"対象におけるTORキナーゼ活性の阻害を検出するまたは測定する方法であって、TORキナーゼ阻害剤の投与前および投与後に、上記対象の生体試料中のリン酸化4EBP1量を測定するためにフローサイトメトリーを使用することを含む、方法。TORキナーゼ阻害剤を対象に投与した場合における用量と反応との関係を決定する方法であって、上記対象には様々な用量の上記TORキナーゼ阻害剤が投与され、上記対象における、上記TORキナーゼ阻害剤の各用量に起因するTORキナーゼ活性阻害量が、上記TORキナーゼ阻害剤の投与前および投与後に、上記対象の生体試料中のリン酸化4EBP1量を測定するフローサイトメトリーを用いて決定される、方法。対象がTORキナーゼ阻害剤に感受性であるかを決定する方法であって、上記対象に上記TORキナーゼ阻害剤を投与して、TORキナーゼが上記対象中で阻害されているか否かを、上記TORキナーゼ阻害剤の投与前および投与後に、上記対象の生体試料中のリン酸化4EBP1量を測定するフローサイトメトリーを用いて決定することを含む、方法。患者の疾患を治療するまたは管理するのに有効なTORキナーゼ阻害剤量を決定する方法であって、上記患者に様々な量の上記TORキナーゼ阻害剤を投与し、上記患者における、上記TORキナーゼ阻害剤の各用量に起因するTORキナーゼ活性阻害量を、上記TORキナーゼ阻害剤の投与前および投与後に、上記対象の生体試料中のリン酸化4EBP1量を測定するフローサイトメトリーを用いて決定することを含む、方法。TORキナーゼに関連する疾患に罹患している患者におけるTORキナーゼに関連する疾患を治療するまたは管理する方法であって、上記患者にTORキナーゼ阻害剤を有効量投与することを含み、上記TOR阻害剤の上記有効量は、請求項4に記載の方法によって決定される、方法。対象の生体試料におけるTORキナーゼ活性の阻害を検出するまたは測定する方法であって、エックスビボにおける上記生体試料とTORキナーゼ阻害剤との接触前および接触後に、上記生体試料中のリン酸化4EBP1量を測定するためにフローサイトメトリーを用いることを含む、方法。フローサイトメトリーを用いてp4EBP1を検出するための試薬で満たされた1つ以上の容器と、フローサイトメトリーを用いてp4EBP1を検出するための説明書とを含む、キット。上記TORキナーゼ阻害剤は、下記式Iを有しているか、または、これらの薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、式中、R1は、置換もしくは非置換C1-8アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり;R2は、水素、置換もしくは非置換C1-8アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルであり;R3およびR4は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換C1-8アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルであるか、または、R3とR4とが、それぞれが結合している原子とともに、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換へテロシクリルを形成しており;または、R2と、R3およびR4の一方とが、それぞれが結合している原子とともに、置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成している、請求項1に記載の方法。TORキナーゼ阻害剤は、6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-4-メチル-6-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-5-フルオロ-2-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-trans-4-メトキシシクロヘキシルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-5-フルオロ-2-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-cis-4-メトキシシクロヘキシルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-trans-4-メトキシシクロヘキシルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-5-フルオロ-2-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-cis-4-メトキシシクロヘキシルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-cis-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-5-フルオロ-2-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-trans-4-メトキシシクロヘキシル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-trans-4-メトキシシクロヘキシル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-5-フルオロ-2-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-cis-4-ヒドロキシシクロヘキシルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-cis-4-メトキシシクロヘキシル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-2-メトキシエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-イソプロピル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-5-フルオロ-2-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-5-フルオロ-2-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-cis-4-メトキシシクロヘキシル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-5-フルオロ-2-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-2-メトキシエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-エチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-5-フルオロ-2-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-5-フルオロ-2-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-5-フルオロ-2-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-イソプロピル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;4-エチル-6-5-フルオロ-2-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-3-フルオロ-2-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-3-フルオロ-2-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-cis-4-メトキシシクロヘキシル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-3-フルオロ-2-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-trans-4-メトキシシクロヘキシル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;4-2-メトキシエチル-6-4-メチル-6-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-3-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イルフェニル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;5-8-2-メトキシエチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル-4-メチルピコリンアミド;3-6-オキソ-8-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イルベンズアミド;3-6-オキソ-8-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イルベンゾニトリル;5-8-trans-4-メトキシシクロヘキシル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル-4-メチルピコリンアミド;6-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-1H-インダゾール-6-イル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;4-1R,3S-3-メトキシシクロペンチル-6-2-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;4-1S,3R-3-メトキシシクロペンチル-6-2-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;4-1R,3R-3-メトキシシクロペンチル-6-2-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;4-1S,3S-3-メトキシシクロペンチル-6-2-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;4-エチル-6-2-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-1H-インドール-6-イル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-1H-インドール-5-イル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;4-1R,3S-3-メトキシシクロペンチルメチル-6-2-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;4-1S,3R-3-メトキシシクロペンチルメチル-6-2-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-3-フルオロ-2-メチル-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-3-フルオロ-2-メチル-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-2-メトキシエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;3,3-ジメチル-6-4-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-1R,3S-3-メトキシシクロペンチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-1S,3R-3-メトキシシクロペンチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-1S,3S-3-メトキシシクロペンチルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-1R,3R-3-メトキシシクロペンチルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-1S,3S-3-メトキシシクロペンチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-1R,3R-3-メトキシシクロペンチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-1R,3S-3-メトキシシクロペンチルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-1S,3R-3-メトキシシクロペンチルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-3-フルオロ-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-2-メトキシエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-3-フルオロ-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;7’-2-メチル-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-1’-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-ピラジノ[2,3-b]ピラジン]-3’4’H-オン;7’-2-メチル-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-1’-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-ピラジノ[2,3-b]ピラジン]-3’4’H-オン;4-シクロプロピルメチル-6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;7’-2-メチル-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-ピラジノ[2,3-b]ピラジン]-3’4’H-オン;7’-2-メチル-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-ピラジノ[2,3-b]ピラジン]-3’4’H-オン;7’-2-メチル-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-1’H-スピロ[シクロプロパン-1,2’-ピラジノ[2,3-b]ピラジン]-3’4’H-オン;R-6-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-テトラヒドロフラン-2-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;S-6-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-テトラヒドロフラン-2-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-1H-インダゾール-5-イル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;4-6-オキソ-8-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イルベンズアミド;4-2-メトキシエチル-3,3-ジメチル-6-2-メチル-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;4-エチル-3,3-ジメチル-6-2-メチル-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-2-メチル-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;3,3-ジメチル-6-2-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;R-6-6-1-ヒドロキシエチルピリジン-3-イル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;3,3-ジメチル-6-2-メチル-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-4-メチルピリジン-3-イル-4-trans-4-メトキシシクロヘキシル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-4-メチルピリジン-3-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;3,3-ジメチル-6-2-メチル-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;3,3-ジメチル-6-2-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-2-メチルピリジン-3-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-2-メチルピリジン-3-イル-4-trans-4-メトキシシクロヘキシル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;S-6-6-1-ヒドロキシエチルピリジン-3-イル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;3,3-ジメチル-6-2-メチル-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-3,3-ジメチル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニル-4-trans-4-メトキシシクロヘキシル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニル-4-trans-4-メトキシシクロヘキシルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;4-cis-4-メトキシシクロヘキシル-6-2-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;4-trans-4-メトキシシクロヘキシル-6-2-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルフェニル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;4-2-メトキシエチル-6-2-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;9-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-3-ピリジル-6,11,4a-トリヒドロモルフォリノ[4,3-e]ピラジノ[2,3-b]ピラジン-5-オン;6-2-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;5-8-cis-4-メトキシシクロヘキシル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル-6-メチルピコリノニトリル;6-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;9-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-メチルフェニル-3-2-メトキシアセチル-6,11,4a-トリヒドロピぺラジノ[1,2-e]ピラジノ[2,3-b]ピラジン-5-オン;9-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-メチルフェニル-6,11,4a-トリヒドロピぺラジノ[1,2-e]ピラジノ[2,3-b]ピラジン-5-オン;9-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-メチルフェニル-3-2-メトキシエチル-6,11,4a-トリヒドロピぺラジノ[1,2-e]ピラジノ[2,3-b]ピラジン-5-オン;4-シクロペンチルメチル-6-2-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;9-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-メチル-3-ピリジル-6,11,4a-トリヒドロモルフォリノ[4,3-e]ピラジノ[2,3-b]ピラジン-5-オン;4-trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル-6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;4-cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル-6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;4-シクロペンチルメチル-6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-ネオペンチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-イソブチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;3-メチル-6-2-メチル-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-ピぺリジン-4-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;8-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-メチルフェニル3aS,2R-2-メトキシ-5,10,3a-トリヒドロピラジノ[2,3-b]ピロリジノ[1,2-e]ピラジン-4-オン;8-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-メチルフェニル2R,3aR-2-メトキシ-5,10,3a-トリヒドロピラジノ[2,3-b]ピロリジノ[1,2-e]ピラジン-4-オン;8-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-メチルフェニル2S,3aR-2-メトキシ-5,10,3a-トリヒドロピラジノ[2,3-b]ピロリジノ[1,2-e]ピラジン-4-オン;8-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-メチルフェニル2S,3aS-2-メトキシ-5,10,3a-トリヒドロピラジノ[2,3-b]ピロリジノ[1,2-e]ピラジン-4-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-3-メトキシプロピル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;S-6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-テトラヒドロフラン-2-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;R-6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-テトラヒドロフラン-2-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-2-メチル-6-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;9-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-メチルフェニル-3-メチル-6,11,4a-トリヒドロピぺラジノ[1,2-e]ピラジノ[2,3-b]ピラジン-5-オン;9-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-6,11,4a-トリヒドロモルフォリノ[4,3-e]ピラジノ[2,3-b]ピラジン-5-オン;9-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-メチルフェニル-6,11,4a-トリヒドロピペリジノ[1,2-e]ピラジノ[2,3-b]ピラジン-5-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-trans-4-メトキシシクロヘキシル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-cis-4-メトキシシクロヘキシル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-2-モルフォリノエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-フェネチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;4-シクロヘキシルメチル-6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-trans-4-メトキシシクロヘキシルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-cis-4-メトキシシクロヘキシルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;R-6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-テトラヒドロフラン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;S-6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-テトラヒドロフラン-3-イル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-フェニル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;S-6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-3-メチル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;9-[6-1-ヒドロキシ-イソプロピル-3-ピリジル]-6,11,4a-トリヒドロモルフォリノ[4,3-e]ピラジノ[2,3-b]ピラジン-5-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-2-メトキシエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-2-アミノ-7-メチル-1H-ベンゾ[ジ]イミダゾール-5-イル-4-3-トリフルオロメチルベンジル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-4-3-トリフルオロメチルベンジル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;9-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-メチルフェニル-6,11,4a-トリヒドロモルフォリノ[4,3-e]ピラジノ[2,3-b]ピラジン-5-オン;6-4-メチル-2-メチルアミノ-1H-ベンゾ[ジ]イミダゾール-6-イル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;8-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル-2-メチルフェニル-5,10,3a-トリヒドロピラジノ[2,3-b]ピロリジノ[1,2-e]ピラジン-4-オン;6-4-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-エチル-3,4本明細書において用いられる場合、治療は、不調または疾患に関連した症状の全体的または部分的緩和、あるいは上記症状のさらなる進行または悪化の停滞または停止を意味する。TORキナーゼ阻害剤に関する有効量は、不調または疾患に関連した症状を全体的または部分的に緩和しうる量、あるいは上記症状のさらなる進行または悪化の停滞または停止を可能にする量を意味する。例えば、ある薬学的組成物におけるTORキナーゼ阻害剤の有効量は、所望の効果をもたらしうる量であり、例えば、経口投与または非経口投与による1回の用量が、対象体重1kgあたり約0.005mg~患者の体重1kgあたり約100mgである。当業者にとっては明らかなことであるが、治療対象の症状の重症度によって、本明細書に開示されているTORキナーゼ阻害剤の有効量は異なる。本明細書において用いられる場合、患者および対象は、牛、サル、馬、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、猫、犬、ハツカネズミ、ネズミ、ウサギ、またはモルモットなどの動物を含むがこれに限定されるものではなく、一実施形態においては哺乳類、別の実施形態においてはヒトである。一実施形態においては、患者または対象は、例えば、TORキナーゼに起因した疾患など、本明細書に開示された疾患に罹患しているヒトである。本明細書において用いられる場合、生体試料とは、血液試料、および腫瘍試料などの組織試料を含む。一実施形態においては、生体試料は抹消血試料であり、別の実施形態においては、生体試料は血漿である。さらに別の実施形態においては、生体試料は血小板に富む血漿である。本明細書において用いられる場合、TORキナーゼ阻害剤は、TORキナーゼ活性を阻害することができる化合物例えば、小分子または生体物質例えば、タンパク質を意味しているすなわち、インビトロまたはインビボ。一実施形態においては、TORキナーゼ阻害剤は、その全体が本明細書に参照として組み込まれる以下の文献のいずれかに開示された化合物である:国際公開WO2008023161P5の5行目~P11の15行目等参照、国際公開WO2009007751P9の8行目~P26の8行目等参照、国際公開WO2009007749P9の21行目~P29の23行目等参照国際公開WO2009007750P9の21行目~P32の22行目等参照、国際公開WO2009007748P9の6行目~P42の28行目等参照、国際公開WO2008032028P11の13行目~P21の13行目等参照、国際公開WO2008032086P10の21行目~P15の22行目等参照、国際公開WO2008032072P11の11行目~P16の13行目等参照、国際公開WO2008032033P11の3行目~P16の5行目等参照、国際公開WO2008032089P11の11行目~P16の13行目等参照、国際公開WO2008032060P11の3行目~P16の6行目等参照、国際公開WO2008032091P11の11行目~P16の13行目等参照、国際公開WO2008032036P11の13行目~P21の13行目等参照、国際公開WO2008032077P10の21行目~P15の22行目等参照、国際公開WO2008032064P11の3行目~P16の5行目等参照、国際公開WO2008032027P10の21行目~P15の22行目等参照、国際公開WO2007135398P11の28行目~P16の6行目等参照、国際公開WO2007129052P10の8行目~P13の5行目等参照、国際公開WO2007129044P10の22行目~P13の20行目等参照、国際公開WO2007080382P9の20行目~P32の32行目等参照、国際公開WO2007066102P9の22行目~P14の17行目等参照、国際公開WO2007066099P9の22行目~P14の14行目等参照、国際公開WO2007066103P9の22行目~P14の16行目等参照、国際公開WO2007060404P5の4行目~P7の25行目等参照、国際公開WO2006060169P4の1行目~25行目等参照、国際公開WO2006090167P3の33行目~P6の23行目等参照、国際公開WO2008115974P4の12段落~P127の257段落等参照、国際公開WO2009052145P5の15段落~P81の82段落等参照、国際公開WO2010006072P28の1行目~P34の1行目等参照、国際公開WO2007044698P3の10段落~P7の最後等参照、国際公開WO2007044813P3の10段落~P7の中央等参照、国際公開WO2007044729P3の10段落~P10の最後等参照、国際公開WO2007129161P2の10行目~P9の19行目等参照、国際公開WO2006046031P2の15行目~P4の12行目等参照、国際公開WO2003072557P1の4行目~P2の27行目等参照、国際公開WO2004048365P1の4行目~P4の17行目等参照、国際公開WO2004078754P1の4行目~P2の21行目等参照、国際公開WO2004096797P1の4行目~P2の34行目等参照、国際公開WO2005021519P1の4行目~P4の17行目等参照、US2007112005P2の段落0012~P22の段落0065等参照。TORキナーゼ阻害剤は、公知の標準的合成方法によって生成することができるMarchJ著、AdvancedOrganicChemistry、ReactionsMechanismsandStructure、第4版、1992年。式IIIの化合物およびその中間体を生成するための有用な出発物質は市販されており、あるいは公知の合成方法と試薬を用いて市販材料から生成することもできる。TORキナーゼ阻害剤を生成する方法としては、米国特許出願第11975652、米国特許出願第11975657、米国特許出願第12605791に開示された方法を用いることができる。これらの文献は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。特定の実施形態においては、TORキナーゼ阻害剤はラパマイシンまたはラパマイシン類似体ラパログを含んでいない。5.2使用方法理論によって限定はされないが、4EBP14E-結合タンパク質1、本明細書においてはp4EBP1とも称されるはTORキナーゼの直接の基質であるつまり、TORキナーゼの触媒作用によって、4EBP1はリン酸化してp4EBP1になるため、インビボにおけるTORキナーゼ活性の阻害は、TORキナーゼ阻害剤での治療前および治療後における対象のp4EBP1レベル例えば、対象の生体試料におけるp4EBP1レベルを決定することによって測定され得る。したがって、本明細書には、TORキナーゼ阻害剤の投与前および投与後における対象の生体試料中のp4EBP1量を測定することを含む、対象におけるTORキナーゼ活性の阻害を検出するまたは測定する方法が提供される。一実施形態によれば、p4EBP1量は、フローサイトメトリーを用いて測定される。一実施形態によれば、対象の全血中のp4EBP1量が測定される。別の実施形態によれば、対象の末梢血単核細胞PBMCs中のp4EBP1量が測定される。さらに別の実施形態によれば、対象の組織試料中のp4EBP1量が測定される。さらにまた別の実施形態によれば、対象の腫瘍試料中のp4EBP1量が測定される。また、本明細書には、TORキナーゼ阻害剤を対象に投与した場合の用量と反応との関係を決定する方法であって、上記対象には異なる量の上記TORキナーゼ阻害剤が投与され、上記対象における、上記TORキナーゼ阻害剤の用量によるTORキナーゼ活性阻害量が、本明細書に提供されている方法を用いて決定される、方法が提供される。また、対象がTORキナーゼ阻害剤に感受性であるかどうかを決定する方法であって、上記対象に上記TORキナーゼ阻害剤を投与して、TORキナーゼ活性が上記対象中で阻害されているか否かを、本明細書に提供されている方法を用いて決定することを含む、方法が提供される。また、本明細書には、対象の疾患を治療するまたは管理するのに有効なTORキナーゼ阻害剤量を決定する方法であって、異なる用量の上記TORキナーゼ阻害剤を上記対象に投与し、上記TORキナーゼ阻害剤の用量による、上記対象におけるTORキナーゼ活性阻害量を、本明細書に提供されている方法で決定することを含む、方法が提供される。また、本明細書には、TORキナーゼに起因する疾患を患っている患者の疾患を治療するまたは管理する方法であって、上記患者にTORキナーゼ阻害剤を有効量投与することを含み、上記TOR阻害剤の有効量は、本明細書に提供されている方法を用いて決定される、方法が提供される。ある実施形態によれば、本明細書に提供されている方法は、TORキナーゼ阻害剤と患者の生体試料とをエックスビボにて接触させることによって行われる。対象にTORキナーゼ阻害剤を投与する代わりに、本明細書に提供される方法は、例えば、対象の生体試料とTORキナーゼ阻害剤とをエックスビボにて接触させ、接触後に上記生体試料中のp4EBP1量を測定することにより、対象の生体試料中のp4EBP1量を測定することを含んでいてもよい。したがって、本明細書には、対象の生体試料におけるTORキナーゼ活性の阻害を検出するまたは測定する方法であって、エックスビボにおける上記生体試料とTORキナーゼ阻害剤との接触の前および後に、上記生体試料中のp4EBP1量を測定することを含む、方法が提供される。一実施形態によれば、p4EBP1量はフローサイトメトリーを用いて測定される。ある実施形態によれば、約250μM以下、約100μM以下、約10μM以下、約1μM以下、または約0.10μM以下のIC50値は、TORキナーゼ阻害剤が本明細書に提供されている疾患などTORキナーゼ活性に関連した疾患を治療するのに有効であることを示している。また、本明細書において、フローサイトメトリーを用いてp4EBP1を検出するための試薬で満たされた1つ以上の容器と、フローサイトメトリーを用いてp4EBP1を検出するための説明書とを含むキットが提供される。一実施形態によれば、キットは、抗p4EBP1抗体で満たされた1つ以上の容器を含む。ある実施形態によれば、上記抗p4EBP1抗体は、AlexaFluor647マウス抗p4EBP1、またはAlexaFluor488と結合した抗p4EBP1抗体である。また別の実施形態によれば、本明細書において提供されるキットは、本明細書に提供されているTORキナーゼ阻害剤、本明細書に参照として組み込まれているTOR阻害剤、または本技術分野において公知のTORキナーゼ阻害剤など、1以上のTORキナーゼ阻害剤を含む。一実施形態によれば、患者は、充実性悪性腫瘍を有している。別の実施形態によれば、患者は、血液の癌を有している。特定の実施形態において、血液の癌は、慢性白血病、急性白血病、赤白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病myeloidleukemiaまたは骨髄性白血病myelogenousleukemiaなどの白血病である。別の実施形態において、患者は、リンパ芽球性白血病例えば、T細胞急性リンパ芽球性白血病以外の血液の癌を有している。5.3キナーゼ阻害剤の例示一例として、TORキナーゼ阻害剤は、非限定的に、下記式Iの化合物、ならびに、これらの薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体およびプロドラッグを含み:、R1は、置換もしくは非置換C1-8アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり;R2は、水素、置換もしくは非置換C1-8アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルであり;そして、R3およびR4は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換C1-8アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルであるか、またはR3およびR4は、それぞれが結合している原子とともに、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換または非置換へテロシクリルを形成しており;または、R2と、R3およびR4の一方とが、それぞれが結合している原子とともに、置換または非置換ヘテロシクリルを形成している。一実施形態によれば、TORキナーゼ阻害剤は下記に図示された化合物ではない。すなわち、6-4-ヒドロキシフェニル-4-3-メトキシベンジル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-4-1H-1,2,4-トリアゾール5-イルフェニル-3-シクロへキシルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;または、R-6-4-1H-1,2,4-トリアゾール5-イルフェニル-3-シクロヘキシルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン。式Iの化合物のいくつかの実施形態において、R1は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一実施形態において、R1は、それぞれ任意に置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-23H-オニル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、R1は、置換または非置換C1-8アルキル例えば、メチルと、置換または非置換ヘテロシクリル例えば、置換または非置換トリアゾリルもしくはピラゾリルと、ハロゲン例えば、フッ素と、アミノカルボニルと、シアノと、ヒドロキシアルキル例えば、ヒドロキシプロピルと、ヒドロキシとからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルである。他の実施形態において、R1は、置換または非置換C1-8アルキルと、置換または非置換ヘテロシクリル例えば、置換または非置換トリアゾリルと、ハロゲンと、アミノカルボニルと、シアノと、ヒドロキシアルキルと、-ORと、-NR2とからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたピリジルであり、Rは、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換C1-4アルキルである。さらに他の実施形態において、R1は、置換または非置換C1-8アルキルと、-NR2とからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換された、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジルまたはベンズイミダゾリルであり、Rは、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換C1-4アルキルである。式Iの化合物のいくつかの実施形態において、R1は、であり、Rは、それぞれの存在が独立に、水素、または置換もしくは非置換C1-4アルキル例えば、メチルであり;R’は、それぞれの存在が独立に、置換もしくは非置換C1-4アルキル、ハロゲン例えば、フッ素、シアノ、-OR、あるいは-NR2であり;mは0~3であり、nは0~3である。いずれの置換基R’も、縮合環系の任意の環の任意の好適な原子に結合し得ることは、当業者に理解される。また、分断する波線で示されたR1の連絡する結合が縮合環系の任意の環の任意の原子に結合され得ることも、当業者に理解される。式Iの化合物のいくつかの実施形態において、R1は、であり、Rは、それぞれの存在が独立に、水素、または置換もしくは非置換C1-4アルキルであり;R’はそれぞれの存在が独立に、置換もしくは非置換C1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、-OR、あるいは-NR2であり;mは0~3であり;nは0~3である。式Iの化合物のいくつかの実施形態において、R2は、水素、置換もしくは非置換C1-8アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換C1-4アルキル-ヘテロシクリル、置換もしくは非置換C1-4アルキル-アリール、または置換もしくは非置換C1-4アルキル-シクロアルキルである。例えば、R2は、任意に置換された、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロへキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、C1-4アルキル-フェニル、C1-4アルキル-シクロプロピル、C1-4アルキル-シクロブチル、C1-4アルキル-シクロペンチル、C1-4アルキル-シクロへキシル、C1-4アルキル-ピロリジル、C1-4アルキル-ピぺリジル、C1-4アルキル-ピぺラジニル、C1-4アルキル-モルフォリニル、C1-4アルキル-テトラヒドロフラニル、またはC1-4アルキル-テトラヒドロピラニルである。他の実施形態において、R2は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルキルOR、であり;Rは、それぞれの存在が独立に、水素、または置換もしくは非置換C1-4アルキル例えば、メチルであり、R’は、それぞれの存在が独立に、水素、-OR、シアノ、または置換もしくは非置換C1-4アルキル例えば、メチルであり;pは0~3である。いくつかの実施形態において、R2は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルキルOR、であり、Rは、それぞれの存在が独立に、水素、または置換もしくは非置換C1-2アルキルであり;R’は、それぞれの存在が独立に、水素、-OR、シアノ、または置換もしくは非置換C1-2アルキルであり;pは0~1である。式Iの化合物のいくつかの実施形態において、R2と、R3およびR4の一方とは、それぞれが結合している原子とともに、置換または非置換ヘテロシクリルを形成している。例えば、いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、であり、Rは、それぞれの存在が独立に、水素、または置換もしくは非置換C1-4アルキルであり;Rは水素、OR、または置換もしくは非置換C1-4アルキルであり;R1は本明細書でした規定した通りである。式Iの化合物のいくつかの実施形態において、R3とR4とも水素である。あるいは、R3およびR4の何れか一方が水素であり、他方が水素以外である。あるいは、R3およびR4の何れか一方がC1-4アルキル例えば、メチルで、他方が水素である。あるいは、R3およびR4の両方ともC1-4アルキル例えば、メチルである。上述したいくつかの実施形態において、R1は、置換もしくは非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである。例えば、R1は、任意に置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-23H-オニル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、R1は、置換または非置換C1-8アルキルと、置換または非置換ヘテロシクリルと、ハロゲンと、アミノカルボニルと、シアノと、ヒドロキシアルキルと、ヒドロキシとからなる群より独立して選択された1つ以上の置換基で置換されたフェニルである。あるいは、R1は、シアノと、置換または非置換C1-8アルキルと、置換または非置換ヘテロシクリルと、ヒドロキシアルキルと、ハロゲンと、アミノカルボニルと、-ORと、-NR2とからなる群より独立して選択された1つ以上の置換基で置換されたピリジルであり、Rは、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換C1-4アルキルである。あるいは、R1は、置換または非置換C1-8アルキルと、-NR2とからなる群より独立して選択された1つ以上の置換基で任意に置換された、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジルまたはベンズイミダゾリルであり、Rは、独立に、水素、または置換もしくは非置換C1-4アルキルである。特定の実施形態において、式Iの化合物は、上述のR1基と上述のR2基を有している。式Iの化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-4-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-4-メチル-6-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-5-フルオロ-2-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-trans-4-メトキシシクロヘキシルメチル-34-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-5-フルオロ-2-メチル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルフェニル-4-cis-4-メトキシシクロヘキシルメチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-21H-オン;6-6-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルピリジン-3-イル-4-を用いて、データ解析を行った。平均/中央蛍光強度、およびタンパク質リン酸化の阻害割合をアッセイした。図1~図4はその結果を示したものである。6.2mTORHTR-FRETアッセイ以下に、テスト化合物のmTOR阻害活性を決定するためのアッセイの例を示す。テスト化合物はDMSO中に溶解し、10mMストックとして調製し、実験に合わせて適宜希釈する。また、以下のようにして試薬を調製する。単純TORバッファー高グリセロールTOR画分を希釈するために使用:10mMのTrispH7.4、100mMのNaCl、0.1のTween-20、1mMのDDT。インビトロジェン社製のmTOR製品カタログ番号PR8683Aを、0.200μg/mLのアッセイ濃度になるまで当該バッファーで希釈する。ATP/基質液:0.075mMのATP、12.5mMのMnCl2、50mMのHepespH7.4、50mMのβ-GOP、250nMのMicrocystinLR、0.25mMのEDTA、5mMのDTT、および3.5μg/mLのGST-p70S6。検出試薬液:50mMのHEPESpH7.4、0.01のTritonX-100、0.01のBSA、0.1mMのEDTA、12.7μg/mLのCy5-αGSTAmersham製製品カタログ番号PA92002V、9ng/mLのα-phosphop70S6Thr389、627ng/mLのα-mouseLanceEuPerkinElmer製、製品カタログ番号AD0077。20μLの単純mTORバッファーに、DMSO中の0.5μLのテスト化合物を加える。そして、反応を開始させるために、5μLのATP/基質液を20μLの単純mTORバッファーコントロール液と上記で調製した化合物溶液とに加える。60mMのEDTA液を5μL加えることで、60分後にアッセイを停止する。そして、10μLの検出試薬液を加え、LANCEEuTR―FRET320nmで励起、495/520nmで発光を検出するようにセットされたEnvisionマイクロプレートリーダーPerkinElmer製で読み取る前に、その混合物を少なくとも2時間放置しておく。6.3臨床研究対象患者は18才以上の複数の男女であった。化合物1は、毎日1回経口投与された。各投与は朝に行われ、患者は夜の間最低6時間食事を摂取しなかった。各患者に1回分の化合物1を投与した-1日目後に、24時間のウォッシュアウト期間および48時間の観察/薬物動態学的試料収集期間を設け、その後を1日目とし、28日間にわたって毎日化合物1を服用させた。初期投与量は次の通りである:コホート1=7.5mg;コホート2=15mg;コホート3=30mg;コホート4=45mg。第1コースのグレード2の最初の事例、または化合物1が関わっていると疑われるより高い毒性の最初の事例まで、化合物1を100増加させてつまり、用量を毎回倍にして、一対象の初期コホートに化合物1が与えられる。図5および図6にその結果を示す。本明細書に開示された実施形態は、開示された実施形態のいくつかの態様の例示を意図している実施例に開示された特定の実施形態の範囲に制限されるべきものではなく、本開示に包含される機能的に同等な任意の実施形態の範囲に制限されるべきものではない。事実、本明細書に示され、開示されているものに加え、本明細書に開示された実施形態の様々な変形例も、本特許請求の範囲の発明の範囲に含まれることが意図されることは、当業者にとって明らかであろう。複数の文献が引用され、これらの開示事項は、その全体が本明細書に参照として組み込まれる。"