"一般式1[式中、Aは以下のa又はbで表される縮合芳香族複素環基を表し、R1はC1-6アルキル基又はC7-10アラルキル基を表し、R2はC1-6アルコキシ基、1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基、C1-6アルキルスルファニル基、C1-6アルキルスルフィニル基又はC1-6アルキルスルホニル基を表し、R3は水素原子又はハロゲン原子を表し、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子を表す]で表されるアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。一般式1で表される化合物が、下記式1a又は1b[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前述と同義]で表される請求項1記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。一般式1で表される化合物が、下記式1aa又は1bb[式中、R1aはC1-6アルキル基を表し、R4a及びR5aはハロゲン原子を表し、R2、R3は前述と同義]で表される請求項2記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。前記一般式1で表される化合物が、4‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルカルバモイル‐7‐メトキシピラゾロ15‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル、4‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルカルバモイル‐7‐メチルアミノピラゾロ15‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル、3クロロ5カルバモイル8メトキシイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ5カルバモイル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、4‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルカルバモイル‐7‐メチルチオピラゾロ15‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル、4‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルカルバモイル‐7‐メチルスルフィニルピラゾロ15‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル、又は4‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルカルバモイル‐7‐メチルスルホニルピラゾロ15‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチルである請求項1記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。請求項1~4のいずれか1項に記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物。請求項1~4のいずれか1項に記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬外用剤。請求項1~4のいずれか1項に記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症若しくはパーキンソン病の治療又は予防薬。請求項1~4のいずれか1項に記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬の治療又は予防用外用剤。本発明は、優れたホスホジエステラーゼ4阻害作用を有する一方、生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化するため安全性の高いアミド誘導体を提供することにある。本発明者らは、優れたホスホジエステラーゼ4阻害作用を有し、かつ、生体内で速やかに代謝されて活性が減弱する、安全性の高い化合物の創製を目指し、鋭意研究を重ねた結果、新規なアミド誘導体が強力なPDE4阻害活性を有し、かつ生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化することを見出し、本発明を完成した。すなわち、第1発明は、一般式1[式中、Aは以下のa又はbで表される縮合芳香族複素環基を表し、R1はC1-6アルキル基又はC7-10アラルキル基を表し、R2はC1-6アルコキシ基、1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基、C1-6アルキルスルファニル基、C1-6アルキルスルフィニル基又はC1-6アルキルスルホニル基を表し、R3は水素原子又はハロゲン原子を表し、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子を表す]で表されるアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。また、第2発明は、一般式1で表される化合物が、下記式1a又は1b[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前述と同義]で表される第1発明記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。また、第3発明は、一般式1で表される化合物が、下記式1aa又は1bb[式中、R1aはC1-6アルキル基を表し、R4a及びR5aはハロゲン原子を表し、R2、R3は前述と同義]で表される第2発明記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。また、第4発明は、一般式1で表される化合物が、4‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルカルバモイル‐7‐メトキシピラゾロ15‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル、4‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルカルバモイル‐7‐メチルアミノピラゾロ15‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル、3クロロ5カルバモイル8メトキシイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ5カルバモイル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、4‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルカルバモイル‐7‐メチルチオピラゾロ15‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル、4‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルカルバモイル‐7‐メチルスルフィニルピラゾロ15‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル、又は4‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルカルバモイル‐7‐メチルスルホニルピラゾロ15‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチルである第1発明記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。また、第5発明は、第1発明~第4発明のいずれかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。また、第6発明は、第1発明~第4発明のいずれかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬外用剤に関する。また、第7発明は、第1発明~第4発明のいずれかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症若しくはパーキンソン病の治療又は予防薬に関する。また、第8発明は、第1発明~第4発明のいずれかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬の治療又は予防用外用剤に関する。本発明に関わる新規なアミド誘導体、それらの付加塩並びにそれらの水和物は、優れたPDE4阻害活性を有し、かつ生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化するため、局所投与に適している。特に、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、アトピー性皮膚炎、乾癬などの予防または治療薬として有用である。本発明において、C1-6アルキル基とは、炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、secブチル基、tertブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。C7-10アラルキル基とは、フェニル基で置換された炭素数1~4の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、例えば、ベンジル基、フェネチル基、3-フェニルプロピル基、4フェニルブチル基などが挙げられる。C1-6アルコキシ基とは、炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、secブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基とは、1若しくは2個の炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基により置換されていてもよいアミノ基であり、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、secブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基などを挙げることができる。C1-6アルキルスルファニル基とは、炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルファニル基であり、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、secブチルスルファニル基、tert-ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基などを挙げることができる。炭素数1~6のアルキルスルフィニル基とは、炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルフィニル基であり、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、secブチルスルフィニル基、tert-ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基などを挙げることができる。炭素数1~6のアルキルスルホニル基とは、炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルホニル基であり、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、secブチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基などを挙げることができる。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。本発明における薬理学的に許容される塩として、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩を挙げることができる。本発明において、R1は、C1-6アルキル基及びC7-10アラルキル基が好ましく、C1-6アルキル基が更に好ましく、エチル基が特に好ましい。R2は、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルスルファニル基、C1-6アルキルスルフィニル基及びC1-6アルキルスルホニル基が好ましく、C1-6アルコキシ基及びC1-6アルキルアミノ基が更に好ましく、メトキシ基及びメチルアミノ基が特に好ましい。R3は、水素原子及びハロゲン原子が好ましい。R4は、水素原子及びハロゲン原子が好ましく、ハロゲン原子が更に好ましく、塩素原子が特に好ましい。R5は、水素原子及びハロゲン原子が好ましく、ハロゲン原子が更に好ましく、塩素原子が特に好ましい。一般式1で表される化合物が式1a及び式1aaで表される場合、R3は水素原子が特に好ましい。一般式1で表される化合物が式1b及び式1bbで表される場合、R3はハロゲン原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。本発明の一般式1で表される化合物は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本発明化合物の代表的な製造法について説明する。本発明で一般式1aaで表される化合物のうち、R3が水素原子である化合物、すなわち一般式1c式中、R1a、R2、R4a及びR5aは前述と同義で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Aにより製造することができる。<合成経路A>合成経路Aで一般式3aで表される化合物は、一般式2aで表される化合物をOメシチレンスルホニルヒドロキシルアミンMSHと作用させることによって製造することができる工程A1。反応は一般式2aで表される化合物をジクロロメタンに溶解し、0°C~常温下にてMSHのジクロロメタン溶液を作用させることが好ましい。合成経路Aで一般式4aで表される化合物は一般式3aで表される化合物と一般式13式中、R6はC1-6アルキル基若しくはベンジル基、Proはパラメトキシベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのアルコール保護基を表すで表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる工程A-2。反応は、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシドDMSO、NNジメチルホルムアミドDMF、テトラヒドロフランTHF、シクロペンチルメチルエーテルCPME、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基又は、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては0°C~常温下にて行うことができる。合成経路Aで一般式5aで表される化合物は、一般式4aで表される化合物を加水分解することによって製造することができる工程A-3。反応は、メタノール、エタノール、THF、CPME、DMSO、DMF、1,4-ジオキサンなどの溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温~加熱還流下に作用させて行うことができる。合成経路Aで一般式6a表される化合物は、一般式5aで表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる工程A-4。反応は、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、100°C~160°Cに加熱して行うことができる。合成経路Aで一般式7aで表される化合物は、一般式6aで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程A-5。反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム-ピリジン錯体を用いた酸化、酸化クロム、二酸化マンガンなどの金属酸化剤を用いた酸化、三酸化硫黄-ピリジン錯体、塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、NN-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCCなどのDMSO活性化剤を用いたDMSO酸化又はデス-マーチン酸化などの超原子価ヨウ素酸化剤を用いた酸化により行うことができる。反応温度としては‐78°C~100°Cにて行うことができる。また、2,2,6,6‐テトラメチルピペリジン1‐オキシルTEMPO、1‐メチルアザアダマンタンN‐オキシル1‐Me‐AZADOを用い、場合によっては再酸化剤として次亜塩素酸ナトリウム、ビスアセトキシヨードベンゼンを用いた酸化により行うこともできる。この場合、反応温度としては0°C~常温にて行うことができる。合成経路Aで一般式8aで表される化合物は、一般式7aで表される化合物を酸化することにより製造することができる工程A-6。反応は、t-ブタノール、THF又はDMSOと水との混合溶媒中、2-メチル-2ブテン及びリン酸二水素ナトリウム存在下、亜塩素酸ナトリウムを用いて行うことができる。合成経路Aで一般式9aで表される化合物は一般式8aで表される化合物と一般式14式中、R4a及びR5aは前述と同義で表される化合物を反応させることによって製造することができる工程A7。反応は、一般に用いられるカルボン酸類とアミン類の縮合反応によるアミド類の合成反応を用いることができる。例えば、一般式8aで表される化合物を塩化チオニル、塩化オキサリルなどにより酸クロリドとした後、若しくはクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル、ピバロイルクロリドなどを用いて混合酸無水物とした後、一般式14で表される化合物を水素化ナトリウム、n-ブチルリチウムなどの塩基により処理した化合物と反応させて行うことができる。また、一般式8aで表される化合物を4-ニトロフェニルエステルや1-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルなどの、いわゆる活性エステルとした後、一般式14で表される化合物を水素化ナトリウム、n-ブチルリチウムなどの塩基により処理した化合物と反応させて行うこともできる。更に、一般式8aで表される化合物と一般式14で表される化合物に、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドEDCなどの脱水縮合剤を作用させて反応を行うこともできる。反応温度としては、0°C~100°Cにて行うことができる。合成経路Aで一般式10aで表される化合物は、一般式9aで表される化合物を脱保護することによって製造することができる工程A-8。反応は、Proがパラメトキシベンジル基の場合、トリフルオロ酢酸などの酸を用い、好ましくはアニソール存在下、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、0°C~常温にて行うことができる。また、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンDDQ、硝酸セリウムアンモニウムCANなどの酸化剤を用い、水存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、0°C~常温にて行うこともできる。Proがメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基の場合、トリフルオロ酢酸又は塩化水素を含有したメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルを用い、0°C~常温にて行うことができる。Proがt-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸を用い、アセトニトリル又はTHFなどの溶媒中、0°C~常温にて行うことができる。合成経路Aで一般式11aで表される化合物は一般式10aで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程A-9。反応は、工程A-5と同様にして行うことができる。合成経路Aで一般式12aで表される化合物は一般式12aで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程A10。反応は、工程A-6と同様にして行うことができる。合成経路Aで一般式1cで表される化合物は一般式11aで表される化合物と一般式15Xは塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子を表し、R1aは前述と同義で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる工程A11。反応は、DMF、THFなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下、0°C~加熱還流下にて行うことができる。また、一般式1cで表される化合物のR1aがメチル基の場合は、一般式12aで表される化合物とジアゾメタン若しくはトリメチルシリルジアゾメタンを反応させることによって製造することもできる。ジアゾメタンの場合、反応はジエチルエーテルなどの溶媒中、0°C~常温にて行うことができる。トリメチルシリルジアゾメタンの場合、反応はメタノール存在下、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、クロロホルムなどの溶媒中、0°C~常温にて行うことができる。合成経路Aで一般式11aで表される化合物は、以下の合成経路Bによって製造することもできる。<合成経路B>合成経路Bで一般式4b式中、R7はC16アルキル基、あるいは2つのR7が連結してC2-4のメチレン鎖メチレン鎖上にC16アルキル基を有してもよいを形成し、R2及びR6は前述と同義で表される化合物は一般式3bで表される化合物と一般式16式中、R6及びR7は前述と同義で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる工程B-1。反応は、工程A-2と同様にして行うことができる。合成経路Bで一般式5bで表される化合物は、一般式4bで表される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる工程B-2。反応は、工程A-3と同様にして行うことができる。合成経路Bで一般式6bで表される化合物は、一般式5bで表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる工程B-3。反応は、工程A-4と同様にして行うことができる。合成経路Bで一般式7bで表される化合物は一般式6bで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程B-4。反応は、工程A-5と同様にして行うことができる。合成経路Bで一般式8bで表される化合物は一般式7bで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程B-5。反応は、工程A-6と同様にして行うことができる。合成経路Bで一般式9bで表される化合物は一般式8bで表される化合物と一般式14で表される化合物を反応させることによって製造することができる工程B-6。反応は、工程A-7と同様にして行うことができる。合成経路Bで一般式11aで表される化合物は一般式9bで表される化合物を脱保護することによって製造することができる工程B-7。反応は、アセトン中、パラトルエンスルホン酸一水和物、ピリジニウムパラトルエンスルホネートPPTSなどの酸触媒を用い、常温~加熱還流下に作用させるか、又は塩化水素を含有したメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルなどを用い0°C~常温下に行うことができる。合成経路Bで一般式7bで表される化合物のうち、R2がC1-6アルコキシ基、1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基、C1-6アルキルスルファニル基である化合物、すなわち一般式7c式中、R2aはC1-6アルコキシ基、1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基、C1-6アルキルスルファニル基を表し、R7は前述と同義で表される化合物は、下記に示す合成経路Cによって製造することもできる。<合成経路C>合成経路Cで一般式3cで表される化合物は、一般式2cで表される化合物をOメシチレンスルホニルヒドロキシルアミンMSHと反応させることによって製造することができる工程C1。反応は、工程A-1と同様にして行うことができる。合成経路Cで一般式4cで表される化合物は、一般式3cと一般式16で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる工程C-2。反応は、工程A-2と同様にして行うことができる。合成経路Cで一般式5cで表される化合物は、一般式4cで表される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる工程C-3。反応は、工程A-3と同様にして行うことができる。合成経路Cで一般式6cで表される化合物は、一般式5cで表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる工程C-4。反応は、工程A-4と同様にして行うことができる。合成経路Cで一般式17式中、Pro’はパラメトキシベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのアルコール保護基を表し、R7は前述と同義で表される化合物は、一般式6cで表される化合物を各種アルコール保護反応に付すことによって製造することができる工程C-5。反応は、Pro’がパラメトキシベンジル基の場合、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムなどを塩基として用い、DMF,THF,ジエチルエーテルなどの溶媒中、パラメトキシベンジルクロリド若しくはパラメトキシベンジルブロミドを用い、0°C~常温にて行うことができる。Pro’がテトラヒドロピラニル基の場合、ジヒドロピランをパラトルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、0°C~常温下に作用させることが好ましい。Pro’がメトキシメチル基の場合、水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどを塩基として用い、DMF、THF、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの溶媒中、クロロメチルメチルエーテル若しくはブロモメチルメチルエーテルを用い、0°C~常温にて行うことができる。Pro’がt-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル保護基の場合、イミダゾール、トリエチルアミンなどの塩基を用い、DMF、THF、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの溶媒中、対応するアルキルシリルクロリド、アルキルシリルブロミド若しくはアルキルシリルトリフルオロメタンスルホネートを用い、0°C~常温にて行うことができる。合成経路Cで一般式18式中、Xaはハロゲン原子を表し、R7及びPro’は前述と同義で表される化合物は、一般式17で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる工程C-6。反応は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドLDA、リチウムヘキサメチルジシラザンLHMDS、ナトリウムヘキサメチルジシラザンNaHMDSなどの塩基を、THFやCPMEなどの溶媒中、78°C~0°Cで反応させた後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、N-スクシンコハク酸イミドNCS、N-ブロモスクシンイミドNBS、1,2-ジブロモエタン、臭素、N-ヨードスクシンイミドNIS、ヨウ素、1,2-ジヨードエタンなどのハロゲン化剤を作用させて、78°C~常温で行うことができる。合成経路Cで一般式19で表される化合物は、一般式18で表される化合物を脱保護することによって製造することができる工程C-7。反応は、工程A-8と同様にして行うことができる。合成経路Cで一般式20で表される化合物は、一般式19で表される化合物を酸化することによって製造することができる工程C-8。反応は、工程A-5と同様にして行うことができる。合成経路Cで一般式7cで表される化合物は、一般式20で表される化合物をアルコキシ化、アミノ化、スルファニル化することによって製造することができる工程C-9。反応は、R2aがC1-6アルコキシ基の場合、対応するアルコールR2a-Hで表される化合物のナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩を用い、DMF、DMSO、THF、好ましくは対応するアルコールを溶媒として用い、常温から80°Cにて行うことができる。R2aが1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基の場合、対応するアミンR2a-Hで表される化合物を用い、DMF、DMSO、THFなどの溶媒中、常温から80°Cにて行うことができる。R2aがC1-6アルキルスルファニル基の場合、対応するチオールR2a-Hで表される化合物のナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩を用い、DMF、DMSO、THFなどの溶媒中、常温から80°Cにて行うことができる。合成経路Aで一般式7aで表される化合物のうち、R2がC1-6アルコキシ基、1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基、C1-6アルキルスルファニル基である化合物、すなわち一般式7dR2a及びProは前述と同義で表される化合物は、以下に示す合成経路Dによって製造することもできる。<合成経路D>合成経路Dで一般式4dで表される化合物は、一般式3cで表される化合物と一般式13で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる工程D1。反応は、工程A-2と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式5dで表される化合物は、一般式4dで表される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる工程D-2。反応は、工程A-3と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式6dで表される化合物は、一般式5dで表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる工程D-3。反応は、工程A-4と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式17dで表される化合物は、一般式6dで表される化合物を各種アルコール保護反応に付すことによって製造することができる工程D-4。反応は、工程C-5と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式18dで表される化合物は、一般式17dで表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる工程D-5。反応は、工程C-6と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式19dで表される化合物は、一般式18dで表される化合物を脱保護することによって製造することができる工程D-6。反応は、工程C-7と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式20dで表される化合物は、一般式19dで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程D-7。反応は、工程A-5と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式7dで表される化合物は、一般式20dで表される化合物をアルコキシ化、アミノ化、スルファニル化することによって製造することができる工程D-8。反応は、工程C-9と同様にして行うことができる。本発明の一般式1bbで表される化合物のうち、R3が塩素原子である化合物、すなわち一般式1e式中、R1a、R2、R4a及びR5aは前述と同義で表される化合物は、下記に示す合成経路Eによって製造することができる。<合成経路E>合成経路Eで一般式22で表される化合物は、一般式21で表される化合物と一般式32式中、R6、X及びmは前述と同義で表される化合物を反応させることによって製造することができる工程E-1。反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどを溶媒として用い、常温~加熱還流下にて行うことができる。合成経路Eで一般式23で表される化合物は、一般式22で表される化合物を塩素化することにより製造することができる工程E-2。反応は、DMF、アセトニトリルなどの溶媒中、NCSなどの塩素化剤を用い、常温~100°Cにて行うことができる。合成経路Eで一般式24で表される化合物は、一般式23で表される化合物を臭素化することにより製造することができる工程E-3。反応は、DMF、アセトニトリルなどの溶媒中、NBSなどの臭素化剤を用い、常温~100°Cにて行うことができる。合成経路Eで一般式25で表される化合物は、一般式24で表される化合物を還元することにより製造することができる工程E-4。反応は、THF、ジエチルエーテル、1,4―ジオキサンなどの溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物を用い、-78°C~常温にて行うことができる。また、一般式24で表される化合物を混合酸無水物に誘導後、還元することによって製造することもできる。反応は、まずメタノール、エタノール、THF、CPME、DMSO、DMF、1,4-ジオキサンなどの溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を0°C~加熱還流下に作用させてカルボン酸を得た後、THF、ジクロロメタンなどの溶媒中、塩基としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどを加え、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル、クロロ蟻酸イソブチルなどを0°C~常温にて作用させて混合酸無水物とし、そのTHF溶液を水素化ホウ素ナトリウム水溶液に加え、0°C~常温にて行うことができる。合成経路Eで一般式26で表される化合物は、一般式25で表される化合物を保護することによって製造することができる工程E-5。反応は、工程C-5と同様にして行うことができる。また、一般式22で表される化合物を還元、保護、塩素化、臭素化の順で反応にふすことによって製造することもできる工程E-13。反応は、それぞれ、工程E-4、工程E-5、工程E-2、工程E-3と同様にして行うことができる。合成経路Eで一般式27で表される化合物は、一般式26で表される化合物をカルボキシル化することによって製造することができる工程E-6。反応は、THF、ジエチルエーテルなどの溶媒中、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなどを用い、-78°C~0°Cにてハロゲン-リチウム交換反応を行った後、炭酸ガスを作用させ、-78°C~常温にて行うことができる。合成経路Eで一般式28で表される化合物は、一般式27で表される化合物に一般式14で表される化合物を反応させることによって製造することができる工程E-7。反応は、工程A-7と同様にして行うことができる。合成経路Eで一般式29で表される化合物は、一般式28で表される化合物を脱保護することによって製造することができる工程E-8。反応は、工程A-8と同様にして行うことができる。合成経路Eで一般式30で表される化合物は、一般式29で表される化合物を酸化することによって製造することができる工程E-9。反応は工程A-5と同様にして行うことができる。合成経路Eで一般式31で表される化合物は、一般式30で表される化合物を酸化することによって製造することができる工程E-10。反応は、工程A-6と同様にして行うことができる。合成経路Eで一般式1iで表される化合物は、一般式31で表される化合物を一般式15で表される化合物と塩基存在下にて反応させることにより製造することができる工程E-11。反応は、工程A-11と同様にして行うことができる。本発明の一般式1bbで表される化合物のうち、R2が1個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基、R3が塩素原子である化合物、すなわち一般式1f式中、R8はC1-6アルキル基を表し、R1a、R4a及びR5aは前述と同義で表される化合物は、下記に示す合成経路Fによって製造することもできる。<合成経路F>合成経路Fで一般式33で表される化合物は、一般式21fで表される化合物と一般式32で表される化合物を反応させることによって製造することができる工程F-1。反応は、工程E-1と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式34式中、R9はt-ブトキシカルボニルBoc基、ベンジルオキシカルボニルCbz基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの一般的なアミノ基の保護基を表し、R6は前述と同義で表される化合物は、一般式33で表される化合物を保護することによって製造することができる工程F-2。反応は、R9がBoc基の場合、たとえばジクロロメタン、アセトニトリル、THFなどの溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの塩基を加え、さらに場合によっては4-ジメチルアミノピリジンDMAPを添加し、ジ-t-ブチルジカーボネートを0°C~加熱還流下にて行うことができる。また、THF、ジエチルエーテルなどの溶媒中、一般式33で表される化合物とジ-t-ブチルジカーボネートの混合物に塩基としてLHMDS若しくはNaHMDSを加え、0°C~常温にて反応させることもできる。R9がCbz基の場合、たとえば1,4-ジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液若しくは炭酸ナトリウム水溶液を加え、ベンジルオキシカルボニルクロリドを0°C~常温にて反応させることによって製造することができる。R9がメトキシカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基の場合、たとえばTHF、ジクロロメタン、アセトンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基、若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を加え、メトキシカルボニルクロリド若しくはエトキシカルボニルクロリドを0°C~加熱還流下にて反応させることによって製造することができる。合成経路Fで一般式35で表される化合物は、一般式34で表される化合物と一般式36式中、R8及びXは前述と同義を反応させることによって製造することができる工程F-3。反応は、DMF、THF、ジエチルエーテルなどの溶媒中、塩基として水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウムなどを用い、0°C~常温にて行うことができる。合成経路Fで一般式23fで表される化合物は、一般式35で表される化合物を塩素化することによって製造することができる工程F-4。反応は、工程E-2と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式24fで表される化合物は、一般式23fで表される化合物を臭素化することによって製造することができる工程F-5。反応は、工程E-3と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式25fで表される化合物は、一般式24fで表される化合物を還元することにより製造することができる工程F-6。反応は、工程E-4と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式26fで表される化合物は、一般式25fで表される化合物を保護することによって製造することができる工程F-7。反応は、工程C-5と同様にして行うことができる。また、一般式35で表される化合物を還元、保護、塩素化、臭素化の順で反応にふすことによって製造することもできる工程F-15。反応は、それぞれ、工程E-4、工程E-5、工程E-2、工程E-3と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式27fで表される化合物は、一般式26fで表される化合物をカルボキシル化することによって製造することができる工程F-8。反応は、工程E-6と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式28fで表される化合物は、一般式27fで表される化合物に一般式14で表される化合物を反応させることによって製造することができる工程F-9。反応は、工程A-7と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式29fで表される化合物は、一般式28fで表される化合物を脱保護することによって製造することができる工程F-10。R9の除去は、R9がBoc基の場合、トリフルオロ酢酸又は塩化水素を含有するメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルを用い、0°C~常温にて反応させることができる。R9がCbz基の場合、エタノール、メタノール、THF,酢酸エチルなどの溶媒中、触媒としてパラジウム-活性炭、水酸化パラジウム-活性炭などを用い、水素雰囲気下常圧~中圧、常温にて行うことができる。R9がメトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基の場合、臭化水素酸-酢酸、トリメチルシリルヨージド又はアルカリ加水分解条件などにより行うことができる。Proの除去は工程A-8と同様にして行うことができる。Pro及びR9は段階的に、場合によっては同時に脱保護することもできる。合成経路Fで一般式30fで表される化合物は、一般式29fで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程F-11。反応は、工程A-5と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式31fで表される化合物は、一般式30fで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程F-12。反応は、工程A-6と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式1fで表される化合物は、一般式31fで表される化合物を一般式15で表される化合物と塩基存在下にて反応させることにより製造することができる工程F-13。反応は、工程A-11と同様にして行うことができる。本発明の一般式1aaで表される化合物のうち、R2がC1-6アルキルスルフィニル基又はC1-6アルキルスルホニル基、R3が水素原子である化合物、すなわち一般式1g式中、lは1又は2を表し、R1a、R4a、R5a及びR8は前述と同義で表される化合物は、下記に示す合成経路Gによって製造することもできる。<合成経路G>合成経路Gで一般式1gで表される化合物は、一般式1g’で表される化合物を酸化することによって製造することができる工程G-1。反応は、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過酸化水素メタクロロ過安息香酸を用い、0°C~加熱還流下にて行うことができる。また、THF-水混合溶媒中、オキソンを用い、0°C~常温にて行うこともできる。なお、一般式1g’で表される化合物は、合成経路Aにより製造することができる。本発明の一般式1bbで表される化合物のうち、R2がC1-6アルキルスルフィニル基又はC1-6アルキルスルホニル基、R3が塩素原子である化合物、すなわち一般式1h式中、R1a、R4a、R5a、R8及びlは前述と同義で表される化合物は、下記に示す合成経路Hによって製造することもできる。<合成経路H>反応経路Hで一般式1hで表される化合物は、一般式1h’で表される化合物を酸化することによって製造することができる工程H-1。反応は、工程G-1と同様にして行うことができる。なお、一般式1h’で表される化合物は、合成経路Eにより製造することができる。本発明の一般式1aaで表される化合物のうち、R2が1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基、R3が水素原子である化合物、すなわち一般式1i式中、R10は水素原子又はC1-6アルキル基を表し、R1a、R4a、R5a及びR8は前述と同義で表される化合物は、下記に示す合成経路Iによって製造することもできる。<合成経路I>合成経路Iで、一般式1iで表される化合物は、一般式1i’式中、R11はC1-6アルキル基を表し、R1a、R4a及びR5aは前述と同義で表される化合物に対してアミノ化することによって製造することができる工程I-1。反応は、対応するアミンR8-NH-R10で表される化合物を用い、DMF、DMSO、THFなどの溶媒中、常温から80°Cにて行うことができる。なお、一般式1i’で表される化合物は、合成経路Aにより製造することができる。本発明の化合物は優れたPDE4阻害活性を示す。したがって、本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、PDE4阻害剤が予防又は治療剤として効果が認められている疾患、例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病の予防又は治療剤として使用できる。本発明の化合物を医薬組成物として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に薬理学的に許容される担体を配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤などに調製することができる。これらを用いて、更に内服剤、外用剤、注射剤などとすることができる。外用剤としては、塗布剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤、噴霧剤、坐剤などが挙げられる。例えば、気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患COPDの治療又は予防用外用剤としては吸入剤及び噴霧剤が適しており、アトピー性皮膚炎及び乾癬の治療又は予防用外用剤としては塗布剤が適している。本発明化合物、その光学活性体又は薬理学的に許容し得るその塩の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、経口投与の場合、好ましくは約0.01~約1000mg/kg体重/日であり、より好ましくは約0.5~約200mg/kg体重/日であり、これを1日1回又は数回に分けて投与することができる。次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。<参考例1>4‐4‐メトキシベンジルオキシブチン酸エチルプロパルギルアルコールをNN‐ジメチルホルムアミド60mLに溶解し、氷冷下にて60水素化ナトリウム785mgを加え、同温度にて1時間攪拌した。同温度にて反応液に4‐メトキシベンジルクロリド27mLを滴下し、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル91にて精製し、1メトキシ4プロピニルオキシメチルベンゼン224gを無色油状物として得た。アルゴンガス雰囲気下、上記で合成した1メトキシ4プロピニルオキシメチルベンゼン224gをテトラヒドロフラン60mLに溶解し、-78°Cにてn‐ブチルリチウム165molLヘキサン溶液85mLを滴下し、同温度にて30分間攪拌した。同温度にてクロロギ酸エチル36mLを一気に加え、そのまま1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル41にて精製し、表題化合物244gを無色油状物として得た。1HNMRδ13338142574260455689728<参考例2>4‐ヒドロキシメチル‐7‐メトキシ‐2‐4‐メトキシベンジルオキシメチルピラゾロ15‐aピリジン‐3‐カルボン酸エチル参考例1244gおよびWO2008026687の実施例2をエタノール50mLに溶解し、炭酸カリウム408gを加え、常温にて16時間攪拌した。不溶物をセライトを用いてろ去した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣を酢酸エチルに溶解後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル13→酢酸エチルのみにて精製し、表題化合物174gを無色固体として得た。1HNMRδ136380416436459481491494625686730743ESIMS401MH<参考例3>4‐ヒドロキシメチル‐7‐メトキシ‐24‐メトキシベンジルオキシメチルピラゾロ15‐aピリジン参考例2174gをエタノール44mLに溶解し、1molL水酸化ナトリウム水溶液13mLを加え、加熱還流下にて2時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、残渣を水に溶解し、氷冷下にて1molL塩酸を加えて酸性pH34とした。生じた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下60°Cにて乾燥させることで、カルボン酸体157gを薄水色固体として得た。上記で得られたカルボン酸体157gをo‐ジクロロベンゼン50mLに懸濁し、130°Cにて8時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル14→酢酸エチルのみにて精製し、表題化合物136gを黄色固体として得た。1HNMRδ177380414456483605667688712731CIMS329MH<参考例4>4‐ヒドロキシメチル‐7‐メトキシ‐24‐メトキシベンジルオキシメチルピラゾロ15‐aピリジン4カルバルデヒド参考例3をクロロホルム20mLに溶解し、二酸化マンガン7524gを加え、50°Cにて7時間攪拌した。不溶物をセライトを用いてろ去後、ろ液を減圧下溶媒留去することで、表題化合物135gを黄色油状物として得た。1HNMRδ381427457482626689731775995CIMS327MH<参考例5>7‐メトキシ‐24‐メトキシベンジルオキシメチルピラゾロ15‐aピリジン‐4‐カルボン酸参考例4をテトラヒドロフラン18mLおよびtert‐ブタノール18mLに溶解し、2‐メチル‐2‐ブテン44mLを加え、氷冷下にて亜塩素酸ナトリウム8014gおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物323gの混合水溶液6mLを滴下し、常温にて15時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、ろ取することで、表題化合物115gを無色固体として得た。1HNMRδ3744164484676486917277981298ESIMS343MH<参考例6>N‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イル‐7‐メトキシ‐2‐4‐メトキシベンジルオキシメチルピラゾロ15‐aピリジン‐4‐カルボキサミド参考例5115gをジクロロメタン34mLに溶解し、4‐ニトロフェノール514mg、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩837mg、および4‐ジメチルアミノピリジン411mgを加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、4‐ニトロフェニルエステル体165gを黄色固体として得た。3,5‐ジクロロ‐4‐アミノピリジン822mgをNN‐ジメチルホルムアミド30mLに溶解し、氷冷下にて60水素化ナトリウム269mgを加えた。常温にて30分間攪拌後、氷冷下にて上記で合成した4‐ニトロフェニルエステル体165gのNN‐ジメチルホルムアミド溶液20mLを滴下した。常温にて3時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチルにて精製し、表題化合物116gを無色固体として得た。1HNMRδ379426458483624686709730772792859ESIMS487MH<参考例7>N‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イル‐2‐ヒドロキシメチル‐7‐メトキシピラゾロ15‐aピリジン‐4‐カルボキサミド参考例6をジクロロメタン35mLに溶解し、氷冷下にてアニソール46mLおよびトリフルオロ酢酸42mLを加えた。同温度にて2時間攪拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、さらに塩化ナトリウムを加え、テトラヒドロフランにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残渣に酢酸エチルを加え、生じた固体をろ取することで、表題化合物158mgを無色固体として得た。1HNMRδ4184645316536998078751054ESIMS367MH<参考例8>N‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イル‐2‐ホルミル‐7‐メトキシピラゾロ15‐aピリジン‐4‐カルボキサミド参考例7をNN‐ジメチルホルムアミド13mLに溶解し、二酸化マンガン75771mgを加え、80°Cにて7時間攪拌した。反応液に二酸化マンガン75771mgを追加し、さらに21時間攪拌した。不溶物をセライトおよびシリカゲルを用いてろ去し、ろ液を減圧下溶媒留去した。生じた固体を酢酸エチル‐ジイソプロピルエーテル混合溶液にて懸濁し、ろ取することで、表題化合物261mgを緑色固体として得た。1HNMRδ42668374382287710191072ESIMS365MH<参考例9>4‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルカルバモイル‐7‐メトキシピラゾロ15‐aピリジン‐2‐カルボン酸参考例8をジメチルスルホキシド6mLに溶解し、2‐メチル‐2‐ブテン076mLを加え、常温にて亜塩素酸ナトリウム80242mgおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物555mgの混合水溶液1mLを滴下し、常温にて15時間攪拌した。反応液に1molL水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え15分間攪拌後、水層を分離した。水層に氷冷下にて1molL塩酸を加え酸性としpH23、生じた固体をろ取することで、表題化合物203mgを黄色固体として得た。1HNMRδ4236757408188761066HRESIMS38101527C15H11Cl2N4O4として計算値38101573<実施例1>4‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルカルバモイル‐7‐メトキシピラゾロ15‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル参考例9200mgをNN-ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、ヨードエタン50mLおよび炭酸カリウム945mgを加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチルにて精製し、表題化合物158mgを淡黄色固体として得た。1HNMRδ144427449636760768795860HRESIMS40904668C17H15Cl2N4O4として計算値40904703元素分析:実測値C4973H332N1340C17H15Cl2N4O4として計算値C4989H345N1369<実施例2>4‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルカルバモイル‐7‐メチルアミノピラゾロ15‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル実施例1をNN-ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、メチルアミンを加え、常温にて16時間攪拌した。反応液にメチルアミンδ143319447606678754761796857HRESIMS40806344C17H16Cl2N5O4として計算値40806302<参考例10>8メトキシイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル2-アミノ-3-メトキシピリジン及びブロモピルビン酸エチルをエタノールに溶解し、加熱還流下8時間攪拌した。常温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をエタノールに懸濁し、濾取することで表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ142401444649677778816EIMS220M<参考例11>メタノール水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン懸濁液に、氷冷下にて参考例10を少しずつ加え、同温度で30分、常温で30分間攪拌した。氷冷下にて飽和ロッシェル塩水溶液を加え、酢酸エチルを加えて常温にて1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ401483646669752773EIMS178M<参考例12>2tertブチルジメチルシリルオキシメチル8メトキシイミダゾ12aピリジン参考例11のNNジメチルホルムアミド溶液に、氷冷下にてイミダゾール、tertブチルジメチルクロロシランを加え、常温で7時間攪拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層にヘキサンを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ012096399496641664749772EIMS292M<参考例13>2tertブチルジメチルシリルオキシメチル3クロロ8メトキシイミダゾ12aピリジン参考例12をNNジメチルホルムアミド18mLに溶解し、Nクロロスクシンイミド254gを加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ013093401491649681770CIMS327MH<参考例14>5ブロモ2tertブチルジメチルシリルオキシメチル3クロロ8メトキシイミダゾ12aピリジン参考例13を、NNジメチルホルムアミド14mLに溶解し、Nブロモスクシンイミド276gを加え、常温にて25時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ013093398484634690CIMS407MH<参考例15>2-tert‐ブチルジメチルシリルオキシメチル‐3‐クロロ‐8‐メトキシイミダゾ12aピリジン‐5‐カルボン酸アルゴンガス雰囲気下、参考例14をテトラヒドロフラン16mLに溶解し、78°Cにてn‐ブチルリチウム165molLヘキサン溶液、21mLを滴下し、同温度にて30分間攪拌した。反応液に‐78°Cにて二酸化炭素ガスを15分間吹き込んだ後、徐々に常温まで昇温させながら15時間攪拌した。氷冷下にて1molL水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄した。分離した水層に氷冷下にて1molL塩酸を加えてpH34とした。生じた固体をろ取し、水で洗浄し、減圧下常温にて乾燥した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去することで、表題化合物990mgを無色固体として得た。1HNMRδ0080873994746797421382ESIMS371MH<参考例16>2tertブチルジメチルシリルオキシメチル3クロロN8メトキシイミダゾ12aピリジン5カルボキサミドアルゴンガス雰囲気下、参考例15をNNジメチルホルムアミド1mLに溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン25μLおよびクロロ蟻酸エチル155μLを加え、常温にて30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去することで、混合酸無水物を得た。アルゴンガス雰囲気下、4‐アミノ‐3,5‐ジクロロピリジン33mgをNNジメチルホルムアミド1mLに溶解し、氷冷下にて60水素化ナトリウム108mgを加え、常温にて30分間攪拌した。反応液に氷冷下にて上記で得られた混合酸無水物のNNジメチルホルムアミド溶液1mLを滴下し、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル12→01にて精製し、表題化合物15mgを無色固体として得た。1HNMRδ012092408489651734767862ESIMS515MH<参考例17>3クロロN2ヒドロキシメチル8メトキシイミダゾ12aピリジン5カルボキサミド参考例16をテトラヒドロフラン3mLに溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフルオリド1molLテトラヒドロフラン溶液、033mLを加え、常温にて21時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、生じた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下常温にて乾燥した。得られた固体をクロロホルム‐メタノール混合溶媒に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、表題化合物109mgを無色固体として得た。1HNMRδ4004535246877378741131ESIMS401MH<参考例18>3クロロN2ホルミル8メトキシイミダゾ12aピリジン5カルボキサミド参考例17をジメチルスルホキシド27mLに溶解し、トリエチルアミン038mLおよび三酸化硫黄‐ピリジン錯体216mgを加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、生じた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下80°Cにて乾燥することで表題化合物77mgを無色固体として得た。1HNMRδ40570075587810091151ESIMSMH<参考例19>3クロロ5カルバモイル8メトキシイミダゾ12aピリジン2カルボン酸参考例18を用い、参考例9と同様に反応を行い、表題化合物705mgを無色固体として得た。1HNMRδ4046977478781138ESIMSMH<実施例3>3クロロ5カルバモイル8メトキシイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル参考例19130mgをN,N-ジメチルホルムアミド6mLに溶解し、ヨードエタン275μLおよびジイソプロピルエチルアミン60μLを加え、常温にて21時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ143408447657741778863HRESIMS44300737C17H14Cl3N4O4として計算値44300806<参考例20>8アミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル23-ジアミノピリジン及びブロモピルビン酸エチルをエタノールに懸濁させ、加熱還流下14時間攪拌した。常温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。固形物を、セライトを用いてろ去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取した。得られた赤色固体及びtertブチルジカーボネートをアルゴンガス雰囲気下、テトラヒドロフランに溶解し、10°Cにてナトリウムヘキサメチルジシラザンを素早く加え、常温にて25分間攪拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ143154447684776778785802814ESIMS306MH<参考例21>8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルアルゴンガス雰囲気下、参考例20をNNジメチルホルムアミドに溶解し、氷冷下60水素化ナトリウムを加え、常温にて30分間攪拌した。氷冷下ヨードメタンを加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を濾取し、表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ142143344445685717802819ESIMS320MH<参考例22>8メチルアミノ3クロロイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルアルゴンガス雰囲気下、参考例21をNNジメチルホルムアミドに溶解し、Nクロロスクシンイミドを加え70°Cにて2時間攪拌した後、常温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を無色油状物として得た。1HNMRδ143145343448699723725804ESIMS354MH<参考例23>5ブロモ8メチルアミノ3クロロイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルアルゴンガス雰囲気下、参考例22をNNジメチルホルムアミドに溶解し、Nブロモスクシンイミドを加え70°Cにて15時間攪拌した。常温に冷却後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を無色アモルファス状物として得た。1HNMRδ142143337447702710ESIMS432MH<参考例24>tertブチルカルバメート参考例23のエタノール溶液に1molL水酸化ナトリウム水溶液を加え、1時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶解し、氷冷下にて1molL塩酸を加えpH23とした。析出した固体を濾取することで無色固体を得た。上記で得られた無色個体をジクロロメタンに溶解し、氷冷下にてNメチルモルホリン、クロロギ酸イソブチルを加え、同温度で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、褐色油状物を得た。上記で得られた褐色油状物のテトラヒドロフラン溶液を、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウムの水溶液にゆっくり滴下し、同じ温度で1時間攪拌した。反応液に1molL水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに懸濁させ、濾取することで表題化合物を無色固体として得た。また、濾液を減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物を無色固体として得た。合わせて表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ142281333480697703ESIMS392MH<参考例25>tertブチル5ブロモ3クロロ2メトキシメトキシメチルイミダゾ12aピリジン8イルカルバメートアルゴンガス雰囲気下、参考例24のジクロロメタン溶液に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン、クロロメチルメチルエーテルを滴下し、常温で19時間攪拌した。更に氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン、クロロメチルメチルエーテルを滴下し、常温で19時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色油状物として得た。1HNMRδ141334345474477695701ESIMS436MH<参考例26>8メチルアミノ3クロロ2メトキシメトキシメチルイミダゾ12aピリジン5カルボン酸参考例25186gを用い、参考例15と同様に反応を行い、表題化合物125gを淡黄色固体として得た。1HNMRδ131324330463466732740ESIMS400MH<参考例27>tertブチル3クロロ5カルバモイル2メトキシメトキシメチルイミダゾ12aピリジン8イルメチルカルバメートアルゴンガス雰囲気下、参考例26125gをN,N-ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン065mLおよび塩化ピバロイル046mLを加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、酸無水物を茶褐色油状物として得た。一方、3,5-ジクロロ4アミノピリジン765mgをN,N-ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、氷冷下にて60水素化ナトリウム250mgを加え、常温で30分間攪拌した。反応液に氷冷下にて上記で得られた酸無水物のN,N-ジメチルホルムアミド10mL溶液を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を淡黄色アモルファス状物として得た。1HNMRδ145344345477479721734774863ESIMS544MH<参考例28>3クロロN2ヒドロキシメチル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン5カルボキサミド参考例27353mgを4molL塩酸-酢酸エチル溶液65mLに溶解し、常温にて3時間、50°Cにて1時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去後、水を加え、氷冷下にて1molL水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。さらに食塩を加え、テトラヒドロフランで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、生じた固体を酢酸エチルに懸濁し、ろ取することで表題化合物211mgを淡黄色固体として得た。1HNMRδ2894545116186917378701094ESIMS400MH<参考例29>3クロロN2ホルミル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン5カルボキサミド参考例28211mgを用い、参考例18と同様に反応を行い、表題化合物167mgを黄色固体として得た。1HNMRδ29162974475587610081105ESIMS398MH<参考例30>3クロロ5カルバモイル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸参考例29167mgを用い、参考例9と同様に反応を行い、表題化合物758mgを淡黄色固体として得た。1HNMRδ2906257247498751102ESIMS414MH<実施例4>3クロロ5カルバモイル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル参考例3056mg用い、実施例3と同様に反応を行い、表題化合物12mgを淡黄色固体として得た。1HNMRδ144305448597610747759860HRESIMS44202368C17H15Cl3N5O3として計算値44202405<参考例31>4ヒドロキシメチル2ピラゾロ15aピリジン3カルボン酸エチル参考例1とWO2008029829の実施例3のエタノール溶液に炭酸カリウムを加え、常温で17時間攪拌した。不溶物をセライトを用いてろ去し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ136381435466483497685695730738850ESIMS371MH<参考例32>2オキシメチルピラゾロ15aピリジン4イルメタノール参考例31を用い、参考例3と同様に反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ192381458474487659674684694714728736836CIMS299MH<参考例33>4tertブチルジメチルシリルオキシメチル2ピラゾロ15aピリジン参考例32をNNジメチルホルムアミド80mLに溶解し、イミダゾール245gおよびtブチルジメチルシリルクロリド217gを加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製し、表題化合物を無色油状物として得た。1HNMRδ013096381457474487649674689716732833ESIMS413MH<参考例34>4tertブチルジメチルシリルオキシメチル7ヨード2ピラゾロ15aピリジンアルゴンガス雰囲気下、参考例33のテトラヒドロフラン溶液に78°Cにてnブチルリチウムをゆっくり滴下し、同温度で30分間攪拌した。78°Cにて12ジヨードエタンのテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下し、同じ温度で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を褐色油状物として得た。1HNMRδ013095381458481486676689694728740ESIMS539MH<参考例35>7ヨード2ピラゾロ15aピリジン4イルメタノール参考例34をテトラヒドロフラン60mLに溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフルオリド1molLテトラヒドロフラン溶液、142mLを加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ381459480485683685695729733ESIMS425MH<参考例36>7ヨード2ピラゾロ15aピリジン4カルバルデヒド参考例35を用い、参考例4と同様に反応を行い、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ3824604836866947307377397527621007CIMS423MH<参考例37>27メチルチオピラゾロ15aピリジン4カルバルデヒド参考例36のNNジメチルホルムアミド溶液にナトリウムチオメトキシドを加え、常温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。1HNMRδ2693184584836686866947297387417691003CIMS343MH<参考例38>27メチルチオピラゾロ15aピリジン4カルボン酸参考例37188gを用い、参考例5と同様に反応を行い、表題化合物172gを黄色固体として得た。1HNMRδ267374450470689690692705728730794ESIMS358MH<参考例39>N‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イル‐2‐4‐メトキシベンジルオキシメチル7メチルチオピラゾロ15‐aピリジン‐4‐カルボキサミド参考例38172gを用い、参考例6と同様に反応を行い、表題化合物102gを淡黄色固体として得た。1HNMRδ269379459484665685687710729732778783859ESIMS503MH<参考例40>N‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イル‐2‐ヒドロキシメチル7メチルチオピラゾロ15‐aピリジン‐4‐カルボキサミド参考例39102gを用い、参考例7と同様に反応を行い、表題化合物749mgを薄黄色固体として得た。1HNMRδ2704685366927038008761068ESIMS383MH<参考例41>N‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イル‐2‐ホルミル7メチルチオピラゾロ15‐aピリジン‐4‐カルボキサミド参考例40749mgを用い、参考例8と同様に反応を行い、表題化合物599mgを薄黄色固体として得た。1HNMRδ27772275181587610211085ESIMS381MH<参考例42>4‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルカルバモイル‐7‐メチルチオピラゾロ15‐aピリジン‐2‐カルボン酸参考例41599mgを用い、参考例9と同様に反応を行い、表題化合物617mgを淡黄色固体として得た。1HNMRδ27471574581287810811332ESIMSMH<実施例5>4‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルカルバモイル‐7‐メチルチオピラゾロ15‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル参考例42400mgを用い、実施例3と同様に反応を行い、表題化合物226mgを淡黄色固体として得た。1HNMRδ144271448679762773788861HRESIMS42502451C17H15Cl2N4O3Sとして計算値42502419<実施例6>4‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルカルバモイル‐7‐メチルスルフィニルピラゾロ15‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル実施例5171mgをテトラヒドロフラン8mLおよび水2mLに溶解し、オキソン185mgの水溶液2mLを加え、常温にて5時間攪拌した。反応液にオキソン25mgを追加し、更に3時間攪拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ143320447767770787802864HRESIMS44101877C17H15Cl2N4O4Sとして計算値44101911<実施例7>4‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルカルバモイル‐7‐メチルスルホニルピラゾロ15‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル実施例6115mgをクロロホルム6mLに溶解し、3-クロロ過安息香酸70771mgを加え、常温にて10時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ143369447775777791864HRESIMS45701401C17H15Cl2N4O5Sとして計算値45701402<実験例1>PDE4阻害活性本発明化合物を、ジメチルスルホキシド以下DMSOと略すに溶解し、10mmolLの被験化合物溶液を調製した。本被験化合物溶液をDMSOで段階希釈し、05nmolLから50μmolLまでの濃度の被験化合物溶液を調製した。被験化合物溶液2μL、基質溶液100nmolLcAMP16nmolL3HcAMP40mmolLTrisHClpH74,10mmolLMgCl各成分の濃度は基質溶液中の濃度を表す50μL及び酵素溶液005unit量1unitはpH74、30°Cの条件下で1pmolのcAMPを1分間に分解するPDE量を示すのヒト由来組換えPDE4触媒領域以下PDE4catと略す。ScottishBiomedicals社製20mmolLTrisHClpH74TrisHClの濃度は酵素溶液中の濃度を表す48μLを15mLチューブに加え、30°Cで40分間反応させた。その後70°Cで2分間静置した後、これに1mgmLsnakevenomシグマアルドリッチ社製25μLを添加し、30°Cで10分間反応させた。反応終了後、AG1X8Resin溶液250mgmLAG1X8ResinBioRad社製Methanol水混合溶媒21AG1X8Resinの濃度はAG1X8Resin溶液中の濃度を表す500μLを添加し振動混合した後、10分経過ごとに振動混和しながら30分間室温に置いた。反応液を5分間遠心分離した後、上清を300μL取り、ACSIIScintillationCocktailAmersham社製5mLに添加して、シンチレーションカウンターLiquidScintillationAnalyzerTriCarb2300TRPackard社製あるいはLiquidScintillationAnalyzerTriCarb2910TRPerkinElmer社製を用いて放射線量を測定し、これからPDE4活性残存率を算出した。IC50値は、下記の計算式により算出した。APDE4の50活性を超えない最小の化合物濃度BPDE4の50活性を超える最大の化合物濃度CAでのPDE4活性残存率DBでのPDE4活性残存率結果を表1に示す。なお、表中、IC50≧100μmolLをNI、100μmolL>IC50≧1μmolLを-、1μmolL>IC50≧01μmolLを、01μmolL>IC50≧001μmolLを、001μmolL>IC50をとして表記した。ところで、本発明化合物エステル体は生体内に吸収されると速やかに代謝され、エステル部位がカルボキシル基となった化合物一般式1中、R1=Hで表される化合物、以下、カルボン酸体となる。カルボン酸体はPDE4阻害活性が弱いため、PDE4阻害作用に由来する全身性の副作用の発現リスクが低い。したがって、エステル体とカルボン酸体のPDE4阻害活性比が大きい化合物ほど、局所投与剤として好ましいといえる。エステル体とカルボン酸体のPDE4阻害活性比カルボン酸体IC50エステル体IC50について、1≦活性比<10を-、10≦活性比<100を、100≦活性比<1000をとして表1に表記した。上記結果から、本発明化合物は強力なPDE4阻害活性を有することがわかる。<実験例2>マウスにおけるTDI誘発皮膚炎モデル試験開始後0、1、2および7日目に、20オリブ油含有アセトンに溶解した5vv濃度の24ジイソシアン酸トリレン以下TDIと略す溶液をマウスの左右後肢に10μLずつ塗布した。試験開始後21日目に、前記マウスの左右耳介の厚みを測定した後、10DMSO含有アセトンに溶解した003wv濃度の化合物溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。化合物溶液塗布の1時間後に05vv濃度のTDI溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。試験開始後22日目にも同様にして、003wv濃度の化合物溶液を左右耳介に20μLずつ塗布し、その1時間後に05vv濃度のTDI溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。試験開始後21日目のTDI溶液塗布後、45時間から51時間の間に左右耳介の厚みを測定し、耳介厚の増加に対する本発明化合物の抑制作用を算出した。上記の方法にて測定した結果、実施例2の化合物は50以上の抑制作用を示した。以上のように、本発明化合物は動物実験モデルにおいてもその有効性が確認された。"