"式I式中:Xは、O、S、NH、またはNC1-4アルキルより選択され;R1は、ハロゲン、-CN、-CF3、-NH2、-NHC1-4アルキル、または-NC1-4アルキルC1-4アルキルより選択され;R2は、水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、または-NC1-4アルキルC1-4アルキルより選択され;R3は、-OH、-OC1-4アルキル、-SH、-SC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、または-NC1-4アルキルC1-4アルキルより選択され;あるいは、R2およびR3は、合同で、基、-Cハロゲン=CH-NCH3-を形成するの化合物;あるいはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。R1が-Cl、-Br、または-NH2より選択される、請求項1の化合物。R2が、水素、ハロゲン、-OH、または-NH2より選択される、請求項1または2の化合物。R3が、-O-CH3、-O-CH2-CH3、または-NCH32より選択される、請求項1~3のいずれかの化合物。R3が、-O-CH3または-NCH32より選択される、請求項1~4のいずれかの化合物。R2およびR3が、合同で、基、-CCl=CH-NCH3-を形成する、請求項1または2の化合物。XがOおよびNCH3より選択される、請求項1~6のいずれかの化合物。1-メチル-5-3-アミノ-4-メトキシフェニル-4-3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニル-イミダゾール、1-メチル-5-3-アミノ-4-メトキシフェニル-4-3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル-イミダゾール、1-メチル-5-3-アミノ-4-エトキシフェニル-4-3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニル-イミダゾールまたは1-メチル-5-3-アミノ-4-エトキシフェニル-4-3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル-イミダゾール、あるいはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはプロドラッグより選択される、請求項1の化合物。1-メチル-4-3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニル-5-3-フルオロ-4-エトキシフェニル-イミダゾールまたは1-メチル-4-3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル-5-3-フルオロ-4-エトキシフェニル-イミダゾール、あるいはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはプロドラッグより選択される、請求項1の化合物。1-メチル-4-3-アミノ-4,5-ジメトキシフェニル-5-N-メチル-3-クロロインドル-5-イル-イミダゾール、1-メチル-4-3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニル-5-N-メチル-3-クロロインドル-5-イル-イミダゾールまたは1-メチル-4-3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル-5-N-メチル-3-クロロインドル-5-イル-イミダゾール、あるいはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはプロドラッグより選択される、請求項1の化合物。請求項1~10のいずれかの化合物および薬学的に許容されうる賦形剤を含む、薬学的組成物。癌を治療するかまたは防止する際に使用するための、請求項1~10のいずれかの化合物あるいは請求項11の薬学的組成物。癌を治療するかまたは防止する必要がある被験体に、請求項1~10のいずれかの化合物、あるいはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはプロドラッグを投与する工程を含む、癌を治療するかまたは防止する方法。癌が、乳癌、尿生殖器癌、肺癌、胃腸癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、頭部および/または頸部の癌、膀胱癌、腎臓癌、脳癌、白血病、またはリンパ腫より選択される、請求項12の化合物、請求項12の薬学的組成物、または請求項13の方法。癌が多剤耐性癌である、請求項12または14の化合物、請求項12または14の薬学的組成物、あるいは請求項13または14の方法。癌がコンブレタスタチンA-4および/またはシスプラチンに対して耐性である、請求項12、14または15の化合物、請求項12、14または15の薬学的組成物、あるいは請求項13、14または15の方法。化合物または薬学的組成物が、抗増殖薬剤、抗癌薬剤、細胞分裂停止薬剤、細胞傷害性薬剤および/または放射線療法と組み合わされて投与されようとする、請求項12、14、15または16のいずれかの化合物、請求項12、14、15または16のいずれかの薬学的組成物、あるいは請求項13~16のいずれかの方法。したがって、癌、特に多剤耐性癌の治療または防止のための改善された方法に対する強い要求がある。本明細書において以下に定義するような式I、IIまたはIIIの化合物は、癌に対して、特に耐性腫瘍細胞に対して、改善された有効性、および水または血清における十分な溶解性を有する。これらは、一般的に、毒性が低いため、累積用量制限を回避し、そして許容度の改善につながる。さらに、これらは、化学的安定性が改善され、そしてしたがって不活性化傾向が減少している。したがって、本発明は、式Iの化合物、あるいはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはプロドラッグに関する。Xは、O、S、NH、またはNC1-4アルキルより選択される。好ましくは、Xは、OまたはNC1-4アルキルより選択される。より好ましくは、Xは、OまたはNCH3より選択される。R1は、ハロゲン、-CN、-CF3、-NH2、-NHC1-4アルキル、または-NC1-4アルキルC1-4アルキルより選択される。好ましくは、R1は、ハロゲン例えば、-F、-Cl、または-Brなど、または-NH2より選択される。より好ましくは、R1は、-Cl、-Br、または-NH2より選択される。最も好ましくは、R1は、-Clまたは-Brより選択される。R2は、水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、または-NC1-4アルキルC1-4アルキルより選択される。好ましくは、R2は、水素、ハロゲン例えば、-F、-Cl、または-Brなど、-OH、または-NH2より選択される。より好ましくは、R2は、-F、-OH、または-NH2より選択される。R3は、-OH、-OC1-4アルキル、-SH、-SC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、または-NC1-4アルキルC1-4アルキルより選択される。好ましくは、R3は、-OC1-4アルキルまたは-NC1-4アルキルC1-4アルキルより選択される。より好ましくは、R3は、-O-CH3、-O-CH2-CH3、または-NCH32より、特に-O-CH3または-NCH32より選択される。あるいは、R2およびR3は、合同で、基、-Cハロゲン=CH-NCH3-を形成し、式中、ハロゲンは、好ましくは-F、-Cl、または-Brより選択され、そしてより好ましくはハロゲンは-Clである。すなわち、R2およびR3は、これらが付着する炭素原子と合わせて五員環を形成し、R2およびR3は、合わせて、二価基、-Cハロゲン=CH-NCH3-、または好ましくは、基、-CCl=CH-NCH3-である。したがって、式Iの化合物は、以下の構造:式中、ハロゲンは、例えば-F、-Cl、または-Brであってもよく、そして好ましくは-Clであり、そして他の基、XおよびR1は上に定義する通りであるを有することも可能である。好ましい態様において、R2は-NH2であり、そしてR3は-O-CH3である。さらに好ましい態様において、XはOまたはNCH3であり、R1は-NH2またはハロゲン例えば、-F、-Cl、または-Brなどであり、R2は-NH2であり、そしてR3は-O-CH3である。したがって、式Iの好ましい化合物は、1-メチル-5-3-アミノ-4-メトキシフェニル-4-3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニル-イミダゾール5bまたは化合物5bとも称されるである。式Iの別の好ましい化合物は、1-メチル-5-3-アミノ-4-メトキシフェニル-4-3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル-イミダゾール6bまたは化合物6bとも称されるである。別の好ましい態様において、R2は-NH2であり、そしてR3は-O-CH2-CH3である。さらに好ましい態様において、XはOまたはNCH3であり、R1は-NH2またはハロゲン例えば、-F、-Cl、または-Brなどであり、R2は-NH2であり、そしてR3は-O-CH2-CH3である。式Iの特に好ましい化合物は、したがって、1-メチル-5-3-アミノ-4-エトキシフェニル-4-3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニル-イミダゾールすなわち、1-メチル-5-3-アミノ-4-エトキシフェニル-4-3’-クロロ-4’,5’-ジメトキシフェニル-イミダゾール;5fまたは化合物5fとも称されるおよび1-メチル-5-3-アミノ-4-エトキシフェニル-4-3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル-イミダゾールすなわち、1-メチル-5-3-アミノ-4-エトキシフェニル-4-3’-ブロモ-4’,5’-ジメトキシフェニル-イミダゾール;6fまたは化合物6fとも称されるである。別の好ましい態様において、R2は-Fであり、そしてR3は-O-CH3または-O-CH2-CH3である。さらに好ましい態様において、XはOまたはNCH3であり、R1は-NH2またはハロゲン例えば、-Cl、または-Brなどであり、R2は-Fであり、そしてR3は-O-CH3または-O-CH2-CH3である。したがって、式Iの好ましい化合物は、1-メチル-4-3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニル-5-3-フルオロ-4-エトキシフェニル-イミダゾール5gまたは化合物5gとも称されるおよび1-メチル-4-3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル-5-3-フルオロ-4-エトキシフェニル-イミダゾール6gまたは化合物6gとも称されるである。式Iのさらに好ましい化合物は、1-メチル-4-3-アミノ-4,5-ジメトキシフェニル-5-N-メチル-3-クロロインドル-5-イル-イミダゾールすなわち、1-メチル-4-3’-アミノ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-N-メチル-3-クロロインドル-5-イル-イミダゾール;8eまたは化合物8eとも称される、1-メチル-4-3’-クロロ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-N-メチル-3-クロロインドル-5-イル-イミダゾール5iまたは化合物5iとも称される、および1-メチル-4-3’-ブロモ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-N-メチル-3-クロロインドル-5-イル-イミダゾール6iまたは化合物6iとも称されるである。本発明はさらに、式IIの化合物、あるいはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。X2は、O、S、NH、またはNC1-4アルキルより選択される。好ましくは、X2は、OまたはNC1-4アルキルより選択される。より好ましくは、X2は、OまたはNCH3より選択される。R21は、ハロゲン、-CN、-CF3、-NH2、-NHC1-4アルキル、または-NC1-4アルキルC1-4アルキルより選択される。好ましくは、R21は、ハロゲン例えば、-F、-Cl、または-Brなど、または-NH2より選択される。より好ましくは、R21は、-Cl、-Br、または-NH2より選択される。最も好ましくは、R21は、-Clまたは-Brより選択される。R22はC1-4アルキルである。好ましくは、R22はC2-4アルキルである。より好ましくは、R22はエチルである。式IIの化合物に含まれる基ハロゲンは、好ましくは、-F、-Cl、または-Brより選択され、そしてより好ましくはハロゲンは-Clである。式IIの好ましい化合物は、1-メチル-4-3-アミノ-4,5-ジメトキシフェニル-5-N-メチル-3-クロロインドル-5イル-イミダゾール、l-メチル-4-3’-クロロ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-N-メチル-3-クロロインドル-5-イル-イミダゾール、および1-メチル-4-3’-ブロモ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-N-メチル-3-クロロインドル-5-イル-イミダゾールである。式IIの特に好ましい化合物は、1-メチル-4-3’-ブロモ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-N-エチル-3-クロロインドル-5-イル-イミダゾール6hまたは化合物6hとも称されるである。本発明はまた、式IIIの化合物、あるいはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはプロドラッグも提供する。X3は、O、S、NH、またはNC1-4アルキルより選択される。好ましくは、X3は、OまたはNC1-4アルキルより選択される。より好ましくは、X3は、OまたはNCH3より選択される。R31は、ハロゲン特に、-Cl、-Brまたは-I、-CN、-CF3、-NH2、-NHC1-4アルキルまたは-NC1-4アルキルC1-4アルキルより選択される。好ましくは、R31は、-Cl、-Br、-I、または-NH2より選択される。より好ましくは、R31は、-Br、-I、または-NH2より選択される。最も好ましくは、R31は、-Brまたは-Iより選択される。R32は、水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、または-NC1-4アルキルC1-4アルキルより選択される。好ましくは、R32は、水素、ハロゲン例えば、-F、-Cl、または-Brなど、-OH、または-NH2より選択される。より好ましくは、R32は、-F、-OH、または-NH2より選択される。最も好ましくは、R32は-Fである。R33は、-OH、-OC1-4アルキル、-SH、-SC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、または-NC1-4アルキルC1-4アルキルより選択される。好ましくは、R33は、-OC1-4アルキルまたは-NC1-4アルキルC1-4アルキルより選択される。より好ましくは、R33は、-O-CH3、-O-CH2-CH3または-NCH32より選択される。最も好ましくは、R33は、-O-CH3または-O-CH2-CH3より選択される。あるいは、R32およびR33は、合同で、基、-Cハロゲン=CH-NC1-4アルキル-を形成する。この基に含まれるC1-4アルキルは、好ましくは、メチルまたはエチルより選択される。この基に含まれるハロゲンは、好ましくは、-F、-Cl、または-Brより選択され、そしてより好ましくは、ハロゲンは-Clである。すなわち、R32およびR33は、これらが付着する炭素原子と合わせて五員環を形成し、R32およびR33は、合わせて、二価基、-Cハロゲン=CH-NC1-4アルキル-である。R32およびR33が、合同で、基、-Cハロゲン=CH-NCH3-、または基、-Cハロゲン=CH-NCH2CH3-を形成することが特に好ましく、ここで各場合で、ハロゲンは、好ましくは、-F、-Cl、または-Brより選択され、そしてより好ましくは、ハロゲンは-Clである。R34は、-OH、-OC1-4アルキル、-SH、-SC1-4アルキル、ハロゲン特に、-Cl、-Brまたは-I、-CN、-CF3、-NH2、-NHC1-4アルキル、または-NC1-4アルキルC1-4アルキルより選択される。好ましくは、R34は、-OC1-4アルキル、-Cl、-Br、-I、または-NH2より選択される。より好ましくは、R34は、-O-CH3、-O-CH2-CH3、-Br、-I、または-NH2より選択される。最も好ましくは、R34は、-O-CH3、-Brまたは-Iより選択される。好ましい態様において、R32は-Fであり、そしてR33は-O-CH3である。さらに好ましい態様において、X3はNCH3であり、R31は-Brまたは-Iであり、R32は-Fであり、R33は-O-CH3であり、そしてR34は-O-CH3、-Brまたは-Iである。式IIIの特に好ましい化合物は、以下の化合物9a、9bおよび9cである:本明細書において、用語アルキルは、一価飽和脂肪族すなわち非芳香族非環炭化水素基すなわち炭素原子および水素原子からなる基であって、直鎖または分枝鎖であってもよく、そしていかなる炭素-炭素二重結合またはいかなる炭素-炭素三重結合も含まない、前記基を指す。したがって、用語C1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル例えば、n-プロピルまたはイソプロピル、またはブチル例えば、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、またはsec-ブチルを指す。本明細書において、用語ハロゲンは、-F、-Cl、-Br、または-I、そして特に、-F、-Cl、または-Brを指す。本発明はまた、薬学的に許容されうる賦形剤と組み合わされて、本明細書に定義するような式I、IIまたはIIIの化合物、あるいはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはプロドラッグを含む、薬学的組成物にも関する。したがって、式I、IIまたはIIIの化合物は、医薬品として有用である。本発明はさらに、癌の治療または防止において使用するための、本明細書に定義するような式I、IIもしくはIIIの化合物、またその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいは薬学的に許容されうる賦形剤と組み合わされた、前述の実体いずれかを含む薬学的組成物に関する。癌の治療または防止のための医薬品調製のための上記化合物の使用もまた、本発明の範囲内である。さらに、本発明は、癌の治療または防止の方法であって、本明細書に定義するような式I、IIもしくはIIIの化合物、またはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいは薬学的に許容されうる賦形剤と組み合わされた前述の実体いずれかを含む薬学的組成物の投与を含む、前記方法を含む。本発明記載の化合物または薬学的組成物で治療されるかまたは防止されるべき癌には、例えば、乳乳房癌、尿生殖器癌例えばホルモン不応性前立腺腫瘍を含む前立腺腫瘍、または生殖細胞癌など、肺癌例えば小細胞または非小細胞肺腫瘍など、胃腸癌例えば肝細胞癌、結腸直腸腫瘍、結腸癌または胃癌など、類表皮癌例えば類表皮頭部および/または頸部腫瘍または口腔腫瘍、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、頭部および/または頸部の癌、膀胱癌、腎臓癌、脳癌、白血病例えばリンパ球性白血病または骨髄性白血病など、またはリンパ腫が含まれる。本発明にしたがった化合物または薬学的組成物で治療または防止しようとする癌は、多剤耐性癌であることが特に好ましい。治療しようとする癌は、したがって、上記癌の多剤耐性型であることも可能である。本発明の好ましい態様において、本明細書に提供する化合物または薬学的組成物で治療または防止しようとする癌は、コンブレタスタチンA-4および/またはシスプラチンに対して耐性である。したがって、本発明において、コンブレタスタチンA-4CA-4不応性癌またはシスプラチン不応性癌の治療または防止が特に想定される。本発明記載の化合物は、多剤耐性癌、特にCA4不応性癌の医学的介入において驚くほど有効であることが見出されてきており、マウス異種移植片モデルを含めて、invitroおよびinvivoで証明されてきている実施例3、ならびに図3、4および5を参照されたい。新規化合物が、別個の細胞傷害性抗血管新生/抗血管および抗有糸分裂効果を示すことが立証されてきている。さらに、新規化合物の分子構造におけるイミダゾール/オキサゾール架橋は、アレーン環間のC=C二重結合の安定シス立体配置を生じさせ、そしてしたがって、高い化学的および薬理学的安定性を生じさせる。抗腫瘍活性の喪失を伴うトランス-スチルベンへの異性体化はもはや不可能である。さらに、この極性置換体は、新規化合物を非常によく水溶性にし、そしてしたがってビヒクルの使用を伴わずに直接適用可能である。これらの化合物を生理学的生理食塩水溶液中で、溶液としての注射によって投与可能である。こうした溶液は、いかなる顕著な活性喪失も伴わずに、周囲条件下で少なくとも1ヶ月間安定であることが示された。多剤耐性腫瘍モデルの動物研究において、新規化合物が抗腫瘍活性であり、腫瘍異種移植片の劇的な退行を引き起こすことが見出された。腫瘍血管系に選択的に影響を及ぼす強い抗血管効果は、腫瘍組織の目に見える出血によって、明確に確認された。新規化合物を有効濃度で適用した際に、望ましくない副作用は観察されなかった。これは、これらの高い腫瘍選択性およびinvivoでの優れた許容度を強調する。したがって、化合物I、IIおよびIIIの化合物に関して記載するような、定義する位での特別な環置換基は、抗腫瘍活性増進、薬理学的特性の改善、ならびにinvivoでの優れた許容度および腫瘍の化学耐性を克服する潜在能力を生じる。さらに、本発明の化合物は、驚くべきことに、実施例にもまた立証するように、高い細胞傷害性、および腫瘍血管系に選択的に影響を及ぼす、強い抗血管効果の組み合わせから生じる相乗効果を示すことが見出されてきている。式IにおけるR1のハロゲン置換基の性質は、本発明記載の化合物の選択性およびその生物活性の度合いに非常に重要である。クロロ同類物5b実施例4に示す構造とは異なり、ブロモイミダゾール6bは、腫瘍異種移植片において血管破壊性である一方、ニワトリ胚CAMアッセイにおいて、通常の血管系はそのままにしておく。本発明の化合物はまた、傑出した腫瘍選択的細胞傷害性および癌細胞アポトーシスの強い誘導によって特徴付けられる。式Iの化合物を含む本発明の化合物はさらに、やはり実施例3ならびに図1および2に立証されるように、水溶性および溶液中での化学的安定性に関して、好適な特性を有する。例えば、本発明記載の化合物5b、6bおよび8aの水溶性は、10mg/mLの濃度を超えた。したがって、これらの化合物は、コンブレタスタチンA-4-ホスフェートのカリウム塩約5mg/mL;Bedfordら,Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,6,157-160よりもさらにより水溶性である。やはりこのため、式Iの化合物を含む本発明の化合物は、癌の治療または防止における医薬品を含めて、医薬品として特に適しており、そして有効である。したがって、本発明の化合物は、本発明記載の化合物5bに関して、付随する実施例に示しているように、細胞傷害性、水溶性、および化学的安定性に関して特に好適である。特に、化合物5bは、invitroおよびinvivoで同様に、CA-4およびシスプラチン耐性細胞株において非常に細胞傷害性であり、CA-4-ホスフェートと比較して、改善された水溶性を示し、そしてCA-4のように、不活性トランス異性体に異性体化することは不能である。化合物5bは、にもかかわらずよく許容され、そしてマウス異種移植片において選択性である。本発明の化合物は、したがって、プロドラッグ型、例えばコンブレタスタチンA-4に関して用いられるホスフェートプロドラッグ型である必要なしに投与可能である。しかし、1つの態様において、望ましい場合、プロドラッグを用いてもよい。合成化学の分野の当業者には、式I、IIまたはIIIの化合物を含む、本発明の化合物の調製のための多様な方法が容易に明らかであろう。例えば、以下の一般的プロトコルにしたがって、式Iの化合物を調製してもよい。まず、それぞれのパラ-トルエンスルホニルメチルイソシアニドTosMIC誘導体を調製するスキーム1。商業的に入手可能な5-クロロまたは5-ブロモバニリン1a/bをヨードメタンおよび炭酸カリウムと反応させて、ベラトルムアルデヒド2a/bを得て、これを、カンファースルホン酸の存在下でパラ-トルエンスルフィン酸およびホルムアミドと反応させることによって、トシルメチルホルムアミド3a/bに変換した。同じ方法で、酢酸中の発煙硝酸とバニリンの反応によって得られるような5-ニトロバニリン1cをメチル化して、ベラトルムアルデヒド2cを得て、これをホルムアミド3cに変換した。続いて、ホスホロキシクロリドでの処理によって、ホルムアミド3を脱水して、3-置換TosMIC誘導体4にした。スキーム1:パラ-トルエンスルホニルメチルイソシアニド4の合成。試薬および条件:iCH3I、K2CO3、TBAI、DMF、20°C、24時間、80~90;iiHCONH2、カンファースルホン酸、パラ-トルエンスルフィン酸、60°C、16時間、51~58;iiiPOCl3、Et3N、DME、-5°C、3時間、57~74。ジメトキシエタン/エタノール混合物においてアリールアルデヒドと反応させることによって、ハロ置換TosMIC誘導体4a/bを変換して、イミダゾール5/6に変換するか、または後者からイミンを生成したスキーム2。Zn/HClでニトロ基を選択的に還元して、それぞれ、所望のアミン5bまたは6bを得る。イミダゾール5a~dおよび6b~dを3MHCl/ジオキサンで処理して、それぞれの水溶性塩酸塩を得る。スキーム2:N-メチルイミダゾール架橋コンブレタスタチンA4類似体の合成。試薬および条件:iArCHO、CH3NH2エタノール中、33、CH3CO2H、エタノール、還流、2時間;次いで、4a/b、K2CO3、ジメトキシエタン/エタノール、還流、6時間、52~99;iiZn、HCl、THF、20°C、10分間、40~91。ニトロ置換化合物7a~e、ならびに対応するアルデヒドおよびイミンを、ニトロ-TosMIC誘導体4cから、イミダゾール5/6と同様に調製するスキーム3。アミン8a~eは、Pd触媒移動水素化によって得られる。3-クロロインドール7eは、Zn/HClで還元されてアミン8eになる。化合物8をさらに水溶性塩酸塩に変換することも可能である。スキーム3:水溶性アミノ置換オキサゾールおよびN-メチルイミダゾール8の合成。試薬および条件:iArCHO、K2CO3、ジメトキシエタン/CH3OH、還流、2時間、42~86X=Oの場合;ArCHO、CH3NH2エタノール中、33、CH3CO2H、エタノール、還流、2時間;次いで、4c、K2CO3、ジメトキシエタン/エタノール、還流、6時間、64~74X=NCH3の場合;iiHCO2NH4、Pd/C5、CH3OH、還流、2時間、67~848a~dの場合;Zn、HCl、THF、20°C、10分間、648eの場合。化合物5e~gおよび6e~gを以下のように調製するスキーム4。4-エトキシ-3-ニトロ/フルオロベンズアルデヒドをMeNH2で処理して、イミン中間体を得て、これを塩基性条件下でTosMIC試薬4a/bと反応させて、N-メチルイミダゾール5e、gおよび6e、gを得る。THF中、Zn/HClで5e/6eを還元することによって、アミン5fおよび6fの調製を達成する。例えば3MHCl/ジオキサンでの処理によって、これらの化合物を塩酸塩に変換することも可能である。スキーム4:化合物5e~gおよび6e~gの合成。試薬および条件i置換ArCHO、MeNH2、AcOH、EtOH、還流、2時間、次いで、4a/b、K2CO3、EtOH、還流、3時間;iiZn、HCl、THF、室温、15分間、次いで、3MHCl/ジオキサン、DCM、室温、15分間。さらに、また、式Iの化合物を、Wangら,J.Med.Chem.2002,45,1697-1711に記載される合成経路と同様に調製することも可能である。式IIまたはIIIの化合物を、上記のおよび/または実施例に記載される合成にしたがって、またはこれらと同様に調製することも可能である。式IIIの化合物は特に、以下の一般的プロトコルにしたがってもまた調製可能である。化合物9a~cを以下のように調製するスキーム5。3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-ベンズアルデヒド、3,5-ジブロモ-4-メトキシベンズアルデヒド、および3,5-ジヨード-4-メトキシベンズアルデヒドをそれぞれ、MeNH2で処理して、イミン中間体を得て、これを塩基性条件下でTosMIC試薬4dと反応させて、N-メチルイミダゾール9a~cを得る。例えば3MHCl/ジオキサンで処理することによって、これらの化合物を塩酸塩に変換することも可能である。スキーム5:化合物9a~cの合成。試薬および条件:i置換ArCHO、MeNH2、AcOH、EtOH、還流、2時間、次いで、4d、K2CO3、EtOH、還流、3時間。本発明の範囲は、本発明の化合物、特に、式I、IIまたはIIIの化合物のすべての薬学的に許容されうる塩型を含み、これらの塩は、当該技術分野に周知であるように、例えばプロトン化に感受性である孤立電子対を所持する原子、例えばアミノ基の、無機酸または有機酸でのプロトン化によって、あるいは生理学的に許容されうるカチオンとカルボン酸基の塩として、形成されることも可能である。例示的な塩基付加塩は、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩;アンモニウム塩;脂肪族アミン塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩;アラルキルアミン塩、例えばN,N-ジベンジルエチレンジアミン塩、ベネタミン塩;複素環芳香族アミン塩、例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩またはイソキノリン塩;四級アンモニウム塩、例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩またはテトラブチルアンモニウム塩;ならびに塩基性アミノ酸塩、例えばアルギニン塩またはリジン塩を含む。例示的な酸付加塩は、例えば鉱酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩例えばリン酸塩、リン酸水素塩、またはリン酸二水素塩、炭酸塩、炭酸水素酸塩または過塩素酸塩;有機酸塩、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、またはアスコルビン酸塩;スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩トシレート、2-ナフタレンスルホン酸塩、3-フェニルスルホン酸塩、またはカンファースルホン酸塩;ならびに酸性アミノ酸塩、例えばアスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩を含む。さらに、本発明の範囲は、任意の溶媒和型の式I、IIまたはIIIの化合物の固形型を含み、例えば水との溶媒和物、例えば水和物、あるいは有機溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはアセトニトリルとの溶媒和物、すなわち、それぞれメタノール付加物、エタノール付加物またはアセトニトリル付加物としてのもの;あるいは任意の多型のものが含まれる。さらに、本出願の式は、示す化合物の鏡像異性体およびジアステレオマーを含めて、すべてのありうる立体異性体を含むように意図される。したがって、式I、IIまたはIIIの化合物のすべての立体異性体は、混合して、あるいは純粋なまたは実質的に純粋な型のいずれかで、本発明の一部として意図される。本発明記載の化合物の範囲は、すべてのありうる立体異性体およびその混合物を含む。これは特に、ラセミ型および単離光学異性体を含む。ラセミ型は、物理的方法、例えばジアステレオマー誘導体の分別再結晶、分離または結晶化、あるいはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などによって分離可能である。慣用法、例えば光学活性酸との塩形成、その後、結晶化を用いて、個々の光学異性体をラセミ体から得ることも可能である。式I、IIまたはIIIの化合物の薬学的に許容されうるプロドラッグは、化学的にまたは代謝的に切断可能な基を有し、そして加溶媒分解によってまたは生理学的条件下で、invivoで薬学的に活性である本発明の化合物になる、誘導体である。式I、IIまたはIIIの化合物のプロドラッグは、慣用的な方式で、化合物の官能基を用いて、例えばアミノまたはヒドロキシル基を用いて形成されうる。プロドラッグ誘導体型は、哺乳動物生物において、しばしば、溶解性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供するBundgaard,H.,DesignofProdrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam1985。本発明で使用する化合物がヒドロキシル基を有する場合、適切なアシルハライドまたは適切な酸無水物とヒドロキシル基を反応させることによって調製されるアシルオキシ誘導体が、プロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシ誘導体は、-OC=O-CH3、-OC=O-C2H5、-OC=O-tert-Bu、-OC=O-C15H31、-OC=O-m-COONa-Ph、-OC=O-CH2CH2COONa、-OC=O-CHNH2CH3または-OC=O-CH2-NCH32である。本発明で使用する化合物がアミノ基を有する場合、適切な酸ハライドまたは適切な混合無水物とアミノ基を反応させることによって調製されるアミド誘導体が、プロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミド誘導体は、-NHC=O-CH22OCH3または-NHC=O-CHNH2CH3である。したがって、式Iの化合物は、プロドラッグとして使用可能であり、ここで、プロドラッグは、存在する場合、1またはそれより多いアミノ基がアミドの形である、例えば-NHC=O-CH22OCH3または-NHC=O-CHNH2CH3の形であるか、あるいは存在する場合、1またはそれより多いヒドロキシル基がアシルオキシの形である、例えば-OC=O-CH3、-OC=O-C2H5、-OC=O-tert-Bu、-OC=O-C15H31、-OC=O-m-COONa-Ph、-OC=O-CH2CH2COONa、-OC=O-CHNH2CH3もしくは-OC=O-CH2-NCH32の形、またはホスフェートの形、すなわち-O-P=OO-2の形、もしくはリン酸塩例えば本明細書上記記載の塩基付加塩などである、式Iの化合物である。したがって、式Iの化合物におけるR2および/またはR3が-OHすなわちヒドロキシルである場合、対応するプロドラッグは、R2適用可能である場合であるヒドロキシル基および/またはR3適用可能である場合であるヒドロキシル基が、ホスフェートすなわち-O-P=OO-2の形、リン酸塩、またはアシルオキシの形、好ましくはホスフェートまたはリン酸塩例えば、ナトリウム、カリウム、または本明細書上記の塩基添加塩に関して言及するカチオンいずれかとの塩の形である、式Iの化合物であってもよい。本発明の化合物の好ましいプロドラッグは、R2が-O-P=OOH2またはその塩例えば二ナトリウムまたは二カリウム塩である、式Iの化合物である。本明細書に記載する化合物を化合物自体として投与してもよいし、または医薬品として配合してもよい。医薬品/薬学的組成物は、場合によって、1またはそれより多い薬学的に許容されうる賦形剤、例えばキャリアー、希釈剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、着色剤、色素、安定化剤、保存剤、酸化防止剤、または溶解性増進剤を含んでもよい。特に、薬学的組成物は、1またはそれより多い溶解性増進剤、例えば約200~約5,000Daの範囲の分子量を有するポリエチレングリコールを含むポリエチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、非イオン性界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート80、マクロゴール-15-ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-γ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、グルコシル-α-シクロデキストリン、グルコシル-β-シクロデキストリン、ジグルコシル-β-シクロデキストリン、マルトシル-α-シクロデキストリン、マルトシル-β-シクロデキストリン、マルトシル-γ-シクロデキストリン、マルトトリオシル-β-シクロデキストリン、マルトトリオシル-γ-シクロデキストリン、ジマルトシル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、またはその組み合わせいずれかを含んでもよい。薬学的組成物を、当業者に知られる技術、例えばRemington’sPharmaceuticalSciences,第20版に公表される技術によって配合してもよい。薬学的組成物を、経口、非経口、例えば筋内、静脈内、腹腔内、皮下、皮内、動脈内、結腸、鼻、局所、エアロゾルまたは膣投与のための投薬型として配合してもよい。経口投与のための投薬型には、コーティングおよび非コーティング錠剤、軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、ロゼンジ、トローチ、溶液、エマルジョン、懸濁物、シロップ、エリキシル剤、再構成用の粉末および顆粒、分散性粉末および顆粒、薬用ガム、咀嚼錠剤および発泡錠が含まれる。非経口投与用の投薬型には、溶液、エマルジョン、懸濁物、分散物、ならびに再構成用の粉末および顆粒が含まれる。非経口投与には、エマルジョンが好ましい投薬型である。結腸および膣投与のための投薬型には、座薬および膣座薬が含まれる。鼻投与のための投薬型を、吸入および吹送法によって、例えば計測吸入装置によって、投与してもよい。局所投与のための投薬型には、クリーム、ジェル、軟膏、膏薬、パッチおよび経皮送達系が含まれる。式I、IIまたはIIIの化合物、あるいは式I、IIまたはIIIの化合物を含む上記の薬学的組成物を、全身性/末梢性のいずれかで、または所望の作用部位で、任意の慣用的な投与経路によって被験体に投与してもよく、限定されるわけではないが:経口例えば錠剤、カプセルとして、または摂取可能溶液として、局所例えば経皮、鼻内、目、頬、および舌下、非経口例えば注射技術または注入技術を用いて、そして例えば、注射、例えば皮下、皮内、筋内、静脈内、動脈内、心内、クモ膜下腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、または胸骨内によるもの、例えば皮下または筋内へのデポーの移植によるものを含む、肺例えば口または鼻を通じた、例えばエアロゾルを用いた吸入または吹送療法による、胃腸、子宮内、眼内、皮下、目ガラス体内または前房内を含む、結腸、および膣投与の1またはそれより多くが含まれる。特に、化合物または薬学的組成物を経口または吸入によって投与してもよい。本発明の化合物を、例えばより詳細に本明細書の以下に記載するように、乾燥粉末配合物の形で、肺投与によって、特に吸入によって、投与する。化合物または薬学的組成物を非経口投与する場合、こうした投与の例には:化合物または薬学的組成物の静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内または皮下投与、および/または注入技術を用いることによる投与の1またはそれより多くが含まれる。非経口投与のため、化合物は、溶液を血液と等張にするため、他の物質、例えば十分な塩またはグルコースを含有してもよい無菌水溶液の形で、最適に用いられる。水溶液は、必要であれば、適切に緩衝しなければならない好ましくは3~9のpHに。無菌条件下での適切な非経口配合物の調製は、当業者に周知の標準的薬学的技術によって容易に達成される。また、化合物または薬学的組成物を、フレーバー剤または着色剤を含有してもよい、即時、遅延、修飾、持続、断続または調節放出適用のための、錠剤、カプセル、膣座薬、エリキシル剤、溶液または懸濁物の形で、経口投与してもよい。錠剤は、賦形剤、例えば微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えばデンプン好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合ケイ酸、ならびに顆粒化結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、スクロース、ゼラチンおよびアカシアを含有してもよい。さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクが含まれてもよい。また、類似のタイプの固形組成物をゼラチンカプセル中の充填剤として用いてもよい。これに関連して好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁物および/またはエリキシル剤には、剤を、多様な甘味剤またはフレーバー剤、着色物質または色素と、乳化剤および/または懸濁剤と、そして希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、ならびにその組み合わせと組み合わせてもよい。あるいは、化合物または薬学的組成物を座薬またはペッサリーの形で投与してもよいし、あるいはジェル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏または散布剤の形で局所適用してもよい。また、本発明の化合物を、例えば皮膚パッチの使用によって、皮膚または経皮投与することも可能である。また、化合物または薬学的組成物を、肺経路、直腸経路、または目の経路によって投与することも可能である。目の使用のため、これらを、等張pH調整無菌生理食塩水中の微粒子化懸濁物として、または好ましくは等張pH調整無菌生理食塩水中の溶液として、場合によって塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせて配合してもよい。あるいは、これらをワセリンなどの軟膏中に配合してもよい。肺投与のため、本発明の化合物の乾燥粉末配合物を調製することがさらに想定される。任意の適切な乾燥粉末吸入装置DPI、すなわち乾燥粉末薬剤を肺に輸送するビヒクルとして、患者の吸気を利用する吸入デバイスを用いて、本発明の化合物の乾燥粉末配合物を送達してもよい。皮膚への局所適用のため、例えば、1またはそれより多い以下:ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ろうおよび水の混合物中に懸濁または溶解された活性化合物を含有する適切な軟膏として、化合物または薬学的組成物を配合してもよい。あるいは、これらを、例えば、1またはそれより多い以下:ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の混合物中に懸濁または溶解された適切なローションまたはクリームとして配合してもよい。典型的には、医師が、個々の被験体に最も適しているであろう実際の投薬量を決定するであろう。任意の特定の個々の被験体のための特定の用量レベルおよび投薬頻度は多様である可能性もあり、そして使用する特定の化合物、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与様式および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに療法を受けている個々の被験体を含む、多様な要因に応じるであろう。およそ70kg体重のヒトに投与するための、式I、IIまたはIIIの化合物を含む、提唱される、しかし限定しない用量の本発明の化合物は、単位用量あたり活性成分0.1μg~10g、好ましくは0.1mg~1g、そしてより好ましくは約200mgまたはそれより多く例えば200~300mgまたは200~500mgであることも可能である。単位用量を、例えば週1~4回投与してもよい。用量は投与経路に応じるであろう。患者/被験体の年齢および体重、ならびに治療しようとする状態の重症度に応じて、投薬量にルーチンの変動を行うことが必要でありうることが認識されるであろう。正確な用量および投与経路は、最終的に、主治医または獣医師の判断で決定されるであろう。1つの態様において、本発明記載の化合物を他の療法剤と組み合わせて用いてもよい。化合物を同じ疾患に対して活性である第二の療法剤と組み合わせて用いる場合、各化合物の用量は、その化合物を単独で用いた際とは異なる可能性もある。他の薬剤単数または複数と本発明の化合物の組み合わせは、本発明の化合物を含む薬剤単数または複数の投与を含む可能性もある。こうした投与は、同時の/相伴う投与を含んでもよい。しかし、連続した/別個の投与もまた想定される。好ましくは、本発明の化合物と組み合わせて投与しようとする第二の療法剤は、抗癌薬剤である。本発明の化合物と組み合わせて投与すべき抗癌薬剤は:腫瘍血管新生阻害剤例えばプロテアーゼ阻害剤、上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、または血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤;細胞傷害性薬剤例えば代謝拮抗剤、例えばプリンおよびピリミジン類似体代謝拮抗剤;有糸分裂阻害剤例えば微小管安定化薬剤または抗有糸分裂アルカロイド;白金配位錯体;抗腫瘍抗生物質;アルキル化剤例えばナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素;内分泌剤例えば副腎皮質ステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、またはソマトスタチン類似体;あるいは腫瘍細胞において過剰発現される、および/または誤って制御されている特定の代謝経路に別の方式で関与する、酵素または受容体をターゲットとする化合物例えばATPおよびGTPホスホジエステラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤例えばセリン、スレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤例えばAbelsonプロテインチロシンキナーゼなどならびに多様な増殖因子、その受容体およびキナーゼ阻害剤例えば上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子阻害剤、インスリン様増殖因子受容体阻害剤および血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤;メチオニン;アミノペプチダーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;シクロオキシゲナーゼ阻害剤例えばシクロオキシゲナーゼ-1またはシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤;またはトポイソメラーゼ阻害剤例えばトポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤であることも可能である。本発明の化合物と組み合わせて抗癌薬剤として使用可能なアルキル化剤は、例えばナイトロジェンマスタード例えばシクロホスファミド、メクロレタミンクロルメチン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、またはトロホスファミド、ニトロソ尿素例えばカルムスチン、ストレプトゾシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、プレドニムスチン、ラニムスチン、またはセムスチン、アルキルスルホネート例えば、ブスルファン、マンノスルファン、またはトレオスルファン、アジリジン例えばヘキサメチルメラミンアルトレタミン、トリエチレンメラミン、チオテパN,N’N’-トリエチレンチオホスホラミド、カルボクオン、またはトリアジクオン、ヒドラジン例えばプロカルバジン、トリアゼン例えばダカルバジン、またはイミダゾテトラジン例えばテモゾロミドであってもよい。本発明の化合物と組み合わせて、抗癌薬剤として使用可能な白金配位錯体は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、または四硝酸トリプラチンであってもよい。本発明の化合物と組み合わせて抗癌薬剤として使用可能な細胞傷害性薬剤は、例えば、葉酸類似体代謝拮抗剤例えばアミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、またはラルチトレキセド、プリン類似体代謝拮抗剤例えばクラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、6-メルカプトプリンそのプロドラッグ型アザチオプリンを含む、ペントスタチン、または6-チオグアニン、およびピリミジン類似体代謝拮抗剤例えばシタラビン、デシタビン、5-フルオロウラシルそのプロドラッグ型カペシタビンおよびテガファーを含む、フロクスウリジン、ゲムシタビン、エノシタビン、またはサパシタビンを含む、代謝拮抗剤であってもよい。本発明の化合物と組み合わせて抗癌薬剤として使用可能な有糸分裂阻害剤は、例えば、タキサン例えばドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル/タキソール、またはテセタキセル、ビンカアルカロイド例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、またはビノレルビン、エポチロン例えばエポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、エポチロンE、またはエポチロンFあるいはエポチロンB類似体例えばイキサベピロン/アザエポチロンBであってもよい。本発明の化合物と組み合わせた抗癌薬剤として使用可能な抗腫瘍抗生物質は、例えばアントラサイクリン例えばアクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、またはゾルビシン、アントラセンジオン例えばミトキサントロン、またはピキサントロンまたはストレプトミセス属Streptomycesから単離された抗腫瘍抗生物質例えばアクチノマイシンアクチノマイシンDを含む、ブレオマイシン、マイトマイシンマイトマイシンCを含む、またはプリカマイシンであってもよい。本発明の化合物と組み合わせて抗癌薬剤として使用可能なチロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セディラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、またはバンデタニブであってもよい。本発明の化合物と組み合わせて抗癌薬剤として使用可能なトポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、トポイソメラーゼI阻害剤例えばイリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ベロテカン、ルビテカン、またはラメラリンDまたはトポイソメラーゼII阻害剤例えばアムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、またはドキソルビシンであってもよい。さらなる抗癌薬剤を、本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい。抗癌薬剤は、TNF関連アポトーシス誘導リガンドTRAIL、タモキシフェン、アムサクリン、ベキサロテン、エストラムスチン、イロフルベン、トラベクテジン、セツキシマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、アルボシジブ、セリシクリブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、エファプロキシラル、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン、ベルテポルフィン、アリトレチノイン、トレチノイン、アナグレリド、亜ヒ酸、アトラセンタン、ボルテゾミブ、カルモフール、セレコキシブ、デメコルシン、エレスクロモル、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、マソプロコール、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、オマセタキシン、シチマジーン、セラデノベック、テガファー、テストラクトン、チアゾフリン、チピファルニブ、およびボリノスタットのような生物学的または化学的分子を含んでもよい。また、増殖性疾患に関与する癌または腫瘍マーカー/因子/サイトカインに対して向けられる、抗体、抗体断片、抗体構築物例えば一本鎖構築物、および/または修飾抗体CDR移植抗体、ヒト化抗体、完全ヒト化抗体などのようなもののような生物学的薬剤を、本発明の化合物との併用療法アプローチで使用してもよい。こうした生物学的分子の例は、抗HER2抗体例えばトラスツズマブ、ハーセプチン登録商標、抗CD20抗体例えばリツキシマブ、リツキサン登録商標、マブテラ登録商標、レディタクス登録商標、抗CD19/CD3構築物例えばEP-A-1071752を参照されたいおよび抗TNF抗体例えばTaylorら,Antibodytherapyforrheumatoidarthritis,CurrOpinPharmacol,2003,33,323-328を参照されたいである。本発明の化合物との併用療法アプローチにおいて使用されるさらなる抗体、抗体断片、抗体構築物および/または修飾抗体は:Taylorら,Antibodytherapyforrheumatoidarthritis,CurrOpinPharmacol,2003,33,323-328;またはRoxanaら,Maedica,2006,11,63-65に見出されうる。上記の組み合わせは、薬学的配合物の形で使用するために好適に提示されうる。こうした組み合わせの個々の構成要素を、連続してまたは同時に/相伴ってのいずれかで、別個のまたは組み合わせた薬学的配合物中で、任意の好適な経路によって、投与してもよい。投与が連続である場合、本発明の化合物または第二の療法剤のいずれが先に投与されてもよい。投与が同時である場合、組み合わせを同じまたは異なる薬学的組成物中のいずれで投与してもよい。同じ配合物中で組み合わせる場合、2つの化合物は安定で、そして互いにおよび配合物中の他の構成要素と適合しなければならないことが認識されるであろう。別個に配合される場合、これらは任意の好適な配合で提供されてもよく、好適には、当該技術分野のこうした化合物に関して知られるのと同じ方式で提供されてもよい。別の態様において、本発明の化合物を物理的療法、例えば放射線療法と組み合わせて投与する。放射線療法は、化合物投与の前に、その後に、またはそれと同時に開始されてもよい。例えば、放射線療法は、化合物投与の1~10分後、1~10時間後または24~72時間後に開始されてもよい。なお、これらの時間枠は、限定として解釈されないものとする。被験体は放射線、好ましくはガンマ線に曝露され、それによって放射線は、単回線量、あるいは数時間、数日および/または数週にわたって投与される多数回線量を提供されてもよい。ガンマ線は、標準被曝量および措置を用いた標準放射線療法プロトコルにしたがって、送達されてもよい。理論によって束縛されることなく、本発明の化合物を用いて、細胞、特に癌または腫瘍細胞のような望ましくない増殖性/過剰増殖性細胞を、こうした物理的療法、例えば放射線療法により感受性にすることも可能である。したがって、本発明は、化合物または薬学的組成物が、抗増殖薬剤、抗癌薬剤、細胞分裂停止薬剤、細胞傷害性薬剤および/または放射線療法と組み合わせて投与される、癌の治療または防止において使用するための、式I、IIもしくはIIIの化合物またはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、あるいは薬学的に許容されうる賦形剤と組み合わされた前述の実体いずれかを含む薬学的組成物に関する。さらに、本明細書上記の特定の多剤耐性癌を含む多剤耐性癌の治療または防止のため、本明細書において上記のように併用療法を使用することが特に想定される。被験体または患者、例えば治療または防止の必要がある被験体は、動物、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯類例えばモルモット、ハムスター、ラット、マウス、ネズミ例えばマウス、イヌ科動物canine例えばイヌ、ネコ科動物feline例えばネコ、ウマequine例えばウマ、霊長類、サルsimian例えばサルまたは類人猿、サルmonkey例えばマーモセット、ヒヒ、類人猿例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、またはヒトであってもよい。用語動物、哺乳動物等は、当該技術分野に周知であり、そして例えばWehnerおよびGehring1995;ThiemeVerlagより推測可能である。本発明の関連において、経済的に、農学的に、または科学的に重要である動物が、治療されることが特に想定される。科学的に重要な生物には、限定されるわけではないが、マウス、ラット、ウサギ、キイロショウジョウバエDrosophilamelanogasterのようなショウジョウバエ、およびエレガンス線虫Caenorhabditiselegansのような線虫が含まれる。農学的に重要な動物の限定されない例は、ヒツジ、ウシおよびブタであり、一方、例えばネコおよびイヌは、経済的に重要な動物と見なされうる。好ましくは、被験体/患者は哺乳動物である。より好ましくは、被験体/患者はヒトである。用語障害または疾患の治療は、本明細書において、例えば癌の治療の場合、当該技術分野において周知である。障害または疾患の治療は、障害または疾患が患者/被験体で診断されていることを暗示する。障害または疾患を患うと推測される患者/被験体は、典型的には、当業者が特定の病的状態に容易に起因させうるすなわち障害または疾患の診断を行う、特定の臨床および/または病的症状を示す。障害または疾患の治療は、例えば、障害または疾患の進行の停止例えば症状の悪化がまったくないあるいは障害または疾患の進行の遅延進行の停止が一過性の性質のもののみである場合を導くことも可能である。障害または疾患の治療はまた、障害または疾患を患う被験体/患者の部分的反応例えば症状の寛解または完全反応例えば症状の消失を導くことも可能である。障害または疾患の寛解は、例えば、障害または疾患の進行の停止、あるいは障害または疾患の進行の遅延を導くことも可能である。こうした部分的または完全反応の後には、再発が続くこともありうる。被験体/患者が、治療に対して広い範囲の反応例えば、本明細書において上述するような、例示的な反応を経験しうることを理解すべきである。障害または疾患の治療は、とりわけ、治療処置好ましくは、完全反応を導き、そして最終的に障害または疾患の治癒を導くおよび緩和治療症状軽減を含むを含んでもよい。また、用語障害または疾患の防止は、本明細書において、例えば癌の防止の場合、当該技術分野に周知である。例えば、本明細書に定義するような障害または疾患を患う傾向があると推測される患者/被験体は、特に、障害または疾患の防止から利益を受けうる。被験体/患者は、限定されるわけではないが、遺伝的素因を含む、障害または疾患に対する感受性または素因を有する可能性もある。こうした素因は、例えば遺伝子マーカーまたは表現型指標を用いた標準的アッセイによって決定可能である。本発明にしたがって防止しようとする障害または疾患は、患者/被験体において、診断されていないか、あるいは診断不能である例えば患者/被験体がいかなる臨床的または病的症状も示さないことが理解されるものとする。したがって、用語防止は、任意の臨床および/または病的症状が診断されるかまたは決定される、あるいは主治医によって診断されるかまたは決定されることが可能であるより前の、本発明の化合物の使用を含む。本明細書において、特許出願および製造者のマニュアルを含む多くの文書が引用される。これらの文書の開示は、本発明の特許可能性に対して関連するとは見なされないが、その全体が本明細書に援用される。より具体的には、すべての言及される文書は、各個々の文書が具体的にそして個々に、援用されると示されるのと同じ度合いに、援用される。本発明はここで、以下の実施例によって記載され、この実施例は単に例示であり、そして本発明の範囲を限定するとは見なされないものとする。一般的な見解融点をGALLENKAMP装置上で記録し、そして修正はしていない。IRスペクトルを、ATRサンプリング装置を備えたPERKIN-ELMERSpectrumOneFT-IR分光光度計上で記録した。核磁気共鳴NMRスペクトルを、BRUKERAvance300分光光度計上で、示される通りの条件下で記録した。化学シフトを、1Hおよび13Cに関する内部標準として、テトラメチルシランから100万分の1δ低磁場で示す。VARIANMAT311AEIを用いて、質量分析を記録した。PERKINELMER2400CHN元素分析装置を用いて、微量分析を行った。すべての試験化合物は、元素分析によると>95純粋である。クロマトグラフィーには、MERCKシリカゲル60230~400メッシュを用いた。すべての出発化合物をALDRICHから購入し、そしてさらなる精製なしに用いた。実施例1:1-メチル-5-3-アミノ-4-メトキシフェニル-4-3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニル-イミダゾールビスヒドロクロリド5bx2HClの合成1N-[トルエン-4-スルホニル-3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニルメチル]ホルムアミド3a5-クロロベラトルムアルデヒド5.7g、23.4mmol、パラ-トルエンスルフィン酸3.0g、19.3mmolおよびカンファースルホン酸110mg、0.47mmolをホルムアミド10mLで処理した。65°Cに加熱した際、反応混合物は溶液に変わり、そして2時間後、産物は沈殿し始めた。16時間攪拌した後、沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして真空中で乾燥させた。23-クロロ-4,5-ジメトキシフェニルトシルメチルイソシアニド4a化合物3a4.57g、11.92mmolを、乾燥ジメトキシエタン100mL中に懸濁し、そして-10°Cに冷却した。POCl33.4mL、36.1mmolを添加し、そしてジメトキシエタン10mL中のトリエチルアミン8.3mL、59.5mmolの混合物を反応混合物にゆっくりと滴下した。-5°Cで2時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注いだ。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和水性NaHCO3および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。一晩冷蔵すると4°C黄色固体が結晶化し、これを収集して、そして真空中で乾燥させた。31-メチル-4-3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニル-5-4-メトキシ-3-ニトロフェニルイミダゾール5a。エタノール15mL中の4-メトキシ-3-ニトロベンズアルデヒド76mg、0.42mmolおよび33MeNH2/エタノール260μL、2.10mmolの混合物を酢酸150μLで処理し、そして2時間還流した。室温に冷却した後、ジメトキシエタン10mL中に溶解した化合物4a153mg、0.42mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolを添加し、そして反応混合物をさらに3時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60によって精製した。41-メチル-5-3-アミノ-4-メトキシフェニル-4-3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニル-イミダゾールビスヒドロクロリド5bx2HCl化合物5a109mg、0.27mmolをテトラヒドロフラン7.5mL中に溶解した。Zn粉末107mg、1.36mmolを添加した後、テトラヒドロフラン1mL中の濃HCl230μLの混合物を添加した。室温で15分間攪拌した後、反応混合物を水中に注ぎ、そして水性NaHCO3で処理して、pH8を採用した。水相を酢酸エチルで抽出し、そして有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中でろ過物を濃縮した。こうして得た残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60、5メタノール/酢酸エチル、Rf=0.66によって精製し、未精製5bを得た。この未精製産物をジクロロメタン5mL中に溶解し、そして3MHCl/ジオキサン1mLで処理した。15分間攪拌した後、揮発性物質を除去し、そしてエタノール/n-ヘキサン混合物から油性残渣を再結晶化させて、5bのビスヒドロクロリド塩が残された。実施例2:本発明にしたがったさらなる化合物の合成1N-[トルエン-4-スルホニル-3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニルメチル]ホルムアミド3b3aの合成と同様、化合物3b4.78g、10.81mmol、56を5-ブロモベラトルムアルデヒド5.67g、23.14mmol、パラ-トルエンスルフィン酸3g、19.29mmol、カンファースルホン酸110mg、0.47mmolおよびホルムアミド10mLから得た;無色固体。2N-[トルエン-4-スルホニル-3,4-ジメトキシ-5ニトロフェニルメチル]ホルムアミド3c3aの合成と同様、化合物3c2.63g、6.68mmol、35を5-ニトロベラトルムアルデヒド4.85g、22.99mmol、パラ-トルエンスルフィン酸2.96g、19.03mmol、カンファースルホン酸110mg、0.47mmolおよびホルムアミド10mLから得た;無色固体。33-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニルトシルメチルイソシアニド4b化合物3b4.75g、10.75mmolを乾燥DME100mL中に懸濁し、そして-10°Cに冷却した。POCl33.1mL、33.1molを添加し、そしてDME10mL中のEt3N7.5mL、53.8mmolの混合物を反応混合物にゆっくりと滴下した。-5°Cで2時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和水性NaHCO3および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。一晩冷蔵することによって、残渣から褐色固体が結晶化し、これを収集し、そして真空中で乾燥させた。43,4,-ジメトキシ-5-ニトロフェニルトシルメチルイソシアニド4c化合物3c2.63g、6.68mmolを乾燥DME100mL中に懸濁し、そして-10°Cに冷却した。POCl33.78mL、40.4molを添加し、そしてDME10mL中のEt3N7.5mL、66.6mmolの混合物を反応混合物にゆっくりと滴下した。-5°Cで2時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和水性NaHCO3および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。一晩冷蔵することによって、残渣から黄色固体が結晶化し、これを収集し、そして真空中で乾燥させた。51-メチル-4-3’-クロロ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-イミダゾール5c化合物5aの合成と同様、沸騰エタノール15mL中の3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド65mg、0.42mmol、33MeNH2/エタノール260μL、2.10mmolおよび酢酸150μLからイミン中間体を得て、これをDME10mL中に溶解した化合物4a153mg、0.42mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolで処理して、化合物5cを調製した。ワークアップ後、カラムクロマトグラフィーシリカゲル60によって残渣を精製した。61-メチル-4-3’-クロロ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-イミダゾールヒドロクロリド5cxHCl化合物5c150mg、0.38mmolをDCM5mL中に溶解し、そして3MHCl/ジオキサン1mLで処理した。15分間攪拌した後、溶媒を除去し、そして油性残渣をDCM/n-ヘキサン混合物から再結晶化して、5cの塩酸塩を得た。71-メチル-4-3’-クロロ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-イミダゾール5d化合物5aの合成と同様、沸騰エタノール15mL中の4-N,N-ジメチルアミノベンズアルデヒド63mg、0.42mmol、33MeNH2/エタノール260μL、2.10mmolおよび酢酸150μLからイミン中間体を得て、これをDME10mL中に溶解した化合物4a153mg、0.42mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolで処理して、化合物5dを調製した。ワークアップ後、カラムクロマトグラフィーシリカゲル60によって残渣を精製した。81-メチル-4-3’-クロロ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-イミダゾールビスヒドロクロリド5dx2HCl化合物5d140mg、0.38mmolをDCM5mL中に溶解し、そして3MHCl/ジオキサン1mLで処理した。10分間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をエタノール/n-ヘキサンから結晶化させた。91-メチル-4-3’-クロロ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-4-エトキシ-3-ニトロフェニル-イミダゾール5eエタノール15mL中の4-エトキシ-3-ニトロベンズアルデヒド82mg、0.42mmolおよび33MeNH2/エタノール260μL、2.10mmolの混合物をAcOH150μL、2.63mmolで処理し、そして2時間還流した。室温に冷却した後、4a153mg、0.42mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolを添加し、そして反応混合物を5時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60、酢酸エチル/メタノール9:1によって精製し、橙色油としての産物を得た。101-メチル-5-3-アミノ-4-エトキシフェニル-4-3’-クロロ-4’,5’-ジメトキシフェニル-イミダゾール5fx2HCl化合物5e140mg、0.34mmolをTHF7.5mL中に溶解した。Zn粉末110mg、1.68mmolを添加し、その後、THF1mL中の濃HCl243μLの混合物を添加した。室温で15分間攪拌した後、反応混合物を水上に注ぎ、そして水性NaHCO3でおよそpH8に塩基性化した。水相を酢酸エチルで抽出し、そして有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そしてろ過物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60、10メタノール/酢酸エチル、Rf=0.63によって精製して、アニリン中間体を得た。この化合物をDCM5mL中に溶解し、そして3MHCl/ジオキサン1mLで処理した。15分間攪拌した後、溶媒を除去し、そして残渣をDCM/n-ヘキサン混合物から再結晶化させた。111-メチル-4-3’-クロロ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-3-フルオロ-4-エトキシフェニル-イミダゾール5gxHClエタノール15mL中の3-フルオロ-4-エトキシベンズアルデヒド124mg、0.74mmolおよび33MeNH2/エタノール460μL、3.76mmolの混合物をAcOH260μL、4.63mmolで処理し、そして2時間還流した。室温に冷却した後、4a270mg、0.74mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolを添加し、そして反応混合物を5時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60、酢酸エチル/メタノール95:5によって精製して、無色油としてのイミダゾールを得た。この油をDCM5mL中に溶解し、そしてジオキサン1mL中の3MHClで処理した。5分間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてDCM/n-ヘキサンから結晶化させた。121-メチル-4-3’-クロロ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-N-メチル-3-クロロインドル-5-イルイミダゾール5i5aの合成と同様、沸騰エタノール15mL中のN-メチル-3-クロロインドル-5-カルボキサルデヒド81mg、0.42mmol、33MeNH2/エタノール260μL、2.10mmolおよび酢酸150μLのイミンを4a153mg、0.42mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolで処理して、化合物5iを得た。131-メチル-4-3’-クロロ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-N-メチル-3-クロロインドル-5-イル-イミダゾール-ヒドロクロリド5ixHCl化合物5i160mg、0.39mmolをDCM5mL中に溶解し、そして3MHCl/ジオキサン1mLで処理した。室温で10分間攪拌した後、溶媒を真空中で蒸発させて、そして残渣をDCM/n-ヘキサンから再結晶化させた。141-メチル-4-3’-ブロモ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-4-メトキシ-3-ニトロフェニル-イミダゾール6aエタノール15mL中の4-メトキシ-3-ニトロベンズアルデヒド76mg、0.42mmolおよび33MeNH2/エタノール260μL、2.10mmolの混合物をAcOH150μLで処理し、そして2時間還流した。室温に冷却した後、DME10mL中に溶解した化合物4b172mg、0.42mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolを添加し、そして反応混合物を3時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60;酢酸エチルから5メタノール/酢酸エチルで溶出によって精製した。151-メチル-5-3-アミノ-4-メトキシフェニル-4-3’-ブロモ-4’,5’-ジメトキシフェニル-イミダゾール6b5bと同様、化合物6a100mg、0.22mmolをTHF8.5mL中でZn粉末72mg、1.11mmolおよび濃HCl16μLによって還元した。ワークアップ後、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60;酢酸エチル/メタノール95:5によって精製した。161-メチル-5-3-アミノ-4-メトキシフェニル-4-3’-ブロモ-4’,5’-ジメトキシフェニル-イミダゾールビスヒドロクロリド6bx2HCl化合物6b61mg、0.15mmolをDCM中に溶解し、そして3MHCl/ジオキサン1mLで処理した。室温で15分間攪拌した後、溶媒を除去し、そして残渣をエタノール/n-ヘキサン混合物から再結晶化させた。171-メチル-4-3’-ブロモ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-イミダゾール6c5aの合成と同様、沸騰エタノール15mL中の3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド65mg、0.42mmol、33MeNH2/エタノール260μL、2.10mmolおよび酢酸150μLからイミン中間体を得て、これをDME10mL中に溶解した化合物4b172mg、0.42mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolで処理して、化合物6cを調製した。ワークアップ後、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60;酢酸エチルから5メタノール/酢酸エチルで溶出によって精製した。181-メチル-4-3’-ブロモ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-イミダゾールヒドロクロリド6cxHCl化合物6c135mg、0.32mmolをDCM5mL中に溶解し、そして3MHCl/ジオキサン1mLで処理した。15分間攪拌した後、溶媒を除去し、そして油性残渣をDCM/n-ヘキサン混合物から再結晶化させ、塩酸塩を得た。191-メチル-4-3’-ブロモ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-イミダゾール6d5aの合成と同様、沸騰エタノール15mL中の4-N,N-ジメチルアミノベンズアルデヒド63mg、0.42mmol、33MeNH2/エタノール260μL、2.10mmolおよび酢酸150μLからイミン中間体を得て、これをDME10mL中に溶解した化合物4b172mg、0.42mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolで処理して、化合物6dを調製した。ワークアップ後、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60によって精製した。201-メチル-4-3’-ブロモ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-イミダゾールビスヒドロクロリド6dx2HCl化合物6d140mg、0.34mmolをDCM中に溶解し、そして3MHCl/ジオキサン1mLで処理した。室温で15分間攪拌した後、溶媒を除去し、そして残渣をエタノール/n-ヘキサン混合物から再結晶化させた。211-メチル-4-3’-ブロモ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-4-エトキシ-3-ニトロフェニル-イミダゾール6eエタノール15mL中の4-エトキシ-3-ニトロベンズアルデヒド82mg、0.42mmolおよび33MeNH2/エタノール260μL、2.10mmolの混合物をAcOH150μL、2.63mmolで処理して、そして2時間還流した。室温に冷却した後、4b172mg、0.42mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolを添加し、そして反応混合物を5時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60、酢酸エチル/メタノール9:1によって精製して、橙色油としての産物を得た。221-メチル-5-3-アミノ-4-エトキシフェニル-4-3’-ブロモ-4’,5’-ジメトキシフェニル-イミダゾール6fx2HCl化合物6e170mg、0.37mmolをTHF7.5mL中に溶解した。Zn粉末120mg、1.83mmolを添加し、その後、THF1mL中の濃HCl264μLの混合物を添加した。室温で15分間攪拌した後、反応混合物を水上に注ぎ、そして水性NaHCO3でおよそpH8に塩基性化した。水相を酢酸エチルで抽出し、そして有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そしてろ過物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60、10メタノール/酢酸エチル、Rf=0.64によって精製して、アニリン中間体を得た。この化合物をDCM5mL中に溶解し、そして3MHCl/ジオキサン1mLで処理した。15分間攪拌した後、溶媒を除去し、そして残渣をDCM/n-ヘキサン混合物から再結晶化させた。231-メチル-4-3’-ブロモ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-3-フルオロ-4-エトキシフェニル-イミダゾール6gxHClエタノール15mL中の3-フルオロ-4-エトキシベンズアルデヒド71mg、0.42mmolおよび33MeNH2/エタノール260μL、2.10mmolの混合物をAcOH150μL、2.63mmolで処理し、そして2時間還流した。室温に冷却した後、4b172mg、0.42mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolを添加し、そして反応混合物を5時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60、酢酸エチル/メタノール9:1によって精製した。生じた無色油をDCM5mL中に溶解し、そして3MHCl/ジオキサンで処理した。反応混合物を室温で10分間攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をDCM/n-ヘキサンから再結晶化させた。241-メチル-4-3’-ブロモ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-N-メチル-3-クロロインドル-5-イル-イミダゾール6i5aの合成と同様、沸騰エタノール15mL中のN-メチル-3-クロロインドル-5-カルボクサルデヒド81mg、0.42mmol、33MeNH2/エタノール260μL、2.10mmolおよび酢酸150μLのイミンを4b170mg、0.42mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolで処理して、化合物6iを得た。ワークアップ後、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60によって精製した。251-メチル-4-3’-ブロモ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-N-メチル-3-クロロインドル-5-イル-イミダゾール-ヒドロクロリド6ixHCl化合物6i130mg、0.28mmolをDCM5mLに溶解し、そして3MHCl/ジオキサン1mLで処理した。室温で15分間攪拌した後、溶媒を真空中で蒸発させて、そしてエタノール/n-ヘキサンから残渣を再結晶化させた。264-3’,4’-ジメトキシ-5’-ニトロフェニル-5-4-メトキシ-3-ニトロフェニル-オキサゾール7a化合物4c170mg、0.45mmol、4-メトキシ-3-ニトロベンズアルデヒド82mg0.74mmolおよび無水K2CO3590mg、4.3mmolをDME/メタノール1:3、20mL中に溶解し、そして2時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチル中に取り、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そしてろ過物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60によって精製した。274-3’,4’-ジメトキシ-5’-ニトロフェニル-5-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-オキサゾール7b化合物4c170mg、0.45mmol、4-N,N-ジメチルアミノベンズアルデヒド67mg0.45mmolおよび無水K2CO3590mg、4.3mmolをDME/メタノール1:3、20mL中に溶解し、そして2時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチル中に取り、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そしてろ過物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60によって精製した。281-メチル-5-3-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル-4-3’,4’-ジメトキシ-5’-ニトロフェニルイミダゾール7cエタノール15mL中の3-ベンズオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド102mg、0.42mmolおよび33MeNH2/エタノール260μL、2.10mmolをAcOH150μL、2.63mmolで処理し、そして2時間還流した。室温に冷却した後、DME5mL中に溶解した化合物4c158mg、0.42mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolを添加し、そして反応混合物を3時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60によって精製した。291-メチル-4-3’,4’-ジメトキシ-5’-ニトロフェニル-5-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-イミダゾール7dエタノール15mL中の3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド77mg、0.42mmolおよび33MeNH2/エタノール260μL、2.10mmolの混合物を、AcOH150μL、2.63mmolで処理し、そして2時間還流した。室温に冷却した後、DME5mL中に溶解した化合物4c158mg、0.42mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolを添加し、そして反応混合物を3時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60によって精製した。30N-メチル-3-クロロインドル-5-カルバルデヒド7e’N-メチルインドル-5-カルバルデヒド400mg、2.5mmolを乾燥アセトニトリル10mL中に溶解し、そしてN-クロロスクシンイミド400mg、3.02mmolで処理し、その際、溶液は赤色に変わった。反応混合物を室温で20時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60によって精製した。311-メチル-4-3’,4’-ジメトキシ-5’-ニトロフェニル-5-N-メチル-3-クロロインドル-5-イル-イミダゾール7eエタノール15mL中のN-メチル-5-クロロインドル-3-カルバルデヒド81mg、0.42mmolおよび33MeNH2/エタノール260μL、2.10mmolをAcOH150μL、2.63mmolで処理し、そして2時間還流した。室温に冷却した後、化合物4c170mg、0.43mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolを添加し、そして反応混合物を3時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60によって精製した。324-3’-アミノ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-3-アミノ-4-メトキシフェニル-オキサゾール8a化合物7a120mg、0.30mmolをメタノール20mL中に懸濁し、そしてギ酸アンモニウム590mg、9.37mmolおよびPd/C5、180mgで処理した。懸濁物を2時間還流し、そして室温に冷却した後、混合物をセライト上でろ過し、ろ過物を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60によって精製した。334-3’-アミノ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-3-アミノ-4-メトキシフェニル-オキサゾールビスヒドロクロリド8ax2HCl化合物8a60mg、0.18mmolをDCM5mL中に溶解し、そして3MHCl/ジオキサン1mLで処理した。反応混合物を室温で15分間攪拌し、そして形成された無色沈殿物を収集し、DCMで洗浄し、そして真空中で乾燥させた。344-3’-アミノ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-オキサゾール8b化合物7b100mg、0.27mmolをメタノール20mL中に懸濁し、そしてギ酸アンモニウム590mg、9.37mmolおよびPd/C5、180mgで処理した。懸濁物を2時間還流し、そして室温に冷却した後、混合物をセライト上でろ過し、ろ過物を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60によって精製した。354-3’-アミノ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-4-N,N-ジメチルアミノフェニル-オキサゾールビスヒドロクロリド8bx2HCl化合物8b58mg、0.17mmolをDCM5mL中に溶解し、そして3MHCl/ジオキサン1mLで処理した。反応混合物を室温で15分間攪拌し、溶媒を除去し、そして形成された無色固体をDCM/n-ヘキサンから再結晶化させた。361-メチル-4-3’-アミノ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル-イミダゾールビスヒドロクロリド8cx2HCl化合物7c120mg、0.31mmolをメタノール20mL中に溶解し、そしてギ酸アンモニウム590mg、9.37mmolおよびPd/C5、180mgで処理した。懸濁物を2時間還流し、そして室温に冷却した後、混合物をセライト上でろ過し、ろ過物を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して8cを得たシリカゲル60、酢酸エチル/メタノール95:5、Rf=0.25。化合物8cをDCM5mL中に溶解し、そして3MHCl/ジオキサン1mLで処理した。反応混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒を除去し、そしてDCMを用いた反復共沸蒸留によって、残渣をジオキサンから遊離させた。残った固体をエタノール/n-ヘキサンから再結晶化させた。371-メチル-4-3’-アミノ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-イミダゾール8d化合物7d120mg、0.31mmolをメタノール20mL中に溶解し、そしてギ酸アンモニウム590mg、9.37mmolおよびPd/C5、180mgで処理した。懸濁物を2時間還流し、そして室温に冷却した後、混合物をセライト上でろ過し、ろ過物を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60によって精製した。381-メチル-4-3’-アミノ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-イミダゾールビスヒドロクロリド8dx2HC1化合物8d80mg、0.25mmolをDCM5mL中に溶解し、そして3MHCl/ジオキサン1mLで処理した。反応混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒を除去し、そしてDCMを用いた反復共沸蒸留によって、残渣をジオキサンから遊離させた。残った固体をエタノール/n-ヘキサンから再結晶化させた。391-メチル-4-3’-アミノ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-N-メチル-3-クロロインドル-5-イル-イミダゾール8e化合物7e120mg、0.28mmolをTHF7.5mL中に溶解し、そしてTHF1mL中のZn粉末90mg、1.39mmolおよび濃HCl200μLを添加することによって還元した。ワークアップ後、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60によって精製した。401-メチル-4-3’-アミノ-4’,5’-ジメトキシフェニル-5-N-メチル-3-クロロインドル-5-イル-イミダゾールトリスヒドロクロリド8ex2HCl化合物8e70mg、0.18mmolをDCM5mL中に溶解し、そして3MHCl/ジオキサン1mLで処理した。反応混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒を除去し、そしてDCMを用いた反復共沸蒸留によって、残渣をジオキサンから遊離させた。残った固体をエタノール/n-ヘキサンから再結晶化させた。413-フルオロ-4-メトキシフェニル-p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド4d3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド3.9g、22.94mmol、p-トルエンスルフィン酸3.0g、19.29mmol、カンファースルホン酸110mgおよびホルムアミド10mLの混合物を65°Cで16時間攪拌した。氷槽で冷却後、混合物を水で処理し、そして生じた沈殿物を分離し、わずかなメタノールで洗浄し、そして真空中で乾燥させて、N-置換ホルムアミド1.9g、5.64mmol、30を残した。この化合物を乾燥DME50mL中に溶解し、-5°Cに冷却し、そしてPOCl31.7mLおよびEt3N4.15mLで処理した。反応混合物を-5°Cで2時間攪拌した。生じた懸濁物を氷水上に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水性NaHCO3および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そしてろ過物を真空中で濃縮した。こうして得た残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60によって精製した。421-メチル-5-3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル-4-3-フルオロ-4-メトキシフェニルイミダゾールxHCl9aエタノール15mL中の3-ブロモ-4,5-ジメトキシベンズアルデヒド86mg、0.35mmolおよび33MeNH2/エタノール220μL、1.78mmolの混合物をAcOH125μL、2.19mmolで処理し、そして2時間還流した。室温に冷却した後、4d110mg、0.35mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolを添加し、そして反応混合物を5時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60、酢酸エチル、Rf=0.38によって精製して、無色油としてのイミダゾールを残した。これをCH2Cl25mLに溶解し、そしてジオキサン1mL中の3MHClで処理した。5分間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をCH2Cl2/ヘキサンから結晶化させた。431-メチル-4-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-5-3,5-ジブロモ-4-メトキシフェニル-イミダゾールxHCl9bエタノール15mL中の3,5-ジブロモ-4-メトキシベンズアルデヒド103mg、0.35mmolおよび33MeNH2/エタノール220μL、1.78mmolの混合物をAcOH125μL、2.19mmolで処理し、そして2時間還流した。室温に冷却した後、4d110mg、0.35mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolを添加し、そして反応混合物を5時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60、酢酸エチル/メタノール9:1、Rf=0.6によって精製し、無色油としてのイミダゾールを得た。この油をCH2Cl25mL中に溶解し、そしてジオキサン1mL中の3MHClで処理した。5分間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をCH2Cl2/ヘキサンから結晶化させた。441-メチル-4-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-5-3,5-ジヨード-4-メトキシフェニル-イミダゾールxHCl9cエタノール15mL中の3,5-ジヨード-4-メトキシベンズアルデヒド160mg、0.41mmolおよび33MeNH2/エタノール260μL、2.10mmolの混合物をAcOH150μL、2.63mmolで処理し、そして2時間還流した。室温に冷却した後、4d150mg、0.47mmolおよびK2CO3500mg、3.62mmolを添加し、そして反応混合物を5時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル60、酢酸エチル、Rf=0.48によって精製し、無色油としてのイミダゾールを得た。この油をCH2Cl25mLに溶解し、そしてジオキサン1mL中の3MHClで処理した。5分間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてCH2Cl2/ヘキサンから残渣を結晶化させた。実施例3:生物学的アッセイ本発明の代表的な化合物として、1-メチル-5-3-アミノ-4-メトキシフェニル-4-3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニル-イミダゾール5bを、以下に記載するような、invitroおよびinvivoアッセイに供した。生物学的試験のため、化合物5bを生理学的食塩水溶液中に溶解した。10mMもの高濃度が達成可能であり、したがって、溶解性が優れていることが示された。通例、動物へのinvivo適用には、最大3mMの濃度しか必要とされない。5bのこうした溶液の化学的安定性をチェックするため、これらを1ヶ月保存し、そして続いて、5bの同濃度の新鮮に調製した溶液と一緒にinvitro試験に用いた。製造者の指示にしたがって、チューブリン重合アッセイキットCytoskeleton、米国を用いて、チューブリン重合分析を行った。該アッセイは蛍光に基づき、そしてチューブリン重合の後、SpectraFluorPlusTecan、スイス上、以下のフィルター:励起360nm、発光465nmを用いて、RFU相対蛍光単位を測定した。異なる実体の多様な腫瘍細胞株に対する標準的比色分析試験SRBおよびMTTアッセイによって、5bの細胞傷害活性を確立した。SRB細胞傷害アッセイのため、スルホローダミン-BSRB微量培養比色分析アッセイPapazisisらOptimizationofthesulforhodamineBcolorimetricassay.J.Immunol.Methods1997,208,151-158を用いて、0.001~10μMの薬剤濃度に曝露された精巣生殖細胞腫瘍細胞株の用量反応曲線を確立し、そして:MuellerらFailureofactivationofcaspase-9inducesahigherthresholdforapoptosisandcisplatinresistanceintesticularcancer.CancerRes.2003,63,513-521に記載されるように行った。簡潔には、実験期間中に指数関数的細胞増殖が確実であると先に決定された細胞密度で、第0日、細胞を96ウェルプレート内に植え付けた。第1日、適切な濃度を生じるように培地中に溶解した薬剤で、示す期間、細胞を処理し、そして未処理対照に比較した生存細胞パーセントを第5日に決定した。チューブリン重合阻害に関する、および細胞傷害性に関するアッセイによって、図1および2に示すように、5bの高く、減弱されない活性および有効性が明らかになった。シスプラチンと異なり、化合物5bは、2つの生殖細胞腫瘍細胞株H12.1および1411HPに対して、IC5096時間≒30~50nMで、類似のinvitro活性を示し、すなわち化合物5bは1411HP細胞の化学耐性を克服する図3A。これによって、化合物5bは、多剤耐性腫瘍細胞においてもまた、増殖阻害および細胞死を開始する、異なる作用機構によって働くことが示唆される。例えば本発明記載の化合物6bを用いて、匹敵する結果が得られうる図3B。本発明の化合物5bおよび6bのinvivo抗腫瘍活性および許容度を、耐性生殖細胞腫瘍細胞株1411HPのヌードマウス異種移植片モデルにおいて、無胸腺ヌードFoxn1nu/nuマウスHarlanundWinkelmann、ドイツホルヒェンを使用して研究した。化合物5bを試験する前に、毒性プロファイルを確立するため、このタイプの健康な動物を、5bの上昇する範囲の用量で処理した。該化合物は、比較的高い濃度であっても、マウスによく許容された。次いで、さらなる試験において1対の生殖細胞腫瘍細胞株、化学耐性細胞株1411HPおよび化学感受性細胞株H12.1のヌードマウス異種移植片モデルにおいて、適切な投薬量を投与した。これらの細胞株は、異種移植片腫瘍として増殖させた際、シスプラチンに対する個々のinvitro化学感受性を保持し、そしてしたがって、化学療法に対する耐性の臨床的状況のモデルとして働きうるMuellerらCancerRes.2003;MuellerらTumorBiol.200。シスプラチンでのH12.1異種移植片所持マウスの治療は、完全な退行を導くものの、1411HP異種移植片は、一過性の増殖阻害しか受けず、その後、腫瘍進行が再開した。試験を以下のように行った。マウスを病原体不含条件下に維持し、オートクレーブした標準飼料を供給し、そして滅菌水に自由にアクセスさせた。各5匹のマウスの左脇腹に、1000万の1411HP細胞の150μLのリン酸緩衝生理食塩水懸濁物を投与し、皮下異種移植片腫瘍を生成した。4週間後、およそ1cm3の体積の1411HP異種移植片を所持する2匹のマウスの1群に、i.p.で、それぞれ、30mg/kg体重の5bまたは6bの単回用量を注射した。およそ2.5cm3の体積の異種移植片を持つ第2群の2匹のマウスに、連続2日間、20mg/kg体重の5bをi.p.注射した。式a2xbx0.5を用いて、ノギス測定によって腫瘍体積を計算し、ここで、aは短軸寸法、そしてbは長軸寸法であった。体重を週2回、そして療法中は毎日、評価した。約1cm3の体積の1411HP異種移植片を所持する2匹のマウスを、30mg/kg体重の5bまたは6bの単回用量で治療した後、どちらの場合も、5bでの治療に関して図5に示すように、強い腫瘍内出血が、24時間後であっても赤-青から褐色の発色として可視となった。図4Aに示すように、腫瘍の一過性腫脹がやはり可視であり、最終的に、退行および緩慢な再増殖となった。どちらのマウスもこの治療を非常によく許容した。2日間連続で20mg/kg体重の5bを投与することによって、約2.5cm3体積の1411HP異種移植片を所持する2匹のマウスにおいて、長期の腫瘍縮小が達成された。生じた劇的な腫瘍退行は、1つの症例では安定化さえ導き、これを図4B/Cに示す。他の異種移植片は、再増殖し、そして第16/17日および第35/36日に、さらに5bの二重用量を投与した。図4Cに示すように、3回の適用各々の後に、退行および長期間の安定化が達成された。顕著なことに、治療の第三のコースであってもよく許容され、そしてマウスはこの時点までに元来の体重を取り戻した。これらのデータによって、耐性腫瘍の効率的な治療のため、化合物5bおよび6bには大きな潜在能力があることが立証される。したがって、マウスモデルにおいて、5bの抗腫瘍活性は、耐性腫瘍の劇的な退行によって明らかとなった図4。腫瘍血管系に選択的に影響を及ぼす強い血管破壊効果は、化合物5bの投与24時間後に生じる明確な腫瘍内出血によって、立証され、そして視覚化された図5。さらに、化合物5bの単回用量適用は、腫瘍体積を約2週間安定化させるのに十分であった。さらに、1411HP生殖細胞腫瘍異種移植片における化合物6bの二重用量、すなわち2x20mg/kg体重の適用を用いた腫瘍退行試験は、図10にもまた示すように、化合物5bと類似の度合いまでの高い抗腫瘍活性を示した。これらの知見から、式Iの化合物、例えば化合物5bまたは6bは、多剤耐性腫瘍の治療に適した有効物質種に相当すると結論づけ可能である。その特徴は、真正の機構に基づいた高い癌細胞特異的細胞傷害性、腫瘍選択的血管破壊効果、好ましい薬理学的特性、およびinvivoでの優れた許容度の相乗的組み合わせである。1411HP異種移植片モデルにおける血管破壊効果に関して、化合物5f、6bおよび6fをさらに試験し、そしてA2780卵巣癌異種移植片の第二の腫瘍モデルにおいて、化合物5b、5f、6bおよび6fをさらに試験し、どちらのモデルにおいてもすべての化合物の血管破壊活性が示され図11、これによって、よく血管形成された腫瘍における本発明の化合物の一般的な活性が示唆される。また、化合物5b、6bおよび6fを経口投与の成否に関しても試験した。マウスには、それぞれ、40mg/kg体重の5b、6bまたは6fの単回用量を投与した。毒性の徴候はまったく観察されなかった。次いで、退行試験に関して用いたi.p.治療スキームにしたがうが、2x40mg/kg体重の2倍より高い用量を用い、連続2日間の二重用量適用として、化合物6bまたは6fを経口投与した。これはよく許容され、そして6bの場合に、一過性のそして最低限の体重喪失のみを誘導したが、6fに関しては毒性の徴候はまったく観察されなかった。さらに、6fを60mg/kg体重の単回用量で投与し、そしてこれは、再び症状なしに許容された。これによって、経口投与された場合、より高い用量であっても本発明の化合物が優れた毒性プロファイルを持つことが立証される。腫瘍をターゲットとする細胞傷害活性がまた、本発明の化合物の経口投与後にも達成されるかどうかを証明するため、60mg/kg体重の化合物6bを経口投与した24時間後、血管破壊効果を研究した。毒性の徴候はまったく観察されなかった。血管破壊効果は、図12にもまた示すように、i.p.適用後に見られるのと同じ度合いに生じた。実施例4:多様なヒト腫瘍細胞株における細胞増殖阻害アッセイ本発明記載の化合物5b、6b、8a、および8e、そして参照化合物25fWangら,J.Med.Chem.2002,45,1697-1711の、以下のヒト腫瘍細胞株の細胞に対する効果を評価した:518A2黒色腫、HL-60白血病、HT-29結腸癌、KB-V1/Vbl子宮頸癌、およびMCF-7/Topo乳癌。HL-60細胞を、ドイツ生物学的材料コレクションDSMZ、ドイツブラウンシュバイクから得た;ヒト518A2黒色腫細胞ならびに精巣生殖細胞腫瘍細胞株H12.1および1411HPを、ドイツハレのMartin-Luther大学、医学部、腫瘍学血液学科で培養した;KBV1/VblおよびMCF-7/Topo細胞をドイツのRegensburg大学、薬学研究所から得た;そして結腸HT-29細胞をドイツのErlangen大学病院から得た。HL-60およびHT-29細胞を、10ウシ胎児血清FCS、100IU/mLペニシリンG、100μg/mL硫酸ストレプトマイシン、0.25μg/mLアンホテリシンBおよび250μg/mLゲンタマイシンすべてGibco、ドイツエゲンスタインよりを補充したRPMI-1640培地中で増殖させた。518A2およびKB-V1/Vbl細胞を、10FCS、100IU/mLペニシリンG、100μg/mL硫酸ストレプトマイシン、0.25μg/mLアンホテリシンBおよび250μg/mLゲンタマイシンを含有するダルベッコの修飾イーグル培地D-MEM、Gibco中で培養した。MCF-7/Topo細胞を、2.2g/LNaHCO3、110mg/Lピルビン酸ナトリウムおよび5FCSを補ったE-MEM培地Sigma中で増殖させた。細胞を湿度飽和大気5CO2中、37°Cで、75mL培養フラスコNunc、ドイツヴィースバーデン中で維持した。0.05トリプシン/0.02EDTAPAAlaboratories、ドイツコルベによるトリプシン処理後、これらを連続継代した。マイコプラズマ混入をルーチンに監視し、そしてマイコプラズマ不含培養のみを用いた。MTT[3-4,5-ジメチルチアゾル-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド]ABCRを用いて、ABCRを紫のホルマザンに還元する生存細胞を同定したMosmann,J.Immunol,Methods1983,65,55-63。HL-60白血病細胞5x105/mL、ならびに518A2黒色腫、HT-29結腸、KB-V1/Vbl子宮頸およびMCF-7/Topo乳癌の細胞5x104/mLを96ウェル組織培養プレート中に植え付け、そして24時間培養した。試験化合物で処理した後、細胞のインキュベーション5CO2、95湿度、37°Cを24、48または72時間続けた。ブランクおよび溶媒対照を同一に処理した。リン酸緩衝生理食塩水5mg/mL中のMTTを最終濃度0.05HL-60、518A2または0.1HT-29、KB-V1/Vbl、MCF-7/Topoまで添加した。2時間後、HL-60細胞の場合、0.6酢酸を含有するDMSO中の10ドデシル硫酸ナトリウム中にホルマザン沈殿物を溶解した。接着性518A2、KB-V1/Vbl、MCF-7/TopoおよびHT-29細胞に関しては、溶媒混合物を添加する前に、マイクロプレートを迅速に反転させて培地を廃棄した。マイクロプレートを、暗所で30分間穏やかに振盪し、そして570nmおよび630nmバックグラウンドの吸光度をELISAプレート読み取り装置で測定した。すべての実験を四つ組で行い;対照を100に設定して、生存細胞の割合を平均±SDとして計算した。図6Aに示すように、ハロ-アミノ置換イミダゾール5bおよび6bは、一桁のナノモル範囲のIC50濃度の既知の参照化合物25fより、明確により細胞傷害性であり、コンブレタスタチンA-4耐性HT-29細胞、およびPgpを過剰発現するKB-V1細胞においてさえ細胞傷害性であった。MCF-7/Topo細胞においてのみ、著しくより活性が低かったが、それでも既知のイミダゾール25fよりは優れていた。対照的に、ジアミノ置換オキサゾール8aおよびそのイミダゾール対応物8eは、より細胞株特異的であり、多剤耐性細胞両方、すなわちKB-V1/VblPgpおよびMCF-7/TopoBCRPに対して、25fおよび5b/6bよりも優れた有効性を有した。これは、これらの化合物に異なるまたはさらなる作用様式が潜在的に存在することを匂わせる。さらに、図7に示すように、コンブレタスタチンA-4は、多剤耐性HT-29結腸癌細胞において、化合物5bおよび6bよりもより低い細胞傷害性を示す。したがって、化合物5bおよび6bは、invitroでこれらの癌細胞において薬剤耐性を克服することが可能である。化合物5b、6b、5fおよび6fならびに参照化合物25fWangらを、さらに一団の腫瘍細胞株H12.1生殖細胞腫瘍、1411HP生殖細胞腫瘍、A2780卵巣癌、HT29結腸癌、DLD1結腸癌、HCT8結腸癌において、SRB細胞傷害性アッセイに供した。図13に示すように、化合物5bおよび6bは、化合物25Fに比較した際、優れた活性を示し、そして化合物5fおよび6fに関しては、細胞傷害性のさらなる改善が観察された。本発明記載の式IIIの例示的化合物である化合物9a、9bおよび9c、ならびに参照化合物25fを、同様の方式で試験した。表1に示すように、化合物9a、9bおよび9cは、参照化合物25fに比較した際、非悪性細胞PtK-2オポッサム腎臓細胞およびNHDF線維芽細胞に対してよりも、腫瘍細胞L929線維芽細胞、KB-3-1子宮頸癌、およびPC-3前立腺癌に対して、より顕著でそして選択的な細胞傷害効果を示し、HUVEC細胞に対して改善された効果MICを示した。表1:L929線維芽細胞、KB-3-1子宮頸癌、PC-3前立腺癌、PtK-2オポッサム腎臓細胞およびNHDF線維芽細胞におけるIC50nM、ならびにHUVEC細胞における最小阻害濃度MICnM。実施例5:反応性酸素種ROS生成アッセイ腫瘍細胞における反応性酸素種ROSの生成は、DNA、脂質またはタンパク質などの細胞構成要素に重度の損傷を生じる、細胞ストレスの徴候である。比色ニトロブルー-テトラゾリウムNBTアッセイRookらJ.Immunol.Methods1985,82,161-167を用いて、参照化合物25fまたは本発明記載の化合物で処理したHL-60および518A2細胞において産生されるROSの量を評価した。518A2およびHL-60細胞を50μMの試験化合物に24時間曝露した後、未処理対照1に比較した、ホルマザンの吸光度パーセントから、ROS生成NBT減少を決定した。NBTアッセイのため、HL-60細胞0.5x106/mLを96ウェル組織培養プレート中にプレーティングし、そして37°Cで24時間インキュベーションした後、試験化合物を添加して最終濃度50μMを達成した。試験化合物での処理後、細胞のインキュベーション5CO2、95湿度、37°Cを24時間続けた。遠心分離によって細胞培地を除去した後、各ウェル中の細胞を100μLの0.1NBT中に再懸濁し、そしてプレートをインキュベーターに1時間入れた。還元されたNBTを100μl2MKOHおよび130μlDMSOで30分間、可溶化した。各ウェルに関して、ELISAプレート読み取り装置を用いて、630および405nmバックグラウンドで吸光度を測定した。接着性518A2細胞0.5x104/mLを、トリプシン処理後、96ウェル組織培養プレート中に植え付け、そして37°Cで24時間インキュベーションして、接着を可能にし、次いで同様に処理するが、NBTで4時間インキュベーションする前に培地を除去した。すべての実験を四つ組で行った。以下の結果を得た。示す値は、4回の独立の実験の平均±標準偏差に相当する。弱い細胞傷害性化合物25fは、低いROSレベルを導き、一方、例えば非常に細胞傷害性である本発明記載の化合物5bは、4.4のROSレベルを生じた。実施例6:ミトコンドリア膜アッセイミトコンドリア膜電位の変化を検出する、蛍光色素JC-1DesagerらJ.Cell.Biol.1999,144,891-901によって、518A2およびHL-60細胞におけるアポトーシス関連ミトコンドリア損傷の度合いを確認した。未処理対照100に比較した、5μMの試験化合物すなわち本発明記載の化合物または参照化合物25fに518A2およびHL-60細胞を72時間曝露した後の赤対緑の蛍光の比を、ミトコンドリア膜検出キットStratagene、米国カリフォルニア州ラホヤで決定した。値は、4回の独立の実験の平均±標準偏差に相当する。製造者の手順にしたがって、ミトコンドリア膜検出キットStratagene、米国カリフォルニア州ラホヤによって、ミトコンドリア膜電位の変化を決定した。5μMの試験化合物で72時間処理した後、細胞試料を400gで5分間遠心分離した。ペレットを500μLの希釈したJC-1溶液に再懸濁し、37°Cで15分間HL-60インキュベーションし、そして次いで再び400gで5分間遠心分離した。洗浄後、ペレットを100μLPBS中に再懸濁し、そして黒い96ウェルプレートのウェルに移した。赤λex=585nm、λem=590nmおよび緑λex=510nm、λem=527nm蛍光強度を測定し、そしてその比を計算した。やはり、試験化合物の影響は、HL-60白血病細胞において、より多様であり、そして特異的であった。ここでは、より細胞傷害性である化合物5bとのインキュベーション後、約65のミトコンドリアのみが損なわれず、一方、25fでの処理は、より多くのミトコンドリア74を損なわれないままにした。実施例7:TdT仲介性dUTPニック末端標識TUNELアッセイフルオレセインタグ化ヌクレオチドでDNA断片の3’-OH端を標識することによって、アポトーシスの検出を可能にするTUNELアッセイにおいて、化合物5b、6bおよび8aは、主にアポトーシス方式で、HL-60細胞において死を誘導する10μM薬剤と16時間インキュベーションした後、約60ことが見出された。ミトコンドリア膜電位の変化を検出する蛍光色素JC-1Desagerら,J.Cell.Biol.1999,144,891-901によって、HL-60細胞におけるアポトーシス関連ミトコンドリア損傷の度合いを確認した。より細胞傷害性である化合物5b~d、6b~d、および8a/eとのインキュベーション後、ミトコンドリアのうち約60のみが損なわれず、一方、参照化合物25fでの処理は、74のミトコンドリアを損なわれないままにした。化合物5b、6bまたは8aとのインキュベーション後、TUNELアッセイにおいて試験したHL-60細胞の顕微鏡画像を図8に示す。Jobmannによって記載されたTdT仲介dUTPニック末端標識TUNEL;Rocheアッセイの修飾法を用いたJobmann,M.ApoptosebeistruktureiienHerzmuskelerkrankungen.Ph.D.Thesis,UniversityMarburg,Germany2002,31。HL-60細胞を試験化合物と16時間インキュベーションし、3x106細胞のアリコットを抜き取り、そして200μLPBS中で3回洗浄/遠心分離した。PBS中の2ホルマリンの新鮮に調製した溶液200μL中で懸濁することによって、細胞を室温で10分間固定した。2x200μLPBSで洗浄した後、細胞懸濁物10μLを顕微鏡スライド上に適用し、そして室温で風乾した。PBSで5分間覆い、そして氷上で、0.1クエン酸ナトリウム中の0.1TritonX-100の溶液で2分間処理した。PBSで2回洗浄した後、1μLTUNEL酵素溶液および9μLTUNEL標識溶液からなる、10μLの新鮮に調製したTUNEL反応混合物10μLを細胞上に滴下し、これを次いで覆い、そして暗所で、37°C45分間インキュベーションした5CO2、95湿度。細胞をPBSで3回洗浄し、そして次いで450~500nmの励起波長で、蛍光顕微鏡によって分析した。300細胞に関してアポトーシス性TUNEL陽性緑色染色細胞の割合を計数し、そして計算し、そして3回の独立の実験の平均±標準偏差として表した。実施例8:CAMアッセイCAMアッセイを用いて、本発明の化合物を抗血管形成および血管系破壊特性に関して試験した。この試験において、受精ニワトリ胚の血管系をモデルとして用いるWiltingら,Anat.Embryol.1991,183,259-271。産卵後の受精ニワトリ卵を近くの農場から直接得て、36~38°Cの温度、および60の相対湿度でインキュベーションした。成長中、卵を傾斜した位置に保持し、そして殻に付着するのを回避するため、ときどき回転させた。4日後、カップ上部上に薄いプラスチックホイルを固定することによって生成した腔に、各胚を移し、そして覆った。気嚢がある平らな端を開け、そして中身を滑らせて出すことによって、これを行った。そこで、最初の血管が可視になるまで、増殖をさらに2~4日続けた。次いで、10nmolの試験しようとする物質1DMFを含む10μLのPBS中を胚血管上に直接適用した。参照としてPBSを用いた。最後に、インキュベーションをさらに最長3日間続けたDuganら,Anat.Rec.1991,229,125-128;Fisher,Testedstudiesforlaboratoryteaching1993,5,105-115。図9において、陰性対照PBSに比較した胚性血管の発展に対する、化合物CA-4参照および5bの影響を示す。CA-4同様、化合物5bは、処置24時間以内に劇的な血管収縮を、そして3日以内に血管系の完全な崩壊を導いた。実施例9:チューブ形成アッセイ本発明記載の化合物の抗血管新生特性をさらに評価するため、マトリジェル上のHUVEC細胞における毛細管チューブ形成に対する、本発明記載の化合物5b、6bおよび8a、ならびに参照化合物25fWangら,J.Med.Chem.2002,45,1697-1711の影響を決定した使用した化合物の構造を実施例4に示す。35μLの培地:マトリジェル1:1を96ウェルプレートのウェル内に添加し、そして37°Cで30分間インキュベーションした。トリプシン処理したHUVEC細胞懸濁物を800,000細胞/mLに設定した。別の96ウェルプレートにおいて、25μLの化合物ストックを25μLの培地で連続希釈した。25μLの化合物希釈および25μLの細胞懸濁物を、マトリジェルでコーティングした96ウェルプレートに添加し、そして細胞を一晩インキュベーションした。陰性対照として、化合物希釈の代わりにメタノールを用いた。図14にもまた示すように、化合物6bおよび8aは、非常に低濃度7.72ng/mLでHUVEC細胞によるチューブ形成の顕著な阻害を示し、一方、化合物5bは、この濃度では対応する強い阻害を生じなかった。化合物6bおよび8aは、はるかにより高い濃度130ng/mLでチューブ形成を阻害する既知の化合物25fよりも、明らかにより活性であった。実施例10:ハイコンテンツアッセイPtK-2細胞における化合物6bおよび8aの顕微鏡に基づく自動化クラスター分析ハイコンテンツ分析、HCAによって、化合物6bに関しては既知のチューブリン結合剤ビンブラスチンと、そして化合物8aに関しては既知のPI3-キナーゼ阻害剤LY294002との緊密な関係が明らかになった。結果を図15に示す。装置:ImageXpressMicroIXM高速レーザーオートフォーカスデジタルCCDカメラ300ワットキセノンアークランプフィルターセット-DAPI-FITC-TRITC-テキサスレッドニコン対物レンズ-4XPlanApo、NA0、20-10XSFluor、NA0、50-20XSFluor、NA0、75-40XPlanApo、NA0、95-60XPlanApo、NA0、85ソフトウェア-MetaXpress-AcuityXpressパラメータ色素-/抗体アッセイ:>50、DAPIW1、FITCW2およびTRITCW3染色およびフィルターを用いて、モジュール、例えばMWCSモジュールに構成MWCSモジュールの説明:画像に基づく分析:総細胞、陽性W2/W3、スコアリングプロファイル1--/12-/1-3/123。波長1および2のみで染色されて見えるが3では染色されていない細胞の絶対数12-。細胞に基づく分析:総面積核の面積、染色面積W1/W2/W3個々の色素に関する染色面積、陽性W2/W3各波長での染色細胞の絶対数;平均/積分強度W1/W2/W3参照化合物:62細胞株:PtK2非悪性、KB-3-1子宮頸、A-498腎臓癌"