使用に関する。本発明の別の態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬関節症、乾癬、炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療のために薬物を製造することにおける上記実施形態のいずれかに係る化合物の使用に関する。本発明の化合物は一般に幾つかの不斉中心を有してもよく、通常、ラセミ混合物の形態で描かれる。本発明は、ラセミ混合物、部分的にラセミ混合物、および別個のエナンチオマー及びジアステレオマーを包含することを意図する。特定されない限り、明細書及び特許請求の範囲で見い出される用語には以下の定義が適用される。Cαβアルキルは、分岐鎖、環状若しくは直鎖の関係で又は3つのうちの任意の組み合わせで最少α及び最多βの炭素原子を含むアルキル基を意味し、その際α及びβは整数を表す。この項で記載されるアルキル基は1又は2の二重結合又は三重結合も含有し得る。C1-6アルキルの例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない。ベンゾ基は単独で又は組み合わせで、二価のラジカルC4H4=を意味し、その1つの表現は―CH=CH-CH=CH―であり、隣接して別の環に結合すると、ベンゼン様の環、たとえば、テトラヒドロナフタレン、インドール等を形成する。用語オキソ及びチオオキソはそれぞれ、=O基カルボニルにおけるような及び=S基チオカルボニルにおけるようなを表す。ハロ又はハロゲンはF、Cl、Br及びIから選択されるハロゲンを意味する。Cvwハロアルキルは、アルキル鎖に結合する任意の数の、少なくとも1つの水素原子が、F、Cl、Br又はIによって置き換えられている上述のアルキル基を意味する。複素環は少なくとも1つの炭素原子と、N、O及びSから選択される少なくとも1つの他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲で見い出され得る複素環の例には以下が挙げられるが、これらに限定されない:利用可能な窒素原子は、複素環の一部であり、2つの単結合によって連結されるたとえば、ピペリジン窒素原子であり、たとえば、H又はCH3による置換に利用可能な外部結合を残す。薬学上許容可能な塩は、従来の手段で調製される塩を意味し、当業者に周知である。薬学上許容可能な塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むが、これらに限定されない無機酸及び有機酸の塩基性塩が挙げられる。本発明の化合物がカルボキシ基のような酸性官能基を含む場合、カルボキシ基に好適な薬学上許容可能なカチオン対は当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、四級アンモニウムのカチオン等が挙げられる。薬学上許容可能な塩の追加の例については、上記及びBergeら、J.Pharm.Sci.66:11977を参照のこと。飽和、部分飽和又は不飽和には、水素で飽和される置換基、水素で完全に不飽和にされる置換基及び水素で部分的に飽和される置換基が含まれる。脱離基は一般に求核試薬、たとえば、アミン、チオール又はアルコール求核試薬によって容易に置換しうる基を指す。そのような脱離基は当該技術で周知である。そのような脱離基の例には、N―ヒドロキシスクシンイミド、N―ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化合物、トリフレート、トシレート等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書では適宜、好まれる脱離基が示される。保護基は一般に、たとえば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどのような選択された反応基が、たとえば、求核性の、求電子性の酸化、還元等のような望ましくない反応を受けるのを防ぐ、当該技術で周知の基を指す。本明細書では適宜好まれる保護基が示される。アミノ保護基の例には、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキル及び置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等が挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例には、限定されないが、ベンジル、オルソ―メチルベンジル、トリチル及びベンズヒドリルが挙げられ、これらはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等、及びホスホニウム塩及びアンモニウム塩のような塩によって任意で置換することができる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、9―9―フェニルフルオレニル、フェナントレニル、デュレニル等が挙げられる。シクロアルケニルアルキル又は置換シクロアルケニルアルキルラジカルの例は好ましくは6~10の炭素原子を有し、それにはシクロヘキセニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアシル基、アルコキシカルボニル基及びアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソ-ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が挙げられる。保護基の混合物を用いて同一のアミノ基を保護することができ、たとえば、アラルキル基及びアラルコキシカルボニル基双方によって1級アミノ基を保護することができる。アミノ保護基はまた、それが結合する窒素とともに複素環、たとえば、12-ビスメチレンベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、メレイミジル等を形成することができ、これら複素環はさらに、隣接するアリール及びシクロアルキル環を含むことができる。加えて、複素環基はニトロフタルイミジルのように一置換、二置換又は三置換され得る。アミノ基はまた、たとえば、塩酸塩のような付加塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の形成を介した酸化のような望ましくない反応に対して保護され得る。アミノ保護基の多くは、カルボキシ基、ヒドロキシ基及びメルカプト基を保護するのにも好適である。たとえば、アラルキル基である。アルキル基もまたヒドロキシ基及びメルカプト基、たとえが、tert-ブチルを保護するのにも好適である。シリル保護基は、1以上のアルキル基、アリール基及びアラルキル基によって任意で置換された珪素原子である。好適なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、12-ビスジメチルシリルベンゼン、12-ビスジメチルシリルエタン、及びジフェニルメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化はモノ又はジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化はN,N,O-トリシリル誘導体をもたらすことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の取り外しは、個別の反応ステップとして、又はアルコール基との反応の間でのその場での、たとえば、金属水酸化物又はフッ化アンモニウム試薬による処理によって容易に達成される。好適なシリル化剤は、たとえば、塩化トリメチルシリル、塩化tert-ブチル-ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル又はイミダゾール若しくはDMFとのそれらの配合製品である。アミンのシリル化及びシリル保護基の取り外しの方法は当業者に周知である。対応するアミノ酸、アミノ酸アミド又はアミノ酸エステルからのこれらアミン誘導体の調製方法は、アミノ酸/アミノ酸エステル又はアミノアルコールの化学を含む有機化学の当業者に周知である。保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で取り外される。これらの方法は当該技術で周知であり、酸加水分解、水素化分解等が挙げられる。好まれる方法には、たとえば、アルコール、酢酸等又はそれらの混合物のような好適な溶媒系にて炭素上のパラジウムを利用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の取り外しのような保護基の取り外しが関与する。t-ブトキシカルボニル保護基は、たとえば、ジオキサン又は塩化メチレンのような好適な溶媒系にてHCl又はトリフルオロ酢酸のような無機酸又は有機酸を利用して取り外すことができる。得られたアミノ塩を容易に中和して遊離のアミンを得ることができる。たとえば、メチル、エチル、ベンジル、tert-ブチル、4-メトキシフェニルメチル等のようなカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解及び水素化分解の条件下で取り外すことができる。本発明の化合物は、たとえば、以下の例で説明される、環状及び非環状のアミジン基及びグアニジン基、ヘテロ原子で置換されたヘテロアリール基Y’=O、S、NR等のような互変異性体の形態で存在し得る基を含有してもよく:本明細書では、1つの形態が命名され、記載され、表示され、及び/又は請求されるが、互変異性体形態すべてが、そのような命名、記載、表示及び/又は請求に本質的に含まれることが意図されることが留意されるべきである。本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって企図される。プロドラッグは、プロドラッグの患者への投与に続いて、たとえば、加水分解、代謝等のような生体内の生理作用を介して本発明の化合物に化学的に改変される活性のある又は不活性の化合物である。プロドラッグを作製し、使用することに関与する好適性及び技法は当業者に周知である。エステルが関与するプロドラッグの一般的な考察については、Svensson及びTunekのDrugMetabolismReviews1651988andBundgaardDesignofProdrugs,Elsevier1985を参照のこと。マスクされたカルボキシレートアニオンの例には、種々のエステル、たとえば、アルキルたとえば、メチル、エチル、シクロアルキルたとえば、シクロヘキシル、アラルキルたとえば、ベンジル、p-メトキシベンジル及びアルキルカルボニルアルキルたとえば、ピバロイルオキシメチルが挙げられる。アミンは、生体内で遊離の薬剤とホルムアルデヒドを放出するエステラーゼによって切断されるアリールカルボニルオキシメチル置換の誘導体としてマスクされているBungaardJMedChem2503。また、たとえば、イミダゾール、イミド、インドール等のような酸性NHを含有する薬剤は、N-アシルオキシメチル基によってマスクされているBundgaardDesignofProdrugsElsevier。ヒドロキシ基はエステル及びエーテルとしてマスクされている。EP039,051SloanandLittle41181は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その調製及び使用を開示している。明細書及び特許請求の範囲は、及びから選択される及び又はであるという表現マーカッシュ群ともいうを用いた種の列記を含有する。この表現が本願で使用される場合、特に言及されない限り、それは、全体としての群、又はその任意の単一メンバー、又はその任意の亜群を含むことを意味する。この表現の使用は、単に簡略目的のためであって、個々の要素又は必要に応じた亜群の除去を限定することを意味するものではない。本発明はまた、同位体で標識された化合物も含み、それは、1以上の原子が、天然に普通見られる原子質量及び質量数とは異なる原子質量及び質量数を有する原子で置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で言及されるものと同一である。本発明の化合物に取り込むことができる同位元素の例には、たとえば、2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素が挙げられる。上述の同位元素及び/又はほかの原子のほかの同位元素を含有する本発明の化合物は本発明の範囲内にある。本発明のある特定の同位元素で標識した化合物、たとえば、3H及び14Cのような放射性同位元素が取り込まれているものは、薬剤及び/又は物質の組織分布をアッセイするのに有用である。三重水素化した、すなわち3H及び炭素-14、すなわち、14Cは調製及び検出の容易さで特に好まれる。さらに、重水素、すなわち、2Hのような重い同位元素による置換は、大きな代謝安定性、たとえば、生体内での半減期の増加又は必要投与量の低下から生じる特定の治療上の利点を与えることができるので、状況によっては好まれ得る。本発明の同位元素で標識された化合物は一般に、非同位元素標識試薬について容易に利用可能な同位元素標識試薬を代用することによって調製することができる。実験次の略語を使用する:aq.水性水溶液BINAP2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルconcd濃濃縮DCMジクロロメタンDDQ2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノンDIADジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIEAジイソプロピルジエチルアミンDMFN,N-ジメチルホルムアミドEt2OジエチルエーテルEtOAc酢酸エチルEtOHエチルアルコールh時間複数可HOBtN-ヒドロキシベンゾトリアゾールH2Omin分MeOHメチルアルコールMsCl塩化メタンスルホニルNMON-メチルモルホリン-N-オキシドrt.室温satd飽和TFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフラン全般下記で使用される試薬および溶媒は、化学薬品供給元から得ることができる。1H-NMRスペクトルは、Bruker400MHzおよび500MHzNMR分光計で記録した。有意なピークを次の順で作表する:多重性s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;brs、ブロード一重項、ヘルツHzでの結合定数複数可およびプロトン数。質量分析結果は、質量電荷比、続いて、各イオンの相対存在量として報告している括弧内。エレクトロスプレーイオン化ESI質量分析を、Agilent1100シリーズLC/MSDエレクトロスプレー質量分析計で行った。全ての化合物を、0.1ギ酸を含むアセトニトリル:水を送達溶媒として使用する正ESIモードで分析することができた。逆相分析HPLCは、Agilent1200シリーズをAgilentEclipse商標XDB-C185μmカラム4.6×150mmで固定相として使用し、0.1TFAを含むアセトニトリル:水で溶離して実施した。逆相半分取HPLCは、Agilent1100シリーズをPhenomenexGemini商標10μmC18カラム250×21.20mmで固定相として使用し、0.1TFAを含むアセトニトリル:H2Oで溶離して実施した。キラル化合物は、イソプロパノール/ヘキサン勾配、ADカラムを使用して精製する。キラリティーの割り当ては、生化学的データに基づく。一般的方法A:A13のタイプの化合物は、スキームAに示されている一般的な方法によって合成することができる:アミノ-アルデヒドA1をペンタン-2,4-ジオンと混合した。この混合物に、1MのHClを加え、反応物を、完了と判断されるまで90°Cに加熱した。反応物を室温に冷却し、1MのNaOHを使用して、pHを8に調節した。反応物を濾過し、その固体を水で洗浄し、空気乾燥させた。生成物をDCM中でスラリー化して、A2を得た。化合物A2をEtOH中のヒドロキシルアミンおよびピリジンで80°Cで処理した。反応が完了した後に、溶液を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAcと水とに分配した。層を分離し、有機相を飽和CuSO4およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を温EtOAc中でスラリー化し、0°Cに冷却し、濾過することによって精製して、A3を得た。オキシムA3をアセトンに溶かし、0°Cに冷却し、塩化トシル、続いて水酸化ナトリウム水溶液で処理した。反応物を室温に加温し、次いで70°Cに加熱した。完了と判断された後に、反応物を室温に冷却し、アセトンを真空除去した。生じた混合物に、EtOAcを加え、層を分離した。水性層を固体NaClおよび飽和NaHCO3溶液で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、A4を得た。アセトアミドA4を、1NのHClで還流で処理することによって加水分解した。加水分解が完了した後に、反応物を0~5°Cに冷却し、1NのNaOHを約10に調節した。生じた固体を濾過し、水で洗浄して、アミンA5を得た。化合物A5をHBrに溶かし、15°Cに冷却し、亜硝酸ナトリウム水溶液で処理した。10分後に、反応物をHBr中の臭化銅Iを含有する反応フラスコに移した。反応物を室温に加温し、20分間撹拌し、次いで0°Cに再び冷却し、15のNaOH溶液でクエンチした。生じた固体を濾過し、水で洗浄した。空気乾燥の後に、固体をDCM中でスラリー化し、濾過した。濾液を濃縮して、粗製の生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、ブロモキノリンA6が得られた。完了と決定されるまで、化合物A6をAcOH中のNBSで80°Cで処理し、次いで室温に冷却し、水で希釈した。生じた固体を濾過し、Et2Oに溶かし、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。エーテルをMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、化合物A7を得た。化合物A7をDMF中のフタルイミドおよび炭酸カリウムで処理した。反応の完了の後に、反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の固体を得た。粗製の固体をEtOAcおよびヘキサン中でスラリー化して、A8を得た。フタルイミドA8を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、トリブチルビニルスタンナンおよび1,4-ジオキサンを含有する反応容器中に密閉した。完了と決定されるまで、反応物を95°Cに加熱し、その時点の後に、反応物を室温に冷却し、濾過した。ヘキサン/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによる精製によって、A9を得た。出発物質が消費されるまで、ビニルキノリンA9をDCM中のポリマーに担持された四酸化オスミウムおよびNMOで処理した。粗製の生成物を濾過し、DCMですすいだ。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をTHF/水に再び溶かし、過ヨウ素酸ナトリウムで処理して、アルデヒドA10を得た。1,2-ジクロロエタン中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを使用する還元アミノ化によって、アルデヒドA10をアミンとカップリングさせた。反応が完了した後に、反応物を、水およびDCMでクエンチした。1MのNaOHを使用して、混合物のpHを8に調節し、層を分離した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、アミンA11を得た。反応が完了するまで、化合物A11をEtOH中のヒドラジン一水和物で80°Cで処理した。次いで、反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAcに再び溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、A12にした。化合物A12を、完了と判断されるまで、ブタン-1-オール中のDIEAおよび4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリルで80°Cで処理した。反応物を室温に冷却し、濾過した。生じた固体を冷EtOH/Et2Oで洗浄し、次いでEtOHから再結晶化させて、A13を得た。一般的方法B:B5のタイプの化合物は、下記の一般的方法Bに従って合成することができる。化合物A1をエチル4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-オキソブタノエートおよび塩化セリウムIII七水和物と共に100°Cで加熱した。LC/MSによって、反応が完了と決定された後に、生じた固体を室温に冷却し、EtOAcに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、B1を得た。エステルB1を、水酸化リチウムで処理することによって加水分解した。加水分解が完了と判断された後に、HClを加えることによって、反応をクエンチした。混合物を真空濃縮し、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、DCM中でスラリー化することによって精製して、酸B2を得た。過剰のアミン、EDC塩酸塩およびHOBtによって処理することによって、化合物B2をアミンとカップリングさせた。完了したら、反応物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、B3が得られた。DCM中の溶液としての化合物B3をトリフルオロ酢酸に入れた。反応が完了と決定された後に、反応物を濃縮した。生じた残渣をDCMに溶かし、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、B4を得た。完了と判断されるまで、化合物B4をブタン-1-オール中のDIEAおよび4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリルと共に80°Cで加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過して、化合物B5を得た。一般的方法C:A13のタイプの化合物もまた、下記の一般的方法Cによって合成することができる。化合物B3をナトリウムビス2-メトキシエトキシアルミニウムヒドリドで処理し、反応が完了するまで撹拌した。反応物を15のNaOHでクエンチし、トルエンで希釈した。層を分離し、有機層を1NのNaOH、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって中間体が得られ、これをTHF中のDDQで処理した。反応が完了と判断された後に、反応物を1NのNaOHでクエンチし、Et2Oで希釈した。層を分離し、有機層を1NのNaOH、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、C1を得た。DCM中の溶液としての化合物C1をトリフルオロ酢酸による処理に供した。反応が完了と決定された後に、反応物を濃縮した。生じた残渣をDCMに溶かし、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄して、A12を得た。化合物A13を、一般的方法Aに記載されているとおりに合成した。実施例1:1-5-フルオロ-2-メチルキノリン-3-イルエタノン:丸底反応フラスコ中で、ペンタン-2,4-ジオン9.09mL、86mmolおよび2-アミノ-6-フルオロベンズアルデヒド10g、71.9mmolを混合した。この混合物に、1MのHCl71.9mL、71.9mmolを加え、反応物を90°Cに1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、1MのNaOH約75mLを使用して、pHを8に調節した。反応物を濾過し、固体を水で洗浄し、2時間空気乾燥させた。生成物をDCM中でスラリー化して、不溶性の不純物を除去した。DCM抽出物を濃縮して、1-5-フルオロ-2-メチルキノリン-3-イルエタノンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δ8.75s,1H,7.85d,J=8.6Hz,1H,7.73ddd,J=8.5,8.1,6.1Hz,1H,7.23ddd,J=9.5,7.8,0.7Hz,1H,2.93s,3H,2.75s,3Hppm。E-1-5-フルオロ-2-メチルキノリン-3-イルエタノンオキシム:塩酸ヒドロキシルアミン2.82g、40.6mmol、ピリジン3.28mL、40.6mmolおよび1-5-フルオロ-2-メチルキノリン-3-イルエタノン7.5g、36.9mmolを含有するフラスコに、EtOH350mLを加えた。反応物を80°Cに3時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をEtOAcと水とに分配した。層を分離し、有機層を飽和CuSO4およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を温EtOAc中でスラリー化し、0°Cに冷却し、濾過することによって精製した。スラリーを2回繰り返して、E-1-5-フルオロ-2-メチルキノリン-3-イルエタノンオキシムを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ11.43s,1H,8.27s,1H,7.80dt,J=8.6,1.0hz,1H,7.73ddd,J=8.6,7.8,6.1Hz,1H,7.39ddd,J=10.0,7.8,0.7Hz,1H,2.69s,3H,2.20s,3Hppm。N-5-フルオロ-2-メチルキノリン-3-イルアセトアミド:アセトン40mLに溶かしたE-1-5-フルオロ-2-メチルキノリン-3-イルエタノンオキシム2.9g、13.29mmolを0°Cに冷却し、塩化4-メチルベンゼン-1-スルホニル2.53g、13.29mmolで、続いて水13.3mL中の水酸化ナトリウム0.532g、13.29mmolで処理した。反応物を室温に加温し、次いで70°Cに加熱した。3時間後に、反応物を室温に冷却し、アセトンを真空除去した。生じた混合物に、EtOAc200mLを加え、層を分離した。水性層を固体NaClおよび飽和NaHCO3溶液で処理し、4×EtOAc100mLで抽出した。合わせた有機層を1×NaHCO350mLおよび1×ブライン50mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して、N-5-フルオロ-2-メチルキノリン-3-イルアセトアミドを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.65brs,1H,8.60s,1H,7.75brd,J=8.6Hz,1H,7.62ddd,J=8.3,7.8,6.1Hz,1H,7.35ddd,J=10.3,7.8,0.7Hz,1H,2.66s,3H,2.17s,3Hppm。5-フルオロ-2-メチルキノリン-3-アミン:N-5-フルオロ-2-メチルキノリン-3-イルアセトアミド1.8g、8.25mmolを含有する反応フラスコに、1NのHCl82mL、82mmolを加えた。反応物を2時間還流加熱し、0~5°Cに冷却し、約10のpHまで1NのNaOHでクエンチした。生じた固体を濾過し、水で洗浄した。空気乾燥の後に、5-フルオロ-2-メチルキノリン-3-アミンを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ7.55d,J=8.6,2H,7.26s,1H,7.24m,1H,7.13dddJ=10.8,7.8,1.0Hz,1H,5.66s,2H,2.49mppm。LC/MSM1=177.1。3-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルキノリン:HBr40mLを使用して、5-フルオロ-2-メチルキノリン-3-アミン1.17g、6.64mmolを加熱しながら溶かした。溶液を15°Cに再び冷却し、亜硝酸ナトリウム0.687g、10.0mmolを、水6mL中の溶液として加えた。10分後に、反応物を、HBr4mL中の臭化銅i0.222mL、7.30mmolを含有する反応フラスコに0°Cで移した。反応物を室温に加温し、20分間撹拌し、次いで再び0°Cに冷却し、15のNaOH溶液でクエンチした。生じた固体を濾過し、水で洗浄した。1時間空気乾燥させた後に、固体をDCM250mL中でスラリー化し、濾過した。濾液を濃縮して、粗製の生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製の後に100DCM、3-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルキノリンを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.67brs,1H,7.81dt,J=9.5,1.0Hz,1H,7.76ddd,J=8.6,7.6,5.9Hz,1H,7.44ddd,J=8.6,7.6,5.9Hz,1H,2.77s,3Hppm。LC/MSM1=239.9。3-ブロモ-2-ブロモメチル-5-フルオロキノリン:AcOH11.08mL中の3-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルキノリン1.33g、5.54mmolに、NBS1.035g、5.82mmolを加えた。完了と決定されるまで、反応物を80°Cに加熱し、次いで室温に冷却し、水200mLで希釈した。生じた固体を濾過し、Et2Oに溶かし、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。エーテルをMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。ヘキサン中2~5のEtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-ブロモ-2-ブロモメチル-5-フルオロキノリンを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.82s,1H,7.90d,J=8.6Hz,1H,7.85td,J=7.6,5.9Hz,1H,7.54ddd,J=9.8,7.6,1.0Hz,1H,4.93s,2H。2-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-2-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオン:フタルイミド397mg、2.70mmol、炭酸カリウム373mg、2.70mmolおよび3-ブロモ-2-ブロモメチル-5-フルオロキノリン860mg、2.70mmolを含有するフラスコに、DMFを加えた。室温で30分間撹拌した後に、反応混合物をEtOAc200mLで希釈し、水2×10mL、ブライン1×10mLで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の化合物を、EtOAc10mL中で還流させ、続いてヘキサン10mLで希釈し、0~5°Cに冷却し、濾過することによって精製した。固体をヘキサン中20のEtOAc10mLで洗浄して、2-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-2-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオンを白色の固体として得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.83d,J=0.7Hz,1H,7.99m,2H,7.93m,2H,7.67td,J=8.3,6.1Hz,1H,7.51d,J=8.6Hz,1H,7.45ddd,J=8.6,7.8,0.7,1H,5.17s,2Hppm。LC/MSM1=385.0。2-5-フルオロ-3-ビニルキノリン-2-イルメチルイソインドリン-1,3-:テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム060.0mg、0.052mmol、トリブチルビニルスタンナン198μL、0.675mmolおよび2-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-2-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオン200mg、0.519mmolを含有する密閉された反応容器を窒素でバージし、次いで無水1,4-ジオキサン5mLを装入した。完了と決定されるまで、反応物を95°Cに加熱し、その時点の後に、反応物を室温に冷却し、濾過した。ヘキサン/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-5-フルオロ-3-ビニルキノリン-2-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.52s,1H,7.97m,2H,7.92m,2H,7.60tdJ=8.3,6.1Hz,1H,7.42d,J=8.6Hz,1H,7.37dd,J=10.0,7.8Hz,1H,7.25dd,J=17.4,11.0Hz,1H,6.10ddJ=17.1,0.7Hz,1H,5.65dd,J=11.0,0.7Hz,1H,5.23s,2Hppm。LC/MSM1=385.0。2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルメチル-5-フルオロキノリン-3-カルボアルデヒド2-5-フルオロ-3-ビニルキノリン-2-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオン130mg、0.391mmolをDCM3mL/水1mL中の1ポリマー結合四酸化オスミウム30mgおよび4-メチルモルホリンN-オキシド55.0mg、0.469mmolで一晩処理した。1ポリマー結合四酸化オスミウム30mg、0.117mmolの追加の装入を加えて、出発物質の消費を保証した。粗製の生成物を濾過し、DCMですすいだ。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。残渣をTHF/水に溶かし、過ヨウ素酸ナトリウム100mg、0.469mmolで処理して、2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルメチル-5-フルオロキノリン-3-カルボアルデヒドを後処理の後に得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ10.35s,1H,8.91s,1H,7.95m,2H,7.79m,2H,7.67td,J=7.8,6.1Hz,1H,7.61d,J=8.6Hz,1H,7.25t,J=8.3Hz,1H,5.57s,2Hppm。LC/MSM1=335.0。2-3-エチルメチルアミノメチル-5-フルオロキノリン-2-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオン:無水1,2-ジクロロエタン10mL中の2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルメチル-5-フルオロキノリン-3-カルボアルデヒド120mg、0.359mmol、n-エチルメチルアミン37.0μL、0.431mmolを含有する反応容器に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム228mg、1.077mmolを加えた。4時間後に、反応物を水およびDCMでクエンチした。1MのNaOHを使用して、混合物のpHを8に調節し、層を分離した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-3-エチルメチルアミノメチル-5-フルオロキノリン-2-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δ8.23s,1H,7.93m,2H,7.76m,2H,7.54d,J=8.6Hz,1H,7.44ddd,J=8.5,7.8,6.1Hz,1H,7.10ddd,J=9.5,7.8,6.1Hz,1H,5.38s,2H,3.78s,2H,2.54q,J=7.1hz,2H,2.25s,3H,1.15t,J=7.1Hz,3Hppm。LC/MSM1=378.1。N-2-アミノメチル-5-フルオロキノリン-3-イルメチル-N-メチルエタンアミン:ヒドラジン一水和物116μL、2.385mmolを、2-3-エチルメチルアミノメチル-5-フルオロキノリン-2-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオン90mg、0.238mmolのEtOH5mL中のスラリーに加えた。反応物を80°Cに2時間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAcに再び溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-2-アミノメチル-5-フルオロキノリン-3-イルメチル-N-メチルエタンアミンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δ8.22s,1H,7.87d,J=8.5Hz,1H,7.60td,J=8.3,6.1Hz,1H,7.17dd,J=9.5,7.1Hz,1H,7.26s,2H,3.65s,2H,2.52q,J=7.3,2H,2.20s,3H,1.13t,J=7.3Hz,3Hppm。LC/MSM1=248.1。4-アミノ-6-3-エチルメチルアミノメチル-5-フルオロキノリン-2-イルメチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル:4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル36.7mg、0.237mmol、DIEA60.4μL、0.346mmolおよびN-2-アミノメチル-5-フルオロキノリン-3-イルメチル-N-メチルエタンアミン56mg、0.23mmolをブタン-1-オール2305μL中に含有する反応容器を80°Cに1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。生じた固体を冷EtOH/Et2Oで洗浄し、次いでEtOHから再結晶化させて、4-アミノ-6-3-エチルメチルアミノメチル-5-フルオロキノリン-2-イルメチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.36s,1H,8.15t,J=4.7Hz,1H,8.07s,1H,7.81d,J=8.4Hz,1H,7.73td,J=7.6,6.0Hz,1H,7.43ddd,J=10.2,7.6,1.0Hz,1H,7.30brs,1H,5.02d,J=4.9Hz,12H,3.76s,2H,2.54m,2H,2.17s,3H,1.10t,J=7.0Hz,3Hppm。LC/MSM1=366.1。実施例2:エチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-5-フルオロキノリン-3-カルボキシレート:エチル4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-オキソブタノエート1.763g、7.19mmolBaxter,T.;Steinhuebel,D.;Palucki,M.;Davies,I.W.Org.Lett.、2005、7、215、2-アミノ-6-フルオロベンズアルデヒド1g、7.19mmolBenton,G.;Chen,M;Coon,T.M.;Ewing,T.;Jiang,W.;Lowe,R.;Moree,W.;Smith,N.;Wade,W.;Zhao,L.;Zhu,Y-F.;Row,M.;Ashweek,N.、PCTInt.WO2008/124610号および塩化セリウムIII七水和物0.536g、1.438mmolを反応バイアル中で混合し、100°Cに加熱した。3分後に、LC/MSによって、反応は完了と決定された。生じた固体を室温に冷却し、EtOAcに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-5-フルオロキノリン-3-カルボキシレートを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δ9.07brs,1H,;7.93d,J=8.6Hz,1H,7.76tdJ=8.1,6.1Hz,1H,7.25m,1H,6.37brs,1H,4.98d,J=4.2Hz,2H,4.47q,J=7.1Hz,2H,1.52s,9H,1.47t,J=7.3Hz,3Hppm。LC/MSM1=349.1。2-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸:エチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-5-フルオロキノリン-3-カルボキシレート1.8g、5.17mmolをTHF25.8mL、MeOH17.22mLおよび水8.61mLに溶かした。この溶液に、1Mの水酸化リチウム15.50mL、15.50mmolを加えた。加水分解が完了したと判断された後に、反応物を、1NのHCl15mLを加えることによってクエンチした。混合物を真空濃縮し、生じた固体を濾過し、水で洗浄した。空気乾燥の後に、粗製物質を得た。冷DCM15mL中でスラリー化することによって精製して、2-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸を得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.89s,1H7.88m,2H,5.52m,1H,7.02t,J=5.6,1H,4.76d,J=5.6Hz,2H,1.42s,9Hppm。LC/MSM1=321.1。tert-ブチル3-ジエチルカルバモイル-5-フルオロキノリン-2-イルメチルカルバメート:2-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸320mg、0.999mmolのTHF10mL中のスラリーに、N1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンヒドロクロリド211mg、1.099mmolおよびジエチルアミン310μL、3.00mmolを加えた。生じた溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール15.30mg、0.100mmolを加え、反応物を一晩撹拌した。0.5当量のN1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンヒドロクロリドおよび1.5当量のトリエチルアミンの追加装入を加え、反応物を3時間撹拌した。反応物をEtOAcおよび水で希釈し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中20~30のEAを使用するカラムクロマトグラフィーによる精製によって、tert-ブチル3-ジエチルカルバモイル-5-フルオロキノリン-2-イルメチルカルバメートを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δ8.25s,1H,7.92d,J=8.6Hz,1H,7.68td,J=8.3,6.1Hz,1H,7.25t,J=8.6Hz,1H,6.00m,1H,4.63d,J=4.2Hz,2H,3.65brs,2H,3.21q,J=6.6Hz,1H,1.49s,9H,1.35t,J=7.1Hz,3H,1.13t,J=7.1Hz,3Hppm。2-アミノメチル-N,N-ジエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボキサミド:DCM3mLを、2-アミノメチル-N,N-ジエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボキサミド52mg、0.189mmolに加えて、溶液を形成した。この溶液に、トリフルオロ酢酸142μL、1.838mmolを加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、その後、真空濃縮した。生じた残渣をDCMに溶かし、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-アミノメチル-N,N-ジエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δ8.23d,J=0.5Hz,1H,7.89d,J=8.6Hz,1H,7.68ddd,J=8.3,7.8,6.1Hz,1H,7.23ddd,J=9.3,7.8,0.7Hz,1H,4.16s,2H,3.63m,2H,3.20q,J=7.1Hz,2H,2.37brs,4H,1.32t,J=7.1Hz,3H,1.11t,J=7.1Hz,3Hppm。LC/MSM1=276.1。2-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノメチル-N,N-ジエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボキサミド4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル29.7mg、0.195mmol、DIEA99μL、0.567mmol、2-アミノメチル-N,N-ジエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボキサミド52mg、0.189mmolを含有する反応容器に、ブタン-1-オール1.9mLを加えた。反応物を80°Cに3時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。生じた固体を2:1のEtOH:Et2Oで希釈し、乾燥させて、2-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノメチル-N,N-ジエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを得た。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.33s,1H,7.94s,1H,7.85-7.72seriesofm,3H,7.47ddd,J=9.8,7.0,1.8Hz,1H,7.30brs,2H,4.78d,J=5.1Hz,2H,3.51q,J=6.9Hz,1H,3.20q,J=6.8Hz,1H,1.17t,J=7.0Hz,3H,1.06t,J=7.0Hz,3H。LC/MSM1=364.1。実施例3:tert-ブチル3-ジエチルアミノメチル-5-フルオロキノリン-2-イルメチルカルバメート:tert-ブチル3-ジチルカルバモイル-5-フルオロキノリン-2-イルメチルカルバメート74mg、0.197mmolのTHF657μLおよびトルエン1314μL中の溶液に5°Cで、ナトリウムビス2-メトキシエトキシアルミニウムヒドリドのトルエン中70w/w溶液282μL、0.986mmolを加え、生じた混合物を室温に加温し、72時間撹拌した。反応物を15のNaOH3mLでクエンチした。10分間撹拌した後に、反応物をトルエンで希釈し、10分間撹拌した。層を分離し、有機層を1NのNaOH、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーDCM中0~10のMeOHによって精製して、MW363LC/MSM1=364.1の化合物を得た。粗製の化合物を、THF2mL中のDDQ224mg、0.986mmol、5当量で室温で15分間処理した。反応物を1NのNaOH4mLおよびエーテル15mLでクエンチした。層を分離し、有機層を1NのNaOH4mL、水4mLおよびブライン4mLで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。DCM中0~5のMeOHを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル3-ジエチルアミノメチル-5-フルオロキノリン-2-イルメチルカルバメートを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δ8.32brs,1H,7.87d,J=8.5Hz,1H,7.59td,J=8.1,5.9Hz,1H,7.17dd,J=8.8,8.1Hz,1H,6.80-6.47m,1H,4.74d,J=7.1Hz,4H,2.57q,J=7.1Hz,4H,1.07t,J=7.1Hz,6Hppm。LC/MSM1=362.2。N-2-アミノメチル-5-フルオロキノリン-3-イルメチル-N-エチルエタンアミン:tert-ブチル3-ジエチルアミノメチル-5-フルオロキノリン-2-イルメチルカルバメート70mg、0.194mmolのDCM2mL中の溶液をトリフルオロ酢酸149μL、1.937mmolで処理した。反応が完了した後に、溶媒を真空除去した。残渣をDCMに再び溶かし、飽和NaHCO3で洗浄した。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-2-アミノメチル-5-フルオロキノリン-3-イルメチル-N-エチルエタンアミンを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δ8.27s,1H,7.86d,J=8.6hz,1H,7.61q,J=7.82Hz,1H,7.21dd,J=9.0,9.0Hz,1H,4.41s,2H,4.30-3.90brs,3H,3.77s,2H,2.59q,J=6.9Hz,4H,1.07t,J=7.1Hz,6H。LC/MSM1=262.2。4-アミノ-6-3-エチルメチルアミノメチル-5-フルオロキノリン-2-イルアミノピリミジン-5-カルボニトリル:一般的方法Aに記載されているとおりに合成した。1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.40s,1H,8.05s,1H,7.96t,J=4.9Hz,1H,7.77d,J=8.6Hz,1H,7.72td,J=7.8,6.1Hz,1H,7.42dd,J=9.5,7.8Hz,1H,7.30brs,2H,5.01d,J=4.9Hz,2H,3.83s,2H,2.56q,J=7.1Hz,4H,1.02t,J=7.1hz,6Hppm。LC/MSM1=380.0.実施例32-エチル-6-フルオロ-3-ヒドロキシキノリン-4-カルボン酸酢酸2-オキソブチル3.2g、24.6mmol、1-ブロモブタン-2-オンから、米国特許出願公開第2007/10542A1号で使用されている同様の手順に従って製造、KOH4.14g、3.0当量、5-フルオロイサチン4.06g、1.0当量のEtOH50mLおよび水50mL中の混合物を90°Cで一晩撹拌した。反応体積を40mLに減らし、Et2O10mL×2で抽出した。水層を濃HClでpH3~4に酸性化した。生じた黄色の固体を濾過し、冷水で洗浄し、空気中で乾燥させた。質量スペクトルESIm/e=236M1。メチル2-エチル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-4-カルボキシレート2-エチル-6-フルオロ-3-ヒドロキシキノリン-4-カルボン酸1.50g、6.4mmol、K2CO33.53g、4.0当量およびMeI2.0mL、5.0当量のアセトン15mL中の懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いで2時間還流加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物をEtOAc50mLと水50mLとに分配した。水性層をEtOAc30mLで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、濃縮し、コンビフラッシュによってシリカゲルEtOAc/ヘキサン、1/4で精製して、淡黄色のオイルを得た。1H-NMR400Hz、CDCl3δ8.04dd,J=8.0,4.0Hz,1H,7.37-7.43m,2H,4.11s,3H,3.98s,3H,3.05q,J=8.0Hz,2H,1.41t,J=8.0Hz,3H。質量スペクトルESIm/e=264M1。メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-4-カルボキシレートメチル2-エチル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-4-カルボキシレート1.36g、5.2mmolおよび1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン1.03g、0.7当量を四塩化炭素20mLに懸濁させた。混合物に、過酸化ベンゾイル0.125g、0.1当量を加え、次いで3時間還流加熱した。その時間の後に、飽和NaHCO3水溶液40mLを加えた。層を分離し、水性層をDCM20mL×2で抽出した。合わせた有機層をブライン30mL×1で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル2-1-ブロモエチル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-4-カルボキシレートを黄色のオイルとして得、これをさらに精製することなく、そのまま使用した。メチル2-1-ブロモエチル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-4-カルボキシレート1.71g、5.00mmolのDMF20mL中の溶液に、NaN3488mg、1.5当量を室温で加えた。2時間後に、反応は、LCMSによって完了と判断された。その時点の後に、水を加え、水性混合物をEtOAc20mL×2で抽出した。合わせた有機層をブライン30mL×1で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル2-1-アジドエチル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-4-カルボキシレートを淡褐色のオイルとして得た。メチル2-1-アジドエチル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-4-カルボキシレートをMeOH20mLに溶かし、Pd-C10、100mgで処理し、H2バルーン下で2時間撹拌した。Pd塩を濾過し、溶媒を除去した後に、メチル2-1-アミノエチル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-4-カルボキシレート1.6gが淡褐色のオイルとして残った。メチル2-1-アミノエチル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-4-カルボキシレート1.30g、4.7mmol、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル758mg、1.05当量およびHunig塩基979μL、1.2当量のn-BuOH20mL中の混合物を120°Cに3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、5mL体積まで濃縮した。溶液から沈殿して生じた固体のメチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-4-カルボキシレートを濾過し、冷EtOHで洗浄して、純粋なメチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-4-カルボキシレートを得た。1H-NMR500Hz、DMSO-d6δ8.05-8.09m,1H,8.04s,1H,7.64-7.69m,1H,7.53-7.58m,2H,7.34s,br,2H,5.72-5.79m,1H,4.08s,3H,4.00s,3H,1.51d,J=8.0Hz,3H。質量スペクトルESIm/e=397M1。実施例4:エチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-3-エトキシ-6-フルオロキノリン-4-カルボキシレートエチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-3-エトキシ-6-フルオロキノリン-4-カルボキシレートを、メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-4-カルボキシレートと同様の方法で合成した。1H-NMR400Hz、CDCl3δ8.25s,1H,8.13dd,J=8.0,4.0Hz,1H,7.41-7.47m,2H,7.33d,J=8.0Hz,1H,5.84-5.92m,1H,5.32s,2H,4.59q,J=8.0Hz,2H,4.26q,J=8.0Hz,2H,1.60t,J=8.0Hz,3H,1.51t,J=8.0Hz,3H。質量スペクトルESIm/e=425M1。実施例5メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-4-カルボキシレート1.52g、3.8mmolのt-BuOH10mLおよびTHF10mL中の懸濁液を、1MのLiOH1.5当量、5.75mLで60°Cで2時間処理した。反応の進行をLCMSによって監視した。メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-4-カルボキシレートのうちの90が消費された後に、反応を停止させて、2-1-6-アミノ-5-カルバモイルピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-4-カルボン酸の形成を回避した。t-BuOHおよびTHFを減圧下で除去した後に、残渣を3NのHClで中和して、2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-4-カルボン酸を白色の固体として得た。2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-アルコキシキノリン-4-カルボキサミドの調製2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-アルコキシキノリン-4-カルボン酸0.16mmol[2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-4-カルボン酸を合成するための手順に従って調製]のDMF1mL中の溶液に、アミン1.5当量、DIEA1.1当量およびPyBop2.2当量を加え、生じた混合物を室温で1時間撹拌した。粗製の混合物をHPLC精製または分取TLCに掛けて、精製した。実施例6:2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-メトキシ-N-メチルキノリン-4-カルボキサミド2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-メトキシ-N-メチルキノリン-4-カルボキサミド。1H-NMR400Hz、DMSO-d6δ8.80-8.83m,1H,8.11s,1H,8.03dd,J=8.0,4.0Hz,1H,7.71-7.73m,1H,7.61-7.65m,1H,7.53s,br,2H,7.41dd,J=8.0,4.0Hz,1H,5.73-5.81m,1H,4.00s,3H,2.91d,J=4.0Hz,3H,1.52d,J=8.0Hz,3H。質量スペクトルESIm/e=396M1。実施例7:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル-3-メトキシキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル-3-メトキシキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル。1H-NMR400Hz、CD3ODδ8.23s,1H,8.12dd,J=8.0,4.0Hz,1H,7.50-7.58m,2H,5.88-5.92m,1H,4.49-4.70m,2H,3.85-4.35m,5H,1.64d,J=4.0Hz,3H。質量スペクトルESIm/e=438M1。実施例8:2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-メトキシ-N,N-ジメチルキノリン-4-カルボキサミド2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-メトキシ-N,N-ジメチルキノリン-4-カルボキサミド。1H-NMR400Hz、CD3ODδ8.23s,1H,8.12dd,J=8.0,4.0Hz,1H,7.54-7.58m,1H,7.29-7.34m,1H,5.87-5.94m,1H,4.08s,3H,3.34s,1H,2.92s,3H,1.64d,J=4.0Hz,3H。質量スペクトルESIm/e=410M1。実施例9:4-アミノ-6-1-4-3-アミノアゼチジン-1-カルボニル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル4-アミノ-6-1-4-3-アミノアゼチジン-1-カルボニル-6-フルオロ-3-メトキシキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル。1H-NMR400Hz、DMSO-d6δ8.32-8.36m,1H,8.04-8.07m,2H,7.57-7.68m,3H,H,7.39-7.41d,J=8.0Hz,2H,5.73-5.81m,1H,4.48s,br,1H,4.189s,br,3H,4.02s,3H,1.52d,J=4.0Hz,3H。質量スペクトルESIm/e=437M1。実施例10:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-3-メトキシ-4-モルホリン-4-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル4-アミノ-6-1-6-フルオロ-3-メトキシ-4-モルホリン-4-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル。1H-NMR400Hz、CD3ODδ8.22s,1H,8.11-8.16m,1H,7.56-7.60m,1H,7.39-7.43m,1H,5.88-5.95m,1H,4.11s,3H,3.87-3.96m,4H,3.61-3.68m,1H,3.50-3.56m,1H,3.21-3.35m,2H,1.64d,J=8.0Hz,3H。質量スペクトルESIm/e=452M1。実施例11:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-3-メトキシ-4-ピペラジン-1-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル2種の回転異性体3:2としての4-アミノ-6-1-6-フルオロ-3-メトキシ-4-ピペラジン-1-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル。1H-NMR400Hz、CD3ODδ8.19s,1H,主要,8.18s,1H,小,8.14-8.17m,1H,7.56-7.63m,1H,7.43-7.48m,1H,5.86-5.95m,1H,4.22s,br,2H,4.09s,3H,3.45-3.57m,4H,3.10-3.30m,2H,1.68d,J=8.0Hz,3H,小,1.64d,J=8.0Hz,3H,主要。質量スペクトルESIm/e=451M1。実施例12:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-3-エトキシ-6-フルオロ-N-メチルキノリン-4-カルボキサミド1H-NMR500Hz、CD3ODδppm1.503H,t1.663H,d,J=6.85Hz3.073H,m4.322H,m,J=7.04,7.04,7.04,7.04,2.15Hz5.941H,q,J=6.52Hz7.471H,dd,J=9.88,2.64Hz7.541H,ddd,J=9.19,8.31,2.84Hz8.091H,dd,J=9.29,5.38Hz8.251H,m。質量スペクトルESIm/e=410M1。実施例13:2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-3-エトキシ-6-フルオロ-N,N-ジメチルキノリン-4-カルボキサミド1H-NMR500Hz,CD3ODδppm1.493H,m1.663H,t,J=6.94Hz2.913H,d,J=6.46Hz3.303H,d,J=4.30Hz4.292H,m5.941H,m7.321H,ddd,J=11.25,9.59,2.84Hz7.561H,m,J=11.98,5.60,5.60,2.84Hz8.131H,dd,J=9.00,5.67Hz8.231H,m。質量スペクトルESIm/e=424M1。実施例14:2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-3-エトキシ-N-エチル-6-フルオロキノリン-4-カルボキサミド1H-NMR500Hz,CD3ODδppm1.333H,m1.503H,m1.673H,d,J=6.85Hz3.572H,qd,J=7.30,3.52Hz4.342H,m5.951H,q,J=6.65Hz7.471H,dd,J=9.78,2.74Hz7.541H,m8.101H,dd,J=9.19,5.48Hz8.271H,s。質量スペクトルESIm/e=424M1。実施例15:イソプロピル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-イソプロポキシキノリン-4-カルボキシレート1H-NMR500Hz,CD3ODδppm1.373H,d1.489H,m1.633H,d,J=6.65Hz4.701H,dt,J=12.13,6.06Hz5.481H,quin,J=6.31Hz5.991H,q,J=6.72Hz7.451H,dd,J=9.88,2.64Hz7.561H,ddd,J=9.15,8.36,2.84Hz8.121H,dd,J=9.19,5.48Hz8.241H,s。質量スペクトルESIm/e=453M1。実施例16:2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-イソプロポキシ-N-メチルキノリン-4-カルボキサミド1H-NMR500Hz,CD3ODδppm1.363H,d1.463H,d,J=6.06Hz1.583H,d,J=6.65Hz3.073H,m4.701H,quin,J=6.06Hz5.941H,q,J=6.65Hz7.512H,m8.102H,m。質量スペクトルESIm/e=424M1。実施例17:2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-3-イソプロポキシ-N,N-ジメチルキノリン-4-カルボキサミド1H-NMR500Hz,CD3ODδppm1.397H,m1.462H,d,J=6.06Hz1.643H,m2.903H,m3.293H,m4.661H,m6.001H,m7.341H,m7.561H,m8.131H,m8.221H,m。質量スペクトルESIm/e=438M1。実施例18:4-アミノ-6-1-3-シクロプロピル-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル2-1-3-シクロプロピル-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン3-ブロモ-2-エチル-6-フルオロ-4-メチルチオキノリン3.53g、12.4mmolおよび1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン2.49g、0.7当量を四塩化炭素120mLに懸濁させた。混合物に、過酸化ベンゾイル0.301g、0.1当量を加え、混合物を3時間還流加熱した。混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液30mLを加えた。層を分離し、水性層をDCM3mL×2で抽出した。合わせた有機層をブライン300mL×1で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色のシロップを得た。粗製の3-ブロモ-2-1-ブロモエチル-6-フルオロ-4-メトキシキノリンをさらに精製することなく使用した。3-ブロモ-2-1-ブロモエチル-6-フルオロ-4-メトキシキノリン4.5g、12.4mmolのDMF20mL中の溶液をカリウムフタルイミド4.59g、2.0当量で室温で処理した。LCMSが完了を示すまで、この反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物をEtOAc100mLと水100mLとに分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、2-1-3-ブロモ-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを淡黄色の固体として得た。2-1-3-ブロモ-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン70mg、0.163mmol、シクロプロピルボロン酸28.0mg、0.326mmolおよびK2CO367.6mg、0.489mmolのDME2mL中の溶液を窒素でパージし、続いて、PdPph3418.84mg、0.016mmolを加えた。生じた混合物を100°Cに一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、EtOAcを加え、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗製の残渣をコンビフラッシュ精製に、1:1のEtOAc/ヘキサンを使用して供して、2-1-3-シクロプロピル-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た。実施例19:4-アミノ-6-1-3-シクロプロピル-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル2-1-3-シクロプロピル-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン52.3mg、0.134mmolのEtOH1mL中の溶液に、ヒドラジン0.042mL、1.340mmolを加え、生じた混合物を60°Cに1時間加熱した。溶媒を除去し、EtOAcを加え、生じた溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、粗製の1-3-シクロプロピル-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-イルエタンアミンをさらに精製することなく使用した。1-3-シクロプロピル-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-イルエタンアミン35mg、0.134mmolのBuOH1mL中の溶液に、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル22.78mg、0.147mmolおよびDIEA0.028mL、0.161mmolを加え、生じた混合物を100°Cに一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcに溶かし、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。1H-NMR500Hz,CD3ODδppm1.022H,m1.342H,m1.733H,d,J=6.85Hz2.181H,tt,J=8.27,5.62Hz4.333H,s6.231H,q,J=6.85Hz7.681H,ddd,J=9.19,8.31,2.84Hz7.891H,dd,J=9.39,2.74Hz8.132H,m。質量スペクトルESIm/e=379M1。実施例20:4-アミノ-6-1S-1-3-シクロプロピル-6-フルオロ-4-メトキシ-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1H-NMR400Hz,CD3ODδppm0.811H,m0.981H,m,J=9.59,5.67,5.67,4.11Hz1.304H,m1.613H,d,J=6.65Hz2.091H,tt,J=8.34,5.55Hz4.183H,s6.221H,q,J=6.59Hz7.531H,td,J=8.80,2.93Hz7.751H,dd,J=9.59,2.93Hz8.041H,dd,J=9.19,5.28Hz8.101H,s。質量スペクトルESIm/e=379M1。実施例21:4-アミノ-6-1R-1-3-シクロプロピル-6-フルオロ-4-メトキシ-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル4-アミノ-6-1R-1-3-シクロプロピル-6-フルオロ-4-メトキシ-2-キノリニルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを、ADカラムを使用するキラル分離で得た。1H-NMR400Hz,CD3ODδppm0.811H,m0.982H,m1.304H,m1.613H,d,J=6.65Hz2.091H,tt,J=8.34,5.65Hz4.183H,s6.221H,q,J=6.59Hz7.532H,td,J=8.71,2.93Hz7.751H,dd,J=9.59,2.93Hz8.041H,dd,J=9.19,5.09Hz8.101H,s。質量スペクトルESIm/e=379M1。実施例22:S-4-アミノ-6-1-3-シクロプロピル-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルS-4-アミノ-6-1-3-シクロプロピル-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを、ADカラムを使用するキラル分離で得た。1H-NMR500Hz,CD3ODδppm0.811H,m,J=9.46,5.59,5.59,4.01Hz0.981H,m1.302H,m1.613H,d,J=6.65Hz2.091H,tt,J=8.34,5.55Hz4.183H,s6.221H,q,J=6.59Hz7.531H,td,J=8.80,2.93Hz7.751H,dd,J=9.59,2.93Hz8.041H,dd,J=9.19,5.28Hz8.111H,m。質量スペクトルESIm/e=379M1。実施例23:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イルメチルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルS-2-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルエチル-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-3-カルボアルデヒドS-2-1-3-ブロモ-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン、100mg、0.233mmolラセミの2-1-3-ブロモ-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-2-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンから、イソプロパノール/ヘキサン勾配、ADカラムを使用して調製、トリブチルビニルスタンナン0.082mL、0.280mmolのジオキサン2mL中の溶液を窒素でパージし、続いて、PdPph3426.9mg、0.023mmolを加えた。生じた混合物を100°Cに2時間加熱した。溶媒を除去し、コンビフラッシュを介して、40EtOAc/ヘキサンを使用して精製して、S-2-1-6-フルオロ-4-メトキシ-3-ビニルキノリン-2-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを白色の粉末として得た。質量スペクトルESIm/e=377M1。S-2-1-6-フルオロ-4-メトキシ-3-ビニルキノリン-2-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン85.8mg、0.228mmolのアセトン1.5mLおよび水0.375mL中の溶液に、NMO80mg、0.684mmolおよび四酸化オスミウム7.15μL、0.023mmolを加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。アセトンを除去し、EtOAcを残渣に加えた。生じた混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去した後に、粗製の残渣をアセトン1.5mLに溶かし、水0.375mLおよび過ヨウ素酸ナトリウム122mg、0.570mmolを加えた。生じた混合物を室温で2時間撹拌した。アセトンを除去し、EtOAcを加えた。生じた混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、有機層を蒸発させた後に、粗製の残渣をコンビフラッシュ精製に供して、S-2-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルエチル-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-3-カルボアルデヒドを得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-ddppm10.701H,s,7.941H,dd,J=9.2,5.1Hz,7.81-7.902H,m,7.68-7.813H,m,7.531H,ddd,J=9.2,8.1,2.8Hz,6.371H,q,J=7.1Hz,4.193H,s,2.013H,d,J=7.0Hz。質量スペクトルESIm/e=378M1。実施例24:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イルメチルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルS-2-1-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルエチル-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-3-カルボアルデヒド61.3mg、0.162mmolのMeOH2mL中の溶液に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート30.2mg、0.162mmolを加え、生じた混合物を室温で5分間撹拌し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム11.20mg、0.178mmolを加えた。酢酸を数滴加えることによって、生じた混合物をpH6に調節した。生じた混合物を室温で撹拌した。溶媒を除去し、EtOAcを加えた。生じた混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、有機層を蒸発させた後に、粗製のS-tert-ブチル4-6-フルオロ-4-メトキシ-2-1-2-メトキシカルボニルベンズアミドエチルキノリン-3-イルメチルピペラジン-1-カルボキシレート101.9mgをさらに精製することなく使用した。質量スペクトルESIm/e=549および581M1。S-tert-ブチル4-6-フルオロ-4-メトキシ-2-1-2-メトキシカルボニルベンズアミドエチルキノリン-3-イルメチルピペラジン-1-カルボキシレート101.9mg、0.175mmolのEtOH1mL中の粗製の溶液に、ヒドラジン0.055mL、1.755mmolを加えた。生じた混合物を70°Cに1時間加熱すると、その後、沈澱物が形成した。これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、S-tert-ブチル4-2-1-アミノエチル-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-3-イルメチルピペラジン-1-カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく使用した。S-tert-ブチル4-2-1-アミノエチル-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-3-イルメチルピペラジン-1-カルボキシレートのBuOH1.00mL中の溶液に、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル27.1mg、0.175mmolおよびDIEA0.061mL、0.351mmolを加え、生じた混合物を100°Cに3時間加熱した。溶媒を除去した。粗製の残渣を、コンビフラッシュを使用し、0~100EtOAc/ヘキサンを使用して精製して、S-tert-ブチル4-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-3-イルメチルピペラジン-1-カルボキシレートを得た。S-tert-ブチル4-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-4-メトキシキノリン-3-イルメチルピペラジン-1-カルボキシレート36.7mg、0.068mmolにHCl0.5mL、16.46mmolを加え、LCMSが脱ヒドロキシル化が生じたことを示すまで、生じた混合物を室温で撹拌した。溶媒を除去し、分取TLCを介して、MeOH/DCM中8の7Nのアンモニアを使用して精製して、S-4-アミノ-6-1-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イルメチルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た。1H-NMR500Hz,CD3ODδppm1.733H,d,J=7.04Hz3.254H,m3.464H,m4.251H,m4.361H,m5.721H,q,J=7.04Hz7.511H,m7.822H,ddd,J=18.88,9.19,3.62Hz8.001H,s。質量スペクトルESIm/e=423M1。一般的方法E:E5のタイプの化合物もまた、下記のとおりの一般的方法Eによって合成することができる。3-エトキシ-3-オキソプロパン酸をTHFにN2下で溶かし、氷浴中で冷却した。これに、ジ-ブチルマグネシウムを徐々に加えた。別に、S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン酸を無水THFにN2下で溶かし、続いて、1H-イミダゾール-1-イルメタノンを加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、その後、それを3-エトキシ-3-オキソプロパン酸を含有する溶液にカニューレ添加した。次いで、懸濁液を室温で3日間撹拌し、その後、真空下でこれを濃縮して、1/10の体積にした。得られた懸濁液をEt2O、水およびクエン酸に分配した。水性層をEt2Oで洗浄し、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、E1を得た。E1、2-アミノ-3-フルオロベンズアルデヒドおよび塩化セリウムIII七水和物を混合し、N2流下で、100°Cに加熱した。15分後に、生じた茶色のオイルを室温に冷却し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、E2を得た。化合物E2をTHFおよびMeOHに溶かし、続いて、水酸化リチウムおよびH2Oを加え、溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、酢酸を加え、溶液を真空下で濃縮して、E3を得た。安息香酸E3をDCMに溶かし、これに、2,2,2-トリフルオロ酢酸を加えた。溶液をLCMSによって、出発物質がなくなったについて監視し、なくなった時点で、これを真空下で濃縮した。得られた残渣をn-ブタノールに溶かし、これに、DIEAおよび4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリルを加えた。溶液を110°Cに2時間加熱し、真空下で濃縮した。得られた残渣を部分的に、DCMおよびEt2Oに音波処理で溶かした。次いで、固体を濾別して、E4を得た。安息香酸E4を無水DMFに溶かし、氷浴中で冷却した。次いでこれに、アミン、DIEAを、次いでベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、溶液をEtOAcで希釈し、H2Oで、次いでブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮した。逆相HPLCをさらに精製するために使用した。所望の生成物を含有する画分を飽和NaHCO3中で合わせ、次いで生成物をDCMで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、E5のタイプの類似体を得た。別法では、逆相HPLC精製後の生成物を含有する画分を凍結乾燥に掛けて、E5のタイプの類似体をTFA塩として得ることができ得る。一般的方法Eの具体的な実施例実施例25:S-4-アミノ-6-1-8-フルオロ-3-ピロリジン-1-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルステップA:S-エチル4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-オキソペンタノエートTetrahedron2003、59、1521~1527およびAngew.Chem.Int.Ed.Engl.、1979、181、72~74においてと同様のプロトコルに従った。3-エトキシ-3-オキソプロパン酸2.93g、22.2mmolを無水THF180mLにN2下で溶かし、氷浴中で冷却した。次いでこれに、ヘプタン中1.0Mのジブチルマグネシウム22.2mL、22.2mmolを加えた。別に、S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン酸1.4g、7.40mmolを無水THF20mLにN2下で溶かした。次いでこれに、ジ1H-イミダゾール-1-イルメタノン1.32g、8.14mmolを加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、その後、3-エトキシ-3-オキソプロパン酸を含有する溶液にカニューレ添加し、無水THF10mLですすいだ。次いで、懸濁液を室温で3日間撹拌し、その後、これを真空下で濃縮して、1/10の体積にした。懸濁液を分配漏斗に、Et2O、水およびクエン酸4.12gを用いて移した。水性層をEt2Oで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄した、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィーによって、20アセトン/ヘキサンで溶離して精製して、S-エチル4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-オキソペンタノエートを透明なオイルとして得た。バニリンで染色されたTLCは、赤色になる20アセトン/ヘキサン生成物のRf=0.21、1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm7.331H,d,J=7.3Hz,4.082H,q,J=7.3Hz,3.99-4.051H,m,3.572H,s,1.399H,s,1.17-1.213H,m,1.163H,d,J=7.3Hz;LCMS-ESIPOS、M/Z、M23:実測値282.1、LCMS-ESINEG、M/Z、M-1:実測値258.1。ステップB:S-エチル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボキシレートS-エチル4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-オキソペンタノエート0.805g、3.10mmol、2-アミノ-3-フルオロベンズアルデヒド0.454g、3.26mmolおよび塩化セリウムIII七水和物0.231g、0.621mmolを混合し、N2流下で100°Cに加熱した。15分後に、オイルを室温に冷却した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、S-エチル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た。キラルSFCOD-Hカラム、100×4.6mm、4MeOH/CO2で溶離、カラム温度:40°C、流速:5.0mL/分、100Barは、物質が89.1の鏡像体過剰率を有することを示す。;1HNMR500MHz、CDCl3δppm8.781H,d,J=1.7Hz,7.67-7.721H,m,7.46-7.572H,m,6.341H,br.s.,5.841H,br.s.,4.41-4.542H,m,1.53-1.583H,m,1.47-1.513H,m,1.45-1.479H,m;LCMS-ESIPOS、M/Z、MH:実測値363.1。ステップC:S-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸S-エチル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボキシレート0.860g、2.37mmolをTHF12mLおよびMeOH8mLに溶かした。次いで、H2O4mLに溶かした水酸化リチウム水和物溶液0.299g、7.12mmolを加え、溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、酢酸0.408mL、7.12mmolを加え、溶液を真空下で濃縮して、茶色の固体を得、さらに精製することなく持ち越した。LCMS-ESIPOS、M/Z、MH:実測値335.0。ステップD:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸S-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸0.264g、0.790mmolをDCM5mLに溶かし、これに2,2,2-トリフルオロ酢酸1.0g、8.8mmolを加えた。溶液を、出発物質がなくなったかについてLCMSによって監視して、なくなった時点で、それを真空下で濃縮した。得られた残渣をn-ブタノール5mLに溶かし、これに、DIEA1mLおよび4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル0.146g、0.948mmolを加えた。溶液を110°Cに2時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。得られた残渣を別にDCMおよびEt2Oに音波処理で溶かした。次いで、固体を濾別して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を茶色の固体として得た。LCMS-ESIPOS、M/Z、MH:実測値353.2、LCMS-ESINEG、M/Z、M-1:実測値351.1。ステップE:S-4-アミノ-6-1-8-フルオロ-3-ピロリジン-1-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸40mg、0.11μmolを無水DMF2mLに溶かし、氷浴中で冷却した。次いでこれに、ピロリジン0.020g、0.28μmol、DIEA0.073g、0.57μmolおよび次いでベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート0.065g、0.12μmolを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、溶液をEtOAcで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を逆相HPLCによってさらに精製した。所望の生成物を含有する画分を飽和NaHCO3中で合わせ、次いで、生成物をDCMで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、S-4-アミノ-6-1-8-フルオロ-3-ピロリジン-1-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを白色の固体として得た。キラルSFCChiralTechnologiesAD150×4.6mm、5mm、20iPrOH20mMのNH3/CO2で溶離、カラム温度、40°C、流速:5.0mL/分は、その物質が84.8の鏡像体過剰率を有することを示す。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.481H,d,J=0.7Hz,7.961H,s,7.79-7.851H,m,7.58-7.692H,m,7.451H,d,J=7.1Hz,7.322H,br.s.,5.651H,quin,J=6.8Hz,3.50-3.591H,m,3.40-3.481H,m,3.32-3.381H,m,3.06-3.151H,m,1.83-1.932H,m,1.72-1.822H,m,1.573H,d,J=6.8Hz;LCMS-ESIPOS、M/Z、M1:実測値406.1。実施例26:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドステップA:2-アミノ-5-フルオロベンズアルデヒド2-アミノ-5-フルオロフェニルメタノールアミノ-5-フルオロ安息香酸からWO2008109824号に従って調製9.4g、67mmolのDCM200mL中の溶液に、4-メチルモルホリン-N-オキシド11.7g、99.9mmolを室温で加えた。分子ふるい4.7gを反応混合物に加えた。20分間撹拌した後に、テトラプロピルアンモニウムペルルテネート585mg1.66mmolを加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をセライト商標で濾過し、フィルターケーキをDCMで洗浄した。濾液を分配漏斗に移し、水で、次いでブラインで連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで真空濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して、2-アミノ-5-フルオロベンズアルデヒドを得た。質量スペクトルESIm/e=139.04M1。ステップB:S-エチル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキシレートS-エチル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボキシレートを合成するために記載された手順を使用して、2-アミノ-5-フルオロベンズアルデヒド454mg、3.26mmolおよびS-エチル4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-オキソペンタノエート0.8g、3.1mmolを表題化合物600mgに変換した。質量スペクトルESIm/e=363.1M1。ステップC:S-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸S-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を合成するために記載された手順を使用して、S-エチル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキシレート1.9g、5.24mmolを表題化合物に変換した。質量スペクトルESIm/e=335.0M1。ステップD:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸S-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸300mg、0.895mmolおよび4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル165mg、1.07mmolを表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。質量スペクトルESIm/e=353.1M1。ステップE:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸300mg、0.81mmolおよびエチルアミンTHF中2M0.4mLのDMF2.5mL中の混合物に、トリエチルアミン0.34mL、2.44mmolを室温で加えた。溶液を氷浴中で冷却し、次いでプロピルホスホン酸無水物501.6mL、2.44mmolを加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を分取HPLCによってさらに精製して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドをオフホワイト色の固体15mgとして得た。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ;1.17t,J=7.2Hz,3H,1.49d,J=6.6Hz,3H,3.32m,2H,5.92-5.87m,1H,7.34s,2H,7.56d,J=7.4Hz,1H,7.77dt,J=4.0,8.0Hz,1H,7.89dd,J=4.0,8.0Hz,1H,8.04-8.08m,2H,8.43s,1H,8.79t,J=4.0Hz,1H。質量スペクトルESIm/e=379.94M1。実施例27:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イルメチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した4-アミノメチル-1,3-ジメチル-1H-ピラゾールはApolloScientificLTDから購入した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.479d,J=6.8Hz,3H,2.102s,3H,3.769s,3H,4.452-4.599m,2H,5.852-5.918m,1H,6.057s,1H,7.353brs,2H,7.539d,J=7.2Hz,1H,7.755-7.799s,1H,7.919dd,J=2.8Hz,J=9.2Hz,1H,8.002s,1H,8.043-8.079m,1H,8.472s,1H,9.268-9.296m,1H;質量スペクトルESIm/e=460.09M1。実施例28:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-ベンジル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピラミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.478d,J=6.4Hz,3H,4.47-4.61m,2H,5.88-5.95m,1H,7.28-7.43m,7H,7.55d,J=7.2Hz,1H,7.74-7.79m,1H,7.90-7.93m,1H,8.01s,1H,8.04-8.08m,1H,8.50s,1H,9.32-9.35m,1H;質量スペクトルESIm/e=442.36M1。実施例29:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-N-ピリジン-2-イルメチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.496d,J=6.4Hz,3H,4.559-4.704m,2H,5.889-5.940m,1H,7.306-7.335m,3H,7.491d,J=7.6Hz,1H,7.596d,J=7.2Hz,1H,7.754-7.818m,2H,7.921dd,J=2.4Hz,J=9.2Hz,1H,8.021s,1H,8.053-8.089m,1H,8.556s,2H,9.401-9.430m,1H;質量スペクトルESIm/e=442.99M1。実施例30:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-N-ピリジン-3-イルメチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.461d,J=6.8Hz,3H,4.489-4.640m,2H,5.878-5.913m,1H,7.336brs,2H,7.382-7.413m,1H,7.547d,J=7.2Hz,1H,7.748-7.836m,2H,7.899-7.928m,1H,8.005s,1H,8.046-8.082m,1H,8.495-8.525m,1H,8.648s,1H,9.383-9.414m,1H;質量スペクトルESIm/e=443.00M1。実施例31:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-N-2-メチルスルホニルエチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸2-メチルスルホニルエタンアミンChembridgeCorpから購入を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.499d,J=6.8Hz,3H,3.095s,2H,3.427t,J=6.8Hz,3H,3.712-3.760m,2H,5.865-5.933m,1H,7.340brs,2H,7.550d,J=7.2Hz,1H,7.756-7.808m,1H,7.884dd,J=2.8Hz,J=9.2Hz,1H,8.046-8.088m,2H,8.459s,1H,9.074-9.101m,1H;質量スペクトルESIm/e=457.92M1。実施例32:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-N-3-メチルスルホニルプロピルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した3-メタンスルホニルプロピルアミンはEnamineLTDから購入した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.494d,J=6.4Hz,3H,1.964-2.038m,2H,2.999s,3H,3.233-3.272m,2H,3.382-3.522m,2H,5.852-5.919m,1H,7.339brs,2H,7.554d,J=7.2Hz,1H,7.749-7.800m,1H,7.889dd,J=2.8Hz,J=8.8Hz,1H,8.052-8.084m,2H,8.491s,1H,8.902-8.930m,1H;質量スペクトルESIm/e=472.18M1。実施例33:2-S-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-N-2-ヒドロキシプロピルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.132d,J=6.0Hz,3H,2.491-2.509m,3H,3.256-3.302m,2H,3.814-3.838m,1H,4.768d,J=4.4Hz,1H,5.860-5.911m,1H,7.323brs,2H,7.571d,J=7.2Hz,1H,7.739-7.790m,1H,7.881dd,J=2.8Hz,J=9.2Hz,1H,8.041-8.077m,2H,8.465s,1H,8.772-8.797m,1H;質量スペクトルESIm/e=410.32M1。実施例34:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-N-メチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.491d,J=6.8Hz,3H,2.842d,J=4.4Hz,3H,5.840-5.908m,1H,7.337brs,2H,7.537d,J=7.6Hz,1H,7.743-7.795m,1H,7.874dd,J=2.8Hz,J=8.8Hz,1H,8.051-8.080m,2H,8.448s,1H,8.738d,J=4.8Hz,1H;質量スペクトルESIm/e=366.13M1。実施例35:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-N-イソプロピルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.186-1.213m,6H,1.489d,J=6.8Hz,3H,4.085-4.170m,1H,5.861-5.912m,1H,7.351brs,2H,7.574d,J=7.2Hz,1H,7.738-7.790m,1H,7.912dd,J=2.8Hz,J=9.2Hz,1H,8.040-8.091m,2H,8.403s,1H,8.670d,J=7.6Hz,1H;質量スペクトルESIm/e=394.53M1。実施例36:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-シクロプロピル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ0.570-0.578m,2H,0.70-0.81m,2H,1.482d,J=6.8Hz,3H,2.893-2.936m,1H,5.846-5.912m,1H,7.346brs,2H,7.559d,J=7.2Hz,1H,7.739-7.791m,1H,7.875dd,J=2.8Hz,J=9.2Hz,1H,8.00-8.16m,2H,8.415s,1H,8.842d,J=4.4Hz,1H;質量スペクトルESIm/e=392.09M1。実施例37:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-シクロプロピルメチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物21mgに変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ0.270-0.293m,2H,0.468-0.491m,2H,1.031-1.079m,1H,1.498d,J=6.4Hz,3H,3.168-3.220m,2H,5.870-5.939m,1H,7.336brs,2H,7.579d,J=7.2Hz,1H,7.743-7.795m,1H,7.916dd,J=3.2Hz,J=9.2Hz,1H,8.02-8.12m,2H,8.434s,1H,8.902-8.930m,1H;質量スペクトルESIm/e=406.09M1。実施例38:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロ-N-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イルメチルキノリン-3-カルボキサミドステップA:2-アミノ-3-クロロフェニルメタノール2-アミノ-5-フルオロフェニルメタノールを合成するために記載された手順を使用して、2-アミノ-3-クロロ安息香酸を表題化合物に変換した。質量スペクトルESIm/e=158.0M1。ステップB:2-アミノ-3-クロロベンズアルデヒド2-アミノ-5-フルオロベンズアルデヒドを合成するために記載された手順を使用して、2-アミノ-3-クロロフェニルメタノール700mg、4.4mmolを表題化合物に変換した。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ9.87s,1H,7.58m,1H,7.16brs,2H,6.73m,1H。ステップC:S-エチル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボキシレートS-エチル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボキシレートを合成するために記載された手順を使用して、2-アミノ-3-クロロベンズアルデヒド629mg、4.04mmolおよびS-エチル4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-オキソペンタノエート1.0g、3.85mmolを表題化合物に変換した。質量スペクトルESIm/e=379.1M1。ステップD:S-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボン酸S-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を合成するために記載された手順を使用して、S-エチル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボキシレート900mg、2.37mmolを表題化合物に変換した。質量スペクトルESIm/e=351.0M1。ステップE:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボン酸S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボン酸1.0g、2.85mmolおよび4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル500mg、3.35mmolを表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。質量スペクトルESIm/e=369.0M1。ステップF:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロ-N-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イルメチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した4-アミノメチル-1,3-ジメチル-1HピラゾールはApolloScientificLTDから購入した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.470d,J=6.8Hz,3H,2.108s,3H,3.778s,3H,4.469-4.590m,2H,5.960-6.025m,1H,6.069s,1H,7.325s,2H,7.650-m,2H,8.043-8.110m,3H,8.065s,1H,9.303t,J=5.2Hz,1H;質量スペクトルESIm/e=475.88M1。実施例39:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロ-N-3-イソプロピルイソオキサゾール-5-イルメチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した5-アミノメチル-3-イソプロピルイソオキサゾールはChembridgeCorp.から購入した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.223d,J=7.2Hz,6H,1.467d,J=6.4Hz,3H,2.964-3.016m,1H,4.616-4.684m,2H,5.958-6.022m,1H,6.455s,1H,7.360s,2H,7.662-7.756m,2H,8.056-8.114m,3H,8.658s,1H,9.520t,J=5.6Hz,1H;質量スペクトルESIm/e=490.95M1。実施例40:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-ベンジル-8-クロロキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.466d,J=6.4Hz,3H,4.495-4.605m,2H,5.994-6.061m,1H,7.269-7.438m,7H,7.649-7.749m,2H,8.040-8.107m,3H,8.642s,1H,9.384t,J=6.0Hz,1H;質量スペクトルESIm/e=458.04M1。実施例41:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロ-N-ピリジン-2-イルメチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.488d,J=6.4Hz,3H,4.585-4.686m,2H,5.997-6.064m,1H,7.298-7.352m,3H,7.486-7.505m,1H,7.658-7.832s,3H,8.048-8.113s,3H,8.558d,J=4.4Hz,1H,8,687s,1H,9.452t,J=6.0Hz,1H;質量スペクトルESIm/e=459.15M1。実施例42:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロ-N-3-メチルスルホニルプロピルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した3-メタンスルホニルプロピルアミンはEnamineLTDから購入した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.4873H,d,J=6.8Hz,1.988-2.0272H,m,3.0073H,s,3.320-3.4914H,m,5.976-6.0101H,m,7.3562H,brs,7.656-7.7452H,m,,8.045-8.0963H,m,8.6291H,s,8.9401H,t,J=5.6Hz;質量スペクトルESIm/e=488.06M1。実施例43:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロ-N-エチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.177t,J=7.2Hz,3H,1.494d,J=6.8Hz,3H,3.310-3.385m,2H,5.991-6.025m,1H,7.500brs,2H,7.650-7.689m,1H,7.895d,J=7.2Hz,1H,8.039-8.089m,2H,8.132s,1H,8.574s,1H,8.848t,J=5.2Hz,1H;質量スペクトルESIm/e=396.25M1。実施例44:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロ-N-イソプロピルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.194-1.233m,6H,1.487d,J=6.4Hz,3H,4.093-4.178m,1H,5.963-6.030m,1H,7.351brs,2H,7.644-7.772m,2H,8.031-8.095m,3H,8.531s,1H,8.711d,J=7.6Hz,1H;質量スペクトルESIm/e=409.89M1。実施例45:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロ-N-シクロプロピルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボン酸シクロプロピルアミンはSpectrochemから購入したを表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ0.600-0.774m,4H,1.479d,J=1.6Hz,3H,2.892-2.948m,1H,5.951-6.017m,1H,7.395brs,2H,7.643-7.755m,2H,8.031-8.099m,3H,8.552s,1H,8.882d,J=4.0Hz,1H;質量スペクトルESIm/e=408.00M1。実施例46:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロ-N-2-ヒドロキシエチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.482d,J=6.8Hz,3H,3.383-3.446m,2H,3.563-3.593m,2H,4.896brs,1H,5.970-6.036m,1H,7.357brs,2H,7.648-7.687m,1H,7.781d,J=7.2Hz,1H,8.036-8.099m,3H,8.605s,1H,8.952t,J=5.2Hz,1H;質量スペクトルESIm/e=412.06M1。実施例47:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロ-N-シクロプロピルメチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ0.267-0.301m,2H,0.458-0.514m,2H,1.044-1.104m,1H,1.497d,J=6.8Hz,3H,3.156-3.274m,2H,5.976-6.042m,1H,7.347s,2H,7.547-7.779m,2H,8.035-8.103m,3H,8.561s,1H,8.950t,J=5.6Hz,1H;質量スペクトルESIm/e=422.22M1。実施例48:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロ-N-4,4-ジメチルシクロヘキシルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体25mgとして変換した4,4-ジメチルシクロヘキサンアミンは、ChingluPharmaceuticalResearchLLCから購入した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ0.9203H,s,0.9353H,s,1.320-1.1333H,m,1.434-1.5796H,m,1.741-1.7732H,m,3.775-3.7951H,m,5.977-6.0111H,m,7.3492H,s,7.6641H,t,J=8Hz,7.7601H,d,J=6.8Hz,8.028-8.1033H,m.8.5301H,s,8.6901H,d,J=7.6Hz;質量スペクトルESIm/e=478.50M1。実施例49:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロ-N-メチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体25mgとして変換した。e鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.485d,J=6.4Hz,3H,2.855d,J=4.4Hz,3H,5.942-6.008m,1H,7.349brs,2H,7.646-7.740m,2H,8.036-8.094m,3H,8.582s,1H,8.770-8.781m,1H;質量スペクトルESIm/e=382.15M1。実施例50:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-クロロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した4-アミノメチルテトラヒドロピランはCombi-BlocksINCから購入した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.234-1.3022H,m,1.4883H,d,J=4.0Hz,1.674-1.8533H,m,3.164-3.3384H,m,3.867-3.8942H,m,5.953-6.0191H,m,7.3512H,s,7.646-7.7212H,m,8.032-8.0983H,m,8.5701H,s,8.8551H,t,J=6.0Hz;質量スペクトルESIm/e=466.54M1。実施例51:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イルメチル-5-フルオロキノリン-3-カルボキサミドステップA:2-アミノ-6-フルオロフェニルメタノールWO2008124610号に記載されている手順を使用して、2-アミノ-6-フルオロ安息香酸15g96.69mmolを表題化合物に変換した。質量スペクトルESIm/e=142.0M1。ステップB:2-アミノ-6-フルオロベンズアルデヒド2-アミノ-6-フルオロフェニルメタノール3.4g、24.08mmolのジクロロメタン72mL中の溶液に、重クロム酸ピリジニウム10.9g、99.9mmolを室温で加えた。60分間撹拌した後に、反応混合物をセライト商標で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ6.293-6.340m,1H,6.557-6.579m,1H,7.262-7.320m,1H,7.497brs,2H,10.157s,1H。ステップC:S-エチル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボキシレートS-エチル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボキシレートを合成するために記載された手順を使用して、S-エチル4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-オキソペンタノエート1.5g5.782mmolおよび2-アミノ-6-フルオロベンズアルデヒド844mg、6.071mmolを表題化合物に変換した。質量スペクトルESIm/e=363.1M1。ステップD:S-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸S-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を合成するために記載された手順を使用して、S-エチル-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-5-フルロfluroキノリン-3-カルボキシレート2.0g、5.518mmolを表題化合物に変換した。質量スペクトルESIm/e=334.9M1。ステップE:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸および4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル270mg、1.707mmolを表題化合物に変換した。質量スペクトルESIm/e=353.1M1。ステップF:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イルメチル-5-フルオロキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体45mgとして変換した4-アミノメチル-1,3-ジメチル-1H-ピラゾールはApolloScientificLTDから購入した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.497d,J=6.4Hz,3H,2.099s,3H,3.768s,3H,4.465-4.612m,2H,5.927-5.994m,1H,6.053s,1H,7.338brs,2H,7.502-7.552m,2H,7.869s,2H,7.973s,1H,8.536s,1H,9.273-9.300m,1H;質量スペクトルESIm/e=460.18M1。実施例52:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロ-N-3-イソプロピルイソオキサゾール-5-イルメチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した5-アミノメチル-3-イソプロピルイソオキサゾールはChembridgeCorpから購入した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.205d,J=6.8Hz,6H,1.493d,J=6.8Hz,3H,2.952-3.021m,1H,4.589-4.703m,2H,5.911-5.962m,1H,6.453s,1H,7.335brs,2H,7.512-7.595m,2H,7.877s,2H,7.986s,1H,8.598s,1H,9.493-9.519m,1H;質量スペクトルESIm/e=475.06M1。実施例53:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-ベンジル-5-フルオロキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.493d,J=6.8Hz,3H,4.483-4.625m,2H,5.959-6.027m,1H,7.261-7.430m,7H,7.503-7.580m,2H,7.903s,2H,7.984s,1H,8.571s,1H,9.360-9.389m,1H;質量スペクトルESIm/e=441.93M1。実施例54:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロ-N-ピリジン-2-イルメチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.509d,J=6.8Hz,3H,4.574-4.698m,2H,5.955-6.023m,1H,7.230-7.333m,3H,7.48-7.611m,3H,7.777-7.877m,3H,8.003s,1H,8.555s,1H,8.632s,1H,9.441-9.470m,1H;質量スペクトルESIm/e=442.94M1。実施例55:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロ-N-ピリジン-3-イルメチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.480d,J=6.4Hz,3H,4.500-4.658m,2H,5.935-6.003m,1H,7.327brs,2H,7.379-7.411m,1H,7.503-7.570m,2H,7.822-7.869m,3H,7.980s,1H,8.495d,J=4.8Hz,1H,8.592s,1H,8.650s,1H,9.401-9.430m,1H;質量スペクトルESIm/e=443.14M1。実施例56:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロ-N-3-メチルスルホニルプロピルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸3-メタンスルホニルプロピルアミンはEnamineエナミンLTDから購入したを表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した3-メタンスルホニルプロピルアミンはEnamineLTDから購入した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.510d,J=6.8Hz,3H,1.975-2.049m,2H,2.996s,3H,3.235-3.275m,2H,3.390-3.510m,2H,5.915-5.983m,1H,7.334brs,2H,7.505-7.567m,2H,7.836-7.872m,2H,8.038s,1H,8.576s,1H,8.906-8.935m,1H;質量スペクトルESIm/e=472.14M1。実施例57:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-5-フルオロキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.173t,J=7.2Hz,3H,1.508d,J=6.8Hz,3H,3.347-3.385m,2H,5.929-5.995m,1H,7.337brs,2H,7.506-7.566m,2H,7.860d,J=4.8Hz,2H,8.038s,1H,8.500s,1H,8.805-8.831m,1H;質量スペクトルESIm/e=380.10M1。実施例58:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロ-N-メチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.507d,J=6.8Hz,3H,2.852d,J=4.8Hz,3H,5.911-5.979m,1H,7.340brs,2H,7.497-7.546m,2H,7.832-7.865m,2H,8.038s,1H,8.523s,1H,8.774d,J=4.4Hz,1H;質量スペクトルESIm/e=366.02M1。実施例59:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロ-N-イソプロピルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.197-1.223m,6H,1.606d,J=6.8Hz,3H,4.088-4.172m,1H,5.926-5.994m,1H,7.337brs,2H,7.501-7.569m,2H,7.829-7.874m,2H,8.037s,1H,8.459s,1H,8.693d,J=7.6Hz,1H;質量スペクトルESIm/e=394.23M1。実施例60:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-シクロプロピル-5-フルオロキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸シクロプロピルアミンはSpectrochemから購入したを表題化合物にオフホワイト色の固体として変換したシクロプロピルアミンはSpectrochemから購入した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ0.601-0.619m,2H,0.743-0.773m,2H,1.500d,J=6.8Hz,3H,2.889-2.934m,1H,5.914-5.980m,1H,7.343brs,2H,7.496-7.567m,2H,7.861s,2H,8.037s,1H,8.482s,1H,8.849d,J=4.0Hz,1H;質量スペクトルESIm/e=392.02M1。実施例61:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロ-N-2-ヒドロキシエチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体45mgとして変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.499d,J=6.8Hz,3H,3.373-3.417m,2H,3.555-3.598m,2H,4.816tJ=5.2Hz,1H,5.928-5.996m,1H,7.341brs,2H,7.500-7.599m,2H,7.864s,2H,8.047s,1H,8.571s,1H,8.854-8.882m,1H;質量スペクトルESIm/e=396.01M1。実施例62:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-シクロプロピルメチル-5-フルオロキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ0.269-0.319m,2H,0.438-0.489m,2H,1.054-1.100m,1H,1.514d,J=6.8Hz,3H,3.200-3.231m,2H,5.942-6.009m,1H,7.336brs,2H,7.504-7.586m,2H,7.835-7.868m,2H,8.039s,1H,8.496s,1H,8.934-8.961m,1H;質量スペクトルESIm/e=406.16M1。実施例63:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルキノリン-3-カルボキサミドS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-6-フルオロキノリン-3-カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-5-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した4-アミノメチルテトラヒドロピランはCombi-BlocksINCから購入した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.174-1.297m,3H,1.511d,J=6.4Hz,3H,1.650-1.729m,2H,1.820brs,1H,3.153-3.201m,1H,3.261-3.363m,2H,3.851-3.878m,2H,5.934-5.968m,1H,7.339brs,2H,7.509-7.525m,2H,7.834-7.867m,2H,8.019s,1H,8.501s,1H,8.851s,1H;質量スペクトルESIm/e=450.05M1。実施例64:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-エチル-8-フルオロキノリン-3-カルボキサミドS-4-アミノ-6-1-8-フルオロ-3-ピロリジン-1-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物に変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm8.371H,d,J=1.5Hz,8.091H,s,7.831H,br.s,7.641H,d,J=8.3Hz,7.511H,td,J=7.9,4.6Hz,7.42-7.481H,m,7.131H,br.s.,5.961H,quin,J=6.9Hz,5.652H,br.s.,3.57-3.652H,m,1.643H,d,J=6.8Hz,1.343H,t,J=7.3Hz;LCMS-ESIPOS、M/Z、M1:実測値380.0;LCMS-ESINEG、M/Z、M-1:実測値378.1。実施例65:S-4-アミノ-6-1-8-フルオロ-3-ピペラジン-1-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルS-4-アミノ-6-1-8-フルオロ-3-ピロリジン-1-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物に変換した。異性体の混合物がプロトンNMRトレースにおいて観察された。鏡像体過剰率は決定しなかった。1HNMR500MHz、クロロホルム-dδppm8.09-8.231H,m,8.041H,d,J=12.7Hz,7.621H,d,J=8.1Hz,7.50-7.561H,m,7.471H,d,J=9.0Hz,7.320.3H,br.s.,6.92-7.090.65H,br.s.,5.910.3H,br.s.,5.700.7H,br.s.,5.36-5.532H,m,3.91-4.081H,m,3.78-3.901H,m,3.17-3.562H,m,3.082H,br.s.,2.72-2.912H,m,1.663H,d,J=6.6Hz;LCMS-ESIPOS、M/Z、M1:実測値421.1;LCMS-ESINEG、M/Z、M-1:実測値419.0。実施例66:S-4-アミノ-6-1-8-フルオロ-3-ピペリジン-1-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルS-4-アミノ-6-1-8-フルオロ-3-ピロリジン-1-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物に変換した。キラルSFCChiralTechnologiesADカラム150×4.6mm、5mm、20iPrOH20mMのNH3/CO2で溶離、カラム温度、40°C、流速:5.0mL/分は、その物質が82.7の鏡像体過剰率を有することを示す。異性体の混合物がプロトンNMRトレースにおいて観察された。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.440.35H,br.s.,8.370.6H,br.s.,8.040.32H,br.s.,7.960.62H,br.s.,7.851H,br.s.,7.632H,d,J=6.8Hz,7.520.7H,d,J=5.4Hz,7.21-7.442.2H,m,5.680.33H,br.s.,5.540.61H,br.s.,3.910.33H,br.s.,3.710.63H,br.s.,3.520.66H,br.s.,3.36-3.460.33H,m,3.15-3.281.58H,m,2.990.33H,br.s.,1.30-1.769H,m;LCMS-ESIPOS、M/Z、MH:実測値420.1。実施例67:S-4-アミノ-6-1-8-フルオロ-3-モルホリン-4-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルS-4-アミノ-6-1-8-フルオロ-3-ピロリジン-1-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物に変換した。キラルSFCChiralTechnologiesADカラム150×4.6mm、5mm、20iPrOH20mMのNH3/CO2で溶離、カラム温度、40°C、流速:5.0mL/分は、その物質が84.5の鏡像体過剰率を有することを示す。異性体の混合物がプロトンNMRトレースにおいて観察された。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.411H,br.s.,7.90-8.101H,m,7.841H,d,J=7.3Hz,7.643H,m,7.302H,br.s.,5.46-5.801H,m,3.722H,m,3.41-3.674H,m,1.563H,d,J=6.1Hz;LCMS-ESIPOS、M/Z、MH:実測値422.0。実施例68:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロ-N-2-メチルスルホニルエチルキノリン-3-カルボキサミドS-4-アミノ-6-1-8-フルオロ-3-ピロリジン-1-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを合成するために記載された手順を使用して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物に変換した。2-メチルスルホニルエタンアミンは、ChembridgeCorpから購入した。キラルSFCChiralTechnologiesADカラム150×4.6mm、5mm、20iPrOH20mMのNH3/CO2で溶離、カラム温度、40°C、流速:5.0mL/分は、その物質が83.1の鏡像体過剰率を有することを示す。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.101H,t,J=5.5Hz,8.551H,s,8.051H,s,7.85-7.901H,m,7.63-7.732H,m,7.561H,d,J=7.3Hz,7.342H,br.s.,5.951H,quin,J=6.8Hz,3.70-3.792H,m,3.442H,t,J=6.8Hz,3.103H,s,1.513H,d,J=6.6Hz;LCMS-ESIPOS、M/Z、MH:実測値458.0。実施例69:2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルキノリン-3-カルボキサミドTFA塩ステップA:エチル4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-オキソペンタノエートS-エチル4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-オキソペンタノエートを合成するために記載された手順を使用して、2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン酸を表題化合物に変換した。LCMS-ESIPOS、M/Z、M23:実測値282.1、LCMS-ESINEG、M/Z、M-1:実測値258.1。ステップB:エチル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボキシレートS-エチル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボキシレートを合成するために記載された手順を使用して、エチル4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-オキソペンタノエートおよび2-アミノ-3-フルオロベンズアルデヒドを表題化合物に変換した。LCMS-ESIPOS、M/Z、MH:実測値363.1。ステップC:2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸S-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を合成するために記載された手順を使用して、エチル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボキシレートを表題化合物に変換した。LCMS-ESIPOS、M/Z、MH:実測値335.2。ステップD:2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を合成するために記載された手順を使用して、2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物に変換した。LCMS-ESIPOS、M/Z、MH:実測値353.0。ステップE:2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロ-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルキノリン-3-カルボキサミドTFA塩S-4-アミノ-6-1-8-フルオロ-3-ピロリジン-1-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを合成するために記載されたのと同様の手順を使用して、2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物に変換した。1HNMR500MHz、MeOHδppm8.481H,s,8.191H,s,7.831H,d,J=8.1Hz,7.641H,td,J=7.9,4.9Hz,7.55-7.611H,m,6.091H,q,J=6.6Hz,4.11-4.271H,m,3.96-4.072H,m,3.582H,tt,J=11.7,2.1Hz,2.022H,m,1.68-1.752H,m,1.673H,d,J=6.8Hz;LCMS-ESIPOS、M/Z、M1:実測値436.2;LCMS-ESINEG、M/Z、M-1:実測値434.2。実施例70:2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロ-N-3,3,3-トリフルオロプロピルキノリン-3-カルボキサミドTFA塩S-4-アミノ-6-1-8-フルオロ-3-ピロリジン-1-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを合成するために記載されたのと同様の手順を使用して、2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物に変換した3,3,3-トリフルオロプロピルアミンはOakwoodProducts,Incから購入した。1HNMR500MHz、MeOHδppm8.431H,d,J=1.0Hz,8.021H,s,7.811H,d,J=7.8Hz,7.631H,td,J=7.9,5.0Hz,7.55-7.601H,m,6.001H,q,J=6.6Hz,3.722H,t,J=7.0Hz,2.55-2.712H,m,1.643H,d,J=6.8Hz;LCMS-ESIPOS、M/Z、M1:実測値448.2;LCMS-ESINEG、M/Z、M-1:実測値446.2。実施例71:2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-ベンジル-8-フルオロキノリン-3-カルボキサミドS-4-アミノ-6-1-8-フルオロ-3-ピロリジン-1-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを合成するために記載された手順を使用して、2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物に変換した。異性体の混合物がプロトンNMRトレースにおいて観察された。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm9.361H,t,J=6.0Hz,8.601H,d,J=0.7Hz,8.01-8.031H,m,7.88-7.961H,m,7.62-7.732H,m,7.581H,d,J=7.1Hz,7.40-7.462H,m,7.21-7.395H,m,5.971H,quin,J=6.7Hz,4.46-4.642H,m,1.493H,d,J=6.6Hz;LCMS-ESIPOS、M/Z、M1:実測値442.1;LCMS-ESINEG、M/Z、M-1:実測値440.0。実施例72:2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロ-N-イソプロピルキノリン-3-カルボキサミドS-4-アミノ-6-1-8-フルオロ-3-ピロリジン-1-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを合成するために記載された手順を使用して、2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物に変換した。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.701H,d,J=7.8Hz,8.501H,d,J=1.0Hz,8.071H,s,7.91-7.971H,m,7.63-7.742H,m,7.591H,d,J=7.3Hz,7.352H,br.s.,5.951H,quin,J=6.9Hz,4.06-4.221H,m,1.513H,d,J=6.6Hz,1.226H,t,J=6.2Hz;LCMS-ESIPOS、M/Z、MH:実測値394.1、LCMS-ESINEG、M/Z、M-1:実測値392.0。実施例73:S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロ-N-イソプロピルキノリン-3-カルボキサミド2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロ-N-イソプロピルキノリン-3-カルボキサミドの鏡像異性体をAD-HキラルSFCカラムで、20MeOH/0.1DEA/CO2で溶離して100Barで分離した。溶離液に対して第1のピークを含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロ-N-イソプロピルキノリン-3-カルボキサミドを白色の固体として得た。立体化学を任意に割り当てる。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.701H,d,J=7.8Hz,8.501H,d,J=1.0Hz,8.071H,s,7.91-7.971H,m,7.63-7.742H,m,7.591H,d,J=7.3Hz,7.352H,br.s.,5.951H,quin,J=6.9Hz,4.06-4.221H,m,1.513H,d,J=6.6Hz,1.226H,t,J=6.2Hz;LCMS-ESIPOS、M/Z、M1:実測値394.1;LCMS-ESINEG、M/Z、M-1:実測値392.0;鏡像体過剰率>99。実施例74:R-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロ-N-イソプロピルキノリン-3-カルボキサミド2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロ-N-イソプロピルキノリン-3-カルボキサミドの鏡像異性体を、AD-HキラルSFCカラムで、20MeOH/0.1DEA/CO2で溶離して100Barで分離した。溶離液に対して第2のピークを含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、R-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロ-N-イソプロピルキノリン-3-カルボキサミドを白色の固体として得た。立体化学を任意に割り当てる。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.701H,d,J=7.8Hz,8.501H,d,J=1.0Hz,8.071H,s,7.91-7.971H,m,7.63-7.742H,m,7.591H,d,J=7.3Hz,7.352H,br.s.,5.951H,quin,J=6.9Hz,4.06-4.221H,m,1.513H,d,J=6.6Hz,1.226H,t,J=6.2Hz;LCMS-ESIPOS、M/Z、M1:実測値394.1;LCMS-ESINEG、M/Z、M-1:実測値392.0;鏡像体過剰率>99。実施例70:2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-シクロプロピルメチル-8-フルオロキノリン-3-カルボキサミドS-4-アミノ-6-1-8-フルオロ-3-ピロリジン-1-カルボニルキノリン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを合成するために記載された手順を使用して、2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-8-フルオロキノリン-3-カルボン酸を表題化合物に変換した。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm8.931H,t,J=5.6Hz,8.521H,d,J=1.0Hz,8.061H,s,7.88-7.971H,m,7.63-7.732H,m,7.591H,d,J=7.1Hz,7.342H,br.s.,5.961H,quin,J=6.8Hz,3.212H,t,J=6.2Hz,1.513H,d,J=6.6Hz,1.00-1.141H,m,0.44-0.542H,m,0.22-0.322H,m;LCMS-ESIPOS、M/Z、M1:実測値406.1;LCMS-ESINEG、M/Z、M-1:実測値404.0。生物学的アッセイPI3Kの組換え発現ポリHisタグでN末端標識されているPI3kα、βおよびδの全長p110をsf9昆虫細胞中のバキュロウイルス発現ベクターを用いてp85と同時発現させた。P110/p85ヘテロダイマーを連続してNi-NTA、Q-HP、Superdex-100クロマトグラフィーによって精製した。精製されたα、βおよびδアイソザイムを20mMのトリスpH8、0.2MのNaCl、50のグリセロール、5mMのDTT、2mMのコール酸Na中で-20°Cで貯蔵した。ポリHisタグでN末端標識されている切断PI3Kγ、残基114-1102をHi5昆虫細胞中のバキュロウイルスを用いて発現させた。γアイソザイムを連続してNi-NTA、Superdex-200、Q-HPクロマトグラフィーによって精製した。γアイソザイムをNaH2PO4pH8、0.2MのNaCl、1のエチレングリコール、2mMのβ-メルカプトエタノール中で-80°Cで冷凍貯蔵した。invitro酵素アッセイ25μLで、上記最終濃度の成分を用いて、白色のポリプロピレンプレート中Costar3355で、アッセイを行った。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプター、PtdIns4,5P2P4508は、EchelonBiosciencesから得た。これらの条件下で、アルファおよびガンマアイソザイムのATPase活性は、PtdIns4,5P2によって大きく刺激されることはなく、したがって、これらのアイソザイムのアッセイからは省いた。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶かし、3倍連続希釈で希釈した。1試験ウェル当たりDMSO中の化合物1μLを加え、化合物を含有せず、酵素を伴うか、または伴わない反応に対する阻害を決定した。室温でのアッセイインキュベーションの後に、反応を停止させ、製造者の指示に従って等体積の市販のATP生物発光キットPerkinElmerEasyLiteを加えることによって、残りのATPを決定し、AnalystGTルミノメーターを使用して検出した。抗IgMによるヒトB細胞増殖の刺激ヒトB細胞の分離:Leukopacまたはヒトの新鮮な血液から、PBMCを分離する。MiltenyiプロトコルおよびB細胞単離キットIIを使用することによって、ヒトのB細胞を分離する。AutoMacsカラムを使用することによって、ヒトB細胞を精製した。ヒトB細胞の活性化96ウェル平底プレートを使用し、50000/ウェルで、精製されたB細胞をB細胞増殖培地DMEM5のFCS、10mMのHepes、50μMの2-メルカプトエタノールに播種し;培地150μLに250ng/mLのCD40L-LZ組換えタンパク質Amgenおよび2μg/mLの抗ヒトIgM抗体JacksonImmunoReseachLab.109-006-129を含有させ、PI3K阻害薬を含有するB細胞培地50μLと混合し、37°Cインキュベーターで72時間インキュベートする。72時間後に、0.5~1uCi/ウェルの3Hチミジンを用いてB細胞を一晩、約18時間パルスラベリングし、TOMハーベスターを使用して細胞を回収する。IL-4によるヒトB細胞増殖の刺激ヒトB細胞の分離:Leukopacまたはヒトの新鮮な血液から、ヒトPBMCを分離する。Miltenyiプロトコル-B細胞単離キットを使用して、ヒトB細胞を分離する。AutoMacsカラムを使用することによって、ヒトB細胞を精製した。ヒトB細胞の活性化96ウェル平底プレートを使用し、50000/ウェルで、精製されたB細胞をB細胞増殖培地DMEM5のFCS、50μMの2-メルカプトエタノール、10mMのHepesに播種する。培地150μLに250ng/mLのCD40L-LZ組換えタンパク質Amgenおよび10ng/mLのIL-4RDsystem204-IL-025を含有させ、化合物を含有するB細胞培地50150μLと混合し、37°Cインキュベーターで72時間インキュベートする。72時間後に、0.5~1uCi/ウェルの3Hチミジンを用いてB細胞を一晩、約18時間パルスラベリングし、TOMハーベスターを使用して細胞を回収する。特異的T抗原破傷風トキソイド誘発ヒトPBMC増殖アッセイヒトPBMCを凍結ストックから調製するか、またはそれらを、Ficoll勾配を使用して新鮮なヒト血液から精製する。96ウェル丸底プレートを使用し、2×105PBMC/ウェルを培地RPMI164010のFCS、50uMの2-メルカプトエタノール、10mMのHepesと共に播種する。IC50を決定するために、PI3K阻害薬を、半対数増加で10μMから0.001μMまで、三重に試験した。T細胞特異的抗原である破傷風トキソイドUniversityofMassachusettsLabを1μg/mLで加え、6日間、37°Cインキュベーターでインキュベートした。6日後に、IL2ELISAアッセイのために上清を収集し、次いで、増殖を測定するために、細胞を3H-チミジンで約18時間パルスする。クラスIaおよびクラスIIIのPI3Kの阻害を検出するためのGFPアッセイAKT1PKBaは、分裂促進因子IGF-1、PDGF、インスリン、トロンビン、NGFなどによって活性化されたクラスIaのPI3Kによって調節される。分裂促進刺激に応答して、AKT1はサイトソルから形質膜へと移行する。フォークヘッドFKHRL1は、AKT1のための基質である。これは、AKTによってリン酸化されると細胞質になる生存/増殖。AKTの阻害静止/アポトーシス-核へのフォークヘッドの移行。FYVEドメインは、PI3Pに結合する。大多数は、PI3KクラスIIIの構成作用によって生じる。AKT膜ラッフリングアッセイCHO-IR-AKT1-EGFP細胞/GEHealthcare細胞をアッセイ緩衝剤で洗浄する。アッセイ緩衝剤中の化合物で1時間処理する。10ng/mLのインスリンを添加する。室温で10分後に固定し、撮像する。フォークヘッド移行アッセイMDAMB468フォークヘッド-DiversaGFP細胞細胞を増殖培地中の化合物で1時間処理する。固定および撮像する。クラスIIIのPI3PアッセイU2OSEGFP-2XFYVE細胞/GEHealthcare細胞をアッセイ緩衝剤で洗浄する。アッセイ緩衝剤中の化合物で1時間処理する。固定および撮像する。3つのアッセイ全ての対照は10μMのワートマニンである:AKTは細胞質性であるフォークヘッドは核性であるPI3Pをエンドソームから枯渇させる:バイオマーカーアッセイ:CD69またはB7.2CD86発現のB細胞受容体刺激ヘパリン化されたヒト全血を10μg/mLの抗IgDSouthernBiotech、9030-01で刺激した。次いで、刺激された血液90μLを、96ウェルプレートのウェルごとに等分し、IMDM10FBSGibco中で希釈された種々の濃度のブロッキング化合物10~0.0003μM10μLで処理した。試料を37°Cで4時間CD69発現の場合から6時間B7.2発現の場合一緒にインキュベートした。処理された血液50μLを、それぞれ10μLのCD45-PerCPBDBiosciences、347464、CD19-FITCBDBiosciences、340719およびCD69-PEBDBiosciences、341652で抗体染色するために、96ウェルのディープウェルプレートNuncに移した。第2の処理された血液50μLを、それぞれ10μLのCD19-FITCBDBiosciences、340719およびCD86-PeCy5BDBiosciences、555666で抗体染色するために、第2の96ウェルのディープウェルプレートに移した。全ての染色は、室温の暗所で15~30分間行った。次いで血液を溶解させ、FACS溶解溶液BDBiosciences、349202450μLを使用して室温で15分間固定させた。次いで試料をPBS2FBS中で2回洗浄し、その後、FACS分析を行った。試料は、CD69染色ではCD45/CD19二重陽性細胞に、またはCD86染色ではCD19陽性細胞上のいずれかにゲートをかけた。ガンマカウンタースクリーニング:ホスホAKT発現のためのヒト単球の刺激ヒト単球細胞株であるTHP-1を、RPMI10FBSGibco中に維持した。刺激の1日前に、血球計上でトリパンブルー排除を用いて細胞を計数し、1×106細胞/mL培地の濃度で懸濁させた。次いで100μLの細胞および培地1×105細胞を4つの96ウェルのディープウェルディッシュNuncのウェルごとに等分し、8つの異なる化合物を試験した。細胞を一晩静置した後、種々の濃度10~0.0003μMのブロッキング化合物で処理した。培地12μL中で希釈された化合物を37°Cで10分間、細胞に添加した。ヒトMCP-112μL、RDDiagnostics、279-MCを培地中で希釈し、50ng/mLの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は、室温で2分間継続した。事前に加温したFACSPhosflow溶解/固定緩衝剤37°Cのもの1mLBDBiosciences、558049を各ウェルに添加した。次いで、プレートを37°Cでさらに10~15分間インキュベートした。プレートを1500rpmで10分間回転させ、上清を吸引除去し、氷冷90MeOH1mLを激しく振とうしながら各ウェルに添加した。次いでプレートを-70°Cで一晩または氷上で30分間のいずれかでインキュベートし、その後、抗体染色した。プレートを回転させ、PBS2FBSGibco中で2回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残った緩衝剤中に懸濁させた。1:100のウサギpAKT50μL、CellSignaling、4058Lを、振とうしながら室温で1時間、各試料に添加した。細胞を洗浄し、1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残った緩衝剤中に懸濁させた。二次抗体であるヤギ抗ウサギAlexa64750μL、Invitrogen、A21245を1:500で、振とうしながら室温で、30分間で添加した。次いで、細胞を緩衝剤中で1回洗浄し、FACS分析のために緩衝剤150μLの中に懸濁させた。細胞は、フローサイトメーターを操作する前に、ピペッティングによって非常によく分散させる必要がある。細胞をLSRIIBectonDickinson上で操作し、前方および側方散乱にゲートをかけて、単球集団におけるpAKTの発現レベルを決定した。ガンマカウンタースクリーニング:マウス骨髄におけるホスホAKT発現のための単球の刺激マウスの大腿骨を5匹のメスBALB/cマウスCharlesRiverLabs.から切開切除し、RPMI10FBS培地Gibco中に収集した。マウス骨髄を、大腿骨の端部を切断し、25ゲージ針を用いて1mLの培地でフラッシュすることによって除去した。次いで21ゲージ針を用いて、骨髄を培地中に分散させた。培地体積を20mLまで増加させ、血球計上でトリパンブルー排除を用いて細胞を計数した。次いで、細胞懸濁液を7.5×106細胞/mL培地まで増加させ、100μL7.5×105細胞を4つの96ウェルのディープウェルディッシュNunc中にウェルごとに等分し、8つの異なる化合物を試験した。細胞を37°Cで2時間静置し、その後、種々の濃度10~0.0003μMのブロッキング化合物で処理した。培地12μL中で希釈された化合物を37°Cで10分間、骨髄細胞に添加した。マウスMCP-112μL、RDDiagnostics、479-JEを培地中で希釈し、50ng/mLの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は、室温で2分間継続した。37°Cの事前に加温したFACSPhosflow溶解/固定緩衝剤BDBiosciences、5580491mLを各ウェルに添加した。次いで、プレートを37°Cでさらに10~15分間インキュベートした。プレートを1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引除去し、1mLの氷冷90MEOHを激しく振とうしながら各ウェルに添加した。次いで、プレートを-70°Cで一晩または氷上で30分間のいずれかでインキュベートし、その後、抗体染色した。プレートを回転させ、PBS2FBSGibco中で2回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残った緩衝剤中に懸濁させた。次いで、Fcブロック2μL、BDPharmingen、553140を室温で10分間ウェルごとに添加した。ブロック後、緩衝剤中で希釈された一次抗体50μL;1:50のCD11b-Alexa488BDBiosciences、557672、1:50のCD64-PEBDBiosciences、558455、および1:100のウサギpAKTCellSignaling、4058Lを、振とうしながら室温で1時間、各試料に添加した。洗浄緩衝剤を細胞に添加し、1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残った緩衝剤中に懸濁させた。二次抗体であるヤギ抗ウサギAlexa64750μL、Invitrogen、A21245を1:500で、振とうしながら室温で30分間、添加した。次いで、細胞を緩衝剤中で1回洗浄し、FACS分析のために100μLの緩衝剤中に懸濁させた。細胞をLSRIIBectonDickinson上で操作し、CD11b/CD64二重陽性細胞にゲートをかけて、単球集団におけるpAKTの発現レベルを決定した。pAKTのinvivoアッセイビヒクルおよび化合物を、強制飼養OralGavageNeedlesPopperSons、NewHydePark、NYによってマウストランスジェニック系3751、メス、10~12週齢、AmgenInc,ThousandOaks,CAに、抗IgMFITC50μg/マウスJacksonImmunoResearch、WestGrove、PAの静脈注射0.2mlsの15分前に経口投与0.2mLする。45分後、マウスをCO2チャンバ内で屠殺する。血液を心臓穿刺0.3mL1cc、25gシリンジ、Sherwood、St.Louis、MOを介して採り、15mL円錐バイアルNalge/NuncInternational、Denmarkに移す。血液を6.0mLのBDPhosflow溶解/固定緩衝剤BDBioscience、SanJose、CAで直ちに固定し、3回反転させ、37°Cの水浴中に配置する。脾臓の半分を除去し、PBS0.5mLInvitrogenCorp,GrandIsland、NYを含有するエッペンドルフ管に移す。脾臓を、組織グラインダーPelletPestle、Kimble/Kontes、Vineland、NJを用いて破砕し、BDPhosflow溶解/固定緩衝剤6.0mLで直ちに固定し、3回反転させ、37°Cの水浴中に配置する。組織を収集したら、マウスを頸椎脱臼させ、死体を処分する。15分後、15mL円錐バイアルを37°Cの水浴から除去し、組織がさらに処理されるまで氷上に配置する。破砕した脾臓を70μm細胞ろ過器BDBioscience、Bedford、MAに通して別の15mL円錐バイアル中にろ過し、PBS9mLで洗浄する。脾臓細胞および血液を2,000rpmで10分間回転冷却させ、緩衝剤を吸引する。細胞を冷-20°C90メチルアルコール2.0mLMallinckrodtChemicals、Phillipsburg、NJ中に再懸濁させる。円錐バイアルを急速にボルテックス処理しながら、MeOHを徐々に添加する。次いで組織を、FACS分析のために細胞が染色可能となるまで、-20°Cで貯蔵する。複数回投与TNP免疫化免疫化の前0日目に、眼窩後出血によって7~8週齢のBALB/cメスマウスCharlesRiverLabs.から血液を収集した。血液を30分間凝固させ、血清マイクロテナー管BectonDickinson中、10,000rpmで10分間回転させた。血清を収集し、Matrix管MatrixTech.Corp.中に等分し、ELISAを行うまで-70°Cで貯蔵した。マウスに、免疫化前および分子寿命に基づいてその後の期間、化合物を経口で与えた。次いでマウスを、TNP-LPS50μgBiosearchTech.、T-5065、TNP-Ficoll50μgBiosearchTech.、F-1300またはTNP-KLH100μgBiosearchTech.、T-5060のいずれか、加えてPBS中の1ミョウバンBrenntag、3501で免疫化した。免疫化の1時間前に、10分ごとに3~5回、混合物を穏やかに反転させることによって、TNP-KLHおよびミョウバン溶液を調製した。最後の処置の後5日目に、マウスをCO2屠殺し、心臓穿刺した。血液を30分間凝固させ、血清マイクロテナー管中、10,000rpmで10分間回転させた。血清を収集し、Matrix管中に等分し、さらなる分析が行われるまで-70°Cで貯蔵した。次いで血清中のTNP特異的IgG1、IgG2a、IgG3、およびIgMレベルを、ELISAを介して測定した。TNP-BSABiosearchTech.、T-5050を使用して、TNP特異的抗体を捕捉した。TNP-BSA10μg/mLを使用して、384ウェルELISAプレートCorningCostarを一晩コーティングした。次いでプレートを洗浄し、10BSAELISAブロック溶液KPLを使用して1時間ブロックした。ブロッキングの後に、ELISAプレートを洗浄し、血清試料/標準物を連続的に希釈し、プレートに1時間結合させた。プレートを洗浄し、Ig-HRP共役二次抗体ヤギ抗マウスIgG1、SouthernBiotech1070-05、ヤギ抗マウスIgG2a、SouthernBiotech1080-05、ヤギ抗マウスIgM、SouthernBiotech1020-05、ヤギ抗マウスIgG3、SouthernBiotech1100-05を1:5000で希釈し、プレート上で1時間インキュベートした。TMBペルオキシダーゼ溶液KPL製のSureBlueReserveTMBを使用して、抗体を可視化した。プレートを洗浄し、試料を、分析したIgに応じて約5~20分、TMB溶液中で展開させた。反応を2Mの硫酸で停止し、プレートを450nmのODで読み取った。リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患などのPI3Kδ媒介疾患を治療するために、本発明の化合物は、慣用の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位製剤で、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、直腸で、または局所で投与することができる。本明細書で使用される場合、非経口という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術または腹腔内が包含される。本明細書に記載の疾患および障害の治療は、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患など、予防的治療を必要とすると考えられる対象即ち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトへの、本発明の化合物、その薬学的塩、またはいずれかの医薬組成物の予防的投与も包含することが意図されている。本発明の化合物および/または本発明の組成物を用いたPI3Kδ媒介疾患、癌および/または高血糖を治療するための投与計画は、疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、病態の重症度、投与経路および用いられる特定の化合物を包含する様々な要因に基づく。したがって、投与計画は、幅広く変動し得るが、常套的に標準的な方法を使用することにより決定され得る。1日当りの体重のキログラム当り約0.01mg~30mg、好ましくは約0.1mg~10mg/kg、より好ましくは約0.25mg~1mg/kg台のの投薬レベルが、本明細書に開示されている使用の全ての方法において有用である。本発明の薬学的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する患者に投与するための薬剤を生成するために、従来の調剤方法に従って加工することができる。経口投与では、医薬組成物は、例えばカプセル剤、錠剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。医薬組成物は好ましくは、所定量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。例えば、これらは約1~2000mgの活性成分の量、好ましくは約1~500mg、より好ましくは約5~150mgの活性成分の量を含有してもよい。ヒトまたは他の哺乳動物のための適切な1日用量は、患者の状態および他の要因に依存して大きく変動し得るが、この場合にも、常套的な方法を使用して決定することができる。また、活性成分は、生理食塩水、デキストロースまたは水を包含する適切な担体との組成物として、注射によって投与することもできる。毎日の非経口投与計画は、総体重の約0.1~約30mg/kg、好ましくは、約0.1~約10mg/kg、より好ましくは、約0.25mg~1mg/kgである。減菌注射用の水性または油性懸濁液などの注射用調製物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する既知の方法に従って製剤化することができる。減菌注射用調製物は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の減菌注射用の溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、減菌の不揮発性油を、溶媒または懸濁媒として、従来通りに使用する。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激性不揮発性油を使用してもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製において使用する。薬物を直腸投与するための坐剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で融解し、薬物を放出するカカオバターおよびポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量は、1日1回~4回、好ましくは1回~2回投与される0.1mg~150mgである。局所投与では、活性成分は、製剤の0.001~10w/w、例えば1重量~2重量を成してもよいが、10w/wの量、しかし、好ましくは製剤の5w/w以下、より好ましくは0.1~1を成してもよい。局所投与に適切な製剤には、皮膚を通じた浸透に適した液体または半液体調製物例えばリニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、またはペースト剤および目、耳、または鼻への投与に適した液剤が包含される。投与のために、本発明の化合物を通常、指示された投与経路に適切な1種または複数のアジュバントと組み合わせる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリジンおよび/またはポリビニルアルコールと混和してもよく、従来の投与のために錠剤化またはカプセル化してもよい。別法では、本発明の化合物を、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、よび/または種々の緩衝剤中に溶解させてもよい。他のアジュバントおよび投与様式は、医薬分野において周知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を、単独で、またはワックスもしくは当分野で周知の他の物質と共に包含してよい。医薬組成物を、固体形態顆粒剤、散剤または坐剤を包含で、または液体形態例えば、液剤、懸濁剤または乳剤で構成してもよい。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬工程に付されてもよく、および/または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来のアジュバントを含有してもよい。経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が包含され得る。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも1種の不活性希釈剤と混和してよい。また、そのような剤形は、通常の実践として、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。追加的に、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングを用いて調製することができる。経口投与用の液体剤形は、水などの当分野において一般に使用される不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含してもよい。また、そのような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。本発明の化合物は、1個または複数の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態で、さらにそのラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在し得る。光学異性体は、従来のプロセスに従ったラセミ混合物の分離によって、例えば、光学的に活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いてこれらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離を行う。光学異性体の分離のための別のプロセスは、鏡像異性体の分離を最大化するように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。また別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによって、共有結合したジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の手段によって分離することができ、次いで加水分解されて鏡像異性的に純粋な化合物を送達することができる。光学的に活性な本発明の化合物も同様に、活性な出発物質を用いることによって得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であってよい。同様に、本発明の化合物は、異性体として存在してもよく、即ち、同一の分子式であるが、その中の原子が互いに対して異なって配置されている化合物として、存在してもよい。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左から右へ読まれるこれらの基の各々の定義において指示されているとおりに、分子中に配置および挿入されている。しかしながら、ある種の場合には、これらの置換基が分子中の他の原子に対して逆の配向にされている本発明の化合物を調製することが可能であることを、当業者であれば理解するであろう。即ち、挿入される置換基は、分子中に逆配向で挿入されることを除いて、上述のものと同一であってよい。本発明の化合物のこれらの異性体形態が、本発明の範囲内に包含されるものとして、解釈されるべきであることは、当業者であれば理解するであろう。本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用することができる。それらの塩には、これらに限られないが以下のものが包含される:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸、2-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピルならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチルなどの低級アルキルハロゲン化物;硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチルならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのアラルキルハロゲン化物などの薬剤で四級化することができる。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物がそれによって得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が包含される。他の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩が包含される。また、本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含めて、カルボン酸含有基またはヒドロキシル含有基の薬学的に許容されるエステルも本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、血中レベルの上昇をもたらすことができ、化合物の対応する非エステル化形態の有効性を延長することができるものである。プロドラッグ形態は、投与される時には活性型の分子ではないが、代謝、例えば、酵素または加水分解による切断などの何らかのinvivo活性または生体内変換後に、治療的に活性になるものである。エステルを含めたプロドラッグの一般的考察については、SvenssonandTunekDrugMetabolismReviews1651988およびBundgaardDesignofProdrugs、Elsevier1985を参照されたい。マスクされたカルボキシレート陰イオンの例には、アルキル例えば、メチル、エチル、シクロアルキル例えば、シクロヘキシル、アラルキル例えば、ベンジル、p-メトキシベンジルおよびアルキルカルボニルオキシアルキル例えば、ピバロイルオキシメチルなどの多様なエステルが包含される。アミンは、エステラーゼによって開裂されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを体内放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされているBungaardJ.Med.Chem.25031989。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性NH基を含有する薬物は、N-アシルオキシメチル基でマスクされているBundgaardDesignofProdrugs、Elsevier1985。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第039,051号SloanおよびLittle、1981年11月4日は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用を開示している。本発明の化合物のエステルには、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステルおよびブチルエステル、さらに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成された他の適切なエステルが包含され得る。代謝的に不安定なエステルには、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ-プロポキシメチル、α-メトキシエチル、α-C1~C4-アルキルオキシエチルなどの基、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチルなど;5-メチル-2-オキソ-1,3,ジオキソレン-4-イルメチルなどの2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチル基;C1~C3アルキルチオメチル基、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど;アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α-アセトキシメチルなど;エトキシカルボニル-1-メチル;またはα-アシルオキシ-α-置換メチル基、例えばα-アセトキシエチルが包含され得る。さらに、本発明の化合物は、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、水などの一般的な溶媒から結晶化させることができる結晶性固体として存在してもよい。したがって、本発明の化合物の結晶形は、親化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の多形体、溶媒和物および/または水和物として存在してもよい。そのような形態の全ても同様に、本発明の範囲内に該当すると解釈されるべきである。本発明の化合物は単独の活性薬剤として投与できるが、これらの化合物はまた、1種または複数の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組み合わせとして投与される場合、治療薬は、同時にもしくは異なった時間に与えられる別個の組成物として製剤化できるか、または治療薬は、単一の組成物として与えることができる。前述は、本発明の単なる例示であって、本発明を開示されている化合物に限定することを意図したものではない。当業者に明白な変形および変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲および性質内であることが意図されている。前述の説明から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を容易に把握することができ、その意図および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の用途および条件に適合させるために、本発明の種々の変更および修正を為すことができる。"