"下記式Iで表される構造式を有する化合物から選択される化合物、およびその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩;但し、式中のR1は下記から選択され、式中、波線は結合部位を示し;R4は、OH、CN、NRbRc、ピペリジニル、C1~C6アルキルまたはC1~C4ハロアルキルで適宜選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、およびOHまたはOC1~C4アルキルに適宜選択的に置換されるC1~C6アルキルから選択され;R2は、H、CH3またはCF3であり;環Bは、フェニル、少なくとも1個の窒素環原子を有する5~6員ヘテロアリール、および少なくとも1個の窒素環原子を有する8~11員ヘテロシクリルから選択され;R3は、独立して、H、-Ra、-ORb、-SRb、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、および-NRcSO2Raから選択されるか;または2つの隣接するR3基が、適宜選択的に一緒になって、O、SまたはNから選択される0~2個のヘテロ原子を有する5~6員環を形成し、ここで、前記5~6員環は環Bと融合し;Raは、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Raの各メンバーは、1個~3個のR11基で適宜選択的に置換され;Rbは、H、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Hを除くRbの各メンバーが、1~3個のR11基で適宜選択的に置換され;Rcは、Hまたは1個若しくは3個のR11基で適宜選択的に置換されるC1~C4アルキルであり;またはRbおよびRc、およびそれらが結合される窒素が、適宜選択的に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し;各R11は、独立して、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1~C4アルキル-、ヘテロアリール-C1~C4アルキル-、シクロアルキル-C1~C4アルキル-、ヘテロシクロアルキル-C1~C4アルキル-、C1~C4ハロアルキル-、-OC1~C4アルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、-OC1~C4アルキルフェニル、-C1~C4アルキル-OH、-OC1~C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1~C4アルキル-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキルC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキルC1~C4アルキルフェニル、-NHC1~C4アルキルフェニル、シアノ、ニトロ、オキソ、-CO2H、-COOC1~C4アルキル、-CONC1~C4アルキルC1~C4アルキル、-CONHC1~C4アルキル、-CONH2、-NHCOC1~C4アルキル、-NHCOフェニル、-NC1~C4アルキルCOC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキルCOフェニル、-COC1~C4アルキル、-COC1~C4フェニル、-COC1~C4ハロアルキル、-OCOC1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-SO2フェニル、-SO2C1~C4ハロアルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1~C4アルキル、-SO2NHフェニル、-NHSO2C1~C4アルキル、-NHSO2フェニル、および-NHSO2C1~C4ハロアルキルから選択され;R5は、HまたはFであり;R6は、H、CH3、F、Cl、CN、OCH3、OH、またはOH、OCH3もしくは1個以上のハロ基で置換されるメチルであり;R7は、H、CH3、F、Cl、CNまたはOCH3であり;R8は、H、CH3、CF3、F、Cl、CNまたはOCH3であり;Vは、CHまたはNであり;各R9は、独立して、C1~C3アルキルであり;各R10は、独立して、HまたはCH3である。前記R2が、HまたはCH3である、請求項1に記載された化合物。前記R3が、H、-Ra、-NRbRcまたは-CORbである、請求項1に記載された化合物。前記R3が、F、OH、CH3、またはCOCH3で適宜選択的に置換される、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、ピペラジニル、およびオキソピペラジニルから選択される、請求項1に記載された化合物。前記R3が、下記式中、波線が、結合部位を示すから選択される何れかである、請求項1に記載された化合物。前記R4が、H、t-ブチル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル、N-アゼパニル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、プロパ-1-エン-2-イル、-NCH3Et、i-プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、3-メチルブタン-2-イル、-NCH3i-Pr、または-NHシクロプロピルである、請求項1に記載された化合物。前記R5が、HまたはFである、請求項1に記載された化合物。前記R6が、H、CH3、F、またはCH2OHである、請求項1に記載された化合物。前記R7が、HまたはFである、請求項1に記載された化合物。前記環Bが、ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル、ピラゾール-3-イル、ピリミジン-4-イル、またはピリジン-2-イルの環である、請求項1に記載された化合物。前記環B部分が、構造:式中、波線は、結合部位を示すから選択される、請求項1に記載された化合物。前記式Iが下記式Iaの構造を有する、請求項1に記載された化合物。前記式Iが下記式Ibの構造を有する、請求項1に記載された化合物。前記式Iが下記式Icの構造を有する、請求項1に記載された化合物。前記式Iで表される化合物が表1から選択される、請求項1に記載された化合物。前記式Iで表される化合物が表2から選択される、請求項1に記載された化合物。請求項1~16のいずれか一項に記載された化合物と、薬学的に許容できる担体、滑剤、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物。第2の治療剤をさらに含む、請求項17に記載された医薬組成物。請求項1~16のいずれか一項に記載された化合物を薬学的に許容できる担体と組み合わせることを含む、医薬組成物を製造するための方法。免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、関節炎、炎症、代謝/内分泌機能障害および神経障害から選択される、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患または障害に罹患した患者に、治療的に有効な量の請求項1~16のいずれか一項に記載された化合物を投与することを含む、疾患または障害を治療する方法。前記疾患または障害が免疫障害である、請求項20に記載された方法。前記疾患または障害が、全身性および局所炎症、関節炎、免疫抑制に関連する炎症、臓器移植拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症/全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病ITP、抗好中球細胞質抗体ANCA脈管炎、慢性閉塞性肺疾患COPD、乾癬である、請求項21に記載された方法。前記疾患または障害が関節リウマチである、請求項22に記載された方法。前記疾患または障害が、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌NSCLC、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、膵癌、骨髄疾患、リンパ腫、毛様細胞腫、口腔癌、上咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓および肝内胆管の癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫/膠芽細胞腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓および腎盂の癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、口腔および咽頭の癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、および絨毛結腸腺腫から選択されるがんである、請求項20に記載された方法。抗炎症剤、抗関節炎剤、免疫調節剤、化学療法剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、および免疫不全疾患を治療するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を投与することからなる、請求項20に記載された方法。ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される病態を治療するためのキットであって:a請求項1~16のいずれか一項に記載された化合物からなる第1の医薬組成物と、b使用説明書とからなるキット。免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害および神経障害から選択され、且つブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患または障害を治療するための薬剤として使用する、請求項1~16のいずれか一項に記載された化合物。免疫障害、がん、心血管疾患、関節炎、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害および神経障害の治療のためのブルトン型チロシンキナーゼを調節する薬剤の製造における、請求項1~16のいずれか一項に記載された化合物の使用。本発明は、一般に、ブルトン型チロシンキナーゼBtk調節活性を有する式Iの化合物に関する。式Iの化合物は、下記の構造を有し、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩を含む。様々な置換基が本明細書において以下に定義される。本発明の一態様は、式Iの化合物および薬学的に許容できる担体、滑剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物である。この医薬組成物は、第2の治療剤をさらに含み得る。本発明の別の態様は、式Iの化合物を薬学的に許容できる担体と組み合わせることを含む、医薬組成物を作製するための方法である。本発明は、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害および神経障害から選択される疾患または障害で、且つブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患または障害に罹患している患者に、治療的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む、疾患または障害を治療する方法を含む。本発明は、a式Iの化合物を含む第1の医薬組成物とb使用説明書とを含む、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される病態を治療するためのキットを含む。本発明は、薬剤として使用するため、および免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害および神経障害から選択される疾患または障害で、且つブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される疾患または障害を治療するのに使用するための式Iの化合物を含む。本発明は、免疫障害、がん、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害および神経障害の治療のための薬剤の製造における式Iの化合物の使用を含み、ここで、薬剤は、ブルトン型チロシンキナーゼを調節する。本発明は、式Iの化合物を作製する方法を含む。以下、本発明の特定の実施形態について詳細に言及すると共に、その例を、添付した構造および式に示す。本発明は、挙げられる実施形態と共に説明されるが、それらは、本発明がそれらの実施形態に限定されることを意図しないことが理解されよう。むしろ本発明は、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替例、変更、および均等物を包含することを意図する。当業者は、本発明を実施する際に使用し得る、本明細書に記載される方法および材料と同様または等価の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載される方法および材料に限定されるものではない。援用される文献、特許、および同様の資料中の1つ以上が本出願と異なるかまたは矛盾する場合、以下に限定されるものではないが、定義される用語、用語の使用法、記載される技術などを含め、本出願が優先される。《定義》本明細書において使用されるアルキルという用語は、1~12個の炭素原子C1~C12を有する飽和した直鎖状または分枝鎖状の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキル基は、後述される1つ以上の置換基で適宜選択的に置換されてもよい。別の実施形態におけるアルキル基は、1~8個の炭素原子C1~C8、または1~6個の炭素原子C1~C6を有する。アルキル基の例としては、以下に限定されるものではないが、メチルMe、-CH3、エチルEt、-CH2CH3、1-プロピルn-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3、2-プロピルi-Pr、i-プロピル、-CHCH32、1-ブチルn-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3、2-メチル-1-プロピルi-Bu、i-ブチル、-CH2CHCH32、2-ブチルs-Bu、s-ブチル、-CHCH3CH2CH3、2-メチル-2-プロピルt-Bu、t-ブチル、-CCH33、1-ペンチルn-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3、2-ペンチル-CHCH3CH2CH2CH3、3-ペンチル-CHCH2CH32、2-メチル-2-ブチル-CCH32CH2CH3、3-メチル-2-ブチル-CHCH3CHCH32、3-メチル-1-ブチル-CH2CH2CHCH32、2-メチル-1-ブチル-CH2CHCH3CH2CH3、1-ヘキシル-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、2-ヘキシル-CHCH3CH2CH2CH2CH3、3-ヘキシル-CHCH2CH3CH2CH2CH3、2-メチル-2-ペンチル-CCH32CH2CH2CH3、3-メチル-2-ペンチル-CHCH3CHCH3CH2CH3、4-メチル-2-ペンチル-CHCH3CH2CHCH32、3-メチル-3-ペンチル-CCH3CH2CH32、2-メチル-3-ペンチル-CHCH2CH3CHCH32、2,3-ジメチル-2-ブチル-CCH32CHCH32、3,3-ジメチル-2-ブチル-CHCH3CCH33、1-ヘプチル、1-オクチルなどが挙げられる。本明細書において使用されるアルキレンという用語は、後述する1つ以上の置換基で適宜選択的に置換されてもよい、1~12個の炭素原子C1~C12を有する、飽和した直鎖状または分枝鎖状の二価の炭化水素基を意味する。別の実施形態におけるアルキレン基は、1~8個の炭素原子C1~C8、または1~6個の炭素原子C1~C6を有する。アルキレン基の例は以下に限定されるものではないが、メチレン-CH2-、エチレン-CH2CH2-、プロピレン-CH2CH2CH2-などが挙げられる。炭素環、カルボシクリル、炭素環式環およびシクロアルキルという用語は、単環式環として3~12個の炭素原子C3~C12を有するか、または、二環式環として7~12個の炭素原子を有する、一価で非芳香族の、飽和または部分的に不飽和な環を指す。7~12個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として構成されてもよく、9または10個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[5,6]または[6,6]系、またはビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンおよびビシクロ[3.2.2]ノナンなどの架橋系として構成されてもよい。単環式炭素環の例としては、以下に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。アリールは、親の芳香環系における1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって誘導される、6~20個の炭素原子C6~C20を有する一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、Arとしての例示的な構造で表される。アリールは、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式環と融合する芳香環を含む二環式基を含む。定型的なアリール基としては、以下に限定されるものではないが、ベンゼンフェニル、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、1,2-ジヒドロナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられる。アリール基は、本明細書に記載される1つ以上の置換基で独立して適宜選択的に置換される。アリーレンは、親の芳香環系における2個の炭素原子から2個の水素原子を除去することによって誘導される6~20個の炭素原子C6~C20を有する二価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリーレン基は、Arとして、例示的な構造で表される。アリーレンは、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式環と融合する芳香環を含む二環式基を含む。典型的なアリーレン基としては、以下に限定はされないが、ベンゼンフェニレン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレンindenylene、インダニレンindanylene、1,2-ジヒドロナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられる。アリーレン基は適宜選択的に置換される。複素環ヘテロシクリルおよび複素環式環という用語は、本明細書においては同義的に使用され、3~約20個の環原子を有する飽和または部分不飽和すなわち、環中に1つ以上の二重結合および/または三重結合を有する炭素環式基を指し、少なくとも1個の環原子が、窒素、酸素、リン、硫黄、およびケイ素から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCであり、ここで、1個以上の環原子は、後述される1つ以上の置換基で独立して適宜選択的に置換される。複素環は、3~7環員2~6個の炭素原子ならびにN、O、P、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を有する単環式環または7~10環員4~9個の炭素原子ならびにN、O、P、およびSから選択される1~6個のヘテロ原子を有する二環式環、例えば:ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]、または[6,6]系であってもよい。複素環は、Paquette,LeoA.;PrinciplesofModernHeterocyclicChemistryW.A.Benjamin,NewYork,1968、特にChapters1,3,4,6,7,及び9;TheChemistryofHeterocyclicCompounds,AseriesofMonographsJohnWileySons,NewYork,1950topresent、特にVolumes13,14,16,19,及び28;及びJ.Am.Chem.Soc.196082:5566に記載されている。ヘテロシクリルは、複素環基が、飽和、部分的不飽和環、または芳香族炭素環式環または複素環式環と融合する基も含む。複素環式環の例としては、以下に限定はされるものではないが、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリドニルpiperidonyl、オキソピペラジニル、ピペラジニル、ピペラジン-4-イル-2-オン、ピペラジン-4-イル-3-オン、ピロリジン-1-イル、チオモルホリン-4-イル、S-ジオキソチオモルホリン-4-イル、アゾカン-1-イル、アゼチジン-1-イル、オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル、[1,4]ジアゼパン-1-イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H-インドリルキノリジニル及びN-ピリジル尿素が挙げられる。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。2個の環原子がオキソ=O部分で置換される複素環式基の例は、ピリミジノニルpyrimidinonyl及び1,1-ジオキソ-チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、本明細書に記載される1つ以上の置換基で独立して適宜選択的に置換される。ヘテロアリールという用語は、5員、6員、または7員環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有する、5~20個の原子を有する縮合環系そのうちの少なくとも1つが芳香族であるを含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル例えば、2-ヒドロキシピリジニルを含む、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル例えば、4-ヒドロキシピリミジニルを含む、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルfuropyridinylである。ヘテロアリール基は、本明細書に記載される1つ以上の置換基で独立して適宜選択的に置換される。複素環またはヘテロアリール基には、可能な場合、炭素が結合炭素結合、または窒素が結合窒素結合されていてもよい。例として、限定されるものではないが、炭素結合された複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの2、3、4、5、または6位、ピリダジンの3、4、5、または6位、ピリミジンの2、4、5、または6位、ピラジンの2、3、5、または6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの2、3、4、または5位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの2、4、または5位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの3、4、または5位、アジリジンの2または3位、アゼチジンの2、3、または4位、キノリンの2、3、4、5、6、7、または8位、あるいはイソキノリンの1、3、4、5、6、7、または8位で結合される。例として、限定されるものではないが、窒素結合された複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの1位、イソインドール、またはイソインドリンの2位、モルホリンの4位、およびカルバゾール、またはβ-カルボリンの9位で結合される。治療するおよび治療という用語は、関節炎またはがんの発症または転移などの、望ましくない生理学的変化または障害を遅らせる軽減することを目的とする治療処置を指す。本発明の趣旨では、有益なまたは所望の臨床結果として、以下に限定されるものではないが、検出可能かまたは検出不能かを問わず、症状の緩和、疾患の範囲の縮小、疾患の安定化したすなわち、悪化していない状態、疾患進行の遅延または減速、病状の改善または緩和、および寛解部分的かまたは全体的かを問わずが挙げられる。治療は、治療を受けない場合の予想生存と比較した際の生存の延長も意味し得る。治療を必要とする者には、病態または障害を有する者も含まれる。治療的に有効な量という語句は、i特定の疾患、病態、または障害を治療するか、ii特定の疾患、病態、または障害の1つ以上の症状を軽減、改善するか、または消失させるか、またはiii本明細書に記載される特定の疾患、病態、または障害の、1つ以上の症状の発現を予防するかまたは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、治療的に有効な量の薬剤は、がん細胞の数を減少させ;腫瘍サイズを縮小し;末梢器官へのがん細胞浸潤を抑制しすなわち、ある程度減速し、好ましくは停止させ;腫瘍転移を抑制しすなわち、ある程度減速し、好ましくは停止させ;腫瘍増殖をある程度抑制し;及び/またはがんに伴う症状の1つ以上をある程度軽減し得る。薬剤は、増殖を防止するか及び/または存在するがん細胞を死滅させ得る程度まで、細胞増殖抑制性及び/または細胞毒性であり得る。がん治療では、例えば、疾患進行までの期間TTPを評価し、及び/または反応速度RRを測定することによって、効力を測定することができる。本明細書において使用される際の炎症性疾患は、過剰な又は無秩序な炎症反応が、過剰な炎症症状、宿主組織の損傷、または組織機能の低下をもたらす、あらゆる疾患、障害、または症状を指す。炎症性疾患は、白血球の流入および/または好中球走化性によって媒介される病理的状態も指す。本明細書において使用される場合の炎症は、組織の傷害または破壊によって引き起こされる局所的な防御反応を指し、傷害因子および傷害組織の両方を破壊し、弱め、または隔てる隔離する働きをする。炎症は、特に、白血球の流入および/または好中球走化性に関連している。炎症は、病原体およびウイルスによる感染および外傷または心筋梗塞もしくは脳卒中後の再かん流などの非感染性手段、外来抗原に対する免疫応答、および自己免疫応答から生じ得る。したがって、式Iの化合物による治療に適した炎症性疾患は、特異的防御系の反応ならびに非特異的防御系の反応に関連する障害を包含する。特異的防御系は、特異的抗原の存在に対して反応する免疫系の構成要素を指す。特異的防御系の応答から生じる炎症の例としては、外来抗原に対する標準的な応答、自己免疫疾患、およびT細胞によって媒介される遅延型過敏性反応が挙げられる。慢性炎症性疾患、固体移植組織および臓器、例えば、腎臓および骨髄移植の拒絶反応、および移植片対宿主病GVHDが、特異的防御系の炎症反応のさらなる例である。本明細書において使用される際の非特異的防御系という用語は、免疫記憶ができない白血球例えば、顆粒球、およびマクロファージによって媒介される炎症性疾患を指す。非特異的防御系の反応から少なくともある程度生じる炎症の例としては、成人急性呼吸窮迫症候群ARDSまたは多臓器障害症候群などの病態に関連する炎症;再かん流傷害;急性糸球体腎炎;反応性関節炎;急性炎症性成分を伴う皮膚病;急性化膿性髄膜炎または脳卒中などの他の中枢神経系炎症性疾患;熱傷;炎症性腸疾患;顆粒球輸血関連症候群;およびサイトカイン誘発性毒性が挙げられる。本明細書において使用される際の自己免疫疾患は、組織障害が身体自体の構成要素に対する体液性または細胞媒介性応答に関連する任意の群の障害を指す。本明細書において使用される際のアレルギー性疾患は、アレルギーから生じる任意の症状、組織損傷、または組織機能の低下を指す。本明細書において使用される際の関節炎疾患は、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。本明細書において使用される際の皮膚炎は、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きいファミリーのいずれかを指す。本明細書において使用される際の移植拒絶反応は、移植組織および周囲組織の機能の低下、疼痛、腫張、白血球増加症、および血小板減少症を特徴とする、臓器または細胞例えば、骨髄などの移植組織に対して向けられた任意の免疫反応を指す。本発明の治療法には、炎症細胞活性化に関連する障害を治療するための方法が含まれる。炎症細胞活性化は、炎症細胞以下に限定はされないが、単球、マクロファージ、Tリンパ球、Bリンパ球、顆粒球すなわち、好中球、好塩基球、および好酸球などの多形核白血球、肥満細胞、樹枝状細胞、ランゲルハンス細胞、および内皮細胞を含むにおける、増殖性細胞応答の刺激以下に限定はされないが、サイトカイン、抗原または自己抗体を含む、可溶性メディエータ以下に限定はされないが、サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、または血管作用性アミンを含むで、産生、または新たなまたは増加した数のメディエータ以下に限定はされないが、主要組織適合抗原または細胞接着分子を含むで、細胞表面発現による誘発を指す。これらの細胞におけるこれらの表現型の1つまたは組合せの活性化が、炎症性疾患の開始、永続化、または増悪の原因になり得ることが当業者によって理解されよう。NSAIDという用語は、非ステロイド性抗炎症薬の頭字語であり、鎮痛作用、解熱作用意識障害を伴わずに、上昇した体温を下げ、疼痛を緩和するおよび、より高い用量では、抗炎症性作用炎症を軽減するを有する治療剤である。非ステロイド性という用語は、これらの薬剤を、広範囲にわたる他の作用の中でも同様のエイコサノイド抑制作用、抗炎性作用を有するステロイドと区別するために使用される。鎮痛薬として、NSAIDは、非麻薬性である点で独特である。NSAIDとしては、アスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセンが挙げられる。NSAIDは、通常、疼痛および炎症が存在する急性または慢性の病態の治療に適応される。NSAIDは、一般に、以下の病態:関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害による軽度から中等度の疼痛、発熱、腸閉塞、および腎疝痛の症状緩和に適応される。大抵のNSAIDは、シクロオキシゲナーゼ-1COX-1およびシクロオキシゲナーゼ-2COX-2アイソザイムの両方を阻害する、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤として働く。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸それ自体はホスホリパーゼA2によって細胞リン脂質二層から誘導されるからのプロスタグランジンおよびトロンボキサンの形成を触媒する。プロスタグランジンは、中でも特に炎症の過程におけるメッセンジャー分子として働く。COX-2阻害剤としては、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブが挙げられる。がんという用語は、典型的に無秩序な細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理的状態を指す、または表す。腫瘍は、1つ以上のがん性細胞を含む。がんの例としては、以下に限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性疾患が挙げられる。このようながんのより具体的な例としては、扁平細胞癌例えば、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌NSCLC、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌gastricorstomachcancer、膵臓癌、膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫hepatoma、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌kidneyorrenalcancer、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌hepaticcarcinoma、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頸部癌が挙げられる。化学療法剤は、作用機序にかかわらず、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の種類としては、以下に限定されるものではないが:アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性/抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、およびキナーゼ阻害剤が挙げられる。化学療法剤は、標的療法および従来の化学療法に使用される化合物を含む。化学療法剤の例としては:エルロチニブTARCEVA登録商標、Genentech/OSIPharm.、ドセタキセルTAXOTERE登録商標、Sanofi-Aventis、5-FUフルオロウラシル、5-フルオロウラシル、CASNo.51-21-8、ゲムシタビンGEMZAR登録商標、Lilly、PD-0325901CASNo.391210-10-9、Pfizer、シスプラチンシス-ジアミン、ジクロロ白金II、CASNo.15663-27-1、カルボプラチンCASNo.41575-94-4、パクリタキセルTAXOL登録商標、Bristol-MyersSquibbOncology,Princeton,N.J.、トラスツズマブHERCEPTIN登録商標、Genentech、テモゾロミド4-メチル-5-オキソ-2,3,4,6,8-ペンタアザビシクロ[4.3.0]ノナ-2,7,9-トリエン-9-カルボキサミド、CASNo.85622-93-1、TEMODAR登録商標、TEMODAL登録商標、ScheringPlough、タモキシフェンZ-2-[4-1,2-ジフェニルブタ-1-エニルフェノキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン、NOLVADEX登録商標、ISTUBAL登録商標、VALODEX登録商標、およびドキソルビシンADRIAMYCIN登録商標、Akti-1/2、HPPD、およびラパマイシンが挙げられる。化学療法剤のさらなる例としては:オキサリプラチンELOXATIN登録商標、Sanofi、ボルテゾミブVELCADE登録商標、MillenniumPharm.、スーテントスニチニブ登録商標、SU11248、Pfizer、レトロゾールFEMARA登録商標、Novartis、メシル酸イマチニブGLEEVEC登録商標、Novartis、XL-518Mek阻害剤、Exelixis、国際公開第2007/044515号パンフレット、ARRY-886Mek阻害剤、AZD6244、ArrayBioPharma,AstraZeneca、SF-1126PI3K阻害剤、SemaforePharmaceuticals、BEZ-235PI3K阻害剤、Novartis、XL-147PI3K阻害剤、Exelixis、PTK787/ZK222584Novartis、フルベストラントFASLODEX登録商標、AstraZeneca、ロイコボリンフォリン酸、ラパマイシンシロリムス、RAPAMUNE登録商標、Wyeth、ラパチニブTYKERB登録商標、GSK572016、GlaxoSmithKline、ロナファルニブSARASAR商標、SCH66336、ScheringPlough、ソラフェニブNEXAVAR登録商標、BAY43-9006、BayerLabs、ゲフィチニブIRESSA登録商標、AstraZeneca、イリノテカンCAMPTOSAR登録商標、CPT-11、Pfizer、チピファルニブZARNESTRA商標、JohnsonJohnson、ABRAXANE商標Cremophorを含まない、パクリタキセルのアルブミン操作されたalbumin-engineeredナノ粒子製剤AmericanPharmaceuticalPartners,Schaumberg,Il、バンデタニブrINN、ZD6474、ZACTIMA登録商標、AstraZeneca、クロランブシル、AG1478、AG1571SU5271;Sugen、テムシロリムスTORISEL登録商標、Wyeth、パゾパニブGlaxoSmithKline、カンフォスファミドcanfosfamideTELCYTA登録商標、Telik、チオテパおよびシクロホスファミドCYTOXAN登録商標、NEOSAR登録商標;ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル;ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパmeturedopa、およびウレドーパuredopaなどのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含む、エチレンイミンおよびメチルメラミンmethylamelamine;アセトゲニン特にブラタシンおよびブラタシノン;カンプトテシン合成類似体であるトポテカンを含む;ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシンの合成類似体を含む;クリプトフィシン特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8;ドラスタチン;デュオカルマイシン合成類似体、KW-2189およびCB1-TM1を含む;エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチンsarcodictyin;スポンジスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンranimnustineなどのニトロソ尿素;エンジイン抗生物質例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンγ1I、カリケアマイシンωI1AngewChem.Intl.Ed.Engl.199433:183-186などの抗生物質;ジネマイシン、ジネマイシンA;クロドロネートなどのビスホスホネート;エスペラマイシン;ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシンauthramycin、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシンcactinomycin、カラビシンcarabicin、カルミノマイシン、カルチノフィリン、クロモマイシニスchromomycinis、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシンquelamycin、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル5-FUなどの代謝拮抗剤;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤anti-adrenal;フォリン酸などの葉酸補充剤;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミンdefofamine;デメコルシン;ジアジクオン;エフロルニチンelfornithine;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン;マイタンシンおよびアンサマイトシンなどのマイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモールmopidanmol;ニトラエリンnitraerine;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK登録商標多糖複合体JHSNaturalProducts,Eugene,OR;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン特に、T-2トキシン、ベラクリンverracurinA、ロリジンAおよびアングイジン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシンgacytosine;アラビノシドAra-C;シクロホスファミド;チオテパ;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体;ビンブラスチン;エトポシドVP-16;イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビンNAVELBINE登録商標;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビンXELODA登録商標、Roche;イバンドロネート;CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチンDMFO;レチノイン酸などのレチノイド;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容できる塩、酸および誘導体が挙げられる。化学療法剤の定義には以下のものも含まれる:i例えば、タモキシフェンNOLVADEX登録商標;クエン酸タモキシフェンを含む、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびFARESTON登録商標クエン酸トレミフェンを含む、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節剤SERMなどの、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤;ii例えば、45-イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE登録商標酢酸メゲストロール、AROMASIN登録商標エキセメスタン;Pfizer、ホルメスタニーformestanie、ファドロゾール、RIVISOR登録商標ボロゾール、FEMARA登録商標レトロゾール;Novartis、およびARIMIDEX登録商標アナストロゾール;AstraZenecaなどの、副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤;iiiフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン;ならびにトロキサシタビン1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体などの抗アンドロゲン剤;ivMEK阻害剤国際公開第2007/044515号パンフレットなどのプロテインキナーゼ阻害剤;v脂質キナーゼ阻害剤;viアンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子例えばPKC-α、RafおよびH-Rasで、発現を阻害するものオブリメルセンGENASENSE登録商標、GentaInc.など;viiVEGF発現阻害剤例えば、ANGIOZYME登録商標およびHER2発現阻害剤などのリボザイム;viii遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、ALLOVECTIN登録商標、LEUVECTIN登録商標、およびVAXID登録商標;PROLEUKIN登録商標rIL-2;LURTOTECAN登録商標などのトポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELIX登録商標rmRH;ixベバシズマブAVASTIN登録商標、Genentechなどの抗血管新生剤;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容できる塩、酸および誘導体。化学療法剤の定義には、アレムツズマブCampath、ベバシズマブAVASTIN登録商標、Genentech;セツキシマブERBITUX登録商標、Imclone;パニツムマブVECTIBIX登録商標、Amgen、リツキシマブRITUXAN登録商標、Genentech/BiogenIdec、パーツズマブOMNITARG商標、2C4、Genentech、トラスツズマブHERCEPTIN登録商標、Genentech、トシツモマブBexxar、Corixia、および抗体薬剤複合体、ゲムツズマブオゾガマイシンMYLOTARG登録商標、Wyethなどの治療抗体も含まれる。本発明のBtk阻害剤と組み合わせて化学療法剤としての治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体としては:アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブaselizumab、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブcedelizumab、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブcidfusituzumab、シドツズマブcidtuzumab、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エピラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブfelvizumab、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブmotovizumab、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブnolovizumab、ヌマビズマブnumavizumab、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブpascolizumab、ペクフシツズマブpecfusituzumab、ペクツズマブpectuzumab、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブralivizumab、ラニビズマブ、レスリビズマブreslivizumab、レスリズマブ、レシビズマブresyvizumab、ロベリズマブrovelizumab、ルプリズマブruplizumab、シブロツズマブsibrotuzumab、シプリズマブ、ソンツズマブsontuzumab、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブtadocizumab、タリズマブ、テフィバズマブtefibazumab、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブtucusituzumab、ウマビズマブumavizumab、ウルトキサズマブurtoxazumab、およびビシリズマブvisilizumabが挙げられる。代謝産物は、特定の化合物またはその塩の、体内での代謝によって産生される産物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野において公知の通例の技術、および本明細書に記載される試験などの試験を用いて決定される、その活性を用いて同定することができる。このような産物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などから生じ得る。したがって、本発明は、本発明の式I化合物を、その代謝産物を得るのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を包含する、本発明の化合物の代謝産物を含む。添付文書という用語は、治療製品の商品包装に通例含まれる説明書を指すのに使用され、このような治療製品の使用に関する、指示、使用法、用量、投与、禁忌および/または注意事項についての情報を含む。キラルという用語が、鏡像対を重ね合わせられない性質propertyofnon-superimposabilityを有する分子を指す一方、アキラルという用語は、その鏡像対が重なる分子を指す。立体異性体という用語は、同一の化学構造を有するが、原子または基の空間配置が異なる化合物を指す。ジアステレオマーは、2つ以上のキラル中心を有する立体異性体を指し、それらの分子は、互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能の分析手順で分離され得る。鏡像異性体は、互いに重ね合わせられない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。本明細書に使用される立体化学の定義および規則は、一般に、S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms1984McGraw-HillBookCompany,NewYork;およびEliel,E.andWilen,S.,StereochemistryofOrganicCompounds,JohnWileySons,Inc.,NewYork,1994にしたがう。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてもよく、したがって異なる立体異性体として存在してもよい。以下に限定されるものではないが、ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含む、本発明の化合物に係る全ての立体異性体が、本発明の一部を成すことが意図されている。多くの有機化合物が、光学活性形態で存在し、したがってそれらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を表す場合、接頭語DおよびL、またはRおよびSは、キラル中心の周りにおける分子の絶対配置を表すために使用される。接頭語dおよびlまたはおよび-は、化合物による平面偏光の回転に係るサインを表すのに用いられ、-またはlは、化合物が左旋性であることを意味する。またはdの接頭語が付いた化合物は右旋性である。所与の化学構造では、これらの立体異性体は、互いに鏡像であること以外は同じである。特定の立体異性体は、光学異性体と呼ばれることもあり、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応または化学プロセスにおいて立体選択性または立体特異性がない場合に生じ得る。ラセミ混合物およびラセミ体という用語は、光学活性を有さない、2つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。一態様に付いて言えば、本発明の立体異性体は、優勢形態predominantform、例えばee鏡像体過剰率が50以上、eeが80以上、eeが90以上、eeが95以上、または99以上のeeとして存在することができる。互変異性体という用語または互変異性体形態は、低いエネルギー障壁によって相互に変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体プロトトロピーprototropic互変異性体としても知られているは、ケト-エノールおよびイミン-エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。ジアステレオマーという用語は、鏡像異性体ではない立体異性体分子を指す。ジアステレオマーは、同じ分子式を有するが、異なる幾何学的構造を有するシス-トランス異性体および配座異性体を含む。本明細書において使用される際の薬学的に許容できる塩という語句は、本発明の化合物の、薬学的に許容できる有機または無機塩を指す。例示的な塩としては、以下に限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸水素塩acidcitrate、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩すなわち、1,1’-メチレン-ビス2-ヒドロキシ-3-ナフトエート塩が挙げられる。薬学的に許容できる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの、別の分子を包含してもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機および無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容できる塩は、その構造中に2個以上の帯電した原子を有してもよい。複数の帯電した原子が薬学的に許容できる塩の一部である場合には、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容できる塩は、1個以上の帯電した原子および/または1つ以上の対イオンを有することができる。本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法によって、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸によるか、あるいは酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸pyranosidylacidグルクロン酸またはガラクツロン酸など、αヒドロキシ酸クエン酸または酒石酸など、アミノ酸アスパラギン酸またはグルタミン酸など、芳香族酸安息香酸またはケイ皮酸など、スルホン酸p-トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などなどの有機酸による遊離塩基の処理によって調製され得る。本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容できる塩は、任意の好適な方法によって、例えば、第1級、第2級または第3級アミン、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの、無機または有機塩基による遊離酸の処理によって調製することができる。好適な塩の実例としては、以下に限定されるものではないが、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第1級、第2級、および第3級アミン、およびピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。薬学的に許容できるという語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および/またはそれで治療される哺乳動物と、化学的におよび/または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。溶媒和物は、1つ以上の溶媒分子および本発明の化合物の結合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、以下に限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。本発明の化合物compoundおよび本発明の化合物compoundsという用語は、式Iの化合物および立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグを含む。式Iの化合物を含む、本明細書に示される任意の式または構造は、このような化合物の水和物、溶媒和物、および多形体、およびそれらの混合物を表すことも意図される。式Iの化合物を含む、本明細書に示される任意の式または構造は、化合物の非標識形態ならびに同位体で標識された形態を表すことも意図される。同位体で標識された化合物は、1個以上の原子が所定の原子質量または質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に示される式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、以下に限定されるものではないが、2H重水素、D、3H三重水素、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、および125Iなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。本発明の様々な同位体で標識された化合物は、例えば3H、13C、および14Cなどの放射性同位体が組み込まれるものである。このような同位体で標識された化合物は、代謝試験、反応速度試験、検出または撮像技術薬剤または基質の組織分布アッセイを含むポジトロン放出型断層撮影法PETまたは単一光子放出型コンピューター断層撮影法SPECTなど、または患者の放射線治療に有用であり得る。重水素で標識されたまたは置換された本発明の治療用化合物は、分布、代謝、および排泄ADMEに関する、改良されたDMPK薬剤代謝および薬物動態特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換により、より高い代謝的安定性、例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少から得られる特定の治療上の利点が得られる。18Fで標識化された化合物は、PETまたはSPECT試験に有用であり得る。本発明の同位体で標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体で標識された試薬を用いることによって、後述されるスキームまたは実施例および調製例に開示される手順を行うことによって調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素すなわち、2HまたはDによる置換により、より高い代謝的安定性、例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少または治療指数の向上から得られる特定の治療上の利点が得られる。この文脈における重水素が、式Iで、化合物中の置換基とみなされることが理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化係数によって規定することができる。本発明の化合物において、特定の同位体として特に示されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。特に記載しない限り、位置が特にHまたは水素として示される場合、その位置は、天然に存在する同位体組成で水素を有することが理解される。したがって、本発明の化合物において、特に重水素Dとして示される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。《ピリドンおよびピラジノン化合物》本発明は、Btkキナーゼによって調節される疾患、病態および/または障害の治療に潜在的に有用な、式Ia~bfを含む式Iのピリドンおよびピラジノン化合物、およびその医薬製剤を提供する。式Iの化合物は、構造:を有し、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩を含む。式中のR1は、から選択され、波線は結合部位をす。R4は、OH、CN、NRbRc、ピペリジニル、C1~C6アルキルまたはC1~C4ハロアルキルで適宜選択的に置換されるC3~C6シクロアルキル、及び、OHまたはOC1~C4アルキルで適宜選択的に置換されるC1~C6アルキルから選択される。R2は、H、CH3またはCF3であり;環Bは、フェニル、少なくとも1個の窒素環原子を有する5~6員のヘテロアリール、及び、少なくとも1個の窒素環原子を有する8~11員のヘテロシクリルから選択され;R3は、独立して、H、-Ra、-ORb、-SRb、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、および-NRcSO2Raから選択されるか;または2つの隣接するR3基が、適宜選択的に一緒になって、O、SまたはNから選択される0~2個のヘテロ原子を有する5~6員環を形成すると共に環Bと融合する。上記Raは、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。ここで、Raの各メンバーが、1~3個のR11基で適宜選択的に置換され;Rbは、H、C1~C6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、Hを除くRbの各メンバーは、1~3個のR11基で適宜選択的に置換されてもよい。Rcは、Hまたは1個若しくは3個のR11基で適宜選択的に置換されるC1~C4アルキルであり;またはRbおよびRc、およびそれらが結合される窒素が、適宜選択的に置換されるヘテロシクロアルキル基を形成し;各R11は、独立して、C1~C4アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1~C4アルキル-、ヘテロアリール-C1~C4アルキル-、シクロアルキル-C1~C4アルキル-、ヘテロシクロアルキル-C1~C4アルキル-、C1~C4ハロアルキル-、-OC1~C4アルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、-OC1~C4アルキルフェニル、-C1~C4アルキル-OH、-OC1~C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1~C4アルキル-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキルC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキルC1~C4アルキルフェニル、-NHC1~C4アルキルフェニル、シアノ、ニトロ、オキソ、-CO2H、-COOC1~C4アルキル、-CONC1~C4アルキルC1~C4アルキル、-CONHC1~C4アルキル、-CONH2、-NHCOC1~C4アルキル、-NHCOフェニル、-NC1~C4アルキルCOC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキルCOフェニル、-COC1~C4アルキル、-COC1~C4フェニル、-COC1~C4ハロアルキル、-OCOC1~C4アルキル、-SO2C1~C4アルキル、-SO2フェニル、-SO2C1~C4ハロアルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1~C4アルキル、-SO2NHフェニル、-NHSO2C1~C4アルキル、-NHSO2フェニル、および-NHSO2C1~C4ハロアルキルから選択される。R5は、HまたはFであり;R6は、H、CH3、F、Cl、CN、OCH3、OH、またはOH、OCH3もしくは1つ以上のハロ基で置換されるメチルであり;R7は、H、CH3、F、Cl、CNまたはOCH3であり;R8は、H、CH3、CF3、F、Cl、CNまたはOCH3であり;Vは、CHまたはNであり;各R9は、独立して、C1~C3アルキルであり;各R10は、独立して、HまたはCH3である。式Iの化合物の例示的実施形態は、R2が、HまたはCH3である化合物を含む。式Iの化合物の例示的実施形態は、R3が、H、-Ra、-NRbRcまたは-CORbである化合物を含む。式Iの化合物の例示的実施形態は、R3が、F、OH、CH3、またはCOCH3で適宜選択的に置換される、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、ピペラジニル、およびオキソピペラジニルから選択される化合物を含む。式Iの化合物の例示的実施形態は、R3が:式中、波線が、結合部位を示すである化合物を含む。式Iの化合物の例示的実施形態は、R4が、H、t-ブチル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル、N-アゼパニル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、プロパ-1-エン-2-イル、-NCH3Et、i-プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、3-メチルブタン-2-イル、-NCH3i-Pr、または-NHシクロプロピルである化合物を含む。式Iの化合物の例示的実施形態は、R5が、HまたはFである化合物を含む。式Iの化合物の例示的実施形態は、R6が、H、CH3、F、またはCH2OHである化合物を含む。式Iの化合物の例示的実施形態は、R7が、HまたはFである化合物を含む。式Iの化合物の例示的実施形態は、Bが、ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル、ピラゾール-3-イル、ピリミジン-4-イル、またはピリジン-2-イルである化合物を含む。式Iの化合物の例示的実施形態は:が、構造:式中、波線が、結合部位を示すから選択される場合を含む。式Iの化合物の例示的実施形態は、式Ia:の構造を有する化合物を含む。式Iの化合物の例示的実施形態は、式Ib:の構造を有する化合物を含む。式Iの化合物の例示的実施形態は、式Ic:の構造を有する化合物を含む。式Iの化合物の例示的実施形態は、表1および表2の化合物を含む。本発明の式I化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてもよく、したがって異なる立体異性体として存在してもよい。以下に限定されることはないが、ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含む、本発明の化合物に係る全ての立体異性体は、本発明の一部を成す。さらに、本発明は、シス-トランス幾何異性体および配座異性体を含む全てのジアステレオマーを包含する。例えば、式Iの化合物が、二重結合または縮合環を有する場合、シス-およびトランス-形態、ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。本明細書に示される構造において、いずれの特定のキラル原子に係る立体化学も特定されていない場合、全ての立体異性体が、本発明の化合物として考えられ、含まれる。特定の配置を表す太いクサビまたは破線によって立体化学が特定される場合、立体異性体がそのように特定され、定義される。本発明の化合物は、非溶媒和の形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒とともに溶媒和の形態で存在してもよく、本発明が、溶媒和の形態および非溶媒和の形態の両方を包含することが意図される。本発明の化合物はまた、異なる互変異性体として存在してもよく、全てのこのような形態が、本発明の範囲内に包含される。互変異性体または互変異性形態という用語は、低いエネルギー障壁によって相互に変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体プロトトロピー互変異性体としても知られているは、ケト-エノールおよびイミン-エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を含む。《生物学的評価》酵素活性または他の生物活性を有する阻害剤としての式I化合物の相対的効力は、各化合物が所定の程度まで活性を阻害する濃度を測定し、次に結果を比較することによって確定することができる。典型的には、好ましい測定値は、生化学的アッセイにおいて活性の50を阻害する濃度、すなわち、50の抑制濃度またはIC50である。当該技術分野における公知の従来技術を用いて、IC50値の測定を行うことができる。一般に、試験する様々な濃度範囲の阻害剤の存在下で、与えられた酵素の活性を測定することによって、IC50を測定することができる。次に、酵素活性の実験により得られた値が、使用される阻害剤の濃度に対してプロットされる。阻害剤が全く存在しない場合の活性と比較して50の酵素活性を示す阻害剤の濃度が、IC50値とみなされる。同様に、他の抑制濃度は、活性の適切な測定によって規定することができる。例えば、ある設定においては、90の抑制濃度、すなわち、IC90などを確定するのが望ましいことがある。式Iの化合物を、標準的な生化学的Btkキナーゼアッセイ実施例901によって試験した。式Iの化合物を試験するのに使用され得る標準的な細胞Btkキナーゼアッセイの一般的な手順は、ラモス細胞Btkアッセイ実施例902である。標準的な細胞B細胞増殖アッセイを用い、Balb/cマウスの脾臓から精製されたB細胞によって式Iの化合物を試験することができる実施例903。標準的なT細胞増殖アッセイを用い、Balb/cマウスの脾臓から精製されたT細胞によって式Iの化合物を試験することができる実施例904。8~16週齢のBalb/cマウスの脾臓から精製された全マウスの脾細胞を用いたB細胞活性の阻害について、式Iの化合物を対象にしたCD86阻害アッセイを行うことができる実施例905。培養物中の生存B-ALL細胞の数を測定するために、式Iの化合物を対象にしたB-ALL細胞生存アッセイを行うことができる実施例906。ヤギFab’2抗ヒトIgMによって表面IgMを架橋させることにより、活性化されたヒト全血中のBリンパ球によって、CD69の産生を阻害する化合物の能力を測定するために、式Iの化合物を対象にしたCD69全血アッセイを行うことができる実施例907。表1および2中の典型的な式Iの化合物は、本発明の方法にしたがって、製造され、特性が決定され、Btkの阻害について試験され、以下の構造式および対応する名前を有するChemDrawUltra,Version9.0.1,andChemBioDraw,Version11.0,CambridgeSoftCorp.,CambridgeMA。2つ以上の名前が式Iの化合物または中間体に関連付けられている場合、化学構造が化合物を定義するものとする。表2中の実施例を、実施例101~126の手順と同様の手順を用いて調製した。《式Iの化合物の投与》本発明の化合物は、治療される病態に適した任意の経路によって投与すればよい。好適な経路としては、経口、非経口皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む、経皮、直腸、経鼻、局所口腔および舌下を含む、膣内、腹腔内、肺内および鼻腔内が挙げられる。局所的な免疫抑制療法では、化合物は、移植の前に、移植片に阻害剤を浸み込ませるか、または別の方法で移植片を阻害剤と接触させることを含む病巣内投与によって投与してもよい。好ましい経路は、例えば受容者の病態によって変わり得ることが理解されよう。化合物が経口投与される場合、薬学的に許容できる担体または賦形剤とともに、丸薬、カプセル剤、錠剤などとして製剤化してもよい。化合物が非経口投与される場合、以下に詳述するように、薬学的に許容できる非経口媒体とともに、および注射剤型の単位剤形で製剤化してもよい。ヒト患者を治療するための式I化合物の用量は、約10mg~約1000mgの範囲であろう。典型的な用量は、該化合物が約100mg~約300mgであろう。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、および排泄を含む、薬物動態および薬力学的特性に応じて、1日1回QID、1日2回BID、またはより高い頻度で投与してもよい。さらに、毒性要因は、投与量および投与計画に影響し得る。経口投与される場合、丸薬、カプセル剤、または錠剤は、毎日またはより低い頻度で、所定の期間にわたって摂取されてもよい。投与計画は、いくつかの治療のサイクルにわたって、繰り返されてもよい。《式I化合物による治療方法》本発明の式I化合物は、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、がん、代謝/内分泌障害または神経障害などの、Btkキナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動から生じる疾患若しくは障害に罹患したヒト若しくは動物患者を治療するのに有用である。したがって、これらの疾患または障害は、上に定義される本発明の化合物を患者に投与することを含む方法によって治療することができる。がんに罹患したヒトまたは動物患者も、上に定義される本発明の化合物を患者に投与することを含む方法によって治療され得る。それによって、患者の病態は、好転または改善され得る。式I化合物は、関節リウマチ、免疫抑制、臓器移植拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症/全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病ITP、抗好中球細胞質抗体ANCA脈管炎、慢性閉塞性肺疾患COPD、乾癬などの、全身性および局所炎症、免疫炎症性疾患というような、哺乳動物細胞、生物、または関連する病態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボ診断または治療、ならびに一般的な関節保護作用のために有用であり得る。本発明の方法は、関節リウマチ、単関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、脊椎炎などの関節炎疾患;ベーチェット病;敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、および毒素ショック症候群;敗血症、外傷、または出血に続発する多臓器傷害症候群;アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎、および甲状腺関連眼障害などの眼疾患;好酸球性肉芽腫;喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、ARDS、慢性肺炎症性疾患例えば、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、気腫、肺炎、気管支拡張症、および肺酸素中毒などの肺または呼吸器疾患;心筋、脳、または四肢の再かん流傷害;嚢胞性線維症などの線維症;ケロイド形成または瘢痕組織形成;アテローム性動脈硬化症;全身性エリテマトーデスSLE、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、ある種の糖尿病、およびレイノー症候群などの自己免疫疾患;およびGVHDおよび同種移植の拒絶反応などの移植拒絶障害;慢性糸球体腎炎;慢性炎症性腸疾患CIBD、クローン病、潰瘍性大腸炎、および壊死性腸炎などの炎症性腸疾患;接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、またはじんましんなどの炎症性皮膚疾患;感染症による発熱および筋肉痛;髄膜炎、脳炎、および軽度の外傷による脳または脊髄損傷などの中枢神経系または末梢神経系炎症性疾患;シェーグレン症候群;白血球血管外遊出を含む疾患;アルコール性肝炎;細菌性肺炎;抗原抗体複合体媒介性疾患;血液量減少性ショック;1型糖尿病;急性および遅延型過敏症;白血球悪液質および転移による病状;熱傷;顆粒球輸血関連症候群;およびサイトカイン誘発性毒性のような疾患の治療も含む。本発明の方法は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃stomach癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌NSCLC、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓pancreas癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌bladdercarcinoma、肝臓癌livercarcinomaおよび胆道癌、腎臓癌kidneycarcinoma、膵pancreatic癌、骨髄疾患、リンパ腫、毛様細胞腫、口腔buccalcavity癌、上咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓および肝内胆管liverandintrahepaticbileductで、癌、肝細胞癌、胃gastric癌、神経膠腫/膠芽細胞腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓および腎盂kidneyandrenalpelvisで、癌、膀胱urinarybladder癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、口腔および咽頭oralcavityandpharynxで、癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、および絨毛結腸腺腫から選択されるがんの治療も含む。本発明の方法は、再かん流傷害、すなわち、組織または器官で虚血とその後の再かん流が一定期間生じた状況から引き起こされる傷害に、罹患しているかまたは罹患する可能性のある被験体の治療において有用性を有し得る。虚血という用語は、動脈血の流入障害による局所的な組織貧血を指す。一過性の虚血とその後の再かん流により、特徴的に、病変部における血管の内皮を介した好中球の活性化および遊出が生じる。次に、活性化された好中球の蓄積により、反応性酸素代謝産物が生成され、この反応性酸素代謝産物は、病変組織または器官の構成要素にダメージを与える。再かん流傷害は、一般的に、血管発作広範囲の虚血および局所的虚血を含む、出血性ショック、心筋虚血または心筋梗塞、臓器移植、および脳血管れん縮などの病態に伴う現象である。例を挙げると、再かん流傷害は、心臓バイパス手術の終了時または一度血液の流入を止められた心臓が、再かん流し始める際の心停止中に生じる。Btk活性の阻害により、このような状況における再かん流傷害の量が減少することが期待される。《医薬製剤》ヒトを含む哺乳動物の治療処置に本発明の化合物を使用するために、本発明の化合物は、通常、医薬組成物としての標準的な薬務にしたがって製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容できる希釈剤または担体と共に、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。典型的な製剤は、本発明の化合物および担体、希釈剤または賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および/または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用される具体的な担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に左右されることになる。溶媒は、一般に、哺乳動物に投与されるのに安全であると当業者によって認識される溶媒GRASに基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水および水に溶解可能または混和性である、他の非毒性の溶媒などの非毒性の水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール例えば、PEG400、PEG300など、および、それらの混合物が挙げられる。製剤は、1種以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤opaquingagent、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、着香剤及びその他の公知の添加剤を、薬剤すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物で、見た目をよくするため、または医薬品すなわち、薬剤で、製造を補助するために含んでもよい。製剤は、従来の溶解および混合手順を用いて調製してもよい。例えば、バルク薬剤物質すなわち、本発明の化合物または安定化した形態の化合物例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯体化剤との錯体が、上記の賦形剤の1つ以上の存在下で好適な溶媒に溶解される。典型的には、薬剤の投与量を容易に制御可能とし、規定の計画に沿った患者に対するコンプライアンスを可能にするように、本発明の化合物を医薬剤形へと製剤化する。適用するための医薬組成物または製剤は、薬剤の投与に使用される方法に応じて様々な方法で包装すればよい。一般に、分配用の物品は、適切な形態で医薬製剤を中に入れる容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトルプラスチックおよびガラス、サッシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダなどの材料を含む。容器は、包装の内容物に不注意に触れるのを防ぐために、不正開封防止アセンブルを含んでもよい。さらに、容器には、容器の内容物を示すラベルが付着される。ラベルにはまた、適切な注意事項も記載されてもよい。本発明の化合物の医薬製剤は、様々な投与経路および投与タイプに合わせて調製することができる。例えば、所望の純度を有する式Iの化合物を、薬学的に許容できる希釈剤、担体、賦形剤または安定剤と適宜混合してRemington’sPharmaceuticalSciences198016thedition,Osol,A.Ed.、凍結乾燥製剤、破砕粉末、または水溶液の形態にしてもよい。製剤化は、適切なpH、周囲温度、および所望の純度で、生理学的に許容できる担体と、すなわち、用いられる投与量および濃度において、受容者に対して非毒性である担体と混合することによって行うことができる。製剤のpHは、主に、化合物の具体的な用途および濃度に左右されるが、約3~約8の範囲であればよい。pHが5である酢酸緩衝剤中での製剤化が、好適な実施形態である。化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤または水溶液として保存され得る。本発明の医薬組成物は、良好な医療業務に合致する、投与量、投与濃度、投与スケジュール、投与過程、投与媒体および投与経路等の形式に従って、製剤化、容量化及び投与されるであろう。この文脈における考慮因子としては、治療される具体的な障害、治療される具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医師にとって既知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の治療的に有効な量は、このような考慮事項によって左右され、過剰増殖性疾患を改善するか、または治療するのに必要な最少量である。一般的な問題として、用量当たりに非経口投与される阻害剤の初期の薬学的に有効な量は、1日につき患者の体重当たり、約0.01~100mg/kg、すなわち約0.1~20mg/kgの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、0.3~15mg/kg/日である。許容できる希釈剤、担体、賦形剤および安定剤は、用いられる投与量および濃度において受容者に対して非毒性であり、例えば、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤および他の有機酸緩衝剤などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール;メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾールなど;低分子量約10残基未満ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;単糖類、二糖類およびグルコース、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体例えば、Zn-タンパク質複合体;および/またはTWEEN商標、PLURONICS商標またはポリエチレングリコールPEGなどの非イオン性界面活性剤が挙げられる。医薬品有効成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によってまたは界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンのマイクロカプセルおよびポリ-メチルメタクリレートマイクロカプセル中に、あるいは、コロイド状薬剤送達系例えば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセルまたはマクロエマルション中に封入されてもよい。このような技術は、Remington’sPharmaceuticalSciences16thedition,Osol,A.Ed.1980に開示されている。式I化合物の徐放性製剤を調製してもよい。徐放性製剤の好適な例としては、式Iの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられる。このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル例えば、ポリ2-ヒドロキシエチル-メタクリレート、またはポリビニルアルコール、ポリラクチド米国特許第3773919号明細書、L-グルタミン酸とγ-エチル-L-グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、LUPRONDEPOT商標乳酸-グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用微小球などの分解性乳酸-グリコール酸コポリマーおよびポリ-D---3-ヒドロキシ酪酸が挙げられる。製剤としては、本明細書に詳述される投与経路に適したものが挙げられる。製剤は、通常、単位剤形で提供されてもよく、薬剤学の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製されればよい。技術および製剤は、一般に、Remington’sPharmaceuticalSciencesMackPublishingCo.,Easton,PAに見られる。このような方法は、活性成分を、1種以上の補助的な成分である担体と合わせるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体または微粉化した固体担体または両方と均一かつ緊密に合わせてから、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。経口投与に適した式Iの化合物の製剤は、所定量の式Iの化合物をそれぞれ含有する、丸薬、カプセル剤、サッシェまたは錠剤などの個別単位として調製されてもよい。圧縮錠は、好適な機械で、粉末または顆粒などの易流動性の活性成分を、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と適宜混合して、圧縮することによって調製すればよい。湿製錠moldedtabletは、好適な機械で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分の混合物を成形することによって製造すればよい。これらの錠剤は、適宜被覆されても刻み目を入れられてもよくscored、適宜錠剤から活性成分が持続的に放出または制御放出されるように製剤化してもよい。錠剤、トローチ、薬用キャンディーlozenges、水性または油懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬カプセル剤または軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップまたはエリキシル剤を、経口使用向けに調製してもよい。経口使用向けの式I化合物の製剤は、医薬組成物の製造のための、当該技術分野において公知の方法にしたがって調製することができる。このような組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および保存剤を含む1種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した、非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合した、活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;トウモロコシでんぷん、またはアルギン酸などの、造粒剤および崩壊剤;でんぷん、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤;およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であってもよい。これらの錠剤は被覆されていなくてもよいが、胃腸管内の崩壊および吸着adsorptionを遅延させ、それによって長期間にわたる持続的作用を与えるために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によって被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、単独でまたはワックスとともに用いられてもよい。眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療では、製剤は、例えば、0.075~20w/wの量で活性成分を含有する、局所軟膏またはクリームとして塗布されることが好ましい。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いられてもよい。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリームに製剤化されてもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールPEG400を含むなどの2以上のヒドロキシル基を有するアルコール及びそれらの混合物を含んでもよい。局所製剤は、皮膚または他の患部への活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことが好ましい。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。本発明のエマルションの油相は、公知の方法で公知の成分から構成されればよい。この油相は、乳化剤のみを含んでいてもよいが、少なくとも1種の乳化剤と、脂肪または油との混合物若しくは脂肪および油の両方との混合物を含むことが好ましい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として働く親油性乳化剤とともに含まれる。油および脂肪の両方を含むのも好ましい。まとめると、乳化剤は、安定剤とともにまたはそれを用いずに、いわゆる乳化ワックスを形成し、ワックスは、油および脂肪とともにクリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を形成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤およびエマルション安定剤としては、Tween登録商標60、Span登録商標80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。式I化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの懸濁化剤、ならびに天然リン脂質例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液は、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなどの1種以上の防腐剤、1種以上の着色剤、1種以上の着香剤およびスクロースまたはサッカリンなどの1種以上の甘味料も含有し得る。式I化合物の医薬組成物は、滅菌した注射用の水性または油性懸濁液などの滅菌した注射用製剤の形態であってもよい。この懸濁液は、上述した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって製剤化されてもよい。滅菌した注射用製剤はまた、1,3-ブタンジオールの溶液のような非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒の滅菌した注射液または注射用懸濁液であってもよく、または凍結乾燥粉末として調製される。用いることのできる許容できる媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液および生理食塩水がある。更に、滅菌した固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いることができる。この目的のために、合成モノジグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性のbland固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、同様に注射用製剤に使用してもよい。単回投与剤形を生成するように担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療されるホストおよび具体的な投与形態に応じて変わることになる。例えば、ヒトへの経口投与向けの徐放性製剤では、全組成物の約5~約95重量:重量で変動し得る適切かつ好都合な量の担体材料と組み合わされる、約1~1000mgの活性材料を含有することができる。医薬組成物は、容易に測定可能な投与量を与えるように調製されてもよい。例えば、静脈内注射向けの水溶液では、約30mL/時の速度で好適な体積の注射を行うことができるように、溶液のミリリットル当たり、約3~500μgの活性成分を含有することができる。非経口投与に適した製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および、製剤を、対象とする受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る、水性および非水性の滅菌した注射液;ならびに懸濁化剤および増粘剤を含有し得る水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。眼への局所投与に適した製剤としては、活性成分が、適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に、溶解または懸濁された点眼剤も挙げられる。活性成分は、好ましくは、約0.5~20w/w、例えば約0.5~10w/w、例えば約1.5w/wの濃度でこのような製剤中に存在する。経口局所投与に適した製剤としては、風味付けされた基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含む薬用キャンディー;ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ;および好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂またはサリチル酸塩を含む好適な基剤を含む坐薬として提供され得る。肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば0.1~500ミクロンの範囲の粒度0.5、1、30ミクロン、35ミクロンなどのミクロン増分で0.1~500ミクロンの範囲の粒度を含むを有し、これは、肺胞嚢に到達するように、鼻腔を介した急速吸入によってまたは経口吸入によって投与される。好適な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法にしたがって調製することができるが、後述される障害を治療または予防するのに従来使用される化合物などの他の治療剤と共に送達されてもよい。膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であると当該技術分野において知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体または噴霧製剤として提供されてもよい。製剤は、単回投与または複数回投与容器、例えば密閉されたアンプルおよびバイアルに包装されてもよく、使用の直前に注射用の滅菌した液体担体、例えば水を加えるのみで済むフリーズドライ凍結乾燥状態で保存されてもよい。即時注射液および注射用懸濁液は、上述した種類の滅菌した粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位剤形の製剤は、本明細書において上に記載されるように、活性成分の1日分の用量または1日分の部分用量sub-dose、またはその適切な一部を含有するものである。本発明は、上に定義される少なくとも1種の活性成分を、そのための獣医学用veterinary担体とともに含む獣医学用組成物をさらに提供する。獣医学用担体は、組成物を投与するために有用な材料であり、固体、液体または気体材料であってもよく、これらは本来、不活性または獣医学技術分野において許容可能で、かつ活性成分と適合するものである。これらの獣医学用組成物は、非経口で、経口で、または任意の他の所望される経路によって投与されてもよい。《併用療法》式I化合物は、単独で用いられるかあるいは炎症または過剰増殖性疾患例えば、がんなどの、本明細書に記載された疾患または障害の治療のための、他の治療剤と併用されてもよい。特定の実施形態における式I化合物は、医薬的複合製剤中で、または併用療法としての投与計画中に、抗炎症性または抗過剰増殖性を有するかあるいは炎症、免疫応答障害、または過剰増殖性疾患例えば、がんを治療するのに有用な第2の治療用化合物と組み合わされる。第2の治療剤は、NSAID抗炎症剤であってもよい。第2の治療剤は、化学療法剤であってもよい。医薬的複合製剤または投与計画の第2の化合物は、好ましくは、互いに悪影響を与えないように式I化合物を補完する活性を有する。このような化合物は、意図した目的に有効な量で組み合わされて存在させることが好ましい。一実施形態において、本発明の組成物は、式Iの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを、NSAIDなどの治療剤と組み合わせて含む。併用療法では、同時または連続した投与計画として投与してもよい。連続投与される場合、組合せが、2回以上の投与で投与してもよい。併用投与には、別個の製剤または単一の医薬製剤を用いた同時投与、及びいずれかの順序で行う連続投与が含まれ、その際、両方のまたは全ての活性剤がそれらの生物学的活性を同時に発揮する期間があることが好ましい。上記の併用投与される薬剤のいずれかの好適な投与量は、現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤および他の治療剤または治療の複合作用相乗効果により減少される可能性がある。併用療法は、相乗効果を与え、相乗作用があるsynergistic、すなわち、活性成分を併用した場合に得られる作用が、化合物を別々に用いることから得られる作用の合計を超えることが分かっている。活性成分が:1同時に製剤化され、投与されるかまたは併用した単位剤形の製剤で同時に送達されるか;2別個の製剤として交互にbyalternationまたは並行して送達されるか;あるいは3何らかの他の投与計画による場合に、相乗効果が得られる。交互療法alternationtherapyで送達される場合、化合物が例えば、別個の注射器での異なる注射、別個の丸薬またはカプセル剤、または別個の注入によって連続して投与または送達される場合も、相乗効果が得られる。一般に、交互療法の際、有効な投与量の各活性成分が、連続して、すなわち、逐次投与される一方、併用療法では、有効な投与量の2種以上の活性成分が一緒に投与される。治療法の特定の実施形態における、式Iの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグは、本明細書に記載されたものなど、他の治療剤、ホルモン剤または抗体薬剤と組み合わされてもよいだけでなく、外科的治療および放射線療法と組み合わされてもよい。したがって、本発明に係る併用療法は、少なくとも1種の式I化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグの投与、および少なくとも1つの、他のがん治療方法の使用を含む。式Iの化合物および他の薬学的に有効な治療剤の量ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の複合治療効果が得られるように選択されることになる。《式Iの化合物の代謝産物》本明細書に記載された式Iの生体内代謝産物も本発明の範囲内に含まれる。このような産物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから得られる。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を得るのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を含む、式Iの化合物の代謝産物を含む。代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識例えば、14Cまたは3H同位体を調製し、検出可能な用量例えば、約0.5mg/kg超で、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなどの動物にそれを非経口で投与し、十分な時間典型的に、約30秒間~30時間代謝を行わせ、その転化産物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって同定される。これらの産物は、標識されるため、容易に単離されるその他は、代謝産物中で生存しているエピトープを結合することが可能な抗体の使用によって単離される。代謝産物の構造は、従来の方式で、例えば、MS、LC/MSまたはNMR分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬剤代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、生体内で他の形でotherwise見られない限り、本発明の化合物を治療的に投与するための診断アッセイに有用である。《製品》本発明の別の実施形態においては、上述される疾患および障害の治療に有用な材料を含有する、製品、またはキットが提供される。一実施形態におけるキットは、式Iの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを含む容器を含む。キットは、容器上にまたは容器に付属するラベルまたは添付文書をさらに含むことができる。添付文書という用語は、治療製品の商品包装に通例含まれる説明書を指すのに使用され、このような治療製品の使用に関する、指示、使用法、用量、投与、禁忌および/または注意事項についての情報を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料で形成されてもよい。容器は、病態を治療するのに有効な式I化合物またはその製剤を保持することができ、滅菌したアクセスポートaccessportを有し得る例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺し可能な栓を有する静脈注射用の溶液バッグまたはバイアルであってもよい。。組成物中の少なくとも1種の活性剤が式Iの化合物である。ラベルまたは添付文書には、組成物が、がんなどの選択される病態を治療するのに使用されることが示される。さらに、ラベルまたは添付文書には、治療対象の患者が、過剰増殖性疾患、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛または神経外傷性の疾患もしくはイベントなどの障害を有する患者であることが示されてもよい。一実施形態においては、ラベルまたは添付文書に、式Iの化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するのに使用され得ることが示される。ラベルまたは添付文書には、この組成物が、他の障害を治療するのに使用され得ることが示されてもよい。その代わりに、またはそれに加えて、製品は、注射用静菌水BWFI、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容できる緩衝剤を含む、第2の容器をさらに含むことができる。製品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、および注射器を含む、商業上および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含むことができる。キットは、式I化合物の投与のための説明書および、存在する場合、第2の医薬製剤をさらに含むことができる。例えば、キットが式Iの化合物および第2の医薬製剤を含む第1の組成物を含む場合、キットは、第1および第2の医薬組成物を必要とする患者に、同時投与、連続投与または個別投与するための説明書を、更に含むことができる。別の実施形態におけるキットは、錠剤またはカプセル剤などの、式I化合物の固体経口形態の送達に適している。このようなキットは、いくつかの単位剤形を含むことが好ましい。このようなキットは、その意図した使用の順序で配置される、複数の投与量を有するカードを含むことができる。このようなキットの例はブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬的単位剤形を包装するのに広く使用されている。必要に応じて、記憶を補助するものmemoryaidが、例えば、数字、文字、または他の印の形態で、あるいは治療スケジュールにおいて、それらの投与量が投与されてもよい日付を表すカレンダー挿入物calendarinsertと共に提供されてもよい。一実施形態によれば、キットは、a式Iの化合物が中に含まれる第1の容器;および適宜b第2の医薬製剤が中に含まれる第2の容器を含んでいてもよく、ここで、第2の医薬製剤は、抗過剰増殖活性を有する第2の化合物を含む。その代わりに、またはそれに加えて、キットは、注射用静菌水BWFI、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの、薬学的に許容できる緩衝剤を含む第3の容器をさらに含むことができる。キットは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、及び注射器を含む、商業上および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含むことができる。キットが式Iの組成物および第2の治療剤を含む、特定の他の実施態様におけるキットは、分けられたボトルまたは分けられたホイルパケットなどの、別個の組成物を含む容器を含むことができるが、別個の組成物はまた、分けられていない単一の容器内に含まれていてもよい。典型的には、キットは、別個の成分を投与するための説明書を含む。キットの形態は、別個の成分が異なる剤形例えば、経口および非経口で投与されることが好ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、または、組み合わせる個々の成分の滴定が、処方医師によって求められる場合、特に有利である。《式Iの化合物の調製》式Iの化合物は、特に、本明細書に含まれる説明を考慮して、化学の技術分野で周知の方法、およびそれぞれ参照することにより明示的に援用される、ComprehensiveHeterocyclicChemistryII,EditorsKatritzkyandRees,Elsevier,1997、例えばVolume3;LiebigsAnnalenderChemie,9:1910-16,1985;HelveticaChimicaActa,41:1052-60,1958;Arzneimittel-Forschung,4012:1328-31,1990に記載される他の複素環についての方法と同様の方法を含む合成経路によって合成することができる。出発材料は、一般に、AldrichChemicalsMilwaukee,WIなどの商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製することができる例えば、LouisF.FieserandMaryFieser,ReagentsforOrganicSynthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.1967-2006ed.、またはBeilsteinsHandbuchderorganischenChemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlinに一般に記載される方法によって調製される補足:Beilsteinのオンラインデータベースによっても入手可能なものを含む。。式I化合物を合成するのに有用な合成化学の変換および保護基の方法保護および脱保護ならびに必要な試薬および中間体は、当該技術分野において公知であり、これらとしては、例えば、R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers1989;T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.,JohnWileyandSons1999;およびL.Paquette,ed.,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1995およびそれ以降の版に記載されるものが挙げられる。式Iの化合物は、単独であるいは少なくとも2種、例えば5~1,000種の化合物、または10~100種の化合物を含む化合物ライブラリとして調製することができる。式I化合物のライブラリは、分割および混合splitandmixを組み合わせた手法によって、または、溶液相若しくは固相化学のいずれかを用いた複数の並行した合成によって、当業者に公知の手順によって調製することができる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも2種の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む化合物ライブラリが提供される。図および実施例は、式I化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者は、他の合成経路を用いて式I化合物を合成し得ることを理解するであろう。特定の出発材料および試薬が、図および実施例に示され、説明されているが、様々な誘導体および/または反応条件を得るために他の出発材料および試薬で容易に代用され得る。さらに、記載される方法によって調製される例示的な化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いると共に本開示を考慮してさらに変更することができる。式I化合物を調製する際、中間体の遠隔官能基例えば、第1級または第2級アミンで、保護が必要なことがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わるであろう。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニルBOC、ベンジルオキシカルボニルCBzおよび9-フルオレニルメチレンオキシカルボニルfluorenylmethyleneoxycarbonylFmocが挙げられる。このような保護の必要性は、当業者には容易に理解される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,NewYork,1991を参照されたい。一般的な手順A鈴木カップリング鈴木型カップリング反応は、A-3などの式I化合物の環および中間体を結合させる炭素-炭素結合を形成するのに有用であるSuzuki1991PureAppl.Chem.63:419-422;MiyauraandSuzuki1979Chem.Reviews957:2457-2483;Suzuki1999J.Organometal.Chem.576:147-168。鈴木カップリングは、B-2またはB-5などのハロゲン化アリールと、A-1またはA-2などのボロン酸とのパラジウム媒介性のクロスカップリング反応である。例えば、B-2を、約1.5当量の4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロランと組み合わせて、水中の1モル溶液として約3当量の炭酸ナトリウムおよび等体積のアセトニトリルに溶解させる。ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリドなどの触媒量以上の低原子価パラジウム試薬を加える。場合によっては、酢酸カリウムを、炭酸ナトリウムの代わりに用いて、水層のpHを調整する。次に、反応物を、BiotageOptimizerBiotage,Inc.などのマイクロ波反応器中で10~30分間、加圧下で約140~150°Cまで加熱する。内容物を、酢酸エチル、または別の有機溶媒で抽出する。有機層を蒸発させた後、ホウ素エステルA-1を、シリカ上でまたは逆相HPLCによって精製する。置換基Y1、Y2、R5およびR6は、定義されるとおりであるか、あるいは保護された形態またはその前駆体である。同様に、臭化物中間体B-5を、ボロニル化してboronylate、A-2を得ることができる。置換基Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3、Z4、およびXは、定義されるとおりであるか、あるいは保護された形態またはその前駆体である。B-2とA-2との鈴木カップリング、またはA-1とB-5との鈴木カップリングにより、式Iの化合物または中間体A-3が得られる。ボロン酸エステルまたはボロン酸1.5当量A-1またはA-2、およびビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド0.05当量などのパラジウム触媒を、アセトニトリル中のハロ中間体1当量B-2またはB-5と、1Mの炭酸ナトリウム水溶液アセトニトリルと等体積との混合物に加える。反応混合物を、マイクロ波中で約15分間、約150°Cまで加熱する。LC/MSにより、反応が完了するときが示される。水を混合物に加え、沈殿した生成物をろ過し、HPLCによって精製して、生成物A-3が得られる。置換基R1’、R2’、R4’は、定義されるとおりのR1、R2、R4、あるいは保護された形態またはその前駆体であり得る。様々なパラジウム触媒を、鈴木カップリングステップの際に使用することができる。PdCl2PPh32、Pdt-Bu3、PdCl2dppfCH2Cl2、PdPPh34、PdOAc/PPh3、Cl2Pd[Pet3]2、PdDIPHOS2、Cl2PdBipy、[PdClPh2PCH2PPh2]2、Cl2Pd[Po-tol3]2、Pd2dba3/Po-tol3、Pd2dba/Pフリル3、Cl2Pd[Pフリル3]2、Cl2PdPMePh22、Cl2Pd[P4-F-Ph3]2、Cl2Pd[PC6F63]2、Cl2Pd[P2-COOH-PhPh2]2、Cl2Pd[P4-COOH-PhPh2]2、封入された触媒PdEnCat商標30、PdEnCat商標TPP30、およびPdIIEnCat商標BINAP30を含む様々な低原子価PdII並びにPd0触媒を、鈴木カップリング反応に使用することができる米国特許出願公開第2004/0254066号明細書。一般的な手順Bブッフバルト反応ブッフバルト反応は、6-ブロモ中間体B-1をアミノ化するのに有用であるWolfandBuchwald2004Org.SynthColl.Vol.10:423;Pauletal1994Jour.Amer.Chem.Soc.116:5969-5970。DMF中のハロ中間体B-1の溶液に、適切なアミンR5-NH2200モル、Cs2CO350モル、Pd2dba35モル、およびキサントホス10モルを加える。反応物を、Biotageoptimizerマイクロ波反応器中で約30分間、加圧下で約110°Cまで加熱する。得られた溶液を真空中で濃縮したところ、B-2が得られる。他のパラジウム触媒およびホスフィン配位子も有用であり得る。環状アミド中間体B-3および臭化アリールB-4を用いて、ブッフバルト条件下でN-アリールアミド中間体B-5を調製することもできる。図1は、式Iの化合物8を作製するための例示的な合成経路を示し、この合成経路は、二環式ピロロン4をメチルまたはヒドロキシメチルベンゼン5とカップリングさせて、中間体6を得るブッフバルト反応と、それに続く、ボロネート7を調製し、それをブロモ-ピリドンまたは-ピラジノン2とカップリングさせる連続鈴木反応、または6をピリドン-またはピラジノン-ボロネート3とカップリングさせる単一の鈴木反応のいずれかを含む。ブロモ-ピリドンまたは-ピラジノン2は、ジブロモ-ピリドンまたは-ピラジノンと、複素環アミンまたはアニリンとのブッフバルト反応によって調製することができる。ピリドン-またはピラジノン-ボロネート3は、2とジボロネートとの鈴木反応によって調製することができる。図2は、ブロモアニリン誘導体に二環式ピロロンを組み合わせて、図Iに概説される役割に使用し得る臭化物を得ることを含む、式Iの化合物8を作製するための例示的な合成経路を示す。図3は、分子12における残りの部分のアミノ誘導体に二環式ピロロンを組み合わせることを含む、式Iの化合物8を製造するための例示的な合成経路を示す。実施例101実施例101a4-tert-ブチル-2-メチル安息香酸101a250mLの丸底フラスコに、テトラメチルエチレンジアミン5.6mL、37ミリモルが入ったTHF34mLを入れた。混合物を-92°CN2液体/CH2Cl2浴に冷却した後、sec-BuLi1.4Mシクロヘキサン溶液26.5mL、37ミリモルを加え、その後、THF22mLに溶解された4-tert-ブチル安息香酸3g、16.8ミリモルで、溶液を滴下して加えた。1時間撹拌した後、ヨウ化メチル4.5mL、72.4ミリモルを、-80°Cで混合物に加えた。-80°Cで10分間撹拌した後、反応混合物をH2O20mLで急冷した。室温まで温めてから、HCl水溶液1Mを用いて水相をpH=2に調整した。水相をEtOAc2×15mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮した。残渣を、勾配、10~60のEtOAc/ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけたところ、630mg20で、101aが得られた。実施例101bエチル4-tert-ブチル-2-メチルベンゾエート101b酸101a630mg、3.3ミリモルが入ったCH2Cl220mLを入れた100mLの丸底フラスコに、塩化オキサリル2.0MCH2Cl2溶液4.9mL、9.8ミリモル、続いてDMF1滴を加えた。反応物を室温で8時間撹拌した後、それを濃縮した。残渣にEt2O25mLを加え、混合物を濃縮した。これを繰り返して、過剰な塩化オキサリルを除去した。残渣をCH2Cl215mLおよびEtOH15mLに溶解させた。反応物を室温で30分間撹拌した後、それを濃縮した。残渣をEtOAc15mLに溶解させ、この有機相を、HCl水溶液15mL、1M、H2O15mL、塩水15mLで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮した。粗生成物101b660mg、91をさらに精製せずに使用した。実施例101cエチル2-ブロモメチル-4-tert-ブチルベンゾエート101c100mLの丸底フラスコに、エステル101b230mg、1.04ミリモル、N-ブロモスクシンイミド214mg、1.2ミリモル、過酸化ベンゾイル25mg、0.1ミリモルが入ったベンゼン5mLを入れた。混合物を4時間還流状態で撹拌した後、H2O10mLを加えた。水相をCH2Cl22×10mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を、塩水10mLで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮した。粗生成物101c287mg、92をさらに精製せずに使用した。実施例101d5-ブロモ-1-メチル-3-[4-モルホリン-4-カルボニルフェニルアミノ]-1H-ピラジン-2-オン101d磁気撹拌器および還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-21H-オンJ.Heterocycl.Chem.1983,20,91921.8g、81.4ミリモル、4-アミノベンズモルホリドaminobenzmorpholide23.6g、114ミリモルおよびジメチル-アセトアミド130mLを入れた。次に、反応混合物を、105°Cで14時間、窒素下で加熱した注:スパチュラを用いて、4時間加熱した後に形成された固体を破砕した。この後、懸濁液を室温に冷まし、撹拌している水1.5Lに注ぎ、ろ過した。得られた沈殿物を水2×250mLで洗浄し、ろ紙上で10~15分間、部分的に乾燥した。この後、ろ過ケーキを高温酢酸エチル2×250mL、続いて高温エタノール250mLで洗浄し、減圧下で乾燥したところ、63の収率24.3gで、101dが、薄いオレンジ色の固体として得られた:融点276~277°C;1HNMR500MHz、CDCl3δ8.39bs,1H、7.81dd,2H,J=9.0,2.0Hz、7.45dd,2H,J=9.0,2.0Hz、6.81s,1H、3.71m,8H、3.55s,3H;MSESIm/z393MH。実施例101e4,4,5,5-テトラメチル-2-2-メチル-3-ニトロ-フェニル-[1,3,2]ジオキサボロラン101e機械的撹拌器および温度調節器を備えた1Lの三つ口丸底フラスコに、窒素をパージし、2-ブロモ-6-ニトロトルエン60.2g;278ミリモル、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロラン85.2g;336ミリモル、酢酸カリウム82.4g;840ミリモルおよびDMSO320mLを入れた。窒素気流を、得られた懸濁液に30分間通し、次に、[1,1’ビスジフェニル-ホスフィノ-フェロセン]ジクロロパラジウムIIと、ジクロロメタンとの錯体1:17.60g;9.30ミリモルを加え、反応物を85°Cで20時間加熱した。この後、混合物を周囲温度に冷まし、水1300mLとメチルt-ブチルエーテル500mLとの混合物に注ぎ、CellpureP65150ccで処理した。得られた懸濁液を、フリット漏斗frittedfunnel内径185mm上に充填したCellpureP65200ccで、パッドを通してろ過した。ろ過ケーキをMtBE3×180mLで洗浄し、ろ液の有機層を分離し、水3×1Lで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過して取り除いた後、ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、4,4,5,5-テトラメチル-2-2-メチル-3-ニトロ-フェニル-[1,3,2]ジオキサボロラン101eが、淡黄色の固体として得られた:融点52~53°C;MSAPCIm/z264MH。実施例101f2-メチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニルアミン101f磁気撹拌器を備えた500mLの丸底フラスコに、4,4,5,5-テトラメチル-2-2-メチル-3-ニトロ-フェニル-[1,3,2]ジオキサボロラン101e8.44g;32.1ミリモルおよびメタノール150mLを入れた。反応フラスコを2回、排気とアルゴンの再充填back-fillをした。次に、10のパラジウム炭素palladiumoncharcoal50湿潤、425mgの乾燥重量を溶液に加え、反応フラスコを3回、排気と水素の再充填を繰返した。次に、反応物を、室温で13時間、水素のバルーン圧力下で撹拌した。この後、フラスコを2回、排気とアルゴンの再充填を繰返し、次に、Celite521のパッドを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、高真空下で1日乾燥したところ、定量的収量8.16gで、2-メチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニルアミン101fが、白色の固体として得られた:融点110~112°C;MSESIm/z234MH。実施例101g5-3-アミノ-2-メチルフェニル-1-メチル-3-[4-モルホリン-4-カルボニル-フェニルアミノ]-1H-ピラジン-2-オン101g磁気撹拌器および還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、101d9.23g、23.5ミリモル、1,4-ジオキサン250mLおよび0.71Mの炭酸ナトリウム水溶液50mL、35.5ミリモルを入れた。得られた溶液にアルゴンを通して15分間バブリングした後、101f6.58g、28.2ミリモルおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム4.06g、3.51ミリモルを加え、次に、反応混合物を100°Cで38時間加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、水1Lと塩化メチレン300mLとに分液した。水相を分離し、塩化メチレン2×300mLで再度抽出した。一緒にした有機抽出物中に存在する生成物の白色の沈殿物をろ過し、保持した。有機相を2Nの塩酸2×200mLで抽出してから廃棄した。酸性の水相を、2Nの水酸化ナトリウムを用いて、pH8~10まで塩基性にし、塩化メチレン3×300mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次に、白色の沈殿物上記参照と一緒にして減圧下で濃縮した。得られた白色の固体を、高温エタノール100mLを用いて粉末化triturateし、ろ過し、エタノール2×40mLで洗浄した。ろ過ケーキをクロロホルムに溶解させ、溶液を減圧下で濃縮し、50°C、高真空下で一定重量になるまで乾燥したところ、84の収率で、101g8.31gがオフホワイトの固体として得られた:融点274~275°C;1HNMR500MHz、CDCl3δ9.40s,1H、8.09d,2H,J=8.5Hz、7.34d,2H,J=8.5Hz、7.14s,1H、6.93t,1H,J=7.5Hz、6.66d,1H,J=7.5Hz、6.57d,1H,J=7.5Hz、4.92bs,2H、3.58bs,4H、3.54s,3H、3.48bs,4H、2.09s,3H;MSESIm/z420MH。実施例101hエチル4-tert-ブチル-2-2-メチル-3-4-メチル-6-4-モルホリン-4-カルボニルフェニルアミノ-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2イルフェニルアミノメチルベンゾエート101h磁気撹拌子を備えた48mLの密閉管に、臭化物101c120mg、0.4ミリモル、アニリン化合物101g168mg、0.4ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン0.08mL、0.48ミリモルが入ったEtOH3mLを入れた。混合物を100°Cで16時間撹拌した後、Na2CO3水溶液5mLを加えた。水相をEtOAc2×5mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を、塩水5mLで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮した。残渣を、勾配、50~100のEtOAc/ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけたところ、100mg42で、101hが得られた。実施例101i4-tert-ブチル-2-2-メチル-3-4-メチル-6-4-モルホリン-4-カルボニル-フェニルアミノ-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イルフェニルアミノメチル安息香酸101i25mLの丸底フラスコに、エステル101h100mg、0.16ミリモル、および、LiOH20mg、0.47ミリモルが入ったTHF2mL、EtOH2mL、H2O2mLを入れた。混合物を60°Cで16時間撹拌した後、1MのHCl水溶液を用いてpHを7に調整した。水相をEtOAc2×10mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を、塩水10mLで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮した。粗生成物101i97mg、99を更に精製せずに使用した。実施例1015-tert-ブチル-2-2-メチル-3-4-メチル-6-4-モルホリン-4-カルボニルフェニルアミノ-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イルフェニルイソインドリン-1-オン101酸101i97mg、0.16ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン0.08mL、0.48ミリモルが入ったDMF5mLを入れた25mLの丸底フラスコに、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート84mg、0.19ミリモルを加えた。反応物を室温で2時間撹拌した後、H2O5mLおよびEtOAc10mLを加えた。有機相をHCl水溶液1M、2×5mL、H2O5mL、Na2CO3水溶液1M、5mL、塩水5mLで抽出し、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮した。残渣を、勾配、0~100の60:35:5のCH2Cl2:Et2O:MeOH/CH2Cl2を用いてクロマトグラフィーにかけたところ、45mg48で、101が得られた。MHm/z:591.5。1HNMR300MHz、CDCl3δm;8.44s,1H、8.39m,1H、7.88s,1H、7.82s,1H、7.39~7.49m,5H、7.31~7.35,2H、7.07d,J=7.5Hz,1H、6.81s,1H、6.58d,J=7.5Hz,1H、3.69broads,6H、3.62s,3H、3.07m,1H、2.21s,3H、1.35s,3H、1.33s,3H;MSESIm/zMH590.58。実施例102実施例102aメチル3-メチルチオフェン-2-カルボキシレート102a3-メチルチオフェン-2-カルボニルクロリド110mL、18ミリモルが入った30mLのメタノールを、18時間にわたって還流状態で沸騰するまで加熱してから、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと水とに分液した。有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮したところ、102a12.12g、100が透明のオイルとして得られ、それをさらに精製せずに使用した。実施例102bメチル5-tert-ブチル-3-メチルチオフェン-2-カルボキシレート102bAlCl315.60g、117ミリモルをCH2Cl218mLに懸濁させ、混合物を-78°Cに冷却した。CH2Cl29mLに12.28g78ミリモルで、102aが入った溶液を、5分間かけて滴下して加えた。混合物を5分間撹拌した。次に、CH2Cl29mLに8.9mL82ミリモルで、2-クロロ-2-メチルプロパンが入った溶液を45分間かけて加え、得られた混合物を-78°Cで1時間撹拌した。反応混合物を徐々に室温まで温め、24時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、オイルになるまで濃縮し、ヘキサン中のCH2Cl2の勾配0~10によって溶離するシリカ上でそれを精製したところ、9.94g60で、102bが得られた。実施例102cメチル3-ブロモメチル-5-tert-ブチルチオフェン-2-カルボキシレート102c3.15g14.8ミリモルの102b、3.17g17.8ミリモルのN-ブロモ-スクシンイミド、及び0.122g0.742ミリモルの2,2’-アゾビスイソブチロニトリルが入った40mLの四塩化炭素の混合物を、85°Cで一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、得られた残渣を、シリカ:ISCO40gのカラム、ヘキサン中のCH2Cl2の勾配を0~20として精製した。3.0g70で、102cを単離した。実施例102dメチル3-3-ブロモ-2-メチルフェニルアミノメチル-5-tert-ブチルチオフェン-2-カルボキシレート102d磁気撹拌器を備えた250mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、102c1.09g、4.68ミリモル、3-ブロモ-2-メチルアニリン2.61g、14.0ミリモルおよびアセトニトリル25mLを入れた。炭酸セシウム1.67g、5.15ミリモルを加え、混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって得られた残渣を精製したところ、70の収率1.30gで、102dが黄色のオイルとして得られた:1HNMR300MHz、CDCl3δ6.92m,2H、6.85s,1H、6.57dd,1H,J=4.8,2.1Hz、4.60s,2H、3.86s,3H、2.29s,3H、1.37s,9H;MSESIm/z396.2MH。実施例102e3-3-ブロモ-2-メチルフェニルアミノメチル-5-tert-ブチルチオフェン-2-カルボン酸102e磁気撹拌器を備えた50mLの一口丸底フラスコに、102d1.30g、3.28ミリモル、THF5.0mL、メタノール5.0mLおよび水5.0mLを入れた。水酸化リチウム1.38g、32.8ミリモルを加え、混合物を40°Cの油浴に入れた。16時間後、反応混合物を室温に冷まし、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた水溶液を、2Nの塩酸を用いてpH4まで酸性化した。得られた固体をろ過して取り除き、真空オーブン中40°Cで乾燥したところ、定量的収量1.25gで、102eが白色の固体として得られた:融点150~152°C;1HNMR300MHz、DMSO-d6δ6.85t,1H,J=7.8Hz、6.75~6.67m,3H、4.35s,2H、2.18s,3H、1.26s,9H;MSAPCI-m/z380.2M-H。実施例102f5-3-ブロモ-2-メチルフェニル-2-tert-ブチル-4H-チエノ[3,2-c]ピロール-65H-オン102f磁気撹拌器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、窒素をパージし、102e1.12g、2.93ミリモルおよび無水塩化メチレン50mLを入れた。塩化チオニル1.25g、10.5ミリモルを加え、反応物を周囲温度で撹拌した。16時間後、反応物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって得られた残渣を精製し、65の収率757mgで、102fが白色の固体として得られた:融点185~186°C;1HNMR300MHz、CDCl3δ7.56dd,1H,J=6.6,1.2Hz、7.20dd,1H,J=6.3,1.5Hz、7.11t,1H,7.8Hz、6.87s,1H、4.56s,2H、2.33s,3H、1.45s,9H;MSESIm/z364.2MH。実施例102g2-tert-ブチル-5-2-メチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-4H-チエノ[3,2-c]ピロール-65H-オン102g磁気撹拌器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、102f757mg、2.08ミリモル、ビスピナコラトジボロン554mg、2.18ミリモル、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム191mg、0.21ミリモル、ジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィンX-Phos198mg、0.42ミリモル、酢酸カリウム306mg、3.12ミリモルおよび無水ジオキサン10mLを入れた。次に、フラスコを密閉し、3回フラスコの排気と窒素の再充填を繰返すことによって混合物を脱気した。次に、反応物を80°Cの油浴に入れた。16時間後、反応物を室温に冷まし、次に、減圧下で濃縮して残渣を得た。得られた残渣を酢酸エチル300mLで希釈し、水120mLで洗浄した。次に、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を真空ろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、63の収率541mgで、102gが黄色の泡状体として得られた:融点102~104°C;1HNMR300MHz、CDCl3δ7.79dd,1H,J=5.4,1.8Hz、7.29m,1H、7.23m,1H、6.86s,1H、4.53s,2H、2.45s,3H、1.41s,9H、1.27s,12H;MSAPCIm/z411.2M。実施例102h1-メチル-3-4-ニトロフェニル-5,6-ジヒドロピラジン-21H-オン102h磁気撹拌器を備えた250mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、エチル4-ニトロフェニルピルベート5.00g、22.4ミリモルおよび無水メタノール112mLを入れた。得られた溶液を氷浴で0°Cに冷却し、N-メチルエチレンジアミン1.66g、22.4ミリモルを滴下して加えた。添加が完了した後、浴を除去し、反応物を室温で18時間撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、20の収率1.02gで、1-メチル-3-4-ニトロフェニル-5,6-ジヒドロピラジン-21H-オン102hが黄色の固体として得られた:融点191~192°C;1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.26d,2H,J=6.9Hz、8.05d,2H,J=7.2Hz、3.94t,2H,J=6.3Hz、3.55t,2H,J=6.3Hz、3.02s,3H;MSESIm/z234.1MH。実施例102itert-ブチル4-メチル-2-4-ニトロフェニル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート102i磁気撹拌器を備えた25mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、1-メチル-3-4-ニトロフェニル-5,6-ジヒドロピラジン-21H-オン102h233mg、1.00ミリモルおよびメタノール7mLを入れた。無水メタノール7mLにシアノ水素化ホウ素ナトリウム80mg、1.30ミリモル及び無水塩化亜鉛204mg、1.50ミリモルが入った懸濁液を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。この後、ジ-tert-ブチルジカーボネート436mg、2.00ミリモルを加え、反応物を室温で18時間撹拌した。この後、反応物を、10の炭酸カリウム水溶液25mLと酢酸エチル75mLとに分液した。水溶液を分離し、酢酸エチル2×25mLで抽出した。有機相を一緒にして、水20mL、続いて塩水50mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、96の収率320mgで、tert-ブチル4-メチル-2-4-ニトロフェニル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート102iが琥珀色のオイルとして得られた:1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.24d,2H,J=9.0Hz、7.63d,2H,J=8.7Hz、5.48s,1H、3.93m,1H、3.51m,1H、3.47m,2H、2.91s,1H、1.35s,9H;MSESIm/z236.1MH-Boc。実施例102jtert-ブチル2-4-アミノフェニル-4-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート102j250mLのParr水素化ボトルhydrogenationbottleに窒素をパージし、10のパラジウム炭素50湿潤、10mgの乾燥重量、続いてエタノール40mLにtert-ブチル4-メチル-2-4-ニトロフェニル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート102i1.00g、2.99ミリモルが入った溶液を入れた。ボトルを排気してから、50psiの圧力になるまでそれに水素ガスを充填し、Parr水素化装置に設置して室温で18時間、50psiで振とうした。この後、水素を排気し、窒素をボトルに充填した。得られた懸濁液を、Celite521のパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール2×20mLで洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発乾固したところ、99の収率904mgで、tert-ブチル2-4-アミノフェニル-4-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート102jが黄色のシロップとして得られた:1HNMR300MHz、DMSO-d6δ6.93d,2H,J=8.4Hz、6.51d,2H,J=8.4Hz、5.27bs,1H、5.09s,1H、3.83d,1H,J=10.8Hz、3.44m,1H、3.24m,2H、2.84s,3H、1.40s,9H;MSESIm/z306.2MH。実施例102ktert-ブチル2-4-6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノフェニル-4-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート102k磁気撹拌器、窒素導入口および還流冷却器を備えた50mLの一口丸底フラスコに、tert-ブチル2-4-アミノフェニル-4-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート102j880mg、2.88ミリモル、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-21H-オン770mg、2.88ミリモル、炭酸セシウム2.06g、6.34ミリモルおよび1,4-ジオキサン20mLを入れた。得られた溶液に窒素を通して30分間バブリングした後、キサントホス166mg、0.288ミリモルおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム047mg、0.144ミリモルを加え、反応混合物を18時間還流状態で加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、酢酸エチル50mLと水50mLとに分液し、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル2×25mLで洗浄した。有機層を分離し、塩水50mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、102k850mg、60がオレンジ色の泡状体として得られた:1HNMR300MHz、CDCl3δ7.28s,1H、7.16d,2H,J=8.4Hz、6.65d,2H,J=8.4Hz、5.65s,1H、4.02m,1H、3.51m,1H、3.30m,3H、3.05s,3H、1.47s,9H、MSESIm/z492.1MH。実施例102ltert-ブチル2-4-6-3-2-tert-ブチル-6-オキソ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-56H-イル-2-メチルフェニル-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノフェニル-4-メチル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート102l還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた25mLの三つ口丸底フラスコに、102k200mg、0.486ミリモル、102g217mg、0.442ミリモル、炭酸ナトリウム115mg、1.08ミリモル、水1.5mL、1,4-ジオキサン5mL、およびDMF2mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して30分間バブリングした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム083mg、0.07ミリモルを加え、反応混合物を16時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル40mLおよび水5mLで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、88の収率272mgで、102lが褐色の泡状体として得られた:融点120~123°C;1HNMR300MHz、CDCl3δ8.33s,1H、7.79d,2H,J=6.9Hz、7.71~7.28m,5H、6.92s,1H、6.75s,1H、5.30s,3H、4.63s,2H、4.61s,1H、3.62s,3H、3.50m,2H、3.42~3.22m,2H、3.04m,4H、1.46s,18H;MSAPCIm/z697.5MH。実施例1022-tert-ブチル-5-2-メチル-3-4-メチル-6-4-4-メチル-3-オキソピペラジン-2-イルフェニルアミノ-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イルフェニル-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-65H-オン102磁気撹拌器を備えた10mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、102l270mg、0.39ミリモル、メタノール6mL、および、HClの4Mジオキサン溶液6mLを入れ、混合物を2時間撹拌した。この後、酢酸エチル60mLおよび水60mLを加えた。10の炭酸カリウム水溶液を用いてpHを6.5に調整した。水層を分離し、酢酸エチル2×75mLで抽出した。一緒にした有機層を、塩水60mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、36の収率83mgで、102がオフホワイトの固体として得られた:融点164~166°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.17s,1H、7.90d,2H,J=5.1Hz、7.41t,2H,J=8.0Hz、7.33t,1H,J=7.5Hz、7.22d,3H,J=9.5Hz、7.14s,1H、4.77s,2H、4.29s,1H、3.56s,3H、3.38m,1H、3.24m,1H、2.97~2.86m,3H、2.84s,3H、2.23s,3H、1.429H;MSESIm/z597.2MH。実施例103実施例103a4-tert-ブチル-N,N-ジエチル-2-ホルミルベンズアミド103a磁気撹拌器および還流冷却器を備えた1Lの三つ口丸底フラスコに窒素をパージし、TMEDA11.6g、100ミリモルおよびTHF160mLを入れた。反応物を-70°Cに冷却し、s-BuLiヘキサン中1.4M、69mL、96.7ミリモルを滴下して加え、反応物を-70°Cで25分間撹拌した。磁気撹拌器を備えた別の100mLの三つ口丸底フラスコに、窒素下で、4-tert-ブチル-N,N-ジエチルベンズアミド18.6g、79.8ミリモルおよびTHF50mLを入れた。溶液を-70°Cに冷却し、-75~-70°Cの温度を維持しながら、8分間かけて、TMEDA/s-BuLiの低温-75°C溶液にカニューレで入れた。添加が完了した後、反応物を-70°Cで20分間撹拌した。この後、DMF17.9g、245ミリモルを、-70°C未満の温度を維持しながら、2分間かけて滴下して加えた。-70°Cで70分間撹拌した後、冷却浴を除去し、反応物を20分間かけて-30°Cまで温めた。この時点で、4Mの塩酸80mL、320ミリモルを加えた溶液pH6.5。30分間撹拌した後、有機層を分離し、減圧下で濃縮乾固した。次に、残渣をヘキサン200mLと水200mLとに分液した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、88の収率18.3gで、103aが黄色のオイルとして得られた:1HNMR300MHz、CDCl3δ10.0s,1H、7.93s,1H、7.71d,1H,J=6.3Hz、7.28d,1H,J=6.4Hz、3.62m,2H、3.18m,2H、1.36s,9H、1.31t,3H,J=7.2Hz、1.07t,3H,J=7.1Hz。実施例103bメチル5-tert-ブチル-2-ジエチルカルバモイルベンジルカルバメート103b磁気撹拌器を備えた25mLのマイクロ波バイアルに、103a1.00g、3.83ミリモル、カルバミン酸メチル575mg、7.66ミリモル、トリフルオロ酢酸871mg、7.66ミリモル、トリエチルシラン888mg、7.66ミリモルおよびアセトニトリル10mLを入れた。バイアルをBiotageマイクロ波に入れ、130°Cで1.5時間加熱した。この後、溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン100mLと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLとに分液した。水層を塩化メチレン3×20mLで抽出した。一緒にした有機層を、塩水30mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、0~60の酢酸エチル/ヘキサンによって精製したところ、71の収率858mgで、103bが無色のオイルとして得られた;1HNMR300MHz、CDCl3δ7.42s,1H、7.29m,1H、7.12d,1H,J=7.7Hz、5.60brs,1H、4.27brs,2H、3.65s,3H、3.57q,2H,J=6.8Hz、3.20q,2H,J=6.7Hz、1.31s,9H、1.26t,3H,J=6.7Hz、1.09t,3H,J=6.8Hz;MSESIm/z321.2MH。実施例103c5-tert-ブチルイソインドリン-1-オン103c磁気撹拌器を備えた25mLのマイクロ波バイアルに、103b858mg、2.68ミリモル、テトラヒドロフラン5mL、メタノール5mLおよび2Mの水酸化リチウム水溶液5mLを入れた。バイアルをBiotageマイクロ波に入れ、110°Cで2.5時間加熱した。この後、溶液を、2Mの塩酸を用いてpH7に中和し、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル150mLと水30mLとに分液した。水層を酢酸エチル3×20mLで抽出した。一緒にした有機層を、塩水30mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、50の酢酸エチルから100の酢酸エチル/ヘキサンによって精製したところ、56の収率285mgで、103cがオフホワイトの固体として得られた:融点=132~134°C;1HNMR300MHz、CDCl3δ7.80d,1H,J=7.8Hz、7.52m,2H、6.71brs,1H、4.44s,2H、1.37s,9H、MSESIm/z190.1MH。実施例103d2,6-ジブロモベンジルアセテート2d1,3-ジブロモ-2-ブロモメチルベンゼン103d磁気撹拌器、還流冷却器および窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、2,6-ジブロモトルエン2.50g、10.0ミリモル、N-ブロモスクシンイミド1.78g、10.0ミリモルおよび四塩化炭素40mLを入れた。溶液を80°C油浴温度まで加熱し、2,2’-アゾビスイソブチロニトリル164mg、1.00ミリモルを加えた。得られた混合物を14時間還流させた。その後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ過ケーキを四塩化炭素2×20mLで洗浄した。ろ液を酢酸エチル200mLで希釈し、水40mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液40mLおよび塩水40mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮したところ、定量的収量3.28gで、1,3-ジブロモ-2-ブロモメチルベンゼンが黄色の固体として得られた:融点77~78°C;1HNMR300MHz、CDCl3δ7.55d,2H,J=8.1Hz、7.07t,1H,J=8.1Hz、4.83s,2H。磁気撹拌器および窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、この残渣3.28g、10.0ミリモル、酢酸カリウム3.93g、40.0ミリモルおよびDMF100mLを入れた。溶液を室温で14時間撹拌した。その後、反応混合物を水900mLで希釈し、酢酸エチル3×200mLで抽出した。一緒にした有機層を、塩水100mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、88の収率2.70gで、103dがオフホワイトの固体として得られた:融点62~65°C;1HNMR300MHz、CDCl3δ7.57d,2H,J=8.0Hz、7.07t,1H,J=7.9Hz、5.42s,2H、2.11s,3H;MSESIm/z306.9MH。実施例103e2-ブロモ-6-5-tert-ブチル-1-オキソイソインドリン-2-イルベンジルアセテート103e還流冷却器、磁気撹拌器を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに窒素をパージし、103c570mg、3.02ミリモル、103d1.85g、6.04ミリモル、炭酸セシウム1.96g、6.04ミリモル、N,N’-ジメチル-エチレンジアミン266mg、3.02ミリモル、および1,4-ジオキサン27mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して30分間バブリングした後、ヨウ化銅287mg、1.51ミリモルを加え、反応混合物を105°C油浴温度で14時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ液を、酢酸エチル150mLおよび水30mLで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル3×50mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、0~50の酢酸エチル/ヘキサンによって精製したところ、41の収率555mgで、103eがオフホワイトの固体として得られた:融点176~178°C;1HNMR300MHz、CDCl3δ7.86d,1H,J=8.1Hz、7.66dd,1H,J=7.9,1.5Hz、7.59dd,1H,J=8.1,1.5Hz、7.52s,1H、7.29m,2H、5.20s,2H、4.77s,2H、1.99s,3H、1.40s,9H;MSESIm/z416.1MH。実施例103f2-5-tert-ブチル-1-オキソイソインドリン-2-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジルアセテート103f還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、103e555mg、1.34ミリモル、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロラン1.36g、5.35ミリモル、酢酸カリウム527mg、5.35ミリモルおよび1,4-ジオキサン20mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して30分間バブリングした後、XPhos128mg、0.268ミリモルおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0123mg、0.134ミリモルを加え、反応混合物を105°C油浴温度で14時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル3×20mLで洗浄した。ろ液を、酢酸エチル150mLおよび水40mLで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル3×50mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮したところ、74の収率444mgで、粗生成物103fが黄色のオイルとして得られた。この材料をさらに精製せずに次のステップに使用した。実施例103g3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イルメタノール103g機械的撹拌器、滴下漏斗および窒素導入口を備えた3Lの三つ口丸底フラスコに、窒素をパージし、3-ニトロピラゾール-5-カルボン酸28.0g、178ミリモルおよびTHF420mLを入れ、氷/アセトン浴を用いて-5°Cに冷却した。ボラン-THF錯体溶液1.0M、535mL、535ミリモルを、内部反応温度を5°C未満に維持する速度で加えた。添加が完了した後、冷却浴を除去し、反応物を室温で18時間撹拌した。この後、反応物を、氷/アセトン浴を用いて-5°Cに冷却し、水70mLおよび4Nの塩酸70mLを加え、ピラゾールとのボラン錯体を破壊するために、反応物を1時間還流状態で撹拌した。反応物を室温に冷まし、約30mLの体積になるまで減圧下で濃縮した。酢酸エチル175mLを加え、混合物を15分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル4×200mLで抽出した。一緒にした有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2×50mL、塩水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、94の収率24.0gで、3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イルメタノール103gが淡黄色の固体として得られた:1HNMR300MHz、DMSO-d6δ13.90brs,1H、6.87s,1H、5.58t,1H,J=5.4Hz、4.53d,2H,J=5.1Hz;MSESIm/z144.0MH。実施例103h1-2-ブロモエチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イルメタノール103h機械的撹拌器および温度調節器を備えた1Lの三つ口丸底フラスコに窒素をパージし、3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イルメタノール103g25.0g、175ミリモル、DMF250mL、および炭酸セシウム70.0g、215ミリモルを入れ、それを104°Cで5分間加熱した。次に、反応混合物を氷/アセトン浴を用いて0°Cに冷却し、ジブロモエタン329g、1.75モルを何度かに分けて加えた発熱なし。反応物を、0°Cで1時間、次に室温で4時間撹拌した。この後、水400mLにKH2PO440gが入った水溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。酢酸エチル450mLを加え、水層を分離し、酢酸エチル2×100mLで抽出した。一緒にした有機層を水200mL、塩水200mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、86の収率37.5gで、粗生成物1-2-ブロモエチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イルメタノール103hがオレンジ色のオイルとして得られた:1HNMR300MHz、CDCl3δ6.85s,1H、4.82d,2H,J=5.4Hz、4.66t,2H,J=6.3Hz、3.83t,2H,J=6.3Hz;MSESIm/z249.9MH。実施例103i1-2-ブロモエチル-5-ブロモメチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール103i磁気撹拌器、窒素導入口および還流冷却器を備えた500mLの三つ口丸底フラスコに窒素をパージし、1-2-ブロモエチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イルメタノール103h37.0g、148ミリモルおよびクロロホルム160mLを入れた。反応物を、氷/アセトン浴を用いて-5°Cに冷却し、三臭化リン40.0g、148ミリモルを何度かに分けて加えた。冷却浴を除去し、反応物を2時間還流状態で撹拌した。この後、反応物を-5°Cに冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液250mLを、pH8.5に達するまで加えた。混合物を酢酸エチル3×150mLで抽出し、一緒にした有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液2×50mL、塩水75mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、黄色の残渣が得られ、それを穏やかに加熱しながら塩化メチレン60mLに溶解させた。ヘキサン約20mLを加えたところ、溶液が曇った。固体沈殿物が形成されるまで混合物を加熱し、塩化メチレン9mLを加えたところ、溶液が透明になった。溶液を室温に冷まし、4時間後、得られた結晶を真空ろ過によって収集した。ろ過ケーキを塩化メチレン:ヘキサンの氷冷1:2混合物2×20mLで洗浄したところ、1-2-ブロモエチル-5-ブロモメチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール103i19.7gが得られた。一緒にしたろ液を蒸発させ、この手順を再度行ったところ、追加の9.70gの1-2-ブロモエチル-5-ブロモメチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール103iが得られた。固体を一緒にして、高真空下で18時間乾燥したところ、57の収率26.0gで、1-2-ブロモエチル-5-ブロモメチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール103iが白色の結晶として得られた:融点95~97°C;1HNMR300MHz、CDCl3δ6.93s,1H、4.63t,2H,J=6.0Hz、4.54s,2H、3.86t,2H,J=6.0Hz。実施例103j5-メチル-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン103j磁気撹拌器および窒素導入口を備えた1Lの一口丸底フラスコに、THF350mL、1-2-ブロモエチル-5-ブロモメチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール103i10.0g、32.2ミリモル、2MメチルアミンのTHF溶液113mL、225ミリモルを入れ、室温で72時間撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮乾固し、得られた固体を、酢酸エチル75mLと10の炭酸カリウム水溶液75mLとの混合物と共に撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル2×75mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を、10の炭酸カリウム水溶液75mL、続いて塩水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、97の収率5.70gで、5-メチル-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン103jが黄色の固体として得られた:1HNMR300MHz、CDCl3δ6.62s,1H、4.28t,2H,J=5.4Hz、3.67s,2H、2.95t,2H,J=5.4Hz、2.52s,3H;MSESIm/z183.0MH。実施例103k5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン103k500mLのParr反応器ボトルに窒素をパージし、10のパラジウム炭素50湿潤、800mgの乾燥重量、および、エタノール160mLに5-メチル-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン103j4.00g、2.20ミリモルが入った溶液を入れた。ボトルをParr水素化装置に取り付け、排気し、45psiの圧力になるまで水素ガスを充填し、2時間振とうした。この後、水素を排気し、窒素をボトルに充填した。Celite5211.0gを加え、混合物を、Celite521のパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール2×75mLで洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮乾固したところ、99の収率で、5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン103k3.31gがオレンジ色の固体として得られた:1HNMR300MHz、CDCl3δ5.34s,1H、3.98t,2H,J=5.4Hz、3.52s,3H、2.84t,2H,J=5.7Hz、2.45s,3H;MSESIm/z153.1MH。実施例103l5-ブロモ-1-メチル-3-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノピリジン-21H-オン103l磁気撹拌器および隔壁付きのねじ蓋を備えた15mLの圧力管に、103k100mg、0.657ミリモル、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-21H-オン351mg、1.30ミリモル、炭酸セシウム644mg、1.98ミリモル、および1,4-ジオキサン5mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して30分間バブリングした後、キサントホス33mg、0.057ミリモルおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム031mg、0.034ミリモルを加え;管を密閉し、反応混合物を、130°Cの浴中で16時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、91の収率204mgで、103lがオフホワイトの固体として得られた:融点174~176°C;1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.42s,1H、8.00d,1H,J=2.6Hz、7.37d,1H,J=2.6Hz、5.86s,1H、3.99t,2H,J=5.0Hz、3.49m,5H、2.81t,2H,J=5.4Hz、2.36s,3H;MSESIm/z338.1MH。実施例1035-tert-ブチル-2-2-ヒドロキシメチル-3-1-メチル-5-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニルイソインドリン-1-オン103還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた25mLの三つ口丸底フラスコに、103f444mg、0.99ミリモル、103l258mg、0.76ミリモル、炭酸ナトリウム242mg、2.29ミリモル、DMF5mL、水2.5mLおよび1,4-ジオキサン8mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して30分間バブリングした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム089mg、0.076ミリモルを加え、反応混合物を14時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル100mLおよび水30mLで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル3×25mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、0~10のメタノール/塩化メチレンによって精製したところ、50の収率210mgで、103がオフホワイトの固体として得られた:146~147°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.11s,1H、7.98d,1H,J=2.3Hz、7.72m,2H、7.61m,1H、7.48m,1H、7.41m,1H、7.35m,1H、7.23d,1H,J=2.2Hz、5.87s,1H、4.93s,2H、4.88t,1H,J=5.1Hz、4.34d,2H,J=5.0Hz、3.91t,2H,J=4.9Hz、3.57s,3H、3.48s,2H、2.77t,2H,J=5.1Hz、2.34s,3H、1.37s,9H;MSESIm/z553.2MH。実施例104実施例104a3-4-ニトロフェニル-5,6-ジヒドロピラジン-21H-オン104a磁気撹拌器を備えた50mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、エチル4-ニトロフェニルピルベート223mg、1.00ミリモル、モレキュラーシーブ3片4~8メッシュ、3Aおよび無水メタノール10mLを入れた。得られた溶液を氷浴で0°Cに冷却し、1b63mg、1.05ミリモルを滴下して加えた。添加が完了した後、反応物を室温で1時間撹拌した。この後、得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを低温メタノール2×5mLで洗浄した。ろ過ケーキを、真空下のオーブン中、50°Cで一晩乾燥したところ、89の収率196mgで、104aが白色の固体として得られた:融点191~192°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.63bs,1H、8.26d,2H,J=8.0Hz、8.09d,2H,J=8.0Hz、3.88t,2H,J=6.5Hz、3.37m,2H;MSESIm/z220MH。実施例104b4-メチル-3-4-ニトロフェニルピペラジン-2-オン104b磁気撹拌器を備えた10mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、104a196mg、0.89ミリモル、ホルムアルデヒド35mg、1.16ミリモルが入った37水溶液、および無水メタノール3mLを入れた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム169mg、2.68ミリモルと無水塩化亜鉛183mg、1.34ミリモルの無水メタノール3mL溶液を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。この後、1Nの水酸化ナトリウム水溶液2mLを加え、メタノールを減圧下で蒸発させた。残りの水溶液を酢酸エチル3×25mLで抽出した。有機相を一緒にして、水20mLおよび塩水20mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、100の収率210mgで、104bが黄色の固体として得られた:融点185~186°C;1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.18d,2H,J=8.1Hz、8.05d,1H,J=3.6Hz、7.63d,2H,J=7.8Hz、3.82s,1H、3.45m,1H、3.17m,1H、2.95m,1H、2.56m,1H、2.06s,3H;MSESIm/z236MH。実施例104c3-4-アミノフェニル-4-メチルピペラジン-2-オン104c還流冷却器および磁気撹拌器を備えた25mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、104b210mg、0.89ミリモル、エタノール6mL、鉄粉末-325メッシュ、491mg、8.93ミリモルおよび2Nの塩酸0.70mL、1.40ミリモルを入れ、混合物を30分間還流状態で加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、粉末状の炭酸カリウム3.03g、22.0ミリモルを加えた。得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをエタノール4×10mLで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、100の収率185mgで、104cが白色の固体として得られた:融点153~154°C;1HNMR300MHz、DMSO-d6δ7.74d,1H,J=2.7Hz、6.90d,2H,J=8.4Hz、6.47d,2H,J=8.4Hz、4.95bs,2H、3.45m,1H、3.42s,1H、3.14m,1H、2.89m,1H、2.44m,1H、2.02s,3H;MSESIm/z206MH。実施例104d2-4-6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノフェニル-1-メチル-3-オキソピペラジン104d磁気撹拌器、窒素導入口および還流冷却器を備えた50mLの一口丸底フラスコに、3-4-アミノフェニル-4-メチル-ピペラジン-2-オン104c590mg、2.88ミリモル、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-21H-オン770mg、2.88ミリモル、炭酸セシウム2.06g、6.34ミリモルおよび1,4-ジオキサン20mLを入れた。得られた溶液に窒素を通して30分間バブリングした後、キサントホス166mg、0.288ミリモルおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム047mg、0.144ミリモルを加え、反応混合物を18時間還流状態で加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、酢酸エチル50mLと水50mLとに分液し、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル2×25mLで洗浄した。有機層を分離し、塩水50mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、104d850mg、60がオレンジ色の泡状体として得られた:MSESIm/z492.1MH。実施例104N-2-メチル-3-4-メチル-6-4-1-メチル-3-オキソピペラジン-2-イルフェニルアミノ-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イルフェニル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド104実施例1042-tert-ブチル-5-2-メチル-3-4-メチル-6-4-1-メチル-3-オキソピペラジン-2-イルフェニルアミノ-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イルフェニル-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-65H-オン104磁気撹拌器を備えた5mLの反応管に、104d65mg、0.166ミリモル、102g68mg、0.166ミリモル、炭酸ナトリウム53mg、0.498ミリモル、ジオキサン1.0mLおよび水0.2mLを入れた。この混合物を、窒素を用いて30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム19mg、0.017ミリモルを加え、管を密閉した。110°C浴温度で16時間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、濃縮して残渣を得た。得られた残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この材料を、分取HPLCを用いてさらに精製したところ、13の収率12.5mgで、104が黄色の固体として得られた:融点174~176°Cdec;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.19s,1H、7.91d,2H,J=8.5Hz、7.82d,1H,J=4.5Hz、7.43t,2H,J=8.0Hz、7.34t,1H,J=7.8Hz、7.22s,1H、7.19d,2H,J=8.5Hz、7.14s,1H、4.78s,2H、3.55s,3H、3.52s,1H、3.40td,1H,J=11.0,3.5Hz、3.13m,1H、2.90dd,1H,J=6.0,3.0Hz、2.47m,1H、2.24s,3H、2.05s,3H、1.42s,9H;MSESIm/z597.7MH。実施例105実施例105a5-ブロモ-3-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチルピリジン-21H-オン105a磁気撹拌器および還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-21H-オン1.50g、5.62ミリモル、1,5-ジメチル-3-アミノ-1H-ピラゾール625mg、5.62ミリモル、炭酸セシウム5.48g、16.8ミリモルおよび1,4-ジオキサン36mLを入れた。得られた溶液に窒素を通して30分間バブリングした後、キサントホス553mg、0.955ミリモルおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0625mg、0.562ミリモルを加え、反応混合物を16時間還流状態で加熱した。反応混合物を室温に冷まし、得られた沈殿物をろ過して取り除いた。ろ過ケーキを塩化メチレン約20mLで洗浄した。次に、得られたろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製したところ、105a935mg、56が黄色の固体として得られた:1HNMR300MHz、CDCl3δ7.84s,1H、7.31s,1H、6.86s,1H、5.65s,1H、3.71s,3H、3.57s,3H、2.23s,3H;MSESIm/z297.0MH。実施例1055-tert-ブチル-2-3-5-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル-2-ヒドロキシメチルフェニルイソインドリン-1-オン105磁気撹拌器および還流冷却器を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、103f556mg、1.20ミリモル、105a300mg、1.00ミリモル、炭酸ナトリウム424mg、4.00ミリモル、水4mLおよび1,4-ジオキサン20mLを入れた。得られた溶液に窒素を通して20分間バブリングした後、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0115mg、0.100ミリモルを加え、反応混合物を100°Cで4時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷まし、ろ過し、ろ過ケーキを、メタノールと塩化メチレンとの1:10の混合液30mLで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、褐色の残渣が得られた。磁気撹拌器および還流冷却器を備えた別の100mLの一口丸底フラスコに、上で得られた残渣、THF5mL、エタノール5mL、水5mLおよび水酸化リチウム86.4mg、3.60ミリモルを入れた。混合物を50°Cで2時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、35190mgの収率で、105が白色の固体として得られた:融点225~227°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ7.94s,2H、7.72d,1H,J=7.5Hz、7.71s,1H、7.61d,1H,J=7.5Hz、7.48t,1H,J=7.5Hz、7.42d,1H,J=7.5Hz、7.36d,1H,J=7.5Hz、7.22s,1H、5.88s,1H、4.89s,2H、4.88t,1H,J=4.5Hz、4.35d,2H,J=4.5Hz、3.57s,3H、3.56s,3H、2.17s,3H、1.36s,9H;MSESIm/z512.3MH。実施例106実施例106a5-ブロモ-3-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチルピリジン-21H-オン106a102kについての記載と同様の一般的な手順にしたがって、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-21H-オン1.20g、4.50ミリモルと、1-エチル-3-アミノ-1H-ピラゾール111b500mg、4.50ミリモルとの反応により、23300mgの収率で、106aを白色の固体として得た:融点165~167°C;1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.39s,1H、8.00d,1H,J=2.7Hz、7.54d,1H,J=2.4Hz、7.37d,1H,J=2.4Hz、6.05d,1H,J=2.4Hz、4.03t,2H,J=7.2Hz、3.49s,3H、1.36t,3H,J=7.2Hz;MSESIm/z298.1MH。実施例1065-tert-ブチル-2-3-5-1-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル-2-ヒドロキシメチルフェニルイソインドリン-1-オン106105についての記載と同様の一般的な手順にしたがって、103f556mg、1.20ミリモルと、106a300mg、1.00ミリモルとの反応により、20101mgの収率で、106を白色の固体として得た:融点175~177°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.07s,1H、8.01d,1H,J=2.0Hz、7.73d,1H,J=7.5Hz、7.71s,1H、7.62dd,1H,J=8.0,1.0Hz、7.52d,1H,J=2.5Hz、7.49t,1H,J=7.5Hz、7.42dd,1H,J=7.5,1.0Hz、7.36dd,1H,J=7.5,1.0Hz、7.25d,1H,J=2.0Hz、6.06d,1H,J=2.0Hz、4.94s,2H、4.89t,1H,J=5.0Hz、4.35d,2H,J=5.0Hz、3.98q,2H,J=7.5Hz、3.58s,3H、1.37s,9H、1.31t,3H,J=7.5Hz;MSESIm/z512.3MH。実施例107実施例107a5-ブロモ-1-メチル-3-ピリミジン-4-イルアミノピリジン-21H-オン107a磁気撹拌器および窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-21H-オン2.00g、21.0ミリモル、2-アミノピリミジン5.61g、21.0ミリモル、炭酸セシウム13.7g、42.1ミリモル、DMF5mLおよび1,4-ジオキサン70mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して30分間バブリングした後、キサントホス1.10g、1.89ミリモルおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0963mg、1.05ミリモルを加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を100°Cで4時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、90:10の塩化メチレン/メタノール150mLおよび水100mLで希釈し、層を分離した。水層を90:10の塩化メチレン/メタノール50mLで抽出し、一緒にした有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、90:10の塩化メチレン/メタノールによって精製したところ、58の収率3.42gで、107aが非晶質の薄緑色の固体として得られた:融点217~219°C;1HNMR500MHz、CDCl3δ9.29s,1H、8.77s,1H、8.72d,J=2.5Hz,1H、8.36d,J=6.0Hz,1H、7.69d,J=2.5Hz,1H、7.37dd,J=5.5,1.0Hz,1H、3.53s,3H;MSESIm/z281.0MH。実施例1075-tert-ブチル-2-2-ヒドロキシメチル-3-1-メチル-6-オキソ-5-ピリミジン-4-イルアミノ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニルイソインドリン-1-オン107実施例105と同じ一般的な手順を用いて、107a250mg、0.889ミリモルと103f495mg、1.07ミリモルとの反応により、38の収率166mgで、107が非晶質のオフホワイトの固体として得られた:融点216~218°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.18s,1H、8.72d,J=2.0Hz,1H、8.65s,1H、8.30d,J=5.5Hz,1H、7.73d,J=8.5Hz,2H、7.62dd,J=8.0,1.5Hz,1H、7.54d,J=2.0Hz,1H、7.51t,J=7.5Hz,1H、7.46dd,J=7.5,1.0Hz,1H、7.40dd,J=7.5,1.5Hz,1H、7.32dd,J=6.0,1.0Hz,1H、4.95s,2H、4.92t,J=4.5Hz,1H、4.34d,J=5.0Hz,2H、3.61s,3H、1.37s,9H;MSESIm/z496.2MH。実施例108実施例108a5-ブロモ-1-メチル-3-4-モルホリノフェニルアミノピラジン-21H-オン108a実施例107aと同じ一般的な手順を用いて、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-21H-オン2.21gを4-モルホリノアニリン1.48gと反応させて、108aを、115の粗収率3.46gで、灰色の固体として得た:1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.49s,1H、7.87d,2H,J=8.0Hz、7.31s,1H、7.21m,2H、3.83m,4H、3.43s,3H、3.27m,4H;MSESIm/z365MH。この材料は、18重量のDL-10-カンファースルホン酸を含有していた。修正収量2.83g94。実施例1085-tert-ブチル-2-2-ヒドロキシメチル-3-4-メチル-6-4-モルホリノフェニルアミノ-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イルフェニルイソインドリン-1-オン108実施例105と同じ一般的な手順を用いて、108a296mg、0.810ミリモルと103f413mg、0.891ミリモルとの反応により、47の収率205mgで、108を非晶質の黄色の固体として得た:融点225~227°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.08s,1H、7.83d,J=9.0Hz,2H、7.73d,J=8.5Hz,2H、7.62dd,J=8.0,1.5Hz,1H、7.58dd,J=8.0,1.5Hz,1H、7.50t,J=7.5Hz,1H、7.42dd,J=8.0,1.0Hz,1H、7.34s,1H、6.89d,J=9.0Hz,2H、4.92s,2H、4.83t,J=5.0Hz,1H、4.43d,J=5.0Hz,2H、3.72t,J=5.5Hz,4H、3.54s,3H、3.03t,J=5.5Hz,4H、1.37s,9H;MSESIm/z580.3MH。実施例109実施例109a1-シクロプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール109a還流冷却器および磁気撹拌器を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに窒素をパージし、4-ニトロピラゾール500mg、4.42ミリモル、シクロプロピルボロン酸760mg、8.84ミリモル、炭酸ナトリウム937mg、8.84ミリモル、2,2’-ビピリジル690mg、4.42ミリモル、およびジクロロエタン45mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して30分間バブリングした後、酢酸銅II802mg、4.42ミリモルを加え、反応混合物を70°C油浴温度で6時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ液を、酢酸エチル150mLおよび水30mLで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル3×50mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、0~50の酢酸エチル/ヘキサンによって精製したところ、37の収率185mgで、109aがオフホワイトの固体として得られた:融点44~45°C;1HNMR500MHz、CDCl3δ8.18s,1H、8.03s,1H、3.67s,1H、1.16m,4H;MSAPCIm/z154.1MH。実施例109b1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-アミン109b250mLのParr反応器ボトルに窒素をパージし、10のパラジウム炭素50湿潤、117mgの乾燥重量、および、エタノール36mLに109a500mg、6.73ミリモルが入った溶液を入れた。ボトルをParr水素化装置に取り付け、排気し、50psiの圧力になるまで水素ガスを充填し、2時間振とうした。この後水素を排気し、窒素をボトルに充填した。Celite5211.00gを加え、混合物を、Celite521のパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール2×25mLで洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮乾固したところ、94の収率で、109b378mgが紫色のオイルとして得られた:1HNMR300MHz、CDCl3δ7.13s,1H、7.07s,1H、3.47m,1H、2.87brs,2H、0.96m,4H;MSESIm/z124.1MH。実施例109c5-ブロモ-3-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ-1-メチルピラジン-21H-オン109c還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、109b378mg、3.07ミリモル、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-21H-オン906mg、3.38ミリモル、炭酸セシウム3.00g、9.21ミリモル、および1,4-ジオキサン45mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して30分間バブリングした後、キサントホス151mg、0.261ミリモルおよびトリスジベンジリデン-アセトンジパラジウム0141mg、0.154ミリモルを加え、反応混合物を3時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル150mLおよび水30mLで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル3×45mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、0~10のメタノール/塩化メチレンによって精製したところ、28の収率266mgで、109cがオフホワイトの固体として得られた:融点228~230°C;1HNMR300MHz、DMSO-d6δ9.90s,1H、8.06s,1H、7.69s,1H、7.21s,1H、3.70m,1H、3.41s,3H、0.96m,4H;MSESIm/z310.0MH。実施例1095-tert-ブチル-2-3-6-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチルフェニルイソインドリン-1-オン109実施例105と同じ一般的な手順を用いて、109c310mg、1.00ミリモルと103f536mg、1.20ミリモルとの反応により、35の収率184mgで、109をオフホワイトの固体として得た:融点218~219°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.58s,1H、8.20s,1H、7.73m,3H、7.61m,2H、7.51t,1H,J=7.9Hz、7.43m,1H、7.31s,1H、4.95s,2H、4.90t,1H,J=5.0Hz、4.48d,2H,J=5.0Hz、3.64m,1H、3.52s,3H、1.37s,9H、0.93m,4H;MSESIm/z525.2MH。実施例110実施例110a5-ブロモ-3-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ-1-メチルピリジン-21H-オン110a実施例109cと同じ一般的な手順を用いて、3-シクロプロピル-5-アミノ-1H-ピラゾール500mg、4.06ミリモルと3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-21H-オン1.08g、4.06ミリモルとの反応により、21の収率260mgで、110aをオフホワイトの固体として得た:融点203~204°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.20s,1H、8.02d,1H,J=2.5Hz、7.34d,1H,J=2.5Hz、5.77d,1H,J=2.1Hz、3.48s,3H、1.84m,1H、0.90m,4H、0.63m,4H;MSESIm/z309.0MH。実施例1105-tert-ブチル-2-3-5-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル-2-ヒドロキシメチルフェニルイソインドリン-1-オン110実施例105と同じ一般的な手順を用いて、110a260mg、0.841ミリモルと103f429mg、0.926ミリモルとの反応により、33の収率144mgで、110をオフホワイトの固体として得た:融点178~180°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ11.76d,1H,J=2.0Hz、7.98d,1H,J=2.0Hz、7.92s,1H、7.71m,2H、7.61dd,1H,J=7.9,1.6Hz、7.48m,1H、7.42dd,1H,J=7.6,1.1Hz、7.35dd,1H,J=7.6,1.1Hz、7.23d,1H,J=2.1Hz、5.79d,1H,J=2.2Hz、4.93s,2H、4.90t,1H,J=4.9Hz、4.35d,2H,J=4.6Hz、3.57s,3H、1.81m,1H、1.37s,9H、0.89m,2H、0.64m,2H;MSESIm/z524.2MH。実施例111実施例111a1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール111a磁気撹拌器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、窒素導入口をパージし、4-ニトロピラゾール3.00g、26.5ミリモルおよびDMF50mLを入れた。混合物を、氷浴を用いて0°Cに冷却した。水素化ナトリウム鉱油中60の分散体、1.17g、29.2ミリモルを何度かに分けて加えた。添加が完了した後、混合物を0°Cで30分間撹拌した。その後、ヨードエタン6.21g、39.8ミリモルを15分間かけて加えた。添加が完了した後、混合物を0°Cで30分間、次に室温で3時間撹拌した。この後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を水200mLで希釈した。得られた沈殿物をろ過し、ろ過ケーキをオーブン中で乾燥したところ、511.90gの収率で、111aがオフホワイトの固体として得られた。水層を酢酸エチル3×150mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、0~50のヘキサン/酢酸エチルによって精製したところ、別の111aが、49の収率全定量的収量3.74g1.84gで、オフホワイトの固体として得られた:融点54~55°C;1HNMR300MHz、CDCl3δ8.14s,1H、8.07s,1H、4.22q,2H,J=7.2Hz、3.41s,3H、1.56s,3H,J=7.2Hz;MSESIm/z142.0MH。実施例111b1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミン111b250mLのParr反応器ボトルに窒素をパージし、10のパラジウム炭素50湿潤、468mgの乾燥重量およびエタノール100mLに111a1.90g、13.5ミリモルが入った溶液を入れた。ボトルをParr水素化装置に取り付けて排気し、50psiの圧力になるまで水素ガスを充填し、3時間振とうした。この後、水素を排気し、窒素をボトルに充填した。Celite5211.00gを加え、混合物を、Celite521のパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール2×25mLで洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮乾固したところ、定量的収量の111b1.50gが紫色のオイルとして得られた:1HNMR300MHz、CDCl3δ7.15s,1H、7.02s,1H、4.05q,2H,J=7.2Hz、2.88brs,2H、1.43t,3H,J=7.2Hz;MSESIm/z112.1MH。実施例111c5-ブロモ-3-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ-1-メチルピラジン-21H-オン111c実施例102kと同じ一般的な手順を用いて、111b500mg、4.50ミリモルと3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-21H-オン1.33g、4.95ミリモルとの反応により、75の収率1.01gで、111cをオフホワイトの固体として得た:融点237~239°C;1HNMR300MHz、DMSO-d6δ9.90s,1H、8.02s,1H、7.73s,1H、7.20s,1H、4.11q,2H,J=7.5Hz、3.41s,3H、1.34t,3H,J=7.3Hz;MSESIm/z298.0MH。実施例1115-tert-ブチル-2-3-6-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチルフェニルイソインドリン-1-オン111実施例105と同じ一般的な手順を用いて、111c253mg、0.85ミリモルと103f473mg、1.02ミリモルとの反応により、48の収率210mgで、111をオフホワイトの固体として得た:融点138~140°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.57s,1H、8.17s,1H、7.72m,3H、7.61m,2H、7.51t,1H,J=7.6Hz、7.43m,1H、7.31s,1H、4.94s,2H、4.88t,1H,J=5.0Hz、4.49d,2H,J=5.0Hz、4.06q,2H,J=7.1Hz、3.52s,3H、1.37s,9H、1.33t,3H,J=7.2Hz;MSESIm/z513.2MH。実施例112実施例112a5-ブロモ-1-メチル-3-ピリジン-3-イルアミノピラジン-21H-オン112a磁気撹拌器、還流冷却器および窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、THF15mL、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-21H-オン1.00g、3.73ミリモル、3-アミノピリジン351mg、3.73ミリモルおよびナトリウムtert-ブトキシド789mg、8.21ミリモルを入れた。得られた溶液に窒素を通して30分間バブリングした後、Pd2Br2t-Bu3P229mg、0.037ミリモルを加え、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。この後、反応物を、酢酸エチル50mLと水50mLとに分液し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチル2×25mLで抽出した。有機相を一緒にして、塩水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、35の収率370mgで、112aが褐色の固体として得られた:融点>250°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.75s,1H、9.08d,1H,J=2.5Hz、8.32m,1H、8.24dd,1H,J=5.0,1.5Hz、7.40s,1H、7.36dd,1H,J=8.5,4.5Hz、3.45s,3H;MSAPCIm/z281.0MH。実施例1125-tert-ブチル-2-2-ヒドロキシメチル-3-4-メチル-5-オキソ-6-ピリジン-3-イルアミノ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イルフェニルイソインドリン-1-オン112磁気撹拌器および還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、103f298mg、0.643ミリモル、112a150mg、0.536ミリモル、炭酸ナトリウム170mg、1.61ミリモル、1,4-ジオキサン5mLおよび水1mLを入れた。この混合物を、窒素を用いて30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム62mg、0.054ミリモルを加えた。100°Cで3時間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、水40mLと塩化メチレン100mLとに分液した。層を分離し、水相を塩化メチレン2×50mLで抽出した。有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール5mLに溶解した混合物に、炭酸カリウム500mg、3.62ミリモルを加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水20mLと塩化メチレン20mLとに分液した。層を分離し、水相を塩化メチレン2×20mLで抽出した。有機抽出物を一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、27の収率70mgで、112がオフホワイトの固体として得られた:融点149~150°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.54s,1H、9.14d,1H,J=2.0Hz、8.44m,1H、8.18dd,1H,J=5.0,1.5Hz、7.73~7.71m,2H、7.63~7.59m,2H、7.52t,1H,J=8.0Hz、7.48s,1H、7.44dd,1H,J=8.0,1.5Hz、7.30dd,1H,J=7.5,4.5Hz、4.93s,2H、4.88t,1H,J=5.0Hz、4.44d,2H,J=5.0Hz、3.56s,3H、1.37s,9H;MSESIm/z496.2MH。実施例113実施例113a5-ブロモ-1-メチル-3-ピリジン-2-イルアミノピリジン-21H-オン113a磁気撹拌器、窒素導入口および還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-21H-オン936mg、3.51ミリモル、2-アミノピリジン300mg、3.19ミリモル、炭酸セシウム3.11g、9.57ミリモルおよび1,4-ジオキサン20mLを入れた。得られた溶液に窒素を通して20分間バブリングした後、キサントホス184mg、0.319ミリモルおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0146mg、0.160ミリモルを加え、反応混合物を100°Cで3時間加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、42の収率376mgで、113aがオフホワイトの固体として得られた:融点153~154°C;1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.75s,1H、8.69d,1H,J=2.4Hz、8.26dd,1H,J=5.4,1.5Hz、7.61m,1H、7.54d,1H,J=2.4Hz、7.33d,1H,J=5.4Hz、6.86m,1H、3.45s,3H。実施例1135-tert-ブチル-2-2-ヒドロキシメチル-3-1-メチル-6-オキソ-5-ピリジン-2-イルアミノ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニルイソインドリン-1-オン113105の調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、103f298mg、0.643ミリモルと113a150mg、0.536ミリモルとの反応により、34の収率90mgで、113を白色の固体として得た:融点138~139°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.68d,1H,J=2.0Hz、8.58s,1H、8.17m,1H、7.73~7.71m,2H、7.62~7.56m,2H、7.50t,1H,J=7.5Hz、7.44d,1H,J=7.5Hz、7.39~7.37m,2H、7.28d,1H,J=7.5Hz、6.78dd,1H,J=6.5,5.0Hz、4.94s,2H、4.89t,1H,J=4.5Hz、4.34d,2H,J=4.5Hz、3.60s,3H、1.65s,9H;MSESIm/z495.2MH。実施例114実施例114a1-ブロモ-2-ブロモメチル-3-ニトロベンゼン114a磁気撹拌器および還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、1-ブロモ-2-メチル-3-ニトロベンゼン6.86g、31.8ミリモルおよび四塩化炭素40mLを入れ、80°Cまで加熱した。N-ブロモ-スクシンイミド6.96g、39.1ミリモルおよび2,2’-アゾビス2-メチルプロピオニトリル522mg、3.18ミリモルを加え、反応混合物を80°Cで16時間撹拌した。この後、反応混合物を室温に冷まし、ろ過し、ろ過ケーキを塩化メチレン20mLで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、粗生成物114a9.64g、103の粗収率が黄色のオイルとして得られ、それを次のステップにそのまま使用した:1HNMR500MHz、CDCl3δ7.89~7.86m,2H、7.35t,1H,J=8.0Hz、4.89s,2H。実施例114b2-ブロモ-6-ニトロベンジルアセテート114b磁気撹拌器を備えた250mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、上記のように調製した粗生成物114a定量的収量を仮定して、9.64g、31.8ミリモル、酢酸カリウム12.9g、131ミリモルおよびDMF75mLを入れた。70°Cで30分間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、水200mLと酢酸エチル400mLとに分液した。層を分離し、水相を酢酸エチル2×100mLで抽出した。有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、62の収率5.54gで、114bが黄色の固体として得られた:融点36~37°C;1HNMR500MHz、CDCl3δ7.85dd,1H,J=8.0,1.0Hz、7.77dd,1H,J=8.0,1.0Hz、7.38t,1H,J=8.0Hz、5.46s,2H、2.06s,3H。実施例114c2-ブロモ-6-ニトロベンジルオキシtert-ブチルジメチルシラン114c磁気撹拌器および窒素導入口を備えた150mLの一口丸底フラスコに、THF20mL、エタノール20mL、及び水20mLの混合液に114b11.6g、42.3ミリモルが入った溶液を入れた。水酸化リチウム一水和物7.00g、167.0ミリモルを加え、反応物を室温で1時間撹拌した。この後、反応混合物を水200mLと酢酸エチル400mLとに分液した。層を分離し、水相を酢酸エチル2×200mLで抽出した。有機抽出物を一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を無水塩化メチレン50mLに溶解させた。イミダゾール14.4g、68.0ミリモルを加えた後、tert-ブチルジメチルクロロシラン16.0g、106ミリモルを滴下して加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。この後、水200mLを加え、層を分離した。水層を塩化メチレン2×200mLで抽出し、一緒にした有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、89の収率13.1gで、114cが白色の半固体として得られた:1HNMR500MHz、CDCl3δ7.67d,1H,J=8.5Hz、7.54d,1H,J=8.5Hz、7.18t,1H,J=8.0Hz、4.96s,2H、0.80s,9H、0.007s,6H。実施例114d3-ブロモ-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルアニリン114d磁気撹拌器および還流冷却器を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、114c1.00g、2.89ミリモル、エタノール20mL、鉄粉末-325メッシュ、1.62g、28.9ミリモル、塩化アンモニウム3.09g、57.8ミリモルおよび水4mLを入れ、反応混合物を80°Cで1時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷まし、Celite521のパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール3×50mLで洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水10mLを用いて粉末化し、次に、45°Cの真空下で一定重量になるまで乾燥したところ、定量的収量949mgで、114dが黄色の固体として得られた:1HNMR500MHz、CDCl3δ6.82m,2H、6.53m,1H、4.86s,2H、4.68brs,2H、0.79s,9H、0.00s,6H。実施例114eメチル3-3-ブロモ-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-フェニルアミノメチル-5-tert-ブチルチオフェン-2-カルボキシレート114e磁気撹拌器を備えた100mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、114d875mg、3.00ミリモル、メチル2-ブロモメチル-5-t-ブチル-チオフェン-1-カルボキシレート949mg、3.00ミリモルおよびアセトニトリル10mLを入れた。炭酸セシウム1.95g、6.00ミリモルを加え、混合物を40°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって得られた残渣を精製したところ、70の収率1.10gで、114eが無色のオイルとして得られた:1HNMR500MHz、CDCl3δ6.86t,1H,J=8.0Hz、6.82~6.78m,2H、6.48d,1H,J=8.0Hz、4.90s,2H、4.58s,2H、3.77s,3H、1.24s,9H、0.76s,9H、0.09s,6H。実施例114f3-3-ブロモ-2-ヒドロキシメチルフェニルアミノメチル-5-tert-ブチルチオフェン-2-カルボン酸114f磁気撹拌器を備えた50mLの一口丸底フラスコに、114e1.10g、2.09ミリモル、水酸化リチウム201mg、8.36ミリモル、THF10mL、エタノール10mLおよび水10mLを入れた。室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、2Nの塩酸を用いてpH4まで酸性化した。得られた水溶液を酢酸エチル3×30mLで抽出し、有機抽出物を一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、65の収率540mgで、114fが白色の固体として得られた:融点68~69°C;1HNMR500MHz、CDCl3δ7.03~6.97m,2H、6.86s,1H、6.71d,1H,J=8.0Hz、4.94s,2H、4.60s,2H、1.35s,9H;MSESIm/z398.0MH。実施例114g5-3-ブロモ-2-ヒドロキシメチルフェニル-2-tert-ブチル-4H-チエノ[3,2-c]ピロール-65H-オン114g磁気撹拌器を備えた50mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、114f540mg、1.36ミリモル、トリエチルアミン275mg、2.72ミリモルおよび無水DMF10mLを入れた。ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートBOP、782mg、1.77ミリモルを加え、反応物を室温で16時間撹拌した。この後、反応物を水20mLで希釈し、得られた懸濁液をろ過した。ろ過ケーキを塩化メチレン40mLに溶解させ、溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mL、および水10mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、60の収率で、白色の固体114gが305mg得られた:融点55~56°C;1HNMR500MHz、CDCl3δ7.65d,1H,J=8.0Hz、7.25m,1H、7.20d,1H,J=8.0Hz、6.89s,1H、4.68s,2H、4.66s,2H、1.46s,9H。実施例114h2-ブロモ-6-2-tert-ブチル-6-オキソ-4H-チエノ[3,2-c]ピロール-56H-イルベンジルアセテート114h磁気撹拌器を備えた100mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、114g240mg、0.633ミリモル、ピリジン150mg、1.90ミリモルおよび塩化メチレン10mLを入れた。溶液を0°Cに冷却し、塩化アセチル75mg、0.950ミリモルを加えた。次に、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この後、反応混合物を水5mLと塩化メチレン5mLとに分液し、層を分離した。水相を塩化メチレン2×10mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mL、水10mLおよび塩水10mLで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、86の収率231mgで、114hが白色の固体として得られた:融点172~173°C;1HNMR500MHz、CDCl3δ7.63d,1H,J=8.0Hz、7.34~7.21m,2H、6.87s,1H、5.21s,2H、4.64s,2H、2.05s,3H、1.42s,9H。実施例114i2-2-tert-ブチル-6-オキソ-4H-チエノ[3,2-c]ピロール-56H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジルアセテート114i磁気撹拌器および温度調節器を備えた100mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、114h310mg、0.735ミリモル、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロラン551mg、2.20ミリモル、酢酸カリウム216mg、2.21ミリモルおよび1,4-ジオキサン5mLを入れた。窒素気流を得られた懸濁液に30分間通した。次に、PddppfCl2CH2Cl254mg、0.074ミリモルを加え、反応物を5時間還流状態で撹拌した。この後、混合物を周囲温度に冷まし、水25mLとtert-ブチルメチルエーテル50mLとに分液し、Celite521のプラグに通してろ過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、77の収率265mgで、114iが黄色の固体として得られた:融点62~63°C;1HNMR500MHz、CDCl3δ7.85d,1H,J=8.0Hz、7.44t,1H,J=8.0Hz、7.37d,1H,J=8.0Hz、6.86s,1H、5.33s,2H、4.62s,2H、1.96s,3H、1.45s,9H、1.33s,12H。実施例1142-tert-ブチル-5-2-ヒドロキシメチル-3-1-メチル-5-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニル-4H-チエノ[3,2-c]ピロール-65H-オン114磁気撹拌器および還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、114i264mg、0.563ミリモル、103l190mg、0.563ミリモル、炭酸ナトリウム179mg、1.69ミリモル、1,4-ジオキサン5mLおよび水1mLを入れた。この混合物を、窒素を用いて30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム65mg、0.056ミリモルを加えた。3時間還流状態で加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、水40mLと塩化メチレン100mLとに分液した。層を分離し、水相を塩化メチレン2×50mLで抽出した。有機抽出物を一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール5mLに溶解させた混合物に、炭酸カリウム500mg、3.62ミリモルを加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水20mLと塩化メチレン20mLとに分液した。層を分離し、水相を塩化メチレン2×20mLで抽出した。有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、18の収率57mgで、114がオフホワイトの固体として得られた:融点164~165°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.10s,1H、7.97d,1H,J=2.5Hz、7.46t,1H,J=8.0Hz、7.39dd,1H,J=8.0,1.5Hz、7.34dd,1H,J=8.0,1.5Hz、7.22d,1H,J=2.5Hz、7.15s,1H、5.87s,1H、4.89t,1H,J=4.5Hz、4.84s,2H、4.34d,2H,J=4.5Hz、3.91t,2H,J=5.0Hz、3.57s,3H、3.48s,2H、2.77t,2H,J=5.0Hz、2.36s,3H、1.42s,9H;MSAPCIm/z559.4MH。実施例115実施例115a5-ブロモ-3-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチルピリジン-21H-オン115a還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた250mLの三つ口丸底フラスコに、109b444mg、3.61ミリモル、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-21H-オン1.06g、3.97ミリモル、炭酸セシウム3.52g、10.8ミリモル、および1,4-ジオキサン45mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して30分間バブリングした後、キサントホス177mg、0.306ミリモルおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0165mg、0.180ミリモルを加え、反応混合物を3時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル150mLおよび水30mLで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル3×150mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール20mLを用いて粉末化したところ、63の収率700mgで、115aがオフホワイトの固体として得られた:融点161~163°C;1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.42s,1H、8.00d,1H,J=2.5Hz、7.57d,1H,J=2.4Hz、7.38d,1H,J=2.5Hz、6.05d,1H,J=2.4Hz、3.61m,1H、3.49s,1H、0.95m,4H;MSESIm/z309.0MH。実施例1155-tert-ブチル-2-3-5-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル-2-ヒドロキシメチルフェニルイソインドリン-1-オン115還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた50mLの三つ口丸底フラスコに、115a263mg、0.850ミリモル、103f473mg、1.02ミリモル、炭酸ナトリウム270mg、2.55ミリモル、DMF5mL、水2.5mLおよび1,4-ジオキサン8mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して30分間バブリングした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム098mg、0.085ミリモルを加え、反応混合物を14時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル150mLおよび水30mLで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル3×150mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、THF8mLと、メタノール4mLと、水4mLとの混合液に溶解させた。得られた溶液に、水酸化リチウム一水和物420mg、10.0ミリモルを加えた。混合物を室温で4時間撹拌してから、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル150mLと水30mLとに分液した。有機層を分離し、水層を、メタノールの20塩化メチレンv/v溶液3×150mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、0~10のメタノール/塩化メチレンによって精製したところ、39の収率175mgで、115がオフホワイトの固体として得られた:融点173~175°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.10s,1H、8.08d,1H,J=2.5Hz、7.71m,2H、7.61dd,1H,J=7.9,1.5Hz、7.55d,1H,J=2.5Hz、7.50m,1H、7.43dd,1H,J=7.9,1.5Hz、7.38dd,1H,J=8.0,1.5Hz、7.25d,1H,J=2.1Hz、6.06d,1H,J=2.4Hz、4.94s,2H、4.89t,1H,J=4.5Hz、4.35d,2H,J=4.5Hz、3.58s,3H、3.54m,1H、1.37s,9H、0.96m,2H、0.87m,2H;MSESIm/z524.2MH。実施例116実施例116a1-メチル-3-ピリミジン-4-イルアミノ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-21H-オン116a還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、107a300mg、1.07ミリモル、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロラン543mg、2.14ミリモル、酢酸カリウム315mg、3.21ミリモル、および1,4-ジオキサン7mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して30分間バブリングした後、[1,1’-ビスジフェニル-ホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII78mg、0.107ミリモルを加え、反応混合物を1時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル150mLおよび水30mLで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル3×150mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、80v/vのヘキサン/酢酸エチル溶液20mLを用いて粉末化したところ、71の収率250mgで、116aがオフホワイトの固体として得られた:融点161~163°C;1HNMR300MHz、DMSO-d6δ9.05s,1H、8.70s,1H、8.58d,1H,J=2.4Hz、8.28d,1H,J=5.9Hz、7.69d,1H,J=1.5Hz、7.26d,1H,J=5.9Hz3.57s,3H、1.29s,12H;MSESIm/z329.2MH。実施例116bメチル3-メチルチオフェン-2-カルボキシレート116b磁気撹拌器を備えた500mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、2-メチルチオフェン-1-カルボン酸15.0g、105ミリモルおよびメタノール250mLを入れた。混合物を、氷浴を用いて0°Cに冷却した。塩化チオニル15.5ml、25.1g、211ミリモルを何度かに分けて加えた。添加が完了した後、浴を除去し、反応混合物を90°C油浴温度で14時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル250mlに溶解させ、10の炭酸カリウム水溶液200mLで洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル3×150mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、0~50のヘキサン/酢酸エチルによって精製したところ、91の収率15.0gで、116bが無色のオイルとして得られた:1HNMR300MHz、CDCl3δ7.38d,1H,J=5.0Hz、6.91d,1H,J=5.1Hz、3.86s,3H、2.56s,3H;MSESIm/z156.0MH。実施例116cメチル3-ブロモメチルチオフェン-2-カルボキシレート116c磁気撹拌器、還流冷却器および窒素導入口を備えた1Lの一口丸底フラスコに窒素をパージし、116b5.00g、32.0ミリモル、N-ブロモスクシンイミド5.70g、32.0ミリモルおよび四塩化炭素300mLを入れた。溶液を70°C油浴温度まで加熱し、2,2’-アゾビスイソブチロニトリル526mg、3.20ミリモルを加えた。得られた混合物を3時間還流させた。その後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ過ケーキを四塩化炭素2×50mLで洗浄した。ろ液を酢酸エチル300mLで希釈し、水40mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液40mLおよび塩水40mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮したところ、定量的収量7.50gで、116cが無色のオイルとして得られた:1HNMR300MHz、CDCl3δ7.39d,1H,J=5.0Hz、7.11d,1H,J=5.1Hz、4.85s,2H、3.83s,3H。実施例116dメチル3-アミノメチルチオフェン-2-カルボキシレート116d磁気撹拌器および窒素導入口を備えた2Lの一口丸底フラスコに窒素をパージし、116c7.50g、32.0ミリモルおよびアンモニアの7Mメタノール溶液915mL、6.40モルを入れた。溶液を室温で14時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水150mLに溶解させ、メチルtert-ブチルエーテル2×25mLで抽出した。水層を、水酸化ナトリウム5.00gを用いて塩基性化し、メチルtert-ブチルエーテル3×150mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮したところ、57の収率3.14gで、116dが無色のオイルとして得られた:1HNMR300MHz、CDCl3δ7.45d,1H,J=5.1Hz、7.14d,1H,J=5.1Hz、4.11s,2H、3.88s,3H、1.72brs,2H;MSESIm/z172.0MH。この材料をさらに精製せずに使用した。実施例116e4H-チエノ[2,3-c]ピロール-65H-オン116e磁気撹拌器を備えた250mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、116d5.00g、29.2ミリモルおよびTHF150mLを入れた。ビストリメチルアルミニウム-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン錯体10.0g、39.1ミリモルを滴下して加えた。混合物を60°Cで14時間加熱した。この後、混合物を0°Cに冷却した。4Mの塩酸60mLを滴下して加え、混合物をろ過した。有機層を分離し、水層を、メタノールの20v/v塩化メチレン溶液3×150mLで抽出した。ろ過ケーキを、メタノールの20v/v塩化メチレン溶液3×150mLで洗浄した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、0~10のメタノール/塩化メチレンによって精製したところ、45の収率1.87gで、116eがオフホワイトの固体として得られた:融点104~105°C;1HNMR300MHz、CDCl3δ7.08s,1H、6.42brs,1H、4.37s,2H;MSESIm/z140.0MH。実施例116f2-ブロモ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-65H-オン116f磁気撹拌器を備えた250mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、116e1.87g、13.5ミリモル、塩化メチレン10mL、酢酸30mLを入れた。混合物を0°Cに冷却した。臭素2.30g、14.8ミリモルを滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を0°Cで3時間、次に室温で48時間撹拌した。その後、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLと、メタノールの20v/v塩化メチレン溶液100mLとに分液した。層を分離し、水層を、メタノールの20v/v塩化メチレン溶液3×100mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、0~10のメタノール/塩化メチレンによって精製したところ、34の収率1.01gで、116fがオフホワイトの固体として得られた:融点96~97°C;1HNMR300MHz、CDCl3δ7.09s,1H、6.57brs,1H、4.37s,2H;MSESIm/z217.9MH。実施例116g2-シクロプロピル-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-65H-オン116g還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、116f900mg、4.12ミリモル、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート733mg、4.95ミリモル、炭酸セシウム4.03g、12.4ミリモル、トルエン18mL、水1mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して30分間バブリングした後、酢酸パラジウムII279mg、0.412ミリモルおよびn-ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン222mg、0.618ミリモルを加え、反応混合物を100°Cで14時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチル150mLおよび水30mLで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル3×150mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、0~5のメタノール/塩化メチレンによって精製したところ、35の収率254mgで、116gがオフホワイトの固体として得られた:融点109~110°C;1HNMR300MHz、CDCl3δ6.72s,1H、6.08brs,1H、4.28s,2H、2.16m,1H、1.09m,2H、0.84m,1H;MSESIm/z180.1MH。実施例116h2-ブロモ-6-2-シクロプロピル-6-オキソ-4H-チエノ[2,3-c]ピロール-56H-イルベンジルアセテート116h還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、116h254mg、1.42ミリモル、2l1.75g、2.84ミリモル、炭酸セシウム1.16g、3.55ミリモル、N,N’-ジメチルエチレンジアミン187mg、4.59ミリモルおよび1,4-ジオキサン10mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して30分間バブリングした後、ヨウ化銅I135mg、0.710ミリモルを加え、反応混合物を105°C油浴温度で14時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ液を、酢酸エチル100mLおよび水20mLで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル3×50mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、22の収率124mgで、116hが無色のオイルとして得られた:1HNMR300MHz、CDCl3δ7.62m,1H、7.27m,2H、6.77s,1H、5.21s,2H、4.62s,2H、2.18m,1H、2.00s,3H、1.12m,2H、0.85m,2H;MSESIm/z406.0MH。実施例1162-シクロプロピル-5-2-ヒドロキシメチル-3-1-メチル-6-オキソ-5-ピリミジン-4-イルアミノ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニル-4H-チエノ[3,2-c]ピロール-65H-オン116還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた50mLの三つ口丸底フラスコに、116h124mg、0.300ミリモル、116a100mg、0.300ミリモル、炭酸ナトリウム95mg、0.900ミリモル、DMF2.5mL、水1.2mLおよび1,4-ジオキサン4mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して30分間バブリングした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム035mg、0.003ミリモルを加え、反応混合物を14時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、メタノール2mL、水2mLおよび水酸化リチウム一水和物42mg、1.00ミリモルを加えた。混合物を室温で4時間撹拌してから、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル150mLと水30mLとに分液した。有機層を分離し、水層を、メタノールの20v/v塩化メチレン溶液3×150mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、0~10のメタノール/塩化メチレンによって精製したところ、22の収率32mgで、116がオフホワイトの固体として得られた:融点140~141°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.17s,1H、8.70d,1H,J=1.1Hz、8.64s,1H、8.29d,1H,J=5.8Hz、7.52d,1H,J=2.5Hz、7.48m,1H、7.43m,1H、7.38m,1H、7.31dd,1H,J=5.9,1.1Hz、7.04s,1H、4.91t,1H,J=5.0Hz、4.83s,2H、4.34d,2H,J=5.0Hz、3.60s,3H、2.29m,1H、1.12m,2H、0.82m,2H;MSESIm/z486.2MH。実施例117実施例117atert-ブチル3-6-クロロピリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート117a磁気撹拌器および還流冷却器を備えた250mLの丸底フラスコに、亜鉛2.54g、38.9ミリモル、DMF32mL、およびジブロモメタン736mg、4.24ミリモルを入れた。70°Cで10分間撹拌した後、反応混合物を室温に冷まし、クロロトリメチルシラン423mg、3.89ミリモルを加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、DMF32mLに1-tert-ブトキシカルボニル-3-ヨードアゼチジン9.31g、38.9ミリモルが入った溶液を加えた。40°Cで1時間撹拌した後、DMF16mLに2-クロロ-4-ヨード-ピリジン10.0g、35.3ミリモルが入った溶液を加え、続いて、DMF16mLにジベンジリデンアセトンジパラジウム01.62g、1.77ミリモルとトリ2-フリル-ホスフィン820mg、3.53ミリモルが入った溶液を加えた。70°Cで16時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液200mLとジエチルエーテル200mLとに分液した。層を分離し、水相をジエチルエーテル200mLで抽出した。有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、54の収率5.42gで、117aが黄色のオイルとして得られた:1HNMR500MHz、CDCl3δ8.29d,1H,J=2.5Hz、7.70dd,1H,J=8.5,2.5Hz、7.35d,1H,J=8.5Hz、4.37t,2H,J=8.5Hz、3.91dd,2H,J=8.5,4.5Hz、3.73m,1H、1.46s,9H;MSESIm/z269.0MH。実施例117btert-ブチル3-6-ジフェニルメチレンアミノピリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート117b磁気撹拌器および還流冷却器を備えた500mLの丸底フラスコに、117a2.00g、7.46ミリモル、ベンゾフェノンイミン1.62g、8.96ミリモル、ナトリウムtert-ブトキシド1.00g、10.4ミリモル、ジベンジリデンアセトン-ジパラジウム0340mg、0.373ミリモルおよびrac-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル700mg、1.12ミリモルを入れ、反応物を100°Cで3時間加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、79の収率2.44gで、117bが褐色の固体として得られた:融点104~105°C;1HNMR500MHz、CDCl3δ8.20d,1H,J=2.0Hz、7.85brs,2H、7.52brs,1H、7.44brs,2H、7.47dd,1H,J=8.5,2.0Hz、7.17brs,5H、6.61d,1H,J=8.5Hz、4.30t,2H,J=8.5Hz、3.86dd,2H,J=8.5,4.5Hz、3.62m,1H、1.45s,9H;MSESIm/z413.8MH。実施例117ctert-ブチル3-6-アミノピリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート117c磁気撹拌器を備えた250mLの丸底フラスコに、117b2.44g、5.91ミリモル、メタノール80mL、及び、ヒドロキシルアミン390mg、11.8ミリモルの50水溶液を入れ、反応物を室温で4時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、86の収率1.27gで、117cが黄色の固体として得られた:融点103~104°C;1HNMR500MHz、CDCl3δ7.94d,1H,J=2.0Hz、7.49dd,1H,J=8.5,2.5Hz、6.53d,1H,J=8.5Hz、4.48brs,2H、4.30t,2H,J=8.5Hz、3.88dd,2H,J=8.5,4.5Hz、3.62m,1H、1.44s,9H;MSESIm/z249.9MH。実施例117dtert-ブチル3-6-5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート117d磁気撹拌器および還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、117c333mg、1.33ミリモル、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-21H-オン350mg、1.33ミリモル、炭酸セシウム870mg、2.70ミリモルおよび1,4-ジオキサン10mLを入れた。得られた溶液に窒素を通して30分間バブリングした後、キサントホス66mg、0.114ミリモルおよびトリスジベンジリデン-アセトンジパラジウム061mg、0.066ミリモルを加え、反応混合物を105°Cで3時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ過ケーキを塩化メチレン2×10mLで洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、79の収率460mgで、117dが緑色の固体として得られた:融点134~136°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.75s,1H、8.65s,1H、8.19s,1H、7.66dd,1H,J=8.5,2.0Hz、7.51s,1H、7.35d,1H,J=8.5Hz、4.21t,2H,J=8.0Hz、3.81m,2H、3.51s,3H、1.40s,9H;MSESIm/z436.1MH。実施例117etert-ブチル3-6-5-3-5-tert-ブチル-1-オキソイソインドリン-2-イル-2-ヒドロキシ-メチルフェニル-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イルアゼチジン-1-カルボキシレート117e磁気撹拌器および窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、117d455mg、1.04ミリモル、103f680mg、1.50ミリモル、炭酸ナトリウム332mg、3.13ミリモル、DMF5mL、水2.5mLおよび1,4-ジオキサン8mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して30分間バブリングした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0121mg、0.104ミリモルを加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を120°C浴温度で14時間加熱した。この後、混合物を90:10の塩化メチレン/メタノール100mLおよび水75mLで希釈し、層を分離した。水層を、90:10の塩化メチレン/メタノール2×30mLで抽出し、一緒にした有機層を、塩水100mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、THF5mLと、水5mLと、メタノール5mLとの混合物に溶解させた。水酸化リチウム一水和物606mg、14.4ミリモルを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。この後、混合物を、90:10の塩化メチレン/メタノール150mLおよび水100mLで希釈し、層を分離した。水層を、90:10の塩化メチレン/メタノール2×100mLで抽出し、一緒にした有機層を、塩水100mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、73の収率230mgで、117eが非晶質の黄色の固体として得られた:融点151~152°C;1HNMR500MHz、CDCl3δ8.69s,1H、8.12s,1H、7.92s,1H、1.90d,1H,J=8.0Hz、7.61d,1H,J=8.5Hz、7.55~7.46m,5H、6.86d,1H,J=8.5Hz、4.86s,2H、4.69t,1H,J=6.5Hz、4.42d,2H,J=6.5Hz、4.30t,2H,J=8.5Hz、3.90t,2H,J=8.5Hz、3.71s,3H、3.48s,3H、1.46s,9H、1.41s,9H;MSESIm/z650.2MH。実施例1172-3-5-5-アゼチジン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-5-tert-ブチルイソインドリン-1-オン117磁気撹拌器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、117e495mg、0.761ミリモル、塩化メチレン3mLおよびトリフルオロ酢酸3mLを入れ、混合物を室温で3時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を10の炭酸カリウム水溶液10mLと塩化メチレン20mLとに分液した。層を分離し、水相を塩化メチレン20mLで抽出した。有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、25の収率104mgで、117が白色の固体として得られた:融点185~186°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.66s,1H、8.54s,1H、8.10s,1H、7.71d,2H,J=8.5Hz、7.66d,1H,J=8.5Hz、7.61d,1H,J=8.0Hz、7.49t,1H,J=8.0Hz、7.44d,1H,J=6.5Hz、7.37m,2H、7.28d,1H,J=8.5Hz、4.94s,2H、4.88t,1H,J=4.5Hz、4.34d,2H,J=4.5Hz、3.71m,3H、3.59s,3H、3.54m,2H、1.33s,9H;MSESIm/z550.2MH。実施例118実施例1185-tert-ブチル-2-2-ヒドロキシメチル-3-1-メチル-5-5-1-メチルアゼチジン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニルイソインドリン-1-オン118磁気撹拌器を備えた150mLの一口丸底フラスコに、窒素をパージし、11772mg、0.130ミリモル、ホルムアルデヒド5mg、0.170ミリモルの37水溶液、および無水メタノール5mLを入れた。無水メタノール2.5mLにシアノ水素化ホウ素ナトリウム25mg、0.400ミリモルおよび無水塩化亜鉛27mg、0.200ミリモルが入った懸濁液を加え、反応物を室温で5時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮し、10の炭酸カリウム水溶液5mLを加えた。得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを水2mLで洗浄した。ろ過ケーキを、カラムクロマトグラフィーによって精製したところ、64の収率56mgで、118が白色の固体として得られた:融点201~202°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.66s,1H、8.54s,1H、8.11s,1H、7.72d,2H,J=8.5Hz、7.64m,2H、7.49t,1H,J=8.0Hz、7.44d,1H,J=6.5Hz、7.37m,2H、7.27d,1H,J=8.5Hz、4.94s,2H、4.88t,1H,J=4.5Hz、4.34d,2H,J=4.5Hz、3.59s,3H、3.54t,2H,J=7.0Hz、3.45m,1H、3.01t,2H,J=6.5Hz、2.24s,3H、1.36s,9H;MSESIm/z564.3MH。実施例119実施例119a1-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール119a還流冷却器および磁気撹拌器を備えた100mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、3-ニトロ-1H-ピラゾール500mg、4.42ミリモル、2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-ブロモエタン2.12g、8.85ミリモル、炭酸セシウム5.76g、17.7ミリモルおよび無水DMF5mLを入れた。70°Cで1時間加熱した後、混合物を室温に冷まし、塩化メチレン50mLおよび水30mLで希釈した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン2×30mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、85の収率1.02gで、119aが白色の固体として得られた:融点76~77°C;1HNMR500MHz、CDCl3δ7.52d,1H,J=2.5Hz、6.87d,1H,J=2.5Hz、4.29t,2H,J=5.0Hz、3.98t,2H,J=5.0Hz、0.84s,9H、-0.44s,6H。実施例119b1-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル-1H-ピラゾール-3-アミン119b250mLのParr反応器ボトルに窒素をパージし、10のパラジウム炭素50湿潤、150mgの乾燥重量、および、エタノール20mLに119a1.02g、3.76ミリモルが入った溶液を入れた。ボトルをParr水素化装置に取り付けて排気し、50psiの圧力になるまで水素ガスを充填し、3時間振とうした。この後、水素を排気して窒素をボトルに充填した。Celite5211.00gを加え、混合物を、Celite521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール2×25mLで洗浄し、一緒にしたろ液を、減圧下で濃縮乾固したところ、100の収率928mgで、119bが白色の固体として得られた:融点54~55°C;1HNMR500MHz、CDCl3δ7.25d,1H,J=2.0Hz、5.36d,1H,J=2.0Hz、4.54brs,2H、3.90t,2H,J=5.5Hz、3.81t,2H,J=5.5Hz、0.84s,9H、-0.35s,6H。MSAPCIm/z242.6MH。実施例119c5-ブロモ-3-1-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチルピリジン-21H-オン119c103lの調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、119b400mg、1.66ミリモルと、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-21H-オン441mg、1.66ミリモルとの反応により、76の収率521mgで、119cを黄色の固体として得た:融点96~97°C;1HNMR500MHz、CDCl3δ7.85d,1H,J=2.5Hz、7.42s,1H、5.31d,1H,J=2.5Hz、6.87d,1H,J=2.5Hz、5.84d,1H,J=2.5Hz、4.16t,2H,J=5.0Hz、3.96t,2H,J=5.5Hz、3.58s,3H、0.85s,9H、-0.04s,6H。MSAPCIm/z427.4MH。実施例1192-3-6-1-2-ヒドロキシエチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-12H-オン119114の調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、119c200mg、0.469ミリモルと103f261mg、0.563ミリモルとの反応により、34の収率83mgで、119をオフホワイトの固体として得た:融点198~199°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.07s,1H、8.00d,1H,J=2.5Hz、7.73~7.71m,2H、7.61dd,1H,J=8.0,1.5Hz、7.50~7.47m,2H、7.42dd,1H,J=8.0,1.5Hz、7.37dd,1H,J=8.0,1.5Hz、7.24d,1H,J=2.5Hz、6.06d,1H,J=2.5Hz、4.94s,2H、4.89t,1H,J=5.0Hz、4.78t,1H,J=5.0Hz、4.35d,2H,J=9.5Hz、3.99t,2H,J=5.5Hz、3.67q,2H,J=5.5Hz、3.58s,3H、1.37s,9H;MSESIm/z528.3MH。実施例120実施例120a1-6-ニトロピリジン-3-イルアゼチジン-3-オール120a磁気撹拌器および還流冷却器を備えた500mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、2-ニトロ-5-ブロモピリジン3.00g、14.8ミリモル、3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩2.91g、26.56ミリモル、N,N-ジイソプロピルエチルアミン5.67g、43.91ミリモル、テトラブチルアンモニウムヨード8.17g、22.1ミリモルおよびN,N-ジメチルアセトアミド15mLを入れた。この混合物を120°C浴温度で14時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷まし、水100mLで希釈し、酢酸エチル4×100mLで抽出した。一緒にした有機層を、塩水250mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中80の酢酸エチルで所望の生成物を溶離させるシリカゲルカラムを用いて精製したところ、49の収率1.43gで、120aが黄色の半固体として得られた:1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.13d,1H,J=9.0Hz、7.70d,1H,J=2.5Hz、6.91m,1H、5.83d,1H,J=6.0Hz、4.65m,1H、4.31m,2H、3.83m,2H;MSESIm/z196.2MH。実施例120b1-6-アミノピリジン-3-イルアゼチジン-3-オール120b119bの調製と同じ一般的な手順を用いて、120a1.43g、7.32ミリモルを還元して、95の収率1.15gで、120bを黄色の半固体として得た:1HNMR500MHz、DMSO-d6δ7.22d,1H,J=2.5Hz、6.69m,1H、6.35d,1H,J=8.0Hz、5.16s,1H、4.48m,1H、3.96m,2H、3.34m,2H;MSESIm/z166.2MH。実施例120c5-ブロモ-3-5-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-1-メチルピリジン-21H-オン120c還流冷却器、磁気撹拌器および窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、120b270mg、1.64ミリモル、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-21H-オン435mg、1.64ミリモル、炭酸セシウム1.18g、3.61ミリモル、および1,4-ジオキサン20mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して30分間バブリングした後、キサントホス142mg、0.246ミリモルおよびトリスジベンジリデン-アセトンジパラジウム0150mg、0.164ミリモルを加え、反応混合物を3時間還流状態で加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過し、ろ過ケーキを塩化メチレン2×20mLで洗浄した。ろ液を一緒にして減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、40の収率217mgで、120cが黄色の固体として得られた:210°Cdec;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.50d,1H,J=4.0Hz、8.44s,1H、7.54d,1H,J=5.0Hz、7.42d,1H,J=5.0Hz、7.20d,1H,J=14.5Hz、6.89dd,1H,J=14.5,4.0Hz、5.59d,1H,J=11.0Hz、4.54m,1H、4.05dd,2H,J=13.0,11.0Hz、3.50~3.44m,5H;MSAPCIm/z351.6MH。実施例1205-tert-ブチル-2-3-5-5-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル-2-ヒドロキシメチルフェニルイソインドリン-1-オン120磁気撹拌器および還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、120c215mg、0.613ミリモル、103f340mg、0.735ミリモル、炭酸ナトリウム195mg、1.84ミリモル、1,4-ジオキサン8mLおよび水2mLを入れた。この混合物を、窒素を用いて30分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム71mg、0.061ミリモルを加えた。100°Cで3時間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、水40mLと塩化メチレン100mLとに分液した。層を分離し、水相を塩化メチレン2×50mLで抽出した。有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール5mLに溶解させ、炭酸カリウム500mg、3.62ミリモルを加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水20mLと塩化メチレン20mLとに分液した。層を分離し、水相を塩化メチレン2×20mLで抽出した。有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、21の収率72mgで、120がオフホワイトの固体として得られた:>250°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.48s,1H、8.25d,1H,J=2.0Hz、7.73~7.71m,2H、7.62d,1H,J=8.5Hz、7.51~7.42m,3H、7.36d,1H,J=7.5Hz、7.28d,1H,J=2.0Hz、7.17d,1H,J=9.0Hz、6.87dd,1H,J=9.0,3.0Hz、5.56d,1H,J=6.5Hz、4.94s,2H、4.88t,1H,J=5.0Hz、4.54m,1H、4.33d,2H,J=5.0Hz、4.02t,2H,J=7.0Hz、3.58s,3H、3.43t,2H,J=7.0Hz、1.36s,9H;MSESIm/z566.3MH。実施例121実施例121atert-ブチル4-6-ニトロピリジン-3-イル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート121a磁気撹拌器および還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、2-ニトロ-5-ブロモピリジン1.00g、5.00ミリモル、2-オキソ-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン1.01g、5.00ミリモル、炭酸セシウム3.58g、11.0ミリモルおよび1,4-ジオキサン40mLを入れた。得られた溶液に窒素を通して30分間バブリングした後、キサントホス246mg、0.425ミリモルおよびトリスジベンジリデン-アセトンジパラジウム0230mg、0.250ミリモルを加え、反応混合物を6時間還流状態で加熱した。反応混合物を室温に冷ました後、水30mLおよび酢酸エチル150mLを加えた。得られた混合物を、Celite521を通してろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層を酢酸エチル2×50mLで抽出した。一緒にした有機層を、塩水30mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって精製したところ、96の収率1.55gで、121aが琥珀色のオイルとして得られた:1HNMR300MHz、CDCl3δ8.67d,1H,J=2.4Hz、8.32d,1H,J=8.7Hz、8.15dd,1H,J=8.7,2.4Hz、4.33s,1H、3.89m,4H、1.48s,9H;MSESIm/z323.1MH。実施例121btert-ブチル4-6-アミノピリジン-3-イル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート121b250mLのParr反応器ボトルに窒素をパージし、10のパラジウム炭素50湿潤、100mgの乾燥重量、および、エタノール20mLに121a500mg、1.55ミリモルが入った溶液を入れた。ボトルをParr水素化装置に取り付けて排気し、45psiの圧力になるまで水素ガスを充填し、4時間振とうした。この後、水素を排気して窒素をボトルに充填した。Celite5211.0gを加え、混合物を、Celite521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール2×30mLで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、95の収率で、121b430mgが琥珀色のフィルムとして得られた:1HNMR500MHz、CDCl3δ7.98d,1H,J=2.5Hz、7.38dd,1H,J=8.5,2.0Hz、6.52d,1H,J=8.5Hz、4.54s,1H、4.26s,2H、3.78t,2H,J=5.5Hz、3.67t,2H,J=5.0Hz、1.50s,9H;MSESIm/z293.1MH。実施例121ctert-ブチル4-6-5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イル-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート121c磁気撹拌器、窒素導入口および還流冷却器を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-21H-オン530mg、1.99ミリモル、121b580mg、1.99ミリモル、炭酸セシウム1.43g、4.40ミリモルおよび1,4-ジオキサン30mLを入れた。得られた混合物に窒素を通して20分間バブリングした後、キサントホス98.4mg、0.170ミリモルおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム091.6mg、0.100ミリモルを加え、反応混合物を4時間還流状態で加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、84の収率802mgで、121cが黄色の固体として得られた:融点130~132°C;1HNMR500MHz、CDCl3δ8.68d,1H,J=2.5Hz、8.24d,1H,J=2.5Hz、7.98s,1H、7.52dd,1H,J=9.0,2.5Hz、7.00d,1H,J=2.5Hz、6.82d,1H,J=8.5Hz、4.26s,2H、3.81m,2H、3.73m,2H、3.60s,3H、1.50s,9H;MSESIm/z478.2MH。実施例1215-tert-ブチル-2-2-ヒドロキシメチル-3-1-メチル-6-オキソ-5-5-2-オキソピペラジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニルイソインドリン-1-オン121磁気撹拌器および還流冷却器を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、121c477mg、1.00ミリモル、103f463mg、1.00ミリモル、炭酸ナトリウム424mg、4.00ミリモル、水4mLおよび1,4-ジオキサン20mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して20分間バブリングした後、テトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0115mg、0.100ミリモルを加え、反応混合物を100°Cで4時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷ましてからろ過し、ろ過ケーキを、メタノールと塩化メチレンとの1:10の混合物30mLで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、褐色の残渣が得られた。磁気撹拌器を備えた50mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、褐色の残渣上記のように調製され、定量的収量を仮定した、1.00ミリモルおよび塩化メチレン8mLを入れた。トリフルオロ酢酸5mLを加えた。反応物を室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を次のステップにそのまま使用した。磁気撹拌器および還流冷却器を備えた別の100mLの一口丸底フラスコに、上で得られた残渣、THF10mL、エタノール10mL、水10mLおよび水酸化リチウム96.0mg、4.00ミリモルを入れた。混合物を50°Cで2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、1580mgの収率で、、121が白色の固体として得られた:融点218~220°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.71s,1H、8.67d,1H,J=2.0Hz、8.12d,1H,J=3.0Hz、7.71m,2H、7.60dd,1H,J=8.0,1.5Hz、7.55dd,1H,J=9.0,2.5Hz、7.49t,1H,J=8.0Hz、7.43dd,1H,J=8.0,1.5Hz、7.41~7.38m,2H、7.32d,1H,J=9.0Hz、4.94s,2H、4.89t,1H,J=5.0Hz、4.35d,2H,J=5.0Hz、3.60s,3H、3.56t,2H,J=5.5Hz、3.37s,2H、2.99t,2H,J=5.5Hz、2.76s,1H、1.36s,9H;MSESIm/z593.3MH。実施例122実施例122a5-ブロモ-1-メチル-3-ニトロピリジン-21H-オン122a磁気撹拌器を備えた1Lの丸底フラスコに窒素をパージし、5-ブロモ-3-ニトロピリジン-21H-オン25.0g、114ミリモル、無水DMF500mLおよび炭酸カリウム34.7g、251ミリモルを入れ、懸濁液を室温で15分間撹拌した。この後、ヨウ化メチル17.8g、126ミリモルを加え、混合物を室温で16時間撹拌した。次に、反応混合物を水500mLで希釈し、塩化メチレン3×500mLで抽出した。有機抽出物を一緒にして、10の塩化リチウム水溶液300mLおよび水300mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を、ヘキサン中50~100の酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけ、122aを含有する画分を収集し減圧下で濃縮したところ、89の収率23.6gで、122aが黄色の固体として得られた:融点122~123°C;1HNMR300MHz、CDCl3δ8.37d,1H,J=2.7Hz、7.26s,1H、3.68s,3H;MSESIm/z234MH。実施例122b1-メチル-3-ニトロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-21H-オン122b機械的撹拌器、還流冷却器および温度調節器を備えた3Lの三つ口丸底フラスコに窒素をパージし、122a23.6g、102ミリモル、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロラン32.2g、127ミリモル、酢酸カリウム30.0g、306ミリモルおよび1,4-ジオキサン800mLを入れた。窒素気流を、得られた懸濁液に30分間通した。次に、PddppfCl2CH2Cl24.17g、5.10ミリモルを加え、反応物を80°Cで2時間撹拌した。この後、混合物を室温に冷まし、減圧下の40°Cで蒸発乾固した。得られた黒色の固体を、機械的撹拌器および還流冷却器を備えた3Lの三つ口丸底フラスコに入れた。トルエン640mLおよび硫酸マグネシウム20gを加え、得られた懸濁液を、窒素下で15分間にわたって90°Cまで加熱した。混合物を、CellpureP65のパッドに通して高温のままhotろ過し、ろ過ケーキを高温トルエン3×45mLで洗浄した。ろ液を、高粘度の懸濁液が形成されるまでロータリーエバポレータを用いて40°Cで蒸発させた残渣の重量は97gであった。前記ろ液を使用してフラスコの壁から残留物を移し、この懸濁液をろ過した。ろ過ケーキをトルエン15mLで洗浄し、40°Cの真空下で2時間乾燥したところ、73の収率20.8gで、122bが黄色の固体として得られた:1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.48d,1H,J=2.0Hz、8.34d,1H,J=2.0Hz、3.60s,3H、1.30s,12H。実施例122c2-5-tert-ブチル-1-オキソイソインドリン-2-イル-6-1-メチル-5-ニトロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルベンジルアセテート122c磁気撹拌器を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに窒素をパージし、122b560mg、2.00ミリモル、103f830mg、2.00ミリモル、炭酸ナトリウム848mg、8.00ミリモル、ジオキサン30mLおよび水6mLを入れた。この混合物を、窒素を用いて15分間脱気した。テトラキストリフェニル-ホスフィンパラジウム231mg、0.200ミリモルを加えた。100°Cで5時間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル200mLで希釈した。得られた混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLおよび塩水30mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、81の収率800mgで、122cが粗生成物として得られ、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。実施例122d2-5-アミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル-6-5-tert-ブチル-1-オキソイソインドリン-2-イルベンジルアセテート122d磁気撹拌器を備えた50mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、122c600mg、1.23ミリモル、酢酸10mLおよびTHF5mlを入れた。亜鉛末1.56g、20.5ミリモルを何度かに分けて加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、81460mgの収率で、122dが黄色のオイルとして得られた:1HNMR500MHz、CDCl3δ7.85d,1H,J=8.0Hz、7.58d,1H,J=8.0Hz、7.52s,1H、7.45t,1H,J=8.0Hz、7.28d,2H,J=8.0Hz、6.74d,1H,J=2.0Hz、6.57d,1H,J=2.0Hz、5.08s,2H、4.78s,2H、4.37s,2H、3.60s,3H、1.85s,3H、1.40s,9H;MSESIm/z460.3MH。実施例122e3-クロロ-6-4-メチルピペラジン-1-イルピリダジン122e磁気撹拌器を備えた25mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、3,6-ジクロロピリダジン1.49g、10.0ミリモルおよびN-メチルピペラジン1.17g、11.7ミリモルを入れ、フラスコを油浴に入れ、それを100°Cまで加熱した。1.5時間後、フラスコを室温に冷まし、得られたケーキを粉砕し、アセトニトリル10mLを用いて粉末化した。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを、10の炭酸カリウム水溶液15mLと混合した。得られた混合物を、MtBE2×35mLで抽出した。有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させたところ、60の収率1.27gで、122eが白色の固体として得られた:融点106~107°C;1HNMR300MHz、CDCl3δ7.20d,1H,J=9.5Hz、6.89d,1H,J=9.6Hz、3.65t,4H、J=5.1Hz、2.53t,4H、J=5.1Hz、2.35s,3H;MSESIm/z213.1MH。実施例1225-tert-ブチル-2-2-ヒドロキシメチル-3-1-メチル-5-6-4-メチルピペラジン-1-イルピリダジン-3-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニルイソインドリン-1-オン122磁気撹拌器、窒素導入口および還流冷却器を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、122d550mg、1.19ミリモル、122e255mg、1.19ミリモル、炭酸セシウム860mg、2.64ミリモルおよび1,4-ジオキサン20mLを入れた。得られた混合物に窒素を通して20分間バブリングした後、キサントホス59.0mg、0.102ミリモルおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム055.0mg、0.06ミリモルを加え、反応混合物を5時間還流状態で加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、褐色の残渣が得られた。磁気撹拌器および還流冷却器を備えた別の100mLの一口丸底フラスコに、上で得られた残渣、THF10mL、エタノール10mL、水10mLおよび水酸化リチウム115mg、4.80ミリモルを入れた。混合物を50°Cで2時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、23165mgの収率で、122が白色の固体として得られた:融点171~172°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.66d,1H,J=2.0Hz、8.57s,1H、7.72d,1H,J=8.5Hz、7.71s,1H、7.61d,1H,J=8.0,1.5Hz、7.54d,1H,J=9.5Hz、7.50t,1H,J=8.0Hz、7.45dd,1H,J=8.0,1.5Hz、7.38~7.36m,2H、7.30d,1H,J=9.5Hz、4.94s,2H、4.84t,1H,J=5.0Hz、4.34d,2H,J=5.0Hz、3.60s,3H、3.41t,4H、J=5.0Hz、2.39t,4H、J=5.0Hz、2.20s,3H、1.36s,9H;MSESIm/z594.3MH。実施例123実施例123aメチル2-シアノ-4-フルオロベンゾエート123a磁気撹拌器を備えた100mLの一口丸底フラスコに窒素をパージし、メチル2-クロロ-4-フルオロベンゾエート10.0g、53.0ミリモル、シアン化銅I5.22g、58.3ミリモルおよび2-メチルピロリジノン30mLを入れた。195°Cで1.5時間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、水600mLに注いだ。得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを水100mLで洗浄した。次に、得られた固体に、水110mLにシアン化ナトリウム3.00g、61.2ミリモルを溶解した溶液を加え、反応混合物を室温で50分間撹拌した。この後、酢酸エチル500mLを加え、層を分離した。水相を酢酸エチル2×10mLで抽出し、有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、73の収率6.99gで、123aが白色の固体として得られた:融点92~93°C;1HNMR500MHz、CDCl3δ8.18dd,1H,J=9.0,5.5Hz、7.50dd,1H,J=8.0,2.5Hz、7.38m,1H、4.01s,3H。実施例123b5-フルオロイソインドリン-1-オン123b250mLのParr反応器ボトルに窒素をパージし、ラネーニッケル4.00g、およびエタノール20mLに123a2.00g、11.2ミリモルが入った溶液を入れた。ボトルをParr水素化装置に取り付け、排気し、50psiの圧力になるまで水素ガスを充填し、16時間振とうした。この後、水素を排気し、窒素をボトルに充填した。Celite5215.00gを加え、混合物を、Celite521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール2×75mLで洗浄し、一緒にしたろ液を、減圧下で濃縮乾固したところ、76の収率で、123b1.29gが無色のオイルとして得られた:1HNMR500MHz、CDCl3δ7.85dd,1H,J=8.5,5.5Hz、7.21~7.16m,2H、7.05brs,1H、4.56s,2H。実施例123c5-ジメチルアミノイソインドリン-1-オン123c500mLの高圧ボンベhigh-pressurebomb反応器に、123b2.20g、14.5ミリモルエタノール30mLおよび過剰のジメチルアミン50mLを入れた。混合物を165°Cで36時間加熱した。この後、混合物を濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、98:2の酢酸エチル/トリエチルアミンによって精製したところ、81の収率2.40gで、123cが黄色の固体として得られた:融点122~124°C;1HNMR300MHz、DMSO-d6δ7.99s,1H、7.44d,1H,J=9.3Hz、6.77m,2H、4.24s,2H、2.99s,6H。実施例123d2-ブロモ-6-5-ジメチルアミノ-1-オキソイソインドリン-2-イルベンジルアセテート123d磁気撹拌器および窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、123c2.40g、13.6ミリモル、102d8.34g、27.3ミリモル、炭酸セシウム1.34g、4.10ミリモル、N,N’-ジメチルエチレンジアミン181mg、2.05ミリモルおよび1,4-ジオキサン12mLを入れた。得られた懸濁液に窒素を通して30分間バブリングした後、ヨウ化銅195mg、1.03ミリモルを加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を105°Cで16時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ液を、酢酸エチル150mLおよび水75mLで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル2×50mLで抽出し、一緒にした有機層を、塩水100mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、70:30のヘキサン/酢酸エチルによって精製したところ、48の収率2.65gで、123dが白色の固体として得られた:融点93~95°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ7.75d,1H,J=8.5Hz、7.62dd,1H,J=7.5,1.0Hz、7.27m,2H、6.81t,1H,J=6.5Hz、6.68s,1H、5.21s,2H、4.69s,2H、3.09s,6H、2.00s,3H;ESIm/z403.6MH。実施例123e2-5-ジメチルアミノ-1-オキソイソインドリン-2-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジルアセテート123e102gの調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、123d2.65g、6.59ミリモルと、ビスピナコラトジボロン5.02g、19.8ミリモルとの反応により、100の収率3.00gで、123eを褐色の固体として得た:融点75~76°C;1HNMR300MHz、CDCl3δ7.85dd,1H,J=4.2,1.8Hz、7.76d,1H,J=8.7Hz、7.45m,2H、6.80dd,1H,J=8.7,2.1Hz、6.69s,1H、5.13s,2H、4.69s,2H、3.08s,6H、1.93s,3H、1.34s,12H。実施例1235-ジメチルアミノ-2-2-ヒドロキシメチル-3-1-メチル-5-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニルイソインドリン-1-オン123103の調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、123e450mg、1.00ミリモルと103l260mg、0.800ミリモルとの反応と、その後の加水分解により、24の収率130mgで、123を白色の固体として得た:融点148~150°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ8.09s,1H、7.98d,1H,J=2.0Hz、7.56d,1H,J=8.0Hz、7.47t,1H,J=8.0Hz、7.39dd,1H,J=8.0,1.5Hz、7.33dd,1H,J=8.0,1.5Hz、7.24d,1H,J=2.0Hz、6.88~6.85m,2H、5.88s,1H、4.89t,1H,J=5.0Hz、4.85s,2H、4.31d,2H,J=5.0Hz、3.91t,2H,J=5.5Hz、3.59s,3H、3.48s,2H、3.04s,6H、2.77t,2H,J=5.5Hz、2.34s,3H;MSESIm/z540.3MH。実施例124実施例1245-ジメチルアミノ-2-2-ヒドロキシメチル-3-1-メチル-6-オキソ-5-ピリミジン-4-イルアミノ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニルイソインドリン-1-オン124104の調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、123e400mg、0.890ミリモルと107a207mg、0.740ミリモルとの反応と、その後の加水分解により、28の収率120mgで、124を白色の固体として得た:融点206~208°C;1HNMR500MHz、DMSO-d6δ9.17s,1H、8.73d,1H,J=2.0Hz、8.65s,1H、8.30d,1H,J=6.0Hz、7.57d,1H,J=8.5Hz、7.55d,1H,J=2.5Hz、7.49t,1H,J=2.5Hz、7.43dd,1H,J=8.0,1.5Hz、7.37dd,1H,J=8.0,1.5Hz、7.31dd,1H,J=6.0,1.5Hz、6.88~6.85m,2H、4.94t,1H,J=4.5Hz、4.86s,2H、4.32d,2H,J=4.5Hz、3.61s,3H、3.04s,6H;MSESIm/z483.2MH。実施例125実施例125aメチル4-ブロモメチル-2-tert-ブチルチアゾール-5-カルボキシレート125a102eの調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、メチル4-メチル-2-tert-ブチルチアゾール-5-カルボキシレートと、四塩化炭素中のN-ブロモ-スクシンイミドとの反応により、125aを得た。実施例125b2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリン125b101fの調製についての記載と同様の一般的な手順を用いて、125aと4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロランとの反応により、125bを得た。実施例125cメチル2-tert-ブチル-4-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルアミノメチルチアゾール-5-カルボキシレート125cアセトニトリル30mL中に、125a1g、3.4ミリモル、2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゼンアミン125b1.1g、3.1ミリモルおよび炭酸セシウム1.3g、4.1ミリモルが入った懸濁液を、45°Cで一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中、0~1のEtOAcで溶離するシリカゲルを用いて精製したところ、125cが黄色のオイル1.1g、56として得られた。LCMS:MH575。実施例125dメチル2-tert-ブチル-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-1-メチル-6-オキソ-5-ピリミジン-4-イルアミノ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニルアミノ-メチルチアゾール-4-カルボキシレート125dフラスコに、107a379mg、1.3ミリモル、メチル2-tert-ブチル-4-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-フェニルアミノメチルチアゾール-5-カルボキシレート125c775mg、1.3ミリモル、PdCl2dppf266mg、0.32ミリモル、1.0MのK3PO43H2O2.6ml、1.0MのNaOAc2.6mLおよび40mLのMeCNを入れた。混合物を、窒素下で、110°Cで16時間撹拌した。溶離剤として石油エーテル/酢酸エチル6:1を用いたフラッシュカラムで精製したところ、125dが、白色の固体0.6g、69として得られた。LCMS:MH649。実施例125e2-tert-ブチル-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-1-メチル-6-オキソ-5-ピリミジン-4-イルアミノ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニルアミノメチルチアゾール-4-カルボン酸125eメチル2-tert-ブチル-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-1-メチル-6-オキソ-5-ピリミジン-4-イルアミノ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニルアミノ-メチルチアゾール-4-カルボキシレート125d590mg、0.9ミリモルと、イソプロピルアルコール20mLと水20mLに水酸化リチウム1090mg、45ミリモルが入った溶液との混合物を、25°Cで5時間撹拌した。反応混合物を元の体積の約50まで濃縮し、1MのHCl水溶液を用いてpHを約4まで酸性化した。次に、それをCH2Cl2:MeOH約7:1で抽出した。有機相を一緒にして、無水MgSO4を用いて乾燥し、濃縮したところ125eが得られ、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。LCMS:MH635。実施例1252-tert-ブチル-5-2-ヒドロキシメチル-3-1-メチル-6-オキソ-5-ピリミジン-4-イルアミノ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニル-4,5-ジヒドロピロロ[3,4-d]チアゾール-6-オン125塩化メチレン40mL中に2-tert-ブチル-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-1-メチル-6-オキソ-5-ピリミジン-4-イルアミノ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニルアミノ-メチルチアゾール-4-カルボン酸125e500mg、0.78ミリモルが入った溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン503mg、3.9ミリモルおよびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロホスフェート900mg、2.37ミリモルを加えた。混合物を25°Cで2時間撹拌した。溶離剤としてPE:EA1:3~1:6を用いたフラッシュカラムで精製したところ、125が、白色の固体32mg、10として得られた。LCMS:MH503。1HNMR500MHz、MeODppm8.84d,J=2Hz,1H、8.66s,1H、8.29d,J=5.5Hz,1H、7.49~7.56m,4H、7.09d,J=5.5Hz,2H、5.04s,2H、4.57s,2H、3.73s,3H、1.54s,9H。実施例126実施例126atert-ブチル5-アミノ-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート126a3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-アミン0.25g、2ミリモルとK2CO30.828g、6ミリモルとの混合物が入ったTHF5mLに、Boc2O0.436g、2ミリモルが入ったTHF5mLを加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。次に、それをろ過し、濃縮した。残渣を、6:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムによって精製したところ、126aが白色の固体240mg、54として得られた。LCMS:M-Boc124。実施例126b5-ブロモ-3-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ-1-メチルピリジン-21H-オン126b磁気撹拌器および還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン15mL、tert-ブチル5-アミノ-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート126a455mg、1.95ミリモル、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-21H-オン0.40g、1.5ミリモル、および炭酸セシウム1.22g、3.75ミリモルを入れた。得られた混合物に窒素を通して30分間バブリングした後、キサントホス87mg、0.15ミリモルおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム070mg、0.075ミリモルを加え、反応混合物を15時間還流状態で加熱した。この後、反応物を室温に冷まし、酢酸エチル30mLと水30mLとに分液した。水層を分離し、酢酸エチル50mL×2で抽出した。有機相を一緒にして、塩水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、50:1のDCM/MeOHで溶離するフラッシュカラムによって精製したところ、126bが黄色の固体320mg、50として得られた。LCMS:MH309。1HNMR500MHz、DMSOδ11.85s,1H、8.23s,1H、8.02d,J=2.5,1H、7.35d,J=2.5,1H、5.77d,J=2,1H、3.46s,3H、1.83m,1H、0.90m,2H、0.64m,2H実施例126cメチル2-tert-ブチル-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-5-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニルアミノメチルチアゾール-4-カルボキシレート125c化合物125dについて記載された手順にしたがい、1.7gのメチル2-tert-ブチル-4-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルアミノメチルチアゾール-5-カルボキシレート125cおよび0.9gの5-ブロモ-3-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ-1-メチルピリジン-21H-オン126bから出発して、126cが、黄色の固体0.8g、40として得られた。LCMS:MH677。実施例126d2-tert-ブチル-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-5-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニルアミノメチルチアゾール-4-カルボン酸126d化合物125eについて記載された手順にしたがい、メチル2-tert-ブチル-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-5-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルフェニルアミノ-メチルチアゾール-4-カルボキシレートから出発して、125dが、黄色の固体粗生成物として得られた。LCMS:MH663。実施例1262-tert-ブチル-5-3-5-5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-4H-ピロロ[3,4-d]チアゾール-65H-オン126実施例125の手順にしたがい、125dから出発して、126が、白色の固体30mg、5、3ステップとして得られた。LCMS:MH531。1HNMR500MHz、MeODppm7.75d,J=1.5Hz,1H、7.51m,3H、7.21s,1H、5.80s,1H、5.03d,J=10Hz,2H、4.54s,1H、4.57s,2H、3.70s,3H、1.88m,1H、1.55s,3H、0.97d,J=7.5Hz,2H、0.73m,2H。《実施例901生化学的Btkアッセイ》式Iの化合物を試験するのに使用され得る標準的な生化学的Btkキナーゼアッセイのために一般化した手順は以下の通りである。1×細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝剤25mMのトリス-HCl、pH7.5、5mMのβ-グリセロリン酸塩、2mMのジチオスレイトール、0.1mMのNa3VO4、10mMのMgCl2、0.5μMのPromegaPTKビオチン化ペプチド基質2、および0.01のBSAを含有する、マスターミックスmastermixマイナスBtk酵素を調製する。1×細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝剤、0.5μMのPTKビオチン化ペプチド基質2、0.01のBSA、および100ng/ウェル0.06mU/ウェルで、Btk酵素を含有する、マスターミックスプラスBtk酵素を調製する。Btk酵素を以下のとおりに調製する:C末端にV5および6xHisタグを有する完全長ヒト野生型Btk受託番号NM-000061を、このエピトープタグの付いたBtkを有するバキュロウイルスを作製するために、pFastBacベクター中にサブクローニングした。バキュロウイルスの作製を、その公表されたプロトコルBac-to-BacBaculovirusExpressionSystemsCat.Nos.10359-016および10608-016に詳述されるInvitrogenの説明書に基づいて行う。3代継代ウイルスを用いてSf9細胞を感染させて、組み換えBtkタンパク質を過剰発現させる。次に、Btkタンパク質を、Ni-NTAカラムを用いて、均質になるまで精製する。最終的なタンパク質調製物の純度は、高感度Sypro-Ruby染色に基づいて95を超える。200μMのATPの溶液を、水中で調製し、1NのNaOHを用いてpH7.4に調整する。1.25μLの量の化合物を含む5DMSOを、96ウェルのハーフエリアCostarポリスチレンプレートに移す。化合物を単独で、11点用量反応曲線出発濃度が10μM;1:2の希釈を用いて試験する。18.75μLの量のマスターミックスマイナス酵素陰性対照としておよびマスターミックスプラス酵素を、96ウェルのハーフエリアcostarポリスチレンプレート中の適切なウェルに移す。5μLの200μMのATPを、最終的なATP濃度が40μMになるように96ウェルのハーフエリアCostarポリスチレンプレート中のその混合物に加える。反応物を、室温で1時間インキュベートする。30mMのEDTA、20nMのSA-APC、および1nMのPT66Abを含有するPerkinElmer1×検出緩衝剤を用いて、反応を停止させる。励起フィルタ330nm、発光フィルタ665nm、および第2の発光フィルタ615nmを用いたPerkinElmerEnvisionによって、時間分解蛍光を用いてプレートを読み取る。次に、IC50値を計算する。あるいは、Lanthascreenアッセイを用いて、そのリン酸化ペプチド産物の定量化によってBtk活性を評価することができる。ペプチド産物におけるフルオレセインと検出抗体におけるテルビウムとの間で起こるFRET蛍光共鳴エネルギー移動は、ペプチドのリン酸化を抑えるBtkの阻害剤の添加により減少する。25μLの最終的な反応体積で、Btkh0.1ng/25μl反応を、50mMのHepespH7.5、10mMのMgCl2、2mMのMnCl2、2mMのDTT、0.2mMのNaVO4、0.01のBSA、および0.4μMのフルオレセインポリ-GATを用いてインキュベートする。ATPを25μMATPのKmまで加えることによって反応を開始させる。室温で60分間のインキュベーションした後、60mMのEDTA中の最終濃度が2nMとなるように、室温で30分間かけてTb-PY20検出抗体を加えることによって反応を停止させる。340nMの励起、ならびに495nmおよび520nmにおける発光を用いたPerkinElmerEnvisionで検出を測定する。典型的なBtk阻害のIC50値は表1および2に示した。《実施例902ラモス細胞Btkアッセイ》式Iの化合物を試験するのに使用され得る標準的な細胞Btkキナーゼアッセイのために、別に一般化した手順は以下のとおりである。ラモス細胞を、試験化合物の存在下で0.5×107細胞/mlの密度で、37°Cで1時間インキュベートする。次に、37°Cで5分間、10μg/mlの抗ヒトIgMFab2を用いてインキュベートすることによって細胞を刺激する。細胞をペレット化し、溶解させ、透明化された溶解物においてタンパク質アッセイを行う。各試料の等しい量のタンパク質について、SDS-PAGEを行い、そして、Btk自己リン酸化を評価するために抗ホスホBtkTyr223抗体CellSignalingTechnology3531;Epitomics,cat.2207-1またはホスホBtkTyr551抗体BDTransductionLabs558034で、いずれかを用いるか、あるいは各溶解物中のBtkの総量を制御するために抗Btk抗体BDTransductionLabs611116を用いて、ウェスタンブロッティングを行う。《実施例903B細胞増殖アッセイ》式Iの化合物を試験するのに使用され得る標準的な細胞B細胞増殖アッセイのために一般化した手順は以下のとおりである。B細胞単離キットMiltenyiBiotech、Cat130-090-862を用いて、8~16週齢のBalb/cマウスの脾臓からB細胞を精製する。試験化合物を、0.25のDMSOに希釈し、100μlの最終体積中10μg/mlの抗マウスIgM抗体SouthernBiotechnologyAssociatesCat1022-01を加える前に、2.5×105個の精製されたマウス脾臓B細胞とともに30分間インキュベートする。24時間のインキュベーションの後、1μCiの3H-チミジンを加え、SPA[3H]チミジン取り込みアッセイ系AmershamBiosciencesRPNQ0130で、製造業者のプロトコルを用いて採取する前に、プレートを更に36時間インキュベートする。SPAビーズによる蛍光を、マイクロベータmicrobetaカウンタWallaceTriplex1450,PerkinElmerでカウントする。《実施例904T細胞増殖アッセイ》式Iの化合物を試験するのに使用され得る標準的なT細胞増殖アッセイのために一般化した手順は以下のとおりである。PanT細胞単離キットMiltenyiBiotech、Cat130-090-861を用いて、8~16週齢のBalb/cマウスの脾臓からT細胞を精製する。試験化合物を、0.25のDMSOに希釈し、それぞれ、10μg/mlの抗CD3BD553057および抗CD28BD553294抗体が37°Cで90分間予め塗布された透明平底プレート中で、100μlの最終体積中の、2.5×105個の精製されたマウス脾臓T細胞と共にインキュベートする。24時間のインキュベーションの後、1μCiの3H-チミジンを加え、SPA[3H]チミジン取り込みアッセイ系AmershamBiosciencesRPNQ0130で、製造業者のプロトコルを用いて採取する前に、プレートをさらに36時間インキュベートする。SPAビーズによる蛍光を、マイクロベータカウンタWallaceTriplex1450,PerkinElmerでカウントする。《実施例905CD86阻害アッセイ》式Iの化合物を試験するのに使用され得るB細胞活性の阻害のための標準的なアッセイのために一般化した手順は以下のとおりである。赤血球溶解BDPharmingen555899によって、8~16週齢のBalb/cマウスの脾臓から全マウス脾細胞を精製する。試験化合物を、0.5のDMSOに希釈し、透明平底プレートFalcon353072中で、200μlの最終体積中の、1.25×106個の脾細胞と共に、37°Cで60分間インキュベートする。次に、15μg/mlのIgMJacksonImmunoResearch115-006-020を加えることによって細胞を刺激し、37°C、CO25で24時間インキュベートする。24時間のインキュベーションの後、細胞を円錐底透明96ウェルプレートに移し、1200×g×5分間での遠心分離によってペレット化する。細胞を、CD16/CD32BDPharmingen553142によって予めブロックpreblockした後、CD19-FITCBDPharmingen553785、CD86-PEBDPharmingen553692、および7AADBDPharmingen51-68981Eを用いてそれに三重染色を行う。細胞をBDFACSCaliburで分類し、CD19/7AAD-集団においてゲーティングする。ゲーティングされた集団におけるCD86表面発現のレベルを、試験化合物濃度に対して測定する。典型的な結果を表3に示した。《実施例906B-ALL細胞生存アッセイ》以下は、生存細胞の数を測定するためにXTT読み取りを用いた標準的なB-ALL急性リンパ芽球性白血病細胞生存試験のための手順である。このアッセイを用いて、培養液中でのB-ALL細胞の生存を阻害する能力について、式Iの化合物を試験することができる。使用され得る1つのヒトB細胞急性リンパ芽球性白血病細胞株はSUP-B15、すなわちATCCから入手可能なヒトPre-B細胞ALL細胞株である。複数の、96ウェルのマイクロタイタープレートにおける、100μlのIscove培地20のFBS中に、5×105個の細胞/mlの濃度で、SUP-B15pre-B-ALL細胞を播種する。次に、試験化合物を、最終濃度の0.4のDMSOとともに加える。細胞を、CO25、37°Cで最大3日間インキュベートする。3日後、細胞を1:3に分割してsplit、試験化合物を含む新しい96ウェルプレートに入れ、さらに最大3日間増殖させる。24時間後毎に、50μlのXTT溶液を、複製96ウェルプレートのうちの1つに加え、製造業者の説明書にしたがって2、4および20時間の時点で吸光度の読み取り値を測定する。次に、アッセイの線形範囲0.5~1.5内のDMSOのみで処理された細胞についてのODで測定された読み取り値を取り、化合物で処理されたウェル中の生存細胞のパーセンテージを、DMSOのみで処理された細胞に対して測定する。《実施例907CD69全血アッセイ》ヒト血液を、以下の条件に合う健常な被験者から得る:1週間の休薬、非喫煙者。血液8種の化合物を試験するために約20mlを、ヘパリンナトリウムsodiumheparinを含むVacutainer登録商標Becton,DickinsonandCo.管中に静脈穿刺によって採取する。式I化合物の10mMDMSO溶液を、100のDMSO中で1:10に希釈し、次に10点用量反応曲線のために、100のDMSO中での3倍段階希釈によって希釈する。化合物をPBS中で1:10にさらに希釈し、次に、各化合物の5.5μlのアリコートを、2mlの96ウェルプレートに二連で加え;5.5μlの、PBS中10のDMSOを、対照および非刺激ウェルとして加える。ヒト全血-HWB100μlを各ウェルに加える。混合した後、プレートを、37°C、CO25、100の湿度で30分間インキュベートする。ヤギFab’2抗ヒトIgM10μlの500μg/ml溶液、最終50μg/mlを、混合しながら各ウェル非刺激ウェル以外に加え、プレートをさらに20時間インキュベートする。20時間のインキュベーションの終了時に、試料を、蛍光標識抗体とともに、37°C、CO25、100の湿度で30分間インキュベートする。補償調整compensationadjustmentおよび初期の電圧設定のために、誘導された対照inducedcontrol、非染色unstainedおよび単染色singlestainを含む。次に、試料を、製造業者の説明書にしたがって、PharMLyse商標BDBiosciencesPharmingenを用いて溶解させる。次に、LSRII機械でBDBiosciencesHTS96ウェルシステムで実施するのに適した96ウェルプレートに試料を移す。BDBiosciencesDIVASoftwareを用いて、取得されたデータおよび平均蛍光強度値を得る。結果を初めにFACS解析ソフトウェアFlowJoによって解析する。試験化合物のIC50を、抗IgMによって刺激されるCD20陽性でもあるCD69細胞の陽性率を50減少させる濃度として定義する非刺激バックグラウンドに対する8つのウェルの平均を差し引いた後の、8つの対照ウェルの平均。IC50値を、Prismversion5によって、非線形回帰曲線に当てはめnonlinearregressioncurvefitを用いて計算する。CD69全血アッセイにおける表1および2から選択される化合物の典型的なIC50値には以下のものがある:"