骨関節症治療の必要のある対象に、Gタンパク質結合レセプターのインヒビターを有効量投与する工程を含む、該治療の方法、ここで、該インヒビターは、Gタンパク質結合レセプターのアンタゴニストであり、実質的にアゴニスト活性はなく、そして式Iの環状ペプチドまたはペプチド疑似化合物である、化合物である、ここで、AはH、アルキル、アリール、NH2、NHアルキル、N2、NHアリール、NHアシル、NHベンゾイル、NHSO3、NHSO2アルキル、NHSO2アリール、OH、Oアルキル、またはOアリールでありBは、アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはインドール基またはDまたはLアミノ酸の側鎖であるが、グリシン、Dフェニルアラニン、Lホモフェニルアラニン、Lトリプトファン、Lホモトリプトファン、Lチロシン、またはLホモチロシンの側鎖ではなくCは、D、Lまたはホモアミノ酸の側鎖であるが、イソロイシン、フェニルアラニン、またはシクロヘキシルアラニンの側鎖ではなくDは、中性Dアミノ酸の側鎖であるが、グリシンまたはDアラニンの側鎖、大きな平面的側鎖、または大きな荷電性側鎖ではなくEは、大きな置換基であるが、Dトリプトファン、LNメチルトリプトファン、Lホモフェニルアラニン、L2ナフチルLテトラヒドロイソキノリン、Lシクロヘキシルアラニン、Dロイシン、Lフルオレニルアラニン、またはLヒスチジンの側鎖ではなくFは、Lアルギニン、Lホモアルギニン、Lシトルリン、またはLカナバニンの側鎖、またはそれらのバイオイソスターでありおよびXは、nNHまたはnS2O3O34CH2COCHRNHまたはCH2CHCOCHRNH、化合物33、化合物60または化合物45である、請求項13の方法。インヒビターが、骨関節症の治療用の1以上の他の医薬と共に使用される、請求項1から14の何れかの方法。骨関節症の治療用の医薬の製造における、請求項1から14の何れかの化合物の使用。発明の要約C5aレセプターの特異的インヒビターはイヌで誘導した骨関節症のモデルにおいて損傷の徴候を改善することができることを我々は初めて開示する。これは、骨関節症のモデルにおいて病状の調整に使用する補体系のインヒビターのケースについての最初の報告である。第一の態様では、本発明は、骨関節症治療の必要の有る対象に、Gタンパク質結合レセプターのインヒビターを有効量投与する工程を含む、該治療の方法を提供する。好ましくは、該インヒビターは、Gタンパク質結合レセプターのアンタゴニストであり、実質的にアゴニスト活性はなく、そして式Iの環状ペプチドまたはペプチド疑似化合物である、化合物である、ここで、AはH、アルキル、アリール、NH2、NHアルキル、N2、NHアリール、NHアシル、NHベンゾイル、NHSO3、NHSO2アルキル、NHSO2アリール、OH、Oアルキル、またはOアリールでありBは、アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはインドール基またはLフェニルアラニンまたはLフェニルグリシンのようなDまたはLアミノ酸の側鎖であるが、グリシン、Dフェニルアラニン、Lホモフェニルアラニン、Lトリプトファン、Lホモトリプトファン、Lチロシン、またはLホモチロシンの側鎖ではなく;Cは、グリシン、アラニン、ロイシン、バリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、またはチオプロリンのようなD、Lまたはホモアミノ酸の側鎖のような小さな置換基であるが、好ましくはイソロイシン、フェニルアラニン、またはシクロヘキシルアラニンのような大きな置換基ではなく;Dは、Dロイシン、Dホモロイシン、Dシクロヘキシルアラニン、Dホモシクロヘキシルアラニン、Dバリン、Dノルロイシン、Dホモノルロイシン、Dフェニルアラニン、Dテトラヒドロイソキノリン、Dグルタミン、Dグルタミン酸、またはDチロシンのような中性Dアミノ酸の側鎖であるが、好ましくは、グリシンまたはDアラニンの側鎖のような小さな置換基、Dトリプトファンのような大きな平面的側鎖、またはDアルギニンまたはDリシンのような大きな荷電性側鎖ではなく;Eは、Lフェニルアラニン、LトリプトファンおよびLホモトリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸の側鎖のような大きな置換基であるか、またはL1ナフチルまたはL3ベンゾチエニルアラニンであるが、Dトリプトファン、LNメチルトリプトファン、Lホモフェニルアラニン、L2ナフチルLテトラヒドロイソキノリン、Lシクロヘキシルアラニン、Dロイシン、Lフルオレニルアラニン、またはLヒスチジンの側鎖ではなく;FはLアルギニン、Lホモアルギニン、Lシトルリン、またはLカナバニンの側鎖、またはそれらのバイオイソスターであり、すなわち、末端グアニジンまたは尿素基が保持されている側鎖であるが、炭素バックボーンは、異なる構造を有する基で置換され、それによって側鎖は、親基と同じ方法で標的タンパク質と全体的に反応し;およびXはnNHまたはnS2O3O34CH2COCHRNHまたはCH2CHCOCHRNHである。Cでは、ヒドロキシプロリンおよびチオプロリンのシス型およびトランス型の両方を使用し得る。好ましくは、Aは、アセトアミド基、アミノメチル基、または置換または非置換のスルフォンアミド基である。好ましくは、Aは、置換スルフォンアミドである場合、置換基は、1から6、好ましくは1から4炭素原子のアルキル鎖、またはフェニルもしくはトルイル基である。特に好ましい実施態様では、化合物はC5aRに対するアンタゴニスト活性を有しており、C5aアゴニスト活性は有していない。化合物は、好ましくは、以下に限らないが、ヒト多形核白血球およびヒトマクロファージを含む、ヒトおよび哺乳類細胞上のC5aレセプターのアンタゴニストである。該化合物は、好ましくは、C5aレセプターに強力におよび選択的に結合し、より好ましくは僅かなマイクロモル濃度で強力なアンタゴニスト活性を有する。またより好ましくは、該化合物は、レセプター親和性IC5025μMおよびアンタゴニスト効力IC501μMを有する。最も好ましくは、該化合物は、仮出願番号PCTAU0201427に記載の化合物1から6、10から15、17、19、20、22、25、26、28、30、31、33から37、39から45、47から50、52から58および60から70からなる群から選択される。特に好ましい実施態様では、該化合物は、本明細書に記載のPMX53、化合物33、化合物60または化合物45である。第二の態様では、本発明は、骨関節症の治療用の医薬の製造における、上記のような化合物の使用を提供する。インヒビターは、骨関節症の治療用の1以上の他の薬剤と共に使用し得、その薬剤には、以下に限らないが、アスピリンのような鎮痛薬、プレドニゾロンのようなコルチコステロイド、抗炎症剤、ナプロキセンまたはケトプロフェンのような非ステロイド抗炎症剤を含む、またはCelebrex、Vioxx、Bextraまたはエテロコキシブ、メロキシカム、カルプロフェンなどのようなCOXIIインヒビターが含まれる。骨関節症の治療に使用される他のものには、グリコサミノグリカン、ペントサンポリサルフェート、エイコサペンタエン酸、オメガ3脂肪酸、硫酸コンドロイチンおよびグルコサミン、およびヒアルロン酸の関節内注射が含まれる。本発明の組成物は、経口的、非経口的、吸入的、鼻腔内的、直腸的または経皮的な使用用に製剤され得るが、経口的、注射可能なまたは経皮的な製剤が好ましい。任意の所望の経路による投与に適当な製剤は、例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacyVolII2000ARGennaroWilliamsWilkinsPennsylvaniaのような既知のテキストブックを参照することにより、標準的な方法で調製し得る。本発明は、何れかの特定の動物または種の治療に制限されるものでは全くないが、本発明の方法はヒトの治療に有用であり、また、獣医的な治療、特にネコ、イヌおよびトリのようなコンパニオンアニマル、ウシ、ウマ、家禽およびヒツジのような家畜、ヒト以外の霊長類、広範なウシ科、ネコ科、有蹄動物、イヌ科を含む動物園の動物の治療に有用であろうと特に予想される。該化合物は、任意の適当な用量で、任意の適当な経路により投与され得る。経口的、非経口的または局所的投与が好ましい。これらの経路はより便利がよく受け入れやすいからである。本発明の化合物の全てとは言えないまでもその殆どは、消化管、血液、肺または細胞内酵素のような代謝酵素の存在下で安定であろうと予想される。その安定性は、当業者に既知の通常の方法により容易に試験され得る。有効な用量は、治療する病状の特性、および各治療において年齢、体重、および健康状態に依存する。これは、担当する医師または獣医師の考えしだいであろう。適当な用量レベルは、当分野に既知の方法を用い、トライアルアンドエラー実験により容易に決定し得る。本発明の詳細な説明この発明は、本明細書に記載の特定の材料および方法に限られるものでないことは明らかに理解される。これらは、変化し得るためである。また、本明細書で使用する用語は特定の実施態様のみを記載することを意図していることが理解され、本発明の範囲を限定することを目的とするものではなく、それは、特許請求の範囲によってのみ制限される。特許請求の範囲においておよび本発明の前述の記載において、用語または必要な意味を表すために文脈上、他が必要な場合を除き、含むという語または含むまたは含んでいるのような変形型は、包括的な意味で使用し、すなわち、記載する特徴の存在を特定するために使用するが、本発明の種々の態様において更なる特徴の存在または付加を排除するものではない。本明細書で使用するとき、単数形ある、ある、およびそのは、文脈上、他を示さない限り、複数形をも示す。そのため、例えば、酵素という言及には複数形のその酵素をも含み、アミノ酸という言及には1以上のアミノ酸を示す。特記しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者が通常理解すると同じ意味を有する。本明細書に記載の材料および方法と類似または均等の任意の材料および方法を用い、本発明を実施または試験し得、その好ましい材料および方法は以下に記載する。用語PMX53および3D53は同義であり、環状ペプチドAcFOPdChaWRである。本明細書で使用する略語は以下の通りである:DChaDシクロヘキシルアミンLPSリポ多糖類PMN多形核顆粒球rpHPLC逆相高速液体クロマトグラフィーTFAトリフルオロ酢酸CitシトルリンdChaDシクロヘキシルアミンDPheDフェニルアラニンip腹膜内iv静脈内LPSリポ多糖類PMN多形核顆粒球PMSFフェニルメチルスルホニルフルオライドsc皮下本明細書では、通常、一文字表記および三文字表記のコードを用い、アミノ酸を表す。この明細書の目的のため、用語アルキルは、直鎖状、分枝状、または環状の、1から6、好ましくは1から4炭素の置換または非置換のアルキル鎖を意味する。最も好ましくは、アルキル基はメチル基である。用語アシルは、1から6、好ましくは1から4炭素原子の置換または非置換のアシルを意味する。最も好ましくは、アシル基はアセチルである。用語アリールは、置換または非置換のホモ環またはヘテロ環アリール基を意味すると理解され、その環は好ましくは5から6員環である。通常アミノ酸は、グリシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、システイン、メチオニン、アルギニン、リジン、プロリン、セリン、トレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択されるLアミノ酸である。希なアミノ酸には、以下に限らないが、Dアミノ酸、ホモアミノ酸、Nアルキルアミノ酸、デヒドロアミノ酸、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファン以外の芳香族性アミノ酸、オルト、メタまたはパラアミノ安息香酸、オルニチン、シトルリン、カナバニン、ノルロイシン、γグルタミン酸、アミノ酪酸、Lフルオレニルアラニン、L3ベンゾチエニルアラニン、およびαα二置換アミノ酸が含まれる。一般的に、用語治療する、治療などは、対象、組織または細胞に影響し、望ましい薬理学的および/または生理学的効果を得ることを意味するのに使用する。その効果は、疾患またはその徴候または症状の完全なまたは部分的な阻止という点で予防であり得る。本明細書で使用の治療をするとは、脊椎動物、哺乳類、特にヒトの疾患のあらゆる治療または予防を意味し、疾患にかかりやすいかもしれないが、まだその疾患を有するとは診断されていない患者において疾患が生ずるのを予防すること;疾患を抑制すること、すなわち、その進行を停止させること;または疾患の影響を緩和または改善すること、すなわち、疾患の影響を緩解すること、を含む。本発明は、疾患の改善に有用な種々の医薬組成物の使用を含む。本発明のある実施態様による医薬組成物は、式Iの化合物、類似体、それらの誘導体または塩、および1以上の医薬的作用剤、または式Iの化合物および1以上の医薬的作用剤を、対象への投与に適当な形態に組み合わせた混合物を提供することにより調製される。しばしば用いられる担体または補助剤には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロースおよびその誘導体、動物油および植物油、ポリエチレングリコール、および滅菌水、アルコール、グリセリンおよび多価アルコールのような溶媒が含まれる。静脈のビヒクルには、液体および栄養素の補充物が含まれる。保存料には、抗菌剤、抗酸化剤、キレート化剤および不活性ガスが含まれる。他の医薬的に許容される担体には、例えば、RemingtonspharmaceuticalSciences20thedWilliamsWilkinsandTheBritishNationalFormulary43rdedに記載のような塩、保存料、緩衝剤などを含む水溶液、非毒性賦形剤が含まれる。医薬組成物の種々のコンポーネントのpHおよび正確な濃度は、当分野に通常の技術により調整される。GoodmanandGilmansThePharmacologicalBasisforTherapeutics参照。医薬組成物は、好ましくは、用量単位で調製および投与される。固体用量単位には、錠剤、カプセルおよび坐薬が含まれる。化合物の機能、投与方法、異常の性質および重篤度、対象の年齢および体重に依存する患者の治療の場合、種々の日用量が用いられ得る。しかしながら、特定の状況下では、より高いまたはより低い日用量が適当となり得る。その日用量の投与は、各用量単位あるいは幾種かのより少量の用量単位型での単回投与により、およびまた、特定の間隔での、細かく別けた用量の複数回投与により、それら両方により行われ得る。本発明による医薬組成物は、治療的に有効な量で局所的または全身的に投与され得る。この使用に有効な量は、もちろん、疾患の重篤度および患者の体重および全身状態に依存する。典型的に、インビトロで使用する用量により、医薬組成物のインシトゥ投与に有用な量での有用な教示が得られ得、動物モデルを使用し、細胞毒性の副作用の処置に有効な用量を決定し得る。例えば、LangerScience2491527に、種々の検討が為されている。経口的使用用の製剤は、固いゼラチンカプセル型であり得、その有効成分は、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合する。それらはまた、柔らかいゼラチンカプセル型であり得、その有効成分は、水またはピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブオイルのような油媒体と混合する。水性懸濁液は、通常、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物中に有効物質を含む。その賦形剤は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムのような懸濁剤;分散剤または湿潤剤であり得、それらは、レシチンのような天然に生ずるホスファチド;脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン;長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール;ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分的なエステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、または脂肪酸およびヘキシトール無水物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートから得られる部分的なエステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であり得る。医薬組成物は、滅菌した注射可能な水性または油性の懸濁液型であり得る。この懸濁液は、上記のような適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる既知の方法により製剤し得る。滅菌注射可能製剤はまた、例えば、13ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に許容される希釈液または溶媒中の、滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。用いられ得、許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油が、通常、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む何れかの刺激性の低い固定油を用い得る。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能な製剤中に使用し得る。式Iの化合物はまた、小さな1枚膜ベシクル、大きな1枚膜ベシクル、および多重層ベシクルのようなリポソーム輸送システム型で投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成され得る。本発明の式Iの化合物の用量レベルは、通常、体重kgあたり約05mgから約20mgのオーダー、好ましくは1日あたり体重kgあたり約05mgから約10mgの間の用量範囲である。単一用量を作成するための担体物質と組合せ得る有効成分の量は、治療する宿主および特定の投与形態により変化する。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする製剤は、担体物質を適当なおよび通常の量を含み、有効化合物を約5mgから1g含み得る。用量単位型は、一般的に、有効成分を約5mgから500mgの範囲で含むであろう。しかし、任意の特定の患者での特定の用量レベルは、用いる特定化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄の速度、薬物の組合せおよび治療を行う特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存するであろうと理解される。加えて、幾つかの本発明の化合物は水または通常の有機溶媒とともに溶媒和化合物を形成し得る。その溶媒和化合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物は、更に他の治療化合物と組み合わされて、効力のある組合せを提供し得る。その組合せには、本発明の式Iの化合物の活性が喪失しない限り、医薬的に有効な製剤の、任意の化学的融和性の組合せが含まれることを意図する。本発明の化合物の評価では、骨関節症の治療の効力の通常の測定が使用され得る。例えば、通常用いる主要な効力評価項目には、WesternOntarioandMcMastersUniversityOsteoarthritisIndexPainsubscale、PatientGlobalAssessmentofResponsetoTherapy、InvestigatorGlobalAssessmentofDiseaseStatus、McGillpainquestionnaire、ModifiedStanfordHealthAssessmentQuestionnaire、HealthAssessmentQuestionnaireおよびKellgrenLawrenceradiographicgradingが含まれる。それらの方法はまた、コラーゲン分解物の検出のようなバイオマーカー、またはアグリカンフラグメントを用いる骨関節症の進行のモニタリングに利用可能である。一般的な方法式Iの環状ペプチド化合物は、先の我々の出願、出願番号PCTAU9800490およびPCTAU0201427に詳細に記載する方法により調製される。他の合成方法は、オーストラリア仮出願番号2003902743に記載している。これらの明細書の開示は全て引用により本明細書に含める。本発明は、化合物AcFOPdChaWRに関して特に開示しているが、本発明はその化合物に限定しないことが明らかに理解されるだろう。国際特許出願、出願番号PCTAU9800490に開示の化合物16、17、20、28、30、31、36および44、およびオーストラリア仮出願、出願番号PCTAU0201427で最初に開示した化合物1012、14、15、25、33、35、40、45、48、52、58、60、66および6870は、ヒト好中球のC5aレセプターに対して測定できるほどのアンタゴニスト効力を有する。PMX53およびPCTAU0201427の化合物33、45および60は最も好ましい。今までのところ、試験した式Iの化合物は全て、およそ同様の薬理学的活性を有しているが、各化合物の物理化学的性質、効力およびバイオアベイラビリティーは、特定の置換基によって幾分変化することが判った。以下の一般的試験は、Gタンパク質結合レセプター、および特にC5aレセプターの候補インヒビターの最初のスクリーニングに使用し得る。レセプター結合アッセイアッセイは、50mMHEPES、1mMCaCl2、5mMMgCl2、05ウシ血清アルブミン、01バシトラシンおよび100μMフェニルメチルスルホニルフルオリドの緩衝液を用い、先に記載したように単離した新しいヒトPMNで行う。4°Cで行ったアッセイでは、緩衝液、非標識ヒト組み換えC5aまたはペプチド、HunterBolton標識125IC5aおよびPMNを、最終体積200μLウェルのMilliporeMultiscreenアッセイプレートに連続的に加える。4°Cで60分間のインキュベーション後、サンプルを濾過し、プレートを緩衝液で一度洗浄する。フィルターを乾燥させ、穴を開け、LKBガンマカウンターでカウントする。非特異的な結合は、全結合の1015を典型的に生ずる1mMペプチドまたは100nMC5aの包含により評価した。データは、非線形回帰およびDunnett事後試験による統計値を用い分析する。アンタゴニスト作用のミエロペルオキシダーゼ放出アッセイ細胞は、先に記載のように単離し、サイトカラシンBと共にインキュベーションする。015ゼラチンおよびペプチドを含むハンクス平衡塩溶液を96ウェルプレートに追加し、その後、25μL細胞を加える。C5aに対抗する、それぞれのペプチドの能力を評価するために、それぞれのペプチドと共に細胞を5分間37°Cでインキュベーションし、その後、C5aを添加し、更に5分間インキュベーションする。次いで、リン酸ナトリウム50μLを各ウェルに添加し、そのプレートを室温に冷却し、等量のジメトキシベンジジンおよびH2O2の新しい混合物25μLを各ウェルに添加する。反応は、2アジドナトリウムを加え10分で終了する。吸光度は、コントロール値で校正したBioscan450プレートリーダーで、450nmで測定し、非線形回帰により分析する。本発明は、以下の一般的な方法および実験例のみに言及して記載する。実施例1ラットの逆受身アルチュス反応腹膜の逆受身アルチュス反応は先に記載のように誘導し、そしてラットの一群を前処理し、その後、経口強制飼養によりAcFOPdChaWRを有する抗体を腹膜に沈着させるか、または適当な経口ビヒクルを調節し、30分後抗体に沈着させる。メスWistarラットをケタミンおよびキシラジンで麻酔した。ラットの側面表面の毛を注意深く剃り、各側面表面の5カ所をわかりやすいように輪郭を描いた。逆受身アルチュス反応は、Evansblue、トリ卵白アルブミンを大腿深静脈に注射し、10分後抗体を注射することにより皮膚部位で誘導させた。ウサギ抗トリ卵白アルブミンを、ラットの各側面表面上の皮膚部分2カ所に2度注射し、ラットあたり注射部位は合計10とした。ラットをヒーティングパッド上に置き、血液サンプルを定期的に回収する4時間の治療期間にわたり麻酔を持続させた。血液は、氷上で自然にクロットとなり、血清サンプルを回収し、20°Cで保存した。皮膚のアルチュス反応の誘導から4時間後、麻酔したラットを安楽死させ、それぞれのアルチュス反応部位から皮膚10mm2を回収した。皮膚サンプルは、ヘマトキシリンおよびエオシン染色を用いる組織学的分析の少なくとも10日前は10緩衝性ホルマリン中に保存した。更に、皮膚サンプルの第二のセットは、ホルムアミド1mL中に一夜おき、皮膚中への血清漏洩の指標としてEvansblue抽出物の吸光度を650nmで測定した。図1は、静脈的に、経口的にまたは局所的にAcFOPdChaWRで前処理後、0400μg部位1でウサギ抗トリ卵白アルブミンを皮内注射後の皮膚パンチ抽出物の光学密度を示す。データは、血漿吸収の割合を650nmの吸光度で示す。平均値±SEMである。は、アルチュス反応の対照値と比べると、P値10日間、10緩衝性ホルマリン中に保存した。次いで、膝を蒸留水でリンスし、21日間、脱石灰のためにEDTA溶液の飽和溶液中におき、その後、パラフィンワックス中に包埋させた。膝組織サンプルは、実施例1に記載のような標準的な組織学的な技術を用い作成し、ヘマトキシリンおよびエオシン染色を用い染色した。組織スライドをブラインド法で分析した。組織切片は04でスコアした。スコア0は異常がないことを示し、スコアの上昇は、滑液の細胞増殖、炎症細胞の侵入、軟骨破壊および出血を示す。骨の顕著な糜爛が見られるサンプルはなかった。サンプルは、ELISA分析の日に解凍し、血清または関節内洗浄液のTNFαおよびIL6濃度を、実施例1に記載のようにELISAを用い、標準曲線から測定した。図4は、日2から14に、経口的に与えたAcFOPdChaWRによる、関節炎の右膝関節の腫れの抑制を示し、図5は、関節洗浄液における右膝関節のTNFαおよびIL6レベルの抑制を示す。未処置とは、AcFOPdChaWRで処置していないが、感作後、右膝を抗原でチャレンジした動物である。実施例3イヌで誘発した骨関節症におけるPMX53の効果4匹の健康なイヌを、安楽死させる予定のポンド犬の一群から得た。そのイヌたちを、実験開始前に、7日間、実験の犬小屋に慣らした。イヌは個々に入れ、乾燥ドッグフード、缶入りのドッグフードおよび生の骨を混ぜ合わせたものを与えた。実験中、一日二回、10分間、歩かせた。そのイヌたちの年齢および性別は以下の通りである。Dog2オスの牧羊犬Dog3メスの牧羊犬Dog4メスの、ブルテリアと牧羊犬の雑種Dog5メスのホイペット雑種PMX53は、UniversityofQueenslandのInstituteofMolecularBioscienceで合成した。その薬物は、通常の生理食塩水中の30ポリエチレングリコール400に溶解した。その溶液は、濃度3mgmlとした。プラシーボビヒクルは、生理食塩水中の30PEG400であった。処理は全て濾過で滅菌し、4°Cで保存した。そのイヌたちに、1ml10kg体重の用量の割合で薬物またはプラシーボを与えた。その処置は、ランダムな方法でイヌに行った。薬物のコンテナーに印を付けた。歩行をスコアする観察者に、それぞれのイヌに行った処置が判らないようにするためである。左膝関節の十字靱帯は、経験豊かなスペシャリストである外科医が外科的に切開した。皮膚の切開はおよそ2cm長であった。そのイヌたちに手術後の痛みを除く処置を行った。外科手術の24時間後、イヌたちは全て足を引きずって歩いた。1日後、更なる鎮痛治療は必要ないように思われた。イヌたちは全て、上記の手順によく耐えた。薬物を、一日に一度、頸の背部の弛緩性皮膚に皮下注射した。注射する際の薬物およびプラシーボは僅かに不快の要因となったが、注射と同時に餌を与えることによりイヌたちの気を容易にまぎらせた。一日に二度、イヌたちに歩かせて、跛行の評価をした。そのスコアリングは少なくとも2人で行った。図6aに示すように、プラシーボで処置したイヌたちでは、手術後10から13日で歩行に改善が見られた。これは創傷の自然回復であると考えられた。そのイヌたちは完全に正常となることはなかった。対照のイヌとは対照的に、薬物治療したイヌでは、図6bに示すように処置してから46日後、跛行の程度に改善が見られた。すなわち、対照のイヌよりも早かった。そのイヌたちは、翌三週間、試験の最後まで、改善した歩行が持続した。これらのうち2匹のイヌは、試験の最後には、比較的正常となった。イヌたちは、日28に安楽死させた。すべてのイヌで、左膝の腹側の十字靱帯が完全に破壊されており、関節嚢は肥大し、左膝の滑液体積は増大していた。冒された全ての関節で滑膜に付着するフィブリンのタグがあった。dog2およびdog4で穏やかな軟骨の糜爛があった。注射部位に異常は見られなかった。関節は、手術前および死後、X線照射した。何れの時点も、顕著な骨の損傷は見られなかった。手術前および日28に、生化学および血液学検査のために血液を回収した。何れの時点でも、何れのイヌにも異常は見られなかった。関節の組織病理により、薬物治療のイヌでは、関節炎の対照のイヌと比べて滑膜の肥大は減少し、繊維症は緩和することが判った。これは図7に示している。臨床的な印象では、薬物により、イヌの歩行能力は明らかに改善した。手術後および治療の開始からおよそ1週間で、薬物治療したイヌは、冒された脚で力強く歩いた。これら両方のイヌでは、2匹のプラシーボ処置のイヌよりも低い開始スコアを有していたことに注目すべきである。プラシーボ処置したイヌはゆっくりと改善し、それによって、4週までには、試験の開始時よりも跛行は顕著に穏やかになった。これは、臨床実践の観察と一致する十字靱帯が破壊された小動物では、しばしば手術することなく回復する。実施例4関節炎のイヌにおけるPMX53の臨床試験骨関節症を有するイヌにおけるPMX53の効果に関する臨床試験を行った。幾つかの動物は、VeterinarySchool、UniversityofQueenslandのSmallAnimalClinicでPMX53処置をし、発明者のうちの一人はまた、PMX53を用い、彼自身のイヌを治療した。我々は、利用できる薬物が少量であるという制限を受けた。そのため、イヌたちには、PMX53を経口的か、または低用量の皮下注射で投与した。薬物の単回経口投与は、最も酷い場合であっても、少なくとも34日間、有効であるように思われた。1度の注射の効果は数週間持続する。12ヶ月間までの治療で、副作用は観察されなかった。個々のケースについて以下に列挙する。ケース115歳の藍色の牧羊犬は、4年間、跛行および朝のこわばりの病歴を有しており、通常の臨床基準で骨関節症であると診断されていた。骨関節症の関係する原因には、前脚の骨折およびイヌの高齢があった。跛行が見られてから最初の3年間、そのイヌは一日一度、関節炎が酷いときには一日に二度、セロリーの種子で治療した。この治療で、跛行は顕著に減少した。イヌに、跛行の顕著な悪化が見られたときの2002年10月にPMX53治療を開始した。その時、イヌは14歳と10ヶ月であった。PMX53は、最初、一日に一度、1mgkgで経口投与し、次いで、1週間、一日に一度03mgkgで皮下注射した。この時点で、セロリーの種子は停止した。経口および皮下、両方の治療後の改善は顕著であった。朝のこわばりの見られなかったイヌは、走り、遊び回ることができ、様子に劇的な改善が見られた。イヌは、より餌に興味を持ち、生活の質が向上したように思えた。関節の可動範囲は改善しなかったが、動かす際に関節の痛みはなかった。注射の頻度を週に一度に減らしたが、数週間の後、必要なとき、すなわち、イヌに跛行が見られ始めたときに、注射をすればよいことが判った。2003年10月までに、その動物は12ヶ月間注射を受けつづけた。現在、投与の頻度は、4~6週間毎に一度である。PMX53の注射後24時間以内に病状は非常に顕著に改善する。明白な副作用は無かった。ケース2およそ4歳のロットワイラーのメスの、種々の整形外科的な病状を治療した。そのイヌは、遺伝的で先天的な股関節形成異常症用の両側三重楔骨切り術を受け、一方の膝関節の破壊された十字靱帯は回復し、他方の破壊された十字靱帯は回復しなかった。股関節形成異常症は、関節の骨関節症を生ずる、股関節の寛骨臼の先天性形成異常である。これらの病状は、多くの関節で、変形性関節疾患を生ずることとなった。動物は非常に脚を引きずって歩き、NSAIDによる薬物療法を続ける必要があった。イヌは、PMX53で、4週間、最初は経口で1mgkgで処置し、次いで、一日に一度、PMX53を注射した。イヌの飼い主は、毎日、跛行の程度をスコアした。跛行は改善しなかったが、飼い主からの報告によると、そのイヌの様子が顕著に改善され、家の他のイヌと一緒に遊び始めたということであった。このケースでは、遺伝的で先天的な股関節形成異常症および靱帯断裂の両方から生ずる、関節の酷い構造的変化が跛行の原因であるが、PMX53治療は痛みを緩和し、イヌの健康を向上するすると考えられた。PMX53の利用に限界があるため、その薬物による処置は6週間後に中止した。ケース3牧羊犬は、子犬のとき、薬の効かない自己免疫性関節炎を患っており、そのイヌには、多くの関節に骨関節炎性の変化が残ることとなった。そのイヌは、痛みを調節するためNSAID治療中であり、その病状は悪化した。2003年1月にPMX53を、そのイヌに開始した。その投薬計画は、1月後、必要に応じて、皮下注射に変更した。このイヌは治療に非常によく応答し、PMX53を用いたためNSAIDは用いなかった。そのイヌは、現在、飼い主がそのイヌの病状悪化に気付いたとき、1から2週間毎にPMX53を注射している。9ヶ月の治療後、副作用はなかった。獣医師である飼い主は、PMX53は、イヌの骨関節症のための商業上利用可能などんな治療よりも優れていると考えている。ケース4コッカースパニエルは、イヌではあまり見られない病状であるリュウマチ様関節炎であると診断された。これは、積極的なコルチコステロイド治療が必要な酷い多発性関節炎として現れる。2003年1月では、そのイヌは、PMX53で開始した。イヌがPMX53のみで保ち得るかどうか調べるために、プレドニゾロン治療は6ヶ月かけてゆっくりと減少させた。週に一度のPMX53では、臨床の徴候を完全にコントロールすることはできなかった。週に一度、PMX53と共にプレドニゾロンをイヌに投与すると、良好な結果が得られた。積極的である場合、PMX53による有効な疾患処置は、コルチコステロイドの投与で可能であり、それによって、実質的に緩和され、非常に望ましい結果となった。そのイヌはPMX53で治療し続け、プレドニゾロンの用量は減少した。実施例5ラットにおける薬効の比較それぞれのラットの一方の十字靱帯を外科的に切断し、膝関節に骨関節症炎を生じさせた。対側の膝関節は治療せず、対照として用いる。一旦、その病状が明らかに生じると、その動物をグループに分け、それぞれのグループを28日間、PMX53、メロキシカム、硫酸コンドロイチンまたはペントサンポリサルフェートで治療した。コンパレーター治療は、イヌの変形性関節疾患を治療するために、獣医学の実施で通常使用されるものである。疾患の進行および薬物治療の効果は、動物の歩行をスコアし、関節の腫れを測定し、そして滑液および血漿のサイトカインTNFαのレベルを測定することにより、測定する。ラットは、実験の開始後8週間で安楽死させ、処置した膝関節および対照の膝関節の、肉眼および顕微鏡的な病因の検視を行った。実施例6イヌの多施設試験PMX53とNSAIDとを比較するブラインデッドクロスオーバー試験を行う。変形性関節疾患の診断基準を満たす合計4050匹のイヌをスペシャリストである獣医師が選択する。それぞれのイヌに、最初は、PMX53かまたはNSAID、メロキシカムまたはテポキサリンの何れかを投与する。投与はブラインド法で行う。プラシーボ処置は、イヌの苦痛を緩和しないという道徳上の点から、用いなかった。イヌは28日間の治療を受け、その後、徴候の回復に応じて714日を洗浄期間とした。次いで、28日間、二番目の薬物を投与する。再び、投与はブラインドとする。臨床的な反応は、跛行の程度、関節痛を決定し得る関節の臨床試験および移動範囲、および臨床的な生化学および血液学をスコアリングすることにより測定する。実施例7手術後抗炎症性治療実施例3に記載の、イヌの十字靱帯の外科的切断を含む実験では、PMX53で処置したイヌは、プラシーボ処置したイヌよりも早く外科処置から回復した。通常の整形外科的な外科手術、例えば、断裂した十字靱帯の治療、脱臼した膝蓋の治療および損傷した半月の除去のための手術を行ったイヌに、手術後、しばしば、NSAIDを投与し、炎症および痛みを緩和させる。PMX53と、メロキシカムのようなNSAIDとによるブラインド法で研究を行い、PMX53が手術後の痛みを調節するのに有効かどうか、そして手術後の結果の改善に有効かどうか試験した。この試験は、通常の手術を行う適当なイヌに関わるため、スペシャリストである整形外科の獣医の実施により、行う。考察環状ペプチドは、薬物候補物としての非環式ペプチドを超える重要な利点が幾つかある。本明細書に記載の環状化合物は、ヒトの血液または血漿中、ヒトまたはラットの胃液中、またはペプシン、トリプシンおよびキモトリプシンのような消化酵素の存在下、37°Cで少なくとも数時間のタンパク質分解に対して安定である。対照的に、Lアミノ酸からなる短い直鎖状ペプチドは、これらの条件下で直ちに分解され数分以内にコンポーネントのアミノ酸となる。第二の利点は環状および非ペプチド性分子により形成される束縛された単一のコンホメーションにあり、これは、レセプター結合に必要な構造以外に溶液中で複数の構造となるのに十分にフレキシブルである非環状または直鎖状のペプチドとは対照的である。第三に本発明で記載される化合物のような環状化合物は、通常、より脂質可溶性であり、あまり経口的に投与され得ない非環式ペプチドよりも、薬物として、より薬理学的に生物利用可能である。第四に、環状分子の血漿半減期は、通常、ペプチドよりも長くなる。本発明は、明らかとするため、および理解のために発明を詳細に記載しているが、明細書の開示の発明概念の範囲から出発することなく、本明細書に記載の実施態様および方法に種々の修飾および変化を加えることが可能であり得ることは、当業者には明かであろう。本明細書に引用の参考文献を以下のページに列挙する。それらは引用により本明細書に含める。引用文献FairlieDPWongAKWestMWCurrMedChem199852962FairlieDPAbbenanteGandMarchDCurrMedChem19952672705GerardCandGerardNPAnnRevImmunol199412775808KonteatisZDSicilianoSJVanRiperGMolineauxCJPandyaSFischerPRosenHMumfordRAandSpringerMSJImmunol199415342004204SandersonSDKirnarskyLShermanSAVogenSMPrakeshOEmberJAFinchAMandTaylorSMJMedChem19953836693675StrachanAJHaaimaGFairlieDPandSMTaylorInhibitionofthereversepassiveArthusreactionandendotoxicshockinratsbyasmallmoleculeC5areceptorantagonistJImmunol164656065652000TyndallJDAFairlieDPCurrMedChem20018893907