"塩シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩。少なくとも、約8.2、12.2、17.2、21.4、23.3および25.8で特性X線粉末回折ピークCuKα放射線線、角度2θで表されるを示す、請求項1に記載の塩。図1に示されているものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する、請求項2に記載の塩。約3359、3281、3197、3067、2926、約1682肩、1651、1573、1033および1009におけるcm1で表される特性ピークを有するIRスペクトルにより特徴付けられる、請求項1に記載の塩。図10に示されているものと実質的に同じIRスペクトルを有する、請求項4に記載の塩。少なくとも、約7.9、16.4、17.8、19.3、21.6および25.1で特性X線粉末回折ピークCuKα放射線、角度2θで表されるを示す、請求項1に記載の塩。図2に示されているものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する、請求項6に記載の塩。少なくとも、約7.7、15.8、18.6、20.4、24.9および25.0で特性X線粉末回折ピークCuKα放射線、角度2θで表されるを示す、請求項1に記載の塩。図3に示されているものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する、請求項8に記載の塩。少なくとも、約10.8、15.5、18.8、21.3、21.6および24.9で特性X線粉末回折ピークCuKα放射線、角度2θで表されるを示す、請求項1に記載の塩。図4に示されているものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する、請求項10に記載の塩。少なくとも、約7.7、17.8、20.3、23.2、28.2および28.5で特性X線粉末回折ピークCuKα放射線、角度2θで表されるを示す、請求項1に記載の塩。図5に示されているものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する、請求項12に記載の塩。少なくとも、約15.5、18.2、20.1、20.8、21.6および25.9で特性X線粉末回折ピークCuKα放射線、角度2θで表されるを示す、請求項1に記載の塩。図6に示されているものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する、請求項14に記載の塩。約1653、1549、1497、1443、1420、1382、1320、1223、1149、1123、1032、1008、931、811および683におけるcm1で表される特性ピークを有するIRスペクトルにより特徴付けられる、請求項1に記載の塩。図11に示されているものと実質的に同じIRスペクトルを有する、請求項16に記載の塩。少なくとも、約7.9、15.8、20.1、21.6、23.5および32.7で特性X線粉末回折ピークCuKα放射線、角度2θで表されるを示す、請求項1に記載の塩。図7に示されているものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する、請求項18に記載の塩。約1675、1656、1625、1572、1500、1418、1378、1298、1221、1154、1123、1092、1035、1011、935、890、866、813および683におけるcm1で表される特性ピークを有するIRスペクトルにより特徴付けられる、請求項1に記載の塩。図12に示されているものと実質的に同じIRスペクトルを有する、請求項20に記載の塩。薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤または担体と併せて、請求項1から21のいずれか1項に記載の塩、またはその溶媒和物を含む医薬組成物。治療における使用のための、請求項1から21のいずれか1項に記載の塩、またはその溶媒和物。月経困難症の治療における使用のための、請求項1から21のいずれか1項に記載の塩、またはその溶媒和物。したがって、本発明によれば、シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドのトシル酸p-トルエンスルホン酸塩である塩が提供される。本出願において、この塩は、トシル酸塩と呼ばれることがある。本発明の塩は、本明細書において、シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩と呼ばれる。名称シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドは、図Aに描かれている構造を示す。図A本発明は、トシル酸塩の溶媒和物例えば、水和物を包含する。本発明のトシル酸塩の7つの異なる物理的形態が現在までに単離および特徴付けられてきた形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6および形態7。すべての7つは、トシル酸塩の形態、すなわち、シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩である。本明細書において、X線粉末回折ピーク角度°2θで表されるは、1.5406Åα1および1.5444Åα2の波長を持つ銅X線を使用して測定される。したがって、本発明は、少なくとも下記、約:18.2、21.4、23.3および25.8、または28.2、12.2、21.4、23.3および25.8、または38.2、12.2、17.2、21.4、23.3および25.8で特性X線粉末回折ピークCuKα放射線、角度2θで表されるを示すシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態1も提供する。約という用語は、この状況において、±0.2角度2θで表されるの角度2θの測定における不確定性があることを意味する。本発明は、約8.2、12.2、17.2、20.4、21.4、23.3、25.8および27.4における特定のピーク角度2θで表されるを含むX線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態1も提供する。本発明は、少なくとも下記、約:110.73、4.15、3.65および3.44、または210.73、7.25、4.15、3.65および3.44、または310.73、7.25、5.17、4.15、3.65および3.44の特性characteristic格子面間隔値Åを示すX線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態1も提供する。図1は、シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態1のX線粉末回折パターンを示している。本発明は、図1に示されているものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する塩形態も提供する。図10は、シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の形態1のIRスペクトルを示している。したがって、本発明は、約3359、3281、3197、3067、2926、約1682肩、1651、1573、1033および1009におけるcm1で表される特性ピークを有するIRスペクトルにより特徴付けられる塩形態を提供する。約という用語は、この状況において、cm1値が、例えば、最大で±1cm1まで変わることがあることを意味する。加えて、本発明は、図10に示されているものと実質的に同じIRスペクトルを有する塩形態を提供する。本発明は、少なくとも下記、約:17.9、16.4、19.3および25.1、または27.9、16.4、19.3、21.6および25.1、または37.9、16.4、17.8、19.3、21.6および25.1で特性X線粉末回折ピークCuKα放射線、角度2θで表されるを示すシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態2も提供する。本発明は、約7.9、11.7、16.4、17.6、17.8、19.3、21.6および25.1における特定のピーク角度2θで表されるを含むX線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態2も提供する。本発明は、少なくとも下記、約:111.22、5.39、4.59および3.55、または211.22、5.39、4.59、4.11および3.55、または311.22、5.39、4.98、4.59、4.11および3.55の特性格子面間隔値Åを示すX線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態2も提供する。図2は、シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態2のX線粉末回折パターンを示している。本発明は、図2に示されているものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する塩形態も提供する。本発明は、少なくとも下記、約:17.7、18.6、24.9および25.0、または27.7、18.6、20.4、24.9および25.0、または37.7、15.8、18.6、20.4、24.9および25.0で特性X線粉末回折ピークCuKα放射線、角度2θで表されるを示すシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態3も提供する。本発明は、約7.7、11.9、15.8、17.6、18.6、20.4、21.0、23.1、24.9、および25.0における特定のピーク角度2θで表されるを含むX線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態3も提供する。本発明は、少なくとも下記、約:111.52、4.78、3.57および3.55、または211.52、4.78、4.36、3.57および3.55、または311.52、5.61、4.78、4.36、3.57および3.55の特性格子面間隔値Åを示すX線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態3も提供する。図3は、シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態3のX線粉末回折パターンを示している。本発明は、図3に示されているものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する塩形態も提供する。本発明は、少なくとも下記、約:110.8、15.4、18.8および24.9、または210.8、15.5、18.8、21.3および24.9、または310.8、15.5、18.8、21.3、21.6および24.9で特性X線粉末回折ピークCuKα放射線、角度2θで表されるを示すシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態4も提供する。本発明は、約7.8、10.8、15.5、15.6、17.8、18.8、19.3、20.6、21.3、21.6、および24.9における特定のピーク角度2θで表されるを含むX線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態4も提供する。本発明は、少なくとも下記、約:18.21、5.73、4.72および3.58、または28.21、5.73、4.72、4.18および3.58、または38.21、5.73、4.72、4.18、4.10および3.58の特性格子面間隔値Åを示すX線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態4も提供する図4は、シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態4のX線粉末回折パターンを示している。本発明は、図4に示されているものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する塩形態も提供する。本発明は、少なくとも下記、約:117.8、20.3、23.2および28.5、または27.7、17.8、20.3、23.2および28.5、または37.7、17.8、20.3、23.2、28.2および28.5で特性X線粉末回折ピークCuKα放射線、角度2θで表されるを示すシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態5も提供する。本発明は、約7.7、17.8、18.8、20.3、21.0、23.2、24.5、25.1、28.2および28.5における特定のピーク角度2θで表されるを含むX線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態5も提供する。本発明は、少なくとも下記、約:14.99、4.36、3.84および3.13、または211.43、4.99、4.36、3.84および3.13、または311.43、4.99、4.36、3.84、3.17および3.13の特性格子面間隔値Åを示すX線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態5も提供する。図5は、シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態5のX線粉末回折パターンを示している。本発明は、図5に示されているものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する塩形態も提供する。本発明は、少なくとも下記、約:115.5、18.2、21.6および25.9、または215.5、18.2、20.1、21.6および25.9、または315.5、18.2、20.1、20.8、21.6および25.9で特性X線粉末回折ピークCuKα放射線、角度2θで表されるを示すシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態6も提供する。本発明は、約7.5、15.5、18.2、20.1、20.8、21.6、27.3および25.9における特定のピーク角度2θで表されるを含むX線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態6も提供する。本発明は、少なくとも下記、約:15.71、4.88、4.12および3.44、または25.71、4.88、4.42、4.12および3.44、または35.71、4.88、4.42、4.27、4.12および3.44の特性格子面間隔値Åを示すX線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態6も提供する。図6は、シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態6のX線粉末回折パターンを示している。本発明は、図6に示されているものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する塩形態も提供する。図11は、シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の形態6のIRスペクトルを示している。したがって、本発明は、約1653、1549、1497、1443、1420、1382、1320、1223、1149、1123、1032、1008、931、811および683におけるcm1で表される特性ピークを有するIRスペクトルにより特徴付けられる塩形態を提供する。約という用語は、この状況において、cm1値が、例えば、最大で±1cm1まで変わることがあることを意味する。加えて、本発明は、図11に示されているものと実質的に同じIRスペクトルを有する塩形態を提供する。本発明は、少なくとも下記、約:17.9、15.8、21.6および32.7、または27.9、15.8、21.6、23.5および32.7、または37.9、15.8、20.1、21.6、23.5および32.7で特性X線粉末回折ピークCuKα放射線、角度2θで表されるを示すシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態7も提供する。本発明は、約7.9、15.8、19.9、20.1、20.7、21.3、21.6、23.2、23.5、27.0および32.7における特定のピーク角度2θで表されるを含むX線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態7も提供する。本発明は、少なくとも下記、約:111.26、5.60、4.11および2.74、または211.26、5.60、4.11、3.78および2.74、または311.26、5.60、4.41、4.11、3.78および2.74の特性格子面間隔値Åを示すX線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態形態7も提供する。図7は、シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の物理的形態7のX線粉末回折パターンを示している。本発明は、図7に示されているものと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する塩形態も提供する。図12は、シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩の形態7のIRスペクトルを示している。したがって、本発明は、約1675、1656、1625、1572、1500、1418、1378、1298、1221、1154、1123、1092、1035、1011、935、890、866、813および683におけるcm1で表される特性ピークを有するIRスペクトルにより特徴付けられる塩形態を提供する。約という用語は、この状況において、cm1値が、例えば、最大で±1cm1まで変わることがあることを意味する。加えて、本発明は、図12に示されているものと実質的に同じIRスペクトルを有する塩形態を提供する。本発明のトシル酸塩は、非溶媒和形態と溶媒和形態の両方で存在することができる。溶媒和物という用語は、本明細書において、本発明の化合物およびある量の1つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒、例えば、エタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。水和物という用語は、溶媒が水である場合に用いられる。本発明のトシル酸塩は、下記の通り調製することができる。シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドPCT/DK2005/000540に記載されている方法により調製されるとp-トルエンスルホン酸の混合物を、適当な溶媒例えば、メタノール中で混ぜ合わせ、ある時間例えば、6~24時間にわたって適当な温度例えば、20~25°Cにて撹拌する。次いで、溶媒を除去する例えば、回転蒸発により。次いで、乾燥した材料を、適当な溶媒例えば、t-ブチルメチルエーテル中に懸濁し、次いで、適当な温度例えば、50~70°Cにて適当な時間例えば、2~6時間にわたって超音波処理することができる。次いで、固体を集め例えば、遠心分離により、真空下で乾燥すると、非晶質形態でシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩を得ることができる。物理的形態1は、例えば、上に記載されているように調製された非晶質形態を、約90分にわたって約60°Cにて撹拌しながらアセトン中で加熱することにより調製することができる。次いで、固体を集め例えば、遠心分離により、真空下で乾燥すると、物理的形態1を得ることができる。代替方法として、物理的形態1は、トルエン/イソブタノール中の非晶質形態の溶液にアセトニトリルおよび酢酸エチルを加え、混合物を冷却し、次いで、物理的形態1の結晶をそれに接種することにより調製することができる。さらに冷却および撹拌した後、固体を、濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、次いで、乾燥すると、物理的形態1が得られた。前に述べられているように、本発明のトシル酸塩は、特に、バソプレッシンV1aにより仲介される疾患または状態の治療において、多くの治療的応用を有する。したがって、本発明は、治療における使用のための、本明細書で前に定義されているシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩、または薬学的に許容できるその溶媒和物を提供する。本発明は、バソプレッシンV1a受容体により仲介される疾患または状態の治療のための医薬品の製造における、本明細書で前に定義されているシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩、または薬学的に許容できるその溶媒和物の使用も提供する。本発明は、バソプレッシンV1a受容体により仲介される疾患または状態の治療における使用のための、本明細書で前に定義されているシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩、または薬学的に許容できるその溶媒和物も提供する。本発明は、バソプレッシンV1a受容体により仲介される疾患または状態の治療方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の本明細書で前に定義されているシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩、または薬学的に許容できるその溶媒和物を投与するステップを含む方法も提供する。ある態様において、バソプレッシンV1a受容体により仲介される疾患または状態は、月経困難症原発性月経困難症および/または続発性月経困難症、早期陣痛、高血圧症、レイノー病、脳浮腫、動揺病、高脂血症、小細胞肺癌、鬱病、不安症、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全から選択される。ある態様において、バソプレッシンV1a受容体により仲介される疾患または状態は、月経困難症原発性月経困難症および/または続発性月経困難症である。本発明の状況において、本明細書における治療への言及は、それとは反対の具体的指示がない限り、治癒的、姑息的および予防的治療への言及を包含する。治療、治療のおよび治療的にという用語は、同じように解釈されるべきである。本発明のトシル酸塩は、単独でまたは1つまたは複数の他の薬物との組合せで投与することができる。一般的に、1つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤と併せた製剤として投与されるであろう。賦形剤という用語は、本明細書において、製剤に、機能的すなわち、薬物放出速度制御および/または非機能的すなわち、加工助剤または希釈剤特徴を付与することができる本発明の化合物複数可以外の任意の成分について記載するために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の効果、および剤形の性質などの要因に大きく左右されるであろう。本発明のトシル酸塩の送達に適している医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences19thEdition中に見いだすことができる。ヒト患者への投与について、本発明のトシル酸塩の1日総投与量は、言うまでもなく、投与様式に応じて、典型的には、範囲0.01mgおよび1000mg、または0.1mgから250mgの間、または1mgから50mgの間である。1日総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示されている典型的範囲から外れることがある。これらの用量は、約60kg~70kgの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、幼児および老齢者などの、体重がこの範囲から外れる対象についての投与量を容易に決定することができるであろう。したがって、本発明は、本明細書で前に定義されているシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩、または薬学的に許容できるその溶媒和物、および薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、例えば、クリーム剤、液剤、懸濁液剤、ヘプタフルオロアルカンHFAエアゾール剤および乾燥粉末製剤の形態で局所的に例えば、皮膚にまたは肺および/または気道に;または全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態で経口投与により;または、液剤または懸濁液剤の形態で非経口投与により;または皮下投与により;または坐剤の形態で直腸投与により;または経皮的に投与することができる。本発明のある実施形態において、活性成分は、経口的に投与される。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下すること、および/または化合物が口から直接血流に入る頬側投与、舌投与もしくは舌下投与が関わることがある。経口投与に適している製剤は、錠剤;多粒子もしくはナノ粒子、液体、エマルジョンまたは粉末を含有する軟カプセル剤または硬カプセル剤;ロゼンジ剤液体入りを包含する;咀嚼剤chews;ゲル剤;速分散性剤形;フィルム剤;膣坐剤;噴霧剤;および頬側/粘膜付着性パッチ剤などの固体プラグ剤、固体微粒子剤、半固体および液体多相または分散系を包含するを包含する。経口投与に適している製剤は、即時放出によりまたは速度を維持しながらトシル酸塩を送達するように設計することもでき、放出プロファイルを、遅延、パルス化、制御、維持、または遅延すること、および前記トシル酸の治療有効性を最適化するように維持または修飾することができる。速度を維持しながら化合物を送達する手段は、当技術分野において知られており、前記化合物と共に製剤化して化合物の放出を制御することができる徐放ポリマーを包含する。速度維持性ポリマーの例は、拡散または拡散とポリマー腐食の組合せにより前記化合物を放出するために使用することができる分解性ポリマーおよび非分解性ポリマーを包含する。速度維持ポリマーの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンxanthumガム、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールを包含する。液体多相または分散系を包含する製剤は、乳剤、懸濁液剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のにおける充填剤として提供することができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに1つまたは複数の乳化剤および/または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えばサシェから、固体の再構成により調製することもできる。本発明のトシル酸塩は、LiangandChenExpertOpinioninTherapeuticPatents200111981986に記載されているものなどの速溶解性、速崩壊性剤形においても使用することができる。錠剤の製剤化は、H.LievermanおよびL.LachmanによるPharmaceuticalDosageFormsTabletsVol1で議論されている。次に、本発明を、下記の非限定的な例により例示する。例において、下記の図が提供される:一般的実験詳細すべての反応は、別段の規定がない限り、窒素の雰囲気下で行った。すべての溶媒および市販試薬は、受け取ったままで使用した。1HNMRスペクトルは、重水素溶媒別段の指定がない限りCDCl3を参照しRTにてJeolEX270270MHzまたはBruckerAvanceIII400MHz分光計で記録した。分子イオンは、11分にわたる直線グラジエント10~900.1HCO2H/MeCNから0.1HCO2H/H2O、流速1.5mL/分でChromolithSpeedrodRP-18eカラム、50×4.6mmを使用して行われるLCMSを使用して得た。データは、ThermofinniganSurveyorLCシステムと併せてエレクトロスプレーelectosprayイオン化でThermofinniganSurveyorMSQ質量分析計を使用して集めた。化学名は、MDLInformationSystemsからISISDrawパッケージの一部として提供されるAutonomソフトウェアを使用して作成した。示差走査熱量測定DSCサーモグラムを測定するための2つの方法を使用した:-1アルミニウムパンおよび非気密性の蓋と共に、Perkin-ElmerDiamondDifferentialScanningCalorimeter液体窒素冷却ユニットを備えているを使用する。試料重量は、1~2mgの間で変わった。手順は、ヘリウムガスの流れ20ml/分の下で行い、温度は、毎分200°Cの一定速度の温度増加にて20から300°Cまで検討した。分析に先立って、機器を、インジウム参照標準品を使用して温度較正および熱流較正した。2JulaboF25循環浴を使用する外部冷却付きのMettlerDSC12Eモデルを使用する。試料を、アルミニウムるつぼに量り入れ、次いで、ピンで穴を開けた蓋で密封する。毎分10°Cの加熱速度を印加し、空の密封したDSCパンを参照として使用した。赤外スペクトルを測定する2つの方法を使用した:-1Omnicデータ処理ソフトウェアと共にThermoNicoletAvatarFT-IR分光計を使用する。約3mgの試料を、臭化カリウム300mgと共にトリチュレートし、水圧プレス上でペレットに真空下で圧縮した。ペレットのスペクトルは、400cm1から4000cm1の間のスペクトルの赤外領域において記録した。2BrukerTensor27を使用する。550cm1から4000cm1の間のスペクトルを記録する。紫外スペクトルは、石英キュベット中でSpectroMaxUV分光光度計を使用してアセトニトリル遠紫外等級-190nmカットオフ中の試験試料の溶液で得た。スペクトルは、25°Cにて1nm増分で200~600nmにわたって作成した。ブランクアセトニトリルで満たされているキュベットの分析から得られたスペクトルを、試験試料のスペクトルから減じた。精密質量決定は、ギ酸ナトリウムでの較正が行われる前にWモード陽イオンエレクトロスプレーで分解能について最適化されたWatersLCTPremier飛行時間型TOF質量分析計で行った。レセルピンおよびニフェジピンの溶液を調製してイオン源に注入すると、100から250CPSの間の分子イオンが得られ、質量スペクトルを、MCAモードで2分にわたって取得した。次いで、試験試料の溶液を、2つのキャリブラントイオンと同じ強度範囲で分子イオンを生成するのに適している流速および濃度にてこの流れの中に導入した。データを、MCAモードで2分にわたって取得した。X線粉末回折XRPDパターンは、XRPDゼロバックグラウンド単一傾斜カットシリカ試料ホルダー上で緩やかに圧縮した約2~10mgの試料重量を使用して集めた。次いで、試料を、PhilipsX-PertMPD回折計またはPhilipsX-PertPRO回折計中に装着し、下記の実験条件を使用して分析した:-管陽極:Cu発生装置電圧:40kV管電流:40mA波長α1:1.5406Å波長α2:1.5444Å開始角度[2θ]:5終了角度[2θ]:50ステップ毎の時間:2.5秒X-PertMPDまたは31秒X-PertProシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミド遊離塩基表題化合物は、PCT/DK2005/000540に記載されている方法により調製することができる。PCT/DK2005/000540に記載されている方法から生じる生成物を再結晶することができる。表題化合物19.75g、43.5mmolを、還流エタノール250mL中に取った。溶液に、熱水500mLを加えた。溶液を、撹拌することなくゆっくりと冷却させ、3日にわたって室温にて放置した。次いで、得られた懸濁液を、1時間にわたって氷浴中で撹拌し、沈殿物を、真空濾過により集めた。固体を、6時間にわたって55°Cにて乾燥した。16時間にわたって真空中で室温にてさらに乾燥した。最後に、五酸化リン上で、真空中、室温にて24時間にわたって乾燥すると、細かい白色の針状晶収量18.49g、94が得られた。融点毛細管235~237°C融点約235°CDSC法1、オンセット温度1HNMRδ065067153162377393423562671684692696709715720737852880ppmシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドのXRPD回折図形は、図8に示されている。シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミド2.50g5.52mmolを、0.905Mp-トルエンスルホン酸6.4mL5.79mmolと一緒にメタノール20mLに溶解した。溶液を撹拌し、メタノールを、回転蒸発により除去した。乾燥材料を、t-ブチルメチルエーテル20mL中に懸濁し、4時間にわたって60°Cにて超音波処理した。試料を遠心分離し、上清から固体材料を分離し、固体材料を、真空下で乾燥した。そのようにして得られたトシル酸塩の試料は、本明細書において以後、非晶質形態と呼ばれる。物理的形態1非晶質形態上で本明細書において調製された通りを、90分にわたって60°Cにてアセトン100mL中で撹拌した。試料を遠心分離し、上清から固体材料を分離し、固体材料を、真空下で乾燥した。塩形成の成功は、XRPDおよび微量分析により確認された。微量分析1;C57.37、H4.37、N11.29微量分析2;C57.48、H4.54、N11.32理論値;C57.55、H4.67、11.19融点204°CDSC法1、オンセット温度形態1のXRPDスペクトルは、図1に提示されている。形態1のさらなる量を下記の通り調製した:イソ-ブタノール中のp-トルエンスルホン酸一水和物の溶液を、トルエン/イソ-ブタノール中のシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドの溶液に加えた。アセトニトリルおよび酢酸エチルを加えた。溶液を冷却させ、表題化合物上で本明細書において調製された通りの結晶を接種した。さらに冷却および撹拌した後、生成物を、濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、次いで、乾燥した。1HNMRδ0630651601662323924024265726866947007047147187487557868569451071ppm13CNMRδ63513422064350035534234102781140911972122011233512542127921281612879131281319413242133111362413804141721449615769160121667317279ppm赤外分光法、周波数は、少なくとも波長約3359、3281、3197、3067、2926、約1682肩、1651、1573、1033、1009cm1からなる。約という用語は、この状況において、cm1値が、例えば、最大で±1cm1まで変わることがあることを意味する。スペクトルは、図10に提示されている。紫外吸収10μMは、波長223および277nmに吸収極大を示す。精密質量分析法;454.1446[MH]1.97ppm誤差および476.1266[MNa]0.29ppm誤差。LCMS:m/z=454.14、456、10[MH]、RT=6.14分。塩素同位体35Clおよび37Clの天然存在度と一致する。物理的形態2~4一般に、トシル酸塩50mgを、溶媒/貧溶媒ミックス中に溶解するかスラリー化し、-20°Cにて24時間にわたって振盪した。溶媒の詳細は、下の表に示されている。得られた固体を、上清を除去して真空下で固体を乾燥することにより単離した。沈殿が観察されない実験では、溶液を、回転蒸発により濃縮すると、沈殿物が得られ、濾過し、真空下で乾燥した。すべての試料は、DSC方法1、下の表中のデータを参照により特徴付けた。すべての試料は、XRPD図2~4を参照により分析した。ピーク位置テーブル:NMRデータは、すべての試料が、塩として存在することおよび化学量論が、1:1であることを示した。微量分析データC、H、Nも、塩の形成を裏付けた下の表を参照。物理的形態5トシル酸塩の溶液を、メタノール中で調製した100mg/ml。アリコートを、96ウェルプレート中に分配し、テトラヒドロフランTHF1mlを加えると、沈殿物が得られた。過剰の溶媒をデカントし、結晶を、24時間にわたって真空下で乾燥した。試料は、XRPD図5を参照により分析した。融点約183°C/204°CDSC法1、オンセット温度。当初、試料は、加熱すると脱溶媒和して2つの多形性形態の混合物が得られるTHF溶媒和物であることが疑われた。微量分析1;C57.56、H4.63、N10.81微量分析2;C57.48、H4.82、N10.78理論値;C57.55、H4.67、11.19物理的形態6シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミド72.50gを反応容器に入れた。これに、8.1水性メチルエチルケトンMEK溶液300mLを加え、混合物を撹拌し、25°Cまで温めた。撹拌を、約15分にわたって25°Cにて維持した。これに、MEK200mL中のp-トルエンスルホン酸一水和物30.38gの溶液を一度に加えた。混合物を、5時間にわたって20~25°Cにて撹拌すると、その時点で、均一溶液であった。溶液を、20~25°Cにて一夜にわたって放置すると、沈殿物が得られた。6水性MEK250mLを加えた。混合物はいくらか澄明になり、30分にわたって撹拌した後、別の6MEK250mLを加えると、その時点で、混合物は、着色溶液になった。溶液を、40°Cまで冷却した。その間に、10mLMEK中の表題化合物1g;形態1、上で本明細書に記載されている方法を使用して調製されたの接種懸濁液濃度100mgml1を調製した。容器が、30分にわたって40°Cにて安定になったら直ぐに、接種懸濁液を加えた。種が存続していることを観察し、次いで、MEK2000mLを、3分5秒間をかけて加えた。混合物の温度は、30.0°Cまで下がった。ジャケットを、5分にわたって40°Cにて維持し容器を、冷却する前に最高で41.8°Cまで温め直した、次いで、ジャケットを、10°Cに設定した。混合物を、10°Cにて90分にわたって撹拌した。撹拌を停止すると、固体材料は、底に急速に沈んだ。固体を、容器から排出し、濾過した。容器および固体を、MEK250mLで洗浄し、固体を空気乾燥した。NMR分析は、約0.76モル当量のMEKの存在を示した。試料は、XRPD図6を参照により分析した。赤外分光法、周波数は、少なくとも波長約1653、1549、1497、1443、1420、1382、1320、1223、1149、1123、1032、1008、931、811、683cm1からなる。スペクトルは、図11に提示されている。融点201°CDSC法2、オンセット温度物理的形態7トシル酸塩6g、9.6mmolを、水0.9mLとメチルエチルケトンMEK14.1mLの混合物中に取り、毎分2°Cの速度で74°Cまで温めた。混合物を、45分にわたって74°Cにて維持し、次いで、水のアリコートアリコート当たり0.05mLを、固体が溶解するまで撹拌しながら加えた。混合物を、毎分0.1°Cの速度で5°Cまで冷却し、5時間にわたって5°Cにて維持した。混合物を、0.1°Cの速度で20°Cまで温めた。最終組成物は、MEK中8.1水の混合物中の391mg/mLのトシル酸塩の濃度であった。固体を濾過すると、灰色がかった白色の固体収量3g、50が得られた。試料は、XRPD図7を参照により分析した。赤外分光法、周波数は、少なくとも波長約1675、1656、1625、1572、1500、1418、1378、1298、1221、1154、1123、1092、1035、1011、935、890、866、813、683cm1からなる。スペクトルは、図12に提示されている。融点200°CDSC法2、オンセット温度溶解性シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミド遊離塩基およびシクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩トシル酸塩の熱力学的溶解性の比較を行った。分光光度法を使用した。標準品を、メタノール中で調製しメタノールブランクを包含する、吸光度を、260および270nmにて測定し、各波長について較正線を作成した。試験化合物を、24時間にわたって37°Cにて水中でかき混ぜながらインキュベートした後、遠心分離により不溶性材料を除去した。上清を、較正線に対して分析し水ブランク応答の減算後、2波長における決定の平均を報告した。結果は、下記の通りであった:経口利用能シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミドp-トルエンスルホン酸塩トシル酸塩の投薬に続くラットにおける血漿曝露量を、対応する遊離塩基、シクロプロパンカルボン酸4-6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-カルボニル-2-フルオロ-ベンジルアミド遊離塩基と比較して調べた。トシル酸塩および遊離塩基の懸濁液を、10mg/kgp.o.にて0.5HPMC中で投与した。結果は、図9に示されている。懸濁液として、遊離塩基は、最低限に吸収されるが、トシル酸塩は、209ng/mLのCmaxに達し、AUClastは、40204分ng/mLに等しい。生物学的活性バソプレッシンV1a受容体を阻害する本発明のトシル酸塩の能力は、PCT/DK2005/000540に記載されているインビトロ機能性カルシウム動員アッセイFLIPRを使用して決定することができる。このアッセイは、クローン化ヒトV1a受容体におけるアンタゴニスト活性を測定する。このアッセイにおいて試験された場合、本発明のトシル酸塩は、8.5の平均fpKiヒトV1aを示した。"