"アミノ酸配列IleAspGluIleLeuを含み、アミノ酸数が5~25個である、GAモジュールの部分ペプチド。前記GAモジュールが連鎖球菌G148に由来するGAモジュールである、請求項1に記載のGAモジュールの部分ペプチド。アミノ酸数が5~17個である、請求項1に記載のGAモジュールの部分ペプチド。式:Y22Y23Y24Y25Y26Y27Y28Y29Y30Y31Y32Y33Y34Y35Y36Y37IleAspGluIleLeuY43Y44Y45Y46[式中、Y22はLys又は欠失、Y23はAsn又は欠失、Y24はLeu又は欠失、Y25はIle又は欠失、Y26はAsn又は欠失、Y27はAsn又は欠失、Y28はAla又は欠失、Y29はLys又は欠失、Y30はThr又は欠失、Y31はVal又は欠失、Y32はGlu又は欠失、Y33はGly又は欠失、Y34はVal又は欠失、Y35はLys又は欠失、Y36はAla又は欠失、Y37はLeu又は欠失、Y43はAla又は欠失、Y44はAla又は欠失、Y45はLeu又は欠失、Y46はPro又は欠失を意味する。ただし、欠失は、Y22及び/又はY46からの連続的な欠失Y22又はY46単独の欠失及びY22とY46の2箇所のみの欠失を含むに限る。で示されるアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のGAモジュールの部分ペプチド。以下の群から選択される、請求項4に記載のGAモジュールの部分ペプチド。IleAspGluIleLeu配列番号2IleAspGluIleLeuAlaAla配列番号3LeuIleAspGluIleLeuAlaAla配列番号4LysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAla配列番号5ValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAla配列番号6GlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAla配列番号7GlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAla配列番号8GluGlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAla配列番号9ValGluGlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAla配列番号10ThrValGluGlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeu配列番号11AlaLysThrValGluGlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeu配列番号12AlaLysThrValGluGlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAla配列番号13AsnAlaLysThrValGluGlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAlaLeuPro配列番号14IleAsnAsnAlaLysThrValGluGlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAlaLeuPro配列番号15LysAsnLeuIleAsnAsnAlaLysThrValGluGlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAlaLeuPro配列番号16配列番号1に示されたGAモジュールのアミノ酸の22位から38位のうち1つで始まり、アミノ酸42位から46位のうち1つで終わる、請求項1に記載のGAモジュールの部分ペプチド。請求項1~6のいずれかに記載のGAモジュールの部分ペプチドと、生理活性物質が結合されてなる生理活性複合体。前記生理活性物質が消化管ホルモン若しくはそれらの誘導体、又は、Exendin4若しくはそれらの誘導体である、請求項7に記載の生理活性複合体。前記消化管ホルモンが、GLP1、GLP2、GIP、VIP、ソマトスタチン、アミリン、及びグレリンからなる群から選択される、請求項8に記載の生理活性複合体。リンカーを介して、前記GAモジュールの部分ペプチドと前記生理活性物質とが結合されてなる、請求項7に記載の生理活性複合体。前記GLP1又はその誘導体が、式:HisX8X9GlyThrPheThrSerAspX16SerX18X19X20GluX22X23AlaX25X26X27PheIleX30TrpLeuX33X34X35X36X37X38X39X40X41X42X43X44X45式中、X8は、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Lys、又はAibであり、X9は、Glu、Gly、Asp、又はLysであり、X16は、Val、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Tyr、Glu、Asp、Trp、又はLysであり、X18は、Ser、Ala、Arg、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Trp、又はLysであり、X19は、Tyr、Phe、Trp、Glu、Gln、Asp、又はLysであり、X20は、Leu、Met、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Trp、Tyr、又はLysであり、X22は、Gly、Ala、Glu、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Asp、Lys、Arg、Cys、又はAibであり、X23は、Gln、Arg、Glu、Asp、Asn、又はLysであり、X25は、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、又はLysであり、X26は、Lys、Gln、Glu、Asp、His又はArgであり、X27は、Glu、Ala、Asp、Lys、又はLeuであり、X30は、Ala、Glu、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Asp、Lys、Gln、Tyr、His、又はArgであり、X33は、Val、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Glu、Asp又はLysであり、X34は、Lys、Arg、Glu、Asp、His、Ala、Gly、又はAsnであり、X35は、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Lys、His、Pro、又はAibであり、X36は、Arg、Gly、Lys、Glu、Asp、His、又は欠失であり、X37は、Gly、Pro、Glu、Lys、Ala、Thr、Ser、Asp、Leu、Ile、Val、His又は欠失であり、X38は、Ser、Lys、Arg、Glu、Asp、His、又は欠失であり、X39は、Ser、Arg、Lys、Glu、Asp、His、又は欠失であり、X40は、Gly、Glu、Lys、Asp、又は欠失であり、X41は、Ala、Lys、Phe、Trp、Tyr、Glu、Asp又は欠失であり、X42は、Pro、Lys、Glu、Asp、又は欠失であり、X43は、Pro、Lys、Glu、Asp、又は欠失であり、X44は、Pro、Lys、Glu、Asp、又は欠失であり、X45は、Ser、Lys、Val、Glu、Asp、又は欠失である。で示されるアミノ酸配列からなりGLP1活性を有するGLP1又はGLP1誘導体である、請求項9に記載の生理活性複合体。前記GLP1又はGLP1誘導体が、GLP1,Ser8GLP1,Gly8GLP1,Val8GLP1,Glu22GLP1,Lys22GLP1,Val8,Glu22GLP1,Val8,Lys22GLP1,Gly8,Glu22GLP1,Gly8,Lys22GLP1,Val8,Glu30GLP1,Gly8,Glu30GLP1,Val8,His37GLP1,Gly8,His37GLP1,Arg34GLP1,Lys18GLP1,Gly8,Glu22,Gly36GLP1,Aib8,Aib22GLP1,Aib8,Aib35GLP1,Aib8,Aib22,Aib35GLP1,Glu22,Glu23GLP1,Gly8,Glu22,Glu23GLP1,Val8,Glu22,Glu23GLP1,Val8,Glu22,Val25GLP1,Val8,Glu22,Ile33GLP1,Val8,Glu22,Val25,Ile33GLP1、及びこれらの37位が欠失したGLP1型、並びにこれらの36位と37位とが欠失したGLP1型からなる群より選択される、請求項11に記載の生理活性複合体。請求項1~6のいずれかに記載のGAモジュールの部分ペプチドを、生理活性物質に結合することを特徴とする、生理活性物質の生体内安定性を改善する方法。前記生理活性物質がGLP1又はその誘導体であり、前記GAモジュールの部分ペプチドをGLP1又はその誘導体のC末端に結合することを特徴とする、請求項13に記載の方法。上記の通り、GAモジュールは、生理活性物質等に付加することにより、当該生理活性物質等の生体内安定性を向上させることが予測される。しかし、本発明者らが検討したところ、生理活性物質等にGAモジュール46残基のペプチドを付加すると、付加していないものに比べて著しく活性が低下するという新たな問題を見出した。従って、本願発明は、生理活性物質等の活性を保持しつつ、生体内安定性を向上させることができるペプチドフラグメントを提供することを課題とする。本発明者らは、GAモジュール46残基のペプチドを生理活性物質等に付加した場合に著しい活性低下を示す原因は、付加アミノ酸配列長の違いであるとの考えの下、GAモジュール46残基の内の第3ヘリックス部分を中心にして、生理活性物質等の生体内安定性の向上に特に必須な部位を見出すべく鋭意検討した。その結果、生理活性物質の活性低下を有意に避けることができ、かつ、生体内安定性を向上させるGAモジュールの部分配列からなるペプチド以下、GAモジュールの部分ペプチドと呼ぶ。を見出し、本発明を完成させた。即ち、本発明の主な構成は次のとおりである。アミノ酸配列IleAspGluIleLeuを含み、アミノ酸数が5~25個である、GAモジュールの部分ペプチド。前記GAモジュールが連鎖球菌G148に由来するGAモジュールである、に記載のGAモジュールの部分ペプチド。アミノ酸数が5~17個である、に記載のGAモジュールの部分ペプチド。式:Y22Y23Y24Y25Y26Y27Y28Y29Y30Y31Y32Y33Y34Y35Y36Y37IleAspGluIleLeuY43Y44Y45Y46[式中、Y22はLys又は欠失、Y23はAsn又は欠失、Y24はLeu又は欠失、Y25はIle又は欠失、Y26はAsn又は欠失、Y27はAsn又は欠失、Y28はAla又は欠失、Y29はLys又は欠失、Y30はThr又は欠失、Y31はVal又は欠失、Y32はGlu又は欠失、Y33はGly又は欠失、Y34はVal又は欠失、Y35はLys又は欠失、Y36はAla又は欠失、Y37はLeu又は欠失、Y43はAla又は欠失、Y44はAla又は欠失、Y45はLeu又は欠失、Y46はPro又は欠失を意味する。ただし、欠失は、Y22及び/又はY46からの連続的な欠失Y22又はY46単独の欠失及びY22とY46の2箇所のみの欠失を含むに限る。で示されるアミノ酸配列からなるに記載のGAモジュールの部分ペプチド。以下の群から選択される、に記載のGAモジュールの部分ペプチド。IleAspGluIleLeu配列番号2IleAspGluIleLeuAlaAla配列番号3LeuIleAspGluIleLeuAlaAla配列番号4LysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAla配列番号5ValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAla配列番号6GlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAla配列番号7GlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAla配列番号8GluGlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAla配列番号9ValGluGlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAla配列番号10ThrValGluGlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeu配列番号11AlaLysThrValGluGlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeu配列番号12AlaLysThrValGluGlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAla配列番号13AsnAlaLysThrValGluGlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAlaLeuPro配列番号14IleAsnAsnAlaLysThrValGluGlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAlaLeuPro配列番号15LysAsnLeuIleAsnAsnAlaLysThrValGluGlyValLysAlaLeuIleAspGluIleLeuAlaAlaLeuPro配列番号16配列番号1に示されたGAモジュールのアミノ酸22位から38位のうち1つで始まり、アミノ酸42位から46位のうち1つで終わる、GAモジュールの部分ペプチド。~のいずれかに記載のGAモジュールの部分ペプチドと、生理活性物質とが結合されてなる生理活性複合体。前記生理活性物質が消化管ホルモン若しくはそれらの誘導体、又は、Exendin4若しくはそれらの誘導体である、に記載の生理活性複合体。前記消化管ホルモンが、GLP1、GLP2、GIP、VIP、ソマトスタチン、アミリン、及びグレリンからなる群より選択される、に記載の生理活性複合体。リンカーを介して、前記GAモジュールの部分ペプチドと、前記生理活性物質とが結合されてなる、に記載の生理活性複合体。前記GLP1又はその誘導体が、式:HisX8X9GlyThrPheThrSerAspX16SerX18X19X20GluX22X23AlaX25X26X27PheIleX30TrpLeuX33X34X35X36X37X38X39X40X41X42X43X44X45式中、X8は、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Lys、又はAibであり、X9は、Glu、Gly、Asp、又はLysであり、X16は、Val、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Tyr、Glu、Asp、Trp、又はLysであり、X18は、Ser、Ala、Arg、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Trp、又はLysであり、X19は、Tyr、Phe、Trp、Glu、Gln、Asp、又はLysであり、X20は、Leu、Met、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Trp、Tyr、又はLysであり、X22は、Gly、Ala、Glu、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Asp、Lys、Arg、Cys、又はAibであり、X23は、Gln、Arg、Glu、Asp、Asn、又はLysであり、X25は、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、又はLysであり、X26は、Lys、Gln、Glu、Asp、His又はArgであり、X27は、Glu、Ala、Asp、Lys、又はLeuであり、X30は、Ala、Glu、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Asp、Lys、Gln、Tyr、His、又はArgであり、X33は、Val、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Glu、Asp又はLysであり、X34は、Lys、Arg、Glu、Asp、His、Ala、Gly、又はAsnであり、X35は、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Lys、His、Pro、又はAibであり、X36は、Arg、Gly、Lys、Glu、Asp、His、又は欠失であり、X37は、Gly、Pro、Glu、Lys、Ala、Thr、Ser、Asp、Leu、Ile、Val、His又は欠失であり、X38は、Ser、Lys、Arg、Glu、Asp、His、又は欠失であり、X39は、Ser、Arg、Lys、Glu、Asp、His、又は欠失であり、X40は、Gly、Glu、Lys、Asp、又は欠失であり、X41は、Ala、Lys、Phe、Trp、Tyr、Glu、Asp又は欠失であり、X42は、Pro、Lys、Glu、Asp、又は欠失であり、X43は、Pro、Lys、Glu、Asp、又は欠失であり、X44は、Pro、Lys、Glu、Asp、又は欠失であり、X45は、Ser、Lys、Val、Glu、Asp、又は欠失である。で示されるアミノ酸配列からなりGLP1活性を有するGLP1又はGLP1誘導体である、に記載の生理活性複合体。前記GLP1又はGLP1誘導体が、GLP1,Ser8GLP1,Gly8GLP1,Val8GLP1,Glu22GLP1,Lys22GLP1,Val8,Glu22GLP1,Val8,Lys22GLP1,Gly8,Glu22GLP1,Gly8,Lys22GLP1,Val8,Glu30GLP1,Gly8,Glu30GLP1,Val8,His37GLP1,Gly8,His37GLP1,Arg34GLP1,Lys18GLP1,Gly8,Glu22,Gly36GLP1,Aib8,Aib22GLP1,Aib8,Aib35GLP1,Aib8,Aib22,Aib35GLP1,Glu22,Glu23GLP1,Gly8,Glu22,Glu23GLP1,Val8,Glu22,Glu23GLP1,Val8,Glu22,Val25GLP1,Val8,Glu22,Ile33GLP1,Val8,Glu22,Val25,Ile33GLP1、及びこれらの37位が欠失したGLP1型、並びにこれらの36位と37位とが欠失したGLP1型からなる群より選択される、に記載の生理活性複合体。~のいずれかに記載のGAモジュールの部分ペプチドを、生理活性物質に結合することを特徴とする、生理活性物質の生体内安定性を改善する方法。前記生理活性物質がGLP1又はその誘導体であり、前記GAモジュールの部分ペプチドをGLP1又はその誘導体のC末端に結合することを特徴とする、に記載の方法。本願発明のGAモジュールの部分ペプチドを生理活性物質に結合させることにより、生理活性物質の活性を保持しつつ、その血中安定性等、生体内安定性の向上を達成することができる。尚、生理活性物質としては、消化管ホルモン又はそれらの誘導体に特に有効である。本明細書においてアミノ酸配列にて示されるペプチドは、標記の慣例に従って、左端がN末端、右端がC末端である。GAモジュールの部分ペプチドとは、配列番号1に示されたGAモジュールの部分配列からなるペプチドをいう。GAモジュールの部分配列とは、GAモジュール配列の一部分からなる配列をいう。具体的には、配列番号1に示されたGAモジュールの一方の末端又は両方の末端から、一アミノ酸残基又は連続したアミノ酸残基が欠失した断片配列をいう。本発明のGAモジュールの部分ペプチドは、配列番号2によって定められる少なくとも5つの連続したアミノ酸を含むペプチドであり、そのアミノ酸数は、5~25個であり、5~17個がより好ましい。本発明のGAモジュールの部分ペプチドは、アミノ酸配列で示すと、式:Y22Y23Y24Y25Y26Y27Y28Y29Y30Y31Y32Y33Y34Y35Y36Y37IleAspGluIleLeuY43Y44Y45Y46[式中、Y22はLys又は欠失、Y23はAsn又は欠失、Y24はLeu又は欠失、Y25はIle又は欠失、Y26はAsn又は欠失、Y27はAsn又は欠失、Y28はAla又は欠失、Y29はLys又は欠失、Y30はThr又は欠失、Y31はVal又は欠失、Y32はGlu又は欠失、Y33はGly又は欠失、Y34はVal又は欠失、Y35はLys又は欠失、Y36はAla又は欠失、Y37はLeu又は欠失、Y43はAla又は欠失、Y44はAla又は欠失、Y45はLeu又は欠失、Y46はPro又は欠失を意味する。ただし、欠失は、Y22及び/又はY46からの連続的な欠失Y22又はY46単独の欠失及びY22とY46の2箇所のみの欠失を含むに限る。となる。GAモジュールは、アルブミンに高い親和性を有することで知られており、ABDAlbuminbindingdomainと呼ばれることもある。GAモジュールとして報告されている配列は、天然に存在する菌では、16種類のペプチド配列が報告されている,32633271。GAモジュールの1つとして、連鎖球菌G148株のプロテインGstreptococcalproteinGの特定の領域であって、アミノ酸46残基からなる配列があり、配列番号1に示す。本発明の実施例では、連鎖球菌G148に由来するGAモジュールを用いた。本発明のGAモジュールの部分ペプチドは、生理活性物質等に付加することにより、生理活性物質等の機能を補強するペプチドである。当該ペプチドを置換又は付加する部位は、生理活性物質等によって異なるが、生理活性物質等の性質及び特徴に基づき、公知の方法に従って、最適部位を適宜選択することができる。例えば、GLP1は、N末端にペプチドを結合させると活性が著しく損なわれることから、C末端に付加するのが好ましい。アミリンは、N末端に修飾しても活性を示すことが知られていることから、N末修飾が可能であるWO2007022123。また、VIPは、N末端のアセチル化若しくはCyclicpeptide化、又はC末端のアミノ酸修飾によっても、活性を示す事が知られておりWO2008003612、C末端修飾が可能である。生理活性物質とは、本来的には、生体の働きを調節する物質であり、通常、ペプチド若しくはタンパク質、又はそれらと機能が非常に類似している物質のことで、疾病の治療又は診断の目的で利用することができる。通常、ペプチド性のものが多いので、生理活性ペプチドということもある。生理活性物質としては、消化管ホルモン、成長ホルモン、又はそれらの誘導体などがある。消化管ホルモンには、グルカゴン、GLP1、GLP2、GIP、ガストリン、セレクチン、コレシストキニン、モチリン、ニューロテンシン、ソマトスタチン、アミリン、グレリン、及びVIPなどがある。ここで、生理活性物質とは、天然物だけでなく人工合成物をも含む。すなわち、天然の生理活性物質の一部のアミノ酸が置換、欠失又は付加例えば、挿入されたものも含む。このようなペプチドデザインは、効果の増強、選択性の強化、又はペプチド分解に対する安定性などを目的として成され、生理活性物質によって異なるが、当業者に周知の方法で行うことができる。また、糖鎖、脂肪酸、脂質、核酸などがペプチド鎖に結合している生理活性物質であってもよい。尚、Exendin4は、アメリカ毒トカゲの唾液腺の分泌物から発見されたGLP1様活性を有する生理活性ペプチドであり、Exendin4の他に、Exendin4LysLysLysLysLys、Exendin4LysLysLysLysLysLys等の誘導体が知られており、GLP1の誘導体とみなすこともできる。GLP1誘導体とは、GLP1GLP1誘導体との差異を強調するために天然GLP1と呼ばれることもある。の一部のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたものであって、GLP1と実質的に同様の活性を有する。つまり、GLP1誘導体は、好ましくは天然GLP1と比べて50~150の活性を有する。GLP1誘導体においては、8位の置換、22位及び23位、又は、26位及び34位の置換などによって、酵素耐性が増すことが知られている。この他にもGLP1およびGLP1誘導体が、WO9111457、WO9629342、WO9808871、WO9943341、WO9943708、WO9943707、WO9943706、WO9943705、WO0007617、WO08005527、WO0034331、WO02046227、WO02098348、WO03087139、WO03018516、WO05000892、WO05027978、及びWO06087354等にそれぞれ記載されている。これらの文献から、以下のようなアミノ酸配列を有するGLP1誘導体であれば、天然GLP1と実質的に同様の活性を有するGLP1誘導体であると言える。尚、天然GLP1は、GLP1だけでなく、GLP1、GLP1も同等の活性を有する天然GLP1として知られており、これらのC末端は、アミド体であってもカルボン酸体であっても、同様の活性を有する。GLP1誘導体のアミノ酸配列は、以下のような多様性を示すものとして、知られている。X7X8X9GlyThrPheThrSerAspX16SerX18X19X20GluX22X23AlaX25X26X27PheIleX30TrpLeuX33X34X35X36X37X38X39X40X41X42X43X44X45式中、X7はHis、X8は、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Lys、又はAibであり、X9は、Glu、Gly、Asp、又はLysであり、X16は、Val、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Tyr、Glu、Asp、Trp、又はLysであり、X18は、Ser、Ala、Arg、Gly、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Trp、又はLysであり、X19は、Tyr、Phe、Trp、Glu、Gln、Asp、又はLysであり、X20は、Leu、Met、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Trp、Tyr、又はLysであり、X22は、Gly、Ala、Glu、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Asp、Lys、Arg、Cys、又はAibであり、X23は、Gln、Arg、Glu、Asp、Asn、又はLysであり、X25は、Ala、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、又はLysであり、X26は、Lys、Gln、Glu、Asp、His又はArgであり、X27は、Glu、Ala、Asp、Lys、又はLeuであり、X30は、Ala、Glu、Gly、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Asp、Lys、Gln、Tyr、His、又はArgであり、X33は、Val、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Glu、Asp又はLysであり、X34は、Lys、Arg、Glu、Asp、His、Ala、Gly、又はAsnであり、X35は、Gly、Ala、Ser、Thr、Leu、Ile、Val、Glu、Asp、Lys、His、Pro、又はAibであり、X36は、Arg、Gly、Lys、Glu、Asp、His、又は欠失であり、X37は、Gly、Pro、Glu、Lys、Ala、Thr、Ser、Asp、Leu、Ile、Val、His又は欠失であり、X38は、Ser、Lys、Arg、Glu、Asp、His、又は欠失であり、X39は、Ser、Arg、Lys、Glu、Asp、His、又は欠失であり、X40は、Gly、Glu、Lys、Asp、又は欠失であり、X41は、Ala、Lys、Phe、Trp、Tyr、Glu、Asp又は欠失であり、X42は、Pro、Lys、Glu、Asp、又は欠失であり、X43は、Pro、Lys、Glu、Asp、又は欠失であり、X44は、Pro、Lys、Glu、Asp、又は欠失であり、X45は、Ser、Lys、Val、Glu、Asp、又は欠失である。これらの中でも、X7~X37の配列を有するGLP1又はその誘導体X7~X37は上述の通りが、本発明のGAモジュールの部分ペプチドが適用される好適なGLP1又はその誘導体である。尚、GLP1又はその誘導体としては、具体的には、次のものがよく知られている。GLP1,Ser8GLP1,Gly8GLP1,Val8GLP1,Glu22GLP1,Lys22GLP1,Val8,Glu22GLP1,Val8,Lys22GLP1,Gly8,Glu22GLP1,Gly8,Lys22GLP1,Val8,Glu30GLP1,Gly8,Glu30GLP1,Val8,His37GLP1,Gly8,His37GLP1,Arg34GLP1,Lys18GLP1,Gly8,Glu22,Gly36GLP1,Aib8,Aib22GLP1,Aib8,Aib35GLP1,Aib8,Aib22,Aib35GLP1,Glu22,Glu23GLP1,Gly8,Glu22,Glu23GLP1,Val8,Glu22,Glu23GLP1,Val8,Glu22,Val25GLP1,Val8,Glu22,Ile33GLP1,Val8,Glu22,Val25,Ile33GLP1、及びこれらの37位が欠失したGLP1型、並びにこれらの36位と37位とが欠失したGLP1型。天然VIPは、以下のような配列を有する28アミノ酸残基のペプチドとして知られている。HisSerAspAlaValPheThrAspAsnTyrThrArgLeuArgLysGlnMetAlaValLysLysTyrLeuAsnSerIleLeuAsnNH2また、VIPの誘導体として、HisSerAspGlyIlePheThrAspSerTyrSerArgTyrArgLysGlnMetAlaValLysLysTyrLeuAlaAlaValLeuNH2からなるPACAP27、HisSerAspGlyIlePheThrAspSerTyrSerArgTyrArgLysGlnMetAlaValLysLysTyrLeuAlaAlaValLeuGlyLysArgTyrLysGlnArgValLysAsnLysNH2からなるPACAP38、NaacetylHisSerAspAlaValPheThrGluAsnTyrThrLysLeuArgLysGlnNleAlaAlaLysLysTyrLeuAsnAspLeuLysLysGlyGlyThrNH217位Metはノルロイシンに置換、21位Lysと25位Asp間でラクタム環形成からなるRO251553等が知られている。天然ソマチスタチンは、以下のような配列を有する14アミノ酸残基のペプチドとして知られている。AlaGlyCysLysAsnPhePheTrpLysThrPheThrSerCysNH2ここで、3位と14位のシステイン残基間でジスルフィド結合している。尚、8位TrpをDTrpに置換することが可能である。また、構造機能解析によって、ソマトスタチンの7位から10位までのPheTrpLysThrのβターン断片が活性に必要な配列であることが明らかとなっているNature,1979,280,512514、Nature,1981,292,5558ことから、1位から6位および11位から14位のアミノ酸は削除することも可能と考えられる。そのようなソマトスタチン誘導体は、アミノ酸配列PheTrpLysThrを含む天然ソマトスタチンの部分ペプチドN末及び/又はC末からの連続的な欠失が可能ということができる。なお、他にソマトスタチン誘導体としては、DPheCysPheDTrpLysThrCysThrolシステイン残基間でジスルフィド結合を形成からなるオクトレオチドや、DPhePhePheDTrpLysThrPheThr、DPheCysTyrDTrpLysValCysThrシステイン残基間でジスルフィド結合を形成、およびDPheCysTyrDTrpLysValCysThpシステイン残基間でジスルフィド結合を形成等の報告がある。天然アミリンは、以下のような配列を有する37アミノ酸残基のペプチドとして知られている。LysCysAsnThrAlaThrCysAlaThrGlnArgLeuAlaAsnPheLeuValHisSerSerAsnAsnPheGlyAlaIleLeuSerSerThrAsnValGlySerAsnThrTyrNH2ここで、2位と7位のシステイン残基間でジスルフィド結合している。尚、25位AlaをProに置換、28位SerをProに置換、29位SerをProに置換することが可能であり、これらは、それぞれ単独での置換だけでなく、任意の複数箇所の置換も可能である。また、N末にGLP1を結合したペプチドアナログも知られている。天然グレリンは、以下のような配列を有する28アミノ酸残基のペプチドとして知られている。GlySerSerPheLeuSerProGluHisGlnArgValGlnGlnArgLysGluSerLysLysProProAlaLysLeuGlnProArgNH2この中で、グレリンの1位から5位までのアミノ酸配列GlySerSerPheLeuで十分な活性が担保されていることが知られ,655659、6位から28位のアミノ酸は削除することも可能と考えられる。そのようなグレリン誘導体は、アミノ酸配列GlySerSerPheLeuを含む天然グレリンの部分ペプチドC末からの連続的な欠失が可能ということができる。尚、グレリンは、3位のSerがOctanoyl化されているが、このOctanoyl基を構造変換させても活性を維持する可能性がある,43704376。本発明において、生理活性複合体とは、生理活性物質と本発明のGAモジュールの部分ペプチドとが結合した物質をいう。通常、生理活性物質1分子に対し、本発明のGAモジュールの部分ペプチド1分子が結合される。生理活性複合体のC末端はアミド体又はカルボン酸体のいずれでも良い。これは、生理活性物質の生体内安定性の補強には、C末端の形体に関わらず、本発明のGAモジュールの部分ペプチドとの結合が重要であるからである。前記生理活性物質と本発明のGAモジュールの部分ペプチドとの結合の手段として、生理活性物質と本発明のGAモジュールの部分ペプチドとの間に短いアミノ酸リンカー配列を挿入しても良い。リンカーとは、主にスペーサーとして働くことができるもの全てを意味する。リンカーは、好ましくは、ペプチド結合により連結されたアミノ酸から構成される。なかでも、1~3個のアミノ酸からなるものが好ましく、とりわけ、GlyPro又はGlyProSerが最適である。本明細書において、生体内安定性とは、循環血中、採取された血漿や血清、各種生体組織、採取された各種組織ホモジネートにおける物質の安定性をいう。例えば、血中安定性の指標の一つとして、物質の血中濃度が最高値になってから半減するまでの時間である血中消失半減期血中半減期、血中濃度半減期と称されることもあるが用いられる。本発明のGAモジュールの部分ペプチド又は生理活性複合体の合成方法は特に限定されるものではなく、従来公知の方法を用いることができる。例えば、固相合成法、液相合成法などの化学合成法や、酵素合成法、組換えDNA技術などの方法を用いれば良い。DNA配列又は組換えベクターを導入する宿主細胞は、本発明のペプチドを生産できる如何なる細胞であってもよく、バクテリア、酵母、及びより高度な真核細胞が含まれる。例えば、BHK又はCHO株化細胞などが挙げられる。後述する実施例は、いずれも汎用性が広い固相合成法を用いているが、必ずしもこれに限定されるものではない。本発明のGAモジュールの部分ペプチドがGLP1に応用されたGLP1ペプチド複合体は、GLP1受容体刺激が有効である各種疾患に応用可能である。即ち、本発明のGLP1ペプチド複合体は、例えば2型糖尿病の処置、1型糖尿病の処置、肥満の処置、または及び、食欲抑制等のために使用することができる。GLP1ペプチド複合体の投与量は、各種疾患の個々の患者に応じて当業者によって適宜決定される。一般的に、その投与量は約1μg日~約10mg日と考えられる。Exendin4に適用する場合も、この投与量でよい。本発明のGLP1ペプチド複合体は、生体内での安定性が高く持続性があるため、個々のGLP1ペプチド複合体の生体内安定性に基づいて、投与スケジュールを決めることができる。また、本発明のGAモジュールの部分ペプチドが、VIP、ソマトスタチン、アミリン、又はグレリン等に応用された生理活性複合体については、それぞれの生理活性物質が適用できる各種疾患に応用可能である。それら生理活性複合体の投与量は、VIPが約50μg日~約1mg日、ソマトスタチンが約50μg日~約1mg日、アミリンが約5μg日~約500μg日、及び、グレリンが約100μg日~約1mg日である。これら以外の生理活性物質について本発明のGAモジュールの部分ペプチドを適用する場合についても、その生理活性物質の知られている投与量から、複合体の投与量を容易に設定することができる。すなわち、モル換算で同等となるような投与量の設定をして、そこから、最適値に調整していけばよい。本発明の生理活性複合体は、様々な投与経路で投与することができる。一般的には、治療が必要な患者に対して、皮下、静脈、肺等から投与される。その他に、応用範囲、生理活性複合体の性質、投与技術の組み合わせによっては、経口、鼻粘膜、表皮、眼球等からの投与経路が適宜選択される。また、それぞれの生理活性物質の既に知られている投与経路での投与を選択してもよい。本発明は、以下の実験例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。IGLP1ペプチド複合体の合成生体内安定性が低い生理活性物質としてGLP1を選択し、検証を行った。GLP1又はGLP1誘導体のC末端に本発明のGAモジュールの部分ペプチドを付加し、GLP1ペプチド複合体とした。GLP1ペプチド複合体の合成は固相合成によって行い、HPLCにより精製後、マススペクトルにより合成品を確認した。NH2は、C末端がアミド化されていることを示す。GLP1としては、主としてGLP1を使用し、8位は天然のアラニンか、セリンまたはグリシンに置換したものを用いた。[Ser8]は、配列番号24で示される天然GLP1の左から2番目、即ち8位のアラニンがセリンに変換されていることを示し、8Sと同義である。尚、この分野においては、GLP1前駆体のN末を1位とする関係で、天然GLP1においては、左端のN末を7位とするのが一般的である。付加したペプチドとしては、配列番号1に示された46残基のGAモジュール又はその部分ペプチドを用いた。配列番号1で示されたペプチドは、GAモジュールの1番目のアミノ酸から始まり46番目のアミノ酸で終わる配列のペプチドであるからGAmと略記し、GAモジュールの部分ペプチドは、配列番号1に示されたGAモジュールのうち、X位のアミノ酸から始まりY位のアミノ酸で終わる配列のペプチドをGAmと略記した。尚、配列番号1~23は、GAモジュールの全配列又は部分配列からなるペプチドを示し、配列番号24~58は、生理活性物質であるGLP1又はその誘導体を示す。実施例1.Ser8GLP1GAmNH2配列番号28GAm:配列番号2実施例2.Ser8GLP1GAmNH2配列番号29GAm:配列番号3実施例3.Ser8GLP1GAmNH2配列番号30GAm:配列番号4実施例4.Ser8GLP1GAmNH2配列番号31GAm:配列番号5実施例5.GLP1GAmNH2配列番号32GAm:配列番号2実施例6.GLP1GAmNH2配列番号33GAm:配列番号5実施例7.GLP1GAmNH2配列番号34GAm:配列番号7実施例8.GLP1GAmNH2配列番号35GAm:配列番号8実施例9.Ser8GLP1GAmNH2配列番号36GAm:配列番号8実施例10.Ser8GLP1GAmNH2配列番号37GAm:配列番号9実施例11.Ser8GLP1GAmNH2配列番号38GAm:配列番号10実施例12.Ser8GLP1GAmNH2配列番号39GAm:配列番号11実施例13.Ser8GLP1GAmNH2配列番号40GAm:配列番号12実施例14.Ser8GLP1GAmNH2配列番号41GAm:配列番号13実施例15.Ser8GLP1GAmNH2配列番号42GAm:配列番号14実施例16.Ser8GLP1GAmNH2配列番号43GAm:配列番号15実施例17.Ser8GLP1GAmNH2配列番号44GAm:配列番号16実施例18.Ser8GLP1GAm配列番号41GAm:配列番号13実施例19.Ser8GLP1GAm配列番号36GAm:配列番号8実施例20.Ser8GLP1GAm配列番号30GAm:配列番号4実施例21.GLP1GlyProGAmNH2配列番号45GAm:配列番号5実施例22.GLP1GlyProGAmNH2配列番号46GAm:配列番号6実施例23.GLP1GlyProSerGAmNH2配列番号47GAm:配列番号6実施例24.GLP1GlyProSerGAmNH2配列番号48GAm:配列番号8比較例1.GLP1NH2配列番号24比較例2.Ser8GLP1NH2配列番号26比較例3.Exendin4NH2配列番号27比較例4.Ser8GLP1GAmNH2配列番号49GAm:配列番号1比較例5.Ser8GLP1GAmNH2配列番号50GAm:配列番号17比較例6.Ser8GLP1GAmNH2配列番号51GAm:配列番号18比較例7.Ser8GLP1GAmNH2配列番号52GAm:配列番号19比較例8.Ser8GLP1GAmNH2配列番号53GAm:配列番号20比較例9.Ser8GLP1GAmNH2配列番号54GAm:配列番号21比較例10.GLP1GAmNH2配列番号55GAm:配列番号22比較例11.GLP1GAmNH2配列番号56GAm:配列番号23比較例12.Gly8GLP1RPSSNH2配列番号57比較例13.Ser8Glu22Glu23GLP1GPSSGAPPPSNH2配列番号58<試験例1>GLP1ペプチド複合体の血漿安定性の評価GLP1ペプチド複合体の生体内安定性を検証するため、invitroで、血漿中での安定性を評価した。1.方法SDラットをジエチルエーテルで麻酔し、全採血を行い、血漿画分を分離した。最終濃度が05μmolLになるように各GLP1ペプチド複合体を血漿中に添加し、37度で静置した。0、8、48時間後にサンプルを回収し、GLP1ペプチド複合体の量をHPLCMSで測定することで残存率を評価した。GLP1ペプチド複合体の残存率は、0時間で回収したサンプルのHPLCMS測定結果を100として、8時間後、48時間後の血漿中に残存する比率を算出することで評価した。2.結果及び考察各GLP1ペプチド複合体について、血漿安定性を解析した結果を残存率として表1及び表2に示す。1GAモジュールの部分ペプチドの効果ペプチドを付加していない天然GLP1比較例1及び8SGLP1比較例2は、48時間後には血漿中で完全に分解されていた。また、GAモジュール配列ではないペプチドを付加したGLP1ペプチド複合体比較例12及び13でも、48時間後の血漿中残存率は0もしくは12であり、天然GLP1及びGAmをそれぞれ付加したGLP1ペプチド複合体比較例4及び5は、48時間後の血漿中残存率105と極めて高い血漿安定性を示した。また、GAmを付加したGLP1ペプチド複合体実施例1及び5もまた、驚くべきことに、48時間後の血漿中残存率がそれぞれ71及び83と著しく高い血漿安定性を示し、5残基のGAモジュールの部分ペプチドであっても、30残基のGAモジュールの部分ペプチド又はGAモジュールの全長ペプチドとほぼ同等の血漿安定性を付与できることが明らかとなった。これに対して、GAm、GAm、及びGAmをそれぞれ付加したGLP1ペプチド複合体比較例91011は、いずれも48時間後の血漿中残存率は0で、完全に分解されていた。また、GAm及びGAmをそれぞれ付加したGLP1ペプチド複合体比較例78も、48時間後の血漿中残存率はそれぞれ4及び0で、ほぼ完全に分解されていた。このことから、GAモジュールの部分ペプチドにおいて、血漿安定性を得るためには、38位のIle及び42位のLeuが必須であることがわかる。即ち、血漿安定性を得るために必要な最小のアミノ酸配列は、GAmで示されるIleAspGluIleLeuの5残基であることが示された。2リンカーを介した本発明のGAモジュールの部分ペプチドの付加実施例21~実施例24は、リンカーを介してGAモジュールの部分ペプチドを付加したGLP1ペプチド複合体であるが、これらのGLP1ペプチド複合体においても、48時間後において、十分な血漿中残存率を示した。このことから、リンカーを介してGAモジュールの部分ペプチドを付加した場合でも、血漿安定性が確保されることが確認された。<試験例2>GLP1ペプチド複合体の活性強度比較試験例1において、高い血漿安定性が示されたGLP1ペプチド複合体の活性強度を評価するために、invitroのインスリン分泌能を解析した。1.方法内在性のGLP1レセプターを発現する、マウス由来のインスリノーマ細胞であるMIN6宮崎純一氏より分与を用いて、インスリン分泌能を評価した。MIN6をマルチプレートに播種し、48時間37°Cで培養した。その後、2mMグルコース溶液を含むKRH緩衝液NaCl119mM,KCl474mM,CaCl2254mM,MgCl2119mM,KH2PO4119mM,10mMHEPES緩衝液pH73,01BSAを含むを用いて2回洗浄後、1時間37°Cで静置した。上記の溶液を吸引除去後、GLP1ペプチド複合体を含む15mMグルコース含有KRH緩衝液を添加し1時間37°Cで静置し、その上澄みを回収しインスリン分泌量を測定した。インスリンの測定は酵素結合免疫固着アッセイで行い、基質添加後450nm副波長620nmの吸光度を測定した。尚、試験は以下の4つのパートから構成される。Part1天然GLP1比較例1と8SGLP1GAm比較例4について、30,100,300,1000pMの濃度で活性評価を行い、EC50値を算出した。Part2天然GLP1比較例1、8SGLP1GAm比較例5、及び8SGLP1GAm実施例14について、Part1と同様にEC50値を算出した。Part3MIN6細胞における天然GLP1の最大活性を示すのに必要と考えられる1000pMの濃度で、各GLP1ペプチド複合体の活性評価を行い、天然GLP1の活性強度と比較した。Part4中鎖型GAモジュールの部分ペプチドを付加したGLP1ペプチド複合体として、8SGLP1GAm実施例10:GAm13残基、GLP1GAm実施例6:GAm10残基、及びGLP1GPSGAm実施例22:GAm11残基を選択し、短鎖型GAモジュールの部分ペプチドを付加したGLP1ペプチド複合体として、8SGLP1GAm実施例2:GAm7残基及び8SGLP1GAm実施例1:GAm5残基を選択し、Part2と同様にEC50値を算出し、GAモジュールの部分ペプチド付加による生理活性への影響を詳細に検証した。2.結果及び考察Part1全長GAモジュールであるGAmを付加したGLP1ペプチド複合体8SGLP1GAm比較例4及び天然GLP1比較例1のインスリン分泌能を図2に示す。このように、8SGLP1GAm比較例4は、天然GLP1比較例1に比べて、著しく活性が損なわれることが明らかとなった。Part2次に、GAモジュールの部分ペプチドを付加したGLP1ペプチド複合体及び天然GLP1比較例1のインスリン分泌能を図3に示す。30残基のGAモジュールの部分ペプチドを付加したGLP1ペプチド複合体である8SGLP1GAm比較例5では、活性は殆ど検出されず、最高濃度の1000pMで処理した場合でも天然GLP1比較例1の最大活性に対して40未満の活性を示すのが限界であった。一方、17残基のGAモジュールの部分ペプチドを付加したGLP1ペプチド複合体である8SGLP1GAm実施例14は、天然GLP1とほぼ同等の活性を維持していた。これまでの試験から、30残基以上の長鎖のGAモジュールの部分ペプチドを付加した場合、GLP1ペプチド複合体の血漿安定性は向上するものの、その生理活性は著しく損なわれることが明らかとなった。図2および図3で示した結果をもとに、天然GLP1の最大活性に対して50の活性を示すのに必要な各GLP1ペプチド複合体の濃度を解析し、表3に示す。解析方法は以下の計算式を用いて計算した。Contorlは、1000pM濃度における天然GLP1のインスリン分泌能を最大活性として設定した。Control活性強度Controlx100EC50値:50ofcontrolを示すのに必要なGLP1ペプチド複合体の濃度このように、全長GAモジュール又はその部分ペプチドを付加したGLP1ペプチド複合体の内、8SGLP1GAm比較例4及び8SGLP1GAm比較例5は、8SGLP1GAm実施例14と比較して著しく活性が減少していることが、EC50値からも明らかである。Part3各GLP1ペプチド複合体について、1000pMの濃度で天然GLP1実施例1との活性強度比較を行った結果を表4及び表5に示す。25残基のGAモジュールの部分ペプチドを付加した8SGLP1GAm実施例17が天然GLP1比較例1と同等の活性を保持していたのに対し、26残基のGAモジュールの部分ペプチドを付加した8SGLP1GAm比較例6の活性強度は45と、著しく活性が低下していた。25残基以下のGAモジュールの部分ペプチドを付加したGLP1ペプチド複合体実施例1~実施例24は、天然GLP1比較例1と同等の活性を保持していることが示された。Part4表6に示すように、中鎖型、短鎖型、いずれの本発明のGAモジュールの部分ペプチドを付加したGLP1ペプチド複合体においても、天然GLP-1と比較して遜色ない十分な活性を保持していることが、EC50値からも示された。以上の結果は、本発明のGAモジュールの部分ペプチドを生理活性物質に付加した場合、その生理活性を保持したまま、高い生体内安定性を得ることができることを示している。<試験例3>2型糖尿病モデルマウスにおけるGLP1ペプチド複合体の血糖低下持続作用1.方法生体内安定性の向上を、invivoにおける血糖低下持続作用を指標にして評価した。すなわち、2型糖尿病モデルマウスであるdbdbマウス日本チャールスリバーを個別飼育し、これに、各GLP1ペプチド複合体を皮下投与し、その後の血糖値の持続的変化を検証した。尚、GLP1ペプチド複合体は100μMに調製し、試験時まで80°Cで保存した。試験時に生理食塩水にて所定の濃度に希釈して使用した。薬物溶液は10mlkgの容量で、いずれのGLP1ペプチド複合体も50nmolkgで皮下投与した。血糖値測定のための尾採血は、ヘパリン処理ガラス管を用いてGLP1ペプチド複合体の投与直前および投与後の所定の時間30分、1時間、2時間、4時間、6時間に行った。血糖値の測定はグルコーステストワコー和光純薬工業を用いて行った。尚、本発明のGLP1ペプチド複合体としては、実施例1、6、8、9、10、14、及び21のGLP1ペプチド複合体を使用し、比較対照としては、比較例1の天然GLP1及び比較例2の8SGLP1を使用した。2.試験結果各GLP1ペプチド複合体を皮下投与した後の随時血糖低下作用を図4および図5に示す。天然GLP1比較例1および8SGLP1比較例2の血糖低下作用は、それぞれ投与後1時間および2時間で消失した。一方で、本発明のGAモジュールの部分ペプチドをそれぞれ付加したGLP1ペプチド複合体の血糖低下作用は、投与後1時間で最大効果に達し、その後6時間以上持続することを確認した。以上の結果は、本発明のGAモジュールの部分ペプチドを付加したGLP1ペプチド複合体は血糖低下作用の持続性が顕著に向上していることを示している。これらの結果から、GLP1への本発明のGAモジュールの部分ペプチドの付加は、十分な血糖低下強度を保持し、かつ、顕著に持続的な血糖低下作用を示すことが明らかとなった。また、このようなGLP1やその他生理活性物質への本発明のGAモジュールの部分ペプチドの付加は、生体における急速な消失というこれら生理活性物質の医療応用上の課題を解決するのに有用と考えられた。IIVIPペプチド複合体の合成GLP1以外の生体内安定性が低い生理活性物質としてVIPを選択し、検証を行った。VIPのC末端に本発明のGAモジュールの部分ペプチドを付加し、VIPペプチド複合体とした。VIPペプチド複合体の合成は、固相合成によって行い、HPLCにより精製後、マススペクトルにより合成品を確認した。NH2は、C末端がアミド化されていることを示す。実施例25.VIPGAmNH2配列番号60GAm:配列番号4実施例26.VIPGAmNH2配列番号61GAm:配列番号9実施例27.VIPGAmNH2配列番号62GAm:配列番号13比較例14.VIPNH2配列番号59<試験例4>VIPペプチド複合体の血漿安定性の評価VIPペプチド複合体の生体内安定性を検証するため、invitroの血漿安定性を評価した。1.方法SDラットをジエチルエーテルで麻酔し、全採血を行い、血漿画分を分離した。最終濃度が05μmolLになるようにVIP又はVIPペプチド複合体を血漿中に添加し、37度で静置した。0、8、48時間後にサンプルを回収し、VIP又はVIPペプチド複合体の量をHPLCMSで測定することで残存率を評価した。VIP又はVIPペプチド複合体の残存率は、0時間で回収したサンプルのHPLCMS測定結果を100として、8時間後、48時間後の血漿中に残存する比率を算出することで評価した。2.実験結果VIP又はVIPペプチド複合体について、血漿安定性を解析した結果を、残存率として表7に示す。GAモジュールの部分ペプチドを付加していない天然VIP比較例14は、8時間後には血漿中で完全に分解されていたのに対して、GAモジュールの部分ペプチドを付加したVIPペプチド複合体実施例25,26,27は、8時間後のラット血漿中では全く分解されない状態で残存しており、48時間後においてもそれぞれ、118,47,35まで残存していた。このことから、GLP1と同様に本発明のGAモジュールの部分ペプチド付加により、VIPペプチド複合体は著しく高い血漿安定性を獲得できることが明らかとなった。<試験例5>VIPペプチド複合体の活性強度比較試験例4において、血漿安定性が示されたVIPペプチド複合体の活性強度を評価するために、invitroのcAMP産生能を解析した。1.方法内在性のVIPレセプターを発現する、ヒトT細胞由来のSUPT1細胞ATCCより購入を用いて、細胞内cAMP産生能を評価した。48時間以上浮遊培養したSUPT1をチューブに移し、培地で細胞を2回洗浄した。その後、cAMPの分解酵素阻害剤であるIBMX3Isobutyl1methylxanthineを添加した培地を加え、15分37°Cで静置した。遠心分離後に上清を除き、VIPペプチド複合体を含むIBMX含有培地を添加して30分37°Cで反応した。反応後のチューブを遠心分離し、上清を除いて細胞溶解液を添加した。30分37°Cで静置して細胞を溶解し、cAMPを測定してその産生能を評価した。cAMPの測定は酵素結合免疫固着アッセイを用いて化学発光により検出した。天然VIPとVIPペプチド複合体実施例25,26,27について、3,10,30,100,300,1000,3000nMの濃度で活性評価を行い、cAMP産生量の最大値を算出した。VIPペプチド複合体の活性強度は以下の式により算出した。活性強度x1002.実験結果VIP又はVIPペプチド複合体について、cAMP産生能を解析した結果を、活性強度として表8に示す。GAモジュールの部分ペプチドを付加していない天然VIP比較例14に対し、VIPペプチド複合体実施例25,26,27の活性強度はそれぞれ、81,85,67であり、GAモジュールの部分ペプチド付加でもVIP活性を保持することを確認した。これらの結果から、本発明のGAモジュールの部分ペプチド付加は、著しく高い血漿安定性の獲得と生理活性の保持により、生体内安定性が問題となる生理活性物質を実用化するための極めて有用な手段として利用できることが判明した。IIIソマトスタチンペプチド複合体の合成GLP1以外の生体内安定性が低い生理活性物質としてソマトスタチンを選択し、検証を行った。SRIFのC末端およびN末端に本発明のGAモジュールの部分ペプチドを付加し、SRIFペプチド複合体とした。SRIFペプチド複合体の合成は、固相合成によって行い、HPLCにより精製後、マススペクトルにより合成品を確認した。NH2は、C末端がアミド化されていることを示す。実施例28.SRIFGAmNH2配列番号64GAm:配列番号13実施例29.GAmSRIFNH2配列番号65GAm:配列番号13比較例15.SRIFNH2配列番号63<試験例6>ソマトスタチンペプチド複合体の血漿安定性の評価ソマトスタチンペプチド複合体の生体内安定性を検証するため、invitroの血漿安定性を評価した。1.方法SDラットをジエチルエーテルで麻酔し、全採血を行い、血漿画分を分離した。最終濃度が05μmolLになるようにソマトスタチン又はソマトスタチンペプチド複合体を血漿中に添加し、37度で静置した。0、8、48時間後にサンプルを回収し、ソマトスタチン又はソマトスタチンペプチド複合体の量をHPLCMSで測定することで残存率を評価した。ソマトスタチン又はソマトスタチンペプチド複合体の残存率は、0時間で回収したサンプルのHPLCMS測定結果を100として、8時間後、48時間後の血漿中に残存する比率を算出することで評価した。2.実験結果各ソマトスタチン又はソマトスタチンペプチド複合体について、血漿安定性を解析した結果を、残存率として表9に示す。GAモジュールの部分ペプチドを付加していない天然ソマトスタチン比較例15は、8時間後には血漿中で完全に分解されていたのに対して、C末およびN末にGAモジュールの部分ペプチドを付加したソマトスタチンペプチド複合体実施例28及び29は、8時間後のラット血漿中でも56および80残存しており、48時間後においてもN末付加体では、23まで残存していた。このことから、GLP1と同様に本発明のGAモジュールの部分ペプチド付加により、ソマトスタチンペプチド複合体は著しく高い血漿安定性を獲得できることが明らかとなった。以上より、本発明のGAモジュールの部分ペプチドは、ソマトスタチンのような14残基の短いペプチドにも応用され、C末修飾だけでなく、N末修飾においても応用可能であることが判明した。また、ソマトスタチンはシステイン残基間において分子内架橋が存在することが報告されている。本試験の結果は、環状構造を有するペプチドにおいても、本発明のGAモジュールの部分ペプチドによる生体内安定性の改善が可能であることをも示している。<試験例7>ソマトスタチンペプチド複合体の活性強度比較試験例6において、血漿安定性が示されたソマトスタチンペプチド複合体の活性強度を評価するために、invitroのインスリン分泌抑制能を解析した。1.方法内在性のSSTR5を発現する、マウス由来のインスリノーマ細胞であるMIN6宮崎純一氏より分与を用いて、インスリン分泌抑制を評価した。MIN6をマルチプレートに播種し、48時間37°Cで培養した。その後、2mMグルコース溶液を含むKRH緩衝液NaCl119mM,KCl474mM,CaCl2254mM,MgCl2119mM,KH2PO4119mM,10mMHEPES緩衝液pH73,01BSAを含むを用いて2回洗浄後、1時間37°Cで静置した。上記の溶液を吸引除去後、ソマトスタチンペプチド複合体を含む20mMグルコース含有KRH緩衝液を添加し1時間37°Cで静置し、その上澄みを回収しインスリン分泌量を測定した。インスリンの測定は酵素結合免疫固着アッセイで行い、基質添加後450nm副波長620nmの吸光度を測定した。尚、本試験では、天然SRIFとGAmSRIFNH2実施例29について、1,3,10,30,100,300,1000nMの濃度で活性評価を行い、インスリン分泌の最大抑制率を算出した。ソマトスタチンペプチド複合体のインスリン分泌の最大抑制率は以下の式により算出した。インスリン分泌の最大抑制率x1002.実験結果ソマトスタチンペプチド複合体について、インスリン分泌抑制率を解析した結果を、活性強度として表10に示す。GAモジュールの部分ペプチドを付加していない天然ソマトスタチン比較例15に対し、ソマトスタチンペプチド複合体実施例29のインスリン分泌抑制率は90であり、GAモジュールの部分ペプチド付加でもソマトスタチン活性を保持することを確認した。これらの結果から、本発明のGAモジュールの部分ペプチドは、生理活性物質への付加により、生理活性物質の著しく高い血漿安定性の獲得と生理活性の保持を可能にし、生体内安定性が問題となる生理活性物質を実用化するための極めて有用な手段として利用できることが判明した。IVアミリン複合体の合成GLP1以外の生体内安定性が低い生理活性物質としてアミリンを選択し、検証を行った。アミリンのN末端に本発明のGAモジュールの部分ペプチドを付加し、アミリンペプチド複合体とした。アミリンペプチド複合体の合成は、固相合成によって行い、HPLCにより精製後、マススペクトルにより合成品を確認した。NH2は、C末端がアミド化されていることを示す。実施例30.GAmAmylinNH2配列番号67GAm:配列番号13比較例16.AmylinNH2配列番号66<試験例8>アミリン複合体の血漿安定性の評価アミリンペプチド複合体の生体内安定性を検証するため、invitroの血漿安定性を評価した。アミリン又はアミリンペプチド複合体を血漿中で一定時間処理した後に、未分解のアミリンペプチド複合体の変化量をHPLCMSで測定し、評価した。1.方法SDラットをジエチルエーテルで麻酔し、全採血を行い、血漿画分を分離した。最終濃度が05μmolLになるようにアミリン又はアミリンペプチド複合体を血漿中に添加し、37度で静置した。0、05、2、8時間後にサンプルを回収し、アミリン又はアミリンペプチド複合体の量をHPLCMSで測定することで残存率を評価した。アミリン又はアミリンペプチド複合体の残存率は、0時間で回収したサンプルのHPLCMS測定結果を100として、05、2、8時間後の血漿中に残存する比率を算出することで評価した。2.実験結果アミリン又はアミリンペプチド複合体について、血漿安定性を解析した結果を、残存率として表11に示す。GAモジュールの部分ペプチドを付加していない天然アミリン比較例16は、2時間後には血漿中で15に分解されていたのに対して、N末にGAモジュールの部分ペプチドを付加したアミリンペプチド複合体実施例30は、2時間後において、67まで残存していた。このことから、GLP1と同様に本発明のGAモジュールの部分ペプチド付加により、アミリンペプチド複合体は著しく高い血漿安定性を獲得できることが明らかとなった。以上より、本発明のGAモジュールの部分ペプチドは、生体内安定性が問題となる生理活性物質を実用化するための極めて有用な手段として利用できる。VグレリンGhrelinペプチド複合体の合成GLP1以外の生体内安定性が低い生理活性物質としてグレリンGhrelinを選択し、検証を行った。グレリンのC末端に本発明のGAモジュールの部分ペプチドを付加し、グレリンペプチド複合体とした。グレリンペプチド複合体の合成は、固相合成によって行い、HPLCにより精製後、マススペクトルにより合成品を確認した。NH2は、C末端がアミド化されていることを示す。実施例31.GhrelinGAmNH2配列番号69GAm:配列番号13比較例17.GhrelinNH2配列番号68<試験例9>グレリンペプチド複合体の血漿安定性の評価グレリンペプチド複合体の生体内安定性を検証するため、invitroの血漿安定性を評価した。グレリン又はグレリンペプチド複合体を血漿中で一定時間処理した後に、未分解のグレリン又はグレリンペプチド複合体の変化量をHPLCMSで測定し、評価した。1.方法SDラットをジエチルエーテルで麻酔し、全採血を行い、血漿画分を分離した。最終濃度が05μmolLになるようにグレリン又はグレリンペプチド複合体を血漿中に添加し、37度で静置した。0、05、2、8時間後にサンプルを回収し、グレリン又はグレリンペプチド複合体の量をHPLCMSで測定することで残存率を評価した。グレリン又はグレリンペプチド複合体の残存率は、0時間で回収したサンプルのHPLCMS測定結果を100として、05、2、8時間後の血漿中に残存する比率を算出することで評価した。2.実験結果グレリン又はグレリンペプチド複合体について、血漿安定性を解析した結果を、残存率として表12に示す。GAモジュールの部分ペプチドを付加していない天然グレリン比較例17は、2時間後には血漿中で14に分解されていたのに対して、C末にGAモジュールの部分ペプチドを付加したグレリンペプチド複合体実施例31は、2時間後においても49残存していた。以上より、本発明のGAモジュールの部分ペプチドは、脂肪酸付加されたペプチドにおいても応用されることが示された。このことから生体内安定性が問題となる生理活性物質を実用化するための極めて有用な手段として利用できる。"