"治療用ペプチドと、アルキルN,N-二置換アミノアセテートと、そして生理学的に許容可能な担体とを含む組成物。前記治療用ペプチドがインシュリンであり、そして前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートが、下式式中、nは、約4~約18の値を有する整数であり;Rは、水素、C1~C7アルキル、ベンジルおよびフェニルから成る群のメンバーであり;R1およびR2は、水素およびC1~C7アルキルから成る群のメンバーであり;そしてR3およびR4は、水素、メチルおよびエチルから成る群のメンバーであるによって表される請求項1記載の組成物。前記治療用ペプチドがインシュリンであり、そして前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネートである請求項1記載の組成物。前記治療用ペプチドがインシュリンであり、そして前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネートヒドロクロリドである請求項1記載の組成物。前記治療用ペプチドがモノクローナル抗体である請求項1記載の組成物。前記モノクローナル抗体がリツキシマブである請求項5記載の組成物。前記モノクローナル抗体がラプティバである請求項5記載の組成物。前記治療用ペプチドがサイトカインであり、そして前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネートである請求項1記載の組成物。前記治療用ペプチドがサイトカインであり、そして前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネートヒドロクロリドである請求項1記載の組成物。前記サイトカインがヒト顆粒球コロニー刺激因子G-CSFである請求項9記載の組成物。前記サイトカインが顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM-CSF組換え体である請求項9記載の組成物。前記治療用ペプチドがグルカゴン様ペプチドGLP-1およびその類似体から成る群より選択され、そしてアルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネートである請求項1記載の組成物。前記アルキルN、N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネートヒドロクロリドである請求項12記載の組成物。前記治療用ペプチドがリラグルチドである請求項13記載の組成物。本発明に基づく治療用ペプチド組成物は、患者に投与した時に、デポー剤のような効果を提供し、それにより、投与されたペプチドによる治療期間は何倍にも延びる。本発明の治療用ペプチド組成物は、治療用ペプチドと、アルキルN,N-二基置換アミノアセテートと、そして、所望ならば、生理学的に許容可能な担体とを含む。任意の特定の場合における用量および剤形は、治療される状態、その状態を治療するために使用される特定の治療用ペプチド、ならびに所望の投与経路によって決まる。インシュリンとドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネートヒドロクロリドとを含む組成物は、糖尿病患者の血糖値をコントロールするのに特に適している。好ましい実施態様の説明用語の定義本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される用語ペプチドは、1つのアミノ酸残基のカルボキシル基と、隣接しているアミノ酸残基のアミノ基とから形成されるアミド結合によって結合された2つまたはそれを超えるアミノ酸残基を含む任意の化合物を指している。アミノ酸残基は、L型ならびにD型を有することができ、天然または合成の線状ならびに環状であることができる。また、C末端がN末端に対して結合されたペプチドであり得るタンデムリピートまたはC末端がC末端に対して結合されたペプチドであり得るパラレルリピートポリペプチドおよびペプチドダイマーも、本明細書および特許請求の範囲で使用される用語ペプチド内に包含される。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される用語治療用ペプチドとは、治療有用性を有する生理活性ペプチドを意味している。本発明を実行するのに適する治療用ペプチドの例示的カテゴリは、ホルモン、モノクローナル抗体、細胞外マトリックスECMペプチド、酵素、サイトカインなどである。生理学的に許容可能な担体:本明細書で使用されるように、用語生理学的に許容可能な担体とは、それと一緒に治療用ペプチドが投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または同様なビヒクルを指している。かかる担体は、水およびオイルのような無菌液体であることができ、例えば石油、動物油、植物油、または合成起源油、例えばピーナツ油、大豆油、鉱物油、胡麻油、トコフェロールなど、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒が挙げられる。治療用ペプチドを静脈内に投与する場合、水は好ましい担体である。生理食塩水溶液および水性のデキストロースおよびグリセロールの溶液も、液体担体として、特に注射可能な溶液のための液体担体として使用できる。適当な賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、滑石、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール、またはPharmaceuticalExcipients第四版、PharmaceuticalPressなどのハンドブックにおいて見出されるあらゆる化合物などが挙げられる。半量未満の湿潤剤またはき乳化剤、またはpH緩衝剤、例えばアセテート、シトレート、またはホスフェートも存在し得る。また、抗菌物質、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン;酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム;キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;および、張性を調整するための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースも、存在し得る。治療有効量:本明細書で使用される用語治療有効量とは、被験体の疾患または状態の性質および重症度を考慮して特定の被験体に投与するときに、所望の治療効果を有する量、例えば、所望のターゲットの疾患または状態を、治療し、防止し、阻害し、または少なくとも部分的に抑制し、または部分的に防止する量を意味している。例示的なホルモンとしては、インシュリン、例えばヒトインスリン、ウシインシュリン、ブタインシュリン、生合成ヒトインスリンHumulin登録商標など、ソマトスタチン、バソプレッシン、カルシトニン、エストロゲン、プロゲスチン、テストステロン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチドGLP-1およびその類似体、例えばリラグルチドVICTOZA登録商標がある。モノクローナル抗体は、様々なタイプ、例えばマウスモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、またはヒトモノクローナル抗体であり得る。例示的なキメラ型モノクローナル抗体としては、リツキシマブRITUXAN登録商標、セツキシマブERBITUX登録商標、インフリキシマブREMICADE登録商標、バシリキシマブSIMULECT登録商標がある。例示的なヒト化モノクローナル抗体としては、トラスツズマブHERCEPTIN登録商標、パリビズマブSYNAGIS登録商標、エファリズマブRAPTIVA登録商標などがある。例示的なヒトモノクローナル抗体としては、アダリムマブHUMIRA登録商標、ベバシズマブVECTIBIX登録商標などがある。例示的なECMペプチドとしては、フィブロネクチン、ビトロネクチン、テネイシンなどがある。例示的な酵素としては、グルコセレブロシダーゼ、rhDNase、ヒアルロニダーゼ、ウロキナーゼ、αガラクトシダーゼ、βガラクトシダーゼなどがある。例示的なサイトカインとしては、α、β、およびγインターフェロン、リンホカイン、例えばインターロイキン-2、インターロイキン-6など、ヒト顆粒球コロニー刺激因子G-CSF、例えばフィルグラスチム、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GM-CSF、組換え体、例えばモルグラモスチム、サルグラモスチムLEUKINE登録商標などがある。本発明の目的に適するアルキルN,N-二置換アミノアセテートは、下式式中、nは、約4~約18の値を有する整数であり;Rは、水素、C1~C7アルキル、ベンジルおよびフェニルから成る群のメンバーであり;R1およびR2は、水素およびC1~C7アルキルから成る群のメンバーであり;そしてR3およびR4は、水素、メチルおよびエチルから成る群のメンバーであるによって表される。好ましいアルキルN,N-二置換アミノ-アセテートは、C4~C18アルキルN,N-二置換アミノ-アセテートおよびC4~C18アルキルN,N-二置換アミノ―プロピオネート、ならびに薬学的に許容可能な塩およびそれらの誘導体である。例示的な特定のアルキル-2-N,N-二置換アミノ-アセテートとしては、ドデシル2-N,N-ジメチルアミノ-プロピオネートDDAIP:および、ドデシル2-N,N-ジメチルアミノ-アセテートDDAA:が挙げられる。アルキル-2-N,N-二置換アミノ-アセテートは公知である。例えば、ドデシル2-N,N-ジメチルアミノ-プロピオネートDDAIPは、二Steroids,Ltd.イリノイ州シカゴから市販されている。さらに、アルキル-2-N,N-二置換アミノ-アルカノエートは、Wongらに付与された米国特許第4,980,378号に記載されているより容易に利用できる化合物から合成できる。前記特許は、矛盾が生じない程度まで、参照により本明細書に組み込まれるものとする。本明細書記載のように、アルキル-2-N,N-二置換アミノ-アセテートは、二段階合成を経て容易に調製される。第一工程では、典型的にはクロロホルムのような適当な溶媒中において、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、対応する長鎖アルカノールをクロロメチルクロロホルメートなどと反応させることによって、長鎖アルキルクロロアセテートを調製する。その反応は、以下のように表すことができる:式中、n、R、R1、R2、R3およびR4は、上で定義したものである。反応温度は、約10°C~約200°Cまたは還流から選択することができ、好ましくは室温である。溶媒の使用は、任意である。溶媒を使用する場合、多種多様な有機溶媒を選択できる。塩基の選択は、同様に重要ではない。好ましい塩基としては、第三アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。反応時間は、一般的に、約1時間から3日まで延びる。第二工程では、長鎖アルキルクロロアセテートを、以下のスキームによって適当なアミンと縮合させる:式中、n、R、R1、R2、R3およびR4は、上で定義したものである。過剰なアミン反応物は、典型的には、塩基として使用され、反応は、エーテルのような適当な溶媒中で都合よく行われる。過剰なアミン反応物は、典型的には、塩基として使用され、反応は、エーテルのような適当な溶媒中で都合よく行われる。この第二工程は、室温で、好ましく行われるが、温度は変化させることができる。反応時間は、通常は、約1時間から数日まで変化させる。従来の精製技術を適用して、得られたエステルを、医薬化合物で使用できるようにする。治療用ペプチド組成物に存在するDDAIPのようなアルキルN,N-二置換アミノアセテートの量は、変化させることができ、投与される特定のペプチドならびに投与経路にしたがってある程度決定される。以下の実施例によって本発明をさらに例示する。実施例1:DDAIP中Insulinの送達濃度3.2IU/mlのインシュリンウシインシュリン、Sigmaを、DDAIP遊離塩基n=3で、またリン酸緩衝食塩水n=2で、正常マウスに皮下投与した単回用量、0.4IU/マウス。注射後の血糖レベルを、投与前、そしてその後の様々な時間間隔でモニターした。結果は、図1に示してあり、皮下に送達された、インシュリンのような治療用ペプチドに関して、DDAIPは、デポーのような放出効果を有することを示している。実施例2:DDAIP中モノクローナル抗体の送達pH5.5または7.4の0.1Mリン酸緩衝液中、ビオチン化リツキシマブBiot-RITUXAN登録商標9.4mg/mLと、DDAIP遊離塩基4.9または369w/vと、そしてポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレートTween登録商標205w/vとの製剤を、調製し、3匹のハムスターの群に、単回用量として皮下にSC投与した。投与用量は、皮下に10mg/kgであった。3匹のハムスターから成る別の群は、生理食塩水中10mg/kgのBiot-RITUXAN登録商標を皮下に受けた。血液のサンプル100mlをハムスターから集め、氷中に保持された血清管の中に入れた。集めたサンプルを、約10分間、約3,000回転/分で、遠心法によって処理した。得られた上澄み血清を、ポリプロピレン管に移し、ドライアイス中に置いて凍結させ、分析するまで、-80°Cで貯蔵した。遠心分離によって得られた細胞分画を廃棄した。得られたデータは、図2に示してある。pH約7.4の製剤では、生理食塩水中Biot-RITUXAN登録商標に比べて、約4.9重量のDDAIPを含む組成物では約21、そして36.9重量のDDAIPを含む組成物では約46の曲線下面積AUCの増加が認められた。実施例3:DDAIPHCl中グルカゴン様ペプチド1GLP-1の送達雄のICRCD-1マウスは、米国のHarlanから入手した。マウスは、約7週齢であり、平均体重は約36グラムであり、そして餌と水を不断給餌した。実験でのグループ分けは以下の表Iに示してある。リラグルチドVICTOZA登録商標を、5w/vDDAIP塩酸塩DDAIPHClと組み合わせ、その得られた臨床製剤を、調製後直ちに、21匹のマウス群に、単回用量として皮下SCに投与した。投与量は、皮下に、100マイクロリットルμl中マウス1匹あたり600マイクログラムμgであった。21匹の別のマウス群は、DDAIPHClを有していないリラグルチドの臨床製剤を皮下に受けた。3匹のマウス群は、処理をせず、ベースライン対照として使用した。血液採取:表Iに示してある各時点において、25ゲージの針で末端心臓採血を実行する前に、マウスの群データポイント当たりのn=3を、イソフルランで麻酔した。血液サンプルは、K2EDTA管に集め、10,000回転/分および4°Cの温度で、10分間、遠心分離した。血漿サンプルを集め、LCMS-MSで分析するまで、マイナス80°Cで貯蔵した。結果および結論:図3は、群1および群2におけるリラグルチドによる皮下処置後の薬物動態プロフィールを示している。以下の表IIは、PKSolutions2.0softwareSummitResearchServices,コロラド州モントローズによって計算された薬物動態パラメータを詳述している。臨床製剤中リラグルチドだけによる処置と比較して、5w/vDDAIPHClを添加すると、Cmax値およびAUC値がより低下した。対照的に、5w/vDDAIPHClと一緒に投与すると、t1/2、Vd値およびMRT値がより高くなった。結論として、本研究は、リラグルチドの治療的に重要な全身レベルは、5w/vDDAIPHClと一緒に投与するときに達成できることを示している。更に、そのようなレベルは、臨床製剤t1/2、MRTによる場合に比べて、より長い期間維持でき、また組織への分配Vdも良い。而して、DDAIP含有製剤は、臨床的利点を提供する。実施例4:血糖レベルに関するDDAIPHCl中インシュリンの効果インシュリン2.5IU/kgを、0.9生理食塩水と水中20w/vDDAIPHClpH8.5と組み合わせ、雄のC57BL/6Jマウスn=6、JacksonLabs.、平均体重33.4gに皮下投与したSC投与量、5ml/kg。比較のために、DDAIP-HClの無い0.9生理食塩水中インシュリン2.5IU/kgも、マウスn=6に皮下投与した。マウスには最初に給餌状態でインシュリンを投与し、SC投与後に餌を取り出し、注射8時間後にマウスに餌を与えた。水は、常に自由に摂取できた。血糖レベルを、投与前に測定し、注射後に、血糖計ACCU-CHEK登録商標,Aviva様々な時間間隔でモニターした。血液サンプルは、最初に尾静脈から採取しT0、そして投与後、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、10時間、および26時間の時点で採取した。図4には、給餌する前に、6時間間にわたって、皮下に2.5IU/kgのインシュリンを受けているマウスに関する血糖レベルの変化が示してあり、そして図5には、26時間全体にわたってマウスの血糖レベルの変化が示してある。図4に示されている得られたデータは、0~6時間にわたって生理食塩水中インシュリンによって達成されたAUC値が778の±53であり、そして20DDAIPHClを有する生理食塩水中インシュリンによって達成されたAUC値が621±29両側t検定によりP=0.0256の信頼度でであることを示している。図5に示されている得られたデータは、0~26時間にわたって、生理食塩水中インシュリンによって達成されたAUC値が3,453±170であり、そして20DDAIPHClを有する生理食塩水中インシュリンによって達成されたAUC値が2,567±80両側t検定によりP=0.0008の信頼度でであることを示している。その結果は、0~6時間および0~24時間におけるAUC値が、DDAIPHClが存在していない生理食塩水中インシュリンを注射されたマウスに比べて、20w/vDDAIPHClpH8.5を有する生理食塩水中インシュリンを注射されたマウスでは、著しく低下したことを示している。SC投与されたインシュリンの効果を増加させる20DDAIPHClの能力は、各時点での血糖レベルのより大きな減少によって、また、研究期間全体を通じての低いAUC値によって、示された。本発明の組成物に関しては、非経口送達が好ましい。デポー効果を最大にする皮下送達が特に好ましい。本発明の組成物は、特定の治療用ペプチドおよび所望の投与経路に応じて、溶液、凍結乾燥粉末、カプセル、錠剤、リポソームなどの剤形で処方できる。治療用ペプチド組成物に好適な剤形としては、非経口の溶液、カプセル、錠剤、坐薬、ゲル、クリームなどが挙げられる。上記の説明および実施例は、例示であることを意図しているが、限定と考えるべきではない。本発明の趣旨および範囲内においてさらに他のバリエーションが可能であり、それらは当業者には容易に理解される。"