約175度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性3ピペリジン26ジオン。該パターンが、さらに約81451620524及び26度2θにピークを含む、請求項1記載の結晶性3ピペリジン26ジオン。示差走査熱量分析において、約270°Cの融解温度最高点を有する、請求項1記載の結晶性3ピペリジン26ジオン。約27度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性3ピペリジン26ジオン。該パターンが、さらに約1618及び22度2θにピークを含む、請求項4記載の結晶性3ピペリジン26ジオン。示差走査熱量分析において、約268°Cの融解温度最高点を有する、請求項4記載の結晶性3ピペリジン26ジオン。約25度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性3ピペリジン26ジオン。該パターンが、さらに約155度2θにピークを含む、請求項7記載の結晶性3ピペリジン26ジオン。示差走査熱量分析において、約269°Cの融解温度最高点を有する、請求項7記載の結晶性3ピペリジン26ジオン。約28度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性3ピペリジン26ジオン。該パターンが、さらに約27度2θにピークを含む、請求項10記載の結晶性3ピペリジン26ジオン。示差走査熱量分析において、約270°Cの融解温度最高点を有する、請求項10記載の結晶性3ピペリジン26ジオン。約20度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性3ピペリジン26ジオン。該パターンが、さらに、約245及び29度2θにピークを含む、請求項13記載の結晶性3ピペリジン26ジオン。示差走査熱量分析において、約269°Cの融解温度最高点を有する、請求項13記載の結晶性3ピペリジン26ジオン。約19度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性3ピペリジン26ジオン。該パターンが、さらに、約195及び25度2θにピークを含む、請求項16記載の結晶性3ピペリジン26ジオン。示差走査熱量分析において、約269°Cの融解温度最高点を有する、請求項16記載の結晶性3ピペリジン26ジオン。約23度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性3ピペリジン26ジオン。示差走査熱量分析において、約267°Cの融解温度最高点を有する、請求項19記載の結晶性3ピペリジン26ジオン。約15度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、結晶性3ピペリジン26ジオン。示差走査熱量分析において、約269°Cの融解温度最高点を有する、請求項21記載の結晶性3ピペリジン26ジオン。実質的に純粋である、請求項14710131619又は21記載の結晶性3ピペリジン26ジオン請求項45又は6記載の結晶性3ピペリジン26ジオンと、請求項1314又は15記載の該結晶との混合物。非晶性3ピペリジン26ジオンと、請求項14710131619又は21記載の結晶性3ピペリジン26ジオンとを含む、組成物。結晶性3ピペリジン26ジオンを、約50重量パーセントより多く含む、請求項25記載の組成物。請求項14710131619又は21記載の結晶性3ピペリジン26ジオンと、医薬として許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。該組成物が、単一ユニット投与形態である、請求項27記載の医薬組成物。3ピペリジン26ジオンの多形相を提供する。3.発明の要旨本発明は、3ピペリジン26ジオンの多形相を含むものである。特定の態様において、本発明は、本明細書中で形体ABCDEFG及びHとして規定した化合物の多形体を提供する。また、本発明は、これらの形体の混合物を含むものである。さらなる実施態様において、本発明は、該多形体の製造、単離、及び特性付け方法を提供する。また、本発明は、3ピペリジン26ジオンの多形体を含む医薬組成物、及び単一ユニット投与形態を提供する。さらに、本発明は、前記治療、又は予防を必要とする患者に、有効量の3ピペリジン26ジオンの多形体を投与することを含む、様々な疾患、及び障害の治療、又は予防方法を提供する。5.本発明の詳細な説明5.1定義本明細書中で使用される該用語治療する、治療している、治療は、他に表示がない限り、疾患又は障害、及び又はそれに付随する少なくとも1つの症状の緩和を意味する。本明細書中で使用される該用語予防する、予防している、予防は、他に表示がない限り、疾患又は障害の症状、若しくは該疾患自体の阻害を意味する。本明細書中で使用される該用語多形体、及び多形相は、他に表示がない限り、化合物、又は複合体の固体結晶性形体を意味する。同一化合物の異なる多形体は、異なる物理的、化学的、及び又は分光学的特性を示し得る。異なる物理的特性は、制限されないが、安定性例えば、熱、又は光、圧縮性、及び密度製剤、及び製品の製造に重要、並びに溶解割合これは、生物学的利用能に影響を与える。がある。安定性の違いは、化学的反応性例えば、投与形態が、1つの多形体を含む場合、他の多形体を含む場合よりも容易に変色するような、異なる酸化、又は機械的特性例えば、貯蔵において、速度論的に有利な多形体が、熱力学的に安定な多形体に変換するように、錠剤を砕く。、若しくは、両方例えば、1つの多形体の錠剤は、高湿度で分解されやすい。の変化から生じ得る。多形体の異なる物理的特性は、これらの加工に影響を与え得る。例えば、1つの多形体は、例えば、その粒子の形、又はサイズ分布のために他のものよりも、溶媒和をさらに形成するようであり得る、又は不純物が存在しない濾過又は洗浄が困難になり得る。分子の多形体を、当業者に公知の多くの方法により得ることができる。前記方法は、制限されないが、融解再結晶化、融解冷却、溶媒再結晶化、脱溶媒和、迅速なエバポレーション、急冷、徐冷、蒸気拡散、及び昇華がある。制限されないが、下記のような周知技術により、多形体を検出、同定、分類、及び特徴付けすることができる:示差走査熱量分析、熱重量分析、X線粉末回折法、単結晶X線回折法、振動分光法、溶液カロリメトリー、固体核磁気共鳴、赤外線分光法、ラマン分光法、高温光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法、電子結晶学及び定量分析、粒径分析、表面積分析、溶解度、及び溶解割合である。図中のスペクトル、又はデータに示された、本明細書中に使用される該用語ピークは、他に表示がない限り、当業者が、バックグラウンドノイズ起因でないと認識するであろうピーク、又は他の特別な特徴を意味する。該用語有意なピークは、該スペクトル、又はデータ中の他のピークの少なくとも中央値、若しくは該スペクトル、又はデータ中の他のピークの中央値の少なくとも15、2、又は25倍のピークを意味する。他に表示がない限り、本明細書中に使用される該用語実質的に純粋は、化合物の多形体が記載されて使用されている場合、その多形体を含み、かつ実質的に該化合物の他の多形体を含まない、該化合物の固体形体を意味する。典型的な、実質的に純粋である多形体は、該化合物の一多形相を80重量より多く含み、かつ該化合物の他の多形相を20重量未満含む。さらに好ましくは、該化合物の一多形相を90重量より多く含み、かつ該化合物の他の多形相を10重量未満含む。さらに好ましくは、該化合物の一多形相を95重量より多く含み、かつ該化合物の他の多形相を5重量未満含む。最も好ましくは、該化合物の一多形相を97重量より多く含み、かつ該化合物の他の多形相を3重量未満含む。5.2多形相本発明は、下記構造を有する3ピペリジン26ジオンの多形相に対応する。この化合物は、米国特許第6281230、及び5635517号に記載されている方法に従って調製され得る。これらの文献の全体は、本明細書中に引用により取り込まれている。例えば、該化合物は、3ピペリジン26ジオンの触媒的水素化により調製され得る。3ピペリジン26ジオンは、26ジオキソピペリジン3アンモニウムクロライドに、トリエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミド中、2ブロモメチル4ニトロ安息香酸メチルを反応させることにより得ることができる。該2ブロモメチル4ニトロ安息香酸メチルは、順に、対応するニトロオルトトルイル酸のメチルエステルから、光作用下でNブロモスクシンイミドを用いる従来のブロモ化により得られる。3ピペリジン26ジオンの多形体を、溶媒再結晶化、脱溶媒和、蒸気拡散、迅速なエバポレーション、急冷、及び徐冷を含む、当業者に公知の技術により得ることができる。多形体は、秤量した多量の3ピペリジン26ジオンを、高温で、様々な溶媒に溶解することにより製造され得る。次に、該化合物の溶液を、濾過し、かつ開口バイアル中高速高温エバポレーションのためにで、又は小さい穴を持つアルミホイルで覆ったバイアル中高温でゆっくりとエバポレーションでエバポレートすることができる。また、多形体を、懸濁液から得ることができる。幾つかの方法を用いて、多形体を、溶液、又は懸濁液から結晶化することができる。例えば、高温例えば60°Cの溶液を素早く濾過し、次いで、室温に冷却することができる。室温にしてすぐに、結晶化していない該試料を、冷蔵庫に移し、次いで濾過することができる。または、温度上昇で、溶媒中の該固体の溶解、次いで乾燥氷溶媒浴槽での冷却により、冷却したクラッシュとすることができる。本発明の一実施態様は、3ピペリジン26ジオンの形体Aを含む。形体Aは、溶媒和されておらず、非水溶媒系から得ることができる結晶物質である。本発明の他の実施態様は、3ピペリジン26ジオンの形体Bを含む。形体Bは、半水和されており、様々な溶媒系から得ることができる結晶物質である。本発明の他の実施態様は、3ピペリジン26ジオンの形体Cを含む。形体Cは、半溶媒和されており、制限されないが、アセトンなどの溶媒から得ることができる結晶物質である。本発明の他の実施態様は、3ピペリジン26ジオンの形体Dを含む。形体Dは、結晶性であり、アセトニトリルと水との混合液から調製される溶媒和多形体である。本発明の他の実施態様は、3ピペリジン26ジオンの形体Eを含む。形体Eは、二水和物の結晶物質である。本発明の他の実施態様は、3ピペリジン26ジオンの形体Fを含む。形体Fは、溶媒和されておらず、形体Eの脱水により得ることができる結晶物質である。本発明の他の実施態様は、3ピペリジン26ジオンの形体Gを含む。形体Gは、溶媒和されておらず、形体B、及びEを、制限されないがテトラヒドロフランのような溶媒中に懸濁化することにより得ることができる結晶物質である。本発明の他の実施態様は、3ピペリジン26ジオンの形体Hを含む。形体Hは、形体Eを相対湿度0に曝すことにより得ることができる、部分的に水和した結晶物質である。これらの形体の各々は、下記で詳細に議論される。本発明の他の実施態様は、非晶性3ピペリジン26ジオンと、形体ABCDEFG又はHの結晶性3ピペリジン26ジオンとを含む組成物を含む。特定の組成物は、結晶性3ピペリジン26ジオンを、約507590又は95重量より多く含み得る。本発明の他の実施態様は、3ピペリジン26ジオンの少なくとも2つの結晶性形体を含む組成物を含む例えば、多形体B、及びEの混合物。5.2.1形体A下記実施例6.3~6.7に記載した実験方法を用いて、本明細書中に記載した、形体A、並びに形体B~Hのデータを得た。形体Aを、制限されないが1ブタノール酢酸ブチルエタノール酢酸エチルメタノールメチルエチルケトン及びTHFを含む様々な溶媒から得ることができる。図1に、形体Aの典型的なXRPDパターンを示す。該パターンは、2θが約81451617520524及び26度2θのピーク、好ましくは有意なピークにより特徴付けられる。典型的なIR、及びラマンスペクトルデータを、図2、及び3に提供する。形体Aの典型的な熱的特性を、図4に示す。TGAデータは、約150°Cに至るまでに、少しの重量増加を示しており、溶媒和されていない物質であることを表している。150°C以上での重量損失は、分解が原因である。形体AのDSC曲線は、約270°Cで、吸熱を示している。典型的な水分吸着、及び脱着データを、図5にプロットする。形体Aは、相対湿度5~95で、有意な重量増加を示さない。各相対湿度段階で平衡に達し得る。該形体を相対湿度95から5に下げて乾燥させると、通常、相対湿度5での該形体は、開始から終了までに約0003重量の損失があるだけで、その重量を維持する傾向にある。形体Aは、相対湿度約224558及び84で保存した場合、約11日間、結晶性固体を存続することができる。相互変換研究は、形体Aを、水溶媒系で形体Bに変換することができ、かつアセトン溶媒系で形体Cに変換することができることを示している。形体Aは、無水溶媒系で安定である傾向がある。水系、及び形体Eの存在下において、形体Aは、形体Eに変換される傾向がある。2つの異なる温度相対湿度のストレス条件下室温相対湿度0、及び40°C93RHで、約85日間保存した場合、一般的に、形体Aは、異なる形体に変換されない。要約すると、形体Aは、結晶性であり、約270°Cで融解する、溶媒和されていない固体である。形体Aは、わずかに吸湿性を示すか、又は全く示さず、かつ今までに発見された3ピペリジン26ジオンにおいて、最も熱力学的に安定な無水多形体である。5.2.2形体B形体Bを、制限されないがヘキサントルエン及び水を含む多くの溶媒から得ることができる。図6は、約161822及び27度2θにあるピークにより特徴付けられる、形体Bの典型的なXRPDパターンを示す。溶液プロトンNMRにより、形体Bが3ピペリジン26ジオンの形体であることを確認している。典型的なIR、及びラマンスペクトルを、それぞれ図7、及び図8に示す。形体Aと比較して、形体BのIRスペクトルは、約3513、及び1960cm1にピークを有する。形体Bの典型的なDSC、及びTGAデータを図9に示す。該DSC曲線は、約146°C、及び268°Cで吸熱を示す。これらのことは、高温顕微鏡法実験により、脱水、及び融解として同定される。通常、形体Bは、約175°Cに至るまで、約31の揮発分を損失する水、約046モルあたり。該揮発分と水とのIRスペクトル比較は、これが水であることを示している図10参照。TGAデータからの計算は、形体Bが半水和物であることを示す。また、カールフィッシャー水分析も、この結論をサポートしている。典型的な水分吸着、及び脱着データを、図11に示す。通常、形体Bは、各相対湿度の各段階で平衡に達する場合、相対湿度5~95において、有意な重量増加を示さない。形体Bを、相対湿度95から5に下げて乾燥させると、通常、相対湿度5での該形体は、開始から終了までに約00022重量約0003mgの増加があるだけであり、その重量を維持する傾向にある。形体Bは、約10日間、相対湿度約84に曝されても、異なる形体に変換されない。相互変換研究は、形体Bが、通常、THF溶媒系で形体Aに変換され、かつ通常、アセトン溶媒系で形体Cに変換されることを示している。純水、及び10水溶液のような水溶媒系において、形体Bは、3ピペリジン26ジオンの最も安定な多形相である。しかし、水の存在下で、形体Eに変換され得る。脱溶媒和実験は、約5分間、約175°Cに加熱すると、通常、形体Bは、形体Aに変換されることを示している。2つの異なる温度相対湿度のストレス条件下室温0RH、及び40°C93RHに、約85日間保存した場合、形体Bは、異なる形体に変換されない。要約すると、形体Bは、半水和されており、約267°Cで融解する結晶性固体である。相互変換研究は、形体Bが、水溶媒系において、形体Eに変換され、かつアセトン、及び他の無水系において、他の形体に変換されることを示している。5.2.3形体C形体Cを、アセトン溶媒系のエバポレーション、懸濁液、及び徐冷から得ることができる。この形体の典型的なXRPDパターンを、図12に示す。該データは、約155、及び25度2θにあるピークにより特徴付けられる。溶液プロトンNMRは、完全な3ピペリジン26ジオン分子を示している。典型的なIR、及びラマンスペクトルを、それぞれ図13、及び14に示す。形体CのIRスペクトルは、約34663373及び3318cm1にあるピークにより特徴付けられる。形体Cのラマンスペクトルは、約336633211101及び595cm1にあるピークにより特徴付けられる。形体Cの典型的な熱的特性を、図15にプロットする。形体Cは、約175°Cに至るまでに、約1002の揮発分を損失しており、溶媒和物質であることを示している。約175°C以上の重量損失は、分解に起因する。形体Cの揮発分の同定は、TGIR実験により達成できる。図13に示した、数分の加熱後に得た典型的なIRスペクトルは、スペクトルライブラリーで比較したところ、アセトンであることを示しており、最もよく一致している。TGAデータからの計算は、形体Cが、半溶媒和されていることを示しているアセトン約0497モル。図15に示した形体CのDSC曲線は、約150°C、及び約269°Cで、吸熱を示す。約150°Cでの吸熱は、高温顕微鏡法実験での観察に基づいて、溶媒損失に起因する。約269°Cでの吸熱は、高温実験に基づいて、融解に起因する。典型的な水分吸着、及び脱着の平衡データを、図17に示す。形体Cは、相対湿度85までの各相対湿度段階で平衡に達する場合、相対湿度5~85で、有意な重量増加を示さない。相対湿度95で、形体Cは、約603の有意な重量損失を生じる。該試料を、相対湿度95から5に下げて乾燥させると、該試料は、相対湿度5に下げる各段階での該吸着相の終わりで達成された重量を維持する。形体Cは、約10日間、相対湿度84で保存した場合、形体Bに変換され得る。相互変換研究は、形体Cが、通常、THF溶媒系で形体Aに変換され、かつ通常、水溶媒系で形体Eに変換されることを示している。アセトン溶媒系において、形体Cは、3ピペリジン26ジオンの最も安定な形体である。形体Cについて行った脱溶媒和実験は、約5分間、約150°Cに加熱した時に、形体Cが、通常、形体Aに変換されるであろうことを示している。要約すると、形体Cは、結晶性であり、約269°Cで溶解する半溶媒和固体である。形体Cは、約85RH以下では水を含まないが、高相対湿度で、形体Bに変換され得る。5.2.4形体D形体Dを、アセトニトリル溶媒系のエバポレーションから得ることができる。該形体の典型的なXRPDパターンを、図18に示す。該パターンは、約27、及び28度2θにあるピークにより特徴付けられる。溶液プロトンNMRは、完全な3ピペリジン26ジオン分子を示している。典型的なIR、及びラマンスペクトルを、それぞれ、図19、及び20に示す。形体DのIRスペクトルは、約35092299及び2256cm1のピークにより特徴付けられる。形体Dのラマンスペクトルは、約29432889229722601646及び1150cm1のピークにより特徴付けられる。形体Dの典型的な熱的特性を、図21にプロットする。形体Dは、約175°Cに至るまでに、約675の揮発分を損失しており、溶媒和物質であることを示している。約175°C以上での重量損失は、分解に起因する。TGIR実験は、該揮発分が、水、及びアセトニトリルであることを示している。TGデータからの計算は、約1つの水分子が、該試料中に存在していることを示している。形体Dの典型的なDSC曲線は、約122、及び270°Cで、吸熱を示す。約122°Cでの吸熱は、高温顕微鏡法実験の間の観察に基づいて、揮発分の損失に起因する。約270°Cでの吸熱は、高温段階実験に基づいて、融解に起因する。典型的な水分吸着、及び脱着の平衡データを、図22に示す。形体Dは、各相対湿度段階で平衡に達する場合、相対湿度5~95まで、有意な重量増加を示さない。該形体を、相対湿度95から5に下げて乾燥させると、相対湿度5での該形体は、通常、開始から終了までに、約039重量だけ増加する。形体Aは、約10日間、相対湿度約84で保存した場合に、形体Bに変換され得る。相互変換研究は、形体Dが、THF溶媒系で形体Aに、水溶媒系で形体Eに、かつアセトン溶媒系で形体Cに変換されることを示している。形体Dに対して行った脱溶媒和実験は、約5分間、約150°Cに加熱した時に、形体Dが、通常、形体Aに変換されるであろうことを示している。要約すると、形体Dは、水とアセトにトリルとで溶媒和されている結晶性固体であり、約270°Cで溶解する。形体Dは、わずかに吸湿性を示すか、又は示さない。しかし、通常、高相対湿度でストレスを加えた場合、形体Bに変換されるであろう。5.2.5形体E形体Eは、3ピペリジン26ジオンを水に懸濁化し、かつアセトン:水の比が9:1の溶媒系中の3ピペリジン26ジオンをゆっくりとエバポレーションすることにより得られ得る。典型的なXRPDパターンを、図23に示す。該データは、約20245及び29度2θにあるピークにより特徴付けられる。形体Eの典型的な熱的特性を、図24にプロットする。通常、形体Eは、約125°Cに至るまでに、約1058の揮発分を損失しており、溶媒和物質であることを示している。さらに約138損失する、第二の重量損失は、約125°Cと約175°Cとの間に観察される。約175°C以上の重量損失は、分解に起因する。カールフィッシャー、及びTGIR実験は、形体Eの該揮発分の重量損失が、水のためであるという結論をサポートしている。形体Eの典型的なDSC曲線は、約99161及び269°Cで吸熱を示す。高温顕微鏡法実験の間の観察に基づいて、約99、及び122°Cでの該吸熱は、揮発分の損失に起因する。約269°Cでの吸熱は、高温実験に基づいて、融解に起因する。典型的な水分吸着、及び脱着データを、図25にプロットする。通常、形体Eは、各相対湿度段階で平衡に達する場合、相対湿度5~95で、有意な重量増加を示さない。該試料を、相対湿度95から5に下げて乾燥させると、相対湿度5の該試料は、開始から終了までに約00528重量の損失があるだけであり、重量を維持し続ける。相互変換研究は、形体Eが、アセトン溶媒系で形体Cに変換され、かつTHF溶媒系で形体Gに変換されることを示している。水溶媒系で、形体Eは、最も安定な形体になるようである。形体Eに対して行った脱溶媒和実験は、約5分間、約125°Cに加熱した時に、形体Eが、形体Bに変換され得るであろうことを示している。約5分間、約175°Cに加熱した時に、形体Eは、形体Fに変換され得る。2つの異なる温度相対湿度のストレス条件下室温0RH、及び40°C93RHに、約85日間保存した場合、通常、形体Eは、異なる形体に変換されない。室温0RHで7日間保存した場合、形体Eは、新しい形体である形体Hに変換され得る。5.2.6形体F形体Fを、形体Eの完全脱水により得ることができる。図26に示した、形体Fの典型的なXRPDパターンは、約19195及び25度2θにあるピークにより特徴付けられる。形体Aの典型的な熱的特性を、図27に示す。形体Fの典型的なDSC曲線は、約269°Cで吸熱を示しており、それに直接的に先行して3ピペリジン26ジオンの結晶性形体を示す、2つの小さい吸熱を示している。該DSCサーモグラムは、該融解の前に熱的現象はないことを示しており、溶媒和していない物質であることを提案する。5.2.7形体GTHF中に形体B、及び形体Eを懸濁化することにより、形体Gを得ることができる。この形体の典型的なXRPDパターンを、図28に示す。これは、23度2θにあるピークにより特徴付けられる。形体Gの2つの他のピークは、約21、及び24、5度2θに現れる。形体Gの典型的な熱的特性を、図29にプロットする。形体Gの典型的なDSC曲線は、約248°Cで吸熱を示し、続いて約267°Cで小さくブロードな発熱を示す。低温でのDSCサーモグラムにおいて、熱的現象は見られず、溶媒和されていない物質であることを提案する。5.2.8形体H形体Hは、形体Eを室温、及び0RHで、約7日間保存することにより得られ得る。典型的なXRPDパターンを、図30に示す。該パターンは、15度2θにあるピーク、並びに26及び31度2θにある2つの他のピークにより特徴付けられる。典型的な熱的特性を、図31に示す。形体Hは、約150°Cに至るまでに167の揮発分を損失する。約150°C以上での重量損失は、分解に起因する。カールフィッシャーデータは、形体Hが、通常、約177の水約026モルを含むことを示しており、該TGに見られた重量損失が、脱水和のためであることを提案する。該DSCサーモグラムは、約50°C~約125°Cの間に、形体Hの脱水和に対応するブロードな吸熱、および融解のためであろう約269°Cでのシャープな吸熱を示す。形体A、又はBを水中に懸濁化した場合、約14日後に、形体Hは、形体Eに変換され得る。THF中に懸濁化した場合、形体Hは、形体Aに変換され得る。アセトン中に懸濁化した場合、形体Hは、形体Cに変換され得る。要約すると、形体Hは、約025モルの水で水和した結晶性固体であり、約269°Cで融解する。5.3使用方法、及び医薬組成物本発明の多形体は、薬剤製造、保存、又は使用に有益な物理的特性を示す。本発明の全多形体は、医薬的有効成分、又はその中間体として有用である。本発明は、3ピペリジン26ジオンの多形体を用いた、多種多様の疾患、及び状態の治療、及び予防方法を含む。該方法の各々において、治療的、又は予防的有効量の該化合物を、前記治療、又は予防が必要である患者に投与する。前記疾患、及び状態の例を挙げると、制限されないが、好ましくない血管形成に関連した疾患、癌例えば、固体、及び血管感染性腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び免疫疾患がある。癌、及び前癌性状態の例を挙げると、Mullerらの米国特許第6281230、及び5635517号、並びに2003年4月11日に出願された米国出願番号第10411649号骨髄異形成症候群の治療;2003年5月15日に出願された第10438213号種々の癌の治療;2003年4月11日に出願された第10411656号骨髄増殖性疾患の治療件含む、Zeldisの様々な米国特許出願に記載されたものがある。他の疾患、及び障害の例は、DAmatoの米国特許第6235756号、及び6114335号、並びに2003年10月23日に出願された第10693794号疼痛症候群の治療、及び2003年10月30日に出願された第10699154号黄斑変性症の治療を含む、Zeldisらの他の米国特許出願に記載されている。本明細書中に引用された各特許、及び特許出願の全体は、引用により本明細書中に取り込まれている。治療されるべき該疾患、及び該患者の状態に応じて、本発明の多形体を、経口、非経口例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射、又は注入、皮下注射、又は移植がある、吸入スプレー、経鼻、膣、直腸、舌下、又は投与の局所的経路により投与することができ、かつ単独、又は各投与経路に適切な、従来の無毒性の医薬として許容し得るキャリア、アジュバント、及び媒体を含む適切な投与単位製剤と、共に処方してもよい。個々の多形体は、異なる溶解性、安定性、及び他の特性を有するため、治療方法に使用される最適な多形体は、投与経路に依存され得る。例えば、水溶液に容易に溶解する形態は、液体投与形態を提供するように使用されることが好ましい。一方、大きな熱的安定性を示す形態は、固体投与形態例えば、錠剤、及びカプセルの製造が好ましい。幾つかの場合において、多形体の物理的特性は、これらの生物学的利用能に影響を与え得るが、様々な疾患、及び状態の治療における、該多形体の治療的、又は予防的有効量は、薬学、又は医学技術の当業者により容易に決定され得る。本発明の特定の実施態様において、多形体は、経口的に、かつ約010~約150mg日、又は約5~約25mg日の量を単独で、又は一日量を分割して投与され得る。他の実施態様において、多形体は、約010~約150mg日、又は約5~約25mg日の量を一日おきに投与される。本発明は、治療、及び予防方法に使用され得る医薬組成物、及び単一ユニット投与形態を含み、これらは、3ピペリジン26ジオンの1以上の多形体、及び任意に1以上の賦形剤、又は希釈剤を含む。特定の組成物、及び投与形態は、引用により本明細書中に取り込まれている様々な特許、及び特許出願に開示されている。一実施態様において、単一の投与形態は、約51025又は50mgの量の多形体例えば、形体Bを含む。6.実施例6.1多形体のスクリーニング3ピペリジン26ジオンの異なる固体形体を生成するために、多形体のスクリーニングを次のように行った。3ピペリジン26ジオンの秤量済み試料通常、約10mgを、一定分量の該試験溶媒で処置した。溶媒は、試薬、又はHPLCグレードとした。該一定分量は、通常、約200μLとした。添加の間、通常、該混合物を、振盪するか、又は超音波処理した。該固体を、目視検査の判断で溶解した時、推定溶解度を計算した。溶液を提供するように使用した全溶媒に基づく、これらの実験から、溶解度を見積もった。実際の溶解度は、非常に大きな溶媒分量の使用、又は低速度の溶解のために、計算されたものよりも大きくなり得る。高温で溶液通常、20mL中に約30mgを生成し、ろ過し、かつ該溶液を、開口バイアル中高温高速エバポレーション、又は小さい穴を持つアルミホイルで覆ったバイアル中高温でゆっくりとエバポレーションでエバポレートすることにより、試料を作成した。また、懸濁液実験を行った。通常、約25mgの固体を、3、又は5mLの溶媒中に置いた。次に、該試料を、周囲温度、又は40°Cで、4~10日間、オービタルシェイカーに置いた。結晶化を、様々な冷却方法を用いて行った。固体を、高温で溶媒に溶解し例えば、約60°C、素早く濾過し、かつ室温に冷却した。室温にしてすぐに、結晶化していない試料を、冷蔵庫に移した。濾過、又はデカンテーションにより固体を除去し、かつ空気中で乾燥させた。上昇温度で、固体を溶媒に溶解することにより、集中的な冷却を行い、続いて、ドライアイスアセトン浴槽で冷却した。約1週間、相対湿度84のチャンバー内で、各多形体の一部分を認識することにより、吸湿性研究を行った。約1週間、各多形体を70°Cオーブン内で加熱することにより、脱溶媒和研究を行った。飽和溶媒中に2つの形体を含む懸濁液を作ることにより、相互変換実験を行った。該懸濁液を、約7~20日間、大気温度で撹拌した。濾過により、不溶性固体を回収し、かつXRPDを用いて分析した。6.2多形相の調製3ピペリジン26ジオンの8つの固体形体を、下記のように調製した。形体Aを、1ブタノール酢酸ブチルエタノール酢酸エチルメタノールメチルエチルケトン及びテトラヒドロフランを含む、様々な非水溶媒から結晶化することにより得た。また、形体Bを、溶媒ヘキサントルエン及び水から結晶化することにより得た。形体Cを、アセトン溶媒系のエバポレーション、懸濁液、及び徐冷から得た。形体Dを、アセトニトリル溶媒系のエバポレーションから得た。形体Eを、3ピペリジン26ジオンを水中で懸濁化することにより得た。形体Fを、形体Eの完全脱溶媒和により得た。これは、溶媒和されておらず、約269°Cで融解する結晶性物質であることがわかった。形体Gを、形体B、及びEをTHF中で懸濁化することにより得た。形体Hを、形体Eを室温、及び0RHで7日間、ストレスを加えることにより得た。6.2.1多形体B、及びEの統合形体Bは、3ピペリジン26ジオンの活性医薬成分として所望される多形体である。この形体は、臨床研究用薬剤製品中に配合されるAPIの製剤において使用されている。3ピペリジン26ジオンの未微粉化APIの明白な多形体混合物として、3つの群を製造した。この多形体混合物から多形体Bを生じ、かつ有効な一群における厳密な多形体制御、及び3ピペリジン26ジオンのAPIの将来的製造を行うことができるプロセスを規定するために、開発研究を行った。該研究で製造された多形相の特徴付けを、XRPDDSCTGA及びKFにより行った。また、形体Eの大規模調製のためのプロセスを開発した。多形体E物質を、3ピペリジン26ジオンのカプセル溶解試験において、多形体Bの薬剤製品と比較を行うために調製した。水3L中の多形体混合物150gを、室温で48時間撹拌した。該生成物を、濾過により回収し、かつ減圧下、25°Cで24時間乾燥した。予備研究において、3ピペリジン26ジオン多形体混合物の水懸濁液を、高温で長期間撹拌することにより、この多形体混合物が、形体Bだけに変換されることを示した。温度、溶媒、堆積、及び乾燥パラメーターを含む、幾つかの特定のパラメーターを同定した。XRPDDSCTGAKF及びHPLC分析は、該群すべての特徴付けに使用した。該最適化研究の終了後、該最適化プロセスで、3つのAPIを100~200gにスケールアップした。乾燥研究を、20°C30°C及び40°C、並びにmmHgの減圧下65°Cで行った。その結果を、表1~5に示す。3ピペリジン26ジオン懸濁液の冷却、及び保持期間を研究した。該実験室データは、多形体Bが初めに形成され、かつRT条件で、一定時間を超過して、多形体Eの方に平衡が生じることを示唆している。従って、形体B、及びEの混合物が生成される。この結果は、多形体Bが、動的生成物であるように見え、かつ長いプロセス時間が、該物質を形体Eに変換し、形体B、及びEの混合物を生じるという事実をサポートしている。3ピペリジン26ジオンの多形体Bのみを生じるための実験室手順を開発した。該手順は、~75°Cで、6~24時間撹拌した、10倍体積の水の懸濁液を含む。次の好ましいプロセスのパラメーターを同定している:1.70~75°Cの熱懸濁液温度2.65~75°Cでの3ピペリジン26ジオンの濾過物3.3ピペリジン26ジオン湿気固形物中の非結合性水の効率的除去のために、減圧下60~70°Cで乾燥することが好ましい。4.3ピペリジン26ジオンの濾過段階は、時間依存的操作であり得る。効率的な固液分離装置の使用が好ましい。5.5よりも高いKFでの3ピペリジン26ジオン湿気固形物の保持期間は、多形体Bの動的平衡が、多形体E、及びBの混合多形体の方に傾き得る。KF<40水に乾燥することで、~3時間を達成した。多形体B、及びEを、KF、及びTGAにより測定された水レベルにより識別した。多形体Bの参照試料は、APIを微粉化したものである。XRPDにより厳密な比較を行うために、試料を、分析にかける前に、穏やかに粉にした。これは、該多形体同定の明瞭性を上げる。すべての試料を、XRPDDSCTGAKF及びHPLCで分析した。最適条件を、70~80°Cで6~24時間、溶媒の10倍体積になるように決定した。保持時間は、混合物の結果を与えた。該物質を、60~65°Cで濾過するべきであり、かつ該物質を、05倍体積の温水で洗浄すべきであることが決定された。乾燥研究により、該含水率が≦4wwになるまで、該物質を、125~152mmHg、3~22時間、35~40°Cで乾燥するべきであることを判断した。多形体Eの大規模調製のために、5L丸底フラスコに、3ピペリジン26ジオン、及び水を加えた。該混合物を、窒素雰囲気下、室温で48時間、機械的に撹拌した。該混合物を濾過する前に、試料を、24、及び48時間後に取り出し、かつ該フィルター上で1時間、空気乾燥した。該物質を、乾燥トレイに移し、かつ室温で24時間乾燥した。該乾燥した物質のKF分析は、含水率119を示した。該物質を、XRPDTGADSC及びHPLC分析にかけた。分析は、該物質が、純粋な多形体Eであることを示した。多形体Bの大規模調製のために、2Lの三つ口丸底フラスコに、3ピペリジン26ジオン、及び水を加えた。該混合物を、窒素雰囲気下で機械的に撹拌するとともに、約30分にわたって、約75°Cに加熱した。該混合物を60~65°Cに冷却する前に、試料を、6、及び24時間後に取り出し、濾過し、かつ該物質を、温水50mL、05倍体積で洗浄した。該物質を、乾燥トレイに移し、かつ30°C、152mmHgで8時間乾燥した。該乾燥した物質のKF分析は、含水率36を示した。該物質を粉砕後に、XRPDTGADSC及びHPLC分析にかけた。分析は、該物質が、純粋な多形体Bであることを示した。該物質の結果を、図32~46に示す。6.3X線粉末回折測定X線粉末回折測定を、CuKα放射線を用いるシマズXRD6000X線粉末回折計で行った。該機器は、微小焦点X線管を備えている。該管電圧、及びアンペア数を、それぞれ、40kB、及び40mAに設定した。該発散、及び散乱スリットを、1°に設定し、かつ検出スリットを、015mmに設定した。回折される放射線を、NaIシンチレーション検出器により検出した。25度2θ~40度2θまで、3°分で、シータ2シータ連続走査を使用した。ケイ素標準を、毎日分析し、該機器の調節をチェックした。また、X線粉末回折分析を、曲がり位置検出器を備えたInelXRG3000回折計のCuKα放射線を用いて行った。分解能003°で、シータ2シータ範囲120°にわたってリアルタイムにデータを収集した。該管電圧、及び電流を、それぞれ40kV、及び30mAとした。ケイ素標準を、毎日分析し、該機器の調節をチェックした。該図には、25~40度2θの領域のみを示した。6.4熱分析TG分析は、TA機器TGA2050、又は2950で行った。較正標準を、ニッケル、及びアルメルとした。試料約5mgを皿にのせ、正確に秤量し、かつ該TG炉に入れた。該試料を、窒素中、最終温度300、又は350°Cまで、10°C分の速度で加熱した。DSCデータを、TA2920機器で得た。該較正標準を、インジウムとした。試料約2~5mgを、DSC皿にのせ、かつ該重量を正確に記録した。分析には、1つの穴を有する圧着皿を使用し、かつ該試料を、窒素雰囲気下、最終温度350°Cまで、10°C分の速度で加熱した。高温顕微鏡法を、ライカ顕微鏡を備え付けたコフラー高温装置を用いて行った。USP標準を用いて、該装置を較正した。TGIR実験には、グローバー源、XTKBrビームスプリッター、及び重水素化硫酸トリグリシン検出器を備えた、ニコレモデル560フーリエ変換IR分光光度計に適合したTA機器TGA2050を利用した。該IR分光計は、使用日にポリスチレンで較正した波長とした。一方、該TGは、該温度較正のためにインジウムを用いて、週二回較正した温度、及び重量とした。3ピペリジン26ジオンの約10mg試料を、アルミニウム皿内に秤量し、かつ25~30°Cに加熱し、ヘリウムパージとともに20°C分の速度で200°Cに加熱した。分解能4cm1で、32共追加走査を示す各スペクトルとともに、IRスペクトルを連続して得た。スペクトルを、17秒繰り返し時間で収集した。TGIR分析データは、グラムシュミットプロットとして存在し、かつIRスペクトルは、該時間に関連している。グラムシュミットプロットは、全IR強度対時間を示し;従って、該揮発分が、各時間点で同定され得る。また、これらは、該揮発分が検出された場合に示される。該グラムシュミットプロットから、時間点を選択し、かつ、これらの時間点の該IRスペクトルは、積み重なった関連スペクトル内に存在する。各スペクトルは、その時間点で放出される揮発分を同定する。揮発分は、該HRニコレTGA気相スペクトルライブラリーの検索から同定される。また、該ライブラリーの一致した結果は、該同定された気体を示すことを与える。6.5分光学測定ラマンスペクトルは、励起波長1064nm、及び約05WのNdYAGレーザーパワーを利用して、ニコルモデル750フーリエ変換ラマン分光計で得た。該スペクトルは、分解能4cm1で得た128~256共追加走査を示す。該試料を分析用に調製し、該物質をサンプルホルダーに置き、かつ該分光計にそれを配置する。該分光計は、使用時に、硫黄、及びシクロヘキサンを用いて較正した波長とした。該中央IRスペクトルは、グローバー源、XTKBrビームスプリッター、及び重水素化硫酸トリグリシン検出器を備えた、ニコレモデル860フーリエ変換IR分光光度計で得た。SpectraTech社の拡散反射付属品を、試料標本のために利用した。各スペクトルは、分解能4cm1で、128共追加走査を示す。バックグラウンドデータ設定は、適切な調節反射鏡alignmentmirrorを用いて得た。次に、シングルビーム試料データを得た。続いて、該2つのデータ設定を相互に割り当てることにより、log1Rスペクトルを得た。使用時に、ポリスチレンを用いて、該分光光度計を較正した波長。6.6水分吸着脱着測定水分吸着脱着データを、VTISGA100湿気平衡系で集めた。吸着等温線のために、10RH区切りで、相対湿度5~95の吸着範囲、及び相対湿度95~5の脱着範囲を、分析に使用した。分析前の該試料は、乾燥していない。分析に使用した平衡判断基準は、該重量判断基準がわからない場合、最大平衡時間3時間で、5分間での変化が00100重量パーセント未満の時とした。該試料の初期含水量のデータは集めていない。6.7溶液プロトンNMR測定以前に報告されていないNMRスペクトルを、SSCI社3065ケントアベニューウェストラフィエットインディアナ州で集めた。溶液相1HNMRスペクトルを、大気温度下、ブルカーモデルAM分光計で得た。該1HNMRスペクトルは、パルス4μ秒、及び緩和遅延時間5秒で集めた128共-追加トランジェントを表す。該自由誘導減衰を、01Hzローレンツライン広がり因子Lorentzianlinebroadeningfactorで指数関数的に増加させ、シグナル対ノイズ比を改善した。該NMRスペクトルを、GRAMSソフトウェアバージョン524を利用して処理した。試料は、ジメチルスルホキシドd6に溶解した。本発明の範囲は、添付請求項に関して理解され得る。6.8固有の溶解、及び溶解度研究固有の溶解の実験を、3ピペリジン26ジオンの形体A無水物、形体B半水和物、及び形体E二水和物に対して行った。平衡溶解度実験を、形体A、及びBに対して行った。一定分量を、紫外可視分光光度法により分析し、かつ各実験で残った固体を、X線粉末回折により分析した。6.8.1実験6.8.1.1溶解溶解実験を、VK650Aヒーターサーキュレーターを備えたVanKelVK60108溶解装置で行った。固有の溶解の装置を使用した。水圧プレスの該ウッド装置を用いて、試料を15メートルトンで1分間圧縮し、050cm2の試料表面を与えた。各実験には、1ラウリル硫酸ナトリウムを含む、900mLHCl緩衝液pH18からなる溶解媒体を使用した。該媒体を、022μmナイロンフィルターディスクを通して吸引濾過により脱気し、かつ37°Cに維持した。該装置を、各実験のために、50rpmで回転させた。一定分量を、02μmナイロンシリンジフィルターを用いて、直ぐに濾過した。幾つかの場合において、該未溶解固体を回収し、かつX線粉末回折で分析した。6.8.1.2溶解度平衡溶解度実験を、25°Cに維持した一定温度のオイルバスに浸した100mL三つ口丸底フラスコ内で行った。400~450mgの固体試料を、溶解媒体50mL中、機械的撹拌棒を用いて撹拌した。一定分量を、02μmナイロンシリンジフィルターを用いて濾過し、直ぐに、クラスAガラス製品ClassAglassware中の溶解媒体を用いて、1mL→50mLに、次に5mL→25mLに希釈した。最終希釈因子は、250である。6.8.1.3UVVis分光光度計溶解、及び溶解度試料溶液を、ベックマンDU640シングルビーム分光光度計により分析した。1000cm石英キュベット、及び分析波長22840nmを利用した。溶解媒体で満たしたキュベットを用いて、該検出器をゼロに合わせた。6.8.1.4X線粉末回折XRPD分析を、CuKα放射線を用いるシマズXRD6000X線粉末回折計で行った。該機器は、微小焦点X線管を備えている。該管電圧、及びアンペア数を、それぞれ、40kV、及び40mAに設定した。該発散スリット、及び散乱スリットを、1°に設定し、かつ検出スリットを、015mmに設定した。回折される放射線を、NaIシンチレーション検出器により検出した。25度2θ~40度2θまで、3°分で、シータ2シータ連続走査を使用した。ケイ素標準を、毎日分析し、該機器の調節をチェックした。試料を、ケイ素を挿入して、アルミニウムホルダーに詰めた。6.8.2結果これらの溶解度、及び固有の研究の結果を、表6にまとめた。該溶解度、及び溶解実験の両方を、1ラウリル硫酸ナトリウムを含むHCl緩衝液pH18の媒体中で行った。形体Aは、該媒体中で不安定であり、形体Eに変換されることを発見した。形体A、B、及びEの溶解度を、それぞれ、62、58、及び47mgmLと見積もった。形体A、B、及びEの溶解割合を、それぞれ、035、034、及び023mgmLと見積もった。6.8.2.1UVVis分光光度法開発該溶解媒体のUVVisスキャンを行い、すべての干渉ピークを同定した。図47に示すように、225nmで、小さいピークが存在する。3ピペリジン26ジオンの溶液を、異なる濃度で、UVVis分光光度法により分析した。溶解媒体部を削除した装置を用いて、10mgmL溶液の予備スキャンを行った。該溶液は、200~280nmに強い吸収があり、かつノイジーであり、希釈する必要がある。次に、3ピペリジン26ジオンの004mgmL溶液を、200~300nmでスキャンした。図48に示すように、200~230nmの間で、該プロットもノイジーである。さらに、該試料を0008mgmLに希釈した。この試料の波長200~350nmのスキャンは、図49に示すように、干渉することなく、2284nmにピークを示した。従って、波長2284を、該溶解度、及び溶解試料の分析に選択した。6点較正曲線を、下記濃度の標準を用いて作成した:0001mgmL0002mgmL0005mgmL0010mgmL0015mgmL及び0020mgmLである。図50に示すように、直線係数R209999を得た。6.8.2.2溶解度形体A4494mgからなる試料を、溶解媒体中に懸濁化した。粒径は、制御しなかった。715306090及び150分で、一定分量を取った。該濃度は、最初の時点で60mgmLに達した。最高濃度は、30分で、62mgmLに達した。図51のように、該濃度が低下した時点から、150分で47mgmLに達した。該最終時点で残った固体を、XRPDで分析し、かつ表7に示すように、形体Eであることがわかった。形体Aに起因するピークは、該パターン中に見つからなかった。該濃度は、47mgmLで安定状態に達していない。形体Eの溶解度は、それよりも低いとされ得る。形体B4014mgからなる試料を、溶解媒体中に懸濁化した。粒径は、制御しなかった。715306090180420及び650分で、一定分量を取った。形体Bは、形体Aよりもゆっくりと溶解し、90分で33mgmLに達した。図52に示すように、該濃度は、56~57mgmL、最後の3つの時点で安定化した。表7に示すように、該残った固体は、形体Bであり、形体Bは、水中で、よい安定性を有することを示している。該溶解度のまとめを、表6に示した。各時点で溶解した量を、表8、及び表9に示した。6.8.2.3固有の溶解形体A、及びBの各々約200mgを、該ウッド装置内のディスク中に、2メートルトンの圧力で圧縮した。次に、該試料をこすり、穏やかに砕き、かつXRPDで分析した。該研究は、圧縮、及び粉砕、どちらにせよ、形体変化が生じないことを示した表7参照。2つの予備的溶解を行った。両実験において、要求される一定の表面積を含むように、該ディスクを、ある程度、破砕した。固有の溶解上のUSPチャプターに厳密に続く、固有の溶解の最初の実験は、形体A、及びBを、各々約150mg利用した。シンク条件を維持しながら、開始5分から、終了90分まで、一定分量を、7回採取した。該実験は、両形体とも、035mgcm2分の割合で、直線の溶解プロフィールを示した。その後、該形体E実験を、同一条件下で行い、かつ比較するために該グラフに追加した図53参照。該形体Eの溶解割合は、021mgcm2分であった。形体A、及びBの該溶解割合よりも十分に低い。これは、該溶解度データに基づいて予想される直線である。全ての場合において、該残存固体の結晶性形体は、変化しなかった。第二実験は、形体A、及びBを各々約250mg利用した。その後、該形体Eの実験を行い、比較のために該グラフに追加した図54参照。開始5分から、終了90分まで、一定分量を、9回採取した。該溶解割合は、形体A、B、及びEに対して、それぞれ、022032及び025mgcm2分であった。この実験における形体Aの溶解割合は低い。一方、形体B、及びEの該割合は、該最初の実験のそれと似ている。この場合において、該形体A試料ディスクの薄層が水に曝された時に、形体Eに変換され得ると考えられる。これは、該溶解度実験における、形体Aから形体Eへの迅速な変換の証拠によりサポートされる。該溶解しなかった固体の回折パターンは、形体変化を示さない。しかし、該試料ディスクの大部分は、水に曝されていない。従って、形体Aに固有の正確な溶解割合は、035mgcm2分に近いと考えられる。形体Aの不足分を、繰り返し該実験に利用できた。該固有の溶解割合のまとめを、表6に示す。各時点での該溶解量を、表10、及び表11にまとめた。6.9多形体混合物の分析本発明は、異なる多形体の混合物を含む。例えば、ある製剤試料のX線回折分析は、典型的な形体Bのピークに加えて、約126°、及び258°2θに見られる、2つの小さいピークを含むパターンを生じる。その試料の組成を決定するために、次のステップを行う:1一般の医薬賦形剤、及び混入物を加えた公知の形体と、該新製剤パターンとのマッチング;2公知でない幾つかの相と、オリジナルの形体Bとを混合した場合に同定するための、該付加的ピークのクラスター分析;3幾つかの好ましい配列が存在し得る場合、又は該結晶において、幾つかの変化が生じ得る場合に同定するための、該付加的ピークの調和分析;及び4幾つかの可能な結晶関係を同定するための、形体B、及び該新製剤試料の該単位格子の指標付けである。全ての多形体混合物の分析に対して適応され得る、これらの試験に基づき、該試料が、多形体BとEとの混合物を含むことが決定された。6.10投与形態表12に、25mgの単一投与単位の3ピペリジン26ジオン多形相の一群の製剤、及び単一投与製剤を示す。プレゼラチン化コーンスターチ、及び多形相の3ピペリジン26ジオン成分を、ふるいにかけすなわち、710μmのふるい、次いでバッフル挿入を有する拡散ミキサーに加え、かつ約15分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを、ふるいにかけすなわち、210μmのふるい、かつ該拡散ミキサーに加える。次に、該混合物を、ドサタータイプカプセル充填機を用いて、カプセルに封入する。本発明の全範囲は、本明細書中に記載した特定の実施例に限定されるものではない。しかし、添付請求項を参照して容易に理解される4.図面の簡単な説明本発明の特定の態様は、添付図面を参照して理解され得る。