"式Iの化合物:またはその薬学的に許容される塩式中、Zは、a1個もしくは2個の窒素原子を含むか、5員環である場合、b1個もしくは2個の窒素原子と1個の硫黄原子を含むC連結5員環もしくは6員環のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、環炭素原子上でFまたはClで任意に置換されており、Y1は、CN、F、ClまたはR4であり、Y2は、HまたはFであり、Xは、CH2またはSであり、R1およびR2は独立に、H、Cl、F、R5、ArまたはHet1であり、R3は、H、F、R5、ArまたはHet1であり、R4は、1~3個のFで任意に置換されたC1~C4アルキルであり、R5は、1~3個のFで任意に置換されたC1~C4アルキルまたは1~3個のFで任意に置換されたC1~C4アルキルオキシであり、Arは、Cl、FまたはR5から選択された1~3個の原子または基で任意に置換されたフェニルであり、Het1は、1個もしくは2個の窒素原子を含むC連結5員環もしくは6員環のヘテロアリール基であり、AまたはBから選択された1~3個の置換基で任意に置換されており、Aは、Het1環炭素に結合しており、Het2、NH2およびR4から選択され、Bは、Het1環窒素に結合しており、C連結Het2およびR4から選択され、Het2は、1個もしくは2個の環窒素原子またはb1個の酸素原子と1個もしくは2個の窒素原子を含むC連結3~8員環の飽和複素環基であり、該複素環基はR4で任意に置換されている。XがSである、請求項1に記載の化合物。XがCH2である、請求項1に記載の化合物。Zが、a2個の窒素原子と1個の硫黄原子を含むC連結5員環のヘテロアリール基、またはb2個の窒素原子を含むC連結6員環のヘテロアリール基のいずれか一方である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。ZがC連結チアジアゾリルまたはC連結ピリミジニルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。Y1がClであり、かつY2がFである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。Y1がCNであり、かつY2がHである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。R1およびR2が独立にH、F、ClまたはR5である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。R1およびR2が独立にH、F、CF3またはOCH3である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。R3がH、F、R5またはHet1である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。R3が、H、F、1~3個のハロ原子で任意に置換されたC1~C4アルキル、メトキシなどのC1~C4アルキルオキシ、または1個もしくは2個の窒素原子を含み、炭素原子上でNH2で任意に置換されたC連結6員環のヘテロアリール基である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。1種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に、請求項1~11のいずれかに定義されている式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。1種以上のさらなる治療薬を含む、請求項12に記載の医薬組成物。医薬品として使用される、請求項1~11のいずれかに定義されている式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の治療に使用される、請求項1~11のいずれかに定義されている式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。Nav1.7阻害剤が必要とされる該障害が、疼痛、好ましくは神経因性疼痛、侵害受容疼痛または炎症性疼痛である、請求項15に係る使用のための化合物。Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の治療用の医薬品の調製のための、請求項1~11のいずれかに定義されている式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。Nav1.7阻害剤が必要とされるヒトまたは動物に、治療的有効量の請求項1~11のいずれかに定義されている式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、該ヒトまたは動物における障害の治療方法。本発明の第1の側面の複数の態様Eについて以下に記載するが、ここでは、便宜上、E1は第1の側面と同じである。E1:上に定義した式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。E2:XがSである、E1に係る化合物。E3:XがCH2である、E1に係る化合物。E4:Zがa2個の窒素原子と1個の硫黄原子を含むC連結5員環のヘテロアリール基、またはb2個の窒素原子を含むC連結6員環のヘテロアリール基のいずれか一方である、E1~E3のいずれかに係る化合物。E5:ZがC連結チアジアゾリルまたはC連結ピリミジニルである、E1~E4のいずれかに係る化合物。E6:ZがC連結1,3,4-チアジアゾリルなどのC連結チアジアゾリルである、E1~E5のいずれかに係る化合物。E7:Y1がClであり、かつY2がFである、E1~E6のいずれかに係る化合物。E8:Y1がCNであり、かつY2がHである、E1~E7のいずれかに係る化合物。E9:R1およびR2が独立にH、F、ClまたはR5である、E1~E8のいずれかに係る化合物。E10:R1およびR2が独立にH、F、CF3またはOCH3である、E1~E9のいずれかに係る化合物。E11:R1がH、F、CF3またはOCH3であり、かつR2がHである、E1~E9のいずれかに係る化合物。E12:R3がH、F、R5またはHet1である、E1~E11のいずれかに係る化合物。E13:R3が、H、F、1~3個のハロで任意に置換されたC1~C4アルキル、メトキシなどのC1~C4アルキルオキシ、または1個もしくは2個の窒素原子を含み、1個の炭素原子上で任意にNH2で置換されたC連結6員環のヘテロアリール基である、E1~E12のいずれかに係る化合物。E14:R3が、H、F、1~3個のハロで任意に置換されたC1~C2アルキル、メトキシなどのC1~C2アルキルオキシ、または1個もしくは2個の窒素原子を含むC連結6員環のヘテロアリール基である、E1~E13のいずれかに係る化合物。E15:以下から選択される、E1に係る化合物:5-クロロ-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]チオ}ベンゼンスルホンアミド、5-クロロ-2-フルオロ-4-[4-メトキシフェニルチオ]-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド、3-シアノ-4-[3-メトキシフェニルチオ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド、5-クロロ-2-フルオロ-4-[3-メトキシフェニルチオ]-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド、5-クロロ-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-4-{[2-トリフルオロメチルフェニル]チオ}ベンゼンスルホンアミド、5-クロロ-2-フルオロ-4-[3-フルオロフェニルチオ]-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド、5-クロロ-2-フルオロ-4-[2-フルオロフェニルチオ]-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド、5-クロロ-2-フルオロ-4-[2-メトキシフェニルチオ]-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド、5-クロロ-4-[3,4-ジフルオロフェニルチオ]-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド、5-クロロ-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-4-{[4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}ベンゼンスルホンアミド、3-シアノ-4-[4-メトキシフェニルチオ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド、3-シアノ-4-[2-メトキシフェニルチオ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド、3-シアノ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イル-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]チオ}ベンゼンスルホンアミド、3-シアノ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イル-4-{[4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}ベンゼンスルホンアミド、3-シアノ-4-[2-フルオロフェニルチオ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド、3-シアノ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イル-4-{[2-トリフルオロメチルフェニル]チオ}ベンゼンスルホンアミド、3-シアノ-4-[3,4-ジフルオロフェニルチオ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド、3-シアノ-4-{[2-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド、5-クロロ-2-フルオロ-4-{[2-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド、4-{[2-2-アミノピリジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、3-シアノ-4-[2-メトキシ-4-トリフルオロメチルベンジル]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド、3-シアノ-4-[2-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチルベンジル]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド、3-シアノ-4-[2-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニルチオ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド、および4-{[2-2-アミノピリジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-ピリミジン-2-イルベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩。必要な数の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基は、非分岐鎖であっても分岐鎖であってもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシおよびt-ブトキシが挙げられる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。式Iの定義で使用されているC連結という用語は、当該基が環炭素原子によって連結されていることを意味する。式Iの定義で使用されているN連結という用語は、当該基が環窒素によって連結されていることを意味する。式Iの定義で使用されている5員環もしくは6員環のヘテロアリールの具体例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。Het2は、環窒素原子複素環が炭素原子に連結している場合または環炭素原子全ての場合によって連結されていてもよい。置換されている場合、および原子価が許す範囲で、置換基は、環窒素原子または環炭素原子に位置していてもよい。Het1の具体例としては、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニルおよびジアゼピニルが挙げられる。以下、本発明の化合物について述べる場合は全て、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多成分複合体、あるいは以下により詳細に述べるような式Iの化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物もしくは多成分複合体を含む。本発明の好ましい化合物は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩である。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成されている。例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素/リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩が挙げられる。好適な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成されている。例えば、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。また、酸と塩基の半塩は、例えば、半硫酸塩と半カルシウム塩から形成されていてもよい。当業者であれば、上記塩は、対イオンが光学活性を持つ例えばd-乳酸塩またはl-リジンか、あるいはラセミ体例えばdl-酒石酸塩またはdl-アルギニンも含んでいることが分かっている。好適な塩に関する概説は、HandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUse医薬塩のハンドブック:特性、選択および使用byStahlandWermuthを参照されたい。式Iの化合物の薬学的に許容される塩を、以下の3つの方法のうちの1つ以上によって調製してもよい:i式Iの化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させる、ii所望の酸もしくは塩基を用いて式Iの化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、あるいはiii適当な酸もしくは塩基との反応または好適なイオン交換カラムを用いて、式Iの化合物のある塩を別の塩に転換する。通常は3つの反応全てを溶液中で行う。得られた塩を析出させて濾過で回収してもよく、あるいは溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化度は、完全にイオン化されたものから、ほとんどイオン化されていないものまで様々であってもよい。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在していてもよい。溶媒和物という用語は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と1種以上の薬学的に許容される溶媒分子例えばエタノールとを含む分子複合体を表すために本明細書で使用されている。水和物という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。本発明に係る薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてもよく、例えば、D2O、d6-アセトンおよびd6-DMSOが挙げられる。有機水和物の現在認められている分類体系は、単離部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義しているものであり、PolymorphisminPharmaceuticalSolids医薬用固体における多形性byKRMorrisを参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。単離部位水和物は、有機分子の介在により水分子が互いとの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物では、水分子が格子チャネル中にあり、その中で水分子は互いに隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合されている。溶媒または水が強く結合されている場合、複合体は湿度に無関係な明確に定義された化学量論を有することになる。しかし、溶媒または水が弱く結合される場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物と同様に、水/溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような場合、非化学量論が標準となる。本発明の化合物は、完全に非晶質な状態から完全に結晶性な状態までの一連の固体状態で存在していてもよい。非晶質という用語は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて固体または液体の物性を呈し得る状態を指す。典型的には、そのような材料は、特徴的なX線回折パターンを与えず、固体の特性を呈しながらも、より形式的には液体として表される。加熱すると固体から液体特性への変化が生じ、これは、状態の変化、典型的には二次相転移ガラス転移を特徴とする。結晶性という用語は、材料が分子レベルで規則的な内部構造を有し、明確なピークを有する特徴的なX線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱されると液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次相転移融点を特徴とする。当該薬物と少なくとも1種の他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の多成分複合体塩および溶媒和物以外も本発明の範囲に含まれる。この種の複合体としては、包接体薬物とホストとの包接錯体および共結晶が挙げられる。後者は典型的に、非共有相互作用によって互いに結合された中性分子成分の結晶性複合体として定義されているが、中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶を、溶融結晶化、溶媒からの再結晶、または成分を物理的に一緒に粉砕することによって調製してもよく、ChemCommun1718891896byOAlmarssonandMJZaworotkoを参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。多成分複合体の一般的概説は、JPharmSci6412691288byHaleblianを参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。また、本発明の化合物は、好適な条件に曝した場合に、ネマティックとスメクティックの中間状態中間相または液晶で存在していてもよい。ネマティックとスメクティックの中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態融解物または溶液のいずれかとの中間である。温度変化により生じる液晶性は、サーモトロピックと称され、水または別の溶媒などの第2の成分の添加により生じる液晶性は、リオトロピックと称される。リオトロピック中間相を形成することができる化合物は、両親媒性と称され、イオン性-COO-Na、-COO-Kまたは-SO3-Naなどまたは非イオン性-N-NCH33など極性頭部基を有する分子で構成されている。さらなる情報は、CrystalsandthePolarizingMicroscope結晶および偏光顕微鏡byNHHartshorneandAStuart4thEditionを参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物をプロドラッグとして投与していてもよい。従って、それ自体が薬理活性を僅かに有し得るかほとんど有し得ない式Iの化合物の特定の誘導体を、体の中または表面に投与した場合に、例えば、加水開裂によって所望の活性を有する式Iの化合物に転換することができる。そのような誘導体はプロドラッグと称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、ProdrugsasNovelDeliverySystems新規な送達システムとしてのプロドラッグVol14ACSSymposiumSeriesおよびBioreversibleCarriersinDrugDesign薬物設計における生体可逆性担体PergamonPress1987に記載されている。例えば、DesignofProdrugsプロドラッグの設計byHBundgaardに記載されているように、例えば、式Iの化合物中に存在する適当な官能基をプロ部分などの当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって、プロドラッグを製造することができる。プロドラッグの例としては、リン酸二水素もしくはリン酸ジアルキル例えば、ジ-tert-ブチルプロドラッグなどのホスファートプロドラッグが挙げられる。上記例および他のプロドラッグ型の例に係る置換基のさらなる例は、上記参考文献に記載されている。式Iの化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時に生体内で形成される化合物も本発明の範囲に含まれる。本発明に係る代謝産物のいくつかの例としては、式Iの化合物がフェニルPh部分を含む場合、そのフェノール誘導体-Ph>-PhOHが挙げられる。1つ以上の不斉炭素原子を含む本発明の化合物は、2種以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体およびそれらの1種以上の混合物が本発明の範囲に含まれる。個々の鏡像異性体の調製/単離のための従来技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高速液体クロマトグラフィーHPLCを用いたラセミ体または塩または誘導体のラセミ体の分解が挙げられる。あるいは、ラセミ体またはラセミ前駆体を、好適な光学活性化合物例えばアルコールと反応させてもよく、あるいは、式Iの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合、1-フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって分離してもよく、ジアステレオマーの一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な1種以上の鏡像異性体に転換してもよい。本発明のキラル化合物およびそのキラル前駆体を、0~50体積、典型的には2体積~20体積の2-プロパノールと、0~5体積のアルキルアミン、典型的には0.1体積のジエチルアミンとを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用い、不斉樹脂を充填したクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いて、鏡像異性的に濃縮された形態で得てもよい。溶離液の濃度により、濃縮された混合物が得られる。当業者に知られている従来技術によって、立体異性体の混合物を分離してもよく、例えば、StereochemistryofOrganicCompounds有機化合物の立体化学byELElielandSHWilenを参照されたい。本発明の範囲は、ラセミ体およびそのラセミ混合物集合体などの本発明の化合物の全ての結晶形を含む。また、本明細書に記載されている上記従来技術によって、立体異性の集合体を分離してもよい。本発明の範囲は、1つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界に多く存在する原子質量すなわち質量数とは異なる原子質量すなわち質量数を有する原子で置換されている、同位体標識された薬学的に許容される全ての本発明の化合物を含む。本発明の化合物に含めるのに適した同位体しては、例えば、2Hおよび3Hなどの水素、11C、13Cおよび14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iおよび125Iなどのヨウ素、13Nおよび15Nなどの窒素、15O、17Oおよび18Oなどの酸素、32Pなどのリンならびに35Sなどの硫黄の同位体が挙げられる。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および/または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体三重水素すなわち3Hと炭素14すなわち14Cは、それらの取り込みの容易さおよび素早い検出手段の点から、この目的にとって特に有用である。重水素すなわち2Hなどのより重い同位体で置換すると、例えば生体内での半減期の増加または必要な用量の減少などの、より大きな代謝的安定性から得られる特定の治療上の利点が得られ、従って状況によっては好ましい場合がある。11C、18F、15Oおよび13Nなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影PET研究で有用になり得る。同位体標識された式Iの化合物は一般に、当業者に知られている従来技術または以前から用いられている非標識試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を用いた添付の実施例および調製例に記載されている方法に類似した方法で調製することができる。以下に定義されている中間体化合物、その全ての塩、溶媒和物および複合体、ならびに式Iの化合物について以下に定義されているその塩の全ての溶媒和物および複合体も本発明の範囲内である。本発明は、上記化学種の全ての多形およびその晶癖を含む。本発明に係る式Iの化合物を調製する場合、当業者は、この目的のために最良な特徴の組み合わせを提供する中間体の形態をいつもどおりに選択してもよい。そのような特徴としては、融点、溶解性、製造可能性および中間体形態の収率ならびにその結果、生成物を単離によって容易に精製し得ることが挙げられる。本発明の化合物を、類似した構造の化合物の調製のための当該技術分野で知られている任意の方法によって調製してもよい。特に、本発明の化合物を、以下のスキームを参照しながら記載されている手順、実施例に記載されている具体的な方法、またはそれらのいずれか一方と同様の方法によって調製することができる。当業者であれば、以下のスキームに記載されている実験条件が、図示されている転換を行うのに適した条件の例示であり、式Iの化合物の調製に用いられる詳細な条件を変更することが必要または望ましい場合があることが分かるであろう。所望の本発明の化合物を得るために、当該転換をスキームに記載されているものとは異なる順序で行うことまたは当該転換のうちの1つ以上を修正することが必要または望ましい場合があることがさらに分かるであろう。さらに、当業者であれば、望ましくない副反応を防止するために、本発明の化合物の合成の任意の段階で、1つ以上の感応基を保護することが必要または望ましい場合があることが分かるであろう。特に、アミノ基を保護することが必要または望ましい場合がある。従来の方式で、本発明の化合物の調製で使用される保護基を使用してもよい。例えば、GreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesis有機合成におけるGreeneの保護基byTheodoraWGreeneandPeterGMWutsfourtheditionに記載されている内容、特に7章ProtectionfortheAminoGroupアミノ基の保護を参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれ、そこには、そのような基を除く方法についても記載されている。以下の一般的な方法では、X、Y1、Y2、Z、R1、R2およびR3は、特に明記しない限り、式Iの化合物について先に定義されているとおりである。Rpgは、ジメトキシベンジル、tert-ブチルオキシカルボニル、tert-ブチル、メトキシメチルまたはエトキシエチルなどの好適なアミノ保護基である。Rは、C1~C6アルキル例えばメチルなどのアルキルであるか、-BOR2部分の一部である場合にはHであってもよく、各Rは、それが結合しているO原子と共に、以下のような環状ボロン酸エステル部分を形成している。第1の方法によれば、XがSである式Iの化合物を、スキーム1に図示されている方法によって式VIの化合物から調製してもよい。反応工程vに従い、酸の存在下での脱保護によって、式Iの化合物を式IIの化合物から調製することができる。好適な酸としては、HCl、ギ酸またはトリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましい方法には、室温~55°Cの、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液またはそのままのトリフルオロ酢酸が含まれる。あるいは、保護基がジメトキシベンジルであれば、重炭酸ナトリウムの80°Cのエタノール/水溶液などの塩基性条件で、あるいは、70°Cを超える温度でエタノールまたはトルエンなどの適当な溶媒中で加熱することによって、式Iの化合物を式IIの化合物から調製することができる。さらなる変形方法では、製造工程ivに従い、塩基性反応条件で式IIIのチオフェノールによる芳香族求核置換反応によって、式Iの化合物を式Vの化合物から調製することができる。好適な条件としては、炭酸カリウムのDMAもしくはDMF溶液、または水素化ナトリウムのNMPもしくはDMF溶液が挙げられる。好ましい条件には、2当量の炭酸カリウムの90°CのDMF溶液が含まれる。上記のとおり反応工程ivに従い、式IIIのチオフェノールによる芳香族求核置換反応によって、式IIの化合物を式IVの化合物から調製することができる。反応工程iiiに従い、塩基性反応条件で塩化スルホニルをHNRpgZで置換して、式IVの化合物を式VIおよびVIIの化合物から調製することができる。典型的な条件には、リチウムヘキサメチルジシラザンの-78°C~周囲温度のTHF溶液が含まれる。あるいは、反応工程iiに従い、好適なアミノ保護基Rpgを導入して、式IVの化合物を式Vの化合物から調製することができる。これは、二炭酸ジ-tert-ブチルおよびトリエチルアミンのTHF溶液、クロロメチルジメチルエーテルおよびジイソプロピルエチルアミンの塩化メチレン溶液、またはクロロメチルエチルエーテルおよびジイソプロピルエチルアミンの塩化メチレン溶液などの塩基性反応条件で、あるいはジメトキシベンジルアルコール、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンのTHF溶液などの光延反応条件で達成することができる。反応工程iに従い、リチウムヘキサメチルジシラザン、ジアザビシクロ2.2.2オクタン、トリエチルアミン、NaOHまたはピリジンなどの塩基の存在下で塩化スルホニルを置換して、式Vの化合物を式VIの化合物から調製することができる。好ましい条件には、室温の、NaOHの1,4-ジオキサン溶液またはピリジンのジクロロメタン溶液が含まれる。反応工程viに従い、ジフェニルホスホリルアジドを用いたアシルアジドの生成によるクルチウス転位によって、式VIIの化合物を式VIIIの化合物から調製することができる。好ましい条件には、ジフェニルホスホリルアジド、トリエチルアミンおよびtert-ブタノールの90°Cのトルエン溶液が含まれる。あるいは、反応工程viiに従い、反応工程iiについて概説されている方法またはアルデヒドによる還元的アミノ化により好適なアミノ保護基Rpgを導入して、式VIIの化合物を式IXの化合物から調製してもよい。典型的な反応条件には、ジメトキシベンズアルデヒドの110°Cのトルエン溶液と、その後の水素化ホウ素ナトリウムによる還元が含まれる。別の方法によれば、スキーム2に図示されている方法によって、XがCH2である式Iの化合物を式Xの化合物から調製してもよい。反応工程viに従い、上記スキーム1の工程vに記載されている好適な脱保護方法によって、式Iの化合物を式IIの化合物から調製することができる。製造工程v、すなわち好適な触媒系例えばパラジウムおよび塩基の存在下での式XIVの化合物とのクロスカップリング反応によって、式IIの化合物を式XIIIの化合物から調製することができる。好ましくは、上記反応を鈴木反応条件で行う。好ましい鈴木条件には、1.1当量のボロン酸、3当量のK2CO3および0.1当量のPdPPh34の65°CのTHF/水溶液が含まれる。製造工程iii、すなわち好適な触媒系例えばパラジウムおよび塩基の存在下でのビスピナコラトジボロンまたはビスネオペンチルグリコラトジボロンなどの式XVのボロン酸エステルとのクロスカップリング反応によって、式XIIIの化合物を式XIIの化合物から調製することができる。好ましくは、上記反応を、鈴木反応条件で行う。好ましい鈴木条件には、1.05当量のボロン酸エステル、3当量の酢酸カリウムおよび0.05当量の塩化ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムII-ジクロロメタン複合体の68°CのTHF溶液が含まれる。反応工程iiiに従い、上記スキーム1の工程iiiに記載されている条件で、式XIIの化合物を式XおよびVIIの化合物から調製することができる。あるいは、反応工程iiに従い、上記スキーム1の工程iiに記載されている条件で、式XIIの化合物を式XIの化合物から調製することができる。反応工程iに従い、上記スキーム1の工程iに記載されている条件で、式XIの化合物を式Xの化合物から調製することができる。反応工程viまたはviiに従い、それぞれ上記スキーム1の工程viまたはviiに記載されている条件で、式VIIの化合物を式VIIIの化合物から調製することができる。III、VI、VIII、IX、X、XIVおよびXVの化合物は、市販されているもの、文献で知られているもの、または当業者によく知られている方法で容易に調製されたものであるか、あるいは本明細書に記載されている調製例に従って調製することができる。式Iの化合物およびそのような方法で用いられる対応する新規な中間体の全ての新規な合成方法は、本発明のさらなる側面を形成している。医薬用途を目的とした本発明の化合物を、結晶性もしくは非晶質製品として投与してもよく、あるいは完全に非晶質な状態から完全に結晶性な状態までの一連の固体状態で存在していてもよい。それらを、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体塊、粉末またはフィルムとして得てもよい。この目的のために、マイクロ波もしくは高周波乾燥を使用してもよい。本化合物を、単独または1種以上の本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは1種以上の他の薬物と組み合わせてまたはそれらの任意の組み合わせとして投与してもよい。一般に、本化合物は、1種以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒にした製剤として投与される。賦形剤という用語は、1種以上の本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために本明細書で使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の効果ならびに剤形の性質などの因子に大きく依存する。別の側面では、本発明は、1種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者には自明である。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciencesレミントンの製薬科学19thEditionに記載されている。好適な投与様式としては、経口、非経口、局所、吸入/鼻腔内、直腸内/膣内、および眼/耳投与が挙げられる。上記投与様式に適した製剤を、即時および/または調節放出されるように製剤化してもよい。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出が挙げられる。本発明の化合物を経口投与してもよい。経口投与は、本化合物が消化管に入るように嚥下を伴ってもよく、本化合物が口から直接血流に入る口腔内もしくは舌下投与を用いてもよい。経口投与に適した製剤としては、錠剤、微粒子、液体もしくは粉末を含むカプセル、トローチ剤液体入りを含む、咀嚼錠、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、小卵状剤、スプレー、液体製剤ならびに口腔内/粘膜付着性パッチなどの固体製剤が挙げられる。液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。そのような製剤は、軟もしくは硬カプセル中の充填剤として用いてもよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油と、1種以上の乳化剤および/または懸濁化剤とを含む。また、液体製剤を、例えば小袋から固体を再構成して調製してもよい。また、本発明の化合物を、ExpertOpinioninTherapeuticPatents治療に関する特許における専門家の見解11981986byLiangandChenに記載されているような速溶性、速崩壊性剤形に使用してもよい。錠剤の剤形については、当該薬物は、用量に応じて、剤形の1重量~80重量、より典型的には剤形の5重量~60重量を構成していてもよい。当該薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、α化澱粉およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に崩壊剤は、剤形の1重量~25重量、好ましくは5重量~20重量を構成している。結合剤は一般に、錠剤製剤に結合性を与えるために使用される。好適な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、α化澱粉、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。また、錠剤は、ラクトース一水和物、噴霧乾燥された一水和物および無水物など、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、澱粉および二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有していてもよい。錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80などの界面活性剤と、二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤とを任意に含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の0.2重量~5重量を構成していてもよく、流動促進剤は、錠剤の0.2重量~1重量を構成していてもよい。錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の0.25重量~10重量、好ましくは0.5重量~3重量を構成している。他の可能な成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、防腐剤および矯味剤が挙げられる。例示的な錠剤は、最大約80の薬物、約10重量~約90重量の結合剤、約0重量~約85重量の希釈剤、約2重量~約10重量の崩壊剤、および約0.25重量~約10重量の滑沢剤を含有する。錠剤混合物を直接またはローラーで圧縮して錠剤を形成してもよい。あるいは、錠剤にする前に、錠剤混合物または混合物の一部を、湿式、乾式もしくは溶融造粒、溶融凝結または押し出ししてもよい。最終製剤は1つ以上の層を含んでいてもよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、さらにカプセル化されていてもよい。錠剤製剤については、PharmaceuticalDosageFormsTablets医薬剤形:錠剤Vol1byHLiebermanandLLachmanに説明されている。本発明の目的に適した調節放出製剤については、米国特許第6,106,864号に記載されている。高エネルギー分散などの他の好適な放出技術や浸透圧性粒子およびコーティングされた粒子の詳細は、PharmaceuticalTechnologyOnline製薬技術オンライン25114byVermaetalに記載されている。制御放出を達成するためのチューインガムの使用が、国際公開第00/35298号に記載されている。また、本発明の化合物を、血流、筋肉または内臓に直接投与してもよい。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹膜内、クモ膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、針極微針を含むのある注射器、針のない注射器および注入技術が挙げられる。非経口製剤は典型的に、塩、炭水化物および緩衝剤好ましくはpH3~9などの賦形剤を含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、無菌の非水溶液として、あるいは無菌の発熱性物質除去蒸留水などの好適な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤化するのがより好ましい。当業者によく知られている標準的な医薬技術を用いて、例えば凍結乾燥による無菌条件における非経口製剤の調製を容易に達成してもよい。溶解性促進剤を取り入れるなどの適当な製剤技術を使用して、非経口溶液の調製で使用される式Iの化合物の溶解性を高めてもよい。非経口投与用製剤が即時および/または調節放出されるように製剤化してもよい。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出が挙げられる。従って、活性化合物の調節放出を与える埋め込み型持続性剤として投与するための固体、半固体または揺変性液体として、本発明の化合物を製剤化してもよい。そのような製剤の例としては、薬物塗布ステントおよびポリdl-乳酸-共グリコール酸PGLA微小球体が挙げられる。また、本発明の化合物を、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち経皮的に投与してもよい。本目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、泡、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、埋め込み物、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが挙げられる。また、リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤が組み込まれていてよく、例えば、JPharmSci88955958byFinninandMorganを参照されたい。局所投与の他の手段としては、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法および極微針もしくは針のない例えば、Powderject商標、Bioject商標など注射による送達が挙げられる。本発明の化合物を、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態で単独で、例えばラクトースとの乾燥混合物である混合物として、あるいは、例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として、あるいは、1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンなどの好適な噴射剤を使用しているか使用していない加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器好ましくは細かい霧を生成する電気流体力学を用いた噴霧器または吸入器からのエアゾールスプレーとして、鼻腔内投与または吸入投与することもできる。鼻腔内用途では、当該粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてもよい。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器または吸入器は、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性薬剤を分散、可溶化または持続放出するための好適な他の薬剤と、溶媒としての1種以上の噴射剤と、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの任意の界面活性剤とを含む1種以上の本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。乾燥粉末もしくは懸濁液製剤への使用前に、当該薬物製品を吸入による送達に適した大きさ典型的には5ミクロン未満に微粒子化する。これを、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥などの任意の適当な粉砕方法によって達成してもよい。カプセル例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースで作られている、吸入器または吹き入れ器で使用されるブリスターおよびカートリッジを、本発明の化合物と、ラクトースまたは澱粉などの好適な粉末基剤と、l-ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤との粉末混合物を含有するように製剤化してもよい。ラクトースは、無水物であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フラクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。細かい霧を生成するために電気流体力学を用いる噴霧器で使用される好適な溶液製剤は、1回の作動につき1μg~20mgの本発明の化合物を含有していてもよく、作動体積は1μl~100μlの範囲であってもよい。典型的な製剤は、式Iの化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでいてもよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる他の溶媒としては、グリセリンおよびポリエチレングリコールが挙げられる。メントールおよびレボメントールなどの好適な着香剤あるいはサッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入/鼻腔内投与を目的とした本発明の製剤に添加してもよい。乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、用量単位は、定量を送達するための弁によって測定される。本発明に係る単位は典型的に、1μg~100mgの式Iの化合物を含有する定量または一吹きpuffを投与するように構成されている。総1日用量は典型的に1μg~200mgの範囲であり、それを、単回用量または、より通常には1日を通して分割された用量として投与してもよい。本発明の化合物を、例えば、坐薬、膣坐薬、殺菌剤、膣リングまたは浣腸の形態で、直腸内または膣内投与してもよい。カカオ脂は伝統的な座薬基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用してもよい。また、本発明の化合物を、典型的には等張性のpH調整された無菌生理食塩水に入れた微粒子化懸濁液もしくは溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与してもよい。眼および耳投与に適した他の製剤としては、軟膏、生分解性例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲンおよび非生分解性例えば、シリコーン埋め込み物、ウェーハ、レンズおよび微粒子系またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が挙げられる。架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系高分子化合物、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖高分子化合物、例えばジェランガムなどの高分子化合物が、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に組み込まれていてもよい。また、そのような製剤をイオン導入法によって送達してもよい。上記投与様式のいずれかで使用するために、それらの溶解性、溶解速度、矯味性、生物学的利用能および/または安定性を改善するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有高分子化合物などの可溶性高分子実体と組み合わせてもよい。薬物とシクロデキストリンとの複合体は、例えば、大部分の剤形および投与経路にとって一般に有用であることが分かっている。包接錯体および非包接錯体の両方を使用することができる。当該薬物との直接錯体化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤として、すなわち担体、希釈液または可溶化剤として使用してもよい。これらの目的のために、α-、β-およびγ-シクロデキストリンが最も一般的に使用されており、それらの例は、国際公開第91/11172号、第94/02518号および第98/55148号に記載されている。ヒトの患者に投与するために、本発明の化合物の総1日用量は典型的に、当然ながら投与様式および有効性に応じて、1mg~10g、例えば10mg~1g、例えば25mg~500mgの範囲である。例えば、経口投与は、50mg~100mgの総1日用量を必要としてもよい。総1日用量を、単回用量または分割用量で投与してもよく、医師の裁量で本明細書に示されている典型的な範囲外であってもよい。これら用量は、体重が約60kg~70kgの平均的なヒトの対象に基づいている。医師であれば、幼児および高齢者などのこの範囲外の体重である対象のために用量を容易に決定することができるであろう。上記のとおり、本発明の化合物は、動物における薬理活性すなわちNav1.7チャネル阻害を呈するため、有用である。より詳細には、本発明の化合物は、Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の治療に有用である。好ましくは、当該動物は、哺乳類、より好ましくはヒトである。本発明のさらなる側面では、薬として使用される本発明の化合物が提供される。本発明のさらなる側面では、Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の治療のために、本発明の化合物が提供される。本発明のさらなる側面では、Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の治療薬の調製のために、本発明の化合物の使用が提供される。本発明のさらなる側面では、動物好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、Nav1.7阻害剤が必要とされる前記動物における障害の治療方法が提供される。Nav1.7阻害剤が必要とされる障害としては、疼痛、特に神経因性、侵害受容性および炎症性疼痛が挙げられる。生理的疼痛は、外環境からの有害となり得る刺激からの危険を警告するように設計された重要な防御機構である。上記系は、特定の集まりの一次感覚神経細胞によって作動し、末梢の変換機構を介して侵害刺激によって活性化される概説は、Millan1999ProgNeurobiol571164を参照。これらの感覚線維は侵害受容器として知られており、遅い伝導速度を有する小さな直径の軸索を特徴とする。侵害受容器は、脊髄すなわち刺激位置に対するそれらの局所解剖学的に組織化された投射によって、侵害刺激の強度、持続時間および質をコードする。侵害受容器は侵害受容神経線維に存在し、それには主要な2つの型、Aδ線維有髄およびC繊維無髄がある。侵害受容器入力によって生成された活性は、後角での複雑な処理後に、直接または脳幹中継核を介して視床腹側基底に伝達され、次いで疼痛感覚が生成される皮質に伝達される。疼痛は一般に、急性または慢性的なものに分類することができる。急性疼痛は突然始まり、短期間通常は12週間以下である。急性疼痛は通常、特定の損傷などの特定の原因に関連し、激しくかつ深刻であることが多い。急性疼痛は、外科手術、歯の処置、挫傷または捻挫から生じる特定の損傷後に発生し得る疼痛型である。急性疼痛では一般に、どのような持続的な心理的反応も生じない。対照的に、慢性疼痛は長期間の疼痛であり、典型的には3ヶ月を超えて持続し、重大な心理的および感情的問題が生じる。慢性疼痛の一般的な例は、神経因性疼痛例えば、疼痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛および慢性術後疼痛である。疾患または外傷によって大きな損傷が身体組織に生じると、侵害受容器活性化の特性は変化し、末梢すなわち損傷の周りで局所的に、かつ侵害受容器が終了する中枢で、感作が生じる。これらの作用は、疼痛感覚の増大を引き起こす。急性疼痛では、これらの機構は防御行動を促進するのに有用となり得、それにより修復プロセスをより良好に開始させることができる。通常は、損傷が治癒すれば感受性が正常に戻ることが期待される。しかし、多くの慢性疼痛状態では、過敏症が治癒プロセスをさらに長引かせ、多くの場合、それは神経系損傷に起因している。この損傷は、適応不全および異常活性を伴う感覚神経線維での異常を引き起こすことが多い。不快感および異常感受性が患者の症状の中で大きな位置を占める場合、臨床的疼痛が存在する。患者は非常に異質である傾向があり、様々な疼痛症状を示し得る。そのような症状としては、1例えば、鈍い、ヒリヒリした、または突き刺すような自発痛、2侵害刺激に対する過剰な疼痛反応痛覚過敏、および3通常は無害な刺激によって生じる疼痛が挙げられる。急性および慢性疼痛の様々な形態に罹患している患者が同様の症状を有することもあるが、基本的な機構は恐らく異なり、従って、異なる治療戦略を必要とする可能性がある。従って、疼痛は異なる病態生理学に従って、侵害受容性、炎症性および神経因性疼痛を含む複数の異なる亜型に分けることができる。侵害受容性疼痛は、組織損傷によって、あるいは、損傷を引き起こす可能性のある強い刺激によって誘発される。疼痛求心性神経は、損傷部位での侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それらの終了段階で脊髄中の神経細胞を活性化させる。次いで、刺激は、脊髄路を経て、疼痛が認識される脳まで伝達される。侵害受容器の活性化は、2種類の求心性神経線維を活性化する。有髄Aδ線維は、素早く伝達し、激しい痛みおよび突き刺すような痛みの感覚に関与しているが、無髄C線維は、より遅い速度で伝達し、鈍いまたはうずくような痛みを伝達する。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷/捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵炎、術後痛任意の種類の外科的処置後の疼痛、外傷後疼痛、腎仙痛、癌性疼痛および背痛による痛みを顕著な特徴とする。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛などの慢性疼痛であっても、癌治療に関連する疼痛例えば、化学療法後症候群、慢性術後痛症候群または放射線照射後症候群であってもよい。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して生じることもある。背痛は、脱出もしくは破裂した椎間板あるいは腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋肉または後縦靱帯の異常に起因している場合がある。背痛は自然に治まることもあるが、患者によっては、背痛が12週間を超えて持続し、特に衰弱させ得る慢性病になることもある。神経因性疼痛は現在のところ、一次病巣または神経系の機能不全によって開始または引き起こされる疼痛として定義されている。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされ得るため、神経因性疼痛という用語は、様々な原因を有する多くの障害を包含する。そのような障害としては、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性神経障害、HIV神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症に関連する疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。神経因性疼痛は防御的役割がないため病理的である。神経因性疼は、最初の原因が消失した後にも依然として存在する場合が多く、一般に長年にわたって持続し、患者の生活の質を著しく低下させる。同じ疾患に罹患している患者間であっても症状が異質であることが多いため、神経因性疼痛の症状の治療は難しい。神経因性疼痛としては、連続的になり得る自発痛ならびに痛覚過敏侵害刺激に対する感受性の増加および異痛症通常は無害な刺激に対する感受性などの発作性もしくは異常誘発性疼痛が挙げられる。炎症プロセスは、複雑な一連の生化学的および細胞的事象であり、組織損傷または異物の存在に応答して活性化され、それにより腫脹および疼痛が引き起こされる。関節痛は最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は、先進国で最も一般的な慢性炎症性疾患のうちの1つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な原因は不明であるが、現在の仮説は遺伝的および微生物学的要因の両方が有力であり得ることを示唆している。ほぼ1600万人のアメリカ人が症候性骨関節炎OAまたは変形性関節症に罹患していると推定されており、そのうちのほとんどが60歳を超えており、その集団の年齢が上がるにつれて、この数は4000万人にまで増加すると予測されており、これは、莫大な大きさの公衆衛生問題となる。大部分の骨関節炎患者は、関連する疼痛のために治療を求めている。関節炎は、心理社会的および身体的な機能に対して大きな影響を有し、晩年における身体障害の主要な原因であることが知られている。強直性脊椎炎は、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患でもある。それは、生涯にわたって生じる背痛の断続的な発症から、脊椎、末梢関節および他の人体器官を攻撃する深刻な慢性疾患まで様々である。別の種類の炎症性疼痛は、炎症性腸疾患IBDに関連する疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関連する疼痛である。これらの器官としては、性器、脾臓および消化器系の一部が挙げられる。内臓に関連する疼痛は、消化性内臓痛および非消化性内臓痛に分けることができる。疼痛を引き起こす一般に経験する胃腸GI障害としては、機能性腸疾患FBDおよび炎症性腸疾患IBDが挙げられる。これらのGI障害としては、現在のところ多少抑制されている広範囲の病状、例えば、FBDに関しては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群および機能性腹痛症候群が挙げられ、IBDに関しては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎が挙げられ、これらの全てが定期的に内臓痛を引き起こす。他の種類の内臓痛としては、月経困難症、膀胱炎および膵炎ならびに骨盤痛に関連する疼痛が挙げられる。いくつかの種類の疼痛は複数の原因を有し、従って、2つ以上の領域に分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は侵害受容性要素と神経因性要素の両方を有することも注意すべきである。他の種類の疼痛としては以下のものが挙げられる:筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性非リウマチ様関節症、関節外リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む骨格筋障害により生じる疼痛、狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含む心臓および血管痛、片頭痛前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を含む、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛、および血管障害に関連する頭痛などの頭痛、肢端紅痛症、歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群、および側頭下顎骨の筋筋膜痛を含む口腔顔面痛。特に疼痛の治療において、Nav1.7阻害剤を、別の薬理活性化合物または2種以上の他の薬理活性化合物と組み合わせると有用である。そのような組み合わせにより、患者の服薬遵守、投与の容易性および相乗活性を含む顕著な利点の可能性が得られる。以下の組み合わせでは、本発明の化合物を、1種以上の他の治療薬と同時、順次または別々に投与してもよい。上に定義した式IのNav1.7阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、以下から選択される1種以上の薬剤と組み合わせて投与してもよい。本発明の別の化合物または国際公開第2009/012242号に開示されている化合物などの他のNav1.7チャネル調節剤、Nav1.3調節剤例えば、国際公開第2008/118758号に開示されているようなものまたはNav1.8調節剤例えば、国際公開第2008/135826号に開示されているようなもの、より詳細には、N-[6-アミノ-5-2-クロロ-5-メトキシフェニルピリジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドなどの他のナトリウムチャネル調節剤、NGFに結合してNGF生物活性および/またはNGFシグナル伝達によって媒介される1つ以上の下流の経路を阻害する薬剤例えば、タネズマブ、TrkA拮抗薬またはp75拮抗薬などの神経増殖因子シグナル伝達阻害剤、脂肪酸アミド加水分解酵素FAAH阻害活性を有する化合物、特に、国際公開第2008/047229号に開示されているもの例えば、N-ピリダジン-3-イル-4-3-{[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ベンジリデンピペリジン-1-カルボキサミドなどの内在性カンナビノイドの濃度を上昇させる化合物、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシンなどのオピオイド鎮痛薬、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラクなどの非ステロイド性抗炎症薬NSAID、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラールまたはチオペンタールなどのバルビツール系鎮静薬、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラムなどの鎮静作用を有するベンゾジアゼピン系薬、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジンなどの鎮静作用を有するH1拮抗薬、グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静薬、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフェナドリンなどの骨格筋弛緩剤、デキストロメトルファン-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナンまたはその代謝産物デキストロルファン-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノン、シス-4-ホスホノメチル-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN-3231MorphiDex登録商標、モルヒネとデキストロメトルファンの組み合わせ製剤、トピラマート、ネラメキサンまたはペルジンホテルイフェンプロジル、トラキソプロジルまたは--R-6-{2-[4-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-21H-キノリノンなどのNR2B拮抗薬を含むなどのNMDA受容体拮抗薬、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グァンファシン、デクスメデトミジン、モダフィニルまたは4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-5-メタン-スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル-5-2-ピリジルキナゾリンなどのα-アドレナリン作動薬、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリンなどの三環系抗鬱薬、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラマートまたはバルプロ酸などの抗痙攣薬、αR,9R-7-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-4-メチルフェニル-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6-13-ジオンTAK-637、5-[[2R,3S-2-[1R-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エトキシ-3-4-フルオロフェニル-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンMK-869、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは3-[[2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシフェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン2S,3SなどのタキキニンNK拮抗薬、特に、NK-3、NK-2もしくはNK-1拮抗薬、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウムなどのムスカリン拮抗薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブなどのCOX-2選択的阻害剤、コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルピリド、バラペリドンbalaperidone、パリンドールpalindore、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバン、メクリネルタントmeclinertant、ミラキシオンMiraxion:登録商標またはサリゾタンなどの神経遮断薬、バニロイド受容体作動薬例えば、レシニフェラトキシンもしくは拮抗薬例えば、カプサゼピン、プロプラノロールなどのβ-アドレナリン作動薬、メキシレチンなどの局所麻酔薬、デキサメタゾンなどのコルチコステロイド、5-HT受容体作動薬もしくは拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの5-HT1B/1D作動薬、R-α-2,3-ジメトキシ-フェニル-1-[2-4-フルオロフェニルエチル]-4-ピペリジンメタノールMDL-100907などの5-HT2A受容体拮抗薬、オンダンセトロンなどの5-HT3拮抗薬イスプロニクリンTC-1734、E-N-メチル-4-3-ピリジニル-3-ブテン-1-アミンRJR-2403、R-5-2-アゼチジニルメトキシ-2-クロロピリジンABT-594またはニコチンなどのコリン作動性ニコチン性鎮痛薬、トラマドール登録商標、5-[2-エトキシ-5-4-メチル-1-ピペラジニル-スルホニルフェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンシルデナフィル、6R,12aR-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-3,4-メチレンジオキシフェニル-ピラジノ[2’,1’:6,1]-ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオンIC-351またはタダラフィル,2-[2-エトキシ-5-4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オンバルデナフィル、5-5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル-3-エチル-2-1-エチル-3-アゼチジニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル-3-エチル-2-1-イソプロピル-3-アゼチジニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-4-エチルピペラジン-1-イルスルホニルピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[3-クロロ-4-メトキシベンジルアミノ]-2-[2S-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]-N-ピリミジン-2-イルメチルピリミジン-5-カルボキサミド、3-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル-N-[2-1-メチルピロリジン-2-イルエチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのPDEV阻害剤、ガバペンチン、プレガバリン、3-メチルガバペンタイン、1α,3α,5α3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル-酢酸、3S,5R-3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、2S,4S-4-3-クロロフェノキシプロリン、2S,4S-4-3-フルオロベンジル-プロリン、[1R,5R,6S-6-アミノメチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-6-イル]酢酸、3-1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-1H-テトラゾール-5-イルメチル-シクロヘプチル]-メチルアミン、3S,4S-1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル-酢酸、3S,5R-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-ノナン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、3R,4R,5R-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸および3R,4R,5R-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸などのα-2-δリガンド、代謝型グルタミン酸亜受容体1型mGluR1拮抗薬、セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチンフルオキセチンデスメチル代謝産物、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エシタロプラム、d,l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジンVivalan登録商標などのノルアドレナリンノルエピネフリン再取り込み阻害剤、特に、レボキセチン特にS,S-レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどのセロトニンノルアドレナリン二重再取り込み阻害剤、S-[2-[1-イミノエチルアミノ]エチル]-L-ホモシステイン、S-[2-[1-イミノエチル-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[1-イミノエチルアミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン、2S,5Z-2-アミノ-2-メチル-7-[1-イミノエチルアミノ]-5-ヘプテン酸,2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリル-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、2S,4R-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-3-クロロベンジルアミノエチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジンまたはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘導性一酸化窒素合成酵素iNOS阻害剤、ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、N-[{2-[4-2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルフェニル]エチル}アミノ-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドまたは4-[1S-1-{[5-クロロ-2-3-フルオロフェノキシピリジン-3-イル]カルボニル}アミノエチル]安息香酸などのプロスタグランジンE24型EP4拮抗薬、ミクロソームプロスタグランジンE合成酵素1型mPGES-1阻害剤、1-3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ-クロマン-7-イル-シクロペンタンカルボン酸CP-105696、5-[2-2-カルボキシエチル-3-[6-4-メトキシフェニル-5E-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸ONO-4057またはDPC-11870などのロイコトリエンB4拮抗薬、および5-リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジロートン、6-[3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]フェノキシ-メチル]-1-メチル-2-キノロンZD-2138または2,3,5-トリメチル-6-3-ピリジルメチル1,4-ベンゾキノンCV-6504。本発明の化合物の代謝速度を低下させ、それにより患者への曝露を増加させる本発明の化合物と1種以上のさらなる治療薬との組み合わせも本発明の範囲に含まれる。そのように曝露の増加は、補助薬による増強boostingとして知られている。これは、本発明の化合物の有効性を増加させる、あるいは補助薬によって増強されていない用量と同じ有効性を達成するのに必要な用量を減少させるという利点を有する。本発明の化合物の代謝は、P450CYP450酵素、特にCYP3A4によって行われる酸化プロセスとUDPグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫化酵素による抱合とを含む。従って、チトクロームP450CYP450酵素の少なくとも1つのイソ型の阻害剤として作用することができるものは、患者の曝露を増加させるために本発明の化合物に使用することができる薬剤のうちの1つである。有益に阻害することができるCYP450のイソ型としては、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4が挙げられるが、これらに限定されない。CYP3A4を阻害するために使用することができる好適な薬剤としては、リトナビル、サキナビル、ケトコナゾール、N-3,4-ジフルオロベンジル-N-メチル-2-{[4-メトキシピリジン-3-イルアミノ]スルホニル}ベンズアミドおよびN-1-2-5-4-フルオロベンジル-3-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イルアセチルピペリジン-4-イルメタンスルホンアミドが挙げられる。その少なくとも1種が本発明の化合物を含有する2種以上の医薬組成物を、好都合に本組成物の同時投与に適したキットの形態で一緒にすることは本発明の範囲内である。従って、本発明のキットは、その少なくとも1種が本発明の化合物を含有する2種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割された瓶または分割された箔包みなどの前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤およびカプセルなどを包装するために使用されるよく知られているブリスター包装である。本発明のキットは、異なる剤形例えば、経口剤形と非経口剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、あるいは別個の組成物を互いに対して用量設定するのに特に適している。服薬遵守を支援するために、本キットは典型的に投与に関する指示書を含み、いわゆる記憶補助と共に提供されてもよい。別の側面では、本発明は、Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の治療において同時、別々または順次に使用するための組み合わせ製剤として、1種以上のさらなる治療活性薬剤と共に本発明の化合物を含む医薬製品キットの形態などを提供する。本明細書で治療という場合は全て、治癒的治療、緩和的治療および予防的治療を含むことを理解されたい。本明細書の後半に記載されている非限定的な実施例および調製例ならびに上記スキームでは、以下の略語、定義および分析手順は、以下のとおりである:AcOHは、酢酸であり、Cs2CO3は、炭酸セシウムであり、Cuacac2は、銅IIアセチルアセトナートであり、CuIは、ヨウ化銅Iであり、CuOAc2は、酢酸銅IIであり、DADは、ダイオードアレイ検出器であり、DCMは、ジクロロメタン、塩化メチレンであり、DIPEAは、N-エチルジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、DMAPは、4-ジメチルアミノピリジンであり、DMAは、ジメチルアセトアミドであり、DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドであり、DMSOは、ジメチルスルホキシドであり、EDTAは、エチレンジアミン四酢酸であり、ELSDは、蒸発光散乱検出であり、Et2Oは、ジエチルエーテルであり、EtOAcは、酢酸エチルであり、EtOHは、エタノールであり、HClは、塩酸であり、IPAは、イソプロピルアルコールであり、Ir2OMe2COD2は、ビス1,5-シクロオクタジエンジ-μ-メトキシジイリジウムIであり、K2CO3は、炭酸カリウムであり、KHSO4は、硫酸水素カリウムであり、KOAcは、酢酸カリウムであり、KOHは、水酸化カリウムであり、K3PO4は、三塩基性リン酸カリウムであり、LCMSは、液体クロマトグラフィー質量分析Rt=保持時間であり、LiOHは、水酸化リチウムであり、MeOHは、メタノールであり、MgSO4は、硫酸マグネシウムであり、NaHは、水素化ナトリウムであり、NaHCO3は、炭酸水素ナトリウムであり、Na2CO3は、炭酸ナトリウムであり、NaHSO3は、重硫酸ナトリウムであり、NaHSO4は、硫酸水素ナトリウムであり、NaOHは、水酸化ナトリウムであり、Na2SO4は、硫酸ナトリウムであり、NH4Clは、塩化アンモニウムであり、NMPは、N-メチルピロリドンであり、Pd/Cは、パラジウム炭素であり、PdPPh34は、パラジウムテトラキスであり、Pddppf2Cl2は、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII、ジクロロメタンとの複合体であり、THFは、テトラヒドロフランであり、THPは、テトラヒドロピランであり、TLCは、薄層クロマトグラフィーであり、WSCDIは、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩である。1H核磁気共鳴NMRスペクトルは、全ての場合において、提案されている構造に一致していた。特徴的な化学シフトδは、主要なピークを表すための従来の省略形例えば、s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線、br:幅広いを用いて、テトラメチルシランから低磁場側にppm100万分の1で示す。一般的な溶媒に対して、以下の省略形:CDCl3:重水素化クロロホルム、d6-DMSO:重水素化ジメチルスルホキシド、およびCD3OD:重水素化メタノールを使用した。質量スペクトルすなわちMSm/zを、エレクトロスプレーイオン化ESIまたは大気圧化学イオン化APCIのいずれか一方を用いて記録した。関連し、かつ特に明記しない限り、提供されているm/zデータは、同位体19F、35Clおよび79Brに関するものである。自動分取高速液体クロマトグラフィーHPLC自動分取高速液体クロマトグラフィーHPLCを用いて、実施例および調製例の特定の化合物を精製した。逆相HPLC条件は、FractionLynxシステムまたはTrilutionシステムのいずれか一方であった。Fractionlynxシステムの場合、試料を1mLのDMSOに溶解した。本化合物の性質および事前分析の結果に応じて、酸性A-HPLCもしくは塩基性B-HPLC条件および周囲温度で精製を行った。SunfirePrepC18OBDカラム19×100mm、5μmでA-HPLCを行い、XterraPrepMSC1819×100mm、5μmでB-HPLCを行った。どちらもWaters社製であった。移動相A:水0.1改質剤v/vおよびB:アセトニトリル0.1改質剤v/vを、18mL/分の流速で用いた。酸性の実験では、改質剤はギ酸であり、塩基性の実験では、改質剤はジエチルアミンであった。Waters2525二成分系LCポンプにより、5Bの組成の移動相を1分間供給し、次いで5~98Bを6分間行い、98Bで2分間維持した。225nmに設定したWaters2487二波長吸光度検出器を用い、次いで連続的に、PolymerLabsPLELS2100検出器とWatersZQ20004wayMUX質量分析計を同時に用いて、検出を達成した。PL2100ELSDを、30°C、1.6L/分の窒素供給に設定した。WatersZQMSを、以下のパラメータを有するように調節した。ESコーン電圧:30vキャピラリー:3.20kvES-コーン電圧:-30vキャピラリー:-3.00kv脱溶媒和ガス:600L/時間イオン源温度:120°C走査範囲:150~900Da画分回収を、MSおよびELSDの両方によって始動した。LCMS法を用いて品質管理QC分析を行った。酸性の実験をSunfireC184.6×50mm、5μmで行い、塩基性の実験をXterraC184.6×50mm、5μmで行った。どちらもWaters社製であった。移動相A:水0.1改質剤v/vおよびB:アセトニトリル0.1改質剤v/vを、1.5mL/分の流速で用いた。酸性の実験では、改質剤はギ酸であり、塩基性の実験では、改質剤はアンモニアであった。Waters1525二成分系LCポンプにより、5~95Bの勾配溶離を3分間行い、次いで、95Bで1分間維持した。225nmに設定したWatersMUXUV2488検出器を用い、次いで連続的に、PolymerLabsPLELS2100検出器とWatersZQ20004wayMUX質量分析計を同時に用いて、検出を達成した。PL2100ELSDを、30°C、1.6L/分の窒素供給に設定した。WatersZQMSを、以下のパラメータを有するように調節した。ESコーン電圧:25vキャピラリー:3.30kvES-コーン電圧:-30vキャピラリー:-2.50kv脱溶媒和ガス:800L/時間イオン源温度:150°C走査範囲:160~900Da逆相TrilutionシステムT-HPLCを使用した場合、条件は以下のとおりであった:移動相A:0.1ギ酸の水溶液移動相B:0.1ギ酸のアセトニトリル溶液カラム:PhenomenexC18Luna21.5mm×15cm、粒径:5ミクロン勾配:95~5Aを15分間、15分の維持、15mL/分の流速UV:200nm~400nm温度:室温液体クロマトグラフィー質量分析上記のAuto-HPLCA-HPLCまたはB-HPLC条件を行わない場合は、以下に示す条件溶媒の比が与えられている場合、その比は体積に基づくのうちの1つに従って、LCMS測定を行った。酸性の2分間LCMS移動相A:0.1ギ酸の水溶液移動相B:0.1ギ酸の70メタノール溶液/302-プロパノールカラム:C18相Phenomenex20×4.0mm、粒径:3ミクロン勾配:98~10Aを1.5分間、0.3分間の維持、0.2の再平衡、2mL/分間の流速UV:210nm~450nmのDAD温度:75°Cあるいは移動相A:0.1ギ酸の水溶液移動相B:0.1ギ酸のアセトニトリル溶液カラムC18相Phenomenex20×4.0mm、粒径:3ミクロン勾配:70~2Aを1.5分間、0.3分間の維持、0.2分間の再平衡、1.8mL/分の流速UV:210nm~450nmのDAD温度:75°C酸性の4.5分間LCMS移動相A:0.05ギ酸の水溶液移動相B:アセトニトリルカラム:PhenomenexGeminiC1845×45mm、粒径:5ミクロン勾配:80~50Aを0.5分間、50~2Aを3分間、1分間の保持、0.2分間の再平衡、2.0mL/分の流速UV:220nm~254nmのDAD温度:40°C酸性の8分間LCMS移動相A:0.05ギ酸の水溶液移動相B:アセトニトリルカラム:PhenomenexGeminiC1845×45mm、粒径:5ミクロン勾配:80~50Aを0.5分間、50~2Aを3分間、4.5分間の維持、0.2分間の再平衡、2.0mL/分の流速UV:220nm~254nmのDAD温度:40°C酸性の6分間LCMS移動相A:0.1ギ酸の水溶液移動相B:0.1ギ酸のアセトニトリル溶液カラム:C18相WatersSunfire50×4.6mm、粒径:5ミクロン勾配:95~5Aを3分間、1分間の維持、2分間の再平衡、1.5mL/分の流速UV:210nm~450nmのDAD温度:50°C塩基性の6分間LCMS移動相A:0.1水酸化アンモニウムの水溶液移動相B:0.1水酸化アンモニウムのアセトニトリル溶液カラム:C18相Fortis50×4.6mm、粒径:5ミクロン勾配:95~5Aを3分間、1分間の維持、2分間の再平衡、1mL/分の流速UV:210nm~450nmのDAD温度:50°C酸性の30分間LCMS移動相A:0.1ギ酸の水溶液移動相B:0.1ギ酸のアセトニトリル溶液カラム:Phenomenex社製C18相Gemini150×4.6mm、粒径:5ミクロン勾配:98~2Aを18分間、2分間の維持、1mL/分の流速UV:210nm~450nmのDAD温度:50°C塩基性の30分間LCMS移動相A:10mM酢酸アンモニウムの水溶液移動相B:10mM酢酸アンモニウムのメタノール溶液カラム:PhenomenexPhenylHexyl150×4.6mm、粒径:5ミクロン勾配:98~2Aを18分間、2分間の維持、1mL/分の流速UV:210nm~450nmのDAD温度:50°C以下の表形式の実験の詳細では、実施例および調製例の化合物を、対応する参照方法すなわち、方法A、方法Bおよび調製例28などに従って調製した。当業者であれば、あらゆる具体的な実施例または調製例の化合物の合成において、参照方法の反応条件例えば、溶媒および温度などに関してを僅かに変更することが望ましい場合があることが分かっているであろう。方法Aスキーム1の工程vに従った方法実施例15-クロロ-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]チオ}ベンゼンスルホンアミド5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]チオ}ベンゼンスルホンアミド調製例3、0.215g、0.347mmolに、4M塩化水素の1,4-ジオキサン5.04mL溶液を添加した。反応系を周囲温度で5時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド1mLに可溶化し、B-HPLC法で精製して、表題化合物を得た。LCMSRt384分MSmz4699MH方法Bスキーム1の工程vに従った方法。実施例25-クロロ-2-フルオロ-4-[4-メトキシフェニルチオ]-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-[4-メトキシフェニルチオ]-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド調製例4、0.224g、0.387mmolの1,4-ジオキサン1mL溶液に、4M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液3mLを添加した。反応系を窒素雰囲気中、周囲温度で一晩撹拌した後、真空濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の固体を得た。この固体を、逆相カラムクロマトグラフィーTrilutionシステムでさらに精製して、表題化合物を固体として得た0.115g、69。1HNMRδ380638710657780880LCMSRt365分MSmz4317843373MH方法Cスキーム1の工程vに従った方法。実施例33-シアノ-4-[3-メトキシフェニルチオ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-[3-メトキシフェニルチオ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド調製例17、0.204g、0.368mmolに、4M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液を添加した。反応系を周囲温度で一晩撹拌した。反応系をメタノールで失活させ、アーボセルArbocel商標プラグに通して、淡黄色の溶液を得た。この溶液を真空濃縮して、黄色の固体を得た。この固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体を得た0.141g、95。1HNMRδ379700710734743785797812LCMSRt680分MSmz4049MH4028MH方法AもしくはBによって、式IIの適当な2,4-ジメトキシベンジル前駆体から以下の化合物を調製した。方法AもしくはCによって、式IIの適当な2,4-ジメトキシベンジル前駆体から以下の化合物を調製した。実施例153-シアノ-4-[2-フルオロフェニルチオ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-[2-フルオロフェニルチオ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド調製例13、0.320g、0.590mmolに、4M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液10mLを添加した。反応系を周囲温度で一晩撹拌した後、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノールで溶離、次いで逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た0.055g、24。1HNMRδ7187477808284。実施例163-シアノ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イル-4-{[2-トリフルオロメチルフェニル]チオ}ベンゼンスルホンアミド2-トリフルオロメチルチオフェノール0.0615g、0.345mmolおよび炭酸カリウム0.100g、0.724mmolを、N,N-ジメチルアセトアミド3mL中で撹拌した。5分後、3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド調製例1、0.150g、0.345mmolを反応混合物に添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、1M水酸化ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。次いで、残留物を1,4-ジオキサン1mLに溶解し、4M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物をジメチルスルホキシド1mLに可溶化し、B-HPLC法で精製して、表題化合物を得た。LCMSRt237分塩基性のQC方法MSmz44298MH。実施例173-シアノ-4-[3,4-ジフルオロフェニルチオ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド3,4-ジフルオロチオフェノール0.101g、0.690mmolおよび炭酸カリウム0.200g、1.45mmolを、N,N-ジメチルアセトアミド3mL中で撹拌した。5分後、3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド調製例1、0.300g、0.690mmolを反応混合物に添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、1M水酸化ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、白色の固体を得た。次いで、この固体を1,4-ジオキサンに溶解し、4M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液3mLを添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して残留物を得た。残留物をジメチルスルホキシド1mLに可溶化し、B-HPLC法で精製して、表題化合物を得た。LCMSRt423分酸性のQC方法MSmz411MH。実施例183-シアノ-4-{[2-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド方法Aに従い、3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-{[2-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド調製例22、95mg、0.142mmolを用いて調製した。表題化合物をB-HPLC法で精製した。LCMSRt382分酸性のQC方法MSmz5210MH。実施例195-クロロ-2-フルオロ-4-{[2-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド方法Aに従い、5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-{[2-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド調製例23、95mg、0.136mmolを用いて調製した。表題化合物をB-HPLC法で精製した。LCMSRt262分塩基性のQC方法MSmz5480MH。実施例204-{[2-2-アミノピリジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド塩酸塩4-{[2-2-アミノピリジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}-5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド調製例26、0.153g、74.4mmolをジクロロメタン3mLに溶解した。トリフルオロ酢酸3mLを添加し、混合物を窒素中、室温で3時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル10mLで希釈した後、塩酸水溶液10mL、2.0Mで洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。表題化合物をtert-ブチルメチルエーテルおよびジクロロメタン2:1の混合物で粉砕して精製して、表題化合物を白色の固体として得た0.021g、15。1HNMRδ688691710775782788796771791882LCMSRt105分MSmz5619MH。実施例213-シアノ-4-[2-メトキシ-4-トリフルオロメチルベンジル]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-[2-メトキシ-4-トリフルオロメチルベンジル]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド調製例30、33.8mg、0.056mmolをジクロロメタン1mLに溶解し、0°Cまで冷却した。トリフルオロ酢酸22μL、0.28mmolを添加し、反応系を室温までゆっくり温めながら3時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をメタノール約5mLに再溶解した。もう一度、溶媒を真空除去した。この物質をメタノール5mLに懸濁し、セライト商標で濾過した。反応混合物を真空濃縮し、B-HPLC法で精製して、表題化合物を得た。LCMSRt407分酸性のQC方法MSmz453MH455MH実施例223-シアノ-4-[2-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチルベンジル]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-[2-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチルベンジル]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド調製例34、54mg、0.083mmolをジクロロメタン0.75mLに溶解し、0°Cまで冷却した。トリフルオロ酢酸32μL、0.41mmolをジクロロメタン0.25mL溶液として添加し、反応系をゆっくりと室温まで温めながら2時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をメタノールに再溶解した。もう一度、溶媒を真空除去した。この物質をメタノールに懸濁し、セライト商標で濾過した。反応混合物を真空濃縮し、塩基性の分取HPLC法で精製して、表題化合物を得た。LCMSRt231分塩基性のQC方法MSmz501MH503MH。実施例233-シアノ-4-[2-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニルチオ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド方法Bに従い、3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-[2-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニルチオ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド調製例35、48mg、0.077mmolを用いて調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー10メタノール/酢酸エチルで精製して、表題化合物を無色の油として得た27mg、77。1HNMRδ382718726732750793817LCMSRt774分MSmz471MH。実施例244-{[2-2-アミノピリジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-ピリミジン-2-イルベンゼンスルホンアミド方法Bに従い、4-{[2-2-アミノピリジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-ピリミジン-2-イルベンゼンスルホンアミド調製例36、298mg、0.42mmolを用いて調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー2~15メタノール/ジクロロメタンの勾配溶離、次いで第2のシリカゲルカラムクロマトグラフィー0~10メタノール/酢酸エチルの勾配溶離で精製して、表題化合物を得た60mg、25。1HNMRδ622641648695702755767778788792845LCMSRt151分MSmz556MH。調製例13-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミドN-2,4-ジメトキシベンジル-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン調製例18、42.8g、170mmolを無水THF600mLに溶解し、窒素雰囲気中-78°Cで撹拌した。温度を-65°C~-70°Cに維持しながら、1MのLiHMDSのTHF溶液238mL、238mmolを30分かけて滴下した。反応混合物を-78°Cで5分間維持した後、放置して1.5時間かけて-10°Cまで温めた。-10°Cに達したら、茶色の反応混合物を-78°Cまで再度冷却し、温度を-65°C~-70°Cに維持しながら、塩化3-シアノ-4-フルオロベンゼンスルホニル48.6g、221mmolのTHF200mL溶液を30分かけて滴下した。茶色の溶液を放置して周囲温度まで徐々に温め、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、さらなる酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、茶色の残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー10~30酢酸エチル/ヘプタンの勾配溶離で精製して、表題化合物を白色の固体として得た52.3g、71。1HNMRδ360379532622632648705709718724770773792799822。調製例25-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミドN-2,4-ジメトキシベンジル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン調製例19、203.4g、0.809molを、2-メチルテトラヒドロフラン1.63Lに溶解し、黄色の懸濁液を-38°C~-45°Cまで冷却した。温度を-38°C~-45°Cに維持しながら、リチウムビストリメチルシリルアミド890mLの1Mテトラヒドロフラン溶液、0.890molを15分かけてゆっくりと添加して、橙色の懸濁液を得た。この橙色の懸濁液を-38°C~-45°Cで45分間撹拌した後、温度を-38°C~-45°Cに維持しながら、塩化5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル200g、0.809molの2-メチルテトラヒドロフラン407mL溶液を20分かけてゆっくりと添加した。混合物を1時間かけて15°Cまで温めた。反応系を、塩化アンモニウム203.4g、3.80molの水1.02L溶液で失活させ、5分間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を水813.6mLで洗浄し、真空濃縮して、橙色の固体を得、これを酢酸イソプロピル1.22Lで粉砕して、表題化合物を黄橙色の固体として得た218.6g、58。1HNMRδ371378535626638699727783887LCMSRt176分MSmz484MNa方法Dスキーム1の工程ivに従った方法。調製例35-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]チオ}ベンゼンスルホンアミド3-トリフルオロメチルチオフェノール0.116g、0.649mmolのジメチルスルホキシド5mL溶液に、炭酸カリウム0.254g、1.62mmol、次いで5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド調製例2、0.250g、0.541mmolを添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配し、層を相分離カートリッジで分離した。有機層を真空濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー10~20酢酸エチル/ヘプタンの勾配溶離で精製して、表題化合物を固体として得た0.215g、64。1HNMRδ360370510640660705780790800930LCMSRt401分MSmz質量イオンは観察されなかった方法Eスキーム1の工程ivに従った方法。調製例45-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-[4-メトキシフェニルチオ]-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド調製例2、0.200g、0.433mmolおよび炭酸カリウム0.180g、1.30mmolを、N,N-ジメチルアセトアミド1mL中で撹拌した。4-メトキシチオフェノール0.0576g、0.411mmolのN,N-ジメチルアセトアミド2mL溶液を反応混合物に滴下し、周囲温度で1時間撹拌した。反応系を1M水酸化ナトリウム水溶液で失活させると、沈殿物が生成した。沈殿物を濾過によって回収して、表題化合物0.224g、89を得、これを精製することなく次の工程で使用した。1HNMRδ360370380508628640705715755770927LCMSRt462分方法DもしくはEに従い、式IIIの適当なチオールおよび式IVの2,4-ジメトキシベンジル誘導体を用いて、以下の調製を行った。方法Fスキーム1の工程ivに従った方法。調製例123-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-[2-メトキシフェニルチオ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド2-メトキシチオフェノール0.0322g、0.230mmolおよび炭酸カリウム0.158g、1.14mmolを、N,N-ジメチルアセトアミド中で撹拌した。3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド調製例1、0.248g、0.571mmolを反応混合物に数回に分けて添加し、混合物を窒素雰囲気中、周囲温度で2時間撹拌した。反応系を、1M水酸化ナトリウム水溶液100mLで失活させ、酢酸エチル3×100mLで抽出した。有機層を分離し、水100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色の油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチルで溶離で精製して、表題化合物0.295g、93を得、これをさらに精製することなく使用した。方法DもしくはFに従い、式IIIの適当なチオールおよび式IVの2,4-ジメトキシベンジル誘導体を用いて、以下の調製を行った。調製例163-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-[4-メトキシフェニルチオ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド調製例1、0.100g、0.230mmolおよび炭酸カリウム0.0668g、0.483mmolを、N,N-ジメチルアセトアミド3mL中で撹拌した。4-メトキシチオフェノール0.0322g、0.230mmolを反応混合物に添加し、窒素雰囲気中、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、1M水酸化ナトリウム水溶液、次いで塩水×3で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を固体として得0.13g、100、これを精製することなく使用した。調製例173-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-[3-メトキシフェニルチオ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド3-メトキシチオフェノール0.0801g、0.571mmolおよび炭酸カリウム0.158g、1.14mmolを、ジメチルスルホキシド中で撹拌した。3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド調製例1、0.248g、0.571mmolを反応混合物に添加し、混合物を50°Cで一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。1M水酸化ナトリウム水溶液を混合物に添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、白色の固体を得た。この固体を酢酸エチルで粉砕し、濾過して、表題化合物を得た0.204g、64。1HNMRδ359372379518637642690697712719745750786790806838。調製例18N-2,4-ジメトキシ-ベンジル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-アミン/N-2,4-ジメトキシベンジル-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール1g、9.89mmolおよび2,4-ジメトキシベンズアルデヒド1.81g、10.9mmolのトルエン30mL混合物を、ディーンスターク条件で2時間還流した。反応混合物を蒸発させ、残留物をメタノール25mLに溶解し、NaBH4600mg、15.9mmolを少しずつ慎重に添加し各添加後に激しい泡立ち、反応系を周囲温度で一晩撹拌し続けた。HCl水溶液2M、1mL、次いでNaOH水溶液2M、10mLを添加した。メタノールの大部分を蒸発させて、水20mLを添加し、酢酸エチル2×30mLで抽出した。一緒にした有機物を、塩水20mLで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーISCO商標カラム120g、25~60酢酸エチル/ヘプタンの勾配溶離で精製して、半固体の残留物を得、これをヘプタンから再蒸発させた。tert-ブチルメチルエーテル2~3mL、次いでヘプタン2~3mLを添加した。得られた固体を濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た1.22g、49。1HNMRδ373378436647656715788865。調製例19N-2,4-ジメトキシベンジル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール3.05g、30.2mmolおよび2,4-ジメトキシベンズアルデヒド4.55g、27.4mmolのジクロロメタン125mL溶液に、クロロトリイソプロポキシチタン16mL、67.0mmolを5分にわたって数回に分けて添加した。1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム11.72g、55.3mmolを数回に分けて添加し、24時間撹拌した。反応系を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で失活させ、水酸化ナトリウム水溶液6N溶液でpH9に調整し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー0~10メタノール/ジクロロメタンの勾配溶離で精製して、表題化合物を白色の固体として得た0.590g、86。1HNMRδ375380437649658719797859LCMSRt136分MSmz252MNa。調製例20臭化水素酸4-ブロモピリダジン3-ブロモフラン5.0g、34.0mmolおよび酢酸カリウム9.2g、93.7mmolを酢酸30mLに懸濁した。臭素1.75mL、34.2mmolの酢酸10mL溶液を滴下した。次いで、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をエタノール50mLに溶解し、この溶液にヒドラジン水和物5mL、103mmolを滴下した後、これを室温で2時間撹拌した。反応系を、酢酸エチル100mLおよび飽和食塩水溶液100mLで希釈した。有機層を回収し、もう一度、飽和食塩水溶液100mLで洗浄した。水層を酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を一緒にした後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を1,4-ジオキサン25mLに溶解し、臭化水素酸の酢酸5mL溶液を滴下した。得られた茶色の固体を濾過した後、アセトン25mLに懸濁し、超音波処理浴に入れ、最後に再度濾過した。表題化合物を茶色の固体として単離した5.95g、73の収率。1HNMRδ810780880910945LCMSRt075分MSmz159MH。調製例214-[2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]ピリダジン[2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]ボロン酸0.410g、1.83mmol、炭酸セシウム1.1g、3.38mmolおよび臭化水素酸4-ブロモピリダジン調製例20、0.35g、1.46mmolを、1,4-ジオキサン3.5mLおよび水1mLに溶解した。混合物を窒素中で80°Cまで加熱した後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン0.085g、0.074mmolを添加した。反応系を3時間撹拌した後、それを放置して室温まで冷却した。次いで、混合物をアーボセル登録商標で濾過した後、酢酸エチル15mLで希釈し、飽和食塩水溶液15mLで2回洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーISCO商標、0~50酢酸エチル/ヘプタンの勾配溶離、12gのSiO2で精製して、表題化合物を緑色の固体として得た0.23g、61。1HNMRδ790800935941LCMSRt147分MSmz2592MH。調製例223-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-{[2-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド4-[2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]ピリダジン調製例21、0.050g、0.193mmol、トリイソプロピルシランチオール0.090g、472mmolおよび炭酸カリウム0.055g、0.398mmolを、Reactivial登録商標中のN,N-ジメチルアセトアミド2mLに溶解した。反応混合物を130°Cまで1時間15分加熱した。次いで、反応系を室温まで冷却し、3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド調製例1、0.085g、1.96mmolを添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル15mLで希釈し、飽和食塩水溶液15mLで2回洗浄した。水層を酢酸エチル5mLで抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーISCO商標、0~50酢酸エチル/ヘプタンの勾配溶離、12gのSiO2で精製して、表題化合物を黄色の泡として得た0.095g、73。1HNMRδ355370518630635693710775785790800805840925930LCMSRt178分MSmz6711MH。調製例235-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-4-{[2-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド調製例22に従い、4-[2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]ピリダジン調製例21、50mg、0.193mmolおよび5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド調製例2、95mg、0.206mmolを用いて調製した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーISCO商標、0~70酢酸エチル/ヘプタンの勾配溶離、12gのSiO2で精製して、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た0.095g、71。1HNMRδ360370510635640695708765780790800802930935LCMSRt176分MSmz6981MH。調製例24[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル4-ブロモピリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル0.494g、1.81mmol、ビスピナコラトジボロン1.4g、5.51mmolおよび酢酸カリウム0.535g、5.45mmolを、ジメチルスルホキシド8mL中で撹拌した。混合物を窒素で10分間洗い流した。[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII0.150g、0.184mmolを添加し、この系をさらに窒素で5分間洗い流した後、反応混合物を窒素中85°Cまで1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル15mLで希釈し、塩酸塩水溶液10mL、0.2Mで洗浄した。生成物の一部は水層の中に移動し、一部は有機層の中に留まった。約6のpHが達成されるまで、水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で慎重に処理した後、酢酸エチル10mLで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た0.44g、76。1HNMRδ129145715717807824825977LCMSRt068分MSmz1831MH。調製例25{4-[2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]ピリジン-2-イル}カルバミン酸tert-ブチル調製例21に従い、1-フルオロ-2-ヨード-4-トリフルオロメチルベンゼンおよび[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル調製例24、430mg、1.0mmolを用いて調製した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーISCO商標、0~30酢酸エチル/ヘプタンの勾配溶離、2×12gのSiO2で精製して、表題化合物を緑色の固体として得た0.105g、41。1HNMRδ790145725759764789793798835996LCMSRt180分MSmz3571MH。調製例264-{[2-2-アミノピリジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}-5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2-フルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド調製例22に従い、{4-[2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]ピリジン-2-イル}カルバミン酸tert-ブチル調製例25、100mg、0.24mmolおよび5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-1,3,4-チアジアゾール-2-イルベンゼンスルホンアミド調製例2、110mg、0.24mmolを用いて調製した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーISCO商標、0~40酢酸エチル/ヘプタンの勾配溶離、12gのSiO2で精製して、表題化合物を黄色の油として得た0.153g、90。1HNMRδ360366510607634637639646690706766773784787790929LCMSRt201分MSmz7121MH。調製例27塩化4-ブロモ-3-シアノベンゼンスルホニル5-アミノ-2-ブロモベンゾニトリル10.0g、50.75mmolの濃塩酸25mLおよび酢酸25mL溶液に、亜硝酸ナトリウム3.85g、55.82mmolの水12.5mL溶液を添加した。反応系を0°Cで15分間撹拌した。別個のフラスコで、二酸化硫黄の飽和酢酸溶液25mLを0°Cで調製した。この飽和溶液に塩化カルシウム二水和物3.46g、20.30mmolを添加した後、5-アミノ-2-ブロモベンゾニトリルを含有する溶液を滴下した。反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた白色の沈殿物を濾過によって回収した。この固体をジクロロメタンに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー5酢酸エチル/ヘプタンで溶離で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、真空濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た。1HNMRδ798800806809828LCMSRt178分MSmz343MH。調製例284-ブロモ-3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミドN-2,4-ジメトキシベンジル-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン調製例18、448mg、1.78mmolのテトラヒドロフラン7.5mL窒素置換溶液に、リチウムヘキサメチルジシラザン1.0Mテトラヒドロフラン溶液、1.96mLを-78°Cで添加した。反応系を15分間撹拌した後、塩化4-ブロモ-3-シアノベンゼンスルホニル調製例27、500mg、1.78mmolのテトラヒドロフラン7.5mL溶液を滴下した。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を、水10mLと酢酸エチル3×10mLとの間で分配した。一緒にした有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色の固体を得た。この物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーISCO商標companion、40gカラム、0~30酢酸エチル/ヘプタンの勾配溶離で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、真空濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た883mg、73。1HNMRδ362374524638642702797802803808816818845LCMSRt178分MSmz343MH。調製例293-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド4-ブロモ-3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド調製例28、500mg、1.01mmolのテトラヒドロフラン10mL溶液に、ビスネオペンチルグリコラトジボロン239mg、1.06mmol、酢酸カリウム297mg、3.03mmolおよび塩化ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムII-ジクロロメタン複合体41mg、0.05mmolを添加した。反応混合物を還流加熱し、6時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水10mLと酢酸エチル20mLとの間で分配した。有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を茶色の泡として得572mg、これをさらに精製することなく使用した。1HNMRδ105364379384530622623633635707709781786792821LCMSRt158分MSmz459MH。調製例303-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-[2-メトキシ-4-トリフルオロメチルベンジル]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド調製例29、45.5mg、0.086mmolのテトラヒドロフラン1mL溶液に、2M炭酸カリウム水溶液116μL、3.03mmolおよび臭化2-メトキシ-4-トリフルオロメチルベンジル21mg、0.08mmolを添加した。この溶液を、窒素を吹き込んで撹拌した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム09.2mg、0.0008mmolを添加した。反応混合物を65°Cで6時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、1Nクエン酸水溶液2mLと酢酸エチル10mLとの間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液2mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色の油を得た。この物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーISCO商標companion、12gカラム、0~50酢酸エチル/ヘプタンの勾配溶離で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得、これをさらに精製することなく使用した。1HNMRδ355379387421530614615633635708710723732773774778780820LCMSRt198分MSmz603MH。調製例312-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチル安息香酸エチル2-ヨード-4-トリフルオロメチル安息香酸エチルエステル200mg、0.581mmolのアセトニトリル5mL溶液に、4-トリブチルスタンニルピリダジン214mg、0.581mmolおよびフッ化セシウム176mg、1.16mmolを添加した。この溶液を、窒素を吹き込んで撹拌した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム026mg、0.023mmolおよびヨウ化銅22mg、0.116mmolを添加した。反応混合物を、窒素を吹き込んで撹拌した後、45°Cで2時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト商標で濾過した。フッ化カリウム水溶液を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。有機層を分離し、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー100~200シリカ、60酢酸エチル/ヘプタンで溶離で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、真空濃縮して、表題化合物を固体として得た140mg。1HNMRδ109418745757782817914926LCMSRt325分MSmz297MH。調製例32[2-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]メタノール2-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチル安息香酸エチル調製例31、510mg、1.72mmolの0°Cまで冷却したテトラヒドロフラン15mL溶液に、水素化アルミニウムリチウム2.0Mテトラヒドロフラン溶液、0.86mL、1.72mmolを滴下した。反応系を0°Cで1時間撹拌した後、室温まで温め、さらに2時間撹拌した。反応系を0°Cまで再冷却した後、水65μL、2M水酸化ナトリウム水溶液130μLおよびさらなる水195μLを添加して、過剰な水素化アルミニウムリチウムを失活させた。粒状固体の形成を助けるために、ジエチルエーテルおよび無水硫酸マグネシウムを添加し、粒状固体を濾過した。有機物を真空濃縮し、ジクロロメタン5mLに再溶解した。有機物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーISCO商標companion、40gカラム、100ヘプタン~100酢酸エチル~5メタノール/酢酸エチルで溶離で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、真空濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た197mg、45。1HNMRδ467756762764777782931LCMSRt125分MSmz255MH。調製例334-[2-ブロモメチル-5-トリフルオロメチルフェニル]ピリダジン[2-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]メタノール調製例32、46mg、0.18mmolを、ジクロロメタン2mLに溶解し、0°Cまで冷却した。三臭化リン1.0Mジクロロメタン溶液、199μL、0.20mmolを添加し、反応系を30分間撹拌した。水2mLを反応系に0°Cで滴下した後、有機物を分離し、相分離カートリッジを用いて乾燥した。有機物を真空濃縮して、表題化合物を残留物として得、これをTHF1mLに再溶解し、さらに精製することなく使用した。LCMSRt149分MSmz319M81BrH。調製例343-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-[2-ピリダジン-4-イル-4-トリフルオロメチルベンジル]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド調製例29、100mg、0.19mmolのテトラヒドロフラン2mL溶液に、2M炭酸カリウム水溶液270μL、0.54mmolおよび4-[2-ブロモメチル-5-トリフルオロメチルフェニル]ピリダジン調製例33、57mg、0.18mmolを添加した。この溶液を、窒素を吹き込んで撹拌した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム020.8mg、0.018mmolを添加した。反応混合物を65°Cで6時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液5mLと酢酸エチル2×10mLとの間で分配した。分離を助けるために、飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、茶色の油を得た。この物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーISCO商標companion、12gカラム、0~30酢酸エチル/ヘプタンの勾配溶離で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、真空濃縮して、表題化合物を泡として得た。LCMSRt180分MSmz653MH651MH。調製例353-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-[2-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニルチオ]-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド調製例22に従い、2-フルオロ-5-トリフルオロメチルアニソール500mg、2.57mmolおよび3-シアノ-N-2,4-ジメトキシベンジル-4-フルオロ-N-1,2,4-チアジアゾール-5-イルベンゼンスルホンアミド調製例1、880mg、2.57mmolを用いて調製した。この物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー33酢酸エチル/ヘプタンで精製して、表題化合物を白色の固体として得た48mg、6。1HNMRδ361380387529623634678703720730760768819LCMSRt436分MSmz622MH。調製例364-{[2-2-アミノピリジン-4-イル-4-トリフルオロメチルフェニル]チオ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-ピリミジン-2-イルベンゼンスルホンアミド調製例22に従い、{4-[2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]ピリジン-2-イル}カルバミン酸tert-ブチル調製例25、515mg、1.44mmolおよび5-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-ピリミジン-2-イル-ベンゼンスルホンアミド調製例37、655mg、1.44mmolを用いて調製した。この物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー2~15メタノール/ジクロロメタンの勾配溶離、次いで第2のシリカゲルカラムクロマトグラフィー0~10メタノール/酢酸エチルの勾配溶離で精製して、表題化合物を得た298mg、26。1HNMRδ366372531638647651656667703709768773777783843LCMSRt271分MSmz706MH。調製例375-クロロ-N-2,4-ジメトキシベンジル-2,4-ジフルオロ-N-ピリミジン-2-イル-ベンゼンスルホンアミド2,4-ジメトキシベンジル-ピリミジン-2-イル-アミン調製例38、736mg、3mmolの無水テトラヒドロフラン20mL溶液を、-78°Cまで冷却した後、リチウムヘキサメチルジシラザン1Mテトラヒドロフラン溶液、3.30mL、3.30mmolを添加した。反応系を放置して0°Cまで30分間温めた後、-78°Cまで再度冷却した。得られた溶液を、塩化3-クロロ-4,6-ジフルオロベンゼンスルホニル890mg、3.6mmolのテトラヒドロフラン10mL溶液に-78°Cで添加した。この温度で30分後、反応系を室温まで温め、24時間撹拌した。反応系を、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー50~100ジクロロメタン/ヘプタンの勾配溶離で精製して、表題化合物を白色の固体として得た260mg、19。1HNMRδ373375527647657701718782810857LCMSRt177分MSmz456MH。調製例382,4-ジメトキシベンジル-ピリミジン-2-イル-アミン2-クロロピリミジン1.37g、12mmol、2,4-ジメトキシベンジルアミン2.61g、15.6mmolおよびトリエチルアミン2.51mL、18mmolのエタノール8mL混合物を、マイクロ波装置中で、120°Cで15分間加熱した。水を反応混合物に添加し、混合物をジクロロメタン×3で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー20~50酢酸エチル/ヘプタンの勾配溶離で精製して、表題化合物を白色の固体として得た2.14g、72。1HNMRδ376383447642652658714824。式Iの化合物がNav1.7またはSCN9Aチャネルを遮断する能力を、以下に記載するアッセイを用いて測定した。細胞株の構築および維持標準的な技術を用い、リポフェクタミン試薬Invitrogen社を用いて、ヒト胎児腎臓HEK細胞にhSCN9A構築物を形質移入した。G-418400μg/mlに対する耐性によって、hSCN9A構築物を安定に発現している細胞を同定した。クローンを、全細胞電位固定法を用いて、発現についてスクリーニングした。細胞培養hSCN9Aを安定に形質移入されたHEK細胞を、10CO2の加湿雰囲気の37°Cのインキュベータ内で、10の加熱不活性化したウシ胎児血清および400μg/mlのG-418を添加したDMEM培地に維持した。HTSのために、トリプシン処理によって細胞をフラスコから回収し、平板培養から24時間以内に集密状態になるように、適当なマルチウェルプレート典型的には96もしくは384ウェル/プレートに再度平板培養した。電気生理学的調査のために、短時間のトリプシン処理によって細胞を培養フラスコから除去し、カバーガラスに低密度で再度平板培養した。典型的には、平板培養後24~72時間以内の細胞を電気生理学実験のために使用した。電気生理学的な記録hSCN9Aを発現しているHEK細胞を含むカバーガラスを、倒立顕微鏡のステージ上のバスに入れ、以下の組成:138mMのNaCI、2mMのCaCI2、5.4mMのKCI、1mMのMgCl2、10mMのグルコースおよび10mMのHEPESNaOHでpH7.4に調整の細胞外溶液で灌流した約1ml/分。ピペットに、以下の組成:135mMのCsF、5mMのCsCl、2mMのMgCl2、10mMのEGTA、10mMのHEPESNaOHでpH7.3に調整の細胞内溶液を充填した。これは、1~2メガオームの抵抗を有していた。細胞外および細胞内溶液のモル浸透圧濃度はそれぞれ、300mOsm/kgおよび295mOsm/kgであった。全ての記録を、AXOPATCH200B増幅器およびPCLAMPソフトウェアAxonInstruments社、カリフォルニア州バーリンゲームを用いて室温22~24°Cで行った。パッチクランプ法の全細胞構成を用いて、HEK細胞内のhSCN9A電流を測定した。補償されていない直列抵抗は典型的に2~5メガオームであり、85を超える直列抵抗補償が通常どおりに達成された。その結果、電圧誤差はごく僅かであり、補正は加えなかった。20~50kHzで電流の記録を得て、5~10kHzでフィルターをかけた。hSCN9Aを安定して形質移入されたHEK細胞を、Hoffmanコントラスト光学系で観察し、対照または化合物のいずれか一方を含有する細胞外溶液を放出する流出管のアレイの前に置いた。全ての化合物をジメチルスルホキシドに溶解して、10mMの原液を調製し、次いで、これを細胞外溶液中に希釈して、所望の最終濃度を達成した。ジメチルスルホキシドの最終濃度0.3未満のジメチルスルホキシドは、hSCN9Aナトリウム電流に有意な影響は及ぼしていないことが分かった。負の保持電位からの一連の脱分極前パルス長さ8秒、増分10mVを印加することによって、不活性化の電圧依存性を測定した。次いで、電圧をすぐに0mVにステップし、ナトリウム電流の大きさを評価した。0mVで誘発された電流を前パルス電位の関数としてプロットして、チャネルの50が不活性化される電圧不活性化の中間点すなわちV1/2を推定できるようにした。0mVまでの20ミリ秒の電圧ステップ、次いで、実験に基づいて決定されたV1/2までの8秒の調節用前パルスによりチャネルを活性化することによって、hSCN9Aナトリウムチャネルを阻害する能力について化合物を試験した。試験化合物の添加前後の電流振幅の差によって、化合物の効果阻害率を測定した。比較を容易にするために、次式試験濃度、uM×100-阻害率/阻害率によって、単一の電気生理学データ点から推定IC-50EIC50値を計算した。20未満および80超の阻害値は、計算から除外した。PatchXpress7000ハードウェアおよび関連のソフトウェアMolecularDevices社を用いて、電気生理学的アッセイを行った。全てのアッセイ緩衝液および溶液は、上に記載した従来の全細胞電位固定実験で使用されるものと同じであった。hSCN9A細胞を、上記のとおり50~80の集密になるまで増殖させ、トリプシン処理によって回収した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、1×106細胞/mlの濃度で細胞外緩衝液に再懸濁した。細胞を分注し、かつ試験化合物を加えるために、PatchXpressに実装された液体処理機能を用いた。不活性化の電圧中間点の測定は、従来の全細胞記録について説明されているとおりであった。次いで、実験に基づいて決定されたV1/2に細胞を電位固定し、0mVまでの20ミリ秒の電圧ステップによって電流を活性化した。また、IonworksQuattro自動化電気生理学的測定装置MolecularDevices社を用いて、電気生理学的アッセイを行ってもよい。細胞内および細胞外溶液は、100μg/mlのアンホテリシンを細胞内溶液に添加して、膜を穿孔し、かつ細胞への電気的接近を可能にしたこと以外は、上述したとおりであった。PatchXpressについても同様に、hSCN9A細胞を増殖させ、回収し、細胞を3~4×106細胞/mlの濃度で細胞外溶液に再懸濁した。細胞を分注し、かつ試験化合物を加えるために、IonworksQuattroに実装された液体処理機能を用いた。次いで、ナトリウムチャネルを完全に不活性化するための電圧ステップ、続いて、遮断されていないナトリウムチャネルのために不活性化からの部分的な回復を可能にする短時間の過分極回復期間、続いて、試験化合物による阻害の大きさを評価するための試験用脱分極電圧ステップからなる電圧手順を適用した。化合物添加前走査と化合物添加後走査との電流振幅差に基づいて、化合物の効果を測定した。実施例の化合物を、PatchXpress測定装置を用いて上記アッセイで試験し、以下の表に明示されているNav1.7のEIC50uM値を有することが分かった。上に記載したものに類似しているが、SCN9A遺伝子をSCN5A遺伝子で置き換えたアッセイを用いて、式Iの化合物のNav1.5またはSCN5Aチャネルを遮断する能力を測定することもできる。全ての他の条件は、同じ細胞株および細胞増殖条件を含み、同じである。推定IC50は、Nav1.5に対する半不活性化で測定する。これらの結果を、Nav1.7チャネルにおけるEIC50値と比較して、Nav1.7対Nav1.5に対する所与の化合物の選択性を決定することができる。"