"薬学的有効量の式I式中、R1およびR2は、水素原子あるいは直鎖、分枝鎖および/または環状C1~C6アルキル基から独立に選択され、但し、R1およびR2の両方が水素ではないの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象の少なくとも1つの疾患または状態を処置または予防する方法。前記化合物がエナンチオマー、ジアステレオマーまたはこれらの混合物の形態で存在する、請求項1に記載の方法。R1およびR2が水素、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソプロピルから選択される、請求項1に記載の方法。前記化合物がR体で存在する、請求項2に記載の方法。前記化合物がS体で存在する、請求項2に記載の方法。前記化合物がラセミ体で存在する、請求項2に記載の方法。R1が水素であり、R2がエチルであり、前記式がである、請求項1に記載の方法。前記化合物が式により表されるSおよび/またはR体で存在する、請求項7に記載の方法。前記少なくとも1つの疾患または状態がアテローム性動脈硬化、末梢インスリン抵抗性、糖尿病状態または脂質異常症状態から選択される、請求項1に記載の方法。前記少なくとも1つの疾患または状態がアテローム性動脈硬化である、請求項9に記載の方法。総血液コレステロール濃度が低下する、請求項10に記載の方法。アテローム性動脈硬化病変の発生率を低下させる、請求項10に記載の方法。前記少なくとも1つの疾患または状態が末梢インスリン抵抗性または糖尿病状態から選択される、請求項9に記載の方法。前記糖尿病状態が2型糖尿病である、請求項13に記載の方法。前記少なくとも1つの疾患または状態が脂質異常症状態または脂質異常症である、請求項9に記載の方法。前記脂質異常症状態が混合型脂質異常症である、請求項15に記載の方法。トリグリセリド濃度が低下する、請求項16に記載の方法。高密度リポタンパク質HDL濃度が上昇する、請求項16に記載の方法。式Iの前記化合物の薬学的有効量が、1用量当たり約10mg~約500mgの範囲にある、請求項1に記載の方法。前記対象がヒトである、請求項1に記載の方法。前記化合物が1日1回投与される、請求項1に記載の方法。前記化合物が経口投与用の医薬組成物として製剤化される、請求項1に記載の方法。前記医薬組成物がゼラチンカプセル剤または錠剤の形態である、請求項22に記載の方法。前記医薬組成物が少なくとも1つの結合剤、添加剤、希釈剤またはこれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項23に記載の方法。前記医薬組成物が抗酸化剤をさらに含む、請求項22に記載の方法。前記抗酸化剤がトコフェロールまたはBHAである、請求項25に記載の方法。薬学的有効量の2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシブタン酸またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象のアテローム性動脈硬化の発症を低減する方法。2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシブタン酸の薬学的有効量が、1用量当たり約10mg~約500mgの範囲にある、請求項27に記載の方法。2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシブタン酸が1日1回投与される、請求項28に記載の方法。それを必要とする対象の少なくとも1つの疾患または状態を処置または予防するための、薬学的有効量の式I式中、R1およびR2は、水素原子あるいは直鎖、分枝鎖および/または環状C1~C6アルキル基から独立に選択され、但し、R1およびR2の両方が水素ではないの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用。前記少なくとも1つの疾患または状態がアテローム性動脈硬化、末梢インスリン抵抗性、糖尿病状態または脂質異常症状態から選択される、請求項30に記載の使用。前記少なくとも1つの疾患または状態がアテローム性動脈硬化である、請求項31に記載の使用。総血液コレステロール濃度が低下する、請求項32に記載の使用。アテローム性動脈硬化病変の発生率が低下する、請求項32に記載の使用。前記少なくとも1つの疾患または状態が末梢インスリン抵抗性または糖尿病状態から選択される、請求項31に記載の使用。前記糖尿病状態が2型糖尿病である、請求項35に記載の使用。前記少なくとも1つの疾患または状態が脂質異常症状態または脂質異常症である、請求項31に記載の使用。前記脂質異常症状態が混合型脂質異常症である、請求項37に記載の使用。トリグリセリド濃度が低下する、請求項38に記載の使用。高密度リポタンパク質HDL濃度が上昇する、請求項38に記載の使用。本開示は、一般的に、薬学的有効量の式I式中、R1およびR2は、水素原子あるいは直鎖、分枝鎖および/または環状C1~C6アルキル基から独立に選択され、但し、R1およびR2の両方が水素ではないの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象の少なくとも1つの疾患または状態を処置または予防する方法に関する。少なくとも1つの実施形態では、少なくとも1つの疾患または状態は、アテローム性動脈硬化、末梢インスリン抵抗性、糖尿病状態または脂質異常症状態から選択される。本開示はまた、薬学的有効量の2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシブタン酸またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象のアテローム性動脈硬化の発症を低減する方法を含む。本開示の特定の態様を以下にさらに詳細に記載する。本出願に使用し、本明細書に明らかにする用語および定義は、本開示内での意味を表すことを意図している。単数形a、anおよびtheには、文脈上そうでないと指示しない限り、複数の指示対象を含む。用語およそおよび約とは、言及した数または値とほぼ同じであることを意味する。本明細書で使用する場合、用語およそおよび約は一般的に、特定された量、頻度または値の±5を包含するものと理解すべきである。用語処置する、処置することおよび処置は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物に役立ち得る任意の治療的適用を含む。ヒトおよび動物の処置の両方が本開示の範囲内である。処置は、既存の状態に反応性であっても、予防的な、すなわち、予防用であってもよい。本明細書で使用する用語投与する、投与および投与することとは、1健康の専門家もしくはその委任代理人によりまたはその指示の下で、本開示による化合物もしくは組成物を提供する、与える、投薬するおよび/または処方すること、ならびに2ヒト患者もしくは本人またはヒト以外の哺乳動物が、本開示による化合物もしくは組成物を注入する、服用するまたは消費することを指す。用語薬学的有効量とは、所望の薬理学的および/または治療効果を達成するために十分な量、すなわち、意図した目的に有効な、開示されている化合物の量を意味する。個々の対象/患者のニーズは異なり得るが、開示されている化合物の有効量の最適範囲の決定は、当業者の技能の範囲内である。一般的に、本開示の化合物により疾患および/または状態を処置するための投与計画は、対象/患者の種類、年齢、体重、性別、食餌および/または健康状態などの種々の因子に従って決定され得る。用語医薬組成物とは、医学的用途に適した任意の形態の、本開示による化合物を意味する。式Iの化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはこれらの混合物を含む種々の立体異性体で存在し得る。本発明が式Iの化合物の全ての光学異性体およびその混合物を包含することが理解される。したがって、ジアステレオマー、ラセミ体および/またはエナンチオマーとして存在する式Iの化合物は、本開示の範囲内である。本開示は、薬学的有効量の式I式中、R1およびR2は、水素原子あるいは直鎖、分枝鎖および/または環状C1~C6アルキル基から独立に選択され、但し、R1およびR2の両方が水素ではないの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象の少なくとも1つの疾患または状態を処置または予防する方法を含む。少なくとも1つの実施形態では、R1およびR2は水素、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソプロピルから選択される。少なくとも1つの実施形態では、化合物はエナンチオマーRもしくはS、ジアステレオマーまたはこれらの混合物などの種々の立体異性体で存在する。少なくとも1つの実施形態では、化合物はラセミ体で存在する。式Iによる化合物が少なくとも1個の不斉中心を有する対イオンの塩または少なくとも1個の不斉中心を有するアルコールのエステルである場合、この化合物は複数の立体中心を有し得る。このような場合、本開示の化合物はジアステレオマーとして存在し得る。したがって、少なくとも1つの実施形態では、本開示の化合物は少なくとも1つのジアステレオマーとして存在する。少なくとも1つの実施形態では、本開示の化合物は2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシブタン酸である。少なくとも1つの実施形態では、少なくとも1つの疾患または状態は、アテローム性動脈硬化、末梢インスリン抵抗性、糖尿病状態または脂質異常症状態から選択される。少なくとも1つの実施形態では、血液コレステロール濃度が低下し、トリグリセリドが低下し、HDLが上昇し、かつ/またはアテローム性動脈硬化病変の発生率が低下する。式Iの化合物は、例えば、2010年5月7日出願のPCT出願第PCT/IB10/001251号に記載されているようにして、および以下の実施例1~11に従って、調製することができる。実施例1~11は例示的なものであり、当業者ならば、式Iの範囲内の他の化合物に到達するためのこれらの一般的な方法の適用の仕方がわかるであろう。本開示の化合物は、薬学的に許容される塩またはエステルの形態であり得る。例えば、式Iの化合物は、リン脂質、トリグリセリド、1,2-ジグリセリド、1,3-ジグリセリド、1-モノグリセリドまたは2-モノグリセリドなどのエステルの形態であり得る。本開示に適した塩には、それだけに限らないが、NH4;Li、Na、K、Mg2もしくはCa2などの金属イオン;tert-ブチルアンモニウム、3S,5S,7S-アダマンタン-1-アンモニウム、1,3-ジヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルプロパン-2-アンモニウム、プロトン化アミノピリジン例えば、ピリジン-2-アンモニウムなどのプロトン化第一級アミン;ジエチルアンモニウム、2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシ-N-メチルヘキサン-1-アンモニウム、N-エチルナフタレン-1-アンモニウムなどのプロトン化第二級アミン、4-メチルモルホリン-4-イウムなどのプロトン化第三級アミン、およびアミノ4-アミノ-4-カルボキシブチルアミノメタンイミニウムなどのプロトン化グアニジン、または1H-イミダゾール-3-イウムなどのプロトン化複素環の塩が含まれる。適当な塩の他の例には、エタン-1,2-ジアンモニウムまたはピペラジン-1,4-ジイウムなどの二プロトン化ジアミンの塩が含まれる。本開示による他の塩は、プロトン化キトサンを含み得る。本開示は、薬学的有効量の式Iの化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象の少なくとも1つの疾患または状態を処置および/または予防する方法を提供する。対象は、ヒトであってもヒト以外の哺乳動物であってもよい。本開示の化合物は、医薬組成物などの薬剤として投与され得る。本開示の組成物は、式Iの少なくとも1つの化合物と、任意選択により少なくとも1つの非活性non-active医薬成分、すなわち、添加剤excipientとを含むことができる。非活性成分は、有効成分が安全、簡便および/または使用にとって許容できるように、有効成分を可溶化する、懸濁させる、濃化する、希釈する、乳化する、安定化する、保存する、保護する、着色する、香味付けする、および/または適用可能かつ効果的な製剤に形づくることができる。添加剤の例としては、それだけに限らないが、溶媒、担体、希釈剤、結合剤、充填剤、甘味剤、芳香剤、pH調整剤、粘度調整剤、抗酸化剤、増量剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤solution-retardingagent、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、着色剤、分散剤および保存剤が挙げられる。添加剤は、2種以上の役割もしくは機能を有することができる、または2種以上のグループに分類することができる;分類は説明的なものに過ぎず、限定的であることを意図していない。例えば、いくつかの実施形態では、少なくとも1つの添加剤は、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、エタノール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースおよび硬質脂肪などの脂肪性物質、またはこれらの適当な混合物から選択され得る。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、式Iの少なくとも1つの化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される抗酸化剤、例えば、トコフェロールおよび3-BHAとを含む。本開示の組成物は、経口投与形態、例えば、錠剤または軟ゼラチンカプセル剤もしくは硬ゼラチンカプセル剤に製剤化され得る。剤形は、球形、卵形、楕円形、立方体形、規則的形状および/または不規則形状などの経口投与に適した任意の形状であってよい。当技術分野で既知の従来の製剤化技術を使用して、本開示による化合物を製剤化することができる。いくつかの実施形態では、組成物はゼラチンカプセル剤または錠剤の形態であり得る。式Iの化合物の適当な1日投与量は、約5mg~約3gに及び得る。例えば、いくつかの実施形態では、1日量は、約5mg~約1g、約10mg~約1g、約10mg~約800mg、約10mg~約600mg、約10mg~約500mg、約50mg~約500mgの範囲にある。少なくとも1つの実施形態では、1日量は約50mg~約500mgの範囲にある。化合物は、例えば、1日当たり1回、2回または3回投与され得る。少なくとも1つの実施形態では、式Iの化合物は、1用量当たり約10mg~約500mgの範囲の量で投与される。少なくとも1つの実施形態では、式Iの化合物は、1日当たり1回投与される。本明細書に開示する式Iの化合物は、冠動脈心疾患CHDに関連する少なくとも1つの疾患、状態もしくは危険因子を処置および/または予防するために投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、少なくとも1つの疾患または状態は、アテローム性動脈硬化;末梢インスリン抵抗性および/または2型糖尿病などの糖尿病状態;高トリグリセリド血症HTG、総コレステロール上昇、非HDLコレステロール上昇、LDLコレステロール上昇、ApoB上昇、低HDLコレステロール、一次性高コレステロール血症ヘテロ接合性家族性および非家族性、混合型脂質異常症FredricksonIIa型およびIIb型、一次性異常βリポタンパク血症FredricksonIII型などの脂質異常症状態;メタボリックシンドローム;肥満または過体重状態;ならびに非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLDなどの脂肪性肝疾患から選択される。少なくとも1つの実施形態では、少なくとも1つの疾患または状態はアテローム性動脈硬化である。例えば、本開示はさらに、アテローム性動脈硬化発症の進行を低減するおよび/または遅らせる方法を包含する。本開示の方法は、例えば、それを必要とする対象の血漿インスリン、血糖および血清トリグリセリドの少なくとも1つを低減させることができる。本開示はまた、それを必要とする対象のトリグリセリド濃度上昇、VLDL/LDLコレステロール濃度上昇および低HDLコレステロール濃度の少なくとも1つを処置および/または予防する方法を提供する。本発明者らは、2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシブタン酸などの式Iの化合物が著しく優れた医薬活性を有することを見出した。本開示の式Iの化合物は、EPAおよびDHAなどの天然のω3脂肪酸に比べて改善した生物活性を示すことができる。例えば、いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、筋障害、胆石および消化不良などのフィブラートに関連する副作用なしで、他のコレステロール低下医薬品、例えば、フェノフィブラートに匹敵するまたはこれよりも高い生物活性を示すことができる。実施例本開示は、以下の非限定的実施例によりさらに記載され、ここでは当業者に既知の標準的技術およびこれらの実施例に記載されているものと類似の技術を必要に応じて使用することができる。当業者は本明細書に提供する開示と矛盾しない追加の実施形態を想起することが理解される。特に述べない限り、反応は室温で、典型的には18~25°Cの間の範囲で、無水条件下でHPLC等級の溶媒を用いて行った。蒸発は真空中で回転蒸発により行った。カラムクロマトグラフィーはシリカゲルでフラッシュ法により行った。核磁気共鳴NMRシフト値は、以下の通り記載するピーク多重度によりBrukerAvanceDPX200または300装置で記録した:s、シングレット;d、ダブレット;dd、ダブルダブレット;t、トリプレット;q、カルテット;p、ペンテット;m、マルチプレット;br、ブロード。質量スペクトルは陽イオン化および陰イオン化モードを切り替えるG1956A質量分析計エレクトロスプレー、3000Vで記録した。報告する収率は例示的なものであり、達成可能な最大収率を必ずしも表していない。2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシブタン酸tert-ブチルの調製テトラブチルアンモニウムクロリド0.55g、1.98mmolを窒素下において周囲温度で、5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-オール3.50g、12.1mmolのトルエン35mL中溶液に添加した。水酸化ナトリウムの水溶液50w/w、11.7mLを室温で激しい攪拌下で添加し、続いて2-ブロモ酪酸t-ブチル5.41g、24.3mmolを添加した。得られた混合物を50°Cに加熱し、追加の2-ブロモ酪酸t-ブチルを1.5時間後2.70g、12.1mmol、3.5時間後2.70g、12.1mmolおよび4.5時間後2.70g、12.1mmolに添加し、合計で12時間攪拌した。室温に冷却後、氷水25mLを添加し、得られた2つの相を分離した。有機相をNaOH5および食塩水で洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過および濃縮した。溶離剤として、極性が次第に増加するヘプタンおよび酢酸エチルの混合物100:0→95:5を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画の濃縮により、表題化合物1.87g36収率が油として得られた。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.85~1.10m,6H、1.35~1.54m,11H、1.53~1.87m,4H、1.96~2.26m,4H、2.70~3.02m,8H、3.31dt,1H、3.51~3.67m,2H、5.10~5.58m,10H。2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシブタン酸化合物Aの調製2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシブタン酸tert-ブチル19.6g、45.5mmolをジクロロメタン200mLに溶解し、窒素下に置いた。トリフルオロ酢酸50mLを添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。水を添加し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させNaSO4、濾過および濃縮した。溶離剤として、極性が次第に増加するヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の混合物90:10:1→80:20:1を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーに供した。適当な分画の濃縮により、表題化合物12.1g71収率が油として得られた。1H-NMR300MHz,CDCl3:δ0.90~1.00m,6H、1.50m,2H、1.70m,2H、1.80m,2H、2.10m,4H、2.80~2.90m,8H、3.50m,1H、3.60m,1H、3.75t,1H、5.30~5.50m,10H;MSエレクトロスプレー:373.2[M-H]。4S,5R-3-S-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシブタノイル-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オンおよび4S,5R-3-R-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシブタノイル-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オンの調製DMAP1.10g、8.90mmolおよびDCC1.90g、9.30mmolを、窒素下で0°Cに保持されている、2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシブタン酸3.20g、8.50mmolの乾燥ジクロロメタン100mL中混合物に添加した。得られた混合物を0°Cで20分間攪拌した。4S,5R-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン1.50g、8.50mmolを添加し、得られた混濁混合物を周囲温度で5日間攪拌した。混合物を減圧下で濾過および濃縮して2種のジアステレオマーの混合物として所望の生成物を含む粗製生成物を得た。溶離剤としてヘプタン中15酢酸エチルを用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。2種のジアステレオマーを分離し、適当な分画を濃縮した。4S,5R-3-S-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシブタノイル-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オンが最初に溶出し、油として1.1g40収率得られた。4S,5R-3-R-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシブタノイル-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オンは、油として0.95g34収率得られた。4S,5R-3-S-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシブタノイル-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オンE11H-NMR300MHz,CDCl3:δ0.90d,3H、1.00t,3H、1.07t,3H、1.45~1.57m,2H、1.62~1.76m,3H、1.85~1.95m,1H、2.05~2.15m,4H、2.87m,8H、3.39m,1H、3.57m,1H、4.85~4.92m,2H、5.30~5.45m,10H、5.75d,1H、7.32m,2H、7.43m,3H。4S,5R-3-R-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシブタノイル-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オンE21H-NMR300MHz,CDCl3:δ0.98d,3H、0.99t,3H、1.08t,3H、1.40~1.52m,2H、1.55~1.75m,3H、1.80~1.90m,1H、2.05~2.15m,4H、2.84m,8H、3.39m,1H、3.56m,1H、4.79五重線,1H、4.97dd,1H、5.30~5.45m,10H、5.71d,1H、7.33m,2H、7.43m,3H。S-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシブタン酸化合物Bの調製過酸化水素水中35、0.75mL、8.54mmolおよび水酸化リチウム一水和物0.18g、4.27mmolを、窒素下で0°Cに保持されている、4S,5R-3-S-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシブタノイル-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン1.10g、2.13mmolの、テトラヒドロフラン12mLおよび水4mL中溶液に添加した。反応混合物を0°Cで30分間攪拌した。10Na2SO3水溶液30mLを添加し、2MHClを用いてpHを約2に調整し、混合物をヘプタン30mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させNa2SO4、濾過および濃縮した。溶離剤として、極性が次第に増加するヘプタンおよび酢酸エチルの混合物98:8→1:1を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーに供した。適当な分画の濃縮により、表題化合物0.48g60収率が油として得られた。1H-NMR300MHz,CDCl3:δ0.90~1.00m,6H、1.48m,2H、1.65m,2H、1.85m,2H、2.10m,4H、2.80~2.90m,8H、3.55m,1H、3.60m,1H、3.88t,1H、5.35~5.45m,10H;MSエレクトロスプレー:373.3[M-H];[□]D37oc=0.104,エタノール。R-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシブタン酸化合物Cの調製過酸化水素水中35、0.65mL、7.37mmolおよび水酸化リチウム一水和物0.15g、3.69mmolを、窒素下で0°Cに保持されている、4S,5R-3-R-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシブタノイル-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン0.95g、1.84mmolの、テトラヒドロフラン12mLおよび水4mL中溶液に添加した。反応混合物を0°Cで30分間攪拌した。10Na2SO3水溶液30mLを添加し、2MHClを用いてpHを約2に調整し、混合物をヘプタン30mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させNa2SO4、濾過および濃縮した。溶離剤として、極性が次第に増加するヘプタンおよび酢酸エチルの混合物98:8→50:50を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーに供した。適当な分画の濃縮により、表題化合物0.19g29収率が油として得られた。1H-NMR300MHz,CDCl3:δ0.90~1.00m,6H、1.48m,2H、1.65m,2H、1.85m,2H、2.10m,4H、2.80~2.90m,8H、3.55m,1H、3.60m,1H、3.88t,1H、5.35~5.45m,10H;MSエレクトロスプレー:373.3[M-H];[□]D-31oc=0.088,エタノール。2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシプロパン酸tert-ブチルの調製5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-オール1.00g、3.47mmol、テトラブチルアンモニウムクロリド0.24g、0.87mmolおよび□-ブロモプロピオン酸t-ブチル3.62g、17.3mmolの混合物をトルエン36mLに溶解し、窒素下に置いた。水酸化ナトリウムの水溶液50、8mLを激しい攪拌下でゆっくり添加し、得られた混合物を周囲温度で20時間攪拌した。水を添加し、混合物をエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過および濃縮した。溶離剤としてヘプタン中2酢酸エチルを用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画の濃縮により、表題化合物1.40g90収率が油として得られた。1H-NMR300MHz,CDCl3:δ0.95t,3H、1.41d,3H、1.48s,9H、1.48~1.66m,4H、2.05m,4H、2.83m,8H、3.35m,1H、3.55m,1H、3.79q,1H、5.32~5.44m,10H。2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシプロパン酸の調製トリフルオロ酢酸2mLを、窒素下に保持されている、2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシプロパン酸塩1.40g、3.36mmolのジクロロメタン10mL中溶液に添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。ジエチルエーテル50mLを添加し、有機相を水30mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。溶離剤として、極性が次第に増加するヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の混合物95:5:0.25→80:20:1を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーに供した。適当な分画の濃縮により、わずかに不純な生成物0.67gが得られた。この物質をヘプタン15mLに溶解し、水5mLで3回洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過および濃縮して、表題化合物0.50g41収率を油として得た。1H-NMR300MHz,CDCl3:δ0.99t,3H、1.40~1.48m,5H、1.67m,2H、2.09m,4H、2.80~2.60m,8H、3.53m,2H、4.01q,1H、5.31~5.47m,10H;MSエレクトロスプレー:359.2[M-H]。2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシ-2-メチルプロパン酸tert-ブチルの調製5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-オール0.83g、3.14mmol、テトラブチルアンモニウムクロリド0.24g、0.85mmolおよび□-ブロモイソ酪酸t-ブチル3.50g、15.7mmolの混合物をトルエン15mLに溶解し、窒素下に置いた。水酸化ナトリウムの水溶液50、5mLを室温で、激しい攪拌下でゆっくり添加した。得られた混合物を60°Cに加熱し、6時間攪拌した。混合物を冷却し、水を添加し、エーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過および濃縮した。溶離剤としてヘプタン中5~10酢酸エチルの勾配を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画の濃縮により、表題化合物0.60g44収率が油として得られた。MSエレクトロスプレー:453.3[MNa]。2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシ-2-メチルプロパン酸の調製トリフルオロ酢酸5mLを窒素下で2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエニルオキシ-2-メチルプロパン酸tert-ブチル600mg、1.39mmolのジクロロメタン20mL溶液に添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。水を添加し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過および濃縮した。溶離剤としてヘプタン、酢酸エチルおよびギ酸の混合液80:20:1を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を濃縮し、溶離剤としてヘプタン中酢酸エチルおよびギ酸95:5の混合液の5~10の勾配を用いて、残渣135mgをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。適当な分画の濃縮により、わずかに不純な生成物80mgが得られた。この物質をヘプタン5mLに溶解し、水5mLで2回洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過および濃縮して、表題化合物40mg8収率を油として得た。1H-NMR300MHz,CDCl3:δ0.99t,3H、1.47s,6H、1.64m,2H、2.07m,4H、2.81~2.88m,8H、3.46t,2H、5.29~5.44m,10H;MSエレクトロスプレー:373.3[M-H]。2-エチル-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシブタン酸tert-ブチルの調製2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシブタン酸tert-ブチル480mg、1.11mmolを、窒素下で-70°Cに保持されている、リチウムジイソプロピルアミンLDA2.0M、750μL、1.50mmolの乾燥テトラヒドロフラン10mL中溶液に30分間にわたって滴加した。反応混合物を30分間攪拌した。ヨウ化エチル312mg、2.00mmolを一度に添加し、得られた混合物を1時間周囲温度に加温した。反応混合物を周囲温度で17時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液50mLに注ぎ入れ、ヘプタン2×50mLで抽出した。合わせた有機相を食塩水50mL、0.25MHCl50mLおよび食塩水50mLで連続的に洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過および濃縮した。溶離剤として、極性が次第に増加するヘプタンおよび酢酸エチルの混合物100:0→95:5を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画の濃縮により、表題化合物343mg67収率が油として得られた。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.84t,6H、0.99td,3H、1.35~1.55m,11H、1.54~1.69m,2H、1.68~1.87m,4H、1.99~2.24m,4H、2.74~2.99m,8H、3.31t,2H、5.23~5.52m,10H;MSエレクトロスプレー:401.3[M-1]。2-エチル-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシブタン酸の調製ギ酸5mLおよび2-エチル-2-5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシブタン酸tert-ブチル250mg、0.55mmolの混合物を室温で4.5時間、窒素下で激しく攪拌した。ギ酸を真空中で除去した。溶離剤として、極性が次第に増加するヘプタンおよび酢酸エチルの混合物100:0→80:20を用いて、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画の濃縮により、表題化合物163mg74収率が油として得られた。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.86t,6H、0.99t,3H、1.36~1.57m,2H、1.68dd,2H、1.73~1.98m,4H、2.11tt,4H、2.70~3.01m,8H、3.39t,2H、5.20~5.56m,10H。MSエレクトロスプレー:481.4[MNa]。インビトロにおけるPPAR活性化の評価化合物A~Cおよび陽性対照を6種の異なる濃度で二重反復で試験した。陽性対照は、GW7647PPAR□、GW501516PPAR□およびロシグリタゾンPPAR□とした。対照の効力を100に設定した。一過性トランスフェクトHEK293細胞中に5xGAL4-部位駆動性フォチナスピラリスPhotinuspyralisルシフェラーゼレポーターコンストラクトと共にGAL4-DNA結合ドメイン-PPAR-LBD融合コンストラクトを含む哺乳動物1ハイブリッドアッセイM1Hを用いて、インビトロでアッセイを行った。化合物を添加する一晩前に細胞を4~6時間トランスフェクトし、培養した。化合物インキュベーションは16~20時間とした。実験精度を改善するために、構成的プロモーターにより駆動されるウミシイタケRenillareniformisルシフェラーゼを内部標準として含ませた。結果を表1に表す。脂質異常症マウスモデルAPOE3Leidenトランスジェニックマウスにおけるインビボの脂質代謝への効果の評価脂質異常症マウスモデルは、血漿リポタンパク質濃度、ならびにスタチンおよびフィブラートなどの抗高脂血症薬と栄養療法に対する応答性に関してヒトの状況を表すことが証明された。さらに、血漿コレステロールの濃度に応じて、APOE3Leidenマウスは、細胞構成ならびに形態学的および免疫組織学的特徴に関してヒトにおいて見られるものに似ている大動脈中のアテローム性動脈硬化病変を発症させる。雌APOE3Leidenマウスに、半合成の西洋風食餌WTD、15カカオ脂、40スクロースおよび0.25コレステロール;全てw/wを摂取させた。この食餌で、血漿コレステロール濃度はおよそ12~15mmol/lの穏やかに上昇した濃度に到達した。4週間の導入期間後、マウスを血漿コレステロール、トリグリセリドおよび体重に対応したそれぞれ10匹のマウスの群に細分したt=0。試験物質を西洋風食餌への添加物admixとして経口投与した。化合物の混合を促進するため、ヒマワリ油を添加して10mL/kgの総油容積の食餌にした。上記実施例2の化合物Aを0.3mmol/kg体重/日で試験した。ω3酸エチルエステルの基準化合物Omacor商標/Lovaza商標を3.3mmol/kg体重/日で試験した。t=0および4週間で、血液試料を4時間絶食後に採取して血漿コレステロールおよびトリグリセリドを測定した。結果を図1に示す。脂質異常症マウスモデルAPOE3Leiden.CETPトランスジェニックマウスにおけるインビボの脂質代謝への効果の評価APOE3Leiden.CETPトランスジェニックマウスは、ヒトコレステロールエステル輸送タンパク質をAPOE3Leidenトランスジェニックマウスに導入したモデルである。このモデルは、よりヒトに似たリポタンパク質プロファイルをもたらし、血漿HDLおよびトリグリセリド濃度への薬物の効果を試験するのによく適している。雌APOE3Leiden.CETPマウスに、半合成の修正西洋風食餌0.15コレステロールおよび15飽和脂肪、全てw/wを摂取させた。この食餌で、血漿コレステロール濃度は約13~15mmol/lの穏やかに上昇した濃度に、またトリグリセリド濃度はおよそ3mmol/lに到達した。4週間の導入期間後、マウスを一次的に血漿コレステロール、トリグリセリドおよび体重にならびに二次的にHDL-コレステロールに対応したそれぞれ6匹のマウスの群に細分したt=0。試験物質を西洋風食餌への添加物として経口投与した。t=0および4週間で、血液試料を4時間絶食後に採取して血漿コレステロール、HDL-コレステロールおよびトリグリセリドを測定した。上記実施例2の化合物Aを0.18mmol/kg体重/日で試験した。基準フェノフィブラートを10mg/kg体重/日で試験した。結果を図2および図3に示す。マウスモデルAPOE3Leiden.CETPトランスジェニックマウスにおけるインビボのアテローム性動脈硬化発症への効果の評価APOE3Leiden.CETPトランスジェニックマウスは、血漿リポタンパク質濃度ならびにその抗高脂血症薬スタチン、フィブラート等のようなおよび栄養療法に対する応答性に関してヒトの状況を表すことが証明された。APOE3Leiden.CETPマウスは、細胞構成ならびに形態学的および免疫組織学的特徴に関してヒトにおいて見られるものに似ている大動脈中のアテローム性動脈硬化病変を発症させる。雌APOE3Leiden.CETPマウスに、0.15コレステロールおよび15飽和脂肪を含む西洋風食餌WTDを摂取させたところ、約13~15mMの血漿コレステロール濃度が得られた。WTDの3週間の導入期間後、マウスを、対照処置無し、上記実施例2の化合物A、フェノフィブラートおよび低コレステロール食餌のそれぞれ15匹の4つの群に細分した。これらの群を、4時間絶食後の体重、血漿総コレステロールTC、HDLコレステロールHDL-CおよびトリグリセリドTGに対応させたt=0。試験物質を西洋風食餌への添加物として経口投与した。化合物の混合を促進するため、ヒマワリ油を添加して10mL/kgの総油容積の食餌にした。化合物Aを最初に0.1mmol/kg体重/日で試験し、4週間で0.04mmol/kg体重/日に減少させた。初期用量は、VLDL/LDLコレステロールを25~30低下させるのに必要な投与量を確立するための事前用量設定試験を元にした。フェノフィブラート用量は化合物Aにより誘導されるVLDL/LDLコレステロールの低下に対応させて、最初に10mg/kg体重/日とし、後で4.2mg/kg体重/日に減少させた。t=0およびt=17週間で、血液試料を4時間絶食後に採取して血漿コレステロールおよびトリグリセリドを測定した。大動脈根のアテローム性動脈硬化発症総病変面積を屠殺して測定した。総コレステロールmM、HDLコレステロールmM、病変面積μm21000および罹患していない区域についての結果をそれぞれ図4、5、6および7に示す。図4および図5に示すように、化合物Aは、対照と比べて総コレステロールを有意に低下させp<0.001、HDLコレステロールを有意に上昇させたp<0.003。化合物Aはまた、対照と比べて有意に病変面積を低下させp<0.003、罹患していない区域を上昇させたp<0.003図6および図7。これらの結果は、化合物Aが脂質プロファイルに有利に影響し、APOE3Leiden.CETPトランスジェニックマウスにおけるアテローム性動脈硬化の発症を阻害することを示唆している。"