"1-[4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イル]-3-1-ナフチルオキシ-2-プロパノール以下、ナフトピジルという。の製造方法であって、a1-2-メトキシフェニルピペラジン以下、2MOPPという。塩酸塩を溶剤と混合するステップ、bステップaの混合液中で2MOPP塩酸塩をフリー体に変換するステップ、cステップbの混合液と1,2-エポキシ-3-1-ナフチルオキシプロパン以下、ENOPという。とを混合し、2MOPPフリー体とENOPとを反応させるステップ、を包含する、方法。bにおける2MOPPフリー体への変換が、2MOPP塩酸塩と塩基との反応により行われる、請求項1に記載の方法。塩基が無機塩基である、請求項2に記載の方法。無機塩基がナトリウムメトキシドである、請求項3に記載の方法。dステップcの反応後の混合液にトルエンと水を加えて不純物を水層に除去するステップをさらに包含する、請求項2~4のいずれか一項に記載の方法。eステップdで得られたトルエン層にメタノールを加えて混合溶剤とし、この混合溶剤からナフトピジルを析出させるステップをさらに包含する、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。トルエン:メタノールの混合比が1:1~1:5である、請求項6に記載の方法。従来技術のナフトピジルの製法はいずれも工業生産上無視できない問題を抱えている。上記の第一の方法は、第二の方法よりも収量が良いが、ナフトピジル合成の際に不純物として1-[4-2-ヒドロキシフェニルピペラジン-1-イル]-3-1-ナフチルオキシ-2-プロパノール以下、ヒドロキシフェニル不純物という。を生じることが確認されている。このヒドロキシフェニル不純物は生成したナフトピジルから容易に分離することができず、したがってその除去作業のために最終的な収量が大きく損なわれてしまう。第二の方法はそれ自体、収量が非常に悪い反応である特許文献1によれば収量29。本発明者らは、これらの従来技術の問題に鑑み、ナフトピジルの高収量、高純度の製造方法の開発を行った。本発明者らは、驚くべきことに、ENOPと2MOPPを反応させるナフトピジルの製法において、出発物質として2MOPPのフリー体に代えて2MOPP塩酸塩を用い、これを混合液中でフリー体に変換した上でENOPと反応させた場合、最終産物中のヒドロキシフェニル不純物の比率を大きく低下させることができることを発見した。本発明者らはさらに、生成したナフトピジルをトルエン/メタノール混合溶剤系から析出させることでナフトピジルの純度をさらに高めることができることを見出した。本願以前は、生成したナフトピジルをイソプロパノールやメタノール/エタノール系1:3から析出させる手法しか報告されておらず例えば特許文献1の実施例参照、したがって本発明者らの手法は、これらの溶剤とは性質の異なるトルエンを用いる点で全く新しい手法だと言うことができる。本発明は、1-[4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イル]-3-1-ナフチルオキシ-2-プロパノール以下、ナフトピジルという。の製造方法であって、a1-2-メトキシフェニルピペラジン以下、2MOPPという。塩酸塩を溶剤と混合するステップ、bステップaの混合液中で2MOPP塩酸塩をフリー体に変換するステップ、cステップbの混合液と1,2-エポキシ-3-1-ナフチルオキシプロパン以下、ENOPという。とを混合し、2MOPPフリー体とENOPとを反応させるステップ、を包含する方法に関する。一つの実施形態において、bにおける2MOPPフリー体への変換は、2MOPP塩酸塩と塩基との反応により行われる。好ましい実施形態において、反応に使用される塩基は無機塩基である。より好ましい実施形態において、無機塩基はナトリウムメトキシドである。本発明の方法は、一つの実施形態において、dステップcの反応後の混合液にトルエンと水を加えて不純物を水層に除去するステップをさらに包含する。本発明の方法はまた、一つの実施形態において、eステップdで得られたトルエン層にメタノールを加えて混合溶剤とし、この混合溶剤からナフトピジルを析出させるステップをさらに包含する。好ましい実施形態において、トルエン:メタノールの混合比は1:1~1:5である。本発明の方法によってナフトピジルを高純度、高収量で得ることができる。上述の通り、本発明は、ナフトピジル:の製造方法に関し、a2MOPP塩酸塩を溶剤と混合するステップ、baの混合液中で2MOPP塩酸塩をフリー体に変換するステップ、およびc次いで、この混合液とENOPを混合し、2MOPPフリー体とENOPを反応させてナフトピジルを得るステップにより特徴付けられる。本発明に関連して用いられる場合、混合液という語は、溶液および懸濁液の両方を包含する意味で用いられる。したがって溶剤には、溶質を厳密な意味で溶解させるものだけでなく懸濁状態にするものも含まれる。第一のステップaにおいてに添加される2MOPP塩酸塩には、一塩酸塩および二塩酸塩の形態がある。2MOPP塩酸塩は商業的に入手することができるし、例えば、特許第2673786号や特許第4071303号に記載の方法を参考にして合成してもよい。2MOPP塩酸塩と混合する溶剤は当該分野で周知のものを用いることができる。例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが挙げられるがこれらに限定されない。取り扱いの容易さからアルコール、特にメタノールが好ましい。第二のステップbにおいて2MOPP塩酸塩をフリー体へと変換する方法は、適切に変換が行われる限り、特に限定されない。特に好ましいのは、混合液中で2MOPP塩酸塩と塩基と反応させる方法である。2MOPP塩酸塩と反応させる塩基は、無機塩基であっても有機塩基であってもよい。無機塩基であれば、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムt-ブトキシド、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムが挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基であれば、例えば、トリエチルアミン、トリn-ブチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、NN-ジメチルアミノピリジンが挙げられるがこれらに限定されない。2MOPP塩酸塩と塩基との反応は通常、攪拌しながら20~70°C、好ましくは30~60°C、より好ましくは50°C前後に加温することによって行われるが、それ以外の方法であってもよい。2MOPP塩酸塩がフリー体に変換されたことは、例えば、電位差滴定により混合液中に塩体として存在する2MOPPを定量することにより確認することができる。以下の実施例では、メタノール混合液中、ナトリウムメトキシドを用いて塩体をフリー体に変換した。得られた2MOPPフリー体は混合液から分離する必要はなく、この混合液をそのまま次のステップcで用いることができる。この連続性も本発明の利点の一つである。フリー体への変換は、これ以外の方法で行うこともできる。例えば、2MOPP塩酸塩の混合液を陰イオン交換樹脂と接触させるイオン交換法などの周知の方法が挙げられるがこれに限定されない。イオン交換法を用いる場合は、水/水溶性溶剤中の2MOPP塩酸塩を陰イオン交換樹脂例えば、アンバーリストA21、オルガノ株式会社製に接触させることにより例えば、混合液と樹脂を混合攪拌することにより、または樹脂を充填した管に2MOPP塩酸塩の混合液を通すことにより、フリー体に変換することができる。また、本発明においては、第一のステップと第二のステップを実質的に同時に行うことも可能である。例えば、溶剤に2MOPP塩酸塩と塩基を同時に加え、これを攪拌、加温してもよい。第三のステップcにおいて投入するENOPは商業的に入手することもできるし、例えばエピクロロヒドリンと1-ナフトールを塩基触媒存在下で反応させて合成してもよい。2MOPPとENOPの反応は室温~溶剤の沸点以下の温度で行うことができる。例えば溶剤としてメタノールを用いる場合は、30~60°C、好ましくは50°C前後で反応を行う。2MOPPフリー体とENOPは、特に限定されないが、2MOPPが100重量部に対してENOPが94から114重量部、好ましくは97から111重量部、さらに好ましくは103から104重量部で混合される。ステップcの反応の完了、すなわちナフトピジルの生成は、反応液を液体クロマトグラフ法により分析することによって確認することができる。第三のステップcにおいて生成したナフトピジルは当該分野で周知の様々な方法により分離することができる。例えば、その方法として、有機溶剤を用いた抽出、貧溶剤添加による沈殿生成、溶剤除去による乾固によってナフトピジルを分離することができるがこれらに限定されない。2MOPPの塩体からフリー体への変換を塩基との反応により行う場合、ステップcの反応終了後の混合液にトルエンと水を加え、ナフトピジルをトルエン層に、反応副産物を水層に分離することができる。トルエンと水は、特に限定されないが、通常トルエン100重量部に対して2から10重量部、好ましくは水4から7重量部、より好ましくは5から6重量部で加えられる。例えば以下の実施例のように、塩基としてナトリウムメトキシドを、溶剤としてメタノールを用いる場合、cのステップで2MOPPフリー体とENOPを反応させた後、混合液にトルエンおよび水を加え、ナフトピジルをトルエン層に、2MOPP塩酸塩と塩基との反応により生じた塩化ナトリウムを水層に分離することができる。したがって本発明はさらに、d塩基との反応により2MOPPの塩体をフリー体に変換する場合、cの反応後の混合液にトルエンと水を加えて不純物を水層に除去するステップ、によってさらに特徴付けることができる。トルエンの代わりにキシレン、酢酸エチルなどを用いても同じ効果が得られるが、後述のトルエンメタノール混合溶剤系からの精製をさらに行う場合はトルエンを用いるのが好ましい。本発明者らはさらに、本発明の製法により得られたナフトピジルの精製にトルエンメタノール混合溶剤系からの析出が特に有効であることを見出した。したがって本発明の方法は、e得られたナフトピジルをトルエンおよびメタノールの混合溶剤系を用いて析出させるステップ、によってさらに特徴付けることができる。このステップeを上述のステップdに続いて行う場合、本発明の方法は、eステップdで得られたトルエン層にメタノールを加えて混合溶剤とし、この混合溶剤からナフトピジルを析出させるステップ、によってさらに特徴付けることができる。具体的には、ステップcの反応終了後の混合液からメタノールを蒸留により除去した後にトルエンと水を加え、加温下概ね60°C~90°Cでナフトピジルをトルエン層に溶解しつつ、生成した塩を水層に溶解させる。このトルエン層を取り出し、必要に応じて濃縮し、これにメタノールを加えて混合溶剤系とし、必要に応じて攪拌および室温程度まで冷却することで、ナフトピジルを析出させることができる。これによって他の方法、例えばトルエンまたはメタノール単独での再結晶やメタノール溶液に水を添加する再沈殿よりも高純度でナフトピジルを精製することができる。トルエン:メタノールの混合比は1:1~2:5が好ましく、1:3~2:5が特に好ましい。析出したナフトピジルは、例えば、ろ過によって分離し、メタノールで洗浄し、乾燥し、場合によりトルエンとメタノールの混合溶剤でさらに精製する。得られたナフトピジルは、例えば95エタノールに溶解し、除塵ろ過後冷却攪拌して結晶を析出させ、ろ過、乾燥することで医薬原薬として供することが可能なナフトピジルが得られる。以下の実施例は例示の目的でのみ提示されるものであり、これらを根拠に本発明の技術範囲を限定的に解釈するべきではない。実施例112MOPP-一塩酸塩の使用ガラス攪拌棒とテフロン半月板を備えた10L4頭フラスコに2MOPP-HCl4341g、19mmol、メタノール1316gおよび28ナトリウムメトキシドメタノール溶液3662g、19mmolを加え、攪拌しながら50°Cに加温した。続いて、ENOPのメタノール溶液618gENOP380g、19mol含有を滴下ロートを用いて40分かけて添加した。添加終了後は微黄色の懸濁液となった。滴下終了してから18時間攪拌した後、加温減圧濃縮してメタノール2801gを除去した。得られた黄色懸濁液にトルエン6488gと水373gを加え、60°Cに加温攪拌した。トルエン層、水層共に懸濁していないことを確認後15分静置してから水層を分離した。続いて水373gを加えて15分攪拌し、15分静置した後水層を分離した。残ったトルエン層を加温減圧濃縮してトルエンを黄色の懸濁液状になるまで除去した後、メタノール373gを加え、均一溶液になるまで60°Cにて攪拌した。溶液が均一な状態であるのを確認後、室温まで冷却して18時間攪拌した。懸濁液を磁製ヌッチェとろ紙で吸引濾過し、続いてメタノール594gで2回洗浄し、得られた湿結晶を乾燥してナフトピジル5725g収率769を得た。HPLC測定結果単純面積百分率:ナフトピジル994、ヒドロキシフェニル不純物000822MOPP-二塩酸塩の使用十字攪拌子を備えた100mL試験管に2MOPP-2HCl65g、245mmol、メタノール23mLおよび28ナトリウムメトキシドメタノール溶液945g、49mmolを加え、スターラーで攪拌しながら50°Cに加温した。ENOPのメタノール溶液108gENOP49g、245mmol含有を滴下ロートを用い63分かけて添加した。滴下終了してから5時間50°Cで攪拌した後、30°C以下に冷却し12時間攪拌した。懸濁液を200mLナス型フラスコに移し、メタノールをエバポレーションにて除去した後トルエン86mLを加え、60°Cに加温した。水86gを加えてさらに攪拌してから水層を分液ロートで分離した。得られたトルエン層をエバポレーションして乾固させた後、トルエン40mLを加え、加温攪拌した。溶解確認後10°Cまで冷却し、結晶を析出させた。懸濁液を磁製ヌッチェとろ紙で吸引濾過し、続いてメタノール86mLで2回洗浄し、得られた湿結晶を乾燥してナフトピジル684g収率79を得た。HPLC測定結果単純面積百分率:ナフトピジル974、ヒドロキシフェニル不純物001132MOPPフリー体の使用比較例十字攪拌子を備えた100mL試験管に2MOPP168g、874mmol、メタノール76mLを加え、スターラーで攪拌したところ、無色透明な溶液となった。溶液を50°Cに加温した後、ENOPのメタノール溶液799gENOP175g、874mmol含有を一度に添加した。添加終了してから6時間50°Cで攪拌した後、25°C以下に冷却し15時間攪拌した。懸濁液を200mLナス型フラスコに移し、メタノールをエバポレーションにて除去した後トルエン34mLを加え、60°Cに加温した。水2gを加えてさらに攪拌してから水層を分液ロートで分離した。得られたトルエン層を100mLナス型フラスコに移し、エバポレーションして乾固させた後、トルエン34mLとメタノール172mLを加え、加温攪拌した。溶解確認後10°Cまで冷却し、結晶を析出させた。懸濁液を磁製ヌッチェとろ紙で吸引濾過し、続いてメタノール4mLで2回洗浄し、得られた湿結晶を乾燥してナフトピジル247g収率72を得た。HPLC測定結果単純面積百分率:ナフトピジル994、ヒドロキシフェニル不純物01424結果および考察上記のように、出発物質として2MOPP塩酸塩を用いた場合、2MOPPフリー体から開始する方法と比較してヒドロキシフェニル不純物の比率が10分の1以下に低下した。また、2MOPP塩酸塩を用いる本発明の方法では追加の精製作業を行わなくてもすでにヒドロキシフェニル不純物の含有率が01以下に抑えられている点にも注目すべきである。我が国においては、新原薬の不純物に関するガイドラインが定められており、これによれば1日あたりの最大投与量が2g以下の場合、010以上含まれる不純物について構造を決定し、015以上含まれる物質については個々に安全性を確認しその結果を規制当局に報告する義務があるH14.12.16医薬審発第1216001号新有効成分含有医薬品のうち原薬の不純物に関するガイドライン。ナフトピジルは既に承認された原薬ではあるが、ヒドロキシフェニル不純物の含有率が015を超えるのであれば、ヒドロキシフェニル不純物の安全性を試験することが医薬品の安全性を担保するうえで望ましいと考えられる。安全性の確認を避けるためにはその含有率が015以下になるまで精製を繰り返さねばならない。どちらの作業も多大な時間と労力と費用と要するものである。不純物が010以上015以下の場合、構造決定を行う必要があるが、01程度の低い含有率の物質を分析のために単離するのは通常困難を伴う。また不純物の構造確認をするために別途これを合成する必要があるが、不純物として生成する物質はもともと生成が難しくかつ合成情報も少ないためこれも労力と費用と要する作業である。比較例従来法では不純物の構造決定が必要であり、ロット間のばらつきを考慮すると安全性試験が必要になることも少なくないと考えられる。一方、本発明の製法を用いることで、これらの追加的作業を行う必要性はほぼなくなったと言える。したがって本発明の製法は、科学的に優れた方法であるにとどまらず、経済的な面でもその利益は非常に大きいと言える。また、2MOPPのフリー体は保存安定性が低く、製造後半年程度すると着色が始まることが報告されている。加えて2MOPPは、融点が38°Cの蝋状固体でありそのままでは扱いにくく、いったん溶解させ、計量する必要がある。加温溶解後は劣化が加速されると予想され、品質低下のリスクを負う。反応器に仕込む際は、計量した容器や配管を保温するなどの手間が余計にかかる。この点、塩酸塩は、粉末状結晶でフリー体より比較的安定とされていて、取り扱いも容易である。したがって本発明は取り扱いの容易さの点でも従来技術よりはるかに優れている。実施例21トルエン/メタノール混合溶剤による精製粗製ナフトピジル910を用いた再結晶溶剤の検討を以下のとおり行った。粗製ナフトピジル5gを100mL試験管に入れ、粗製ナフトピジル重量に対しメタノール0~10倍体積とトルエン0~5倍体積を加えた。加熱を開始し徐々に液温を上げ、溶解を確認した時点で液温を30分維持した後10°Cまで冷却し、結晶を析出させた。懸濁液をヌッチェとろ紙で吸引濾過し、続いてメタノール4mLで2回洗浄した後シャーレに取り、送風乾燥機で乾燥させた。得られた結晶量をHPLCで分析し、ナフトピジル及び不純物の単純面積百分率を求めた。得られた結果を以下の表にまとめる。縦軸がメタノール、横軸がトルエンを表す。例えば表の右上の収率42の項目は、トルエン:メタノール=5:0を用いて得られた結果を表す。2結果および考察トルエン/メタノール混合溶剤系を用いてナフトピジルを析出させた場合、トルエン単独またはメタノール単独の場合よりもナフトピジルを高純度で精製することができた。トルエン:メタノールの混合比が2:5の場合に最も純度が高くなった9962。"