"構造:を有する化合物またはその薬剤的に許容されるいずれかの塩であって、式中、X1はCR10またはNであり;X2はCR12またはNであり;X3はCまたはNであり;X4はCまたはNであり;X5はCまたはNであり;X6はCまたはNであり;ここでX3、X4、X5およびX6のうち少なくとも2つがCであり;YはNR8、OまたはSであり;ZはS、O、またはNR11であり;nは0、1、2または3であり;R1は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3または4個の原子を含むが、2つ以上のOまたはS原子を含むことはない、直接結合、C1-4アルキル結合、OC1-2アルキル結合、C1-2アルキルO結合、またはO結合した、飽和、部分飽和または不飽和の、3、4、5、6もしくは7員の単環式または8、9、10もしくは11員の二環式環であり、前記単環式または二環式環は、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されており;ここで、前記環の利用可能な炭素原子は0、1または2個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており;さらに前記環は、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個の原子を含むが、2つ以上のOまたはS原子を含むことはない、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキルおよびシアノから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されている、0または1個の、飽和した、5または6員単環式環によってさらに置換されており;あるいは、R1はシアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから選択される1または2個の置換基によって置換されたC1-4アルキルであり;R2は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRaから選択され;R3は、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから選択されるか;あるいは、R3はN、OおよびSから選択される0、1、2、3または4個の原子を含むが2つ以上のOまたはSを含むことはなく、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されている、5、6または7員の不飽和単環式環であり;R4は、独立して、各出現において、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり;R5は、独立して、各出現において、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、またはハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、OC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される1、2または3個の置換基によって置換されたC1-6アルキルであるか;あるいは、両方のR5基は共に、ハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、OC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されたC3-6スピロアルキルを形成し;R6はH、ハロ、NHR9またはOHであり;R7は、H、ハロ、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORaおよびC1-6アルキルから選択され、ここでC1-6アルキルはハロ、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されており、前記C1-6アルキルは、N、OおよびSから選択される0、1、2、3または4個の原子を含むが2つ以上のOまたはSを含むことはない、0または1個の飽和、部分飽和または不飽和の5、6もしくは7員の単環式環によってさらに置換されているが、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1または2個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されており;あるいは、R7およびR8は共に-C=N-架橋を形成し、前記炭素原子はH、ハロ、シアノ、または、N、OおよびSから選択される0、1、2、3または4個の原子を含むが2つ以上のOまたはSを含むことはない飽和、部分飽和もしくは不飽和の5、6もしくは7員単環式環によって置換されており、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1または2個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環はハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、3または4個の置換基によって置換されており;あるいはR7およびR9は共に-N=C-架橋を形成し、前記炭素原子はH、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRaによって置換されており;R8はHまたはC1-6アルキルであり;R9はH、C1-6アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり;R10はH、ハロ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキルまたはシアノであり;R11はHまたはC1-4アルキルであり;R12はHまたはC1-4アルキルであり;Raは独立して、各出現において、HまたはRbであり;Rbは独立して、各出現において、フェニル、ベンジルまたはC1-6アルキルであり、前記フェニル、ベンジルまたはC1-6アルキルは、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されている、化合物またはその薬剤的に許容されるいずれかの塩。化合物が一般構造:を有する、請求項1に記載の化合物。化合物が一般構造:を有する、請求項1に記載の化合物。化合物が、1-シクロプロピル-N-メチル-2-1S-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミド、2-1R-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミド、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミド、2-1R-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミド、2-1R-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボニトリル、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボニトリル、2-1R-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボニトリル、2-1S-1-6-アミノ-5-4-メチルスルホニルフェニル-4-ピリミジニルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミド、2-1S-1-6-アミノ-5-メチルスルホニル-4-ピリミジニルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミド、2-1S-1-6-アミノ-5-トリフルオロメチル-4-ピリミジニルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミド、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミド、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボニトリル、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミド、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-3-5-フルオロ-3-ピリジニル-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキサミド、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N,1-ジシクロプロピル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミド、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N-シクロペンチル-1-シクロプロピル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミド、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N-シクロプロピル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキサミド、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N-メチル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキサミド、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N-tert-ブチル-1-シクロプロピル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミド、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノプロピル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミド、3-2-1R-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル-N-メチルベンズアミド、3-2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル-N-メチルベンズアミド、3-2-1R-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル-N-メチルベンズアミド、3-2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル-N-メチルベンズアミド、4-アミノ-6-1R-1-1-2,3’-ビピリジン-5’-イル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-2-ピリジニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-2-ピリジニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-2-ピリジニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-3-シアノフェニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-3-シアノフェニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-3-シアノフェニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-5-ブロモ-3-ピリジニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-5-ブロモ-3-ピリジニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-3-3,5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-4,6-ジフルオロ-1-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-4,6-ジフルオロ-1-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-4,6-ジフルオロ-1-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-4-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-4-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-5-フルオロ-1-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-5-フルオロ-1-3-メチルスルファニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-5-フルオロ-1-3-メチルスルファニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-5-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-5-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-5-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-5-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-3-2-ピリジニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-6-フルオロ-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-6-フルオロ-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-6-フルオロ-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-7-ブロモ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-7-ブロモ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-2,3’-ビピリジン-5’-イル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-2-ピリジニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-3-シアノフェニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-4-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルプロピルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-7-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルプロピルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-7-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-7-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルプロピルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-7-トリフルオロメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルプロピルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロペンチル-4-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-3-2-ピリジニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-3-2-ピリジニルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-3-2-ピリジニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-3-3,5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-3-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-3-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-3-4-クロロフェニル-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-3-4-クロロフェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-4,6-ジフルオロ-1-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-4-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-5-4-メチル-1-ピペラジニルカルボニル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-5,6-ジフルオロ-1-5-フル本発明の一態様は、構造:を有する化合物、またはその薬剤的に許容されるいずれかの塩に関し、式中、X1はCR10またはNであり、X2はCR12またはNであり、X3はCまたはNであり、X4はCまたはNであり、X5はCまたはNであり、X6はCまたはNであり、ここでX3、X4、X5およびX6のうち少なくとも2つはCであり、YはNR8、OまたはSであり、ZはS、O、またはNR11であり、nは0、1、2または3であり、R1は、直接結合、C1-4アルキル結合、OC1-2アルキル結合、C1-2アルキルO結合またはO結合した、飽和、部分飽和または不飽和の、3、4、5、6もしくは7員の単環式または8、9、10もしくは11員の二環式環であり、前記環はN、OおよびSから選択される0、1、2、3または4個の原子を含むが、2つ以上のOまたはS原子を含むことはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されており、ここで前記環の利用可能な炭素原子は、0、1または2個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており、前記環は、N、OおよびSから選択される1、2、3または4個の原子を含むが、2つ以上のOまたはS原子を含むことはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキルおよびシアノから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されている、0または1個の飽和した5または6員の単環式環によってさらに置換されており、あるいは、R1は、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから選択される1または2個の置換基によって置換されているC1-4アルキルであり、R2は、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRaから選択され、R3は、H、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから選択されるか、あるいはR3は、不飽和の5、6または7員の単環式環であり、前記単環式環は、N、OおよびSから選択される0、1、2、3または4個の原子を含むが、2つ以上のOまたはSを含むことはなく、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されており、R4は、独立して、各出現において、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、R5は、独立して、各出現において、H、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、またはハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、OC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される1、2または3個の置換基によって置換されているC1-6アルキルであるか、あるいは両方のR5基は共に、ハロ、シアノ、OH、OC1-4アルキル、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、OC1-4アルキル、NH2、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されているC3-6スピロアルキルを形成し、R6はH、ハロ、NHR9またはOHであり、R7は、H、ハロ、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRa、-NRaC2-6アルキルORaおよびC1-6アルキルから選択され、前記C1-6アルキルは、ハロ、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されており、前記C1-6アルキルは、N、OおよびSから選択される0、1、2、3または4個の原子を含むが、2つ以上のOまたはSを含むことはない、0または1個の飽和、部分飽和または不飽和の、5、6または7員の単環式環によってさらに置換されており、ここで、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1または2個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されており、あるいは、R7およびR8は、共に-C=N-架橋を形成し、ここで前記炭素原子は、H、ハロ、シアノ、またはN、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、2つ以上のOまたはSを含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和の、5、6もしくは7員の単環式環によって置換されており、ここで前記環の利用可能な炭素原子は、0、1または2個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環はハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、3または4個の置換基によって置換されており、あるいは、R7およびR9は共に-N=C-架橋を形成し、ここで前記炭素原子はH、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRaによって置換されており、R8はHまたはC1-6アルキルであり、R9はH、C1-6アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり、R10はH、ハロ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキルまたはシアノであり、R11はHまたはC1-4アルキルであり、R12はHまたはC1-4アルキルであり、Raは独立して、各出現において、HまたはRbであり、Rbは独立して、各出現において、フェニル、ベンジルまたはC1-6アルキルであり、該フェニル、ベンジルおよびC1-6アルキルは、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-NH2、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキルから選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は以下となる:別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は以下となる:別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は以下となる:別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、X3はCであり、X4はCであり、X5はCであり、X6はCである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、X3はNであり、X4はCであり、X5はCであり、およびX6はCである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、X3はCであり、X4はNであり、X5はCであり、およびX6はCである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、X3はCであり、X4はCであり、X5はNであり、およびX6はCである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、X3はCであり、X4はCであり、X5はCであり、およびX6はNである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1は直接結合、C1-4アルキル結合、OC1-2アルキル結合、C1-2アルキルO結合、もしくはO結合した、飽和、部分飽和もしくは不飽和の3、4、5、6もしくは7員の単環式または8、9、10もしくは11員の二環式環であり、前記環はN、OおよびSから選択される0、1、2、3または4個の原子を含むが、2つ以上のOまたはS原子を含むことはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されており、ここで前記環の利用可能な炭素原子は、0、1または2個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており、前記環は0または1個の飽和した5または6員の単環式環によってさらに置換されており、前記単環式環はN、OおよびSから選択される1、2、3または4個の原子を含むが、2つ以上のOまたはS原子を含むことはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキルおよびシアノから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1は直接結合、C1-4アルキル結合、OC1-2アルキル結合、C1-2アルキルO結合もしくはO結合した、飽和、部分飽和もしくは不飽和の、3、4、5、6もしくは7員の単環式または8、9、10もしくは11員の二環式環であり、前記環はN、OおよびSから選択される0、1、2、3または4個の原子を含むが、2つ以上のOまたはS原子を含むことはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されており、ここで前記環の利用可能な炭素原子は、0、1または2個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており、前記環は飽和した5または6員の単環式環でさらに置換されており、前記単環式環はN、OおよびSから選択される1、2、3または4個の原子を含むが、2つ以上のOまたはS原子を含むことはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキルおよびシアノから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1は直接結合、C1-4アルキル結合、OC1-2アルキル結合、C1-2アルキルO結合もしくはO結合した、飽和、部分飽和もしくは不飽和の、3、4、5、6もしくは7員の単環式または8、9、10もしくは11員の二環式環であり、前記環はN、OおよびSから選択される0、1、2、3または4個の原子を含むが、2つ以上のOまたはS原子を含むことはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されており、ここで前記環の利用可能な炭素原子は、0、1または2個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており、前記環はさらに置換されたフェニルまたはピリジルであり、そのいずれもハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキルおよびシアノから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1は直接結合したフェニルまたはピリジルであり、そのいずれもハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1は直接結合したフェニルまたはピリジルであり、そのいずれもハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1は直接結合したフェニルまたはピリジルである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1は直接結合したフェニルまたはピリジルであり、そのいずれもハロ、-SRa、-S=ORaおよび-S=O2Raから独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1は直接結合したフェニルまたはピリジルであり、そのいずれもハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1はシアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから選択される1または2個の置換基によって置換されているC1-4アルキルである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1は-ORaによって置換されたC2-4アルキルである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1は直接結合、C1-4アルキル結合、OC1-2アルキル結合、C1-2アルキルO結合またはO結合したシクロプロピルであり、前記シクロプロピルはハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されており、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1または2個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており、前記環は0または1個の飽和した5または6員の単環式環によってさらに置換されており、前記単環式環はN、OおよびSから選択される1、2、3または4個の原子を含むが、2つ以上のOまたはS原子を含むことはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキルおよびシアノから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1はシクロプロピルである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1はシクロプロピルメチルである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、X1はNである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、X2はNである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、X2はCR12である。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、YはNR8である。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1は直接結合した、飽和、部分飽和もしくは不飽和の、5、6もしくは7員の単環式または8、9、10もしくは11員の二環式環であり、前記環はN、OおよびSから選択される0、1、2、3または4個の原子を含むが、2つ以上のOまたはS原子を含むことはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されており、前記環の利用可能な炭素原子は、0、1または2個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1は直接結合した、不飽和の、6員の単環式環であり、前記単環式環はN、OおよびSから選択される0、1、2、3または4個の原子を含むが、2つ以上のOまたはS原子を含むことはなく、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1はフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それら全てはハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1はハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから独立して選択される0、1、2または3個の置換基によって置換されているフェニルである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1はフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それら全てはハロ、C1-6アルキル、およびC1-4ハロアルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R1はハロ、C1-6アルキル、およびC1-4ハロアルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されているフェニルである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R2はHである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R3はHおよびハロから選択される。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R3はハロ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、OC1-4ハロアルキル、NHC1-4アルキル、NC1-4アルキルC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから選択される。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R5は、独立して、各出現において、H、ハロ、C1-6アルキル、およびC1-4ハロアルキルである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、一つのR5はHでありもう一方のR5はC1-6アルキルである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、一つのR5はHであり、もう一方のR5はメチルである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、一つのR5はHであり、もう一方のR5はR-メチルである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、一つのR5はHであり、もう一方のR5はS-メチルである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R6はNHR9である。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R7はシアノである。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R7およびR8は共に-C=N-架橋を形成し、前記炭素原子はH、ハロ、シアノ、またはN、OおよびSから選択される0、1、2、3もしくは4個の原子を含むが、2つ以上のOもしくはSを含むことはない飽和、部分飽和もしくは不飽和の、5、6もしくは7員の単環式環によって置換されており、ここで前記環の利用可能な炭素原子は、0、1または2個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、前記環はハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-ORa、-OC=ORa、-OC=ONRaRa、-OC=ONRaS=O2Ra、-OC2-6アルキルNRaRa、-OC2-6アルキルORa、-SRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRa、-S=O2NRaC=ORa、-S=O2NRaC=OORa、-S=O2NRaC=ONRaRa、-NRaRa、-NRaC=ORa、-NRaC=OORa、-NRaC=ONRaRa、-NRaC=NRaNRaRa、-NRaS=O2Ra、-NRaS=O2NRaRa、-NRaC2-6アルキルNRaRaおよび-NRaC2-6アルキルORaから選択される0、1、2、3または4個の置換基によって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R7およびR9は共に-N=C-架橋を形成し、前記炭素原子はH、ハロ、C1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ORa、NRaRa、-C=ORa、-C=OORa、-C=ONRaRa、-C=NRaNRaRa、-S=ORa、-S=O2Ra、-S=O2NRaRaによって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、R7およびR9は共に-N=C-架橋を形成し、前記炭素原子はHまたはハロによって置換されている。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は一般式:を有する。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は一般式:を有する。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は一般式:を有する。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は一般式:を有する。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は一般式:を有する。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は一般式:を有する。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は一般式:を有する。別の実施形態では、上記および下記実施形態に関連して、構造は一般式:を有する。を有する。本発明の別の態様は、PI3Kにより仲介される状態または疾患を治療する方法に関する。ある実施形態では、PI3Kによって仲介される状態または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態では、PI3Kによって仲介される状態または障害は、心臓血管病、アテローム性動脈硬化、高血圧症、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患thrombolyticdisease、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患から選択される。さらに他の実施形態では、PI3Kによって仲介される状態または障害は、がん、結腸がん、グリア芽腫、子宮内膜癌、肝細胞がん、肺がん、メラノーマ、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ球増殖性疾患、小細胞肺がん、扁平細胞肺癌、神経膠腫、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、および白血病から選択される。更に別の実施形態では、PI3Kによって仲介される状態または障害はII型糖尿病から選択される。さらに他の実施形態では、PI3Kによって仲介される状態または障害は呼吸器疾患、気管支炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患から選択される。ある実施形態では、対象はヒトである。本発明の別の態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に関し、上記実施形態のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む。本発明の別の態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性または不安定な膀胱障害、炎症性成分による皮膚疾患、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデスSLE、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー状態および過敏症の治療に関し、上記または下記実施形態のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む。本発明の別の態様は、p110δ活性に仲介される、依存するまたは関連するがんの治療に関し、上記または下記実施形態のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む。本発明の別の態様は、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、固形腫瘍および乳がんから選択されるがんの治療に関し、上記または下記実施形態のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む。本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかに記載の化合物および薬剤的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかに記載の化合物の薬剤としての使用に関する。本発明の別の態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患の治療のための薬剤の製造における、上記実施形態のいずれかに記載の化合物の使用に関する。本発明の化合物は、一般に、いくつかの不斉中心を有する場合があり、典型的にはラセミ混合物の形態で表わされる。本発明は、ラセミ混合物、部分ラセミ混合物、並びに別々の鏡像異性体およびジアステレオマーdiasteromerを包含することを意図している。特に断りがない限り、以下の定義は明細書および特許請求の範囲で見出される用語に適用される。Cα-βアルキルalkとは、分岐、環式もしくは直線関係、またはその3つのあらゆる組み合わせにある、最小でα個および最大でβ個の炭素原子を含むアルキル基alkgroupを意味し、αおよびβは整数を表わす。本セクションに記載されるアルキル基は、1つまたは2つの二重または三重結合を含んでもよい。C1-6アルキルの例としては、限定はされないが以下が含まれる:ベンゾ基とは、単独または組み合わせで、二価のラジカルC4H4=を意味し、その一つの表現は-CH=CH-CH=CH-であり、別の環に近接的に結合される時、ベンゼン様環、例えばテトラヒドロナフチレン、インドール等を形成する。オキソおよびチオキソという用語は、それぞれ、=Oカルボニルにおけるようなおよび=Sチオカルボニルにおけるような基を表わす。ハロまたはハロゲンとは、F、Cl、BrおよびIから選択されるハロゲン原子を意味する。CV-Wハロアルキルとは、アルキル鎖に結合しているいずれかの数少なくとも1個の水素原子がF、Cl、BrまたはIで置換されている、上記のアルキル基を意味する。複素環とは、少なくとも1個の炭素原子、並びにN、OおよびSから選択される少なくとも1個の他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲で見出せる複素環の例としては、限定はされないが、以下が挙げられる:利用可能な窒素原子とは、複素環の一部であり、且つ2本の単結合によって結合しており例えばピペリジン、例えば、HまたはCH3による置換に利用可能な外側の結合を残している窒素原子である。薬剤的に許容できる塩とは、常法によって調製され、当業者に周知である塩を意味する。薬理学的に許容できる塩としては、無機酸および有機酸、例えば、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等の塩基性塩が挙げられる。本発明の化合物がカルボキシ基等の酸性官能基を含む場合、カルボキシ基に適切な薬剤的に許容される陽イオン対は当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、四級アンモニウム陽イオン等が挙げられる。薬理学的に許容できる塩のさらなる例としては、以下およびBergeetalJPharmSci661を参照されたい。飽和、部分飽和または不飽和には、水素で飽和した置換基、水素で完全に不飽和の置換基、および水素で部分飽和した置換基が含まれる。脱離基とは、一般には、アミン、チオールまたはアルコール求核試薬等の求核試薬により容易に置換可能な基を指す。そのような脱離基は該技術分野において周知である。そのような脱離基の例としては、限定はされないが、N-ヒドロキシサクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレート等が挙げられる。好ましい脱離基は、本明細書の適切な箇所に示される。保護基とは一般に、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等の選択された反応性基が、求核性、求電子性の、酸化、還元等の望ましくない反応を受けるのを防ぐために使用される該技術分野において周知の基を指す。好ましい保護基は、本明細書の適切な箇所に示される。アミノ保護基の例としては、限定はされないが、アラルキル、置換されたアラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換されたシクロアルケニルアルキル、アリル、置換されたアリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等が挙げられる。アラルキルの例としては、限定はされないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等で所望により置換され得るベンジル、オルト-メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル、並びにホスホニウムおよびアンモニウム塩等の塩類が挙げられる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、99フェニルフルオレニル、フェナントレニル、デュレニル等が挙げられる。好ましくは6~10個炭素原子を有するシクロアルケニルアルキルまたは置換されたシクロアルケニルアルキルラジカルの例としては、限定はされないが、シクロヘキセニルメチル等が挙げられる。適切なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソ-ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換されたベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が含まれる。第1級アミノ基がアラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方によって保護され得る等、保護基の混合物は同じアミノ基を保護するのに使用することができる。アミノ保護基は、それらが結合している窒素と共に、例えば1,2-ビスメチレンベンゼン、フタルイミジル、サクシニミジル、マレイミジル等の複素環を形成することもでき、これらのヘテロ環式基には隣接しているアリールおよびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、前記ヘテロ環式基は、ニトロフタルイミジルのように、一、二または三置換さていてもよい。アミノ基は、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の付加塩の形成を通して、酸化等の望ましくない反応から保護され得る。アミノ保護基の多くは、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのにも適している。例えば、アラルキル基がある。tert-ブチル等のアルキル基は、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのにも好適な基である。シリル保護基は、一つまたは複数のアルキル、アリールおよびアラルキル基によって所望により置換されたケイ素原子である。適切なシリル保護基には、限定はされないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、1,2-ビスジメチルシリルベンゼン、1,2-ビスジメチルシリルエタンおよびジフェニルメチルシリルが含まれる。アミノ基のシリル化により、モノまたはジシリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物のシリル化により、N,N,O-トリシリル誘導体がもたらされ得る。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、別々の反応ステップとして、またはアルコール基との反応の間にinsituで、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬で処理することにより、容易に達成される。適切なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化tert-ブチル-ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはそれらをイミダゾールもしくはDMFと組み合わせた生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去方法は、当業者に周知である。また、これらのアミン誘導体を、対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルから調製する方法は、アミノ酸/アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者に周知である。保護基は分子の残りの部分に影響を与えない環境下で脱離させる。これらの方法は該技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解等が含まれる。好ましい方法には、アルコール、酢酸等またはそれらの混合物等の適切な溶媒系においてパラジウム炭素を使用する、水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去等の保護基の除去が含まれる。t-ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレン等の適切な溶媒系において、HClまたはトリフルオロ酢酸等の無機または有機酸を使用することで除去できる。得られたアミノ塩は、容易に中和して遊離アミンを生成できる。メチル、エチル、ベンジル、tert-ブチル、4-メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解および水素化分解条件下で除去できる。本発明の化合物は、環式および非環式のアミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子により置換されたヘテロアリール基Y’=O、S、NR等の互変異性型で存在し得る基を含む場合があることに留意する必要があり、それらは下記の例で説明され:本明細書では一つの形態が命名、説明、表示および/または請求されるが、そのすべての互変異性型が、そのような命名、説明、表示および/または請求に本来的に含まれるものとする。本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明によって想到されるものである。プロドラッグは、患者への投与後に、加水分解、代謝等のinvivo生理作用によって化学的に修飾され、本発明の化合物になる、活性または非活性化合物である。プロドラッグの作成および使用に関わる適合性および技術は、当業者に周知である。エステルが関わるプロドラッグについての概論に関しては、SvenssonandTunekDrugMetabolismReviews165andBundgaardDesignofProdrugsElsevierを参照されたい。マスクされたカルボン酸陰イオンの例としては、アルキル例えば、メチル、エチル、シクロアルキル例えば、シクロヘキシル、アラルキル例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル例えば、ピバロイルオキシメチル等の種々のエステルが挙げられる。アリールカルボニルオキシメチルで置換された誘導体としてアミンがマスクされており、invivoにおけるエステラーゼによって開裂し、遊離型薬剤およびホルムアルデヒドを放出するBungaardJMedChem2503。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性NH基を含む薬剤は、N-アシルオキシメチル基でマスクされているBundgaardDesignofProdrugsElsevier。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスクされている。EP039,051SloanandLittle41181に、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用が開示されている。本明細書および特許請求の範囲には、~および~から選択されるおよび~または~であるマーカッシュグループと称される場合もあるの表現を用いる、化学種の列挙が含まれる。この用語が本出願で使用された場合、特に明記しない限り、グループ全体、もしくはそのいずれかの単一構成要素、またはそのいずれかのサブグループを含むものとする。本表現の使用は、単に、省略表示の目的であり、必要に応じて、個別の要素またはサブグループの除去を決して制限するものではない。本発明には、一つまたは複数の原子が、天然で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を除いて、本明細書に列挙されるものと同一である、同位体で標識された化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込まれ得る同位元素の例としては、2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Cl等の水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸の、フッ素および塩素の同位元素が挙げられる。他の原子の上記の同位元素および/または他の同位元素を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明のある化合物、例えば3Hおよび14C等の放射性同位元素が組み込まれているものは、薬剤および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化した、すなわち、3H、および炭素14、すなわち、14C同位元素は、調製および検出を容易にするのに特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2H等のより重い同位元素との置換によって、より大きい代謝的安定性、例えばinvivoにおける半減期増加または必要用量減少に起因するある治療上の利点を得ることができ、それ故、ある状況では好適な場合がある。同位体で標識された本発明の化合物は、一般的に、同位体標識していない試薬の代わりに、容易に調達できる同位体標識した試薬を用いることにより調製できる。実験以下の略語が使用されている。AcOH:氷酢酸aq.:水溶液BINAP:2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルconcd.:濃縮DCM:ジクロロメタンDIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミンDMF:N,N-ジメチルホルムアミドDMS:硫化ジメチルEDC.HCl:N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩eqv.:当量Et2O:ジブチルエーテルEtOAc:酢酸エチルEtOH:エチルアルコールh:時間min:分MeOH:メチルアルコールMsCl:塩化メタンスルホニルNaOAc:酢酸ナトリウムrt:室温satd.:飽和TFA:トリフルオロ酢酸THF:テトラヒドロフラン全般以下で使用される試薬および溶媒は商業的供給源から入手することができる。1H-NMRスペクトルは、ブルカー社製400MHzおよび500MHzNMRスペクトル装置で記録した。重要なピークを、多重度s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;brs、広い一重線、ヘルツHz単位でのカップリング定数および水素イオン数の順で挙げてある。質量分析結果は、質量/電荷の比率と、それに続く各イオンの相対存在比として報告しているエレクトロスプレーイオン化ESI質量分析は、Agilent1100シリーズLC/MSDエレクトロスプレー質量分析計で行った。全ての化合物が、運搬溶媒として0.1ギ酸含有アセトニトリル:水を用いる陽性ESIモードで分析可能であった。逆相分析HPLCは、固定相としてAgilentEclipseXDB-C185μmカラム4.6×150mmでのAgilent1200シリーズを用い、0.1TFA含有アセトニトリル:H2Oで溶離して実施した。逆相半分取HPLCは、固定相としてPhenomenexGemini商標10μmC18カラム250×21.20mmでのAgilent1100シリーズを用い、0.1TFA含有アセトニトリル:H2Oで溶離して実施した。半分取超臨界流体クロマトグラフィーSFCは、固定相としてDaicel商標AD-Hカラム250×30mmでのThar350SFCを用い、移動相としてメタノール20mMNH3:CO2で溶離して実施した。一般手順S-ベンジル4-ブロモ-3-オキソブタン-2-イルカルバメートAの調製-20°CのTHF400mL中のN-{ベンジルオキシカルボニル}L-アラニン20g、89.64mmolの溶液に、NMM13.5g、133.2mmolを加え、続いてクロロギ酸イソブチル14.6g、107mmolを加えた。-20°Cで1.5時間撹拌した後、この混合物を冷却下で濾過し、濾液を過剰量の新たに調製したジアゾメタン/Et2O溶液30.0gのN-メチルニトロソウレア、200mLの40KOH/100mLのEt2Oから調製で処理し、黄色が持続するようになるまで撹拌した。混合物を0°Cまで昇温させ、その後溶液を室温まで温め1時間撹拌し、0°Cに再冷却し、HBr45水溶液/AcOH1/1v/v、50mLの溶液で30分間処理し、反応はTLCでモニターして、反応完了後、反応物reactionmassをEtOAc500mLおよび水200mLで希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン/EtOAc2:1を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、所望の生成物S-ベンジル4-ブロモ-3-オキソブタン-2-イルカルバメートを得た:1HNMRδ735738δ54δ5051δ4647δ401409δ141143LCMSmz30011MHand30212MH4-アミノ-6-クロロ-5-ピリミジンカルボニトリルBの調製4,6-ジクロロ-5-ピリミジンカルバルデヒド0°CのDMF64mLおよびPOCl3200mLの混合物を1時間撹拌し、4,6-ピリミジンジオール50.0g、446mmolで処理し、室温で0.5時間撹拌し、その後3時間還流させた。揮発性物質を減圧除去し、残渣を氷水に注ぎ、Et2Oで6回抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、結晶化EtOAc-石油エーテルして、4,6-ジクロロ-5-ピリミジンカルバルデヒドを得た:LCMSmz177MH4,6-ジクロロ-5-ピリミジンカルバルデヒドオキシムEtOH320mL中の4,6-ジクロロ-5-ピリミジンカルバルデヒド8.00g、44.8mmol、NaOAc3.7g、1.0eqおよびNH2OH.HCl3.1g、1.0eqの混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィドライローディング、最初にDCM、その後DCM/EtOAc、1/9で精製して、4,6-ジクロロ-5-ピリミジンカルバルデヒドオキシムを白色固体として得た。4,6-ジクロロ-5-ピリミジンカルボニトリル4,6-ジクロロ-5-ピリミジンカルバルデヒドオキシム8gをCHCl340mLに溶解させ、SOCl26mLと共に室温で2時間処理した。溶媒を除去し、残渣DCM5mLで粉砕し、白色固体を得て、それを濾過して、DCM5mLで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィドライローディング、DCM/ヘキサン、3/1で精製し、白色固体を得た。前記2つの固体を組み合わせて、4,6-ジクロロ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た。4-アミノ-6-クロロ-5-ピリミジンカルボニトリルB白色固体、4,6-ジクロロ-5-ピリミジンカルボニトリル5.82g、33.5mmolを、500mLの丸底フラスコ中のTHF66.9mLに溶解させ、撹拌しながらアンモニアガス0.570g、33.5mmolを50分間、10分毎に3分間、通過させた。白色の沈殿物塩化アンモニウムが形成した。沈殿物を濾過し、THF100mLで洗浄した。濾液にシリカゲルを加え、減圧濃縮した。混合物を、27分間に渡る0~100の濃度勾配のヘキサン中EtOAc、および、続く20分間に渡る100の定組成ヘキサン中EtOAcを溶離液として用いる、120gのRedi-Sepカラムでのカラムクロマトグラフィで精製し、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た。オフホワイトの固体をEtOAc-ヘキサン1:1、20mLに懸濁させ、濾過し、EtOAc-ヘキサン1:1、30mLで洗浄し、乾燥させ、4-アミノ-6-クロロ-5-ピリミジンカルボニトリルBを白色固体として得た:1HNMRδppm791877LCMSmz1549MHイミダゾピリジン類似体への一般手順ステップC1C-2の合成EtOH中のS-ベンジル4-ブロモ-3-オキソブタン-2-イルカルバメート23.32mmolおよびC-123.32mmolの混合物を一晩加熱還流した。反応完了後、混合物を室温に冷却した。EtOHを減圧除去し、残渣をEtOAcに溶解させた。有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。未精製の残渣を、溶離液として0~8の濃度勾配のDCM中MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ100-200メッシュで精製して、C-2を得た。ステップC2C-3の合成アセトニトリル中のC-212.11mmolの溶液に、N-ヨードコハク酸イミド12.11mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLCによる反応完了後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた未精製残渣を、0~50の濃度勾配のヘキサン中EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ100~200メッシュで精製し、C-3を固体としてを得た。ステップC3aスティルカップリングC-4の合成1,4-ジオキサン中のC-31当量、スズ試薬1.2当量、およびPdPPh340.1当量の混合物を110°Cで一晩撹拌した。TLCによる反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して、茶色がかった液体を得た。前記茶色がかった液体を、100gのシリカゲルカラムでのBiotageCompanion商標を用いて、0~40の濃度勾配のヘキサン中EtOAcで溶出して精製し、C-4を固体として得た。ステップC3b鈴木反応C-4の合成アセトニトリル‐水3:1中のボロン酸0.854mmol、C-30.569mmol、PdPh3P40.028mmol、およびNa2CO31.138mmolの混合物を、100°Cで2時間加熱した。反応混合物を水およびEtOAcに分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過、および濃縮した。残渣をDCMに溶解させ、シリカゲルカートリッジに添加した。前記化合物を、12gのRedi-Sep商標カラムでのカラムクロマトグラフィで、0~70の濃度勾配のヘキサン中EtOAcを溶離液として用いて精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、粘着性の褐色の残渣、C-4を得た。ステップC4C-5の合成C-41.16mmolおよびDMSTFA1.6mL中0.4mLの混合物を、室温で一晩撹拌した。TLCによって、反応完了後、混合物を真空下で濃縮し、EtOAc100mLに溶解させ、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮して、粗生成物C-6を得て、次のステップに精製なしで続けて用いた。ステップC5C-6の合成n-ブタノール中の4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリルB1.0当量、C-51.0当量およびDIEA3.0当量の混合物を、110°Cで一晩撹拌した。反応をTLCで監視し、反応完了後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、0~10の濃度勾配のDCM中MeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、C-6を得た。ベンズイミダゾール類似体への一般手順DステップD1D-2の合成D-116.02mmolおよび置換されたアニリノ16.02mmolの混合物を、130°Cで撹拌した。92時間後、混合物を室温に冷却したところ、黒色の固体が形成された。前記黒色の固体を含有する混合物をDCMに溶解させ50mL、NaHCO3飽和水溶液30mL×1で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、27分間に渡る0~50の濃度勾配のヘキサン中EtOAc、および続く27分間の50の定組成のヘキサン中EtOAcを溶離液として用いる120gのRedi-Sep商標カラムでのカラムクロマトグラフィで精製し、D-2を得た。ステップD2D-3の合成EtOAc18.67mL中のD-22.80mmolおよび塩化スズII二水和物14.00mmolの混合物を、撹拌しながら加熱還流させた。5時間後、混合物を室温に冷却し、10MNaOH水溶液50mLに注いだ。混合物をEtOAc50mL×2で抽出した。合わせた有機層を水50mL×2およびブライン50mL×1で洗浄し、Mg2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、14分間に渡る0~20の濃度勾配のヘキサン中EtOAc、および続く14分間に渡る20の定組成ヘキサン中EtOAcを溶離液として用いる、40gのRedi-Sep商標カラムでのカラムクロマトグラフィで精製し、D-3を得た。ステップD3D-4の合成DCM12.75mL中のBoc-L-Ala-OH0.965g、5.10mmolおよびN-メチルモルホリン0.589mL、5.35mmolの-10°C溶液NaCl-氷浴に、クロロギ酸イソブチル0.667mL、5.10mmolを加えた。得られた濁った無色混合物を、-10°Cで撹拌した。1時間後、DCM12.75mL中のD-32.55mmolの溶液を、混合物に加えた。得られた混合物を、-10°Cで40分間撹拌し、その後室温まで昇温させた。24時間後、NH4Cl飽和水溶液50mLを混合物に加え、有機層を分離した。水性混合物をDCM50mL×1で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、淡紅色の固体を得た。前記淡紅色の固体を、14分間に渡る0~20の濃度勾配のヘキサン中EtOAc、続く14分間に渡る20の定組成ヘキサン中EtOAC、続く14分間に渡る20~50の濃度勾配のヘキサン中EtOAc、および続く14分間の50の定組成ヘキサン中EtOACを溶離液として用いる、40gのRedi-Sep商標カラムでのカラムクロマトグラフィで精製し、D-4を得た。ステップD4D-5aまたはD-5bの合成AcOH8.28mL中のD-42.485mmolの溶液を、撹拌しながら100°Cで加熱した。92時間後、混合物を室温に冷却し、DCM50mLおよびNaHCO3飽和水溶液50mLに注いだ。水層を分離した。有機層をNaHCO3飽和水溶液50mL×1で洗浄し、水50mL×1およびブライン50mL×1で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、D-5aまたはD-5bを得た。エピマー化が環化中に起こり、Boc-保護基が切断され、遊離アミンが反応中アセチル基で再び保護され、D-5bが得られた。ステップD5aD-6の合成D-5a2.117mmolおよび2NHCl16.94mL、33.9mmolの溶液を、100°Cで加熱した。22時間後、混合物を室温に冷却した。前記酸性の水性混合物を、DCM30mL×2で洗浄して有機不純物を除去し、その後10NNaOH3.5mLで約pH10に塩基性化し、DCM50mL×3で抽出した。合わせた有機層を水100mL×1、ブライン100mL×1で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、D-6を得た。粗生成物D-6を次のステップに精製なしで続けて用いた。ステップD5bD-6の合成DCM10.59mL中のD-5b1.589mmolの混合物に、室温で撹拌しながらTFA138mmolを滴加した。反応混合物が透明になった。溶液を室温で1.5時間撹拌した。その後、混合物を減圧濃縮し、黄色のシロップを得た。シロップをDCMに溶解させ50mL、NaHCO3飽和水溶液50mL×1、水50mL×1、ブライン50mL×1で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、D-6を得た。粗生成物D-6を次のステップに精製なしで続けて用いた。ステップD6D-7の合成n-ブタノール16.62mL中の4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリルB0.257g、1.662mmol、D-61.662mmol、およびDIEA0.868mL、4.99mmolの混合物を、120°Cで撹拌した。24時間後、熱を除去し、室温で放置した。冷却後、混合物を減圧濃縮し、褐色の固体を得て、それを水50mLに懸濁させ、超音波処理し、濾過し、水100mLで洗浄して、黄褐色の固体を得た。黄褐色の固体をEtOAc-ヘキサン1:4、20mLに懸濁させ、濾過し、EtOAc-ヘキサン1:4、20mLで洗浄し、乾燥させて、D-7をラセミ混合物として得た。実施例1:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、および4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製5-フルオロ-N-3-メチルスルホニルフェニル-2-ニトロアニリン2,4-ジフルオロニトロベンゼン0.571mL、5.20mmolおよび3-メチルスルホニルアニリノ0.891g、5.20mmolを用いて一般手順DのステップD1に従って調製し、5-フルオロ-N-3-メチルスルホニルフェニル-2-ニトロアニリンを山吹色の固体として得た:1HNMRδppm965825785789764775698679687324LCMSmz3110MH5-フルオロ-N1-3-メチルスルホニルフェニルベンゼン-1,2-ジアミン5-フルオロ-N-3-メチルスルホニルフェニル-2-ニトロアニリン0.805g、2.59mmolを用いて一般手順DのステップD2に従って調製し、5-フルオロ-N1-3-メチルスルホニルフェニルベンゼン-1,2-ジアミンを無色のシロップとして得た:1HNMRδppm782736743718725701683689671679471314LCMSmz2810MHS-tert-ブチル1-4-フルオロ-2-3-メチルスルホニルフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート5-フルオロ-N1-3-メチルスルホニルフェニルベンゼン-1,2-ジアミンを用いて一般手順DのステップD3に従って調製し、S-tert-ブチル1-4-フルオロ-2-3-メチルスルホニルフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートを固体として得た:1HNMRδppm940786748740735723713709687405411316135116121LCMSポジティブモードmz4521MHおよびネガティブモードmz4501MHN-1-6-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドS-tert-ブチル1-4-フルオロ-2-3-メチルスルホニルフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イル-カルバメート0.9788g、2.168mmolを用いて一般手順DのステップD4に従って調製し、N-1-6-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドを淡紅色の固体として得た:1HNMRδppm840807814804789775715701498513332159145LCMSmz3760MHエピマー化が環化中に起こった。1-6-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンS-N-1-6-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミド0.6713g、1.788mmolを用いて一般手順DのステップD5aに従って調製し、1-6-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを白色固体として得た:1HNMRδppm816820809815797803789795771712701396335195136LCMSmz3340MH4-アミノ-6--1-6-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルS-1-6-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.2992g、0.897mmolを用いて一般手順DのステップD6に従って調製し、4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを黄褐色の固体として得た:1HNMRδppm814803787796784772783709725697550326155LCMSmz4520MH4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、および4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミ混合物190.63mgを、分取SFCを用いてAD-Hカラム上で分離して、2つの画分を得た:OD-Hカラムの1番目のピーク:淡黄色の固体である、R-4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル:1HNMRδppm814803791784780771778708725697545555326155LCMSmz4520MHOD-Hカラムの第二ピーク:淡黄色の固体である、S-4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル:1HNMRδppm814800805791784780772778710724697550326155LCMSmz4520MH実施例2:4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-3-3-メチルスルホニルフェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製一般手順Cに従って調製し、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-3-3-メチルスルホニルフェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMRδppm831813816807811800787790779785762767734741561321163LCMSmz4520MH実施例3:4-アミノ-6-1-5-フルオロ-1-3-メチルスルファニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-5-フルオロ-1-3-メチルスルファニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、および4-アミノ-6-1S-1-5-フルオロ-1-3-メチルスルファニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製5-フルオロ-N-3-メチルチオフェニル-2-ニトロアニリン1,4-ジフルオロ-2-ニトロベンゼン3.251g、20.43mmolおよび3-メチルチオアニリノ2.52mL、20.43mmolを用いて一般手順DのステップD1に従って調製し、5-フルオロ-N-3-メチルチオフェニル-2-ニトロアニリンをオレンジ色の固体として得た:1HNMRδppm917793749725734717701707247LCMSmz2770MH4-フルオロ-N1-3-メチルチオフェニルベンゼン-1,2-ジアミン4-フルオロ-N-3-メチルチオフェニル-2-ニトロアニリン1.7261g、6.20mmolを用いて一般手順DのステップD2に従って調製し、4-フルオロ-N1-3-メチルチオフェニルベンゼン-1,2-ジアミンをオレンジ色のシロップ状の固体として得た:1HNMRδppm713703693646655637631508238LCMSmz2491MHS-tert-ブチル1-5-フルオロ-2-3-メチルチオフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート4-フルオロ-N1-3-メチルチオフェニルベンゼン-1,2-ジアミン1.0765g、4.34mmolを用いて一般手順DのステップD3に従って調製し、S-tert-ブチル1-5-フルオロ-2-3-メチルチオフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートをオフホワイトのシロップ状固体として得た:1HNMRδppm931776734715726708695660666657642649406415238133112119LCMSmz4201MHtert-ブチル1-5-フルオロ-1-3-メチルチオフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートS-tert-ブチル1-5-フルオロ-2-3-メチルチオフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート1.6781g、4.00mmolを用いて一般手順DのステップD4に従って調製し、tert-ブチル1-5-フルオロ-1-3-メチルチオフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートをオフホワイトの固体として得た:1HNMRδppm748757739746736726702710479252138129LCMSmz4021MHエピマー化が環化中に起こった。1-5-フルオロ-1-3-メチルチオフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンtert-ブチル1-5-フルオロ-1-3-メチルチオフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメート0.2878g、0.717mmolを用いて一般手順DのステップD5bに従って調製し、1-5-フルオロ-1-3-メチルチオフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを淡黄色のシロップとして得た:1HNMRδppm756743752733702714395253196134LCMSmz3020MH前記淡黄色シロップを次のステップに精製なしで続けて用いた。4-アミノ-6-1-5-フルオロ-1-3-メチルスルファニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルNエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1-5-フルオロ-1-3-メチルチオフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.1816g、0.603mmolを用いて一般手順DのステップD6に従って調製し、4-アミノ-6-1-5-フルオロ-1-3-メチルチオフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た:1HNMRδppm786768754744739732724728703722554248152LCMSmz4201MH4-アミノ-6-1R-1-5-フルオロ-1-3-メチルスルファニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-5-フルオロ-1-3-メチルスルファニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミ混合物127.49mgを、分取SFCを用いてIAカラム上で分離し、2つの画分を得た:IAカラムの第一ピーク:黄褐色の固体である、R-4-アミノ-6-1-5-フルオロ-1-3-メチルチオフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル:1HNMRδppm786769755744739732726717704712549559248152LCMSmz4201MHIAカラム上の第二ピーク:黄褐色の固体であるS-4-アミノ-6-1-5-フルオロ-1-3-メチルチオフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル:1HNMRδppm786769755744739732726717704712550559248152LCMSmz4201MH実施例4:4-アミノ-6--1-5-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-5-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、および4-アミノ-6-1S-1-5-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製tert-ブチル1-5-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートTHF13.82mLおよび水4.61mL中のtert-ブチル1-5-フルオロ-1-3-メチルチオフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメート0.7397g、1.842mmolの混合物に、オキソン2.83g、4.61mmolを加え、混合物を室温で撹拌した。3時間後、水50mLを混合物に加え、DCM50mL×2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、白色固体を得て、それを、5分間に渡る0~50の濃度勾配のヘキサン中EtOAc、および続く20分間の50の定組成EtOACを溶離液としてとして用いる、24gのRedi-Sep商標Goldカラムでのカラムクロマトグラフィで精製して、tert-ブチル1-5-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートを白色固体として得た。1HNMRδppm805815790756735706718482495333144123LCMSmz4340MH1-5-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンtert-ブチル1-5-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメート0.6889g、1.589mmolを用いて一般手順DのステップD5bに従って調製し、1-5-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを白色固体として得た:1HNMRδppm818811815798803793753713719705712396335198137LCMSmz3340MH前記白色固体を次のステップに精製なしで続けて用いた。4-アミノ-6--1-5-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1-5-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.4657g、1.397mmolを用いて一般手順DのステップD6に従って調製し、褐色の固体を得た。前記褐色の固体をEtOAc-ヘキサン1:4、10mLに懸濁させ、濾過し、EtOAc-ヘキサン1:4、20mLで洗浄し、乾燥させて、4-アミノ-6--1-5-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを黄褐色の固体として得た:1HNMRδppm815804793775787758706727550326156LCMSmz4520MH4-アミノ-6-1R-1-5-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-5-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミ混合物367.3mgを、分取SFCを用いてAD-Hカラム上で分離し、2つの画分を得た:AD-Hカラムの第一ピーク:褐色の固体である、R-4-アミノ-6-1-5-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル:1HNMRδppm815804792774786755760707726550326156LCMSmz4520MHAD-Hカラム上の第二ピーク:褐色の固体である、S-4-アミノ-6-1-5-フルオロ-1-3-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル:1HNMRδppm815801806792774786754760705727550326156LCMSmz4520MH実施例5:4-アミノ-6-1S-1-3-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製一般手順Cに従って調製し、4-アミノ-6-1S-1-3-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMRδppm840847801788794779786720733568171LCMS4100MH実施例6:4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-3-4-フルオロフェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製一般手順Cに従って調製し、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-3-4-フルオロフェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMRδppm800805792759764750757727736558161LCMS3922MH実施例7:4-アミノ-6--1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、および4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製N-3,5-ジフルオロフェニル-5-フルオロ-2-ニトロアニリン2,4-ジフルオロニトロベンゼン1.757mL、16.02mmolおよび3,5-ジフルオロアニリノ2.069g、16.02mmolを用いて一般手順DのステップD1に従って調製し、N-3,5-ジフルオロフェニル-5-フルオロ-2-ニトロアニリンをオレンジ色の固体として得た:1HNMRδppm948823705717699684691LCMSmz2670MHN1-3,5-ジフルオロフェニル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミンN-3,5-ジフルオロフェニル-5-フルオロ-2-ニトロアニリン0.7511g、2.80mmolを用いて一般手順DのステップD2に従って調製し、N1-3,5-ジフルオロフェニル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミンを淡黄色のシロップとして得た:1HNMRδppm785685672681641624633471LCMSmz2391MHS-tert-ブチル1-2-3,5-ジフルオロフェニルアミノ-4-フルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートN1-3,5-ジフルオロフェニル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン0.6074g、2.55mmolを用いて一般手順DのステップD3に従って調製し、S-tert-ブチル1-2-3,5-ジフルオロフェニルアミノ-4-フルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートを白色固体として得た:1HNMRδppm941787750707720687696643662395413137117LCMSmz4102MHN-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドS-tert-ブチル1-2-3,5-ジフルオロフェニルアミノ-4-フルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート1.0173g、2.485mmolを用いて一般手順DのステップD4に従って調製し、N-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドを褐色の固体として得た:1HNMRδppm838772751741713703709507164144LCMSmz3341MHエピマー化が環化中に起こった。1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンN-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミド0.7057g、2.117mmolを用いて一般手順DのステップD5aに従って調製し、1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを淡紅色の固体として得た:1HNMRδppm769749758704715401195136LCMSmz2920MH前記淡紅色の固体を、精製なしで続けて用いた。4-アミノ-6--1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.4841g、1.662mmolを用いて一般手順DのステップD6に従って調製し、4-アミノ-6--1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを黄褐色の固体として得た:1HNMRδppm787768777729741709725705559570156LCMSmz4100MH4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミ混合物471mgを、分取SFCを用いるIAカラム上で分離して、2つの画分を得た:IAカラムの第一ピークおよびOD-Hカラム上の第二ピーク:オフホワイトの固体である4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMRδppm787768778729740709725705560569156LCMSmz4100MHIAカラム上の第二ピークおよびOD-Hカラムの第一ピーク:オフホワイトの固体である4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMRδppm787768778729740709724705559569156LCMSmz4100MH実施例8:4-アミノ-6-8-クロロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの合成3-ブロモ-8-クロロ-2-クロロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンアセトニトリル8.5mlを、8-クロロ-2-クロロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン341mg、1.7mmolに加えた。N-ブロモスクシンイミド302mg、1.7mLを加え、混合物を完了まで室温で撹拌した。反応混合物をEtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をDCM中に溶解させ、0~70の濃度勾配のヘキサン中EtOAcを用いる23gシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を合わせ、減圧濃縮して、3-ブロモ-8-クロロ-2-クロロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを白色の結晶性固体として得た。2-3-ブロモ-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオンDMF4.6mlを3-ブロモ-8-クロロ-2-クロロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン258mg、0.922mmol、フタルイミド136mg、0.922mmolおよびK2CO355.6μL、0.922mmolの混合物に加えた。反応物を80°Cで加熱した。反応完了後、混合物をまずEtOAcおよび水に分配したが、生成物は容易には溶解しなかった。生成物を混合物から濾取し、2-3-ブロモ-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオンを白色固体として得た。8-クロロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメタンアミン2-3-ブロモ-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチルイソインドリン-1,3-ジオンを、一般手順CのステップC3bに従って、フェニルボロン酸とカップリングさせた。フタルイミドの部分的加水分解が反応条件下で観察された。未精製の中間体をDCMおよびTFAで1週間処理した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相半分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む画分を凍結乾燥した。凍結乾燥物をNaHCO3飽和水溶液およびEtOAcで分配した。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、8-クロロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメタンアミンを得た。4-アミノ-6-8-クロロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル4-アミノ-6-8-クロロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを、一般手順CのステップC5に従って、8-クロロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメタンアミンから調製した:1HNMRδppm469688718747751753759759765792815LCMSmz3761MH実施例9:4-アミノ-6-1S-1-3-4-クロロフェニル-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製一般手順Cに従って調製し、4-アミノ-6-1S-1-3-4-クロロフェニル-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMRδ827977177476737472695415LCMSmz40711MH実施例10:4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-3-2-メチルスルホニルフェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製ステップC3aおよびステップC4間のオキソン酸化を含む一般手順Cに従って、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-3-2-メチルスルホニルフェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルをアトロプ異性体の混合物として得て、分取SFCを用いてChiralpak商標OJカラム上で分離し、2つの画分を得た:OJカラムの最初のピーク:1HNMRδppm818823775782768771764752755735565292165OJカラムの第一ピーク:1HNMRδppm825830788776782759769737725558287170LCMSmz4520MH実施例11:4-アミノ-6--1-6-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、および4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製5-フルオロ-N-4-フルオロフェニル-2-ニトロアニリン2,4-ジフルオロニトロベンゼン2.068mL、18.86mmolおよび4-フルオロアニリノ1.811mL、18.86mmolを用いて一般手順DのステップD1に従って調製し、5-フルオロ-N-4-フルオロフェニル-2-ニトロアニリンをオレンジ色の固体として得た:1HNMRδppm956824736744725733667674664LCMSmz2511MH5-フルオロ-N1-4-フルオロフェニルベンゼン-1,2-ジアミン5-フルオロ-N-4-フルオロフェニル-2-ニトロアニリン3.7432g、14.96mmolを用いて一般手順DのステップD2に従って調製し、5-フルオロ-N1-4-フルオロフェニルベンゼン-1,2-ジアミンを褐色のシロップとして得た:1HNMRδppm718698707681690665676654662461LCMSmz2211MHS-9H-フルオレン-9-イルメチル1-4-フルオロ-2-4-フルオロフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートDCM34.1mL中のFmoc-L-Ala-OH4.45g、14.30mmolおよびN-メチルモルホリン1.573mL、14.30mmolの-10°C溶液NaCl-氷浴に、クロロギ酸イソブチル1.782mL、13.62mmolを加えた。得られた濁った無色混合物を-10°Cで30分間撹拌した。その後混合物に、DCM12.75mL中の5-フルオロ-N1-4-フルオロフェニルベンゼン-1,2-ジアミン1.500g、6.81mmolの溶液を加えた。得られた混合物を-10°Cで1時間撹拌し、その冷やした混合物にNH4Cl飽和水溶液100mLを加えた。沈殿物を濾取し、水100mLで洗浄して、S-9H-フルオレン-9-イルメチル1-4-フルオロ-2-4-フルオロフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートをオフホワイトの固体として得た:1HNMRδppm942789763778722746696714683667411433128LCMSmz5142MH前記オフホワイトの固体を精製なしで続けて用いた。S-9H-フルオレン-9-イルメチル1-6-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメート酢酸45.4mL中のS-9H-フルオレン-9-イルメチル1-4-フルオロ-2-4-フルオロフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート3.500g、6.82mmolの不均一混合物を、撹拌しながら100°Cで加熱した。26時間後、混合物を室温に冷却し、DCM100mL、およびNaHCO3飽和水溶液100mLに注いだ。水層を除去し、有機層をNaHCO3飽和水溶液100mL×1、水100mL×1およびブライン100mL×1で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、S-9H-フルオレン-9-イルメチル1-6-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートを暗褐色のシロップとして得た:LCMSmz4961MHエピマー化が環化中に起こった。前記暗褐色のシロップをさらなる精製はせずに続けて用いた。1-6-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンDCM34.1mL中の9H-フルオレン-9-イルメチル1-6-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメート3.38g、6.82mmolの溶液に、ピペリジン0.809mL、8.19mmolを加え、混合物を室温で撹拌した。4日後、混合物を減圧濃縮して、褐色の固体を得た。前記褐色の固体を、27分間に渡る0~100の濃度勾配のDCM中のDCM:MeOH:NH4OH89:9:1、および続く5分間の100の定組成DCM:MeOH:NH4OH89:9:1を溶離液として用いる、120gのRedi-Sepカラムでのカラムクロマトグラフィで精製して、1-6-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを、3ステップに渡って、淡紅色のシロップ状固体として得た。1HNMRδppm767748709688393192133LCMSmz2740MH4-アミノ-6--1-6-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1-6-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.8570g、3.14mmolを用いて一般手順DのステップD6に従って調製し、4-アミノ-6--1-6-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルをオフホワイトの固体として得た:1HNMRδppm786772767754763736719710686546152LCMSmz3920MH4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミ混合物953.8mgを、分取SFCを用いてAD-Hカラム上で分離して、2つの画分を得た:SFCAD-Hカラムの第一ピークおよび分析的AD-Hカラム上の第二ピーク:オフホワイトの固体である4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMRδppm786772767754763736719710686546152LCMSmz3920MHSFCAD-Hカラム上の第二ピークおよび分析的AD-Hカラムの第一ピーク:オフホワイトの固体である4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMRδppm786772767755763736719710686546152LCMSmz3920MH実施例12:4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-3-2-ピリジニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製一般手順Cに従って調製し、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-3-2-ピリジニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを白色固体として得た:1HNMRδppm918880777875736857149LCMSmz37414MH実施例13:4-アミノ-6-1S-1-3-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製一般手順Cに従って調製し、4-アミノ-6-1S-1-3-3-クロロ-5-フルオロフェニル-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMRδ8479771774747573705415LCMSmz42512MH実施例14:4-アミノ-6-1S-1-3-4-クロロフェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製一般手順Cに従って調製し、4-アミノ-6-1S-1-3-4-クロロフェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMRδ816797577677372685414LCMSmz38912MH実施例15:4-アミノ-6--1-6-フルオロ-1-3-2-ピリジニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-3-2-ピリジニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、および4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-3-2-ピリジニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製4-アミノ-6--1-6-フルオロ-1-3-2-ピリジニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般手順Dに従って調製し、4-アミノ-6--1-6-フルオロ-1-3-2-ピリジニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMRδppm870817798765784748730702710687623563537162LCMSmz45133MH4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-3-2-ピリジニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-3-2-ピリジニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミ混合物29mgを、分取SFCを用いてAD-Hカラム上で分離して、2つの画分を得た:SFCAD-Hカラムの第一ピークおよびChiralpak商標AD-Hカラム上の第二ピーク:オフホワイトの固体である4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-3-2-ピリジニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMRδppm870817798765784748730702710687623563537162LCMSmz4511MHSFCAD-Hカラム上の第二ピークおよびChiralpak商標AD-Hカラムの第一ピーク:オフホワイトの固体である4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-3-2-ピリジニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMRδppm870817798766784748730706687624563538162LCMSmz4511MH実施例16:4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製S-tert-ブチル1-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートBoc-L-Ala-OH3.00g、15.86mmolおよび3,4-ジアミノ-1-フルオロベンゼン2.00g、15.86mmolをピリジン52.9mL中で混合した。EDCHCl9.12g、47.6mmolを加え、混合物を外界温度で20分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、1.0NHClおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過および濃縮した。未精製の残渣を、0~100の濃度勾配のヘキサン中EtOAcを溶離液として用いる、120gのRedi-Sep商標カラムでのカラムクロマトグラフィで精製した。所望の画分を合わせ、減圧濃縮して、未精製のアミド中間体を得た。前記アミドをAcOH26.9mLに溶解させ、油浴中70°Cで約30分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、K2CO3水溶液で慎重に中和した。有機層をNaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮して、S-tert-ブチル1-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートを得た:1HNMRδppm1223715761698478489146140LCMSmz2801MHS-tert-ブチル1-6-フルオロ-1-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートおよびS-tert-ブチル1-5-フルオロ-1-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートS-tert-ブチル1-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメート200mg、0.716mmol、フェニルボロン酸175mg、1.432mmol、DCM9.5mLおよびピリジン116μL、1.432mmolを、ガラス製のバイアルに加えた。酢酸銅II104μL、1.074mmolを加え、緩く栓をしたバイアルを外界温度で5日間、撹拌し続けた。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液およびDCMに分配した。有機層をNH4Cl飽和水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をMeOHに溶解させ、逆相半分取HPLCで精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥後38mgを得た。位置異性体を、分取SFCを用いてAD-Hカラム上で分離し、2つの画分を得た:両方の画分に対するNOESYスペクトルに基づき、第一画分をS-tert-ブチル1-6-フルオロ-1-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートとして割り当てた。前記画分を減圧濃縮し、12mgの白色固体を得た:1HNMRδppm766758764752707678145137メチンシグナルは参照ピークにより遮蔽された。第二画分を減圧濃縮し、12mgのS-tert-ブチル1-5-フルオロ-1-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートを得た:1HNMRδppm758768753738700708145133141メチンシグナルは参照ピークにより遮蔽された。S-1-6-フルオロ-1-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン1,4-ジオキサン1.0mL中の4.0MHClを、DCM1mL中のS-tert-ブチル1-6-フルオロ-1-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメート12mg、0.034mmolの溶液に加えた。約2時間後、反応混合物を減圧濃縮し乾燥させた。得られた固体をDCMおよびNaHCO3飽和水溶液間で分配した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、S-1-6-フルオロ-1-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを得た:LCMSmz2561MH生成物を精製なしで続けて用いた。4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルS-1-6-フルオロ-1-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを用いて一般手順DのステップD6に従って調製し、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMRδppm786767756762746756707679559162LCMSmz3741MH実施例17:4-アミノ-6-1S-1-5-フルオロ-1-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製S-tert-ブチル1-5-フルオロ-1-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートを用いて実施例16の手順に従って調製し、4-アミノ-6-1S-1-5-フルオロ-1-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMRδppm786757762746757738700709556162LCMSmz3741MH実施例18:4-アミノ-6-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、および4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製4-アミノ-6-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般手順Dに従って調製し、4-アミノ-6-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMRδppm787777732742714727707714702564159LCMSmz4101MH4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミ混合物208mgを、分取SFCを用いてAD-Hカラム上で分離して、2つの画分を得た:SFCAD-Hカラムの第一ピーク、Chiralpak商標AD-Hカラムの第一ピーク、およびChiralcel商標OD-Hカラムの第二ピーク:黄褐色の固体である、4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMRδppm787777732742714727707714702564159LCMSmz4100MHSFCAD-Hカラムの第二ピーク、Chiralpak商標AD-Hカラムの第二ピーク、およびChiralcel商標OD-Hカラムの第一ピーク:黄褐色の固体である、4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMRδppm787777732742714727707714702564159LCMSmz4100MH実施例19:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、および4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製5-フルオロ-N-2-メチルチオフェニル-2-ニトロアニリン2,4-ジフルオロニトロベンゼン3.46mL、31.5mmolおよび2-メチルチオアニリノ3.88mL、31.5mmolを用いて一般手順DのステップD1に従って調製し、5-フルオロ-N-2-メチルチオフェニル-2-ニトロアニリンをオレンジ色の固体として得た:1HNMRδppm952826734745726732667675635243LCMSmz2790MHat2176minmz2770MHat2169min5-フルオロ-N1-2-メチルチオフェニルベンゼン-1,2-ジアミン5-フルオロ-N-2-メチルチオフェニル-2-ニトロアニリン3.7956g、13.64mmolを用いて一般手順DのステップD2に従って調製し、5-フルオロ-N1-2-メチルチオフェニルベンゼン-1,2-ジアミンを淡黄色のシロップとして得た:1HNMRδppm735711691678671665652662461240LCMSmz2490MHat2275minS-tert-ブチル1-4-フルオロ-2-2-メチルチオフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート5-フルオロ-N1-2-メチルチオフェニルベンゼン-1,2-ジアミン3.0658g、12.35mmolを用いて一般手順DのステップD3に従って調製し、S-tert-ブチル1-4-フルオロ-2-2-メチルチオフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートを白色固体として得た:1HNMRδppm956736726712719710697707670661414237134126LCMSmz4201MHat2506minN-1-6-フルオロ-1-2-メチルチオフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドS-tert-ブチル1-4-フルオロ-2-2-メチルチオフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート4.8685g、11.61mmolを用いて一般手順DのステップD4に従って調製し、N-1-6-フルオロ-1-2-メチルチオフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドを淡紅色の固体として得た:LCMSmz3440MHN-1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドTHF25.5mLおよび水8.52mL中のN-1-6-フルオロ-1-2-メチルチオフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミド1.1697g、3.41mmolの混合物に、オキソン5.23g、8.52mmolを加え、混合物を室温で撹拌した。48時間後、混合物に水50mLを加え、DCM50mL×2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、前記白色固体と合わせ、減圧濃縮して、N-1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドをオレンジ色の固体として得た:LCMSmz3760MH前記オレンジ色の固体を精製なしで続けて用いた。1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンN-1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミド1.2419g、3.31mmolを用いて一般手順DのステップD5aに従って調製し、アトロプ異性体を含む1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを黄褐色の固体として得た:LCMSmz3340MH4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.5316g、1.595mmolを用いて一般手順DのステップD6に従って調製し、4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを黄色固体のアトロプ異性体および立体異性体の混合物として得た:1HNMR400MHz,DMSO-d6、2つのアトロプ異性体が存在するため、1H-NMRは2対のピークを示した。LCMSmz4520MH4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル前記アトロプ異性体および立体異性体の混合物403.9mgを、分取SFCを用いるAD-Hカラム上で分離し、4つの画分を得た:SFCAD-Hカラムの第一ピーク:褐色の固体である、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMRδppm805811778766773760765744752704718689563572285156LCMSmz4520MHSFCAD-Hカラムの第二ピーク:褐色の固体である、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMRδppm805811778766773760766745751713688562572285156LCMSmz4520MHSFCAD-Hカラムの第三ピーク:褐色の固体である、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMRδppm820787799775783732715692686536288143LCMSmz4520MHSFCAD-Hカラムの第四ピーク:褐色の固体である、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-2-メチルスルホニルフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMRδppm820786800774784732710720692686536288143LCMSmz4520MH実施例20:2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミドの調製2-シクロプロピルアミノ-N-メチル-3-ニトロベンズアミドDMF3mL中の2-ブロモ-3-ニトロ安息香酸0.974g、3.96mmolの溶液に、テトラヒドロフラン2.97mL、5.94mmol中の2.0mメチルアミン溶液、1,1’-ジメチルトリエチルアミン1.38mL、7.92mmolおよび1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシトリプロリジン-1-イルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩V2.47g、4.75mmolを加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、DCM/EtOAc-DCM1:1を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィカラムで精製して、2-ブロモ-N-メチル-3-ニトロベンズアミドを得た:LCMSmz2610MHN2下でのTHF10mL中の2-ブロモ-N-メチル-3-ニトロベンズアミド830mg、3.20mmol、シクロプロパンアミン666μL、9.61mmolの混合物を、60°Cで18時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、DCM-EtOAc1:1を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、2-シクロプロピルアミノ-N-メチル-3-ニトロベンズアミドを得た:1HNMRd854847795764677276268262067060044040LCMSmz2361MH3-アミノ-2-シクロプロピルアミノ-N-メチルベンズアミドMeOH25mL中の2-シクロプロピルアミノ-N-メチル-3-ニトロベンズアミド1.76g、7.48mmolの溶液に、N2下でパラジウム/炭素Pd10重量180mg、75μmolを加えた。フラスコをN2で2分間フラッシュした後、溶液を水素バルーン下で3時間撹拌した。LC-MSにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を回収し、MeOHですすぎ、濃縮した。残渣を、EtOAc:DCM1:1を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、3-アミノ-2-シクロプロピルアミノ-N-メチルベンズアミドを得た:1HNMRd685680620594407298263255065053LCMSmz2061MHS-tert-ブチル1-2-シクロプロピルアミノ-3-メチルカルバモイルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートDMF3mL中の3-アミノ-2-シクロプロピルアミノ-N-メチルベンズアミド1.31g、6.38mmolの溶液に、Boc-L-Ala-OH1.21g、6.38mmol、1,1’-ジメチルトリエチルアミン2.22mL、12.8mmolおよび1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシトリプロリジン-1-イルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩V3.99g、7.66mmolを加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮した後、残渣を、EtOAc:DCM1:1を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルアミノ-3-メチルカルバモイルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートを得た:1HNMRd856814718699624601438300258160148064059054049LCMSmz3772MHS-2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミドAcOH30mL中のS-tert-ブチル1-2-シクロプロピルアミノ-3-メチルカルバモイルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート1.1g、2.9mmolの撹拌溶液を、65°Cで2時間加熱し、室温に冷却した。減圧濃縮後、残渣に1,4-ジオキサン20mL中の4MHClを加え、室温で40分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水5mLに溶解させ、1NNaOHでpH9.5に塩基性化した。混合物を濃縮し、MeOH-CDM1:1で粉砕した。粗生成物を、DCM-MeOH-NH4OH9:1:0.05を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、S-2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミドを得た:1HNMRd780733723609461353346311163122107102094090083LCMSmz2591MH2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミドn-ブタノール2mL中のS-2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド95mg、0.37mmol、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル56.8mg、0.368mmolおよび1,1’-ジメチルトリエチルアミン128μL、0.74mmolの混合物を、120°Cで5時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣を、0~10の濃度勾配のDCM-EtOAc1:1中のMeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミドを得た:1HNMRd845840805766762731724719589581283162112104095079LCMSmz3772MH実施例21:2-1S-1-6-アミノ-5-4-メチルスルホニルフェニル-4-ピリミジニルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミドの調製6-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-アミン6-クロロピリミジン-4-アミン5.29g、40.8mmolおよびトリフルオロメタンスルホン酸40mL、452mmolの懸濁液に、N-ヨードコハク酸イミド9.19g、40.8mmolを加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を、10分間撹拌しながら、15gのNaOHを含む50mLの氷に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、DCM中で粉砕し、濾取して、6-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-アミンを得た:1HNMRd811LCMSmz2559MHS-2-1-6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミドn-ブタノール2mL中のS-2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド実施例20で調製、190mg、0.74mmol、6-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-アミン188mg、0.736mmolおよび1,1’-ジメチルトリエチルアミン256μL、1.47mmolの混合物を、120°Cで撹拌した。18時間後、混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を、0~10の濃度勾配のDCM-EtOAc1:1中のMeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、S-2-1-6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミドを得た:1HNMRd846840787767724720646637582575284160114104093090085076LCMSmz4780MH2-1S-1-6-アミノ-5-4-メチルスルホニルフェニル-4-ピリミジニルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミド無水の1,2-ジメトキシエタン5mLおよび水1mL中のS-2-1-6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド実施例20で調製、50.4mg、0.106mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムジクロリド17.25mg、0.021mmol、Na2CO30.026ml、0.634mmol、4-メタンスルホニルベンゼンボロン酸52.8mg、0.264mmolの混合物を、N2下で80°Cに加熱した。1時間後、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、0~10の濃度勾配のDCM-EtOAc1:1中のMeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、2-1S-1-6-アミノ-5-4-メチルスルホニルフェニル-4-ピリミジニルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミドを得た:1HNMRd842837806801761756720715585575328283149118108098092083075LCMSmz5060MH実施例22:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、および4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製5-フルオロ-N-3-フルオロフェニル-2-ニトロアニリンDMF26.2mL中の3-フルオロアニリノ1.813mL、18.86mmolおよび2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン1.723mL、15.71mmolの溶液に、アルゴンガス下でカリウムtert-ブトキシド3.53g、31.4mmolを加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機抽出液を、5~10の濃度勾配のヘキサン中EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、オレンジ色の固体を得て、それをEtOAc:ヘキサン1:1中で粉砕し、濾過して、5-フルオロ-N-3-フルオロフェニル-2-ニトロアニリンをオレンジ色の固体として得た:LCMSmz2511MH5-フルオロ-N1-3-フルオロフェニルベンゼン-1,2-ジアミン5-フルオロ-N-3-フルオロフェニル-2-ニトロアニリン0.820g、3.28mmolを用いて一般手順DのステップD2に従って調製し、5-フルオロ-N1-3-フルオロフェニルベンゼン-1,2-ジアミンをオレンジ色の油状物質として得た:LCMSmz2211MHS-tert-ブチル-1-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート5-フルオロ-N1-3-フルオロフェニルベンゼン-1,2-ジアミン0.501g、2.275mmolを用いて一般手順DのステップD3に従って調製し、S-tert-ブチル-1-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートを白色固体として得た:LCMSmz3901MHN-1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドS-tert-ブチル-1-4-フルオロ-2-3-フルオロフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート0.830g、2.126mmolを用いて一般手順DのステップD4に従って調製し、N-1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドを淡紅色の固体として得た:LCMSmz3161MH1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンN-1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミド0.670g、2.125mmolを用いて一般手順DのステップD5aに従って調製し、1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンをオフホワイトの固体0.47g、2ステップに渡り収率81として得た:LCMSmz2741MH4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルマイクロ波用容器に、n-ブタノール3.66mL中の4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリルB0.057g、0.366mmol、DIEA0.192mL、1.098mmol、および1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.100g、0.366mmolを加えた。溶液をマイクロ波照射下120°Cで2時間撹拌し、その後、0~10の濃度勾配のDCM中MeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ラセミ混合物4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルをオフホワイトの固体として得た:1HNMRδppm154556693708715717731735740748756769773786LCMSmz3921MHラセミ混合物0.085gを、SFCを用いるキラル分離によって分離して、2つの画分を得た:AD-Hカラムの第一溶出鏡像異性体:白色固体である、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル0.020g、収率47:1HNMRδppm154159159556694713718731738748757770774786LCMSmz3922MHAD-Hカラムの第二溶出鏡像異性体:白色固体である、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル0.024g、収率57:1HNMRδppm154557694713718731738749753762770774787LCMSmz3922MH実施例23:N-1R-1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミンおよびN-1S-1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミンの調製マイクロ波用容器に、n-ブタノール3.66mL中の6-クロロプリン0.113g、0.732mmol、1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン実施例22で調製、0.200g、0.732mmol、およびDIEA0.256mL、1.46mmolを加えた。溶液を120°Cで3時間撹拌し、濾過し、得られた沈殿物をEtOAc:ヘキサン1:4で洗浄して、オフホワイトの固体を得た。前記固体を、10~90の濃度勾配のDCM中DCM:MeOH:NH4OH90:10:1を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、オフホワイトの固体を得た。この物質をEtOAc:ヘキサン1:3中で粉砕し、懸濁液を濾過して、N-1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミンをオフホワイトの固体として得た:1HNMRδppm1605576947117297407477477637707948078121278LCMSmz3921MHラセミ混合物0.090gを、SFCを用いるキラル分離によって分離し、2つの画分を得た:AD-Hカラムの第一溶出鏡像異性体:白色固体である、N-1R-1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミン:1HNMRδppm1595566937107287437477607697948018211288LCMSmz3922MHAD-Hカラムの第二溶出鏡像異性体:白色固体である、N-1S-1-6-フルオロ-1-3-フルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミン:1HNMRδppm1615586957047197297447487637717988088131289質量スペクトルmz3921MH実施例24:4-アミノ-6-1R-1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製5-クロロ-N-3,5-ジフルオロフェニル-2-ニトロアニリンDMF22.61mL中の4-クロロ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン2.500g、14.24mmolおよび3,5-ジフルオロアニリノ2.206g、17.09mmolの溶液に、カリウムtert-ブトキシド3.20g、28.5mmolをアルゴン下で加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を水に注ぎ、DCMで抽出し、有機抽出液を、5~10の濃度勾配のヘキサン中EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、5-クロロ-N-3,5-ジフルオロフェニル-2-ニトロアニリンをオレンジ色の固体として得た:1HNMRδppm6987027117358149405-クロロ-N1-3,5-ジフルオロフェニルベンゼン-1,2-ジアミン5-クロロ-N-3,5-ジフルオロフェニル-2-ニトロアニリン0.890g、3.13mmolを用いて一般手順DのステップD2に従って調製し、5-クロロ-N1-3,5-ジフルオロフェニルベンゼン-1,2-ジアミンを藤色の固体として得た:LCMSmz35511MHS-tert-ブチル1-4-クロロ-2-3,5-ジフルオロフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート5-クロロ-N1-3,5-ジフルオロフェニルベンゼン-1,2-ジアミン0.780g、3.06mmolを用いて一般手順DのステップD3に従って調製し、S-tert-ブチル1-4-クロロ-2-3,5-ジフルオロフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートを白色固体1.12g、収率86として得た:LCMSmz4240MHN-1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドS-tert-ブチル1-4-クロロ-2-3,5-ジフルオロフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート1.118g、2.63mmolを用いて一般手順DのステップD4に従って調製し、N-1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドを白色固体として得た:LCMSmz3500MH1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンN-1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミド0.920g、2.63mmolを用いて一般手順DのステップD5aに従って調製し、1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンをオフホワイトの固体として得た:LCMSmz3080MH4-アミノ-6-1R-1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.200g、0.650mmolを用いて一般手順DのステップD6に従って調製し、4-アミノ-6-1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルをオフホワイトの固体として得た:1HNMRδppm158564720725744775788LCMSmz4260MHラセミ混合物0.116gを、SFCを用いるキラル分離によって分離し、2つの画分を得た:AD-Hカラムの第一溶出鏡像異性体:オフホワイトの固体である、4-アミノ-6-1R-1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル0.041g、収率71:1HNMRδppm158563718726741770778788LCMSmz4262MHAD-Hカラムの第二溶出鏡像異性体:オフホワイトの固体である、4-アミノ-6-1S-1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMRδppm156563715724743767777786LCMSmz4262MH実施例25:4-アミノ-6-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、および4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製4-アミノ-6-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル一般手順Dに従って調製し、4-アミノ-6-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMRδppm786772758714737704712556157LCMSmz41025MH4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミ混合物329mgを、分取SFCを用いるAD-Hカラム上で分離して、2つの画分を得た:SFCAD-Hカラムの第一ピーク:黄褐色の固体である、4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMRδppm786772758714738704712556157LCMSmz4100MHSFCAD-Hカラムの第二ピーク:黄褐色の固体である、4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMRδppm786772758714737704712556157LCMSmz4100MH実施例26:4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製S-tert-ブチル1-1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートおよびS-tert-ブチル1-1-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメート無水のDMF8.95mL中のS-tert-ブチル1-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメート実施例16で調製、0.500g、1.790mmolの溶液に、炭酸セシウム1.167g、3.58mmolを加えた。ブロモメチルシクロプロパン0.208mL、2.148mmolを加え、溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を濃縮し、10~60の濃度勾配のヘキサン中EtOAcを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、混合状態の位置異性体S-tert-ブチル1-1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートおよびS-tert-ブチル1-1-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートを白色固体として得た。S-1-1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンおよびS-1-1-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン混合状態の位置異性体S-tert-ブチル1-1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートおよびS-tert-ブチル1-1-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメート0.514g、1.542mmolを用いて一般手順DのステップD5bに従って調製し、S-1-1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンおよびS-1-1-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンの混合物を淡黄色の油状物質として得た:LCMSmz2342MH4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルマイクロ波用容器に、ブタン-1-オール6.0mL中のS-1-1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンおよびS-1-1-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.280g、1.20mmol、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル0.186g、1.200mmol、およびDIEA0.252mL、1.44mmolの混合物を加えた。得られた溶液を、マイクロ波照射下120°Cで3時間撹拌し、混合物を0~10の濃度勾配のDCM中MeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、位置異性体4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの混合物を白色固体として得た:1HNMRδppm029059117132162404423564579697715732743752759767776778806806LCMSmz3522MHラセミ混合物320mgを、分取SFCを用いて分離して、2つの画分を得た:カラムの第一溶出鏡像異性体:白色固体である、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル0.112g、収率81:1HNMRδppm031057118132162405421573704732752762776806LCMSmz3522MHカラム上の第二溶出鏡像異性体:4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル0.102g、収率73:1HNMRδppm029060112134162407425564580710731743763777806LCMSmz3522MH実施例27:2-1S-1-6-アミノ-5-トリフルオロメチル-4-ピリミジニルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミドの調製n-ブタノール2mL中のS-2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド実施例20で調製、150mg、0.581mmol、6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-4-アミン172mg、0.871mmolおよび1,1’-ジメチルトリエチルアミン202μL、1.161mmolの混合物を、120°Cで撹拌した。42時間後、混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を、0.2NH4OHを含むDCM-EtOAc1:1中の0~10の濃度勾配のMeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、2-1S-1-6-アミノ-5-トリフルオロメチル-4-ピリミジニルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミドを得た:1HNMRd850841805766728718690678589581340333282160116103095075LCMSmz4201MH実施例28:N-1R-1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミンおよびN-1S-1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミンの調製1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン実施例24で調製、0.143g、0.465mmolを用いて実施例23の手順に従って調製し、N-1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミン混合鏡像異性体を紅梅色の固体0.083g、収率42として得た:1HNMRδppm1645657187347417728018068081289LCMSmz4262MHラセミ混合物0.083gを、SFCを用いるキラル分離によって分離して、2つの画分を得た:AD-Hカラムの第一溶出鏡像異性体:白色固体である、N-1R-1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミン:1HNMRδppm1645657207337417717978068101275LCMSmz4261MHAD-Hカラムの第二溶出鏡像異性体:白色固体である、N-1S-1-6-クロロ-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミン:1HNMRδppm1645657177357417717978068111287質量スペクトルme4262MH実施例29:2-1S-1-6-アミノ-5-メチルスルホニル-4-ピリミジニルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミドの調製N2下でのトリフル酸銅II7.6mg、0.021mmol、メタンスルフィン酸ナトリウム25.7mg、0.251mmol、S-2-1-6-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド実施例21で調製、100mg、0.210mmolの混合物に、N,N’-ジメチルエチレンジアミン4.52μL、0.042mmolおよびDMSO1mLを加えた。混合物を110°Cの油浴中に置いた。110°Cで18時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、0~10の濃度勾配のDCM-EtOAc1:10.2NH4OH中のMeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、2-1S-1-6-アミノ-5-メチルスルホニル-4-ピリミジニルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミドを得た:1HNMR802797765722712601592345340316301161122110104096080073LCMSmz4301MH実施例30:4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製S-tert-ブチル1-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートおよびS-tert-ブチル1-1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートジクロロエタン5.97mL中のS-tert-ブチル1-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメート0.500g、1.790mmol、シクロプロピルボロン酸0.308g、3.58mmol、および炭酸セシウム1.167g、3.58mmolの溶液に、2,2’-ビピリジル0.280g、1.790mmolおよび酢酸銅II0.173mL、1.790mmolを加えた。溶液を70°Cで90分間、続いて室温で一晩撹拌した。溶液を10NH4Cl水溶液に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機抽出液を、0~10の濃度勾配のDCM中MeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、S-tert-ブチル1-1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートおよびS-tert-ブチル1-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートの混合物を黄褐色の固体として得た。S-1-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンおよびS-1-1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン:S-tert-ブチル1-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメートおよびS-tert-ブチル1-1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメート混合位置異性体、0.220g、0.688mmolを用いて一般手順DのステップD5bに従って調製し、S-1-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンおよびS-1-1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンの混合物を黄褐色の固体として得た:LCMSmz2201MH4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルn-ブタノール2.159mL中のマイクロ波用容器に、S-1-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンおよびS-1-1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン混合位置異性体、0.142g、0.648mmolの混合物を加え、続いてDIEA0.136mL、0.777mmolおよび4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル0.100g、0.648mmolを加えた。懸濁液をマイクロ波照射下120°Cで3時間撹拌し、0~8の濃度勾配のDCM中MeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの混合物を白色固体として得た:1HNMRδppm096128162334340573587699715730737742753764770805805LCMSmz3382MH実施例31:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1-5-フルオロ-1-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-5-フルオロ-1-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、および4-アミノ-6-1S-1-5-フルオロ-1-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1-6-フルオロ-1-ピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンおよび1-5-フルオロ-1-ピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンの調製マイクロ波バイアルmicrowavevialに、S-tert-ブチル1-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバメート実施例16で調製、0.5126g、1.835mmol、N,N-ジメチルアセトアミド4.08mL、2-フルオロピリジン0.189mL、2.202mmol、および炭酸セシウム1.196g、3.67mmolを加えた。混合物をマイクロ波反応器温度:150°C、圧力:92~94psi、電力:8~10W中で40分間加熱した。この時、混合物をEtOAc100mLに注ぎ、濾過し、その後高真空で濃縮して、DMAの大部分を除去した。残渣を、14分間に渡る0~20の濃度勾配のヘキサン中EtOAc、続く14分間の20ヘキサン中EtOAc、続く14分間に渡る20~50の濃度勾配のヘキサン中EtOAc、および続く14分間の50ヘキサン中EtOAcを溶離液として用いる、40gのRedi-Sep商標カラムでのシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、2つの位置異性体および各位置異性体の2つの立体異性体から成る4つの異性体の混合物1-6-フルオロ-1-ピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンおよび1-5-フルオロ-1-ピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.1486g、0.580mmol、収率31.6を黄色のシロップとして得た:LCMSmz2570MH4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1-5-フルオロ-1-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1-6-フルオロ-1-ピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンおよび1-5-フルオロ-1-ピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.1428g、0.557mmolの混合物を用いて一般手順DのステップD6に従って調製し、4つの異性体4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1-5-フルオロ-1-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル0.1038g、0.277mmol、収率49.8の混合物を淡黄色の固体として得た:1HNMRδppm8588638067867677787577487547357087245765871532つの位置異性体の比は約11LCMSmz3751MH位置異性体のLC-MSおよびHPLCでの滞留時間は同一であった。4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1R-1-5-フルオロ-1-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル、および4-アミノ-6-1S-1-5-フルオロ-1-2-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミ混合物94mgをAD-Hカラムでの分取SFCを用いて分離し、3つの画分:1a、2a、および3aを得て、その後、2つの異性体を含んでいた画分1aをOJカラムでさらに分離し、2つの画分1cおよび2cを得た。画分1c1aから得た:SFCAD-Hカラムの第一ピークおよびSFCOJ-Hカラムの第一ピーク:黄褐色の固体である、R-4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-ピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル:1HNMRδppm858862806786775770750711722582153LCMSmz3751MH画分2c1aから得た:SFCAD-Hカラムの第一ピークおよびSFCOJ-Hカラムの第二ピーク:黄褐色の固体である、R-4-アミノ-6-1-5-フルオロ-1-ピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル0.01796g、0.048mmol、収率19.11:1HNMRδppm859863807785770757751735710721580154LCMSmz3751MH画分2a:SFCAD-Hカラムの第二ピーク:黄褐色の固体である、S-4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-ピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル0.0217g、0.058mmol、収率23.09:1HNMRδppm860806786775770750710725582153LCMSmz3751MH画分3a:SFCAD-Hカラムの第三ピーク:黄褐色の固体である、S-4-アミノ-6-1-5-フルオロ-1-ピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル0.01998g、0.053mmol、収率21.26:1HNMRδppm861807785767774757751735708726580154LCMSmz3751MH[注意]:各異性体の位置化学はHSQC、NOESY、およびCOSYNMRで確認された。実施例32:1-シクロプロピル-N-メチル-2-1S-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミドの調製S-2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド実施例20で調製、91.8mg、0.355mmolを用いて実施例23の手順に従って調製し、1-シクロプロピル-N-メチル-2-1S-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボキサミド45mg、0.120mmol、収率33.6を得た:1HNMRd813801756724715343335288170138130116098092083LCMSmz3770MH実施例33:4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製5-フルオロ-N-4-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-3-アミンDMF21.83mL中の2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン1.723mL、15.71mmolおよび3-アミノ-5-フルオロピリジン1.468g、13.10mmolの溶液に、カリウムtert-ブトキシド2.94g、26.2mmolを加えた。溶液をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。溶液を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して褐色の固体にした。褐色の固体を、5~30の濃度勾配のヘキサン中EtOAcを溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、5-フルオロ-N-4-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-3-アミンをオレンジ色の固体として得た:LCMSmz2522MH4-フルオロ-N1-5-フルオロピリジン-3-イルベンゼン-1,2-ジアミン5-フルオロ-N-4-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-3-アミン1.17g、4.66mmolを用いて一般手順DのステップD2に従って調製し、4-フルオロ-N1-5-フルオロピリジン-3-イルベンゼン-1,2-ジアミンを黄色固体として得た。S-tert-ブチル1-4-フルオロ-2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート4-フルオロ-N1-5-フルオロピリジン-3-イルベンゼン-1,2-ジアミン0.752g、3.40mmolを用いて一般手順DのステップD3に従って調製し、S-tert-ブチル1-4-フルオロ-2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート1.274g、収率98をオレンジ色の固体として得た:LCMSmz3932MHN-1-6-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドS-tert-ブチル1-4-フルオロ-2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート1.27g、3.24mmolを用いて一般手順DのステップD4に従って調製し、N-1-6-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドを淡紅色の固体として得た:LCMSmz3172MH1-6-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンN-1-6-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミド0.520g、1.644mmolを用いて一般手順DのステップD5aに従って調製し、1-6-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを淡紅色の発泡体として得た:LCMSmz2752MH4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルマイクロ波用容器に、n-ブタノール2.315mL中の4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル0.075g、0.486mmol、DIEA0.162mL、0.926mmol、および1-6-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.127g、0.463mmolを加えた。溶液をマイクロ波照射下120°Cで4時間撹拌し、その後0~10の濃度勾配のDCM中MeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMRδppm159560708715725769781784808863867LCMSmz3930MH実施例34:N-1-6-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミンの調製1-6-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン実施例33で調製、0.160g、0.583mmolを用いて実施例23の手順に従って調製し、N-1-6-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミンを白色固体として得た:1HNMRδppm1665617057147737988168568641289LCMSmz3931MH実施例35:N-1S-1-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミンの調製3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミンMeOH15mL中の2-フルオロ-6-ニトロアニリン2g、12.8mmolの溶液に、パラジウム/炭素Pd10重量180mg、75μmolをN2下で加えた。フラスコをN2で2分間フラッシュした後、溶液をH2バルーン下で撹拌した。6時間後、混合物をセライト濾過し、MeOHですすぎ、減圧濃縮した。残渣を、EtOAc:DCM1:1を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミンを得た:LCMSmz1272MHN-1S-1-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミンDMF3mL中の3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン1.53g、12.1mmolの溶液に、Boc-L-Ala-OH2.29g、12.1mmol、1,1’-ジメチルトリエチルアミン4.22mL、24.3mmolおよび1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシトリプロリジン-1-イルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩V6.31g、12.1mmolを加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、EtOAC:DCM1:1を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N-1S-1-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミンを得た:1HNMRd931712700694687658652483417405140128S-1-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンAcOH30mL中のS-tert-ブチル1-2-アミノ-3-フルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート2.08g、7.00mmolの撹拌溶液を65°Cで2時間加熱し、室温に冷却した。減圧濃縮した後、残渣に1,4-ジオキサン中4MHCl20mLを加えた。得られた混合物を室温で40分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水10mLに溶解させ、その後1NNaOHでpH9.5に塩基性化した。混合物を減圧濃縮した。残渣をMeOH-DCM1:1で粉砕した。粗生成物を、DCM-MeOH-NH4OH9:1:0.05を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、S-1-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを得た:LCMSmz1801MHN-1S-1-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミンS-1-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン113.0mg、0.631mmolを用いて実施例23の手順に従って調製し、N-1S-1-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミンを得た:1HNMRd826815730720714692680184LCMSmz2980MH実施例36:4-アミノ-6-1S-1-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製S-1-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン実施例35で調製、178.8mg、0.998mmolを用いて一般手順DのステップD6に従って調製し、4-アミノ-6-1S-1-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMRd125803774728716710697692565557164LCMSmz2981MH実施例37:4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製N-シクロプロピル-2-フルオロ-6-ニトロアニリンN2下でのTHF10mL中の2-ブロモ-1-フルオロ-3-ニトロベンゼン2.0g、9.1mmol、シクロプロパンアミン1.26mL、18.2mmolの混合物を60°Cで4日間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ヘキサン-EtOAc8.5:1.5を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N-シクロプロピル-2-フルオロ-6-ニトロアニリンを得た。N1-シクロプロピル-6-フルオロベンゼン-1,2-ジアミンMeOH15mL中のN-シクロプロピル-2-フルオロ-6-ニトロアニリン650mg、3.31mmolの溶液に、パラジウム/炭素Pd10重量176mg、0.166mmolをN2下で加えた。フラスコをN2で2分間洗い流し、溶液をH2バルーン下で撹拌した。6時間後、混合物をセライト濾過し、MeOHですすぎ、減圧濃縮した。残渣を、EtOAc:DCM1:1を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、N1-シクロプロピル-6-フルオロベンゼン-1,2-ジアミンを得た:LCMSmz1671MHS-tert-ブチル1-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートDMF3mL中のN1-シクロプロピル-6-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン392.7mg、2.363mmolの溶液に、Boc-L-Ala-OH447mg、2.363mmol、1,1’-ジメチルトリエチルアミン822μL、4.73mmolおよび1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシトリプロリジン-1-イルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩V1.23mg、2.36mmolを加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、EtOAc:DCM1:1を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートを得た:LCMSmz3382MHS-1-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンAcOH20mL中のS-tert-ブチル1-2-シクロプロピルアミノ-3-フルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート651.7mg、1.932mmolの撹拌溶液を60°Cで30分間加熱し、減圧濃縮後、残渣に1,4-ジオキサン20mL中の4MHClを加えた。得られた混合物を室温で40分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水5mLに溶解させ、その後1NNaOHでpH9.5に塩基性化した。混合物を減圧濃縮し、MeOH-CDM1:1で粉砕した。粗生成物を、DCM-MeOH-NH4OH9:1:0.05を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、S-1-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを得た:LCMSmz2200MH4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルS-1-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン176.5mg、0.805mmolを用いて一般手順DのステップD6に従って調製し、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMRd803741722716705700600595360355173152145135115LCMSmz3382MH実施例38:4-アミノ-6-1S-1-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-7-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製DMF2mL中の4-アミノ-6-1S-1-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル実施例36で調製、110mg、0.370mmol、ヨードメタン0.023mL、0.370mmolおよび炭酸カリウム51.1mg、0.370mmolの混合物を、共栓付きフラスコ中、室温で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、0.2NH4OHを含むDCM-EtOAc1:1中の0~10の濃度勾配のMeOHを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、4-アミノ-6-1S-1-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-7-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの混合物を得た:1HNMRd805743734729723722716704695584574409393172LCMSmz3121MH実施例39:4-アミノ-6-1S-1-4-フルオロ-1-2-メトキシエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-7-フルオロ-1-2-メトキシエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製4-アミノ-6-1S-1-7-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル実施例36で調製、104mg、0.350mmolおよび2-ブロモエチルメチルエーテル0.033ml、0.351mmolを用いて実施例38の手順に従って調製し、4-アミノ-6-1S-1-4-フルオロ-1-2-メトキシエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-7-フルオロ-1-2-メトキシエチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの混合物を得た:1HNMRd807746737729719706695586578488478462453452433382373330173LCMSmz3560MH実施例40:4-アミノ-6-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製一般手順Dに従って調製し、4-アミノ-6-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.861H、s、7.751H、d、J=7.0Hz、7.29~7.433H、m、7.173H、td、J=10.6、2.2Hz、6.971H、dd、J=8.4、2.2Hz、5.631H、quin、J=6.6Hz、1.573H、d、J=6.8Hz;LC-MSESI]m/z427.84[MH]。実施例41:4-アミノ-6-1-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製1-3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタノン氷浴で冷却したDCM50mL中の、3-ブロモチアナフテンシグマアルドリッチケミカル社SigmaAldrichChemicalCompany、2.000mL、9.39mmolおよび塩化アルミニウム1.002mL、9.39mmolの混合物に、塩化アセチル0.667mL、9.39mmolを、シリンジで1分間添加した。得られた濃い橙色の反応溶液を、室温で1時間撹拌した。反応物を氷中に注ぎ、水とDCMの間に分配した。水層をDCMで抽出し、合わせた抽出物を50mLの5水性水酸化ナトリウム、50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色固体の1-3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタノンを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ2.77s、3H、7.57~7.65m、2H、7.95dd、J=7.7、1.1Hz、1H、8.10dd、J=7.1、1.3Hz、1H;LC-MSESI]m/z254.9[MH]。1-3-フェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタノントルエン10mL中の、trans-ジクロロビストリフェニル-ホスフィンパラジウムii0.138g、0.196mmol、フェニルボロン酸0.717g、5.88mmol、1-3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタノン0.50g、1.960mmolおよび2.0Nの水性炭酸ナトリウム2.94mL、5.88mmolの混合物を、窒素でパージし、110°Cまで一晩加熱した。16時間後、反応混合物を、EtOAcと水の間に分配した。有機層をMgSO4上で撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、赤色の油を得た。生成物を、20~40の濃度勾配のヘキサン中EtOAcを溶離液として使用するシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状の1-3-フェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタノンを得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ2.12s、3H7.30~7.35m、1H7.38~7.42m、2H7.42~7.49m、2H7.52~7.58m、3H7.87d、J=8.2Hz、1H;LC-MSESI]m/z253.1[MH]。1-3-フェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタノール室温でMeOH5mL中に溶解した、1-3-フェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタノン430mg、1.704mmol撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.093mL、2.64mmolを添加した。5分後、出発物質は何も残っていなかった。反応物を水とEtOAcの間に分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、無色結晶性固体の1-3-フェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタノールを得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ1.46d、J=6.3Hz、3H、2.19br.s.、1H、5.09q、J=6.5Hz、1H、7.16~7.40m、8H、7.70~7.77m、1H。2-1-3-フェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン氷浴で冷却したTHF12mL中に溶解した、トリフェニルリン0.401mL、1.730mmol溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル0.340mL、1.730mmolを、シリンジで1分間添加した。溶液を室温まで平衡化させ、無色の沈殿物が生じた。20分後、反応混合物を再度氷浴温度まで冷却し、1-3-フェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタノール400mg、1.573mmolおよびフタルイミド255mg、1.730mmolを順次添加した。冷浴を取り除き、反応物を室温まで平衡化させた。反応物を一晩撹拌させておき、次いで減圧下で濃縮した。所望の生成物、2-1-3-フェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを、2~5の濃度勾配のDCM中MeOHを溶離液として使用するシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより分離し、2-1-3-フェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンを得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ1.94d、J=7.2Hz、3H、5.92d、J=7.2Hz、1H、7.27~7.53m、8H、7.67dd、J=5.6、3.03Hz、2H、7.73~7.79m、2H、7.84d、J=8.0Hz、1H;LC-MSESI]m/z406.1[MNa]。1-3-フェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタンアミンEtOH5mL中の、2-1-3-フェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン170mg、0.443mmolおよびヒドラジン、一水和物0.215mL、4.43mmolの混合物を、50°Cまで一晩加熱した。18時間後、沈殿物が生じた。沈殿物を濾去し、EtOHですすぎ、減圧下で濃縮した。濃縮物をDCM中に溶解し、シリカゲルに吸着させ、10のDCM中MeOHを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性固体の1-3-フェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタンアミンを得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ1.51d、J=6.5Hz、3H、1.74br.s.、2H、4.55q、J=6.5Hz、1H、7.30~7.38m、2H、7.41~7.57m、6H、7.87~7.91m、1H;LC-MSESI]m/z237.1[M-16]-。4-アミノ-6-1-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1-3-フェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタンアミン56mg、0.221mmolを使用して、一般手順DのステップD6に従って調製し、4-アミノ-6-1-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.47d、J=7.0Hz、3H、5.63t、J=6.9Hz、1H、7.24br.s.、2H、7.32~7.37m、3H、7.43~7.48m、1H、7.50~7.58m、4H、7.84d、J=6.8Hz、1H、7.93s、1H、7.94~7.98m、1H;LC-MSESI]m/z372.0[MH]。実施例42:4-アミノ-6-1-3-3,5-ジフルオロフェニル-1-ベンゾチオフェン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製E-N-1-3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イルエチリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドTHF15mL中の、チタンIVエトキシド2.272mL、10.97mmol、2-メチル-2-プロパン-スルフィンアミド0.665g、5.49mmolおよび1-3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタノン1.40g、5.49mmolの混合物を、一晩加熱還流した。24時間後、反応物を室温まで平衡化させ、100mLのブライン中に注ぎ入れた。セライトを通して固体を濾去し、パッドを100mLのEtOAcですすいだ。有機層をMgSO4上で撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、橙色の油を得た。生成物を、20~40の濃度勾配のEtOAc-ヘキサンを溶離液として使用するシリカカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、橙色油状のE-N-1-3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イルエチリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ1.34s、9H、2.98s、3H、7.35~7.45m、2H、7.65~7.73m、1H、7.83dd、J=7.3、2.1Hz、1H。N-1-3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド水-氷浴で冷却したTHF30mLおよび水0.612mL中の、E-N-1-3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イルエチリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.35g、3.77mmol溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.265mL、7.54mmolを一度に全部添加した。反応物を低温で30分間撹拌し、反応完了と判定した。反応溶液に飽和水性NaHCO3を添加し、得られた混合物を、ガス放散が止まるまで激しく撹拌した。水層をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、赤色の油を得た。生成物を、30~70の濃度勾配のヘキサン中EtOAcを溶離液として使用するシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより分離し、淡黄色油状のN-1-3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ1.24s、10H、1.63d、J=6.5Hz、3H、3.85d、J=2.9Hz、1H、5.16dd、J=6.7、3.5Hz、1H、7.35t、J=7.7Hz、1H、7.41t、J=7.7Hz、1H、7.76t、J=7.0Hz、2H。N-1-3-3,5-ジフルオロフェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドトルエン10mL中の、3,5-ジフルオロフェニルボロン酸292mg、1.848mmol、カリウムリン酸塩0.204mL、2.464mmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル126mg、0.308mmol、酢酸IIパラジウム27.7mg、0.123mmolおよびN-1-3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-2-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド444mg、1.232mmolの混合物を、窒素で2分間パージし、次いで110°Cまで一晩加熱した。19時間後、反応物を水とEtOAcの間に分配した。有機層をMgSO4上で撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し琥珀色の油を得た。生成物を、20~40の濃度勾配のヘキサン中EtOAcを溶離液として使用するシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色ガラス状固体のN-1-3-3,5-ジフルオロフェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.13s、9H、1.50d、J=6.7Hz、3H、4.64~4.73m、1H、5.91d、J=4.7Hz、1H、7.21dd、J=8.4、2.3Hz、2H、7.34~7.45m、4H、8.02ddd、J=7.5、1.4、1.1Hz、1H;LC-MSESI]m/z394.0[MH]。1-3-3,5-ジフルオロフェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタンアミン室温のTHF7mL中の、N-1-3-3,5-ジフルオロフェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド392mg、0.996mmol溶液に、HCl1.0mL、11.85mmolを添加した。反応物を周囲温度で10分間撹拌し、その後の時点で、LC-MSは出発物質が何も残っていないことを示した。反応物を飽和水性NaHCO3中に注ぎ入れ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、無色油状の1-3-3,5-ジフルオロフェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタンアミンを得た:1HNMR500MHz、CDCl3δ1.35d、J=6.7Hz、3H、1.60br.s.、2H、4.39q、J=6.6Hz、1H、6.73~6.86m、3H、7.19~7.24m、2H、7.30~7.36m、1H、7.71~7.77m、1H;LC-MSESI]m/z273.0[MH]。4-アミノ-6-1-3-3,5-ジフルオロフェニル-1-ベンゾチオフェン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1-3-3,5-ジフルオロフェニルベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタンアミン280mg、0.968mmolを使用して、一般手順DのステップD6に従って調製し、4-アミノ-6-1-3-3,5-ジフルオロフェニル-1-ベンゾチオフェン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.52d、J=7.0Hz、3H、5.62quin、J=6.9Hz、1H、7.17~7.42m、8H、7.88~7.94m、2H、7.95~8.01m、1H;LC-MSESI]m/z408.0[MH]。実施例43:4-アミノ-6-1-3-3,5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製一般手順Dに従って調製し、4-アミノ-6-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.281H、dd、J=4.7、1.4Hz、8.161H、dd、J=8.0、1.4Hz、7.891H、s、7.751H、d、J=7.8Hz、7.28~7.394H、m、7.192H、br.s.、5.721H、quin、J=7.0Hz、1.583H、d、J=6.8Hz;LC-MSESIm/z393.1[MH]。実施例44:4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル混合位置異性体104mgを、SFCにより精製し、2つの画分を得た。第1溶出ピーク:逆相分析HPLC0.1TFAを含む水中の、10~60の濃度勾配のMeCNで溶出で再精製し、白色固体の4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.97~1.29m、4H1.62d、J=6.65Hz、3H3.34~3.40m、1H5.81quin、J=6.94Hz、1H7.06~7.16m、1H7.30br.s.、2H7.40~7.45m、1H7.57dd、J=8.80、4.70Hz、1H7.70d、J=7.24Hz、1H8.05s、1H。LC-MSESIm/z336.1[M-H]-。第2溶出ピーク:オフホワイトの固体の4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm1.04~1.34m、4H1.68d、J=6.85Hz、3H3.41~3.44m、1H5.87quin、J=6.91Hz、1H7.11ddd、J=9.90、8.80、2.57Hz、1H7.37br.s.、2H7.44dd、J=9.29、2.45Hz、1H7.67dd、J=8.80、4.89Hz、1H7.77d、J=7.09Hz、1H8.12s、1H。LC-MSESIm/z338.2[MH]。実施例45:4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル合成に関しては実施例33を参照のこと。ラセミ混合物100mgを、分取SFCを使用してAD-Hカラム上で分離し、2つの画分を得た:OD-Hカラムの第1ピーク:白色の固体を得、それを水中で摩砕し、濾過して、白色固体の4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.59d、J=6.65Hz、3H5.60quin、J=6.99Hz、1H7.08dd、J=9.00、2.54Hz、1H7.15ddd、J=9.78、8.80、2.54Hz、1H7.20br.s.、2H7.71~7.81m、2H7.84s、1H8.08d、J=8.61Hz、1H8.63s、1H8.67d、J=2.54Hz、1H;LC-MSESIm/z393.0[MH]。OD-Hカラムの第2ピーク:白色固体の4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.59d、J=6.65Hz、3H5.60quin、J=6.94Hz、1H7.08dd、J=9.00、2.35Hz、1H7.15td、J=9.29、2.54Hz、1H7.21br.s.、2H7.72~7.80m、2H7.83s、1H8.08d、J=7.63Hz、1H8.62s、1H8.67d、J=2.74Hz、1H;LC-MSESIm/z383.1[MH]。実施例46:N-1R-1-6-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミンおよびN-1S-1-6-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミン合成に関しては実施例34を参照のこと。ラセミ混合物78mgを、AD-Hカラム上で分取SFCを使用して分離し、2つの画分を得た:OD-Hカラムの第1ピーク:オフホワイトの固体のN-1R-1-6-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミン。1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm1.66d、J=6.85Hz、3H5.61br.s.、1H7.06dd、J=9.05、2.45Hz、1H7.13td、J=9.29、2.45Hz、1H7.73dd、J=8.80、4.89Hz、1H7.93~8.05m、2H8.09br.s.、2H8.58br.s.、1H8.64s、1H12.77br.s.、1H。MSESIm/z393.1[MH]。OD-Hカラムの第2ピーク:オフホワイトの固体のN-1S-1-6-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチル-9H-プリン-6-アミン。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.66d、J=6.65Hz、3H5.61br.s.、1H7.06dd、J=9.00、2.54Hz、1H7.14ddd、J=9.78、8.80、2.54Hz、1H7.74dd、J=8.90、4.79Hz、1H7.99br.s.、1H8.02s、1H8.05~8.17m、2H8.58d、J=1.57Hz、1H8.64s、1H12.75br.s.、1H。LC-MSESIm/z393.1[MH]。実施例47:2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N-シクロペンチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミドの調製2-シクロプロピルアミノ-3-ニトロ安息香酸窒素下のTHF10mL中の2-ブロモ-3-ニトロ安息香酸1.0g、4.1mmol、シクロプロパンアミン0.85mL、12.2mmolの混合物を、60°Cで1日加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣は未精製の2-シクロプロピルアミノ-3-ニトロ安息香酸:LC-MSESIm/z223.0[MH]。粗成生物さらに精製することなく次の反応に供した。メチル2-シクロプロピルアミノ-3-ニトロベンゾア-ト未精製の2-シクロプロピルアミノ-3-ニトロ安息香酸0.90g、4.1mmolをMeOH15mL中に溶解し、2mLのH2SO498を添加した。混合物を18時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、溶離液としてDCMを使用するシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル2-シクロプロピルアミノ-3-ニトロベンゾア-トを得た:LC-MSESIm/z237.1[MH]。メチル3-アミノ-2-シクロプロピルアミノベンゾア-トMeOH4mL中のメチル2-シクロプロピルアミノ-3-ニトロベンゾア-ト1.1g、4.5mmol溶液に、炭素上の10重量のパラジウム0.24g、0.23mmolを窒素下で添加した。窒素で数回フラスコを洗い流した後、溶液を水素バルーン下で6時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、MeOHですすいだ後、濾液を回収し、減圧下で濃縮した。0~20の濃度勾配のDCM中DCM-MeOH-NH4OH9:1:0.05を溶離液として使用する、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、メチル3-アミノ-2-シクロプロピルアミノベンゾアートを得た:LC-MSESIm/z207.1MH。S-メチル3-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパンアミド-2-シクロプロピルアミノベンゾア-トDMF3mL中のメチル3-アミノ-2-シクロプロピルアミノベンゾア-ト510mg、2.5mmol溶液に、boc-l-アラニン470mg、2.5mmol、1,1’-ジメチルトリエチルアミン0.87mL、5.0mmolおよびPYBOP1.3g、2.5mmolを添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。0~50の濃度勾配のDCM中EtOAc:DCM1:1を溶離液として使用する、シリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、S-メチル3-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパンアミド-2-シクロプロピルアミノベンゾアートを得た:1HNMR400MHz、CDCl3δppm8.431H,s、8.151H、d、J=8.0Hz、7.741H、d、J=8.0Hz、7.091H,s、6.911H、t、J=8.0Hz、5.031H、br、4.391H、br、3.883H、s、2.711H、m、1.503H、d、J=8.0Hz、1.489H,s、0.74~0.682H、m、0.63~0.552H、m;LC-MSESIm/z378.1[MH]。S-メチル2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トHOAc20mL中のS-メチル3-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパンアミド-2-シクロプロピルアミノベンゾア-ト600mg、1.6mmol撹拌溶液を、60°Cで1.5時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をジオキサン10mL中の4MHClに付し、室温で40分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水5mL中に溶解し、1NのNaOHでpH9.5まで塩基性にした。混合物を濃縮し、MeOH-DCM1:1を残渣に添加し、所望の生成物を溶液中に得た。溶液を減圧下で濃縮し、溶離液としてDCM-MeOH-NH4OH9:1:0.05を使用する、シリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、S-メチル2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トを得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ7.861H、d、J=8.0Hz、7.631H、d、J=8.0Hz、7.271H、t、J=8.0Hz、4.621H、q、J=8.0Hz、4.013H、s、3.58~3.503H、m、1.653H、d、J=8.0Hz、1.22~1.062H、m、0.95~0.652H、m;LC-MSESIm/z260.0[MH]。S-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トn-ブタノール3mL中の、S-メチル2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-ト140mg、0.54mmol、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル83mg、0.54mmolおよび1,1’-ジメチルトリエチルアミン190μL、1.1mmolの混合物を120°Cで撹拌した。18時間後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。0.2NH4OHを含むDCM-EtOAc1:1中の、0~10の濃度勾配のMeOHを溶離液として使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、S-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トを得た:LC-MSESIm/z378.1[MH]。S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸ピリジン5mL中の、S-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-ト137mg、0.36mmolおよびヨウ化リチウム146mg、1.1mmolの溶液を、100°Cで48時間加熱還流した。さらに1回分のヨウ化リチウム146mg、1.1mmolを添加し、混合物を100°Cでさらに48時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく次の反応に供した:LC-MSESIm/z364.1[MH]。2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N-シクロペンチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミドDMF3mL中の未精製のS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸132mg、0.36mmol溶液に、シクロペンタンアミン0.10mL、1.0mmol、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.060mL、0.36mmolおよび1h-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウム190mg、0.36mmolを添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。0.2NH4OHを含むDCM-EtOAc1:1中の、0~10の濃度勾配のMeOHを溶離液として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N-シクロペンチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミドを得た:1HNMR400MHz、MeOH-d4δ8.031H、s、7.701H、d、J=8.0Hz、7.371H、d、J=8.0Hz、7.281H、t、J=8.0Hz、6.031H、q、J=8.0Hz、4.45~4.381H、m、4.111H、dd、J=8.0、4.0Hz、3.53~3.441H、m、2.15~2.052H、m、1.88~1.782H、m、1.75~1.604H、m、1.38~1.103H、m、1.00~0.921H、m;LC-MSESIm/z431.2[MH]。実施例48:2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N,1-ジシクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミドの調製N-シクロプロピル-2-シクロプロピルアミノ-3-ニトロベンズアミドDMF3mL中の2-ブロモ-3-ニトロ安息香酸500mg、2.03mmol溶液に、シクロプロピルアミン0.14mL、2.03mmol、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.34mL、2.03mmolおよび1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリジン-1-イルホスホニウムヘキサフルオロホスファートV1.27g、2.44mmolを添加した。得られた混合物を24時間室温で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、0~100の濃度勾配のDCM中EtOAC:DCM1:1を溶離液として使用するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、粗成生物の混合物を得た。THF10mL中の未精製の混合物に、シクロプロピルアミン0.141mL、2.03mmolを添加し、得られた混合物を、窒素下、60°Cで18時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、0~100の濃度勾配のDCM中EtOAC:DCM1:1を溶離液として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、N-シクロプロピル-2-シクロプロピルアミノ-3-ニトロベンズアミドを得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ8.271H、s、8.011H、d、J=8.0Hz、7.451H、d、J=8.0Hz、6.621H、t、J=8.0Hz、5.981H、s、2.90~2.652H、m、0.90~0.782H、m、0.75~0.652H、m、0.58~0.502H、m、0.48~0.402H、m;LC-MSESIm/z262.1[MH]。3-アミノ-N-シクロプロピル-2-シクロプロピルアミノベンズアミド実施例47のメチル3-アミノ-2-シクロプロピルアミノベンゾア-トの一般合成手順を使用し、N-シクロプロピル-2-シクロプロピルアミノ-3-ニトロベンズアミドを使用して、3-アミノ-N-シクロプロピル-2-シクロプロピルアミノベンズアミドを調製した:1HNMR400MHz、CDCl3δ6.85~6.773H、m、6.311H、br、5.971H、br、4.072H、br、2.93~2.851H、m、2.65~2.571H、m、0.92~0.852H、m、0.86~0.546H、m;LC-MSESIm/z232.1[MH]。S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルアミノ-3-シクロプロピルカルバモイルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート実施例47のS-メチル3-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパンアミド-2-シクロプロピルアミノベンゾア-トの一般合成手順を使用し、3-アミノ-N-シクロプロピル-2-シクロプロピルアミノベンズアミドを使用して、S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルアミノ-3-シクロプロピルカルバモイルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを調製した:1HNMR400MHz、MeOH-d4δ7.391H、d、J=8.0Hz、7.241H、d、J=8.0Hz、6.821H、t、J=8.0Hz、4.181H、q、J=4.0Hz、2.88~2.821H、m、2.74~2.671H、m、1.509H、s、1.433H、d、J=8.0Hz、0.84~0.792H、m、0.64~0.426H、m;LC-MSESIm/z403.1[MH]。S-2-1-アミノエチル-N,1-ジシクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド実施例47のS-メチル2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルアミノ-3-シクロプロピルカルバモイルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを使用して、S-2-1-アミノエチル-N,1-ジシクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミドを調製した:1HNMR400MHz、MeOH-d4δ7.721H、d、J=8.0Hz、7.351H、d、J=8.0Hz、7.291H、t、J=8.0Hz、4.691H、q、J=8.0Hz、3.49~3.431H、m、3.03~2.961H、m、1.603H、d、J=4.0Hz、1.25~1.182H、m、1.08~1.021H、m、0.97~0.823H、m、0.74~0.672H、m;LC-MSESIm/z285.1[MH]。2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N,1-ジシクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミド実施例47のS-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノ-ピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-2-1-アミノエチル-N,1-ジシクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミドを使用して、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N,1-ジシクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミドを調製した:1HNMR400MHz、MeOH-d4δ8.031H、s、7.701H、d、J=8.0Hz、7.351H、d、J=8.0Hz、7.271H、t、J=8.0Hz、6.031H、q、J=8.0Hz、3.53~3.431H、m、3.03~2.961H、m、1.743H、d、J=4.0Hz、1.40~1.301H、m、1.30~1.152H、m、1.00~0.931H、m、0.90~0.832H、m、0.74~0.672H、m;LC-MSESIm/z403.1[MH]。実施例49:2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N-tert-ブチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミドの調製2-ブロモ-N-tert-ブチル-3-ニトロベンズアミドDMF3mL中の2-ブロモ-3-ニトロ安息香酸500mg、2.03mmol溶液に、tert-ブチルアミン0.22mL、2.04mmol、1,1’-ジメチルトリエチルアミン0.71mL、4.1mmolおよび1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシトリピロリジン-1-イルホスホニウムヘキサフルオロホスファートV1.27g、2.44mmolを添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。0~100の濃度勾配のDCM中EtOAC:DCM1:1を溶離液として使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製し、2-ブロモ-N-tert-ブチル-3-ニトロベンズアミドを得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ7.741H、dd、J=8.0、4.0Hz、7.621H、d、J=8.0Hz、7.511H、t、J=8.0Hz、5.621H、br、1.529H、s;LC-MSESIm/z301.0[MH]。N-tert-ブチル-2-シクロプロピルアミノ-3-ニトロベンズアミドTHF10mL中の、2-ブロモ-N-tert-ブチル-3-ニトロベンズアミド460mg、1.52mmolおよびシクロプロパンアミン350μL、4.55mmolの混合物を、60°Cで18時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。EtOAC:DCM1:1を溶離液として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、N-tert-ブチル-2-シクロプロピルアミノ-3-ニトロベンズアミドを得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ8.261H、br、8.091H、dd、J=8.0、4.0Hz、7.571H、d、J=8.0Hz、6.721H、t、J=8.0Hz、5.811H、br、2.98~2.921H、m、1.499H、s、0.82~0.762H、m、0.58~0.522H、m;LC-MSESIm/z278.2[MH]。3-アミノ-N-tert-ブチル-2-シクロプロピルアミノベンズアミド実施例47のメチル3-アミノ-2-シクロプロピルアミノベンゾア-トの一般合成手順を使用し、N-tert-ブチル-2-シクロプロピルアミノ-3-ニトロベンズアミドを使用して、3-アミノ-N-tert-ブチル-2-シクロプロピルアミノベンズアミドを調製した:LC-MSESIm/z248.2[MH]。S-tert-ブチル1-3-tert-ブチルカルバモイル-2-シクロプロピルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート実施例47のS-メチル3-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパンアミド-2-シクロプロピルアミノベンゾア-トの一般合成手順を使用し、3-アミノ-N-tert-ブチル-2-シクロプロピルアミノベンズアミドを使用して、S-tert-ブチル1-3-tert-ブチルカルバモイル-2-シクロプロピルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを調製した:LC-MSESIm/z419.2[MH]。S-2-1-アミノエチル-N-tert-ブチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド実施例47のS-メチル2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-3-tert-ブチルカルバモイル-2-シクロプロピルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを使用して、S-2-1-アミノエチル-N-tert-ブチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミドを調製した:1HNMR400MHz、MeOH-d4δ7.701H、d、J=8.0Hz、7.381H、d、J=8.0Hz、7.281H、t、J=8.0Hz、4.691H、q、J=8.0Hz、3.49~3.431H、m、1.603H、d、J=8.0Hz、1.539H、s、1.32~1.152H、m、1.10~1.021H、m、0.99~0.921H、m;LC-MSESIm/z301.1[MH]。2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N-tert-ブチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミド実施例47のS-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノ-ピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-2-1-アミノエチル-N-tert-ブチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミドを使用して、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N-tert-ブチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミドを調製した:1HNMR400MHz、MeOH-d4δ8.031H、s、7.681H、d、J=8.0Hz、7.381H、d、J=8.0Hz、7.271H、t、J=8.0Hz、6.041H、q、J=8.0Hz、3.55~3.431H、m、3.03~2.961H、m、1.733H、d、J=4.0Hz、1.539H、s、1.40~1.301H、m、1.30~1.152H、m、1.10~0.931H、m;LC-MSESIm/z419.2[MH]。実施例50:4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製N-3,5-ジフルオロフェニル-3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリンTHF23mL中の、2,4,6-トリフルオロニトロベンゼン1.37g、7.74mmolおよび3,5ジフルオロアニリン1g、7.74mmolの溶液に、カリウムtert-ブトキシド1.3g、11.6mmolを添加し、反応混合物を4時間室温で撹拌した。反応の完了後、水50mLを添加し、有機相をEtOAc200mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、100~200メッシュのシリカゲルおよび0~10のヘキサン中EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、N-3,5-ジフルオロフェニル-3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリンを得た:LC-MSESIm/z284.9[MH]。N1-3,5-ジフルオロフェニル-3,5-ジフルオロ-ベンゼン-1,2-ジアミンAcOH10.5mL中のN-3、5-ジフルオロフェニル-3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン1g、3.49mmol溶液に、鉄粉末585mg、10.48mmolを添加し、反応混合物を100°Cまで1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。有機層をEtOAcで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性にした。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、N1-3,5-ジフルオロ-フェニル-3,5-ジフルオロ-ベンゼン-1,2-ジアミンを得た。粗成生物をさらに精製することなく次ステップに供した。S-tert-ブチル1-2-3,5-ジフルオロフェニルアミノ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートBoc-L-Ala-OH1g、5.46mmolおよびクロロギ酸イソブチル0.745g、5.46mmolをDCM5mL中に懸濁し、N-メチルモルホリン0.58g、5.73mmolを-10°Cで撹拌しながら添加した。30分後、混合物に、DCM2mL中のN1-3,5-ジフルオロ-フェニル-3,5-ジフルオロ-ベンゼン-1,2-ジアミン0.7g、2.73mmolを添加した。反応混合物を-10°Cで30分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、水を添加し、有機層をDCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗成生物を得た。その粗成生物を、100~200メッシュのシリカゲルおよび30のヘキサン中EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、S-tert-ブチル1-2-3,5-ジフルオロフェニルアミノ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを得た:LC-MSESIm/z428.1[MH]。tert-ブチル-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバマートAcOH3.5mL中のS-tert-ブチル1-2-3,5-ジフルオロフェニルアミノ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート0.5g、1.16mmol溶液を、100°Cで一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性にした。有機層をEtOAc75mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、tert-ブチル-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバマートを得た。粗成生物をさらに精製することなく次ステップに供した。1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル]-エタンアミンtert-ブチル-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバマート0.4gの溶液を、2NHCl4mL中、120°Cで4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液20mLで塩基性にした。有機層をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル]-エタンアミンを得た。粗成生物をさらに精製することなく次ステップに供した。4-アミノ-6-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル]-エタンアミン0.25g、0.8mmolおよび4-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル0.125g、0.8mmolを、n-ブタノール8mL中に溶解し、混合物にジイソプロピルエチルアミン0.313g、2.42mmolを添加した。反応混合物を120°Cで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、100~200メッシュのシリカゲルおよび0~50のヘキサン中EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-アミノ-6-1-1-3、5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た:1HNMR400MHz、D2Oを有するDMSO-d6δ1.570d、J=6.8Hz、3H、5.578~5.628m、1H、6.924dd、J=2Hz、J=8Hz、1H、7.109~7.166m、1H、7.275~7.316m、3H、7.838s、1H;LC-MSESIm/z428.0[MH]。4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミ混合物の、4-アミノ-6-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル0.185gを、ICカラム上で分取SFCを使用して分離し、2つの画分を得た:SFCICカラムの第1ピークキラルセルChiralcelOD-Hカラムの第1ピークおよびキラルパックChiralpakAD-Hカラムの第2ピーク:白色固体の4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル0.083g、収率44.9:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.861H、s、7.751H、d、J=7.2Hz、7.30-7.423H、m、7.173H、td、J=10.5、2.2Hz、6.971H、dd、J=8.6、2.2Hz、5.631H、quin、J=6.7Hz、1.573H、d、J=6.8Hz;LC-MSESIm/z428.0[MH]。SFCICカラムの第2ピークキラルセルChiralcelOD-Hカラムの第2ピークおよびキラルパックChiralpakAD-Hカラムの第1ピーク:白色固体の4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.861H、s、7.751H、d、J=7.0Hz、7.29~7.433H、m、7.173H、td、J=10.6、2.2Hz、6.971H、dd、J=8.4、2.2Hz、5.631H、quin、J=6.6Hz、1.573H、d、J=6.8Hz;LC-MSESIm/z428.0[MH]。実施例47のS-メチル2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-3-tert-ブチルカルバモイル-2-シクロプロピルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを使用して、S-2-1-アミノエチル-N-tert-ブチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミドを調製した:1HNMR400MHz、MeOH-d4δ7.701H、d、J=8.0Hz、7.381H、d、J=8.0Hz、7.281H、t、J=8.0Hz、4.691H、q、J=8.0Hz、3.49~3.431H、m、1.603H、d、J=8.0Hz、1.539H、s、1.32~1.152H、m、1.10~1.021H、m、0.99~0.921H、m;LC-MSESIm/z301.1[MH]。2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N-tert-ブチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミド実施例47のS-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-2-1-アミノエチル-N-tert-ブチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミドを使用して、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N-tert-ブチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミドを調製した:1HNMR400MHz、MeOH-d4δ8.031H、s、7.681H、d、J=8.0Hz、7.381H、d、J=8.0Hz、7.271H、t、J=8.0Hz、6.041H、q、J=8.0Hz、3.55~3.431H、m、3.03~2.961H、m、1.733H、d、J=4.0Hz、1.539H、s、1.40~1.301H、m、1.30~1.152H、m、1.10~0.931H、m;LC-MSESIm/z419.2[MH]。実施例51:4-アミノ-6-1S-1-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製3-メチルスルホニル-2-ニトロアニリン窒素下の、トリフル酸銅II0.83g、2.3mmol、メタンスルフィン酸ナトリウム2.8g、27.6mmol、3-ブロモ-2-ニトロアニリン5.0g、23mmolの混合物に、DIEA0.50mL、4.6mmolおよびDMSO10mLを添加した。撹拌した混合物を、予熱した110°Cの油浴中で18時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、Celite商標のパッドで濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。0.2NH4OHを含むDCM中の、0~10の濃度勾配のMeOHを溶離液として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、3-メチルスルホニル-2-ニトロアニリンを得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ7.441H、dd、J=8.0、4.0Hz、7.351H、t、J=8.0Hz、7.021H、dd、J=8.0,4.0Hz、5.042H、br、3.363H、s;LC-MSESIm/z217.0[MH]。3-メチルスルホニルベンゼン-12-ジアミン実施例47のメチル3-アミノ-2-シクロプロピルアミノベンゾア-トの一般合成手順を使用し、3-メチルスルホニル-2-ニトロアニリンを使用して、3-メチルスルホニルベンゼン-1,2-ジアミンを調製した:LC-MSESIm/z187.0[MH]。S-tert-ブチル1-2-アミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート実施例47のS-メチル3-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパンアミド-2-シクロプロピルアミノベンゾア-トの一般合成手順を使用し、3-メチルスルホニルベンゼン-1,2-ジアミンを使用して、S-tert-ブチル1-2-アミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを調製した:1HNMR400MHz、CDCl3δ7.901H、s、7.701H、dd、J=8.0、4.0Hz、7.511H、d、J=8.0Hz、6.841H、t、J=8.0Hz、5.462H、br、5.061H、d、J=8.0Hz、4.29~4.212H、m、3.083H、s、1.509H、s、1.483H、d、J=8.0Hz;LC-MSESIm/z358.1[MH]。S-1-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン実施例47のS-メチル2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-2-アミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを使用して、S-1-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを調製した:LC-MSESIm/z240.1[MH]。4-アミノ-6-1S-1-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル実施例47のS-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノ-ピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-1-7-メチル-スルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを使用して、4-アミノ-6-1S-1-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを調製した:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ12.790.8H、s、12.600.2H、s、8.030.8H、d、J=8.0Hz、7.970.2H、d、J=8.0Hz、7.811H、t、J=8.0Hz、7.73~7.651H、m、7.45~7.253H、m、5.78~5.601H、m、3.503H、s、1.693H、d、J=8.0Hz、1.621H、d、J=8.0Hz;LC-MSESIm/z358.0[MH]。実施例52:4-アミノ-6-1R-1-3-3,5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-3-3,5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製N-3,5-ジフルオロフェニル-3-ニトロ-ピリジン-2-アミンジメチルアセトアミド50mL中の、2-クロロ-3-ニトロ-ピリジン2.7g、17.03mmolおよび3,5-ジフルオロアニリン2.0g、15.5mmolの脱気溶液に、炭酸セシウム10g、30.98mmolを添加し、窒素で10分間、さらに脱気した。混合物にキサントホス448mg、0.77mmolおよびPd2dba3851mg、0.92mmolを添加し、100°Cで16時間撹拌した。反応の完了後、水100mLを添加し、混合物をEtOAc500mLで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して未精製の物質を得、その物質を、0~5のヘキサン中EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、N-3,5-ジフルオロ-フェニル-3-ニトロ-ピリジン-2-アミンを得た:LC-MSESIm/z250.1[M-H]-。N1-3,5-ジフルオロフェニル-ピリジン-2,3-ジアミンAcOH24mL中のN-3,5-ジフルオロ-フェニル-3-ニトロ-ピリジン-2-アミン2.0g、7.96mmol溶液に、鉄粉末1.33g、23.8mmolを添加し、反応混合物を100°Cまで1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水70mLを添加した。有機層をEtOAc350mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液150mLを使用することにより塩基性にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、N1-3,5-ジフルオロフェニル-ピリジン-2,3-ジアミンを得た。粗成生物をさらに精製することなく使用した。S-tert-ブチル-1-2-3,5-ジフルオロフェニルアミノピリジン-3-イルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートBoc-L-Ala-OH2.05g、10.8mmolおよびクロロギ酸イソブチル1.4g、10.8mmolをDCM20mL中に溶解し、N-メチルモルホリン1.14g、11.3mmolを-10°Cで添加し、30分間撹拌した。混合物に、DCM10mL中に溶解したN1-3,5-ジフルオロ-フェニル-ピリジン-2,3-ジアミン1.2g、5.42mmolを添加した。反応混合物を-10°Cで30分間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応の完了後、水100mLを添加し、有機層をDCM200mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗成生物を得、その粗成生物を、100~200メッシュのシリカゲルおよび35のヘキサン中EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、S-tert-ブチル-1-2-3,5-ジフルオロフェニルアミノピリジン-3-イルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを得た:LC-MSESIm/z393.2[MH]。tert-ブチル1-3-3,5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル-エチルカルバマートAcOH12mL中のS-tert-ブチル-1-2-3,5-ジフルオロフェニルアミノピリジン-3-イルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート1.7g、4.33mmol溶液を、100°Cで一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液60mLで塩基性にした。次いで有機層をEtOAc150mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、tert-ブチル1-3-3,5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル-エチルカルバマートを得た。粗成生物をさらに精製することなく使用した。1--3,5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミンtert-ブチル1-3-3,5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル-エチルカルバマート1.10g、2.94mmolの溶液を、メタノール性HCl100mL中、室温で5時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を水中に溶解した。溶液をEtOAc100mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、1--3,5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミンを得た:LC-MSESIm/z275.1[MH]。粗成生物をさらに精製することなく使用した。4-アミノ-6-1-3-3,5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル-エチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル1--3,5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミン600mg、2.18mmolおよび4-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル300mg、2.18mmolを、n-ブタノール30mL中に溶解した。DIPEA422mg、3.28mmolを添加した後、反応混合物を120°Cで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、水50mLを添加した。混合物をEtOAc300mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗成生物を得た。粗成生物を、100~200メッシュのシリカゲルおよび0~50のヘキサン中EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-アミノ-6-1-3-3、5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル-エチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.580d、J=6.8Hz、3H、5.683~5.753m、1H、7.205brs、2H、7.307~7.367m、4H、7.768d、J=8Hz、1H、7.888s、1H、8.149~8.172m、1H、8.276~8.292m、1H;LC-MSESIm/z393.0[MH]。4-アミノ-6-1R-1-3-3,5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-3-3,5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミの4-アミノ-6-1-3-3,5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル0.427g、1.09mmolを、AD-Hカラム上で分取SFCを使用して分離し、2つの画分を得た:SFCAD-Hカラムの第1ピークキラルセルChiralcelOD-Hカラムの第2ピークおよびキラルパックChiralpakAD-Hカラムの第2ピーク:黄褐色固体の4-アミノ-6-1R-1-3-3,5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル0.1809g、収率42.4:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.281H、dd、J=4.7、1.4Hz、8.161H、dd、J=8.0、1.4Hz、7.891H、s、7.751H、d、J=7.8Hz、7.28-7.394H、m、7.192H、br.s.、5.721H、quin、J=7.0Hz、1.583H、d、J=6.8Hz;LC-MSESIm/z393.1[MH]。SFCAD-Hカラムの第2ピークキラルセルChiralcelOD-Hカラムの第1ピークおよびキラルパックChiralpakAD-Hカラムの第1ピーク:オフホワイトの固体の4-アミノ-6-1S-1-3-3,5-ジフルオロフェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル0.144g、収率33.8:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.281H、dd、J=4.8、1.5Hz、8.161H、dd、J=8.0、1.4Hz、7.891H、s、7.751H、d、J=7.6Hz、7.28~7.394H、m、7.192H、br.s.、5.66~5.771H、m、1.583H、d、J=6.7Hz;LC-MSESIm/z393.1[MH]。実施例53:6-フルオロ-N-5-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-2-アミン6-フルオロピリジン-2-アミン1.762g、15.71mmolを使用して、一般手順DのステップD1に従って調製し、橙色固体の6-フルオロ-N-5-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-2-アミンを得た。LC-MSESIm/z251.9[MH]。5-フルオロ-N1-6-フルオロピリジン-2-イルベンゼン-1,2-ジアミン6-フルオロ-N-5-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-2-アミン3.95g、15.73mmolを使用して、一般手順DのステップD2に従って調製し、黄色固体の5-フルオロ-N1-6-フルオロピリジン-2-イルベンゼン-1,2-ジアミンを得た。LC-MSESIm/z222.1[MH]。tert-ブチル-1-4-フルオロ-2-6-フルオロピリジン-2-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート5-フルオロ-N1-6-フルオロピリジン-2-イルベンゼン-1,2-ジアミン1.200g、5.42mmolを使用して、一般手順DのステップD3に従って調製し、オフホワイト固体のtert-ブチル1-4-フルオロ-2-6-フルオロピリジン-2-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを得た。LC-MSESIm/z393.2[MH]。N-1-6-フルオロ-1-6-フルオロピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドtert-ブチル1-4-フルオロ-2-6-フルオロピリジン-2-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート2.10g、5.35mmolを使用して、一般手順DのステップD4に従って調製し、淡紅色pinkの固体のN-1-6-フルオロ-1-6-フルオロピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドを得た。LC-MSESIm/z317.1[MH]。1-6-フルオロ-1-6-フルオロピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンN-1-6-フルオロ-1-6-フルオロピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミド1.200g、3.79mmolを使用して、一般手順DのステップD5aに従って調製し、淡紅色pinkの固体の1-6-フルオロ-1-6-フルオロピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを得た。LC-MSESIm/z275.1[MH]。4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-6-フルオロピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル1-6-フルオロ-1-6-フルオロピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.300g、1.094mmolを使用して、一般手順DのステップD6に従って調製し、白色固体の4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-6-フルオロピリジン-2-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た:1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm1.60d、J=6.85Hz、3H5.85quin、J=7.03Hz、1H7.17td、J=9.23、2.57Hz、3H7.27ddd、J=11.43、8.86、2.20Hz、2H7.64dd、J=7.46、1.10Hz、1H7.73d、J=7.83Hz、1H7.77dd、J=8.80、4.89Hz、1H7.87s、1H8.20q、J=8.23Hz、1H。LC-MSESIm/z393.1[MH]。4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-6-フルオロ-2-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-6-フルオロ-2-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミ混合物261mgを、分取SFCを使用してAD-Hカラム上で分離し、2つの画分を得た:OD-Hカラムの第1ピーク:白色固体の4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-6-フルオロ-2-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.60d、J=6.85Hz、3H5.86br.s.、1H7.17ddd、J=9.78、8.80、2.35Hz、3H7.23~7.32m、2H7.65dd、J=7.53、1.47Hz、1H7.73br.s.、1H7.77dd、J=8.90、4.99Hz、1H7.87s、1H8.21q、J=8.22Hz、1H。LC-MSESIm/z393.0[MH]。OD-Hカラムの第2ピーク:白色の固体の4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-6-フルオロ-2-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.59d、J=6.85Hz、3H5.85quin、J=6.99Hz、1H7.17td、J=9.24、2.45Hz、3H7.27td、J=8.95、2.45Hz、2H7.64dd、J=7.53、1.47Hz、1H7.71~7.81m、2H7.86s、1H8.20q、J=8.22Hz、1H。LC-MSESIm/z393.0[MH]。実施例54:4-アミノ-6-1S-1-1-シクロペンチル-4-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製4-アミノ-6-1S-1-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル110mg、0.31mmolおよび炭酸セシウム100mg、0.31mmolの混合物を、DMF2mL中、室温で30分間撹拌した。この時点で、ブロモシクロペンタン92μL、0.62mmolを添加した。混合物を密封したフラスコ中、110°Cで18時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。0.2NH4OHを含むDCM-EtOAc1:1中の、0~10の濃度勾配のMeOHを溶離液として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製し、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロペンチル-4-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.091H、s、7.951H、s、7.941H、d、J=8.0Hz、7.721H、d、J=8.0Hz、7.431H、t、J=8.0Hz、7.352H、br、5.93~5.851H、m、5.03~4.951H、m、3.543H、s、2.70~2.661H、m、2.35~2.321H、m、2.18~1.946H、m、1.673H、d、J=8.0Hz;LC-MSESIm/z426.1[MH]。実施例55:N-5-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-3-アミンピリジン-3-アミン1.479g、15.71mmolを使用して、一般手順DのステップD1に従って調製し、橙色固体のN-5-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-3-アミンを得た。LC-MSESIm/z234.1[MH]。5-フルオロ-N1-ピリジン-3-イルベンゼン-12-ジアミンN-5-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-3-アミン1.24g、5.32mmolを使用して、一般手順DのステップD2に従って調製し、暗色油状の5-フルオロ-N1-ピリジン-3-イルベンゼン-1,2-ジアミンを得た。LC-MSESIm/z204.2[MH]。tert-ブチル-1-4-フルオロ-2-ピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート5-フルオロ-N1-ピリジン-3-イルベンゼン-1,2-ジアミン0.810g、3.99mmolを使用して、一般手順DのステップD3に従って調製し、黄色固体のtert-ブチル1-4-フルオロ-2-ピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを得た。LC-MSESIm/z375.2[MH]。N-1-6-フルオロ-1-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドtert-ブチル1-4-フルオロ-2-ピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート0.610g、1.63mmolを使用して、一般手順DのステップD4に従って調製し、褐色ガラス状のN-1-6-フルオロ-1-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドを得た。LC-MSESIm/z299.1[MH]。1-6-フルオロ-1-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンN-1-6-フルオロ-1-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミド0.486g、1.63mmolを使用して、一般手順DのステップD5aに従って調製し、黄褐色油状の1-6-フルオロ-1-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを得た。LC-MSESIm/z257.1[MH]。4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル1-6-フルオロ-1-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.160g、0.624mmolを使用して、一般手順DのステップD6に従って調製し、黄褐色固体の4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノ-ピリミジン-5-カルボニトリルを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.57d、J=6.65Hz、3H5.49quin、J=6.94Hz、1H6.95dd、J=9.00、2.35Hz、1H7.08-7.17m、1H7.19br.s.、2H7.57dd、J=7.92、4.60Hz、1H7.68-7.80m、2H7.83s、1H8.01d、J=8.22Hz、1H8.66dd、J=4.79、1.47Hz、1H8.74d、J=2.35Hz、1H。LC-MSESIm/z375.1[MH]。4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミ混合物160mgを、分取SFCを使用してAD-Hカラム上で分離し、2つの画分を得た。OD-Hカラムの第1ピーク:オフホワイトの固体の4-アミノ-6-1R-1-6-フルオロ-1-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.63d、J=6.85Hz、3H5.56quin、J=6.99Hz、1H7.01dd、J=8.90、2.45Hz、1H7.21ddd、J=9.88、8.90、2.54Hz、1H7.25br.s.、2H7.63ddd、J=8.12、4.79、0.78Hz、1H7.75-7.86m、2H7.89s、1H8.08dt、J=8.31、1.71Hz、1H8.72dd、J=4.79、1.47Hz、1H8.81d、J=2.15Hz、1H。LC-MSESIm/z375.1[MH]。OD-Hカラムの第2ピーク:オフホワイトの固体の4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.57d、J=6.85Hz、3H5.50quin、J=6.94Hz、1H6.95dd、J=8.90、2.45Hz、1H7.14ddd、J=9.78、8.80、2.54Hz、1H7.19br.s.、2H7.54~7.61m、1H7.76dd、J=8.80、5.09Hz、2H7.83s、1H8.01dt、J=8.31、1.71Hz、1H8.66dd、J=4.79、1.47Hz、1H8.75d、J=2.15Hz、1H。LC-MSESIm/z375.1[MH]。実施例56:4-アミノ-6-1R-1-1-2-ピリジニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-1-2-ピリジニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製N-2-ニトロピリジン-3-イルピリジン-2-アミンDMF35.4mL中の、3-フルオロ-2-ニトロピリジン3.32g、23.38mmolおよび2-アミノピリジン2.0g、21.25mmolの溶液に、カリウムtert-ブトキシド4.77g、42.5mmolを添加した。溶液を窒素下、室温で一晩撹拌した。22時間後、混合物を水100mL中に注ぎ入れ、EtOAc2×100mLで抽出した。MgSO4で乾燥した後、溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、橙色固体の、未精製の物質を得た。その橙色の固体を、0~50の濃度勾配のヘキサン中EtOAcで溶出する、プレパックprepackedRedi-Sep商標シリカゲルカラム80gによるクロマトグラフィーにより精製し、橙色固体のN-2-ニトロピリジン-3-イルピリジン-2-アミンを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.531H、s、8.581H、dd、J=8.4、1.6Hz、8.151H、dd、J=4.3、1.4Hz、8.10-8.141H、m、7.66-7.762H、m、7.051H、dt、J=8.4、0.8Hz、6.931H、ddd、J=7.2、5.0、0.9Hz;LC-MSESIm/z217.0[MH]。N3-ピリジン-2-イルピリジン-2,3-ジアミンEtOAc76mL中の、N-2-ニトロピリジン-3-イルピリジン-2-アミン2.46g、11.38mmolおよび塩化スズII二水和物12.84g、56.9mmolの不均一な混合物を、撹拌しながら加熱還流した。5時間後、混合物を室温まで冷却した。冷却した混合物に、10MのNaOH水溶液100mLを添加した。混合物をEtOAc3×50mLで抽出した。有機抽出物を、水1×100mL、飽和NaCl1×100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。溶離液として、0~50の濃度勾配のDCM中DCM:MeOH:NH4OH89:9:1を25分間、次いで50の定組成のDCM中DCM:MeOH:NH4OH89:9:1を20分間にわたり使用する、80gのRedi-Sep商標カラム上のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、褐色固体のN3-ピリジン-2-イルピリジン-2,3-ジアミンを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.03-8.091H、m、7.921H、s、7.791H、dd、J=7.6、1.6Hz、7.691H、dd、J=4.9、1.6Hz、7.48-7.561H、m、6.66-6.742H、m、6.561H、dd、J=7.7、4.8Hz、5.672H、s;LC-MSESIm/z187.1[MH]。S-tert-ブチル1-オキソ-1-3-ピリジン-2-イルアミノピリジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバマートDCM16.04mL中の、Boc-L-Ala-OH1.214g、6.42mmolおよびN-メチルモルホリン0.741mL、6.74mmolの-10°C溶液NaCl-氷浴に、クロロギ酸イソブチル0.839mL、6.42mmolを添加した。得られた濁った淡黄色の混合物を、-10°Cで撹拌した。-10°Cで15分間おいた後、次いで混合物に、DCM16mL中のN3-ピリジン-2-イルピリジン-2,3-ジアミン0.5974g、3.21mmol溶液を、撹拌しながら-10°Cで添加した。得られた混合物を、撹拌しながら室温まで温まるに任せた。室温で15.5時間おいた後、混合物に飽和NH4Cl50mLを添加した。有機層を分離した。水性の混合物を、DCM50mL×1で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液として、0~50の濃度勾配のヘキサン中EtOAcを14分間、次いで50の定組成のヘキサン中EtOACを14分間、次いで50~100の濃度勾配のヘキサン中EtOAcを14分間、次いで100の定組成のEtOACを30分間にわたり使用する、40gのRedi-Sep商標カラム上のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、薄桃色lightpinkの泡状固体のS-tert-ブチル1-オキソ-1-3-ピリジン-2-イルアミノピリジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバマートを得た:LC-MSESIm/z358.1[MH]。tert-ブチル1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルカルバマートAcOH5.07mL中のS-tert-ブチル1-オキソ-1-3-ピリジン-2-イルアミノピリジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバマート0.5432g、1.520mmol溶液を、撹拌しながら100°Cで加熱した。3日後、混合物を減圧下で濃縮して、褐色シロップ状のtert-ブチル1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルカルバマートを得た:LC-MSESIm/z340.1[MH]。エピマー化が生じた。粗成生物をさらに精製することなく使用した。1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエタンアミンDCM10.14mL中のtert-ブチル1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルカルバマート0.516g、1.520mmol混合物に、TFA10.14mL、132mmolを撹拌しながら室温で滴加した。50分後、混合物を減圧下で濃縮し、トリエチルアミンおよびMeOHとともに共蒸発させた。中和された未精製の混合物を、0~100の濃度勾配のDCM中DCM:MeOH:NH4OH89:9:1で溶出する、プレパックprepackedRedi-Sep商標シリカゲルカラム40gによるクロマトグラフィーにより精製し、褐色シロップ状の1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエタンアミンを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.68~8.761H、m、8.491H、dd、J=4.7、1.6Hz、8.191H、td、J=7.7、2.0Hz、7.79~7.922H、m、7.631H、ddd、J=7.6、4.8、0.9Hz、7.321H、dd、J=8.1、4.8Hz、4.471H、q、J=6.7Hz、1.453H、d、J=6.8Hz;LC-MSESIm/z240.1[MH]。4-アミノ-6-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルブタン-1-オール15.21mL中の、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル0.235g、1.521mmol、1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエタンアミン0.364g、1.521mmol、およびDIEA1.325mL、7.61mmolの混合物を、120°Cで撹拌した。17.5時間後、混合物を熱源から離した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た:褐色の固体を水50mL中に懸濁し、DCM50mLで抽出した。有機相を水30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。溶離液として、0~100の濃度勾配のDCM中DCM:MeOH:NH4OH89:9:1を14分間、次いで100の定組成のDCM:MeOH:NH4OH89:9:1を30分間にわたり使用する、40gのRedi-Sep商標カラム上のカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、褐色の固体を得た。褐色の固体をEtOAc-ヘキサン1:1中に懸濁し、濾過して、黄褐色固体の4-アミノ-6-1-1-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.631H、dd、J=4.9、1.2Hz、8.481H、dd、J=4.7、1.4Hz、8.091H、td、J=7.8、1.9Hz、7.851H、s、7.801H、dd、J=8.1、1.5Hz、7.771H、d、J=7.6Hz、7.731H、d、J=8.0Hz、7.50-7.571H、m、7.301H、dd、J=8.1、4.8Hz、7.202H、br.s.、5.841H、quin、J=6.9Hz、1.583H、d、J=6.8Hz;LC-MSESIm/z358.1[MH]。4-アミノ-6-1R-1-1-2-ピリジニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-1-2-ピリジニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル上述のラセミ混合物227.63mgを、分取SFCを使用してAD-Hカラム上で分離し、2つの画分を得た:SFCAD-Hカラムの第1ピークキラルセルChiralcel商標OD-Hカラムの第2ピークおよびキラルパックChiralpak商標AD-Hカラムの第1ピーク:淡黄色の固体の4-アミノ-6-1R-1-1-2-ピリジニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.60~8.661H、m、8.481H、dd、J=4.7、1.6Hz、8.091H、td、J=7.7、2.0Hz、7.851H、s、7.801H、dd、J=8.2、1.6Hz、7.771H、d、J=7.4Hz、7.731H、d、J=8.0Hz、7.531H、ddd、J=7.6、4.8、0.9Hz、7.301H、dd、J=8.1、4.8Hz、7.202H、br.s.、5.841H、quin、J=7.0Hz、1.583H、d、J=6.8Hz;LC-MSESI]m/z358.1[MH]。SFCAD-Hカラムの第2ピークキラルセルChiralcel商標OD-Hカラムの第1ピークおよびキラルパックChiralpak商標AD-Hカラムの第2ピーク:淡黄色固体の4-アミノ-6-1S-1-1-2-ピリジニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.60~8.651H、m、8.481H、dd、J=4.7、1.6Hz、8.091H、td、J=7.7、2.0Hz、7.851H、s、7.801H、dd、J=8.2、1.6Hz、7.761H、d、J=7.6Hz、7.731H、d、J=8.0Hz、7.531H、ddd、J=7.6、4.9、1.0Hz、7.301H、dd、J=8.1、4.8Hz、7.202H、br.s.、5.841H、quin、J=7.0Hz、1.583H、d、J=6.8Hz;LC-MSESI]m/z358.1[MH]。実施例57:4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製3、5-ジフルオロフェニル-2-ニトロ-ピリジン-3-イル-アミン。ジメチルアセトアミド23.2mL中の、3-クロロ-2-ニトロ-ピリジン1.35g、8.51mmolおよび3,5ジフルオロアニリン1.0g、7.74mmolの脱気溶液に、炭酸セシウム6.34g、19.35mmolを添加し、反応混合物をさらに窒素で15分間脱気した。キサントホス267mg、0.46mmolおよびPd2dba3212mg、0.23mmolを反応混合物に添加し、100°Cで12時間撹拌した。完了後、反応混合物を、水50mLで希釈し、酢酸エチル2x25mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、未精製の物質を得、その物質を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~30のヘキサン中EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、3,5-ジフルオロ-フェニル-2-ニトロ-ピリジン-3-イル-アミンを得た:1HNMRDMSO-d6、400MHzδ6.856~6.980m、3H、7.659~7.691m、1H、8.017dd、J=1.6Hz、J=1.6Hz、1H、8.126~8.140m、1H、9.094s、1H;LC-MSESIm/z252.0[MH]。N3-3、5-ジフルオロフェニル-ピリジン-2、3-ジアミンEtOH10.7mL中の3、5-ジフルオロ-フェニル-2-ニトロ-ピリジン-3-イル-アミン900mg、3.58mmol溶液に、塩化第一スズ二水和物3.23g、14.33mmolおよび35HCl0.5mLを添加した。反応混合物を75°Cで2時間撹拌し、そこでアンモニア水を使用して塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、N3-3,5-ジフルオロフェニル-ピリジン-2,3-ジアミンを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ5.703brs、2H、6.227~6.289m、2H、6.383-6.442m、1H、6.564~6.595m、1H、7.333dd、J=1.6Hz、J=1.6Hz、1H、7.784~7.791m、2H;LC-MSESIm/z222.0[MH]。{1-[3-3,5-ジフルオロフェニルアミノ-ピリジン-2-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルN3-3,5-ジフルオロフェニル-ピリジン-2、3-ジアミン750mg、3.39mmol、Boc-L-Ala-OH640mg、3.39mmolおよびHATU2.57g、6.78mmolを、DCM-DMF1:110.2mL中に懸濁した。DIEA874.6mg、6.78mmolを反応混合物に添加し、室温で8時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~10のDCM中MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、{1-[3-3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た:LC-MSESIm/z393.2[MH]。{1-[1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルAcOH4.0mL中の{1-[3-3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル500mg、1.27mmol溶液を100°Cで一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液25mLを使用して塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、{1-[1-3,5-ジフルオロ-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよびN-{1-[1-3,5-ジフルオロ-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-エチル}-アセトアミドの混合物を得た。1-[1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-エチルアミン{{1-[1-3,5-ジフルオロ-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよびN-{1-[1-3,5-ジフルオロ-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-エチル}-アセトアミド300mgの未精製の混合物を、メタノール性HCl3mL中に懸濁した。反応混合物を70°Cで12時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去した。残渣を水中に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、1-[1-3,5-ジフルオロ-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-エチルアミンを得た:LC-MSESIm/z275.1[MH]。粗成生物をさらに精製することなく使用した。4-アミノ-6-{1-[1-3,5-ジフルオロ-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]エチルアミノ}-ピリミジン-5-カルボニトリルn-ブタノール2.18mL中の、1-[1-3,5-ジフルオロ-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-エチルアミン200mg、0.729mmolおよび4-クロロ-ピリミジン5-カルボニトリル112mg、0.729mmolの溶液に、DIEA282mg、2.187mmolを室温で添加した。反応混合物を、120°Cで一晩加熱した。完了後、反応混合物をEtOAcで希釈し、得られた固体を濾過により回収して、4-アミノ-6-{1-[1-3,5-ジフルオロ-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]エチルアミノ}-ピリミジン-5-カルボニトリルを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.597d、J=6.8Hz、3H、5.631~5.698m、1H、7.201brs、2H、7.255~7.287m、1H、7.363~7.409m、3H、7.663d、J=7.6Hz、1H、7.759d、J=7.6Hz、1H、7.882s、1H、8.462d、J=3.6Hz、1H;LC-MSESIm/z393.1[MH]。実施例58:4-アミノ-6-1R-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製実施例57に従って調製し、4-アミノ-6-1-1-3,5-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.597d、J=6.8Hz、3H、5.669~5.738m、1H、7.194brs、2H、7.274d、J=5.6Hz、1H、7.344~7.389m、3H、7.752d、J=7.6Hz、1H、7.874s、1H、8.347d、J=5.6Hz、1H、9.022s、1H。実施例59:4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-4-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製DMF3mL中の、4-アミノ-6-1S-1-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル36mg、0.10mmol、炭酸カリウム21mg、0.15mmolおよび4-フルオロベンジル臭化物15μL、0.12mmolの混合物を、密封したフラスコ中、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として2.5のDCM中MeOHを使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-4-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ8.081H、s、7.881H、d、J=8.0Hz、7.441H、d、J=8.0Hz、7.311H、t、J=8.0Hz、6.934H、t、J=8.0Hz、6.191H、t、J=8.0Hz、5.80~5.711H、m、5.521H、d、J=16.0Hz、5.501H、d、J=16.0Hz、5.312H、br、3.473H、s、1.623H、d、J=8.0Hz;LC-MSESIm/z466.0[MH]。実施例60:4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製S-tert-ブチル1-2-4-フルオロベンジルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート実施例59の、4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-4-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-2-アミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート実施例51で調製されたを使用して、S-tert-ブチル1-2-4-フルオロベンジルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを調製した:LC-MSESIm/z466.1[MH]。S-1-1-4-フルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン実施例47の、S-メチル2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-2-4-フルオロベンジルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを使用して、S-1-1-4-フルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを調製した:LC-MSESIm/z348.1[MH]。4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル実施例47の、S-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-1-1-4-フルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを使用して、4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5ピリミジンカルボニトリルを調製した:1HNMR400MHz、CDCl3δ8.161H、d、J=8.0Hz、8.151H、s、8.051H、dd、J=8.0、4.0Hz、7.501H、t、J=8.0Hz、7.05~6.982H、m、6.88~6.812H、m、6.321H、d、J=16.0Hz、6.201H、br、6.141H、d、J=16.0Hz、5.80~5.711H、m、5.572H、br、2.703H、s、1.673H、d、J=8.0Hz;LC-MSESIm/z466.0[MH]。実施例61:4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製S-tert-ブチル1-2-3,5-ジフルオロベンジルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート実施例59の、4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-4-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-2-アミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート実施例51で調製されたを使用して、S-tert-ブチル1-2-3,5-ジフルオロベンジルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを調製した:LC-MSESIm/z484.1[MH]。S-1-1-3,5-ジフルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン実施例47の、S-メチル2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-2-3,5-ジフルオロベンジルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを使用して、S-1-1-3,5-ジフルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを調製した:LC-MSESIm/z366.1[MH]。4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル実施例47の、S-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-1-1-3,5-ジフルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを使用して、4-アミノ-6-1S-1-1-3,5-ジフルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを調製した:1HNMR400MHz、CDCl3δ8.161H、d、J=8.0Hz、8.161H、s、8.051H、dd、J=8.0、4.0Hz、7.511H、t、J=8.0Hz、6.79~6.711H、m、6.50~6.452H、m、6.371H、d、J=16.0Hz、6.261H、br、6.111H、d、J=16.0Hz、5.752H、br、5.72~5.621H、m、3.523H、s、1.703H、d、J=8.0Hz;LC-MSESIm/z484.0[MH]。実施例62:5-フルオロ-N-4-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-3-アミン5-フルオロピリジン-3-アミン2.114g、18.86mmolを使用して、一般手順DのステップD1に従って調製し、橙色固体の5-フルオロ-N-4-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-3-アミンを得た。LC-MSESIm/z252.1[MH]。4-フルオロ-N1-5-フルオロピリジン-3-イルベンゼン-1,2-ジアミン5-フルオロ-N-4-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-3-アミン1.42g、5.64mmolを使用して、一般手順DのステップD2に従って調製し、赤色油状の4-フルオロ-N1-5-フルオロピリジン-3-イルベンゼン-1,2-ジアミンを得た。LC-MSESIm/z222.1[MH]。tert-ブチル1-5-フルオロ-2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート4-フルオロ-N1-5-フルオロピリジン-3-イルベンゼン-1,2-ジアミン0.890g、4.02mmolを使用して、一般手順DのステップD3に従って調製し、白色固体のtert-ブチル1-5-フルオロ-2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを得た。LC-MSESIm/z393.2[MH]。N-1-5-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドtert-ブチル1-5-フルオロ-2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート0.500g、1.274mmolを使用して、一般手順DのステップD4に従って調製し、黄褐色固体のN-1-5-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドを得た。LC-MSESIm/z317.1[MH]。1-5-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンN-1-5-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミド0.110g、0.348mmolを使用して、一般手順DのステップD5aに従って調製し、黄褐色泡状の1-5-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを得た。LC-MSESIm/z275.1[MH]。4-アミノ-6-1-5-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル1-5-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.095g、0.346mmolを使用して、一般手順DのステップD6に従って調製し、白色固体の4-アミノ-6-1-5-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.59d、J=6.85Hz、3H5.59quin、J=6.99Hz、1H7.02-7.39m、4H7.60dd、J=9.59、2.35Hz、1H7.77d、J=7.63Hz、1H7.84s、1H8.10d、J=9.19Hz、1H8.63s、1H8.68d、J=2.74Hz、1H。LC-MSESIm/z393.0[MH]。4-アミノ-6-1R-1-5-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-5-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミ混合物96mgを、分取SFCを使用してAD-Hカラム上で分離し、2つの画分を得た。OD-Hカラムの第1ピーク:淡黄色固体の4-アミノ-6-1R-1-5-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.60d、J=6.85Hz、3H5.59quin、J=6.99Hz、1H7.01-7.34m、4H7.60dd、J=9.59、2.35Hz、1H7.77d、J=7.63Hz、1H7.84s、1H8.10d、J=9.00Hz、1H8.64s、1H8.69d、J=2.54Hz、1H。LC-MSESIm/z393.0[MH]。OD-Hカラムの第2ピーク:淡黄色固体の4-アミノ-6-1S-1-5-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.59d、J=6.65Hz、3H5.59quin、J=6.90Hz、1H7.01-7.35m、4H7.60dd、J=9.59、2.54Hz、1H7.77d、J=7.82Hz、1H7.84s、1H8.10d、J=9.19Hz、1H8.63s、1H8.68d、J=2.54Hz、1H。LC-MSESIm/z393.0[MH]。実施例63S-ベンジル1-6-フルオロ-3-5-フルオロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルカルバマートジオキサン2.53mLおよび水0.50mL中の、5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.096g、0.68mmol、S-ベンジル1-6-フルオロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルカルバマート0.200g、0.455mmol、炭酸ナトリウム0.145g、1.366mmol、および1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリドのDCMとの1:1複合物0.019g、0.023mmolの溶液を、マイクロ波照射下、110°Cで2時間撹拌した。MPLC10~60の濃度勾配のヘキサン類中EtOAcで溶出により精製して、オフホワイトの泡状の未精製のS-ベンジル1-6-フルオロ-3-5-フルオロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルカルバマートを得た。LC-MSESIm/z409.1[MH]。S-1-6-フルオロ-3-5-フルオロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエタンアミンS-ベンジル1-6-フルオロ-3-5-フルオロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルカルバマート0.142g、0.348mmolを使用して、一般手順CのステップC4に従って調製し、黄褐色固体のS-1-6-フルオロ-3-5-フルオロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエタンアミンを得た。LC-MSESIm/z275.1[MH]。4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-3-5-フルオロ-3-ピリジニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルS-1-6-フルオロ-3-5-フルオロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエタンアミン0.095g、0.346mmolを使用して、一般手順CのステップC5に従って調製し、オフホワイトの固体のS-4-アミノ-6-1-6-フルオロ-3-5-フルオロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.54d、J=6.85Hz、3H5.47quin、J=6.90Hz、1H7.09d、J=7.24Hz、1H7.22br.s.、2H7.39~7.48m、1H7.74dd、J=9.78、5.28Hz、1H7.89s、1H8.00dt、J=9.73、1.98Hz、1H8.43dd、J=4.50、2.15Hz、1H8.56s、1H8.66d、J=2.74Hz、1H。LC-MSESIm/z393.0[MH]。実施例64S-ベンジル1-6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルカルバマートマイクロ波バイアルに、ジオキサン3.44mLおよび水0.34mL中の、フェニルボロン酸0.104g、0.852mmol、S-ベンジル1-6-フルオロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルカルバマート0.250g、0.568mmol、炭酸ナトリウム0.181g、1.74mmol、および1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリドのDCMとの1:1複合物0.023g、0.028mmolを添加した。懸濁液を、マイクロ波照射下、110°Cで2時間撹拌した。MPLC0~6の濃度勾配のDCM中MeOHで溶出により精製し、褐色油状のS-ベンジル1-6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルカルバマートを得た。LC-MSESIm/z390.1[MH]。S-1-6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエタンアミンS-ベンジル1-6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルカルバマート0.142g、0.365mmolを使用して、一般手順CのステップC4に従って調製し、黄色固体のS-1-6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエタンアミンを得た。LC-MSESIm/z256.1[MH]。S-4-アミノ-6-1-6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルS-1-6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエタンアミン0.093g、0.364mmolを使用して、一般手順CのステップC5に従って調製し、ベージュの固体のS-4-アミノ-6-1-6-フルオロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.50d、J=6.65Hz、3H5.47quin、J=6.85Hz、1H6.91d、J=7.43Hz、1H7.27br.s.、2H7.41ddd、J=10.03、8.07、2.45Hz、1H7.51dq、J=8.85、4.22Hz、1H7.58d、J=4.30Hz、4H7.75dd、J=9.78、5.28Hz、1H7.97s、1H8.25dd、J=4.50、2.35Hz、1H。LC-MSESIm/z374.1[MH]。実施例65:2-1R-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミド、および2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミドの調製2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノ-N-メチル-3-ニトロベンズアミド窒素下のトルエン15mL中の、炭酸セシウム1.55g、4.75mmol、キサントホス550mg、0.950mmol、2-ブロモ-N-メチル-3-ニトロベンズアミド820mg、3.17mmol実施例20で調製された、トリスジベンジリデンアセトン二パラジウム0580mg、0.63mmol、5-フルオロピリジン-3-アミン532mg、4.75mmolの混合物を、100°Cで18時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。EtOAcを溶離液として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノ-N-メチル-3-ニトロベンズアミドを得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ9.291H、s、8.231H、s、8.211H、d、J=8.0Hz、8.161H、s、7.891H、d、J=8.0Hz、7.261H、t、J=8.0Hz、7.041H、d、J=8.0Hz、6.411H、br、2.783H、d、J=4.0Hz;LC-MSESIm/z291.1[MH]。3-アミノ-2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノ-N-メチルベンズアミド実施例47の、メチル3-アミノ-2-シクロプロピルアミノベンゾア-トの一般合成手順を使用し、2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノ-N-メチル-3-ニトロベンズアミドを使用して、3-アミノ-2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノ-N-メチルベンズアミドを調製した:LC-MSESIm/z261.1[MH]。S-tert-ブチル1-2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノ-3-メチルカルバモイルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート実施例47の、S-メチル3-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパンアミド-2-シクロプロピルアミノベンゾア-トの一般合成手順を使用し、3-アミノ-2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノ-N-メチルベンズアミドを使用して、S-tert-ブチル1-2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノ-3-メチルカルバモイルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを調製した:1HNMR400MHz、CDCl3δ8.601H、br、8.431H、br、8.341H、d、J=8.0Hz、8.131H、br、8.001H、s、7.42~7.322H、m、6.731H、d、J=8.0Hz、6.471H、br、4.841H、br、4.241H、br、2.943H、d、J=4.0Hz、1.419H、s、1.283H、d、J=4.0Hz;LC-MSESIm/z432.1[MH]。S-2-1-アミノエチル-1-5-フルオロピリジン-3-イル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミドおよびR-2-1-アミノエチル-1-5-フルオロピリジン-3-イル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド密封したQ-Tube中の、S-tert-ブチル1-2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノ-3-メチルカルバモイルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート260mg、0.60mmolおよびHOAc3mLの撹拌懸濁液を、140°Cで2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残った混合物に、37のHCl10mLを添加した。混合物を3時間還流し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水5mLに溶解し、1NのNaOHでpH9.5まで塩基性にした。混合物を減圧下で濃縮し、MeOH-CDM1:1で摩砕した。溶液中の粗成生物を、減圧下で濃縮した。溶離液として、0.2NH4OHを含むDCM-EtOAc1:1中の、6~15の濃度勾配のMeOHを使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、S-2-1-アミノエチル-1-5-フルオロピリジン-3-イル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミドおよびR-2-1-アミノエチル-1-5-フルオロピリジン-3-イル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミドのラセミ混合物を得た:1HNMR400MHz、MeOH-d48.721H、d、J=4.0Hz、8.590.5H、s、8.490.5H、s、7.97~7.920.5H、m、7.88~7.821.5H、m、7.410.5H、d、J=8.0Hz、7.390.5H、d、J=8.0Hz、7.341H、d、J=8.0Hz、4.05~3.981H、m、2.503H、s、1.483H、dd、J=4.0、4.0Hz;LC-MSESIm/z314.2[MH]。2-1R-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミドおよび2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミド実施例47の、S-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-2-1-アミノエチル-1-5-フルオロピリジン-3-イル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミドおよびR-2-1-アミノエチル-1-5-フルオロピリジン-3-イル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミドのラセミ混合物を使用して、2-1R-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミド、および2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミドのラセミ混合物を調製した:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.600.5H、br、8.541H、br、8.330.5H、br、8.20~8.141H、m、8.040.5H、d、J=8.0Hz、7.84~7.733H、m、7.640.5H、d、J=8.0Hz、7.301H、t、J=8.0Hz、7.25~7.153H、m、5.55~5.401H、m、2.243H、d、J=4.0Hz、1.583H、d、J=4.0Hz;LC-MSESIm/z432.1[MH]。ラセミ混合物を、SFCを使用したキラル分離により分離し、2つの画分を得た:AD-Hカラム上の第1溶出鏡像異性体:2-1R-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミド:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.600.5H、br、8.541H、br、8.330.5H、br、8.20~8.141H、m、8.040.5H、d、J=8.0Hz、7.84~7.733H、m、7.640.5H、d、J=8.0Hz、7.301H、t、J=8.0Hz、7.25~7.153H、m、5.55~5.401H、m、2.243H、d、J=4.0Hz、1.583H、d、J=4.0Hz;LC-MSESIm/z432.1[MH]。AD-Hカラム上の第2溶出鏡像異性体:2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミド:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.600.5H、br、8.541H、br、8.330.5H、br、8.20~8.141H、m、8.040.5H、d、J=8.0Hz、7.84~7.733H、m、7.640.5H、d、J=8.0Hz、7.301H、t、J=8.0Hz、7.25~7.153H、m、5.55~5.401H、m、2.243H、d、J=4.0Hz、1.583H、d、J=4.0Hz;LC-MSESIm/z432.1[MH]。実施例66:4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルメチルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート1,2-ジクロロエタン5mL中の、S-tert-ブチル1-2-アミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート実施例51で調製された440mg、1.23mmol、氷酢酸0.43mL、7.4mmolおよびシクロプロパンカルバルデヒド0.18mL、2.5mmol混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム780mg、3.7mmolを添加し、窒素下、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液として10~20の濃度勾配のDCM中EtOAC:DCM1:1を使用する、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルメチルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを得た:LC-MSESIm/z412.1[MH]。S-1-1-シクロプロピルメチル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン実施例47の、S-メチル2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルメチルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを使用して、S-1-1-シクロプロピルメチル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを調製した:LC-MSESIm/z294.1[MH]。4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル実施例47の、S-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-1-1-シクロプロピルメチル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを使用して、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを調製した:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.061H、s、8.031H、d、J=8.0Hz、7.891H、d、J=8.0Hz、7.761H、t、J=8.0Hz、7.431H、t、J=8.0Hz、7.342H、br、5.84~5.761H、m、4.821H、dd、J=12.0,4.0Hz、4.551H、dd、J=12.0,4.0Hz、3.443H、s、1.663H、d、J=4.0Hz、1.34~1.261H、m、0.55~0.354H、m;LC-MSESIm/z412.0[MH]。実施例67:4-アミノ-6-1S-1-3-2-ピリジニルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製1-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル-エチル-カルバミン酸ベンジルエステルEtOH20mL中の、ピリミジン-2-イルアミン3gm、31.5mmolおよび3-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-プロピル-カルバミン酸ベンジルエステル9.4gm、31.54mmolの混合物を、一晩加熱還流した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、EtOHを減圧下で除去した。残渣をEtOAc中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリシリカゲル100~200メッシュおよび0~5のDCM中MeOHを使用する、カラムクロマトグラフィーにより精製し、1-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル-エチル-カルバミン酸ベンジルエステルを得た:LC-MSESIm/z297.1[MH]。[1-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル。アセトニトリル30mL中の1-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル-エチル-カルバミン酸ベンジルエステル5.3g、17.90mmol溶液に、n-ヨードスクシンイミド4.0g、17.90mmolを添加し、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~4のDCM中MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、[1-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルを得た:LC-MSESIm/z422.8[MH]。[1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル1,4-ジオキサン30mL中の[1-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル5.0g、14.21mmolおよび2-トリブチルスタンナニル-ピリジン15.6g、42.63mmolの溶液に、PdPPh341.6g、1.4mmolを室温で添加した。反応混合物を一晩110°Cで撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~40のヘキサン中のアセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、[1-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルを得た:LC-MSESIm/z374.1[MH]。1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル-エチルアミンTFA4.5mL中の、[1-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル900mg、2.4mmolおよびジメチルスルフィド0.9mLの混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル-エチルアミンを得た:LC-MSESIm/z240.0[MH]。4-アミノ-6-[1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1、2-a]ピリミジン-2-イル-エチルアミノ]-ピリミジン-5-カルボニトリルn-ブタノール5mL中の、1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル-エチルアミン800mg、3.34mmolおよび4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル520mg3.34mmolの混合物に、DIEA1.7mL、10.04mmolを室温で添加した。反応混合物を100°Cで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~30のヘキサン中アセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-アミノ-6-[1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル-エチルアミノ]-ピリミジン-5-カルボニトリルを得た:1HNMR:DMSO-d6、400MHzδ1.547d、J=6.4Hz、3H、5.807~5.841brs、1H、7.150~7.176m、1H、7.289brs、2H、7.429~7.466m、2H、7.847~7.867m、1H、7.998s、2H、8.653s、1H、8.789s、1H、9.419d、J=6.4Hz、1H;LC-MSESIm/z358.2[MH]。実施例68S-メチル2-1-ベンジルオキシカルボニルアミノエチル-3-5-フルオロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トS-メチル2-1-ベンジルオキシカルボニルアミノエチル-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-ト0.350g、0.730mmolおよび5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸0.154g、1.10mmolを使用して、一般手順CのステップC3bに従って調製し、黄褐色固体のS-メチル2-1-ベンジルオキシカルボニルアミノエチル-3-5-フルオロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トを得た。LC-MSESIm/z449.1[MH]。S-メチル2-1-アミノエチル-3-5-フルオロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トS-メチル2-1-ベンジルオキシカルボニルアミノエチル-3-5-フルオロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-ト0.215g、0.479mmolを使用して、一般手順CのステップC4に従って調製し、S-メチル2-1-アミノエチル-3-5-フルオロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トを得た。LC-MSESIm/z315.0[MH]。メチル2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-3-5-フルオロ-3-ピリジニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トn-ブタノール2.40mL中の、S-メチル2-1-アミノエチル-3-5-フルオロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-ト0.151g、0.480mmol、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル0.089g、0.576mmolおよびDIEA0.252mL、1.441mmolの溶液を、110°Cで2時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に添加し、MPLC0~7の濃度勾配のDCM中MeOHで溶出により精製し、淡黄色固体の、メチル2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-3-5-フルオロ-3-ピリジニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.55d、J=6.65Hz、3H3.33s、3H5.41quin、J=6.65Hz、1H7.16d、J=7.24Hz、1H7.23br.s.、2H7.38~7.50m、2H7.75~7.90m、2H7.95dd、J=8.61、1.57Hz、1H8.42br.s.、1H8.62d、J=2.74Hz、1H。LC-MSESIm/z433.1[MH]。実施例69:4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製2-ブロモ-N-シクロプロピル-6-ニトロアニリンTHF10mL中の、1-ブロモ-2-フルオロ-3-ニトロベンゼン4.1g、18.6mmolおよびシクロプロパンアミン1.29mL、18.6mmolの混合物を、窒素下、60°Cで18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、Celite商標のパッドで濾過し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を、減圧下で濃縮した。残渣を、30~50の濃度勾配のヘキサン中DCMを溶離液として使用する、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2-ブロモ-N-シクロプロピル-6-ニトロアニリンを得た:LC-MSESIm/z259.0[MH]。N-シクロプロピル-2-メチルスルホニル-6-ニトロアニリン実施例51の、3-メチルスルホニル-2-ニトロアニリンの一般合成手順を使用し、2-ブロモ-N-シクロプロピル-6-ニトロアニリンを使用して、N-シクロプロピル-2-メチルスルホニル-6-ニトロアニリンを調製した:LC-MSESIm/z257.0[MH]。N1-シクロプロピル-6-メチルスルホニルベンゼン-1,2-ジアミン実施例47の、メチル3-アミノ-2-シクロプロピルアミノベンゾア-トの一般合成手順を使用し、N-シクロプロピル-2-メチルスルホニル-6-ニトロアニリンを使用して、N1-シクロプロピル-6-メチルスルホニルベンゼン-1,2-ジアミンを調製した:LC-MSESIm/z227.1[MH]。S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート実施例47の、S-メチル3-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパンアミド-2-シクロプロピルアミノベンゾア-トの一般合成手順を使用し、N1-シクロプロピル-6-メチルスルホニルベンゼン-1,2-ジアミンを使用して、S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを調製した:LC-MSESIm/z398.0[MH]。S-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンおよびR-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン実施例65の、S-2-1-アミノエチル-1-5-フルオロピリジン-3-イル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミドおよびR-2-1-アミノエチル-1-5-フルオロピリジン-3-イル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド合成の一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを使用して、S-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンおよびR-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンのラセミ混合物を調製した:LC-MSESIm/z280.0[MH]。4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル実施例47の、S-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンおよびR-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンのラセミ混合物を使用して、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1R-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルのラセミ混合物を調製した:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.051H、s、7.941H、d、J=8.0Hz、7.901H、d、J=8.0Hz、7.761H、d、J=8.0Hz、7.391H、t、J=8.0Hz、7.322H、br、5.97~5.901H、m、3.70~3.621H、m、3.523H、s、1.623H、d、J=4.0Hz、1.28~0.974H、m;LC-MSESIm/z398.0[MH]。ラセミ混合物を、SFCを使用したキラル分離によって分離し、2つの画分を得た:AD-Hカラム上の第1溶出鏡像異性体:4-アミノ-6-1R-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.051H、s、7.941H、d、J=8.0Hz、7.901H、d、J=8.0Hz、7.761H、d、J=8.0Hz、7.391H、t、J=8.0Hz、7.322H、br,5.97~5.901H、m、3.70~3.621H、m、3.523H、s、1.623H、d、J=4.0Hz、1.28~0.974H、m;LC-MSESIm/z398.0[MH]。AD-Hカラム上の第2溶出鏡像異性体:4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.051H、s、7.941H、d、J=8.0Hz、7.901H、d、J=8.0Hz、7.761H、d、J=8.0Hz、7.391H、t、J=8.0Hz、7.322H、br、5.97~5.901H、m、3.70~3.621H、m、3.523H、s、1.623H、d、J=4.0Hz、1.28~0.974H、m;LC-MSESIm/z398.0[MH]。実施例70S-2-1-3-アミノ-2-シアノフェニルアミノエチル-3-5-フルオロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボン酸ピリジン0.73mL中の、メチル2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-3-5-フルオロ-3-ピリジニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-ト0.060g、0.139mmolおよびヨウ化リチウム0.056g、0.416mmolの溶液を、100°Cで6時撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、暗色の残渣S-2-1-3-アミノ-2-シアノフェニルアミノエチル-3-5-フルオロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボン酸を得た。LC-MSESIm/z419.1[MH]。2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-3-5-フルオロ-3-ピリジニル-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキサミドDMF0.93mL中のS-2-1-3-アミノ-2-シアノフェニルアミノエチル-3-5-フルオロピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボン酸0.058g、0.139mmol溶液に、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートPyBOP181mg、0.348mmolを添加し、次いでDIEA0.049mL、0.278mmolおよびメチルアミンTHF中の2.0M溶液、0.174mL、0.348mmolを添加した。溶液を室温で一時間撹拌し、次いでシリカゲル上に添加し、MPLC0~8の濃度勾配のDCM中MeOHで溶出により精製し、淡黄色の固体を得た。MPLC0~90の濃度勾配のDCM中1:10:90のNH4OH:MeOH:DCM溶液で溶出により再精製し、白色固体の2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-3-5-フルオロ-3-ピリジニル-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキサミドを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.55br.s.、3H2.28d、J=4.70Hz、3H5.35quin、J=6.94Hz、1H7.00dd、J=6.75、0.88Hz、1H7.08d、J=7.43Hz、1H7.22br.s.、2H7.39dd、J=9.00、6.85Hz、1H7.67br.s.、1H7.78dd、J=9.10、0.88Hz、1H7.87s、1H8.31br.s.、1H8.57d、J=2.74Hz、1H8.73q、J=4.30Hz、1H。LC-MSESIm/z432.0[MH]。実施例71:3-5-フルオロ-2-ニトロフェニルアミノベンゾニトリル3-アミノベンゾニトリル1.00g、8.46mmolを使用して、一般手順DのステップD1に従って調製し、橙色固体の3-5-フルオロ-2-ニトロフェニルアミノベンゾニトリルを得た。LC-MSESIm/z256.1[M-H]-。3-2-アミノ-5-フルオロフェニルアミノベンゾニトリル3-5-フルオロ-2-ニトロフェニルアミノベンゾニトリル0.538g、2.09mmolを使用して、一般手順DのステップD2に従って調製し、黄色固体の3-2-アミノ-5-フルオロフェニルアミノベンゾニトリルを得た。LC-MSESIm/z228.1[MH]。tert-ブチル1-2-3-シアノフェニルアミノ-4-フルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート3-2-アミノ-5-フルオロフェニルアミノベンゾニトリル0.451g、1.985mmolを使用して、一般手順DのステップD3に従って調製し、黄色固体のtert-ブチル1-2-3-シアノフェニルアミノ-4-フルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを得た。LC-MSESIm/z421.1[MNa]。N-1-1-3-シアノフェニル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドtert-ブチル1-2-3-シアノフェニルアミノ-4-フルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート0.783g、1.97mmolを使用して、一般手順DのステップD4に従って調製し、白色固体のN-1-1-3-シアノフェニル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドを得た。LC-MSESIm/z323.1[MH]。3-2-1-アミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルベンゾニトリルN-1-1-3-シアノフェニル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミド0.247g、0.766mmolを使用して、一般手順DのステップD5aに従って調製し、無色油状の3-2-1-アミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルベンゾニトリルを得た。LC-MSESIm/z281.1[MH]。4-アミノ-6-1-1-3-シアノフェニル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル3-2-1-アミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルベンゾニトリル0.215g、0.767mmolを使用して、一般手順DのステップD6に従って調製し、オフホワイトの固体の4-アミノ-6-1-1-3-シアノフェニル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.57d、J=6.85Hz、3H5.61quin、J=6.85Hz、1H7.00dd、J=8.90、2.45Hz、1H7.09~7.17m、1H7.18br.s.、2H7.63~7.79m、3H7.81~7.94m、3H8.07br.s.、1H。LC-MSESIm/z399.0[MH]。4-アミノ-6-1R-1-1-3-シアノフェニル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-1-3-シアノフェニル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミ混合物0.182mgを、分取SFCを使用してAD-Hカラム上で分離し、2つの画分を得た。OD-Hカラムの第1ピーク:4-アミノ-6-1S-1-1-3-シアノフェニル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル62mg、LC-MSESIm/z399.0[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.58d、J=6.65Hz、3H5.55~5.68m、1H7.01dd、J=9.00、2.35Hz、1H7.09~7.25m、3H7.67~7.74m、2H7.76dd、J=8.80、4.70Hz、1H7.82-7.88m、2H7.90dt、J=7.68、1.25Hz、1H8.08br.s.、1H。OD-Hカラムの第2ピーク:4-アミノ-6-1R-1-1-3-シアノフェニル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル60mg、LC-MSESIm/z399.0[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.58d、J=6.65Hz、3H5.61quin、J=6.90Hz、1H7.01dd、J=9.00、2.35Hz、1H7.08~7.25m、3H7.67~7.74m、2H7.76dd、J=8.90、4.79Hz、1H7.83~7.88m、2H7.90dt、J=7.63、1.27Hz、1H8.08br.s.、1H。実施例72:4-アミノ-6-1S-1-3-2-ピリジニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製1-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル-エチル-カルバミン酸ベンジルエステルEtOH20mL中の、ピラジン-2-イルアミン3g、31.5mmolおよび3-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-プロピル-カルバミン酸ベンジルエステル12g、41.05mmolの混合物を、一晩加熱還流した。完了後、反応混合物を室温まで冷却した。EtOHを減圧下で除去した。残渣をEtOAc中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~5のDCM中MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、1-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル-エチル-カルバミン酸ベンジルエステルを得た:LC-MSESIm/z297.2[MH]。[1-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルアセトニトリル10mL中の1-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル-エチル-カルバミン酸ベンジルエステル1.7g、5.74mmol溶液に、n-ヨードスクシンイミド1.3g、5.74mmolを室温で添加し、一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~4のDCM中MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、[1-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルを得た:LC-MSESIm/z422.9[MH]。[1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル1,4-ジオキサン20mL中の、[1-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル1.6g、3.79mmolおよび2-トリブチルスタンナニルピリジン4.1g、11.37mmolの溶液に、PdPPh3450mg、0.4mmolを室温で添加した。反応混合物を、110°Cで一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~40のヘキサン中アセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、[1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ1,2-a]ピラジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルを得た:LC-MSESIm/z374.1[MH]。1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル-エチルアミン。TFA4.0mL中の、[1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル450mg、1.2mmolおよびジメチルスルフィド1.0mLの混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル-エチルアミンを得た:LC-MSESIm/z240.0[MH]。4-アミノ-6-[1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル-エチルアミノ]-ピリミジン-5-カルボニトリルn-ブタノール3mL中の、1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル-エチルアミン250mg、1.04mmolおよび4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル160mg1.04mmolの混合物に、DIEA1.7mL、10.04mmolを室温で添加した。反応混合物を110°Cで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~40のヘキサン中アセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-アミノ-6-[1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル-エチルアミノ]-ピリミジン-5-カルボニトリルを得た:1HNMR:400MHz、DMSO-d6δ1.537d、J=6.8Hz、3H、5.837~5.906m、1H、7.269brs、2H、7.471~7.502m、1H、7.572~7.594m、1H、7.887~7.907m、1H、7.983~8.043m、3H、8.814~8.826m、1H、8.928-8.944m、1H、9.180d、J=1.2Hz、1H;LC-MSESIm/z358.2[MH]。実施例73:メチル2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トの調製S-メチル-2-1-ベンジルオキシカルボニルアミノエチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トEtOH25mL中の、6-アミノ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル1g、6.57mmolおよびS-ベンジル4-ブロモ-3-オキソブタン-2-イルカルバミン酸2.3g、7.88mmolの混合物を、一晩加熱還流した。完了後、反応混合物を25°Cまで冷却した。EtOHを減圧下で除去した。残渣をEtOAc中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~55のヘキサン中アセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、S-メチル-2-1-ベンジルオキシカルボニルアミノエチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トを得た:1HNMR:400MHz、DMSO-d6δ1.4745d、J=6.8Hz、3H、3.962s、3H、4.878~4.951m、1H、5.053s、2H、6.282brs、1H、7.312~7.380m、5H、7.782~7.803m、1H、7,851~7.8992H、m、8.264m、1H;LC-MSESIm/z354.1[MH]。S-メチル2-1-ベンジルオキシカルボニルアミノエチル-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トアセトニトリル50mL中のS-メチル-2-1-ベンジルオキシカルボニルアミノエチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-ト5.5g、7.93mmol溶液に、N-ヨードスクシンイミド2.3g、10.3mmolを、25°Cで添加した。反応混合物を、25°Cで一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~50のヘキサン中EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、S-メチル2-1-ベンジルオキシカルボニルアミノエチル-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トを得た:1HNMRCDCl3、400MHzδ1.547d、J=6.8Hz、3H、4.048s、3H、5.067~5.200m、3H、5.805d、J=7.2Hz、1H、7.229~7.260m、2H、7.292~7.350m、5H、7,675~7.708m、1H;LC-MSESIm/z479.9[MH]。S-メチル2-1-ベンジルオキシカルボニルアミノエチル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トアセトニトリル-水12mL中の、S-メチル2-1-ベンジルオキシカルボニルアミノエチル-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-ト900mg、1.87mmolおよびフェニルボロン酸275mg、2.25mmolの溶液に、炭酸ナトリウム400mg、3.35mmolを25°Cで添加した。反応混合物を、窒素で30分間脱気した。混合物に、PdPPh34217mg、0.18mmolを25°Cで添加した。反応混合物を、95°Cで一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~70のヘキサン中EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、S-メチル2-1-ベンジルオキシカルボニルアミノエチル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トを得た:LC-MSESIm/z430.0[MH]。S-メチル2-1-アミノエチル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トTFA1.2mL中の、S-メチル2-1-ベンジルオキシカルボニルアミノエチル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-ト600mg、1.3mmolおよびジメチルスルフィド0.4mLの混合物を、25°Cで一晩撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、S-メチル2-1-アミノエチル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-ト400mgを得た:LC-MSESIm/z296.2[MH]。粗成生物をさらに精製することなく使用した。S-メチル2-[1-6-アミノ-5-シアノ-ピリミジン-4-イルアミノエチル]-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トn-ブタノール5mL中の、未精製のS-メチル2-1-アミノエチル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-ト500mg、1.69mmolおよび4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル268mg、1.69mmolに、DIEA0.5mL、2.54mmolを25°Cで添加した。反応混合物を、110°Cで5~6時間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~40のヘキサン中アセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、S-メチル2-[1-6-アミノ-5-シアノ-ピリミジン-4-イルアミノエチル]-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.471d、J=6.8Hz、3H、3.111s、3H、5.352~5.420m、1H、6.935~6.954m、1H、7.259~7.518m、9H、7.882~7.941m、2H;LC-MSESIm/z414.1[MH]。実施例74:4-アミノ-6-1S-1-3-2-ピリジニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製1-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-エチル-カルバミン酸ベンジルエステルEtOH25mL中の、ピリダジン-3-イルアミン2g、21.05mmolおよび3-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-プロピル-カルバミン酸ベンジルエステル7.5g、25.26mmolの混合物を、一晩加熱還流した。完了後、反応混合物を室温まで冷却した。EtOHを減圧下で除去した。残渣をEtOAc中に溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗成生物をシリカゲル100~200メッシュおよび0~5のDCM中MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、1-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-エチル-カルバミン酸ベンジルエステルを得た:LC-MSESIm/z297.3[MH]。[1-3-ヨード-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル.アセトニトリル30mL中の1-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-エチル-カルバミン酸ベンジルエステル2.5g、8.44mmol溶液に、N-ヨードスクシンイミド2.3g、10.13mmolを室温で添加し、一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~5のDCM中MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、[1-3-ヨード-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルを得た:LC-MSESIm/z422.9[MH]。[1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル。1,4-ジオキサン20mL中の、[1-3-ヨード-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル3.0g、7.1mmolおよび2-トリブチルスタンナニル-ピリジン7.8g、21.32mmolの溶液に、PdPPh34820mg、0.71mmolを室温で添加した。反応混合物を、110°Cで一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。粗成生物を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~40のヘキサン中アセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、[1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルを得た:LC-MSESIm/z374.1[MH]。1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-エチルアミンTFA7.5mL中の、[1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル600mg、1.6mmolおよびジメチルスルフィド1.2mLの混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-エチルアミンを得た450mg:LC-MSESIm/z240.0[MH]。4-アミノ-6-[1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルエチルアミノ]-ピリミジン-5-カルボニトリルn-ブタノール8mL中の、1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-エチルアミン450mg、2.09mmolおよび4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル325mg、2.09mmolの混合物に、DIEA0.6mL、3.01mmolを室温で添加した。反応混合物を、110°Cで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~60のヘキサン中アセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-アミノ-6-[1-3-ピリジン-2-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル-エチルアミノ]-ピリミジン-5-カルボニトリルを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.272d、J=6.4Hz、3H、6.047~6.118m、1H、7.375brs、2H、7.446~7.477m、2H、8.022~8.060m、2H、8.230~8.280m、1H,8.400~8.490m、2H、8.727s、1H、8.878s、1H。LC-MSESIm/z358.2[MH]。実施例75:3-5-フルオロ-2-ニトロフェニルアミノ-N-メチルベンズアミド3-アミノベンゾイルメチルアミド2.360g、15.71mmolを使用して、一般手順DのステップD1に従って調製し、橙色固体の3-5-フルオロ-2-ニトロフェニルアミノ-N-メチルベンズアミドを得た。LC-MSESIm/z290.0[MH]。3-2-アミノ-5-フルオロフェニルアミノ-N-メチルベンズアミド3-5-フルオロ-2-ニトロフェニルアミノ-N-メチルベンズアミド0.600g、2.07mmolを使用して、一般手順DのステップD2に従って調製し、橙色固体の3-2-アミノ-5-フルオロフェニルアミノ-N-メチルベンズアミドを得た。LC-MSESIm/z260.1[MH]。S-tert-ブチル1-4-フルオロ-2-3-メチルカルバモイルフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート3-2-アミノ-5-フルオロフェニルアミノ-N-メチルベンズアミド0.538g、2.08mmolを使用して、一般手順DのステップD3に従って調製し、黄色泡状のS-tert-ブチル1-4-フルオロ-2-3-メチルカルバモイルフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを得た。LC-MSESIm/z453.0[MNa]。3-2-1-アセトアミドエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-N-メチルベンズアミドS-tert-ブチル1-4-フルオロ-2-3-メチルカルバモイルフェニルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート0.893g、2.074mmolを使用して、一般手順DのステップD4に従って調製し、3-2-1-アセトアミドエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-N-メチルベンズアミドを得た。LC-MSESIm/z355.1[MH]。3-2-1-アミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-N-メチルベンズアミド3-2-1-アセトアミドエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-N-メチルベンズアミド0.630g、1.78mmolを使用して、一般手順DのステップD5aに従って調製し、橙色固体の3-2-1-アミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-N-メチルベンズアミドを得た。MSESIm/z313.1[MH]。3-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-N-メチルベンズアミド3-2-1-アミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-N-メチルベンズアミド430mg、1.38mmolを使用して、一般手順DのステップD6に従って調製し、白色固体の3-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-N-メチルベンズアミドを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.52d、J=6.85Hz、3H2.81d、J=4.30Hz、3H5.32~5.59m、1H6.92d、J=8.80Hz、1H7.08~7.17m、1H7.19br.s.、2H7.56~7.78m、4H7.83s、1H7.91~8.10m、2H8.49d、J=4.50Hz、1H。LC-MSESIm/z431.0[MH]。3-2-1R-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル-N-メチルベンズアミドおよび3-2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル-N-メチルベンズアミドラセミ混合物0.383mgを、分取SFCを使用してAD-Hカラム上で分離し、2つの画分を得た。OD-Hカラムの第1ピーク:3-2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル-N-メチルベンズアミド。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.52d、J=6.85Hz、3H2.81d、J=4.50Hz、3H5.39~5.52m、1H6.92dd、J=8.90、2.45Hz、1H7.14ddd、J=9.78、8.80、2.54Hz、1H7.19br.s.、2H7.59~7.72m、3H7.75dd、J=8.80、4.89Hz、1H7.83s、1H7.92-8.06m、2H8.49q、J=4.37Hz、1HLC-MSESIm/z431.1。OD-Hカラムの第2ピーク:3-2-1R-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル-N-メチルベンズアミド。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.52d、J=6.85Hz、3H2.81d、J=4.50Hz、3H5.37~5.55m、1H6.92dd、J=8.90、2.45Hz、1H7.14ddd、J=9.78、8.80、2.54Hz、1H7.19br.s.、2H7.60~7.72m、3H7.75dd、J=8.80、4.69Hz、1H7.83s、1H7.92~8.05m、2H8.49q、J=4.30Hz、1H。LC-MSESIm/z431.1[MH]。実施例76S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボン酸ピリジン3.11mL中の、S-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-ト0.244g、0.590mmolおよびヨウ化リチウム0.237g、1.771mmolの溶液を、100°Cで一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体のS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボン酸を得た。LC-MSESIm/z400.1[MH]。2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N-メチル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキサミドDMF3.93mL中の、DIEA0.207mL、1.18mmol、PyBOP0.768g、1.475mmol、およびS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボン酸0.236g、0.590mmolの溶液に、メタンアミンTHF中2.0M、0.738mL、1.48mmolを添加した。溶液を室温で一時間撹拌し、次いでシリカゲル上に充填し、MPLC0~10の濃度勾配のDC中MeOHで溶出により精製して固体を得、その個体を逆相分析HPLC0.1TFAを含む水中の、10~60の濃度勾配のMeCNで溶出により再精製し、淡黄色固体のS-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-N-メチル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキサミドを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.44d、J=6.65Hz、3H2.16d、J=4.70Hz、3H5.29quin、J=6.90Hz、1H6.83d、J=7.63Hz、1H6.93dd、J=6.85、1.17Hz、1H7.18~7.46m、8H7.74dd、J=9.00、1.17Hz、1H7.94s、1H8.51q、J=4.56Hz、1H。LC-MSESIm/z413.1[MH]。実施例77:5-フルオロ-N-3-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-3-アミン3-アミノ-5-フルオロピリジン2.114g、18.86mmolを使用して、一般手順DのステップD1に従って調製し、橙色固体の5-フルオロ-N-3-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-3-アミンを得た。LC-MSESIm/z252.1[MH]。3-フルオロ-N1-5-フルオロピリジン-3-イルベンゼン-1,2-ジアミン5-フルオロ-N-3-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-3-アミン3.40g、13.54mmolを使用して、一般手順DのステップD2に従って調製し、黄色固体の3-フルオロ-N1-5-フルオロピリジン-3-イルベンゼン-1,2-ジアミン2.92g、13.20mmol、収率98を得た。LC-MSESIm/z222.1[MH]。S-tert-ブチル1-2-フルオロ-6-5-フルオロピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート3-フルオロ-N1-5-フルオロピリジン-3-イルベンゼン-1,2-ジアミン2.92g、13.20mmolを使用して、一般手順DのステップD3に従って調製し、ベージュの固体のS-tert-ブチル1-2-フルオロ-6-5-フルオロピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを得た。LC-MSESIm/z393.0[MH]。N-1-4-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドS-tert-ブチル1-2-フルオロ-6-5-フルオロピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート3.07g、7.82mmolを使用して、一般手順DのステップD4に従って調製し、褐色固体のN-1-4-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドを得た。LC-MSESIm/z317.1[MH]。1-4-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンN-1-4-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミド2.30g、7.27mmolを使用して、一般手順DのステップD5aに従って調製し、黒色油状の1-4-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを得た。LC-MSESIm/z275.1[MH]。4-アミノ-6-1-4-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル1-4-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.380g、1.39mmolを使用して、一般手順DのステップD6に従って調製し、オフホワイトの固体の4-アミノ-6-1-4-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.62d、J=6.85Hz、3H5.60quin、J=6.99Hz、1H7.02dd、J=8.12、0.68Hz、1H7.08~7.17m、1H7.17~7.34m、3H7.75~7.91m、2H8.12d、J=8.61Hz、1H8.65s、1H8.70d、J=2.54Hz、1H。LC-MSESIm/z393.0[MH]。4-アミノ-6-1R-1-4-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-4-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミ混合物0.220mgを、分取SFCを使用してAD-Hカラム上で分離し、2つの画分を得た。OD-Hカラムの第1ピーク:4-アミノ-6-1R-1-4-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル。LC-MSESIm/z393.0[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.61d、J=6.85Hz、3H5.59quin、J=6.94Hz、1H7.02d、J=8.02Hz、1H7.13dd、J=10.76、7.82Hz、1H7.17~7.29m、3H7.75~7.87m、2H8.12d、J=8.22Hz、1H8.64s、1H8.70d、J=2.74Hz、1H。OD-Hカラムの第2ピーク:4-アミノ-6-1S-1-4-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル73mg、66.4。LC-MSESIm/z393.0[MH]。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.61d、J=6.85Hz、3H5.59quin、J=6.90Hz、1H7.02d、J=8.02Hz、1H7.13dd、J=10.96、8.02Hz、1H7.17~7.33m、3H7.72~7.90m、2H8.12d、J=7.43Hz、1H8.64s、1H8.70d、J=2.54Hz、1H実施例78:4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボキサミドDMSO1.02mL中のS-4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル0.040g、0.10mmol溶液に、炭酸カリウム0.017g、0.122mmolを添加し、次いで過酸化水素水中31、0.635mL、6.42mmolを添加した。2時間撹拌した後、溶液を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機抽出物を濃縮し、MPLC0~100のDCM中1:10:90のNH4OH:MeOH:DCMで溶出により精製し、白色固体の4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボキサミドを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.51d、J=6.85Hz、3H5.34quin、J=6.94Hz、1H6.57s、2H7.04~7.22m、2H7.43br.s.、2H7.67~7.80m、2H7.92d、J=7.63Hz、1H8.21dt、J=9.29、2.10Hz、1H8.71s、1H8.81d、J=2.74Hz、1H。LC-MSESIm/z411.0[MH]。実施例79:2-1S-1-5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミドの調製窒素下のEtOH5mL中の、S-2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド実施例20で調製された63.5mg、0.25mmol、炭酸セシウム80mg、0.25mmolおよび2-アミノ-5-ブロモ-[1,3,4]チアジアゾール44.3mg、0.25mmolの混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。0.2NH4OHを含むDCM中の、0~10の濃度勾配のMeOHを溶離液として使用する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製し、2-1S-1-5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミドを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.46~8.391H、m;7.621H、d、J=8.0Hz、7.441H、d、J=8.0Hz、7.24~7.162H、m;6.222H、s、5.46~5.371H、m、3.40~3.301H、m、2.823H、d、J=4.0Hz、1.553H、d、J=4.0Hz、1.22~1.151H、m、1.12~1.041H、m、1.01~0.921H、m、0.83~0.741H、m;LC-MSESIm/z358.0[MH]。実施例80:4-アミノ-6-1R-1-7-ブロモ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-7-ブロモ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製N-2-ブロモ-6-ニトロフェニル-5-フルオロピリジン-3-アミンDMF39.2mL中の、1-ブロモ-2-フルオロ-3-ニトロベンゼン5.69g、25.9mmolおよび3-アミノ-5-フルオロピリジン2.6373g、23.53mmolの溶液に、カリウムtert-ブトキシド5.28g、47.1mmolを添加し、溶液を窒素下、室温で一晩撹拌した。さらに5時間後、混合物を水150mL中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した2×100mL。有機抽出物をMgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、橙色固体の未精製物質を得た。橙色の固体を、0~50の濃度勾配のヘキサン中EtOAcで溶出する、Redi-Sep商標プレパックprepackedシリカゲルカラム120gによるクロマトグラフィーにより精製し、橙色シロップ状のN-2-ブロモ-6-ニトロフェニル-5-フルオロピリジン-3-アミンを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.731H、s、8.091H、dd、J=8.1、1.5Hz、8.031H、dd、J=8.2、1.4Hz、7.971H、d、J=2.5Hz、7.881H、t、J=1.9Hz、7.441H、t、J=8.1Hz、6.771H、dt、J=11.2、2.3Hz;LC-MSESIm/z312.0[MH79Br]および313.9[MH81Br]。6-ブロモ-N1-5-フルオロピリジン-3-イルベンゼン-1,2-ジアミンEtOAc121mL中の、N-2-ブロモ-6-ニトロフェニル-5-フルオロピリジン-3-アミン5.686g、18.22mmolおよび塩化スズII二水和物20.56g、91mmolの混合物を、撹拌しながら過熱還流した。2.5時間後、混合物を室温まで冷却した。冷却した混合物を、10MのNaOH水溶液150mLに注ぎ入れた。混合物をEtOAc100mL×2で抽出し、水100mL×2、ブライン100mL×1で洗浄し、Mg2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、0~30の濃度勾配のヘキサン中EtOAcで溶出する、Redi-Sep商標プレパックprepackedシリカゲルカラム120gによるクロマトグラフィーにより精製し、褐色シロップ状固体の6-ブロモ-N1-5-フルオロピリジン-3-イルベンゼン-1,2-ジアミンを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.841H、s、7.76~7.822H、m、6.91~6.981H、m、6.81~6.871H、m、6.771H、dd、J=8.0、1.4Hz、6.391H、dt、J=11.7、2.3Hz、5.282H、s;LC-MSESIm/z282.0[MH79Br]および283.9[MH81Br]。S-tert-ブチル1-3-ブロモ-2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートDCM84mL中の、Boc-L-Ala-OH6.36g、33.6mmolおよびN-メチルモルホリン3.88mL、35.3mmolの-10°C溶液NaCl-氷浴に、クロロギ酸イソブチル4.40mL、33.6mmolを添加した。得られた濁った無色の混合物を、-10°Cで30分間撹拌した。次いで混合物に、DCM84mL中の6-ブロモ-N1-5-フルオロピリジン-3-イルベンゼン-1,2-ジアミン4.7437g、16.81mmol溶液を添加した。得られた混合物を、撹拌しながら室温まで温まるに任せた。20時間後、飽和NH4Cl100mLを混合物に添加した。濁った有機層を分離した。水性の混合物を、DCM1×100mLで抽出し、有機抽出物を減圧下で濃縮して、粗成生物を得た。未精製物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、0~100の濃度勾配のDCM中DCM:MeOH:NH4OH89:9:1で溶出する、Redi-Sepプレパックprepackedシリカゲルカラム120gによるクロマトグラフィーにより精製し、橙色固体のS-tert-ブチル1-3-ブロモ-2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを得た:LC-MSESIm/z453.0[MH79Br]および455.0[MH81Br]。N-1-7-ブロモ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドAcOH17.83mL中の、S-tert-ブチル1-3-ブロモ-2-5-フルオロピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート2.4253g、5.35mmol溶液を、撹拌しながら100°Cで加熱した。5日後、混合物を熱源から離し、DCM100mLと飽和重炭酸ナトリウム溶液100mLの二相中に注ぎ入れた。混合物を、10NNaOH10mLで塩基性にした。有機層を水100mL×3およびブライン100mL×1で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、濃褐色固体の、N-1-7-ブロモ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドを得た:LC-MSESIm/z376.9[MH79Br]および379[MH81Br]。1-7-ブロモ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンN-1-7-ブロモ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミド1.5652g、4.15mmolおよび2NHCl31.1mL、62.2mmolの溶液を100°Cで加熱した。6時間後、混合物を室温まで冷却し、DCM50mLと水50mLの間に分配した。酸性の水性混合物を、DCM50mL×4で洗浄して有機不純物を除去し、次いで10NNaOH6mLで約pH12まで塩基性にし、DCM50mL×3で抽出した。合わせた有機層を、水100mL×1、ブライン100mL×1で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、暗赤色のシロップを得た。未精製物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、0~50の濃度勾配のDCM中DCM:MeOH:NH4OH89:9:1で溶出する、Redi-Sep商標プレパックprepackedシリカゲルカラム80gによるクロマトグラフィーにより精製し、褐色シロップ状固体の1-7-ブロモ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.861H、t、J=2.8Hz、8.731H、dt、J=13.5、1.4Hz、8.23~8.331H、m、7.751H、dd、J=8.0、1.0Hz、7.411H、d、J=7.4Hz、7.211H、t、J=7.9Hz、3.761H、q、J=6.7Hz、1.932H、br.s.、1.363H、d、J=6.7Hz;LC-MSESIm/z334.9[MH79Br]および337[MH81Br]。4-アミノ-6-1-7-ブロモ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル1-ブタノール23.8mL中の、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル0.368g、2.381mmol、1-7-ブロモ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.798g、2.38mmol、およびDIEA1.24mL、7.14mmolの混合物を、120°Cで撹拌した。23時間後、混合物を熱源から離し、室温で静置した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、暗紫色の固体を得た。暗紫色の固体に水50mLを添加し、その後超音波処理した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、風乾して生成物を得た。固体をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、0~50の濃度勾配のDCM中DCM:MeOH:NH4OH89:9:1で溶出する、Redi-Sep商標プレパックprepackedシリカゲルカラム80gによるクロマトグラフィーにより精製し、紫色の固体を得た。紫色の固体を、EtOAc-ヘキサン1:5、10mL中に懸濁し、濾過し、EtOAc-ヘキサン1:5、40mLで洗浄して、紫色固体の4-アミノ-6-1-7-ブロモ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.47~8.792H、m、7.88~8.341H、m、7.67~7.853H、m、7.441H、dd、J=7.8、0.8Hz、7.223H、t、J=7.9Hz、5.29~5.471H、m、1.573H、d、J=6.8Hz;LC-MSESIm/z453.0[MH79Br]および454.9[MH81Br]。4-アミノ-6-1R-1-7-ブロモ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-7-ブロモ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミ混合物0.1gを、分取SFCを使用してAD-Hカラム上で分離し、2つの画分を得た:SFCAD-Hカラムの第1ピーク:淡紅色pink固体の4-アミノ-6-1R-1-7-ブロモ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.50~8.782H、m、7.87~8.341H、m、7.71~7.843H、m、7.441H、dd、J=7.8、0.8Hz、7.223H、t、J=7.9Hz、5.30~5.471H、m、1.573H、d、J=6.7Hz;LC-MSESIm/z453.0[MH79Br]および455.0[MH81Br]。SFCAD-Hカラムの第2ピーク:淡紅色pink固体の4-アミノ-6-1S-1-7-ブロモ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.51~8.772H、m、7.88~8.331H、m、7.71~7.843H、m、7.441H、dd、J=7.8、0.8Hz、7.223H、t、J=7.9Hz、5.30~5.461H、m、1.573H、d、J=6.7Hz;1.650分時点で、LC-MSESIm/z453.0[MH79Br]および455.0[MH81Br]。実施例81:メチル2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-3-3-ピリジニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トの調製S-メチル2-1-ベンジルオキシカルボニルアミノエチル-3-ピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トトルエン48mL、EtOH32mL、および水16mL中の、S-メチル2-1-ベンジルオキシカルボニルアミノエチル-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-ト実施例73で調製された、4.00g、8.35mmolおよびピリジン-3-イルボロン酸1.00g、10.2mmolの溶液に、炭酸ナトリウム4.38g、41.8mmolを25°Cで添加した。反応混合物を窒素で30分間脱気し、ジ-トリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド22mg、0.18mmolを、25°Cで反応混合物に添加した。反応混合物を120°Cで一晩撹拌した。反応の完了後、水を反応混合物に添加し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、中性アルミナおよび0~70のヘキサン中EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、S-メチル2-1-ベンジルオキシカルボニルアミノエチル-3-ピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トエステルを得た:LC-MSESIm/z431.0[MH]。S-メチル2-1-アミノエチル-3-ピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トTFA1.2mL中の、S-メチル2-1-ベンジルオキシカルボニルアミノエチル-3-ピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-ト450mg、1.04mmolおよジメチルスルフィド0.4mLの混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、S-メチル2-1-アミノエチル-3-ピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トを得た:LC-MSESIm/z297.2[MH]。粗成生物をさらに精製することなく使用した。S-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-3-ピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トn-ブタノール3mL中の、S-メチル2-1-アミノエチル-3-ピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-ト300mg、1.013mmolおよび4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル156mg、1.013mmolの混合物に、DIEA0.3mL、1.519mmolを室温で添加した。反応混合物を、6時間撹拌し、110°Cで加熱した。混合物をEtOAcで希釈、抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~40のヘキサン中アセトンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、S-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-3-ピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.514d、J=5.6Hz、3H、3.226s、3H、5.313~5.382m、1H、7.064~7.082m、1H、7.220brs、2H、7.346~7.363m、1H、7.397~7.437m、1H、7.486~7.518m、1H、7.765brs、1H、7.875~7.926m、2H、8.552~8.605m、2H;LC-MSESIm/z414.1[MH]。実施例82:4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルプロピルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製3-トリフルオロメチルベンゼン-12-ジアミン実施例47の、メチル3-アミノ-2-シクロプロピルアミノベンゾア-トの一般合成手順を使用し、2-ニトロ-3-アミノトリフルオロトルエンを使用して、3-トリフルオロメチルベンゼン-1,2-ジアミンを調製した:LC-MSESIm/z177.1[MH]。S-tert-ブチル1-2-アミノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマート実施例47の、S-メチル3-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパンアミド-2-シクロプロピルアミノベンゾア-トの一般合成手順を使用し、3-トリフルオロメチルベンゼン-1,2-ジアミンおよびBoc-abu-OHを使用して、S-tert-ブチル1-2-アミノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマートを調製した:LC-MSESIm/z362.0[MH]。S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルメチルアミノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマート実施例66の、S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルメチルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-2-アミノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマートを使用して、S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルメチルアミノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマートを調製した:LC-MSESIm/z416.0[MH]。S-1-1-シクロプロピルメチル-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルプロパン-1-アミン実施例47の、S-メチル2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルメチルアミノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマートを使用して、S-1-1-シクロプロピルメチル-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルプロパン-1-アミンを調製した:LC-MSESIm/z298.0[MH]。4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルプロピルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル実施例47の、S-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-1-1-シクロプロピルメチル-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルプロパン-1-アミンを使用して、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルプロピルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを調製した:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.061H、s、8.011H、d、J=8.0Hz、7.70~7.642H、m、7.401H、t、J=8.0Hz、7.342H、br、5.70~5.601H、m、4.391H、dd、J=16.0,4.0Hz、4.381H、dd、J=16.0,4.0Hz、2.15~2.062H、m、1.20~2.101H、m、1.663H、t、J=8.0Hz、0.58~0.483H、m、0.43~0.351H、m;LC-MSESIm/z416.0[MH]。実施例83:2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノプロピル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミドの調製S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルアミノ-3-メチルカルバモイルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマート実施例47の、S-メチル3-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパンアミド-2-シクロプロピルアミノベンゾア-トの一般合成手順を使用し、3-アミノ-2-シクロプロピルアミノ-N-メチルベンズアミド実施例20で調製されたを使用して、S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルアミノ-3-メチルカルバモイルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマートを調製した:LC-MSESIm/z391.1[MH]。S-2-1-アミノプロピル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミド実施例47の、S-メチル2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルアミノ-3-メチルカルバモイルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマートを使用して、S-2-1-アミノプロピル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキサミドを調製した:LC-MSESIm/z273.1[MH]。2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノプロピル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミド実施例47の、S-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノプロピル-1-シクロプロピル-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミドを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.46~8.401H、m;8.031H、s、7.661H、d、J=8.0Hz、7.441H、d、J=8.0Hz、7.322H、br、7.26~7.162H、m;5.80~5.721H、m、2.823H、d、J=4.0Hz、2.13~2.022H、m、1.20~1.082H、m、1.00~0.924H、m、0.82~0.741H、m;LC-MSESIm/z391.1[MH]。実施例844-アミノ-6-1S-1-5-4-メチル-1-ピペラジニルカルボニル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルDMF1.78mL中の、N-メチルピペラジン0.040mL、0.356mmol、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボン酸0.071g、0.178mmol、PyBOP0.185g、0.356mmolおよびDIEA0.062mL、0.356mmolの溶液を、室温で1時間撹拌した。溶液をシリカゲル上に添加し、MPLC0~10の濃度勾配のDCM中MeOHで溶出により精製して、オフホワイトの固体を得、その個体をMPLC0~80の濃度勾配のDCM中1:10:90NH4OH:MeOH:DCM溶液で溶出により再精製し、白色固体の4-アミノ-6-1S-1-5-4-メチル-1-ピペラジニルカルボニル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.43dd、J=14.18、6.75Hz、3H1.88~2.01m、1H2.03~2.10m、1H2.12~2.44m、6H3.00~3.14m、1H3.22m、J=9.19Hz、1H3.40d、J=4.30Hz、1H5.13~5.34m、1H6.75~6.98m、2H7.16~7.53m、8H7.75m、J=9.00、5.09Hz、1H7.94d、J=6.85Hz、1H。LC-MSESIm/z482.1[MH]。実施例85:4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルプロピルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製S-tert-ブチル1-2-4-フルオロベンジルアミノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマート実施例59の、4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-4-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-2-アミノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマート実施例82で調製されたを使用して、S-tert-ブチル1-2-4-フルオロベンジルアミノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマートを調製した:LC-MSESIm/z470.2[MH]。S-1-1-4-フルオロベンジル-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルプロパン-1-アミン実施例47の、S-メチル2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-2-4-フルオロベンジルアミノ-3-トリフルオロメチルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマートを使用して、S-1-1-4-フルオロベンジル-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルプロパン-1-アミンを調製した:LC-MSESIm/z352.0[MH]。4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルプロピルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル実施例47の、S-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-1-1-4-フルオロベンジル-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルプロパン-1-アミンを使用して、4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルプロピルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを調製した:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.091H、d、J=8.0Hz、7.971H、s、7.69~7.632H、m、7.441H、t、J=8.0Hz、7.182H、br、7.041H、d、J=8.0Hz、7.011H、d、J=8.0Hz、6.83~6.762H、m、5.852H、br、5.53~5.451H、m、2.10~2.021H、m、1.20~1.141H、m、0.783H、t、J=8.0Hz;LC-MSESIm/z470.0[MH]。実施例86:2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N-シクロプロピル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキサミドDMF1.18mL中の、DIEA0.062mL、0.356mmol、シクロプロピルアミン0.025mL、0.36mmol、S-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボン酸0.071g、0.18mmol、およびPyBOP0.185g、0.356mmolの溶液を、室温で1時間撹拌した。溶液をシリカゲル上に直接充填し、MPLC0~8のDCM中MeOHで溶出により精製してオフホワイトの固体を得、その個体をMPLC0~100のDCM中1:10:90のNH4OH:MeOH:DCM溶液で溶出により再精製して、白色固体の2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-N-シクロプロピル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキサミドを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.16-0.25m、2H0.37~0.49m、2H1.44d、J=6.65Hz、3H2.05tq、J=7.25、3.64Hz、1H5.29quin、J=6.80Hz、1H6.84d、J=7.24Hz、1H6.94d、J=6.85Hz、1H7.12~7.51m、8H7.75d、J=9.00Hz、1H7.95s、1H8.67d、J=3.52Hz、1H。LC-MSESIm/z439.1[MH]。実施例87:2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボニトリルおよび2-1R-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボニトリルの調製冷却器を備えた3つ首丸底フラスコ中の、DMF1.73mL中4-アミノ-6-1-7-ブロモ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル実施例80、0.157g、0.346mmolで調製された撹拌溶液に、Xphos商標プレ触媒0.031g、0.042mmolおよびリン酸水素カリウム0.066g、0.38mmolを添加し、混合物を120°Cで2分間加熱した。混合物に、DMF1.73mL中トリブチルスタンナンカルボニトリル0.109g、0.346mmolを、10分間にわたり滴加し、混合物を撹拌しながら120°Cで加熱した。24時間後、混合物を室温まで冷却し、EtOAc50mLと1.0MのLiCl水溶液50mLの間に分配した。分離された水層をEtOAcで抽出し1×50mL、合わせた有機抽出物を1.0MのLiCl水溶液50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、0~100の濃度勾配のDCM中DCM:MeOH:NH4OH89:9:1で溶出する、Redi-Sep商標プレパックprepackedシリカゲルカラム40gによるクロマトグラフィーにより精製して、固体を得た。その固体をEtOAc-ヘキサン1:5、10mL中に懸濁し、濾過し、EtOAc-ヘキサン1:5、50mLで洗浄し、黄褐色固体の2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボニトリルを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.58~8.842H、m、7.97~8.392H、m、7.69~7.873H、m、7.451H、t、J=7.8Hz、7.222H、br.s.、5.43~5.571H、m、1.603H、t、J=6.5Hz;LC-MSESIm/z400.0[MH]。ラセミ混合物0.05gを、分取SFCを使用してAD-Hカラム上で分離し、2つの画分を得た:SFCAD-Hカラムの第1ピーク:オフホワイトの固体の2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボニトリル:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.58~8.842H、m、7.98~8.382H、m、7.70~7.863H、m、7.451H、t、J=7.9Hz、7.232H、br.s.、5.42~5.571H、m、1.603H、t、J=6.5Hz;LC-MSESIm/z400.0[MH]。SFCAD-Hカラムの第2ピーク:オフホワイトの固体の2-1R-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-7-カルボニトリル:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.60~8.842H、m、7.98~8.392H、m、7.71~7.863H、m、7.451H、t、J=7.9Hz、7.222H、br.s.、5.42~5.571H、m、1.603H、t、J=6.5Hz;LC-MSESIm/z400.0[MH]。実施例88:N-1S-1-1-シクロプロピルメチル-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルプロピル-9H-プリン-6-アミンの調製実施例47の、S-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-1-1-シクロプロピルメチル-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルプロパン-1-アミン実施例82で調製されたを使用して、N-1S-1-1-シクロプロピルメチル-7-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルプロピル-9H-プリン-6-アミンを調製した:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ12.941H、br、8.251H、s、8.181H、s、8.001H、d、J=8.0Hz、7.942H、br、7.671H、d、J=8.0Hz、7.391H、t、J=8.0Hz、5.791H、br、4.451H、br、2.23~2.122H、m、1.25~1.151H、m、1.023H、t、J=8.0Hz、0.68~0.581H、m、0.58~0.482H、m、0.48~0.381H、m;LC-MSESIm/z416.0[MH]。実施例89:4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルプロピルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製S-tert-ブチル1-2-アミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマート実施例47の、S-メチル3-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパンアミド-2-シクロプロピルアミノベンゾア-トの一般合成手順を使用し、3-メチルスルホニルベンゼン-1,2-ジアミン実施例51で調製されたおよびBoc-abu-OHを使用して、S-tert-ブチル1-2-アミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマートを調製した:LC-MSESIm/z372.1[MH]。S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルメチルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマート実施例66の、S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルメチルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-2-アミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマートを使用して、S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルメチルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマートを調製した:LC-MSESIm/z426.1[MH]。S-1-1-シクロプロピルメチル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルプロパン-1-アミン実施例47の、S-メチル2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-2-シクロプロピルメチルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマートを使用して、S-1-1-シクロプロピルメチル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルプロパン-1-アミンを調製した:LC-MSESIm/z308.0[MH]。4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルプロピルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル実施例47の、S-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-1-1-シクロプロピルメチル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルプロパン-1-アミンを使用して、4-アミノ-6-1S-1-1-シクロプロピルメチル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルプロピルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを調製した:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.081H、s、8.041H、d、J=8.0Hz、7.901H、d、J=8.0Hz、7.621H、d、J=8.0Hz、7.441H、t、J=8.0Hz、7.342H、br、5.75~5.661H、m、4.821H、dd、J=16.0,4.0Hz、4.591H、dd、J=16.0,4.0Hz、3.443H、s、2.17~2.062H、m、1.34~1.271H、m、0.973H、t、J=8.0Hz、0.59~0.354H、m;LC-MSESIm/z426.1[MH]。実施例90:4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルプロピルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製S-tert-ブチル1-2-4-フルオロベンジルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマート実施例59の、4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-4-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-2-アミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマート実施例89で調製されたを使用して、S-tert-ブチル1-2-4-フルオロベンジルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマートを調製した:LC-MSESIm/z480.1[MH]。S-1-1-4-フルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルプロパン-1-アミン実施例47の、S-メチル2-1-アミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-tert-ブチル1-2-4-フルオロベンジルアミノ-3-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-オキソブタン-2-イルカルバマートを使用して、S-1-1-4-フルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルプロパン-1-アミンを調製した:LC-MSESIm/z362.0[MH]。4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルプロピルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル実施例47の、S-メチル2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-カルボキシラ-トの一般合成手順を使用し、S-1-1-4-フルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルプロパン-1-アミンを使用して、4-アミノ-6-1S-1-1-4-フルオロベンジル-7-メチルスルホニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルプロピルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを調製した:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.141H、d、J=8.0Hz、7.991H、s、7.901H、d、J=8.0Hz、7.651H、d、J=8.0Hz、7.501H、t、J=8.0Hz、7.212H、br、7.081H、d、J=8.0Hz、7.061H、d、J=8.0Hz、6.88~6.812H、m、6.062H、br、5.51~5.461H、m、3.003H、s、2.06~1.952H、m、0.763H、t、J=8.0Hz;LC-MSESIm/z480.1[MH]。実施例91:5-ブロモ-N-5-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-3-アミン3-アミノ-5-ブロモピリジン5.00g、28.9mmolを使用して、一般手順DのステップD1に従って調製し、褐色固体の5-ブロモ-N-5-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-3-アミンを得た。LC-MSESIm/z314.0[MH]。メチル5-2-アミノ-5-フルオロフェニルアミノニコチナート5-ブロモ-N-5-フルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-3-アミン6.4g、20.5mmolを使用して、一般手順DのステップD2に従って調製し、未精製の黒色固体のN1-5-ブロモピリジン-3-イル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミンを得た。LC-MSESIm/z282.0[MH]。S-tert-ブチル1-2-5-ブロモピリジン-3-イルアミノ-4-フルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートメチル5-2-アミノ-5-フルオロフェニルアミノニコチナート5.50g、21.1mmolを使用して、一般手順DのステップD3に従って調製し、S-tert-ブチル1-2-5-ブロモピリジン-3-イルアミノ-4-フルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを得た。LC-MSESIm/z455.0[MH]。N-1-1-5-ブロモピリジン-3-イル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドS-tert-ブチル1-2-5-ブロモピリジン-3-イルアミノ-4-フルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート5.32g、11.74mmolを使用して、一般手順DのステップD4に従って調製し、褐色油状のN-1-1-5-ブロモピリジン-3-イル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドを得た。LC-MSESIm/z377.0[MH]。1-1-5-ブロモピリジン-3-イル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンN-1-1-5-ブロモピリジン-3-イル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミド0.980g、2.60mmolを使用して、一般手順DのステップD5aに従って調製し、褐色油状の1-1-5-ブロモピリジン-3-イル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを得た。LC-MSESIm/z337.0[MH]。4-アミノ-6-1-1-5-ブロモピリジン-3-イル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル1-1-5-ブロモピリジン-3-イル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.769g、2.29mmolを使用して、一般手順DのステップD6に従って調製し、淡黄褐色lighttan固体の4-アミノ-6-1-1-5-ブロモピリジン-3-イル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.59d、J=6.85Hz、3H5.63quin、J=6.70Hz、1H7.09dd、J=8.90、2.45Hz、1H7.11~7.18m、1H7.19br.s.、2H7.71~7.80m、2H7.84s、1H8.33br.s.、1H8.70d、J=1.17Hz、1H8.72d、J=1.96Hz、1H。LC-MSESIm/z452.9[MH]。実施例92:4-アミノ-6-1S-1-5,6-ジフルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製S-tert-ブチル1-2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートDCM139mL中の、1,2-ジアミノ-4,5-ジフルオロベンゼン2.00g、13.9mmolおよびBoc-L-Ala-OH2.63g、13.9mmol、および1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩5.85g、30.5mmolの混合物に、トリエチルアミン6.00mL、43.0mmolを室温で添加し、3時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、0~100の濃度勾配のヘキサン中EtOAcで溶出する、Redi-Sep商標プレパックprepackedシリカゲルカラム80gによるクロマトグラフィーにより精製し、橙色固体のS-tert-ブチル1-2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm9.161H、s、7.211H、dd、J=11.9、8.8Hz、7.111H、d、J=6.7Hz、6.651H、dd、J=12.9、8.0Hz、5.042H、br.s.、4.04~4.141H、m、1.399H、s、1.253H、d、J=7.0Hz;LC-MSESIm/z338.0[MNa]およびm/z314.0[M-H]-。S-tert-ブチル1-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバマートAcOH21.91mL中の、S-tert-ブチル1-2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート3.454g、10.96mmol混合物を、75°Cで加熱した。50分後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM100mL中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液50mL×2、水100mL×1、およびブライン100mL×1で洗浄した。生成物をDCMから沈殿させた。沈殿物を溶解させるために、EtOAc100mLを添加した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、0~100の濃度勾配のヘキサン中EtOAcで溶出する、Redi-Sepプレパックprepackedシリカゲルカラム80gによるクロマトグラフィーにより精製し、橙色固体のS-tert-ブチル1-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバマート2.5025g、8.42mmol、収率77を得た。橙色の固体をDCM-ヘキサン1:1中に懸濁し、濾過して、淡紅色pinkの固体のS-tert-ブチル1-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバマート2.0003g、6.73mmol、収率61.4を得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.341H、br.s.、7.47~7.572H、m、7.381H、d、J=7.2Hz、4.831H、quin、J=6.6Hz、1.453H、d、J=7.0Hz、1.409H、s;LC-MSESIm/z298.1[MH]。S-tert-ブチル1-5,6-ジフルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバマートフラスコに、S-tert-ブチル1-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバマート0.506g、1.70mmol、5-フルオロピリジン-3-ボロン酸0.480g、3.40mmol、DCM22.7mLおよびピリジン0.28mL、3.4mmol、および酢酸銅II0.464g、2.55mmolを添加した。混合物を、57日間撹拌した。次いで混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液50mLとDCM50mLで分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液1×50mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、0~20の濃度勾配のヘキサン中EtOAcで溶出する、Redi-Sep商標プレパックprepackedシリカゲルカラム40gによるクロマトグラフィーにより精製し、固体のS-tert-ブチル1-5,6-ジフルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバマートおよびS-tert-ブチル1-5,6-ジフルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバマートの混合物を得た:LC-MSESIm/z393.1[MH]。S-1-5,6-ジフルオロ1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン1,4-ジオキサン5.86mL、23.45mmol中、塩酸4M溶液中の、S-tert-ブチル1-5,6-ジフルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルカルバマート0.460g、1.17mmolの混合物を、室温で撹拌した。4時間後、混合物をDCM50mLと水50mLの間に分配した。水層をDCM1×50mLで洗浄して、有機不純物を除去した。水層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液50mLで処理し、DCM1×50mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、0~50の濃度勾配のDCM中DCM:MeOH:NH4OH89:9:1で溶出する、Redi-Sep商標プレパックprepackedシリカゲルカラム40gによるクロマトグラフィーにより精製し、無色シロップ状のS-1-5,6-ジフルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.841H、d、J=2.7Hz、8.751H、s、8.241H、dt、J=9.4、2.3Hz、7.791H、dd、J=11.0、7.4Hz、7.401H、dd、J=10.4、7.2Hz、3.961H、q、J=6.6Hz、2.002H、d、J=4.5Hz、1.373H、d、J=6.7Hz;LC-MSESIm/z293.0[MH]。4-アミノ-6-1S-1-5,6-ジフルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルn-ブタノール0.910mL中の、4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル0.014g、0.091mmol、S-1-5,6-ジフルオロ-1-5-フルオロピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.0266g、0.091mmol、およびDIEA0.048mL、0.273mmolの混合物を、120°Cで撹拌した。20時間後、混合物を熱源から離し、減圧下で濃縮した。残渣に水50mLを添加し、水性の混合物をDCM2×50mLで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、未精製の物質を得た。未精製物質をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、0~50の濃度勾配のDCM中DCM:MeOH:NH4OH89:9:1で溶出する、Redi-Sep商標プレパックprepackedシリカゲルカラム40gによるクロマトグラフィーにより精製し、褐色固体の4-アミノ-6-1S-1-5,6-ジフルオロ-1-5-フルオロ-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルを得た。:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.671H、d、J=2.5Hz、8.611H、s、8.061H、d、J=8.2Hz、7.861H、dd、J=11.0、7.4Hz、7.821H、s、7.751H、d、J=7.8Hz、7.391H、dd、J=10.4、7.2Hz、7.192H、br.s.、5.571H、quin、J=7.0Hz、1.583H、d、J=6.8Hz;LC-MSESI]m/z411.0[MH]。実施例934-アミノ-6-1-1-5-ブロモピリジン-3-イル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリルマイクロ波バイアルに、ジオキサン1.91mL中の、4-アミノ-6-1-1-5-ブロモピリジン-3-イル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル0.130g、0.287mmol、酢酸パラジウムII3.22mg、0.014mmol、2-トリ-n-ブチルスタンニルピリジン0.158mL、0.430mmol、および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’,-トリ-イソプロピル1,1’-ビフェニル0.014g、0.029mmolを添加した。溶液を窒素で10分間パージし、次いでマイクロ波照射下、120°Cで2時間撹拌した。溶液をシリカゲル上に直接添加し、MPLC0~8のDCM中MeOHで溶出により精製し、オフホワイトの固体を得た。MPLC0~6のDCM中MeOHで溶出により再精製し、白色固体の4-アミノ-6-1-1-5-ブロモピリジン-3-イル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル0.130g、0.287mmolラセミのを得た。LC-MSESIm/z452.2[MH]。4-アミノ-6-1R-1-1-2,3’-ビピリジン-5’-イル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-1-2,3’-ビピリジン-5’-イル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミの4-1-1-2,3’-ビピリジン-5’-イル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノ-6-アミノピリミジン-5-カルボニトリル0.104mgを、分取SFCを使用してAD-Hカラム上で分離し、2つの画分を得た。OD-Hカラムの第1ピーク:ベージュの固体の4-アミノ-6-1R-1-1-2,3’-ビピリジン-5’-イル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.60d、J=6.85Hz、3H5.51~5.71m、1H6.94~7.26m、4H7.46ddd、J=7.43、4.89、0.98Hz、1H7.66br.s.、1H7.74~7.86m、2H7.96td、J=7.73、1.76Hz、1H8.06d、J=8.02Hz、1H8.62s、1H8.72d、J=4.11Hz、1H8.78d、J=1.37Hz、1H9.33d、J=1.76Hz、1H。LC-MSESIm/z452.0[MH]。OD-Hカラムの第2ピーク:ベージュの固体の4-アミノ-6-S-4-1-1-2,3’-ビピリジン-5’-イル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノ-6-アミノピリミジン-5-カルボニトリル。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.60d、J=6.85Hz、3H5.63br.s.、1H6.98~7.20m、4H7.46ddd、J=7.43、4.89、0.98Hz、1H7.66br.s.、1H7.74~7.84m、2H7.96td、J=7.73、1.76Hz、1H8.06d、J=8.02Hz、1H8.62s、1H8.72dt、J=4.79、0.83Hz、1H8.78d、J=1.37Hz、1H9.33d、J=1.96Hz、1H。LC-MSESIm/z452.1[MH]。実施例94N-1-6-フルオロ-1-5-メチルスルホンアミドピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドマイクロ波バイアルに、ジオキサン7.95mL中の、炭酸セシウム1.30g、3.98mmol、Pd2dba30.146g、0.159mmol、キサントホス0.230g、0.398mmol、N-1-1-5-ブロモピリジン-3-イル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミド0.600g、1.59mmol、およびメタンスルホンアミド0.166g、1.75mmolを添加した。懸濁液を、窒素で5分間パージし、次いでマイクロ波照射下、120°Cで3時間撹拌した。溶液を、シリカゲル上に直接充填し、次いでMPLC0~10の濃度勾配のDCM中MeOHにより溶出により精製し、オフホワイトの固体のN-1-6-フルオロ-1-5-メチルスルホンアミドピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドを得た。LC-MSESIm/z392.1[MH]。N-5-2-1-アミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルピリジン-3-イルメタンスルホンアミドN-1-6-フルオロ-1-5-メチルスルホンアミドピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミド0.389g、0.994mmolを使用して、一般手順DのステップD5aに従って調製し、黄褐色油状のN-5-2-1-アミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルピリジン-3-イルメタンスルホンアミドを得た。LC-MSESIm/z350.1[MH]。N-5-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルピリジン-3-イルメタンスルホンアミドN-5-2-1-アミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルピリジン-3-イルメタンスルホンアミド0.175g、0.501mmolを使用して、一般手順DのステップD6に従って調製し、オフホワイトの固体のN-5-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルピリジン-3-イルメタンスルホンアミドを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.57d、J=6.85Hz、3H3.15s、3H5.50quin、J=6.94Hz、1H7.04dd、J=8.90、2.45Hz、1H7.10~7.18m、1H7.20br.s.、2H7.69~7.82m、3H7.86s、1H8.48d、J=2.15Hz、2H10.39br.s.、1H。LC-MSESIm/z468.0[MH]。N-5-2-1R-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル-3-ピリジニルメタンスルホンアミドおよびN-5-2-1S-1-6-アミノ-5-シアノ-4-ピリミジニルアミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル-3-ピリジニルメタンスルホンアミドラセミ混合物54mgを、分取SFCを使用してAD-Hカラム上で分離し、2つの画分を得た。OD-Hカラムの第1ピーク:黄褐色の固体のR-N-5-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルピリジン-3-イルメタンスルホンアミド。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.56d、J=6.65Hz、3H3.14s、3H5.50quin、J=6.90Hz、1H7.04dd、J=8.90、2.25Hz、1H7.14td、J=9.29、2.35Hz、1H7.20br.s.、2H7.69~7.81m、3H7.85s、1H8.47d、J=1.37Hz、2H10.39br.s.、1H。LC-MSESIm/z468.2[MH]。OD-Hカラムの第2ピーク:黄褐色固体のS-N-5-2-1-6-アミノ-5-シアノピリミジン-4-イルアミノエチル-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イルピリジン-3-イルメタンスルホンアミド。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.56d、J=6.85Hz、3H3.14s、3H5.50quin、J=6.94Hz、1H6.99~7.07m、1H7.08~7.17m、1H7.20br.s.、2H7.67~7.81m、3H7.85s、1H8.46s、2H10.39br.s.、1H。LC-MSESIm/z468.2[MH]。実施例954-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボキサミドDMSO1.60mL中の、炭酸カリウム0.027g、0.19mmolおよびS-4-アミノ-6-1-6-フルオロ-1-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル0.060g、0.16mmolの氷冷溶液に、過酸化水素水中31.3、0.078mL、0.80mmolを、窒素雰囲気下で滴加した。溶液を0°Cで1時間撹拌し、次いで水とEtOAcの間に分配した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、次いでMPLC0~10の濃度勾配のDCM中MeOHで溶出により精製し、オフホワイトの泡状の4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-1-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボキサミドを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6dppm1.48d、J=6.85Hz、3H5.26quin、J=6.94Hz、1H6.57s、2H6.98dd、J=8.90、2.45Hz、1H7.14ddd、J=9.78、8.80、2.54Hz、1H7.46s、2H7.65~7.70m、1H7.74dd、J=8.80、4.89Hz、1H7.77s、1H7.94d、J=7.63Hz、1H8.05~8.12m、1H8.78dd、J=4.79、1.47Hz、1H8.82d、J=2.15Hz、1H。LC-MSESIm/z393.2[MH]。実施例96N-3,5-ジフルオロ2-ニトロフェニルピリジン-3-アミン1,3,5-トリフルオロ-2-ニトロベンゼン5.28mL、45.2mmolおよびピリジン-3-アミン4.25g、45.2mmolを使用して、一般手順DのステップD1に従って調製し、黄色固体のN-3,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-3-アミンを得た。LC-MSESIm/z252.1[MH]。3,5-ジフルオロN1-ピリジン-3-イルベンゼン-1,2-ジアミンN-3,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニルピリジン-3-アミン6.7g、26.7mmolを使用して、一般手順DのステップD2に従って調製し、褐色固体の3,5-ジフルオロ-N1-ピリジン-3-イルベンゼン-1,2-ジアミンを得た。LC-MSESIm/z222.2[MH]。tert-ブチル1-2,4-ジフルオロ-6-ピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート3,5-ジフルオロ-N1-ピリジン-3-イルベンゼン-1,2-ジアミン5.1g、23.06mmolを使用して、一般手順DのステップD3に従って調製し、淡紅色pink固体のtert-ブチル1-2,4-ジフルオロ-6-ピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマートを得た。LC-MSESIm/z393.2[MH]。N-1-4,6-ジフルオロ1-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドtert-ブチル1-2,4-ジフルオロ-6-ピリジン-3-イルアミノフェニルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート5.44g、13.86mmolを使用して、一般手順DのステップD4に従って調製し、黄褐色固体のN-1-4,6-ジフルオロ-1-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミドを得た。LC-MSESIm/z317.1[MH]。1-4,6-ジフルオロ1-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンN-1-4,6-ジフルオロ-1-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアセトアミド1.29g、4.08mmolを使用して、一般手順DのステップD5aに従って調製し、暗紫色固体の1-4,6-ジフルオロ-1-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミンを得た。LC-MSESIm/z275.1[MH]。4-アミノ-6-1-4,6-ジフルオロ-1-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル1-4,6-ジフルオロ-1-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエタンアミン0.820g、2.99mmolを使用して、一般手順DのステップD6に従って調製し、薄桃色lightpink固体の4-アミノ-6-1-4,6-ジフルオロ-1-ピリジン-3-イル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル0.850g、収率72.5を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.57d、J=6.85Hz、3H5.47quin、J=6.94Hz、1H6.86dd、J=8.41、2.15Hz、1H7.11~7.29m、3H7.54~7.60m、1H7.78~7.85m、2H8.02d、J=8.02Hz、1H8.66dd、J=4.79、1.47Hz、1H8.75d、J=2.15Hz、1H。LC-MSESIm/z393.2[MH]。4-アミノ-6-1R-1-4,6-ジフルオロ-1-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルおよび4-アミノ-6-1S-1-4,6-ジフルオロ-1-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルラセミ混合物300mgを、分取SFCを使用してAD-Hカラム上で分離し、2つの画分を得た。OD-Hカラムの第1ピーク:白色固体の4-アミノ-6-1R-1-4,6-ジフルオロ-1-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.58d、J=6.85Hz、3H5.47quin、J=6.94Hz、1H6.87dd、J=8.51、2.05Hz、1H7.10~7.28m、3H7.57dd、J=8.12、4.79Hz、1H7.77~7.85m、2H8.02d、J=8.02Hz、1H8.67dd、J=4.79、1.47Hz、1H8.75d、J=2.15Hz、1H。LC-MSESIm/z391.1[M-H]-。OD-Hカラムの第2ピーク:白色固体の4-アミノ-6-1S-1-4,6-ジフルオロ-1-3-ピリジニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル。LC-MSESIm/z391.1[M-H]-。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.58d、J=6.85Hz、3H5.47quin、J=6.94Hz、1H6.87dd、J=8.51、2.05Hz、1H7.08~7.29m、3H7.57dd、J=8.02、4.89Hz、1H7.76~7.87m、2H8.02d、J=7.83Hz、1H8.67dd、J=4.69、1.37Hz、1H8.75d、J=1.96Hz、1H実施例97:4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-3-3-ピリジニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルの調製S-ベンジル1-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルカルバマートEtOH25mL中の、2-アミノ-5-フルオロピリジン0.50g、4.45mmolおよびS-ベンジル4-ブロモ-3-オキソブタン-2-イルカルバマート1.3g、4.4mmolの溶液を、一晩加熱還流した。完了後、反応混合物を25°Cまで冷却し、EtOHを減圧下で除去した。残渣をEtOAc中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製物質を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~7のDCM中MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、S-ベンジル1-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルカルバマートを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.502d、J=6.8Hz、3H、4.946~4.980m、1H、5.014~5.107m、2H、7.344~7.373m、5H、7.751~7.842m、2H、8.012~8.070m、2H、9.025s、1H;LC-MSESI]m/z313.9[MH]。S-ベンジル1-6-フルオロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルカルバマートアセトニトリル19mL中のS-ベンジル1-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルカルバマート1.2g、3.8mmol溶液に、N-ヨードスクシンイミド0.861g、3.82mmolを25°Cで添加した。反応混合物を、25°Cで一晩撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗成生物を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~40のヘキサン中EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、S-ベンジル1-6-フルオロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルカルバマートを得た:LC-MSESI]m/z439.8[MH]。S-ベンジル1-6-フルオロ-3-ピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルカルバマート1,4-ジオキサン2mL中の、S-ベンジル1-6-フルオロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルカルバマート100mg、0.22mmolおよびピリジン3-イル-ボロン酸30.7mg、0.25mmolの溶液に、フッ化セシウム66.8mg、0.440mmolを25°Cで添加した。反応混合物を、窒素で30分間脱気し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム013mg、0.011mmolを25°Cで添加した。反応混合物を100°Cで一晩撹拌した。反応の完了後、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~4のDCM中MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、S-ベンジル1-6-フルオロ-3-ピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルカルバマート:LC-MSESI]m/z391.0[MH]。S-メチル2-1-アミノエチル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トTFA1mL中の、S-ベンジル1-6-フルオロ-3-ピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルカルバマート300mg、0.760mmolおよびDMS0.3mLの混合物を、25°Cで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、S-メチル2-1-アミノエチル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-トを得た。粗成生物をさらに精製することなく使用した。4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-3-3-ピリジニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリルn-ブタノール4.4mL中の、未精製のS-メチル2-1-アミノエチル-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボキシラ-ト190mg、0.74mmolおよび4-アミノ-6-クロロ-ピリミジン-5-カルボニトリル114mg、0.74mmolに、DIEA0.36mL、2.2mmolを25°Cで添加した。反応混合物を110°Cで一晩撹拌した。反応混合物に水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル100~200メッシュおよび0~3のDCM中MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-アミノ-6-1S-1-6-フルオロ-3-3-ピリジニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルエチルアミノ-5-ピリミジンカルボニトリル25mgを得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1.522d、J=6.8Hz、3H、5.398~5.466m、1H、7.036d、1H、J=7.6Hz、7.229brs、2H、7.395~7.446m、1H、7.550~7.581m、1H、7.728~7.765m、1H、8.008d、1H、J=8Hz、8.317~8.333m、1H、8.663~8.675m、1H.、8.717d、1H、J=1.2Hz;LC-MSESI]m/z375.16[MH]。生物学的試験PI3Kの組み換え発現ポリHisタグでN末端標識したPI3kα、βおよびδの完全長p110サブユニットを、sf9昆虫細胞中、バキュロウイルス発現ベクターを有するp85と共発現させた。P110/p85ヘテロ二量体を、連続sequentialNi-NTA、Q-HP、Superdex-100クロマトグラフィーにより精製した。精製されたα、βおよびδアイソザイムを、20mMトリス、pH8、0.2MNaCl、50グリセリン、5mMDTT、2mMコール酸ナトリウム中、-20°Cで保管した。ポリHisタグでN末端標識した、切断されたPI3Kγ、残基114-1102を、Hi5昆虫細胞中で、バキュロウイルスとともに発現させた。γアイソザイムを、連続sequentialNi-NTA、Superdex-200、Q-HPクロマトグラフィーにより精製した。γアイソザイムを、NaH2PO4、pH8、0.2MNaCl、1エチレングリコール、2mMβ-メルカプトエタノール中、-80°Cで冷凍保存した。Invitro酵素アッセイアッセイは、白色ポリプロピレンプレートCostar3355中の上述の最終濃度を有する成分25μL中で実施した。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプターPhospatidylinositolphosphoacceptor、PtdIns4,5P2P4508は、エシュロンバイオサイエンシズ社EchelonBiosciencesから入手した。アルファおよびガンマアイソザイムのATPアーゼ活性は、これらの条件下ではPtdIns4,5P2によって大きく刺激されなかったため、これらのアイソザイムのアッセイから省除された。試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、3倍段階希釈で希釈した。DMSO1μL中の化合物を試験ウェルごとに添加し、化合物を含有しない反応と比較した阻害を、酵素を用いた場合および用いなかった場合において測定した。室温でのアッセイインキュベーション後、反応を停止させ、等体積の市販ATPバイオルミネッセンスキットPerkinElmerEasyLiteを、製造者の指示に従って添加することにより残留ATPを測定し、AnalystGTルミノメーターを使用して検出した。抗IgMによるヒトB細胞増殖刺激ヒトB細胞を単離する:Leukopacまたはヒトの新鮮血から、PBMCを単離する。ミルテニーMiltenyiプロトコルおよびB細胞単離キットIIを使用してヒトB細胞を単離する。ヒトB細胞を、AutoMacsカラムを使用して精製した。ヒトB細胞の活性化96ウェルの平底プレートを使用し、50000/ウェルの精製されたB細胞を、B細胞増殖培地DMEM5FCS、10mMHepes、50μM2-メルカプトエタノール中に撒く;150μLの培地は、PI3K阻害剤を含む50μLのB細胞培地と混合された250ng/mLのCD40L-LZ組み換え型タンパク質アムジェン社Amgenおよび2μg/mLの抗ヒトIgM抗体ジャクソンイミュノリサーチラボ社JacksonImmunoReseachLab109-006-129を含み、37°Cのインキュベーターで72時間インキュベートする。72時間後、B細胞を、0.5~1uCi/ウェルの3Hチミジンで、一晩約18時間パルス標識し、TOMハーベスターを使用して細胞を収穫する。IL-4によるヒトB細胞増殖促進ヒトB細胞を単離する:Leukopacまたはヒトの新鮮血から、ヒトPBMCを単離する。ミルテニーMiltenyiプロトコル-B細胞単離キットを使用してヒトB細胞を単離する。ヒトB細胞を、AutoMacsカラムを使用して精製した。ヒトB細胞の活性化96ウェルの平底プレートを使用し、50000/ウェルの精製されたB細胞を、B細胞増殖培地DMEM5FCS、50μM2-メルカプトエタノール、10mMHepes中に撒く。培地150μLは、化合物を含有する50150μLのB細胞培地と混合された250ng/mLのCD40L-LZ組み換え型タンパク質アムジェン社Amgenおよび10ng/mLのIL-4アールアンドディーシステム社RDsystem204-IL-025を含み、37°Cのインキュベーターで72時間インキュベートする。72時間後、ウェルあたり0.5~1uCiの3Hチミジンで、B細胞を一晩約18時間パルス標識し、TOMハーベスターを使用して細胞を採取する。特異的なT抗原破傷風トキソイドによって誘発されるヒトPBMC増殖アッセイヒトPBMCを冷凍ストックから調製するか、またはフィコール勾配を使用して、ヒト新鮮血から精製する。96ウェルの丸底プレートを使用し、培地RPMI164010FCS、50uM2-メルカプトエタノール、10mMHepesとともに、ウェルあたり2x105のPBMCを撒く。IC50測定のために、PI3K阻害剤を、10μM~0.001μMまで、半対数増分halflogincrementおよび3つ組で試験した。T細胞特異抗原である破傷風トキソイドマサチューセッツ大学研究所UniversityofMassachusettsLabを、1μg/mLで添加し、37°Cのインキュベーターで6日間インキュベートした。6日後、IL2ELISAアッセイのために上清を収集し、次いで細胞を3H-チミジンで約18時間パルスして増殖を計測する。クラスIaおよびクラスIIIPI3Kの阻害を検出するためのGFPアッセイAKT1PKBaは、分裂促進因子IGF-1、PDGF、インスリン、トロンビン、NGF等により活性化されたクラスIaPI3Kによって調節される。分裂促進刺激に応答して、AKT1は、サイトゾルから細胞膜へと移動する。フォークヘッドFKHRL1は、AKT1のための基質である。この基質は、AKTによりリン酸化されているとき生存/増殖、細胞質内に存在する。AKTが阻害されると停滞/アポトーシス、フォークヘッドは核へと移動する。FYVEドメインはPI3Pに結合する。大部分は、PI3KクラスIIIの構成的作用constitutiveactionにより生成される。AKT膜ラフリングアッセイCHO-IR-AKT1-EGFP細胞/ジーイーヘルスケア社GEHealthcareアッセイ緩衝液で細胞を洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で1時間処理する。10ng/mLのインスリンを添加する。10分間後に室温で固定し、画像化する。フォークヘッド移動translocationアッセイMDAMB468フォークヘッド-DiversaGFP細胞細胞を増殖培地中、化合物で1時間処理する。固定し、画像化する。クラスIIIPI3PアッセイU2OSEGFP-2XFYVE細胞/ジーイーヘルスケア社GEHealthcare細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で1時間処理する。固定し、画像化する。全3アッセイの対照は10μMワートマニンWortmanninであり:AKTは細胞質に存在し、フォークヘッドは核内に存在し、PI3Pはエンドソームから枯渇している。バイオマーカーアッセイ:CD69またはB7.2CD86発現のB細胞受容体刺激ヘパリン化したヒト全血を10μg/mLの抗IgDサザンバイオテック社SouthernBiotech、9030-01で刺激した。90μLの刺激した血液を、次いで96-ウェルプレートのウェルごとに分注し、IMDM10FBSギブコ社Gibco中に希釈した10μLの種々の濃度のブロック化合物10~0.0003μMで処理した。試料を、4時間CD69発現の場合~6時間B7.2発現の場合、37°Cで共にインキュベートした。処理血液50μLを、各々10μLのCD45-PerCPビーディーバイオサイエンス社BDBiosciences、347464、CD19-FITCビーディーバイオサイエンス社BDBiosciences、340719、およびCD69-PEビーディーバイオサイエンス社BDBiosciences、341652で抗体染色するために、96-ウェルの深底プレートヌンク社Nuncに移した。二番目の、50μLの処理血液を、各々10μLのCD19-FITCビーディーバイオサイエンス社BDBiosciences、340719およびCD86-PeCy5ビーディーバイオサイエンス社BDBiosciences、555666で抗体染色するために、二番目の96-ウェルの深底プレートヌンク社Nuncに移した。全ての染色を、室温、暗所で、15~30分間実施した。次いで、450μLのFACS溶解溶液ビーディーバイオサイエンス社BDBiosciences、349202を室温で15分間使用して、血液を溶解し、固定した。次いで試料をPBS2FBS中で2回洗浄した後、FACS分析した。試料は、CD69染色のためにCD45/CD19二重陽性細胞に対して、またはCD86染色のためにCD19陽性細胞に対してゲートをかけた。ガンマカウンタースクリーニング:ホスホ-AKT発現のためのヒト単球の刺激ヒト単球細胞株、THP-1をRPMI10FBSギブコ社Gibco中に維持した。刺激の一日前、トリパンブルー排除を使用して、血球計数器上で細胞を計数し、培地mLあたり1×106の細胞の濃度で懸濁した。次いで、100μLの細胞プラス培地1×105細胞を、4-96ウェルのディープウェルディッシュヌンク社Nunc中のウェルごとに分注し、8つの異なる化合物を試験した。細胞を一晩静置した後、種々の濃度10~0.0003μMのブロック化合物で処理した。培地12μL中で希釈された化合物を、37°Cで10分間、細胞に添加した。ヒトMCP-112μL、アールアンドディーダイアグノスティックス社RDDiagnostics、279-MCを培地中で希釈し、50ng/mLの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は室温で2分間継続した。予め加温したFACSPhosflow溶解/固定緩衝液37°Cのものを1mLビーディーバイオサイエンス社BDBiosciences、558049を各ウェルに添加した。次いで、37°Cでさらに10~15分間、プレートをインキュベートした。プレートを、1500rpmで10分間回転させ、上清を吸引除去し、1mLの氷冷90MEOHを、激しく振盪しながら各ウェルに添加した。次いでプレートを、-70°Cで一晩、または氷上で30分間のどちらかでインキュベートした後、抗体染色した。プレートを回転させ、PBS2FBSギブコ社Gibco中で2回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残った緩衝液中に懸濁した。1:100のウサギpAKT50μL、セルシグナリング社CellSignaling、4058Lを、振盪しながら室温で1時間、各試料に添加した。細胞を洗浄し、1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残った緩衝液中に懸濁した。1:500の二次抗体、ヤギ抗ウサギAlexa64750μL、インビトロジェン社Invitrogen、A21245を、振盪しながら室温で30分間添加した。次いで細胞を緩衝液中で1回洗浄し、FACS分析のために150μLの緩衝液中に懸濁した。細胞は、ピペッティングにより極めて十分に分散させてからフローサイトメーターにかけることが必要である。細胞をLSRIIベクトンディッキンソン社BectonDickinson上で操作し、前方および側方散乱にゲートをかけ、単球個体群中のpAKTの発現レベルを測定した。ガンマカウンタースクリーニング:マウス骨髄におけるホスホ-AKT発現のための単球の刺激マウス大腿骨を、5匹の雌BALB/cマウスチャールズリバーラブス社CharlesRiverLabsから切開し、RPMI10FBS培地ギブコ社Gibco中に収集した。マウス骨髄を、大腿骨の端部を切断し、25ゲージの針を使用して1mLの培地で洗い流すことにより摘出した。次いで骨髄を、21ゲージの針を使用して、培地に分散させた。培地体積を20mLまで増加させ、血球計数器上で、トリパンブルー排除を使用して細胞を計数した。次いで細胞懸濁液を、培地1mLあたり7.5×106細胞まで増加させ、100μL7.5×105細胞を、4-96ウェルのディープウェルディッシュヌンク社Nunc中のウェルごとに分注し、8つの異なる化合物を試験した。細胞を37°Cで2時間静置した後、種々の濃度10~0.0003μMのブロック化合物で処理した。培地12μL中で希釈した化合物を、骨髄細胞に、37°Cで10分間添加した。マウスMCP-112μL、アールアンドディーダイアグノスティックス社RDDiagnostics、479-JEを、培地中で希釈し、50ng/mLの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は室温で2分間継続した。37°Cに予め加温した1mLのFACSPhosflow溶解/固定緩衝液ビーディーバイオサイエンス社BDBiosciences、558049を各ウェルに添加した。次いでプレートを、37°Cでさらに10~15分間インキュベートした。プレートを1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引除去し、1mLの氷冷90MEOHを、各ウェルに激しく振盪しながら添加した。次いでプレートを、-70°Cで一晩、または氷上で30分間のどちらかでインキュベートした後、抗体染色した。プレートを回転させ、PBS2FBSギブコ社Gibco中で2回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を、残った緩衝液中に懸濁した。次いでFcブロック2μL、ビーディーファーミンジェン社BDPharmingen、553140を、室温で10分間、ウェルごとに添加した。ブロック後、緩衝液中で希釈した50μLの一次抗体;1:50のCD11b-Alexa488ビーディーバイオサイエンス社BDBiosciences、557672、1:50のCD64-PEビーディーバイオサイエンス社BDBiosciences、558455、および1:100のウサギpAKTセルシグナリング社CellSignaling、4058Lを、室温で1時間振盪しながら各試料に添加した。洗浄緩衝液を細胞に添加し、1500rpmで10分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残った緩衝液中に懸濁した。二次抗体、ヤギ抗ウサギAlexa64750μL、インビトロジェン社Invitrogen、A21245を1:500で、室温で30分間振盪しながら添加した。次いで細胞を、緩衝液中で1回洗浄し、FACS分析のために100μLの緩衝液中に懸濁した。細胞をLSRIIベクトンディッキンソン社BectonDickinson上で操作し、CD11b/CD64二重陽性細胞にゲートをかけ、単球個体群中のpAKTの発現レベルを測定した。pAKTinvivoアッセイビヒクルおよび化合物を、マウストランスジェニック系統3751、雌、10~12週齢、アムジェン社AmgenInc、サウザンドオークス、カリフォルニアに、経管栄養OralGavageNeedlesポッパーアンドサンズ社PopperSons、ニューハイドパーク、ニューヨークにより経口投与し0.2mL、15分後、抗IgMFITC50ug/マウスジャクソンイミュノリサーチ社JacksonImmunoResearch、ウエストグローブ、ペンシルバニアを静脈内注射0.2mLする。45分後、マウスをCO2チャンバー内で屠殺する。血液を心臓穿刺0.3mL1cc25gシリンジ、シャーウッド社Sherwood、セントルイス、ミズーリ州によって抜き取り、15mLの円錐バイアルナルジ/ヌンクインターナショナルNalgeNuncInternational、デンマークに移す。血液を即時に6.0mLのBDPhosflow溶解/固定緩衝液ビーディーバイオサイエンス社BDBioscience、サンノゼ、カリフォルニアによって固定し、3回反転させ、37°Cの水浴に入れる。脾臓の半分を除去し、0.5mLのPBSインビトロジェン社InvitrogenCorp、グランドアイランド、ニューヨークを含むエッペンドルフチューブに移す。脾臓を、組織グラインダーPelletPestle、キンブル/コンテス社KimbleKontes、バインランド、ニュージャージーを使用して破砕し、即時に6.0mLのBDPhosflow溶解/固定緩衝液で固定し、3回反転させ、37°Cの水浴に入れる。組織が収集されたら、マウスを頸椎脱臼させ、屠殺体を処分する。15分後、15mLの円錐バイアルを、37°Cの水浴から取り出し、組織を更に処理するまで氷上に置く。破砕された脾臓を、70μmの細胞濾過器ビーディーバイオサイエンス社BDBioscience、ベッドフォード、マサチューセッツによって、別の15mL円錐バイアル中に濾過し、9mLのPBSで洗浄する。脾臓細胞および血液を2,000rpmで10分間冷却回転させ、緩衝液を吸引する。細胞を2.0mLの冷-20°C90メチルアルコールマリンクロットケミカル社MallinckrodtChemicals、フィリップスバーグ、ニュージャージー中に再懸濁する。円錐バイアルを急速にボルテックスしながら、MeOHをゆっくり添加する。次いで組織を、FACS分析のために細胞を染色することができるようになるまで、-20°Cで保管する。複数回投与TNP免疫化免疫化0日前、7~8週齢のBALB/c雌マウスチャールズリバーラブス社CharlesRiverLabsから、後眼窩眼球採血retroorbitaleyebleedにより、血液を回収した。血液を30分間凝固させ、血清マイクロテイナーチューブベクトンディッキンソン社BectonDickinson中、10,000rpmで10分間回転させた。血清を収集し、Matrixチューブマトリックステック社MatrixTechCorp中に分注し、ELISAを実施するまで-70°Cで保管した。マウスに、免疫化前および分子寿命に基づいてその後の期間、化合物を経口で与えた。次いでマウスを、50μgのTNP-LPSバイオサーチテック社BiosearchTech、T-5065、50μgのTNP-Ficollバイオサーチテック社BiosearchTech、F-1300、または100μgのTNP-KLHバイオサーチテック社BiosearchTech、T-5060プラスPBS中の1ミョウバンブレンタグ社Brenntag、3501のいずれかによって免疫化した。TNP-KLHプラスミョウバン溶液を、免疫化の1時間前に、混合物を10分ごとに3~5回、静かに反転させることにより調製した。最後の処置後5日目、マウスをCO2屠殺し、心臓穿刺した。血液を30分間凝固させ、血清マイクロテイナーチューブ中、10,000rpmで10分間回転させた。血清を取集し、Matrixチューブ中に分注し、さらなる分析を実施するまで、-70°Cで保管した。その後、血清中のTNP特異的IgG1、IgG2a、IgG3およびIgMレベルをELISAによって計測した。TNP-BSAバイオサーチテック社BiosearchTech、T-5050を使用して、TNP特異的抗体を捕捉した。TNP-BSA10μg/mLを使用して、384ウェルのELISAプレートコーニングコスター社CorningCostar一晩コーティングした。次いでプレートを洗浄し、10BSAELISAブロック溶液ケーピーエル社KPLを使用して、1時間ブロックした。ブロッキング後、ELISAプレートを洗浄し、血清試料/標準物質を段階希釈し、プレートに1時間結合させた。プレートを洗浄し、Ig-HRP結合二次抗体ヤギ抗マウスIgG1、サザンバイオテック社SouthernBiotech1070-05、ヤギ抗マウスIgG2a、サザンバイオテック社SouthernBiotech1080-05、ヤギ抗マウスIgM、サザンバイオテック社SouthernBiotech1020-05ヤギ抗マウスIgG3、サザンバイオテック社SouthernBiotech1100-05を1:5000で希釈し、プレート上で1時間インキュベートした。TMBペルオキシダーゼ溶液ケーピーエル社KPL製、SureBlueReserveTMBを使用して、抗体を可視化した。プレートを洗浄し、試料を、分析されたIgに応じて約5~20分間、TMB溶液中で展開させた。反応を2Mの硫酸で停止し、プレートを450nmのODで読み取った。PI3kδKiμM値は以下のとおりである:関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等の、PI3Kδによって媒介される疾患の治療のために、本発明の化合物を、従来の薬剤的に許容できる担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位製剤で、経口投与、非経口投与、吸入噴霧投与、経直腸投与、または局所投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術、または腹腔内を含む。本明細書における疾患および障害の治療は、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等の予防的治療の必要があると考えられている対象すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトへの、本発明の化合物、薬剤的なその塩、またはそのどちらかの医薬組成物の予防的投与を含むことも意図されている。PI3Kδによって媒介される疾患、癌および/または高血糖を治療するための、本発明の化合物および/または本発明の組成物の投与計画は、患者の疾患の種類、年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路、および用いられる特定の化合物を含む多様な要因に基づく。従って、投与計画は広く変動し得るが、標準的方法を使用して日常的に決定することができる。一日あたり体重1キログラムつき約0.01mg~30mg、好ましくは約0.1mg~10mg/kg、より好ましくは約0.25mg~1mg/kg程度の用量レベルが、本明細書に開示されているすべての使用方法に有用である。本発明の薬剤的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳類を含む患者に投与投与するための薬剤を製造するための従来の調剤方法に従って加工することができる。経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態であってよい。医薬組成物は、好ましくは、所定量の有効成分を含有する用量単位の形状で作製される。例えば、これらは有効成分約1~2000mg、好ましくは約1~500mg、より好ましくは約5~150mgの量の有効成分を含んでもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に対する好適な1日用量は、患者の状態および他の要因に応じて広く変動し得るが、やはり常法を使用して決定することできる。有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖、または水を含む好適な担体を有する組成物として、注射によって投与されてもよい。一日の非経口の投与計画は、約0.1~約30mg/全体重kg、好ましくは約0.1~約10mg/kg、およびより好ましくは約0.25mg~1mg/kgであろう。無菌注射用の水性または油性懸濁液等の注射用製剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する既知の技術によって配合することができる。無菌注射用製剤は、非毒性で非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射剤または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中溶液等であってもよい。使用し得る許容できるビヒクルおよび溶媒には、用いられ得るのは水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒体として従来用いられている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無刺激性不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が、注射液の調製に使用される。薬物の直腸投与用の坐薬は、常温では固体であるが直腸温では液体であるため直腸内で融解し薬物を放出するココアバターおよびポリエチレングリコール等の、好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって調製することができる。本発明の化合物の有効成分の好適な局所用量は、0.1mg~150mgの、1日1~4回、好ましくは1回または2回の投与である。局所投与の場合、有効成分は、0.001~10w/w、例えば、製剤に対して1重量~2重量含まれてよいが、最大10w/w、但し好ましくは5w/w以下、より好ましくは0.1~1含まれてよい。局所投与に好適な製剤は、皮膚を通しての浸透に適した液体または半液体製剤例えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、またはペースト剤および目、耳または鼻への投与に好適な滴剤を含む。投与のために、本発明の化合物は、通常、指示された投与経路に適切な1つまたは複数のアジュバントと組み合わされる。化合物は、ラクトース、ショ糖、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリジン、ならびに/またはポリビニルアルコールと混和されてもよく、従来の投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。あるいは、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ビーナッツ油、綿実油、ごま油、トラガントガム、および/または種々の緩衝液中に溶解されてもよい。他のアジュバントおよび投与様式は医薬の技術分野において公知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を、単独で、またはロウもしくは当技術分野で公知の他の物質とともに含んでもよい。医薬組成物は、固体形態粒剤、散剤または座薬を含むで、または液体形態例えば、溶液、懸濁液、または乳濁液に構成されてもよい。医薬組成物滅菌等の従来の製薬工程に付されてよく、および/または、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液等の従来のアジュバントを含んでもよい。経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および粒剤を含んでもよい。そのような固体剤形において、活性化合物は、ショ糖、ラクトース、または澱粉等の少なくとも1種の不活性希釈剤と混和され得る。そのような剤形は、通常行われているように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を含んでもよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングによってさらに調製されてもよい。経口投与のための液体剤形は、当技術分野において一般に使用される水等の不活性希釈剤を含有する、薬剤的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含んでもよい。そのような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤および着香剤等のアジュバントを含んでもよい。本発明の化合物は、1つまたは複数の不斉炭素原子を有することができ、従って光学異性体、およびそのラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、従来の方法によるラセミ混合物の分解、例えば、光学的に活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得ることができる。適切な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸であり、次いで結晶化によりジアステレオ異性体の混合物を分離し、続いてこれらの塩からの光学的に活性な塩基を遊離させる。光学異性体の分離のための異なる方法は、鏡像異性体の分離を最大化するために最適に選定されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を、活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによる、共有結合したジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体を、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華等の従来の手段によって分離し、その後、加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学活性化合物は、同様に活性な出発物質を使用することによって得られる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であってよい。同様に、本発明の化合物は異性体、すなわち、同じ分子式であるが、その中で原子が互いに対して異なって配置されている化合物として存在し得る。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左から右へと読まれる、これらの基各々の定義において指示されているように分子中に配置および挿入される。しかしながら、いくつかの場合において、これらの置換基が分子中の他の原子に対して逆の配向にされている本発明の化合物を調製することが可能であることを、当業者は理解するであろう。すなわち、挿入される置換基は、分子中に逆の配向で挿入されていることを除いて、上述のものと同じであり得る。当業者は本発明の化合物のこれらの異性体型が、本発明の範囲内に包含されるものとして解釈されることを理解するであろう。本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用され得る。塩には以下のものが含まれるが、これらに限定されない:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩palmoate、ペクチン酸塩、過硫酸塩、2-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピルならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル等のハロゲン化低級アルキル;硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル;塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチルならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル等の長鎖ハロゲン化物;臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキル物等の作用物質で四級化することができる。それによって水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。薬剤的に許容できる酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸等の無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。その他の例としてはナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩または有機塩基との塩が挙げられる。本発明の範囲に包含されるものには、本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含むカルボン酸含有基またはヒドロキシル含有基の薬剤的に許容できるエステル類もある。代謝的に不安定なエステルとは、例えば、対応する化合物の非エステル化形態の血中濃度の上昇および効力の延長をもたらすことができるものである。プロドラッグ形態とは、投与される際は活性型の分子ではないが、例えば、酵素的または加水分解性開裂等の代謝等、何らかのinvivo活性または生体内変換後に、治療的に活性になるものである。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、SvenssonandTunekDrugMetabolismReviews165andBundgaardDesignofProdrugsElsevierを参照のこと。マスクされたカルボン酸アニオンの例としては、アルキル例えば、メチル、エチル、シクロアルキル例えば、シクロヘキシル、アラルキル例えば、ベンジル、p-メトキシベンジル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル例えばピバロイルオキシメチル等の、多様なエステル類が挙げられる。アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体は、エステラーゼにより開裂され、invivoで遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出するBungaardJMedChem2503。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性のNH基を含む薬剤は、N-アシルオキシメチル基でマスクされているBundgaardDesignofProdrugsElsevier。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類としてマスクされている。欧州特許第039,051号SloanandLittle41181は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製および使用を開示している。本発明の化合物のエステルは、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステルおよびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成された他の好適なエステル類を含んでもよい。代謝的に不安定なエステル類には、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ-プロポキシメチル、α-メトキシエチル、α-C1-C4アルキルオキシエチル等の基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ-プロポキシエチル等;2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチル基、例えば5-メチル-2-オキソ-1,3,ジオキソレン-4-イルメチル等;C1-C3アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等;アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α-アセトキシメチル等;エトキシカルボニル-1-メチル;またはα-アシルオキシ-α-置換メチル基、例えばα-アセトキシエチルが含まれる。さらに、本発明の化合物は、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、水等の一般的な溶媒から結晶化することができる結晶性固体として存在し得る。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物または薬剤的に許容できるそれらの塩の多形体、溶媒和物および/または水和物として存在し得る。そのような形態のすべては、同様に、本発明の範囲内に内包されるものと解釈されるべきである。本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することができるが、1つまたは複数の本発明の化合物または他の作用物質と組合せて使用してもよい。組合せとして投与する場合、治療薬を、同時にもしくは異なった時間に与えられる別個の組成物として配合してもよく、または治療剤を単一の組成物として与えてもよい。前述の記載は、本発明の単なる説明であって、本発明を、開示されている化合物に限定することを意図するものではない。当業者に自明の変形および変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲および性質内に含まれることが意図されている。前述の記載から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に把握することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の使用法および条件に適合させるために、本発明の種々の変更および修正を為すことができる。"