"少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールに共有結合した第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールを含むハイブリッドポリペプチドであって;ここに:該生理活性ペプチドホルモンモジュールは、独立して:構成ペプチドホルモン、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンの断片、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンのアナログおよび誘導体、および構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンのアナログおよび誘導体の断片よりなる群から選択され該構成ペプチドホルモンは、独立してアミリン、およびエキセンディン4よりなる群の少なくとも2つから選択され;および該生理活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも1つは、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈することを特徴とする、少なくとも1つのホルモン活性を呈する該ハイブリッドポリペプチド。該アミリンアナログがアミリン、アミリン、アミリン、アミリン、アミリン、アミリン、ADM、ADM、ADM、ADM、ADM、ADM、CT、CT、CT、CT、CT、CT、およびCTよりなる群から選択される請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。該第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールまたは該少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも1つが、構成ペプチドホルモンまたは該構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンの断片である請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。該第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールまたは該少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも1つが、少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンのアナログまたは誘導体または該構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンのアナログまたは誘導体の断片である請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。該第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールまたは該少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも1つが、ペプチドエンハンサーである請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。該構成ペプチドホルモンが、独立してアミリンアナログ、およびエキセンディン4よりなる群から選択される請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。少なくとも1つのホルモン活性を呈する該少なくとも1つの生理活性ペプチドホルモンモジュールが、該ハイブリッドポリペプチドのN末端部に位置する請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。該ハイブリッドポリペプチドの該N末端部に位置する、少なくとも1つのホルモン活性を呈する該少なくとも1つの生理活性ペプチドホルモンモジュールが、該C末端からN末端向きに構成される請求項7記載のハイブリッドポリペプチド。該ハイブリッドポリペプチドのN末端がアミド化される請求項8記載のハイブリッドポリペプチド。少なくとも1つのホルモン活性を呈する該少なくとも1つの生理活性ペプチドホルモンモジュールが、該ハイブリッドポリペプチドの該C末端部に位置する請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。該ハイブリッドポリペプチドの該C末端がアミド化される請求項10記載のハイブリッドポリペプチド。1つの生理活性ペプチドホルモンモジュールの該C末端が、もう1つの生理活性ペプチドホルモンモジュールのN末端に直接的に結合して、該共有結合を形成する請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。該生理活性ペプチドホルモンモジュールがアルキルジカルボン酸PEGアミノ酸ポリアミノ酸二官能性リンカーアミノカプロイル、βアラニル、8アミノ36ジオキサオクタノイル、およびGlyLysArgよりなる群から独立して選択される1以上の連結基を用いて共有結合される請求項1記載のハイブリッドポリペプチド。該第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールが:エキセンディン4、少なくとも1つのホルモン活性を呈するエキセンディン4の断片、少なくとも1つのホルモン活性を呈するエキセンディン4アナログまたは誘導体、および少なくとも1つのホルモン活性を呈するエキセンディン4アナログの断片よりなる群から選択され;次いで該少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールが、独立してアミリン、少なくとも1つのホルモン活性を呈するアミリンの断片、少なくとも1つのホルモン活性を呈するアミリンアナログまたは誘導体、または少なくとも1つのホルモン活性を呈するアミリンアナログの断片よりなる群から選択される請求項1記載の該ハイブリッドポリペプチド。該第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールが:エキセンディン4、エキセンディン4、エキセンディン4、14Leu25Pheエキセンディン45Ala14Leu25Pheエキセンディン4および14Leuエキセンディン4よりなる群から選択され;および該少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールが、独立して:252829Prohアミリンよりなる群から選択される請求項14記載の該ハイブリッドポリペプチド。該ハイブリッドポリペプチドが、少なくとも3つの生理活性ペプチドホルモンモジュールを含む請求項14記載のハイブリッドポリペプチド。該ハイブリッドポリペプチドが、少なくとも4つの生理活性ペプチドホルモンモジュールを含む請求項14記載のハイブリッドポリペプチド。該第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールが、該ハイブリッドポリペプチドの該C末端に位置し、該少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールが、該ハイブリッドポリペプチドの該N末端に位置する請求項14記載のハイブリッドポリペプチド。該第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールが、該ハイブリッドポリペプチドの該N末端に位置し、該少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールが、該ハイブリッドポリペプチドの該C末端に位置する請求項14記載のハイブリッドポリペプチド。上記の代謝性疾患、状態、および障害に有用なポリペプチドを開発する必要性が存在する。従って、ハイブリッドポリペプチドおよびそれらを生成し使用するための方法を提供することが、本発明の目的である。本明細書中に記載される全文献は、本明細書中に完全に記載されるかのごとく、本出願に、引用によって援用される。本発明の概要本発明は、一般的には、血糖値、インスリンレベル、および/またはインスリン分泌を調節することによって緩和できる、糖尿病および糖尿病関連状態のような代謝性疾患および障害の治療および予防のための剤として有用な新規、選択可能なハイブリッドポリペプチドに関する。そのような状態および障害は、高血圧、異常脂質血症、心疾患、摂食障害、インスリン耐性、肥満、および1型、2型、および妊娠性糖尿病を含むいずれかの種の糖尿病を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の1つの態様において、少なくとも1つのホルモン活性を呈するハイブリッドポリペプチドが提供される。本発明のハイブリッドポリペプチドは、共有結合した少なくとも2つの生理活性ペプチドホルモンモジュールを含み、ここに、少なくとも1つの生理活性ペプチドホルモンモジュールは、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する。該生理活性ペプチドホルモンモジュールは、独立して構成ペプチドホルモン、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンの断片、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンのアナログおよび誘導体、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する構成ペプチドホルモンのアナログおよび誘導体の断片、およびペプチドエンハンサーから選択される。本発明の構成ペプチドホルモンは:アミリン、アドレノメデュリン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、インテルメジン、コレシストキニン、レプチン、ペプチドYY、グルカゴン様ペプチド1、グルカゴン様ペプチド2、オキシントモジュリン、およびエキセンディン4を含む。本発明のペプチドエンハンサーは:ハイブリッドポリペプチドに所望の化学安定性、立体配座の安定性、代謝安定性、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、または他の薬物動態特徴を付与する構成ペプチドホルモンの構造モチーフ、およびハイブリッドポリペプチドに所望の化学安定性、立体配座の安定性、代謝安定性、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、または他の薬物動態特徴を付与する構成ペプチドホルモンのアナログまたは誘導体の構造モチーフを含む。本発明のもう1つの態様において、肥満を治療または予防するための方法が提供され、ここに該方法は、治療上または予防上有効量の本発明のハイブリッドポリペプチドを、その必要のある対象に投与することを特徴とする。好ましい具体例において、該対象は、肥満または太りすぎの対象である。肥満は、一般的には、30を超える肥満度指数と定義されるが、この開示の目的のために、体重を減らす必要があるまたはそれを望む30未満の肥満度指数のものを含むいずれの対象も肥満の範囲に含まれる。インスリン耐性、グルコース耐性である、あるいはいずれかの形態の糖尿病を有する対象は、この方法から利点を得ることができる。本発明のさらにもう1つの態様において、食物摂取量を減らす、栄養素利用性を減らす、減量する、糖尿病または糖尿病関連の状態を治療する、および脂質プロファイルを改善する方法が提供され、ここに該方法は、対象に、有効量の本発明のハイブリッドポリペプチドを投与することを特徴とする。好ましい具体例において、該対象に、治療上または予防上有効量の本発明のハイブリッドポリペプチドを投与することを特徴とする本発明の方法を使用して、その必要のある対象において栄養素利用性を減少させることによって軽減することができる状態または障害を治療または予防する。もう1つの具体例において、本発明の方法を使用して、血糖値、インスリンレベル、および/またはインスリン分泌を調節することによって軽減することができる状態または障害を治療または予防する。さらにもう1つの具体例において、本発明の方法を使用して、糖尿病および/または糖尿病関連状態を治療する。そのような状態および障害は、高血圧、異常脂質血症、心疾患、摂食障害、インスリン耐性、肥満、およびI型、II型、および妊娠性糖尿病を含むいずれかの種類の糖尿病、糖尿病合併症神経障害、神経障害性の疼痛、網膜症、腎症、不十分な膵臓ベータ細胞塊の状態を含むが、これらに限定されるものではない。また、本発明は、ハイブリッドポリペプチドの送達において有用な医薬上許容される希釈剤、保存料、溶解剤、乳化剤、アジュバントおよびまたはキャリアと併せた、治療上または予防上有効量の本発明の少なくとも1つのハイブリッドポリペプチドを含む医薬組成物、またはその医薬上許容される塩に関する。本発明のこれらのおよび他の態様は、以下の好ましい具体例および詳細な記載をもって、より明白に理解されるであろう。本発明の詳細な記載本発明は、一般的には、糖尿病および糖尿病関連状態のような、血糖値、インスリンレベルおよび/またはインスリン分泌を制御することによって軽減することができる代謝性疾患および障害の治療および予防のための剤として有用な、新規の、選択可能なハイブリッドポリペプチドに関する。そのような状態および障害は、高血圧、異常脂質血症、心疾患、摂食障害、インスリン耐性、肥満、および1型、2型、および妊娠性糖尿病を含むいずれかの種類の糖尿病を含むが、これらに限定されるものではない。1つの態様において、本発明は、例えば、治療的有効性、機能の範囲、作用の持続期間、物理化学的性質、および/または他の薬物速度論的特性といった生物活性に基づき選択可能な、生理学的に、代謝的に、および/または薬物動力学的に活性なペプチドモジュールのモジュラーアセンブリを含む。理論によって制限されるようには意図せずに、本発明は、少なくとも部分的には、ツールボックスアプローチに関し、ここに、生理活性ペプチドホルモンモジュールは、二級、三級またはより高い順序の組合せで連結されて、選択可能な特性を有する新規の、有効な治療剤を作り出す。生理活性ペプチドホルモンモジュールは、ペプチドホルモン、ホルモン活性を有するペプチド断片、または化学、代謝、および/または他の薬物動力学的安定性を付与するペプチドホルモンの構造モチーフであってもよい。ペプチドホルモンは、当該分野で知られ、本明細書中に記載されるように、天然のペプチドホルモン、ならびにペプチドホルモンアナログおよび誘導体を含み得る。本発明の1つの態様において、2以上のペプチドホルモンのある種の物理化学的特徴の単一様式への組合せは、機能不全代謝回路のいくつかの地点での介入を容易とできることが判明した。そのようなものとして、本発明の1つの態様において、単一のポリペプチド剤に選択可能な生物活性を統合する合理的に設計されたハイブリッドポリペプチドが提供される。1つの具体例において、本発明の選択可能なハイブリッドポリペプチドは、化学的に安定なリンカーを使用して、生理活性モジュールを共有結合することを含み得る。もう1つの具体例において、本発明の選択可能なハイブリッドポリペプチドは、それら自体が生理活性モジュールであるかその一部を形成し得る開裂可能なリンカーの使用を含み得る。再び、理論によって制限されることを意図せずに、本発明のハイブリッドポリペプチドの設計は、一般的には:所望の有効性および治療的使用のための生理活性ペプチドホルモンモジュールの同定、選択および対合、および直接的にまたは構成モジュールの生理活性の喪失なしにリンカーを介してのいずれかの、生理活性モジュールの共有結合を含み得る。特定の具体例において、モジュール選択基準は所望の治療的または予防的指標に対する所望のインビボ有効性複数の治療的または予防的指標に対する連結されたモジュールの所望の相乗作用または二重作用および/または所望の化学安定性、立体配座の安定性、代謝安定性、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、および/または他の薬物動態特徴を含むが、これらに限定されるものではない。セクションヘッディングは、本明細書において、構成目的のためのみに使用され、決して記載の主題を制限するように解釈されるべきではない。本発明のハイブリッドポリペプチド上記で言及したように、本発明は、ある程度、本明細書中に記載の構成ペプチドホルモンから選択可能な少なくとも2つの生理活性ペプチドホルモンモジュールを含むハイブリッドポリペプチドに関する。本発明のハイブリッドポリペプチドは、一般的には、代謝状態および障害の治療および予防において有用であろう。本発明のハイブリッドポリペプチドは、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈するであろうし、好ましくは、第2の構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのさらなる生理活性を含んでもよい。1つの具体例において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、少なくとも2つの生理活性ペプチドホルモンモジュールを含み得、ここに、該少なくとも2つの生理活性ペプチドホルモンモジュールの各々は、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する。もう1つの具体例において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、少なくとも2つの生理活性ペプチドホルモンモジュールを含み得、ここに、少なくとも1つの該生理活性ペプチドホルモンモジュールは、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈し、少なくとも1つの該生理活性ペプチドホルモンモジュールは、ハイブリッドポリペプチドに、所望の化学安定性、立体配座の安定性、代謝安定性、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、および/または他の薬物動態特徴を与える。好ましい具体例において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、構成ペプチドホルモンと比較して、代謝状態および障害の治療および/または予防において、相当のまたはより高い有効性を有し得る。もう1つの具体例において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、構成ペプチドホルモンと比較して、糖尿病および/または糖尿病関連障害の治療および/または予防において、相当のまたはより高い有効性を有し得る。別法として、本発明の好ましいハイブリッドポリペプチドは、構成ペプチドホルモンと比較して、改善された製造の容易性、安定性、および/または処方の容易性を呈し得る。より具体的には、本発明のハイブリッドポリペプチドは、一般的には、少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールに共有結合した第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールを含むであろう。該生理活性ペプチドホルモンモジュールは、下記にさらに詳細に記載されるように、直接的アミド結合または化学リンカー基を含むが、これらに限定されるものではない当該分野で知られるいずれかの手段で一緒に共有結合され得る。1つの具体例において、化学リンカー基は、ポリペプチド構造を誘発するまたは安定させるペプチドミメティクスを含み得る。第1の生理活性ペプチドホルモンモジュールは、第1の構成ペプチドホルモンから選択されてもよく、ペプチドホルモン、ホルモン活性を有するペプチド断片、またはハイブリッドポリペプチドに所望の化学安定性、立体配座の安定性、代謝的安定性、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、または他の薬物動態特徴を付与するペプチドホルモンの構造モチーフであってもよい。同様に、複数のさらなる生理活性ペプチドモジュールは、構成ペプチドホルモンから選択してもよく、ペプチドホルモン、ホルモン活性を有するペプチド断片、またはハイブリッドポリペプチドに所望の化学安定性、立体配座の安定性、代謝的安定性、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、または他の薬物動態特徴を付与するペプチドホルモンの構造モチーフであってもよい。第1のペプチドホルモンおよびさらなるペプチドホルモンは、生理活性ペプチドホルモンモジュールの所望の特徴によって、同一のペプチドホルモンであってもよく、ペプチドホルモンの同一のファミリーからであってもよく、あるいは異なるペプチドホルモンであってもよい。本明細書中で使用されるように、用語生理活性のは、少なくとも1つのインビボホルモン経路における生物活性、またはそのような生物活性の治療的有効性、機能の範囲、活性の持続期間、物理化学特性、および/または他の薬物動態特性の変調を指す。生物活性は、当該分野で知られ本明細書中に記載されるように、標的ホルモン受容体結合アッセイを通して、あるいは生理学的指標をモニターする代謝研究を通して評価され得る。そのような生物活性の治療的有効性、機能の範囲、活性の持続期間、物理化学特性、および/または他の薬物動態特性の変調は、例えば、化学安定性、立体配座の安定性、代謝安定性、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、および/または他の薬物動態特徴の変化を介して修飾され得る。1つの具体例において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、構成ペプチドホルモンの生物活性の少なくとも約25、好ましくは約30、40、50、60、70、80、90、95、98、または99パーセント保持する。好ましいハイブリッドポリペプチドは、当該同一アッセイにおける構成ペプチドホルモンの有効性と等しいまたはそれを超える、当該分野で知られているまたは本明細書中に記載されている代謝関連アッセイのうちの1つの有効性を有するものである。別法として、本発明の好ましいハイブリッドポリペプチドは、構成ペプチドホルモンと比較して、改善された製造の容易性、安定性、および/または処方の容易性を呈し得る。もう1つの具体例において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、栄養素利用性の減少、食物摂取量の減少、体重増加の効果、および/または代謝状態および障害の治療および予防に関して、天然構成ペプチドホルモンの生物活性の少なくとも約25、好ましくは約30、40、50、60、70、80、90、95、98、または99パーセント保持する。さらにもう1つの具体例において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、栄養素利用性の減少、食物摂取量の減少、体重増加の効果、および/または代謝状態および障害の治療および予防に関して、天然ペプチドホルモンの少なくとも約110、125、130、140、150、200、またはそれ以上の生物活性を呈する。もう1つの具体例において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、改善された構成ペプチドホルモン受容体アゴニスト活性を呈する。構成ペプチドホルモン、アナログおよび誘導体構成ペプチドホルモンは、一般的にはアミリン、アドレノメデュリン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、インテルメジンおよび関連ペプチドを含むアミリンファミリーコレシストキニンレプチンおよびレプチン様ペプチドを含むレプチンファミリー膵臓ポリペプチドおよびペプチドYYを含む膵臓ポリペプチドファミリーおよびグルカゴン、グルカゴン様ペプチド1、グルカゴン様ペプチド2、およびオキシントモジュリンのようなプログルカゴン遺伝子から由来するペプチドホルモンおよびエキセンディン3、およびエキセンディン4のようなエキセンディンを含むインクレチンおよびインクレチンミメティクスを含む代謝性疾患および障害の治療または予防に有用なペプチドホルモンを含む。上記で論議したように、本発明の構成ペプチドホルモンは、また、これらの天然ペプチドホルモンのホルモン活性を保持するアナログおよび誘導体を含む。1つの具体例において、そのようなアナログおよび誘導体は、標的ホルモン受容体のアゴニストである。アミリンによって、その内容が本明細書中に引用によって援用されるHyperglycemicCompositionsに対して1993年8月10日に発行されたUSPatNo5234906に記載されるように、アミリンと呼ばれ、膵臓のベータ細胞およびその種の異形から分泌されたヒトペプチドホルモンを意味する。より具体的には、アミリンは、栄養素摂取に応答して、通常、膵臓ベータ細胞によってインスリンと共分泌される37アミノ酸ポリペプチドホルモンである。この意味において、アミリン、野生型アミリン、および天然アミリン、つまり、非修飾アミリンは、相互間的に使用される。アドレノメデュリンまたはADMによって、ヒトペプチドホルモンおよびその種の異形が意味される。より具体的には、ADMは、連続した酵素開裂およびアミド化を通して、185アミノ酸プレプロホルモンから生成される。このプロセスは、52アミノ酸生理活性ペプチドの遊離に至る。カルシトニンまたはCTによって、ヒトペプチドホルモンおよびサケカルシトニンを含むその種の異形が意味される。より具体的には、CTは、より大きいプロホルモンから開裂された32アミノ酸ペプチドである。それは、アミノ末端に、環の形状を推定させる単一のジスルフィド結合を含有する。カルシトニンプレmRNAの代替スプライシングは、カルシトニン遺伝子関連ペプチドをコードするmRNAを得ることができる該ペプチドは、神経系および脈管系において機能するように思われる。カルシトニン受容体はクローン化され、7-膜貫通、G蛋白質結合受容体ファミリーのメンバーであることが示されている。カルシトニン遺伝子関連ペプチドまたはCGRPによって、いずれかの生理学的形態のヒトペプチドホルモンおよびその種の異形が意味される。インテルメジンまたはAFP6によって、生理学的形態のヒトペプチドホルモンおよびその種の異形が意味される。コレシストキニンまたはCCKによって、ヒトペプチドホルモンおよびその種の異形が意味される。より具体的には、CCKは、ヒトにおいて最初に同定された33アミノ酸配列であり、ブタ、ラット、トリ、チンチラ、イヌおよびヒトにおいて示されたと報告されている8アミノ酸インビボC末端断片を含む。従って、用語CCK33は、一般的には、ヒトCCKを指すであろうが、CCK8は、特記されない限り、一般的に、硫酸化されたおよび硫酸化されていないC末端オクタペプチドの両方を指すであろう。さらに、ペンタガストリンまたはCCK5は、C末端ペプチドCCKを指し、CCK4は、C末端テトラペプチドCCKを指すであろう。しかしながら、本明細書中で使用されるように、CCKは、一般的には、特記されない限り、硫酸化および硫酸化されていない形態のCCK33、CCK8、CCK5、およびCCK4を含むホルモンの全天然に生じる異形を指すであろう。レプチンによって、いずれかの種から天然に生じるレプチン、ならびに生物学的に活性なDイソ型、または天然に生じるレプチンの断片およびその異形、および前述の組合せが意味される。レプチンは、その全文において本明細書中に引用によって援用されるInternationalPatentPublicationNoWO9605309に記載のように、ob遺伝子のポリペプチド生成物である。レプチンの推定アナログおよび断片は、各々がその全文において本明細書中に引用によって援用されるUSPatent5521283、USPatent5532336、PCTUS9622308およびPCTUS9601471に報告される。PPによって、いずれかの生理学的形態のヒト膵臓ペプチドポリペプチドまたはその種の異形が意味される。従って、用語PPは、配列番号1記載のヒト完全長、36アミノ酸ペプチド、および例えば、ネズミ、ハムスター、トリ、ウシ、ラット、およびイヌPPを含むPPの種の異形の両方を含む。この意味において、PP、野生型PP、および天然PP、つまり、非修飾PPは、相互間的に使用される。PYYによって、いずれかの生理学的形態のヒトペプチドYYポリペプチドまたはその種の異形が意味される。従って、用語PYYは、ヒト完全長、36アミノ酸ペプチド、および例えば、ネズミ、ハムスター、トリ、ウシ、ラット、およびイヌPYYを含むPYYの種の異形の両方を含む。この意味において、PYY、野生型PYY、および天然PYY、つまり、非修飾PYYは、相互間的に使用される。本発明の文脈において、本発明のPYYアナログポリペプチドへの言及をもって論議される全修飾は、天然ヒトPYYの36アミノ酸配列に基づく。GLP1によって、いずれかの生理学的形態のヒトグルカゴン様ペプチド1またはその種の異形が意味される。用語GLP1は、完全長ヒトGLP1への言及をもって、ヒトGLP1、GLP1、およびGLP1アミド、および例えば、ネズミ、ハムスター、トリ、ウシ、ラット、およびイヌPPを含むGLP1の種の異形を含む。この意味において、GLP1、野生型GLP1、および天然GLP1、つまり非修飾GLP1は、相互間的に使用される。GLP2によって、いずれかの生理学的形態のヒトグルカゴン様ペプチド2またはその種の異形が意味される。より具体的には、GLP2は、小腸および大腸の腸の内分泌細胞からGLP1と一緒に共分泌される33アミノ酸ペプチドである。OXMによって、いずれかの生理学的形態のヒトオキシントモジュリンまたはその種の異形が意味される。より具体的には、OXMは、8アミノ酸カルボキシ末端延長が続くグルカゴンの29アミノ酸配列を含有する37アミノ酸ペプチドである。エキセンディンによって、アリゾナ州に内生のトカゲであるアメリカドクトカゲGilamonster、およびメキシコドクトカゲMexicanBeadedLizard、ならびにその種の異形の唾液に見受けられるペプチドホルモンが意味される。より具体的には、エキセンディン3は、メキシコドクトカゲHelodermahorridumの唾液中に存在し、エキセンディン4は、アメリカドクトカゲHelodermasuspectumの唾液中に存在する。エキセンディンは、GLP1に対する最高同一性が53であるグルカゴン様ペプチドのいくつかのメンバーと何らかの配列同一性を有する。この意味において、エキセンディン、野生型エキセンディン、および天然エキセンディン、つまり、非修飾エキセンディンは、相互間的に使用される。本明細書中で使用されるように、アナログは、配列が、好ましくはベースのペプチドと少なくとも50または55アミノ酸配列同一性を有する、より好ましくはベースペプチドと少なくとも70、80、90、または95アミノ酸配列同一性を有する参照アミノ酸配列の挿入、置換、延長、および/または欠失を含むベース参照ペプチドのものから由来したペプチドを指す。1つの具体例において、そのようなアナログは、非天然アミノ酸およびLおよびD形態を含む保存または非保存的アミノ酸置換を含み得る。誘導体は、天然の参照ペプチドまたはアナログのアミノ酸配列を有するが、加えて、1以上のそのアミノ酸側鎖、α炭素原子、末端アミノ基、または末端カルボン酸基の化学的修飾を有する分子として定義される。化学的修飾は、化学部位を加える、新たな結合を作り出す、および化学部位を除去することを含むが、これらに限定されるものではない。アミノ酸側鎖での修飾は、制限なしに、リジンεアミノ基のアシル化、アルギニン、ヒスチジン、またはリジンのNアルキル化、グルタミン酸またはアスパラギン酸カルボン酸基のアルキル化、およびグルタミンまたはアスパラギンのアミド分解を含む。末端アミノの修飾は、制限なしに、デサミノ、N低級アルキル、Nジ低級アルキル、拘束アルキル例えば、分岐、環化、縮合、アダマンチルおよびNアシル修飾を含む。末端カルボキシ基の修飾は、制限なしに、アミド、低級アルキルアミド、拘束アルキル例えば、分岐、環化、縮合、アダマンチルアルキル、ジアルキルアミド、および低級アルキルエステル修飾を含む。低級アルキルは、C1C4アルキルである。さらに、1以上の側鎖、または末端基は、普通に技術のあるペプチド化学者に知られる保護基によって保護され得る。アミノ酸のα炭素は、モノまたはジメチル化されてもよい。アゴニストによって、受容体結合/競合研究のような当該分野で知られる手段によって評価された時、好ましくは参照ペプチドより良い有効性、または参照ペプチドと比較して5桁の規模プラスまたはマイナス内、より好ましくは4、3、2、または1桁の規模の有効性を有する天然のヒト参照ペプチドの生物活性を導く化合物が意味される。1つの具体例において、用語は、例えば、天然のヒト参照ペプチドと同様の食物摂取、胃内容排出、膵臓分泌、または減量アッセイにおいて活性を有する、または参照受容体アッセイまたは標識された参照ペプチドとの競合結合アッセイにおいて特異的に結合する化合物といった、天然のヒト参照ペプチドのものと同様の生物学的効果を引き出す化合物を指す。好ましくは、アゴニストは、1μMを超える親和性を有する、より好ましくは15nMを超える親和性を有するそのようなアッセイにおいて結合するであろう。もう1つの具体例において、用語は、糖尿病または糖尿病関連状態または障害の治療において生物学的効果を導き出す化合物を指す。そのようなアゴニストは、参照ペプチドの活性断片または小化学分子を含むポリペプチドを含んでもよい。アミノ酸およびアミノ酸残基によって、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、および修飾されたアミノ酸が意味される。異論が唱えられない限り、一般的なまたは名前による特異的なアミノ酸へのいずれの言及も、もしそれらの構造がそのような立体異性体形態を許容するならば、DおよびL立体異性体両方への言及を含む。天然のアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含む。非天然アミノ酸は、ホモリジン、ホモアルギニン、アゼチジンカルボン酸、2アミノアジピン酸、3アミノアジピン酸、ベータアラニン、アミノプロピオン酸、2アミノ酪酸、4アミノ酪酸、6アミノカプロン酸、2アミノヘプタン酸、2アミノイソ酪酸、3アミノイソ酪酸、2アミノピメリン酸、三級ブチルグリシン、24ジアミノイソ酪酸、デスモシン、22ジアミノピメリン酸、23ジアミノプロピオン酸、Nエチルグリシン、Nエチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジン、3ヒドロキシプロリン、4ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロイソロイシン、Nメチルアラニン、Nメチルグリシン、Nメチルイソロイシン、Nメチルペンチルグリシン、Nメチルバリン、ナフタラニン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ペンチルグリシン、ピペコリン酸およびチオプロリンを含む。さらなる非天然アミノ酸は、可逆的にまたは不可逆的に化学的に遮断された、あるいは例えば、Nメチル化DおよびLアミノ酸または残基のようなN末端アミノ基または側鎖上に化学的に修飾された修飾アミノ酸を含み、ここに、該側鎖官能基は、もう一方の官能基に化学的に修飾される。例えば、修飾アミノ酸は、メチオニンスルホキシドメチオニンスルホンアスパラギン酸、アスパラギン酸の修飾アミノ酸Nエチルグリシン、グリシンの修飾アミノ酸またはアラニンカルボキシアミド、アラニンの修飾アミノ酸を含む。組み込むことができるさらなる残基は、SandbergetalJMedChem412481911998に記載される。本明細書中で使用されるように5Apaは、5アミノペンタノイルを意味し、12Adoは12アミノドデカノイルを意味し、PEGは36ジオキシオクタノイルを意味し、PEGは1アミノ4710チオキサ13トリデカンアミンスクシンイモイルを意味する。上記で論議のように、天然構成ペプチドホルモンは、アナログおよび誘導体がそうであるように、当該分野で知られている。参考に、いくつかの天然構成ペプチドホルモンの配列を下記の表1に提供する。これらのペプチドは、生理学的に発現されると、一般的にはC末端アミド化されるが、本発明の目的のためにはそうなる必要はない。言い換えれば、これらのペプチド、ならびに本発明のハイブリッドポリペプチドのC末端は、遊離OHまたはNH2基を有し得る。また、これらのペプチドは、他の翻訳後修飾を有し得る。当業者は、本発明のハイブリッドポリペプチドが、N末端メチオニン残基によっても構築され得ることを理解するであろう。上記構成ペプチドホルモンのアナログは当該分野で知られるが、一般的には、そのような構成ペプチドホルモンのアミノ酸配列への置換、欠失、および挿入、およびそのいずれかの組合せのような修飾を含む。置換、挿入および欠失は、N末端またはC末端であってもよく、あるいは構成ペプチドホルモンの内部であってもよい。好ましい態様において、本発明の構成ペプチドホルモンのアナログは、非必須アミノ酸残基の1以上の修飾を含む。本発明の文脈において、非必須アミノ酸残基は、得られたアナログの構成ペプチドホルモン受容体アゴニスト活性を消すまたは実質的に減らすことなしに、例えば構成ペプチドホルモン断片といった断片の天然ヒトアミノ酸配列において改変、つまり、欠失または置換され得る残基である。好ましい置換は、保存されたアミノ酸置換を含む。保存的アミノ酸置換は、該アミノ酸残基が、同様の側鎖、または物理化学特徴例えば、静電、水素結合、等比体積、疎水性特徴を有するアミノ酸残基によって置換されるものである。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該分野で知られる。これらのファミリーは、塩基性側鎖、酸性側鎖、荷電されていない極性側鎖、非極性側鎖、β分岐側鎖および芳香族側鎖を有するアミノ酸を含む。また、本発明は、構成ペプチドホルモンの誘導体に関する。そのような誘導体は、ポリエチレングリコールまたは種々の長さの脂肪酸鎖のような1以上の水溶性ポリマー分子にコンジュゲートされた、あるいはポリhis、ポリarg、ポリlys、およびポリalaのようなポリアミノ酸の添加による構成ペプチドホルモンおよびそのアナログを含む。また、構成ペプチドホルモンまたはそのアナログへの修飾は、短いアルキルおよび拘束されたアルキル、オクタニル基、オクチルグリシン基、または8アミノオクタン酸基によって終わってもよい。好ましい具体例において、環化は、ジスルフィド橋の形成を介してであってもよい。別法として、ハイブリッドポリペプチドに沿った、化学的改変の複数部位があってもよい。アミリンファミリー上記で論議のように。本発明において有用な構成ペプチドホルモンは、アミリン、アドレノメデュリン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、インテルメジンおよび関連ペプチドを含むアミリンファミリーペプチドホルモンを含む。天然アミリンファミリーペプチドホルモンは、機能的ペプチドアナログおよび誘導体のように、当該分野で知られる。特定の好ましい天然ペプチド、ペプチドアナログおよび誘導体は本明細書中に記載されるが、当該分野で知られるホルモン活性を呈するいずれの既知のアミリンファミリーペプチドも、本発明と併せて使用されてもよいことが認識されるべきである。当該分野で知られるいずれかのアミリンアナログまたは誘導体は、本発明と併せて使用されてもよい。1つの具体例において、アミリンアナログおよび誘導体は、天然アミリンの少なくとも1つのホルモン活性を有する。特定の具体例において、アミリンアナログは、天然アミリンが特異的に結合することが可能な受容体のアゴニストである。好ましいアミリンアナログおよび誘導体は、本明細書中に引用によって援用されるUS20030026812A1に記載のものを含む。例示的アミリンアナログは以下のものを含む当該分野で知られるように、そのようなアミリンアナログは、好ましくは、アミド化されるが、本発明の文脈内では、特記されない限り、所望により酸形態であってもよい。当該分野で知られるいずれかのADMアナログまたは誘導体を、本発明と併せて使用してもよい。1つの具体例において、該ADMアナログおよび誘導体は、天然のADMの少なくとも1つのホルモン活性を有する。特定の具体例において、該ADMアナログは、天然のADMが特異的に結合することが可能な受容体のアゴニストである。当該分野で知られるいずれかのCTアナログまたは誘導体は、本発明と併せて使用されてもよい。1つの具体例において、該CTアナログおよび誘導体は、天然CTの少なくとも1つのホルモン活性を有する。特定の具体例において、該CTアナログは、天然CTは特異的に結合することが可能な受容体のアゴニストである。好ましいCTアナログおよび誘導体は、本明細書中に引用によって援用されるUSPatentNos4652627460685646042384597900453771644977314495097444498144141494401593および4397780に記載されるものを含む。例示的CTアナログは以下のものを含む当該分野で知られるように、そのようなCTアナログは、好ましくはアミド化されるが、本発明の文脈内で、特記されない限り、所望により酸形態であってもよい。当該分野で知られるいずれかのCGRPアナログまたは誘導体は、本発明と併せて使用されてもよい。1つの具体例において、該CGRPアナログおよび誘導体は、天然CGRPの少なくとも1つのホルモン活性を有する。特定の具体例において、該CGRPアナログは、天然CGRPが特異的に結合することが可能な受容体のアゴニストである。好ましいCGRPアナログおよび誘導体は、本明細書中に引用によって援用されるUSPatentNos4697002および4687839に記載のものを含む。例示的CGRPアナログは以下のものを含む当該分野で知られるいずれかのAFP6アナログまたは誘導体は、本発明と併せて使用されてもよい。1つの具体例において、該AFP6アナログおよび誘導体は、天然AFP6の少なくとも1つのホルモン活性を有する。特定の具体例において、該AFP6アナログは、天然AFP6が特異的に結合することが可能な受容体のアゴニストである。好ましいAFP6アナログおよび誘導体は、本明細書中に引用によって援用されるWO2003022304に記載のものを含む。例示的AFP6アナログは以下のものを含む当該分野で知られるように、そのようなAFP6アナログは、好ましくはアミド化されるが、本発明の文脈内では、特記されない限り、所望により酸形態であってもよい。CCKファミリーhCCKおよび種の異形、およびその種々のアナログを含むCCKは、当該分野で知られている。一般的には、CCKは、ヒトにおいて最初に同定された33アミノ酸配列を有し、ブタ、ラット、トリ、チンチラ、イヌおよびヒトにおいて示されていると報告されている8アミノ酸インビボC末端断片を含む。他の種の異形は、ブタ、イヌおよびモルモットにおいて見受けられる39アミノ酸配列、ネコ、イヌおよびヒトにおいて見受けられる58アミノ酸、およびCCKおよびガストリンの両方に対して相同的な47アミノ酸配列を含む。C末端硫酸化オクタペプチド配列は、種にわたり、比較的保存され、齧歯類の周辺における生物活性に対する最小配列であり得る。従って、用語CCK33は、ヒトCCKを指すであろうが、CCK8は、特記されない限り、一般的には、硫酸化および非硫酸化の両方のC末端オクタペプチドを指すであろう。さらに、ペンタガストリンまたはCCK5は、C末端ペプチドCCKを指し、CCK4は、C末端テトラペプチドCCKを指すであろう。A型受容体サブタイプは、硫酸化オクタペプチドに対して選択性であると報告されている。B型受容体サブタイプは、脳を通しておよび胃において同定されており、報告によると硫酸化または全8つのアミノ酸を必要としない。CCKアナログに対する種々のインビボおよびインビトロスクリーニング方法は、当該分野で知られる。例は、CCK様活性についてテストされる化合物の迅速な静脈注射後のイヌまたはモルモット胆嚢の収縮を含むインビボアッセイ、およびウサギの胆嚢の条片を用いるインビトロアッセイ測定を含む。WalshGastrointestinalHormonesInPhysiologyoftheGastrointestinalTract参照。CCK活性を有する特定の好ましいCCKおよびCCKアナログは以下のものを含む当該分野で知られるように、そのようなCCKペプチドは、好ましくはアミド化されるが、本発明の文脈内では、特記されない限り、所望により酸形態であってもよい。レプチンファミリーまた、本発明において有用な構成ペプチドホルモンは、レプチンファミリーペプチドホルモンを含む。天然レプチンファミリーペプチドホルモンは、機能的ペプチドアナログおよび誘導体のように、当該分野で知られる。特定の好ましい天然ペプチド、ペプチドアナログおよび誘導体は本明細書中に記載されるが、当該分野で知られるホルモン活性を呈するいずれかの既知のアミリンファミリーペプチドを、本発明と併せて使用し得ることが認識されるべきである。当該分野で知られるいずれかのレプチンアナログまたは誘導体は、本発明と併せて使用されてもよい。1つの具体例において、レプチンアナログおよび誘導体は、天然レプチンの少なくとも1つのホルモン活性を有する。特定の具体例において、該レプチンアナログは、天然レプチンが特異的に結合することが可能な受容体のアゴニストである。好ましいレプチンアナログおよび誘導体は、その全てが本明細書中に引用によって援用される例えば、WO2004039832、WO9855139、WO9812224、およびWO9702004に記載のものを含む。例示的レプチンアナログは、位置43のアミノ酸がAspまたはGluで置き換えられ位置48がAlaで置き換えられ位置49がGluで置き換えられるかあるいは存在せず位置75はAlaで置き換えられ位置89はLeuで置き換えられ位置93はAspまたはGluで置き換えられ位置98はAlaで置き換えられ位置117はSerで置き換えられ、位置139はLeuで置き換えられ、位置167はSerで置き換えられたもの、およびそのいずれかの組合せを含む。CCK活性を有する特定の好ましいCCKおよびCCKアナログは、以下のものを含むPPFファミリーまた、本発明において有用な構成ペプチドホルモンは、PPおよびPYYを含むPPFペプチドホルモンを含む。天然PPFペプチドホルモンは、機能的ペプチドアナログおよび誘導体のように、当該分野で知られる。特定の好ましい天然ペプチド、ペプチドアナログおよび誘導体は本明細書中に記載されるが、当該分野で知られるホルモン活性を呈するいずれかの既知のアミリンファミリーペプチドを本発明と併せて使用し得ることが認識されるべきである。当該分野で知られるいずれかのPPFアナログまたは誘導体は、本発明と併せて使用されてもよい。1つの具体例において、該PPFアナログおよび誘導体は、天然PPFポリペプチドの少なくとも1つのホルモン活性を有する。特定の具体例において、該PPFアナログは、天然PPFポリペプチドが特異的に結合することが可能な受容体のアゴニストである。好ましいPPFアナログおよび誘導体は、その全文において本明細書中に引用によって援用されるWO03026591およびWO03057235に記載のものを含む。1つの具体例において、少なくとも1つのPPFホルモン活性を呈する好ましいPPFアナログおよび誘導体は、一般的には、ポリプロリンモチーフおよびC末端テイルモチーフを含む少なくとも2つのPYYモチーフを含む。そのようなアナログは、一般的には、本明細書中に引用によって援用される2004年2月11日に出願されたUSProvisionalApplicationNo60543406に記載される。他の好ましいPPFアナログは、その内容が本明細書中に引用によって援用される同時出願された代理人整理番号18528832のPancreaticPolypeptideFamilyMotifsandPolypeptidesComprisingtheSameと題されたPCTUS05XXXXXに開示される。背景として、研究は、Y受容体結合親和性の差は、二級および三級構造差と相関すると示唆している。例えば、KeireetalBiochemistry20003999359942参照。天然ブタPYYは、残基23、24、および25のねじれによって分離された残基17ないし22および25ないし33からの2つのC末端らせんセグメントを含むと特徴付けられており、ここにターンは残基1214周辺を中心とし、N末端は残基30および31近くで折り畳まれる。さらに、完全長ブタPYYは、NおよびC末端における残基の中の疎水性相互作用によって安定化されるPP折り畳みを含むと特徴付けられている。同文献参照。PYYモチーフは、一般的には、生物活性には絶対不可欠な構造要素、一級、二級、または三級の天然PPファミリーポリペプチドであり、つまり、生物活性は、モチーフの不在または撹乱において実質的に減少される。好ましいPYYモチーフは、天然PPファミリーポリペプチドのN末端ポリプロリンタイプIIモチーフ、天然PPファミリーポリペプチドのタイプIIβターンモチーフ、天然PPファミリーポリペプチドのC末端のαらせんモチーフ、および天然PPファミリーポリペプチドのC末端テイルモチーフを含む。より具体的には、N末端ポリプロリン領域において、天然PPファミリーポリペプチドの残基5および8に対応するアミノ酸は、一般的には、プロリンとして保存される。タイプIIβターンモチーフは、一般的には、天然PPファミリーポリペプチドの残基1214に対応するアミノ酸を含むであろう。該αらせんモチーフは、一般的には、該αらせんモチーフが、αらせんターンが溶液中で形成されるように、十分な数のアミノ酸残基を含む限り、C末端までおよしそれを含むいずれかの点まで、天然PPファミリーポリペプチドの大体残基14に対応するアミノ酸から延長することができる。また、αらせんターンが溶液中で依然として形成される限り、天然PPファミリー配列に対するアミノ酸置換、挿入および欠失を含むことができる。C末端テイルモチーフは、一般に、天然PPファミリーポリペプチドのほぼ最後の10残基、より好ましくは天然PPファミリーポリペプチドの最後の7、6、または5残基、より好ましくはアミノ酸残基32ないし35に対応するアミノ酸を含む。好ましいPYYアナログは、ポリプロリンモチーフおよび/またはC末端テイルモチーフに対応しないPYY分子の領域において内部欠失、挿入、および置換を有するものを含む。例えば、位置4、6、7、9、または10での内部欠失が予想される。インクレチンおよびインクレチンミメティクスまた、本発明において有用な構成ペプチドホルモンは、GLP1ペプチドホルモンを含む。GLP1、GLP1、およびGLP1アミドを含む天然GLP1ペプチドホルモは、機能的ペプチドアナログおよび誘導体のように、当該分野で知られる。本明細書において使用されるように、GLP1は、GLP1ペプチドホルモンの全天然形態を指す。特定の好ましい天然ペプチド、ペプチドアナログおよび誘導体は、本明細書中に記載されるが、当該分野で知られるホルモン活性を呈するいずれかの既知のGLP1ペプチドを本発明と併せて使用し得ることが認識されるべきである。当該分野で知られるいずれかのGLP1ペプチドアナログまたは誘導体は、本発明と併せて使用することができる。1つの具体例において、該GLP1ペプチドアナログおよび誘導体は、天然GLP1ペプチドの少なくとも1つのホルモン活性を有する。特定の具体例において、該GLP1ペプチドアナログは、天然GLP1ペプチドが特異的に結合することが可能な受容体のアゴニストである。好ましいGLP1ペプチドアナログおよび誘導体は、本明細書中に引用によって援用される例えば、WO9111457に記載のものを含む。当該分野で知られるGLP1アナログは以下のものを含む当該分野で知られるように、そのようなGLP1アナログは、好ましくはアミド化されてもよいが、本発明の文脈内では、特記されない限り、所望により、酸形態であってもよい。他のGLP1アナログおよび誘導体は、本明細書中に引用によって援用されるUSPatNo5545618に開示される。GLP1アナログおよび誘導体の好ましい基は、その全文において本明細書中に引用によって援用されるUSPatentNo6747006に開示されるものを含む。引用によって明白に援用されるUSPatNo5188666に記載の分子の本発明における使用もまた考えられる。本発明における使用のための分子のもう1つの基は、本明細書中に引用によって明白に援用されるUSPatNo5512549に記載の化合物を含む。本発明における使用のためのGLP1化合物のもう1つの好ましい基は、本明細書中に引用によって援用されるWO9111457に開示される。また、本発明において有用な構成ペプチドホルモンは、GLP2ペプチドホルモンを含む。例えば、雄牛GLP2、ブタGLP2、デグーGLP2、ウシGLP2、モルモットGLP2、ハムスターGLP2、ヒトGLP2、ニジマスGLP2、およびトリGLP2を含むラットGLP2およびその相同物といった天然GLP2ペプチドホルモンは、機能的ペプチドアナログおよび誘導体のように、当該分野で知られる。特定の好ましい天然ペプチド、ペプチドアナログおよび誘導体は、本明細書中に記載されるが、当該分野で知られるホルモン活性を呈するいずれかの既知のGLP2ペプチドが本発明と併せて使用されてもよいことは認識されるべきである。当該分野で知られるいずれかのGLP2ペプチドアナログまたは誘導体は、本発明と併せて使用され得る。1つの具体例において、該GLP2ペプチドアナログおよび誘導体は、天然GLP2ペプチドの少なくとも1つのホルモン活性を有する。特定の具体例において、該GLP2ペプチドアナログは、天然GLP2ペプチドが特異的に結合することが可能な受容体のアゴニストである。好ましいGLP2ペプチドアナログおよび誘導体は、両方とも本明細書中に引用によって援用される例えば、USSerNo08669791およびPCTApplicationPCTCA9700252に記載のものを含む。当該分野で知られる特異的なGLP2アナログは位置2にて改変されて、GlyをAlaと置換することによってDPPIV耐性を授与するラットまたはヒトGLP2を含む。また、本発明において有用な構成ペプチドホルモンは、オキシントモジュリンペプチドホルモンを含む。天然OXMペプチドホルモンは、機能的ペプチドアナログおよび誘導体のように、当該分野で知られる。特定の好ましい天然ペプチド、ペプチドアナログおよび誘導体は、本明細書中に記載されるが、当該分野で知られるホルモン活性を呈するいずれかの既知のOXMペプチドが、本発明と併せて使用され得ることが認識されるべきである。当該分野で知られるいずれかのOXMペプチドアナログまたは誘導体は、本発明と併せて使用されてもよい。1つの具体例において、該OXMペプチドアナログおよび誘導体は、天然OXMペプチドの少なくとも1つのホルモン活性を有する。特定の具体例において、該OXMペプチドアナログは、天然OXMペプチドが特異的に結合することが可能な受容体のアゴニストである。また、本発明において有用な構成ペプチドホルモンは、エキセンディンペプチドホルモンを含む。天然エキセンディンペプチドホルモンは、機能的ペプチドアナログおよび誘導体のように、当該分野で知られる。特定の好ましい天然ペプチド、ペプチドアナログおよび誘導体は本明細書中に記載されうが、当該分野で知られるホルモン活性を呈するいずれかの既知のエキセンディンペプチドが、本発明と併せて使用され得ることが認識されるべきである。当該分野で知られるいずれかのエキセンディンペプチドアナログまたは誘導体は、本発明と併せて使用されてもよい。1つの具体例において、該エキセンディンペプチドアナログおよび誘導体は、天然エキセンディンペプチドの少なくとも1つのホルモン活性を有する。特定の具体例において、該エキセンディンペプチドアナログは、天然エキセンディンペプチドが特異的に結合することが可能な受容体のアゴニストである。好ましいエキセンディンアナログは以下のものを含む当該分野で知られるように、そのようなエキセンディンアナログはアミド化されてもよいが、本発明の文脈内では、特記されない限り、所望により酸形態であってもよい。さらなる例示的エキセンディンアナログおよび誘導体は、両方とも本明細書中に引用によって援用される1997年8月8日に出願されたUSpatentapplicationSerNo60055404の利益を主張するNovelExendinAgonistCompoundsと題された1998年8月6日に出願されたPCTApplicationSerialNoPCTUS9816387に記載される。他のエキセンディンアナログおよび誘導体は、両方とも本明細書中に引用によって援用される1997年11月14日に出願されたUSProvisionalApplicationNo60065442の利益を主張するNovelExendinAgonistCompoundsと題された1998年11月13日に出願されたPCTApplicationSerialNoPCTUS9824210に記載される。さらに他のエキセンディンアナログおよび誘導体は、両方とも本明細書中に引用によって援用される1997年11月14日に出願されたUSProvisionalApplicationNo60066029の利益を主張するNovelExendinAgonistCompoundsと題された1998年11月13日に出願されたPCTApplicationSerialNoPCTUS9824273に記載される。さらに他のエキセンディンアナログおよび誘導体は、両方とも本明細書中に引用によって援用される1996年8月8日に出願されたUSpatentapplicationSerNo08694954の一部継続であるMethodsforRegulatingGastrointestinalActivityと題された1997年8月8日に出願されたPCTApplicationSerialNoPCTUS9714199に記載される。さらに他のエキセンディンアナログおよび誘導体は、両方とも本明細書中に引用によって援用される1997年1月7日に出願されたUSProvisionalApplicationNo60034905に対して優先権を主張するUseofExendinsandAgonistsThereoffortheReductionofFoodIntakeと題された1998年1月7日に出願されたPCTApplicationSerialNoPCTUS9800449に記載される。さらに他のエキセンディンアナログおよび誘導体は、本明細書中に引用によって援用されるCompositionsfortheTreatmentandPreventionofNeuropathyと題された2003年12月19日に出願されたUS20040209803A1に記載される。生理活性ペプチドホルモンモジュール上記で論議のように、本発明のハイブリッドポリペプチドは、一般的には、共有結合した少なくとも2つの生理活性ペプチドホルモンモジュールを含む。生理活性ペプチドホルモンモジュールは天然構成ペプチドホルモン、ホルモン活性を保持する天然構成ペプチドホルモンのアナログまたは誘導体、ホルモン活性を保持する天然構成ペプチドホルモンの断片、ホルモン活性を保持する天然構成ペプチドホルモンのアナログまたは誘導体の断片、所望の化学安定性、立体配座の安定性、代謝的安定性、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、または他の薬物動態特徴をハイブリッドポリペプチドに与える天然構成ペプチドホルモンの構造モチーフまたは所望の化学安定性、立体配座の安定性、代謝的安定性、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、または他の薬物動態特徴をハイブリッドポリペプチドに与える天然構成ペプチドホルモンのアナログまたは誘導体の構造モチーフであってもよい。該構造モチーフおよびは、集合的に、本明細書において、ペプチドエンハンサーと呼ばれるであろう。好ましい生理活性ペプチドホルモンモジュールはアミリン、ADM、CT、CGRP、インテルメジン、CCK、CCK8、レプチン、PYY、PYY、GLP1、GLP1、GLP1、GLP2、OXM、エキセンディン3、およびエキセンディン4から選択される天然ペプチドホルモンを含む。他の好ましい生理活性ペプチドホルモンモジュールはアミリン、ADM、CT、CGRP、インテルメジン、CCK、レプチン、PYY、PYY、GLP1、GLP1、GLP1、GLP2、OXM、エキセンディン3、およびエキセンディン4から選択される構成ペプチドホルモンのアナログおよび誘導体を含み、ここに該アナログまたは誘導体は、構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する。該アナログは、構成ペプチドホルモンのアミノ酸配列の1以上の挿入、欠失、または置換を含んでもよく、該誘導体は、本明細書中により完全に記載され、当該分野で知られるアナログまたは構成ペプチドホルモンのアミノ酸残基の1以上の化学的修飾を含んでもよい。より具体的には、アナログおよび誘導体は、いずれかの上記および/または当該分野で知られるものから選択されてよい。本発明の生理活性ペプチドホルモンモジュールとして有用な少なくとも1つのホルモン活性を呈する特に好ましいアナログおよび誘導体は以下のものを含む当該分野で知られるように、そのようなペプチド化合物はアミド化されてもよいが、本発明の文脈内では、特記されない限り、所望により、酸形態であってもよい。さらに他の好ましい生理活性ペプチドホルモンモジュールはアミリン、ADM、CT、CGRP、インテルメジン、CCK、レプチン、PYY、PYY、GLP1、GLP1、GLP1、GLP2、OXM、エキセンディン3、およびエキセンディン4から選択される構成ペプチドホルモンの断片を含み、ここに、該断片は、該構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する。さらに他の好ましい生理活性ペプチドホルモンモジュールはアミリン、ADM、CT、CGRP、インテルメジン、CCK、レプチン、PYY、PYY、GLP1、GLP1、GLP1、GLP2、OXM、エキセンディン3、およびエキセンディン4から選択される構成ペプチドホルモンのアナログまたは誘導体の断片を含み、ここに、該断片は、該構成ペプチドホルモンの少なくとも1つのホルモン活性を呈する。再び、該アナログは、該構成ペプチドホルモンの該アミノ酸配列の1以上の挿入、欠失、または置換を含んでもよく、該誘導体は、本明細書中により完全に記載され、当該分野で知られるように、アナログまたは構成ペプチドホルモンのアミノ酸残基の1以上の化学的修飾を含んでもよい。少なくとも1つのホルモン活性を呈する特定の好ましい断片は以下のものを含む。しかしながら、下記の該好ましい断片を含む、当該分野で知られる断片と上記のアナログおよび誘導体の組合せが考えられることが理解されるべきである。再び、当該分野で知られるように、そのようなペプチド化合物は、好ましくはアミド化されてもよいが、本発明の文脈内では、特記されない限り、所望により、酸形態であってもよい。さらに、上記の好ましい断片は、本明細書中で論議されるまたは当該分野で知られる該アナログまたは誘導体のいずれかと組み合わせてもよい。例えば、好ましいアナログ断片は、5Ala14Leu25Pheエキセンディン4、14Leu25Pheエキセンディン4、5Ala14Leu25Pheエキセンディン4、14Leu25Pheエキセンディン4、または該開示された断片、アナログ、および誘導体のいずれかの他の組合せを含んでもよい。さらに他の好ましい生理活性ペプチドモジュールは、ペプチドエンハンサー、つまり、該ハイブリッドポリペプチドに所望の化学安定性、立体配座の安定性、代謝安定性、受容体相互作用、プロテアーゼ阻害、および/または他の薬物動態特徴を与えるそのアナログおよび誘導体を含む構成ペプチドホルモンの構造モチーフを含む。例示的ペプチドエンハンサーは、以下のものを含む。再び、以下の生理活性ペプチドモジュールと上記アナログおよび誘導体の組合せが考えられることが理解されるべきである。例えば、当該分野で知られおよび/または上記のアミリンファミリーペプチドホルモンアナログおよび誘導体の該最後の6つのアミノ酸残基もまた、好ましい生理活性ペプチドモジュールとして考えられる。ペプチドモジュール選択考慮、スペーサー、および結合基本発明の該ハイブリッドポリペプチドは、一般的には、本発明の少なくとも2つの生理活性ペプチドホルモンモジュールを含み、ここに該生理活性ペプチドホルモンモジュールのうちの少なくとも1つは、少なくとも1つのホルモン活性を呈する。該少なくとも1つのホルモン活性を呈する該生理活性ペプチドホルモンモジュールは、ハイブリッドポリペプチドのN末端、ハイブリッドポリペプチドのC末端に位置することができ、あるいはハイブリッドポリペプチドが2を超える生理活性ペプチドホルモンモジュールを含む場合は、ハイブリッドポリペプチドの内部に位置することができる。特定の具体例において、該生理活性ペプチドホルモンモジュールの該C末端がアミド化されるように、該少なくとも1つのホルモン活性を呈する該生理活性ペプチドホルモンモジュールを配置することが好ましいかもしれない。該生理活性ペプチドホルモンモジュールの該C末端のアミド化は、該ハイブリッドペプチドの該C末端に該モジュールを配置することによって、あるいは該ハイブリッドポリペプチドの該N末端にC末端ないしN末端方向にモジュールを構成することによって達成され得る。両方の構成において、該生理活性ペプチドホルモンモジュールの該C末端は、アミド化に入手可能である。C末端アミド化が存在し得る特異的な構成ペプチドホルモンは、好ましくは、アミリンファミリーペプチドホルモン、CCK、PYY、hGLP1およびhGLP2を含む。C末端アミド化が特に好ましいわけではない別段の定めをした場合、該モジュールの該C末端での延長は容易に許容される特異的な構成ペプチドホルモンは、エキセンディン4、エキセンディン4、GLP1、カエルGLP1、およびカエルGLP2を含む。しかしながら、もしこれらの構成ペプチドホルモンが該ハイブリッドポリペプチドの該C末端に位置するなら、それらは、所望によりアミド化されてもよく、実際、好ましくは所望によりアミド化されてもよい。生理活性ペプチドホルモンモジュールは、当該分野で知られるいずれかの手段で共有結合されてもよい。安定した結合が使用されてもよく、あるいは開裂可能な結合が使用されてもよい。1つの具体例において、第1のモジュールのカルボキシは、第2のモジュールの該アミノに直接的に結合し得る。もう1つの具体例において、連結基を使用して、モジュールを結合してもよい。さらに、所望により、当該分野で知られるスペーサーまたはターンインデューサーを使用して、該結合を安定化してもよい。一例として、該N末端に位置した生理活性ペプチドホルモンモジュールの該C末端のアミド化が望ましくない場合、該モジュールを、第2のモジュールに、直接的に、またはアルキルPEGアミノ酸、例えば、Lys、Glu、βAlaポリアミノ酸、例えば、ポリhis、ポリarg、ポリlys、ポリala、GlyLysArg等二官能性リンカーアミノカプロイル、βアラニル、8アミノ36ジオキサオクタノイル、または当該分野で知られる他の開裂可能なおよび開裂できないリンカーのような当該分野で知られるいずれかの適切な連結基を用いて、付着させてもよい。N末端に位置した生理活性ペプチドホルモンモジュールの該C末端のアミド化が望ましい場合、該モジュールを、再び、当該分野で知られるいずれかの適切な連結基を用いて、第2のモジュールに付着させてもよい。より具体的には、少なくとも1つのホルモン活性を呈する生理活性ペプチドホルモンモジュールが、C末端ないしN末端方向に構成されていて、アミノ間結合が生じた場合、好ましい連結基は、ジカルボン酸、アルキル、PEG、およびLys、Cys、およびGluのようなアミノ酸を含む。上記で言及したように、該ハイブリッドポリペプチドは、また、好ましくは、スペーサーを含んで、該生理活性ペプチドホルモンモジュールの結合をさらに安定化させてもよい。当該分野で知られるいずれかのスペーサーまたはターンインデューサーを使用してもよい。一例として、好ましいβターンミメティクスは、下記に示す模倣体Aおよび模倣体B、またAlaAibおよびAlaProジペプチドを含む。例示的組合せおよび特異的な具体例本発明の該ハイブリッドポリペプチドを形成するための生理活性ペプチドホルモンモジュールの例示的組合せは天然ペプチドホルモン、少なくとも1つのホルモン活性を呈するペプチドホルモンのアナログおよび誘導体、少なくとも1つのホルモン活性を呈する天然ペプチドホルモンの断片、少なくとも1つのホルモン活性を呈するペプチドホルモンのアナログおよび誘導体の断片、およびペプチドエンハンサーから選択される2以上の生理活性ペプチドホルモンモジュールの組合せを含み、但し、少なくとも1つのモジュールは少なくとも1つのホルモン活性を呈する。本発明の該ハイブリッドポリペプチドは、少なくとも2つの生理活性ペプチドホルモンモジュールを含み、ここに、各モジュールは構成ペプチドホルモンからなる。本発明の文脈において、該ハイブリッドポリペプチドの該構成ペプチドホルモンは、同一であっても異なっていてもよく、但し該構成ペプチドホルモンのうちの少なくとも2つは異なっている。好ましい具体例において、該構成ペプチドホルモンの少なくとも2つは、例えば、該アミリンファミリー、CCK、該レプチンファミリー、PPF、該プログルカゴンファミリー、および該エキセンディンファミリーといった異なるペプチドホルモンファミリーからである。特定の具体例において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、少なくとも1つのホルモン活性を呈する2以上のモジュールを含み得る。例えば、該ハイブリッドポリペプチドは、少なくとも1つのさらなるペプチドホルモンアナログの断片に共有結合した少なくとも1つのホルモン活性を呈する第1のペプチドホルモンまたはアナログの断片を含み得る。複数のさらなる断片は、所望により、少なくとも1つのホルモン活性を呈してもよい。該第1のペプチドホルモンは、複数のさらなるペプチドホルモンと同一であっても異なっていてもよく、但し、少なくとも1つの該さらなるペプチドホルモンは、該第1のペプチドホルモンと異なり、該第1のホルモン活性は、該所望のさらなるホルモン活性と同一または異なっていてもよい。他の具体例において、本発明の該ハイブリッドポリペプチドは、1以上のペプチドエンハンサーモジュールと組み合わせて、少なくとも1つのホルモン活性を呈する1以上のモジュールを含み得る。例えば、少なくとも1つのホルモン活性を呈する第1のペプチドホルモンの断片を、ペプチドエンハンサーに共有結合してもよく、あるいは少なくとも1つのホルモン活性を呈する第1のペプチドホルモンの断片を、代わりにペプチドエンハンサーに結合された少なくとも1つのホルモン活性を呈する第2のペプチドホルモンに共有結合してもよい。別法として、ペプチドエンハンサーは、安定化するスペーサーとして、2つのペプチドホルモンモジュールの間に位置していてもよい。再び、該第1のペプチドホルモンは、該第2のペプチドホルモンと同一または異なっていてもよく、該第1のホルモン活性は、該第2のホルモン活性と同一または異なっていてもよい。もう1つの具体例において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、2、3、4、またはそれ以上の生理活性ペプチドホルモンモジュールを含み得る。例示的組合せは、1、2、または3つのペプチドエンハンサーと組合せたホルモン活性を有するモジュール1または2つのペプチドエンハンサーと組合せたホルモン活性を有する2つのモジュール1つのペプチドエンハンサー等と組合せたホルモン活性を有する3つのモジュールを含む。該構成ペプチドホルモンは、好ましくは、アミリン、アドレノメデュリン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、インテルメジン、コレシストキニン、レプチンペプチドYY、グルカゴン様ペプチド1、グルカゴン様ペプチド2、オキシントモジュリン、またはエキセンディン4から選択される。より具体的には、好ましいモジュール組合せは、該構成ペプチドホルモンとして、エキセンディン、アミリン、およびPYYの組合せを含むものを含む。特定の組合せは、スペーサーまたは結合基あるなしで、エキセンディン4PYYおよびPYYエキセンディン4の組合せを含む。他の組合せは、スペーサーまたは結合基あるなしで、エキセンディンアミリンおよびアミリンエキセンディン組合せを含む。さらに他の組合せは、スペーサーまたは連結基あるなしで、アミリンPYYおよびPYYアミリン組合せを含む。1つの態様において、好ましいモジュールの組合せは、エキセンディン4を含む第1のモジュール、少なくとも1つのホルモン活性を呈するエキセンディン4の断片、少なくとも1つのホルモン活性を呈するエキセンディン4アナログまたは誘導体、または少なくとも1つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールと併せて少なくとも1つのホルモン活性を呈するエキセンディン4アナログの断片を含む第1のモジュールを含むものを含む。1つの具体例において、該第1のモジュールは、1、2、または3つのさらなる生理活性ペプチドホルモンモジュールに結合する。好ましい具体例において、エキセンディン4ペプチドを含む第1のモジュールは、少なくとも1つのホルモン活性を呈するアミリンペプチドを含む第2の生理活性ペプチドホルモンモジュールに連結される。もう1つの具体例において、該第2のモジュールは、さらに、少なくとも1つのホルモン活性を呈するカルシトニンペプチドを含む第3の生理活性ペプチドホルモンモジュールに連結される。さらにもう1つの具体例において、該第3のモジュールは、アミリンペプチドから選択されたペプチドエンハンサーを含む第4の生理活性ペプチドホルモンモジュールに連結されてもよい。1つの具体例において、該第1のモジュールは、該ハイブリッドポリペプチドの該C末端に位置していてもよい。別法として、該第1のモジュールは、該ハイブリッドポリペプチドの該N末端に位置していてもよい。特定の具体例において、βAlaのようなスペーサーまたはリンカーは、所望により、挿入されて、該モジュールを連結してもよい。好ましいエキセンディン4ペプチドはエキセンディン4、エキセンディン4、エキセンディン4、14Leu25Pheエキセンディン4、および5Ala14Leu25Pheエキセンディン4を含む。少なくとも1つのホルモン活性を呈する好ましいアミリンペプチドは、アミリン、アミリン、アミリン、アミリン、およびアミリンのようなアミリン断片、およびプラムリンタイドpramlintide、2Alahアミリン、27Alahアミリン、およびその断片のようなアミリンアナログを含む。少なくとも1つのホルモン活性を呈する好ましいカルシトニンペプチドは、sCT、sCT、sCTのようなsCT断片、および18ArgsCT、14Gln18ArgsCT、14Gln1118ArgsCT、およびその断片のようなカルシトニンアナログを含む。好ましいアミリンペプチドエンハンサーは、アミリン、アミリン、およびアミリン、およびそのアナログを含む。本発明と関連して有用なAmylinsCT組合せは、引用によって本明細書中に援用される同時出願されたPCTUS05XXXXXAmylinFamilyAgonist代理人整理番号18528835に開示のものを含む。1つの態様において、好ましいモジュールの組合せは、エキセンディン4、少なくとも1つのホルモン活性を呈するエキセンディン4の断片、少なくとも1つのホルモン活性を呈するエキセンディン4アナログまたは誘導体、またはペプチドエンハンサーと組合せた少なくとも1つのホルモン活性を呈するエキセンディン4アナログの断片を含む第1のモジュールを含むものを含む。好ましいエキセンディン4化合物はエキセンディン4、エキセンディン4、エキセンディン4、14Leu25Pheエキセンディン4、および5Ala14Leu25Pheエキセンディン4を含む。好ましいペプチドエンハンサーはPYY、PYYおよびPYYを含む。1つの具体例において、該第1のモジュールは、該ハイブリッドポリペプチドの該C末端に位置し、該ペプチドエンハンサーは、該ハイブリッドポリペプチドの該N末端に位置する。別法として、該第1のモジュールは、該ハイブリッドポリペプチドの該N末端に位置していてもよく、該ペプチドエンハンサーは、該ハイブリッドポリペプチドの該C末端に位置していてもよい。特定の具体例において、βAlaのようなスペーサーまたはリンカーは、所望により、該モジュールを結合するように挿入されてもよい。もう1つの態様において、好ましいモジュール組合せは、エキセンディン4、少なくとも1つのホルモン活性を呈するエキセンディン4の断片、少なくとも1つのホルモン活性を呈するエキセンディン4アナログまたは誘導体、またはCCK、少なくとも1つのホルモン活性を呈するCCKの断片、少なくとも1つのホルモン活性を呈するCCKアナログまたは誘導体、または少なくとも1つのホルモン活性を呈するCCKアナログの断片を含む第2のモジュールと組み合わされた少なくとも1つのホルモン活性を呈するエキセンディン4アナログの断片を含む第1のモジュールを含むものを含む。再び、好ましいエキセンディン4は:エキセンディン4、エキセンディン4、エキセンディン4、14Leu25Pheエキセンディン4、5Ala14Leu25Pheエキセンディン4、および14Leuエキセンディン4を含む。好ましいCCK化合物はCCK8、およびCCK8を含む。1つの具体例において、該第1のモジュールは、該ハイブリッドポリペプチドの該C末端に位置し、該第2のモジュールは該ハイブリッドポリペプチドの該N末端に位置する。別法として、該第1のモジュールは、該ハイブリッドポリペプチドの該N末端に位置していてもよく、該ペプチドエンハンサーは、該ハイブリッドポリペプチドの該C末端に位置していてもよい。特定の具体例において、βAlaのようなスペーサーまたはリンカーは、所望により、該モジュールに結合するように挿入してもよい。もう1つの態様において、好ましいモジュールの組合せは、アミリン、少なくとも1つのホルモン活性を呈するアミリンの断片、少なくとも1つのホルモン活性を呈するアミリンアナログまたは誘導体、またはPYYまたはPYYのようなペプチドエンハンサーを含む第2のモジュールと組合せた少なくとも1つのホルモン活性を呈するアミリンアナログの断片を含む第1のモジュールを含むものを含む。1つの具体例において、該第1のモジュールは、該ハイブリッドポリペプチドの該C末端に位置し、該ペプチドエンハンサーは、該ハイブリッドポリペプチドの該N末端に位置する。別法として、該第1のモジュールは、該ハイブリッドポリペプチドの該N末端に位置していてもよく、該ペプチドエンハンサーは該ハイブリッドポリペプチドの該C末端に位置していてもよい。特定の具体例において、βAlaのようなスペーサーまたはリンカーは、所望により、該モジュールを結合するように挿入されてもよい。他の好ましいモジュールの組合せは、三級組合せとして、エキセンディンおよびCCKまたはアミリン、カルシトニン、およびCCKの組合せを含むものを含む。特定の組合せは、スペーサーまたはリンカーおよび連結基あるなしで、エキセンディンCCKおよびCCKエキセンディンを含む。他の組合せは、スペーサーまたは連結基あるなしで、CCKアミリンカルシトニンおよびCCKアミリンカルシトニンアミリンを含む。各モジュールは、独立して、ペプチドエンハンサーであってもよく、あるいは、該ハイブリッドポリペプチドの所望の特性によって、ホルモン活性を呈してもよい。さらに他の好ましいモジュールの組合せは、三級および四級ハイブリッド分子として、エキセンディン、アミリンおよびカルシトニンの組合せを含む組合せを含むものを含む。例示的組合せは、スペーサーまたは連結基あるなしで、エキセンディンアミリンカルシトニンエキセンディンアミリンカルシトニンアミリンアミリンカルシトニンエキセンディンおよびアミリンカルシトニンアミリンエキセンディンの組合せを含む。各モジュールは、独立して、ペプチドエンハンサーであってもよく、あるいは、該ハイブリッドポリペプチドの該所望の特性によって、ホルモン活性を呈し得る。1つの具体例において、少なくとも1つのホルモン活性を呈する複数の生理活性ペプチドホルモンモジュールが、アミリンまたはアナログまたはその断片であり、第2の生理活性ペプチドホルモンモジュールがCCKを含む時、該ハイブリッドポリペプチドは、好ましくは、異なる構成ペプチドホルモンから選択された第3の生理活性ペプチドホルモンモジュールを含むべきである。例示的な第3の生理活性ペプチドホルモンモジュールは、カルシトニン、より好ましくはサケカルシトニン、アナログまたはその断片を含む。もう1つの具体例において、少なくとも1つのホルモン活性を呈する複数の生理活性ペプチドホルモンモジュールが、アミリンまたはアナログまたはその断片であり、第2の生理活性ペプチドホルモンモジュールがCTを含む時、該ハイブリッドポリペプチドは、好ましくは、異なる構成ペプチドホルモンから選択される第3の生理活性ペプチドホルモンモジュールを含むべきである。例示的第3の生理活性ペプチドホルモンモジュールは、エキセンディン4、アナログまたはその断片を含む。さらにもう1つの具体例において、少なくとも1つのホルモン活性を呈する複数の生理活性ペプチドホルモンモジュールのうちの1つが、GLP1またはアナログまたはその断片であり、第2の生理活性ペプチドホルモンモジュールが、エキセンディン断片を含むペプチドエンハンサーである時、該ハイブリッドポリペプチドは、好ましくは、第3の生理活性ペプチドホルモンモジュールを含むべきである。例示的な第3の生理活性ペプチドホルモンモジュールは、アナログ、誘導体およびその断片を含むPYYおよびアナログ、誘導体およびその断片を含むCCKを含む。該上記の好ましい組合せの各々において、構成ペプチドホルモンへの言及は、アナログ、誘導体、断片、ならびにそれに関連したペプチドエンハンサーへの言及を含む。好ましい態様において、該ハイブリッドポリペプチドは以下のものを含むまた、本発明の該ハイブリッドポリペプチドは、そのようなハイブリッドポリペプチドおよびそのいずれかの組合せのような該アミノ酸配列への置換、欠失、および挿入を含むが、これらに限定されるものではないさらなる修飾を含み得る。好ましい態様において、本発明の該ハイブリッドポリペプチドは、非必須アミノ酸残基の1以上の修飾を含む。本発明の文脈において、非必須アミノ酸残基は、該ハイブリッドポリペプチドの該構成ペプチドホルモン受容体アゴニスト活性を消滅させるまたは実質的に減少させることなしに、該断片、例えば、該構成ペプチドホルモン断片の天然ヒトアミノ酸配列において、改変、つまり、欠失または置換することができる残基である。好ましい置換は、保存されたアミノ酸置換を含む。保存的アミノ酸置換は、該アミノ酸残基が、同様の側鎖、または物理化学特徴例えば、静電、水素結合、等比体積、疎水性特徴を有するアミノ酸残基によって置換されるものである。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該分野で知られている。これらのファミリーは、塩基性側鎖、酸性側鎖、荷電されていない極性側鎖、非極性側鎖、β分岐側鎖および芳香族側鎖を有するアミノ酸を含む。また、本発明は、該ハイブリッドポリペプチドの誘導体に関する。そのような誘導体は、ポリエチレングリコールまたは種々の長さの脂肪酸鎖のような1以上の水溶性ポリマー分子にコンジュゲートした、あるいはpolyhis、polyarg、polylys、およびpolyalaのようなポリアミノ酸の付加によるハイブリッドポリペプチドを含む。また、該ハイブリッドポリペプチドへの修飾は、短いアルキルおよび拘束されたアルキルのような小分子置換基、および芳香族基を含み得る。該水溶性ポリマー分子は、好ましくは、約500ないし約20000ダルトンの範囲の分子量を有するであろう。そのようなポリマー結合および小分子置換基修飾は、該ハイブリッドポリペプチドの配列内のNまたはC末端にてまたはアミノ酸残基の側鎖にて、単独で起こり得る。別法として、ハイブリッドポリペプチドに沿って、誘導化の複数部位が存在していてもよい。1以上のアミノ酸のリジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはシステインによる置換は、誘導化のためのさらなる部位を提供し得る。例えば、USPatentNos5824784および5824778参照。好ましくは、該ハイブリッドポリペプチドは、1,2、または3つのポリマー分子にコンジュゲートしてもよい。該水溶性ポリマー分子は、好ましくは、アミノ、カルボキシル、またはチオール基に並べられ、NまたはC末端によって、またはリジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはシステインの側鎖にて結合されてもよい。別法として、該水溶性ポリマー分子は、ジアミンおよびジカルボン酸と結合してもよい。好ましい具体例において、本発明の該ハイブリッドポリペプチドは、リジンアミノ酸上のイプシロンアミノ基を介して、1、2、または3つのPEG分子にコンジュゲートされる。また、本発明のハイブリッドポリペプチド誘導体は、1以上のアミノ酸残基への化学的改変によるハイブリッドポリペプチドを含む。そのような化学的改変は、アミド化、グリコシル化、アシル化、硫酸化、リン酸化、アセチル化、および環化を含む。化学的改変は、該PPFハイブリッドポリペプチドの配列内のNまたはC末端またはアミノ酸残基の側鎖にて、単独に生じ得る。1つの具体例において、これらのペプチドの該C末端は、遊離OHまたはNH2基を有し得る。もう1つの具体例において、該N末端は、イソブチルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、nブチルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソカプロイル基、オクタニル基、オクチルグリシン基、または8アミノオクタン酸基によって閉じられていてもよい。好ましい具体例において、環化は、ジスルフィド橋の形成を介してであり得る。別法として、該ハイブリッドポリペプチドに沿って、化学的改変の複数部位が存在していてもよい。本発明の該ハイブリッドポリペプチドの例は、配列表において提供され、下記の実施例セクションにおいてさらに論議される。治療におけるハイブリッドポリペプチドの使用または代謝状態または障害の予防本発明のもう1つの態様において、治療上または予防上有効量のハイブリッドポリペプチドを、その必要のある対象に投与することを特徴とする肥満を治療または予防するための方法が提供される。好ましい具体例において、該対象は肥満または標準体重を超えた対象である。肥満は、一般的には、30を超える肥満度指数として定義されるが、本開示の目的のために、肥満度指数が30未満のものを含む、体重を減らす必要のあるまたは減らしたいと思ういずれの対象も、肥満の範囲に含まれる。インスリン耐性、耐糖能異常、またはいずれかの形態の糖尿病例えば、1型、2型または妊娠性糖尿病患者は、本方法から利益を得ることができる。本発明の他の態様において、食物摂取量を減少させる、栄養素利用性を減少させる、減量を招く、身体組成に影響を及ぼす、および身体エネルギー内容を改変するまたはエネルギー支出を増加させる、糖尿病を治療する、およびLDLコレステロールおよびトリグリセリドレベルを減少させるおよび/またはHDLコレステロールレベルを変化することを含む脂質プロファイルを改善する方法が提供され、ここに該方法は、有効量の本発明のハイブリッドポリペプチドを対象に投与することを特徴とする。好ましい具体例において、治療上または予防上有効量の本発明のハイブリッドポリペプチドを該対象に投与することを特徴とする本発明の該方法を使用して、その必要のある対象において、栄養素利用性を減少することによって軽減することができる状態または障害を治療または予防する。そのような状態および障害は、高血圧、異常脂質血症、心疾患、摂食障害、インスリン耐性、肥満、およびいずれかの種類の糖尿病を含むが、これらに限定されるものではない。理論によって制限されることを意図せずに、食物摂取量の低下、胃内容排出の遅延、栄養素利用性の低下、および減量の原因における本発明の末梢投与されたハイブリッドポリペプチドの効果は、PPファミリーでのものにおける、またはそれと同様な1以上のユニークな受容体クラスとの相互作用によって決定されると考えられる。より具体的には、PYY優先受容体と同様な受容体または複数の受容体が関与するようである。本発明に有用なさらなるアッセイは、身体組成に対するPPF化合物の効果を決定することができるものを含む。例示的アッセイは、代謝性疾患に対する食餌性肥満マウスモデルの利用を含むものであり得る。治療期間前に、雄のC57BL6Jマウスに、生後4週目から6週間、高脂肪食餌を与えることができる。研究の間、該マウスは、高脂肪食餌を食べ続けることができる。水は、研究を通して、自由に与えることができる。同様の年齢の非肥満マウスの1群に、DIO群と代謝パラメーターを比較する目的のため、低脂肪食餌を与えることができる。DIOマウスに、ビヒクルまたは本発明の化合物を送達するための皮下肩胛骨内浸透圧ポンプを移植することができる。後者の群のポンプは、例えば、1000μgkgdの本発明の化合物を、728日間、いずれかの量送達するように設定することができる。体重および食物摂取量を、研究期間を通して、定期的な間隔にわたり測定することができる。呼吸商および代謝率を、全動物間接熱量測定法を用いて決定することができる。該マウスを、イソフルラン過剰摂取によって安楽死させ、体脂肪蓄積両側性精巣上体脂肪肉趾重量の指数を測定することができる。さらに、精巣上体重量の決定の前に、各マウスに対する身体組成脂肪の少ない質量含量、脂肪質量含量を、製造者の取扱説明書に従い、二重エネルギーX線吸収装置を用いて分析することができる。本発明の方法において、本発明の好ましいPPFポリペプチドは、本明細書中に記載のアッセイのうちの1つにおいて、当該アッセイにおける構成ペプチドホルモンの有効性より大きい有効性を有するものである。食物摂取量の減少、減量、または肥満の治療の結果としてのその必要のある対象における高血圧の改善に加えて、本発明の化合物を使用して、低血圧を治療してもよい。また、本発明の化合物は、膵島または細胞において、グルコース応答性を強化する、誘発する、促進するまたは回復するのに有用であり得る。これらの活性は、上記およびUSpatentapplicationnoUS20040228846に記載のもののような代謝障害と関連した状態を治療または予防するのに有用であり得る。そのような活性を決定するためのアッセイは、当該分野で知られている。例えば、その全文において引用によって援用される公開されたUSpatentapplicationnoUS20040228846において、アッセイは、膵島単離および培養ならびに胎仔の膵島成熟を決定するために記載される。特許出願US20040228846の実施例において、膵臓ポリペプチド、神経ペプチドY、神経ペプチドK、PYY、分泌、グルカゴン様ペプチド1およびボンベシンを含む腸由来ホルモンペプチドは、Sigmaから購入された。コラゲナーゼタイプXIは、Sigmaから入手した。RPMI1640培養媒体およびウシ胎仔血清を、Gibcoから入手した。抗インスリン抗体を含有するラジオイムノアッセイキットを、LincoStLouisから購入した。産後ラット膵島を、P02歳のラットから入手した。成体のラット膵島を、68週齢ラットから入手した。胎仔ラット膵島を、以下のように入手した。妊娠中の雌のラットを、妊娠e21目に屠殺した。胎仔を、子宮から除去した。1014の膵臓を、各同腹仔から解剖し、Hanks緩衝液中で二度洗浄した。該膵臓をプールし、6ml1mgmlコラゲナーゼ中で懸濁し、常に撹拌しながら、810分間、37°Cにてインキュベートした。該温浸を、10容量の氷冷のHanks緩衝液を添加し、その後、Hanks緩衝液で三度洗浄することによって停止した。次いで、該膵島を、Ficollグラジエントによって精製し、1μMIBMXの添加あるなしで、10ウシ胎仔血清RPMI媒体中で培養した。5日目の終わりに、20膵島を、各管に手で掴んで入れ、静的インスリン放出につきアッセイした。一般的には、膵島を、まず、KRP緩衝液で洗浄し、次いで、常に撹拌しながら、37°Cにて、30分間、3mMグルコースを含有する1mlのKRP緩衝液でインキュベートする。上澄みを収集した後、次いで、該膵島を、37°Cにて、1時間、17mMグルコースでインキュベートした。低または高グルコース刺激から放出されたインスリンを、該125IRIAキットを用いてラジオイムノアッセイによってアッセイした。E21胎仔膵島を、200ngmlのPYY、PP、CCK、NPK、NPY、セクレチン、GLP1またはボンベシンの存在下で、5日間培養した。また、例示的インビボアッセイを、標準齧歯類ダイエットPurina5008を与えられた全てのfafa雄において糖尿病を自然発生的に発現するZuckerDiabeticFatty雄のラット、同系交配ラットモデルを用いて提供する。ZDFfafa雄において、高血糖は、生後約7週目に発達し始め、血糖値食餌済みは、典型的には、生後10ないし11週目までに、500mgDLに達する。インスリンレベル食餌済みは、糖尿病の発症の間、高い。しかしながら、生後19週目までに、インスリンは、脂肪の少ない対照同腹仔のうちの一匹のレベルまで落ちる。肥満のラットのトリグリセリドおよびコレステロールレベルは、脂肪の少ないものより通常高い。アッセイにおいて、6ラット/群である3群の生後7週間のZDFラットに、14日間、ALZAポンプによる注入治療を行った1ビヒクル対照、2および3、2つの異なる用量、それぞれ100pmolkghrおよび500pmolkghrによるPYY。4つの測定を、注入前および注入後7日目および14日目に採った:1血糖値、2血漿インスリンレベル、および3血漿トリグリセリドレベル、ならびに経口的ブドウ糖負荷試験。従って、これらのアッセイを本発明の化合物と使用して、所望の活性につきテストすることができる。該ハイブリッドポリペプチドについて考えられる他の使用は、アルツハイマー病を治療、予防、またはその発病を遅延するための中枢系におけるアルミニウム濃度を減少するための方法を含む。Alに対する効果を決定するためのアッセイは当該分野で知られ、2倍体およびTsマウスを用いるUSPat6734166で見つけることができる。これらのマウスを、個々に、Nalgene登録商標ブランドの代謝またはポリプロピレンケージに収容し、3日間かけて、実験前にケージに調整させた。マウスには、全く食物を与えなかった安楽死前の16時間を除く実験前に、食物および水に自由なアクセスを与えた。マウスに、活性化合物または生理食塩水のいずれかを毎日皮下注射した。マウスを、1つの実験のために13日目の終わりに、およびもう一方の実験のために3日目に屠殺し、試料を収集した。マウス脳試料を、清潔なテフロンライナーにおいて重さを測り、低微量元素硝酸におけるマイクロ波分解による分析のために調製した。次いで、試料を、誘導結合プラズマ質量分析法を用いてAl含有量につき分析した。分析の間の全組織取り扱いは、HEPA空気ろ過システムを利用する清浄な室内環境下で行って、背景汚染を最小化した。本発明の化合物は、広範囲の生物学的活性を呈し、いくつかはその分泌抑制および腸運動抑制特性に関連する。該化合物は、上皮細胞による直接的相互作用によってあるいは、恐らく、腸内分泌を刺激するホルモンまたは神経伝達物質の分泌を阻害することによって、消化管分泌物を抑制し得る。分泌抑制特性は、胃液分泌および/または膵液分泌の阻害を含み、胃炎、膵炎、バレット食道、および逆流性食道炎を含む疾患および障害の治療または予防に有用であり得る。本発明の化合物は、過剰な腸電解質および水分泌ならびに例えば、伝染性下痢症、炎症性下痢症、短腸症候群、または例えば、回腸造瘻術といった外科手術後に典型的に生じる下痢症といった減少した吸収と関連した様々な胃腸障害の治療に有用である。伝染性下痢症の例は、制限なしに、急性ウイルス性下痢、急性細菌性下痢例えば、サルモネラ、カンピロバクター、およびロストリジウムまたは原虫感染、あるいは旅行者下痢例えば、ノーウォークウイルスまたはロタウイルスを含む。炎症性下痢症の例は、制限なしに、吸収不良症候群、熱帯性スプルー、慢性膵炎、クローン病、下痢、および過敏性腸症候群を含む。また、本発明のペプチドを使用して、例えば、手術後またはコレラによる胃腸障害を含む緊急または生命にかかわる状況を治療することができる。また、本発明の化合物は、単に腸損傷と関連した状態を治療するのではなく、腸損傷を治療または予防するのに有用であり得る。腸へのそのような損傷は、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、腸萎縮症、腸粘膜の喪失、および/または腸粘膜機能の喪失であり得、あるいはその結果であり得る。そのような活性のためのアッセイは、WO03105763に記載のように、250300グラムの範囲で、1212明暗サイクルに収容され、標準齧歯類食餌および水に自由なアクセスを与えた生後11週間の雄のHSDラットを含む。該動物を、実験前の24時間絶食させた。慢性結腸炎症の単純かつ繁殖可能なラットモデルが、MorrisGPetalHapteninducedmodelofchronicinflammationandulcerationintheratcolonGastroenterology198996795803によって予め記載されている。それは、比較的長い持続期間の炎症および潰瘍形成を呈して、特異的に制御された様式で、結腸炎症疾患の病態生理学を研究し、ヒトにおける炎症性大腸炎に潜在的に適用可能な新たな治療を評価するための機会を与える。ラットに3イソフルランで麻酔をかけ、37°Cに設定された調節されたヒーティングパッド上に置いた。胃管栄養針を、結腸7cmに経直腸的に挿入した。50エタノール中に溶解したハプテントリニトロベンゼンスルホン酸を、MazelinetalJutonNervSyst1998733845に記載のように、00406mLの総容量で、30mgkgの用量にて、該胃管栄養針を介して、該結腸の管腔に送達した。対照群に、食塩水を結腸内投与した。結腸炎の誘発4日後、結腸を麻酔下のラットから切除し、次いで、斬首によって安楽死させた。切除された結腸および脾臓の重量を測定し、該結腸を総形態的障害のスコアのために写真を撮った。炎症を、充血および腸壁肥厚の領域として定義した。また、本発明のハイブリッドポリペプチドを使用して、膵臓腫瘍を治療または予防例えば、膵臓腫瘍の増殖を阻害し得る。本発明の方法は、腫瘍細胞の増殖を減少することを含む。本発明によって治療され得る良性膵臓腫瘍細胞のタイプは、漿液性嚢胞腺serouscystadenomas、小嚢腫腫瘍、および固体嚢胞腫瘍を含む。また、該方法は、管、腺房、または膵臓の膵島から生じる癌のような悪性膵臓腫瘍細胞の増殖を減少するのにも有効である。USPat5574010は、増殖抑制作用をテストするための例示的アッセイを提供する。例えば、該‘010特許は、PANC1およびMiaPaCa2が、AmericanTypeCultureCollectionATCCのような供給者から商業的に入手可能である2つのヒト膵臓腺癌細胞系であることを提供する。該2つの腫瘍細胞を、NAPCO水ジャケット付き5CO2インキュベーターにおいて、摂氏37度にて、10ウシ胎仔血清、292mgLのグルタミン、25μgゲンタマイシン、5mlペニシリン、ストレプトマイシン、およびフンギゾンfungizone溶液で補充されたRPMI1640培養培地において成長させた。腫瘍細胞の融合性単層を達成する時、全細胞系統を、一週間に一度ないし二度、025トリプシンで分離した。細胞を、摂氏4度にて、冷凍遠心器において、500gにて、7分間ペレットし、トリプシンなしの強化されたRPMI1640培養培地で再懸濁した。生存細胞を、トリパンブルーで、血球計算板スライド上で計数した。各タイプの10000、20000、40000および80000細胞を、総容量200ulの培養培地/ウェルにおいて、96ウェルミクロ培養プレートに添加した。細胞を、PYYまたはテストペプチドの添加前24時間付着させた。新鮮な培養培地を、ペプチドの添加前に交換した。PYYまたはテスト化合物による膵臓腫瘍細胞のインビトロインキュベーションを、長さ6時間および36時間続けた。PYYを、250pmol、25pmol、および25pmol/ウェルの用量にて、細胞に添加した。テスト化合物を、400pmol、40pmol、および4pmol/ウェルの用量にて、細胞培養液に添加した。対照ウェルは、2ulの09生理食塩水を受け取って、付着した腫瘍細胞に対して容量および物理的かく乱を模倣した。各96ウェルプレートは、18の対照ウェルを含有して、実験の間、各プレート内で比較した。96ウェルプレートを、PANC1およびMiaPaCa2細胞の両方において、PYYおよびテスト化合物の変動する濃度で、6回繰り返した。インキュベーション期間の終わりに、臭化325ジフェニルテトラゾリウムMTr臭化テトラゾリウムを、05mgmlにて、新鮮な培養培地に添加した。培養培地を交換し、腫瘍細胞を、37°Cにて、MTT臭化テトラゾリウムによって、4時間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、培養培地を吸引した。ホルマゾン結晶沈殿を200μlのジメチルスルホキシド中に溶解した。溶解したホルマゾンの計量を、ELISAリーダー上の500nm波長にて吸収リーディングを得ることによって実施した。MTTアッセイは、ミトコンドリアのNADH依存性デヒドロゲナーゼ活性を測定し、それは、腫瘍細胞の定量的インビトロ化学療法応答に対する最も高感度かつ信用できる方法の中の1つである3313361992。550nmでの吸収リーディングの分析を、該同一のテスト状態のウェルをグループ分けし、一方向ANOVAによる対照および種々のペプチド濃度治療の間で生じる差を確証することによって分析した。また、例示的インビボアッセイを提供する。ヒト膵管腺癌MiaPaca2を、ペプチドYYおよびテスト化合物によるインビボ成長阻害につき検査した。70000ないし100000のヒトMiaPaCa2細胞を、48匹の雄の無胸腺マウスに、同所移植した。一週間後、該動物を、4週間、小型の浸透圧ポンプを介して、200pmolkghrにて、PYYまたはテスト化合物によって治療した。対合培養液は生理食塩水を受け取った。屠殺時、腫瘍の大きさおよび質量の両方を測定した。対照マウスは、組織学のセクションによって実証されるように、膵臓内で、有意なヒト癌成長を有した。9週目、対照マウスのうちの90が、実質的な転移性疾患を有した。腫瘍質量は、テスト処理マウスにおいて605およびPYY処置マウスにおいて27減少した。全ての適応症につき、好ましい具体例において、本発明の該ハイブリッドポリペプチドは、単一用量または分割量または制御された連続放出で、1日当たり約05μgないし約5mgの用量で、あるいは1用量当たり約001μgkgないし約500μgkg、より好ましくは約005μgkgないし約250μgkg、最も好ましくは約50μgkg以下で末梢投与する。これらの範囲の用量は、各アナログまたは誘導体の効能によって変動するであろうし、当業者によって決定されてよい。本発明の方法において、本発明のハイブリッドポリペプチドは、別々にまたはアミリンまたはアミリンアナログアゴニスト、サケカルシトニン、コレシストキニンまたはCCKアゴニスト、レプチンまたはレプチンアゴニスト、エキセンディンまたはエキセンディンアナログアゴニスト、またはGLP1またはGLP1アナログアゴニストを含む他の化合物および組成物を含むがこれらに限定されるものではない栄養素利用性を減少させる長期または短期作用を呈する1以上の他の化合物および組成物と一緒に投与されてよい。適当なアミリンアゴニストは、例えば、252829Proヒトアミリンを含む。使用されるCCKは、好ましくはCCKオクタペプチドである。レプチンは、例えば、HalaasetalScience2695436CampfieldetalScience2695469で論議される。適当なエキセンディンは、エキセンディン3およびエキセンディン4を含み、エキセンディンアゴニスト化合物は、例えば、PCTPublicationsWO9907404、WO9925727、およびWO9925728に記載のものを含む。ポリペプチド生成および精製本明細書中に記載の該ハイブリッドポリペプチドは、当該分野で知られる標準組換え技術または化学的ペプチド合成技術を用いて、例えば、自動または半自動ペプチド合成器、または両方を用いて調製し得る。本発明の該ハイブリッドポリペプチドは、慣用的技術によって、溶液中または固体支持体上で合成することができる。種々の自動合成器は、商業的に入手可能であり、既知のプロトコルによって使用することができる。例えば、StewartandYoungSolidPhasePeptideSynthesis2dedPierceChemicalCoTametalJAmChemSoc1056442MerrifieldScience2323417andBaranyandMerrifieldThePeptidesGrossandMeienhoferedsAcademicPressNewYork1284参照。固相ペプチド合成は、キャッピングを施して、NMPHOBtシステムおよびtBocまたはFmoc化学を用いて、自動ペプチド合成器で行うことができる。また、ペプチドは、AdvancedChemTechSynthesizerを用いて、整理してもよい。ペプチドを、例えば、WatersDeltaPrep3000システムおよびC4、C8、またはC18調製カラムを用いるRPHPLCによって精製してもよい。活性ペプチドは容易に合成し、次いで、反応性ペプチドを同定するように設計されたスクリーニングアッセイにおいてスクリーンすることができる。別法として、本発明の該ハイブリッドポリペプチドは、当該分野でよく知られた組換え技術によって生成してもよい。例えば、SambrooketalMolecularCloningALaboratoryManual2dedColdSpringHarbor参照。組換え技術によって生成されたこれらのハイブリッドポリペプチドを、ポリヌクレオチドから発現させてもよい。当業者は、該ハイブリッドポリペプチドのそのような種々の断片をコードするDNAおよびRNAを含むポリヌクレオチドを、コドン使用の縮重を考慮して、野生型cDNAから入手し得、あるいは所望により操作し得ることを理解するであろう。これらのポリヌクレオチド配列は、微生物宿主において、mRNAの転写および翻訳を促進するコドンを組み込み得る。そのような製造する配列は、当該分野でよく知られた方法によって容易に構築し得る。例えば、WO8304053参照。また、上記の該ポリヌクレオチドは、所望により、N末端メチオニル残基をコードし得る。本発明において有用な非ペプチド化合物を、当該分野で知られる方法によって調製してもよい。例えば、リン酸塩含有アミノ酸およびそのようなアミノ酸を含有するペプチドを、当該分野で知られる方法を用いて調製してもよい。例えば、BartlettandLandenBioorgChem1435677参照。種々の発現ベクター/宿主システムを利用して、ハイブリッドポリペプチドコード配列を含有し発現してもよい。これらは、組換えバクテリオファージ、プラスミドまたはコスミドDNA発現ベクターによって形質転換された細菌酵母発現ベクターによって形質転換された酵母ウイルス発現ベクターによって感染された昆虫細胞系ウイルス発現ベクターによって形質移入されたあるいは細菌発現ベクターによって形質転換された植物細胞系または動物細胞系のような微生物を含むが、これらに限定されるものではない。組換え蛋白質生成において有用な哺乳類細胞は、VERO細胞、HeLa細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞系統、COS細胞、WI38、BHK、HepG2、3T3、RIN、MDCK、A549、PC12、K562および293細胞を含むが、これらに限定されるものではない。蛋白質の組換え発現のための例示的プロトコルは、下記に本明細書中に記載される。それ自体、本発明によって提供されるポリヌクレオチド配列は、新たなおよび有用なウイルス性およびプラスミドDNAベクター、新たなおよび有用な形質転換されたおよび形質移入された原核および真核宿主細胞を生成するのに有用であり、本発明のハイブリッドポリペプチドの発現が可能なそのような宿主細胞の培養された成長に新たなおよび有用な方法である。本明細書中のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列は、キメラの構成ペプチドホルモンの過少生産が軽減される、あるいはその増大したレベルの必要性が満たされる場合に、遺伝子治療に有用であろう。また、本発明は、本発明のハイブリッドポリペプチドの組換えDNA生成のためのプロセスを提供する。そのようなDNA分子の発現を促進する条件下でそのようなハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含有する該宿主細胞を培養し;次いでそのようなハイブリッドポリペプチドを入手することを特徴とするそのようなハイブリッドポリペプチドをコードする核酸を含有する宿主細胞から該ハイブリッドポリペプチドを生成するためのプロセスを提供する。宿主細胞は、原核または真核であり得、細菌、細胞、サル細胞、ベイビーハムスター腎臓細胞、癌細胞または他の細胞のような哺乳類細胞、酵母細胞、および昆虫細胞を含む。また、組換え蛋白質の発現のための哺乳類宿主システムは、当業者によく知られている。宿主細胞株は、発現された蛋白質を処理するまたは蛋白質活性を提供するのに有用であろう特定の翻訳後修飾を生成する特定の能力につき選択してもよい。ポリペプチドのそのような修飾は、アセチル化、カルボキシル化、グリコシル化、リン酸化、脂質化およびアシル化を含むが、これらに限定されるものではない。また、蛋白質のプレプロ形態を開裂する翻訳後処理は、正確な挿入、折り畳みおよび/または機能に重要であり得る。CHO、HeLa、MDCK、293、WI38等のような異なる宿主細胞は、そのような翻訳後活性に対して特異的な細胞マシーナリーおよび特性メカニズムを有し、選択されて、正確な修飾および導入された異種蛋白質の処理を確証してもよい。別法として、酵母系を使用して、本発明の該ハイブリッドポリペプチドを発生させてもよい。該ハイブリッドポリペプチドcDNAのコード領域は、PCRによって増幅される。酵母プレプロアルファリーダー配列をコードするDNAは、アルファ接合因子遺伝子のヌクレオチド120およびこの遺伝子のヌクレオチド255235に相補的なもう1つのプライマーを含有する1つのプライマーを用いて、PCR反応において、酵母ゲノムDNAから増幅する。プロモーターが、成熟したハイブリッドポリペプチドに縮合されたプレプロアルファファクターよりなる融合蛋白質の発現を導くように、プレプロアルファリーダーコード配列および該ハイブリッドポリペプチドのコード配列断片は、酵母アルコールデヒドロゲナーゼプロモーターを含有するプラスミドに連結される。RoseandBroachMethEnz18523479GoeddeledAcademicPressIncSanDiegoCaliforniaによって教示されるように、ベクターは、さらに、クローニング部位、酵母2ミクロン複製起源、酵母leu2d遺伝子、酵母REP1およびREP2遺伝子、Ecoliβラクタマーゼ遺伝子、および複製のEcoli起源の下流に、ADH2転写ターミネーターを含む。βラクタマーゼおよびleu2d遺伝子は、それぞれ、細菌および酵母の選択に提供する。また、該leu2d遺伝子は、酵母におけるプラスミドのコピー数の増加を促進して、より高いレベルの発現を誘発する。該REP1およびREP2遺伝子は、プラスミドコピー数の制御に関与する蛋白質をコードする。前の段落に記載のDNA構築体を、例えば、酢酸リチウム処理といった既知の方法を用いて、酵母細胞に形質転換する。ADH2プロモーターは、成長培地において、グルコースの消耗の際に誘導される。プレ-プロ-アルファ配列は、細胞からの融合蛋白質の分泌に影響をおよぼす。付随して、酵母KEX2蛋白質は、成熟したPYYアナログポリペプチドからプレ-プロ配列を開裂する。また、本発明のハイブリッドポリペプチドは、製造者の指示に従って、例えば、PichiaExpressionSystemといった商業的に入手可能な発現システムを用いて酵母中に組換え的に発現し得る。また、このシステムは、プレプロアルファ配列に基づいて、分泌を指示するが、該インサートの転写は、メタノールによる誘導の際に、アルコールオキシダーゼプロモーターによって駆動する。該分泌されたハイブリッドポリペプチドを、例えば、細菌および哺乳類細胞上澄みからハイブリッドポリペプチドを精製するのに使用する方法によって、酵母成長媒体から精製する。別法として、該cDNAコードハイブリッドポリペプチドを、バキュロウイルス発現ベクターpVL1393へとクローン化してもよい。次いで、このハイブリッドポリペプチド含有ベクターを製造者の指示に従って使用して、sF9蛋白質なし培地においてSpodopterafrugiperda細胞を感染し、組換え蛋白質を生成する。該蛋白質を精製し、へパリンセファロースカラムおよび引き続いての分子サイジングカラムを用いて培地から濃縮し、PBS中で再懸濁する。SDSPAGE分析は、単一のバンドを示し、該蛋白質のサイズを確認し、Proton2090PeptideSequencerにおけるEdman配列決定は、そのN末端配列を確認する。例えば、該ハイブリッドポリペプチドをコードする該DNA配列を、所望のプロモーター、および所望により、リーダー配列を含有するプラスミドへとクローン化してもよい参照。この構築体の配列を、自動配列決定によって確認してもよい。次いで、該プラスミドを、細菌のCaCl2インキュベーションおよび熱ショック処置を用いる標準的手順を使用して、Ecoli株MC1061に形質転換する。形質転換された細菌を、カルベニシリンで補充したLB媒体において成長させ、発現された蛋白質の生成を、適当な媒体における成長によって誘導する。存在するなら、該リーダー配列は、該ハイブリッドポリペプチドの分泌に影響を及ぼし、分泌の間、開裂されるであろう。該分泌組換え蛋白質を、下記に本明細書中に記載の方法によって、細菌培養培地から精製する。別法として、本発明の該ハイブリッドポリペプチドを、昆虫系において発現させてもよい。蛋白質発現のための昆虫系は、当業者によく知られる。1つのそのような系統において、Autographacalifornica核多角体病ウイルスをベクターとして使用して、Spodopterafrugiperda細胞においてまたはTrichoplusialarvaeにおいて外来遺伝子を発現する。該ハイブリッドポリペプチドコード配列を、ポリヘドリン遺伝子のようなウイルスの非必須領域へとクローン化され、ポリヘドリンプロモーターの制御下に置く。ハイブリッドポリペプチドの首尾良い挿入は、該ポリヘドリン遺伝子を不活性化し、コート蛋白のコートを欠く組み換えウィルスを生成するであろう。次いで、該組換えウィルスを使用して、該ポリペプチドが発現されるSfrugiperda細胞またはTrichoplusialarvaeを感染するEngelhardetalProcNatlAcadSciUSA9132247。もう1つの例において、該ハイブリッドポリペプチドをコードする該DNA配列を、PCRによって増幅してもよく、例えば、pGEX3Xといった適切なベクターにクローン化してもよい。該pGEXベクターを、該ベクターによってコードされるグルタチオニンSトランスフェラーゼ、およびベクターのクローン化部位に挿入されたDNA断片によってコードされた蛋白質を含む融合蛋白質を生成するように設計する。該PCRに対する該プライマーを、例えば、適切な開裂部位を含むように発生させてもよい。次いで、該組換え融合蛋白質を、該融合蛋白質の該GST部分から開裂してもよい。該pGEX3XPYYアナログポリペプチド構築体を、EcoliXL1Blue細胞に形質転換し、個々の形質転換体を単離し、04の波長600nmの光学密度まで37°CにてLB培地中で増殖させ、続いて、05mMイソプロピルβDチオガラクトピラノシドの存在下でさらに4時間インキュベートする。個々の形質転換体からのプラスミドDNAを精製し、自動シークエンサーを用いて部分的に配列決定して、該適切な配向における所望のPPFハイブリッドポリペプチドコード遺伝子インサートの存在を確認する。細菌において不溶性封入体として生成されると予想される融合蛋白質を、以下のとおり生成してもよい。細胞を遠心分離によって収穫し;015MNaCl10mMTrispH81mMEDTA中で洗浄し;次いで、室温にて15分間、01mgmLリゾチームで処理する。該溶解物を超音波処理によってクリアし、細胞デブリスを、12000xgにて、10分間、遠心分離によってペレットする。該融合蛋白質含有ペレットを、50mMTrispH8および10mMEDTA中で再懸濁し、6000xgにて、30分間、遠心分離する。該ペレットを、MgおよびCaなしの標準リン酸緩衝生理食塩水溶液中で再懸濁する。該融合蛋白質を、さらに、変性SDSポリアクリルアミドゲル中で再懸濁されたペレットを分画することによって精製する。該ゲルを、04MKCl中に浸漬して、該蛋白質を視覚化し、これを、SDSを欠くゲル泳動緩衝液中で切除し、電気溶出させる。もし該GSTPYYアナログポリペプチド融合蛋白質が、細菌中で可溶性蛋白質として生成されれば、それをGST精製モジュールを用いて精製してもよい。該融合蛋白質を消化に付して、該PPFハイブリッドポリペプチドから該GSTを開裂してもよい。消化反応物を、室温にて、16ないし48時間インキュベートし、変性SDSPAGEゲル上で荷電して、反応産物を分画する。ゲルを04MKCl中に浸漬して、蛋白質バンドを視覚化する。該ハイブリッドポリペプチドの予測される分子量に対応する蛋白質バンドの同一性を、自動配列決定器を用いて、部分的アミノ酸配列分析によって確認してもよい。本発明の該ハイブリッドポリペプチドの組換え発現の特に好ましい方法において、293の細胞を、リン酸カルシウム方法によって、pCMVベクターおよびpSV2neoにおいて該ハイブリッドポリペプチドcDNAを含有するプラスミドで同時形質移入してもよい。好ましくは、該ベクターは、形質移入の前に、ScaIによって直線化するべきである。同様に、組み込まれたネオ遺伝子を有する同様のpCMVベクターを用いる代替の構築体を使用することができる。安定した細胞系統を、10ないし14日間、05mgmLG418を含有する成長培地における希釈を制限することによって、単一の細胞クローンから選択する。細胞系統を、ELISAまたはウェスタンブロットによるハイブリッドポリペプチド発現につきスクリーニングし、高発現細胞系統を大規模増殖のために拡大培養する。形質転換された細胞を、長期間、高収率蛋白質生成に使用することが好ましく、そのようなものとして、安定した発現が望ましい。一旦、そのような細胞を、所望の発現カセットに沿って選択可能なマーカーを含有するベクターによって形質転換すると、該細胞は、選択性培地に変えられる前に、豊富化された培地において、1ないし2日間成長させてもよい。該選択可能なマーカーは、選択に対する耐性を授与するように設計され、その存在は、導入された配列を首尾良く発現する細胞の成長および回収を可能にする。安定して形質転換された細胞の耐性群を、該細胞に適切な組織培養技術を用いて増殖させることができる。多くの選択システムを使用して、組換え蛋白質生成について形質転換されている細胞を回収してもよい。そのような選択システムは、それぞれ、tk、hgprtまたはaprt細胞におけるHSVチミジンキナーゼ、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼおよびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子を含むが、これらに限定されるものではない。また、代謝拮抗剤耐性は、メトトレキサートに対する耐性を授与するdhfrミコフェノール酸に対する耐性を授与するgptアミノグリコシドに対する耐性を付与するneoクロルスルフロンchlorsulfuronに対する耐性を付与するG418およびハイグロマイシンに対する耐性を授与するhygroについての選択の基礎として使用できる。有用であり得るさらなる選択可能な遺伝子は、細胞がトリプトファンの代わりにインドールを利用することを可能にするtrpB、または細胞がヒスチジンの代わりにヒスチノールを利用することを可能にするhisDを含む。形質転換体の同定のために視覚的表示を与えるマーカーは、アントシアニン、βグルクロニダーゼおよびその基質、GUSおよびルシフェラーゼおよびその基質、ルシフェリンを含む。本発明の該ハイブリッドポリペプチドの多くを、自動ペプチド合成および組換え技術の両方の組合せを用いて生成してもよい。例えば、本発明のハイブリッドポリペプチドは、欠失、置換、およびペグ化による挿入を含む修飾の組合せを含有し得る。そのようなハイブリッドポリペプチドを、段階的に生成してもよい。第1の段階において、欠失、置換、挿入、およびそのいずれかの組合せの修飾を含有する中間体ポリペプチドを、記載のとおり、組換え技術によって生成してもよい。次いで、下記の所望の精製工程後、該中間体ポリペプチドを、適切なペグ化試薬による化学的修飾を介してペグ化して、所望のハイブリッドポリペプチドを得る。当業者は、該上記の手順を一般化して、欠失、置換、挿入、誘導体化から選択された修飾、および当該分野で知られ本発明によって考えられる修飾の他の手段の組合せを含有するハイブリッドポリペプチドに適用し得ることを理解するであろう。本発明によって生成された該ハイブリッドポリペプチドを精製することが望ましいかもしれない。ペプチド精製技術は、当業者によく知られている。これらの技術は、1つのレベルにて、ポリペプチドおよび非ポリペプチド画分への細胞環境の粗製画分を含む。他の蛋白質からポリペプチドを分離して、関心のあるポリペプチドを、さらに、クロマトグラフィーおよび電気泳動法技術を用いて精製して、部分的または完全な精製を達成してもよい。純ペプチドの精製に特に適した分析方法は、イオン交換クロマトグラフィー、排除クロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、および等電点電気泳動法である。ペプチドを精製する特に効率的な方法は、逆相HPLCであり、続いて、液体クロマトグラフィー質量分析およびマトリックス援助レーザー脱着イオン化質量分析によって精製生成物を特徴付ける。純度のさらなる確認は、アミノ酸分析を決定することによって得られる。本発明の特定の態様は、精製、および特定の具体例においては、コードされた蛋白質またはペプチドの実質的な精製に関する。本明細書中で使用されるように用語精製されたペプチドは、他の要素から単離可能な組成物を指すように意図され、ここに該ペプチドをその天然に入手可能な状態に対していずれかの程度まで精製する。また、従って、精製されたペプチドは、それが天然に生じ得る環境から遊離したペプチドを指す。一般的には、精製されたは、分画に付して、種々の他の要素を除去しており、組成物がその発現された生物活性を実質的に保持するペプチド組成物を指すであろう。用語実質的に精製されたを使用する場合、この命名は、該組成物中の約50、約60、約70、約80、約90、約95またはそれ以上の該ペプチドを構成するような、該ペプチドが該組成物の主要な要素を形成する組成物を指すであろう。ペプチド精製における使用に適当な種々の技術は、当業者によく知られるであろう。これらは、例えば、硫酸アンモニウム、PEG、抗体等による沈殿;熱変性、その後に遠心分離;イオン効果、ゲルろ過、逆相、水酸燐灰石および親和クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィー工程;等電点電気泳動法;ゲル電気泳動法;およびそのようなおよび他の技術の組合せを含む。一般的に当該分野で知られるように、種々の精製工程を行う順序を変更してもよく、あるいは特定の工程を削除し、それでもなお、実質的に精製された蛋白質またはペプチドの調製に適当な方法を得ることができると考えられる。該ペプチドが、常に、最も精製された状態で提供される一般要件は存在しない。全く、より実質的に精製されていない生成物が特定の具体例において利用性を有するであろうと考えられる。部分的精製を、組み合わせてより少ない精製工程を用いることによって、あるいは該同一の一般的な精製計画の異なる形態を利用することによって達成し得る。例えば、HPLC装置を利用する実施された陽イオン交換カラムクロマトグラフィーが、一般的に、低圧クロマトグラフィーシステムを利用する同一の技術より、より大きい倍fold精製を得るであろうことが理解される。より低い程度の相対的精製を呈する方法は、蛋白質生成物の総回収に、または発現された蛋白質の活性を維持するのに利益を有し得る。所望により、該プロセスにおいて入手される他の要素から、そのようなハイブリッドポリペプチドを精製し単離してもよい。ポリペプチドを精製するための方法は、USPatentNo5849883で見つけることができる。これらの文献は、本発明の該ハイブリッドポリペプチドを単離し精製するのに有用であり得るGCSF組成物の単離および精製のための特異的な例示的方法を記載する。これらの特許の開示をもって、当業者が、所与の源からハイブリッドポリペプチドを精製するのに使用し得る数多くの精製技術を知っているであろうことは明白である。また、アニオン交換および免疫親和性クロマトグラフィーの組合せを使用して、本発明の精製されたハイブリッドポリペプチド組成物を生成し得ることが考えられる。医薬組成物また、本発明は、該ハイブリッドポリペプチドの送達に有用な医薬上許容される希釈剤、保存料、溶解剤、乳化剤、アジュバントおよび/または担体と一緒に、治療上または予防上有効量の少なくとも1つの本発明のハイブリッドポリペプチド、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物に関する。そのような組成物は、種々の緩衝剤内容、pHおよびイオン強度の希釈剤;洗浄剤および溶解剤、抗酸化剤、保存料、およびかさ高い物質のような添加剤;およびポリ乳酸、ポリグリコール酸等のような高分子化合物、またはリポソームと関連した粒状製剤への物質の組み込みを含んでもよい。そのような組成物は、本発明のハイブリッドポリペプチドの物理状態、安定性、インビボ放出の速度、およびインビボクリアランスの速度に影響を及ぼすであろう。例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences143571218thedMackPublishingCoEastonPennsylvania参照。一般的には、本発明のハイブリッドポリペプチドは、個々の構成ポリペプチドがそれらの薬理学的特性に鑑みて有用であると同じように有用であろう。1つの好ましい使用は、代謝状態および障害の治療または予防のために、そのようなハイブリッドポリペプチドを末梢投与することである。特に、本発明の化合物は、栄養素利用性を減少させる、食物摂取量を減少させる、および減量に影響を与える剤として活性を有する。もう1つの具体例において、好ましい使用は、糖尿病または糖尿病関連状態および障害の治療のために、そのようなハイブリッドポリペプチドを投与することである。本発明のハイブリッドポリペプチドは、注射、経口投与、経鼻投与、肺投与、局所投与、または当業者が認識するであろうように、他のタイプの投与のための処方を含む、末梢投与用に処方されてもよい。より具体的には、本発明による医薬組成物の投与は、標的組織が該経路を介して入手可能である限り、いずれの共通の経路を介してであってもよい。好ましい具体例において、該医薬組成物は、例えば、静脈内、皮内、筋肉内、乳房内、腹腔内、髄腔内、球後、肺内によって経口、舌下、経鼻、肛門内、膣内、または経皮送達によって、あるいは特定の部位にて外科的移植によってといったいずれかの慣用的な末梢方法によって、対象に導入され得る。治療は、一定の期間にわたり、単一用量または複数の用量よりなっていてもよい。また、本発明の組成物の制御された連続放出も考えられる。処方は、液体であってもよく、あるいは再構成のために、凍結乾燥のような固体であってもよい。本発明の水性組成物は、医薬上許容されるキャリアまたは水媒体中に溶解または分散された有効量の該ハイブリッドポリペプチドを含む。用語医薬上または薬理上許容されるは、動物またはヒトに投与された時、副作用、アレルギー反応、または他の有害反応を生成しない分子的実体および組成物を指す。本明細書中で使用されるように、医薬上許容される担体は、いずれかおよび全ての溶媒、分散培地、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。医薬上活性な物質に対するそのような培地および剤の使用は、当該分野でよく知られている。いずれかの慣用的培地または剤が該活性成分と不適合である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が考えられる。また、補助的な有効成分を、組成物中に組み込むことができる。幾つかのケースにおいて、単一の組成物または一緒に投与するための溶液中に、アミリン、アミリンアゴニストアナログ、CCKまたはCCKアゴニスト、またはレプチンまたはレプチンアゴニスト、またはエキセンディンまたはエキセンディンアゴニストアナログ、またはPYYまたはPYYアナログのような本発明の化合物およびもう一方の食物摂取量減少、血漿グルコース低下または血漿脂質改変剤を提供することが便宜であろう。他のケースにおいては、さらなる剤を該ハイブリッドポリペプチドとは別に投与することがより有益であり得る。本発明の該ハイブリッドポリペプチを、遊離塩基の溶液、またはヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合された水中の薬理上許容される塩として、投与のために調製されてもよい。医薬上許容される塩は、該蛋白質の該遊離アミノ基によって形成された酸付加塩および例えば、塩酸またはリン酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等のような有機酸によって形成されるものを含む。また、遊離カルボキシル基によって形成された塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化第二鉄のような無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカイン等のような有機塩基から引き出すことができる。そのような生成物は、当業者によく知られた手順によって容易に調製される。また、分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物中で、および油中で調製することができる。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、保存料を含有して、微生物の成長を防ぐ。1つの具体例において、本発明の該医薬組成物は、例えば、注射または注入を介する非経口投与に適当であるように処方される。好ましくは、該ハイブリッドポリペプチドは、約30ないし約80のpHにて、好ましくは約35ないし約74、35ないし60、または35ないし約50のpHにて、水溶性担体、例えば等張緩衝液において懸濁される。有用な緩衝液は、クエン酸ナトリウムクエン酸およびリン酸ナトリウムリン酸、および酢酸ナトリウム/酢酸緩衝液を含む。持続性またはデポー持続放出製剤の形態を、治療上有効量の調製物が、経皮注射または送達後数時間または数日にわたり、血流に送達されるように、使用してもよい。注射物質使用に適当な医薬組成物は、無菌注射溶液または分散液の即時調製用の無菌の水溶液または分散液および無菌粉末を含む。全てのケースにおいて、該形態は無菌であるべきであり、容易なシリンジ性が存在する範囲において流体であるべきである。また、本発明の該ハイブリッドポリペプチドは、製造および保存の条件下で安定であるのが望ましく、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。該担体は、例えば、溶媒または水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等、適当なその混合物、および野菜油を含有する分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散の場合に必要な粒子サイズの維持によっておよび界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等といった種々の抗細菌および抗真菌剤によって成し遂げることができる。多くのケースにおいて、等張剤例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる剤の組成物例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって成し遂げることができる。無菌の注射剤は、必要に応じて、上記で列挙した種々の他の成分を有する適切な溶媒において必要な量の活性化合物を組み込み、続いて滅菌ろ過することによって調製されてもよい。一般的には、分散液は、上記に列挙したものからの塩基性分散媒および必要な他の成分を含有する無菌ビヒクルに、種々の滅菌された有効成分を組み込むことによって調製される。注射剤の調製用の無菌粉末の場合において、調製の好ましい方法は、活性成分の粉末プラスその予め滅菌ろ過された溶液からのいずれかのさらなる所望の成分を得る真空乾燥および凍結乾燥技術である。一般的には、治療上または予防上有効量の本発明のハイブリッドポリペプチは、受取人の年齢、体重、および疾患の状態または重症度または代謝状態または障害によって決定されるであろう。例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences697773参照。また、WangandHansonParenteralFormulationsofProteinsandPeptidesStabilityandStabilizersJournalofParenteralScienceandTechnologyTechnicalReportNo10Supp422S参照。典型的には、約0001μgkg体重日ないし約1000μgkg体重日の間の用量を使用してもよいが、当業者が認識するであろうように、それ以上またはそれ以下を使用してもよい。用量は、1日に1またはそれ以上の回数であってもよく、あるいはより少なくてもよく、本明細書中に記載の他の組成物と併用してもよい。本発明は、本明細書中に列挙される用量に制限されないことが記されるべきである。適切な用量は、適切な用量応答データと併せた代謝条件または障害のレベルを決定するための確立されたアッセイの使用を介して確かめてもよい。最終用量計画は、例えば、薬物の特異的な活性といった薬物の活性、損傷の重症度および患者の応答性、患者の年齢、状態、体重、性別および食事、いずれかの感染症の重症度、投与の時間および他の臨床因子を修飾する因子を考慮しつつ、主治医によって決定されるであろう。研究が実施されると、適切な用量レベルおよび特異的な疾患および状態に対する治療の持続期間に関するさらなる情報が分かってくるであろう。有効な用量は、典型的には、単一用量または分割用量で投与される、50kgの患者に対して、約1ないし30μgないし約5mg日、好ましくは約10ないし30μgないし約2mg日およびより好ましくは約5ないし100μgないし約1mg日、最も好ましくは約5μgないし約500μg日の範囲であろう。好ましくは、用量は、約001ないし約100μgkg用量の間である。投与される正確な用量は、当業者によって決定されてもよく、特定の化合物の強度、ならびに個人の年齢、体重および状態によって決まる。投与は、栄養素利用性、食糧摂取量、体重の抑制、血糖または血漿中脂質低下が望ましい時はいつでも、例えば、肥満、糖尿病、またはインスリン抵抗性症候群の最初の徴候が出た時またはその診断の直後、開始するべきである。投与は、例えば、注射、好ましくは、皮下または筋肉内、経口、経鼻、経皮等のいずれかの経路によるものでよい。例えば、経口投与といった特定の経路のための用量を増加して、例えば、生物学的利用能を約5ないし100倍減少させてもよい。1つの具体例において、医薬処方が非経口で投与される場合、該組成物は、1μgkgないし100mgkg体重日の範囲の該ハイブリッドポリペプチドの用量、好ましくは01μgkgないし約50mgkg体重日の範囲の用量にて、送達されるように処方される。非経口投与は、最初のボーラスによって実施され、その後、持続注入して、製剤の治療的循環レベルを維持してもよい。優良な医療行為および個々の患者の臨床状態によって決定されるように、当業者は容易に有効量および投与計画を最適化するであろう。用量の頻度は、該剤の薬物動態パラメーターおよび投与経路によって決まるであろう。最適な医薬処方は、投与経路および所望の用量によって、当業者によって決められるであろう。例えば、Remington’sPharmaceuticalSciencessuprapages14351712参照。そのような処方は、物理的状態、安定性、投与された剤のインビボ放出の速度およびインビボ排除の速度に影響を及ぼし得る。投与経路によって、適当な用量は、体重、体の表面領域または臓器の大きさに従い計算してもよい。適切な治療用量を決定するのに必要な計算のさらなる改良は、特に、本明細書中に開示した用量情報およびアッセイ、ならびに動物またはヒト臨床試験において観察された薬物動態データに鑑みて、過度の実験なしに、当業者によってルーチン的になされるであろう。本発明の医薬組成物および治療方法が、ヒト医学および獣医学の分野で有用であり得ることが理解されるであろう。従って、治療される対象は、哺乳類、好ましくはヒトまたは他の動物であってもよい。獣医学的目的に対して、対象は、例えば、ウシ、ヒツジ、ウマおよびヤギを含む家畜、イヌおよびネコのようなペット、外来および/または動物園の動物、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびハムスターを含む研究室の動物;および鶏、七面鳥、アヒルおよびカモのような家禽を含む。加えて、本発明は、本発明のハイブリッドポリペプチド、医薬適用のために本発明の該ハイブリッドポリペプチドを調製するのに適当な成分、および該ハイブリッドポリペプチドおよび医薬適用のための成分を使用するための指示を含むキットを考える。本発明を理解するのを助けるために、以下の実施例を含む。本発明に関する実験は、もちろん、本発明を特異的に制限すると解釈されるべきではなく、当業者の範囲内であるであろう今知られているまたは後に開発される本発明のそのような変動は、本明細書中に記載され、本明細書において以下に主張されるように、本発明の範囲内であると考えられる。実施例本発明は、本発明をより完全に説明するために提供されるが、その範囲を制限する解釈されるべきではない以下の非限定的実施例への言及をもって、より詳細に記載される。実施例は、本発明のハイブリッドポリペプチドの調製、および本発明のこれらのハイブリッドポリペプチドをインビトロおよび/またはインビボでテストすることを説明する。当業者は、これらの実施例に記載される技術が、発明者らによって記載された本発明の実施において上手く機能する技術を示し、そのようなものとして、その実施に好ましいモードを構成することを理解するであろう。しかしながら、本開示に鑑みて、多くの変更を、開示された特異的な方法においてなし、それでもなお同様のまたは似たような結果を、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに得ることができることを、当業者は理解するはずであることが、理解されるべきである。実施例1ハイブリッドポリペプチドの調製本発明のペプチドを、00500100mmolでの043049mmolgの負荷または前負荷されたWangResinWang樹脂063mmolgを有するRinkアミド樹脂を用いてSymphonyペプチド合成器上に並べてもよい。Fmocアミノ酸残基を、1メチル2ピロリジノン中に、010Mの濃度にて溶解する。全ての他の試薬を、055Mジメチルホルムアミド溶液として調製する。次いで、Fmoc保護アミノ酸を、HBTU、1ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、NNジイソプロピルエチルアミンを用いて、2時間、樹脂結合アミノ酸に結合する。該最後のアミノ酸結合の後、該ペプチドを、1時間、ジメチルホルムアミド中の20ピペリジンを用いて脱保護する。一旦、ペプチド配列が完了すると、該Symphonyペプチド合成器をプログラムして、該樹脂を開裂する。樹脂からのペプチドのトリフルオロ酢酸開裂を、1時間、93TFA、3フェノール、3水および1トリイソプロピルシランを用いて実施する。該開裂されたペプチドを、tertブチルメチルエーテルを用いて沈殿させ、遠心分離によってペレットし、凍結乾燥する。該ペレットを、水中で再度溶解し、ろ過し、C18カラムおよび01TFAを含有するアセトニトリル水グラジエントを用いる逆相HPLCを介して精製する。脂肪酸上のペプチドをNMP中で懸濁する。別のバイアルにおいて、HBTU、HOBtをDMF中に溶解し、その後、DIEAを添加する。この溶液を樹脂に添加し、この懸濁液を2時間撹拌する。該溶媒をろ過し、NMPおよびCH2Cl2で徹底的に洗浄し、1時間、TFA開裂に付す。所望のペプチドの収量は、開裂および精製後、約40mgである。PEG修飾を、商業的に入手可能な活性化されたPEGエステルを用いて、リジンの遊離イプシロンアミノ基または精製されたペプチドの末端アミノ基上の溶液において実施してもよい。該得られたペグ化された誘導体を、逆相HPLCによって、均一になるまで精製し、該純度を、LCMSおよびMALDIMSによって確認する。本発明の特定の例示的ハイブリッドポリペプチドを、下記の表11に示す。グリコシル化、PEG修飾等のような化学的修飾;置換、挿入および欠失等のようなアミノ酸修飾のような例示された化合物への種々の修飾が予想される。さらに、C末端がアミド化されたと示されるが、本発明の該ハイブリッドポリペプチドは、別法として、遊離酸形態であってもよいと理解される。実施例2結合アッセイ本発明の該ハイブリッドポリペプチドを、当業者に一般的に知られる結合アッセイ手順を用いる種々の受容体結合アッセイにおいてテストしてもよい。そのようなアッセイは、下記のものを含む。アミリン結合アッセイ本発明のいくつかの例示的化合物のアミリン受容体への結合の評価を、ラット脳から調製された側坐核膜において以下のように実施してもよい。雄のSpragueDawley登録商標ラットグラムを、斬首によって屠殺する。脳を除去し、冷リン酸緩衝生理食塩水中に入れる。腹側表面から、視床下部まで頭側に切断し、外側を嗅索によって囲み、これらの管から45°内側に延長する。側坐核および周りの領域を含有するこの前脳基底部の重さを測り、氷冷20mMHEPES緩衝液中で均一化する。膜を、48000xgにて、15分間、遠心分離によって、新鮮な緩衝液中で、3回洗浄する。最終膜ペレットを、02mMフッ化フェニルメチルスルホニルを含有する20mMHEPES緩衝液中で再懸濁する。125Iアミリン結合を測定するために10259参照、組織の4mgの元来の湿重量からの膜を、05mgmlバシトラシン、05mgmlウシ血清アルブミン、および02mMPMSFを含有する20mMHEPES緩衝液において、1216pMにて、125Iアミリンによってインキュベートする。溶液を、2°Cにて、60分間インキュベートする。インキュベーションを、放射性標識ペプチドの非特異的結合を減らすために、03ポリエチレンイミン中に4時間、予め浸漬されたGFBガラス繊維フィルターを通したろ過によって終了する。ろ過の直前に5mlの冷PBSで、およびろ過の直後に15mlの冷PBSで、フィルターを洗浄する。フィルターを除去し、放射能を、77の計数効率にて、ガンマ計数器で評価する。競合曲線を、1012ないし106Mの標識されていないテスト化合物の存在下で、結合を測定することによって生成し、4パラメーターロジスティック方程式を用いて非線形回帰によって分析する。CGRP受容体結合アッセイ本発明の化合物のCGRP受容体への結合の評価は、CGRP受容体を発現すると知られるSKNMC細胞から調製された膜を用いる以外は、本質的にはアミリンに対して記載したとおりである。結合アッセイを、13500cpm125IhCGRPウェルまたは217pMウェルを用いる以外は、アミリンについて記載のとおり行う。アドレノメデュリン結合アッセイアドレノメデュリン受容体への結合を、2530000細胞/ウェルの最適条件を用いる環化AMPに対するPerkinElmerAlphaScreenTMアッセイを用いる該アドレノメデュリン受容体を含有するHUVECを用いて調べてもよい。cAMPレベルの評価は、CHO細胞と比較して、HUVECに対して大きくない。そのようなものとして、所望により、該アドレノメデュリン受容体を発現しないため、CHO細胞を陰性対照として選択してもよい。カルシトニン受容体結合アッセイカルシトニン受容体への結合を、当該分野で知られるように、カルシトニン受容体を発現するCHO細胞またはT47D細胞を用いて調べてもよい。レプチン結合アッセイ2つのインビトロバイオアッセイをルーチン的に使用して、レプチン結合および受容体活性化を評価する。アルカリホスファターゼレプチン融合蛋白質を使用して、長い形態の該マウスOB受容体によって形質移入されたCOS7細胞による組換えマウスレプチンまたはペプチドの不在または存在下でのレプチン結合の阻害を測定してもよい。シグナル伝達アッセイを、AP輸送体およびOBRL構築体によって同時形質移入されたGT17細胞において行ってもよい。マウスレプチンまたはペプチドによる刺激に応答して分泌された有りカリンホスファターゼ活性を、化学発光によって測定してもよい。Y1受容体結合アッセイ膜を、神経ペプチドY1受容体を内生に発現するSKNMC細胞の融合性培養液から調製する。膜を、96ウェルポリスチレンプレートにおいて、常温で60分間、60pM125IヒトペプチドYYで、および非標識PPFポリペプチドでインキュベートする。次いで、ウェル内容物を、PerkinElmerプレートハーベスターを用いて、96ウェルガラス繊維プレートへと採る。乾燥させたガラス繊維プレートを、シンチラントと組合せ、PerkinElmerシンチレーションカウンタ上でカウントする。Y2受容体結合アッセイ膜を、神経ペプチドY2受容体を内生に発現するSKNBE細胞の融合性培養液から調製する。膜を、96ウェルポリスチレンプレートにおいて、常温で60分間、30pM125IヒトペプチドYYで、および非標識PPFポリペプチドでインキュベートする。次いで、ウェル内容物を、PerkinElmerプレートハーベスターを用いて、96ウェルガラス繊維プレートへと採る。乾燥させたガラス繊維プレートを、シンチラントと組合せ、PerkinElmerシンチレーションカウンタ上でカウントする。Y4受容体結合アッセイCHOK1細胞を、神経ペプチドY4遺伝子をコードするcDNAによって一時的に形質移入し、次いで、48時間後、膜を、融合性細胞培養液から調製する。膜を、96ウェルポリスチレンプレートにおいて、常温にて、60分間、18pM125Iヒト膵臓ポリペプチドで、および非標識PPFポリペプチドでインキュベートする。次いで、ウェル内容物を、PerkinElmerプレートハーベスターを用いて、96ウェルガラス繊維プレートへと採る。乾燥させたガラス繊維プレートを、シンチラントと組合せ、PerkinElmerシンチレーションカウンタ上でカウントする。Y5受容体結合アッセイCHOK1細胞を、神経ペプチドY5遺伝子をコードするcDNAによって一時的に形質移入し、次いで、48時間後、膜を融合性細胞培養液から調製する。膜を、96ウェルポリスチレンプレートにおいて、常温にて、60分間、44pM125IヒトペプチドYYで、および非標識PPFポリペプチドでインキュベートする。次いで、ウェル内容物を、PerkinElmerプレートハーベスターを用いて、96ウェルガラス繊維プレートへと採る。乾燥させたガラス繊維プレートを、シンチラントと組合せ、PerkinElmerシンチレーションカウンタ上でカウントする。GLP1受容体結合アッセイGLP1受容体結合活性および親和性を、該受容体源がRINm5F細胞膜であり、該リガンドが125IGLP1である結合置換アッセイを使用して測定し得る。均一化したRINm5F細胞膜を、40000cpm125IGLP1トレーサーによって、20mMHEPES緩衝液中でインキュベートし、常に混合しながら、23°Cにて、2時間、テスト化合物の濃度を変動させる。反応混合物を、03PEI溶液で予め浸漬したガラス繊維パッドを通してろ過し、氷冷リン酸緩衝生理食塩水で濯ぐ。結合カウントを、シンチレーションカウンタを用いて決定する。結合親和性を、GraphPadPrismソフトウェアを用いて計算する。実施例3:マウス食餌摂取量アッセイ本発明の該ハイブリッドポリペプチドを、マウス食餌摂取量アッセイにおける食欲抑制についておよび食餌性肥満マウスにおける体重増加に対する効果についてテストしてもよい。スクリーンに対する実験プロトコルを下記する。雌のNIHSwissマウスを、0600にて光をつける1212時間明:暗サイクルで収容する。特記されない限り、水および標準のペレット化したマウス飼料食餌は、無制限に入手可能である。実験の1日前、約1500時間から動物を絶食させる。実験の朝、動物を実験群に分ける。典型的な研究において、n4ケージは3マウスケージである。時間0分時に、全動物に、約10nmolkgないし75nmolkgの範囲の量で、ビヒクルまたは化合物を腹腔内注射し、直ぐに、予め重さを測った量の標準飼料を与える。食物を除去し、30、60、および120分時に重さを測って、消費された食物の量を決定する。食物摂取量を、例えば、30、60、120、180および/または240分時点の後に残った食物の重量を、時間0で最初に提供された食物の重量から引くことによって計算する。有意な治療効果を、ANOVAによって同定した。有意な差が存在するところでは、テスト平均を、ダネット検定を用いて、対照平均と比較する。実施例4:肥育したC57B16マウスにおける体重増加雄のC57BL6マウス研究の開始時に生後4週間に、高脂肪を移植する。体重および食餌摂取量を毎週測定する。テスト化合物の効果を、少なくとも14匹のマウス/治療群の体重変化つまり、開始時の体重からの変化の平均標準偏差として表現する。エキセンディンPYYハイブリッド本発明の例示的ハイブリッドポリペプチドを、C末端が切断されたエキセンディンまたは5Ala14Leu25Pheエキセンディン4および1836ないし3136領域におよぶN末端が切断されたPYYを用いて合成した。そのようなものとして、該例示的ハイブリッドポリペプチドは、一般的には、2つのモジュールを含み、ここに該第1のモジュールはエキセンディン4アナログの断片であり、該第2のモジュールはPYY切断から選択されたペプチドエンハンサーである。また、比較のために、βアラニンジペプチドスペーサーを、いくつかの変形において、該ペプチド形成ブロックの間に組み込んだ表41参照。表41に示されるように、本発明の特定の例示的化合物は、食物摂取量アッセイにおいて、有効性を示した。また、特定のペプチドを、DIOアッセイにおいて、75nmolkgでテストし、PYYよりより有効であると証明した図1。エキセンディンアミリンハイブリッド本発明のさらなる例示的ハイブリッドポリペプチドを、C末端が切断されたエキセンディン、C末端が切断されたアミリンペプチド、27Alaアミリン、およびアミリン、および任意のsCT断片および14Gln1118ArgsCTから調製した。両方のハイブリッドポリペプチドは、食欲抑制において非常に活性であった表42参照が、活性の発現は、該親分子の活性プロファイルと異なったデータ示されず。また、両方の化合物は、該DIOアッセイにおいてスクリーンすると、優れた有効性を示した図2。エキセンディンCCK8ハイブリッド本発明のさらにさらなる例示的ハイブリッドポリペプチドを、直接的にまたはリンカーを介してのいずれかで、CCK8の該N末端に結合した完全長またはC末端が切断されたエキセンディン4から調製して、該CCK8のN末端アミドを保存した表43。さらに、特定のハイブリッドを、天然に生じるTyrを組み込んで調製したが、該より安定したPhe基を組み込むもう一方のハイブリッドを調製した。全調製されたハイブリッドポリペプチドは、食物摂取量を阻害するのに活性であった。例示的エキセンディンCCK8ハイブリッドポリペプチドを、25nmolkgにて、DIOアッセイにおいてテストした。データは、全化合物における初期の減量、続くリバウンド効果を示す。興味深いことに、該リバウンド効果は、より加水分解に安定Phe残基を組み込むハイブリッド、ならびにエキセンディンおよびCCK残基の間にリンカー8アミノ36ジオキサオクタノイルを組み込むハイブリッドにおいて減少するようである。アミリンPYYハイブリッド各ペプチドの切断セグメントを含有するアミリンPYYハイブリッドポリペプチドを合成した。食物摂取量アッセイにおけるインビボ活性を、表44に示す。本発明の例示的ハイブリッドポリペプチドが、それらの親構成ペプチドホルモンより強力であるかを確証するために、例示的化合物を、より活性な親分子の最小有効量にて、該食物摂取量アッセイにおいてテストした。結果を、図4Aおよび4Bに下記し、これは、プールされた親ペプチドの効果を比較する。該データは、いくつかのペプチドが、少なくとも、該プールされた親ペプチドと等効力であることを示す。該インビボ研究と平行して、インビトロ受容体結合および機能アッセイシクラーゼ活性を、全化合物に対して行っているデータ示されず。本発明を、好ましい実施例および具体例の観点から記載しているが、変更および修飾が当業者に起こるであろうことが理解される。従って、添付の請求の範囲は、主張されるように本発明の範囲内に入る全てのそのような同等の変更を含むことが意図される。"