"下記式1:[式中、R1およびR2は互いに独立して水素原子、C1-6アルキル基またはC3-8シクロアルキル基を表し、R3およびR4は互いに独立して水素原子またはC1-6アルキル基を表し、R5は置換されていてもよいC4-7アルキル基または-CR8R9r-Eを表し、R6、R7、R8およびR9は互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を表し、Aは置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール基を表し、rは1、2、3または4を表し、Eは置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4-8シクロアルケニル基、置換されていてもよい5~10員の飽和ヘテロ環基当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む。、置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール基を表し、Lは酸素原子、硫黄原子または-NR10-を表し、nは1、2または3を表し、R10は水素原子、C1-6アルキル基またはC3-8シクロアルキル基を表し、Xは水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基またはハロゲン原子を表す。]で表される化合物またはその薬学上許容される塩。R1、R2およびR3が互いに独立して水素原子またはメチル基であり、R4が水素原子である請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。Aが置換されていてもよいC6-10アリール基である請求項1または2に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。Xが水素原子である請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。Lが酸素原子である請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。nが1である請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。R1、R3およびR4が水素原子であり、R2がメチル基である請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。R6、R7、R8およびR9が水素原子である請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。Eが置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換されていてもよい5~10員の飽和ヘテロ環基当該飽和ヘテロ環基は環の構成原子として1~3個の酸素原子を含む。または置換されていてもよいフェニル基である請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。Eが置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基である請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。rが1または2である請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。R5が置換されていてもよいC4-7アルキル基である請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。式1で表される化合物が、以下の化合物のいずれかである請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩:1-[5-ベンジルオキシ-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロヘキシルメチル-5-[3-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロヘキシルメチル-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2-クロロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[3-クロロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロヘキシルメチル-5-[3-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2-クロロ-4-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロヘキシルメチル-5-[4-フルオロ-2-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2-フルオロ-5-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2-クロロ-5-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,5-ジクロロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2-クロロ-5-メチルベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-[5-ベンジルオキシ-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロペンチルメチル-5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロペンチルメチル-5-[3-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロペンチルメチル-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2-クロロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[3-クロロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロペンチルメチル-5-[2-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロペンチルメチル-5-[3-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2-クロロ-4-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロペンチルメチル-5-[4-フルオロ-2-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロペンチルメチル-5-[2-フルオロ-5-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2-クロロ-5-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,5-ジクロロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2-クロロ-5-メチルベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-[5-ベンジルオキシ-1-3,3-ジメチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン;1-{5-[3-クロロベンジルオキシ-1-3,3-ジメチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3,3-ジメチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-3,3-ジメチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-[5-ベンジルオキシ-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3-メトキシ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メトキシ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-2-シクロペンチルエチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルエタンアミン;N-メチル-1-{1-3-メチルブチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メタンアミン;1-{1-3,3-ジメチルブチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-4-フルオロベンジル-5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-4-フルオロベンジル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-4-フルオロベンジル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1-4-メチルベンジル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-4-メチルベンジル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;N-メチル-1-{1-4-メチルベンジル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メタンアミン;1-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-4-メトキシベンジル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-4-メトキシベンジル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロプロピルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1-2-メチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-2-メチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-2,2-ジメチルプロピル-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-2,2-ジメチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-2,2-ジメチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロペンチル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル-N-メチルメタンアミン;1-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロペンチル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル-N-メチルメタンアミン;1-5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロペンチル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル-N-メチルメタンアミン;--1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;-1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;--1-{1-2-シクロペンチルエチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルエタンアミン;-1-{1-2-シクロペンチルエチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルエタンアミン;1-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3-フルオロ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;または、1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-3-フルオロ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン。請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。うつ病または不安症の治療薬または再発予防薬である請求項14に記載の医薬。請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するセロトニン再取り込み阻害剤。請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。本発明が解決しようとする課題は、うつ病や不安症不安障害などの治療薬または再発予防薬として有用な、5-HT2C拮抗作用、特に5-HT2C逆作動作用を併せ持つ新しいセロトニン再取り込み阻害剤を提供することにある。本発明者らは、上記課題について鋭意研究を重ねた結果、ピラゾール骨格を有する化合物またはその薬学上許容される塩が、5-HT2C拮抗作用、特に5-HT2C逆作動作用、およびセロトニン再取り込み阻害活性を併せ持ち、うつ病や不安症の治療薬または再発予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下のとおりである。[1]下記式1:[式中、R1およびR2は互いに独立して水素原子、C1-6アルキル基またはC3-8シクロアルキル基を表し、R3およびR4は互いに独立して水素原子またはC1-6アルキル基を表し、R5は置換されていてもよいC4-7アルキル基または-CR8R9r-Eを表し、R6、R7、R8およびR9は互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を表し、Aは置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール基を表し、rは1、2、3または4を表し、Eは置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4-8シクロアルケニル基、置換されていてもよい5~10員の飽和ヘテロ環基当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む。、置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール基を表し、Lは酸素原子、硫黄原子または-NR10-を表し、nは1、2または3を表し、R10は水素原子、C1-6アルキル基またはC3-8シクロアルキル基を表し、Xは水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基またはハロゲン原子を表す。]で表される化合物以下、式1で表される化合物または化合物1と称することもある。またはその薬学上許容される塩;[2]R1、R2およびR3が互いに独立して水素原子またはメチル基であり、R4が水素原子である上記[1]に記載の化合物またはその薬学上許容される塩;[3]Aが置換されていてもよいC6-10アリール基である上記[1]または[2]に記載の化合物またはその薬学上許容される塩;[4]Xが水素原子である上記[1]~[3]のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩;[5]Lが酸素原子である上記[1]~[4]のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩;[6]nが1である上記[1]~[5]のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩;[7]R1、R3およびR4が水素原子であり、R2がメチル基である上記[1]~[6]のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩;[8]R6、R7、R8およびR9が水素原子である上記[1]~[7]のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩;[9]Eが置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換されていてもよい5~10員の飽和ヘテロ環基当該飽和ヘテロ環基は環の構成原子として1~3個の酸素原子を含む。または置換されていてもよいフェニル基である上記[1]~[8]のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩;[10]Eが置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基である上記[1]~[9]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩;[11]rが1または2である上記[1]~[10]のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩;[12]R5が置換されていてもよいC4-7アルキル基である上記[1]~[8]のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩;[13]式1で表される化合物が、以下の化合物のいずれかである上記[1]に記載の化合物またはその薬学上許容される塩:1-[5-ベンジルオキシ-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン;実施例51-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例201-{1-シクロヘキシルメチル-5-[3-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例211-{1-シクロヘキシルメチル-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例221-{5-[2-クロロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例231-{5-[3-クロロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例241-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例261-{1-シクロヘキシルメチル-5-[3-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例271-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例291-{5-[2-クロロ-4-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例301-{1-シクロヘキシルメチル-5-[4-フルオロ-2-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例311-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例331-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例341-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2-フルオロ-5-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例351-{5-[2-クロロ-5-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例371-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,5-ジクロロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例381-{5-[2-クロロ-5-メチルベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例391-[5-ベンジルオキシ-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン;実施例41-{1-シクロペンチルメチル-5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1351-{1-シクロペンチルメチル-5-[3-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1361-{1-シクロペンチルメチル-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1371-{5-[2-クロロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1381-{5-[3-クロロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1391-{1-シクロペンチルメチル-5-[2-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1411-{1-シクロペンチルメチル-5-[3-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1421-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1441-{5-[2-クロロ-4-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1451-{1-シクロペンチルメチル-5-[4-フルオロ-2-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1461-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1471-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1481-{1-シクロペンチルメチル-5-[2-フルオロ-5-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1491-{5-[2-クロロ-5-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1501-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,5-ジクロロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1511-{5-[2-クロロ-5-メチルベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1521-[5-ベンジルオキシ-1-3,3-ジメチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン;実施例2641-{5-[3-クロロベンジルオキシ-1-3,3-ジメチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2651-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3,3-ジメチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2661-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-3,3-ジメチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2671-[5-ベンジルオキシ-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン;実施例2681-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2691-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2701-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3-メトキシ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2741-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メトキシ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2751-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2801-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-2-シクロペンチルエチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルエタンアミン;実施例315N-メチル-1-{1-3-メチルブチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メタンアミン;実施例2831-{1-3,3-ジメチルブチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2841-{1-4-フルオロベンジル-5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2181-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-4-フルオロベンジル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2191-{1-4-フルオロベンジル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1-4-メチルベンジル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2281-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-4-メチルベンジル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例230N-メチル-1-{1-4-メチルベンジル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メタンアミン;実施例2861-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-4-メトキシベンジル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;未実施1-{1-4-メトキシベンジル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2851-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロプロピルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1311-{5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1-2-メチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例3691-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-2-メチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2561-{1-2,2-ジメチルプロピル-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例3751-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-2,2-ジメチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2581-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-2,2-ジメチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2591-{5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例3811-{5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例3831-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロペンチル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル-N-メチルメタンアミン;実施例4461-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロペンチル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル-N-メチルメタンアミン;実施例4471-5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロペンチル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル-N-メチルメタンアミン;実施例448--1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例474-1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例475--1-{1-2-シクロペンチルエチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルエタンアミン;実施例476-1-{1-2-シクロペンチルエチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルエタンアミン;実施例4771-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3-フルオロ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例481または、1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-3-フルオロ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン実施例482;[14]上記[1]~[13]のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬;[15]うつ病または不安症の治療薬または再発予防薬である上記[14]に記載の医薬;[16]上記[1]~[13]のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するセロトニン再取り込み阻害剤;[17]上記[1]~[13]のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。本発明により、ピラゾール誘導体またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する5-HT2C拮抗作用、特に5-HT2C逆作動作用を併せ持つセロトニン再取り込み阻害剤が提供される。本発明のセロトニン再取り込み阻害剤は、抗うつ作用および抗不安作用を有しており、うつ病または不安症の治療薬または再発予防薬として有用である。本明細書において、例えば、C1-6とは炭素数が1~6であり、C1-4とは炭素数が1~4であり、C6とは炭素数が6であることを表す。他の数字の場合も同様である。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を挙げることができる。C1-6アルキル基とは、炭素数が1~6の直鎖または分枝鎖の飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-エチルプロピル基などが挙げられる。好ましいC1-6アルキル基としては、C1-4アルキル基が挙げられ、より好ましくはC1-3アルキル基が挙げられる。C4-7アルキル基とは、炭素数が4~7の直鎖または分枝鎖の飽和の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、1-エチルプロピル基、1,1-ジメチルプロピル基、1-メチル-1-エチルプロピル基、1,1-ジエチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、sec-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、2-エチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、2-メチル-2-エチルブチル基などが挙げられる。好ましいC4-7アルキル基としては、C4-6アルキル基が挙げられる。具体的には、イソブチル基、2,2-ジメチルプロピル基、3-メチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基が挙げられる。C6-10アリール基とは、炭素数が6~10の単環または2環の芳香族炭化水素環基を意味し、好ましくはC6またはC10のアリール基が挙げられる。具体的には、フェニル基、1-または2-ナフチル基などが挙げられる。5~10員のヘテロアリール基とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員の単環または2環の芳香族複素環基を意味し当該ヘテロアリール基の環上のヘテロ原子の位置および結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。、具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル基、ベンゾフリル基、インドリジニル基、インダゾリル基などが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、5もしくは6員の単環のヘテロアリール基または9もしくは10員の2環のヘテロアリール基が挙げられる。当該ヘテロアリール基上の窒素原子が酸化されたN-オキシド体も当該ヘテロアリール基に含まれる。また当該C6-10アリール基および当該5~10員のヘテロアリール基は、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニルまたは5~10員の飽和ヘテロ環と縮合環を形成していてもよい。この場合の縮合C6-10アリール基の具体例としては、下記式、で表される基が挙げられる式中、ベンゼン環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。。また当該縮合5~10員のヘテロアリール基の具体例としては、下記式、で表される基が上げられる式中、ピリジン環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。ここで縮合環は、縮合環を形成する各環の置換基として例示する後記の置換基を有しうる。C3-8シクロアルキル基とは、炭素数が3~8の単環または2環の飽和脂肪族炭化水素環基を意味し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ[2,2,1]へプチル基、ビシクロ[3,2,0]へプチル基などが挙げられる。好ましいC3-8シクロアルキル基としては、単環のC3-6シクロアルキル基が挙げられる。C4-8シクロアルケニル基とは、1または2個の二重結合を有する炭素数が4~8の単環または2環の不飽和脂肪族炭化水素環基を意味し、具体的にはシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基が挙げられる。環上の二重結合の位置は特に限定されない。好ましいシクロアルケニル基としては、C5またはC6のシクロアルケニル基が挙げられる。5~10員の飽和ヘテロ環基当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む。とは、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員の単環または2環の飽和脂肪族複素環基を意味する当該環上のヘテロ原子の位置および結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。。好ましい飽和ヘテロ環基としては、5~8員の飽和ヘテロ環基が挙げられ、更に好ましくは5または6員の飽和ヘテロ環基が挙げられる。5~10員の飽和ヘテロ環基の具体例としては、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロ-2H-ピラニル基、1,4-ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、及び下記式で表されるビシクロ環基が挙げられる当該環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。。5~10員の飽和ヘテロ環基としては、環内に酸素原子を1または2個含む飽和ヘテロ環基がより好ましく、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロ-2H-ピラニル基、1,4-ジオキサニル基、7-オキサビシクロ[2,2,1]ヘプチル基、2-オキサビシクロ[2,2,2]オクチル基が挙げられる。当該C3-8シクロアルキル基、C4-8シクロアルケニル基および当該5~10員の飽和ヘテロ環基は、C6-10アリールまたは5~10員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。当該縮合環の具体例としては、下記式、で表される基が挙げられる式中、C3-8シクロアルキル基、C4-8シクロアルケニル基および5~10員の飽和ヘテロ環基における、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。。ここで縮合環は、縮合環を形成する各環の置換基として例示する後記の置換基を有しうる。置換されていてもよいC6-10アリール基および置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール基における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、水酸基、C1-6アルキルチオ基、C6-10アリールオキシ基、C6-10アリールチオ基、シアノ基、-CO2R11、-SO2R11、-NR10SO2R11、-OSO2R11、-COR12、-SO2NR12R13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR10CONR12R13、-NR10COR12、-CR12=NOR11-、オキシム基、C3-8シクロアルキル基、C6-10アリール基、5~10員のヘテロアリール基などが挙げられるR10は前記[1]に記載の定義と同義であり、R11はC1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、R12およびR13は互いに独立して水素原子、C1-6アルキル基、C3-8シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す。R11、R12およびR13におけるアリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基およびアリールチオ基はさらにハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基、C1-6アルキルオキシ基で置換されていてもよい。。好ましい置換基としてはハロゲン原子、フッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、水酸基、C1-6アルキルチオ基、シアノ基が挙げられ、さらに好ましい置換基としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基が挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置で1または同一もしくは異なって2個以上置換していてもよい。置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよいC4-7アルキル基における置換基としては、例えば、フッ素原子、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基が挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置において、1または同一もしくは異なって2個以上置換していてもよい。置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4-8シクロアルケニル基および置換されていてもよい5~10員の飽和ヘテロ環基における置換基としては、例えば、フッ素原子、フッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、水酸基、フッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基が挙げられる。これらの置換基は、置換可能な任意の位置で1または同一もしくは異なって2個以上置換していてもよい。C1-6アルキルオキシ基とは、前記C1-6アルキル基で置換されたオキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、1-メチルエトキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、1-メチルプロポキシ基、2-メチルプロポキシ基、1,1-ジメチルエトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基が挙げられる。好ましいC1-6アルキルオキシ基としては、C1-4アルキルオキシ基が挙げられ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基が挙げられる。C1-6アルキルチオ基とは、前記C1-6アルキル基で置換されたチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、1-メチルエチルチオ基、ブチルチオ基、1-メチルプロピルチオ基、2-メチルプロピルチオ基、1,1-ジメチルエチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基が挙げられる。好ましいC1-6アルキルチオ基としては、C1-4アルキルチオ基が挙げられる。-CONR12R13としては、例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基が挙げられる。-CO2R11としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基が挙げられる。-COR12としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基、イソペンタノイル基、ネオペンタノイル基、ヘキサノイル基が挙げられる。-SO2R11としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基が挙げられる。-NR10SO2R11としては、例えば、メチルスルホニルアミド基、エチルスルホニルアミド基、プロピルスルホニルアミド基、ブチルスルホニルアミド基、tert-ブチルスルホニルアミド基が挙げられる。-NR10CONR12R13としては、例えば、メチルウレイド基、エチルウレイド基、プロピルウレイド基が挙げられる。-NR12R13としては、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基が挙げられる。-NR10COR12としては、例えば、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、ブチルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、1-または2-ナフトイルアミノ基が挙げられる。-OSO2R11としては、例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、プロピルスルホニルオキシ基、ブチルスルホニルオキシ基、tert-ブチルスルホニルオキシ基が挙げられる。-SO2NR12R13としては、例えば、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニル基、tert-ブチルアミノスルホニル基が挙げられる。-CR12=NOR11-としては、例えば、N-ヒドロキシイミノエチル基、N-ヒドロキシ-1-イミノプロピル基、N-メトキシイミノエチル基、N-メトキシ-1-イミノプロピル基、N-エトキシイミノエチル基、N-エトキシ-1-イミノプロピル基が挙げられる。式1で表される本発明の化合物において、好適な置換基は以下のとおりである。R1およびR2は、互いに独立して水素原子、C1-6アルキル基またはC3-8シクロアルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子またはC1-3アルキル基であり、より好ましくはR1およびR2のいずれか一方が水素原子であり、もう一方がC1-3アルキル基である。R1およびR2の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基が挙げられ、R1およびR2のどちらか一方が水素原子であり、他方がメチル基である場合が好ましい。R3およびR4は、互いに独立して水素原子またはC1-6アルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子またはC1-3アルキル基である。R3およびR4の具体例としては、水素原子、メチル基およびエチル基が挙げられ、R3およびR4の両方が水素原子である場合が好ましい。R5は置換されていてもよいC4-7アルキル基または-CR8R9r-Eを表す。R5におけるC4-7アルキル基の具体例としては、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、1-エチルプロピル基、1,1-ジメチルプロピル基、1-メチル-1-エチルプロピル基、1,1-ジエチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、sec-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、2-エチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、2-メチル-2-エチルブチル基などが挙げられ、好ましくは、イソブチル基、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基が挙げられる。R8およびR9は互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子またはC1-3アルキル基であり、より好ましくはR8およびR9の両方が水素原子である。R8およびR9の具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基が挙げられる。rは1、2、3または4であり、好ましくは1、2または3であり、より好ましくは1または2であり、さらに好ましくは1である。Eは置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4-8シクロアルケニル基、置換されていてもよい5~10員の飽和ヘテロ環基当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む。、置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール基であり、好ましくは置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換されていてもよい5~10員の飽和ヘテロ環基当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む。、置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール基であり、より好ましくは置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換されていてもよい5~10員の飽和ヘテロ環基当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む。または置換されていてもよいC6-10アリール基であり、さらに好ましくは置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基または置換されていてもよいC6-10アリール基である。Eにおける、C6-10アリール基または5~10員のヘテロアリール基の置換基としては、例えば、iフッ素原子や塩素原子などのハロゲン原子、iiメチル基、エチル基、プロピル基などのC1-6アルキル基、iiiメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基などのC1-6アルキルオキシ基、ivメチルチオ基、エチルチオ基などのC1-6アルキルチオ基、vシアノ基、viトリフルオロメチル基、viiトリフルオロメトキシ基、viii水酸基、ixジフルオロメトキシ基が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基およびメトキシ基が挙げられる。これらの置換基は置換可能な任意の位置で1または同一もしくは異なって2個以上置換することができる。Eの具体例としては、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基からなる群より選択される置換基によって置換されていてもよいフェニル基好ましくは4位が置換されたフェニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロ-2H-ピラニル基、1,4-ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロ-2H-チオピラニル基、および下記式で表されるビシクロ環基が挙げられ上記式中のビシクロ環上の結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。、好ましくはフェニル基、4-フルオロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-メチルフェニル基、4-エチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-エトキシフェニル基、4-イソプロポキシフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基または下記式上記式中、は結合位置を表す。で表される基である。R6およびR7は互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、好ましくは互いに独立して水素原子またはフッ素原子であり、より好ましくはR6およびR7の両方が水素原子である。R6およびR7の具体例としては、水素原子、フッ素原子、メチル基が挙げられる。Aは置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール基であり、好ましくは置換されていてもよいC6-10アリール基である。当該置換されていてもよいC6-10アリール基として好ましくは、置換されていてもよいC6またはC10アリール基であり、より好ましくは置換されていてもよいC6アリール基である。当該置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール基として好ましくは、置換されていてもよい5もしくは6員または9もしくは10員のヘテロアリール基であり、より好ましくは置換されていてもよい5または6員のヘテロアリール基である。Aの好ましい具体例としては、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい1-または2-ナフチル基が挙げられ、より好ましくは置換されていてもよいフェニル基である。Aにおける、置換されていてもよいC6-10アリール基、置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール基、置換されていてもよいフェニル基および置換されていてもよい1-または2-ナフチル基の置換基としては、例えば、iフッ素原子や塩素原子などのハロゲン原子、iiメチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基などのフッ素原子によって置換されていてもよいC1-6アルキル基、iiiメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基などのフッ素原子によって置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基およびivメチルチオ基、エチルチオ基などのC1-6アルキルチオ基、vシアノ基、vi水酸基などが挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基およびメトキシ基であり、より好ましくはフッ素原子および塩素原子が挙げられる。これらの置換基は置換可能な任意の位置で、1または同一もしくは異なって2個以上置換することができる。また当該C6-10アリール基および当該5~10員のヘテロアリール基は、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニルまたは5~10員の飽和ヘテロ環と縮合環を形成していてもよい。当該置換されていてもよいフェニル基としては、例えば、下記式、式中、R14、R15およびR16は互いに独立してハロゲン原子、フッ素原子によって置換されていてもよいC1-6アルキル基、フッ素原子によって置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、シアノ基を表し、は結合位置を表す。が挙げられる。Lは、酸素原子、硫黄原子または-NR10-であり、好ましくは、酸素原子または硫黄原子であり、より好ましくは酸素原子である。R10は水素原子、C1-6アルキル基またはC3-8シクロアルキル基であり、好ましくは水素原子またはC1-6アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはC1-3アルキル基である。R10の具体例としては水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられ、好ましくは水素原子、メチル基である。Xは水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基またはハロゲン原子であり、例えば、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基が挙げられる。好ましいXとしては水素原子またはハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子である。nは1、2または3であり、好ましくは1または2であり、より好ましくは1である。本発明の化合物のうち、好適な化合物としては、以下のような化合物またはその薬学上許容される塩が挙げられる。一つの好適な態様として、R1およびR2が互いに独立して水素原子またはC1-6アルキル基であり、R3およびR4が互いに独立して水素原子またはメチル基であり、R5が置換されていてもよいC4-7アルキル基または-CR8R9r-Eであり、R6およびR7が水素原子であり、R8およびR9が互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、Aが置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール基であり、rが1または2であり、Eが置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換されていてもよいC4-8シクロアルケニル基、置換されていてもよい5~10員の飽和ヘテロ環基当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を含む。、置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール基であり、Lが酸素原子または硫黄原子であり、nが1であり、Xが水素原子、フッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基またはハロゲン原子である化合物が挙げられる。好ましくは、R1およびR2が互いに独立して水素原子またはC1-6アルキル基であり、R3およびR4が水素原子であり、R5が置換されていてもよいC4-7アルキル基または-CR8R9r-Eであり、R6およびR7が水素原子であり、R8およびR9が互いに独立して水素原子、フッ素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、Aが置換されていてもよいC6-10アリール基であり、rが1または2であり、Eが置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、置換されていてもよい5~10員の飽和ヘテロ環基当該飽和ヘテロ環基は、環の構成原子として、1~3個の酸素原子を含む。または置換されていてもよいC6-10アリール基であり、Lが酸素原子であり、nが1であり、Xが水素原子である化合物が挙げられる。より好ましくは、R1およびR2のどちらか一方が水素原子であり、他方がC1-6アルキル基好ましくはメチル基であり、R5が置換されていてもよいC4-7アルキル基好ましくはイソブチル基、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基または-CH2-Eであり、R3、R4、R6、およびR7が水素原子であり、Aが置換されていてもよいC6-10アリール基好ましくはフェニル基、ナフチル基であり、rが1であり、Eが置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル基、シクロヘキシル基または置換されていてもよいC6-10アリール基好ましくはフェニル基、ナフチル基であり、Lが酸素原子であり、nが1であり、Xが水素原子である化合物が挙げられる。また別の好適な化合物として、以下の化合物またはその薬学上許容される塩が挙げられる。1-[5-ベンジルオキシ-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン;実施例51-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例201-{1-シクロヘキシルメチル-5-[3-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例211-{1-シクロヘキシルメチル-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例221-{5-[2-クロロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例231-{5-[3-クロロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例241-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例261-{1-シクロヘキシルメチル-5-[3-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例271-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例291-{5-[2-クロロ-4-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例301-{1-シクロヘキシルメチル-5-[4-フルオロ-2-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例311-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例331-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例341-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2-フルオロ-5-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例351-{5-[2-クロロ-5-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例371-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,5-ジクロロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例381-{5-[2-クロロ-5-メチルベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例391-[5-ベンジルオキシ-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン;実施例41-{1-シクロペンチルメチル-5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1351-{1-シクロペンチルメチル-5-[3-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1361-{1-シクロペンチルメチル-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1371-{5-[2-クロロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1381-{5-[3-クロロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1391-{1-シクロペンチルメチル-5-[2-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1411-{1-シクロペンチルメチル-5-[3-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1421-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1441-{5-[2-クロロ-4-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1451-{1-シクロペンチルメチル-5-[4-フルオロ-2-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1461-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1471-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1481-{1-シクロペンチルメチル-5-[2-フルオロ-5-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1491-{5-[2-クロロ-5-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1501-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,5-ジクロロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1511-{5-[2-クロロ-5-メチルベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1521-[5-ベンジルオキシ-1-3,3-ジメチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン;実施例2641-{5-[3-クロロベンジルオキシ-1-3,3-ジメチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2651-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3,3-ジメチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2661-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-3,3-ジメチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2671-[5-ベンジルオキシ-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン;実施例2681-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2691-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2701-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3-メトキシ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2741-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メトキシ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2751-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2801-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{1-2-シクロペンチルエチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルエタンアミン;実施例315N-メチル-1-{1-3-メチルブチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メタンアミン;実施例2831-{1-3,3-ジメチルブチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2841-{1-4-フルオロベンジル-5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2181-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-4-フルオロベンジル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2191-{1-4-フルオロベンジル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;1-{5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1-4-メチルベンジル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2281-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-4-メチルベンジル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例230N-メチル-1-{1-4-メチルベンジル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メタンアミン;実施例2861-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-4-メトキシベンジル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;未実施1-{1-4-メトキシベンジル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2851-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロプロピルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例1311-{5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1-2-メチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例3691-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-2-メチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2561-{1-2,2-ジメチルプロピル-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例3751-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-2,2-ジメチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2581-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-2,2-ジメチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例2591-{5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例3811-{5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例3831-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロペンチル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル-N-メチルメタンアミン;実施例4461-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロペンチル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル-N-メチルメタンアミン;実施例4471-5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロペンチル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル-N-メチルメタンアミン;実施例448--1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例474-1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例475--1-{1-2-シクロペンチルエチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルエタンアミン;実施例476-1-{1-2-シクロペンチルエチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルエタンアミン;実施例4771-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3-フルオロ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン;実施例481または、1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-3-フルオロ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン実施例482。化合物1の製造方法本発明における化合物1の製造法について説明する。本発明のピラゾール化合物は、公知化合物から、下記製造方法または下記製造方法に準じる方法によって、適宜当業者に周知の合成方法を組み合わせて製造することができる。原料化合物は公知のものを使用するか、後記実施例に記載の方法、または後記実施例に準じる方法によって、適宜当業者に周知の合成方法を組み合わせて製造することもできる。製造方法1式1で表される化合物のうち、R2およびXが水素原子である式A-4で表される化合物またはその塩は、例えば下記の方法によって製造できる。式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、Aおよびnは前記[1]に記載の定義と同義であり、Laは酸素原子または硫黄原子を表し、LGはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、p-トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基およびメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基などの脱離基を表し、PGはtertブトキシカルボニル基やベンジルオキシカルボニル基などのアミノ基の保護基を表す。工程i化合物A-3またはその塩は、化合物A-1またはその塩を、化合物A-2と反応させることにより得ることができる。該反応は必要に応じて塩基および/または相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約-20°Cから、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、10分間~48時間反応させることにより行うことができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化銀、炭酸銀等の無機塩基、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N-メチル-2-ピロリドンNMPおよびアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。より好ましい溶媒としてはN,N-ジメチルホルムアミドDMFやN-メチル-2-ピロリドンNMPおよびアセトニトリルが挙げられる。脱離基LGとしては塩素原子や臭素原子およびヨウ素原子などのハロゲン原子および、p-トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基およびメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が好ましい。塩素原子や臭素原子およびヨウ素原子などのハロゲン原子がより好ましい。工程ii化合物A-3のアミノ基の保護基PGを適当な方法により脱保護することで目的化合物A-4を得ることができる。アミノ基の保護基PGがBoc基である場合は、適当な不活性溶媒中で約-20°Cから、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、塩酸や硫酸などの無機酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸で処理することにより脱保護を行うことができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N-メチル-2-ピロリドンNMP等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。PGがベンジルオキシカルボニル基を表す場合は、適当な不活性溶媒中で約-20°Cから、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、パラジウム炭素や水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒を用いて水素添加反応を行うことで脱保護を行うことができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N-メチル-2-ピロリドンNMP等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。製造方法2式1で表される化合物のうち、Lがアミノ基であり、R2およびXが水素原子である式A-9で表される化合物またはその塩は、例えば下記の方法によって製造できる。式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R10、A、PGおよびnは前記と同義であり、R10aはC1-6アルキル基を表す。工程i化合物A-6は化合物A-1-cまたはその塩と化合物A-5またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより得ることができる。アミド結合形成反応は化合物A-5のカルボキシル基を、塩化チオニル、オキサリルクロライド等を用いる酸クロライド法や、クロロ炭酸エステルやピバロイルクロライドを用いる混合酸無水物法および、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDCあるいはWSCあるいは1,1’-カルボニルジイミダゾールCDIなどの縮合剤によって活性化後、化合物A-1-cと反応させることにより行うことができる。工程ii化合物A-6を適当な不活性溶媒中で約-20°Cから、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、適当な還元剤を用いて10分間~48時間反応させることにより化合物A-7を得ることができる。適当な還元剤としては例えば水素化リチウムアルミニウム、ジボランなどが挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられる。工程iii化合物A-7を適当な不活性溶媒中で約-20°Cから、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度において、適当な塩基の存在下、R10aに対応するアルキルハライドを用いたアルキル反応によって化合物A-8を得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N-メチル-2-ピロリドンNMPおよびアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な塩基としては炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基、カリウムtertブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。工程iv化合物A-7または化合物A-8において、製造方法1の工程iiと同様にしてアミノ基の脱保護を行うことによって目的化合物A-9を得ることができる。製造方法3式1で表される化合物のうち、式A-12で表される化合物またはその塩は、下記の方法によって製造することができる。式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、nおよびLGは前記と同義である。化合物A-12またはその塩は、化合物A-10またはその塩を化合物A-11またはその塩と反応させることにより得ることができる。反応は、必要に応じ塩基の存在下、また、必要に応じ相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約-20°Cから、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、10分間~48時間反応させることにより行うことができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N-メチル-2-ピロリドンNMPおよびアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。脱離基LGとしては塩素原子や臭素原子およびヨウ素原子などのハロゲン原子やp-トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基やメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が好ましい。製造方法4式1で表される化合物のうち、R3、R4およびXが水素原子である式A-15で表される化合物またはその塩は、例えば下記の方法によって製造できる。式中、R1、R2、R5、R6、R7、Aおよびnは前記と同義である。Raは水素原子またはC1-6アルキル基を表す。工程i化合物A-14またはその塩は、化合物A-13またはその塩を化合物A-11またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより得ることができる。Raが水素原子を表す場合は、アミド結合形成反応は化合物A-13のカルボキシル基を、塩化チオニル、オキサリルクロライド等を用いる酸クロライド法や、クロロ炭酸エステルやピバロイルクロライドを用いる混合酸無水物法およびジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDCあるいはWSCあるいは1,1’-カルボニルジイミダゾールCDIなどの縮合剤を用いて活性化後、化合物A-11と反応させることにより行うことができる。またRaがC1-6アルキル基を表す場合は、アミド結合形成反応は化合物A-13と化合物A-11またはその塩を、必要に応じ適当な酸や塩基の存在下、適当な不活性溶媒中または無溶媒で約-20°Cから、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、10分間~48時間反応させることにより行うことができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。適当な酸としてはp-トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸や、塩酸および硫酸などの無機酸、塩化アルミニウムといったルイス酸が挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N-メチル-2-ピロリドンNMP等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。工程ii化合物A-14を適当な還元剤を用いて適当な不活性溶媒中で約-78°Cから用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、10分間~48時間反応させることにより行うことができる。適当な還元剤としては例えば水素化リチウムアルミニウム、ジボランなどが挙げられる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられる。製造方法5式1で表される化合物のうち、R3およびXが水素原子である式A-17で表される化合物またはその塩は、例えば下記の方法によって製造できる。式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、Aおよびnは前記と同義である。目的化合物A-17またはその塩は、化合物A-16と化合物A-11またはその塩を適当な不活性溶媒中で、必要に応じて適当な酸の存在下、約-78°Cから、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、適当な還元剤を用いて還元的アミノ化条件で反応させることにより得ることができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N-メチル-2-ピロリドンNMPおよびアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、酢酸や水、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な酸としてはリン酸、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸やトリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられる。還元剤としては水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび、水素化ホウ素ナトリウムなどを挙げることができる。化合物A-16と化合物A-11またはその塩をそのまま混合して反応を行ってもよく、あるいはあらかじめイミンを形成させてから反応させてもよい。製造方法6式1で表される化合物のうち、ピラゾール環の4位にハロゲン原子が置換した式A-20で表される化合物またはその塩は、例えば下記の方法によって製造できる。式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、A、L、nおよびPGは前記と同義であり、Xaはフッ素原子、塩素原子および臭素原子などのハロゲン原子を表す。工程i化合物A-19は化合物A-18を適当な不活性溶媒中で、約-78°C~用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、適当なハロゲン化剤と反応させることによって得ることができる。適当な不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、N,N-ジメチルホルムアミドDMFおよびN-メチル-2-ピロリドンNMP等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。適当なハロゲン化剤としては、Xaが塩素原子を表す場合はN-クロロコハク酸イミドNCSが挙げられ、Xaが臭素原子を表す場合はN-ブロモコハク酸イミドNBSおよび5,5-ジメチル-1,3-ジブロモヒダントインが挙げられ、Xaがヨウ素原子を表す場合はN-ヨードコハク酸イミドNISが挙げられ、Xaがフッ素原子を表す場合は1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]-オクタンビステトラフルオロボレートSelectfluor登録商標が挙げられる。工程ii製造方法1の工程iiと同様にしてアミノ基の脱保護を行うことによって目的化合物A-20を得ることができる。製造方法7式1で表される化合物のうち、ピラゾール環の4位にアルキル基が置換した式A-23で表される化合物またはその塩は、例えば下記の方法によって製造できる。式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、A、L、nおよびPGは前記と同義であり、Xbは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Xcはメチル基やトリフルオロメチル基などのフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基を表す。工程iXcがメチル基を表す場合は、化合物A-21を、適当な不活性溶媒中で、約-78°Cから、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム0やビストリ-tert-ブチルホスフィンパラジウム0などの0価のパラジウム触媒存在下、メチルボロン酸などのアルキルボロン酸、トリメチルアルミニウムなどのアルキルアルミニウムまたは塩化メチル亜鉛などのアルキル亜鉛と反応させることによって化合物A-22を得ることができる。Xcがトリフルオロメチル基を表す場合は、文献JFluorineChem20071281318または、EurJOrgChem1998335に記載の方法などによって化合物A-22を得ることができる。具体的にはA-21をヨウ化銅Iなどの1価の銅塩の存在下、トリフルオロ酢酸メチルエステルあるいはトリフルオロ酢酸ナトリウム塩と反応させることによって得ることができる。工程ii製造方法1の工程iiと同様にしてアミノ基の脱保護を行うことによって目的化合物A-23を得ることができる。製造方法8アミノ基への置換基の導入式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、A、L、Xおよびnは前記と同義であり、R2aはC1-6アルキル基またはC3-8シクロアルキル基を表す。化合物A-25は、化合物A-24に対して、R2aに対応するアルキル化剤、アルデヒド、ケトン、カルボン酸およびエステルを上記の製造方法3~5に記載の方法と同様にして反応させることによって製造することができる。製造方法9製造方法1に記載の化合物A-1において、Lが酸素原子を表す化合物A-1-aやLが硫黄原子を表す化合物A-1-bは以下のようにして製造することができる。式中、R1、R3、R4、R5およびPGは前記と同義であり、Mはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属およびマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属を表し、RはC1-6アルキル基を表す。工程i~ii化合物B-3は例えば文献記載の方法Tetrahedron6017311848と同様にして化合物B-1と化合物B-2またはその塩から製造できる。具体的には化合物B-1を適当な不活性溶媒中、約-20°Cから30°Cまでの範囲の温度で、カルボニルジイミダゾールCDIで活性化し、続いて適当な酸や塩基存在下で、約-20°Cから、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、化合物B-2と反応させることによって化合物B-3を得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。適当な酸としては塩化マグネシウムが挙げられる。化合物B-3と化合物B-4を適当な酸や塩基の存在下、適当な不活性溶媒中または無溶媒で約-20°Cから、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、10分間~48時間反応させることで化合物A-1-aを製造することができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基や、tert-ブトキシカリウムなどの金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられる。適当な酸としてはp-トルエンスルホン酸やメタンスルホン酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸や塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸を挙げることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N-メチル-2-ピロリドンNMP等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒が挙げられる。工程iii化合物A-1-aを適当な不活性溶媒中または無溶媒で約-20°Cから、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、ローソン試薬と反応させることで化合物A-1-bを製造することができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒などが挙げられる。製造方法10製造方法2に記載の化合物A-1-cは文献記載の方法JournalofHeterocyclicChemistry200939を参考に以下の方法によって製造することができる。式中、R1、R3、R4、R5、PGおよびRは前記と同義である。工程i化合物B-5に対して、適当な不活性溶媒中、約-78°Cから、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、アセトニトリルに適当な塩基を作用させて発生させたアニオンを反応させることによって化合物B-6を得ることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒などが挙げられる。適当な塩基としては水素化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。工程ii化合物A-1-cは、製造方法9の工程iiと同様に、化合物B-6と化合物B-4を反応させることにより得ることができる。製造方法11製造方法3~5に記載の化合物A-10、化合物A-13および化合物A-16は以下に記載の方法によって製造できる。式中、R3、R4、R5、R6、R7、LG、n、AおよびRaは前記と同義である。M1は水素原子、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属および、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属を表す。工程i文献記載の方法BioorganicMedicinalChemistryLetters175567を参考にして、化合物B-7を、適当な酸や塩基の存在下、適当な不活性溶媒中または無溶媒で約-20°Cから、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、化合物B-4と10分間~48時間反応させることで化合物B-8を製造することができる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等のアミンや、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられる。適当な酸としてはp-トルエンスルホン酸やメタンスルホン酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸や塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸をあげることができる。適当な不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N-メチル-2-ピロリドンNMP等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。工程ii化合物B-8と化合物A-2を製造方法1の工程iに記載の方法と同様に反応させることで化合物A-13を得ることができる。工程iii~vii化合物A-13を、通常行われる一般的方法[例えば、コンプリヘンシブオーガニックトランスフォーメーションズ、アール.シー.ラロック著1989年等参照]によって適宜変換することによって、化合物A-10や化合物A-16に変換することができる。製造方法12式1で表される化合物のうち、式A-12-aで表される化合物またはその塩は、下記の方法によって製造することができる。式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、LG、n、およびAは前記と同義である。PG1はtertブトキシカルボニル基やベンジルオキシカルボニル基などのアミノ基の保護基を表すか、あるいは同一窒素原子上に存在する2つのPG1基が窒素原子とともに環を形成してフタル酸イミドやコハク酸イミドを表す。工程i化合物A-3-aまたは化合物A-3-bまたはそれらの塩は、化合物A-10またはその塩を化合物B-10-aまたは化合物B-10-bまたはそれらの塩と反応させることにより得ることができる。反応は、必要に応じ塩基の存在下、また、必要に応じ相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約-20°Cから、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、10分間~48時間反応させることにより行うことができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N-メチル-2-ピロリドンNMPおよびアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。脱離基LGとしては塩素原子や臭素原子およびヨウ素原子などのハロゲン原子やp-トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基やメタンスルホニルオキシ基などの置換スルホニルオキシ基が好ましい。工程ii製造方法1の工程iiと同様にしてアミノ基の脱保護を行うことによって目的化合物A-12-aを得ることができる。同一窒素原子上に存在する2つのPG1基が窒素原子とともに環を形成してフタル酸イミドやコハク酸イミドを表す場合は、ヒドラジン1水和物やメチルアミンなどのアミノ化合物と適当な不活性溶媒中または無溶媒で約-20°Cから、用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、10分間~48時間反応させることにより行うことができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランTHF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒および、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコールもしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。前記の製造方法において使用する原料や試薬などは、特に断らない限り、市販の化合物であるか、または公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。また、前記式1の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式1の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法[例えば、コンプリヘンシブオーガニックトランスフォーメーションズ、アール.シー.ラロック著1989年等参照]によって行うことができる。前記製造方法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、当該官能基を予め適当な保護基で保護した上で、反応を実施し、その後、脱保護することにより、目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えばプロテクティブグループスインオーガニックシンセシス、ティーダブリューグリーンTWGreene著、ジョンワイリーアンドサンズインコーポレイテッド1981年等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、アセチル、ベンゾイルまたはベンジル等を挙げることができる。ケトンの保護基としてはジメチルアセタール、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、S,S’-ジメチルジチオアセタール、1,3-ジチアン、オキシム等をあげることができる。保護基の導入および脱保護は、有機合成化学で常用される方法例えば、上記のプロテクティブグループスインオーガニックシンセシス参照またはそれらに準じた方法により行うことができる。前記製造方法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製方法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。式1で表される化合物またはその薬学上許容される塩の中には、互変異性体が存在し得るものがある。互変異性の例としては、下記式などが挙げられる。本発明は、当該互変異性体を含め、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。例えば、式1で表される化合物に光学異性体が存在する場合には、それぞれの光学異性体も式1に包含される。これらの異性体は、クロマトグラフィーや再結晶などの公知の合成手法、分離手法により分離精製することができる。化合物1の各光学異性体への分離は、当業者に公知の光学分割法を用いればよく、例えば光学活性な酸を用い常法に従ってジアステレオマー塩を形成させた後、2種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行われる。光学活性な酸としては、例えば、マンデル酸、N-ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、o-ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類が挙げられる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。式1で表される化合物には、3H、14C、35S、125Iなどの同位元素で標識された化合物および、1Hが2HDに変換された重水素置換体も包含される。式1で表される化合物の薬学上許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、有機酸塩例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩もしくは無機酸塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような酸付加塩、アミノ酸例えばアルギニン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩、アルカリ金属塩例えばナトリウム塩、カリウム塩もしくはアルカリ土類金属塩例えばカルシウム塩、マグネシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩が挙げられる。式1で表される化合物の薬学上許容される塩を取得するには、化合物1が薬学上許容される塩の形で得られる場合そのまま精製すればよく、一方、遊離の形で得られる場合、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸又はアルカリと混合することで、塩にすることができる。また、式1で表される化合物およびその薬学上許容される塩は、水との水和物またはエタノールなどの各種溶媒との溶媒和物として存在することもあるが、これら水和物や溶媒和物も本発明に包含される。結晶として得られる式1で表される化合物およびその薬学上許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩は、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用および5-HT2C拮抗作用、特に逆作動性を有する。それゆえ、当該化合物および塩は、セロトニン神経系が介在する疾患の治療薬または再発予防薬として有用である。セロトニン神経系が介在する疾患としては、例えば、うつ病や不安などが挙げられる。うつ病は、精神疾患の分類においては気分障害に含まれる。この気分障害の中には、主にはうつ病性障害と双極性障害がある。一般的なうつ病として、より詳細には、i大うつ病性障害、気分変調性障害もしくは特定不能なうつ病性障害を含むうつ病性障害、iiうつ病、またはiii季節的情動障害などが挙げられる。これらの治療薬または再発予防薬として当該化合物および塩は有用である。さらにiv双極性障害における大うつ病エピソードの治療薬または再発予防薬としても当該化合物および塩は有用である。一方、不安不安障害の中には、主に不安障害と恐怖症がある。当該化合物および塩が治療薬または再発予防薬として有用な不安不安障害としては、vパニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害もしくは一般身体疾患による不安障害、vi物質誘発性不安障害を含む不安障害、vii広場恐怖症、viii社会的恐怖症、ix回避的人格異常、またはx心身症などが挙げられる。また、他の疾患統合失調症、認知症などに伴ううつ症状または不安症状に対しても当該化合物および塩は有用である。さらに、当該化合物および塩は、痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害;神経性食欲不良および神経性飢餓を含む摂食行動の障害;肥満症;睡眠障害;統合失調症アルコール、たばこ、ニコチン、麻薬、覚せい剤、向精神薬等の薬物依存症;群発性頭痛;片頭痛;痛み;アルツハイマー病;慢性発作片頭痛;血管障害に関係した頭痛;パーキンソン病の痴呆、抑うつ、不安、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソン病;過プロラクチン血症などの内分泌異常;血管痙攣特に、脳血管系の;高血圧症;運動性および分泌の変化が関与している胃腸管の障害;早発射精を含む性的機能不全などの治療または再発予防にも有用である。本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、一般には、ヒトに投与する場合、1日当り0.1mg/個体ないし約1,000mg/個体、好ましくは1日当り1mg/個体ないし約100mg/個体の量を投与することができる。1日の投与回数は、1回又は1日に数回、例えば各回1、2又は3用量を与える。本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、局所的、経直腸的、経皮的、経鼻的または経肺的に投与することができる。経口投与のための投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤などの剤形が挙げられ、非経口投与のための投与形態としては、例えば、水性注射剤、非水性注射剤、坐剤、経鼻剤、経皮吸収剤[ローション剤、乳液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、貼付剤テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤等、外用散剤等]等などの形態の製剤が挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。医薬上許容される担体である製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式1で表される化合物又はその薬学上許容される塩と反応しない物質が用いられる。すなわち、式1で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、粘度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、可塑剤、経皮吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、防腐剤、香料等の製剤用担体を含有することができ、2種以上の製剤用担体添加物を適宜選択して用いることもできる。錠剤のような固体製剤は有効成分を、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉などの通常の薬理的に許容し得る担体または賦形剤、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウムや澱粉グリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、あるいは保存剤等と混合して調製される。非経口投与には、有効成分は水、生理食塩水、油、ブドウ糖水溶液などの生理的に許容し得る担体に溶解または懸濁し、補助剤として乳化剤、安定化剤、浸透圧調整用塩、または緩衝剤を必要に応じて含有してもよい。本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩を、上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され、該製剤は通常の方法に従って調製される。例えば、本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩を有効成分として0.05~99重量、好ましくは0.05~80重量、更に好ましくは0.1~70重量、更に好ましくは0.1~50重量含有する医薬組成物とすることができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。本発明の化合物の製剤は、例えば錠剤の場合、実施例1の化合物20mg、乳糖100mg、結晶セルロース25mgおよびステアリン酸マグネシウム1mgを混合し、得られた混合物を打錠することにより製造できる。本発明のピラゾール化合物およびその薬学上許容される塩は、その作用の増強を目的として、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、ドーパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、鎮痛薬、ホルモン製剤、片頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬などの薬剤併用薬剤と組み合わせて用いることができる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤併用薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01~1000重量部用いればよい。以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもIUPAC命名法に従うものではない。実施例および参考例において以下の略号を使用することがある。Me:メチルEt:エチルn-Bu:ノルマルブチルn-Pent:ノルマルペンチルn-Hex:ノルマルヘキシルn-Hep:ノルマルヘプチルBoc:tert-ブトキシカルボニルDMSO:ジメチルスルホキシドTHF:テトラヒドロフランDMF;N,N-ジメチルホルムアミドCDI:1,1’-カルボニルジイミダゾールMs:メタンスルホニルBn:ベンジルTFAトリフルオロ酢酸DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンPTLC:分取薄層クロマトグラフィーObsMS[M1]:観測されたプロトン化分子化合物の同定にはプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル1HNMRスペクトルやマススペクトルLC-MSを用いた。LC-MS分析においては、エレクトロスプレーイオン法ESIによってプロトン化された分子のマススペクトルを観測した。ピラゾール化合物の製造:参考例1tert-ブチル{[1-シクロペンチルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチルカルバメートtertButyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate工程i化合物Ia142g,0.75molのTHF750mL溶液に21~23°CでCDI134g,0.83molを少しずつ15分間で加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌後、塩化マグネシウム92.8g,0.98molとマロン酸エチルカリウム166g,0.98mmolを加えて、反応混合物を50°Cで2時間攪拌した。室温に冷却後、冷却して内温25°C以下に保ちながら水1.5Lを加えた。溶液をトルエン2Lで抽出し、全有機層を5炭酸カリウム1.5L、水1.5Lで2回、5硫酸水素カリウム1.5Lおよび1.0Lの2回および水1.5Lの順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物IIa183g,91を黄褐色油状物として得た。工程iiシクロペンチルメチルヒドラジン二塩酸塩82.1g,0.43molおよびトリエチルアミン108g,1.1molのエタノール855mL溶液を55°Cで攪拌し均一溶液になったことを確認後、化合物IIa108.5g,0.41molを加え、反応混合物を65°Cで約1時間攪拌した。室温に冷却後、5硫酸水素カリウム584gを加えて、さらに水876mLを加えて、全体の重量が1567gになるまでエタノールを減圧留去した。濃縮残渣を酢酸エチル1.4Lおよび0.95Lの2回で抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル332mLを加えて加温し、固形物の溶解を確認後、45°Cまで冷却して、化合物IIIaの種晶を加えた。混合溶液を内温43~45°Cで1時間攪拌後、n-ヘキサン332mLを内温43~45°Cに保ちながら45分間で滴下し、混合溶液をそのまま1時間攪拌した。その後、3時間で10°Cまでゆっくり冷却しながら攪拌し、ひきつづき内温4~10°Cで1時間攪拌後、生じた沈殿をろ取し、ろ上物を冷却したn-ヘキサン/酢酸エチル1:1混合溶液116mLで2回洗浄後、得られた粉末を減圧乾燥することで化合物IIIa92.5g,70を白色固体として得た。1HNMRδ120175146223235284320355410参考例1と同様の方法により以下の参考例2~30の化合物を製造した。参考例2tert-ブチル{[1-シクロプロピルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチルカルバメートtertButyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ029038049055108129147288323351414参考例3tert-ブチル{[1-シクロブチルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチルカルバメートtertButyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ147172194198209262277286321367411参考例4tert-ブチル{[1-シクロヘキシルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチルカルバメートtertButyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ087106110131147161181312323348411参考例5tert-ブチルメチル{[5-オキソ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}カルバメートtertButylmethyl5oxo145dihydro1Hpyrazol3ylmethylcarbamate1HNMRδ121172179193286324332344352367370383394431参考例6tert-ブチル{[1-1-シクロペンチルエチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチルカルバメートtertButyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ110123125137166172183216283320390400403417参考例7tert-ブチル{[1-1-シクロヘキシルエチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチルカルバメートtertButyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ088106107123126147152188286323389400411参考例8tert-ブチル{[1-1-シクロヘキシルプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチルカルバメートtertButyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ078088126147155188285326373412参考例9tert-ブチル{[1-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチルカルバメートtertButyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ107120131155187196203207222226287322343407416参考例10tert-ブチルメチル{[1-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチル}カルバメートtertButylmethyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylcarbamate1HNMRδ134174213222288323353411441458参考例11tert-ブチルメチル{[1-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチル}カルバメートtertButylmethyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylcarbamate1HNMRδ143176194204286323364392402424参考例12tert-ブチル{1-[4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}メチルメチルカルバメートtertButylmethyl5oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ139147159190209287324356411参考例13tert-ブチル{1-[1-フルオロシクロヘキシルメチル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}メチルメチルカルバメートtertButylmethyl5oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ115169174188286325379413参考例14tert-ブチル{[1-2-シクロペンチルエチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチルカルバメートtertButyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ112147147188287322365412参考例15tert-ブチル[1-ブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イルメチル]メチルカルバメートtertButylmethylmethylcarbamate1HNMRδ094134147166287322364412参考例16tert-ブチルメチル[5-オキソ-1-ペンチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イルメチル]カルバメートtertButylmethylmethylcarbamate1HNMRδ089124140147167287322363412参考例17tert-ブチル[1-ヘキシル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イルメチル]メチルカルバメートtertButylmethylmethylcarbamate1HNMRδ088122136147161173287322363407417参考例18tert-ブチル[1-ヘプチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イルメチル]メチルカルバメートtertButylmethylmethylcarbamate1HNMRδ088124135147166287322363412参考例19tert-ブチルメチル{[5-オキソ-1-ペンタン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}カルバメートtertButylmethyl5oxo145dihydro1Hpyrazol3ylmethylcarbamate1HNMRδ083147168286327391412参考例20tert-ブチルメチル{[1-2-メチルプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}カルバメートtertButylmethyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylcarbamate1HNMRδ092147203212287324346407416参考例21tert-ブチル{[1-2,2-ジメチルプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチルカルバメートtertButyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ096147287322345407414参考例22tert-ブチル{[1-3,3-ジメチルブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチルカルバメートtertButyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ096147156161287320363369412参考例23tert-ブチル{[1-2-エチルブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチルカルバメートtertButyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ089126138147167177286322354411参考例24tert-ブチルメチル{[1-3-メチルブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}カルバメートtertButylmethyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylcarbamate1HNMRδ094147153168287322366411参考例25tert-ブチルメチル{[5-オキソ-1-4,4,4-トリフルオロブチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}カルバメートtertButylmethyl5oxo145dihydro1Hpyrazol3ylmethylcarbamate1HNMRδ147190223288325372412参考例26tert-ブチル{[1-3-メトキシ-3-メチルブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチルカルバメートtertButyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ120147182188286317326368377408414参考例27tert-ブチルメチル{1-[1-メチルシクロヘキシルメチル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}メチルカルバメートtertButylmethylmethyl5oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylcarbamate1HNMRδ094124156287321348411参考例28tert-ブチルメチル{1-[2-メチルシクロヘキシルメチル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}メチルカルバメートtertButylmethylmethyl5oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylcarbamate1HNMRδ093114145147165181201286322349357411参考例29tert-ブチルメチル{1-[3-メチルシクロヘキシルメチル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}メチルカルバメートtertButylmethylmethyl5oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylcarbamate1HNMRδ063074095113142147155185287323347411参考例30tert-ブチルメチル{1-[4-メチルシクロヘキシルメチル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}メチルカルバメートtertButylmethylmethyl5oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylcarbamate1HNMRδ092124173197286323359412参考例31tert-ブチル{1-[1-シクロペンチルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]エチル}メチルカルバメートtertButyl115oxo45dihydro1Hpyrazol3ylethylmethylcarbamateN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアラニンを用いて参考例1と同様の方法によって標記化合物を製造した。1HNMRδ114187232268317358511参考例31と同様にして参考例32~35の化合物を製造した。参考例32tert-ブチル{1-[1-シクロヘキシルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]エチル}メチルカルバメートtertButyl115oxo45dihydro1Hpyrazol3ylethylmethylcarbamate1HNMRδ097120139147168269317345351509参考例33tert-ブチル{1-[1-2-シクロペンチルエチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]エチル}メチルカルバメートtertButyl115oxo45dihydro1Hpyrazol3ylethylmethylcarbamate1HNMRδ112140147187269316362368495参考例34tert-ブチル{1-[1-2-シクロヘキシルエチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]エチル}メチルカルバメートtertButyl115oxo45dihydro1Hpyrazol3ylethylmethylcarbamate1HNMRδ081181268316364370496参考例35tert-ブチル{1-[1-2-エチルブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]エチル}メチルカルバメートtertButyl115oxo45dihydro1Hpyrazol3ylethylmethylcarbamate1HNMRδ087129136145171266314353505参考例36tert-ブチル[1-ベンジル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イルメチル]メチルカルバメートtertButylmethylmethylcarbamate工程i化合物Ib1.32g,6.3mmolの酢酸13mLおよびトルエン6.3mL混合溶液に化合物IIb1.00g,6.3mmolの水6.3mL溶液を加え、反応混合物を80°Cで4時間、120°Cで3時間、130°Cで3時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、濃縮残渣に水3mLを加えて生じた固体をろ取し、得られた固体にトルエン5mLを加えて1時間加熱還流還流後、ゆっくり0°Cに冷却して0°Cで1時間攪拌後、固形物をろ取し、減圧乾燥することで化合物IIIb919mg,59を得た。工程ii~iii化合物IIIb710mg,2.9mmolおよび炭酸カリウム418mg,3.0mmolのジメチルホルムアミド8.6mL溶液に室温でベンジルブロミド360μL,3.0mmolを加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。塩をろ別し、溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチルで精製して、化合物IVbの粗生成物を得た。続いて化合物IVbを精製することなくテトラヒドロフラン14mLに溶解させて、室温で水素化リチウムアルミニウム131mg,3.4mmolを少しずつ加え、反応混合物を30分間攪拌した。反応溶液に水150μL、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液150μLおよび水450μLを加え、室温で20分間攪拌して生じた沈殿をセライトろ過にてろ去した。ろ液を濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1~酢酸エチルで精製して、化合物Vb608mg,72を得た。工程iv~v化合物Vb607mg,2.1mmolおよびトリエチルアミン282μL,4.2mmolのジクロロメタン6.2mL溶液に0°Cでメタンスルホニルクロライド239μL,3.1mmolを加え、反応混合物をそのまま30分間攪拌した。ひきつづき40メチルアミン-メタノール溶液6.2mLを少しずつ加え、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら1夜間攪拌した。飽和重曹水を加えて10メタノール-クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物VIbの粗生成物を得た。これをさらに精製することなくトリエチルアミン282μL,4.2mmolとともにジクロロメタン10mLに溶解させて、室温でジ-tert-ブチルジカーボネート900mg,4.1mmolを加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで得た濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~60:40で精製して、化合物VIIb643mg,76を得た。工程vi化合物VIIb300mg,0.74mmolをメタノール2mL中で10パラジウム炭素30mgを用いて室温で1時間常圧水素添加反応を行った。触媒をセライトろ過で除き、ろ液を濃縮することで標記化合物VIIIb243mg,定量的を得た。1HNMRδ145284325409482727737参考例37tert-ブチル{[5-オキソ-1-2-フェニルエチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチルカルバメートtertButylmethyl5oxo145dihydro1Hpyrazol3ylmethylcarbamate参考例36と同様にして標記化合物を製造した。1HNMRδ147285299317387392412718732ヒドラジン化合物の製造:参考例38シクロヘキシルメチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride工程iシクロヘキシルアルデヒド38g,339mmolのメタノール677mL溶液にN-Boc-ヒドラジン44.8g,339mmolを室温で加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にヘキサン100mLを加えて懸濁させ、生じた沈殿をろ取することで化合物1c55.9gを白色固体として得た。ろ液を濃縮し、濃縮残渣にn-ヘキサン30mLを加えて生じた沈殿をろ取し、ろ上物をn-ヘキサン15mLで洗浄することで化合物1c14.3g,合計70.2g,91を白色固体として得た。工程ii~iii水素化シアノホウ素ナトリウム12.5g,189mmolのメタノール430mLおよび酢酸40mL溶液に、氷浴で冷却して内温15°C以下に保ちながら化合物Ic42.8g,189mmolを10分間で加え、反応混合物を30分間攪拌後、ゆっくり室温に昇温させながら30分間攪拌した。再び氷浴で冷却しながら2mol/L水酸化ナトリウム水溶液50mLでpH8に調整してクロロホルム300mLおよび50mLの2回で抽出した。全有機層を飽和重曹水200mLおよび飽和食塩水200mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物IIc46.3gの粗生成物を油状物として得た。これを精製することなくメタノール400mLに溶解させ、55°Cで濃塩酸100mLを30分間で滴下した。反応混合物を55~60°Cで1時間攪拌後、室温に冷却して溶媒を減圧留去した。濃縮残渣にメタノール200mLを加えて減圧留去することを2回行った後、濃縮残渣に酢酸エチル200mLを加えて室温で攪拌し、生じた沈殿をろ取することで標記化合物IIIc39.4gを白色粉末として得た。1HNMRδ090109126155178272以下のヒドラジン化合物は対応するケトン化合物を用いて参考例38と同様の方法によって製造した。参考例391-シクロヘキシルエチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride1HNMRδ085132153180292837参考例401-シクロヘキシルプロピルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride1HNMRδ090096128150155176264706参考例41ペンタン-3-イルヒドラジン二塩酸塩Pentan3ylhydrazinedihydrochloride1HNMRδ085154281参考例42エチルシクロヘキシルヒドラジニルアセテート二塩酸塩Ethylcyclohexylacetatedihydrochloride工程i~ii文献記載の方法Tetrahedron,1996,5242,13513に従って製造したα-ケトエステルId887mg,4.8mmolとtert-ブチルカルバゼート636mg,4.8mmolのトルエン5mL溶液を1日間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去することで化合物IIdの粗生成物を得た。これをさらに精製することなくメタノール24mLと酢酸2.4mLに溶解させて、水浴で室温に保ちながらシアン化水素ナトリウム603mg,9.6mmolを加え、反応混合物を1夜間加熱還流した。反応溶液を氷浴で冷却しながら水10mLを加え、さらに飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製して、化合物IIId482mg,33を無色油状物として得た。工程iii化合物IIId377mg,1.3mmolのエタノール2.5mL溶液に室温で4mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液1.9mLを加え、反応溶液を50°Cで35分間攪拌した。さらに4mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液0.3mLを加え、反応溶液を50°Cで30分間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加えてデカンテーションすることで標記化合物IVd238mg,80を白色固体として得た。参考例43シクロペンチルメチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochlorideシクロペンチルメチルアルコール51.1g,0.51molおよびトリエチルアミン82.6g,0.82molのテトラヒドロフラン510mL溶液に10°C以下を保ちながらメタンスルホニルクロライド67.2g,0.59mmolを55分間で滴下し、反応混合物を1時間攪拌した。水380mLを内温10°C以下に保ちながら加え、混合溶液をトルエン765mLで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物Ieの粗生成物86.9gを得た。化合物Ieの粗生成物50g,0.28mol相当とヒドラジン一水和物84.3g,1.7molをエタノール281mLに溶解させて、反応混合物を45~55°Cで7時間攪拌した。室温に冷却後、水94mLを加えてクロロホルム562mLで抽出した。有機層を水94mLで2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液に内温10°C以下で濃塩酸85gを加え、メタノール190mLを加えて固形物の溶解を確認後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣を2-プロパノール234mLを加えて溶媒を減圧留去することを4回繰り返した。得られた濃縮残渣に2-プロパノール85mLを加え、混合溶液を40°Cに加温してn-ヘキサン170mLを40°Cで30分間滴下し、混合溶液を40°Cで1時間攪拌した。続いて、1時間かけて10°Cまで冷却後、内温10°C以下で1時間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、ろ上物を冷やしたn-ヘキサン/2-プロパノール2:1混合溶液36mLで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物33.6g,64を白色粉末として得た。1HNMRδ112126142165167181202217284716参考例44~60に記載の化合物は、対応する塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキルまたはアルキルメタンスルホネートを用いて、参考例43と同様の方法によって製造した。参考例44シクロプロピルメチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride1HNMRδ032053094109281821参考例45シクロブチルメチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride1HNMRδ167192198207252261294768参考例46シクロヘプチルメチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride1HNMRδ111123133182273751参考例472-シクロヘキシルエチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride1HNMRδ099115140152163179306参考例482-シクロペンチルエチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride1HNMRδ105138163165182287573参考例49[4-メチルシクロヘキシルメチル]ヒドラジン二塩酸塩methylhydrazinedihydrochloride1HNMRδ087085185283746参考例50[1-メチルシクロヘキシルメチル]ヒドラジン二塩酸塩methylhydrazinedihydrochloride1HNMRδ091116150272762参考例51[2-メチルシクロヘキシルメチル]ヒドラジン二塩酸塩methylhydrazinedihydrochloride1HNMRδ095130174202222352475参考例52[4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル]ヒドラジン二塩酸塩methylhydrazinedihydrochloride1HNMRδ134166193206290参考例53[1-フルオロシクロヘキシルメチル]ヒドラジン二塩酸塩methylhydrazinedihydrochloride1HNMRδ114186300参考例543,3-ジメチルブチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride1HNMRδ087147286293895参考例552,2-ジメチルプロピルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride1HNMRδ090265743参考例562-エチルブチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride1HNMRδ083124140152280854参考例573-メチルブチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride1HNMRδ087146161289294647参考例58ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride1HNMRδ100118121153164175218258290698参考例594,4,4-トリフルオロブチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride1HNMRδ176234293880参考例603-メトキシ-3-メチルブチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride1HNMRδ110172180291299309518参考例61ヒドラジン3ビシクロ7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride工程i~iii文献記載の方法TeterahedronLetters,2350,5299.を参考に製造した。フラン3.0mL,41mmol、アクリル酸エチル3.00g,30mmolおよびヨウ化亜鉛2.87g,9.0mmolの混合溶液を40°Cで1日間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、シリカゲルおよびセライトの混合物でろ過後、ろ液を濃縮することで化合物Ifの粗生成物6.34gを得た。これをさらに精製することなく、メタノール30mL中で5パラジウム炭素700mgを用いて1夜間常圧水素添加反応を行った。触媒をセライトろ過で除き、ろ液を減圧濃縮することで化合物IIfの粗生成物3.70gを得た。さらに精製することなく、テトラヒドロフラン90mLに溶解し、0°Cで水素化リチウムアルミニウム1.20g,32mmolを少しずつ加え、反応混合物をそのまま0°Cで30分間攪拌した。反応溶液に水、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および水の順で加え、室温で攪拌して生じた沈殿をセライトろ過にてろ去した。ろ液を濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチルで精製して、化合物IIIf2.40g,63を得た。工程iv化合物IIIf2.40g,19mmolおよびトリエチルアミン5.2mL,38mmolのジクロロメタン30mL溶液に0°Cでメタンスルホニルクロライド2.2mL,28mmolを加え、反応溶液を0°Cで30分間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。濃縮残渣をエタノール19mLに溶解させて、ヒドラジン1水和物5.63g,113mmolを加え、反応混合物を室温で5日間、60°Cで8時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をテトラヒドロフラン16mLに溶解させて4mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液16mLを室温で加えて、混合溶液を室温で1夜間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、ろ上物を減圧乾燥することで標記化合物IVf2.91g,87を白色粉末として得た。1HNMRδ115207259282292372444449574参考例62ヒドラジン4ビシクロ2-オキサビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルメチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride工程i~ii文献記載の方法Teterahedron,5221,7321.を参考に製造した。銅トリフレート88mg,0.24mmolと2,2’-イソプロピリデンビス[4S-4-tert-ブチル-2-オキサゾリン]108mg,0.37mmolのジクロロメタン5mL溶液に室温でシクロヘキサジエン4.7mL,49mmolのジクロロメタン10mL溶液を加え、引き続いて調整したエチルグリオキシレート単量体5.0g,49mmolを加えて、反応混合物を室温でそのまま1夜間攪拌した。ジエチルエーテルで希釈してシリカゲルでろ過し、ろ液を濃縮することで化合物Igの粗生成物2.65gを得た。これをさらに精製することなく1.58gを用いて、10パラジウム炭素158mgを用いて、メタノール10mL中、室温で2.5時間常圧水素添加反応を行った。触媒をセライトろ過でろ別し、ろ液を濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~75:25で精製して、化合物IIg460mg,9を得た。工程iii化合物IIg199mg,1.1mmolのテトラヒドロフラン10mL溶液に室温で水素化ホウ素リチウム70mg,3.2mmolを加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶液を0°Cで塩化アンモニウム水溶液に滴下し、酢酸エチルで抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70で精製して、化合物IIIg120mg,78を得た。工程iv化合物IIIg440mg,3.0mmolおよびトリエチルアミン878μL,6.3mmolのジクロロメタン9mL溶液に0°Cでメタンスルホニルクロライド366μL,4.7mmolを加え、反応溶液を0°Cで30分間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。濃縮残渣をエタノール3mLに溶解させて、ヒドラジン1水和物946mg,19mmolを加え、反応混合物を室温で1夜間、100°Cで4時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をテトラヒドロフラン5mLに溶解させて4mol/L塩化水素ジオキサン溶液3.5mLを室温で加えて、混合溶液を室温で30分間、0°Cで30分間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、ろ上物を減圧乾燥することで標記化合物IVg220mg,31を白色粉末として得た。1HNMRδ145192291307353368374393399参考例63テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride工程i文献の方法を参考に製造した。N-Boc-ヒドラジン50g,378mmol、無水硫酸マグネシウム10g、酢酸25滴のアセトン375mL溶液を2時間加熱還流した。室温まで冷却後、生じた沈殿をろ別し、ろ液を減圧濃縮することで化合物Ih65.1g,定量的を白色固体として得た。工程ii~iii化合物Ih10g,58mmol、2-テトラヒドロピラニルメチルブロマイド10mL,81mmol、水酸化カリウム4.89g,87mmolおよび硫酸テトラブチルアンモニウム1.97g,5.8mmolのトルエン200mL溶液を9時間加熱還流した。反応混合物に水200mLを加えて分液し、水層を酢酸エチル200mLで抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチルで精製して、化合物IIh9.30gを得た。これをメタノール65mLおよびクロロホルム30mLの混合溶媒に溶解させて、室温で4mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液65mLを加え、反応混合物を50°Cで1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣に酢酸エチル100mLに加えて1時間室温で攪拌し、生じた沈殿をろ取し、酢酸エチル5mLで2回洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物IIIh6.79g,70を白色固体として得た。1HNMRδ112128137159170185283294330342349360384394769以下のヒドラジン化合物は、対応する塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキルおよびメタンスルホネートなどを用いて、参考例63と同様の方法によって製造した。参考例64[3-メチルシクロヘキシルメチル]ヒドラジン二塩酸塩methylhydrazinedihydrochloride1HNMRδ090105205313586参考例65シクロペンチルメチルヒドラジンリン酸塩hydrazinephosphateシクロペンチルメタノール22.3g,0.22molおよびトリエチルアミン33.8g,0.33molのテトラヒドロフラン溶液に15°C以下に保ちながらメタンスルホニルクロライド29.3g,0.26molを50分間で滴下し、反応混合物をそのまま1時間攪拌した。水134gを内温15°C以下に保ちながら10分間で滴下し、さらにトルエン232gを加えて抽出した。有機層を水134gで洗浄後、溶媒を減圧留去することで化合物Ieの粗生成物40.0gを得た。これをさらに精製することなくヒドラジン1水和物66.9g,1.34molとともにエタノール178gに溶解させて、反応混合物を内温60-65°Cで7時間攪拌した。室温に冷却後、クロロホルム674gおよび水71.5gを加えて分液し、クロロホルム層を水71.5mL×2で洗浄することで化合物IIffのフリー塩基のクロロホルム溶液808gを得た。この溶液202g,55mmol相当に室温で85リン酸6.42g,60mmolを加え、さらに2-プロパノール30gを加えて、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣に2-プロパノール36.7gを加えて減圧留去することを4回繰り返した後、得られた濃縮残渣24gに2-プロパノールを加えて全量を45gに調整後、40°Cで1時間攪拌した。その後、1.5時間で5°Cまで冷却し、5°Cで1時間攪拌した。析出物をろ取し、2-プロパノール1.98gおよびn-ヘキサン3.47gの混合溶液で洗浄後、減圧乾燥することで化合物IIff9.33g,80を白色結晶性固体として得た。1HNMRδ114119140155170175200210274715参考例66シクロペンチルメチルヒドラジン硫酸塩hydrazinesulfate参考例65に記載の、化合物IIffのフリー塩基のクロロホルム溶液202g,55mmol相当に室温で濃硫酸98,5.57g,60mmolを加え、さらに2-プロパノール30gを加えて、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣に2-プロパノール36.7gを加えて減圧留去することを4回繰り返した後、得られた濃縮残渣24.9gに2-プロパノールを加えて全量を45gに調整後、40°Cで1時間攪拌した。その後、1.5時間で5°Cまで冷却し、5°Cで1時間攪拌した。析出物をろ取し、2-プロパノール1.98gおよびn-ヘキサン3.47gの混合溶液で洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物8.77g,75を白色結晶性固体として得た。1HNMRδ114121146158168175199207282795参考例673-メチルブチルヒドラジンリン酸塩hydrazinephosphateイソアミルアルコール100g,1.13molおよびトリエチルアミン173mL,1.25molのテトラヒドロフラン1.13L溶液に内温17°C以下に保ちながらメタンスルホニルクロライド136g,1.19molを1時間で滴下し、反応混合物をそのまま1時間攪拌した。水1.0Lを内温13°C以下に保ちながら滴下し、さらにトルエン1.7Lを加えて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物Iggの粗生成物198gを得た。これをさらに精製することなくヒドラジン1水和物339g,6.77molとともにエタノール1.13Lに溶解させて、反応混合物を内温50°Cで2時間攪拌した。室温に冷却後、クロロホルム2.26Lおよび水339mLを加えて分液し、クロロホルム層を水339mL×2で洗浄した。引き続き、クロロホルム溶液に室温でリン酸85,130g,1.13molを加え、溶媒を減圧留去後、得られた白色固体に2-プロパノール300mLを加えて減圧留去することを3回繰り返した。得られた濃縮残渣に2-プロパノール1.13Lを加えて、内温45°Cで1.5時間攪拌後、ゆっくり室温に冷却しながら1夜間攪拌し、生じた沈殿をろ取し、冷2-プロパノール100mL×2で洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物IIgg181g,80を白色粉末として得た。1HNMRδ085139159268284713参考例683-メチルブチルヒドラジン硫酸塩hydrazinesulfate参考例57に記載の化合物3.50g,20mmolを10炭酸カリウム水溶液に加え、クロロホルム30mL×210mLで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することでヒドラジンフリー体470mgを黄色油状物として得た。このうちの235mg4.60mmol相当を2-プロパノール5gに溶解させて、室温で濃硫酸230mg,2.3mmolを加え、さらにn-ヘキサン5mLを加えて生じた沈殿をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物81mgを白色固体として得た。1HNMRδ087136142155163288785参考例69[1-メトキシシクロペンチルメチル]ヒドラジン二塩酸塩methylhydrazinedihydrochloride工程i文献記載Organometallics619872079の方法によって合成した化合物Ihh637mg,3.8mmolのテトラヒドロフラン8.7mL溶液に室温でボランテトラヒドロフラン錯体1.1mol/L,8.7mL,9.6mmolを加え、反応混合物を室温で1夜間攪拌した。メタノール5mLを加え、発泡が収まったら溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にクロロホルムとメタノールの混合溶液9:1に溶解させてシリカゲルでろ過後、ろ液を濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=99:1→90:10でカラムすることで化合物IIhh420mg,84を無色油状物として得た。工程ii~iii参考例43と同様の方法により化合物IVhhを得た。1HNMRδ1511801933163235H消失参考例70[1-メトキシシクロヘキシルメチル]ヒドラジン二塩酸塩methylhydrazinedihydrochloride参考例69と同様にして標記化合物を得た。1HNMRδ1361611793073225H消失参考例71~72に記載の化合物は、対応する塩化アルキル、臭化アルキル、アルキルメタンスルホネートを用いて、参考例43と同様の方法によって製造した。参考例713-メトキシブチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride1HNMRδ105152194280305319328345659参考例722-シクロプロピルエチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride1HNMRδ0050410711432945H消失参考例733-Et-アミルヒドラジン3-エチルペンチルヒドラジン二塩酸塩hydrazinedihydrochloride工程iマグネシウム729mg,33mmolのテトラヒドロフラン3mL懸濁溶液に化合物Ikk1.5gを加えた。引き続き化合物Ikk345gの無水テトラヒドロフラン40mL溶液を滴下し、40分間攪拌した。反応混合物にドライアイス5gを加え、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら3時間攪拌した。1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで化合物IIkkの粗生成物3.80gを無色油状物として得た。工程ii~iii化合物IIkkの粗生成物2.6g,20mmol相当をテトラヒドロフラン40mLに溶解させて、氷冷しながらボランテトラヒドロフラン錯体0.9N-テトラヒドロフラン溶液,60mmol相当を加え、反応混合物をそのまま1時間攪拌した。1N塩酸を加えてテトラヒドロフランを減圧留去し、得られた濃縮残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物IIIkkの粗生成物2.96gを得た。これをさらに精製することなくトリエチルアミン3.5mL,25mmolとともにテトラヒドロフラン40mLに溶解させて、氷冷しながらメタンスルホニルクロライド1.7mL,22mmolを加え、反応混合物を30分間攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣4.35gをヒドラジン1水和物6.0g,120mmolとともにエタノール20mLに溶解させて、50°Cで3時間攪拌した。室温に冷却後、水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層に4N-塩化水素-1,4-ジオキサン溶液を加えて溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に2-プロパノール10mLおよびn-ヘキサン100mLを加えて超音波照射した。得られた沈殿をろ取することで化合物IVkk612mg,10を白色粉末として得た。1HNMRδ080118135145155286700参考例74~78に記載の化合物は、参考例69~73に記載の化合物を用いて参考例1と同様の方法によって製造した。参考例74tert-ブチル{[1-2-シクロプロピルエチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチルカーバメートtertButyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ004044067147157287322374411参考例75tert-ブチル{1-[1-メトキシシクロペンチルメチル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}メチルメチルカーバメートtertButylmethyl5oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ147155186287322327379411参考例76tert-ブチル{1-[1-メトキシシクロヘキシルメチル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}メチルメチルカーバメートtertButylmethyl5oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ113180146286321328364410参考例77tert-ブチル{[1-3-メトキシブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチルカーバメートtertButyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ117147171192287322328340375412参考例78tert-ブチル{[1-3-エチルペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}メチルカーバメートtertButyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate1HNMRδ083114133144156162283319362407410参考例79tert-ブチル{1-[2-1-ヒドロキシシクロペンチルエチル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}メチルメチルカーバメートtertButylethyl5oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylmethylcarbamate工程i水素化リチウムアルミニウム1.83g,48mmolの無水テトラヒドロフランmL懸濁溶液に、文献記載の方法ジャーナルオブオーガニックケミストリー,693,2004,997によって合成した化合物Imm4.16g,24mmolの無水テトラヒドロフランmL溶液を加熱還流下で滴下し、反応混合物を1時間加熱還流した。氷浴で冷却しながら飽和硫酸ナトリウム水溶液7.3mLを加え、ゆっくり室温に昇温させながら2時間攪拌した。さらに無水硫酸ナトリウムを加えて固形物をろ別し、ろ液を濃縮することで得た濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:4→酢酸エチル→クロロホルム:メタノール=10:1で精製することで化合物IImm1.04g,66を無色油状物として得た。工程ii~iii化合物IImm0.97g,7.5mmolとトリエチルアミン1.56g,11mmolのジクロロメタン15mL溶液に氷冷しながらメタンスルホニルクロライド692μL,8.9mmolを5分間で加え、反応混合物を氷冷下20分間攪拌した。水を加えて、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣1.59gを精製することなくヒドラジン1水和物2.2mL,45mmolとともにエタノール7.5mLに溶解させて、50°Cで3時間攪拌した。室温に冷却後、水1mLを加えてクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層に4N-塩化水素-1,4-ジオキサン溶液7.5mLを加えて溶媒を減圧留去しすることで化合物IIImmの粗生成物2.05gを得た。これをさらに精製することなくトリエチルアミン1.3mL,9.0mmolとともにエタノール7mlに溶解させて50°Cで10分間攪拌後、参考例1に記載の化合物IIa1.35g,5.2mmolを加えて、反応混合物を70°Cで30分間攪拌した。室温に冷却後、5硫酸水素カリウム水溶液50mLを加えて酢酸エチル100mLで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで標記化合物IVmm217mg,37を淡褐色固体として得た。1HNMRδ1431881471952873233874121H消失参考例80tert-ブチルメチル[5-オキソ-1-{[1-トリフルオロメチルシクロプロピル]メチル}-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イルメチル]カーバメートtertButylmethylcyclopropylmethyl45dihydro1Hpyrazol3ylmethylcarbamate工程i~iii水素化リチウムアルミニウム903mg,23.8mmolのテトラヒドロフラン40mL懸濁溶液に、化合物Inn2.00g,11.9mmolを氷冷下滴下し、反応混合物を氷冷下1時間攪拌した。水0.9mL、15水酸化ナトリウム水溶液0.9mLを反応混合物に加え、さらに水4.5mLを加えて、ゆっくり室温に昇温させながら攪拌し、生じた沈殿をろ別した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで化合物IInnの粗生成物1.31g,9.4mmol相当を得た。これをさらに精製することなくトリエチルアミン2.0mL,14mmolとともにテトラヒドロフラン19mL溶液に溶解させ、氷冷下メタンスルホニルクロライド871μL,11mmolを加え、反応混合物をそのまま1.5時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで化合物IIInnの粗生成物1.77gを得た。これをさらに精製することなくヒドラジン1水和物2.2mL,45mmolとともにエタノール7mLに溶解させて、反応混合物を°Cで3時間攪拌した。室温に冷却後、クロロホルム40mLおよび水2mLを加えて分液し、クロロホルム層を水2mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。引き続き、10塩化水素-メタノール溶液20mLを加えて溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にジエチルエーテル3mLを加えて生じた沈殿をろ取し、減圧乾燥することで化合物IVnn1.00g,44を得た。工程iv参考例1に記載の方法と同様にして化合物Vnnを得た。1HNMRδ087095100108147286322387411参考例80と同様の方法により参考例81~82の化合物を製造した。参考例81tert-ブチルメチル[5-オキソ-1-{[1-トリフルオロメチルシクロブチル]メチル}-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イルメチル]カーバメートtertButylmethylcyclobutylmethyl45dihydro1Hpyrazol3ylmethylcarbamate1HNMRδ147181204214239286325393412参考例82tert-ブチルメチル[5-オキソ-1-{[1-トリフルオロメチルシクロペンチル]メチル}-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イルメチル]カーバメートtertButylmethylcyclopentylmethyl45dihydro1Hpyrazol3ylmethylcarbamate1HNMRδ147154176179199286322382412参考例83~84に記載の化合物は参考例31と同様の方法によって製造した。参考例83tert-ブチルメチル{1-[1-3-メチルブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]エチル}カーバメートtertButylmethyl115oxo45dihydro1Hpyrazol3ylethylcarbamate1HNMRδ091137144151160265313360366478and506参考例84tert-ブチルメチル{1-[1-4-メチルペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]エチル}カーバメートtertButylmethyl115oxo45dihydro1Hpyrazol3ylethylcarbamate1HNMRδ085112118137144150157160168265314356361478and507参考例85エチル1-シクロペンチルメチル-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートEthyl15hydroxy1Hpyrazole3carboxylate参考例65記載の化合物IIff77.6g,370mmolのエタノール溶液504gにトリエチルアミン92.5g,910mmolを室温で10分間で滴下し、引き続いて後記実施例1記載の化合物Ib92.2g,440mmolを加え、反応混合物を30°Cで5.5時間攪拌した。引き続き反応混合物に内温30°C以下に保ちながら水481gおよび濃塩酸36,100gを加えてエタノールを減圧留去した。得られた濃縮残渣にt-ブチルメチルエーテル660gを加えて分液し、有機層を水489gで洗浄後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣123gにアセトニトリル310gを加えて70°Cに加温し、目視にて固形物が溶解したことを確認後、60°Cまで冷却して析出物を確認後1時間60°Cで攪拌し、引き続き2時間かけて内温5°Cまで冷却し、5°Cで1時間攪拌した。生じた沈殿をろ取し、冷アセトニトリル23g×3で洗浄することで標記化合物52.2g,60を淡褐色粉末として得た。1HNMRδ1161371391682222433824195741134参考例86tert-ブチルメチル{[1-3-メチルブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}カルバメートtertButylmethyl15oxo45dihydro1Hpyrazol3ylmethylcarbamate参考例67の標記化合物6.00g,30mmolおよびトリエチルアミン10.5mL,75mmolのエタノール60mL溶液を室温で10分間攪拌し、ひきつづいて60°Cで参考例1に記載の化合物IIa8.19g,30mmolを加え、反応混合物を70°Cで1時間攪拌した。室温に冷却後、5硫酸水素カリウム140mLを加えてpH4付近に調整し、エタノールを減圧留去して濃縮残渣160gを得た。これに酢酸エチル120mLを加えて分液し、水層を酢酸エチル20mLで再抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル30mLを加えて70°Cに昇温し、均一溶液になったことを目視にて確認後、n-ヘキサン60mLを70°Cで滴下した。溶液をゆっくり室温まで冷却後、標記化合物の種晶5mgを加えて室温で1時間、引き続いて氷冷下1時間攪拌後、生じた沈殿をろ取し、冷却した酢酸エチル-n-ヘキサン混合溶液1:2,12mLで洗浄し、減圧乾燥することで標記化合物6.33g,71を白色固体として得た。参考例87エチル5-ヒドロキシ-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートEthyl5hydroxy11Hpyrazole3carboxylate参考例67の標記化合物50g,250mmolとトリエチルアミン87mL,620mmolのエタノール溶液500mLを室温で攪拌し、均一溶液になったことを目視にて確認後、後記実施例1記載の化合物Ib63g,300mmolを加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。引き続き反応混合物を氷冷下、1N-塩酸600mLおよび水500mLの混合溶液に内温20°C以下を保ちながら滴下し、引き続き混合物を内温5°Cに保ちながら1時間攪拌後、生じた沈殿をろ取し、冷水100mLで洗浄した。得られた固形物を50°Cで減圧乾燥して得た標記化合物の粗結晶44.8gにアセトニトリル200mLを加えて75°Cで1時間攪拌し、引き続き3時間で室温まで冷却しながら攪拌をつづけ、さらに1時間氷冷した。生じた沈殿をろ取し、冷アセトニトリル20mLで洗浄することで標記化合物38.3g,68を淡褐色粉末として得た。1HNMRδ0881241371531573914195741137実施例11-[1-ベンジル-5-ベンジルオキシ-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩11Benzyl51Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride工程i~iiiベンジルヒドラジンと化合物Ibを用いて参考例31の工程iと同様の方法により製造した化合物IIIb’710mg,2.9mmolおよび炭酸カリウム418mg,3.0mmolのDMF8.6mL溶液に室温でベンジルブロミド360μL,3.0mmolを加え、反応混合物を室温で1夜間攪拌した。塩をろ別し、溶媒を減圧留去することで化合物IVbの粗生成物を得た。これをさらに精製することなくテトラヒドロフラン14mLに溶解させて、0°Cで水素化リチウムアルミニウム131mg,3.5mmolを少しずつ加え、反応混合物を30分間攪拌した。反応溶液に水150μL、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液150μLおよび水450μLを加え、室温で攪拌して生じた沈殿をセライトろ過にてろ去した。ろ液を濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~酢酸エチルで精製して、化合物Vb608mg,72を得た。工程iv化合物Vb607mg,2.1mmolおよびトリエチルアミン282μL,2.0mmolのジクロロメタン6.2mL溶液に0°Cでメタンスルホニルクロライド239μL,3.1mmolを加え、反応混合物をそのまま30分間攪拌した。ひきつづき40メチルアミン-メタノール溶液6.2mLを少しずつ加え、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら1夜間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで粗生成物を得た。さらに精製することなく粗生成物とトリエチルアミン282μL,2.0mmolのジクロロメタン10mL混合溶液に室温でジ-tert-ブチルジカーボネート900mg,4.1mmolを加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで得た濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~60:40で精製して、化合物VIIb643mg,76を得た。工程v化合物VIIb120mg,0.29mmolのクロロホルム0.3mL溶液に室温で4mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液0.9mLを加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、濃縮残渣にジエチルエーテルを加えてデカンテーションし、得られた固体を減圧留去することで標記化合物VIb’102mg,定量的を白色粉末として得た。1HNMRδ267405517518585717725731733ObsMSM13084実施例2~7:実施例1と同様の方法によって表1に示すとおり実施例2~7の化合物を製造した。実施例21-[5-ベンジルオキシ-1-2-フェニルエチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン1511Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ247306367415488549708717728732741ObsMSM13224実施例31-[5-ベンジルオキシ-1-3-フェニルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン1511Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ204214246256262365396505555712744実施例41-[5-ベンジルオキシ-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン1511Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ120129147169235244245364384505553734742ObsMSM13003実施例51-[5-ベンジルオキシ-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン1511Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ094113120153172179191246364375505552735740ObsMSM13143実施例61-[5-ベンジルオキシ-1-シクロヘプチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン1511Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ112121141157206210245364373505552735741ObsMSM13286実施例71-[5-ベンジルオキシ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン1511Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ121134137161181245339364366378385393400406507552733741実施例81-{1-ベンジル-5-[2-クロロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩11Benzyl5oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride工程i参考例36で製造した化合物VIIIb20mg,0.063mmolと炭酸セシウム31mg,0.95mmolのDMF0.2mL溶液に0°Cで2-クロロベンジルクロライド12μL,0.095mmolを加えて、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら1夜間攪拌した。塩をろ別後、ろ液を濃縮して、得られた濃縮残渣をPTLCトルエン:酢酸エチル=30:70で精製して、標記化合物IIk24mg,85を得た。工程ii化合物IIk24mg,0.054mmolのクロロホルム0.5mL溶液に室温で4molL塩化水素1,4-ジオキサン溶液0.5mLを加え、反応溶液を室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、濃縮残渣にジエチルエーテルを加えてデカンテーションし、得られた固体を減圧留去することで標記化合物IIIk20mg,97を白色粉末として得た。1HNMRδ254400515526600715724745753891ObsMSM13423実施例9~13:対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて、実施例8と同様の方法によって表2に示すとおり実施例9~13の化合物を製造した。実施例14~19:参考例37で得られた化合物および対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて、実施例8と同様の方法によって表3に示すとおり実施例14~19の化合物を製造した。実施例20~40:下記の一般製造法に従って、表4に示すとおり実施例20~40の化合物を製造した。化合物IIImの一般製造法参考例4で得られた化合物Imおよび対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて化合物IIImを製造した。工程iは方法A,B,Cいずれかの方法によって行った。工程iアルキル化反応方法A:参考例4で製造した化合物Im20mg,0.063mmolと炭酸セシウム1.5当量,31mg,0.095mmolのジメチルホルムアミド0.2mL溶液に0°Cで対応するベンジルクロライド1.5当量,0.095mmolを加え反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら2日間攪拌した。塩をろ去後、溶媒を減圧留去することで化合物IImの粗生成物を得た。化合物IImの粗生成物は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=50:50やPTLCトルエン:酢酸エチル=70:30で精製した。方法B:化合物Im100mg,0.31mmolと酸化銀79mg,0.34mmolのアセトニトリル1mL溶液に室温で対応するベンジルブロミド1.5当量,0.46mmolのアセトニトリル2mL溶液を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶液に酢酸エチルを加えて塩をろ別後、ろ液を濃縮することで化合物IImの粗生成物を得た。化合物IImの粗生成物は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=50:50やPTLCトルエン:酢酸エチル=70:30で精製した。方法C:化合物Im100mg,0.31mmolと炭酸セシウム1.5当量,151mg,0.46mmolのアセトニトリル1mL溶液に室温で対応するベンジルブロミド1.5当量,0.46mmolのアセトニトリル2mL溶液を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。溶液に酢酸エチルを加えて塩をろ別後、ろ液を濃縮することで化合物IImの粗生成物を得た。化合物IImの粗生成物は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=50:50やPTLCトルエン:酢酸エチル=70:30で精製した。工程ii脱N-Boc化反応化合物IImをクロロホルム1mLに溶解させ、4mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液2mLを室温で加え、反応混合物を2時間で攪拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、デカンテーション後、得られた固形物を減圧乾燥することで化合物IIImの塩酸塩を得た。また濃縮残渣は必要に応じて逆相液体クロマトグラフィー0.05トリフルオロ酢酸-アセトニトリル/0.05トリフルオロ酢酸/水によって精製し、得られた化合物IIImの分画を通常の手法によってフリー化することで化合物IIImのフリー塩基を得た。逆相液体クロマトグラフィーは例えば以下の条件にて実施した。装置:ParallexFlex登録商標Biotage,Incカラム:YMCCombiprepODS-A50×30mmI.D.移動層A液:0.07トリフルオロ酢酸-アセトニトリルB液:0.1トリフルオロ酢酸-H2OA液とB液の混合比がA:B=1:99で開始し、11分でA:B=95:5となるようにA液の比率を1分間に8.55ずつ上昇させた。移動層流速:40mL/分実施例201-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ743739730717710560512374367246206192175175151129104102084実施例211-{1-シクロヘキシルメチル-5-[3-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ736718700556505376368246194176175154130105103086実施例221-{1-シクロヘキシルメチル-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ736709556501373367246227192175175152128104101084実施例231-{5-[2-クロロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ089106115147160171174252371396521593738745754760892実施例241-{5-[3-クロロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ092106119149156168169179251375395519589742746752904実施例251-{5-[4-クロロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ089105118147153176251372395515585747892実施例261-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ090103119149154178235253371397515596719733740901実施例271-{1-シクロヘキシルメチル-5-[3-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ092108121149156180232250373395512587716732897実施例281-{1-シクロヘキシルメチル-5-[4-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ090105117148155175231251371395510589722733901実施例291-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ083102105129149191246366372506557680696734746実施例301-{5-[2-クロロ-4-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ08710110712815319424836937551056070070771671742748実施例311-{1-シクロヘキシルメチル-5-[4-フルオロ-2-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ084099105127150190236248367371498558687699728734実施例322-[{1-シクロヘキシルメチル-3-[メチルアミノメチル]-1H-ピラゾール-5-イル}オキシメチル]-5-フルオロベンゾニトリル塩酸塩23methyl1Hpyrazol5yloxymethyl5fluorobenzonitrilehydrochloride1HNMRδ077100101122141153153168168182254373398530597768783800895実施例331-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ080098103121142152154180252372397520596726748903実施例341-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ081100104122141153154180252256372394403522593736749757762768892実施例351-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2-フルオロ-5-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ079099102121140152152179229253370396515596715721728735906実施例361-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2-フルオロ-5-メトキシベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ083097103119143152153178253371375397517594698709721899実施例371-{5-[2-クロロ-5-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ084101104122143154155183253375397522595733749761897実施例381-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,5-ジクロロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ083100105122143154154183253374398522595752760768898実施例391-{5-[2-クロロ-5-メチルベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ728726710559511377368247234199196180175155129105105088実施例401-{5-[2-クロロ-5-メチルベンジルオキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ091102108127159174182195246365378380511556683702730実施例41~91:参考例4で得られた化合物および対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて上記の実施例20~40に記載の方法によって表5に示すとおり実施例41~91の化合物を製造した。実施例92~114:参考例5で得られた化合物および対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて上記の実施例20~40に記載の方法によって表6に示すとおり実施例92~114の化合物を製造した。実施例115~134:参考例2、3または9~13で得られた化合物および対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて、上記の実施例20~40に記載の方法によって表7に示すとおり実施例115~134の化合物を製造した。実施例1291-[5-ベンジルオキシ-1-シクロプロピルメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩1511Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ028034047054115127263381409509611735742977実施例1301-{1-シクロプロピルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ028034049055115128264381410512614702710711718978実施例1311-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロプロピルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ028035048056114127264381410511615706732741979実施例1321-[5-ベンジルオキシ-1-シクロブチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩1511Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ167184186195250259272391393514591733748910実施例1331-{1-シクロブチルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ170192192206261273395409511613701711711719979実施例1341-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロブチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ170192194204261269278395409510613706733742979実施例135~191:参考例1で得られた化合物IIIaおよび対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて上記の実施例20~40に記載の方法によって表8に示すとおり実施例135~191の化合物を製造した。実施例1351-{1-シクロペンチルメチル-5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ111126146168224237270386414515591710717733744915実施例1361-{1-シクロペンチルメチル-5-[3-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ116127144161222234251382395518585719726731742750894実施例1371-{1-シクロペンチルメチル-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ112128144170225239267386410503585708735958実施例1381-{5-[2-クロロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ113130144171227240268388412516590724737738748942実施例1391-{5-[3-クロロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ117127144161225234251382396518584739745751889実施例1401-{5-[4-クロロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ111129140168226242258382403503602732735実施例1411-{1-シクロペンチルメチル-5-[2-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ111128146171225243234272388416509593717737923実施例1421-{1-シクロペンチルメチル-5-[3-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ117127144161224234251380395511586715731895実施例1431-{1-シクロペンチルメチル-5-[4-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ111127144171225242234270388413505587720726918実施例1441-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ104122136160217232259376401500580676690732936実施例1451-{5-[2-クロロ-4-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ107123138163221235259378401504579696712736943実施例1461-{1-シクロペンチルメチル-5-[4-フルオロ-2-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ105123137161220237227257375399493578678691723946実施例1471-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ110130145172220235251379396519594724748900実施例1481-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ115127146159227254380399522591736751756765881実施例1491-{1-シクロペンチルメチル-5-[2-フルオロ-5-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ110130142171220242232267385410508588697711723930実施例1501-{5-[2-クロロ-5-フルオロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ112133143171227245261387410510581700716736955実施例1511-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,5-ジクロロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ111133140172227245260386403508583726733742957実施例1521-{5-[2-クロロ-5-メチルベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ116131150173228243233272389413504587718727735933実施例1921-[5-ベンジルオキシ-1-2-シクロペンチルエチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン1511Hpyrazol3ylNmethylmethanamine参考例14で得られた化合物を用いて実施例20~40に記載の化合物と同様にして標記化合物を製造した。工程iのベンジル化は実施例20~40の一般製造法に記載の方法Bを用いた。1HNMRδ1091411892674044205176437427391006ObsMSM13143実施例1931-{1-2-シクロペンチルエチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanamine実施例192と同様にして標記化合物を製造した。1HNMRδ107142184263396411513620705715985ObsMSM13504実施例1941-{1-2-シクロペンチルエチル-5-[2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanamine実施例192と同様にして標記化合物を製造した。1HNMRδ1071371801882784154405306927491038ObsMSM13504実施例195~197:参考例36で得られた化合物および対応するベンジルブロミドを用いて上記の実施例20~40に記載の方法によって表9に示すとおり実施例195~197の化合物を製造した。工程のベンジル化反応は実施例20~40の一般製造法に記載の方法Bを用いて行った。実施例1981-[5-ベンジルオキシ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩1511Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride工程i2-フルオロベンジルブロミド2.0g,11mmolとヒドラジン一水和物3.1mL,63mmolのエタノール10mL溶液を60°Cで18時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をクロロホルム40mLで希釈して水6mLで2回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をクロロホルム6mLに溶解させ、室温で4molL塩化水素1,4-ジオキサン溶液12mLを加え、溶液を室温で30分間攪拌後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル:n-ヘキサン2:1混合溶液20mLを加えて懸濁させ、生じた沈殿をろ取し、減圧乾燥することで化合物In1.68g,75を得た。工程ii化合物In1.0g,4.7mmol、参考例1の工程iで製造した化合物IIa1.22g,4.7mmolおよびトリエチルアミン1.6mL,11mmolのエタノール9mL溶液を80°Cで5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、濃縮残渣に5硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=50:50で精製して、化合物IIIn970mg,62を淡褐色油状物として得た。工程iii~iv化合物IIIn100mg,0.30mmolおよび炭酸セシウム146mg,0.45mmolのアセトニトリル1.5mL溶液に室温でベンジルクロライド41mg,0.33mmolを加え、反応混合物を室温で17時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩をろ別後、ろ液を減圧留去した。得られた濃縮残渣をさらに精製することなくクロロホルム1mLに溶解させて、室温で4mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液4mLを加え、溶液を室温で30分間攪拌後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル:n-ヘキサン5:1混合溶液を加えて懸濁させ、生じた沈殿をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物62mg,592工程の収率を淡褐色粉末として得た。ObsMSM13504実施例199~240:対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて実施例198と同様の方法によって表10に示すとおり実施例199~240を製造した。実施例241~275:参考例15~26で得られた化合物および対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて、実施例20~40に記載の方法と同様の方法によって表11に示すとおり実施例241~275の化合物を製造した。工程iのベンジル化は、実施例20~40の一般製造法に記載の方法BまたはCを用いて行った。実施例241ObsMSM12745実施例242ObsMSM13104実施例243ObsMSM12883実施例244ObsMSM13244実施例2451HNMRδ077084114125159169253388396516585735747884ObsMSM13025実施例2461HNMRδ076083112123157168253387397520592726739740747891ObsMSM13384実施例2471HNMRδ075083110124157168252386397520592735749756765890ObsMSM13545実施例248ObsMSM13166実施例249ObsMSM13524実施例2501HNMRδ073175188262406417513625739989実施例251ObsMSM13244実施例252ObsMSM13247実施例253ObsMSM13404実施例2541-[5-ベンジルオキシ-1-2-メチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩1511Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ082198209252371396514584735746880ObsMSM12745実施例2551-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-2-メチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ079196209252369397519594726739740747895ObsMSM13104実施例2561-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-2-メチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ079197208254369398520591735749756765883ObsMSM13264実施例2571-[5-ベンジルオキシ-1-2,2-ジメチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩1511Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ089252368396514590732748899ObsMSM12883実施例2581-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-2,2-ジメチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ086252367396517598726739741747907ObsMSM13244実施例2591-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-2,2-ジメチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ086252366396518598735749755766906ObsMSM13404実施例2601-[5-ベンジルオキシ-1-2-エチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩1511Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ081114128165179253379397516587736747887ObsMSM13025実施例2611-{5-[3-クロロベンジルオキシ]-1-2-エチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochlorideObsMSM13364実施例2621-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-2-エチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochlorideObsMSM13384実施例2631-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-2-エチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochlorideObsMSM13544実施例2641-[5-ベンジルオキシ-1-3,3-ジメチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩1511Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ088153158252388398518589737748894ObsMSM13025実施例2651-{5-[3-クロロベンジルオキシ]-1-3,3-ジメチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ090153159252390397520590740747753904ObsMSM13364実施例2661-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3,3-ジメチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ087151156252386392396522596727739740747901ObsMSM13384実施例2671-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-3,3-ジメチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ087151156253387392397523595737750756766895ObsMSM13543実施例2681-[5-ベンジルオキシ-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩1511Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ090144157159165261395409509611734741978ObsMSM12883実施例2691-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ091145168263396410513615702710712718980ObsMSM13244実施例2701-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ091147167263395410511611703709728735742977ObsMSM13404実施例2711-[5-ベンジルオキシ-1-4,4,4-トリフルオロブチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩1511Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ204262401409510615739981ObsMSM13283実施例2721-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-4,4,4-トリフルオロブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ204262401409513618703709714986ObsMSM13642実施例2731-[5-ベンジルオキシ-1-3-メトキシ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩1511Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ108176183252305388397516587735747893ObsMSM13182実施例2741-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3-メトキシ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ107175183253304387399521593729738744894ObsMSM13544実施例2751-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メトキシ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ108175182253304386399521593735749756766894ObsMSM13703実施例276~282:参考例1で得られた化合物および対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロミドを用いて上記の実施例20~40に記載の方法によって表12に示すとおり実施例276~282の化合物を製造した。工程は実施例20~40の一般製造法に記載の方法Cによって行った。実施例2761-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,3,4-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ1191601752412693954245226607057251014実施例2771-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,3,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ120145170236261386411515622690700982実施例2781-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,3,6-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ116144165231260378409516619689718978実施例2791-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,6-ジフルオロ-3-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ116140165223231261378410514620679685713722982実施例2801-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ119150170238263388415511635694702724732997実施例2811-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,4,6-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ116145170230260377408509615671976実施例2821-{5-[2-クロロ-4,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-シクロペンチルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ120145170232263388412512624724738989実施例283N-メチル-1-{1-3-メチルブチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジル]オキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メタンアミン塩酸塩NMethyl115oxy1Hpyrazol3ylmethanaminehydrochloride参考例24記載の化合物を用いて実施例280と同様にして標記化合物を製造した。1HNMRδ088140170259391406506611693701722735実施例2841-{1-3,3-ジメチルブチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride参考例22で得られた化合物を用いて実施例280と同様にして標記化合物を製造した。1HNMRδ090160165259389394407507613693702725735977実施例2851-{1-4-メトキシベンジル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride実施例198と同様にして標記化合物を製造した。1HNMRδ258376406503503613680690696708723729979実施例286N-メチル-1-{1-4-メチルベンジル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジル]オキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メタンアミン塩酸塩NMethyl115oxy1Hpyrazol3ylmethanaminehydrochloride実施例198と同様にして標記化合物を製造した。1HNMRδ229258406503505614688696701708721726980実施例2872-{3-[メチルアミノメチル]-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-1-イル}メチルベンゾニトリル塩酸塩2methyl5oxy1Hpyrazol1ylmethylbenzonitrilehydrochloride実施例198と同様にして標記化合物を製造した。1HNMRδ261407507532619688696706716738752764985実施例2881-[5-ベンジルオキシ-1-1-シクロペンチルエチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩1511Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride工程i参考例6で得られた化合物Ir40mg,0.12mmolと炭酸セシウム81mg,0.25mmolのアセトニトリル0.6mL溶液に室温で対応するベンジルクロライド21μL,0.19mmolを加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。塩をろ別後、ろ液を濃縮し、得られた濃縮残渣をPTLCn-ヘキサン:酢酸エチル=70:30で精製して、化合物IIr33mg,64を得た。工程化合物IIrをクロロホルム0.6mLに溶解させ、4mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液0.6mLを室温で加え、反応混合物を室温で30分間攪拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えてデカンテーションし、得られた固体を減圧乾燥することで標記化合物IIIr26mg,95を淡褐色粉末として得た。1HNMRδ090103114127131134163167180216230250395399408514586732746892実施例289~291:参考例6で得られたケトン化合物および対応するベンジルクロライドを用いて実施例288と同様の方法によって実施例289~291の化合物を製造した。実施例2891-{5-[3-クロロベンジルオキシ]-1-1-シクロペンチルエチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ090102117127132135165169180216230250394399409517587739747750903実施例2901-{1-1-シクロペンチルエチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ087099112127130134160166180221250394405518593725738740746898実施例2911-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-1-シクロペンチルエチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ086098112126129133160165177220250391403518593734751763899実施例292~295:参考例7で得られた化合物および対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロミドから実施例288と同様の方法によって実施例292~295の化合物を製造した。実施例2921-[5-ベンジルオキシ-1-1-シクロヘキシルエチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩1511Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ071123130155180251393404412425515584593734746883913ObsMSM13283実施例2931-{1-1-シクロヘキシルエチル-5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ074100103128139161188245365391402512556706713717731739743ObsMSM13465実施例2941-{1-1-シクロヘキシルエチル-5-[3-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ073132140156190261397423509613701721731742975ObsMSM13462実施例2951-{1-1-シクロヘキシルエチル-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ069135143153189265398435512634703717731750992ObsMSM13462実施例296~308:参考例7で得られた化合物および対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて上記の実施例20~40に記載の方法と同様にして表13に示すとおり実施例296~308の化合物を製造した。実施例309および310:実施例288と同様の方法によって実施例309および310の化合物を製造した。実施例3091-[5-ベンジルオキシ-1-1-シクロヘキシルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩1511Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ064074100104131162168193262384416512623740990ObsMSM13423実施例3101-[1-1-シクロヘキシルプロピル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ063073100104132156191259377412512614705714980ObsMSM13785実施例311~327:参考例31~35で得られた化合物および対応するベンジルクロライドあるいはベンジルブロマイドを用いて実施例20~40に記載の方法と同様の方法によって表14に示すとおり実施例311~327の化合物を製造した。工程iのベンジル化は、実施例20~40の一般製造法に記載の方法Cと同様に行った。実施例3282-{5-ベンジルオキシ-3-[メチルアミノメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-シクロヘキシルエタノール塩酸塩253methyl1Hpyrazol1yl2cyclohexylethanolhydrochloride工程i参考例42で得られた化合物Is238mg,1.0mmolとトリエチルアミン147μL,1.1mmolのエタノール8mL溶液に室温で参考例1の工程iで得られた化合物IIa262mg,1.0mmolを加え、反応混合物を80°Cで16時間攪拌後、さらにトリエチルアミン147μL,1.1mmolを加え、反応混合物を80°Cで3.5時間攪拌した。室温に冷却後、溶液を5硫酸水素カリウム水溶液20mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=50:50で精製して、化合物IIs189mg,47を褐色油状物として得た。工程ii化合物IIs50mg,0.13mmolと炭酸セシウム82mg,0.25mmolのアセトニトリル0.65mL溶液に室温でベンジルクロライド22μL,0.19mmolを加え、反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、塩をろ別後、ろ液を濃縮し、得られた濃縮残渣をPTLCn-ヘキサン:酢酸エチル=7:3で精製して、化合物IIIs26mg,42を得た。工程iii化合物IIIs26mg,0.054mmolのテトラヒドロフラン0.3mL溶液に0°Cで水素化リチウムアルミニウム7mg,0.18mmolを加え、反応混合物を10分間攪拌後、さらに0°Cで水素化リチウムアルミニウム12mg,0.32mmolを加え、反応混合物を10分間攪拌後、0°Cで水素化リチウムアルミニウム10mg,0.31mmolを加え、反応混合物を40分間攪拌後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。ろ過し、ろ液を濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチルで精製して、化合物IVs29mg,定量的を得た。工程iv化合物IVs29mg,mmolのクロロホルム0.5mL溶液に室温で4mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液0.5mLを加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去することで標記化合物Vs8.3mg,40を褐色油状物として得た。1HNMRδ071183253376392401458514579735745873実施例3292-シクロヘキシル-2-{5-2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-3-[メチルアミノメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}-2-シクロヘキシルエタノール塩酸塩2Cyclohexyl25oxy3methyl1Hpyrazol1ylethanolhydrochloride実施例328と同様にして標記化合物を得た。1HNMRδ076133155199265382395417512605705714957981実施例3301-[5-ベンジルオキシ-1-1-シクロヘキシル-2-フルオロエチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩1511Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride工程i実施例328の工程iiiで製造した化合物IVs40mg,0.090mmolのテトラヒドロフラン1mL溶液に0°Cでパーフルオロブタンスルホニルフルオライド32μL,0.18mmolを加え、引き続いてDBU27μL,0.18mmolを0°C加え、反応混合物を0°Cで80分間攪拌し、ゆっくり室温に昇温させながら3時間攪拌した。飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を5硫酸水素カリウムで洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製して、化合物It31mg,59を油状物として得た。工程ii化合物It31mg,0.070mmolのクロロホルム0.4mL溶液に室温で4molL塩化水素1,4-ジオキサン溶液0.5mLを加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加えてデカンテーションすることで標記化合物IIt24mg,90を白色粉末として得た。1HNMRδ089096133157196259410427471482509610739977実施例331~339:参考例27~30で得られた化合物および対応するベンジルブロミドまたはベンジルクロライドを用いて上記の実施例20~40に記載の方法によって表15に示すとおり実施例331~339の化合物を製造した。実施例3401-[5-ベンジルオキシ-1-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩1511Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride工程iクロマン-2-イルメチルアルコールIuを用いて、参考例42記載の方法と同様にして化合物IIuを得た。工程ii~iv実施例198の工程ii~ivに記載の方法と同様にして目的化合物Vuを得た。1HNMRδ162173194202254266283399413425432439520591665681705733748896実施例3411-{5-[3-クロロベンジルオキシ]-1-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride実施例340記載の方法と同様にして標記化合物を得た。1HNMRδ164174196203254269284398416426433440521590596665681701708741747754901実施例342N-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メチルシクロプロパンアミンN5oxy1Hpyrazol3ylmethylcyclopropanamine参考例36の工程iiiにおける水素化リチウムアルミニウムの代わりに水素化ホウ素リチウムを用いて、参考例36の工程i~ivと同様にして標記化合物39mg,52を得た。1HNMRδ035046087104109130154194215225373379509553697718以下の実施例化合物343~346は実施例342と同様の方法によって製造した。実施例3431-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N,N-ジメチルメタンアミン115oxy1Hpyrazol3ylNNdimethylmethanamine1HNMRδ087104109130150197227337377510559697718実施例344N-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メチルエタンアミンN5oxy1Hpyrazol3ylmethylethanamine1HNMRδ086102107129144194270369375510556697718実施例345N-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メチルプロパン-1-アミンN5oxy1Hpyrazol3ylmethylpropan1amine1HNMRδ084103108130143193261369375510555696718実施例346N-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メチルプロパン-2-アミンN5oxy1Hpyrazol3ylmethylpropan2amine1HNMRδ085103109113128148193281291368375509555697718実施例3471-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylmethanaminehydrochloride工程i~iii実施例1の工程i~iiiに記載の方法と同様にして得られた化合物Iw190mg,0.59mmolとトリエチルアミン164μL,1.2mmolのジクロロメタン3mL溶液に0°Cでメタンスルホニルクロライド68μL,0.88mmolを加え、反応混合物を0°Cで25分間攪拌後、さらにメタンスルホニルクロライド9μL,0.12mmolを加えて0°Cで5分間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで得た濃縮残渣を、そのまま精製することなくDMF1.2mLに溶解させて、アジ化ナトリウム77mg,1.2mmolを室温で加えて、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応溶液に水5mLを加えてトルエンで抽出し、全有機層を水洗後、溶媒を減圧留去することで化合物IIwの粗生成物186mgを得た。化合物IIwをテトラヒドロフラン3mLに溶解させて、室温でトリフェニルホスフィン186mg,0.71mmolおよび水0.6mLを加え、反応混合物を室温で1夜間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=99:1~10:1で精製して、化合物IIIwのフリー塩基61mgを得た。これをクロロホルム0.4mLに溶解させて、4mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液0.4mLを加えた。溶媒を減圧留去後、濃縮残渣にジエチルエーテルを加えて生じた沈殿をろ取し、ろ上物をジエチルエーテル10mLで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物IIIw70mg,33を淡褐色固体として得た。1HNMRδ121145177250410460540697707726916ObsMSM13224実施例3481-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}メタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylmethanaminehydrochloride実施例347と同様にして標記化合物を製造した。1HNMRδ088150167407443527659706726898ObsMSM13104実施例3491-{1-シクロヘキシルメチル-5-[ジフルオロフェニルメトキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115difluoromethoxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride工程i参考例4で得られた化合物Ix100mg,0.31mmolと炭酸セシウム151mg,0.46mmolのアセトニトリル2mL溶液に、文献記載の方法SyntheticCommunications1999855862により製造した化合物IIx96mg,0.46mmolのアセトニトリル1mL溶液を加え、反応溶液を50°Cで1日間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、塩をろ別後、ろ液を濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=94:6~73:27で精製して、化合物IIIx49mg,36を黄色油状物として得た。工程ii化合物IIIx47mg,0.11mmolのクロロホルム1mL溶液に室温で4mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液1mLを加え、反応溶液を30分間攪拌した。溶液を減圧濃縮することで標記化合物IVx43mg,定量的を黄色油状物として得た。1HNMRδ090107113127151177181196272388413619751766768776ObsMSM13504実施例3501-{5-[1-3-クロロフェニルエトキシ]-1-シクロヘキシルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩151ethoxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride工程i参考例4で製造した化合物を用いて、実施例20~40の一般製造方法を用いて標記化合物55mg,45を淡黄色油状物として得た。ベンジル化は、実施例20~40の一般製造方法に記載の方法Bを用いた。1HNMRδ093110115131149193166263384397532558726739740743ObsMSM13625実施例3511-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-4-フルオロ-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy4fluoro1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride工程i参考例4で製造した化合物Iy500mg,1.6mmolと炭酸セシウム756mg,2.3mmolのアセトニトリル3mL溶液に室温で2,5-ジフルオロベンジルブロミド377mg,2.3mmolのアセトニトリル2mL溶液を加え、反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶液に酢酸エチルを加えて塩をろ別後、ろ液を濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン~n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20で精製して、化合物IIy518mg,74を淡黄色油状物として得た。工程ii化合物IIy40mg,0.089mmolのジメチルホルムアミド5mL溶液に氷冷しながらSelectfluor登録商標38mg,0.11mmolの水0.5mL溶液を加え、反応混合物を氷冷下1時間攪拌後、ゆっくり室温に昇温させながら1夜間攪拌した。水20mLを加えて酢酸エチルで抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=96:4~75:25で精製して、化合物IIIy19mg,44を無色油状物として得た。工程iii化合物IIIy19mg,0.040mmolのクロロホルム0.5mL溶液に室温で4mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液1mLを加え、反応溶液を30分間攪拌した。溶液を減圧濃縮することで標記化合物17mg,定量的を白色固体として得た。1HNMRδ082100107125144155159182272371415536713730ObsMSM13684実施例3521-{4-クロロ-1-シクロヘキシルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩14Chloro15oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride工程i実施例351の工程iで得られた化合物IIy40mg,0.089mmolのDMF0.5mL溶液に氷冷下、N-クロロコハク酸イミド14mg,0.11mmolを加えて、反応混合物を氷冷下1時間攪拌後、ゆっくり室温に昇温させながら1夜間攪拌した。水20mLを加えて酢酸エチルで抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン~n-ヘキサン:酢酸エチル=83:17で精製して、化合物IIz33mg,76を無色油状物として得た。工程ii化合物IIz33mg,0.067mmolのクロロホルム0.5mL溶液に室温で4mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液1mLを加え、反応溶液を30分間攪拌した。溶液を減圧濃縮することで標記化合物IIIz28mg,定量的を無色油状物として得た。1HNMRδ073090099116136147149171266362405531706720ObsMSM13843実施例3531-{4-ブロモ-1-シクロヘキシルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩14Bromo15oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride工程i化合物IIy400mg,0.89mmolのDMF4mL溶液に氷冷下、N-ブロモコハク酸イミド174mg,0.98mmolを加えて、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら1夜間攪拌した。水40mLを加えて酢酸エチルで抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン~n-ヘキサン:酢酸エチル=83:17で精製して、化合物IIaa333mg,71を無色油状物として得た。工程ii化合物IIaa25mg,0.047mmolのクロロホルム0.5mL溶液に室温で4mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液1mLを加え、反応溶液を30分間攪拌した。溶液を減圧濃縮することで標記化合物IIIaa23mg,定量的を無色油状物として得た。1HNMRδ082103109126145157159182275373413539714729ObsMSM14283実施例3541-{1-シクロヘキシルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy4methyl1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride工程i実施例353の工程iで製造した化合物IIaa50mg,0.095mmolおよびビストリ-tert-ブチルホスフィンパラジウム09.7mg,0.019mmolのテトラヒドロフラン1mL溶液に塩化メチル亜鉛2.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液,62μL,0.12mmolを室温で加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。水および飽和塩化アンモニウム水溶液10mLを加え、酢酸エチルで抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで得られた濃縮残渣を逆相液体クロマトグラフィーで精製して、化合物IIbb23mg,51を無色油状物として得た。逆相クロマトグラフィーによる精製は実施例20~40に記載の条件を用いて実施した。工程ii化合物IIbb23mg,0.049mmolのクロロホルム0.5mL溶液に室温で4mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液1mLを加え、反応溶液を30分間攪拌した。溶液を減圧濃縮することで標記化合物IIIbb19mg,97を白色固体として得た。1HNMRδ082101109128146157160183202271369408517713727ObsMSM13645実施例3551-[1-ベンジル-5-ベンジルスルファニル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩11Benzyl51Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride工程i~ii参考例36で得られた化合物VIIIb100mg,0.32mmolとローソン試薬2,4-ビス4-メトキシフェニル-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド127mg,0.32mmolのトルエン2mL溶液を100°Cで30分間攪拌した。続いてベンジルブロミド56μL,0.47mmolと炭酸カリウム131mg,0.95mmolを加えて、反応混合物を100°Cで1時間攪拌した。室温に冷却後、塩をろ別し、ろ液を濃縮後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製して、化合物IIIcc40mg,30を得た。工程iii化合物IIIcc20mg,0.047mmolのクロロホルム0.5mL溶液に室温で4mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液1mLを加え、反応混合物を30分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、濃縮残渣にジエチルエーテルを加えてデカンテーションし、得られた固形物を減圧乾燥することで標記化合物IVcc19mg,定量的を白色固体として得た。1HNMRδ913737723714706659524406402253247実施例3561-[5-ベンジルスルファニル-1-3-フェニルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩1511Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride実施例355と同様にして標記化合物を製造した。1HNMRδ987732716715708678414391385258249194実施例357N-ベンジル-1-シクロヘキシルメチル-3-[メチルアミノメチル]-1H-ピラゾール-5-アミン二塩酸塩NBenzyl13methyl1Hpyrazol5aminedihydrochloride工程iカリウムtert-ブトキシド9.90g,88mmolのTHF170mL懸濁溶液に0°Cでアセトニトリル3.62g,88mmolを加えて反応溶液をゆっくり室温に昇温させながら30分間攪拌した。再び0°Cに冷却して化合物Idd13.8g,68mmolのテトラヒドロフラン50mLを加え、反応混合物をゆっくり室温に昇温させながら2時間攪拌した。さらにカリウムtert-ブトキシド2.28g,26mmolを加えて反応混合物を4時間攪拌後、50°Cで30分攪拌した。溶液を0°Cに冷却後、5硫酸水素カリウム水溶液300mLを加えて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチルで精製して、化合物IIdd10.2g,72を黄色油状物として得た。工程iiシクロヘキシルメチルヒドラジン2塩酸塩948mg,4.7mmolおよび炭酸カリウム1.43g,19.4mmolのエタノール10mL溶液に室温で化合物IIdd1.00g,4,7mmolのエタノール15mL溶液を室温で加え、反応混合物を室温で1時間攪拌後、50°Cで2時間攪拌した。室温に冷却後、混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチルで精製して、化合物IIIdd923mg,61を淡黄色固体として得た。工程iii化合物IIIdd88mg,0.27mmolおよびピリジン65mg,0.82mmolのジクロロメタン3mL溶液に室温でベンゾイルクロライド46mg,0.33mmolを加えて、反応混合物を室温で1夜間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、5硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチルで精製して、化合物IVdd105mg,90を黄色油状物として得た。工程iv化合物IVdd63mg,0.15mmolのTHF3mL溶液に0°Cでボランジメチルスルフィド錯体0.59mmolを加え、反応溶液を70°Cで3.5時間攪拌した。反応溶液を0°Cに冷却してメタノールを加え、30分間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に5硫酸水素カリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、全有機層を飽和重曹水および飽和食塩水の順に洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチルで精製して、化合物Vdd31mg,51を無色油状物として得た。工程v化合物Vdd31mg,0.075mmolのクロロホルム0.5mL溶液に室温で4mol/L塩化水素1,4-ジオキサン溶液1mLを加え、反応溶液を室温で25分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に少量のジエチルエーテルを加えてデカンテーションすることで標記化合物VIdd30mg,定量的を白色粉末として得た。1HNMRδ090125150190250378382390420539580720736887ObsMSM13138実施例358N-ベンジル-1-シクロヘキシルメチル-N-メチル-3-[メチルアミノメチル]-1H-ピラゾール-5-アミン二塩酸塩NBenzyl1Nmethyl3methyl1Hpyrazol5aminedihydrochloride工程i実施例357の工程ivで製造した化合物Vdd47mg,0.11mmolのDMF1mL溶液に室温で水素化ナトリウム60油状懸濁,6.8mg,0.17mmolとヨウ化メチル24mg,0.17mmolを室温で加え、反応溶液を室温で1夜間攪拌した。5硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチルで精製して、化合物Iee41mg,86を無色油状物として得た。工程ii化合物Iee41mg,0.097mmolのクロロホルム0.5mL溶液に室温で4molL塩化水素1,4-ジオキサン溶液1mLを加え、反応溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去することで標記化合物IIee44mg,定量的を無色油状物として得た。1HNMRδ0901051101301431551601801952102672733904134246577237401012ObsMSM13275実施例359~368:対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて実施例198と同様の方法によって表16に示すとおり実施例359~368を製造した。実施例369~402:参考例20、21、22、24、78に記載の化合物および、対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて、実施例20~40に記載の方法と同様の方法によって表17に示すとおり実施例369~402の化合物を製造した。表17において、記号a~eは次式の基を表す。実施例3751-{1-2,2-ジメチルプロピル-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ092267373408501582708735939実施例3761-{5-[2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-1-2,2-ジメチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ093192246367369505560683694740実施例3771-{5-[2-クロロ-4-フルオロベンジルオキシ]-1-2,2-ジメチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ0952473673735105597037187451H消失実施例3781-{1-2,2-ジメチルプロピル-5-[4-フルオロ-2-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ091235271370411500587687696730948実施例3791-{1-2,2-ジメチルプロピル-5-[2-フルオロ-5-メチルベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ0942332463663715065596977137211H消失実施例3801-{1-2,2-ジメチルプロピル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ093264374413508624700730988実施例3811-{5-[2-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ0901521722734104315296677137217387491022実施例3821-{5-[3-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ091152165262398411510618703718736982実施例3831-{5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ0901531632463643925015527087361H消失実施例3891-{5-[2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ089153163183246366391507558684693740実施例3901-{5-[2-クロロ-4-フルオロベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ089150162266394407511584702719743946実施例3911-{5-[4-フルオロ-2-メチルベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ089153162185237248367390500559687696731実施例3921-{5-[2-フルオロ-5-メチルベンジルオキシ]-1-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ091155164175235246365393508558697710714721実施例403~406:参考例77に記載の化合物および、対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて、実施例20~40に記載の方法と同様の方法によって表18に示すとおり実施例403~406の化合物を製造した。実施例407~426:参考例2、3および74記載の化合物および、対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて、実施例20~40に記載の方法と同様の方法によって表19に示すとおり実施例407~426の化合物を製造した。表において、記号f~hは次式の基を表す。実施例4231HNMRδ002038060163263400411513617702710721981実施例4241HNMRδ002038060163263400411511616706732742978実施例4251HNMRδ003036059164234266405416513630698715723990実施例4261HNMRδ005038058162267401407505584699726948実施例427~434:参考例69および70記載の化合物および、対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて、実施例20~40に記載の方法と同様の方法によって表20に示すとおり実施例427~434の化合物を製造した。実施例4351-2-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-3-[メチルアミノメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}エチルシクロペンタノール塩酸塩1oxy3methyl1Hpyrazol1ylethylcyclopentanolhydrochloride工程i参考例79に記載の化合物IVmm100mg,0.30mmolと炭酸セシウム163mg,0.50mmolのアセトニトリル1.2mL溶液に室温で2-フルオロ-5-クロロベンジルクロライド70μL,0.44mmolを加え、反応混合物を室温で4日間攪拌した。酢酸エチルで希釈して塩をろ別し、溶媒を減圧留去して得た濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:2で精製することで化合物Irr53mg,37を無色油状物として得た。工程ii化合物Irr21mg,0.044mmolのクロロホルム0.4mL溶液に室温で4N-塩化水素-1,4-ジオキサン溶液0.6mLを加え、反応混合物を室温で50分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加えて析出物をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物IIrr16mg,87を淡褐色固体として得た。1HNMRδ1471611802032644084145126157067327439791H消失実施例4361-2-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-3-[メチルアミノメチル]-1H-ピラゾール-1-イル}エチルシクロペンタノール塩酸塩1oxy3methyl1Hpyrazol1ylethylcyclopentanolhydrochloride実施例435に記載の方法と同様にして製造した。1HNMRδ1471611782042332644094165146187037097189811H消失実施例4371-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-[2-1-メトキシシクロペンチルエチル]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy12ethyl1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride工程i実施例435に記載の化合物Irr38mg,0.079mmolのジメチルホルムアミド0.4mL溶液に室温で水素化ナトリウム55suspension,12mg,0.28mmolを加え、さらにヨウ化メチル20μL,0.31mmolを室温で加えて、反応混合物を室温で1夜間攪拌した。5硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:2で精製することで化合物Iss26mg,66を淡黄色油状物として得た。工程ii実施例1の工程Vに記載の方法と同様にして標記化合物IIssを得た。1HNMRδ147155174183202263313401409512615705729734745982実施例4381-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-[2-1-メトキシシクロペンチルエチル]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy12ethyl1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride実施例437に記載の方法と同様にして製造した。1HNMRδ139162167183202262312401409513615700711718982実施例439~449:参考例80~82記載の化合物および、対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて、実施例20~40に記載の方法と同様の方法によって表21に示すとおり実施例439~449の化合物を製造した。実施例4391-[5-ベンジルオキシ-1-{[1-トリフルオロメチルシクロプロピル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩1511cyclopropylmethyl1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ082091097110261402416506577732748956実施例4401-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロプロピル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩1oxy11cyclopropylmethyl1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ082092097108262403415502577708737951実施例4411-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロプロピル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩1oxy11cyclopropylmethyl1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ083093097106263404417510581699719951実施例4421-5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロプロピル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル-N-メチルメタンアミントリフルオロ酢酸塩1oxy11cyclopropylmethyl1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminetrifluoroacetate1HNMRδ084094099108263404417509582706729737739746956実施例443N-メチル-1-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロプロピル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イルメタンアミン塩酸塩NMethyl1oxy11cyclopropylmethyl1Hpyrazol3ylmethanaminehydrochloride1HNMRδ085095098107260409416509614700728737984実施例444N-メチル-1-5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロブチル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イルメタンアミン塩酸塩Nmethyl1oxy11cyclobutylmethyl1Hpyrazol3ylmethanaminehydrochloride1HNMRδ153201219237262412419512618706732741983実施例4451-[5-ベンジルオキシ-1-{[1-トリフルオロメチルシクロペンチル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル]-N-メチルメタンアミン塩酸塩1511cyclopentylmethyl1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ136177180208261409509609735746956実施例4461-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロペンチル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル-N-メチルメタンアミン塩酸塩1oxy11cyclopentylmethyl1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ136177179205261396419506613709732744973実施例4471-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロペンチル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル-N-メチルメタンアミン塩酸塩1oxy11cyclopentylmethyl1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ139173180207262409513615701722982実施例4481-5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロペンチル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル-N-メチルメタンアミン塩酸塩1oxy11cyclopentylmethyl1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ138171178203261409512615706729737739747973実施例449N-メチル-1-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1-{[1-トリフルオロメチルシクロペンチル]メチル}-1H-ピラゾール-3-イルメタンアミンNMethyl1oxy11cyclopentylmethyl1Hpyrazol3ylmethanaminehydrochloride1HNMRδ140173181201261407410508615688708978実施例450~453:参考例11記載の化合物および、対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて、実施例20~40に記載の方法と同様の方法によって表22に示すとおり実施例450~453の化合物を製造した。実施例4501-{5-[2,4-ジフルオロベンジルオキシ]-1-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanamine1HNMRδ143168187205246365376394406421508557681695737747実施例4511-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ148181186201270371400407412422524590710724728735実施例4521-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ149178187203271372400406411422524589719738745756実施例453N-メチル-1-{1-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクト-3-イルメチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メタンアミン塩酸塩NMethyl115oxy1Hpyrazol3ylmethanaminehydrochloride1HNMRδ147180185202271370398406410421521590721733748758実施例454~469:参考例33、83および84記載の化合物および、対応するベンジルクロライドまたはベンジルブロマイドを用いて、実施例20~40に記載の方法と同様の方法によって表23に示すとおり実施例454~469の化合物を製造した。表23において、記号c、j、kは表17および次式に記載の基を表す。実施例470-1-{1-1-シクロヘキシルエチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanamine実施例471-1-{1-1-シクロヘキシルエチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanamine式中、不斉炭素がで表される化合物は光学活性体であることを示す実施例303に記載の化合物Ittを、以下の条件を用いた液体カラムクロマトグラフィーを行い、より短い保持時間で溶出する化合物IIttおよび、引き続いて溶出する化合物IIIttをいずれも淡褐色油状物として得た。液体カラムクロマトグラフィー条件を以下に記す。カラム:CHIRALCEL登録商標OZ-H5cmI.D.×25cm移動相:アセトニトリル:ジイソプロピルアミン=100:0.1v/v流速:47mL/分温度:30°C観測UV波長:268nm化合物IItt:1HNMRδ083096106133141157190246366392402509555698717比旋光度:[α]D26-17.3c.1.47,CHCl3化合物IIItt:比旋光度:[α]D2619.2c.1.03,CHCl3実施例472--1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-1-シクロヘキシルエチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanamine実施例473-1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-1-シクロヘキシルエチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanamine式中、は前記と同義である実施例304に記載の化合物Iuuを、以下の条件を用いた液体カラムクロマトグラフィーを行い、より短い保持時間で溶出する化合物IIuuおよび、引き続いて溶出する化合物IIIuuをいずれも淡褐色油状物として得た。液体カラムクロマトグラフィー条件を以下に記す。カラム:CHIRALCEL登録商標OZ-H5cmI.D.×25cm移動相:アセトニトリル:ジイソプロピルアミン=100:0.1v/v流速:47mL/分温度:25°C観測UV波長:272nm化合物IIuu:1HNMRδ081096106128141148190246365396508554705729741比旋光度:[α]D26-13.1c.1.13,CHCl3化合物IIIuu:比旋光度:[α]D2611.6c.2.04,CHCl3実施例474--1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride式中、は前記と同義である工程i実施例92~114に記載の方法によって製造した化合物Iwwを、以下の条件を用いた液体カラムクロマトグラフィーを行い、より短い保持時間で溶出する化合物IIwwおよび、引き続いて溶出する化合物IIIwwをいずれも淡褐色油状物として得た。液体カラムクロマトグラフィー条件を以下に記す。カラム:CHIRALCEL登録商標OZ-H5cmI.D.×25cm移動相:アセトニトリル流速:47mL/分温度:40°C観測UV波長:271nm化合物IIww:比旋光度:[α]D26-5.0c.1.04,CHCl3化合物IIIww:比旋光度:[α]D263.7c.1.07,CHCl3工程ii化合物IIwwを用いて、実施例1の工程Vに記載の方法と同様にして化合物IVwwを得た。1HNMRδ129143167184262336367388397405409513611704730747978比旋光度:[α]D26-6.6c.1.21,CHCl3実施例475-1-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride式中、は前記と同義である実施例の工程iに記載の化合物IIIwwを用いて、実施例1の工程Vに記載の方法と同様にして化合物Vwwを得た。1HNMRδ128141165184261336366388397405409513611704729747979比旋光度:[α]D266.0c.1.14,CHCl3実施例476--1-{1-2-シクロペンチルエチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルエタンアミン115oxy1Hpyrazol3ylNmethylethanamine実施例477-1-{1-2-シクロペンチルエチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルエタンアミン115oxy1Hpyrazol3ylNmethylethanamine式中、は前記と同義である実施例315に記載の化合物Ixxのフリー体を、以下の条件を用いた液体カラムクロマトグラフィーを行い、より短い保持時間で溶出する化合物IIxxおよび、引き続いて溶出する化合物IIIxxをいずれも淡褐色油状物として得た。液体カラムクロマトグラフィー条件を以下に記す。カラム:CHIRALPAK登録商標AY-H5cmI.D.×25cm移動相:n-ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン=95:5:0.1v/v流速:47mL/分温度:40°C観測UV波長:268nm化合物IIxx:1HNMRδ109135144163169183237364394510552698711715比旋光度:[α]D26-25.4c.1.42,CHCl3化合物IIIxx:比旋光度:[α]D2625.0c.1.60,CHCl3実施例4781-{1-3-メチルブチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylmethanaminehydrochloride実施例347に記載の方法と同様にして標記化合物を製造した。1HNMRδ085142152164174415460537690700748752906実施例4791-{1-シクロペンチルメチル-5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メタンアミン115oxy1Hpyrazol3ylmethanamine工程i実施例1の工程i~iiiに記載の方法と同様にして製造した化合物Iyy300mg,0.99mmol、トリフェニルホスフィン310mg,1.2mmolおよびフタルイミド160mg,1.1mmolのテトラヒドロフラン5mL溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート248μL,1.2mmolを室温で加えて、反応混合物を室温で1夜間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=3:1で精製することで化合物IIyy550mgを得た。工程ii化合物IIyy550mg,0.99mmol相当にメチルアミン40メタノール溶液,5mLを加え、反応混合物を40°Cで30分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=10:1で精製することで化合物IIIyy156mg,52in2stepsを淡褐色油状物として得た。1HNMRδ116134143175230248376383502549709737実施例4801-{5-[4-フルオロベンジルオキシ]-1-3-フルオロ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride工程i~ii3-メチル-1,3-ブタンジオール2.5g,24mmolおよび4-N,N-ジメチルアミノピリジン3.08g,25mmolのジクロロメタン96mLに水浴で冷却しながらp-トルエンスルホニルクロライド4.80g,25mmolのジクロロメタン32mL溶液を滴下し、反応混合物を室温で22時間攪拌した。さらにトリエチルアミン3.3mL,24mmolを加えて反応混合物を100分間攪拌した。水50mLおよびクロロホルム30mLを加えて分液し、有機層を水50mL×2、飽和食塩水50mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して有機溶媒を減圧留去することで化合物Idddの粗生成物6.43gを得た。これをさらに精製することなく、ジ-tert-ブチルヒドラゾジカルボキシレート5.57g,24mmolおよび炭酸セシウム9.38g,29mmolとともにジメチルホルムアミド24mLに溶解させて、反応混合物を60°Cで3時間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチル100mLで希釈して、塩をろ別し、ろ液に酢酸エチル100mLを加えて水40mLで洗浄した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製することで化合物IIddd3.40g,44を無色油状物として得た。工程iii~iv化合物IIddd3.40g,10.7mmolのメタノール11mL溶液に濃塩酸5.3mLを加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。メタノールを減圧留去後、濃縮残渣にトルエンを加えて溶媒を減圧留去することを3回繰り返すことで化合物IIIdddの粗生成物700mgを得た。これをさらに精製することなく、トリエチルアミン1.2mL,8.7mmolとともにエタノール7.3mLに溶解させて45°Cで攪拌し、さらに参考例1に記載の化合物IIa863mg,3.3mmolのエタノール2mL溶液を加えて、反応混合物を80°Cで2時間攪拌した。室温に冷却後、5硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン:酢酸エチル=1:2→酢酸エチル→クロロホルム:メタノール=10:1で精製することで化合物IVddd474mg,45を淡黄色固体として得た。工程V化合物IVdddおよび4-フルオロベンジルクロライドを用いて、実施例20~40に記載の方法と同様の方法によって化合物Vdddを淡黄色油状物として得た。工程vi化合物Vddd58mg,0.14mmolおよびDBU62μL,0.41mmolのジクロロメタン0.7mL溶液に、氷冷下でXtalFluor-E登録商標79mg,0.35mmolを加え、反応混合物を氷冷下20分、引き続いて室温で30分間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をPTLCn-ヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製することで化合物VIddd17mg,29を無色油状物として得た。工程vii化合物VIdddを用いて、実施例1の工程Vに記載の方法と同様によって化合物VIIdddを得た。1HNMRδ135206261407506613708738977ObsMSM13246実施例481~483:実施例480に記載の方法と同様の方法によって、実施例481~483の化合物を製造した。実施例4811-{5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1-3-フルオロ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ136208262409513615706716980ObsMSM13423実施例4821-{5-[5-クロロ-2-フルオロベンジルオキシ]-1-3-フルオロ-3-メチルブチル-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩15oxy11Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ136209262409512615706732744980ObsMSM13582実施例4831-{1-3-フルオロ-3-メチルブチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride1HNMRδ136208263408510615698731969ObsMSM13603実施例4841-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミンリン酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminemonophosphate工程i参考例85に記載の化合物Izz48.0g,200mmolおよび炭酸カリウム41.8g,300mmolのジメチルホルムアミド192g混合溶液に室温で2,5-ジフルオロベンジルクロライド36.0g,220mmolを室温で滴下した。反応混合物を室温で5.5時間攪拌した。生じた塩をろ別後、ろ上物をジメチルホルムアミド48gで洗浄した。得られたろ液293gのうちの73.3g1/4量を35°Cで水180gに1時間で滴下し、そのまま1時間攪拌後、15°Cまで冷却してさらに1時間攪拌した。析出物をろ取し、ジメチルホルムアミド8.4gと水25gの混合溶媒で洗浄し、さらに2-プロパノール15.6g×2で洗浄後、減圧乾燥することで化合物IIzz16.6g,90を得た。工程ii化合物IIzz35.0g,100mmolおよび水素化ホウ素ナトリウム7.99g,210mmolのテトラヒドロフラン175g懸濁溶液に35-45°Cでメタノール30.8gを15分間で滴下し、反応混合物を2時間攪拌した。室温に冷却後、トルエン262.5gを加えて、3.6塩酸262.5gを40°C以下に保ちながら15分で滴下後、分液した。有機層を水262.5g×2で洗浄後、減圧濃縮することで化合物Iwの粗生成物32.1gを得た。工程iii~iv化合物Iw5.00g,15.5mmolおよびトリエチルアミン2.35g,23mmolのテトラヒドロフラン45.5g溶液に、10°C以下に保ちながらメタンスルホニルクロライド2.13g,18.6mmolを滴下し、反応混合物を5°C付近で1時間攪拌後、ゆっくり室温に昇温させて析出物をろ別することで得られた化合物IIIzzの溶液をそのまま次の反応に用いた。40メチルアミンメタノール溶液36gに氷冷下で化合物IIIzzの溶液を30分間で滴下し、反応混合物をそのまま1時間攪拌した。トルエン50gおよび水40を加えてゆっくり室温に昇温させた後に分液し、有機層を減圧下濃縮した。得られた濃縮残渣5.09gに2-プロパノール39gおよびリン酸75,2.10gを加えて、混合溶液を80°Cまで昇温させ、固形物の溶解を目視にて確認後、60-65°Cで攪拌し、固形物の析出を確認後、60-65°Cで1時間攪拌した。引き続き混合溶液を6時間で3°Cまで冷却後、3°Cで7時間攪拌し、生じた析出物をろ取し、冷2-プロパノール5gで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物IVzz4.81g,72を白色結晶性固体として得た。1HNMRδ107130135164215232237372375516591696722751実施例4851-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミンリン酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminemonophosphate実施例480に記載の化合物Iw7.00g,21.7mmolおよびトリエチルアミン2.64g,36.0mmolのテトラヒドロフラン28g溶液に、氷冷しながらメタンスルホニルクロライド2.99g,26.1mmolを滴下し、反応混合物を5°C付近で1時間攪拌した。テトラヒドロフラン8.4gで希釈してゆっくり室温に昇温させて析出物をろ別し、ろ液をそのまま次の反応に用いた。t-ブトキシカリウム4.39g,39.1mmolのテトラヒドロフラン28g懸濁溶液に、室温でN-Boc-メチルアミン5.70g,43.5mmolを室温で15分間で滴下した。この溶液に、内温15°C以下を保ちながら上述のろ液を40分間で滴下し、反応混合物を15°C以下で1時間攪拌した。ゆっくり室温に昇温させた後、濃塩酸36,21gを室温で5分間で滴下し、混合溶液を40°Cで4時間攪拌した。室温に冷却後、27水酸化ナトリウム水溶液11.9gおよびトルエン17.5gを加えて分液し、有機層を水31.5gで洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣7.86gにトルエンを加えて全重量を32.5gに調整後さらに2-プロパノール63gを加えた。この混合溶液を50°Cに昇温させて、リン酸85,2.58gの2-プロパノール9.10g溶液の1.17gを50°Cで3分間で滴下し、標記化合物の種晶40mgを50°Cで加えたあと、さらに残りの10.52gを1時間で滴下した。混合溶液を50°Cで30分間攪拌後、1時間に20°Cの割合で冷却し、5°Cで1時間攪拌した。析出物をろ取し、冷したトルエン4gと2-プロパノール12gの混合溶液で2回洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物IVzz7.76g,83を白色粉末として得た。実施例4861-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミン塩酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminehydrochloride参考例1に記載の化合物IIIa108g,349mmolおよび炭酸セシウム171g,524mmolのジメチルホルムアミド1081mL混合溶液に室温で2,5-ジフルオロベンジルクロライド68.1g,419mmolのジメチルホルムアミド81mL溶液を室温で滴下した。反応混合物を室温で14時間攪拌後、氷冷しながら水1729mLを加え、さらにトルエン2579mLを加えて分液した。有機層を水562mLで洗浄し、トルエンを減圧留去することで得られた濃縮残渣146gをさらに精製することなくメタノール394mLに溶解させて、50°Cで濃塩酸36,120gを加え、反応混合物を50°Cで1.5時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮残渣に2-プロパノール394mLを加えて溶媒を減圧留去することを3回繰り返して濃縮残渣182gを淡褐色固体として得た。こちらに2-プロパノール591mLを加えて、固形物の溶解を目視にて確認後、室温でn-ヘキサン1183mLを1時間で滴下した。混合溶液を室温で1夜間攪拌後、氷冷下3時間攪拌し、析出物をろ取し、冷2-プロパノール31mLと冷n-ヘキサン92mLの混合溶液で洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物IVzz’68.7g,53を白色結晶性固体として得た。実施例4871-{1-シクロペンチルメチル-5-[2,5-ジフルオロベンジルオキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-メチルメタンアミンクエン酸塩115oxy1Hpyrazol3ylNmethylmethanaminemonocitrate参考例1に記載の化合物IIIa10g,32mmolおよび炭酸セシウム15.8g,48.5mmolのジメチルホルムアミド27mL混合溶液に室温で2,5-ジフルオロベンジルクロライド6.31g,38.8mmolのジメチルホルムアミド5mL溶液を室温で滴下した。反応混合物を室温で17時間攪拌後、水64mLを加え、さらにトルエン96mLを加えて分液した。有機層を水32mLで洗浄し、トルエンを減圧留去後、メタノール20mLを加えて減圧留去することを3回繰り返して化合物Iaaaの粗生成物14.8gを褐色油状物として得た。これをさらに精製することなくメタノール32mLに溶解させて、50°Cで濃塩酸36,9.8gを加え、反応混合物を50°Cで1.5時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、20炭酸水素カリウム水溶液25mLおよびトルエン80mLを加えて分液し、有機層を水20mLで洗浄後、溶媒を減圧留去し、さらに2-プロパノール20mLを加えて減圧留去することを2回繰り返して化合物のフリー塩基14.5gを得た。この半分量16.2mmol相当を無水クエン酸3.10g,16.2mmolとともに2-プロパノール83mLに加え、80°C付近まで昇温させて固形物の溶解を目視にて確認後、50°Cまで冷却して標記化合物IVzz’’の種晶5mgを加え、45°C付近で2時間攪拌後、ゆっくり室温まで冷却させながら1夜間攪拌した。引き続き2時間氷冷し、析出物をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物IVzz’’6.17g,72を白色結晶性固体として得た。1HNMRδ117135146169229247268272281388406522590709732実施例488N-メチル-1-{1-3-メチルブチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジル]オキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メタンアミン塩酸塩NMethyl115oxy1Hpyrazol3ylmethanaminehydrochloride参考例24の標記化合物Ibbb11.9g,40mmolおよび炭酸セシウム1.95g,60mmolのジメチルホルムアミド123mL溶液に室温で2,4,5-トリフルオロベンジルクロライド8.70g,48mmolを加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。室温で水190mLおよびトルエン190mLを加えて分液し、有機層を水62mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。トルエン39mLを加えて減圧留去後、メタノール39mLを加えて減圧留去することを2回繰り返して化合物IIbbbの粗生成物18.0gを褐色油状物として得た。この濃縮残渣をさらに精製することなくメタノール38mLに溶解させて、50°Cで濃塩酸11.7gを加え、反応混合物を50°Cで2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた濃縮残渣に2-プロパノール40mLを加えて減圧留去することを2回繰り返し、さらに2-プロパノール20mLを加えて減圧留去することで濃縮残渣17.1gを淡黄色固体として得た。この濃縮残渣に2-プロパノール57mLを加え、混合溶液を50°Cに昇温させて固形物の溶解を目視にて確認後、ゆっくり30°C付近まで冷却した。固形物の析出を確認後、引き続いてn-ヘキサン114mLを25~30°Cで1時間で滴下した。混合溶液を25~30°Cで30分間攪拌後、1時間で5°Cまで冷却し、混合溶液を氷冷下1時間攪拌した。生じた析出物をろ取し、冷却した2-プロパノールとn-ヘキサンの混合溶液1:5,12mLで洗浄後、減圧乾燥することで化合物IIIbbbを白色固体として得た。実施例489N-メチル-1-{1-3-メチルブチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジル]オキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メタンアミン塩酸塩NMethyl115oxy1Hpyrazol3ylmethanaminehydrochloride工程i参考例87に記載の化合物Iccc5.00g,22mmolおよび炭酸カリウム4.58g,33mmolのジメチルホルムアミド22mL混合溶液に室温で2,4,5-トリフルオロベンジルクロライド4.79g,26.5mmolを加え、反応混合物を室温で15時間攪拌した。塩をろ別し、ろ上物をジメチルホルムアミド15mLで洗浄後、ろ液を水111mLに40°Cで15分間で滴下した。混合溶液を40°Cで1時間攪拌後、2時間で6°Cまで冷却して1時間攪拌後、析出物をろ取し、冷却したジメチルホルムアミドと水の混合溶液1:3,10mL、冷却した2-プロパノール10mLおよびn-ヘキサン20mLの順に洗浄して、減圧乾燥することで化合物IIccc6.56g,80を淡褐色粉末として得た。工程ii水素化リチウムアルミニウム768mg,20mmolのテトラヒドロフラン20mL懸濁溶液に、化合物5.00g,13.5mmolのテトラヒドロフラン12mL溶液を内温15°C以下に保ちながら15分で滴下後、反応混合物をそのまま1時間攪拌した。水0.77mL、15水酸化ナトリウム0.77mLおよび水2.31mLの順に加え、析出物をセライトろ過でろ別し、ろ液を減圧濃縮することで得た濃縮残渣4.22gにトルエン15mLを加えて減圧留去することを2回繰り返した。得られた濃縮残渣にトルエン25mLおよびn-ヘキサン45mLを加えて、混合溶液を内温40°Cで1時間攪拌し、析出物を確認後、2時間で氷温まで冷却して1時間攪拌後、析出物をろ取し、トルエンとn-ヘキサンの混合溶液1:4,4mLで洗浄後、減圧乾燥することで化合物IIIccc3.76g,85を白色固体として得た。工程iii化合物IIIccc5.00g,15mmolおよびトリエチルアミン2.54mL,18mmolのテトラヒドロフラン30mL溶液に、内温15°C以下に保ちながらメタンスルホニルクロライド1.3mL,16.8mmolを15分間で滴下し、反応混合物をゆっくり室温まで昇温させながら2時間攪拌した。塩をろ別し、ろ上物をテトラヒドロフラン5mL×2で洗浄した。得られたろ液に、5-8°Cで40メチルアミン-メタノール溶液40mLを15分間で滴下し、反応混合物を1時間攪拌した。トルエン40mLおよび水30mLを加えて室温に昇温させて分液し、有機層を減圧濃縮して得られた濃縮残渣に2-プロパノール15mLを加えて減圧濃縮することを2回繰り返した。得られた濃縮残渣5.54gを2-プロパノール15mLに溶解させ、室温で36濃塩酸3.08g,30.5mmolを加えて溶媒を減圧留去し、濃縮残渣に2-プロパノール15mLを加えて減圧濃縮することを2回繰り返した。得られた濃縮残渣6.16gに2-プロパノール20mLを加えて、内温50°Cに加温して固形物の溶解を確認後、35°Cまで冷却して析出物を確認した後に、内温35°C付近でn-ヘキサン40mLを1時間で滴下した。混合溶液を35°Cで1時間攪拌後、2時間で内温5°Cまで冷却してそのまま1時間攪拌後、析出物をろ取し、冷却した2-プロパノールとn-ヘキサンの混合溶液1:4,5mLで洗浄し、減圧乾燥することで標記化合物IIIbbb3.22g,56を白色結晶性固体として得た。実施例490N-メチル-1-{1-3-メチルブチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジル]オキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メタンアミンリン酸塩NMethyl115oxy1Hpyrazol3ylmethanaminemonophosphate実施例488に記載の化合物IIIbbb3.6g,9.5mmolを10炭酸カリウム水溶液50mLに加えて、クロロホルム100mLで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=10:1で精製することで化合物IIIbbbのフリー塩基3.02gを淡褐色油状物として得た。化合物IIIbbbのフリー塩基200mg,0.59mmolとリン酸75,77mg,0.59mmolの2-プロパノール2mL混合溶液を80°Cで30分間攪拌後、ゆっくり室温まで冷却しながら攪拌した。生じた析出物をろ取し、減圧乾燥することで標記化合物219mg,84を白色結晶性固体として得た。1HNMRδ082138142149237372383514593613762769774778実施例491N-メチル-1-{1-3-メチルブチル-5-[2,4,5-トリフルオロベンジル]オキシ]-1H-ピラゾール-3-イル}メタンアミンクエン酸塩NMethyl115oxy1Hpyrazol3ylmethanaminemonocitrate実施例490に記載の方法と同様にして得た化合物IIIbbbのフリー塩基1.0mmol相当に、クエン酸塩1水和物210mg,1.0mmolの水1.5mL溶液を加え、さらに2-プロパノール20mLを加えて溶媒を減圧留去することを2回繰り返して濃縮残渣546mgを得た。こちらに2-プロパノール4mLを加えて50°Cで攪拌し、固形物の溶解を確認後、ゆっくり室温まで冷却した。さらに氷冷下n-ヘキサン8mLを滴下し、混合溶液を氷冷下30分間攪拌後、析出物をろ取し、冷却したn-ヘキサン/2-プロパノール混合溶液2:1,5mLで洗浄後、減圧乾燥することで標記化合物325mgを白色結晶性固体として得た。1HNMRδ0831381451512442563313873965175897637771062試験例1:ヒトセロトニン再取り込み阻害作用を評価するための[3H]citaloprambinding試験1-1.使用細胞および膜標品の調製実験にはヒトセロトニントランスポーターh-SERTを発現させたCHO細胞h-SERT/CHOを用いた。細胞は5CO2インキュベーター中で、10FCS、500μg/mLGeneticinおよび100U/mLpenicillin-100μg/mLstreptmycinを含むF12すべてSigmaAldrichにて培養し、SERTbuffer120mmolLNaClおよび5mmolLKClを含む50mmolLTris-HClpH=7.4にて剥離採取した細胞をテフロン登録商標製ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心操作50,000×g、30min、4°Cを行なった。沈渣は適量のSERTbufferに再懸濁し、使用まで-80°Cで保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にウシ血清アルブミンSigmaAldrichを用いて、DyeReagentConcentrateBIO-RADにより定量した。1-2.h-SERT結合実験[3H]citalopram結合の測定はOwensらの方法OwensMJetalJPharmExpTher28313051322に準じて行った。すなわち、SERTbufferで希釈した[3H]citalopramGEヘルスケア製最終濃度約2nmolL50μL、h-SERT/CHO膜標品蛋白量として40μg/well149μL、およびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液1μLを加え全量を200μLとした。この液を室温で60分間反応させた後、0.05ポリエチレンイミン水溶液でコーティングしたガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙をSERTbuffer250μLで2回洗浄した後、液体シンチレーターACS-II、Amersham製もしくはエコシンチANationalDiagnostics社製4mL入りのプラスチックバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。[3H]citalopramの非特異的結合は1μmolLclomipramineSigmaAldrich製存在下での結合量とした。IC50値の算出はHill解析HillAVJPhysiol40190200により、結合阻害定数Kiの算出は次式によって算出した:結合阻害定数Ki=IC50/1S/Kdただし、Sは添加した[3H]citalopram濃度を示す。また、Kd値は[3H]citalopramの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値を用いた。h-SERT結合阻害定数Ki値が小さいほど、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用が強いことを意味する。試験例2:ヒト5-HT2C受容体に対する親和性を評価するための[3H]mesulerginebinding試験2-1.使用細胞および膜標品の調製実験にはヒトセロトニン2C受容体h-5-HT2Cを発現させたCHO細胞h-5-HT2C/CHOを用いた。細胞は5CO2インキュベーター中で、1FBS、400μg/mLGeneticin、100U/mLpenicillin-100μg/mLstreptomycinここまですべてSigmaAldrich製および250μg/mLZeosinInvivoGenを含むUltraCHOLipuid登録商標BioWhitakker製にて培養し、50mmolLTris-HClpH=7.4にて剥離採取した細胞を、テフロン登録商標製ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心操作48,000×g、25min、4°Cを行なった。沈渣は適量の50mmolLTris-HClpH=7.4に再懸濁し、使用まで-80°Cで保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にウシ血清アルブミンSigmaAldrich製を用いて、DyeReagentConcentrateBIO-RAD製により定量した。2-2.5-HT2C受容体結合実験50mmolLTris-HClpH=7.4で希釈した[3H]mesulergineGEヘルスケア製最終濃度約2nM50μL、h-5-HT2C/CHO膜標品蛋白量として20μg/well149μL、およびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液1μLを加え全量を200μLとした。この液を37°Cで30分間反応させた後、1ウシ血清アルブミン水溶液でコーティングしたガラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙を50mmolLTris-HClpH=7.4250μLで2回洗浄した後、液体シンチレーターACS-IIAmersham製もしくはエコシンチANationalDiagnostics社製4mL入りのプラスチックバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。[3H]mesulergineの非特異的結合は10μmolLSB206553SigmaAldrich製存在下での結合量とした。IC50値の算出はHill解析2により、結合阻害定数Kiの算出は次式によって算出した:結合阻害定数Ki=IC50/1S/Kdただし、Sは添加した[3H]citalopram濃度を示す。また、Kd値は[3H]citalopramの結合解離定数であり、別途同じ細胞膜を用いて実施した飽和結合実験より算出された値を用いた。5-HT2C結合阻害定数Ki値が小さいほど、ヒトセロトニン2C受容体に対する親和性が高いことを意味する。試験例3:5-HT2C受容体作動性試験3-1.使用細胞および細胞播種実験にはヒトセロトニン2C受容体h-5-HT2Cを発現させたCHO細胞h-5-HT2C/CHOを用いた。細胞は5CO2インキュベーター中で、1FBS、400μg/mLGeneticin、100U/mLpenicillin-100μg/mLstreptomycinここまですべてSigmaAldrich製および250μg/mLZeosinInvivoGen製を含むUltraCHOLipuid登録商標BioWhitakker製にて培養した。使用前日に、250μg/mLTrypsin溶液ナカライテスク製にて剥離採取した細胞を、96wellflatclearbottomblackpolystyreneTC-treatedmicroplatesCorning製に40000cells/well/60μLで播種し、5CO2インキュベーター中で16~24時間インキュベーションを行った。3-2.5-HT2C受容体作動性実験5-HT2C受容体作動性の評価は、FLIPRCalcium4AssaykitMolecularDevicesを用いて行った。すなわち、細胞を播種したplateにFLIPRCalcium4AssaykitのComponentAを、100mLのHHBPbuffer1×Hanksbuffer,20mmol/LHEPESいずれもGibco製で溶解したものを40μL/well添加し、5CO2インキュベーター中で1時間インキュベーションした。その後、FLIPRTETRA登録商標MolecularDevices製にセットし、HHBPbuffer,2.5mmolLProbenecidSigma製で希釈した被験物質添加後の濃度10μmolLを20μL/wellで添加し、蛍光を測定した。続いて、被験物質の拮抗作用を確認するため、5-HT溶液Sigma製、最終濃度0.1nmolLを20μL/wellでさらに添加し、蛍光を測定した。各被験物質の5-HT2C受容体作動性は、10μmolLの5-HTによる蛍光増強を100としたときの増強率として算出した。また、5-HT2C受容体逆作動性は10μmolLのSB206553SigmaAldrich製による減弱率を-100としたときの減弱率として算出した。被験物質の5-HT2C受容体作動性の数値が低いほど拮抗作用が高いことを示し、特に被験物質の5-HT2C受容体作動性の数値が0以下である場合は5-HT2C受容体に対して逆作動作用を持つことを表す。実施例で得た本発明のピラゾール化合物について、上記の試験例1、2および3の試験を行い、結果を表24に記した。これらの試験結果から本発明のピラゾール化合物またはその薬学上許容される塩は、ヒトセロトニン再取り込み阻害作用およびヒト5-HT2C受容体に対する結合親和性を併せ持ち、ヒト5-HT2C受容体に対しては逆作動作用を持つことが明らかとなった。本発明化合物は、5-HT2C拮抗作用、特に5-HT2C逆作動作用を併せ持つ新しいセロトニン再取り込み阻害剤であり、それぞれ単独の作用を持つ化合物に比べて治療効果の発現が早くなることが期待できる。"