"式I:[式中:WはCH2またはOであり;Qはであり;R1は:iC3-6アルキルであるか;iiハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-3フルオロアルキル、C1-3クロロアルキルおよび/またはC1-2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているC3-7シクロアルキルであるか;iiiハロ、-CN、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3フルオロアルキル、C1-3クロロアルキルおよび/またはC1-2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているフェニルであるか;またはivハロ、-CN、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3フルオロアルキル、C1-3クロロアルキルおよび/またはC1-2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているピリジニルであり;R2はハロ、-CN、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3フルオロアルキル、C1-3クロロアルキルおよび/またはC1-2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているC1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-7シクロアルキルまたはフェニルであり;nは0、1または2であり;R3は、各々独立して、C1-3アルキル、F、Cl、C1-3フルオロアルキル、C1-3クロロアルキル、-CN、C1-3アルコキシおよび/またはC1-3フルオロアルコキシであり;R4はHまたは-CH3であり;Gは:i-NRaRaであるか;ii-NHCRdRd1-3COORa、-NHCRdRd1-4OH、-NHReまたはNReReであるか;iii-NHCRdRd1-3CRbRcCOORaであるか、ここでRbおよびRcはそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6スピロシクロアルキル環を形成し;iv-NRa[CRaRa0-3C3-6シクロアルキル]であるか、ここで該C3-6シクロアルキルは-CRdRd1-3COORaおよび/または-CRdRd1-4OHより独立して選択される0ないし2個の置換基で置換されており;v少なくとも1つの窒素ヘテロ原子を有する5ないし6員のヘテロサイクリルであるか、ここで該ヘテロサイクリルは-CRdRd0-3COORaおよび/または-CRdRd0-4OHから独立して選択される0ないし2個の置換基で置換されており;あるいはvi-NRaCOORaであり;Raは、各々独立して、H、C1-4アルキルおよび/またはC1-3ヒドロキシアルキルであり;Rdは、各々独立して、H、-OH、Fおよび/または-CH3であり;およびReは、各々独立して、-CRaRa1-3COORaである]で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。式III:[式中:R2は-CF3であり;およびGは:i-NRaRaであるか;ii-NHCRdRd1-3COORa、-NHReまたは-NReReであるか;iii-NHCH21-3CRbRcCOORaであり、ここでRbおよびRcはそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6スピロシクロアルキル環を形成するか;iv-NRa[CRaRa0-2C4-6シクロアルキル]であり、ここで該C4-6シクロアルキルは-CRdRd1-3COORaおよび/または-CRdRd1-4OHより選択される0ないし2個の置換基で置換されているか;v-CRdRd0-3COORaおよび/または-CRdRd0-4OHより独立して選択される0ないし2個の置換基で置換されているピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであるか;あるいはvi-NRaCOORaであり;各Raは、独立して、Hおよび/またはC1-4アルキルであり;および各Reは、独立して、-CH21-3COORaである]で示される請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。式IIIa:[式中:Gは:i-NRaRaであるか;ii-NHCRdRd1-3COORa、-NHReまたは-NReReであるか;iii-NHCH21-3CRbRcCOORaであり、ここでRbおよびRcはそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6スピロシクロアルキル環を形成し;iv-NRaC4-6シクロアルキルであり、ここで該C4-6シクロアルキルは-CH21-3COORaより選択される0ないし1個の置換基で置換されているか;v-CH20-3COORaより選択される0ないし1個の置換基で置換されているピペリジニルであるか;またはvi-NRaCOORaであり;Rdは、各々独立して、Hおよび/または-CH3である]で示される請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。式IVc:[式中:Gは-NH2または-NHCH21-2COOHである]で示される請求項3記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。式Vd:[式中:Gはi-NHRaまたは-NCH32であるか;ii-NHCH21-3COORa、-NHCH2CHCH3COORa、-NHCH2CCH32COORa、-NHCHCH3CH21-2COORaまたは-NCH2CH2CH2COOH2であるか;iii-NHCH2CRbRcCOORaであり、ここでRbおよびRcはそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6スピロシクロアルキル環を形成するか;iv-NHC4-6シクロアルキルであり、ここで該C4-6シクロアルキルはCOORaより選択される0または1個の置換基で置換されているか;v-CH2COORaより選択される0ないし1個の置換基で置換されているピペリジニルであるか;またはvi-NHCOOC1-4アルキルである]で示される請求項3記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。ラセミ3R,4S-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA1;ラセミ-2-アミノ-5-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールTFA塩2;ラセミ-2-アミノ-6-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールTFA塩3;ラセミ3R,4R-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA4;ラセミ3-3R,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノプロパン酸TFA塩5;ラセミ3R,4S-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルカルバメート6および7;3S,4R-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩8;3R,4S-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩9;ラセミ3R,4S-3-イソプロピルアミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オール10;ラセミシス-3-シクロヘキシルアミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩11;ラセミ3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノブタン酸TFA塩12;ラセミ-エチル3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボキシレートTFA塩13;ラセミ-エチル4-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボキシレートTFA塩14;ラセミ-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩15;ラセミ-4-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩16;ラセミ-3R,4S-3-ジメチルアミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オール17;ラセミ-3R,4S-3-シクロブチルアミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩18;ラセミ-3R,4S-3-シクロペンチルアミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩19;ラセミ-エチル3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ-2-メチルプロパノエートTFA塩20;ラセミ-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロペンタンカルボン酸TFA塩21;ラセミ-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ-2-メチルプロパン酸TFA塩22;ラセミ-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ-2,2-ジメチルプロパン酸TFA塩23;1S,3R-3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロブタンカルボン酸TFA塩24;1R,3S-3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロブタンカルボン酸TFA塩25;3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノブタン酸TFA塩26;3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノブタン酸TFA塩27;3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノブタン酸TFA塩28;3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノブタン酸TFA塩29;1-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノメチルシクロプロパンカルボン酸TFA塩30;1-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノメチルシクロプロパンカルボン酸TFA塩31;1S,3S-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロブタンカルボン酸TFA塩32;1S,3s-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロブタンカルボン酸TFA塩33;3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ-2,2-ジメチルプロパン酸TFA塩34;3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ-2,2-ジメチルプロパン酸TFA塩35;1-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノメチルシクロペンタンカルボン酸TFA塩36;1-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸TFA塩37;1-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノメチルシクロペンタンカルボン酸TFA塩38;1-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸TFA塩39;1-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノメチルシクロブタンカルボン酸TFA塩40;1-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノメチルシクロブタンカルボン酸TFA塩41;4,4′-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イラザンジイルジブタン酸TFA塩42;4-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノペンタン酸TFA塩43;4-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノペンタン酸TFA塩44;3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ-2-メチルプロパン酸TFA塩45;3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ-2-メチルプロパン酸TFA塩46;ラセミ3R,4S-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-3-ピペリジン-1-イルクロマン-4-オールTFA塩47;ラセミ-2-1-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸TFA塩48;2-1-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸TFA塩49;2-1-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸50;2-1-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸TFA塩51;2-1-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸TFA塩52;3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノプロパン酸TFA塩53;3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノプロパン酸TFA塩54;ラセミ-3-1-ヒドロキシ-5-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノプロパン酸TFA塩55;ラセミ-3-1-ヒドロキシ-6-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルアミノプロパン酸TFA塩56;1S,3S-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩57;1R,3S-3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩58;1R,3R-3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩59;1R,3R-3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸60;1S,4S-4-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩61;1R,4R-4-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩62;1R,3S-3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩63;1S,3R-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩64;1R,3R-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩65;1R,3S-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩66;2-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ酢酸TFA塩67;2-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ酢酸TFA塩68;4-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノブタン酸TFA塩69;4-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノブタン酸TFA塩70;ラセミ-2-1-ヒドロキシ-6-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルアミノ酢酸TFA塩71;およびラセミ-4-1-ヒドロキシ-6-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルアミノブタン酸TFA塩72から選択される、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。自己免疫疾患または慢性炎症疾患の治療用医薬の製造における、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。自己免疫疾患または慢性炎症疾患の治療での療法にて用いるための、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。S1P1アゴニストとして有用であり、その上でS1P3と比べて選択性を有する化合物に対する要求が今なおある。本願発明者らはS1P1アゴニストとしての活性を有する強力な化合物を見いだした。さらには、S1P1アゴニストとしての活性を有し、S1P3と比べて選択的である化合物を見いだした。その薬物能drugabilityに重要である、所望の安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する、治療薬として有用である、これらの化合物が提供される。本発明は、S1P1活性の修飾因子として有用である、その立体異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む、置換二環式化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、塩またはプロドラッグを製造する方法および中間体を提供する。本発明はまた、式Iの化合物あるいはその立体異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ;および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。本発明はまた、G蛋白結合受容体S1P1の活性と関連付けられる疾患または障害を治療する方法であって、哺乳類の患者に、式Iの化合物あるいはその立体異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、治療にて使用するための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。本発明はまた、自己免疫疾患または血管疾患などのS1P1受容体関連性病態の治療または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、医薬的に許容される塩またはプロドラッグの使用を提供する。式Iの化合物および該化合物を含有する組成物はS1P1アゴニストであり、S1P3活性と比べてS1P1活性に対して選択的である。式Iの化合物および該化合物を含有する組成物は、種々のS1P1受容体関連性病態を治療、予防または治癒し、その一方でS1P3活性による副作用を軽減または最小化するのに用いられてもよい。これらの化合物を含む医薬組成物は、自己免疫および血管疾患などの、種々の治療領域の疾患または障害を治療し、予防し、またはその進行を遅らせるのに有用である。第一の態様にて、本発明は式I:[式中:WはCH2またはOであり;Qはであり;R1は:iC3-6アルキルであるか;iiハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-3フルオロアルキル、C1-3クロロアルキルおよび/またはC1-2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているC3-7シクロアルキルであるか;iiiハロ、-CN、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3フルオロアルキル、C1-3クロロアルキルおよび/またはC1-2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているフェニルであるか;またはivハロ、-CN、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3フルオロアルキル、C1-3クロロアルキルおよび/またはC1-2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているピリジニルであり;R2はハロ、-CN、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3フルオロアルキル、C1-3クロロアルキルおよび/またはC1-2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているC1-6アルキル、C1-3フルオロアルキル、C3-7シクロアルキルまたはフェニルであり;nは0、1または2であり;R3は、各々独立して、C1-3アルキル、F、Cl、C1-3フルオロアルキル、C1-3クロロアルキル、-CN、C1-3アルコキシおよび/またはC1-3フルオロアルコキシであり;R4はHまたは-CH3であり;Gは:i-NRaRaであるか;ii-NHCRdRd1-3COORa、-NHCRdRd1-4OH、-NHReまたは-NReReであるか;iii-NHCRdRd1-3CRbRcCOORaであるか、ここでRbおよびRcはそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6スピロシクロアルキル環を形成し;iv-NRa[CRaRa0-3C3-6シクロアルキル]であるか、ここで該C3-6シクロアルキルは-CRdRd1-3COORaおよび/または-CRdRd1-4OHより独立して選択される0ないし2個の置換基で置換されており;v少なくとも1つの窒素ヘテロ原子を有する5ないし6員のヘテロサイクリルであるか、ここで該ヘテロサイクリルは-CRdRd0-3COORaおよび/または-CRdRd0-4OHから独立して選択される0ないし2個の置換基で置換されており;あるいはvi-NRaCOORaであり;Raは、各々独立して、H、C1-4アルキルおよび/またはC1-3ヒドロキシアルキルであり;Rdは、各々独立して、H、OH、Fおよび/またはCH3であり;およびReは、各々独立して、-CRaRa1-3COORaである]で示される化合物、あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。一の実施態様は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここでQがである、化合物等を提供する。この実施態様の化合物は、式Ia:[式中、R1、R2、R3、R4、W、nおよびGは、該発明の第一の態様にて定義されるとおりである]で示される構造を有する。R4がHであるこの実施態様の化合物は式IIa:で示される構造を有する。一の実施態様は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここでQがである、化合物等を提供する。この実施態様の化合物は、式Ib:[式中、R1、R2、R3、R4、W、nおよびGは、該発明の第一の態様にて定義されるとおりである]で示される構造を有する。R4がHである、この実施態様の化合物は、式IIb:で示される構造を有する。一の実施態様は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここでQがである、化合物等を提供する。この実施態様の化合物は、式Ic:[式中、R1、R2、R3、R4、W、nおよびGは該発明の第一の態様にて定義されるとおりである]で示される構造を有する。R4がHである、この実施態様の化合物は、式IIc:で示される構造を有する。一の実施態様は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここでR1がC3-6アルキルであり、Q、R2、R3、R4、W、nおよびGが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Qがである化合物がこの実施態様に包含される。R2がCF3であり、nが0または1である化合物もこの実施態様に包含される。一の実施態様は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここでR1がハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-3フルオロアルキル、C1-3クロロアルキルおよび/またはC1-2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているC3-7シクロアルキルであり;Q、R2、R3、R4、W、nおよびGが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物を提供する。例えば、Qがである化合物はこの実施態様に包含される。R2が-CF3であり、nが0または1である、化合物もこの実施態様に包含される。一の実施態様は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここでR1がハロ、-CN、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3フルオロアルキル、C1-3クロロアルキルおよび/またはC1-2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているフェニルであり;およびQ、R2、R3、R4、W、nおよびGが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Qがである化合物はこの実施態様に包含される。R2がCF3であり、nが0または1である化合物もこの実施態様に包含される。一の実施態様は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここでR1はハロ、-CN、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3フルオロアルキル、C1-3クロロアルキルおよび/またはC1-2フルオロアルコキシより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されているピリジニルであり;Q、R2、R3、R4、W、nおよびGは該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Qがである、化合物はこの実施態様に包含される。R2がCF3であり、nが0または1である、化合物もこの実施態様に包含される。一の実施態様は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、R1がフェニルであり、nが0であり、R4がHであり、およびQ、R2、R3、R4、WおよびGが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物を提供する。この実施態様の化合物は、式III:で示される構造を有する。式IIIa、IIIbおよびIIIc:で示される構造を有する化合物がこの実施態様に包含される。R2が-CF3である、式III、IIIa、IIIbおよびIIIcの化合物もこの実施態様に包含される。一の実施態様は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、WがCH2である化合物等を提供する。この実施態様の化合物は、式IV:[式中、R1、R2、R3、R4、Q、nおよびGは該発明の第一の態様にて定義されるとおりである]で示される構造を有する。式IVaおよびIVb:で示される構造を有する化合物がこの実施態様に包含される。R4がHである化合物がこの実施態様に包含される。この実施態様の他の化合物は、式IVc:で示される構造の化合物を包含する。一の実施態様は、WがOである、式Iの化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。この実施態様の化合物は、式V:[式中、R1、R2、R3、R4、Q、nおよびGは該発明の第一の態様にて定義されるとおりである]で示される構造を有する。式VaおよびVb:で示される構造を有する化合物はこの実施態様に包含される。R4がHである化合物もこの実施態様に包含される。この実施態様の他の化合物は、式Vc:で示される構造を有する化合物および式Vd:で示される構造を有する化合物を包含する。一の実施態様は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、GがNRaRaであり;およびQ、R1、R2、R3、R4、Ra、Wおよびnが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Qがであり、R1がフェニルである、化合物はこの実施態様に包含される。R2が-CF3であり、nが0または1である、化合物もこの実施態様に包含される。一の実施態様は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、Gが-NHCRdRd1-3COORa、-NHCRdRd1-4OH、-NHReまたはNReReであり;およびQ、R1、R2、R3、R4、Ra、Rd、Re、Wおよびnが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Qがであり、R1がフェニルである化合物はこの実施態様に包含される。R2が-CF3であり、nが0または1である化合物もこの実施態様に包含される。一の実施態様は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、Gが-NHCRdRd1-3CRbRcCOORaであり、ここでRbおよびRcがそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6スピロシクロアルキル環を形成し;およびQ、R1、R2、R3、R4、Ra、Rd、Re、Wおよびnが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Qがであり、R1がフェニルである、化合物がこの実施態様に包含される。R2が-CF3であり、nが0または1である、化合物もこの実施態様に包含される。一の実施態様は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、Gが-NRa[CRaRa0-3C3-6シクロアルキル]であり、ここで該C3-6シクロアルキルが-CRdRd1-3COORaおよび/または-CRdRd1-4OHより独立して選択される0ないし2個の置換基で置換されており;およびQ、R1、R2、R3、R4、Ra、Rd、Re、Wおよびnが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Qがであり、R1がフェニルである、化合物がこの実施態様に包含される。R2が-CF3であり、nが0または1である、化合物もこの実施態様に包含される。一の実施態様は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、Gが少なくとも1つの窒素ヘテロ原子を有する5ないし6員のヘテロサイクリルであり、ここで該ヘテロサイクリルが-CRdRd0-3COORaおよび/または-CRdRd0-4OHから独立して選択される0ないし2個の置換基で置換されており;Q、R1、R2、R3、R4、Ra、Rd、Wおよびnが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Qがであり、R1がフェニルである、化合物がこの実施態様に包含される。R2が-CF3であり、nが0または1である、化合物もこの実施態様に包含される。一の実施態様は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここでGが-NRaCOORaであり;Q、R1、R2、R3、R4、Ra、Rd、Wおよびnが該発明の第一の態様にて定義されるとおりである、化合物等を提供する。例えば、Qがであり、R1がフェニルである、化合物がの実施態様に包含される。R2が-CF3であり、nが0または1である、化合物もこの実施態様に包含される。一の実施態様は、式III:[式中:WはCH2またはOであり;Qはであり;R2は-CF3であり;およびGは:i-NRaRaであるか;ii-NHCRdRd1-3COORa、-NHReまたはNReReであるか;iii-NHCH21-3CRbRcCOORaであり、ここでRbおよびRcはそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6スピロシクロアルキル環を形成するか;iv-NRa[CRaRa0-2C4-6シクロアルキル]であり、ここで該C4-6シクロアルキルは-CRdRd1-3COORaおよび/または-CRdRd1-4OHより選択される0ないし2個の置換基で置換されているか;vピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであって、その各々は、-CRdRd0-3COORaおよび/または-CRdRd0-4OHより独立して選択される0ないし2個の置換基で置換されているか;あるいはvi-NRaCOORaであり;各Raは、独立して、Hおよび/またはC1-4アルキルであり;各Rdは、独立して、H、OH、Fおよび/またはCH3であり;各Reは、独立して、-CH21-3COORaである]で示される化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。一の実施態様は、式IIIa:[式中:WはCH2またはOであり;R2はCF3であり;Gは:i-NRaRaであるか;ii-NHCRdRd1-3COORa、-NHReまたは-NReReであるか;iii-NHCH21-3CRbRcCOORaであり、ここでRbおよびRcはそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6スピロシクロアルキル環を形成し;iv-NRaC4-6シクロアルキルであり、ここで該C4-6シクロアルキルは-CH21-3COORaより選択される0ないし1個の置換基で置換されているか;v-CH20-3COORaより選択される0ないし1個の置換基で置換されるピペリジニルであるか;またはvi-NRaCOORaであり;Raは、各々独立して、Hおよび/またはC1-4アルキルであり;Rdは、各々独立して、Hおよび/または-CH3であり;およびReは、各々独立して、-CH21-3COORaである]で示される化合物またはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。一の実施態様は、式IVc:[式中:Gは-NH2または-NHCH21-2COOHである]で示される化合物またはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。一の実施態様は、式Vd:[式中:Gはi-NHRaまたは-NCH32であるか;ii-NHCH21-3COORa、-NHCH2CHCH3COORa、-NHCH2CCH32COORa、-NHCHCH3CH21-2COORaまたは-NCH2CH2CH2COOH2であるか;iii-NHCH2CRbRcCOORaであり、ここでRbおよびRcはそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-6スピロシクロアルキル環を形成するか;iv-NHC4-6シクロアルキルであり、ここで該C4-6シクロアルキルはCOORaより選択される0または1個の置換基で置換されているか;vCH2COORaより選択される0ないし1個の置換基で置換されているピペリジニルであるか;またはvi-NHCOOC1-4アルキルであり;およびRaがHまたはC1-4アルキルである]で示される化合物またはその立体異性体、塩またはプロドラッグを提供する。一の実施態様は、式Iの化合物またはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここで該化合物が:ラセミ-2-アミノ-5-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールTFA塩2;およびラセミ-3-1-ヒドロキシ-5-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノプロパン酸TFA塩55より選択される、化合物等を提供する。一の実施態様は、式Iの化合物またはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここで化合物が:ラセミ-2-アミノ-6-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールTFA塩3;ラセミ-3-1-ヒドロキシ-6-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルアミノプロパン酸TFA塩56;ラセミ-2-1-ヒドロキシ-6-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルアミノ酢酸TFA塩71;およびラセミ-4-1-ヒドロキシ-6-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルアミノブタン酸TFA塩72より選択される、化合物等を提供する。一の実施態様は、式Iの化合物あるいはその立体異性体、塩またはプロドラッグであって、ここで該化合物が:ラセミ3R,4S-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA1;ラセミ3R,4R-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA4;ラセミ3-3R,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノプロパン酸TFA塩5;ラセミ3R,4S-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルカルバメート6および7;3S,4R-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩8;3R,4S-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩9;ラセミ3R,4S-3-イソプロピルアミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オール10;ラセミシス-3-シクロヘキシルアミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩11;ラセミ3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノブタン酸TFA塩12;ラセミ-エチル3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボキシレートTFA塩13;ラセミ-エチル4-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボキシレートTFA塩14;ラセミ-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩15;ラセミ-4-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩16;ラセミ-3R,4S-3-ジメチルアミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オール17;ラセミ-3R,4S-3-シクロブチルアミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩18;ラセミ-3R,4S-3-シクロペンチルアミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩19;ラセミ-エチル3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ-2-メチルプロパノエートTFA塩20;ラセミ-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロペンタンカルボン酸TFA塩21;ラセミ-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ-2-メチルプロパン酸TFA塩22;ラセミ-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ-2,2-ジメチルプロパン酸TFA塩23;1S,3R-3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロブタンカルボン酸TFA塩24;1R,3S-3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロブタンカルボン酸TFA塩25;3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノブタン酸TFA塩26;3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノブタン酸TFA塩27;3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノブタン酸TFA塩28;3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノブタン酸TFA塩29;1-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノメチルシクロプロパンカルボン酸TFA塩30;1-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノメチルシクロプロパンカルボン酸TFA塩31;1S,3S-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロブタンカルボン酸TFA塩32;1S,3S-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロブタンカルボン酸TFA塩33;3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ-2,2-ジメチルプロパン酸TFA塩34;3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ-2,2-ジメチルプロパン酸TFA塩35;1-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノメチルシクロペンタンカルボン酸TFA塩36;1-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸TFA塩37;1-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノメチルシクロペンタンカルボン酸TFA塩38;1-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸TFA塩39;1-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノメチルシクロブタンカルボン酸TFA塩40;1-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノメチルシクロブタンカルボン酸TFA塩41;4,4′-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イラザンジイルジブタン酸TFA塩42;4-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノペンタン酸TFA塩43;4-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノペンタン酸TFA塩44;3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ-2-メチルプロパン酸TFA塩45;3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ-2-メチルプロパン酸TFA塩46;ラセミ3R,4S-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-3-ピペリジン-1-イルクロマン-4-オールTFA塩47;ラセミ-2-1-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸TFA塩48;2--1-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸TFA塩49;2--1-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸50;2--1-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸TFA塩51;2--1-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルピペリジン-3-イル酢酸TFA塩52;3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノプロパン酸TFA塩53;3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノプロパン酸TFA塩54;1S,3S-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩57;1R,3S-3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩58;1R,3R-3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩59;1R,3R-3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸60;1S,4S-4-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩61;1R,4R-4-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩62;1R,3S-3-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩63;1S,3R-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩64;1R,3R-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩65;1R,3S-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩66;2-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ酢酸TFA塩67;2-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ酢酸TFA塩68;4-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノブタン酸TFA塩69;および4-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノブタン酸TFA塩70から選択される、化合物等を提供する。式Iの化合物は、以下に記載のS1P1受容体GTPγS結合アッセイで測定した場合に、5μM以下のGTPγSS1P1のEC50値を有する。好ましくは、式Iの化合物は01nM~5μMの範囲の、より好ましくは、01nM~1μMの範囲のGTPγSS1P1のEC50値を有する。他の好ましい式Iの化合物は、01nM~100nMの範囲のGTPγSS1P1のEC50値を有する。式Iの化合物は、GTPγSS1P3EC50値のGTPγSS1P1EC50値に対する選択的割合で測定した場合に、S1P3活性よりもS1P1活性について選択的である。S1P1受容体GTPγS結合アッセイおよびS1P3結合アッセイを以下に記載する。式Iの化合物は少なくとも35以上の、好ましくは少なくとも50以上の、より好ましくは100以上の選択割合GTPγSS1P3/S1P1を有する。例えば、式Iの適当な化合物は50~50,000の範囲にある選択的割合を有し得る。式Iの他の適当な化合物は100~50,000の範囲にある選択的割合を有し得る。一の実施態様にて、01nM~100nMの範囲のGTPγSS1P1EC50値および少なくとも50、より好ましくは少なくとも100の選択的割合GTPγSS1P3/S1P1を有する式Iの化合物が提供される。定義本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されるであろう。明瞭にするのに、別個の実施態様に関連して前後に記載される本発明の特定の特徴を合わせて一の実施態様を形成してもよいことが分かるであろう。反対に、簡潔にするために、単一の実施態様に関連して記載される本発明の種々の特徴をそのサブコンビネーションを形成するのに合わせてもよい。ここで同定される実施態様は例示を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。本願明細書にて特記されない限り、単数は複数をも包含して言及するものである。例えば、aおよびanは、一または一以上のいずれをもいう。特に断りがなければ、原子価が満たされていないヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると仮定される。ここに記載の定義は、出典明示により本願明細書の一部とされる、特許、特許出願および/または特許出願公開に記載の定義に優先する。本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、特定の場合で限定されない限り個々に、またはより大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。当該分野にて使用される慣習に従って、は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である、結合を表すのに、本願明細書の構造式にて使用される。ここで使用されるハロおよびハロゲンなる語は、F、Cl、BrおよびIをいう。ここで使用されるアルキルなる語は、例えば、1~12個の炭素原子、1~6個の炭素原子および1~4個の炭素原子を含有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、以下に限定されないが、メチルMe、エチルEt、プロピル例えば、n-プロピルおよびi-プロピル、ブチル例えば、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルおよびペンチル例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、2-エチルブチル、3-メチルペンチルおよび4-メチルペンチルを包含する。記号Cの後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより特異的に規定する。例えば、C1-6アルキルは、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。本明細書で用いるように、アルキレンは、一般式:-CH2n-で示される、nが1~10である、二価のアルキル基をいう。限定されるものではないが、例として、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンが挙げられる。例えば、C1-6アルキレンは、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキレン基を意味する。さらには、例えば、C0-4アルキレンは、結合手あるいは1~4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキレン基をいう。ここで使用されるハロアルキルなる語は、一または複数の水素原子がハロゲン原子で置換されており、その置換されている数が1個から、最初のアルキル基に存在しうる水素原子の総数までである、アルキル基をいう。ハロアルキル基の代表例として、以下に限定されないが、クロロメチル-CH2Cl、トリフルオロメチル-CF3および2,2,2-トリフルオロエチル-CH2CF3が挙げられる。数字がC記号の後に下付き文字である場合、その下付き文字は、より具体的には、個々のハロアルキル基が含有しうる炭素原子の数を規定している。例えば、C1-4ハロアルキルは1ないし4個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のハロアルキル基を意味する。ここで使用されるフルオロアルキルなる語は、一または複数のフッ素原子で置換されている分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。例えば、C1-4フルオロアルキルは一または複数のフッ素原子で置換されているC1、C2、C3およびC4アルキル基を含むことを意図とする。フルオロアルキル基の代表例として、以下に限定されないが、-CF3および-CH2CF3が挙げられる。ここで使用されるクロロアルキルなる語は、一または複数の塩素原子で置換されている分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。例えば、C1-4クロロアルキルは一または複数の塩素原子で置換されているC1、C2、C3およびC4アルキル基を含むことを意図とする。クロロアルキル基の代表例として、以下に限定されないが、-CCl3および-CH2CCl3が挙げられる。ヒドロキシアルキルなる語は、一または複数のヒドロキシル基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、ヒドロキシアルキルは-CH2OH、-CH2CH2OHおよび-C1-4ヒドロキシアルキルを包含する。シアノなる語は、-CN基をいう。シアノアルキルなる語は、一または複数のシアノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、シアノアルキルは、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CCH32CNおよびC1-4シアノアルキルを包含する。ここで使用されるシクロアルキルなる語は、飽和環の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより、非芳香族単環式または多環式の炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例は、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。数字がC記号の後に下付き文字である場合、その下付き文字は、より具体的には、個々のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数を規定している。例えば、C3-6シクロアルキルは3ないし6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。ここで使用されるアルコキシなる語は、酸素原子を介して親分子の部分に結合しているアルキル基、例えば、メトキシ基-OCH3をいう。例えば、C1-4アルコキシはC1、C2、C3およびC4アルコキシ基を包含することを意図とする。フルオロアルコキシおよび-Oフルオロアルキルは、酸素結合-O-を介して結合している上記したフルオロアルキル基をいう。例えば、C1-4フルオロアルコキシはC1、C2、C3およびC4フルオロアルコキシ基を包含することを意図とする。ここで使用されるアリールなる語は、芳香族環に結合した1個の水素を除去することで、芳香族環を含有する一の分子より誘導される一群の原子をいう。アリール基の代表例は、以下に限定されないが、フェニル、ナフチルおよびインダニルを包含する。ここで使用されるベンジルなる語は、1個の水素原子がフェニル基により置換されているメチル基をいう。ヘテロ原子なる語は酸素O、硫黄Sおよび窒素Nをいう。ヘテロシクロまたはヘテロサイクリルなる語は区別することなく使用され、少なくとも1個の環が少なくとも1個のヘテロ原子O、SまたはNを有し、該ヘテロ原子含有の環が、好ましくは、O、Sおよび/またはNより独立して選択される1ないし3個のヘテロ原子を有する、非芳香族の3ないし7員の単環式基および6ないし11員の二環式基をいう。ヘテロ原子を含有するかかる基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子および/または1ないし4個の窒素原子を含有し得る:ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は4以下であり、さらには該環は少なくとも1個の炭素原子を含有することを条件とする。窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、窒素原子は所望により四級化されてもいてもよい。二環式基を完成する縮合環は炭素原子だけを含有してもよく、飽和、部分飽和または不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は利用可能な窒素または炭素原子で結合してもよい。ヘテロシクロ環は置換されていなくても、原子価が許す限りで一または複数の置換基を含有してもよい。典型的な単環式ヘテロサイクリル基は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニルを包含する。典型的な二環式ヘテロシクロ基はキヌクリジニルを包含する。医薬的に許容されるなる語は、本願明細書にて、正当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症がなく、利益/危険の合理的な割合で均衡している、使用に適する、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形をいうのに使用される。本明細書で用いるように、医薬的に許容される塩は、親化合物がその酸または塩基の塩を製造することで修飾されている、開示の化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残渣の無機または有機酸の塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩基の塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸より形成される親化合物の通常の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩を包含する。本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物より通常の化学的方法を用いて合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、あるいはその2つの混合液中で反応させることで調製され得る;一般に、エーテルのような非水性媒体、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。適当な塩の一覧が、RemingtonsPharmaceuticalSciences、第17版、1418頁、MackPublishingCompany、Easton、PA1985に記載されており、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。式I化合物の塩は、例えば、式Iの化合物を、例えば、1当量の酸または塩基と、新たに形成される塩を、例えば、沈降させるか、または凍結乾燥を介して単離させる媒体中で反応させることで形成され得る。式Iの化合物が無機および/または有機酸で形成しうる代表的な塩は、以下に限定されないが、例えば、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、酸性クエン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩およびパーモ酸塩[すなわち、1,1’-メチレン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸]塩を包含する。かかる塩は当業者に公知の方法にしたがって形成され得る。式Iの化合物が無機および/または有機塩基で形成しうる代表的な塩基性塩は、以下に限定されないが、例えば、アンモニウム塩;例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩:例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、2-アミノ-2-ヒドロキシメチルプロパン-1,3-ジオールトリスアミンまたはトリス、ヒドラバミン例えば、N,N-ビスデヒドロアビエチルエチレンジアミン、N-メチル-D-グルカミン、N-メチル-D-グルカミドおよびt-ブチルアミンなどの有機塩基で形成される塩;例えば、アルギニンおよびリジンなどのアミノ酸で形成される塩;および例えば、低級アルキルハライド例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド、ジアルキルサルフェート例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェート、長鎖ハライド例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨーダイドおよびアラルキルハライド例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミドなどの試剤を用い、塩基性含窒素基を四級化することで形成される塩を包含する。かかる塩は、当業者に公知の方法に従って形成され得る。加えて、式Iの化合物は、その調製の後で、好ましくは単離かつ精製され、式Iの化合物を99重量以上の量で含有する実質的に純粋な組成物を得、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる実質的に純粋な式Iの化合物はまた、ここで本発明の一部を形成するものと考えられる。インビボにて変換され、生物活性な作用物質すなわち、式Iの化合物を提供しうるいずれの化合物も、本発明の範囲と精神内にあるプロドラッグである。ここで使用されるプロドラッグなる語は、アセテート、ピバレート、メチルカルボネート、ベンゾエート等を生成するのに、式Iの化合物の一または複数のヒドロキシルと、アルキル、アルコキシまたはアリール置換のアシル化剤とを、当業者に公知の操作を用いて反応させることで形成されるエステルおよびカルボネートを包含する。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知であり:aWermuthCGら、ThePracticeofMedicinalChemistry、Chapter31、AcademicPress1996;bBundgaardH編、DesignofProdrugsElsevier1985;cBundgaardH、Chapter5、DesignandApplicationofProdrugsATextbookofDrugDesignandDevelopment、pp113191Krosgaard-Larsen、Pら編、HarwoodAcademicPublishers1991;およびdTestaBら、HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism、Wiley-VCH2003に記載されている。加えて、式Iの化合物は、その調製の後で、好ましくは単離かつ精製され、式Iの化合物を99重量以上の量で含有する実質的に純粋な組成物を得、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる実質的に純粋な式Iの化合物はまた、ここで本発明の一部を形成するものと考えられる。安定な化合物および安定な構造は、反応混合物から有用な純度まで単離し、効果的な治療剤に処方しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化することを意図とする。治療上の有効量は、S1P1に対するアゴニストとして効果的な、あるいは血管疾患または自己免疫疾患を治療または予防するのに効果的な量の本発明の化合物を単独で、または当該量の特許請求の化合物を組み合わせて、あるいは当該量の本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせて含むことを意図とする。本明細書で用いるように、治療するまたは治療は、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、a特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること;b病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと;および/またはc病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。本発明の化合物は、一または複数の付加的な不斉炭素原子を含有し、したがって2またはそれ以上の立体異性体の形態にて存在してもよい。本発明は可能性のある個々の立体異性体、その個々の互変異性体の形態、その一緒になった混合物のすべてを包含する。ジアステレオマーの分離は、従来の技法、例えば、本発明の化合物あるいはその適当な塩または誘導体の立体異性体の混合物を分別結晶、クロマトグラフィーまたはHPLCに付すことにより達成されてもよい。該化合物の個々のエナンチオマーはまた、対応する光学的に純粋な中間体から、あるいは適当なキラルサポートを用いて対応するラセミ体をHPLCによるなどの分割により、または対応するラセミ体を、必要に応じて、光学活性な適当な酸または塩基と反応させることで形成されるジアステレオマーの塩を分別結晶に付すことで調製されてもよい。本発明の化合物の立体異性体はすべて、混合物であるか、あるいは純粋なまたは実質的に純粋な形態であると考えられる。本発明の化合物は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含することを意図とする。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる、それらの原子を包含する。一般例であって、限定するものではなく、水素の同位体は重水素およびトリチウムを包含する。炭素の同位体は13Cおよび14Cを包含する。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用的技術により、さもなければ使用される標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された適当な試薬を用い、ここに記載の方法と類似する方法により調製され得る。式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を、一または複数の非毒性の医薬的に許容される担体および/または希釈剤および/または補助剤包括的に、本願明細書にて担体物質というと、所望により他の活性成分と合わせて含む一連の医薬組成物もまた、本発明の範囲内に含まれる。式Iの化合物は、適当な経路、好ましくはかかる経路に適する医薬組成物の形態にて、および意図する治療に効果的な用量にて投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、粘膜的に、あるいは非経口的に、例えば血管内的に、静脈内的に、腹腔内的に、皮下的に、筋肉内的に、胸骨内的に、および注入操作にて、従前の医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬担体はマンニトールまたは乳糖および微結晶セルロースの混合物を含有してもよい。該混合物は、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスポビドンなどの崩壊剤等の添加成分を含有してもよい。担体の混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよく、あるいは錠剤として圧縮されてもよい。本発明の医薬的に活性な化合物は、従来の製薬方法に従って加工処理され、ヒトおよび他の哺乳類を含む、患者に投与するための薬剤を生成することができる。経口投与の場合、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液剤の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で製造される。かかる投与単位の例が錠剤またはカプセルである。例えば、これらは約05~2000mg、好ましくは約05~500mg、より好ましくは約05~150mgの一定量の活性成分を含有してもよい。ヒトまたは他の哺乳類の適当な日用量は、患者の状態および他の因子に応じて大きく変化してもよいが、慣用的操作を用いてもう一度決定することもできる。投与される化合物の量、および本発明の化合物および/または組成物を用いて病態を治療する投与計画は、年齢、体重、性別、対象の病態、疾患の型、疾患の重篤度、投与経路および頻度、および使用される個々の化合物を含む、種々の因子に依存する。かくして、投与計画は大きく変化してもよいが、標準的方法を用いて慣用的に決定され得る。約001~1500mg/体重kg、好ましくは約05~約50mg/体重kg、最も好ましくは約01~20mg/体重kgの日用量が適切であるかもしれない。該日用量は一日に1ないし4回の投与にて投与され得る。治療を目的とした場合、本発明の活性化合物は、通常、示唆される投与経路に適する一または複数の補助剤と合わせられる。経口投与される場合、該化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよび/またはポリビニルピロリドンと混合して、次に都合よく投与されるように錠剤化またはカプセル化されてもよい。かかるカプセルまたは錠剤は放出制御製剤を包含し、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させて提供されてもよい。式Iの化合物を含むエマルジョンの油相は、公知方法にて、既知の成分より構成されてもよい。該相は乳化剤だけを含んでもよいが、それは少なくとも1つの乳化剤と、脂質または油の混合物、あるいは脂質と油の両方の混合物を含んでもよい。親水性乳化剤は安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に配合されるのが好ましい。油と脂質の両方を含むのも好ましい。安定化剤と共に、またはなしで乳化剤を一緒にして、いわゆる乳化ロウを作製し、そのロウを油および脂質と一緒にして、いわゆるクリーム製剤の油性分散相を形成する乳化軟膏基剤を作製する。本発明の製剤の使用に適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤は、ツィーン60、スパン80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルを単独で、またはロウと、もしくは当該分野にて周知の他の材料と合わせたものを包含する。活性な化合物の医薬用乳液製剤に使用されるような大抵の油への溶解度は極めて低いため、該製剤に適する油脂の選択は、所望の化粧特性を達成することに基づく。かくして、クリームは、チューブまたは他の容器からの漏れを回避するのに、適当な稠度を有する、ベトつかず、シミにならず、かつ洗浄可能な製品であることが好ましい。ジイソアジピン酸エステル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸ジイソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシルまたは分岐鎖エステルの混合物などの直鎖または分岐鎖の一または二塩基性アルキルエステルが使用されてもよい。これらは、要求される特性に応じて、単独でまたは組み合わせて使用されてもよい。あるいはまた、ホワイト軟パラフィンなどの高融点脂質または他の鉱油も使用され得る。非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤の使用に言及される一または複数の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適当な分散または湿潤剤および沈殿防止剤を用いることで、滅菌粉末または顆粒より調製され得る。該化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガントガムおよび/または種々の緩衝剤に溶かされてもよい。他の補助剤および投与方法は医薬分野にて十分かつ広く知られている。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロースまたは水を包含する適当な担体を、またはシクロデキストリンすなわち、CAPTISOL登録商標、可溶化共溶媒すなわち、プロピレングリコールまたは可溶化ミセルすなわち、ツィーン80を含む用いる組成物として注射により投与されてもよい。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中溶液であってもよい。とりわけ、許容される、使用可能なベヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌性固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的には、合成モノまたはジグリセリドを含む、刺激の少ない固定油が使用されてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製にて有用であることがわかる。医薬組成物は滅菌化などの慣用的な医薬的操作に供されてもよく、および/または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などの慣用的な補助剤を含有してもよい。錠剤およびピルは、付加的に、腸溶性コーティング剤を用いて調製され得る。かかる組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、フレーバー剤および香料などの補助剤を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を、および所望により医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルより選択される添加剤を含む。本発明の別の組成物は、ここに記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、補助剤またはベヒクルを含む。本発明の医薬組成物に使用されてもよい、医薬的に許容される担体、補助剤およびベヒクルは、以下に限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d-アルファ-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシナートなどの自己乳化薬物送達システムSEDDS、ツィーンまたは他に類似する高分子送達マトリックスなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清蛋白、リン酸塩などの緩衝剤、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素ジナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基剤物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。アルファ-、ベータ-およびガンマ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリンまたは2-および3-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、あるいは他の可溶化誘導体もまた、有利には、ここに記載の製剤における化合物の送達を強化するのに使用されてもよい。有用性ヒト免疫系は、感染、疾患または死をもたらしうる、微生物、ウイルスおよび寄生虫から人体を防御するのに進化してきた。複雑な調節機構は、免疫系の種々の細胞成分が異物または異種の有機体を標的とする一方で、個体に対して恒久的かつ有意な損傷を惹起しないことを確保する。現時点で、自己免疫病態における起因事象は十分に理解されていないが、免疫系は罹患個体の標的器官に対する炎症反応を対象とする。異なる自己免疫疾患は、典型的には、関節リウマチの場合は関節、橋本甲状腺炎の場合には甲状腺、多発性硬化症の場合には中枢神経系、I型糖尿病の場合には膵臓、および炎症性腸疾患の場合には腸などの、優勢的にまたは最初に影響を受けている標的器官または組織により特徴付けられる。かくして、免疫系または免疫系の特定の型の細胞B-リンパ球、T-リンパ球、T細胞に作用する治療剤が二以上の自己免疫疾患において有用性を有しうることが観察された。ここに記載の参考文献を含め、当該分野にて、S1P受容体が、自己免疫疾患を含む、多種多様な治療適用の優れた標的であることは十分に理解されている。個々の受容体は組織-および応答-特異的の両方であるため、S1P受容体は薬物の優れた標的となる。アゴニストまたはアンタゴニストを一の受容体について選択的に進行させることは、細胞応答をその受容体を含む組織に局在化し、望ましくない副作用を限定するため、S1P受容体の組織特異性は重要である。S1P受容体の応答特異性は、他の工程に影響を及ぼすことなく、特定の細胞応答を起動または抑制するアゴニストまたはアンタゴニストを進行させるため、その応答特異性も重要である。したがって、S1P受容体ファミリーのある構成員に作用する一方で、ファミリーの他の構成員に対する活性が小さいか、またはない化合物は、望ましく、副作用特性が改善されたすなわち、望ましくない副作用が軽減または除外された治療効果を提供すると期待される。本明細書で用いるように、S1P1に関するアゴニストなる語は、T細胞の運動性の減少、T細胞の輸送の減少またはT細胞のリンパ系組織からの脱出の減少などの薬理学的効果を発揮する作用物質をいうRosenら、TrendsinImmunology、28:1022007。そのS1P1のアゴニストとしての活性を理由として、本発明の化合物は自己免疫疾患または慢性炎症疾患を治療または予防するのに有用な免疫抑制剤である。本発明の化合物は、免疫抑制が、骨髄、臓器または移植片拒絶反応、自己免疫および慢性炎症疾患、例えば全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、I型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫筋炎、ヴェグナー肉芽腫、魚鱗癬、グレーブス眼病および喘息にてあるように望ましい場合にて、免疫系を抑制するのに有用である。より具体的には、本発明の化合物は、臓器または組織の移植、移植により惹起される対宿主移植片疾患、自己免疫症候群、例えば関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、感染後自己免疫疾患、例えばリウマチ熱および感染後糸球体腎炎、炎症および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚性好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に伴うブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、ボークト-コヤナギ-ハラダ症候群、サルコイドーシス、花粉症、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、ほこり喘息、慢性または常習性喘息、遅発性喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症により惹起される血管性損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に伴う腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチュア症候群、溶血性尿毒性症候群、糖尿病性腎障害、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、ポリ神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドーシ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、再生不良性貧血、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、類線維腫肺、突発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚T細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯セメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を妨げることによる、あるいは発毛を提供すること、および/または発毛および育毛を促すことによる、男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存することで生じる臓器の虚血-再灌流傷害、移植または虚血性疾患、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線照射により惹起される大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺-酸素または薬物により惹起される中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体傷、角膜のアルカリ熱傷、皮膚炎紅斑性多形、リニアIgA水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染により惹起される疾患、加齢、発癌、癌転移および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエン-C4放出により惹起される疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、一部肝臓切除、急性肝臓壊死、トキシン惹起性壊死、ウイルス性肝炎、発作または酸素欠乏症、B-ウイルス性肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅延型発症肝不全、慢性肝不全の急性憎悪acuteonchronicliverfailure、化学療法効果の増加、サイトメガロウイルス感染、HCMV感染、AIDS、癌、老人性痴呆、外傷、神経因性疼痛および慢性細菌感染からなる群より選択される疾患または障害を治療または予防するのに有用である。一の実施態様は、自己免疫および/または炎症疾患を治療する方法であって、その必要とする哺乳類に、少なくとも1つの式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。もう一つ別の実施態様は、自己免疫および/または炎症疾患の治療のための療法にて用いるための式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の態様において、自己免疫および/または炎症疾患の治療または予防用の医薬を製造するための、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。治療上の有効量がこれらの実施態様にて使用されてもよい。好ましくは、これらの実施態様にて、自己免疫および炎症疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患クローン病および潰瘍性大腸炎を含む、乾癬および移植臓器の拒絶反応より選択される。本発明の実施態様の方法は、式Iの化合物またはその医薬的に効果的な塩を医薬上有効な量にて投与することを含む。もう一つ別の態様において、その必要とする哺乳類に、少なくとも1つの式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、血管性疾患の治療法が提供される。もう一つ別の実施態様は、血管性疾患の治療のための療法にて用いるための式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の態様において、血管性疾患の治療用の医薬を製造するための、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。治療上の有効量がこれらの実施態様にて使用されてもよい。好ましくは、これらの実施態様にて、血管性疾患はアテローム性動脈硬化症および虚血再灌流傷害より選択される。S1P1関連病態の治療方法は式Iの化合物を、単独でまたは相互に、および/またはかかる病態の治療に有用な他の適当な治療剤と組み合わせて投与することから構成されてもよい。したがって、治療上の有効量はまた、S1P1受容体でのアゴニストとして作用するのに効果的である本発明の化合物を併用した量を含むことも意図される。該化合物の併用は相乗的な組み合わせであることが好ましい。併用して投与した時の化合物の作用が、単独で単一の作用物質として投与した時の化合物の相加作用よりも大きい場合に、例えば、Chouら、AdvEnzymeRegul、22:27551984に記載されるような相乗作用が生じる。一般に、相乗作用は化合物の最適以下の濃度で端的に示される。相乗作用は、個々の成分と比べた、その併用の細胞傷害性の低さ、効能の大きさ、または他の有益な作用を単位とすることができる。かかる他の治療剤の例として、副腎皮質ステロイドまたはグルココルチコイド、例えば、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびプレドニゾン;PDE4阻害剤、例えばロリプラム、シロミラスト、ロフルミラストおよびオグレミラスト;サイトカイン抑制性抗炎症薬CSAIDおよびp38キナーゼ阻害剤、米国特許第4200750号に開示されるような4-置換イミダゾ[1,2-A]キノキサリン;CD2、CD3、CD4、CD8、CD20RITUXAN登録商標など、CD25、CD30、CD40、CD69、CD80B7.2、CD90、CTLA、例えばアバタセプトオレンシア登録商標、ベラタセプトまたはCD154GP39またはCD40Lを含むそのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体または融合蛋白;ヒトサイトカインまたは成長因子、例えば、TNFに対する抗体、融合蛋白または可溶性受容体、例、インフリキシマブレミケード登録商標、エタネルセプトエンブレル、アダリムマブフミラ登録商標、LT、Il-1、例、アナキンラキネレット登録商標IL-1受容体アンタゴニスト、IL-2、IL-4、IL-5、Il-6、例、CNTO328キメラ抗IL-6抗体、Il-7、Il-8、Il-12、Il-15、Il-16、Il-17、Il-21、Il-23、例、ウステキヌマブヒト抗IL-12/23モノクローナル抗体およびインターフェロン、例、インターフェロンベータ1aアボネックス登録商標、レビフ登録商標、インターフェロンベータ1bベタセロン登録商標;インテグリン受容体アンタゴニスト、例、チサブリ登録商標;高分子剤、例、酢酸ガラティラメルコパキソン登録商標;スルファサラジン、メサラミン、ヒドロキシクロロキン、非ステロイド系抗炎症薬NSAID、例、アスピリンを含むサリチレート、サルサレートおよびサリチル酸マグネシウムおよび非サリチレート、例、イブプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、セレコキシブおよびロフェコキシブ;抗ウイルス剤、例、アバカビル;抗増殖剤、例、メトトレキサート、メルカプトプリン、レフルノミド、シクロスポリン、マイコフェノロレート、FK506タクロリムス、プログラフ登録商標;細胞傷害性剤、例、アザチオプリンおよびシクロホスファミド;核転座阻害剤、例、デオキシスペルグアリンDSG;含金製品、例、オーラノフィン;ペニシラミンおよびラパマイシンシロリムスまたはラパムン登録商標またはそれらの誘導体が挙げられる。本発明の化合物と併用して使用される場合の上記した他の治療剤は、例えば、PhysiciansDeskReferencePDRに示される量にて、あるいはまた当業者により決定される量にて使用されてもよい。本発明の方法にて、かかる他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前に、と同時に、またはに続いて、投与されてもよい。調製方法本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を用いて、有機合成化学の分野にて公知の合成方法に従って、または当業者によって認識されるようにそれに対する変更を加えて合成され得る。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載の方法を包含する。本願明細書にて引用される参考文献はすべて出典明示により本願明細書の一部とする。本発明の化合物はこのセクションに記載の反応および技法を用いて調製されてもよい。該反応は、利用される試薬および材料に適切であり、なされる変形に適する溶媒中で行われる。また、以下に記載の合成方法の記載にて、溶媒の選択、反応環境、反応温度、実験の期間および後処理を含む、提案されている反応条件はすべて、当業者により容易に認識されるであろう、その反応の標準条件であるように選択されることが認識されるべきである。分子の種々の部分にある官能基が提案されている試薬および反応と適合することは有機合成の分野の当業者によって認識される。反応条件と適合する置換基に対するかかる制限は当業者に自明であり、その場合、別法が使用されなければならない。これにより、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、または一の特定の合成経路をもう一つ別の経路より選択する判断を必要とすることも多いであろう。この分野にて合成経路を計画するにおいて、もう一つ別の主な要因は、本発明にて記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を賢明に選択することであることも理解されるであろう。多くの変法を記載する当業者に信頼のある説明書は、GreeneらProtectiveGroupsInOrganicSynthesis、第3版、WileyandSons1999である。式Iの化合物は以下のスキームに記載の方法を参考にして調製されてもよい。そこに示されるように、最終生成物は式Iと同じ構造式を有する化合物である。式Iの化合物は、適宜置換した試薬を適宜選択することで該スキームにより生成され得ることが理解されよう。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は当業者により容易に選択されるであろう。出発材料は市販品として入手可能であり、あるいは当業者により容易に調製される。該化合物の構成要素はここにあるいはまた明細書に規定されるとおりである。スキーム1に示されるように、式Iの化合物は、市販品として入手可能なケトン11、12および13で出発して生成されてもよい。例えば、ケトン11-13は、加熱しながらN-ブロモコハク酸イミド/p-トルエンスルホン酸を介して、あるいはリチウムビストリメチルシリルアミドで、つづいてN-ブロモコハク酸イミドを特徴とする2段階操作にて臭素化されてもよい。得られたブロモ化合物14-16は、アジ化ナトリウムの作用を介してアジド化合物17-19に変換され得る。これらのアジド化合物17-19を種々の還元剤例えば、水素化ホウ素ナトリウムで処理し、アルコール110-112を得てもよい。該アルコール110-112をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、N’-ヒドロキシベンズイミダミド113-115を得てもよい。これらのN’-ヒドロキシベンズイミダミド113-115を種々のアシル誘導体116例えば、酸フルオリドで処理し、オキサジアゾール化合物117-119を得てもよい。これらの化合物117-119を、簡単な還元例えば、SnCl2を用いるを介して、式Iの化合物、例えば120-122に変換してもよい。スキーム2に示されるように、式Iの化合物はまた、化合物120-122で出発する、変換を介して調製されてもよい。これらの化合物120-122を、還元的アミノ化反応にてアルデヒドまたはケトンで処理し、式Iの化合物、化合物21-23を得てもよい。もう一つ別の還元的アミノ化を化合物21-23に施し、式Iの付加的な化合物、化合物24-26を得てもよい。化合物120-122をまた、還元的アミノ化反応にてジアルデヒド例、27で処理し、式Iの化合物、化合物28-210を得てもよい。さらには、化合物120-122をミカエル反応例、アクリル酸メチルを用いるにて使用し、式Iの化合物である、化合物211-213を得てもよい。化合物211-213を簡単な加水分解例えば、KiOHまたはHCl処理のいずれかを介してカルボキシレート214-116式Iの化合物でもあるに変換してもよい。スキーム3に示されるように、式Iの化合物はまた、上記した化合物117-119より調製されてもよい。かくして、化合物117-119は、アルコール位置で例えば、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートおよび2,6-ルチジンでの処理を介してTBSエーテルとして保護され、化合物31-33R5=TBSを得てもよい。これらの化合物31-33は例えば、SnCl2で還元してアミンに変換され、ついで例えば、2-ブロモ酢酸tert-ブチルおよびK2CO3でアルキル化し、化合物34-36を得てもよい。次に、化合物34-36を例えば、HClなどの酸で脱保護し、式Iの化合物である、化合物37-39を得てもよい。略語AcOH酢酸BOCt-ブチルカルバメートBOPベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリストリメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートBOP-Cl塩化ビス-2-オキソ-3-オキサゾリジニルホスフィンDBU1,8-ジアザビシクロ[540]ウンデカ-7-エンDCEジクロロエタンDCMジクロロメタンDIEAジイソプロピルエチルアミンDMFジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEDC1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EtOAc酢酸エチルhまたはhr時間HCl塩酸HOBtヒドロキシベンゾトリアゾールHPLC高速液体クロマトグラフィーHMPAヘキサメチルリントリアミドhr時間IPAイソプロピルアルコールi-PrOHイソプロピルアルコールLC/MS液体クロマトグラフィー/質量分析m-CPBA3-クロロ過安息香酸MeCNアセトニトリルMeOHメタノールmin分MPLC中速液体クロマトグラフィーMS質量分析NaOH水酸化ナトリウムNMR核磁気共鳴Pd2dba3トリス-ジベンジリデンアセトンジパラジウムrt室温SEMトリメチルシリルオキシエトキシメチルTBAFテトラブチルアンモニウムフルオリドTEAトリエチルアミンTEMPO2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシルTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTMS-Clクロロトリメチルシラン実施例本発明は次に実施例にてさらに明らかにされる。実施例は単に例示を目的として示されていることを理解すべきである。上述した記載および実施例から、当業者は本発明の本質的特徴を解明でき、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更および修飾を行い、本発明を種々の使用および条件に適合させることができる。結果として、本発明は本願明細書に記載の説明としての実施例により限定されるものではなく、むしろ添付した特許請求の範囲により限定されるものである。化学的略語および符号ならびに科学的略語および符号は、特記しない限り、その一般的および伝統的意義を有する。本願明細書の実施例および他の箇所で使用される付加的な略語は上記にて定義されている。共通した中間体は複数の実施例の調製に有用であり、ローマ数字例えば、中間体I、中間体II等を用いて連続して同定され、Int-1、Int-2等として略記される。ある場合には、共通する中間体は、その調製に複数の工程を必要とするかもしれない。各工程は共通の中間体および工程、例えば、Int-1-A、Int-1-B等により同定される。実施例の化合物は、該化合物を調製する実施例および工程例えば、1-Aまたは調製例1Aは実施例1、工程Aを意味するにより、あるいは化合物が実施例の表題化合物である場合は実施例だけ例えば、1は実施例1の表題化合物を意味するで同定される。ある場合には、中間体または実施例の別の調製が記載される。合成分野の当業者は、反応時間の短縮、より安価な出発材料、操作の容易性、触媒作用に対する従順性、毒性試薬の回避、特殊器具の利用可能性、リニア工程の数の減少などの一または複数の考察に基づいて望ましいかもしれない、別の調製法を考案するかもしれない。別の調製例を記載する意図は、本発明の実施例の調製をさらに可能とすることにある。マイクロウェーブにて実施されることを規定するこれらの実験は、PersonalChemistryにより製造されるスミスシンセサイザーにて、あるいはCEMCorporationにより製造されるディスカバー登録商標マイクロウェーブにて行われた。マイクロウェーブオーブンは、60-250°Cの間にあるように選択され得る温度を発生させる。マイクロウェーブは自動的に0-300PSIの圧力をモニター観察する。反応のホールド時間および温度設定点を報告する。シリカゲル精製を、IscoCompanionの中速液体クロマトグラフィー装置で、Iscoから由来のプレパックドシリカゲルカートリッジREDI-登録商標精製の規模に応じて12g、24g、40g、80g、120g、220g、330gを用い、各実施例について記載されている溶媒の勾配を利用するが、大抵の場合で、25分間でヘキサン中0-100EtOAcまたは25-100を用いて行われた。各実施例について報告されている保持時間データは次の3種のジェネラルアナリティカルHPLC法の一つを用いる。特記しない限り、生成物はすべて方法Aを用いて行われた:方法A:カラム:WatersSunfireC18、35μm粒子30x150mm;12分間で10-100B勾配、次に100Bで3分間保持。移動相A=CH3CN中005TFA:水10:90、移動相B=CH3CN中01TFA:水90:10;流速=05ml/分;uv検出220nm方法B:カラム:XbridgePhenylC18、35μm粒子30x150mm;12分間で10-100B勾配、次に100Bで3分間保持。移動相A=CH3CN中005TFA:水10:90、移動相B=CH3CN中01TFA:水90:10;流速=05ml/分;uv検出220nm方法C:254nmでuv検出を行う以外は方法Aと同一方法D:254nmでuv検出を行う以外は方法Bと同一方法E:カラム:MacmodHaloC18、46x50mm、27μm粒子;移動相A=5:95のアセトニトリル:水と10mM酢酸アンモニウムとの混合液;移動相B=90:10のアセトニトリル:水と10mM酢酸アンモニウムとの混合液;温度:35°C;勾配:4分間で0-100B、次に100Bで1分間保持;流速=4mL/分;uv検出220nm分取用HPLC法は、実施例にて具体的に示されない限り、以下の方法の一つを用いる。方法1:カラム:PHENOMENEX登録商標LunaC18、5μm粒子212x250mmあるいは特に明記しない限り、ガードカラムGuardColumn:なし;移動相A:90水と10MeOHおよび01TFA;移動相B:90MeOHと10水および01TFA;勾配:30分間で0-100B;流速:15mL/分、uv検出220nm。方法2:カラム:PHENOMENEX登録商標LunaC18、5μm粒子212x250mm;ガードカラム:なし;移動相A:5:95アセトニトリル:水と01TFAの混合液;移動相B:95:5アセトニトリル:水と01TFAの混合液;勾配:30分間で0-100B;流速:20mL/分、uv検出220nm中間体13-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸Int-1-A:4,4,4-トリフルオロブタ-2-イン-1-オール-78°Cのジイソプロピルアミン247mL、176ミリモルのエーテル100mL中溶液に、ブチルリチウムのエーテル中10M溶液176mL、176ミリモルを5分間にわたって添加した。-78°Cで10分経過した後、2-ブロモ-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン140g、80ミリモルをその淡黄色溶液に添加した。さらに10分後、パラホルムアルデヒド240g、80ミリモルを添加し、ドライアイス浴を取り外し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物の温度が室温に近づくと、その色相は暗色となった。該反応物を1N塩酸水溶液100mLでクエンチし、エーテル500mLで希釈し、1N塩酸水溶液2x100mLで洗浄し、食塩水100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して暗色液体を得、それを低真空下約50トール、約50°Cで蒸留し、4,4,4-トリフルオロブタ-2-イン-1-オール71g、572ミリモル、収率72を淡黄色液体として得た。1HNMR500MHz、CDCl3δppm231brs,1Hおよび438-442m,2HInt-1-Aの別の調製:窒素下、-78°Cのフェナントロリン216mg、0012ミリモル指示薬の硫酸マグネシウムで予め乾燥させたエーテル溶液に、n-ブチルリチウムのペンタン中2M溶液を添加した。すぐに橙色になった。トリフルオロメチルアセチレン気体を-78°Cの該溶液に通気した。気体を導入た約4分後には、橙色はほとんど消えており、該反応混合物は混濁し始め、淡明橙色が残った。パラホルムアルデヒドを加え、ドライアイス/イソプロパノール浴を5分後に取り外し、0°Cの氷浴と取り替えた。攪拌を45分間続けた。氷浴を取り外し、攪拌をさらに125時間続けた。該反応フラスコを0°Cの氷浴につけ、塩化アンモニウム200mLの飽和水溶液を加えた。層を分離し、有機層を水2xで洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。加熱せずに低真空下約50トールで濃縮し、暗褐色液体を得、それを真空蒸留約50トール、約50°Cにより精製し、4,4,4-トリフルオロブタ-2-イン-1-オール71g、572ミリモル、収率72を無色液体として得た。Int-1-B:塩化N-ヒドロキシベンズイミドイルこの化合物は、LiuKCら、JOrgChem、45:391619181980の方法に従って調製した。室温でのE-ベンズアルデヒドオキシム244g、201ミリモルのN,N-ジメチルホルムアミド60mL中無色の均質溶液に、N-クロロコハク酸イミド269g、201ミリモルを30分間にわたって少しずつ添加した。各添加の間に反応混合物は黄色になり、ついで徐々にほとんど無色に戻った。加えて、各部分の添加に伴い、発熱が観察された。0から1/5のNCSを添加した後に反応が始まることを確認することが極めて重要であり;氷浴をすぐに利用した。添加終了後、均質な反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合液を250mLの水で希釈し、エーテル3x100mLで抽出した。有機層を合わせ、水2x100mLで洗浄し、塩化リチウムの10水溶液2x100mLで洗浄し、食塩水100mLで洗浄した。水層をエーテル100mLで逆抽出し、合わせた有機層400mLを無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、Z-N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド3084g、198ミリモル、収率98をふわふわした淡黄色固形物として得た。該生成物は、HPLC保持時間が157分-カラム:CHROMOLITH登録商標SpeedROD46x50mm4分;溶媒A=10MeOH、90H2O、01TFA;溶媒B=90MeOH、10H2O、01TFAであり;LC/MSM1が1558であって;1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm730-764m,3H、773-787m,2Hおよび1242s,1Hの特性を有した。Int-1-C:3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イルメタノール250mLの丸底フラスコ中、70°CでのN-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド550g、354ミリモルおよび4,4,4-トリフルオロブタ-2-イン-1-オール546g、396ミリモルのジクロロエタン85mL中淡黄色均質混合物に、ジクロロエタン22mL中のトリエチルアミン985mL、707ミリモルを滴下ロートを介して25時間にわたって添加した最初の約50を2時間にわたって、残りの50を05時間で添加した。添加終了後、反応はHPLCによれば完了した70°Cで総時間は3時間であった。反応混合液を室温で一夜攪拌した。反応混合液をジクロロメタン100mLで希釈し、水100mLで洗浄し、有機層を集めた。水層をジクロロメタン2x50mLで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。分析は生成混合物が86:14の所望の位置異性体Int-1-C、3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イルメタノールと、望ましくない位置異性体、3-フェニル-5-トリフルオロメチルイソキサゾール-4-イルメタノールの混合物からなることを示した。該混合物を酢酸エチルおよびヘキサンパッキングに1、ローディングに5-9-12の混合液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イルメタノール534g、2196ミリモル、収率621を淡黄色油として得た。該化合物はHPLC保持時間が191分-カラム:CHROMOLITH登録商標SpeedROD46x50mm4分;溶媒A=10MeOH、90H2O、01TFA;溶媒B=90MeOH、10H2O、01TFAであり;LC/MSM1が2442であって;1HNMR500MHz、CDCl3δppm221brs,1H、497s,2H、747-756m,3Hおよび765d,J=660Hz,2Hの特性を有した。Int-1:3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸ジョーンズ試薬の調製0°Cの三酸化クロム124g、0123モルの水884mL中橙色均質溶液に、滴下ロートを通し、攪拌しながら30分間にわたって硫酸108mLを滴下した。該滴下ロートを水1mLですすぎ、123Mのジョーンズ試薬0123モルの試薬/100mLの溶媒を得た。水槽につけた室温での3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イルメタノール524g、216ミリモルのアセトン75mL中溶液に、ジョーンズ試薬438mL、539ミリモルを滴下ロートを介してゆっくりと15時間かけて添加した。その暗色反応混合物を室温で一夜攪拌した。HPLCによれば、反応は93完了した。さらに05当量9mLのジョーンズ試薬を加えた。1時間後、反応は95完了した。さらに3時間経過した後、反応は96完了した。さらに05当量9mLのジョーンズ試薬を加えた。該反応混合液をさらに25時間攪拌した。HPLCでは、反応は97完了した。イソプロピルアルコール6mLを加え、該混合物を90分間攪拌し、暗色緑色沈殿物を得た。該混合物をエーテル600mLで希釈し、2亜硫酸水素ナトリウム水溶液5x100mLで洗浄し、有機層を集めた。水層をエーテル2x100mLで逆抽出した。HPLCでは、水層中にさらなる生成物はなかった。有機層を合わせて、水100mLで洗浄し、飽和食塩水100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。水層をエーテル100mLで逆抽出し、その有機層を上記した有機層に加えた。溶液を減圧下で濃縮し、3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸をオフホワイトの個体として得た。該個体をジクロロメタン200mLで稀釈し、2亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して、3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸384g、1493ミリモル、収率693を淡黄色固体として得た。HPLCによれば、該生成物は、保持時間が160分-カラム:CHROMOLITH登録商標SpeedROD46x50mm4分;溶媒A=10MeOH、90H2O、01TFA;溶媒B=90MeOH、10H2O、01TFAであり、LC/MSM1が2582であって、純度が96であった。亜硫酸水素ナトリウムの水層はまた有意な量の生成物を含有した。食塩水層は付加的な生成物を含有せず、廃棄された。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、pHを約35に調整し、該溶液をエーテル3x100mLで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、付加的な3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸112g、436ミリモル、2021収率を白色固体として得た。HPLCによれば、該生成物は、保持時間が160分、-カラム:CHROMOLITH登録商標SpeedROD46x50mm4分;溶媒A=10MeOH、90H2O、01TFA;溶媒B=90MeOH、10H2O、01TFAであり、LC/MSM1が2581であって、1HNMR500MHz、DMSO-d6δppm755-763m,5Hの特性を有し、純度が>99であった。生成物を合わせ、496g収率90の3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸を得た。Int-1の別の調製例3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イルメタノール21g、864ミリモル、TEMPO0094g、0604ミリモルおよびリン酸ナトリウム緩衝液067M322mL、2159ミリモルのアセトニトリル30mL中混合物を35°Cに加熱した。NaH2PO420mL、067MおよびNa2HPO420mL、067Mの1:1溶液からなるリン酸ナトリウム緩衝剤の新たな溶液40mL、pH約65を調製して使用した。亜塩素酸ナトリウム391g、345ミリモルの水45mL中溶液および漂白剤43mL、6重量を同時に40分間にわたって添加した。反応をHPLCでモニター観察し、2時間後には、出発物質の約30が残っていた。6時間後では、10が残っていた。付加的な漂白剤100μLを添加し、該反応混合物を室温で一夜放置した。付加的な漂白剤100μLを加えた。得られた混合物を35°Cでさらに2時間攪拌させた。HPLCは変換が完了したことを示した。亜硫酸ナトリウム207mL、432ミリモルの水90mL中溶液を0°Cでゆっくりと添加することで反応をクエンチさせ、褐色反応物の色相の脱色がもたらされた。溶媒を減圧下で除去し、残りの水性残渣を酢酸エチル3x40mLで抽出した。有機層を合わせ、水8mLで洗浄し、食塩水8mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して、3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸22g、855ミリモル、収率99を淡黄色固体として得た。3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸の別の調製例Int-1-Dの調製例:3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸エチル室温でのZ-N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド104g、668ミリモルおよびエチル4,4,4-トリフルオロブタ-2-イノエート1238g、745ミリモルのジエチルエーテル20mL中淡黄色混合物に、トリエチルアミン186mL、134ミリモルを15分間にわたって添加して沈殿物を得た。添加終了後、該淡黄色スラリーを室温で週末の間攪拌した。不均一な反応混合物を減圧下で濾過し、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、濾液を濃縮し、生成物の混合物を暗黄色の粘稠性油として得た203g。HPLCによれば、該反応混合物は、所望の位置異性体、3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸エチル、および望ましくない位置異性体、3-フェニル-5-トリフルオロメチルイソキサゾール-4-カルボン酸エチルを、およそ15:85の割合で含む混合物で構成された。該化合物の混合物をヘキサンに溶かし、5分間超音波処理に付した。ヘキサンをデカントし、HPLCにより、暗赤色油状残渣がほんの微量の生成物を有することが判明した。ヘキサンを減圧下で除去し、残渣189gを分取用HPLCにより精製した。3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸エチルを含有する望ましいフラクションを濃縮し、残渣をジクロロメタンで稀釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮させて3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸エチル0087g、0305ミリモル、収率46を淡黄色固体として得た。該化合物は、HPLC保持時間が288分-カラム:CHROMOLITH登録商標SpeedROD46x50mm4分;溶媒A=10MeOH、90H2O、01TFA;溶媒B=90MeOH、10H2O、01TFAであり、1HNMR400MHz、CDCl3δppm146t,J=715Hz,3H、453q,J=703Hz,2H、748-755m,3Hおよび758d,J=753Hz,2Hの特性を有した。Int-1-Dの別の調製例:エチル4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノエートから出発する3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸エチルInt-1-Eの調製:2,3-ジブロモ-4,4,4-トリフルオロブタン酸エチル臭素184mL、357ミリモルを、30分間にわたっって、E-エチル4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノエート50g、297ミリモルの四塩化炭素50mL中溶液に、室温で窒素下にて滴下した。得られた暗赤色溶液を4時間還流させた。さらなる臭素2mlを加え、HPLC分析により出発物質が使い果たされたことが示されるまで加熱を続けた。減圧下で反応混合液を濃縮し、明褐色油を得た。HPLCXBridge5μC1846x50mm、4mL/分、溶媒A:10MeOH/水02H3PO4、溶媒B:90MeOH/水02H3PO4、勾配:4分間で0-100B:296および319分Int-1-FZ/E:エチル2-ブロモ-4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノエート0°Cに冷却した2,3-ジブロモ-4,4,4-トリフルオロブタン酸エチルInt-1-Eのヘキサン200mL中溶液に、トリエチルアミン497mL、357ミリモルを35分間にわたって滴下し、その間に白色沈殿物が形成された。該反応混合液をLCが変換の完了を示すまでさらに2時間攪拌した。固体を濾過し、ヘキサン3x50mLですすぎ、濾液を濃縮し、ショートシリカゲルパッドを通して10酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、Z/E-エチル2-ブロモ-4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノエート655g、265ミリモル、2工程で収率89を無色油として得た。別法として、粗生成物は蒸留85°C/約60mmHgにより精製され得る。1HNMRCDCl3、400MHzδ741q,1H,J=728Hz、435q,2H,J=711Hz、138t,3H,J=715Hz;HPLCXBridge5μC1846x50mm、4mL/分、溶媒A:10MeOH/水02H3PO4、溶媒B:90MeOH/水02H3PO4、勾配:4分間で0-100B:309分Int-1-Dの別の調製例:3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸エチルZ/E-エチル2-ブロモ-4,4,4-トリフルオロブタ-2-エノエート、Int-1-F397g、161ミリモルおよびN-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド30g、193ミリモルを酢酸エチル150mLに溶かした。塩化インジウムIII889g、402ミリモルを加え、得られた混合物を室温でN2下60分間攪拌した。炭酸水素カリウム322g、321ミリモルを該反応混合物に加え、それを室温で一夜、14時間攪拌させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を300mLのヘキサンに再懸濁させ、10分間攪拌し、ついで濾過した。濾過ケーキをヘキサン3x30mLで洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製して33gの生成物72を明黄色がかった油の、所望の異性体、Int-1-Dと、望ましくない異性体、3-フェニル-5-トリフルオロメチルイソキサゾール-4-カルボン酸エチルとの約30/1の割合の混合物として得た。MSm/e28606MH;1HNMRCDCl3、400MHzδ756m,5H、453q,2H,J=73Hz、146t,3H,J=72Hz;HPLCXBridge5μC1846x50mm、4mL/分、溶媒A:10MeOH/水02H3PO4、溶媒B:90MeOH/水02H3PO4、勾配:4分間にわたって0-100B:357分Int-1のLi塩:3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸リチウム塩の調製3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸エチル、Int-1-D0085g、0298ミリモルおよび水酸化リチウム水和物0013g、0298ミリモルのメタノール20mLおよび水10mL中混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合液を濃縮して乾固させ、3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸リチウム0079g、0299ミリモル、収率100を淡黄色固体として得た。該化合物は、HPLC保持時間=172分-カラム:CHROMOLITH登録商標SpeedROD46x50mm4分;溶媒A=10MeOH、90H2O、01TFA;溶媒B=90MeOH、10H2O、01TFAであり、LC/MSM1=2580であって、1HNMR400MHz、CDCl3δppm749-757m,3Hおよび758-762m,2Hを有した。Int-1-G:フッ化3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボニル室温の、3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボン酸300g、117ミリモルおよびピリジン1132mL、140ミリモルのジクロロメタン100mL中混合物に、2,4,6-トリフルオロ-1,3,5-トリアジンフッ化シアヌル118mL、140ミリモルを添加した。反応混合液を室温で一夜攪拌し、ジクロロメタン300mLで稀釈し、05N塩酸の氷冷水溶液2x100mLで洗浄し、有機層を集めた。水層をジクロロメタン200mLで逆抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮してフッ化3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボニル291g、112ミリモル、収率96を黄色粘稠性油状物として得た。該生成物はメタノールと容易に反応することが分かり、メチルエステルとして特徴付けられ、それはHPLC保持時間が256分-カラム:CHROMOLITH登録商標SpeedROD46x50mm4分;溶媒A=10MeOH、90H2O、01TFA;溶媒B=90MeOH、10H2O、01TFAであり、LC/MSM1=2723メチルエステルを有した。中間体2ラセミ3R,4S-3-アジド-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールInt-2-A:ラセミ3-ブロモ-4-オキソクロマン-7-カルボニトリル4-オキソクロマン-7-カルボニトリル110g、635ミリモルをTHF250mLに溶かし、-30°Cに冷却してLiHMDS667mL、667ミリモルを滴下した。得られた溶液を20分間攪拌した。次に、温度を-78°Cに下げ、該溶液を05時間攪拌した。もう一つ別のフラスコで、NBS113g、635ミリモルをTHF250mLに溶かし、-78°Cに冷却した。次に、該アニオン溶液をカニューレを介して-78°CのNBS/THF溶液に移した。得られた溶液を-78°Cで40分間攪拌した。NH4Cl飽和水溶液で反応をクエンチさせ、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせ、1NHCl、食塩水で洗浄し、乾燥MgSO4させて濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を、120gのISCOカラムで、10~20EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、3-ブロモ-4-オキソクロマン-7-カルボニトリル100g、397ミリモル、収率625を淡黄色固体として得た:LCMS=2519[MH]Int-2-B:ラセミ3-アジド-4-オキソクロマン-7-カルボニトリル3-ブロモ-4-オキソクロマン-7-カルボニトリル、Int-2-A140mg、055ミリモルをDMF3627μLに溶かし、氷酢酸910μLを加えた。該溶液を-15°Cに冷却した。この溶液に、アジ化ナトリウム542mg、083ミリモル/水725μLを滴下した。-15°Cで2時間攪拌した後、該反応混合物を室温に加温し、すべての出発物質が消費されるまで攪拌した。該溶液の色相は暗赤色に変化した。該反応混合液を50mLの水を添加して稀釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて、NaHCO3飽和溶液で、ついで食塩水で洗浄し、乾燥MgSO4させ、濾過して濃縮し、ラセミ3-アジド-4-オキソクロマン-7-カルボニトリル110mg、051ミリモル、収率925を得た:LCMS=23702[MNa]Int-2-C:ラセミ3R,4S-3-アジド-4-ヒドロキシクロマン-7-カルボニトリルラセミ3-アジド-4-オキソクロマン-7-カルボニトリル、Int-2-B230g、108ミリモルを、0°CのTHF103mLおよび水542mLに溶かした。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム053g、141ミリモルを添加した。反応混合液を0°Cで45分間攪拌した。次に、1NHClを添加して反応をクエンチさせた。得られた溶液をEtOAcで抽出し、水および食塩水で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥MgSO4させ、濃縮してラセミ3R,4S-3-アジド-4-ヒドロキシクロマン-7-カルボニトリル、Int-2-C221g、102ミリモル、収率943:LCMS=21706[MH]を得た。Int-2-D:ラセミ3R,4S,E/Z-3-アジド-N’,4-ジヒドロキシクロマン-7-カルボキシイミダミドラセミ3R,4S-3-アジド-4-ヒドロキシクロマン-7-カルボニトリル、Int-2-C508g、235ミリモルおよびヒドロキシルアミン塩酸塩327g、470ミリモルを2-プロパノール940mLに混合した。この懸濁液に、炭酸水素ナトリウム790g、940ミリモルを加え、得られた混合物を2時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却した後、EtOAc250mLで稀釈し、水および食塩水で洗浄した。合わせた水層を再びEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、乾燥MgSO4および濃縮させ、ラセミ3R,4S,E/Z-3-アジド-N’,4-ジヒドロキシクロマン-7-カルボキシイミダミド、Int-2-D571g、229ミリモル、収率975:LCMS=25008[MH]を得た。Int-2:ラセミ3R,4S-3-アジド-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールフッ化3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-カルボニル、Int-1-G273mg、105ミリモルのACN67mL中溶液に、ラセミ3R,4S,E/Z-3-アジド-N’,4-ジヒドロキシクロマン-7-カルボキシイミダミド250mg、10ミリモルおよびヒューニッヒ塩基210μL、12ミリモルを添加した。得られた溶液を一夜攪拌した。次に、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーISCOCombiflashCompanion、12gシリカゲル、10酢酸エチル-ヘキサンで5分間、次に一定の割合で7分間にわたって50酢酸エチル-ヘキサンにまで上昇させ、ついで50酢酸エチル-ヘキサンで3分間以上、8-10分で生成物が析出したに付して精製し、ラセミ3R,4S-3-アジド-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オール280mg、059ミリモル、収率593:LCMS=47098[MH]、1HNMR400MHz、CDCl3δppm7821H,dd,J=803、165Hz、766-7723H,m、752-7624H,m、496-5021H,m、443-4511H,m、432-4381H,m、408-4171H,mを得た。中間体3ラセミ1S,2R-2-アジド-6-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールInt-3-A:ラセミ6-ブロモ-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル10g、58ミリモル、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン104g、58ミリモルおよび4-メチルベンゼンスルホン酸水和物0111g、058ミリモルを磁器製の乳鉢で粉砕した。得られた粉末をバイアルに入れ、60°Cで12分間加熱した。混合物は60°Cで混濁した液体となった。室温に冷却した後、該混合物をCH2Cl280mLに溶かした。該溶液を飽和NaHCO3、水、食塩水で洗浄し、乾燥MgSO4させた。溶媒を蒸発させてラセミ6-ブロモ-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル125g、50ミリモル、収率86を黄色固体として得た:LCMS=24998[MH]Int-3-B:ラセミ6-アジド-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリルラセミ6-ブロモ-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル100mg、04ミリモルのDMF2611μLおよび酢酸653μL中溶液に、アジ化ナトリウム520mg、08ミリモルの水522μL中溶液を0°Cで滴下した。1時間後、該反応は完了した。該混合物を24gのISCOカラムに直接装填し、ISCOCombiflashCompanion0酢酸エチル-ヘキサンで3分間、次に一定の割合で7分間にわたって20酢酸エチル-ヘキサンにまで上昇させ、ついで20酢酸エチル-ヘキサンで5分間以上、8-10分で生成物が析出したに付して精製し、ラセミ6-アジド-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル35mg、016ミリモル、412を白色固体として得た:LCMS=21322[MH]Int-3-C:ラセミ5S,6R-6-アジド-5-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリルラセミ6-アジド-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル28mg、013ミリモルを0°CのTHF1253μLおよび水660μLに溶かした。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム649mg、017ミリモルを添加した。得られた溶液を0°Cで45分間攪拌した。この後、数滴の1NHClで反応をクエンチさせた。該混合物をISCOの13gカラムに直接装填し、ISCOCombiflashCompanion10酢酸エチル-ヘキサンで3分間、次に一定の割合で7分間にわたって50酢酸エチル-ヘキサンにまで上昇させ、ついで20酢酸エチル-ヘキサンで5分間以上、8-10分で生成物が析出したに付して精製し、ラセミ5S,6R-6-アジド-5-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル150mg、007ミリモル、531を白色固体として得た。NMRは該生成物が約6:1の2種のジアステレオマーの混合物であることを明らかにした;LCMS=21522[MH]Int-3-D:ラセミ5S,6R,E/Z-6-アジド-N’,5-ジヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシイミダミドラセミ5S,6R-6-アジド-5-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボニトリル400mg、19ミリモルおよびヒドロキシルアミン塩酸塩260mg、37ミリモルを2-プロパノール75mL中で混合した。この懸濁した溶液に、炭酸水素ナトリウム627mg、75ミリモルを添加し、該溶液を2時間加熱還流した。ついで、該反応混合物を室温に冷却し、EtOAc50mLで稀釈し、水および食塩水で洗浄した。水層を合わせ、EtOAcで再び抽出した。有機層を合わせ、乾燥MgSO4および濃縮させ、純粋なラセミ5S,6R,E/Z-6-アジド-N’,5-ジヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシイミダミド445mg、18ミリモル、収率96を得た。Int-3:ラセミ1S,2R-2-アジド-6-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールInt-3を、Int-2の調製に関する一般的操作に従ってInt-Dより調製した。LCMS=46939[MH]、1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7941H,d、J=814Hz、7851H,s、760-7706H,m、6011H,d、J=616Hz、4851H,d、J=550Hz、386-4021H,m、293-3051H,m、281-2921H,m、205-2161H,m、194-2041H,m中間体4ラセミ1S,2R-2-アジド-5-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールInt-4-A:ラセミ2-ブロモ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボニトリルInt-4-AをInt-3-Aを調製するのに使用される一般的操作に従って調製した。LCMS=23596[MH]Int-4-B:ラセミ2-アジド-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボニトリルInt-4-BをInt-3-Bを調製するのに使用される一般的操作に従って調製した。LCMS=19905[MH]Int-4-C:ラセミ1S,2R-2-アジド-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボニトリルInt-4-CをInt-3-Cを調製するのに使用される一般的操作に従って調製した。LCMS=20107[MH]Int-4-D:ラセミ1S,2R,E/Z-2-アジド-N’,1-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-カルボキシイミダミドInt-4-DはInt-3-Dを調製するのに使用される一般的操作に従って調製された。LCMS=23409[MH]Int-4:ラセミ1S,2R-2-アジド-5-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールInt-4はInt-2を調製するのに使用される一般的操作に従って調製された。LCMS=45511[MH];1HNMR400MHz、CDCl3δppm8161H,d,J=792Hz、8111H,s、7692H,d,J=682Hz、752-7654H,m、5251H,dd,J=880、528Hz、441-4571H,m、3262H,t、J=407Hz、2471H,d,J=902Hz中間体5ラセミ1S,2R-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-6-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミンInt-5-A:ラセミ3-5S,6R-6-アジド-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールラセミ2-アジド-6-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール130mg、028ミリモルをCH2Cl2694μLに溶かした。この溶液に、2,6-ルチジン129μL、11ミリモルおよびtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート133μL、055ミリモルを添加した。該反応液を室温で1時間攪拌した。その後で、該溶液を12gのISCOカラムに装填し、ISCOCombiflashCompanion0酢酸エチル-ヘキサンで3分間、次に一定の割合で5分間にわたって20酢酸エチル-ヘキサンにまで上昇させ、ついで20酢酸エチル-ヘキサンで5分間以上、8-10分で生成物が析出したに付して精製し、ラセミ3-6-アジド-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール130mg、022ミリモル、80を白色固体として得た:LCMS=60534[MNa]Int-5:ラセミ1S,2R-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-6-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミンラセミ3-6-アジド-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール500mg、086ミリモルをMeOH2131μL、酢酸エチル2131μLおよびCH2Cl22131μLに溶かした。この溶液に、塩化スズII二水和物194mg、86ミリモルを加え、該反応混合物を一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2に再び溶かし、1NNaOHおよび食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濃縮してラセミ1S,2R-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-6-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-アミン462mg、083ミリモル、965を淡黄色油として得た:LCMS=55744[MH]中間体6ラセミ3R,4S-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-アミンInt-6-A:3-3R,4S-3-アジド-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシクロマン-7-イル-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールInt-6-AはInt-5-Aを調製するのに利用された一般的操作に従って調製された。LCMS=58518[MH]Int-6:ラセミ3R,4S-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-アミンInt-6はInt-Vを調製するのに利用された一般的操作に従って調製された。LCMS=55919[MH]中間体73S,4R-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-アミンInt-6-AはInt-6を調製するのに利用された一般的操作に従って調製された。LCMS=55919[MH]中間体84R,5S-4-メチル-3-3-オキソシクロヘキサンカルボニル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オンラセミ3-オキソシクロヘキサンカルボン酸10g、703ミリモルをTHF271mLに溶かした。この溶液に、トリエチルアミン19mL、135ミリモルを、つづいて塩化ピバロイル08mL、65ミリモルを-20°Cで添加した。得られた混合物を-20°Cで1時間攪拌した。この後で、LiCl0252g、59ミリモルおよび4R,5S-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン0959g、54ミリモルを-20°Cの該溶液に添加した。反応混合液を室温に加温して一夜攪拌し、反応物を02NHClでクエンチさせた。THFを除去し、得られた混合物を02NHClとEtOAcで分配させた。有機層を集め、食塩水で洗浄し、乾燥MgSO4させ、濃縮した。得られた残渣を分取用HPLCPHENOMENEX登録商標Luna5μC18212x250mm、方法1での定組成溶出-上記したMeOH/水01トリフルオロ酢酸、30分にわたる51B、25mL/分、220nmで精製した:R-3-オキソシクロヘキサンカルボン酸の場合AustJChem、34:22311981と比較することで、第一ピーク保持時間=153分は4R,5S-4-メチル-3-S-3-オキソシクロヘキサンカルボニル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン、Int-8ALCMS=3020[MH]であり、第二ピーク保持時間=196分は4R,5S-4-メチル-3-R-3-オキソシクロヘキサンカルボニル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン、Int-8BLCMS=3241[MNa]であった。実施例1ラセミ3R,4S-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFAラセミ3R,4S-3-アジド-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールであるInt-275mg、016ミリモルをMeOH638μLおよびCH2Cl2638μLに溶かした。この溶液に、塩化スズII二水和物180mg、08ミリモルを添加した。10時間後、該溶液を濾過して濃縮した。次に得られた残渣を分取用HPLCPHENOMENEX登録商標Luna5μC18212x100mm、方法1での勾配溶出-上記したMeOH/水01トリフルオロ酢酸、10分で0B→100B、20mL/分、220nmに付して精製し、ラセミ3R,4S-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩、実施例110mg、002ミリモルを得た:LCMS=4450[MH];1HNMR400MHz、CD3ODδppm7883H,dd,J=803、165Hz、771-77511H,m、760-77111H,m、5121H,d,J=462Hz、440-4506H,m、3863H,ddd,J=644、457、330Hz;HPLCピークRT=86分分析方法A実施例2-3実施例2-3は実施例1に記載の一般的操作に従って調製された。表1実施例4ラセミ3R,4R-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFAラセミ3R,4S-3-アジド-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールであるInt-2100mg、021ミリモル、4-ニトロ安息香酸142mg、085ミリモルおよびPPh3223mg、085ミリモルをTHF21mL中で混合した。この反応物を0°Cに冷却し、DEAD135μL、085ミリモルを滴下した。該反応物を一夜攪拌した。次に、該反応混合物をMeCNで稀釈し、分取用HPLCカラム:PHENOMENEX登録商標Luna5μC18212x100mm、方法1での勾配溶出-上記したMeOH/水01トリフルオロ酢酸、10分で0B→100B、20mL/分、220nmに付して精製し、ラセミ3R,4R-3-アジド-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-イル4-ニトロベンゾエート[105mg、1HNMR400MHz、メタノール-d4、δppm837-8421H,m、831-8361H,m、7791H,d,J=154Hz、760-7764H,m、6221H,d,J=396Hz、4591H,s、438-4421H,m]を得た。この物質をTHF2mL、MeOH3mLおよび水1mLに溶かし、1NLiOH019mLを添加した。2時間後、該溶液を濃縮し、EtOAcを加えた。これを食塩水で洗浄し、有機層を乾燥MgSO4させ、濾過して濃縮した。得られた物質をMeOH11mLおよびCH2Cl211mLに溶かし、塩化スズII二水和物240mg、106ミリモルを加えた。10時間後、該反応物を濾過し、分取用HPLCカラム:PHENOMENEX登録商標Luna5μC18212x100mm、方法1での勾配溶出-上記したMeOH/水01トリフルオロ酢酸、10分で0B→100B、20mL/分、220nmに付して精製し、次にピーク生成物LCMS=4450[MH]を分取用SFCカラム:2-エチルプリジン、3x25cm、カラム温度35°C、移動相25MeOH01DEA/CO2での定組成溶出、150mL/分、220nm、生成物の保持時間=325分に付して精製し、ラセミ3R,4R-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩、実施例410mgを得た:LCMS=4450[MH];1HNMR400MHz、メタノール-d4δppm778-7822H,m、771-7754H,m、760-76813H,m、4522H,d,J=572Hz、4383H,dd,J=1111、297Hz、4112H,dd,J=1100、638Hz、3192H,td;HPLCピークRT=833分分析方法A実施例5ラセミ3-3R,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノプロパン酸TFA塩ラセミ3R,4R-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩16mg、0036ミリモルを2-プロパノール072mlに溶かした。この溶液にTEA25μl、018ミリモルおよびtert-ブチルアクリレート21μl、014ミリモルを加えた。該溶液を80°Cで3日間攪拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をCH2Cl21mLに溶かした。この溶液にTFA05mLを加えた。2時間後、該溶液をMeCNと混合し、分取用HPLCカラム:PHENOMENEX登録商標LunaC18、5μm粒子30x100mm;ガードカラム:なし;移動相A:5:95アセトニトリル:水01TFA;移動相B:95:5アセトニトリル:水01TFA;勾配:10分間で15-100B;流速:30mL/分、uv検出254nmに付して精製し、ラセミ3-3R,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノプロパン酸TFA塩5mgを得た:LCMS[MH]=5170;1HNMR400MHz、メタノール-d4δppm7921H,dd,J=803、165Hz、7791H,d,J=154Hz、7723H,dd,J=726、572Hz、760-7683H,m、4941H,d,J=418Hz、4582H,d,J=330Hz、3731H,d,J=418Hz、3552H,d,J=396Hz、2812H,t;HPLCピークRT=844分分析方法A実施例6および7ラセミ3R,4S-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルカルバメートラセミ3R,4S-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オール18g、41ミリモルをTHF135mLおよび水68mLに溶かした。この溶液に、TEA069mL、49ミリモルおよびBoc2O103mL、45ミリモルを添加した。反応混合液を2時間攪拌した。EtOAcを加え、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、それを乾燥MgSO4させ、濾過して濃縮してラセミ3R,4S-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルカルバメート22gを得、それをその個々のエナンチオマーにキラル分取用SFCLux-Cellulose-2、カラム温度35°C、移動相20EtOH01TEA/CO2で定組成溶出、150mL/分、250nm、第一ピーク生成物の保持時間=815分および第二ピークの生成物の保持時間=993分により分離し、個々のエナンチオマーを得た:tert-ブチル3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルカルバメート、実施例6729mgが最初に815分;[α]=-473 ゚c.=129、MeOH、LCMS=5452[MH]で溶出し;tert-ブチル3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルカルバメート、実施例7966mgが二番目に993分;[α]=567 ゚c.=261、MeOH、LCMS=5451[MH]で溶出した。実施例83S,4R-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩tert-ブチル3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルカルバメート実施例6400mg、0735ミリモルをDCM中30TFA溶液2939μlに溶かした。2時間後、該反応混合物を濃縮して3S,4R-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルカルバメートTFA塩定量を得た:LCMS=4450[MH];1HNMRおよびHPLCは実施例1にあるのと同じであった。実施例93R,4S-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩tert-ブチル3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルカルバメート500mgをDCM中0TFA溶液3673μlに加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、3R,4S-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルカルバメートTFA塩定量を得た:LCMS=4450[MH];1HNMRおよびHPLCは実施例1にあるのと同じであった。実施例10ラセミ3R,4S-3-イソプロピルアミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールラセミ3R,4S-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩33mg、007ミリモルをCHCl31mLに溶かし、Et3N004mL、03mL、アセトン002mL、03ミリモルおよびNaBHOAc3315mg、015ミリモルを添加した。2時間後、該溶液を濾過して濃縮した。得られた残渣を次に分取用HPLC:WatersXBridgeC18、19x250mm、5μm粒子;ガードカラム:WatersXBridgeC18、19x10mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水10mM酢酸アンモニウム;勾配:25分間で50-100B、次に100Bで5分間保持;流速=20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、遠心分離蒸発で乾燥させ、ラセミ3R,4S-3-イソプロピルアミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オール152mgを得た:LCMS=4870[MH];1HNMR400MHz,1:1CDCl3:CD3ODδppm;1HNMR400MHz、MeODδppm726-7848H,m、4691H,d,J=374Hz、407-4212H,m、3151H,dd,J=825、429Hz、300-3111H,m、102-1176H,m;HPLCピークRT=84分分析方法A実施例11-46実施例11-46は実施例10に記載の一般的操作に従って調製された。表2実施例47ラセミ3R,4S-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-3-ピペリジン-1-イルクロマン-4-オールTFA塩ラセミ3R,4S-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩30mg、0068ミリモルを1,2-ジクロロエタン1000μLおよびテトラヒドロフラン500μLに溶かした。この溶液に、氷酢酸1158μL、0203ミリモルおよびグルタルアルデヒド1222μL、0068ミリモルを、つづいてNaBHOAc3286mg、013ミリモルを添加した。得られた溶液を一夜攪拌し、さらなる氷酢酸77μLおよびNaBHOAc3286mg、013ミリモルを加えた。この混合物を50°Cに加温し、6時間攪拌した。冷却後、得られた混合物を濾過し、分取用HPLCPHENOMENEX登録商標Luna5μC18212x100mm、方法1での勾配溶出-上記したMeOH/水01トリフルオロ酢酸、10分で0B→100B、20mL/分、220nmに付して精製し、ラセミ3R,4S-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-3-ピペリジン-1-イルクロマン-4-オールTFA塩2mgを得た:LCMS=5130[MH];1HNMR400MHz、CD3ODδppm7851H,dd,J=792、154Hz、751-7767H,m、5221H,d,J=110Hz、465-4771H,m、4441H,t、J=1078Hz、387-3981H,m、369-3852H,m、310-3272H,m、147-2166H,m;HPLCピークRT=94分分析方法A実施例48-52実施例48-52は実施例47に記載の一般的操作に従って調製された。表3実施例533-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノプロパン酸TFA塩3R,4S-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オール実施例980mg、018ミリモルを2-プロパノール18mlに溶かした。この溶液に、TEA125μl、09ミリモルおよびtert-ブチルアクリレート105μl、072ミリモルを添加した。該溶液を80°Cで3日間攪拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を再びCH2Cl21mLに溶かした。この溶液に、TFA05mLを加えた。2時間後、該溶液をMeCNと混合し、分取用HPLCカラム:PHENOMENEX登録商標LunaC18、5μm粒子30x100mm;ガードカラム:なし;移動相A:5:95アセトニトリル:水01TFA;移動相B:95:5アセトニトリル:水01TFA;勾配:10分間で15-100B;流速:30mL/分、uv検出254nmに付して精製し、3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノプロパン酸TFA塩実施例5318mgを得た:LCMS[MH]=5170;1HNMR400MHz、CH3ODδppm7901H,dd,J=803、165Hz、760-7767H,m、5211H,d,J=440Hz、446-4572H,m、3911H,ddd,J=781、407、396Hz、350-3652H,m、2892H,t、J=682Hz;HPLCピークRT=87分分析方法A実施例54-56実施例54-56は実施例53に記載の一般的操作に従って調製された。表4実施例571S,3S-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩3R,4S-3-アミノ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-4-オールTFA塩実施例209mg、047ミリモルをCHCl347mLに溶かした。この溶液に、TEA025mL、19ミリモルおよびInt-8A1222μL、0068ミリモルを、つづけてNaBHOAc3399mg、19ミリモルを添加した。得られた溶液を一夜攪拌し、キラル分取用SFCカラム:AS-H、30x250mm、移動相20MeOH01DEA/CO2での定組成溶出、85mL/分、250nmに付し、第一ピーク保持時間=9.1分として4R,5S-3-1S,3R-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボニル-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン35mg、LCMS=7302[MH]および第二ピーク保持時間=11.2分として4R,5S-3-1S,3S-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボニル-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン35mg、LCMS=7302[MH]を得た。4R,5S-3-1S,3S-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボニル-4-メチル-5-フェニルオキサゾリジン-2-オン100mg、014ミリモルをTHF19mLに溶かした。この溶液に、H2O2560μl、055ミリモルおよび05MLiOH548μl、0274ミリモルを0°Cで添加した。得られた溶液を0°Cで1時間攪拌した。次に、Na2SO3飽和溶液を添加することで反応をクエンチさせた。該反応混合液を室温で一夜攪拌させた。次に、1NHClおよびNaHCO3飽和溶液を加え、pH=9に調整した。得られた溶液を室温で15時間攪拌し、次にEtOAcで2回抽出した。有機層を濃縮し、分取用HPLCカラム:PHENOMENEX登録商標LunaC18、5μm粒子、30x100mm;ガードカラム:なし;移動相A:5:95アセトニトリル:水01TFA;移動相B:95:5アセトニトリル:水01TFA;勾配:10分で15-100B;流速:30mL/分、uv検出254nmに付して1S,3S-3-3R,4S-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸TFA塩実施例5735mgを得た:LCMS=5711[MH];1HNMR400MHz、CD3ODδppm7881H,dd,J=792、132Hz、760-7767H,m、5121H,d,J=308Hz、442-4552H,m、401-4101H,m、3791H,d,J=682Hz、3041H,brs、2601H,d,J=1122Hz、215-2332H,m、1871H,brs、146-1794H,m;HPLCピークRT=763分分析方法A実施例58-66実施例58-66は実施例57に記載の一般的操作に従って調製された。表5実施例672-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ酢酸TFA塩3S,4R-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-アミン50mg、009ミリモルをアセトニトリル716μlに溶かした。この溶液に、K2CO3124mg、009ミリモルおよびtert-ブチル2-ブロモアセテート159μl、011ミリモルを添加した。得られた溶液を室温で一夜攪拌した。これをDMFで稀釈し、濾過して固形物質を取りだし、分取用HPLCPHENOMENEX登録商標Luna5μC1821x250mm、方法1での勾配溶出-上記したMeOH/水01トリフルオロ酢酸、10分で0B→100B、20mL/分、220nmに付して精製し、tert-ブチル2-3S,4R-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノアセテートLCMS[MH]=6733を得、それをCH2Cl24mLおよびTFA15mLに溶かした。この溶液を2時間攪拌し、その後で濃縮した。得られた残渣を4NHCl/ジオキサン10mLおよび6NHCl水溶液05mLに溶かし、一夜攪拌した。次に、該反応物を50°Cで4時間攪拌した。冷却後、該溶液をMeCNと混合し、分取用HPLCカラム:PHENOMENEX登録商標LunaC18、5μm粒子30x100mm;ガードカラム:なし;移動相A:5:95アセトニトリル:水01TFA;移動相B:95:5アセトニトリル:水01TFA;勾配:10分で15-100B;流速:30mL/分、uv検出254nmに付して精製し、2-3S,4R-4-ヒドロキシ-7-5-3-フェニル-4-トリフルオロメチルイソキサゾール-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルクロマン-3-イルアミノ酢酸TFA塩実施例67445mgを得た:LCMS[MH]=5030;1HNMR400MHz、CD3ODδppm7891H,dd,J=803、165Hz、760-7768H,m、5171H,d,J=418Hz、444-4582H,m、4062H,d,J=264Hz、390-3971H,m;HPLCピークRT=75分分析方法A実施例68-72実施例68-72は実施例67に記載の一般的操作に従って調製された。表6生物学的アッセイS1P1結合アッセイ膜をヒトS1P1を発現するCHO細胞より調製した。細胞を、20mMHEPES、pH7.5、50mMNaCl、2mMEDTAおよびプロテアーゼインヒビターカクテルRocheを含有する緩衝液中で解離させ、ポリトロンホモジナイザーを用いて氷上で破壊した。ホモジネートを20000rpm48000Gで遠心分離に付し、上澄みを捨てた。膜ペレットを、50mMHEPES、pH7.5、100mMNaCl、1mMMgCl2、2mMEDTAを含有する緩衝液中に再び懸濁させ、蛋白濃度を測定した後に-80°Cでアリコートにて貯蔵した。膜2μg/ウェルおよび003nMの最終濃度の33P-S1Pリガンド1mCi/ml、AmericanRadiolabeledChemicalsを該化合物のプレートに加えた。結合を室温で45分間実施させ、膜をGF/Bフィルタープレート上に集めることで終えらせ、放射活性をTOPCOUNT登録商標で測定した。試験化合物の一連の範囲のわたる競合データを、放射性リガンドの特異的結合を阻害する割合としてプロットした。IC50は、特異的結合を50まで減らすのに必要とされる競合するリガンドの濃度として規定される。以下の表Aは、上記したS1P1結合アッセイにて測定した次の本発明の実施例からのS1P1結合IC50値を列挙する。表Aにてその結果は2桁の概数で表された。受容体[35S]GTPγS結合アッセイ化合物を384FALCON登録商標のv底プレートに3倍稀釈で0.5μl/ウェルで充填した。S1P1/CHO細胞またはEDG3-Gal5-blaHEK293T細胞より調製した膜を該化合物プレートにMULTIDROP登録商標を用いて加えた40μl/ウェル、最終蛋白3μg/ウェル。[35S]GTP1250Ci/ミリモル、PerkinElmerをアッセイ緩衝液:20mMHEPES、pH75、10mMMgCl2、150mMNaCl、1mMEGTA、1mMDTT、10μMGDP、01脂肪酸不含BSA、および10μg/mlサポニン中で04nMに稀釈した。40μlの[35S]GTP溶液を該化合物プレートに02nMの最終濃度で加えた。反応を室温で45分間維持した。インキュベーションの終わりに、該化合物プレートにあるすべての混合物をGPCRロボットシステムを通して384ウェルのFBフィルタープレートに移した。該フィルタープレートは修飾多様性エンブラプレート洗浄機を用いて水で4回洗浄された。PackardTOPCOUNT登録商標で計数するのに、30μlのMicroScint20シンチレーション流体を各ウェルに加えた。EC50は、試験した個々の化合物について得られるYmax最大応答の50に対応するアゴニスト濃度として規定される。GTPγSS1P1EC50値についてその値が小さいほど、GTPγSS1P1結合アッセイにおける化合物の活性は大きいことを示す。GTPγSS1P3EC50値に関する値が大きいほど、GTPγSS1P3結合アッセイにおける化合物の活性は小さいことを示す。表Bにて実施例で例示される、本発明の化合物は、5μMよりも小さなGTPγSS1P1EC50値を示した。表Bのデータより計算される、GTPγSS1P3EC50値のGTPγSS1P1EC50値に対する割合が、表Cにて示される。表Cにて、GTPγSS1P3EC50値のGTPγSS1P1EC50値に対する割合についてその値が大きいほど、SIP1活性のS1P3活性に対する選択性が大きいことを意味する。表Cにて実施例で例示される本発明の化合物はS1P1のアゴニストとして意外な利点を示し、S1P3よりも選択的である。本発明の化合物はS1P1のアゴニストとしての活性を有し、S1P3よりも選択的であり、かくしてS1P3活性に起因する副作用を軽減または最小とする一方で、種々のS1P1受容体関連の病態を治療、予防または治癒するのに使用されてもよい。本発明の化合物の意外な選択性は、徐脈および高血圧などの心血管の可能性のある副作用を軽減または最小とする一方で、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患または乾癬などの自己免疫および炎症性疾患の治療、予防または治癒にてその使用の可能性を示す。本発明の化合物の他の可能性のある使用は、S1P3活性に起因する副作用を軽減または最小としながら、移植された臓器の拒絶反応を最小または軽減することを包含する。齧歯類での血中リンパ球減少アッセイBLRルイス系ラットに試験物質ベヒクル中溶液または懸濁液としてまたはベヒクル単独ポリエチレングリコール300、PEG300を経口投与した。後眼窩出血により4時間で採血した。血中リンパ球の数をADVIA登録商標120HematologyAnalyzerSiemensHealthcareDiagnosticsで測定した。その結果を、ベヒクル処理群と比較し、4時間後に測定した循環リンパ球の割合における減少として決定した。該結果は、各処理群にあるすべての動物n=3~4の平均結果を表す。次の実施例の化合物を上記した血中リンパ球減少アッセイBLRにて試験し、その結果をラットについて表Dに示す。"