"単離された完全にヒトのモノクローナル抗体であって、該モノクローナル抗体は、以下の特徴:aインフルエンザAウイルスに結合する;bインフルエンザAに接触した細胞に結合する;cインフルエンザAウイルスタンパク質のエピトープに結合する;およびdインフルエンザAウイルス感染を中和するを有する、抗体。前記インフルエンザAウイルスタンパク質は、赤血球凝集素HAである、請求項1に記載の抗体。前記赤血球凝集素HAは、赤血球凝集素前駆体ペプチドHA0、HA1サブユニット、HA2サブユニット、HA1およびHA2を含む成熟タンパク質、または組換えHAポリペプチドを含む、請求項2に記載の抗体。組換えHAポリペプチドは、配列番号2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19の配列によってコードされる、請求項3に記載の抗体。前記抗体は、ヒトドナーから単離されたB細胞から単離される、請求項1に記載の抗体。前記エピトープは、直鎖状または非直鎖状である、請求項1に記載の抗体。前記非直鎖状エピトープは、不連続エピトープである、請求項6に記載の抗体。前記抗体は、である、請求項1に記載の抗体。と同じエピトープに結合する抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号511のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号512のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号513のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号517のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号181のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号518のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号22のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号23のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号24のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号29のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号30のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号31のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号34のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号35のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号36のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号41のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号42のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号43のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号46のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号47のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号48のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号53のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号54のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号55のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号62のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号58のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号59のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号65のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号66のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号67のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号70のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号71のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号72のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号77のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号78のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号79のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号82のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号83のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号84のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号89のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号90のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号91のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号94のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号95のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号96のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号101のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号102のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号103のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号106のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号107のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号108のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号113のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号114のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号115のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号118のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号119のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号120のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号125のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号126のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号127のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号130のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号131のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号132のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号137のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号138のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号139のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号142のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号143のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号144のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号149のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号150のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号151のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号154のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号155のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号156のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号53のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号54のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号55のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号162のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号163のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号164のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号169のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号170のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号171のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号174のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号175のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号176のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号157のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号181のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号182のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号185のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号186のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号187のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号192のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号30のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号193のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号196のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号197のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号198のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号203のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号204のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号205のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号208のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号209のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号210のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号215のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号216のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号217のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号220のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号221のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号222のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号227のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号228のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号229のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号232のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号233のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号234のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号239のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号240のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号241のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号244のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号245のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号246のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号251のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号252のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号253のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号256のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号257のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号258のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号263のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号264のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号265のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号268のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号269のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号270のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号275のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号276のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号277のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号280のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号281のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号282のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号287のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号288のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号289のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号292のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号293のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号294のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号299のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号181のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号300のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号303のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号304のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号305のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号310のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号30のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号311のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号314のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号315のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号316のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号321のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号322のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号323のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号303のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号326のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号327のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号332のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号216のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号333のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号336のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号337のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号338のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号343のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号216のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号344のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号347のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号348のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号349のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号354のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号355のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号356のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号359のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号360のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号361のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号366のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号367のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号368のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号371のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号372のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号373のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号378のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号379のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号380のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号383のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号384のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号385のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号203のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号181のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号390のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号393のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号394のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号395のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号400のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号216のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号401のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号62のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号58のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号59のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号406のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号66のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号67のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号409のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号410のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号411のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号416のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号417のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号418のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号421のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号422のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号423のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号428のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号429のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号430のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号174のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号175のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号176のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号125のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号126のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号127のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号435のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号436のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号437のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号442のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号443のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号444のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号447のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号448のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号449のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号454のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号455のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号456のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された抗赤血球凝集素HA抗体であって、該抗体は、配列番号154のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号155のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号156のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号520のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号521のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号522のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む、抗体。単離された完全にヒトのモノクローナル抗赤血球凝集素HA抗体であって、a配列番号510のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号524のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはb配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号28のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはc配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはd配列番号43のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはe配列番号57のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号64のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはf配列番号69のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号76のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはg配列番号81のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはh配列番号93のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号100のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはi配列番号105のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号112のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはj配列番号117のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号124のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはk配列番号129のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号136のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはl配列番号141のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号148のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはm配列番号153のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはn配列番号161のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号168のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはo配列番号173のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号180のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはp配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号191のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはq配列番号195のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号202のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはr配列番号207のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号214のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはs配列番号219のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号226のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはt配列番号231のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号238のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはu配列番号243のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号250のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはv配列番号255のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号262のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはw配列番号267のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号274のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはx配列番号279のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号286のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはy配列番号291のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号298のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはz配列番号302のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号309のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはaa配列番号313のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号320のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはbb配列番号325のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号331のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはcc配列番号335のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号342のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはdd配列番号346のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号353のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはee配列番号358のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号365のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはff配列番号370のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号377のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはgg配列番号382のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号389のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはhh配列番号392のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号399のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはii配列番号403のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号405のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはjj配列番号420のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号427のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはkk配列番号173のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号124のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはll配列番号434のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号441のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはmm配列番号446のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号453のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはnn配列番号153のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号519のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列を含む、抗体。前記細胞は、真核生物の細胞である、請求項1に記載の抗体。前記細胞は、ヒトの細胞である、請求項1に記載の抗体。前記抗体は、治療剤または検出可能な標識と作動可能に連結している、請求項1~51のうちのいずれかに記載の抗体。請求項1~51または54のうちのいずれか1項に記載の抗体、および医薬担体を含む、医薬組成物。抗ウイルス薬、ウイルス侵入阻害剤、またはウイルス付着阻害剤をさらに含む、請求項55に記載の組成物。前記抗ウイルス薬は、ノイラミニダーゼ阻害剤、HA阻害剤、シアル酸阻害剤、またはM2イオンチャネル阻害剤である、請求項56に記載の組成物。前記M2イオンチャネル阻害剤は、アマンタジンまたはリマンタジンである、請求項57に記載の組成物。前記ノイラミニダーゼ阻害剤は、ザナミビルまたはオセルタミビルホスフェートである、請求項57に記載の組成物。第2の抗インフルエンザA抗体をさらに含む、請求項55に記載の組成物。被験体において免疫応答を刺激するための組成物であって、請求項55に記載の医薬組成物を含む、組成物。被験体においてインフルエンザウイルス感染を処置することにおいて使用するための請求項55に記載の医薬組成物を含む、組成物。前記組成物は、インフルエンザウイルスへの前記被験体の曝露の前にまたはインフルエンザ感染の前に該被験体に投与される、請求項62に記載の組成物。抗ウイルス薬、ウイルス侵入阻害剤、またはウイルス付着阻害剤をさらに含む、請求項62または63に記載の組成物。前記抗ウイルス薬は、ノイラミニダーゼ阻害剤、HA阻害剤、シアル酸阻害剤、またはM2イオンチャネル阻害剤である、請求項64に記載の組成物。前記M2イオンチャネル阻害剤は、アマンタジンまたはリマンタジンである、請求項65に記載の組成物。前記ノイラミニダーゼ阻害剤は、ザナミビルまたはオセルタミビルホスフェートである、請求項65に記載の組成物。第2の抗インフルエンザA抗体をさらに含む、請求項62または63に記載の組成物。前記抗体は、インフルエンザウイルスへの曝露の前または後に投与される、請求項62に記載の組成物。前記抗体は、ウイルスのクリアランスを促進するため、またはインフルエンザA感染細胞を排除するために十分な用量で投与される、請求項62または63に記載の組成物。被験体においてインフルエンザウイルス感染の存在を決定するためのインビトロでの方法であって、該方法は、a該被験体から得た生物学的試料を請求項1~51のうちのいずれか1項に記載の抗体と接触させるステップ;b該生物学的試料に結合する該抗体の量を検出するステップ;およびc該生物学的試料に結合する抗体の該量を対照値と比較し、それにより該被験体におけるインフルエンザウイルスの存在を決定するステップを含む、方法。請求項1~51のうちのいずれか1項に記載の抗体を含む、ワクチン組成物。請求項1~51のうちのいずれか1項に記載の抗体のエピトープを含む、ワクチン組成物。請求項1~51のうちのいずれか1項に記載の抗体を含む、診断キット。請求項1~51のうちのいずれか1項に記載の抗体を含む、予防キット。請求項1~51のうちのいずれか1項に記載の抗体のエピトープを含む、予防キット。発明の概要本発明は、インフルエンザAウイルスに結合し、細胞がインフルエンザAウイルスに感染することを阻害する中和ヒトモノクローナル抗体を提供する。本発明の中和ヒトモノクローナル抗体は、インフルエンザウイルスの表面上に露出されるタンパク質内のエピトープに結合するが、本発明は、比較的不変のインフルエンザ赤血球凝集素HAタンパク質に焦点を合わせる。ネイティブコンホメーションで維持されたインフルエンザHAタンパク質に対して産生される中和MAbは、アミノ酸配列の小さい変化に依存しないので、すべてのインフルエンザA株に対する、より優れた治療を提供する。インフルエンザ赤血球凝集素HAタンパク質は、感染前に、このウイルスが標的細胞の表面上の単糖類シアル酸含有受容体に結合することを介して標的細胞を認識することを可能にすることの原因である。さらに、上記インフルエンザHAタンパク質は、宿主のエンドソームの膜をウイルスの膜と融合させることによって、標的細胞へのウイルスゲノムの侵入を可能にすることの原因である。インフルエンザ赤血球凝集素HAタンパク質は、インフルエンザウイルスの表面上で見出されるホモ三量体の内在性膜糖タンパク質である。インフルエンザHAタンパク質は、宿主細胞のタンパク質合成機構を用いて、小胞体において単鎖前駆体ポリペプチドHA0として最初は合成され、そこでまた、ホモ三量体として組み立てられる。得られたHAホモ三量体は、次にゴルジ網を介して細胞表面に輸送される。細胞表面上に位置するHAホモ三量体は、宿主によって産生されるプロテアーゼによって2つのより小さいペプチドサブユニットHA1およびHA2へと切断される。上記HA2サブユニットは、ウイルスの膜にアンカーされた螺旋状の長鎖を形成するのに対して、上記HA1サブユニットは、HA2サブユニットの上にあり、大きい球を形成する。HA0前駆体をHA1サブユニットおよびHA2サブユニットを含む成熟HAタンパク質へと変換する切断ステップは、インフルエンザのウイルス病原性に不可欠である。構造的に、上記成熟HAタンパク質は、中央α-ヘリックスコイルを含み、3つの球状の頭部を有する全体として円柱状の形状をもたらす。上記HAタンパク質、および特に成熟HAタンパク質のHA1サブユニットは、宿主細胞上の末端にシアル酸を有するグリカンを含む受容体に結合する。シアル酸をガラクトースにつなぐ手法例えば、ヒト血清型における場合はα2-6結合であるのに対してトリ血清型における場合はα2-3結合は、インフルエンザウイルスの種特異性を決定するだけではなく、異種間の感染を予防しさえする。しかし、HAの特定の血清型例えば、H1およびH3内では、種特異性をトリからヒトに変換するためには、フレームワーク配列におけるたった2つのアミノ酸変異しか必要とされない。感染を媒介するために、インフルエンザHAタンパク質は、標的細胞の表面上に存在するシアル酸含有受容体に最初に結合する。結果として、標的細胞の膜は、インフルエンザウイルスをエンドサイトーシスするか、または取り込む。一旦エンドソームの中に入ると、その区画の宿主細胞の酸性化により、インフルエンザHAタンパク質は部分的に折りたたみが開き、エンドソームの膜の中にそれ自体挿入する非常に疎水性である融合ペプチドを露出させる。インフルエンザHAタンパク質の残りの部分が再度折りたたまれると、融合タンパク質はエンドソームの膜を引っ込めてウイルスの膜と融合させる。細胞の膜とウイルスの膜とが融合すると、ウイルスゲノムを含むウイルスの内容物は、標的細胞の細胞質に放出される。少なくとも16の異なるインフルエンザA赤血球凝集素血清型または抗原H1~H16が同定されている。HA血清型H1~H3のみが、通常、ヒトインフルエンザ感染を媒介する。しかし、特定のトリ種または哺乳類種にのみに感染すると考えられるインフルエンザ株は、ヒトに感染するように変異し得る。上に記載されるように、インフルエンザが種の壁を超えることができるようにするためにタンパク質全長のうちのほんの少数のアミノ酸の変化しか必要とされない。例えば、H5サブタイプの配列におけるたった1つのアミノ酸の変化により、トリ特異的インフルエンザ株はヒトにおいて感染性になったH5N1。ブタ種に一般的であるインフルエンザ株がヒトに対して致死的になったとき、世界的流行が発生したH1N1。インフルエンザAと対照的に、インフルエンザBウイルスおよびインフルエンザCウイルスはそれぞれ、1つの形態のみのHAタンパク質を含む。詳細には、本発明は、単離された完全にヒトのモノクローナル抗体を提供し、上記モノクローナル抗体は、以下の特徴を有する:aインフルエンザAウイルスに結合する;bインフルエンザAに接触した細胞に結合する;cインフルエンザAウイルスタンパク質のエピトープに結合する;および、必要に応じてdインフルエンザAウイルス感染を中和する。インフルエンザAウイルス感染を中和しない抗体は、例えば、コンジュゲート療法conjugatetherapyのために使用され得る。特定の態様では、この抗体は、真核生物の細胞に結合する。さらに、上記細胞は、必要に応じてヒトの細胞である。別の態様では、この抗体は、ヒトドナーからのB細胞から単離される。本発明の完全にヒトのモノクローナル抗体をB細胞から単離することは、組換え方法を用いて実施される。あるいは、またはそれに加えて、本発明の単離された完全にヒトのモノクローナル抗体は、インビトロまたはエクスビボのいずれかで培養された形質細胞plasmacellの上清から単離される。形質細胞は、分化したB細胞、形質B細胞、プラズマ細胞plasmacyte、またはエフェクターB細胞としても知られる。B細胞または形質細胞のいずれかから単離された完全にヒトのモノクローナル抗体は、中和活性を示す。本発明の抗体は、インフルエンザAウイルスの赤血球凝集素HAタンパク質のエピトープに結合する。本発明の抗体が結合する例示的なHAエピトープには、赤血球凝集素前駆体ペプチドHA0、HA1サブユニット、HA2サブユニット、HA1およびHA2を含む成熟タンパク質、ならびに組換えHAポリペプチドが含まれる。あるいは、本発明の抗体は、赤血球凝集素前駆体ペプチドHA0内、HA1サブユニット内、HA2サブユニット内、HA1およびHA2を含む成熟タンパク質内、または組換えHAポリペプチド内のエピトープに結合する。組換えHAポリペプチドは、例えば、配列番号2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19の配列によってコードされる。本発明の抗体は、直鎖状または非直鎖状であるエピトープに結合する。本発明の特定の態様では、非直鎖状エピトープは、不連続エピトープである。本発明の抗体は、である。本発明は、と同じエピトープに結合する抗体をさらに包含する。本発明は、単離された完全にヒトのモノクローナル抗HA抗体またはその断片を提供し、ここで上記抗体は、CDR1およびCDR2を含む可変重鎖VH領域を含み、ここで上記VH領域は、ヒトIGHV1または特に、IGHV1-18、IGHV1-2、IGHV1-69、IGHV1-8、IGHV2または特に、IGHV2-5、IGHV3または特に、IGHV3-30、IGHV3-33、IGHV3-49、IGHV3-53、66、IGHV3-7、IGHV4または特に、IGHV4-31、IGHV4-34、IGHV4-39、IGHV4-59、IGHV4-61、もしくはIGHV5または特に、IGHV5-51のVH生殖系列配列またはそれらの対立遺伝子、あるいは上記IGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、もしくはIGHV5のVH生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子と相同である核酸配列によってコードされる。一態様では、上記IGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、またはIGHV5のVH生殖系列配列と相同である核酸配列は、上記IGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、もしくはIGHV5のVH生殖系列配列またはそれらの対立遺伝子と少なくとも75相同である。例示的な対立遺伝子としては、が挙げられるが、これらに限定されない。各対立遺伝子に対する例示的な配列は、以下に提供される。IGHV1-1801ヌクレオチド配列配列番号457IGHV1-202ヌクレオチド配列配列番号458IGHV1-204ヌクレオチド配列配列番号459IGHV1-6901ヌクレオチド配列配列番号460IGHV1-6905ヌクレオチド配列配列番号461IGHV1-6906ヌクレオチド配列配列番号462IGHV1-6912ヌクレオチド配列配列番号463IGHV1-801ヌクレオチド配列配列番号464IGHV2-510ヌクレオチド配列配列番号465IGHV3-30-301ヌクレオチド配列配列番号466IGHV3-3003ヌクレオチド配列配列番号467IGHV3-3018ヌクレオチド配列配列番号468IGHV3-3305ヌクレオチド配列配列番号469IGHV3-4904ヌクレオチド配列配列番号470IGHV3-5301ヌクレオチド配列配列番号471IGHV3-6603ヌクレオチド配列配列番号472IGHV3-701ヌクレオチド配列配列番号473IGHV4-3103ヌクレオチド配列配列番号474IGHV4-3106ヌクレオチド配列配列番号475IGHV4-3401ヌクレオチド配列配列番号476IGHV4-3402ヌクレオチド配列配列番号477IGHV4-3403ヌクレオチド配列配列番号478IGHV4-3412ヌクレオチド配列配列番号479IGHV4-3901ヌクレオチド配列配列番号480IGHV4-5901ヌクレオチド配列配列番号481IGHV4-5903ヌクレオチド配列配列番号482IGHV4-6101ヌクレオチド配列配列番号483IGHV4-6108ヌクレオチド配列配列番号484IGHV5-5101ヌクレオチド配列配列番号485本発明の特定の実施形態では、上記抗体は、ヒトIGKV1または特に、IGKV1-17、IGKV1-27、IGKV1-39、IGKV1D-39、IGKV1-5、IGKV2または特に、IGKV2-30、IGKV3または特に、IGKV3-11、IGKV3-15、IGKV3-20、IGKV4または特に、IGKV4-1、IGKV4-1、IGLV1または特に、IGLV1-40、IGLV1-44、IGLV1-55、IGLV2または特に、IGLV2-11、IGLV2-14、IGLV2-8、IGLV3または特に、IGLV3-21またはIGLV3-25、IGLV7または特に、IGLV7-43またはIGLV7-46、もしくはIGLV9または特に、IGLV9-49またはそれらの対立遺伝子、VL生殖系列遺伝子配列IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、もしくはIGLV9またはそれらの対立遺伝子、あるいは上記IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、もしくはIGLV9のVL生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子と相同であるヌクレオチド酸nucleotideacid配列によってコードされる可変軽鎖VL領域をさらに含む。さらに、上記IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、もしくはIGLV9のVL生殖系列配列またはそれらの対立遺伝子と相同である核酸配列は、上記IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、もしくはIGLV9のVL生殖系列配列またはそれらの対立遺伝子と少なくとも65相同である。IGKV1-1701ヌクレオチド配列配列番号486IGKV1-2701ヌクレオチド配列配列番号487IGKV1-3901ヌクレオチド配列配列番号488IGKV1D-3901ヌクレオチド配列配列番号489IGKV1-503ヌクレオチド配列配列番号490IGKV2-3002ヌクレオチド配列配列番号491IGKV3-1101ヌクレオチド配列配列番号492IGKV3-1501ヌクレオチド配列配列番号493IGKV3-2001ヌクレオチド配列配列番号494IGKV4-101ヌクレオチド配列配列番号495IGLV1-4001ヌクレオチド配列配列番号496IGLV1-4401ヌクレオチド配列配列番号497IGLV1-5102ヌクレオチド配列配列番号498IGLV2-1101ヌクレオチド配列配列番号499IGLV2-1401ヌクレオチド配列配列番号500IGLV2-801ヌクレオチド配列配列番号501IGLV3-2102ヌクレオチド配列配列番号502IGLV3-2503ヌクレオチド配列配列番号503IGLV7-4301ヌクレオチド配列配列番号504IGLV7-4601ヌクレオチド配列配列番号505IGLV7-4602ヌクレオチド配列配列番号506IGLV9-4901ヌクレオチド配列配列番号507IGLV9-4903ヌクレオチド配列配列番号508本発明は、単離された完全にヒトのモノクローナル抗HA抗体またはその断片を提供し、ここで上記抗体は、CDR1およびCDR2を含む可変重鎖VH領域を含み、ここで上記領域は、ヒトのIGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、またはIGHV5のVH生殖系列配列、あるいは上記IGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、またはIGHV5のVH生殖系列遺伝子配列と相同である核酸配列によってコードされる。一態様では、上記IGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、またはIGHV5のVH生殖系列配列と相同である核酸配列は、上記IGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、またはIGHV5のVH生殖系列配列と少なくとも75相同である。あるいは、上記IGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、またはIGHV5のVH生殖系列配列と相同である核酸配列は、上記IGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、またはIGHV5のVH生殖系列配列と少なくとも、75、80、85、90、95、100、またはその間の任意の百分率の点で、相同である。上記抗体は、ヒトのIGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、またはIGLV9のVL生殖系列遺伝子配列、あるいは、上記IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、またはIGLV9のVL生殖系列遺伝子配列と相同であるヌクレオチド酸nucleotideacid配列によってコードされる可変軽鎖VL領域をさらに含む。別の態様では、上記IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、またはIGLV9のVL生殖系列配列と相同である核酸配列は、上記IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、またはIGLV9のVL生殖系列配列と少なくとも65相同である。あるいは、上記IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、またはIGLV9のVL生殖系列配列と相同である核酸配列は、上記IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、またはIGLV9のVL生殖系列配列と少なくとも、65、70、75、80、85、90、95、100、またはその間の任意の百分率の点で、相同である。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖を有し、ここで上記抗体は、HAに結合する。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有し、ここで上記抗体は、HAに結合する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号511、512、および513のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号517、181、および518のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号514、515、および513のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号517、181、および518のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号22、23、および24のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号29、30、および31のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号25、26、および24のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号29、30、および31のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号34、35、および36のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号41、42、および43のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号37、38、および36のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号41、42、および43のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号46、47、および48のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号53、54、および55のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号49、50、および48のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号53、54、および55のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号62、58、および59のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号65、66、および67のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号60、61、および59のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号65、66、および67のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号70、71、および72のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号77、78、および79のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号73、74、および72のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号77、78、および79のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号82、83、および84のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号89、90、および91のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号85、86、および84のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号89、90、および91のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号94、95、および96のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号101、102、および103のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号97、98、および96のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号101、102、および103のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号106、107、および108のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号113、114、および115のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号109、110、および108のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号113、114、および115のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号118、119、および120のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号125、126、および127のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号121、122、および120のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号125、126、および127のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号130、131、および132のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号137、138、および139のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号133、134、および132のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号137、138、および139のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号142、143、および144のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号149、150、151のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号145、146、144のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号149、150、151のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号154、155、および156のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号53、54、および55のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号49、158、および156のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号53、54、および55のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号162、163、および164のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号169、170、および171のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号165、166、および164のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号169、170、および171のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号174、175、および176のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号157、181、および182のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号177、178、および176のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号157、181、および182のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号185、186、および187のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号192、30、および193のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号188、189、および187のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号192、30、および193のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号196、197、および198のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号203、204、および205のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号199、200、および198のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号203、204、および205のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号208、209、210のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号215、216、および217のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号211、212、および210のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号215、216、および217のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号220、221、および222のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号227、228、および229のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号223、224、および222のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号227、228、および229のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号232、233、および234のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号239、240、および241のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号235、236、および234のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号239、240、および241のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号244、245、および246のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号251、252、および253のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号247、248、および246のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号251、252、および253のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号256、257、および258のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号263、264、および265のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号259、260、および258のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号263、264、および265のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号268、269、および270のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号275、276、および277のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号271、272、および270のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号275、276、および277のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号280、281、および282のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号287、288、および289のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号283、284、および282のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号287、288、および289のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号292、293、および294のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号299、181、および300のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号295、296、および294のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号299、181、および300のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号303、304、および305のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号310、30、および311のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号306、307、および305のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号配列番号310、30、および311のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号314、315、および316のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号321、322、および323のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号317、318、および316のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号321、322、および323のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号303、326、および327のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号332、216、および333のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号328、329、および327のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号332、216、および333のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号336、337、および338のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号343、216、および344のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号339、340、および338のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号配列番号343、216、および344のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号347、348、および349のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号354、355、および356のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号350、351、および349のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号354、355、および356のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号359、360、361のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号366、367、および368のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号362、363、および361のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号366、367、および368のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号371、372、および373のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号378、379、および380のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号374、375、および373のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号378、379、および380のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号383、384、および385のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号203、181、および390のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号386、387、および385のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号203、181、および390のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号393、394、および395のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号400、216、および401のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号396、397、および395のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号400、216、および401のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号62、58、および59のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号406、66、および67のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号60、61、および59のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号406、66、および67のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号409、410、および411のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号416、417、および418のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号412、413、および411のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号416、417、および418のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号421、422、および423のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号428、429、および430のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号424、425、および423のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号428、429、および430のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号174、175、および176のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号125、126、および127のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号177、178、および176のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号125、126、および127のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号435、436、および437のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号442、443、および444のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号438、439、および437のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号442、443、および444のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号447、448、および449のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号454、455、および456のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号450、451、および449のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号454、455、および456のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号154、155、および156のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する重鎖、ならびに配列番号520、521、および522のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む3つのCDRを有する軽鎖を有する。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号511のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号512のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号513のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号517のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号181のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号518のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号22のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号23のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号24のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号29のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号30のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号31のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号34のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号35のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号36のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号41のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号42のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号43のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号46のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号47のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号48のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号53のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号54のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号55のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号62のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号58のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号59のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号65のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号66のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号67のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号70のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号71のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号72のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号77のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号78のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号79のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号82のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号83のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号84のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号89のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号90のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号91のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号94のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号95のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号96のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号101のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号102のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号103のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号106のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号107のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号108のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号113のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号114のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号115のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号118のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号119のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号120のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号125のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号126のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号127のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号130のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号131のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号132のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号137のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号138のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号139のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号142のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号143のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号144のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号149のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号150のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号151のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号154のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号155のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号156のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号53のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号54のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号55のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号162のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号163のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号164のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号169のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号170のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号171のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号174のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号175のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号176のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号157のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号181のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号182のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号185のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号186のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号187のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号192のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号30のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号193のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号196のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号197のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号198のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号203のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号204のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号205のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号208のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号209のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号210のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号215のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号216のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号217のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号220のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号221のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号222のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域、配列番号227のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号228のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号229のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号232のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号233のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号234のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号239のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号240のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号241のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号244のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号245のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号246のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号251のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号252のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号253のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号256のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号257のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号258のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号263のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号264のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号265のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号268のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号269のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号270のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号275のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号276のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号277のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号280のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号281のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号282のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号287のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号288のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号289のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号292のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号293のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号294のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号299のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号181のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号300のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号303のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号304のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号305のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号310のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号30のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号311のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号314のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号315のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号316のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号321のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号322のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号323のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号303のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号326のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号327のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号332のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号216のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号333のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号336のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号337のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号338のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号343のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号216のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号344のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号347のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号348のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号349のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号354のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号355のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号356のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号359のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号360のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号361のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号366のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号367のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号368のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号371のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号372のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号373のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号378のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号379のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号380のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号383のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号384のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号385のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号203のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号181のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号390のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号393のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号394のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号395のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号400のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号216のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号401のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号62のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号58のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号59のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号406のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号66のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号67のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号409のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号410のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号411のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号416のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号417のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号418のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号421のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号422のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号423のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号428のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号429のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号430のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号174のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号175のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号176のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号125のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号126のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号127のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号435のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号436のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号437のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号442のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号443のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号444のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号447のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号448のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号449のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号454のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号455のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号456のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体を提供し、ここで上記抗体は、配列番号154のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;配列番号155のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域、配列番号156のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域;配列番号520のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;配列番号521のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域、および配列番号522のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域を含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体またはその断片を提供し、ここで上記抗体は:a配列番号22、34、46、62、70、82、94、106、118、130、142、151、162、174、185、196、208、220、232、244、256、268、280、292、303、314、336、347、359、371、383、393、409、421、435、447、および511のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;b配列番号23、35、47、58、71、83、95、107、119、131、143、155、163、175、186、197、209、221、233、245、257、269、281、293、304、315、326、337、348、360、372、384、394、410、422、436、448、および512のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域;ならびにc配列番号24、36、48、59、72、84、96、108、120、132、144、156、164、176、187、198、210、222、234、246、258、270、282、294、305、316、327、338、349、361、373、385、395、411、423、437、449、および513のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域を含み、ここで上記抗体は、HAに結合する。一態様では、上記抗体は:a配列番号29、41、53、65、77、89、101、113、125、137、149、169、157、192、203、215、227、239、251、263、275、287、299、310、321、332、343、354、366、378、400、406、416、428、442、454、517、および520のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;b配列番号30、42、54、66、78、90、102、114、126、138、150、170、181、204、216、228、240、252、264、276、288、322、355、367、379、417、429、443、455、および521のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域;ならびにc配列番号31、43、55、67、79、91、103、115、127、139、151、171、182、193、205、217、229、241、253、265、277、289、300、311、323、333、344、356、368、380、390、401、418、430、444、456、518、および522のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域をさらに含む。本発明は、単離された抗赤血球凝集素HA抗体またはその断片を提供し、ここで上記抗体は:a配列番号25、37、49、60、73、85、97、109、121、133、145、165、177、188、199、211、223、235、247、259、271、283、295、306、317、328、338、350、362、374、386、396、412、424、438、450、および514のアミノ酸配列を含むVHCDR1領域;b配列番号26、38、50、61、74、86、98、110、122、134、146、158、166、178、189、200、212、224、236、248、260、272、284、296、307、318、329、340、351、363、375、387、397、413、425、439、451、および515のアミノ酸配列を含むVHCDR2領域;ならびにc配列番号24、36、48、59、72、84、96、108、120、132、144、156、164、176、187、198、210、222、234、246、258、270、282、294、305、316、327、338、349、361、373、385、395、411、423、437、449、および513のアミノ酸配列を含むVHCDR3領域を含み、ここで上記抗体は、HAに結合する。一態様では、上記抗体は:a配列番号29、41、53、65、77、89、101、113、125、137、149、169、157、192、203、215、227、239、251、263、275、287、299、310、321、332、343、354、366、378、400、406、416、428、442、454、517、および520のアミノ酸配列を含むVLCDR1領域;b配列番号30、42、54、66、78、90、102、114、126、138、150、170、181、204、216、228、240、252、264、276、288、322、355、367、379、417、429、443、455、および521のアミノ酸配列を含むVLCDR2領域;ならびにc配列番号31、43、55、67、79、91、103、115、127、139、151、171、182、193、205、217、229、241、253、265、277、289、300、311、323、333、344、356、368、380、390、401、418、430、444、456、518、および522のアミノ酸配列を含むVLCDR3領域をさらに含む。本発明は、a配列番号510のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号524のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはb配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号28のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはc配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはd配列番号43のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはe配列番号57のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号64のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはf配列番号69のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号76のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはg配列番号81のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはh配列番号93のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号100のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはi配列番号105のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号112のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはj配列番号117のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号124のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはk配列番号129のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号136のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはl配列番号141のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号148のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはm配列番号153のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはn配列番号161のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号168のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはo配列番号173のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号180のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはp配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号191のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはq配列番号195のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号202のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはr配列番号207のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号214のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはs配列番号219のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号226のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはt配列番号231のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号238のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはu配列番号243のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号250のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはv配列番号255のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号262のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはw配列番号267のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号274のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはx配列番号279のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号286のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはy配列番号291のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号298のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはz配列番号302のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号309のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはaa配列番号313のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号320のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはbb配列番号325のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号331のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはcc配列番号335のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号342のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはdd配列番号346のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号353のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはee配列番号358のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号365のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはff配列番号370のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号377のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはgg配列番号382のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号389のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはhh配列番号392のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号399のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはii配列番号403のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号405のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはjj配列番号420のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号427のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはkk配列番号173のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号124のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはll配列番号434のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号441のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはmm配列番号446のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号453のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列、またはnn配列番号153のアミノ酸配列を含む重鎖可変配列、および配列番号519のアミノ酸配列を含む軽鎖可変配列を含む、単離された完全にヒトのモノクローナル抗赤血球凝集素HA抗体を提供する。本発明の抗体、または特に、本明細書中に記載される任意の抗体は、治療剤または検出可能な標識と作動可能に連結され得る。本発明は、本明細書中に記載される抗体および医薬担体を含む医薬組成物をさらに提供する。この組成物は、必要に応じて抗ウイルス薬、ウイルス侵入阻害剤viralentryinhibitor、またはウイルス付着阻害剤viralattachmentinhibitorを含む。例示的な抗ウイルス薬としては、ノイラミニダーゼ阻害剤、HA阻害剤、シアル酸阻害剤、およびM2イオンチャネル阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記組成物の一実施形態では、上記M2イオンチャネル阻害剤は、アマンタジンまたはリマンタジンである。あるいは、またはそれに加えた上記ノイラミニダーゼ阻害剤ザナミビルまたはオセルタミビルホスフェート。上記組成物は第2の抗インフルエンザA抗体も含み得る。上記第2の抗インフルエンザA抗体は、必要に応じて、本明細書中に記載される抗体である。本発明は、被験体において免疫応答を刺激するための方法を提供し、上記方法は、本明細書中に記載される医薬組成物を被験体に投与することを含む。さらに、本発明は、被験体におけるインフルエンザウイルス感染の処置のための方法を提供し、上記方法は、本明細書中に記載される医薬組成物を被験体に投与することを含む。この方法は、抗ウイルス薬、ウイルス侵入阻害剤、またはウイルス付着阻害剤を投与することをさらに含む。本発明はまた、被験体におけるインフルエンザウイルス感染の予防のための方法を提供し、上記方法は、インフルエンザウイルスへの被験体の曝露の前にまたはインフルエンザ感染の前に本明細書中に記載される医薬組成物を被験体に投与することを含む。この方法は、抗ウイルス薬、ウイルス侵入阻害剤、またはウイルス付着阻害剤を投与することをさらに含む。この方法は、ワクチン接種の方法であり得る。これらの方法の被験体は、インフルエンザ感染を有し得るか、またはインフルエンザウイルス感染を発症する素因がある。インフルエンザ感染を発症する素因がある被験体、すなわち感染にかかる高まったリスクがあり得る被験体は、自己免疫性疾患に起因する易感染性compromised免疫系を有する被験体、免疫抑制剤療法を受けている人例えば、臓器移植後、ヒト免疫不全症候群HIVまたは後天性免疫不全症候群AIDSにかかっている人、白血球を枯渇させるかまたは破壊する特定の形態の貧血、放射線療法または化学療法を受けている人、または炎症性障害にかかっている人である。追加的に、極めて若齢または老齢の被験体は、増大したリスクがある。感染した個体と身体的接触をする任意の人または感染した個体と身体的にすぐ近くにいる任意の人は、インフルエンザウイルス感染を発症する増大したリスクを有する。さらに、被験体は、その疾患の大発生の近くにいること例えば、人口密集都市に居住する被験体、またはインフルエンザウイルスの感染が確認されたもしくは感染の疑いがある被験体のすぐ近くで居住する被験体、または職業の選択例えば、病院で働く人、医薬研究者、感染地域への旅行者、または飛行機の常客に起因して、インフルエンザ感染にかかるリスクがある。本明細書中に記載される方法によれば、例示的な抗ウイルス薬としては、ノイラミニダーゼ阻害剤、HA阻害剤、シアル酸阻害剤、およびM2イオンチャネルが挙げられるが、これらに限定されない。これらの方法の一態様では、上記M2イオンチャネル阻害剤は、アマンタジンまたはリマンタジンである。あるいは、またはそれに加えて、上記ノイラミニダーゼ阻害剤は、ザナミビルまたはオセルタミビルホスフェートである。これらの方法は、必要に応じて、第2の抗インフルエンザA抗体を投与することを含む。例えば、上記抗体は、インフルエンザウイルスへの曝露の前にまたは後に投与される。これらの方法の特定の態様では、上記抗体は、ウイルスのクリアランスを促進するため、またはインフルエンザA感染細胞を排除するために十分な用量で投与される。上記第2の抗体は、必要に応じて、本明細書中に記載される抗体である。本発明は、被験体におけるインフルエンザウイルス感染の存在を決定するための方法をさらに提供し、上記方法は、a被験体から得た生物学的試料を本明細書中に記載される抗体または本明細書中に記載される医薬組成物と接触させるステップ;b生物学的試料に結合する抗体の量を検出するステップ;およびc生物学的試料に結合する抗体の量を対照値と比較し、それにより被験体におけるインフルエンザウイルスの存在を決定するステップを含む。本発明は、本明細書中に記載される抗体を含むワクチン組成物を提供する。この組成物は、必要に応じて医薬担体を含む。あるいは、本発明は、本明細書中に記載される抗体のエピトープを含むワクチン組成物を提供する。この組成物は、必要に応じて医薬担体を含む。本発明のワクチンは、多価ワクチンである。用語多価ワクチンは、1つより多くの感染因子infectiousagent例えば、インフルエンザAの複数の株表2を参照のことに由来する組換えホモ三量体HA0タンパク質またはその断片、または1つの分子のいくつかの異なるエピトープ例えば、インフルエンザAの単一の株に由来する同じ組換えホモ三量体HA0タンパク質またはその断片の直鎖状エピトープおよび不連続エピトープのいずれかに対して免疫応答を誘発する単一ワクチンを表すことを意味する。あるいは、またはそれに加えて、用語多価ワクチンは、1つより多くの感染因子に対して産生されるヒト抗体の組合せ物例えば、インフルエンザAの複数の株表2を参照のことに由来する組換えホモ三量体HA0タンパク質またはその断片に対して産生されるHuMHA抗体の組合せ物の投与を表すことを意味する。本発明は、本明細書中に記載される抗体を含む診断キットを提供する。本発明は、本明細書中に記載される抗体または本明細書中に記載される抗体のエピトープを含む予防キットを提供する。あるいは、またはそれに加えて、本発明は、本明細書中に記載されるワクチン組成物を含む予防キットを提供する。好ましい実施形態では、本発明は、インフルエンザ赤血球凝集素糖タンパク質に対して特異的に指向される完全にヒトのモノクローナル抗体を提供し、上記抗体は、インフルエンザ感染を中和する。必要に応じて、上記抗体は、哺乳類ドナー、および好ましくはヒトドナーからのB細胞から単離される。本発明の特定の実施形態では、上記抗体は、インタクトなインフルエンザウイルスまたはインフルエンザウイルス全体に結合するその能力について識別identifyされる。あるいは、またはそれに加えて、上記抗体は、組換えホモ三量体インフルエンザHA0タンパク質のエピトープまたは複数のインフルエンザ株例えば、表2に提供されるインフルエンザAウイルス株から単離されたか、もしくは組換えタンパク質として作製されるHAタンパク質複数可のエピトープに結合するその能力について同定、単離される。あるいは、またはそれに加えて、上記抗体は、感受性真核生物細胞のウイルス感染を阻害するその能力、または中和するその能力について識別される。このプロフィールの例示的な中和抗体としては、表3に列挙される抗体が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、上記モノクローナル抗体は、表3に提供される抗体と同じエピトープに結合する抗体である。特定の実施形態では、本発明の中和ヒトモノクローナル抗体は、抗HA抗体である。本発明のモノクローナル抗HA抗体は、以下の特徴のうちの1つまたはそれより多くを有する:aインフルエンザ赤血球凝集素HAタンパク質のHA1サブユニットにおけるエピトープに結合する;bインフルエンザ赤血球凝集素HAタンパク質のHA2サブユニットにおけるエピトープに結合する;cHA1サブユニットおよびHA2サブユニットからなる、インフルエンザ赤血球凝集素HAタンパク質の細胞外ドメインにおけるエピトープに結合する;d組換えホモ三量体インフルエンザHA0タンパク質のエピトープに結合する;e感染細胞上に発現されるインフルエンザHAタンパク質のエピトープに結合する;f改変された細胞上に発現されるインフルエンザHAタンパク質のエピトープに結合する;gインフルエンザウイルスに結合する;またはh感受性真核生物細胞のウイルス感染を阻害する。本発明の改変された細胞は、インフルエンザHAタンパク質またはその任意の断片をコードするポリヌクレオチドでトランスフェクトされるか、または形質転換される。用語インフルエンザHAタンパク質断片は、タンパク質全体よりも小さいかまたは少ないそのタンパク質の任意の部分を表すことを意味する。本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、機能的なインフルエンザHAタンパク質を常にコードするわけではない。本発明の感染した細胞は、起源が哺乳類、および好ましくはヒトである。詳細には、哺乳類細胞は、インビボで、インビトロで、インサイチュで、エクスビボで、培養中に、およびそれらの任意の組合せでインフルエンザAウイルスに感染する。細胞は、活性ビリオンまたは不活性ビリオンに感染する。例示的な不活性ビリオンは、HAタンパク質をその表面上に呈示するが、それらは複製欠陥であり、従って、細胞内または被験体内で増殖できない。本発明のヒトモノクローナル抗体のエピトープは、膜貫通型または内在性膜インフルエンザAタンパク質を含む。詳細には、本発明のヒトモノクローナル抗体のエピトープは、インフルエンザ赤血球凝集素HAタンパク質を含む。本発明のヒトモノクローナル抗体のエピトープは、インフルエンザ赤血球凝集素HAタンパク質の1つまたはそれより多くのサブユニットを含む。本発明のHAタンパク質には、赤血球凝集素前駆体タンパク質HA0、HA1サブユニット、HA2サブユニット、HA1サブユニットおよびHA2サブユニットを含む成熟タンパク質、および組換えHAポリペプチドが含まれる。組換えHAタンパク質は、配列番号1を含む。例示的な組換えタンパク質としては、配列番号2~19によって表されるタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のヒトモノクローナル抗体のエピトープは、直鎖状または非直鎖状である。例えば、非直鎖状エピトープは不連続である。不連続エピトープは、インフルエンザHAタンパク質がそのネイティブホモ三量体コンホメーションで維持される場合にのみ抗体結合に利用可能である。抗体が不連続エピトープに結合する場合、上記抗体は、標的タンパク質すなわち、インフルエンザHAタンパク質の三次元の表面に結合し、その際に並列するアミノ酸は、二者択一的に露出されるか、またはマスクされる。本発明の組換えホモ三量体HA0タンパク質は、例えば、配列番号2~19のうちのいずれか1つによって表される配列によってコードされる。本発明の特定の実施形態では、本明細書中に記載されるヒトモノクローナル抗体、またはモノクローナル抗HA抗体は、膜結合型または可溶性の組換えホモ三量体インフルエンザHAタンパク質に結合する。あるいは、本明細書中に記載されるモノクローナル抗HA抗体は、膜結合型および可溶性の組換えホモ三量体インフルエンザHAタンパク質に結合する。本発明の特定の実施形態では、本明細書中に記載されるモノクローナル抗HA抗体は、インフルエンザウイルスサブタイプH1、H2、およびH3に結合し、それらを中和する。本発明の他の実施形態では、上記モノクローナル抗HA抗体は、インフルエンザウイルスサブタイプH1、H2、およびH3に結合し、これらのサブタイプのうちの1つ例えば、H1、H2、またはH3を中和する。特定の実施形態では、上記モノクローナル抗HA抗体は、インフルエンザサブタイプH1N1、H2N2、およびH3N2に結合し、H1N1を中和する。一態様では、可溶性でかつ組換えのホモ三量体インフルエンザHAタンパク質のHA前駆体ポリペプチドHA0は、ファージT4フィブリチンをコードする三量体化ドメインフォルドンfoldonを含む。ファージT4フィブリチンから単離された例示的な三量体化ドメインは、以下の配列を有する、ここでトロンビン切断部位は斜体および太字にされ、T4三量体化ドメインまたは配列には下線が引かれ、V5タグは枠で囲まれ、ヘキサヒスチジンHisタグは太字にされている:本明細書中で使用する用語中和抗体は、インフルエンザA感染を阻害するかもしくは予防する抗体、細胞へのインフルエンザAウイルスの侵入を阻害するかもしくは予防する抗体、インフルエンザの複製を阻害するかもしくは予防する抗体、宿主細胞からのインフルエンザ放出egressを阻害するかもしくは予防する抗体、または細胞、生物学的試料、もしくは被験体におけるインフルエンザAのタイターを減少させる抗体を表すことを意味する。好ましい実施形態では、本発明の中和抗体は、宿主細胞の細胞質区画へのウイルスの侵入を予防する。本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであり、それに包含される。詳細な説明本発明は、インフルエンザウイルスに結合し、感染を中和する完全にヒトのモノクローナル抗体を提供する。特定の実施形態では、本発明は、インフルエンザ赤血球凝集素タンパク質に対して特異的である完全にヒトのモノクローナル中和抗体を提供する。上記抗体はそれぞれ、本明細書中でヒトモノクローナル抗HAhuMHA抗体と称される。上記インフルエンザ赤血球凝集素HAタンパク質は、インフルエンザウイルスの表面上に見出されるホモ三量体の内在性膜糖タンパク質である。このホモ三量体タンパク質のネイティブコンホメーションを模倣するために、本発明の方法は、ファージT4フィブリチンタンパク質からの三量体化ドメインすなわちフォルドンドメインと作動可能に連結されている単離されたHAタンパク質前駆体を提供する。結果として生じる組換えホモ三量体フォルドンHAタンパク質は、ネイティブインフルエンザ赤血球凝集素ホモ三量体のコンホメーションを保持するだけではなく、可溶性にもなるすなわち、上記タンパク質は、もはやウイルス膜にも細胞膜にも結合していない。詳細には、これらの組換えHAホモ三量体タンパク質は、内在性膜ドメインも膜貫通型ドメインも欠いている。特定の実施形態では、これらの組換えHAホモ三量体タンパク質は、HA1サブユニットおよびHA2サブユニット、ならびに三量体化ドメインを含み、結果として生じる組換えHAホモ三量体タンパク質は、1~50、50~100、100~150、150~200、200~250、250~300、300~350、350~400、400~450、450~500、500~550、550~600の間のアミノ酸aa、またはその間の任意の長さのアミノ酸を含む。好ましくは、これらの組換えHAホモ三量体タンパク質は、520~540の間のアミノ酸aa、および好ましくは、約530アミノ酸を含む。組換えHAホモ三量体タンパク質は、N末端においてシグナル切断部位をさらに含み、上記シグナル切断部位は15~25aaを含む。あるいは、またはそれに加えて、組換えHAホモ三量体タンパク質は、インフルエンザAウイルスサブタイプに依存して、HAのアミノ酸525~535の間に位置決めされる膜貫通型ドメインをさらに含む。好ましい実施形態では、上記HAタンパク質は、インフルエンザAウイルスの1つまたはそれより多くの株に由来する。本発明の組換えHAホモ三量体タンパク質は、哺乳類細胞からの分泌を可能にするためにネイティブシグナル配列を保持する。さらに、本発明の組換えHAホモ三量体タンパク質は、HAに由来しない同じシグナル配列を含む。さらに、本発明の組換えHAホモ三量体タンパク質とともに使用されるシグナル配列には、タンパク質の効率的な分泌を可能にする当該分野において公知であるシグナル配列例えば、免疫グロブリンカッパ軽鎖のシグナル配列が含まれる。あるいは、組換えHAホモ三量体タンパク質またはそのHA0前駆体は、ImmuneTechnologyCorp.http://www.immune-tech.com/によって使用される発現コンストラクトにおいてネイティブシグナル配列を有し得る。シグナル配列は、例えば、インビトロで維持された、当該分野で認識される細胞系例えば、293HEK細胞からの効率的な分泌を可能にするように保持されるか、または操作される。組換えHAホモ三量体タンパク質は、ウイルスの病原性に重要であるネイティブHA1/HA2プロテアーゼ切断部位を保持し得る。本発明の一態様では、組換えHAホモ三量体タンパク質は、置換されたHA1/HA2プロテアーゼ切断部位を含む。例えば、配列番号12によってコードされる組換えHAタンパク質は、ネイティブ切断部位を有さないが、むしろ別のHAタンパク質から置換された切断部位を有する。さらに、これらのタンパク質は、必要に応じて、HA1サブユニット内にシアル酸含有受容体結合部位を保持する。本発明の方法に従って、血液、血清、血漿、または脳脊髄液から得られたヒト抗体は、本発明の組換えでかつ可溶性のHAホモ三量体とインビトロで接触し、ここで上記組換えでかつ可溶性のHAホモ三量体は、ヒト抗体結合に対する標的として働き、そのネイティブコンホメーションにあるインフルエンザHAホモ三量体に対する単離されたヒト抗体の特異性が確認される。一般に、上記方法は、感染因子に感染した被験体もしくは患者、または感染因子に対するワクチン接種を受けた被験体もしくは患者から血清または血漿の試料を得ることを含む。これらの血清または血漿の試料は、次いで感染因子に関連する特定のポリペプチド例えば感染因子に感染した細胞の表面上に特異的に発現されるが、未感染細胞では発現されないポリペプチドなどに特異的な抗体を含むものを同定するためにスクリーニングされる。特定の実施形態では、上記血清または血漿の試料は、感染細胞の表面上に発現されるポリペプチドを発現する発現ベクターをトランスフェクトした細胞に上記試料を接触させることによってスクリーニングされる。特定の実施形態では、上記血清または血漿の試料は、感染因子の特定のタンパク質例えば、インフルエンザAウイルスの赤血球凝集素などを表す組換えタンパク質に上記試料を接触させることによってスクリーニングされる。特定の実施形態では、上記血清または血漿の試料は、精製された形態の感染因子例えば、インフルエンザAウイルスのインタクトなビリオン全体などに上記試料を接触させることによってスクリーニングされる。特定の実施形態では、上記血清または血漿の試料は、感受性細胞の感染を阻害するか、または中和する血清抗体の存在を決定するために、生きた形態の感染因子例えば、インフルエンザAウイルスのインタクトなビリオン全体などに上記試料を接触させることによってスクリーニングされる。例示的な感受性細胞は、真核生物または哺乳類の細胞例えば、MDCK細胞である。被験体または患者が、目的の感染因子のポリペプチドまたはウイルスに特異的な抗体を含む血清または血漿を有すると同定されると、同じ被験体または患者から得られた単核細胞および/またはB細胞は、本明細書中に記載される方法または当該分野において利用可能な方法の任意のものを用いて、上記抗体を産生する細胞またはそのクローンを同定するために使用される。上記抗体を産生するB細胞が同定されると、上記抗体の可変領域またはその断片をコードするcDNAは、標準的RT-PCRベクターおよび保存された抗体配列に特異的なプライマーを用いてクローニングされ得、そして目的の感染因子のポリペプチドに特異的なモノクローナル抗体の組換え産生のために使用される発現ベクターにサブクローニングされ得る。より詳細には、B細胞は特定のドナーすなわち、被験体または患者は、HAに特異的な抗体を含む血清または血漿を有すると同定されるから収集され、培養され、そして抗体がこれらのB細胞から培養培地へ分泌される。上記培養培地は、これらのB細胞から分離され、上記B細胞は溶解され、次に保存のために凍結される。上記培養培地は、次に、インビトロで、種々のHA標的に対する抗体結合について、および/または感染の阻害/中和抗体についてスクリーニングされる。培養ウェルが、所望される特異性の抗体を有すると同定された場合、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応RT-PCRがB細胞溶解産物に適用されて、抗体可変領域を増幅し、その後それはクローニングされ、発現され、組換え抗体の結合および機能について試験される。組換えでかつ可溶性のHAホモ三量体に結合し、そして/またはビリオン全体に結合し、必要に応じて生きたウイルスの感染を阻害するかもしくは中和するヒト抗体例えば、表3に列挙されるMAbは、組換え的に産生され、インフルエンザウイルスに接触するリスクがある被験体への投与のための医薬組成物へと製剤化される。さらに、組換えでかつ可溶性HAホモ三量体は、インフルエンザウイルスの複数の株インフルエンザAウイルスの複数の株が挙げられるに由来する。例示的なヒト抗体は、インフルエンザAに特異的に結合し、インフルエンザBウイルス株およびインフルエンザCウイルス株に結合できないことについて選択され得る。本発明は、新規のプロセスであって、それにより全長HAが哺乳類の細胞系において発現され、この細胞発現HAに結合するヒト抗体の同定を可能にする、新規のプロセスをさらに提供する。上記huMHA抗体は、HAでトランスフェクトされた細胞上のコンホメーション決定基およびネイティブHAに結合することが示されており、これは単離され得るか、またはインフルエンザ感染細胞上もしくはインフルエンザAウイルス上のいずれかに提示された場合にhuMHA抗体に接触させられ得る。あるいは、またはそれに加えて、huMHA抗体は、ネイティブHA、組換えホモ三量体HA、精製ウイルス、感染細胞、直鎖状ペプチド、合成HAペプチド、HAでトランスフェクトされた哺乳類細胞、および遺伝子改変されたバクテリオファージウイルスの表面上に発現されたHAに結合し、遺伝子断片ディスプレイアッセイに使用される。従って、本発明によって、非常に幅広い範囲のインフルエンザAウイルス株に対して新規の特異性を示すヒトモノクローナル抗体の同定および産生が可能なった。これらの抗体は、インフルエンザA感染を予防するために予防的に使用され得、インフルエンザA感染を同定するために診断的に使用され得、インフルエンザA感染を処置するために治療的に使用され得る。さらに、本発明のhuMHA抗体が結合するエピトープは、インフルエンザA感染を予防するためのワクチンとして使用される。本発明のhuMHA抗体は、以下の特徴のうちの1つまたはそれより多くを有する:aインフルエンザ赤血球凝集素HAタンパク質のHA1サブユニットにおけるエピトープに結合する;bインフルエンザ赤血球凝集素HAタンパク質のHA2サブユニットにおけるエピトープに結合する;cHA1サブユニットおよびHA2サブユニットからなる、インフルエンザ赤血球凝集素HAタンパク質の細胞外ドメインにおけるエピトープに結合する;d組換えホモ三量体インフルエンザHA0タンパク質のエピトープに結合する;e感染細胞上に発現されるインフルエンザHAタンパク質のエピトープに結合する;f改変された細胞上に発現されるインフルエンザHAタンパク質のエピトープに結合する;gインフルエンザウイルスに結合する;またはh感受性真核生物細胞のウイルス感染を阻害する。本発明のhuMHA抗体は、免疫エフェクターメカニズム例えば、ADCCおよび/またはCDCを介してインフルエンザ感染細胞を排除し、インフルエンザビリオンに結合することによって、直接的なウイルスのクリアランスを促進する。ヒト血漿試料、B細胞培養上清BCCSN、およびモノクローナルトランスフェクション上清MNは、下の表1に示されるをスクリーニングするために使用される例示的なインフルエンザA株。生きた株は、本明細書中に記載される中和アッセイのために使用された。不活性化株は、本明細書中に記載されるウイルス結合アッセイのために使用された。組換えホモ三量体HAタンパク質は、三量体HA結合アッセイのために使用された。例示的なHA配列は、下の表2に列挙される配列を含む。一実施形態では、本発明のhuMHA抗体は、配列番号2~19に従って番号付けした場合のインフルエンザ赤血球凝集素の1位~525位のアミノ酸残基を完全にまたは部分的に含むHAに結合する。他の実施形態では、本発明のhuMHA抗体は、インフルエンザ赤血球凝集素H3の1位~566位のアミノ酸残基を完全にまたは部分的に含むHAに結合し、ここで全長タンパク質はアミノ酸1~566を含み、シグナルペプチドはアミノ酸1~16を含み、HA1サブユニットはアミノ酸17~345を含み、HA2サブユニットはアミノ酸346~566を含むWileyDC,WilsonIA,SkehelJJ.Nature.1981年1月29日;2895796:373~8頁。あるいは、本発明のhuMHA抗体は、インフルエンザ赤血球凝集素H1の1位~566位のアミノ酸残基を完全にまたは部分的に含むHAに結合し、ここで全長タンパク質はアミノ酸1~566を含み、シグナルペプチドはアミノ酸1~17を含み、HA1サブユニットはアミノ酸18~344を含み、HA2サブユニットはアミノ酸345~566を含むCatonAJ,BrownleeGG,YewdellJW,GerhardW.Cell.1982年12月;31巻2Pt1:417~27頁。あるいは、上記モノクローナル抗体は、表3に列挙されるmAbと同じエピトープに結合する抗体である。本発明の抗体は、インフルエンザAに結合することができ、場合によってはインフルエンザAを中和することができる。モノクローナル抗体は、例えば、MonoclonalAntibodiesandFunctionalCellLines;ProgressandApplications.PlenumPressNewYork,1984年においてR.Kennetらによって記載されるような公知の手順によって産生され得る。適用されるさらなる材料および方法は、公知の手順例えば、J.Virol.67巻:6642~6647頁,1993年において記載されるものなどに基づく。本発明の単離された抗HAモノクローナル抗体は、適切な製剤において、診断の、予防の、および/または治療の薬剤として使用され得る。中和抗体は、病原体が宿主においておよび/またはインビトロで標的細胞において感染を開始し、そして/または感染を永続させる能力を中和し得るものである。本発明は、中和モノクローナルヒト抗体を提供し、ここで上記抗体は、インフルエンザウイルスからの抗原を認識し、この抗体は好ましくはHAタンパク質に由来する。好ましくは、本発明に従う抗体は、本明細書中でTCN-522BCCプレートおよびウェルの場所3212_I12に対応する、と称される新規のモノクローナル抗体である。これらの抗体は、初めはヒト試料から単離された。そしてと称されるB細胞培養物によって産生される。これらの抗体は、インビトロでインフルエンザAに対して幅広い中和活性または幅広い結合活性を有する。幅広い中和活性を有する本発明の抗体としては、TCN-522BCCプレートおよびウェルの場所3212_I12に対応する、が挙げられる。抗体重鎖のCDRは、それぞれCDRH1、CDRH2、およびCDRH3と称される。同様に、抗体軽鎖のCDRは、それぞれCDRL1、CDRL2、およびCDRL3と称される。CDRアミノ酸の位置は、IMGT番号付けシステムに従ってCDR1--IMGT27位~38位、CDR2--IMGT56位~65位、およびCDR3--IMGT105位~117位と定義される。Lefranc,MP.ら、2003年IMGTuniquenumberingforimmunoglobulinandTcellreceptorvariableregionsandIgsuperfamilyV-likedomains.DevCompImmunol.27巻1号:55~77頁;Lefranc,MP.1997年.Uniquedatabasenumberingsystemforimmunogeneticanalysis.ImmunologyToday,18巻:509頁;Lefranc,MP.1999年.TheIMGTuniquenumberingforImmunoglobulins,TcellreceptorsandIg-likedomains.TheImmunologist,7巻:132~136頁。指定された抗体のガンマ重鎖およびカッパ軽鎖またはラムダ軽鎖の可変領域の配列を含む抗体の配列が決定された。さらに、抗体配列をコードするポリヌクレオチドおよびポリペプチドのそれぞれの配列は、について決定された。下に示されるのは、重鎖および軽鎖の可変領域のポリペプチドおよびポリヌクレオチドの配列である。TCN-5043251_K17重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5043251_K17ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5043251_K17ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5043251_K17ガンマ重鎖ChothiaCDRTCN-5043251_K17軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5043251_K17軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5043251_K17軽鎖KabatCDR:TCN-5043251_K17軽鎖ChothiaCDR:TCN-5213280_D18重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5213280_D18ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5213280_D18ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5213280_D18ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5213280_D18軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5213280_D18軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5213280_D18軽鎖KabatCDR:TCN-5213280_D18軽鎖ChothiaCDR:TCN-5223212_I12重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5223212_I12ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5223212_I12ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5223212_I12ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5223212_I12軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5223212_I12軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5223212_I12軽鎖KabatCDR:TCN-5223212_I12軽鎖ChothiaCDRTCN-5235248_A17重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5235248_A17ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5235248_A17ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5235248_A17ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5235248_A17軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5235248_A17軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5235248_A17軽鎖KabatCDR:TCN-5235248_A17軽鎖ChothiaCDR:TCN-5635237_B21重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5635237_B21ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5635237_B21ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5635237_B21ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5635237_B21軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5635237_B21軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5635237_B21軽鎖KabatCDR:TCN-5635237_B21軽鎖ChothiaCDR:TCN-5265084_C17重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5265084_C17ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5265084_C17ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5265084_C17ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5265084_C17軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5265084_C17軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5265084_C17軽鎖KabatCDR:TCN-5265084_C17軽鎖ChothiaCDR:TCN-5275086_C06重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5275086_C06ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5275086_C06ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5275086_C06ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5275086_C06軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5275086_C06軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5275086_C06軽鎖KabatCDR:TCN-5275086_C06軽鎖ChothiaCDR:TCN-5285087_P17重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5285087_P17ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5285087_P17ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5285087_P17ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5285087_P17軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5285087_P17軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5285087_P17軽鎖KabatCDR:TCN-5285087_P17軽鎖ChothiaCDR:TCN-5295297_H01重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5295297_H01ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5295297_H01ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5295297_H01ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5295297_H01軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5295297_H01軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5295297_H01軽鎖KabatCDR:TCN-5295297_H01軽鎖ChothiaCDR:TCN-5305248_H10a重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5305248_H10aガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5305248_H10aガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5305248_H10aガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5305248_H10a軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5305248_H10a軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5305248_H10a軽鎖KabatCDR:TCN-5305248_H10a軽鎖ChothiaCDR:TCN-5315091_H13重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5315091_H13ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5315091_H13ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5315091_H13ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5315091_H13軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5315091_H13軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5315091_H13軽鎖KabatCDR:TCN-5315091_H13軽鎖ChothiaCDR:TCN-5325262_H18重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5325262_H18ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5325262_H18ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5325262_H18ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5325262_H18軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5325262_H18軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5325262_H18軽鎖KabatCDR:TCN-5325262_H18軽鎖ChothiaCDR:TCN-5335256_A17a重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5335256_A17aガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5335256_A17aガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5335256_A17aガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5335256_A17a軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5335256_A17a軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5335256_A17a軽鎖KabatCDR:TCN-5335256_A17a軽鎖ChothiaCDR:TCN-5345249_B02重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5345249_B02ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5345249_B02ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5345249_B02ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5345249_B02軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5345249_B02軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5345249_B02軽鎖KabatCDR:TCN-5345249_B02軽鎖ChothiaCDR:TCN-5355246_P19重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5355246_P19ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5355246_P19ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5355246_P19ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5355246_P19軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5355246_P19軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5355246_P19軽鎖KabatCDR:TCN-5355246_P19軽鎖ChothiaCDR:TCN-5365095_N01重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5365095_N01ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5365095_N01ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5365095_N01ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5365095_N01軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5365095_N01軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5365095_N01軽鎖KabatCDR:TCN-5365095_N01軽鎖ChothiaCDR:TCN-5373194_D21重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5373194_D21ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5373194_D21ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5373194_D21ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5373194_D21軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5373194_D21軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5373194_D21軽鎖KabatCDR:TCN-5373194_D21軽鎖ChothiaCDR:TCN-5383206_O17重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5383206_O17ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5383206_O17ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5383206_O17ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5383206_O17軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5383206_O17軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5383206_O17軽鎖KabatCDR:TCN-5383206_O17軽鎖ChothiaCDR:TCN-5395056_A08重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5395056_A08ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5395056_A08ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5395056_A08ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5395056_A08軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5395056_A08軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5395056_A08軽鎖KabatCDR:TCN-5395056_A08軽鎖ChothiaCDR:TCN-5405060_F05重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5405060_F05ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5405060_F05ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5405060_F05ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5405060_F05軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5405060_F05軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5405060_F05軽鎖KabatCDR:TCN-5405060_F05軽鎖ChothiaCDR:TCN-5415062_M11重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5415062_M11ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5415062_M11ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5415062_M11ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5415062_M11軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5415062_M11軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5415062_M11軽鎖KabatCDR:TCN-5415062_M11軽鎖ChothiaCDR:TCN-5425079_A16重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5425079_A16ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5425079_A16ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5425079_A16ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5425079_A16軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5425079_A16軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5425079_A16軽鎖KabatCDR:TCN-5425079_A16軽鎖ChothiaCDR:TCN-5435081_G23重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5435081_G23ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5435081_G23ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5435081_G23ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5435081_G23軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5435081_G23軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5435081_G23軽鎖KabatCDR:TCN-5435081_G23軽鎖ChothiaCDR:TCN-5445082_A19重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5445082_A19ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5445082_A19ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5445082_A19ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5445082_A19軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5445082_A19軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5445082_A19軽鎖KabatCDR:TCN-5445082_A19軽鎖ChothiaCDR:TCN-5455082_I15重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5455082_I15ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5455082_I15ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5455082_I15ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5455082_I15軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5455082_I15軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5455082_I15軽鎖KabatCDR:TCN-5455082_I15軽鎖ChothiaCDR:TCN-5465089_L08重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5465089_L08ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5465089_L08ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5465089_L08ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5465089_L08軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5465089_L08軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5465089_L08軽鎖KabatCDR:TCN-5465089_L08軽鎖ChothiaCDR:TCN-5475092_F11重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5475092_F11ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5475092_F11ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5475092_F11ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5475092_F11軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5475092_F11軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5475092_F11軽鎖KabatCDR:TCN-5475092_F11軽鎖ChothiaCDR:TCN-5485092_P01重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5485092_P01ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5485092_P01ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5485092_P01ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5485092_P01軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5485092_P01軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5485092_P01軽鎖KabatCDR:TCN-5485092_P01軽鎖ChothiaCDR:TCN-5495092_P04重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5495092_P04ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5495092_P04ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5495092_P04ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5495092_P04軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5495092_P04軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5495092_P04軽鎖KabatCDR:TCN-5495092_P04軽鎖ChothiaCDR:TCN-5505096_F06重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5505096_F06ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5505096_F06ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5505096_F06ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5505096_F06軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5505096_F06軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5505096_F06軽鎖KabatCDR:TCN-5505096_F06軽鎖ChothiaCDR:TCN-5515243_D01重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5515243_D01ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5515243_D01ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5515243_D01ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5515243_D01軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5515243_D01軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5515243_D01軽鎖KabatCDR:TCN-5515243_D01軽鎖ChothiaCDR:TCN-5525249_I23重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5525249_I23ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5525249_I23ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5525249_I23ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5525249_I23軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5525249_I23軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5525249_I23軽鎖KabatCDR:TCN-5525249_I23軽鎖ChothiaCDR:TCN-5535261_C18重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5535261_C18ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5535261_C18ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5535261_C18ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5535261_C18軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5535261_C18軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5535261_C18軽鎖KabatCDR:TCN-5535261_C18軽鎖ChothiaCDR:TCN-5545277_M05重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5545277_M05ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5545277_M05ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5545277_M05ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5545277_M05軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5545277_M05軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5545277_M05軽鎖KabatCDR:TCN-5545277_M05軽鎖ChothiaCDR:TCN-5555246_L16重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5555246_L16ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5555246_L16ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5555246_L16ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5555246_L16軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5555246_L16軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5555246_L16軽鎖KabatCDR:TCN-5555246_L16軽鎖ChothiaCDR:TCN-5565089_K12重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5565089_K12ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5565089_K12ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5565089_K12ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5565089_K12軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5565089_K12軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5565089_K12軽鎖KabatCDR:TCN-5565089_K12軽鎖ChothiaCDR:TCN-5575081_A04重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5575081_A04ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5575081_A04ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5575081_A04ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5575081_A04軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5575081_A04軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5575081_A04軽鎖KabatCDR:TCN-5575081_A04軽鎖ChothiaCDR:TCN-5585248_H10b重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5585248_H10bガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5585248_H10bガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5585248_H10bガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5585248_H10b軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5585248_H10b軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5585248_H10b軽鎖KabatCDR:TCN-5585248_H10b軽鎖ChothiaCDR:TCN-5595097_G08重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5595097_G08ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5595097_G08ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5595097_G08ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5595097_G08軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5595097_G08軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5595097_G08軽鎖KabatCDR:TCN-5595097_G08軽鎖ChothiaCDR:TCN-5605084_P10重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5605084_P10ガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5605084_P10ガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5605084_P10ガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5605084_P10軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5605084_P10軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5605084_P10軽鎖KabatCDR:TCN-5605084_P10軽鎖ChothiaCDR:TCN-5645256_A17b重鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5645256_A17bガンマ重鎖可変領域アミノ酸配列:KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5645256_A17bガンマ重鎖KabatCDR:TCN-5645256_A17bガンマ重鎖ChothiaCDR:TCN-5645256_A17b軽鎖可変領域ヌクレオチド配列:TCN-5645256_A17b軽鎖可変領域アミノ酸配列KabatCDRは太字、ChothiaCDRは下線TCN-5645256_A17b軽鎖KabatCDR:TCN-5645256_A17b軽鎖ChothiaCDR:本発明は、単離された完全にヒトのモノクローナル抗HA抗体またはその断片を提供し、ここで上記抗体は、CDR1およびCDR2を含む可変重鎖VH領域を含み、ここで上記VH領域は、ヒトIGHV1または特に、IGHV1-18、IGHV1-2、IGHV1-69、IGHV1-8、IGHV2または特に、IGHV2-5、IGHV3または特に、IGHV3-30、IGHV3-33、IGHV3-49、IGHV3-53、66、IGHV3-7、IGHV4または特に、IGHV4-31、IGHV4-34、IGHV4-39、IGHV4-59、IGHV4-61、もしくはIGHV5または特に、IGHV5-51のVH生殖系列配列またはそれらの対立遺伝子、あるいは上記IGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、もしくはIGHV5のVH生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子と相同である核酸配列によってコードされる。一態様では、上記IGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、もしくはIGHV5のVH生殖系列配列と相同である核酸配列は、上記IGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、もしくはIGHV5のVH生殖系列配列またはそれらの対立遺伝子と少なくとも75相同である。例示的な対立遺伝子としては、が挙げられるが、これらに限定されない。各対立遺伝子に対する例示的な配列は、以下に提供される。本発明の特定の実施形態では、上記抗体は、ヒトIGKV1または特に、IGKV1-17、IGKV1-27、IGKV1-39、IGKV1D-39、IGKV1-5、IGKV2または特に、IGKV2-30、IGKV3または特に、IGKV3-11、IGKV3-15、IGKV3-20、IGKV4または特に、IGKV4-1、IGKV4-1、IGLV1または特に、IGLV1-40、IGLV1-44、IGLV1-55、IGLV2または特に、IGLV2-11、IGLV2-14、IGLV2-8、IGLV3または特に、IGLV3-21またはIGLV3-25、IGLV7または特に、IGLV7-43またはIGLV7-46、もしくはIGLV9または特に、IGLV9-49またはそれらの対立遺伝子、VL生殖系列遺伝子配列IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、もしくはIGLV9またはそれらの対立遺伝子、あるいは上記IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、もしくはIGLV9のVL生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子と相同であるヌクレオチド酸nucleotideacid配列によってコードされる可変軽鎖VL領域をさらに含む。さらに、上記IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、もしくはIGLV9のVL生殖系列配列またはそれらの対立遺伝子と相同である核酸配列は、上記IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、もしくはIGLV9のVL生殖系列配列またはそれらの対立遺伝子と少なくとも65相同である。単離されたモノクローナル抗赤血球凝集素HA抗体すなわち、本発明の抗赤血球凝集素抗体の重鎖は、生殖系列V可変遺伝子例えば、上記IGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、もしくはIGHV5の生殖系列遺伝子またはそれらの対立遺伝子などに由来する。本発明のHA抗体は、ヒトIGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、もしくはIGHV5の生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子によってコードされる可変重鎖VH領域を含む。IGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、またはIGHV5の生殖系列遺伝子配列は、例えば、配列番号457~485において示される。本発明のHA抗体は、上記IGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、もしくはIGHV5の生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子と少なくとも75相同である核酸配列によってコードされるVH領域を含む。好ましくは、上記核酸配列は、上記IGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、もしくはIGHV5の生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子と少なくとも、75、80、85、90、95、96、97相同であり、より好ましくは、上記IGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、もしくはIGHV5の生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子と少なくとも、98、99相同である。上記HA抗体のVH領域は、上記IGHV1、IGHV2、IGHV3、IGHV4、もしくはIGHV5のVH生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子によってコードされるVH領域のアミノ酸配列と少なくとも75相同である。好ましくは、上記HA抗体のVH領域のアミノ酸配列は、75、80、85、90、95、96、97の生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも、75、80、85、90、95、96、97相同であり、より好ましくは、75、80、85、90、95、96、97の生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子によってコードされる配列と少なくとも、98、99相同である。本発明のHA抗体はまた、ヒトのIGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、もしくはIGLV9の生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子によってコードされる可変軽鎖VL領域を含む。ヒトのIGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、もしくはIGLV9のVL生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子は、例えば、配列番号486~508において示される。あるいは、上記HA抗体は、IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、もしくはIGLV9の生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子と少なくとも65相同である核酸配列によってコードされるIGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、またはIGLV9のVL領域を含む。好ましくは、上記核酸配列は、上記IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、もしくはIGLV9の生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子と少なくとも、65、70、75、80、85、90、95、96、97相同であり、より好ましくは、上記IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、もしくはIGLV9の生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子と少なくとも、98、99相同である。上記HA抗体のVL領域は、上記IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、もしくはIGLV9の生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子によってコードされるVL領域のアミノ酸配列と少なくとも65相同である。好ましくは、上記HA抗体のVL領域のアミノ酸配列は、上記IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、もしくはIGLV9の生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも、65、70、75、80、85、90、95、96、97相同であり、より好ましくは、上記IGKV1、IGKV2、IGKV3、IGKV4、IGLV1、IGLV2、IGLV3、IGLV7、もしくはIGLV9の生殖系列遺伝子配列またはそれらの対立遺伝子によってコードされる配列と少なくとも、98、99相同である。別段に定義しない限りは、本発明に関連して使用する科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解されている意味を持つ。さらに、コンテキストによって別段に必要とされない限りは、単数形の用語には複数形も含まれ、複数形の用語には単数形も含まれる。一般に、本明細書中に記載の細胞や組織培養、分子生物学、およびタンパク質やオリゴ-またはポリヌクレオチド化学ならびにハイブリダイゼーションに関連して、またその技術に関連して利用する用語は、当該分野で周知かつ一般的に使用されているものである。組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および形質転換例えば、電気穿孔、リポフェクションには標準の技術を用いる。酵素反応および精製技術は、製造者の仕様書に従って、または当該分野で一般的に行うようにもしくは本明細書中に記載のように行う。本発明の実施では、そうでないと具体的に指定しない限りは、当該分野の技術範囲内にあるウイルス学、免疫学、微生物学、分子生物学および組換えDNA技術の慣用方法を用い、その多くは、例示目的のために以下に記載されている。そのような技術は文献中に完全に記載されている。例えば、Sambrookら、MolecularCloning:ALaboratoryManual第2版、1989年;Maniatisら、MolecularCloning:ALaboratoryManual1982年;DNACloning:APracticalApproach、第IおよびII巻D.Glover編;OligonucleotideSynthesisN.Gait編、1984年;NucleicAcidHybridizationB.HamesS.Higgins編、1985年;TranscriptionandTranslationB.HamesS.Higgins編、1984年;AnimalCellCultureR.Freshney編、1986年;Perbal、APracticalGuidetoMolecularCloning1984年を参照されたい。本明細書中に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医薬および製薬化学に関連して、またその実験室手順および技術に関連して利用する用語は、当該分野で周知かつ一般的に使用されているものである。化学合成、化学分析、製薬の調製、製剤化、および送達、ならびに患者の処置には標準の技術を用いる。本発明の理解には以下の定義が有用である。本明細書中で使用する用語抗体Abは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体例えば二重特異性抗体、および所望の生物活性を示す限り抗体断片を含む。用語免疫グロブリンIgとは、本明細書中で抗体と互換性があるように使用する。単離された抗体は、その天然の環境の構成成分から分離および/または回収したものである。その天然の環境の夾雑物の構成成分は、抗体の診断的または治療的な使用を妨害する物質であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性または非タンパク質性の溶質が含まれ得る。好ましい実施形態では、抗体は、1ローリー法によって決定して抗体の95重量より高くまで、最も好ましくは99重量より高くまで;2スピンカップ配列決定装置を使用することによってN末端または内部アミノ酸配列の少なくとも15個の残基を得るために十分な度合まで;または3クマシーブルー、もしくは、好ましくは銀染色を用いた還元もしくは非還元条件下で、SDS-PAGEによって均一になるまで、精製する。単離された抗体には組換え細胞内におけるインサイチュの抗体が含まれる。なぜなら、当該抗体の天然環境の少なくとも1つの構成成分が存在しないためである。しかし、通常は、単離された抗体は、少なくとも1つの精製ステップによって調製する。基本的な4本鎖の抗体単位は、2本の同一の軽L鎖および2本の同一の重H鎖からなるヘテロ四量体糖タンパク質である。IgM抗体は、5個の基本的なヘテロ四量体単位およびJ鎖と呼ばれる追加のポリペプチドからなり、したがって10個の抗原結合部位を含み、一方で、分泌型のIgA抗体は、重合して、2~5個の基本的な4本鎖の単位およびJ鎖を含む多価の集合体を形成することができる。IgGの場合、4本鎖の単位は、一般に約150,000ダルトンである。それぞれのL鎖は1つの共有ジスルフィド結合によってH鎖と連結している一方で、2本のH鎖は、H鎖のアイソタイプに応じて1つまたはそれより多くのジスルフィド結合によって互いに連結している。また、それぞれのHおよびL鎖は、一定間隔の鎖内ジスルフィド架橋も有する。それぞれのH鎖は、N末端に可変ドメインVHを有し、次いで、αおよびγ鎖のそれぞれについて3つの定常ドメインCH、μおよびεアイソタイプには4つのCHドメインを有する。それぞれのL鎖は、N末端に可変ドメインVL、次いでその他方の末端に定常ドメインCLを有する。VLはVHとアラインメントされており、CLは重鎖の第1定常ドメインCH1とアラインメントされている。特定のアミノ酸残基が軽鎖および重鎖可変ドメインの間の界面を形成すると考えられている。VHおよびVLが一緒になって対合することで、単一の抗原結合部位が形成される。様々な抗体クラスの構造および特性については、例えば、BasicandClinicalImmunology、第8版、DanielP.Stites、AbbaI.TerrandTristramG.Parslow編、AppletonLange、Norwalk,Conn.、1994年、71頁、および第6章を参照されたい。任意の脊椎動物種由来のL鎖は、その定常ドメインCLのアミノ酸配列に応じて、カッパκおよびラムダλと呼ばれる2つの明確に異なる型のうちの一方に割り当てることができる。その重鎖定常ドメインCHのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを様々なクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。5つの免疫グロブリンのクラス、すなわち、IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMが存在し、それぞれアルファα、デルタδ、イプシロンε、ガンマγおよびミューμと呼ばれる重鎖を有する。γおよびαクラスは、CH配列および機能の比較的軽微な差異に基づいてサブクラスへとさらに分割され、例えば、ヒトは、以下のサブクラスを発現する:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2。用語可変は、Vドメインの特定のセグメントが抗体間で配列が大規模に異なることを指す。Vドメインは抗原結合を媒介し、特定の抗体の、その特定の抗原に対する特異性を定義する。しかし、可変性は、可変ドメインの110個のアミノ酸の範囲全体にわたって均等に分布しているわけではない。そうではなく、V領域は、それぞれ9~12個のアミノ酸の長さの超可変領域と呼ばれる可変性が非常に高いより短い領域によって隔てられている15~30個のアミノ酸のフレームワーク領域FRと呼ばれる比較的不変のストレッチ複数からなる。ネイティブの重鎖および軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、大体はβ-シートの立体配置をとっている4つのFRを含み、これらは、β-シート構造を連結し、場合によってはその一部を形成するループを形成する、3つの超可変領域によって連結されている。それぞれの鎖中の超可変領域は、FRによって非常に近接して形を保ち、他の鎖からの超可変領域とともに、抗体の抗原結合部位の形成に寄与するKabatら、SequencesofProteinsofImmunologicalInterest、第5版、PublicHealthService、NationalInstitutesofHealth、Bethesda,Md.1991年参照。定常ドメインは抗体の抗原への結合に直接関与していないが、抗体依存性細胞性細胞傷害ADCCにおける抗体の関与など、様々なエフェクター機能を示す。本明細書中で使用する用語超可変領域は、抗原結合を担っている抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、一般に、相補性決定領域すなわちCDRからのアミノ酸残基例えば、Kabat番号付けシステムに従って番号付けした場合に、VL中の約残基24~34L1、50~56L2および89~97L3付近、VH中の約31~35H1、50~65H2および95~102H3付近;Kabatら、SequencesofProteinsofImmunologicalInterest、第5版、PublicHealthService、NationalInstitutesofHealth、Bethesda,Md.1991年;ならびに/または超可変ループからの残基例えば、Chothia番号付けシステムに従って番号付けした場合に、VL中の残基24~34L1、50~56L2および89~97L3、VH中の26~32H1、52~56H2および95~101H3;ChothiaandLesk、J.Mol.Biol.、196巻:901~917頁1987年;ならびに/または超可変ループ/CDRからの残基例えば、IMGT番号付けシステムに従って番号付けした場合に、VL中の残基27~38L1、56~65L2および105~120L3、VH中の27~38H1、56~65H2および105~120H3;Lefranc,M.P.ら、Nucl.AcidsRes.、27巻:209~212頁1999年、Ruiz,M.ら、Nucl.AcidsRes.、28巻:219~221頁2000年を含む。必要に応じて、抗体は、以下の点の1つまたはそれより多くで対称的な挿入を有する:AHoに従って番号付けした場合に、VL中の28、36L1、63、74~75L2および123L3、ならびにVH中の28、36H1、63、74~75H2および123H3;Honneger,A.andPlunkthun,A.J.Mol.Biol.、309巻:657~670頁2001年。生殖系列核酸残基は、定常または可変領域をコードしている生殖系列遺伝子中で天然に存在する核酸残基を意味する。生殖系列遺伝子は、生殖細胞すなわち、卵子となる運命の細胞または精子中に見つかるDNAである。生殖系列変異は、生殖細胞または単細胞段階の接合体に起こった特定のDNAの遺伝性変化を指し、子孫に伝わる際、そのような変異は体内の全細胞に取り込まれる。生殖系列変異は、単一の体細胞が獲得する体細胞変異とは対照的である。一部の例では、可変領域をコードしている生殖系列DNA配列中のヌクレオチドが変異しておりすなわち体細胞変異、異なるヌクレオチドで置き換えられている。本明細書中で使用する用語モノクローナル抗体は、実質的に均一な抗体の集団から得た抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は少量存在し得る天然の変異の可能性以外は同一である。モノクローナル抗体は、単一の抗原部位に対するものであり、特異性が高い。さらに、様々な決定基エピトープに対するものである様々な抗体が含まれるポリクローナル抗体調製物とは対照的に、それぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の抗体によって汚染されていない状態で合成し得るという点で有利である。修飾語モノクローナルは、抗体を任意の特定の方法によって産生することを要すると解釈されるべきでない。例えば、本発明で有用なモノクローナル抗体は、Kohlerら、Nature、256巻:495頁1975年によって最初に記載されたハイブリドーマ方法によって調製するか、または細菌、真核動物もしくは植物細胞中で組換えDNA方法を用いて作製し得る例えば米国特許第4,816,567号参照。また、モノクローナル抗体は、例えば、Clacksonら、Nature、352巻:624~628頁1991年およびMarksら、J.Mol.Biol、222巻:581~597頁1991年に記載の技術を用いて、ファージ抗体ライブラリから単離してもよい。本明細書中のモノクローナル抗体には、重鎖および/または軽鎖の一部分が、特定の種に由来するまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同である一方で、鎖複数可の残りの部分が、別の種に由来するまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同であるキメラ抗体、ならびに所望の生物活性を示す限りはそのような抗体の断片が含まれる米国特許第4,816,567号;およびMorrisonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、81巻:6851~6855頁1984年参照。本発明は、ヒト抗体に由来する可変ドメイン抗原結合配列を提供する。したがって、本明細書において主に対象とするキメラ抗体には、1つまたはそれより多くのヒト抗原結合配列例えばCDRを有し、非ヒト抗体に由来する1つまたはそれより多くの配列、例えば、FRまたはC領域配列を含む抗体が含まれる。さらに、本明細書において主に対象とするキメラ抗体には、1つの抗体クラスまたはサブクラスのヒト可変ドメイン抗原結合配列と、別の抗体クラスまたはサブクラスに由来する別の配列、例えば、FRまたはC領域配列とを含むものが含まれる。また、本発明の対象とするキメラ抗体には、本明細書中に記載したものに関連する、または非ヒト霊長類例えば、旧世界ザル、類人猿など等の異なる種に由来する可変ドメイン抗原結合配列を含むものも含まれる。また、キメラ抗体には、霊長類化およびヒト化した抗体も含まれる。さらに、キメラ抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体中には見つからない残基を含み得る。これらの改変は、抗体の性能をさらに洗練するために行う。さらなる詳細には、Jonesら、Nature、321巻:522~525頁1986年;Riechmannら、Nature、332巻:323~329頁1988年;およびPresta、Curr.Op.Struct.Biol.、2巻:593~596頁1992年を参照されたい。ヒト化抗体は、一般に、非ヒト源から1つまたはそれより多くのアミノ酸残基がその中に導入されたヒト抗体とみなされる。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば輸入残基と呼ばれ、典型的には輸入可変ドメインからとる。ヒト化は、従来より、Winterおよび共同研究者らの方法Jonesら、Nature、321巻:522~525頁1986年;Reichmannら、Nature、332巻:323~327頁1988年;Verhoeyenら、Science、239巻:1534~1536頁1988年に従って、輸入超可変領域配列でヒト抗体の対応する配列を置換することによって行う。したがって、そのようなヒト化抗体は、実質的にインタクトなヒト可変ドメイン未満の部分が非ヒト種由来の対応する配列によって置換されている、キメラ抗体である米国特許第4,816,567号。ヒト抗体は、ヒトによって天然に産生される抗体中に存在する配列のみを含む抗体である。しかし、本明細書中で使用するヒト抗体は、本明細書中に記載の改変およびバリアント配列を含めた、天然に存在するヒト抗体には見つからない残基または改変を含み得る。これらは、典型的には、抗体性能をさらに洗練または増強するために行う。インタクトな抗体は、抗原結合部位と、CLならびに少なくとも重鎖定常ドメインCH1、CH2およびCH3とを含むものである。定常ドメインは、ネイティブ配列定常ドメイン例えばヒトネイティブ配列定常ドメインまたはそのアミノ酸配列バリアントであり得る。好ましくは、インタクトな抗体は1つまたはそれより多くのエフェクター機能を有する。抗体断片は、インタクトな抗体の一部分、好ましくはインタクトな抗体の抗原結合または可変領域を含む。抗体断片の例には、Fab、Fab’、Fab’2、およびFv断片;二重特異性抗体diabody;直鎖状抗体米国特許第5,641,870号;Zapataら、ProteinEng.、8巻10号:1057~1062頁[1995年]参照;単鎖抗体分子;ならびに抗体断片から形成した多特異性抗体が含まれる。語句、抗体の機能的な断片または類似体は、完全長抗体と共通の定性的な生物活性を有する化合物である。例えば、抗IgE抗体の機能的な断片または類似体とは、IgE免疫グロブリン分子が高親和性受容体のFcεRIに結合する能力を持つことを防止または実質的に減少するような様式で、IgE免疫グロブリンに結合することができるものである。抗体のパパイン消化により、Fab断片と呼ばれる2つの同一の抗原結合断片、および残りのFc断片が生じ、この命名は、容易に結晶化する能力を反映している。Fab断片は、L鎖の全長、ならびにH鎖の可変領域ドメインVH、および1つの重鎖の第1定常ドメインCH1からなる。それぞれのFab断片は抗原結合に関して一価である、すなわち、これは、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理により、2つのジスルフィド結合したFab断片に大ざっぱに対応する単一の大きなFab’2断片が得られ、これは、二価の抗原結合活性を有しているが、それでも抗原を架橋結合させることができる。Fab’断片は、CH1ドメインのカルボキシ末端に、抗体ヒンジ領域からの1つまたはそれより多くのシステインを含めた追加の数残基を有することによって、Fab断片とは異なる。Fab’-SHとは、定常ドメインのシステイン残基複数可が遊離チオール基を保有するFab’の、本明細書中での命名である。Fab’2抗体断片は、その間にヒンジシステインを有するFab’断片の対として最初に産生された。抗体断片の他の化学的カップリングも知られている。Fc断片は、ジスルフィドによって形を保った、両方のH鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能はFc領域中の配列によって決定され、この領域は、特定の種類の細胞上に見つかるFc受容体FcRによって認識される部分でもある。Fvは、完全な抗原認識部位および抗原結合部位を含む最小抗体断片である。この断片は、密に非共有会合している1つの重鎖可変領域ドメインと1つの軽鎖可変領域ドメインとの二量体からなる。これらの2個のドメインの折り畳みから、抗原結合のためのアミノ酸残基に寄与し、抗体に対する抗原結合特異性を与える6個の超可変ループHおよびL鎖からそれぞれ3個のループが生じる。しかし、単一の可変ドメインまたは抗原に特異的な3つのCDRのみを含むFvの半分でさえも、結合部位全体よりも低い親和性ではあるが抗原を認識してそれに結合する能力を有する。単鎖Fvは、sFvまたはscFvとも略記され、単一のポリペプチド鎖へと連結されたVHおよびVL抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、sFvポリペプチドは、VHおよびVLドメインの間に、sFvが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にするポリペプチドリンカーをさらに含む。sFvの総説には、Pluckthun、ThePharmacologyofMonoclonalAntibodies、113巻、RosenburgandMoore編、Springer-Verlag、NewYork、269~315頁1994年;Borrebaeck、1995年、上記を参照されたい。用語二重特異性抗体diabodyは、VHおよびVLドメインの間に短いリンカー約5~10個の残基を有するsFv断片前段落を参照を構築することによって調製する、小さな抗体断片を指し、Vドメインの鎖内ではなく鎖間の対合が達成される結果、二価断片、すなわち2つの抗原結合部位を有する断片がもたらされる。二重特異性の二重特異性抗体は、2つの抗体のVHおよびVLドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する、2つのクロスオーバーsFv断片のヘテロ二量体である。二重特異性抗体は、例えば、EP404,097;WO93/11161;およびHollingerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90巻:6444~6448頁1993年に、より完全に記載されている。本明細書中で使用する内部移行する抗体は、哺乳類細胞上の抗原例えば、細胞表面ポリペプチドまたは受容体に結合した際に、細胞によって取り込まれるすなわち進入するものである。内部移行する抗体には、抗体断片、ヒトまたはキメラ抗体、および抗体結合体が含まれる。特定の治療上の応用では、インビボの内部移行が企図される。内部移行する抗体分子の数は、細胞、特に感染細胞を殺すまたはその増殖阻害するために十分または適当となる数である。抗体または抗体結合体の潜在力に応じて、一部の例では、単一の抗体分子を細胞内に取り込むことが、抗体が結合する標的細胞を殺すために十分である。例えば、特定の毒素は殺すことに関して非常に強力であり、抗体と結合体化した毒素の分子1個の内部移行が、感染細胞を殺すために十分である。本明細書中で使用する、抗体は、検出可能なレベル、好ましくは約104M-1以上、または約105M-1以上、約106M-1以上、約107M-1以上、もしくは108M-1以上の親和定数Kaで抗原と反応する場合に、免疫特異的である、抗原に特異的であるまたはに特異的に結合すると言われる。また、抗体のその同類抗原に対する親和性は、一般的に解離定数KDとして表され、特定の実施形態では、HuMHA抗体は、結合する場合、10-4M以下、約10-5M以下、約10-6M以下、10-7M以下、または10-8M以下のKDでHAに特異的に結合する。抗体の親和性は、慣用技術、例えば、ScatchardらAnn.N.Y.Acad.Sci.USA、51巻:660頁1949年に記載のものを用いて容易に決定することができる。抗原、細胞またはその組織に対する抗体の結合特性は、一般に、例えば、免疫組織化学IHCおよび/または蛍光活性化細胞選別FACSなどの免疫蛍光に基づいたアッセイを含めた免疫検出方法を用いて決定および評価し得る。指定した抗体の生物学的特徴を有する抗体とは、その抗体の生物学的特徴のうちの1つまたはそれより多くを保有するものであり、これにより、それが他の抗体から区別される。例えば、特定の実施形態では、指定した抗体の生物学的特徴を有する抗体は、指定した抗体によって結合されるものと同じエピトープに結合するおよび/または指定した抗体と共通のエフェクター機能を有する。用語拮抗体antagonist抗体は、最も広範な意味で使用し、それが特異的に結合するエピトープ、ポリペプチド、ウイルス、または細胞の生物活性を部分的または完全に遮断、阻害、または中和する抗体が含まれる。拮抗体抗体を同定する方法は、候補拮抗体抗体が特異的に結合したポリペプチド、ウイルス、または細胞を候補拮抗体抗体と接触させること、およびポリペプチド、ウイルス、または細胞に通常関連している1つまたはそれより多くの生物活性の検出可能な変化を測定することを含み得る。感染細胞の増殖を阻害する抗体または増殖阻害抗体は、抗体によって結合されるHAエピトープを発現するまたは発現することができる感染細胞に結合し、その測定可能な増殖阻害をもたらすものである。好ましい増殖阻害抗体は、感染細胞の増殖を、適切な対照と比較して20を超えて、好ましくは約20~約50、さらにより好ましくは50を超えて例えば約50~約100阻害し、対照は、典型的には、試験する抗体で処理していない感染細胞である。増殖阻害は、細胞培養物中に約0.1~30μg/mlまたは約0.5nM~200nMの抗体濃度で測定することができ、増殖阻害は、感染細胞を抗体に曝露した1~10日後に決定する。インビボの感染細胞の増殖阻害は、当該分野で知られている様々な方法で決定することができる。抗体は、抗体を体重1kgあたり約1μg~約100mgで投与した際、抗体を最初に投与した約5日間~3カ月以内、好ましくは約5~30日間以内に、感染細胞のパーセントまたは感染細胞の合計数の減少がもたらされた場合に、インビボで増殖阻害性である。アポトーシスを誘導する抗体は、アネキシンVの結合、DNAの断片化、細胞の収縮、小胞体の拡張、細胞の断片化、および/または膜小胞アポトーシス体と呼ばれるの形成によって決定されるプログラム細胞死を誘導するものである。好ましくは、細胞は感染細胞である。アポトーシスに関連する細胞事象を評価するために様々な方法が利用可能である。例えば、ホスファチジルセリンPS転位はアネキシン結合によって測定することができ;DNAの断片化はDNAラダリングによって評価することができ;DNA断片化を伴う核/クロマチン凝縮は、低二倍体細胞が少しでも増加することによって評価することができる。好ましくは、アポトーシスを誘導する抗体は、アネキシン結合アッセイにおいて、未処理の細胞と比較して約2~50倍、好ましくは約5~50倍、最も好ましくは約10~50倍の、アネキシン結合の誘導をもたらすものである。抗体のエフェクター機能は、抗体のFc領域ネイティブ配列Fc領域またはアミノ酸配列バリアントFc領域に起因し、抗体アイソタイプによって異なる生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例には、C1q結合および補体依存性細胞傷害;Fc受容体結合;抗体依存性細胞媒介性細胞傷害ADCC;貪食;細胞表面受容体例えばB細胞受容体のダウンレギュレーション;ならびにB細胞活性化が含まれる。抗体依存性細胞媒介性細胞傷害またはADCCは、特定の細胞傷害性細胞例えば、ナチュラルキラーNK細胞、好中球、およびマクロファージ上に存在するFc受容体FcRに結合した、分泌されたIgが、これらの細胞傷害エフェクター細胞が抗原保有標的細胞に特異的に結合し、続いて細胞毒素を用いて標的細胞を殺すことを可能にする、細胞傷害の形態を指す。抗体が細胞傷害性細胞を武装し、そのような殺すことに必要とされる。ADCCを媒介するための主要な細胞であるNK細胞はFcγRIIIのみを発現する一方で、単球はFcγRI、FcγRIIおよびFcγRIIIを発現する。造血細胞上のFcRの発現は、RavetchandKinet、Annu.Rev.Immunol、9巻:457~92頁1991年の464頁の表3に要約されている。対象とする分子のADCC活性を評価するために、米国特許第5,500,362号または米国特許第5,821,337号に記載のものなどのインビトロADCCアッセイを行い得る。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞PBMCおよびナチュラルキラーNK細胞が含まれる。その代わりまたはそれに加えて、対象とする分子のADCC活性は、例えば、Clynesら、PNASUSA、95巻:652~656頁1998年に開示されているものなどの動物モデルにおいて、インビボで評価し得る。Fc受容体またはFcRは、抗体のFc領域に結合する受容体を表す。特定の実施形態では、FcRはネイティブ配列ヒトFcRである。さらに、好ましいFcRは、IgG抗体ガンマ受容体に結合するものであり、FcγRI、FcγRII、およびFcγRIIIサブクラスの受容体が含まれ、これらの受容体の対立遺伝子バリアント、および選択的スプライシングされた形態も含まれる。FCγRII受容体には、類似のアミノ酸配列を有するが主にその細胞質ドメインが異なる、FcγRIIA活性化受容体およびFcγRIIB阻害性受容体が含まれる。活性化受容体FcγRIIAは、その細胞質ドメイン内に免疫受容体チロシン活性化モチーフITAMを含む。阻害性受容体FcγRIIBは、その細胞質ドメイン内に免疫受容体チロシン阻害モチーフITIMを含むDaeron、Annu.Rev.Immunol.、15巻:203~234頁1997年の総説M.を参照。FcRは、RavetchandKinet、Annu.Rev.Immunol、9巻:457~92頁1991年;Capelら、Immunomethods、4巻:25~34頁1994年;およびdeHaasら、J.Lab.Clin.Med.、126巻:330~41頁1995年に総説されている。将来同定されるものを含めた他のFcRが、本明細書における用語FcRに包含される。また、この用語には、母性IgGを胎児に移行することを担っている新生児受容体FcRnも含まれるGuyerら、J.Immunol.、117巻:587頁1976年およびKimら、J.Immunol.、24巻:249頁1994年。ヒトエフェクター細胞は、1つまたはそれより多くのFcRを発現し、エフェクター機能を実行する白血球である。好ましくは、細胞は少なくともFcγRIIIを発現してADCCエフェクター機能を実行する。ADCCを媒介するヒト白血球の例には、PBMC、NK細胞、単球、細胞傷害性T細胞および好中球が含まれ、PBMCおよびNK細胞が好ましい。エフェクター細胞は、ネイティブ源、例えば血液から単離し得る。補体依存性細胞傷害またはCDCは、補体の存在下における標的細胞の溶解を指す。古典補体経路の活性化は、補体系の第1構成成分C1qが、その同類抗原に結合している適切なサブクラスの抗体に結合することによって開始される。補体の活性化を評価するためには、例えば、Gazzano-Santoroら、J.Immunol.Methods、202巻:163頁1996年に記載のものなどのCDCアッセイを行い得る。用語インフルエンザAおよびインフルエンザウイルスAは、ウイルスのOrthomyxoviridae科の属を指す。インフルエンザウイルスAには1種のみ、すなわちインフルエンザAウイルスしか含まれず、これは、トリ、ヒト、ブタ、およびウマにおいてインフルエンザを引き起こす。インフルエンザAウイルスのすべてのサブタイプの株が野鳥から単離されているが、疾患は一般的でない。インフルエンザAウイルスの一部の分離株は、家禽および稀であるがヒトの両方において、重篤な疾患を引き起こす。感染を処置することを目的とした哺乳動物は、ヒト、家畜domesticandfarmanimal、ならびに、イヌ、ネコ、畜牛、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギなどの動物園、競技、またはペットの動物を含めた、任意の哺乳動物を指す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。処置することもしくは処置または緩和は、治療処置および予防的または防御的手段をどちらも指し;その目的は、標的とした病理状態または障害を予防または減速軽減させることである。処置を必要とするものには、既に障害に罹患しているもの、および障害を罹患しやすいものまたは障害を予防すべきものが含まれる。被験体または哺乳動物は、治療的な量の本発明の方法による抗体を受けた後、患者が、以下のうちの1つまたはそれより多くが観察可能かつ/もしくは測定可能に減少している、または存在しない場合に、感染の処置が成功している:感染細胞の数の減少もしくは感染細胞が存在しないこと;全細胞中の感染細胞の割合が減少していること;および/または具体的な感染に関連する症状のうちの1つもしくはそれより多くがある程度まで緩和されていること;罹患率および死亡率が減少していること、ならびに生活の質の問題が改善されていること。処置の成功および疾患の改善を評価するための上記パラメータは、医師が精通した慣用的な手順によって容易に測定可能である。用語治療上有効な量は、被験体または哺乳動物における疾患または障害を処置するために有効な抗体または薬物の量を指す。前述の処置することの定義を参照されたい。連用chronic投与とは、急性の様式との対照として、最初の治療効果活性を長期間維持するために薬剤複数可を連続的な様式で投与することをいう。断続的な投与とは、中断なしに継続的に行わず、むしろ周期的な性質である処置である。1つまたはそれより多くの追加の治療剤と組み合わせた投与には、同時同時および任意の順序で継続的な投与することが含まれる。本明細書中で使用する担体には、製薬上許容される担体、賦形剤、または安定化剤が含まれ、これらは、使用する用量および濃度で、それに曝す細胞または哺乳動物に対して無毒性である。しばしば、生理的に許容される担体は、pH緩衝化した水溶液である。生理的に許容される担体の例には、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸を含めた抗酸化剤;低分子量約10個未満の残基のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンもしくはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含めた単糖、二糖、および他の炭水化物;EDTAなどのキレート化剤;マンニトールもしくはソルビトールなどの糖アルコール;ナトリウムなどの塩形成性対イオン;ならびに/またはTWEEN商標ポリエチレングリコールPEGおよびPLURONICS商標などの非イオン性界面活性剤が含まれる。本明細書中で使用する用語細胞傷害剤は、細胞の機能を阻害もしくは阻止するおよび/または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語には、放射性同位体例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32およびLuの放射性同位体、化学療法剤、例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイドビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンC、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の挿入剤、酵素およびその断片、例えば核酸分解酵素nucleolyticenzyme、抗生物質、および細菌、真菌、植物もしくは動物起源の小分子毒素もしくは酵素活性毒素などの毒素その断片および/またはバリアントを含む、ならびに以下に開示する様々な抗腫瘍剤または抗癌剤が含まれることを意図する。他の細胞傷害剤を以下に記載する。本明細書中で使用する増殖阻害剤growthinhibitoryagentは、細胞の増殖を、インビトロまたはインビボのどちらかで阻害する化合物または組成物を指す。増殖阻害剤の例には、G1停止およびM期停止を誘導する薬剤などの、細胞周期の進行を遮断する薬剤が含まれる。古典的なM期遮断剤には、ビンカアルカロイドビンクリスチン、ビノレルビンおよびビンブラスチン、タキサン、ならびにトポイソメラーゼII阻害剤、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、およびブレオマイシンなどが含まれる。G1を停止させる薬剤は、S期停止にも波及し、例えば、DNAアルキル化剤、例えばタモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、およびara-Cなどがある。さらなる情報は、TheMolecularBasisofCancer、MendelsohnandIsrael編、第1章、題名Cellcycleregulation,oncogenes,andantineoplasticdrugs、MurakamiらWBSaunders:Philadelphia、1995年、特に13頁中に見つけることができる。タキサンパクリタキセルおよびドセタキセルは、どちらもイチイに由来する抗癌薬である。ヨーロッパイチイに由来するドセタキセルタキソテール商標、Rhone-PoulencRorerは、パクリタキセルタキソール登録商標、Bristol-MyersSquibbの半合成類似体である。パクリタキセルおよびドセタキセルはチューブリン二量体からの微小管のアセンブリを促進し、脱重合を防止することによって微小管を安定化し、これは、細胞中の有糸分裂の阻害をもたらす。本明細書中で使用する標識は、抗体と直接または間接的に結合体化して標識した抗体を生じる、検出可能な化合物または組成物を指す。標識は、それ自体で検出可能であるか例えば、放射性同位体標識もしくは蛍光標識、または、酵素標識の場合は、検出可能な基質化合物もしくは組成物の化学変換を触媒し得る。本明細書中で使用する用語エピトープでタグ付けしたは、タグポリペプチドと融合したポリペプチドを含むキメラポリペプチドを指す。タグポリペプチドは、それに対する抗体を作製できるエピトープを提供できる程に十分な残基を有するが、それと融合させるポリペプチドの活性を妨害しない程に十分に短い。また、タグポリペプチドは、抗体が他のエピトープと実質的に交差反応しないように、かなり独特であることが好ましい。適切なタグポリペプチドは、一般に、少なくとも6個のアミノ酸残基を有し、通常は約8~50個のアミノ酸残基好ましくは約10~20個のアミノ酸残基を有する。小分子は、本明細書中で約500ダルトン未満の分子量を有すると定義される。用語核酸およびポリヌクレオチドは、本明細書中で互換性があるように使用し、一本鎖または二本鎖のRNA、DNA、または混合ポリマーを指す。ポリヌクレオチドには、ポリペプチドを発現する、または発現するように適応させ得る、ゲノム配列、ゲノム外およびプラスミド配列、ならびにより小さな操作した遺伝子セグメントが含まれ得る。単離された核酸は、他のゲノムDNA配列ならびにネイティブ配列に天然に付随するリボソームおよびポリメラーゼなどのタンパク質または複合体から実質的に分離された核酸である。この用語には、その天然に存在する環境から取り出された核酸配列が包含され、組換えまたはクローニングしたDNA単離物および化学合成した類似体または異種系によって生物学的に合成した類似体が含まれる。実質的に純粋な核酸には、単離された形の核酸が含まれる。もちろん、これは、最初に単離されたままの核酸のことをいい、単離された核酸に後に人為的に付加した遺伝子または配列を排除しない。用語ポリペプチドは、その慣用の意味、すなわち、アミノ酸の配列として使用する。ポリペプチドは、生成物の具体的な長さに限定されない。ペプチド、オリゴペプチド、およびタンパク質がポリペプチドの定義内に含まれ、そのような用語は、具体的にそうでないと指定しない限りは、本明細書中で互換性があるように使用され得る。また、この用語は、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化など、ならびに当該分野で知られている他の修飾天然に存在するものおよび天然に存在しないもの両方を指さないかあるいは排除しない。ポリペプチドは、タンパク質全体、またはその部分配列であり得る。本発明のコンテキストにおける特定の目的のポリペプチドは、CDRを含んでいて、抗原、インフルエンザウイルス、またはインフルエンザ感染細胞、好ましくは、インフルエンザAウイルスまたはインフルエンザA感染ウイルスに結合することができる、アミノ酸部分配列である。単離されたポリペプチドは、その天然の環境の構成成分から同定ならびに分離および/または回収したものである。好ましい実施形態では、単離されたポリペプチドは、1ローリー法によって決定してポリペプチドの95重量より高くまで、最も好ましくは99重量より高くまで、2スピンカップ配列決定装置を使用することによってN末端または内部アミノ酸配列の少なくとも15個の残基を得るために十分な度合まで、または3クマシーブルー、もしくは、好ましくは銀染色を用いた還元もしくは非還元条件下で、SDS-PAGEによって均一になるまで、精製する。単離されたポリペプチドには組換え細胞内にインサイチュのポリペプチドが含まれる。なぜなら、そのポリペプチドの天然環境の少なくとも1つの構成成分が存在しないためである。しかし、通常は、単離されたポリペプチドは、少なくとも1つの精製ステップによって調製する。ネイティブ配列のポリヌクレオチドとは、天然に由来するポリヌクレオチドと同じヌクレオチド配列を有するものである。ネイティブ配列のポリペプチドとは、天然に由来する例えば任意の種由来のポリペプチド例えば抗体と同じアミノ酸配列を有するものである。そのようなネイティブ配列のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、天然から単離することができるか、または組換えもしくは合成の手段によって産生することができる。本明細書中で使用する用語、ポリヌクレオチドバリアントvariantは、典型的には、1つまたはそれより多くの置換、欠失、付加、逆位および/または挿入によって本明細書中に具体的に開示するポリヌクレオチドと異なるポリヌクレオチドである。そのようなバリアントは、天然に存在し得るか、または、例えば、本発明のポリヌクレオチド配列のうちの1つもしくはそれより多くを改変し、コードされるポリペプチドの1つもしくはそれより多くの生物活性を、本明細書中に記載のように、および/もしくは当該分野で周知の多くの技術のうちの任意のものを用いて評価することによって、合成によって作製し得る。本明細書中で使用する用語、ポリペプチドバリアントは、典型的には、1つまたはそれより多くの置換、欠失、付加、逆位および/または挿入によって本明細書中に具体的に開示するポリペプチドと異なるポリペプチドを指す。そのようなバリアントは、天然に存在し得るか、または、例えば、上記本発明のポリペプチド配列のうちの1つもしくはそれより多くを改変し、ポリペプチドの1つもしくはそれより多くの生物活性を、本明細書中に記載のように、および/もしくは当該分野で周知の多くのの技術のうちの任意のものを用いて評価することによって、合成によって作製し得る。改変を本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドの構造に行っても、依然として望ましい特徴を有するバリアントまたは誘導体ポリペプチドをコードしている機能的分子が得られ得る。ポリペプチドのアミノ酸配列を変更して、等価、さらには改善された、本発明のバリアントまたはポリペプチドの一部分を作製することが所望される場合、当業者は、典型的には、コードDNA配列のコドンのうちの1つまたはそれより多くを変化させるであろう。例えば、タンパク質構造において、他のポリペプチド例えば抗原または細胞に結合するその能力を感知できるほど損失させずに、特定のアミノ酸で他のアミノ酸を置換し得る。タンパク質の結合能力および性質がタンパク質の生物学的な機能的活性を決定するため、特定のアミノ酸配列置換を、タンパク質配列、および、もちろんその根底にあるDNAコード配列にも行い、それでも同様の特性を有するタンパク質を得ることができる。したがって、その生物学的な有用性または活性を感知できるほど損失させずに、開示した組成物のペプチド配列、または前記ペプチドをコードしている対応するDNA配列に様々な変化を行い得ることが企図される。多くの場合、ポリペプチドバリアントは1つまたはそれより多くの保存的置換を含む。保存的置換は、ペプチド化学分野の技術者によってポリペプチドの二次構造およびヒドロパシーの性質が実質的に変化しないことが予想されるように、1つのアミノ酸で同様の特性を有する別のアミノ酸を置換するものである。そのような変化を行う際、アミノ酸のヒドロパシー指数を考慮し得る。タンパク質に相互作用性の生物学的機能を与えることにおけるヒドロパシーアミノ酸指数の重要性は、当該分野で一般に理解されているKyteandDoolittle、1982年。アミノ酸の相対的ヒドロパシー特性が生じるタンパク質の二次構造に寄与し、ひいてはそれがタンパク質と他の分子、例えば、酵素、基質、受容体、DNA、抗体、抗原などとの相互作用を定めることは、理解されている。それぞれのアミノ酸は、その疎水性および荷電特性に基づいてヒドロパシー指数が割り当てられているKyteandDoolittle、1982年。これらの値は、イソロイシン4.5;バリン4.2;ロイシン3.8;フェニルアラニン2.8;システイン/シスチン2.5;メチオニン1.9;アラニン1.8;グリシン-0.4;スレオニン-0.7;セリン-0.8;トリプトファン-0.9;チロシン-1.3;プロリン-1.6;ヒスチジン-3.2;グルタミン酸塩-3.5;グルタミン-3.5;アスパラギン酸塩-3.5;アスパラギン-3.5;リジン-3.9;およびアルギニン-4.5である。特定のアミノ酸を、類似のヒドロパシー指数またはスコアを有する他のアミノ酸によって置換してもよく、それでも類似の生物活性を有するタンパク質が得られ得る、すなわち、さらには生物学的機能として等価なタンパク質が得られることは、当該分野で知られている。そのような変化を作製する際、ヒドロパシー指数が±2以内であるアミノ酸の置換が好ましく、±1以内のものが特に好ましく、±0.5以内のものがさらに特に好ましい。また、当該分野では、類似のアミノ酸の置換は、親水性に基づいて有効に行うことができることも理解されたい。米国特許4,554,101号は、その隣接アミノ酸の親水性によって支配されるタンパク質の最大局所的平均親水性は、タンパク質の生物学的特性と相関すると述べている。米国特許4,554,101号に詳述されるように、以下の親水性値がアミノ酸残基に割り当てられている:アルギニン3.0;リジン3.0;アスパラギン酸塩3.0±1;グルタミン酸塩3.0±1;セリン0.3;アスパラギン0.2;グルタミン0.2;グリシン0;スレオニン-0.4;プロリン-0.5±1;アラニン-0.5;ヒスチジン-0.5;システイン-1.0;メチオニン-1.3;バリン-1.5;ロイシン-1.8;イソロイシン-1.8;チロシン-2.3;フェニルアラニン-2.5;トリプトファン-3.4。あるアミノ酸で類似の親水性値を有する別のものを置換し、それでも生物学的に等価な、特に免疫学的に等価なタンパク質を得ることができることを理解されたい。そのような変化では、親水性値が±2以内であるアミノ酸の置換が好ましく、±1以内のものが特に好ましく、±0.5以内のものがさらに特に好ましい。したがって、上記に概要を示したように、アミノ酸置換は、一般に、アミノ酸側鎖置換基の相対的類似度、例えば、その疎水性、親水性、荷電、サイズなどに基づいている。様々な前述の特徴を考慮にいれた例示的な置換は当業者に周知であり、アルギニンおよびリジン;グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩;セリンおよびスレオニン;グルタミンおよびアスパラギン;ならびにバリン、ロイシンおよびイソロイシンが含まれる。アミノ酸置換は、さらに、残基の極性、荷電、溶解度、疎水性、親水性および/または両親媒性の性質の類似度に基づいて行ってもよい。例えば、負荷電アミノ酸には、アスパラギン酸およびグルタミン酸が含まれ;正荷電アミノ酸には、リジンおよびアルギニンが含まれ;類似の親水性値を有する無荷電の極性頭部基を有するアミノ酸には、ロイシン、イソロイシンおよびバリン;グリシンおよびアラニン;アスパラギンおよびグルタミン;ならびにセリン、スレオニン、フェニルアラニンおよびチロシンが含まれる。保存的変化を表し得る他のアミノ酸群には、1ala、pro、gly、glu、asp、gln、asn、ser、thr;2cys、ser、tyr、thr;3val、ile、leu、met、ala、phe;4lys、arg、his;および5phe、tyr、trp、hisが含まれる。バリアントは、非保存的変化も、またはそれに代えて含み得る。好ましい実施形態では、バリアントポリペプチドは、5個以下のアミノ酸の置換、欠失または付加によってネイティブ配列と異なる。バリアントは、例えば、ポリペプチドの免疫原性、二次構造およびヒドロパシー性質に最小限の影響しか与えないアミノ酸の欠失または付加によってもまたはそれに代えて改変し得る。ポリペプチドは、翻訳と同時にco-translationallyまたは翻訳後にタンパク質の移動を指示する、タンパク質のN末端の端にシグナルまたはリーダー配列を含んでいてもよい。また、ポリペプチドは、ポリペプチドの合成、精製もしくは同定を容易にするため例えばポリHis、またはポリペプチドと固体支持体との結合を強化するために、リンカーまたは他の配列と結合体化させてもよい。例えば、ポリペプチドは、免疫グロブリンFc領域と結合体化させ得る。詳細には、配列番号1のポリHisテールは、この配列が本発明の可溶性でかつ組換えのインフルエンザHAタンパク質に組み込まれている場合、固体支持体に結合され、その結果、このホモ三量体タンパク質は、この抗原性でかつホモ三量体のインフルエンザタンパク質のコンホメーションエピトープに結合するヒト抗体をトラップするための標的として使用される。ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの配列を比較する際、2つの配列中のヌクレオチドまたはアミノ酸の配列を、以下に記載するように最大一致についてアラインメントして、同じである場合に、2つの配列は同一であると言われる。2つの配列間の比較は、典型的には、配列を比較ウィンドウにわたって比較して、配列類似度の局所領域を同定および比較することによって行う。本明細書中で使用する比較ウィンドウは、少なくとも約20個の連続的な位置、通常は30~約75、40~約50のセグメントを指し、配列と同じ数の連続的な位置の参照配列との比較を、2つの配列の最適なアラインメントを行った後に行い得る。比較のための配列の最適なアラインメントは、生物情報学ソフトウェアDNASTAR,Inc.、ウィスコンシン州MadisonのLasergeneスート中のMegalignプログラムを用いて、初期設定パラメータを使用して実施され得る。このプログラムは、以下の参考文献に記載されているいくつかのアラインメントスキームを包含している:Dayhoff,M.O.1978年Amodelofevolutionarychangeinproteins-Matricesfordetectingdistantrelationships.、Dayhoff,M.O.編、AtlasofProteinSequenceandStructure、NationalBiomedicalResearchFoundation、WashingtonDC、5巻、補遺3、345~358頁;HeinJ.1990UnifiedApproachtoAlignmentandPhylogenes、626~645頁、MethodsinEnzymology、183巻、AcademicPress,Inc.、SanDiego,CA;Higgins,D.G.andSharp,P.M.1989年CABIOS5巻:151~153頁;Myers,E.W.andMullerW.1988年CABIOS4巻:11~17頁;Robinson,E.D.1971年Comb.Theor、11巻:105頁;Santou,N.Nes,M.1987年Mol.Biol.Evol.4巻:406~425頁;Sneath,P.H.A.andSokal,R.R.1973年NumericalTaxonomy-thePrinciplesandPracticeofNumericalTaxonomy、FreemanPress、SanFrancisco,CA;Wilbur,W.J.andLipman,D.J.1983年Proc.Natl.Acad.、Sci.USA、80巻:726~730頁。あるいは、比較のための配列の最適なアラインメントは、SmithandWaterman1981年Add.APL.Math、2巻:482頁の局所的同一性アルゴリズムによって、NeedlemanandWunsch1970J.Mol.Biol.、48巻:443頁の同一性アラインメントアルゴリズムによって、PearsonandLipman1988年Proc.Natl.Acad.Sci.USA、85巻:2444頁の類似度検索方法によって、これらのアルゴリズムのコンピュータによる実行によってWisconsinGeneticsソフトウェアパッケージ中のGAP、BESTFIT、BLAST、FASTA、およびTFASTA、GeneticsComputerGroupGCG、ウィスコンシン州Madison、575ScienceDr.、または検査によって、実施し得る。配列同一性および配列類似度を決定するために適したアルゴリズムの好ましい一例は、それぞれAltschulら1977年Nucl.AcidsRes.、25巻:3389~3402頁およびAltschulら1990年J.Mol.Biol.、215巻:403~410頁に記載されている、BLASTおよびBLAST2.0アルゴリズムである。BLASTおよびBLAST2.0を、例えば、本明細書中に記載のパラメータとともに用いて、本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチドの配列同一性を決定することができる。BLAST分析を行うためのソフトウェアは、米国立バイオテクノロジー情報センターから公的に利用可能である。例示的な一例では、累積スコアは、ヌクレオチド配列には、パラメータMマッチ残基対のリワードスコア;常に>0およびNミスマッチ残基のペナルティスコア;常に<0を用いて計算することができる。それぞれの方向の単語ヒットの伸長は、累積アラインメントスコアがその最大達成値から量X低下した場合;1つもしくはそれより多くの陰性スコアの残基アラインメントの蓄積により、累積スコアがゼロ以下になった場合;または配列のどちらかの末端に到達した場合に停止する。BLASTアルゴリズムパラメータW、TおよびXは、アラインメントの感度および速度を決定する。BLASTNプログラムヌクレオチド配列用では、初期設定として単語長Wが11および予測Eが10を使用し、BLOSUM62スコアマトリックスHenikoffandHenikoff1989年Proc.Natl.Acad.SciUSA、89巻:10915頁参照アラインメントでは、Bが50、予測Eが10、M=5、N=-4および両方の鎖の比較を使用する。アミノ酸配列では、スコアマトリックスを用いて累積スコアを計算することができる。それぞれの方向の単語ヒットの伸長は、累積アラインメントスコアがその最大達成値から量X低下した場合;1つもしくはそれより多くの陰性スコアの残基アラインメントの蓄積により、累積スコアがゼロ以下になった場合;または配列のどちらかの末端に到達した場合に停止する。BLASTアルゴリズムパラメータW、TおよびXは、アラインメントの感度および速度を決定する。一手法では、配列同一性は、2つの最適にアラインメントされた配列を、少なくとも20個の位置の比較ウィンドウにわたって比較することによって決定し、比較ウィンドウ中のポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列の部分は、2つの配列の最適なアラインメント用の参照配列付加または欠失を含まないと比較して、20以下、通常は5~15、または10~12の付加または欠失すなわちギャップを含み得る。割合は、同一の核酸塩基またはアミノ酸残基がどちらの配列中にも存在する位置の数を決定し、マッチした位置の数を得て、マッチした位置の数を参照配列中の位置の合計数すなわちウィンドウのサイズで除算し、結果を100で乗算することによって計算して配列同一性を得ることで、計算する。相同性は、最大相同性をもたらすために配列のアラインメントを行い、必要な場合はギャップを導入した後に、非バリアント配列と同一であるポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列バリアント中の残基の割合を指す。特定の実施形態では、ポリヌクレオチドおよびポリペプチドバリアントは、本明細書中に記載のポリヌクレオチドまたはポリペプチドと、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98、または少なくとも99のポリヌクレオチドまたはポリペプチド相同性を有する。ベクターには、シャトルおよび発現ベクターが含まれる。典型的には、プラスミド構築体は、プラスミドを細菌内で複製および選択するために、それぞれ複製起点例えばColE1複製起点および選択マーカー例えば、アンピシリンまたはテトラサイクリン耐性も含む。発現ベクターは、本発明の抗体断片を含めた抗体を細菌または真核細胞内で発現させるために必要な制御配列または調節エレメントを含むベクターを指す。適切なベクターを以下に開示する。本明細書および添付の特許請求の範囲中で使用する単数形a、anおよびtheには、内容により明らかにそうでないと指示されない限りは、複数形が含まれる。本発明は、ヒトモノクローナル抗インフルエンザA抗体を含む。一実施形態では、この抗体は、本明細書中でと命名する抗体である。これらの抗体は、複数のインフルエンザサブタイプにおけるインフルエンザタンパク質のエピトープに結合し、インフルエンザA感染を阻害する。特定の実施形態では、本発明の抗体は、HAタンパク質に結合する。特定の実施形態では、本発明は、ネイティブコンホメーションでしか存在しない、すなわち、インフルエンザウイルスの表面上に発現される通りの、HAタンパク質内のエピトープに結合するHuMHA抗体を提供する。これらの抗体は、特にその三量体コンホメーションにあるHAタンパク質の非直鎖状すなわちコンホメーションエピトープ複数可を認識することが理解される。HAタンパク質内のこれらの特異的コンホメーションエピトープは、被験体におけるインフルエンザ感染の発生を予防するためのワクチンとして使用され得る。当業者には理解されるように、本明細書の抗体の一般的な説明ならびにそれを調製および使用する方法は、個々の抗体ポリペプチドの構成要素および抗体断片にも適用される。本発明の抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体であり得る。しかし、好ましい実施形態では、これらはモノクローナルである。特定の実施形態では、本発明の抗体は、完全ヒト抗体である。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の産生方法は当該分野で知られており、一般に、例えば米国特許第6,824,780号に記載されている。典型的には、本発明の抗体は、以下にさらに記載する当該分野で利用可能なベクターおよび方法を用いて、組換えによって産生する。ヒト抗体はまた、インビトロ活性化B細胞によっても産生し得る米国特許第5,567,610号および同第5,229,275号参照。ヒト抗体はまた、内在性免疫グロブリンの産生が存在しない場合に完全ヒト抗体のレパートリーを産生することができる、トランスジェニック動物例えばマウス中で産生させ得る。例えば、キメラおよび生殖系列変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域JH遺伝子のホモ接合性の欠失により、内在性抗体の産生の完全な阻害がもたらされることが記載されている。ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子アレイをこのような生殖系列変異体マウス内に移入することで、抗原誘発の際にヒト抗体の産生がもたらされる。例えば、Jakobovitsら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90巻:2551頁1993年;Jakobovitsら、Nature、362巻:255~258頁1993年;Bruggemannら、YearinImmuno.、7巻:33頁1993年;米国特許第5,545,806号、同第5,569,825号、同第5,591,669号すべてGenPharm;米国特許第5,545,807号;およびWO97/17852を参照されたい。そのような動物を遺伝子操作して、本発明のポリペプチドを含むヒト抗体を産生させ得る。特定の実施形態では、本発明の抗体は、ヒトおよび非ヒト源に由来する配列をどちらも含むキメラ抗体である。特定の実施形態では、これらのキメラ抗体は、ヒト化または霊長類化primatized商標されている。実際には、ヒト化抗体は、典型的には、一部の超可変領域残基および場合によっては一部のFR残基がげっ歯類抗体の類似の部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。本発明のコンテキストでは、キメラ抗体には、ヒト超可変領域または1つもしくはそれより多くのCDRが保持されているが、配列の1つまたはそれより多くの他の領域が非ヒト動物からの対応する配列で置き換えられている、完全ヒト抗体も含まれる。キメラ抗体の作製に使用する、軽および重両方の非ヒト配列の選択は、抗体をヒト治療での使用に意図する場合に、抗原性およびヒトの抗非ヒト抗体応答を減少させるために重要である。キメラ抗体が抗原に対する高い結合親和性および他の望ましい生物学的特性を保持していることがさらに重要である。この目的を達成するために、好ましい一方法によれば、キメラ抗体は、親のヒトおよび非ヒト配列の三次元モデルを用いた、親配列および様々な概念的なキメラ生成物の分析プロセスによって調製する。三次元免疫グロブリンモデルは、一般的に利用可能であり、当業者が精通している。選択した候補免疫グロブリン配列の可能性のある三次元コンホメーション構造を例示およびディスプレイするコンピュータプログラムが利用可能である。これらのディスプレイの検査により、候補免疫グロブリン配列の機能における残基の可能性のある役割の分析、すなわち、その抗原に結合する候補免疫グロブリンの能力に影響を与える残基の分析が可能となる。このように、標的抗原複数可に対する親和性の増加などの所望の抗体特徴が達成されるように、FR残基をレシピエントおよび輸入配列から選択して組み合わせることができる。一般に、超可変領域残基が、抗原結合の影響に直接かつ最も大きく関与している。上述のように、抗体または免疫グロブリンは、重鎖の定常領域中のアミノ酸配列の差異に基づいて、5つの異なるクラスに分類することができる。所定のクラス内のすべての免疫グロブリンは、非常に類似した重鎖定常領域を有する。これらの差異は、配列研究、またはより一般的には血清学的手段によってすなわち、これらの差異に対するものである抗体を使用することによって、検出することができる。本発明の抗体、またはその断片は、任意のクラスであってよく、したがって、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロン重鎖を有し得る。ガンマ鎖はガンマ1、ガンマ2、ガンマ3、またはガンマ4であってよく;アルファ鎖はアルファ1またはアルファ2であり得る。好ましい実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、IgGである。IgGは、免疫グロブリン分子の機能をすべて実行することができるため、最も多用途の免疫グロブリンであるとみなされている。IgGは血清中の主要なIgであり、胎盤を横断する唯一のIgクラスである。IgGは補体の固定も行うが、IgG4サブクラスは行わない。マクロファージ、単球、PMNおよび一部のリンパ球は、IgGのFc領域に対するFc受容体を有する。すべてのサブクラスが同等に良好に結合するわけではなく、IgG2およびIgG4はFc受容体に結合しない。PMN、単球およびマクロファージ上のFc受容体に結合することの結果は、これにより細胞がより良好に抗原の内部移行を行うことができることである。IgGは、貪食を増強するオプソニンである。IgGと他の細胞種上のFc受容体との結合は、他の機能の活性化をもたらす。本発明の抗体は、任意のIgGサブクラスのものであり得る。別の好ましい実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、IgEである。IgEは、抗原と相互作用する前でさえも好塩基球および肥満細胞上のFc受容体に非常に密に結合するため、最も一般的でない血清Igである。好塩基球、肥満細胞に結合する結果、IgEはアレルギー反応に関与している。アレルゲンが細胞上のIgEに結合することにより、アレルギー性症状をもたらす様々な薬理学的媒介物質の放出がもたらされる。IgEはまた、寄生蠕虫疾患においても役割を果たす。好酸球はIgEのFc受容体を有しており、好酸球とIgEでコーティングされた蠕虫との結合により、寄生生物の死がもたらされる。IgEは補体を固定しない。様々な実施形態では、本発明の抗体およびその断片は、カッパまたはラムダのどちらかである可変軽鎖を含む。ラムバlamba鎖は、例えば、ラムダ1、ラムダ2、ラムダ3、およびラムダ4を含めたサブタイプのうちの任意のものであり得る。上述のように、本発明は、本発明のポリペプチドを含む抗体断片をさらに提供する。特定の状況下では、抗体全体ではなく抗体断片を使用する利点が存在する。例えば、断片はサイズがより小さいため、急速なクリアランスを可能にし、また、固形腫瘍などの特定の組織への接近の改善がもたらされ得る。抗体断片の例には、Fab、Fab’、Fab’2およびFv断片;二重特異性抗体;直鎖状抗体;単鎖抗体;ならびに抗体断片から形成した多特異性抗体が含まれる。様々な技術が抗体断片を産生するために開発されている。伝統的には、これらの断片は、インタクトな抗体のタンパク質分解消化によって誘導していた例えば、Morimotoら、JournalofBiochemicalandBiophysicalMethods、24巻:107~117頁1992年;およびBrennanら、Science、229巻:81頁1985年参照。しかし、これらの断片は、現在では組換え宿主細胞によって直接産生することができる。Fab、FvおよびScFv抗体断片は、すべてE.coli中で発現させ、それから分泌させることができ、したがって、大量のこれらの断片の産生が容易となる。Fab’-SH断片をE.coliから直接回収し、化学的にカップリングさせて、Fab’2断片を形成することができるCarterら、Bio/Technology、10巻:163~167頁1992年。別の手法によれば、Fab’2断片を組換え宿主細胞培養物から直接単離することができる。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含む、インビボ半減期が増加したFabおよびFab’2断片は、米国特許第5,869,046号に記載されている。抗体断片を産生するための他の技術は、当業者に明らかであろう。他の実施形態では、選択した抗体は単鎖Fv断片scFvである。WO93/16185;米国特許第5,571,894号;および同第5,587,458号を参照されたい。定常領域を欠いたインタクトな結合部位を有する種は、FvおよびsFvだけである。したがって、これらは、インビボ使用中における減少した非特異的結合に適している。sFv融合タンパク質は、sFvのアミノまたはカルボキシ末端のどちらかにおけるエフェクタータンパク質の融合をもたらすために構築し得る。AntibodyEngineering、Borrebaeck編、上記を参照されたい。また、抗体断片は、例えば米国特許第5,641,870号などに記載されている直鎖状抗体であってもよい。そのような直鎖状抗体断片は、単一特異性または二重特異性bispecificであり得る。特定の実施形態では、本発明の抗体は二重特異性または多重特異性である。二重特異性抗体とは、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、単一の抗原の2つの異なるエピトープに結合し得る。他のそのような抗体では、第1の抗原結合部位を、第2の抗原に対する結合部位と組み合わせ得る。あるいは、感染細胞に対する細胞防御機構を集中かつ局在化させるために、ヒトMAbアームを、T細胞受容体分子例えばCD3などの白血球上の始動分子に結合するアーム、またはFcγRICD64、FcγRIICD32およびFcγRIIICD16などのIgGのFc受容体FcγRと組み合わせ得る。また、二重特異性抗体は、感染細胞に対する細胞傷害剤を局在化させるために用いてもよい。これらの抗体は、HA結合アームおよび細胞傷害剤例えば、サポリン、抗インターフェロン-α、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキサートまたは放射性同位体ハプテンに結合するアームを保有する。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片例えばFab’2二重特異性抗体として調製することができる。WO96/16673は二重特異性抗ErbB2/抗FcγRIII抗体を記載しており、米国特許第5,837,234号は二重特異性抗ErbB2/抗FcγRI抗体を開示している。二重特異性抗ErbB2/Fcα抗体は、WO98/02463に示されている。米国特許第5,821,337は二重特異性抗ErbB2/抗CD3抗体を教示している。二重特異性抗体を作製する方法は当該分野で知られている。完全長の二重特異性抗体の伝統的な産生は、2つの免疫グロブリン重鎖-軽鎖の対の同時発現に基づいており、2本の鎖は異なる特異性を有するMillsteinら、Nature、305巻:537~539頁1983年。免疫グロブリンの重鎖および軽鎖のランダムな組合せが原因で、これらのハイブリドーマクアドローマは10個の異なる抗体分子の潜在的な混合物を生じ、そのうちの1つだけが正しい二重特異性構造を有する。通常はアフィニティークロマトグラフィーステップによって行う正しい分子の精製は多少厄介であり、生成物の収率は低い。類似の手順がWO93/08829およびTrauneckerら、EMBOJ.、10巻:3655~3659頁1991年に開示されている。異なる手法によれば、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン抗体-抗原結合部位を免疫グロブリン定常ドメイン配列と融合させる。好ましくは、融合は、ヒンジ、CH2、およびCH3領域の少なくとも一部を含む、Ig重鎖定常ドメインとである。軽鎖結合に必要な部位を含む第1の重鎖定常領域CH1が、融合物の少なくとも1つ中に存在することが好ましい。免疫グロブリン重鎖融合物、および所望する場合は免疫グロブリン軽鎖をコードしているDNAを、別々の発現ベクター内に挿入し、適切な宿主細胞内に同時トランスフェクトする。これにより、構築に使用する3本のポリペプチド鎖の不等な比が最適な収率の所望の二重特異性抗体をもたらす実施形態において、3つのポリペプチド断片の相互比率を調節することに関してより高い柔軟性がもたらされる。しかし、等比の少なくとも2本のポリペプチド鎖の発現が高収率をもたらす場合、または比が所望の鎖の組合せの収率に有意な影響を与えない場合は、2本または3本すべてのポリペプチド鎖のコード配列を単一の発現ベクター内に挿入することが可能である。この手法の好ましい実施形態では、二重特異性抗体は、一方のアーム中に第1の結合特異性を有するハイブリッド免疫グロブリン重鎖、および他方のアーム中のハイブリッド免疫グロブリン重鎖-軽鎖の対第2の結合特異性を提供するからなる。二重特異性分子の半分にしか免疫グロブリン軽鎖が存在しないことにより、分離の容易な方法が提供されるために、この非対称の構造が、所望の二重特異性化合物を所望しない免疫グロブリン鎖の組合せから分離することを容易にすることが見い出された。この手法はWO94/04690に開示されている。二重特異性抗体を作製するさらなる詳細には、例えば、Sureshら、MethodsinEnzymology、121巻:210頁1986年を参照されたい。米国特許第5,731,168号に記載の別の手法によれば、一対の抗体分子間の界面を操作して、組換え細胞培養物から回収されるヘテロ二量体の割合を最大限にすることができる。好ましい界面は、CH3ドメインの少なくとも一部を含む。この方法では、第1の抗体分子の界面からの1つまたはそれより多くの小さなアミノ酸側鎖を、より大きな側鎖例えば、チロシンまたはトリプトファンで置き換える。大きなアミノ酸側鎖をより小さなもの例えば、アラニンまたはスレオニンで置き換えることによって、大きな側鎖複数可と同一または類似のサイズの代償的な空洞が第2の抗体分子の界面上に作製される。これにより、ヘテロ二量体の収率を、ホモ二量体などの他の所望しない最終産物を超えて増加させる機構が提供される。二重特異性抗体には、架橋結合またはヘテロ結合体抗体が含まれる。例えば、ヘテロ結合体中の抗体の一方をアビジンとカップリングさせ、他方をビオチンとカップリングさせることができる。そのような抗体は、例えば、免疫系の細胞を所望しない細胞に標的化するため米国特許第4,676,980号、ならびにHIV感染を処置するためWO91/00360、WO92/200373、およびEP03089に提案されている。ヘテロ結合体抗体は、任意の好都合な架橋結合方法を用いて作製し得る。適切な架橋結合剤が当該分野で周知であり、いくつかの架橋結合技術とともに米国特許第4,676,980号に開示されている。二重特異性抗体を抗体断片から作製する技術も、文献に記載されている。例えば、二重特異性抗体は、化学結合を用いて調製することができる。Brennanら、Science、229巻:81頁1985年は、インタクトな抗体をタンパク質分解によって切断して、Fab’2断片を作製する手順を記載している。これらの断片は、ジチオール錯化剤、亜ヒ酸ナトリウムの存在下で還元して、隣接するジチオールを安定化し、分子間ジスルフィド形成を防止する。その後、作製されたFab’断片をチオニトロベンゾエートTNB誘導体に変換する。その後、Fab’-TNB誘導体のうちの1つを、メルカプトエチルアミンで還元することによってFab’-チオールへと再変換し、等モル量の他のFab’-TNB誘導体と混合して、二重特異性抗体を形成する。生じる二重特異性抗体は、酵素の選択的固定剤として使用することができる。最近の進歩により、Fab’-SH断片をE.coliから直接回収することが容易となり、化学的にカップリングさせて二重特異性抗体を形成することができる。Shalabyら、J.Exp.Med.、175巻:217~225頁1992年は、完全ヒト化二重特異性抗体Fab’2分子の産生を記載している。それぞれのFab’断片をE.coliから別々に分泌させ、インビトロの定方向化学的カップリングに供して二重特異性抗体が形成された。そのようにして形成された二重特異性抗体は、ErbB2受容体を過剰発現する細胞および正常なヒトT細胞に結合することができ、ヒト乳房腫瘍標的に対するヒト細胞傷害性リンパ球の溶解活性を始動させることができた。二重特異性抗体断片を組換え細胞培養物から直接作製および単離する様々な技術も記載されている。例えば、二重特異性抗体は、ロイシンジッパーを用いて作製されている。Kostelnyら、J.Immunol、148巻5号:1547~1553頁1992年。FosおよびJunタンパク質由来のロイシンジッパーペプチドを、2つの異なる抗体のFab’部分に、遺伝子融合によって連結させた。抗体のホモ二量体をヒンジ領域で還元して単量体を形成し、その後、再度酸化して抗体のヘテロ二量体を形成した。この方法は、抗体のホモ二量体の産生にも利用することができる。Hollingerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90巻:6444~6448頁1993年によって記載されている二重特異性抗体技術は、二重特異性抗体断片を作製するための代替機構を提供している。断片は、同じ鎖上の2つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーによってVLと連結したVHを含む。したがって、1つの断片のVHおよびVLドメインは、別の断片の相補的VLおよびVHドメインと対合することが強いられ、したがって2つの抗原結合部位を形成する。単鎖FvsFv二量体を使用することによって二重特異性抗体断片を作製する別の戦略も報告されている。Gruberら、J.Immunol、152巻:5368頁1994年を参照されたい。2価より高い結合価を有する抗体が企図される。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Tuttら、J.Immunol.、147巻:60頁1991年。多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞によって、二価抗体よりも速く内部移行および/または異化され得る。本発明の抗体は、抗体のポリペプチド鎖をコードしている核酸の組換え発現によって容易に産生することができる、3つ以上の抗原結合部位を有する多価抗体例えば四価の抗体であることができる。多価抗体は、二量体化ドメインおよび3つ以上の抗原結合部位を含むことができる。好ましい二量体化ドメインは、Fc領域もしくはヒンジ領域を含むまたはそれからなる。このシナリオでは、抗体は、Fc領域およびFc領域に対してアミノ末端にある3つ以上の抗原結合部位を含む。本明細書における好ましい多価抗体は、3~約8個、好ましくは4個の抗原結合部位を含むまたはそれからなる。多価抗体は、少なくとも1本のポリペプチド鎖好ましくは2本のポリペプチド鎖を含み、ポリペプチド鎖複数可は2個以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖複数可は、VD1-X1n-VD2-X2n-Fcを含んでいてよく、VD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域の1本のポリペプチド鎖であり、X1およびX2はアミノ酸またはポリペプチドを表し、nは0または1である。例えば、ポリペプチド鎖複数可は、VH-CH1-柔軟なリンカー-VH-CH1-Fc領域鎖;またはVH-CH1-VH-CH1-Fc領域鎖を含み得る。本明細書中の多価抗体は、好ましくは、少なくとも2個好ましくは4個の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに含む。本明細書中の多価抗体は、例えば、約2~約8個の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。ここで企図する軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、必要に応じてCLドメインをさらに含む。本発明の抗体には、単鎖抗体がさらに含まれる。特定の実施形態では、本発明の抗体は内部移行抗体である。本明細書中に記載する抗体のアミノ酸配列改変複数可が企図される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、適切なヌクレオチド変化を、抗体もしくはその鎖をコードしているポリヌクレオチド内に導入することによって、またはペプチド合成によって調製し得る。そのような改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、および/またはそれへの挿入および/またはその置換が含まれる。欠失、挿入、および置換の任意の組合せを行って最終抗体に到達し得るが、ただし、最終の構築体は所望の特徴を保有することを前提とする。また、アミノ酸変化は、グリコシル化部位の数または位置を変化させるなど、抗体の翻訳後プロセスも変更し得る。本発明のポリペプチドについて上述した変異および改変のうちの任意のものを、本発明の抗体に含め得る。変異誘発に好ましい位置である抗体の特定の残基または領域を同定するための有用な方法は、CunninghamandWells、Science、244巻:1081~1085頁1989年によって記載されているアラニン走査変異誘発と呼ばれる。ここでは、残基または標的残基の基を同定し例えば、arg、asp、his、lys、およびgluなどの荷電残基、中性または負荷電アミノ酸最も好ましくは、アラニンまたはポリアラニンによって置き換えて、アミノ酸とPSCA抗原との相互作用に影響を与える。その後、置換に対して機能的感度を実証するアミノ酸位置を、追加または他のバリアントを置換部位にまたはその部位のために導入することによって洗練する。したがって、アミノ酸配列変異を導入する部位は事前に決定されているが、変異の性質自体は事前に決定されていない。例えば、所定の部位における変異の性能を分析するために、ala走査またはランダム変異誘発を標的コドンまたは領域で実施し、発現された抗抗体バリアントを所望の活性についてスクリーニングする。アミノ酸配列挿入には、1個の残基から百個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノおよび/またはカルボキシル末端の融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、N末端メチオニル残基を有する抗体または細胞傷害性ポリペプチドと融合した抗体が含まれる。他の抗体の挿入バリアントには、その抗体のN末端またはC末端に、酵素例えばADEPTに対するものまたは抗体の血清半減期もしくは血漿半減期を増加させるポリペプチドを融合したものが含まれる。別の種類のバリアントは、アミノ酸置換バリアントである。これらのバリアントは、抗体分子中の少なくとも1つのアミノ酸残基が異なる残基によって置き換えられている。置換変異誘発の最も興味深い部位には超可変領域が含まれるが、FRの変更も企図される。保存的および非保存的置換が企図される。抗体の生物学的特性の実質的な改変は、a置換領域中のポリペプチド主鎖の、例えば、シートもしくはヘリックスコンホメーションとしての構造、b分子の標的部位での荷電もしくは疎水性、またはc側鎖のバルクを維持することに関してその効果が顕著に異なる置換を選択することによって達成される。また、抗体の正しいコンホメーションの維持に関与していない任意のシステイン残基は、分子の酸化安定性を改善し、異常な架橋結合を防止するために、一般にセリンで置換し得る。逆に、その安定性を改善するために特に、抗体がFv断片などの抗体断片である場合、システイン結合複数可を抗体に付加し得る。置換バリアントの一種は、親抗体の1つまたはそれより多くの超可変領域残基を置換することを含む。一般に、さらなる開発のために選択する生じるバリアント複数可は、それを作製した親抗体と比較して生物学的特性が改善されている。そのような置換バリアントを作製する好都合な方法は、ファージディスプレイを用いた親和性成熟を含む。手短に述べると、いくつかの超可変領域部位例えば、6~7個の部位を変異させて、それぞれの部位のすべての可能なアミノ置換を作製する。そのようにして作製された抗体バリアントを、それぞれの粒子内にパッケージングされたM13の遺伝子III生産物との融合体として、一価の様式で線維状ファージ粒子からディスプレイされる。その後、本明細書中に開示したように、ファージディスプレイバリアントをその生物活性例えば結合親和性についてスクリーニングする。改変の候補超可変領域部位を同定するために、アラニン走査変異誘発を行って、抗原結合に有意に寄与する超可変領域残基を同定することができる。あるいは、またはそれに加えて、抗体と抗原または感染細胞との間の接触点を同定するために、抗原-抗体複合体の結晶構造を分析することが有益であり得る。そのような接触残基および隣接残基は、本明細書中に詳述する技術に従った置換の候補である。そのようなバリアントを作製した後、バリアントのパネルを本明細書中に記載のようにスクリーニングに供し、1つまたはそれより多くの関連アッセイにおいて優れた特性を有する抗体を、さらなる開発のために選択し得る。抗体の別の種類のアミノ酸バリアントは、抗体の元のグリコシル化パターンを変更する。変更するとは、抗体中に見つかる1つもしくはそれより多くの炭水化物部分を欠失させる、および/または抗体中に存在しない1つもしくはそれより多くのグリコシル化部位を付加することを意味する。抗体のグリコシル化は、典型的にはN結合またはO結合のどちらかである。N結合とは、炭水化物部分がアスパラギン残基の側鎖に結合することである。トリペプチド配列のアスパラギン-X-セリンおよびアスパラギン-X-スレオニン式中、Xはプロリン以外の任意のアミノ酸であるが、炭水化物部分がアスパラギン側鎖に酵素結合するための認識配列である。したがって、これらのトリペプチド配列のどちらかをポリペプチド中に存在させることで、潜在的なグリコシル化部位が作製される。O結合グリコシル化とは、糖のN-アセイルガラクトサミンN-aceylgalactosamine、ガラクトース、またはキシロースのうちの1つが、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンに結合することをいうが、5-ヒドロキシプロリンまたは5-ヒドロキシリジンも用い得る。抗体へのグリコシル化部位の付加は、上述のトリペプチド配列のうちの1つまたはそれより多くを含むようにアミノ酸配列を変更することによって、好都合に達成されるN結合グリコシル化部位。また、変更は、1つまたはそれより多くのセリンまたはスレオニン残基を元の抗体の配列に付加する、またはそれを置換することによっても行い得るO結合グリコシル化部位。本発明の抗体は、エフェクター機能に関して、例えば、抗体の抗原依存性細胞媒介性細胞傷害antigen-dependentcell-mediatedcyotoxicityADCCおよび/または補体依存性細胞傷害CDCを増強するために、改変されている。これは、抗体のFc領域中に1つまたはそれより多くのアミノ酸置換を導入することによって達成し得る。あるいは、またはそれに加えて、システイン残基複数可をFc領域内の導入し、それによりこの領域中に鎖間ジスルフィド結合の形成を可能にし得る。そのようにして作製されたホモ二量体抗体は、改善した内部移行能力および/または増加した補体媒介性細胞死および抗体依存性細胞性細胞傷害ADCCを有し得る。Caronら、J.ExpMed.、176巻:1191~1195頁1992年およびShopes、B.J.Immunol.、148巻:2918~2922頁1992年を参照されたい。Wolffら、CancerResearch53巻:2560~2565頁1993年に記載のヘテロ二官能性架橋結合剤を用いて、増強した感染抑制活性を有するホモ二量体抗体も調製し得る。あるいは、二重Fc領域を有し、したがって増強した補体溶解およびADCC能力を有し得る抗体を操作することができる。Stevensonら、Anti-CancerDrugDesign3巻:219~230頁1989年を参照されたい。抗体の血清半減期または血漿半減期を増加させるために、例えば米国特許第5,739,277号に記載のように、抗体特に抗体断片内にサルベージ受容体結合エピトープを取り込み得る。本明細書中で使用する用語サルベージ受容体結合エピトープは、IgG分子の増加するインビボ血清半減期を担っているIgG分子例えば、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のFc領域のエピトープを指す。本発明の抗体はまた、例えば精製または診断的用途で使用するためのエピトープタグまたは標識を含むように改変し得る。本発明はまた、細胞傷害剤または増殖阻害剤などの抗癌剤と結合体化した抗体を含む免疫結合体を用いた治療にも関する。そのような免疫結合体の作製に有用な化学療法剤は上述した。抗体と、カリケアマイシン、マイタンシノイド、トリコテンtrichothene、およびCC1065、ならびに毒素活性を有するこれらの毒素の誘導体などの1つまたはそれより多くの小分子毒素との結合体も、本明細書中に企図される。好ましい一実施形態では、本発明の抗体完全長または断片は、1つまたはそれより多くのマイタンシノイド分子と結合体化している。マイタンシノイドは、チューブリン重合を阻害することによって作用する有糸分裂mitototic阻害剤である。マイタンシンは、東アフリカの低木Maytenusserrataから最初に単離された米国特許第3,896,111号。続いて、特定の微生物も、マイタンシノールおよびC-3マイタンシノールエステルなどのマイタンシノイドを産生することが発見された米国特許第4,151,042号。合成マイタンシノールならびにその誘導体および類似体は、例えば、米国特許第4,137,230号;同第4,248,870号;同第4,256,746号;同第4,260,608号;同第4,265,814号;同第4,294,757号;同第4,307,016号;同第4,308,268号;同第4,308,269号;同第4,309,428号;同第4,313,946号;同第4,315,929号;同第4,317,821号;同第4,322,348号;同第4,331,598号;同第4,361,650号;同第4,364,866号;同第4,424,219号;同第4,450,254号;同第4,362,663号;および同第4,371,533号に開示されている。その治療指数を改善する試みとして、マイタンシンおよびマイタンシノイドを、腫瘍細胞抗原に特異的に結合する抗体と結合体化させた。マイタンシノイドを含む免疫結合体およびその治療上の使用は、例えば、米国特許第5,208,020号、同第5,416,064号および欧州特許EP0425235B1に開示されている。Liuら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、93巻:8618~8623頁1996年は、ヒト結腸直腸癌に対して誘導されるモノクローナル抗体C242と連結した、DM1と命名されたマイタンシノイドを含む免疫結合体を記載している。この結合体は、培養結腸癌細胞に対して細胞傷害性が高いことが判明し、インビボ腫瘍成長アッセイにおいて抗腫瘍活性を示した。抗体-マイタンシノイドの結合体は、抗体またはマイタンシノイド分子のどちらの生物活性を顕著に減少させずに、抗体をマイタンシノイド分子と化学的に連結することによって調製する。抗体分子1個あたり平均して3~4個のマイタンシノイド分子が結合体化したものが、抗体の機能または溶解度に負の影響を与えずに標的細胞の細胞傷害を増強することにおいて効力が示されているが、1個の毒素/抗体の分子でさえも、裸の抗体を使用するよりも細胞傷害を増強させると予測される。マイタンシノイドは当該分野で周知であり、既知の技術によって合成するか、天然源から単離することができる。適切なマイタンシノイドは、例えば、米国特許第5,208,020号ならびに本明細書中で上記引用した他の特許および非特許刊行物中に開示されている。好ましいマイタンシノイドは、マイタンシノールおよびマイタンシノール分子の芳香環中または他の位置で修飾されたマイタンシノール類似体、例えば様々なマイタンシノールエステルである。例えば、米国特許第5,208,020号または欧州特許EP0425235B1、およびChariら、CancerResearch、52巻:127~131頁1992年に開示されているものを含めて、抗体結合体を作製するための多くの連結基が当該分野で知られている。連結基には、上記同定した特許中に開示したジスルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基、またはエステラーゼに不安定な基が含まれ、ジスルフィドおよびチオエーテル基が好ましい。免疫結合体は、N-スクシンイミジル-3-2-ピリジルジチオプロピオネートSPDP、スクシンイミジル-4-N-マレイミドメチルシクロヘキサン-1-カルボキシレート、イミノチオランIT、イミドエステルの二官能性誘導体ジメチルアジピミデートHCLなど、活性エステルスベリン酸ジスクシンイミジルなど、アルデヒドグルタルエルデヒドglutareldehydeなど、ビス-アジド化合物ビスp-アジドベンゾイルヘキサンジアミンなど、ビス-ジアゾニウム誘導体ビス-p-ジアゾニウムベンゾイル-エチレンジアミンなど、ジイソシアネートトルエン2,6-ジイソシアネートなど、およびビス-活性フッ素化合物1,5-ジフルオロ-2,4-ジニトロベンゼンなどなどの、様々な二官能性タンパク質カップリング剤を用いて作製し得る。特に好ましいカップリング剤には、ジスルフィド結合を提供するN-スクシンイミジル-3-2-ピリジルジチオプロピオネートSPDPCarlssonら、Biochem.J.、173巻:723~737頁[1978年]およびN-スクシンイミジル-4-2-ピリジルチオペンタノエートSPPが含まれる。例えば、リシン免疫毒素を、Vitettaら、Science、238巻:1098頁1987年に記載のように調製することができる。炭素-14で標識した1-イソチオシアナトベンジル-3-メチルジエチレントリアミン五酢酸MX-DTPAは、放射性ヌクレオチドを抗体と結合体化させるための例示的なキレート化剤である。WO94/11026を参照されたい。リンカーは、細胞傷害薬の細胞中での放出を促進する切断可能リンカーであり得る。例えば、酸に不安定なリンカー、CancerResearch、52巻:127~131頁1992年;米国特許第5,208,020号を使用し得る。別の目的免疫結合体は、1つまたはそれより多くのカリケアマイシン分子と結合体化した抗体を含む。抗生物質のカリケアマイシンファミリーは、ピコモル濃度以下で二本鎖DNAの切断を生じることができる。カリケアマイシンファミリーの結合体の調製には、米国特許第5,712,374号、同第5,714,586号、同第5,739,116号、同第5,767,285号、同第5,770,701号、同第5,770,710号、同第5,773,001号、同第5,877,296号すべてAmericanCyanamidCompanyを参照されたい。抗体が結合体化することができる別の薬物は、葉酸代謝拮抗剤であるQFAである。カリケアマイシンおよびQFAは、どちらも細胞内作用部位を有しており、形質膜を容易に横断しない。したがって、これらの薬剤の、抗体に媒介される内部移行による細胞取り込みは、その細胞傷害効果を大きく増強させる。本発明の抗体と結合体化させることができる他の薬剤の例には、BCNU、ストレプトゾイシンstreptozoicin、ビンクリスチンおよび5-フルオロウラシル、米国特許第5,053,394号、同第5,770,710号に記載されているLL-E33288複合体として総合的に知られている薬剤ファミリー、ならびにエスペラミシン米国特許第5,877,296号が含まれる。使用できる酵素活性毒素およびその断片には、例えば、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素A鎖Pseudomonasaeruginosa由来、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファサルシン、Aleuritesfordiiタンパク質、ジアンチンタンパク質、Phytolacaamericanaタンパク質PAPI、PAPII、およびPAP-S、momordicacharantia阻害剤、クルシン、クロチン、sapaonariaofficinalis阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシンおよびトリコテセンが含まれる。例えば、WO93/21232を参照されたい。本発明には、さらに、抗体と核溶解活性を有する化合物例えば、リボヌクレアーゼまたはDNAエンドヌクレアーゼ、例えばデオキシリボヌクレアーゼ;DNaseとの間で形成した免疫結合体も含まれる。感染細胞を選択的に破壊するためには、抗体は放射性の高い原子を含む。様々な放射性同位体が、放射結合体化抗PSCA抗体の生成に利用可能である。例には、At211、I131、I125、Y90、Re186、Rc188、Sm153、Bi212、P32、Pb212およびLuの放射性同位体が含まれる。結合体を診断のために使用する場合、シンチグラフィー研究のための放射性原子、例えば、Tc99mもしくはI123、または核磁気共鳴NMR画像法磁気共鳴画像法、mriとしても知られるのためのスピン標識、例えば、ヨウ素-123、ヨウ素-131、インジウム-111、フッ素-19、炭素-13、窒素-15、酸素-17、ガドリニウム、マンガンもしくは鉄を含み得る。放射標識または他の標識は、既知の方法によって結合体内に取り込ませる。例えば、ペプチドを、例えば、水素の代わりにフッ素-19を含む適切なアミノ酸前駆体を用いて、生合成または化学アミノ酸合成し得る。Tc99mまたはI123、Re186、Re188およびIn111などの標識は、ペプチド中のシステイン残基を介して結合することができる。イットリウム-90はリジン残基を介して結合することができる。IODOGEN方法Frakerら1978年Biochem.Biophys.Res.Commun.、80巻:49~57頁を用いて、ヨウ素-123を取り込むことができる。MonoclonalAntibodiesinImmunoscintigraphyChatal,CRCPress、1989年は、他の方法を詳細に記載している。あるいは、抗体および細胞傷害剤を含む融合タンパク質を、例えば、組換え技術またはペプチド合成によって作製する。DNAの長さは、結合体の2つの部分を、互いに隣接して、または結合体の所望の特性を破壊しないリンカーペプチドをコードしている領域によって隔てられてコードしている、それぞれの領域を含み得る。本発明の抗体は、抗体を、プロドラッグ例えば、ペプチジル化学療法剤、WO81/01145参照を活性のある抗癌薬へと変換するプロドラッグ活性化酵素と結合体化させることによる、抗体依存性酵素媒介性プロドラッグ療法ADETでも使用する例えば、WO88/07378および米国特許第4,975,278号参照。ADEPTに有用な免疫結合体の酵素構成成分には、プロドラッグを、より活性のある細胞傷害性のあるその形態へと変換する様式でプロドラッグに作用することができる、任意の酵素が含まれる。本発明の方法において有用な酵素としては、リン酸塩含有プロドラッグを遊離薬物に変換するために有用なアルカリフォスファターゼ;硫酸塩含有プロドラッグを遊離薬物に変換するために有用なアリールスルファターゼ;無毒性5-フルオロシトシンを抗癌薬5-フルオロウラシルに変換するために有用なシトシンデアミナーゼ;ペプチド含有プロドラッグを遊離薬物に変換するために有用なプロテアーゼ、例えば、セラチアserratiaプロテアーゼ、サーモリシン、サブチリシン、カルボキシペプチダーゼならびにカテプシンカテプシンBおよびLなど等;D-アミノ酸置換基を含むプロドラッグを変換するために有用なD-アラニルカルボキシペプチダーゼ;グリコシル化プロドラッグを遊離薬物に変換するために有用な炭水化物切断酵素、例えば、β-ガラクトシダーゼおよびノイラミニダーゼ;β-ラクタムで誘導体化した薬物を遊離薬物に変換するために有用なβ-ラクタマーゼ;そのアミン窒素をそれぞれフェノキシアセチルまたはフェニルアセチル基で誘導体化した薬物を遊離薬物に変換するために有用な、ペニシリンVアミダーゼまたはペニシリンGアミダーゼなどのペニシリンアミダーゼが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、当該分野で抗体酵素としても知られている、酵素活性を有する抗体を使用して、本発明のプロドラッグを遊離活性薬物に変換することができる例えば、Massey、Nature、328巻:457~458頁1987年参照。抗体-抗体酵素の結合体は、抗体酵素を感染細胞集団に送達するために、本明細書中に記載のように調製することができる。本発明の酵素は、上述のヘテロ二官能性架橋結合試薬を使用することなどの当該分野で周知の技術によって、抗体と共有結合させることができる。あるいは、少なくとも本発明の酵素の機能的に活性のある部分に連結した少なくとも本発明の抗体の抗原結合領域を含む融合タンパク質を、当該分野で周知の組換えDNA技術を用いて構築することができる例えば、Neubergerら、Nature、312巻:604~608頁1984年を参照されたい。抗体の他の改変が本明細書中で企図される。例えば、抗体を、様々な非タンパク質ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン、またはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマーのうちの1つと連結させ得る。また、抗体は、例えば、コアセルベーション技術もしくは界面重合例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン-マイクロカプセルおよびポリ-メチルメタシレートmethylmethacylateマイクロカプセルによって調製したマイクロカプセル中、コロイド状薬物送達系中例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル、またはマクロ乳濁液中に封入してもよい。そのような技術は、Remington’sPharmaceuticalSciences、第16版、Oslo,A.編、1980年に開示されている。また、本明細書中に開示した抗体は、免疫リポソームとしても製剤化する。リポソームは、薬物を哺乳動物に送達するために有用な、様々な種類の脂質、リン脂質および/または界面活性剤からなる小さな小胞である。リポソームの構成成分は、一般的に、生体膜の脂質配置に類似の二重層の形態で配置されている。抗体を含むリポソームは、Epsteinら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、82巻:3688頁1985年;Hwangら、Proc.NatlAcad.Sci.USA、77巻:4030頁1980年;米国特許第4,485,045号および同第4,544,545号;ならびに1997年10月23日に公開のWO97/38731などに記載されているように、当該分野で知られている方法によって調製する。循環時間が増強されたリポソームは、米国特許第5,013,556号に開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびPEG誘導体化ホスファチジルエタノールアミンPEG-PEを含む脂質組成物を用いた逆相蒸発方法によって作製することができる。リポソームを、定義された孔径のフィルターを通して押出して、所望の直径を有するリポソームが得られる。本発明の抗体のFab’断片は、Martinら、J.Biol.Chem.、257巻:286~288頁1982年に記載のように、ジスルフィド交換反応によって、リポソームと結合体化させることができる。化学療法剤を必要に応じてリポソーム内に含める。Gabizonら、J.NationalCancerInst.、81巻19号1484頁1989年を参照されたい。本発明の抗体またはその断片は、様々な生物学的特徴または機能的特徴のうちの任意のものを保有し得る。特定の実施形態では、これらの抗体は、インフルエンザAに特異的な抗体またはHAタンパク質に特異的な抗体であり、これは、これらの抗体が、正常対照細胞と比較して、それぞれインフルエンザAまたはそのHAタンパク質に特異的に結合するか、または優先的に結合することを示す。特定の実施形態では、上記抗体はHuMHA抗体であり、これは、これらの抗体が、インフルエンザHAタンパク質に、好ましくは、HAタンパク質が可溶性組換えインフルエンザHAタンパク質として発現されているか、またはインフルエンザウイルスの表面上でそのネイティブコンホメーションconfirmationにある場合にのみ存在するHA1ドメインまたはHA2ドメインのエピトープに特異的に結合することを示す。特定の実施形態では、本発明の抗体は、この抗体が特異的または優先的に結合するポリペプチドまたは細胞の生物活性を部分的または完全に遮断または阻害する、拮抗抗体である。他の実施形態では、本発明の抗体は、この抗体が結合する感染細胞の増殖を部分的または完全に遮断または阻害する、増殖阻害抗体である。別の実施形態では、本発明の抗体はアポトーシスを誘導する。さらに別の実施形態では、本発明の抗体は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害または補体依存性細胞傷害を誘導または促進する。インフルエンザウイルスに特異的な抗体を同定および産生する方法本発明は、実施例3に例示されるようなHuMHA抗体の同定のための新規の方法を提供する。これらの方法は、ウイルス表面上に発現される他のポリペプチドに特異的な抗体を同定するために容易に適応され得る。一般に、上記方法は、感染因子に感染したまたはそれに対するワクチン接種を受けた患者から血清または血漿の試料を得ることを含む。これらの血清または血漿の試料は、次いで上記感染因子に関連する特定のポリペプチド例えば上記感染因子に感染した細胞の表面上に特異的に発現されるが、未感染細胞では発現されないポリペプチドなどに特異的な抗体を含有するものを同定するためにスクリーニングされる。特定の実施形態では、上記血清または血漿の試料は、感染細胞の表面上に発現されるポリペプチドを発現する発現ベクターをトランスフェクトした細胞に上記試料を接触させることによってスクリーニングされる。特定の実施形態では、上記血清または血漿の試料は、感染因子の特定のタンパク質例えば、インフルエンザAウイルスの赤血球凝集素などを表す組換えタンパク質に上記試料を接触させることによってスクリーニングされる。特定の実施形態では、上記血清または血漿の試料は、精製された形態の感染因子例えば、インフルエンザAウイルスのインタクトなビリオン全体などに上記試料を接触させることによってスクリーニングされる。特定の実施形態では、上記血清または血漿の試料は、感受性細胞例えば、MDCK細胞の感染を阻害するかまたは中和する血清抗体の存在を決定するために、生きた形態の感染因子例えば、インフルエンザAウイルスのインタクトなビリオン全体などに上記試料を接触させることによってスクリーニングされる。目的の感染因子のポリペプチドに特異的な抗体を含有する血清または血漿を有すると患者が同定されると、同じ患者から得られた単核細胞および/またはB細胞は、本明細書に記載の方法または当該分野において利用可能な方法の任意のものを用いて、上記抗体を産生する細胞またはそのクローンを同定するために使用される。上記抗体を産生するB細胞が同定されると、抗体の可変領域またはその断片をコードするcDNAが、標準的RT-PCRベクターおよび保存された抗体配列に特異的なプライマーを用いてクローニングされ、目的の感染因子のポリペプチドに特異的なモノクローナル抗体の組換え産生のために使用される発現ベクターにサブクローニングされ得る。一実施形態において本発明は、インフルエンザA感染細胞に特異的に結合する抗体を同定するための方法であって、インフルエンザAウイルスまたはHAタンパク質を発現する細胞を、インフルエンザAに感染した患者から得た生物学的試料と接触させること、細胞に結合する生物学的試料中の抗体の量を決定すること、および決定された量を対照値と比較することを含み、決定された値が対照値より少なくとも2倍を超えて大きい場合にインフルエンザA感染細胞に特異的に結合する抗体が示唆される方法を提供する。種々の実施形態において、HAタンパク質を発現する細胞は、インフルエンザウイルス、好ましくはインフルエンザAウイルスに感染した細胞、またはHAタンパク質を発現するポリヌクレオチドをトランスフェクトした細胞である。あるいは、上記細胞は、HAタンパク質の一部および三量体化ドメインを発現し得、ここで可溶性組換えホモ三量体HAタンパク質は、ウイルスの表面上に存在する場合と同じコンホメーションで提示される。本明細書に記載のものを含む、HA発現ベクターを調製し、適切な細胞にトランスフェクトする方法は、多くのHA配列が公的に入手可能であるという観点から容易に達成され得る。例えば、InfluenzaSequenceDatabaseISD、Mackenら、2001年、ThevalueofadatabaseinsurveillanceandvaccineselectioninOptionsfortheControlofInfluenzaIV.A.D.M.E.、OsterhausHampson編、ElsevierScience、Amsterdam、103~106頁に記載のワールドワイドウェブ上のflu.lan1.govおよびTheInstituteforGenomicResearchTIGRのMicrobialSequencingCenterMSCワールドワイドウェブ上のtigr.org/msc/infl_a_virus.shtmlを参照されたい。HA発現細胞または上に記載のウイルスは、インフルエンザAに感染した患者から得た生物学的試料を、HAポリペプチドを発現する細胞に選択的に結合する抗体の存在について標準的生物学的技術を使用してスクリーニングするために使用される。例えば、特定の実施形態において抗体は、標識されることができ、例えばFMATまたはFAC分析を使用して、細胞に関連する標識の存在を検出し得る。具体的な実施形態において生物学的試料は、血液、血清、血漿、気管支洗浄物または唾液である。本発明の方法は、ハイスループットな技術を使用して実施され得る。同定されたヒト抗体は、次いでさらに特徴付けられ得る。例えば、抗体の結合のために必要または十分であるHAタンパク質中の特定のコンホメーションエピトープは、例えば発現されるHAポリペプチドの部位特異的変異誘発を使用して決定され得る。これらの方法は、細胞表面に発現される任意のタンパク質に結合するヒト抗体を同定するために容易に適用され得る。さらにこれらの方法は、組換えHAを発現する細胞またはウイルス感染細胞ではなく、ウイルス自体への抗体の結合を決定するためにも適用され得る。抗体、その可変領域またはその抗原結合断片をコードするポリヌクレオチド配列は、HuMHA抗体の組換え産生のための発現ベクターにサブクローニングされ得る。一実施形態においてこれは、同定されたHuMHA抗体を含有する血清または血漿からの患者由来の単核細胞を得ること、単核細胞からB細胞クローンを産生すること、B細胞を抗体産生形質細胞になるように誘導すること、およびHuMHA抗体を含有するかどうかを決定するために形質細胞によって産生された上清をスクリーニングすることによって達成される。HuMHA抗体を産生するB細胞クローンが同定されると、HuMHA抗体の可変領域またはその一部をコードするDNAをクローニングするために逆転写ポリメラーゼ連鎖反応RT-PCRが実施される。これらの配列は、次いでヒトHuMHA抗体の組換え産生に適する発現ベクターにサブクローニングされる。結合特異性は、HAポリペプチドを発現する細胞に結合する組換え抗体の能力を決定することによって確認され得る。本明細書に記載する方法の具体的な実施形態において、末梢血またはリンパ節から単離されたB細胞は、例えばそれらがCD19陽性であることに基づいて選別され、かつ例えば1ウェルあたり単一の細胞特異性ほどの少なさで、例えば96、384または1536ウェルの構造configurationに蒔かれる。細胞は、抗体産生細胞例えば形質細胞に分化するように誘導され、培養上清は回収され、以下について検査される:1例えばFMATまたはFACS分析を使用して感染因子のポリペプチドをその表面上に発現する細胞への結合について;および/または2プラスチックプレート上にコーティングされたインタクトなビリオンへの結合について例えば、ELISA;および/または3マイクロアレイフォーマットにおける可溶性組換えホモ三量体HAタンパク質への結合について例えば、Aushonマイクロアレイヤー;および/または4感受性細胞例えば、MDCK細胞のウイルス感染の阻害もしくは中和について。次いで、陽性ウェルを全ウェルRT-PCRにかけて、クローン娘形質細胞によって発現されるIgG分子の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を増幅する。重鎖および軽鎖可変領域またはその一部をコードする得られたPCR産物は組換え発現のためのヒト抗体発現ベクターにサブクローニングされる。得られた組換え抗体は、次いでそれらの本来の結合特異性を確認するために検査され、かつ感染因子の種々の分離株にわたる全体の特異性についてさらに検査され得る。したがって一実施形態においてHuMHA抗体を同定する方法は、以下の通り実施される。第1に、完全長またはほぼ完全長のHAcDNAをHAタンパク質発現のための細胞系にトランスフェクトする。第2に、個々のヒト血漿試料または血清試料を、細胞発現HAに結合する抗体について検査する。最後に、血漿陽性または血清陽性の個体由来のMAbを同じ細胞発現HAへの結合について特徴付ける。さらにMAbの精密な特異性のさらなる定義付けは、この時点で実施することができる。これらの方法は、a直鎖状HAペプチド内のエピトープ、bHAペプチドまたはタンパク質の複数のバリアントにおける共通エピトープ、cHAホモ三量体のコンホメーション決定基、およびdHAホモ三量体の複数のバリアントの共通コンホメーション決定基、に特異的な抗体を含む様々な異なるHuMHA抗体を同定するために実施され得る。最後の分類が、この特異性がインフルエンザのすべての株、特にインフルエンザのA株について恐らく特異的であることから特に望ましい。本発明のHuMHA抗体またはその一部をコードするポリヌクレオチドは、ヒト抗体ポリペプチドの保存領域に特異的なプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応による増幅を含む当該分野において利用可能な方法および本明細書に記載の方法により、HuMHA抗体を発現する細胞から単離され得る。例えば、軽鎖可変領域および重鎖可変領域は、WO92/02551、米国特許第5,627,052号、またはBabcookら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA93巻:7843~48頁1996年に記載の分子生物学的技術によりB細胞からクローニングされ得る。特定の実施形態では、HuMHA抗体を発現するクローン娘形質細胞によって発現されるIgG分子の重鎖可変領域および軽鎖可変領域の両方の全体または一領域をコードするポリヌクレオチドは、サブクローニングされ、かつ配列決定される。コードされるポリペプチドの配列は、ポリヌクレオチド配列から容易に決定され得る。本発明のポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドは、本発明の抗体およびポリペプチドを組換え的に産生するために、当該分野において公知の手順および本明細書に記載の手順を使用して発現ベクターにサブクローニングされ得る。HA、可溶性組換えHA、または感染細胞もしくは組織への抗体またはその断片の結合特性は、一般に例えば、免疫蛍光に基づくアッセイ免疫組織化学IHCおよび/または蛍光標識細胞選別FACSなどが挙げられる免疫検出法を使用して決定および評価され得る。免疫アッセイ法は、抗体がインフルエンザAの1つまたはそれより多くの特定の株由来のHAに特異的に結合し、かつ正常対照細胞を認識しない、または交差反応しないかどうかを決定するための対照および手順を含むことができる。感染因子またはそのポリペプチド、例えばHAに対する抗体を産生する患者を同定するための血清または血漿の予備スクリーニングに続いて、本発明の方法は、典型的には患者または被験体からあらかじめ得た生物学的試料からのB細胞の単離または精製を含む。患者または被験体は、現在もしくは以前に特定の疾患または感染であると診断されたもしくは疑われたもしくは有していたことがあってよく、または患者もしくは被験体は、特定の疾患または感染を有さないと考えられてもよい。典型的には患者または被験体は、哺乳動物であり、具体的な実施形態においてはヒトである。生物学的試料は、リンパ節もしくはリンパ節組織、胸水、末梢血、腹水、腫瘍組織、または脳脊髄液CSFをこれだけに限らないが含むB細胞を含有する任意の試料であり得る。種々の実施形態においてB細胞は、特定の疾患または感染に罹患した生物学的試料などの様々な種類の生物学的試料から単離される。しかし、B細胞を含む任意の生物学的試料が本発明の任意の実施形態について使用され得ることは理解される。単離されるとB細胞は、例えば、プラズマ細胞、形質芽細胞または形質細胞へのB細胞の増殖または発達を支持する条件下でB細胞を培養することによって抗体を産生するように誘導される。次いで抗体を、典型的にはハイスループットな技術を使用して、標的抗原、例えば特定の組織、細胞、感染因子またはポリペプチドに特異的に結合する抗体を同定するためにスクリーニングされる。特定の実施形態において、特異抗原、例えば抗体が結合する細胞表面ポリペプチドは、未知である一方で他の実施形態においては抗体が特異的に結合する抗原は既知である。本発明によりB細胞は、生物学的試料、例えば腫瘍、組織、末梢血またはリンパ節試料から当該分野において公知かつ利用可能な任意の手段によって単離され得る。B細胞は、典型的にはFACSによってそれらの表面のB細胞特異的マーカー、例えばCD19、CD138および/または表面IgGの存在に基づいて選別される。しかし当該分野において既知の他の方法、例えばCD19磁性ビーズまたはIgG特異的磁性ビーズを使用するカラム精製に続くカラムからの溶出も使用できる。しかし、任意のマーカーを利用するB細胞の磁気分離は、特定のB細胞の損失を生じる場合がある。したがって特定の実施形態において、単離された細胞は選別されないが、しかし代わりに腫瘍から単離されたフィコール-精製単核細胞は、適切なまたは望ましい1ウェルあたりの特異性の数で直接蒔かれる。感染因子特異的抗体を産生するB細胞を同定するために、B細胞は典型的には低密度例えば1ウェルあたり単一の細胞特異性、1ウェルあたり細胞1~10個、1ウェルあたり細胞10~100個、1ウェルあたり細胞1~100個、1ウェルあたり細胞10個未満、または1ウェルあたり細胞100個未満で、マルチウェルまたはマイクロタイタープレートに、例えば96、384もしくは1536ウェルの構造に蒔かれる。B細胞が最初に1ウェルあたり細胞1個を超える密度で蒔かれる場合、次いで本発明の方法は、抗原特異的抗体を産生すると同定されたウェルにおいて、1ウェルあたり単一の細胞特異性が達成されるまで細胞を希釈する引き続きのステップを含むことができ、それにより抗原特異的抗体を産生するB細胞の同定を促進する。細胞上清またはその一部および/または細胞は、将来の検査のためおよび抗体ポリヌクレオチドの後の回収のために凍結および保存され得る。特定の実施形態においてB細胞は、B細胞による抗体の産生に有利な条件下で培養される。例えばB細胞は、抗体産生形質芽球、プラズマ細胞または形質細胞を得るためにB細胞の増殖および分化に有利な条件下で培養され得る。具体的な実施形態においてB細胞は、リポ多糖LPSまたはCD40リガンドなどのB細胞分裂促進因子の存在下で培養される。詳細な一実施形態においてB細胞は、それらをフィーダー細胞および/またはCD40リガンドなどの他のB細胞活性化因子とともに培養することによって抗体産生細胞に分化する。細胞培養上清またはそれらから得た抗体は、標的抗原に結合するそれらの能力について、本明細書に記載のものを含む当該分野において利用可能な常法を使用して検査され得る。具体的な実施形態において培養上清は、標的抗原に結合する抗体の存在についてハイスループットな方法を使用して検査される。例えばB細胞は、複数の細胞上清を同時に採取し、かつ標的抗原に結合する抗体の存在について検査するためにロボットプレートハンドラーを使用できるようにマルチウェルマイクロタイターディッシュで培養され得る。具体的な実施形態において抗原は、ビーズ、例えば常磁性またはラテックスビーズに抗体/抗原複合体の捕捉を促進するために結合される。他の実施形態において抗原および抗体は、異なる標識で蛍光標識され、FACS分析が標的抗原に結合する抗体の存在を同定するために実施される。一実施形態において抗体結合は、FMAT商標分析および装置AppliedBiosystems、FosterCity、CAを使用して決定される。FMAT商標は、生細胞またはビーズを使用する、混合および読取りの、非放射性アッセイである、ハイスループットスクリーニングのための蛍光マクロ共焦点プラットホームである。対照試料例えば未感染細胞または異なる感染因子などの生物学的試料と比較して、特定の標的抗原例えば感染組織もしくは細胞、または感染因子などの生物学的試料への抗体の結合を比較する場合における種々の実施形態において、対照試料に結合する量と比較して少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも5倍または少なくとも10倍多く抗体が特定の標的抗原に結合する場合に、抗体は特定の標的抗原に選択的に結合すると考えられる。抗体鎖、その可変領域またはその断片をコードするポリヌクレオチドは、当該分野において利用可能な任意の手段を利用して細胞から単離され得る。一実施形態においてポリヌクレオチドは、ポリメラーゼ連鎖反応PCR例えば、重鎖または軽鎖をコードするポリヌクレオチド配列またはその相補物に特異的に結合するオリゴヌクレオチドプライマーを使用し、当該分野において利用可能な常法を使用する逆転写PCRRT-PCRを使用して単離される。一実施形態において陽性ウェルは、クローン娘形質細胞によって発現されるIgG分子の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を増幅するためにすべてのウェルがRT-PCRにかけられる。これらのPCR産物は、配列決定され得る。重鎖可変領域および軽鎖可変領域またはその一部をコードする得られたPCR産物は、次いでヒト抗体発現ベクターにサブクローニングされ、当該分野における常法により組換え的に発現される例えば米国特許第7,112,439号を参照されたい。本明細書に記載の腫瘍特異的抗体またはその断片をコードする核酸分子は、核酸切断、連結、形質転換およびトランスフェクションのための任意の種々の周知の手順により増殖または発現され得る。それにより特定の実施形態において抗体断片の発現は、Escherichiacoliなどの原核宿主細胞においてが好ましい場合があるPluckthunら、MethodsEnzymol.178巻:497~515頁1989年。特定の他の実施形態において抗体またはその抗原結合断片の発現は、酵母例えばSaccharomycescerevisiae、SchizosaccharomycespombeおよびPichiapastoris、動物細胞哺乳類細胞を含むまたは植物細胞を含む真核宿主細胞においてが好ましい場合がある。適切な動物細胞の例として、これだけに限らないがミエローマ、COS、CHO、またはハイブリドーマ細胞が挙げられる。植物細胞の例として、タバコ、トウモロコシ、ダイズおよびイネの細胞が挙げられる。当業者に公知の方法により、かつ本開示に基づいて、核酸ベクターは、具体的な宿主系における外来配列の発現のために設計されることができ、次いで腫瘍特異的抗体またはその断片をコードするポリヌクレオチド配列は挿入され得る。調節エレメントは、具体的な宿主に応じて変化する。可変領域および/または定常領域をコードするポリヌクレオチドを含有する1つまたはそれより多くの複製可能な発現ベクターは、調製され、かつ抗体の産生が生じる例えばマウスNSO系などの非産生ミエローマ細胞系またはE.coliなどの細菌である適切な細胞系を形質転換するために使用され得る。有効な転写および翻訳を得るために、各ベクターにおけるポリヌクレオチド配列は、適切な調節配列、とりわけ可変ドメイン配列に機能的に連結されたプロモーターおよびリーダー配列を含むべきである。このような抗体産生のための具体的な方法は、一般に十分に周知であり、かつ日常的に使用される。例えば分子生物学的手順は、Sambrookら、MolecularCloning、ALaboratoryManual、第2版、ColdSpringHarborLaboratory、NewYork、1989年、Sambrookら、第3版、ColdSpringHarborLaboratory、NewYork、2001年も参照されたいによって記載されている。必要ではないが、特定の実施形態において組換え抗体をコードするポリヌクレオチドの領域は、配列決定され得る。DNA配列決定は、Sangerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA74巻:5463頁1977年および、それへの改善を含むAmershamInternationalplcsequencinghandbookに記載のとおり実施され得る。具体的な実施形態において得られた組換え抗体またはその断片は、次いでそれらの本来の特異性を確認するために検査され、例えば関連する感染因子での全体の特異性についてさらに検査され得る。具体的な実施形態において、本明細書に記載の方法により同定または産生された抗体は、抗体依存性細胞傷害活性ADCCもしくはアポトーシスを介する細胞死、および/または巧みにその内部移行する能力について検査される。ポリヌクレオチド本発明は、他の態様において、ポリヌクレオチド組成物を提供する。好ましい実施形態においてこれらのポリヌクレオチドは、本発明のポリペプチド、例えばインフルエンザウイルスインフルエンザA、B、またはC、HA、または可溶性および組換えHAに結合する抗体の可変鎖の領域をコードする。本発明のポリヌクレオチドは、1本鎖コードまたはアンチセンスもしくは2本鎖ゲノム、cDNAまたは合成のDNAまたはRNA分子である。RNA分子として、これだけに限らないがイントロンを含有し、DNA分子に1対1形式で対応するHnRNA分子、およびイントロンを含まないmRNA分子が挙げられる。代替としてまたは追加的に、コード配列または非コード配列は、本発明のポリヌクレオチド中に存在する。同様に代替としてまたは追加的にポリヌクレオチドは、他の分子および/または本発明の支持物質に連結される。本発明のポリヌクレオチドは、例えば生物学的試料中のインフルエンザ抗体好ましくはインフルエンザA抗体の存在を検出するためのハイブリダイゼーションアッセイにおいて、および本発明のポリペプチドの組換え産生において使用される。特定の好ましい実施形態では、本明細書に明確に記載のポリヌクレオチド配列は、非インフルエンザウイルスと比較してインフルエンザウイルス好ましくは、インフルエンザAウイルスに、正常対照未感染細胞と比較してインフルエンザA感染細胞に、またはインフルエンザHAタンパク質からの直鎖状ペプチドと比較して、そのネイティブホモ三量体コンホメーションにある可溶性でかつ組換えのインフルエンザHAタンパク質に、優先的に結合することができるポリペプチド例えば、配列番号2~19の配列を有するポリペプチドが含まれるをコードする。さらに、本発明は、本発明の任意のポリペプチドをコードするすべてのポリヌクレオチドを含む。他の関連する実施形態において本発明は、実質的な同一性を有する、例えば本明細書に記載の方法例えば標準的パラメータを使用するBLAST分析を使用して決定される場合に、本発明のポリヌクレオチド配列と比較して少なくとも70の配列同一性、好ましくは少なくとも75、80、85、90、95、96、97、98もしくは99またはそれを超える配列同一性を備えるポリヌクレオチドバリアントを提供する。当業者は、これらの値がコドン縮重、アミノ酸類似性、読み枠位置などを考慮して2つのヌクレオチド配列によってコードされるタンパク質の対応する同一性を決定するために適切に調整され得ることを認める。典型的にはポリヌクレオチドバリアントは、1つまたはそれより多くの置換、追加、欠損、逆位および/または挿入を、好ましくはバリアントポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドの免疫原結合特性が、本明細書に明確に記載のポリヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドと比較して実質的に減少しないように含有する。追加的な実施形態において本発明は、本明細書に開示の1つまたはそれより多くの配列と同一またはそれに相補的な配列の種々の長さの近接ストレッチを含むポリヌクレオチド断片を提供する。例えば本明細書に開示の1つまたはそれより多くの配列の少なくとも約10、15、20、30、40、50、75、100、150、200、300、400、500もしくは1000またはそれを超える近接ヌクレオチドおよびそれらの間のすべての中間の長さを含むポリヌクレオチドが本発明によって提供される。本明細書で使用する用語中間の長さは、16、17、18、19など、21、22、23など、30、31、32など、50、51、52、53など、100、101、102、103など、150、151、152、153など、などの引用値の間の任意の長さを、200~500、500~1,000などの間のすべての整数を含んで表して意味する。本発明の他の実施形態において、中程度から高度なストリンジェンシーの条件下で本明細書で提供されるポリヌクレオチド配列もしくはその断片またはその相補配列にハイブリダイズできるポリヌクレオチド組成物が提供される。ハイブリダイゼーション技術は、分子生物学の当該分野において周知である。例示の目的のために、本発明のポリヌクレオチドと他のポリヌクレオチドとのハイブリダイゼーションを検査するための適切な中程度にストリンジェントな条件は、5×SSC、0.5SDS、1.0mMEDTApH8.0の溶液中での前洗浄、50°C~60°C、5×SSCでの一晩のハイブリダイゼーション、続く0.1SDSを含有する2×、0.5×および0.2×SSCでの65°C、20分間、それぞれ2回の洗浄を含む。当業者は、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、ハイブリダイゼーション溶液の塩含有量および/またはハイブリダイゼーションが実施される温度を変更することなどによって容易に操作できることを理解する。例えば他の実施形態において、適切な高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、ハイブリダイゼーションの温度を、例えば60~65°Cまたは65~70°Cに上昇させることを除き上に記載の条件を含む。好ましい実施形態においてポリヌクレオチドバリアントまたは断片によってコードされるポリペプチドは、天然ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドと同様の結合特異性すなわち同じエピトープまたはインフルエンザA株に特異的または選択的に結合するを有する。特定の好ましい実施形態において、上に記載のポリヌクレオチド、例えばポリヌクレオチドバリアント、断片およびハイブリダイズする配列は、本明細書に明確に記載のポリペプチド配列でのレベルの少なくとも約50、好ましくは少なくとも約70、より好ましくは少なくとも約90のレベルの結合活性を有するポリペプチドをコードする。本発明のポリヌクレオチドまたはその断片は、それ自体のコード配列の長さにかかわらず、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、追加的制限酵素部位、マルチクローニングサイト、他のコードセグメントなどの他のDNA配列と、それら全体の長さがかなり変化できるように組み合わせられ得る。ほぼ任意の長さの核酸断片が、好ましくは調製および目的の組換えDNA手順における使用の容易さによって完全長が制限されて使用される。例えば完全長約10,000、約5000、約3000、約2,000、約1,000、約500、約200、約100、約50塩基対の長さなどすべての中間の長さを含むを有する例示的ポリヌクレオチドセグメントは、本発明の多数の実施に含まれる。遺伝コードの縮重の結果として、本明細書に記載のポリペプチドをコードする複数のヌクレオチド配列があることは当業者に理解される。これらのポリヌクレオチドのいくつかは、任意の天然遺伝子のヌクレオチド配列にわずかな相同性を保有する。それにもかかわらず、本発明のポリペプチドをコードするが、コドン使用における差異によって変化するポリヌクレオチドは、本発明によって明確に意図される。さらに本明細書で提供されるポリヌクレオチド配列を含む遺伝子の対立遺伝子は、本発明の範囲内である。対立遺伝子は、ヌクレオチドの欠損、追加および/または置換などの1つまたはそれより多くの変異の結果として変更される内在性遺伝子である。得られたmRNAおよびタンパク質は、必要ではないが、変化した構造または機能を有する。対立遺伝子は、標準的技術ハイブリダイゼーション、増幅および/またはデータベース配列比較などを使用して同定され得る。本発明の特定の実施形態において、開示されたポリヌクレオチド配列の変異誘発は、コードされるポリペプチドの結合特異性または結合強度などの1つまたはそれより多くの特性を変化させるために実施される。変異誘発のための技術は、当該分野において周知であり、ポリペプチドおよびポリヌクレオチドの両方でバリアントを作製するために広く使用される。部位特異的変異誘発などの変異誘発手法は、本明細書に記載のポリペプチドのバリアントおよび/または誘導体の調製のために使用される。この手法によって、ポリペプチド配列中の特異的な改変がそれらをコードする基となるポリヌクレオチドの変異誘発を通じて作製される。これらの技術は、例えば、1つまたはそれより多くの前述の考慮すべき事柄を組み込んで1つまたはそれより多くのヌクレオチド配列の変化をポリヌクレオチドに導入することによって、配列バリアントを調製および検査するためのストレートなアプローチを提供する。部位特異的変異誘発は、十分なサイズのプライマー配列および欠損接合部を超える両側での安定な二重鎖を形成するための配列の複雑性を提供するために、ヌクレオチド配列の所望の変異および十分な数の近接ヌクレオチドを含む特定のオリゴヌクレオチド配列の使用を通じて、変異体の産生を可能にする。変異は、選択されるポリヌクレオチド配列において、ポリヌクレオチド自体の特性を改善、変更、減少、改変もしくは他に変化させるため、および/またはコードされるポリペプチドの特性、活性、組成、安定性もしくは一次配列を変更するために使用される。本発明の他の実施形態において、本明細書で提供されるポリヌクレオチド配列は、核酸ハイブリダイゼーションのためのプローブまたはプライマーとして、例えばPCRプライマーとして使用される。目的配列に特異的にハイブリダイズするそのような核酸プローブの能力は、所与の試料における相補配列の存在の検出を可能にする。しかし、変異種プライマーまたは、他の遺伝子構築体の調製における使用のためのプライマーの調製のための配列情報の使用などの他の使用も本発明によって包含される。そのように本明細書に開示の15ヌクレオチド長連続した配列と同じ配列であるかまたは相補的である少なくとも約15ヌクレオチド長連続した配列の配列領域を含む本発明の核酸セグメントは、特に有用である。より長い連続した同一のまたは相補的な配列、例えば完全長配列およびすべての間の長さを含む約20、30、40、50、100、200、500、1000の配列すべての中間の長さを含むも、特定の実施形態において使用される。本明細書に開示のポリヌクレオチド配列と同一またはそれに相補的な10~14、15~20、30、50もしくはさらに100~200ヌクレオチドほどの加えて中間の長さも含む連続したヌクレオチドストレッチからなる配列領域を有するポリヌクレオチド分子は、例えばサザンおよびノーザンブロッティングにおける使用のためのハイブリダイゼーションプローブとして、ならびに/または例えばポリメラーゼ連鎖反応PCRにおける使用のためのプライマーとして具体的に意図される。断片の全サイズおよび相補ストレッチ複数可のサイズは、最終的には目的の使用または具体的な核酸セグメントの適用に依存する。より小さな断片は、一般的に、連続した相補領域の長さが約15から約100ヌクレオチドの間などで変化できるハイブリダイゼーション実施形態において使用されるが、より大きな連続した相補性ストレッチは、検出しようとする長さの相補配列に応じて使用され得る。長さ約15~25ヌクレオチドのハイブリダイゼーションプローブの使用は、安定かつ選択的な二本鎖分子の形成を可能にする。長さ12塩基を超えるストレッチにわたる連続した相補性配列を有する分子は、ハイブリッドの安定性および選択性を増大させるためには一般に好ましいが、それにより得られる特異的ハイブリッド分子の質および程度が改善される。15から25まで連続したヌクレオチドの遺伝子相補性ストレッチまたは所望によりさらに長いヌクレオチドの遺伝子相補性ストレッチを有する核酸分子は、一般的に好ましい。ハイブリダイゼーションプローブは、本明細書に開示の任意の配列の任意の部分から選択される。必要とされるのは、プローブまたはプライマーとして利用しようとする長さ約15~25ヌクレオチドから完全長配列までのおよび完全長配列を含む本明細書に明確に記載の配列または配列の任意の連続部分を精査することだけである。プローブおよびプライマー配列の選択は、種々の要因によって支配される。例えば、全配列の端から端へのプライマーの使用も期待できる。本発明のポリヌクレオチド、またはその断片もしくはバリアントは、例えば自動化オリゴヌクレオチド合成機を使用して一般に実施されているとおり化学的手段によって断片を直接合成することによって容易に調製される。さらに断片は、米国特許第4,683,202号のPCR商標技術などの核酸複製技術の応用によって、選択した配列を組換え産生のための組換えベクターに導入することによって、および分子生物学の当業者に一般に知られている他の組換えDNA技術によって得られる。ベクター、宿主細胞および組換え方法本発明は、本発明の核酸を含むベクターおよび宿主細胞、ならびに本発明のポリペプチドの製造のための組換え技術を提供する。本発明のベクターは、例えば、プラスミド、ファージ、コスミド、およびミニ染色体を含むいかなる種類の細胞または生物においても複製可能であるものを含む。様々な実施形態において、本発明のポリヌクレオチドを含むベクターは、ポリヌクレオチドの伝播または複製に適したベクター、または本発明のポリペプチドの発現に適したベクターである。このようなベクターは当該分野において公知であり、市販されている。本発明のポリヌクレオチドは合成され、次いで全体または一部が組み合わされ、例えば、適切な制限部位および制限酵素を使用した直鎖状化ベクター中へのポリヌクレオチドのサブクローニングなどを含む、慣用的な分子細胞生物学技術を使用してベクター中に挿入される。本発明のポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドのそれぞれの鎖に相補的なオリゴヌクレオチドプライマーを使用してポリメラーゼ連鎖反応により増幅される。これらのプライマーもまた、ベクター中へのサブクローニングを容易にするための制限酵素切断部位を含む。複製可能なベクター成分としては一般に、以下のうち1つまたはそれより多くが挙げられるが、これらに限定されない:シグナル配列、複製起点、および1つまたはそれより多くのマーカーまたは選択遺伝子。本発明のポリペプチドを発現させるために、ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列またはその機能的同等物は、適切な発現ベクター、すなわち、挿入されたコード配列の転写および翻訳に必要なエレメントを含むベクター中に挿入される。当業者に周知の方法が、対象とするポリペプチドをコードする配列および適切な転写および翻訳制御エレメントを含む、発現ベクターを構築するために使用される。これらの方法は、インビトロ組換えDNA技術、合成技術、およびインビボ遺伝子組換えを含む。このような技術は、例えば、Sambrook,J.ら、1989年MolecularCloning、ALaboratoryManual、ColdSpringHarborPress、Plainview,N.Y.およびAusubel,F.M.ら、1989年CurrentProtocolsinMolecularBiology、JohnWileyおよびSons、NewYork、N.Yに記述されている。様々な発現ベクター/宿主系が、ポリヌクレオチド配列を含むおよび発現させるために利用される。これらの系としては、組換えバクテリオファージ、プラスミド、またはコスミドDNA発現ベクターで形質転換した細菌などの微生物;酵母発現ベクターで形質転換した酵母;ウイルス発現ベクター例えば、カリフラワーモザイクウイルス、CaMV;タバコモザイクウイルス、TMVまたは細菌発現ベクター例えば、TiまたはpBR322プラスミドで形質転換した植物細胞系;または動物細胞系が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、対象とするモノクローナル抗体を発現する遺伝子の可変領域が、ヌクレオチドプライマーを使用してハイブリドーマ細胞から増幅される。これらのプライマーは、当業者よって合成されるか、またはマウスおよびヒト可変領域増幅用のプライマーを販売している市販の供給源例えば、StratageneLaJolla、Californiaを参照から購入してもよい。プライマーを使用して重鎖または軽鎖の可変領域を増幅し、次いでImmunoZAP商標HまたはImmunoZAP商標LStratageneなどのベクター中にそれぞれ挿入する。これらのベクターを、次いでE.coli、酵母、または哺乳類ベースの発現系中に導入する。VHおよびVLドメインの融合物を含む多量の単鎖タンパク質が、これらの方法を使用して製造されるBirdら、Science242巻:423~426頁1988年を参照。発現ベクター中に存在する制御エレメントまたは調節配列は、宿主細胞タンパク質と相互作用して転写および翻訳を行うベクターの非翻訳領域、例えば、エンハンサー、プロモーター、5’および3’非翻訳領域である。このようなエレメントは、その強度および特異性が異なり得る。利用されるベクター系および宿主に応じて、構成的および誘導可能なプロモーターを含む任意の数の適した転写エレメントおよび翻訳エレメントが使用される。原核生物宿主での使用に適したプロモーターの例は、phoaプロモーター、β-ラクタマーゼおよびラクトースプロモーター系、アルカリフォスファターゼプロモーター、トリプトファンtrpプロモーター系、ならびにtacプロモーターなどのハイブリッドプロモーターを含む。しかしながら、他の既知の細菌プロモーターが適している。細菌系において使用するためのプロモーターもまた、通常、ポリペプチドをコードするDNAに作動可能に連結されたシャイン-ダルガルノ配列を含む。PBLUESCRIPTファージミドStratagene、LaJolla、Calif.またはPSPORT1プラスミドGibcoBRL、Gaithersburg、MDのハイブリッドlacZプロモーターなどの誘導可能なプロモーターが使用される。様々なプロモーター配列が真核生物に関して知られており、任意のものが本発明に従って使用される。事実上すべての真核生物遺伝子は、転写が開始される部位から約25~30塩基上流に位置するATリッチ領域を有する。多くの遺伝子の転写開始点から70~80塩基上流に見られる別の配列は、CNCAAT領域Nは任意のヌクレオチドであってよいである。ほとんどの真核生物遺伝子の3’末端は、コード配列の3’末端へのポリAテールの付加のためのシグナルであり得るAATAAA配列である。これらの配列はすべて、真核生物発現ベクター中に適当に挿入される。哺乳類細胞系において、哺乳類遺伝子由来または哺乳類ウイルス由来のプロモーターが一般に好ましい。哺乳類宿主細胞中のベクターのポリペプチド発現は、例えば、ポリオーマウイルス、鶏痘ウイルス、アデノウイルス例えば、アデノウイルス2型、ウシ乳頭腫ウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルスCMV、レトロウイルス、B型肝炎ウイルス、および最も好ましくはシミアンウイルス40SV40などのウイルスのゲノムから、異種哺乳類プロモーター、例えば、アクチンプロモーターまたは免疫グロブリンプロモーターから、および熱ショックプロモーターから得られたプロモーターによって、ただしこのようなプロモーターが宿主細胞系に適合可能であるという条件で、制御される。ポリペプチドをコードする配列の複数のコピーを含む細胞株を作出する必要があれば、SV40またはEBVに基づくベクターが、適切な選択マーカーとともに有利に使用され得る。適した発現ベクターの一例は、CMVプロモーターを含むpcDNA-3.1Invitrogen、Carlsbad、CAである。多くのウイルスに基づく発現系が、ポリペプチドの哺乳類発現のために利用可能である。例えば、発現ベクターとしてアデノウイルスを使用する場合、対象とするポリペプチドをコードする配列は、後期プロモーターおよび三分節リーダー配列からなるアデノウイルス転写/翻訳複合体中にライゲーションすることができる。ウイルスゲノムの非必須のE1またはE3領域における挿入を使用して、感染宿主細胞においてポリペプチドを発現可能な生存ウイルスを得ることができるLogan,J.およびShenk,T.1984年Proc.Natl.Acad.Sci.81巻:3655~3659頁。加えて、ラウス肉腫ウイルスRSVエンハンサーなどの転写エンハンサーを使用して、哺乳類宿主細胞中の発現を増加させることができる。細菌系において、発現されるポリペプチドのための意図された使用に応じて、多くの発現ベクターのいずれかが選択される。例えば、多量が所望される場合、容易に精製される融合タンパク質の高レベルの発現を誘導するベクターが使用される。これらのベクターとしては、ハイブリッドタンパク質が産生されるように、対象とするポリペプチドをコードする配列をアミノ末端Metおよびそれに続く7残基のβ-ガラクトシダーゼの配列とともにインフレームでベクター中にライゲーションすることができるBLUESCRIPTStratagene;pINベクターVanHeeke,G.およびS.M.Schuster1989年J.Biol.Chem.264巻:5503~5509頁などの多機能E.coliクローニングベクターおよび発現ベクターなどが挙げられるが、これらに限定されない。pGEXベクターPromega、Madison、WIもまた、グルタチオンS-トランスフェラーゼGSTとの融合タンパク質として外来ポリペプチドを発現させるために使用される。一般に、このような融合タンパク質は可溶性であり、グルタチオン-アガロースビーズへの吸着に続く遊離グルタチオン存在下での溶出によって溶解細胞から容易に精製することができる。このような系において製造されたタンパク質は、クローニングされた対象とするポリペプチドがGST部分から随意に遊離できるようにヘパリン、トロンビン、または第XA因子プロテアーゼ切断部位を含むように設計される。酵母Saccharomycescerevisiaeにおいて、アルファ因子、アルコールオキシダーゼ、およびPGHなどの構成的または誘導可能なプロモーターを含む多くのベクターが使用される。酵母宿主とともに使用するための他の適したプロモーター配列の例は、3-ホスホグリセリン酸キナーゼまたは、エノラーゼなどの他の糖分解酵素、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸デカルボキシラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、グルコース-6-リン酸イソメラーゼ、3-ホスホグリセリン酸ムターゼ、ピルビン酸キナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ、およびグルコキナーゼに対するプロモーターを含む。総説については、Ausubelら上記およびGrantら1987年MethodsEnzymol.153巻:516~544頁を参照されたい。成長条件により制御される転写というさらなる利点を有する誘導可能なプロモーターである他の酵母プロモーターは、アルコールデヒドロゲナーゼ2、イソチトクロームC、酸性ホスファターゼ、窒素代謝に関連する分解酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ、ならびにマルトースおよびガラクトース利用に関与する酵素に対するプロモーター領域を含む。酵母発現において使用するための適したベクターおよびプロモーターは、EP73,657にさらに記述されている。酵母エンハンサーもまた、酵母プロモーターとともに有利に使用される。植物発現ベクターが使用される場合、ポリペプチドをコードする配列の発現は、多くのプロモーターのいずれかにより駆動される。例えば、CaMVの35Sおよび19Sプロモーターなどのウイルスプロモーターは、単独でまたはTMV由来のオメガリーダー配列と組み合わせて使用されるTakamatsu,N.1987年EMBOJ.6巻:307~311頁。あるいは、RUBISCOの小サブユニットなどの植物プロモーターまたは熱ショックプロモーターが使用されるCoruzzi,G.ら1984年EMBOJ.3巻:1671~1680頁;Broglie,R.ら1984年Science224巻:838~843頁;およびWinter,J.ら1991年ResultsProbl.CellDiffer.77巻:85~105頁。これらの構築体は、直接DNA形質転換または病原体媒介トランスフェクションによって植物細胞中に導入することができる。このような技術は、多くの一般に利用可能な総説において記述されている例えば、Hobbs,S.またはMurry,L.E.、McGrawHillYearbookofScienceandTechnology1992年McGrawHill、NewYork、N.Y.;191~196頁を参照されたい。昆虫系もまた、対象とするポリペプチドを発現させるために使用される。例えば、1つのこのような系において、Autographacalifornica核多角体病ウイルスAcNPVは、Spodopterafrugiperda細胞においてまたはTrichoplusia幼虫において外来遺伝子を発現させるためにベクターとして使用される。ポリペプチドをコードする配列は、ポリヘドリン遺伝子などのウイルスの非必須領域中にクローニングされ、ポリヘドリンプロモーターの制御下に置かれる。ポリペプチドをコードする配列の挿入がうまくいくと、ポリヘドリン遺伝子が不活性になり、外被タンパク質を欠く組換えウイルスを産生する。次いで組換えウイルスを使用して、例えば、対象とするポリペプチドが発現されるS.frugiperda細胞またはTrichoplusia幼虫を感染させるEngelhard,E.K.ら1994年Proc.Natl.Acad.Sci.91巻:3224~3227頁。特定の開始シグナルもまた、対象とするポリペプチドをコードする配列のより効率的な翻訳を達成するために使用される。このようなシグナルは、ATG開始コドンおよび隣接配列を含む。ポリペプチド、その開始コドン、および上流配列をコードする配列が適切な発現ベクター中に挿入される場合、さらなる転写制御シグナルまたは翻訳制御シグナルは必要とされない場合がある。しかしながら、コード配列、またはその一部のみが挿入される場合、ATG開始コドンを含む外因性の翻訳制御シグナルが提供される。さらに、挿入されたポリヌクレオチドを確実に正確に翻訳するために、開始コドンは正しいリーディングフレームにある。外因性翻訳エレメントおよび開始コドンは、天然および合成の様々な起源のものである。本発明のポリペプチドをコードするDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによってしばしば増加される。例えば、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテインおよびインスリンをコードする遺伝子において同定されたものなどを含む、多くのエンハンサー配列が知られている。しかしながら典型的には、真核生物細胞ウイルス由来のエンハンサーが使用される。例は、複製起点の後期側のSV40エンハンサーbp100~270、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー、およびアデノウイルスエンハンサーを含む。また、真核生物プロモーターの活性化のためのエンハンサーエレメントに関するYaniv、Nature297巻:17~18頁1982年も参照されたい。エンハンサーは、ポリペプチドをコードする配列に対して5’または3’の位置でベクター中にスプライシングされるが、好ましくはプロモーターから5’側に位置する。真核生物宿主細胞酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、または他の多細胞生物由来の有核細胞において使用される発現ベクターもまた、典型的に、転写終結のためおよびmRNAの安定化のために必要な配列を含む。このような配列は、真核生物またはウイルスのDNAまたはcDNAの5’、および場合により3’非翻訳領域から一般に利用可能である。これらの領域は、抗PSCA抗体をコードするmRNAの非翻訳部分においてポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含む。1つの有用な転写終結成分は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO94/11026およびそこに記載の発現ベクターを参照されたい。本明細書のベクターにおいてDNAをクローニングまたは発現するために適した宿主細胞は、上述した原核生物、酵母、植物または高等真核生物の細胞である。この目的のために適した原核生物の例は、グラム陰性またはグラム陽性細菌などの真正細菌、例えば、EscherichiaなどのEnterobacteriaceae、例えば、E.coli、Enterobacter、Erwinia、Klebsiella、Proteus、Salmonella例えばSalmonellatyphimurium、Serratia例えば、Serratiamarcescans、およびShigella、ならびにB.subtilisおよびB.licheniformis例えば、1989年4月12日公開のDD266,710に開示されているB.licheniformis41PなどのBacilli、P.aeruginosaなどのPseudomonas、およびStreptomycesを含む。1つの好ましいE.coliクローニング宿主は、E.coli294ATCC31,446であるが、E.coliB、E.coliX1776ATCC31,537、およびE.coliW3110ATCC27,325などの他の株も適する。これらの例は、限定するものではなく例示的なものである。Saccharomycescerevisiae、または一般的なパン酵母は、下等真核生物宿主微生物の中で最もよく使用される。しかしながら、Schizosaccharomycespombe;例えば、Klactis、K.fragilisATCC12,424、K.bulgaricusATCC16,045、KwickeramiiATCC24,178、K.waltiiATCC56,500、K.drosophilarumATCC36,906、K.thermotolerans、およびK.marxianusなどのKluyveromyces宿主;yarrowiaEP402,226;PichiapastorisEP183,070;Candida;TrichodermareesiaEP244,234;Neurosporacrassa;SchwanniomycesoccidentalisなどのSchwanniomyces;ならびに、例えば、Neurospora、Penicillium、Tolypocladium、ならびにA.nidulansおよびA.nigerなどのAspergillus宿主などの糸状菌類などの多くの他の属、種、および株が一般に利用可能であり、本明細書において使用される。特定の実施形態において、宿主細胞株は、挿入された配列の発現を調節する、または発現されたタンパク質を所望の形に処理する能力について選択される。このようなポリペプチドの修飾としては、アセチル化、カルボキシル化、グリコシル化、リン酸化、脂質化、およびアシル化が挙げられるが、これらに限定されない。タンパク質のプレプロ形態を切断する翻訳後プロセシングもまた、正確な挿入、フォールディングおよび/または機能を容易にするために使用される。そのような翻訳後活性について特殊な細胞機構および特徴的な機構を有する、CHO、COS、HeLa、MDCK、HEK293、およびWI38などの異なる宿主細胞が、外来タンパク質の正確な修飾およびプロセシングを確実にするために選択される。例えば、米国特許第4816567号および同第6331415号に記載のものを含む、抗体またはその断片の発現に特に適合させた方法および試薬もまた当該分野において知られており、利用可能である。様々な実施形態において、抗体重鎖および軽鎖、またはその断片は、同じまたは別個の発現ベクターから発現される。一実施形態において、両鎖は同じ細胞において発現され、それにより機能的抗体またはその断片の形成を容易にする。治療用抗体が細胞傷害剤例えば、毒素に結合体化されている、および免疫結合体自体が感染細胞破壊において有効性を示す場合などの特にグリコシル化およびFcエフェクター機能が必要でない場合、完全長抗体、抗体断片、および抗体融合タンパク質が細菌において産生される。細菌における抗体断片およびポリペプチドの発現に関しては、例えば、発現および分泌を最適化するための翻訳開始領域TIRおよびシグナル配列を記載している米国特許第5,648,237号、同第5,789,199号、および同第5,840,523号を参照されたい。発現後、抗体は可溶性画分中のE.coli細胞ペーストから単離され、アイソタイプに応じて、例えば、プロテインAまたはプロテインGカラムによって精製することができる。最終的な精製は、例えば、CHO細胞において発現した抗体を精製するために使用したのと同様のプロセスを使用して行うことができる。グリコシル化ポリペプチドおよび抗体の発現に適した宿主細胞は、多細胞生物に由来する。無脊椎動物細胞の例は、植物細胞および昆虫細胞を含む。非常に多くのバキュロウイルス株およびバリアントならびに、Spodopterafrugiperdaイモムシ、Aedesaegypti蚊、Aedesalbopicius蚊、Drosophilamelanogasterショウジョウバエ、およびBombyxmoriなどの宿主由来の対応する許容昆虫宿主細胞が同定されている。トランスフェクションのための様々なウイルス株、例えば、AutographacalifornicaNPVのL-1バリアント、BombyxmoriNPVのBm-5株が公的に利用可能であり、このようなウイルスが、特にSpodopterafrugiperda細胞のトランスフェクションのために、本発明に従って本明細書中でウイルスとして使用される。綿、トウモロコシ、ジャガイモ、大豆、ペチュニア、トマト、およびタバコの植物細胞培養物もまた、宿主として利用される。培養物組織培養物中の脊椎動物細胞における抗体ポリペプチドおよびその断片の伝播の方法が、本発明に包含される。本発明の方法において使用される哺乳類宿主細胞株の例は、SV40により形質転換したサル腎臓CV1株COS-7、ATCCCRL1651;ヒト胚腎臓株293または懸濁培養での増殖のためにサブクローニングされた293細胞、Grahamら、J.GenVirol.36巻:59頁1977年;ベビーハムスター腎臓細胞BHK、ATCCCCL10;チャイニーズハムスター卵巣細胞/-DHFRCHO、Urlaubら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA77巻:4216頁1980年;マウスセルトリ細胞TM4、Mather、Biol.Reprod.23巻:243~251頁1980年;サル腎臓細胞CV1ATCCCCL70;アフリカミドリザル腎臓細胞VERO-76、ATCCCRL-1587;ヒト子宮頸癌細胞HELA、ATCCCCL2;イヌ腎臓細胞MDCK、ATCCCCL34;バッファローラット肝臓細胞BRL3A、ATCCCRL1442;ヒト肺細胞W138、ATCCCCL75;ヒト肝臓細胞HepG2、HB8065;マウス乳房腫瘍MMT060562、ATCCCCL51;TR1細胞Matherら、AnnalsN.Y.Acad.Sci.383巻:44~68頁1982年;MRC5細胞;FS4細胞;およびヒト肝癌株HepG2である。宿主細胞は、ポリペプチド産生のために上述の発現またはクローニングベクターで形質転換し、プロモーターの誘導、形質転換体の選択、または所望の配列をコードする遺伝子の増幅に適するように改良した慣用的な栄養培地中で培養する。長期にわたる高収率の組換えタンパク質産生のために、安定な発現が一般に好ましい。例えば、対象とするポリヌクレオチドを安定して発現する細胞株が、同じまたは別個のベクター上にウイルスの複製起点および/または外因性発現エレメントおよび選択マーカー遺伝子を含む発現ベクターを使用して形質転換される。ベクター導入後、細胞を富栄養培地中で1~2日間増殖させ、その後選択培地に切り替える。選択マーカーの目的は、選択に対する耐性を与え、その存在によって導入した配列を発現するのに成功する細胞の増殖および回復を可能にすることである。安定に形質転換された細胞の耐性クローンを、細胞型に適切な組織培養技術を使用して増殖させる。形質転換した細胞株を回復させるために、複数の選択系が使用される。これらの選択系としては、tk-またはaprt-細胞においてそれぞれ用いられる単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼWigler,M.ら1977年Cell11巻:223~32頁およびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼLowy,I.ら1990年Cell22巻:817~23頁遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない。また、代謝拮抗物質、抗生物質または除草剤耐性も選択のための基準として使用される;例えば、メトトレキサートに対する耐性を与えるdhfrWigler,M.ら1980年Proc.Natl.Acad.Sci.77巻:3567~70頁;アミノグリコシド、ネオマイシンおよびG-418に対する耐性を与えるnptColbere-Garapin,F.ら1981年J.Mol.Biol.150巻:1~14頁;およびクロルスルフロンおよびホスフィノトリシンアセチルトランスフェラーゼに対する耐性をそれぞれ与えるalsoまたはpatMurry、上記。さらなる選択遺伝子が記述されている。例えば、trpBは細胞がトリプトファンの代わりにインドールを利用することを可能にし、hisDは細胞がヒスチジンの代わりにヒスチノールを利用することを可能にするHartman,S.C.およびR.C.Mulligan1988年Proc.Natl.Acad.Sci.85巻:8047~51頁。可視マーカーの使用が普及しており、アントシアニン、ベータ-グルクロニダーゼおよびその基質GUS、ならびにルシフェラーゼおよびその基質ルシフェリンのようなマーカーが形質転換体を同定するためだけでなく、特定のベクター系に起因する一過性または安定なタンパク質発現の量を定量化するために広く使用されているRhodes,C.A.ら1995年MethodsMol.Biol.55巻:121~131頁。マーカー遺伝子発現の存在/非存在は対象とする遺伝子もまた存在することを示唆するが、その存在および発現が確認される。例えば、ポリペプチドをコードする配列がマーカー遺伝子配列中に挿入される場合、配列を含む組換え細胞はマーカー遺伝子機能がないことによって同定される。あるいは、単一プロモーターの制御下で、マーカー遺伝子をポリペプチドをコードする配列とともにタンデムに配置する。誘導または選択に応答したマーカー遺伝子の発現は、通常タンデム遺伝子の発現もまた示す。あるいは、所望のポリヌクレオチド配列を含むおよび発現する宿主細胞は、当業者に公知の様々な手順によって同定される。これらの手順としては、DNA-DNAまたはDNA-RNAハイブリダイゼーションおよびタンパク質バイオアッセイ、あるいは、例えば、核酸またはタンパク質の検出および/または定量のためのメンブレン、溶液、またはチップを用いた技術を含むイムノアッセイ技術が挙げられるが、これらに限定されない。ポリヌクレオチドにコードされる産物の発現を検出および測定するための、産物に特異的なポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体のいずれかを使用した様々なプロトコルが当該分野において知られている。非限定的な例は、酵素結合免疫測定法ELISA、ラジオイムノアッセイRIA、および蛍光活性化細胞選別FACSを含む。所与のポリペプチド上の2つの非干渉エピトープに反応するモノクローナル抗体複数を利用した、2部位モノクローナルベースイムノアッセイがいくつかの用途に好ましいが、競合結合アッセイもまた利用することができる。これらのまたは別のアッセイが、他の場所では、Hampton,R.ら1990年;SerologicalMethods、aLaboratoryManual、APSPress、StPaul.Minn.およびMaddox,D.E.ら1983年;J.Exp.Med.158巻:1211~1216頁に記載されている。様々な標識および結合体化技術が当業者に公知であり、様々な核酸アッセイおよびアミノ酸アッセイにおいて使用される。ポリヌクレオチドに関連した配列を検出するための標識されたハイブリダイゼーションまたはPCRプローブを製造するための手段は、オリゴ標識、ニックトランスレーション、末端標識または標識したヌクレオチドを使用したPCR増幅を含む。あるいは、配列またはその任意の部分をmRNAプローブ製造のためのベクター中にクローニングする。このようなベクターは当該分野において公知であり、市販されており、T7、T3、またはSP6などの適切なRNAポリメラーゼおよび標識したヌクレオチドの添加によってRNAプローブをインビトロで合成するために使用される。これらの手順は、様々な市販のキットを使用して行われる。使用される適したレポーター分子または標識としては、放射性核種、酵素、蛍光剤、化学発光剤、または発色剤に加えて基質、補因子、阻害剤、磁気粒子などが挙げられるが、これらに限定されない。組換え細胞により産生されるポリペプチドは、配列および/または使用されるベクターに応じて、分泌されるか、または細胞内に含まれる。本発明のポリヌクレオチドを含む発現ベクターは、原核生物または真核生物の細胞膜からのコードされるポリペプチドの分泌を誘導するシグナル配列を含むように設計される。特定の実施形態において、本発明のポリペプチドは、可溶性タンパク質の精製を容易にするポリペプチドドメインをさらに含む融合ポリペプチドとして産生される。このような精製を容易にするドメインとしては、固定された金属上での精製を可能にするヒスチジン-トリプトファンモジュールなどの金属キレートペプチド、固定された免疫グロブリン上での精製を可能にするプロテインAドメイン、およびFLAGS伸長/親和性精製システムAmgen、Seattle、WAにおいて利用されるドメインが挙げられるが、これらに限定されない。第XA因子またはエンテロキナーゼInvitrogen、SanDiego、CAに特異的な配列などの切断可能なリンカー配列を精製ドメインとコードされるポリペプチドの間に含めることが、精製を容易にするために使用される。例示的な発現ベクターは、対象とするポリペプチドおよびチオレドキシンまたはエンテロキナーゼ切断部位の前の6個のヒスチジン残基をコードする核酸を含む融合タンパク質の発現を提供する。ヒスチジン残基は、Porath,J.ら1992年、Prot.Exp.Purif.3巻:263~281頁に記載の通りIMIAC固定化金属イオンアフィニティークロマトグラフィー上での精製を容易にし、一方エンテロキナーゼ切断部位は、融合タンパク質から所望のポリペプチドを精製するための手段を提供する。融合タンパク質を製造するために使用されるベクターの考察は、Kroll,D.J.ら1993年;DNACellBiol.12巻:441~453頁に提供されている。特定の実施形態において、本発明のポリペプチドは異種ポリペプチドと融合しており、これはシグナル配列または成熟タンパク質またはポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドであってもよい。選択される異種シグナル配列は、好ましくは宿主細胞によって認識およびプロセシングされるすなわち、シグナルペプチダーゼにより切断される配列である。原核生物宿主細胞に関して、シグナル配列は、例えば、アルカリフォスファターゼ、ペニシリナーゼ、lppまたは熱安定性エンテロトキシンIIリーダーの群から選択される。酵母分泌に関して、シグナル配列は、例えば、酵母インベルターゼリーダー、α因子リーダーSaccharomycesおよびKluyveromycesα因子リーダーを含む、または酸性ホスファターゼリーダー、C.albicansグルコアミラーゼリーダー、またはWO90/13646に記載のシグナルから選択される。哺乳類細胞発現において、哺乳類シグナル配列に加えてウイルス分泌リーダー、例えば、単純ヘルペスgDシグナルが利用可能である。組換え技術を使用する場合、ポリペプチドまたは抗体は細胞内に、ペリプラズム空間に産生されるか、または直接培地中に分泌される。ポリペプチドまたは抗体が第1ステップとして細胞内に産生される場合、宿主細胞または溶解断片の微粒子破片は例えば、遠心分離または限外濾過によって除去される。Carterら、Bio/Technology10巻:163~167頁1992年は、E.coliのペリプラズム空間に分泌される抗体を単離するための手順を記述している。手短に述べると、細胞ペーストを酢酸ナトリウムpH3.5、EDTA、およびフェニルメチルスルホニルフルオリドPMSF存在下において約30分かけて融解する。細胞破片を遠心分離によって除去する。ポリペプチドまたは抗体が培地中に分泌される場合、そのような発現系の上清は一般に、まず市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、AmiconまたはMilliporePellicon限外濾過ユニットを使用して濃縮される。必要に応じて、タンパク質分解を阻害するために前のステップのいずれかにおいてPMSFなどのプロテアーゼ阻害剤が含まれ、外来汚染物質の増殖を避けるために抗生物質が含まれる。細胞から調製したポリペプチドまたは抗体組成物は、例えば、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、および親和性クロマトグラフィーを使用して精製され、親和性クロマトグラフィーが好ましい精製技術である。親和性リガンドとしてのプロテインAの適性は、ポリペプチドまたは抗体中に存在する任意の免疫グロブリンFcドメインの種およびアイソタイプに依存する。プロテインAは、ヒトγ1、γ2またはγ4重鎖に基づく抗体またはその断片を精製するために使用されるLindmarkら、J.Immunol.Meth.62巻:1~13頁1983年。プロテインGは、すべてのマウスアイソタイプおよびヒトγ3Gussら、EMBOJ.5巻:156715751986年に推奨される。親和性リガンドが結合する基質matrixは、最も一般的にはアガロースであるが、他の基質も利用可能である。制御孔ガラスまたはポリスチレンジビニルベンゼンなどの機械的に安定な基質は、アガロースで達成できるものよりも速い流速および短い処理時間を可能にする。ポリペプチドまたは抗体がCH3ドメインを含む場合、BakerbondABX商標樹脂J.T.Baker、Phillipsburg、N.J.が精製のために有用である。イオン交換カラム上での分画、エタノール沈殿、逆相HPLC、シリカクロマトグラフィー、ヘパリンHAROSE商標クロマトグラフィー、アニオンまたはカチオン交換樹脂上でのクロマトグラフィーポリアスパラギン酸カラムなど、クロマトフォーカシング、SDS-PAGE、および硫酸アンモニウム沈殿などのタンパク質精製のための他の技術もまた、回収されるポリペプチドまたは抗体に応じて利用可能である。任意の予備精製ステップ複数可の後に、対象とするポリペプチドまたは抗体および夾雑物質を含む混合物を、約pH2.5~4.5の溶出緩衝液を使用して、好ましくは低塩濃度例えば、約0~0.025M塩で行われる低pH疎水性相互作用クロマトグラフィーにかける。医薬組成物本発明は、所望の純度の本発明のポリペプチド、抗体、またはモジュレーター、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤Remingion’sPharmaceuticalSciences第16版、Osol,A.編1980年を含む医薬製剤をさらに含む。特定の実施形態において、医薬製剤は、例えば、凍結乾燥製剤または水性溶液の形態における保管中のポリペプチドまたは抗体の安定性を向上させるために調製される。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる用量および濃度で受容者に対して非毒性であり、例えば、酢酸塩、Tris、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール;ブチルアルコールまたはベンジルアルコール;メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レソルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾールなど;低分子量約10残基未満ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリデンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;単糖、二糖、および他の炭水化物グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む;EDTAなどのキレート剤;トレハロースおよび塩化ナトリウムなどの等張化剤;スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖;ポリソルベートなどの界面活性剤;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体例えば、Zn-タンパク質錯体;および/あるいはTWEEN商標、PLURONICS商標またはポリエチレングリコールPEGなどの非イオン性界面活性剤を含む。特定の実施形態において、治療製剤は、5~200mg/mlの間、好ましくは10~100mg/mlの間の濃度のポリペプチドまたは抗体を含むことが好ましい。本明細書の製剤はまた、特定の適応、例えば、処置中の感染の処置に、または望ましくない副作用を防止するために適した1つまたはそれより多くのさらなる治療薬を含む。好ましくは、さらなる治療薬は、本発明のポリペプチドまたは抗体の補足的な活性を有し、両者は互いに悪影響を及ぼさない。例えば、本発明のポリペプチドまたは抗体に加えて、さらなるまたは第2の抗体、抗ウイルス薬、抗感染薬および/または心臓保護剤が製剤に添加される。このような分子は、意図される目的のために有効な量で医薬製剤中に適当に存在する。活性成分、例えば、本発明のポリペプチドおよび抗体および他の治療薬はまた、例えば、コアセルベーション技術によってまたは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン-マイクロカプセルおよびポリメチルメタサイレートpolymethylmethacylateマイクロカプセル中、コロイド薬物送達系例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、ミクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル中またはマクロエマルジョン中にも封入される。このような技術は、Remingion’sPharmaceuticalSciences第16版、Osol,A.編1980年に記載されている。徐放調製物が調製される。徐放調製物の適した例としては、マトリックスが成形品の形態、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルなどである、抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられるが、これらに限定されない。徐放マトリックスの非限定的な例は、ポリエステル、ヒドロゲル例えば、ポリ2-ヒドロキシエチル-メタクリレート、またはポリビニルアルコール、ポリラクチド米国特許第3,773,919号、L-グルタミン酸とγエチル-L-グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン-ビニルアセテート、LUPRONDEPOT商標乳酸-グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェアなどの分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、およびポリ-D---3-ヒドロキシ酪酸を含む。インビボ投与用に使用される製剤は、好ましくは無菌である。これは、滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成される。診断用途本発明の抗体およびその断片、ならびに治療用組成物は、非関連ウイルス、正常対照細胞、および正常対照組織と比較して、インフルエンザウイルス、インフルエンザウイルス感染細胞、またはインフルエンザウイルス感染組織に特異的に結合するかまたは優先的に結合する。従って、これらのインフルエンザ抗体は、本明細書中に記載のものを含む様々な診断および予後予測の方法のうちの任意のものを使用して、患者、生物学的試料、または細胞集団中のインフルエンザウイルス、好ましくはインフルエンザA、ならびに感染細胞または感染組織を検出するために使用される。ヒト抗HA特異的抗体のインフルエンザウイルスまたは感染細胞を検出する能力は、その結合特異性に依存し、それは、異なる患者から、および/またはインフルエンザウイルス好ましくはインフルエンザAの異なる株に感染した患者から得られたインフルエンザウイルス、インフルエンザウイルス感染細胞、またはインフルエンザウイルス感染組織に結合するその能力を試験することによって容易に決定される。診断方法はまた、一般に、インフルエンザウイルス、好ましくはインフルエンザAウイルスを、インフルエンザ抗体に接触させることと、対照ウイルス例えば、非関連ウイルスまたは解離したウイルスまたは所定のカットオフ値と比較して上記抗体がインフルエンザウイルスに優先的に結合するかどうかを決定し、それによりインフルエンザウイルスの存在を示すこととを含む。特定の実施形態では、適切な対照ウイルスまたは所定のカットオフ値と比較して、少なくとも2倍、3倍、または5倍多くのHuMHA抗体がインフルエンザウイルスに結合する。所定のカットオフ値は、例えば、試験される生物学的試料の診断アッセイを行うために使用される同じ条件下でいくつかの異なる適切な対照ウイルスに結合するHuMHA抗体の量を平均することによって決定される。あるいは、またはそれに加えて、赤血球凝集素HAタンパク質は、上の方法においてインフルエンザウイルスの代わりになる。上記HAタンパク質は、ウイルス、宿主細胞例えば、任意の哺乳類細胞の表面において提示されるか、または組換えでかつ可溶性の形態にある。この上記診断方法のHAバージョンにおいて、対照タンパク質は、変性HAタンパク質、直鎖状HAペプチド、同様のサイズおよび形状だが似ていない配列の非関連タンパク質または所定のカットオフ値である。診断方法はまた、一般に、例えば、血液、血清、血漿、脳脊髄液、唾液、尿、痰、細胞スワブ試料、または組織生検などの患者から得られた生物学的試料をインフルエンザ抗体好ましくはインフルエンザA抗体例えば、HuMHAに接触させることと、対照試料または所定のカットオフ値と比較して上記抗体が上記試料に優先的に結合するかどうかを決定し、それにより感染細胞の存在を示すこととを含む。特定の実施形態では、適切な対照正常細胞または組織試料と比較して少なくとも2倍、3倍、または5倍多くのHuMHA抗体が感染細胞に結合する。所定のカットオフ値は、例えば、試験される生物学的試料の診断アッセイを行うために使用される同じ条件下でいくつかの異なる適切な対照試料に結合するHuMHA抗体の量を平均することによって決定される。結合抗体は、本明細書中に記載の、および当該分野において公知の手順を使用して検出される。特定の実施形態において、本発明の診断方法は、結合抗体の検出を容易にするために、検出可能な標識、例えば、フルオロフォアに結合体化されたHuMHA抗体を使用して実施される。しかしながら、これらはまたHuMHA抗体の二次検出方法を使用しても実施される。これらは例えば、RIA、ELISA、沈殿、凝集、補体結合および免疫蛍光を含む。特定の手順において、HuMHA抗体は標識される。標識は直接検出される。直接検出される例示的な標識としては、放射性標識および蛍光色素が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、またはそれに加えて、標識は酵素などの部分であり、これは検出されるために反応または誘導体化されなければならない。同位体標識の非限定的な例は、99Tc、14C、131I、125I、3H、32Pおよび35Sである。使用される蛍光材料としては、例えば、フルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、オーラミン、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェリンluciferia、2,3-ジヒドロフタラジンジオン、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、リゾチーム、およびグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。酵素標識は、現在利用されている比色技術、分光測光技術、蛍光分光測光技術、またはガス定量技術のうちのいずれかによって検出される。これらの手順において使用される多くの酵素が知られており、本発明の方法により利用される。非限定的な例は、ペルオキシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、β-グルクロニダーゼ、β-D-グルコシダーゼ、β-D-ガラクトシダーゼ、ウレアーゼ、グルコースオキシダーゼペルオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼペルオキシダーゼ、および酸性ホスファターゼである。抗体は、既知の方法によってこのような標識にタグ付けされる。例えば、アルデヒド、カルボジイミド、ジマレイミド、イミダート、スクシンイミド、ビスbid-ジアゾ化ベンザジンなどのカップリング剤が、上述の蛍光標識、化学発光標識、および酵素標識に抗体をタグ付けするために使用される。酵素は、典型的には、カルボジイミド、過ヨウ素酸塩、ジイソシアネート、グルタルアルデヒドなどの架橋分子を使用して抗体に結合される。様々な標識化技術が、Morrison、MethodsinEnzymology32b巻、103頁1974年、Syvanenら、J.Biol.Chem.284巻、3762頁1973年ならびにBoltonおよびHunter、BiochemJ.133巻、529頁1973年に記載されている。本発明のHuMHA抗体は、本明細書中に記載の代表的なアッセイを使用して、インフルエンザ感染、好ましくはインフルエンザA感染を有する患者と有さない患者とを識別することができ、および患者が感染を有しているかどうかを決定することができる。1つの方法によれば、生物学的試料は、インフルエンザ感染を有している疑いのある、または有していることが分かっている患者から得られる。上記試料は、血液、血清、血漿、脳脊髄液、唾液、尿、痰、細胞スワブ試料、または組織生検である。特定の実施形態では、上記生物学的試料は、細胞を含まない、すなわち、上記試料は、インタクトなインフルエンザまたはインフルエンザウイルス全体を含む流体である。他の実施形態では、上記生物学的試料は患者の細胞を含む。上記試料を、例えば、HuMHA抗体が上記試料中に存在するインフルエンザウイルスまたは感染細胞のいずれかに結合するために十分な時間および条件でHuMHA抗体に接触させる。例えば、10秒間、30秒間、1分間、5分間、10分間、30分間、1時間、6時間、12時間、24時間、3日間、またはこれらの間の任意の時点の間、上記試料をHuMHA抗体に接触させる。結合したHuMHA抗体の量は、決定され、例えば、所定の値、または非関連ウイルスもしくは正常未感染組織試料を用いてこの手順を行うことから決定された値であり得る対照値と比較される。対照試料と比較して増加した量の、患者試料に結合した抗体は、患者試料中のインフルエンザウイルスまたは感染細胞の存在を示すものである。関連する方法において、患者から得た生物学的試料を、HuMHA抗体がインフルエンザウイルスまたは感染細胞に結合するために十分な時間および条件で、上記抗体に接触させる。結合した抗体を次いで検出し、結合した抗体の存在は、上記試料がインフルエンザウイルスまたは感染細胞を含むことを示す。この実施形態は、上記HuMHA抗体が非関連ウイルスにも正常細胞にも検出可能なレベルで結合しない場合に特に有用である。異なるHuMHA抗体は、異なる結合特性および特異性特性を有する。これらの特性に応じて、特定のHuMHA抗体が、インフルエンザウイルスの1つまたはそれより多くの株好ましくはインフルエンザAの複数の株であるの存在を検出するために使用される。例えば、特定の抗体は、インフルエンザウイルスのただ1つのまたはいくつかの株に特異的に結合するが、他の抗体はインフルエンザウイルスの異なる株のすべてまたは大部分に結合する。インフルエンザAのただ1つの株に特異的な抗体は、感染株を同定するために使用される。特定の実施形態では、インフルエンザウイルスまたは感染細胞に結合する抗体は、好ましくは、検出される感染を有する患者の少なくとも約20、より好ましくは患者の少なくとも約30において感染の存在を示すシグナルを発生する。あるいは、またはそれに加えて、抗体は、検出される感染を有さない個体の少なくとも約90において、感染の非存在を示す陰性シグナルを発生する。抗体はそれぞれ上記の基準を満たすが、本発明の抗体は感度を高めるために組み合わせて使用される。本発明はまた、本発明の抗体を使用して診断アッセイおよび予後予測アッセイを行うために有用なキットも含む。本発明のキットは、標識されたまたは標識されていない形態の本発明のHuMHA抗体を含む適した容器を含む。加えて、抗体が間接的な結合アッセイに適した標識化形態で供給される場合、キットは、適切な間接アッセイを行うための試薬をさらに含む。例えば、キットは、標識の性質に応じて酵素基質または誘導化剤を含む1つまたはそれより多くの適した容器を含む。対照試料および/または使用説明書もまた含まれる。治療的/予防的使用受動免疫は、ウイルス疾患の予防および処置のための有効で安全な方法であることが分かっているそれぞれ参照により本明細書中に組み込まれるKellerら、Clin.Microbiol.Rev.13巻:602~14頁2000年;Casadevall、Nat.Biotechnol.20巻:114頁2002年;Shibataら、Nat.Med.5巻:204~10頁1999年;およびIgarashiら、Nat.Med.5巻:211~16頁1999年を参照されたい。ヒトモノクローナル抗体を使用した受動免疫は、インフルエンザの緊急の予防および処置のための迅速な処置方法を提供する。本発明のHuMHA抗体およびその断片、ならびに治療用組成物は、非関連の、非インフルエンザウイルスの、または正常な対照の未感染の細胞もしくは組織と比較して、インフルエンザウイルスおよび/または感染細胞に特異的に結合するかまたは優先的に結合する。したがって、これらのHuMHA抗体は、患者、生物学的試料、または細胞集団中のインフルエンザウイルス、感染細胞もしくは組織を選択的に標的化するために使用される。これらの抗体の感染特異的結合特性を踏まえて、本発明は、感染細胞の増殖を制御する例えば、阻害する方法、感染細胞を殺す方法、および感染細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供する。これらの方法は、感染細胞を本発明のHuMHA抗体に接触させることを含む。これらの方法は、インビトロで、エクスビボで、およびインビボで実施される。様々な実施形態において、本発明の抗体はもともと治療的に活性である。あるいは、またはそれに加えて、本発明の抗体は、この抗体に結合または接触した感染細胞を処置するために使用される細胞傷害剤または増殖阻害剤、例えば、放射性同位体または毒素に結合体化される。一実施形態において、本発明は、インフルエンザ感染、好ましくはインフルエンザA感染であると診断された、発症するリスクがある、または有する疑いのある患者に本発明のHuMHA抗体を提供するステップを含む、患者において感染を処置または予防する方法を提供する。本発明の方法は、感染の第1選択first-line処置、継続follow-on処置において、または再発性もしくは難治性感染の処置において使用される。本発明の抗体による処置は、単独処置である。あるいは、本発明の抗体を用いる処置は、1つまたはそれより多くのさらなる治療薬もまた患者を処置するために使用される併用療法レジメンの1つの構成要素または相である。インフルエンザウイルス関連疾患または障害のリスクのある被験体は、感染した人と接触した患者、または別の何らかの方法でインフルエンザウイルスに曝露された患者を含む。予防薬の投与は、疾患または障害を予防する、またはそうでなければその進行を遅れさせるように、インフルエンザウイルス関連疾患または障害に特徴的な症状の徴候の前に行うことができる。様々な態様において、huMHAは被験体の感染と実質的に同時に、またはその後に投与されるすなわち治療的処置。別の態様において、抗体は治療上の利益を提供する。様々な態様において、治療上の利益は、1つまたはそれより多くのインフルエンザ感染の症状または合併症の進行、重症度、頻度、期間または確率、1つまたはそれより多くのインフルエンザ株のウイルス力価、ウイルス複製あるいはウイルスタンパク質の量の低下または抑制を含む。さらに別の態様では、治療上の利益は、インフルエンザ感染からの被験体の回復の迅速化または促進を含む。被験体におけるインフルエンザウイルス力価、ウイルス複製、ウイルス増殖またはインフルエンザウイルスタンパク質の量の増加を防止するための方法が、さらに提供される。一実施形態において、方法は、被験体における、1つまたはそれより多くのインフルエンザ株または分離株のインフルエンザウイルス力価、ウイルス複製またはインフルエンザウイルスタンパク質の量の増加を防止するための有効量のhuMHA抗体を被験体に投与することを含む。1つもしくはそれより多くのインフルエンザ株/分離株またはサブタイプによる感染から被験体を保護する、または被験体の感染に対する感受性を減少させるための方法、すなわち、予防方法がさらに提供される。一実施形態において、方法は、1つもしくはそれより多くのインフルエンザ株/分離株またはサブタイプによる感染から被験体を保護するため、または、被験体の感染に対する感受性を減少させるためにインフルエンザHAに特異的に結合する有効な量のhuMHA抗体を被験体に投与することを含む。必要に応じて、被験体は、第2の作用物質インフルエンザウイルス抗体、抗ウイルス薬ノイラミニダーゼ阻害剤、HA阻害剤、シアル酸阻害剤またはM2イオンチャンネル阻害剤など、ウイルス侵入阻害剤またはウイルス付着阻害剤などが挙げられるが、これらに限定されないをさらに投与される。M2イオンチャンネル阻害剤は、例えば、アマンタジン、またはリマンタジンである。ノイラミニダーゼ阻害剤は、例えば、ザナミビルまたはオセルタミビルホスフェートである。低下または減少させることができるインフルエンザ感染の症状または合併症は、例えば、悪寒、熱、咳、咽喉炎、鼻鬱血、副鼻腔鬱血、鼻の感染、副鼻腔の感染、体の痛み、頭痛、倦怠感、肺炎、気管支炎、耳の感染、耳痛または死亡を含む。ヒト患者および非ヒト患者のインビボ処置に関して、患者は通常、本発明のHuMHA抗体を含む医薬製剤を投与または提供される。インビボ療法において使用する場合、本発明の抗体は、治療的に有効な量すなわち、患者のウイルス負荷量を除去するまたは減少させる量で患者に投与される。抗体は、既知の方法に従って、例えば、ボーラスのような静脈内投与など、またはある期間にわたる持続注入によって、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液包内、髄腔内、経口、局所、または吸入経路によって、ヒト患者に投与される。抗体は、可能な場合は、感染の部位に、標的細胞部位に、または静脈内に非経口投与されてもよい。抗体の静脈内または皮下投与が、特定の実施形態において好ましい。本発明の治療用組成物は、患者または被験体に、全身に、非経口的に、または局所的に投与される。非経口投与では、抗体は、薬学的に許容される非経口ビヒクルを伴って単位用量の注射用形態溶液、懸濁液、エマルジョンに製剤化される。このようなビヒクルの例は、水、食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、および5ヒト血清アルブミンである。固定油およびオレイン酸エチルなどの非水性ビヒクルもまた使用される。リポソームは担体として使用される。ビヒクルは、等張性および化学安定性を高める物質などの少量の添加剤、例えば、緩衝剤および防腐剤を含む。抗体は、典型的には上記のようなビヒクル中に約1mg/ml~10mg/mlの濃度で製剤化される。用量および投薬レジメンは、感染の性質および抗体に結合体化された特定の細胞傷害剤または増殖阻害剤使用される場合の特性などの、医師によって容易に決定される様々な因子、例えば、その治療指数、患者および患者の既往歴に依存する。一般に、治療上有効な量の抗体が患者に投与される。特定の実施形態では、投与される抗体の量は、患者の体重1kg当たり約0.1mg~約50mgの範囲である。感染の種類および重症度に応じて、体重1kg当たり約0.1mg~約50mg例えば、約0.1~15mg/kg/用量の抗体が、例えば、1回もしくは複数回の別々の投与によるか、または持続注入による患者への投与の最初の候補投与量である。この療法の経過は、従来の方法およびアッセイによって、医師または他の当業者に公知に基準に基づいて、容易にモニタリングされる。1つの特定の実施形態において、細胞傷害剤に結合体化した抗体を含む免疫結合体が患者に投与される。好ましくは、免疫結合体は細胞によって内部移行されて、免疫結合体の結合する細胞を殺す治療効力の増加をもたらす。一実施形態において、細胞傷害剤は感染細胞中の核酸を標的化または妨害する。このような細胞傷害剤の例は上述されており、マイタンシノイド、カリケアマイシン、リボヌクレアーゼおよびDNAエンドヌクレアーゼが挙げられるが、これらに限定されない。他の治療レジメンは、本発明のHuM2e抗体の投与と併用される。併用投与は、別個の製剤または単一の医薬製剤を使用する同時投与、および好ましくは両方またはすべての活性剤が生物学的活性を同時に発揮する間に一定期間が存在する、いずれかの順での逐次投与を含む。好ましくは、このような併用療法は相乗的な治療効果をもたらす。特定の実施形態において、本発明の抗体の投与を、感染病原菌に関連する別の抗原に対する別の抗体と併用投与することが望ましい。抗体タンパク質の患者への投与の他に、本発明は、遺伝子治療による抗体の投与方法を提供する。このような抗体をコードする核酸の投与は、治療的有効量の抗体を投与することという表現に包含される。例えば、細胞内抗体を生じさせるための遺伝子治療の使用に関するPCT特許出願公開WO96/07321を参照されたい。別の実施形態において、本発明の抗HA抗体が、結合抗体の構造、例えば、コンホメーションエピトープを決定するために使用され、この構造を次に用いて、例えば、化学的モデリングおよびSAR法によってこの構造を有するまたは模倣するワクチンを開発するために後に使用される。このようなワクチンはその後、インフルエンザA感染を予防する。本明細書において参照したおよび/または出願データシートに列挙した、すべての上記米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願公開および非特許刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。実施例1:精製された不活性化インフルエンザAビリオン全体に結合し、組換えホモ三量体HAタンパク質に結合し、感染性インフルエンザAを中和する、ヒト血漿に存在するHA特異的抗体のスクリーニングおよび特徴付け。HAに特異的であり、精製された不活性化インフルエンザAビリオン全体に結合でき、組換えホモ三量体HAタンパク質に結合でき、生きたインフルエンザAを中和できる完全にヒトのモノクローナル抗体を下に記載されるように患者の血漿において同定した。組換え可溶性HAの発現例えば、表2に列挙されるようなインフルエンザサブタイプにおいて見出される、誘導されたHA配列に対応するHA前駆体HA0ポリペプチドをコードするcDNAを含む、発現コンストラクトを産生した。本発明の組換えHA0前駆体ポリペプチドは、内在性膜または膜貫通型ドメインを欠き、例えば、配列ここでトロンビン切断部位は太字および斜体にされ、バクテリオファージT4フィブリチンフォルドンすなわち三量体化ドメインには下線が引かれ、三量体化ドメインの最後のアミノ酸Gは枠で囲まれたV5エピトープタグの始まりであり、このタグの後に太字のヘキサヒスチジンHISエピトープタグが続くに対応するさらなるアミノ酸をHA0エクトドメインのC末端において含む。前述のC末端領域内のヘキサHISタグは、本発明の組換えHAタンパク質の精製のために使用される。従って、三量体化ドメインを含む組換えHA0前駆体タンパク質は、本発明の組換えHAホモ三量体タンパク質であると考えられる。本発明の組換えHAホモ三量体タンパク質は、ImmuneTechnologyCorp.http://www.immune-tech.com/によって行われたような、インビトロで維持された当該分野で認識される細胞系例えば、293HEK細胞からの効率的な分泌を可能にする、ネイティブシグナル配列を保持する。さらに、これらの組換えHAホモ三量体タンパク質、またはそのHA0前駆体内で、ネイティブHA1/HA2ウイルスプロテアーゼ切断部位を、例えば、配列番号12ここで、アミノ酸337~347に位置決めされる、配列PQREGGRRRKR配列番号525からなるネイティブ切断部位を配列PQTETR配列番号526で置換したを除く、表2に提供される配列のすべてにおいて維持した。さらに、組換えHAホモ三量体タンパク質の例示的な受容体結合ドメインまたはそのHA0前駆体は、以下の構造的要素を含む:190α-ヘリックス、130-ループ、および220-ループインフルエンザAのA/Vietnam/1203/2004株の配列を参照のことまたはGenBank、http://www.ncbi.nlm.nih.gov、およびTheInfluenzaSequenceDatabaseであるwww.flu.lanl.govを含む公的データベースにアクセスし、配列をダウンロードすることによって当業者が容易に得ることができる他のインフルエンザA株における等価のHA構造を参照のことStevensら、2006年.Science312:404-410。この発現コンストラクトによってコードされる組換えHAホモ三量体タンパク質またはそのHA0前駆体が、部分的または完全に発現され、被験体に投与される本発明の他の実施形態では、これらの受容体結合ドメインは改変され得る。用語改変されるは、1つまたはそれより多くの構造的要素の除去を表すことを意味する。あるいは、またはそれに加えて、改変されるは、HAの受容体結合ドメインの構造的要素内の1つまたはそれより多くのアミノ酸の付加、欠失、置換、逆位、または転位を表すことを意味する。例えば、本発明のHuMHA抗体が結合する直鎖状エピトープまたは不連続エピトープは、感染を予防するために、インフルエンザ感染にかかるリスクがある被験体に投与される。あるいは、またはそれに加えて、本発明のHuMHA抗体が結合する直鎖状エピトープまたは不連続エピトープは、インフルエンザ感染を予防するために、インフルエンザウイルスに曝される前に被験体に投与される。他の実施形態では、コンホメーションエピトープまたは不連続エピトープの構造的模倣物mimicが被験体に投与される。上のタンパク質が予防目的のために例えば、ワクチンとして使用される場合、被験体において結果として生じる免疫応答を制御するために、1つまたはそれより多くの受容体結合ドメインを改変することは都合がよい場合がある。HAの必要に応じて改変される例示的な構造的要素としては、HAの190α-ヘリックス、130-ループ、および220-ループが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組換えホモ三量体HAタンパク質は、以下のアミノ酸配列によってコードされるここでネイティブ配列は太字にされ、配列番号1の配列は、通常である表2も参照のこと:配列番号2~19の組換えでかつ可溶性のHA発現コンストラクトを293HEK細胞にトランスフェクトした。組換えHA0タンパク質またはHAであって、そのそれぞれのサブユニットHA1およびHA2に切断され、ジスルフィド結合された、組換えHA0タンパク質またはHAを、C末端におけるヘキサ-HISタグを用いて標準的手順によって培養上清から精製した。精製されたタンパク質をサイズ排除クロマトグラフィーおよび/または変性クマシーゲルによって分析して、予期したサイズの組換えタンパク質が存在することを確認した。実施例2:末梢血における抗体のスクリーニングマイクロアレイ走査システムを用いて組換え可溶性ホモ三量体のHAタンパク質表2に結合したIgG抗体の存在について、標準的ELISA技術を用いて不活性化インフルエンザAビリオン全体表3に結合するIgG抗体の存在について、およびインフルエンザAH1N1A/SolomonIslands/3/06またはH3N2A/Wisconsin/67/05によるMDCK細胞のウイルス感染を阻害するか、または中和するIgG抗体の存在について、126個体の血清試料または血漿試料をスクリーニングした。血漿試料の一部分は、組換え可溶性HAホモ三量体タンパク質に特異的に結合し、不活性化ビリオンに結合し、かつウイルスの感染性を中和したIgG抗体を含んだ。これは、上記抗体がHAホモ三量体において直鎖状エピトープまたは不連続エピトープに結合し得ること、ならびにHAホモ三量体の複数のバリアントのコンホメーション決定基に結合し得ることを示す。可溶性標的としては、表2に列挙されるインフルエンザウイルス株に由来する例示的な組換えHAタンパク質および表4に列挙される不活性化ウイルス株が挙げられるが、これらに限定されない。実施例3:HA特異的抗体の同定およびレスキューヒトの血液試料から精製されたIgG記憶B細胞を、これらの記憶B細胞を活性化し、増殖させ、IgG分泌形質細胞に分化させるために9日間培養した。マイクロアレイ走査システムを用いて組換え可溶性ホモ三量体のHAタンパク質表2に結合したIgG抗体の存在について、標準的ELISA技術を用いてインフルエンザAウイルス全体表3に結合するIgG抗体の存在について、およびインフルエンザAH1N1A/SolomonIslands/3/06またはH3N2A/Wisconsin/67/05によるMDCK細胞のウイルス感染を阻害するか、または中和するIgG抗体の存在について、このIgGを含むB細胞培養培地をスクリーニングした。表5、6、および7に示されるように、いくつかのウイルス、HA、または中和プロフィールを有するIgG抗体を含む39個のBCCウェルが同定され、次に、対応するB細胞培養物から上記抗体の可変領域をクローニングした。各BCCウェルからのモノクローナル重鎖および軽鎖対での一過性トランスフェクションを、2936E細胞において実施して、上記抗体を再構成し、産生した。次に、マイクロアレイ走査システムを用いて組換え可溶性ホモ三量体HAタンパク質表2に結合するIgGについて、標準的ELISA技術を用いてインフルエンザAウイルス全体表4に結合するIgGについて、ならびにインフルエンザAH1N1A/SolomonIslands/3/06、および/もしくはH1N1A/California/04/09、および/もしくはH3N2A/Wisconsin/67/05によるMDCK細胞のウイルス感染を阻害するか、または中和するIgGについて、再構成された抗体上清をスクリーニングして、レスキューされた抗HA抗体を同定した。前述の標的に対するヒトIgG抗体の結合および中和を、これらの同じ標的に対する所有のproprietary陽性対照抗体TCN-032インフルエンザAのマトリックス2タンパク質のN末端に特異的である米国特許出願第12/795,618号の結合と比較するか、または広くHA特異的な、非中和mAbTCN-5043251K17としても公知であり、本明細書中に記載される、および所有の陰性対照抗体TCN-202ヒトサイトメガロウイルスgBにおけるAD2部位Iエピトープに特異的であるの結合と比較する。レスキューされた抗体の配列を決定する。さらに、抗体配列をコードするポリヌクレオチドのそれぞれの配列を決定する。実施例4:不活性化インフルエンザAビリオン全体を用いたB細胞培養上清またはモノクローナルトランスフェクション上清におけるIgGの結合プロフィールBCCSNまたはモノクローナルトランスフェクション上清におけるヒトmAbが、精製ウイルスに結合するかどうかを決定するために、酵素結合イムノソルベント検定法ELISAを以下の方法に従って実施した。手短に言えば、種々の精製インフルエンザAウイルスサブタイプ株をELISAプレート上に直接コーティングした。次に、表5に示されるmAbのBCC上清または表8に示されるモノクローナルトランスフェクション上清の単一希釈物、および陽性対照抗体TCN-032の種々の希釈物を、ウイルスがコーティングされたウェルに加えた。結合していない抗体を洗浄して除去し、結合した抗体を、HRPに結合体化した抗ヒト抗体を用いて検出した。クロモゲンTMBがHRP結合体によって酸化され、青色をもたらす場合に抗インフルエンザ抗体の存在を検出した。HClを加えることによって反応を止め、抗体陽性ウェルが黄色に変わる。黄色は、450nmにおいて最大吸光度を有する。方法:以下のプロトコルを使用した:1MicrolonTMプレートを3μg/mlの不活性化インフルエンザAビリオン25μl/ウェルでコーティングする。2プレートを4°Cで一晩インキュベートする。3プレートを4°Cから取り出し、EL405x洗浄プログラム:ELISA_4×_洗浄を用いてカルシウムおよびマグネシウムを有するリン酸緩衝食塩水Ca2、Mg2を有するPBSで4回洗浄する。420μl/ウェルの1のミルク/PBSをプレートに加える。56μg/mlの1:3希釈物によって対照mAb曲線を調製する。6各5μlのBCCSNまたはモノクローナル一過性トランスフェクション上清および対照mAb曲線をプレートマップに従ってプレート上にスタンプするstamp。7室温RTで2時間hrインキュベートする。8プレートを、EL405x洗浄プログラム:ELISA_4×_洗浄を用いてCa2、Mg2を有するPBSで4回洗浄する。925μl/ウェルのポリクローナル抗体pAbヤギ抗ヒトαヒトIgGFcホースラディッシュペルオキシダーゼHRPを1:5000の希釈で加える。10室温で1時間インキュベートする。11プレートを、EL405x洗浄プログラム:ELISA_4×_洗浄を用いてCa2、Mg2を有するPBSで4回洗浄する。1225μl/ウェルのUltra-TMB3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジンを未希釈で加える。13室温で30分間min発色させる。1425μl/ウェルの塩酸HClを0.3Mの濃度で加えることによって停止させる。15Spectromaxを用いて450nmでプレートを読む。以下の対照抗体のうちの1つまたはそれより多くをこれらの実験において使用した:TCN-5043251_K17としても公知であり、本明細書中に記載されるTCN-0328I10としても公知であり、インフルエンザAM2タンパク質に特異的である、およびTCN-2022N9としても公知であり、ヒトサイトメガロウイルスgBタンパク質におけるAD2部位Iエピトープに特異的である。以下の精製ウイルスをこれらの実験において使用した:A/SolomonIslands/3/2006H1N1配列番号3、A/Japan/305/1957H2N2配列番号4、A/Wisconsin/67/2005H3N2配列番号5。表8に示されるように、一過性トランスフェクション上清におけるヒトモノクローナル抗体は、H1N1ウイルス、H2N2ウイルス、および/またはH3N2ウイルスのうちの1つまたはそれより多くに強く結合し、もともとのBCCSNにおけるIgG抗体のウイルス結合プロフィール表5を再現する。実施例5:三量体HAを用いた、B細胞培養上清またはモノクローナルトランスフェクション上清におけるIgGの結合プロフィールBCCSNまたはモノクローナルトランスフェクション上清におけるヒトmAbが組換えホモ三量体のHAタンパク質のうちの1つまたはそれより多くに結合するかどうかを決定するために、マイクロアレイ走査システムを以下の方法に従って使用した。加湿チャンバーにおいて、20枚のNexterionPSchottガラススライドを、3mg/mlのヤギ抗ヒトFc特異的抗体とともに一晩インキュベートする。NexterionPスライドは、捕捉抗体に結合するNHSエステル反応基で終端するヒドロゲルを含む。次に、反応を50mMNaBoratepH8.0バッファー中の50mMのエタノールアミンを用いて、撹拌しながら1時間クエンチし、その後、超純水で3回洗浄する。トランスフェクション上清を384ウェルのアレイ供給源arraysourceプレートに移す。対照アレイ供給源プレートを、BCCまたはモックmockトランスフェクション培地において3μg/mlから始まって0μg/mlで終わる、抗体の8点の3倍連続希釈物中に作製する。BCCまたはトランスフェクション上清アレイ供給源プレートおよび対照プレートの両方を20枚の調製されたスライドと一緒にAushon2470マイクロアレイプリンターに載せる。マイクロアレイを、プリントされているトランスフェクション上清の数に依存して可変数の特徴および複製物を有する48サブアレイブロックにおいてプリントする。プリントされたマイクロアレイを、プリンターの湿度制御チャンバー80において、プリント後少なくとも1時間から一晩まで静置させる。それらを次に、プリンターからすばやく取り出し、洗浄し、スピン乾燥して、試料インキュベーションのためのスライドを調製する。LifterSlipを各スライド上に置き、90μlの試料をそれぞれに加える。合計20枚のスライドについて、各スライドは、所定の濃度における18V5でタグ付けしたHA三量体、1μg/mlにおけるホースラディッシュペルオキシダーゼヤギ抗ヒトHL特異的抗体、またはブランクのうちのいずれか1つを受け取る。次に上記スライドを加湿チャンバーにおいて室温で一晩インキュベートする。洗浄、スピン乾燥、および新しいLifterSlipの適用後、抗ヒトIgGとともにインキュベートしたスライドを除く19枚のスライドを、1:1000の希釈でのビオチンに結合体化した抗V5とともに1時間インキュベートする。その後、上記スライドを再び洗浄し、乾燥させ、NeutrAvidin-HRPの1:300の希釈物との1時間のインキュベーションのために調製した。さらなる洗浄、乾燥、調製後、20枚のスライドすべてを、キットの指示に従ってTyramide-AlexaFluor試薬とともに1時間インキュベートする。最終洗浄および乾燥後、上記スライドをAxonGenepix4300Aにおいて594nmの励起波長で619nm~641nmの範囲に及ぶ発光帯にて走査する。データをAxonGenepixソフトウェアを用いて回収し、次に、結合プロフィールについて分析する。方法:以下のプロトコルを使用した:1.ヤギ抗ヒトFC特異的抗体JacksonImmuno、10mg/mlをPBS0.05Tweenにおいて3mg/mlに希釈し、90μlを用いて、20枚のNexterionPスライドSchottに、リフタースリップlifterslipThermoの下に適用する。2.加湿チャンバーにおいて室温で一晩インキュベートする。3.リフタースリップを除去して、すべてのスライドを、50mMの四ホウ酸ナトリウム十水和物Fisher,S248-500中50mMのエタノールアミンFisherpH8.0においてクエンチする。4.室温でインキュベーションしながら1時間クエンチする。5.すべてのスライドを洗浄する撹拌しながら3×2分のMilliQ水洗浄。6.すべてのスライドをAushon2470MicroArrayプリンターに載せる。7.対照抗体をトランスフェクション培地にスパイクspikeし、3μg/mlから始まって0μg/mlで終わる、8点の3倍連続希釈物を形成することによって、対照プレートを調製する。対照希釈物を4つのアレイ供給源プレートThermoに移す。8.対照および試料のすべてのアレイ供給源プレートをAushon2470マイクロアレイプリンターに載せ、すべての必要な流体レベルを調べた後に沈着を始める。複製物の数は、プリントされるトランスフェクション上清の数に基づく。代表的に1~10の複製物である。9.沈着後少なくとも1時間から一晩まで、80の湿度においてスライドを静置させる。10.直ちに洗浄し2のtween20を有するPBS、5分;MilliQ水、2分、3×、スピン乾燥する2000RPMで1分間。11.リフタースリップを用いて、90μlのHAを以下の濃度で適用する:12.1×PBS、0.05のTween20、10のBlockerCaseinThermo,37528を用いて、ホモ三量体HAを所望される濃度にする。13.加湿チャンバーにおいて室温で一晩インキュベートする。14.直ちに洗浄し2のtween20を有するPBS、5分;MilliQ水、2分、3×、スピン乾燥する2000RPMで1分間。15.抗ヒトIgGHL-HRPとともに前もってインキュベートしたスライドを除くすべてのスライドを、加湿チャンバーにおいて、リフタースリップを用いて、1×PBS0.05Tween20中1μg/mlの抗V5-ビオチンAbDSerotec,MCA1360B90μlとともに室温で1時間インキュベートする。16.直ちに洗浄し2のtween20を有するPBS、5分;MilliQ水、2分、3×、スピン乾燥する2000RPMで1分間。17.加湿チャンバーにおいて、リフタースリップを用いて、90μlのホースラディッシュペルオキシダーゼ結合体化NeutrAvidinPierce31030とともに1時間室温でインキュベートする。18.直ちに洗浄し2のtween20を有するPBS、5分;MilliQ水、2分、3×、スピン乾燥する2000RPMで1分間。19.キットの指示TSAKit25,Invitrogen,T20935に従って、TyramideSignalAmplification試薬を調製する。1μlの過酸化水素溶液を200μlの増幅バッファー中に短時間で希釈する。20μlの過酸化水素/増幅バッファー溶液を取り、1940μlの新たな増幅バッファーに加える。次に、40μlのtyramide-AlexaFluorを加え、合計2mlの増幅試薬をもたらす。20.加湿チャンバーにおいて、20枚のスライドすべてを増幅試薬とともに室温で1時間インキュベートする。21.直ちに洗浄し2のtween20を有するPBS、5分;MilliQ水、2分、3×、スピン乾燥する2000RPMで1分間。22.すべてのスライドをAxonGenepix4300Aにおいて594nmの励起波長で619nm~641nmの範囲に及ぶ発光帯にて走査するか、または同様の能力を有する光学走査器で走査する。23.GenePixPro7または同様のソフトウェアを用いて、各スライドにテンプレートを置いて、特徴データを回収する。24.特徴データを各HA三量体に対する結合プロフィールについて分析する。表9に示されるように、一過性トランスフェクション上清におけるヒトモノクローナル抗体は、組換えホモ三量体のHAタンパク質のうちの1つまたはそれより多くに強く結合し、もともとのBCCSNにおけるIgG抗体のウイルス結合プロフィール表5を再現する。実施例6:B細胞培養上清またはモノクローナルトランスフェクション上清におけるIgGの中和プロフィール完全DMEM培地10のFBS、1×ペニシリン/ストレプトマイシン、1×GlutamaxTM、および1×ピルビン酸ナトリウムを補ったにおいて、MDCK細胞を3×103細胞/ウェルで384ウェルプレートに蒔き、37°Cで一晩インキュベートした。インフルエンザAウイルスを、BCC上清もしくはモノクローナルトランスフェクション上清か、またはプールしたBCC上清もしくはモックトランスフェクション上清において所望される濃度で希釈し、37°Cで一晩約16時間インキュベートした陽性対照である中和モノクローナル抗体MAbのいずれかとともに予めインキュベートした。ボイド体積voidvolumeおよび希釈物を、Mg2、Ca2、200mMのマンノース、および1のBSAを有するPBS中に合計体積30μl/ウェルで37°Cにて作製した。各試料ウェルは、a20μl/ウェルのBCC上清;またはb20μl/ウェルのモノクローナルトランスフェクションc10μl/ウェル中3000IU/ウェルのA/SolomonIslands/03/2006H1N1;またはe10μl/ウェル中3000IU/ウェルのA/California/04/2009H1N1;またはf10μl/ウェル中3000IU/ウェルのA/Wisconsin/67/05H3N2を含んだ。感染前に、MDCK細胞を、PBS、Mg2、およびCa2を含む溶液で60μl/ウェルにおいて1回洗浄した。洗浄後、25μlのウイルス/mAb混合物を移し入れ、感染を37°Cにて4時間行わせた。4時間の感染後、MDCK細胞を完全DMEMで2回洗浄する。最後の洗浄後、25μl/ウェルの完全DMEMが残され、上記プレートを37°Cで一晩インキュベートした。一晩のインキュベーション後、培養培地を除去し、20μlのBDCytofix/CytopermTMcat51-2090KZを各ウェルに加え、室温RTで30分間インキュベートした。次に、上記ウェルをM384Atlasプレート洗浄機を用いて3回洗浄した。最終洗浄後、Mg2、Ca2、および1のBSAを有するPBS中100μg/mlウサギIgGSigma15μl/ウェルを加え、少なくとも5分間、室温でインキュベートした。Mg2、Ca2、および1のBSAを有するPBS中2μg/mlの抗M2emAbTCN-03220μl/ウェルを各ウェルに加え、室温で少なくとも30分間インキュベートした。上記ウェルをAtlasプレート洗浄機を用いてMg2、Ca2を有するPBSで1回洗浄する。2μg/mlのAlexaFluor登録商標647抗ヒトIgGHLInvitrogenTMおよび20μg/mlのHoechst33342InvitrogenTM20μl/ウェルを加え、暗所にて室温で45分間インキュベートした。ウェルをAtlasプレート洗浄機を用いてMg2、Ca2を有するPBSで3回洗浄した。Mg2、Ca2、および1のBSAを有するPBS20μlを各ウェルに加え、プレートを黒い密閉テープで密閉した。プレートを、INCell分析器を用いて走査することによって分析した。詳細には、INCellDeveloperSoftware、Protocol384GGHoechstAF6474xを用いて走査を実施した。DeveloperToolBoxソフトウェア、ProtocolCellularBindingNucleiGGDensity4を用いて走査の分析を実施した。上記アッセイにより、インフルエンザA感染を個々に中和したウェル上清を検出できた。任意のarbitraryカットオフを≦150核タンパク質NP細胞において確立し、破壊された細胞単層を有するウェルを差し引いた場合、合計122ウェルが陽性と記録された。この方法を用いて同定された例示的なインフルエンザ中和抗体は、である。これらの抗体のうちの一部の個々の中和活性を、表10に提供する。非中和抗体であり得るいくつかの抗体を同定した。その抗体としては、TCN-5043251_K17、TCN-5565089_K12、TCN-5575081_A04、TCN-5595097_G08、およびTCN-5605084_P10が挙げられる。本発明の中和抗体と同様に、これらの抗体は、広い範囲のHAタンパク質配列バリアントおよびコンホメーションバリアントを含むに結合する。本発明の特定の実施形態では、非中和抗体TCN-5043251_K17、TCN-5565089_K12、TCN-5575081_A04、TCN-5595097_G08、およびTCN-5605084_P10が挙げられるは、抗体-薬物結合体として使用され得る。実施例7:不活性化インフルエンザAビリオン全体を用いた精製IgGの結合プロフィール。表11に列挙される抗体について、モノクローナル重鎖および軽鎖対で293E細胞を一過性トランスフェクションし、その後、プロテインA精製をして抗体を再構成し、産生することによってmg量の精製モノクローナルIgG抗体を作製した。精製mAbが精製ウイルスに結合するかどうかを決定するために、試験mAbの8点希釈物シリーズを用いて、実施例4に記載される通りに酵素結合イムノソルベント検定法ELISAを実施した。表11に示されるように、約1.0μg/mlにおいて、精製mAbは、H1N1ウイルス、H2N2ウイルス、および/またはH3N2ウイルスのうちの1つまたはそれより多くに強く結合し、もともとのBCCSN表5またはモノクローナルトランスフェクションSN表8におけるIgG抗体のウイルス結合プロフィールを再現する。実施例8:三量体HAを用いた精製IgGの結合プロフィール。精製ヒトmAbが組換えホモ三量体HAタンパク質のうちの1つまたはそれより多くに結合するかどうかを決定するために、試験mAbの8点希釈物シリーズを用いて、実施例5に記載される通りにマイクロアレイ走査システムを使用した。表12に示されるように、上記ヒトmAbは組換えホモ三量体HAタンパク質のうちの1つまたはそれより多くに強く結合する。表12に示される結合プロフィールは、もともとのBCCSNにおけるIgG抗体のウイルス結合プロフィール表5を実質的に再現する。実施例9:精製IgGの中和プロフィール精製ヒトmAbがインフルエンザウイルスの1つもしくはそれより多くの株を阻害するか、または中和するかを決定するために、試験mAbの8点希釈物シリーズを用いて、11個のH1N1株および12個のH3N2株表13で、実施例6に記載されるアッセイを実施した。20,000ng/mlまたは2,000ng/mlで試験した場合の試験したmAbの中和プロフィール中和を表13に示す。試験したmAbの中和プロフィールにより、TCN-526、529、531、532、539、540、544、549、550、および554が、インフルエンザAの複数のH3N2株のみを中和することが実証される。しかし、これらのデータはまた、TCN-536、545、および546がサブタイプH1およびH3のうちの少なくとも1つの株を中和することを示す。さらに、1つのmAbであるTCN-543は、H1およびHの3インフルエンザAのうちの少なくとも1つの株表13を中和し、不活性化されたH1、H2、およびH3のインフルエンザA表11ならびに対応する三量体HA表12に結合する。従って、TCN-543もH2サブタイプのインフルエンザAを中和するはずであることが予期される。TCN-522、523、530、533、534、535、552、553、555、558、563、および564は、試験したH1N1株のすべてを中和するが、試験したいずれのH3N2株も中和しない。表12および13に示される三量体HAおよびウイルス結合データと組み合わせたこれらのデータは、これらのmAbがインフルエンザAサブタイプH1、H2、H5、およびH9を広く中和することを示す。実施例10:精製IgGによるH1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、またはH9N2のインフルエンザAウイルスの中和。MidwestResearchInstituteMRIwww.mriglobal.org/lifesciences/Pages/default.aspxにおいて、TCN-522、523、530、533、534、535、552、553、555、558、563、および564を、以下に記載される方法によってH1N1株、H2N2株、H3N2株、H5N1株、H7N7株、およびH9N2株の中和について試験した。研究設計ウイルスマイクロ中和VMNアッセイにおいて使用されたインフルエンザウイルス株を表14に示す。MadinDarbyイヌ腎臓MDCK細胞をVMNアッセイのために使用した。精製抗HAモノクローナル抗体TCN-522、523、529、530、533、534、535、および202を本研究に含めた。ウイルスマイクロ中和アッセイ精製抗HAモノクローナル抗体TCN-522、523、529、530、533、534、535、および202、ならびに陰性対照mAbであるTSN-202を本研究に含めた。H1N1サブタイプに属する3個のウイルス、H2N2サブタイプに属する1個のウイルス、H3N2サブタイプに属する1個のウイルス、H5N1サブタイプに属する4個のウイルス、H7N7サブタイプに属する1個のウイルス、およびH9N2サブタイプに属する1個のウイルスを含む11個のウイルス。各抗体を、表14に列挙される11個の抗体のそれぞれに対して試験した。すべての作業を無菌技術を用いて実施した。ウイルスマイクロ中和VMNアッセイを、下に記載されるMedicalResearchInstituteMRIの方法を用いて、抗体-ウイルス混合物による細胞の接種5日後に直接終点読取りdirectend-pointreadインフルエンザウイルス特異的細胞変性効果の存在を用いて実施した。この研究は、MRIの方法を利用したが、代替の検出方法としては、比色読出しまたは免疫蛍光読出しを用いたCPEのELISA検出、および例えば、GEInCell技術を用いた視覚的画像化のための免疫蛍光法が挙げられるが、これらに限定されない。すべてのウイルスをMDCK細胞中で増殖させた。細胞繁殖中、MDCK細胞に、アラニル-グルタミンglutamax、抗生物質、およびピルベートを有する10のγ照射ウシ胎仔血清FBSを補った、アール塩を有するMinimalEssentialMediumEMEMを与えた。MDCK細胞におけるウイルスの繁殖中にはFBSをEMEMに加えなかった。インフルエンザAウイルスの繁殖のために、MDCK細胞に与えるために使用された、血清を含まないEMEMに、TPCKで処理したトリプシンを加えた。ウイルスを、血清を含まないEMEMトリプシンEMEMウイルス希釈剤中に希釈した。上記ウイルスを、MDCK細胞に加える前に、本発明の抗HAmAbすなわち、TCN-522、523、529、530、533、534、535、または202、または陰性対照Abとともに18時間インキュベートした。抗体希釈剤は、トリプシンを含まないEMEM1BSA精製された画分Vを含んだ。実験手順抗体の系列希釈。モノクローナル抗体mAbの濃度を、1のBSAを有するEMEM希釈剤中150.0μg/mlに調整した。図36におけるプレートについて、100μlの抗体希釈剤を2列目~12列目におけるすべてのウェルに加えた。mAbを、このプレートにまたがって11列目まで1/3で系列希釈したすなわち、50μlのアリコートを逐次移した。50μlのmAbを11列目から捨て、12列目にはmAb/ウイルス混合物を移さなかった。Ab/ウイルスインキュベーションプレートの調製。ウイルス既知のタイターを有するを希釈して、トリプシンなしで血清を含まないEMEM中5,000TCID50ユニット/mLにした。80μlの系列希釈したmAbを新しいU底プレートに移した。20μlの1.2Mのマンノース[H2O中に作製された1.2MのマンノースSigmaM-6020]を上記プレートに加えた。20μl100TCID50ユニットのウイルス調製物を、12列目における対照ウェルを除く上記プレートに加えた図36に示されるプレートと同じ形状を有するプレート。mAb調製物とウイルス調製物とを穏やかなピペッティングによって混合した。上記プレートを密閉し、37°Cで一晩すなわち、18時間インキュベートした。インキュベーションの時間を記録した。mAb/ウイルス混合物の、MDCK細胞への添加。mAb/ウイルスインキュベーションプレートが調製されたのと同じ日に、完全EMEM培地とともにMDCK細胞を1.25×104細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートにおいて蒔いた。MDCK細胞を37°Cで一晩すなわち、18時間インキュベートした。感染前に、上記細胞を血清を含まないEMEM200μlで2回2×洗浄した。mAb/ウイルスインキュベーションプレートからの100μlを、上記洗浄したMDCK細胞プレートに移し、H5N1およびCA/07H1N1については37°Cで、ならびに他のすべてのサブタイプについては35°Cで、4時間インキュベートした。従って、上記抗体-ウイルス混合物のうちの約83.3を上記MDCK細胞に加えた。感染後、mAb/ウイルス混合物を除去し、細胞を200μlのEMEMで2回2×洗浄した。最後の洗浄後、TPCKで処理したトリプシンを有するEMEM100μl~200μlを加えた。感染し、洗浄されたMDCK細胞を、H5N1およびCA/07H1N1に感染したものについては37°Cで、他のすべてのサブタイプに感染したものについては35°Cで、インキュベートした。上記プレートを、CA/07H1N1を除くすべてのウイルスに感染したものについて5日間インキュベートした。CA/07H1N1に感染したプレートを7日間インキュベートした。上記ウェルにインキュベーション期間中3日ごとに再フィードした。図1は、投入したウイルスの100を中和したmAb最低濃度を示す。TCN-522、523、530、533、および534は、試験したすべてのH1株、H2株、およびH5株を中和し、これら5個のmAbのうちの4個TCN-522、523、533、および534は、H9N2株を中和したのに対してTCN-530は中和しなかった。TCN-529は、H3N2株のみを中和したのに対して、TCN-532は、試験したH1N1株およびH3N2株のすべてを中和した。しかし、これは表13に示される結果に相反し、そこではTCN-532は、H3N2株のみを中和し、ELISAによってH3N2ウイルスのみに表11、およびH3A/Wisconsin/67/05については三量体HA表12のみに結合した。実施例11:ニワトリ赤血球細胞CRBCのインフルエンザAによって誘導される赤血球凝集または溶解の阻害についての精製IgGの分析インフルエンザAウイルスは、一緒に混合される場合、ニワトリ赤血球細胞CRBCの凝集をもたらす。従って、分子例えば、インフルエンザAウイルスの赤血球凝集素分子における受容体結合ドメインRBDへ結合する抗体による凝集の阻害は、RBDに対する試験抗体の特異性を示すものである。試験抗体がCRBCの凝集を阻害しない場合、試験抗体の特異性は、赤血球凝集素分子の、RBDから遠く離れたある場所の領域に対するものである。従って、赤血球凝集阻害HAIについてTCN-522、523、528、530、533、および202を試験した。mAbを1:3で30μg/mlから0.5ng/mlまで系列希釈し、CRBCの添加前に、設定された濃度の生きたH1N1A/SolomonIsland/3/06と混合し、37°Cで一晩すなわち、18時間インキュベートした。CRBCを1時間にわたってペレットにし、赤血球凝集の抗体媒介阻害についてスコアを付けた。試験したmAbのうちのどれもCRBC凝集を阻害しなかった。このことは、これらのmAbの特異性がRBDから遠く離れたある場所にあることを示す表14。インフルエンザAの赤血球凝集素分子は、内部移行の際にエンドソームにおけるpHの低下に曝されるとウイルスの膜と宿主細胞の膜との融合を媒介する。従って、ウイルスによって誘導される膜融合を阻害する能力について、TCN-522、523、528、530、533、および202を試験した。設定された濃度のCRBCを、設定された濃度の生きたH1N1A/SolomonIsland/3/06と混合し、37°Cで1時間インキュベートした。1:3で30μg/mlから0.5ng/mlまで系列希釈したmAbを、次にウイルス/CRBC混合物に加え、37°Cで一晩インキュベートした。その後、混合物を酸pH5.0で処理し、A540によって測定される通りの、上清へのヘモグロビンの放出によって溶血を確かめた。TCN-522、523、530、533、および534は、融合を阻害したが、非中和mAbであるTCN-528および陰性対照mAbであるTCN-202は、阻害しなかった表14。これらの結果により、mAbであるTCN-522、523、530、533、および534は、低pHにおいてコンホメーションシフトを経ることにより融合を媒介することが知られる、赤血球凝集素分子の領域に恐らく結合し、従って、この事象を妨げることが実証される。赤血球凝集素によって媒介される融合を阻害することによって、これらのmAbは感染を中和する。実施例12:組換え三量体HAA/California/04/09に対する精製IgGの抗体Fab断片の親和性いくつかの広く中和するmAbの親和性を決定するために、mAbTCN-522、523、530、534、および535のFab断片を標準的な技術によって作製し、次に表2に記載されるH1N1A/California/04/09HA-CA配列番号2の組換え三量体HAに対して試験した。インフルエンザ株特異的mAbTCN-536のFab断片を陰性対照組換え三量体HAに結合することも、H1N1A/California/04/09を中和することもないFab断片表12および13として含んだ。GLMセンサーチップを備えるProteOnバイオセンサーBioRadを用いてこれらの実験を実施した。HA-CAを、20RU~500RUの5個の異なる密度で抗V5表面上に捕捉した。ランニングバッファーは、10mMのHEPESpH7.5、150mMのNaCl、0.01のtween-20、および0.1mg/mlのBSAを含んだ。データを25°Cで収集した。Fabを、合計5個の濃度を用いた3倍希釈物シリーズにおける最高濃度として50nMで試験した。表面を20秒間、リン酸の1:100希釈物を注入することで再生した。5個の異なる密度の抗原表面からのデータを1:1の相互作用結合モデルScrubber2,BiologicSoftwarePtdLtdを用いてに包括的にあてはめ、各相互作用についての結合係数を導き出した。結果を表16に提供する。TCN-522および陰性対照TCN-536を除くすべてのTCNFabは、HA-CAへの結合について同様の会合association速度kaすなわちon-rateを有する表16。TCN-522についてのon-rateは、他のFabについてのon-rateよりも5倍~8倍遅い表16。しかし、TCN-522の解離速度すなわちoff-rateは、550pMの対応する親和性KDで試験したFabのすべてのうちで最も遅く、従って、最も好ましい解離速度である。実施例13:インビボでの、致死用量の世界的流行のH1N1インフルエンザAに対する精製IgGの治療活性いくつかの広く中和するモノクローナル抗体の治療効力を決定するために、表17に示される研究設計に従って、インビボで、致死のH1N1A/California/04/09ウイルスチャレンジに対する感染後の治療モデルにおいて研究を実施した。各マウス群は、4匹または5匹のマウスDBA/2を含み、それらを0日目に25×LD50の野生型H1N1A/California/04/09別個の研究において、DBA/2マウスにおけるLD50は、約1プラーク形成単位の感染性ウイルスであると決定されたに鼻内感染させた。単一用量のmAb15.0mg/kgまたは1.5mg/kgを、200μlのリン酸緩衝食塩水PBS中で腹腔内注射によって感染後1日目、または感染後3日目、または感染後5日目に投与した。体重減少および生存を18日間モニタリングした。陰性対照mAbTCN-202ヒトサイトメガロウイルスに特異的であるについて同じレジメンを使用した。オセルタミビルOSCを1日目~5日目に毎日2回10mg/kgで投薬した。ビヒクル対照のみは、200μlのPBSであった。ウイルスをチャレンジした未処置動物UT/Cを、陽性感染対照として含めた。インビボでの実験を2つの別個の研究それぞれ研究Aにおいて6個のmAbおよび研究Bにおいて5個のmAbにおいて行った。体重減少について示される値は、処置群におけるすべての生存している動物の平均であった。研究A研究A、15mg/kg、感染後1日目にmAb投与:TCN-523で処置した場合、TCN-530で処置した場合、TCN-534で処置した場合、TCN-535で処置した場合、TCN-555で処置した場合、およびTCN-558で処置した場合に80~100の動物が生存した。対照群においてもオセルタミビル処置動物においても生存がなかった図2。すべての感染動物において、感染8日目~10日目まで体重の20~30が減少し、その後回復が開始されたとして体重減少が記録された図3。研究A、15mg/kg、感染後3日目にmAb投与:TCN-523で処置した場合、TCN-530で処置した場合、TCN-534で処置した場合、TCN-535で処置した場合、TCN-555で処置した場合、およびTCN-558で処置した場合に60~100の動物が生存した。対照群においてもオセルタミビル処置動物においても生存がなかった図4。すべての感染動物において、感染7日目~8日目まで体重の15~25が減少し、その後回復が開始されたとして体重減少が記録された図5。研究A、15mg/kg、感染後5日目にmAb投与:TCN-535で処置した場合には60の動物が生存し、TCN-530で処置した場合およびTCN-534で処置した場合には40が生存し、TCN-523で処置した場合には20が生存した。TCN-558処置群においても対照群においてもオセルタミビル処置動物においても生存がなかった図6。すべての感染動物において、感染8日目まで体重の20~30が減少し、その後回復が開始されたとして体重減少が記録された図7。TCN-555については、研究期間中、どの動物も体重が減少しなかった。このことは、それらが恐らくウイルスに感染しておらず、その結果、100の生存をもたらしたことを示す。研究A、1.5mg/kg、感染後1日目にmAb投与:TCN-530で処置した場合およびTCN-555で処置した場合には50の動物が生存し、TCN-202処置群においては40が生存し、TCN-523処置群においては25が生存した。TCN-534処置群、TCN-535処置群、およびTCN-558処置群において、または対照群もしくはオセルタミビル処置動物においては生存がなかった図8。すべての感染動物において、感染8日目~10日目まで体重の25~35が減少し、その後回復が開始されたとして体重減少が記録された図9。研究A、1.5mg/kg、感染後3日目にmAb投与:TCN-530で処置した場合およびTCN-535で処置した場合には80の動物が生存し、TCN-523処置群およびTCN-558処置群においては60が生存し、TCN-555処置群においては40が生存し、TCN-534処置群においては20が生存した。対照群においてもオセルタミビル処置動物においても生存がなかった図10。すべての感染動物において、感染8日目~9日目まで体重の20~30が減少し、その後回復が開始されたとして体重減少が記録された図11。研究A、1.5mg/kg、感染後5日目にmAb投与:TCN-530で処置した場合またはTCN-535で処置した場合には40の動物が生存し、TCN-523、TCN-534、またはTCN-555で処置した場合には20が生存した。TCN-558処置群においても、対照群においても、オセルタミビル処置動物においても生存がなかった図12。すべての感染動物において、感染8日目まで体重の20~30が減少し、その後回復が開始されたとして体重減少が記録された図13。TCN-555については、研究期間中、どの動物も体重が減少しなかった。このことは、それらが恐らくウイルスに感染しておらず、100の生存をもたらしたことを示す。研究B研究B、15mg/kg、感染後1日目にmAb投与:TCN-522で処置した場合、TCN-552で処置した場合、TCN-553で処置した場合、TCN-563で処置した場合、およびTCN-564で処置した場合には100の動物が生存し、PBS処置群においては60が生存し、TCN-202処置群においては20が生存した。オセルタミビル処置動物においては生存がなかった図14。すべての感染動物において、感染6日目まで体重の5~20が減少し、その後回復が開始されたとして体重減少が記録された図15。しかし、PBS処置群およびTCN-202処置群における体重減少は、数日遅れ、それぞれ本研究の9日目または10日目まで最大に達しなかった。研究B、15mg/kg、感染後3日目にmAb投与:TCN-522で処置した場合には100の動物が生存し、TCN-563処置群においては80が生存し、TCN-552処置群およびTCN-564処置群においては40が生存し、TCN-553処置群およびTCN-202処置群においては20が生存した。PBS対照群においてもオセルタミビル処置動物においても生存がなかった図16。すべての感染動物において、感染7日目~9日目まで体重の20~30が減少し、その後回復が開始されたとして体重減少が記録された図17。研究B、15mg/kg、感染後5日目にmAb投与:TCN-522で処置した場合には100の動物が生存し、TCN-553処置群においては80が生存し、TCN-564処置群においては40が生存し、TCN-552処置群およびTCN-563処置群においては20が生存した。対照群においてもオセルタミビル処置動物においても生存がなかった図18。すべての感染動物において、感染9日目まで体重の25~35が減少し、その後回復が開始されたとして体重減少が記録された図19。研究B、1.5mg/kg、感染後1日目にmAb投与:TCN-552で処置した場合および553で処置した場合には80の動物が生存し、TCN-563処置群およびTCN-202処置群においては60が生存し、TCN564処置群およびTCN202処置群においては40が生存し、TCN-522処置群においては20が生存した。オセルタミビル処置動物においては生存がなかった図20。すべての感染動物において、感染9日目まで体重の20~30が減少し、その後回復が開始されたとして体重減少が記録された図21。研究B、1.5mg/kg、感染後3日目にmAb投与:TCN-522で処置した場合には60の動物が生存し、TCN-564処置群においては40が生存し、TCN-552処置群、TCN-563処置群、およびTCN-202処置群においては20が生存した。PBS対照群においてもオセルタミビル処置動物においても生存がなかった図22。すべての感染動物において、感染8日目まで体重の20~30が減少し、その後回復が開始されたとして体重減少が記録された図23。研究B、1.5mg/kg、感染後5日目にmAb投与:TCN-522で処置した場合またはTCN-202で処置した場合に40の動物が生存した。他のいずれのmAb処置群においても対照処置群においても生存がなかった図24。すべての感染動物において、感染8日目~9日目まで体重の25~35が減少し、その後回復が開始されたとして体重減少が記録された図25。実施例14:インビボでの、致死用量のH5N1インフルエンザAに対する精製IgGの治療活性病原性の高いH5N1A/HongKong/156/1997HK156に致死的に感染したマウスモデルにおける処置の治療域を決定するために、mAbTCN-522、TCN-530、およびTCN-533を試験した。各マウス群は、0日目において25×LD50のHK156に鼻内感染した10匹のBALB/Cマウスからなった未処置/未チャレンジ群:7匹のマウス、を除く。単一用量のmAb15.0mg/kgを、200μlのリン酸緩衝食塩水PBS中で腹腔内注射によって感染後1日目、または感染後3日目、または感染後4日目、または感染後5日目、または感染後6日目に投与した。体重減少および生存を15日間モニタリングした。陰性対照mAbTCN-202ヒトサイトメガロウイルスに特異的であるについて同じレジメンを使用した。オセルタミビルOSCを1日目~5日目に毎日2回10mg/kgで投薬した。ビヒクル対照のみは、200μlのPBSである。ウイルスをチャレンジした未処置動物UT/Cを、感染の陽性対照として含めた。抗体TCN-522、TCN-530、またはTCN-533を感染後1日目に投与した場合に、すべてのマウスはチャレンジから生存し図26、体重減少は、TCN-522、TCN-530、またはTCN-533で処置したどの動物においてもこの時点で10を超えなかった図27。図28および図29に示されるように、mAbTCN-522およびTCN-530、またはTCN-533を感染後3日目に投与した場合に、それぞれ90および80のマウスが25×LD50のH5N1A/HongKong/156/97HK156の感染から生存し、体重減少は、対照TCN-202群を除いたどのmAb処置群においても15を超えなかった。図30および図31に示されるように、mAbTCN-522、TCN-530、またはTCN-533をそれぞれ感染後4日目に投与した場合に、その90、80、および70のマウスが25×LD50のH5N1A/HongKong/156/97HK156の感染から生存し、体重減少は、対照TCN-202群を除いたどのmAb処置群においても20を超えなかった。図32および図33に示されるように、mAbTCN-522およびTCN-533、またはTCN-530をそれぞれ感染後5日目に投与した場合に、20および10のマウスが25×LD50のH5N1A/HongKong/156/97HK156の感染から生存し、生存しているマウスにおいて体重減少は20~30の範囲に及んだ。図34および図35に示されるように、mAbTCN-530、またはmAbTCN-522およびTCN-533をそれぞれ感染後6日目に投与した場合に、20および10のマウスが25×LD50のH5N1A/HongKong/156/97HK156の感染から生存し、生存しているマウスにおいて体重減少は20~30の範囲に及んだ。これらのデータにより、mAbTCN-522、530、および533が、病原性が高いH5N1インフルエンザウイルスに致死的に感染することに起因するマウスの死亡を防ぎ得ることが実証される。さらに、感染後4日目でさえ、これらのmAbでの処置は処置されたマウスの大多数において死亡することを防いだことがこれらの結果により実証される。他の実施形態本発明の特定の実施形態は説明を目的に本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに種々の変更がされてもよい。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって限定される場合を除いて、限定されない。本発明は、本発明の詳細な説明とともに記載されるが、先行する記載は、添付された特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を説明するためであって、限定することを意図していない。他の態様、利点、および変更は、下記の特許請求の範囲内にある。本明細書に言及されている特許および科学文献は、当業者に利用可能である知識を確立させる。本明細書において引用されたすべての米国特許および公開されたまたは公開されていない米国特許出願は参照により援用される。本明細書において引用されたすべての公開された外国特許および特許出願は参照により本明細書に援用される。本明細書において引用された受託番号によって指定されるGenbankおよびNCBI寄託は参照により本明細書に援用される。本明細書に引用されたすべての他の刊行された参考文献、資料、写本および科学文献は参照により本明細書に援用される。本発明は、その好ましい実施形態を参照して具体的に示され、記載されているが、形式および詳細における種々の変更は、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなしにその中でなされてもよいことは当業者によって理解されよう。"