"生分解性ABAまたはBABタイプのトリブロックポリマーであって、前記ABAトリブロックは、式:[化1]PLGz1A-PEG-PLGz1Aを有し、前記BABトリブロックは、式:[化2]PEG-PLGz1A-PEG[式中、zは1または2の整数であり、AブロックはPLGz1Aで表される結果、zが2のときAブロックはポリラクチド-co-グリコリドまたはPLGAコポリマーであり、zが1のときAブロックはポリラクチドまたはPLAポリマーであり、Bブロックは親水性ポリエチレングリコールポリマーであるPEGで表される。]を有し、前記ブロックコポリマーが約2000~4990の重量平均分子量を有しかつ逆熱的ゲル化特性を有するトリブロックポリマー。本発明の目的は、生分解性であり、逆熱的ゲル化挙動を示す、すなわち、低温では溶液として存在し、生理学的関連温度では逆にゲルを形成し、そして良好な薬剤放出特性をもたらす、低分子量トリブロックコポリマー薬剤送逹系を提供することである。本発明の別の目的は、親水性および疎水性薬剤、ペプチドおよびタンパク質薬剤、およびオリゴヌクレオチドの非経口投与のための薬剤送逹系を提供することである。本発明のさらに別の目的は、薬剤が制御された速度で放出される体内でのゲル貯蔵物を形成することになる、生分解性ポリマーマトリックス中の薬剤の非経口投与法を提供することである。これらのおよび他の目的は、ポリラクチド-co-グリコリドPLGAブロックコポリマーまたはポリラクチドPLAポリマーからなる約51~83重量の疎水性Aブロック、およびポリエチレングリコールからなる約17~49重量の親水性Bポリマーブロックよりなる、平均分子量が約2000~4990の生分解性ABAまたはBABタイプのブロックコポリマーによって達成される。ポリエチレングリコールPEGは、ポリエチレンオキシドPEOまたはポリオキシエチレンとも呼ばれ、この用語は本発明では置き換えて用いてもよい。疎水性Aブロックにおいて、ラクテート含量は約30~100モル、好ましくは約30~80モル、最も好ましくは約50~80モルである。グリコレート含量は約0~70モル、好ましくは約20~70モル、最も好ましくは約20~50モルである。本発明のさらに別の目的および利点は、本発明を構成する様々な態様についての次の要旨および詳細な説明から明らかになる。ここで用いられるように、次の用語は以下の意味を有する:非経口とは、筋肉内、腹膜内、腹腔内、皮下、そして可能な程度までの静脈内および動脈内を意味する。ゲル化温度とは、生分解性ブロックコポリマーが逆熱的ゲル化を行う温度、すなわち、その温度より下ではブロックコポリマーが水溶性であり、その温度より上ではブロックコポリマーが相転移して、粘度が上昇するか、あるいは半固体ゲルを形成する温度を意味する。ゲル化温度および逆熱的ゲル化温度等の用語は、置き換えて用いることができ、ゲル化温度のことを指す。ポリマー溶液、水溶液等とは、そのような溶液に含まれる生分解性ブロックコポリマーに関して用いられるとき、機能濃度でそこに溶解したそのようなブロックコポリマーを有し、かつそのブロックコポリマーのゲル化温度より下の温度に維持されている、水をベースにした溶液を意味する。逆熱的ゲル化とは、ブロックコポリマー溶液の温度をそのコポリマーのゲル化温度より上に上げるにつれて、ブロックコポリマー溶液の粘度が自発的に増加し、そして多くの場合、半固体ゲルに変わる現象である。本発明において、ゲルという用語には、ゲル化温度より上の温度で存在する半固体ゲル状態および高粘度状態の両方が含まれる。ゲル化温度より下の温度に冷却すると、ゲルは自発的に逆戻りして再びより低粘性の溶液を形成する。ゾル/ゲル転移はポリマー系の化学組成の変化を伴わないので、溶液とゲルとの間のこの循環は無限に繰り返される。ゲルを形成する全ての相互作用は本来物理的なものであって、共有結合の形成または切断を伴わない。薬剤送逹液または逆熱的ゲル化特性を有する薬剤送逹液とは、温度がブロックコポリマーのゲル化温度にまたはそれより上の温度に上がったとき、ゲル化薬剤貯蔵物を形成する、温血動物への投与に適した薬剤薬剤自体は溶解されてもコロイド状となってもよいを含有するポリマー溶液を意味する。貯蔵物とは、温度がゲル化温度にまたはそれより上の温度に上がったときにゲルを形成した、温血動物への投与後の薬剤送逹液を意味する。ゲルとは、ポリマー溶液または薬剤送逹液の温度をブロックコポリマーのゲル化温度にまたはそれより上の温度に上げるにつれて、自発的に生じる半固体相を意味する。水性ポリマー組成物とは、薬剤および生分解性ブロックコポリマーを均質に含有する水相を含む薬剤送逹液またはゲルを意味する。ゲル化温度より下の温度では、コポリマーは水相に可溶性であるので、その組成物は溶液となる。ゲル化温度またはそれより上の温度では、コポリマーは固化して水相と共にゲルを形成するので、その組成物はゲルまたは半固体となる。生分解性とは、ブロックコポリマーが体内で化学的に分解または劣化して非毒性成分を形成しうることを意味する。劣化速度は薬剤放出速度と同じでも異なっていてもよい。薬剤とは、生物活性であり、治療目的に適するかまたは用いられる有機もしくは無機化合物または物質を意味する。タンパク質、オリゴヌクレオチド、DNAおよび遺伝子治療は、より広い定義で薬剤に含まれる。ペプチド、ポリペプチド、オリゴペプチドおよびタンパク質は、ペプチドまたはタンパク質薬剤に関するときは置き換えて用いられ、特に断りがなければ、特定の分子量、ペプチド配列もしくは長さ、生物活性の範囲または治療用途については限定されない。ポリラクチド-co-グリコリドまたはPLGAとは、乳酸およびグリコール酸の縮合共重合から誘導されるコポリマー、あるいはラクチドまたはグリコリドのようなα-ヒドロキシ酸前駆体の開環重合によって誘導されるコポリマーを意味する。ラクチド、ラクテート、グリコリドおよびグリコレートは、置き換えて用いられる。ポリラクチドまたはPLAとは、乳酸の縮合から誘導されるポリマー、あるいはラクチドの開環重合によって誘導されるポリマーを意味する。ラクチドおよびラクテートは、置き換えて用いられる。従って、本発明は、Aブロックが比較的疎水性のポリラクチド-co-グリコリドPLGAまたは疎水性のポリラクチドPLAであり、Bブロックが比較的親水性のポリエチレングリコールPEGである、ABAまたはBABタイプのブロックコポリマーであって、疎水性含量が約51~83重量であり、約2000~4990の全体ブロックコポリマー分子量を有し、低い温度で水溶性を示し、哺乳動物の生理学的な体温で可逆的熱的ゲル化を行うことを発見したことに基づくものである。そのように高い疎水性含量で、そのようなブロックコポリマーが水溶性であることは、意外なことである。疎水性含量が50重量を越えるポリマーは水に実質的に不溶性であり、仮に特定量の有機補助溶媒を加えたとしても、水性系に多少可溶性になるだけであることは、一般に教示されている。従って、本発明の基本は、式:[化1]PLGz1A-PEG-PLGz1AまたはPEG-PLGz1A-PEG式中、zは1または2の整数であるの疎水性PLGz1AAブロックセグメントおよび親水性PEGBブロックセグメントを有する、ABAまたはBABタイプのブロックコポリマーを用いることである。本発明に開示するように用いられるブロックコポリマーは、表1にまとめた基準、すなわち、望ましい逆熱的ゲル化挙動を示すブロックコポリマーとなる指示範囲内の組成を満たす。分子量パラメーターを開示するために、報告した全ての分子量の値は、NMRまたはGPCゲル透過クロマトグラフィー分析法による測定に基づく。報告した重量平均分子量および数平均分子量は、それぞれ、GPCおよびNMRにより測定した。報告したラクチド/グリコリド比はNMRデータから計算した。GPC分析は、RI検出および溶離剤としてのクロロホルムを用いるPEGで較正したStyragelHR3カラムで行うか、あるいはRI検出および溶離剤としてのテトラヒドロフランを用いるPEGで較正したPhenogel混合床およびPhenogel500オングストロームカラムの組み合わせで行った。NMRスペクトルは、Bruker200MHz装置でCDCl3中で得た。[表1]──────────────────────────全体重量平均分子量:2000~4990PEG含量:17~49重量全体PLGAまたはPLA含量:51~83重量ラクテート含量:30~100モルグリコレート含量:0~70モル挙動:ゲル化温度より下では水溶性ゲル化温度より上ではゲル───────────────────────────生分解性疎水性Aブロックセグメントは、本発明において、それぞれ、ポリラクチド-co-グリコリドおよびポリラクチドと呼ばれる、ポリD,L-ラクチド-co-グリコリド、ポリL-ラクチド-co-グリコリド、ポリD,L-ラクチドおよびポリL-ラクチドよりなる群から誘導または選択されるポリα-ヒドロキシ酸である。表1に示す全体分子量および重量PLGAまたはPLAについての値から計算し、そしてABAトリブロックコポリマー中のAブロックまたはBABトリブロックコポリマー中のBブロックの各々の重量平均分子量が本質的に同じであるとすると、各ポリラクチド-co-グリコリドまたはポリラクチドポリマーAブロックの重量平均分子量は約600~3000である。同様な計算により、親水性Bブロックセグメントは、平均分子量が約500~2200のポリエチレングリコールPEGであるのが好ましい。ABAトリブロックコポリマーは次の反応スキームによる開環重合または重縮合によって合成しうる:BABタイプのトリブロックポリマーは、反応条件を適当に選択することによって同様に製造しうる。例えば、BPEGブロックは、エステルまたはウレタン結合等によってAPLGAまたはPLAブロックに結合しうる。重縮合および開環重合法は、イソシアネートのようなカップリング剤の存在下での1官能価親水性Bブロックの2官能価疎水性Aブロックのいずれかの末端へのカップリングと同様に用いうる。さらに、カップリング反応は、カルボニルジイミダゾール、無水コハク酸、N-ヒドロキシスクシンイミドおよびp-ニトロフェニルクロロホルメート等のような活性剤での官能基の活性を伴ってもよい。親水性Bブロックは適当な分子量のPEGから形成される。PEGは、そのユニークな生体適合性、非毒性、親水性、可溶化性、および患者の体からの急速な浄化性のために、親水性水溶性ブロックとして選択された。疎水性Aブロックは、それらの生分解性、生体適合性および可溶化性の故に、合成されて利用される。これらの疎水性ポリラクチド-co-グリコリドおよびポリラクチドAブロックのinvitroおよびinvivo劣化については十分に理解されており、その劣化生成物は患者の体によって容易に代謝および/または排除される天然化合物である。驚いたことに、疎水性ポリラクチド-co-グリコリドおよびポリラクチドAブロックの総重量は、親水性PEGBブロックのそれと比較して高く、例えば、約51~83重量、最も好ましくは約65~78重量であり、それにもかかわらず、得られるトリブロックポリマーは望ましい水溶性および逆熱的ゲル化特性を保持する。そのような高い割合で疎水性成分を有するブロックコポリマーが、冷蔵庫温度5°Cのような通常の室温より低い温度で水溶性であることは、意外な発見である。全トリブロックコポリマーの全体的に低い分子量を約2000~4990に維持するので、このような望ましい溶解度特性が可能であると考えられる。かくして、親水性Bブロックがコポリマーの約17~49重量を構成し、疎水性Aブロックがコポリマーの約51~83重量を構成する、熱的可逆性ゲル化特性を有する水溶性生分解性ブロックコポリマーが製造される。好ましい態様では、PLGAAブロックまたはPLAAブロックはコポリマーの約65~78重量を構成し、PEGBブロックはコポリマーの約22~35重量を構成する。さらに、全トリブロックコポリマーの好ましい全体平均分子量は約2800~4990である。ブロックコポリマーがゲル化温度より下の温度で可溶性である濃度を、機能濃度と見なしうる。一般に、3の低いブロックコポリマー濃度から約50重量までの濃度で用いることができ、依然として機能性である。しかしながら、約5~40重量の濃度が好ましく、約10~30重量の濃度が最も好ましい。コポリマーでゲル相転移を可能にするには、3重量のような特定の最低濃度が必要である。それより低い機能濃度範囲では、相転移で弱いゲルが形成される。それより高濃度では、強いゲルネットワークが形成される。生分解性コポリマーおよびペプチド/タンパク質薬剤、および/または他のタイプの薬剤の混合物は、ゲル化温度より低い温度のコポリマー水溶液として製造すると、薬剤が部分的にまたは完全に溶解しうる薬剤送逹液を形成しうる。薬剤が部分的に溶解されているとき、あるいは薬剤が本質的に不溶性であるとき、薬剤は懸濁液またはエマルジョンのようなコロイド状態で存在する。この薬剤送逹液は、その後、非経口、局所、経皮または経粘膜投与されるか、あるいは、例えば、眼、膣、尿道、直腸、鼻、口、口腔、肺または耳のような腔部へ吸入または挿入され、このとき、体温はゲル化温度より上であろうから逆熱的ゲル化が起こる。ゲルの材料が生分解性でありかつゲルが柔軟性であるため、この系は周囲組織への毒性および機械的刺激が極めて少なく、特定の時間内に乳酸、グリコール酸およびPEGに完全に分解する。薬剤放出、ゲル強度、ゲル化温度および劣化速度は、様々なコポリマーブロックの適切な設計および製造、すなわち、AブロックおよびBブロックの重量、ラクテートおよびグリコレートのモルパーセント、並びにABAまたはBABトリブロックコポリマーの分子量および多分散度の変更によって調節することができる。薬剤の放出は薬剤送逹液中のポリマー濃度の調節によって制御することもできる。懸濁液またはエマルジョンとして溶解した薬剤または薬剤を含有するブロックコポリマー溶液からなる投与形態を体に投与する。次いで、そのブロックコポリマーの逆熱的ゲル化特性により、この製剤は自発的にゲル化して、製剤の温度が体温になるにつれて薬剤貯蔵物を形成する。どれくらいの薬剤を製剤に添加しうるかについての唯一の制限は機能性である。すなわち、コポリマーの熱的ゲル化特性が許容できないほどの悪影響を受けるまで、あるいは製剤の性質が製剤の投与を許容できないくらいに難しくするほどの悪影響を受けるまで、薬剤の添加を増加させうる。一般に、たいていの場合、薬剤は製剤の約0.01~20重量を構成し、約0.01~10の範囲が非常に一般的である。これらの薬剤添加範囲は本発明を制限するものではない。機能性が維持されるならば、これらの範囲外の薬剤添加は本発明の範囲に入る。本発明の組成物の明確な利点は、ブロックコポリマーが多くの薬剤物質の溶解度を高めうることである。疎水性Aブロックおよび親水性Bブロックの組み合わせは、ブロックコポリマーを両親媒性にする。これに関して、この性質は親水性および疎水性の両方の性質を有するセッケンまたは界面活性剤のように機能する。これはシクロスポリンおよびパクリタクセルのような疎水性または水溶性に乏しい薬剤の可溶化に特に有利である。驚いたことは、ブロックコポリマーの主成分が疎水性Aブロック成分であるので、全てではないがたいていの薬剤の可溶化である。しかしながら、すでに述べたように、疎水性ポリマーブロックが主成分であっても、ブロックコポリマーは水溶性であるので、そして薬剤をブロックコポリマーの水相に混ぜると、薬剤溶解度はさらに高まることが分かった。本発明の組成物の別の利点は、ブロックコポリマーが多くの薬剤物質の化学的安定性を高めうることである。薬剤を化学的に不安定にする薬剤の劣化に関する様々なメカニズムが、薬剤をブロックコポリマー中に存在させると抑制されることが観察された。例えば、パクリタクセルおよびシクロスポリンAは、有機補助溶媒が存在するこれらの同じ薬剤の一定の水溶液に比べて、本発明の水性ポリマー組成物中で実質的に安定化される。パクリタクセルおよびシクロスポリンAにおけるこの安定化効果は、多くの他の薬剤物質で得られる効果の一例にすぎない。特定の状況では、薬剤添加ポリマーは溶液としてではなくゲル状態で投与されてもよい。ゲル化は、薬剤添加ポリマー溶液の温度が投与前にポリマーのゲル化温度より上に上昇した結果でも、あるいは溶液中のポリマー濃度が投与温度で飽和濃度より上になったことによって生じたものであっても、あるいは溶液をゲルにするポリマー溶液への添加物によって生じたものであってもよい。いずれにしても、このようにして形成されたゲルは非経口、局所、経皮、経粘膜投与しても、あるいは、例えば、眼、膣、尿道、直腸、鼻、口、口腔、肺または耳のような腔部へ吸入または挿入してもよい。本発明は、あらゆる種類の生物活性剤および薬剤に適用することができ、そしてポリペプチドおよびタンパク質を放出する非常に効果的な方法を提供する。多くの不安定なペプチドおよびタンパク質薬剤は、本発明のブロックコポリマーへ配合しやすく、ここに記載の逆熱的ゲル化法からの利点を得ることができる。以下のものに特に限定するものではないが、薬学的に有用なポリペプチドおよびタンパク質は以下に記載の群から選択しうる:オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激性ホルモン、表皮成長因子、血小板誘導成長因子PDGF、プロラクチン、ルリベリン、黄体形成ホルモン放出ホルモンLHRH、LHRHアゴニスト、LHRHアンタゴニスト、成長ホルモン人、豚、牛等、成長ホルモン放出因子、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキン-2IL-2、インターフェロン-α,βまたはγ、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンギオテンシン、チロトロピン放出ホルモンTRH、腫瘍壊死因子TNF、神経成長因子NGF、顆粒球-コロニー刺激因子G-CSF、顆粒球マクロファージ-コロニー刺激因子GM-CSF、マクロファージ-コロニー刺激因子M-CSF、ヘパリナーゼ、骨形態発生タンパク質BMP、hANP、グルカゴン様ペプチドGLP-1、インターロイキン-11IL-11、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、シクロスポリン、並びにそれらの合成類似体、変種、および薬理学的に活性なそれらのフラグメント、酵素、サイトカイン、モノクローナル抗体およびワクチン。利用しうるポリペプチドまたはタンパク質薬剤に対する唯一の制限は、機能性のものであることである。場合によっては、ポリペプチドおよびタンパク質の機能性または物理的安定性も、ポリペプチドまたはタンパク質薬剤の水溶液または懸濁液への各種添加剤によって高めることができる。添加剤、例えばポリオール糖を含む、アミノ酸、界面活性剤、ポリマー、他のタンパク質および特定の塩を用いてもよい。これらの添加剤は、本発明の逆熱的ゲル化を行うブロックコポリマーに容易に混合することができる。タンパク質工学の発展により、ポリペプチドまたはタンパク質の本来の安定性を高めることができる。そのような工業処理または改質されたタンパク質は規定では新規物質とみなしうるが、本発明での使用に対する適性は変わらない。改質の一般的な例の1つは、ポリペプチド薬剤の安定性が、ポリエチレングリコールのような水溶性ポリマーとポリペプチドとの共有結合によって大幅に改善されるPEG化である。別の例は、末端および/または内部付加、除去または置換による1つ以上のアミノ酸残基の種類または位置の面でのアミノ酸配列の変更である。安定性の向上によって、治療に有効なポリペプチドまたはタンパク質を、患者への薬剤送逹液のただ1回の投与の後、長期間にわたって連続放出することが可能となる。ペプチドまたはタンパク質に基づく薬剤に加えて、治療学的および医学的に有用なあらゆる種類からの他の薬剤を用いうる。これらの薬剤はメルクインデックス、PhysiciansDeskReference、およびThePharmacologicalBasisofTherapeuticsのような周知の文献に記載されている。具体的な薬剤の簡単なリストを説明のために示すが、これは本発明を限定するものではない:抗癌剤、例えばマイトマイシン、ブレオマイシン、BCNU、カルボプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メトトレキセート、パクリタクセル、タキソテレ登録商標、アクチノマイシンDおよびカンプトテシン;抗精神病薬、例えばオランザビンおよびジプラシドン;抗菌薬、例えばセフォキシチン;駆虫薬、例えばイベルメクチン;抗ウイルス薬、例えばアシクロビール;免疫抑制薬、例えばシクロスポリンA環状ポリペプチドタイプ薬剤、ステロイド、およびプロスタグランジン。本発明の上記および他の目的、特徴および利点は次の詳細な説明、添付の図面から明らかになる。本発明の好ましい態様を説明するために、64~80重量の疎水性Aブロックポリラクチド-co-グリコリドPLGAまたはポリラクチドPLAおよび20~36重量の親水性BブロックポリエチレングリコールPEGからなる各種低分子量ABAブロックコポリマーの合成を行った。目的は、各々の重量平均分子量が約600~2000のAブロックおよび重量平均分子量が約600~2200のBブロックよりなる、重量平均分子量約2000~4990のPLGA-PEG-PLGAまたはPLA-PEG-PLAトリブロックコポリマーの製造であった。各Aブロックは約30~100モルのラクテートおよび0~70モルのグリコレートからなる。以下は、本発明の好ましい態様を説明する実施例であるが、代表例にすぎない。実施例1開環共重合によるPLGA-PEG-PLGAトリブロックコポリマーの合成上記の反応スキームに従い、PEGMw=1000を、窒素雰囲気下、トルエン2×75mlでのフラスコ内共沸蒸留によって乾燥し、次いで、真空下5mmHg、130°Cで乾燥した。ラクチドおよびグリコリドモノマー各々、モル比3:1をフラスコに加え、次いでオクタン酸第1錫0.1重量を加え、そして反応混合物を真空下5mmHg、150°Cで加熱した。反応の進行はGPCゲル透過クロマトグラフィーで追跡した。適当な時間の後、反応を停止し、フラスコを室温に冷却した。残渣を冷水に溶解し、70~80°Cに加熱して、形成したポリマーを沈殿させた。上澄みをデカントし、ポリマー残渣を冷水に再び溶解し、加熱して、沈殿させた。溶解した後に沈殿させるこのプロセスを3回繰り返した。最後に、ポリマーをできるだけ少ない量の水に溶解し、凍結乾燥させた。得られたPLGA-PEG-PLGAコポリマーの重量平均分子量Mwは3737、数平均分子量Mnは2928、Mw/Mn比は1.3であった。このコポリマーは、実施例4でさらに詳しく記す逆熱的ゲル化特性を示した。実施例2実施例1に示した基本的な手順に従って、他のトリブロックコポリマーを、同じPEGMw=1000を用いるが、ラクチドおよび/またはグリコリド含量を変えて合成した。これらのトリブロックコポリマーの性質は次の表に示す:上記の表に示したポリマーは全て、ラクチドLA含量を30~100モルで、グリコリドGA含量を0~70モルで変えても、逆熱的ゲル化特性を有することが認められる。従って、PLGA-PEG-PLGAおよびPLA-PEG-PLAトリブロックはいずれもこの実施例において示されている。実施例3重縮合によるPLGA-PEG-PLGAトリブロックコポリマーの合成窒素送入口、温度計、および水除去用の蒸留ヘッドを備えた三つ口フラスコに、DL-乳酸およびグリコール酸各々、3:1のモル比を入れた。反応混合物を、3時間、大気圧で、その後は減圧5mmHg下で、撹拌しながら、窒素下、160°Cで加熱した。反応の進行はGPCで追跡した。反応を適当な時間で停止し、形成されたポリマーを、ジクロロメタン溶液から大量のメタノールへ沈殿させることによって精製した。残渣をメタノール中で粉砕し、真空0.05mmHg下、23°Cで乾燥させた。PLGAオリゴマーはGPC、IRおよびNMRで特性決定した。得られたPLGAオリゴマーの重量平均分子量Mwは9900、数平均分子量Mnは5500、Mw/Mn比は1.8であった。PLGAをPEGMw=1000と混合し、フラスコ内で窒素雰囲気下、160°Cで加熱した。反応の進行はGPCで追跡した。適当な時間の後、反応を停止し、フラスコを室温に冷却した。残渣を冷水に溶解し、70~80°Cに加熱してコポリマーを沈殿させた。上澄みをデカントし、残渣を冷水に再び溶解し、加熱して、ポリマーを沈殿させた。溶解および沈殿のこのプロセスを、3回繰り返した。最後に、ポリマーをできるだけ少ない量の水に溶解し、凍結乾燥させた。得られたPLGA-PEG-PLGAコポリマーの重量平均分子量Mwは4043、数平均分子量Mnは2905、Mw/Mn比は1.4であった。重量平均分子量および数平均分子量はGPCおよびNMRで各々測定した。ラクチド/グリコリド比はNMRデータから計算した。GPC分析は、RI検出および溶離剤としてのクロロホルムを用いるPEGで較正したStyragelHR3カラムで行った。NMRスペクトルは、Bruker200MHz装置においてCDCl3中で得た。NMRピーク決定で、トリブロックコポリマーABA構造を確認した。実施例4実施例1のABAトリブロックコポリマー水溶液のゲル化挙動を、様々な濃度で調べた。9~30重量のポリマー溶液を水中で製造し、粘度変化は10~60°Cの温度で観察した。ゲル化は、ポリマー溶液のバイアルを逆さにしたとき、ポリマー溶液が容易に流れない物理的状態と定義した。温度およびトリブロックコポリマー濃度の関数とした実施例1のポリマーの相ダイアグラム図1を作った。新規な逆熱的ゲル化挙動は明白であり、トリブロックコポリマー溶液を加熱するにつれて生じた。生理学的温度例えば、37°Cでのゲル化は特に効果的であり、薬剤送逹のための系を実質的に実用的なものにする基礎を形成した。実施例5実施例1のPLGA-PEG-PLGAトリブロックコポリマーのinvitro分解を、30週にわたって、様々な温度-10°C、5°C、23°Cおよび37°Cおよび様々な初期pH3.0、5.0および7.4でインキュベートしたコポリマーの23重量溶液またはゲル1mlについて測定した。このトリブロックコポリマーの分解および生分解性は加水分解によって引き起こされ、最終分解生成物として乳酸、グリコール酸およびPEGを生じた。試料50は毎週採取した。試料は凍結乾燥し、クロロホルムに溶解し、ポリマー残渣の分子量を前記のようにGPCで測定した。ポリマーの分解は、3.0~7.4の初期pHに実質的に無関係であり、これはポリマーが加水分解されて乳酸およびグリコール酸を形成するにつれて媒質が酸性化することに起因する。温度ゲル化挙動はずっと同じpH範囲であるpHにも無関係である。分解は温度が高いほど速かった。得られた分解分析図は、図2a、2bおよび2cに示す。実施例6実施例1のポリマーの生分解を4週にわたって測定した。23重量のトリブロックコポリマーを含有する冷水溶液の0.40~0.45ml試料を、ラットの腹腔内に注射した。ポリマーのゲル化温度より上である体温に達したとき、目に明らかなゲル塊がただちに形成した。試料を時間の関数として手術で回収した。ゲルは2週間にわたってしだいに小さくなることが分かった。2週と4週との間で、注射したトリブロックコポリマーの物理的状態はゲルから、ゲルの粘性液中混合物へ、そして最終的には、ゲルが徐々に完全に再吸収されて、ゲルを含有しない粘性液へ変化した。4週間の終わりで、製剤は注射部位に見られなかった。顕微鏡によると、粘性液の小さいポケットが観察され、これはまたその後の2週間で完全に再吸収されたことが観察された。実施例7パクリタクセルおよびシクロスポリンAは、水に非常に不溶性溶解度は約4/mlの疎水性薬剤である。しかしながら、これらの薬剤は、PLGA-PEG-PLGAトリブロックコポリマーの水溶液に溶解すると、かなり高い溶解度を示した。例えば、20重量水性コポリマー溶液実施例3のポリマーでは、パクリタクセルは5mgmlまで、シクロスポリンAは2mgmlまで溶解した。パクリタクセルおよびシクロスポリンAは、水性補助溶媒溶液例えば、水/アセトニトリル溶液中で非常に不安定であった。20重量水性PLGA-PEG-PLGAトリブロックコポリマー溶液すなわち、コポリマーのゲル化温度より低い温度またはゲルすなわち、コポリマーのゲル化温度より高い温度のいずれかに含まれるパクリタクセルは、120日間貯蔵5°Cおよび37°C後、>85が損なわれず、一方、シクロスポリンAは100日間5°Cにわたって安定であった。実施例8実施例1のPLGA-PEG-PLGAトリブロックコポリマーの28重量水溶液を製造した。真性糖尿病の治療において有益な効果が証明された非経口投与タンパク質であるインスリン亜鉛非含有を、トリブロックコポリマーのこの水溶液に懸濁して、最終濃度を5mgmlにした。約2mlのこの組成物を37°Cで平衡にした時計皿に置いた。組成物はただちにゲル化し、時計皿に付着した。これをpH7.4、37°Cの10mMリン酸塩緩衝化食塩水に直接入れ、ゲルからのインスリンの放出速度を、UV検出および勾配溶離を用いる逆相HPLCによりモニターした。データは表3にグラフで示した。インスリンは約1週間、連続して放出された。持続期間中のタンパク質およびペプチドの調整放出におけるトリブロックコポリマー温度ゲルの有用性は、この実施例ではっきりと確かめられ、説明された。実施例9実施例1のPLGA-PEG-PLGAトリブロックコポリマーの23重量水溶液に、薬剤約2.0mgmlとするのに十分なパクリタクセルを加えた。この溶液の2ml試料を時計皿に置き、37°Cで平衡にした。温度はコポリマーのゲル化温度より高いので、時計皿にゲルが形成された。時計皿を、37°Cで平衡にした2.4重量のTween80および4重量のCremophorELを含有するPBSpH7.4150mlを含む放出媒質の入った200mlビーカーに入れた。ビーカー内の溶液は撹拌した。ビーカーの上部は閉じて蒸発を防止した。全体を37°Cのインキュベーターに入れた。放出については三重反復して調べた。様々な時間で放出媒質の5mlアリコートを採取し、パクリタクセルについて分析した。各アリコートを取り出した後、PBS溶液は新しいPBSに代えた。試料は1、2、4、8、18および24時間で、そしてその後は24時間間隔で集め、HPLCにより分析した。ゲルからのパクリタクセルの放出分析図は図4に示す。ゲル製剤の約50日間のパクリタクセルの放出調整はすばらしかった。実施例10BABトリブロックコポリマーは、いすれかの末端に同じPEGBブロックMw=550を用いて合成したが、ポリラクチドおよび/またはポリブリコリド含量を変えた。PEGおよびPLGAはエステル、ウレタン、またはエステルおよびウレタン結合の組み合わせにより互いに結合させた。これらのトリブロックコポリマーの性質は次の表に示す:上記表に示した全てのPEG-PLGA-PEGトリブロックコポリマーは、逆熱的ゲル化特性を有していた。上記トリブロックポリマーのゾル/ゲル転移温度は、各々36、34、30および26°Cであった。上の記載により、本技術分野における当業者は、逆熱的ゲル化特性を有する水溶液を形成するABA例えば、PLGA-PEG-PLGAおよびPLA-PEG-PLAまたはBAB例えば、PEG-PLGA-PEGおよびPEG-PLA-PEGタイプのトリブロックコポリマーの製造、並びに薬剤送逹分野におけるこれの利用が可能になる。慣用的な薬剤パクリタクセルおよびタンパク質薬剤インスリンの調整放出を実施例で説明して、トリブロックコポリマー水溶液から形成されるヒドロゲルの機能性を示したが、これらの記載は生分解性ブロックコポリマーに利用および添加することができるすべての薬剤を完全に記述したものではない。様々な種類の治療薬の多くの他の薬剤が、本発明のこの明細書に記載されたようなトリブロックコポリマーの水性組成物からの放出に十分に適していることは確かである。具体的に示したのは、製造しうる全てのブロックコポリマーでもなく、また重要な逆熱的ゲル化特性を示す全てのブロックコポリマーでもない。しかしながら、特許請求の範囲等によってのみ限定される本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更が可能なことは、本技術分野における当業者にとって明らかなことである。これに限定されるわけではないが、本発明は以下の発明を包含する。1生分解性ABAまたはBABタイプのトリブロックポリマーであって、前記ABAトリブロックは、式:[化4]PLGz1A-PEG-PLGz1Aを有し、前記BABトリブロックは、式:[化5]PEG-PLGz1A-PEG[式中、zは1または2の整数であり、AブロックはPLGz1Aで表される結果、zが2のときAブロックはポリラクチド-co-グリコリドまたはPLGAコポリマーであり、zが1のときAブロックはポリラクチドまたはPLAポリマーであり、Bブロックは親水性ポリエチレングリコールポリマーであるPEGで表される。]を有し、前記ブロックコポリマーが約2000~4990の重量平均分子量を有しかつ逆熱的ゲル化特性を有するトリブロックポリマー。2PLGz1AAブロックが前記ポリマーの約51~83重量を構成し、PEGBブロックが前記ポリマーの約17~49重量を構成する、1に記載のトリブロックポリマー。3該ポリマーがBABタイプである、2に記載のトリブロックポリマー。4該ポリマーがABAタイプである、2に記載のトリブロックポリマー。5zが1である結果、AブロックがPLAポリマーである、4に記載のトリブロックポリマー。6zが2である結果、AブロックがPLGAコポリマーとなる、4に記載のトリブロックポリマー。7Aブロックが、約80~20モルのラクチドおよび約20~80モルのグリコリドを含むPLGAコポリマーである、6に記載のトリブロックポリマー。8PLGAAブロックがトリブロックコポリマーの約65~78重量を構成し、PEGBブロックが前記トリブロックコポリマーの約22~35重量を構成する、7に記載のトリブロックポリマー。9各PLGAAブロックの重量平均分子量が約600~3000であり、各PEGBブロックの重量平均分子量が約500~2200である、7に記載のトリブロックポリマー。10逆熱的ゲル化特性を有する水性生分解性ポリマー薬剤送逹組成物であって、a有効量の薬剤;およびb生分解性ABAまたはBABタイプのトリブロックポリマーであって、前記ABAトリブロックが、式:[化6]PLGz1A-PEG-PLGz1Aを有し、前記BABトリブロックが、式:[化7]PEG-PLGz1A-PEG[式中、zは1または2の整数であり、AブロックはPLGz1Aで表される結果、zが2のときAブロックはポリラクチド-co-グリコリドまたはPLGAコポリマーであり、zが1のときAブロックはポリラクチドまたはPLAポリマーであり、Bブロックは親水性ポリエチレングリコールポリマーであるPEGで表される。]を有し、前記トリブロックポリマーの重量平均分子量が約2000~4990であるトリブロックポリマーを、均質に含有する水性相を含んでなる組成物。11組成物のトリブロックポリマー含量が約3~50重量である、10に記載の水性ポリマー組成物。12該トリブロックポリマーにおいて、PLGz1AAブロックが該ポリマーの約51~83重量を構成し、PEGBブロックが前記ポリマーの約17~49重量を構成する、11に記載の水性ポリマー組成物。13トリブロックポリマーがBABタイプである、12に記載の水性ポリマー組成物。14該ポリマーがABAタイプである、12に記載の水性ポリマー組成物。15該トリブロックポリマーにおいて、zが1である結果、AブロックがPLAポリマーである、14に記載の水性ポリマー組成物。16該トリブロックポリマーにおいて、zが2である結果、AブロックがPLGAコポリマーである、14に記載の水性ポリマー組成物。17該トリブロックポリマーにおいて、Aブロックが、約80~20モルのラクチドおよび約20~80モルのグリコリドを含むPLGAコポリマーである、16に記載の水性ポリマー組成物。18該トリブロックポリマーにおいて、PLGAAブロックが前記トリブロックポリマーの約65~78重量を構成し、前記PEGBブロックが前記トリブロックポリマーの約22~35重量を構成する、17に記載の水性ポリマー組成物。19該トリブロックポリマーにおいて、各PLGAAブロックが約600~3000の重量平均分子量を有し、各PEGBブロックが約500~2200の重量平均分子量を有する、17に記載の水性ポリマー組成物。20薬剤がポリペプチドまたはタンパク質である、17に記載の水性ポリマー組成物。21ポリペプチドまたはタンパク質が、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激性ホルモン、表皮成長因子、血小板誘導成長因子PDGF、プロラクチン、ルリベリン、黄体形成ホルモン放出ホルモンLHRH、LHRHアゴニスト、LHRHアンタゴニスト、成長ホルモン人、豚、牛等、成長ホルモン放出因子、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキン-2IL-2、インターフェロン-α,βまたはγ、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンギオテンシン、チロトロピン放出ホルモンTRH、腫瘍壊死因子TNF、神経成長因子NGF、顆粒球-コロニー刺激因子G-CSF、顆粒球マクロファージ-コロニー刺激因子GM-CSF、マクロファージ-コロニー刺激因子M-CSF、ヘパリナーゼ、骨形態発生タンパク質BMP、hANP、グルカゴン様ペプチドGLP-1、インターロイキン-11IL-11、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、シクロスポリン、並びにそれらの合成類似体、変性体、および薬理学的に活性なそれらのフラグメント、酵素、サイトカイン、モノクローナル抗体およびワクチンよりなる群から選択されるものである、20に記載の水性ポリマー組成物。22組成物の薬剤含量が約0.01~20重量である、21に記載の水性ポリマー組成物。23薬剤が抗癌剤または抗細胞増殖薬である、17に記載の水性ポリマー組成物。24薬剤が、マイトマイシン、ブレオマイシン、BCNU、カルボプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メトトレキセート、パクリタクセル、タキソテレ、アクチノマイシンDおよびカンプトテシンよりなる群から選択される抗癌剤である、23に記載の水性ポリマー組成物。25組成物の薬剤含量が約0.01~20重量である、24に記載の水性ポリマー組成物。26薬剤を制御された放出形態で温血動物に投与する方法であって、i逆熱的ゲル化特性を有する水性生分解性ポリマー薬剤送逹組成物であって、a有効量の薬剤;およびb生分解性ABAまたはBABタイプのトリブロックポリマーであって、前記ABAトリブロックが、式:[化8]PLGz1A-PEG-PLGz1Aを有し、前記BABトリブロックが、式:[化9]PEG-PLGz1A-PEG[式中、zは1または2の整数であり、AブロックはPLGz1Aで表される結果、zが2のときAブロックはポリラクチド-co-グリコリドまたはPLGAコポリマーであり、zが1のときAブロックはポリラクチドまたはPLAポリマーであり、Bブロックは親水性ポリエチレングリコールポリマーであるPEGで表される。]を有し、前記トリブロックポリマーの重量平均分子量が約2000~4990であるトリブロックポリマーを均質に含有する水性相を含んでなる組成物を準備すること;ii前記組成物をトリブロックポリマーのゲル化温度より下の温度で液体として維持すること;そしてiii前記組成物を液体として前記温血動物へ投与し、その後に前記組成物の温度が前記動物の体温により前記トリブロックポリマーのゲル化温度より高い温度に上昇するにつれてゲルが形成されることを含んでなる方法。27投与が、非経口、眼、局所、吸入、経皮、膣、口腔、経粘膜、経尿道、直腸、鼻、口、肺または耳による、26に記載の方法。28組成物のトリブロックポリマー含量が約3~50重量である、27に記載の方法。29該トリブロックポリマーにおいて、PLGz1AAブロックが前記ポリマーの約51~83重量を構成し、PEGBブロックが前記ポリマーの約17~49重量を構成する、28に記載の方法。30該トリブロックポリマーがBABタイプである、29に記載の方法。31該トリブロックポリマーがABAタイプである、29に記載の方法。32該トリブロックポリマーにおいて、zが1である結果、AブロックがPLAポリマーである、31に記載の方法。33該トリブロックポリマーにおいて、zが2である結果、AブロックがPLGAコポリマーである、31に記載の方法。34該トリブロックポリマーにおいて、Aブロックが、約80~20モルのラクチドおよび約20~80モルのグリコリドを含むPLGAコポリマーである、33に記載の方法。35該トリブロックポリマーにおいて、PLGAAブロックがトリブロックポリマーの約65~78重量を構成し、PEGBブロックがトリブロックポリマーの約22~35重量を構成する、34に記載の方法。36該トリブロックポリマーにおいて、各PLGAAブロックが約600~3000の重量平均分子量を有し、各PEGBブロックが約500~2200の重量平均分子量を有する、35に記載の方法。37投与される薬剤がポリペプチドまたはタンパク質である、34に記載の方法。38ポリペプチドまたはタンパク質が、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激性ホルモン、表皮成長因子、血小板誘導成長因子PDGF、プロラクチン、ルリベリン、黄体形成ホルモン放出ホルモンLHRH、LHRHアゴニスト、LHRHアンタゴニスト、成長ホルモン人、豚、牛等、成長ホルモン放出因子、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキン-2IL-2、インターフェロン-α,βまたはγ、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンギオテンシン、チロトロピン放出ホルモンTRH、腫瘍壊死因子TNF、神経成長因子NGF、顆粒球-コロニー刺激因子G-CSF、顆粒球マクロファージ-コロニー刺激因子GM-CSF、マクロファージ-コロニー刺激因子M-CSF、ヘパリナーゼ、骨形態発生タンパク質BMP、hANP、グルカゴン様ペプチドGLP-1、インターロイキン-11IL-11、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、シクロスポリン、並びにそれらの合成類似体、変性体、および薬理学的に活性なそれらのフラグメント、酵素、サイトカイン、モノクローナル抗体およびワクチンよりなる群から選択されるものである、37に記載の方法。39前記組成物の薬剤含量が約0.01~20重量である、37に記載の方法。40投与される薬剤が抗癌剤または抗細胞増殖薬である、34に記載の方法。41薬剤が、マイトマイシン、ブレオマイシン、BCNU、カルボプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メトトレキセート、パクリタクセル、タキソテレ、アクチノマイシンDおよびカンプトテシンよりなる群から選択される抗癌剤である、40に記載の方法。42前記組成物の薬剤含量が約0.01~20重量である、40に記載の方法。43薬剤の溶解度を高める方法であって、有効量の前記薬剤を逆熱的ゲル化特性を有する水性生分解性ポリマー薬剤送逹組成物に均質に混合することを含む方法であり、前記水性組成物が、生分解性ABAまたはBABタイプのトリブロックポリマーを均質に含有する水性相を含んでなり、前記ABAトリブロックが、式:[化10]PLGz1A-PEG-PLGz1Aを有し、前記BABトリブロックが、式:[化11]PEG-PLGz1A-PEG[式中、zは1または2の整数であり、AブロックはPLGz1Aで表される結果、zが2のときAブロックはポリラクチド-co-グリコリドまたはPLGAコポリマーであり、zが1のときAブロックはポリラクチドまたはPLAポリマーであり、Bブロックは親水性ポリエチレングリコールポリマーであるPEGで表される。]を有し、前記トリブロックポリマーの重量平均分子量が約2000~4990である方法。44前記組成物のトリブロックポリマー含量が約3~50重量である、43に記載の方法。45該トリブロックポリマーにおいて、PLGz1AAブロックが前記ポリマーの約51~83重量を構成し、PEGBブロックが前記ポリマーの約17~49重量を構成する、44に記載の方法。46該トリブロックポリマーがBABタイプである、45に記載の方法。47該トリブロックポリマーがABAタイプである、45に記載の方法。48該トリブロックポリマーにおいて、zが1である結果、AブロックがPLAポリマーである、47に記載の方法。49該トリブロックポリマーにおいて、zが2である結果、AブロックがPLGAコポリマーである、47に記載の方法。50該トリブロックポリマーにおいて、Aブロックが、約80~20モルのラクチドおよび約20~80モルのグリコリドを含むPLGAコポリマーである、49に記載の方法。51該トリブロックポリマーにおいて、PLGAAブロックがトリブロックポリマーの約65~78重量を構成し、PEGBブロックがトリブロックポリマーの約22~35重量を構成する、50に記載の方法。52該トリブロックポリマーにおいて、各PLGAAブロックが約600~3000の重量平均分子量を有し、各PEGBブロックが約500~2200の重量平均分子量を有する、51に記載の方法。53薬剤がポリペプチドまたはタンパク質である、50に記載の方法。54ポリペプチドまたはタンパク質が、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激性ホルモン、表皮成長因子、血小板誘導成長因子PDGF、プロラクチン、ルリベリン、黄体形成ホルモン放出ホルモンLHRH、LHRHアゴニスト、LHRHアンタゴニスト、成長ホルモン人、豚、牛等、成長ホルモン放出因子、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキン-2IL-2、インターフェロン-α,βまたはγ、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンギオテンシン、チロトロピン放出ホルモンTRH、腫瘍壊死因子TNF、神経成長因子NGF、顆粒球-コロニー刺激因子G-CSF、顆粒球マクロファージ-コロニー刺激因子GM-CSF、マクロファージ-コロニー刺激因子M-CSF、ヘパリナーゼ、骨形態発生タンパク質BMP、hANP、グルカゴン様ペプチドGLP-1、インターロイキン-11IL-11、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、シクロスポリン、並びにそれらの合成類似体、変性体、および薬理学的に活性なそれらのフラグメント、酵素、サイトカイン、モノクローナル抗体およびワクチンよりなる群から選択されるものである、53に記載の方法。55該組成物の薬剤含量が約0.01~20重量である、53に記載の方法。56投与される薬剤が抗癌剤または抗細胞増殖薬である、50に記載の方法。57薬剤が、マイトマイシン、ブレオマイシン、BCNU、カルボプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メトトレキセート、パクリタクセル、タキソテレ、アクチノマイシンDおよびカンプトテシンよりなる群から選択される抗癌剤である、56に記載の方法。58該組成物の薬剤含量が約0.01~20重量である、56に記載の方法。59有効量の薬剤を、逆熱的ゲル化特性を有する水性生分解性ポリマー薬剤送逹組成物に均質に混合することを含む、薬剤の安定性を高める方法であって、前記水性組成物は、生分解性ABAまたはBABタイプトリブロックポリマーを均質に含有する水性相を含んでなり、前記ABAトリブロックが、式:[化12]PLGz1A-PEG-PLGz1Aを有し、前記BABトリブロックが、式:[化13]PEG-PLGz1A-PEG[式中、zは1または2の整数であり、AブロックはPLGz1Aで表される結果、zが2のときAブロックはポリラクチド-co-グリコリドまたはPLGAコポリマーであり、zが1のときAブロックはポリラクチドまたはPLAポリマーであり、Bブロックは親水性ポリエチレングリコールポリマーであるPEGで表される。]を有し、前記トリブロックポリマーの重量平均分子量が約2000~4990である方法。60前記組成物のトリブロックポリマー含量が約3~50重量である、59に記載の方法。61該トリブロックポリマーにおいて、PLGz1AAブロックが前記ポリマーの約51~83重量を構成し、PEGBブロックが前記ポリマーの約17~49重量を構成する、60に記載の方法。62該トリブロックポリマーがBABタイプである、61に記載の方法。63該トリブロックポリマーがABAタイプである、61に記載の方法。64該トリブロックポリマーにおいて、zが1である結果、AブロックがPLAポリマーである、63に記載の方法。65該トリブロックポリマーにおいて、zが2である結果、AブロックがPLGAコポリマーである、63に記載の方法。66該トリブロックポリマーにおいて、Aブロックが、約80~20モルのラクチドおよび約20~80モルのグリコリドを含むPLGAコポリマーである、65に記載の方法。67該トリブロックポリマーにおいて、PLGAAブロックがトリブロックポリマーの約65~78重量を構成し、PEGBブロックがトリブロックポリマーの約22~35重量を構成する、66に記載の方法。68該トリブロックポリマーにおいて、各PLGAAブロックの重量平均分子量が約600~3000であり、各PEGBブロックの重量平均分子量が約500~2200である、67に記載の方法。69薬剤がポリペプチドまたはタンパク質である、66に記載の方法。70ポリペプチドまたはタンパク質が、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激性ホルモン、表皮成長因子、血小板誘導成長因子PDGF、プロラクチン、ルリベリン、黄体形成ホルモン放出ホルモンLHRH、LHRHアゴニスト、LHRHアンタゴニスト、成長ホルモン人、豚、牛等、成長ホルモン放出因子、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターロイキン-2IL-2、インターフェロン-α,βまたはγ、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンギオテンシン、チロトロピン放出ホルモンTRH、腫瘍壊死因子TNF、神経成長因子NGF、顆粒球-コロニー刺激因子G-CSF、顆粒球マクロファージ-コロニー刺激因子GM-CSF、マクロファージ-コロニー刺激因子M-CSF、ヘパリナーゼ、骨形態発生タンパク質BMP、hANP、グルカゴン様ペプチドGLP-1、インターロイキン-11IL-11、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、シクロスポリン、並びにそれらの合成類似体、変性体、および薬理学的に活性なそれらのフラグメント、酵素、サイトカイン、モノクローナル抗体およびワクチンよりなる群から選択されるものである、69に記載の方法。71該組成物の薬剤含量が約0.01~20重量である、69に記載の方法。72投与される薬剤が抗癌剤または抗細胞増殖薬である、66に記載の方法。73薬剤が、マイトマイシン、ブレオマイシン、BCNU、カルボプラチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メトトレキセート、パクリタクセル、タキソテレ、アクチノマイシンDおよびカンプトテシンよりなる群から選択される抗癌剤である、72に記載の方法。74前記組成物の薬剤含量が約0.01~20重量である、72に記載の方法。"