"次の式Aの非対称シアニン色素を次の式B及び式Cの対称シアニン色素と共に含んでなる色素組成物であって、92以上のAを2未満のB及び2未満のCと共に含むことを特徴とする色素組成物。前記組成物中で、R1及びR2は独立にH、-SO3M1式中、M1はH又はBcであり、Bcは生体適合性陽イオンである。又はRaであり、R3はH又はRd基であり、R4及びR5は独立にRd基であり、R6~R9は独立にC13アルキル又はRc基であって、式A中でR6~R9の少なくとも1つがRcであるように選択され、RaはC14スルホアルキルであり、RbはC16カルボキシアルキルであり、RcはRa又はRb基であり、RdはC15アルキル又はRc基であり、式A中でi置換基対R1/R2、R4/R5、R6/R8及びR7/R9の少なくとも1つは異なっており、ii該シアニン色素は1個以上のRb基並びにR1、R2、Ra及びRc基から選択される全部で3~6個のスルホン酸置換基を含むことを条件とする。R3がHである、請求項1記載の色素組成物。R6~R9が独立にCH3又はRc基である、請求項1又は請求項2記載の色素組成物。さらに次の式Hのアシル化インドールを1未満含む、請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の色素組成物。式中、R6及びR7は独立にC13アルキル又はRc基であって、式H中でR6及びR7の少なくとも1つがRc基であるように選択され、R1及びRcは請求項1で定義した通りである。さらに、式中のR1及びR2の少なくとも1つが-SO2-ORd式中、Rdは請求項1で定義した通りである。である式A、B又はCの色素にそれぞれ対応する式A1、B1又はC1のスルホネートエステル誘導体を1未満含む、請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の色素組成物。次の式Eのヘミシアニン色素及び次の式Zのアミジン塩を含んでなる色素中間体組成物であって、92以上のEを2未満のZと共に含むことを特徴とする色素中間体組成物。前記組成物中で、R1、R3、R4、R6及びR7は請求項1で定義した通りである。次の式Fのインドリニウム塩及び次の式Gのインドールを含んでなる色素頭部基組成物であって、92以上のF及び3未満のGを含むことを特徴とする色素頭部基組成物。前記組成物中で、R1及びR4は請求項1で定義した通りであり、R6及びR7は独立にC13アルキル又はRc基であって、式F及び式G中でR6及びR7の少なくとも1つがRc基であるように選択される。請求項6記載の色素中間体組成物の製造方法であって、請求項7記載の色素頭部基組成物を請求項6に記載した式Zのアミジン塩の1.05~1.25モル当量と反応させることを含んでなる方法。請求項7に記載した式Gのインドール及び次の式Hのアシル化インドールを含んでなるインドール組成物であって、90以上のG及び5未満のHを含むことを特徴とするインドール組成物。式中、R1は請求項1で定義した通りであり、R6及びR7は独立にC13アルキル又はRc基であって、式G及び式H中でR6及びR7の少なくとも1つがRc基であるように選択される。請求項7記載の頭部基組成物の製造方法であって、請求項9記載のインドール組成物を式R4-X式中、R4は請求項1で定義した通りであり、Xは脱離基である。のアルキル化剤と反応させることを含んでなる方法。請求項1乃至請求項5のいずれか1項に記載の色素組成物の製造方法であって、請求項6記載の中間体組成物を次の式Jのインドリニウム塩の1モル当量と反応させることを含んでなる方法。式中、R2及びR5は請求項1で定義した通りであり、R8及びR9は独立にC13アルキル又はRc基である。請求項1乃至請求項5のいずれか1項に記載の色素組成物を哺乳動物への投与に適した無菌形態で生体適合性キャリヤー媒質中に含んでなる医薬組成物。式Aの非対称色素と生物学的ターゲティング部分又は合成巨大分子とのコンジュゲートの製造における、請求項1乃至請求項5のいずれか1項に記載の色素組成物又は請求項12記載の医薬組成物の使用。生物学的ターゲティング部分が、i3~100量体ペプチド、ii酵素基質、酵素アンタゴニスト又は酵素阻害剤、iiiレセプター結合化合物、ivオリゴヌクレオチド、及びvオリゴDNA又はオリゴRNAフラグメントから選択される、請求項13記載の使用。本発明は、非対称スルホン化光学色素の合成において有用な組成物であって、以前には認識されなかった不純物が同定されかつ抑制される組成物を提供する。かかる不純物の同定及び制御は、医薬品製造品質管理基準GMPにとって重要である。非対称光学色素の合成において有用な色素中間体組成物、並びに主要不純物の抑制によって改良された色素組成物を与える色素製造方法も提供される。本発明は、不要の不純物を抑制しながら医薬品グレードにおいてグラム単位の量でスルホン化非対称ペンタメチンシアニン色素を製造することを可能にする。本組成物及び方法は、生物学的用途のためのかかるスルホン化色素を製造する場合、特にインビボ光学イメージングのために該色素と生物学的分子とのコンジュゲートを製造する場合に特に有用である。第1の態様では、本発明は、次の式Aの非対称シアニン色素を次の式B及び式Cの対称シアニン色素と共に含んでなる色素組成物であって、92以上のAを2未満のB及び2未満のCと共に含むことを特徴とする色素組成物を提供する。前記組成物中で、R1及びR2は独立にH、-SO3M1式中、M1はH又はBcであり、Bcは生体適合性陽イオンである。又はRaであり、R3はH又はRd基であり、R4及びR5は独立にRd基であり、R6~R9は独立にC13アルキル又はRc基であって、式A中でR6~R9の少なくとも1つがRcであるように選択され、RaはC14スルホアルキルであり、RbはC16カルボキシアルキルであり、RcはRa又はRb基であり、RdはC15アルキル又はRc基であり、式A中でi置換基対R1/R2、R4/R5、R6/R8及びR7/R9の少なくとも1つは異なっており、ii該シアニン色素は1個以上のRb基並びにR1、R2、Ra及びRc基から選択される全部で3~6個のスルホン酸置換基を含むことを条件とする。組成物という用語は、式A、式B及び式Cの化合物並びに場合によっては他の化合物からなる混合物を意味する。組成物は乾燥形態であってもよいし、或いは溶液状態の混合物であってもよい。対称という用語は、例えば式Bにおいて、式中のR1、R4、R6及びR7基の各対が同一である結果、メチン鎖の末端にある各インドール頭部基部分上の置換基のパターンが同一であることを意味する。非対称という用語は、式Aにおいて、R1、R4、R6及びR7の少なくとも1つが他方の頭部基上にあるそれぞれの対応置換基R2、R5、R8及びR9と異なることを意味する。その結果、メチン鎖の末端にある各インドール頭部基部分上の置換基のパターンが異なる。生体適合性陽イオンBcという用語は、イオン化して負に帯電した基この場合にはスルホネート基と共に塩を形成する正に帯電した対イオンを意味する。ここで、前記正に帯電した対イオンも無毒性であり、したがって哺乳動物体特に人体への投与に適している。好適な生体適合性陽イオンの例には、アルカリ金属であるナトリウム及びカリウム、アルカリ土類金属であるカルシウム及びマグネシウム、並びにアンモニウムイオンがある。好ましい生体適合性陽イオンはナトリウム及びカリウムであり、最も好ましくはナトリウムである。対称シアニン色素を2未満含むという用語は、組成物が式Bの対称シアニン色素を2.0モル未満含みかつ式Cの対称シアニン色素を2.0モル未満含むことを意味する。本発明の組成物を用いて製造できる色素には、シアニン色素がある。かかる色素はスルホン化されている。スルホン化されているという用語は、前記色素が1個以上のスルホン酸置換基を有することを意味する。スルホン酸置換基という用語は式-SO3M1の置換基を意味し、式中のM1はH又はBcここで、Bcは生体適合性陽イオンである。である。-SO3M1置換基は炭素原子に共有結合しており、かかる炭素原子はアリール又はアルキルであり得る。式Aの非対称シアニン色素のいくつかは先行技術で知られているものの、第1の態様の非対称シアニン色素組成物は理解されていなかった。それは、主要不純物の正体が知られていなかったからである。かかる不純物を同定することに加えて、本発明は、かかる不純物を制御して改良された組成物を与えるための方法を提供する。同様な光学的性質を有する式B及び式Cの対称不純物色素は、インビトロ及びインビボでの式Aの色素の生物学的用途を妨害するかもしれない。ひとたび生成されて組成物中に存在すると、これらの不純物色素は所望の非対称色素と同様な特性を有する。その結果、これらを製造規模でクロマトグラフィーにより分離するのは困難であり、したがって最初にこれらの生成を抑制することが重要である。本発明は、合成全体を通して初期及び重要段階で不純物を抑制するための色素中間体及び合成方法を提供することでその問題を解決する。色素組成物中において対称不純物色素が抑制されなければ、色素を生物学的ターゲティング部分又は合成ポリマーにコンジュゲートする際にこれらもコンジュゲートされる結果、収量の減少及びコンジュゲートの精製時における問題の増加が生じることがある。含むという用語は、本願全体を通してその通常の意味を有していて、組成物は記載された成分を有していなければならないが、それに加えて他の明記されない化合物又は化学種が存在してもよいことを意味する。含むという用語は、好ましい部分集合として、組成物が他の化合物又は化学種の存在なしに記載された成分を有することを意味するから本質的になるを包含する。好ましい態様第1の態様の色素組成物は、好ましくは94以上のAを1.5未満のB及び1.5未満のCと共に含んでいる。式B中で、各R4基は好ましくは同一のRa基である。式C中で、各R5は好ましくは同一のRb基である。本色素組成物中で、R3は好ましくはHである。R6~R9は好ましくは、R6~R9の1つだけがRc基であり、他の3つがそれぞれC12アルキル、好ましくはCH3であるように選択される。第1の態様の色素組成物は、好ましくは第5の実施形態下記に記載される式Hのアシル化インドールを1未満、さらに好ましくは0.5未満、最も好ましくは0.3未満含んでいる。第1の態様の色素組成物は、好ましくはさらに、式中のR1及びR2の少なくとも1つが-SO2-ORd式中、Rdは上記に定義した通りである。である式A、B又はCの色素にそれぞれ対応する式A1、B1又はC1のスルホネートエステル誘導体を1未満含んでいる。さらに好ましくは、本色素組成物はかかるスルホネートエステル誘導体を0.5未満含んでいる。最も好ましくは、0.3以下である。本発明者らは、先行技術の合成法が2~2.5のかかるスルホネートエステル不純物を有する化合物5を与えることを見出した。かかる不純物は、色素を例えば生物学的ターゲティング部分又は合成ポリマーにコンジュゲートする際にさらに反応する可能性を有するで問題である。-SO2-ORd置換基はスルホネートエステルと呼ばれる。それは、Rdの定義により、-SO2-OC-エステル共有結合が存在することが要求されるからである。かかるスルホネートエステルは、第1の態様の色素組成物中において以前には知られていない不純物である。これらは、色素中間体の合成時における所望のN-アルキル化に加えて、望ましくないO-アルキル化から生じる。前記スルホネートエステルの抑制は重要である。それは、これらが所望のスルホン化シアニン色素中において恐らく蛍光性で親油性の高い不純物をなすからである。かくして、完全にイオン化して負に帯電したスルホン酸置換基は非イオン性のスルホネートエステルに変化している。式Aの非対称シアニン色素は、好ましくはR1、R2、Ra及びRc基から選択される全部で4個のスルホン酸置換基を含んでいる。Ra基は、好ましくは式-kSO3M1を有している。式中、M1はH又はBcであり、kは1~4の値を有する整数であり、Bcは上記に定義した生体適合性陽イオンである。kは好ましくは3又は4である。第1の態様の色素組成物では、R1及びR2は好ましくは同一であり、さらに好ましくは共にSO3M1である。R1及びR2が共にSO3M1である場合、SO3M1置換基は好ましくはインドール/インドリン環の5位にある。式Aの色素は、1個以上さらに好ましくは1個のRb基、即ちカルボキシアルキル置換基を含んでいる。その結果、第9の態様下記に記載されるように、色素を生物学的部分BTMに結合するための官能基カルボキシルを提供することによって色素は二官能性となる。1個のかかるカルボキシアルキル置換基を有することで、色素はBTMに対してただ1つの結合点を有することが好ましい。特に好ましい非対称シアニン色素は、次の式1Aを有するものである。式中、R14及びR15は独立にRc基であり、R10~R13は独立にC15アルキル又はRc基であって、R10=R11=Re又はR12=R13=Reここで、ReはC12アルキルである。であるように選択され、Rc及びM1は式Aに関して上記に定義した通りである。式1AのRa基は、好ましくは独立に-kSO3M1である。式中、kは1~4の値を有する整数であり、kは好ましくは3又は4である。好ましくは、式1Aの色素は、生物学的分子への容易な共有結合を可能にするため、1個のC16カルボキシアルキル即ち、Rbを有している。式1Aの好ましい色素は、R10~R13の1つがRc基であり、他がそれぞれRe基であり、最も好ましくは各RcがCH3に等しいように選択される。式1Aの特に好ましい色素は、R10~R13の1つがRa基であり、他がそれぞれRe基であり、最も好ましくは各々がCH3に等しい式1Bを有するものである。式1Aの好ましい色素では、Rc基の1つがC16カルボキシアルキルであるように選択される。式1A及び式1Bの最も好ましい特定の色素はそれぞれAlexaFluor商標及びCy5であり、Cy5が理想的である。第1の態様の色素組成物は、第7の態様下記に記載されるようにして得ることができる。色素組成物の純度は、4種の波長即ち、214nm、273nm、450nm及び650nmでの分析HPLC測定曲線下の面積によって評価される。組成物の成分の正体はLCMSによって測定され、NMRによって確認された。第2の態様では、本発明は、次の式Eのヘミシアニン色素及び次の式Zのアミジン塩を含んでなる色素中間体組成物であって、92以上のEを2未満のZと共に含むことを特徴とする色素中間体組成物を提供する。前記組成物中で、R1、R3、R4、R6及びR7並びにこれらの好ましい実施形態は第1の態様で定義した通りである。第2の態様の色素中間体組成物は、第4の態様下記に記載されるようにして得ることができる。式Zのアミジン塩は、Sigma-Aldrich社から商業的に入手できる。第2の態様の色素中間体組成物は、第1の態様の所望非対称色素組成物を得るために重要な貢献をする。第4の態様下記を参照されたい。色素中間体組成物は、好ましくは0.5未満のZ、さらに好ましくは0.3未満のZを含んでいる。第3の態様では、本発明は、次の式Fのインドリニウム塩及び次の式Gのインドールを含んでなる色素頭部基組成物であって、92以上のF及び3未満のGを含むことを特徴とする色素頭部基組成物を提供する。前記組成物中で、R1及びR4並びにこれらの好ましい態様は第1の態様で定義した通りであり、R6及びR7は独立にC13アルキル又はRc基であって、式F及び式G中でR6及びR7の少なくとも1つがRc基であるように選択され、Rc及びその好ましい態様は第1の態様で定義した通りである。頭部基という用語は、光学色素好適にはシアニン色素のポリメチン基の一方又は他方の末端にある基をいう。第3の態様の頭部基組成物に関しては、Rcは好ましくはRa基であり、その好ましい態様は第1の態様で定義した通りである。R6及びR7の一方はRa基であり、他方はRe基どあることが好ましい。ここで、Ra及びRe並びにこれらの好ましい態様は第1の態様上記で定義した通りである。色素頭部基組成物はまた、好ましくは第5の実施形態下記に記載される式Hのアシル化インドールを1未満含んでいる。化合物1に関しては、式Hのアシル化インドールは重要な潜在的不純物である。したがって、もし制御又は除去しなければ、それは非対称色素合成法スキーム1参照の以後の段階にまで持ち越されることがある。第3の態様の色素頭部基組成物は、第6の態様下記に記載されるようにして得ることができる。第4の態様では、本発明は、第2の態様の色素中間体組成物の製造方法であって、第3の態様の色素頭部基組成物を第2の態様に記載した式Zのアミジン塩の1.05~1.25モル当量と反応させることを含んでなる方法を提供する。第6の態様の反応は、好ましくはスルホラン、N,N-ジメチルアセトアミド及び1,4-ブタンスルトンから選択される適当な溶媒中で実施される。このように本発明者らは、式Fのインドリニウム塩が色素中間体組成物中に存在すると、それは次の段階で反応して式Bの対称不純物色素を与えることを見出した。色素中間体組成物中に過剰のアミジン塩Zが存在すれば、それは式Jのインドリニウム塩下記と反応して式Cの望ましくない対称不純物色素を生成するであろう。かかる対称色素の生成を抑制するためには、僅かに過剰のアミジン塩Zを用いて色素頭部基組成物のインドリニウム塩を完全に消費させ、続く精製によって色素中間体組成物中の過剰のZを除去し、その後に式Jのインドリニウム塩の正確に1モル当量を添加することで対称色素の生成を抑制する。本発明の化合物3の精製は、それを55°Cのメタノールに溶解し、それを2-プロパノールで沈殿させ、沈殿した固体を濾別することで達成される。アミジン塩は溶媒混合物から沈殿しない。第5の態様では、本発明は、第3の態様に記載した式Gのインドール及び次の式Hのアシル化インドールを含んでなるインドール組成物であって、90以上のG及び5未満のHを含むことを特徴とするインドール組成物を提供する。式中、R1は第1の態様で定義した通りであり、R6及びR7は独立にC13アルキル又はRc基であって、式G及び式H中でR6及びR7の少なくとも1つがRc基であるように選択される。第5の態様における式Gのインドールの好ましい態様は、第3の態様上記に記載した通りである。第5の態様におけるR1、R6及びR7の好ましい態様は、第1の態様上記で定義した通りである。インドール組成物は、好ましくは2未満のH、さらに好ましくは1未満のHを含んでいる。本発明者らは、第5の態様のインドール組成物の先行技術の合成法が10~15の化合物Hを含むことを見出した。その不純物は非対称色素合成法スキーム1参照の次の段階にまで未変化のままに持ち越されるであろうから、それを早い機会に抑制することが重要である。化合物1から化合物2への転化に関しては、溶媒の温度及び量は、反応中に式HのN-アセチルインドールが不純物として生成されるのを防止するために検討すべき主要パラメーターであることが判明した。反応の温度を100°Cに低下させ、溶媒の量を4-ヒドラジノベンゼンスルホン酸4-HBSAに対して重量で25~30倍にした場合、90を超えるHPLC純度を有する生成物が得られた。かかる技法を用いて、本発明は化合物2中の化合物Hを1未満に抑制した。第6の態様では、本発明は、第3の態様の頭部基組成物の製造方法であって、第5の態様のインドール組成物を式R4-X式中、R4は第1の態様で定義した通りであり、Xは脱離基である。のアルキル化剤と反応させることを含んでなる方法を提供する。第6の態様におけるアルキル化剤という用語は、有機化学におけるその通常の意味を有する。脱離基という用語は、これに関係した有機化学におけるその通常の意味を有する。好適なかかる脱離基Xには、X=Halここで、Halはハロゲンである。及びスルホネートエステル例えば、メシレート、トシレート又はトリフレートがある。スルホアルキル置換基の導入のためには、アルキル化剤として環状スルホネートエステル即ち、スルトン、例えば1,4-ブタンスルトンを使用することが好ましい。R4-X及びX=Halに関しては、Halは好ましくはCl、Br又はIであり、最も好ましくはBrである。好適なかかるアルキル化剤は商業的に入手できる。第6の態様の反応は適当な溶媒中で実施される。適当な溶媒は、スルホラン、N,N-ジメチルアセトアミド及びスルトンスルトンは溶媒兼試薬として使用できる。であり得る。反応は、好適には100~150°C好ましくは約140°Cで約48時間実施される。本発明者らは、かかるインドールアルキル化反応によれば、通例は中程度の純度65~70及び7~8のレベルの遊離インドールN-H出発原料含有量を有するN-アルキル化インドールが得られることを見出した。第5の態様のインドール組成物を製造するためには、約7~8で存在する式Gのインドールを含む式Fの粗インドリニウム塩をメタノール中に懸濁し、メタノールに可溶の塩を生成することで溶解を容易にするために触媒量約0.15モル当量のトリエチルアミンと共に加熱還流する。続いて、0.2~0.5、好ましくは0.3の水性2-プロパノールを添加することで所望生成物の沈殿を達成する。それより高い含水量2~3を使用すると生成物が粘着性になり、そのために濾過プロセスが不可能になる。化合物2に関しては、精製のために触媒量のトリエチルアミンを使用した場合、化合物1不純物レベルは約85六~90減少し、それによって化合物1の純度は92~95に増加した。トリエチルアミンを使用せずに精製を行った場合、化合物1不純物の減少は10~15にすぎなかった。第7の態様では、本発明は、第1の態様の色素組成物の製造方法であって、第2の態様の色素中間体組成物を次の式Jのインドリニウム塩の1モル当量と反応させることを含んでなる方法を提供する。式中、R2及びR5は第1の態様で定義した通りであり、R8及びR9は独立にC13アルキル又はRc基であり、Rcは第1の態様で定義した通りである。第7の態様における色素中間体組成物の好ましい態様は、第2の態様に記載した通りである。第7の態様におけるR2、R5、R8及びR9の好ましい態様は、第1の態様に記載した通りである。第4の態様上記に記載した通り、式Eのヘミシアニン色素に基づいて式Jのインドリニウム塩の正確に1モル当量を使用することが重要である。さもないと、対称色素不純物が生成する危険性が増大する。第8の態様では、本発明は、第1の態様の色素組成物を哺乳動物への投与に適した無菌形態で生体適合性キャリヤー媒質中に含んでなる医薬組成物を提供する。生体適合性キャリヤー媒質は、1種以上の薬学的に許容される補助剤、賦形剤又は希釈剤を含んでいる。それは、好ましくは、組成物が生理学的に認容されるようにして即ち、毒性又は過度の不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにして式Iの化合物を懸濁又は溶解するための流体特に液体である。生体適合性キャリヤー媒質は、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、有利には注射用の最終生成物が等張性又は非低張性になるように平衡させ得る食塩水のような水溶液、或いは1種以上の張度調整物質例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩、糖例えば、グルコース又はスクロース、糖アルコール例えば、ソルビトール又はマンニトール、グリコール例えば、グリセロール又は他の非イオン性ポリオール物質例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどの水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。生体適合性キャリヤー媒質はまた、エタノールのような生体適合性有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性の高い化合物又は配合物を可溶化するために有用である。好ましくは、生体適合性キャリヤー媒質はパイロジェンフリー注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。静脈内注射用生体適合性キャリヤー媒質のpHは、好適には4.0~10.5の範囲内にある。かかる医薬組成物は、抗菌防腐剤、pH調整剤、フィラー、安定剤又は重量オスモル濃度調整剤のような追加賦形剤を任意に含むことができる。抗菌防腐剤という用語は、潜在的に有害な微生物例えば、細菌、酵母又はかびの増殖を阻止する薬剤を意味する。抗菌防腐剤はまた、使用する用量に応じて多少の殺菌性を示すこともある。本発明の抗菌防腐剤の主な役割は、医薬組成物中におけるこのような微生物の増殖を阻止することである。しかし、抗菌防腐剤は、任意には投与に先立って前記組成物を製造するために使用されるキットの1種以上の成分中における潜在的に有害な微生物の増殖を阻止するためにも使用できる。好適な抗菌防腐剤には、パラベン類即ち、メチル、エチル、プロピル又はブチルパラベン或いはこれらの混合物、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールがある。好ましい抗菌防腐剤はパラベン類である。pH調整剤という用語は、組成物のpHがヒト又は哺乳動物への投与のために許容される範囲およそpH4.0~10.5内にあることを保証するために有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。好適なかかるpH調整剤には、トリシン、リン酸塩又はTRIS[即ち、トリスヒドロキシメチルアミノメタン]のような薬学的に許容される緩衝剤、及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物のような薬学的に許容される塩基がある。組成物をキットの形態で使用する場合には、pH調整剤を任意には独立のバイアル又は容器に入れて供給することができ、その結果としてキットのユーザーは多段操作の一部としてpHを調整することができる。フィラーという用語は、製造及び凍結乾燥中における材料の取扱いを容易にすることができる薬学的に許容される増量剤を意味する。好適なフィラーには、塩化ナトリウムのような無機塩、及びスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロースのような水溶性糖又は糖アルコールがある。かかる医薬組成物は、無菌製造条件下で即ち、クリーンルーム内で製造して所望の無菌で非発熱性の生成物を得ることができる。基本構成部分、特に関連する試薬並びにイメージング剤に接触する装置部品例えば、バイアルは無菌であることが好ましい。かかる構成部分及び試薬は、無菌濾過或いは例えば、γ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は例えば、エチレンオキシドによる化学処理を用いる終末滅菌をはじめとする、当技術分野で公知の方法によって滅菌できる。一部の構成部分を予め滅菌しておけば、最小数の操作を実施すれば済むので好ましい。しかし、予防策として、医薬組成物の製造における最終段階として少なくとも無菌濾過段階を含めることが好ましい。第8の態様の医薬組成物中における色素の好ましい態様は、第1の態様に記載した通りである。第9の態様では、本発明は、式Aの非対称色素と生物学的ターゲティング部分又は合成巨大分子とのコンジュゲートの製造における、第1の態様の色素組成物又は第8の態様の医薬組成物の使用を提供する。第9の態様の使用は、第1の態様の色素組成物又は第8の態様の医薬組成物から出発して前記コンジュゲートを製造する方法を包含する。この態様の色素-BTMコンジュゲートは、インビトロ及びインビボでの用途を有している。生物学的ターゲティング部分BTMという用語は、投与後、インビボで哺乳動物体の特定部位に選択的に取り込まれるか又は特定部位に局在する化合物を意味する。かかる部位は、例えば、特定の疾患状態に関係するものであるか、或いは器官又は代謝過程がいかに機能しているかを表すものであり得る。合成巨大分子という用語は、分子量2~100kDa、好ましくは3~50kDa、最も好ましくは4~30kDaのポリマーを意味する。かかるポリマーは、ポリリシン又はポリグリコール酸のようなポリアミノ酸、或いはポリエチレングリコールPEGであり得る。合成という用語は下記に定義される通りである。BTMは合成品又は天然品であり得るが、好ましくは合成品である。合成品という用語はその通常の意味を有し、即ち、天然の供給源例えば、哺乳動物体から単離されるものではなく人造のものをいう。かかる化合物は、その製造及び不純物プロファイルを完全に制御できるという利点を有している。したがって、天然由来のモノクローナル抗体及びそのフラグメントは、本明細書中で使用する合成品という用語の範囲外にある。BTMの分子量は、好ましくは30000ダルトン以下である。さらに好ましくは、分子量は200~20000ダルトンの範囲内にあり、最も好ましくは300~18000ダルトンの範囲内にあり、400~16000ダルトンが特に好ましい。BTMが非ペプチドである場合、BTMの分子量は好ましくは3000ダルトン以下、さらに好ましくは200~2500ダルトン、最も好ましくは300~2000ダルトンであり、400~1500ダルトンが特に好ましい。生物学的ターゲティング部分は、好ましくは、線状ペプチド、環状ペプチド又はこれらの組合せであり得る3~100量体ペプチド、ペプチド類似体、ペプトイド又はペプチド模倣体、単一のアミノ酸、酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト部分アゴニストを含む又は酵素阻害剤、レセプター結合化合物レセプター基質、アンタゴニスト、アゴニスト又は基質を含む、オリゴヌクレオチド、或いはオリゴDNAフラグメント又はオリゴRNAフラグメントからなる。ペプチドという用語は、ペプチド結合即ち、1つのアミノ酸のアミンを別のアミノ酸のカルボキシルに連結するアミド結合によって連結された下記に定義するような2以上のアミノ酸を含む化合物を意味する。ペプチド模倣体又は模倣体という用語は、ペプチド又はタンパク質の生物学的活性を模倣するが、化学的性質がペプチド的でない即ち、いかなるペプチド結合つまり、アミノ酸間のアミド結合も含まない生物学的活性化合物をいう。ここでは、ペプチド模倣体という用語は広い意味で使用され、性質が完全にはペプチド的でない分子例えば、プソイドペプチド、セミペプチド及びペプトイドを包含する。ペプチド類似体という用語は、下記に記載するような1種以上のアミノ酸類似体を含むペプチドをいう。SynthesisofPeptidesandPeptidomimetics,M.Goodmanetal,Houben-WeylE22c,Thiemeも参照されたい。アミノ酸という用語は、L-又はD-アミノ酸、アミノ酸類似体例えば、ナフチルアラニン或いはアミノ酸模倣体を意味し、これらは天然のもの又は純粋に合成由来のものであってよく、光学的に純粋なもの即ち、単一の鏡像異性体、したがってキラルなものであるか、或いは鏡像異性体の混合物であってよい。本明細書中では、アミノ酸に関する通常の三文字略語又は一文字略語が使用される。好ましくは、本発明のアミノ酸は光学的に純粋なものである。アミノ酸模倣体という用語は、アイソスター即ち、天然化合物の立体構造及び電子構造を模倣するように設計されたものである天然アミノ酸の合成類似体を意味する。かかるアイソスターは当業者にとって公知であり、特に限定されないが、デプシペプチド、レトロ-インベルソペプチド、チオアミド、シクロアルカン又は1,5-二置換テトラゾールを包含する[M.Goodman,Biopolymers,24,1371985を参照されたい]。放射性標識されたアミノ酸例えば、チロシン、ヒスチジン又はプロリンは、有用なインビボイメージング剤であることが知られている。BTMが酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト、酵素阻害剤又はレセプター結合化合物である場合、それは好ましくは非ペプチドであり、さらに好ましくは合成品である。非ペプチドという用語は、いかなるペプチド結合即ち、2つのアミノ酸残基間のアミド結合も含まない化合物を意味する。好適な酵素の基質、アンタゴニスト、アゴニスト又は阻害剤には、グルコース及びグルコース類似体例えば、フルオロデオキシグルコース、脂肪酸、或いはエラスターゼ、アンギオテンシンII又はメタロプロテイナーゼ阻害剤がある。好適な合成レセプター結合化合物には、エストラジオール、エストロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン及び他のステロイドホルモン、ドーパミンD-1又はD-2レセプター用リガンド又はトロパンのようなドーパミン輸送体用リガンド、並びにセロトニンレセプター用リガンドがある。BTMは、最も好ましくは3~100量体ペプチド又はペプチド類似体である。BTMがペプチドである場合、それは好ましくは4~30量体ペプチドであり、最も好ましくは5~28量体ペプチドである。BTMが酵素基質、酵素アンタゴニスト、酵素アゴニスト又は酵素阻害剤である場合、本発明の好ましいかかる生物学的ターゲティング分子は合成の薬物様小分子即ち、医薬品分子である。その好ましい例は、トロパンのようなドーパミン輸送体リガンド、脂肪酸、ドーパミンD-2レセプターリガンド、ベンズアミド類、アンフェタミン類、ベンジルグアニジン類、イオマゼニル、ベンゾフランIBF又は馬尿酸である。BTMがペプチドである場合、好ましいかかるペプチドには以下のものがある。-ソマトスタチン、オクトレオチド及び類似体。-STレセプターに結合するペプチドここで、STとは大腸菌E.coli及び他の微生物によって産生される耐熱性毒素をいう。。-ボンベシン。-血管作用性小腸ペプチド。-ニューロテンシン。-ラミニンフラグメント、例えばYIGSR、PDSGR、IKVAV、LRE及びKCQAGTFALRGDPQG。-白血球集積部位をターゲティングするためのN-ホルミル走化性ペプチド。-血小板第4因子PF4及びそのフラグメント。-例えば血管形成をターゲティングし得るRGDArg-Gly-Asp含有ペプチド[R.Pasqualinietal.,NatBiotechnol.1997Jun;156:542-6]、[E.Ruoslahti,KidneyInt.1997May;515:1413-7]。-α2-抗プラスミン、フィブロネクチン、β-カゼイン、フィブリノーゲン又はトロンボスポンジンのペプチドフラグメント。α2-抗プラスミン、フィブロネクチン、β-カゼイン、フィブリノーゲン及びトロンボスポンジンのアミノ酸配列は、以下の参考文献中に見出すことができる。α2-抗プラスミン前駆体[M.Toneetal.,J.Biochem,102,1033,1987]、β-カゼイン[L.Hanssonetal,Gene,139,193,1994]、フィブロネクチン[A.Gutmanetal,FEBSLett.,207,145,1996]、トロンボスポンジン1前駆体[V.Dixitetal,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,83,5449,1986]、R.F.Doolittle,Ann.Rev.Biochem.,53,195,1984。-アンギオテンシンII:Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheE.C.Jorgensenetal,J.Med.Chem.,1979,Vol22,9,1038-1044及び[Sar,Ile]アンギオテンシンII:Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-IleR.K.Turkeretal.,Science,1972,177,1203のようなアンギオテンシンの基質又は阻害剤であるペプチド。-アンギオテンシンI:Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu。BTMがペプチドである場合、ペプチドの一方又は両方の末端好ましくは両方の末端に代謝阻害基MIGがコンジュゲートされる。このようにして両方のペプチド末端を保護することは、インビボイメージング用途のために重要である。さもないと、急速な代謝の結果としてBTMペプチドに対する選択的結合親和性が失われると予想されるからである。代謝阻害基MIGという用語は、アミノ末端又はカルボキシ末端におけるBTMペプチドの酵素特にカルボキシペプチダーゼのようなペプチダーゼ代謝を阻止又は抑制する生体適合性基を意味する。かかる基はインビボ用途のために特に重要であって、これらは当業者にとって公知であり、好適にはペプチドアミン末端に関してはN-アシル化基-NHRG式中、アシル基-RGはC16アルキル基及びC310アリール基から選択されるRGを有するか、或いはポリエチレングリコールPEG構成単位を含む。から選択される。好ましいかかるアミノ末端MIG基はアセチル、ベンジルオキシカルボニル又はトリフルオロアセチルであり、最も好ましくはアセチルである。ペプチドカルボキシル末端に関して好適な代謝阻害基には、カルボキサミド、tert-ブチルエステル、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、アミノアルコール及びポリエチレングリコールPEG構成単位がある。BTMペプチドのカルボキシ末端アミノ酸残基にとって好適なMIG基は、アミノ酸残基の末端アミンをC14アルキル基好ましくはメチル基でN-アルキル化したものである。好ましいかかるMIG基はカルボキサミド又はPEGであり、最も好ましいかかる基はカルボキサミドである。シアニン色素を生物学的分子にコンジュゲートするための一般的方法は、Lichaetal[TopicsCurr.Chem.,222,1-292002;Adv.DrugDeliv.Rev.,57,1087-11082005]によって記載されている。本発明で使用するためのペプチド、タンパク質及びオリゴヌクレオチド基質は、末端位置で標識することができ、或いは別法として1以上の内部位置で標識することもできる。蛍光色素標識試薬を用いるタンパク質標識の総説及び例に関しては、Non-RadioactiveLabelling,aPracticalIntroduction,Garman,A.J.,AcademicPress,1997、及びBioconjugation-ProteinCouplingTechniquesfortheBiomedicalSciences,Aslam,M.andDent,A.,MacmillanReferenceLtd.1998を参照されたい。合成ペプチドにおいて部位特異的標識を達成するためのプロトコルが利用できる。例えば、Hermanson,G.T.,BioconjugateTechniques,AcademicPress1996を参照されたい。以下の非限定的な実施例によって本発明を例証する。言及される化合物は図1に示されており、反応の概要はスキーム1に示されている。実施例1は、化合物2の合成で使用される特定のスルホン化インドールである化合物1の合成を示している。化合物2は、第3の態様の色素頭部基組成物をなす式Fの特定の色素である。実施例2は、化合物1のN-アルキル化による化合物2の製造、及びその精製による第3の態様の色素頭部基組成物をなす特定の色素頭部基組成物の分取を示している。実施例3は、第2の態様の色素中間体組成物をなす式Eの特定のヘミシアニン色素である化合物3の合成を示している。実施例4は、カルボキシアルキル置換基を有する式Jのインドリニウム塩である化合物4の合成を示している。実施例5は、第1の態様の色素組成物をなす式Aの特定の色素である化合物5Cy5の合成を示している。実施例6は、化合物5を含む色素組成物のHPLC精製及び分析を示している。本発明の合成法は、化合物5に関してスキーム1に要約されている。反応は4つの段階で実施され、最初に第5の実施形態のインドール組成物及び化合物式Gが製造される。次に、化合物1を1,4-ブタンスルトンでN-アルキル化することで化合物2が製造される。第3の段階では、図示されるように頭部基組成物を化合物Zと反応させることで、化合物3を含む第2の態様のヘミシアニン色素中間体組成物が製造される。中間体組成物は、好ましくは単離及び/又は精製した後に次の段階で使用される。最後の段階では、中間体組成物は、式Jの特定のインドリニウム塩化合物4との反応によって第1の態様の所望非対称色素組成物に転化される。式中、Rx=4SO2H、Ry=5CO2H。図1:本発明の特定の化合物実施例1:2,3-ジメチル-3-4-スルホナトブチル-3H-インドール-5-スルホン酸二ナトリウム化合物1の合成段階a:5-エトキシカルボニル-5-メチル-6-オキソヘプタン-1-スルホン酸ナトリウム水素化ナトリウム29.2g、パラフィン油中60w/wをDMF400ml中に懸濁し、懸濁液を5~10°Cに冷却した。温度を5~10°Cに保ちながら、上記の懸濁液に2-メチルアセト酢酸エチルSigma-Aldrich社、100gを1時間かけて添加した。次いで、反応塊の温度をゆっくりと25~30°Cに上昇させ、水素の発生が完全に止まるまで塊を1時間撹拌した。残留水素化ナトリウムを含まない透明な淡黄色の溶液を得た。次いで、反応フラスコを10~15°Cに冷却し、1,4-ブタンスルトンSigma-Aldrich社、94.5gを1時間かけて添加した。次いで、反応塊の温度をゆっくりと50~60°Cに上昇させ、50~60°Cに15時間保った。反応の完了後、反応塊を5~10°Cに冷却し、2-プロパノール20mlを添加して残留する過反応/未反応水素化ナトリウムを破壊した。その後、反応塊を真空中60°Cで濃縮して濃厚な残留物を得た。残留物をそのまま段階bで使用した。段階b:5-メチル-6-オキソヘプタン-1-スルホン酸段階aからの残留物を水500mlに溶解し、水酸化ナトリウム35.6gを添加した。反応物を85~90°Cに加熱し、85~90°Cに15時間保った。その後、反応塊を35°Cに冷却し、ヘキサン2×200mlで抽出してパラフィン油を除去した。35塩酸水溶液を用いて、水性層のpHをゆっくりとpH1.0に調整した。次いで、反応塊を真空中60°Cで濃縮すると塩化ナトリウムが沈殿し始めた。2-プロパノール750mlを残留物に添加し、60°Cに加熱した。塩化ナトリウムを濾過によって除去した。有機層を真空中60°Cで濃縮した。残留物を60°Cの2-プロパノールに溶解し、溶解しない塩化ナトリウムを濾別した。濾液を真空中60°Cで濃縮して濃厚な残留物を得た収量140g、96。段階c:化合物14-ヒドラジノベンゼンスルホン酸AlfaAesar社、40gを酢酸120ml中に懸濁し、5-メチル-6-オキソヘプタン-1-スルホン酸[段階bからのもの、72g]を添加した。反応塊を100°Cに加熱し、100°Cに10~12時間保ち、その間に4-ヒドラジノベンゼンスルホン酸は完全に溶解した。反応塊の定性的HPLC分析は、1.5未満の4-ヒドラジノベンゼンスルホン酸を示した。反応塊を40°Cに冷却し、溶解しない物質を濾過によって除去した。次いで、反応塊を真空中60°Cで濃縮し、それ以上の酢酸が留出しなくなるまで続けた。残留物を55°Cのメタノール80mlに溶解し、2-プロパノール800mlを55°Cで30分かけて添加した。反応塊を55°Cで2時間撹拌した。生成物を窒素雰囲気下で熱間濾別し、吸引下で乾燥した。湿った生成物を30°Cの蒸留水400mlに溶解し、真空中で濃縮して微量の2-プロパノールを除去した。10w/v水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応塊のpHをpH8.0~8.5に調整し、反応塊を75~80°Cに加熱し、10時間撹拌した。反応塊を真空中60°Cで濃縮し、それ以上の水が留出しなくなるまで続けた。残留物に2-プロパノール600mlを添加し、30分間撹拌した。反応塊を真空中60°Cで蒸発乾固することで、化合物1を微細な粉末として得た。生成物を真空中60°Cで12時間乾燥した。収量61.2g。実施例2:2,3-ジメチル-1,3-ビス4-スルホナトブチル-3H-インドリウム-5-スルホン酸二ナトリウム化合物2段階a:化合物1微細な乾燥粉末、53gをN,N-ジメチルアセトアミド1500ml中に懸濁し、懸濁液を150°Cに加熱して溶解を達成した。1,4-ブタンスルトンSigma-Aldrich社、100gを溶液に添加し、混合物を150°Cに48時間保った。反応の進行を定性的HPLC分析によってモニターした。6時間ごとに、追加の1,4-ブタンスルトン10gを添加した。48時間後、反応塊を40°Cに冷却し、生成物を窒素雰囲気下で濾別した。湿った生成物を酢酸エチル500ml中に懸濁し、懸濁液を60°Cに1時間加熱した。次いで、反応塊を冷却し、窒素雰囲気下で濾別し、吸引下で乾燥した。粗生成物の収量は55gであった。段階b:精製段階aからの粗生成物55gをメタノール500ml中に懸濁し、混合物を65~70°C浴温度に加熱した。トリエチルアミン2mlを添加し、混合物を65~70°C浴温度に15分間保った。0.34水性イソプロパノール1500ml、1500mlの2-プロパノール中に5mlの水を反応塊に30分かけて添加し、その間に生成物が沈殿した。反応塊を2時間撹拌した。生成物を窒素雰囲気下で濾別し、吸引下で乾燥した。精製された化合物2生成物を真空中50°Cで乾燥した収量45g。実施例3:2-[1E,3E-4アニリノブタ-1,3-ジエニル]-3-メチル-1,3-ビス4-スルホブチル-3H-インドリウム-5-スルホネート化合物3の合成化合物420g及びマロンアルデヒドビスフェニルイミンHCl化合物Z、Sigma-Aldrich社、10.8gを無水酢酸100mlと酢酸300mlとの混合物中に懸濁し、内容物を110°Cに加熱し、110°Cに15時間保った。その後、反応塊を60°Cに冷却し、真空下で蒸留した。残留物を酢酸100mlに溶解し、酢酸エチル1000ml中に注ぎ、室温25~30°Cで2時間撹拌した。沈殿した固体を窒素雰囲気下で濾別し、吸引下で乾燥した。次いで、粗物質をメタノール100ml中に懸濁し、加熱還流した。2-プロパノール500mlを反応塊にゆっくりと添加し、1時間撹拌した。生成物を窒素雰囲気下で濾別し、吸引下で乾燥した。化合物3を真空中40°Cで乾燥した。収量22g88。実施例4:1-ε-カルボキシペンチル-2,3,3-トリメチルインドレニウム-5-スルホネート化合物4の製造スルホ-2,3,3-トリメチルインドレニンナトリウム塩Inta.Trade社から購入、化合物1、100g、0.381molを反応器3Lに仕込んだ。スルホランSigma-Aldrich社、400mlをそれに添加した。次いで、エチル-6-ブロモヘキソネートSigma-Aldrich社、140ml、0.760molを混合物に添加した。内容物を撹拌しながら110°Cに加熱し、反応混合物をこの温度に16時間保った。次いで、反応混合物を約25°Cに冷却した。酢酸エチル1Lを添加した。混合物を15分間撹拌し、酢酸エチル層をデカントした。フラスコ内の赤褐色の残留物を酢酸エチル300ml×2で洗浄した。脱イオン水1Lを添加し、混合物を15分間撹拌して透明な溶液を得た。新鮮な酢酸エチル500ml×2を用いて溶液を再び洗浄した。得られた溶液から、ロータリーエバポレーター上で微量の酢酸エチルを除去した。上記の溶液に水酸化ナトリウム36g、0.90molを添加し、pHを10~12の範囲内に保った注意:pH>10は反応の完結のために極めて重要である。反応混合物を70°Cに1時間加熱した。反応混合物をHCl60mlで中和し、ロータリーエバポレーター上で水を蒸発乾固した。この物質を真空中30°Cで16時間乾燥した。上記の乾燥物質にアセトニトリル900mlを添加した。撹拌しながら、濃塩酸126mlをゆっくりと添加した。混合物を約25°Cで15分間撹拌した。懸濁液を濾過し、9:1のアセトニトリル/濃HCl100ml×2で洗浄し、乾燥した。濾液を濃縮して粘稠な塊状物とした注意:完全に乾燥した物質は結晶化するために長い時間を要し、化合物4のイソプロピルカルボキシレートエステルを生成する危険がある。得られた残留物をイソプロピルアルコール/アセトン150ml/350mlの混合物と共に15分間トリチュレートしたイソプロピルエステルの生成を回避するために混合物を直ちに濾過すべきである。懸濁液を濾過し、イソプロピルアルコール/アセトン混合物30/70mlで洗浄し、真空下50°Cで8時間乾燥した。収量:90g66。HPLC純度:270nmで95。実施例5:3,3-ジメチル-5-スルホ-1,3-ジヒドロ-インドール-2E-イリデン]-ペンタ-1,3-ジエニル}-3-メチル-5-スルホ-1,3-ビス4-スルホブチル-3H-インドリウム化合物5、Cy5の製造化合物322g及び化合物412.5gを無水酢酸130mlと酢酸370mlとの混合物中に懸濁し、内容物を110°Cに加熱した。酢酸カリウム6.5gを添加し、反応塊を110°Cに4時間保ち、その間にすべての化合物3が消費された。反応塊を冷却し、真空中60°Cで濃縮した。残留物を酢酸100mlに溶解し、酢酸エチル750ml中に注ぎ、室温で2時間撹拌した。沈殿した固体を窒素雰囲気下で濾別し、吸引下で乾燥した。生成物を水100mlに溶解し、HPLCにより無水物の加水分解をモニターしながら2時間撹拌した。真空中又は分離によって微量の酢酸エチルを除去し、水性層を凍結乾燥した。生成物の乾燥重量=29.8g収率約100。実施例6:本発明の色素組成物のHPLC精製及び分析分取分離:試料調製:各々2~5gの化合物5を含む2個のボトルを水中0.1TFA50mlに溶解した。水中約1MのTHF10mlの水中に0.8mlのTFAでpHを2.1に調整し、濾過した後、LaPrepシステム上で精製した。4回の試験を実施した。システムパラメーター:試験は下記の表に記載するようにして実施した。分析方法:カラム:XBridgeShieldRP18,4.6×50,2.5μm,Waters移動相A:10mM酢酸アンモニウム、pH約6.8移動相B:10MF-A及び90アセトニトリル流量:1.0ml/分カラムオーブン:40°C試料濃度:水中0.020mg/ml"