"がんを有するヒトの治療方法であって、該ヒトが、少なくとも6pg/mlの線維芽細胞増殖因子-2FGF-2血漿中濃度を有し、該方法が、可溶性線維芽細胞増殖因子受容体1FGFR1融合タンパク質を、少なくとも約2mg/kg体重の用量で該ヒトに投与する工程を含み、該融合タンパク質が、融合パートナーに結合した、FGFR1ポリペプチドの細胞外ドメインを含む、方法。前記融合パートナーが、Fcポリペプチドである、請求項1に記載の方法。前記FGFR1細胞外ドメインが、SEQIDNO:5のアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の方法。前記可溶性FGFR1融合タンパク質が、SEQIDNO:8のアミノ酸配列を含む、請求項1、2または3に記載の方法。前記可溶性FGFR1融合タンパク質が、約2mg/kg体重~約20mg/kg体重の用量、例えば、約8mg/kg体重~約16mg/kg体重の用量で投与される、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。前記可溶性FGFR1融合タンパク質が、約8mg/kg体重の用量で投与される、請求項5に記載の方法。前記可溶性FGFR1融合タンパク質が、約16mg/kg体重の用量で投与される、請求項5に記載の方法。前記がんが、前立腺癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、喉頭癌、肝癌、腎癌、神経膠芽細胞腫、または膵臓癌である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。前記ヒトが、前記可溶性FGFR1融合タンパク質の投与の前に、少なくとも10pg/mlのFGF-2血漿中濃度を有する、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。前記可溶性FGFR1融合タンパク質が、化学療法剤またはVEGFアンタゴニストと組み合わせて投与される、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。がんを有するヒトの治療方法であって、該がんが、リガンド依存性活性化変異を有する線維芽細胞増殖因子受容体2FGFR2を特徴とし、該方法が、可溶性線維芽細胞増殖因子受容体1FGFR1融合タンパク質を、少なくとも約2mg/kg体重の用量で該ヒトに投与する工程を含み、該融合タンパク質が、融合パートナーに結合した、FGFR1ポリペプチドの細胞外ドメインを含む、方法。前記融合パートナーが、Fcポリペプチドである、請求項11に記載の方法。前記FGFR1細胞外ドメインが、SEQIDNO:5のアミノ酸配列を含む、請求項11または12に記載の方法。前記可溶性FGFR1融合タンパク質が、SEQIDNO:8のアミノ酸配列を含む、請求項11または12に記載の方法。前記可溶性FGFR1融合タンパク質が、約2mg/kg体重~約20mg/kg体重、例えば、約8mg/kg体重~約16mg/kg体重の用量で投与される、請求項11~14のいずれか一項に記載の方法。前記可溶性FGFR1融合タンパク質が、約8mg/kg体重の用量で投与される、請求項15に記載の方法。前記可溶性FGFR1融合タンパク質が、約16mg/kg体重の用量で投与される、請求項15に記載の方法。前記がんが、前立腺癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、喉頭癌、肝癌、腎癌、神経膠芽細胞腫または膵臓癌である、請求項11~17のいずれか一項に記載の方法。前記ヒトが、前記可溶性FGFR1融合タンパク質の投与の前に、少なくとも10pg/mlのFGF-2血漿中濃度を有する、請求項11~18のいずれか一項に記載の方法。前記可溶性FGFR1融合タンパク質が、化学療法剤またはVEGFアンタゴニストと組み合わせて投与される、請求項11に記載の方法。がんの治療に使用するための、可溶性線維芽細胞増殖因子受容体1FGFR1融合タンパク質を含む組成物であって、ヒトが、少なくとも6pg/mlの線維芽細胞増殖因子-2FGF-2血漿中濃度を有し、該組成物が少なくとも約2mg/kg体重の用量で投与され、かつ、該融合タンパク質が、融合パートナーに結合した、FGFR1ポリペプチドの細胞外ドメインを含む、組成物。発明の詳細な説明I.緒言ここで提供されるデータは、可溶性線維芽細胞増殖因子受容体1FGFR1/Fc融合タンパク質、FP-1039を、約0.5mg/kg体重すなわち、少なくとも約16mg/kgまでの濃度でヒト患者に安全に投与でき、また、このような濃度に耐容性良好であることを初めて示す。従って、本発明は、約2mg/kg体重~少なくとも約30mg/kgの用量の濃度のFP-1039すなわち、SEQIDNO:8のヒト個体、例えば、がん患者への投与を提供する。これらの新規データを考慮すれば、他の可溶性FGFR1融合タンパク質も、これらの同じ高い濃度で、例えば、がんの治療用として、ヒトに安全に投与可能であると考えられる。II.治療方法本発明は、がんを有するヒトを治療する方法を提供し、この方法は、本明細書記載の可溶性FGFR1融合タンパク質例えば、FP-1039を約2mg/kg体重~約30mg/kg体重の用量でヒトに投与することを含む。一部の態様では、がんを有するヒトは、がんでないヒトの平均FGF-2血漿中濃度以上のFGF-2血漿中濃度を有する。一部の態様では、がんを有するヒトは、可溶性FGFR1融合タンパク質の投与の前に、少なくとも6pg/mlまたは少なくとも10pg/mlのFGF-2血漿中濃度を有する。一部の態様では、本明細書で使われるように、FGF-2レベルは、電気化学発光ECLアッセイMesoScaleDiscovery、Gaithersburg、MDによる測定により求められ、この方法は、抗FGF-2抗体MesoScaleDiscoveryを一次抗体として利用し、ルテニウム金属キレートSulfo-Tag抗ヒト増殖因子抗体混合物を二次抗体として利用する。検出は、MSDSI2400リーダーMesoScaleDiscovery、SectorImage2400、Model1250等の読み取り装置を使って行われる。FGF-2レベルの検出は、次の変更を伴い、メーカーのインストラクションに従って行う:AssayDiluentGF1はCalibratorDiluentGF1に代えられる。別の局面では、がんを有するヒトの治療方法は、投与後7日またはそれ以降後でも血漿中で持続的ターゲット結合をもたらす用量の可溶性FGFR1融合タンパク質例えば、FP-1039を投与することを含む。一部の態様では、可溶性FGFR1融合タンパク質は、投与後7日またはそれ以降後でも血漿中での標的FGF-2との持続的結合をもたらす用量で投与される。従って、一部の態様では、可溶性FGFR1融合タンパク質は、投与7日後に、ヒトが4pg/ml未満の遊離FGF-2血漿中濃度を有するような用量で投与される。一部の態様では、可溶性FGFR1融合タンパク質は、投与7日後に、ヒトが3pg/ml未満の遊離FGF-2血漿中濃度を有するような用量で投与される。一部の態様では、この段落で記載のように、可溶性FGFR1融合タンパク質は、SEQIDNO:8から構成されるか、またはSEQIDNO:8を含む。A.治療に適する状態本発明の可溶性FGFR1融合タンパク質限定されないが、FP-1039を含むは、転移性および非転移性型のがんの両方の治療に使用される。これらのがんには、限定されないが、次記が含まれる:膵臓癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、口腔癌、卵巣癌、甲状腺癌、肺癌、前立腺癌、子宮癌、子宮内膜癌、精巣癌、神経芽細胞腫、頭部、頸部、子宮頸部および膣の扁平上皮癌、多発性骨髄腫、軟部組織および骨肉腫、結腸直腸癌、肝癌すなわち、肝細胞癌、腎癌、すなわち、腎細胞癌、中皮腫、子宮頸癌、肛門癌、胆管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍GIST、食道癌、喉頭癌、胆嚢癌、小腸癌、中枢神経系の癌、皮膚癌、絨毛癌;骨肉腫、横紋筋肉腫、線維肉腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、黒色腫、B細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、大細胞型リンパ腫、単球性白血病、骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、ならびに急性骨髄性白血病。一部の態様では、治療されるがんは、前立腺癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、喉頭癌、肝癌、腎癌、神経膠芽細胞腫または膵臓癌、である。一部の態様では、可溶性FGFR1融合タンパク質で治療されるヒトは、リガンド依存性活性化変異を有する線維芽細胞増殖因子受容体2FGFR2を特徴とするがんを有する。リガンド依存性活性化変異は、FGFR2のリガンド結合特性の変化を起こす変異等の、その生物学的影響が、FGFR2の1つまたは複数のそのリガンドに対する結合に依存するFGFR2変異である。子宮内膜腫瘍細胞中で観察されたFGFR2変異は、S252Wであり、症例の約7に認められる。さらに、P253R変異が、子宮内膜癌の症例の約2で発生する。これらのS252WおよびP253R変異は、遺伝性疾患アペール症候群の患者の生殖系列中で見つかったものと同じ変異で、頭蓋骨癒合症および合指症の原因である。FGFR2S252W変異体の受容体の構造的および生化学的調査から、S252WおよびP253R変異体が、FGFR2タンパク質が通常結合するFGFリガンドに、より緊密に結合し、さらに、それが通常は結合しない他のFGFリガンドに結合する原因となることが示唆されている。K.Yuetal.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA97:14536-412000;O.A.Ibrahimietal.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA98:7182-872001、を参照されたい。一部の態様では、リガンド依存性活性化変異を有するFGFR2の発現は、がんを生検し、がんの腫瘍細胞の核酸を分析することにより検出される。リガンド依存性活性化変異が検出可能なように核酸中で発現している否かは、限定されないが、ポリメラーゼ連鎖反応PCR、定量PCR、RT-PCR、または配列解析、等の当技術分野で既知のいずれかの方法を使って分析できる。一部の態様では、リガンド依存性活性化変異を有するFGFR2の発現は、腫瘍細胞で、Duttetal.、PNAS10525:8713-72008に記載のプライマー配列を使って、PCR増幅およびゲノムFGFR2遺伝子のエキソン7の配列解析により検出される。B.投薬量、製剤および持続期間本発明の組成物は、良質の医療のための原則に従った方法で処方、用量決定、さらに投与される。これに関連して考慮すべき因子には、限定されないが、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個別患者の臨床的状態、障害の原因、薬剤送達の部位、投与方法、投与計画、および開業医に既知の他の因子が含まれる。疾患の予防または治療のために、本発明のFGFR1融合タンパク質の適切な投与量単独で、または1つもしくは複数の他の追加の治療薬と組み合わせて使用される場合は、治療される疾患のタイプ、疾患の重症度および経過、FGFR1融合タンパク質の投与の目的予防か治療か、治療計画の目的とする積極性、前治療、患者の臨床的病歴およびFGFR1融合タンパク質に対する応答、ならびに、主治医の自由裁量に依存する。投与用組成物は、通常、薬学的に許容可能なキャリア、例えば、水性キャリア中に溶解された可溶性FGFR1融合タンパク質すなわち、限定されないが、FP-1039等のFcポリペプチドに結合されたFGFR1ポリペプチドの細胞外ドメインを含む。例えば、緩衝食塩水、等の種々の水性キャリアが使用可能である。これらの溶液は、無菌で、一般的に望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来の、よく知られた滅菌技術で滅菌してもよい。組成物は、近似的生理学的条件の必要に応じ、薬学的に許容可能な補助物質、例えば、pH調整剤および緩衝剤、毒性調節剤、等、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、カルシウム塩化物、乳酸ナトリウム、等を含んでもよい。これらの製剤中の可溶性FGFR1融合タンパク質の濃度は、広範に変化してもよく、主に、選択された特定の投与形式および患者のニーズに一致する液量、粘度、体重、等に基づいて選択される。従って、典型的な投与用医薬組成物は、薬剤および投与方法例えば、静脈内または皮下に応じて変化する。実際の非経口的に投与可能な組成物の調製方法は、当業者には既知、または明らかであり、また、RemingtonsPharmaceuticalScience、15thed.、MackPublishingCompany、Easton、Pa.1980、等の出版物にさらに詳細に記載されている。本発明で使われる医薬製剤は、所望の純度の可溶性FGFR1融合タンパク質を任意選択の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤または安定剤と混合して調製できる。このような製剤は、凍結乾燥製剤または水性溶液であってもよい。受容可能な賦形剤、または安定剤は、使用される投与量と濃度でレシピエントに対し無毒である。受容可能なキャリア、賦形剤または安定剤は、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸;抗酸化剤例えば、アスコルビン酸;防腐剤;低分子量ポリペプチド;血清アルブミンまたはゼラチン等のタンパク質、またはポリビニルピロリドン等の親水性高分子;ならびにアミノ酸、単糖類、二糖類、およびブドウ糖、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物;キレート化剤;ならびにイオン性および非イオン性界面活性剤例えば、ポリソルベート;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体例えば、Zn-タンパク質錯体;および/または非イオン性界面活性剤、であってもよい。一部の態様では、可溶性FGFR1融合タンパク質限定されないが、FP-1039を含むが、約2mg/kg体重~約30mg/kg体重の用量で投与される。一部の態様では、可溶性FGFR1融合タンパク質限定されないが、FP-1039を含むは、約8mg/kg体重~約20mg/kg体重の用量で投与される。一部の態様では、可溶性FGFR1融合タンパク質限定されないが、FP-1039を含むは、約8mg/kg体重、約10mg/kg体重、約11mg/kg体重、約12mg/kg体重、約13mg/kg体重、約14mg/kg体重、約15mg/kg体重、約16mg/kg体重、約17mg/kg体重、約18mg/kg体重、約19mg/kg体重、約20mg/kg体重、約24mg/kg体重、もしくは約30mg/kg体重の用量、または上記の1つの値から別の値の範囲の用量で、投与される。一部の態様では、投薬は、週2回で、毎週で、隔週で、毎週~隔週の間の頻度で、3週毎に、4週毎に、または毎月、投与できる。特定の態様では、可溶性FGFR1融合タンパク質の投与量は、使用される消衰係数ECに応じて、2つの方法で計算できる。消衰係数は、タンパク質のグリコシル化を考慮するかどうかに応じて異なる。一態様では、FP-1039のアミノ酸組成物に基づく消衰係数は、例えば、1.42mL/mgcmである。別の態様では、FP-1039の炭水化物成分ならびにタンパク質成分を考慮すると、消衰係数は、1.11mL/mgcmである。1.11mL/mgcmのECを使ったFP-1039用量の計算は、表1に示すように、計算結果の用量を28増加させる。2つの消衰係数を使って計算した用量は異なるが、モル濃度、または実際の投与される薬剤量は、同じである。特に断りのない限り、本明細書で考察する用量は、それぞれ、グリコシル化を考慮しない消衰係数を使って計算される。FP-1039に関しては、この消衰係数は、1.42mL/mgcmである。これらの投与量を、グリコシル化を考慮した消衰係数を使ったものとの比較を表1に示す。表1から解るように、1.42mL/mgcmのECを使った8mg/kg例えば、7.8と8.0mg/kgの投与量は、1.11mL/mgcmのECで計算した場合の10mg/kg例えば、10.0と10.2mg/kgの投与量に相当する。本明細書で、1.42mL/mgcmのECを使った16mg/kg例えば、15.6と16.0mg/kgの投与量は、1.11mL/mgcmのECで計算した場合の約20mg/kg例えば、20.0と20.5mg/kgの投与量に相当する。上記定義セクションで述べたように、本明細書で提供される測定された数字は、近似値であり、追加の丸められた有効数字を有する値を含む。例えば、8mg/kgは、2つの有効桁数を有する値、例えば、7.6、7.8、8.0、8.2、8.4、および8.45を包含する。これらの数値は、それぞれ、8に丸められる。同様に、16mg/kg、等の数値は、16に丸められる3桁の有効数字を持つ値、例えば、15.6および16.0を包含する。表1FP-1039の用量の変換a用量:mgkgで示す。一部の態様では、患者は、FGFR1融合タンパク質例えば、FP-1039および1つまたは複数の他の治療薬との組み合わせを使って治療される。組み合わせ投与には、別々の製剤または単一の医薬製剤を使った同時投与coadministrationまたは同時投与concurrentadministration、および、どちらかを先に投与する逐次投与が含まれ、任意選択で、両方のまたは全活性薬剤が同時にそれらの生物活性を発揮する時間帯が存在する。FGFR1融合タンパク質と組み合わせて投与される治療薬の治療有効量は、医師の、または獣医師の自由裁量であろう。投与量の投与と調整は、治療される状態の最大の治療成果を達成するように行われる。用量は、さらに、使われる治療薬のタイプ、治療される患者の特異性といった因子に依存するであろう。一部の態様では、患者は、FGFR1融合タンパク質例えば、FP-1039およびVEGFアンタゴニストの組み合わせで治療される。一部の態様では、VEGFアンタゴニストは、VEGFトラップ、例えば、アフリベルセプトである。一部の態様では、VEGFアンタゴニストは、VEGF抗体である。一部の態様では、VEGF抗体は、ベバシズマブである。ベバシズマブの1つの代表的投与量は、約0.05mg/kg~約20mg/kgの範囲であろう。従って、約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kgまたは15mg/kgまたはそれらのずれかの組み合わせの内の1つまたは複数の用量が患者に投与できる。このような用量は、断続的に、例えば、毎週、2週毎に、または3週毎に投与できる。一部の態様では、FGFR1融合タンパク質例えば、FP-1039は、別の治療薬、例えば、化学療法剤または抗血管新生薬と組み合わせて、その治療薬の推奨された、または処方された投与量および/または頻度で投与される。C.投与方法本発明の可溶性FGFR1融合タンパク質は、静脈内投与、例えば、ボーラスとしてまたはある期間にわたる持続注入によって、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、鞘内の、経口、局所的、または吸入経路、等による既知の方法に従って、ヒト患者に投与される。投与は、局所的でも、全身性であってもよい。一部の態様では、可溶性FGFR1融合タンパク質は、静脈内に投与される。本明細書記載の方法は、可溶性FGFR1融合タンパク質のヒト患者への30分間にわたる持続注入としての投与に基づいている。しかし、本発明は、また、可溶性FGFR1融合タンパク質を、より短いまたはより長い期間にわたり、例えば、1時間にわたり投与することを意図している。本発明のFGFR1融合タンパク質を含む組成物は、必要に応じ、対象に投与できる。特定の態様では、有効量の本発明のFGFR1融合タンパク質は、1回または複数回、対象に投与される。種々の態様では、有効量の本発明のFGFR1融合タンパク質は、少なくとも月1回、少なくとも月2回、週1回、週2回、または週3回、対象に投与される。種々の態様では、有効量の本発明のFGFR1融合タンパク質は、少なくとも1週間、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、または少なくとも1年、対象に投与される。D.併用療法本発明のFGFR1融合タンパク質は、単独でも、または他の方法の治療と一緒に適用してもよい。これらは、他の方法の治療、例えば、手術、化学療法、放射線療法、または、例えば、小分子および他の生物学的製剤、例えば、抗体医薬を含む他の治療の適用の前に、実質的に同時に、または後で提供してもよい。一部の態様では、本発明のFGFR1融合タンパク質は、患者に投与される唯一の治療活性薬剤である。特定の態様では、FGFR1融合タンパク質は、限定されないが、抗血管新生薬、化学療法剤、サイトカイン、増殖抑制剤、抗ホルモン薬、キナーゼ阻害剤、細胞傷害性薬剤、心臓保護剤、または他の治療薬を含む1つまたは複数の他の治療薬と組み合わせて投与される。FGFR1融合タンパク質は、1つまたは複数の他の治療法と同時に投与してもよい。一部の態様では、FGFR1融合タンパク質は、1つまたは複数の抗体と組み合わせて投与できる。がんに関連する抗血管新生治療法は、腫瘍増殖を支援する栄養素の供給に必要な腫瘍血管の発生を抑制することを狙ったがん治療戦略である。一部の態様では、血管新生が原発性腫瘍増殖および転移の両方に関与するために、本発明により提供される抗血管新生治療法は、原発部位での腫瘍の増殖を抑制し、さらに2次部位への腫瘍の転移を防ぐことができ、従って、他の治療薬による腫瘍への攻撃を可能とする。本発明の一態様では、抗がん剤または抗がん治療薬は、抗血管新生薬である。別の態様では、抗がん剤は、化学療法剤である。多くの抗血管新生薬が特定され、当技術分野で既知である。これらには、本明細書で、例えば、定義の下部にリストされたもの、および、例えば、CarmelietandJain、Nature407:249-2572000;Ferraraetal.、NatureReviews:DrugDiscovery、3:391-4002004;およびSato、Int.J.Clin.Oncol.、8:200-2062003、によるものが含まれる。また、米国特許第20030055006号も参照されたい。一部の態様では、本発明のFGFR1融合タンパク質に加えて、患者に2つ以上の血管新生阻害剤を、任意選択で同時投与してもよい。一部の態様では、FGFR1融合タンパク質と組み合わせることができる他の治療薬は、VEGFアンタゴニストまたはVEGF受容体アンタゴニストである。一部の態様では、FGFR1融合タンパク質との組み合わせ腫瘍療法に有用なほかの治療薬には、腫瘍増殖に関与する他の因子のアンタゴニスト、例えば、EGFR、ErbB2Her2としても知られるErbB3、ErbB4、またはTNFが含まれる。一部の態様では、FGFR1融合タンパク質は、1つまたは複数のチロシンキナーゼ受容体、例えば、VEGF受容体、FGF受容体、EGF受容体およびPDGF受容体を標的にする小分子受容体チロシンキナーゼ阻害剤RTKIと組み合わせて使用できる。多くの治療用小分子RTKIが当技術分野で知られており、これらには、限定されないが、バタラニブPTK787、エルロチニブタルセバ登録商標、OSI-7904、ZD6474ZACTIMA登録商標、ZD6126ANG453、ZD1839、スニチニブスーテント登録商標、セマキサニブSU5416、AMG706、AG013736、イマチニブグリベック登録商標、MLN-518、CEP-701、PKC-412、ラパチニブGSK572016、ベルケイド登録商標、AZD2171、ソラフェニブネクサバール登録商標、XL880、およびCHIR-265、が含まれる。一部の態様では、FGFR1融合タンパク質および1つまたは複数の他の治療薬が、腫瘍の発生または再発、休眠中の腫瘍、または微小転移を減らすか、または除くのに充分な量と時間で、同時にconcurrently、一斉にsimultaneously、または逐次的に投与できる。FGFR1融合タンパク質および1つまたは複数の他の治療薬は、腫瘍の再発の可能性を防ぐか、または減らすための維持療法薬として投与できる。III.可溶性FGFR1融合タンパク質A.FGFR1ECD融合分子可溶性FGFR1融合タンパク質またはFGFR1ECD融合分子は、少なくとも1つの融合パートナーに結合したFGFR1ECDポリペプチドを含むタンパク質を意味し、可溶性FGFR1融合タンパク質は、膜貫通ドメイン例えば、FGFR1膜貫通ドメインを欠き、細胞膜に結合していない。融合パートナーは、FGFR1ECDポリペプチドのN末端またはC末端に結合できる。融合パートナーがポリペプチドの場合には、FGFR1ECDは、融合パートナーのN末端またはC末端に結合できる。B.FGFR1ECDFGFR1ECD分子が提供される。一部の態様では、FGFR1ECDは、ネイティブFGFR1ECD、FGFR1ECD変異体、IIIbおよびIIIcから選択されたIgドメインIIIを含むFGFR1ECD、ネイティブFGFR1-IIIbECD、ネイティブFGFR1-IIIcECD、FGFR1-IIIbECD変異体、FGFR1-IIIcECD変異体、FGFR1ECD断片、ネイティブFGFR1ECD断片、FGFR1ECD断片の変異体、FGFR1ECDグリコシル化変異体、およびFGFR1ECD融合分子、ならびに非ヒトFGFR1ECDから構成される。全てのFGFR1ECDは、FGF-2に結合できる。一部の態様では、FGFR1ECDは、FGFR1由来の、もしくは別のFGFR由来の、または別のタンパク質由来のシグナルペプチドを含む。他の態様では、シグナルペプチドは、含まれない。本発明のFGFR1ECDタンパク質は、野生型FGFR1-IIIbまたは野生型FGFR1-IIIcECDを含む全てのFGFR1ECD、または例えば、FGF-2に結合する能力を保持しているFGFR1ECDの変異体もしくは断片例えば、野生型FGFR1ECDに対し少なくとも95アミノ酸配列同一性を有する変異体もしくは断片を含むことができる。一部の態様では、ネイティブFGFR1ECDの変異体、例えば、最初の免疫グロブリンドメインを欠いている変異体が提供される。例えば、米国特許第6,384,191号を参照されたい。一部の態様では、およびSEQIDNO:1のネイティブFGFR1ECDのC末端から数えて22アミノ酸残基までの1つまたは複数の欠失を有するネイティブFGFR1ECDの変異体が提供される。一部の態様では、FGFR1ECDは、C末端の最後の22のアミノ酸欠失を有し、一方、他のものでは、FGFR1ECDは、SEQIDNO:1に比較して、最後の19、14、9、8、または4個のC末端アミノ酸欠失を有する。例えば、SEQIDNO:2~6を参照されたい。一部の態様では、本発明のFGFR1ECDは、野生型FGFR1-IIIcECDSEQIDNO:1に対し、少なくとも90、少なくとも92、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98、少なくとも99、またはさらに高いアミノ酸配列同一性を有する。一部の態様では、FGFR1ECDは、野生型FGFR1-IIIcECDSEQIDNO:1に対し、少なくとも90、少なくとも92、少なくとも95、本発明の少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98、少なくとも99、またはさらに高いアミノ酸配列同一性を有し、FGF-2に結合する能力を有する。非制限的な例としてのFGFR1ECD断片には、アミノ酸339成熟型の最初のアミノ酸から数えて;シグナルペプチド無しの場合で末端となるヒトFGFR1ECDが含まれる。一部の態様では、FGFR1ECD断片は、アミノ酸339~アミノ酸360成熟型の最初のアミノ酸から数えて;シグナルペプチド無しの場合の間のアミノ酸で末端となる。FGFR1ECD断片の例には、ネイティブFGFR1-IIIbまたはFGFR1-IIIcに比較して、C末端アミノ酸残基の欠失を有するものが含まれる。さらなる例には、ネイティブFGFR1-IIIbに比較して、C末端アミノ酸残基の欠失を有するもの、またはネイティブFGFR1-IIIcに比較して、の欠失を有するものが含まれる。FGF-2結合活性が保持されている限り、点変異、切断、またはECDアミノ酸配列内での内部欠失もしくは挿入が、FGFR1ECD内で作られてもよい。C.融合パートナーおよびコンジュゲート特定の態様では、FGFR1ECDタンパク質に好ましい薬物動態学および/または薬力学を付与する融合パートナーが選択される。例えば、特定の態様では、対応する融合パートナーのないFGFR1ECDに比べ、FGFR1ECD融合分子の半減期を延長する融合パートナーが選択される。分子の半減期を延長することにより、少ない用量および/または少ない投与頻度計画の治療で充分となる可能性がある。さらに、得られたFGFR1ECD血清レベルの変動の低下により、FGFR1ECDベース治療薬の安全性と耐容性が改善できる。多くの異なるタイプの融合パートナーが当技術分野で知られている。当業者なら、目的の用途に応じて適切な融合パートナーを選択できる。非制限的代表的融合パートナーには、ポリマー、ポリペプチド、親油性成分、およびサクシニル基が含まれる。代表的ポリペプチド融合パートナーには、血清アルブミン例えば、ヒト血清アルブミンまたはHSAおよび抗体Fcドメインが含まれる。代表的ポリマー融合パートナーには、限定されないが、分岐および/または直鎖を持つポリエチレングリコール等のポリエチレングリコールが含まれる。D.オリゴマー化ドメイン融合パートナー種々の態様では、限定されないが、オリゴマー化は、多価性、増加した結合強度、および異なるドメインの組み合わせ機能、等の特定の機能的利点を融合タンパク質に与える。従って、特定の態様では、融合パートナーは、オリゴマー化ドメイン、例えば、二量体化ドメインを含む。代表的オリゴマー化ドメインには、限定されないが、アルファヘリックスコイルドコイルドメインを含むコイルドコイルドメイン;コラーゲンドメイン;コラーゲン様ドメイン;および特定の免疫グロブリンドメイン、が含まれる。特定の代表的コイルドコイルポリペプチド融合パートナーには、テトラネクチンコイルドコイルドメイン;軟骨オリゴマーのマトリックスタンパク質;アンジオポエチンコイルドコイルドメイン;およびロイシンジッパードメイン、が含まれる。特定の代表的コラーゲンまたはコラーゲン様オリゴマー化ドメインには、限定されないが、コラーゲン中に見つかったもの、マンノース結合レクチン、肺界面活性剤タンパク質AおよびD、アディポネクチン、フィコリン、コングルチニン、マクロファージスカベンジャー受容体、およびエミリンemilinが含まれる。E.抗体Fc免疫グロブリンドメイン融合パートナー融合パートナーとして使用可能な多くのFcドメインが当技術分野で既知である。当業者なら、目的用途に応じて、適切なFcドメイン融合パートナーを選択できる。特定の態様では、融合パートナーは、Fc免疫グロブリンドメインである。Fc融合パートナーは、天然の抗体に含まれる野性型Fc、その変異体、またはその断片であってもよい。非制限的代表的Fc融合パートナーには、ヒトIgG、例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のヒンジおよびCH2およびCH3定常ドメインを含むFcが含まれる。一部の態様では、Fc融合パートナーは、Fcヒンジ部を含まない。特定の追加のFc融合パートナーには、限定されないが、ヒトIgAおよびIgMが含まれる。特定の態様では、Fc融合パートナーは、C237S変異を含む。特定の態様では、Fc融合パートナーは、米国特許第6,900,292号に記載のように、P331S変異を含むヒトIgG2のヒンジ、CH2、およびCH3ドメインを含む。F.アルブミン融合パートナーおよびアルブミン結合分子融合パートナー特定の態様では、融合パートナーは、アルブミンである。特定の代表的アルブミンには、限定されないが、融合相手のポリペプチドの血清半減期を延長、またはバイオアベイラビリティを高めることができるヒト血清アルブミンHSAおよびHSAの断片が含まれる。特定の態様では、融合パートナーは、アルブミン結合分子、例えば、アルブミンに結合するペプチド、または脂質とコンジュゲートする分子、またはアルブミンと結合する他の分子である。特定の態様では、HSA含有融合分子は、例えば、米国特許第6,686,179号に記載のように調製される。G.ポリマー融合パートナー特定の態様では、融合パートナーは、ポリマー、例えば、ポリエチレングリコールPEGである。PEGは、分岐および/または直鎖を含んでもよい。特定の態様では、融合パートナーは、少なくとも1つの結合PEG成分を有する化学的に誘導体化されたポリペプチドを含む。ポリペプチドのペグ化は、当技術分野で既知のいずれかの方法で行うことができる。当業者なら、ポリペプチドの目的の用途を考慮して、特定のポリペプチドをペグ化する適切な方法を選択できる。特定の代表的PEG付加方法には、例えば、欧州特許第0401384号;Maliketal.、Exp.Hematol.、20:1028-10351992;Francis、FocusonGrowthFactors、3:4-101992;欧州特許第0154316号;欧州特許第0401384号;国際公開第92/16221号;および国際公開第95/34326号、に記載の方法が含まれる。非制限的例として、ペグ化は、アシル化反応またはアルキル化反応により行うことができ、アシルまたはアルキル基を介して1つまたは複数のPEG成分の付加が得られる。特定の態様では、PEG成分は、1つまたは複数のアミノ酸のα-またはε-アミノ基を介してポリペプチドに結合されるが、当技術分野で既知の他のいずれかの結合点も意図されている。アシル化によるペグ化は、典型的には、PEG成分の活性化エステル誘導体とポリペプチドを反応させることを含む。非制限的代表的活性化PEGエステルは、N-ヒドロキシスクシンイミドNHSにエステル化されたPEGである。本明細書で使われるアシル化は、限定されないが、ポリペプチドとPEGの間の以下のタイプの結合を含むことが意図されている:アミド、カルバマート、およびウレタン。例えば、Chamow、BioconjugateChem.、5:133-1401994、を参照されたい。アルキル化によるペグ化は、典型的には、還元剤の存在下での、PEG成分の末端アルデヒド誘導体とポリペプチドとの反応を含む。非制限的代表的反応性PEGアルデヒドには、水に安定なPEGプロピオンアルデヒド、およびモノC1~C10アルコキシまたはそのアリールオキシ誘導体、が含まれる。例えば、米国特許第5,252,714号を参照されたい。特定の態様では、ペグ化反応は、ポリペグ化ポリペプチドを生ずる。特定の態様では、ペグ化反応は、モノ、ジ、および/またはトリペグ化ポリペプチドを生ずる。さらに、特に、透析、塩析、限外濾過、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、および電気泳動、等の、当技術分野で既知の種々の精製技術を使って、所望のペグ化種を、他のペグ化種および/または未反応出発材料を含む混合物から分離できる。H.融合パートナーの典型的結合融合パートナーは、共有結合でまたは非共有結合で、FGFR1ECDのアミノ末端またはカルボキシ末端に付加できる。また、結合は、例えば、アミノ酸側鎖例えば、システイン、リシン、ヒスチジン、セリン、またはトレオニンの側鎖を介して、アミノ末端またはカルボキシ末端以外のFGFR1ECD内の位置でも起こりうる。共有結合、または非共有結合の態様では、リンカーは、融合パートナーとFGFR1ECDの間に挿入してもよい。このようなリンカーは、アミノ酸または化学成分から構成できる。融合パートナーをFGFR1ECDに共有結合させる代表的方法には、限定されないが、融合パートナーおよびFGFR1ECDを単一のアミノ酸配列として翻訳、および融合パートナーのFGFR1ECDへの化学的付加が含まれる。融合パートナーおよびFGFR1ECDが単一のアミノ酸配列として翻訳される場合は、追加のアミノ酸は、融合パートナーおよびFGFR1ECDの間にリンカーとして含むことができる。特定の態様では、リンカーは、融合パートナーおよび/またはFGFR1ECDの単一発現構築物への挿入を促進するために、それをコードするポリヌクレオチド配列に基づいて選択される例えば、特定の制限酵素部位を含むポリヌクレオチドを、融合パートナーをコードするポリヌクレオチドおよびFGFR1ECDをコードするポリヌクレオチドの間に配置することができ、この場合、制限酵素部位を含むポリヌクレオチドが短いアミノ酸リンカー配列をコードする。融合パートナーとFGFR1ECDが、化学的手段により、共有結合でカップリングする場合、通常、カップリング反応の間に、種々の大きさのリンカーを含むことができる。ポリペプチドと他の分子すなわち、融合パートナーを共有結合でカップリングする方法がいくつか知られている。ポリペプチドと融合パートナーは、また、非共有結合でカップリングできる。融合パートナーをFGFR1ECDに非共有結合で結合させる代表的方法には、限定されないが、結合対を介した付加が含まれる。代表的結合対には、限定されないが、ビオチンとアビジンまたはストレプトアビジン、抗体とその抗原、等が含まれる。I.FGFR1融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドFGFR1ECDおよび/または可溶性FGFR1融合タンパク質をコードする核酸分子は、化学的方法により合成でき、また当技術分野でよく知られた技術で調製できる。例えば、Sambrook、etal.、MolecularCloning、ALaboratoryManual、Vols.1-3、ColdSpringHarborPress、ColdSpringHarbor、NY1989、を参照されたい。一部の態様では、本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、これは、翻訳されると、FGFR1ポリペプチドのアミノ末端に融合される。他の態様では、ヌクレオチド配列は、シグナルペプチドをコードする配列を含まない。上記で考察のように、シグナルペプチドは、ネイティブシグナルペプチドでも、FGFR1、FGFR2、FGFR3、もしくはFGFR4のシグナルペプチドであっても、または別の異種のシグナルペプチドであってもよい。代表的シグナルペプチドは、当技術分野で既知であり、例えば、国際公開第2006/081430号に記載されている。一部の態様では、可溶性FGFR1融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子は、選択宿主細胞中での発現に適した発現ベクターである。一部の態様では、FGFR1ECDポリペプチドをコードするポリヌクレオチド例えば、SEQIDNO:1~6のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが、リンカー部位で発現ベクター中に挿入され、融合パートナーポリペプチド例えば、ヒトIgG1のFcポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドが、FGFR1ECDの後ろの部位に挿入され、それにより、核酸分子が転写、翻訳されるときに、FGFR1ECDおよびFc成分がインフレームになる。J.FGFR1融合タンパク質の産生および精製可溶性FGFR1融合タンパク質を産生する細胞株および方法は、米国特許第7,678,890号に記載されている。本発明のFGFR1融合タンパク質は、宿主細胞中のベクターから発現できる。一部の態様では、CHO-SまたはCHO-S由来細胞中でのポリペプチドの発現用に最適化されたベクターが選択される。代表的なこのようなベクターは、例えば、RunningDeeretal.、Biotechnol.Prog.20:880-8892004、に記載されている。一部の態様では、ベクターは、ヒトを含む動物中での本発明のポリペプチドのインビボ発現用に選択される。一部の態様では、ポリペプチドの発現は、組織特異的方式で機能するプロモーターの制御下にある。適切な本発明のFGFR1融合タンパク質発現用の宿主細胞には、例えば、細菌性細胞等の原核細胞;または真菌細胞、植物細胞、昆虫細胞、および哺乳動物細胞等の真核細胞、が含まれる。ポリペプチドの発現に使用可能な代表的真核細胞には、限定されないが、Cos7細胞を含むCos細胞;293-6Eおよび293-T細胞を含む293細胞;CHO-SおよびDG44細胞を含むCHO細胞;ならびにNS0細胞、が含まれる。核酸ベクターの所望の宿主細胞への導入は、いずれかの当技術分野で既知の方法により実現できる。これらの方法には、限定されないが、リン酸カルシウム形質移入、DEAE-デキストラン媒介形質移入、カチオン性脂質媒介形質移入、電気穿孔、形質導入、感染、等、が含まれる。特定の代表的方法は、例えば、Sambrooketal.、MolecularCloning、ALaboratoryManual、3rded.ColdSpringHarborLaboratoryPress2001、に記載されている。核酸は、当技術分野で既知の方法を使って、一時的にまたは長期的に所望の宿主細胞中へ形質移入できる一部の態様では、ポリペプチドは、当技術分野で既知の方法を使って、操作された、またはポリペプチドをコードする核酸分子を形質移入された動物中でインビボ産生可能である。本発明のFGFR1融合タンパク質は、当技術分野で既知の種々の方法で精製できる。このような方法には、限定されないが、アフィニティーマトリックス、イオン交換クロマトグラフィー、および/または疎水性相互作用クロマトグラフィー、の使用が含まれる。適切な親和性リガンドには、FGFR1ECDまたは融合パートナーのいずれかのリガンド、またはそれに対する抗体が含まれる。例えば、融合タンパク質の場合には、タンパク質A、タンパク質G、タンパク質A/G、または抗体アフィニティーカラムを使って、Fc融合パートナーに結合させ、本発明のポリペプチドを精製できる。本発明のポリペプチドに対する抗体は、また、本発明のポリペプチドの精製に使用できる。疎水性のインタラクティブクロマトグラフィー、例えば、ブチルまたはフェニルカラムは、特定のポリペプチドの精製に適する可能性がある。多くのポリペプチドの精製方法が当技術分野で知られている。FGFR1ECD用のDNAコード配列、ベクター、および宿主細胞の構築方法、ならびにFGFR1ECDの発現と精製方法は、また、例えば、国際出願第2007/014123号、ならびに、米国特許出願第12/535,479号および国際出願第PCT/US09/52704号両方共2009年8月4日に出願に記載されている。以下の実施例は、例示のために提供されているが、請求発明を限定するものではない。上述の一般的説明を考慮すれば、種々の他の態様を採用できることは理解されよう。実施例1:進行悪性腫瘍の患者におけるFGFR1-Fc融合タンパク質FP-1039の安全性および耐容性を評価するための用量設定試験FP-1039SEQIDNO:8は、高度にグリコシル化され、二量体化された、ヒトIgG1のFc領域に結合したヒトFGFR1の切断型細胞外ドメインから構成される可溶性融合タンパク質である。前臨床の調査では、FP-1039は、種々の異なる異種移植モデルで、有意な抗腫瘍活性;細胞傷害性または標的化抗がん薬剤と組み合わせた場合に、強化された抗腫瘍活性;ならびにFGF-およびVEGF-媒介血管新生の抑制を示した。FP-1039を用いた第I相臨床試験を、0.5mg/kg体重~16mg/kg体重の投薬コホートで行った。選択規準には、組織学的もしくは細胞学的に転移性または局所的に進行した切除不能固形腫瘍で、標準的治療法、または緩和療法が存在しないか、またはもはや有効ではない対象;EasternCooperativeOncologyGroupECOGパフォーマンスステータスグレード0~2Okenetal.、Am.J.Clin.Oncol.5:649-6551982を参照。本文献は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる;および前の抗がん治療薬の失格者を含めた。FP-1039を、対象に、週1回、30分間の静脈内注入を4回投与し、続けて、2週間の観察期間をおいた。1mg/kgを投与した3人の対象の2種の用量規制毒性DLTの観察1人は腸穿孔と敗血症を発症、およびもう1人はグレード3好中球減少症を発症に基づいて、0.5mg/kgおよび0.75mg/kgの用量について調査した。6人の対象に0.5mg/kgを投与し、6人の対象に0.75mg/kgを投与した。下表3に示すように、有害作用には、0.5mg/kgで観察された1つの有害作用グレード1紅斑、および0.75mg/kgで観察された1つの有害作用グレード2蕁麻疹を含めた。他の有害事象が観察されたが、有害作用による対象の治療の中止の原因とはならなかった。プロトコルで規定のDLTは、1mg/kgと0.75mg/kgの用量の患者で観察されたが、漸増投与を1mg/kgを越えて続け、対象のコホートを、2.0mg/kg、4.0mg/kg、8.0mg/kg、および16.0mg/kgのFP-1039用量レベルで試験した。全体で、33人の対象が現在まで投与を受けている上述の対象を含む。臨床試験に登録された対象の腫瘍タイプを表2に示す。表2治療対象のコホートと割り付けa組み合わせ脂肪肉腫、脚の肉腫、平滑筋肉腫、軟骨肉腫、および混合ミュラー管肉腫b組み合わせ肝細胞癌および胆管肉腫c組み合わせ結腸の腺癌および直腸細胞腫および小腸腺癌d組み合わせ唾液腺癌および腺様嚢胞癌安全性各コホートに対し、FP-1039を週1回、30分間を、静脈内に4回注入投与し、続けて、2週間の観察期間をおいた。投薬レベルの安全性を、各来院時に有害事象を査定することにより評価した。有害事象を有害事象共通用語基準v3.0CTCAEによりグレード付けした。DLTをCTCAEグレード3以上のいずれかのFP-1039関連有害事象として定義した。最初の治療と観察期間の完了後、4回注入後に疾患進行またはDLTの証拠のない対象を追加のFP-1039毎週注入の適格者とした。対象コホートおよび割り付けまたは各コホートの最大応答を表3に示す。表3治療対象のコホートおよび傾向AE有害事象PD進行性疾患SAE重篤有害事象SD安定疾患aカラムは、最大応答、または対象がAEにより治療を中止した場合を示すb腸壁に腫瘍を有する患者の腸穿孔および敗血症cグレード1紅斑dアレルギー病歴のある患者のグレード2蕁麻疹一般的に、FP-1039は、薬剤関連体重減少、高血圧症、または軟部組織石灰化が認められず、16mg/kgまでの用量で耐容性良好であった。2mg/kg~16mg/kgを投与された15人の対象で、DLTは認められなかった。薬物動態学FP1-1039投薬コホート0.5mg/kg、0.75mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg、および8mg/kgの薬物動態学を複数の時点で分析した。最初の注入後の種々の時点、8、15、および22日目の投薬直後、および22日目の投薬後の種々の時点で血漿試料を採取した。試料捕集に関しては、一般的に、全血をK2EDTAチューブに集め、血漿に加工し、いくつかの0.5mlの容積に分注して、70°C以下で貯蔵した。その後、集めた試料をドライアイスと共にPrevalereLifeSciencesRome、NYに輸送した。別の一定分量を、下記で考察する各パラメータ薬物動態学、薬力学、抗薬剤抗体、および中和抗体の分析用に調製した。Prevalereで受領された試料は、分析まで、70°C以下で保持された。対象由来の血漿中FP-1039濃度をK2EDTA血漿中の遊離の活性FP-1039を測定する定量酵素イムノアッセイ法を使って測定した。簡単に説明すると、試料および対照を、過剰ヘパリンを含むアッセイ希釈剤で希釈し、組換え型ヒトFGF-2で予めコートされ、予めブロッキングされたプレート上に置いた。1時間のインキュベーション後、プレートを洗浄し、標準的比色ELISA検出を使って結合FP-1039を検出するための抗ヒトIgG-Fc西洋ワサビペルオキシダーゼHRP抗体を加えた。PrevalereLifeSciencesでの臨床試料の試験に先立ち、生化学分析方法検証ガイドラインおよび優良試験所基準GLPに従って、方法を検証した。血漿中濃度-時間曲線を生成した。WinNonlinプロフェッショナルバージョン5.2.1PharsightCorporation、MountainView、CA.またはPKSolutions2.0商標ソフトウェアバージョン2.0.6:Windows、Excel2002エディション用;SummitResearchServices、Montrose、CO、を使ってノンコンパートメント解析を行った。時間ゼロから最後の測定可能時点までの曲線下面積AUC0-tを、台形法を使って推定した。最後の3つ以上の時点の直鎖回帰を使って、消失速度定数λを推定し、これを使って終末相半減期t1/2およびゼロから無限大までのAUCAUC0-∞を、下記の式に従い推定した:t1/2=ln2/λAUC0-∞=AUC0-tCt/λ式中、Ctは、最後の測定可能濃度である。血漿クリアランスCLは、下記の式から求められる:CL=用量/AUC0-∞最大濃度Cmaxおよび最大濃度の注入開始からの時間Tmaxは、データから直接求めた。図1に示すように、標準偏差データと共に各用量コホートに対する平均血漿中濃度を時間に対しプロットした。FP-1039の薬物動態学的プロファイルは、初期分布相および第2の終末/消失相を有する大型タンパク質の特色をよく示している。図1から解るように、血漿コンパートメント中で、薬剤露出の直線的用量依存増加が認められた。8mg/kg体重の用量で、個別対象の終末相半減期t1/2は、22日目の4回目の投与後、113~120時間の範囲で、平均117時間4.9日であった。薬物動態学的パラメータのCmax、Cmin、およびAUCは、用量に比例して増加した。図1に示すように、FP-1039の血漿中濃度は、投薬の1週間後でも、10μg/ml超残存する。さらに、1日目および22日目の投与第1と、第4の投与の間のCmax、Cmin、およびAUCデータを比較すると、血漿中にFP-1039の蓄積が認められた。要約すれば、FP-1039の薬物動態学的プロファイルは、週2回、毎週、またはより少ない頻度の投薬を支持する。薬力学種々の用量のFP-1039でのFGF-2のターゲット結合を、複数の時点で測定した。投与前1日目、最初の投与の24時間後2日目、および36日目4回目/最後の投与後14日目に血漿試料を採取した。血漿中遊離FGF-2レベルを、改良した市販イムノアッセイキットMesoScaleDiscovery、MSDを使って測定した。このアッセイは、FGF-2検出用の対形成抗体に基づく電気化学発光ECL技術を利用する。検出系は、ECL標識としてルテニウム金属キレートSULFO-TAG抗体を採用している。血漿または血清試料中の天然FGF-2の相対質量値が、キットに用意された組換えタンパク質標準を使って測定される。簡単に説明すると、試料と対照をアッセイ希釈剤で希釈し、FGF-2に対する抗体で予めコーティングし、予めブロッキングされたプレートにおいた。2時間のインキュベーション後、プレートを洗浄し、検出抗体Sulfo-Tag抗ヒト増殖因子検出抗体混合物を加えた。2時間のインキュベーション後、プレートを洗浄し、MSDSI2400リーダーMesoScaleDiscovery、SectorImage2400、モデル1250で読み取り、データを解析した。FGF-2レベル:FP-1039治療に先立ち、臨床対象は、正常なドナーに比べ高い平均FGF-2血漿中濃度であった。図2~3に示すように、FP-1039による治療は、遊離血漿FGF-2の減少を生じ、FP-1039が血液中に存在するFGF-2を捕捉することを示唆する。図2は、FP-1039投薬後48時間以内に、血漿FGF-2レベルの顕著な減少が認められることを示している。図2~3に示す全ての投薬レベルの中で、がん患者の血漿中遊離FGF-2レベルが、投与前レベルに比べて減少した76の全平均減少。このデータは、FP-1039が、血漿中で高度のターゲット結合を示すことを実証している。さらに、ターゲット結合は、毎週投薬の投薬計画中、維持される。データは、さらに、ターゲット結合は、2週後にも維持でき、より少ない頻度の投薬を支持していることを示唆している。免疫応答患者が、FP-1039に対する免疫応答を生じたかどうかを評価するために、最初の投与後の1日目、15日目、36日目、および3ヶ月毎に、試料を採取した。対象血漿試料中のFP-1039に対する抗薬剤抗体を、ルテニウム金属キレートSulfo-TagをECL標識として採用したMesoScaleDiscoveryMSD技術を利用して、電気化学発光のイムノアッセイECLAにより分析した。抗薬剤抗体の予備分析は、15日目に、約33の対象が、一過性の、低力価抗体を有していたことを示した。ADAのPK、ターゲット結合、または安全性の観察に対する関連性は認められなかった。非公式配列表本明細書記載の実施例および態様は、例示的目的のみのためであり、これらを考慮すると、当業者には、種々の改変または変更が考えられ、これらは本出願の趣旨および添付の請求項の範囲に含まれるであろうことは理解されよう。本明細書で引用された全ての出版物、特許、および特許出願は、これによる参照によってその全体が、あらゆる目的のために組み込まれる。"