"処置を要する哺乳動物に対して単回高用量のブプレノルフィンを非経口投与するステップを含む哺乳動物において長期鎮痛効果を生じさせる方法であって、前記用量は前記哺乳動物に対して十分な鎮痛を少なくとも12時間与える、前記方法。哺乳動物はイヌ科の動物及びネコ科の動物からなる請求項1に記載の方法。哺乳動物はネコ科の動物からなる請求項1に記載の方法。非経口投与は皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、大脳内投与、皮内投与または鞘内投与からなる請求項1に記載の方法。ブプレノルフィンを非徐放性剤形として投与する請求項1に記載の方法。非経口投与は皮下投与または筋肉内投与からなる請求項1に記載の方法。高用量のブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約0.04mgのブプレノルフィン~総哺乳動物体重1kgにつき約2mgのブプレノルフィンからなる請求項1に記載の方法。高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約0.06mgのブプレノルフィン~総哺乳動物体重1kgにつき約1.0mgのブプレノルフィンからなる請求項1に記載の方法。高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約0.1mgのブプレノルフィン~総哺乳動物体重1kgにつき約0.5mgのブプレノルフィンからなる請求項1に記載の方法。高用量のブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約0.12mgのブプレノルフィン~総哺乳動物体重1kgにつき約0.3mgのブプレノルフィンからなる請求項1に記載の方法。高用量ブプレノルフィンは哺乳動物に対して十分な鎮痛を12時間、24時間及び48時間からなる群から選択される期間与える請求項1に記載の方法。単回高用量のブプレノルフィンまたはその医薬として許容できる塩を非経口投与するステップを含むネコ科の動物において長期鎮痛効果を生じさせる方法であって、前記用量はネコ科の動物に対して十分な鎮痛を約12時間~約48時間与える、前記方法。ブプレノルフィンを非徐放性剤形として投与する請求項12に記載の方法。非経口投与は皮下投与または筋肉内投与からなる請求項12に記載の方法。高用量のブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約0.04mgのブプレノルフィン~総哺乳動物体重1kgにつき約2mgのブプレノルフィンからなる請求項12に記載の方法。高用量のブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約0.06mgのブプレノルフィン~総哺乳動物体重1kgにつき約1.0mgのブプレノルフィンからなる請求項12に記載の方法。高用量のブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約0.1mgのブプレノルフィン~総哺乳動物体重1kgにつき約0.5mgのブプレノルフィンからなる請求項12に記載の方法。高用量のブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約0.12mgのブプレノルフィン~総哺乳動物体重1kgにつき約0.3mgのブプレノルフィンからなる請求項12に記載の方法。ネコ科の動物に対してネコ科の動物体重1kgにつき約0.12mgのブプレノルフィン~ネコ科の動物体重1kgにつき約0.3mgのブプレノルフィンの範囲の単回用量のブプレノルフィンを皮下投与することを含むネコ科の動物において長期鎮痛効果を生じさせる方法であって、前記用量はブプレノルフィンを含有する非徐放性剤形の形態で与え、前記用量はネコ科の動物に対して十分な鎮痛を約18時間~約30時間の範囲の期間与える、前記方法。約0.6mg/mL~約3.0mg/mLのブプレノルフィンまたはその医薬として許容できる塩及び少なくとも1つの医薬として許容できる賦形剤を含む哺乳動物に対して皮下または筋肉内投与するための非徐放性組成物。組成物は約1.8mg/mLのブプレノルフィンまたはその医薬として許容できる塩を含む、請求項20に記載の組成物。組成物は約2.4mg/mLのブプレノルフィンまたはその医薬として許容できる塩を含む、請求項20に記載の組成物。組成物は約3~5v/vの等張化剤を含む、請求項20に記載の組成物。組成物は約0.05~約2.5mg/mLの少なくとも1つの抗微生物剤を含む、請求項20に記載の組成物。組成物は約5~約20のエタノールを含む、請求項20に記載の組成物。本発明は、哺乳動物に対して長時間鎮痛を与える組成物及び方法に関する。具体的には、本発明の組成物及び方法は、十分な鎮痛を少なくとも12時間与えるために哺乳動物に対して投与される単回高用量のブプレノルフィンを含む。本明細書中で使用されている十分な鎮痛は、評価するためのルーチンの技術または確立されている基準に従って動物介護者により評価される哺乳動物の疼痛がコントロールされている状態を指す。例えば、十分な鎮痛は臨床観察により、例えば哺乳動物がリラックスしているように見うるかどうか;哺乳動物が構われていないとき満足し、落ち着いているように見えるかどうか;哺乳動物がその周りに興味を持ったり、好奇心が強いように見えるかどうか;哺乳動物がそのケージに近づいたとき評価人に興味を持つかどうか;ケージに近づき、ドアを開けたとき哺乳動物が注意を引こうとするかどうか;なでたとき哺乳動物は最低の身体の緊張しか示さないかどうか;手術部位を触診したとき哺乳動物は正常または温和な応答を示すかどうか;または哺乳動物は手術部位の触診または身体の他の場所の触診により苦にしているかどうかを評価することにより評価することができる。代替として、または臨床観察に加えて、十分な鎮痛は、哺乳動物がその熱閾値として公知であるその基礎皮膚温度と比較したときその反応皮膚温度の上昇に耐えることができるかどうかを調べる熱閾値技術を用いて評価され得る。哺乳動物の熱閾値は当業界で公知のルーチン技術を用いて測定され得る。例えば、ネコ科の動物の場合、熱閾値は参照により本明細書に組み入れるDixon,Athermalthresholdtestingdeviceforevaluationofanalgesicsincats,ResVetSci,2002;723:205-210に記載されているデバイスを用いて測定することができる。本明細書中で使用されている用語ブプレノルフィンは化学名9α-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,14-エタノ-3-ヒドロキシ-6-メトキシモルフィナン-7-イル]-3,3-ジメチルブタン-2-オールを有するオピオイド薬物、或いはその塩または誘導体を意味する。ブプレノルフィンは遊離塩基または医薬として許容できる塩、例えば酸付加塩または塩基との塩からなり得る。医薬として許容できる塩の適当な例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、モノカリウムマレイン酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩エンボナート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。実施形態では、医薬として許容できる塩には、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、酒石酸塩及び乳酸塩が含まれる。実施形態では、ブプレノルフィンは酸付加塩、ブプレノルフィン塩酸塩からなる。開示されている組成物及び方法は高用量のブプレノルフィンを含む。通常、用語高用量は、哺乳動物の総体重1kgにつき約0.01mg~約0.02mgの通常用量よりも多いブプレノルフィンの用量を指す。従って、高用量のブプレノルフィンは、総哺乳動物重量1kgにつき約0.04mg~約2.0mgの範囲のブプレノルフィンの用量から構成される。実施形態では、高用量のブプレノルフィンは総哺乳動物重量1kgにつき約0.1mg~約1mgの範囲、総哺乳動物重量1kgにつき約0.15mg~約0.5mgの範囲、または総哺乳動物重量1kgにつき約0.2mg~約0.3mgの範囲である。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約0.1mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約0.2mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約0.3mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約0.4mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約0.5mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約0.6mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約0.7mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約0.8mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約0.9mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約1.0mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約1.1mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約1.2mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約1.3mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約1.4mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約1.5mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約1.6mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約1.7mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約1.8mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約1.9mgである。実施形態では、高用量ブプレノルフィンは総哺乳動物体重1kgにつき約2.0mgである。獣医は高用量で投与したブプレノルフィンの初期血漿レベルが低用量で投与したブプレノルフィンの血漿レベルよりも高いと予想しているが、出願人は高用量ブプレノルフィンを投与しても処置血漿レベルが予想よりも長い時間保持されることを驚くことに知見した。特に、出願人は高用量ブプレノルフィンを投与すると処置血漿レベルがたった2~8時間ではなく少なくとも12時間保持されることを驚くことに知見した。加えて、獣医は高用量のブプレノルフィンは哺乳動物において過剰鎮静、呼吸抑制、心血管系作用、食欲不振、神経不安や過興奮のような副作用を引き起こすと予想し、従って高用量を投与することを控えるであろう。しかしながら、出願人は高用量ブプレノルフィンを投与しても哺乳動物において観察できる副作用が生じないことを驚くことに知見し、疼痛処置のために哺乳動物において安全に使用されることを立証した。加えて、開示されている組成物及び方法により、ブプレノルフィンの投与回数を減らすことができ、よって哺乳動物に対するストレス及び動揺が少なくなる。本明細書中で使用されている用語哺乳動物は通常、雌は乳腺があることにより特徴づけられ、雄及び雌の両方は汗腺、体毛及び/または下毛、聴取時に使用される3つの中耳骨及び脳中の新皮質領域により特徴づけられる脊椎動物の網として定義することができる。本発明の方法は、典型的にはブプレノルフィンの家畜及びペットに対する投与に関する。本発明で処置され得る哺乳動物の例には、イヌ科の動物、ネコ科の動物、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ロバ及びラバが含まれる。1つの実施形態では、本発明の方法はペット、例えばイヌ科の動物及びネコ科の動物の処置に関する。別の実施形態では、方法はネコ科の動物の処置を含む。開示されている方法は、高用量ブプレノルフィンの非経口投与ルートによる投与を含む。非経口投与は通常、活性成分が皮膚を刺すことによりまたは粘膜を介して全身に吸収されるすべての投与ルートを含むが、直腸吸収または消化管を介する吸収すなわち、経口投与を包含しない。非経口投与ルートの非限定例には、皮内、皮下、空洞内、硝子体内、経強膜、静脈内、筋肉内、心臓内、骨内及び腹腔内投与が含まれる。実施形態では、高用量ブプレノルフィンを哺乳動物に対して皮下投与により投与する。実施形態では、高用量ブプレノルフィンを哺乳動物に対して筋肉内投与により投与する。実施形態では、単回高用量のブプレノルフィンを哺乳動物に対して約12時間~約72時間投与して、哺乳動物に対して十分な鎮痛を約12時間~約48時間与える。開示されている方法は、哺乳動物に対して単回高用量のブプレノルフィンを1日2回、1日1回、36時間毎に、1日おきに、2日毎に、48時間毎に、3日毎に、または72時間毎に投与することを含む。実施形態では、開示されている方法は単回高用量のブプレノルフィンを1日1回投与する。実施形態では、開示されている方法は単回高用量のブプレノルフィンを36時間毎に1回投与することを含む。実施形態では、開示されている方法は単回高用量のブプレノルフィンを48時間毎に1回投与することを含む。実施形態では、開示されている方法は単回高用量のブプレノルフィンを72時間毎に1回投与することを含む。本発明は、ブプレノルフィン及び少なくとも1つの医薬として許容できる賦形剤を含む、または本質的にこれらから構成される医薬組成物または製剤にも関する。実施形態では、単回組成物は単回高用量のブプレノルフィンを含む。実施形態では、単回組成物は本質的に単回高用量のブプレノルフィンから構成される。本発明の組成物または製剤中に使用される医薬として許容できる賦形剤は、ブプレノルフィンの非経口投与ルートによる投与に関わる賦形剤であり得る。医薬として許容できる賦形剤には、溶媒系、可溶化剤、安定化剤、等張化剤、抗微生物保存剤及びその組合せが含まれ得るが、これらに限定されない。適当な溶媒系は溶媒及び油を含んでもよい。適当な溶媒には、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ソルビトール、ジメチルアセトアミド、クレモホールEL、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン及びその混合物が含まれ得るが、これらに限定されない。油の適当な例には、ゴマ油、大豆油、トウモロコシ油、ヒマシ油、綿実油、落花生油、アラキス油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、グリコフロール、鉱油及びその組合せが含まれる。可溶化剤は界面活性剤及び錯形成剤を含んでもよい。界面活性剤の非限定例には、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートTween80、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートTween20、レシチン、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーPluronics登録商標及びその組合せが含まれる。錯形成剤の適当な例には、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンCaptisol登録商標、ポリビニルピロリドン、アルギニン、リシン、ヒスチジン及びその組合せが含まれるが、これらに限定されない。安定化剤は緩衝剤、抗酸化剤、キレート剤及びその組合せを含んでもよい。適当な緩衝剤には、例えば酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、トリエタノールアミンTRIS及びその組合せが含まれる。製剤のpHを約3~約5の範囲に調節するために1つ以上の緩衝剤を添加する。実施形態では、製剤のpHを約4.0に調節するために5~15mM緩衝剤を添加する。適当な抗酸化剤には、例えばアスコルビン酸、アセチルシステイン、亜硫酸塩例えば、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸塩、モノチオグリセロール及びその組合せが含まれる。適当なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸EDTA、クエン酸ナトリウム及びその組合せが含まれる。開示されている組成物中に注射部位の体組織に対する刺激を減らすために等張化剤を使用してもよい。適当な等張化剤には、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトール、デキストロース及びその組合せが含まれる。例えば、無水デキストロースは製剤中に約10mg/mL~約100mg/mLまたは約30mg/mL~約70mg/mL、或いは約1~約10または約3~約7の量で存在し得る。開示されている組成物中に製剤の水性環境中での微生物増殖を予防するために抗微生物剤を使用してもよい。適当な抗微生物剤には、例えばフェノール、メタクレゾール、ベンジルアルコール、パラベン、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀例えば、酢酸塩、ホウ酸塩及び硝酸塩及びその組合せが含まれ得る。抗微生物剤は製剤中に適当な量で存在し得る。メチルパラベンは、例えば製剤中に約0.1mg/ml~約3.0mg/mlまたは約0.4mg/mL~約2.4mg/mL、或いは約0.02~約0.3または約0.04~約0.24の量で存在し得る。プロピルパラベンは、例えば製剤中に約0.01mg/ml~約0.5mg/mlまたは約0.05mg/mL~約0.3mg/mL、或いは約0.005~約0.05または約0.01~約0.03の量で存在し得る。クロロクレゾールは、例えば製剤中に約0.36mg/mL~約1.5の量で存在し得る。ベンジルアルコールは、例えば製剤中に約0.5~約3または約0.9~約2の量で存在し得る。溶媒は開示されている組成物中に共溶媒及び/または保存剤として使用され得る。適当な溶媒には、水及びアルコール例えば、エタノールが含まれ得る。溶媒は製剤中に適当な量で存在し得る。エタノールは、例えば製剤中に約2~約30v/vまたは約5~約20v/vの量で存在し得る。実施形態では、エタノールの量は約10である。実施形態では、医薬組成物はブプレノルフィン、約3~約7v/vの量の等張化剤例えば、デキストロース、及び約0.05mg/mL~約2.5mg/mLの量の少なくとも1つの抗微生物剤例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンまたはその組合せを含む。実施形態では、医薬組成物はブプレノルフィン、約3~約5v/vの量の等張化剤例えば、デキストロース、及び約0.05mg/mL~約2.5mg/mLの量の少なくとも1つの抗微生物剤例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンまたはその組合せを含む。開示されている組成物及び製剤はブプレノルフィンの非徐放性または即放性製剤であり得る。非徐放性製剤は、組成物または製剤からのブプレノルフィンの放出を遅らすために他の賦形剤に頼らない製剤を指す。非徐放性製剤はミクロ粒子、ポリマーマトリックスシステム、脂肪エマルジョン、ミクロスフェア、水中油型エマルジョン等のような持続放出性製剤の成分を含んでいない。ブプレノルフィン及び上記した製剤賦形剤は製剤中に適当な量で存在し得る。表1A及び1Bは適当な量のブプレノルフィン、及び製剤の濃度及び容量としての具体的賦形剤の非限定例をリストしている。以下の製剤は適当な高用量ブプレノルフィン製剤の非限定例である。製剤中のブプレノルフィンの投与容量はブプレノルフィン溶液濃度及びブプレノルフィン用量に依存し得る。例えば、より高用量のブプレノルフィンを投与する場合に哺乳動物に対して投与される容量をコントロールするためには、ブプレノルフィン濃度を上昇させ得る。下表1Cに示すように、0.8mg/mLの濃度で0.06mg/kgの用量をデリバリーするためには0.075mL/kgの投与容量を使用し得る;1.8mg/mLの濃度で0.06mg/kgの用量をデリバリーするためには0.033mL/kgの投与容量を使用し得る;2.4mg/mLの濃度で0.06mg/kgの用量をデリバリーするためには0.025mL/kgの投与容量を使用し得る;0.8mg/mLの濃度で0.24mg/kgの用量をデリバリーするためには0.3mL/kgの投与容量を使用し得る;1.8mg/mLの濃度で0.24mg/kgの用量をデリバリーするためには0.13mL/kgの投与容量を使用し得る;2.4mg/mLの濃度で0.24mg/kgの用量をデリバリーするためには0.1mL/kgの投与容量を使用し得る;2.4mg/mLの濃度で0.48mg/kgの用量をデリバリーするためには0.2mL/kgの投与容量を使用し得る;2.4mg/mLの濃度で0.72mg/kgの用量をデリバリーするためには0.3mL/kgの投与容量を使用し得る;0.8mg/mLの濃度で1.0mg/kgの用量をデリバリーするためには1.25mL/kgの投与容量を使用し得る;1.8mg/mLの濃度で1.0mg/kgの用量をデリバリーするためには0.56mL/kgの投与容量を使用し得る;2.4mg/mLの濃度で1.0mg/kgの用量をデリバリーするためには0.42mL/kgの投与容量を使用し得る。実施形態では、1.8mg/mLの濃度で0.24mg/kgのブプレノルフィン用量をデリバリーするためには0.13mL/kgのブプレノルフィンの投与容量を使用し得る。開示されている組成物は約12時間~約48時間の範囲の期間投与され得る。開示されている組成物は1日2回、1日1回、1日おきに、2日毎に、または48時間毎に投与され得る。実施形態では、開示されている組成物は1日1回投与される。開示されている組成物及び方法は十分な鎮痛を長時間にわたり与える。用語長時間は少なくとも約12時間の期間、約12時間~約72時間の期間、または約24時間~約48時間の期間を指す。実施形態では、開示されている組成物及び方法は十分な鎮痛を最長約72時間与える。疼痛緩和の期間は疼痛緩和を要する哺乳動物の疼痛耐性に応じて異なると認識されるべきである。本明細書中に開示されている方法の他の適当な修飾及び改変は自明であり、本明細書中に開示されている開示内容または実施形態の範囲を逸脱することなく適当な均等物を用いてなし得ることは当業者は容易に分かるであろう。本発明の開示内容を詳細に説明してきたが、以下の実施例を参照することにより本発明はより明瞭に理解されるであろう。これらの実施例は例示の目的のみで含まれており、開示内容を限定するつもりはない。以下の実施例において、研究対象の哺乳動物は成体ネコであった。これらのネコを個別に収容した。新鮮な餌及び水は自由に与えた。投与前にネコの体重を計った。体重は投与する投与容量を計算するために使用した。ネコにkg基準で投与した。実施例では多数の異なるブプレノルフィン製剤を使用した。使用したブプレノルフィン製剤の1つは、ヒト用のラベルが付されている市販の緩衝剤非含有注射用0.3mg/mL溶液であるBuprenex登録商標ブプレノルフィンReckittBenckiserPharmaceuticalsInc.である。使用した他の非徐放性ブプレノルフィン製剤には、pH5.2でブプレノルフィンの他、5デキストロース、2.3mg/mLメチルパラベン及び0.3mg/mLプロピルパラベンを含有している製剤が含まれる。別の製剤は、pH5.2でブプレノルフィン、5デキストロース、10エタノール、1.8mg/mLメチルパラベン、0.2mg/mLプロピルパラベン及び10mM酢酸塩緩衝剤を含有していた。他の製剤は、pH4.7、5.4、6.11または6.28でブプレノルフィン及び5デキストロースを含有していた。[実施例1]:ネコの経時的ブプレノルフィン血漿濃度以下の実施例では、Buprenex登録商標を使用した。22g針の付いた注射器に適切容量のブプレノルフィンまたは対照を充填し、肩甲骨間の頸の付け根に皮下注射により投与した。血液サンプルをブプレノルフィン投与前及び投与から約0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、20、24、36、48及び72時間後に採取した。血液サンプルを直接頸静脈穿刺によりリチウムヘパリンを含有しているバキュテナーに採取した。各サンプルの容量は約1.5mLであった。血液サンプルを直ちに氷上に置き、血漿作成のために約4°C、約3000rpmで約15分間遠心した。血漿サンプルを直ちにドライアイス上で凍結し、分析まで-70°Cで保存した。表2に示すように、各種の投与ルート及び投薬量について血漿プロフィールを調べるために6つの処置群をモニターした。第1群は、6匹のネコにプラセボ食塩水を皮下投与した対照群以後、対照SQから構成した。第2群では、全部で3匹のネコに体重1kgにつき0.02mgのブプレノルフィンを筋肉内投与ルートにより投与した以後、0.02mg/kgIM。第3群では、全部で3匹のネコに体重1kgにつき0.02mgのブプレノルフィンを筋肉内投与ルートにより投与した以後、0.02mg/kgSQ。第4群では、全部で6匹のネコに体重1kgにつき0.06mgのブプレノルフィンを筋肉内投与ルートにより投与した以後、0.06mg/kgSQ。第5群では、全部で6匹のネコに体重1kgにつき0.12mgのブプレノルフィンを筋肉内投与ルートにより投与した以後、0.12mg/kgSQ。最終群では、全部で6匹のネコに体重1kgにつき0.24mgのブプレノルフィンを筋肉内投与ルートにより投与した以後、0.24mg/kgSQ。処置群に関係なく、群中の各ネコから血漿を4時間毎に48時間抜き取り、ブプレノルフィン濃度単位mg/mLを測定するために試験した。血漿プロフィール研究の結果は開示されている処置方法の有効性を実証する図1に記載されている。特に、図1は、対照SQ、0.02mg/kgIM及び0.02mg/kgSQ処置群ではブプレノルフィン血漿濃度が約8時間後無視できる程度であったことを示している。しかしながら、対照的に、0.06mg/kgSQ、0.12mg/kg及び0.24mg/kgSQ処置群は最初の投与から24時間後に有効なブプレノルフィン血漿濃度を示した。研究動物で有意な副作用、例えば心拍数及び呼吸速度の変化は認められなかった。[実施例2A]:用量キャラクタリゼーション通常用量よりも高量で投与した非徐放性ブプレノルフィン注射液の鎮痛期間についての有効性を評価するために研究を実施した。非徐放性高用量ブプレノルフィン注射液の有効性を評価するために熱閾値研究及び手術研究を実施した。8つの処置群を評価した5つの研究を実施した。これらの研究の主な目的は、ネコにおいて0食塩水、0.02、0.06、0.12及び0.24mg/kgの皮下用量でのブプレノルフィン注射液の鎮痛効果を調べることであった。ブプレノルフィン注射液の濃度が鎮痛に影響を及ぼしたかを調べるために追加の研究を実施した。ブプレノルフィン注射液の濃度を0.3mg/mLから1.2mg/mLに上昇し、投与容量は約0.03~0.2mL/kgで維持した。更に、0.12mg/kgの用量を0.3mg/mL、0.6mg/mL及び1.2mg/mLの濃度で評価した。処置群を表4に要約する。処置群1は、0.02mg/kgがネコの術後疼痛のために文献で推奨されている最も一般的な用量であるので含めた。ネコに皮下用量のブプレノルフィンまたは対照製剤を投与した。所定時点で各ネコの熱閾値を測定することにより有効性を評価した。ブプレノルフィン血漿濃度を測定するために血液サンプルを所定時点で採取した。熱閾値研究を実施し、ブプレノルフィン血漿濃度を所定時点で測定した。熱閾値は、参照により本明細書に組み入れるDixon,Athermalthresholdtestingdeviceforevaluationofanalgesicsincats,ResVetSci,2002;723:205-210に記載されているデバイスを用いて測定した。ゴムバンドに接続した圧力ブレーダーによりネコの剃毛胸部上の所定位置に保持したプローブにより熱刺激を与えた。これにより、プローブとネコの皮膚間の着実な接触が確保された。プローブの温度上昇は0.6°C/秒であり、55°Cで安全カットオフとした。各ネコは、投与前、及び投与後0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、16、20、24、30、36、48、60及び72時間目に5回のベースライン閾値刺激を受けた。開始皮膚温度、反応皮膚温度、及び上昇した温度に対する応答を示す反応のタイプを各閾値評価時に記録した。平均ブプレノルフィン血漿濃度及び平均熱閾値データを図2~17に示す。熱閾値データは開始皮膚温度と反応皮膚温度間の差として表す。試験製剤が鎮痛を与えたならば、ネコが反応した温度をベースラインと比較して上昇させた。ネコが反応したベースライン温度に相当する水平線をベースラインと試験製剤を投与した後の結果の差が容易に区別されるように図に含めた。各処置群で3~6匹のネコを使用した。結果を平均標準偏差として表す。図3、5、7、9、11、13、15及び17に示されているように、熱閾値研究は非徐放性高用量ブプレノルフィン注射液が少なくとも24時間の鎮痛を与えたことを示した。表5に示されているように、用量を0.02mg/kgから0.24mg/kgを増加させると、平均ピーク血漿濃度は増加し、ブプレノルフィンは血漿中に長時間検出できる程度により長時間留まっていた。平均ブプレノルフィン血漿レベルの変動は研究動物間のブプレノルフィン代謝またはクリアランスの速度の差に起因し得ると認識すべきである。加えて、0.12mg/kgの用量での各種ブプレノルフィン注射液濃度0.3、0.6及び1.2mg/mLは熱閾値に影響を及ぼさないようであった。熱閾値データは、ブプレノルフィンをより高用量にするとより長く鎮痛が生ずるようであることを示した。0.02mg/kgで投与したブプレノルフィンはこのモデルで鎮痛を約20時間与えるようであった。用量を増加すると、鎮痛期間は24~28時間に延びるようであったが、このモデルで3つの高用量0.06mg/kg、0.12mg/kg及び0.24mg/kg間に明白な差はないようであった。すべての3つの処置群は類似の熱閾値曲線を有していた図9、13及び15。従って、単回高用量の非徐放性ブプレノルフィン製剤は十分な鎮痛を24~28時間有しているようである。[実施例2B]:ネコにおける術後疼痛管理のためのブプレノルフィンの投与上記結果及び哺乳動物における術後疼痛に対する高用量ブプレノルフィンの意図する使用に基づいて、外科的研究を実施した。研究対象のネコは卵巣子宮切除術または整形外科爪切除術処置を受け、術後疼痛コントロールの有効性を調べるためにモニターした。これらの研究の目的は、外科処置後少なくとも24時間鎮痛を与える単回高用量の非徐放性ブプレノルフィン製剤の能力を評価すること、及び24時間あけて製剤を3回投与して72時間にわたって術後疼痛をコントロールするブプレノルフィンの能力を評価することであった。3つの研究を実施した。試験担当者は処置に対して盲目であった。研究は、手術1時間前に投与した単回量のブプレノルフィンを用いて術後軟組織または整形外科疼痛を24時間コントロールする非徐放性ブプレノルフィン注射液の能力を評価した。熱閾値データが投与後1時間の鎮痛発現を示したので、注射液は麻酔導入の1時間前に投与した。第1回注射後72時間まで術後疼痛をコントロールするために24及び48時間目の2つの追加投与の有効性も評価した。ブプレノルフィン注射液を幾つかの異なる用量で投与した。雌及び雄のネコは地方シェルターから入手し、シェルターが付けたID番号により識別した。研究に登録したネコは6ヶ月~4才の年齢、2~10kgの体重、妊娠も授乳もしておらず、全身健康状態は良好であり、研究手順を実施できる良好な素因を有していた。加えて、ネコは研究開始の30日以内または研究中に抗生物質を除き何の投薬も受けていなかった。ネコは動物専門センターのネコの大部屋の標準Snyderケージ奥行き26インチ×幅21インチ×高さ25インチに個別に収容した。蛍光照明は午前8時間から午後6時までであった。温度をリモートコントロールし、65~72°Fに維持した。餌及び水はステンレス鋼製ボールで出した。ネコは処置を実施する前24時間新しい環境に順化させた。投薬及び手術の前に、病歴を用意し、各ネコに対して身体検査を実施した。卵巣子宮切除術後、3つの別々の群のネコにブプレノルフィンを投与し、術後疼痛コントロールの有効性を調べるためにモニターした。具体的には、3群の各々は9匹の雌ネコから構成した。3つの処置群の各々に異なる用量のブプレノルフィンを皮下投与により投与した。1.2または2.4mg/mLの溶液濃度の高量のブプレノルフィン0.06、0.12及び0.24mg/kgを24時間の投与間隔で使用した。第1群には1日総用量として総体重1kgにつき0.06mgを与え、第2群には1日総用量として総体重1kgにつき0.12mgを与え、第3群には1日総用量として総体重1kgにつき0.24mg/を与えた。それぞれの処置群の各ネコに全部で3つの用量のブプレノルフィンを24時間間隔で全72時間投与した。麻酔を導入する1時間前にブプレノルフィン及びプレメディケーションアセプロマジン0.05mg/kgSQ、及びアトロピン0.04mg/kgSQを投与した。ブプレノルフィ及びプレメディケーションは別々の注射として投与した。第1回投与から24及び48時間後にもう2つの用量のブプレノルフィンを投与した。加えて、比較ために、ブプレノルフィンを0.02mg/kgの通常用量で8時間毎に72時間投与した群を含めた。処置群を表4に要約する。ゆっくり作用させるためにプロポフォール4~6mg/kgを静脈内に投与することにより麻酔を導入し、ネコに挿管した。麻酔をセボフルランを用いて維持した。手術を通して麻酔の手術面を与えるためにセボフルラン濃度を適切な設定で維持した。血圧を維持するために手術中バランスのとれた電解液を10mL/kg/時で投与した。卵巣子宮切除術は正中腹部アプローチを用いて現行の実施基準に従って実施した。爪切除術は外科用メスまたはレーザーを用いて現行の実施基準に従って実施した。各方法を5匹のネコで使用した。ネコが爪切除術に加えて去勢する場合には、去勢は現行の実施基準に従って実施した。ブプレノルフィン投与の直前及び麻酔導入から3分後に基準心拍数及び呼吸速度を測定した。心拍数、心電図、呼吸速度、呼気終末CO2、ヘモグロビン飽和SPO2、体温、及び直接または間接血圧を手術中5分間隔でモニターした。鎮静、興奮及び鎮痛/疼痛を鎮静、興奮及び疼痛評点方法を用いて評価した。一人で個々のネコについてすべての評価を実施した。評価時点と薬物投与時点が同時ならば、用量を投与する前に評価を実施した。これらの時点は24及び48時間であった。各ネコでベースラインブプレノルフィン投与の直前鎮静、興奮及び疼痛/鎮痛を調べた。手術後、ネコをタオルの上に載せ、抜管までの術直後期間連続的にモニターした。各群について24時間レジメンがネコの疼痛をうまく緩和したかを調べるために、処置群を72時間にわたり連続的にモニターした。抜管の30分以内、試験製剤の投与から2、4、8、12、16、20、24、32、48、56及び72時間後にネコを鎮静、興奮及び術後疼痛/鎮痛についてモニターした。回復から4時間後にネコに対してネコ用餌及び水を随意選択させた。研究中の任意の時間ちょうど所定の時点ではなくに評価者がネコが痛がっているかもしれないと思ったら、評価を実施した。鎮静、興奮及び疼痛評価が終了したら、評価者は自身の臨床判断を用いて、ネコをレスキューする必要があるかを判断した。投与される第1のレスキュー投薬はメロキシカム0.lmg/kgSQであった。第1レスキューが十分な鎮痛を与えなかったならば、第2レスキューヒドロモルフォン0.3mg/kgSQを投与した。ネコが3回のブプレノルフィンの投与以外に追加の疼痛投薬を必要とせずに全72時間を通してうまくいったならば、処置は成功したと見なした。逆に、研究期間中ネコがレスキューを必要としたならば、処置は失敗したと見なした。外科研究中に使用したブプレノルフィン製剤を表7に要約する。研究の結果を下表8に含める。以下に示す結果には、0.02mg/kgの典型的な低用量を皮下で投与されたネコの処置成功率も含める。この研究では、0.24mg/kgの用量が最も有効であった33[0.02mg/kg]、56[0.12mg/kg]及び78[.06mg/kg]に対して、100[0.24mg/kg]。8時間毎に投与した0.02mg/kgのブプレノルフィンの通常使用されている用量の成功率は33であり、この結果は比較のために含めた。軟組織疼痛のコントロールの100成功率に基づいて、0.24mg/kg用量をネコにおいて整形外科手術モデル爪切除術で評価した。この研究での成功率は70であった。成功率は許容できると見なされ、爪切除術が卵巣子宮切除術よりもより痛みを伴うので予期せぬことではなかった。ブプレノルフィン製剤を変更した保存剤を添加し、濃度を増加させたので、第3の研究を実施した。新しい製剤の有効性を確認しなければならなかった。軟組織手術卵巣子宮切除術を使用した。用量0.24mg/kgの成功率は83であった。表8で見られ得るように、高用量のブプレノルフィンにより0.02mg/kgの従来の低用量と比較してより高い成功率が得られた。これらの所見は、哺乳動物に対して十分な鎮痛を長時間与える高用量非徐放性ブプレノルフィン製剤の能力と一致している。[実施例3]:安全性研究高用量非徐放性ブプレノルフィン製剤の安全性を調べるために以下のブプレノルフィン製剤を各種投与量で試験した。製剤のpHを約4.0に調節した。この研究は、1処置群につき4匹のネコ2匹の雄及び2匹の雌とした5つの処置群から構成した。処置群は投与量により名付けた。ネコを処置群の1つにランダム化した。試験製剤を投与した3つの処置群は群15×,1.2mg/kg、群41×,0.24mg/kg及び群5対照であった。群2及び3には投与しなかった。3群のネコ1群につき4匹のネコに対してブプレノルフィン溶液を連続9日間皮下注射により投与した。各ネコに9連続用量を毎日投与した。用量はすべて肩甲骨間に皮下投与した。各投与時に、ネコに注射時の疼痛例えば、鳴くまたはうなりについて観察した。各用量の計算のために前日の体重を用いた。各群4匹のネコは表9に以下に概略する処置の1つを受けた。心拍数及び呼吸速度については、各群のネコを毎日の投与から30分及び1、2、4及び7時間目に評価した。食塩水で処置した1匹の対照ネコを含めた異なるネコで研究中異なる時間に注射に対する反応を調べた。研究中すべての注射部位の観察は正常であった。これは、ブプレノルフィンの投与は十分に耐性であり、注射部位の反応は生じなかったことを示した。ブプレノルフィンの投与は研究中体重に対して影響を及ぼさなかった。これは、多分ブプレノルフィンでの処置が餌または水の消費に対して影響を及ぼさなかったという事実のためであった。便秘の発生はオピオイド投与に関係している。この研究で、排便の証拠に差はあったが、投与は排便回数に対して影響を及ぼさず、研究中のすべての糞便の記録は正常であった。従って、便秘はこの研究においてブプレノルフィンの投与に関連する問題でなかった。排尿回数はいずれの投与によっても影響されないようであった。加えて、尿分析でも重要な所見はなく、ブプレノルフィンは処置を受けたネコの尿路系に悪影響を与えなかったことを示している。オピオイド投与に関連する行動的副作用は鎮静、神経不安躁病行動及び多幸感擦りつける、ゴロゴロ鳴らす、転がる、ふみふみ等である。鎮静及び神経不安は負の行動作用と見なされ、多幸感は通常正の属性と見なされる。5×群中の1匹のネコのみが軽度の鎮静の証拠を有し、これは1つの時点のみであった。同じネコが研究中、強度に差はあるが数回神経不安の兆候を示した。対照処置群を含めたすべての群が研究中多幸感の兆候を示したが、群間に明らかな差はなかった。結果は、ブプレノルフィンの行動に対する負の作用は小さく、これは5×投与でのみ生じたことを示している。両ブプレノルフィン処置群で瞳孔拡張が生じたが、これは非常に低量すなわち、0.02mg/kgで投与したブプレノルフィンを含めたすべてのオピオイドの公知の副作用であり、有害な副作用と見なされない。製剤化ブプレノルフィンのいずれの用量も臨床病理パラメーターに対して臨床的に問題とされる作用を示さなかった。数匹のネコはストレス白血球像成熟好中球増加症を伴う白血球増加症を示したが、これはストレスを受けているすなわち、研究中いじられているネコの非典型的な応答である。2つの異なるネコが研究中軽度の脱水の兆候を示したが、これは研究を通して1または2つの時点に限定されていた。脱水が軽度で期間も限定されているので、臨床的に問題と見なされない。数匹のネコで観察された軽度の高カリウム血症は、他の血液学的異常がないので人為的結果であったと疑われる。尿中の血液及びタンパク質の存在は多分繰り返された膀胱穿刺に起因する炎症の結果である。要するに、臨床的に問題がある軽度の臨床的病理変化はない。体温はすべての処置群で研究を通して許容できる範囲内であり、製剤化ブプレノルフィンは体温調節する研究のネコの能力に影響を及ぼさなかったことを示している。ブプレノルフィンは研究中心拍数、呼吸速度または平均血圧に対して影響を示さなかった。すべての心臓及び肺の聴診は正常であった。従って、これらの所見に基づいて、高用量非徐放性ブプレノルフィン製剤は0.24mg/kgの用量で5回投与しても、意図される投与期間の3倍であっても安全である。"