"式I:[式中:Xは-CR8=または-N=から選択され、ここに、R8は水素、FまたはCNであり;R1は:C1-4アルキル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよび[1-トリフルオロメチルシクロプロピル]メチルよりなる群から選択されここで、各々は、Fおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される原子価によって許容される1以上の置換基で置換されていてもよい;R2は水素およびメチルから選択され;R2が水素である場合、R3は水素、FまたはClから選択され;R4は水素、FまたはClから選択され;R5は水素であり;R6は水素またはFから選択され;およびR7は水素、FまたはClから選択され;但し、R3がFであるのでなければその場合、R4、R6およびR7は全て水素であってよく、R3、R4、R6およびR7の少なくとも2つはFまたはClでなければならず;およびR4がClであれば、R7はClではなく;R2がメチルである場合、R3は水素、メチル、F、Cl、またはBrから選択され;R4は水素、メチル、FまたはClから選択され;R5は水素またはFから選択され;R6は水素またはFから選択され;およびR7は水素、メチル、FまたはClから選択され;但し、R5がFであれば、R3、R4、R6およびR7の少なくとも3つはFでなければならず;およびR4がメチルまたはClであれば、R7はメチルまたはClではない。]の化合物、またはその医薬上許容される塩。Xが-N=である請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。Xが-CH=である請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。Xが-CCN=である請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R1が1から3のFまたはヒドロキシ、または双方で置換されていてもよいC1-4アルキルである請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R1がイソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチルおよび2-メチルプロピルから選択される請求項5に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R1が2,2,2-トリフルオロエチルである請求項6に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R2が水素である請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R3、R4、R6およびR7の少なくとも2つがFまたはClである但し、R4がClの場合、R7はClではない、請求項8に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R3がFであって、R4、R6およびR7が水素である請求項8に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R2がメチルである請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R5がFであって、R3、R4、R6およびR7の少なくとも3つがFである請求項11に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R5が水素であって、R4がメチルまたはClの場合、R7はメチルまたはClではない、請求項11に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。R3が水素、FまたはClから選択され;R4が水素、FまたはClであり;R5が水素であり;R6が水素またはFから選択され;およびR7が水素、FまたはClから選択され;但し、R4がClの場合、R7はClではない、請求項11に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。以下の:表3表4表5表6から選択される請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。不活性な担体および請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。治療上有効量の請求項1に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を哺乳動物患者に投与することを含む、治療を必要とする該患者において頭痛を治療する方法。該頭痛が片頭痛である請求項17に記載の方法。頭痛の治療用の医薬の製造のための、請求項1から11いずれかに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体の使用。該頭痛が片頭痛である請求項19に記載の使用。本発明は、CGRP受容体の高度に効能があるアンタゴニストであって、片頭痛のような、CGRPが関連する病気の治療または予防に有用であるピペリジノンカルボキサミドインダン誘導体に関する。当該発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、およびCGRPが関連するそのような病気の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用も対象とする。本発明は、式I:[式中:Xは-CR8=または-N=から選択され、ここに、R8は水素、FまたはCNであり;R1は:C1-4アルキル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよび[1-トリフルオロメチルシクロプロピル]メチルよりなる群から選択されここで、各々は、Fおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される原子価によって許容される1以上の置換基で置換されていてもよい、;R2は水素およびメチルから選択され;R2が水素である場合、R3は水素、FまたはClから選択され;R4は水素、FまたはClから選択され;R5は水素であり;R6は水素またはFから選択され;およびR7は水素、FまたはClから選択され;但し、R3がFであるのでなければその場合、R4、R6およびR7は全て水素であってよく、R3、R4、R6およびR7の少なくとも2つはFまたはClでなければならず;およびR4がClであれば、R7はClではあり得ず;R2がメチルである場合、R3は水素、メチル、F、Cl、またはBrから選択され;R4は水素、メチル、FまたはClから選択され;R5は水素またはFから選択され;R6は水素またはFから選択され;およびR7は水素、メチル、FまたはClから選択され;但し、R5がFであれば、R3、R4、R6およびR7の少なくとも3つはFでなければならず;およびR4がメチルまたはClであれば、R7はメチルまたはClではない。]の化合物の属、またはその医薬上許容される塩を対象とする。該属内では、当該発明はXが-N=である、式Iの化合物の第一のサブ属、またはその医薬上許容される塩を含む。また、該属内では、当該発明は、Xが-CH=である、式Iの化合物の第二のサブ属、またはその医薬上許容される塩を含む。また、該属内では、当該発明は、Xが-CCN=である、式Iの化合物の第三のサブ属、またはその医薬上許容される塩を含む。また、該属内では、当該発明は、R1が、1から3のFまたはヒドロキシ、または双方で置換されていてもよいC1-4アルキルである、化合物Iの化合物の第四のサブ属またはその医薬上許容される塩を含む。第四のサブ属内では、当該発明は、R1が:イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチルおよび2-メチルプロピルから選択される式Iの化合物の第一のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。該第一のクラス内では、当該発明は、R1が2,2,2-トリフルオロエチルである、式Iの化合物の第一のサブクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。また、該属内では、当該発明は、R2が水素である、式Iの化合物の第五のサブ属、またはその医薬上許容される塩を含む。該第五のサブ属内では、当該発明は、R3、R4、R6およびR7の少なくとも2つがFまたはClであり、但し、R4がClであれば、R7はClではない、式Iの化合物の第二のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。また、該第五のサブ属内では、当該発明は、R3がFであって、R4、R6およびR7が水素である、式Iの化合物の第三のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。また、該属内では、当該発明は、R2がメチルである、式Iの化合物の第六のサブ属、またはその医薬上許容される塩を含む。該第六のサブ属内では、当該発明は、R5がFであって、R3、R4、R6およびR7の少なくとも3つがFである、式Iの化合物の第四のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。また、該第六のサブ属内では、当該発明は、R5が水素であって、R4がメチルまたはClであれば、R7はメチルまたはClではない、式Iの化合物の第五のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。また、該第六のサブ属内では、当該発明は、R3が水素、FまたはClから選択され;R4が水素、FまたはClから選択され;R5が水素であり;R6が水素またはFから選択され;およびR7が水素、FまたはClから選択され;但し、R4がClであれば、R7はClではない、式Iの化合物の第六のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。当該発明は以下の:から選択される化合物も含む。表3表4表5表6から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩も含む。当該発明は、不活性担体および式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物も含む。当該発明は、治療上有効量の式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物患者に投与することを含む、該患者において頭痛を治療する方法も含む。当該発明の具体的実施形態において、頭痛は片頭痛である。当該発明は、頭痛の治療用の医薬の製造のための、式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体の使用も含む。当該発明の具体的実施形態において、頭痛は片頭痛である。当該発明は、式Iの化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、片頭痛のような、CGRPが関連する病気または障害を治療するための医薬または医薬組成物も対象とする。当該発明は、片頭痛のようなCGRPが関係する病気または障害を治療するための式Iの化合物の使用も対象とする。当該発明は、さらに、式Iの化合物を1以上の医薬上許容される担体と合わせることを含む、片頭痛のようなCGRPが関連する病気または障害を治療するための医薬または組成物の製造方法を対象とする。本発明の化合物は、1以上の不斉中心を含有してもよく、かくして、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。さらなる不斉中心は、分子上の種々の置換基の性質に依存して存在することができる。各そのような不斉中心は、独立して、2つの光学異性体を生じ、および混合物における、純粋なまたは部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーの全ては本発明の範囲内に含まれることが意図される。具体的な立体化学が示されるのでなければ、本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を含ませることを意図する。これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示された方法の適当な修飾によって当該分野において公知のように達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要であれば、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のx線結晶学によって決定され得る。所望であれば、当該化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。該分離は、ジアステレオマー混合物を形成するためのエナンチオマー的に純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリング、続いての、分別結晶化またはクロマトグラフィーのような、標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離のような、当該分野でよく知られた方法によって行うことができる。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。ジアステレオマー誘導体は、次いで、添加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー方法によって直接分離することもでき、その方法は当該分野でよく知られている。別法として、化合物のいずれのエナンチオマーも、当該分野でよく知られている方法によって、光学的に純粋な出発材料または公知の立体配置の試薬を用いる立体選択的合成によって得ることができる。式Iの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富さを呈することができ、または原子の1以上は、同一の原子番号を有するが、天然に圧倒的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特別な同位体が人工的に豊富化されていてよい。本発明は、上位概念的式Iの化合物の全ての適当な同位体変形を含めることを意図する。例えば、水素Hの異なる同位体形態はプロチウム1Hおよびジューテリウム2Hを含む。プロチウムは、天然で見出される圧倒的な水素同位体である。ジューテリウムについての豊富化は、インビボ半減期の増加または用量要件の低下のようなある種の治療的利点を供することができるか、または生物学的試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を提供することができる。上位概念的式I内の同位体的に豊富化された化合物は、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または適当な同位体的に豊富化された試薬および/または中間体を用いる本明細書中においてスキームおよび実施例に記載されたのと同様なプロセスによって過度な実験なくして調製することができる。式Iにおいて定義された化合物の互変異性体もまた本発明の範囲内に含まれる。例えば、カルボニル-CH2CO-基を含めた化合物ケト形態は、互変異性化を受けて、ヒドロキシル-CH=COH-基エノール形態を形成することができる。双方のケトおよびエノール形態は本発明の範囲内に含まれる。本明細書中で用いられるように、アルキルは、炭素間二重または三重結合を有さない線状または分岐状構造を意味することを意図する。かくして、C1-4アルキルは、具体的には、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチルおよびtert-ブチルを含むように、C1-4アルキルは、線状または分岐状配置の1、2、3または4の炭素を有する基を確認すると定義される。当業者によく理解されるようにFはフルオロを意味し、Clはクロロを意味し、Brはブロモを意味する。医薬上許容されるという語は、本明細書中においては、合理的な利点/危険性比率に相応する、過度な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題、または合併症なくして、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、健全な医学的判断の範囲内にある、化合物、物質、組成物、および/または投与形態をいうのに使用される。本明細書中で用いるように、医薬上許容される塩とは、親化合物がその酸または塩基塩を作成することによって修飾される誘導体をいう。固体形態である塩は1を超える結晶構造にて存在することができ、水和物の形態でもあり得る。医薬上許容される塩の例は、限定されるものではないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩;カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩;等を含む。医薬上許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の慣用的な非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような慣用的な非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸に由来するもの;および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等のような有機酸から調製された塩基を含む。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含めた医薬上許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イソチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等を含む。当該発明の1つの局面において、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸である。本明細書中で用いるように、式Iの化合物への言及は医薬上許容される塩も含めることを意図するのは理解されるであろう。当該発明の例示は、実施例および本明細書に開示された化合物の使用である。本発明内の具体的な化合物は、以下の実施例に開示された化合物およびその医薬上許容される塩、およびその個々のジアステレオマーからなる基から選択することができる化合物を含む。主題の化合物は、有効量の該化合物を投与することを含む、拮抗作用を必要とする哺乳動物のような患者においてCGRP受容体に拮抗させる方法で有用である。本発明は、CGRP受容体のアンタゴニストとしての本明細書中に開示された化合物の使用を対象とする。霊長類、特に、ヒトに加えて、種々の他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。本発明のもう1つの実施形態は、治療上有効量の、CGRP受容体のアンタゴニストである化合物を患者に投与することを含む、患者において、CGRP受容体が関連する病気または障害を治療し、制御し、緩和し、または危険性を低下させる方法を対象とする。本発明は、さらに、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と合わせることを含む、ヒトおよび動物においてCGRP受容体活性に拮抗させる医薬の製造のための方法を対象とする。本発明の方法で治療される対象は、CGRP受容体活性の拮抗作用が望まれる、一般には、哺乳動物、例えば、ヒトの、雄または雌である。用語治療上有効量は、研究者、獣医、医療医師または他の臨床家によって求められる、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導する主題の化合物の量を意味する。本明細書中で用いられるように、用語治療とは、特に、病気または障害に対して素因がある患者における、述べられた疾患の治療、および防止または予防療法を共にいう。本明細書中で用いられる用語組成物は、特定の量である特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量である特定の成分の組合せから直接的にまたは間接的に生じるいずれの生成物も含めることが意図される。医薬組成物に関連するそのような用語は、有効成分、および担体をなす不活性成分を含む生成物、ならびに有効成分、およびいずれかの2以上の成分の組合せ、複合体形成または集合体から、または成分の1以上の解離から、または成分の1以上の反応または相互作用の他のタイプから直接的にまたは間接的に得られるいずれの生成物も含むことが意図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を混合することによって作成されたいずれの組成物も含む。医薬上許容されるとは、担体、希釈剤または賦形剤が処方の他の成分と適合し、かつその受容者に対して有害でないものでなければならないことを意味する。本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要な化合物にインビボにて容易に変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。かくして、本発明の治療の方法において、用語、化合物の投与またはを投与するは、具体的に開示された化合物での、または具体的に開示されていないが、患者への投与後にインビボインビボにて特定の化合物に変換される化合物での記載された種々の疾患の治療を含むべきである。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手法は、例えば、DesignofProdrugs、H.Bundgaard,Elsevier編,1985に記載されている。これらの化合物の代謝産物は、本発明の化合物の生物学的環境への導入に際して生じる活性種を含む。CGRP受容体アンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、それらを、ヒトおよび動物において、特にヒトにおいて、CGRPに関連する障害について有用な薬理学的剤とする。本発明の化合物は、以下の疾患または病気;頭痛、片頭痛;群発性頭痛、慢性緊張型頭痛;疼痛;慢性疼痛;神経原性炎症および炎症性疼痛;神経障害疼痛;目疼痛;歯疼痛;糖尿病;非インスリン依存性真性糖尿病;血管障害;炎症;関節炎;気管支過敏性、喘息;ショック;敗血症;オピエート禁断症候群;モルヒネ寛容;男性および女性における顔面潮紅;アレルギー性皮膚炎;乾癬;脳炎;脳外傷;癲癇;神経変性病;皮膚病;神経原性皮膚発赤、皮膚酒さおよび紅斑;肥満;炎症性腸病、刺激性腸症候群、膀胱炎;およびCGRP受容体の拮抗作用によって治療または予防され得る他の疾患の1以上を治療し、予防し、緩和し、制御し、またはその危険性を低下させるにおいて利用性を有する。特に重要なものの中には、片頭痛および群発性頭痛を含めた急性または予防的処置がある。主題の化合物は、さらに、本明細書中に記載された病気、障害および疾患を予防し、治療し、制御し、緩和し、または危険性を低下させる方法において有用である。主題の化合物は、さらに、他の剤と組み合わせて、前記した病気、障害および疾患を予防し、治療し、制御し、緩和し、または危険性を低下させるための方法で有用である。本発明の化合物は、式Iの化合物または他の薬物が利用性を有し得る病気または疾患の治療、予防、制御、緩和、または危険性の低下において1以上の他の薬物と併せて用いることができ、ここに該薬物の組合せは一緒になって、いずれの薬物単独よりも安全、または有効である。そのような他の薬物は、式Iの化合物と同時に、または順次に通常はそのために用いられる経路によって、および量にて、投与することができる。式Iの化合物が1以上の他の薬物と同時に用いられる場合、そのような他の薬物および式Iの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ療法は、式Iの化合物および1以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する療法も含んでよい。また、1以上の他の有効成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物および他の有効成分は、各々が単独で用いられる場合よりも低い用量で用いることができるとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて、1以上の他の有効成分を含有するものを含む。例えば、本発明の化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン、または他のセロトニンアゴニスト、特に、5-HT1B/1Dアゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン、PNU-142633のような5-HT1Dアゴニスト、およびLY334370のような5-HT1Fアゴニスト;選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤;非ステロイド抗炎症剤またはサイトカイン抑制および抗炎症剤のごとき抗片頭痛剤と併せて、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダック、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、トルフェナミン酸、ジクロフェナック、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジンまたはスルファサラジン等の化合物;またはグルココルチコイドと併せて用いることができる。同様に、本発明の化合物は、アスピリン、アセタミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルフィネのような鎮痛剤と共に投与することができる。加えて、本発明の化合物はインターロイキン-1阻害剤のようなインターロイキン阻害剤;NK-1受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタント;NMDAアンタゴニスト;NR2Bアンタゴニスト;ブラジキニン-1受容体アンタゴニスト;アデノシンA1受容体アゴニスト;ナトリウムチャネルブロッカー、例えば、ラモトリジン;レボメタジル酢酸またはメタジル酢酸のようなオピエートアゴニスト;5-リポキシゲナーゼ阻害剤のようなリポキシゲナーゼ阻害剤;アルファ受容体アンタゴニスト、例えば、インドラミン;アルファ受容体アゴニスト;バニロイド受容体アンタゴニスト;レニン阻害剤;グランザイムB阻害剤;サブスタンスPアンタゴニスト;エンドセリンアンタゴニスト;ノルエピネフリン前駆体;ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロルアゼペートのような抗不安剤;セロトニン5HT2受容体アンタゴニスト;コデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニルのようなオピオドアゴニスト;mGluR5アゴニスト、アンタゴニストまたは増強剤;GABAA受容体モジュレーター、例えば、アカムプロセートカルシウム;ニコチンを含めたニコチン用アンタゴニストまたはアゴニスト;ムスカリン様アゴニストまたはアンタゴニスト;選択的セロトニン再摂取阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム、またはシタロプラム;抗鬱剤、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン;ロイコトリエンアンタゴニスト、例えば、モンテルカストまたはザフィルルカスト;一酸化窒素の阻害剤または一酸化窒素の合成の阻害剤と併せて用いることができる。また、本発明の化合物は、ギャップ結合阻害剤;シバミドのようなニューロンカルシウムチャネルブロッカー;LY293558のようなAMPA/KAアンタゴニスト;シグマ受容体アゴニスト;およびビタミンB2と併せて用いることができる。また、本発明の化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシレート、ジヒドロエルゴコニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ-α-エルゴクリプチン、ジヒドロ-β-エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α-エルゴクリプチン、β-エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセルジドと併せて用いることができる。加えて、本発明の化合物はチモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロール等のようなベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト;MAO阻害剤、例えば、フェネルジン;カルシウムチャネルブロッカー、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、またはプロクロルペラジン;オランザピン、ドロぺリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピンのような神経弛緩剤;トピラメート、ゾニサミド、トナベルセートtonabersat、カラベルセートcarabersat、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエクスナトリウムのような抗痙攣剤;アンジオテンシンIIアンタゴニスト、例えば、ロサルタン、イルベサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルのような抗高血圧剤、アンジオテンシンIアンタゴニスト、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ぺリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤;またはボツリヌス菌トキシンAまたはB型と併せて用いることができる。本発明の化合物はカフェイン、H2-アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくはマグネシウムのような増強剤;オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ-デスオキシ-エフェドリンのような欝血除去薬;カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファンのような鎮咳薬;利尿剤;メトクロプラミドまたはドムペリドンのような消化管運動改善薬;アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはプソイドエフェドリンのような鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤と併せて用いることができる。本発明の化合物は鎮吐薬と併せて用いることもできる。当該発明の実施形態において、本発明の化合物は:エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン;5-HT1アゴニスト、特に、5-HT1B/1Dアゴニスト、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、および他のセロトニンアゴニスト;および選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤のごとき抗片頭痛剤と併せて用いられる。前記組合せは、本発明の化合物と、1つの他の活性な化合物のみならず、2以上の他の活性な化合物との組合せを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である病気または疾患を予防し、治療し、制御し、緩和し、または危険性を低下させるのに用いられる他の薬物と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬物は、そのために通常用いられる経路によって、および量にて、本発明の化合物と同時に、または順次に投与することができる。本発明の化合物が1以上の他の薬物と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1以上の他の有効成分も含有するものを含む。他の有効成分に対する本発明の化合物の重量比は変化させることができ、それは各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が用いられる。かくして、例えば、本発明の化合物をもう1つの剤と組み合わせる場合、他の剤に対する本発明の化合物の重量比率は、一般に、約1000:1から約1:1000、または約200:1から約1:200の範囲となろう。本発明の化合物および他の有効成分の組合せは、一般に、やはり前記範囲内となるが、各場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。そのような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性な剤は別々に、または併せて投与することができる。加えて、1つのエレメントの投与は、他の剤の投与に先立って、同時に、または引き続いて、かつ投与の同一または異なる経路を介することができる。本発明の化合物は経口、非経口例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラントによって、吸入スプレイ、鼻、膣、直腸、舌下、頬もしくは局所の投与経路によって投与することができ、投与の各経路に適した慣用的な非毒性の医薬上許容される担体、補助剤およびビークルを含有する適当な投与単位処方にて単独または一緒に処方することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトで用いるのに有効である。本発明の化合物の投与用の医薬組成物は、便宜には、投与単位形態で提供することができ、製薬の分野でよく知られた方法のいずれによっても調製することができる。全ての方法は、有効成分を、1以上の補助的成分を構成する担体に配合する工程を含む。一般に、医薬組成物は、有効成分を液体担体または微粉砕固体担体、または双方と均一かつ緊密に合わせ、次いで、要すれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物においては、活性な化合物は、病気のプロセスまたは状態に対して所望の効果を生じさせるのに十分な量で含有させる。本明細書中で用いるように、用語組成物は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに、特定の量の特定の成分の組合せから直接的にまたは間接的に得られるいずれの生成物も含めることを意図する。有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、溶液、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップまたはエリキシルとしての経口使用に適した形態とすることができる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造についての当該分野で公知のいずれの方法に従って調製することもでき、そのような組成物は、医薬上エレガントなかつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤よりなる群から選択される1以上の剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤;造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸;結合剤、例えば、澱粉、ゼラチンまたはアカシア;および活滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティングされていなくてよく、またはそれらは公知の技術によってコーティングして、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それにより、より長い期間にわたって持続された作用を供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用することができる。それらは、米国特許第4,256,108号明細書;同第4,166,452号明細書;および同第4,265,874号明細書に記載された技術によってコーティングして、制御放出のための浸透圧治療錠剤を形成することもできる。経口錠剤は、速溶融体錠剤またはウェハー、迅速溶解錠剤または速溶解フィルムのような即時放出のために処方することもできる。経口使用のための処方は、有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、または有効成分が水または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして供することもできる。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性な物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり;分散または湿潤剤は天然ホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、エチレンオキサイドと長鎖脂肪酸アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液は、1以上の保存剤、例えば、エチル、またはn-プロピル、p-ヒドロキシベンゾエート、1以上の着色剤、1以上のフレーバー剤、およびスクロースまたはサッカリンのような1以上の甘味剤を含有してもよい。油性懸濁液は、植物油、例えば、南京豆、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油に、または流動パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁液は増粘剤、例えば、ミツロウ、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。前記したもののような甘味剤、およびフレーバー剤を加えて、味が良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化剤の添加によって保存することができる。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および1以上の保存剤と混合された有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は前記にて既に述べたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させることもできる。当該発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態としてもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油または南京豆油、または鉱油、例えば、流動パラフィンまたはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は天然ガム、例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム、天然ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および該部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。該エマルジョンは甘味およびフレーバー剤を含有してもよい。シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースで処方することができる。そのような製剤は粘滑剤、保存およびフレーバーおよび着色剤を含有してもよい。医薬組成物は、滅菌注射水性もしくは油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、前記した適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液もしくは懸濁液であってよく、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液としてでもよい。使用することができる許容されるビークルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された不揮発性油が、従来溶媒または懸濁化媒体として使用される。この目的では、合成モノ-またはジグリセリドを含めた、いずれの無菌性不揮発性油を使用することもできる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の調製で用いる。本発明の化合物は、薬物の直腸投与用の座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であって、従って、直腸中で融解して、薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質はカカオバターおよびポリエチレングリコールである。局所使用では、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が使用される。同様に、経皮パッチを局所投与で使用することもできる。本発明の医薬組成物および方法は、前記された病理学的疾患の治療で通常適用される本明細書中に記載された他の治療上活性な化合物をさらに含むことができる。CGRP受容体活性の拮抗作用を必要とする疾患の治療、予防、制御、緩和、または危険性の低下において、適当な用量レベルは、一般に、単一または複数用量にて投与することができる、1日につきkg患者体重当たり約0.01から500mgである。適当な用量レベルは、1日につき約0.01から250mg/kg、1日につき約0.05から100mg/kg、または1日につき約0.1から50mg/kgとすることができる。この範囲内では、該用量は1日につき0.05から0.5、0.5から5または5から50mg/kgとすることができる。経口投与では、組成物は、治療すべき患者への用量の症状に応じた調整のために、1.0から1000ミリグラムの有効成分、特に、1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、および1000.0ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。当該化合物は1日当たり1から4回の投与計画で投与することができるか、または1日当たり1回または2回投与することができる。本発明の化合物が示される頭痛、片頭痛、群発性頭痛、または他の病気を治療し、予防し、制御し、緩和し、または危険性を低下させる場合、一般に、単一の日用量として、または1日当たり2から6回の分割用量、または持続放出形態を仮定すると、動物体重キログラム当たり約0.1ミリグラムから約100ミリグラムの日用量で本発明の化合物が投与される場合に満足すべき結果が得られる。最も多くの哺乳動物では、合計日用量は約1.0ミリグラムから約1000ミリグラム、または約1ミリグラムから約50ミリグラムである。70kg成人ヒトの場合には、合計日用量は、一般に、約7ミリグラムから約350ミリグラムとなろう。この用量投与計画を調整して、最適な治療応答を供することができる。しかしながら、いずれかの特定の患者についての特定の用量レベルおよび投与の頻度は変化し得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的健康、性別、ダイエット、投与の形態および時間、排出の速度、薬物の組合せ、特定の疾患のひどさ、および療法を受ける対象hostを含めた種々の因子に依存することは理解されるであろう。CGRP受容体活性のアンタゴニストとしての本発明による化合物の利用性は、当該分野で知られた方法によって示すことができる。受容体に対する125I-CGRPの結合の阻害、およびCGRP受容体の機能的拮抗作用は以下のように決定した:天然受容体結合アッセイ:SK-N-MC細胞膜における受容体への125I-CGRPの結合は実質的に記載されているように行ったEdvinssonetal.2001Eur.J.Pharmacol.415,39-44。簡単に述べれば、膜25μgを、10pMの125I-CGRPおよびアンタゴニストを含有する1mLの結合緩衝液[10mMHEPES、pH7.4、5mMMgCl2および0.2ウシ血清アルブミンBSA]中でインキュベートした。室温での3時間のインキュベーション後に、アッセイは、0.5ポリエチレンイミンで3時間ブロックされていたGFBガラス繊維フィルタープレートPerkinElmerを通す濾過によって終えた。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液10mMHEPES、pH7.4および5mMMgCl2で3回洗浄し、次いで、プレートを風乾した。シンチレーション流体50μLを加え、放射能をTopcountPackardInstrumentでカウントした。データの分析は、プリズムを用いて行い、KiはCheng-Prusoff式ChengPrusoff1973Biochem.Pharmacol.22,3099-3108を用いることによって決定した。組換え受容体:ヒトCL受容体Genbank受託番号L76380を5’NheIおよび3’PmeI断片として発現ベクターpIREShyg2BDBiosciencesClontechにサブクローニングした。ヒトRAMPIGenbank受託番号AJ001014を、5’NheIおよび3’NotI断片として発現ベクターpIRESpuro2BDBiosciencesClontechにサブクローニングした。HEK293細胞ヒト胚腎臓細胞;ATCCCRL-1573を、10胎児ウシ血清FBS、100単位/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを補足した、4.5g/Lグルコース、1mMピルビン酸ナトリウムおよび2mMグルタミンを含むDMEM中で培養し、37°Cおよび95湿度に維持した。細胞を、HBSS中の0.1EDTAを含む0.25トリプシンでの処理によって継代培養した。安定な細胞系世代は、75cm2フラスコ中で10μgのDNAを30μgのリポフェクタミン2000Invitrogenと共トランスフェクトすることによって達成した。CL受容体およびRAMP1発現構築体を等量にて共トランスフェクトした。トランスフェクションから24時間後に、細胞を希釈し、選択的培地増殖培地300μg/mLヒグロマイシンおよび1μg/mLピューロマイシンを翌日に加えた。クローン細胞系を、FACSVantageSEBectonDickinsonを利用する単一細胞沈積によって生じさせた。増殖培地を、細胞増殖のために、150μg/mLヒグロマイシンおよび0.5μg/mLピューロマイシンに調整した。組換え受容体結合アッセイ:組換えヒトCL受容体/RAMP1を発現する細胞をPBSで洗浄し、50mMHEPES、1mMEDTAおよびCompleteTMプロテアーゼ阻害剤Rocheを含有する収穫緩衝液に収穫した。細胞懸濁液を実験室ホモゲナイザーで破壊し、48,000gで遠心して、膜を単離した。ペレットを収穫緩衝液250mMスクロースに再懸濁させ、-70°Cで貯蔵した。結合アッセイでは、20μgの膜を、10pMの125I-hCGRPGEHealthcareおよびアンタゴニストを含有する1mLの結合緩衝液10mMHEPES、pH7.4、5mMMgCl2、0.2BSA中で室温にて3時間インキュベートした。アッセイは、0.05ポリエチレンイミンでブロックされていた96-ウェルのGFBガラス繊維フィルタープレートPerkinElmerを通す濾過によって終えた。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液10mMHEPES、pH7.4、5mMMgCl2で3回洗浄した。シンチレーション流体を加え、プレートをTopcountPackardでカウントした。非特異的結合を決定し、データの分析は、以下の式に結合CPMデータをフィットさせる非線形最小自乗法を用いることによって決定された見掛けの解離定数Kiで行った:式中、Yは観察された結合CPMであり、Ymaxは合計結合カウントであり、Yminは非特異的結合カウントであり、Ymax-Yminは特異的結合カウントであり、Imaxは最大パーセント阻害であり、Iminは最小パーセント阻害であり、放射性標識はプローブであり、Kdは熱飽和実験によって決定された受容体についての放射性リガンドに対する見掛けの解離定数である。組換え受容体機能的アッセイ:細胞を、1g/LBSAおよび300μMイソブチル-メチルキサンチンを補足したDMEM/F12Hycloneに再懸濁させた。次いで、細胞を2,000細胞/ウェルの密度にて384-ウェルプレートProxiplatePlus384;509052761;Perkin-Elmer中で平板培養し、アンタゴニストと共に37°Cにて30分間インキュベートした。次いで、ヒトα-CGRPを1.2nMの最終濃度にて細胞に加え、37°Cにてさらに20分間インキュベートした。アゴニスト刺激に続き、製造業者の推奨したプロトコルHTRFcAMP動的2アッセイキット;62AM4PEC;Cisbioに従って2-工程手法を用いてcAMP決定のために細胞を処理した。標準的な曲線を用いて生のデータをcAMPの濃度に変換し、次いで、用量応答曲線をプロットし、変曲点IP値を決定した。当該発明の例示的な化合物についての組換え受容体結合アッセイにおける例示的なKi値は以下の表において供される:米国特許第7,390,798号に開示されたアナログのCGRP結合データを以下の表に示す:US7,390,798からの実施例32はサブ-ナノモラー効能を保有したが、本明細書中に記載された当該発明の化合物からは構造的に区別される。以下の略語を本明細書を通じて用いる:Me:メチルEt:エチルt-Bu:tert-ブチルBu:ブチルi-Pr:イソプロピルAr:アリールPh:フェニルBn:ベンジルPy:ピリジルAc:アセチレートOAc:アセテートDCE:1,2-ジクロロエタンTFA:トリフルオロ酢酸TEA:トリエチルアミンBoc:tert-ブトキシカルボニルBOP:ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムDIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミンHOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾールEDC:N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩PyCIU:クロロジピロリジノカルベニウムn-BuLi:n-ブチルリチウムHATU:ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムEDTA:エチレンジアミンテトラ酢酸DMF:N,N-ジメチルホルムアミドHMDS:ヘキサメチルジシラザンTHF:テトラヒドロフランDMSO:ジメチルスルホキシドSEM:2-トリメチルシリルエトキシメチルSEMCl:塩化2-トリメチルシリルエトキシメチルPBPB:臭化過臭化ピリジニウムDMEM:ダルベッコの修飾イーグル培地高グルコースFBS:胎児ウシ血清BSA:ウシ血清アルブミンPBS:リン酸-緩衝化生理食塩水HEPES:N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸min:分h:時間aq:水性HPLC:高速液体クロマトグラフィーLCMS:液体クロマトグラフィー質量分析SFC:超臨界流体クロマトグラフィーNMP:1-メチル-2-ピロリジノンDMA:N,N-ジメチルアセタミドNBS:N-ブロモスクシンイミドdppf:1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンdba:ジベンジリデンアセトンMs:メタンスルホニルp-Ts:4-トルエンスルホニルtrisyl:2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルDMAP:4-ジメチルアミノピリジン本発明の化合物を調製するための方法は、以下のスキームおよび実施例において説明されている。出発物質は当該分野で公知の手法に従って、または本明細書中に説明されたように作成される。本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な合成手法を用い、以下のスキームおよび具体的な例、またはその修飾に従って容易に調製できる。これらの反応において、当業者にそれ自体が公知であるが、より詳細には述べない変形を使用するのも可能である。本発明において特許請求された化合物を作成するための一般的な手法は、以下のスキームを見て、当業者によって容易に理解し、認識され得る。本発明をそのある種の特別な実施形態を参照して記載し、説明してきたが、当業者であれば、手法およびプロトコルの種々の適合、変形、修飾、置換、欠失、または付加は、当該発明の精神および範囲を逸脱することなくなすことができるのを認識するであろう。例えば、先に本明細書中で記載した特定の用量以外の有効な用量を、先に示した当該発明の化合物での適応症のいずれかについて治療されるべき哺乳動物の応答性における変形の結果として適用することができる。同様に、観察された具体的な薬理学的応答は、選択された特別な活性化合物、または医薬担体が存在するか否か、ならびに処方のタイプおよび使用される投与の形態に従い、かつそれに依存して変化させることができ、結果のそのような予測される変形または差が本発明の目的およびプラクティスに従って考えられる。従って、当該発明は、後の特許請求の範囲の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は合理的な程度に広く解釈されることが意図される。反応スキーム本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な合成手法を用いて、以下のスキームおよび特定の例、またはその修飾に従って容易に調製することができる。これらの反応において、当業者にそれ自体が公知であるが、より詳細には述べられていない変形を使用することも可能である。本発明において特許請求される化合物を作成するための一般的な手法は、以下のスキームのレビューから、当業者によって容易に理解し、認識され得る。スキーム1は、本発明の化合物を調製するのに用いることができるタイプ1.5の3-アミノピペリジノン中間体への経路を説明する。塩基性条件下でヨードアラニン誘導体1.2を用いてアリールアセトン1.1をアルキル化して、ケトエステル1.3を得ることができる。還元的アミノ化、続いての、環化およびエピマー化により、主として、ラセミ混合物としてのシス-置換ラクタム1.4を得る。例えば、順相液体クロマトグラフィーを用いるキラル分割、および酸性条件下でのBoc保護基の除去により、3-アミノピペリジノン1.5を塩酸塩として得る。スキーム1タイプ2.4の3-アミノピペリジノン中間体への合成経路がスキーム2に示される。塩基性条件下でヨードアラニン誘導体1.2を用いてアリールアセトニトリル2.1をアルキル化して、シアノエステル2.2を得ることができる。水素および炭素またはラネーニッケル上の水酸化パラジウムを用いる還元的環化、エピマー化、およびキラル分割により、単一のエナンチオマーとしてのシス-置換ラクタム2.3を得る。次いで、N-アルキル化およびBoc保護基の除去により、塩酸塩としての2.4を得る。スキーム2スキーム3は、タイプ2.4の3-アミノピペリジノン中間体への代替経路を説明する。アリールアセトニトリル3.1を上昇した温度にてアクリレート3.2と縮合させて、4-シアノブタノエートエステル3.3を得ることができる。ラネーニッケル触媒およびアンモニアのエタノール性溶液を用いるニトリル3.3の水素化により、対応するアミン生成物が得られ、これは、典型的にはインサイチュ環化して、ピペリジノン3.4を得る。ラクタム3.4のN-アルキル化は、有機合成の分野における当業者に知られた種々の方法によって達成することができ、条件の正確な選択はアルキル化剤R1Xの性質によって影響される。得られた置換されたラクタム3.5の親電子アジ化は、Evansおよび共同研究者Evansetal.1990J.Am.Chem.Soc.112,4011-4030によって記載されたのと同様な方法を用いて達成して、ジアステレオ異性体の混合物としてのアジド3.6を得ることができ、これは、クロマトグラフィーによって分離することができる。アジド3.6の所望のシスジアステレオマーは、二炭酸ジ-tert-ブチルの存在下で接触水素化によって還元して、対応するBoc保護アミン3.7が得られ、キラルHPLCまたはSFCを用いるエナンチオマーの分離は3S,5S-異性体3.8に導く。最後に、標準的な脱保護により所望の3-アミノピペリジノン中間体2.4を得る。スキーム3特に、1.5のような3-アミノ-6-メチル-5-アリールピペリジン-2-オンを調製するのに有用である注目する3-アミノピペリジノン中間体へのもう1つのアプローチをスキーム4において概説する。ピリジノン4.1は、塩基性条件下での適当な親電子体R1Xでの処理によってN-置換ピリジノン4.2に変換することができる。次いで、ピリジノン4.2はボロン酸4.3とのスズキカップリングに付すことができ、得られた5-アリールピリジノン4.4は、例えば、酸化白金IV触媒を用いて水素化して、対応する5-アリールピペリジノン4.5が得られ、これは、通常、圧倒的にシス異性体として得られる。スキーム6に記載されたのと同様な方法を用い、ピペリジノン4.5のさらに綿密な仕上げを達成することができる。具体的には、親電子アジ化、続いての、ワン-ポット還元およびBoc保護によりカルバメート4.7に至り、キラルクロマトグラフィーを用い所望のエナンチオマーを得ることができる。いくつかの場合において、アジド4.6の所望のジアステレオマーを、粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーに従って3S,5S,6R-および3R,5R,6S-異性体のラセミ混合物として単離することができ、この混合物をスキーム7において概説したように綿密に仕上げることができる。他の場合において、アジド4.6のジアステレオマーの混合物を対応するカルバメート4.7に向けるのは有利である。カルバメート4.7ジアステレオマーの混合物は、EtOH中の炭酸カリウムのような塩基性条件下でエピマー化して、所望の3S,5S,6R-および3R,5R,6S-異性体が有意に豊富化された混合物を得ることができ、さらなる精製を使用して、本明細書中に概説するように注目するエナンチオマーを得ることができる。スキーム4アザオキシンドールインダン酸中間体5.17への合成経路をスキーム5に示す。二酸5.1のエステル化、続いての、触媒としての炭素上のパラジウムを用いる水素化によりアリニン5.2が得られる。熱を伴う塩基性条件下でのジベンジル化により5.3が得られ、LiAlH4でのジエステルの還元によりジオール5.4が得られる。塩化チオニルでの塩素化により塩化ベンジル5.5が得られる。臭化物5.6のtert-ブチルアミンでのパラジウム触媒アミノ化により5.7が得られる。n-ヘキシルリチウムおよびクロロギ酸メチルでの順次の処理2×により、アザオキシンドールエステル5.8が得られる。シンコニジン5.10の臭化ベンジル5.11でのアルキル化を介して調製されたシンコニジン由来触媒5.12の存在下における、塩基性条件下での塩化ベンジル5.5でのアルキル化によりスピロ環5.13が得られる。熱を伴うメタンスルホン酸を用いるアザオキシンドールの脱保護および標準的な水素化条件下での脱ベンジル化より、アニリン5.14が得られる。ジアゾ化、続いての、ヨウ化カリウムでの処理によりヨウ素5.15を得る。次いで、メタノール中でのパラジウム触媒カルボニル化によりエステル5.16が得られ、これを水酸化ナトリウムでケン化して、5.17を得ることができる。スキーム5アザオキシンドールピリジン酸中間体5.17の代替合成をスキーム6に示す。アザオキシンドールエステル5.8の臭化ジベンジル6.1でのアルキル化、続いての、エナンチオマーのキラル分割によりエステル6.2が得られる。熱を伴うメタンスルホン酸を用いるアザオキシンドールの順次の脱保護、該エステルの加水分解により5.17が得られる。スキーム6ジアザオキシンドールカルボン酸中間体7.4への合成経路をスキーム7に示す。塩基性条件下におけるオキシンドール7.1での二臭化物6.1のアルキル化、および引き続いてのキラル分割によりスピロ環7.2が得られる。次いで、緩衝化水素化条件下での脱塩素化およびエステルの加水分解により酸7.4が得られる。スキーム7本明細書中に記載された中間体の有用な誘導体は、よく先例のある方法を用いて調製することができる。1つのそのような例はスキーム8に示され、そこでは、アザオキシンドール中間体5.17が対応するニトリル誘導体8.2に変換され、これを用いて、本発明の化合物を調製することができる。酢酸中の臭素での5.17の処理によりブロモ誘導体8.1が得られ、これを、示されたようにシアン化亜鉛およびパラジウム触媒を用いて所望のニトリル8.2に変換することができる。スキーム8スキーム9は、9.1のような3-アミノピペリジノン中間体、およびカルボン酸中間体9.2のカップリングで用いて、この例では、アミド9.3を生じさせることができる条件を示す。これらの標準カップリング条件は、本発明の化合物を調製するのに用いられる方法の代表である。スキーム9いくつかの場合において、有機合成の分野における当業者が精通した種々の保護基戦略を使用して、本発明の特別な化合物の調整を可能とすることができる。代替方法をこれらの鍵となる中間体の合成で使用することができるのは理解される。例えば、ラセミ反応系列を利用し、続いて、適当な工程でのキラル分離を利用して、本発明の化合物を提供することができる。試薬、溶媒、温度、および他の反応条件の正確な選択は、意図した生成物の性質に依存する。いくつかの場合において、適当な保護基戦略を用いることができる。いくつかの場合において、最終生成物は、例えば、置換基の操作によってさらに修飾することができる。これらの操作は、限定されるものではないが、当業者に通常知られた還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応を含むことができる。いくつかの場合において、これまでの反応スキームを行う順序を変更して、反応を促進し、または望まない反応生成物を回避することができる。加えて、種々の保護基戦略を使用して、反応を促進し、または望まない反応生成物を回避することができる。以下の実施例は、当該発明をより十分に理解されるように提供する。これらの実施例は説明のためのみのものであって、断じて、当該発明を限定するものと解釈されるべきではない。中間体12R-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボン酸表記化合物は、以下に記載される方法Iまたは方法IIいずれかによって調製することができる。方法I:工程A:4-アミノベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル4-ニトロフタル酸を26LのMeOHわずかに吸熱性および3.62kgのメタンスルホン酸MsOH、発熱性に溶解させた。溶液を水素化容器中で80°Cにて窒素下で16時間加熱した好ましいならば、反応を標準サイズの容器中で還流下にて行うこともできる。溶液を40°Cまで冷却し、サンプリングして、<6の残存するモノメチルエステルを確認した。溶液を20°Cまでさらに冷却し、種晶添加種晶は、約500mLの溶液を取り出すことによって容易に調製し、スパチュラ上での単純な蒸発に際して形成される痕跡量の種晶と共に23°Cで撹拌することができるして、非常に濃厚なスラリーを形成した。10Pd/Cに約1LのMeOHを充填し、23°Cでのスラリーを60psiのH2ガス下で注意深く撹拌して、温度<40°Cを維持した。ニトロ基の完全な還元後に、混合物は触媒を含有する溶液となった。さらに16LのMeOHを混合物に加えて、生成物が溶液中に留まることを確認しこれなくしては、いくらかの生成物が3日後に晶出した;容器の容量が許せば、この16LのMeOHを反応の開始時に加えて、水素化の発熱を希釈することができる。反応は同一のスケールで反復した。2つのバッチを組み合わせ、触媒をMeOHすすぎで濾過した。濾液を25Lまで濃縮して、スラリーを得た。EtOAc44Lを加え、続いて、16kg固体32L水、溶液約36Lから作成された、1L以外は全て用いた水性K3PO4をゆっくりと加えて、温度を<25°Cに維持した。混合物は2から4Lの添加後に非常に濃厚となったが、次いで、和らいだ。混合物のpHは約9とすべきでありさもなければ、より多くのK3PO4または1NHClで調整すべきである。底部水性層約50L、0.3喪失を取り除いた。有機層を32Lの水aq喪失約2で洗浄し、濃縮し、溶媒をトルエンでスイッチして、約36Lの目標容量とし、<4LのEtOAcが残った。要すれば、種晶を加えて、結晶化を誘導されたし。次いで、ヘプタン20Lを加えた。LCが母液中での<3喪失を明らかとすると、スラリーを23°Cにて>2時間の間エージングした。結晶を濾過および1/1トルエン/ヘプタン18L、次いでヘプタン6Lでのすすぎによって結晶を収集し、乾燥して、表記生成物を得た。工程B:4-ジベンジルアミノベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル100-Lの四口丸底フラスコに4-アミノベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチル、K2CO3、KI無水、21.6LのN,N-ジメチルアセタミドDMAC、200ppmの水;しかしながら、反応はより多くの水を許容することができるを充填した。塩化ベンジルBnClを一度に加え、反応混合物茶色スラリーを、蒸気浴を用いて20分にわたって60°Cまで加熱した。次いで、該蒸気浴を止め、反応温度を次の30分間にわたって継続して76.8°Cまで上昇させた発熱。75°Cまでの冷却の後、反応混合物をこの温度で2時間撹拌し、次いで、<1.5のモノベンジル中間体が残存するまで約8から12時間黄色/白色スラリー、90°Cで撹拌した。[注、反応混合物は反応の間に非常に増粘する]。蒸気浴を止め、反応混合物を室温18°Cまで放冷し、次いで、21.6L5容量のメチルt-ブチルエーテルMTBEおよび43.2L10容量の水で希釈した。得られた有機層を分離し、水2×28Lで洗浄し、約18L約3容量まで濃縮した。次いで、茶色油をTHF60Lに溶媒スイッチし、約38L<1000ppm水まで濃縮した。表記化合物を含有する生成物混合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。工程C:[4-ジベンジルアミノベンゼン-1,2-ジイル]ジメタノール100-Lの四口丸底フラスコに、先の工程からの38LのTHF中の4-ジベンジルアミノベンゼン-1,2-ジカルボン酸ジメチルを充填した。ドライアイス-アセトン浴約-50°Cで冷却しつつ、THF中の水素化アルミニウムリチウムLiAlH4の溶液1.0M、26Lを、内温を<5°Cに維持しつつ、滴下漏斗を介して滴下した約1.5時間の滴下。得られた反応混合物を-12から1°Cにて3時間エージングした。さらにLiAlH41.2Lを滴下漏斗を介して加え、反応混合物を16時間にわたってゆっくりと室温まで温めた。次いで、水性THFの溶液4LのTHFで希釈された1.03Lの水を、内温を<15°Cに維持しつつ、ゆっくりと加えた。次に、1.03Lの15NaOH溶液を一度に加え、続いて、3.1Lの水を5回に分けて加えた。[注、反応混合物は2回目の水添加工程の間に極端に増粘する]。反応混合物を室温まで温め、次いで、40LのTHFの助けを借りてSolka-Floc登録商標を通して濾過し[注、濾過は遅い、約5時間]、約21L約3容量まで濃縮した。トルエン56L、8容量を加え、溶液を約35L約5容量まで濃縮した。次いで、種子結晶を加えて、結晶化を開始させ、反応混合物を約28L4容量までさらに濃縮した。次いで、ヘプタン70Lを90分にわたって加え、<3のジオールが母液約3時間に残存するまで、結晶化を室温にてエージングした。結晶を濾過によって収集し、20Lの1:2トルエン:ヘプタン溶液および30Lのヘプタンで洗浄し、窒素吹きつけで真空下にて乾燥して、表記化合物を得た。工程D:[2-クロロメチル-4-ジベンジルアミノフェニル]メタノール100-Lの四口丸底フラスコにSOCl2および18LのCH3CNを充填した。氷水浴約5°Cで冷却しつつ、[4-ジベンジルアミノベンゼン-1,2-ジイル]ジメタノールを、内温を<18°Cに維持しながら1.5時間にわたって一度に加えた[注、過剰なHCl/SO2ガス、HClスクラバーの使用が推奨される]。該添加の後、反応混合物を23°Cまで温め、36L約6容量のメチルt-ブチルエーテルMTBEで希釈した。反応混合物に種晶を加えて、結晶化を開始させ、次いで、さらに18LのMTBEで希釈し、23°Cにて約2時間エージングした通常、母液中に<5塩化物。結晶を濾過によって収集し、50LのMTBEで洗浄して、HClの完全な除去を確認し、窒素吹きつけで真空下にて乾燥して、表記化合物を塩酸塩として得た。工程A1:N-tert-ブチル-3-メチルピリジン-2-アミン水冷コンデンサー、機械的撹拌およびN2を備えた3または4口フラスコ100Lに、トルエン40L、2-ブロモ-3-メチルピリジン4.966kg、ナトリウムt-ブトキシド5.60kgを充填した。次いで、スラリーにN2を10分間で注入し;次いで、トリスジベンジリデンアセトン二パラジウム0Pd2dba3、0.065kg、0.071モル、2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフタレンBINAP、0.106kg、0.171モルおよびt-ブチルアミン4.51Lを充填した。得られた暗色混合物をN2下で23°Cにて10分間撹拌し、次いで、蒸気浴で70°C内温まで加熱した。t-ブチルアミン還流は認められなかった。70°Cにて、加熱を停止したが、反応温度は発熱のために数分以内に83°Cまで上昇し、氷水浴を直ちに適用して、反応物を冷却した溶媒の非常に少ない還流が観察された。反応温度は90°Cまで上昇し、滴下前に10分間その温度に留まらせた。温度が86°Cまで降下すると、氷水浴を取り除き;反応をアッセイし、完了したことが判明した加熱を停止した後30分。次いで、反応混合物を氷浴で冷却し、それは極端に増粘し、46°Cに到達する際に撹拌が困難であった;~35Lの水を加えて、反応をクエンチした氷浴はクエンチの間に温度を維持するのに十分であった。混合物は23°Cにて一晩安定していた。混合物を分離のために100Lの抽出器に移した。水性層35Lをカットし、有機層50LをHCl2.0N、~24LでpH0.45まで処理した。層を分離し50L有機廃棄物;水性層を収集し、該抽出器に戻した。50Lのメチルt-ブチルエーテルMTBEを充填し、pHをNaOH10N、~4.6Lで9.3に調整した範囲:8.5から10が推奨される。水性層を取り除きLCによると2喪失;有機層を水10Lで洗浄し、インライン濾過を備えた100Lのフラスコに移した。該バッチを濃縮し、次いで、THFをフラッシュして、MTBEおよび水を除去して水<150ppm、THF中の表記化合物を得た。工程A2:1-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルパート1:4口RBフラスコ100Lに、N2下で、N-tert-ブチル-3-メチルピリジン-2-アミン~28L、17.5wt、24.7Kg、23.36モルおよび過剰なTHF6Lの溶液を充填した。この溶液をドライアイスアセトン浴-35°Cの外温で<-10°Cまで冷却した。45分間にわたって温度を<-5°Cに制御しつつ発熱、滴下漏斗を介して、この溶液にn-ヘキシルリチウム12.6L、ヘキサン中の2.09M、1.0当量を加えた。添加の後、反応を-6から-8°Cの温度で20分間エージングした。クロロギ酸メチル2.05L、1.00当量を43分間にわたってゆっくりと滴下漏斗を介して加えた発熱、内温は<14.2°Cに制御した;添加から10分後温度が定常となると、反応物を15から20°Cにて約1.5時間エージングしたLCAPの比率に基づいて92変換におけるもの。さらに0.04当量82mLのクロロギ酸メチルを加えて、変換率を94まで増大させた添加前、温度は約15°Cであった。パート2:前記反応混合物を-18から-25°Cまで冷却し;0.7当量のn-ヘキシルリチウム9.10L、2.09Nを加え非常に発熱内温を-15°Cから-20°Cに制御した、反応を-15°Cから-20°Cにて30分間エージングした。ジイソプロピルアミン5.27L、1.4当量、続いて、n-ヘキシルリチウム20.9L、2.09N、1.6当量を、滴下漏斗を介して加えた添加の間、温度を-15°Cから-20°Cに制御。次いで、反応物を<-15°Cにて20分間エージングし温度は定常となった、次いで、氷水浴に移し、温度を一晩のエージングの間に徐々に15°Cまで上昇させた。パート3:前記反応が完了した後、それをドライアイス-アセトン浴で0°Cまで冷却し、クロロギ酸メチル2.66L、1.3当量を25分間にわたって滴下漏斗を介して加えた添加の間に温度を13度未満に制御。反応物は暗色溶液からオレンジ色スラリーとなった。反応物を8から10°C程度で40分間エージングし、LCは完全な変換を示した。仕上げ処理:THF6.4Lを充填した。反応物を2時間にわたって<20°Cにて5NHCl14.5LでpH4.28混合溶液、pH3.88水性層までクエンチした。いくらかの沈殿が形成された。5Lの水を加え、沈殿を溶解させた。この混合物を抽出器に移した。水性層30Lを取り除き;有機物を水8Lで洗浄した。該有機溶液はN2下で23°Cにて2日間貯蔵できたが、延長された貯蔵により、脱カルボキシル化が起こり得る結果となった。次いで、有機層を100LのRBフラスコに移し、濃縮して、20Lのスラリーを得た。濃縮されたバッチにTHF30Lおよびヘプタン6Lを充填し、この溶液を、12.6Lの22wt/wtK2CO3溶液を含有する100Lで抽出器に移し、10°Cまで冷却した。pHをKOH4L、4.0Nで13.1に調整したPH範囲:12.5から13.5が推奨される。16から20°Cまで温めた後、水性層を取り除き損失なし;有機層を15K2CO39Lで洗浄し15K2CO3を用いて、カリウム塩を分解し得る残存するKOHを洗浄除去した、100RBフラスコに移したこの溶液は一晩の間、23°C/N2で安定であった。バッチを濃縮し、80LのTHFでフラッシュして、水を除去した。濃縮したバッチ2.5LのTHF含有量を含む~合計10LにTHF2Lを充填した。生成物は結晶化を開始しており、60Lのn-ヘプタン30Lヘプタンのみを含む上清において6.7損失を約60分間にわって滴下漏斗を介して充填した。得られた淡黄色スラリーを約2時間エージングした一晩のエージングもまた良好である。生成物を濾過によって収集し、13LのTHF/ヘプタン1:13の溶液、次いで、10Lのヘプタンですすいだ。淡黄色生成物を真空/N2下で乾燥して、表記化合物をカリウム塩として得た。塩の破壊および中性形態の単離:100LのR.B.フラスコにカリウム塩4.565kg、15.94モルおよび16Lのメタノールを充填し、得られた混合物を氷浴中で6°Cまで冷却した。酢酸1.369L、23.91モルを5分間にわたって加えた。添加の最後近くで、混合物は非常に増粘した。48Lの水を加え、得られた混合物を15から20°Cにて1.5時間エージングしたpHは6.1と読めた。固体を濾過し、ケーキを15Lの水で洗浄し、窒素流下で乾燥して、表記化合物を得た。工程B1:臭化9R-1-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]シンコナン-1-イウム-9-オール臭化3,5-ビストリフルオロメチルベンジル7.0kgを、窒素下で、23°CにてイソプロピルアルコールIPA、60Lに溶解させた。撹拌された淡黄色溶液に20分間にわたってシンコニジン6.1kgを何回かに分けて加え発熱なし、白色スラリーを得た。さらにIPA6Aを加えて、全てのシンコニジンをすすいで反応混合物に入れた。スラリーを加熱して、温和に還流し、80から82.5°Cの内温に到達した。混合物は加熱されつつより低い粘性がより低くなり、一旦温度が60.6°Cに到達すれば、シンコニジンの最後を溶解させて、暗色黄色溶液を得た。一旦混合物が温和な還流に到達していれば、臭化9R-1-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]シンコナン-1-イウム-9-オール62.3g、0.104モル、シンコニジン出発物質に対して0.5モルの添加によって反応物に種晶を加え、それにより、生成物の直ぐの沈殿に導かれた。混合物を温和な還流に3.5時間維持し、次いで、加熱を中止し、オレンジ色スラリーを、一晩撹拌しつつ、室温21°Cまで放冷した。冷却の後、混合物を濾過し、ピンク色生成物ケーキを新鮮なIPA1×10L、次いで、1×30Lで洗浄して、未反応の出発物質、ほとんどの着色物を除去し、窒素を吹きつけつつ真空下で乾燥して、表記生成物を得た。工程E:2R-1’-tert-ブチル-5-ジベンジルアミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’1’H-オン水9.725kgに、内温を約30°Cに維持するような速度にて、窒素下で氷浴冷却しつつ、KOH15.966kgの88.5wtペレットを何回かに分けて加えた。約80のKOHペレットの添加後に、水を氷浴から排出し、残りのKOHを迅速に加えて、37°Cの最大内温およびKOHの完全な溶解を達成した。次いで、混合物を32°Cまで放冷し、次いで、氷浴に入れた。一旦温度が28°Cに到達すれば、KOHは結晶化し始めたわずかに発熱。結晶化の開始から15分後に、トルエン28Lを加え、撹拌速度を最大まで増大させた。一旦温度が12.5°Cに到達していれば、トルエン1Lですすぎつつ、[2-クロロメチル-4-ジベンジルアミノフェニル]メタノール塩酸塩2.367kg、93.5wt、残りのMTBEおよびMeCNを5分間にわたって2回に等しく分けて加えたわずかな発熱。さらに15分後に、0.50当量の1-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルトルエン中の6.246kgの0.11438wt溶液、0.715kgオキシンドールを2分間にわたって2回に分けて加えた11.9から14.0°Cの発熱。さらに15分後に、0.45当量の1-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルトルエン中の5.622kgの0.11438wt溶液、0.643kgのオキシンドールを2分間にわたって2回に分けて加えた13.3から14.6°Cの発熱。1-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルの第二のバッチの添加から15分後に、アリコットを取り出し、HPLCによって分析した。さらに15分後に、トルエン1.1Lですすぎつつ、0.06当量の1-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルトルエン中の0.750kgの0.11438wt溶液、0.086kgのオキシンドールのさらなる充填を行った。1-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルの第三のバッチの添加から30分後に、混合物をHPLCによって再度分析した。トルエン1.1Lですすぎつつ、臭化9R-1-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]シンコナン-1-イウム-9-オール0.171kgを一度に加えた。混合物を約10°Cにてさらに16時間撹拌した。この時点においてHPLC分析は表記化合物の形成を示した。容器の冷却を中止し、THF11.25LおよびH2O11.25Lを順次加え14°Cまで発熱、混合物が23°Cに戻るまで撹拌を継続した。次いで、混合物を抽出器に移し、層を沈降させ、オレンジ色の有機相、無色の半透明水性相、少量の不溶性界面物質が残った。水性層を分離し、H2O30Lを有機層に加え、混合物を軽く撹拌し、再度沈降させ、実質的に界面物質は残らなかった。水性層を分離し、有機層を収集し、貯蔵した。反応を異なるスケールで3回反復して、7.521kgの表記化合物の合計理論収率を得た。合わせた有機相を30から35°Cにおいて27Lの目標容量まで濃縮し、その時点までに、生成物は沈殿を開始していた。次いで、スラリーを、MeOH70Lを加えつつ放冷し、混合物を23°Cにて16時間撹拌した。次いで、生成物を濾過によって収集し、ケーキを1:4のトルエン:MeOH1×20Lおよび、次いで、MeOH2×15Lで洗浄し、次いで、窒素を吹きつけつつ真空下で乾燥して、表記化合物を得た。工程F:2R-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’1’H-オン50LのRBFに8.5Lのメタンスルホン酸MsOHを充填した。2R-1’-tert-ブチル-5-ジベンジルアミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’1’H-オン6.6kg粗製、83wt、残りはトルエンであるを、発熱のため温度が50°Cまで上昇しつつ、40分にわたって固体として加えた。トルエン1Lを加えて、固体をすすいだ少量のトルエンもまた温和な還流を与えて、容器の壁にくっついたいずれのSMもすすいだ。反応物を30分間にわたって90°Cまで加熱し、溶液を90°Cに保持し、観察された明らかな発熱は伴わなかった非常に少量の還流、コンデンサーを用いた。溶液を38°Cまで冷却し、MeOHで希釈した22L、最初の4LのMeOH添加に対して発熱。溶液を23°Cまでさらに冷却し、水素化のために2つの等しい半分に細分した。前記溶液の最初の半分を、2LのMeOHのすすぎ、続いて、112gの10Pd/C湿潤、2LのMeOHすすぎを行いつつ水素化容器に充填した。温度が20°Cから27°Cに上昇すると、最初の30分において、ゆっくりとかき混ぜつつ、60psiのH2ガスを適用した。かき混ぜを増加させ、LCが反応は完了したことを明らかとするまで、反応を23°Cで継続した。溶液の第二の半分を同一条件下で水素化した。2つのバッチを合わせ、MeOHすすぎと共にSolka-Floc登録商標を通って濾過した。濾液を22Lまで濃縮し、1LのMeOHおよび1L水のすすぎと共に100L抽出器に移した。水34Lを加えた。混合物を20°Cまで冷却し、pHを9.6Lの10NNaOHで1.5から2に調整した。トルエン24Lを加え、混合物を10分間撹拌し、30分間沈降させた。頂部トルエン層を分析して、生成物の喪失がないことを確認し、次いで、捨てた。水性層を収集し、100LのRBFまで戻し、30分間にわたって2.8Lの5NNaOHで酸性化して、pHを4に調整した~300mLのNaOH溶液添加後に結晶はpH2.2で出現し出した。水浴を用いて、非常にわずかな発熱プロセスを冷却した。もう1回の480mLの5NNaOHはpHを6.3まで上昇させた目標pH6から8は、必要であれば、5NHClで微妙に調整した。30分間のエージングの後、スラリーを6Lの1/7MeOH/水および、次いで、12Lの水で濾過した。LCは~1の母液の喪失0.3g/Lを示した。フィルター漏斗上での窒素吹きつけおよび真空での乾燥により、表記化合物を得た。MS:m/z=252.0M1。工程G:2R-5-ヨード-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’1’H-オン水500mL中の亜硝酸ナトリウム107g、1.55モルの溶液を、23°Cのアセトニトリル1.94L中の2R-5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’1’H-オン195g、0.776モルおよびp-トルエンスルホン酸443g、2.33モルの溶液に15分間にわたって滴下した。30分間の撹拌の後、次いで、水500mL中のヨウ化カリウム322g、1.94モルの溶液を15分間にわたって加えた。得られた混合物を23°Cにて40分間撹拌し、次いで、水2Lで希釈し、撹拌しつつ、固体NaOH98.0g、2.44モルを加えることによって塩基性化した。ヨウ素副産物は、10チオ硫酸ナトリウム水溶液の添加、およびさらに30分間の撹拌によって低下した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、窒素雰囲気下で乾燥して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。MS:m/z=363.1M1。工程H:2R-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボン酸メチルMeOH1Lおよびトルエン30mLの混合物中の2R-5-ヨード-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’1’H-オン100.0g、276ミリモル、酢酸ナトリウム45.3g、552ミリモルおよびジクロロ1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロロメタンアダクト11.3g、13.8ミリモルの溶液を、23°Cにて、120psiのCOまで圧縮し、次いで、撹拌しつつ、80°Cにて12時間加熱した。反応混合物を水1Lで希釈し、沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、窒素雰囲気下で乾燥して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。MS:m/z=295.3M1。工程I:2R-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボン酸MeOH2.5L中の2R-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボン酸メチル81.0g、276ミリモルおよび水酸化ナトリウム水溶液5.52N、250mL、1.38モルの混合物を4時間還流下で加熱した。混合物を23°Cまで冷却し、その後、それを1N塩酸でpH2まで酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、窒素雰囲気下で乾燥して、表記化合物を得た。MS:m/z=281.2M1。方法II:工程A:1’-tert-ブチル-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボン酸R-メチル1,2-ビスブロモメチル-4-安息香酸メチル103g、320ミリモル、1-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチル方法I、工程A2で調製、79g、320ミリモル、および炭酸カリウム265g、1919ミリモルの混合物を23°Cにて7時間撹拌した。次いで、混合物を~100mLまで濃縮し、その後、水1.5LおよびCH2Cl21Lの間に分配した。水性物をCH2Cl23×500mLで抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、100CH2Cl2で溶出するシリカ上で精製して、表記化合物をラセミ混合物として得た。次いで、70CO2/30イソプロピルアルコールで溶出するChiralPak登録商標ICカラムを用いる超臨界流体クロマトグラフィーによってエナンチオマーを分離した。第二の溶出するピークの濃縮により、表記化合物を得た。MS:m/z=351.0M1。工程B:R-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボン酸メタンスルホン酸196mL中の1’-tert-ブチル-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボン酸R-メチル53g、151ミリモルの溶液を90°Cにて1時間加熱した。水100mLを加え、90°Cにてさらに3時間溶液を撹拌した。酸性混合物を0°Cまで冷却し、水1Lで希釈し、50NaOH水溶液でpH14に塩基性化した。次いで、塩基性混合物を、濃HCl水溶液の注意深い添加によってpH3に酸性化した。固体を濾過によって収集し、窒素雰囲気下で乾燥して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。MS:m/z=281.1M1。中間体22R-6’-オキソ-1,3,6’,7’-テトラヒドロスピロ[インデン-2,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-5-カルボン酸工程A:2R-4’-クロロ-6’-オキソ-1,3,6’,7’-テトラヒドロスピロ[インデン-2,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-5-カルボン酸メチルN,N-ジメチルホルムアミド150mL中の3,4-ビスブロモメチル安息香酸メチル5.0g、15.5ミリモルおよび4-クロロ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン5.3g、31.1ミリモルの溶液に炭酸セシウム10.1g、31.1ミリモルを加えた。10分後に、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー1メタノール/ジクロロメタン→5メタノール/ジクロロメタンによる精製、次いで、第二のシリカゲル精製100ジクロロメタン→75ジクロロメタン/EtOAcによって、表記化合物をラセミ混合物として得た。個々のエナンチオマーのキラル分離は、10cmChiralPak登録商標ADカラム0.1ジエチルアミンを含む60EtOH/ヘキサンを用いるHPLCの使用によって達成して、表記化合物を一番目に溶出するエナンチオマーとして得た。MS:m/z=330.1M1。工程B:2R-6’-オキソ-1,3,6’,7’-テトラヒドロスピロ[インデン-2,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-5-カルボン酸メチル10mLのEtOAc中の2R-4’-クロロ-6’-オキソ-1,3,6’,7’-テトラヒドロスピロ[インデン-2,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-5-カルボン酸メチル860mg、2.61ミリモルおよびトリエチルアミン364μL、2.61ミリモルの溶液に2.6gの炭素上の10パラジウムを加えた。反応物を50psiのH2下に置き、パール水素化装置で振盪した。16時間後に、反応物に窒素を逆充填し、Celite登録商標を通して濾過し、真空中で濃縮して、表記化合物を、1当量のトリエチルアミン塩酸塩との混合物として得た。MS:m/z=296.1M1。工程C:2R-6’-オキソ-1,3,6’,7’-テトラヒドロスピロ[インデン-2,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-5-カルボン酸1mLの1:1THF/MeOH中の2R-6’-オキソ-1,3,6’,7’-テトラヒドロスピロ[インデン-2,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-5-カルボン酸メチル10mg、0.034ミリモルおよびトリエチルアミン塩酸塩先の工程からの0.034ミリモルの溶液に1NLiOH102μL、102ミリモルを加えた。16時間後に、反応物を3NHClでpH=7に中和し、次いで、真空中で濃縮した。粗製物質をベンゼンから共沸して、表記化合物を、3当量の塩化リチウムおよび1当量のトリエチルアミン塩酸塩との混合物として得た。MS:m/z=282.1M1。1HNMR500MHz,DMSOd6:δ11.57s,1H;8.69s,1H;8.11s,1H;7.84m,2H;7.40dd,J=8.3Hz,1H;3.34-3.28m,4H。中間体32R-5’-シアノ-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボン酸工程A:2R-5’-ブロモ-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボン酸50°C中の酢酸AcOH、30mLおよびH2O4mL中の中間体1に記載された2R-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボン酸1.52g、5.42ミリモルの撹拌溶液に、AcOH1mL中の臭素1.19g、7.47ミリモルの溶液を滴下した。得られた混合物を50°Cにて2時間加熱し、次いで、AcOH1mL中のさらなる臭素1.19g、7.47ミリモルを滴下した。得られた混合物を50°Cにて16時間加熱し、次いで、雰囲気温度まで放冷した。沈殿をH2Oで洗浄しつつ濾過によって単離し、乾燥して、粗生成物が得られ、これを、H2O:CH3CN:TFA-95:5:0.1から65:35:0.1のグラジエントで溶出する、C-18カラム上の逆相HPLCによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=360.9M1。工程B:2R-5’-シアノ-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボン酸アルゴンを、N,N-ジメチルアセタミド10mL中の2R-5’-ブロモ-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボン酸433mg、1.21ミリモル、シアン化亜鉛205mg、1.75ミリモル、および亜鉛31mg、0.47ミリモルの撹拌溶液を通して10分間泡立てた。得られた混合物にトリスジベンジリデンアセトン二パラジウム027mg、0.030ミリモルおよび1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン23mg、0.041ミリモルを加え、アルゴンを該混合物に通してさらに5分間泡立てた。反応混合物を120°Cにて4時間加熱し、雰囲気温度まで冷却し、EtOAc100mLおよび1N塩酸水溶液100mLの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残渣を最小容量のDMFに溶解させ、H2Oを加えて、沈殿を生じさせた。沈殿を濾過によって単離し、H2Oで洗浄し、乾燥して、表記化合物を得た。MS:m/z=306.0M1;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ12.81brs,1H、11.68s,1H、8.59d,1H,J=1.9Hz、7.86-7.83m,2H、7.80dd,1H,J=2.0,0.5Hz、7.39d,1H,J=8.3Hz、3.42-3.29m,4H。中間体43S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-5-フェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン工程A:2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-3-クロロフェニル-5-オキソヘキサン酸メチルDMF75mL中の炭酸セシウム9.80g、30.1ミリモルおよびN-tert-ブトキシカルボニル-3-ヨード-D-アラニン酸メチル9.90g、30.1ミリモルの混合物を23°Cにて45分間撹拌し、その後、1-3-クロロフェニルプロパン-2-オン6.09g、36.1ミリモルおよびさらなる炭酸セシウム9.80g、30.1ミリモルを加えた。得られた混合物を2.5時間撹拌した。次いで、DMFの大部分を<40°Cの浴温度にて減圧下で除去した。濃縮された混合物を水500mLおよび酢酸エチル2×200mLの間に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表記化合物がジアステレオマー1:1ラセミ混合物として得られ、これをさらに精製することなく用いた。MS:m/z=314.1M-t-Bu1。工程B:[3S,5S,6R-5-3-クロロフェニル-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル1,2-ジクロロエタン300mL中のジアステレオマーの1:1ラセミ混合物としての2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-3-クロロフェニル-5-オキソヘキサン酸メチル11.1g、30.0ミリモル、2,2,2-トリフルオロエチルアミン9.59mL、120ミリモル、酢酸10.3mL、180ミリモル、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム25.4g、120ミリモル、および火炎乾燥下4Åモレキュラーシーブ50gのスラリーを23°Cで8時間撹拌した。さらに2,2,2-トリフルオロエチルアミン9.59mL、120ミリモル、酢酸10.3mL、180ミリモル、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム25.4g、120ミリモルを加え、撹拌を20時間継続した。反応混合物をジクロロメタン200mLで希釈し、次いで、水500mLに注いだ。モレキュラーシーブを濾過によって除去し、有機層を水3×500mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。エタノール200mL中の残渣の溶液を、固体炭酸カリウム12.4g、90ミリモルの存在下で、60°Cにて2時間、次いで、23°Cにて16時間撹拌した。エタノールのバルクを減圧下で除去し、次いで、残存するスラリーを水500mLおよび酢酸エチル300mLの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンおよびエチルエーテルの2:1混合物から結晶化させて、表記化合物をラセミ体として得た。ChiralPak登録商標ADカラムを用いる順相HPLCを用い、最初にエタノール中の40ヘキサンで溶出し、エタノール中の20ヘキサンモディファイヤーとして用いる0.1ジエチルアミンまで段階的に変化させ、エナンチオマーを分離して、表記化合物を溶出する第二のエナンチオマーとして得た。MS:m/z=421.2M1。工程C:3S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-5-フェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オンメタノール100mL中の[3S,5S,6R-5-3-クロロフェニル-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル2.75g、6.53ミリモルおよび炭素上の20wt水酸化パラジウム~50wt湿潤、700mg、0.50ミリモルの混合物を、水素バルーン下で、23°Cにて16時間撹拌した。触媒をCelite登録商標のパッドを通じての濾過によって除去し、メタノールおよび酢酸エチルで徹底的に洗浄した。濾液の濃縮に続き、0°Cまで予め冷却した酢酸エチル100mL中の残渣の溶液にHClガスを~1分間注入した。氷浴を取り除き、撹拌を2時間継続しつつ、酸性溶液を23°Cまで温めた。次いで、混合物を濃縮乾固して、表記化合物を塩酸塩として得た。HRMS:C14H18F3N2Oとしてm/z=287.1361、計算されたm/z=287.1366。1HNMR500MHz,CD3ODδ7.39t,2H,J=7.3Hz、7.31t,1H、J=7.3Hz、7.27d,2H,J=7.3Hz、4.81-4.73m,1H、4.24dd,1H,J=12.0、6.8Hz、3.94p,1H,J=6.0Hz、3.76-3.67m,2H、2.56q,1H,J=12.7Hz、2.42m,1H、1.00d,3H,J=6.3Hz。中間体53S,5S-3-アミノ-5-2-フルオロフェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン工程A:N-tert-ブトキシカルボニル-4-2-フルオロフェニル-5-ニトリロノルバリン酸メチルDMF20mL中のN-tert-ブトキシカルボニル-3-ヨード-D-アラニン酸メチル5.00g、15.2ミリモルの溶液に炭酸セシウム5.44g、16.7ミリモルを加え、混合物を23°Cにて2時間撹拌した。2-フルオロフェニルアセトニトリル5.87mL、45.6ミリモルおよび炭酸セシウム7.42g、22.8ミリモルを加え、得られた混合物を1時間撹拌した。混合物を濾過し、水を濾液に加えた。混合物を酢酸エチル3×で抽出した。合わせた有機抽出物を水3×、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0酢酸エチル→50酢酸エチル/ヘキサンによる精製によって、表記化合物をシスおよびトランスジアステレオマーのラセミ混合物として得た。MS:m/z=378.1MCH3CN1。工程B:[3S,5S-5-2-フルオロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエタノール50mL中のN-tert-ブトキシカルボニル-4-2-フルオロフェニル-5-ニトリロノルバリン酸メチル3.88g、11.5ミリモルの溶液に、ラネーニッケル水中のスラリー、約10gを加えた。混合物を水素のバルーン下に置き、反応物を23°Cにて4時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して4つのジアステレオマーの混合物を得た。エタノール100mL中のこの残渣の溶液を、固体炭酸カリウム1.30g、9.44ミリモルの存在下で60°Cにて2時間撹拌した。エタノールのバルクを減圧下で除去し、残存するスラリーを水で希釈して、白色沈殿を得た。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで、真空下で40°Cにて18時間乾燥した。ChiralPak登録商標ADカラムを用い、エタノール中の40ヘキサンモディファイヤーとして用いる0.1ジエチルアミンで溶出させる順相HPLCを用い、エナンチオマーを分離して、表記化合物を溶出する第二の主要エナンチオマーとして得た。MS:m/z=331.1MNa。工程C:[3S,5S-5-2-フルオロフェニル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルテトラヒドロフラン:N-メチル-2-ピロリジノン2:1、18mL中の[3S,5S-5-2-フルオロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル0.59g、1.93ミリモルの予め冷却された0°C溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミド2.29mL、2.29ミリモル、THF中の1Mを加え、混合物を0°Cで30分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル0.33mL、2.29ミリモルを加え、得られた混合物を0°Cにて4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル3×で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0酢酸エチル→100酢酸エチル/ヘキサンによる精製、続いての、ChiralPak登録商標ADカラムを用い、ヘキサン中の60エタノールで溶出する順相HPLCを用いるシス-トランスジアステレオ異性体の分離により、表記化合物を溶出させる第二のジアステレオマーとして得た。MS:m/z=391.2M1。工程D:3S,5S-3-アミノ-5-2-フルオロフェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン0°Cまで予め冷却した、酢酸エチル10mL中の[3S,5S-5-2-フルオロフェニル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル126mg、0.32ミリモルの溶液にHClガスを~1分間注入した。氷浴を取り除き、酸性溶液を、撹拌を2時間継続しつつ、23°Cまで温めた。次いで、混合物を濃縮乾固して、表記化合物を塩酸塩として得た。MS:m/z=291.1M1。中間体63S,5S-3-アミノ-5-2,3-ジフルオロフェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン塩酸塩工程A:4-シアノ-4-2,3-ジフルオロフェニルブタン酸エチル2,3-ジフルオロフェニルアセトニトリル40.5g、265ミリモル、アクリル酸エチル24mL、221ミリモルおよびヒドロキノン50mg、0.45ミリモルの混合物にKOHMeOH中の2M、2.0mL、4.0ミリモルを加え、得られた混合物を160°Cにて16時間加熱し、次いで、雰囲気温度まで冷却した。ヘキサン:EtOAc-100:0から50:50のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製混合物を精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=207.9M-OEt。工程B:5-2,3-ジフルオロフェニルピペリジン-2-オン4-シアノ-4-2,3-ジフルオロフェニルブタン酸エチル18.5g、73.1ミリモル、ラネーニッケル水中のスラリー、約30g、およびアンモニアEtOH中の2.0M、550mLの混合物を、水素の雰囲気約1気圧下で18時間激しく撹拌した。反応混合物を、EtOHで洗浄しつつCelite登録商標のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。EtOAcからの再結晶により、表記化合物を得た。MS:m/z=211.9M1。工程C:5-2,3-ジフルオロフェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン0°CのTHF250mLおよびNMP170mL中の5-2,3-ジフルオロフェニルピペリジン-2-オン8.88g、42ミリモルの撹拌溶液に、反応混合物の内温を5°C未満に維持しつつ、5分間にわたって、リチウムビストリメチルシリルアミドTHF中の1.0M、48mL、48ミリモルを加えた。得られた混合物を0°Cにて15分間撹拌し、次いで、反応混合物の内温を5°C未満に維持しつつ、2,2,2-トリフルオロエチルトリフレート11.2g、48ミリモルを滴下した。反応混合物をゆっくりと雰囲気温度まで温め、撹拌を3時間継続した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液800mLおよびEtOAc1Lの間に分配した。有機層を取り出し、水性相をEtOAc500mLでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc-100:0から0:100のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=293.9M1。工程D:3R,5R3S,5S-3-アジド-5-2,3-ジフルオロフェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン-78°CのTHL120mL中のリチウムビストリメチルシリルアミドTHF中の1.0M、26.3mL、26.3ミリモルの撹拌溶液に、反応混合物の内温を-65°C未満に維持しつつ、THF100mL中の5-2,3-ジフルオロフェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン6.42g、21.9ミリモルの冷-78°C溶液を滴下した。得られた混合物を-78°Cにて30分間撹拌し、次いで、反応混合物の内温を-65°Cに維持しつつ、THF80mL中のアジ化2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルHarmonetal.J.Org.Chem.1973,38,11-168.81g、28.5ミリモルの冷-78°C溶液を滴下した。反応混合物を-78°Cにて45分間撹拌し、次いで、AcOH6.0mL、105ミリモルを加えた。得られた混合物を雰囲気温度までゆっくりと温め、飽和炭酸水素ナトリウム1LおよびCH2Cl21.5Lの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc-100:0から40:60のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=334.9M1。工程E:[3S,5S-5-2,3-ジフルオロフェニル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルEtOH160mL中の3R,5R3S,5S-3-アジド-5-2,3-ジフルオロフェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン6.14g、18.4ミリモルおよび二炭酸ジ-tert-ブチル4.81g、22.0ミリモルの混合物に炭素上の10パラジウム0.98g、0.92ミリモルを加え、得られた混合物を水素約1気圧の雰囲気下で激しく18時間撹拌した。反応混合物を、EtOHで洗浄しつつ、Celite登録商標のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。CH2Cl2:EtOAc-100:0から60:40のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ラセミ生成物を得た。エナンチオマーの分離は、EtOH:ヘキサン:Et2NH-60:40:0.04で溶出するChiralPak登録商標ADカラムのHPLCによって達成して、第一の主要ピークとしての[3R,5R-5-2,3ジフルオロフェニル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル、および第二の主要ピークとしての表記化合物である[3S,5S-5-2,3-ジフルオロフェニル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルを得た。MS:m/z=431.0MNa。工程F:3S,5S-3-アミノ-5-2,3-ジフルオロフェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン塩酸塩0°CのEtOAc30mL中の[3S,5S-5-2,3-ジフルオロフェニル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル1.50g、3.67ミリモルの溶液をHClgで飽和させ、30分間エージングした。得られた混合物を真空中で濃縮して、表記化合物を得た。MS:m/z=309.9M1;1HNMR500MHz,CD3ODδ7.29-7.17m,3H、4.36-4.25m,2H、4.12dq,1H,J=15.1,9.3Hz、3.84m,1H、3.75ddd,1H,J=12.0,5.4,1.7Hz、3.64t,1H,J=11.6Hz、2.46m,1H、2.37q,1H,J=12.2Hz。中間体73S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン塩酸塩工程A:5-ブロモ-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピリジン-21H-オン1,4-ジオキサン600mL中の3-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-メチルピリジン25.0g、133ミリモルおよび炭酸セシウム52.0g、160ミリモルの撹拌溶液に2,2,2-トリフルオロエチルトリフレート40.1g、173ミリモルを加え、得られた混合物を50°Cにて4時間加熱し、次いで、雰囲気温度まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、CH2Cl2:EtOAc-100:0から60:40のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=269.9M1。工程B:6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピリジン-21H-オンアルゴンを、THF280mL中の5-ブロモ-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピリジン-21H-オン9.43g、34.9ミリモルの撹拌溶液に15分間通して泡立たせた。この溶液に2,3,5-トリフルオロフェニルボロン酸12.3g、69.8ミリモル、次いで、フッ化セシウム10.6g、69.8ミリモル、および最後にビストリ-tert-ブチルホスフィンパラジウム0892mg、1.75ミリモルを加え、各添加の後にアルゴンを混合物に5分間通して泡立たせた。反応混合物を雰囲気温度にて90分間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mLおよびEtOAc600mLの間に分配した。有機層を取り出し、水性相をEtOAc300mLでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc-100:0から0:100のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=322.0M1。工程C:5S,6R5R,6S-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オンMeOH200mL中の6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピリジン-21H-オン3.73g、11.6ミリモルおよび酸化白金IV659mg、2.90ミリモルの混合物を水素の雰囲気約45psi下で、パール水素化装置にて2時間振盪した。反応混合物をMeOHで洗浄しつつ、Celite登録商標のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。粗生成物を、ヘキサン:Et2O-100:0から0:100のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=326.0M1。工程D:5S,6R5R,6S-3-アジド-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン-78°CのTHF180mL中のリチウムビストリメチルシリルアミドTHF中の1.0M、36mL、36ミリモルの撹拌溶液に、反応混合物の内温を-65°C未満に維持しつつ、THF10020mL中の5S,6R5R,6S-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン9.68g,29.8ミリモルの冷-78°C溶液を滴下した。得られた混合物を-78°Cにて30分間撹拌し、次いで、反応混合物の内温を-65°C未満に維持しつつ、THF100mL中のアジ化2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルHarmonetal.1973J.Org.Chem.38,11-1611.97g,38.7ミリモルの冷-78°C溶液を滴下した。反応混合物を-78°Cにて45分間撹拌し、次いで、AcOH7.8mL、140ミリモルを加えた。得られた混合物を雰囲気温度までゆっくりと温め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液750mLに注ぎ、混合物をCH2Cl22×750mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:Et2O-100:0から0:100のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=367.1M1。工程E:[5S,6R5R,6S-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルEtOH30mL中の5S,6R5R,6S-3-アジド-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン1.80g、4.91ミリモルおよび二炭酸ジ-tert-ブチル1.18g、5.41ミリモルの混合物に炭素上の10パラジウム200mg、0.19ミリモルを加え、得られた混合物を水素の雰囲気約1気圧下で激しく1時間撹拌した。反応混合物を、EtOHで洗浄しつつ、Celite登録商標のパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。該粗製固体をヘキサン:EtOAc-100:0なし30:70のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=463.2MNa。工程F:[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルEtOH100mL中の[5S,6R5R,6S-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル4.90g、11.1ミリモルの撹拌溶液に炭酸カリウム3.84g、27.8ミリモルを加え、得られた混合物を50°Cにて2時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで放冷し、真空中で約30mLの容量まで濃縮した。濃縮された混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液75mLに注ぎ、混合物をEtOAc2×125mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc-100:0から0:100のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ生成物を得た。エナンチオマーの分離は、EtOH:ヘキサン:Et2NH-80:20:0.02で溶出するChiralPak登録商標ADカラムのHPLCによって達成して、第一の主要ピークとしての[3R,5R,6S-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル、および第二の主要ピークとしての表記化合物である[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルを得た。MS:m/z=463.2MNa。工程G:3S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン塩酸塩EtOAc10mL中の[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル402mg、0.913ミリモルの溶液をHClgで飽和させ、30分間エージングした。得られた混合物を真空中で濃縮して、表記化合物を得た。MS:m/z=341.0m1;1HNMR500MHz,CD3ODδ7.20m,1H、6.94m,1H、4.78dq,1H,J=15.4,9.3Hz、4.26dd,1H,J=12.1,6.7Hz、4.08-4.00m,2H、3.73dq,1H,J=15.4,8.8Hz、2.57q,1H,J=12.5Hz、2.36ddd,1H,J=12.5,6.6,2.0Hz、1.07d,3H,J=6.6Hz。中間体83S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン塩酸塩工程A:5S,6R5R,6S-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン2,3,5-トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに2,3,6-トリフルオロフェニルボロン酸を用いる以外は、中間体7に記載された手法に実質的に従い、表記化合物を得た。MS:m/z=326.0M1。工程B:3S,5S,6R3R,5R,6S-3-アジド-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン-78°CのTHF20mL中のリチウムビストリメチルシリルアミドTHF中の1.0M,4.80mL,4.80ミリモルの撹拌溶液に、反応混合物の内温を-65°C未満に維持しつつ、THF10mL中の5S,6R5R,6S-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン1.30g,4.00ミリの冷-78°C溶液を滴下した。得られた混合物を-78°Cにて30分間撹拌し、次いで、反応混合物の内温を-65°C未満に維持しつつ、THF10mL中のアジ化2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルHarmonetal.1973J.Org.Chem.38,11-161.61g,5.20ミリモルの冷-78°C溶液を滴下した。反応混合物を-78°Cにて30分間撹拌し、次いで、AcOH1.05mL、18.4ミリモルを加えた。得られた混合物を雰囲気温度までゆっくりと温め,および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLに注ぎ、混合物をEtOAc2×75mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc-100:0から20:80のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマーアジド生成物である、2番目に溶出した3R,5S,6R3S,5R,6S-3-アジド-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン、および最初に溶出した表記化合物を得た。MS:m/z=367.1M1。工程C:[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルEtOH5mL中の3S、5S,6R3R,5R,6S-3-アジド-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン280mg、0.764ミリモルおよび二炭酸ジ-tert-ブチル217mg、0.994ミリモルの溶液に炭素上の10パラジウム25mg、0.024ミリモルを加え、得られた混合物を水素の雰囲気約1気圧下で激しく1時間撹拌した。反応混合物を、EtOHで洗浄しつつ、Celite登録商標のパッドを通じて濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc-100:0から30:70のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ表記化合物を得た。エナンチオマーの分離は、CO2:MeOH:CH3CN-90:6.6:3.3で溶出するChiralPak登録商標ICカラム上のSFCによって達成して、第一の主要ピークとしての[3R,5R,6S-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル、および第二の主要ピークとしての表記化合物である[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルを得た。MS:m/z=463.2MNa。工程D:3S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン塩酸塩EtOAc10mL中の[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,4,6-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル122mg、0.277ミリモルの溶液をHClgで飽和させ、30分間エージングした。得られた混合物を真空中で濃縮して、表記化合物を得た。MS:m/z=341.1M1;1HNMR500MHz,CD3ODδ7.33qd,1H,J=9.3,4.9Hz、7.05tdd,1H,J=9.8,3.7,2.2Hz、4.78dq,1H,J=15.4,9.3Hz、4.22dd,1H,J=12.2,6.6Hz、4.06ddd,1H,J=13.3,4.5,2.7Hz、3.97m,1H、3.73dq,1H,J=15.4,8.8Hz、2.91qt,1H,J=12.7,3.1Hz、2.36ddd,1H,J=12.7,6.4,2.0Hz、1.22d,3H,J=6.6Hz。以下の表に現れる中間体は、当業者に知られた修飾を施した同様な変換の結果として記載された、または調製された、前記中間体と同様にして調製された。必要な出発物質は本明細書中に記載されており、商業的に入手可能であり、文献において公知であり、または当業者によって容易に合成された。簡単な保護基戦略がいくつかの経路において適用された。いくつかの場合において関連する実験手法は表に示される。表1表2実施例12R-N-[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-5-フェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]-2’-オキソ-1,1’,2’3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボキサミドヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム679mg、1.53ミリモルを、DMF6mL中の、中間体1に記載された364mg、1.30ミリモル2R-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボン酸中間体4に記載された380mg、1.18ミルモル3S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-5-フェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン塩酸塩およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.06mL,11.8ミリモルの溶液に加え、得られた混合物を23°Cにて16時間撹拌した。次いで、反応混合物を水200mLで希釈し、沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、風乾した。粗生成物を、最初にヘキサンで溶出し、100EtOAcに徐々に変化させる、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表記化合物を得た。HRMS:C30H28F3N4O3としてm/z=549.2123、計算されたm/z=549.2108。1HNMR500MHz,CDCl3δ8.74s,1H、8.14dd,1H,J=5.3,1.5Hz、7.76s,1H、7.73d,1H,J=7.8Hz、7.37-7.33m,3H、7.28t,1H,J=7.6Hz、7.22-7.19m,3H、7.00d,1H,J=7.4Hz、6.82dd,1H,J=7.4,5.3Hz、4.99-4.891H,m、4.53dt,1H,J=11.6,5.9Hz、3.93p,1H,J=6.0Hz、3.69dd,2H,J=16.1,9.5Hz、3.64m,1H、3.34-3.24m,1H、3.11dd,2H,J=16.0,6.5Hz、2.81m,1H、2.56q,1H,J=12.5Hz、1.06d,3H,J=6.5Hz。実施例22R-N-[3S,5S,6R-5-3-クロロフェニル-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボキサミドジクロロメタン8mL中の、ラセメートである中間体4に記載された325mg、0.772ミルモル[3S,5S,6Rおよび3S,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルおよび1,4-ジオキサン中の4MHCl1.93mL,7.72ミリモルの溶液を23°Cにて2時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固した。ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム444mg、1.00ミリモルを、DMF8mL中の、残渣である中間体1に記載された2R-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボン酸216mg、0.772ミリモル、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.674mL,3.86ミリモルの溶液に加え、得られた混合物を23°Cで16時間撹拌した。反応混合物を、最初に水中の5アセトニトリルモディファイヤーとして用いる0.1TFAで溶出し、水中の95アセトニトリルに徐々に変化させる、逆相HPLCによって精製した。所望の画分を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表記化合物およびそのジアステレオマーである2R-N-[3R,5R,6S-5-3-クロロフェニル-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボキサミドを得た。ジアステレオマーを、エタノール中の40ヘキサンモディファイヤーとして用いる0.1ジエチルアミンで溶出する、ChiralCel登録商標ODカラムを用いる順相HPLCによって分離して、表記化合物を溶出する第二のジアステレオマーとして得た。HRMS:C30H27ClF3N4O3としてm/z=583.1708、計算されたm/z=583.1718。1HNMR500MHz,CDCl3δ9.32s,1H、8.15dd,1H,J=5.4,1.5Hz、7.75s,1H、7.73d,1H,J=7.8Hz、7.33-7.27m,4H、7.20s,1H、7.10d,1H,J=7.1Hz、7.00dd,1H,J=7.3,1.5Hz、6.82dd,1H,J=7.3,5.4Hz、4.98-4.931H,m、4.48dd,1H,J=11.0,5.4Hz、3.91p,1H,J=6.0Hz3.68dd,2H,J=15.9,12.7Hz、3.62dt,1H,J=13.7,3.4Hz、3.32-3.27m,1H、3.10dd,2H,J=16.1,10.0Hz、2.77m,1H、2.59q,1H,J=12.5Hz、1.08d,3H,J=6.5Hz。実施例32R-N-[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボキサミド塩酸塩DMF1mL中の、中間体1に記載された2R-2’-オキソ-1,1’,2’,3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-カルボン酸40mg、0.143ミリモル、中間体7に記載された3S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン塩酸塩49mg、0.130ミリモル、HOBT24mg、0.156ミリモルおよびEDC30mg、0.156ミリモルの撹拌溶液をN,N-ジイソピロピルエチルアミン0.057mL,0.325ミリモルを加え、得られた混合物を雰囲気温度で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLに注ぎ、EtOAc2×5mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2:MeOH:NH4OH-100:0:0から90:10:0.1のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物が得られ、これを0°CにてEtOAc中のHClで処理して、表記化合物を得た。HRMS:C30H25F6N4O3としてm/z=603.1826M1、計算されたm/z=603.1825。1HNMR500MHz,CD3ODδ8.14dd,1H,J=6.3,1.2Hz、7.84-7.81m,2H、7.69dd,1H,J=7.3,1.2Hz、7.44d,1H,J=8.5Hz、7.28dd,1H,J=7.3,6.3Hz、7.14m,1H、6.93m,1H、4.80dq、1H,J=15.4,9.3Hz、4.53dd,1H,J=11.5,7.1Hz、4.05m,1H、3.97d,1H,J=14.2Hz、3.68m,1H、3.64d,2H,J=16.4Hz、3.35d,2H,J=16.4Hz、2.87q,1H,J=12.5Hz、2.23m、1H、1.19d,3H,J=6.6Hz。以下の表に現れる実施例は、当業者に公知の修飾を施した同様な変換の結果として記載され、または調製された、前記実施例と同様にして調製した。必要な出発物質は本明細書中に記載され、商業的に入手可能であり、文献で公知であり、または当業者によって容易に合成された。簡単な保護基戦略がいくつかの経路で適用された。表3表4表5表6"