"式Iの化合物であって、式中、R1及びR2は、それぞれ独立的に、水素、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C14アリール、ホルミル、アセチル、ベンジル、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、-CO-C1-C6アルキル、C3-C14ヘテロアリール-C1-C6アルキレン-、及びC3-C14ヘテロシクロアルキル-C1-C6アルキレンであり、R3はであり、Raは水素、-COR’及び-COOR’から成る群から選択され、Rbは水素、Cl、Br又はFであり、RcはH又は-COORdであり式中、Rdは水素又は直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキルであるR4は水素であり、R5は、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C14アリール、ベンジル、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、C3-C14シクロアルキル及びC3-C14ヘテロアリール-C1-C6アルキレン-から成る群から選択され、アルキル、ベンジル、アリール、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、ヘテロアリール、シクロアルキル、C3-C14ヘテロアリール-C1-C6アルキレン-、又はヘテロシクロアルキルは任意に、-OH、-Cl、-F、-Br、-I、-オキシC3-C14アリール、C1-C6アルキル、C3-C14アリール、C3-C14ヘテロアリール、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、C3-C14ヘテロシクロアルキル-C1-C6アルキレン-、-COR’、COOR’及びオキソから成る群から選択された一つ以上の員によって置換され、R’は、水素、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、-NH-OH、-NH―C1-C6アルキレン-C3-C14ヘテロアリール、-C3-C14ヘテロシクロアルキレン-NR’’R’’’、-NH-C1-C6アルキレン-ORe、-NH-C1-C6アルキレン-NR’’R’’’及び-C1-C6アルキレン-OHから成る群から選択され、R’’及びR’’’はそれぞれ独立的に、水素、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-OH、-C1-C6アルキレン-NRfRgから成る群から選択されるか、又は、R’’及びR’’’はそれらが結合している窒素原子とともに、-N、-S又は-Oから選択された1~3つのヘテロ原子を任意に有するアリール環、飽和又は不飽和C3-C14環状構造を形成し、Re、Rf及びRgはそれぞれ独立的に、水素、又は直鎖若しくは分岐鎖C1-C6アルキルである化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体又は互変異性体。Rbは塩素であり、Raは水素、-COR’及び-COOR’であり、Rcは水素である、請求項1に記載の化合物。Raは-COOR’である、請求項2に記載の化合物。R’は水素又はエチルである、請求項3に記載の化合物。Raは-COR’である、請求項2に記載の化合物。R’は-NH-C1-C6アルキレン-C3-C14ヘテロアリールである、請求項5に記載の化合物。R’はである、請求項6に記載の化合物。R’は、-C3-C14ヘテロシクロアルキレン-NR’’R’’’である、請求項5に記載の化合物。R’は、である、請求項8に記載の化合物。R3はインドールである、請求項1に記載の化合物。R5はベンジルである、請求項1に記載の化合物。以下の表から選択される、請求項1に記載の化合物:式IIの化合物であって、式中、Xは、-O-又は-NH-であり、R6は、水素、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、-NH-OH、及び-OHから成る群から選択され、R7は水素又は直鎖若しくは分岐鎖-C1-C6アルキルであり、R8及びR10は水素であり、R9はであり、Raは、水素、-COR’及び-COOR’から成る群から選択され、Rbは水素、Cl、Br又はFであり、Rcは水素又は-COORdであり、Rdは水素又は直鎖若しくは分岐鎖C1-C6アルキルであり、R11は、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C14アリール、ベンジル、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、C3-C14シクロアルキル及びC3-C14ヘテロアリール-C1-C6アルキレン-から成る群から選択され、アルキル、ベンジル、アリール、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロアシクロアルキルは、任意に、-OH、-Cl、-F、-Br、-I、-オキシC3-C14アリール、C1-C6アルキル、C3-C14アリール、C3-C14ヘテロアリール、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、C3-C14ヘテロシクロアルキル-C1-C6アルキレン-、-COR’、-COOR’及びオキソから成る群から選択された一つ以上の員により置換されており、R’は、水素、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、-NH-OH、-NH-C1-C6アルキレン-C3-C14ヘテロアリール及び-C1-C6アルキレン-OHから成る群から選択される化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、エステル、立体異性体、又は互変異性体。R11はベンジルであり、Xは-Oであり、R6は水素である、請求項13に記載の化合物。R6は-C1-C6アルキルである、請求項13に記載の化合物。R6はメチルである、請求項15に記載の化合物。R11はベンジルであり、Xは-NH-であり、R6は-C1-C6アルキルである、請求項13に記載の化合物。R6は及びNHOHから成る群から選択される、請求項17に記載の化合物。R7はイソブチルである、請求項13に記載の化合物。以下の表から選択される、請求項13に記載の化合物。タンパク質間相互反応アンタゴニストは、それらがしばしば拡張され、比較的平面な界面であることから、小分子治療薬の発見のための挑戦的な目標であると記載されている。しかしながら、p53及びMdm2の間の界面は、結合部位のその寸法、凹部及び疎水性に基づいて、小分子にアクセス可能である。Fry,D.;Vassilev,L.J.Mol.Med.2005,83,955-963を参照されたい。p53-Mdm2アンタゴニストが、ハイスループットスクリーニングHTS、計算HTS及び構造ベースの設計を含む異なる分析手法により発見された一方、本発明者は、Webベース及び構造ベースの設計ツールであるANCHOR.QUERYを使用し、これはUgiの多成分反応に基づいて、新しい強力なp53-Mdm2アンタゴニストの発見と最適化につながった。本発明は、p53-Mdm2複合体の新規な小分子のアンタゴニストに関し、そのアンタゴニストは、式I及びIIによる。一実施形態に基づき、式Iの化合物とともに、その立体異性体、互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩及びエステルを提供する。式Iにおいて、置換基R1及びR2は、それぞれ独立的に、水素、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C14アリール、ホルミル、アセチル、ベンジル、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、-CO-C1-C6アルキル、C3-C14ヘテロアリール-C1-C6アルキレン-及びC3-C14ヘテロシクロアルキル-C1-C6アルキレンから成る群から選択される。置換基R3は、などの任意に置換されたインドールである。インドールが置換される場合、Raは水素、-COR’及び-COOR’であり、置換基Rbは水素、Cl、Br又はFであり、RcはH又は-COORdである。Rcが-COORdである場合、Rdは水素又は直鎖若しくは分岐鎖C1-C6アルキルである。置換基R4は水素であり、R5は直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C14アリール、ベンジル、C3-C14アリールC1-C6アルキレン、C3-C14シクロアルキル及びC3-C14ヘテロアリール-C1-C6アルキレン-から成る群から選択される。式Iの化合物について、任意のアルキル、ベンジル、アリール、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、ヘテロアリール、シクロアルキル、C3-C14ヘテロアリール-C1-C6アルキレン-又はヘテロシクロアルキルが任意に、-OH、-Cl、-F、-Br、-I、-オキシC3-C14アリール、C1-C6アルキル、C3-C14アリール、C3-C14ヘテロアリール、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、C3-C14ヘテロシクロアルキル-C1-C6アルキレン-、-COR’、-COOR’及びオキソから成る群から選択された一つ以上の員で置換される。置換基R’が、水素、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、-NH-OH、-NH-C1-C6アルキレン-C3-C14ヘテロアリール、-C3-C14ヘテロシクロアルキレン-NR’’R’’’、-NH-C1-C6アルキレン-ORe、-NH-C1-C6アルキレン-NR’’R’’’及び-C1-C6アルキレン-OHから成る群から選択され、一方、R’’及びR’’’はそれぞれ独立して、水素、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル及び-C1-C6アルキレン-OH、-C1-C6アルキレン-NRfRgから成る群から選択される。或いは、R’’及びR’’’はそれらが結合されている窒素原子とともに、-N、-S又は-Oから選択された1~3個のヘテロ原子を任意に有するアリール環、飽和又は不飽和C3-C14環状構造を形成し;且つ、置換基Re、Rf及びRgは、それぞれ独立的に水素又は直鎖若しくは分岐鎖C1-C6アルキルである。特定の式Iの化合物について、置換基Rbは塩素であり、Raは水素、-COR’又は-COOR’であり、Rcは水素である。一実施形態において、Raは-COOR’であり、R’は水素又はエチルのいずれかである。別の実施形態において、本発明は、式中RaがCOR’であり、R’が-NH-C1-C6アルキレン-C3-C14ヘテロアリール、例えば、基などである、式Iの化合物を提供する。或いは、R’は、-C3-C14ヘテロシクロアルキレン-NR’’R’’’部分であり、例えば、置換基R’は、基である。また、本発明の別の実施形態に基づいて提供する化合物は、式IIに適合する化合物、並びに、立体異性体、互変異性体、それらの薬学的に許容可能な塩及びエステルである。式IIにおいて、置換基Xは-O-又は-NH-である。置換基R6は、水素、直鎖若しくは分岐鎖C1-C6アルキル、-NH-OH、及び-OHから成る群から選択され、且つ、R7は水素又は直鎖若しくは分岐鎖-C1-C6アルキルである。置換基R8及びR10は水素であり、式II中の置換基R9は、構造的にで図示されるような任意に置換されたインドールである。インドールが置換される場合、Raは、水素、-COR’及び-COOR’から成る群から選択され、Rbは水素、Cl、Br又はFであり、且つ、RcはH又は-COORdである。一実施形態において、Rdは水素である。或いは、Rdは直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキルである。式II中の置換基R11は、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C14アリール、ベンジル、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、C3-C14シクロアルキル、及びC3-C14ヘテロアリール-C1-C6アルキレン-から成る群から選択される。式II中の任意のアルキル、ベンジル、アリール、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、任意に、-OH、-Cl、-F、-Br、-I、-オキシC3-C14アリール、C1-C6アルキル、C3-C14アリール、C3-C14ヘテロアリール、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、C3-C14ヘテロシクロアルキル-C1-C6アルキレン-、-COR’-、-COOR’及びオキソから成る群から選択された一つ以上の員で置換される。置換基-COR’又は-COOR’が存在する場合、R’は、水素、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、-NH-OH、-NH-C1-C6アルキレン-C3-C14ヘテロアリール及び-C1-C6アルキレン-OHから成る群から選択される。本発明の一実施形態によると、置換基R11はベンジルであり、可変的なXが-Oであり、R6が水素又は-C1-C6アルキルである、式IIの化合物を提供する。式IIについての一実施形態によると、置換基R11はベンジルであり、Xは-NH-であり、R6は-C1-C6アルキル又は、及びNHOHから選択される基である。本発明の化合物は、p53-Mdm2相互作用のアンタゴニストである。従って、式Iに係る本発明の化合物及びそれらの医薬組成物は、癌の治療又は予防に有用である。特に、それらは、再発/難治性急性骨髄性及びリンパ性白血病及び難治性の慢性リンパ性白血病/小細胞リンパ球性リンパ腫の患者の治療に有用である。定義特段の断わりのない限り、本明細書において使用される用語及び語句の意味を以下に記載する。アルキルは、1~約20個の炭素原子を含む、直鎖、分岐鎖又は環状ヒドロカルビル基を指す。例えば、アルキルは、1~10個の炭素原子又は1~6個の炭素原子を有し得る。例示的なアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖アルキル基を含み、また、例えばそれらには限られないが、-CHCH32、-CHCH3CH2CH3、-CHCH2CH32、-CCH33、-CCH2CH33、-CH2CHCH32、-CH2CHCH3CH2CH3、-CH2CHCH2CH32、-CH2CCH33、-CH2CCH2CH33、-CHCH3CHCH3CH2CH3、-CH2CH2CHCH32、-CH2CH2CHCH3CH2CH3、-CH2CH2CHCH2CH32、-CH2CH2CCH33、-CH2CH2CCH2CH33、-CHCH3CH2CHCH32、-CHCH3CHCH3CHCH32などの直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も含む。従って、アルキル基は、第一級アルキル基、第二級アルキル基及び第三級アルキル基を含む。語句置換アルキルは、例えば、1、2、3、4、5又は6つの位置などの一つ以上の位置で置換されたアルキルを指し、この置換基は、本明細書に記載の置換により安定な化合物を生成するために使用可能な任意の原子に結合している。任意に置換されたアルキルは、アルキル又は置換アルキルを指す。ハロゲン、ハロゲン化物及びハロのそれぞれの用語は、-F、-Cl、-Br又は-Iを指す。用語アルキレン及び置換アルキレンは、それぞれ二価アルキル及び二価の置換アルキルを指す。アルキレンの例は、それらには限定されないが、エチレン、-CH2-CH2-を含む。任意に置換されたアルキレンは、アルキレン又は置換アルキレンを指す。アルケンは、1~3、1~2又は少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する、2~約20個の炭素原子を含む、直鎖、分岐鎖又は環状ヒドロカルビル基を指す。置換アルケンは、例えば、1、2、3、4、5又は6つの位置などの一つ以上の位置で置換されたアルケンを指し、その置換基は、本明細書に記載の置換により、安定的な化合物を生成するために使用可能な任意の原子に結合している。任意に置換されたアルケンは、アルケン又は置換アルケンを指す。用語アルケニレンは、二価アルケンを指す。アルケニレンの例は、それらに限定されないが、エチレン-CH=CH-及びそれらの全ての立体異性体及び立体配座異性体の形態を含む。置換されたアルケニレンは、二価の置換アルケンを指す。任意に置換されたアルケニレンは、アルケニレン又は置換されたアルケニレンを指す。アルキン又はアルキニルは、指示された数の炭素原子及び少なくとも一つの三重結合を有する、直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。アルキニル基は、非置換であるか、又は、本明細書中に下記の通り記載した一つ以上の置換基で任意に置換されている。用語アルキニレンは二価のアルキンを指す。アルキニレンの例は、それらに限定されないが、エチニレン、プロピニレンを含む。置換されたアルキニレン:は、二価の置換されたアルキンを指す。用語アルコキシは、指示された数の炭素原子を有する-O-アルキル基を指す。例えば、C1-C6アルコキシ基は、-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-イソプロピル、-O-ブチル、-O-sec-ブチル、-ter-ブチル、-O-ペンチル、-O-イソペンチル、-O-ネオペンチル、-O-ヘキシル、-O-イソヘキシル及び-O-ネオヘキシルを含む。用語アリールは、それ自体で又は組み合わせて、フェニル又はナフチルなどのように3つ~4つの炭素原子を有する、芳香族単環式又は二環式環系を指す。アリールはまた、本明細書中で定義するように、シクロアルキル環と任意に縮合した芳香族環系を含む。置換アリールは、安定な化合物を生成するために、任意の利用可能な原子で結合された一つ以上の置換基で独立的に置換されたアリールであり、ここで置換基は、本明細書に記載した通りである。任意に置換されたアリールは、アリール又は置換されたアリールを指す。アリーレンは二価アリールを意味し、置換アリーレンは二価置換アリールを指す。任意に置換されたアリーレンは、アリーレン又は置換アリーレンを指す。用語ヘテロ原子は、N、O及びSを指す。N又はS原子を含む本発明の化合物は、任意に対応するN-オキシド、スルホキシド又はスルホン化合物へ酸化され得る。ヘテロアリールは、単独で又は本明細書に記載の任意の他の部分と組み合わせて、O、S及びNから成る群から独立的に選択された1~4、1~3又は1~2個などの一つ以上のヘテロ原子を含む、5又は6個の環原子を含む単環式芳香族環構造、又は、8~10個の原子を有する二環式芳香族基を指す。ヘテロアリールはまた、スルフィニル、スルホニル及び第三級環窒素のN-オキシドなどの酸化されたS又はNを含むことを意図している。炭素又はヘテロ原子は、安定した化合物が生成されるような、ヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナオキサリル、インドジニル、ベンゾ[b]チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル及びインドリルを含むがそれらに限定されない。置換されたヘテロアリールは、特段の断わりのない限り、例えば、1、2、3、4又は5個、また、1、2又は3個の置換基、また、1個の置換基などの一つ以上の置換基で独立的に置換されたヘテロアリールであり、安定した化合物を生成するために任意の利用可能な原子で結合しており、ここで置換基は本明細書に記載した通りである。任意に置換されたヘテロアリールは、ヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールを指す。ヘテロアリーレンは二価のヘテロアリールを指し、置換ヘテロアリーレンは二価の置換されたヘテロアリールを指す。任意に置換されたヘテロアリーレンは、ヘテロアリーレン又は置換されたヘテロアリーレンを指す。ヘテロシクロアルキルは、5~14個の原子を有する、飽和又は不飽和の非芳香族単環、二環、三環又は多環系であって、その環中の1~3個の炭素原子がO、S又はNのヘテロ原子により置換されているものを意味する。ヘテロシクロアルキルは、任意に、5-6個の環員のベンゾ又はヘテロアリールと縮合されており、且つ、スルフィニル、スルホニル及び第3級環窒素のN-オキシドなどの酸化されたS又はNを含む。ヘテロシクロアルキル環の結合点は、安定した環が保持されるように、炭素又はヘテロ原子において存在する。ヘテロシクロアルキル基の例は、それらに限定されないが、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、及びジヒドロインドリルを含む。任意に置換されたヘテロシクロアルキルは、例えば1、2又は3個の置換基などの1~3個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルを示し、安定した化合物を生成するように任意の利用可能な原子で結合し、ここで置換基は本明細書に記載した通りである。用語シクロアルキルは、単環、二環、三環又は多環、3~14員環系を指し、これらは、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかである。ヘテロ環は、任意の原子を介して結合し得る。シクロアルキルはまた、シクロアルキルが上述のように任意のアリール又はヘテロアリール環へ縮合している、縮合環を意図する。シクロアルキルの代表的な例は、シクロプロピル、シクロイソプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、フェニル、ナフチル、アントラシル、ベンゾフラニル及びベンゾチオフェニルを含むがそれらに限定されない。シクロアルキル基は、不飽和又は、本明細書の以下に記載のように、一つ以上の置換基で任意に置換され得る。用語シクロアルキレンは、二価のシクロアルキレンを指す。用語任意に置換されたシクロアルキレンは、例えば1、2又は3個の置換基など1~3個の置換基で置換されたシクロアルキレンを指し、安定した化合物を生成するために任意の利用可能な原子で結合しており、置換基は本明細書に記載する通りである。用語ニトリル又はシアノは、互換的に使用することが可能であり、ヘテロアリール環、アリール環及びヘテロシクロアルキル環の炭素原子と結合する-CN基を指す。用語オキソは、飽和又は不飽和C3-C8環状又はC1-C8非環状部分へ結合する=O原子を指す。=O原子は、環状又は非環状部分の一部である、炭素、硫黄、及び窒素原子へ結合し得る。用語アミン又はアミノは、式中、Rf及びRgはそれぞれ独立的に、水素、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1-C8ハロアルキル及び、C1-C6ヒドロキシアルキル基である、-NRfRg基を指す。用語アミドは、式中、R’及びR’’がそれぞれ独立的に、水素、C1-C8アルキル、C1-C8アルキレン-C3-C6アリール、C1-C8アルキレン-C3-C6ヘテロアリール又はC3-C6アリールである、-NR’R’’CO-基を指す。用語カルボキシアミドは、式中、R’及びR’’がそれぞれ独立的に、水素、C1-C8アルキル、C1-C8アルキレン-C3-C6アリール、C1-C8アルキレン-C3-C6ヘテロアリール又はC3-C6アリールである、-CONR’R’’基を指す。用語ヒドロキシアルキルは、一つ以上のアルキル基の水素原子が-OH基で置換されている、指定の数の炭素原子を有するアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基の例は、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH及びそれらの分岐バージョンを含むがそれらに限定されない。用語アミノアルキルは、C1-C6アルキル基中の一つ以上の水素原子が-NRfRg基で置換されているC1-C6アルキル基を指し、式中、Rf及びRgが同じであるか異なり得、例えば、Rf及びRgはそれぞれ独立的に、水素、C1-C8アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、C1-C8ハロアルキル、及びC1-C6ヒドロキシアルキル基を指す。アミノアルキル基の例は、アミノメチル、アミノエチル、4-アミノブチル及び3-アミノブチリル3-アミノブチリルを含むがそれらに限定されない。ヒドロキシル又はヒドロキシは、-OH基を指す。用語C3-C14ヘテロアリール-C1-C6アルキレンは、C1-C6アルキレン基中の一つ以上の水素原子がC3-C14ヘテロアリール基で置換されている、二価のアルキレンを指す。C3-C14ヘテロアリール-C1-C6アルキレン基の例は、1-ピリジルブチレン、キノリニル-2-ブチレン及び1-ピリジル-2-メチルプロピレンを含むがそれらに限定されない。用語C3-C14ヘテロシクロアルキル-C1-C6アルキレンは、C1-C6アルキレン基中の一つ以上の水素原子が、C3-C14ヘテロシクロアルキル基で置換されている、二価のアルキレンを指す。C3-C14ヘテロシクロアルキル-C1-C6アルキレン基の例は、1-モルホリノプロピレン、アゼチジニル-2-ブチレン及び1-テトラヒドロフラニル-2-メチルプロピレンを含むがそれらに限定されない。用語C3-C14アリール-C1-C6アルキレンは、C1-C6アルキレン基中の一つ以上の水素原子が、C3-C14アリール基で置換されている、二価のアルキレンを指す。C3-C14アリール-C1-C6アルキレン基の例は、ベンジルを含むがそれに限定されない。アセチル基は、-COCH3を指す。ホルミルは、-COHを指す。本発明の化合物は、立体配置的、幾何学的及び配座異性体を含む、様々な異性体型で存在し得る。本発明の化合物はまた、単一の互変異性体及び互変異性体の混合物を含む、一つ以上の互変異性型で存在し得る。例えば、本発明の化合物は、ケトからエノールへの互変異性、アミドからイミドへの互変異性、ラクタムからラクチムへの互変異性、及び、アミンからイミンへの互変異性を受け得る。用語異性体は、化合物の互変異性体を含む、本発明の全ての異性体を包含することを意図している。本発明の化合物はまた、開鎖又は環化形態で存在し得る。いくつかの場合において、一つ以上の環化形態は、水の損失をもたらし得る。開鎖及び環化形態の特定の組成は、化合物の単離、保存又は投与する方法に依存し得る。例えば、化合物は、酸性条件下では開鎖の形態で存在し得るが、中性条件下では環化形態で存在し得る。全ての形態は、本発明に含まれる。本明細書に記載の一部の化合物は、不斉中心を有し得、従って、異なる鏡像異性体及びジアステレオマー形態で存在し得る。本発明の化合物は、光学異性体又はジアステレオマーの形態であり得る。従って、本発明は、本発明の化合物、及び、それらの光学異性体形態、ジアステレオマー形態、ラセミ混合物を含むそれらの混合形態での本明細書に記載のようなそれらの使用を包含する。本発明の化合物の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィー、又は、光学的に活性な分割剤の適用を介した立体異性体の化学的分離によるなど、公知の手法により得ることができる。特段の断わりのない限り、立体異性体は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物の一つの立体異性体を意味する。従って、一つの不斉中心を有する立体異性体的にピュアな化合物は、反対の鏡像異性体を実質的に含まない。二つの不斉中心を有する立体異性体的にピュアな化合物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的にピュアな化合物は、約80重量超の化合物の一つの立体異性体及び約20重量未満の化合物の他の立体異性体を含み、例えば、約90重量超の化合物の一つの立体異性体及び約10重量未満の化合物の他の立体異性体を含み、又は、約95重量超の化合物の一つの立体異性体及び約5重量未満の化合物の他の立体異性体を含み、又は、約97重量超の化合物の一つの立体異性体及び約3重量未満の化合物の他の立体異性体を含む。示された構造及びその構造へ与えられた名前の間に不一致がある場合、示された構造が支配する。更に、構造又は構造の部分の立体化学が、例えば、太字や破線で示されていない場合、構造又は構造の部分は、それの全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。いくつかの場合、しかしながら、一つ以上の不斉中心が存在する場合、構造及び名称は、相対立体化学を記述するための助けになる単一の鏡像異性体として表され得る。有機合成の当業者は、化合物がそれらを調製するために使用される方法から単一の鏡像異性体として調製されたかどうかが分かるであろう。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な、本発明の化合物の有機又は無機酸又は塩基塩である。典型的な薬学的に許容可能な塩としては、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フィウナレートfiunarate、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、アインボネートeinbonate、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩sulfosaliculate、スラメートsuramate、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩などの、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性及び不水溶性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩はその構造中に2つ以上の荷電原子を有することができる。この場合、薬学的に許容される塩は複数の対イオンを有することができる。従って、薬学的に許容可能な塩は1つ若しくは複数の荷電原子及び/又は1つ若しくは複数の対イオンを有することができる。患者は、ヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、コヒツジ、ブタ、トリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットなどの動物を含む。動物は、非霊長類及び霊長類例えば、サル及びヒトなどの哺乳類であり得る。一実施形態において、患者は、ヒトの幼児、児童、青年又は成人などのヒトである。用語アンカー又はアンカー残基は、タンパク質-タンパク質間の相互作用界面内で深く埋設されているアミノ酸側鎖として定義される。新規のp53/Mdm2アンタゴニストP53-Mdm2界面におけるタンパク質間相互作用の分析は、それぞれ、式I及び式IIに係る小分子アンタゴニストの二つの新しいクラスの本発明の概念を知らせた。Trp23のインドール側鎖が、Mdm2のポケット内に埋設されているという観察に部分的に基づいて、式I及びIIの一連の化合物を調製し、それらの化合物は、必要に応じて置換インドール環を有していた。これらの化合物を、p53-Mdm2相互作用に拮抗する能力について試験した。式Iに係る本発明の化合物を、Ugiの四-成分反応U-4CRを用いて合成した。スキーム1に示すように、適切に置換された3-ホルミルインドールを、アンカー基のためのシントンとして使用した。3-ホルミルインドール1、ベンジルイソシアニド、第一級アミン例えば、イソブチルアミン又はベンジルアミン及び酢酸を使用するUgi反応の予備調査は、二日間室温で攪拌した後、所望の縮合生成物7a~bを与えた。対応するBoc-脱保護生成物8a~bを、一晩室温でジクロロメタン中の10TFA溶液を用いて、その後7a~7bを脱保護することにより得た。Ugi縮合プロトコルは、異なる出発物質の反応性の違いを考慮して変化させた。スキーム1を参照すると、方法A~Cは、例えば、化合物8c~gを、出発物質として3-ホルミルインドール2を使用して合成し、方法Bはスキーム1に示す通りである。しかしながら、Boc脱保護生成物8h~iは、ギ酸又は酪酸を出発staringカルボン酸として使用する場合、に形成された方法B、スキーム1。保護されていないインドールアルデヒド3を出発材料として使用する場合、しかしながら、反応はゆっくりと進む。最終生成物は、室温で5日間攪拌した後に得られ、収率は、Boc保護された3-ホルミルインドール2を使用して得られた収率に匹敵していた方法C、スキーム1。インドールの位置2でエステル化されたカルボン酸基を有するインドール誘導体8の塩基触媒加水分解は、対応する遊離カルボン酸類似体9を生成した方法D、スキーム2。結合における水素結合の役割を評価するために、本発明者は、上記のスキーム1に示された方法A~Cを使用して合成された化合物の-COR3基を除去するために無機酸を使用した。従って、ジオキサン中の塩酸などの無機酸を用いた脱アシル化は、スキーム3における二つの例示的な化合物について示すように、対応する二級アミンをもたらした。式Iの化合物の溶解度を高めるために、可溶化置換基をインドール環のC-2へ導入した。従って、対応するアミドを与えるために、1,5,7-トリアザビシクロ[4,4,0]デカ-5-エンTBDの存在下で、一級アミンを化合物8eのインドールのC-2にあるカルボキシル基にカップリングさせることにより、スキーム4において示されたように化合物13を合成した。C-2カルボキシル基のアミドへの変換は、しかしながら、2~3倍の結合親和性の低下につながる。式Iの化合物の結合親和性小分子とMdm2の結合親和性を測定するために、蛍光偏光FPアッセイを用いた。P53-Mdm2相互反応のアンタゴニストとして既知であり、Mdm2についてKi=0.04μMを有するNutlin-3aを、FPアッセイの対照とした。表1は、様々な式Iの化合物についての阻害定数Ki’sを示す。FP研究の結果は、結合がR2での疎水性残基の導入により促進されることを示す表1の化合物8を参照されたい。促進された結合は、Mdm2のLeu26ポケットを占有する化合物8中のR2での置換基の間の増加した疎水性相互作用のためであると考えられる。化合物8Iは、このシリーズにおける最も強力なものであることが見いだされ、これは、フラグメントの最適な組み合わせを示す。表1.代表的な式Iの化合物8のSAR研究化合物8の類似体などの式Iの化合物は、それらの低いマイクロモルKi値により示されるように、Mdm2にしっかりと結合している。インドールのC-2における遊離カルボン酸残基の役割を明らかにするために、化合物8の特定の類似体を、水性塩基条件を用いて加水分解したスキーム2。インドールのC-2で遊離カルボン酸残基を有する式Iの化合物についての結合定数Ki値は、FPアッセイによって決定し、表2に示す。表2.代表的な式Iの化合物9のSAR研究表2に示すように、エステルの加水分解によって、化合物9の類似体についての低いKi値により示されるように、Mdm2との結合相互作用が改善された。化合物9Iは、サブ-マイクロモル範囲のKi値を有し、最大の効力を示した。分取臨界流体クロマトグラフィーSFCを、化合物9Iの二つの鏡像異性体を分離するために用いた。鏡像異性体9IKi=300nMは、鏡像異性体―9IKi=700nMよりも、より強力であることが判明した。化合物9Iはまた、良好な水への溶解度1.3mg/mlを示し、式Iの化合物が薬物様の特性を有することを示唆し、従って、癌などの疾患の治療のための候補治療薬である。前述のように、本発明は式Iに係る化合物を提供する。この文脈において、式Iの化合物のR1及びR2は、それぞれ独立的に、水素、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C14アリール、ホルミル、アセチル、ベンジル、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、-CO-C1-C6アルキル、C3-C14ヘテロアリール-C1-C6アルキレン及びC3-C14ヘテロシクロアルキル-C1-C6アルキレンから成る群から選択される。置換基R3は、などの置換されたインドールである。一実施形態において、インドールのRa、Rb及びRcのそれぞれは水素である。いくつかの実施形態において、置換基Raは水素、-COOR’から成る群から選択され、置換基Rbは水素、Cl、Br又はFであり、RcはH又は-COORdである。置換基Rdは、水素又は直鎖若しくは分岐鎖C1-C6アルキルである。置換基R5は、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C14アリール、ベンジル、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、C3-C14シクロアルキル及び、C3-C14ヘテロアリール-C1-C6アルキレン-から成る群から選択される。式Iの化合物について、任意のアルキル、ベンジル、アリール、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、ヘテロアリール、シクロアルキル、C3-C14ヘテロアリール-C1-C6アルキレン-又はヘテロシクロアルキルは、任意に、-OH、-Cl、-F、-Br、-I、-オキシC3-C14アリール、C1-C6アルキル、C3-C14アリール、C3-C14ヘテロアリール、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、C3-C14ヘテロシクロアルキル-C1-C6アルキレン-、-COR’、-COOR’及びオキソから成る群から選択された一つ以上の員で置換される。-COR’又は-COOR’置換基を有する式Iの化合物について、R’は、水素、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、-NH-OH、-NH-C1-C6アルキレン-C3-C14ヘテロアリール、-C3-C14ヘテロシクロアルキレン-NR’’R’’’、-NH-C1-C6アルキレン-ORe、-NH-C1-C6アルキレン-NR’’R’’’及び-C1-C6アルキレン-OHからなる群から選択される。置換基R’’及びR’’’はそれぞれ独立的に、水素、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、及び-C1-C6アルキレン-OH、-C1-C6アルキレン-NRfRgからなる群から選択されるか、又は、置換基R’’及びR’’’はそれらが結合している窒素原子と共に、任意に-N、-S、又は-Oから選択した1~3個のヘテロ原子を有するアリール環、飽和又は不飽和C3-C14環状構造を形成する一方、Re、Rf及びRgは、それぞれ独立的に、水素又は直鎖若しくは分岐鎖C1-C6アルキルである。式Iの化合物のカテゴリーは、以下の表3に示した化合物を含むがそれらに限定されない。いくつかのこれらの例示的な化合物が立体化学で描かれているが、本発明は、ジアステレオマーなど、化合物の全ての可能な立体異性体を包含することを理解すべきである。式Iのフッ素化類似体フッ素の導入は、創薬の過程で特に貴重となってきている。例えば、フッ素は、その標的へ小分子の結合親和性を高め、pKb及びlogDを変更し、経口吸収を改善し、代謝を防ぐために使用されてきた。更に、フッ素の位置選択的導入のための合成プロトコルは、文献において十分に確立されている。式Iの化合物の結合を強化するために、本発明者は、式Iに係るp53-Mdm2アンタゴニストについて系統的フッ素スキャンF-スキャンを実施した。特に発明者は、インドールのC-3に存在する2-アミノベンジル基の1個以上の水素原子がフッ素原子で置換されている場合の、結合相互作用への寄与を研究した。式Iのp53-Mdm2アンタゴニストである3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-4-クロロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸Aの結晶構造に基づく本発明者による構造活性研究は、p53のTrp23、Phe19及びLeu26への側鎖の残基に対応する化合物Aにおける置換基群が、Mdm2結合ポケット内の同じ位置を占めることを示した。Mdm2と複合化したAの結晶構造は、更に、Aのベンジル置換基がMdm2のHis96のイミダゾール環とのスタッキング相互作用に関与することを明らかにした図2。特定の理論に基づかず、本発明者は、ベンジル環の水素原子の一つ以上のフッ素原子による置換は、His96のイミダゾール環及び化合物Aのベンジル基の間のπ-スタッキング相互作用を強化すると考えている。従って、化合物Aの全19個のフルオロ-異性体を合成した。蛍光偏光FP研究は、インドールのC-2に遊離カルボン酸基を有する式Iの化合物化合物7B~7Tは、対応する親エチルエステル化合物6B~6Tに比べて高い結合能を示すことを示している。興味深いことには、化合物7B~7TのKi値は44倍変化し、Ki値は5.7μM~130nMの間である。最も強力な類似体は、化合物7mKi=130nM、分子量:495Daである。更に化合物7mは、既知のp53-Mdm2アンタゴニストNutlin-3aよりも高い結合効率指標bindingefficiencyindexBEI=13.9を示し、これは、化合物7mがnultin-3aBEI=12.3よりも優れた効果を発揮するであろうことを示す。本発明の文脈において、用語BEIは、pKi/MWkDa比を指す。また、化合物7mは、Nutlin0.1mg/mLよりも優れた水溶解度0.85mg/mLを示し、その計算された親油性cLogP=3.69は、nutlin-3acLogP=5.17よりも低い。表4は、フッ素化合物6B~6Tについての阻害定数Ki値及び、対応する2-インドールカルボン酸化合物7B~7TについてのKi値を示す。表4のデータに示されるように、多くの式I化合物はナノモル範囲のKi値でMdm2へ強固に結合している。例示的なフッ素化された式Iの化合物は、以下の表5に言及した化合物を含むがそれらに限定されない。本発明はまた、式IIに係る化合物を提供する:式IIに係る化合物について、Xは-O-又は-NH-である。置換基R6は、水素、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、-NH-OH、及び-OHから成る群から選択され、一方、R7は水素又は直鎖若しくは分岐鎖-C1-C6アルキルである。置換基R8及びR10は共に水素であり、一方、R9はインドール又は置換されたインドール基である。特定の式IIの化合物について、R9は、などの置換されたインドールである。R9として置換されたインドールを含む化合物について、置換基Raは、水素、-COR’及び-COOR’から成る群から選択され、置換基Rbは水素、Cl、Br又はFであり、置換基RcはH又は-COORdである。RcがCOORdである場合、置換基Rdは水素又は直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキルである。R11は、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、C3-C14アリール、ベンジル、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、C3-C14シクロアルキル、及びC3-C14ヘテロアリール-C1-C6アルキレン-から成る群から選択される。式IIの化合物について、任意のアルキル、ベンジル、アリール、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、任意に、-OH、-Cl、-F、-Br、-I、-オキシC3-C14アリール、C1-C6アルキル、C3-C14アリール、C3-C14ヘテロアリール、C3-C14アリールC1-C6アルキレン-、C3-C14ヘテロシクロアルキル-C1-C6アルキレン-、-COR’、-COOR’及びオキソから選択された一つ以上の員で置換されていてもよい。置換基-COR’又は-COOR’が式IIの化合物中に存在している場合、置換基R’は、水素、直鎖又は分岐鎖C1-C6アルキル、-NH-OH、-NH-C1-C6アルキレン-C3-C14ヘテロアリール、及び-C1-C6アルキレン-OHから成る群から選択される。式IIの化合物のカテゴリーは、以下の表6に同定した化合物を含むがそれらに限定されない。表6中にいくつかの例示的な化合物が立体化学で描かれているという事実にもかかわらず、前述したように本発明は全ての可能性のある化合物の立体異性体を含む。式Iの化合物の合成Ugi反応/脱保護のための一般的な手順スキーム1-方法A0.5mLのメタノール中のBoc-保護インドール-3-アルデヒド0.2mmol、アミン0.2mmol、イソシアニド0.2mmol、酸0.2mmolの混合物を、室温で2日間攪拌した。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。Boc-保護された化合物を、DCM及びTFAで処理し、Ugi生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。加水分解のための一般的な手順:Ugi化合物を、EtOH/水1:1中のKOH又はLiOHで処理し、次に反応混合物を1MのHClで酸性化したpH約6。混合物をDCMで抽出した10mL×3。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。-NR2アシル基の除去のための一般的な手順酸誘導体を0.4mLのジオキサン4MのHCl、0.1mLの水で処理し、一晩60°Cで攪拌した。生成物を蒸発の後に得た。インドールのC-2でのカップリングのための一般的な手順カルボニルジイミダゾール、HOBt又はHATUなどのペプチドカップリング試薬の存在下での酸誘導体及びアミンの混合物を、40°Cで一晩攪拌した。生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製した。蛍光偏光FPアッセイのためのプロトコル:蛍光偏光実験は、以下のように行った。簡単に言えば、蛍光偏光実験は、485nm励起及び535nm発光フィルター付きのUltraEvolution384-ウェルプレートリーダーTecanで読み取った。励起の平面に対して並行Intparallel及び垂直Interpedicularな蛍光強度を、室温約20°Cで、並行垂直黒色394-ウェルNBSアッセイプレートCorningで測定した。参照緩衝液を含むブランクサンプルのバックグランド蛍光強度を差し引き、定常状態の蛍光偏光を式:P=Intparallel-Gintperpendicular/IntparallelGintperpendicularを用いて計算し、補正係数G経験的に決定されたG=0.998を垂直方向及び水平方向の偏光の透過の差を排除するために導入した。全ての蛍光偏光値は、ミリ分極化単位mPで表した。Mdm2に対するHuらの蛍光p53-由来ペプチドP4ペプチドの結合親和性を、50mMのNaCl、10mMのTrispH8.0、1mMのEDTA、10のDMSOを含む緩衝液中で測定した。競合結合アッセイを、10nMの蛍光P4ペプチド及び100nmのMdm2を使用して実施した。結合定数及び阻害曲線を、SigmaPlotSPSSScienceSoftwareを使用して適合させた。NMR法全てのNMRスペクトルを、クリオプローブを備えたBrukerDRX600MHz分光器で298Kで取得した。典型的に、NMRサンプルは、50mMのKH2PO4及び50mMのNa2HPO4、pH7.4、150mMのNaCl及び5mMのβ-メルカプトエタノール中に0.1~0.2mMのタンパク質を含有する。水抑制は、WATERGATEシーケンスを用いて行った。NMRデータは、BrukerプログラムXwin-NMRバージョン3.5を使用して処理した。NMRリガンド結合実験は、前述したものと類似の方法で行った。D’SilvaL.,et.al.,J.Am.Chem.Soc.2005,127,13220-13226andPopowiczG.M.,et.al.,CellCycle.2007,6,2386-2392を参照されたい。滴定実験の終了時でのDMSOの最大濃度は1未満であった。pHを滴定の全体の間で、一定に維持した。1H-15N-HSQCスペクトルを、Moriet.al.,J.Magn.Reson.B1995,108,94-98に記載されたように高速HSQCパルスシーケンスを使用して記録した。結晶化及び構造決定精製されたMDM2を5mg/mLまで濃縮した。タンパク質へ、選択した阻害剤の三倍過剰量を加え、その後、更に約15mg/mLの最終タンパク質濃度を達成するために、更にタンパク質-阻害剤複合体を濃縮した。結晶化をいくつかの結晶化条件を探求し、シッティングドロップ蒸気拡散法を使用して、4°C及び20°Cの両方で実施した。簡潔に、各2μLの滴下は、適当な緩衝液中のタンパク質の1:1容積/容積の混合物から成っていた。ウェルは、150mMのKBr及び30のポリエチレングリコールPEG2000MMEから成る溶液から構成されている。結晶を、20のMPD又はグリセロールを補充した母液を含む凍結溶液中に浸漬し、液体窒素中で瞬間凍結した。X線のデータセットを、PaulScherrer研究所Villigen、スイスでSLSビームラインPXIIにおいて採取した。しかしながら、2.1Åまでの回折結晶は、高いモザイク性及び異方性回折を示した。データセットをXDS及びXSCALEプログラムにより、統合しintegrated、スケーリングし、マージした。構造は、CCP4スイートからのMolrepプログラムを使用して、分子置換開始モデルPDBID1YCRにより決定した。CCP4CollaborativeComputationalProject,Number4ActaCrystallogr.D.Biol.Crystallogr.,1994,50,760-763を参照されたい。モデル構築及びリファインメントは、プログラムMifit及びREFMAC5を使用するリファインメントにおけるマニュアルモデル構築のいくつかのサイクルによって実施した。水分子をPerrakis,A.,R.Morris,etal.NatureStruct.Biol.1999,6:458-463に開示されるように、Arp/Warpを使用して加えた。回折データの限定された品質のため、R/Rfree22.3/30.8以下にリファインメントを進行させることは不可能であるが、リガンドは電子密度マップではっきりと見えた。不斉ユニット内に見つけられる両方の複合体の構造は結晶コンタクトにかかわらず、ほぼ同一である。化合物tert-ブチル3-1-N-ベンジルアセトアミド-2-ベンジルアミノ-2-オキソエチルインドール-1-カルボキシレートYH146:最終生成物は、灰白色の固体として得られた70mg、収率:68。HPLC/MS:tR=11.80min;m/z=512.0[MH].HRMS:C31H33N3O4,[MNa];534.2369calcd.,534.2367found.N-ベンジル-2-N-ベンジルアセトアミド-2-1H-インドール-3-イルアセトアミドYH149:最終生成物は、灰白色の固体として得られた26mg、収率:46。HPLC/MS:tR=10.35min;m/z=412.2[MH].HRMS:C26H25N3O2,[MNa];434.1844calcd.,434.1812found.1HNMR600MHz,CDCl3:2.05s,3H,4.38-4.53m,2H,4.63-4.67m,2H,6.53s,1H,6.60m,1H,6.90m,2H,7.04-7.06m,3H,7.13m,1H,7.21m,1H,7.24-7.32m,5H,7.52m,1H,7.57m,1H,8.49s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3:22.6,43.6,50.1,54.4,109.2,111.5,118.6,120.3,122.6,126.0,126.1,126.7,127.1,127.4,127.7,128.3,128.6,135.8,137.7,138.0,170.2,172.8.1-tert-ブチル2-エチル3-2-ベンジルアミノ-1-N-イソブチルアセトアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレートYH147:最終生成物は、黄色固体として得られた32mg、収率:27。HPLC/MS:tR=12.38min;m/z=583.9[MH].HRMS:C31H38N3O6Cl,[MNa];606.2347calcd.,606.2401found.1HNMR600MHz,CDCl3:0.58d,3H,J=6.0Hz,0.75d,3H,J=6.6Hz,1.37t,3H,J=72Hz,1.46m,1H,1.65s,9H,2.22s,3H,3.24d,2H,J=7.2Hz,4.35-4.49m,4H,6.08s,1H,6.30s,1H,7.18-7.26m,6H,7.74m,1H,8.14m,1H.13CNMR150MHz,CDCl3:13.9,14,0,19.90,19.91,22.1,27.9,28.5,43.9,54.6,54.7,62.5,86.1,115.3,117.3,122.7,124.5,125.7,127.4,127.9,128.6,131.4,132.8,136.2,137.7,148.4,161.9,168.5,172.2.エチル3-2-ベンジルアミノ-1-N-イソブチルアセトアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレートYH145:最終生成物は、黄色がかった固体として得られた17mg、収率:64。HPLC/MS:tR=11.01min;m/z=484.0[MH].HRMS:C26H30CIN3O4,[MNa];506.1823calcd.,506.1801found.1HNMR600MHz,CDCl3,主要な回転異性体:0.54d,3H,J=6.0Hz,0.69d,3H,J=6.0Hz,1.36t,3H,J=7.2Hz,1.86m,1H,2.23s,3H,3.16d,2H,J=7.2Hz,4.29-4.51m,4H,6.10s,1H,6.87s,1H,7.06m,1H,7.18-7.35m,6H,7.79m,1H,9.64s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,主要な回転異性体:14.3,19.8,20.0,22.2,28.6,42.2,43.9,54.8,55.3,61.8,111.9,115.6,122.4,123.5,125.4,126.9,127.0,127.7,127.8,127.9,128.0,128.6,128.8,131.8,136.1,137.6,137.9,161.1,161.2,169.9,171.9.tert-ブチル3-2-ベンジルアミノ-1-N-イソブチルアセトアミド-2-オキソエチル-1H-インドール-1-カルボキシレートYH155:最終生成物は、灰白色固体として得られた44mg、収率:46。HPLC/MS:tR=12.04min;m/z=478.1[MH].HRMS:C28H35N3O4,[MNa];500.2525calcd.,500.2558found.1HNMR600MHz,CDCl3:0.72d,1H,J=6.6Hz,0.76d,1H,J=6.6Hz,1.68s,9H,1.86m,1H,2.22s,3H,3.02-3.13m,2H,4.41-4.54m,2H,6.20s,1H,7.13s,1H,7.22-7.37m,8H,8.14s,1H,8.20m,1H.13CNMR150MHz,CDCl3:19.7,20.1,22.4,27.8,28.2,43.5,54.5,54.9,84.1,113.5,115.5,118.4,123.0,124.9,127.2,127.3,127.7,128.6,129.7,135.1,138.1,149.5,169.8,172.5.N-ベンジル-2-1H-インドール-3-イル-2-N-イソブチルアセトアミドアセトアミドYH159:最終生成物は、灰白色固体として得られた19mg、収率:55。HPLC/MS:tR=10.30min;m/z=378.2[MH].HRMS:C23H27N3O2,[MNa];400.2001calcd,400.1994found.1HNMR600MHz,CDCl3:0.71d,1H,J=6.6Hz,0.77d,1H,J=6.6Hz,1.84m,1H,2.21s,3H,3.07-3.09m,2H,4.35-4.54m,2H,6.06s,1H,6.91s,1H,7.14-7.28m,H,7.41d,1H,J=7.8Hz,7.48d,1H,J=7.8Hz,7.74s,1H,8.79s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3:19.7,20.1,22.4,27.8,43.5,55.5,55.6,109.8,111.6,118.1,120.2,122.5,126.1,127.2,127.6,128.6,135.6,138.2,170.6,172.1.1-tert-ブチル2-エチル6-クロロ-3-1-N-4-クロロベンジルアセトアミド-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレートYH173:最終生成物は、黄色固体として得られた53mg、収率:41。HPLC/MS:tR=13.20min;m/z=643.9[MH].HRMS:C33H39Cl2N3O6,643.22159calcd.,643.221049found.エチル6-クロロ-3-1-N-4-クロロベンジルアセトアミド-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-1H-インドール-2-カルボキシレートYH176:最終生成物は、灰白色の固体として得られた32mg、収率:71。HPLC/MS:tR=11.64min;m/z=543.9[MH].HRMS:C28H31Cl2N3O4,543.16916calcd.,543.168429found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:0.93-1.36m,6H,1.38t,3H,J=7.2Hz,1.42t,3H,J=7.2Hz,1.59-1.89m,8H,2.22s,2H,2.37s,3H,3.79m,2H,4.34-4.40m,4H,4.81m,1H,5.25m,1H,6.28m,2H,6.55m,2H,6.82d,2H,J=7.8Hz,6.94d,2H,J=7.8Hz,7.12m,1H,7.16m,1H,7.35s,1H,7.40s,1H,7.74m,2H,7.91d,1H,J=-7.8Hz,8.16d,J=7.2Hz.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:13.35,13.39,20.6,20.8,24.7,24.75,24.79,24.9,25.08,25.13,32.1,32.2,32.3,32.4,32,5,49.0,49.1,49.7,54.2,56.8,60.7,60.8,111.9,112.1,113.4,113.7,121.2,121.3,121.4,121.5,124.5,125.3,126.2,126.8,127.0,127.4,127.5,128.0,130.5,130.7,131.3,131.8,136.3,136.4,136.5,137.5,160.4,160.7.1-tert-ブチル2-エチル6-クロロ-3-2-シクロヘキシルアミノ-1-N-3,4-ジクロロベンジルアセトアミド-2-オキソエチル-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレートYH174:最終生成物は、黄色固体として得られた34mg、収率:25。HPLC/MS:tR=12.89min;m/z=677.9[MH].HRMS:C33H38Cl3N3O6,677.18262calcd.,677,181174found.エチル6-クロロ-3-2-シクロヘキシルアミノ-1-N-3,4-ジクロロベンジルアセトアミド-2-オキソエチル-1H-インドール-2-カルボキシレートYH177:最終生成物は、灰白色固体として得られた10mg、収率:35。HPLC/MS:tR=11.93min;m/z=577.9[MH].HRMS:C28H30Cl3N3O4,577.13019calcd.,577.129139found.1HNMR600MHz,DMSO,回転異性体の混合物:0.85-1.25m,14H,1.33-1.38m,5H,1.50-1.75m,14H,2.00s,2H,2.20s,2H,3.16s,3H,3.57-3.74m,6H,4.27-4.36m,4H,4.77m,1H,5.07m,1H,6.29m,2H,6.44m,1H,6.63-6.84m,2H,7.11-7.39m,6H,7.68-8.13m,5H.13CNMR150MHz,DMSO,回転異性体の混合物:14.6,14.8,22.0,22.3,24.8,24.9,25.0,25.5,25.6,32.65,32.76,32.81,47.0,48.4,48.5,49.1,49.4,53.9,56.5,61.30,61.33,112.5,112.7,114.5,114.7,121.5,121.9,122.1,122.4,124.9,125.8,126.2,127.3,127.7,128.5,129.0,129.6,129.8,130.1,130.2,130.8,136.6,140.5,140.9,160.4,169.0,171.2.エチル3-1-ベンジルアミノ-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレートYH194:最終生成物は、黄色がかった固体として得られた34mg、収率:58。HRMS:C26H30ClN3O3Na,490.1873calcd.,490.1864found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:0.82-1.06m,6H,1.26-1.37m,10H,1.59-1.92m,10H,3.64-3.83m,6H,4.30-4.70m,7H,5.61-5.74m,2H,6.20s,1H,6.60m,2H,6.78s,1H,6.97-7.27m,12H,7.50m,1H,7.78m,1H,8.44s,1H,8.53s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.3,14.4,24.76,24.80,24.9,25.3,25,4,32.6,32.7,32.8,32.9,42.9,46.4,48.88,48.92,50.1,52.3,57.3,61.6,61.65,61.68,71.1,72.3,111.9,112.3,113.5,115.1,122.2,122.3,122.4,122.7,124.8,125.6,126.0,126.3,127.2,127.3,127.8,127.9,128.2,128.4,128.5,131.6,131.8,131.9,136.0,137.3,137.4,160.6,160.7,163.7,164.8,167.9,168.1.3-1-ベンジルアミノ-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸YH230:最終生成物は、黄色固体として得られた21mg、74。HPLC/MS:tR=12.10min;m/z=468.2[MH].HRMS:C24H27N3O3Cl,440.1741calcd.,440.1721found.1HNMR600MHz,DMSO,回転異性体の混合物:0.85-1.63m,16H,3.57m,2H,4.17ABd,1H,J=16.2Hz,4.22ABd,J=15.6Hz,4.67ABd,1H,J=16.8Hz,4.88ABd,1H,J=15.6Hz,6.10s,1H,6.51m,1H,6.60s,1H,6.78m,2H,6.91-7.28m,7H,7.66-7.91m,4H,8.27s,1H,8.34s,1H,11.56s,1H,11.88s,1H,13.15br.s,1H,13.53br.s,1H.13CNMR150MHz,DMSO,回転異性体の混合物:25.0,25.1,25.5,32.5,32.6,47.0,48.5,56.2,112.4,121.3,122.4,125.2,125.8,126.7,126.8,127.1,127.7,127.9,129.0,129.3,136.4,138.0,164.2,168.8.6-クロロ-3-2-シクロヘキシルアミノ-1-N-4-フルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-1H-インドール-2-カルボン酸YH280:最終生成物は、黄色固体として得られた45mg、92。HPLC/MS:tR=10.96min;m/z=486.3[MH].HRMS:C25H25N3O4ClFNa,508.1415calcd.,508.1419found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:0.92-1.12m,8H,1.29-1.36m,4H,1.58-1.90m,8H,2.13-2.37m,2H,3.67-3.77m,2H,4.27-4.32m,2H,4.69ABd,1H,J=16.2Hz,5.10ABd,H,J=15.0Hz,6.33s,1H,6.50-6.85m,6H7.11-7.14m,2H,7.39-7.42m,2H,7.69-7.95m,4H,8.40s,1H,8.47s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:21.4,24.3,24.7,24.8,24.9,25.1,25.2,28.9,32.1,32.2,46.0,49.0,49.1,49.3,52.0,52.2,56.5,111.8,111.9,112.4,113.7,113.8,113.9,114.0,121.1,121.2,121.4,121.5,124.8,125.6,127.0,127.1,128.1,128.7,128.8,130.3,130.4,132.9,133.5,133.6,136.3,160,8,160.9,162.4,162.5,162.6,164.8,165.3,169.5,169.6.3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-4-クロロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸YH270:最終生成物は、黄色固体として得られた58mg、94。HPLC/MS:tR=10.82min;m/z=476.1[MH].HRMS:C23H23Cl2N3O4Na,498.0963calcd.,498.0947found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.25s,9H,1.31s,5H,4.29m,2H,4.70ABd,1H,J=16.2Hz,5.13ABd,1H,J=15.0Hz,5.52s,1H,6.25s,1H,6.47m,1H,6.77-7.14m,8H,7.39s,1H,7.42s,1H,7.60s,1H,7.80m,1H,7.84m,1H,8.37s,1H,8.47s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,46.1,51.2,56.9,111.8,111.9,120.9,121.1,121.7,121.9,124.7,126.8,127.2,127.4,128.6,130.3,130.5,132.1,132.2,135.8,136.3,136.5,165.3,169.7.3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-3,4-ジクロロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸YH289:最終生成物は、黄色固体として得られた70mg、98。HPLC/MS:tR=11.28min;m/z=510.2[MH].1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.27s,9H,1.31s,4H,4.22ABd,1H,J=15.6Hz,4.29ABd,1H,J=16.8Hz,4.70ABd,1H=16.2Hz,5.15ABd,1H,J=16.2Hz,5.51s,1H,6.32s,1H,6.45m,1H,6.70-7.15m,6H,7.40-7.84m,4H,8.42s,1H,8.48s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27,5,45.6,49.1,51.3,52.5,53.5,56.8,111.9,112.0,112.3,113.7,121.1,121.2,121.5,121.7,124.7,125.0,125.4,126.6,127.3,128.3,128.8,129.1,129.2,129.9,130.3,130.4,130.9,131.0,136.1,136.2,137.9,138.5,162.1,162.6,164.7,165.3,169.8.3-1-N-ベンジルアセトアミド-2-シクロヘキキルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-N-2-メトキシエチル-1H-インドール-2-カルボキシアミドYH220:最終生成物は、黄色がかった固体として得られた14mg、収率:26。HPLC/MS:tR=15.45min;m/z=539.4[MH].HRMS:C29H35N4O4Cl,538.234684calcd.,538.234872found.1HNMR600MHz,CDCl3:0.85-1.33m,7H,1.56-1.92m,7H,2.18s,3H,3.36-3.83m,8H,4.68ABd,1H,J=18.0Hz,4.92ABd,1H,J=17.4Hz,6.65m,2H,6.84s,1H,6.97m,3H,7.06m,1H,7.59m,1H,7.94s,1H,10.03s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3:22.2,24.8,24.9,25.3,32.7,32.9,39.5,40.0,49.2,51.2,53.8,58.7,58.8,58.9,70.5,70.6,108.4,112.1,112.2,120.8,121.5,121.6,122.0,125.3,126.8,127.6,127.9,128.1,128.8,130.5,131.6,135.4,137.3,159.8,161.0,168.2,173.8.2-N-ベンジルアセトアミド-2-6-クロロ-2-S-3-3-ジメチルアミノプロピルメチルアミノピロリジン-1-カルボニル-1H-インドール-3-イル-N-シクロヘキシルアセトアミドYH260最終生成物は、黄色がかった固体として得られた8mg、41収率。HPLC/MS:tR=10.03min;m/z=649.6[MH].HRMS:C36H50N6O3Cl,649.3633calcd.,649.3599found.1HNMR600MHz,CDCl3,ジアステレオマーの混合物:0.87-1.32m,10H,1.52-1.88m,12H,2.13s,2H,2.31-2.38m,8H,2.61-2.81m,2H,2.97s,3H,3.74-3.83m,2H,4.75m,2H,5.17m,1H,5.82m,1H,6.04m,1H,6.53m,2H,6.82-7.12m,7H,7.62m,1H,7.89m,1H,13.76s,1H,13.97s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,ジアステレオマーの混合物:22.4,22.9,24.6,24.7,25.4,29.6,31.3,32.7,43.8,45,8,47.3,48.2,50.0,53.0,55.4,111.1,112.0,121.1,122,6,125.4,125.7,126.1,126.9,127.4,128.0,129.1,131.9,135.7,138.9,172.4.3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-4-フェノキシベンジルアミノエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸YH287:最終生成物は、黄色固体として40mg、収率:94。HPLC/MS:tR=11.03min;m/z=506.4[MH].HRMS:C28H29ClN3O4,506.1847calcd.,506.1888found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.28s,9H,1.84s,3H,4.28-4.34m,2H,5.89s,1H,6,59-6.81m,3H,7.01-7.20m,8H,7.36-7.55m,6H,7.84m,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,42.5,51.5,71.1,72.2,106,0,110.5,112.1,117.8,118.1,118.2,118.8,119.2,121.4,121.9,123.4,123.8,124.9,126.4,128.2,129.2,129.6,129.8,131.0,132.1,136.5,156.3,156.5,157.4,158.8,165.4.tert-ブチル3-2-ベンジルアミノ-1-N-イソブチルアセトアミド-2-オキソエチル-1H-インドール-1-カルボキシレート7a:最終生成物は、灰白色の固体として得られた44mg、収率:46。HPLC/MS:tR=12.04min;m/z=478.1[MH]HRMS:C28H35N3O4,[MNa];500.2525calcd.,500.2558found.1HNMR600MHz,CDCl3:0.72d,1H,J=6.6Hz,0.76d,1H,J=6.6Hz,1.68s,9H,1.86m,1H,2.22s,3H,3.02-3.13m,2H,4.41-4.54m,2H,6.20s,1H,7.13s,1H,7.22-7.37m,8H,8.14s,1H,8.20m,1H.13CNMR150MHz,CDCl3:19.7,20.1,22.4,27.8,28.2,43.5,54.5,54.9,84.1,113.5,115.5,118.4,123.0,124.9,127.2,127.3,127.7,128.6,129.7,135.1,138.1,149.5,169.8,172.5.N-ベンジル-2-1H-インドール-3-イル-2-N-イソブチルアセトアミドアセトアミド8a:最終生成物は、灰白色固体である19mg、収率:55。HPLC/MS:tR=10.30min;m/z=378.2[MH]HRMS:C23H27N3O2,[MNa];400.2001calcd.,400.1994found.1HNMR600MHz,CDCl3:0.71d,1H,J=6.6Hz,0.77d,1H,J=6.6Hz,1.84m,1H,2.21s,3H,3.07-3.09m,2H,4.35-4.54m,2H,6.06s,1H,6.91s,1H,7.14-7.28m,H,7.41d,1H,J=7.8Hz,7.48d,1H,J=7.8Hz,7.74s,1H,8.79s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3:19.7,20.1,22.4,27.8,43.5,55.5,55.6,109.8,111.6,118.1,120.2,122.5,126.1,127.2,127.6,128.6,135.6,138.2,170.6,172.1.N-ベンジル-2-N-ベンジルアセトアミド-2-1H-インドール-3-イルアセトアミド8b:最終生成物は、灰白色の固体である26mg、収率:46。HPLC/MS:tR=10.35min;m/z=412.2[MH]HRMS:C26H25N3O2,[MNa];434.1844calcd.,434.1812found.1HNMR600MHz,CDCl3:2.05s,3H,4.38-4.53m,2H,4.63-4.67m,2H,6.53s,1H,6.60m,1H,6.90m,2H,7.04-7.06m,3H,7.13m,1H,7.21m,1H,7.24-7.32m,5H,7.52m,1H,7.57m,1H,8.49s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3:22.6,43.6,50.1,54.4,109.2,111.5,118.6,120.3,122.6,126.0,126.1,126.7,127.1,127.4,127.7,128.3,128.6,135.8,137.7,138.0,170.2,172.81-tert-ブチル-2-エチル3-2-ベンジルアミノ-1-N-イソブチルアセトアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート7c:最終生成物は、黄色固体である32mg、収率:27。HPLC/MS:tR=12.38min;m/z=583.9[MH]HRMS:C31H38N3O6Cl,[MNa];606.2347calcd.,606.2401found.1HNMR600MHz,CDCl3:0.58d,3H,J=6.0Hz,0.75d,3H,J=6.6Hz,1.37t,3H,J=7.2Hz,1.46m,1H,1.65s,9H,2.22s,3H,3.24d,2H,J=7.2Hz,4.35-4.49m,4H,6.08s,1H,6.30s,1H,7.18-7.26m,6H,7.74m,1H,8.14m,1H.13CNMR150MHz,CDCl3:13.9,14.0,19.90,19.91,22.1,27.9,28.5,43.9,54.6,54.7,62.5,86.1,115.3,117.3,122.7,124.5,125.7,127.4,127.9,128.6,131.4,132.8,136.2,137.7,148.4,161.9,168.5,172.2.エチル3-2-ベンジルアミノ-1-N-イソブチルアセトアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート8c:最終生成物は、黄色がかった固体である17mg、収率:64。HPLC/MS:tR=11.01min;m/z=484.0[MH]HRMS:C26H30ClN3O4,[MNa];506.1823calcd.,506.1801found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:0.17d,2H,J=6.6Hz,0.39d,3H,J=6.0Hz,0.52d,2H,J=6.6Hz,0.65d,3H,J=6.6Hz,1.39t,3H,J=7.2Hz,1.43t,2H,J=7.2Hz,2.24s,3H,2.29s,2H,2.84m,1H,3.24-3.33m,4H,3.69m,1H,4.36-4.42m,7H,6.65s,1H,6.94-6.98m,3H,7.14-7.23m,8H,7.30-7.41m,3H,7.51m,2H,7.58m,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:13.3,13.4,18.6,18.8,20.9,27.7,28.4,41.3,42.9,43.2,51.7,54.2,55.0,57.3,61.0,111.9,112.0,114.2,115.0,121.3,121.4,121.6,122.1,124.7,126.3,126.6,126.9,127.0,127.2,127.7,127.9,128.0,128.2,130.7,130.8,136.4,136.6,138.2,138.3,160.9,161.3,162.2,171.0,171.4,173.0,173.3.1-tert-ブチル2-エチル3-1-N-ベンジルアセトアミド-2-ベンジルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート7d:最終生成物は、黄色固体である49mg、収率:40。HPLC/MS:tR=12.13min;m/z=618.0[MH]HRMS:C34H36N3O6Cl,[MNa];640.2190calcd.,640.2181found.1HNMR600MHz,CDCl3:1.37t,3H,J=7.2Hz,1.59s,9H,2.12s,3H,4.35-4.54m,4H,4.76-4.84m,2H,6.20s,1H,6.67s,1H,6.81m,2H,6.98-7.00m,3H,7.17-7.37m,6H,7.64m,1H,7.94s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3:13.9,22.1,27.8,44.0,50.4,53.4,62.4,85.7,115.1,116.9,121.9,124.4,125.5,126.0,126.6,127.5,127.88,127.92,128.6,131.1,132.7,136.0,137.0,137.5,137.5,148.1,161.7,168.4,172.5.エチル3-1-N-ベンジルアセトアミド-2-ベンジルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート8d:最終生成物は、灰白色固体である18mg、収率:44。HPLC/MS:tR=10.97min;m/z=518.0[MH]HRMS:C29H28N3O4Cl,[MNa];540.1666calcd.,540.1695found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.37t,2H,J=7.2Hz,1.41t,3H,J=7.2Hz,2.23s,3H,2.39s,2H,4.33-4.45m,7H,4.85m,1H,6.28m,1H,6.60m,1H,6.66s,1H,6.81m,1H,6.89m,1H,6.95-6.99m,4H,7.12s,1H,7.19-7.25m,5H,7.31m,1H,7.44m,1H,7.57m,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:13.3,13.4,20.8,42.9,43.2,50.2,54.4,60.6,60.8,111.7,111.8,113.1,113.5,121.2,121.3,121.6,124.5,125.2,125.5,125.6,126.2,126.6,126.8,127.0,127.3,127.4,127.8,127.9,128.0,128.1,130.38,130.40,136.4,137.5,138.1,138.3,160.5,160.8.1-tert-ブチル2-エチル3-1-N-ベンジルアセトアミド-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート7e:最終生成物は、黄色がかった固体である44mg、収率:36。HPLC/MS:tR=12.91min;m/z=610.1[MH]HRMS:C33H40N3O6Cl,[MNa];632.2503calcd.,632.2499found.1HNMR600MHz,CDCl3:0.94-1.35m,6H,1.39t,3H,J=7.2Hz,1.60s,9H,1.66-2.09m,4H,2.17s,3H,3.78m,1H,4.39m,2H,4.72-4.82m,2H,5.54m,1H,6.55s,1H,6.83m,2H,7.01m,3H,7.22-7.28m,1H,7.72m,1H,7.96s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3:13.9,22.1,24.8,24.9,25.4,27.8,32.7,32.9,49.0,50.5,53.3,62.4,85.7,115.1,117.1,122.0,124.3,125.5,126.5,127.9,131.2,132.6,136.1,137.1,148.2,161.7,167.3,172.2.エチル3-1-N-ベンジルアセトアミド-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート8e:最終生成物は、灰白色固体である16mg、収率:44。HPLC/MS:tR=11.26min;m/z=509.9[MH]HRMS:C28H32N3O4Cl,[MNa];532.1979calcd.,532.1959found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:0.98-1.40m,6H,1.40m,3H,1.44m,3H,1.63-1.91m,10H,2.21s,3H,2.38s,2H,3.75-3.85m,3H,4.34-4.42m,4H,4.83m,2H,5.31m,1H,6.32m,1H,6.57-7.15m,10H,7.34m,1H,7.75m,2H,7.89m,1H,8.12m,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:12.12,12.17,19.4,19.6,23.49,23.54,23.6,23.7,23.86,23.92,30.9,30.98,31.01,31.2,47.6,47.7,49.0,53.0,55.6,59.4,59.5,110.6,110.7,112.1,112.4,119.9,129.97,120.02,120.3,123.3,123.4,124.1,124.2,124.4,124.9,125.6,126.2,126.4,126.9,129.2,129.3,135.1,136.4,137.3,159.2,159.6.エチル6-クロロ-3-1-N-4-クロロベンジルアセトアミド-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-1H-インドール-2-カルボキシレート8f:最終生成物は、灰白色固体である32mg、収率:71。HPLC/MS:tR=11.64min;m/z=543.9[MH]HRMS:C28H31Cl2N3O4,543.16916calcd.,543.168429found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:0.93-1.36m,6H,1.38t,3H,J=7.2Hz,1.42t,3H,J=7.2Hz,1.59-1.89m,8H,2.22s,2H,2.37s,3H,3.79m,2H,4.34-4.40m,4H,4.81m,1H,5.25m,1H,6.28m,2H,6.55m,2H,6.82d,2H,J=7.8Hz,6.94d,2H,J=7.8Hz,7.12m,1H,7.16m,1H,7.35s,1H,7.40s,1H,7.74m,2H,7.91d,1H,J=7.8Hz,8.16d,1H,J=7.2Hz.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:13.35,13.39,20.6,20.8,24.7,24.75,24.79,24.9,25.08,25.13,32.1,32.2,32.3,32.4,32.5,49.0,49.1,49.7,54.2,56.8,60.7,60.8,111.9,112.1,113.4,113.7,121.2,121.3,121.4,121.5,124.5,125.3,126.2,126.8,127.0,127.4,127.5,128.0,130.5,130.7,131.3,131.8,136.3,136.4,136.5,137.5,160.4,160.7.エチル6-クロロ-3-2-シクロヘキシルアミノ-1N-3,4-ジクロロベンジルアセトアミド-2-オキソエチル-1H-インドール-2-カルボキシレート8g:最終生成物は、灰白色固体である10mg、収率:35。HPLC/MS:tR=11.93min;m/z=577.9[MH]HRMS:C28H30Cl3N3O4,577.13019calcd.,577.129139found.1HNMR600MHz,DMSO,回転異性体の混合物:0.85-1.25m,14H,1.33-1.38m,5H,1.50-1.75m,14H,2.00s,2H,2.20s,2H,3.16s,3H,3.57-3.74m,6H,4.27-4.36m,4H,4.77m,1H,5.07m,1H,6.29m,2H,6.44m,1H,6.63-6.84m,2H,7.11-7.39m,6H,7.68-8.13m,5H.13CNMR150MHz,DMSO,回転異性体の混合物:14.6,14.8,22.0,22.3,24.8,24.9,25.0,25.5,25.6,32.65,32.76,32.81,47.0,48.4,48.5,49.1,49.4,53.9,56.5,61.30,61.33,112.5,112.7,114.5,114.7,121.5,121.9,122.1,122.4,124.9,125.8,126.2,127.3,127.7,128.5,129.0,129.6,129.8,130.1,130.2,130.8,136.6,140.5,140.9,160.4,169.0,171.2.スキーム1-方法B:0.5mLのメタノール中で、アルデヒド2、0.2mmol、イソシアニド4、0.2mmol、アミン5、0.2mmol、酸6、0.2mmolの混合物を室温で2日間攪拌した。生成物7及び8を、シリカゲル石油エーテル/酢酸エチル、3:1によるクロマトグラフィーにより精製した。1-tert-ブチル2-エチル3-1-N-ベンジルブチルアミド-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート7h:最終生成物は、黄色固体である58mg、収率:46。HPLC/MS:tR=13.53min;m/z=638.0[MH]HRMS:C35H44ClN3O6,637.29186calcd.,637.290037found.1HNMR600MHz,CDCl3:0.90-1.38m,14H,1.59s,9H,1.67-2.46m,8H,3.78m,1H,4.37m,2H,4.71-4.84ABd,2H,J=18.0Hz,5.63m,1H,6.60s,1H,6.79m,2H,6.98m,3H,7.20-7.22m,1H,7.71m,1H,7.93s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3:13.9,14.0,18.9,24.78,24.84,25.4,27.8,32.7,32.9,35.5,49.0,49.6,53.2,62.3,85.5,115.0,117.3,122.0,124.2,125.5,126.1,126.4,127.8,131.1,132.6,136.1,137.3,148.2,161.7,167.5,174.6.エチル3-1-N-ベンジルブチルアミド-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキシエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート8h:最終生成物は、黄色固体である37mg、収率:34。HPLC/MS:tR=11.93min;m/z=538.1[MH]HRMS:C30H36ClN3O4,537.23943calcd.,537.239259found.1HNMR600MHz,CDCl3,主要な回転異性体:0.92-1.06m,8H,1.28-1.39m,6H,1.57-1.93m,10H,2.27-2.45m,2H,3.85m,1H,4.30-4.31m,2H,4.47ABd,1H,J=18.0Hz,4.78ABd,1H,J=18.0Hz,5.56m,1H,6.53m,1H,6.64m,2H,6.97-7.24m,7H,7.84m,1H,9.32m,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,主要な回転異性体:13.9,14.3,18.9,24.8,24.9,25.4,32.90,32.94,35.6,48.8,49.6,54.2,61.6,111.9,114.5,122.3,122.8,125.0,125.7,126.5,126.6,127.3,127.7,127.8,131.5,135.9,138.1,160.9,169.0,174.2.1-tert-ブチル2-エチル3-1-N-ベンジルホルムアミド-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-1,2-ジカルボキシレート7i:最終生成物は、黄色固体である75mg、収率:63。HPLC/MS:tR=12.89min;m/z=595.9[MH]HRMS:C32H38ClN3O6Na,618.2347calcd.,618.2329found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:0.85-1.06m,6H,1.27-1.39m,7H,1.59-1.65m,20H,1.76-1.92m,3H,3.75m,2H,4.24-4.66m,6H,5.40s,1H,5.72-5.91m,2H,6.33s,1H,6.77-7.05m,6H,7.16-7.20m,4H,7.48-7.62m,2H,7.93s,1H,8.01s,1H,8.35s,1H,8.44s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:13.9,14.0,24.65,24.73,24.80,24.84,25.3,25.4,27.8,27.9,32.4,32.6,32.7,32.9,46.3,49.0,49.1,49.8,51.0,56.4,62.3,85.7,86.0,115.0,115.3,116.4,117.7,121.8,122.1,124.2,124.6,125.1,125.9,126.6,127.1,127.4,127.8,128.0,128.4,130.4,131.0,132.7,133.1,136.0,136.3,136.4,136.5,148.1,148.3,161.6,161.7,163.7,163.8,166.2,166.4.エチル3-1-N-ベンジルホルムアミド-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート8i:最終生成物は、黄色がかった固体である27mg、収率:27。HPLC/MS:tR=16.99min;m/z=496.3[MH]HRMS:C27H30ClN3O4Na,518.1823calcd.,518.1794found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:0.89-1.31m,12H,1.33-1.38m,6H,1.59-1.94m,12H,3.82m,2H,4.30-4.72m,8H,5.59-5.72m,2H,6.20s,1H,6.59m,2H,6.77s,1H,6.97-7.26m,14H,7.52m,1H,7.79m,1H,8.44s,1H,8.52s,1H,9.26s,1H,9.58s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.3,14.4,24.75,24.79,24.9,25.3,25.4,32.6,32.7,32.8,32.9,33.0,46.4,48.9,50.1,52.2,57.3,61.6,61.7,111.9,112.3,113.5,115.2,122.3,122.4,122.5,122.7,124.9,125.6,125.9,126.3,127.1,127.26,127.28,127.69,127.72,127.79,127.84,128.3,128.8,131.7,131.8,135.9,136.0,137.3,137.4,160.4,160.6,160.7,161.1,163.7,164.7,167.9,168.1.スキーム1-方法C:0.5mLのメタノール中で、アルデヒド3、0.2mmol、イソシアニド4、0.2mmol、アミン5、00.2mmol、酸6、0.2mmolを室温で5-7日間攪拌した。生成物8を、シリカゲル石油エーテル/酢酸エチル、1:1によるクロマトグラフィーにより精製した。エチル6-クロロ-3-1-N-4-クロロベンジルホルムアミド-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-1H-インドール-2-カルボキシレート8j:最終精製物は、黄色固体である55mg、収率:52。HPLC/MS:tR=17.00min;m/z=530.1[MH]HRMS:C27H29N3O4Cl2Na,552.1433calcd.,552.1401found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:0.86-1.07m,6H,1.31-1.39m,9H,1.58-1.87m,10H,3.65-3.84m,3H,4.25ABd,1H,J=15.0Hz,4.30-4.35m,4H,4.59ABd,1H,J=16.8Hz,4.85ABd,1H,J=15.6Hz,5.57m,1H,5.65m,1H,6.18s,1H,6.51m,1H,6.76s,1H,6.79-7.28m,9H,7.56m,1H,7.79m,1H,8.41s,1H,8.48s,1H,9.34s,1H,9.58s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.3,24.7,24.8,25.3,25.4,32.7,32.8,45.9,49.0,49.5,52.1,56.9,61.7,112.0,112.4,113.4,114.9,122.1,122.5,122.6,124.7,125.5,126.4,127.17,127.23,127.3,127.8,128.1,128.2,128.8,129.1,131.8,131.9,132.8,135.86,135.89,136.0,160.5,160.6,163.6,164.6,167.8,168.0.エチル6-クロロ-3-2-シクロヘキシルアミノ-1-N-4-フルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-1H-インドール-2-カルボキシレート8k:最終生成物は、黄色固体である56mg、収率:55。HPLC/MS:tR=16.73min;m/z=514.3[MH]HRMS:C27H29N3O4ClFNa,536.1728calcd.,536.1700found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:0.88-1.19m,8H,1.32-1.41m,10H,1.59-1.96m,14H,3.85m,3H,4.27ABd,1H,J=15.0Hz,4.34-4.38m,4H,4.60ABd,1H,J=16.2Hz,4.88ABd,1H,J=15.6Hz,5.48m,1H,5.58m,1H,6.17s,1H,6.55-6.86m,8H,7.17m,2H,7.32m,1H,7.59m,1H,7.83m,1H,8.42s,1H,8.50s,1H,9.06s,1H,9.24s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.38,14.40,24.7,24.8,24.9,25.3,25.39,25.41,32.7,32.8,32.9,33.0,33.1,45.7,49.0,49.5,52.0,56.8,61.7,61.8,111.8,112.1,113.6,114.5,114.6,114.7,114.9,115.3,122.3,122.6,122.7,122.8,124.8,125.6,126.3,127.1,127.4,127.5,129.09,129.14,131.9,132.1,133.2,135.7,135.8,160.3,160.5,163.5,164.5,167.7,167.8.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-4-クロロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート8I:最終生成物は、黄色固体である70mg、収率:70。HPLC/MS:tR=16.83min;m/z=504.4[MH]HRMS:C25H27N3O4Cl2Na,526.1276calcd.,526.1237found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.25s,9H,1.30s,7H,1.35-1.39m,10H,4.22ABd,1H,J=15.0Hz,4.29-4.45m,4H,4.58ABd,1H,J=16.2Hz,4.94ABd,1H,J=15.6Hz,5.54s,1H,6.11s,1H,6.45m,1H,6.71s,1H,6.82-7.28m,9H,7.32s,1H,7.65m,1H,7.87m,1H,8.41s,1H,8.47s,1H,9.53s,1H,9.79s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.36,14.39,28.4,28.6,28.9,30.8,46.1,49.5,51.9,52.1,52.5,57.1,61.7,112.0,112.3,115.2,122.3,122.5,122.6,122.7,124.7,126.3,127.1,127.2,127.7,128.1,128.6,128.8,128.9,129.1,129.7,131.7,131.9,132.7,132.8,135.9,136.0,160.56,160.64,163.5,164.6,168.0,168.1.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-3,4-ジクロロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート8m:最終生成物は、黄色固体である77mg、収率:72。HPLC/MS:tR=11.93min;m/z=538.2[MH]HRMS:C25H26Cl3N3O4Na,560.0887calcd.,560.0878found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.30s,9H,1.31s,6H,1.37-1.41m,6H,4.13ABd,1H,J=15.6Hz,4.30-4.36m,4H,4.59m,1H,5.03ABd,1H,J=15.6Hz,5.60m,1H,6.16s,1H,6.30-6.76m,4H,6.94-7.19m,4H,7.35m,1H,7.68m,1H,7.86m,1H,8.42s,1H,8.46s,1H,9.66m,1H,9.89m,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.4,28.5,28.6,45.5,49.2,52.0,52.2,56.9,61.8,61.9,112.2,112.4,113.1,114.8,122.0,122.4,113.1,114.8,122.0,122.4,122.7,122.8,124.6,124.9,125.4,126.4,126.6,127.2,127.5,128.9,129.4,129.6,130.5,130.6,131.6,131.9,132.0,136.0,137.7,138.0,160.5,160.6,163.5,164.6,168.1.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-2,4-ジクロロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート8n:最終生成物は黄色固体である92mg、収率:86。HPLC/MS:tR=11.58min;m/z=537.8[MH]HRMS:C25H26N3O4Cl3Na,560.0887calcd.,560.0880found.1HNMR400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.26s,9H,1.29s,5H,1.35-1.39m,6H,4.30-4.39m,3H,4.48-4.61m,3H,4.96ABd,1H,J=16.4Hz,5.59s,1H,6.18s,1H,6.73s,1H,6.82-6.89m,2H,6.95-7.12m,5H,7.31m,2H,7.64m,1H,7.81m,1H,8.33s,1H,8.48s,1H,9.84s,1H,10.13s,1H.13CNMR100MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.3,28.5,28.6,28.9,30.9,39.5,44.5,47.5,51.9,52.1,52.9,57.3,61.7,61.8,112.0,112.3,113.4,115.0,122.2,122.5,122.7,122.9,124.4,125.3,126.2,126.4,126.6,127.0,127.4,128.7,128.8,129.1,129.3,129.7,130.7,131.8,132.0,132.8,133.1,133.4,133.8,134.1,136.0,160.8,161.4,164.1,164.5,167.8.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-6-クロロピリジン-3-イルメチルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート8o:最終生成物は黄色固体である48mg、48。HRMS:C24H27Cl2N4O4,505.1409calcd.,505.1459found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.28s,9H,1.30s,4H,1.33-1.36m,6H,4.22ABd,1H,J=15.0Hz,4.27-4.33m,3H,4.40ABd,1H,J=16.8Hz,4.62ABd,1H,J=16.8Hz,5.04ABd,1H,J=15.6Hz,6.15s,1H,6.70s,1H,6.91s,1H,7.01m,1H,7.15m,1H,7.30m,1H,7.36s,1H,7.40s,1H,7.55s,1H,7.70m,1H,7.86m,1H,8.03s,1H,8.29m,1H,8.43s,1H,8.46s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.3,28.5,28.6,28.9,30.9,43.9,47.1,50.5,51.5,52.0,52.2,56.8,60.5,61.7,112.4,112.6,113.0,114.8,122.0,122.3,122.7,122.8,123.1,123.4,124.4,125.2,126.3,127.1,132.1,132.3,132.4,136.1,136.3,138.5,147.1,148.0,149.7,160.6,160.8,163.1,163.3,164.6,168.1.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-1N-S-1-4-クロロフェニルエチルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート8p;最終生成物は黄色固体である55mg、収率:53。HPLC/MS:tR=11.88,12.12min;m/z=518.3[MH]HRMS:C26H29Cl2N3O4Na,540.1433calcd.,540.1450found.1HNMR600MHz,CDCl3,a5:3mixtureofdiastereomers:1.09m,6H,1.24-1.47m,28H,1.74-1.78m,4H,4.19-4.69m,6H,5.56-5.67m,2H,6.46m,2H,6.70-6.92m,4H,6.95-7.19m,8H,7.29-7.37m,6H,7.45-7.94m,6H,8.59s,1H,8.69s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,ジアステレオマーの混合物:14.3,14.4,17.3,17.7,21.7,23.4,28.3,28.5,28.6,28.9,30.9,51.4,51.7,51.9,52.0,53.5,54.1,54.6,55.7,55.8,61.6,61.7,61.9,112.1,112.3,113.6,122.6,122.7,124.9,125.1,125.4,125.6,126.1,127.1,127.3,127.9,128.4,128.7,128.8,129.0,130.4,131.8,131.9,132.4,133.6,133.8,135.9,136.2,138.1,139.8,141.6,160.5,160.9,161.1,162.0,163.2,164.8,167.9,168.4.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-R-1-4-クロロフェニルエチルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート8q:最終生成物は黄色固体である75mg、収率:73。HPLC/MS:tR=11.88,12.12min;m/z=518.3[MH]HRMS:C26H29Cl2N3O4Na,540.1433calcd.,540.1473found.1HNMR600MHz,CDCl3,a5:4mixtureofdiastereomers:1.08m,9H,1.23-1.48m,30H,1.74-1.77m,4H,4.25-4.59m,8H,5.07m,1H,5.58-5.68m,3H,5.99s,1H,6.46m,2H,6.70-6.91m,4H,6.95-7.18m,6H,7.30-7.38m,6H,7.45-7.93m,6H,8.59s,1H,8.68s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,ジアステレオマーの混合物:14.3,14.4,17.3,17.6,21.7,23.4,28.3,28.5,28.6,51.4,51.7,51.9,52.0,53.5,54.1,54.6,55.7,55.8,61.6,61.8,112.2,112.4,113.5,122.4,122.5,122.6,124.8,125.1,125.4,125.6,126.1,127.3,127.6,127.8,128.4,128.6,128.8,129.0,130.4,131.7,131.8,132.4,133.6,133.8,136.0,136.2,138.1,139.8,141.6,160.5,160.9,161.1,162.1,163.2,164.8,167.9,168.4.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-4-ヒドロキシベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート8r:最終生成物は黄色固体である34mg、収率:35。HPLC/MS:tR=10.53min;m/z=486.3[MH]HRMS:C25H28ClN3O5Na,508.1615calcd.,508.1633found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.26s,9H,1.33-1.41m,24H,4.11-4.29m,6H,4.58ABd,1H,J=16.2Hz,4.85ABd,1H,J=14.4Hz,5.72m,2H,6.15s,1H,6.23-7.17m,12H,7.34-8.27m,6H,8.44s,1H,8.47s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.3,28.4,28.6,28.9,29.7,30.9,46.3,50.0,50.6,51.6,52.1,52.2,57.5,61.6,61.7,112.3,112.4,112.9,114.8,114.9,115.2,115.7,122.3,122.5,124.8,125.5,126.5,127.0,127.5,128.3,128.4,129.0,129.2,131.4,131.8,136.2,136.4,155.7,155.8,160.8,160.9,163.2,164.3,164.9,168.5,168.9.エチル3-1-N-ビフェニル-4-イルメチルホルムアミド-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート8s:最終生成物は黄色油状物である86mg、収率79。HPLC/MS:tR=12.12min;m/z=546.3[MH]HRMS:C31H32N3O4ClNa,568.1979calcd.,568.1971found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.20s,9H,1.29s,7H,1.31-1.36m,12H,4.23-4.59m,8H,4.87ABd,1H,J=15.0Hz,5.65m,2H,6.16s,1H,6.59m,2H,6.73s,1H,7.08-7.17m,6H,7.26-7.43m,14H,7.48-7.56m,4H,7.62m,1H,7.85m,1H,8.43m,1H,8.52s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.34,14.37,28.4,28.6,28.9,30.8,41.8,46.5,49.9,50.5,51.9,52.0,52.8,57.6,61.6,112.1,112.4,112.5,113.4,115.4,122.3,122.4,122.8,124.8,125.6,126.3,126.4,126.9,127.0,127.1,127.4,127.5,128.2,128.4,128.8,131.5,131.7,136.1,136.2,136.5,139.9,140.7,160.8,160.9,161.4,163.7,164.8,168.3.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-4-フェノキシベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート8t:最終生成物は、黄色固体である80mg、収率:71。HPLC/MS:tR=12.11min;m/z=562.2[MH]HRMS:C31H32ClN3O5Na,584.1928calcd.,584.1909found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.29s,9H,1.33s,9H,1.37-1.41m,6H,4.30-4.38m,6H,4.61ABd,1H,J=16.2Hz,4.88ABd,1H,J=15.0Hz,5.57s,1H,5.64s,1H,6.18s,1H,6.50d,2H,J=8.4Hz,6.61d,2H,J=8.4Hz,6.74-6.96m,9H,7.09-7.36m,10H,7.63d,1H,J=8.4Hz,7.88d,2H,J=9.0Hz,8.47s,1H,8.52s,1H,9.39s,1H,9.69s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.39,14.44,28.5,28.6,46.1,49.6,52.0,52.1,52.5,57.4,61.7,61.8,111.9,112.3,113.6,115.6,118.4,118.6,118.7,118.9,119.0,122.3,122.4,122.5,122.8,123.2,123.3,124.8,125.6,126.2,127.2,129.2,129.4,129.8,131.7,131.9,132.3,132.4,135.9,156.0,157.1,157.2,160.68,160.72,163.6,164.6,168.19,168.24.スキーム2-方法D:エステル化合物8を、EtOH/水1:1中でLiOHで処理し、室温で2日間攪拌した。次に、反応混合物を1MのHClで酸性化し、pH約6にした。反応混合物をDCMで抽出した10mL×3。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。3-1-N-ベンジルアセトアミド-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸9e:最終生成物は白色固体である39mg、81。HPLC/MS:tR=11.17min;m/z=482.3[MH]HRMS:C26H28ClN3O4Na,504.1666calcd.,504.1681found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:0.91-1.36m,14H,1.54-1.86m,10H,2.04s,3H,2.40s,3H,3.71-3.79m,2H,4.14ABd,1H,J=15.6Hz,4.68m,2H,5.13ABd,1H,J=16.2Hz,6.54m,2H,6.95m,4H,6.99-7.29m,8H,7.61m,1H,7.70m,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:20.8,21.1,24.6,24.7,24.8,25.1,25.2,32.1,32.17,32.23,32.3,48.7,48.9,50.0,57.3,109.2,111.47,111.54,120.07,120.13,120.7,121.3,125.0,125.2,125.3,125.4,126.0,126.8,127.7,128.4,128.6,135.18,135.24,138.1,138.3,171.1,171.3,173.2.3-1-N-ベンジルホルムアミド-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸9i:最終生成物は黄色固体である18mg、91。HPLC/MS:tR=16.91min;m/z=468.3[MH]HRMS:C25H27N3O4Cl,468.1690calcd.,468.1690found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:0.88-1.30m,9H,1.56-1.84m,9H,3.63m,2H,4.26m,2H,4.68ABd,1H,J=16.2Hz,5.09ABd,1H,J=15.0Hz,6.27s,1H,6.48m,1H,6.78-7.08m,9H,7.32s,1H,7.34s,1H,7.64m,1H,7.66m,1H,8.36s,1H,8.42s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:24.7,24.8,25.08,25.14,32.0,32.2,46.7,48.9,49.9,52.2,56.5,111.7,111.9,113.9,120.9,121.1,121.4,121.5,124.7,125.2,126.4,126.5,126.9,127.2,127.3,130.2,130.4,136.27,136.29,136.8,137.5,164.8,165.2,169.48,169.53.6-クロロ-3-1-N-4-クロロベンジルアセトアミド-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-1H-インドール-2-カルボン酸9j:最終生成物は黄色固体である16mg、70。HPLC/MS:tR=11.55min;m/z=516.3[MH]HRMS:C26H27Cl2N3O4,515.137862calcd.,515.137663found.1HNMR600MHz,アセトン,回転異性体の混合物:0.88-1.34m,8H,1.55-1.95m,8H,2.29s,3H,3.32s,2H,3.73-3.86m,2H,3.94ABd,1H,J=15.6Hz,4.36m,1H,4.58ABd,1H,J=18.0Hz,4.80ABd,1H,J=18.0Hz,5.25ABd,1H,J=15.6Hz,6.44m,2H,6.53s,1H,6.83m,2H,6.99-7.55m,6H,7.84m,1H,7.94m,1H,10.92s,1H,11.02s,1H.13CNMR150MHz,アセトン,回転異性体の混合物:14.5,21.1,21.8,24.8,25.3,32.5,32.7,41.9,47.0,48.7,56.6,64.7,111.9,112.2,120.7,121.4,122.2,123.5,126.9,127.4,127.6,128.3,129.2,130.2,130.6,136.3,138.7,169.0,171.0.6-クロロ-3-2-シクロヘキシルアミノ-1-N-4-フルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-1H-インドール-2-カルボン酸9k:最終生成物は黄色固体である45mg、92。HPLC/MS:tR=10.96min;m/z=486.3[MH]HRMS:C25H25N3O4ClFNa,508.1415calcd.,508.1419found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:0.92-1.12m,8H,1.29-1.36m,4H,1.58-1.90m,8H,2.13-2.37m,2H,3.67-3.77m,2H,4.27-4.32m,2H,4.69ABd,1H,J=16.2Hz,5.10ABd,1H,J=15.0Hz,6.33s,1H,6.50-6.85m,6H,7.11-7.14m,2H,7.39-7.42m,2H,7.69-7.95m,4H,8.40s,1H,8.47s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:21.4,24.3,24.7,24.8,24.9,25.1,25.2,28.9,32.1,32.2,46.0,49.0,49.1,49.3,52.0,52.2,56.5,111.8,111.9,112.4,113.7,113.8,113.9,114.0,121.1,121.2,121.4,121.5,124.8,125.6,127.0,127.1,128.1,128.7,128.8,130.3,130.4,132.9,133.5,133.6,136.3,160.8,160.9,162.4,162.5,162.6,164.8,165.3,169.5,169.6.3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-4-クロロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸9l:最終生成物は黄色固体である58mg、94。HPLC/MS:tR=10.82min;m/z=476.1[MH]HRMS:C23H23Cl2N3O4Na,498.0963calcd.,498.0947found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.25s,9H,1.31s,5H,4.29m,2H,4.70ABd,1H,J=16.2Hz,5.13ABd,1H,J=15.0Hz,6.25s,1H,6.47m,1H,6.77s,1H,6.81-7.14m,8H,7.39s,1H,7.42s,1H,7.60s,1H,7.80m,1H,7.84m,1H,8.37s,1H,8.47s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,46.1,48.4,51.2,52.7,56.9,111.8,111.9,120.9,121.1,121.7,121.9,124.7,126.8,127.2,127.4,128.6,130.3,130.5,132.1,132.2,135.8,136.3,136.5,165.3,169.7.3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-3,4-ジクロロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸9m:最終生成物は黄色固体である70mg、98。HPLC/MS:tR=11.28min;m/z=510.2[MH]HRMS:C23H23Cl3N3O4,510.0754calcd.,510.0783found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.27s,9H,1.31s,4H,4.22ABd,1H,J=15.6Hz,4.29ABd,1H,J=16.8Hz,4.70ABd,1H,J=16.2Hz,5.15ABd,1H,J=16.2Hz,5.51s,1H,6.32s,1H,6.45m,1H,6.70-7.15m,6H,7.40-7.84m,4H,8.42s,1H,8.48s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,45.6,49.1,51.3,52.5,53.5,56.8,111.9,112.0,112.3,113.7,121.1,121.2,121.5,121.7,124.7,125.0,125.4,126.6,127.3,128.3,128.8,129.1,129.2,129.9,130.3,130.4,130.9,131.0,136.1,136.2,137.9,138.5,162.1,162.6,164.7,165.3,169.8.3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-2,4-ジクロロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸9n:最終生成物は、黄色がかった固体である74mg、85。HPLC/MS:tR=11.34min;m/z=509.9[MH]HRMS:C23H22Cl3N3O4Na,532.0574calcd.,532.0572found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.27s,9H,1.31s,5H,4.64-4.74m,2H,4.97-4.99m,2H,6.38s,1H,6.82s,1H,6.99-7.07m,5H,7.15s,1H,7.35m,1H,7.38s,1H,7.63s,1H,7.71s,1H,7.75-7.77m,1H,7.80m,1H,8.43s,1H,8.44s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,44.1,47.0,51.3,52.0,52.9,57.0,111.7,111.8,112.1,113.6,121.0,121.2,121.7,122.1,124.5,125.3,126.0,126.1,127.9,128.0,128.7,129.4,130.4,130.5,132.1,132.6,132.8,134.0,136.1,136.3,165.3,169.6.3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-6-クロロピリジン-3-イルメチルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸9o:最終生成物は黄色固体である28mg、収率:74。HPLC/MS:tR=11.63min;m/z=476.5[MH]HRMS:C22H22Cl2N4O4Na,499.0916calcd.,499.0942found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.16s,9H,1.19s,4H,4.21ABd,1H,J=15.6Hz,4.27ABd,1H,J=16.8Hz,4.62ABd,1H,J=16.8Hz,5.02ABd,1H,J=15.6Hz,6.16s,1H,6.61s,1H,6.92m,1H,6.97-7.04m,2H,7.16m,2H,7.29s,1H,7.32s,1H,7.51s,1H,7.56s,1H,7.68-7.72m,2H,8.27s,1H,8.41s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:28.8,28.9,45.0,52.7,54.0,58.3,113.4,113.5,115.3,122.7,122.8,123.0,123.3,124.4,124.6,125.9,132.0,132.1,134.2,134.6,137.6,138.3,139.9,147.6,149.1,150.5,166.8,171.0.3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-S-1-4-クロロフェニルエチルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸9p:最終生成物は黄色固体である46mg、92。HPLC/MS:tR=9.30min;m/z=490.0[MH]HRMS:C24H25Cl2N3O4Na,512.1120calcd.,512.1072found.1HNMR400MHz,MeOD,ジアステレオマーの3:2混合物:1.02s,9H,1.29s,7H,1.65d,3H,J=7.2Hz,1.75d,2H,J=7.2Hz,5.14q,1H,J=6.8Hz,5.75q,1H,J=6.8Hz,6.25s,1H,6.70s,1H,6.81m,1H,6.98-7.06m,5H,7.14-7.20m,2H,7.34-7.53m,7H,7.72-7.86m,2H,8.40s,1H,8.45s,1H.13CNMR100MHz,MeOD,ジアステレオマーの混合物:16.2,17.6,21.3,27.3,27.4,27.5,50.2,50.5,50.7,50.8,52.8,54.3,54.7,56.3,108.2,109.8,110.8,111.5,111.6,120.1,120.3,121.4,121.6,125.3,126.8,127.5,127.7,128.1,128.7,130.8,131.8,133.3,134.3,135.3,137.3,140.9,141.8,163.5,165.6,165.7,168.1,169.2,170.5.3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-R-1-4-クロロフェニルエチルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸9q:最終生成物は黄色固体である68mg、98。HPLC/MS:tR=11.28min;m/z=490.2[MH]HRMS:C24H26Cl2N3O4,490.1300calcd.,490.1290found.1HNMR400MHz,MeOD,ジアステレオマーの3:2混合物:1.02s,9H,1.27s,6H,1.64d,3H,J=6.8Hz,1.76m,2H,5.12m,1H,5.75q,1H,J=6.8Hz,6.26s,1H,6.69s,1H,6.75m,1H,6.95-7.18m,5H,7.34-7.52m,6H,7.72-7.83m,2H,8.42m,1H,8.45s,1H.13CNMR100MHz,MeOD,ジアステレオマーの混合物:16.2,17.6,21.6,27.3,27.4,27.5,29.4,50.8,50.9,54.7,56.4,110.9,111.5,111.6,120.4,121.4,125.4,126.6,127.5,127.6,128.1,128.8,129.3,130.8,132.0,133.3,134.2,135.3,137.3,140.8,141.7,165.6,169.2,170.4.3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-4-ヒドロキシベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸9r:最終生成物は黄色固体である24mg、91。HPLC/MS:tR=10.65min;m/z=458.2[MH]HRMS:C23H24ClN3O5Na,480.1302calcd.,480.1336found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.21s,9H,1.31s,7H,4.21-4.28m,2H,4.59ABd,1H,J=16.2Hz,5.06ABd,1H,J=14.4Hz,6.17s,1H,6.34-6.39m,2H,6.54m,2H,6.75s,1H,6.83m,2H,7.09-7.13m,2H,7.41-7.50m,3H,7.79m,1H,7.84m,1H,8.31s,1H,8.41s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,46.6,49.6,51.0,51.2,52.0,52.9,56.8,111.8,111.9,112.8,114.1,114.3,114.6,120.8,121.1,121.9,122.1,124.8,125.6,126.7,127.4,127.5,128.2,129.1,130.2,130.5,136.4,156.0,156.2,162.3,164.6,165.2,169.5.3-1-N-ビフェニル-4-イルメチルホルムアミド-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸9s:最終生成物は黄色固体である70mg、89。HPLC/MS:tR=11.50min;m/z=518.1[MH]HRMS:C29H29ClN3O4,518.1847calcd.,518.1844found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.21s,9H,1.31s,5H,4.33-4.37m,2H,4.74ABd,1H,J=16.2Hz,5.22ABd,1H,J=15.0Hz,6.30s,1H,6.55m,1H,6.81s,1H,6.98-7.16m,5H,7.29-7.56m,14H,7.81m,1H,7.87m,1H,8.41s,1H,8.49s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.6,46.7,49.9,51.1,51.2,51.3,52.0,52.9,56.9,111.7,111.9,112.5,114.1,120.9,121.1,121.8,122.0,124.8,125.6,125.8,126.0,126.5,126.8,127.9,128.3,128.4,130.3,130.4,135.8,136.3,136.6,139.6,139.7,140.7,164.7,165.3,169.6,169.9.3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-4-フェノキシベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸9t:最終生成物は黄色固体である68mg、92。HPLC/MS:tR=11.53min;m/z=534.3[MH]HRMS:C29H28ClN3O5Na,556.1615calcd.,556.1614found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.26s,9H,1.32s,6H,4.28-4.32m,2H,4.70ABd,1H,J=16.2Hz,5.17ABd,1H,J=15.6Hz,6.30s,1H,6.44-6.90m,10H,7.09-7.44m,8H,7.59-7.87m,4H,8.39s,1H,8.48s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.45,27.51,46.2,51.20,51.25,56.8,111.8,111.9,112.5,114.0,117.7,117.8,118.1,118.2,120.9,121.0,121.8,122.0,122.7,122.8,124.8,125.6,126.7,128.6,129.4,129.5,130.2,130.3,131.9,132.6,136.2,136.3,155.9,156.0,157.3,157.4,164.6,165.3,169.8,170.0.エチル3-1-ベンジルアミノ-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート10の合成:化合物7iを、0.4mLのジオキサン2MHCl、0.1mLの水で処理し、一晩室温で攪拌した。0.5mLのトリエチルアミンで急冷した後、生成物をシリカゲル石油エーテル/酢酸エチル、1:2によるクロマトグラフィーで黄色固体として精製した34mg、収率:58。HRMS:C26H30ClN3O3Na,490.1873calcd.,490.1864found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:0.82-1.06m,6H,1.26-1.37m,10H,1.59-1.92m,10H,3.64-3.83m,6H,4.30-4.70m,7H,5.61-5.74m,2H,6.20s,1H,6.60m,2H,6.78s,1H,6.97-7.27m,12H,7.50m,1H,7.78m,1H,8.44s,1H,8.53s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.3,14.4,24.76,24.80,24.9,25.3,25.4,32.6,32.7,32.8,32.9,42.9,46.4,48.88,48.92,50.1,52.3,57.3,61.6,61.65,61.68,71.1,72.3,111.9,112.3,113.5,115.1,122.2,122.3,122.4,122.7,124.8,125.6,126.0,126.3,127.2,127.3,127.8,127.9,128.2,128.4,128.5,131.6,131.8,131.9,136.0,137.3,137.4,160.6,160.7,163.7,164.8,167.9,168.1.3-1-ベンジルアミノ-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸11aの合成:1028mg、EtOH0.5mL、水0.5mL、KOH10mgの混合物を5時間還流した。冷却後、反応混合物を1MのHClで酸性化したpH約6。次に、混合物をDCMで抽出した10mL×3。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、21mgの黄色固体74を得た。HPLC/MS:tR=12.10min;m/z=440.4[MH]HRMS:C24H27N3O3Cl,440.1741calcd.,440.1721found.1HNMR600MHz,DMSO,回転異性体の混合物:0.85-1.63m,16H,3.57m,2H,4.17ABd,1H,J=16.2Hz,4.22ABd,1H,J=15.6Hz,4.67ABd,1H,J=16.8Hz,4.88ABd,1H,J=15.6Hz,6.10s,1H,6.51m,1H,6.60s,1H,6.78m,2H,6.91-7.28m,7H,7.66-7.91m,4H,8.27s,1H,8.34s,1H,11.56s,1H,11.88s,1H,13.15br.s,1H,13.53br.s,1H.13CNMR150MHz,DMSO,回転異性体の混合物:25.0,25.1,25.5,32.5,32.6,47.0,48.5,56.2,112.4,121.3,122.4,125.2,125.8,126.7,126.8,127.1,127.7,127.9,129.0,129.3,136.4,138.0,164.2,168.8.3-2-tert-ブチルアミノ-1-4-クロロベンジルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸11bの合成:化合物9l24mg、0.05mmolを、0.4mLのジオキサン2MのHCl、0.1mLの水で処理し、一晩60°Cで攪拌した。蒸発後、精製物を黄色固体として得た20mg、収率:89。HPLC/MS:tR=10.42min;m/z=448.3[MH]HRMS:C22H22Cl2N3O3,[M-H]-;446.1038calcd.,446.1050found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.25s,9H,1.31s,6H,4.27-4.33m,2H,4.70ABd,1H,J=16.2Hz,5.13ABd,1H,J=15.6Hz,5.88s,1H,6.24s,1H,6.47m,1H,6.76-7.27m,8H,7.39-7.60m,6H,7.79-7.85m,2H,8.38s,1H,8.47s,1H,11.35s,1H,11.60s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.3,27.4,46.5,50.9,51.0,57.1,111.6,120.4,121.3,125.0,126.8,127.3,127.5,127.9,128.6,128.9,129.0,129.6,131.0,132.1,135.3,135.5,170.1.3-1-N-ベンジルアセトアミド-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-N-2-ピリジン-4-イルエチル-1H-インドール-2-カルボキサミド13aの合成:8e50.9mg、0.1mmol、THF1mL、4-2-アミノエチルピリジン0.2mmol、23.7μL、TBD0.02mmol、3mgの混合物を40°Cで一晩攪拌した。生成物をシリカゲルメタノール/酢酸エチル、1:5によるクロマトグラフィーで、黄色固体として精製した25mg、収率:43。HPLC/MS:tR=9.24min;m/z=586.0[MH]HRMS:C33H36ClN5O3Na,608.2404calcd.,608.2427found.1HNMR600MHz,CDCl3:0.85-1.34m,6H,1.57-1.92m,7H,2.03s,3H,3.04m,2H,3.74-3.90m,3H,4.75-4.90m,2H,5.80s,1H,6.52m,2H,6.86s,1H,6.95-7.02m,4H,7.20m,2H,7.32s,1H,7.49m,1H,8.42m,2H,8.57s,1H,10.11br.s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3:22.2,24.7,24.8,24.9,25.3,29.7,32.7,33.0,34.4,40.4,49.3,51.5,53.5,108.3,112.1,121.5,122.1,124.2,125.1,125.2,126.9,128.2,130.6,131.3,135.3,136.9,148.1,149.7,150.3,160.8,167.9,174.3.3-1-N-ベンジルアセトアミド-2-シクロヘキシルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-N-2-メトキシエチル-1H-インドール-2-カルボキサミド13bの合成:8e50.9mg、0.1mmol、THF1mL、2-メトキシエチルアミン0.2mmol、17.5μL、TBD0.02mmol、3mgの混合物を、40°Cで一晩攪拌した。生成物を、シリカゲル酢酸エチルによるクロマトグラフィーで、黄色固体14mg、収率:26として精製した。HPLC/MS:tR=15.45min;m/z=539.4[MH]HRMS:C29H35N4O4Cl,538.234684calcd.,538.234872found.1HNMR600MHz,CDCl3:0.85-1.33m,7H,1.56-1.92m,7H,2.18s,3H,3.36-3.83m,8H,4.68ABd,1H,J=18.0Hz,4.92ABd,1H,J=17.4Hz,6.65m,2H,6.84s,1H,6.97m,3H,7.06m,1H,7.59m,1H,7.94s,1H,10.03s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3:22.2,24.8,24.9,25.3,32.7,32.9,39.5,40.0,49.2,51.2,53.8,58.7,58.8,58.9,70.5,70.6,108.4,112.1,112.2,120.8,121.5,121.6,122.0,125.3,126.8,127.6,127.9,128.1,128.8,130.5,131.6,135.4,137.3,159.8,161.0,168.2,173.8.3-2-ベンジルアミノ-1-4-メチル-1-モルホリノ-1-オキソペンタン-2-イルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸KK276:最終生成物は、540.21g/molの分子量を有し、全体的な収率95で得られた。HPLC-MSr_t:16.30,m/z[M-H]:541.3,[M-H]:539.5.B式Iのフッ素化化合物の合成Ugi4CR反応を、式Iの化合物の様々な、モノ-、ジ-、トリ-、テトラ-及びペンタ-フッ素化類似体の合成に使用した。スキーム9を参照。エチル3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-4-フルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6B:最終化合物は、黄色固体として得られた75mg、収率:77。HPLC/MS:tR=11.37min;m/z=488.2[MH]HRMS:C25H27ClFN3O4Na,510.1572calcd.,510.1576found.1HNMR400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.25s,9H,1.29s,6H,1.34-1.38m,6H,4.23-4.33m,5H,4.57ABd,1H,J=16.0Hz,4.91ABd,1H,J=15.2Hz,5.60m,2H,6.12s,1H,6.50m,1H,6.61m,1H,6.73-6.77m,3H,6.88-6.91m,2H,7.11-7.16m,2H,7.31m,2H,7.65d,1H,J=8.8Hz,7.86d,1H,J=8.8Hz,8.41s,1H,8.46s,1H.13CNMR100MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.31,14.34,28.4,28.6,28.9,30.8,46.0,49.4,51.9,52.0,52.6,57.2,61.6,122.1,122.4,113.4,114.4,114.6,114.7,114.9,115.1,122.2,122.3,122.5,122.7,124.7,125.5,126.3,127.3,127.4,127.5,129.3,131.6,131.8,133.1,133.2,133.3,136.1,136.2,160.6,160.7,163.6,164.6,168.1,168.2.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-3-フルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6C:最終化合物は黄色固体として得られた79mg、収率:81。HRMS:C25H27ClFN3O4Na,510.1572calcd.,510.1600found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.26s,9H,1.30s,6H,1.36-1.38m,6H,4.26-4.35m,5H,4.60ABd,1H,J=16.8Hz,4.93ABd,1H,J=15.6Hz,5.65m,2H,6.16s,1H,6.21-6.28m,2H,6.62m,2H,6.65-6.78m,3H,6.86m,1H,6.99-7.03m,2H,7.13-7.16m,2H,7.32m,2H,7.65d,1H,J=9.0Hz,7.86d,1H,J=8.4Hz,8.42s,1H,8.48s,1H,9.86s,1H,10.15s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.3,14.4,28.4,28.6,28.9,30.9,46.2,49.6,50.5,50.7,51.4,51.9,52.1,52.5,57.2,61.7,112.1,112.4,112.5,112.6,112.9,113.8,113.9,114.2,114.3,114.9,121.3,122.1,122.4,122.5,123.0,123.2,124.7,125.5,126.4,127.4,129.2,129.3,129.5,131.6,131.8,136.1,139.9,140.3,160.8,160.9,161.5,161.7,163.2,163.3,163.6,164.7,168.2.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-2-フルオロベンジルホルムアミド-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6D:最終化合物は黄色がかった固体として得られた82mg、収率:84。HRMS:C25H27ClFN3O4Na,510.1572calcd.,510.1604found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.24s,9H,1.31s,7H,1.34-1.37m,6H,4.28-4.34m,4H,4.44ABd,1H,J=16.2Hz,4.54ABd,1H,J=15.6Hz,4.60ABd,1H,J=16.2Hz,5.02ABd,1H,J=15.0Hz,5.67m,2H,6.15s,1H,6.38m,1H,6.67s,1H,6.69m,1H,6.76m,1H,6.87m,1H,6.96m,1H,7.07-7.14m,4H,7.23m,2H,7.61d,1H,J=8.4Hz,7.80d,1H,J=9.0Hz,8.45s,1H,8.47s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.2,14.3,28.4,28.6,28.9,30.9,40.9,41.0,45.0,45.1,51.9,52.0,52.9,53.5,57.6,61.6,61.7,112.0,112.3,113.3,114.9,115.0,115.4,115.5,122.2,122.4,122.9,123.5,123.7,123.8,124.1,124.2,124.4,124.5,125.5,126.0,127.2,128.9,129.0,129.1,129.2,130.4,131.6,131.7,136.1,159.7,159.8,160.9,161.4,163.2,164.1,164.7,168.0,168.2.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-3,4-ジフルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6E:最終化合物は黄色がかった固体として得られた79mg、収率:78。HPLC/MS:tR=11.48min;m/z=506.0[MH]HRMS:C25H26N3O4F2ClNa,528.1478calcd.,528.1483found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.28s,9H,1.30s,6H,1.37-1.39m,6H,4.17ABd,1H,J=15.6Hz,4.30-4.36m,4H,4.58ABd,1H,J=16.2Hz,4.98ABd,1H,J=15.6Hz,5.62m,2H,6.15m,2H,6.39m,1H,6.47m,1H,6.65-6.78m,4H,7.15-7.17m,2H,7.35m,2H,7.68d,1H,J=9.0Hz,7.86d,1H,J=9.0Hz,8.41s,1H,8.45s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.3,14.4,28.5,28.6,28.9,30.8,45.8,49.2,52.0,52.2,52.4,57.0,61.7,61.8,112.1,112.4,113.1,114.5,114.6,114.8,116.1,116.2,116.3,116.4,116.5,121.6,122.1,122.4,122.5,122.7,123.2,124.6,125.4,126.3,127.2,131.8,131.9,134.4,134.5,134.8,136.0,148.2,148.3,148.8,148.9,150.4,150.5,160.6,160.7,163.5,164.6,168.1.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-2,4―ジフルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6F:最終化合物は黄色がかった固体として得られた68mg、収率:67。HRMS:C25H26ClF2N3O4Na,528.1478calcd.,528.1456found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.26s,9H,1.32s,6H,1.36-1.42m,6H,4.36-4.50m,7H,4.60ABd,1H,J=16.2Hz,4.98ABd,1H,J=16.2Hz,5.55m,2H,6.13s,1H,6.36m,1H,6.43m,1H,6.50m,1H,6.59m,1H,6.66-6.69m,2H,6.82-6.86m,2H,7.11-7.19m,3H,7.33-7.36m,2H,7.66d,1H,J=9.0Hz,7.85d,1H,J=9.0Hz,8.24s,1H,8.44m,2H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.3,14.4,28.5,28.6,28.9,30.9,35.6,40.3,44.5,51.9,52.1,52.7,57.3,61.7,61.8,103.1,103.8,103.9,110.3,110.5,111.1,111.5,111.9,122.1,113.3,115.4,122.4,122.7,122.9,124.5,125.5,126.0,127.2,131.2,131.8,132.0,136.0,160.7,160.8,161.2,163.0,163.9,164.5,167.8,168.1.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-2,3-ジフルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6G:最終化合物は黄色がかった固体として得られた66mg、収率:65。HRMS:C25H26ClF2N3O4Na,528.1478calcd.,528.1489found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.27s,9H,1.32s,6H,1.35-1.40m,6H,4.34-4.39m,4H,4.50-4.57m,2H,4.65ABd,1H,J=16.2Hz,5.03ABd,1H,J=15.6Hz,5.57s,1H,5.62s,1H,6.15m,2H,6.63m,1H,6.67s,1H,6.86m,2H,6.95m,2H,7.11-7.16m,2H,7.31-7.33m,2H,7.66d,1H,J=8.4Hz,7.85d,1H,J=9.0Hz,8.45m,2H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.2,14.3,28.4,28.6,40.6,44.7,52.0,52.1,52.7,57.4,61.7,61.9,111.9,112.1,113.2,115.3,115.9,116.0,116.1,116.2,122.3,122.5,122.7,122.8,123.2,123.3,123.8,124.5,124.9,125.5,126.0,126.4,126.9,127.0,127.2,131.9,132.1,135.9,147.6,149.3,150.9,160.8,163.9,164.5,167.7,168.0.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-2,5-ジフルオロベンジルホルムアミド-2-オキシエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6H:最終化合物は黄色がかった固体として得られた46mg、収率:46。HPLC/MS:tR=10.62min;m/z=406.3[MH]HRMS:C25H26ClF2N3O4Na,528.1478calcd.,528.1469found.1HNMR400MHz,CD2Cl2,回転異性体の混合物:1.30s,9H,1.32s,5H,1.41-1.47m,4H,4.38-4.59m,6H,4.62ABd,1H,J=16.8Hz,4.95ABd,1H,J=16.0Hz,5.48s,1H,6.19s,1H,6.28m,1H,6.66s,1H,6.69-6.79m,4H,7.00-7.12m,4H,7.17-7.21m,2H,7.39m,2H,7.73d,1H,J=8.8Hz,7.88d,1H,J=8.8Hz,8.29m,2H,8.41s,1H,8.48s,1H,9.03s,1H,9.19s,1H.13CNMR100MHz,CD2Cl2,回転異性体の混合物:14.0,14.1,28.2,28.3,35.6,40.2,40.3,44.2,51.2,51.9,52.5,57.0,61.8,61.9,111.6,111.8m113.4,114.5,114.7,115.3,115.4,115.5,115.8,115.9,116.0,116.2,116.3,116.5,122.4,122.5,122.6,123.0,124.7,125.6,126.4,127.3,131.7,131.9,135.7,160.6,160.9,163.6,164.2,167.7.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-3,5-ジフルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6I:最終化合物は黄色がかった固体として得られた75mg、収率:74。HRMS:C25H26ClF2N3O4Na,528.1478calcd.,528.1453found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.31s,9H,1.33s,6H,1.41-1.44m,6H,4.21ABd,1H,J=15.6Hz,4.34-4.50m,6H,5.02ABd,1H,J=16.2Hz,5.49m,2H,6.06m,2H,6.17s,1H,6.33m,2H,6.50m,2H,6.74s,1H,6.83m,1H,7.19-7.21m,2H,7.36-7.37m,2H,7.70d,1H,J=9.0Hz,7.90d,1H,J=8.4Hz,8.42s,1H,8.49s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.4,28.5,28.6,28.9,30.9,41.3,46.0,49.4,50.9,52.0,52.2,52.3,56.9,61.9,62.0,102.1,102.3,108.3,108.5,109.8,110.0,111.9,112.2,113.1,115.1,122.2,122.5,122.8,122.9,124.7,125.5,126.4,127.3,132.1,132.3,135.8,141.5,160.5,161.2,163.4,167.9,168.0.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-2,6-ジフルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6J:最終化合物は黄色がかった固体として得られた75mg、収率:74。HRMS:C25H26ClF2N3O4Na,528.1478calcd.,528.1467found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.21s,9H,1.33s,9H,1.36m,6H,4.25-4.31m,4H,4.49-4.57m,2H,4.68ABd,1H,J=15.0Hz,5.13ABd,1H,J=15.0Hz,5.65s,1H,5.81s,1H,6.02s,1H,6.55-6.58m,3H,6.80m,2H,6.89m,1H,7.05m,3H,7.20m,1H,7.63d,1H,J=9.0Hz,7.70d,1H,J=9.0Hz,8.29s,1H,8.44s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.2,14.3,28.4,28.6,35.4,39.0,51.9,53.7,57.2,61.5,61.7,111.0,111.1,111.2,111.3,111.6,111.9,112.3,112.8,113.0,115.1,122.0,122.2,122.4,122.8,124.7,125.6,125.9,127.2,129.6,131.4,131.6,136.1,136.2,160.9,161.0,164.0,164.1,167.8,168.2.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-2,3,4-トリフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6K:最終化合物は黄色がかった固体として得られた40mg、収率:38。HRMS:C25H25ClF3N3O4Na,546.1383calcd.,546.1398found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.28s,9H,1.33s,6H,1.40-1.46m,6H,4.44-4.54m,6H,4.65ABd,1H,J=16.2Hz,5.00ABd,1H,J=15.6Hz,5.46s,1H,6.13-6.16m,2H,6.51m,1H,6.66s,1H,6.75-6.79m,1H,6.94-6.99m,2H,7.11-7.19m,2H,7.38s,1H,7.69d,1H,J=8.4Hz,7.88d,1H,J=9.0Hz,8.06s,1H,8.29m,2H,8.44s,1H,9.35br.s,1H,9.44br.s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.3,14.4,28.5,28.6,28.9,30.9,35.6,40.3,44.4,52.0,52.2,52.5,57.2,61.8,62.0,111.0,111.2,111.6,111.7,111.8,112.0,112.2,112.3,113.3,115.5,122.4,122.7,122.9,123.0,123.7,124.5,125.4,125.9,127.1,132.1,132.4,135.8,160.6,160.7,161.1,162.9,163.7,164.4,167.5,167.8.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N―2,4,5-トリフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6L:最終化合物は黄色がかった固体として得られた42mg、収率:40。HRMS:C25H25ClF3N3O4Na,546.1383calcd.,546.1370found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.29s,9H,1.31s,5H,3.36-4.47m,6H,4.58ABd,1H,J=16.2Hz,4.92ABd,1H,J=15.6Hz,5.58m,2H,6.18s,1H,6.27m,1H,6.56-6.64m,2H,6.70s,1H,6.88-6.94m,2H,7.12-7.23m,3H,7.35s,1H,7.38s,1H,7.67d,1H,J=8.4Hz,7.85d,1H,J=9.0Hz,8.27m,1H,8.41s,1H,8.44s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.2,14.3,28.5,28.6,28.9,30.8,35.3,40.1,44.0,52.0,52.2,52.5,57.1,61.8,61.9,104.5,104.6,104.8,105.5,105.6,112.1,112.2,113.1,115.0,122.2,122.6,122.7,124.4,125.3,126.1,127.2,132.1,136.0,160.8,161.5,163.3,163.8,164.6,167.8,168.0.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-3,4,5-トリフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6M:最終化合物は黄色がかった固体として得られた80mg、収率:76。HRMS:C25H25ClF3N3O4Na,546.1383calcd.,546.1384found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.32s,14H,1.41-1.44m,5H,4.14ABd,1H,J=15.6Hz,4.33ABd,1H,J=16.8Hz,4.39-4.43m,3H,4.58ABd,1H,J=16.2Hz,5.01ABd,1H,J=15.6Hz,6.17m,2H,6.39-6.42m,2H,6.75s,1H,7.19-7.21m,2H,7.38-7.40m,2H,7.71d,1H,J=8.4Hz,7.89d,1H,J=8.4Hz,8.40s,1H,8.46s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.3,28.5,28.6,45.7,49.1,52.1,52.2,56.8,61.9,62.0,109.5,109.6,109.7,109.9,110.9,111.0,111.1,112.0,112.3,113.2,115.0,122.1,122.4,122.8,123.0,124.6,125.4,126.3,127.2,132.1,132.3,135.9,160.5,163.4,164.4,167.9.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-2,3,6-トリフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6N:最終化合物は黄色がかった固体として得られた72mg、収率:69。HRMS:C25H25ClF3N3O4Na,546.1383calcd.,546.1387found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.24s,9H,1.33s,7H,1.37-1.40m,6H,4.31-4.37m,4H,4.61m,2H,4.70ABd,1H,J=15.0Hz,5.11ABd,1H,J=15.0Hz,5.56s,1H,5.63s,1H,6.05s,1H,6.48m,1H,6.57s,1H,6.72m,1H,6.83-6.88m,2H,6.98-7.02m,1H,7.09-7.10m,2H,7.34m,2H,7.67d,1H,J=8.4Hz,7.76d,1H,J=9.0Hz,8.29s,1H,8.47s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.1,14.3,28.4,28.6,28.9,30.9,35.5,39.4,50.7,51.9,52.0,53.3,57.0,61.7,61.9,111.8,112.1,112.7,115.1,122.3,122.4,122.7,122.8,124.7,125.5,126.0,127.2,131.8,131.9,136.0,136.1,160.7,160.8,160.9,161.0,163.1,163.8,163.9,167.6,168.0.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-2,4,6-トリフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6O:最終化合物は黄色がかった固体として得られた64mg、収率:61。HRMS:C25H25ClF3N3O4K,562.1123calcd.,562.1135found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.24s,9H,1.34s,9H,1.36-1.43m,6H,4.34-4.39m,4H,4.53-4.55m,2H,4.64ABd,1H,J=14.4Hz,5.08ABd,1H,J=14.4Hz,5.48s,1H,5.59s,1H,6.00s,1H,6.33-6.36m,2H,6.56-6.60m,3H,7.10-7.12m,2H,7.34m,2H,7.68d,1H,J=8.4Hz,7.78d,1H,J=9.0Hz,8.28s,1H,8.45s,1H,9.46s,1H,9.68s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.2,14.4,28.5,28.6,35.0,38.8,52.0,53.4,56.9,61.7,61.9,99.9,100.0,100.1,111.7,112.1,113.1,115.4,122.3,122.5,122.8,123.0,124.7,125.6,125.8,127.1,131.9,132.1,135.9,160.7,160.9,163.8,167.6,168.0.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-2,3,5-トリフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6P:最終化合物は黄色がかった固体として得られた50mg、収率:48。HRMS:C25H25ClF3N3O4Na,546.1383calcd.,546.1355found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.30s,9H,1.33s,5H,4.43-4.57m,6H,4.66ABd,1H,J=16.8Hz,5.01ABd,1H,J=16.2Hz,5.46m,2H,5.99m,1H,6.19s,1H,6.22m,1H,6.59-6.66m,3H,6.70s,1H,6.87-6.91m,2H,7.15-7.20m,2H,7.36-7.38m,2H,7.70d,1H,J=9.0Hz,7.88d,1H,J=9.0Hz,8.06s,1H,8.30m,1H,8.43s,1H,8.48s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.3,14.4,28.5,28.6,28.9,30.9,35.6,40.3,44.3,52.0,52.2,52.4,57.1,61.9,62.1,104.7,104.8,104.9,105.0,110.5,110.7,111.1,111.3,111.9,112.0,113.0,115.2,122.3,122.6,122.8,123.0,124.4,125.4,126.1,127.2,132.2,132.4,135.7,135.8,160.6,160.7,161.2,162.9,163.7,164.4,167.6,167.8.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-2,3,5,6-テトラフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6Q:最終化合物は黄色がかった固体として得られた79mg、収率:73。HPLC/MS:tR=11.03min;m/z=541.9[MH]HRMS:C25H24ClF4N3O4Na,564.1289calcd.,564.1276found.1HNMR400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.24s,9H,1.30s,5H,1.32-1.38m,6H,4.24-4.35m,3H,4.58-4.63m,2H,4.74ABd,1H,J=15.2Hz,5.07ABd,1H,J=15.2Hz,5.70s,1H,5.72s,1H,6.08s,1H,6.58s,1H,6.75m,1H,6.88m,1H,7.00m,1H,7.06-7.09m,2H,7.35m,2H,7.65d,1H,J=8.8Hz,7.72d,1H,J=8.8Hz,8.15s,1H,8.25s,1H,8.46s,1H.13CNMR100MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.0,14.2,28.4,28.5,28.8,30.8,35.6,50.5,51.4,51.9,52.1,53.2,56.9,61.6,61.8,104.9,105.1,105.4,105.6,112.0,112.3,114.6,116.0,122.1,122.3,122.4,1,125.3,126.1,127.2,131.8,131.9,136.1,136.2,160.8,160.9,161.2,163.2,164.0,167.7,168.0.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-2,3,4,6-テトラフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6R:最終化合物は黄色がかった固体として得られた60mg、収率:55。HRMS:C25H24ClF4N3O4Na,564.1289calcd.,564.1314found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.25s,9H,1.33s,6H,1.35-1.40m,6H,4.32-4.37m,4H,4.59m,2H,4.69ABd,1H,J=14.4Hz,5.04ABd,1H,J=15.0Hz,5.53s,1H,5.62s,1H,6.04s,1H,6.43m,1H,6.57s,1H,6.66m,1H,7.10-7.12m,2H,7.38m,2H,7.68d,1H,J=8.4Hz,7.77d,1H,J=8.4Hz,8.25s,1H,8.46s,1H,9.82s,1H,10.04s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.2,14.3,28.4,28.6,30.8,35.3,39.1,45.6,52.0,52.1,53.2,56.8,61.7,61.9,100.3,100.5,111.8,112.2,112.8,115.0,122.3,122.4,122.7,122.8,124.6,125.4,125.9,127.0,132.0,132.1,135.9,136.0,160.7,163.9,167.6,167.9.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-2,3,4,5-テトラフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6S:最終化合物は黄色がかった固体として得られた44mg、収率:41。HRMS:C25H24ClF4N3O4Na,564.1289calcd.,564.1298found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.22s,9H,1.31s,7H,1.38-1.41m,6H,4.34-4.39m,4H,4.48-4.51m,2H,4.62ABd,1H,J=16.2Hz,4.83ABd,1H,J=15.0Hz,5.50s,1H,5.57s,1H,6.14s,1H,6.56m,2H,6.73s,1H,6.95-6.98m,2H,7.01-7.05m,3H,7.15-7.17m,5H,7.30-7.32m,2H,7.62d,1H,J=9.0Hz,7.88d,1H,J=8.4Hz,8.05s,1H,8.29m,1H,8.45s,1H,8.53s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.4,28.4,28.6,28.9,30.9,46.7,50.1,51.9,52.6,57.6,61.6,61.7,111.8,112.2,113.5,115.6,122.3,122.5,122.9,124.9,125.7,125.8,126.3,127.1,127.3,127.8,127.9,128.4,128.8,131.7,131.9,135.9,136.0,137.4,137.5,160.6,160.7,161.4,163.0,163.6,164.7,168.1,168.2.エチル3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-パーフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート6T:最終化合物は黄色がかった固体として得られた68mg、収率:61。HPLC/MS:tR=11.76min;m/z=559.7[MH]HRMS:C25H23ClF5N3O4Na,582.1195calcd.,582.1151found.1HNMR600MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:1.28s,9H,1.33s,5H,1.38-1.43m,5H,4.36-4.43m,3H,4.65m,1H,4.76ABd,1H,J=15.0Hz,5.03ABd,1H,J=15.0Hz,5.44s,1H,5.51s,1H,6.05s,1H,6.57s,1H,7.14m,1H,7.38m,1H,7.69d,1H,J=9.0Hz,7.78d,1H,J=8.4Hz,8.25s,1H,8.47s,1H.13CNMR150MHz,CDCl3,回転異性体の混合物:14.2,14.3,28.5,28.6,35.2,39.1,50.8,52.1,52.2,53.0,56.8,61.8,62.1,111.8,112.1,112.8,115.0,122.3,122.7,123.0,124.6,125.3,125.9,127.0,132.3,132.4,135.8,135.9,160.6,160.7,160.9,163.7,167.5,167.7.フッ素化された式Iの化合物のC-2エステルの加水分解のための一般的な手順:エステル化合物を、EtOH/水1:1中でLiOHで処理し、室温で2日間攪拌した。次に、反応混合物を1MのHClで酸性化したpH約6。混合物を、ジクロロメタンで抽出した10mL×3。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させた後、化合物7を更に精製することなく得られた。3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-フルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7B:最終化合物は白色固体として得られた30mg、62。HPLC/MS:tR=11.45min;m/z=459.8[MH]HRMS:C23H23ClFN3O4Na,482.1259calcd.,482.1286found.1HNMR400MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.24s,9H,1.31s,5H,4.27-4.32m,2H,4.68ABd,1H,J=16.0Hz,5.12ABd,1H,J=15.2Hz,6.25s,1H,6.48-6.51m,1H,6.62-6.67m,1H,6.74-6.79m,3H,6.86-6.89m,2H,7.10-7.14m,2H,7.39-7.42m,2H,7.56s,1H,7.80d,1H,J=8.8Hz,7.84d,1H,J=8.8Hz,8.36s,1H,8.46s,1H.13CNMR100MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,46.1,49.4,51.1,51.2,52.7,56.8,56.9,111.8,111.9,113.7,113.9,114.0,114.1,120.9,121.1,121.8,122.0,124.7,125.5,127.0,127.1,129.0,129.1,130.3,130.4,132.9,133.6,136.3,160.6,163.0,164.6,165.2,169.6,169.8.3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-3-フルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7C:最終化合物は黄色がかった固体として得られた65mg、91。HPLC/MS:tR=11.30min;m/z=459.9[MH]HRMS:C23H23ClFN3O4Na,482.1259calcd.,482.1257found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.13s,9H,1.19s,5H,4.17-4.19m,2H,4.60ABd,1H,J=16.8Hz,5.03ABd,1H,J=15.6Hz,6.17m,2H,6.46-6.50m,2H,6.58m,1H,6.65-6.68m,2H,6.79m,1H,6.88-6.90m,1H,6.98-7.01m,2H,7.26-7.29m,2H,7.41s,1H,7.47s,1H,7.68m,1H,7.73m,1H,8.28s,1H,8.34s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:28.9,29.0,47.8,49.5,51.0,52.7,54.1,58.4,113.2,113.3,113.5,113.8,114.4,114.5,114.6,115.0,115.2,115.3,122.4,122.6,123.1,123.3,124.1,126.1,127.0,129.6,130.4,131.7,131.8,137.7,141.2,142.0,163.0,164.6,166.1,166.8,171.1,171.3.3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-2-フルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7D:最終化合物は黄色がかった固体として得られた55mg、78。HPLC/MS:tR=11.27min;m/z=459.8[MH]HRMS:C23H23ClFN3O4Na,482.1259calcd.,482.1237found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.10s,9H,1.18s,5H,4.39ABd,1H,J=16.2Hz,4.52ABd,1H,J=15.6Hz,4.61ABd,1H,J=16.8Hz,4.92ABd,1H,J=15.6Hz,6.16s,1H,6.35m,1H,6.56-6.62m,2H,6.68m,1H,6.79m,1H,6.90-6.99m,4H,7.26m,2H,7.35s,1H,7.49s,1H,7.64m,1H,7.68m,1H,8.24s,1H,8.34s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:28.8,28.9,41.9,42.0,45.8,45.9,52.7,54.3,58.5,113.1,113.2,115.5,115.6,115.8,122.3,122.5,123.2,123.5,124.4,124.5,124.7,124.8,124.9,126.0,126.9,129.1,129.4,129.8,129.9,130.9,131.8,131.9,137.7,161.0,162.6,163.6,163.9,166.6,166.7,170.8,171.2.3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-3,4-ジフルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7E:最終化合物は黄色がかった固体として得られた62mg、91。HPLC/MS:tR=10.85min;m/z=477.9[MH]HRMS:C22H22N3O4F2ClNa,500.1165calcd.,500.1166found.1HNMR400MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.20s,9H,1.26s,3H,4.32-4.40m,2H,4.59ABd,1H,J=16.4Hz,5.01ABd,1H,J=15.2Hz,6.39-6.44m,1H,6.58s,1H,6.76-6.78m,2H,6.85-6.97m,2H,7.00-7.02m,2H,7.09s,1H,7.32-7.37m,2H,7.69d,1H,J=8.8Hz,7.73d,1H,J=8.8Hz,8.34s,1H,8.37s,1H.13CNMR100MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,46.3,49.0,50.9,53.1,57.1,108.2,109.8,111.4,111.5,116.0,116.2,116.3,116.5,120.1,120.3,121.2,121.5,123.8,123.9,125.0,128.7,128.8,134.4,134.5,135.3,147.9,148.3,148.4,150.3,150.4,150.8,164.9,165.4,167.6,170.0,170.4.3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-2,4-ジフルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7F:最終化合物は黄色がかった固体として得られた50mg、78。HPLC/MS:tR=11.64min;m/z=477.5[MH]HRMS:C23H22ClF2N3O4Na,500.1165calcd.,500.1190found.1HNMR400MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.21s,9H,1.27s,5H,4.44ABd,1H,J=16.4Hz,4.57ABd,1H,J=15.2Hz,4.66ABd,1H,J=16.4Hz,4.95ABd,1H,J=15.6Hz,6.26s,1H,6.43-6.52m,2H,6.60-6.70m,3H,7.02-7.09m,3H,7.37m,2H,7.73d,1H,J=8.8Hz,7.79d,1H,J=8.8Hz,8.31s,1H,8.42s,1H.13CNMR100MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,40.0,44.0,51.1,51.2,52.9,57.0,102.2,102.5,102.7,110.0,110.1,110.4,111.7,111.8,113.7,119.7,119.8,120.9,121.1,121.7,122.0,124.6,125.4,129.1,130.4,130.6,130.7,136.2,136.3,159.1,159.2,163.2,163.3,165.2,169.4,169.7.3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-2,3-ジフルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7G:最終化合物は白色固体として得られた32mg、55。HPLC/MS:tR=12.13min;m/z=477.4[MH]HRMS:C23H23ClF2N3O4,478.1345calcd.,478.1375found.1HNMR400MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.25s,9H,1.31s,5H,4.54ABd,1H,J=16.8Hz,4.65ABd,1H,J=15.6Hz,4.76ABd,1H,J=16.8Hz,5.06ABd,1H,J=15.6Hz,6.25-6.29m,2H,6.69-6.74m,2H,6.84-6.91m,2H,6.94-7.01m,1H,7.07-7.11m,2H,7.40m,2H,7.77d,1H,J=8.8Hz,7.82d,1H,J=8.8Hz,8.36s,1H,8.48s,1H.13CNMR100MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,40.1,44.1,51.1,51.3,52.8,57.0,111.7,111.8,112.3,114.0,115.2,115.4,121.0,121.2,121.7,121.9,122.8,123.0,123.3,123.4,124.5,125.4,126.3,126.4,127.3,127.4,130.4,130.5,136.2,136.3,165.0,165.2,169.3,169.6.3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-2,5-ジフルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7H:最終化合物は黄色がかった固体として得られた30mg、74。HPLC/MS:tR=11.73min;m/z=477.8[MH]HRMS:C23H23ClF2N3O4,478.1345calcd.,478.1321found.1HNMR400MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.24s,9H,1.29s,3H,4.60-4.65m,2H,4.98ABd,1H,J=16.0Hz,6.42-6.46m,1H,6.68s,1H,6.71m,1H,6.80-6.90m,3H,6.97-7.01m,2H,7.06s,1H,7.34-7.37m,2H,7.69d,1H,J=8.8Hz,7.73d,1H,J=8.4Hz,8.37s,1H,8.40s,1H.13CNMR100MHz,MeOD,回転異性体の混合物:25.9,26.0,39.4,49.4,55.9,108.0,109.9,112.65,112.74,113.0,113.7,113.96,114.02,114.3,118.7,119.6,123.4,127.2,133.7,163.9,165.9,168.5.3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-3,5-ジフルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7I:最終化合物は黄色がかった固体として得られた60mg、93。HPLC/MS:tR=11.93min;m/z=477.5[MH]HRMS:C23H23ClF2N3O4,478.1345calcd.,478.1353found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.28s,9H,1.31s,4H,4.27ABd,1H,J=15.6Hz,4.33ABd,1H,J=16.8Hz,4.71ABd,1H,J=16.8Hz,5.14ABd,1H,J=15.6Hz,6.06m,1H,6.33s,1H,6.35m,2H,6.53-6.61m,2H,6.80s,1H,7.13-7.16m,2H,7.41m,1H,7.42m,1H,7.58s,1H,7.65s,1H,7.80d,1H,J=9.0Hz,7.84d,1H,J=8.4Hz,8.42s,1H,8.46s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,46.1,48.1,49.4,51.3,52.6,56.9,101.1,101.3,101.4,101.5,108.0,108.1,109.4,109.5,109.6,111.8,111.9,112.3,113.7,121.1,121.2,121.6,121.7,124.7,125.5,128.3,128.8,130.4,136.2,141.6,141.7,161.5,161.6,162.2,162.6,163.2,163.3,164.7,165.4,169.7.3-2-tert-ブチルアミノ-1-N-2,6-ジフルオロベンジルホルムアミド-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7J:最終化合物は黄色がかった固体として得られた30mg、64。HPLC/MS:tR=10.88min;m/z=477.4[MH]HRMS:C23H22ClF2N3O4Na,500.1165calcd.,500.1121found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.17s,9H,1.30s,5H,4.61ABd,1H,J=16.2Hz,4.70ABd,1H,J=15.6Hz,4.86-5.01m,2H,6.14s,1H,6.57m,2H,6.87-6.90m,2H,7.02-7.07m,2H,7.29-7.32m,1H,7.40-7.46m,2H,7.74-7.76m,2H,8.11s,1H,8.50s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,34.6,39.3,48.5,51.0,51.1,51.2,53.6,56.6,110.5,110.6,110.7,110.8,110.9,111.0,111.5,111.7,111.8,120.7,121.1,121.8,122.1,124.8,125.7,129.1,129.8,129.9,130.3,130.4,136.2,136.4,160.3,160.4,161.2,162.0,162.8,162.9,164.5,165.4,169.0,169.6.3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-2,3,4-トリフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7K:最終化合物は白色固体として得られた29mg、79。HPLC/MS:tR=12.39min;m/z=495.6[MH]HRMS:C23H21ClF3N3O4Na,518.1070calcd.,518.1038found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.26s,9H,1.31s,5H,4.49ABd,1H,J=16.2Hz,4.61ABd,1H,J=15.0Hz,4.73ABd,1H,J=16.8Hz,5.01ABd,1H,J=15.6Hz,6.29s,1H,6.72s,1H,6.86-6.88m,2H,7.08-7.12m,2H,7.42m,2H,7.58s,1H,7.71s,1H,7.76d,1H,J=8.4Hz,7.82d,1H,J=9.0Hz,8.33s,1H,8.48s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,39.8,43.9,51.3,52.0,52.8,57.0,110.7,110.8,111.1,111.2,111.7,111.8,112.1,113.6,121.0,121.2,121.6,121.8,121.9,123.6,124.5,125.4,130.5,136.1,136.2,165.0,165.2,169.4,169.7.3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-2,4,5-トリフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7L:最終化合物は黄色がかった固体として得られた36mg、93。HPLC/MS:tR=12.16min;m/z=495.7[MH]HRMS:C23H21ClF3N3O4Na,518.1070calcd.,518.1069found.1HNMR400MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.27s,9H,1.31s,5H,4.48ABd,1H,J=16.8Hz,4.57ABd,1H,J=16.0Hz,4.68ABd,1H,J=16.8Hz,4.97m,1H,6.30s,1H,6.40m,1H,6.69-6.74m,1H,6.79-6.96m,2H,7.07-7.12m,2H,7.41m,2H,7.77m,1H,7.82m,1H,8.38s,1H,8.45s,1H.13CNMR100MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,39.7,43.7,51.2,52.7,57.0,104.1,104.3,104.4,104.6,111.7,111.8,112.3,113.8,116.8,117.0,121.1,121.2,121.7,121.9,124.5,125.3,127.9,128.5,130.6,136.2,136.3,162.1,162.5,165.0,165.4,169.4,169.6.3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-3,4,5-トリフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7M:最終化合物は黄色がかった固体として得られた65mg、95。HPLC/MS:tR=111.59min;m/z=495.7[MH]HRMS:C23H22ClF3N3O4,496.1251calcd.,496.1249found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.17s,9H,1.19s,4H,4.10ABd,1H,J=15.6Hz,4.16ABd,1H,J=16.2Hz,4.56ABd,1H,J=16.8Hz,4.97ABd,1H,J=15.6Hz,6.07m,1H,6.19m,1H,6.32-6.35m,2H,6.65s,1H,7.02-7.04m,2H,7.30-7.32m,2H,7.50s,1H,7.55s,1H,7.67m,1H,7.69m,1H,8.28s,1H,8.33s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:28.85,28.94,47.1,49.5,50.5,52.8,53.4,54.0,58.3,110.8,110.9,112.2,112.3,112.4,113.2,113.3,113.8,115.2,122.6,122.7,123.0,123.2,126.1,126.8,131.9,132.0,135.9,137.6,137.7,138.6,140.2,150.7,152.3,166.1,166.8,171.1.3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-2,3,6-トリフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7N:最終化合物は黄色がかった固体として得られた15mg、79。HPLC/MS:tR=11.19min;m/z=495.9[MH]HRMS:C23H21ClF3N3O4Na,518.1070calcd.,518.1078found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.20s,9H,1.31s,7H,4.63ABd,1H,J=15.6Hz,4.76ABd,1H,J=16.2Hz,4.93-5.02m,2H,6.15s,1H,6.57s,1H,6.86m,1H,6.96m,1H,7.04-7.08m,2H,7.17-7.20m,2H,7.41-7.45m,2H,7.74-7.80m,2H,8.12s,1H,8.52s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,34.8,39.5,51.2,53.4,56.7,110.5,111.5,111.8,113.4,116.5,120.8,121.1,121.7,122.0,124.7,125.6,130.4,136.2,136.4,164.4,165.3,169.0,169.6.3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-2,4,6-トリフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7O:最終化合物は黄色がかった固体として得られた42mg、74。HPLC/MS:tR=11.57min;m/z=495.4[MH]HRMS:C23H22ClF3N3O4,496.1251calcd.,496.1260found.1HNMR400MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.20s,9H,1.30s,5H,4.55ABd,1H,J=16.0Hz,4.68ABd,1H,J=16.0Hz,4.83-4.93m,2H,6.09s,1H,6.44m,1H,6.55s,1H,6.75-6.79m,2H,7.03-7.08m,2H,7.42-7.47m,2H,7.74-7.78m,2H,8.08s,1H,8.49s,1H.13CNMR100MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,34.2,39.0,51.0,51.1,53.5,56.5,99.4,99.7,99.9,111.5,111.8,111.9,113.4,120.8,121.1,121.8,122.1,124.8,125.6,130.4,130.5,136.2,136.5,164.4,168.9,169.5.3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-2,3,5-トリフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7P:最終化合物は、白色固体として得られた28mg、60。HPLC/MS:tR=11.96min;m/z=495.4[MH]HRMS:C23H21ClF3N3O4Na,518.1070calcd.,518.0989found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.28s,9H,1.32s,5H,4.56ABd,1H,J=15.6Hz,4.63ABd,1H,J=16.2Hz,4.75ABd,1H,J=16.8Hz,5.03ABd,1H,J=15.6Hz,6.11m,1H,6.34s,1H,6.58m,1H,6.75-6.86m,2H,7.09m,1H,7.41s,1H,7.71s,1H,7.77d,1H,J=9.0Hz,7.82d,1H,J=9.0Hz,8.40s,1H,8.47s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,40.0,43.9,51.3,52.7,57.0,103.1,103.3,103.5,110.2,110.4,111.7,111.8,112.1,113.6,121.1,121.2,121.5,121.8,124.5,125.3,127.6,127.7,130.5,136.1,136.2,165.0,165.4,169.5,169.6.3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-2,3,5,6-テトラフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7Q:最終化合物は白色固体として得られた22mg、93。HPLC/MS:tR=11.44min;m/z=513.8[MH]HRMS:C23H20ClF4N3O4Na,536.85898calcd.,537.3983found.1HNMR400MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.20s,9H,1.28s,5H,4.65ABd,1H,J=16.4Hz,4.78ABd,1H,J=16.0Hz,4.92-5.02m,2H,6.15s,1H,6.55s,1H,7.01-7.06m,2H,7.20-7.29m,2H,7.39-7.43m,2H,7.51s,1H,7.70-7.73m,2H,7.79s,1H,8.11s,1H,8.50s,1H.13CNMR100MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,34.8,39.6,51.1,53.2,56.9,104.6,105.1,105.3,105.6,111.5,111.7,111.8,113.1,115.7,121.0,121.2,121.6,121.9,124.7,125.5,130.4,130.5,136.1,136.3,164.5,165.3,168.9,169.4.3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-2,3,4,6-テトラフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7R:最終化合物は白色固体として得られた38mg、73。HPLC/MS:tR=11.93min;m/z=513.6[MH]HRMS:C23H20ClF4N3O4K,552.0716calcd.,552.0752found.1HNMR400MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.22s,9H,1.30s,5H,4.58ABd,1H,J=16.0Hz,4.73ABd,1H,J=16.0Hz,4.91m,2H,6.08s,1H,6.55s,1H,6.61-6.68m,1H,6.93-7.00m,1H,7.04-7.09m,2H,7.43-7.47m,2H,7.74-7.77m,2H,7.82s,1H,8.09s,1H,8.51s,1H.13CNMR100MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,31.3,34.3,39.2,51.1,51.2,53.3,56.5,111.6,111.8,120.0,113.5,120.9,121.2,121.7,122.0,124.7,125.5,127.7,130.55,130.61,136.2,136.4,164.4,165.2,168.86,168.94,169.4.3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-2,3,4,5-テトラフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7S:最終化合物は白色固体として得られた27mg、84。HPLC/MS:tR=11.36min;m/z=441.8[MH]HRMS:C23H20ClF4N3O4Na,536.85898calcd.,537.3737found.1HNMR600MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.22s,9H,1.31s,6H,4.30-4.35m,2H,4.71ABd,1H,J=16.2Hz,5.14ABd,1H,J=15.0Hz,6.27s,1H,6.52m,1H,6.80s,1H,6.92-6.95m,3H,7.05-7.13m,5H,7.37-7.47m,4H,7.80d,1H,J=9.0Hz,7.85d,1H,J=9.0Hz,8.39s,1H,8.45s,1H.13CNMR150MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.4,27.5,47.0,51.1,51.2,52.0,52.8,56.9,111.7,111.8,112.5,114.0,120.8,121.0,121.8,122.0,124.8,125.3,125.6,126.5,127.3,130.2,136.3,136.8,137.5,162.6,164.7,165.3,169.6,169.9.3-2-tert-ブチルアミノ-2-オキソ-1-N-パーフルオロベンジルホルムアミドエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸7T:最終化合物は白色固体として得られた55mg、92。HPLC/MS:tR=12.18min;m/z=531.7[MH]HRMS:C23H19ClF5N3O4K,570.0621calcd.,570.0630found.1HNMR400MHz,MeOD,回転異性体の混合物:1.25s,9H,1.31s,6H,4.63ABd,1H,J=16.0Hz,4.79ABd,1H,J=16.0Hz,4.90-5.01m,2H,6.10s,1H,6.55s,1H,7.06-7.11m,2H,7.43-7.47m,2H,7.73-7.76m,2H,8.11s,1H,8.52s,1H.13CNMR100MHz,MeOD,回転異性体の混合物:27.3,27.5,34.1,39.3,51.1,51.2,53.2,56.5,111.5,111.8,113.1,121.0,121.2,121.6,121.9,124.7,125.5,130.5,130.6,136.1,136.3,164.4,168.9.C式IIの化合物の合成式IIに係る化合物は、Ugi反応を使用して合成した。簡単に言うと、1mmolのアルデヒド、イソシアニド、及びアミノ酸を一緒に1mLのメタノール中に加える。反応混合物を室温で一晩放置した。メタノールを減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、最終生成物を得る。NMR分析は、Brukerの600MHzNMRで実施した。LC-MS分析は、分析C18カラムDionexAcclaim120Å,2.1x50mm,3.0μm,0.2mL/minを使用して、SHIMAZU機器で実施した。エチル3-2-ベンジルアミノ-1-S-1-メトキシ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレートKK228最終生成物は、499.9g/molの分子量を有し、全体収率24で得られた。HPLC-MSr_t:12.35,m/z[MH]:500.2,[M-H]:498.1.1HNMR600MHz,CDCl3δ9.0911H,s,7.756-7.7421H,m,7.291-7.2363H,m,7.205-7.1943H,d,7.050-7.0361H,d,5.2751H,s,4.527-4.4172H,m,4.329-4.2932H,q,3.6551H,s,2.907-2.8971H,d,1.911-1.8771H,m,1.360-1.3363H,t1.276-1.2441H,m,0.835-0.8233H,d,0.742-0.7303H,d.エチル3-2-ベンジルアミノ-1-R-1-メトキシ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレートKK229:最終生成物は、513.20g/molの分子量を有し、全体収率20で得られた。HPLC-MSr_t:12.48,m/z[MH]:513.9,[M-H]:512.01HNMR600MHz,CDCl3δ9.3061H,s,7.637-7.6221H,d,7.5631H,s,7.376-7.3052H,m,7.276-7.2602H,m,7.130-7.1281H,d,7.024-7.0071H,m,5.2811H,s,4.581-4.4542H,m,4.361-4.2542H,m,3.6401H,s,3220-3.1911H,m,1.629-1.3743H,m,1.352-1.3823H,t,0.762-0.7513H,d,0.480-0.4963H,d.13CNMR600MHz,CDCl3δ175.51,171.74,161.37,138.36,136.14,131.68,128.81,128.63,128.11,127.85,127.69,127.38,125.14,122.50,121.63,120.41,118.74,111.92,61.34,57.68,56.38,51.76,43.49,42.16,24.61,22.93,21.25,14.21.2-2-ベンジルアミノ-1-6-クロロ-2-エトキシカルボニル-1H-インドール-3-イル-2-オキソエチルアミノ-4-メチルペンタン酸KK272最終生成物は、499.99g/molの分子量を有し、全体収率30で得られた。HPLC-MSr_t:17.04,m/z[M-H]:500.4,[M-H]:498.5.1HNMR600MHz,CDCl3δ9.61H,s,7.811H,s,7.571H,d,7.38-7.296H,m,7.281H,s,7.071H,s,7.04-7.011H,d,5.281H,s,476-4.621H,m,4.54-4.491H,m,3.781H,s,3.753H,s,3.663H,s,3.631H,s3.25-2.231H,s,0.77-0.763H,d,0.50-0.493H,d.13CNMR600MHz,CDCl3δ175.48,174.49,172.57,172.04,161.67,161.54,138.60,138.34,136.28,136.14,131.87,131.56,124.97,124.87,122.16,122.02,121.67,120.15,112.18,60.11,58.08,57.76,57.40,56.36,54.58,52.58,52.11,51.87,51.50,51.72,43.51,43.12,43.03,42.81,42.09,24.92,24.71,23.41,22.91,22.68,22.55,22.17,21.26,20.74.更に、特定の式IIの化合物を以下のように合成した。簡単にいうと、1mmolのアルデヒド、イソシアニド、アミノ酸及びアミンを一緒に10mLのトリフルオロエタノール中へ加える。反応混合物を室温で一晩放置する。トリフルオロエタノールを減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル中で溶解させ、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムを用いて二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、最終生成物を得た。エチル3-2-ベンジルアミノ-1-S-4-メチル-1-2-モルホリノエチルアミノ-1-オキソペンタン-2-イルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレートKK242最終生成物は、611.29g/molの分子量を有し、全体収率35で得られた。HPLC-MSr_t:14.01,m/z[M-H]:612.0,[M-H]:610.0.1HNMR600MHz,CDCl3δ10.311H,s,8.941H,s,7.72-7.711H,d,7.521H,s,7.281H,s,7.211H,s,7.19-7.181H,d,7.03-7.012H,m,6.881H,s,6.141H,s4.44-4.323H,m,4.29-4.251H,m,4.10-4.071H,t,3.94-3.852H,m,3.78-3.703H,m,3.631H,s,3.38-3.332H,t,3.081H,m,2.96-2.951H,m,2.86-2.852H,m,1.88-1.861H,m,1.76-1.741H,m,1.62-1.601H,m,1.40-1.373H,t,0.91-0.903H,d,0.82-0.813H,d.13CNMR600MHz,CDCl3δ166.59,161.70,136.54,136.15,132.97,128.69,127.79,127.06,126.71,123.50,120.60,112.95,110.32,69.45,63.49,62.87,58.94,57.39,55.69,53.06,52.43,44.15,39.60,33.88,24.58,21.91,21.73,13.80.エチル3-2-ベンジルアミノ-1-R-1-シクロプロピルメチルアミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレートKK257最終生成物は、568.25g/molの分子量を有し、全体収率20で得られた。HPLC-MSr_t:16.06,m/z[M-H]:569.4,[M-H]:567.6.1HNMR600MHz,CDCl3δ11.231H,s,7.621H,s,7.45-7.441H,d,7.281H,s,7.25-7.241H,m,7.21-7.191H,m,7.11-7.102H,m,6.90-6.881H,t,5.931H,s,4.48-4.451H,m4.32-4.272H,m,4.23-4.211H,m,3.49-3.433H,m,3.07-3.012H,m,2.76-2.741H,m1.93-1.881H,m,1.49-1.451H,m,0.95-0.943H,d,0.81-0.803H,d.13CNMR600MHz,CDCl3δ166.19,165.84,162.44,160.45,160.19,136.51,136.26,133.45,128.81,128.66,127.93,127.84,127.31,124.77,124.03,119.29,113.70,107.80,66.16,65.49,63.35,55.48,54,88,45.35,44.44,42.81,39.32,24.20,22.92,21.31,13.69.エチル3-2-ベンジルアミノ-1-S-1-2-ヒドロキシエチルアミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレートKK259最終生成物は542.23g/molの分子量を有し、全体収率15で得られた。HPLC-MSr.t:15.19,m/z[M-H]:543.1,[M-H]:541.2.1HNMR600MHz,CDCl3δ10.571H,s,8.071H,t,7.571H,s,7.49-7.481H,d,7.27-7.233H,m,7.08-7.062H,m,6.22-6.201H,m,5.681H,s,4.52-4.491H,m,4.44-4.364H,m,4.31-4.271H,m,4.20-4.161H,q,4.11-4.091H,t,3.70-3.661H,m,3.50-3.461H,m,1.83-1.712H,m,1.83-1.712H,m,1.61-1.561H,m,1.42-1.393H,t,1.31-1.271H,t,0.88-0.873H,d,0.78-0.773H,d.13CNMR600MHz,CDCl3δ168.67,165.87,162.75,160.21,159.94,136.42,135.82,134.16,128.85,128.22,127.55,125.83,125.01,124.39,118.94,115.80,113.56,108.56,65.68,63.74,58.10,55.33,44.55,39.84,38.57,24.47,21.96,21.54,14.02,13.69.3-2-ベンジルアミノ-1-1-2-ヒドロキシエチルアミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸KK278最終生成物は、514.20g/molの分子量を有し、全体収率92で得られた。HPLC-MSrt:15.81,m/z[M-H]:515.4,[M-H]:513.3.エチル3-2-ベンジルアミノ-1-S-4-メチル-1-3-モルホリノプロピルアミノ-1-オキソペンタン-2-イルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレートKK261最終生成物は、625.30g/molの分子量を有し、全体収率25で得られた。HPLC-MSr_t:14.99,m/z[M-H]:626.3,[M-H]:624.71HNMR600MHz,CDCl3δ9.851H,s,8.13-8.121H,m,7.56-7.543H,m,7.28-7.271H,m,7.241H,s,7.221H,s,7.211H,s,7.052H,m,6.73-6.711H,t,5.871H,s4.48-4.451H,m,4.27-4.241H,m,4.12-4.063H,m,4.03-4.002H,m,3.89-3.824H,m,3.59-3.561H,m,3.52-3501H,d,3.46-3.421H,d,3.32-3.234H,m,3.15-3.131H,m,1.94-1.922H,t,1.87-1.862H,m,1.69-1.671H,m,1.582H,s,1.41-1.363H,m,0.89-0.883H,d,0.74-0.733H,d13CNMR600MHz,CDCl3δ166.13,162.21,160,88,160.61,160.34,160.07,136.19,136.07,133.74,128.9,128.78,128.71128.01,127.53,127.45,126.19,124.11,119.64,117.82,115.92,114.02,113.19,112.13,109.12,63.82,63.76,63.70,63.45,58.53,55.57,54.94,52.53,52.20,44.47,39.86,36.73,27.56,24.47,22.84,22.10,21.03,13.69.3-2-ベンジルアミノ-1-4-メチル-1-3-モルホリノプロピルアミノ-1-オキソペンタン-2-イルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸KK279最終生成物は、597.27g/molの分子量を有し、全体収率91で得られた。HPLC-MSrt:15.44,m/z[M-H]:598.2,[M-H]:596.6.Dヒドロキサム酸NHOH-CO-官能基を有する、式II化合物の合成1当量のエステルへ、10当量のH2NOH.HCl、10当量のNaOH、及び3当量のEt3Nを加えた。一晩放置した後、所望の生成物が析出した。3-2-ベンジルアミノ-1-1-ヒドロキシアミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-N-ヒドロキシ-1H-インドール-2-カルボキシアミドKK271最終生成物は501.18g/molの分子量を有し、全体収率95で得られた。HPLC-MSr_t:17.29,m/z[M-H]:502.3,[M-H]:500.34.1HNMR600MHz,MeODδ7.81-7.732H,m,7.511H,s,7.46-7.452H,s,7.34-7.312H,s,7.01-6.982H,m,5.321H,s,4.46-4.431H,d4.37-4.353H,m,4.33-4.282H,m,4.13-4.092H,m,3.69-3.681H,d,3.09-3.071H,t,2.022H,s,0.98-0.964H,m,0.93-0.902H,m,0.85-0.843H,d,0.67-0.662H,d,0.57-0.561H,d,0.54-0.533H,d.13CNMR600MHz,MeODδ167.53,167.44,140.21,138.49,138.45,138.37,128.02,136.14,135.56,133.29,133.16,129.91,129.03,128.95,128.79,128.73,128.55,128.21,128.01,127.96,127.38,127.06,126.82,126.76,126.68,126.55,126.51,126.04,121.96,121.56,120.99,120.69,119.84,119.69,111.60,111.27,60.14,58.62,57.58,56.69,56.19,55.90,55.72,54.72,54.49,52.00,51.04,42.96,42.90,42.73,42.59,42.52,42.48,42.07,41.90,41.10,24.39,24.29,24.16,22.05,21.97,21.76,21.64,20.90,20.68,20.61,20.57,19.47,13.07,7.77,7.01,6.49.3-2-ベンジルアミノ-1-4-メチル-1-2-モルホリノエチルアミノ-1-オキソペンタン-2-イルアミノ-2-オキソエチル-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸KK273最終生成物は、583.26g/molの分子量を有し、全体収率91で得られた。HPLC-MSr_t:15.81,m/z[M-H]:584.6,[M-H]:582.6超臨界流体クロマトグラフィーSFCを用いた鏡像異性体の分割不斉中心を含む、式I又はIIによる本発明の化合物は、キラル超臨界流体クロマトグラフィーSFCを用いて分割することができる。例えば、化合物8Iの二つの鏡像異性体は、SFCを使用して20ミリグラムmgの量で得られた。実験は、分析的SFC-MS分割システムWaters2998PhotodiodeArrayDetector,Waters3100MassDetector及び分取TharSFCシステムWaters2998PhotodiodeArrayDetectorを使用して実施した。分析的及び分取の両方のSFCカラムは、分析的-2-プレップカラムオーブン内で40°Cで操作した。BDS500ガス供給システムにより供給される二酸化炭素は、SFCのための主要な移動相として使用した。8Iの鏡像異性体を分取SFCにより分離した。鏡像異性体1は、1.55分の保持時間tR=1.55分を有し、一方、第二の鏡像異性体は、2.07分tR=2.07分で溶出した。分取SFCは、Regisセル784106、OD、5μM粒子及び250mm×21.1mmの内径i.dを有するカラムを使用して実施した。流量は100ml/分、アイソクラティック溶出は20エタノールを使用して実施した。注入量を500μLに維持した。原液の濃度は100mg/mLであった。A分析的及びB分取SFCを使用する化合物8Iの鏡像異性体の分離のための代表的なクロマトグラフトレースを図3に示す。9Iの鏡像異性体を対応する8Iの鏡像異性体の加水分解後に得た方法D。8I及び9Iの各鏡像異性体についてのMdm2FP法を用いた旋光度及び結合親和性を表7に示す。旋光度は、メタノール中の10cmセル中において、20°CでPerkinElmer241旋光計を使用して測定した。代表的な式IIの化合物の結合定数Ki値を、蛍光偏光又はNMR分光法を使用して決定し、表8に示す。医薬組成物及び投与本発明は更に、薬学的に許容可能な担体とともに、式I又は式IIの化合物、その立体異性体、互変異性体、エステル又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を包含する。単一の投与形態であり得る本発明の医薬組成物は、Mdm2-p53複合体アンタゴニストなどの一つ以上のさらなる治療剤を含み得る。任意の従来の担体材料を、この点で利用することができる。担体材料は、有機又は無機不活性担体材料、例えば、経口投与に適している担体材料であり得る。適切な担体は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリンなどを含む。更に、医薬製剤はまた、他の薬学的に活性な薬剤を含み得る。香味剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、緩衝材などの追加の添加剤を、医薬配合の慣習に従って、追加し得る。本発明の医薬製剤は錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の経口投与のための固体形態を含む、任意の従来の形態で構成し得る。医薬製剤は滅菌し得る、並びに/又は、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるための塩、及び/若しくは、緩衝液などの助剤を含み得る。本発明の化合物はまた、局所投与により経皮、頬又は舌下を含む、又は非経口腹腔内、皮下、静脈内、皮内又は筋肉内注射を含む経路により患者へ投与し得る。一実施形態において、化合物は経口的に投与される。経口剤形は、錠剤、硬質又は軟質ゼラチンメチルセルロース又は容易に消化器官中に溶解される別の適切な材料のカプセルを含む。本発明により意図される経口投与量は、処方医師によって決定されるように、個々の患者のニーズに応じて変化する。非経口適用のために、特に適しているのは、溶液、好ましくは油性又は水性溶液及び懸濁液、乳濁液又はインプラントであり、坐剤を含む。治療化合物は、滅菌生理食塩水又は一般的に注射剤に使用される5塩類デキストロース溶液等の流体担体中に分散されているように、複数又は単一投与形式で無菌の形態で処方される。与えられた療法で使用される活性化合物の実際の好ましい量は、利用される特定の化合物、処方された特定の組成物、投与方式、特定の投与部位等に応じて変化する。投与の指定のプロトコルのための最適な投与速度は、従来の用量決定試験を用いて、当業者によって容易に確認することができる。治療のための投与量は、通常、投与経路、患者の年齢及び体重に応じて異なる。"