"式I:の化合物を製造する方法であって、工程1:式IIの化合物をF18フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、R=Hの場合には式Iの化合物を得、又はR=PGの場合には式IIIの化合物を得、工程2:R=PGの場合には、保護基PGを切断することにより式Iの化合物を得、工程3:式Iの化合物を精製して製剤することを含み、式中、n=1~6であり、XはaCH、bNから成る群から選択され、RはaH、bPGから成る群から選択され、PGはアミン保護基であり、LGは離脱基であり、LGのフッ素原子数は0~3であり、ここで、放射性フッ素化反応は、アセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われる、方法。PGは、aBoc、bトリチル、及びc4メトキシトリチルから成る群から選択される、請求項1に記載の方法。LGは、aハロゲン、及びbスルホニルオキシから成る群から選択され、ハロゲンはクロロ、ブロモ、又はヨードである、請求項1又は2に記載の方法。スルホニルオキシは、aメタンスルホニルオキシ、bpトルエンスルホニルオキシ、cスルホニルオキシ、dスルホニルオキシから成る群から選択される、請求項3に記載の方法。n=3、及びX=CHである、請求項1に記載の方法。n=3、X=CH、R=Boc、及びLG=メタンスルホニルオキシである、請求項1に記載の方法。該放射性フッ素化反応は、アセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われ、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも50である、請求項1から6までのいずれか1項に記載の方法。該放射性フッ素化反応は、アセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われ、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも70である、請求項7に記載の方法。該放射性フッ素化反応は、アセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われ、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも90である、請求項7に記載の方法。1.5~75μmol、好ましくは10~30μmol、及びより好ましくは12~25μmolの式IIの化合物が工程1に使用される、請求項1から9までのいずれか1項に記載の方法。該方法が全自動プロセスとして実施される、請求項1から10までのいずれか1項に記載の方法。所定量の式IIの化合物を含む密封バイアルと、アセトニトリル、又はアセトニトリル及び補助溶媒を含む密封バイアルとを含むキット。工程3はHPLCによる精製を含む、請求項1から11までのいずれか1項に記載の方法。工程3で使用されるHPLC溶媒は、エタノールと水性緩衝剤との混合物である、請求項13に記載の方法。該水性緩衝剤はアスコルビン酸又はその塩を含む、請求項14に記載の方法。発明の説明第1態様において、本発明は、式Iの化合物を製造する方法であって、工程1:式IIの化合物をF18フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、R=Hの場合には式Iの化合物を得、又はR=PGの場合には式IIIの化合物を得、工程2:R=PGの場合には、保護基PGを切断することにより式Iの化合物を得、工程3:式Iの化合物を精製して製剤する工程を含む、方法に関し、式中:n=1~6、好ましくは2~4、より好ましくは3である。XはaCH、bNを含む群から選択される。1つの好ましい実施態様ではX=CHである。別の好ましい実施態様ではX=Nである。RはaH、bPGを含む群から選択される。PGはアミン保護基である。好ましい実施態様ではPGは、aBoc、bトリチル、及びc4メトキシトリチルを含む群から選択される。より好ましい実施態様の場合、RはHである。別のより好ましい実施態様の場合、RはBocである。LGは離脱基である。好ましい実施態様の場合、LGは、aハロゲン、及びbスルホニルオキシを含む群から選択される。ハロゲンはクロロ、ブロモ、又はヨードである。好ましくは、ハロゲンはブロモ又はクロロである。好ましい実施態様の場合、LGのフッ素原子数は0~3である。好ましい実施態様の場合、スルホニルオキシは、メタンスルホニルオキシ、pトルエンスルホニルオキシ、トリフルオルメチルスルホニルオキシ、4シアノフェニルスルホニルオキシ、4ブロモフェニルスルホニルオキシ、4ニトロフェニルスルホニルオキシ、2ニトロフェニルスルホニルオキシ、4イソプロピルフェニルスルホニルオキシ、2,4,6トリイソプロピルフェニルスルホニルオキシ、2,4,6トリメチルフェニルスルホニルオキシ、4tertブチルフェニルスルホニルオキシ、4アダマンチルフェニルスルホニルオキシ、及び4メトキシフェニルスルホニルオキシから成る群から選択される。より好ましい実施態様の場合、スルホニルオキシは、aメタンスルホニルオキシ、bpトルエンスルホニルオキシ、cスルホニルオキシ、dスルホニルオキシを含む群から選択される。さらにより好ましい実施態様の場合、LGはメタンスルホニルオキシである。別のさらにより好ましい実施態様の場合、LGはpトルエンスルホニルオキシである。好ましい式Iの化合物は:42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンである。別の好ましい式Iの化合物は:42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンである。好ましい式IIの化合物は:222{4アミノフェニル}ビニルフェノキシ}エトキシエトキシエチルメタンスルホネートである。別の好ましい式IIの化合物は:222{4アミノフェニル}ビニルフェノキシ}エトキシエトキシエチル4メチルベンゼンスルホネートである。別の好ましい式IIの化合物は:2{2224フェニルビニル}フェノキシエトキシエトキシ}エチル4メチルベンゼンスルホネートである。別の好ましい式IIの化合物は:2{2224フェニルビニル}フェノキシエトキシエトキシ}エチル4メチルベンゼンスルホネートである。別の好ましい式IIの化合物は:2{222{4アミノフェニル}ビニルピリジン2イル}オキシエトキシエトキシ}エチル4メチルベンゼンスルホネートである。工程1は式Iの化合物R=Hの場合又は式IIIの化合物R=PGの場合を得るための、式IIの化合物からの直接的なF18フルオロ標識反応を含む。この放射性標識付け法は、式IIIの化合物を得るための式IIの化合物とF18フッ素化剤との反応工程を含む。好ましい実施態様の場合、F18フルオリド誘導体は4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ8.8.8]-ヘキサコサンKF18FKF18Fのクラウンエーテル塩、KF18F、HF18F、KHF18F2、CsF18F、NaF18F、又はF18Fのテトラアルキルアンモニウム塩例えばF18テトラブチルアンモニウムフルオリドである。より好ましくは、フッ素化剤はKF18F、HF18F、F18テトラアルキルアンモニウムフルオリド、CsF18F、又はKHF18F2、最も好ましくは、KF18、CsF18F、又はF18テトラブチルアンモニウムフルオリドである。さらにより好ましいF18フッ素化剤は、好ましくは、F18フルオリドと、クリプトフィクスと、炭酸カリウムとから生成されたクリプトフィクスカリウムF18フルオリドである。放射性フッ素化反応は、アセトニトリル中、又は当業者によく知られているアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われる。加えて、このような反応には、水及び/又はアルコールが補助溶媒として関与することができる。放射性フッ素化反応は60分未満にわたって行われる。好ましい反応時間は30分未満である。更なる好ましい反応時間は15分未満である。このような放射性フッ素化のこのような条件及びその他の条件は当業者に知られているCoenenFluorine18LabelingMethodsFeaturesandPossibilitiesofBasicReactionsSchubigerPAFriebeMLehmannLPETChemistryTheDrivingForceinMolecularImagingSpringerBerlinHeidelbergpp1550。好ましい実施態様の場合、式IIの化合物の放射性フッ素化は、アセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われ、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも50、より好ましくは70、さらにより好ましくは90である。好ましい実施態様の場合、式IIの化合物の放射性フッ素化は、アセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中で行われ、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも50、より好ましくは少なくとも70、さらにより好ましくは少なくとも90である。好ましくは、放射性フッ素化は、アセトニトリル中、又はアセトニトリル補助溶媒混合物中の式IIの化合物の溶液によって行われ、その溶液の体積は100μL~5000μL、好ましくは250μL~3000μL、より好ましくは500μL~2000μLである。1つの実施態様では、7.5~75μmol、好ましくは10~50μmol、より好ましくは10~30μmol、さらにより好ましくは12~25μmol、そしてさらにより好ましくは13~25μmolの式IIの化合物を工程1において使用する。別の実施態様では、7.5μmol超、好ましくは10μmol超、より好ましくは12μmol超、そしてさらにより好ましくは13μmol超の式IIの化合物を工程1において使用する。別の実施態様の場合、5mg超、好ましくは6mg超、そしてより好ましくは7mg超の式IIの化合物を工程1において使用する。別の実施態様の場合、7mgの式IIの化合物を工程1において使用する。別の実施態様の場合、8mgの式IIの化合物を工程1において使用する。他の実施態様の場合、1.5~50μmolmL、好ましくは5~25μmolmL、より好ましくは7~20μmolmLの、アセトニトリル中又はアセトニトリル補助溶媒混合物中の式IIの化合物の溶液を工程1において使用する。任意には、R=PGの場合、工程2は、式IIIの化合物を脱保護することにより式Iの化合物を得る。反応条件は当業者に知られているか又は明らかである。これらは、例えばテキストGreene及びWutsProtectinggroupsinOrganicSynthesis第3版、第494653頁参照することによりここに含まれるに記載されているものから選択される。好ましい反応条件は、酸の添加及び0°C~180°Cでの攪拌;塩基の添加及び0°C~180°Cでの加熱;又はこれらの組み合わせである。好ましくは、工程1及び工程2は同じ反応容器内で実施される。工程3は式Iの化合物の精製及び製剤を含む。放射性トレーサの精製法は当業者にはよく知られており、HPLC法並びに固相抽出法を含む。1つの実施態様では、粗生成混合物はHPLCによって精製され、そして収集された製品画分をさらに固相カートリッジに通すことにより、HPLC溶媒例えばアセトニトリルを除去し、そして注射用製剤の形態の式Iの化合物を提供する。他の実施態様の場合、粗生成混合物をHPLCによって精製し、この場合HPLC溶媒混合物例えばエタノールと水性緩衝剤との混合物は、式Iの化合物の注射用製剤の一部であってよい。収集された生成物画分は製剤の他の部分で希釈するか又は製剤の他の部分と混合することができる。他の実施態様の場合、粗生成混合物は固相カートリッジによって調製される。好ましい実施態様の場合、式Iの化合物の製造方法は、自動合成を可能にするモジュール概説:KrasikovaSynthesisModulesandAutomationinF18LabelingSchubigerPAFriebeMLehmannLPETChemistryTheDrivingForceinMolecularImagingSpringerBerlinHeidelbergpp289316を使用することによって、式Iの化合物の製造方法が実施される。より好ましくは、方法はワンポットモジュールを使用することによって実施される。さらにより好ましくは、方法は一般に知られている非カセット型モジュール例えばEckertZieglerModularLabGETracerlabFXRaytestSynChrom及びカセット型モジュール例えばGETracerlabMXGEFastlabIBASyntheraEckertZieglerModularLabPharmTracerにおいて実施され、任意には更なる設備、例えばHPLC又はディスペンシング装置のような更なる設備が前記モジュールに取り付けられる。第2態様において、本発明は、式Iの化合物を製造するための全自動式及び遠隔制御式の方法に関し、式I、II及びIIIの化合物、及び工程1,2及び3は上記の通りである。好ましい実施態様の場合、この方法は、ヒトへの投与注射用の式I製剤を提供する、GMPガイドラインを遵守する全自動プロセスである。第3態様において、本発明は、式Iの化合物の医薬組成物を製造するためのキットに関する。1実施態様の場合、所定量の式IIの化合物を含有する密封バイアルと、式IIの化合物を溶解するためのアセトニトリル、又はアセトニトリル及び補助溶媒を含む密封バイアルとを含む。好ましい実施態様の場合、式IIの化合物はアセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中に溶解され、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも50、より好ましくは70、さらにより好ましくは90である。好ましくは、キットは1.5~75μmol、好ましくは7.5~50μmol、より好ましくは10~30μmol、さらにより好ましくは12~25μmol、そしてさらにより好ましくは13~25μmolの式IIの化合物を含有する。別の実施態様の場合、キットは7.5μmol超、好ましくは10μmol超、より好ましくは12μmol超、そしてさらにより好ましくは13μmol超の式IIの化合物を含有する。別の実施態様の場合、キットは5mg超、好ましくは6mg超、そしてより好ましくは7mg超の式IIの化合物を含有する。別の実施態様の場合、キットは7mgの式IIの化合物を含有する。別の実施態様の場合、キットは8mgの式IIの化合物を含有する。任意には、キットは式IIの化合物をアセトニトリル、又はアセトニトリル及び補助溶媒の溶液中で提供する。好ましい実施態様では、式IIの化合物はアセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中に溶解され、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも50、より好ましくは70、さらにより好ましくは90である。任意には、キットは式IIの化合物をアセトニトリル、又はアセトニトリル及び補助溶媒の溶液中で提供する。好ましい実施態様では、式IIの化合物はアセトニトリル中、又はアセトニトリルと補助溶媒との混合物中に溶解され、アセトニトリルのパーセンテージは少なくとも50、より好ましくは少なくとも70、さらにより好ましくは少なくとも90である。任意には、キットは式Iの化合物を製造するための更なる成分、例えば固相抽出カートリッジ、フッ素化のための試薬上記、脱保護基を切断するための試薬、精製のための溶媒又は溶媒混合物、製剤のための溶媒及び賦形剤を含有している。1つの実施態様において、キットは、カセット型モジュール例えばGETracerlabMX又はIBASyntheraのためのプラットフォーム例えばカセットを含有する。定義本発明との関連において、好ましい塩は、本発明による化合物の医薬的に好適な塩である。本発明はまた、それ自体は医薬用途に適していないがしかし例えば本発明による化合物を分離又は精製するために使用することができる塩を含む。本発明による化合物の医薬的に好適な塩は、鉱物酸、カルボン酸、及びスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩を含む。本発明による化合物の医薬的に好適な塩はまた、習慣的な塩基の塩、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばアルカリ金属塩例えばナトリウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩、アンモニア又は炭素原子数1~16の有機アミン、例えば一例及び好ましいものを挙げるならばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Nメチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及びNメチルピペリジンから誘導されたアンモニウム塩を含む。ハロゲン又はハロという用語はCl、Br、F又はIを意味する。単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用されるアミン保護基という用語は当業者に知られているか又は明らかであり、これは例えば保護基のクラス、つまりカルバメート、アミド、イミド、Nアルキルアミン、Nアリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、NP保護基、Nスルフェニル、Nスルホニル、及びNシリルから選択され、そして例えばテキストGreene及びWutsProtectinggroupsinOrganicSynthesis第3版、第494653頁参照することによりここに含まれるに記載されているものから選択される。アミン保護基は好ましくはカルボベンジルオキシCbz、pメトキシベンジルカルボニルMoz又はMeOZ、tertブチルオキシカルボニルBOC、9フルオレニルメチルオキシカルボニルFMOC、ベンジルBn、pメトキシベンジルPMB、3,4ジメトキシベンジルDMPM、pメトキシフェニルPMPであり、保護されるアミノ基は1,3ジオキソ1,3ジヒドロ2Hイソインドル2イルフタルイミド又はアジド基である。単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用される離脱基という用語は当業者に知られているか又は明らかであり、原子又は原子団を求核剤によって化学物質から取り外し得ることを意味する。例えばSynthesisp85125table22OノナフレートをnC4F9S2Oノナフレートと補正する必要がある、Carey及びSundbergOrganischeSynthesepage279281table58;又はNetscherRecentResDevChem200377183scheme1210及び15その他、SchubigerPAFriebeMLehmannLPETChemistryTheDrivingForceinMolecularImagingSpringerBerlinHeidelbergpp1550scheme4pp25scheme5pp28table4pp30Fig7pp33に明示に例が記載されている。スルホニルオキシという用語は、OS2Qを意味し、Qは任意に置換型のアリール又は任意に置換型のアルキルである。単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用されるアルキルという用語は、C1C10直鎖又は分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシル又はアダマンチルを意味する。好ましくは、アルキルはC1C6直鎖又は分枝アルキル、或いはC7C10直鎖又は分枝アルキルである。低級アルキルはC1C6直鎖又は分枝アルキルである。単独で又は別の基の部分として本明細書中に採用されるアリールという用語は、環部分内炭素数が6~10の単環式又は二環式芳香族基、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルを意味する。置換された置換型という用語が使用されるときにはいつでも、置換型を用いた表現で示される原子上の1つ又は2つ以上の水素が、それぞれの原子の正規の価数を超えないことを条件として、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル、及びOアルキルを含む群からの1つ又は複数の部分によって置き換えられていること、そしてその置換の結果、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有効純度までの単離を乗り切るのに十分に強固である化合物をもたらすことを意味する。特記しない限り、本発明の式の化合物自体、並びにその任意の医薬組成物に言及する場合、本発明は水和物、塩、及び錯体の全てを含む。F18はフッ素同位体18Fを意味する。F19はフッ素同位体19Fを意味する。放射化学的純度及び化学的純度の割り出し42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリン及び42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンの放射化学的純度及び化学的純度を、分析HPLCカラム:AtlantisT3150×4.6mm、3μm、Waters溶媒A:5mMK2HPO4pH2.2;溶媒B:アセトニトリル;流量:2mL分、勾配:0.00分40B、0:00-05:50分40-90B、0.5:50-05:60分90-40B、05:60-09:00分40Bによって割り出した。-42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの保持時間は、品質管理のために使用されるHPLCシステムに応じて3.50~3.95分である。異なる設備例えば管に起因して、異なるHPLCシステム間で保持時間の差異が観察される。42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの同一性は、非放射性基準42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンと共注入することによって証明された。-42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンの保持時間は、3.47分である。42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンの同一性は、非放射性基準42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンとの共溶離によって証明された。実施例1放射性フッ素化のための溶媒としてアセトニトリル対DMSOを使用した、GETracerlabFXNにおける42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの放射性合成の比較42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの合成を、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリル又はDMSOを使用して、TracerlabFXN合成装置において実施した。合成装置の設定及び結果を表1に要約する。QMAカートリッジC1、図1上にフッ化物を捕捉した。活量をV1の炭酸カリウムクリプトフィクス混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。V2のアセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。V3の前駆体2aの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで8分間にわたって加熱した。60°Cまで冷却した後、V4のHClアセトニトリル混合物を添加し、そして110°Cで4分間にわたって溶液を加熱した。準分取HPLC前のDMSOを除去するために、DMSO標識付けの粗生成物をミックスバイアルの水で希釈し、続いてC18lightカートリッジC2、図1に通した。カートリッジをV5の水でミックスバイアル内へ洗い流し、続いて注入弁を通して廃棄物用瓶内へ取り除いた。粗生成物をV6のアセトニトリルでミックスバイアル内に溶離し、V7の蟻酸アンモニウム溶液で希釈した。混合物を準分取HPLCによって精製した。生成物画分を、30mL水を含有するフラスコ内に収集し、溶液をtC18plusカートリッジC3に通した。カートリッジをV9の水中20のエタノールで洗浄し、そしてリン酸緩衝剤、PEG400及びアスコルビン酸から成る8.5mL製剤ベースを含有する生成物バイアル内に、42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンを1.5mLエタノールで溶離した。対照的に、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを使用する場合には、C18カートリッジC2、図1は必要とならないことが判った。溶媒試薬はV5及びV7内に充填されなかった。粗生成混合物をV6の1mLの1MNaOH及び2mLの蟻酸アンモニウム0.1Mで希釈し、次いでHPLCバイアルミックスバイアルに直接に移した。1mLのDMSO中に7mgの2aを使用したプロセスが38減衰補正せずの42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンをもたらすのと比較して、1mLのアセトニトリル中に7mgの2aを使用すると、より高い放射化学的収率50減衰補正せずを得た。DMSOの代わりにアセトニトリルを使用するプロセスの付加的な利点は、準分取HPLCのパターンである。付加的なC18カートリッジにもかかわらず、残留DMSOは広幅の生成物ピーク2エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンの合成の比較42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンの合成を、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリル又はDMSOを使用して、TracerlabFXN合成装置混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。V2のアセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。V3の2b溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで8分間にわたって加熱した。60°Cまで冷却した後、V4のHClアセトニトリル混合物を添加し、そして110°Cで4分間にわたって溶液を加熱した。準分取HPLC前のDMSOを除去するために、DMSO標識付けの粗生成物をミックスバイアルの水で希釈し、続いてC18lightカートリッジC2、図1に通した。カートリッジをV5の水でミックスバイアル内へ洗い流し、続いて注入弁を通して廃棄物用瓶内へ取り除いた。粗生成物をV6のアセトニトリルでミックスバイアル内に溶離し、V7の蟻酸アンモニウム溶液で希釈した。混合物を準分取HPLCによって精製した。生成物画分を、30mL水を含有するフラスコ内に収集し、溶液をtC18plusカートリッジC3に通した。カートリッジをV9の水中20のエタノールで洗浄し、そしてリン酸緩衝剤、PEG400及びアスコルビン酸から成る8.5mL製剤ベースを含有する生成物バイアル内に、42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンを1.5mLエタノールで溶離した。対照的に、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを使用する場合には、C18カートリッジC2、図1は必要とならないことが判った。溶媒試薬はV5及びV7内に充填されなかった。粗生成混合物をV6の1mLの1MNaOH及び2mLの蟻酸アンモニウム0.1Mで希釈し、次いでHPLCバイアルミックスバイアルに直接に移した。1mLのDMSO中に7mgの2bを使用したプロセスが34減衰補正せずの42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンをもたらすのと比較して、1mLのアセトニトリル中に7mgの2bを使用すると、より高い放射化学的収率44減衰補正せずを得た。加えて、DMSOの代わりにアセトニトリルを使用するプロセスの付加的な利点は、準分取HPLCのパターンである。付加的なC18カートリッジにもかかわらず、残留DMSOは広幅の生成物ピーク2エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの合成及び精製TracerlabMXにおける42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの合成及び精製のために、キットを組み立てた表3。MXモジュール上のカセットの設定は図6に示されている。青キャップバイアルの約1.8mLのアセトニトリルを使用した合成シーケンス中、前駆体2cを赤キャップバイアル内で溶解した。フッ化物2.4GBqをMXモジュールに移し、QMAカートリッジ上で捕捉した。活量を溶離剤バイアルの炭酸カリウムクリプトフィクス混合物で反応容器内に溶離した。共沸乾燥加熱、真空、窒素流、及び青キャップバイアルのアセトニトリルの添加後、アセトニトリル中の2cの溶液を赤キャップバイアルから反応器内に移した。結果として生じた混合物を120°Cで10分間にわたって加熱した。HClを、シリンジを介して緑キャップバイアルから反応器内へ移した。混合物を110°Cで5分間にわたって加熱した。脱保護中、左シリンジによって、溶媒バッグ1の溶媒混合物1を精製カートリッジに通してフラッシングした。粗生成混合物を2mLシリングの水酸化ナトリウム緩衝剤混合物と混合し、そして溶媒バッグ1の溶媒1で希釈した。希釈した粗生成混合物を精製カートリッジに通した。非放射性副産物を除去するために、溶媒バッグ1の溶媒1を左シリンジ内に満たし、精製カートリッジに通して廃棄物瓶内へフラッシングした。この手順を6回繰り返した。溶媒バッグ2の溶媒2を右シリンジ内に満たし、そして左シリンジへ移した。溶媒2を左シリンジによって精製カートリッジに通してフラッシングした。第1画分を廃棄物瓶に進ませておくが、しかし7.5mLの画分を右シリンジ内に自動的に収集した。最後に、生成物画分を製剤ベース1及び製材ベース2で予め満たされた生成物バイアルへ移した。770MBq32、減衰補正せずの42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンを全製造時間58分で得た。カートリッジに基づく調製は、準調製HPLCによって得られた純度と同様の、放射化学的及び化学的な純粋生成物を提供した図7、図8。実施例4222{4アミノフェニル}ビニルフェノキシ}エトキシエトキシ}エチル4メチルベンゼンスルホネートの放射性標識付け222{4アミノフェニル}ビニルフェノキシ}エトキシエトキシエチル4メチルベンゼンスルホネート2cの合成0°Cのジクロロメタン12mL中1.0gのtertブチル{42エトキシエトキシ}フェニルビニルフェニル}メチルカルバメート4の溶液に、4ジメチルアミノピリジン26.7mg及びトリエチルアミン225μLを添加した。ジクロロメタン13.5mL中pトルエンスルホニルクロリド417mgの溶液を0°Cで添加した。結果として生じた混合物を一晩にわたって室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィシリカ、ヘキサン中0~80の酢酸エチルによって精製した。850mgの2cを無色固形物として得た。2{2224フェニルビニル}フェノキシエトキシエトキシ}エチル4メチルベンゼンスルホネートの合成a2{2224フェニルビニル}フェノキシエトキシエトキシ}エチル4メチルベンゼンスルホネート2d200mgの222{4アミノフェニル}ビニルフェノキシ}エトキシエトキシエチル4メチルベンゼンスルホネート2cを2.5mLのジクロロメタン中に溶解した。250μLのトリフルオロ酢酸を添加し、そして混合物を室温で4時間にわたって攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジクロロメタン5mL中に溶解し、炭酸ナトリウム溶液10、2×2mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィシリカ、ヘキサン中12~100の酢酸エチルによって精製した。84mgの2dを明赤色固形物として得た。b2{2224フェニルビニル}フェノキシエトキシエトキシ}エチル4メチルベンゼンスルホネートヒドロクロリド2e200mgの222{4アミノフェニル}ビニルフェノキシ}エトキシエトキシエチル4メチルベンゼンスルホネート2cをジエチルエーテル中のHClの2M溶液中に溶解した。混合物を72時間にわたって室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテルを添加し、析出物を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。160mgの2eを淡黄色固形物として得た。c2{2224フェニルビニル}フェノキシエトキシエトキシ}エチル4メチルベンゼンスルホネートトリフルオロアセテート2f200mgの222{4アミノフェニル}ビニルフェノキシ}エトキシエトキシエチル4メチルベンゼンスルホネート2cを2.5mLのジクロロメタン中に溶解した。252μLのトリフルオロ酢酸を添加し、そして混合物を室温で5時間にわたって攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をヘキサン及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。84mgの2fを淡褐色固形物として得た。2{2224フェニルビニル}フェノキシエトキシエトキシ}エチル4メチルベンゼンスルホネート2d,2e,2fの放射性標識付け炭酸カリウムクリプトフィクス、水酸化テトラブチルアンモニウム又は重炭酸テトラブチルアンモニウムを試薬として使用して、放射性標識付けを実施した。a炭酸カリウムクリプトフィクスによる放射性標識付けQMAカートリッジ上にF18フルオリドを捕捉した。7.5mgのクリプトフィクスの溶液、1425μLのアセトニトリル及び75μLの水中の1mgの炭酸カリウムを使用して、活量を溶離した。静かな窒素流下で120°Cで混合物を乾燥させた。1mLのアセトニトリルの添加後に、乾燥を繰り返した。1mgのアセトニトリル中の前駆体5.0mgの2d又は5.36mgの2e、又は6.11mgの2fを添加し、そして混合物を15分間にわたって120°Cで加熱した。フッ化物取り込み率をラジオTLCシリカ、エチル、アセテートによって測定した。結果を表4に要約した。b水酸化テトラブチルアンモニウムによる放射性標識付けQMAカートリッジ上にF18フルオリドを捕捉した。300μLのほぼ4のnBu4OHと600μLのアセトニトリルとの混合物を使用して、活量を溶離した。静かな窒素流下で120°Cで混合物を乾燥させた。1mLのアセトニトリルの添加後に、乾燥を繰り返した。1mgのアセトニトリル中の前駆体5.0mgの2d又は5.36mgの2e、又は6.11mgの2fを添加し、そして混合物を15分間にわたって120°Cで加熱した。フッ化物取り込み率をラジオTLCシリカ、エチル、アセテートによって測定した。結果を表4に要約した。c重炭酸テトラブチルアンモニウムによる放射性標識付けQMAカートリッジ上にF18フルオリドを捕捉した。300μLのほぼ4のnBu4NHCO34nBu4OHの水溶液を二酸化炭素で飽和させたと600μLのアセトニトリルとの混合物を使用して、活量を溶離した。静かな窒素流下で120°Cで混合物を乾燥させた。1mLのアセトニトリルの添加後に、乾燥を繰り返した。1mgのアセトニトリル中の前駆体5.0mgの2d又は5.36mgの2e、又は6.11mgの2fを添加し、そして混合物を15分間にわたって120°Cで加熱した。フッ化物取り込み率をラジオTLCシリカ、エチル、アセテートによって測定した。結果を表4に要約した。実施例53.5mg対7mgのミシレート前駆体2aを使用した、GETracerlabFXNにおける42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの放射性合成の比較42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの合成を、TracerlabFXN合成装置において実施した。合成装置の設定及び結果を表5に要約する。QMAカートリッジC1、図1上にF18フッ化物を捕捉した。活量をV1の炭酸カリウムクリプトフィクス混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。V2のアセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。V3の前駆体2aの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで8分間にわたって加熱した。60°Cまで冷却した後、V4のHClアセトニトリル混合物を添加し、そして110°Cで4分間にわたって溶液を加熱した。粗生成物をミックスバイアルに移し、V6の水酸化ナトリウム蟻酸アンモニウム混合物で希釈した。粗生成物を準分取HPLCによって精製した。生成物画分を、30mL水を含有するフラスコ内に収集し、溶液をtC18plusカートリッジC3に通した。カートリッジをV9の水中20のエタノールで洗浄し、そしてリン酸緩衝剤、PEG400及びアスコルビン酸から成る8.5mL製剤ベースを含有する生成物バイアル内に、42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンを1.5mLエタノールで溶離した。前駆体量を3.5mgから7.0mgに増大させた後、42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの放射化学的収率が著しく増大することが判った。実施例6放射性フッ素化のための溶媒としてアセトニトリル対tertアミルアルコールを使用した、EckertZieglerModularLabにおける42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの放射性合成の比較放射性フッ素化のための溶媒としてアセトニトリル又はtertアミルアルコールを使用して、42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの合成を、EckertZieglerModularLab合成装置において実施した。合成装置の設定及び結果を下記表に要約する。QMAカートリッジC1上にフッ化物を捕捉した。活量をV1のクリプトフィクス混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。V2のアセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。V3の前駆体2aの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで12分間にわたって加熱した。フッ素化の溶媒を120°Cで6分間にわたって真空下で除去した。40°Cまで冷却した後、V4のHClアセトニトリル混合物を添加し、そして120°Cで10分間にわたって溶液を加熱した。粗生成混合物をV5の1.5mLの2MNaOH及び0.3mLの蟻酸アンモニウム1Mで希釈し、次いでHPLCバイアルミックスバイアルに直接に移した。tertアミルアルコールに起因する混合物の沈殿及び相分離を回避するために、ミックスバイアルは予め1mLのアセトニトリルと1mLのエタノールとを含有した。対照的に、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを使用する場合、ミックスバイアル内に付加的な有機溶媒は必要でないことが判った。混合物を準分取HPLCによって精製した。生成物画分を、16mL水を含有するフラスコ内に収集した。溶液をtC18environmentalカートリッジC2に通した。カートリッジをV6の水中20のエタノールで洗浄し、そしてリン酸緩衝剤、PEG400及びアスコルビン酸から成る8.5mL製剤ベースを含有する生成物バイアル内に、42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンをV7の1.5mLエタノールで溶離した。1mLのtertアミルアルコール中に7.4mgの前駆体を使用したプロセスが38減衰補正せずの42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンをもたらすのと比較して、1.8mLのアセトニトリル中に8mgの前駆体を使用すると、より高い放射化学的収率48減衰補正せずを得た。実施例7放射性フッ素化のための溶媒としてアセトニトリル対tertアミルアルコールを使用した、GETracerlabMXにおける42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの放射性合成の比較放射性フッ素化のための溶媒としてアセトニトリル又はtertアミルアルコールを使用して、42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの合成を、GETracerlabMX合成装置において実施した。合成装置の設定及び結果を下記表に要約する。QMAカートリッジC1上にフッ化物を捕捉した。活量をV1のクリプトフィクス混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。V2のアセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。V3の前駆体2aの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで10分間にわたって加熱した。フッ素化のための溶媒としてtertアミルアルコールを使用する場合、フッ素化の溶媒を120°Cで6分間にわたって真空下で除去した。フッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを使用する場合、蒸発工程は必要でなかった。40°Cまで冷却した後、V4のHClアセトニトリル混合物を添加し、そしてフッ素化のための溶媒としてtertアミルアルコールを使用する場合、100°Cで7分間にわたって溶液を加熱し、そしてフッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを使用する場合、110°Cで5分間にわたって溶液を加熱した。粗生成混合物をV5の1.8mLの2MNaOH及び0.3mLの蟻酸アンモニウム1Mで希釈し、次いで、0.5mLのエタノールを含有する生成物バイアルに直接に移した。1.7mLのtertアミルアルコール及び0.4mLのアセトニトリル中に8mgの前駆体を使用したプロセスが66減衰補正せずの未精製42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンをもたらすのと比較して、1.8mLのアセトニトリル中に8mgの前駆体を使用すると、より高い放射化学的収率73減衰補正せずを得た。tertアミルアルコールの代わりにアセトニトリルを使用するプロセスの付加的な利点は、生バッチrawbatchの放射化学的純度のパターンである。放射性標識付け時間は、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを使用したときの方が短い。それというのも、tertアミルアルコール溶媒を用いた場合のような放射性標識付け後の溶媒の蒸発が必要でないからである。加えて、フッ素化のための溶媒としてアセトニトリルを用いると、放射能損失が著しく低減される。これは、tertアミルアルコールを用いたプロセスの蒸発工程中に発生する真空ライン内の残留放射能が存在しないことに起因する。実施例8DMSOにおけるプロセスとアセトニトリルにおける新しいプロセスとの比較一連の42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリン合成を、国際公開第2006/066104号パンフレット、Zhang他、例1、例6、及び例7によって概ね記載されているような3つの異なる合成装置EckertZieglerModularlabGETracerlabFXGEtracerlabMSにおいて実施した。粗精製混合物をHPLC法A又はBによって調製した。方法A:脱保護後に得られた粗生成混合物を2MNaOHと0.1M蟻酸アンモニウムとの混合物で中和しDMSO中の標識付けの場合、HPLCへのローディング前にC18lightカートリッジにおいて固相抽出することによって、粗混合物を付加的に前精製した、そして準分取HPLC上に注入した例えばカラム:GeminiC1810x250mm5μmPhenomenex溶媒:70アセトニトリル、5mgmLアスコルビン酸ナトリウムを含む30蟻酸アンモニウム緩衝剤0.1M、流量3mL分。生成物画分を、10mgmLのアスコルビン酸ナトリウムを含むほぼ160mLの水を含有するフラスコ内に収集する。混合物をC18カートリッジtC18SepPakenvironmentalWatersに通す。カートリッジを水10mgmLアスコルビン酸ナトリウムを含有する中20のEtOH約8~10mLで洗浄する。最後に生成物を、8.5又は17mL製剤ベースPEG400、リン酸緩衝剤、及びアスコルビン酸を含むを含有するバイアル内に、1.5又は3mLのエタノールで溶離する。方法BDMSO中の放射性標識付けには用いられない:脱保護後に得られた粗生成混合物を2MNaOHと0.1M蟻酸アンモニウムとの混合物で中和し、そして準分取HPLC上に注入したカラム:例えばGeminiC1810x250mm5μmPhenomenex又はSynergyHydroRP250x10mm10μm80Å,Phenomenex又はSynergyHydroRP250x10mm4μm80Å,Phenomenex溶媒:60~70エタノール、40~30アスコルビン酸緩衝剤、ほぼ5mgmLアスコルビン酸塩;流量3mL分、又は4mL分、又は6mL分。生成物画分を、製剤ベースPEG400、リン酸緩衝剤、及びアスコルビン酸を含むを含有するバイアル内に直接に収集することによって、10~24mLの最終製剤を提供した。ピークカット時間をソフトウェアにおいて調節することにより、15のEtOHを含む製剤を得た。図9のいずれの白抜きの四角それぞれは、DMSOを使用した1つの合成の結果である、8試験も、いずれの黒点それぞれは、アセトニトリルを使用した1つの合成の結果である、108試験も、42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンを製造するための個々の試験を表す。F18フルオリドの出発活性と相関する生成物活性の傾向がトレンドラインによって示されている。アセトニトリルを使用した本発明の新しいプロセスに対して、生成物活性と出発活性とのほとんど線形の相関関係が実証されている。対照的に、反応溶媒としてDMSOを使用することにより得られる収率は、特に高い放射能レベルにおいてより低い。実施例9tertアルコールにおけるプロセスとアセトニトリルにおける新しいプロセスとの比較一連の42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリン合成を、国際公開第2010/0113763号パンフレット、例6及び例7によって概ね記載されているような2つの異なる合成装置EckertZieglerModularlabGETracerlabMXにおいて実施した。粗精製混合物をHPLC法A又はBによって調製した。方法A:脱保護後に得られた粗生成混合物を2MNaOHと0.1M蟻酸アンモニウムとの混合物で中和し、そして準分取HPLC上に注入した例えばカラム:GeminiC1810x250mm5μmPhenomenex溶媒:70アセトニトリル、5mgmLアスコルビン酸ナトリウムを含む30蟻酸アンモニウム緩衝剤0.1M、流量3mL分。生成物画分を、10mgmLのアスコルビン酸ナトリウムを含むほぼ160mLの水を含有するフラスコ内に収集する。混合物をC18カートリッジtC18SepPakenvironmentalWatersに通す。カートリッジを水10mgmLアスコルビン酸ナトリウムを含有する中20のEtOH約8~10mLで洗浄する。最後に生成物を、8.5又は17mL製剤ベースPEG400、リン酸緩衝剤、及びアスコルビン酸を含むを含有するバイアル内に、1.5又は3mLのエタノールで溶離する。方法B:脱保護後に得られた粗生成混合物を2MNaOHと0.1M蟻酸アンモニウムとの混合物で中和し、そして準分取HPLC上に注入したカラム:例えばGeminiC1810x250mm5μmPhenomenex又はSynergyHydroRP250x10mm10μm80Å,Phenomenex又はSynergyHydroRP250x10mm4μm80Å,Phenomenex溶媒:60~70エタノール、40~30アスコルビン酸緩衝剤、ほぼ5mgmLアスコルビン酸塩;流量3mL分、又は4mL分、又は6mL分。生成物画分を、製剤ベースPEG400、リン酸緩衝剤、及びアスコルビン酸を含むを含有するバイアル内に直接に収集することによって、10~24mLの最終製剤を提供した。ピークカット時間をソフトウェアにおいて調節することにより、15のEtOHを含む製剤を得た。図10のいずれの十字それぞれは、tertアミルアルコールを使用した1つの合成の結果である、103試験も、いずれの黒点それぞれは、アセトニトリルを使用した1つの合成の結果である、108試験も、42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンを製造するための個々の試験を表す。F18フルオリドの出発活性と相関する生成物活性の傾向がトレンドラインによって示されている。アセトニトリルを使用した本発明の新しいプロセスの結果に対して、ほとんど線形の相関関係が実証されている。対照的に、反応溶媒としてtertアミルアルコールを使用することにより得られる結果の変動はより大きく、そして収率は特に高い放射能レベルにおいてより低い。実施例10TracerlabFXNにおける42エトキシエトキシ}ピリジン3イルビニルNメチルアニリンの合成合成をTracerlabFXN合成装置において実施した。QMAカートリッジ上にF18フルオリド10GBqを捕捉した。活量を炭酸カリウムクリプトフィクスアセトニトリル水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。1.5mLのアセトニトリル中8mgの2bの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで10分間にわたって加熱した。60°Cまで冷却した後、1mLの1.5MHClを添加し、そして110°Cで5分間にわたって反応器を加熱した。粗生成物を中和し1mLの1MNaOH蟻酸アンモニウム、希釈し0.5mLのEtOH及び1.5mLのMeCN、そして準分取HPLCカラムSynergyHydroRP250x10mmPhenomenexに移した。60のエタノールと40のアスコルビン酸緩衝剤5gLのアスコルビン酸ナトリウム及び50mgLのアスコルビン酸、pH7.0との混合物を、3mL分でカラムに通してフラッシングした。約10分目の生成物画分を100秒にわたって直接に収集し、15mLの製剤ベースリン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400と混合した。61分の全合成時間で4.2GBq42、減衰補正せずを得た。放射化学的純度HPLCで割り出す、tR=3.42分は>99であることが判った。実施例11TracerlabFXNにおける42エトキシエトキシ}フェニルビニルNメチルアニリンの合成合成をTracerlabFXN合成装置において実施した。QMAカートリッジ上にF18フルオリド6.85GBqを捕捉した。活量を炭酸カリウムクリプトフィクスアセトニトリル水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。1.5mLのアセトニトリル中8mgの2bの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120°Cで10分間にわたって加熱した。60°Cまで冷却した後、粗生成物を4mLのHPLC溶離剤で希釈し、準分取HPLCカラムSynergyHydroRP250x10mmPhenomenexに移した。60のエタノールと40のアスコルビン酸緩衝剤5gLのアスコルビン酸ナトリウム及び50mgLのアスコルビン酸、pH7.0との混合物を、3mL分でカラムに通してフラッシングした。約12分目の生成物画分を100秒にわたって直接に収集し、15mLの製剤ベースリン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400と混合した。53分の全合成時間で2.54GBq37、減衰補正せずを得た。放射化学的純度HPLCで割り出す、tR=3.78分は>99であることが判った。"