"i活性薬剤、ii腸溶性システム、iiiアルコールの存在下で前記活性薬剤の放出を防止するために十分な量のアルコール保護剤を含むことを特徴とする、アルコール耐性腸溶性医薬組成物。前記アルコール保護剤は、有機性セルロースアセテートフタレートと、ヒプロメロースフタレートと、オイドラギットSと、オイドラギットL30D-55及びオイドラギットL100-55の混合物とからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。アルコールの存在下で前記活性薬剤の放出を防止するために十分なアルコール保護剤の量は、10から500まで、20から80まで、30から70まで、40から60まで、及び、45から55までからなるグループから選択される量の重量増加によることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。アルコールの存在下で前記活性薬剤の放出を防止するために十分な量のアルコール保護剤の量は、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450及び500からなるグループから選択される量の重量増加によることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。アルコールの存在下で前記活性薬剤の放出は、放出された活性薬剤の百分率によって定義され、該百分率は、40エタノールHClで2時間で、約1、約2、約5、約8、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95又は約99か、若しくは1、2、5、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は99未満からなるグループから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。40エタノールHClに2時間置いた後、前記組成物はリン酸緩衝液pH6.8に4時間置かれ、前記活性薬剤の約1、約2、約5、約8、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95及び約99か、若しくは前記活性薬剤の1、2、5、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95及び99を超える量からなるグループから選択される量が前記組成物から放出されることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。アルコールの存在下で前記活性薬剤の放出は、放出された活性薬剤の百分率によって定義され、該百分率は、20エタノールHClに2時間で、約1、約2、約5、約8、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95又は約99か、若しくは1、2、5、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は99未満からなるグループから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。20エタノールHClに2時間置いた後、前記組成物はリン酸緩衝液pH6.8に4時間置かれ、前記活性薬剤の約1、約2、約5、約8、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95及び約99か、若しくは前記活性薬剤の1、2、5、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95及び99を超える量からなるグループから選択される量が前記組成物から放出されることを特徴とする、請求項7に記載の組成物。前記活性薬剤の約1、約2、約5、約8、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95及び約99か、若しくは前記活性薬剤の1、2、5、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95及び99未満からなるグループから選択される量が、0.1NHClで2時間で前記組成物から放出されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。0.1NHClに2時間置いた後、前記組成物はリン酸緩衝液pH6.8に4時間置かれ、前記活性薬剤の約1、約2、約5、約8、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95及び約99か、若しくは前記活性薬剤の1、2、5、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95及び99を超える量からなるグループから選択される量が前記組成物から放出されることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。前記活性薬剤の約1、約2、約5、約8、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95及び約99か、若しくは前記活性薬剤の1、2、5、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95及び99を超える量からなるグループから選択される量がリン酸緩衝液pH6.8で4時間で前記組成物から放出されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。リン酸緩衝液pH6.8に4時間置く前に、前記組成物は40エタノールHClに2時間曝露され、約1、約2、約5、約8、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95又は約99か、若しくは1、2、5、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は99未満の前記活性薬剤が放出されることを特徴とする、請求項11に記載の組成物。放出された活性薬剤の百分率が、40エタノールHClで2時間で約35か、若しくは35未満であることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。放出された活性薬剤の百分率が、20エタノールHClで2時間で約25か、若しくは25未満であることを特徴とする、請求項7に記載の組成物。前記活性薬剤は、デュロキセチンHCl、エソメプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、メサラミン、ブデソニド、ラモトリジン、デクスランソプラゾール、パンクレアチン、パンクレリパーゼ、ジバルプロエクスナトリウム、オメプラゾール、ランソプラゾール、ジクロフェナクナトリウム、バルプロ酸、ノフィブラート、ジダノシン、アスピリン、ビサコジル、ナプロキセン、エリスロマイシン、ラベプラゾールナトリウム、アデノウイルスワクチン4型、カルシトニン、ダラプラディブ、メサラジン、アレンドロン酸、エプロチローム、NE-F腎炎因子、ガラティラメル、CH-1504、ビスホスホネートゾレドロン酸化合物、メルカプタミン、ララゾチド、経口インスリン及びこれらの混合物又は組合せからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。前記腸溶性システムは、胃で前記活性薬剤の放出を防止することを特徴とする、請求項1に記載の組成物。前記腸溶性システムは、コーティング、層、マトリックス及びこれらの組合せからなるグループから選択される形態で組成物に取り込まれることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。前記腸溶性システムは、水性及び有機性のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、有機性セルロースアセテートフタレート、及び、ポリ共アクリル酸エチル-メタクリル酸アニオンコポリマーからなるグループから選択される成分を含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。膨潤可能な材料、超崩壊剤及びこれらの混合物又は組合せからなるグループから選択される崩壊剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。前記活性薬剤と前記アルコール保護剤との間に配置された障壁材をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の組成物。腸溶性コーティングアルコール耐性活性薬剤製剤で疾患を治療する方法であって、該方法は、前記活性薬剤が前記患者の胃に存在する期間に、アルコールの同時摂取に影響を受けやすい患者を同定すること、商業的に同等の製剤を超えて疾患を治療するのに適切な前記腸溶性コーティングアルコール耐性活性薬剤製剤を選択すること、及び、疾患を患った患者に前記腸溶性コーティングアルコール耐性活性薬剤製剤を投与することを含むことを特徴とする、方法。アルコール保護製剤及び商業的に同等の製剤の両方が同一のアルコール環境に置かれるとき、前記アルコール保護製剤が商業的に同等の製剤によって放出される活性薬剤の量未満の量で前記活性薬剤を放出することを特徴とする、活性薬剤及びアルコール保護剤を含むアルコール耐性医薬組成物。商業的に同等の製剤と比較したとき、アルコール保護製剤が40エタノール酸0.1NHClで2時間で前記活性薬剤の5未満を放出し、リン酸緩衝液pH6.8で4時間で類似の溶出プロファイルを有することを特徴とする、活性薬剤及びアルコール保護剤を含むアルコール耐性医薬組成物。商業的に同等の製剤と比較したとき、アルコール保護製剤が0.1NHClで2時間、その後のリン酸緩衝液で4時間で類似のinvitro溶出プロファイルを有することを特徴とする、活性薬剤及びアルコール保護剤を含むアルコール耐性医薬組成物。不活性核と、前記核の周囲に配置される活性薬剤の層と、前記活性薬剤の周囲に配置される腸溶性層と、アルコール存在下で前記活性薬剤の放出を防止するために十分な量で腸溶性コーティングの周囲に配置されるアルコール保護コーティングとを含むことを特徴とする、アルコール耐性医薬組成物。前記腸溶性コーティングと前記アルコール保護剤との間に配置された障壁層をさらに含むことを特徴とする、請求項25に記載の組成物。前記アルコール保護剤は、有機性セルロースアセテートフタレートと、ヒプロメロースフタレートと、オイドラギットSと、オイドラギットL30D-55及びオイドラギットL100-55の混合物とからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項25に記載の組成物。アルコールの存在下で前記活性薬剤の放出を防止するために十分なアルコール保護剤の量は、重量増加による20から80まで、30から70まで、40から60まで、及び、45から55までからなるグループから選択される量であることを特徴とする、請求項25に記載の組成物。前記腸溶性層は、水性又は有機性のHPMC-ASと、PVAPと、水性又は有機性のCAPと、ポリ共アクリル酸エチル-メタクリル酸オイドラギットSと、これらの混合物又は組合せとからなるグループから選択される成分を含むことを特徴とする、請求項26に記載の組成物。前記アルコール保護剤、腸溶性層、活性薬剤及び核が、カプセル内に調合される複数の多粒子ビーズを形成することを特徴とする、請求項25に記載の組成物。商業的に同等の製剤と比較したとき、前記活性薬剤の5未満が40エタノール酸0.1NHClで2時間で放出され、0.1NHClで2時間、その後のリン酸緩衝液pH6.8で4時間での前記組成物のinvitro溶出プロファイルが50以上のf2値を有することを特徴とする、請求項25に記載の組成物。本発明は、pH5.5未満での分解又は溶解に耐性の腸溶性の層を有する活性薬剤を含有する医薬組成物であって、アルコールの存在下で前記活性薬剤の実質的な放出を防止するのに十分な量のアルコール保護剤とを含むアルコール耐性医薬組成物に関する。もう1つの態様では、本発明は、アルコール環境に置かれたときに、同一のアルコール環境で前記アルコール保護剤のない同一の組成物から放出される活性薬剤の量よりも少ない量に、前記組成物からの前記活性薬剤の放出を防止するアルコール保護剤を有する組成物に関する。また、記載されたものは、疾患を治療するために適切な活性薬剤を含むアルコール耐性医薬組成物の有効量を、前記疾患を患っている患者に投与することによって前記活性薬剤で疾患を治療する方法である。さらなる態様では、本発明は、アルコール保護製剤が、商業的に同等な製品と比較されたときに、40エタノール酸0.1NHClで2時間USPI又はIIIその後のリン酸緩衝液pH6.8で4時間USPI又はIIで類似のinvitro溶出プロファイルを有する、活性薬剤及びアルコール保護剤を有するアルコール耐性医薬組成物に関する。またさらなる態様では、本発明は、商業的に同等な製品と生物学的同等性のアルコール保護製剤に関する。発明の詳細な説明FDAは、制御放出製剤のために、アルコールで誘導される過量放出についてのinvitroテストはルーチンの特性化テストとして好ましい場合があることを示した。ヒドロモルホン、モルヒネのようなオピオイド類に関係するテストだけでなく、例えば、狭い治療指数の薬剤が、過量放出された場合に、高いCmax又は低いCminの恐ろしい結果となる薬剤か、過量放出された場合に、有害な毒物学的事象を生じるであろう薬剤かに限定されない特定の他の薬剤についても推奨されるであろう。FDAは、過量放出がinvivo研究を通じて起こらないとの単なる確認よりも、むしろ設計によってエタノール耐性とされた製剤を好む。2005年10月26日の薬学諮問委員会の会議で発表されたようなアルコールで誘導される過量放出におけるFDAの見解の概要を参照せよ。15分間毎にサンプリングしながら5エタノールHCl0.1N、20エタノールHCl0.1N及び40エタノールHCl0.1Nのようなさまざまな濃度のエタノールHCl0.1Nで2時間、適切な場合、その後のpH6.8のリン酸緩衝液槽で4時間についての制御放出製剤のin-vitro溶出試験を実施することを前記FDAは提案した。浴槽の条件が製剤に基づいて適切に決定され、活性薬剤の60mgと同等重量を用いる米国薬局方の装置USPIバスケット、40メッシュパドル速度75rpm溶媒容量:900mL、37°Cか、活性薬剤の15mgと同等重量を用いるUSPIII40メッシュ溶媒容量250mL、37°Cかを含む。溶出試験、FDAの展望、AAPSワークショップ、物理薬剤学及び生物薬剤学、CDER/FDA、後発医薬品事務局、生物学的同等性審査第2部、2009年5月13日を参照せよ。かかるテストは本発明の医薬品を研究するために用いられた。2009年のAAPSワークショップ以後、FDAはDR製品について多数の媒体での溶出プロファイルを要求しない。1つの態様では、本発明は、例えば、製剤が小腸部分のようにより中性のpHに達するときに、活性薬剤が溶出されるが、活性薬剤は吸収されない、又は、活性薬剤は酸の分解を受ける場合があるか、若しくは活性薬剤は胃に炎症を起こす場合があるために、胃で溶出されない活性薬剤に関する。典型的には、それらの活性薬剤は、腸溶性製剤EC又は遅延放出DR製剤と一般的に呼ばれる胃での溶出を防止する医薬品を必要とするであろう。それらの製剤と対照的なものは、徐放性ER又はXR、制御放出CR、1日1回、又は、日に1度の製品と呼ばれる他の製剤である。例えば、コレグCOREG登録商標CR1日1回のカルベジロールリン酸塩、グラクソスミスクライン及びアデロールADDERALL登録商標XRアンフェタミン、デキストロアンフェタミン混合塩、シャイアShireUS社を参照せよ。。それらの非腸溶性製剤は、胃で活性薬剤の一部分を放出し、制御された態様で小腸で活性薬剤を放出するために特に設計される。製品が、本発明の目的のために制御放出、持続放出、1日1回又は日に1度と呼ばれるかにかかわらず、重要な決定因子は、医薬製剤が胃で活性薬剤の放出が可能か、不可能かである。1つの典型的な実施態様によると、本発明は、胃で顕著に溶出されるべきではない活性薬剤に関する。本明細書で用いられるところの放出dumpingという用語は、活性剤の最悪の放出か、Cmax、Tmax及び/又はAUCパラメーターについてのFDA標準に応じた生物学的同等ではない放出かのいずれかを言い表す。米国食品医薬品局FDAは、適切に設計された研究で類似の条件下で同一のモル投与量で投与されたとき、薬学的同等物又は薬学的代替物の活性薬剤又は活性部分が薬物作用の部位で利用可能となる割合及び程度で有意な違いがないとして生物学的同等を定義したFDA、2003年。言い換えれば、前記FDAは、テスト製剤ないし基準製剤の相対平均Cmax、AUC0-t及びAUC0-∞のそれぞれ又は全ての90CI信頼区間が80.00ないし125.00以内である場合に、2つの製品を生物学的同等と考える。被験者を有害な状態に置くため、生物学的同等性の研究が完成され得ないとき、前記テスト製剤のinvitro溶出試験参照製剤例えば、商業的な同等の製品と比較される。これは、前記テスト製剤例えば、本発明のアルコール保護製剤は前記参照製剤例えば、商業的な同等の製品と同等であるかどうかのFDAの許容可能な決定因子である。前記テスト及び参照製剤を比較するときに、溶出プロファイルは類似因子f2を用いて比較されるべきである。前記類似因子は、2乗誤差の総和の対数逆数平方根変換であり、2つの曲線の間の溶出の百分率における類似性の測定値である。前記f2が50以上であるとき、2つの溶出プロファイルは類似と考えられる。生物製剤分類システムに基づいた速放性固形経口製剤についてのinvivoでの生物学的利用能及び生物学的同等性研究の免除、米国保健社会福祉省、食品医薬品局FDA医薬品評価研究センターCDER、2000年8月を参照せよ。製剤が胃を通過する際に、製剤から活性薬剤の放出を防止するための多くの既知の製剤が存在する。例は、引用によって本明細書に取り込まれた、米国特許公報第7,011,847号、第6,159,501号、第5,273,760号と、米国出願公開公報第2008/0085304号、第2004/0170688号及び第2008/0226711号とで議論された製剤を含む。これらのシステムで用いられる材料は、例えば、脂肪酸、ワックス、シェラック及びプラスチックを含む。典型的には、かかるシステムを形成する前記材料は、水性及び溶剤性のシステムの2つのグループに分けられる。多くの腸溶性システムは、胃で見られる強い酸性pHで安定であるが、弱い酸性相対的により塩基性pHで急速に分解する表面を提示することによって働く。例えば、前記腸溶性システムは胃の酸性分泌物約pH3で溶出しないが、それらは、小腸で存在するより高いpH環境pH5.5のように約5以上で溶出するであろう。胃で活性薬剤の溶出を防止するいずれのシステムも、上記で例示されたものを含むがこれらに限定されず、本明細書で全体として腸溶性システムと呼ばれる。腸溶性システムの非限定的な例は、水性及び有機性のHPMC-AS:ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート-HF日本の信越化学株式会社によって販売されたAQOATと、PVAP:ポリビニルアセテートフタレートペンシルバニア州ハーレーズビルのカラコン社によるシュアテリックSURETERIC登録商標と、水性CAP:セルロースアセテートフタレートペンシルバニア州フィラデルフィアのFMCバイオポリマーによるAQUACOAT登録商標-CPDと、有機性CAP:セルロースアセテートフタレートイーストマンC-A-P、イーストマン社と、商標オイドラギットEUDRAGIT登録商標グレードL、S及びFSドイツ、ダルムシュタット、エボニックデグサEvonikDegussaのもと販売されたポリ共アクリル酸エチル-メタクリル酸アニオンコポリマーとを含む。前記腸溶性システムは、層又はコーティングとして製剤に適用されるか、若しくはマトリックスの形態である。前記腸溶性システムは、単一材料か、若しくは材料の組合せである。活性薬剤を胃での溶出から防止するためのコーティング又は層の形態の腸溶性システムを用いる典型的な商業的に入手可能な医薬品は、シンバルタCYMBALTA登録商標デュロキセチンHCl、米国リリー社と、ネキシウムNEXIUM登録商標エソメプラゾール、アストラゼネカ社と、アシフェックスACIPHEX登録商標ラベプラゾールナトリウム、エーザイ社及びオルソ-マクニール-ヤンセンファーマシューティカルズ社と、アサコールASACOL登録商標HDメサラミン、プロクターアンドギャンブルファーマシューティカルズ社と、リアルダLIALDA登録商標メサラミン、シャイアUS社と、ペンタサPENTASA登録商標メサラミン、シャイアUS社と、エンテコートENTECORT登録商標ECブデソニドカプセル、アストラゼネカ社と、ラミクタールLAMICTAL登録商標XRラモトリジン錠、グラクソスミスクラインと、カピデックスKAPIDEX登録商標デクスランソプラゾール、タケダファーマシューティカルズノースアメリカ社と、クレオンCreon登録商標パンクレアチンカプセル、ソルベー社と、ウルトラ-ゼULTRASE登録商標パンクリパーゼカプセル、米国Axcanファーマと、プロトニックス登録商標パントプラゾール、ファイザー社と、デパコートDEPAKOTE登録商標ジバルプロエクスナトリウム、アボットラボラトリーズと、プロロセックPROLOSEC登録商標オメプラゾール、アストラゼネカ社と、プレバシッドPREVACID登録商標ランソプラゾール、ノバルティスコンシューマーヘルス社と、アルソテックARTHOTEC登録商標ジクロフェナクナトリウム、ファイザー社と、スタボゾールSTAVZOR登録商標バルプロ酸、ノベンセラピューティクス社と、トリリピックスTRILIPIX登録商標フェノフィブラート遅延放出カプセル、アボットラボラトリーズと、ビデックスVIDEX登録商標ECジダノシン、ブリストル-マイヤーズスクイブとを含む。活性薬剤を胃での溶出から防止するための腸溶性層を用いるか、若しくは用いる場合がある市販の製品で利用可能か否かの典型的な活性薬剤は、アスピリン、ビサコジル、ナプロキセン、エリスロマイシン、ラベプラゾールナトリウム、アデノウイルスワクチン4型、カルシトニン、ダラプラディブ、メサラジン、アレンドロン酸、エプロチローム、NE-F腎炎因子、ガラティラメル、CH-1504チェルシーセラピューティクスインターナショナル社からの非代謝型抗葉酸、オラゾールORAZOL登録商標ビスホスホネートゾレドロン酸メリオンファーマシューティカルズ、メルカプタミン、ララゾチド、及び、経口インスリンを含む。本発明は、現在商業化された腸溶性製剤に限定されず、エタノールで誘導される過量放出されやすい活性薬剤とともに用いられることが考えられる。本発明のアルコール耐性医薬組成物の典型的な実施態様は、製剤から活性薬剤のエタノールで誘導される過量放出を防止又は遅延するためにアルコール保護剤を利用する。前記アルコール保護剤は、単一材料、例えばポリマー、又は、材料の組合せ、例えば賦形剤溶液でのポリマーの組合せの場合がある。代替的な実施態様では、前記アルコール保護剤は層又はコーティングに配置されるか、若しくは前記アルコール保護剤はマトリックスの形態である。適切なアルコール保護剤材料は、有機性セルロースアセテートフタレートと、アンモニウムメタクリル酸塩コポリマーと、メタクリル酸エステルコポリマーと、メタクリル酸コポリマーと、天然及び合成のデンプンと、ポリアルキレンオキシドと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、ヒドロキシメチルセルロースHMC、メチルセルロースHMC、ヒドロキシエチルセルロースHEC及びカルボキシメチルセルロースCMCのような修飾セルロースを含む天然及び合成のセルロースと、昆虫及び動物のワックスと、植物ワックスと、鉱物ワックスと、石油ワックスと、合成ワックスとのようなワックスとを含むがこれらに限定されない。典型的な実施態様では、前記アルコール保護剤は、米国テネシー州キングスポートのイーストマンケミカルカンパニーによって商標イーストマンC-A-P登録商標又はセラセフェートNFのもと販売された有機性セルロースアセテートフタレートである。前記アルコール保護剤は、特定のエタノール濃度でアルコール耐性を授けるために十分な量で製剤に存在する場合がある。本発明の1つの態様によると、前記アルコール保護剤は、重量増加による20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450及び500の量で商業的に同等の製剤に添加される。本発明の医薬組成物は、前記製剤がアルコール環境に曝された後、アルコール環境又は非アルコール環境での製剤からの活性薬剤の放出百分率の関係に基づいたアルコール耐性である。他の典型的な実施態様では、本発明はエタノールで誘導される過量放出への耐性を提供し、前記活性薬剤の商業的に同等な製剤と生物学的同等であるアルコール耐性医薬組成物である。以前に議論したように、エタノールで誘導される過量放出への耐性を定量するために、溶出試験が、5、20及び40エタノールHCl上述のFDAガイドラインを参照せよで2時間実施された。出願人は、30及び35のエタノール濃度も加えた。エタノールで誘導される過量放出への耐性を定量するためのもう1つの実験では、1つでは0.1NHCl上述のように2時間で、その後、異なるサンプルを用いるもう1つではpH6.8のリン酸緩衝液4時間で、2つの別個の溶出試験が実施された。その後、溶出プロファイルそれぞれは解析された。エタノールで誘導される過量放出への耐性を定量するためのさらにもう1つの実験計画では、同一のサンプルの連続的な溶出が実施された。この溶出試験は、エタノール酸2時間その後のリン酸緩衝液pH6.84時間の溶出を含んだ。連続的なエタノール酸及びリン酸緩衝液の液槽は、製剤の投与と同時にアルコールを飲んでいるヒトのinvivo条件を模倣することが意図されたものである。製剤は、アルコール性/酸性の胃を最初に通過平均消化管滞在時間~2時間し、その後、より中性pHである小腸を通過平均消化管滞在時間~4時間するであろう。エタノールは胃で急速に吸収されるので、下部消化管に存在するとは信じられていない。溶出研究は、活性薬剤60mgの重量と同等物とともにUSP装置Iバスケット、メッシュ4075rpm[溶媒容量:900mL、37°C]と、活性薬剤15mgの重量と同等物とともにUSP装置IIIメッシュ40[溶媒容量:250mL、37°C]とを用いて実施された。アルコール環境に曝露されたとき、胃で毒性の分解物を形成することが知られた活性薬剤を含む製剤の腸溶性コーティングが機能しないことを望まないであろう。この運命に逢うかかる製品の1つは、リリー社によって販売されたシンバルタ登録商標腸溶性コーティングされたデュロキセチンHClである。鉱酸条件下でのデュロキセチンの転移で報告RJBoppら、206回Natl.Am.Che.M.Soc.学会、1993年5月13日、要旨111されたように、デュロキセチンHClは、1-2-チエニルカルビノール、ナフトール、及び、1-2-チエニル2-及び4-置換ナフトールを生ずるためにHCl水溶液で加溶媒分解及び転移を急速に起す。毒作用を生じることが知られていない活性を含む腸溶性コーティングされた製剤を考慮すると、胃で溶出し、その上、過量放出するが、むしろ、過量放出の結果は前記活性の治療量以下の効果である。このかかる例の1つは、イリノイ州ノースシカゴのアボットラボラトリーズによって製造されるトリリピックスTriLipix登録商標また、コリンフェノフィブラートと呼ばれたフェノフィブラートである。フェノフィブラート速放性錠は、トリコールTricor登録商標-145フェノフィブラートと比較して、顕著に、高い1.4倍のCmax、短い0.67倍のTmax、及び、食事時/絶食時の変動性を示す一連の研究をアボットは実施した。これらの位置特異的研究は、商業的に入手可能なフェノフィブラートと生物学的に同等な製剤を開発するために、フェノフィブラート例えば、トリリピックスを含む製剤の放出プロファイルは、消化管でのフェノフィブラートトリコール登録商標-145の遅い吸収特性と一致するために遅くする必要があるという結論に導いた。トリリピックス登録商標SBA研究KLF178P0303KH0502位置特異的研究43頁を参照せよ。この点を考慮して、新医薬品承認審査概要によると、研究M05-758についての集団統計及び基線特性のトリリピックス登録商標の医学的評価表7.2.1.D.は、トリリピックス登録商標の標的患者集団では、飲酒者が52.3、元飲酒者が7.2、非飲酒者が40.5であったと同定した。したがって、エタノールで誘導される過量放出の結果として胃で放出されるトリリピックス登録商標のフェノフィブラートは、活性成分の高いCmax及び短いTmaxを生じるであろう。1つの実施態様では、本発明は、製剤が40エタノールに置かれるとき、測定可能な活性薬剤が全く放出されない程度に、製剤の活性薬剤のエタノールで誘導される過量放出を防止又は遅延する。したがって、1、2、5、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は99以下の活性薬剤が、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75又は2時間後、40エタノールで製剤から放出されるとき、アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。追加的に、約1、約2、約5、約8、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95又は約99以下の活性薬剤が、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75又は2時間後、35エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。さらに追加的に、約1、約2、約5、約8、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95又は約99以下の活性薬剤が、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75又は2時間後、30エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。またさらに、約1、約2、約5、約8、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95又は約99以下の活性薬剤が、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75又は2時間後、20エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。また、よりさらに約1、約2、約5、約8、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95又は約99以下の活性薬剤が、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75又は2時間後、5エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。もう1つの実施態様では、本発明は、放出された活性薬剤の量が、商業的に同等の製剤から放出された活性薬剤の量より少ない、活性薬剤のエタノールで誘導される過量放出を防止又は遅延する製剤に関する。商業的に同等の製剤又は製品によって、FDAによって使用を許諾されるが、本発明のアルコール保護特性を有しない活性薬剤の製剤を意味すると理解される。例えば、本実施態様によると、本発明は、活性薬剤の量がアルコール存在下で放出されるが、その量は商業的に同等な製剤によって放出される量より少ない製剤に関する。したがって、同一時間、同一濃度で商業的に同等な製剤によって放出された活性薬剤の量と比較するときに、1、2、5、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は99以下の活性薬剤が、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75又は2時間後、40エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。追加的に、同一時間、同一濃度で商業的に同等な製剤によって放出された活性薬剤の量と比較するときに、約1、約2、約5、約8、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95又は約99以下の活性薬剤が、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75又は2時間後、35エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。さらに追加的に、同一時間、同一濃度で商業的に同等な製剤によって放出された活性薬剤の量と比較するときに、約1、約2、約5、約8、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95又は約99以下の活性薬剤が、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75又は2時間後、30エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。またさらに、同一時間、同一濃度で商業的に同等な製剤によって放出された活性薬剤の量と比較するときに、約1、約2、約5、約8、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95又は約99以下の活性薬剤が、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75又は2時間後、20エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。また、よりさらに、同一時間、同一濃度で商業的に同等な製剤によって放出された活性薬剤の量と比較するときに、約1、約2、約5、約8、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95又は約99以下の活性薬剤が、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75又は2時間後、5エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。もう1つの態様では、本発明は、製剤がエタノール酸に以前に曝露されておらず、リン酸緩衝液での溶出において同一製剤と比較するときに、アルコール環境で過量放出せず、その後に胃の下流での消化管のpH変化を再現するためにリン酸緩衝液に置かれたとき、同一の放出プロファイルを実質的に有する製剤に関する。本発明のこの態様では、本発明の製剤は、アルコール環境への以前の曝露によって実質的に影響されないリン酸緩衝液で放出割合を有する。表2は、エタノール酸環境で安定であるように思われるが、その後、リン酸緩衝液でテストされたとき、それらの溶出速度の変化を示す、いくつかの商業的に入手可能な製剤例えば、商業的に同等な製剤を示す。本発明のこの実施態様によると、本発明の製剤は、製剤がアルコールに以前に曝露されていないリン酸緩衝液での溶出において同一製剤と比較するときに、アルコール環境で過量放出せず、その後にリン酸緩衝液に置かれたとき、同一のinvivoの生物学的同等性の薬動力学プロファイル、及び/又は、類似のinvitroの溶出プロファイルを実質的に示す。したがって、エタノール酸0.1NHCl中に40エタノールで2時間後に、測定可能な活性薬剤が全く放出されず、両者の製剤がその後にリン酸緩衝液pH6.84時間に置かれたとき、本発明のアルコール保護製剤によって放出された活性薬剤の量と、商業的に同等な製剤によって放出された量との違いが、1、2、5、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は99であるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。エタノール酸0.1NHCl中に35エタノールで2時間後に、測定可能な活性薬剤が全く放出されず、両者の製剤がその後にリン酸緩衝液pH6.84時間に置かれたとき、本発明のアルコール保護製剤によって放出された活性薬剤の量と、商業的に同等な製剤によって放出された量との違いが、1、2、5、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は99であるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。エタノール酸0.1NHCl中に30エタノールで2時間後に、測定可能な活性薬剤が全く放出されず、両者の製剤がその後にリン酸緩衝液pH6.84時間に置かれたとき、本発明のアルコール保護製剤によって放出された活性薬剤の量と、商業的に同等な製剤によって放出された量との違いが、1、2、5、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は99であるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。エタノール酸0.1NHCl中に20エタノールで2時間後に、測定可能な活性薬剤が全く放出されず、両者の製剤がその後にリン酸緩衝液pH6.84時間に置かれたとき、本発明のアルコール保護製剤によって放出された活性薬剤の量と、商業的に同等な製剤によって放出された量との違いが、1、2、5、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は99であるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。エタノール酸0.1NHCl中に5エタノールで2時間後に、測定可能な活性薬剤が全く放出されず、両者の製剤がその後にリン酸緩衝液pH6.84時間に置かれたとき、本発明のアルコール保護製剤によって放出された活性薬剤の量と、商業的に同等な製剤によって放出された量との違いが、1、2、5、8、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は99であるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。製剤が多粒子であるアルコール耐性医薬組成物の1つの典型的な実施態様によると、前記アルコール保護剤は、前記製剤の製造期間に層又はコーティングとして適用される。アルコール保護剤とともに形成された前記コーティング又は層が、軽微又は微小の隙間、裂け目、割れ目又は穴を有する場合があることは重要ではない。むしろ、重要な特徴は、前記コーティング又は層がエタノールで誘導される過量放出に耐性を有する製剤を授けるかどうかである。アルコール保護剤が層又はコーティングである実施態様では、活性薬剤が中心核、層の一部であるか、若しくはマトリックス内に分散されていると、前記アルコール保護剤は前記活性薬剤より外側にある。例えば、1つの実施態様では、アルコール保護剤はバルク形態で活性薬剤への直接的なコーティングとして適用される場合がある。例えば、典型的なバルク薬剤は10μmよりも大きな粒子サイズを有する。これらのバルク薬剤粒子はアルコール保護剤で直接的にコーティングされる場合があり、その後、錠剤に圧縮され、錠剤が腸溶性コーティングを受ける。代替的には、アルコール保護コーティング薬剤粒子は、腸溶性材料から作製されるか、若しくはマトリックスが腸溶性コーティングでコーティングされたそのものであるマトリックス内に置かれる場合がある。さらなる実施態様では、前記アルコール保護剤を含む材料は、層又はコーティングではないが、製剤内の活性薬剤とともに同時混合されるか、混ぜられるか、混合されるか、若しくは調製される。いくつかの実施態様では、アルコール存在下で活性薬剤を過量放出から防止するための能力と、前記活性薬剤を胃の酸性環境での溶出から防止するための能力とは、賦形剤混合物の材料又はポリマーの組合せで具体化されるか、若しくは1つのポリマーシステムで具体化され、層、コーティングに配置されるか、若しくはマトリックスを形成される。これらの目的のために、アルコール保護剤に言及するとき、腸溶性の特性を有する場合があると考えられると理解される。同様に、腸溶性の材料に言及するとき、エタノールで誘導される過量放出を遅延させる場合があると考えられると理解される。製剤が多粒子ビーズである実施態様では、アルコール層を多粒子ビーズに適用するために、前記ビーズ30gないし50gは、流動床コーティング機fluidisedbedcoaterミニベクター、MFL01を用いてコーティングされる。本発明のアルコール耐性医薬組成物に含まれたアルコール保護剤及び以下に議論された崩壊剤の量は、重量増加の百分率によって決定される。例えば、製剤が多粒子ビーズである実施態様では、コーティングされるべきビーズは10gの重量であり、アルコール保護剤の層はそこに10重量でコーティングされ、その後、ビーズの全重量は11gに増大するように、アルコール保護剤の層の十分な量が前記ビーズに噴霧される。数学的には、1gの添加されたアルコール保護剤/10gの当初のビーズ重量100=10重量増加である。もう1つの例は、20の増加重量でビーズに以下により詳細に議論された崩壊剤を添加することを所望する場合に、その後、前記ビーズに2gの重量を添加するために、層又はコーティングの前記ビーズに十分な崩壊剤材料を噴霧するであろう。50の重量増加で現在、12gの全重量を有するこのビーズにアルコール保護剤を添加したい場合に、前記ビーズの全重量を18gにするために、アルコール保護剤材料の十分な量を噴霧するであろう6gのアルコール保護剤材料/12gのビーズ100は50の重量増加である。前記アルコール保護剤材料は、20から80まで、30から70まで、40から60まで、又は、45から55までの範囲の重量増加の百分率を提供する量の製剤で存在する。代替的に、前記アルコール保護剤材料は、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75又は約80の重量増加の百分率を提供する量の製剤で存在する。さらなる実施態様では、本発明は膨潤可能な材料及び/又は超崩壊剤からなる崩壊剤を含む。典型的な膨潤可能な材料は、寒天、アルギン酸、カルボマー、カラゲナン、セルロースアセテート、キトサン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタレート、メチルセルロース、プロキサマー、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド、ポビドン、ヒアルロン酸ナトリウム、キサンタンガム、及び、ゼインを含むが、これらに限定されない。崩壊剤に存在する膨潤可能な材料は、約1、約2、約3、約5、約7、約9、約10、約12、約14、約15、約17、約19、約20、約22、約23、約24、約25、約27、約29、約30、約32、約35、約38、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約98、約99又は前記崩壊剤が全て膨潤可能な材料であるときに約100の量である。典型的な超崩壊剤は、ポリプラスドン登録商標XL又はXL-101-エテニルピロリジン-2-オン、ISPファーマシューティカルズ、メリーランド州コロンビア、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ドキュセートナトリウム、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及び、デンプンを含むが、これらに限定されない。崩壊剤に存在する超崩壊剤は、約1、約2、約3、約5、約7、約9、約10、約12、約14、約15、約17、約19、約20、約22、約23、約24、約25、約27、約29、約30、約32、約35、約38、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約98、約99又は前記崩壊剤が全て超崩壊剤であるときに約100の量である。超崩壊剤単独を含むか、超崩壊剤及び膨潤可能な材料の組合せを含むかにかかわらず前記崩壊剤は、約20から80まで、約30から70まで、約40から60まで、又は、約45から55までの範囲の重量増加の百分率を提供する量で製剤に存在する。代替的に、前記崩壊剤は、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75又は80の重量増加の百分率を提供する量で製剤に存在する。特定の状況下で、前記アルコール保護剤は前記活性薬剤と相互作用し、活性薬剤の溶出/放出をもたらす場合がある。したがって、さらにもう1つの実施態様では、アルコール耐性医薬組成物は、前記活性薬剤と前記アルコール保護剤との間に配置された障壁材を含む。実施例以下の実施例は本発明を例示するために提供される。しかし、本発明はこれらの実施例に記載された特定の条件又は詳細に限定されないと理解されるべきである。表1は商業的に入手可能なシンバルタ登録商標デュロキセチンHCl速放性カプセルで行われた研究を一覧にする。a及びb商業的に入手可能なシンバルタ登録商標デュロキセチンHCl60mg、シンバルタ登録商標ビーズとして本明細書で言及する遅延放出カプセルは20エタノール酸で2時間USPIで80の薬剤を放出し、実質的に前記薬剤の全てが40エタノール酸で2時間USPIで放出された。シンバルタ登録商標ビーズは、USPIIIを用いながら20エタノール酸で2時間で実質的に前記薬剤全てを放出した。さらなる溶出試験が、0.1NHCl2時間、USPI及びUSPIIIその後のリン酸緩衝液pH6.8、4時間、USPI及びUSPIIIで行われた。測定可能な薬剤は酸で全く放出されず、前記薬剤の全てはリン酸緩衝液で4時間後に実質的に放出された。表2は実施例2-5で説明された結果を一覧にする。a、b及びcヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート-HF日本の信越化学株式会社によって販売されたAQOATと、ポリビニルアセテートフタレートペンシルバニア州ハーレーズビルのカラコン社によるシュアテリック登録商標と、水性セルロースアセテートフタレートペンシルバニア州フィラデルフィアのFMCバイオポリマーによるAQUACOAT登録商標-CPDとのような水性腸溶性分散剤でコーティングされたシンバルタ登録商標が、40エタノール酸で2時間で前記薬剤全てを実質的に放出した。オイドラギット登録商標RS及びオイドラギット登録商標L50:50アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルポリマー、エボニックインダストリーズ、ドイツエッセン目標とされた40重量増加でコーティングされたシンバルタ登録商標ビーズは、20エタノールHClで2時間USPIで薬剤の20未満を放出し、40エタノールHClで2時間で前記薬剤の全てを実質的に放出した。アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル混合物は、低剪断混合機で変性無水アルコールにオイドラギット登録商標RSポリマーを溶解することによって調製された。オイドラギット登録商標Lポリマーが、溶解されるまで溶液に添加された。クエン酸トリエチル及びタルクは前記溶液に添加され、十分に分散するまで混合された。シンバルタ登録商標ビーズ上にコーティングされたアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル混合物の最終的な組成物は表3に示される。デュロキセチン速放性IRビーズは、流動床噴霧乾燥器グラットGlatt1.1を用いて非ペリルシュガービーズnon-perilsugarbeadsシュアスフィアーズ登録商標ノンパレイユスフェア30/35、カラコン社上にデュロキセチン分散剤表4を適用することによって製造された。オイドラギット登録商標RS及びオイドラギット登録商標Lアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルポリマー、エボニックインダストリーズ、ドイツエッセン50:50、40:60、および60:4030-42の目標重量増加でコーティングされたデュロキセチンIRビーズは、20エタノールHClで2時間USPIで薬剤の全てを実質的に放出した。V-caps登録商標サウスカロライナ州グリーンウッドのカプスゲル登録商標によるヒドロキシプロピルメチルセルロースツーピースカプセルに充填されたオイドラギット登録商標RS及びオイドラギット登録商標L50:50アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルポリマー、エボニックインダストリーズ、ドイツエッセン目標とされた50重量増加でコーティングされたシンバルタ登録商標ビーズは、20エタノール酸で2時間USPIで4の薬剤を放出し、40エタノール酸で2時間USPIIIで39の薬剤を放出した。セルロースアセテートフタレートCAP溶媒分散剤50の目標とされた重量増加でコーティングされたデュロキセチンIRビーズは、20エタノールHClで2時間USPIで25の薬剤を放出した。また、溶出は、0.1NHCl2時間、USPI、その後のリン酸緩衝液pH6.8、4時間、USPIで行われた。0.1NHClで2時間で、1.5の薬剤が放出された。リン酸緩衝液で4時間で、60の薬剤が放出された。前記CAP溶媒分散剤は、イソプロピルアルコール及び水にCAPを溶解することによって調製された。クエン酸トリエチル及びタルクがその溶液に添加された。前記溶液は12-15分間攪拌された。最終的なCAP溶媒分散剤組成物は表6に示される。実施例6で調製されたようにCAP溶媒分散剤42の重量増加でコーティングされたシンバルタ登録商標ビーズは、35エタノールHClで2時間USPIで7の薬剤を放出し、40エタノールHClで2時間USPIで36の薬剤を放出したUSPIII装置を利用するとき、31の薬剤を放出する。さらなる溶出試験が、0.1NHCl2時間、USPIその後のリン酸緩衝液pH6.8、4時間、USPIで行われた。酸で2時間で、測定可能な薬剤は全く放出されなかった。リン酸緩衝液で4時間で、65の薬剤が放出された。USP装置IIIを利用して、測定可能な薬剤は酸0.1NHCl、2時間で全く放出されず、74の前記薬剤はリン酸緩衝液pH6.8、4時間で放出された。表7で表にされた実施例8-12は、膨潤可能な薬剤及び/又は超崩壊剤を含む崩壊剤を取り込んでいる本発明の実施態様の図解である。実施例6で調製されたように水性HPMC24の重量増加及びCAP溶媒分散剤60の重量増加84の全体重量増加でコーティングされたデュロキセチンIRビーズは、40エタノールHClで2時間USPIで70の薬剤を放出した。さらなる溶出試験が、0.1NHCl2時間、USPIその後のリン酸緩衝液pH6.8、4時間、USPIで行われた。測定可能な薬剤は、HClの酸で2時間後に全く放出されなかった。リン酸緩衝液で4時間で、91の薬剤が放出された。前記水性HPMCコーティングは、水にHPMC及びタルクを溶解し、全ての成分が溶解されるまで、15-30分間混合することによって調製された。生成した分散剤は、凝集体を除去するために15マイクロのフィルターを通じて濾過された。水性HPMC分散剤の最終的な組成物が表8に示される。実施例6で調製されたように水性アルギン酸ナトリウム25の重量増加及びCAP溶媒分散剤75の重量増加101の全体重量増加でコーティングされたシンバルタ登録商標ビーズは、40エタノールHClで2時間USPIで23の薬剤を放出した。同様の溶出はUSP装置IIIを利用して行われた。40エタノールHClで2時間で、17の薬剤が放出された。さらなる溶出試験が、0.1NHCl2時間、USPIその後のリン酸緩衝液pH6.8、4時間、USPIで行われた。酸で2時間で、測定可能な薬剤は放出されなかった。リン酸緩衝液で4時間で、65の薬剤が放出された。USP装置IIIを利用して、測定可能な薬剤は酸0.1NHCl、2時間で放出されず、87の前記薬剤はリン酸緩衝液pH6.8、4時間で放出された。水性アルギン酸ナトリウム分散剤を調製するために、クエン酸トリエチル及びタルクを含む第1溶液が水で調製された。別に、アルギン酸ナトリウムが高剪断ボルテックス混合機で混合された。その後に、前記アルギン酸ナトリウムは、少なくとも30分間、一定の攪拌をしながらクエン酸トリエチル及びタルクの前記第1溶液に添加された。水性アルギン酸分散剤の最終的な組成物は表9に示される。実施例6で調製されたように水性HPMC/ポリプラスドン登録商標XL9の重量増加及びCAP溶媒分散剤60の重量増加69の全体重量増加でコーティングされたシンバルタ登録商標ビーズは、40エタノールHClで2時間USPIで35の薬剤を放出した。類似の分散剤はUPS装置IIIを利用して行われた。40エタノール酸で2時間で、30の薬剤が放出されたUSPIII。さらなる溶出試験が、0.1NHCl2時間、USPI、その後のリン酸緩衝液pH6.8、4時間、USPIで行われた。酸で測定可能な薬剤は放出されなかった。リン酸緩衝液で4時間で、61の薬剤が放出されたUSPI。USP装置IIIを利用して、測定可能な薬剤は酸0.1NHCl、2時間で放出されず、86の前記薬剤はリン酸緩衝液pH6.8、4時間で放出された。水性HPMC/ポリプラスドン登録商標XL分散剤を調製するために、HPMCの第1溶液が水で調製された。別々に、クロスポビドン及びタルクが高剪断ボルテックス混合機で混合された。クロスポビドン及びタルクの分散剤は、少なくとも30分間、一定の攪拌をしながらHPMC溶液に添加された。HPMC/ポリプラスドン登録商標XLの分散剤の最終的な組成物は表10に示される。実施例6で調製されたように水性HPMC20の重量増加及びCAP溶媒分散剤43の重量増加63の全体重量増加でコーティングされたシンバルタ登録商標ビーズは、40エタノールHClで2時間USPIIIで36の薬剤を放出した。さらなる溶出試験が、0.1NHCl2時間、USPIIIその後のリン酸緩衝液pH6.8、4時間、USPIIIで行われた。酸で2時間で、測定可能な薬剤は全く放出されなかった。リン酸緩衝液で4時間で、92の薬剤が放出されたUSPIII。実施例6で調製されたように水性HPMC20の重量増加及びCAP溶媒分散剤75の重量増加95の全体重量増加でコーティングされたシンバルタ登録商標ビーズは、40エタノールHClで2時間USPIIIで15の薬剤を放出し、20エタノールHClで2時間USPIIIで2の薬剤を放出した。40エタノール酸研究後のビーズは、55の薬剤を放出したリン酸緩衝液pH6.8、4時間、USPIIIでの溶出について研究された。さらなる溶出試験が、0.1NHCl2時間、USPIIIその後のリン酸緩衝液pH6.8、4時間、USPIIIで行われた。酸で2時間で、測定可能な薬剤は放出されなかった。リン酸緩衝液で4時間で、97の薬剤が放出されたUSPIII。また、実施例12の溶出特性が僅かに異なる条件下で研究された。組成物は、0.1NHCl/40エタノール酸2時間その後のリン酸緩衝液4時間USPIIIに置かれた。その連続的な溶出試験の結果が図8に示される。トリリピックス登録商標の溶出特性経口投与用コリンフェノフィブラート遅延放出カプセルが研究された。各遅延放出カプセルは、コリンフェノフィブラートからなる腸溶性コーティングミニ錠剤を含む。フェノフィブリン酸、コリンフェノフィブラートの活性代謝物は、アルカリpHでフェノフィブラートよりもより高い水溶解度を有する。酸pH3.5での代表的な溶出/放出テストは薬剤の活性についてより情報価値があることをFDA及びアボットは議論した。NDA22-224、ClinicalPharmacologyandBiopharmaceutics、2.6節、46-48頁を参照せよ。したがって、商業的に入手可能なトリリピックス登録商標遅延放出カプセルは20エタノール酸pH3.5で2時間USP装置IIで約8の薬剤を放出し、40エタノール酸pH3.5で2時間USP装置IIで58の薬剤よりも多くを放出した。図9を参照せよ。リン酸緩衝液pH6.8でのその後の溶出は、100の薬剤が6時間後に遅延放出製剤から放出されたことを示した。トリリピックス登録商標のミニ錠剤は、約30の重量増加の量のセルロースアセテートフタレートCAP溶媒分散剤でコーティングされた。図10は、このコーティングされた製剤のためのフェノフィブラートの溶出及び放出を示す。測定可能な薬剤は、0、20及び40のエタノール酸pH3.5で2時間USP装置IIで放出されなかった。リン酸緩衝液pH6.8でのその後の溶出は、100の薬剤が6時間後に遅延放出製剤から放出されたことを証明する。ネキシウム登録商標ビーズが、20及び40のエタノール酸で研究され図11、完全な過量放出が40エタノール酸で観察された。ネキシウム登録商標ビーズが、実施例6で記載された類似のセルロースアセテートフタレート溶媒分散剤63の重量増加でコーティングされた。この製剤は40エタノールHClで20の薬剤を放出し、80の前記薬剤はリン酸緩衝液pH6.8図12で放出された。また、ネキシウム登録商標ビーズが、77の重量増加を得るためにセルロースアセテートフタレート溶媒分散剤でコーティングされ、40エタノールHClで1.5の薬剤を放出し、90の薬剤がリン酸緩衝液pH6.8で放出されたまた図12を参照せよ。ネキシウム登録商標ビーズ、及び、CAPでコーティングされたネキシウム登録商標ビーズ77の重量増加は0.1NHClで測定可能な量を放出せず、90の前記薬剤はリン酸緩衝液pH6.8で放出された図13。CAPでコーティングされたネキシウム登録商標ビーズ77の重量増加は30エタノールHClで測定可能な量の薬剤を放出せず、90の前記薬剤はリン酸緩衝液pH6.8で放出された図13。オイドラギット登録商標S溶媒分散剤30の重量増加でコーティングしたネキシウム登録商標ビーズは、40エタノールHClで60の薬剤を放出した図14。オイドラギット登録商標S分散剤を調製するために、表11で示された材料が低剪断混合機で混合された。混合物が溶解するまで、水及びIPAはゆっくりと添加された。クエン酸トリエチル及びタルクは添加され、12-15分間攪拌された。前記ビーズは流動床被覆器を用いてコーティングされた。"