a4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンもしくはその互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその医薬的に許容される塩、b少なくとも1つのmTOR阻害剤を含む、医薬的組合せ。前記mTOR阻害剤が、RADラパマイシンシロリムスおよびエベロリムスまたはRAD001などのその誘導体/類似体;CCI-779、ABT578、SAR543、アスコマイシンFK506のエチル類似体、AP23573、AP23841、AZD08055およびOSI027から選択される、請求項1に記載の医薬的組合せ。前記mTOR阻害剤がエベロリムスである、請求項1または2に記載の医薬的組合せ。増殖性疾患またはmTOR依存性疾患の処置および予防用の医薬を製造するための、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンおよび少なくとも1つのmTOR阻害剤の使用。前記mTOR阻害剤が、RADラパマイシンシロリムスおよびエベロリムスまたはRAD001などのその誘導体/類似体;CCI-779、ABT578、SAR543、アスコマイシンFK506のエチル類似体、AP23573、AP23841、AZD08055およびOSI027から選択される、請求項4に記載の使用。前記mTOR阻害剤がエベロリムスである、請求項5に記載の使用。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンおよび少なくとも1つのmTOR阻害剤が、別々に、同時に、または連続して投与される、請求項4、5または6に記載の使用。増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患の処置または予防に使用するための、請求項1、2または3に記載の医薬的組合せ。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンおよび少なくとも1つのmTOR阻害剤が、別々に、同時に、または連続して投与される、請求項1、2、3または8に記載の組合せ。請求項1、2または3に記載の組合せを投与することによって、増殖性疾患またはmTORキナーゼ依存性疾患を処置または予防する方法。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンおよび少なくとも1つのmTOR阻害剤が、別々に、同時に、または連続して投与される、請求項10に記載の方法。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンもしくはその互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその医薬的に許容される塩が、1日500mgの用量で、5日投与/2日休止で投与される、請求項1、2、3、8および9のいずれか一項に記載の組合せ。エベロリムスが少なくとも2.5mg/日の用量で投与される、請求項2、3、8、9または12のいずれか一項に記載の医薬的組合せ。エベロリムスが5~10mg/日の用量で投与される、請求項13に記載の医薬的組合せ。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンまたはその互変異性体またはそれらの混合物が、そのラクテート塩形態である、請求項1、2、3、8、9、12~14のいずれか一項に記載の医薬的組合せ。乳がん、神経内分泌腫瘍、リンパ腫、肝細胞癌、腎細胞癌、多発性骨髄腫、尿路上皮癌、膀胱がん、子宮内膜がん、脳の癌および子宮内膜癌から選択される疾患の進行の処置または予防に使用するための、請求項1、2、3、8、9、12~15のいずれか一項に記載の医薬的組合せ。以下は実施例による説明である。実施例1Caki-1腫瘍株はヒト腎明細胞癌の皮膚転移に由来する。腫瘍をヌードマウスに移植することによって保持する。1mm3の片を各試験動物の右側腹部に皮下移植する。腫瘍を週2回、および平均体積が100~150mm3に近づいたら毎日、カリパスで測定する。腫瘍細胞移植の15日後、試験のD11日目に、動物を、マウス10匹ずつの9つのグループに分ける。このとき個々の腫瘍サイズは75~196mm3であり、グループ平均腫瘍サイズは128~138mm3である。腫瘍サイズは、mm3で、[式中、wは腫瘍の幅、lは腫瘍の長さであり、単位はmmである]から計算する。腫瘍重量は1mgが腫瘍体積1mm3に相当すると仮定して推定する。有効性試験については、RAD001およびそのビヒクルビヒクル2と、TKI258-CUおよびそのビヒクルビヒクル3とを、それぞれ経口p.o.で、1日1回、21日間連続してqd×21投与する。パクリタキセルは、静注i.v.で、5回用量分を隔日で1日1回投与するqod×5。組合せ中のすべての薬物を30~60分以内に投与する。10mL/kg0.2mL/20gのマウスの投与量は、投与日に測定した各動物の体重に即して計量する。ただし週末は、それ以前のBWを繰り越し適用した。グループのヌードマウスn=10/グループを以下のように処置する。グループ1のマウスは、RAD001ビヒクルビヒクル2およびTKI258-CUビヒクルビヒクル3を受け、すべての分析のコントロールとしての役目をする。さらにグループ1は、本出願の一部ではない別の薬物のビヒクルビヒクル1を受ける。グループ3はTKI258-CUの単剤療法を30mg/kg23.5mg/kg遊離塩基と同等で受ける。グループ4はRAD001の単剤療法を5mg/kgで受ける。グループ6は5mg/kgのRAD001を30mg/kgのTKI258-CUとの2剤の組合せで受ける。グループ9のマウスは陽性参照治療として30mg/kgのパクリタキセルを受ける。試験は1日目D1に開始する。有効性はD2323日目までの腫瘍体積の変化から判断する。有効性はD23に決定する。統計解析およびグラフ解析のために、ΔTV、すなわちD1投与開始とエンドポイント日との間の腫瘍体積の差を各動物について求めた。各処置グループについて、エンドポイント日での反応を次の関係式で計算した。T/C=100×ΔT/ΔC、ただしΔT>0[式中、ΔT=薬物処置グループのエンドポイント日の平均腫瘍体積-薬物処置グループのD1の平均腫瘍体積、およびΔC=コントロールグループのエンドポイント日の平均腫瘍体積-コントロールグループのD1の平均腫瘍体積]40以下のT/C値を達成した処置を、治療的に活性である可能性があるとして分類した。図/表1/2は、23日目までの処置反応を示す。nは、処置に関連した、偶発的な、または不明の原因で死亡してはいない、グループ内の動物の数である。平均体積MeanVolumeは、グループの平均腫瘍体積であり、変化は、D1とD23との間の差である。T/Cは100×ΔT/ΔCであり、これはコントロールグループ1における変化ΔVと比較した、処置グループの平均腫瘍体積の1日目と23日目との間の変化ΔTのパーセントである。統計的有意差は、クラスカル-ウォリスおよびダンの事後多重比較検定によって示す。すなわち、指示されたグループG1からG7と比較して、ns=有意差なし、=p<0.05、=p<0.01および=p<0.0001である。グループ6図/表1/2において、5mg/kgのRAD001と30mg/kgのTKI258-CUとの2剤療法dualtherapyは、ΔTが375mm3という結果になり、これは27T/Cに相当し、増殖阻害の有意な中央値P<0.001をもたらした。この2剤療法は、グループ3のTKI258-CUおよびグループ4のRAD001のそれぞれの単剤療法よりも有意なP<0.01改善を実現した。実施例2786-O腫瘍株は、ヒト原発性腎明細胞癌に由来する。腫瘍をヌードマウスに移植することによって保持する。0.2mlの786-O細胞懸濁液1×107の細胞を各ヌードマウスの右側腹部に皮下接種する。腫瘍を週2回、平均体積が150~220mm3に近づいたら毎日、キャリプレートcalipratedする。腫瘍細胞移植の8日後、試験のD11日目に、動物を、マウス10匹ずつの10のグループに分ける。このとき個々の腫瘍サイズは172~196mm3であり、グループ平均腫瘍サイズは174mm3である。腫瘍サイズは、mm3で、[式中、wは腫瘍の幅、lは腫瘍の長さであり、単位はmmである]から計算する。腫瘍重量は1mgが腫瘍体積1mm3に相当すると仮定して推定する。有効性試験については、すべての処置TKI258およびRAD001を強制経口投与p.o.で、1日1回、21日間連続してqd×21投与した。組合せ治療として、TKI258をRAD001の60分後に与える。10mL/kg0.2mL/20gのマウスの投与量は、投与日に測定した各動物の体重に即して計量する。ただし週末は、それ以前のBWを繰り越し適用した。10グループのヌードマウスn=10/グループを以下のように処置する。グループ1のマウスは両方のビヒクルを受け、すべての分析のコントロールとしての役目をする。グループ10のマウスは処置をせず、ビヒクル処置のコントロールとしての役目をする。グループ2および3はTKI258-CUの単剤療法を、それぞれ15および30mg/kg11.7および23.4mg/kgの遊離塩基と同等の用量で受ける。グループ4および5はRAD001の単剤療法を、それぞれ2.5および5mg/kgで受ける。グループ6および7は、2.5mg/kgのRAD001を、それぞれ15および30mg/kgのTKI258-CUと組み合わせて受ける。グループ8および9は、5mg/kgのRAD001を、それぞれ15および30mg/kgのTKI258-CUと組み合わせて受ける。試験は1日目D1に開始する。長期有効性は、D7777日目まで、または腫瘍のエンドポイント体積800mm3までの腫瘍体積の変化から決定する。統計解析およびグラフ解析のために、ΔTV、すなわちD1投与開始とエンドポイント日と間での腫瘍体積の差を各動物について求める。各処置グループについて、エンドポイント日での反応を次の関係で計算した。T/C=100×ΔT/ΔC、ただしΔT>0[式中、ΔT=薬物処置グループのエンドポイント日の平均腫瘍体積-薬物処置グループのD1の平均腫瘍体積、およびΔC=コントロールグループのエンドポイント日の平均腫瘍体積-コントロールグループのD1の平均腫瘍体積]40以下のT/C値を達成した処置を、治療的に活性である可能性があるとして分類した。新生物がエンドポイント体積800mm3に到達した時点で、または試験最終日D77に、各動物を安楽死させた。腫瘍がエンドポイント体積に到達した各動物について、エンドポイントまでの時間TTEを次の式で計算した。[式中、TTEは日数で表し、エンドポイント体積はmm3で表し、bは切片であり、mはlog変換した腫瘍増殖のデータセットの線形回帰によって得た直線の傾きである]データセットは、試験のエンドポイント体積を超えたという最初の観察、およびエンドポイント体積に到達する直前の連続3回の観察から構成される。計算したTTEは、通常、腫瘍サイズが原因で動物を安楽死させる日数より少ない。腫瘍がありエンドポイントに到達しなかった動物には最終日に等しいTTE値を割り当てる。処置に関連したTR原因で、または処置に関連しない転移NTRmで死亡したとして分類した動物は、死亡日に等しいTTE値を割り当てる。処置に関連しないNTR原因で死亡したとして分類した動物は、TTEの計算から除外した。処置有効性は腫瘍増殖遅延TGDから決定した。TGDはコントロールグループと比較したときの処置グループのTTE中央値medianTTEの増加として定義し、TGD=T-C、単位は日数、またはコントロールグループのTTE中央値の百分率として表し、式中、Tは処置グループのTTE中央値であり、Cはコントロールグループ1のTTEである。処置有効性は、試験において最終日に生存している動物の腫瘍体積、および縮小反応regressionresponseの数から決定することもできる。MTVnは、腫瘍がエンドポイント体積に到達せず、D77に生存している動物の数nにおける腫瘍体積の中央値と定義する。処置は、動物における腫瘍の部分縮小PRまたは完全縮小CRをもたらす場合がある。PRとは、試験中の連続3回の測定で、腫瘍体積がD1の体積の50以下であり、これら3回の測定の1回または複数回で13.5mm3以上であることを指す。CRとは、試験中の連続3回の測定で、腫瘍体積が13.5mm3未満であったことを指す。試験終了時にCRである動物は、さらに、無腫瘍生存マウスTFSとして分類する。図/表2/2は、試験のエンドポイントD77、77日目または腫瘍体積が800mm3になったときのうち、最初に来た方までの処置反応を示し、nは、処置に関連した、偶発的な、または不明の原因で死亡してはいない、グループ内の動物の数である。TTEはエンドポイントまでの時間であり、T-Cは、処置グループ対コントロールグループのTTEの中央値日の間の差である。TGD=[T-C/C]×100である。統計的有意差はログランク検定によって分析する。すなわち、指示されたグループG1からG5と比較して、ns=有意差なし、=p<0.05、=p<0.01、および=p<0.0001である。MTVnは、TGD分析日の動物の数腫瘍体積がエンドポイントに達した動物を除くの腫瘍体積の中央値mm3である。77日間試験の有効性グループ7において、2.5mg/kgのRAD001と30mg/kgのTKI258-CUとの組合せによって、TTEの中央値が65.3日であり、49TGDに相当するという結果を得た。生存期間の延長は有意であったP<0.05。この組合せは、対応するグループ3におけるTKI258-CUの単剤療法P<0.05および対応するグループ4におけるRAD001の単剤療法P<0.001に対して、有意な改善を示した。グループ7の動物4匹がD77まで生存し、MTVは460mm3で、1匹でPR反応が生じた。グループ8において、5mg/kgのRAD001と15mg/kgのTKI258-CUとの組合せによって、TTEの中央値が63.5日であり、45TGDに相当するという結果を得た。生存期間の延長は有意であったP<0.05。この組合せは、対応するグループ2におけるTKI258-CUの単剤療法P<0.001に対して有意な改善性を示し、対応するグループ5におけるRAD001の単剤療法に対しては有意差がなかった。グループ8の動物3匹がD77まで生存し、MTVは486mm3で、1匹でPR反応が生じた。グループ9において、5mg/kgのRAD001と30mg/kgのTKI258-CUとの組合せによって、TTEの中央値が66.0日であり、51TGDに相当するという結果を得た。生存期間の延長は有意であったP<0.01。この組合せは、対応するグループ3におけるTKI258-CUの単剤療法P<0.01に対して有意な改善性を示し、対応するグループ5におけるRAD001の単剤療法に対しては有意差がなかった。グループ9の動物4匹がD77まで生存し、MTVは161mm3で、1匹でPR反応が生じた。実施例3異種移植モデル:すべてのマウスに滅菌した餌と水を自由に摂取させ、12時間の明暗サイクルで陰圧アイソレーターの中に収容した。予め原発性HCCを使用して異種移植株を作出し、そのうち以下の株07-0409、29-0909A、01-0909を使用して9~10週齢の雄のSCIDマウスAnimalResourcesCentre、CanningVale、WesternAustraliaに腫瘍を樹立した。腫瘍処置:処置前に、式Iの化合物およびRAD001を適切な濃度でビヒクルに溶解した。示された腫瘍をもつマウスに、5mg/kgのRAD001もしくは30mg/kgの式Iの化合物を毎日、または組み合わせた2つの化合物を示された日数の間、経口で投与した。各処置グループは10匹の動物から構成され、各実験を少なくとも2回繰り返した。処置は、腫瘍移植後7日目に開始した。このときまでに、腫瘍は約100mm3のサイズに到達した。記載した通り、腫瘍増殖をモニタリングし、腫瘍体積を計算した。試験の最後に、体重および腫瘍重量を記録し、マウスを犠牲にし、腫瘍を分析用に摘出した。式Iの化合物の有効性をT/C比で求めた。ここで、TおよびCは、それぞれ、薬物処置およびビヒクル処置の、処置の最後での腫瘍の重量の中央値である。0.42未満のT/C比は、DrugEvaluationBranchoftheDivisionofCancerTreatment、NationalCancerInstituteの規準によって決められた通り、活性であると考えられる。結果:患者由来のHCC異種移植株07-0409、29-0909A、01-0909に対する式Iの化合物の抗腫瘍活性を観察し、データはHCC07-0409についてのみ示した。処置過程の全体を通して、有意な体重減少および急性の死亡は観察されなかった。このことは、式Iの化合物による処置は安全で毒性は許容可能であったことを示している。図3/6、5/6および6/6は、異種移植片の腫瘍増殖速度は、式Iの化合物またはRAD001の単一薬剤治療によって阻害されたが、腫瘍縮小を誘導しなかったことを示した。2つの薬剤が組み合わされると、抗腫瘍効果は単一薬剤単独よりも有意に良好であり、このことは、2つの化合物の相乗効果を示している。