"患者における制御性T細胞機能を上方制御する方法であって、このような上方制御を必要とする患者に、α-2B受容体作動薬を投与することを含む、方法。患者における制御性T細胞機能を上方制御する方法であって、このような上方制御を必要とする患者に、顕著なα-2A受容体作動薬活性を欠いたα-2受容体作動薬を投与することを含む、方法。前記制御性T細胞は、CD25、FoxP3T細胞である、請求項1または2に記載の方法。神経炎、ギランバレー症候群、リウマチ性関節炎、I型糖尿病、多発性硬化症、移植片対宿主病、自己免疫性ブドウ膜炎、眼性炎症、眼乾燥性疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、および再生不良性貧血から選択される疾患の治療を、このような治療を必要とする患者にα-2B受容体作動薬を投与することによって行う、方法。神経炎、ギランバレー症候群、リウマチ性関節炎、I型糖尿病、多発性硬化症、移植片対宿主病、自己免疫性ブドウ膜炎、眼性炎症、眼乾燥性疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、および再生不良性貧血から選択される疾患の治療を、このような治療を必要とする患者に、顕著なα-2A受容体作動薬活性を欠いたα-2受容体作動薬を投与することによって行う、方法。前記作動薬を初期の期間投与し、次いで、休薬期間が経過した後、前記作動薬を第2の期間投与する、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。前記初期、第2、および休薬期間は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、もしくは14日間、または1、2、3、もしくは4週間である、請求項6に記載の方法。前記α-2作動薬は、チオ尿素、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾール、およびオキサゾリン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。前記チオ尿素は、式の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項8に記載の方法。前記イミダゾリンは、式の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項8に記載の方法。前記イミダゾールは、からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項8に記載の方法。前記オキサゾリンは、式の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項8に記載の方法。前記α-2作動薬は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、RおよびR1は、独立して、ハロゲンまたはアルキルであり、R2は、Hであるか、あるいは非置換またはヘテロアリールもしくはアリールで置換されてもよいアルキルであり、Hetは、イミダゾリニルおよびオキサゾリニルからなる群から選択される、ヘテロシクリル基である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。式Iにおいて、RおよびR1は、独立して、ハロゲンまたはメチルであり、R2アルキルは、ピリジルであるヘテロアリールで置換されたメチルである、請求項13に記載の方法。前記式Iの化合物は、からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項13に記載の方法。前記α-2作動薬は、からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。α-2受容体作動薬α-2受容体作動薬は、α-2アドレナリン受容体を活性化させるような化合物である。この受容体には、A、B、およびCと示される3つのサブタイプが存在する。化合物は、α-2Bアドレナリン受容体において、ブリモニジンに対して25を超える有効性を有する場合、α-2B受容体作動薬であり、化合物は、α-2Cアドレナリン受容体において、ブリモニジンに対して25を超える有効性を有する場合、α-2C受容体作動薬であり、化合物は、α-2Bおよびα-2Cアドレナリン受容体の両方において、ブリモニジンに対して25を超える有効性を有する場合、α-2B/2C受容体作動薬である。定義は、相互に排他的ではなく、α-2B受容体作動薬である化合物は、α-2B/2C受容体作動薬でもあってもよく、α-2C受容体作動薬である化合物はまた、α-2B/2C受容体作動薬であってもよい。一実施形態において、本発明の方法は、α-2A受容体サブタイプにおける顕著な活性を欠いたα-2作動薬を使用する。作動薬は、その作動薬が、α-2A受容体サブタイプにおいて、40未満のブリモニジンの有効性を有する場合、顕著なα-2A受容体活性を欠いている。本発明の化合物には、したがって、α-2B受容体作動薬、顕著なα-2A活性を欠いたα-2B受容体作動薬、α-2C受容体作動薬、顕著なα-2A活性を欠いたα-2C受容体作動薬、α2B/2C受容体作動薬、顕著なα-2A活性を欠いたα2B/2C受容体作動薬が含まれる。前述の化合物のいずれも、α-2受容体以外の受容体に結合する場合であっても使用可能であり、例えば、α-1受容体作動薬は、α-1作動薬もまた、α-2Bおよびα-2C受容体サブタイプのうちの1つまたは両方において、ブリモニジンに対して25を超える有効性を有し、顕著なα-2A受容体活性を欠くことを条件に、使用可能である。内因性活性としても既知の有効性は、化合物によって達成される最大受容体活性の尺度であり、α-アドレナリン受容体活性の任意の容認されたアッセイ、例えばcAMPまたは受容体選択および増幅技術RSAT等を使用して判定することができる。有効性は、各受容体サブタイプについて、薬物の最大効果と標準的な作動薬の最大効果との比率または割合として表される。それ自体がα-2B受容体作動薬であるブリモニジンα-2Bアドレナリン受容体において、ブリモニジンの100の有効性を有するを、α-2Bアドレナリン受容体の標準的な作動薬として使用する。作動薬活性は、例えば、受容体選択および増幅技術RSATアッセイMessieretal.,Pharmacol.Toxicol.76:308-111995、環状AMPアッセイShimizuetal.,J.Neurochem.16:1609-16191969、および細胞センサマイクロフィジオメトリアッセイNeveetal.,J.Biol.Chem.267:25748-257531992を含む、種々のルーチンアッセイのうちの任意のものを使用して特徴付けることができる。このようなアッセイは、一般的に、単一のα-アドレナリン受容体サブタイプのみを自然に発現する細胞を使用して、または単一の組み換え型α-アドレナリン受容体サブタイプを発現するトランスフェクト細胞を使用して、行われる。アドレナリン受容体は、ヒト受容体、または類似の薬理学を有するヒト受容体の相同体であってもよい。RSATアッセイは、コンフルエント細胞の混合集団において受容体含有細胞の選択的な増殖をもたらす、接触阻止の受容体媒介性の損失を測定する。細胞数における増加は、所望であれば、高スループットまたは超高スループットのアッセイ形式で、β-ガラクトシダーゼ等の適切な検出可能マーカー遺伝子を用いて評価する。Gタンパク質、Gqを活性化させる受容体は、増殖性反応を誘発する。通常Giに結合するα-アドレナリン受容体は、Gq/i5と示される、Gi受容体認識ドメインを含有するハイブリッドGqタンパク質と共発現される場合に、RSAT反応を活性化させる。Conklinetal.,Nature363:274-61993。例示として、RSATアッセイは、本質的に次のように実行することができる。NIH-3T3細胞を、2×106細胞の密度で、15cmの皿に蒔き、10の仔ウシ血清を補充した、ダルベッコ変法イーグル培地に維持する。1日後、細胞を、p-SV-β-ガラクトシダーゼ5~10μg、受容体1~2μg、およびGタンパク質1~2μgをコードする哺乳動物発現プラスミドを用いたリン酸カルシウム沈殿によってコトランスフェクトする。トランスフェクション効率を増加させるために、担体DNA、例えば40μgのサケ精子DNAもまた含んでもよい。翌日に新鮮培地を添加し、1~2日後、細胞を採取して50個のアッセイアリコート中で凍結させる。トランスフェクトした細胞を解凍し、100μlの細胞を、例えば、96ウェルプレートにおいて、試験する化合物の100μlアリコートに、3通りで、アッセイする種々の濃度で添加する。72~96時間、37°Cでインキュベートを続ける。リン酸緩衝生理食塩水での洗浄後、β-ガラクトシダーゼ活性を、200μlの発色性基質リン酸緩衝生理食塩水中、3.5mMO-ニトロフェニル-β-D-ガラクトピラノシド/0.5NP-40を添加することによって判定し、30°Cで一晩インキュベートし、420nmで光学密度を測定する。吸光度は、酵素活性の尺度であり、細胞数に依存し、受容体媒介性の細胞増殖を反映する。各受容体における各薬物のEC50および最大効果すなわち、有効性を判定する。顕著なα-2A受容体活性を欠いたものを含む、α-2Bおよび-2C受容体作動薬は、当該技術分野で既知である。それらの構造、合成、および活性を含む、α-2作動薬に関する詳細情報は、米国特許第6,329,369号、同第6,534,542号、同第6,545,182号、同第6,787,517号、同第6,841,684号、および同第7,091,232号、米国特許出願公開第2003/0092766号、同第2004/0132824号、同第2004/0220402号、同第2005/0075366号、および同第2005/0267186号、ならびに米国特許出願第11/172,229号、同第11/232,323号、同第11/232,341号、同第60/613,870号、同第60/695,650号、同第60/747,444号、同第60/884,718号、同第60/917,828号、同第60/911,422号、同第60/911,478号、および同第60/948,389号に見出すことができ、これら全ての開示は、参照により本明細書に組み込まれる。いずれのα-2受容体作動薬のいずれの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、異性体、またはラセミ体も、本発明の方法において使用することができる。アルキルとは、直鎖または分枝鎖であってもよく、鎖中に約1個~約20個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約1個~約12個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約1個~約6個の炭素原子を含む。分枝鎖状とは、1つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、またはプロピルが、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。低級アルキルとは、直鎖または分枝鎖であってもよい鎖中に、約1個~約6個の炭素原子を有する基を意味する。アルキルは、非置換であってもよく、または任意で、同じか、もしくは異なってもよい、各置換基が、独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、オキシム例えば、=N-OH、-NHアルキル、-NHシクロアルキル、-Nアルキル2、-O-CO-アルキル、-O-CO-アリール、-O-CO-シクロアルキル、-SF5、カルボキシ、およびCOO-アルキルからなる群から選択される、1つ以上の置換基によって置換されてもよい。好適なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、およびt-ブチルが挙げられる。アルケニルとは、直鎖または分枝鎖であってもよい、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含み、鎖中に約2個~約15個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約2個~約12個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖中に約2個~約6個の炭素原子を有する。分枝鎖状とは、1つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、またはプロピルが、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。低級アルケニルとは、直鎖または分枝鎖であってもよい鎖中における、約2個~約6個の炭素原子を意味する。アルケニルは、非置換であってもよく、または任意で、同じかまたは異なってもよい、各置換基が、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、およびSアルキルからなる群から選択される、1つ以上の置換基で置換されてもよい。好適なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、n-ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが挙げられる。アルキレンとは、上に定義されるアルキル基からの水素原子の除去によって得られる、二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレン、およびプロピレンが挙げられる。アルキニルとは、直鎖または分枝鎖であってもよい、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含み、鎖中に約2個~約15個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約2個~約12個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖中に約2個~約4個の炭素原子を有する。分枝鎖状とは、1つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、またはプロピルが、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。低級アルキニルとは、直鎖または分枝鎖であってもよい鎖中における、約2個~約6個の炭素原子を意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、2-ブチニル、および3-メチルブチニルが挙げられる。アルキニルは、非置換であってもよく、または任意で、同じかまたは異なってもよい、各置換基が、独立して、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択される、1つ以上の置換基で置換されてもよい。アリールとは、約6個~約14個の炭素原子、好ましくは約6個~約10個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、任意で、同じかまたは異なってもよい、本明細書に定義されるような、1つ以上の環系置換基によって任意に置換されてもよい。好適なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。ヘテロアリールとは、約5個~約14個の環原子、好ましくは約5個~約10個の環原子を含み、環原子の1つ以上は、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄の、単独または組み合わせである、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約5個~約6個の環原子を含む。ヘテロアリールは、同じかまたは異なってもよく、本明細書に定義されるような、1つ以上の環系置換基によって任意に置換されてもよい。ヘテロアリール語幹名の前の接頭辞アザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、任意で、対応するNオキシドに酸化されてもよい。ヘテロアリールはまた、上に定義されるようなアリールに融合した、上に定義されるようなヘテロアリールを含んでもよい。好適なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドンN-置換ピリドンを含む、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4-トリアジニル、ベンゾチアゾリル等が挙げられる。用語ヘテロアリールはまた、部分的に飽和したへテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等を指す。アラルキルまたはアリールアルキルとは、アリールおよびアルキルが、前述の通りである、アリール-アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、2-フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。アルキルアリールとは、アルキルおよびアリールが、前述の通りである、アルキル-アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。好適なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。シクロアルキルとは、約3個~約10個の炭素原子、好ましくは約5個~約10個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約5個~約7個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じかまたは異なってもよい、上に定義されるような、1つ以上の環系置換基によって任意に置換されてもよい。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、1-デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等が挙げられる。シクロアルキルアルキルとは、アルキル部分上に定義されるを介して、親核へ結合される、上に定義されるようなシクロアルキル部分を意味する。好適なシクロアルキルアルキルの非限定的な例には、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル等が挙げられる。シクロアルケニルとは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、約3個~約10個の炭素原子、好ましくは約5個~約10個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約5個~約7個の環原子を含む。シクロアルケニルは、任意で、同じかまたは異なってもよい、上述のような1つ以上の環系置換基によって任意に置換されてもよい。好適な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ-1,3-ジエニル等が挙げられる。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。シクロアルケニルアルキルとは、アルキル部分上に定義されるを介して親核に結合される、上に定義されるようなシクロアルケニル部分を意味する。好適なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例には、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等が挙げられる。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素、および臭素である。環系置換基とは、例えば、環系上で利用可能な水素を置換する、芳香族または非芳香族の環系に結合される置換基を意味する。環系置換基は、同じかまたは異なってもよく、それぞれが、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-SF5、-OSF5アリールに対して、-O-CO-アルキル、-O-CO-アリール、-O-CO-シクロアルキル、-C=N-CN-NH2、-C=NH-NH2、-C=NH-NHアルキル、オキシム例えば、=N-OH、-NY1Y2、-アルキル-NY1Y2、-CONY1Y2、-SO2NY1Y2、および-SO2NY1Y2からなる群から選択され、式中、Y1およびY2は、同じかまたは異なってもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から選択される。環系置換基はまた、環系上で、2つの隣接する炭素原子上の2つの利用可能な水素各炭素上の1つのHを同時に置換する単一部分を意味しうる。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、-CCH32-等であり、例えば、等の部分を形成する。ヘテロアリールアルキルとは、アルキル部分上に定義されるを介して、親核に結合される、上に定義されるようなヘテロアリール部分を意味する。好適なヘテロアリールの非限定的な例には、2-ピリジニルメチル、キノリニルメチル等が挙げられる。ヘテロシクリルとは、約3個~約10個の環原子、好ましくは約5個~約10個の環原子を含み、環系の原子の1つ以上が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄の、単独または組み合わせである、非芳香族の飽和単環式または多環式の環系を意味する。この環系には、隣接する酸素および/または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約5個~約6個の環原子を含む。ヘテロシクリル語幹名の前の接頭辞アザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中のいずれのNHも、例えば、-NBoc、-NCBz、-NTos基等として保護されて存在することができ、このような保護はまた、本発明の一部であると考えられる。ヘテロシクリルは、任意で、同じかまたは異なってもよい、本明細書に定義されるような、1つ以上の環系置換基によって置換されてもよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、任意で、対応するN-オキシド、S-オキシド、またはS,S-ジオキシドに酸化されてもよい。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等が挙げられる。ヘテロシクリルは、また、式中、=Oが、同じ環炭素原子上で、2つの利用可能な水素を置換する、上に定義されるようなヘテロシクリル環を含む。このような部分の例は、ピロリドンである。ヘテロシクリルアルキルとは、アルキル部分上で定義されるを介して親核に結合される、上で定義されるようなヘテロシクリル部分を意味する。好適なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例には、ピペリジニルメチル、およびピペラジニルメチル等が挙げられる。ヘテロシクレニルとは、約3個~約10個の環原子、好ましくは約5個~約10個の環原子を含み、環系の原子の1つ以上が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子の単独または組み合わせであり、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合または炭素-窒素二重結合を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。この環系には、隣接する酸素および/または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約5個~約6個の環原子を含む。ヘテロシクレニル語幹名の前の接頭辞アザ、オキサ、またはチアは、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、任意で、1つ以上の環系置換基で置換されてもよく、環系置換基は、上に定義される通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、任意で対応するN-オキシド、S-オキシド、またはS,S-ジオキシドに酸化されてもよい。好適なヘテロシクレニル基の非限定的な例には、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2-ジヒドロピリジニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、2-イミダゾリニル、2-ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]へプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等が挙げられる。ヘテロシクレニルはまた、式中、=Oが、同じ環炭素原子上の2つの利用可能な水素を置換する、上述のようなヘテロシクレニル環を含む。このような部分の例は、ピロリジノンである。ヘテロシクレニルアルキルとは、アルキル部分上で定義されるを介して親核に結合される、上で定義されるようなヘテロシクレニル部分を意味する。本発明のヘテロ原子含有環系においては、N、O、またはSに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在しないこと、ならびに、別のヘテロ原子に隣接する炭素原子上にNまたはS基は存在しないことに留意されたい。したがって、例えば、環において、2および5で表される炭素に直接結合する-OHは存在しない。例えば、部分等、互変異性型は、本発明のある実施形態において、同等物と考えられることにもまた、留意されたい。アルキニルアルキルとは、アルキニルおよびアルキルが、前述の通りである、アルキニル-アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介する。好適なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。ヘテロアラルキルとは、ヘテロアリールおよびアルキルが、前述の通りである、ヘテロアリール-アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、およびキノリン-3-イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。ヒドロキシアルキルとは、アルキルが、前に定義される通りである、HO-アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび2-ヒドロキシエチルが挙げられる。アシルとは、種々の基が前述の通りである、H-CO-、アルキル-CO-、またはシクロアルキル-CO-基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。好適なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。アロイルとは、アリール基が、前述の通りである、アリール-CO-基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好適な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび1-ナフトイルが挙げられる。アルコキシとは、アルキル基が、前述の通りである、アルキル-O-基を意味する。好適なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、およびn-ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。アリールオキシとは、アリール基が、前述の通りである、アリール-O-基を意味する。好適なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。アラルキルオキシとは、アラルキル基が、前述の通りである、アラルキル-O-基を意味する。好適なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシ、および1-または2-ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。アルキルチオとは、アルキル基が、前述の通りである、アルキル-S-基を意味する。好適なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。アリールチオとは、アリール基が、前述の通りである、アリール-S-基を意味する。好適なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。アラルキルチオとは、アラルキル基が、前述の通りである、アラルキル-S-基を意味する。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。アルコキシカルボニルとは、アルキル-O-CO-基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。アリールオキシカルボニルとは、アリール-O-CO-基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。アラルコキシカルボニルとは、アラルキル-O-CO-基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する。アルキルスルホニルとは、アルキル-SO2-基を意味する。好ましい基は、アルキル基が、低級アルキルであるようなものである。親部分への結合は、スルホニルを介する。アリールスルホニルとは、アリール-SO2-基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。用語置換されたとは、指定された原子上の1つ以上の水素が、既存の状況下で指定された原子の通常の原子価が超過していないこと、およびその置換が、安定な化合物をもたらすことを条件に、示される基からの選択で置換されていることを意味する。置換基および/または変数の組み合わせは、このような組み合わせが、安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容される。安定な化合物または安定な構造体により、反応混合物からの有用な純度への単離、および効果的な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に頑強である化合物を意味する。用語任意に置換されたとは、指定された基、ラジカル、または部分での任意の置換を意味する。化合物に対する用語精製された、精製された形態にある、または単離および精製された形態にあるとは、合成プロセス例えば、反応混合物もしくは自然源またはその組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に対する用語精製された、精製された形態にある、または単離および精製された形態にあるとは、本明細書に記載もしくは当業者に周知の標準的な解析技術によって特徴付け可能であるために十分な純度の、精製プロセスまたは本明細書に記載もしくは当業者に周知のプロセス例えば、クロマトグラフィー、再結晶化等から得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。本明細書に記載の文章、スキーム、実施例、および表中において、不十分な原子価を有するいずれの炭素ならびにヘテロ原子も、その原子価を満たすのに十分な数の水素原子複数を含むを有するものと考えられることにもまた、留意されたい。さらに、これらの水素原子のうちの任意の1つまたはそれ以上は、重水素であってもよい。化合物中の官能基が、保護されていると称される場合、これは、その基が、化合物が反応に供される際、保護された部位での望ましくない副反応を排除するために、修飾された形態にあることを意味する。好適な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教本、例えば、T.W.Greeneetal,ProtectiveGroupsinorganicSynthesis1991,Wiley,NewYorkへの参照によって、理解されるであろう。任意の変数例えば、アリール、ヘテロ環、R2等が、任意の構成物または式Iにおいて、複数回発生する場合、各発生におけるその定義は、他の全ての発生におけるその定義から独立している。本明細書に使用される際、用語組成物は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的にもたらされるいずれの生成物をも包含することを意図する。薬学的に許容される塩α-2受容体作動薬は、それらの薬学的に許容される塩として使用可能である。薬学的に許容される塩は、それが投与される対象およびそれが投与される状況において、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、いずれの追加的な有害効果または悪影響をも及ぼさない、任意の塩である。薬学的に許容される塩はまた、酸、別の塩、または酸もしくは塩に変換されるプロドラッグの投与の結果として、インビボで生じる任意の塩を指す。酸性官能基の薬学的に許容される塩は、有機または無機塩基に由来してもよい。塩は、一価または多価イオンを含んでもよい。無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムが、特に興味深い。有機塩は、アミン、特にアンモニウム塩、例えば、モノ、ジ、およびトリアルキルアミン、またはエタノールアミンで生成されてもよい。塩はまた、カフェイン、トロメタミン、および類似の分子で形成されてもよい。塩酸または何らかの他の薬学的に許容される酸は、アミンまたはピリジン環等の塩基性基を含む化合物で、塩を形成することができる。プロドラッグ本発明の組成物または方法において、任意のα-2受容体作動薬のプロドラッグを使用することができる。プロドラッグは、投与後に治療的に活性な化合物に変換される化合物であり、その用語は、本明細書において、一般的に当該技術分野で理解されるものと同程度に広範に解釈されるべきである。本発明の範囲を制限するように意図するものではないが、変換は、エステル基または何らかの他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。必ずしもそうとは限らないが、一般的に、プロドラッグは、不活性であるか、またはそれが変換された治療的に活性な化合物よりも活性が低い。本明細書に開示される化合物のエステルプロドラッグが、特に企図される。エステルは、C1のカルボン酸すなわち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸由来であってもよく、またはエステルは、フェニル環等、分子の別の部分のカルボン酸官能基に由来してもよい。制限するように意図するものではないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステル、またはヘテロアリールエステルであってもよい。これに関してプロドラッグの定義、用語アルキルは、当業者によって一般的に理解される意味を有し、直鎖、分枝鎖、または環状アルキル部分を指す。エステルのアルキル部分が、1個~6個の炭素原子を有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ならびに1個~6個の炭素原子を有するそれらの組み合わせ等を含むが、これらに限定されない、C16アルキルエステルが、特に有用である。本発明のα-2受容体作動薬は、合成的に生成することができるか、またはプロドラッグの投与後に、体内で生成されてもよい。したがって、用語α-2受容体作動薬は、製造プロセスによって生成される化合物、および別の薬物が投与される際にインビボでのみ形成されるような化合物の両方を包含する。異性体およびラセミ体本発明の組成物および方法において、α-2受容体作動薬の鏡像異性体、立体異性体、または他の異性体を使用することができる。さらに、本発明の組成物および方法において、ラセミ混合物または1つもしくは両方のラセミ体を、任意の比率で使用することができる。用量投与の正確な用量および頻度は、患者の病状の重症度および性質、投与の形態、採用される具体的な化合物の効能および薬力学、ならびに処方医師の判断に依存する。用量を判定することは、十分に当業者の能力の範囲内である日常的な事柄である。一般的に、α-2受容体作動薬は、治療有効用量、すなわち、所望の治療効果をもたらすのに十分な用量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物α-2B受容体作動薬、顕著なα-2A活性を欠いたα-2B受容体作動薬、α-2C受容体作動薬、顕著なα-2A活性を欠いたα-2C受容体作動薬、α2B/2C受容体作動薬、および顕著なα-2A活性を欠いたα2B/2C受容体作動薬は、長期的な緩和、すなわち、化合物を休薬した後、1日間以上持続する緩和を提供する。したがって、一実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物を、初期の期間投与し、次いで、休薬期間が経過した後、第2の期間投与することを含む。初期、第2、および休薬期間は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、もしくは14日間、または1、2、3、もしくは4週間であってもよく、同じかまたは異なってもよい。したがって、例えば、本発明の化合物を、3日間投与し、次いで、化合物の最終投与の3日後すぐに、再度化合物を3日間投与してもよく、または本発明の化合物を2週間投与し、次いで、化合物の最終投与の1週間後すぐに、再度化合物を1週間投与してもよい。別の実施形態において、初期および第2の期間は可変であり、休薬期間は不変である。このような実施形態において、初期および第2の期間は、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、もしくは14日間、または1、2、3、もしくは4週間である。したがって、例えば、本発明の化合物を、少なくとも3日間投与し、次いで、化合物の最終投与の6日後すぐに、再度化合物を少なくとも3日間投与してもよく、または本発明の化合物を少なくとも1週間投与し、次いで、化合物の最終投与の1週間後すぐに、再度化合物を少なくとも1週間投与してもよい。賦形剤および投与形態当業者は、α-2受容体作動薬が、当該技術分野で周知の薬学的に許容される賦形剤と混合されてもよいことを、容易に理解するであろう。全身的に投与される薬学的組成物は、経口もしくは非経口投与、吸入、または眼もしくは皮膚への局所投与に好適な、粉末、丸剤、錠剤等として、または溶液、乳剤、懸濁液、エアロゾル、シロップ、またはエリキシルとして調合することができる。固形の投与形態または薬剤については、非毒性の担体には、医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、ポリアルキレングリコール、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムが挙げられるがこれらに限定されない。固形の投与形態は、コーティングされていなくてもよく、または、それらは、胃腸管での分解および吸収を遅らせ、それによって、長期間にわたって持続した作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン等の時間遅延物質が、採用されてもよい。それらはまた、制御放出のための浸透性治療的錠剤を形成するために、米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号、同第4,265,874号に記載の技術によってコーティングされてもよい。液体の薬学的に投与可能な投与形態は、例えば、それによって溶液または懸濁液を形成するための、例えば、水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセロール、エタノール等の担体中の、1つ以上の現在有用な化合物および任意の薬学的アジュバントの溶液または懸濁液を含んでもよい。所望であれば、投与される薬学的組成物はまた、少量の湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等の非毒性の補助剤を含有してもよい。これらの補助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。このような投与形態を調製する実際の方法は、当業者に既知であるか、または明らかであり、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,16thEdition,1980を参照されたい。投与される製剤の組成物は、いずれの事例においても、多数の現在有用な化合物の1つ以上を、所望の治療効果を提供するために効果的な量で含有する。非経口投与は、一般的に、皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかの注入によって特徴付けられる。注入可能物質は、液体溶液もしくは懸濁液、注入前の液体溶液もしくは懸濁液に好適な固形形態、または乳剤のいずれかとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等である。さらに、所望であれば、投与される注入可能な薬学的組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等、少量の非毒性補助剤を含有してもよい。T細胞の活性化T細胞は、遺伝子再構成の結果として生成される、特異的なT細胞受容体TCRを有するリンパ球の類である。T細胞は、多様な役割を有し、それは、T細胞の異なるサブセットの分化によって達成され、遺伝子発現の別の形式によって認識可能である。いくつかの主要なT細胞のサブセットは、TCR-α/βおよびTCRγ/δ等の受容体発現、ならびにインバリアントナチュラルキラー細胞に基づいて認識される。他のT細胞のサブセットは、表面分子およびそこから分泌されるサイトカインによって定義される。例えば、Tヘルパー細胞CD4細胞はサイトカインを分泌し、B細胞および細胞傷害性T細胞の生存およびエフェクター機能の実行を助ける。細胞傷害性T細胞CTLは、一般的にCD8細胞であり、それらは、感染細胞または腫瘍細胞等の標的細胞を破壊することに特化する。ナチュラルキラーNK細胞は、T細胞に関連するがTCRを有さず、寿命はより短いが、いくつかの機能をT細胞と共有し、サイトカインを分泌して数種類の標的細胞を破壊することが可能である。ヒトおよびマウスの末梢血は、T制御性表現型Treg、すなわちCD4およびCD25抗原の両方に陽性であるものすなわち、CD25にも極めて陽性であるCD4T細胞を発現するT細胞リンパ球の小集団を含有する。まずマウスにおいて特徴付けると、それらは、リンパ節および脾臓CD4T細胞集団の6~10を構成し、このCD4CD25細胞の集団は、ヒト末梢血単核細胞PBMCのおおよそ5~10のみ、またはCD4T細胞の2~7に相当するが、より明確なCD4およびCD25細胞の集団を示すドナーもいる。約1~2のヒト末梢血PBMCは、CD4に陽性CD4およびCD25に鮮明に陽性CD25の両方である細胞である。Treg細胞の複数のサブセットが存在するBluestoneetal.,NatureRev.Immunol.,3:2532003。制御性細胞の1つのサブセットは、胸腺において発達する。胸腺由来のTreg細胞は、細胞間の接触を伴うサイトカイン非依存性機構によって機能するShevach,NatureRev.Immunol.2:3892002。それらは、自己寛容の誘発および維持、ならびに自己免疫の防止に必須であるShevach,Annu.Rev.Immunol.18:423-4492000、Stephensetal.,2001、Taamsetal.,2001、Thorntonetal.,1998、Salomonetal.,Immunity12:431-4402000、Sakaguchietal.,Immunol.Rev.182:18-322001。これらの専門的な制御性細胞は、胸腺欠失を回避した自己反応性T細胞の活性化および増殖を防止するか、または胸腺外抗原を認識し、したがって、それらは、恒常性および免疫制御のため、ならびに自己免疫の発達から宿主を保護するために、重要であるSuri-Payeretal.,J.Immunol.157:1799-18051996、Asanoetal.,J.Exp.Med.184:387-3961996、Bonomoetal.,J.Immunol.154:6602-66111995、Willerfordetal.,Immunity3:521-5301995、Takahashietal.,Int.Immunol.10:1969-19801998、Salomonetal.,Immunity12:431-4402000、Readetal.,J.Exp.Med.192:295-3022000。したがって、免疫制御性CD4CD25T細胞は、しばしば、専門的な抑制細胞と称される。しかしながら、Treg細胞はまた、成熟した、末梢CD4T細胞の活性化によって生成することもできる。研究は、末梢に由来するTreg細胞が、形質転換成長因子-βTGF-βおよびIL-10等の免疫抑制サイトカインを生成することによって、それらの阻害活性を媒介することを示したKingsleyetal.,J.Immunol.168:10802002、Nakamuraetal.,J.Exp.Med.194:629-6442001。抗原特異的活性化の後、これらのTreg細胞は、CD4またはCD25のいずれかのT細胞の増殖を非特異的に抑制することができるBaecher-Allanetal.,J.Immunol.1673:1245-12532001による、低用量固定化抗-CD3mAb系共培養抑制因子アッセイにおけるFACSソート処理によって示される。近年、RileyらHumanTregulatorycelltherapy:takeabillionorsoandcallmeinthemorning,Immunity,305,656-6652009は、制御性T細胞が、免疫活性化を伴ういくつかの病的状態において、重要であることを示したRileyetal.,2009。CD25、FoxP3Tregは、通常型CD4ヘルパーT細胞、B細胞抗体生成、CD8細胞傷害性活性、ならびに抗原提示細胞の機能および成熟を含む、多数の細胞型の機能を抑制することによって、免疫応答炎症および組織破壊を阻止する能力を有するTangBluestone,2008。Tregの頻度減少または機能不全が、多数のヒト疾患において報告されているTranShevach,2009。一実施形態において、本発明の方法は、制御性T細胞機能を上方制御するために、α-2作動薬を、このような上方制御が有益であろう患者に投与することを含む。別の実施形態において、制御性T細胞は、CD25、FoxP3T細胞である。別の実施形態において、本発明の方法は、神経炎、ギランバレー症候群、リウマチ性関節炎、I型糖尿病、多発性硬化症MS、移植片対宿主病GVHD、自己免疫性ブドウ膜炎、眼性炎症、眼乾燥性疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、および再生不良性貧血等の疾患を治療するために、α-2作動薬を投与することを含む。本発明を、以下の実施例によって例示する。これは、例示目的でのみ提供され、さらに多くの実施形態が可能である。制御性T細胞に対するα-2B作用の根拠発明者らは、α2B選択的化合物が、免疫関連機構を介して、神経因性疼痛の状態を制御するかどうかを試験した。α2B作動薬である化合物Aでの治療は、脊髄神経結紮手術に誘発されたIL-2レベルの増加を軽減した表1。IL-2は、T-リンパ球増殖を制御するために必須の炎症促進性サイトカインである。この発見は、急性および慢性異痛症の回復米国特許第7,345,065に記載され、その開示は参照により本明細書に組み込まれるへのα2B作動薬の作用が、免疫細胞、特にT細胞を介して媒介され得ることを示す。発明者らはまた、qPCRにより、ヒトTリンパ球の異なるサブタイプにおいてα2B受容体の発現は観察したが、α2A受容体の発現は観察しなかった。発明者らの知る限り、これは、T細胞におけるα2B受容体サブタイプの発現の初の実証である図1。α2B-受容体作動薬によって媒介される、持続痛の軽減機構における、免疫細胞の役割についての更なる根拠は、異なる構造を有する第2のα2B作動薬である化合物Bの鎮痛効果が、免疫抑制薬FK506で阻止可能であるという事実によって得られた表2。この発見は、α2B受容体に誘発された長期的な異痛症の回復は、FK506がT-リンパ球活性化の強力な遮断薬であることが示されたため、活性化されたリンパ球の存在を必要とすることを示唆するSmalletal,1996。この発見は、異なる構造を有する、さらに別のα2B作動薬である化合物Cを用いて確認され、FK506においては、脊髄結紮モデルにおいて、化合物Cの長期的な鎮痛活性を阻止することが可能であった表3。さらに、発明者らは、α2B-受容体媒介の効果に関与するT細胞のサブタイプについて調査しており、α2B-受容体作動薬で治療された神経因性疼痛を有する動物のリンパ器官において、制御性T細胞Tregの数の有意かつ持続的な増加を観察する図2。発明者らは、未感作動物において、Treg細胞数への化合物の影響を観察しなかった。これは、α2B-受容体作動薬のTreg細胞への作用は、抗原刺激に依存性であり、Treg細胞の抗原選択的な増大が存在し得ることを示唆する。多発性硬化症モデルにおけるα-2B作動薬の効果発明者らは、α2B-受容体作動薬のこの機構が、病理学的T細胞活性の第2のモデルである、多発性硬化症のモデル、および第2の種に汎用化可能であることを示した。実験的自己免疫性脳脊髄炎の再発寛解型を引き起こす、プロテオリピドタンパク質で免疫付与したマウスにおいて、化合物B3mg/kg/日、浸透圧ミニポンプによるは、Treg数を選択的に高め、疼痛を減少させた図3。他のT細胞媒介性疾患モデルにおける研究神経因性疼痛のChungモデルおよびMS誘発の疼痛モデルにおけるα2B-受容体作動薬媒介効果の機構の研究は、リンパ器官中の推定制御性T細胞Tregsの数の有意かつ持続的な増加を示した。発明者らは、疾患の臨床経過への効果についてMSモデルにおいて、ならびに自己免疫性ブドウ膜炎、内毒素誘発のブドウ膜炎、および眼乾燥性疾患において、α2B-受容体作動薬をさらに研究した。実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEの再発寛解型を引き起こす、プロテオリピドタンパク質で免疫付与したマウスにおいて、臨床疾患発達時の化合物Bでの治療は、MSの症状の緩和に有意な効果を有する図4。7日目~10日目の治療は、14日目p<0.01および24日目の再発時、臨床スコアを減少させた。マウスを継続的に治療する場合、同様の結果が得られる。EAEにおいて、炎症促進性CD4T細胞および他の炎症性細胞は、末梢中で増殖し、中枢神経系CNSに浸潤し、それが進行性麻痺を特徴とする脱髄につながる。研究の終わりに、フローサイトメトリーを介するCNS中への免疫細胞の浸潤の分析は、化合物Bでの治療が、免疫細胞の存在を有意に減少させたことを明らかにした図5。これは、化合物Bが、CNS中の病原性T細胞の存在を阻止し、脳脊髄炎の緩和をもたらしたことを示す。化合物Cもまた、EAEにおいて同様の効果を示した。7日目~13日目の1日3回の経口投与3mg/kg/日の後、臨床スコアは、ビヒクルで治療した13日目~24日目のマウスと比較して、有意に減少した図6。37日目におけるフローサイトメトリーを介したCNS中の免疫細胞の分析は、化合物Cが、脊髄における制御性T細胞CD4CD25hiFoxP3の頻度を増加させたことを明らかにした図7。発明者らはまた、眼のT細胞媒介性炎症のモデルにおいて、α2B作動薬の有用性を調査するために研究を行った。実験的自己免疫性ブドウ膜炎EAAUは、前部の疾患をもたらす、抗原特異的なT細胞媒介性自己免疫応答を示す。EAAU誘発1日3回、3日間の経口投与に続いての浸透圧ミニポンプを介する投与に続いて、1日目~18日目、または7日目~18日目に1mg/kg/日で投与した、化合物Bは、前部の炎症を部分的に抑止することに効果的であった。化合物Bは、前部ブドウ膜炎の臨床スコアを減少させ、房水中の炎症細胞数を減少させた図8。さらに、化合物Bは、血中の好中球数の減少でわかるように、免疫応答を正常化させることに効果があることがわかり、血中のリンパ球集団を正常化し、脾臓中のCD4T細胞集団を正常化した。化合物Bの同様の効果が、急性内毒素誘発ブドウ膜炎EIUモデルにおいても観察された。化合物B1mg/kg/日、浸透圧ミニポンプにより送達は、未治療またはビヒクル治療生理食塩水対照と比較すると、EIUラットの房水へのタンパク質の浸出を有意に阻害した図9。LPS刺激の結果としての血中好中球の増加および血中リンパ球集団の減少は、化合物Bによって有意に正常化されたが、ビヒクル治療は正常化されなかった図10。眼乾燥性疾患のモデルにおける養子移入研究は、眼性炎症へのα2B作動薬の効果は、T細胞に関与することを示す。3mg/kg/日の化合物Bまたはビヒクル3日間の経口での1日3回の投薬に続いて浸透圧ミニポンプを介する投薬で治療したマウスにおける、10日間の送風機誘発の乾燥ストレスの後、CD4T細胞を、採取し同種のヌードマウスに移入した。化合物Bで治療したマウス10日間の送風機への露出中からT細胞を受容した受容マウスは、眼乾燥性疾患に寄与する主要なサイトカインである、サイトカインIL-17およびTNFαのレベルを有意に減少させた図11。化合物Bを、治療形態においてもまた試験し、その治療3mg/kg/日、浸透圧ミニポンプを介しては、事前に送風機に晒したマウスに対して施された。この形態においてもまた、化合物Bは、シクロスポリンAと同程度に、杯細胞損失および結膜へのT細胞の浸潤を有意に阻止した図12。これらの研究は、化合物B、化合物C、および他のα2B作動薬の機構が、免疫調節に関与するという仮説を支持する。方法ラットの脊髄神経結紮モデルラットのSNLまたはChungモデルは、神経因性疼痛の認められた標準的な動物モデルであり、症状保護挙動、機械的異痛症および薬理剤による軽減に関して、ヒト灼熱痛症状を模倣すると考えられる。例えば、モルヒネは、接触性異痛症を軽減しないが、一方でガバペンチン30mg/kg、経口は、異痛症の50の軽減をもたらす。SNLモデルは、記載のように、接触性異痛症または軽い接触に対する感受性を発生させる、L-5およびL-6の脊髄神経を堅く結紮することによって実行したKimandChung,1992。雄性のスプラーグドーリーラット100~120グラム、CharlesRiver,Wilmington,MAは、イソフルラン/酸素混合物の吸入を通じて麻酔した。手術部位を剪毛し、ベタジンで調製した。切開を、第XIII胸椎から仙骨に向かって行った。筋肉を、L4~S2のレベルで脊髄の椎骨左側から分離した。L6椎骨を配置し、次いで、L4~L6脊髄神経を視覚的に特定するために、小型の骨鉗子で横突起を注意深く除去した。L5およびL6脊髄神経を単離し、6-0絹糸で堅く結紮した。完全な恒常性を確認し、次いで、創傷を縫合した。手術持続時間は、おおよそ20分であった。少量の抗生物質軟膏を切開範囲に塗布し、制御された加熱温度照明下で、動物をプラスチック製回復ケージに移した。動物には、術後、研究する現象である疼痛症候群の発達を阻害することになるため、いずれの局所または局部麻酔も施さなかった。異痛症を、文献中に記載のように、アップダウン式で手術の後足中央の足底領域への一連の8つのVonFreyヘアを用いた刺激によって、Chung手術を受けた動物において定量化するDixon,1980。VonFreyヘアを、50閾値が、確立されるまで、応答に応じてアップダウン式で適用させる。VonFreyヘアを、それらを曲げるのに十分な程度の力で、手術の足の足底表面に適用させる。肯定反応は、足が敏速に引き出されると、記録される。8つのVonFreyヘア、3.61、3.84、4.08、4.31、4.56、4.74、4.93、および5.18を使用し、0.25~15グラムのグラム重量を得た。VonFrey分析:平均±平均値の標準誤差:平均=異痛症回復の平均平均値の標準誤差=標準誤差/nの平方根化合物での試験を、手術の2~3週間後に行い、安定した異痛症を確立する。全ての実験動物において、ベースライン測定を、薬物投与前、続いて、Alzet浸透圧ミニポンプでの投薬の24時間および5~23日後に、取得した。調査官には、薬物群の識別は知らされなかった。異痛症回復は、次のように計算した。[投薬後の閾値-投薬前の閾値/15-投薬前の閾値]×100マウスにおけるプロテオリピド誘発の実験的自己免疫性脳脊髄炎実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEのマウスモデルを、MSの根本的な免疫病原性機構を理解するために、広く使用した。ミエリン結合タンパク質MBP、プロテオリピドタンパク質PLP、およびミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質MOG等のミエリンタンパク質で免疫付与したマウスは、MSを有する患者に多数の類似点を示すFrieseetal.,2006。T細胞、マクロファージ、および抗体を含む、免疫系の構成要素は、EAEマウスにおけるミエリン破壊の重要な寄与因子である。さらに、炎症はまた、尾部弾力性の損失、異常歩行、および部分的から完全な後肢麻痺を含む、神経機能不全の臨床的兆候に至る、多発病巣領域の脱髄を発生させる。PLP誘発のEAEモデルは、CNS炎症および脱髄、ならびにMS関連疼痛の発症機構、すなわちAllerganにおいてここで最適化した多重標的型概念を、同時に調査する能力を提供する。滅菌技術を使用して、プロテオリピドタンパク質ミエリンペプチドPLP139-159:CHCLGKWLGHPDKFVGITYALを、不完全フロイントアジュバントIFAと1:1で混合する最終濃度2mg/mlPLP。8~10週齢の雌性SJLマウスTaconicに、26Gの針を使用して、100μlのPLP/IFA200μgのPLP/注入を、右および左両方の足側面に皮下注入する0日目。このプロトコルを使用して免疫付与したマウスは、寛解/臨床改善の期間を有する運動障害の発作を伴う再発寛解型臨床経過を経験する。さらに、これらのマウスは、臨床寛解の期間中に、最も顕著な強い疼痛表現型を示す。このプロトコルを使用して、SJLマウスにおけるPLP誘発のEAEの発病は、約90~100の発生率で生じ、一般的に、免疫付与後約12日までに明白となり、14~21日までに疾患のピークに達する。PLP-EAEマウスは、神経障害の身体症状を示し、尾部弾力性の部分的な損失から、部分~完全後肢麻痺へと進行する。最大75のマウスは、運動障害後肢の衰弱および麻痺の発現が伴われる寛解期間を伴う、再発寛解型臨床経過を経験する。組織学的に、マウスは、脳および脊髄の白質管有髄軸索を含む領域内の広範な炎症、炎症細胞の進行性浸潤および蓄積、脱髄、ならびに軸索損失を示す。重度のEAEを有するマウスは、広範な細胞浸潤、広範囲に及ぶ脱髄病巣を示す。PLP免疫付与型マウスは、典型的に、神経障害の最初の発症時14~21日目に、最も重度の臨床疾患を示す。一般的に、疼痛表現型は、最初の脱髄発症からの寛解後に、最も顕著に発症し、マウスが安楽死するまで持続する。マウスは、行動障害について、0-異常なし、1-尾部弾力性の部分的な損失部分的な尾部の引きずり、2-尾部弾力性の損失および後肢の衰弱、3-不安定歩行および部分的な後肢麻痺、4-完全な後肢麻痺、ならびに5-瀕死または死亡、の0~5段階で、日常的に視覚的に採点した。採点は、マウスを屠殺するまで、免疫付与7日後に開始して1日~2日おきに実行した。異痛症を、前述のようにVonFreyヘア法により測定した。研究の最後に、脾臓、頸部リンパ節、脊髄、および脳を収集してフローサイトメトリーを行った。マウスにおける乾燥、乾燥ストレスDSC57BL/6C57BL/6NTacおよびB6.Cg/NTac-Foxn1nuNE9を、Taconic,Inc.Germantown,NYから購入した。マウスを、6~10週齢で使用した。動物実験の認可は、theAllerganAnimalCareandUseCommitteeから得た。全ての研究は、AssociationforResearchinVisionandOphthalmologyのUseofAnimalsinOphthalmicandVisionResearchについての記載に従った。文献に記載のように、1日3回、左側と右側に交互に臭化水素酸スコポラミン0.5mg/0.2ml、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOの皮下注入でマウスを処置することによって、眼乾燥を誘発させたNeiderkornetal,2006。マウスを、送風機ケージの各側面に1つの送風機からの通気を可能にするために、ケージの各側面に孔あきプラスチックスクリーンを有するケージに、16時間/日、フード内に入れたAirCleanSystems,Raleigh,NC。室内湿度を、40未満に維持した。乾燥ストレスDSを、連続10日間、誘発した。脾臓および頸部リンパ節CLNを、DSおよびNSに供したマウスから収集し、1つのドナーに対応する脾臓またはCLNCD4細胞のいずれかを、同種ヌードマウスに腹腔内移入した。1つの脾臓に対応するT細胞は、5×107個の細胞に等しい。3日後に、分析のために試料を収集した。涙液収集のために、1.5μLのPBSを各眼に入れ、次いで1μLの涙液を、両眼から収集し、8μLのサイトカインアッセイ緩衝液Beadlyte、Millipore,Billerica,MAに入れた。緩衝液および涙液を、外眼角の涙液メニスカスに設置した、1μL容積のガラス製毛細管DrummondScientific,Broomhall,PAを使用して、毛細管作用によって収集した。試料を、アッセイ時まで-80°Cで凍結させた。組織学的分析は、結膜中の杯細胞およびT細胞を定量化するために、涙腺試料を、CD4に対する抗体で染色し、HE染色することによって、行った。治療形態にある化合物を試験するために、動物を、乾燥ストレスに2週間晒し、次いで、7日間通常の収容ケージで休養させた。動物を、続いて、再度さらに7日間乾燥ストレスに晒し、慢性眼乾燥性疾患の再発型を模倣させた。化合物Bでの薬物治療は、再度乾燥ストレスに晒す2日前に開始した。いずれの研究においても、化合物Bは、3mg/kg/日で投与した。養子伝達、涙液サイトカイン分析、および組織学的分析を、上述のように実行した。ラットにおける実験的自己免疫性前部網膜ブドウ膜炎雄性のLewisラット180~200gに、150μg100μL中の精製したウシ眼からのMAA複合体を単回左後部足蹠注入することによって、免疫付与した。MAAタンパク質を、リン酸緩衝生理食塩水PBS、pH7.2中に懸濁し、1μg/100μlの百日咳毒素PTx乳剤混合物を含有する完全フロイントアジュバントCFA,VWRScientific中で乳化させた1:1v/v。対照動物に、CFAおよびPTxで乳化させたPBSを注入した。眼内炎症の評価は免疫付与の7日後に開始して実行し、動物を、ブドウ膜炎の臨床兆候および症状について、免疫後7日目~19日目に1日おきに、細隙灯顕微鏡を使用して試験した。房水を、炎症細胞数およびタンパク質レベルを評価するために収集した。細胞の計数は、光学顕微鏡下で、血球計を用いて10ulで行った。タンパク質濃度は、BSAをタンパク質基準として使用して、Bio-Radからのタンパク質アッセイ溶液で測定した。炎症促進性サイトカインおよびケモカインのレベルを、LuminexBiosource-Invitrogen,Carlsbad,CAで測定した。血液、脾臓、および眼を、11、14、および19日目に摘出し、フローサイトメトリーを介して、血中白血球分化、脾臓T細胞活性化状態、ならびに病理組織学を判定した。ラットにおける内毒素誘発のブドウ膜炎:雌性のLewisラット180~200グラムを、CharlesRiverLaboratoryから購入した。ラットに、100μlの1mg/mlLPSSigma溶液滅菌ピロゲン不含生理食塩水または150μlの滅菌ピロゲン不含生理食塩水のいずれかを、足蹠注入後部左側した。動物を、LPS注入の24時間後に屠殺した。房水を収集し、炎症細胞数、サイトカインおよびケモカイン濃度のレベル、ならびに全タンパク質濃度を判定した。血中白血球分化および病理組織学もまた、必要であれば判定した。製剤:化合物Aを、50DMSOSigma,St.Louis,MO中に製剤化した。この溶液を、0.5ul/時間の速度で薬物を送達し、2.4mg/kg/日の最終用量をもたらすように設定された、浸透圧ミニポンプModel1007D、AlzetCorp.,PaloAlto,CAに充填した。これらの研究に対するビヒクルは、0.5ul/時間/kgの速度で浸透圧ミニポンプを介して投与される50DMSOである。化合物Bを、50DMSOジメチルスルホキシド、Sigma,St.Louis,MO中に製剤化した。この溶液を、経口で1日3回、0.3または1mg/kgの用量で投与した。浸透圧ミニポンプModel1007D,AlzetCorp.,PaloAlto,CAにおける投与のため、化合物を1または3mg/kg/日のいずれかの最終用量を送達するように設定したポンプに充填した。これらの研究に対するビヒクルは、50DMSOである。化合物Cを、まず100DMSOSigma,St.Louis,MO中に製剤化し、10mg/ml溶液用に30DMSO中、3mg/ml溶液用に15DMSO中に希釈し、さらに水中に希釈した。化合物を、経口で1日3回、0.3または1mg/kgのいずれかの用量で、それぞれ、1または3mg/kg/日の合計1日用量を投与した。フローサイトメトリー浅頸リンパ節細胞および脾臓細胞を、緩やかな機械処理によって得た。CD4細胞を、CD4単離カラムMiltenyiBiotech,Auburn,CAを使用して、製造業者の手順に従って、単離した。脳および脊髄を、機械的に脱凝集させ、CNSの単核細胞を、37.5パーコールSigma-Aldrichを使用して単離した。CD4ヘルパーT細胞、CD8キラーT細胞、CD25活性化ヘルパーT細胞および制御性T細胞、CD45マクロファージおよびミクログリア細胞、ならびにF4/80マクロファージおよびミクログリア細胞の表面発現を判定するために、5×105細胞/100μLFACS緩衝液PBS、0.02アジ化ナトリウムSigma-Aldrichおよび2ウシ血清アルブミンを、BDbiosciences,MountainView,CAからの適切な抗体でインキュベートした。アイソタイプ対照抗体を、抗体のそれぞれに使用した。細胞を、FACS緩衝液中で2回洗浄し、5×105細胞/100μL緩衝液で再懸濁した。ビオチン標識化した抗体を含有する管に、1.5μLの補助染色色素ストレプトアビジンPerCP、BD-Pharmingenを入れ、暗所で20分間氷上に置いた。発現を分析したCellQuestソフトウェアを有するFACSCalibur、BDBiosciences,MountainView,CA。サイトカインのLuminex分析サイトカインのレベルを、感応性の蛍光多重イムノビーズアッセイLuminex、Biosource-Invitrogen,Carlsbad,CAを用いて測定した。Milliporeからの9項目ラットサイトカイン/ケモカインRCYTO-80K-09パネルを使用した。試料中のサイトカインレベルを、対応するMilliporeのサイトカインBeadmateペアを使用して、分析した。Luminexアッセイについては、96ウェルフィルタプレートMilliporeを、25μlのBeadlyteサイトカインアッセイ緩衝液で事前に湿潤させた。真空マニホールドMillipore,Billerica,MAを使用して、ウェルから緩衝液を吸引した。25μlの試料を各ウェルに設置した。ビーズ25μlを、ピペットでウェルに入れた。各サイトカインの標準曲線を、Milliporeから購入した標準物の25μlの適切な希釈を設置することによって、2部生成した。プレートを、4°Cで暗所において穏やかに振動させながら一晩インキュベートした。ビーズをBeadlyteサイトカインアッセイ緩衝液Milliporeで洗浄し、洗浄緩衝液を、真空マニホールドを使用して排除した。25μlの適切なビオチン結合2次抗体Milliporeを、穏やかに振動させながら、室温で90分間、各ウェルに添加した。ビーズを、Beadlyteストレプトアビジン-フィコエリトリンBeadlyteアッセイ緩衝液中1:25希釈で、穏やかに振動させながら室温で30分間インキュベートした。ビーズを洗浄し、125μlのBeadlyte緩衝液中に再懸濁し、Luminex100機器LuminexCorporation,Austin,TXによって分析した。最低限サイトカイン1個あたり50個のビーズから得られた平均蛍光強度を、UpstateBeadviewソフトウェアを使用して分析した。4または5パラメータのロジスティック曲線を使用して、標準曲線ゼロ標準線を2通り含む8つのデータポイントを生成した。R-2乗値は、0.99~1であった。データは、pg/mlまたはng/mlの値で表す。"