"式Iのall-Eアスタキサンチンジメチルジスクシネートを製造するための方法であって、aジクロロメタンを含む溶媒中で、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドであるM1OR1又はM2OR12のアルコールR1OH溶液式中、M1は、Li、Na、K、又はRbであり、M2は、Mg、Ca、Sr、又はBaであり、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、又はイソプロピルであるを塩基として添加することによって、式IIのC10ジアルデヒドを、ダブルウィッティヒ反応により、式IIIのC15ホスホニウム塩式中、X-は、有機又は無機酸HXのアニオンであると反応させて、式IVのアスタキサンチン式中、形成された二つの新しい二重結合は、Z立体配置だけでなく、E立体配置でも存在するを生成させ、場合によっては、その後に、塩M1X又はM2X2を除去するために、その反応混合物を水系後処理する方法ステップと、bその反応混合物を水で繰り返し洗浄することによって、又はジクロロメタン及びアルコールR1OHを含む溶媒混合物を留去することによって、方法ステップaの反応混合物からアルコールR1OHを除去し、場合によっては、その後に、ジクロロメタンと水の共沸蒸留により水を除去することによって、反応混合物を乾燥させる方法ステップと、cジクロロメタン中で、式Vの塩化メチルスクシノイル及び有機窒素塩基を添加することによって、方法ステップbにおいて処理した反応混合物に存在する式IVのアスタキサンチンを反応させて、式Iaのアスタキサンチンジメチルジスクシネートを形成させる方法ステップと、d水溶性の塩を除去するために、方法ステップcの反応混合物を水系後処理する方法ステップと、e蒸留によって、方法ステップdの反応混合物からジクロロメタンを除去し、アルコールR2OH式中、R2は、メチル、エチル、n-プロピル、又はイソプロピルであるを反応混合物に添加することによって、ジクロロメタンをアルコールR2OHと溶媒交換する方法ステップと、f反応混合物の全体積に対して水10~90体積という含水率を有する、方法ステップeのR2OH含有反応混合物を、少なくとも50°Cに加熱することによって、方法ステップcで生成した式Iaのアスタキサンチンジメチルジスクシネートを熱異性化させ、式Iのall-Eアスタキサンチンジメチルジスクシネートを生成させる方法ステップであって、式Iのall-Eアスタキサンチンジメチルジスクシネートが、結晶形で生じ、場合により、それに続いて単離される方法ステップとを含む前記方法。方法ステップaにおいて、塩基が、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液である、請求項1に記載の方法。方法ステップbにおいて、ミキサー/セトラー装置内で、メタノール含有ジクロロメタンの留出物を水で連続洗浄することによって、メタノールが反応混合物から除去される、請求項2に記載の方法。方法ステップcにおいて、有機窒素塩基が、ピリジン又はピリジン誘導体である、請求項1~3のいずれかに記載の方法。方法ステップeにおいて、アルコールR2OHが、メタノールである、請求項1~4のいずれかに記載の方法。方法ステップfにおいて、熱異性化が、密閉装置内で、固有圧力下、80°Cと120°Cの間で、水性メタノール中で行われる、請求項5に記載の方法。方法ステップfで規定する含水率が、方法ステップeの後に続いて、反応混合物に水を添加することによって設定される、請求項1~6のいずれかに記載の方法。式Iのアスタキサンチンジメチルジスクシネートの既知の合成の欠点を改善することが、本発明の一つの目的であった。式Iのアスタキサンチンジメチルジスクシネートを製造するための方法は、簡略化されるべきであり、式Iのアスタキサンチンジメチルジスクシネートの収率及び純度は、改善されるべきである。この目的は、式Iのall-Eアスタキサンチンジメチルジスクシネートを製造するための方法であって、aジクロロメタンを含む溶媒中で、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドであるM1OR1又はM2OR12のアルコールR1OH溶液式中、M1は、Li、Na、K、又はRbであり、M2は、Mg、Ca、Sr、又はBaであり、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、又はイソプロピルであるを塩基として添加することによって、式IIのC10ジアルデヒドを、ダブルウィッティヒ反応により、式IIIのC15ホスホニウム塩式中、X-は、有機又は無機酸HXのアニオンであると反応させて、式IVのアスタキサンチン式中、形成された二つの新しい二重結合は、Z立体配置だけでなく、E立体配置でも存在するを生成させ、場合によっては、その後に、塩M1X又はM2X2を除去するために、その反応混合物を水系後処理aqueousworkupする方法ステップと、bその反応混合物を水で繰り返し洗浄することによって、又はジクロロメタンとアルコールR1OHとを含む溶媒混合物を留去することによって、方法ステップaの反応混合物からアルコールR1OHを除去し、場合によっては、その後に、ジクロロメタンと水の共沸蒸留により水を除去することによって、反応混合物を乾燥させる方法ステップと、cジクロロメタン中で、式Vの塩化メチルスクシノイル及び有機窒素塩基を添加することによって、方法ステップbにおいて処理した反応混合物に存在する式IVのアスタキサンチンを反応させて、式Iaのアスタキサンチンジメチルジスクシネートを形成させる方法ステップと、d水溶性の塩を除去するために、方法ステップcの反応混合物を水系後処理する方法ステップと、e蒸留によって、方法ステップdの反応混合物からジクロロメタンを除去し、アルコールR2OH式中、R2は、メチル、エチル、n-プロピル、又はイソプロピルであるを、反応混合物に添加することによって、ジクロロメタンをアルコールR2OHと溶媒交換する方法ステップと、f反応混合物の全体積に対して水10~90体積という含水率を有する、方法ステップeのR2OH含有反応混合物を、少なくとも50°Cに加熱することによって、方法ステップcで生成した式Iaのアスタキサンチンジメチルジスクシネートを熱異性化させ、式Iのall-Eアスタキサンチンジメチルジスクシネートを生成させる方法ステップであって、式Iのall-Eアスタキサンチンジメチルジスクシネートが、結晶形で生じ、場合により、それに続いて単離される方法ステップとを含む方法によって達成される。本発明による方法の方法ステップaでは、ジクロロメタンを含む溶媒中で、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドであるM1OR1又はM2OR12、好ましくはアルカリ金属アルコキシドM1OR1のアルコールR1OH溶液式中、M1は、Li、Na、K、又はRb、好ましくはLi又はNa、特にNaであり、M2は、Mg、Ca、Sr、又はBa、好ましくはMgであり、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、又はイソプロピル、好ましくはメチル又はエチル、特にメチルであるを塩基として添加することによって、式IIのC10ジアルデヒドを、ダブルウィッティヒ反応により、式IIIのC15ホスホニウム塩式中、X-は、例えば、塩化水素、臭化水素、もしくはヨウ化水素、メタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、もしくはトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢酸等のトリハロ酢酸等の、有機又は無機酸HXのアニオンであると反応させて、式IVのアスタキサンチン式中、形成された二つの新しい二重結合は、Z立体配置だけでなく、E立体配置でも存在するを生成させ、場合によっては、その後に、塩M1X又はM2X2を除去するために、反応混合物を水系後処理する。好ましくは、アニオンX-は、塩化物又は臭化物アニオンである。方法ステップaでは、好ましくは、式IIのC10ジアルデヒド及び式IIIのC15ホスホニウム塩は、最初に、溶媒の全体積に対して、90体積超、特に好ましくは、95体積超のジクロロメタンを含む溶媒、特に、純粋なジクロロメタン、すなわち、純度が99体積より高いジクロロメタンに溶解させる。その次に、方法ステップaでは、式II及び式IIIの化合物は、好ましくは、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を塩基として添加することによって縮合されて、式IVのアスタキサンチンを与える。式IVのアスタキサンチンにおいて、新しく形成された二つの二重結合は、Z立体配置だけでなく、E立体配置でも存在する。式IVのアスタキサンチンにおいて新しく形成された二つの二重結合は、主として、すなわち、50超で、E,E立体配置を有する。Z立体配置を有する新しく形成された二重結合の部分は、式IVのアスタキサンチンの混合物の25以下である。好ましくは、方法ステップaにおいて、反応混合物は、塩M1X又はM2X2を除去するために、水系後処理に付される。水系後処理後、得られた反応混合物は、式IVのアスタキサンチンのジクロロメタン粗溶液であり、その溶液は、水飽和し、アルコールR1OH、特にメタノールの残留物を含む。本発明による方法の方法ステップbでは、アルコールR1OHは、その反応混合物を水で繰り返し洗浄することによって、又はジクロロメタンとアルコールR1OHとを含む溶媒混合物を留去することによって、特に、ジクロロメタンとアルコールR1OHとを含む溶媒混合物を留去することによって、方法ステップaの反応混合物から除去され、場合によっては、その後に、ジクロロメタンと水の共沸蒸留により水を除去することによって、反応混合物を乾燥させる。好ましくは、方法ステップbにおいて、アルコールR1OH、特にメタノールは、蒸留を繰り返し、留出物を水で洗浄し、洗浄した留出物を粗アスタキサンチン溶液に再循環させることによって除去される。メタノールの場合には、メタノールは、これまでに記述した通りの反応混合物から、複数の段階で、断続的に除去することができる。工業的方法において、反応混合物からのメタノールの除去は、好ましくは、ミキサー/セトラー装置内で、メタノール含有ジクロロメタンの留出物を水で連続洗浄することにより、反応混合物からメタノールを除去することによって連続的に行われる。この場合には、粗アスタキサンチン溶液がメタノールを含まなくなるまで、下方の有機相を、粗アスタキサンチン溶液に連続的に再循環させる。好ましくは、メタノールの除去が完了した後に、水飽和粗アスタキサンチン溶液を、当業者に公知の方法によって、好ましくは、共沸蒸留ジクロロメタン/水の異相共沸混合物によって乾燥させる。これは、単純な部分蒸発によって、又は適切に組み立てられた水分離器で水を取り除くことによって実施することができる。すべての蒸留ステップは、好ましくは、大気圧下で行うが、減圧下で行うこともできる。しかし、実際上の理由ジクロロメタン共沸混合物の凝縮性で、300mbarを下回る圧力は用いられない。本発明による方法の方法ステップcでは、ジクロロメタン中で、式Vの塩化メチルスクシノイル及び有機窒素塩基を添加することによって、方法ステップbにおいて処理した反応混合物に存在する式IVのアスタキサンチンを反応させて、式Iaのアスタキサンチンジメチルジスクシネートを形成させる。R1OHを含まない、好ましくは水も含まない、特に、メタノール及び水を含まない、方法ステップbにおいて得られた、粗アスタキサンチンのジクロロメタン溶液を、それ自体が既知である方法で、有機塩基の存在下で、式Vの塩化メチルスクシノイルと反応させて、式Iaのアスタキサンチンジメチルジスクシネートを生成させる。この文脈における、水を含まない、又は、R1OHを含まないとは、反応混合物の質量に対して、0.2重量未満、好ましくは0.1重量未満、特に0.075重量未満の水又はR1OHという、反応混合物における含水率又はR1OH含有率を意味する。有機の窒素塩基としては、例えば、一級、二級、もしくは三級アルキルアミンもしくはアリールアミン等のアミン、又はピリジンもしくはピリジン誘導体等の塩基性の含窒素ヘテロ芳香族化合物を使用することができる。好ましくは、使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、又は、例えば、4-ジメチルアミノピリジン等のジアルキルアミノピリジンである。特に好ましくは、方法ステップcにおいて、有機窒素塩基は、ピリジン又はピリジン誘導体である。アスタキサンチン:塩化メチルスクシノイルのモル比は、1:2.0~1:3.0、好ましくは、1:2.1~1:2.5の範囲にある。塩基は、酸塩化物に対して、少なくとも化学量論的に、好ましくは、塩化メチルスクシノイルに対して、10~50mol過剰で使用される。反応温度は、-10°Cから反応混合物の還流温度までであり得る。好ましくは、反応は、0~25°Cの温度範囲で行われる。本発明による方法の方法ステップdでは、方法ステップcの反応混合物は、水溶性の塩を除去するために、水系条件下で後処理される。このプロセスでは、有機窒素塩基の塩酸塩は、ジクロロメタン含有反応混合物からほぼ除去され、また、依然として存在する、方法ステップaで形成されたいかなる塩M1X又はM2X2も同様である。本発明による方法の方法ステップeでは、溶媒ジクロロメタンは、蒸留、及び反応混合物へのアルコールR2OHの添加式中、R2は、メチル、エチル、n-プロピル、又はイソプロピル、特にメチルであるにより、方法ステップdの反応混合物からジクロロメタンを除去することによって、アルコールR2OHと交換される。好ましくは、方法ステップeにおいて、アルコールR2OHはメタノールである。溶媒交換は、ジクロロメタンが、所望の量で、好ましくは、完全に除去されるまで、ある量のジクロロメタンを留去し、それをある量のアルコールR2OHと交換し、この手順を繰り返すことによって、段階的に実施することができる。あるいは、蒸留によって除去されるジクロロメタンは、対応する容量のアルコールR2OHと連続的に交換することもできる等容法。上述の文脈における、ジクロロメタンの完全な除去とは、ジクロロメタンの残留含有率が、反応混合物の質量に対して、0.5重量未満、好ましくは0.1重量未満、特に0.05重量未満のジクロロメタンであることを意味する。溶媒交換は、ジクロロメタンに容易に溶ける、式Iaのアスタキサンチンジメチルジスクシネート、特に、式Iのall-Eアスタキサンチンジメチルジスクシネートを、アルコールR2OHから晶出できるように行われ、そこでは、依然として存在する、方法ステップaからのトリフェニルホスフィンオキシドは溶液中に残ったままであり、したがって、結晶性生成物から容易に分離させることができる。好ましくは、水が、アルコールR2OH、特にメタノールに添加される。そこでは、トリフェニルホスフィンオキシドが、まだ沈殿しないように、水の量が選択される。原理的には、溶媒交換方法ステップeの前でさえ、水を、少なくともいくらか反応混合物に添加できた可能性がある。所望の含水率に必要とされる水の量を、より簡単に計算し、決定するために、ジクロロメタンとアルコールR2OH、特にメタノールの溶媒交換の後まで、水は、反応混合物に添加されない。好ましくは、反応混合物の全体積に対して、10~90体積、特に好ましくは30~70体積、非常に特定すれば、好ましくは40~60体積、特に45~55体積という含水率が定まる。本発明による方法の方法ステップfでは、反応混合物の全体積に対して、10~90体積、特に好ましくは30~70体積、とりわけ特定すれば、好ましくは40~60体積、特に45~55体積の水という含水率を有する、方法ステップeのR2OH含有反応混合物を、少なくとも50°Cに加熱することによって、ステップcで生成した式Iaのアスタキサンチンジメチルジスクシネートを熱異性化させて、式Iのall-Eアスタキサンチンジメチルジスクシネートを生成させ、そこでは、式Iのall-Eアスタキサンチンジメチルジスクシネートが、結晶形で生じ、場合により、それに続いて単離される。方法ステップeからの反応混合物は、80°Cと120°Cの間、特に好ましくは90°Cと110°Cの間の温度で、好ましくは異性化される。所望の温度が、大気圧下での、溶媒又は溶媒混合物の沸点を超える場合、反応混合物は、増大する過大圧力に適した密閉系内で加熱される。好ましくは、方法ステップfにおいて、熱異性化は、密閉装置内で、固有圧力下、80°Cと120°Cの間、特に好ましくは90°Cと110°Cの間で、水性メタノール中で行われる。反応混合物は、通常、80°Cと120°Cの間で、1~20時間熱異性化される。それより低い温度では、この時間は、より長くなる可能性もある。好ましくは、方法プロセスfで規定される含水率は、方法ステップeの後に続いて、反応混合物に水を添加することによって設定される。熱異性化の後、混合物は、通常、0~25°C、好ましくは0~12°Cに冷却され、晶出した式Iのall-Eアスタキサンチンジメチルジスクシネートは、濾過によって高い収率及び純度で単離できる。本発明による上記の方法は、まず、all-Eアスタキサンチンが単離され、次いで、この結晶性生成物が、式Iのall-Eアスタキサンチンジメチルジスクシネートに変換される、二段階プロセスの欠点を回避する。驚いたことに、式IIのC10ジアルデヒドと式IIIのC15ホスホニウム塩から生成される、式IVのアスタキサンチンは、式Iaのアスタキサンチンジメチルジスクシネートへの変換のために、溶媒を含まないように単離される必要がないが、トリフェニルホスフィンオキシド、及び合成からの他の不純物の存在下で、粗溶液として、式Vの塩化メチルスクシノイル4-クロロ-4-オキソ酪酸メチルと直接反応して、式Iaのアスタキサンチンジメチルジスクシネートを与えることができ、そこから、熱異性化の後、式Iのall-Eアスタキサンチンジメチルジスクシネートを、高い収率及び純度で結晶形で得ることができることが判明した。以下の実施例によって、本発明を説明するつもりであるが、本発明は限定されない。実施例1ジクロロメタン中で、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を使用して、IIをIIIと反応させることによって、粗アスタキサンチン溶液を生成したHelvChimActa6472445参照。その溶液は、4.56重量のアスタキサンチンHPLC分析と0.8重量のメタノールGC分析、及び0.55重量の水カールフィッシャー滴定も含んでいた。この溶液982gアスタキサンチン75mmolと同等を装入した。大気圧下で、350mlの溶媒をNormagカラムヘッドで留去した。留出物の上方の水性相を分離し、下方の層を175gの水で洗浄した。それらの相を分け、下方の有機相を蒸留ボトムに再循環した。この手順をさらに二回繰り返した。その次に、350mlの溶媒を大気圧下で留去した。残った蒸留残留物は、もはやメタノールを含んでいなかった。その含水率は、0.051重量であった。20°Cで、21.36g270mmolのピリジンを蒸留残留物に添加した。その次に、20°Cで、34.92g225.0mmolの塩化メチルスクシノイル4-クロロ-4-オキソ酪酸メチルを、30分の間に滴下した。さらに、反応混合物を、20~25°Cで3時間撹拌した。次いで、100mlの水を添加することによって、反応混合物を加水分解した。水性相を分離し、有機相を、各回100mlの水で二回洗浄した。その次に、ジクロロメタンを、Normagカラムヘッドを介して留去した。転移温度が65°Cに達するまで、留出物をメタノールと同時交換した等容法。混合物を300mlの水と混合し、さらに、固有圧力下で、100°Cで4時間撹拌し、10°Cに冷却し、10°Cで1時間撹拌することにより抽出した。析出生成物を濾過し、各回50mlの冷えた10°Cのメタノールで二回洗浄し、真空乾燥キャビネット内で、10mbar以下で、50°Cで、一晩中乾燥させた。サンプルの重量:52.5gのAx-DMDS粗溶液中のアスタキサンチンに対して84.9m.p.:115~117°C純度:94.6HPLC面積"