"式Iの化合物:I式中、L1が-CR0R0mCR42CR0R0nOCR0R0o-であり;R1が、-COCR0R0rCR0R’CR0R0sNH2、-COCR0R0rCR0R’CR0R0sNHCOCR0R0wCR0R’’CR0R0x-NH2又は-COCR0R0CR0R’CR0R0sNHCOCR0R0wCR0R’’CR0R0xNHCOCR0R0yCR0R’’’CR0R0zNH2であり;m、n、o、r、s、w、x、y又はzの各出現箇所は独立に0、1又は2であり;R0の各出現箇所は独立に、H、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール又は場合によっては置換されているヘテロアリールであり;R2は、NH2又は-NHCNH2NHであり;R3は、H、-OR又は-CHRRであり;R’、R’’及びR’’’は、それぞれ独立に、アミノ酸側鎖であり;R4の各出現箇所は独立に、水素又は、C1-C6アルキル基、窒素もしくは酸素から独立に選択される0-3個のヘテロ原子を有する、3-7員の飽和、部分飽和もしくは完全不飽和単環式環から選択される場合によっては置換されている基であるか又は、2個出現しているR4が、それらが結合している原子と一緒になって、場合によっては置換されている3-7員環を形成し、ここで、一方のR4がHである場合、他方のR4はH又は-CH3ではなく;R及びRは独立に、H、OH、-OR5又は場合によっては置換されているC1-C12アルキルであり;R5は、場合によっては置換されているC1-C6アルキル又は-CONR0R0であり;X1は、O又はCHであり、ここでX1がOである場合、X1とX2との間に単結合があり、X2とX3との間に二重結合があり;X1がCHである場合、X1とX2との間に二重結合があり、X2とX3との間に単結合があり;X2はCであり;X3は、CH又はCH2である。;又は医薬的に許容可能なそれらの塩。式IIの構造を有する、請求項1に記載の化合物。II式IIIの構造を有する請求項1に記載の化合物。IIIR及びRが独立に、H、-OH、-OR5又は、OH、-OR5からそれぞれ独立に選択される1以上の置換基で場合によっては置換されているC1-C12アルキル又は-OCOC1-C8アルキルである、請求項1から請求項3の何れか1項に記載の化合物。R及びRが独立に、H、-OH、-CHCH2CH32、-CHOHCH2OCOCH26CH3、-OCH3又は、-OH、-OR5からそれぞれ独立に選択される1以上の1以上の置換基で場合によっては置換されているC1-C6アルキルである、請求項4に記載の化合物。R3が、-CHOR5CHOR5CH2OR5、-CHOCH3CH2OHCH2OCOCH26CH3である、請求項1から請求項5の何れか1項に記載の化合物。R5の各出現箇所が独立にH又はC1-C6アルキルである、請求項1から請求項6の何れか1項に記載の化合物。R3が-CHOHCHOHCH2OHである、請求項1から請求項5の何れか1項に記載の化合物。R3が-OCHCH2CH32である、請求項1から請求項5の何れか1項に記載の化合物。式IVの化合物:IV式中、L1が-CR0R0mCR42CR0R0nOCR0R0o-であり;R1が、-COCR0R0rCR0R’CR0R0sNH2、-COCR0R0rCR0R’CR0R0sNHCOCR0R0wCR0R’’CR0R0x-NH2又は-COCR0R0rCR0R’CR0R0sNHCOCR0R0wCR0R’’CR0R0xNHCOCR0R0yCR0R’’’CR0R0zNH2であり;m、n、o、r、s、w、x、y又はzの各出現箇所は独立に、0、1又は2であり;R0の各出現箇所は独立に、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールであり;R4の各出現箇所は独立に、水素又は、C1-C6アルキル基、窒素もしくは酸素から独立に選択される0-3個のヘテロ原子を有する、3-7員の飽和、部分飽和もしくは完全不飽和単環式環から選択される場合によっては置換されている基であるか又は、2個出現しているR4が、それらが結合している原子と一緒になって、場合によっては置換されている3-7員環を形成し、ここで、一方のR4がHである場合、他方のR4はH又は-CH3ではなく;R5は、場合によっては置換されているC1-C4アルキル、-CONR0R0であり;R6は、C1-C10アルキルであり;R7は、-OH、-OR5、C1-C6アルキル又は-NR0R0である。又は医薬的に許容可能なそれらの塩。R6が-CCH2CH32である、請求項10に記載の化合物。R7が-OH又は-OR5である、請求項10又は請求項11に記載の化合物。R7がOHである、請求項12に記載の化合物。R5がC1-C4アルキルである、請求項10から請求項13の何れか1項に記載の化合物。mが0である、請求項1から請求項14の何れか1項に記載の化合物。mが1である、請求項1から請求項14の何れか1項に記載の化合物。mが0であり、nが0であり、oが0である、請求項1から請求項14の何れか1項に記載の化合物。mが1であり、nが0であり、oが0である、請求項1から請求項11の何れか1項に記載の化合物。mが1であり、nが1であり、oが0である、請求項1から請求項14の何れか1項に記載の化合物。mが1であり、nが0であり、oが1である、請求項1から請求項14の何れか1項に記載の化合物。mが1であり、nが1であり、oが1である、請求項1から請求項14の何れか1項に記載の化合物。r、s、w、x、y及びzが独立に0又は1である、請求項1から請求項21の何れか1項に記載の化合物。r、s、w、x、y及びzが0である、請求項1から請求項21の何れか1項に記載の化合物。R2が-NHCNH2NHである、請求項1から請求項23の何れか1項に記載の化合物。L1が-CR42O-である、請求項1から請求項11の何れか1項に記載の化合物。R1が-COCR0R0rCR0R’CR0R0sNH2であり;r及びsがそれぞれ独立に0、1又は2である、請求項1から請求項11の何れか1項に記載の化合物。R1が-COCR0R’NH2である、請求項26に記載の化合物。R1が-COCHR’NH2である、請求項26に記載の化合物。L1が-CR42O-である、請求項26から請求項28の何れか1項に記載の化合物。及びR’、R’’及びR’’’がそれぞれ独立に、H、-CH3、-CHCH3CH2CH3、-CH2CHCH32、-CH2OH、-CHCH32、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC=NHNH2、-CH2SH、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、CHOHCH3、-CH2CH2SCH3、又はプロリンにより含まれる側鎖である、請求項1から29の何れか1項に記載の化合物。及びR’、R’’及びR’’’がそれぞれ独立に、H、-CH3、-CHCH3CH2CH3、-CH2CHCH32、CHCH32-CH2OH又は-CH2CH2CH2CH2NH2である、請求項30に記載の化合物。R4の各出現箇所が、独立に、H又はC1-C6アルキル基であり、ここで、一方のR4がHである場合、他方のR4がH又はCH3ではない、請求項1から請求項31の何れか1項に記載の化合物。R4の各出現箇所が、独立に、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CHCH32、-CH2CH2CH2CH3、-CHCH3CH2CH3、-CH2CHCH32、-CCH33、-CH2CH23CH3、-CHCH3CH22CH3、-CHCH3CHCH32、-CCH32CH2CH3、-CHCH2CH32、-CH2CHCH3CH2CH3、-CH2CH2CHCH32、-CH2CCH33、-CH2CH24CH3、-CHCH3CH23CH3、-CH2CHCH3CH22CH3、-CH2CH2CHCH3CH2CH3、-CH2CH22CHCH32、-CHCH3CHCH3CH2CH3、-CHCH3CH2CHCH32、-CH2CHCH3CHCH32、-CH2CH2CH2CHCH32、-CCH32CH2CH2CH3、-CCH32CHCH32、-CCH2CH32CH3又は-CH2CHCH2CH32であり、ここで、一方のR4がHである場合、他方のR4がH又はCH3ではない、請求項1から請求項31の何れか1項に記載の化合物。R4が、窒素もしくは酸素から独立に選択される0-3個のヘテロ原子を有する、場合によっては置換されている3-7員の飽和、部分飽和もしくは完全不飽和単環式環であるか又は2個出現しているR4が、それらが結合している原子と一緒になって、場合によっては置換されている3-7員環を形成し、置換基が、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1から請求項31の何れか1項に記載の化合物。R4の各出現箇所が、である、請求項34の何れか1つに記載の化合物。L1が-CHCHCH32O-であり、R1が-COCHCCH32NH2であり、R2が-NHCNH2NHであり、R3が-CHOHCHOHCH2OHである、請求項2に記載の化合物。L1が-CHCHCH32O-であり、R1が-COCHCCH32NH2であり、R2が-NHCNH2NHであり、R3が-CHOCH3CHOHCH2OHである、請求項2に記載の化合物。L1が-CHCHCH32O-であり、R1が-COCHCCH32NH2であり、R2が-NHCNH2NHであり、R3が-CHOCH3CH2OHCH2OCOCH26CH3である、請求項2に記載の方法。L1が-CHCHCH32O-であり、R1が-COCHCCH32NH2であり、R2が-NHCNH2NHであり、R3が-OCHCH2CH32である、請求項3に記載の方法。R6が-CHCH2CH32であり、R7がOHであり、L1が-CHR4-Oであり、R4が-CHCH32であり、R1が-COCHR’NH2であり、R’が-CHCH32である、請求項10に記載の化合物。である、請求項1に記載の化合物。請求項1から請求項41の何れか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。治療を必要とする対象に請求項1から請求項41の何れか1項に記載の化合物を投与することを含む、該対象においてウイルス感染を治療する方法。前記ウイルス感染がインフルエンザウイルス感染である、請求項43に記載の方法。治療を必要とする対象に請求項42に記載の組成物を投与することを含む、該対象においてウイルス感染を治療する方法。前記ウイルス感染がインフルエンザウイルス感染である、請求項45に記載の方法。前記対象がヒトである、請求項43から請求項46の何れか1項に記載の方法。前記化合物が請求項36に記載の化合物である、請求項43又は請求項44に記載の方法。前記化合物が請求項37に記載の化合物である、請求項43又は請求項44に記載の方法。前記化合物が請求項38に記載の化合物である、請求項43又は請求項44に記載の方法。前記化合物が請求項39に記載の化合物である、請求項43又は請求項44に記載の方法。前記化合物が請求項40に記載の化合物である、請求項43又は請求項44に記載の方法。前記化合物が請求項41に記載の化合物である、請求項43又は請求項44に記載の方法。ウイルス感染を治療するための、請求項1から請求項41の何れか1項に記載の化合物の使用。前記ウイルス感染がインフルエンザウイルス感染である、請求項54に記載の使用。ウイルス感染を治療するための、請求項42に記載の組成物の使用。前記ウイルス感染がインフルエンザウイルス感染である、請求項56に記載の使用。前記化合物が請求項36に記載の化合物である、請求項54又は請求項55に記載の使用。前記化合物が請求項37に記載の化合物である、請求項54又は請求項55に記載の使用。前記化合物が請求項38に記載の化合物である、請求項54又は請求項55に記載の使用。前記化合物が請求項39に記載の化合物である、請求項54又は請求項55に記載の使用。前記化合物が請求項40に記載の化合物である、請求項54又は請求項55に記載の使用。本開示による化合物は、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビルR-125489及びラニナミビルのプロドラッグ第一三共株式会社、コード名CS-8958を含むが、これらに限定されないノイラミニダーゼ阻害剤の、経口バイオアベイラビリティーが向上した類似体である。本明細書中で使用される場合、主剤は、カルボキシル基における修飾を含まない化合物を指す。例えば、主剤としては、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビルR-125489及びラニナミビルのプロドラッグ第一三共株式会社、コード名CS-8958が挙げられるが、これらに限定されない。本開示によるノイラミニダーゼ阻害剤類似体は、内在性の酵素メカニズムによってインビボで開裂させられ得る。例えば、本類似体は、バラシクロビラーゼ、インフルエンザウイルスプロテアーゼ又はヒトサイトメガロウイルスHCVプロテアーゼを含むがこれらに限定されない内在性の加水分解酵素により加水分解され得る。本明細書中で使用される式に関して、括弧に入った基parentheticalgroupは、すぐ前の非水素原子に隣接し、すぐ後ろの非水素原子に隣接するものではない。括弧に入った基の使用に関するこの規則は、挿入基のすぐあとにm、n、o、r、s、w、x、y又はzの下付き文字が続く場合は適用されない。アルキル及びアルキル基という用語は交換可能に使用され、1から20個の炭素原子を有する、直線状、分岐状、飽和又は不飽和炭素鎖を意味する。炭素原子数は、例えばC1-C5アルキルと表され得、これは、アルキル基が1から5個の炭素原子を有することを意味する。このような基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、1,4-ジエニル、ブト-1-エニルなどが挙げられる。アルキル基は、OH、アルキル、フェニル、ベンジル、アミド、アミン、イミン、カルバミド、アジリジン、ヒドリジン、ニトリル、イソシアネート、ケトン、アルデヒド、エステル、エーテル、カルボン酸、カルボン酸塩過酸化物、エポキシド、ケタール、アセタールチオエーテル、チオエステル、ジスルフィド、スルホン、チオアミド、チオ、チオン、スルホキシド、イソチオシアネート、スルホンアミド又はハロゲンで場合によっては置換されていてもよい。シクロアルキル及びシクロアルキル基という用語は交換可能に使用され、環上に3から7個の原子がある飽和単環炭素環を意味する。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は、OH、アルキル、フェニル、ベンジル、アミド、アミン、イミン、カルバミド、アジリジン、ヒドリジン、ニトリル、イソシアネート、ケトン、アルデヒド、エステル、エーテル、カルボン酸、カルボン酸塩過酸化物、エポキシド、ケタール、アセタールチオエーテル、チオエステル、ジスルフィド、スルホン、チオアミド、チオ、チオン、スルホキシド、イソチオシアネート、スルホンアミド又はハロゲンで場合によっては置換されていてもよい。アミドという用語は-CONR0R0-又は-NR0R0CO-を意味し、ここで、R0の各出現箇所は独立に、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される。アミンという用語は-NR0R0を意味し、ここで、R0の各出現箇所は独立に、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される。アリール及びアリール基という用語は交換可能に使用され、不飽和の5から9員炭素環式環又は、2以上の単環式アリール環が縮合して一緒に共役環系を形成する多環式例えば二環式環を意味する。一般的な環としては、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラセニル、トルエニル、アニリニル、クリセニル、ナフタセニル、ピレニル、プリニル、アデニニル、グアニニル、ヒポキサチニル、キサンチニル、テオブロミニル、カフェイニル及びイソグアニニルが挙げられる。アリール基は、アルキル、OH、ニトロ、アミド、アミン、イミン、アリール、ヘテロアリール、カルバミド、アジリジン、ヒドラジン、ニトリル、イソシアネート、ケトン、アルデヒド、エステル、エーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、過酸化物、エポキシド、ケタール、アセタール、チオエーテル、チオエステル、ジスルフィド、スルホン、チオアミド、チオール、チオン、スルホキシド、イソチオシアネート、スルホアミド又はハロゲンから選択される基で場合によっては置換されていてもよい。ヘテロアリール及びヘテロアリール基という用語は、交換可能に使用され、N及びOから独立に選択される1以上のヘテロ原子を組み込む、不飽和の5から9員環式環を意味する。ヘテロアリール基は、アルキル、OH、ニトロ、アミド、アミン、イミン、アリール、ヘテロアリール、カルバミド、アジリジン、ヒドラジン、ニトリル、イソシアネート、ケトン、アルデヒド、エステル、エーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、過酸化物、エポキシド、ケタール、アセタール、チオエーテル、チオエステル、ジスルフィド、スルホン、チオアミド、チオール、チオン、スルホキシド、イソチオシアネート、スルホアミド又はハロゲンから選択される基で場合によっては置換されていてもよい。場合によっては置換されているという主張における何れの記述にも、非置換及び置換が含まれる。基が非置換であると指定される場合、基は置換されていない。本願の内容における類似体という用語はノイラミニダーゼ阻害剤類似体と交換可能である。GOCは、4-グアニジニオオセルタミビルカルボキシレート4-guanidiniooseltamivircarboxylateを意味する。MOMはメトキシメチルを意味する。本明細書中で使用される場合、治療的有効量は、治療されている状態の発症を遅延させるか、進行を抑制するか、症状を軽減するか又は回復させるために必要な量を含むものと定義される。本開示による類似体を調製するために天然の又は非天然のアミノ酸が使用される。適切なアミノ酸としては、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、システイン及びプロリンなどの標準的なアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。L-アミノ酸及びD-アミノ酸の使用が企図される。L-アミノ酸は、自己の対象酵素に対する、速度的により速い開裂基質であることが多い。化合物にD-アミノ酸を組み込むことによって化合物が安定化され得、これにより化合物が吸収される時間を長くすることができる。化合物及びその適用によっては、本化合物が具体的な状況に対処するように調整され得ることを当業者は理解するであろう。また、天然の非標準的アミノ酸が、本発明の組成物及び方法において操作可能である。例えば、さらなるアミノ酸としては、4-ヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタミン酸、セレノシステイン、6-N-メチルリジン、ε-Ν,Ν,Ν-トリメチルリジン、3-メチルヒスチジン、O-ホスホセリン、N-アセチルセリン、5-ヒドロキシリジン、ε-Ν-アセチルリジン、ω-Ν-メチルアルギニン、シトルリン、オルニチン、アザセリン、ホモシステイン及びβ-シアノアラニンがさらに挙げられる。非天然のアミノ酸としては、フェニルグリシン、メタ-チロシン、パラ-アミノフェニルアラニン、3-3-ピリジル-L-アラニン、4-トリフルオロメチル-D-フェニルアラニンなどが挙げられるが、これらに限定されない。また、β及びγアミノ酸の使用が企図される。例えば、β-バリン、γ-バリン、γ-アミノ酪酸などである。本開示による類似体が、ノイラミニダーゼ阻害に反応する様々な疾患を治療するのに有用であることが認識される。特に、本開示によって、ノイラミニダーゼ阻害剤の類似体を用いてウイルス感染を治療する方法が提供される。実例として、ノイラミニダーゼ阻害剤の類似体を用いて、インフルエンザAウイルス及び/又はインフルエンザBウイルスによる感染を治療する。あるいくつかの実施態様において、本開示の類似体は、ヒトへの投与のために処方される。しかし、類似体の使用が、インフルエンザに罹患しやすい、非ヒト生物、例えばげっ歯類、ブタ、ウシ、ウマ、鳥類、イヌ又はネコ科の生物に対する投与に適用されるものであり得ることが認識される。本開示によって一般式Iの化合物:I式中、L1が-CR0R0mCR42CR0R0nOCR0R0o-であり;R1が、-COCR0R0rCROR’CR0R0sNH2、-COCR0R0rCR0R’CR0R0sNHCOCR0R0wCR0R’’CR0R0xNH2又は-COCR0R0rCR0R’CR0R0sNHCOCR0R0wCR0R’’CR0R0xNHCOCR0R0yCR0R’’’CR0R0zNH2であり;m、n、o、r、s、w、x、y又はzの各出現箇所は独立に、0、1又は2であり;R0の各出現箇所は独立に、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールであり;R2は、NH2又は-NHCNH2NHであり;R3は、H、-OR又は-CHRRであり;R’、R’’及びR’’’は、それぞれ独立に、アミノ酸側鎖であり;R4の各出現箇所は独立に、水素又は、C1-C6アルキル基、窒素もしくは酸素から独立に選択される0-3個のヘテロ原子を有する、3-7員の飽和、部分飽和もしくは完全不飽和単環式環から選択される場合によっては置換されている基であるか又は、2個出現しているR4が、それらが結合している原子と一緒になって、場合によっては置換されている3-7員環を形成し、ここで、一方のR4がHである場合、他方のR4はH又はCH3ではなく;R及びRは独立に、H、OH、-OR5又は、-OH、-OR5で場合によっては置換されているC1-C8アルキル又は-OCOC1-C8アルキルであり;R5は、場合によっては置換されているC1-C4アルキル、CONR0R0であり;X1は、O又はCHであり、ここでX1がOである場合、X1とX2との間に単結合があり、X2とX3との間に二重結合があり;X1がCHである場合、X1とX2との間に二重結合があり、X2とX3との間に単結合があり;X2はCであり;X3は、CH又はCH2である。;又は医薬的に許容可能なそれらの塩が提供される。オセルタミビルカルボキシレート及び4-グアニジニオオセルタミビルカルボキシレート類似体オセルタミビルカルボキシレートは、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼの強力な阻害剤であるIC50約2nM。オセルタミビルカルボキシレートのグアニジン類似体4-グアニジニオオセルタミビルカルボキシレートは、インビトロでおよそ2倍強い阻害剤であるIC50=0.9nMが、インフルエンザウイルス複製の組織培養において10倍強力である。しかし、オセルタミビルカルボキシレート及びオセルタミビルカルボキシレートのグアニジン類似体は両者とも、バイオアベイラビリティーが低い約4.0。オセルタミビルカルボキシレートのエチルエステル類似体であるオセルタミビルタミフルは経口投与される。しかし、より強力なグアニジン類似体のエチルエステルプロドラッグは経口バイオアベイラビリティーを示さない約2。本開示に従い、オセルタミビルカルボキシレート及び4-グアニジニオオセルタミビルカルボキシレートの類似体が提供される。参考までに、主剤を下記に示す:オセルタミビルカルボキシレート4-グアニジニオオセルタミビルカルボキシレート本開示の実施態様によるオセルタミビルカルボキシレート及び4-グアニジニオオセルタミビルカルボキシレートの類似体は式IIにより表される:II式中、L1、R1、R2及びR3は式Iで記載のとおりである。ザナミビルの類似体ザナミビルは、インフルエンザA及びインフルエンザBの両者、および出現している耐性株の強力な阻害剤であることが示されている。しかし、ザナミビルの絶対経口アベイラビリティーは低く、約2であり、経口投与できない。本開示で提供されるザナミビルの類似体には、主剤のカルボキシル官能基において修飾されているものが含まれる。参考として、主剤ザナミビルを下記で示す:ザナミビルラニナミビルR-125489及びCS-8958の類似体ラニナミビルR-125489のプロドラッグであるCS-8958は現在日本で市販されている。ラニナミビルは吸入により投与され、インフルエンザA及びインフルエンザBの両方に対して持続性の抗ウイルス活性を示すことが報告されている。本開示で提供されるラニナミビル及びCS-8958の類似体は主剤のカルボキシル官能基において修飾を受けている。参考として、主剤構造を下記で示す:ラニナミビルR-125489CS-8958本開示の実施態様によるザナミビル、CS-8958及びラニナミビルの類似体は、式IIIで表される:III式中、L1、R、R2及びR3は式Iにおけるものと同様に定義される。式1、式II又は式IIIの化合物の可変要素R2、R3、R、R及びR5の例示的な実施態様を下記に記載する。ある種の実施態様において、R2は-NHCNH2NHである。別の実施態様において、R2はNH2である。ある実施態様において、R3はHである。別の実施態様において、R3は-ORである。また別の実施態様において、R3は-CHRRである。別の実施態様において、R3は-CHOR5CHOR5CH2OR5であり、式中、R5の各出現箇所は独立に、H又は場合によっては置換されているC1-C6アルキルである。また別の実施態様において、R3は-OCHCH2CH32である。別の実施態様において、R3は-CHOCH3CH2OHCH2OCOCH26CH3である。ある実施態様において、R3は-CHOHCHOHCH2OHである。いくつかの実施態様において、RはHであるか又はRは-OHであるか又はRは-OR5である。その他の実施態様において、Rは、場合によっては置換されているC1-C12アルキルであるか又はRは非置換C1-C12アルキルである。別の実施態様において、Rは、場合によっては置換されているC1-C8アルキルであるか又はRは非置換C1-C8アルキルである。また別の実施態様において、Rは、場合によっては置換されているC1-C6アルキルであるか又はRは、非置換C1-C6アルキルである。ある実施態様において、RはHであるか又はRは-OHであるか又はRは-OR5である。別の実施態様において、Rは、場合によっては置換されているC1-C12アルキルであるか又はRは非置換C1-C12アルキルである。別の実施態様において、Rは、場合によっては置換されているC1-C8アルキルであるか又はRは非置換C1-C8アルキルである。さらに別の実施態様において、Rは、場合によっては置換されているC1-C6アルキルであるか又はRは非置換C1-C6アルキルである。ある種の実施態様において、RがHでありRがHであるか、又はRがHでありRが-OHであるか、又はRがHでありRが-OR5であるか、又はRがHでありRが場合によっては置換されているC1-C12アルキルであるか、又はRがHでありRが非置換C1-C12アルキルであるか、又はRがHでありRが場合によっては置換されているC1-C8アルキルであるか、又はRがHでありRが非置換C1-C8アルキルであるか、又はRがHでありRが場合によっては置換されているC1-C6アルキルであるか、又はRがHでありRが非置換C1-C6アルキルである。ある種の実施態様において、Rが-OHでありRがHであるか、又はRが-OHでありRが-OHであるか、又はRが-OHでありRが-OR5であるか、又はRが-OHでありRが場合によっては置換されているC1-C12アルキルであるか、又はRが-OHでありRが非置換C1-C12アルキルであるか、又はRが-OHでありRが場合によっては置換されているC1-C8アルキルであるか、又はRが-OHでありRが非置換C1-C8アルキルであるか、又はRが-OHでありRが場合によっては置換されているC1-C6アルキルであるか、又はRが-OHでありRが非置換C1-C6アルキルである。ある種の実施態様において、Rが-OR5でありRがHであるか、又はRが-OR5でありRが-OHであるか、又はRが-OR5でありRが-OR5であるか、又はRが-OR5でありRが場合によっては置換されているC1-C12アルキルであるか、又はRが-OR5でありRが非置換C1-C12アルキルであるか、又はRが-OR5でありRが場合によっては置換されているC1-C8アルキルであるか、又はRが-OR5でありRが非置換C1-C8アルキルであるか、又はRが-OR5でありRが場合によっては置換されているC1-C6アルキルであるか、又はRが-OR5でありRが非置換C1-C6アルキルである。ペラミビル類似体ペラミビルは、高病原性H5N1ウイルスを含む様々なインフルエンザA及びBウイルスに対するインビトロ及びインビボ活性を示すシクロペンタンノイラミニダーゼ阻害剤である。ペラミビルは、経口、静脈内及び筋肉内投与後、マウス、ラット、霊長類及びイヌにおいて試験した際に良好な安全プロファイルを示している。しかし、ペラミビルは、その経口バイオアベイラビリティーが低いために≦3第II相及び第III相臨床試験において顕著な臨床効果を達成できなかった。主剤と比較してバイオアベイラビリティーが向上しているペラミビル類似体が本開示の実施態様により提供される。参考として、主剤ペラミビルを下記で示す:本開示の実施態様によるペラミビルの類似体は式IVで表されるか:IV式中、L1は-CR0R0mCR42CR0R0nOCR0R0o-であり;-R1は、-COCR0R0rCHR’CR0R0sNH2、-COCR0R0rCHR’CR0R0sNHCOCR0R0wCHR’’CR0R0xNH2又は-COCR0R0rCHR’CR0R0sNHCOCR0R0wCHR’’CR0R0xNHCOCR0R0yCHR’’’CR0R0zNH2であり;m、n、o、r、s、w、x、y又はzの各出現箇所は独立に、0、1又は2であり;R0の各出現箇所は独立に、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールであり;R4の各出現箇所は独立に、水素又は、C1-C6アルキル基、窒素もしくは酸素から独立に選択される0-3個のヘテロ原子を有する3-7員の飽和、部分飽和もしくは完全不飽和単環式環から選択される場合によっては置換されている基であるか又は、2個出現しているR4が、それらが結合している原子と一緒になって場合によっては置換されている3-7員環を形成し、ここで、一方のR4がHである場合、他方のR4はH又はCH3ではなく;R5は、場合によっては置換されているC1-C4アルキル、-CONR0R0であり;R6は、C1-C10アルキルであり;R7は、OH、-OR5、C1-C6アルキル又は-NR0R0である。;又は医薬的に許容可能なそれらの塩である。式IVのある種の実施態様において、R6は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CHCH32、-CH2CH2CH2CH3、-CHCH3CH2CH3、-CH2CHCH32、-CCH33、-CH2CH23CH3、-CHCH3CH22CH3、-CHCH3CHCH32、-CCH32CH2CH3、-CHCH2CH32、-CH2CHCH3CH2CH3、-CH2CH2CHCH32、-CH2CCH33、-CH2CH24CH3、-CHCH3CH23CH3、-CH2CHCH3CH22CH3、-CH2CH2CHCH3CH2CH3、-CH2CH22CHCH32、-CHCH3CHCH3CH2CH3、-CHCH3CH2CHCH32、-CH2CHCH3CHCH32、-CH2CH2CH2CHCH32、-CCH32CH2CH2CH3、-CCH32CHCH32、-CCH2CH32CH3又は-CH2CHCH2CH32である。特定の実施態様において、R6は-CCH2CH32である。式IVのある種の実施態様において、R7はOHである。他の実施態様において、R7は-OR5である。さらに他の実施態様において、R7はC1-C6アルキルである。特定の実施態様において、R7は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CHCH32、-CH2CH2CH2CH3、-CHCH3CH2CH3、-CH2CHCH32、-CCH33、-CH2CH23CH3、-CHCH3CH22CH3、-CHCH3CHCH32、-CCH32CH2CH3、-CHCH2CH32、-CH2CHCH3CH2CH3、-CH2CH2CHCH32、-CH2CCH33、-CH2CH24CH3、-CHCH3CH23CH3、-CH2CHCH3CH22CH3、-CH2CH2CHCH3CH2CH3、-CH2CH22CHCH32、-CHCH3CHCH3CH2CH3、-CHCH3CH2CHCH32、-CH2CHCH3CHCH32、-CH2CH2CH2CHCH32、-CCH32CH2CH2CH3、-CCH32CHCH32、-CCH2CH32CH3又は-CH2CHCH2CH32である。さらに別の実施態様において、R7は-NR0R0である。R7の様々な実施形態において、R7は-NR0R0であり、R0の各出現箇所は独立に、C1-C6アルキル、置換C1-C6アルキル、場合によっては置換されているC3-C7シクロアルキル、場合によっては置換されているC5-C9アリール又は、S、N及びOから独立に選択される0-3個のヘテロ原子を有する場合によっては置換されている5-9員ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、R0の各出現箇所は独立に、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CHCH32、-CH2CH2CH2CH3、-CHCH3CH2CH3、-CH2CHCH32、-CCH33、-CH2CH23CH3、-CHCH3CH22CH3、-CHCH3CHCH32、-CCH32CH2CH3、-CHCH2CH32、-CH2CHCH3CH2CH3、-CH2CH2CHCH32、-CH2CCH33、-CH2CH24CH3、-CHCH3CH23CH3、-CH2CHCH3CH22CH3、-CH2CH2CHCH3CH2CH3、-CH2CH22CHCH32、-CHCH3CHCH3CH2CH3、-CHCH3CH2CHCH32、-CH2CHCH3CHCH32、-CH2CH2CH2CHCH32、-CCH32CH2CH2CH3、-CCH32CHCH32、-CCH2CH32CH3又は-CH2CHCH2CH32である。式I、式II、式III及び式IVの様々な実施態様を下記で例示する。m、n、oの各出現箇所は独立に0、1又は2である。例えば、m、n及びoは、それぞれ0、0、0;0、1、0;0、2、0;0、0、1;0、0、2;0、1、1;0、2、2;0、1、2;0、2、1;1、1、0;1、2、0;1、0、1;1、0、2;1、1、1;1、2、2;1、1、2;1、2、1;2、1、0;2、2、0;2、0、1;2、0、2;2、1、1;2、1、2;2、2、1;又は2、2、2であり得る。同様に、r、s、w、x、y及びzの各出現箇所は独立に、0、1又は2である。m、n、o、r、s、w、x、y及びzのそれぞれ及びあらゆる組み合わせが本発明の一部として企図されることを理解されたい。いくつかの実施態様において、m、n、o、r、s、w、x、y及びzは0である。他の実施態様において、m、n、oが0であり、r又はsのうち1つが1であり、他のものが0である。その他の実施態様において、m、n及びoのうち1つが1であり、他のものが0であり、r、s、w、x、y及びzが0である。別の実施態様において、mnorswxyz=1である。別の実施態様において、mnorswxyz=2である。別の実施態様において、mno=0であり、rs=1である。別の実施態様において、mno=0であり、rs=2である。別の実施態様において、mno=1であり、rs=0である。別の実施態様において、mno=1であり、rs=1である。ある種の実施態様において、L1は-CR42O-である。他の実施態様において、L1は-CR0R0CR42O-である。さらに他の実施態様において、L1は-CR0R0CR42CR0R0O-である。他の実施態様において、L1は-CR0R0CR0R0-CR42-O-である。他の実施態様において、L1は-CR42CR0R0OCR0R0-である。他の実施態様において、L1は-CR0R0-CR42CR0R0OCR0R0-である。さらに他の実施態様において、L1は-CR42OCR0R0-CR0R0である。ある種の実施態様において、R’、R’’及びR’’’はそれぞれ独立に、H、-CH3、-CHCH3CH2CH3、-CH2CHCH32、-CH2OH、-CHCH32、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC=NHNH2、-CH2SH、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CHOHCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CHCOOH2、-CH2SeH、-CH2CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2CH2NCH33、-CH2OPO3H2、-CH2CH2CHOHCH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NHCOCH3、-CH2CH2CH2NHC=NHNHCH3、-CH2CH2CH2NHCONH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2OCOCHN2、-CH2CH2SH、CH2CN、から選択されるアミノ酸側鎖である。その他の実施態様において、R’、R’’及びR’’’はそれぞれ独立に、H、-CH3、CHCH3CH2CH3、-CH2CHCH32、-CHCH32、-CH2OH、又は-CH2CH2CH2CH2NH2である。下記の表A1及びA2は、R4の代表例を提供する。R4の各出現箇所は独立に選択される。表A1は、2個出現するR4が環を形成しない場合の例を提供する。表A2は、2個出現するR4が、それらが結合している原子と一緒になって、場合によっては置換されている3-7員環を形成し、ここで、一方のR4がHである場合、他方のR4がH又は-CH3ではない場合の例を提供する。下記表B1-B3はR1の例を提供する。表A1の番号44-56のそれぞれにおいて、括弧に入った基は、その括弧に入った基のすぐ前にある炭素とともに環を形成する。この炭素における水素の数は、環内の二重結合の位置によって0又は1であり得る。この二重結合は、環の何れかの位置であり得る。二重結合は環の何れかの位置であり得、共役していても非共役でもよい。£ヘテロ原子は、アシルオキシ中心炭素に隣接する位置を除き、何れの位置でもよい。表A2は、2個のR4が、それらが結合している原子と一緒になって、場合によっては置換されている3-7員環を形成する場合の代表例を提供する。式中、ZはH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールである。下記表B1は、r及びsが0であるR1の例を提供する。下記表B2は、rが1であり、sが0である場合のR1の例を提供する。下記表B3は、r及びsが1である場合のR1の例を提供する。表B1、B2及びB3のそれぞれにおいて、R’は、何らかの天然又は非標準的アミノ酸から選択されるアミノ酸側鎖である。L1、R4、R1、R0、R’、R’’及びR’’’基の全ての組み合わせが本発明中で企図される。提供される例は、限定を意図するものではなく、本発明をより詳しく例示するために提供される。本発明のある種の実施態様において、R1は-COCR0R0rCR0R’CR0R0sNH2である。別の実施態様において、R1はCOCR0R0rCR0R’CR0R0sNHCOCR0R0wCR0R’’CR0R0xNH2である。また別の実施態様において、R1は-COCHR’NHCOCHR’’NHCOCR0R’’’NH2である。特定の実施態様において、R1は-COCR0R’NH2であり、R4はC2-C6アルキル基である。他の実施態様において、m、n及びoは0であり、R4は-CHCH32であり、R1は-COCHCH32であり、R’は-CH3、-CHCH32、-CH2CHCH32又は-CH2CHCH2CH3CH3である。ある実施態様において、R3は-CRRであり、R2は-NHCNH2NHであり、m、n及びoは0である。ある実施態様において、R1は-COCHR’NH2であり、R’は-CHCH32であり、R2は-NHCNH2NHであり、R3は-CHOHCH2OHCH2OHであり、R4は-CHCH3である。別の実施態様において、R1は-COCHR’NH2であり、R’は-CHCH32であり、R2は-NHCNH2NHであり、R3は-CHOCH3CH2OHCH2OHであり、R4は-CHCH32である。別の実施態様において、R1は-COCHR’NH2であり、R’は-CHCH32であり、R2は-NHCNH2NHであり、R3は-CHOCH3CH2OHCH2OCOCH26CH3であり、R4は-CHCH32である。いくつかの実施態様において、L1は-CH2mCR42CH2nOCH2o-であり、R’は-CHCH32又は-CH2CHCH32である。他の実施態様において、L1は-CR42O-であり、R’は-CH3、-CHCH32、-CH2CHCH32又は-CH2CHCH2CH3CH3である。式IIIのある種の実施態様において、R3は-CHOHCHOHCH2OHであり、R2は、-NHCNH2NHである。別の実施態様において、R3は-CHOCH3CHOHCH2OHであり、R2は-NHCNH2NHである。さらに別の実施態様において、R3は-COCH3COHCHOCOCH26CH3であり、R2は-NHCNH2NHである。上で列挙した実施態様の何れかにおいて、R1が-COCHR’NH2でありR’が-CHCH32であるか、又はR1が-COCHR’NH2でありR’が-CHCH32であり、R2が-NHCNH2NHであり、R3が-CHOCH3CH2OHCH2OHであり、R4が-CHCH32である。別の実施態様において、R1は-COCHR’NH2であり、R’は-CHCH32であり、R2は-NHCNH2NHであり、R3は-CHOCH3CH2OHCH2OCOCH26CH3であり、R4は-CHCH32である。本開示の化合物は、医薬組成物として処方され、選択された投与経路、即ち経口、非経口、静脈内、筋肉内、局所又は皮下経路によるなど、に適応させた様々な形態でヒト患者などの哺乳動物対象に投与され得る。従って、本化合物は、不活性な希釈剤又は吸収できる可食担体などの医薬的に許容可能なビヒクルと組み合わせて、例えば経口で全身的に投与され得る。経口投与に適切な剤形としては、例えば、硬又は軟殻ゼラチンカプセル剤中などの、固体、半固体及び液体系、錠剤、液剤、散剤、トローチ剤液体入り、チュアブル剤chews、ゲル剤、フィルム、坐薬、噴霧剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、口腔/粘膜付着性パッチ剤などが挙げられる。経口剤形は例えば次のものを含有し得る:トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウムなどの賦形剤;コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;及びスクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテームなどの甘味剤又はペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはサクランボ香味料などの香味剤を添加し得る。単位剤形がカプセル剤である場合、これは、上記のタイプの物質に加えて、植物油又はポリエチレングリコールなどの液体担体を含有し得る。コーティングとして又はそうでなければ固体単位剤形の物理的形状を改変するために、様々なその他の物質が存在し得る。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤をゼラチン、ワックス、シェラック又は糖などで被覆し得る。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロース又はフルクトース、保存料としてのメチル及びプロピルパラベン、サクランボ又はオレンジ香味料などの色素及び香味料を含有し得る。言うまでもなく、何らかの単位剤形を調製する際に使用される何れの物質も、医薬的に許容可能であり、使用される量で実質的に無毒性でなければならない。さらに、活性化合物は、持続放出製剤及び装置に組み込まれ得る。活性化合物はまた、点滴又は注射により静脈内又は腹腔内投与され得る。活性化合物又はその塩の溶液を水中で調製することができ、場合によっては無毒性界面活性剤と混合することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合液中及び油中で分散液を調製することもできる。通常の保管及び使用条件下で、微生物の増殖を防止するためにこれらの製剤は保存料を含有する。注射又は点滴に適切な医薬剤形としては、場合によってはリポソーム中に封入されている、滅菌注射液又は点滴溶液又は分散液の即時調製に適応している活性成分を含む水溶液又は分散液又は滅菌散剤が挙げられ得る。全ての場合において、最終的な剤形は、製剤及び保管の条件下で滅菌されており、流動性があり、安定でなければならない。液体担体又はビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど、植物油、無毒性グリセリルエステル及び適切なそれらの混合液を含む溶媒又は液体分散媒であり得る。例えばリポソームの形成によって、分散液の場合は必要な粒子サイズの維持によって又は界面活性剤の使用によって、適正な流動性を維持することができる。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど、様々な抗菌及び抗真菌剤によって、微生物の作用の妨害を実現することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、緩衝剤又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンといった吸収を遅延させる物質の組成物中での使用によって、注射用組成物の持続吸収を実現することができる。局所投与の場合、即ちそれらが液剤である場合、本化合物は純粋な形態で適用され得る。しかし、固体又は液体であり得る皮膚科学的に許容可能な担体と組み合わせて、組成物又は処方物として皮膚にそれらを投与することが一般に望ましいであろう。有用な固体担体としては、タルク、粘土、微晶質セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化固形物が挙げられる。有用な液体担体としては、場合によっては無毒性界面活性剤を用いて、本化合物を有効なレベルで溶解させ得るか又は分散させ得る、水、アルコール又はグリコール又は水-アルコール/グリコール混合液が挙げられる。ある一定の使用に対して特性を最適化するために、香料などの補助剤及びさらなる抗菌剤を添加することができる。使用者の皮膚に直接塗布するための、塗布可能なペースト剤、ゲル剤、軟膏、石鹸などを形成させるために、液体担体とともに、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は修飾無機物質などの増粘剤を使用することもできる。皮膚に対して本開示の化合物を送達するために使用することができる有用な皮膚科学組成物の例は当技術分野で公知であり;例えば、Jacquetら、米国特許第4,608,392号、Geria米国特許第4,992,478号、Smithら米国特許第4,559,157号及びWortzman米国特許第4,820,508号を参照されたい。本開示の化合物の有用な投与量は、それらのインビトロ活性及び動物モデルでのインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における、ヒトに対する、有効な投与量の推定のための方法は当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第4,938,949号を参照されたい。治療における使用に必要とされる化合物又はそれらの活性のある塩もしくは誘導体の量は、例えば投与経路、治療している状態の性質及び患者の年齢及び状態によって変動し、最終的には担当医師の判断による。しかし一般に、適切な用量は1日あたり約0.01から約200mg/kg、例えば約0.01から約75mg/kg体重、例えば1日あたり0.01から約50mg/kg受容者体重の範囲、好ましくは0.01から25mg/kg/日の範囲、最も好ましくは0.01から10mg/kg/日の範囲である。本化合物は、都合よく、例えば単位剤形あたり約1から約2000mg、都合よく約1から約1000mg又は約1から約750mgの活性成分を含有する単位剤形で投与され得る。所望の用量は、都合よく、単回投与で又は適切な間隔で投与される分割投与として、例えば1日あたり2、3、4回以上の分割用量として、与えられ得る。化合物、組成物及び方法の実施態様を次の実施例において説明する。これらの実施例は、説明目的で提供されるものであり、本開示の化合物、組成物及び方法の範囲を限定するものとみなされない。実施例多くの合成経路によって式IIの化合物を調製することができる。このような経路の1つを次のスキームで概説する:式中、Pは保護基であり;L’、R1、R2及びR3は式Iに対して定義されるとおりである。実施例14-グアニジニオオセルタミビルカルボキシレートのイソプロピル-バリン類似体GOC-Isp-Valの調製化合物2:1.13g3.65mmolのN,N’-ビス-Boc-1-グアニルピラゾールを20mL無水アセトニトリル中の1.5g3.65mmolオセルタミビル一リン酸1の懸濁液に添加した。1.2mL8.7mmolのトリエチルアミンの添加後、室温で18時間にわたってこの懸濁液を撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去した。100gのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。98の収率で2gの精製化合物2を得た。1HNMRδ078708641216125113551396179923182344265926723400342839594057413442326661789379138541856111523質量スペクトル:C27H46N4O8に対する計算値:554.68。MS:m/z550.20M1。化合物3:12mLテトラヒドロフラン及び4mLメタノール中の1.74g3.1mmolの化合物2の溶液に、8.5mL1.46MKOH水溶液を添加した。混合液を室温で一晩撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去した。pHが6である200mL0.1Mリン酸緩衝液を白色固体に添加し、10分間撹拌した後、0.1M硫酸水素カリウムを慎重に滴下添加し、pHを4.5前後に調整し、ここで白色沈殿物が生じた。200mLジクロロメタンを添加し、全ての沈殿物を溶解させた。混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン層を分離し、100のmL水及び100mLブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、ジクロロメタン溶媒を真空下で除去した。80の収率で1.32gの化合物3を得た。1HNMRδ0787086213971494180022342295338934173946405741704202671478827902853085491144612700質量スペクトル:C25H42N4O8に対する計算値:526.62。MS:m/z527.20M1。化合物6:20mL無水DCM中の5gフタロイルバリン4の溶液に、ジクロロメタンDCM中の1M臭化オキサリル13mLを添加した。78μL無水ジメチルホルムアミドを添加した後、泡立ちが停止するまで反応物を一晩撹拌した。アルゴン下での蒸発により揮発分を除去した。10mL無水DCM中で残渣5を再溶解し、触媒量の無水塩化亜鉛と混合した。氷-塩-水浴で温度を-10°Cに低下させた後、1.45gのイソブチルアルデヒドを30分で滴下添加した。-5から5°Cでさらに4時間、反応混合物を撹拌した。揮発分を真空蒸発により除去した。溶出液として3:2ヘキサン及び酢酸エチルを用いて残渣を100gシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。30の収率で2.3gの精製化合物6を得た。1HNMRδ08811278200421042765283546024652652565807733780778577935質量スペクトル:C17H20BrNO4に対する計算値:382.25。MS:m/z405.28MNa。化合物7:20mL無水アセトニトリル中の0.5gの化合物3及び1.2gの化合物6の溶液に、0.3mLトリエチルアミンを一度に添加した。溶液を80°Cで加熱し、撹拌し、3時間還流させた後、揮発分全てを真空蒸発により除去した。溶出液として1:2ヘキサン及び酢酸エチルを用いて、残渣を100gシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。40の収率で300mgの精製化合物7を得た。1HNMRδ083709031495150819211929225023202650276633683395409541494310439545824603530262116273668467436829685377597793785978908580862111401質量スペクトル:C42H61N5O12に対する計算値:827.96。MS:m/z828.30M1。化合物8:2mL無水エタノール中の化合物7250mgの溶液に、無水エタノール中の4.67mL0.3Mヒドラジン一水和物を添加した。室温で1時間撹拌した後、5mLトリフルオロ酢酸を添加し、溶液をさらに4時間撹拌した。真空蒸発により全ての揮発分を除去した後、ジクロロメタン及びメタノール9:1から8:2を用いて、残渣を100g逆相シリカゲルフラッシュカラムに供した。次いで、30分で0から900.02TFAという勾配の水中アセトニトリルの溶出液で、回収した試料を逆相分取HPLCによりさらに精製した。59の収率で87mgの精製化合物8を得た。1HNMRδ084209101500194919602239230726842792338544014121417243054373460246165305666467936857688986008628質量スペクトル:C24H43N5O6に対する計算値:497.63。MS:m/z498.27M1。C24H43N5O63TFAに対する分析計算:C、42.92;H、5.52;N、8.34。元素分析による値:C、43.22;H、5.58;N、8.27。実施例24-グアニジニオオセルタミビルカルボキシレートのメチル-バリン類似体GOC-Me-バリンの調製化合物9:20mL無水DCM中の5gフタロイルバリン4の溶液に、ジクロロメタンDCM中の13mL1M臭化オキサリルを添加した。78μL無水ジメチルホルムアミドを添加した後、泡立ちが停止するまで一晩反応物を撹拌した。アルゴン下での蒸発により揮発分を除去した。残渣5を10mL無水DCM中で再溶解し、触媒量の無水塩化亜鉛と混合した。氷-塩-水浴で温度を-10°Cに低下させた後、1.16gのアセトアルデヒドを30分で滴下添加した。-5から5°Cでさらに4時間、反応混合物を撹拌した。揮発分を真空蒸発により除去した。溶出液として3:2ヘキサン及び酢酸エチルを用いて、残渣を100gシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。79の収率で5.68gの精製化合物9を得た。1HNMRδ0909094311531170185618702783285245804639669067947774779478657918質量スペクトル:C15H16BrNO4に対する計算値:354.20。MS:m/z377.20MNa。化合物10:20mL無水アセトニトリル中の化合物30.5g及び化合物91.0gの溶液に、0.3mLトリエチルアミンを一度に添加した。溶液を80°Cで加熱し、撹拌し、3時間還流させた後、揮発分全てを真空蒸発により除去した。溶出液として1:2ヘキサン及び酢酸エチルを用いて、残渣を100gシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。70の収率で550mgの精製化合物10を得た。1HNMRδ0861117314671522191619352180239826192994332034513980414943364460451146046160627466966884689869907716778978157893853786381139711406質量スペクトル:C40H57N5O12に対する計算値:799.91。MS:m/z801.10M1。化合物11:2mL無水エタノール中の化合物10450mgの溶液に、無水エタノール中の4.67mL0.3Mヒドラジン一水和物を添加した。室温で1時間撹拌した後、5mLトリフルオロ酢酸を添加し、溶液をさらに4時間撹拌した。真空蒸発により全ての揮発分を除去した後、ジクロロメタン及びメタノール9:1から8:2を用いて、残渣を100g逆相シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した。次いで、30分で0から900.02TFAの勾配法の水中アセトニトリルの溶出液で、回収試料を逆相分取HPLCによりさらに精製した。28の収率で76mgの精製化合物11を得た。1HNMRδ082011551471148319311919217323122602297933143462410141614334447545384624668068696901699985498660質量スペクトル:C22H39N5O6に対する計算値:469.57。MS:m/z470.27M1。C22H39N5O63TFAに対する分析計算:C、41.43;H、5.22;N、8.63。元素分析による値:C、41.70;H、5.42;N、8.91。実施例34-グアニジニオオセルタミビルカルボキシレートのベンジル-Val類似体GOC-ベンジル-Valの調製化合物12:20mL無水DCM中の5gのフタロイルバリン4の溶液に、ジクロロメタンDCM中の13mL1M臭化オキサリルを添加した。78μL無水ジメチルホルムアミドを添加した後、泡立ちが停止するまで一晩反応物を撹拌した。アルゴン下での蒸発により揮発分を除去した。10mL無水DCM中で残渣5を再溶解し、触媒量の無水塩化亜鉛と混合した。氷-塩-水浴で温度を-10°Cに低下させた後、1.90gベンズアルデヒドを30分で滴下添加した。-5から5°Cでさらに4時間、反応混合物を撹拌した。揮発分を真空蒸発により除去した。溶出液として3:2ヘキサン及び酢酸エチルを用いて、残渣を100gシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。13の収率で1.10gの精製化合物12を得た。1HNMRδ0913094911481161276928504571464371327250784478717925質量スペクトル:C20H18BrNO4に対する計算値:416.27。MS:m/z439.40MNa。化合物13:20mL0.5gの無水アセトニトリル中の化合物3及び化合物1.0g化合物12の溶液に、0.3mLトリエチルアミンを一度に添加した。溶液を80°Cで加熱し、撹拌し、3時間還流させた後、揮発分全てを真空蒸発により除去した。溶出液として1:1ヘキサン及び酢酸エチルを用いて、残渣を100gシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。36の収率で300mgの精製化合物13を得た。1HNMRδ090110601105117314721537217624012630300133413468397441624316445245354619617962576713689670457149780178347906855286461137611411質量スペクトル:C45H59N5O12に対する計算値861.98。MS:m/z863.01M1。化合物14:2mL無水エタノール中の250mgの化合物13の溶液に、無水エタノール中の4.67mL0.3Mヒドラジン一水和物を添加した。室温で1時間撹拌した後、5mLトリフルオロ酢酸を添加し、溶液をさらに4時間撹拌した。真空蒸発により全ての揮発分を除去した後、ジクロロメタン及びメタノール9:1から8:2を用いて、残渣を100g逆相シリカゲルフラッシュカラムに供した。次いで、30分で0から900.02TFAの勾配法の水中アセトニトリル溶出液で、回収試料を逆相分取HPLCによりさらに精製した。34の収率で51mgの精製化合物14を得た。1HNMRδ0879105411161187145214762160241326253108333434583994418143294461451646006742691570447249780085368650質量スペクトル:C27H41N5O6に対する計算値:531.64。MS:m/z532.70M1。C27H41N5O63TFAに対する分析計算:C、45.36;H、5.08;N、8.02。元素分析による値:C、45.30;H、5.26;N、8.15。実施例4GOC-ISP-バリンの代替的調製化合物22:200mL無水トルエン中の15.1gのバリン及び25gの4-ニトロ-無水フタル酸の混合物に、1.8mLトリエチルアミンをゆっくりと添加した。混合物を加熱還流させ、3時間半にわたり撹拌し、この間に1.8mL水をトルエンにより除去し、Dean-Stark水分回収装置watercollectorapparatusに入れた。反応系を室温まで冷却した後、全ての揮発分を真空蒸発により除去した。32gの粗製化合物22を得た。5.73gの粗製化合物22を最少量のジクロロメタン中で溶解し、6gのシリカゲルにより吸収させた。溶出液として1.7L2:1ヘキサン/酢酸エチルを用いて、混合物を100gのシリカゲルに供した。5.73gの粗製物から4.93gの精製化合物22を得た化合物21から73の収率。1HNMRδ092309401171118827142802466746888073808286218689質量スペクトル:C13H12N2O6に対する計算値:292.24。MS:m/z293.87M1。化合物24:20mL無水DCM中の4.9gの化合物22の溶液に、ジクロロメタンDCM中の10mL1M臭化オキサリルを添加した。65μL無水ジメチルホルムアミドを添加した後、泡立ちが停止するまで一晩反応物を撹拌した。アルゴン下での蒸発により揮発分を除去した。10mL無水DCM中で残渣23を再溶解し、触媒量の無水塩化亜鉛と混合した。氷-塩-水浴で温度を-10°Cに低下させた後、1.53gのイソブチルアルデヒドを30分で滴下添加した。-5から5°Cでさらに4時間、反応混合物を撹拌した。揮発分を真空蒸発により除去した。溶出液として3:2ヘキサン及び酢酸エチルを用いて、残渣を100gシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。35の収率で1.29gの精製化合物6を得た。1HNMRδ0881110820142102280228654641468565316581806581038624869187048712質量スペクトル:C17H19BrN2O6に対する計算値:427.25。MS:m/z450.10MNa。化合物24:20mL無水アセトニトリル中の0.5gの化合物3及び1.0gの化合物24の溶液に、0.3mLトリエチルアミンを一度に添加した。溶液を80°Cで加熱し、撹拌し、3時間還流させた後、揮発分全てを真空蒸発により除去した。溶出液として1:1ヘキサン及び酢酸エチルを用いて、残渣を100gシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。40の収率で240mgの精製化合物13を得た。1HNMRδ0821084308951107144615081890192122362315264628003300337140894158431044304568462153016218627066936732683468591H,m,8.073-8.1101H,m,8.631-8.7143H,m,11.3731H,s。質量スペクトル:C42H60N6O14に対する計算値:872.96。MS:m/z874.07M1。化合物8:2mL無水エタノール中の化合物24200mgの溶液に、無水エタノール中の4.67mL0.3Mモノメチルヒドラジンを添加した。室温で1時間撹拌した後、5mLトリフルオロ酢酸を添加し、溶液をさらに4時間撹拌した。真空蒸発により全ての揮発分を除去した後、ジクロロメタン及びメタノール9:1から8:2を用いて、残渣を100g逆相シリカゲルフラッシュカラムに供した。次いで、30分で0から900.02TFAの勾配法の水中アセトニトリル溶出液で回収試料を逆相分取HPLCによりさらに精製した。54の収率で63mgの精製化合物25を得た。実施例4の化合物8に対する全ての分析データは、実施例1スキーム2に記載したフタロイル保護法により合成した化合物8のデータと同じであった。実施例5GOC-ISP-バリンの代替的調製化合物2:20mL無水アセトニトリル中の1.5g3.65mmolのオセルタミビル一リン酸化合物1の懸濁液に、1.13g3.65mmolのN,N’-ビス-Boc-1-グアニルピラゾールを添加した。1.2mL8.7mmolトリエチルアミンの添加後、室温で18時間にわたり懸濁液を撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去した。残渣を100gシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。98の収率で2gの精製化合物2を得た。1HNMRδ078708641216125113551396179923182344265926723400342839594057413442326661789379138541856111523質量スペクトル:C27H46N4O8に対する計算値:554.68。MS:m/z550.20M1。化合物3:12mLテトラヒドロフラン及び4mLメタノール中の1.74g3.1mmolの化合物2の溶液に、8.5mL1.46MKOH水溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去した。pHが6である200mL0.1Mリン酸緩衝液を白色固体に添加し、10分間撹拌した後、0.1M硫酸水素カリウムを慎重に滴下添加し、pHを4.5前後に調整し、ここで白色沈殿物が生じた。200mLジクロロメタンを添加し、全ての沈殿物を溶解させた。混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン層を分離し、100mL水及び100mLブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、ジクロロメタン溶媒を真空下で除去した。80の収率で1.32gの化合物3を得た。1HNMRδ0787086213971494180022342295338934173946405741704202671478827902853085491144612700質量スペクトル:C25H42N4O8に対する計算値:526.62。MS:m/z527.20M1。化合物7:ブロモエナミン7の調製は文献に記載されている:Leonghosez,etc,Ageneralandpracticalmethodofsynthesisof2-disubstituted-l-chloro-and1-bromoenamines,Tetrahedron1998549207-9222。化合物10:乾燥DCM中の化合物3の溶液に、ブロモエナミン7を添加し、アルゴン下で15分間溶液を撹拌し;MeOHで反応停止させた後、酸の臭化物への総変換をTLCにより調べる。変換が完了したら、アルゴン保護下、高真空で全ての揮発分を除去する。無水ジクロロメタン中で残渣を再溶解する。-10°Cの氷-塩-水浴で混合物を冷却しながらジエチルエーテル中の1MZnCl2を添加する。次に、イソブチルアルデヒドを30分で滴下して添加するが、この間、温度を-5°Cから0°Cに調節すべきである。反応混合物を0°Cでさらに4時間及び室温で一晩撹拌し続ける。全ての揮発分を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供して、68の収率で化合物10を得る。1HNMRδ078086089107141149180216222223233339340396401417421630633671788791853856114412845質量スペクトル:C29H49BrN408に対する計算値:661.63。MS:m/z663.01M1化合物13:5mL無水アセトニトリル中で化合物10を溶解する。再蒸留トリエチルアミン及びNα-Boc-valine-OH11を添加する。混合物を油浴中で4時間還流させる。揮発分を除去し、1:1ヘキサン/EtOAcv/vの溶出液を用いて、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、12を得る。4:1DCM及びTFA混合液中で化合物20を溶解する。4時間撹拌した後、揮発分をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣を凍結乾燥させ、10から35の収率で13を得る。1HNMR07810715218018221622933853401395407417420422430530562946335671485308549質量スペクトル:C24H43N5O6に対する計算値:497.63。MS:m/z498.27M1C24H43N5O63TFAに対する分析計算:C、42.92;H、5.52;N、8.34。元素分析による値:C、42.85;H、5.77;N、8.17。化合物1オセルタミビル一リン酸からの化合物13の総収率は19である。多くの合成経路により式IIIの化合物を調製し得る。このような経路の1つを次のスキームで概説する。式中、Pは保護基であり;L’、R1、R2及びR3は式Iに対して定義されるとおりである。。実施例6ザナミビルのイソプロピル-バリン類似体の合成ZAN-Isp-Val次の手順に従い、ZAN-Isp-Valを調製した。化合物15:既存の方法Chandler、M.;Bamford、M.J.;Conroy.R.etal.,J.CHEM.SOC.PERKINTRANS.119951173-1180に従い、化合物15を調製した。化合物16:57mLメタノール、35mLトルエン及び10mL酢酸中の3g化合物15の溶液に、540mgの10Pd/Cを添加した。脱気後、バルーンを通じて反応装置に水素を添加した。混合物を1時間撹拌した後、全ての揮発分を真空蒸発により除去した。メタノール中で残渣を再溶解し、ろ過してPd/Cを除去した。蒸発によりメタノールを除去した後、溶出液として5:2:1酢酸エチル/2-プロパノール/水を用いて、残渣を60gシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。65の収率で1.8gの精製化合物16を得た。1HNMRδ17641990369337003798403241514226443644985174525152745346532177657789質量スペクトル:C18H26O10に対する計算値:430.41。MS:m/z431.20M1。化合物17:20mL無水アセトニトリル中の1.7gの化合物16の溶液に、1.23gのN,N’-ビス-Boc-1-グアニルピラゾールを添加した。0.7mLトリエチルアミンの添加後、溶液を室温で18時間撹拌した。全ての揮発分を真空蒸発により除去した。2:1酢酸エチル/ヘキサンの溶出液を用いて、残渣を100gシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。80の収率で2.12gの精製化合物17を得た。1HNMRδ140314591722199019973710400540974394442947654815522552665332535358455850800780318141816011370質量スペクトル:C29H44N4O14に対する計算値672.68。MS:m/z673.70M1。化合物18:10mLテトラヒドロフラン中の化合物171.2gの溶液に、0°Cで3mL1N水酸化ナトリウム水溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空蒸発で乾燥させた。pHが6である200mL0.1Mリン酸緩衝液を白色固体に添加した。10分間撹拌した後、0.1M硫酸水素カリウムを慎重に滴下添加し、pHを4.5前後に調整したが、ここで白色沈殿物が生じた。200mLジクロロメタンを添加して全ての沈殿物を溶解させた。混合物を分液漏斗に移した。ジクロロメタン層を分離し、100mL水及び100mLブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で溶液を乾燥させた後、ジクロロメタン溶媒を真空蒸発により除去した。82の収率で0.79gの化合物18を得た。1HNMRδ14101467180133683452362136693954407347124760547254778148831711419質量スペクトル:C22H36N4O11に対する計算値:532.54。MS:m/z533.07M1。化合物19:20mL無水アセトニトリル中の化合物180.7g及び化合物61.64gの溶液に、0.4mLトリエチルアミンを一度に添加した。溶液を80°Cで加熱し、撹拌し、3時間還流させた後、揮発分全てを真空蒸発により除去した。溶出液として1:1ヘキサン及び酢酸エチルを用いて、残渣を100gシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。25.4の収率で260mgの精製化合物19を得た。1HNMRδ08300912140814351824254026063370345036243675395940634589459347324774546954706679679177687896815083248596864111430質量スペクトル:C39H55N5O15に対する計算値:833.88。MS:m/z834.80M1。化合物20:2mL無水エタノール中の化合物19230mgの溶液に、無水エタノール中の4.67mL0.3Mヒドラジン一水和物を添加した。室温で1時間撹拌した後、5mLトリフルオロ酢酸を添加し、溶液をさらに4時間撹拌した。真空蒸発により全ての揮発分を除去した後、ジクロロメタン及びメタノール9:1から8:3を用いて、残渣を100g逆相シリカゲルフラッシュカラムに供した。次いで、30分で0から900.02TFAの勾配法の水中アセトニトリルの溶出液で回収試料を逆相分取HPLCによりさらに精製した。39の収率で68mgの精製化合物20を得た。1HNMRδ09081024191520012082338535543621367138894192455445954650520054875492710079007904792686548675質量スペクトル:C21Η37Ν5Ο9に対する計算値:503.55。MS:m/z504.08M1。C21H37N5C93TFAに対する分析計算値:C、38.35;H、4.77;N、8.28。実測値:C.38.41;H、4.83;N、8.32。実施例7式IIIの化合物の調製のための一般的スキーム式中、Pは保護基であり、L2は-CR0R0mCR42CR0R0n-、Rxは-CR0R0o-COCR0R0rCR0R’CR0R0sNH2、-CR0R0o-COCR0R0rCR0R’CR0R0sNHCOCR0R0wCR0R’’CR0R0xNH2又は-CR0R0oCOCR0R0rCR0R’CR0RsNHCOCR0R0wCR0R’’CR0R0xNHCOCR0R0yCR0R’’’CR0R0zNH2であり;L1、R1、R2、R3、R4、R0、R’、R’’、R’’’、m、n、o、r、s、w、x、y及びzは式Iに対して定義されるとおりである。次の手順に従い、ZAN-Isp-Valを調製した。化合物11:メタノール中のN-アセチルノイラミン酸95g、0.16mmolの懸濁液に、Dowex-50H10gを添加し、混合物を40-45°Cで一晩撹拌しておく。反応の経過において、混濁した混合物が透明になる。樹脂をろ過により除去し、樹脂に固着している生成物を回収するためにメタノールで数回すすぐ。合わせたろ液及び洗浄液を真空下で蒸発させ、高真空に一晩曝露し、化合物10を得る。18mL無水ピリジン中で化合物10を懸濁する。15mL0.16mmolの無水酢酸を混合物に滴下添加し、これを外部の氷水浴により冷却する。この混合物を一晩室温で撹拌する。揮発分をロータリーエバポレーターにより蒸発させる。残渣をトルエンと数回共蒸発させて、過剰なピリジン、無水酢酸及び酢酸を除去する。得られた残渣を100mL酢酸エチル中で溶解し、100mL2NHCl水溶液及び水でそれぞれ洗浄する。次いで酢酸エチル溶液をNaHCO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒除去後、残渣をフラッシュシリコンクロマトグラフィーに供して化合物11を得る。化合物12:化合物117.2gを温めた酢酸エチル36mL中で溶解し、次いで、10分間、アルゴンの不活性雰囲気下で混合物を撹拌しながらマグネチック撹拌機、溶液を30°Cに冷却し、その間にTMSOTf7.6mL、39mmolを滴下して添加する。添加終了後、20分間にわたって温度を52°Cに上昇させる。この温度で2.5時間後、反応混合物を冷却し、激しく撹拌している氷冷炭酸水素ナトリウム飽和水溶液36mL及び固体の炭酸水素ナトリウム10gの混合物に注ぐ。オキサゾリンの酸不安定性ゆえに、確実に溶液が塩基性広域指示紙により測定した場合にpH7.5のままになるように注意する。約10分後、溶液をろ過し、水相を分離し、酢酸エチル2x50mLで抽出する。合わせた有機層を元の体積のおよそ半分まで濃縮し、生じた沈殿物を除去し、ろ過により廃棄する。次いで、ろ液を蒸発させて琥珀色のゴム状物質を得る。これを熱プロパン-2-オール10mL中で溶解し、氷-水浴中で冷却すると結晶が析出する。混合物をろ過し、ろ紙をジイソプロピルエーテル及びプロパン-2-オール2:1の混合液で洗浄し、真空下で40°Cにて乾燥させた後、12を得る。3.44g、61.7。化合物13:アルゴン下でのアジドトリメチルシラン2.89mL、21.8mmolを含有するtert-ブチルアルコール4.5mL中のオキサゾリン126g、14.5mmolの撹拌溶液を蒸気浴で加熱還流させる。起こり得るアジ化水素酸の凝縮を防ぐために温水凝縮器hotwatercondenserを使用する。10.5時間後、反応混合物を一晩冷却する。次いで亜硝酸ナトリウム水溶液6mL水中1.2gを添加する。次に、6M塩酸を1時間にわたり滴下添加し、ガスを激しく発生させる。酢酸エチル30mL及び水30mLを添加し、有機層を分離して取り出し、水2x50mLで洗浄する。合わせた水層を酢酸エチル50mLで逆抽出し、合わせた有機層を6炭酸水素ナトリウム水溶液2x30mL、続いてブライン30mLで順次洗浄する。水性残渣を慎重に除去する。合わせた有機抽出物を乾燥させMgSO2、減圧下で48~50°Cにて蒸発させてロータリーエバポレーター、油状物質を得る。これをプロパン-1-オール20mL中で溶解し、1時間にわたり水20mLを滴下添加して処理する。生じた結晶性固体をろ別し、水2x18mLで洗浄して、高真空下で42°Cで24時間乾燥させた後、化合物13を得る5.23g、76。化合物14:MeOH38mL中の化合物131g、2.19mmolの溶液に、トルエン23mL、Pd-C10190mg及び酢酸0.2g、3.33mmolを添加する。この混合物を大気圧下で1時間水素化し、次いでろ過する。ろ液を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、5:2:1EtOAc/2-プロパノール/水に供し、純粋な化合物140.68g、72を得る。化合物15:20mL無水アセトニトリル中の0.6g1.47mmolの化合物14の懸濁液に1.13g3.65mmolのN,N’-ビス-Boc-1-グアニルピラゾールを添加する。0.6mL4.3mmolのトリエチルアミンの添加後、室温で18時間にわたり懸濁液を撹拌する。全ての揮発分を真空下で除去する。30gシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製する。化合物16:12mLテトラヒドロフラン及び4mLメタノール中の化合物15の溶液に、8.5mL1.46MNaOH水溶液を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。全ての揮発分を真空下で除去する。pHが6である200mL0.1Mリン酸緩衝液を白色固体に添加し、10分間撹拌した後、0.1M硫酸水素カリウムを慎重に滴下添加し、pHを4.5前後に調整し、ここで白色沈殿物が形成される。200mLジクロロメタンを添加し、全ての沈殿物を溶解させる。混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン層を分離し、100のmL水及び100mLブラインで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ジクロロメタン溶媒を真空下で除去し、化合物16を得る。化合物17:1mL塩化メチレン中の化合物16の溶液に、Ν,Ν-ジイソプロピルエチルアミン及びクロロメチルメチルエーテルを添加する。次いで、反応混合物を5.5時間にわたり還流させる。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5塩酸及びブラインで洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供し、化合物17を得る。化合物18:0.6mL1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、0°Cに冷却された1.2mLメタノール中の化合物17の溶液を処理する。0°Cで1時間後、反応温度を室温まで上昇させ、ここでさらに20分間にわたり撹拌を継続する。全ての揮発分を真空下で除去する。pHが6である200mL0.1Mリン酸緩衝液を白色固体に添加し、10分間撹拌した後、0.1M硫酸水素カリウムを慎重に滴下添加し、pHを4.5前後に調整し、ここで白色沈殿物が形成される。200mLジクロロメタンを添加して全ての沈殿物を溶解させる。混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン層を分離し、100のml水及び100mLブラインで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ジクロロメタン溶媒を真空下で除去して、化合物18を得る。化合物19:無水DCM中の化合物18の溶液にブロモエナミンを添加し、溶液をアルゴン下で15分間撹拌し;MeOHで反応停止させた後、酸の臭化物への総変換をTLCにより調べる。変換が完了したら、アルゴン保護下、高真空で全ての揮発分を除去する。無水ジクロロメタン中で残渣を再溶解する。-10°Cの氷-塩-水浴中で混合物を冷却しながらジエチルエーテル中の1MZnCl2を添加する。次に、イソブチルアルデヒドを30分で滴下して添加するが、この間、温度を-5°Cから0°Cに制御すべきである。反応混合物を0°Cでさらに4時間及び室温で一晩撹拌し続ける。全ての揮発分を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供して、化合物19を得る。ブロモエナミン7の調製は文献に記載されている:LeonGhosezら、Ageneralandpracticalmethodofsynthesisof2-disubstituted-1-chloro-and1-bromoenamines,Tetrahedron1998549207-9222。化合物21:5mL無水アセトニトリル中で化合物19を溶解する。再蒸留したトリエチルアミン及びNα-Boc-バリン-OHを添加する。混合物を油浴中で4時間還流させる。揮発分を除去し、1:1ヘキサン/EtOAcv/vの溶出液を用いて残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物20を得る。4:1のDCM及びTFAの混合液中で化合物20を溶解する。4時間撹拌した後、揮発分をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣を凍結乾燥させて化合物21を得る。多くの合成経路により式IVの化合物を調製し得る。このような経路の1つを次のスキームで概説する。Pは保護基であり;L1、R1、R6及びR7は式IVで定義されるとおりである。実施例8マウスへの経口投与後のGOC及びGOC類似体のバイオアベイラビリティー飢餓状態及び摂食状態の両状態のマウスにおける経口バイオアベイラビリティーに関して、GOC及びGOCの類似体、GOC-Isp-Val、GOC-メチル-VAL及びGOC-ベンジル-VALを評価した。飢餓及び摂食マウスにおいて約10mg/kgの用量で、表1に記載されるとおりの8群のマウスn=5匹/群にGOC又はGOC類似体を経口投与した。血液試料を心臓穿刺によって0、1、2、3、4、8、12、16及び24時間で採取した。個別の実験において、1mg/kgGOCをマウスに静脈内投与し、0、5、10、15、30、60、120、180及び240分で心臓穿刺を介して血液試料を採取した。全ての血漿試料をLC/MS/MSにより分析した。類似体の投与後、GOCのみが血漿中で検出可能であった。時間に対する濃度のデータから、台形規則を用いてAUCを計算した。実験からの結果を表1で示す。GOCのバイオアベイラビリティーは、飢餓及び摂食状態でそれぞれ4.3及び6であった。一方で、GOC類似体の経口投与後のGOCのバイオアベイラビリティーは、GOCの経口投与後よりも顕著に大きかった。GOC-イソプロピルバリンは、飢餓及び摂食状態でそれぞれ48.1及び57.2のバイオアベイラビリティーを示した。GOC-メチルバリンは、飢餓及び摂食状態の両方でそれぞれ43.9及び22.9のバイオアベイラビリティーを示した。GOC-ベンジルバリンは、飢餓及び摂食状態の両方でそれぞれ13.5及び12.1のバイオアベイラビリティーを示した。表1において、Tmaxは、投与後に最大濃度に到達する時間である。Cmaxは、投与後の最大濃度である。AUCは曲線下面積を意味する。T1/2は、濃度がある一定の濃度のちょうど半分にまるまでの血漿中の薬物濃度に必要とされる時間である。CLは、単位時間あたり、薬物が全て除去されると考えられる血液の体積である。Vzは分布容積を意味する。バイオアベイラビリティーBAは、式AUC経口/AUCivxiv用量/経口用量により計算される。図1は、摂食動物n=5に10mg/kgのGOC-イソプロピルバリンΔ、GOCX|の経口投与後及び1mg/kgGOC◆のIV投与後の、GOC血漿レベルの比較を示す。実施例9マウスにおけるインフルエンザAウイルス感染におけるGOC、GOCの類似体及びオセルタミビルの効果動物:この実験のために、18~20gの雌BALB/cマウスをCharlesRiverLaboratoriesWilmington、MAから入手した。標準的なげっ歯類用の餌及び水道水を自由に摂取できるようにしてこれらを維持した。これらの動物を使用前少なくとも48時間、隔離した。ウイルス:インフルエンザA/NWS/33H1N1を使用した。このウイルスは、最初、KennethCochran博士UniversityofMichigan、AnnArborによって提供された。本ウイルスをマウスで3回継代し、MDCK細胞で1回継代した。この実験での使用前に、本ウイルスプールに対して、マウスにおいて前もって力価を調べた。化合物:本化合物を前もって秤量し、化合物の各試験管をマウスへの強制経口処置の直前に水和した。オセルタミビルは薬局から購入した。本化合物は滅菌水中で調製した。ケタミン/キシラジン50/5mg/kgの腹腔内i.p.注射によってマウスに麻酔をかけ、次いでインフルエンザウイルスの90μL懸濁液を用いて経鼻的にウイルスに曝露した。104.5CCID50/マウス4マウスLD50の感染接種材料は、この実験において100致死的攻撃用量に匹敵した。5日間にわたり、ウイルス曝露の2時間前に開始して、化合物で経口的に1日2回マウスの群を処置した12時間間隔。10匹の薬物処置感染マウス及び20匹のプラセボマウスの死亡について21日にわたり毎日観察した。毒性を調べる目的で、各化合物の最大10mg/kg/日用量を注射した5匹のさらなる非感染マウスを維持した。マウスの体重を1日おきにまとめて測定した。統計解析:ログランク検定による生存曲線の初期比較を行い、群間の差が統計学的に有意であることが分かったp0.001。次いで、両側フィッシャー正確確立検定を用いて、生存数のペアワイズ比較を行った。両側マンホイットニーU検定を用いて死亡の平均日数の差を統計学的に解析した。全ての解析が両側であり、PrismおよびInstatソフトウェアプログラムGraphPadSoftware、Sandiego、CAを用いて計算した。処置群とプラセボ群との間で統計的比較を行った。致死的感染からの治療の結果を表2で報告する。GOCは、10mg/kg/日では100防御的であったが、1及び0.1mg/kg/日では活性がなかった。GOC-Isp-Valは、0.1、1及び10mg/kg/日で100防御的であった。GOC-Me-Valは、10mg/kg/日で100防御的であり、1mg/kg/日で70防御的であり、0.1mg/kg/日で不活性であった。オセルタミビルは、1及び10mg/kg/日で100防御的であったが、0.1mg/kg/日では無効であった。従って、GOC-Isp-Valは、試験した4種類の化合物の中で最強であったオセルタミビルよりも少なくとも10倍強力。第21日の前に死亡したマウスの平均死亡日P0.05、P0.001、個別のプラセボと比較。非感染マウスにおける化合物の毒性評価を表3で示す。正常対照と比較して全ての処置群で僅かな体重減少が明らかとなったが、このことから、処置ストレスが示唆される。体重減少は全ての処置群で同様であり、死亡例は報告されず、このことから、GOC及びその類似体がオセルタミビルと比較してマウスに対して毒性がなかったことが示唆される。データは、最初の体重からのグラム単位での体重減少として報告する。括弧内の値は最初の体重からの体重減少である。感染中の体重を図2で報告する。図2のグラフは体重減少の程度を示し、高い生存率を示す群を比較するために有用である。10mg/kg/日のGOCで処置した群においてある程度の体重減少が見られた。GOC-ISP-バリン0.1mg/kg/日以上治療の結果、体重減少が最小となった。1mg/kg/日GOC-Me-Val群において重度の体重減少が明白であり、このことから、これらのマウスが辛うじて感染から生き延びたことが示唆される。1mg/kg/日オセルタミビル群では体重減少が最小であり、これは0.1mg/kg/日GOC-ISP-バリン群の体重減少と同様であったGOC-ISP-バリンに対して10倍の効力が強い。。実施例10選択されたインフルエンザウイルスにおける、オセルタミビルカルボキシレートに対するGOCのインビトロ活性ウイルス株:表4で列挙されるウイルスは最近の臨床分離株であり、周知のウイルス株である。ウイルスを増殖させるためにメイディンダービーイヌ腎臓MDCK細胞を使用した。ウイルス細胞変性効果CPEの阻害:CPE阻害試験において、96ウェル平底マイクロプレート中で細胞を増殖させる。細胞単層を含有する3個のウェルに各試験化合物の4種類のLog10希釈液例えば1000、100、10、1μg/mLを添加した。5分以内にウイルスを添加し、プレーを密封し、37°Cで3から4日間温置し、顕微鏡によってCPEを読み取った。次にニュートラルレッドを培地に添加したが、ウイルスにより障害を受けなかったものほど、多くの色素を取り込む。コンピュータ制御自動マイクロプレートリーダー上で染色したプレートの読み取りを行った。McManusにより記載のような方法Appl.Environment.Microbiol.31:35-38、1976を使用した。染色した細胞からのデータは、50有効濃度EC50として表される。表4は、選択したインフルエンザウイルスにおけるオセルタミビルカルボキシレートに対するGOCのインビトロ活性を示す。表4は、GOCはオセルタミビルカルボキシレートOCよりも10倍から100倍以上強力であることを示す。GOCがオセルタミビル耐性株HongKong/2369/2009H1N1-H275Yに対しても依然として活性があり、H5N1株Duck/MN/1525/81に対してOCよりも100倍活性が高いことに留意すること。実施例11ZAN-Isp-VaL経口投与後のザナミビル血漿レベル8群のマウスn=5匹/群にザナミビル/kgで約8mg相当の用量でZAN-Isp-Valを経口投与し、0、1、2、3、4、8及び24時間で心臓穿刺により血液試料を採取した。個々の実験において、マウスに1mg/kgザナミビルを静脈内投与し、0、2、5、15、30、60及び120分で心臓穿刺により血液試料を採取した。ZAN-Isp-Val投与の場合、LC/MS/MSにより血漿試料を分析した。類似体の投与後、ザナミビルのみが血漿中で検出可能であった。ザナミビルIV投与の場合、ザナミビルに放射性トリチウムトレーサーが含有された。血漿のアリコートを液体シンチレーションカウンターで計数した。次の式を通じて、計数値をザナミビル/mL血漿に変換した:1ザナミビルng/mL血漿=cpmx投与溶液の比放射能ng/cprn/アリコート量mL時間に対する濃度データから、台形規則を用いてAUCを計算した。AUCoralをAUCivで除して、用量に対する比率を正規化することによって、バイオアベイラビリティーBAを計算した。表5は、ZAN-Isp-Valを経口投与するか又はザナミビルを静脈内注射により投与するかの何れかの後のザナミビルの血漿濃度を示す。これらのデータは、ZAN-Isp-Valが経口投与後、飢餓動物において完全に吸収されることを示す。図3は、飢餓動物に対するn=5、ザナミビル/kgで8.5mg相当のZAN-Isp-Val□の経口投与又は1mg/kgザナミビルのIV投与◆後のザナミビル血漿レベルの比較を示す。"