"式Iの化合物又はその薬剤利用可能な塩、プロドラッグ若しくは立体異性体。式中、XはO、NR’’、S又は置換若しくは非置換アルキレンから選択され、Lは、化学結合、または置換あるいは非置換アルキレンであり、好適には置換または非置換C1-4アルキレンであり、好適には置換基はRaであり、XとLは、それらの結合位置と共に置換または非置換シクロアルキルあるいは置換または非置換ヘテロシクリルを形成でき、Yは、化学結合、-CO-、-SO2-、NR’’または置換あるいは非置換アルキレンであり、R1は、H、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換シクロアルキルから選択され、R2は、H、CH2nOR’、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルカノイル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換シクロアルキルから選択され、R3は、H、OH、ハロゲン、NR’’、CO2R’’、CONR’’、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコイル、あるいは置換または非置換シクロアルキルから選択され、Raは、H、OR’、CO2R’、COR’、NR’、NNR’’NR’、SR’、SO2R’、SO2NR’、NSO2R’、CONR’、CH2nOR’、CH2nSR’、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルから選択され、nは、0から5の整数であり、R’とR’’は、独立的に、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルから選択される、請求項1記載の式Iの化合物を調製する方法であって、化合物iを化合物iiと結合させるステップを含む方法。請求項1記載の式Iの化合物を調製する方法であって、化合物iiiを化合物ivと反応させるステップを含む方法。治療効果量の式Iの化合物、その薬剤利用可能な塩形態若しくは立体異性体、又は式Iのプロドラッグと、薬剤利用可能な運搬体と、を含む薬剤組成物。アルツハイマー病AD、痴呆症、並びに虚血性卒中及びパーキンソン病で成る群から選択される他の神経変性疾病を治療又は軽減するための請求項1記載の化合物の使用。アルツハイマー病AD、痴呆症、および虚血性卒中およびパーキンソン病のような他の神経変性疾病を治療又は軽減する方法であって、請求項1又は4記載の化合物を患者に投与するステップを含む方法。式IIの化合物又は式IIの化合物a、b及びcの全てを含む化合物の組み合わせ。式IIIの成分a及びdの両方を含む、式IIIの化合物の組み合わせ、又は式IIIの薬剤組成物。式IVの2つの成分e及びcを含む、式IVの化合物の組み合わせ又は式IVの薬剤組成物。アルツハイマー病AD、痴呆症、並びに虚血性卒中及びパーキンソン病で成る群から選択される他の神経変性疾病を治療又は軽減するための請求項7から9のいずれかに記載の化合物の使用。これらの事象、すなわちAβ42の生成を減少させる方法およびこの疾病の治療法としての神経酸化性ストレスおよびエネルギー欠乏の両方を標的にした既知の薬剤または小型分子化合物は存在しない。本明細書では、これら両方の事象に同時的に対処できる一連の化合物を解説し、それら化合物がAβ42の生成を減少させ、罹患動物モデルにおいて認知力を改善させることを解説する。新規であるピリジンカルボン酸誘導体が、細胞内でのAβの生成を抑制/減少させることが発見された。発明の要旨本発明は、式Iの新規な化合物、または薬学的に利用可能なその塩、プロドラッグもしくは立体異性体に関する。式中、XはO、NR’’、Sまたは置換あるいは非置換アルキレンから選択でき、Lは、化学結合、または置換あるいは非置換アルキレンでよく、好適には置換または非置換C1-4アルキレンであり、好適には置換基はRaから選択でき、XとLは、それらの結合位置と共に置換または非置換シクロアルキルあるいは置換または非置換ヘテロシクリルを形成でき、Yは、化学結合、-CO-、-SO2-、NR’’または置換あるいは非置換アルキレンでよく、R1は、H、置換または非置換アルキル、あるいは置換または非置換シクロアルキルでよく、R2は、H、CH2nOR’、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルカノイル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換シクロアルキルから選択でき、R3は、H、OH、ハロゲン、NR’’、CO2R’’、CONR’’、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコイル、あるいは置換または非置換シクロアルキルでよく、Raは、H、OR’、CO2R’、COR’、NR’、NNRNR’、SR’、SO2R’、SO2NR’、NSO2R’、CONR’、CH2nOR’、CH2nSR’、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルでよく、nは、0から5の整数でよく、R’とR’’は、独立的に、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキル、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルから選択できる。本発明はさらに、式Iの化合物を生成する方法も提供する。本発明はさらに、治療効果量の本発明の化合物または化合物の組み合わせ、あるいは化学式Iの薬剤利用可能なその塩形態物、立体異性体あるいはプロドラッグ、並びに薬剤利用可能なキャリア運搬体を含んだ薬剤組成物をも提供する。本発明はさらに、アルツハイマー病AD、痴呆症、および虚血性卒中、パーキンソン病のごとき他の神経変性疾病の治療または症状の緩和に有効である化合物を提供する。本発明はさらに、アルツハイマー病AD、痴呆症、および虚血性卒中、パーキンソン病のごとき他の神経変性疾病を治療または症状を緩和する方法を提供する。この方法は患者に対して本発明の化合物またはその組成物を投与することを含む。式Iの化合物の薬剤利用可能な塩も本発明の範囲内である。同様に、水和物を含んで、式Iの化合物の薬剤利用できる溶媒和物も想定範囲内である。構造的に、式Iは、ここで説明する属群の化学構造から想定可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む全ての立体異性体を包含する。想定される全てのものは式Iの化合物のプロドラッグである。本発明の1実施態様によれば、XがOである式Iの化合物が提供される。1実施態様によれば、XがNである式Iの化合物が提供される。1実施態様によれば、Lが化学結合である式Iの化合物が提供される。1実施態様によれば、Lが置換または非置換アルキレンである式Iの化合物が提供される。1実施態様によれば、Yが-CO-である式Iの化合物が提供される。1実施態様によれば、R1が置換または非置換アルキルである式Iの化合物が提供される。1実施態様によれば、R2がH、置換または非置換アルキル、またはCH2CH=CH2である化学式Iの化合物が提供される。1実施態様によれば、R3がHである式Iの化合物が提供される。1実施態様によれば、XとLがそれらの結合位置と共に置換または非置換ヘテロシクリルを形成できる式Iの化合物が提供される。1実施態様によれば、RaがH、置換または非置換アルキル、CO2R’、-C3H6SCH3、置換または非置換フェニル、置換または非置換ベンジル、並びに置換または非置換ヘテロシクリルである式Iの化合物が提供される。1実施態様によれば、nが3である式Iの化合物が提供される。1実施態様によれば、R’とR’’が独立的に、H、CH3および4-アリル-6-メトキシフェニルから選択される式Iの化合物が提供される。実施例1:3-フェニル-2-[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸-4-アリル2-メトキシ-フェニルエステルの調製ステップ1:3-フェニル-2-[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸メチルエステルの調製DCM20mL内のニコチン酸1.64g、1.11mmolの溶液にEDCI.HCl4.2g、2.22mmol、N-メチルモルホリン3.6mL、3.33mmolおよびフェニルアラニンメチルエステル2.0g、1.11mmolが加えられた。混合物は窒素内で室温25°Cにて一晩攪拌された。得られた混合物はDCM200mLで希釈され、水で洗浄され100mLで2回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、オフホワイトの固体として生成物が得られた。ステップ2:3-フェニル-2-[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸の調製メタノール10mL内の3-フェニル-2-[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル1.2g、4.2mmolの溶液に、水10mL中に溶解したLiOH0.885g、21.1mmolが加えられた。混合物は室温25°Cにて2時間攪拌された。THFが反応混合物から蒸発され、1.5NHClで酸化され、その後に酢酸エチル200mLで抽出され、濃縮されて黄色固体1.0g、96として生成物が得られた。ステップ3:3-フェニル-2-[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸-4-アリル2-メトキシ-フェニルエステルの調製DCM3mL内の3-フェニル-2-[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸0.350g、1.2mmolの溶液にEDC.HCl0.450g、2.4mmol、N-メチルモルホリン0.4mL、3.6mmolおよびユージノール0.23mL、0.0015mmolが加えられた。混合物は窒素雰囲気下で室温25°Cにて一晩攪拌された。得られた混合物は酢酸エチル100mLで希釈され、水で洗浄され50mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィで純化処理され、オフホワイト固体0.170g、34として生成物が得られた。1HNMR300MHz、CDCl3dppm:3.18-3.43m、4H、3.74s、3H、4.92-5.13bs、1H、6.76-6.78m、1H、6.97-7.00m、2H、7.91-7.53m、6H、8.15d、J=7.8Hz、1H、8.71d、J=4.5Hz、1H、8.95s、1H、9.24m、1HLCMSESIm/z:416.9[MH]HPLC純度:97.72化合物の性質:オフホワイト固体実施例2:4-メチル-スルファニル-2-[ピリジン-3カルボニル-アミノ]酪酸-4-アリル-2-メトキシフェニルエステルの調製ステップ1:4-メチル-スルファニル-2-[ピリジン-3カルボニル-アミノ]酪酸メチルエステルの調製DCM20mL内のニコチン酸1.8g、14.7mmolの溶液に、窒素雰囲気内でEDCI.HCl4.7g、24.6mmol、N-メチルモルホリン6.7mL、61.5mmolおよびメチオニンエステル2.0g、12.3mmolが加えられた。混合物は窒素下で室温25°Cにて2時間攪拌された。得られた混合物は酢酸エチル200mLで希釈され、水で洗浄され100mLで2回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、黄色固体1.45g、44として生成物が得られた。ステップ2:4-メチル-スルファニル-2-[ピリジン-3カルボニル-アミノ]酪酸の調製メタノール5mL内のエステル0.5g、1.54mmolの溶液に水3mLに溶解されたLiOH0.32g、7.73mmolが加えられた。混合物は室温25°Cにて2時間攪拌された。得られた混合物の溶媒が蒸発され、水10mLで希釈され、1.5NHClで酸化され、酢酸エチル100mLで抽出され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮されて黄色固体0.23g、58が得られた。ステップ3:4-メチル-スルファニル-2-[ピリジン-3カルボニル-アミノ]酪酸-4-アリル-2-メトキシフェニルエステルの調製DCM3mL内の4-メチル-スルファニル-2-[ピリジン-3カルボニル-アミノ]酪酸0.25g、0.98mmolの溶液にN-メチルモルホリン0.21g、1.96mmol、EDCI.HCl0.56g、0.29mmolおよびユージノール0.15mL、0.98mmolが加えられた。混合物は窒素下で室温25°Cにて一晩攪拌された。得られた混合物はDCM100mLで希釈され、水で洗浄され50mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、白色固体0.15g、38として生成物が得られた。1HNMR300MHz、CDCl3dppm:2.17s、3H、2.46-2.52m、2H、2.80-2.84m、2H、3.38d、J=6.4Hz、2H、5.08-5.28m、3H、5.89-6.02m、1H、6.76-6.78m、2H、7.00-7.05m、1H、7.71-7.59m、1H、8.60-8.82m、3H、9.69bs、1HLCMSESIm/z:400.9[MH]HPLC純度:91.41化合物の性質:白色固体実施例3:3-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-酪酸-4-アリル-2-メトキシフェニルエステルの調製ステップ1:3-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-酪酸メチルエステルの調製DCM30mL内のL-バリンメチルエステル3.0g、2.29mmolの溶液にN-メチルモルホリン11.5mL、11.45mmol、EDCI.HCl8.7g、45.8mmolおよびニコチン酸3.3g、27.4mmolが加えられた。混合物は窒素下で室温25°Cにて3時間攪拌された。得られた混合物は酢酸エチル200mLで希釈され、水で洗浄され100mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、粘性固体2.0g、38として生成物が得られた。ステップ2:3-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-酪酸の調製メタノール15mL、THF9mL内の3-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-酪酸メチルエステル1.5g、6.3mmolの溶液に、水3mLに溶解されたLiOH1.3g、31.7mmolが加えられた。混合物は室温25°Cにて2時間攪拌された。溶媒が反応混合物から蒸発され、水15mLO内に溶解され、1.5NHClで酸化され、酢酸エチル150mLで抽出され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮されて黄色固体1.38g、99として生成物が得られた。ステップ3:3-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-酪酸-4-アリル-2-メトキシフェニルエステルの調製DCM3mL内の3-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-酪酸0.3g、1.35mmolの溶液にN-メチルモルホリン0.44mL、4.0mmol、EDCI.HCl0.51g、2.7mmolおよびユージノール0.24mL、1.62mmolが加えられた。混合物は窒素下で室温25°Cにて一晩攪拌された。得られた混合物はDCM100mLで希釈され、水で洗浄され50mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、白色固体0.20g、42として生成物が得られた。1HNMR300MHz、DMSO-d6dppm:0.79-0.87m、6H、2.20-2.30m、1H、3.36m、2H、3.72s、3H、4.59-4.61bs、1H、5.04-5.14m、2H、5.96-5.98m、1H、6.75-6.78m、1H、6.95-7.00m、2H、7.51-7.56m、1H、8.23―8.25m、1H、8.72-8.74m、1H、8.97-9.05m、2HLCMSESIm/z:369.0[MH]HPLC純度:92.86化合物の性質:白色固体実施例4:31H-インドール-3-yl-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-プロピオン酸-5-アリル-2-メトキシフェニルエステルの調製ステップ1:31H-インドール-3-yl-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-プロピオン酸メチルエステルの調製DCM20mL内のメチルエステル2.0g、9.2mmolの溶液にN-メチルモルホリン5mL、46.0mmol、EDCI.HCl3.5g、18.4mmolおよびニコチン酸2.0g、9.2mmolが加えられた。混合物は窒素下で室温25°Cにて2時間攪拌された。得られた混合物は酢酸エチル150mLで希釈され、水で洗浄され50mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、オフホワイト固体2.4g、81として生成物が得られた。ステップ2:31H-インドール-3-yl-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-プロピオン酸の調製メタノール5mL、THF9mL内の31H-インドール-3-yl-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-プロピオン酸メチルエステル0.5g、1.6mmolの溶液に、水3mLに溶解されたLiOH0.39g、7.7mmolが加えられた。混合物は室温25°Cにて2時間攪拌された。溶媒が除去され、反応塊は1.5NHClで酸化され、酢酸エチル100mLで希釈され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮されて無色固体0.48g、99として生成物が得られた。ステップ3:31H-インドール-3-yl-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-プロピオン酸-5-アリル-2-メトキシフェニルエステルの調製DCM内の31H-インドール-3-yl-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-プロピオン酸0.23g、0.74mmolの溶液にN-メチルモルホリン0.15g、1.44mmol、EDCI.HCl0.42g、2.2mmolおよびユージノール0.12g、0.74mmolが加えられた。混合物は窒素下で室温25°Cにて3時間攪拌された。得られた混合物はDCM50mLで希釈され、水で洗浄され50mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、黄色低溶性固体0.15g、44として生成物が得られた。1HNMR300MHz、DMSO-d6dppm:3.37d、J=6.6Hz、2H、3.40-3.49m、1H、3.74s、3H、5.05-5.14m、3H、5.90-6.01m、1H、6.75-6.78m、1H、6.94-7.07m、4H、7.32-7.36m、2H、7.56-7.64m、2H、8.22-8.32m、1H、8.74d、J=4.5Hz、1H、9.01s、1H、9.29d、J=7.8Hz、1H、10.91s、1HLCMSESIm/z:455.8[MH]HPLC純度:99.58化合物の性質:黄色低溶性固体実施例5:3-4-ヒドロキシフェニル-2-[ピリジン-3-カルボニルアミノ]プロピオン酸-4-アリル-2-メトキシフェニルエステルの調製ステップ1:3-4-ヒドロキシフェニル2-[ピリジン-3-カルボニルアミノ]プロピオン酸メチルエステルの調製DCM20mlL内のナイアシン1.26g、10.24mmolの溶液にN-メチルモルホリン2.25mL、25.0mmol、EDCI.HCl5.87g、30.73mmol、EDCI.HCl5.87g、30.73mmol、およびアミン2.0g、10.24mmolが窒素雰囲気内で加えられた。混合物は窒素下で室温25°Cにて3時間攪拌された。得られた混合物はDCM200mLで希釈され、水で洗浄され100mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、白色固体1.7g、56.6として生成物が得られた。ステップ2:3[4-t-ブチル-ジメチル-シリルオキシフェニル]2-[ピリジン-3-カルボニルアミノ]プロピオン酸メチルエステルの調製DMF1mlL内の3-4-ヒドロキシフェニル2-[ピリジン-3-カルボニルアミノ]プロピオン酸メチルエステル0.53g、1.76mmolの溶液にN,N’-ジイソプロピルエチルアミン0.47mL、2.00mmolが加えられ、続いて反応塊は0°Cに冷却され、t-ブチル-ジメチル-塩化シリル0.26g、1.76mmolが反応塊に0°Cで加えられた。混合物は室温25°Cにて5時間攪拌された。得られた反応混合物は氷で冷却され、酢酸エチル100mLで希釈され、水で洗浄され50mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒は減圧下で蒸発され、薄茶液体0.6g、82として生成物が得られた。ステップ3:3-[4-t-ブチル-ジメチル-シリルオキシフェニル]2-[ピリジン-3-カルボニルアミノ]プロピオン酸の調製メタノール1mL、THF3mL内のメチルエステル0.91gの溶液に、水1mLに溶解したLiOH0.45g、10.97mmolが加えられた。混合物は室温25°Cにて3時間攪拌された。反応混合物から溶媒が除去され、反応塊は1.5NHClpH=2~4を使用して酸化された。遊離酸は酢酸エチル200mLで抽出され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。得られた黄色固体は次のステップに直接使用された。注:この酸処理中、t-ブチルジメチル塩化シリル裂分が観察された。ステップ4:3-4-ヒドロキシフェニル-2-[ピリジン-3-カルボニルアミノ]プロピオン酸-4-アリル-2-メトキシオフェニルエステルの調製DCM40mL内の3-[4-t-ブチル-ジメチル-シリルオキシフェニル]2-[ピリジン-3-カルボニルアミノ]プロピオン酸0.498g、17.4mmolの溶液にN-メチルモルホリン0.528g、5.2mmol、EDCI.HCl0.66g、3.4mmolおよびユージノール0.22g、13.9mmolが加えられた。混合物は窒素下で室温25°Cにて3時間攪拌された。得られた混合物はDCM100mLで希釈され、水で洗浄され50mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、薄黄色固体0.75g、31.5として生成物が得られた。1HNMR300MHz、DMSO-d6dppm:3.11-3.47m、4H、4.52s、3H、5.06-5.14m、3H、5.94-6.03m、1H、6.74-6.81m、3H、6.92-6.98m、2H、7.18-7.21m、2H、7.51-7.55m、1H、8.15-8.19m、1H、8.68d、J=3.9Hz、1H、8.90bs、1HLCMSESIm/z:433.1[MH]HPLC純度:99.5化合物の性質:薄黄色固体実施例6:3-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-ペンタン酸-4-アリル-2-メトキシフェニルエステルの調製KU-020の合成ステップ1:3-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸メチルエステルの調製DCM20mlL内のニコチン酸2.0g、16.5mmolの溶液にN-メチルモルホリン6.9mL、49.5mmol、EDCI.HCl6.3g、33.0mmolおよびイソロイシンメチルエステル3.0g、16.5mmolが加えられた。混合物は窒素下で室温25°Cにて2.5時間攪拌された。得られた混合物はDCM200mLで希釈され、水で洗浄され100mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、黄色固体2.9g、72として生成物が得られた。ステップ2:3-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸の調製メタノール10mL、THF9mL内の3-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸メチルエステル1.5g、5.9mmolの溶液に、水3mLに溶解されたLiOH1.25g、29.9mmolが加えられた。混合物は室温25°Cにて3時間攪拌された。メタノールとTHFは反応塊から除去され、1.5NHClpH=2~3を使用して酸化された。反応塊は酢酸エチル100mLで3回抽出され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮されて、薄黄色固体0.7g、50として生成物が得られた。ステップ3:3-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-ペンタン酸-4-アリル-2-メトキシフェニルエステルの調製DCM4mL内の3-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸0.47g、1.59mmolの溶液にN-メチルモルホリン9.49g、4.9mmol、EDCI.HCl0.62g、3.28mmolおよびユージノール0.26g、1.59mmolが加えられた。混合物は窒素下で室温25°Cにて4時間攪拌された。得られた混合物はDCM100mLで希釈され、水で洗浄され50mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、白色固体0.12g、19.3として生成物が得られた。1HNMR300MHz、DMSO-d6dppm:0.91-0.98m、3H、1.06-1.14m、3H、1.20-1.41m、1H、1.50-1.70m、1H、2.09-2.30m、1H、3.36d、J=6.9Hz、3H、3.72s、3H、4.63-4.87m、1H、5.04-5.13m、2H、5.96-5.98m、1H、6.76-6.79m、1H、6.95-7.00m、2H、7.50-7.55m、1H、8.21-8.25m、1H、8.72-8.74m、1H、8.89-9.04m、3HLCMSESIm/z:382.9[MH]化合物の性質:白色固体実施例7:2-[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ペンタンダイオイック酸-1-4-アリル-2-メトキシフェニルエステルの調製ステップ1:2-ベンゾイルアミノ-ペンタンダイオイック酸ジメチルエステルの調製DCM20mL内のナイアシン1.4g、11.42mmolの溶液にN-メチルモルホリン3.76g、34.2mmol、EDCI.HCl4.36g、34.2mmolおよびL-グルタミン酸ジメチルエステル2.0g、11.42mmolが加えられた。混合物は窒素下で室温25°Cにて3時間攪拌された。得られた混合物はDCM100mLで希釈され、水で洗浄され50mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、薄黄色オイル3.1g、73として生成物が得られた。ステップ2:2-[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ペンタンダイオイック酸の生成メタノール2mL、THF9mL内の2-ベンゾイルアミノ-ペンタンダイオイック酸ジメチルエステル0.25g、0.89mmolの溶液に、水3mLに溶解されたLiOH0.037g、8.9mmolが加えられた。混合物は室温25°Cにて2時間攪拌された。THF、メタノールが除去され、pHは1.5NHClで1に調節され、反応塊は酢酸エチル100mLで3度抽出され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。分析から、形成されたモノ酸およびジ酸は次のステップ1.6gに供された。ステップ3:2-[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ペンタンダイオイック酸-1-4-アリル-2-メトキシフェニルエステルの調製DCM10mL内のジ酸100mg、0.42mmolの溶液にN-メチルモルホリン0.085g、0.84mmol、EDCI.HCl0.097g、0.50mmolおよびユージノール0.055g、0.33mmolが加えられた。混合物は室温25°Cにて2時間攪拌された。反応混合物は水5mLで冷却され、DCM100mLで希釈され、水で洗浄され50mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。未精製反応塊は分取HPLCで純化処理され、薄黄色固体0.16g、0.29が得られた。実施例8:ニコチン酸4-アリル-2-メトキシ-フェノキシカルボニルメチルエステル塩酸塩の調製ステップ1:ブロモ-酢酸4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステルの調製ジクロロメタン5mL内のユージノール500mg、3.03mmolの溶液にK2CO31.0g、7.57mmolが加えられ、0°Cでブロモアセチルブロミド931mg、4.54mmolが追加された。混合物は室温25°Cにて1時間攪拌された。得られた混合物は酢酸エチル200mLで希釈され、水で洗浄され200mLで2回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、粘性オイル500mg、63としてブロモ-酢酸-4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステルが得られた。ステップ2:ニコチン酸4-アリル-2-メトキシ-フェノキシカルボニルメチルエステルの調製DMF4.0mL内のニコチン酸172mg、1.40mmolの溶液に0°CにてK2CO3605mg、4.83mmolが加えられた。この混合物にDMF1.0mL内の化合物I-a500mg、1.75mmolの溶液が同温で加えられた。混合物は室温25°Cにて1時間攪拌された。得られた混合物は酢酸エチル400mLで希釈され、水で洗浄され200mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、粘性オイル500mgとして生成物が得られた。ジエチルエーテル5.0mL内の上記生成物500mg、1.52mmolの溶液にジオキサン0.36mL、0.95mmol内の4MHClの溶液が0°Cにて加えられた。反応混合物は室温25°Cにて1.5時間攪拌され、無色の沈下物が得られた。溶媒はデカントされ、減圧下で乾燥され、無色固体450、85が得られた。1HNMR300MHz、DMSO-d6dppm:3.37d、J=6.9Hz、1H、3.77s、3H、5.04-5.14m、2H、5.28s、1H、5.90-6.02m、1H、6.77-6.81m、1H、6.98d、J=1.5Hz、1H、7.05-7.07m、1H、7.71-7.75m、1H、8.47-8.51m、1H、8.92-8.94m、1H、9.21d、J=1.2Hz、1HLCMSESIm/z:328.2[MH]HPLC純度:99.41化合物の性質:薄黄色固体溶解範囲:109.3~111.2°C実施例9:2-ピリジン-3-カルボニロキシ-琥珀酸4-4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステル1-メチルエステルの調製ステップ1:S-2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-yl-酢酸の調製2,2-ジメトキシプロパン5.0mL内のL---マリン酸5.0g、37.3mmolの懸濁液に室温25°CにてPPTS0.13g、0.5mmolが加えられた。混合物は同じ温度で48時間攪拌された。得られた混合物は水100mLとジクロロメタン250mLの間で分離され、水性層がジクロロメタンで2度抽出された100mLで2回。組み合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、無色固体2.1g、32が得られた。ステップ2:2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-yl-酢酸4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステルの調製ジクロロメタン内のS-2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-yl-酢酸2.1g、12.0mmolの溶液に氷点0°CにてN-エチルジイソプロピルアミン10.3mL、EDCI.HCl6.9g、36.0mmol、HOBt1.8g、12.0mmol、DMAP0.14g、1.2mmolが加えられ、反応混合物は同一の温度で15分間攪拌された。続いて、ユージノール2.18g、13.2mmolが反応混合物に同一温度で加えられ、混合物は室温25°Cにて12時間攪拌された。得られた混合物はジクロロメタン200mLで希釈され、水で洗浄され100mL、4回、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。未精製生成物はカラムクロマトグラフィによってさらに純化処理され、無色固体2.3g、60が得られた。ステップ3:2-ヒドロキシ-琥珀酸-4-4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステルの調製THF10.0mL内の2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル-酢酸4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステル1.0g、3.12mmolの溶液に室温25°Cにて1N塩酸10mLが加えられ、反応混合物は同一温度で6時間攪拌された。溶媒は半分量に蒸発され、塩化ナトリウムで飽和処理され、生成物は酢酸エチルで抽出された100mLで2回。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮されてオフホワイト固体0.81g、93が得られた。ステップ4:2-ヒドロキシ-琥珀酸4-4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステル1-メチルエステルの調製乾燥DMF2.0mL内の2-ヒドロキシ-琥珀酸4-4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステル0.1g、0.35mmolの溶液に乾燥K2CO3が加えられ、0°Cにてヨウ化メチルが追加され、反応混合物は室温25°Cにて1時間攪拌された。得られた混合物は酢酸エチル50.0mLで希釈され、濾過された。濾過液は水で洗浄され200mL、4回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。揮発物の揮発で得られた未精製生成物はカラムクロマトグラフィで純化処理され、オレンジ色粘液0.05g、47が得られた。ステップ5:2-ピリジン-3-カルボニルオキシ-琥珀酸4-4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステル1-メチルエステルの調製ジクロロメタン10.0mL内のナイアシン90m1g、0.7mmolの懸濁液にN-エチルジイソプロピルアミン0.58mL、3.0mmol、EDCI.HCl380mg、2.0mmol、HOBt50mg、0.3mmolが0°Cにて加えられ、15分間攪拌された。続いて、2-ヒドロキシ-琥珀酸4-4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステル200mg、0.6mmolが同一温度で加えられ、反応混合物は室温25°Cにて5時間攪拌された。反応混合物はDCM150mLで希釈され、水で洗浄され50mL、4回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。揮発物の揮発で得られた未精製生成物はカラムクロマトグラフィで純化処理され、薄黄色粘性オイル140g、51が得られた。1HNMR300MHz、CDCl3dppm:3.32d、J=6.3Hz、2H、3.37d、J=6.6Hz、2H、3.73s、3H、3.84s、3H、5.07s、1H、5.10-5.13m、1H、5.85-5.98m、2H、6.74-6.76m、2H、6.92-6.95m、1H、7.40-7.45m、1H、8.35-8.39m、1H、8.82d、J=3.6Hz、1H、9.31s、1HLCMSESIm/z:400.0[MH]HPLC純度:99.23化合物の性質:薄黄色粘性オイルは冷蔵庫内で保管されると低溶解性固体48°Cとなる。実施例10:1-ピリジン-3-カルボニル-ピロリジン-2-カルボン酸4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステルの調製ステップ1:1-ピリジン-3-カルボニル-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルの調整DCM10mL内のナイアシン0.4g、3.50mmolの溶液にL-プロリンメチルエステル0.5g、3.21mmol、N-メチルモルホリン1.1mL、10.5mmol、EDC.HCl1.2g、6.4mmol、および触媒量のDMAPが0°Cにて加えられた。混合物は室温25°Cにて2時間攪拌された。得られた混合物はDCM100mLで希釈され、水で洗浄され100mL、2回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。減圧下で溶媒は蒸発され、黄色ガム状オイル1.3gとして生成物が得られた。ステップ2:1-ピリジン-3-カルボニル-ピロリジン-2-カルボン酸の調製THF13mL内の1-ピリジン-3-カルボニル-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル1.3g、5.4mmolの溶液に室温25°Cにて水1.3mL中の水酸化リチウム0.34g、8.1mmolが加えられた。混合物は室温25°Cにて2時間攪拌された。THFは反応混合物から蒸発され、残留物はメタノールに溶解され、pH=4に酸化され、濾過され、蒸発され、蒸発で得られた粘液はジエチルエーテルで滴定され、オフホワイト固体1.0g、83として化合物が得られた。ステップ4:1-ピリジン-3-カルボニル-ピロリジン-2-カルボン酸4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステルの調製DCM20mL内のユージノール0.7g、4.2mmolの溶液に1-ピリジン-3-カルボニル-ピロリジン-2-カルボン酸1g、4.6mmolが加えられ、続いて、N-メチルモルホリン2.7mL、25.2mmol、EDCI.HCl1.6g、84mmol、および触媒量のDMAPが室温にて加えられた。混合物は室温25°Cにて12時間攪拌された。混合物はDCM200mLで希釈され、水で洗浄され100mLで2回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物得はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、薄黄色ガム状化合物260mL、16として生成物が得られた。LCMSESIm/z:367.0[MH]HPLC純度:99.26化合物の性質:薄黄色ガム状固体実施例11:[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-酢酸4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステルの調製ステップ1:アミノ-酢酸4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステルの調製DCM20mL内のユージノール0.3g、1.82mmolの溶液にBoc-グリシン0.35g、2.01mmol、N-メチルモルホリン0.65mL、6.00mmol、EDC.HCl0.76g、4.0mmol、およびDMAPが氷点にて加えられた。混合物は室温25°Cにて12時間攪拌された。得られた混合物はDCM100mLで希釈され、水で洗浄され50mLで2回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、薄黄色オイル300mg、46.9として生成物が得られた。ステップ2:アミノ-酢酸4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステルトリフルオロ酢酸の調製DCM10mL内のアミノ-酢酸4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステル0.3gの溶液にトリフルオロ酢酸0.5mLが氷点にて滴下された。混合物は室温25°Cにて2時間攪拌された。溶媒は完全に除去され、反応混合物は次のステップに持ち越された。ステップ3:[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-酢酸4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステルの調製DCM20mL内のアミノ-酢酸4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステル510mg、1.7mmolの溶液にナイアシン0.23g、1.9mmol、N-メチルモリホリン0.96mL、8.8mmol、EDC.HCl0.68g、3.5mmolが氷点にて加えられた。混合物は室温25°Cにて2時間攪拌された。得られた混合物はDCM200mLで希釈され、水で洗浄され100mlで2回、硫酸ナトリム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィで純化処理され、オフホワイト固体210mg、43として生成物が得られた。1HNMR300MHz、CDCl3dppm:3.40d、J=8.4Hz、2H、3.84s、3H、4.55d、J=5.1Hz、2H、5.09-5.15m、2H、5.92-6.01m、1H、6.78-6.83m、2H、6.96-7.02m、1H、7.39-7.43m、1H、8.15-8.19m、1H、8.74-8.96m、1H、9.07D、J=2.1Hz、1HLCMSESIm/z:372.0[MH]HPLC純度:98.25化合物の性質:オフホワイト固体実施例12:S-2-ヒドロキシ-琥珀酸ビス-4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステルの調製ステップ1:S-2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル-酢酸の調製2,2-ジメトキシプロパン200mL内のL---マリン酸100.0g、0.74molの溶液にPPTS2.60g、15.11mmolが室温25°Cにて加えられた。混合物は同温で48時間攪拌された。得られた混合物は水1.0Lとジクロロメタン2.5Lの間で分離され、水性層がジクロロメタンで2度500mLで2回抽出された。組み合わされた有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮され、無色固体75.0g、58が得られた。ステップ2:2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-yl-酢酸4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステルの調製ジクロロメタン300mL内のS-2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル-酢酸30.0g、0.17mmolの溶液にN-エチルジイソプロピルアミン147mL、0.86mol、EDCI.HCl98.0g、0.51mol、HOBt13.1g、0.08mol、DMAP0.2g、0.01molが氷点にて加えられ、混合物は同温で15分間攪拌された。続いてユージノール26.1mL、0.17molが反応混合物に同温で加えられ、混合物は室温25°Cにて5時間攪拌された。得られた混合物はジクロロメタン2.0Lで希釈され、水で洗浄され500mLで4回、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。溶媒の蒸発で得られた残留物はペテロリウムエーテルで洗浄され、オフホワイト固体35.0g、63として生成物が得られた。ステップ3:2-ヒドロキシ-琥珀酸4-4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステルの調製THF350mL内の2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル-酢酸4-アリル-2メトキシフェニルエステル35.0g、0.10molの溶液に1N塩酸350mLが室温25°Cにて加えられ、混合物は同温で8時間間攪拌された。溶媒は半分量に蒸発され、塩化ナトリウムで飽和処理され、生成物は酢酸エチルで抽出された740mLで2回。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮されて、オフホワイト固体30.0g、98として生成物が得られた。ステップ4:S-2-ヒドロキシ-琥珀酸ビス-4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステルの調製ジクロロメタン450mL内の2-ヒドロキシ-琥珀酸4-4-アリル-メトキシ-フェニルエステル20.0g、0.07molの溶液にN-エチルジイソプロピルアミン61.0mL、0.35mol、EDCI.HCl40.8g、0.21mol、HOBt5.4g、0.03mmol、DMAP87mg、0.7mmolが氷点にて加えられ、反応混合物は同温で15分間攪拌された。続いてユージノール11.7g、0.07molが反応混合物に同温で加えられ、混合物は室温25°Cにて2時間攪拌された。得られた混合物にN-エチルジイソプロピルアミン24.0mL、0.14molが加えられ、続いて塩化ニコチノイル塩酸25.4g、0.14molが氷点0°Cにて加えられ、混合物は室温25°Cにて2時間攪拌された。得られた混合物は酢酸エチル2.0Lで希釈され、水で洗浄され1.0Lで4回、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。得られた非精製生成物はカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、黄色粘液10.02g、37が得られた。1HNMR300MHz、DMSO-d6dppm:3.34-3.38m、4H、3.53-3.55m、2H、3.65s、3H、5.04-5.08m、2H、5.13s、1H、5.14s、1H、5.92-6.02m、3H、6.77-6.80m、2H、6.95-7.06m、4H、7.63-7.67m、1H、8.36-8.40m、1H、8.88-8.90m、1H、9.18s、1HLCMSESIm/z:532.1[MH]HPLC純度:98.42化合物の性質:薄黄色粘性オイル実施例13:4-[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ブチル酸-4-アリル-2-メトキシフェニルエステルの調製ステップ1:4[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ブチル酸メチルエステルの調製ニコチン酸1.6g、13.0mmolの溶液にN-メチルモルホリン4.29mL、39.04mmol、EDCI.HCl4.0g、26.0mmol、およびアミン2.0g、13.00mmol加えられた。混合物は窒素雰囲気中、室温25°Cにて3時間攪拌された。得られた混合物はDCM200mLで希釈され、水で洗浄され100mLで2回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた非精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、白色固体1.59g、557として生成物が得られた。ステップ2:4[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ブチル酸の生成THF14mL中の4[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ブチル酸メチルエステル0.8g、3.4mmolの溶液に、水6mLに溶解したLiOH0.75g、17.9mmolが加えられた。混合物は室温25°Cにて一晩攪拌された。50の開始物質がその状態で放置された。続いて反応混合物は45°Cにて加熱された。反応は進行しなかった。反応混合物はクロロホルムで処理され、開始物質が回復された。水性層は水で希釈され、1.5NHClで酸化pH=3され、酢酸エチル150mLで抽出され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮されて、黄色固体0.6g、80が得られた。ステップ3:4[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ブチル酸-4-アリル-2-メトキシフェニルエステルの調製DMF10mL中の4[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ブチル酸0.6g、2.8mmolの溶液にN-メチルモルホリン0.9mL、4.8mmol、EDCI.HCl1.1g、5.7mmol、およびユージノール0.4mL、4.8mmolが加えられた。混合物は窒素雰囲気内で室温25°Cにて一晩攪拌された。得られた混合物は酢酸エチル200mLで希釈され、水で洗浄され100mLで4回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物は分取HPLCでさらに純化処理され、無色固体として生成物が得られた。LCMSESIm/z:355.1[MH]化合物の性質:無色固体実施例14:4-アリル-2-メトキシフェニル2-ニコチンアミドプロパノエートの調製ステップ1:2-タート-ブトキシコルボニルアミノ-プロピオン酸-4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステルの調製DCM30mL中のN-ボック-アラニン3g、14.7mmolの溶液にEDC.HCl3.73g、29.5mmol、N-メチルモルホリン2.86mL、44.2mmol、およびユージノール1.5mL、14.7mmolが氷点0°Cにて加えられた。混合物は窒素雰囲気内で室温25°Cにて2時間攪拌された。得られた混合物はDCM300mLで希釈され、水で洗浄され100mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、オフホワイト固体3g、61として生成物が得られた。ステップ2:2[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸-4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステルの調製DCM10mL中の2-タート-ブトキシコルボニルアミノ-プロピオン酸-4-アリル-2-メトキシフェニルエステル1.0g、2.9mmolの溶液にトリフルオロ酢酸1.0g、8.9mmolが氷点0°Cにて滴下された。混合物は窒素雰囲気内で室温25°Cにて2時間攪拌され、真空下でFTAが除去された。未精製塊のpHは重炭酸溶液で6から7に調節された。遊離アミンが酢酸エチル100mLで抽出され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮されてオフホワイト固体0.45g、64が得られた。ステップ3:DCM6mL中のニコチン酸0.280g、0.42mmolの溶液にEDCI.HCl0.876g、0.85mmol、N-メチルモルホリン0.74mL、1.27mmol、および2[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-プロピオン酸-4-アリル-2-メトキシ-フェニルエステル0.543g、0.42mmolが窒素雰囲気内で加えられた。混合物は窒素雰囲気内で室温25°Cにて2時間攪拌された。得られた混合物はDCM100mLで希釈され、水で洗浄され50mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、白色固体0.30g、38.4の生成物が得られた。1HNMR300MHz、CDCl3dppm:1.79d、J=7.2Hz、3H、3.38-3.44m、2H、3.83s、3H、4.38bs、1H、5.02-5.14m、3H、5.89-6.02m、1H、6.76-6.78m、2H、6.85-7.02m、1H、7.60bs、1H、8.10bs、1H、8.57bs、1H、8.77bs、1H、9.56s、1HLCMSESIm/z:341.0[MH]HPLC純度:92.07化合物の性質:白色固体実施例15:4-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-ペンタン酸-4-アリル-2-メトキシフェニルエステルの調製ステップ1:4-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-ペンタン酸メチルエステルの調製DCM20mL中のナイアシン1.35g、11.0mmolの溶液にN-メチルモルホリン3.34g、33.00mmol、EDCI.HCl4.2g、22.02mmol、およびL-ロイシンメチルエステル塩酸2.0g、11.0mmolが加えられた。混合物は窒素雰囲気内で室温25°Cにて2.5時間攪拌された。得られた混合物はDCM200mLで希釈され、水で洗浄され100mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、白色固体2.0g、72として生成物が得られた。ステップ2:4-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-ペンタン酸の調製メタノール8mL、THF3ml中の4-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-ペンタン酸メチルエステル0.80g、3.3mmolの溶液に、水9mlに溶解されたLiOH0.7g、16.9mmolが加えられた。混合物は室温25°Cにて2.5時間攪拌された。メタノールとTHFが反応塊から除去され、1.5NHClで酸化pH=1された。反応塊は酢酸エチル100mLで3回抽出され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮されて薄黄色固体0.45g、60として生成物が得られた。ステップ3:4-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-ペンタン酸-4-アリル-2-メトキシフェニルエステルの調製DCM5mL中の4-メチル-2-[ピリジン-3-カルボニル]-アミノ-ペンタン酸0.47g、1.99mmolの溶液にN-メチルモルホリン0.6mL、5.99mmol、EDCI.HCl0.76g、3.99mmol、およびユージノール0.32mL、1.99mmolが加えられた。混合物は窒素雰囲気内で室温25°Cにて2.5時間攪拌された。得られた混合物はDCM100mLで希釈され、水で洗浄され50mLで3回、硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒の蒸発で得られた未精製生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに純化処理され、白色固体0.09g、12として生成物が得られた。1HNMR300MHz、DMSO-d6dppm:0.94-0.99m、6H、1.79-1.93m、3H、3.36d、J=9.3Hz、2H、3.73s、3H、4.75bs、1H、5.04-5.14m、2H、5.92-5.98m、1H、6.75-6.78m、1H、6.95-7.00m、2H、7.51-7.56m、1H、8.23-8.27m、1H、8.72-8.74m、1H、8.05-9.125m、2HLCMSESIm/z:383.0[MH]HPLC純度:98.59化合物の性質:白色固体ヒトの神経SH-SY5Y細胞における化合物によるAβ42の生成の減少化合物の濃度を増加させつつ細胞が一晩培養された。続いて細胞培地は回収され、培地のAβ42はサンドイッチELISAにより定量された。結果を表1に示す。表1:化合物のAβ42分泌阻害効果化合物9はラットの新規物体認知試験NORTで認知機能を増強する化合物9は上記の方法に従ってNORT試験によって試験された。特に、化合物は、試験された全ての投与量0から90mg/kg/一日にて、見慣れた対象物体と新規な対象物体とを区別する能力において、説明されているように認知機能が改善することが示され、その改善は対照ドネペジル以上であった図1および図2。Aβ42の脳レベルに対する化合物9の効果2週間のラットの処置治療後、脳内の溶解性Aβ42レベル表2が予測され、表2に示されている。治療効果の低下を暗示している、このペプチドのレベルの化合物による投与量が関与した減少が存在した。表2:化合物9によるラット治療後の脳内Aβ42レベルP<0.55,P<0.001,対照と比較したダンネット検定による一元配置分散分析法注:シンバスタチン群は12日目に停止モリス水迷路試験での認知に対する化合物9の効果モリス水迷路研究の結果この方法で提供は表3で示されている。改善認知の程度は動物による標的象限への到達時間により計られる。ビヒクルで治療された群の標的への到達時間は、1日目、2日目、3日目および4日目のスコポラミン治療群よりも大幅に短かった。ビヒクル治療群の行程距離および水泳速度は4日目でスコポラミン治療群と比較して大幅に減少した。同様に、ドネペジル治療群においてもスコポラミン治療群と比べて標的に対する到達時間と行程距離の大幅な短縮が2日目、3日目および4日目に観察された。化合物93mg/kg、経口治療群において、スコポラミン治療群と比較して標的に対する到達時間の大幅な減少が、1日目、2日目、3日目および4日目に観察され、標的への行程距離の大幅な減少が3日目と4日目に観察された。化合物91mg/kg、経口治療群において、スコポラミン治療群と比較して標的に対する行程距離の大幅な減少が3日目に観察された。観察された効果は認知特性によるものであると推察されたなぜなら水泳速度に変化がなかったから。化合物91mg/kg、経口治療群において、スコポラミン治療群と比較して標的に対する行程距離の大幅な減少が4日目に観察された。化合物93および10mg/kg、経口治療群の水泳速度において、スコポラミン治療群と比較して大幅な減少が3日目に観察された。ドネペジル治療群とスコポラミン治療群との間の水泳速度に大きな違いは観察されなかった。化合物910mg/kg、経口治療群において、スコポラミン治療群と比較して標的に対する行程距離の大幅な減少が4日目に観察された。プローブ実験中に、スコポラミン治療群と較べてビヒクル治療動物は標的象限において長時間を費やした。しかし、スコポラミン治療群と較べたとき、化合物9とドネペジルとの間には大きな観察されなかった。ビヒクル、スコポラミン、ドネペジル、および化合物9の治療群間で水泳速度に大きな相違は観察されなかった。結論すれば、改善、特に標的に対する到達時間の改善において、化合物9は肯定的な認知特性を示し、認知疾病の治療に有効であると考えられる。表3:学習実験での水迷路における標的到達時間、水泳速度、および行程距離、並びにプローブ実験での標的象限における滞在時間率および水泳速度に対する化合物9の平均±S.E.M.効果化合物9による治療はTg2576マウスモデルのAβペプチド低減を引き起こす4週間に亘った化合物950mg/kg/日、経口によるTg2576マウスの治療で、溶解性Aβ-42とAβ-40の脳レベルはそれぞれ22と23減少した。この減少は、アルツハイマー病に関連する2つの発病性ペプチドを低減させるこの化合物の性能を証明しており、この化合物の治療効果を暗示する。"