式IBまたはCSNであり、ここで、各R20およびR21は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり;R3およびR4は、独立してH、OH、SH、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノおよび任意に置換されたC1C8アリールであるか;またはR3とR4は一緒になって、OもしくはS基を形成し;各R5、R6、R7およびR8は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノおよび任意に置換されたC1C8アリールであり;各R11は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノまたは任意に置換されたC1C8アリールであり;各mおよびnは、0、1、2、3、4、5、6、7または8から選択される整数であるの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステル。表1から選択される、請求項1記載の化合物。式ICまたはCSNであり、ここで各R20およびR21は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり;R3およびR4は、独立してH、OH、SH、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノおよび任意に置換されたC1C8アリールであるか;またはR3とR4は一緒になって、OもしくはS基を形成し;各R5、R6、R7およびR8は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノおよび任意に置換されたC1C8アリールであり;各R11は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノまたは任意に置換されたC1C8アリールであり;yは、0、1または2であり;各mおよびnは、0、1、2、3、4、5、6、7または8から選択される整数であるの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステル。表2:から選択される、請求項3記載の化合物。式IDまたはCSNであり、ここで各R20およびR21は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり;R3およびR4は、独立してH、OH、SH、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノおよび任意に置換されたC1C8アリールであるか;またはR3とR4は一緒になって、OもしくはS基を形成し;各R5、R6、R7およびR8は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノおよび任意に置換されたC1C8アリールであり;各R11は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノまたは任意に置換されたC1C8アリールであり;yは、0、1または2であり;各mおよびnは、0、1、2、3、4、5、6、7または8から選択される整数であるの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステル。表3から選択される、請求項5記載の化合物。式IEまたはCSNであり、ここで各R20およびR21は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり;R3およびR4は、独立してH、OH、SH、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノおよび任意に置換されたC1C8アリールであるか;またはR3とR4は一緒になって、OもしくはS基を形成し;各R5、R6、R7およびR8は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノおよび任意に置換されたC1C8アリールであり;各R11は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノまたは任意に置換されたC1C8アリールであり;yは、0、1または2であり;各mおよびnは、0、1、2、3、4、5、6、7または8から選択される整数であるの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステル。表4から選択される、請求項7記載の化合物。式IまたはCSNであり、ここで各R20およびR21は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり;R3およびR4は、独立してH、OH、SH、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノおよび任意に置換されたC1C8アリールであるか;またはR3とR4は一緒なって、OもしくはS基を形成し;各R5、R6、R7およびR8は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノおよび任意に置換されたC1C8アリールであり;yは、0、1または2であるの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルの合成方法であって、工程1:式IAの化合物と、式のジオールを反応させ、式IBの化合物を生成する工程、ここで、式中、各R11は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノまたは任意に置換されたC1C8アリールであり;各mおよびnは、0、1、2、3、4、5、6、7または8から独立して選択される整数である;工程2:式IBの化合物と、トリフリル化剤を反応させ、式ICの化合物を生成する工程、工程3:式ICの化合物と、シアン化物を反応させ、式IDの化合物を生成する工程、および任意に、工程4:式IDの化合物を加水分解して、式IEの化合物を生成する工程、および任意に、工程5:式IEの化合物と、ルイス酸またはブレーンステッド酸を反応させ、式Iの化合物を生成する工程を含む、方法。XがOであり、mが0であり、nが1である、請求項9記載の方法。R1がCH2cC3H5である、請求項10記載の方法。R3とR4が一緒になって、O基を形成する、請求項11記載の方法。式IEの化合物と、亜鉛および塩化アンモニウムを反応させ、R3およびR4により形成された前記エポキシ環を開環し、C4位にヒドロキシル基を生成する工程をさらに含む、請求項9~12いずれか記載の方法。工程1において、ブレーンステッド酸触媒またはルイス酸触媒の存在下で、化合物1Aを、13プロパンジオールまたは12エタンジオールと反応させる、請求項9~13いずれか記載の方法。前記触媒が、pトルエンスルホン酸、テトラブチルアンモニウム三臭化物、ジルコニウム四塩化物およびヨウ素から選択される、請求項14記載の方法。工程2において、化合物IBを、4ニトロフェニルトリフレート、Nフェニルビスおよびトリフリルクロライドから選択されるトリフリル化剤と反応させる、請求項9~15いずれか記載の方法。前記トリフリル化剤を塩基の存在下で反応させる、請求項16記載の方法。前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、NNジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよび26ジtブチル4メチルピリジンから選択される、請求項17記載の方法。工程3において、パラジウム触媒の存在下で、化合物ICを、シアン化物イオンの供給源と反応させる、請求項9~18いずれか記載の方法。前記パラジウム触媒が、テトラキスパラジウムおよびトリスジパラジウム3から選択される、請求項19記載の方法。工程4において、化合物IDを塩基または酸と反応させる、請求項9~20いずれか記載の方法。前記塩基が水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムである、請求項21記載の方法。工程5において、前記化合物IEを、無機酸またはインジウムトリフルオロメタンスルホネート、エルビウムトリフレート、セリウムトリフレート、ナトリウムテトラキスボレートおよびヨウ素から選択される試薬と反応させる、請求項9~21いずれか記載の方法。前記酸が塩酸である、請求項23記載の方法。前記式IDの化合物を加水分解して、式Iの化合物を生成する、請求項9記載の方法。前記式IBの化合物が表1から選択されるか、式ICの化合物が表2から選択されるか、式IDの化合物が表3から選択されるか、または式IEの化合物が表4から選択される、請求項9~25いずれか記載の方法。R1が、CH3、CH2cC3H5、CH2cC4H7、CH2CHCH2、CH2CHC2から選択される、前記請求項いずれか記載の方法。式IIB:OR20、CR20、CNR20R21、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;各R11は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノまたは任意に置換されたC1C8アリールであり;各mおよびnは、0、1、2、3、4、5、6、7または8から独立して選択される整数であり;yは0、1または2であるの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルの合成方法であって、式IIA:の化合物と、式:のジオールを反応させる工程を含む、方法。R30がOR20およびSR20から選択される、請求項28記載の方法。R20が、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである、請求項29記載の方法。R20が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニルおよびベンジルから選択される、請求項30記載の方法。R1が、CH3、CH2cC3H5、CH2cC4H7、CH2CHCH2、CH2CHC2から選択される、請求項28~30いずれか記載の方法。前記式IIBの化合物が、表5:から選択される、請求項28記載の方法。前記式IIBの化合物が表1から選択される、請求項28記載の方法。前記式IIAの化合物が表6:から選択される、請求項28記載の方法。R30がOMeである、請求項28~35いずれか記載の方法。前記R30基をOHに変換して、式IBの化合物を生成する、請求項28~36いずれか記載の方法。式IBの化合物と、トリフリル化剤を反応させて、式IC:の化合物を生成する工程をさらに含む、請求項37記載の方法。式ICの化合物と、シアン化物を反応させて、式ID:の化合物を生成する工程をさらに含む、請求項38記載の方法。式IDの化合物を加水分解して、式IE:の化合物を生成する工程をさらに含む、請求項39記載の方法。式IEの化合物と、ルイス酸またはブレーンステッド酸を反応させて、式Iの化合物を生成する工程をさらに含む、請求項40記載の方法。R1がCH3、CH2cC3H5、CH2cC4H7、CH2CHCH2、CH2CHC2から選択される、請求項28~41いずれか記載の方法。R3とR4が一緒になって、O基を形成する、請求項28~42いずれか記載の方法。式IEの化合物と、亜鉛および塩化アンモニウムを反応させて、R3およびR4により形成される前記エポキシ環を開環し、C4位にヒドロキシル基を生成する工程をさらに含む、請求項28~43いずれか記載の方法。前記ジオールが13プロパンジオールまたは12エタンジオールであり、式IIAの化合物との前記反応がブレーンステッド酸触媒またはルイス酸触媒の存在下である、請求項28~36いずれか記載の方法。前記触媒が、pトルエンスルホン酸、テトラブチルアンモニウム三臭化物、ジルコニウム四塩化物およびヨウ素から選択される、請求項45記載の方法。化合物IBを、4ニトロフェニルトリフレート、Nフェニルビスおよびトリフリルクロライドから選択されるトリフリル化剤と反応させる、請求項38記載の方法。前記トリフリル化剤を塩基の存在下で反応させる、請求項38または47記載の方法。前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、NNジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよび26ジtブチル4メチルピリジンから選択される、請求項48記載の方法。パラジウム触媒の存在下で、化合物ICを、シアン化物イオンの供給源と反応させる、請求項49記載の方法。前記パラジウム触媒が、テトラキスパラジウムおよびトリスジパラジウム3から選択される、請求項50記載の方法。化合物IDを、塩基または酸と反応させる、請求項39記載の方法。前記塩基が、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムである、請求項52記載の方法。前記化合物IEを、無機酸またはインジウムトリフルオロメタンスルホネート、エルビウムトリフレート、セリウムトリフレート、ナトリウムテトラキスボレートおよびヨウ素から選択される試薬と反応させる、請求項40記載の方法。前記酸が塩酸である、請求項54記載の方法。前記式IDまたは式IEの化合物を加水分解して、式Iの化合物を生成する、請求項39または40記載の方法。式IIB:OR20、CR20、CNR20R21、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;各R11は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノまたは任意に置換されたC1C8アリールであり;各mおよびnは、0、1、2、3、4、5、6、7または8から独立して選択される整数であり;yは、0、1または2であるの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステル。R30がOMeである、請求項57記載の化合物。R1が、CH3、CH2cC3H5、CH2cC4H7、CH2CHCH2、CH2CHC2から選択される、請求項57また58記載の化合物。式IIIBの化合物と酸、好ましくは有機酸を反応させる工程を含む、式IIIA:の化合物の合成方法であって、式中、R21が、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである、方法。前記有機酸がギ酸である、請求項60記載の方法。前記反応が過酸化水素の存在下で行なわれる、請求項60または61記載の方法。前記式IIIBの化合物がテバインであり、前記式IIIAの化合物が14ヒドロキシコデイノンである、請求項60~62いずれか記載の方法。式IIIAの化合物を水素化して、式IIIC:の化合物を生成する工程をさらに含む、請求項60~63いずれか記載の方法。前記水素化が、PdCの存在下である、請求項64記載の方法。前記式IIIAの化合物が14ヒドロキシコデイノンであり、前記式IIICの化合物がオキシコドンである、請求項65記載の方法。式IVAの化合物と、トリフリル化剤を反応させて、式IVBの化合物を生成する工程を含む、式IVBの化合物の合成方法。式IVBの化合物と、シアン化物を反応させて、式IVC:の化合物を生成する工程をさらに含む、請求項67記載の方法。式IVCの化合物と、酸を反応させて、式IVD:の化合物を生成する工程をさらに含む、請求項68記載の方法。水素化により式IVE:の化合物を生成する工程をさらに含む、請求項69記載の方法。式IVEの化合物と、式:の化合物を反応させ、式IDの化合物を生成する工程をさらに含む、請求項70記載の方法。前記式IVAの化合物がオリパビンである、請求項67~71いずれか記載の方法。加水分解により式IまたはIEの化合物を生成する工程をさらに含む、請求項71または72記載の方法。R2がCONH2である、前記請求項いずれか記載の方法。発明の詳細な説明部分的に、本発明は、式I:の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物の多工程合成方法を提供し、式中、R1は、水素、ハロゲン、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択される。好ましい態様において、R1は、CH3、CH2cC3H5、CH2cC4H7、CH2CHCH2、CH2CHC2から選択される。R2は、CONまたはCSNであり、ここで各R20およびR21は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり;R3およびR4は、独立してH、OH、SH、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノおよび任意に置換されたC1C8アリールであるか;またはR3とR4は一緒になって、OもしくはS基を形成し;各R5、R6、R7およびR8は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノおよび任意に置換されたC1C8アリールであり;yは、0、1または2である。工程1は、式IAの化合物またはその塩もしくは水和物の式IBの化合物またはその塩もしくは水和物への変換に関し、式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、上述の通りであり;各R11は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノまたは任意に置換されたC1C8アリールであり;各mおよびnは、0、1、2、3、4、5、6、7または8から選択される整数である。工程2は、式IBの化合物またはその塩もしくは水和物の式IC:の化合物またはその塩もしくは水和物への変換に関する。工程3は、式ICの化合物またはその塩もしくは水和物の式ID:の化合物またはその塩もしくは水和物への変換に関する。工程4は、式IDの化合物またはその塩もしくは水和物の式IE:の化合物またはその塩もしくは水和物への変換に関する。工程5は、式IEの化合物またはその塩もしくは水和物の式Iの化合物またはその塩もしくは水和物への変換に関する。アヘン誘導体骨格中のフェノール酸素のアミン、ケトン、アミドおよびエステルなどの他の官能基への変換は、典型的にこれらの変換に使用される遷移金属で触媒された反応下で、C6ケトン部分の高い反応性により障害される。これにより、煩わしくかつ単調な精製技術を必要とする複雑な反応混合物が生じる。これらの課題は、より多くの高価な試薬、さらなる処理工程を必要とすることにより製造コストの増加、およびサイクル時間の増加をもたらし、収率の低下をもたらす。ジオキサランと保護されないケトンによる合成の間の有意な違いの1つは、中間体の物理的形態である。トリフレート中間体は、ケトンアナログとしてしばしば油状物である。一方、式ICのケタールアナログは通常固体である。これにより、単調で時間を浪費する原料集約的な単離および精製手順を、中間体の沈殿と置き換えることが可能になる。これにより、処理コストが低減され、より高い純度を有する中枢中間体が提供される。この中間体の純度は、その後の工程および以降の化学についての重要なパラメーターである。工程1:工程1は、C6カルボニル基の13ジオキサラン基への変換に関する。カルボニルをジオキサランに変換するために種々の方法が利用可能である。。好ましい態様において、ジオキサランは、ブレーンステッド酸触媒またはルイス酸触媒の存在下で、13プロパンジオールまたは12エタンジオールを用いてカルボニル化合物から調製される。好ましい触媒は、pトルエンスルホン酸、テトラブチルアンモニウム三臭化物、ジルコニウム四塩化物およびヨウ素から選択される。工程2:工程2は、C3ヒドロキシル基のトリフレート基への変換に関する。C3ヒドロキシル基をトリフリル化するために、種々のトリフリル化剤を使用できる。pp47174718。好ましいトリフリル化剤は、4ニトロフェニルトリフレート、Nフェニルビスおよびトリフリルクロライドから選択される。より好ましい態様において、トリフリル化剤は、トリフリン酸無水物である。一態様において、トリフリル化工程中に塩基触媒が使用される。好ましい塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、NNジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよび26ジtブチル4メチルピリジンから選択される。工程3:工程3は、ニトリル基によるトリフレート基の置き換えに関する。好ましい態様において、シアン化亜鉛2などのシアン化物イオン供給源と共に、パラジウム触媒が使用される。シアン化亜鉛による置換における使用に好ましいPd触媒は、テトラキスパラジウムおよびトリスジパラジウム3から選択される。Pdのためのリガンドの好ましい基としては、11ビスフェロセンおよび45ビス99ジメチルキサンテンが挙げられる。一酸化炭素およびアンモニアまたはアンモニア相当物による直接交換において、好ましいPd触媒は、Pd2またはPdCl2および11ビスフェロセンからインサイチュで生成される。他の態様において、Pdリガンドとしては、11ビスフェロセン、13ビスプロパン、トリフェニルホスフィン、13ビスプロパン、22ビス11ビナフチルおよび45ビス99ジメチルキサンテンが挙げられる。工程4:工程4は、加水分解によるC3ニトリル基のカルボキサミド基への変換に関する。ニトリル基の加水分解は、塩基性条件または酸性条件のいずれかで実施され得る。好ましい態様において、tブタノールと水酸化カリウムの混合物が使用される。任意の工程4E:工程4Eは、C3カルボキサミドのチオカルボキサミド基への変換に関する。カルボキサミドをチオカルボキサミドに変換するための好ましい五価のリン硫黄試薬は、ローソン試薬および五硫化リンである。。工程5:工程5において、ジオキサラン基はカルボニル基に変換される。好ましい態様において、ジオキサランは、任意にトルエン、ベンゼンおよびキシレンから選択される溶媒中で、塩酸などの無機酸を使用してケトンに変換される。ジオキサランのカルボニル基への変換のための他の好ましい試薬としては、インジウムトリフルオロメタンスルホネート、エルビウムトリフレート、セリウムトリフレート、ナトリウムテトラキスボレートおよびヨウ素が挙げられる。。本明細書に開示されるジオキサラン法と、保護なしでケトン部分を工程1~5に供する方法の比較によると、ジオキサラン法は、収率および純度の両方において有意な改善を提供することが示される。表Aは、ナルトレキソンのカルボキサミド置換ナルトレキソンへの変換において、収率および純度が方法Bで有意に改善されることを示す。好ましい態様において、本発明は、表1から選択される式IBの化合物に関する。好ましい態様において、本発明は、表2から選択される式ICの化合物に関する。好ましい態様において、本発明は、表3から選択される式IDの化合物に関する。好ましい態様において、本発明は、表4から選択される式IEの化合物に関する。別の態様において、本発明は、方法C:に概略されるような置換モルフィナンの合成のための方法に関する。本発明はさらに、式IIB:OR20、CR20、CNR20R21、アシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;各R11は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1C8アルキル、任意に置換されたC2C8アルケニル、任意に置換されたC2C8アルキニル、任意に置換されたC3C8シクロアルキル、任意に置換されたC1C8アルコキシ、任意に置換されたC1C8アルキルアミノまたは任意に置換されたC1C8アリールであるの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステル、およびそれらの合成に関する。好ましい態様において、R30は、OR20およびSR20から選択される。一態様において、本発明は、式IIA:の化合物を、式のジオールと反応させる工程を含む、式IIBの化合物の合成に関する。上述の合成は、C6カルボニル基の13ジオキサラン基への変換に関する。カルボニルをジオキサランに変換するために種々の方法が利用可能である。。好ましい態様において、ジオキサランは、ブレーンステッド酸触媒またはルイス酸触媒の存在下で、13プロパンジオールまたは12エタンジオールを用いてカルボニル化合物から調製される。好ましい触媒は、pトルエンスルホン酸、テトラブチルアンモニウム三臭化物、ジルコニウム四塩化物およびヨウ素から選択される。好ましい態様において、R1は、CH3、CH2cC3H5、CH2cC4H7、CH2CHCH2、CH2CHC2から選択される。好ましい態様において、式IIBの化合物は、表5から選択される:好ましい態様において、式IIAの化合物は、表6から選択される:一態様において、式IIBの化合物のR30基は、ヒドロキシル基に変換される。一態様において、R30基はOMeであり、前記メチルエーテルは、脱メチル化によりヒドロキシル基に変換される。脱メチル化は、式IIBの化合物と、BCl3、BBr3、SnO2、アルキルチオレートアニオン、トリアルキルシリルハロゲン化物、ジアリルホスフィドアニオンまたはNaNおよびLiN2などのアルカリオルガノマイドを反応させることより達成され得る。式IIBの化合物のR30基の変換は、式IBの化合物を生じる。式IBの化合物をさらに、トリフリル化剤と反応させて、上述の式ICの化合物を生成し得る。本発明はさらに、前述の式ICの化合物を反応させることによる式IDの化合物の合成に関する。本発明はさらに、式IDの化合物の加水分解による式IEおよび式Iの化合物の合成に関する。好ましい態様において、R30はOMeである。好ましい態様において、R1は、CH3、CH2cC3H5、CH2cC4H7、CH2CHCH2、CH2CHC2から選択される。本発明はさらに、式IIIB:の化合物を酸、好ましくは有機酸と反応させる工程を含む、式IIIA:の化合物の合成のための方法を提供し、式中、R21は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。好ましい態様において、有機酸はギ酸である。好ましい態様において、反応は過酸化水素の存在下で実施される。好ましい態様において、式IIIBの化合物はテバインであり、前記式IIIAの化合物は14ヒドロキシコデイノンである。一態様において、本発明は、式IIIAの化合物を水素化して、式IIIC:の化合物を生成する方法に関する。好ましい態様において、水素化はPdCの存在下である。好ましい態様において、式IIIAの化合物は14ヒドロキシコデイノンであり、前記式IIICの化合物はオキシコドンである。一態様において、本発明は、式IVA:の化合物をトリフリル化剤と反応させて、式IVB:の化合物を生成する工程を含む、式IVBの化合物の合成のための方法に関する。一態様において、本発明は、式IVBの化合物をシアン化物と反応させて、式IVC:の化合物を生成する工程をさらに含む方法に関する。式IVCの化合物は、任意に酸と反応させて、式IVD:の化合物を生成し得る。IVDの化合物を水素化することにより、式IVE:の化合物を生成し得る。式IVEの化合物を式:の化合物と反応させて、式IDの化合物を生成し得る。好ましい態様において、式IVAの化合物は、オリパビンである。好ましい態様において、R2は、CONH2である。定義本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、他に具体的な例で限定されない限りは、個々に、または大きな群の一部のいずれかとして本明細書および特許請求の範囲を通して使用される際の用語に適用される。用語脂肪族基または脂肪族は、飽和され得るか例えば単結合、または1つ以上の不飽和の単位、例えば二重およびまたは三重結合を含み得る非芳香族部分のことをいう。脂肪族基は、直鎖、分岐または環状であり得、炭素、水素または任意に1つ以上のへテロ原子を含み得、置換または非置換であり得る。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなど、例えばポリアルコキシアルキルが挙げられる。かかる脂肪族基はさらに置換され得る。脂肪族基としては本明細書に記載のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル基および置換または非置換シクロアルキル基が挙げられ得ることが理解される。用語アシルは、水素、アルキル、部分飽和もしくは完全飽和シクロアルキル、部分飽和もしくは完全飽和複素環、アリールまたはヘテロアリールで置換されたカルボニルのことをいう。例えば、アシルとしてはアルカノイル、シクロアルキルカルボニル、複素環式カルボニル、アロイルおよびへテロアロイル2カルボニル、1Hピロリル3カルボニル、ベンゾbチオフェニル2カルボニル等などの基が挙げられる。また、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれの定義に記載される基のいずれか1つであり得る。任意に置換されたと示される場合、アシル基は、置換され得ないか、または置換についての定義で以下に列挙される置換基の群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され得るか、あるいはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分はそれぞれ、置換基の好ましいリストおよびより好ましいリストにおいて上述のように置換され得る。用語アルキルには、特定の数の炭素を有する分岐鎖および直鎖の両方の、置換または非置換飽和脂肪族炭化水素ラジカル基が含まれることが意図される。好ましいアルキル基は、約1~約24個の炭素原子、好ましくは約7~約24個の炭素原子、好ましくは約8~約24個の炭素原子、好ましくは約9~約24個の炭素原子を含む。他の好ましいアルキル基は、約1~約6個の炭素原子など、または約1~約3個の炭素原子などの約1~約8個の炭素原子を含む。C1C6アルキルラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、nブチル、tertブチル、nペンチル、ネオペンチルおよびnヘキシルラジカルが挙げられる。用語アルケニルは、少なくとも1個の炭素炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のラジカルのことをいう。かかるラジカルは、好ましくは約2~約24個の炭素原子、好ましくは約7~約24個の炭素原子、好ましくは約8~約24個の炭素原子、好ましくは約9~約24個の炭素原子を含む。他の好ましいアルケニルラジカルは、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4メチルブテニルなどの2~約10個の炭素原子を有する低級アルケニルラジカルである。好ましい低級アルケニルラジカルは、2~約6個の炭素原子を含む。用語アルケニルおよび低級アルケニルは、シスおよびトランス配向、または代替的にはEおよびZ配向を有するラジカルを包含する。用語アルキニルは、少なくとも1個の炭素炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖ラジカルのことをいう。かかるラジカルは、好ましくは約2~約24個の炭素原子、好ましくは約7~約24個の炭素原子、好ましくは約8~約24個の炭素原子、好ましくは約9~約24個の炭素原子を含む。他の好ましいアルキニルラジカルは、プロパルギル、1プロピニル、2プロピニル、1ブチン、2ブチニルおよび1ペンチニルなどの2~約10個の炭素原子を有する低級アルキニルラジカルである。好ましい低級アルキニルラジカルは、2~約6個の炭素原子を含む。用語シクロアルキルは、3~約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカルのことをいう。用語シクロアルキルは、3~約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカルを包含する。かかるラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。用語シクロアルケニルは、3~12個の炭素原子を有する部分不飽和炭素環式ラジカルのことをいう。2個の二重結合を含む部分不飽和炭素環式ラジカルであるシクロアルケニルラジカルは、シクロアルキルジエニルと称され得る。より好ましいシクロアルケニルラジカルは、4~約8個の炭素原子を有する低級シクロアルケニルラジカルである。かかるラジカルの例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。用語アルキレンは、本明細書で使用する場合、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖由来の二価の基のことをいう。アルキレン基の例としては、限定されないがエチレン、プロピレン、ブチレン、3メチルペンチレンおよび5エチルヘキシレンが挙げられる。用語アルケニレンは、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を有し、特定の数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素部分由来の二価の基を表す。アルケニレン基としては、限定されないが、例えばエテニレン、2プロペニレン、2ブテニレン、1メチル2ブテン1イレン等が挙げられる。用語アルキニレンは、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を有し、特定の数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素部分由来の二価の基を表す。代表的なアルキニレン基としては、限定されないが、例えばプロピニレン、1ブチニレン、2メチル3ヘキシニレン等が挙げられる。用語アルコキシは、それぞれが1~約24個の炭素原子、好ましくは1~約12個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分岐鎖のオキシ含有ラジカルのことをいう。より好ましいアルコキシラジカルは、1~約10の炭素原子、より好ましくは1~約8個の炭素原子を有する低級アルコキシラジカルである。かかるラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtertブトキシが挙げられる。用語アルコキシアルキルは、アルキルラジカルに結合した1つ以上のアルコキシラジカルを有する、すなわちモノアルコキシアルキルラジカルおよびジアルコキシアルキルラジカルを形成するアルキルラジカルのことをいう。用語アリールは、単独または組み合わせて、1、2または3個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここでかかる環は、張り出した様式で一緒に結合され得るか、または縮合され得る。用語アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族ラジカルを包含する。用語ヘテロシクリル、複素環複素環式またはヘテロシクロは、飽和、部分不飽和および不飽和のへテロ原子含有環状ラジカルのことをいい、対応してヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールとも称され得、ここでヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択され得る。飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、1~4個の窒素原子を含む飽和3~6員単環複素環式基;1~2個の酸素原子と1~3個の窒素原子を含む飽和3~6員単環複素環式基;1~2個の硫黄原子と1~3個の窒素原子を含む飽和3~6員単環複素環式基が挙げられる。部分不飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリルラジカルは、テトラゾリウムおよびピリジニウムラジカルなどの中に5価の窒素を含み得る。用語複素環はまた、ヘテロシクリルラジカルがアリールまたはシクロアルキルラジカルと縮合したラジカルを包含する。かかる縮合二環式ラジカルの例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。用語ヘテロアリールは、不飽和芳香族ヘテロシクリルラジカルのことをいう。ヘテロアリールラジカルの例としては、1~4個の窒素原子を含む不飽和3~6員単環複素環式基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル等;1~5個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル等;酸素原子を含む不飽和3~6員単環複素環式基、例えばピラニル、フリル等;硫黄原子を含む不飽和3~6員単環複素環式基、例えばチエニル等;1~2個の酸素原子と1~3個の窒素原子を含む不飽和3~6員単環複素環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル等;1~2個の酸素原子と1~3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基;1~2個の硫黄原子と1~3個の窒素原子を含む不飽和3~6員単環複素環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル等;1~2個の硫黄原子と1~3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基等が挙げられる。用語ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロ置換されたアルキルラジカルのことをいう。より好ましいヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロラジカル中に1~6個の炭素原子を有する低級ヘテロシクロアルキルラジカルである。用語アルキルチオは、二価の硫黄原子に結合した、1~約10個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを含むラジカルのことをいう。好ましいアルキルチオラジカルは、1~約24個の炭素原子、好ましくは1~約12個の炭素原子のアルキルラジカルを有する。より好ましいアルキルチオラジカルは、1~約10個の炭素原子を有する低級アルキルチオラジカルであるアルキルラジカルを有する。1~約8個の炭素原子の低級アルキルラジカルを有するアルキルチオラジカルが最も好ましい。かかる低級アルキルチオラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオが挙げられる。用語アラルキルまたはアリールアルキルは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルなどのアリール置換されたアルキルラジカルのことをいう。用語アリールオキシは、酸素原子を介して他のラジカルに結合したアリールラジカルのことをいう。用語アラルコキシまたはアリールアルコキシは、酸素原子を介して他のラジカルに結合したアラルキルラジカルのことをいう。用語アミノアルキルは、アミノラジカルで置換されたアルキルラジカルのことをいう。好ましいアミノアルキルラジカルは、約1~約24個の炭素原子、好ましくは1~約12個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する。より好ましいアミノアルキルラジカルは、1~約10個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する低級アミノアルキルである。1~8個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルを有するアミノアルキルラジカルが最も好ましい。かかるラジカルの例としては、アミノメチル、アミノエチル等が挙げられる。用語アルキルアミノは、1または2個のアルキルラジカルで置換されたアミノ基を表す。好ましいアルキルアミノラジカルは、約1~約20個の炭素原子、好ましくは1~約12個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する。より好ましいアルキルアミノラジカルは、1~約10個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノである。1~約8個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルを有するアルキルアミノラジカルが最も好ましい。適切な低級アルキルアミノは、Nメチルアミノ、Nエチルアミノ、NNジメチルアミノ、NNジエチルアミノ等の一置換Nアルキルアミノまたは二置換NNアルキルアミノであり得る。用語置換は、所定の構造中の1つ以上の水素ラジカルの、限定されないが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環式および脂肪族を含む特定の置換基のラジカルでの置き換えのことをいう。置換基は、さらに置換され得ることが理解される。簡易化のために、定義され、全体を通して言及される化学部分は、一価の化学部分であり得るか、または当業者に明白な適切な構造状況下で多価部分であり得る。例えば、アルキル部分は、一価のラジカルのことをいい得るか、または他の例において、アルキルが二価のラジカルであることを当業者が理解する場合は、二価の結合部分はアルキルであり得、用語アルキレンと等価である。同様に、二価の部分が必要とされ、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環式、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族またはシクロアルキルであると記載される状況では、当業者は、用語アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環式、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族またはシクロアルキルが、対応する二価の部分のことをいうと理解する。用語ハロゲンまたはハロは、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子のことをいう。句最小撹拌可能容積は、スターラーまたはパドルまたは撹拌デバイスで撹拌され得る、溶出物と共に混合物中に残ったままのある量の溶媒を有する溶液またはスラッジのことをいう。一般的に、かかる溶液スラッジは、溶媒の低減により溶媒が完全に除去されないが、従来の方法を使用して、依然として混合物を撹拌し得る低減された状態で混合物が残る、溶液中の溶媒を蒸発低減することにより生じる。結合の可変点を介して結合されるように示される置換基は、環構造上の任意の利用可能な位置に結合され得る。実施例不活性雰囲気下で、反応器にトルエン、ナルトレキソン、エチレングリコール、次いでpTsOHを充填した。撹拌しながら、反応混合物を108~110°Cに加熱し、3~18時間撹拌した。HPLCにより測定して反応が完了したところで、反応混合物を18~20°Cに冷却した。層を分離して、底部層をきれいな容器に移した。純水を添加して、5~8°Cに冷却した。固形の炭酸ナトリウムを添加して、pHを9~10に調整した。懸濁液を室温で最短で45分間撹拌して、固体沈殿物を単離した。沈殿物を純水で洗浄して、真空下、30~35°Cで乾燥させ、化合物1を得た。H1MR878641630480422396390383376368356290279249231235215210182135125111105075065040030005005不活性雰囲気下で、反応器にジクロロメタンおよび化合物1を充填した。反応を15°C未満に冷却して、ジイソプロピルエチルアミンをゆっくり反応器に添加して、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加した。反応混合物を15°C~0°Cで維持し、最短で15分間、一定に撹拌した。HPLCで測定して反応が完了したところで、反応器に、20塩化アンモニウム溶液およびメチルtertブチルエーテルを充填した。反応混合物を最短で15分間撹拌して、次いで層を分離した。有機層を20塩化アンモニウム溶液、その後水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムおよび炭で処理した。溶液を濾過して、真空下で最小撹拌可能容積まで濃縮した。MTBEで共蒸発させ、次いでヘプタンで2回共蒸発させた。懸濁液を10°C未満に冷却して、化合物9を固体として単離した。固体をヘプタンで洗浄し、真空下、30~35°Cで乾燥させ、化合物9を得た。H1MR69866545439238637035229729125421019618618217413612010909707406804030004003不活性雰囲気下で、反応器にNNジメチルホルムアミド、化合物9、Pd2を充填し、次いで11ビスフェロセンを充填した。反応混合物を約65°Cにゆっくり加熱した。内容物が65°Cに達した後、シアン化亜鉛を添加した。反応を80°Cに加熱し、最短で1時間撹拌した。HPLCで判断して反応が完了したところで、反応器内容物を5°C未満に冷却した。反応器に純水を充填し、次いで水性アンモニアを制御して添加し、pHを105~11に調整した。懸濁液を>15°Cに温め、固体を単離した。単離された固体を水、次いでヘプタンで洗浄した。固体をオーブン中で、一定重量に達するまで30~35°Cで乾燥させた。粗製の固体をエタノール中に懸濁した。懸濁液を65°Cに加熱する。次いで、懸濁液を20°C未満に冷却する。濾過により固体を単離し、エタノールで洗浄する。真空オーブン中で固体を乾燥させ、一定重量に達するまで30~35°Cで乾燥させ、化合物15を得る。元素分析:C6934、H655、N708:7003、664、710。H1MR7246725014724234184003883813773133143052702602422202163135055013不活性雰囲気下で、反応容器にtブタノール、塩化ナトリウムおよび化合物15を充填した。水酸化カリウムを添加して、反応混合物を8°Cに加熱した。HPLCで判断して反応が完了したところで、反応混合物を20°C~30°Cに冷却した。2メチルテトラヒドロフランを反応混合物に添加した。反応器に15ブライン溶液を充填して、最短で20分間撹拌した。層を分離して、水層をさらに2MeTHFで抽出した。有機層を合わせ、15ブライン溶液で3回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム、次いで炭で処理した。溶液を濾過して、真空下で最小撹拌可能容積まで濃縮した。MTBEで2回、次いでヘプタンで2回、共蒸発を行なった。得られた懸濁液を10°C未満に冷却した。懸濁液を濾過して、ヘプタンで洗浄した。固体生成物を真空オーブン中、30~35°Cで乾燥させ、化合物22を得た。H1NMR7557477016764993803723663093042682562402202102001961841501341241180908052042017007不活性雰囲気下で、反応容器に逆浸透脱イオン水および塩酸37ACS等級を充填した。内容物を冷却し、化合物22およびトルエンを添加した。二層混合物を80°Cに加熱した。HPLCで判断して反応が完了したところで、反応混合物を15°C~20°Cに冷却した。層を分離して、水層にジクロロメタンを添加して、混合物を最短で15分間撹拌した。層を分離して、濾過し、水性混合物をきれいな容器に入れ、濾過物を0°Cに冷却した。反応容器に水性アンモニアを充填して、反応混合物のpHを9~10に調整した。得られた懸濁液を、最短で45分間、20°C未満で撹拌した。濾過により固体を単離し、水で洗浄した。真空オーブン中、固体を30~35°Cで乾燥させ、化合物Aを得た。H1MR766756711685526516319314309303294270261251233215211196188185178147132094084054044018008化合物Aを化合物Bに変換する方法は、米国特許第7262298号に開示され、以下に記載されるように採用する。不活性雰囲気下で、反応容器に200の試験用エタノールおよび化合物Aを充填した。塩化アンモニウムおよび亜鉛粉<10ミクロンを添加して、反応混合物を60~63°Cに加熱した。HPLCで判断して反応が完了したところで、反応混合物を18°C~22°Cに冷却し、濾過して、真空下で最小撹拌可能容積まで濃縮した。2回の2MeTHFで最小撹拌可能容積まで共蒸発した。反応混合物を15°C~18°Cに冷却し、2MeTHFを添加し、次いで水性アンモニアで反応混合物のpHを90~100に調整した。反応器に、水およびMTBEを充填した。層を分離して、水層をさらに2MeTHFMTBEで抽出した。合わせた有機層を、ブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで炭を添加した。溶液を濾過して、3メルカプトプロリルシリカゲルで処理した。固体を除去して、真空下で最小撹拌可能容積まで濾過物を濃縮した。MTBEにより2回の共蒸発を行い、次いで2回のヘプタンで、最小撹拌可能容積まで共蒸発させた。反応混合物を15~18°Cに冷却し、ヘプタンを充填した。懸濁液を<10°Cに冷却して、最短で15時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ヘプタンで洗浄して、真空オーブン中30~35°Cで乾燥させ、化合物Bを得た。元素分析:C6835、H706、N747:6809、707、756。H1NMR13271265061047040531230029529027726726223622181751680908058051015010本明細書中で参照される特許文献および科学文献は、当業者が入手できる知識を立証する。本明細書中で引用される全ての米国特許および公開米国特許出願されたまたは未公開の米国特許出願は、参照により援用される。本明細書中で引用される全ての公開された外国特許および外国特許出願は、参照により本明細書に援用される。本明細書中に引用される全ての他の公開された参考文献、文書、原稿および科学文献は、参照により本明細書に援用される。本発明は、その好ましい態様に関して、特に示され、記載されてきたが、形態および詳細における種々の変更が、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、本発明においてなされ得ることが、当業者には理解されよう。