"式I:[式中、XはSまたはSOであり;nは0、1または2であり;R1は:1アリール、および2HET1よりなる群から選択され、ここに、R1は置換基R4およびR5でモノまたはジ置換されていてもよく;およびここに、R4およびR5は、独立して:aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロOC1-4アルキル、dヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、eヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1または2の置換基で置換されていてもよい-C1-4アルキル、fヒドロキシ、ハロまたはCNで置換されていてもよい-C1-2アルキル-C3-6シクロアルキル、g-SOnC1-4アルキル、h-SOnNR6R7、i-CO-NH-NR8R9、j-CO-OH、kハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい-CO-OC1-4アルキル、l-CO-NR10R11、mハロでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい-CO-C1-4アルキル、o-CNR12-NR13R14、pHET4、qアリール、r-CO-NH-NH-COH、s-CH2-CO-O-C1-4アルキル、ここに、CH2はC1-4アルキルまたはOHで置換されていてもよく、t-CH2-CONR15R16、ここに、CH2はC1-4アルキルまたはOHで置換されていてもよく、およびu-NR17R18よりなる群から選択され、ここに、選択pおよびqは、各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1-3アルキル、9-CO-NR19R20、10-NH2、11オキソ、12=Sから選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、但し、選択qでの置換基はオキソまたは=S以外であり、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は、各々、独立して、HまたはC1-4アルキルから選択され、あるいはR6およびR7、またはR8およびR9、またはR10およびR11、またはR13およびR14、またはR15およびR16、またはR17およびR18、またはR19およびR20は一緒に連結して、それらが結合している窒素と一緒に環を形成し、4ないし7の原子の5員の複素環が形成され、該環はN、OおよびSから選択される1、2、3または4のヘテロ原子を含有し、該環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、-CO-C1-4アルキルおよび-SOnC1-4アルキルから独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;R2は:1アリール、2HET3、3-CH2-アリール、4-CH2-HET3、5-C1-6アルキル、および6-C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、R2は、aハロ、b-CN、c-OH、dヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、e-CF3、fヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、g-COO-C1-3アルキル、およびhハロ、C1-4アルキルまたは-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;R3は:1アリール、2HET5、および3C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、R3は、aヒドロキシ、bハロ、c-C3-6シクロアルキル、d-OC3-5シクロアルキル、e-C1-4アルキル、f-OC1-4アルキル、g-COCH3、hモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、iモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1-4アルキル、およびj-SOn-C1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;ここに、アリールは単環または二環芳香族環系としてのものであり;およびHET1、HET3、HET4およびHET5は、各々、独立して、5ないし10員の芳香族、部分的芳香族または非芳香族単環または二環、またはそのN-オキサイドであり、それはO、SおよびNから選択される1ないし4のヘテロ原子を含有し、および1ないし2のオキソ基で置換されていてもよい]のFAAH阻害性化合物、またはその医薬上許容される塩、または式II:[式中、n=0、1または2であり、R1は:1フェニル、および2HET1よりなる群から選択され、ここに、選択1および2は、で置換されており、ここに、R5は:aハロ、b-CN、cハロC1-4アルキル、dヒドロキシ、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、eヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1または2の置換基で置換されていてもよい-C1-4アルキル、fヒドロキシ、ハロまたはCNで置換されていてもよい-C1-2アルキル-C3-6シクロアルキル、g-SOnC1-4アルキル、h-SOnNR6R7、i-CO-OH、jハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい-CO-OC1-4アルキル、k-CO-NR10R11、lハロでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい-CO-C1-4アルキル、mHET2、nアリール、o-CH2-CO-O-C1-4アルキルであるが、CH2はC1-4アルキルまたはOHで置換されていてもよく、t-CH2-CONR15R16であるが、CH2はC1-4アルキルまたはOHで置換されていてもよく、およびu-NR17R18よりなる群から選択され、ここに、選択mおよびmは、各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、8-CO-NR19R20、9-NH2、10オキソ、11=Sから選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R6、R7、R10、R11、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、ここに、C1-4アルキルはハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、あるいはR6およびR7、またはR10およびR11、またはR15およびR16、またはR17およびR18、またはR19およびR20は、それらが結合している原子と一緒になって、4ないし7の原子の5員の複素環が形成されるように一緒に連結され、該環はN、OおよびSから選択される1、2、3または4のヘテロ原子を含有し、該環はハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、-CO-C1-4アルキルおよび-SOnC1-4アルキルから独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;R2は:1水素、2アリール、3HET3、4-CH2-アリール、5-CH2-HET3、6-C1-6アルキル、および7-C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、選択2、3、4、5、6および7は、aハロ、b-CN、c-OH、dヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、e-CF3、fヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、g-COO-C1-3アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;R3は:1アリール、2HET4、および3C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、選択1、2および3は、各々、aヒドロキシ、bハロ、c-C3-6シクロアルキル、d-OC3-5シクロアルキル、e-C1-4アルキル、f-OC1-4アルキル、g-COCH3、hモノ、ジまたはトリ-ハロ-C1-4アルキル、iモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1-4アルキル、およびj-SOn-C1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;およびR4は:1-C1-4アルキル、2-ハロC1-4アルキル、3Hよりなる群から選択され;およびHET1、HET2、HET3およびHET4は、各々、独立して、O、SおよびNから選択される1ないし4のヘテロ原子を含有し、かつ1ないし2のオキソ基で置換されていてもよい、5ないし10員の芳香族、部分的芳香族または非芳香族の単環または二環である。本局面内には、R1が:1フェニル、2ピリジニル、3ピリダジニル、4ピリミジニル、5ピラジニル、6チアゾリル、7チエニル、8ピロリル、および9オキサゾリルよりなる群から選択され、ここに、1ないし9の選択はで置換されており、ここに、R5は、b-CN、cハロC1-4アルキル、dヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-O-C1-4アルキル、eヒドロキシルまたはCNで置換されていてもよい-C1-4アルキル、fヒドロキシで置換されていてもよい-C1-2アルキル-C3-6シクロアルキル、h-SOnC1-4アルキル、ここに、nは1または2であり、i-SO2NR6R7、j-CO-NR10R11、kHET2、lアリールよりなる群から選択され、ここに、選択kおよびlは、各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、8-COO-C1-3アルキル、および9-CO-NR19R20から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R6、R7、R10、R11、R19およびR20は、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、ここに、C1-4アルキルはハロでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい属がある。]のFAHH阻害性化合物、またはその医薬上許容される塩、および:急性疼痛、慢性疼痛、神経原性疼痛、片頭痛;炎症によって引き起こされた疼痛、および神経因性疼痛、不安、摂食障害、肥満、上昇した眼内圧、緑内障、心血管障害、鬱病、炎症性障害、喘息、クローン病、および炎症性腸病、食物アレルギー、喘息、皮膚炎症、催吐、異痛症、痛覚過敏、頭痛、内臓疼痛、歯痛、火傷に関連する疼痛、月経疼痛、月経困難症、原発性月経困難症、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、骨関節炎、手術後疼痛、婦人科外科的処置、腹部外科的処置、切開、口腔外科的処置および背中疼痛、癲癇および癲癇型誘導損傷、興奮毒性ニューロトキシンへの暴露、興奮毒性、虚血性脳損傷、脳虚血症、外傷負傷、鬱病、不安、睡眠障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、チューレット症候群、統合失調症、緑内障、疼痛、依存症、炎症、アレルギー応答、摂食障害、低血圧、高血圧、呼吸器系問題、癌腫瘍成長、化学療法合併症、窒息、注意欠乏障害、および嘔吐および吐気を含めた胃腸病、胃潰瘍、分泌性下痢、麻痺性腸閉塞、炎症性腸病、結腸癌、胃-食道反射疾患、掻痒、脂肪肝病、および非アルコール性脂肪性肝炎、および刺激性腸症候群を治療するのに有用な第二の活性剤を含む医薬組成物。第二の活性剤が急性疼痛、慢性疼痛、神経原性疼痛、片頭痛に関連する疼痛、片頭痛予防、炎症によって引き起こされた疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、化学療法誘導末梢神経障害による疼痛、HIV誘導末梢神経障害による疼痛、ヌオクレオシド逆転写酵素阻害剤誘導末梢神経障害による疼痛、痛性糖尿病性神経障害、線維筋痛症による疼痛、異痛症、痛覚過敏、内臓疼痛、歯痛、火傷に関連する疼痛、月経疼痛、月経困難症、原発性月経困難症、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、骨関節炎、手術後疼痛、婦人科外科的処置、腹部外科的処置、切開、口腔外科的処置および背中疼痛、頭痛、片頭痛、鬱病、不安、睡眠障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、摂食障害および肥満を治療するのに有用な請求項1記載の医薬組成物。該第二の活性剤が骨関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性疼痛、神経因性および侵害受容性疼痛、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、骨格筋疼痛、および線維筋痛症、ならびに急性疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病を治療するのに有用な請求項2記載の医薬組成物。該第二の活性剤が炎症性疼痛、神経因性疼痛および侵害受容性疼痛を治療するのに有用な請求項3記載の医薬組成物。該第二の活性剤がエトリコキシブである請求項4記載の医薬組成物。請求項1記載のFAAH阻害剤が式Iのものであり、ここに、R1が:1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6チアゾリル、7チエニル、8ピロリル、9オキサゾリル、および10オキサジアゾリルよりなる群から選択され;ここに、R1は置換基R4およびR5でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R4およびR5は、独立して:aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-O-C1-4アルキル、eヒドロキシルまたはCNで置換されていてもよい-C1-4アルキル、fヒドロキシで置換されていてもよい-C1-2アルキル-C3-6シクロアルキル、h-SOnC1-4アルキル、ここに、nは0、1または2であり、i-SOnNR6R7、j-CO-NR10R11、kHET4、lアリールよりなる群から選択され、およびここに、選択kおよびlは、各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、8-COO-C1-3アルキル、および9-CO-NR19R20より選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R6、R7、R10、R11、R19およびR20が、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択される医薬組成物。請求項6記載のFAAH阻害剤が式Iのものであり、ここに、R1が:1フェニル、2ピリジル、3ピリミジル、4ピラジニル、5ピリダジニル、61,2,4-オキサジアゾリル、および71,3,4-オキサジアゾリルよりなる群から選択され、これらは置換基R4およびR5でモノまたはジ置換されていてもよく、該置換基は、独立して、aヒドロキシで置換されていてもよい-C1-4アルキル、b-SOnC1-4アルキル、c-CO-NR10R11、dHET4、およびeハロよりなる群から選択され、ここに、HET4は:1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1-3アルキル、および9-CO-NR19R20から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R10、R11、R19およびR20が、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択される医薬組成物。請求項1記載のFAAH阻害剤が式Iのものであり、ここに、R2が:1アリール、2HET3、3-CH2アリール、4-CH2HET3よりなる群から選択され、ここに、R2は:aハロ、b-CN、c-OH、d-ヒドロキシC1-4アルキル、e-C1-4アルキル、f-C1-4ハロアルキル、およびgハロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。請求項8記載のFAAH阻害剤が式Iのものであり、ここに、R2が:1アリール、および2HET3よりなる群から選択され、ここに、R2が、aハロ、b-CN、c-OH、d-ヒドロキシC1-4アルキル、e-CH3、f-CF3、およびg-OCH3よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。請求項9記載のFAAH阻害剤が式Iのものであり、ここに、R2が:1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6チアゾリル、7オキサゾリル、8ピラゾリル、91,2,4-オキサジアゾリル、および101,3,4-オキサジアゾリルよりなる群から選択され、ここに、R2がハロ、ハロゲンで置換されていてもよいOC1-4アルキル、-C1-4ハロアルキル、ヒドロキシルおよびCNでモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。請求項1記載のFAAHの阻害剤が式Iのものであり、ここに、R3が:1アリール、および2HET5よりなる群から選択され、ここに、選択1および2は、各々:aハロ、b-C3-6シクロアルキル、c-OC1-4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、およびeモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。請求項11記載のFAAH阻害剤が式Iのものであり、ここに、R3が:1フェニル、2ピリミジル、3ピリジルよりなる群から選択されここに、R3はハロ、ハロC1-4アルキル、またはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。請求項1記載のFAAH阻害剤が式Ia:[式中、R1は:1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6チアゾリル、7チエニル、8ピロリル、9オキサゾリル、および10オキサジアゾリルよりなる群から選択され;ここに、R1は置換基R4およびR5でモノまたはジ置換されていてもよく、これらはaハロb-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-O-C1-4アルキル、eヒドロキシルまたはCNで置換されていてもよい-C1-4アルキル、fヒドロキシで置換されていてもよい-C1-2アルキル-C3-6シクロアルキル、h-SOnC1-4アルキル、ここに、nは0、1または2でありi-SOnNR6R7、j-CO-NR10R11、kHET4、lアリールよりなる群から独立して選択され、ここに、選択kおよびlは、各々、1ハロ2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、8-COO-C1-3アルキル、および9-CO-NR19R20から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R6、R7、R10、R11、R19およびR20は、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され;R2は:1アリール、2HET3、3-C1-6アルキル、および4-C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、選択R2は、aハロ、b-CN、c-OH、d-ヒドロキシC1-4アルキル、e-C1-4アルキル、f-C1-4ハロアルキル、およびgハロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;およびR3は:1アリール、および2HET5よりなる群から選択され、ここに、選択1および2は、各々、aハロ、b-C3-6シクロアルキル、c-C1-4アルキル、d-OC1-4アルキル、eモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、およびfモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい]のものである医薬組成物。請求項13記載のFAAH阻害剤が式Iaのものであり、ここに、R1が:1フェニル、2ピリジニル、3ピリミジニル、4ピラジニル、5ピリダジニル、61,2,4-オキサジアゾリル、および71,3,4-オキサジアゾリルよりなる群から選択され、これらは置換基R4およびR5でモノまたはジ置換されていてもよく、それらは、独立して、aヒドロキシで置換されていてもよい-C1-4アルキル、b-SOnC1-4アルキル、c-CO-NR10R11、dHET4、およびeハロよりなる群から独立して選択され、ここに、HET4は:1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1-3アルキル、および9-CO-NR19R20から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R10、R11、R19およびR20が、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、R2が:1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6チアゾリル、7オキサゾリル、8ピラゾリル、91,2,4-オキサジアゾリル、および101,3,4-オキサジアゾリルよりなる群から選択され、ここに、R2はハロ、ハロゲンで置換されていてもよいOC1-4アルキル、-C1-4ハロアルキル、ヒドロキシルおよびCNでモノまたはジ置換されていてもよく;およびR3が:1フェニル、2ピリミジル3ピリジルよりなる群から選択され、ここに、R3はハロ、ハロC1-4アルキル、またはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。請求項14記載のFAAH阻害剤が式Ia:[式中、R1は:1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニルよりなる群から選択され、ここに、R1は置換基R4およびR5でモノまたはジ置換されていてもよく、これらは、aハロb-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-O-C1-4アルキル、e-CCH32-OHよりなる群から独立して選択され;R2は:1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6ピラゾリルよりなる群から選択され、ここに、R2はハロ、ハロゲンで置換されていてもよいOC1-4アルキル、-C1-4ハロアルキル、ヒドロキシルおよびCNでモノまたはジ置換されていてもよく;およびR3は:1フェニル、2ピリミジル、3ピリジルよりなる群から選択されここに、R3はハロ、ハロC1-4アルキル、またはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい]のものである医薬組成物。請求項15記載のFAAH阻害剤が式Iaのものであり、ここに、R1が:1フェニル、2ピリジル、3ピラジニルよりなる群から選択され、ここに、R1は置換基R4およびR5でモノまたはジ置換されていてもよく、それらは:aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-O-C1-4アルキル、e-CCH32-OHよりなる群から独立して選択され;R2が:1フェニル、2ピリジルよりなる群から選択され、ここに、R2はハロ、ハロゲンで置換されていてもよいOC1-4アルキル、-C1-4ハロアルキル、ヒドロキシルおよびCNでモノまたはジ置換されていてもよく;およびR3が:1フェニル、2ピリミジル、3ピリジルよりなる群から選択され、ここに、R3はハロ、ハロC1-4アルキル、またはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。請求項1記載のFAAH阻害剤が式IIのものであり、ここに、R1が:1フェニル、2ピリジニル、3ピリミジニル、4ピラジニル、および5ピリダジニルよりなる群から選択され、ここに、1ないし5の選択はで置換されており、およびR5が、aヒドロキシで置換されていてもよい-C1-4アルキル、b-SO2C1-4アルキル、c-CO-NR10R11、dHET2、およびeハロよりなる群から選択され、ここに、選択dは:1ハロ2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1-3アルキル、および9-CO-NR19R20から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R10、R11、R19およびR20が、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、ここに、C1-4アルキルはハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよい医薬組成物。請求項1記載のFAAH阻害剤が式IIのものであり、ここに、R2が:1水素、2アリール、3HET3、4-C1-6アルキル、および5-C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、選択2、3、4および5はaハロ、b-CN、c-OH、d-ヒドロキシC1-4アルキル、e-C1-4アルキル、f-C1-4ハロアルキル、およびgハロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。請求項18記載のFAAH阻害剤が式IIのものであり、ここに、R2が:1水素、2-C1-6アルキル、および3-C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、選択2および3は、各々、aハロ、b-CN、c-OH、d-ヒドロキシC1-4アルキル、e-CH3、f-CF3、およびg-OCH3よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。請求項1記載のFAAH阻害剤が式IIのものであり、ここに、R3が:1フェニル、および2HET4よりなる群から選択され、ここに、選択1および2は、各々:aハロ、b-C3-6シクロアルキル、c-C1-4アルキル、d-OC1-4アルキル、eモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、およびfモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。請求項20記載のFAAH阻害剤が式IIのものであり、ここに、R3が:1フェニル、2ピリミジニル、3ピリジニル、4ピリダジニル、5ピラジニルよりなる群から選択され、ここに、選択1、2、3、4および5は、各々、ハロ、ハロC1-4アルキル、またはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい医薬組成物。請求項1記載のFAAH阻害剤が式IIaまたはIIb:または[式中、R1は:1フェニル、2ピリジニル、3ピリダジニル、4ピリミジニル、5ピラジニル、6チアゾリル、7チエニル、8ピロリル、および9オキサゾリルよりなる群から選択され、ここに、1ないし9の選択はで置換されており、およびR5は、a-CN、bハロC1-4アルキル、cヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-O-C1-4アルキル、dヒドロキシルまたはCNで置換されていてもよい-C1-4アルキル、eヒドロキシで置換されていてもよい-C1-2アルキル-C3-6シクロアルキル、g-SOnC1-4アルキル、ここに、nは1または2であり、h-SO2NR6R7、i-CO-NR10R11、jHET2、kアリールよりなる群から選択され、およびここに、選択jおよびkは、各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、8-COO-C1-3アルキル、および9-CO-NR19R20から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R6、R7、R10、R11、R19およびR20は、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、ここに、C1-4アルキルはトリチウム化されていてもよく、あるいは、ハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、あるいはR2は:1水素、2アリール、3HET3、4-C1-6アルキル、および5-C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、選択2、3、4および5は、aハロ、b-CN、c-OH、d-ヒドロキシC1-4アルキル、e-C1-4アルキル、f-C1-4ハロアルキル、およびgハロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;およびR3は:1フェニル、および2HET4よりなる群から選択され、ここに、選択1および2は、各々、aハロ、b-C3-6シクロアルキル、c-C1-4アルキル、d-OC1-4アルキル、eモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、およびfモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;R4は:1トリチウム化されていてもよい-C1-4アルキル、および3Hよりなる群から選択される]のものである医薬組成物。請求項22記載のFAAH阻害剤が式IIaまたはIIbのものであり、ここに、R1が:1フェニル、2ピリジニル、3ピリミジニル、4ピラジニル、および5ピリダジニルよりなる群から選択され、ここに、選択1ないし5はで置換されており、およびR5が、aヒドロキシで置換されていてもよい-C1-4アルキル、b-SO2C1-4アルキル、c-CO-NR10R11、およびdHET2よりなる群から選択され、ここに、選択dは:1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1-3アルキル、および9-CO-NR19R20から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R10、R11、R19およびR20は、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、ここに、C1-4アルキルはトリチウム化されていてもよく、あるいはハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、あるいはR2が:1水素、2-C1-6アルキル、および3-C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、選択2および3は、各々、aハロ、b-CN、c-OH、d-ヒドロキシC1-4アルキル、e-CH3、f-CF3、およびg-OCH3よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;R3が:1フェニル、2ピリミジニル、3ピリジニル、4ピラジニル、および5ピリダジ本発明は、選択されたFAAH阻害剤および第二の活性剤を含むFAAH媒介病、障害または疾患の治療で有用な組成物に向けられる。該組成物は、骨関節炎、慢性関節リウマチ、糖尿病性神経障害、疱疹症後神経痛、骨格筋疼痛、および線維筋痛症、ならびに急性疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病を含めた広い範囲の病気、障害または疾患の治療で有用であろう。もう1つの局面において、本明細書中に開示された発明は、神経因性疼痛および侵害受容性疼痛の治療で有用な組成物に向けられ、該組成物はエトリコキシブを含む。もう1つの局面において、当該発明はこれらの組成物を用いる方法に向けられる。1つの局面において、当該発明は:以下で定義される式I:のFAAH阻害性化合物、または以下に定義される式II:のFAAH阻害性化合物、および剤のような第二の活性剤を含む医薬組成物に向けられる。本局面内では、該第二の活性剤が疼痛例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経原性疼痛、片頭痛;炎症例えば、関節炎、骨関節炎、脊椎炎、慢性関節リウマチ、クローン病および刺激性腸症候群によって引き起こされた疼痛、神経因性疼痛、不安、摂食障害例えば、食欲不振、過食症、肥満、上昇した眼内圧、緑内障、心血管障害、鬱病、炎症障害アレルギー、呼吸器系炎症、皮膚の炎症および胃腸炎症、喘息、クローン病、および炎症性腸病、食物アレルギー、喘息、皮膚炎症、嘔吐、異痛症、痛覚過敏、頭痛、内臓疼痛、歯疼痛、火傷に関連する疼痛、月経疼痛、月経困難症、原発性月経困難症、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、骨関節炎、手術後疼痛例えば、整形外科手術、婦人科外科手術、腹部外科手術、切開、口腔外科手術に関連および背中疼痛、癲癇および癲癇型誘導傷害、興奮毒性ニューロトキシンへの暴露、興奮毒性、虚血性脳傷害、大脳虚血症、外傷負傷例えば、脳負傷、鬱病、不安、睡眠障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、チューレット症候群、統合失調症、緑内障、疼痛、依存症、炎症、アレルギー反応、摂食障害、低血圧、高血圧、呼吸器系問題、癌腫瘍成長、化学療法合併症、窒息、注意集中障害、ならびに吐気および嘔吐、胃潰瘍、分泌性下痢、麻痺性腸閉塞、炎症性腸病、結腸癌、胃-食道反射疾患、掻痒、脂肪肝病、および非アルコール性脂肪性肝炎NASH、および刺激性腸症候群IBSを含めた胃腸病を治療するのに有用である属がある。当該発明は、式IまたはIIによる化合物および第二の活性剤を含む組成物を投与することを含む、急性疼痛、慢性疼痛、神経原性疼痛、片頭痛;炎症によって引き起こされた疼痛、および神経因性疼痛、不安、摂食障害、肥満、上昇した眼内圧、緑内障、心血管障害、鬱病、炎症障害、喘息、クローン病、および炎症性腸病、食物アレルギー、喘息、皮膚炎症、嘔吐、異痛症、痛覚過敏、頭痛、内臓疼痛、歯疼痛、火傷に関連する疼痛、月経疼痛、月経困難症、原発性月経困難症、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、骨関節炎、手術後疼痛、婦人科外科手術、腹部外科手術、切開、口腔外科手術および背中疼痛、癲癇および癲癇型誘導傷害、興奮毒性ニューロトキシンへの暴露、興奮毒性、虚血性脳傷害、大脳虚血症、外傷負傷、鬱病、不安、睡眠障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、チューレット症候群、統合失調症、緑内障、疼痛、依存症、炎症、アレルギー反応、摂食障害、低血圧、高血圧、呼吸器系問題、癌腫瘍成長、化学療法合併症、窒息、注意集中障害、ならびに吐気および嘔吐、胃潰瘍、分泌性下痢、麻痺性腸閉塞、炎症性腸病、結腸癌、胃-食道反射疾患、掻痒、脂肪肝病、および非アルコール性脂肪性肝炎、および刺激性腸症候群を含めた胃腸病から選択される病気を治療する方法にも向けられる。この属内で、第二の活性剤が骨関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性疼痛、神経因性疼痛および侵害受容性疼痛、糖尿病性神経障害、疱疹症後神経痛、骨格筋疼痛、および線維筋痛症ならびに急性疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病を治療するのに有用な亜属がある。この亜属内には、第二の活性剤が炎症性疼痛、神経因性疼痛および侵害受容性疼痛を治療するのに有用なクラスがある。このクラス内には、第二の活性剤がエトリシキブであるサブクラスがある。単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤は広い範囲の障害の治療で有用である。該障害の中には:疼痛例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経原性疼痛、片頭痛;炎症例えば、関節炎、骨関節炎、脊椎炎、慢性関節リウマチ、クローン病および刺激性腸症候群によって引き起こされた疼痛、視床痛症候群、および神経因性疼痛、不安、摂食障害例えば、食欲不振、過食症、肥満、上昇した眼内圧、緑内障、心血管障害、鬱病、炎症障害アレルギー、呼吸器系炎症、皮膚の炎症および胃腸炎症、喘息、クローン病、および炎症性腸病がある。治療することができる他の障害は、食物アレルギー、喘息、皮膚炎症、嘔吐、異痛症、痛覚過敏、頭痛、内臓疼痛、歯疼痛、火傷に関連する疼痛、月経疼痛、月経困難症、原発性月経困難症、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、骨関節炎、手術後疼痛例えば、整形外科手術、婦人科外科手術、腹部外科手術、切開、口腔外科手術に関連および背中疼痛を含む。単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤は広い範囲の障害の治療および/または予防で有用であると期待される。これらのFAAH阻害剤は1以上のそのような障害の1以上の兆候を低下させると期待される。単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤を用いて、例えば、癲癇および癲癇型誘導傷害、興奮毒性ニューロトキシンへの暴露、興奮毒性、虚血性脳傷害、大脳虚血症、外傷負傷例えば、脳負傷、鬱病、不安、睡眠障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、チューレット症候群、統合失調症、緑内障、疼痛、依存症、炎症、アレルギー反応、摂食障害、低血圧、高血圧、呼吸器系問題、癌腫瘍成長、化学療法合併症、窒息、注意集中障害、ならびに吐気および嘔吐、胃潰瘍、分泌性下痢、麻痺性腸閉塞、炎症性腸病、結腸癌、胃-食道反射疾患、掻痒、脂肪肝病、および非アルコール性脂肪性肝炎NASHを予防および/または治療することができる。FAAH阻害剤を用いて、刺激性腸症候群IBS、筋痙攣に通常関連する障害、腹部疼痛、腹部膨満、便秘、および下痢を治療することもできる。便秘および下痢の双方が起こる3つの主なタイプのIBS:便秘型IBS-C、下痢型IBS-Dおよび交替型IBS-Aがある。緑内障および目の障害単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤を用いて、緑内障および目高血圧によって特徴付けられる他の障害を予防および/または治療することができる。睡眠障害単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤を用いて、寝入るおよび/または寝たままでいる、および/または不快な睡眠がもたらされる対象の能力に悪影響する睡眠障害を予防し、および/または治療することができる。用語睡眠障害は不眠症、夜驚症、歯ぎしり、夢遊病、睡眠時無呼吸、脚不穏症候群、不快な睡眠、季節的情動障害、概日リズム調整障害等を含む。不眠症は、典型的には、対象が寝入るのに30分を超えて必要とする睡眠開始不眠症;および対象が、予測される睡眠時間、または例えば、睡眠に戻ることができない所望の目覚め時間前の覚醒の間に30分を超えて消費する睡眠維持不眠症に分類される。睡眠障害は睡眠時無呼吸のような内因性障害、および挙動または外部環境因子に関連する障害の双方を含む。睡眠障害は、例えば、時差;夜の、延長された、または不規則な仕事のシフト等による、新しい概日リズムに調整するにおける対象の困難性を含む。睡眠障害は、他の障害、病気または負傷を有する対象において、あるいは他の投薬で治療している対象においても起こり得るが、そこでは、対象は、結果として、寝入るおよび/または寝たままでいる困難性を有し、あるいは不快な睡眠を経験する。例えば、開示された方法は、化学療法を受ける結果として、あるいは負傷の結果として、あるいはストレス、または鬱病、不安等のような気分障害の結果として睡眠困難を有する対象において睡眠を誘導するのに有用である。睡眠障害は、睡眠障害として当業者によって認識される疾患-例えば、当該分野で公知の疾患、あるいは睡眠障害であると提案されている、あるいは睡眠障害であることが発見された疾患を含む。例えば、Thorpy.MJInternationalClassificationofSleepDisorders,Revised:DiagnosticandCodingManual.AmericanSleepDisordersAssociation;Rochester,Minnesota1997;およびJCDCM、InternationalClassificationofDiseases,NinthRevision,ClinicalModification,NationalCenterforHealthStatistics.Hyattsville,MD参照。睡眠障害は、一般には、睡眠不全、例えば、内因性、外因性、および概日リズム障害;錯睡眠、例えば、覚醒、睡眠-覚醒移転、および迅速な目の運動REM関連障害、および他の錯睡眠;精神的、神経学的および脂性医学的障害に関連する障害;および他の睡眠障害に分類することができる。内因性睡眠障害は、例えば、心理生理学的不眠症、睡眠状態錯覚、特発性睡眠障害、ナルコレプシー、再発性過剰睡眠、特発性過剰睡眠、外傷後過剰睡眠、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期的四肢運動障害、脚不穏症候群等を含む。外因性睡眠障害は、例えば、不適切な睡眠衛生、環境的睡眠障害、高地不眠症、調整睡眠障害、不十分睡眠症候群、制限設定睡眠障害、睡眠-アプシロンセットupsilonnset関連障害、食物アレルギー不眠症、夜間摂食飲酒症候群、催眠依存性睡眠障害、スティイヌレイユstiinulaiu依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、トキシン誘導睡眠障害等を含む。概日リズム睡眠障害は、例えば、時間帯変化時差症候群、シフトワーク睡眠障害、不規則睡眠-覚醒パターン、遅延睡眠相症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠-覚醒障害等を含む。覚醒睡眠障害は、例えば、錯乱性覚醒、夢遊病、夜驚症等を含む。睡眠-覚醒転移障害は、例えば、リズム運動障害、睡眠開始、寝言、夜間下肢こむら返り等を含む。REM関連睡眠障害は、例えば、悪夢、睡眠麻痺、損なわれた睡眠関連ペニス勃起、睡眠関連苦痛勃起、REM睡眠関連洞停止、REM睡眠挙動障害等を含む。他の錯睡眠は、例えば、睡眠時歯ぎしり、睡眠夜尿症、睡眠関連異常嚥下症候群、夜間発作性ジストニア、原因不明夜間突然死症候群、原発性いびき、幼児性睡眠時無呼吸、先天性中枢性低換気症候群、幼児性突然死症候群、良性新生児睡眠ミオクローヌス等を含む。睡眠障害は、他の医学的障害、病気または負傷を有する対象において、または他の投薬または医学的処置で治療されている対象においても起こり得るが、そこでは、対象は結果として寝入りおよび/または睡眠継続困難を有し、または不快な睡眠を経験し、例えば、対象は睡眠遮断を経験する。例えば、いくらかの対象は、他の疾患についての医学的処置、例えば、化学療法または外科的処置を受けた後に、あるいは物理的負傷の疼痛または他の効果の結果として睡眠困難を有する。ある種の医学的障害、例えば、中枢神経系CNS障害、例えば、精神的または神経学的障害、例えば、不安は睡眠障害コンポーネント、例えば、睡眠遮断を有し得るのは当該分野でよく知られている。かくして、睡眠障害の治療は、他の障害、例えば、CNS障害の睡眠障害コンポーネントの治療も含む。さらに、CNS障害の睡眠障害コンポーネントは、該障害に関連する他の兆候を緩和する有益な効果を有することもできる。例えば、睡眠遮断とカップリングされた不安を経験しているいくらかの対象において、睡眠遮断コンポーネントの治療は不安コンポーネントも治療する。かくして、本発明はそのような医学的障害を治療する方法も含む。精神的障害に関連する睡眠障害は精神病、気分障害、不安障害、恐慌障害、依存症等を含む。具体的な精神障害は、例えば、鬱病、強迫障害、情動的神経病/障害、鬱病神経病/障害、不安神経病、気分変調性障害、挙動障害、気分障害、統合失調症、躁鬱病、精神錯乱、アルコール依存症等を含む。神経学的障害に関連する睡眠障害は、例えば、大脳変性障害、認知症、パーキンソン症候群、致命的家族性不眠症、睡眠関連癲癇、睡眠の電気的状態癲癇重積、睡眠関連頭痛等を含む。他の医学的障害に関連する睡眠障害は、例えば、睡眠病、夜間心臓虚血症、慢性閉塞性肺病、睡眠関連喘息、睡眠関連胃食道反射、消化性潰瘍疾患、結合組織炎症候群等を含む。いくつかの状況においては、睡眠障害は疼痛、例えば、脚不穏症候群に関連する神経因性疼痛;片頭痛;痛覚過敏、灼熱痛および異痛症のような疼痛に対する増強されたまたは過剰な感度;急性疼痛;尻疼痛;非典型的顔面疼痛;神経因性疼痛;背中疼痛;複合性局所疼痛症候群1および11;関節疼痛;スポーツ負傷疼痛;感染に関連する疼痛、例えば、HIV、ポリオ後症候群、およびヘルペス後神経痛;幻肢痛;労働疼痛;癌疼痛;化学療法後疼痛;発作後疼痛、手術後疼痛;神経痛;刺激性腸症候群、片頭痛および狭心症を含めた内臓疼痛に関連する疾患等にも関連している。他の睡眠障害は、例えば、短時間睡眠者、長時間睡眠者、覚醒下性症候群、断片的ミオクローヌス、睡眠多汗症、月経関連睡眠障害、妊娠関連睡眠障害、恐ろしい入眠時幻覚、睡眠関連神経原性頻呼吸、睡眠関連喉頭痙攣、睡眠窒息症候群等を含む。不眠症は、典型的には、対象が寝入るのに30分を超えて必要とする睡眠開始不眠症;および対象が、予測される睡眠時間、または例えば、睡眠に戻ることができない所望の目覚め時間前の覚醒の間に30分を超えて消費する睡眠維持不眠症に分類される。開示された化合物のいくつかは、睡眠開始および睡眠維持不眠症、概日リズム調整障害に由来する不眠症またはCNS障害に由来する不眠症を治療するのに有効である。1つの実施態様において、対象は概日リズム調整障害について治療される。もう1つの実施態様において、対象は気分障害に由来する不眠症について治療される。他の実施態様において、対象は睡眠時無呼吸、夢遊病、夜驚症、脚不穏症候群、睡眠開始不眠症、および睡眠維持不眠症について治療される。他の実施態様において、対象は睡眠開始不眠症または睡眠維持不眠症について治療される。単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤は、睡眠を誘導し、延長し、および/または増強させるのに用いることができる。これは睡眠障害、すなわち、いくつかの内的または外的因子、例えば、疼痛、ストレスまたは不安、刺激剤または抗鬱剤の誤用、またはライフスタイルの一時的乱れにより満足な睡眠を達成する困難性の治療を含むことができ、それは睡眠の特に有益な期間を達成するユーザーの一部に対する選択的希望を含むことができる。そのような希望は、例えば、個人が十分覚醒しており、かつリフレッシュされるのを望む、翌日または近い将来における重要な事象の予測で起こり得る。単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤は以下の目標のいずれかを達成するのを助けることができる:寝入ること、特に、段階1の睡眠;眠っていること;よく寝ていること;リフレッシュされた寝覚め;アラームでの目覚め;段階1の睡眠へのより速い開始;睡眠時間の持続の増大;目覚めの数および持続の減少;睡眠の合計持続の増加;よく眠る確率の増加;不眠症、特に、慢性または温和な-中程度の不眠症の低下;睡眠時間の間における乱れの減少;および睡眠の質の改良。これらの目標を満足することは、いずれかの標準的、または公知の主観的または客観的尺度、例えば、Karolinskaスケール、Loughborough睡眠の記録またはアクチメトリーによって決定することができる。改良された睡眠は、覚醒を維持し;警戒を維持し;リフレッシュされたのを維持し;および翌日をうまく過ごすのを助けることができる。リフレッシュ性および睡眠の質の程度はLoughborough睡眠記録の朝記録によって決定してよく、リフレッシュ性または睡眠の質の最高の程度は1として表され、最低は5として表される。従って、リフレッシュ性または睡眠の質のパーセント増加は、平均のリフレッシュ性または睡眠の質の増加によってこの関連では測定される。極端な警戒態勢、非常な警戒態勢または警戒態勢を感じる応答は、例えば、Krolinskaの9点スケールによって決定することができる。睡眠パラメーターの他の尺度は睡眠乱れ指標SDIおよび睡眠開始までの時間TTSOを含み、共に、アクチメトリーによって測定することができる。当該発明のFAAH阻害剤は睡眠障害の治療で現在用いられている治療剤、例えば、アルデスロイキンプロロイキンProleukin、アマンタジンシメトレルSymmetrel、バクロフェンリオレザールLioresal、ベプリジルバスコールVascor、カリソプロドールソーマSoma、クロナゼパムクロノピンKlonopin、ジアゼパムバリウムValium、ジフェンヒドラミンソミネックスSominex、ニトイNytoi、ドキシルアミピーユニソムUnisom、エスタゾラムプロソニProSoni、フルラゼパムダルマンDalmane、ガバペンチン、ロラゼパムアチバンAtivan、レボドオパカルブイドパシノメットSinomet、メラトニン、メチルフェニデートリタリンRitalin、モダンフィニルプロビジルProvigil、ぺモリンシラートCylert、ペルゴリド、プラミペキソール、プロニートリアジンフェネルガンPhenergan、クアゼパムドラルDoral、リマンタジンフルマジンFlumadine、シブトキサムイエメリジアMeridia、ナトリウムオキシベート、合成統合型エストロゲンセネスチンCenestin、テマゼパムレストリルRestoril、トリアゾラムハルシオンHalcion、ザレプロンソナタSonata、およびゾルピデムアルンビエンArnbien、と組み合わせて用いることができる。肥満関連障害単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤を用いて、肥満を治療し、および/または体重または脂肪を低下させ、または制御し、または肥満、または食物、エタノールおよび他の食欲促進物質の過剰な消費に関連する他の食欲関連障害を予防し、および/または治療することができる。当該化合物を用いて、脂肪代謝を変調し、体脂肪を例えば、脂肪利用の増大を介して低下させ、または食欲を例えば、満腹の誘導を介して低下させまたは抑制することができる。肥満は体脂肪が過剰である疾患である。多くの場合には、もし個人が30kg/nrよりも大きな、またはそれと同等の体質量指標BMAを有するならば、あるいはもし個人が少なくとも1つの共罹患率および27kg/m2よりも大きな、またはそれと等しいBMIを有するならば、該個人は肥満であると考えられる。ある状況では、肥満に対して危険な対象は25kg/m2ないし30kg/m2未満のBMIを持つそうでなければ健康な対象、または25kg/m2ないし27kg/in2未満のBMIとともに少なくとも1つの共罹患率を持つ対象である。肥満に関連する増大した危険性は、アジア人においてはより低いBMIで起こると考えられる。いくつかの状況では、アジア人における肥満とは、それにより、体重の低下を必要とする、あるいは体重の低下によって改善されるであろう少なくとも1つの肥満誘導または肥満関連共罹患率を持つ対象が25kg/nrよりも大きな、またはそれと等しいBMIを有する疾患をいう。アジア人においては、肥満対象とは、時々、体重低下を必要とする、あるいは体重低下によって改善されるであろう少なくとも1つの肥満誘導または肥満関連共罹患率を持ち、25kg/m2よりも大きな、またはそれと等しいBMIを持つ対象をいう。いくつかの状況においては、肥満の危険性があるアジア人は23kg/m2よりも大きく、25kg/m2未満のBMIを持つ対象である。肥満誘導または肥満関連共罹患率は、限定されるものではないが、糖尿病、非インスリン依存性真性糖尿病2型、損なわれたグルコース耐性、損なわれた絶食グルコース、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈病、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳、血栓症、一過性虚血性発作、整形外科障害、変形関節炎、腰痛lumbodynia、月経異常、および不妊症を含む。特に、共罹患率は高血圧、高脂血症、脂質異常症、グルコース耐性、心血管病、睡眠時無呼吸、真性糖尿病、および他の肥満関連疾患を含む。肥満および肥満関連障害の治療とは、本明細書中に記載された化合物を投与して、肥満対象の体重を低下させ、または維持することをいう。処理の1つの結果は、本明細書中に記載された化合物の投与の直前の対象の体重に対する肥満対象の体重を低下させることであってよい。治療のもう1つの結果は、ダイエット、運動、または薬理療法の結果として従前に失われた体重の体重獲得を予防することであってよい。治療のもう1つの結果は、肥満関連病の出現および/または重症度を低下させることであってよい。該治療は、全食物摂取の低下、炭水化物または脂肪のようなダイエットの特別な成分の摂取の低下;および/または栄養素吸収の阻害;および/または代謝速度の低下の阻害;およびそれを必要とする患者における体重低下を含めた対象による食物またはカロリー摂取の低下を適当にもたらし得る。該治療は、代謝速度の低下の阻害よりはむしろ、またはそれに加えて、代謝速度の増加のような代謝速度の改変;および/または体重喪失に通常は由来する代謝抵抗性の最小化ももたらし得る。肥満および肥満関連障害の予防とは、本明細書中に記載された化合物を投与して、肥満の危険性がある対象の体重を低下させ、または維持することをいう。予防の1つの結果は、本明細書中に記載された化合物の投与の直前の対象の体重に対して肥満の危険性がある対象の体重を低下させることであってよい。予防のもう1つの結果は、ダイエット、運動、または薬理療法の結果として従前に失われた体重の体重回復を予防することであってよい。予防のもう1つの結果は、もし該治療が肥満の危険性がある対象における肥満の開始に先立って投与されたならば、肥満が起こるのを妨げることであってよい。予防のもう1つの結果は、もし該治療が肥満の危険性がある対象において肥満の開始に先立って投与されるのならば、肥満関連障害の出現および/または重症度を減少させるものであってよい。さらに、もし治療が肥満対象において既に開始されていれば、そのような治療は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、II型糖尿病、多嚢胞性卵巣病、心血管病、骨関節炎、皮膚科学的障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および胆石症のような肥満関連障害の出現、進行または重症度を妨げることができる。肥満関連障害は、肥満に関連する、肥満によって引き起こされる、または肥満に由来する障害である。肥満関連障害の例は過剰摂食および過食症、高血圧、糖尿病、上昇した血漿中インスリン濃度およびインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、異常な心臓リズムおよび不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈心臓病、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣病、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウィリー症候群、Frupsilonhhch症候群、GH欠乏対象、正常変異低身長症、ターナー症候群、および低下した代謝活性、または全無脂肪質量のパーセンテージとしての静止時エネルギー消費の減少を示す他の病理学的疾患、例えば、急性リンパ芽球性白血病を持つ子供を含む。本明細書中に記載された化合物を用いて、体重または脂肪を低下させ、または制御し、あるいは肥満、または食物、エタピオールethapiolおよび他の食欲増進物質の過剰な消費に関連する他の食欲関連障害を予防し、および/または治療することができる。当該化合物を用いて、脂質代謝を変調し、例えば、脂肪利用の増大を介して体重を低下させ、または例えば、満腹の誘導を介して食欲を低下させまたは抑制することができる。肥満関連障害のさらなる例は、症候群Xとしても知られた代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、不妊症のような性的および生殖機能障害、男性における生殖機能不全および女性における多毛症、肥満関連胃食道反射のような胃腸運動障害、肥満-低換気症候群ピックウィック症候群のような呼吸系障害、心血管障害、血管系の全身性炎症のような炎症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰疼痛、膀胱病、痛風、および腎臓癌である。本明細書中に記載された化合物は、左心室肥大の危険性の低下のような、肥満の二次的結果の危険性を低下させるのにも有用である。当該発明のFAAH阻害剤は、限定されるものではないが:BVT3498、BVT2733、3-1-アダマンチル-4-エチル-5-エチルチオ-4H-1,2,4-ルリアゾールlriazole、3-1-アダマンチル-5-3,4,5-トリメトキシフェニル-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、3-アダマンチル-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-デカヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a][11]アヌレン、および国際公開第01/90091号、同第01/90090号、同第01/90092号および同第02/072084号のような11βHSD-I11-ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害剤;パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、およびイミプラミピー、および国際公開第03/00663号に開示されたもののような5HTセロトニントランスポーター;国際公開第03/037871号、同第03/037887号等におけるもののような5HTアゴニスト;国際公開第03/031439号等に開示されたもののような5HTIaモジュレーター;5HT-2アゴニスト;BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065およびYM348、および米国特許第3,914,250号およびPCT公開番号国際公開第02/36596号、同第02/48124号、同第02/10169号、同第01/66548号、同第02/44152号、同第02/51844号、同第02/40456号、および同第02/40457号に開示されたもののような5HT2cセロトニン受容体2cアゴニスト;国際公開第03/030901号、同第03/035061号、同第03/039547号等におけるもの、ACC2アセチル-CoAカルボキシラーゼ-2阻害剤のような5HT6受容体モジュレーター;delMar-Crasa.M.etal.,ObesityResearch,9:202-92001および日本国特許出願番号第2000256190号に開示されたオレオイル-エストロンのようなアシル-エストロゲン;アルファ-リポ酸アルファ-LA;1426Avepitisおよび1954Aventis、および国際公開第00/18749号、同第01/32638号、同第01/62746号、同第01/62747および同第03/015769号に開示された化合物のような食欲抑制性二環化合物;AOD9604;国際公開第03/40107号におけるもののような食欲抑制剤;ATL-962AlizymcPLC;ベンゾカイン;ベンズフェタミン塩酸塩Didrex.ヒバマタfocusvesiculosus;BKS3ボンベシン受容体サブタイプ3アゴニスト;ブプロピオン;カフェイン;リモナバントAcomplia;SanofiSynthelabo、SR-147778SanofiSynthelabo、BAY65-2520Bayer、およびSLV319Solvay、米国特許第4,973,587号、同第5,013,837号、同第5,081,122号、同第5,112,820号、同第5,292,736号、同第5,532,237号、同第5,624,941号、同第6,028,084号、および同第6,509,367号、および国際公開第96/33159号、同第97/29079号、同第98/31227号、同第98/33765号、同第98/37061号、同第98/41519号、同第98/43635号、同第98/43636号、同第99/02499号、同第00/10967号、同第00/10968号、同第01/09120号、同第01/58869号、同第01/64632号、同第01/64633号、同第01/64634号、同第01/70700号、同第01/96330号、同第02/076949号、同第03/006007号、同第03/007887号、同第03/020217号、同第03/026647号、同第03/026648号、同第03/027069号、同第03/027076号、同第03/027114号、同第03/037332号、同第03/040107号、同第03/086940号、同第03/084943号および米国特許第6,509,367号およびEPO出願番号第658546号に開示されたもののようなCB1カンナビノイド-1受容体アンタゴニスト/逆アゴニスト;CCKアゴニスト、AR-R15849,GI181771、JMV-180、A-71378、A-71623およびSR146131、および米国特許第5,739,106号に記載されたもののようなCCK-Aコレシストキニン-Aアゴニスト;キトサン;Cl-181771Glaxo-SmithKline、SR146131SanofiSynthelabo、ブタビンダイド、PD170292、およびPD149164PfizerのようなCNTF毛様体神経栄養因子;アキソキンRegeneron、およびPCT出願番号国際公開第94/09134号、同第98/22128号、および同第99/43813号に開示されたもののようなCNTF誘導体;コンジュゲートされたリノール酸;コルチコトロピン-放出ホルモンアゴニスト;デヒドロエピアンドロステロン;DGAT1ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1阻害剤;DGAT2ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2阻害剤;ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤;ジエチルプロピオン塩酸塩Tenuate;イソロイシントリイアゾリダイドtliiazolidide、バリンピロリダイド、NVP-DPP728、LLAMDAF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、シタグリプチン、およびPratleyandSalsali2007CurrMedResOpin.23:919-31に開示されたDP-IV阻害剤、およびPCT公開番号国際公開第02/083128号、同第02/062764号、同第03/000180号、同第03/000181号、同第03/000250号、同第03/002530号、同第03/002531号、同第03/002553号、同第03/002593号、同第03/004498号、同第03/004496号、同第03/017936号、同第03/024942号、同第03/024965号、同第03/033524号、同第03/037327および欧州特許第1258476号に開示された化合物のようなジペプチジルペプチダーゼIVDP-IV阻害剤;エフェドラ;エキセンジン-4glp-1の阻害剤;セルレニンおよびC75のようなFAS脂肪酸シンターゼ阻害剤;国際公開第03/053451号等におけるもののような脂肪再吸収阻害剤;脂肪酸トランスポーター阻害剤;繊維オオバコ、プランタゴ、グアー繊維;ガラニンアンタゴニスト;ガレガGoat’sRue.FrenchLilac;Garciniacambogia;ニガクサTeucriumchamaedrys;PCT出願番号国際公開第01/87335および同第02/08250号に開示されたもののようなグレリンアンタゴニスト;GLP-Iグルカゴン様ペプチド1アゴニスト例えば、エキセンジン-4;glp-1グルカゴン様ペプチド1;グルココルチコイドアンタゴニスト;グルコーストランスポーター阻害剤;NN703、ヘキサレリン、MK-0677、SM-5130686、CP-424.391、L-G92.429およびL-163.255のような、および米国特許第6,358,951号、米国特許出願第2002/049196号および第2002/022637号、およびPCT出願番号国際公開第01/56592号および同第02/32888号に開示されたもののような成長ホルモン分泌促進剤受容体アゴニスト/アンタゴニスト;米国特許第5,536,716号に開示され、かつ具体的に記載されたもののような成長ホルモン分泌促進剤;チオペラミド、3-1M-イミダゾール4-ガンマプロピルN-4-ペンテニルカルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394Gliatech、A331440、およびPCT公開番号国際公開第02/15905号に開示されたもの、およびO-[3-1H-イミダゾール-4-イルプロパノール]カルバメートKiec-Kononowicz,K.etal.,Pharmazie,55:349-552000、ピペリジン-含有ヒスタミンH3受容体アンタゴニストLazewska,D.etal.,Phapinazie,56:927-322001、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物Sasse,15A.etal.,Arch.Pharm.Weinheim334:45-522001、置換されたN-フェニルカルバメートReidemeister,S.etal.,Pharmazie,55:83-62000、およびプロキシファン誘導体Sasse,A.etal.,J.Med.Chem.43:3335-432000、および国際公開第03/024928および同第03/024929号に開示されたもののようなヒスタミンH3受容体モジュレーターのようなH3ヒスタミン113アンタゴニスト/逆アゴニスト;国際公開第03/057237号等におけるようなインターロイキン-6II.-6およびそのモジュレーター;Lカルニチン;米国特許第5,552,524号、同第5,552,523号、同第5,552,522号、同第5,521,283号、およびPCT国際公開第96/23513号、同第96/23514号、同第96/23515号、同第96/23516号、同第96/23517号、同第96/23518号、同第96/23519号および同第96/23520号に開示されたもののようなレプチン誘導体;組換えヒトレプチンPEG-OB,HoffmanLaRocheおよび組換えメチオニルヒトレプチンAmgenを含めたレプチン;テトラヒドロリプスタチンオルリスタット/Xenical登録商標、TritonWR1339、RHC80-267、リプスタチン、お茶サポニン、およびリン酸ジドヒウムベリフェリル、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンA、エベラクトンB、およびRHC80267、およびPCT公開番号国際公開第01/77094号、および米国特許第4,598,089号、同第4,452,813号、同第5,512,565号、同第5,391,571号、同第5,602,151号、同第4,405,644号、同第4,189,438号および同第4,242,453号に開示されたもののようなリパーゼ阻害剤;マスリン酸、エリスロジオール、ウルソル酸ウバオール、ベツリン酸、ベツリン等、および国際公開第03/011267号に開示された化合物のような脂質代謝モジュレーター;Mc3rメラノコルチン3受容体アゴニスト;CHIR86036Chiron、ME-10142、ME-10145、およびHS-131Melacure、およびPCT公開番号国際公開第99/64002号、同第00/74679号、同第01/991752号、同第01/25192号、同第01/52880号、同第01/74844号、同第01/70708号、同第01/70337号、同第01/91752号、同第02/059095号、同第02/Q59107号、同第02/059108号、同第02/059117号、同第02/06276号、同第02/1216G、同第02/11715号、同第02/12178号、同第02/15909号、同第02/38544号、同第02/068387号、同第02/068388号、同第02/067869号、同第02/081430号、同第03/06604号、同第03/007949号、同第03/009847号、同第03/009850号、同第03/013509号、および同第03/031410号に開示されたもののようなMc4rメラノコルチン4受容体アゴニスト;国際公開第97/19952号、同第00/15826号、同第00/15790号、米国特許出願公開第20030092041号に開示されたもののようなMcSrメラノコルチン5受容体モジュレーター;MCH2Rメラニン濃縮ホルモン2アゴニスト/アンタゴニスト;メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト;T-226296Takeda、SNP-7941Synapic、国際公開第01/21169号、同第01/82925号、同第01/87834号、同第02/051809号、同第02/06245号、同第02/076929号、同第02/076947号、同第02/04433号、同第02/51809号、同第02/083134号、同第02/094799号、同第03/004027号、同第03/13574号、同第03/15769号、同第03/028641号、同第03/035624号、同第03/033476号、同第03/033480および日本国特許出願番号第13226269号、および日本国特許第1437059号に開示されたもののようなメラニン濃縮ホルモン1受容体MCHRアンタゴニスト;メラノタンII、または国際公開第99/64002および同第00/74679号に記載されたもののようなメラノコルチンアゴニスト;メトフォルミンGlucopliage登録商標;国際公開第03/029210号、同第03/047581号、同第03/048137号、同第03/051315号、同第03/051833号、同第03/053922号、同第03/059904号等に開示されたもののようなmGluRSモジュレーター;シブトラルミンMeridia登録商標/Reductil登録商標およびその塩、および米国特許第4,746,680号、同第4,806,570号、および同第5,436,272号および米国特許出願公開第2002/0006964号および国際公開第01/27068号および同第01/62341号に開示された化合物のようなモノアミン再取込阻害剤;GW320659、デスピラミン、タルスプラム、およびノミフェンシンのようなNEノルエピネフリン輸送阻害剤;ノマメハーブnomameherba;シブトラミンまたはフェンフルラミンのような非選択的セロトニン/ヌプシロンエピネフリン輸送阻害剤;BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、G1-264879A、米国特許第6,001,836号、およびPCT特許公開番号国際公開第96/14307号、同第01/23387号、同第99/51600号、同第01/85690号、同第01/85098号、同第01/85173号、および同第01/89528号に開示されたもののようなNPY1アンタゴニスト;152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、CW-548118X、FR235208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、C1-264879A、CGP71683LAMDA、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562LAMDA、SR-120819LAMDA、JCF-104、およびH409/22、および米国特許第6,140,354号、同第6,191,160号、同第6,258,837号、同第6,313,298号、同第6,326,375号、同第6,329,395号、同第6,335,345号、同第6,337,332号、同第6,329,395号、および同第6,340,683号、欧州特許第0.010691号、および同第01044970号、およびPCT公開番号国際公開第同第97/19682号、同第97/20820号、同第97/20281号、同第97/20822号、同第97/20823号、同第98/27063号、同第00/107409号、同第00/185714号、同第00/185730号、同第00/64880号、同第00/68197号、同第00/69849号、同第01/09120号、同第01/14376号、同第01/85714号、同第01/85730号、同第01/07409号、同第01/02379号、同第01/23388号、同第01/23389号、同第01/44201号、同第01/62737号、同第01/62738号、同第01/09120号、同第02/20488号、同第02/22592号、同第02/48152号、同第02/49648号、同第02/051806号、同第02/094789号、同第03/009845号、同第03/014083号、同第03/022849号、同第03/028726号およびNormanetal.,J.Med.Cliern.43:4288-43122000に開示された化合物のようなNPY5ニューロペプチドYY5アンタゴニスト;ナルメフェンRevex登録商標、3-メトキシナルトレキソン、ナロキソン、およびナルトレキソン、および国際公開第00/21509号に開示されたもののようなオピオイドアンタゴニスト;SB-334867-A、およびPCT公開番号国際公開第01/96302号、同第01/68609号、同第02/44172号、同第02/51232号、同第02/51838号、同第02/089800号、同第02/090355号、同第03/023561号、同第03/032991号、および同第03/037847号に開示されたもののようなオレキシンアンタゴニスト;テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アニリノン、ミルリノン、シロスタイナイド、ロリプラム、およびシロミラストのようなPDEホスホジエステラーゼ阻害剤;ペプチドYYおよびその断片および変種例えば、YY3-36PYY3-36N.Engl.JMed.349:941,2003;ikpeapgedaspeelnryyaslrliylnlvtrqryおよび国際公開第03/026591号に開示されたもののようなPYYアゴニスト;フェンジメトラキシン;フェンテルミン、ホスフェートトランスポーター阻害剤;ホスホジエステラーゼ-3BPDE3B阻害剤;ファイトファピンphytophapin化合物57CP644.673;ピルベート;SCD-Iステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1阻害剤;デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、および米国特許第6,365,633号、および国際公開第01/27060号および同第01/162341号におけるもののようなセロトニン再取込阻害剤;T7ITularik;Inc;BoulderCO;KB-2611KaroBioBMS、および国際公開第02/15845および日本国特許出願番号第2000256190号に開示されたもののようなチロイドホルモンベータアゴニスト;トピラメートTopimax登録商標;国際公開第03/026576号に開示されたもののような転写因子モジュレーター;フィタン酸、4-E-2-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル-1-プロペニル安息香酸TTNPB、レチノイン酸、およびPCT特許出願番号国際公開第99/00123号に開示されたもののようなUCP-Iアンカップリングプロテイン-1、2または3アクチベータ;AD9677/TAK677Dainlppon/Takeda、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196985、BRL-35135LAMDA、CGP12177A、BTA-243、GW427353、トレカドリン、ゼネカD7114、N5984NisshinKyorin、LY-377604Lilly、およびSR59119ラムダ、および米国特許第5,705,515号、同第5,451,677号、およびPCT公開番号国際公開第94/18161号、同第95/29159号、同第97/46556号、同第98/04526号、および同第98/32753号、同第01/74782号、同第02/32897号、同第03/014113号、同第03/016276号、同第03/016307号、同第03/024948号、同第03/024953号および同第03/037881号に開示されたもののようなβ3ベータアドレナリン作動性受容体3アゴニスト;ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1阻害剤ベータ-HSD-I;ベータ-ヒドロキシ-ベータ-メチルブチレートmetliybutyrateを含めた抗肥満剤と組み合わせて投与することができる。不安関連障害単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤を用いて、全般性不安障害、恐慌障害、および社会不安障害を含めた不安障害および鬱病を治療することができる。不安障害は、鍵となる特徴が過剰な不安、恐れ、心配、回避、および強迫性儀式を含む心理学的問題の一群であって、ヘルスケアサービスの利用、および機能的損傷にわたって、異常な病態を生じ、またはもたらす。それらは、合衆国およびほとんどの他の国において最も蔓延している精神医学的な疾患の中にある。DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders第4版、改訂1994、AmericanPsychiatricAssociation,WashingtonDC.によって出版、393-444頁にリストされた不安障害は、広場恐怖症に伴うおよび伴わない恐慌障害、恐慌障害の病歴を伴わない広場恐怖症、単一恐怖、社会恐怖、強迫性障害OCD、外傷後ストレス障害PTSD、急性ストレス障害、全般性不安障害GAD、一般的な医学的疾患による不安障害、物質誘導不安障害、単一恐怖、および特定されない不安障害を含む。強迫性障害は、再発および執拗な考え、思考、自我異和的および/または反復的な衝動またはイメージ妄想、個人によって過剰または不合理と認識される目的的かつ意図した挙動強迫によって特徴付けられる。妄想または脅迫は顕著な苦悩を引き起こし、時間を消費し、および/または社会的または職業的機能に有意に干渉する。恐慌障害は、再発不測の恐慌発作およびさらなる発作を有することについての関連する心配事、発作の示唆または結果についての心配、および/または発作に関する挙動の有意な変化によって特徴付けられる。恐慌発作は強い心配または不快の区別される期間と定義され、そこでは、4またはそれを超えるの以下の兆候が突然発生し、10分以内にピークに達する:1心悸亢進、激しく鼓動する心臓、または加速された心拍;2発汗;3怯えまたは震え:4呼吸の短さまたは鼻口閉塞の感知;5窒息感;6胸の痛みまたは不快:7吐き気または腹部苦痛;8一定でない眩暈、ふらふらする頭、または気絶を感じること;9現実感消失非現実性を感じることまたは個性喪失自己からの脱却;10制御喪失の恐れ;11死亡の恐怖;12感覚異常知覚麻痺または刺痛感知;および13悪寒またはのぼせ。恐慌障害は広場恐怖症に関係してもまたはしなくてもよく、または理不尽であり、しばしば公衆中で恐れが無くならない。社会恐怖としても知られた社会不安障害は、個人が不慣れな人々に、または他人によって見られる可能性にさらされる、1以上の社会的または実行状況の顕著かつ執拗な恐れによって特徴付けられる。恐れる状況への暴露はほとんど常に不安を誘発し、これは恐慌発作の強度に近づくであろう。恐れた状況は強い不安または苦悩で回避され、または耐えられる。恐れた状況における回避、不安の予測、または苦悩は個人の通常の日常、職業的またはアカデミックな機能、または社会的な活動または関係に有意に干渉し、あるいは恐怖を有することについて顕著な苦悩がある。より小さな程度の実行不安または恥ずかしさは、一般に、心理薬理学的処置を必要としない。全般性不安障害は、少なくとも6ヶ月間は執拗に続き、かつ個人が制御するのが困難な過剰な不安および心配不安予測によって特徴付けられる。それは以下の6つの兆候のうち少なくとも3つに関連しなければならない:鍵を掛けられるまたは縁にいる不穏または感じ、容易に疲れること、集中する困難性または軽く頭が空になること、刺激性、筋肉の緊張、および睡眠の乱れ。この障害についての診断基準は、ここに引用して援用するDSM-IVアメリカ精神医学会、1994にさらに詳細に記載されている。DSM111-R/IVによって定義された外傷後ストレス障害PTSDは、現実または怯えた死亡または深刻な負傷、または自己または他人の物理的一体性に対する脅威に関連する外傷事象への暴露、および強い不安、孤立、または恐怖に関連する応答を必要とする。外傷事象への暴露の結果として起こる兆候は、命令的思考、フラッシュバックまたは夢、および該事象への手がかりへの暴露に対する強い心理学的苦悩および生理学的反応性の形態の事象の再経験;外傷事象を思い出させる状況の回避、事象の詳細を呼び起こさないこと、および/または有意な活動における消失した興味、他人からの疎遠、制限された範囲の情動、または近い将来の感覚として示される一般的応答性の麻痺;および過覚醒、過剰な驚きの応答、睡眠の乱れ、損なわれた集中、および怒りの刺激性または爆発を含めた自律神経覚醒の兆候を含む。PTSD診断は、該兆候が少なくとも1ヶ月存在し、およびそれらが臨床的に有意な苦悩、または機能の社会的、職業的または他の重要な領域における損傷を引き起こすことを要求する。単独で、または組み合わせて、当該化合物は、限定されるものではないが、以下の:成人についてのエールブラウン強迫スケールYBOCS、NationalInstituteofMentalHealthグローバルOCDスケールNIMHGOCS、およびCGI-病気重症度スケールのいずれかを含むことができる、適切なテストの実施に基づいて強迫障害を有すると診断された患者において妄想および強迫を治療するのに有効であると考えられる。さらに、当該化合物は、YBOCS合計スコアのいくつかの点の低下のような、これらのテストで測定した因子のあるものの改良を誘導するのに有効であると考えられる。また、本発明の化合物は、妄想-強迫障害の再発を予防するのに有効であると考えられる。単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤は、恐慌発作の出現の頻度に基づいて、またはCGI-病気重症度スケールによって恐慌障害と診断された患者において恐慌障害を治療するのに有効である。さらに、本明細書中で記載された化合物は、恐慌発作の頻度の低下または排除、CGI-病気重症度スケールの改良、または1非常にかなり改良された、2かなり改良されたまたは3最小に改良されたのCGIグローバル改良スコアのような、これらの評価で測定された因子のあるものの改良を誘導するのに有効であると考えられる。また、本発明の化合物は恐慌障害の再発を予防するのに有効であると考えられる。単独で、または第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤は、以下のテスト:リボビッツ社会的不安スケールLSAS、CGI-病気重症度スケール、不安についてのハミルトンランク付けスケールHAM-A、鬱病についてのハミルトンランク付けスケールHAM-D、DSM-IVの軸V社会的および職業的機能評価スケール、軸IIICD10世界保健機構不能評価、スケジュール2DAS-2、シーハンSheehan不能スケール、シュナイエルSchneier不能プロフィール、世界保健機構の生活の質-100WHOQOL-100、またはここに引用して援用する、Ballenger.JCetal.1998,JClinPsychiatry59Suppl17:54-60のいずれかの実施に基づいて社会不安障害を有すると診断された患者において社会不安障害を治療するのに有効であろう。さらに、当該発明のFAAH阻害剤は、リボビッツ社会不安スケールLSAS、または1非常にかなり改良された、2かなり改良されたまたは3最小に改良されたのCGI-グローバル改良スコアにおけるベースラインからの変化のようなこれらのテストによって測定して、改良を誘導するのに有効であろうと考えられる。また、当該発明のFAAH阻害剤は、社会不安障害の再発を予防するのに有効であろう。単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤は、DSM-IVに記載された診断基準に基づいてこの障害を有すると診断された患者において全般性不安障害を治療するのに有効であろう。さらに、本明細書中に記載された化合物は、以下の:過剰な心配および不安、心配を制御する困難性、鍵を掛けられた、または縁にいるとの不穏または感じ、容易に疲労すること、集中する困難性、または軽く頭が空になること、刺激性、筋肉の緊張、または睡眠の乱れのような、この障害の兆候を低下させるのに有効であろうと考えられる。また、本発明の化合物は、全般性不安障害の再発を予防するのに有効であろうと考えられる。単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤は、以下のテスト:臨床家投与PTSDスケールパート2CAPSおよび患者がランク付けした事象スケールのインパクトIESのいずれかの実施に基づいてPTSDを有すると診断された患者においてPTSDを治療するのに有効であろう。さらに、本明細書中に記載された化合物は、CAPS、IES、CCI-病気の重症度またはCGI-グローバル改良テストのスコアの改善を誘導するのに有効であろうと考えられる。また、本発明の化合物はPTSDの再発を予防するのに有効であろうと考えられる。単独で、または第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤を用いて、統合失調症、妄想症またはドーパミン伝達の他の関連障害を予防し、制御し、または治療することができる。当該発明のFAAH阻害剤は抗不安剤と組み合わせて投与することができる。抗不安剤のクラスは:ベンゾジアゼピン例えば、アルプラゾラムXanax登録商標、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ルプシロンラゼパム、オキサゼプラム、およびプラゼパム、およびその医薬上許容される塩;5-HT1Aアゴニストまたはアンタゴニスト、特に、5HT1A部分アゴニスト例えば、5-HT1A受容体部分アゴニスト、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、およびその医薬上許容される塩;国際公開第94/13643号、同第94/13644号、同第94/13661号、同第94/13676号、および同第94/13677号に記載されたものを含めたコルチコトロピン放出因子CRFアンタゴニスト;プロメタジン、クロルプロマジンおよびトリフルオペラジンを含めたフェノチアジンphenotliiazines;モノアミンオキシダーゼ阻害剤MAOI、例えば、イソカルボキサジドMarplan登録商標、フェネルジンNardil登録商標、トラニルシプロミンParnate登録商標およびセレジリン、およびその医薬上許容される塩;モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害剤RIMA、例えば、モクロベミドおよびその医薬上許容される塩;三環抗鬱剤TCA、例えば、アミトリプチリンElavil登録商標、アニオキサピン、クロミプラミン、デシプラミンNorpramin登録商標、ドキセピン、イミプライニンTofranil登録商標、マプトロリン、ノルトリプチリンAventyl登録商標およびPamelor登録商標、ペルフェナジン、プロトリプチリン、およびトリミプラミンSurmentil登録商標、およびその医薬上許容される塩;ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン、およびその医薬上許容される塩を含めた非典型的抗鬱剤;および選択的セロトニン再取込阻害剤SSRI、例えば、パロキセチンPaxil登録商標、ベンラファキシン、フルボキサミン、フルオキセチンProzac登録商標、シタロプラムCelexa登録商標、エシタロプライン、およびセルトラリンZoloft登録商標、およびその医薬上許容される塩を含む。当該発明のFAAH阻害剤は、鎮痛活性を有する第二の剤との共療法で用いることもできる。共療法で用いることができる鎮痛剤は、限定されるものではないが:NSAID例えば、アセメタシン、アセタミノフェン、サリチル酸アセチル、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アパゾン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナック、ジクロフェナック、ジクロフェナック、ジフルニザール、ジフルシナール、エトドラック、フェンブフェン、フェンブフェン、フェンドフェナック、フェンクロジック酸、フェノプロフェン、フェンチアザック、フェンプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニザール、フルフェニザール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナック、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、インドニートリアシンindonietliacin、インドプロフェン、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ケロプルプシロンフェン、ケトロラック、イネドフェナニック酸、メクロフェナム酸、niefenaniicacid、メフェナム酸、ミロプロフェン、ルピオフェブタゾン、ナブメトン、オキサプロジン、ナプロキセン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オクスピナック、オキシフェンブタゾン、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スドキシカム、テノキシカン、スルファサラジン、スリンダック、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナック、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラック、およびゾメピラック、トラマドールのような非麻薬性鎮痛剤、オピオイドまたは麻薬性鎮痛剤例えば、APF112、ベータフナルトレキサミン、ブプレノルフィン、ブトルファヌプシノールbutorphanupsilonl、コデイン、シプリジム、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジフェニルオキシレート、エンケファリンペンタペプチド、フェドト亜鉛、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモフィホン、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン、メピバカイン、メタドン、メチルナロゾン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソナジン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルトリンドール、ノル-ビナルトルフィミンnor-binaltorphimlne、オキシコドン、オキシモルフォンoxyrnorphone、ペンタゾシン、プロポキシフェン、およびトリメブチン、NK1受容体アンタゴニスト例えば、エズロピタントおよびSR-14033、SSR-241585、CCK受容体アンタゴニスト例えば、ロキシグルマイド、NK3受容体アンタゴニスト例えば、タルネタント、オサネタントSR-HZSO1、SSR-ZdISSS、ノルエピネフリン-セロトニン再取込阻害剤NSRI;例えば、ミルナシプラン、バニロイド受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト例えば、アルバニル、シアロルフィン、ネプリリシンフラケファミドの阻害剤である化合物またはペプチドH-Tyr~D-Ala-PheF-Phe-NH2;国際公開第01/019849号Tyr-Argキョトルフィン、CCK受容体アゴニスト例えば、セルプシロンレイン、コノトキシンペプチド、チルヌリンのペプチドアナログ、デクスロキシグルマイドロキシグルマイドのR-異性体:国際公開第88/05774号、および鎮痛性ペプチド例えば、エンドムプシロンフィン-1endomupsilonrphin-1、エンドモルフィン-2、ノシスタチン、ダラルジン、ルプルプシロン、およびサブスタンスPを含む。加えて、ある種の抗鬱剤を共療法で用いることができる。なぜならば、それらは鎮痛活性を有するか、そうでなければ、鎮痛剤と組み合わせて用いるのが有益だからである。そのような抗鬱剤の例は:選択的セロトニン再取込阻害剤例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、セロトニン-ノレピネフリンデュアル取込阻害剤dualuptakeinhibitors、ベンラファキシンおよびネファザドンを含む。ある種の抗痙攣剤は鎮痛活性を有し、共療法で有用である。そのような抗痙攣剤は:ガバペンチン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロエート、クロナゼパム、トピラメートおよびラモトリジンを含む。そのような剤は、神経因性疼痛の治療、例えば、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、および痛性糖尿病神経症の治療で特に有用であると考えられる。共療法で有用なさらなる化合物は:アルファ-2-アドレナリン作動性受容体アゴニスト例えば、チザニジンおよびクロニジン、メキシレチン、コルチコステロイド、NMDAiN-メチル-ダスパルテート受容体をブロックする化合物例えば、デクストロメトルファン、ケタミン、およびアマンタジン、グリシンアンタゴニスト、カリソプロドール、シクロベンザプリン、種々のオピエート、非ミューオピオイド鎮咳剤例えば、デクストロメトルファン、カピニフェン、カラミフェンおよびカルベタペンタン、オピオイド鎮咳剤例えば、コデイン、ヒドロコドン、メタキソロンを含む。本明細書中に記載された化合物は肺血管収縮または気道収縮を治療するための吸入可能なガス状一酸化窒素、トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト、刺激剤すなわち、カフェイン、H2-アンタゴニスト例えば、ラニチジン、制酸剤例えば、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム、整腸剤例えば、シメチコン、充血除去剤例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルへキセドリン、またはレボデスオキシエフェドリン、プロスタグランジン例えば、ミソプロストール、エンプロスティル、リオプロスティル、オルノプロストールまたはロサプロストール、利尿剤、限定されるものではないが、4アステルニゾール、アクリバスチン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスリン、アスラミゾール、ブロムフェニラミン、ブロムフェニラミンマレイン酸、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸、シメチジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシルオラタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミンコハク酸、ドキシラミン、エバスチン、エフレチピジン、エピナスチン、ファモチジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、メピラミン、メキタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ノラステルニゾール、イオラズトイニゾール、フェニンダミン、フェニラミン、ピクルナスト、プロメタジン、ピンラミン、ピリラミンpyrilamiiie、イアニチジン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナルニン、およびトリプロリジンを含めた、鎮静または非鎮静ヒスタミンHI受容体アンタゴニスト/抗ヒスタミンすなわち、ヒスタミンおよびその受容体の間の相互反応をブロックし、阻害し、低下させ、またはそうでなければ中断させることができるいずれかの化合物;トリプタンのような5HT1アゴニスト例えば、スマトリプタンまたはナラトリプラン、アデノシンA1アゴニスト、HPリガンドligarnl、ナトリウムチャネルブロッカー例えば、ラモトリジン、サブスタンスPアンタゴニスト例えば、NKアンタゴニスト、カンナビノイド、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、限定されるものではないが、ザフィルルカスト、モンテルカスト、モンテルカストナトリウムシングラールSingulair、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB-106,203および米国特許第5,565,473号に記載されたLTD4拮抗活性を有すると記載された化合物を含めた、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト/ロイコトリエンアンタゴニスト/LTD4アンタゴニストすなわち、ロイコトリエンおよびCysLT1受容体の間の相互作用をブロックし、阻害し、低下させ、またはそうでなければ中断させることができるいずれかの化合物、DMARU例えば、メトトレキセート、ニューロン安定化抗癲癇薬物、モノアミン作動性取込阻害剤例えば、ベンラファキシン、マトリクス金属ロプロテイナーゼ阻害剤、一酸化窒素、iNOSまたはnNOS阻害剤のようなシンターゼNOS阻害剤、腫瘍壊死因子の放出または作用の阻害剤、モノクローナル抗体療法のような抗体療法、ヌクレオシド阻害剤例えば、ラミブジンまたは免疫系モジュレーター例えば、インターフェロンのような抗ウイルス剤、局所麻酔剤、公知のFLAMDALAMDAH阻害剤例えば、PMSF、UKB532、URB597、またはBMS-I、ならびに国際公開第04033652号、米国特許第6,462,054号、同第2003/0092734号、同第2002/0188009号、同第2003/0195226号、および国際公開第04/033422号に記載されたもの、抗鬱剤例えば、VPI-013、脂肪酸アミド例えば、アナンダマイド、Nパルミトイルエタノールアミン、N-オレオイルエタノールアミドN-oleoylethanoiamide、2-アラキドノイルグリセロール、またはオレアミド、アルバニル、米国特許第20040122089号に記載されたアナダマイドおよびアルバニルのアナログ、およびプロトンポンプ阻害剤例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントラゾールおよびラベプラゾールを含む。当該発明のFAAH阻害剤は、カンナビノイド受容体アンタゴニストである第二の剤とともに共療法で用いて、肥満および他の食欲関連障害を予防し、および/または治療することもできる。共-病態疾患のための組合せ本明細書中に記載された化合物と組み合わされて投与される療法は、本明細書中に記載された化合物によって標的とされるものと同一または異なる障害標的に向けることができるのは当業者によって認識されるであろう。本明細書中に記載される化合物の投与をまず行い、続いて他の療法を行ってよく;あるいは他の療法の投与をまず行ってよく、あるいはそれらを2つの別々の組成物にて、または単一の組成物と組み合わせて同時に投与してもよい。他の療法は、標的とされる障害、例えば、睡眠障害または他の障害、例えば、他のCNS障害の兆候を治療し、予防し、または低下させることが当該分野で知られたいずれかのものである。加えて、本発明のいくつかの実施態様は、標的障害のために他の公知の療法と組み合わせて投与される化合物を有する。さらに、他の療法は、開示されたFAAH阻害剤と組み合わせて投与される場合、患者に有益ないずれかの剤を含む。例えば、他の療法が薬物であるいくつかの実施態様においては、それは、別々の処方として、または本明細書中に記載された化合物と同一の処方にて投与される。本明細書中に記載されたFAAH阻害化合物は、限定されるものではないが、抗微生物剤、静真菌剤、殺菌剤、ホルモン、解熱剤、抗糖尿病剤、気管支拡張剤、抗下痢剤、抗不整脈剤、冠動脈拡張剤、グリコシド、鎮痙剤、抗高血圧剤、抗鬱剤、抗不安剤、他の精神治療剤、コルチコステロイド、鎮痛剤、避妊剤、非ステロイド性抗炎症薬物、血中グルコース降下剤、コレステロール降下剤、抗痙攣剤、他の抗癲癇剤、免疫変調剤、抗コリン作動性剤、交感神経遮断剤、交感神経様作用剤、血管拡張剤、抗凝固剤、抗不整脈剤、種々の薬理学的活性を有するプロスタグランジン、利尿剤、睡眠助剤、抗ヒスタミン剤、抗新形成剤、腫瘍崩壊剤、抗アンドロゲン剤、抗マラリア剤、抗ハンセン病剤、および種々の他のタイプの薬物を含めた、商業的に入手可能な店頭販売または処方箋投薬のいずれかの1以上との組合せ療法で投与される。GoodmanandOilman’sTheBasisofTherapeutics{英語版、PergainopiPress,Inc,USA,1990およびTheMerckIndex第11版,iMerckANDCo.,Inc.,USA,1989参照。糖尿病の治療で有用な組合せ当該発明のFAAH阻害剤と組み合わせて用いられる適当な剤は、1グリタゾン例えば、シグリタゾン;ダルグリタゾン;エングリタゾン;イサグリタゾンMCC-555;ピオグリタゾン;ロシグリタゾン;トログリタゾン;BRL49653;CLX-0921;5-BTZD、およびGW-0207、LG-100641、およびLY-300512等およびPCT公開番号国際公開第97/10813号、同第97/27857号、同第97/28115号、同第97/28137号、同第97/27847号、同第03/000685号、同第03/027112号、同第03/035602号、同第03/048130号、同第03/055867号等に開示された化合物のようなPPARGAMMAアゴニスト;2ブフォルミン:メトフォルミン;およびフェンフォルミン等のようなビグアニド;3ISIS11371、および国際公開第03/032916号、同第03/032982号、同第03/041729号、同第03/055883号に開示されたもののようなプロテインチロシンホスファターゼ-IBPTP-IB阻害剤;4アセトヘキサミド;カルブタミド:クロルプロパミド;ジアビネセ:グリベンクラミド;グリピジド;グルブリドグリベンクラミド;グリメピリド;グリクラジド;グリペンチド;グリキドン;グリソラミド;トラザミド;およびトルブタミド等のようなスルホニル尿素;5レパグリニド、およびナテグリニド等のようなメグリチニド;6アカルボーズ;アジポシン;カミグリホース;エミグリテート;ミグリト-ル;ボグリボーズ;プラジミシン-Q;サルボスタチン;CKD-711;MDL-25,637:MDL-73,945;およびMOR14等のようなアルファグルコシドヒドロラーゼ阻害剤;7テンダミスタット、トレスタチン、およびA1-3688等のようなアルファ-アミラーゼ阻害剤;8リノグリリクル:およびA-4166等のようなインスリン分泌促進剤;9クロモキシール、およびエトモキシール等のような脂肪酸酸化阻害剤;10ミダグリゾール;イサグリクロール;デリグリドール;イダゾキサン;エアロキサン;およびフルパロキサン等のようなA2アンタゴニスト;11ビオタ、LP-100、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛懸濁液レンテおよびウルトラレンテ;Lys-Proインスリン、GLP-I73-7インスリントロピン;およびGLP-I7-36-NH2等のようなインスリンまたはインスリンミメティック;12JT-501、およびファルグリタザールGW-2570/G1-262579等のような非チアゾリジンジオン;13BVT-142、CLX-0940、GW-1536、CW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB219994、イヌラグリタザールおよびレグリタザールJTT-501、および国際公開第99/1G758号、同第99/19313号、同第99/20614号、同第99/38850号、同第00/23415号、同第00/23417号、同第00/23445号、同第00/50414号、同第01/00579号、同第01/79150号、同第02/062799号、同第03/004458号、同第03/016265号、同第03/018010号、同第03/033481号、同第03/033450号、同第03/033453号、同第03/043985号、同第031053976号に開示されたもののようなPPARALPHA/ガンマデュアルアゴニスト;14他のインスリン抵抗性改善薬物;15VPAC2受容体アゴニスト;16国際公開第03/015774号に開示されたもののようなGLKモジュレーター;17国際公開第03/000249号に開示されたもののようなレチノイドモジュレーター;184-[2-2-ブロモフェニル-4-4-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-5-イルピリジン、および国際公開第03/024447号、同第03/037869号、同第03/037877号、同第03/037891号、同第03/068773号、欧州特許第1295884号、欧州特許第1295885号等に開示された化合物のようなGSK3β/GSK3阻害剤;19同第03/037864号に開示されたもののようなグリコーゲンホスホリラーゼglycogenphosphoiylaseHGLPa阻害剤;20国際公開第03/007990号に開示されたもののようなATP消費促進剤;21TRB3阻害剤、22国際公開第03/049702号に開示されたもののようなバニロイド受容体リガンド、23国際公開第03/015781号、同第03/040114号に開示されたもののような低血糖症剤、24国際公開第03/035663号に開示されたもののようなグリコーゲンシンターゼキナーゼ3阻害剤、25国際公開第99/51225号、および米国特許出願公開第20030134890号;および国際公開第01/24786号、同第03/059870号に開示されたもののような剤;26国際公開第03/057827号等に開示されたインスリン応答性DNA結合蛋白質-1IRDBP-1;27国際公開第03/035639号、同第03/035640号等に開示されたもののようなアデノシンA2アンタゴニストのような抗糖尿病剤を含む。高脂血症の治療で有用な組合せ当該発明のFAAH阻害剤と組み合わせて用いるのに適した剤は:1コレスチラミン、コレセベレニ、コレスチポール、架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体;Colestid登録商標;LoCholest登録商標:およびQuestran登録商標等のような胆汁酸隔離剤;2アトルバスタチン、ベルバスタチン、カルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピラバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、シリバスタチン、およびZD-4522等、および国際公開第03/033481号に開示された化合物のようなHMG-CoAレダクターゼ阻害剤;3HMG-CoAシンターゼ阻害剤;4スタノールエステル、ベータ-シトステロールのようなコレステロール吸収阻害剤、チケシドのようなステロールグリコシド;およびエゼチミベ等のようなアゼチジノン;5アバシミベCurrentOpinionInvetigationalDrugs.39:291-2972003、エフルドミベ、KY505、SMP797、CL-277,082ClinPharmacolTher.482:189-941990等のようなアシル補酵素A-コレステロールアシルトランスフェラーゼACAT阻害剤;6CurrentOpinioninInvestigationalDrugs.43:291-2972003に記載されたものを含めた、Nature,406,6792:203-72000において確認されるJTT705、トルセトラピブ米国特許出願公開第20030186952号および国際公開第20Q00171G4号、CP532,032,BAY03-2149、SC591、SC795等のようなCETP阻害剤;7スクアレンシンテターゼ阻害剤、8ムロブコール、AGI-1067等のような抗酸化剤;9ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、ビニフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムカベン、およびゲムフィブロジル、リフィブロ-ル、GW7647、BM170744、LY518674;アトロミド、ロピドおよびトリコール、および国際公開第03/033456号、同第03/033481号、同第03/043997号、同第03/048116号、同第03/053974号、同第03/059864号、同第03/05875号等に開示されたもののような他のフィブリン酸誘導体のようなPPAKALPHAアゴニスト;10GW4064、SR103912等のようなFXR受容体モジュレーター;11GW3965、BOl3137、およびXTCOl79628、および米国特許出願公開第20030125357号、国際公開第03/045382号、同第03/053352号、同第03/059874号等に開示されたもののようなLXR受容体モジュレーター;12ナイアシンのようなリポ蛋白質合成阻害剤;13レニンアンジオテンシン系阻害剤;14国際公開第03/024395号に開示されたもののようなPPARDELTA部分アゴニスト;15BARl1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等のような胆汁酸再吸収阻害剤;16国際公開第97/28149号、同第01/79197号、同第02/14291号、同第02/46154号、同第02/46176号、同第02/076957号、同第03/016291号、同第03/033493号に開示されたもののような、GW501516、およびGW590735等のようなPPARDELTAアゴニスト;17トリグリセリド合成阻害剤;18インプリタピド、LAB687、およびCP346086等のようなミクロソームトリグリセリド輸送MTI阻害剤;19転写モジュレーター;20スクアレンエポキダーゼ阻害剤;21低密度リポ蛋白質LDL受容体インデュ―サー;22血小板凝集阻害剤;235-LOまたはFLAP阻害剤;および24ナイアシン受容体アゴニスト;25国際公開第99/07357号、同第99/11255号、同第99/12534号、同第99/15520号、同第99/46232号、同第00/12491号、同第00/23442号、同第00/236331号、同第00/236332号、同第00/218355号、同第00/238553号、同第01/25181号、同第01/79150号、同第02/79162号、同第02/100403号、同第02/102780号、同第02/081428号、同第03/0162G5号、同第03/033453号、同第03/042194号、同第03/043997号、同第03/066581号等に開示されたもののようなPPARモジュレーター;26国際公開第03/039535号に開示されたナイアシン結合クロム;27国際公開第03/040114号に開示された置換された酸誘導体;28国際公開第02/090347号、同第02/28835号、同第03/045921号、同第03/047575号に開示されたもののようなアポリポ蛋白質B阻害剤;29国際公開第03/047517号、同第03/047520号および同第03/048081号に開示されたもののような第Xa因子モジュレーターのような脂質降下剤を含む。高血圧の治療で有用な組合せ当該発明のFAAH阻害剤と合わせて用いられる適当な剤は:1クロルサリドン、クロルチアジドclilorthiazide、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパイニド、ポリスナジドpolytlnazide、およびヒドロクロロチアジドhydrochlorotliiazideを含めたチアジド、ブメタニド、エタクリニック酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤;アミロリドおよびトリアムテレンのようなカリウム保持性利尿剤;およびスピロノラクトン、エピレノン等のようなアルドステロンアンタゴニストのような利尿剤;2アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カイベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、およびチモロール等のようなベータ-アドレナリン作動性ブロッカー;3アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリドルbepridtl、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピンntsoldipine、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンおよびベラパミル等のようなカルシウムチャネルブロッカ―;4ベナゼプリル;カプトプリル;セラナプリル;シラザプリル;デラプリル;エナラプリル;エナロプリル;フォシノプリル;イミダプリル;リシノプリル;ロシノプリル;モエキシプリル;キナプリル;キナプリラート;ラミプリル;ぺリピドプリル;ぺリンドロプリル;クアニプリル;スピラプリル;テノカプリル;トランドラプリル、およびゼフェノプリル等のようなアンジオテンシン変換酵素LAMDACE阻害剤;5オイナパトリラート、カドキサトリルおよびエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラート、LAMDAVE7688、ER4030等のような中性エンドペプチダーゼ阻害剤;6テゾセンタン、ラムダ308165、およびYM62899等のようなエンドセリンアンタゴニスト;7ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、およびニコチニルアルコール等のような血管拡張剤;8アプロサルタン、カンデサルタン、エプロサルラン、イルべサルタン、ロサルタン、オルメサルタピ、プラトサルタン、タソサルタン、レルミサルタン、バイサルタン、ならびにEXP-3137、FIG828KおよびRNH6270等のようなアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト;9ニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロール等のようなアルファ/ベータアドレナリン作動性ブロッカー;10テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、ウイドラミン、WHP164、およびXENOlO等のようなアルファ1ブロッカー;11ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン、およびグアノベンズ等のようなアルファ2アゴニスト;12アルドステロン阻害剤等;および13国際公開第03/030833号に開示されたもののようなアンジオポエチン-2-結合剤のような高血圧剤を含む。COX-2およびFAAH関連治療方法単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤を用いて、COX-2活性および/またはFAAH活性および/またはMAGLを低下させ、または排除するのが望ましいと考えられる疾患または障害を治療することができる。かくして、それらは、COX-2阻害剤またはFAAH阻害剤またはMAGL阻害剤が使用されるいずれかの状況において、ならびに他の状況において用いることができる。例えば、化合物および関連プロドラッグを用いて、炎症が障害の重要なコンポーネントと考えられる障害、および炎症が、急性および慢性疼痛を治療するのに鎮痛、および熱を治療するのに解熱、障害の比較的従たるコンポーネントと考えられる障害の双方を含めた、炎症障害を治療することができる。治療することができる炎症障害の中には自己免疫障害がある。治療することができる障害は:慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変性関節病すなわち、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、急性痛性肩、乾癬、および若年性関節炎を含めた関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、滑液包炎、皮膚炎症障害すなわち、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、遺尿症、好酸性病、炎症性腸病、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、クローン病、胃炎、刺激性腸症候群IBS-C、IBS-AおよびIBS-Dおよび潰瘍性結腸炎を含めた胃腸障害、および胃運動促進性剤によって緩和される障害すなわち、腸閉塞、例えば、手術後腸閉塞および敗血症の間における腸閉塞:胃食道反射病GORD、またはその同義語GERD;好酸球性食道炎、糖尿病性胃麻痺のような胃麻痺:食物不耐性および食物アレルギー、および非潰瘍性消化不良症NUDおよび非心臓胸疼痛NCCPのような機能性腸障害を含む。単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤は、インフルエンザまたは他のウイルス感染、通常の風邪、捻挫および挫傷、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、スポーツ負傷、および外科的および歯科的手法後の負傷のような負傷、凝固障害、腎臓病例えば、損なわれた腎臓機能、緑内障、網膜炎、網膜障害、ぶどう膜炎および目の組織に対する急性負傷を含めた目の障害、肝臓病すなわち、慢性ウイルス性B型肝炎、慢性ウイルス性C型肝炎、アルコール性肝臓負傷、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎NASHおよび肝臓移植拒絶を含めた炎症性肝臓病、および喘息、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎および肺気腫を含めた肺炎症性病に関連する兆候の治療で用いることもできる。本明細書中に記載されたFAAH化合物およびその関連プロドラッグを含む組成物を用いて、例えば:血管病、片頭痛、緊張性頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、I型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏、結膜炎、多発性硬化症、および虚血症例えば、心筋梗塞等に関連する兆候の治療で用いることもできる。当該化合物は、脳障害例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病に関連する神経炎症、および頭蓋放射線負傷に関連する慢性炎症を治療するのに有用であろう。当該化合物は感染に由来するもののような急性炎症性疾患、および喘息、関節炎、および炎症性腸病に由来するもののような慢性炎症性疾患を治療するのに有用であろう。FAAH化合物は、外傷および非炎症性筋痛に関連する炎症を治療するのにも有用であろう。当該化合物は、外科的処置または抗凝固剤の摂取に先立って投与することもできる。当該化合物は、血小板凝集、血栓症によって引き起こされることが知られたタイプのいずれかの突然事象と定義される血栓性心血管事象、および血栓性または血栓塞栓性卒中、心筋虚血症、心筋梗塞、狭心症、一過性虚血症発作TIA;一過性黒内症、可逆性虚血性神経学的欠陥、およびいずれかの血管症内臓、腎臓、大動脈、末梢等におけるいずれかの同様の血栓性事象を含めた引き続いての虚血性臨床的事象の危険性を低下させることができる。当該発明のFAAH阻害剤は、ホルモンおよびプロスタノイド誘導平滑筋収縮によって引き起こされる子宮収縮を阻害することができる。当該化合物は、未熟産、月経痙攣、月経不規則、および月経困難症を治療するのに有用であろう。単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤は、細胞新生物形成形質転換および転移性腫瘍成長を阻害することができる。本明細書中に記載された化合物は、腺腫性結直腸ポリープの死亡の数の低下に関連し得る。かくして、化合物およびプロドラッグは、ある種の癌、例えば、結腸癌または結直腸癌のような固体腫瘍癌の危険性を低下させるのにも有用であろう。当該化合物およびプロドラッグは、膀胱の癌、非小細胞肺癌、腎臓、膵臓、前立腺、膀胱および胆管および子宮内膜癌を含めたHER-2/neuの過剰発現に関連する癌、頸部、皮膚、食道、頭部および首、肺、胃癌、神経膠種、肝細胞癌腫、結腸:腺腫、乳癌、卵巣癌および唾液腺癌を含めた、全ての癌の治療または予防で用いることもできる。加えて、当該化合物およびプロドラッグは、大腸癌および前立腺癌を治療するのに有用であろう。当該化合物は、患者が、口腔前悪性病巣、頸部上皮内新形成、慢性肝炎、胆管過形成、肺、前立腺の非典型的腺腫性過形成、上皮内新形成、膀胱形成異常、皮膚の日光角化症、結直腸腺腫、胃異形成、およびバレット食道を含めた癌の危険性がある場合にも有用であろう。単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤は、認知症、特に、老人性認知症、アルツハイマー病およびその前駆病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト-ヤコブ病を含めた変性認知症、および多発梗塞性認知症を含めた血管認知症、ならびに頭蓋内空間占有病巣、外傷、HIV感染を含めた感染および関連疾患、代謝、トキシン、無酸素症およびビタミン欠乏に関連する認知症;および加齢に関連する軽い認知性障害、特に、加齢関連記憶障害のような認知性障害の治療でも有用である。単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤は、ニューロンのフリーラジカルおよび、よって、酸化的ストレスの発生を阻害することによってニューロンの負傷を予防することもでき、従って、卒中、癲癇;および大発作、小発作、ミオクローヌス性癲癇、および部分的発作を含めた癲癇性発作の治療で用いられるものである。当該化合物は、化学的に誘導されるものを含めた発作を制御または抑制するのに有用であろう。単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤は、咳疾患に関連する疼痛、癌に関連する疼痛、手術前疼痛、関節炎性疼痛、ならびに手術後疼痛、腰仙疼痛、骨格筋疼痛、頭痛、片頭痛、筋肉痛、下背および首疼痛、歯痛等のような他の形態の慢性疼痛を含めた全ての種類の疼痛の治療で用いることができる。当該化合物は、神経因性疼痛の治療でも有用である。神経因性疼痛症候群はニューロン負傷に続いて発生する可能性があり、結果としての疼痛は、元の負傷が治癒された後でさえ数カ月または数年間執拗に存在し得る。ニューロン負傷は、末梢神経、後根、脊髄、または脳中のある領域で起こり得る。神経因性疼痛症候群は、伝統的には、当該病気、またはそれを予測させる事象に従って分類される。神経因性疼痛症候群は:糖尿病性神経障害;坐骨神経痛;背中疼痛、非特異的下背疼痛;多発性硬化症疼痛;線維筋痛症;HIV関連神経障害;ヘルペス後神経痛および三叉神経痛のような神経痛;慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏に関連する疼痛;神経の圧迫に関連する疼痛例えば、手根管症候群、および物理的外傷、切断/幻肢痛、癌、トキシンまたは慢性炎症性疾患に由来する疼痛を含む。神経因性疼痛の兆候は信じられないほど不均一であって、しばしば、自然発生電撃痛および乱刺痛または継続的火傷疼痛と記載される。加えて、ピンおよび針のような通常は痛みを伴わない感知知覚異常症および知覚不全、接触に対する増大した感度知覚過敏症、非侵害性刺激に続いての痛い感知動的、静的または熱異痛症、有毒刺激に対する増大した感度熱的、冷的、機械的痛覚過敏、刺激の除去後における継続する痛い感知ヒペルパチーまたは選択的感覚経路の不存在または欠乏痛覚鈍磨を含む。単独で、または第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤は、糖尿病性網膜障害および腫瘍血管形成で起こり得るような、シクロオキシゲナーゼ媒介増殖性障害の治療および/または予防で用いることもできる。当該化合物を用いて、湿潤性斑変性で起こるような、血管形成angiogenisisを阻害することができる。単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤は、性的挙動の問題を治療し、および/または性的行為を改善するのにも用いることができる。単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤は、疼痛、特に、急性または慢性神経原性疼痛、片頭痛、ヘルペスウイルスおよび糖尿病に関連する形態を含めた神経因性疼痛、炎症病に関連する急性または慢性疼痛:関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、脊椎炎、痛風、脈管、クローン病、刺激性腸症候群、および末梢における急性/鋭いまたは慢性疼痛の予防および/または治療で有用である。当該化合物を用いて、特に、化学療法後における、催吐、眩暈、吐気および嘔吐、食物挙動問題/摂食障害すなわち、摂食障害、特に、種々の性質の食欲不振および悪液質、癌および他の消耗性疾患に関連する体重喪失、または過食症、神経学的病態、精神医学的振戦例えば、運動障害、ジストニア、痙性、強迫神経症、チューレット症候群、いずれかの性質および起源の鬱病および不安の全ての形態、気分の乱れ、精神障害、急性または慢性神経変性病例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性癇癪、ハンチントン舞踏病、脳虚血症および頭蓋および延髄外傷に関連する病巣、癲癇、睡眠障害睡眠時無呼吸、心血管病特に、高血圧、心臓不整脈、アテローム性動脈硬化症、心臓発作、心臓虚血症、腎臓虚血症、癌皮膚の病性腫瘍、乳頭腫および脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍神経膠芽腫、延髄上皮腫、延髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、原発腫瘍、星状細胞腫、星芽細胞腫、上衣腫、希突起神経膠腫、叢網状組織腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽腫ependyblastoinas、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性メラノーマ、シュワン細胞癌、免疫系の障害特に、乾癬、紅斑性狼瘡を含めた自己免疫病、結膜または結合組織の病気、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊髄炎、ベーチェット病、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、移植片拒絶、および芽細胞に影響する病気、アレルギー病例えば、即時型または遅延過敏、アレルギー性鼻炎または結膜炎、接触皮膚炎、ウイルス性または細菌性寄生感染症すなわち、AIDS、髄膜炎、炎症病特に、関節炎病:関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、脊椎炎、痛風、脈管、クローン病、刺激性腸症候群、骨粗鬆症、乾癬、目の感染および障害例えば、目高血圧、緑内障、湿潤性斑変性、肺病すなわち、呼吸器官の病気、気管支痙攣、咳、喘息、慢性気管支炎、呼吸器系管の慢性閉塞、肺気腫、胃腸障害すなわち、刺激性腸症候群、腸炎症性障害、潰瘍、下痢、酸反射、尿失禁、膀胱炎症、運動障害、精神運動障害、高血圧、およびAIDS関連合併症を予防し、および/または治療することもできる。当該化合物は、睡眠助剤として用いて、不眠症を治療し、または睡眠を誘導することができる。当該化合物を用いて、体重または脂肪faiを低下させ、または制御し、または肥満、または食物、エタノールおよび他の食欲増進物質の過剰な消費に関連する他の食欲関連障害を予防し、および/または治療することもできる。当該化合物を用いて、脂質代謝を変調し、例えば、脂肪利用を増大させることを介して体脂肪を低下させ、または例えば、満腹の誘導を介して食欲を低下させまたは抑制することができる。当該化合物を用いて、統合失調症、妄想症または他の関連障害、またはドーパミン伝達の他の障害を予防し、制御し、または治療することができる。単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤を用いて、全般性不安障害、恐慌障害、および社会的不安障害を含めた不安、および鬱病を治療することもできる。単独で、あるいは第二の活性剤と組み合わせて、当該発明のFAAH阻害剤は、頻尿症の治療で、例えば、尿失禁、尿意切迫感、または過剰活性膀胱の治療で用いることもできる。頻尿症とは、正常よりも頻繁に少量の尿を排泄し、または通過させることによって特徴付けられる疾患をいう。間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、例えば、神経原性膀胱、脳梗塞に由来する神経障害、下部尿管前立腺肥大、および加齢は、頻尿症に関連する疾患の中にある。1つの局面において、当該発明は、以下のものを含む組成物に向けられる:式I:[式中、XはSまたはSOであり;nは0、1または2であり;R1は:1アリール、および2HET1よりなる群から選択され、ここに、R1は置換基R4およびR5でモノまたはジ置換されていてもよく;およびここに、R4およびR5は、独立して:aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロOC1-4アルキル、dヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、eヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1または2の置換基で置換されていてもよい-C1-4アルキル、fヒドロキシ、ハロまたはCNで置換されていてもよい-C1-2アルキル-C3-6シクロアルキル、g-SOnC1-4アルキル、h-SOnNR6R7、i-CO-NH-NR8R9、j-CO-OH、kハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい-CO-OC1-4アルキル、l-CO-NR10R11、mハロでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい-CO-C1-4アルキル、o-CNR12-NR13R14、pHET4、qアリール、r-CO-NH-NH-COH、s-CH2-CO-O-C1-4アルキル、ここに、CH2はC1-4アルキルまたはOHで置換されていてもよく、t-CH2-CONR15R16、ここに、CH2はC1-4アルキルまたはOHで置換されていてもよく、およびu-NR17R18よりなる群から選択され、ここに、選択pおよびqは、各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1-3アルキル、9-CO-NR19R20、10-NH2、11オキソ、12=Sから選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、但し、選択qでの置換基はオキソまたは=S以外であり、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は、各々、独立して、HまたはC1-4アルキルから選択され、あるいはR6およびR7、またはR8およびR9、またはR10およびR11、またはR13およびR14、またはR15およびR16、またはR17およびR18、またはR19およびR20は一緒に連結して、それらが結合している窒素と一緒に環を形成し、4ないし7の原子の5員の複素環が形成され、該環はN、OおよびSから選択される1、2、3または4のヘテロ原子を含有し、該環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、-CO-C1-4アルキルおよび-SOnC1-4アルキルから独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;R2は:1アリール、2HET3、3-CH2-アリール、4-CH2-HET3、5-C1-6アルキル、および6-C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、R2は、aハロ、b-CN、c-OH、dヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、e-CF3、fヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、g-COO-C1-3アルキル、およびhハロ、C1-4アルキルまたは-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;R3は:1アリール、2HET5、および3C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、R3は、aヒドロキシ、bハロ、c-C3-6シクロアルキル、d-OC3-5シクロアルキル、e-C1-4アルキル、f-OC1-4アルキル、g-COCH3、hモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、iモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1-4アルキル、およびj-SOn-C1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;ここに、アリールは単環または二環性の芳香族環系であり;およびHET1、HET3、HET4、HET5は、各々、独立して、5ないし10員の芳香族、部分的芳香族または、非芳香族単環または二環、またはそのN-オキサイドであり、それはO、SおよびNから選択される1ないし4のヘテロ原子を含有し、かつ1ないし2のオキソ基で置換されていてもよい]のFAAH阻害性化合物、またはその医薬上許容される塩、または式I:[式中、n=0、1または2であり、R1は:1フェニル、および2HET1よりなる群から選択され、ここに、選択1および2は、で置換されており、ここに、R5は:aハロ、b-CN、cハロC1-4アルキル、dヒドロキシ、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、eヒドロキシル、CN、-CHF2および-CF3から選択される1または2の置換基で置換されていてもよい-C1-4アルキル、fヒドロキシ、ハロまたはCNで置換されていてもよい-C1-2アルキル-C3-6シクロアルキル、g-SOnC1-4アルキル、h-SOnNR6R7、i-CO-OH、jハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい-CO-OC1-4アルキル、k-CO-NR10R11、lハロでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい-CO-C1-4アルキル、mHET2、nアリール、o-CH2-CO-O-C1-4アルキルであるが、CH2はC1-4アルキルまたはOHで置換されていてもよく、t-CH2-CONR15R16であるが、CH2はC1-4アルキルまたはOHで置換されていてもよく、およびu-NR17R18よりなる群から選択され、ここに、選択mおよびmは、各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、8-CO-NR19R20、9-NH2、10オキソ、11=Sから選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R6、R7、R10、R11、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、ここに、C1-4アルキルはハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、あるいはR6およびR7、またはR10およびR11、またはR15およびR16、またはR17およびR18、またはR19およびR20は、それらが結合している原子と一緒になって、4ないし7の原子の5員の複素環が形成されるように一緒に結合し、該環はN、OおよびSから選択される1、2、3または4のヘテロ原子を含有し、該環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、-CO-C1-4アルキルおよび-SOnC1-4アルキルから独立して選択される置換基で、モノまたはジ置換されていてもよく;R2は:1水素、2アリール、3HET3、4-CH2-アリール、5-CH2-HET3、6-C1-6アルキル、および7-C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、選択2、3、4、5、6および7は、aハロ、b-CN、c-OH、dヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、e-CF3、fヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、g-COO-C1-3アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;R3は:1アリール、2HET4、および3C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、選択1、2および3は、各々、aヒドロキシ、bハロ、c-C3-6シクロアルキル、d-OC3-5シクロアルキル、e-C1-4アルキル、f-OC1-4アルキル、g-COCH3、hモノ、ジまたはトリ-ハロ-C1-4アルキル、iモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1-4アルキル、およびj-SOn-C1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;およびR4は:1-C1-4アルキル、2-ハロC1-4アルキル、3Hよりなる群から選択され;およびHET1、HET2、HET3およびHET4は、各々、独立して、O、S、およびNから選択される1ないし4のヘテロ原子を含有し、かつ1ないし2のオキソ基で置換されていてもよい5ないし10員の芳香族、部分的芳香族または非芳香族、単環または二環である。本局面内には、R1が:1フェニル、2ピリジニル、3ピリダジニル、4ピリミジニル、5ピラジニル、6チアゾリル、7チエニル、8ピロリル、および9オキサゾリルよりなる群から選択され、ここに、1ないし9の選択はで置換されており、ここに、R5は、b-CN、cハロC1-4アルキル、dヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-O-C1-4アルキル、eヒドロキシルまたはCNで置換されていてもよい-C1-4アルキル、fヒドロキシで置換されていてもよい-C1-2アルキル-C3-6シクロアルキル、h-SOnC1-4アルキル、ここに、nは1または2であり、i-SO2NR6R7、j-CO-NR10R11、kHET2、lアリールよりなる群から選択され、ここに、選択kおよびlは、各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、8-COO-C1-3アルキル、および9-CO-NR19R20から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R6、R7、R10、R11、R19およびR20は、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、ここに、C1-4アルキルはハロでモノ、ジまたはトリ置換されていてもよい属がある。]のFAHH阻害性化合物、またはその医薬上許容される塩、およびエトリコキシブARCOXIAまたはセレコキシブCELEBREXのようなCOX-2阻害剤;アセチルサリチル酸、サリチル酸、サリチルアミド、サルサレート、ジフルニザール、ゲンチシン酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ジクロフェナック、エトドラック、ナブメトン、イブプロフェンlbuprofen、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、スプロフェン、カルプロフェン、ナプロキセン、ケトロラック、オキサプロジン、メフェナム酸、メフェナム酸ナトリウム、ピロキシカムおよびメロキシカムのようなNSAID;トラマドールのようなM-オピオイド受容体アゴニスト;ガバペンチンのようなGABAアナログ、プレガバリン;PPARαアゴニスト、CB1またはCB2受容体アンタゴニスト;アセトアミノフェン;ドーパミンD2受容体アンタゴニスト;およびメラノコルチン受容体変調剤よりなる群から選択される剤のような第二の活性剤。NSAIDおよびCOX-2阻害剤は、抗炎症剤、解熱剤および疼痛軽減剤として有用であることが知られている。この局面内には、以下の、式Iの化合物の属があり、ここにおいて、R1が:1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6チアゾリル、7チエニル、8ピロリル、9オキサゾリル、および10オキサジアゾリルよりなる群から選択され;ここに、R1は置換基R4およびR5でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R4およびR5は、独立して:aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-O-C1-4アルキル、eヒドロキシルまたはCNで置換されていてもよい-C1-4アルキル、fヒドロキシで置換されていてもよい-C1-2アルキル-C3-6シクロアルキル、h-SOnC1-4アルキル、ここに、nは0、1または2であり、i-SOnNR6R7、j-CO-NR10R11、kHET4、lアリールよりなる群から選択され、およびここに、選択kおよびlは、各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、8-COO-C1-3アルキル、および9-CO-NR19R20より選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R6、R7、R10、R11、R19およびR20が、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択される。この属内には、以下の、式Iの化合物の亜属があり、ここにおいて、R1が:1フェニル、2ピリジル、3ピリミジル、4ピラジニル、5ピリダジニル、61,2,4-オキサジアゾリル、および71,3,4-オキサジアゾリルよりなる群から選択され、これらは置換基R4およびR5でモノまたはジ置換されていてもよく、該置換基は、独立して、aヒドロキシで置換されていてもよい-C1-4アルキル、b-SOnC1-4アルキル、c-CO-NR10R11、dHET4、およびeハロよりなる群から選択され、ここに、HET4は:1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1-3アルキル、および9-CO-NR19R20から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R10、R11、R19およびR20が、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択される。この局面内には、以下の、式Iの化合物の属があり、ここに、R2が:1アリール、2HET3、3-CH2アリール、4-CH2HET3よりなる群から選択され、ここに、R2は:aハロ、b-CN、c-OH、d-ヒドロキシC1-4アルキル、e-C1-4アルキル、f-C1-4ハロアルキル、およびgハロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。この属内には、以下の、式Iの化合物の亜属があり、ここにおいて、R2が:1アリール、および2HET3よりなる群から選択され、ここに、R2が、aハロ、b-CN、c-OH、d-ヒドロキシC1-4アルキル、e-CH3、f-CF3、およびg-OCH3よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。この亜属内には、以下の、式Iの化合物のクラスがあり、ここに、R2が:1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6チアゾリル、7オキサゾリル、8ピラゾリル、91,2,4-オキサジアゾリル、および101,3,4-オキサジアゾリルよりなる群から選択され、ここに、R2がハロ、ハロゲンで置換されていてもよいOC1-4アルキル、-C1-4ハロアルキル、ヒドロキシルおよびCNでモノまたはジ置換されていてもよい。この局面内には、以下の、式Iの化合物の属があり、ここにおいて、R3が:1アリール、および2HET5よりなる群から選択され、ここに、選択1および2は、各々:aハロ、b-C3-6シクロアルキル、c-OC1-4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、およびeモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。この属内には、以下の、式Iの化合物の亜属があり、ここにおいて、R3が:1フェニル、2ピリミジル、3ピリジルよりなる群から選択されここに、R3はハロ、ハロC1-4アルキル、またはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい。この局面内には、XがSである式Iの化合物の属がある。この局面内には、式:[式中、R1は:1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6チアゾリル、7チエニル、8ピロリル、9オキサゾリル、および10オキサジアゾリルよりなる群から選択され;ここに、R1は置換基R4およびR5でモノまたはジ置換されていてもよく、これらはaハロb-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-O-C1-4アルキル、eヒドロキシルまたはCNで置換されていてもよい-C1-4アルキル、fヒドロキシで置換されていてもよい-C1-2アルキル-C3-6シクロアルキル、h-SOnC1-4アルキル、ここに、nは0、1または2でありi-SOnNR6R7、j-CO-NR10R11、kHET4、lアリールよりなる群から独立して選択され、ここに、選択kおよびlは、各々、1ハロ2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、8-COO-C1-3アルキル、および9-CO-NR19R20から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R6、R7、R10、R11、R19およびR20は、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され;R2は:1アリール、2HET3、3-C1-6アルキル、および4-C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、選択R2は、aハロ、b-CN、c-OH、d-ヒドロキシC1-4アルキル、e-C1-4アルキル、f-C1-4ハロアルキル、およびgハロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;およびR3は:1アリール、および2HET5よりなる群から選択され、ここに、選択1および2は、各々、aハロ、b-C3-6シクロアルキル、c-C1-4アルキル、d-OC1-4アルキル、eモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、およびfモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい]の属がある。この属内には、式Iaの化合物:[式中、R1が:1フェニル、2ピリジニル、3ピリミジニル、4ピラジニル、5ピリダジニル、61,2,4-オキサジアゾリル、および71,3,4-オキサジアゾリルよりなる群から選択され、これらは置換基R4およびR5でモノまたはジ置換されていてもよく、それらは、独立して、aヒドロキシで置換されていてもよい-C1-4アルキル、b-SOnC1-4アルキル、c-CO-NR10R11、dHET4、およびeハロよりなる群から独立して選択され、ここに、HET4は:1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1-3アルキル、および9-CO-NR19R20から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R10、R11、R19およびR20が、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、R2が:1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6チアゾリル、7オキサゾリル、8ピラゾリル、91,2,4-オキサジアゾリル、および101,3,4-オキサジアゾリルよりなる群から選択され、ここに、R2はハロ、ハロゲンで置換されていてもよいOC1-4アルキル、-C1-4ハロアルキル、ヒドロキシルおよびCNでモノまたはジ置換されていてもよく;およびR3が:1フェニル、2ピリミジル3ピリジルよりなる群から選択され、ここに、R3はハロ、ハロC1-4アルキル、またはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい]の亜属がある。この属内には、式:[式中、R1は:1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニルよりなる群から選択され、ここに、R1は置換基R4およびR5でモノまたはジ置換されていてもよく、これらは、aハロb-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-O-C1-4アルキル、e-CCH32-OHよりなる群から独立して選択され;R2は:1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、4ピリミジル、5ピラジニル、6ピラゾリルよりなる群から選択され、ここに、R2はハロ、ハロゲンで置換されていてもよいOC1-4アルキル、-C1-4ハロアルキル、ヒドロキシルおよびCNでモノまたはジ置換されていてもよく;およびR3は:1フェニル、2ピリミジル、3ピリジルよりなる群から選択されここに、R3はハロ、ハロC1-4アルキル、またはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい]の亜属がある。この亜属には、式Iaの化合物のクラスがあり、ここにおいて、R1が:1フェニル、2ピリジル、3ピラジニルよりなる群から選択され、ここに、R1は置換基R4およびR5でモノまたはジ置換されていてもよく、それらは:aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-O-C1-4アルキル、e-CCH32-OHよりなる群から独立して選択され;R2が:1フェニル、2ピリジルよりなる群から選択され、ここに、R2はハロ、ハロゲンで置換されていてもよいOC1-4アルキル、-C1-4ハロアルキル、ヒドロキシルおよびCNでモノまたはジ置換されていてもよく;およびR3が:1フェニル、2ピリミジル、3ピリジルよりなる群から選択され、ここに、R3はハロ、ハロC1-4アルキル、またはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい。式Iの化合物を、実施例1から138において説明する。この局面内には、式IIの化合物の属があり、ここにおいて、R1が:1フェニル、2ピリジニル、3ピリミジニル、4ピラジニル、および5ピリダジニルよりなる群から選択され、ここに、1ないし5の選択はで置換されており、およびR5が、aヒドロキシで置換されていてもよい-C1-4アルキル、b-SO2C1-4アルキル、c-CO-NR10R11、dHET2、およびeハロよりなる群から選択され、ここに、選択dは:1ハロ2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1-3アルキル、および9-CO-NR19R20から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R10、R11、R19およびR20が、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、ここに、C1-4アルキルはハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよい。この局面内には、式IIの化合物の属があり、ここにおいて、R2が:1水素、2アリール、3HET3、4-C1-6アルキル、および5-C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、選択2、3、4および5はaハロ、b-CN、c-OH、d-ヒドロキシC1-4アルキル、e-C1-4アルキル、f-C1-4ハロアルキル、およびgハロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。この属内には、式IIの化合物の亜属があり、ここにおいて、R2が:1水素、2-C1-6アルキル、および3-C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、選択2および3は、各々、aハロ、b-CN、c-OH、d-ヒドロキシC1-4アルキル、e-CH3、f-CF3、およびg-OCH3よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。この局面内には、式IIの化合物の属があり、ここにおいて、R3が:1フェニル、および2HET4よりなる群から選択され、ここに、選択1および2は、各々:aハロ、b-C3-6シクロアルキル、c-C1-4アルキル、d-OC1-4アルキル、eモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、およびfモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。この属内には、式IIの化合物の亜属があり、ここにおいて、R3が:1フェニル、2ピリミジニル、3ピリジニル、4ピリダジニル、5ピラジニルよりなる群から選択され、ここに、選択1、2、3、4および5は、各々、ハロ、ハロC1-4アルキル、またはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい。この局面内には、式IIの化合物の属があり、ここにおいて、または[式中、R1は:1フェニル、2ピリジニル、3ピリダジニル、4ピリミジニル、5ピラジニル、6チアゾリル、7チエニル、8ピロリル、および9オキサゾリルよりなる群から選択され、ここに、1ないし9の選択はで置換されており、およびR5は、a-CN、bハロC1-4アルキル、cヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい-O-C1-4アルキル、dヒドロキシルまたはCNで置換されていてもよい-C1-4アルキル、eヒドロキシで置換されていてもよい-C1-2アルキル-C3-6シクロアルキル、g-SOnC1-4アルキル、ここに、nは1または2であり、h-SO2NR6R7、i-CO-NR10R11、jHET2、kアリールよりなる群から選択され、およびここに、選択jおよびkは、各々、1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、8-COO-C1-3アルキル、および9-CO-NR19R20から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R6、R7、R10、R11、R19およびR20は、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、ここに、C1-4アルキルはトリチウム化されていてもよく、あるいは、ハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、あるいはR2は:1水素、2アリール、3HET3、4-C1-6アルキル、および5-C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、選択2、3、4および5は、aハロ、b-CN、c-OH、d-ヒドロキシC1-4アルキル、e-C1-4アルキル、f-C1-4ハロアルキル、およびgハロまたはヒドロキシルで置換されていてもよい-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;およびR3は:1フェニル、および2HET4よりなる群から選択され、ここに、選択1および2は、各々、aハロ、b-C3-6シクロアルキル、c-C1-4アルキル、d-OC1-4アルキル、eモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、およびfモノ、ジまたはトリ-ハロ-OC1-4アルキルよりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;R4は:1トリチウム化されていてもよい-C1-4アルキル、および3Hよりなる群から選択される]のものである。この属内には、式IIの化合物の亜属があり、ここにおいて、R1が:1フェニル、2ピリジニル、3ピリミジニル、4ピラジニル、および5ピリダジニルよりなる群から選択され、ここに、選択1ないし5はで置換されており、およびR5が、aヒドロキシで置換されていてもよい-C1-4アルキル、b-SO2C1-4アルキル、c-CO-NR10R11、およびdHET2よりなる群から選択され、ここに、選択dは:1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1-3アルキル、および9-CO-NR19R20から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R10、R11、R19およびR20は、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、ここに、C1-4アルキルはトリチウム化されていてもよく、あるいはハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、あるいはR2が:1水素、2-C1-6アルキル、および3-C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、選択2および3は、各々、aハロ、b-CN、c-OH、d-ヒドロキシC1-4アルキル、e-CH3、f-CF3、およびg-OCH3よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;R3が:1フェニル、2ピリミジニル、3ピリジニル、4ピラジニル、および5ピリダジニルよりなる群から選択され、ここに、選択1、2、3、4および5は、各々、ハロ、ハロC1-4アルキル、またはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい。この亜属内には、式IIの化合物のクラスがあり、ここにおいて、R1が:1フェニル、および2ピリジニルよりなる群から選択され、ここに、選択1および2はで置換されており、および、R5がaヒドロキシで置換されていてもよい-C1-4アルキルb-SO2C1-4アルキルc-CO-NR10R11、dHET2よりなる群から選択され、ここに、選択dは:1ハロ、2-CN、3-OH、4ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい-C1-4アルキル、5-CF3、6ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキル、7-COOH、および8-COO-C1-3アルキル、および9-CO-NR19R20から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく、ここに、R10、R11、R19およびR20は、各々、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択され、ここに、C1-4アルキルはトリチウム化されていてもよく、ハロでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよく、あるいはR2は:1水素、2-C1-6アルキル、および3-C3-6シクロアルキルよりなる群から選択され、ここに、選択2および3は、各々、aハロ、b-CN、c-OH、d-ヒドロキシC1-4アルキル、e-CH3、f-CF3、およびg-OCH3よりなる群から独立して選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよく;R3が:1フェニル、2ピリミジニル、3ピリジニルよりなる群から選択され、ここに、選択1、2および3は、各々、ハロ、ハロC1-4アルキル、またはハロで置換されていてもよい-OC1-4アルキルでモノまたはジ置換されていてもよい。式IIの化合物を、実施例1Bから43Bにおいて説明する。本発明の化合物は、1以上の不斉中心を含有してもよく、かくして、ラセメートおよびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および、個々のジアステレオマーとして起こり得る。さらなる不斉中心は、分子上の種々の置換基の性質に依存して存在してよい。各そのような不斉中心は、独立して、2つの光学異性体を生じさせ、混合物中の可能な光学異性体およびジアステレオマー、および純粋な、または部分的に純粋な成分の全ては本発明の範囲内に含まれることを意図する。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を含ませるつもりである。式Iは、好まれる立体化学なくして化合物のクラスの構造を示す。これらのジアステレオマーの独立した合成、またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示された方法の適当な修飾によって当該分野で知られているように達成することができる。それらの絶対立体化学は、必要であれば、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のx線結晶学によって決定してよい。所望であれば、当該化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離してよい。該分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせて、ジアステレオマー混合物を形成させ、続いて、分別結晶化、またはクロマトグラフィーのような標準的方法によって、個々のジアステレオマーを分離するような、当該分野でよく知られた方法によって行うことができる。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換してよい。当該化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー方法によって直接的に分離することもでき、その方法は当該分野でよく知られている。別法として、化合物のエナンチオマーは、当該分野でよく知られた方法によって、既知の立体配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いる立体選択的合成によって得ることができる。本発明は、1以上の原子が同一の原子番号を有するが、天然で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられた、式Iの化合物の全ての医薬的に許容される同位体変種も含む。当該発明の化合物に含ませるのに適当な同位体の例は、2Hおよび3Hのような水素、11C、13Cおよび14Cのような炭素、13Nおよび15Nのような窒素、15O、17Oおよび18Oのような酸素、32Pのようなリン、35Sのような硫黄、18Fのようなフッ素、23Iおよび125Iのようなヨウ素、および36Clのような塩素の同位体を含む。式Iのある種の同位体により標識された化合物、例えば、放射性同位体を取り込んだ化合物は薬物および/または基質の組織分布の研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち、3Hおよび炭素-14、すなわち、14Cは、取り込みのそれらの容易性および、検出の整った手段に鑑みると、この目的で特に有用である。ジューテリウム、すなわち、2Hのような、より重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に由来するある種の治療的利点、例えば、増大したインビボ半減期、または低下した投与量の要件を供することができ、よって、ある状況では好ましいであろう。11C、18F、15Oおよび13Nのような陽電子放出同位体での置換は、基質受容体の専有を調べるための陽電子放出断層撮影PET研究で有用であり得る。式Iの同位体標識の化合物は、当業者に知られた慣用的な技術によって、または、添付の実施例に記載されたのと同様なプロセスによって、従前に使用された非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて一般的には調製することができる。本発明は、そうでないことが示されるのでなければ、以下の定義を用いて記載される。用語ハロゲンまたはハロはF、Cl、Br、およびIを含む。用語アルキルは、示された数の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖構造およびその組合せを意味する。かくして、例えば、C1-6アルキルはメチル、エチル、プロピル、2-プロピル、s-およびt-ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、1,1-ジメチルエチルを含む。用語アルコキシは、示された数の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状立体配置のアルコキシ基を意味する。C1-6アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。用語アルキルチオは、直鎖、分岐鎖または環状立体配置の、示された数の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味する。C1-6アルキルチオは、例えば、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等を含む。用語アルケニルは、少なくとも1つの炭素対炭素二重結合を有する、示された数の炭素原子の、直鎖または分岐鎖の構造およびその組合せを意味し、ここに、水素はさらなる炭素対炭素二重結合によって置換されていてよい。C2-6アルケニルは、例えば、エテニル、プロペニル、1-メチルエテニル、ブテニル等を含む。用語アルキニルは、少なくとも1つの炭素対炭素三重結合を有し、示された数の炭素原子の、直鎖、または分岐鎖の構造およびその組合せを意味する。C3-6アルキニルは、例えば、プロピニル、1-メチルエチニル、ブチニル等を含む。用語シクロアルキルは、示された数の炭素原子の、直鎖または分岐鎖の構造と組み合わされてもよい、単環、二環または三環構造を意味する。シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、2-エチル-1-ビシクロ[4.4.0]デシル等を含む。用語アリールは、単環または二環芳香族環系と定義され、例えば、フェニル、ナフチル等を含む。用語アラルキルは、アルキルの水素原子の1つについて前記のように置換されたアリール基を持つ、1ないし6の炭素原子の前記定義のアルキル基、例えば、ベンジル等を意味する。用語アリールオキシは、酸素原子によって分子に結合した前記定義のアリール基アリール-Oを意味し、例えば、フェノキシ、ナフトキシ等を含む。用語アラルコキシは、酸素原子によって分子に結合した前記定義のアラルキル基アラルキル-Oを意味し、例えば、ベンジルオキシ等を含む。用語アリールチオは、硫黄原子によって分子に結合した前記定義のアリール基アリール-Sと定義され、例えば、チオフェノキシthiophenyoxy、チオナフトキシ等を含む。用語アロイルは、カルボニル基によって分子に結合した前記定義のアリール基アリール-CO-を意味し、例えば、ベンゾイル、ナフトイル等を含む。用語アロイルオキシは、酸素原子によって分子に結合した前記定義のアロイル基アロイル-Oを意味し、例えば、ベンゾイルオキシまたはベンゾキシ、ナフトイルオキシ等を含む。HET1、HET2、HET3、HET4、HET1、HET2、HET3、HET4におけるような、用語HETは、O、SおよびNから選択される1ないし4のヘテロ原子を含有し、かつ1ないし2のオキソ基で置換されていてもよい、5ないし10員の、芳香族、部分的芳香族または非芳香族の単環または二環と定義される。適用可能な場合、Het基はN-オキサイドを含むと定義されるべきである。好ましくは、HETは、O、SおよびNから選択される1ないし3のヘテロ原子を含有する5または6員の芳香族または非芳香族単環、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール等であり、あるいはHETは、O、SおよびNから選択される1ないし3のヘテロ原子を含有する9または10員の芳香族または部分的芳香族二環、例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラノピロール、ベンゾピラン、キノリン、ベンゾシクロヘキシル、ナフチリジン等である。HETは以下の:ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペジニリル、ピロリジニル、モルホニリル、チオモルホニリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニルも含む。1つの局面においてHETは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、およびオキサジアゾールから選択される。前記定義の全てについて、基への各言及は、明細書中にて言及する場合、同一の基の他の全ての言及から独立している。例えば、もしR1およびR2の双方が、HETであれば、HETの定義は相互に独立しており、R1およびR2は、異なるHET基、例えば、フランおよびチオフェンであってよい。FAAHを選択的に阻害する式Iの化合物の能力は、それらを、炎症および非炎症病および疾患の進行を治療し、予防し、または逆行させるのに有用とする。FAAH酵素活性の阻害から利益を受けるであろう病気、障害、症候群および/または疾患は、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、鬱病、アルコール依存症、麻薬中毒、自殺、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中、催吐、流産、胚着床、エンドトキシンショック、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、癌、外傷頭部負傷、緑内障、および骨セメント注入症候群を含む。FAAH活性の阻害から利益を受けるであろう他の病気、障害、症候群および/または疾患は、多発性硬化症、網膜炎、筋萎縮性側索硬化症、免疫不全ウイルス誘導脳炎、注意欠乏過剰活性障害、疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、非炎症性疼痛、痛みを伴う出血性膀胱炎、ヘルペスウイルスに関連する疼痛、糖尿病に関連する疼痛、末梢神経因性疼痛、中枢疼痛、視床痛症候群、求心路遮断性疼痛、慢性侵害受容性疼痛、侵害受容性受容体の刺激、妄想および一過性急性疼痛、手術後疼痛、癌疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛および痙縮、クモ膜炎、神経根障害、神経痛、体細胞疼痛、深部体細胞疼痛、表面疼痛、内臓疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、漏出疼痛、慢性背中疼痛、失敗した背中外科的処置症候群、線維筋痛、卒中後疼痛、三叉神経痛、坐骨神経痛、放射線療法による疼痛、複合局所疼痛症候群、灼熱痛、反射交換神経性ジストロフィー、幻肢痛、筋膜疼痛を含む。FAAH活性の阻害から利益を受けるであろう他の病気、障害、症候群および/または疾患は、肥満、高脂血症、代謝障害、摂食および絶食、食欲の変化、ストレス、記憶、老化、高血圧、敗血症ショック、心原性ショック、腸炎症および運動性、刺激性腸症候群、結腸炎、下痢、回腸炎、虚血症、脳虚血症、肝臓虚血症、心筋梗塞、脳興奮毒性、発作、熱病発作、神経毒性、神経障害、睡眠、睡眠の誘導、睡眠の延長、不眠症、および免疫病を含む。FAAH活性の阻害から利益を受けるであろう神経学的および心理学的障害は、例えば、疼痛、鬱病、不安、全般性不安障害GAD、強迫性障害、ストレス、ストレス性尿失禁、注意欠乏過剰活性障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、筋肉痙縮、癲癇、ジスキネジー、発作障害、時差、および不眠症を含む。FAAH阻害剤は、限定されるものではないが、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝病、肥満、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症を含めた、種々の代謝症候群、病気、障害および/または疾患の治療で用いることもできる。FAAH阻害剤は、限定されるものではないが、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、末梢神経因性疼痛、中枢疼痛、求心路遮断疼痛、慢性侵害受容性疼痛、侵害受容性受容体の刺激、妄想および一過性急性疼痛によって特徴付けられる種々の有痛性症候群、病気、障害および/または疾患の治療で有用である。FAAH活性の阻害は、炎症に関連する種々の疾患の治療で用いることもできる。これらの疾患は、限定されるものではないが、慢性関節リウマチ、肩腱炎または滑液包炎、痛風性関節炎、およびリウマチ性多発筋痛症のような関節炎、甲状腺炎、肝炎、炎症性腸病のような器官特異的炎症病、喘息、多発性硬化症のような他の自己免疫疾患、慢性閉塞性肺病COPD、アレルギー性鼻炎、および心血管病を含む。いくつかの場合において、FAAH阻害剤は、神経変性を予防するのに、また神経保護に有用である。加えて、FAAH活性が低下し、または存在しない場合、その基質、アナンダマイドの1つは、アナンダマイドをプロスタマイドに変換するCOX-2に対する基質として作用することが示されているWeberetal.,JLipid,Res.2004;45:757。ある種のプロスタマイドの濃度は、FAAH阻害剤の存在下で上昇し得る。ある種のプロスタマイドは、低下した眼内圧力および目血圧降下性と関連する。かくして、1つの実施態様において、FAAH阻害剤は緑内障を治療するのに有用であろう。いくつかの実施態様において、FAAH阻害剤を用いて、限定されるものではないが、肥満、食欲障害、体重過剰、セルライト、I型およびII型糖尿病、高脂血症、脂質異常症、脂肪性肝炎、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、症候群X、インスリン抵抗性、糖尿病性脂肪異常症、食欲不振、過食症、拒食症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、炎症性障害または疾患、アルツハイマー病、クローン病、血管炎症、炎症性腸障害、慢性関節リウマチ、喘息、血栓症または悪液質を含めたEMDを治療し、またはその危険性を低下させることができる。他の実施態様において、FAAH阻害剤を用いて、インスリン抵抗性症候群および糖尿病、すなわち、I型糖尿病またはII型糖尿病のような原発性本態性糖尿病および二次的非本態性糖尿病の双方を治療し、またはその危険性を低下させることができる。治療上有効量のインビボFAAH阻害剤を含有する組成物の投与は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、高脂血症、肝臓脂肪症、腎症、神経障害、網膜障害、足潰瘍、または白内障のような、糖尿病の兆候の重症度、または糖尿病の兆候を発生する危険性を低下させる。もう1つの実施態様において、FAAH阻害剤を用いて、食物乱用挙動、特に、過剰な体重を引き起こしやすいもの、例えば、過食症、糖または脂肪に対する食欲、および非インスリン依存性糖尿病を治療することができる。いくつかの実施態様において、FAAH阻害剤を用いて、EMDに罹った、および鬱病性障害、または不安障害に罹った対象を治療することができる。好ましくは、対象は、FAAH阻害剤組成物の投与に先立って鬱病性または精神病性障害に罹っていると診断されたものである。かくして、EMDおよび鬱病性または不安障害双方に対して治療的に有効なFAAH阻害剤の用量を対象に投与する。好ましくは、治療されるべき対象はヒトである。しかしながら、該方法を用いて、非ヒト哺乳動物を治療することもできる。例えば、米国特許第6,946,491号に記載されたもののようなEDMの動物モデルが特に有用である。FAAH阻害剤組成物を用いて、化粧のためその体重を減少させたいが、医学的考慮が必ずしも望まない個体において体重を減少させることもできる。本明細書中に記載されたいずれかの組合せを用いた場合、本発明のFAAH化合物および他の活性剤は共に合理的な期間内に患者に投与されるのは認識されるであろう。当該化合物は同一の医薬上許容される担体中に存在していてよく、従って、同時に投与される。それらは、同時に摂取される慣用的な経口投与形態のような別々の医薬担体中に存在してよい。用語組合せは、当該化合物が別々の剤形で供され、順次に投与される場合もいう。従って、例として、1つの活性成分は錠剤として投与でき、次いで、合理的な期間内に、第二の活性成分は、錠剤または速溶解経口剤形のような経口剤形として投与することができる。速溶解経口処方とは、患者の舌の上に置いた場合に、約10秒以内に溶解する経口送達形態が意図される。合理的な期間とは、約1時間を超えない期間を意味する。すなわち、例えば、もし第一の活性成分が錠剤で提供されるならば、次いで、1時間以内に、第二の活性剤は、同一のタイプの剤形にて、または、医薬の有効な送達を提供するもう1つの剤形のいずれかで投与されるべきである。FAAH阻害剤組成物は、循環コレステロールレベルを降下させるための薬物例えば、スタチン、ナイアシン、フィブリン酸誘導体、または胆汁酸結合樹脂と組み合わせて投与することができる。FAAH阻害剤組成物は、体重喪失薬物、例えば、オルリスタット、またはジエチルプロピオン、マジンドール、オルリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミン、またはシブトラミンのような食欲抑制剤と組み合わせて用いることもできる。用語治療するは、患者を治療して、病気または疾患の症状および兆候を患者から軽減するのみならず、無症状患者を予防的に処置して、病気または疾患の開始を予防し、あるいは病気または疾患の進行を予防し、遅延させ、または逆行させることを含む。用語治療するのに有効な量は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導する薬物または医薬剤の量を意味することを意図する。該用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって組織、系、動物またはヒトにおいて予防することが求められる生物学的または医学的事象の発生を予防し、またはその危険性を低下させる医薬薬物の量も含む。用語治療するは、患者を処置して、病気または疾患の症状および兆候を患者から軽減するのみならず、無症状患者を予防的に処置して、病気または疾患の開始を妨げ、または病気または疾患の進行を予防し、遅延させ、または逆行させることも含む。用語治療するのに有効な量は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導する薬物または医薬剤の量を意味することを意図する。該用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって組織、系、動物またはヒトにおいて予防することが求められる生物学的または医学的事象の発生を予防し、またはその危険性を低下させる医薬薬物の量も含む。以下の略語は示された意味を有する:AIBN=2.2’-アゾビスイゾブチロニトリルB.P.=過酸化ベンゾイルBn=ベンジルCCl4=四塩化炭素D=-OCH23O-DAST=三フッ化ジエチルアミン硫黄DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミドDCI=1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドDEAD=アゾジカルボン酸ジエチルDIBAL=水素化アルミニウムジイソブチルDME=エチレングリコールジメチルエーテルDMAP=4-ジメチルアミノピリジンDMF=N,N-ジメチルホルムアミドDMSO=ジメチルスルホキシドEt3N=トリエチルアミンLDA=リチウムジイソプロプルアミドm-CPBA=メタクロロ過安息香酸NBS=N-ブロモスクシンイミドNSAID=非ステロイド抗炎症薬物PCC=クロロクロム酸ピリジニウムPDC=二クロム酸ピリジニウムPh=フェニル1,2-Ph=1,2-ベンゼンジイルPyr=ピリジンジイルQn=7-クロロキノリン-2-イルRs=-CH2SCH2CH2Phr.t.=室温rac.=ラセミTHF=テトラヒドロフランTHP=テトラヒドロピラン-2-イルアルキル基の略語Me=メチルEt=エチルn-Pr=ノーマルプロピルi-Pr=イソプロピルn-Bu=ノーマルブチルi-Bu=イソブチルs-Bu=第二級ブチルt-Bu=第三級ブチルC-Pr=シクロプロピルC-Bu=シクロブチルC-Pen=シクロペンチルC-Hex=シクロヘキシル本明細書中に記載された化合物のいくつかは、1以上の不斉中心を含有し、かくして、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明は、そのような可能なジアステレオマーならびにそれらのラセミおよび分割された、エナンチオマー的に純粋な形態およびその医薬上許容される塩を含むことを意図する。本明細書中に記載された化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含有し、そうでないことが特定されているのでなければ、EおよびZ幾何異性体の双方を含むことを意図する。本発明の医薬組成物は有効成分としての式Iの化合物またはその医薬上許容される塩を含み、また、医薬上許容される担体および所望により他の治療成分も含有する。用語医薬上許容される塩とは、無機塩基および有機塩基を含めた医薬上許容される非毒性塩基から調製された塩をいう。無機塩基に由来する塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬上許容される有機、非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換されたアミンに含めた置換されたアミン、環状アミン、およびアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチル-モルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオ臭素、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含めた医薬上許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等を含む。特に好ましいのはクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。以下の治療の方法の議論において、式Iの化合物への言及は、医薬上許容される塩も含むのが意図されるのは理解されるであろう。式Iの化合物の予防または治療用量の大きさは、もちろん、治療すべき疾患の性質および重症度、および式Iの特定の化合物および投与の経路で変化するであろう。それは、年齢、体重、一般的な健康、性別、ダイエット、投与の時間、排出の速度、薬物の組合せ、および個々の患者の応答を含めた種々の因子に従っても変化するであろう。一般に、哺乳動物の体重kg当たり約0.001mgないし約100mg、好ましくは、kg当たり0.01mgないし約10mgの日用量。他方、ある場合には、これらの限界の外側の投与量を用いるのが必要であろう。単一の剤形を生じさせるための担体物質と組み合わせてもよい有効成分の量は、治療すべき対象および投与の特定の態様に依存して変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与で意図される処方は、合計組成物の約5ないし約95パーセントで変化し得る担体物質の適切かつ便宜な量を配合した約0.5mgないし約5gの有効成分を含有することができる。投与単位剤形は、一般に、約1mgないし約2gの有効成分、典型的には、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、または1000mgを含有するであろう。FAAH媒介病の治療では、式Iの化合物は、慣用的な非毒性医薬上許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する投与単位処方にて、経口、局所、非経口、吸入スプレー、または直腸投与することができる。本明細書中で用いる用語非経口は、皮下、静脈内、筋肉内、鼻内注射または注入技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどのような温血動物の治療に加えて、当該発明の化合物は、ヒトの治療で効果的である。有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶液、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、シロップまたはエリキシルとして、経口使用に適した形態で存在させることができる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造についての当該分野で知られたいずれの方法に従って調製することができ、そのような組成物は甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤よりなる群から選択される1以上の剤を含有して、医薬上エレガントかつ味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性、医薬上許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤;造粒および崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉、アルギン酸;結合剤、例えば、澱粉、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティングしなくてもよく、あるいは胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させるために公知の技術によって被覆し、それにより、長時間にわたる維持された作用を供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用してもよい。それらは米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号、および同第4,265,874号に記載された技術によって被覆して、制御放出用の浸透圧治療錠剤を形成することもできる。経口使用用の処方はハードゼラチンカプセルとして供することもでき、そこでは、有効成分は不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合されており、あるいはソフトゼラチンカプセルとして供することもでき、そこでは有効成分はプロピレングリコール、PEGおよびエタノール、または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油のような水混和性溶媒と混合されている。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性な物質を含有する。そのような賦形剤は懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり;分散または湿潤剤は天然に生じるホスファチド、例えば、レシチン、あるいはアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、あるいはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、あるいはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、あるいはエチレンオキサイドと、脂肪酸およびヘキシトールアンヒドライドに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液は、1以上の保存剤、例えば、エチル、またはn-プロピル、p-ヒドロキシベンゾエート、1以上の着色剤、1以上のフレーバー剤、およびスクロース、サッカリン、またはアスパルテームのような1以上の甘味剤を含有することもできる。油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、あるいは流動パラフィンのような鉱油中に懸濁することによって処方することができる。油性懸濁液は増粘剤、例えば、ミツロウ、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。前記したもののような甘味剤、およびフレーバー剤を加えて、味がよい経口製剤を供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって維持することができる。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および1以上の保存剤と混合された有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤、および懸濁化剤は先に既に述べたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させてもよい。本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態とすることもできる。油相は植物油、例えば、オリーブ油または落花生油、または鉱物油、例えば、流動パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤は天然に生じるホスファチド、例えば、大豆、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトールアンヒドライドに由来するエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および該部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルジョンは甘味剤およびフレーバー剤を含有してもよい。シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとで処方することができる。そのような処方は粘滑剤、保存剤、フレーバー剤および着色剤を含有してもよい。医薬組成物は、滅菌注射水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、先に述べた適当な分散または湿潤剤、および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールのような共溶媒を用いてもよい。加えて、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的では、いずれかの無刺激性の不揮発性油を使用してよく、これは合成モノまたはジグリセリドを含む。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製で使用される。式Iの化合物は、薬物の直腸投与用の座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、雰囲気温度においては固体であるが、直腸温度では液体である適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、従って、直腸中で融解して、薬物を放出する。そのような物質はカカオバターおよびポリエチレングリコールである。局所使用では、式Iの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液等が使用されるこの適用の目的では、局所適用はマウスウォッシュおよび含嗽剤を含むべきである。局所処方は、一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存系、およびエモリエントを含むことができる。アッセイ以下のアッセイは当該発明の利用性を説明する:当該発明の化合物は、酵素FAAH脂肪酸アミドヒドロラーゼに対するそれらの阻害効果を決定するために薬理学的評価を受けた。アッセイ開発を助けるために、ヒト、ネズミおよびラットの全長FAAHについて安定な細胞系を開発した。ヒトFAAHcDNAアクセション番号:NM_001441.1はOrigeneRockville,MDから購入した。XbaIおよびEcoRI制限部位を用い、全長FAAHを哺乳動物発現ベクターpcDEF.neoにサブクローンし、安定な細胞系の発生のために用いた。構築体プライマー配列全長げっ歯類FAAH1CAAGGTACCGCCACCATGGTGCTGAGCGAAGTGTGG全長ネズミFAAH2CCGGAATTCTCAAGATGGCCGCTTTTCAGG全長ラットFAAH3CCGGAATTCTCACGATGGCTGCTTTTGAGGネズミアクセション番号NM_010173およびラットFAAHアクセション番号NM_024132は、各々、プライマー1および2、またはプライマー1および3を用い、逆転写ポリメラーゼ鎖反応RT-PCRによって脳cDNABDBiosiences,SanJose,CAから増幅した表参照。得られたPCR産物をpCR4TOPOに連結し、DNA配列を確認した。EcoRIネズミまたはKpnIおよびEcoRIラット制限部位いずれかを用い、全長ネズミFAAHを哺乳動物発現ベクターpcDEFneoにサブクローンした。チャイニーズハムスター卵巣細胞CHOを製造業者のプロトコルAMAXAに従ってトランスフェクトした。トランスフェクションから48時間後に、細胞をトリプシン処理し、2mMグルタミン、10胎児子ウシ血清、1mg/mlゲネチシンおよびHT補充物0.1mMナトリウムヒポキサンチン、0.016mMチミジンを補足したIscoveのDMEM培地中の96ウエルプレートに移して、単一クローンを単離した。ゲネチシンにおける選択に続いて、個々のクローンを選択し、およびRamaraoetal2005から修飾した全細胞蛍光アナンダマイドアッセイを用いてFAAH活性を評価した。組織培養基の除去の後に、CellstripperMediatech,Inc.Manassas,VAの添加に続いて細胞を取り出し、96ウエルの黒色透明底アッセイプレートに移し、1,000rpmにおいて3分間遠心し、培地を除去し、アッセイ緩衝液50mMトリスpH8.0、1mMEDTA、0.1無脂肪酸BSAで交換した。反応は、蛍光基質AMCアラキドノイルアミドCaymanChemical,AnnArbor,Michiganの1μMまでの添加によって開始し、反応を室温で2時間進行させた。蛍光の放出はCytoFluorマルチプレートリーダーでモニターした。最高量のFAAH活性を発現する細胞をFAAH阻害剤についての実験のために選択した。溶解物およびミクロソームの調製FAAHを発現するCHO細胞を用いて、粗製細胞溶解物またはミクロソーム画分いずれかを調製した。細胞を収穫するために、組織培養基をデカントし、単層をCaMgを含まないPBSで3回洗浄し、酵素フリー解離媒体MilliporeCorp,Billerica,MA中で細胞を15分後に回収した。2000rpmで15分間遠心することによって細胞を収集し、1mMEDTAおよびプロテアーゼ阻害剤のアプロチニン1mg/mlおよびロイペプチン100μMを含有する50mMHEPESpH7.4で細胞ペレットを再度懸濁させた。懸濁液を4°Cで音波処理し、12,000×g14,600rpm、SS34ローターでの4°Cにおける20分間の遠心の後に細胞溶解物を回収して、細胞デブリス、核、ペルオキシソーム、リソソームおよびミトコンドリアの粗製ペレットを形成し;上清または細胞溶解物をFAAH酵素アッセイで用いた。いくつかの場合には、細胞溶解物をSW28ローター中で27,000rpm100,000×gにて4°Cで50分間遠心することによって、FAAHが豊富化されたミクロソーム画分を調製した。FAAHが豊富化されたミクロソームを含有するペレットを、50mMHEPES、pH7.4、1mMEDTAに再度懸濁し、および23ゲージの針に物質を通すことによって剪断したいずれの残存するDNA、および酵素のアリコットを使用に先立って-80°Cで貯蔵した。FAAHアッセイいくつかのアッセイが阻害活性を示すのに用いられてきた。酵素活性は、FAAHでのアナンダマイドの加水分解の生成物エタノールアミン[3H][エタノールアミン1-.sup.3H]AmericanRadiolabeledChemicals;1mCi/mlの測定に基づいて放射性酵素テストで示したLifeSciences1995,56,1999-2005およびJournalofPharmacologyandExperimentedTherapeutics1997,238,729-734,Analytical,Biochemistry2003,318,270-5。加えて、ルーチン的なアッセイを行って、アラキドニル-7-アミノ-4-メチルクマリンアミドAAMCAの加水分解、続いての、7-アミノ-4-メチルクマリンの放出に際しての蛍光の増加をモニターしたλEX=355nmλEM=460nm、AnalyticalBiochemistry2005,343,143-51。アッセイは、蛍光基質AAMCACaymanChemical,AnnArbor,MIまたは3H-アナンドマイド[ETHANOLAMINE-1-3H]AmericanRadiolabeledChemicals;1mCi/mlいずれかを使用し、記載されたように、または全細胞様式で調製された細胞溶解物またはミクロソーム画分のいずれかで行った。細胞溶解物またはミクロソームアッセイは、アッセイ緩衝液50mMホスフェート、pH8.0、1mMEDTA、200mMKCl、0.2グリセロール、0.1無脂肪酸BSA中のFAAH_CHO全細胞、細胞溶解物またはミクロソームを各ウエルに加え、続いて、DMSOまたは化合物いずれかを加えることによって、Costar黒色壁の透明底プレート中で行い、22ないし25°Cにて15分間インキュベートした。AAMCA基質を用いて、1μMの最終濃度を達成し、反応を室温で1時間ないし3時間進行させた。FAAH活性の尺度としての蛍光放出を、該プレートをCytoFluorマルチプレ-トリーダーEx:360/40nM;Em:460/40nMで読むことによってモニターした。全細胞アッセイは、組織培養フラスコをCaMcを含まないPBSですすいだ後に収穫された細胞で行い、無酵素解離媒体中で10分間インキュベートし、テーブルトップ遠心機中で1,000rpmにて5分間遠心した。細胞を96ウエル様式で4×104細胞/アッセイ;384ウエル様式で1×104細胞/アッセイにて、所望の細胞数でアッセイ緩衝液に再度懸濁させ、記載されたようにアッセイした。別法として、冷アナンダマイドで希釈されたアナンダマイド[エタノールアミン1-.sup.3H]10Ci/ミリモルの比活性を用いてアッセイを行って、1μMアナンダマイドの最終アッセイ濃度を達成する~50,000cpm。酵素CHO細胞溶解物、脳または肝臓ホモゲネートを、阻害剤と共にアッセイ緩衝液50mMホスフェート、pH8.0、1mMEDTA、200mMKCl、0.2グリセロール、0.1無脂肪酸BSA中で25°Cで30分間インキュベートした。反応は、2容量のクロロホルム:メタノール1:1の添加によって終了させ、渦巻かせることによって混合した。室温での2000rpmでの10分間の遠心に続いて、放出させた3H-エタノールアミドを含有する水性相を回収し、FAAH酵素活性の反映として液体シンチレーションによって定量した。RamaraoM.K.,etal.Afluorescence-basedassayforfattyacidamidehydrolasecompatiblewithhigh-throughputscreening,Anal.Biochem.,343:143-512005WilsonS.J.,etl.,Ahigh-throughput-compatibleassayfordeterminingtheactivityoffattyacidamidehydrolase,AnalBiochem,318:270-52003。実施例1ないし29の各々をテストし、生物学的活性を示すことが判明した。具体的実施例の結果を以下に供する。実施例1ないし27の各々は、これらのアッセイにおいて3μM以下のIC50を有することが判明した。当該発明の化合物の調製本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬、および合成有機化学の分野における当業者によく知られたその慣用的な手法を用い、以下の反応スキームおよび実施例に示された手法、またはその修飾に従って調製することができる。スキーム中の変数の具体的定義は、説明目的でのみ与えられ、記載された手法を限定する意図のものではない。当該発明の化合物の調製本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬、および合成有機化学の分野における当業者によく知られたその慣用的な手法を用い、以下の反応スキームおよび実施例に示された手法、またはその修飾に従って調製することができる。スキーム中の変数の具体的定義は、説明目的でのみ与えられ、記載された手法を限定する意図のものではない。当該発明の化合物の調製本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬、および合成有機化学の分野における当業者によく知られたその慣用的な手法を用い、以下の反応スキームおよび実施例に示された手法、またはその修飾に従って調製することができる。スキーム中の変数の具体的定義は、説明目的でのみ与えられ、記載された手法を限定する意図のものではない。一般的スキーム中間体12-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-1-イルトリフルオロメタンスルホネート表記化合物は、Langille,N,F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.Org.Lett.,2002,4,2485によって記載された手法を用いて調製した。中間体22-3-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホネート表記化合物は、Langille,N,F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.Org.Lett.,2002,4,2485によって記載された手法を用いて調製した。中間体32-3,5-ジフルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホネート表記化合物は、Langille,N,F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.Org.Lett.,2002,4,2485によって記載された手法を用いて調製した。中間体42-3,4-ジフルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホネート表記化合物は、Langille,N,F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.Org.Lett.,2002,4,2485によって記載された手法を用いて調製した。中間体52-4-クロロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホネート表記化合物は、Langille,N,F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.Org.Lett.,2002,4,2485によって記載された手法を用いて調製した。中間体62-3-クロロ-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホネート表記化合物は、Langille,N,F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.Org.Lett.,2002,4,2485によって記載された手法を用いて調製した。中間体72-4-クロロ-3-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホネート表記化合物は、Langille,N,F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.Org.Lett.,2002,4,2485によって記載された手法を用いて調製した。中間体82-4-フルオロ-2-メチルフェニル-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホネート表記化合物は、Langille,N,F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.Org.Lett.,2002,4,2485によって記載された手法を用いて調製した。中間体95-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピラジン-2-カルボン酸メチル工程A。1,4-ジオキサン25mL中の中間体12.66g、8.55ミリモル、ビス-ピナコラト二ホウ素2.60g、10.3ミリモル、KOAc1.68g、17.1ミリモル、およびPddppfCl20.70g、0.86ミリモルの溶液を30分間で140°Cまで加熱した。TLC分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、対応するボロン酸中間体が得られ、これを直ちに採取した。工程B。工程Aで調製したボロン酸1.00g、4.80ミリモル、5-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル1.70g、10.0ミリモル、PdPPh34558mg、0.48ミリモル、K2CO32.00g、14.5ミリモルをトルエン10mLおよびH2O1mLに溶解させ、5分間脱気した。その後、溶液をマイクロ波リアクターにて30分間で120°Cまで加熱した。TLC分析によって判断して反応の完了に際し、溶液を蒸留水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物290mgを得た。LC/MS:m/e300.1MH。中間体102-ピラジンカルボン酸、5-[2-4-フルオロフェニル-5-ヨード-4-オキサゾリル]-メチルエステルCH3CN100mL中の中間体91.40g、4.70ミリモル、NIS1.30g、5.60ミリモル、TFA0.40mLの溶液を室温で12時間攪拌した。反応の完了に際して、溶液を飽和水性Na2S2O3で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物684mgを得た。LC/MS:m/e425.9MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ4.01s,3H、7.41t,J=8.8Hz,2H、8.20-8.25m,2H、9.28s,1H、9.39s,1H。中間体112-{5-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}プロパン-2-オール1,4-ジオキサン1.6L中の中間体160g、0.20モル、ビス-ピナコラト二ホウ素500g、0.25モル、KOAc57.0、0.58モル、PddppfCl27.90g、9.60ミリモルおよびdppf5.34g、9.60ミリモルの溶液を3時間で101°Cまで加熱した。TLC分析によつて判断して反応の完了に際し、反応を65°Cまで放冷した。その時点で、2-5-ブロモピリジン-2-イルプロパン-2-オール62.6g、0.30モルおよびPdPPh32Cl213.6g、0.02モルを加え、続いて、水性Na2CO3193mL、0.40モル、2Mを滴下した。溶液を12時間で91°Cまで加熱した。LC/MS分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を蒸留水で希釈し、EtOAc2×で抽出した。合わせた有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物38.50gを得た。LC/MS:m/e299.1MH。中間体122-{5-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}プロパン-2-オールCH2Cl21340mL中の中間体1138.5g、0.13モルおよびNBS28.0g、0.16モルの溶液を室温で12時間攪拌した。反応の完了に際して、溶液を飽和水性NaS2O3溶液で希釈した。有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物31.97gを得た。LC/MS:m/e377.0MH。中間体134-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ベンゾニトリル1,4-ジオキサン10mL中の中間体1560mg、1.80モル、4-シアノフェニルボロン酸291mg、2.00ミリモル、K2CO3497mg、3.60ミリモル、およびPdPPh34104mg、0.09ミリモルの溶液を20分間で110°Cまで加熱した。TLC分析によって判断して反応の完了に際して、反応を濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、表記化合物470mgを得た。LC/MS:m/e265.2MH。中間体144-[2-4-フルオロフェニル-5-ヨード-1,3-オキサゾール-4-イル]ベンゾニトリルCH2Cl215mL中の中間体13476mg、1.80ミリモル、NIS608mg、2.70ミリモル、TFA0.14mLの溶液を室温で12時間攪拌した。反応の完了に際して、溶液を飽和水性Na2S2O3で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物700mgを得た。LC/MS:m/e391.1MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ7.41t,2H、7.94d,2H、8.20m,2H、8.36d,2H。中間体152-{5-[2-4-クロロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}プロパン-2-オール中間体5を2-5-ブロモピリジン-2-イルプロパン-2-オールXXXgとカップリングさせた以外は、標的化合物は中間体11と同様にして調製した。LC/MS:m/e315.1MH。中間体164-{4-[6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル10mLの99:1v:vDMF:H2O中の中間体15200mg、0.60ミリモル、Pd2dba393mg、0.10ミリモル、S-Phos104mg、0.25ミリモルおよびZnCN2112mg、0.90ミリモルの溶液をマイクロ波リアクターにて30分間で180°Cまで加熱した。LC/MS分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を蒸留水で希釈し、EtOAc2×で抽出した。合わせた有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物194mgを得た。LC/MS:m/e306.1MH。中間体174-{5-ブロモ-4-[6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ベンゾニトリルCH2Cl215mL中の中間体16476mg、1.80ミリモルおよびNBS608mg、2.70ミリモルの溶液を室温で12時間攪拌した。反応の完了に際して、溶液を飽和水性Na2S2O3で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物43.7mgを得た。LC/MS:m/e384.0MH。実施例1メチル-5-[5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピラジン-2-カルボキシレート18mLのNMPに溶解させた5-クロロピリジン-2-チオール305mg、2.10ミリモルの溶液をNaH84mg、2.10ミリモルで処理した。得られた溶液を室温で30分間攪拌し、その後、中間体10684mg、1.60ミリモルおよびCuI306mg、1.60ミリモルを溶液に加えた。得られた暗色溶液を2時間で120°Cまで加熱した。その時点の後、溶液を、9:1NH4Cl:NH4OHおよびEtOAcの迅速に攪拌した溶液に注いだ。有機層の清澄化に際して、有機層を取り出し、続いて、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物410mgを得た。LC/MS:m/e443.0MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ4.01s,3H、7.37-7.41m,2H、8.04m,2H、8.70s,1H、9.28d,J=1.5Hz,1H、9.44d,J=1.0Hz,1H。表1中の化合物は、実施例1についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。実施例32-{5-[5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピラジン-2-イル}プロパン-2-オールTHF20mL中のメチル-5-[5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピラジン-2-カルボキシレート実施例1410mg、0.93ミリモルの溶液を臭化メチルマグネシウム3.1mL、9.3ミリモル、THF中の3.0Mで室温にて処理した。TLC分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を飽和水性NH4Cl溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物90mgを得た。LC/MS:m/e442.9MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ1.58s,6H、4.58s,1H、7.42m,3H、7.76dd,J=2.6,8.8Hz,2H、8.32m,2H、8.43d,J=2.7Hz,1H、8.96s,1H、9.19s,1H。表2中の化合物は、実施例3についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。実施例92-[5-[4-クロロフェニルチオ]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-5-メチルピラジンTHF5mL中のメチル-5-[5-[4-クロロフェニルチオ]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピラジン-2-カルボキシレート実施例124mg、0.05ミリモルの溶液を、室温において、臭化メチルマグネシウム0.2mL、0.5ミリモル、THF中の3.0Mで処理した。TLC分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を飽和水性NH4Cl溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物6.3mgを得た。LC/MS:m/e397.0MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ2.55s,3H、7.46m,5H、8.06m,2H、8.50s,1H、8.55s,1H、9.10d,J=1.1Hz,1H。表3中の化合物は、実施例9についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。実施例122-{5-[5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}プロパン-2-オール200mLのNMPに溶解させた5-クロロピリジン-2-チオール27.3g、0.20モルの溶液をNaH7.7g、0.20モルで処理した。得られた溶液を室温で30分間攪拌し、その後、200mLのNMPに溶解させた中間体1231.9g、0.08モルを滴下漏斗によって加えた。最後に、CuI16.3g、0.08モルを溶液に加えた。得られた暗色溶液を2時間で120°Cまで加熱した。その時点の後、溶液を室温前冷却した。一旦室温において、溶液を、9:1NH4Cl:NH4OHおよびEtOAcの迅速に攪拌した溶液に注いだ。清澄化に際して、有機層を取り出し、続いて、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物31.87gを得た。LC/MS:m/e442.1MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ1.76s,6H、5.01s,1H、7.40m,3H、7.80m,2H、8.25m,2H、8.44dd,J=2.3,8.2Hz,1H、8.44d,J=2.3Hz,1H、9.20d,J=1.4Hz,1H。実施例12a2-{5-[5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}プロパン-2-オール、塩化水素塩実施例12138mg、0.31ミリモルの溶液を7mLのIPAC中に取り、65°Cまで加熱した。完全な溶解に際して、HCl78μl、0.31ミリモル、ジオキサン中の4Nを滴下した。得られたスラリーを65°Cにて2時間維持し、その後、室温まで放冷した。スラリーを濾過し、白色固体100.7mgを得た。LC/MS:m/e442.1MH。表4中の化合物は、実施例12についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。実施例452-{6-[5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-3-イル}プロパン-2-オール表記化合物は、2-5-ブロモピリジン-2-イルプロパン-2-オールを2-6-ブロモピリジン-3-イルプロパン-2-オールで置き換え、実施例12で記載した手法に従って調製した。油をシリカゲル上で精製して、表記化合物74mgを得た。LC/MS:m/e442.0MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ1.59s,6H、4.42s,1H、7.36m,3H、7.75dd,J=2.6,8.6Hz,1H、8.06m,2H、8.21m,2H、8.43d,J=2.5Hz,1H、8.77s,1H。表5中の化合物は、実施例45についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。実施例474-[5-[4-クロロフェニルチオ]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ベンゾニトリル5mLのNMPに溶解させた4-クロロベンゼンチオール389mg、2.70ミリモルの溶液をNaH108mg、2.70ミリモルで処理した。得られた溶液を室温で30分間攪拌し、その後中間体14700mg、1.80ミリモルおよびCuI342mg、1.80ミリモルを溶液に加えた。得られた暗色溶液を2時間で120°Cまで加熱した。その時点の後、溶液を、9:1NH4Cl:NH4OHおよびEtOAcの迅速に攪拌した溶液に注いだ。有機層の清澄化に際し、有機層を取り出し、続いてMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物を得た。LC/MS:m/e407.8MH。実施例483-{4-[5-[4-クロロフェニルチオ]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール10mLのEtOH中の実施例47100mg、0.25ミリモルに、1.0mLの50wt水性NH2OHおよび15mgのK2CO3を加えた。反応を、マイクロ波照射を介して、5分間で120°Cまで加熱した。得られた混合物を濃縮乾固し、残渣を5mLのトリエチルオルトフォルメート、10mLのEtOHおよび1mLのTFAに溶解させた。反応を、マイクロ波照射を介して、10分間で100°Cまで加熱した。揮発物を取り出し、残渣をシリカゲル上で精製して、表記化合物111mgを得た。LC/MS:m/e450.0MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ7.37-7.41m,6H、8.21m,4H、8.40m,2H、9.41s,1H。実施例494-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-4-[6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル表記化合物は、中間体1742mg、0.10ミリモルおよび5-クロロピリジン-2-チオール35.0mg、0.24ミリモルを用いて実施例12に記載された手法に従って調製した。油をシリカゲル上で精製して、表記化合物44.6mgを得た。LC/MS:m/e449.0MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ1.53s,6H、4.61s,1H、7.44d,J=8.7Hz,1H、7.80m,2H、8.03d,J=8.5Hz,2H、8.36d,J=8.5Hz,2H、8.43d,J=2.5Hz,1H、8.45t,J=2.5Hz,1H、9.20d,J=2.1Hz,1H。実施例502-5-{5-[4-クロロフェニルチオ]-2-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルプロパン-2-オール、トリフルオロ酢酸塩2-ブロモ-1-6-ブロモピリジン-3-イルエタノン工程A。クロロホルム288mL中の1-6-ブロモ-ピリジン-3-イルエタノン20.3g、101ミリモルおよび塩化アンモニウム200mg、1.5ミリモルの溶液に臭素5.23mL、101ミリモルを加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。LC/MS分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を飽和水性NaHCO3で希釈し、DCMで抽出した。有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、31gの2-ブロモ-1-6-ブロモピリジン-3-イルエタノンが得られ、これを直ちに採取した。LC/MS:m/e277.9MH。2-ブロモ-5-2-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジン工程B。工程Aからの2-ブロモ-1-6-ブロモピリジン-3-イルエタノン2.3g、8.25ミリモルおよびピリジン-2-カルボキサミド1g、8.25ミリモルの混合物を85°で融解させた。混合物が140°に到達するまで加熱を継続し、その時点で生成物が固化した。氷、EtOAc、および飽和水性NaHCO3を加えた。次いで、水性層をEtOAc/THF3:1で逆抽出した。プールされた有機物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、250mg10収率の2-ブロモ-5-2-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジンを得た。LC/MS:m/e302.0MH。5-2-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジン-2-カルボン酸メチル工程C。MeOH1.4mLおよびDMF1.4mL中の工程Bからの2-ブロモ-5-2-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジン250mg、0.827ミリモル、dppf92mg、0.166ミリモル、PdOAc219mg、0.0826ミリモル、TEA0.137mL、0.993ミリモルの混合物を一酸化炭素で15分間バブリングした。次いで、混合物を、一酸化炭素を充填したバルーン下に置き、室温で0.5時間攪拌し、その後、16時間で75°まで加熱した。LCMS分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を蒸留水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、200mg86収率の5-2-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジン-2-カルボン酸メチルを得た。LC/MS:m/e282.1MH。2-[5-2-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジン-2-イル]プロパン-2-オール工程D。0°のTHF1mL中の工程Cからの5-2-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジン-2-カルボン酸メチル75mg、0.267ミリモルの溶液に、ジエチルエーテル0.533mL、1.6ミリモル中の臭化メチルマグネシウムの3M溶液に加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を窒素の雰囲気下で1時間攪拌した。LCMS分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を飽和水性NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、2-[5-2-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジン-2-イル]プロパン-2-オールが得られ、これを直ちに採取した。LC/MS:m/e282.1MH。2-[5-5-ブロモ-2-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジン-2-イル]プロパン-2-オール工程E。DCM1mL中の工程Dからの2-[5-2-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジン-2-イル]プロパン-2-オール75mg、0.267ミリモルの溶液にNBS62mg、0.347ミリモルを加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。水を加え、混合物をDCMで抽出した。有機物を乾燥しMgSO4、濃縮して、2-[5-5-ブロモ-2-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジン-2-イル]プロパン-2-オールが得られ、これをさらに精製することなく用いた。LCMS:m/z360.0MH。工程F。NMP0.5mL中の4-クロロチオフェノール38mg、0.264ミリモルの溶液にNaH11mg、0.264ミリモルを加え、窒素の雰囲気下で、室温にて0.5時間攪拌した。得られたナトリウム塩に、NMP0.5mL中の工程Eからの2-[5-5-ブロモ-2-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジン-2-イル]プロパン-2-オール38mg、0.105ミリモルの溶液を加え、続いて、CuI20mg、0.105ミリモルを加えた。次いで、窒素の雰囲気下で、混合物を120°で2時間加熱した。飽和水性塩化アンモニウム4.5mLおよび水酸化アンモニウム0.5mLを加え、混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥しMgSO4、濃縮し、逆相HPLCによって精製して、20mg3工程にわたって35収率の表記化合物をTFA塩として得た。LCMS:m/z424.1MH。1HNMR500MHz,COCD32:δ9.251H,s、8.751H,m、8.501H,m、8.321H,d、8.061H,m、7.821H,m、7.601H,m、7.434H,br、1.556H,s。実施例512-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-2-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルプロパン-2-オール、トリフルオロ酢酸塩NMP0.5mL中の5-クロロピリジン-2-チオール38mg、0.264ミリモルの溶液にNaH11mg、0.264ミリモルを加え、窒素の雰囲気下で、室温で0.5時間攪拌した。得られたナトリウム塩に、NMP0.5mL中の2-[5-5-ブロモ-2-ピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジン-2-イル]プロパン-2-オール38mg、0.105ミリモルの溶液、続いて、CuI20mg、0.105ミリモルを加えた。次いで、窒素の雰囲気下で、混合物を120°で2時間加熱した。飽和水性塩化アンモニウム4.5mLおよび水酸化アンモニウム0.5mLを加え、混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥し、MgSO4、濃縮し、逆相HPLCによって精製して、18mg3工程にわたって32収率の表記化合物をTFA塩として得た。LCMS:m/z425.1MH。1HNMR500MHz,COCD32:δ9.221H,s、8.771H,s、8.552H,br、8.341H,m、8.071H,m、7.812H,br、7.611H,m、7.421H,d、1,546H,s。実施例525-[4-クロロフェニルチオ]-4-4-シアノフェニル-2-フェニル-1,3-オキサゾール4-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イルベンゾニトリル工程A。2-ブロモ-1-4-シアノフェニルエタノン4g、17.85ミリモルおよびベンズアミド5.41g、44.6ミリモルの混合物を3時間で135°Cまで加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルおよび水の間に分配した。水性層をエーテルで2回抽出し、合わせた有機層を1NNaOH、1NHCl、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濃縮の後に、固体残渣をCHCl3に溶解させた。不溶性固体をフリッツ漏斗を通して濾過し、捨てた。CHCl3溶液をシリカのパッドを通して濾過し、蒸発乾固して、2.9g66収率の4-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イルベンゾニトリルを得た。LCMS:m/z247.1MH。4-5-ヨード-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イルベンゾニトリル工程B。工程Aの生成物140mg、0.57ミリモルを2mLのクロロホルムに溶解させ、それにNIS282mg、1.35ミリモルおよびTFAの2滴を加えた。室温で2日間攪拌した後、反応をジクロロメタンで希釈し、水性NaHCO3、水性Na2S2O3、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、186mg88収率の4-5-ヨード-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イルベンゾニトリルを得た。LCMS:m/z373.0MH。工程C。CuI4.8mg、0.025ミリモル、K2CO3138mg、1ミリモル、工程Bの生成物186mg、0.5ミリモル、および4-クロロベンゼンチオール72mg、0.5ミリモルをフラスコに加え、これを減圧し、N2で逆充填した3サイクル。室温にて、2-プロパノール2mLおよびエチレングリコール0.056mL、1ミリモルをシリンジによって加えた。反応混合物を80°Cで18時間加熱した。次いで、反応をEtOAcで希釈し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカカラムヘキサン中の0ないし20EtOAcに付して、表記化合物を得た。1HNMR500MHz,CDCl3:8.38d,2H、8.19d,2H、7.78d,2H、7.57m,3H、7.31d,2H、7.25d,2H。LCMS:m/z389.0MH。実施例533-4-{5-[4-クロロフェニルチオ]-2-フェニル-1,3オキサゾール-4-イル}フェニル-1,2,4オキサジアゾール2mLのEtOH中の3-4-{5-[4-クロロフェニルチオ]-2-フェニル-1,3オキサゾール-4-イル}ベンゾニトリル30mg、0.075ミリモルに、0.25mLの50水性NH2OHおよび触媒量のK2CO3を加えた。反応をマイクロ波照射を介して120°Cで1時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を5mLのオルトギ酸トリエチルに溶解させた。触媒量のTFAを加え、反応を130°Cで3時間加熱した。揮発物を除去し、残渣を逆相HPLCによって精製して、12mg37収率の表記化合物を得た:m/z432.1MH。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.81H,s、8.392H,d、8.212H,d、8.191H,m、7.594H,br、7.244H,br。実施例542-4-{5-[4-クロロフェニルチオ]-2-フェニル-1,3オキサゾール-4-イル}フェニル-1,3,4オキサジアゾール4-{5-[4-クロロフェニルチオ]-2-フェニル-1,3,-オキサゾール-4-イル}安息香酸工程A。エタノール1mLおよび2NNaOH1mL中の3-4-{5-[4-クロロフェニルチオ]-2-フェニル-1,3オキサゾール-4-イル}ベンゾニトリル30mg、0.077ミリモルの溶液を16時間加熱還流した。EtOAcを加え、続いて、飽和水性塩化アンモニウムを加えた。有機物を乾燥しMgSO4、濃縮して、4-{5-[4-クロロフェニルチオ]-2-フェニル-1,3,-オキサゾール-4-イル}安息香酸が得られ、これをさらに精製することなく用いた。LCMS:m/z407.1MH。4-{5-[4-クロロフェニルチオ]-2-フェニル-1,3,-オキサゾール-4-イル}安息香酸メチル工程B。工程Aからの4-{5-[4-クロロフェニルチオ]-2-フェニル-1,3,-オキサゾール-4-イル}安息香酸32mg、0.077ミリモルをMeOH0.5mLおよびDCM0.5mLに溶解させた。黄色が消えなくなるまで、トリメチルシリルジアゾメタンエーテル中の2.0Mを0°Cでゆっくりと加えた。揮発物を蒸発させて、4-{5-[4-クロロフェニルチオ]-2-フェニル-1,3,-オキサゾール-4-イル}安息香酸メチルが得られ、これをさらに精製することなく用いた。LCMS:m/e421.1MH。4-{5-[4-クロロフェニルチオ]-2-フェニル-1,3,-オキサゾール-4-イル}ベンゾヒドラジド工程C。工程Bからの4-{5-[4-クロロフェニルチオ]-2-フェニル-1,3,-オキサゾール-4-イル}安息香酸メチル33mg、0.077ミリモルを1mLのEtOHおよび0.5mLの無水ヒドラジンに懸濁させ、2時間加熱還流した。EtOAcを加え、水で3回洗浄した。有機物を乾燥しMgSO4、濃縮して、4-{5-[4-クロロフェニルチオ]-2-フェニル-1,3,-オキサゾール-4-イル}ベンゾヒドラジドが得られ、これをさらに精製することなく用いた。LCMS:m/z421.1MH。工程D。工程Cからの4-{5-[4-クロロフェニルチオ]-2-フェニル-1,3,-オキサゾール-4-イル}ベンゾヒドラジド33mg、0.077ミリモルを5mLのオルトギ酸トリエチルに溶解させた。触媒量のTFAを加え、反応を130°Cで2時間加熱した。揮発物を除去し、残渣を逆相HPLCによって精製して、12mg4工程にわたって36の表記化合物2-4-{5-[4-クロロフェニルチオ]-2-フェニル-1,3オキサゾール-4-イル}フェニル-1,3,4-オキサジアゾールを得た。LCMS:m/z432.1MH。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.551H,s、8.402H,d、8.194H,br、7.553H,br、7.304H,br。実施例555-[4-クロロフェニルチオ]-4-[4-メチルスルホニルフェニル]-2-フェニル-1,3-オキサゾール4-[4-メチルスルホニルフェニル]-2-フェニル-1,3-オキサゾール工程A。2-ブロモ-1-[4-メチルスルホニルフェニル]エタノン2g、7.2ミリモルおよびベンズアミド0.87g、7.2ミリモルの混合物を4時間で140ないし180°Cまで加熱した。TLCが反応が完了したことを示すと、混合物を冷却し、EtOAcおよび水の間に分配した。水性層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濃縮の後、残渣をPE:EA=10:1によって溶出するカラムによって精製して、0.6g収率30の4-[4-メチルスルホニルフェニル]-2-フェニル-1,3-オキサゾールを得た。5-ブロモ-4-[4-メチルスルホニルフェニル]-2-フェニル-1,3-オキサゾール工程B。AcOH20mlおよびCHCl330ml中の工程A生成物0.7g、2.34ミリモルの溶液に、室温にて、Br20.41gを滴下し、混合物を2時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機物を水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濃縮の後に、残渣をカラムPE:EA=4:1によって精製して、0.7g収率80の5-ブロモ-4-[4-メチルスルホニルフェニル]-2-フェニル-1,3-オキサゾールを得た。工程C。室温にて、N2下で、エタノール中の工程Bの生成物0.2g、0.53ミリモルおよび4-クロロベンゼンチオール0.076g、0.53ミリモルの溶液にKOH34mg、0.6ミリモルを加え、次いで、混合物を一晩加熱還流した。冷却の後、沈澱を吸引によって収集し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。乾燥の後、200mg収率80の表記化合物を得た。1H-NMR400MHz,DMSOδ8.30d,2H,Ar-H、8.06m,4H,Ar-H、7.60m,3H,Ar-H、7.40m,4H,Ar-H、3.26s,3H,CH3。実施例562-{5-[4-クロロフェニルチオ]-4-[4-メチルスルホニルフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ピリジン2-{4-[4-メチルスルホニルフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ピリジン工程A。2-ブロモ-1-[4-メチルスルホニルフェニル]エタノン500mg、1.8ミリモルおよびピリジン2-カルボキサミド551mg、4.51ミリモルの混合物を1時間で150°Cまで加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。水性層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濃縮の後、固体残渣をメタノールに溶解させ、質量指向性HPLC精製に付して、21mgの2-{4-[4-メチルスルホニルフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ピリジンを得た。LCMS:m/z301.0MH。2-{5-ヨード-4-[4-メチルスルホニルフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ピリジン工程B。工程Aの生成物20mg、0.067ミリモルを1mLのクロロホルムに溶解させ、それにNIS22.5mg、0.1ミリモルおよびTFAの1滴を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応をジクロロメタンで希釈し、水性NaHCO3、水性Na2S2O3、水、およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、2-{5-ヨード-4-[4-メチルスルホニルフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}ピリジンを得た。LCMS:m/z427.0MH。工程C。CuI2mg、0.01ミリモル、K2CO36.5mg、0.05ミリモル、工程Bの生成物10mg、0.023ミリモル、および4-クロロベンゼンチオール3.4mg、0.023ミリモルをフラスコに加え、それを減圧し、N2で逆充填した3サイクル。2-プロパノール0.5mLおよび0.01mLのエチレングリコールを、室温にて、シリンジによって加えた。反応混合物を80°Cにて18時間加熱した。次いで反応をアセトニトリルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を質量指向性HPLCに付して、表記化合物を得た。1HNMR500MHz,CDCl3:8.82ブロードs,1H、8.47d,2H、8.23d,1H、8.05d,2H、7.91t,1H、7.46t,1H、7.23ABカルテット,4H、3.11s,3H。LCMS:m/z443.0MH。中間体182-2,4,5-トリフルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホネート表記化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.Org.Lett.,2002,4,2485によって記載された手法を用いて調製した。中間体192-4-メチルフェニル-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホネート表記化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.Org.Lett.,2002,4,2485によって記載された手法を用いて調製した。中間体202-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホネート表記化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.Org.Lett.,2002,4,2485によって記載された手法を用いて調製した。中間体212-[4-トリフルオロメトキシフェニル]-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホネート表記化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.Org.Lett.,2002,4,2485によって記載された手法を用いて調製した。中間体222-4-メトキシフェニル-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホネート表記化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.Org.Lett.,2002,4,2485によって記載された手法を用いて調製した。中間体232-5-フルオロピリジン-3-イル-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホネート表記化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.Org.Lett.,2002,4,2485によって記載された手法を用いて調製した。中間体242-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホネート表記化合物は、Langille,N.F.;Dakin,L.A.;Panek,J.S.Org.Lett.,2002,4,2485によって記載された手法を用いて調製した。中間体252-4-フルオロベンジル-1,3-オキサゾール-4-イルトリフルオロメタンスルホネートA.25mLのCH2Cl2中の塩化4-フルオロフェニルアセチル2.0g、12.0ミリモルの攪拌溶液に、1.7g12.0ミリモルのシアン化銀を加えた。得られたスラリーを室温で3時間攪拌した。その時点の後、溶液をセライトを通して濾過し、濾液を次の工程に粗製のまま採取した。B.DCMに溶解させたイソシアン化アシルを0°Cまで冷却し、TMSジアゾメタン6.9mL、14.0ミリモル、Et2O中の2.0M溶液で処理した。得られた黄色溶液を室温まで温め、1時間攪拌した。TLC分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、1.3gのオキサゾリジノン中間体が得られ、これを直接的にトリフレーションに移した。C.オキサゾリジノン1.3g、7ミリモルを、-78°Cにて、Tf2O1.7mL、10.0ミリモルおよびTEA2.0mL、14.0ミリモルで処理した。1時間後、溶液を飽和NaCl水溶液で希釈し、室温まで温めた。有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物768mgを得た。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ4.21s,2H、7.16m,2H、7.40m,2H、8.23s,1H。中間体264-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]安息香酸メチル中間体13.09g、9.9ミリモル、4-[メトキシカルボニルフェニル]ボロン酸2.1g、12.0ミリモル、PddppfCl2405mg、0.5ミリモル、およびCsF3.0g、19.9ミリモルの溶液をジオキサン150mLに溶解させ、12時間で100°Cまで加熱した。TLC分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、表記化合物2.50gを得た。LC/MS:m/e395.8MH。中間体27CH2Cl250mL中の中間体261.06g、3.6ミリモルおよびNBS952mg、5.4ミリモルの溶液を室温で12時間攪拌した。反応の完了に際し、溶液を飽和NaS2O3水溶液で希釈した。有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物1.01gを得た。LC/MS:m/e375.8MH。中間体282-4-フルオロフェニル-4-[4-メチルスルホニルフェニル]-1,3-オキサゾール標的化合物は、中間体1を[4-メチルスルホニルフェニル]ボロン酸とカップリングさせた以外は中間体26と同様に調製した。LC/MS:m/e318.1MH。中間体295-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-4-[4-メチルスルホニルフェニル]-1,3-オキサゾール標的化合物は、中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e395.9MH。中間体305-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリミジン-2-カルボニトリル表記化合物は、中間体1を5-ブロモピリミジン-2-カルボニトリルとカップリングさせた以外は、中間体11と同様に調製した。LC/MS:m/e267.0MH。中間体315-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリミジン-2-カルボニトリル標的化合物は中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e345.0MH。中間体325-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリル標的化合物は、中間体1を5-ブロモピリジン-2-カルボニトリルとカップリングさせた以外は、中間体11と同様に調製した。LC/MS:m/e266.0MH。中間体335-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボニトリル標的化合物は、中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e343.9MH。中間体344-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピペリジンDMF40mL中の4-フルオロベンズアミド4.54g、32.7ミリモルおよび4-ブロモアセチル-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル5.0g、16.3ミリモルの溶液を145°Cで16時間加熱した。反応の完了に際して、溶液を室温まで放冷し、濃縮して暗色油とした。該油を逆相HPLCによって精製して、表記化合物760mgを得た。LC/MS:m/e247.08MH。中間体354-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-1-メチルスルホニルピペリジンDCM20mL中の4-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピペリジン220mg、0.90ミリモルの溶液をDIEA0.31mL、1.8ミリモルで処理し、室温で15分間攪拌した。塩化メタンスルホニル0.2mL、2.7ミリモルを該溶液にゆっくりと加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応の完了に際して、DCM20mLおよび水40mLを混合物に加え、2つの層を分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、表記化合物100mgを得た。LC/MS:m/e325.2MH。中間体362-{5-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-2-メチルプロパン酸メチル標的化合物は、中間体Iを2-5-ブロモピリジン-2-イル-2-メチルプロパン酸メチルとカップリングさせた以外は、中間体11と同様に調製したKodanko,J.J.;Morys,A.J.;Lippard,S.J.Org.Lett.2005,7,4585。LC/MS:m/e295.4MH。中間体372-{5-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-2-メチルプロパン酸メチル標的化合物は、中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e373.05MH。中間体385-1-エトキシエテニルピリジン-2-カルボン酸メチルジオキサン30mL中の5-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチル25g、116ミリモルの溶液にPdPPh346.7g、5.8ミリモルおよびトリブチル1-エトキシビニルスズ46g、127.0ミリモルを加えた。得られた溶液を、N2下で、12時間加熱還流した。LC/MS分析によって判断して反応の完了に際して、反応をEtOAcで希釈し、KF溶液10水性で洗浄し、セライトを通して濾過し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物20.4gを得た。LC/MS:m/e208.1MH。中間体395-ブロモアセチルピリジン-2-カルボン酸メチル室温にて、THF/H2O700mL/46mL中の中間体3820.3g、98.0ミリモルの溶液にNBS15.0g、98.0ミリモルを一度に加えた。得られた溶液を室温で30分間攪拌した。LC/MS分析によって判断して反応の完了に際し、反応を濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、表記化合物19.5gを得た。LC/MS:m/e259.9MH。中間体405-{[シクロプロピルカルボニルオキシ]アセチル}ピリジン-2-カルボン酸メチルDMF50mL中のシクロプロピルカルボン酸5.0g、58.1ミリモル、中間体3915.0g、58.1ミリモルおよびK2CO39.63g、69.7ミリモルの混合物を室温で12時間攪拌した。LC/MS分析によって判断して反応の完了に際し、反応をH2Oで希釈し、得られた沈澱を濾過して、表記化合物8.54gを得た。LC/MS:m/e263.9MH。中間体415-1-エトキシエテニル-2-メチルスルホニルピリジン標的化合物は、5-ブロモ-2-メチルスルホニルピリジンで出発する以外は、中間体38と同様に調製した。LC/MS:m/e228.05MH。中間体422-ブロモ-1-[6-メチルスルホニルピリジン-3-イル]エタノン表記化合物は、中間体39と同様に調製した。LC/MS:m/e279.76MH。中間体43シクロプロパンカルボン酸2-[6-メチルスルホニルピリジン-3-イル]-2-オキソエチル表記化合物は、中間体40と同様に調製した。LC/MS:m/e283.9MH。中間体445-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジン-2-カルボン酸メチルp-キシレン130mL中の中間体402.0g、7.6ミリモルの溶液にアセトアミド2.24g、38.0ミリモル、およびBF3OEt21.9mL、15.2ミリモルを加えた。得られた溶液を72時間還流下で加熱した。その時点の後、反応を飽和NaHCO3溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物862mgを得た。LC/MS:m/e245.0MH。中間体455-5-ブロモ-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジン-2-カルボン酸メチル標的化合物は、中間体44で出発して中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e324.8MH。中間体462-{6-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル}プロパン-2-オール標的化合物は、中間体1を2-6-クロロピリダジン-3-イルプロパン-2-オールとカップリングさせた以外は中間体11と同様に調製した。LC/MS:m/e380.0MH。中間体472-{6-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル}プロパン-2-オール標的化合物は、中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e380.0MH。中間体482-4-フルオロフェニル-4-[トリメチルシリルエチニル]-1,3-オキサゾールDMF5mL中の中間体12.1g、6.8ミリモルの溶液にTMSアセチレン1.9mL、13.6ミリモル、PdPPh3Cl249mg、0.07ミリモル、CuI26mg、0.14ミリモル、LiCl433mg、10.2ミリモルおよびジエチルアミン9.2mL、89ミリモルを加えた。得られた溶液をマイクロ波リアクターにて120°Cで5分間加熱した。その時点の後、反応を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物1.40gを得た。LC/MS:m/e262.1MH。中間体494-エチニル-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾールMeOH25mL中の中間体481.4g、5.4ミリモルの溶液にK2CO3746mg、5.4ミリモルを加えた。得られた溶液を加熱し、12時間攪拌した。その時点の後、溶液をH2OおよびEt2Oで希釈した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、表記化合物1.01gを得た。LC/MS:m/e188.1MH。中間体502-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボニトリルDMF15mL中の中間体12.1g、6.8ミリモルの溶液にPdPPh34787mg、0.68ミリモル、およびZnCN21.20g、10.2ミリモルを加えた。得られた溶液をマイクロ波リアクターにて120°Cで15分間加熱した。その時点の後、反応を飽和NH4Cl溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物260mgを得た。LC/MS:m/e189.2MH。中間体515-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルTHF/DCM1:140mL中の中間体491.1g、5.9ミリモルの攪拌溶液に、2Z-クロロヒドロキシイミノエタン酸エチル1.3g、8.8ミリモルおよびTEA2.4mL、17.6ミリモルを加えた。得られた溶液を室温で48時間攪拌した。その時点の後、溶液を濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物469mgを得た。LC/MS:m/e303.0MH。中間体525-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]イソオキサゾール-3-カルボン酸エチル標的化合物は、中間体51で出発して、中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e382.9MH。中間体532-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル標的化合物は、中間体1を2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチルとカップリングさせた以外は、中間体11と同様に調製した。LC/MS:m/e04.9MH。中間体542-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル標的化合物は、中間体53で出発して中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e384.9MH。中間体555-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-メチルスルホニルピリジン標的化合物は、中間体1を2-ブロモ-5-メチルスルホニルピリジンとカップリングさせた以外は、中間体11と同様に調製した。LC/MS:m/e318.9MH。中間体565-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]2-メチルスルホニルピリジン標的化合物は、中間体55で出発して中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e398.9MH。中間体575-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-メチルスルファニルピリジン標的化合物は、中間体1を5-ブロモ-2-メチルチオピリジンとカップリングさせた以外は、中間体11と同様に調製した。LC/MS:m/e286.9MH。中間体585-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-メチルスルファニルピリジン標的化合物は、中間体57で出発して中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e366.8MH。中間体59R-5-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-メチルスルフィニルピリジンおよびS-5-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-メチルスルフィニルピリジン0°Cにて、DCM400mL中の中間体541.8g、6.3ミリモルの溶液に、DCM100mL中のmCPBA1.4g、6.3ミリモルの溶液を4時間にわたって滴下した。滴下完了に際して、溶液をさらに30分間攪拌した。LC/MS分析によって判断して反応の完了に際し、反応を飽和NaHSO3溶液でクエンチし、DCMで抽出し、飽和Na2CO3溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物1.14gを得た。LC/MS:m/e302.9MH。中間体60R5-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-メチルスルフィニルピリジンおよびS5-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-メチルスルフィニルピリジン標的化合物は、中間体59で出発して中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e282.8MH。中間体611H-ピラゾール-4-カルボキサミド1H-ピラゾール-4-カルボン酸2.0g、17.8ミリモルおよび塩化チオニル20mL、168ミリモルの混合物を加熱還流した。4時間後に、反応混合物を濃縮し、次いで、減圧下で0.5時間乾燥した。得られた残渣をCH2Cl235mLに溶解させ、0°Cまで冷却し、CH2Cl220mL中の水酸化アンモニウム46.8mL、357ミリモルの溶液に加えた。反応混合物を室温まで温め、12時間攪拌した。その時点の後、混合物を濃縮し、CH3OH/CH2Cl21:10、40mlを加え、10分間攪拌した。溶液を濾過し、CH3OH/CH2Cl21:10で洗浄した。濾液を濃縮して、表記化合物1.5gが得られ、これを精製することなく次の工程で用いた。LC/MS:m/e112.0MH。中間体621-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドDMF4mL中の中間体611.5g、13.5ミリモルの溶液に粉末化K2CO35.6g、40.5ミリモルを加えた。10分後、ブロモエタン1.2mL、16.2ミリモルを加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、表記化合物が白色固体1.0gとして得られ、これを精製することなく次の工程で用いた。LC/MS:m/e140.1MH。工程635-[2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボン酸メチルシールされたチューブ中のトルエン20mL中の中間体39650mg、2.5ミリモルの溶液に中間体62876mg、6.3ミリモルを加えた。反応混合物を12時間で120°Cまで加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物を白色固体100mgとして得た。LC/MS:m/e299.2MH。中間体645-[5-ブロモ-2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボン酸メチル標的化合物は、中間体63で出発して中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e379.2MH。中間体655-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル-2-メチルスルホニルピリジン標的化合物は、中間体43で出発する以外は中間体44と同様に調製した。LC/MS:m/e264.9MH。中間体665-5-ブロモ-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル-2-メチルスルホニルピリジン標的化合物は、中間体62で出発して中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e344.8MH。中間体675-{[シクロブチルカルボニルオキシ]アセチル}ピリジン-2-カルボン酸メチル標的化合物は、中間体39をシクロブチルカルボン酸とカップリングさせた以外は、中間体40と同様に調製した。LC/MS:m/e278.0MH。中間体685-2-シクロブチル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジン-2-カルボン酸メチル標的化合物は、中間体64で出発して中間体44と同様に調製した。LC/MS:m/e259.1MH。中間体695-5-ブロモ-2-シクロブチル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジン-2-カルボン酸メチル標的化合物は、中間体68で出発して中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e338.9MH。中間体705-{[5-クロロピリジン-3-イルカルボニル]オキシ}アセチルピリジン-2-カルボン酸メチル標的化合物は、中間体39を5-クロロピリジン-3-カルボン酸とカップリングさせた以外は、中間体40と同様に調製した。LC/MS:m/e335.0MH。中間体715-[2-5-クロロピリジン-3-イル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボン酸メチル標的化合物は、中間体70で出発して中間体44と同様に調製した。LC/MS:m/e315.9MH。中間体725-[5-ブロモ-2-5-クロロピリジン-3-イル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-カルボン酸メチル標的化合物は、中間体71で出発して中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e395.8MH。中間体73{5-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アセトニトリル標的化合物は、中間体1を5-ブロモピリジン-2-イルアセトニトリルとカップリングさせた以外は、中間体11と同様に調製した。LC/MS:m/e280.0MH。中間体74{5-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アセトニトリル標的化合物は、中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e359.8MH。中間体751-{5-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-3-ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル室温にて、DMF8mL中の中間体73100mg、0.4ミリモルの溶液に、NaH31.5mg、0.8ミリモル、続いて、エピクロロヒドリン39.8mg、0.4ミリモルを加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。TLC分析によって判断して反応の完了に際し、反応をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物16mgを得た。LC/MS:m/e336.1MH。中間体761-{5-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-3-ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル標的化合物は、中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e415.9MH。中間体772-{5-[2-4-フルオロベンジル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}プロパン-2-オール標的化合物は、中間体1を中間体25で置き換えた以外は、中間体11と同様に調製した。LC/MS:m/e313.1MH。中間体782-{5-[5-ブロモ-2-4-フルオロベンジル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}プロパン-2-オール標的化合物は、中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e393.0MH。中間体792-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリミジン-5-カルボン酸メチル標的化合物は、中間体1を2-クロロピリミジン-5-カルボン酸メチルとカップリングさせた以外は、中間体11と同様に調製した。LC/MS:m/e300.1MH。中間体802-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]ピリミジン-5-カルボン酸メチル標的化合物は、中間体79で出発して中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e377.9MH。中間体816-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-12H-オン標的化合物は、中間体1を6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-12H-オンとカップリングさせた以外は、中間体11と同様に調製したBioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,2584。LC/MS:m/e309.3MH。中間体826-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-2H-オン標的化合物は、中間体81で出発して中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e388.9MH。中間体837-ブロモキノリン-3-カルバルデヒド標的化合物は、Sato,I.;Nakano,T.;Sugie,R.;Kawasaki,T.;Soai,K.Synthesis2004,9,1419によって記載された手法を用いて調製した。中間体847-ブロモ-3-ジフルオロメチルキノリン中間体8372mg、0.30ミリモルをCH2Cl21mLに溶解させ、CH2Cl21ml中のデオキソ-フルオール0.096mL、0.519ミリモルの溶液、続いて、EtOH0.004mL、0.069ミリモルを加えた。室温で一晩攪拌した。CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3を加えた。CH2Cl23×で抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、室温にて高真空下で乾燥した。淡黄色油。分取用TLCSiO2、20×20cm、1000ミクロン、1プレート;ヘキサン-EtOAc、9:1によって精製して、表記化合物59mgを得た。LC/MS:[MH]m/e258,260MH。中間体853-ジフルオロメチル-7-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]キノリン標的化合物は、中間体1を7-ブロモ-3-ジフルオロメチルキノリンとカップリングさせた以外は、中間体11と同様に調製した。LC/MS:m/e341.5。中間体867-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-3-ジフルオロメチルキノリン標的化合物は、中間体85で出発して中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e421MH。中間体876-ブロモ-2-ジフルオロメチルキノリン6-ブロモキノリン-2-カルバルデヒド472mg、2ミリモルをCH2Cl22mLに懸濁させ、CH2Cl22mL中のデオキソ-フルオール0.627mL、3.4ミリモルの溶液、続いて、EtOH0.023mL、0.4ミリモルを加えた。室温で48時間攪拌した。CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3を加えた。CH2Cl23×で抽出し、抽出物をブライン1×で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、室温にて高真空下で乾燥した。明るい茶色固体を少量のCH2Cl2-MeOHに溶解させ、少量のシリカゲルと共に15分間攪拌した。濾過し、蒸発させ、室温にて高真空下で乾燥して、表記化合物491mgを得た。LC/MS:m/e258,260MH。中間体882-ジフルオロメチル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリンシールされたバイアル中で、中間体87504mg、1.953ミリモル、ビスピナコラト二ホウ素506mg、1.992ミリモル、PdCl2dppf43mg、0.059ミリモルおよびKOAc575mg、5.86ミリモルをDMSO4.0mLと混合した。N2ガス中でバブリングし、次いで、容器をN2で覆うことによって脱気し、テフロン登録商標ストッパーでシールした。80°Cまで加熱した。加熱し、一晩攪拌した。16時間後に室温まで冷却した。水で希釈し、EtOAc3×で抽出し、ブライン1×で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、チャーコールで脱色し、濾過し、蒸発させて、室温にて高真空下で乾燥して、表記化合物788mgを得た。LC/MS:m/e306MH。中間体892-ジフルオロメチル-6-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]キノリントリフルオロメタンスルホン酸2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル185mg、0.595ミリモルおよび中間体88263mg、0.652ミリモルをDMF3.2mLに溶解させ、PdCl2dppf13mg、0,018ミリモル、続いて、Na2CO3314mg、2.97ミリモルおよび水0.72mLをシールされたチューブに加えた。フラスコをテフロン登録商標ストッパーでシールし、90°Cで加熱した。5時間後に、反応を室温まで冷却し、水で希釈し、CH2Cl23×で抽出した。抽出物をブライン1×で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、チャーコールで脱色し、フィルターセルを通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、室温にて高真空下で乾燥した。茶色固体を分取用TLCSiO2、20×20cm、1000ミクロン、3プレート;ヘキサン-EtOAc、3:1によって精製して、表記化合物109mgを得た。LC/MS:m/e341MH。中間体906-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-2-ジフルオロメチルキノリン標的化合物は、中間体89で出発して中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e421MH。中間体916-ブロモ-N,N-ジメチルキノリン-2-カルボキサミド6-ブロモキノリン-2-カルボン酸1.0g、3.93ミリモルをCH2Cl220mLに懸濁させ、DMF0.91mL、11.78ミリモルを加え、氷浴中で冷却した。塩化オキサリル0.688mL、7.86ミリモルを数分間にわたって滴下した。室温まで温め、1時間攪拌し、次いで、ジメチルアミンガス中で数分間バブリングした。暗コハク色混合物を室温で一晩攪拌した。午前中に、溶液を水で希釈し、CH2Cl23×で抽出した。抽出物をブライン1×で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、チャーコールで脱色し、濾過し、蒸発させ、室温で高真空下で乾燥して、表記化合物990mgを得た。LC/MS:m/e279,281MH。中間体926-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-N,N-ジメチルキノリン-2-カルボキサミド標的化合物は、中間体1を中間体91とカップリングさせた以外は、中間体11と同様に調製した。LC/MS:m/e362.4MH。中間体936-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-N,N-ジメチルキノリン-2-カルボキサミド標的化合物は、中間体92で出発して中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e442.1MH。中間体943-クロロ-6-メチルスルファニルピリダジン2,5-ジクロロピリダジン8.7g、58.4ミリモルをDMF30mLに溶解させ、DMF60mL中のCH3SNa4.1g、58.5ミリモルの溶液を15分間にわたって加えた。温和な発熱があり、これは冷たい水浴を用いることによって制御した。室温で12時間攪拌した。DMF~50mLの多くを蒸発させ、次いで、固体が沈澱すると、大容量の水で希釈した。室温で2時間攪拌し、次いで、白色固体を濾過し、水で洗浄した。固体をCH2Cl2に溶解させ、水から分離し、MgSO4上で乾燥した。濾過し、蒸発させ、室温にて高真空下で乾燥して、表記化合物5.77gを得た。LC/MS:m/e161MH。中間体953-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-6-メチルスルファニルピリダジン標的化合物は、中間体1を中間体94とカップリングさせた以外は、中間体11と同様に調製した。LC/MS:m/e288MH。中間体963-[2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-6-メチルスルフォニルピリダジンMeOH25.0mL中の中間体95135mg、0.47ミリモルを、水5.0mL中のオキソン867mg、1.41ミリモルの溶液で滴下処理し、室温で攪拌した。次いで、溶液を蒸発乾固し、CH2Cl23×で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表記化合物134mgを得た。LC/MS:m/e320MH。中間体973-[5-ブロモ-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル]-6-メチルスルホニルピリダジン標的化合物は、中間体96で出発して中間体27と同様に調製した。LC/MS:m/e399.7MH。中間体981S,2S-2-4-ブロモフェニルシクロプロパンカルボン酸エチル磁気スターラーを備えた1Lの一頸丸底フラスコに265mLのメチルtert-ブチルエーテルを加えた。フラスコを減圧し、窒素で3回フラッシュした。2,2’-イソプロピリデンビス[4R-4-tert-ブチル-2-オキサゾリジン]2.39g、8.03ミリモル、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸tridluoromethanesulfonate銅Iベンゼン錯体4.49g、8.03ミリモルを加えた。緑色懸濁液を室温で約2時間攪拌し、次いで、濾過した。濾液を、機械的スターラー、熱電対、窒素バブラー、および滴下漏斗を備えた5Lの四頸丸底フラスコに加えた。次いで、4-ブロモスチレン150g、0.803モルをこの溶液に加え、反応を氷/水浴を介して0°Cまで冷却した。ジアゾ酢酸エチル167mL、1.606モルを1675mLのMTBEに溶解させ、溶液を減圧し/窒素で3回フラッシュした。次いで、この溶液を滴下漏斗に加え、反応混合物に滴下した。わずかな発熱が観察された。ジアゾ酢酸エチルを週末にわたってゆっくりと加え、反応をゆっくりと室温まで温めた。反応を大きなエクストラクターに注ぎ、4LのMTBEで希釈した。有機物を2×1Lの3水性水酸化アンモニウムおよび2Lのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタンおよび少量のジクロロメタンに溶解させ、ヘプタンを予めパックしたISCO1500gカラムに注入した。カラムを1カラム容量に割って100ヘプタンで、6.5カラム容量にわたって0ないし20酢酸エチル/ヘプタンで溶出し、8カラム容量にわたって20酢酸エチル/ヘプタンに保持した。生成物含有画分を収集し、濃縮して、191g収率88の表記化合物を得た。1HNMR500MHz,CDCl3:7.42d,2H、7.01d,2H、4.21q,2H、2.49m,1H、1.88m,1H、1.62m,2H、1.25t,3H。表5中の化合物は、実施例12についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。実施例705-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボニトリル表記化合物は、中間体33で出発して実施例12と同様に調製した。LC/MS:m/e409.9MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ7.39m,2H、7.48d,J=8.5Hz,1H、7.83m,1H、8.05d,J=8.5Hz,1H、8.24m,2H、8.45d,J=2.5Hz,1H、8.72m,1H、9.44d,J=1.5Hz,1H。実施例715-クロロ-2-{2-4-フルオロフェニル-4-[6-1,2-4-オキサジアゾール-3-イルピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}スルファニルピリジン10mLのEtOH中の実施例70100mg、0.25ミリモルに1.0mLの50wt水性NH2OHおよび15mgのK2CO3を加えた。反応をマイクロ波照射を介して5分間で120°Cまで加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を5mLのクロロギ酸トリエチル、10mLのEtOHおよび1mLのTFAに溶解させた。反応をマイクロ波照射を介して10分間で100°Cまで加熱した。揮発物を除去し、残渣をシリカゲル上で精製して、表記化合物64mgを得た。LC/MS:m/e452.0MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ7.37-7.41m,3H、7.82m,1H、8.27m,2H、8.47d,J=2.0Hz,1H、8.69d,J=6.5Hz,1H、9.47s,1H。実施例725-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリミジン-2-カルボニトリル表記化合物は、中間体31で出発して実施例12と同様に調製した。LC/MS:m/e410.0MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ7.41m,2H、7.53d,J=8.5Hz,1H、7.84m,1H、8.26m,2H、8.45d,J=2.5Hz,1H、9.61s,2H。実施例731-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリミジン-2-イルエタノンTHF5mL中の5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリミジン-2-カルボニトリル実施例7287mg、0.21ミリモルの溶液を、室温にて、臭化メチルマグネシウム0.7mL、2.1ミリモル、THF中の3.0Mで処理した。TLC分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物13mgを得た。LC/MS:m/e427.0MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ2.70s,3H、7.41m、2H、7.51d,J=9.0Hz,1H、7.83m,1H、8.27m,2H、8.45d,J=2.5Hz,1H、9.57s,2H。実施例742-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリミジン-2-イルプロパン-2-オールTHF5mL中の1-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリミジン-2-イルエタノン実施例7312mg、0.03ミリモルの溶液を、室温にて、臭化メチルマグネシウム0.09mL、0.3ミリモル、THF中の3.0Mで処理した。TLC分析によって判断して反応の完了に際し、溶液を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物6.3mgを得た。LC/MS:m/e443.0MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ1.54s,6H、4.56s,1H、7.39m,2H、7.47d,J=8.5Hz,1H、7.82m,1H、8.25m,2H、8.45d,J=2.5Hz,1H、9.39s,2H。表6中の化合物は、実施例12についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。実施例785-クロロ-2-{2-4-フルオロフェニル-4-[4-メチルスルホニルフェニル]-1,3-オキサゾール-5-イル}スルファニルピリジン60mLのNMPに溶解させた中間体291.30g、3.30ミリモル、5-クロロピリジン-2-チオール573mg、3.90ミリモル、およびK2CO31.36g、9.80ミリモルの攪拌された溶液を1時間で60°Cまで加熱した。その時点の後、溶液を蒸留水およびEtOAcで希釈した。有機層を取り出し、続いて、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物130mgを得た。LC/MS:m/e460.7MH。1HNMR500MHz,CDCl3:δ3.09s,3H、7.05d,J=8.5Hz,1H、7.22m,2H、7.56m,1H、8.01d,J=8.5Hz,2H、8.19m.2H、8.37d,J=8.5Hz,2H、8.41d,J=2.5Hz,1H。実施例79メチル-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}ベンゾエート20mLのNMPに溶解させた中間体27500mg、1.30ミリモル、5-クロロピリジン-2-チオール290mg、2.00ミリモル、およびK2CO3551mg、4.00ミリモルの攪拌された溶液を12時間で80°Cまで加熱した。その時点の後、溶液を蒸留水およびEtOAcで希釈した。有機層を取り出し、続いて、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物330mgを得た。LC/MS:m/e440.9MH。1HNMR500MHz,CDCl3:δ3.95s,3H、7,02d,J=8.5Hz,1H、7.22m,2H、7.56m,1H、8.11d,J=8.5Hz,2H、8.13m,2H、8.25d,J=8.5Hz,2H、8.43d,J=2.5Hz,1H。実施例802-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}フェニルプロパン-2-オールTHF10mL中のメチル-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}ベンゾエート実施例79127mg、0.29ミリモルの溶液を、室温にて、臭化メチルマグネシウム0.50mL、1.4ミリモル、THF中の3.0Mで処理した。TLC分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、表記化合物100mgを得た。LC/MS:m/e441.0MH。実施例814-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}-1-メチルスルホニルピペリジニウムトリフルオロアセテートCH2Cl210mL中の中間体35100mg、0.925ミリモルの溶液を室温で16時間攪拌した。TLCによって判断して反応の完了に際して、溶液をCH2Cl220mLおよび飽和水性Na2S2O330mLで希釈した。有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、対応する臭化物を得た。物質を直接的に次の工程に移した。この時点において、DME2mL中の5-クロロピリジン-2-チオール79mg、0.564ミリモルの溶液にK2CO3113mg、0.818ミリモルを加え、室温で15分間攪拌した。DME2mL中の新たに調製した臭化物110mg、0.273ミリモル、ネオクプロイン14.0mg、0.068ミリモルおよびCuI13mg、0.068ミリモルの溶液を該混合物に加え、2時間で90°Cまで加熱した。溶液を室温まで放冷し、真空下で濃縮し、残渣を逆相HPLCによって精製して、9mgの最終化合物をTFA塩として得た。LCMS:m/z468.0MH。表7中の化合物は、実施例12についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。実施例842-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イル-2-メチルプロパン酸メチル表記化合物は、中間体37で出発して実施例12と同様に調製した。LC/MS:m/e484.1MH。実施例853-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イル-2,3-ジメチルブタン-2-オール表記化合物は、実施例84で出発して実施例80と同様に調製した。LC/MS:m/e484.2MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ1.04s,6H、1.41s,6H、7.39m,3H、7.36d,J=8Hz,1H、7.80dd,J=2.5,8.5Hz,1H、8.24m,2H、8.44m,2H、9.23d,J=1.5Hz,1H。実施例862-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イル-2-メチルプロパン-1-オール-78°Cにて、THF10mL中の実施例84120mg、0.2ミリモルの溶液に、DIBAl-H1.0M/トルエン、0.6mL、0.6ミリモルを加えた。得られた溶液を-78°Cで1時間攪拌した。次いで、反応混合物を、激しく攪拌されたロッシェル塩溶液/EtOAc1:1に注いだ。有機層の清澄化に際して、層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物95.7mgを得た。LC/MS:m/e456.1MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ1.35s,6H、3.73d,J=5.5Hz,2H、4.08t,J=5.5Hz,1H、7.40m,3H、7.58d,J=7.5Hz,1H、7.82dd,J=3,9Hz,1H、8.25m,2H、8.39dd,J=2.5,8.5Hz,1H、8.47d,2.5J=2.5Hz,1H、9.21s,1H。実施例875-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボン酸メチル室温で、NMP65mL中の中間体452.2g、6.8ミリモルの溶液に、5-クロロピリジン-2-チオール1.19g、8.17ミリモルおよびK2CO32.82g、20.4ミリモルを加えた。得られた溶液を60°Cで一晩加熱した。LC/MS分析によって判断して反応の完了に際して、溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物2.54gを得た。LC/MS:m/e387.9MH。実施例881-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルエタノン室温にて、THF260mL中の中間体872.54g、6.55ミリモルの溶液に、MeMgBr3.0M/Et2O、21.8mL、65.5ミリモルを加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。TLC分析によって判断して反応の完了に際して、反応を飽和NH4Cl溶液の添加によってクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物188mgを得た。LC/MS:m/e371.8MH。実施例891-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルエタノール室温にて、MeOH10mL中の実施例8810mg、0.04ミリモルの溶液にNaBH41.6mg、0.04ミリモルを加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。TLC分析によって判断して反応の完了に際して、反応を濃縮乾固し、シリカゲル上で精製して、表記化合物12mgを得た。LC/MS:m/e373.9MH。実施例902-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルプロパン-2-オール室温にて、THF260mL中の実施例872.54g、6.5ミリモルの溶液にMeMgBr3.0M/Et2O、21.8mL、65.5ミリモルを加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。TLC分析によって判断して反応の完了に際して、反応を飽和NH4Cl溶液の添加によってクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、表記化合物1.77gを得た。LC/MS:m/e387.9MH。1HNMR500MHz,CDCl3:δ1.22m,4H、1.56s,6H、2.19m,1H、4.85s,1H、6.96d,J=8.5Hz,1H、7.42d,J=8Hz,1H、7.55dd,J=2.5,8.5Hz,1H、8.32dd,J=2,8.5Hz,1H、8.43d,J=2.5Hz,1H、9.14d,J=1.5Hz,1H。表8中の化合物は、実施例12についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。実施例962-6-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリダジン-3-イルプロパン-2-オール標的化合物は、中間体12を中間体47で置き換えた以外は、実施例12と同様に調製した。LC/MS:m/e443.2MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ1.64s,6H、4.70s,1H、7.38t,J=8.5Hz,2H、7.43d,J=8.5Hz,1H、7.76dd,J=2.5,8.5Hz,1H、8.09d,J=9Hz,1H、8.22m,2H、8.27d,J=8.5Hz,1H、8.43d,J=2.5Hz,1H。実施例975-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}イソキサゾール-3-カルボン酸エチル標的化合物は、中間体29を中間体52で置き換えた以外は、実施例78と同様に調製した。LC/MS:m/e445.9MH。実施例982-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}イソオキサゾール-3-イルプロパン-2-オール表記化合物は、実施例97で出発して実施例80と同様に調製した。LC/MS:m/e431.9MH。実施例992-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸メチル標的化合物は、中間体29を中間体54で置き換えた以外は、実施例78と同様に調製した。LC/MS:m/e447.9MH。実施例1002-2-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-イルプロパン-2-オール表記化合物は実施例99で出発して実施例80と同様に調製した。LC/MS:m/e447.9MH。実施例1015-クロロ-2-{2-シクロプロピル-4-[6-メチルスルホニルピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}スルファニルピリジン標的化合物は、中間体29を中間体66で置き換えた以外は、実施例78と同様に調製した。LC/MS:m/e407.8MH。1HNMR500MHz,CDCl3:δ1.22m,4H、2.20m,1H、3.25s,3H、7.04d,J=8.5Hz,1H、7.59dd,J=2.5,8.5Hz,1H、8.12d,J=8Hz,1H、8.46d,J=2.Hz,1H、8.59dd,J=2,8.5Hz,1H、9.38s,1H。実施例1025-クロロ-2-{2-4-フルオロフェニル-4-[6-メチルスルホニルピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}スルファニルピリジン標的化合物は、中間体29を中間体56で置き換えた以外は、実施例78と同様に調製した。LC/MS:m/e461.8MHNMR500MHz,CDCl3:δ3.28s,3H、7.14d,J=2.5Hz,1H、7.24t,J=8.5Hz,2H、7.60dd,J=2.5,8.5Hz,1H、8.18m,3H、8.40d,J=2.5Hz,1H、8.72dd,J=2,8Hz,1H、9.49d,J=2Hz,1H。表9中の化合物は、実施例78についての手法を用いて適当な出発物質から調製した。実施例1075-クロロ-2-{2-4-フルオロフェニル-4-[6-メチルスルホニルピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}スルファニルピリミジン標的化合物は、中間体56を5-クロロピリミジン-2-チオールとカップリングさせた以外は実施例78と同様に調製した。LC/MS:m/e461.8MHNMR500MHz,CDCl3:δ3,28s,3H、7.14d,J=2.5Hz,1H、7.24t,J=8.5Hz,2H、7.60dd,J=2.5,8.5Hz,1H、8.18m,3H、8.40d,J=2.5Hz,1H、8.72dd,J=2,8Hz,1H、9.49d,J=2Hz,1H。実施例108R-5-クロロ-2-{2-4-フルオロフェニル-4-[6-メチルスルフィニルピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}スルファニルピリジンおよびS-5-クロロ-2-{2-4-フルオロフェニル-4-[6-メチルスルフィニルピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}スルファニルピリジン標的化合物は、中間体29を中間体60で置き換えた以外は、実施例78と同様に調製した。LC/MS:m/e445.8MH。実施例109R-5-フルオロ-2-{2-4-フルオロフェニル-4-[6-メチルスルフィニルピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}スルファニルピリジンおよびS-5-フルオロ-2-{2-4-フルオロフェニル-4-[6-メチルスルフィニルピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}スルファニルピリジン標的化合物は、中間体60で出発し、かつ5-クロロピリジン-2-チオールを5-フルオロピリジン-2-チオールで置き換えて、実施例108と同様に調製した。LC/MS:m/e445.8MH。実施例1105-5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イルピリジン-2-カルボン酸メチル表記化合物は中間体61で出発して実施例12と同様に調製した。LC/MS:m/e441.2MH。実施例1112-5-{5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルプロパン-2-オール表記化合物は、実施例110で出発して実施例80と同様に調製した。LC/MS:m/e441.3MH。実施例1125-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボン酸メチル表記化合物は、中間体64で出発し、かつ4-クロロベンゼンチオールを5-クロロピリジン-2-チオールで置き換えて、実施例12と同様に調製した。LC/MS:m/e441.9MH。実施例1132-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルプロパン-2-オール表記化合物は、実施例112で出発して実施例80と同様に調製した。LC/MS:m/e442.1MH。実施例1145-クロロ-2-{2-4-フルオロフェニル-4-[6-メチルスルファニルピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}スルファニルピリジン標的化合物は、中間体29を中間体58で置き換えた以外は、実施例78と同様に調製した。LC/MS:m/e429.8MH。NMR500MHz,CDCl3:δ2.62s,3H、7.02d,J=8.5Hz,1H、7.22t,J=8.5Hz,2H、7.26d,J=8.5Hz,1H、7.55dd,J=2.5,8.5Hz,1H、8.17m,2H、8.24dd,J=2.5,8.5Hz,1H、8.42d,J=2.5Hz,1H、9.20s,1H。実施例1155-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-シクロブチル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボン酸メチル標的化合物は、中間体45を中間体69で置き換えた以外は、実施例87と同様に調製した。LC/MS:m/e401.9MH。実施例116Aおよび実施例116B2-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-シクロブチル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルプロパン-2-オール1-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-シクロブチル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルエタノン室温にて、THF20ml中の実施例115264mg、0.6ミリモルの溶液にMeMgBr3.0M/Et2O、2.19mL、6.6ミリモルを加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。TLC分析によって判断して反応の完了に際して、反応を飽和NH4Cl溶液の添加によってクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製して、副産物としてのメチルケトンと共に表記化合物201mgを得た。116Aについては:LC/MS:m/e401.9MH。1HNMR500MHz,CDCl3:δ1.57s,6H、2.12m,2H、2.51m,4H、3.76m,1H、4.88s,1H、6.97d,J=8.5Hz,1H、7.43d,J=8.5Hz,1H、7.56dd,J=3.0,8.5Hz,1H、8.34dd,J=2.5,8.5Hz,1H、8.42d,J=2.5Hz,1H、9.16d,J=1.5Hz,1H。116Bについては:m/e385.9MH。1HNMR500MHz,CDCl3:δ2.10m,2H、2.51m,4H、2.74s,3H、3.77m,1H、4.90s,1H、7.02d,J=8.5Hz,1H、7.56t,J=7.0Hz,1H、8.10d,J=8.5Hz,1H、8.41s,1H、8.50d,J=8.0Hz,1H、9.32s,1H。実施例117R-1-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-シクロブチル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルエタノールおよびS-1-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-シクロブチル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルエタノール標的化合物は、実施例88を実施例116Bで置き換えた以外は、実施例89と同様に調製した。LC/MS:m/e387.9MH。1HNMR500MHz,CDCl3:δ1.52d,J=6.5Hz,3H、2.08m,2H、2.50m,4H、3.75m,1H、4.13br,1H、4.93m,1H、6.95d,J=9Hz,1H、7.33d,J=8Hz,1H、7.54dd,J=2.5,8.5Hz,1H、8.33dd,J=2.0,8.0Hz,1Hz、8.40d,J=2Hz,1H、8.18d,J=1.5Hz,1H。実施例1185-{2-5-クロロピリジン-3-イル-5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-カルボン酸メチル標的化合物は、中間体29を中間体72で置き換えた以外は、実施例78と同様に調製した。LC/MS:m/e458.8MH。実施例1192-5-{2-5-クロロピリジン-3-イル-5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルプロパン-2-オール表記化合物は、実施例118で出発して実施例80と同様に調製した。LC/MS:m/e458.8MH。1HNMR500MHz,CDCl3:δ1.60s,6H、4.81s,1H、7.13d,J=8.5Hz,1H、7.49d,J=8.0Hz,1H、7.60dd,J=2.5,8.5Hz,1H、8.44m,3H、8.74d,J=2.5Hz,1H、9.27dd,J=2.0,6.5Hz,2H。実施例1201-5-{2-5-クロロピリジン-3-イル-5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルエタノン標的化合物は実施例118で出発して実施例116Bと同様に調製した。LC/MS:m/e442.8MH。1HNMR500MHz,CDCl3:δ2.77s,3H、7.17d,J=8.0Hz,1H、7.61d,J=7.5Hz,1H、8.14d,J=7.5Hz,1H、8.39s,1H、8.44s,1H、8.58d,J=7.5Hz,1H、8.75s,1H、9.28s,1H、9.45s,1H。実施例1215-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルアセトニトリル標的化合物は、中間体29を中間体74で置き換えた以外は、実施例78と同様に調製した。LC/MS:m/e422.8MH。1HNMR500MHz,CDCl3:δ4.00s,3H、7.08d,J=9.0Hz,1H、7.23t,J=8.5Hz,2H、7.53d,J=8.5Hz,1H、7.57dd,J=2.5,8.0Hz,1H、8.19m,2H、8.41d,J=2.5Hz,1H、8.49dd,J=2.0,8.0Hz,1H、9.33d,J=2.5Hz,1H。実施例1221-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イル-3-ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル標的化合物は、中間体29を中間体76で置き換えた以外は、実施例78と同様に調製した。LC/MS:m/e478.9MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ1.68m,1H、2.01m,1H、2.33m,1H、3.73m,1H、4.03m,1H、7.40m,3H、7.80m,2H、8.24m,2H、8.46d,J=2.5Hz,1H、8.52dd,J=2.5,8.5Hz,1H、9.18s,1H。実施例1232-5-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロベンジル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-2-イルプロパン-2-オール標的化合物は、中間体29を中間体78で置き換えた以外は、実施例78と同様に調製した。LC/MS:m/e456.0MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6:δ1.51m,1H、4.31s,2H、4.59s,1H、7.15t,J=8.5Hz,2H、7.23d,J=8.5Hz,1H、7.47m,2H、7.50d,J=8.5Hz,1H、7.79dd,J=2.5,8.5Hz,1H、8.33dd,J=2.5,8.5Hz,1H、8.44d,J=2.5Hz,1H、9.10d,J=2.0Hz,1H。実施例1242-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}ピリジン-5-カルボン酸メチル標的化合物は、中間体29を中間体80で置き換えた以外は、実施例78と同様に調製した。LC/MS:m/e442.9MH。1HNMR500MHz,CDCl3:δ4.02s,3H、7.20t,J=8.5Hz,2H、7.27m,1H、7.60dd,J=2.5,8.5Hz,1H、8.19m,2H、8.44d,J=2.5Hz,1H、9.39s,2H。表10中の実施例は、実施例50、工程Fに記載された手法に従って調製した。実施例1336-{5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-12H-オン表記化合物は中間体82で出発して実施例12と同様に調製した。LC/MS:m/e451.2MH。実施例1347-{5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}-3-ジフルオロメチルキノリン中間体86をNMP1mL中の4-クロロチオフェノール23mg、0.157ミリモルに溶解させ、NaH6.3mg、0.157ミリモルの60油分散液を加えた。激しいガスの発生があり、反応混合物は色が暗い紫色になった。室温で20分間攪拌し、次いで、シールされたバイアル中で、NMP1mL中の中間体36mg、0.071ミリモルの溶液、および前記で調製したチオレート溶液およびCuI13.6mg、0.071ミリモルを合わせ、N2で脱気し、テフロン登録商標ストッパーでシールし、120°Cまで加熱した。7時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、一晩攪拌した。飽和NaHCO39mLおよび濃NH31mLで希釈し、EtOAc3×で抽出した。抽出物をブライン1×で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、室温にて高真空下で乾燥した。コハク色油を分取用TLCSiO2、20×20cm、1000ミクロン、3プレート;ヘキサン-EtOAc、3:1によって精製して、表記化合物26mgを得た。LC/MS:m/e482.9MH。1HNMR500MHz,CDCl3δ6.94t,J=55.85Hz,1H、7.24t,J=8.55Hz,2H、7.3m,4H、8.01d,J=8.5Hz,1H、8.22m,2H、8.36s,1H、8.52d,J=8.5Hz,1H、9.06s,1H、9.1s,1H。実施例1356-{5-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}-2-ジフルオロメチルキノリン標的化合物は、中間体90で出発して実施例12と同様に調製した。LC/MS:m/e483.1MH。1HNMR500MHz,アセトン-d6δ6.84t,J=55.35,1H、7.25t,J=8.6Hz,2H、7.3m,4H、7.8d,J=8.5Hz,1H、8.22m,3H、8.42d,J=8.7Hz,1H、8.69dd,J=1.8,8.9Hz,1H、8.72s,1H。実施例1366-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}-N,N-ジメチルキノリン-2-カルボキサミド標的化合物は、中間体93で出発して実施例12と同様に調製した。LC/MS:m/e505.1MH。1HNMR500MHz,CDCl3δ3.21s,3H、3,24s,3H、7.085d,J=8.7Hz,1H、7.25t,J=8.2Hz,2H、7.56d,J=9.1Hz,1H、7.77d,J=8.3Hz,1H、8.19d,J=8.4Hz,1H、8.24m,2H、8.35d,J=8.8Hz,1H、8.45s,1H、8.6d,J=9.2Hz,1H、8.69s,1H。実施例1373-{5-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-4-フルオロフェニル-1,3-オキサゾール-4-イル}-6-メチルスルホニルピリダジン標的化合物は、中間体97で出発して実施例12と同様に調製した。LC/MS:m/e462.8MH。1HNMR500MHz,CDCl3δ3.50s,3H、7.23m,2H、7.33d,J=8.7Hz,1H、7.63dd,J=2.1,8.5Hz,1H、8.15m,2H、8.3d,J=8.8Hz,1H、8.42s,1H、8.58t,J=8.7Hz,1H。実施例1381S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル}フェニル-N,N-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド工程A。ジオキサン4.3mL中の中間体24478mg、1.858ミリモル、PdCl2dppf-CH2Cl2アダクト68mg、0.093ミリモル、dppf51mg、0.093ミリモル、KOAcオーブン乾燥547mg、5.57ミリモル、ビスピナコラト二ホウ素613mg、2.415ミリモルの溶液を窒素の雰囲気下に置き、マイクロ波照射を介して150°Cで20分間加熱した。この混合物に中間体98500mg、1.858ミリモル、ビストリフェニルホスフィンパラジウムII塩化物130mg、0.186ミリモル、炭酸ナトリウム1mLの1M水溶液を加えた。混合物をマイクロ波照射を介して150°Cで45分間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥しMgSO4、濃縮した。残渣をシリカカラムヘキサン中の0ないし30EtOAcに付して、1S,2S-2-[4-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イルフェニル]シクロプロパンカルボン酸エチル239mg、43を得た。LC/MS:m/z298.1MH。工程B。CH2Cl24.5mL中の先の工程からの生成物400mg、1.345ミリモルおよびNBS311mg、1.749ミリモルの溶液を室温で5時間攪拌した。反応の完了に際して、溶液を飽和NaS2O3水溶液で希釈した。有機層を取り出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、1S,2S-2-[4-5-ブロモ-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イルフェニル]シクロプロパンカルボン酸エチル335mg、66を得た。LC/MS:m/z376.2MH。工程C。2mLのNMPに溶解させた5-クロロピリジン-2-チオール201mg、1.382ミリモルの溶液をNaH55mg、1.382ミリモルで処理した。得られた溶液を室温で30分間攪拌し、その後、先の工程からの生成物260mg、0.691ミリモルおよびCuI132mg、0.691ミリモルを加えた。得られた暗色溶液を16時間で120°Cまで加熱した。その時点の後、溶液を9:1NH4Cl:NH4OHおよびEtOAcの迅速に攪拌した溶液に注いだ。有機層の清澄化に際して、有機層を取り出し、続いて、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。該油をシリカゲル上で精製して、1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル}フェニルシクロプロパンカルボン酸エチルを得た。LC/MS:m/z441.1MH。工程D。先の工程からの生成物140mg、0.318ミリモルを1mLのアセトニトリルに溶解させ、これに1mLの水を加え、続いて、過剰のKOHペレットを加えた。反応を80°Cで3時間攪拌した。それを室温まで冷却した後、反応混合物のpHを濃HClで6に調整した。EtOAcを加え、混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固して、1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-2-シクロプロピル-1,3-オキサゾール-4-イル}フェニルシクロプロパンカルボン酸が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。LC/MS:m/z413.1MH。工程E。先の工程からの生成物30mg、0.073ミリモル、HOBT28mg、0.182ミリモル、およびEDC35mg、0.182ミリモルを1mLのDMFに溶解させ、それに、Hunigの塩基0.075mL、0.436ミリモルおよびジメチルアミン2MTHF溶液、0.363mL、0.727ミリモを加えた。反応を75°Cで45分間加熱した。室温に冷却すると、反応をEtOAcで希釈し、反応混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。表記化合物は熱メタノールに溶解させ、次いで、-20°Cまでゆっくりと冷却することによって結晶化させた。LC/MS:m/z440.1MH。1HNMR500MHz,CD3OD:δ8.39s,1H、7.84d,2H、7.71d,1H、7.20d,2H、7.06d,1H、3.16s,3H、2.97s,3H、4.22m,1H、2.4-2.2br,2H、1.6-1.1br,2H。一般的スキームBスキーム1Bスキーム1Bにおいて、X=BrまたはIである適切に置換された商業的に入手可能なイミダゾールAを、パラジウム媒介交差カップリング条件下で、R1を含有するカップリングパートナーと反応させてBを得る。NISまたはNCSを用いる標準的なハロゲン化反応を介して、BをCに変換する。最後に、銅またはパラジウムによって触媒されたCおよびチオールDの間の硫化物形成により、最終生成物Eを得る。スキーム2Bスキーム2Bは、適切に置換されたイミダゾールが商業的に入手可能でない例の合成を示す。この場合、アミジンAおよびα-ブロモケトンBを、NaHCO3の存在下で、THF/水中で還流させて、イミダゾールCが得られ、これをR4Xでアルキル化して、Eを得る。一旦置換されたイミダゾールEに到達すれば、残りの工程はスキーム1に記載されたのと同一である。スキーム3Bスキーム3Bにおいては、Aにおける第二級アミンを、NaHのような塩基の存在下で、ヨウ化[11C]-メチル、ヨウ化[3H]-メチル、臭化[18F]-フルオロメチル、または臭化[18F]-フルオロエチルのような、適当な放射性ヌクレイドnucleide含有試薬でアルキル化して、各々、第三級アミドB、C、DまたはEを得る。スキーム4B同様に、スキーム4Bにおいては、Cs2CO3またはK2CO3のような塩基の存在下で、イミダゾールAを、ヨウ化[11C]-メチル、ヨウ化[3H]-メチル、または臭化[18F]-フルオロエチルのような適当な放射性ヌクレイドncleide含有試薬でアルキル化して、各々、N-置換イミダゾールB、CまたはDを得る。中間体1B5-クロロピリジン-2-チオール2,5-ジクロロピリジン5.0gおよびチオ尿素2.57gを50.0mLのEtOHに懸濁させ、混合物を95°Cで加熱した。22時間後、反応溶液を冷却し、5.0mLの水中の2.84gのKOHの溶液をゆっくりと加えた。溶液を95°Cで2時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性とした100mLの0.5NNaOHに注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。有機層を濃縮して、2.3gの表記化合物を得た。1HNMR500MHz,CD3OD:7.78s,1H、7.44d,1H、7.39d,1H、4.39s,1H。LCMS:m/z146.0MH。中間体2B1S,2S-2-4-ブロモフェニルシクロプロパンカルボン酸エチル磁気スターラーを備えた1Lの一頸丸底フラスコに265mLのメチルtert―ブチルエーテルを加えた。フラスコを減圧し、窒素で3回フラッシュした。2,2’-イソプロピリデンビス[4R-4-tert-ブチル-2-オキサゾリジン]2.39g、8.03ミリモル、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸銅Iベンゼン錯体4.49g、8.03ミリモルを加えた。緑色懸濁液を室温で約2時間攪拌し、次いで、濾過した。機械的スターラー、熱電対、窒素バブラー、および滴下漏斗を備えた5Lの四頸丸底フラスコに濾液を加えた。次いで、4-ブロモスチレン150g、0.803モルをこの溶液に加え、反応を氷/水浴を介して0°Cまで冷却した。ジアゾ酢酸エチル167mL、1.606モルを1675mLのMTBEに溶解させ、溶液を減圧し/窒素で3回フラッシュした。次いで、この溶液を滴下漏斗に加え、反応混合物に滴下した。わずかな発熱が観察された。ジアゾ酢酸エチルを週末にわたってゆっくりと加え、反応を室温までゆっくりと温めた。反応を大きなエクストラクターに注ぎ、4LのMTBEで希釈した。有機物を2×1Lの3水性水酸化アンモニウムおよび2Lのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタンおよび少量のジクロロメタンに溶解させ、ヘプタンを予めパックしたISCO1500gカラムに注入した。カラムを、1カラム容量にわたって100ヘプタン、6.5カラム容量にわたって0ないし20酢酸エチル/ヘプタンで溶出させ、8カラム容量にわたって20酢酸エチル/ヘプタンに保持した。生成物を含有する画分を収集し、濃縮して、191g収率88の表記化合物を得た。1HNMR500MHz,CDCl3:7.42d,2H、7.01d,2H、4.21q,2H、2.49m,1H、1.88m,1H、1.62m,2H、1.25t,3H。中間体3B1S,2S-2-[4-1H-イミダゾール-4-イルフェニル]シクロプロパンカルボン酸エチル工程1:ジエチルエーテル4.58mL、13.75ミリモル中の3MEtMgBrを、100mLのTHF中の4-ヨード-1-トリチル-1H-イミダゾール5g、11.46ミリモルの溶液にゆっくりと加え、室温で攪拌した。30分後に、ZnCl23.12g、23ミリモルを加え、混合物を室温で1時間攪拌した。中間体23.08g、11.46ミリモル、続いて、PdPPh34662mg、0.573ミリモルを加え、反応混合物を還流下で4時間加熱した。この時点において、LCMSは生成物への100変換を示したrt=1.19分。反応を室温まで冷却し、水性NH4Cl30mlでクエンチした。無機塩を破砕し、これを濾過によって取り出した。水性層を分離し、有機物を水30mLおよびブライン30mLで洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中の10ないし80EAによって精製して、4.1g収率71.8の1S,2S-2-[4-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルフェニル]シクロプロパンカルボン酸エチルを得た。LCMS:m/z499MH。工程2:1S,2S-2-[4-1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルフェニル]シクロプロパンカルボン酸エチル工程1からの4.1gを30mLのメタノールおよび30mLの1NHClに懸濁させた。反応混合物を還流下で2時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をエーテル100mLでトリチュレートした。液状有機層を捨てた。固体は所望の生成物HCl塩であった。固体に、100mLのEtOAcおよび13mLの1NNaOHを加えて、遊離塩基を放出させた。水性/有機混合物を分離漏斗中で振盪した。水性層を捨て、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、表記化合物1.4g、66.4を得た。1HNMR500MHz,CD3OD:7.98s,1H、7.58d,2H、7.39s,1H、7.17d,2H、4.18q,2H、2.43m,1H、1.86m,1H、1.57m,1H、1.37m,1H、1.24t,3H。LCMS:m/z257MH。中間体4B2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロパンカルボン酸工程1:30mLのホルムアミド中の2-ブロモ-1-4-ブロモフェニルエタノン8g、28.8ミリモルの溶液を140°Cで24時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。反応混合物をNaHCO3、水3回、およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、3.1gの粗製4-4-ブロモフェニル-1H-イミダゾールが得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。工程2:50mLのTHF中の工程1生成物3.1g、13.90ミリモルの溶液にヨードメタン1.74mL、27.8ミリモルおよび炭酸セシウム5.43g、16.68ミリモルを加えた。反応を室温で一晩攪拌した。EtOAc150mLを反応に加え、混合物を水2回およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカカラムヘキサン中の10ないし80EtOAcによって精製して、2.8g収率85の4-4-ブロモフェニル-1-メチル-1H-イミダゾールを得た。LCMS:[M1]=237。工程3:ジクロロメタン30mL中の4-4-ブロモフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール工程2生成物、2.8g、9.45ミリモルの溶液にN-ヨードスクシンイミド1.913g、8.50ミリモルおよびトリフルオロ酢酸の6滴を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を水性炭酸水素ナトリウムで中和し、有機物をジクロロメタンで抽出した。次いで、有機物を水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、続いて、水で3回洗浄し、次いで、乾燥したMgSO4。溶媒を濃縮して、4-4-ブロモフェニル-5-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾールが得られ、これをさらに精製することなく用いた。LCMS:[M1]=363。工程4:窒素の雰囲気下で、31.5mLのイソプロパノール中の先の工程からの生成物3.4g、9.45ミリモル、炭酸カリウム2.61g、18.90ミリモル、ヨウ化銅I0.18g、0.945ミリモル、および中間体12.064g、14.17ミリモルの乾燥懸濁液にエチレングリコール1.054mL、18.90ミリモルを加えた。反応混合物を80°Cで16時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥しMgSO4、濃縮し、ヘキサン中の20ないし100酢酸エチルのグラジエントで溶出する100gのシリカゲル上で精製して、2-{[4-4-ブロモフェニル-1-メチル-1h-イミダゾール-5-イル]チオ}-5-クロロピリジン1.9g、5.0ミリモルを得た。LCMS:[M1]=380。工程5:DMF15mL中のPd2dba30.481g、0.525ミリモル、テトラフルオロホウ酸トリ-tert-ブチルホスホニウム0.305g、1.051ミリモルの溶液を室温で10分間攪拌した。次いで、先の工程からの生成物1g、2.63ミリモルを加え、得られた混合物を室温でさらに10分間攪拌し、その後、N-シクロヘキシル-N-メチルシクロヘキサナミン1.350mL、6.30ミリモル、アクリル酸メチル2.3mL、25.4ミリモル、およびDMF50mLを加えた。室温で15分間攪拌した後、反応を1時間で120°Cまで加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥しMgSO4、濃縮し、ヘキサン中の50ないし100酢酸エチルのグラジエントで溶出させる40gのシリカゲル上で精製して、3-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルアクリル酸メチル0.9g、2.3ミリモルを得た。LCMS:[M1]=386。工程6:DMSO40mL中の水素化ナトリウム鉱油中の600.233g、5.83ミリモルおよびヨウ化トリメチルスルホキソニウム1.540g、7.00ミリモルの溶液を室温で1時間攪拌した。先の工程からの生成物0.9g、2.3ミリモルを加え、得られた混合物を室温で30分間攪拌し、その後、30分間で50°Cまで加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥しMgSO4、濃縮して、2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロパンカルボン酸メチル0.5g、1.250ミリモルを得た。LCMS:[M1]=400。工程7:エタノール22mLおよび水8mL中の先の工程からの生成物0.5g、1.250ミリモルの溶液に過剰な水酸化カリウムを加えた。得られた混合物を1時間加熱還流し、冷却し、水性塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで数回抽出して、表記化合物が粗製残渣として得られ、これはさらに精製することなく次の工程で用いることができた。別法として、残渣は逆相HPLCによって精製することができた。生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。1HNMR500MHz、[CD32CO]:8.43s,1H、8.00s,2H、7.96d,2H、7.73d,1H、7.18d,2H、6.95d,1H、3.71s,3H、2.44m,1H、1.89m,1H、1.50m,1H、0.96m,1H。LCMS:[M1]=385。中間体5B1S,2S-2-[4-5-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルフェニル]シクロプロパンカルボン酸エチル工程1:ジエチルエーテル6.27mL、18.81ミリモル中の3MEtMgBrを、100mLのTHF中の4-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾール3.26g、15.67ミリモルの溶液にゆっくりと加え、室温で攪拌した。30分後に、ZnCl24.27g、31.3ミリモルを加え、混合物を室温で1時間攪拌した。中間体24.22g、15.67ミリモルを加え、続いて、PdPPh34906mg、0.784ミリモルを加え、反応混合物を還流下で4時間加熱した。この時点において、LCMSは生成物への100変換を示したrt=0.95分。反応を室温まで冷却し、水性NH4Cl30mlでクエンチした。無機塩は破砕され、これを濾過によって取り出した。水性層を分離し、有機物を水30mLおよびブライン30mLで洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をDCM200mLに再度溶解させ、有機層を水2×およびブラインで洗浄していくつかのBr-含有無機種を除いた。DCM層を乾燥しMgSO4、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン中の60ないし90EtOAcによって精製して、2.9g収率68の1S,2S-2-[4-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルフェニル]シクロプロパンカルボン酸エチルを得た。LCMS:m/z271MH。工程2:ジクロロメタン104mL中の1S,2S-2-[4-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルフェニル]シクロプロパンカルボン酸エチル工程1の生成物、2.8g、10.36ミリモルの溶液にN-ヨードスクシンイミド2.1g、9.33ミリモルを加えた。反応混合物を室温にて16時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、続いて、水で3回洗浄し、次いで、乾燥したMgSO4。溶媒を濃縮して、表記化合物がオレンジ色油として得られ、これはさらに精製することなく次の工程で用いることができた。LCMS:[M1]=396。中間体6B1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロパンカルボン酸表記化合物は、中間体5で出発し、かつ中間体4について記載したのと同一の手法工程4および7に従って調製した。1HNMR500MHz、[CD32CO]:8.43s,1H、8.00s,2H、7.96d,2H、7.73d,1H、7.18d,2H、6.95d,1H、3.71s,3H、2.44m,1H、1.89m,1H、1.50m,1H、0.96m,1H。LCMS:[M1]=386。中間体7B1S,2S-2-4-{5-[4-クロロフェニルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロパンカルボン酸表記化合物は、4-クロロチオフェノールおよび中間体5Bで出発し、かつ中間体4について記載されたのと同一の手法工程4および7に従って調製した。LCMS:[M1]=385。中間体8B1R,2R-2-[4-5-ヨード-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イルフェニル]シクロプロパンカルボキシレート工程1:ジオキサン17mL中の2g7.43ミリモルの1R,2R-2-4-ブロモフェニルシクロプロパンカルボン酸エチル2,2’-イソプロピリデンビス[4S-4-tert-ブチル-2-オキサゾリジン]を用いる以外は同一の方法で製造した中間体2のエナンチオマー、PdCl2dppf-CH2Cl2アダクト0.303g、0.372ミリモル、dppf0.206g、0.372ミリモル、炭酸カリウムオーブン乾燥2.188g、22.29ミリモル、ビスピナコラト二ホウ素2.453g、9.66ミリモルの溶液を窒素の雰囲気下に置き、マイクロ波照射を介して150°Cで20分間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥しMgSO4、濃縮し、ヘキサン中の0ないし20酢酸エチルのグラジエントを溶出させる50gのシリカゲル上で精製して、1R,2R-2-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロプロパンカルボン酸エチル2.4g、7.59ミリモルを得た。1HNMR500MHz、[CD32CO]:7.67d,2H、7.20d,2H、4.15m,1H、2.06m,1H、1.33s,12H、1.24m,2H。工程2:先の工程からの生成物0.5g、1.581ミリモル、4-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール0.692g、3.95ミリモル、およびテトラキス0.365g、0.316ミリモルの溶液に炭酸ナトリウム3.2mLの2M水溶液を加えた。混合物をマイクロ波照射を介して150°Cにて45分間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥しMgSO4、濃縮して、1R,2R-2-[4-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イルフェニル]シクロプロパンカルボン酸エチルが得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。LCMS:[M1]=284。工程3:ジクロロメタン5mL中の先の工程からの生成物0.45g、1.583ミリモルの溶液に、N-ヨードスクシンイミド0.427g、1.90ミリモルおよび3滴のトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水性炭酸水素ナトリウムで中和し、有機物をジクロロメタンで抽出した。次いで、有機物を水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、続いて、水で3回洗浄し、次いで乾燥したMgSO4。溶媒を濃縮して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。LCMS:[M1]=410。中間体9B4-4-ブロモフェニル-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール工程1:シクロプロピルアミドHCl塩5.99g、50ミリモル、NaHCO310g、119ミリモル、THF40mLおよび水10mLを含有する三頸フラスコに、還流下で、滴下漏斗を用い、30mLのTHF中の2-ブロモ-1-4-ブロモフェニルエタノン15.2g、55ミリモルの溶液を加えた。滴下が完了した後、反応混合物を還流下で一晩加熱した。THFをストリップし。EtOAcを加えた。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、油を得た。粗生成物を、EtOAc/DCM/ヘキサンの1:1:1混合物で溶出するシリカカラムによって精製して、2.43g収率18の4-4-ブロモフェニル-2-シクロプロピル-1H-イミダゾールを得た。LCMS:[M1]=263。工程2:THF30mL中の4-4-ブロモフェニル-2-シクロプロピル-1H-イミダゾール2.43g、9.23ミリモルおよび炭酸セシウム6.02g、18.47ミリモルの溶液にヨードメタン1.27mL、20.31ミリモルを加えた。反応を室温で19時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥しMgSO4、濃縮して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。LCMS:[M1]=277。中間体10B1S,2S-2-{4-[1-2-フルオロエチル-5-ヨード-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}シクロプロパンカルボン酸エチル工程1:4mLのDMF中の中間体30.5g、1.95ミリモルの溶液に、1-フルオロ-2-ヨードエタン0.34g、1.95ミリモルおよび炭酸セシウム0.7g、2.15ミリモルを加えた。反応を90°Cで3時間攪拌した。EtOAc50mLを反応に加え、混合物を水2回およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカカラムヘキサン中の10ないし80EtOAcによって精製して、0.45g収率76の1S,2S-2-{4-[1-2-フルオロエチル-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}シクロプロパンカルボン酸エチルを得た。LCMS:[M1]=303。工程2:ジクロロメタン5mL中の1S,2S-2-{4-[1-2-フルオロエチル-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}シクロプロパンカルボン酸エチル450mg、1.488ミリモルの溶液に、N-ヨードスクシンイミド352mg、1.563ミリモルおよび3滴のトリフルオロ酢酸を加えた。反応を室温で3時間攪拌した。混合物を水性炭酸水素ナトリウムで中和し、有機物をジクロロメタンで抽出した。次いで、有機物を水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、続いて、水で3回洗浄した。有機物を乾燥しMgSO4、濃縮し、ヘキサン中の35ないし100酢酸エチルのグラジエントを溶出する20gのシリカゲル上で精製して、表記化合物を茶色油110mg、0.257ミリモルとして得た。LCMS:[M1]=429。中間体11B1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロパンカルボヒドラジド工程1:中間体5で出発し、かつ中間体4について記載されたのと同一の手法工程4に従い、1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロパンカルボン酸エチル中間体を調製した。LCMS:[M1]=414。工程2:先の工程からの生成物0.5g、1.208ミリモルをエタノール3mLおよびヒドラジン水和物2mLに懸濁させ、還流下で6時間加熱した。揮発物を真空中で蒸発させ、表記化合物を得た。LCMS:[M1]=400。実施例1B2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル-N,N-ジメチルシクロプロパンカルボキサミドDMF1mL中の中間体450mg、0.130ミリモル、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール水和物24mg、0.155ミリモル、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド20mg、0.155ミリモル、およびジメチルアミン塩酸塩63mg、0.777ミリモルの溶液にHunigの塩基0.226mL、1.296ミリモルを加えた。得られた混合物を30分間で80°Cまで加熱し、混合物を逆相HPLCに付した。生成物を含有する画分を収集し、濃縮した。もしトリフルオロ酢酸塩が望まれるならば、溶媒は凍結乾燥器を介して除去することができた。もし遊離塩基が望まれれば、残渣を酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機物を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。1HNMR500MHz、[CD32CO]:8.43s,1H、7.99s,1H、7.92d,2H、7.71d,1H、7.15d,2H、6.93d,1H、3.71s,6H、3.15s,3H、2.32m,1H、2.21m,1H、1.46m,1H、1.21m,1H。LCMS:[M1]=413。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=1.4nM。表1中の実施例は、出発物質として適当なアミンおよび中間体4を用いて実施例1に記載された手法に従って調製した。実施例5B1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル-N,N-ジメチルシクロプロパンカルボキサミドジオキサン1Ml中の中間体6100mg、0.259ミリモル、1-ヒドロキシルベンゾトリアゾール水和物99mg、0.648ミリモル、N-[3-ジメチルアミノプロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩124mg、0.648ミリモル、およびジメチルアミンTHF中の2M3mL、1.500ミリモルの溶液にHunigの塩基0.272Ml、1.555ミリモルを加えた。得られた混合物を30分間で80°Cまで加熱し、混合物を逆相HPLCに付した。生成物を含有する画分を収集し濃縮した。もしトリフルオロ酢酸塩が望まれれば、溶媒を凍結乾燥器を介して除去することができた。もし遊離塩基が望まれるならば、残渣を酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機物を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。1HNMR500MHz、[CD32CO]:8.43s、1H、7.99s,1H、7.92d,2H、7.71d,1H、7.15d,2H、6.93d,1H、3.71s,6H、3.15s,3H、2.32m,1H、2.21m,1H、1.46m,1H、1.21m,1H。LCMS:[M1]=413。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=1.0nM。表2B中の実施例は、出発物質として適当なアミンおよび中間体6を用いて実施例5に記載された手法に従って調製した。実施例9B1S,2S-2-4-{5-[4-クロロフェニルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロパンカルボキサミド表記化合物は、実施例5について記載されたのと同一の手法に従って中間体7Bで出発して調整した。1HNMR500MHz、[CD32CO]:7.97br,3H、7.32d,2H、7.16d,2H、7.05d,2H、3.66s,3H、3.14s,3H、3.02s,3H、2.34m,1H、2.21m,1H、1.47m,1H、1.21m,1H。LCMS:[M1]=412。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=0.3nM。実施例10B1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル-N-2-フルオロエチルシクロプロパンカルボキサミド2-フルオロエタナミン塩酸塩および中間体6Bで出発し、実施例5について記載されたのと同一の合成手法に従い、続いて、メタノールからの再結晶を介して精製し、表記化合物を調製した。1HNMR500MHz、[CDCl3]:8.30s,1H、7.82br,3H、7.60d,1H、7.19d,2H、6.80d,1H、4.60m,1H、4.50m,1H、3.90s,3H、3.60br,2H、2.45m,1H、1.85m,1H、1.65m,1H、1.20m,1H。LCMS:[M1]=430。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=1.5nM。実施例11B1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル-N-2-フルオロエチル-N-メチルシクロプロパンカルボキサミドDMF1Ml中の実施例1010mg、0.023ミリモルの溶液に、水素化ナトリウム鉱油中の606mg、0.139ミリモルおよびヨードメタン0.009Ml、0.139ミリモルを加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥しMgSO4、濃縮し、酢酸エチル中の0ないし5トリエチルアミンのグラジエントを溶出させる4gのシリカゲル上で精製して、表記化合物を得た。1HNMR500MHz、[CD3OD]:8.34s,1H、8.04s,1H、7.73m,2H、7.63d,1H、7.14m,2H、6.92d,1H、4.58m,1H、4.48m,1H、3.66s,3H、3.19s,3H、3.00br,2H、2.37m,1H、2.18m,1H、1.53m,1H、1.31m,1H。LCMS:[M1]=445。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=3.0nM。実施例12B1R,2R-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル-N,N-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド工程1:中間体4について記載したのと同一の手法工程4および7に従って中間体8で出発し、1R,2R-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロパンカルボン酸を調製した。工程2:実施例5についてのと同一の手法に従って先の工程からの生成物から出発して表記化合物を調整した。1HNMR500MHz、[CD32CO]:8.45s,1H、7.84d,2H、7.82d,1H、7.31d,1H、7.25d,2H、3.79s,3H、3.15s,3H、2.91s,3H、2.78s,3H、2.36m,1H、2.28m,1H、1.48m,1H、1.25m,1H。LCMS:[M1]=427。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=13.6nM。実施例13B5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-2-シクロプロピル-4-4-{2-[ジメチルアミノカルボニル]シクロプロピル}フェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-3-イウムトリフルオロアセテート表記化合物は、実施例1に記載したのと同一の手法に従って中間体9で出発して調製した。1HNMR500MHz、[CD32CO]:8.45s,1H、7.78br,3H、7.20br,3H、3.87s,3H、2.33m,1H、2.30m,1H、2.24m,1H、1.47m,1H、1.32m,2H、1.23-1.18br,3H。LCMS:[M1]=453。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=48.3nM。実施例14B5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-4-4-{1S,2S-2-[ジメチルアミノカルボニル]シクロプロピル}フェニル-1-2-フルオロエチル-1H-イミダゾール-3-イウムトリフルオロアセテート工程1:中間体4について記載したのと同一の手法工程4および7に従って中間体10Bで出発し、1S,2S-2-{4-[5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-2-フルオロエチル-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}シクロプロパンカルボン酸を調製した。工程2:表記化合物は、実施例5について記載したのと同一の手法に従って先の工程からの生成物で出発して調製した。1HNMR500MHz、[CD3COD]:8.37s,1H、7.76d,1H、7.67br,2H、7.27br,4H、4.77m,1H、4.68m,1H、4.60m,1H、4.55m,1H、3.16s,3H、2.96s,3H、2.40m,1H、2.24m,1H、1.54m,1H、1.34m,1H。LCMS:[M1]=445。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=3.2nM。表3B中の実施例は、適当なアミンおよび1S,2S-2-{4-[5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-2-フルオロエチル-1H-イミダゾール-4-イル]フェニル}シクロプロパンカルボン酸実施例14、工程1を出発物質として用い、実施例5について記載した手法に従って調製した。実施例17B5-[1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロピル]-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オン中間体11B275mg、0.688ミリモルをTHF0.5mLに溶解させ、-78°CにてこれにホスゲンPhMe溶液、1.375ミリモルを加えた。それを-78°Cで30ないし60分間攪拌した後、反応を水性NaHCO3でクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。1HNMR500MHz、[CD32SO]:8.47s,1H、8.09s,1H、7.79br,3H、7.18d,2H、6.93d,1H、2.44m,1H、2.17br,4H、1.52m,1H、1.45m,1H。LCMS:[M1]=426。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=4.5nM。実施例18B5-クロロ-2-[4-{4-[1S,2S-2-5-メトキシ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルシクロプロピル]フェニル}-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルチオ]ピリジンテトラメトキシメタン2mL中の中間体11B45mg、0.113ミリモルの溶液に2滴のトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を30分間加熱還流した。揮発物を蒸発させ、残渣を逆相HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。1HNMR500MHz、[CD32SO]:8.88s,1H、8.47s,1H、7.83d,2H、7.29br,2H、7.15br.2H、3.15s,3H、2.57-2.48br,1H、2.42s,3H、1.63br,2H、1.27m,1H。LCMS:[M1]=440。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=15.6nM。実施例19B5-クロロ-2-[1-メチル-4-{4-[1S,2S-2-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルシクロプロピル]フェニル}-1H-イミダゾール-5-イルチオ]ピリジン中間体11Bおよびオルト酢酸トリメチルで出発し、表記化合物を実施例18で記載された手法に従って調製した。1HNMR500MHz、[CD32CO]:8.43s,1H、8.01s,1H、7.97d,2H、7.71s,1H、7.23d,2H、6.95d,1H、3.69s,3H、3.61m,1H、2.45s,3H、1.69m,1H、1.64m,1H、0.89m,1H。LCMS:[M1]=424。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=46nM。実施例20B1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル-N,N-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド工程1:中間体3B860mg、3.36ミリモルをジクロロメタン15mLに溶解させ、それにNIS679mg、3.02ミリモルを加えた。反応を室温で30分間攪拌し、次いで、それをジクロロメタン60mLで希釈し、水性NaHCO330mLでクエンチした。層を分離した後、有機層を水性Na2S2O3、水×2、およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。LCMS:min[M1]=383。工程2:マイクロ波チューブにCuI2mg、0.01ミリモル、1,10-フェナントロリン2mg、0.11ミリモル、K2CO314mg、0.11ミリモル、前記工程1の生成物20mg、0.05ミリモル、中間体19mg、0.06ミリモルを充填し、減圧し、N2で逆充填した3サイクル。チューブをシールし、N2下で、DMSO1mLを加えた。シールされたチューブを、100°Cまで予め加熱された油浴に入れ、反応混合物をこの温度で4時間攪拌した。それを室温まで冷却した後、反応混合物を10mLの水性NaClおよび20mLのEtOAcの間に分配した。有機層を分離し、水性層を10mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄、乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサン中の70ないし100EtOAcで溶出するシリカカラムによって精製して5mg26収率の1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロパンカルボン酸エチルを得た。LCMS:[M1]=400。工程3:1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロパンカルボン酸エチル86mg、0.215ミリモルを6mLのアセトニトリルに溶解させ、それに2mLの水、続いて、過剰なKOHペレットを加えた。反応を80°Cで30分間攪拌した。それを室温まで冷却した後、反応混合物のpHを濃HClで6に調製した。EtOAc50mLを加え、混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固して、対応する酸が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。LCMS:m/z372.0MH。工程4:1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロパンカルボン酸工程3の生成物、73mg、0.196ミリモル、HOBT60mg、0.393ミリモル、およびEDC113mg、0.589ミリモルを3mLのDMFに溶解させ、それに、Hunigの塩基0.206mL、1.178ミリモルおよびジメチルアミン2MTHF溶液、0.294mL、0.589ミリモルを加えた。反応を80°Cで30ないし60分間加熱した。室温まで冷却すると、反応をEtOAc80mLで希釈し、反応混合物を水2ないし3回およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカカラムヘキサン中の80ないし100EtOAcによって精製して、62mg79の表記化合物を得た。1HNMR500MHz、CD3OD:8.38s,1H、7.97s,1H、7.65d,2H、7.59d,1H、7.18d,2H、6.82d,1H、3.16s,3H、2.97s,3H、2.38m,1H、2.19m,1H、1.54m,1H、1.27m,1H。LCMS:m/z399MH。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=649.6nM。実施例21B1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロパンカルボン酸メチル中間体6B30mg、0.078ミリモルを1mLのジクロロメタンおよび1mLのMeOHに溶解させ、0°Cにて、オレンジ色-黄色の色が消えなくなるまで、それにトリメチルシリルジアゾメタン2Mエーテル溶液を加えた。反応混合物を濃縮し、シリカカラムヘキサン中の20ないし80EtOAcによって残渣を精製して、表記化合物を得た。LCMS:m/z400MH。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=0.2nM。実施例22B2-[1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロピル]プロパン-2-オール実施例21Bの生成物15mg、0.038ミリモルを1mLのTHFに溶解させ、0°Cにて、それにMeMgBr3Mエーテル溶液、0.075mL、0.225ミリモルを加えた。0°Cにて10分間攪拌した後、反応を水性NH4Clでクエンチした。EtOAc20mLを加え、混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカカラムヘキサン中の70ないし100EtOAcによって精製して、表記化合物を得た。1HNMR500MHz,CDCl3:8.41s,1H、8.39s,1H、7.86d,2H、7.51d,1H、7.13d,2H、6.86d,1H、3.78s,3H、1.95m,1H、1.31s,6H、1.29m,1H、1.05m,1H、0.86m,1H。LCMS:m/z400MH。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=8.7nM。実施例23B[1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロピル]メタノール工程1:フラスコに中間体5B4.02g、10.15ミリモル、中間体11.77g、12.17ミリモル、CuI97mg、0.51ミリモル、およびK2CO32.8g、20.29ミリモルを充填し、減圧し、N2で逆充填した3サイクル。N2下で、DME50mLを加え、反応を80°Cで一晩加熱した。それを室温まで冷却した後、反応混合物を150mLのEtOAcで希釈した。反応混合物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の40ないし80EtOAcで溶出するシリカカラムによって精製して、3.75g89収率の1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロパンカルボン酸エチルを得た。LCMS:m/z414MH。工程2:工程1の生成物150mg、0.362ミリモルをTHF2mLに溶解させ、0°Cにて、それに100mgのLAH2.63ミリモルを加えた。反応を0°Cで10分間攪拌し、フィッシャー仕上げ処理によってクエンチし:0.1mLの水、0.1mLの15NaOH溶液、および0.3mLの水の注意深い連続的滴下により、すすぎおよび濾過が容易な顆粒状無機沈澱を得た。顆粒状沈澱を濾過し、EtOAcで洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮して、粗生成物が得られ、これをカラムヘキサン中の95ないし100EtOAcによって精製して、表記化合物を得た。1HNMR500MHz,CDCl3:8.39s,1H、8.05s,1H、7.86d,2H、7.48d,1H、7.06d,2H、6.81d,1H、3.67s,3H、3.61d,2H、3.02ブロードs,1H、1.83m,1H、1,45m,1H、0.97m,2H。LCMS:m/z372MH。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=88.4nM。実施例24B5-クロロ-2-[4-{4-[1S,2S-2-メトキシメチルシクロプロピル]フェニル}-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルチオ]ピリジン[1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロピル]メタノール実施例23の生成物、20mg、0.054ミリモルをDMF1mLに溶解させ、0°Cにおいて、それにNaH0.25ミリモルおよびMeI0.25ミリモルを加えた。反応を室温まで温め、30分間攪拌した。反応を1mLの水性NH4Clでクエンチし、5mLのEtOAcで希釈した。混合物を水2回およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物が得られ、これをカラムヘキサン中の60ないし100EtOAcによって精製して、表記化合物を得た。1HNMR500MHz、CDCl3:9.82s、1H、8.37s,1H、7.88d,2H、7.58d,1H、7.15d,2H、7.07d,1H、3.97s,3H、3.42d,2H、3.39s,3H、1.82m,1H、1.44m,1H、0.99m,2H。LCMS:m/z386MH。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=35.5nM。実施例25B5-クロロ-2-{[4-4-{1S,2S-2-[2-フルオロエトキシメチル]シクロプロピル}フェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]チオ}ピリジン[1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロピル]メタノール実施例23の生成物、20mg、0.054ミリモルをDMF1mLに溶解させ、0°Cにて、それにNaH0.25ミリモルおよび1-フルオロ-2-ヨードエタン0.25ミリモルを加えた。反応を室温まで温め、次いで、55°Cにて2時間加熱した。それを室温まで冷却した後、反応を1mLの水性NH4Clでクエンチし、5mLのEtOAcで希釈した。混合物を水2回およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物が得られ、これをカラムヘキサン中の40ないし100EtOAcによって精製して、表記化合物を得た。1HNMR500MHz,CDCl3:9.83s,1H、8.38s,1H、7.88d,2H、7.63d,1H、7.19d,1H、7.18d,2H、4.63m,1H、4.58m,1H、4.02s,3H、3.76m,1H、4.71m,1H、3.57d,2H、1.85m,1H、1.46m,1H、1.03m,2H。LCMS:m/z418MH。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=69.3nM。実施例26B[3H]1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル-N,N-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルN-メチルシクロプロパンカルボキサミド実施例6の生成物、1mg、0.0025ミリモルをDMF200uL、無水に溶解させ、窒素下で氷/水浴中で冷却した。NaH1M、100ugを50uLのTHFと混合し、溶液に加え、冷却浴をドライアイス/メタノールに変更した。反応混合物を20分間激しく攪拌し、次いで、トルエン中の[3H]MeI100mCi、80Ci/ミリモル、50uLをシリンジで加えた。シリンジを2×50uLのトルエンによってすすぎ、全てのすすぎ用液を反応混合物に加えた。反応溶液を、ドライアイス/メタノール浴中で1時間、次いで、室温で一晩攪拌を維持した。HPLCはメチル化生成物を示した。反応溶液をロータリーエバポレーターで徹底的に乾燥し、残渣を80ACN/水1TFAに溶解させた。HPLCおよびLC-MSは、他の副産物および出発物質を伴う30生成物を示した。混合物を、半分取用HPLC:PhenomenexLunaPhenyl-Hexyl、4mL/分、254nm、70水性0.1TFA:30ACN、イソクラティック、によって精製して、Tr=~12.9分の所望の生成物3H-L-002311600を得た。sep-pak抽出の後に、トレーサーを、0289561-0003として脱気したエタノール中に貯蔵した。3.66mCi/11.5mLEtOHを収集した。SA=66.76Ci/ミリモル。HPLC分析:a.PhenomenexPolar-RP80A、1.0mL/分、254nm、20分での25ないし45ACN/水0.1TFA、Tr=16.9分。b.PhenomenexLunaPhenyl-Hexyl、1.0mL/分、254nm、20分における30ACN/水0.1TFA、Tr=11.5分。実施例27B[3H]1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル-N,N-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド攪拌棒を備えた2mLのHPLCバイアルに、1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル-N,N-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド実施例20Bの生成物、1mg、0.0025ミリモル、Cs2CO32.45mg、0.0075ミリモル、およびDMF0.2mLを加え、続いて、CT3Iのアンプルを加えたアンプルは0.1mLのDMFで洗浄し、同様に反応に加えた。混合物を2時間攪拌した。粗製物質をEtOHおよびACNで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、揮発物を除去した。残渣をRPHPLCSynergiPolarRP80A、4u、10×250mm、5ml/分、45ACN/H2O、PDAディテクター、2×0.2ml注入によって精製した。C18sep-pak濾過を介する溶媒スイッチ後に、第一の注入により、75.83Ci/ミリモルにおいて33.88mCiを生じ、これを10mL無水EtOHに送った。純度は同一のカラム4.6×250mm、1ml/分、254および220nmによってチェックした。第二の注入も保持された10mlEtOH中に~30mCi。実施例28B[11C]1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル-N,N-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド工程1:[11C]ヨードメタンの合成。[11C]CO2はSiemensRDS-111サイクロトロンを用いて生じさせ、GEMedicalSystemsTRACERlabFCXシステムを用いて[11C]CO2を[11C]MeIに変換した。工程2:工程1からの[11C]MeIを、16ulのNaH0.5g/20mLのDMFを含有するDMF0.25mL中の1S,2R-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド実施例6の生成物、0.25mgのRT混合物中に捕獲した。反応混合物を65°Cで2mLのv-バイアルに移し、5分間加熱し、H2O0.8mLで希釈し、HPLCGeminiC18、10×150mm、Phenomenexに注入した。所望のピークを、25Aおよび75BA=MeCN、B=95:5:0.1H2O:MeCN:TFA、5ml/分、保持時間~6.5分を含有する溶媒系で溶出させ、ロータリーエバポレーター上の加熱された丸底フラスコ中に収集した。溶液を濃縮し、セプタムでキャップした5mLのv-バイアルに真空で移した。丸底フラスコをエタノール0.1mLおよびセーライン1ないし2mLですすぎ、同一のv-バイアルに真空で移して、13.6mCiの[11C]1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル-N,N-ジメチル-シクロプロパンカルボキサミドを得た。実施例29B1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-[11C]メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル-N,N-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド実施例28Bに記載されたのと同一の手法によって合成された[11C]MeIを、Cs2CO3を含有するDMF0.20mL中の1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル-N,N-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド実施例20の生成物、0.20mgのRT混合物中に捕獲した。反応混合物を65°Cにおいて2mLのv-バイアルに移し、5分間加熱し、H2O0.8mLで希釈し、HPLCGeminiC18、10×150mm、Phenomenexに注入した。所望のピークを、22Aおよび78BA=MeCN、B=95:5:0.1H2O:MeCN:TFA、5ml/分、保持時間~11.5分を含有する溶媒系で溶出させ、ロータリーエバポレーター上の加熱された丸底フラスコ中に収集した。溶液を濃縮し、セプタムでキャップした5mLのv-バイアルに真空で移した。丸底フラスコをエタノール0.1mLおよびセーライン1ないし2mLですすぎ、同一のv-バイアルに真空で移して、35.4mCiの1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-[11C]メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル-N,N-ジメチルシクロプロパンカルボキサミドを得た。中間体12B1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル-シクロプロパンカルボニトリル0°Cのリン酸トリメチル1mL、8.64ミリモル中の実施例4B300mg、0.779ミリモルの溶液にクロロギ酸トリクロロメチル0.145mL、1.169ミリモルを滴下した。次いで、混合物を60°Cまで加熱して、反応を完了し、ホスゲンを除去した。混合物を水性炭酸水素ナトリウムで中和し、有機物をEtOAcで抽出した。次いで、有機物を水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥したMgSO4。溶媒を濃縮して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。LCMS:[M1]=367。中間体13B1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニル-N’-ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミダマイド2mLのEtOH中の中間体11B30mg、0.082ミリモルの溶液に、0.25mLの50水性NH2OHおよび触媒量のK2CO3を加えた。反応をマイクロ波照射を介して120°Cで1時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。LCMS:[M1]=400。中間体14B5-{1S,2S-2-[4-5-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルフェニル]シクロプロピル}-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オン工程1:中間体5Bで出発し、かつ中間体11について記載されたのと同一の手法工程2に従い、1S,2S-2-[4-5-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルフェニル]シクロプロパンカルボヒドラジドを調製した。LCMS:[M1]=383。工程2:表記化合物は、先の工程からの生成物で出発し、かつ実施例17Bに記載された手法に従って調製した。LCMS:[M1]=409。実施例30B5-[1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロピル]-3-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オン0.5mLのDMF中の実施例17B5mg、0.012ミリモルおよび過剰な炭酸セシウムの溶液に2滴のヨードメタンを加えた。反応を室温で16時間攪拌し、その後、濾過し、逆相HPLCを介する精製に付した。生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。1HNMR500MHz、[CD32CO]:8.43s,1H、8.13s,1H、7.96d,2H、7.75d,1H、7.24d,2H、7.02d,1H、3.75s,3H、3.30s,3H、2.56m,1H、2.20m,1H、1.60br,2H。LCMS:[M1]=440。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=170.6nM。実施例31B5-[1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロピル]-1,3,4-オキサジアゾール-23H-チオンDCM1mL中の中間体11B50mg、0.125ミリモルおよび1,1’-カルボノチオイルビス1H-イミダゾール50mg、0.281ミリモルの溶液にTEA0.05mL、0.359ミリモルを加えた。反応を室温で1時間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相HPLCを介する精製に付した。生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。1HNMR500MHz、[CD32CO]:8.42s,1H、8.00-7.93br,2H、7.71d,1H、7.21d,2H、6.95d,2H、3.70s,3H、2.40m,1H、1.98m,1H、1.55m,1H、1.30m,2H。LCMS:[M1]=442。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=677.3nM。実施例32B5-[1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロピル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン酢酸1mLおよび水1mL中の中間体11B100mg、0.250ミリモルおよび過剰なイソチオシアン化カリウムの溶液を3時間で60°Cまで加熱した。pHをNaOHの水溶液5Nで10に調整し、溶液を2時間還流し、その後、濾過し、逆相HPLCを介する精製に付した。生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。1HNMR500MHz、[CDCl3]:8.42s,1H、8.38s,1H、7.73d,2H、7.48d,1H、6.91d,2H、6.82d,1H、3.68s,3H、2.46m,1H、1.95m,1H、1.52m,1H、1.28m,2H。LCMS:[M1]=441。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=304nM。実施例33B5-[1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロピル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン酢酸1mLおよび水1mL中の中間体11B100mg、0.250ミリモルおよび過剰なイソシアン化カリウムの溶液を室温で3時間攪拌した。pHをNaOHの水溶液5Nで10に調整し、溶液を2時間還流し、その後、濾過し、逆相HPLCを介する精製に付した。生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮して表記化合物を得た。1HNMR500MHz、[CDCl3]:8.38br,2H、7.87d,2H、7.50d,1H、7.09d,2H、6.83d,1H、6.90s,3H、1.84br,2H、1.29m,2H。LCMS:[M1]=425。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=545.3nM。実施例34B5-[1S,2S-2-4-{5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル}フェニルシクロプロピル]-4-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン表記化合物は、イソシアン化メチルを用いて実施例33Bについて記載された手法に従って調製した。1HNMR500MHz、[CDCl3]:10.30s,1H、8.40s,1H、7.90d,2H、7.25s,1H、7.45d,1H、7.15d,2H、6.80d,1H、3.65s,3H、3.25s,3H、2.40m,1H、1.90m,1H、1.70m,1H、1.45m,1H。LCMS:[M1]=439。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=893.5nM。実施例35B5-クロロ-2-[1-メチル-4-{4-[1S,2S-2-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルシクロプロピル]フェニル}-1H-イミダゾール-5-イルチオ]ピリジン中間体13B30mg、0.075ミリモルを2mLのオルトギ酸トリエチルに溶解させた。触媒量のTFAを加え、反応を130°Cで3時間加熱した。揮発物を除去し、残渣を逆相HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。1HNMR500MHz、[CDCl3]:8.60s,1H、8.39s,1H、8.01s,1H、7.96d,2H、7.50d,1H、7.17d,2H、6.80d,1H、3.69s,3H、2.59m,1H、2.47m,1H、1.73m,1H、1.56m,1H。LCMS:[M1]=410。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=58.38nM。実施例36B5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-4-{4-[1S,2S-2-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルシクロプロピル]フェニル}-1H-イミダゾール-3-イウムトリフルオロアセテートピリジン1mL中の中間体13B107mg、0.268ミリモルの溶液にクロロギ酸エチル0.025mL、0.268ミリモルを加えた。反応を2時間で100°Cまで加熱した。揮発物を蒸発させ、残渣を逆相HPLCを介して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、表記化合物を得た。1HNMR500MHz、[CD3OD]:8.38s,1H、7.77d,1H、7.69br,3H、7.29br,3H、3.83s,3H、2.54m,1H、2.13m,1H、1.65m,1H、1.60m,1H。LCMS:[M1]=426。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=95.45nM。実施例37B5-[5-クロロピリジン-2-イルチオ]-1-メチル-4-{4-[1S,2S-2-2H-テトラゾール-5-イルシクロプロピル]フェニル}-1H-イミダゾール-3-イウムトリフルオロアセテートキシレン1mL中の中間体12100mg、0.273ミリモルおよびアジ化トリメチルスズ0.231mL、1.363ミリモル中の乾燥溶液を、窒素の雰囲気下で、2時間で140°Cまで加熱した。揮発物を蒸発させ、残渣を逆相HPLCを介して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、表記化合物を得た。1HNMR500MHz、[CD3OD]:9.04br,1H、8.38s,1H、7.78d,1H、7.67br,3H、7.28br,3H、3.86s,3H、2.64m,1H、2.53m,1H、1.80-1.75br,2H。LCMS:[M1]=410。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=167.3nM。実施例38B5-クロロ-2-[1-メチル-4-{4-[1S,2S-2-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルシクロプロピル]フェニル}-1H-イミダゾール-5-イルチオ]ピリジンDMF0.5mL中の実施例37B10mg、0.274ミリモルおよび過剰の炭酸カリウムの溶液に3滴のヨードメタンを加えた。反応を室温で1時間攪拌し、その後、濾過し、逆相HPLCを介する精製に付した。主な生成物を含有する画分を収集し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮して、表記化合物を得た。1HNMR500MHz、[CD3OD]:8.38s,1H、7.78d,2H、7.76br,3H、7.30br,3H、3.83s,3H、3.66s,3H、2.66m,1H、2.45m,1H、1.85-1.72br,2H。LCMS:[M1]=424。ヒトFAAH溶解物アッセイ:IC50=37nM。表4B中の実施例は、中間体14Bおよび適当なチオールを出発物質として用いて中間体4について記載した手法工程4に従って調製した。ミクロPETカメライメージング1匹のラットを麻酔しケタミン/アセプロマジン、カメラ中に位置させ、その尾静脈に注入の容易性のためにカニューレを挿入する。血液試料を収集するために、50peカテーテルを大腿静脈に入れる。もう1匹のラットに、ラジオトレーサーの注入に2時間先立って、非標識脂肪酸アミドヒドロラーゼFAAH阻害剤を経口投与して、非特異的結合および用量占有を示した。1mCi/ラットの11C標識FAAH阻害剤をその尾静脈を介して注入し、カテーテルを数mLのノーマルセーラインでフラッシュする。1匹のラットを一定時間にスキャンする。イメージの獲得は、ラジオトレーサーが注入された時に開始する。イメージは90分間獲得し、ラットは、引き続いて、ペントバルビタールナトリウムで安楽死させる。注目する領域ROIを、脳を含む集めたイメージ上に描き、次いで、これを用いて、引き続いてのイメージにおいてカウント率を分析する。ROIにおけるカウント率を全ラットのそれで割り、次いで、それに100を掛けることによって、カウント率を用量/ROIに変換する。注入の時点において、大腿カテーテルから血液を収集し、2滴の血液を最初の2分間に各チューブに収集し、次いで、血液の300マイクロリットル試料を、5、15、30、45、60および90分において、代謝産物修正、および血漿および全血中の放射能の決定のために採取する。PETトレーサーの注入の直前、およびスキャンニングから90分後に、非標識脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤を予め注射したラットからの血漿中薬物濃度の決定のために、300マイクロリットルの血漿試料を採取する。アカゲザルにおけるPETイメージング:絶食させたアカゲザル7ないし11kgをケタミンI.M.15mpkで麻酔し、該サルをPETカメラベッドに入れる。I.V.カテーテルを右側伏在静脈に挿入する。動脈サンプリングのために、右側大腿領域を無菌的に調製し、動脈カテーテルを入れ、縫合糸で固定する。引き続いての麻酔はイソフルランで維持する。該動物に挿管し、研究の持続のために、1分当たりほぼ23回の呼吸にて換気医療グレードの圧縮空気を含むイソフルラン2ないし2.5上に置く。I:E比率、呼吸の容量および速度を調整して、CO2のレベルを~40mmHgに維持し、およびSpO2のレベルを95ないし100に維持する。温度プローブ、パルスオキシメータ-、および末端換気CO2モニターを連結する。体温は、動物をK-モジュール加熱パッドの上に置き、もう1つのパッドを頂部に置くことによって維持し、該動物をカメラのガントリー内部に仰向けで、頭を最初にして位置させる。一般的な流体療法を、実験全体を通じて、1ml/分の乳酸加リンゲルIVで維持する。11C標識FAAH阻害剤のアリコットを、注射の時に開始して発光イメージングとともにIV注射し、90分間継続する。全血および血漿中の放射能の測定のために、全血試料を動脈カテーテルを介してヘパリン中に集める。試料を遠心し、20ulの全血および血漿を、PETリガンド注射後10、20、30、45、60、90および120秒後にカウントする。血液の試料0.5mlを、代謝産物修正および血漿および全血中の放射能の決定のために、3、5、15、30、60および90分に採取する。別の実験において、絶食させたアカゲザルに、ラジオトレーサーの注射に21時間先立って、非標識FAAH阻害剤ビークル:Imwitor/Tweenを経口投与する。血漿試料1mlを、血漿中薬物濃度の決定のために、20.5、21、22、22.5時間において採取する。21時間において、11C標識FAAH阻害剤のアリコットをIV注射し、注射の時点に発光イメージングを開始し、前記したのと同一のプロトコルに従って90分間継続する。占有は、FAAH阻害剤での投与後の脳の種々の領域におけるトレーサー結合を、FAAH阻害剤の不存在下における脳の同一領域におけるトレーサー結合と比較することによって決定される。組合せ実験標準イソボログラフィー分析方法Tallaridaetal.1989を用いて、ラットにおける炎症性疼痛のフロイント完全アジュバントモデルでエトリコキシブを共投与した場合に、FAAH阻害剤化合物Aが相加的または相乗的相互作用を示すかを評価した。Eidetal.2008。エトリコキシブおよび化合物Aは1:1、0.3:1、および3:1のPO用量比率でテストした。総じて、データは、記録された観察および相加性の予測線の間に有意な差は無い図1ことを示す。従って、これらのデータは、エトリコキシブおよびFAAH阻害剤化合物Aが、炎症性疼痛に対するそれらの鎮痛効果において相加的であることを示す。TallaridaR.J.,etal.イソボログラムでの薬物-薬物および部位-部位相互作用の統計学的分析Statisticalanalysisofdrug-drugandsite-siteinteractionswithisobolograms。LifeSci.,4511:947-9611989。Eid.S.,etal.HC-030031、TRPA1選択的アンタゴニストは炎症および神経障害誘導メカニズム過敏を減衰させるHC-030031,aTRPA1selectiveantagonist,attenuatesinflammatory-andneuropathy-inducedmechanicalhypersensitivity。MolecularPain,4:482008。"