"コラーゲン中の少なくとも1つのヒドロキシル基にジカルボン酸が結合し、少なくとも1つの結合した該ジカルボン酸のカルボキシル基にレチノールが結合したレチノール修飾コラーゲン。該コラーゲンが、天然コラーゲン、または式1:A1A2Gly1式中、Glyはグリシンを表し、A1およびA2はグリシン、プロリンProまたはヒドロキシプロリンHypを表すが、但し、A1およびA2の少なくとも1つはHypであるで表されるペプチドユニットを含むコラーゲン、ゼラチン、ならびに天然コラーゲンの加水分解物および式1で表されるペプチドユニットを含むコラーゲンの加水分解物よりなる群から選択される1種以上である請求項1記載のレチノール修飾コラーゲン。該ジカルボン酸が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、フマル酸およびマレイン酸よりなる群から選択される1種以上である請求項1または2記載のレチノール修飾コラーゲン。該ジカルボン酸がコハク酸である請求項3記載のレチノール修飾コラーゲン。式2:2で表されるペプチドユニットからなる請求項1ないし4のいずれか1項に記載のレチノール修飾コラーゲン。式2で表されるペプチドユニットと、式3:3で表されるペプチドユニット、および、式4:4で表されるペプチドユニットの少なくとも1種のペプチドユニットとからなる、請求項1ないし4のいずれか1項に記載のレチノール修飾コラーゲン。前記ペプチドユニット2と前記ペプチドユニット3および前記ペプチドユニット4との存在割合が、モル比にて:=1:99~100:0の範囲にある請求項6記載のレチノール修飾コラーゲン。分子量500~1000000の範囲に分子量分布のピークを有する請求項1ないし7のいずれか1項に記載のレチノール修飾コラーゲン。シワ形成防止剤である請求項1ないし8のいずれか1項に記載のレチノール修飾コラーゲン。ヒアルロン酸生成促進剤である請求項1ないし9のいずれか1項に記載のレチノール修飾コラーゲン。ヒアルロン酸合成酵素活性化剤である請求項1ないし10のいずれか1項に記載のレチノール修飾コラーゲン。コラーゲン生成促進剤である請求項1ないし11のいずれか1項に記載のレチノール修飾コラーゲン。1コラーゲン中の少なくとも1つのヒドロキシル基にジカルボン酸またはその無水物を結合させてジカルボン酸付加コラーゲンを得、ついで2該ジカルボン酸付加コラーゲンのジカルボン酸のカルボキシル基にレチノールを結合させることを含む、請求項1ないし8のいずれか1項に記載のレチノール修飾コラーゲンの製造方法。該コラーゲンが、天然コラーゲン、または式1:A1A2Gly1式中、Glyはグリシンを表し、A1およびA2はグリシン、プロリンProまたはヒドロキシプロリンHypを表すが、但し、A1およびA2の少なくとも1つはHypであるで表されるペプチドユニットを含むコラーゲン、ゼラチンならびに天然コラーゲンの加水分解物および式1で表されるペプチドユニットを含むコラーゲンの加水分解物よりなる群から選択される1種以上である請求項13記載の製造方法。該ジカルボン酸が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、フマル酸およびマレイン酸よりなる群から選択される1種以上である請求項13または14記載の製造方法。該ジカルボン酸がコハク酸である請求項15記載の製造方法。2の工程において、溶媒として第三級アミン類を用いる請求項13ないし16のいずれか1項に記載の製造方法。第三級アミンがトリアルキルアミン類である請求項17記載の製造方法。トリアルキルアミン類がジイソプロピルエチルアミンである請求項18記載の製造方法。請求項1ないし12のいずれか1項に記載のレチノール修飾コラーゲンを有効成分として含む皮膚外用組成物。組成物の全量に対して000001~30質量の請求項1ないし12のいずれか1項に記載のレチノール修飾コラーゲンを含む皮膚外用組成物。シワ形成防止用である請求項20または21記載の皮膚外用組成物。請求項1ないし12のいずれか1項に記載のレチノール修飾コラーゲンを含むシート状化粧料。しかしながら、従来報告されているレチノールには細胞毒性があり、またレチノール誘導体による皮膚老化防止効果は長時間持続させることができず、シワの多面的な形成防止や改善ができなかったため、さらに有効なレチノール誘導体の開発やレチノールもしくはその誘導体に代わる有効成分の開発が望まれていた。したがって、本発明の目的は、従来のレチノールおよびレチノール誘導体よりも優れた安全性、シワ形成防止効果、シワ改善効果、美肌効果および肌質改善効果を長時間にわって持続し、シワの多面的な形成防止や改善を奏する化合物、その製造方法ならびにそれを有効成分として配合する皮膚外用組成物およびシート状化粧料を提供することにある。本発明者は、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、特定のアミノ酸配列を有するペプチドユニットを縮合して得られるポリペプチド繊維状集合体にレチノールを結合した物質は細胞毒性が低く、炎症性サイトカインを生成することなく、表皮におけるヒアルロン酸産生を増大し、また、真皮におけるコラーゲンの合成を促進してかかる優れた効果を奏し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、[1]コラーゲン中の少なくとも1つのヒドロキシル基にジカルボン酸が結合し、少なくとも1つの結合した該ジカルボン酸のカルボキシル基にレチノールが結合したレチノール修飾コラーゲン;[2]該コラーゲンが、天然コラーゲン、または式1:A1A2Gly1式中、Glyはグリシンを表し、A1およびA2はグリシン、プロリンProまたはヒドロキシプロリンHypを表すが、但し、A1およびA2の少なくとも1つはHypであるで表されるペプチドユニットを含むコラーゲン、ゼラチン、ならびに天然コラーゲンの加水分解物および式1で表されるペプチドユニットを含むコラーゲンの加水分解物よりなる群から選択される1種以上である前記[1]記載のレチノール修飾コラーゲン;[3]該ジカルボン酸が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、フマル酸およびマレイン酸よりなる群から選択される1種以上である前記[1]または[2]記載のレチノール修飾コラーゲン;[4]該ジカルボン酸がコハク酸である前記[3]記載のレチノール修飾コラーゲン;[5]式2:2で表されるペプチドユニットからなる前記[1]ないし[4]のいずれか1に記載のレチノール修飾コラーゲン;[6]式2で表されるペプチドユニットと、式3:3で表されるペプチドユニット、および、式4:4で表されるペプチドユニットの少なくとも1種のペプチドユニットとからなる、前記[1]ないし[4]のいずれか1に記載のレチノール修飾コラーゲン;[7]前記ペプチドユニット2と前記ペプチドユニット3および前記ペプチドユニット4との存在割合が、モル比にて:=1:99~100:0の範囲にある前記[6]記載のレチノール修飾コラーゲン;[8]分子量500~1000000の範囲に分子量分布のピークを有する前記[1]ないし[7]のいずれか1に記載のレチノール修飾コラーゲン;[9]シワ形成防止剤である前記[1]ないし[8]のいずれか1に記載のレチノール修飾コラーゲン;[10]ヒアルロン酸生成促進剤である前記[1]ないし[9]のいずれか1に記載のレチノール修飾コラーゲン;[11]ヒアルロン酸合成酵素活性化剤である前記[1]ないし[10]のいずれか1に記載のレチノール修飾コラーゲン;[12]コラーゲン生成促進剤である前記[1]ないし[11]のいずれか1に記載のレチノール修飾コラーゲン;[13]1コラーゲン中の少なくとも1つのヒドロキシル基にジカルボン酸またはその無水物を結合させてジカルボン酸付加コラーゲンを得、ついで2該ジカルボン酸付加コラーゲンのジカルボン酸のカルボキシル基にレチノールを結合させることを含む、前記[1]に記載のレチノール修飾コラーゲンの製造方法;[14]該コラーゲンが、天然コラーゲン、または式1:A1A2Gly1式中、Glyはグリシンを表し、A1およびA2はグリシン、プロリンProまたはヒドロキシプロリンHypを表すが、但し、A1およびA2の少なくとも1つはHypであるで表されるペプチドユニットを含むコラーゲン、ゼラチンならびに天然コラーゲンの加水分解物および式1で表されるペプチドユニットを含むコラーゲンの加水分解物よりなる群から選択される1種以上である前記[13]記載の製造方法;[15]該ジカルボン酸が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、フマル酸およびマレイン酸よりなる群から選択される1種以上である前記[13]または[14]記載の製造方法;[16]該ジカルボン酸がコハク酸である前記[15]記載の製造方法;[17]2の工程において、溶媒として第三級アミン類を用いる前記[13]ないし[16]のいずれか1に記載の製造方法;[18]第三級アミンがトリアルキルアミン類である前記[17]記載の製造方法;[19]トリアルキルアミン類がジイソプロピルエチルアミンである前記[18]記載の製造方法;[20]前記[1]ないし[12]のいずれか1に記載のレチノール修飾コラーゲンを有効成分として含む皮膚外用組成物;[21]組成物の全量に対して000001~30質量の前記[1]ないし[12]のいずれか1に記載のレチノール修飾コラーゲンを含む皮膚外用組成物;[22]シワ形成防止用である前記[20]または[21]記載の皮膚外用組成物;[23]前記[1]ないし[12]のいずれか1に記載のレチノール修飾コラーゲンを含むシート状化粧料を提供する。本発明の新規なレチノール修飾コラーゲンは、安全性に優れ、皮膚に対する親和性に優れ、持続的に作用して優れて、多面的なシワ形成防止効果、シワ改善効果、美肌効果および肌質改善効果を持続的に奏し得る。このようなレチノール修飾コラーゲンは、単一の化合物でシワ形成防止剤、シワ改善剤、美肌剤、肌質改善剤、ヒアルロン酸生成促進剤、ヒアルロン酸合成酵素活性化剤、コラーゲン生成促進剤として、また、皮膚外用組成物、例えば、シワ形成防止用、シワ改善用、美肌用、肌質改善用の皮膚外用組成物、シート状化粧料などの有効成分として適する。本発明は、第1の態様において、新規なレチノール修飾コラーゲンを提供する。本発明のレチノール修飾コラーゲンは、コラーゲンを構成するアミノ酸残基の少なくとも1つのヒドロキシル基にジカルボン酸を介してレチノールがエステル結合したものである。ここで、本発明のレチノール修飾コラーゲンを構成するコラーゲンには、天然コラーゲン、または式1:式中、Glyはグリシンを表し、A1およびA2はグリシン、プロリンProまたはヒドロキシプロリンHypを表すが、但し、A1およびA2の少なくとも1つはHypであるで表されるペプチドユニットを含むコラーゲン、ゼラチン、ならびに天然コラーゲンの加水分解物および式1で表されるペプチドユニットを含むコラーゲンの加水分解物が含まれる。これらのうち、式1で表されるペプチドユニットを含むコラーゲン以下、合成コラーゲンというについては、GlyHypGly、ProHypGly、HypGlyGlyおよびHypProGlyから選択される1種以上のペプチドユニットを適当な緩衝液に溶解し、それに、1ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtなどの縮合助剤を加え、さらに冷却下にて1エチル3カルボジイミド塩酸塩などの脱水縮合剤を加えた後、撹拌を続けて得られた反応溶液を水や適当な緩衝液に対して透析することにより得ることができる。本発明に使用し得る合成コラーゲンの縮合反応は、上記ペプチドユニットを溶解または懸濁一部または全部を溶解し得る溶媒中で行うことができ、通常、緩衝液を使用し得る。使用し得る緩衝液としては、例えば、リン酸塩緩衝液、炭酸塩緩衝液などが挙げられる。また、水を含まない非水系溶媒も使用し得る。また、合成コラーゲンの縮合反応に使用し得る縮合助剤としては、上記の1ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtなどのNヒドロキシトリアゾール類の他に、例えば、Nヒドロキシ多価カルボン酸イミド類[例えば、Nヒドロキシコハク酸イミド、Nヒドロキシ5ノルボルネン23ジカルボン酸イミドHONBなどのNヒドロキシジカルボン酸イミド類]、3ヒドロキシ4オキソ34ジヒドロ123ベンゾトリアジンなどのトリアジン類、2ヒドロキシイミノ2シアノ酢酸エチルエステルなどが含まれる。これらの縮合助剤は単独または二種以上を組み合わせて使用し得る。好ましい縮合助剤は、1ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtなどのNヒドロキシベンゾトリアゾール類である。縮合助剤の使用量は、水系または非水系の溶媒の種類に関係なく、ペプチドユニット1モルに対して、例えば、約005~5モル、好ましくは約01~2モル、さらに好ましくは約015~1モル程度である。また、合成コラーゲンの縮合反応に使用し得る脱水縮合剤としては、上記の1エチル3カルボジイミド塩酸塩の他に、例えば、カルボジイミド系縮合剤[ジイソプロピルカルボジイミド、1エチル3カルボジイミドEDCWSCI、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど]、フルオロホスフェート系縮合剤[Oなど]、ジフェニルホスホリルアジドなどが含まれる。これらの脱水縮合剤は単独または二種以上を組み合わせて使用し得る。好ましい脱水縮合剤は、1エチル3カルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド系縮合剤である。脱水縮合剤の使用量は、ペプチドユニット1モルに対して、水を含む水系溶媒を用いる場合には、水による脱水縮合剤の失活があるので、ペプチドユニット1モルに対して、通常、約2~500モル例えば、約2~50モル、好ましくは約5~250モル例えば、約5~25モル、さらに好ましくは約10~125モル例えば、約10~20モル程度である。一方、水を含まない非水系溶媒を用いる場合には約07~5モル、好ましくは約08~25モル、さらに好ましくは約09~23モル例えば約1~2モル程度である。また、合成コラーゲンを製造する際の縮合反応においては、反応系のpHを調節してもよく、また反応に関与しない塩基を添加してもよい。pHの調節は、通常、無機塩基[水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど]、有機塩基、無機酸[塩酸など]や有機酸を用いて行うことができ、通常、反応溶液を中性付近pH=約6~8程度に調節する。また、反応に関与しない塩基としては、第三級アミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン類、Nメチルモルホリン、ピリジンなどの複素環式第三級アミン類などを用いることができる。このような塩基の使用量は、通常、ペプチドユニットの総モル数の約1~2倍程度である。本発明のレチノール修飾コラーゲンを構成するジカルボン酸としては、2つのカルボキシル基を有する化合物であれば特に限定されないが、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、フマル酸およびマレイン酸ならびにそれらの無水物などが含まれ、好ましくはマロン酸、コハク酸またはグルタル酸ならびにそれらの無水物であり、より好ましくはコハク酸およびその無水物である。本発明のレチノール修飾コラーゲンには、上記したようないずれか一種類のジカルボン酸がコラーゲンのヒドロキシル基に結合したもののみならず、二種類以上のジカルボン酸がコラーゲンの別のヒドロキシル基に各々結合したものも含まれる。本発明のレチノール修飾コラーゲンでは、ジカルボン酸の2つのカルボキシル基のうちの1つのカルボキシル基がコラーゲンのヒドロキシル基にエステル結合する。また、本発明のレチノール修飾コラーゲンには、コラーゲンのヒドロキシル基のうちの1つのヒドロキシル基にジカルボン酸が結合したものから全てのヒドロキシル基にジカルボン酸が結合したものが含まれる。本発明のレチノール修飾コラーゲンを構成するレチノールは、上記したようにコラーゲンにエステル結合したジカルボン酸のもう1つのカルボキシル基に、ヒドロキシル基を介してエステル結合したものである。また、本発明のレチノール修飾コラーゲンには、コラーゲンに結合したジカルボン酸のうちの1つのジカルボン酸にレチノールが結合したものから全てのジカルボン酸にレチノールが結合したものが含まれる。好ましい形態において、本発明のレチノール修飾コラーゲンには、式2:2で表されるペプチドユニットからなるレチノール修飾コラーゲンが含まれる。もう1つの好ましい形態において、本発明のレチノール修飾コラーゲンには、式2で表されるペプチドユニットと、式3:3で表されるペプチドユニット、および、式4:4で表されるペプチドユニットの少なくとも1種のペプチドユニットとからなるレチノール修飾コラーゲンが含まれる。本発明のレチノール修飾コラーゲンを構成する式2で表されるペプチドユニットと、式3で表されるペプチドユニットおよび式4で表されるペプチドユニットの少なくとも1種のペプチドユニットとの存在割合は、:、:または:として、モル比にて約01:999~約100:0、約03:997~約100:0、約05:995~約100:0、約10:990~約100:0、約30:970~約100:0、約01:999~約999:01、約03:997~約999:01、約05:995~約999:01、約10:990~約999:01、約30:970~約999:01、約01:999~約997:03、約03:997~約997:03、約05:995~約997:03、約10:990~約997:03、約30:970~約997:03、約01:999~約995:05、約03:997~約995:05、約05:995~約995:05、約10:990~約995:05、約30:970~約995:05、約01:999~約990:10、約03:997~約990:10、約05:995~約990:10、約10:990~約990:10、約30:970~約990:10、約01:999~約970:30、約03:997~約970:30、約05:995~約970:30、約10:990~約970:30、約30:970~約970:30であり、好ましくは約01:999~約100:0、約03:997~約100:0、約05:995~約100:0、約10:990~約100:0、約30:970~約100:0であり、より好ましくは約05:995~約100:0、約10:990~約100:0、約30:970~約100:0であり、最も好ましくは約10:990~約100:0である。ペプチドユニット3、4またはに対するの存在割合がモル比にて約01:999未満である場合は有効なシワ形成防止効果、シワ改善効果、美肌効果および肌質改善効果を発揮することができないため好ましくない。本発明のレチノール修飾コラーゲンは、分子量として約500~約3000000、約1000~約3000000、約3000~約3000000、約5000~約3000000、約10000~約3000000、約30000~約3000000、約500~約2000000、約1000~約2000000、約3000~約2000000、約5000~約2000000、約10000~約2000000、約30000~約2000000、約500~約1000000、約1000~約1000000、約3000~約1000000、約5000~約1000000、約10000~約1000000、約30000~約1000000、約500~約700000、約1000~約700000、約3000~約700000、約5000~約700000、約10000~約700000、約30000~約700000、約500~約500000、約1000~約500000、約3000~約500000、約5000~約500000、約10000~約500000、約30000~約500000、約500~約100000、約1000~約100000、約3000~約100000、約5000~約100000、約10000~約100000、約30000~約100000の範囲に分子量のピークを有し、好ましくは約500~約3000000、約500~約2000000、約500~約1000000、約500~約700000、約500~約500000、約500~約100000の範囲に分子量のピークを有し、最も好ましくは約500~約1000000の範囲に分子量のピークを有する。本発明のレチノール修飾コラーゲンの分子量は、例えばゲルパーミエーションクロマトグラフィーで測定することができる。本発明のレチノール修飾コラーゲンは、好ましくはジカルボン酸エステル結合に由来する約1700~1800cm1の赤外スペクトル吸収、レチノールに由来する約300~350nmのUV吸収、レチノールの環状構造に由来する1HNMR約1~2ppm付近のピーク、レチノールのポリエン構造に由来する約55~7ppm付近のピークを有するものである。この範囲の赤外スペクトル吸収ピークまたはUV吸収ピークが小さい場合は、コラーゲン主鎖に結合したジカルボン酸の量、またはジカルボン酸に結合したレチノールの量が少ないこととなる。赤外スペクトル吸収は、FTIRKBr法で測定することができる。本発明のレチノール修飾コラーゲンにおけるジカルボン酸の結合量は、例えば、赤外スペクトル吸収におけるエステルとアミドのピーク強度比から測定することができる。また、より詳細には、ジカルボン酸の付加反応後、未反応のジカルボン酸の量モル数をHPLCで定量することにより測定することができる。すなわち、合成に用いたジカルボン酸全量より未反応のジカルボン酸量を減じた量がジカルボン酸の結合量となる。本発明のレチノール修飾コラーゲンにおけるレチノールの結合量は、例えば、レチノールの付加反応後、未反応のレチノールの量モル数をHPLCで定量することにより測定することができる。すなわち、合成に用いたレチノール全量より未反応のレチノール量を減じた量がレチノールの結合量となる。本発明のレチノール修飾コラーゲンは、皮膚との親和性が高く、皮膚に適用すると強固に吸着して皮膚に浸透し、ヒアルロン酸合成経路の酵素遺伝子の発現を持続的に高めてヒアルロン酸の生成を増大し、また、コラーゲンの合成を促進することにより、優れた多面的なシワ形成防止効果、シワ改善効果、美肌効果および肌質改善効果を持続的かつ累積的に発揮する。したがって、本発明のレチノール修飾コラーゲンは、シワ形成防止剤、シワ改善剤、美肌剤、肌質改善剤、ヒアルロン酸生成促進剤、ヒアルロン酸合成酵素活性化剤、コラーゲン生成促進剤として有用である。本発明は、第2の態様において、上記のレチノール修飾コラーゲンの製造方法を提供する。本発明のレチノール修飾コラーゲンは、1コラーゲン中のヒドロキシル基にジカルボン酸またはその無水物を結合させてジカルボン酸付加コラーゲンを得、ついで2該ジカルボン酸付加コラーゲンのジカルボン酸のカルボキシル基にレチノールのヒドロキシル基をエステル結合させることを含む。本発明のレチノール修飾コラーゲンの製造方法には、レチノール修飾コラーゲンの説明において前記したコラーゲン、ジカルボン酸およびその無水物、およびレチノールを使用する。また、コラーゲンに対するジカルボン酸またはその無水物の結合は、合成コラーゲンについて前記したような溶媒、脱水縮合剤、縮合助剤を用いて自体公知の方法で行うことができる。ジカルボン酸付加コラーゲンに対する付加反応は、通常、DMFジメチルフォルムアミドなどに、ペプチドユニット1モルに対して1ないし2等量のDIPEAを添加する条件で行われる。そこで、ジカルボン酸付加コラーゲンへレチノールを結合させる反応をその条件を用いて行ったが、レチノールはほとんど付加しないことがわかった。驚くべきことには、レチノールをジカルボン酸基に結合させる工程において、溶媒として第三級アミン類を用いると、レチノールの付加量が増加することが判明した。かかる第三級アミン類としては、好ましくはトリアルキルアミン類、より好ましくはジイソプロピルエチルアミンが含まれる。本発明のレチノール修飾コラーゲンは、従来のレチノールまたはその誘導体と比較して皮膚に対する親和性に優れ、持続的に作用して優れた多面的なシワ形成防止効果、シワ改善効果、美肌効果、肌質改善効果を発揮することができる。したがって、本発明は、さらなる態様において、レチノール修飾コラーゲンを有効成分として含む皮膚外用組成物およびシート状化粧料を提供する。本発明の皮膚外用組成物に配合するレチノール修飾コラーゲンの量は、皮膚外用組成物に含浸する組成物の全量に対して、約1×106~50質量、約1×105~50質量、約5×104~50質量、約1×104~50質量、約5×103~50質量、約0001~50質量、約1×106~40質量、約1×105~40質量、約5×104~40質量、約1×104~40質量、約5×103~40質量、約0001~40質量、約1×106~30質量、約1×105~30質量、約5×104~30質量、約1×104~30質量、約5×103~30質量、約0001~30質量、約1×106~20質量、約1×105~20質量、約5×104~20質量、約1×104~20質量、約5×103~20質量、約0001~20質量、約1×106~10質量、約1×105~10質量、約5×104~10質量、約1×104~10質量、約5×103~10質量または約0001~10質量であり、好ましくは約1×105~30質量である。約1×106質量未満の配合量では、本発明の目的とする効果が十分得られない場合があり、一方、50質量を超えて配合してもその増加分に見合った効果の向上が得られない。本発明の皮膚外用組成物は、例えば、軟膏剤、クリーム剤などの医薬、洗顔料、乳液、クリーム、ローション、ジェル、美容液などの基礎化粧料、ファンデーション、口紅などのメーキャップ化粧料などに処方化することができる。また、本発明のシート状化粧料は、レチノール修飾コラーゲンのみから構成される場合のほか、他の任意の成分を適宜配合して構成される場合があり、パックやマスクなどに処方化することができる。レチノール修飾コラーゲンを有効成分とする皮膚外用組成物やシート状化粧料を処方化する場合は、当該技術分野で公知の溶媒、界面活性剤、油剤、香料、色素、酸化防止剤、保存料、色素などを配合して、自体公知の方法によって処方化することができる。つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これは説明することを目的とするものであって、本発明をこれらに限定することを意図するものではない。なお、特に断らない限りは質量を示す。製造例レチノール修飾コラーゲンの合成1ポリProHypGlyの合成反応ProHypGlyPHGトリペプチドペプチド研究所を10mMリン酸塩緩衝液pH74に溶解攪拌した後、1ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtを加えて攪拌し、5°C以下に冷却した。1エチル33ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を添加し、90分間放置反応後、加温し、10mMリン酸塩緩衝生食液PBS;pH74、015MNaClを含むを添加して反応を停止させた。反応物は透析の後に、凍結乾燥してスポンジ状の合成コラーゲンを得た。2ポリProHypGly合成物の評価得られた合成コラーゲンpolyPHGについて、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーGEヘルスケアジャパン株、AKTApurifierシステム、column:Superdex200HRGL、流速:05ml/分、溶離液:10mMリン酸塩緩衝生食液PBS;pH74、015MNaClを含むを用いて分子量測定を行った。その結果、合成コラーゲンの分子量は2000~100000に分布し、ピークトップは20000付近に確認された。分子量はポリエチレングリコールFluka社を標準物質として使用して算出した。また、得られた合成コラーゲンの円二色性スペクトルを測定したところ、225nmに正のコットン効果、197nmに負のコットン効果が観察され、三重らせん構造を形成していることが確認された。3合成コラーゲンpolyPHGへのコハク酸の付加反応乾燥した合成コラーゲンを細かく切断し、ジメチルホルムアミドDMFで洗浄した。DMFを添加し、攪拌しながら5°C以下に冷却した。再結晶により精製した無水コハク酸和光純薬工業株、特級試薬と、ジイソプロピルエチルアミンDIPEAを添加した後に、2時間反応させた後に温度を20°Cとしてさらに一晩反応させた。反応は水で4倍に希釈することで停止させた。反応液は透析の後に、凍結乾燥してスポンジ状のコハク酸が付加した合成コラーゲンを得た。4コハク酸付加合成コラーゲンの評価生成したコハク酸付加合成コラーゲンの赤外吸収スペクトルをFTIRKBr法により測定した。その結果、1730cm1付近にエステル結合由来の吸収が出現し、得られたコハク酸付加合成コラーゲンが、合成コラーゲンのヒドロキシル基にコハク酸がエステル結合した構造を有することが確認された。5コハク酸付加合成コラーゲンへのレチノールの付加反応コハク酸付加合成コラーゲンにジメチルホルムアミドを添加して懸濁した。つづいて、NヒドロキシスクシンイミドHOSuおよび1エチル33ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を添加して攪拌し、20°Cにて一晩反応させた。その反応物をメタノールおよびテトラヒドロフランで洗浄後、反応溶媒としてジイソプロピルエチルアミンDIPEAを添加し、つづいてレチノールを添加し、攪拌しつつ20°Cにて一晩反応させた。その反応物をイソプロパノールおよびベンゼンで洗浄後、凍結乾燥して目的のレチノール修飾コラーゲンを得た。6レチノール修飾コラーゲンの評価得られた反応物を重溶媒に溶解し、1HNMRスペクトルを測定したJOEL、JNMECP600spectrometer。その結果、1~2ppmにレチノールの環状構造由来のピークが、55~7ppmにレチノールのポリエン構造由来のピークが確認された。また、レチノールの15位由来の水素ピークがレチノール単体よりも低磁場側にシフトしていた。以上のことから、得られた反応物が、コハク酸付加合成コラーゲンにレチノールがエステル結合を介して付加した構造を有することが確認された。また、得られた反応物について、レチノールに由来する325nmのUV吸収を測定してレチノールの付加を確認した。試験例1ヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現に及ぼす効果の評価ケラチノサイト単層培養系を用いたレチノール修飾コラーゲンの評価1レチノールおよびレチノール誘導体との比較ヒト表皮角化細胞CellApplicationInc社をヒト表皮角化細胞増殖培地CellApplicationInc社を含む24ウェルマイクロタイタープレートに細胞数が1ウェル当たり15×105個になるよう播種し、5CO2-95Air中、37°Cにてコンフルエントになるまで約2日間培養した。つぎに、培地を棄て、レチノール濃度として106Mまたは105Mの最終濃度に調製した、製造例のレチノール修飾コラーゲンREcol、レチノールRetinol、パルミチン酸レチノールPalREまたは酢酸レチノールAceREを含有する培地、または培地のみ対照区、Vを加えて、5CO2-95Air中、37°Cにて6、24または48時間培養した。なお、各被験物質は少量のジメチルホルムアミドに溶解して培地に添加し、全ての実験区においてジメチルホルムアミドの濃度は01重量に調整した。所定の時間培養した後、ケラチノサイトを回収してRNAを抽出し、プライマー対HAS2:Fwプライマーagtcatgtacacagccttcagagca配列番号:1Rvプライマーcacctccaaccatgggatcttc配列番号:2HAS3:Fwプライマーtcggcgattcggtggacta配列番号:3Rvプライマーcctccaggactcgaagcatctc配列番号:4を用いたリアルタイムPCRによりヒアルロン酸合成酵素HAS2およびHAS3の遺伝子発現を評価した。その結果を図1に示す。グラフは、培養6時間後の対照区VにおけるペプチジルプロリルイソメラーゼAPPIA遺伝子に対するHAS2またはHAS3遺伝子の発現比を1とした場合の各被験物質による遺伝子発現の比を表す。その結果、レチノール修飾コラーゲンは、HAS2およびHAS3の両方の遺伝子について培養後48時間以上にわたって高い発現を維持することが判明した。また、遺伝子発現の程度はレチノール修飾コラーゲンの濃度に依存することが判明した。一方、従来のレチノール誘導体である酢酸レチノールおよびパルミチン酸レチノールは、レチノール修飾コラーゲンと比較して低い程度の遺伝子発現しか誘導し得ないことが判明した。試験例2ヒアルロン酸合成酵素遺伝子発現に及ぼす効果の評価ケラチノサイト単層培養系を用いたレチノール修飾コラーゲンの評価1レチノールおよびレチノール混合系との比較レチノール濃度として105Mの最終濃度に調製した、製造例のレチノール修飾コラーゲンREcol、レチノールおよび製造例のコハク酸付加合成コラーゲンの混合物非付加物、MIXならびにレチノールRetinolを用いて、試験例1と同様の方法でヒアルロン酸合成酵素遺伝子HAS2およびHAS3の発現を評価した。その結果を図2に示す。その結果、レチノール修飾コラーゲンは、HAS2およびHAS3の両方の遺伝子について培養後48時間以降に、レチノールおよびコハク酸付加合成コラーゲンの混合物ならびにレチノールと比較して顕著に高い発現を誘導することが判明した。試験例3レチノール修飾コラーゲンの細胞毒性の評価レチノール修飾コラーゲンに対するケラチノサイトの細胞生存率を評価し、レチノールSigmaAldrich社、レチノールおよび合成コラーゲンの混合物、および汎用レチノール誘導体である酢酸レチノールSigmaAldrich社を用いた場合と比較した。ヒト表皮角化細胞CellApplicationsIncをヒト表皮角化細胞増殖培地CellApplicationsIncを含む96ウェルプレートに細胞数が1ウェル当たり232×104個になるように播種し、5CO2-95Air中、37°Cにてコンフルエントになるまで2日間培養した。一方、各被験物質レチノールRetinol、レチノール修飾コラーゲンREcol、酢酸レチノールAceRE、レチノールおよび合成コラーゲンの混合物RetinolpPHGを、少量のジメチルスルホキシドDMSOに溶解させ、レチノール濃度として5~200μMになるようにKBMで希釈し培地におけるDMSO最終濃度が1となるよう調製、対照区ControlはDMSO最終濃度が1となるようKBMで希釈、これをヒト表皮角化細胞の培養に用いた培地と交換した。培地交換後24時間のヒト表皮角化細胞の生存率を細胞増殖試薬WST-1RochDiagnosticsを用いて評価したN=5。その結果を図3に示す。その結果、レチノール修飾コラーゲンを適用した場合には、レチノールやレチノールおよびコラーゲン混合物を適用した場合と比較して細胞の生存率が高く、また酢酸レチノールを適用した場合と同等以上の細胞生存率を示した。したがって、レチノール修飾コラーゲンの細胞毒性が汎用されているレチノール誘導体と同等に低いことが判明した。試験例4ケラチノサイト単層培養系を用いたレチノール修飾コラーゲンの炎症性サイトカイン産生の評価ケラチノサイト単層培養系における、レチノール修飾コラーゲンによるかゆみ指標である炎症性サイトカインIL8産生量を評価した。ヒト表皮角化細胞HEKをヒト表皮角化細胞増殖培地を含む24ウェルプレートに播種し10×105cellswell、コンフルエントになるよう、2日間培養した。一方、各被験物質レチノールRetinol、レチノール修飾コラーゲンREcol、コハク酸付加コラーゲンSucを、少量のDMSO中に溶解させ、レチノール濃度として106Mまたは105Mの濃度になるようKBMで希釈し、培地におけるDMSO最終濃度が1となるよう調製、対照区ControlはDMSO最終濃度が1となるようKBMで希釈、これをヒト表皮角化細胞の培養に用いた培地と交換した。培地交換から24時間後に培養培地を回収し、ELISAキットRDsystems社によってIL-8産生量を定量したN=4。その結果を図4に示す。その結果、レチノール修飾コラーゲンを適用した場合には、レチノールやコハク酸付加コラーゲンを適用した場合と比較して、表皮の炎症の指標とされる炎症性サイトカインIL-8の産生が抑制され、レチノール使用時の副作用として生じるかゆみ等を引き起こすことなく、皮膚に適用できることが示された。試験例5ヒト三次元培養表皮を用いたレチノール修飾コラーゲンの炎症性サイトカイン産生の評価ケラチノサイト三次元培養表皮系における、レチノール修飾コラーゲンによるかゆみ指標である炎症性サイトカインIL8産生量を評価した。12ウェルマイクロプレートに付属のAssay培地を1ml添加し、ヒト三次元培養表皮LabCyteEPI-MODEL、株J-TEC社を5CO2-95Air中、37°Cにて2時間事前培養した。ついで、事前培養した培養表皮に、オリーブ油Control、レチノール濃度として01に調整したレチノールRetinolまたはレチノール修飾コラーゲンREcolを80μl添加し、4日間培養した。レチノールおよびレチノール修飾コラーゲン溶液の調製にはオリーブ油を用いた。添加後2日目および4日目に培地を回収し、ELISAキットRDsystemsによってIL-8産生量を定量した2日目までN=5、4日目までN=3。また、有意差はstudent-t検定により算出した。その結果を図5に示す。その結果、レチノール修飾コラーゲンを適用した場合には、同濃度のレチノールを適用した場合と比較して表皮の炎症の指標とされる炎症性サイトカインIL-8の産生が抑制され、レチノール使用時の副作用として生じるかゆみ等を引き起こすことなく、皮膚に適用できることが示された。なお、試験例4ではレチノール修飾コラーゲンによるIL-8産生量が対照区よりも抑制され、また、試験例5の結果と傾向が異なる点については、三次元培養皮膚系を用いた場合試験例5には角質層上に物質が添加されるため物質と生細胞とが直接接する面積が少ないのに対し、単層培養系を用いた場合試験例4は生細胞と物質とが直接接するため、物質による効果が顕著に表れたものと考察した。試験例6ヒト三次元培養表皮を用いたレチノール修飾コラーゲンによるヒアルロン酸産生の評価試験例1および2では、ケラチノサイトのリアルタイムPCR評価により、レチノール修飾コラーゲンがヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現を誘導することが示された。そこで、実使用する皮膚により近い条件として、ヒト三次元培養表皮LabCyte、EPI-MODEL12を用いてヒアルロン酸そのものの産生量を定量した。12ウェルプレートに付属のAssay培地を1ml添加し、ヒト三次元培養表皮LabCyteEPI-MODEL、株J-TEC社を5CO2-95Air中、37°Cにて2時間事前培養した。ついで、事前培養した培養皮膚に、オリーブ油Control、レチノール濃度として01に調整したレチノールRetinolまたはレチノール修飾コラーゲンREcolを80μl添加し、4日間培養した。レチノールおよびレチノール修飾コラーゲン溶液の調製にはオリーブ油を用いた。添加後2日目および4日目に培養表皮を回収し、培養表皮内のヒアルロン酸量をヒアルロン酸測定キット生化学バイオビジネス社によって定量した2日目までN=5、4日目までN=3。また、有意差はstudent-t検定により算出した。その結果を図6に示す。その結果、2日目ではレチノール修飾コラーゲンはレチノールと同等のヒアルロン酸産生量を示し、4日目ではレチノールよりも高いヒアルロン酸産生量を示した。試験例7ヒト三次元培養皮膚を用いたレチノール修飾コラーゲンによるI型コラーゲン合成の評価実使用する皮膚により近い条件として、ヒト三次元培養皮膚EFT-412、倉敷紡績社を用いてI型コラーゲンの合成量を定量した。6ウェルプレートに付属のAssay培地を2ml添加し、ヒト三次元培養皮膚EFT-412、倉敷紡績社を5CO2雰囲気のインキュベーター内、37°Cにて一晩事前培養した。ついで、事前培養した培養皮膚に、オリーブ油、05レチノールまたは05レチノール修飾コラーゲンを80μl添加し、2日間培養した。レチノールおよびレチノール修飾コラーゲン溶液の調製にはオリーブ油を用いた。添加後1日目および2日目に培養培地を回収し、培地中のI型プロコラーゲンPIP量を、PIPEIAキットタカラバイオ株社によって定量した2日目までN=6。また、有意差はstudent-t検定により算出した。その結果を図7に示す。その結果、レチノール修飾コラーゲンはレチノールよりも高いPIP合成量を示し、レチノール修飾コラーゲンによる高いI型コラーゲン合成の促進効果が確認された。なお、本発明のレチノール修飾コラーゲンは、皮膚に適用すると強固に吸着し、また、皮膚の角質層まで比較的短時間のうちに浸透するため、皮膚を洗浄しても一定量が残存して効果が持続的かつ累積的に発揮される。これらの試験から、本発明のレチノール修飾コラーゲンは、従来使用されていたレチノールやレチノール誘導体と比較して長時間にわたる高いヒアルロン酸合成酵素遺伝子の発現の維持、低い細胞毒性、炎症性サイトカイン産生抑制、高いヒアルロン酸産生およびコラーゲン産生効果を有することが判明し、皮膚に適用して優れたシワ形成防止効果、シワ改善効果、美肌効果および肌質改善効果を発揮することが示された。上記したように、本発明のレチノール修飾コラーゲンはヒト皮膚細胞に対してヒアルロン酸およびI型コラーゲン産生量を増大する効果を有することが示された。ヒアルロン酸はその保水力による表皮保湿効果や、皮膚の乾燥により形成される小ジワを表皮の保湿により改善予防する効果のほか、角層のヒアルロン酸がラジカルスカベンジャーとして作用するとの報告があるFragranceJournal2004,5,65-71ことから、本発明のレチノール修飾コラーゲンは保湿効果、細胞増殖ターンオーバー促進および抗酸化効果を有する。また、創傷治癒の過程では真皮におけるヒアルロン酸量が増大して細胞の遊走や増殖、栄養素や酵素の供給などを行うためFragranceJournal2004,5,65-71、本発明のレチノール修飾コラーゲンは表皮での創傷治癒にも効果を有する。また、角層のヒアルロン酸が細胞間の脂質ラメラ構造と相互作用することが報告されておりTheJournalofInvestigativeDermatology,2000,Vol114,No6,1184-1187、培養皮膚にヒアルロン酸を添加すると表皮が厚くなり、ヒアルロン酸が表皮の脂質によるバリア機能を促進すると考えられるExperimentalDermatology,19,e336e339ことから、本発明のレチノール修飾コラーゲンは表皮バリア機能を促進する効果を有する。また、真皮コラーゲンが増加することにより、真皮構造に起因する肌弾力の改善効果が得られることから、本発明のレチノール修飾コラーゲンはたるみ予防改善効果を有し、さらに、真皮性の深いシワおよび表皮性の浅いシワの両方に対してシワ形成防止効果およびシワ改善効果を有する。その他、本発明のレチノール修飾コラーゲンは、ハリ改善効果、光老化皮膚の改善効果、アンチエイジング効果や、肌を整える、肌のキメを整える、皮膚を健やかに保つ、肌荒れを防ぐ、皮膚に潤いを与える、皮膚の柔軟性を保つ、肌をひきしめる、皮膚の乾燥を防ぐ、肌をやわらげる、肌にはりを与える、肌につやを与える、肌をなめらかにする、皮膚を保護するなどの化粧品の効能効果を有する。処方例1:化粧水成分配合量レチノール修飾コラーゲン0.1エタノール5.0濃グリセリン4.0トレハロース1.0フェノキシエタノール0.7ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60EO0.3ヒアルロン酸ナトリウム0.1パラベン0.1クエン酸0.08クエン酸ナトリウム0.08香料0.03精製水残部合計100.0処方例2:美容液成分配合量レチノール修飾コラーゲン5.0エタノール10.0濃グリセリン10.01,3-ブチレングリコール6.0フェノキシエタノール0.8dl-ピロリドンカルボン酸ナトリウム0.5ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60EO0.5キサンタンガム0.4ヒアルロン酸ナトリウム0.1香料0.1パラベン0.1クエン酸0.08クエン酸ナトリウム0.08精製水残部合計100.0処方例3:乳液成分配合量レチノール修飾コラーゲン5.01,3-ブチレングリコール12.0オリーブ油8.0エタノール3.0メチルポリシロキサン2.0ステアリン酸1.0トリカプリル/カプリン酸グリセリン1.0バチルアルコール1.0フェノキシエタノール0.7カルボキシビニルポリマー0.2水酸化カリウム0.2レシチン0.1ヒアルロン酸ナトリウム20.1香料0.1パラベン0.1精製水残部合計100.0処方例4:クリーム成分配合量レチノール修飾コラーゲン10.0濃グリセリン10.0オリーブ油8.0スクワラン6.0モノステアリン酸ポリグリセリル4.0親油性モノステアリン酸グリセリル4.0ステアリン酸4.0セタノール3.0エタノール3.01,2-ヘキサンジオール1.0フェノキシエタノール0.9メチルポリシロキサン0.7水酸化カリウム0.6カルボキシビニルポリマー0.2香料0.1dl-ピロリドンカルボン酸ナトリウム0.1パラベン0.1精製水残部合計100.0処方例5:クリーム成分配合量レチノール修飾コラーゲン5.0濃グリセリン10.0オリーブ油8.0スクワラン6.0モノステアリン酸ポリグリセリル4.0親油性モノステアリン酸グリセリル4.0ステアリン酸4.0セタノール3.0エタノール3.0フェノキシエタノール0.9メチルポリシロキサン0.7水酸化カリウム0.6カルボキシビニルポリマー0.2香料0.1dl-ピロリドンカルボン酸ナトリウム0.1パラベン0.11,2-ヘキサンジオール1.0精製水残部合計100.0処方例6:洗顔フォーム成分配合量レチノール修飾コラーゲン0.1ミリスチン酸15.0パルミチン酸12.0ステアリン酸10.0水酸化カリウム8.0濃グリセリン5.01,3-ブチレングリコール4.0ラウリン酸3.0サラシミツロウ2.0エタノール2.01,2-ヘキサンジオール1.0フェノキシエタノール0.9香料0.6エデト酸二ナトリウム0.2パラベン0.1精製水残部合計100.0処方例7:クレンジングジェル成分配合量レチノール修飾コラーゲン0.1濃グリセリン17.0ジプロピレングリコール17.0ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸グリセリン7EO15.0エタノール5.0オリーブ油2.0カルボキシビニルポリマー1.0マカデミアナッツ油1.0フェノキシエタノール0.9水酸化ナトリウム0.5パラベン0.1香料0.1精製水残部合計100.0処方例8:化粧下地成分配合量レチノール修飾コラーゲン1.0デカメチルシクロペンタシロキサン45.0酸化亜鉛26.01,3-ブチレングリコール5.0オリーブ油3.0酸化チタン2.0モノイソステアリン酸ポリグリセリル2.0濃グリセリン1.0エタノール1.0フェノキシエタノール0.8ポリオキシエチレンオキシプロピレンメチルポリシロキサン共重合体0.5塩化ナトリウム0.5パラベン0.1クエン酸0.1精製水残部合計100.0処方例9:パウダーファンデーション成分配合量レチノール修飾コラーゲン0.1セリサイト15.0合成金雲母10.0酸化チタン10.0酸化亜鉛10.0窒化ホウ素5.0酸化鉄5.0ベンガラ2.0酸化アルミニウム1.0メチルポリシロキサン1.0メチルハイドロジェンポリシロキサン1.02-エチルヘキサン酸セチル1.0イソステアリン酸グリセリル0.5エタノール0.1パラベン0.1フェノキシエタノール0.1精製水0.1ヒアルロン酸ナトリウム0.01タルク残部合計100.0処方例10:リキッドファンデーション成分配合量レチノール修飾コラーゲン0.5デカメチルシクロペンタシロキサン30.0酸化チタン8.0酸化亜鉛5.0トリ2-エチルヘキサン酸グリセリル5.01,3-ブチレングリコール5.0メチルポリシロキサンセチルメチルポリシロキサンポリオキシエチレンオキシプロピレンメチルポリシロキサン共重合体3.5酸化鉄3.0トリイソステアリン酸ポリグリセリル3.01,2-ペンタンジオール3.0セリサイト3.0オクチルドデカノール2.0ジイソステアリン酸ポリグリセリル2.0エタノール1.0塩化ナトリウム0.5フェノキシエタノール0.5無水ケイ酸0.1精製水残部合計100.0処方例11:シャンプー成分配合量レチノール修飾コラーゲン0.1ポリオキシエチレン3EOラウリルエーテル硫酸ナトリウム15.0プロピレングリコール8.0ヤシ油脂肪アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン5.0ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド3.0フェノキシエタノール0.8香料0.7パラベン0.1精製水残部合計100.0処方例12:ヘアコンディショナー成分配合量レチノール修飾コラーゲン0.1トリカプリル酸グリセリル5.0塩化ステアリルトリメチルアンモニウム4.0プロピレングリコール3.0ポリオキシエチレン5EOオレイルエーテル2.5セタノール2.5フェノキシエタノール0.8香料0.5パラベン0.1精製水残部合計100.0処方例13:入浴剤成分配合量レチノール修飾コラーゲン0.1硫酸ナトリウム50.0酸化チタン1.0香料0.7炭酸水素ナトリウム残部合計100.0処方例14:パック成分配合量レチノール修飾コラーゲン残部ヒアルロン酸ナトリウム210.0合計100.0"