"2-トリフルオロメチル-5-1-置換-アルキルピリジンI式中、R1及びR2は、独立にH、C1-C4アルキルを表すか、あるいはR1又はR2のいずれかはR3と一緒になって、4員~6員の飽和環を表すか、あるいはR1はR2と一緒になって、O又はN原子で置換されていてもよい3員~6員の飽和環を表し、R3は、C1-C4アルキルを表すか、あるいはR3はR1又はR2のいずれかと一緒になって、4員~6員の飽和環を表し、かつXは、CH2、O又はSを表すの調製のための方法であって、i式IIの4-アルコキシ-1,1,1-トリフルオロブト-3-エン-2-オン式中、RはC1-C4アルキルを表すを、エナミンIII式中、R1、R2、R3及びXは、既に定義されたとおりであり、かつR4及びR5は、独立に、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C1-C8アリールアルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C8アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、アリール又はヘテロアリールであるか、あるいは、R4及びR5は、Nと一緒になって、5員又は6員の飽和又は不飽和環を表すと縮合させて、式IVの中間体式中、R1、R2、R3、R4、R5及びXは、既に定義されたとおりであるを得る工程と、ii前記式IVの前記中間体を、アンモニア又はアンモニアを生成することのできる試薬の存在下で環化させる工程を含み、改良点が、両方の工程を非極性溶媒中で前記縮合中間体IVの単離又は精製を行わずに実施することよりなる、方法。R1及びR2が、独立にH又はメチルを表し、R3がメチルを表し、XがSを表す、請求項1に記載の方法。式IIの前記分子が、約-20°C~約35°Cの温度でエナミンIIIと縮合される、請求項1に記載の方法。式IIの前記分子が、約-5°C~約20°Cの温度でエナミンIIIと縮合される、請求項1に記載の方法。前記非極性溶媒がトルエンである、請求項1に記載の方法。前記非極性溶媒がトルエンである、請求項2、3、又は4に記載の方法。他に具体的に制限される場合を除いて、本明細書において、用語アルキル派生語、例えばハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル及びアリールアルキルなどが含まれるには、直鎖、分枝鎖、及び環式基が含まれる。したがって、典型的なアルキル基は、メチル、エチル、1-メチルエチル、プロピル、1,1-ジメチルエチル、及びシクロプロピルである。本明細書において、用語アルケニルには、直鎖、分枝鎖、及び環式基が含まれ、1又はそれ以上の不飽和結合が含まれることが意図される。用語ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。用語ハロアルキルには、1個から可能な最大数個までのハロゲン原子で置換されたアルキル基が含まれる。用語アリール、ならびに派生語、例えばアリールアルキルなどは、フェニル又はナフチル基をさす。用語ヘテロアリールとは、1又はそれ以上のヘテロ原子、すなわち、N、O又はSを含有する5員又は6員の芳香環をさす。これらの芳香族複素環は、他の芳香族系と縮合していてもよい。本発明において、2-トリフルオロメチル-5-1-置換アルキルピリジンI式中、R1及びR2は、独立にH、C1-C4アルキルを表すか、あるいはR1又はR2のいずれかはR3と一緒になって、4員~6員の飽和環を表すか、あるいはR1はR2と一緒になって、O又はN原子で置換されていてもよい3員~6員の飽和環を表し、R3は、C1-C4アルキルを表すか、あるいはR3はR1又はR2のいずれかと一緒になって、4員~6員の飽和環を表し、かつXは、CH2、O又はSを表すは、式IIの4-アルコキシ-1,1,1-トリフルオロブト-3-エン-2-オン:式中、RはC1-C4アルキルを表すを、エナミンIII式中、R1、R2、R3及びXは、既に定義されたとおりであり、かつR4及びR5は、独立に、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C1-C8アリールアルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C8アルコキシアルキル、C1-C8アルキルアミノアルキル、アリール又はヘテロアリールであるか、あるいは、R4及びR5は、Nと一緒になって、5員又は6員の飽和又は不飽和環を表すと縮合させて、式IVの中間体式中、R1、R2、R3、R4、R5及びXは、既に定義されたとおりであるを得ることにより、かつ、式IVの中間体をアンモニア又はアンモニアを生成することのできる試薬の存在下で環化させることにより調製される。この方法の改良点は、両方の工程を非極性溶媒中で縮合中間体IVの単離又は精製を行わずに実施することを含む。本発明の第1の工程において、式IIの4-アルコキシ-1,1,1-トリフルオロブト-3-エン-2-オン:式中、RはC1-C4アルキルを表すをエナミンIII式中、R1、R2、R3、R4、R5及びXは、既に定義されたとおりであると反応させて式IVの中間体を得る。エナミンIIIは、吸水性材料の存在下で、適した溶媒とともに、あるいは適した溶媒を用いずに、好適に置換されたアミンを適切に置換されたアルデヒドに添加することから便宜に調製することができる。一般に、適切に置換されたアルデヒド、例えば3-アルキルチオプロピオンアルデヒドを、無水二置換アミン、例えばピロリジンと、約-20°C~約20°Cで乾燥剤、例えば無水炭酸カリウムなどの存在下で反応させ、生成物を常法により単離し、通常さらなる精製を行わずに使用する。ほぼ等モル量の4-アルコキシ-1,1,1-トリフルオロブト-3-エン-2-オンII及びエナミンIIIが縮合工程で必要である。縮合は、約-20°C~約35°Cの温度で実施される。約-5°C~約20°Cの温度が通常好ましい。この縮合は、好ましくは非極性溶媒中で実施される。好ましい非極性溶媒としては、炭化水素及び芳香族炭化水素溶媒、最も好ましくはトルエンが挙げられる。4-アルコキシ-1,1,1-トリフルオロブト-3-エン-2-オンIIは、エナミンIIIの予め形成された混合物に添加することが好ましい。典型的な縮合反応では、エナミンIIIを所望の非極性溶媒に約-5°C~約20°Cで溶解し、4-アルコキシ-1,1,1-トリフルオロブト-3-エン-2-オンIIを、添加漏斗を介してこの溶液に継続的に添加する。4-アルコキシ-1,1,1-トリフルオロブト-3-エン-2-オンII及びエナミンIIIが消費されるまで混合物をかき混ぜる。トルエンのような非極性溶媒を用いて、中間体IVを、さらなる単離又は精製を行わずにそのまま使用する。本方法の最終工程において、式IVの中間体を、アンモニア又はアンモニアを生成することのできる試薬の存在下で環化させて、所望の2-トリフルオロメチル-5-1-置換アルキルピリジンIを得る。アンモニアを生成することのできる典型的な試薬としては、例えば、1酸、好ましくは有機酸のアンモニウム塩、2ホルムアミド、又は3酸又は酸塩を含むホルムアミドが挙げられる。任意の脂肪族又は芳香族有機酸のアンモニウム塩を使用することができるが、処理の便宜上、C1-C4アルカン酸のアンモニウム塩が好ましい。ギ酸アンモニウム及び酢酸アンモニウムが最も好ましい。ほぼ等モル量の中間体IV及びアンモニア又はアンモニアを生成することのできる試薬が環化工程に必要であるが、2~4倍過剰のアンモニア又はアンモニア前駆体が好ましい場合が多い。この環化は、縮合と同じ非極性溶媒中で実施される。この反応は、大体周囲温度から約150°Cの温度で実施される。約45°C~約110°Cの温度が通常好ましい。生成物は、従来技法、例えばシリカゲルクロマトグラフィー又は分別蒸留によって単離される。典型的な環化反応では、有機酸のアンモニウム塩を、中間体IVに縮合反応から直接添加し、反応が完了するまで混合物を加熱する。反応混合物は、水及び所望によりブラインで洗浄してよく、2-トリフルオロメチル-5-1-置換アルキルピリジンIは、減圧蒸留によって単離することができる。以下の実施例は、本発明を説明するために提示される。実施例1:1,1,1-トリフルオロ-6-メチルチオ-5-ピロリジン-1-イルメチレンヘプト-3-エン-2-オンの調製A1-ピロリジン-1-イル-3-メチルチオ-1-ブテンのトルエン396.98g、29.43重量、116.83g、0.682モル溶液を、マグネチックスターラー、内部温度計、窒素オイルバブラーを備えた均圧添加漏斗及び栓を装備した1リットルLの3ツ口丸底フラスコに注入した。撹拌溶液を氷浴中で5°C未満まで冷却した。4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロ-ブト-3-エン-2-オン128.2g、0.763モル、1.12当量を、冷えた撹拌エナミン溶液に添加漏斗を介して52分かけて添加した。初期温度は2.2°Cであり、最終温度は3.5°Cであり、添加の間に5.0°Cの最高温度に達した。反応混合物をゆっくりと室温まで温まらせ、一晩撹拌した。暗赤色の反応混合物を標本抽出し、クールオンカラムCOCガスクロマトグラフィーGCにより分析した。COCGC分析により、正規化面積に基づいて、未反応エナミン8.2面積、1,1,1-トリフルオロ-4-ピロリジン-1-イルブト-3-エン-2-オン不純物11.3面積及び1,1,1-トリフルオロ-6-メチルチオ-5-ピロリジン-1-イルメチレンヘプト-3-エン-2-オン生成物80.5面積が得られた。次に、粗生成物溶液522.70gを、その後の実験で用いるためのガラス試料瓶に移した。その後の実験でアンモニアの添加量を決定するために、転化率は100であるか又は溶液1グラムあたりジエナミン1.305ミリモルであると推定した。Bトルエン330gを、マグネチックスターラー、窒素オイルバブラーを含む均圧添加漏斗及び栓を装備した1Lの3ツ口丸底フラスコ中の63重量の1-ピロリジン-1-イル-3-メチルチオ-1-ブテン/トルエン溶液173.18g、エナミン0.634モルに添加した。撹拌溶液を氷浴中で5°C未満まで冷却した。1,1,1-トリフルオロ-ブト-3-エン-2-オン117.11g、0.697モル、1.10当量を、添加漏斗を介して撹拌冷却溶液に33分かけて滴下した。7.0°Cの最高温度に達した。氷浴を取り除き、反応混合物を一晩撹拌しながら室温まで温まらせた。暗赤色の反応混合物668.92g全体を、ガラス試料瓶に移した。その後の添加量を決定するために、この溶液は、溶液1グラムあたり0.9463ミリモルの1,1,1-トリフルオロ-6-メチルチオ-5-ピロリジン-1-イルメチレンヘプト-3-エン-2-オン生成物を含有すると推定されたすなわち、エナミンからの転化率100。この溶液を直接次の実験で使用した。C1-ピロリジン-1-イル-3-メチルチオ-1-ブテン/トルエン溶液178.96g、エナミン39.1重量、69.97g、0.408モルを、製パドルを備えたオーバーヘッド機械式撹拌機、K熱電対を備えたガラス製サーモウェル、1,1,1-トリフルオロ-ブト-3-エン-2-オンの添加のためにProMinentポンプに接続されたテフロン登録商標製装入ラインTeflonloadline及び窒素オイルバブラーを備えた還流冷却器を装備した500ミリリットルmLの3ツ口ジャケット付きガラス製反応器に添加した。トルエン122.38gを添加してエナミン濃度を23.2重量に調節した。撹拌溶液を5°C未満まで冷却した。1,1,1-トリフルオロ-ブト-3-エン-2-オン77.18g、純度97面積、74.86g、0.445モル、1.09当量を、ProMinentポンプへのラインを備えた、窒素を詰めた送出瓶に注入した。1,1,1-トリフルオロ-ブト-3-エン-2-オンを、ProMinent添加ポンプを介して36分かけて添加した。添加の間、温度は5°Cを超えなかった。5°C未満で30分間撹拌を継続した。反応混合物を約25°Cまで暖め、さらに5時間h撹拌した。かき混ぜを停止し、反応物を窒素下25°Cで2日間d置いた。1,1,1-トリフルオロ-6-メチルチオ-5-ピロリジン-1-イルメチレンヘプト-3-エン-2-オン生成物/トルエン溶液を反応器から排出し、反応器をトルエン3×50mLですすぎ、排出した反応器の内容物に添加した。1,1,1-トリフルオロ-6-メチルチオ-5-ピロリジン-1-イルメチレンヘプト-3-エン-2-オン生成物/トルエン溶液251.06gを、ピラジンを内部標準として用い、90秒secのパルス遅延で1H-NMR分光法により分析すると、それはエナミンから収率79で1,1,1-トリフルオロ-6-メチルチオ-5-ピロリジン-1-イルメチレンヘプト-3-エン-2-オン生成物を示した。実施例2:5-1-メチルチオエチル-2-トリフルオロメチルピリジンの調製Aマグネチックスターラー、還流冷却器及び水スクラバーに通気した窒素オイルバブラーと一体となったクライゼン型連結管、ならびにK熱電対とアンモニア送出用のテフロン登録商標製装入ラインがその中に差し込まれている隔壁を装備した500mLの丸底フラスコに、トルエン285.82g、ジエナミン0.373モル中の1,1,1-トリフルオロ-6-メチルチオ-5-ピロリジン-1-イルメチレンヘプト-3-エン-2-オン溶液及び氷酢酸33.73g、0.562モル、1.51当量を添加した。この溶液を撹拌しながら氷浴中で5°C未満まで冷却した。無水アンモニア9.53g、0.560モル、1.50当量を、反応器の内容物にテフロン登録商標製装入ライン水面下を通じて装填した。反応温度は、最初の12分の添加の間に0.8°Cから6.9°Cに上昇し、濃厚なスラリーが生じた。添加を中断し、トルエン50mLを添加した。添加を再開したが、濃厚なスラリーが再び存在したために18分後に再び中断した。初期温度は11.3°Cであった。追加のトルエン20mLを添加した。アンモニアの添加を再開し、6分で完了した。総添加時間は36分であり、最終温度は5.0°Cであった。氷浴を取り除き、加熱マントルを設置した。暗色のスラリーを約85°Cに加熱し、1時間撹拌した。加熱の間に固体は溶解した。加熱マントルのスイッチを切り、反応混合物を室温まで放冷した。撹拌を週末にかけて継続した。水スクラバーのpHは約7であった。粗反応混合物385.06gを、ガラス試料瓶に移した。一部を、ジブチルフタラートを内部標準として用いるGCによって分析し、その分析は、収率87で、18.6重量の5-1-メチルチオ-エチル-2-トリフルオロメチルピリジンを示した。正規化面積に基づいて、GC分析は、17の1,1,1-トリフルオロ-6-メチルチオ-5-ピロリジン-1-イルメチレンヘプト-3-エン-2-オンのトルエン出発溶液から持ち越された1,1,1-トリフルオロ-4-ピロリジン-1-イルブト-3-エン-2-オン不純物、及び83の5-1-メチルチオエチル-2-トリフルオロメチルピリジンを示した。B500mLの丸底フラスコに、水冷式還流冷却器と水スクラバーに通気した窒素オイルバブラーが備えられた、クライゼン型連結管を取り付けた。残りの口に、K熱電対とアンモニア送出用のテフロン登録商標製装入ラインがその中に差し込まれている隔壁を取り付けた。撹拌は、マグネチックスターラーで達成した。500mLの反応器に、1,1,1-トリフルオロ-6-メチルチオ-5-ピロリジン-1-イルメチレンヘプト-3-エン-2-オン/トルエン溶液219.8g、ジエナミン0.208モル及び氷酢酸18.74g、0.312モル、1.5当量を添加した。撹拌溶液を氷浴中で5°C未満まで冷却した。無水アンモニア5.30g、0.312モル、1.5当量を、反応混合物の中に14分間スパージし、その間に14.7°Cの最高温度を実現した。濃厚であるが撹拌可能なスラリーが生じた。氷浴を取り除き、反応混合物を加熱マントルで加熱還流した>85°C。撹拌を86~89°Cの温度で1時間継続した。加熱を停止し、反応混合物を室温まで放冷し、一晩撹拌した。反応混合物238.71gを、ガラス試料瓶に移した。試料を、ジブチルフタラートを内部標準として用いるGCによって分析し、その分析は、インポットinpot収率88で、17重量の5-1-メチルチオエチル-2-トリフルオロメチルピリジンを示した。C粗1,1,1-トリフルオロ-6-メチルチオ-5-ピロリジン-1-イルメチレンヘプト-3-エン-2-オン/トルエン溶液114.59g、ジエナミン0.150モル及び追加のトルエン50mLを、上記手順2Aに関して説明されるように装備された500mLの丸底フラスコ中で合した。撹拌溶液を氷浴中で5°C未満まで冷却した。無水アンモニア5.09g、0.299モル、2.0当量を、テフロン登録商標製装入ライン水面下を通じて撹拌反応混合物に8分かけて添加した。出発温度は0.5°Cであり、添加の終わりの温度は0.3°Cであった。氷浴を取り除き、反応混合物を30分かけて室温まで温まらせた。反応混合物を約84°Cで加熱し、1時間撹拌した。加熱の間に有効な脱気が約30°Cで起こった。反応混合物を室温まで放冷し、週末にかけて撹拌した。水スクラバーのpHは約10であった。これはアンモニアが反応混合物から失われたことを示す。粗反応混合物156.56gを、ガラス試料瓶に移した。一部を、ジブチルフタラートを内部標準として用いるGCによって分析し、結果は、収率64で、13.5重量の5-1-メチルチオエチル-2-トリフルオロメチルピリジンであった。正規化面積に基づいて、GC分析により、24の1,1,1-トリフルオロ-4-ピロリジン-1-イルブト-3-エン-2-オン不純物及び76の5-1-メチルチオエチル-2-トリフルオロメチルピリジンが示された。D500mLの丸底フラスコに、ドライアイス/アセトン還流冷却器と水スクラバーに通気した窒素オイルバブラーが付属したクライゼン型連結管を取り付けた。残りの口に、K熱電対とアンモニア送出用のテフロン登録商標製装入ラインがその中に差し込まれている隔壁を取り付けた。撹拌は、マグネチックスターラーで達成した。500mLの反応器に、1,1,1-トリフルオロ-6-メチルチオ-5-ピロリジン-1-イルメチレンヘプト-3-エン-2-オン149.0g、ジエナミン0.141モルのトルエン溶液を添加し、撹拌溶液を氷浴中で5°C未満まで冷却した。無水アンモニア4.79g、0.282モル、2.0当量を、反応混合物の中に13分間スパージした。5.2°Cの最高温度が観察された。反応混合物は添加の間に緑がかった色となった。氷浴を取り除き、反応混合物を加熱還流した45~50°C。それよりも高い還流温度は、冷えた液体アンモニアがドライアイス/アセトン冷却器から戻ってくるために実現することができなかった。撹拌を1時間継続した後、熱を止め、反応混合物を室温まで放冷し、一晩撹拌した。反応混合物151.21gを、ガラス試料瓶に移した。試料を、ジブチルフタラートを内部標準として用いるGCによって分析し、その分析は、インポットinpot収率72で、14.8重量の5-1-メチルチオエチル-2-トリフルオロメチルピリジンを示した。E1,1,1-トリフルオロ-6-メチルチオ-5-ピロリジン-1-イルメチレンヘプト-3-エン-2-オン/トルエン溶液50.05g、ジエナミン0.0474モルを、100mLのステンレス鋼パール反応器に装入した。この系を密封し、圧力を試験し、窒素でパージし、撹拌を1分間あたり250回転rpmに設定した。無水アンモニア1.61g、0.0947モル、2.0当量をパール反応器に充填した。初期温度は23°Cであり、27°Cまで上昇した。圧力は0ポンド/平方インチゲージpsig;約101キロパスカルkPaから73psig約605kPaに増大し、その後、添加が完了した後に40psig約376kPaに低下した。アンモニアのシリンダーを窒素で加圧し200psig約1480kPa、シリンダーの内容物をパール反応器に通気した。最終の反応器圧力は、84psig約681kPaであった。反応器の初期温度セットポイントSPを65°Cに設定した。下の表は他の実行時データをまとめたものである。反応器の内容物を約2時間放冷した。その時の内部温度は26°Cであった。反応器を酢酸水溶液スクラバーに通気した。この後に、反応器を窒素で80psig約653kPaに加圧し、酢酸水溶液スクラバーに5回通気した。反応器を開け、粗反応混合物49.40gをガラス試料瓶に移した。ジブチルフタラートを内部標準として用いるGCによって一部を分析した。分析は、収率80で、21重量の5-1-メチルチオエチル-2-トリフルオロメチル-ピリジンを示した。"