被検者に対して薬物又は生物学的作用因子を連続的にモニター及び送達する方法であって、被検者に関する薬物又は生物学的作用因子の血中濃度に関連する値を得ること;そのデータを伝達関数を用いてマッピングすること;複数の状態を含んでいる線形差分モデルを作ること;被検者体内の薬物又は生物学的作用因子に関する規定値ゾーンを得ること;線形差分モデルと規定ゾーンを用いて予測される薬物又は生物学的作用因子の値に基づいて薬物又は生物学的作用因子の次の投与薬量及び又は送達の時間を計算すること;計算された次の投与に基づいて被検者に薬物又は生物学的作用因子を送達すること;を含んでいる、前記方法。前記薬物又は生物学的作用因子がインスリンである、請求項1の方法。前記数値データが、インスリン濃度及び血糖値を含んでいる、請求項2の方法。前記方法が、糖尿病を治療する、請求項1の方法。値を得ることが、被検者に関するインスリン及び食事のデータ値並びに連続グルコースモニタリングデータ値を得ることを含んでいることを含み;伝達関数:ここで、τは、測定の時点であるを用いてインスリンデータ値と食事データ値をマッピングして、新しい状態Imap及びMmapを得ること;線形差分モデルを作ることが、ここで、γi及びδiは、それぞれ、血中に吸収された後のインスリン及び食事に関する重み因子を表すを含んでいる線形差分モデルを作ることを含み;規定値ゾーンを得ることが、被検者に関する所定の血糖ゾーンを得ることを含み;線形差分モデルと所定の血糖ゾーンを用いて予測される血糖値に基づいて次のインスリン投与を計算すること;計算された次のインスリン投与に基づいて被検者にインスリンを送達すること;を含む、請求項2、3又は4の方法。前記インスリンの送達が、時間的に変動し、及び、投与量によって変わる、請求項5の方法。前記インスリンの送達が、持続注入であるか、又は、不連続注入である、請求項5の方法。前記次の投与が、薬物又はインスリンを送達するポンプ又は装置で実施される、請求項1~5の方法。前記次の投与が、コンピューター制御されている埋込型の薬物ポンプ又はインスリンポンプで実施される、請求項1~5の方法。前記インスリンが、インスリン又はインスリン類似体を含んでいる、請求項5の方法。各食事の後の最大血糖値が、血糖ゾーンの範囲内に維持される、請求項5の方法。前記CGMデータが、一時的なグルコース測定値又はセルフモニタリング測定値である、請求項5の方法。前記グルコース測定値が、皮下で、静脈内で、腹腔内で、又は、非侵襲的に得られる、請求項5の方法。前記CGMデータが、埋込グルコースセンサー、光学的グルコースセンサー、酵素的グルコースセンサー及びフィンガースティックグルコースセンサーから本質的になるセンサーの群から選択されるセンサーで得られる、請求項5の方法。前記薬物、生物学的作用因子又はインスリンが被検者に自動化ポンプで送達される、コンピューターによって実施される請求項1~14のいずれか1項の方法。前記薬物、生物学的作用因子又はインスリンが被検者に自動化ポンプで送達される、請求項1~14のいずれか1項の自動化された方法。請求項5~14の自動化された方法を実施する制御器を含んでいるインスリンポンプシステムであって、インスリン又はインスリン類似体が被検者にポンプで送達される、前記インスリンポンプシステム。請求項15~17のいずれかのコンピューターで実施される方法、自動化された方法又はポンプシステムであって、前記コンピューター又はシステムが、請求項1~14の方法に従ってポンプを機能させるための命令を含んでいるコンピューターが読み取り可能な記憶媒体を含んでいる、前記コンピューターで実施される方法、自動化された方法又はポンプシステム。センサー、ポンプ若しくはPDAで実施されるか、又は、ウェブベースアプリケーションを介して実施される、請求項1~14の方法。本明細書及び添付されている特許請求の範囲において使用されている場合、単数形a及びtheは、文脈中に別途明瞭に示されていない限り、複数の指示物を包含する。かくして、例えば、ポンプについての言及は複数の当該ポンプを包含し、また、該プロセッサについての言及は1つ以上のプロセッサについての言及を包含する、など。さらに、又はが使用されている場合、それは、特に別途示されていない限り、、及び又はを意味する。同様に、含んでいる、含んでいる、含んでいる、含んでいる、含んでいる及び含んでいるは、互いに交換可能であり、限定することは意図されていない。さらに、さまざまな実施形態についての記載において用語含んでいるが使用されている場合、特定の例において実施形態を代替的に用語から本質的になる又はからなるを用いて記載することが可能であることを当業者は理解するであろうということも理解されるべきである。本明細書中に記載されている方法及び材料と類似しているか又は同等である方法及び材料を開示されている方法及び組成物の実施において使用することが可能であるが、本明細書中には、代表的な方法、装置及び材料が記載されている。特に別途定義されていない限り、本明細書中で使用されている全ての技術用語及び科学用語は、この開示内容が属する技術分野の当業者が一般に理解している意味と同じ意味を有する。かくして本出願の全体にわたって使用されている場合、下記用語は以下の意味を有する。薬物又は生物学的因子の適切な循環レベル及び治療レベルを維持することは、さまざまな疾患及び障害の治療並びに生物学的な機能において重要である。ホルモン、薬物及び生物学的因子の送達及び調節は、恒常性、身体機能及び適切な代謝において重要である。ホルモン類は、2~3の例を挙げれば、さまざまな身体機能、外部刺激、代謝性変化及び成長などに応答して放出される。本開示は、薬物又はホルモンのレベルを適切な生物学的活性のための適切なゾーンの範囲内に維持するアルゴリズム、サンプリングプロセス及び送達システムを提供する。本開示には、例として、グルコース及びインスリンが記載されているが、その例は、単に例証的なものであって、限定的なものではない。むしろ、該方法、システム及び装置は、薬物及びホルモンなどを包含する別の生物学的活性剤のために使用することができる。さらに、該方法、システム及び装置は、被検者における望ましい定常状態を維持するために、薬物送達のモニタチング及び調節においても使用することができる。本開示のこれらの実施形態及び別の実施形態は、以下の記載に鑑みて明らかであろう。本開示が、特定の薬物又は類似体に限定されず、むしろ、ヒトインスリン、哺乳動物インスリン、プロインスリン、インスリン類似体などを包含するということは、理解されるであろう。同様に、薬物、プロ薬物及び薬物類似体などは、本開示の方法に包含される。本開示は、薬物送達を望ましい値のゾーン内で制御するために、線形差分モデルをモデル予測制御アルゴリズムと組み合わせて利用する。MPCアルゴリズムは、未来のプロセス応答について明記するために、4つのアプローチに分類される:固定設定値、ゾーン、基準経路、及び、ファンネル。未来のプロセス応答のために固定設定値を使用することで、制御器が離調されない限り、大きな入力調節が可能である。ゾーン制御は、通常はソフト制約として定義される上限と下限によって範囲が限定されているゾーン内に制御量を維持するように設計される。一部のMPCアルゴリズムは、該CVへと至る望ましい応答経路を定める。該基準経路は、通常、現在のCV状態から望ましい設定値へと至る定められた経路を表す。該基準経路制御は、該CVが定められた設定値に近づく場合、固定定値制御に戻る。ロバスト多変数モデル予測制御技術は、CVを定められたゾーン内に維持しようと試みる;しかしながら、CVが該ゾーンの範囲外にある場合、ファンネルは、該CVをそのゾーン内に戻すように規定されている。ZoneMPCは、CVの特定の設定値が上限と下限によって範囲が定められているゾーンと比較して関連性が低い場合に適用される。さらに、ノイズ及びモデルミスマッチの存在下では、固定設定値を用いる実用的価値は存在しない。ZoneMPCについての詳細な説明は、Maciejowskiによって提供された。本発明者らのZoneMPCは、それぞれ予測されるCVが所望されるゾーンの内部又は外部にある場合に最適化重みをゼロと幾つかの最終値の間で切り替えることによってソフト制約を受ける固定された上限及び下限を定めることによって実行される。予測される残差は、一般に、所望されるゾーンの外部にあるCVと最も近い境界の間の差として定義される。本開示は、ZoneMPCここで、該ZoneMPCは、マッピングされた入力データを使用し、そして、線形差分個人化モデルによって自動的に調節されるに基づく人工的な膵臓β細胞を提供する。該方法は、さらに、平均患者モデルにまで適用範囲が拡張された。範囲制御は、一般に、制御量を所定のゾーン内に維持するための制御器目標を有する特定の設定値がない制御対象に適用される。範囲制御は、正常血糖ゾーンがないことよりも、むしろ、自然血糖設定値がないので、人工的な膵臓β細胞として極めて適している。さらに、ZoneMPCを使用することは、制御ムーブの低減をもたらし、これは、携帯用インスリンポンプのエネルギー効率を改善し、且つ、インスリン送達の振動プロフィールを最小限度に抑える。1型真性糖尿病は、正常血糖を維持するのに不可欠なインスリンを生成する生来の能力を喪失していることを特徴とし、そして、外因性インスリン注射による適切な治療を受けないと、生命にかかわる重篤な合併症を引き起こす。T1DMを有している人々は、血糖値を調節する能力を失い、長期間の高血糖症を患っている。T1DM被検者に提供される最も一般的な療法は、オープンループインスリン注射である:しかしながら、オープンループ注射によって治療されている被検者の多くは、依然として長期間の高血糖症を患っており、結果として、網膜症、腎障害、神経障害及び血管合併症などの合併症を発症する。皮下インスリンポンプ及び持続性グルコースセンサーを使用する自動クローズドループアルゴリズムに基づいた人工膵臓を開発することは、望ましい。しかしながら、人工膵臓に関するループを閉じることは、依然として、モデル識別及び制御などの多くの課題を生じる。人工的な膵臓β細胞の探求は、約40年前に始まった。それらの装置は、インスリン投与を操作するために持続的グルコース測定を使用する外部クローズドループシステム又は内部クローズドループシステムとして表すことができ、従って、T1DMを患っている人々が失った生来の糖調節能力を補うことができる。モデル予測制御は、未来の制御ムーブを操作することによって未来のプロセス応答を最適化するために明示的プロセスモデルを使用するコンピューター制御アルゴリズムである。MPCのコンセプトは、1970年代の初めの頃に生み出され、そして、Shell社の技術者によって、識別及び制御又は動的マトリックス制御と称された。MPCは、元々、石油精製所及び発電設備において実施されたが、最近では、MPCは、宇宙空間、食料、自動車及び化学における用途などを包含する極めて様々な応用分野で見いだされ得る。MPCが流行していることの最も重要な理由としては、その制約の取扱い、その非線形性の適合及び類のない性能基準を公式化するその能力などがある。MPCは、費用関数及びM未来制御ムーブ、制御ホライゾンを包含するを用いて全ての制御を最適化する。各サイクルにおいて、最適化は、アップデートされたプロセスデータを用いて繰り返される。しかしながら、各最適化列の最初の制御ムーブのみが該プロセスに送られる。最適な解が未来の制約違反を防止するように、プロセスの入力制約及び出力制約は直接含まれている。モデル予測制御は、被検者への物質送達を制御するための見込みのあるアルゴリズムである。MPCは、化学加工工業において過去40年間にわたって使用されてきた最適な制御アルゴリズムである。MPCは、モデルに基づいた予測を用いることによって費用関数を最小化する反復オープンループ最適化に基づいている。アルゴリズムを開発するプロセスは、基礎を成すレベルと予測されるレベルを開発することを含んでいる。臨床における生体物質の測定値を用いてアルゴリズムを開発するためのさまざまな基準及び値を作ることができる。一実施形態では、臨床データは、通常、インスリン送達及び食事についての離散的な情報を含んでいて、個人化モデルを作るために使用される。2種類の異なった2次伝達関数で臨床におけるインスリン投与歴と食事歴をマッピングすることによって、それらのモデルの識別精度が改善される。さらに、マッピングされたインスリンをZoneMPCにおける付加的な状態として使用することによって、過去の制御ムーブに関する情報が豊富になり、それによって、過剰投与の可能性が低減される。本開示は、ホルモン、サイトカイン、薬物又は別の因子などの生物学的物質を調節及び注射するための、ZoneMPCここで、該ZoneMPCは、マッピングされた入力データを使用し、そして、線形差分個人化モデルによって自動的に調節されると称される薬物生物学的因子注射プロセス及びシステムを提供する。範囲制御は、一般に、制御量を所定のゾーン内に維持するための制御器目標を有する特定の設定値がない制御対象に適用される。一実施形態では、本開示は、ZoneMPCここで、該ZoneMPCは、マッピングされた入力データを使用し、そして、線形差分個人化モデルによって自動的に調節されるに基づく人工的な膵臓β細胞を提供する。範囲制御は、一般に、制御量を所定のゾーン内に維持するための制御器目標を有する特定の設定値がない制御対象に適用される。範囲制御は、正常血糖ゾーンがないことよりも、むしろ、自然血糖設定値がないので、人工的な膵臓β細胞として極めて適している。さらに、ZoneMPCを使用することは、制御ムーブの低減をもたらし、これは、携帯用インスリンポンプのエネルギー効率を改善する。図10を参照すれば、本開示の実施形態のフローチャートが示されている。該フローチャートは、グルコース及びインスリンを対象としている。しかしながら、別の薬物及びホルモンなども本開示の方法及びシステムにおいて同様に処理し得るということは理解されるであろう。囲み線に示されているように、インスリン食事のオープンループデータコレクションが得られる。該データは、被検者に食事を与えた後、インスリンのボーラス注射を施すことによって得ることができる。次いで、得られたデータを用いてインスリン食事レベルをマッピングする。囲み線に示されているように、持続的な血糖測定が得られる。そのようなレベルは、任意の数のグルコースセンサーを用いて検出することができる。次いで、自動モデル識別公式を測定されてマッピングされたインスリン食事及びグルコース測定値に基づいて入力モデルから識別する。次いで、そのモデルを、自己回帰外因性入力モデルを再最適化することによってさらに改善することができる。この最適化された自己回帰外因性入力モデルは、複数の線形状態を含み得る個人化線形差分モデルとして使用される。得られた線形差分モデルを、次いで、所定の臨床投与量ゾーンと組み合わせて、次の薬物因子の送達時間及び投与量の評価及び決定を支持するために使用する。本明細書中で使用されている場合、投与量ゾーンは、特定の生物学的作用因子の下限血中濃度及び上限血中濃度を含んでいる。本開示の別の実施形態では、本開示の方法を用いて、血圧、酸素飽和度、乳酸塩及び温度などの代替的な生理学的変量をゾーン制御することができる。グルコースの場合、該投与量ゾーン又は血糖ゾーンは、目標とする血中グルコース濃度の上限レベル及び下限レベルを含んでいる。本開示の方法及びシステムを使用して、生物学的因子をゾーン内に維持する。図10の囲み線に示されているように、例えば、インスリンが被検者に送達された後、グルコースが測定され、並びに、現在及び過去の両方のインスリン、食事及び血糖値が評価される及び囲み線。この情報は、ZoneMPCプロセスアルゴリズムにフィードバックされ、サイクルは繰り返される。当該プロセスの僅かに異なった描写が図10Cに示されている。この描写においては、被検者への次の生物学的作用因子の送達などの送達の投与量及びタイミングを決定するために、制御器重量及びゾーン設定と組み合わされた線形差分モデルがZoneMPCアルゴリズムに供給される。フローチャートに示されているように、ZoneMPCモデルは、自己回帰外因性入力モデルモデルは、その予測能力によって選択され、次いで、その予測能力を向上させるために再最適化されるによって誘導される線形差分方程式に基づいている。当該ZoneMPCに関する線形差分方程式予測子の基礎として機能するARXモデルは、ARXモデルの候補のカタログから選択する。種々のARXモデルを固定化されたホライゾン全体に対するそれらの予測能力によって評価し、次いで、固定化されたホライゾン全体に対してより高い予測R2方程式を与えるARXモデルを再最適化して、ZoneMPC予測子である新規線形差分方程式を得る。方程式は、R2指標を与え、ここで、は、収集されたデータポイントのベクトルであり、は、収集されたデータポイントの平均であり、及び、は、予測値である。R2指標は、完全なモデル予測の場合には1に近づき、及び、一定の平均値よりも優れた予測を与えないモデルの場合には、0に近づく。線形差分方程式は、過去の入力出力離散記録を使用して未来の離散予測を生成する。例えば、方程式は、時刻kにおいて予測される出力yとそれぞれ過去のp及びqの出力及び入力の記録の間の関係を表している。観察されたデータここで、Nは、収集されたデータポイントの数であるの存在下において、方程式において公式化されているように、N個のデータ記録と予測値の間の誤差二乗和を最小にすることによって回帰ベクトルθ値を確立するために直線回帰を実施することができる。過去の出力のリグレッサーに対する回帰は、自己回帰として定義され、そのモデルは、ARXモデルと称される。ARXモデルの出力次数、入力次数及び遅延の決定は、データ妥当性検証及び複雑さの要件に依存する。ARXモデルの識別は、妥当な次数及び遅延に基づいた研究者の決定によって初期設定される。次いで、次数と遅延の種々の結合組合せによってARXモデルのプールを生成させ、各ARXモデルを、校正データに対する予測能力及び典型的には妥当性検証データに対する予測能力によって、評価する。何らかのトレードオフをモデル予測能力とARXモデルの複雑さ例えば、赤池情報量基準の間で公式化することができる。しかしながら、識別のために収集されたデータの量が、最終的には、その識別を支配する。インビボ実験を最もよくシミュレートするために、データ収集プロトコルをFDAに認可されているUVaUPodava代謝シミュレーターに適用した。データ収集プロトコルにおいて、第1日ではルーチンに対する修正を規定しない。第2日と第3日は、両日とも、午前7時に、インスリンボーラスなしで25gの炭水化物の朝食で開始し、その後、午前9時に、補正ボーラス;午後1時に、補正ボーラスと一緒に50gのCHOの昼食を摂らせる。午後5時に、補正ボーラスなしで15gのCHOの間食を与え、午後8時に、ボーラスなしで75gのCHOの夕食を与える。第4日及び第5日は、午前7時に、インスリンボーラスと同時に25gのCHOの朝食で開始し、次いで、正午に、50gの昼食を摂らせ、及び、午後2時に、インスリンボーラス投与する。午後8時に、インスリンボーラスなしで75gのCHOの夕食を与え、午後10時に、インスリンボーラスを投与する。第6日は、午前9時に、ボーラスを投与することにより、絶食条件下でのボーラスのみに対する応答について試験する。食事及びインスリンの入力のデータを2次伝達関数によってマッピングして、識別の問題を克服する:大きな利得不確定性は、多くの場合接近した時刻に送達される食事とインスリンの反対の効果に起因する。食事とインスリンの利得を区別する能力を失うことは、制御に関する不充分なモデルをもたらし得る。しかしながら、2種類の異なった2次伝達関数を用いた入力データのマッピングは、入力データを分離し、引き離す。これにより、該モデルに関して回帰するための良好な期間が得られる。臨床での観察及び薬物動態学的薬力学的データは、平均して、血糖に対するインスリンの効果は注射の30分後に観察されること、及び、血糖に対する食事の効果は20分後に観察されることを示唆している。この演繹的知識を使用して、下記2次伝達関数を設計した:方程式は、測定されたインスリン及び食事、それぞれ、I及びMをマッピングして新しい状態Imap及びMmapとするのに使用される伝達関数を表している。1~4は、それぞれ、時定数1~時定数4を表している。方程式は、時定数が30分、25分、10分及び45分に設定されている同様のモデルを示している。ARXモデルリグレッサーは、通常、出力入力データの1段階シフトによって設定され、その結果、時刻kにおける各予測は、時刻k1までの記録された出力入力データによって評価される。しかしながら、時刻kにおける予測出力は、特にサンプリング時間が比較的短い場合には、時刻k1における出力の測定値と高い相関がある。これは、予測能力を失うARXモデルをもたらす。示唆された識別手順に加えられるのは、ホライゾン予測最適化を使用してARXリグレッサーを調整することである。ホライゾン予測最適化は、確定した予測ホライゾン全体にわたる帰納的予測を最小化する。ホライゾン予測最適化は、1段階予測で開始してPH段階後の全体的な予測を含んでいる予測値の全体的なシーケンスを使用する。これは、PHサンプリング時間後の値のみを通常使用する一般的な別の最適化とは異なっている。ホライゾン予測最適化費用関数は、記録された出力データyと帰納的予測yrecの間の正規化誤差二乗和を最小化することを試みる。ホライゾン予測最適化においては、一般的なARXモデリングにおいて実施される直線回帰とは異なって、各PHサイクルの後でベクトルyrecの値がアップデートされる。時刻kにおける予測の値は、pまでの過去の予測k1の関数であり、ここで、pは、オートリグレッサーの次数である。の過去の値は、PHの長さに対する各帰納的予測後のyの過去の値に等しくなるように設定される。結果は、の長さをカバーする一組の帰納的予測セグメントであり、ここで、Nは、データ記録の数である。ホライゾン予測最適化に関する初期条件は、ワンステップアヘッドARXモデル解であり、これは、即座に生成させることができる。さらに、該ホライゾン予測最適化に由来する新しい線形差分方程式に制約を適用する。モデルが不安定であることを防止するために、モデルが非物理的利得を有することを防止するために、又は、モデルが逆応答を有することを防止するために、及び、モデルが予測制御に適し得るように、以下の5つの制約を最適化に適用する:1.安定性に関して、以下の固有多項式のルートは、全て、単位サークルの内部であり、ここで、は、オートリグレッサーである。2.ネガティブインスリン利得要件ここで、は、インスリンリグレッサーである。3.ポジティブ食事利得要件ここで、は、食事リグレッサーである。4.インスリンにおける非逆応答ここで、は、方程式によって定義される。5.食事における非逆応答方程式は、原点の片側にのみ要素を有しているベクトルが与えられた場合に0となるブール関数を表している。原点の異なる側の少なくとの2つの要素をを有しているベクトルが与えられた場合、該関数は1となる。方程式は、ホライゾン予測最適化の費用関数Vを表しており、ここで、ydataは、時刻kにおけるデータ記録であり、yrecは、時刻kにおける帰納的予測である。Imap及びMmapは、それぞれ、マッピングされた、インスリンデータ記録及び食事データ記録である。p、q1及びq2は、それぞれ、出力、インスリン及び食事の次数であり、並びに、d1及びd2は、それぞれ、インスリン及び食事のサンプリング時間における遅延である。αk、βk及びγkは、それぞれ、グルコース、インスリン及び食事のリグレッサーである。方程式は、3つの寄与予測ホライゾンP上の所望の出力経路からの未来の出力経路偏差;制御ホライゾンM上の名目値usからの未来の入力偏差;及び、制御ホライゾンM上の制御ムーブ増分に関与するMPCフォーマットで使用される典型的な目的関数を表している。該目的関数の4つの成分のそれぞれの相対的シェアは、時間依存重みマトリックスQj、Sj及びRjによって扱う。最適化は、モデル制約下に、最大名目入力値及び最小名目入力値並びに最小制御ムーブ増分及び最大制御ムーブ増分に対する制約を受けて実施する。方程式によって表される目的関数を用いた最適化の解は、ベクトルである。種々のMPCアルゴリズムは、さらなるプロセス応答について明記するために4つのアプローチに分類することができる固定設定値、ゾーン、基準経路、及び、ファンネル。未来のプロセス応答のために固定設定値を使用することで、制御器が離調されない限り、大きな入力調節が可能である。ゾーン制御は、通常はソフト制約として定義される上限と下限によって範囲が限定されているゾーン内に制御量を維持するように設計される。一部のMPCアルゴリズムは、該CVへと至る望ましい応答経路を定める。該基準経路は、通常、現在のCV状態から望ましい設定値へと至る定められた経路を表す。該基準経路制御は、該CVが定められた設定値に近づく場合、固定定値制御に戻る。ロバスト多変数モデル予測制御技術は、CVを定められたゾーン内に維持しようと試みる;しかしながら、CVが該ゾーンの範囲外にある場合、ファンネルは、該CVをそのゾーン内に戻すように規定されている。ZoneMPCは、CVの特定の設定値が上限と下限によって範囲が定められているゾーンと比較して関連性が低い場合に適用される。さらに、ノイズ及びモデルミスマッチの存在下では、固定設定値を用いる実用的価値は存在しない。ZoneMPCについての詳細な説明は、Maciejowskiによって提供された。本発明者らのZoneMPCは、それぞれ予測されるCVが所望されるゾーンの内部又は外部にある場合に最適化重みをゼロと幾つかの最終値の間で切り替えることによってソフト制約を受ける固定された上限及び下限を定めることによって実行される。予測される残差は、一般に、所望されるゾーンの外部にあるCVと最も近い境界の間の差として定義される。ZoneMPCのコアは、ゾーン要件を保持するその費用関数公式化の中に存在する。ZoneMPCは、MPCの任意の別の形態と同様に、過去のm入力出力記録と最適化されることが必要な未来の入力ムーブを使用する明示的モデルによって未来の出力を予測する。しかしながら、特定の固定設定値に向かって努力する代わりに、最適化は、予測出力を、上限と下限によって範囲が定められているゾーンの範囲内に維持するか又は移動させようと試みる。図2は、血糖調節に適用されるZoneMPCを表している。血糖の固定された上限及び下限は、予め定められる。線形差分モデルを使用して、血糖動力学を予測し、最適化が、費用関数の中で定義される重みと制約の下で、未来の血糖のゾーンからの逸脱を低減させる。本発明の例において使用されるZoneMPC費用関数は、以下のように定義される:ここで、Q及びRは、それぞれ、予測される出力及び未来の入力に対する一定の最適化重みであり、は、許容される範囲を超える全ての予測出力状態の重ね合わせであり:は、全ての別の予測値をゼロに設定することによって、下限よりも低い全ての予測ポイントを収集し:は、全ての別の予測値をゼロに設定することによって、上限よりも高い全ての予測ポイントを収集する:未来のCMは、インスリンの最大速度を達成するインスリンポンプの能力及びネガティブインスリン値を産する無能さによって、ハード制約を受ける。目的関数は、制御ムーブ増分成分を無視することによって高速の制御ムーブメントを可能にする。インスリンの過剰投与とその結果としての低血糖症を防止するために、方程式で表される2次入力伝達関数を再度使用して、ZoneMPCスキーマの中に人工的な入力メモリーを生成させる。インスリンの過剰送達を回避するために、任意の順次的なインスリン送達の評価は、インスリン作用の長さに対して過去に投与されたインスリンを考慮しなければならない。しかしながら、比較的低い次数を有する1状態線形差分モデルは、過去に投与された入力メモリーのメインソースとして出力を使用する。モデルミスマッチ又はノイズ又は被検者のインスリン感受性の変化に直面して、これは、インスリンの不足又は過剰送達をもたらし得る。これは、マッピングされたインスリンと食事の入力に関する2つの付加的な状態を加えることによって軽減することができる。上記で論じたように、ARXモデルは、マッピングされた入力を用いて識別した。方程式に表されているように、インスリンと食事の測定値及び識別用に使用した伝達関数を1つの状態及び2つの入力を有している1つのARXモデルの中に埋め込むことができる。ここで、G、I及びMは、それぞれ、血糖値、インスリン投与及び食事を表している。αi、β1i及びβ2iは、モデル係数であり、d1及びd2は、それぞれ、インスリン及び食事の時間遅延であり、並びに、P、q1及びq2は、それぞれ、グルコース、インスリン及び食事の次数である。方程式を使用して予測するために、P過去の測定値は、それぞれ、G並びにd1q1及びd2q2の過去のインスリン及び食事の測定値が必要である。しかしながら、Gは決定性差分方程式の結果である無限のメモリーを有しているが、入力メモリーは、制限された次数の過去の入力に制限される。例えば、インスリンにおける遅延d1は2回のサンプル時間に等しく、モデルにおけるインスリンの次数は3回のサンプル時間に等しく、該モデルは、先の5回のサンプル時間のみのインスリン投与を受けた。モデルミスマッチがないか又はノイズがないか又はインスリン感受性の変化がない完全な状態では、過去の入力はG動力学に含まれるであろう;しかしながら、実際には、これらの状態は、達成されそうにない。モデルの代替的な公式化は、方程式で表される。ここで、Imap及びMmapは、それぞれ、マッピングされたインスリン及び食事の値を表す新しい状態である。γi及びδiは、一組の係数に新しく加えられるものである。これらの新しい状態は、血中に吸収された後のインスリン及び食事を表す。方程式は、マッピングされたインスリンと食事の入力を付加的な状態として使用する方程式に対する改善された公式化を表す。この新しい2つの状態は、過去の2つの新しい状態記録と過去の2つの入力記録を用いて評価される。過去の新しい状態記録を維持することで、G測定値と独立している無限の入力メモリーが可能となる。該状態は、各ZoneMPCサイクルの後でアップデートされ、それによって、過去の全ての入力影響を維持する。MPCに関して4つの主要な調整パラメータが利用可能である。第1に、予測ホライゾンPは、MPC費用関数によって使用される予測サンプルの数を示している固定された整数値である。Pは、ほぼ整定時間であるべきである。小さすぎるPを選択すると、価値のある動的応答を失う。他方では、大きすぎるPを選択すると、定常状態への動力学の影響が低減される。第2に、制御ホライゾンMは、最適化される制御ムーブを示す整数である。大きなMは、緩慢な制御応答を生じる;しかしながら、M1を選択すると、非常に攻撃的な制御をもたらす。残りの2つのパラメータは、上記で記載したQとRである。4つのMPC調整パラメータに加えてZoneMPCを適用する場合、該ゾーンは、もう1つの調整変数として処理することができる。ZoneMPCの調整に影響することが見いだされた最も支配的な動力学的特性は、ARXモデルの整定時間であった。整定時間は、ステップ入力に対する応答の95を達成するために動的システムにかかる時間であると定義される。予測ホライゾンPは、個々の被検者モデルSTに対応する用に設定した。しかしながら、PとMの間の比率が変えられた場合、出力偏差と入力偏差の間の相対コストも同様に変わる。ARXモデルに基づいたグルコースの予測が約3時間に限定されるということは留意すべきである。従って、長期整定時間を正確に補償するためには、制御ムーブに対する重みは、STの関数である。このようにして、出力と入力の重みの間のバランスは方程式の中に保存される。さらに、3時間の予測に基づいたモデルの適合性は、Rに対する付加的なペナルティーとして使用される。方程式は、制御ムーブに対する調節された費用重みを表している。STは、サンプリング時間によって定義され、FIToverthreehoursは0より大きく且つ1より小さな値を有する推定され、そして、方程式によって計算された。ここで、は、3時間にわたるARXモデル予測の収集を含んでいるベクトルであり、PHは、3時間に含まれているサンプリング時間の数であり、pは、オートリグレッサーの次数である。Nは、データ値の総数であり、は、データ値のベクトルであり、及び、は、データ値の平均である。Q及びMは、それぞれ、1~5の固定値として使用した。ZoneMPCは、食事のアナウンスがある場合とない場合の3種類の異なったモードにおける最適なオープンループ処理と比較して、正常血糖に近い血糖反応を維持することを達成する。食事の不確かさに直面して、アナウンスされたZoneMPCは、アナウンスされないZoneMPCと比較してほんの僅かに改善された結果を与えた。CHOの見積もりにおける使用者の誤り及び当該システムと相互に作用する必要性を考慮した場合、アナウンスされないZoneMPCは、魅力的な選択肢である。ZoneMPCは、制御器の離調を必要とせずに固定された定値制御上の制御ムーブのばらつきを低減させる。このことは、必要とされるときに素早く作動する能力をZoneMPCに与え、正常血糖範囲内における不要な制御ムーブを低減させる。9種類の制御実験を、FDAによって認可されているUVaUPadova代謝シミュレーターを用いて、それぞれ、午前7時、午後1時及び午後8時に75g、75g及び50gのCHOの3回の食事のシナリオに従って、10人の成人被検者に対してコンピューターを用いて実施する。全てのMPC実験において、予測出力に対する重みQは1に設定し、未来の制御ムーブに対する重みRは方程式によって自動的に設定させる。ZoneMPCは、40の不確かさを有するアナウンスされていない食事及びアナウンスされている食事をそれらの名目値で使用して、3種類の異なったモードで試験した。それぞれ、午前7時、午後1時及び午後8時に75g、75g及び50gの炭水化物を摂らせるシナリオに従って、10人の成人被検者をコンピューターを用いて評価した。ZoneMPCの結果は、予め調整した最適なオープンループ処理の結果と比較する。9種類の実験は、以下のとおりに実施した:実験1:予め調整したビルトインオープンループ処理を名目食事値で適用する。実験2:ZoneMPCの限界を80mgdL~140mgdLの間に設定し、及び、食事はアナウンスしない。実験3:ZoneMPCの限界を100mgdL~120mgdLの間に設定し、及び、食事はアナウンスしない。実験4:MPCの設定値110mgdL、及び、食事はアナウンスしない。実験5:ZoneMPCの限界を80mgdL~140mgdLの間に設定し、及び、名目食事をアナウンスする。実験6:ZoneMPCの限界を100mgdL~120mgdLの間に設定し、及び、名目食事をアナウンスする。実験7:MPCの設定値110mgdL、及び、名目食事をアナウンスする。実験8:予め調整したビルトインオープンループ処理について、摂られた食事の値と40のミスマッチでアナウンスされた食事を用いて試験する。実験9:ZoneMPCの限界を80mgdL~140mgdLの間に設定し、摂られた食事の値と40のミスマッチでアナウンスされた食事を用いる。図5は、UVaシミュレーターの被検者5に対して実施された試験を表している。図5においては、実験1~実験4は、それぞれ、灰色の三角並びに赤色、青色及び黒色の丸で表されている。図5は、ZoneMPCの範囲が詰まっていればいるほど制御ムーブの変異が大きくなるということを示している。図5において、実験1は、1回目の食事に対するMPC実験よりも有利であることを示している;しかしながら、この有利点は、試験の残りの部分を通して重複している試験初期設定の結果である。図6は、10人のUVaUPadova被検者全員に対する、それぞれ、実験1~実験4、~の集団の結果を示している。実験1、実験2、実験3及び実験4の平均グルコース値は、それぞれ、180mgdL、171mgdL、160mgdL及び155mgdLであって、平均標準偏差は、27mgdL、22mgdL、23mgdL及び23mgdLであり、最大値は、314mgdL、291mgdL、280mgdL及び274mgdLに達し、最小値は、110mgdL、85mgdL、83mgdL及び76mgdLに達する。実験1は、最も高い平均STD及び最大値を示しており、このことは、最適なオープンループ処理が劣っていることを示している。実験2~実験4に関しては、範囲が狭くなるにつれて、最小値及び最大値が低下している。しかしながら、実験2のSTDが最も低く、このことは、10人の被検者の間の制御性能のばらつきが減少していることを暗示しており、そして、より高い信頼性を示している。図7は、UVaUPadova代謝シミュレーターの被検者5に対する実験1、実験5、実験6及び実験7の間の比較を示しており、そして、それぞれ、灰色の三角並びに赤色、青色及び黒色の丸で示されている。図7に示されているように、ZoneMPCの範囲が狭くなればなるほど、制御シグナルの変位が大きくなる。食事のアナウンスが実施された場合実験5、実験6及び実験7、ZoneMPCは、より速い食事外乱拒絶によって、1日を通してオープンループ処理よりも優れた調節を提供している。図8は、10人のUVaUPadova被検者全員に対する、それぞれ、実験1、実験5、実験6及び実験7、~の集団の結果を示している。実験1、実験5、実験6及び実験7の平均グルコース値は、それぞれ、180mgdL、152mgdL、141mgdL及び136mgdLであって、平均STDは、27mgdL、28mgdL、29mgdL及び29mgdLであり、最大値は、314mgdL、267mgdL、262mgdL及び258mgdLに達し、最小値は、110mgdL、66mgdL、62mgdL及び59mgdLに達する。アナウンスされた食事の結果は、平均値、最大値及び最小値の低下であるということを理解することができる。しかしながら、最小値を低下させることは、さらに、特に実験7に関して、低血糖イベントの可能性を増加させる。図9は、実験2、実験8及び実験9を用いて、10人のUVaUPadova被検者に対する集団の応答を表している。実験2、実験8及び実験9の平均グルコース値は、それぞれ、171mgdL、205mgdL及び161mgdLであって、平均STDは、22mgdL、36mgdL及び24mgdLであり、最大値は、291mgdL、364mgdL及び274mgdLに達し、最小値は、85mgdL、110mgdL及び85mgdLに達する。実験8は、不確かさに直面して、オープンループ処理を使用することの明らかな不利点を示している。実験8は、300mgdLを超える極端なグルコース値を有する長時間の高血糖になる。実験2と実験9を比較した場合、食事をアナウンスすることの有利点は、不確かさに直面して低下し、そして、当該2つの実験は、類似した性能指数に達する。表1.9種類の全ての実験における10人の被検者に関する180mgdLを超えている時間及び低血糖イベントの数の結果の概要。上記で述べたように、実験8は、10人全ての被検者に関して、180mgdLを超えている最も長い時間を示している。被検者5は、実験7に従って唯一の低血糖イベントを経験している。実験7は、さらにまた、全ての被検者に関して、180mgdLを超えている持続時間が最も短い。本明細書中に記載されているZoneMPCは、FDAによって認可されているUVaUPadova代謝シミュレーターで評価した。制御は、新規アプローチにおいてインスリンと食事の入力を過減衰2次伝達関数でマッピングすることにより確認されたARXモデルに基づいていた。該マッピングされた入力は、インスリン投与に対するより大きなメモリーを可能とするZoneMPC公式化における付加的な状態変数として使用される。ZoneMPCは、食事の不確実さを伴うアナウンスされた食事とアナウンスされていない食事を処理する能力を示した。ZoneMPCは、最適なオープンループ処理と比較して重要な利点を示した。さらに、ZoneMPCは、定値制御と比較して最少の性能損失で制御ムーブのばらつきを低減させる。さらに、騒々しい連続グルコースモニタリングに直面してポンプの活動を弱める能力がZoneMPCによって示されており、これは、より安全なインスリン送達をもたらし、また、電力排出を最小限度にする。個人化ZoneMPCは、完全に自動化された人工的な膵臓β細胞の完璧な候補であるか、又は、別の薬物若しくはホルモンの送達システムの完璧な候補である。ZoneMPCは、固定設定値が完全には定められない場合に適用され、そして、制御変数の目標はゾーンとして表され得る。正常血糖は、通常、範囲として定められるので、ZoneMPCは、人工的な膵臓β細胞に関する制御戦略である。一実施形態では、本開示の装置装置は、データ通信インタフェース、そのデータ通信インタフェースに動作可能に連結された1つ以上のプロセッサ、1つ以上のプロセッサによって実行されたときにその1つ以上のプロセッサに輸液装置からのデータを受けさせる命令を格納するメモリー、及び、本明細書中に記載されているZoneMPC法を利用して情報を加工し、生物学的作用因子を被検者に送達する検体モニタリング装置を含んでいる。さらに、その上に具体的に表現されたプロセッサが読み取り可能なコードを有している1つ以上の記憶装置これは、例えば、PDA、例えば、iPHONE、又は、Bluetoothが可能な別の装置などを包含するも使用することができる。上記で記載されているさまざまなプロセスは、複合的なシステムのモデリングを可能とするオブジェクト指向言語を用いて開発されたコンピュータープログラムとして具体的に表現され得る。本開示の方法を実施するのに必要とされるソフトウェアは、送達装置、制御器ユニット、データ端末及び又は検体モニタリングシステムのメモリー又は記憶装置の中に格納することができ、そして、1つ以上のコンピュータープログラム製品を包含し得る。多くの種類のさまざまな検体測定装置及び輸液ポンプシステムが当技術分野において知られている。例えば、DiabetesForecastは、消費者測定装置及びポンプシステムを列挙している年1回の刊行物を発行している。これらのシステムは、いずれも、センサーデバイス又は輸液システムに本開示の方法を実施させるための制御器又は計算機命令を含み得る。さまざまな特定の実施形態について例証し、説明してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくさまざまな変更を加えることが可能であるということは理解されるであろう。