"式I:式中、R1は、モルホリン-4-イルおよび3-メチルモルホリン-4-イルより選択され;R2は、であり;nは、0または1であり;R2A、R2C、R2EおよびR2Fは、各々独立して、水素またはメチルであり;R2BおよびR2Dは、各々独立して、水素またはメチルであり;R2Gは、-NHR7および-NHCOR8より選択され;R2Hは、フルオロであり;R3は、メチルであり;R4およびR5は、各々独立して、水素またはメチルであり、またはR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し;環Aは、C3-6シクロアルキル、またはOおよびNより選択される1個のヘテロ原子を含有する飽和4~6員複素環式環であり;R6は、水素であり;R7は、水素またはメチルであり;R8は、メチルであるを有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し、そして環Aが、C3-6シクロアルキル、またはOおよびNより選択される1個のヘテロ原子を含有する飽和4~6員複素環式環である、請求項1に記載の化合物。環Aが、シクロプロピル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環である、請求項1または請求項2に記載の化合物。R2Aが、水素であり;R2Bが、水素であり;R2Cが、水素であり;R2Dが、水素であり;R2Eが、水素であり;そしてR2Fが、水素である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。R1が、3-メチルモルホリン-4-イルである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。式Iの化合物が、式Iaを有する化合物である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。環Aが、シクロプロピル環であり;R2が、であり;nが、0または1であり;R2Aが、水素であり;R2Bが、水素であり;R2Cが、水素であり;R2Dが、水素であり;R2Eが、水素であり;R2Fが、水素であり;R2Gが、-NHR7であり;R2Hが、フルオロであり;R3が、メチル基であり;R6が、水素であり;そしてR7が、水素またはメチルである、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。式Iの化合物が、4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[R-S-メチルスルホンイミドイルメチル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-インドール;4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-インドール;1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;4-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;4-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-S-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-R-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[4-S-S-メチルスルホンイミドイルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[4-R-S-メチルスルホンイミドイルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[4-S-S-メチルスルホンイミドイルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-インドール;4-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-S-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;4-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-R-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;6-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-R-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;5-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-R-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;5-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-S-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;6-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-S-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;6-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;5-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;5-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;および6-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミンのいずれか一つより選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。癌の処置に用いるための、請求項1~8のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩。医薬組成物であって、請求項1~8のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。癌を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の請求項1~8のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。ATRキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、請求項1~8のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。上に定義の式Iを有する特定の化合物が、一つまたはそれを超える不斉炭素原子または硫黄原子によって光学活性な形またはラセミ体の形で存在しうる限りにおいて、本発明は、その定義中に、上述の活性を有するいずれかこのような光学活性な形またはラセミ体の形を包含するということは理解されるはずである。本発明は、本明細書中に定義の活性を有するこのような立体異性体を全て包含する。更に、キラル化合物の名称において、R,Sは、いずれかのスケルミックscalemic混合物またはラセミ混合物を示すが、RおよびSは、鏡像異性体を示すということは理解されるはずである。名称中にR,S、RまたはSが不存在の場合、その名称は、いずれかのスケルミック混合物またはラセミ混合物を意味し、ここにおいて、スケルミック混合物は、RおよびS鏡像異性体をいずれかの相対比率で含有し、そしてラセミ混合物は、RおよびS鏡像異性体を50:50の比率で含有すると理解されるはずである。光学活性な形の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の形の分割によって行うことができる。ラセミ体は、既知の手順を用いて分離して個々の鏡像異性体にすることができる例えば、AdvancedOrganicChemistry3rdEditionauthorJMarchp104107を参照されたい。適する手順は、ラセミ物質とキラル助剤との反応によるジアステレオマー誘導体の形成後、それらジアステレオマーの、例えば、クロマトグラフィーによる分離、そして次に、助剤種の切断を包含する。同様に、上述の活性は、本明細書中の以下に挙げられる標準的な実験室技法を用いて評価することができる。本発明が、一つまたはそれを超える同位体置換を含む化合物を包含するということは理解されるであろう。例えば、Hは、1H、2HDおよび3HTを含めたいずれかの同位体の形であってよい;Cは、12C、13Cおよび14Cを含めたいずれかの同位体の形であってよい;Oは、16Oおよび18Oを含めたいずれかの同位体の形であってよい;等。本発明は、本明細書中に定義の式Iの化合物並びにそれらの塩に関する。医薬組成物中で用いるための塩は、薬学的に許容しうる塩であろうが、他の塩は、式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の製造において有用でありうる。本発明の薬学的に許容しうる塩には、例えば、このような塩を形成するのに十分に塩基性である本明細書中に定義の式Iの化合物の酸付加塩が含まれてよい。このような酸付加塩には、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩およびマレイン酸塩、およびリン酸および硫酸で形成される塩が含まれるが、これに制限されるわけではない。更に、式Iの化合物が十分に酸性である場合、塩は塩基塩であり、そして例には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム、または有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミン、またはリシンなどのアミノ酸が含まれるが、これに制限されるわけではない。式Iの化合物は、invivo加水分解性エステルとして与えることもできる。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式Iの化合物のinvivo加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂されて親酸またはアルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。このようなエステルは、試験動物に、試験中の化合物を、例えば、静脈内に投与後、試験動物の体液を調べることによって識別することができる。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、C1-6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル;C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル;フタリジルエステル;C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル、例えば、1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル、例えば、5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル;およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1-メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ;そしてそれらは、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基においても形成されてよい。ヒドロキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、アミドリン酸環状エステルを含めたリン酸エステルなどの無機エステル;およびα-アシルオキシアルキルエーテル;およびエステル分解のinvivo加水分解の結果として一つまたは複数の親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α-アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシのためのinvivo加水分解性エステル形成性基の選択肢には、C1-10アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル;C1-10アルコキシカルボニルアルキル炭酸エステルを生じる、例えば、エトキシカルボニル;ジ-C1-4アルキルカルバモイルおよびN-ジ-C1-4アルキルアミノエチル-N-C1-4アルキルカルバモイルカルバメートを生じる;ジ-C1-4アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環置換基の例には、アミノメチル、C1-4アルキルアミノメチルおよびジ-C1-4アルキルアミノメチル;および環窒素原子からメチレン連結基によってベンゾイル環の3位または4位へ連結したモルホリノまたはピペラジノが含まれる。他の興味深いinvivo加水分解性エステルには、例えば、RACOOC1-6アルキル-CO-が含まれ、ここにおいて、RAは、例えば、ベンジルオキシ-C1-4アルキルまたはフェニルである。このようなエステル中のフェニル基上の適する置換基には、例えば、4-C1-4ピペラジノ-C1-4アルキル、ピペラジノ-C1-4アルキルおよびモルホリノ-C1-4アルキルが含まれる。式Iの化合物は、ヒトまたは動物体内で分解されて式Iの化合物を生じるプロドラッグの形で投与することもできる。いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。aDesignofProdrugseditedbyHBundgaardandMethodsinEnzymologyVol42p309396editedbyKWidderetal;bATextbookofDrugDesignandDevelopmenteditedbyKrogsgaardLarsenandHBundgaardChapter5DesignandApplicationofProdrugsbyHBundgaardp113191;cHBundgaardAdvancedDrugDeliveryReviews8138;dHBundgaardetalJournalofPharmaceuticalSciences77285;およびeNKakeyaetalChemPharmBull32692。本明細書中において、Cp-qアルキルという包括的用語は、直鎖および分枝状鎖双方のアルキル基を包含する。しかしながら、プロピルなどの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定しすなわち、n-プロピルおよびイソプロピル、そしてtert-ブチルなどの個々の分枝状鎖アルキル基の意味は、分枝状鎖型のみを特定する。Cp-qアルキルおよび他の用語の接頭辞Cp-qここにおいて、pおよびqは、整数であるは、その基中に存在する炭素原子の範囲を示し、例えば、C1-4アルキルには、C1アルキルメチル、C2アルキルエチル、C3アルキルn-プロピルおよびイソプロピルとしてのプロピルおよびC4アルキルn-ブチル、sec-ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルが含まれる。Cp-qアルコキシという用語は、-O-Cp-qアルキル基を含む。Cp-qアルカノイルという用語は、-COアルキル基を含む。ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。カルボシクリルは、3~6個の環原子を含有する飽和、不飽和または部分飽和の単環式環系であって、環CH2基が、C=O基で置き換えてられていてよいものである。カルボシクリルには、アリール、Cp-qシクロアルキルおよびCp-qシクロアルケニルが含まれる。アリールは、芳香族単環式カルボシクリル環系である。Cp-qシクロアルケニルは、少なくとも1個のC=C結合を含有する不飽和または部分飽和の単環式カルボシクリル環系であり、そしてここにおいて、環CH2基は、C=O基で置き換えてられていてよい。Cp-qシクロアルキルは、飽和単環式カルボシクリル環系であり、そしてここにおいて、環CH2基は、C=O基で置き換えてられていてよい。ヘテロシクリルは、1個、2個または3個の環原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される3~6個の環原子を含有する飽和、不飽和または部分飽和の単環式環系であって、その環が、炭素または窒素で連結していてよく、そしてここにおいて、環窒素原子または硫黄原子は、酸化されていてよいし、そして環CH2基は、C=O基で置き換えてられていてよいものである。ヘテロシクリルには、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルケニルが含まれる。ヘテロアリールは、具体的には、1個、2個または3個の環原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される5個または6個の環原子を有する芳香族単環式ヘテロシクリルであって、環窒素または硫黄が、酸化されていてよいものである。シクロヘテロアルケニルは、具体的には、1個、2個または3個の環原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される5個または6個の環原子を有する不飽和または部分飽和の単環式ヘテロシクリル環系であって、その環が、炭素または窒素で連結していてよく、そしてここにおいて、環窒素または硫黄原子は、酸化されていてよいし、そして環CH2基は、C=O基で置き換えてられていてよいものである。シクロヘテロアルキルは、具体的には、1個、2個または3個の環原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される5個または6個の環原子を有する飽和単環式複素環式環系であって、その環が、炭素または窒素で連結していてよく、そしてここにおいて、環窒素または硫黄原子は、酸化されていてよいし、そして環CH2基は、C=O基で置き換えてられていてよいものである。本明細書は、二つ以上の官能性を含む基を記載するために、複合用語を利用していることがありうる。本明細書中に特に断らない限り、このような用語は、当該技術分野において理解されるように解釈されるはずである。例えば、カルボシクリルCp-qアルキルは、カルボシクリルで置換されたCp-qアルキルを含み、ヘテロシクリルCp-qアルキルは、ヘテロシクリルで置換されたCp-qアルキルを含み、そしてビスCp-qアルキルアミノは、同じであってよいしまたは異なっていてよい2個のCp-qアルキル基で置換されたアミノを含む。ハロCp-qアルキルは、1個またはそれを超えるハロ置換基、具体的には、1個、2個または3個のハロ置換基で置換されているCp-qアルキル基である。同様に、ハロCp-qアルコキシなどのハロを含有する他の包括的用語は、1個またはそれを超えるハロ置換基、具体的には、1個、2個または3個のハロ置換基を含有してよい。ヒドロキシCp-qアルキルは、1個またはそれを超えるヒドロキシル置換基、具体的には、1個、2個または3個のヒドロキシ置換基で置換されているCp-qアルキル基である。同様に、ヒドロキシCp-qアルコキシなどのヒドロキシを含有する他の包括的用語は、1個またはそれを超える、具体的には、1個、2個または3個のヒドロキシ置換基を含有してよい。Cp-qアルコキシCp-qアルキルは、1個またはそれを超えるCp-qアルコキシ置換基、具体的には、1個、2個または3個のCp-qアルコキシ置換基で置換されているCp-qアルキル基である。同様に、Cp-qアルコキシCp-qアルコキシなどのCp-qアルコキシを含有する他の包括的用語は、1個またはそれを超えるCp-qアルコキシ置換基、具体的には、1個、2個または3個のCp-qアルコキシ置換基を含有してよい。任意の置換基が、1個または2個、1個、2個または3個または1個、2個、3個または4個の基または置換基より選択される場合、この定義は、指定の基の一つより選択されるすべての置換基、すなわち、同じであるすべての置換基、または二つまたはそれを超える指定の基より選択される置換基、すなわち、同じではない置換基を包含するということは理解されるはずである。本発明の化合物は、計算機ソフトウェアACD/Nameバージョン10.06によって命名した。一つまたは複数の増殖性疾患には、癌などの一つまたは複数の悪性疾患、並びに、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患または心臓血管疾患などの一つまたは複数の非悪性疾患が含まれる。いずれかの基Rまたはこのような基のいずれかの部分または置換基に適する意味には、次が含まれる。C1-3アルキルについて:メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル;C1-6アルキルについて:C1-3アルキル、ブチル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、ペンチル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチルおよびヘキシル;C3-6シクロアルキルについて:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル;C3-6シクロアルキルC1-3アルキルについて:シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチル;アリールについて:フェニル;アリールC1-3アルキルについて:ベンジルおよびフェネチル;カルボシクリルについて:アリール、シクロヘキセニルおよびC3-6シクロアルキル;ハロについて:フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード;C1-3アルコキシについて:メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシ;C1-6アルコキシについて:C1-3アルコキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、1-エチルプロポキシおよびヘキシルオキシ;C1-3アルカノイルについて:アセチルおよびプロパノイル;C1-6アルカノイルについて:アセチル、プロパノイルおよび2-メチルプロパノイル;ヘテロアリールについて:ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、ピリダジニルおよびピラジニル;ヘテロアリールC1-3アルキルについて:ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、1,3,4-トリアゾリルプロピルおよびオキサゾリルメチル;ヘテロシクリルについて:ヘテロアリール、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ジヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロピリジンおよびテトラヒドロフラニル;飽和ヘテロシクリルについて:オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニル。説明に用いられた用語について与えられた例が制限されないということに留意すべきである。環A、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8の具体的な意味は、次の通りである。このような意味は、本発明のいずれかの側面またはその一部分に関連して、および本明細書中に定義のいずれかの定義、請求の範囲または態様に関連して、個々に用いられてよいしまたは適所で組み合わせて用いられてよい。n一つの側面において、nは、0である。別の側面において、nは、1である。R1一つの側面において、R1は、モルホリン-4-イルおよび3-メチルモルホリン-4-イルより選択される。もう一つの側面において、R1は、3-メチルモルホリン-4-イルである。もう一つの側面において、R1は、である。もう一つの側面において、R1は、である。R2一つの側面において、R2は、である。一つの側面において、R2は、である。一つの側面において、R2は、である。一つの側面において、R2は、である。R2AR2Aは、水素である。R2BR2Bは、水素である。R2CR2Cは、水素である。R2DR2Dは、水素である。R2ER2Eは、水素である。R2FR2Fは、水素である。R2G本発明の一つの側面において、R2Gは、-NHR7および-NHCOR8より選択される。本発明の一つの側面において、R2Gは、-NHR7である。本発明の一つの側面において、R2Gは、-NHCOR8である。本発明の一つの側面において、R2Gは、-NH2、-NHMeおよび-NHCOMeより選択される。本発明の一つの側面において、R2Gは、-NH2である。本発明の一つの側面において、R2Gは、-NHMeである。本発明の一つの側面において、R2Gは、-NHCOMeである。R4およびR5本発明の一つの側面において、R4およびR5は、水素である。本発明の一つの側面において、R4およびR5は、メチルである。本発明の一つの側面において、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成する。環A本発明の一つの側面において、環Aは、C3-6シクロアルキル、または、OおよびNより選択される1個のヘテロ原子を含有する飽和4~6複素環式環である。別の側面において、環Aは、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフリル環、テトラヒドロピラニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環である。別の側面において、環Aは、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環である。別の側面において、環Aは、シクロプロピル環、シクロペンチル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環である。別の側面において、環Aは、シクロプロピル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環である。別の側面において、環Aは、シクロプロピル環またはテトラヒドロピラニル環である。別の側面において、環Aは、ピペリジニル環である。別の側面において、環Aは、テトラヒドロピラニル環である。別の側面において、環Aは、シクロプロピル環である。R6一つの側面において、R6は、水素である。R7一つの側面において、R7は、水素またはメチルである。一つの側面において、R7は、メチルである。一つの側面において、R7は、水素である。R8一つの側面において、R12は、メチルである。本発明の一つの側面において、R1が、モルホリン-4-イルおよび3-メチルモルホリン-4-イルより選択され;nが、0または1であり;R2Aが、水素であり;R2Bが、水素であり;R2Cが、水素であり;R2Dが、水素であり;R2Eが、水素であり;R2Fが、水素であり;R2Gが、-NHR7および-NHCOR8より選択され;R2Hが、フルオロであり;R3が、メチルであり;R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し;環Aが、C3-6シクロアルキル、または、OおよびNより選択される1個のヘテロ原子を含有する飽和4~6複素環式環であり;R6が、水素であり;R7が、水素またはメチルであり;そしてR8が、メチルである、式Iを有する部分集合の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明の別の側面において、R1が、モルホリン-4-イルおよび3-メチルモルホリン-4-イルより選択され;nが、0または1であり;R2Aが、水素であり;R2Bが、水素であり;R2Cが、水素であり;R2Dが、水素であり;R2Eが、水素であり;R2Fが、水素であり;R2Gが、-NH2、-NHMeおよび-NHCOMeより選択され;R2Hが、フルオロであり;R3が、メチルであり;R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し;環Aが、C3-6シクロアルキル、または、OおよびNより選択される1個のヘテロ原子を含有する飽和4~6複素環式環であり;R6が、水素である、式Iを有する部分集合の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明の別の側面において、R1が、モルホリン-4-イルおよび3-メチルモルホリン-4-イルより選択され;nが、0または1であり;R2Aが、水素であり;R2Bが、水素であり;R2Cが、水素であり;R2Dが、水素であり;R2Eが、水素であり;R2Fが、水素であり;R2Gが、-NHR7および-NHCOR8より選択され;R2Hが、フルオロであり;R3が、メチルであり;R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し;環Aが、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフリル環、テトラヒドロピラニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環であり;R6が、水素であり;R7が、水素またはメチルであり;そしてR8が、メチルである、式Iを有する部分集合の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明の別の側面において、R1が、モルホリン-4-イルおよび3-メチルモルホリン-4-イルより選択され;nが、0または1であり;R2Aが、水素であり;R2Bが、水素であり;R2Cが、水素であり;R2Dが、水素であり;R2Eが、水素であり;R2Fが、水素であり;R2Gが、-NH2、-NHMeおよび-NHCOMeより選択され;R2Hが、フルオロであり;R3が、メチルであり;R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し;環Aが、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフリル環、テトラヒドロピラニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環であり;そしてR6が、水素である、式Iを有する部分集合の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明の別の側面において、式Ia式中、環Aは、シクロプロピル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環であり;R2は、であり;nは、0または1であり;R2Aは、水素であり;R2Bは、水素であり;R2Cは、水素であり;R2Dは、水素であり;R2Eは、水素であり;R2Fは、水素であり;R2Gは、-NHR7および-NHCOR8より選択され;R2Hは、フルオロであり;R3は、メチル基であり;R6は、水素であり;R7は、水素またはメチルであり;そしてR8は、メチルであるを有する部分集合の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明の別の側面において、式Ia式中、環Aは、シクロプロピル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環であり;R2は、であり;nは、0または1であり;R2Aは、水素であり;R2Bは、水素であり;R2Cは、水素であり;R2Dは、水素であり;R2Eは、水素であり;R2Fは、水素であり;R2Gは、-NH2、-NHMeおよび-NHCOMeより選択され;R2Hは、フルオロであり;R3は、メチル基であり;そしてR6は、水素であるを有する部分集合の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明の別の側面において、式Ia式中、環Aは、シクロプロピル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環であり;R2は、であり;nは、0または1であり;R2Aは、水素であり;R2Bは、水素であり;R2Cは、水素であり;R2Dは、水素であり;R2Eは、水素であり;R2Fは、水素であり;R2Gは、-NHR7であり;R2Hは、フルオロであり;R3は、メチル基であり;R6は、水素であり;そしてR7は、水素であるを有する部分集合の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明の別の側面において、式Ia式中、環Aは、シクロプロピル環であり;R2は、であり;nは、0であり;R2Aは、水素であり;R2Bは、水素であり;R2Cは、水素であり;R2Dは、水素であり;R2Eは、水素であり;R2Fは、水素であり;R2Gは、-NHR7であり;R2Hは、フルオロであり;R3は、メチル基であり;R6は、水素であり;そしてR7は、メチルであるを有する部分集合の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明の別の側面において、実施例のいずれか一つより選択される化合物または化合物の組み合わせ、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明の別の側面において、4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[R-S-メチルスルホンイミドイルメチル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-インドール;4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-インドール;1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;4-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;4-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン;N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-S-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-R-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[4-S-S-メチルスルホンイミドイルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[4-R-S-メチルスルホンイミドイルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[4-S-S-メチルスルホンイミドイルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-インドール;4-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-S-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;4-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-R-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;6-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-R-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;5-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-R-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;5-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-S-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;6-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-S-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;6-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;5-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;5-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;および6-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミンのいずれか一つより選択される化合物または化合物の組み合わせ、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明の別の側面において、4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[R-S-メチルスルホンイミドイルメチル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン;およびN-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミンのいずれか一つより選択される化合物または化合物の組み合わせ、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。式Iの化合物は、式II[式中、L2は、脱離基ハロまたは-SMe等などである]を有する化合物から、式IIIa、式IIIbまたは式IIIc[式中、Xは、適する基ボロン酸またはエステルなどである]を有する化合物との反応により、適するPd触媒およびホスフィンリガンドの存在下、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、水およびエタノールの混合物などの適する溶媒中において、マイクロ波反応器中の加熱などの適する条件下で製造することができる。或いは、式Iの化合物は、式II[式中、L2は、脱離基ハロまたは-SMe等などである]を有する化合物から、式IIIdの化合物との反応により、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN,N-ジメチルアセトアミドなどの適する溶媒中においてNaH、Na2CO3、Cs2CO3またはK2CO3などの適する塩基で;またはジオキサンなどの適する溶媒中において適するPd触媒およびホスフィンリガンドの存在下で製造することができる。式Iの化合物は、当該技術分野において周知の条件を用いて、式Iの別の化合物へと変換することができるということは理解されるであろう。式IIIa、式IIIb、式IIIcおよび式IIIdの化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該技術分野において周知である。式IIの化合物は、上に挙げられているかまたはそれ以外には参考文献で知られている酸化、アルキル化、還元的アミノ化等などの技法により、式IIの別の化合物へと変換することができるということは理解されるであろう。R6が水素であり、そしてR4およびR5が環Aを形成する式IIの化合物は、式IV式中、PGは、トリフルオロアセトアミドなどの適する保護基であるを有する化合物と、式V[式中、Aは、置換されていてよい2~6炭素のアルキレン鎖であり、ここにおいて、1個の炭素は、O、NまたはSで置き換えられていてもよく、そしてここにおいて、L1は、脱離基ハロ、トシル、メシル等などである]を有する化合物との反応および保護基の除去により、水素化ナトリウムまたはカリウムtert-ブトキシドなどの適する塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの適する溶媒中において、または水酸化ナトリウム水溶液およびDCMまたはトルエンなどの適する溶媒とテトラブチルアンモニウムブロミドなどの適する相間移動剤を用いることにより、製造することができる。R6が水素であり、そしてR4およびR5が双方ともメチルである式IIの化合物は、式IV式中、PGは、トリフルオロアセトアミドなどの適する保護基であるを有する化合物と、式Va[式中、L1は、脱離基ハロ、トシル、メシル等などである]を有する化合物との反応および保護基の除去により、水素化ナトリウムまたはカリウムtert-ブトキシドなどの適する塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの適する溶媒中において製造することができる。PGが、トリフルオロアセトアミドなどの適する保護基である式IVの化合物は、式VIの化合物と、二酢酸ヨードベンゼンおよびトリフルオロアセトアミドから現場で製造することができるイミノヨーダンiminoiodaneVIIとの反応により、DCMなどの適する溶媒中において酸化マグネシウムなどの適する塩基および酢酸ロジウムなどの触媒の存在下で製造することができる。R4、R5およびR6が水素である式Iの化合物は、式IV[式中、L2は、脱離基ハロまたは-SMe等などである]を有する化合物と、式IIIa、式IIIbまたは式IIIc[式中、Xは、適する基ボロン酸またはエステルなどである]を有する化合物との、適するPd触媒およびホスフィンリガンドの存在下、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、水およびエタノールの混合物などの適する溶媒中におけるマイクロ波反応器中での加熱などの適する条件下での反応、およびトリフルオロアセトアミド保護基の除去によって製造することができる。或いは、R4、R5およびR6が水素である式Iの化合物は、式IV[式中、L2は、脱離基ハロまたは-SMe等などである]を有する化合物と、式IIIdの化合物との、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN,N-ジメチルアセトアミドなどの適する溶媒中におけるNaH、Na2CO3、Cs2CO3またはK2CO3などの適する塩基での、またはジオキサンなどの適する溶媒中における適するPd触媒およびホスフィンリガンドの存在下での反応、およびトリフルオロアセトアミドの除去によって製造することができる。式VIの化合物は、式VIIIの化合物の反応により、当該技術分野において周知の条件を用いて製造することができる。式VIIIの化合物は、式IX[式中、L4は、脱離基ハロ、トシル、メシル等などである]を有する化合物と、式Xの化合物との反応により、場合により、トリエチルアミンなどの適する塩基およびN,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下において製造することができる。式IXの化合物は、式XIの化合物の反応により、当該技術分野において周知の条件を用いて製造することができる。式XIの化合物は、式XIIの化合物の反応により、当該技術分野において周知の条件を用いて製造することができる。R1が、モルホリンなどのN連結した複素環である式XIIの化合物は、式XIIIの化合物と、モルホリンなどの環状アミンとの反応により、場合により、トリエチルアミンなどの適する塩基の存在下、DCMなどの適する溶媒中において製造することができる。R1が、ジヒドロピランなどのC連結した複素環である式XIIの化合物は、式XIIIの化合物と、適する有機金属試薬ボロン酸R1BOH2またはボロン酸エステルR1BOR2等などとの反応により、適する金属触媒パラジウムまたは銅などの存在下において1,4-ジオキサンなどの適する溶媒中で製造することができる。式XIIIの化合物、環状アミン、ボロン酸{R1BOH2}およびボロン酸エステル{R1BOR2}は、商業的に入手可能であるかまたは当該技術分野において周知である。環Aが、窒素原子を含有する複素環式環である場合、その窒素原子は、好適に保護されてよい例えば、t-ブトキシカルバメート基またはベンジル基ということ、およびその保護基は、除去することができるし、そして必要ならば、追加の反応を、合成中のいずれかの段階においてその窒素に行うことができる例えば、アルキル化、還元的アミノ化またはアミド化ということは理解されるであろう。本発明の化合物中のいろいろな環置換基のいくつかは、上述のプロセスの前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまたは慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。例えば、式Iの化合物は、標準的な芳香族置換反応によってまたは慣用的な官能基修飾によって、式Iの更に別の化合物へと変換することができる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入;FriedelCrafts条件下において、例えば、ハロゲン化アシルおよびルイス酸三塩化アルミニウムなどを用いたアシル基の導入;FriedelCrafts条件下においてハロゲン化アルキルおよびルイス酸三塩化アルミニウムなどを用いたアルキル基の導入;およびハロゲン基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化または塩酸の存在下において加熱を伴う鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。本明細書中に挙げられているいくつかの反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することは必要でありうる/望まれることがありうるということも理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況および保護に適する方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる詳しい説明については、TWGreenProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileyandSons1991を参照されたい。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に挙げられているいくつかの反応においてその基を保護することは望まれることがありうる。アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基;アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはtert-ブトキシカルボニル基;アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル;またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたはナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、tert-ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、ホウ素トリストリフルオロアセテートでの処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、それは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでのまたはヒドラジンでの処理によって除去することができる。ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基;アロイル基、例えば、ベンゾイル;またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたはナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる。カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基;または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、tert-ブチル基;または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。それら保護基は、合成中のいずれか好都合な段階で、当化学技術分野において周知の技法を用いて除去することができる。本明細書中に定義の中間体の多くは、新規であり、そしてこれらを、本発明のもう一つの特徴として提供する。生物学的検定次の検定は、ATRキナーゼ阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定するのに用いることができる。a酵素検定-ATRinvitro酵素検定に用いるためのATRは、HeLa核抽出物CILBiotechMonsBelgiumから、次の緩衝液25mMのHEPESpH7.4、2mMのMgCl2、250mMのNaCl、0.5mMのEDTA、0.1mMのNa3VO4、10v/vグリセロールおよび0.01v/vTween20中に入っているATRのアミノ酸400-480TibbettsRSetal1999GenesDev13152157へ上昇したウサギ多クローン性抗血清での免疫沈降によって得た。ATR-抗体複合体は、核抽出物から、プロテインA-SepharoseビーズSigma,P3476と一緒に1時間インキュベート後、遠心分離によってビーズを回収することによって単離した。96ウェルプレートのウェル中において、10μLのATR含有Sepharoseビーズを、1μgの基質グルタチオンS-トランスフェラーゼ-p53N66グルタチオンS-トランスフェラーゼに融合したp53のNH2末端66アミノ酸を、大腸菌E.coli中で発現させたと一緒に、ATR検定緩衝液50mMのHEPESpH7.4、150mMのNaCl、6mMのMgCl2、4mMのMnCl2、0.1mMのNa3VO4、0.1mMのDTTおよび10v/vグリセロール中において阻害剤の存在下または不存在下の37°Cでインキュベートした。穏やかに振とうしながら10分後、ATPを3μMの最終濃度へと加え、そして反応を、37°Cで更に1時間続けた。その反応を、100μLのPBSの添加によって止め、そして反応を、白色不透明グルタチオン被覆96ウェルプレートNUNC436033に移し、4°Cで一晩インキュベートした。次に、このプレートを、PBS/0.05v/vTween20で洗浄し、吸取乾燥させ、そして標準的なELISAEnzymeLinkedImmunoSorbentAssay技法により、ホスホセリン15p5316G78抗体CellSignalingTechnology,9286で分析した。リン酸化したグルタチオンS-トランスフェラーゼ-p53N66基質の検出は、ヤギ抗マウス西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体Pierce,31430との組合せで行った。増強された化学発光溶液NEN,Boston,MAを用いて、シグナルを生じ、そして化学発光検出は、TopCountPackard,Meriden,CTプレートリーダーによって行った。次に、得られた計算酵素活性ActivityBase,IDBSを用いて、化合物のIC50値50の酵素活性が阻害される濃度としたIC50を決定した。b細胞検定-ATRATMおよびATRは、DNA損傷への明瞭な且つ重複した応答を有する。それらは、互いに関与すべきであり、そして応答は協調しているべきである。どちらの経路も、電離放射線によって活性化されることがありうるが、しかしながら、ATRだけは、UVによって活性化される。UV処理は、高処理量細胞検定に用いるのに実用的でないので、UV模擬4NQ0Sigmaを、ATRDNA損傷応答経路を活性化させるのに選択した。ATRの下流プロテインキナーゼであるChk1は、DNA損傷チェックポイントコントロールに不可欠な役割を果たしている。Chk1の活性化は、ATRによるリン酸化/活性化の選択的標的とみなされるSer317およびSer345のリン酸化を必要とする。この検定は、化合物およびUV模擬4NQ0で処理後のHT29結腸腺癌細胞中におけるChk1Ser345のリン酸化の減少を測定する。化合物用量範囲は、LabcyteEchoAcoustic調剤計測器を用いて、100DMSO中で希釈後、検定基剤EMEM、10FCS、1グルタミン中に更に希釈することによって作製した。細胞を、384ウェルCostarプレート中において、40μLのEMEM、10FCS、1グルタミン中に9x104個細胞/mlでプレーティングし、24時間成長させた。化合物の添加後、それら細胞を60分間インキュベートした。次に、3μMの最終濃度の4NQ0100DMSO中で調製を、LabcyteEchoを用いて加え、そして細胞を更に60分間インキュベートした。次に、それら細胞を、40μLの3.7v/vホルムアルデヒド溶液を加えることによって20分間固定する。固定液の除去後、細胞をPBSで洗浄し、そして40μLの0.1TritonTMX-100含有PBS中で透過性にした。次に、細胞を洗浄し、15μlの一次抗体溶液pChk1Ser345を加え、それらプレートを4°Cで一晩インキュベートする。次に、一次抗体を洗浄除去し、20μlの二次抗体溶液ヤギ抗ウサギAlexaFluor488,Invitrogenおよび1μMHoechst33258Invitrogenを室温で90分間加える。それらプレートを洗浄し、40μlのPBS中で放置する。次に、ArrayScanVti計測器でプレートを読み取って、染色強度を決定し、そして用量反応を得且つ用いて、化合物のIC50値を決定した。c細胞SRB検定化合物の増強作用因子PF50は、ATR阻害剤との組合せで用いられた場合の化学療法薬の作用の倍増の尺度である。具体的には、これは、化学療法薬、典型的に、カルボプラチンの存在下における対照細胞成長のIC50を、この試剤および目的のATR阻害剤の存在下における細胞成長のIC50で割った比率として計算する。この目的のために、HT29細胞を、96ウェルプレートの各々のウェル中において80μlの容量中に、指数関数的成長を検定時間の間中確実にする適当な密度典型的に、1000~1500個細胞で播種し、37°Cで一晩インキュベートした。引き続き、細胞は、DMSOビヒクルを投与するかまたは一定濃度典型的に、1μM、0.3μMおよび0.1μMの試験化合物で処理した。37°Cで1時間インキュベーション後、それら細胞を、化学療法薬の既知の感受性に基づくその10ポイント用量反応典型的に、カルボプラチンについて30~0.001ug/mlで更に処理した。細胞を37°Cで5日間成長させ、その時間後、細胞成長を、スルホローダミンBSRB検定SkehanPetal1990NewcolorimetriccytotoxicassayforanticancerdrugscreeningJNatlCancerInst8211071112を用いて評価した。具体的には、基剤を除去し、そして細胞を、100μlの氷冷10w/vトリクロロ酢酸で固定した。次に、それらプレートを、4°Cで20分間インキュベート後、水で4回洗浄した。次に、各々のウェルを、100μLの1酢酸中の0.4w/vSRBで20分間染色後、1酢酸で更に4回洗浄した。次に、プレートを室温で2時間乾燥させ、そして各々のウェル中への100μLのTrisBasepH8.5の添加によって染料を可溶化した。プレートを振とう後、光学濃度を564nmOD564で測定した。PF50を計算するために、化学療法薬の用量反応曲線について得られたOD564値を、ビヒクル単独で処理された細胞から得られた値の百分率として表した。同様に、ATR阻害剤の包含の対照とするために、一定のATR阻害剤濃度との組合せで調べられた化学療法薬からの値を、ATR阻害剤単独の該当する濃度で処理された細胞から得られた値の百分率として表した。これら内部制御曲線から、IC50値を計算し、そしてPF50を、上記のように、これら値の比率として決定した。化合物は、ATR阻害剤のそれらだけで最小発育阻害を示す濃度でPF50値を用いて比較する。IC50値は、用量反応4パラメーターロジスティックモデル203を用いて、XLfitIDBSSurreyUKで計算した。上部最大および下部最小曲線適合は、フリーであったので、それぞれ、100~0へ固定されることはなかった。次の検定を用いて、mTORキナーゼ阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定することができる。酵素mTORキナーゼ検定Echo検定は、AlphaScreen技術GrayetalAnalyticalBiochemistry2003313234245を用いて、リコンビナントmTORによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。mTORのアミノ酸残基1362~2549を包含するmTORのC末端切断部分EMBL受託番号L34075を、VilellaBachetalJournalofBiochemistry199927442664272によって記載のように、HEK293細胞中においてFLAG標識付き融合として安定して発現させた。HEK293FLAG標識付きmTOR1362-2549安定細胞系を、常套的に、10熱失活ウシ胎仔血清FCS;SigmaPooleDorsetUKCatalogueNoF0392、1L-グルタミンGibcoCatalogueNo25030-024および2mg/mlのGeneticinG418スルフェート;InvitrogenLimitedUKCatalogueNo10131-027を含有するダルベッコ改変イーグル増殖培地DMEM;InvitrogenLimitedPaisleyUKCatalogueNo41966-029中において37°C、5CO2で70~90の密集まで維持した。哺乳動物HEK293細胞系において発現後、発現されたタンパク質を、FLAGエピトープ標識を用い、標準的な精製技法を用いて精製した。試験化合物は、DMSO中の10mM原液として調製し、そして必要とされるように水DMSO中に希釈して、一定範囲の最終検定濃度を与えた。各々の化合物希釈のアリコート120nlを、Greiner384ウェル低容量LV白色ポリスチレンプレートGreinerBiooneのウェル中に、LabcyteEcho550を用いて音響学的に分配した。リコンビナント精製済みmTOR酵素、2μMビオチニル化ペプチド基質Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2;BachemUKLtd、ATP20μMおよび緩衝溶液[Tris-HClpH7.4緩衝液50mM、EGTA0.1mM、ウシ血清アルブミン0.5mg/mL、DTT1.25mMおよび塩化マンガン10mMを含む]の12.12μl混合物を、室温で120分間インキュベートした。最大酵素活性に該当する最大シグナルを生じた対照ウェルは、試験化合物の代わりに100DMSOを用いることによって作成した。完全阻害された酵素に該当する最小シグナルを生じた対照ウェルは、LY294002100uM化合物を加えることによって作成した。これら検定溶液を、室温で2時間インキュベートした。各々の反応を、p70S6KinaseT3891A5MonoclonalAntibodyCellSignallingTechnologyCatalogueNo9206Bを含有する、EDTA50mM、ウシ血清アルブミンBSA;0.5mg/mLおよびTris-HClpH7.4緩衝液50mMの5μl混合物の添加によって止め、AlphaScreenStreptavidinドナービーズおよびProteinAアクセプタービーズそれぞれ、200ng;PerkinElmerCatalogueNo6760617を加え、そして検定プレートを、暗所において室温で一晩放置した。680nmでのレーザー光励起によって得られたシグナルを、PackardEnvision計測器を用いて読み取った。リン酸化したビオチニル化ペプチドは、mTORで媒介されるリン酸化の結果として現場で形成する。AlphaScreenStreptavidinドナービーズと会合しているリン酸化したビオチニル化ペプチドは、AlphascreenProteinAアクセプタービーズと会合しているp70S6KinaseT3891A5MonoclonalAntibodyとの複合体を形成する。680nmでのレーザー光励起時に、そのドナービーズ:アクセプタービーズ複合体は、測定することができるシグナルを生じる。したがって、mTORキナーゼ活性の存在は、検定シグナルを生じる。mTORキナーゼ阻害剤の存在下において、シグナル強度は減少する。一定の試験化合物についてのmTOR酵素阻害を、IC50値として表した。細胞ホスホSer473Akt検定この検定は、レーザー走査によって生じる画像の特徴を速やかに定量するのに用いることができるプレートリーダーであるAcumenExplorer技術AcumenBioscienceLimitedを用いて評価されるように、Akt中のセリン473のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。MDA-MB-468ヒト乳腺癌細胞系LGCPromochemTeddingtonMiddlesexUKCatalogueNoHTB-132を、常套的に、10熱失活FCSおよび1L-グルタミンを含有するDMEM中において37°C、5CO2で70~90の密集まで維持した。検定用に、それら細胞を、標準的な組織培養法を用いたAccutaseInnovativeCellTechnologiesIncSanDiegoCAUSACatalogueNoAT104を用いて培養フラスコから離し、培地中に再懸濁させて、3.75x104個/mlの細胞を与えた。細胞のアリコート40μlを、黒色384ウェルプレートGreinerCatalogueNo781091の各々のウェル中に播種して、約15000個/ウェルの細胞密度を生じた。それら細胞を、37°Cにおいて5CO2で一晩インキュベートして、それらを付着させた。2日目に、それら細胞を、試験化合物で処理し、37°Cにおいて5CO2で2時間インキュベートした。試験化合物は、DMSO中の10mM原液として調製した。化合物投与は、音響学的分配システムLabcyteEcho登録商標LiquidHandlingSystemsLabcyteInc1190BorregasAvenueSunnyvaleCalifornia94089USAを用いて行う。最小応答対照として、各々のプレートには、100μMの最終濃度のLY294002CalbiochemBeestonUKCatalogueNo440202を有するウェルを入れた。最大応答対照として、ウェルには、試験化合物の代わりに1DMSOを入れた。インキュベーション後、プレートの内容物を、1.6ホルムアルデヒド水溶液SigmaPooleDorsetUKCatalogueNoF1635での処理によって室温で1時間固定した。引き続きの吸引洗浄工程はすべて、Tecanプレート洗浄器10mm/秒の吸引速度を用いて行った。固定用溶液を除去し、そしてプレートの内容物を、リン酸緩衝化生理食塩水PBS;80μl;GibcoCatalogueNo10010015で洗浄した。プレートの内容物を、PBSおよび0.5Tween-20の混合物から成る細胞透過性化用緩衝液のアリコート20μlで、室温において10分間処理した。透過性化用緩衝液を除去し、そして非特異的結合部位を、PBSおよび0.05Tween-20の混合物中の5脱脂粉乳[Marvel登録商標;PremierBeveragesStaffordGB]から成るブロッキング用緩衝液のアリコート20μlの室温で1時間の処理によってブロッキングした。ブロッキング用緩衝液を除去し、そして細胞を、ブロッキング用緩衝液中で1:500に希釈されたウサギ抗ホスホAktSer473抗体溶液20μl/ウェル;CellSignallingHitchinHertsUKCatalogueNo9277と一緒に室温で1時間インキュベートした。細胞を、PBSおよび0.05Tween-20の混合物中で3回洗浄した。引き続き、細胞を、ブロッキング用緩衝液中で1:500に希釈されたAlexafluor488標識ヤギ抗ウサギIgG20μl/ウェル;MolecularProbesInvitrogenLimitedPaisleyUKCatalogueNoA11008と一緒に室温で1時間インキュベートした。細胞を、PBSおよび0.05Tween-20の混合物で3回洗浄した。PBSのアリコート50μlを、各々のウェルに加え、そしてプレートを、黒色プレートシーラーで密封し、蛍光シグナルを検出し且つ分析した。各々の化合物で得られた蛍光用量反応データを分析し、そしてAkt中のセリン473の阻害の程度を、IC50値として表した。mTORに対して減少した活性を示す化合物は、標的作用を完全に改善することができる。式Iの化合物の薬理学的性質は、予想される構造変化で異なるが、概して、式Iの化合物が有する活性は、上の試験a~dの一つまたはそれを超える試験において、次の濃度または用量で示すことができると考えられる。試験a:多くの化合物について、10μM未満、具体的には、0.001~1μMでのATRキナーゼに対するIC50。次の実施例を、酵素検定試験aにおいて調べた。次の実施例を、細胞検定試験bにおいて調べた。次の実施例を、細胞SRB検定試験cにおいて調べた。注記:平均は、算術平均arithmetricmeansである。化合物は、更に別の生物学的性質または物理的性質に基づいて更に選択することができるが、それらは、当該技術分野において知られている技法によって測定することができるし、しかも治療的または予防的用途のための化合物の評価または選択において用いることができる。本発明の化合物は、それらが薬理活性を有するという点で好都合である。具体的には、本発明の化合物は、ATRキナーゼをモジュレーションする。式Iの化合物の阻害性は、本明細書中および実験部分に示されている試験手順を用いて示すことができる。したがって、式Iの化合物は、ATRキナーゼによって媒介されるヒトおよび非ヒト動物の状態/疾患の治療的または予防的処置に用いることができる。本発明は、更に、医薬組成物であって、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、経口使用に例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として、局所使用に例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として、吸入による投与に例えば、微粉または液状エアゾル剤として、吹入による投与に例えば、微粉としてまたは非経口投与に例えば、静脈内、皮下、腹腔内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状の液剤として、または直腸投与用の坐剤として適する形であってよい。本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および/または保存剤を含有してよい。一つまたはそれを超える賦形剤と組み合わされて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して変動するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約5~約98重量であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、1mg~1gより好適には、1~250mg、例えば、1~100mgの活性剤を含有するであろう。式Iの化合物の治療目的または予防目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学慣例にしたがって、疾患状態の性状および重症度、動物または患者の齢および性別、および投与経路によって変動するであろう。式Iの化合物を治療目的または予防目的のために用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、1mg/kg~100mg/kg体重の範囲内の1日用量が与えられるように投与されるであろう。概して、非経口経路を用いる場合、より少ない用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば、1mg/kg~25mg/kg体重の範囲内の用量が、一般的に用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、1mg/kg~25mg/kg体重の範囲内の用量が用いられるであろう。典型的に、単位剤形は、約10mg~0.5gの本発明の化合物を含有するであろう。本明細書中に述べられているように、ATRキナーゼは、腫瘍形成並びに多数の他の疾患において役割を有するということが知られている。本発明者は、式Iの化合物が、ATRキナーゼの阻害によって得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を有するということを発見した。したがって、本発明の化合物は、抗腫瘍薬として価値がある。具体的には、本発明の化合物は、充実性および/または体液性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置における抗増殖薬、アポトーシス薬および/または抗浸潤薬として価値がある。具体的には、本発明の化合物は、ATRの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置に有用であると期待される。更に、本発明の化合物は、ATRによって単独でまたは一部分媒介されるそれら腫瘍の予防または処置に有用であると期待される。したがって、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物にATR酵素阻害作用を生じるのに用いることができる。本明細書中に述べられているように、ATRキナーゼの阻害剤は、癌、具体的には、癌腫および肉腫などの充実性腫瘍、および白血病およびリンパ性悪性疾患などの増殖性疾患の処置に、具体的には、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞癌を含めたおよび前立腺癌;および胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌;および白血病[慢性リンパ球性白血病CLL、急性リンパ球性白血病ALLおよび慢性骨髄性白血病CMLを含めた]、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に治療的価値があるはずである。したがって、患者の癌の処置に有用である抗癌作用には、抗腫瘍作用、反応率、疾患進行への時間および生存率が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の処置方法の抗腫瘍作用には、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長遅延、腫瘍の後退、腫瘍の縮小、処置停止時の腫瘍再成長への増加した時間、疾患進行の緩慢化が含まれるが、これに制限されるわけではない。抗癌作用には、予防的処置並びに既存疾患の処置が含まれる。ATRキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩は、白血病などの血液悪性疾患、多発性骨髄腫、ホジキン病などのリンパ腫、非ホジキンリンパ腫外套細胞リンパ腫を含めたおよび骨髄異形成症候群;そして更に、乳癌、肺癌非小細胞肺癌NSCL、小細胞肺癌SCLC、扁平上皮細胞癌、子宮内膜癌などの充実性腫瘍およびそれらの転移;グリオーマ、胚形成不全神経上皮腫瘍、多発性グリア芽細胞腫、混合性グリオーマ、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫および奇形腫などの中枢神経系の腫瘍;胃癌、食道癌、肝細胞肝臓癌、胆管癌、結腸直腸癌、小腸癌、膵臓癌などの胃腸管の癌;黒色腫具体的には、転移性黒色腫などの皮膚癌;甲状腺癌、頭頸部癌、および唾液腺癌、前立腺癌、精巣癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮癌、外陰部癌、膀胱癌、腎臓癌腎細胞癌、明細胞および腎性膨大細胞腫を含めた、扁平上皮細胞癌;骨肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟組織肉腫、ユーイング肉腫、胃腸管間質腫瘍GIST、カポジ肉腫などの肉腫;および横紋筋肉腫および神経芽細胞腫などの小児癌が含まれるがこれに制限されるわけではない癌患者の処置にも有用でありうる。本発明の化合物、およびATRキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む処置方法は、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移を有する患者の処置に、そして更に、急性骨髄性白血病を有する患者に処置に、特に有用であると期待される。本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物に薬剤として用いるための、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのアポトーシス作用の生成に用いるための、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明のもう一つの特徴により、癌などの増殖性疾患の封じ込めおよび/または処置において抗浸潤薬としてヒトなどの温血動物に用いるための、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成のための、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのアポトーシス作用の生成のための、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物でのアポトーシス作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。本発明のもう一つの特徴により、癌などの増殖性疾患の封じ込めおよび/または処置において抗浸潤薬としてヒトなどの温血動物に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗増殖作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗増殖作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗浸潤作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に、充実性腫瘍の封じ込めおよび/または処置によって抗浸潤作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌などの増殖性疾患の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。本発明のこの側面のもう一つの特徴により、癌などの増殖性疾患の処置を必要としているヒトなどの温血動物の癌などの増殖性疾患の予防または処置方法であって、この動物に、有効量の本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。本発明のもう一つの側面により、ATRキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置に用いるための、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ATRキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ATRキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置の方法であって、この動物に、有効量の本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。本発明のもう一つの側面により、ATRキナーゼ阻害作用を与える場合に用いるための、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ATRキナーゼ阻害作用を与える場合に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。本発明のもう一つの側面により、更に、ATRキナーゼ阻害作用を与える方法であって、有効量の本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。本発明のもう一つの特徴により、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患または心臓血管疾患の処置に用いるための、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明のもう一つの特徴により、癌腫および肉腫などの充実性腫瘍、および白血病およびリンパ性悪性疾患の処置に用いるための、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明のもう一つの特徴により、乳癌、結腸直腸癌、肺癌小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞癌を含めたおよび前立腺癌の処置に用いるための、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明のもう一つの特徴により、胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病ALL、CLLおよびCMLを含めた、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に用いるための、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明のもう一つの特徴により、胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、子宮内膜、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病ALL、CLLおよびCMLを含めた、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に用いるための、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明のもう一つの特徴により、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移の処置に用いるための、そして更に、急性骨髄性白血病の処置のための、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明のもう一つの特徴により、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患または心臓血管疾患の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。本発明のもう一つの特徴により、癌腫および肉腫などの充実性腫瘍、および白血病およびリンパ性悪性疾患の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。本発明のもう一つの特徴により、乳癌、結腸直腸癌、肺癌小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞癌を含めたおよび前立腺癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。本発明のもう一つの特徴により、胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病ALL、CLLおよびCMLを含めた、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。本発明のもう一つの特徴により、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移の処置に用いるための、そして更に、急性骨髄性白血病の処置のための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。本発明のもう一つの特徴により、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患または心臓血管疾患の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、有効量の本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。本発明のもう一つの特徴により、癌腫および肉腫などの充実性腫瘍、および白血病およびリンパ性悪性疾患の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、有効量の本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。本発明のもう一つの特徴により、乳癌、結腸直腸癌、肺癌小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞癌を含めたおよび前立腺癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、有効量の本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。本発明のもう一つの特徴により、胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病ALL、CLLおよびCMLを含めた、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、有効量の本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。本発明のもう一つの特徴により、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移、および急性骨髄性白血病の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、有効量の本明細書中に定義の式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。本明細書中に述べられているように、式Iの化合物のinvivo作用は、式Iの化合物の投与後にヒトまたは動物体内で形成される一つまたはそれを超える代謝産物によって一部分与えることができる。本発明は、更に、式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、または式Iの化合物を含む医薬組成物または製剤を、同時にまたは逐次的に、または腫瘍学疾患の制御に有用な別の処置との組み合わせ製剤として投与する併用療法に関する。具体的には、本明細書中に定義の処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。したがって、本発明の化合物は、癌の処置用の既存の治療薬との組み合わせで用いることもできる。組み合わせで用いるのに適する物質には、次が含まれる。i医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬/抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素;代謝拮抗薬例えば、5-フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類などの葉酸拮抗薬、ラルチトレキセドraltitrexed、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびジェムシタビン;抗腫瘍抗生物質例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシンidarubicin、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系;抗有糸分裂薬例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンvinorelbineのようなビンカアルカロイド系、およびパクリタキセルおよびタキソテレtaxotereのようなタキソイド類;およびトポイソメラーゼ阻害剤例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカンtopotecanおよびカンプトテシンなどのもの;ii細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン例えば、タモキシフェン、トレミフェンtoremifene、ラロキシフェンraloxifene、ドロロキシフェンdroloxifeneおよびヨードキシフェンiodoxyfene;エストロゲン受容体ダウンレギュレーター例えば、フルヴェストラントfulvestrant;抗アンドロゲン例えば、ビカルタミドbicalutamide、フルタミド、ニルタミドnilutamideおよび酢酸シプロテロン;LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンleuprorelinおよびブセレリンbuserelin;プロゲストゲン例えば、酢酸メゲストロール;アロマターゼ阻害剤例えば、アナストロゾールanastrozole、レトロゾールletrozole、ボラゾールvorazoleおよびエクセメスタンexemestaneとして;およびフィナステリドなどの5α-レダクターゼの阻害剤などのもの;iii抗浸潤薬例えば、4-6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ-7-[2-4-メチルピペラジン-1-イルエトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリンAZD0530;国際特許出願WO01/94341号およびN-2-クロロ-6-メチルフェニル-2-{6-[4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミドダサチニブdasatinib、BMS-354825;JMedChem20044766586661のようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤;およびマリマスタトmarimastatのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤;iv増殖因子機能の阻害剤:例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブtrastuzumab[HerceptinTM]および抗erbB1抗体セツキシマブcetuximab[C225]が含まれる;このような阻害には、更に、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤例えば、N-3-クロロ-4-フルオロフェニル-7-メトキシ-6-3-モルホリノプロポキシキナゾリン-4-アミンゲフィチニブgefitinib,ZD1839、N-3-エチニルフェニル-6,7-ビス2-メトキシエトキシキナゾリン-4-アミンエルロチニブerlotinib,OSI-774および6-アクリルアミド-N-3-クロロ-4-フルオロフェニル-7-3-モルホリノプロポキシキナゾリン-4-アミンCI1033などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、およびラパチニブlapatinibなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤;肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;イマチニブimatinibなどの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤;セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナリング阻害剤、例えば、ソラフェニブsorafenibBAY43-9006;およびMEKおよび/またはAktキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤が含まれる;v抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなど[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブbevacizumabAvastinTM;およびVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤であって、4-4-ブロモ-2-フルオロアニリノ-6-メトキシ-7-1-メチルピペリジン-4-イルメトキシキナゾリンZD6474;WO01/32651号中の実施例2、4-4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ-6-メトキシ-7-3-ピロリジン-1-イルプロポキシキナゾリンAZD2171;WO00/47212号中の実施例240、ヴァタラニブvatalanibPTK787;WO98/35985号およびSU11248スニチニブsunitinib;WO01/60814号などのもの;および他の機構によって働く化合物例えば、リノマイドlinomide、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、およびアンギオスタチンangiostatin];vi血管損傷薬であって、コンブレタスタチンA4combretastatinA4;および国際特許出願WO99/02166号、WO00/40529号、WO00/41669号、WO01/92224号、WO02/04434号およびWO02/08213号に開示された化合物などのもの;viiアンチセンス療法、例えば、抗rasアンチセンス薬であるISIS2503などの、上に挙げられた標的に向けられているもの;viii遺伝子治療アプローチであって、異常p53または異常BRCA1またはBRCA2などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ;シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのGDEPT遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法genedirectedenzymeprodrugtherapyアプローチ;および多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの;およびix免疫療法アプローチであって、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるexvivoおよびinvivoアプローチ;T細胞アネルギーを減少させるアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ;サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ;および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。本発明のもう一つの側面により、癌療法において補助薬として用いるためのまたは電離放射線または化学療法薬での処置用に腫瘍細胞を増強するための薬剤の製造における、式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。本発明の別の側面により、癌の処置に用いるための電離放射線または化学療法薬との組み合わせでの、式Iの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。ここで、本発明を、次の詳しく説明する実施例に関して更に説明する。特に断らない限り、出発物質は、商業的に入手可能であった。全ての溶媒および市販試薬は、実験室グレードであり且つ入手した状態で用いた。一般的な実験法ここで、本発明を、次の実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、概して、i操作は、室温RTで、すなわち、17~25°Cの範囲内で、そして特に断らない限り、N2またはArなどの不活性ガスの雰囲気下で行った;ii概して、反応経過は、質量分析計LCMSに通常はカップリングした薄層クロマトグラフィーTLCおよび/または分析高速液体クロマトグラフィーHPLCで追跡した。与えられている反応時間は、必ずしも、達成可能な最小値ではない;iii必要な場合、有機溶液を、無水MgSO4またはNa2SO4上で乾燥させ、処理手順は、伝統的な相分離技術を用いて、またはxiiiに記載のようにSCXを用いることによって行い、蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによってかまたは、GenevacHT-4/EZ-2またはBiotageV10中で行った;iv示されている場合の収率は、必ずしも、達成可能な最大値ではなく、そしてより多い量の反応生成物が必要とされるならば、必要な時に反応を繰り返した;v概して、式Iの最終生成物の構造は、核磁気共鳴NMRおよび/または質量スペクトル技法によって確認した;エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、正負双方のイオンデータを獲得するWatersZMDまたはWatersZQLC/質量分析計を用いて得たが、概して、親構造に関するイオンのみを報告している;プロトンNMR化学シフト値は、300MHzの磁場強度で操作するBrukerDPX300スペクトロメーターか、400MHzで操作するBrukerDRX400か、500MHzで操作するBrukerDRX500かまたは700MHzで操作するBrukerAV700を用いて、δスケールで測定した。特に断らない限り、NMRスペクトルは、d6-ジメチルスルホキシド中において400MHzで得た。次の略語を用いた:s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;br,幅広;qn,五重線;vi特に断らない限り、不斉炭素および/または硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった;vii中間体は、必ずしも完全に精製しなかったが、それらの構造および純度は、TLC、分析HPLCおよび/またはNMR分析および/または質量分析によって評価した;viii特に断らない限り、フラッシュカラムクロマトグラフィーFCCは、MerckKieselgelシリカArt9385上または逆相シリカFlukaシリカゲル90C18上またはSilicycleカートリッジ40~63μmシリカ、4~330g重量上またはGraceresolvカートリッジ4~120g上またはRediSepRf1.5Flashカラム上またはRediSepRf高性能GoldFlashカラム150~415g重量上またはRediSepRfGoldC18Reversedphaseカラム20~40μmシリカ上において、手動でかまたは自動で、IscoCombiFlashCompanionシステムまたは類似のシステムを用いて行った;ix分取逆相HPLCRPHPLCは、C18逆相シリカ上において、例えば、Waters‘Xterra’または‘XBridge’分取逆相カラム5μmシリカ、19mm直径、100mm長さ上、またはPhenomenexGeminiまたは‘AXIA’分取逆相カラム5μmシリカ、110A、21.1mm直径、100mm長さ上において、漸減極性混合物を溶離剤として、例えば、溶媒Aとしての[0.1~5ギ酸または1~5水性水酸化アンモニウムd=0.88を含有]および溶媒Bとしてのアセトニトリルまたは3:1のMeOH:MeCNを用いて行った;典型的な手順は、次の通りであると考えられる。溶媒Aおよび溶媒Bのそれぞれ85:15または、適宜、別の比率の混合物~5:95の溶媒Aおよび溶媒Bの混合物の25mL/分で9.5分間にわたる溶媒勾配;x次の分析HPLC法を用いた;概して、逆相シリカを、約1mL/分の流速で用い、そして検出は、エレクトロスプレー質量分析および254nmの波長でのUV吸光度によった。分析HPLCは、C18逆相シリカ上、PhenomenexGemini分取逆相カラム5μmシリカ、110A、2mm直径、50mm長さ上において、漸減極性混合物を溶離剤として、例えば、溶媒Aとしての水0.1ギ酸または0.1アンモニアを含有および溶媒Bとしてのアセトニトリルまたは3:1のMeOH:MeCNの漸減極性混合物を用いて行った。典型的な分析HPLC法は、次の通りであると考えられる。溶媒Aおよび溶媒Bのそれぞれ95:5の混合物~5:95の溶媒Aおよび溶媒Bの混合物の約1mL/分で4分間にわたる溶媒勾配;xi特定の化合物を、酸付加塩、例えば、一塩酸塩または二塩酸塩として得た場合、その塩の化学量論は、その化合物中の塩基性基の数および性状に基づき、概して、その塩の正確な化学量論は、例えば、元素分析データによって決定しなかった;xii反応が、マイクロ波の使用に言及している場合、次のマイクロ波反応器の一つを用いた。BiotageInitiator、PersonalChemistryEmrysOptimizer、PersonalChemistrySmithcreatorまたはCEMExplorer;xii化合物は、強陽イオン交換SCXクロマトグラフィーにより、IsoluteSPEフラッシュSCX-2カラムまたはSCX-3カラムInternationalSorbentTechnologyLimitedMidGlamorganUKを用いて精製した;xiv次の分取キラルHPLC法を用いた;概して、10~350ml/分の流速、そして検出は、254nmの典型的な波長でのUV吸光度によった。約1~100mg/mlの試料濃度を、イソヘキサンまたはヘプタンと混合されてよいMeOH、EtOHまたはiPAなどの適する溶媒混合物中において、0.5~100mlの注入容量および10~150分の実験時間および25~35°Cの典型的なオーブン温度で用いた;xv次の分析キラルHPLC法を用いた;概して、1ml/分の流速、そして検出は、254nmの典型的な波長でのUV吸光度によった。約1mg/mlの試料濃度を、EtOHなどの適する溶媒混合物中において、約10μlの注入容量および10~60分の実験時間および25~35°Cの典型的なオーブン温度で用いた;xvi次の分取キラルSFC超臨界流体クロマトグラフィー法を用いた;概して、約70ml/分の流速、そして検出は、254nmの典型的な波長でのUV吸光度によった。約100mg/mlの試料濃度を、MeOHなどの適する溶媒混合物中において、約0.5mlの注入容量および10~150分の実験時間および25~35°Cの典型的なオーブン温度で用いた;xvii概して、実施例は、ACDNameVer10.06を用いて命名し、中間体化合物は、CambridgeSoftによるChemDrawUltra11.0.2のStructuretoName部分を用いて命名した;xviii上述のものに加えて、次の略語を用いた。実施例1.014-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[R-S-メチルスルホンイミドイルメチル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンR-3-メチル-4-6-R-S-メチルスルホンイミドイルメチル-2-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルピリミジン-4-イルモルホリン98mg,0.18mmolを、MeOH10mlおよびDCM10ml中に溶解させ、50°Cに加熱した。次に、2M水酸化ナトリウム水溶液0.159ml,0.32mmolを加え、加熱を5時間続けた。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、2:1:1のDME:水:MeCN4ml中に溶解させた後、分取HPLCにより、溶離剤として水1NH3含有およびMeCNの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、Et2O1mlで摩砕して、標題化合物34.6mg,49を得た。1HNMR1403173393623773854084184374484516597357468068421016;m/z:ESMH,387.19。出発物質として用いられたR-3-メチル-4-6-R-S-メチルスルホンイミドイルメチル-2-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルピリミジン-4-イルモルホリンは、次のように製造することができる。aR-3-メチルモルホリン7.18g,71.01mmolおよびトリエチルアミン12.87ml,92.31mmolを、DCM100ml中の2,4-ジクロロピリミジン-6-カルボン酸メチル14.70g,71.01mmolに加えた。得られた混合物を、室温で18時間撹拌した。水100mlを加え、層を分離し、DCM3x75mlで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして残留物をEt2Oで摩砕して、R-メチル2-クロロ-6-3-メチルモルホリノピリミジン-4-カルボキシレート14.77g,77を得た。1HNMR135334355370381397403412437715;m/z:ESIMH,272.43。液状物を、シリカ上で濃縮し、そしてシリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の20~40EtOAcの勾配で溶離して精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、R-メチル2-クロロ-6-3-メチルモルホリノピリミジン-4-カルボキシレート1.659g,9を得た。1HNMR135333355369380397403412436715;m/z:ESIMH,272.43。bTHF中の2M水素化ホウ素リチウム18ml,36.00mmolを、THF200ml中のR-メチル2-クロロ-6-3-メチルモルホリノピリミジン-4-カルボキシレート16.28g,59.92mmolに窒素下において0°Cで20分間にわたって滴下した。得られた溶液を、0°Cで30分間撹拌後、室温に温め、更に18時間撹拌した。水200mlを加え、THFを蒸発させた。水性層をEtOAc2x100mlで抽出し、有機相を一緒にし、MgSO4上で乾燥後、蒸発させて、R-2-クロロ-6-3-メチルモルホリノピリミジン-4-イルメタノール14.54g,100を与え、それを、精製することなく次の工程に用いた。1HNMR132265325332351357367370378398409432459644;m/z:ESIMH,244.40。cメタンスルホニルクロリド4.62ml,59.67mmolを、DCM250ml中のR-2-クロロ-6-3-メチルモルホリノピリミジン-4-イルメタノール14.54g,59.67mmolおよびトリエチルアミン8.32ml,59.67mmolに25°Cで5分間にわたって滴下した。得られた溶液を、25°Cで90分間撹拌した。反応混合物を、水100mlでクエンチし、DCM2x100mlで抽出した。有機相を一緒にし、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、R-2-クロロ-6-3-メチルモルホリノピリミジン-4-イルメチルメタンスルホネート20.14g,105を与え、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。1HNMR133313327334351357366370379399403434509652;m/z:ESIMH,322.83。或いは、この工程は、次のように行うことができる。Huber360ヒーター/チラーを取り付けた3L固定反応容器中において、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン0.120L,858.88mmolを、DCM7.5容量1.2L中のR-2-クロロ-6-3-メチルモルホリノピリミジン-4-イルメタノール161g,660.68mmolの撹拌溶液に20°Cで3°Cの発熱が認められる一度に加えた。その混合物を、5°Cに冷却後、メタンスルホニルクロリド0.062L,792.81mmolを、15分間にわたって滴下して、内部温度が15°Cを超えないようにした。反応混合物を、15°Cで2時間撹拌後、窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌することなく保持した。水1.6L,10容量を加え、水性層を分離後、DCM2x1.6L,2x10容量で抽出した。有機層を一緒にし、50ブライン/水1.6L,10容量で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過後、蒸発させて、約3分の2のR-2-クロロ-6-3-メチルモルホリノピリミジン-4-イルメチルメタンスルホネートおよび3分の1のR-4-2-クロロ-6-クロロメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリンの混合物216gを与え、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。dヨウ化リチウム17.57g,131.27mmolを、ジオキサン300ml中のR-2-クロロ-6-3-メチルモルホリノピリミジン-4-イルメチルメタンスルホネート19.2g,59.67mmolに加え、窒素下において100°Cに2時間加熱した。反応混合物を、水200mlでクエンチし、EtOAc3x200mlで抽出した。有機層を一緒にし、2M重亜硫酸ナトリウム溶液400ml、水400ml、ブライン400mlで洗浄し、MgSO4上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、Et2Oで研和して、R-4-2-クロロ-6-ヨードメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン13.89g,66を与えた。1HNMR132328354369378398402421429641;m/z:ESIMH354.31。母液を十分に濃縮し、Et2Oで摩砕して、追加収量のR-4-2-クロロ-6-ヨードメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン2.46g,12を得た。1HNMR132328354369378398402421430641;m/z:ESIMH,354.31。或いは、この工程は、次のように行うことができる。R-2-クロロ-6-3-メチルモルホリノピリミジン-4-イルメチルメタンスルホネート80g,248.62mmolおよびヨウ化リチウム83g,621.54mmolを、ジオキサン300ml中に溶解させた後、107°Cで1時間加熱した。反応混合物を、水250mlでクエンチし、EtOAc3x250mlで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、DCM中に溶解させ、Et2Oを加え、その混合物を、シリカ4インチを介して通過させ、Et2Oで溶離した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、残留物をEt2Oで摩砕して固体を生じ、それを、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、R-4-2-クロロ-6-ヨードメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン75g,86を得た。m/z:ESIMH,354.27。eR-4-2-クロロ-6-ヨードメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン17.0g,48.08mmolを、DMF150ml中に溶解させ、これに、ナトリウムメタンチオレート3.37g,48.08mmolを加え、その反応を、25°Cで1時間撹拌した。反応混合物を、水50mlでクエンチ後、Et2O3x50mlで抽出した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の50~100EtOAcの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、R-4-2-クロロ-6-メチルチオメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン12.63g,96を得た。m/z:ESMH,274.35。或いは、R-4-2-クロロ-6-メチルチオメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリンは、次のように製造することができる。3L固定容器中において、ナトリウムチオメトキシド水中21216g,646.69mmolを、MeCN1L中の約3分の2のR-2-クロロ-6-3-メチルモルホリノピリミジン-4-イルメチルメタンスルホネートおよび3分の1のR-4-2-クロロ-6-クロロメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリンの混合物130.2g,431mmolおよびヨウ化ナトリウム1.762ml,43.11mmolの撹拌溶液に室温で5分間にわたって滴下した温度は、添加中に20°C~18°Cに降下後、次の5分間で30°Cに上昇した。反応混合物を16時間撹拌後、EtOAc2Lで希釈し、そして逐次的に、水750mlおよび飽和ブライン1Lで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、蒸発させて、R-4-2-クロロ-6-メチルチオメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン108g,91を得た。1HNMR120207311326344353359371392392404433677;m/z:ESMH,274.36。fR-4-2-クロロ-6-メチルチオメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン12.63g,46.13mmolを、DCM100ml中に溶解させ、これに、mCPBA7.96g,46.13mmolを一度に加え、反応混合物を、25°Cで10分間撹拌した。追加部分のmCPBA0.180gを加えた。反応混合物を、飽和Na2CO3溶液50mlでクエンチし、DCM3x50mlで抽出した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、Et2O200mlが入っているビーカー中に入れた150ml三角フラスコ中のDCM80ml中に溶解させ、そのシステムを実験室用フィルムで覆った後、3日間放置した。得られた結晶を濾過し、破砕し、Et2Oで音波処理した。その結晶化手順を繰り返して、R-4-2-クロロ-6-R-メチルスルフィニルメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリンを白色針状結晶3.87g,29として得た。1HNMR133262330353368376395400402432642。最初の蒸気拡散からの残液を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、R-4-2-クロロ-6-S-メチルスルフィニルメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリンを橙色ガム5.70g,43として得た。1HNMR133262329354368373382394400433642。或いは、この工程は、次のように行うことができる。メタ過ヨウ素酸ナトリウム64.7g,302.69mmolを、水500ml、EtOAc1000mlおよびMeOH500ml中のR-4-2-クロロ-6-メチルチオメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン82.87g,302.69mmolに一度に加えた。得られた溶液を、20°Cで16時間撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム50gを加え、混合物を30分間撹拌した。反応混合物を濾過後、部分蒸発させて、MeOHを除去した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。水性層を、DCM3x500mlで洗浄した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を一緒にし、DCM400ml中に溶解させ、そしてシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、DCM400ml中に溶解させた後、4個の450mlボトル中に分けた。アルミニウム箔キャップを、各々のボトルの上部に置き、各々のキャップに数個の孔を開けた。それらボトルを、2個ずつ組にして、Et2O1000mlが入っている大皿中に入れた後、別のガラス皿で覆い且つ密封し、そして11日間放置した。得られた白色針状結晶を、濾過によって集め、真空下で乾燥させた。結晶をDCM200ml中に溶解させ、450mlボトル中に入れた。アルミニウム箔キャップを、ボトルの上部に置き、各々のキャップに数個の孔を開けた。そのボトルを、Et2O1500mlが入っている大皿中に入れた後、別のガラス皿で覆い且つ密封し、そして6日間放置した。得られた結晶を、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、R-4-2-クロロ-6-R-メチルスルフィニルメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン16.53g,19を得た。1HNMR133261329353368376395399402431641。キラルHPLC:HP1100System5,20μmChiralpakAD-H250mmx4.6mmカラムを50/50/0.1のヘキサン/EtOH/TEAで溶離するRf,12.19298.2。最初の蒸気拡散からの濾液を、真空中で濃縮して、約5:2のR-4-2-クロロ-6-S-メチルスルフィニルメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリンおよびR-4-2-クロロ-6-R-メチルスルフィニルメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリンの混合物54.7g,62を得た。或いは、この工程は、次のように行うことができる。メタ過ヨウ素酸ナトリウム2.87g,13.44mmolを、水10.00ml、EtOAc20mlおよびMeOH10.00ml中のR-4-2-クロロ-6-メチルチオメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン3.68g,13.44mmolに一度に加えた。得られた溶液を、20°Cで16時間撹拌した。反応混合物を、DCM60mlで希釈後、濾過した。DCM層を分離し、水性層を、DCM3x40mlで洗浄した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~7MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、R-4-2-クロロ-6-メチルスルフィニルメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン2.72g,70を得た。1HNMR122264314326345359373388396400407433681;m/z:ESIMH,290.43。3R-4-2-クロロ-6-メチルスルフィニルメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン2.7g,9.32mmolを、Merck100mm20μmChiralpakADカラム上の分取キラルクロマトグラフィーにより、溶離剤として50:50:0.1のイソヘキサン:EtOH:TEAの混合物で無勾配溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、R-4-2-クロロ-6-S-メチルスルフィニルメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン1.38g,51を最初に溶離する化合物として得た。1HNMR129256315333346355383385406431637。キラルHPLC:HP1100System6,20μmChiralpakAD250mmx4.6mmカラムを50/50/0.1のイソヘキサン/EtOH/TEAで溶離するRf,7.197>99。そして次に溶離する化合物としてR-4-2-クロロ-6-R-メチルスルフィニルメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン1.27g,47を得た。1HNMR128258326348362377388413428637。キラルHPLC:HP1100System6,20μmChiralpakAD250mmx4.6mmカラムを50/50/0.1のイソヘキサン/EtOH/TEAで溶離するRf,16.897>99。g二酢酸ヨードベンゼン18.98g,58.94mmolを、DCM589ml中のR-4-2-クロロ-6-R-メチルスルフィニルメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン17.08g,58.94mmol、2,2,2-トリフルオロアセトアミド13.33g,117.88mmol、酸化マグネシウム9.50g,235.76mmolおよび酢酸ロジウムII二量体0.651g,1.47mmolに空気下で加えた。得られた懸濁液を、20°Cで24時間撹拌した。追加の2,2,2-トリフルオロアセトアミド13.33g,117.88mmol、酸化マグネシウム9.50g,235.76mmol、二酢酸ヨードベンゼン18.98g,58.94mmolおよび酢酸ロジウムII二量体0.651g,1.47mmolを加え、その懸濁液を20°Cで3日間撹拌した。反応混合物を濾過後、シリカゲル100gを濾液に加え、溶媒を真空中で除去した。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の20~50EtOAcの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、N-[{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}メチルメチルオキシド-λ6-R-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド19.39g,82を得た。1HNMR122317327344359362374395404428508696;m/z:ESIMH,401.12および403.13。hジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII8.10mg,0.01mmolを、4:1のDME:水5ml中のN-[{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}メチルメチルオキシド-λ6-R-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド185mg,0.46mmol、2MのNa2CO3水溶液0.277ml,0.55mmolおよび4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン193mg,0.48mmolに室温で一度に加えた。反応混合物を、90°Cで1時間撹拌し、濾過後、分取HPLCにより、溶離剤として水1NH3含有およびMeCNの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させて、R-3-メチル-4-6-R-S-メチルスルホンイミドイルメチル-2-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルピリミジン-4-イルモルホリン102mg,41を得た。1HNMR133321338342345357361370378401390415430464484649;m/z:ESIMH,541.35。出発物質として用いられた4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンは、次のように製造することができる。a3L固定容器に、3-クロロベンゾペルオクソ酸324g,1444.67mmolを、DME750mlおよびヘプタン1500ml中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン150g,1244.33mmolに窒素下において20°Cで1時間にわたって少量ずつ加えた。得られたスラリーを、20°Cで18時間撹拌した。沈澱を濾過によって集め、DME/ヘプタン1/2,5容量750mlで洗浄し、真空下において40°Cで乾燥させて、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシド3-クロロベンゾエート353g,97をクリーム色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。1HNMR65970774575576577078779381312421332。b2M炭酸カリウム溶液910ml,1819.39mmolを、水4.2容量1481ml中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシド3-クロロベンゾエート352.6g,1212.93mmolの撹拌スラリーに20°Cで1時間にわたって滴下して、pHを10に調整した。得られたスラリーに、水2容量705mlを加え、20°Cで1時間撹拌した。そのスラリーを0°Cに1時間冷却し、そしてスラリーを濾過し、固体を水3容量1050mlで洗浄し、真空オーブン中においてP2O5上、40°Cで一晩乾燥させて、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシド118g,73を得た。1HNMR6587067457648131244;m/z:ESMHMeCN,176.03。c窒素雰囲気下の3L固定容器に、メタンスルホン酸無水物363g,2042.71mmolを、0°Cに冷却されたDMF10容量1370ml中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシド137g,1021.36mmolおよびテトラメチルアンモニウムブロミド236g,1532.03mmolに窒素下において30分間にわたって少量ずつ加えた。得られた懸濁液を、20°Cで24時間撹拌した。反応混合物を、水20容量,2740mlでクエンチし、そして反応混合物を、50水酸化ナトリウム約200mlでpH7に調整した。水40容量,5480mlを加え、その混合物を、10°Cに30分間冷却した。固体を濾過し、水20容量,2740mlで洗浄し、そして固体をDCM/メタノール4:1,2000ml中に溶解させ、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、淡褐色固体を得た。その固体を、熱メタノール2000ml中に入れ、そして水を、溶液が濁るまで滴下し、一晩放置した。固体を濾去し且つ捨て、溶液を蒸発させ、そして固体をMeCN4000mlから再結晶させた。固体を濾過し、MeCNで洗浄して、4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン68.4g,34を桃色固体として得た。1HNMR6406457337577638091202;m/z:ESMH,198.92。粗製母液を、CompanionRF逆相C18,415gカラムにより、溶離剤として水1NH3含有およびMeCNの漸減極性混合物26で開始して46までのMeCNを用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させて、4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5.4g,3を桃色固体として得た。1HNMR6437337557668091203;m/z:ESMH,199.22。d水酸化ナトリウム31.4ml,188.35mmolを、DCM250ml中の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン10.03g,50.91mmol、塩化トシル19.41g,101.81mmolおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.519g,1.53mmolに室温で加えた。得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。その反応を、飽和水性NH4Clの添加によってクエンチし、有機層を除去し、そして水性層を、DCM3x25mlで更に抽出した。合わせた有機層を、ブライン100mlで洗浄し、Na2SO4上で乾燥後、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の0~20EtOAcの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、4-ブロモ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン14.50g,81を得た。1HNMR238664728736778806822;m/z:ESMH,353.23。e1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムII3.37g,4.13mmolを、無水DMF300ml中の4-ブロモ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン14.5g,41.28mmol、ビスピナコラト二ホウ素20.97g,82.57mmolおよび酢酸カリウム12.16g,123.85mmolに室温で一度に加えた。得られた混合物を、窒素下において90°Cで24時間撹拌した。室温に冷却後、1N水性NaOHを、水性層がpH10となるまで加えた。水性層を、DCM1Lで洗浄し、1N水性HClで注意深く酸性にしてpH4とした後、DCM3x300mlで抽出した。有機層を、減圧下で濃縮して、暗褐色固体を得た。その固体を、ジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥させて、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7.058g,43を得た。1HNMR136235701722752774803842;m/z:ESMH,399.40。母液を、真空中で濃縮し、そして残留物を、イソヘキサン中で摩砕し、濾過し、乾燥させて、追加試料の4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン3.173g,19を得た。1HNMR136235701723752774803842;m/z:ESMH,399.40。実施例2.01および実施例2.024-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、および、4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン3R-3-メチル-4-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル-2-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルピリミジン-4-イルモルホリン1.67g,2.95mmolを、4:1のDME:水60ml中に溶解させ、50°Cに加熱した。次に、2M水酸化ナトリウム水溶液2.58ml,5.16mmolを加え、加熱を18時間続けた。反応混合物を、2MのHCl約2mlで酸性にしてpH5とした。反応混合物を蒸発乾固させ、そして残留物を、EtOAc250ml中に溶解させ、水200mlで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル10g上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~7MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させ、そして残留物を、Merck50mm,20μmChiralCelOJカラム上の分取キラルクロマトグラフィーにより、溶離剤としてTEAで修飾されたEtOH/MeOH1:1中の50イソヘキサンで無勾配溶離して精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、標題化合物:4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.538g,44を最初に溶離する化合物として得た。1HNMR1291511701823113283483603683753874024194607017237517677958341176;m/z:ESMH,413.12。キラルHPLC:HP1100System4,5μmChiralcelOJ-H250mmx4.6mmカラムを50/25/25/0.1のイソヘキサン/EtOH/MeOH/TEAで溶離するRf,9.013>99。結晶を成長させ、そして空気中で徐々に蒸発乾固させることによってEtOAcから単離した。これら結晶を用いて、図1に示される構造をX線回折によって得た下を参照されたい。実施例2.02:4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン326mg,0.79mmolを、DCM3ml中に溶解させた。シリカゲル0.5gを加え、その混合物を真空中で濃縮した。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、そして残留物を、EtOAc/n-ヘプタンから結晶化して、4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン256mg,79を白色結晶性固体として得た。1HNMR1291391601711813103213293523673804014194597017237547627958341175。DSCMettlerToledoDSC820、試料は、孔付きアルミニウムパン中において30°C~350°Cへ10°C/分の加熱速度で実験したピーク,224.11°C。そして次に溶離する化合物として標題化合物:4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.441g,36を得た。1HNMR1281401581701803103233273513663804014214566997227547617948331175;m/z:ESMH,413.12。キラルHPLC:HP1100System4,5μmChiralcelOJ-H250mmx4.6mmカラムを50/25/25/0.1のイソヘキサン/EtOH/MeOH/TEAで溶離するRf,15.685>99。実施例2.01:4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン66.5mgを、EtOH/水からの結晶化によって精製して、4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.050gを得た。1HNMR140159181241316339359367377386407417454691734743805841914。最初に溶離した化合物からの結晶についてのX線回折図1に示された構造出発物質として用いられた3R-3-メチル-4-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル-2-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルピリミジン-4-イルモルホリンは、次のように製造することができる。a二酢酸ヨードベンゼン6.54g,20.29mmolを、DCM169ml中の3R-4-2-クロロ-6-メチルスルフィニルメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン5.88g,20.29mmol、2,2,2-トリフルオロアセトアミド4.59g,40.58mmol、酸化マグネシウム3.27g,81.16mmolおよび酢酸ロジウムII二量体0.224g,0.51mmolに空気下で加えた。得られた懸濁液を、室温で3日間撹拌した。追加の2,2,2-トリフルオロアセトアミド1.15g,10.15mmol、酸化マグネシウム0.818g,20.29mmol、酢酸ロジウムII二量体0.056g,0.13mmolおよび二酢酸ヨードベンゼン1.64g,5.07mmolを加え、その懸濁液を室温で更に24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、シリカゲル3gを濾液に加えた後、混合物を蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の20~50EtOAcの勾配で溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、イソヘキサン/メチルtert-ブチルエーテルで摩砕して、固体を生じ、それを、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、N-[{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}メチルメチルオキシド-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド6.64g,82を得た。1HNMR133328343346359362371379390450421466486650;m/z:ESMH,401.01,402.93。b水酸化ナトリウムSigmaAldrich415413,d=1.515g/ml,50mlの50溶液,937.57mmolを、トルエン500ml中のN-[{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}メチルメチルオキシド-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド5.2g,12.97mmol、1,2-ジブロモエタン4.47ml,51.90mmolおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.441g,1.30mmolに加えた。得られた混合物を、室温で24時間撹拌した。追加の1,2-ジブロモエタン1.00ml,11.60mmolを加え、その混合物を室温で更に2時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc500mlで希釈し、そして逐次的に、水750mlおよび飽和ブライン100mlで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、DCM100ml中に溶解させた後、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、3R-4-2-クロロ-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン1.383g,32を得た。1HNMR132139148169177312322336354368378390410400433679;m/z:ESMH,331.08,333.00。或いは、この工程は、次のように行うことができる。水酸化ナトリウムSigmaAldrich415413,d=1.515g/ml,217mlの50溶液,4059.84mmolを、メチルTHF1000ml中のN-[{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}メチルメチルオキシド-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド27.12g,67.66mmol、1,2-ジブロモエタン23.32ml,270.66mmolおよびテトラオクチルアンモニウムブロミド3.70g,6.77mmolに窒素下において20°Cで加えた。得られた混合物を、20°Cで24時間撹拌した。追加の1,2-ジブロモエタン23.32ml,270.66mmolを加え、その混合物を、20°Cで更に24時間撹拌した。反応混合物を、メチルTHF1000mlで希釈し、水性層を分離した。有機層を、EtOAc1000mlで更に希釈し、水1500mlで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、3R-4-2-クロロ-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン14.80g,66を得た。1HNMR121139162171301343358372382393401438696;m/z:ESMH,331.46および333.43。dジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII0.073g,0.10mmolを、4:1のDME:水100ml中の3R-4-2-クロロ-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン1.383g,4.18mmol、2M炭酸ナトリウム水溶液2.508ml,5.02mmolおよび4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1.665g,4.18mmolに窒素下で一度に加えた。反応混合物を、90°Cで6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc400mlで希釈し、そして逐次的に、水300mlおよび飽和ブライン75mlで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル30g上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、3R-3-メチル-4-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル-2-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルピリミジン-4-イルモルホリン2.174g,92を得た。1HNMR137156183237316336360374385401419449695728744782802811852;m/z:ESMH,567.11。或いは、実施例2.01および実施例2.02は、次のように製造することができる。2M水酸化ナトリウム水溶液9.95ml,19.90mmolを、DME100ml/水25.00ml中の3R-3-メチル-4-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル-2-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルピリミジン-4-イルモルホリン6.44g,11.37mmolに加えた。得られた溶液を、50°Cで18時間撹拌した。追加の2MのNaOH水溶液18ml,36.00mmolを加え、その混合物を、50°Cで更に3日間撹拌した。反応混合物を、2MのHCl約22mlで酸性にしてpH5とした。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、DCM250ml中に溶解させ、水200mlで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、蒸発させて、約50ml容量とした。その溶液を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~7MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2.440g,52を得た。1HNMR1271421471581681803103243313513663803833884004204576997227537637948341180;m/z:ESMH,413.47。別の実験において、2MのNaOH水溶液7.60ml,15.19mmolを、DME100ml/水25.00ml中の3R-3-メチル-4-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル-2-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルピリミジン-4-イルモルホリン4.92g,8.68mmolに加えた。得られた溶液を、50°Cで18時間撹拌した。反応混合物を、2MのHCl約5mLで酸性にしてpH5とした。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、DCM250ml中に溶解させ、水200mlで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、蒸発させて、約50ml容量とした。得られた溶液を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~7MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2.160g,60を与えた。1HNMR1281411591763103313523673804014214587007227547637958331175;m/z:ESMH,413.19。それら二つの4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン試料を一緒にし4.56g,11.05mmol、そしてMerck100mmChiralCelOJカラム1550g上の分取キラルクロマトグラフィーにより、溶離剤としてTEAで修飾されたEtOH/MeOH1:1中の50イソヘキサンで無勾配溶離して精製した。最初に溶離する化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、DCM50ml中に溶解させ、シリカ20g上に真空中で濃縮した。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~7MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、標題化合物4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1.789g,39を得た。1HNMR1271431461581691773103273513663803854014194596997227547637948331180;m/z:ESMH,413.50。キラルHPLC:Kronlabプレプシステム,20μmChiralpakOJ250mmx4.6mmカラムを50/25/25/0.1のヘキサン/EtOH/MeOH/TEAで溶離するRf,9.68499.4。次に溶離する化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、DCM50ml中に溶解させ、シリカゲル20g上に真空中で濃縮した。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュ<オートテキストキー=0CA02197ネーム=[AP-シリカ/アルミナ]タイプ=ルックアップ長さ=6/>クロマトグラフィーにより、DCM<オートテキストキー=0CA0219Bネーム=[AP-Solvents]タイプ=ルックアップ長さ=3/>中の0<オートテキストキー=0CA02198ネーム=[AP-NumPurification]タイプ=ルックアップ長さ=1/>~7<オートテキストキー=0CA02199ネーム=[AP-NumPurification]タイプ=ルックアップ長さ=1/>MeOH<オートテキストキー=0CA0219Aネーム=[AP-Solvents]タイプ=ルックアップ長さ=4/>の勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、標題化合物4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2.85g,62を得た。1HNMR1271381461511721813103263513663803843944044214566997227537637948331180;m/z:ESMH,413.53。キラルHPLC:Kronlabプレプシステム,20μmChiralpakOJ250mmx4.6mmカラムを50/25/25/0.1のヘキサン/EtOH/MeOH/TEAで溶離するRf,18.28799.3。実施例2.02は、次のように製造することもできる。ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII2.59mg,3.69μmolを、4:1のDME:水5ml中の3R-4-2-クロロ-6-1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン63mg,0.15mmol、2MのNa2CO3水溶液0.089ml,0.18mmolおよび4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン58.8mg,0.15mmolに室温で一度に加えた。反応混合物を、90°Cで4時間撹拌した。2M水酸化ナトリウム水溶液0.131ml,0.26mmolを加え、その混合物を、50°Cで18時間加熱した。反応混合物を、2MのHClで酸性にしてpH7とした。反応混合物を濾過後、分取HPLCにより、溶離剤として水1NH3含有およびMeCNの漸減極性混合物を用いて精製した。純粋な画分を蒸発させ、そして残留物を、イソヘキサンおよびEt2Oで摩砕して、固体を生じ、それを、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、標題化合物44.0mg,71を得た。1HNMR1291401611701813103533683773874024194587017237557617958341175。m/z:ESMH,413.19。キラルHPLC:HP1100System4,5μmChiralcelOJ-H250mmx4.6mmカラムを50/25/25/0.1のイソヘキサン/EtOH/MeOH/TEAで溶離するRf,9.02388.0,15.79612.0。出発物質として用いられた3R-4-2-クロロ-6-1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリンは、次のように製造することができる。水酸化ナトリウムSigmaAldrich415413,d=1.515g/ml,155mlの50溶液,2902.66mmolを、メチルTHF1000ml中のN-[{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}メチルメチルオキシド-λ6-R-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド19.39g,48.38mmol、1,2-ジブロモエタン16.68mL,193.51mmolおよびテトラオクチルアンモニウムブロミド2.65g,4.84mmolに窒素下において20°Cで加えた。得られた混合物を、20°Cで24時間撹拌した。反応混合物を、メチルTHF1000mlで希釈し、水性層を分離した。有機層を、EtOAc1000mlで更に希釈後、水1500mlで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、3R-4-2-クロロ-6-1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン6.88g,43を得た。1HNMR132143172235309329353367378400432679;m/z:ESMH,331.18および333.15。実施例2.02は、次のように製造することもできる。2MのNaOH溶液14.86ml,29.72mmolを、4:1のDME:水134ml中の3R-3-メチル-4-6-1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル-2-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルピリミジン-4-イルモルホリン8.42g,14.86mmolに加えた。得られた溶液を、室温で4日間撹拌した。別の実験において、2MのNaOH溶液7.06ml,14.12mmolを、4:1のDME:水63.5ml中の3R-3-メチル-4-6-1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル-2-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルピリミジン-4-イルモルホリン4g,7.06mmolに加えた。得られた溶液を、室温で18時間撹拌した。二つの手順からの反応混合物を一緒にした後、2MのHClで中和した。その混合物を、逆相シリカゲル40g上に蒸発させ、得られた粉末を、逆相シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、1アンモニアを含む水中の20~60ACNの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、標題化合物7.05g,78を得た。1HNMR1271391617183103263523673803974024194597007227537617958331175;m/z:ESMH,413.08。出発物質として用いられた3R-3-メチル-4-6-1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル-2-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルピリミジン-4-イルモルホリンは、次のように製造することができる。aDME212ml中の4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン21.15g,53.11mmolの溶液を、4:1のDME:水55ml中の3R-4-2-クロロ-6-1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン12.55g,37.93mmolの溶液に加えた。2M炭酸ナトリウム水溶液22.76ml,45.52mmolおよびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII0.666g,0.95mmolを加えた。得られた溶液を、窒素下において90°Cで2時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc400mlで希釈し、水400mlで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、DCM100ml中に溶解させ、そして一部分を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、3R-3-メチル-4-6-1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル-2-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルピリミジン-4-イルモルホリン8.42g,39を得た。1HNMR13615218022424631033636037438439941844769172373745781808851;m/z:ESMH,567.4。その物質の残部を蒸発させ、そして残留物を、DCM500ml中に溶解させ、シリカ100g上に真空中で濃縮した。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、3R-3-メチル-4-6-1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル-2-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルピリミジン-4-イルモルホリン4.00g,19を得た。1HNMR11913113715817523430432327346354365378382399416454704742754801810849;m/z:ESMH,567.00。実施例2.02は、次のように製造することもできる。2MのNaOH溶液0.2ml,0.40mmolを、4:1のDME:水4ml中の3R-3-メチル-4-6-1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル-2-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルピリミジン-4-イルモルホリン0.107g,0.19mmolに加えた。得られた溶液を、50°Cで18時間撹拌後、追加の2MのNaOH溶液0.2ml,0.40mmolを加え、その溶液を、50°Cで3時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させ、そして残留物を、DCM10ml中に溶解させた後、水10mlで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、分取HPLCWatersSunFireカラム,5μシリカ,19mm直径,100mm長さにより、溶離剤として水0.1ギ酸含有およびMeCNの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させて、標題化合物0.026g,30をギ酸塩として得た。1HNMR1281381471471571753113283523673813984044184587007227597958348411183;m/z:ESMH,413.11。実施例2.02は、次のように製造することもできる。ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII0.061g,0.09mmolを、3R-4-2-クロロ-6-1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン1.15g,3.48mmol、2M炭酸ナトリウム溶液6.95ml,13.90mmolおよび1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルボロン酸1.877g,3.48mmolに窒素下で加えた。得られた溶液を、85°Cで6時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc200mlで希釈し、そして逐次的に、水200mlおよび飽和ブライン100mlで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、シリカゲル10g上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、標題化合物0.660g,46を得た。1HNMR139153161178184243316339363377386407417453692734741747806843960;m/z:ESMH,413.12。キラルHPLC:HP1100System4,5μmChiralcelOJ-H250mmx4.6mmカラムを50/25/25/0.1のヘプタン/EtOH/MeOH/TEAで溶離するRf,8.11398.9。出発物質として用いられた1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルボロン酸は、次のように製造することができる。THF10ml中の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.944g,4.79mmolを、THF10ml中の水素化ナトリウム0.240g,5.99mmolに窒素下において20°Cで滴下した。得られた混合物を、20°Cで10分間撹拌した。反応混合物を、-78°Cに冷却し、そしてヘキサン中のn-ブチルリチウム2.396mL,5.99mmolを、10分間にわたって滴下し、-78°Cで10分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル3.32mL,14.37mmolを、2分間にわたって滴下し、反応混合物を、室温に1.5時間にわたって温めた。反応混合物を、水10mlでクエンチし、C18シリカゲルを加え10g、その混合物を真空中で濃縮した。得られた固体を、逆相フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、水中の5~40アセトニトリルの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルボロン酸0.590g,76を得た。m/z:ESMH,162.88。実施例2.02は、次のように製造することもできる。4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン約10g,25mmolを、MTBE500ml中に懸濁させ、還流しながら2時間撹拌した。その懸濁液を、徐々に冷却させ、室温で一晩撹拌した。固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、標題化合物7.12gを白色結晶性固体として得た。1HNMR1281441471581763113263523673813854024204597007237577627958341181;m/z:ESMH,413.12。Mpt.BuchiMeltingPointB-545222°C。キラルHPLC:HP1100System7,5μmChiralcelOJ250mmx4.6mmカラムを50/50/0.1のヘプタン/50/50のEtOH/MeOH/TEAで溶離するRf,9.83699.8。実施例2.03および実施例2.04N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン、および、N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン炭酸セシウム942mg,2.89mmolを、DMA10ml中の3R-4-2-クロロ-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン319mg,0.96mmolおよびN-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン284mg,1.93mmolに加えた。得られた懸濁液を、80°Cで45時間撹拌した。追加部分のN-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン284mg,1.93mmol、炭酸セシウム942mg,2.89mmolおよびメタンスルフィン酸ナトリウム98mg,0.96mmolを加え、その懸濁液を、80°Cで70時間撹拌した。反応混合物を濾過後、蒸発させた。残留物を、EtOAc250ml中に溶解させ、そして逐次的に、水250mlおよび飽和ブライン75mlで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル5g上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させ、そして残留物を、Merck50mm、20μmChiralpakASカラム上の分取キラルクロマトグラフィーにより、溶離剤としてEt3Nで修飾されたIPA中の70イソヘキサンで無勾配溶離して精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発させて、標題化合物:N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン166mg,39を最初に溶離する化合物として得た。1HNMR129147155166169189301304330339352366380395401409451677697708725808867;m/z:ESMH,442.09。キラルHPLC:HP1100System4,20μmChiralpakAS250mmx4.6mmカラムを70/30/0.1のイソヘキサン/IPA/TEAで溶離するRf,12.219>99。そして次に溶離する化合物として標題化合物:N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン123mg,29を得た。1HNMR133145161161168180189307309339358372386401406415455682703714731814873;m/z:ESMH,442.09。キラルHPLC:HP1100System4,20μmChiralpakAS250mmx4.6mmカラムを70/30/0.1のイソヘキサン/IPA/TEAで溶離するRf,25.093>99。実施例2.03は、次のように製造することもできる。3R-4-2-クロロ-6-1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン179mg,0.54mmol、N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン159mg,1.08mmolおよび炭酸セシウム529mg,1.62mmolを、DMA2ml中に懸濁させ、そしてマイクロ波管中に密封した。反応混合物を、マイクロ波反応器中において80°Cに90分間加熱後、室温に冷却した。反応混合物を濾過後、分取HPLCにより、溶離剤として水1NH3含有およびMeCNの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させて、固体55.0mgを得た。追加の手順において、R-4-2-クロロ-6-1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン89mg,0.27mmol、N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン79mg,0.54mmolおよび炭酸セシウム263mg,0.81mmolを、DMA2ml中に懸濁させ、そしてマイクロ波管中に密封した。反応混合物を、マイクロ波反応器中において80°Cに5時間加熱後、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、前の手順からの固体と一緒にした後、分取HPLCにより、溶離剤として水1NH3含有およびMeCNの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、分取HPLCにより、溶離剤として水0.1ギ酸含有およびMeCNの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、再度、分取HPLCにより、溶離剤として水1NH3含有およびMeCNの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物38.4mg,32を得た。1HNMR129152172186302303326333352366380401412451677698709725808871;m/z:ESMH,442.16。キラルHPLC:HP1100System4,20μmChiralpakAS250mmx4.6mmカラムを70/30/0.1のイソヘキサン/IPA/TEAで溶離するRf,11.98497.9。出発物質として用いられたN-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンは、次のように製造することができる。2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール20g,131.08mmolを、高圧オートクレーブPV10832Hastelloy450mlに、メチルアミン260mL,131.08mmolと一緒に入れ、そのトロリー上で密封し、得られた溶液を、高圧ブラストセル60中において160°Cに16時間加熱した。オートクレーブ中の圧力は、11バールに達した。溶媒を減圧下で除去して、褐色油状物を与えた。EtOHを加え、再度、溶媒を除去して褐色泡状物を得た。その泡状物を、最小量の熱アセトン中に溶解させた。次に、これを冷却させた。得られた固体を濾過して、N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン9.91g,51を得た。1HNMR283687700705725749。実施例2.05および実施例2.064-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-インドール、および、4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-インドールジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII8.49mg,0.01mmolを、4:1のDME:水8.575ml中の3R-4-2-クロロ-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン400mg,1.21mmol、2M炭酸ナトリウム水溶液0.725ml,1.45mmolおよび1H-インドール-4-イルボロン酸234mg,1.45mmolに一度に加え、その混合物を、マイクロ波管中に密封した。反応混合物を、マイクロ波反応器中において110°Cに1時間加熱後、室温に冷却した。その混合物を、EtOAc50mlで希釈し、そして逐次的に、水50mlおよび飽和ブライン50mlで洗浄した。有機層を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~100EtOAcの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させ、そして残留物を、20μmChiralpakIA50mmx250mmカラム上の分取キラルクロマトグラフィーにより、溶離剤として50:50:0.1のヘキサン:EtOH:TEAの混合物で無勾配溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物:4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-インドール43.8mg,24を最初に溶離する化合物として得た。1HNMR1331491521631751843163533623723793894064234656967257377507598098131127;m/z:ESMH,412.24。キラルHPLC:HP1100System4,20μmChiralpakAS250mmx4.6mmカラムを50/50/0.1のヘキサン/EtOH/TEAで溶離するRf,8.690>99。そして次に溶離する化合物として標題化合物:4-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-インドール93.5mg,52を得た。1HNMR1281411461501753113523643703733834014204566897197327447538048081122;m/z:ESMH,412.24。キラルHPLC:HP1100System4,20μmChiralpakAS250mmx4.6mmカラムを50/50/0.1のヘキサン/EtOH/TEAで溶離するRf,36.980>99。実施例2.06は、次のように製造することもできる。ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII1.994mg,2.84μmolを、4:1のDME:水2.015ml中の3R-4-2-クロロ-6-1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン0.094g,0.28mmol、2M炭酸ナトリウム水溶液0.170ml,0.34mmolおよび1H-インドール-4-イルボロン酸0.055g,0.34mmolに一度に加え、マイクロ波管中に密封した。反応混合物を、マイクロ波反応器中において110°Cに1時間加熱後、室温に冷却した。冷却した反応混合物を、PS-Thiolカートリッジを介して通過させた後、分取HPLCにより、水0.1ギ酸含有およびMeCNの漸減極性混合物で溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、残留物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、SCXカラムを用いて精製した。所望の生成物を、2MのNH3/MeOHを用いてカラムから溶離し、そして純粋な画分を蒸発させて、標題化合物0.075g,64を得た。1HNMR1271391561691783103523663723834004204576897187317437538051121;m/z:ESMH-,412.55。キラルHPLC:HP1100System4,5μmChiralpakAS-H250mmx4.6mmカラムを50/50/0.1のヘプタン/EtOH/TEAで溶離するRf,4.511>99。出発物質として用いられた3R-4-2-クロロ-6-1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリンは、次のように製造することができる。a二酢酸ヨードベンゼン78g,243.29mmolを、DCM2433ml中の3R-4-2-クロロ-6-S-メチルスルフィニルメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン70.5g,243.29mmol、2,2,2-トリフルオロアセトアミド55.0g,486.57mmol、酸化マグネシウム39.2g,973.15mmolおよび酢酸ロジウムII二量体2.69g,6.08mmolに空気下で加えた。得られた懸濁液を、20°Cで24時間撹拌した。追加の2,2,2-トリフルオロアセトアミド13.75g,121.64mmol、酸化マグネシウム9.81g,243.29mmol、二酢酸ヨードベンゼン19.59g,60.82mmolおよび酢酸ロジウムII二量体0.672g,1.52mmolを加え、その懸濁液を、20°Cで1日間撹拌した。反応混合物を濾過後、シリカゲル200gを濾液に加え、溶媒を真空中で除去した。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の20~50EtOAcの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を濃縮し、得られた沈澱を濾過によって集めて、N-[{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}メチルメチルオキシド-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミドを、7:1のS:R異性体の混合物26.14g,27として得た。1HNMR133328342346357361370379402465485649;m/z:ESMH,400.94および402.85。キラルHPLC:HP1100System4,5μmChiralpakAD-H250mmx4.6mmカラムを50/50のヘプタン/EtOHで溶離するRf,4.36712.5,6.05387.5。母液を、真空中で濃縮して、無色ガムを生じた。そのガムを、イソヘキサンで研和して、固体を生じ、それを、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、N-[{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}メチルメチルオキシド-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミドを、2.8:1のR:S異性体の混合物47.1g,48として得た。1HNMR133331342347357362370379402465486649;m/z:ESMH,400.94および402.86。キラルHPLC:HP1100System4,5μmChiralpakAD-H250mmx4.6mmカラムを50/50のヘプタン/EtOHで溶離するRf,4.36573.5,6.06726.4。b水酸化セシウム水和物0.390g,3.43mmolを、メチルTHF2ml中の、7:1のS:R異性体混合物のN-[{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}メチルメチルオキシド-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド0.209g,0.69mmol、1,2-ジブロモエタン0.236ml,2.74mmolおよびテトラオクチルアンモニウムブロミド0.037g,0.07mmolに窒素下において20°Cで加えた。得られた混合物を、20°Cで16時間撹拌した。追加の1,2-ジブロモエタン0.236mL,2.74mmolを加え、その混合物を、20°Cで24時間撹拌した。第二部分の水酸化セシウム水和物0.390g,3.43mmolを加え、その混合物を、週末にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、シリカゲル5gを濾液に加えた。その混合物を、真空中で濃縮後、得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、3R-4-2-クロロ-6-1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン0.099g,44を得た。1HNMR131143167175233309329353367378400433678;m/z:ESMH,331.04および332.99。キラルHPLC:HP1100System4,5μmChiralpakAD-H250mmx4.6mmカラムを70/30/0.1のヘプタン/IPA/TEAで溶離するRf,5.94889.5。実施例2.07および実施例2.081-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン、および、1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン炭酸セシウム1.773g,5.44mmolを、DMA9.07ml中の3R-4-2-クロロ-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン0.3g,0.91mmolおよび1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン0.121g,0.91mmolに加えた。得られた懸濁液を、80°Cで3日間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、EtOAc500mL中に溶解させた後、混合物を、逐次的に、水400mLおよび飽和ブライン100mLで洗浄した。水性層を、EtOAc4x500mLで洗浄した。有機層を一緒にした後、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、DCM100mL中に溶解させ、得られた溶液を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~15MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させ、そして残留物を、20μmChiralpakIA50mmx250mmカラム上の分取キラルクロマトグラフィーにより、溶離剤として50:50:0.2:0.1のヘキサン:IPA:AcOH:TEAの混合物で無勾配溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、最初に溶離した標題化合物0.045g,23を得た。1HNMR129140149150158171184302352367380393401409448687697707718765808;m/z:ESMH,428.10。キラルHPLC:HP1100System3,20μmChiralpakIA250mmx4.6mmカラムを50/50/0.2/0.1のヘキサン/IPA/AcOH/TEAで溶離するRf,5.65393.8。そして次に溶離した標題化合物0.030g,15を得た。1HNMR130144150158172182301347357363370378394397405404413443455688698707718766807。m/z:ESMH,428.10。キラルHPLC:HP1100System4,20μmChiralpakIA250mmx4.6mmカラムを50/50/0.2/0.1のヘキサン/IPA/AcOH/TEAで溶離するRf,7.03196.9。実施例2.09および実施例2.104-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン、および、4-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン炭酸セシウム1.891g,5.80mmolを、DMA20.15ml中の3R-4-2-クロロ-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン0.64g,1.93mmolおよび7-フルオロ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン0.639g,3.87mmolに加えた。得られた懸濁液を、80°Cで45時間撹拌した。追加部分の7-フルオロ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン0.639g,3.87mmol、炭酸セシウム1.891g,5.80mmolおよびメタンスルフィン酸ナトリウム0.197g,1.93mmolを加え、その懸濁液を、80°Cで更に70時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を、EtOAc250mLで希釈後、逐次的に、水250mLおよび飽和ブライン75mLで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、シリカ5g上に直接的に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させ、そして残留物を、20μmChiralpakIA50mmx250mmカラム上の分取キラルHPLCにより、溶離剤として50:50:0.2:0.1のヘキサン:IPA:AcOH:TEAの混合物で溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、最初に溶離する標題化合物0.138g,16を得た。1HNMR130150160180301306333351366380399402408450679696792879;m/z:ESMH,460.08。キラルHPLC:HP1100System4,20μmChiralpakAS250mmx4.6mmカラムを70/30/0.1のヘプタン/IPA/TEAで溶離するRf,10.697>99。そして次に溶離する標題化合物0.183g,21を得た。1HNMR129150159179302306333352367380398401408450679696792879;m/z:ESMH,460.08。キラルHPLC:HP1100System4,20μmChiralpakAS250mmx4.6mmカラムを70/30/0.1のヘプタン/IPA/TEAで溶離するRf,18.42799.8。出発物質として用いられた7-フルオロ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンは、次のように製造した。a3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン0.600g,4.76mmolを、THF14.82ml中に溶解させ、そして1,1’-カルボニルジイミダゾール0.848g,5.23mmolを室温で加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌後、50°Cで24時間加熱した。その混合物を、室温に冷却し、そしてMeOH中のアンモニア1.5mlを加え、混合物を30分間撹拌した。その混合物を、水40mlで希釈し、得られた褐色固体を、濾過によって集め、水で洗浄後、真空中で乾燥させて、4-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン0.700g,97を得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。1HNMR68168869510821108;m/z:ES-M-H-,151.19。bオキシ塩化リン14.11ml,151.39mmol中の4-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン0.7g,4.60mmolの溶液を、100°Cで18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、過剰のオキシ塩化リンを真空中で蒸発させた。残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液10mlで徐々に中和し注意:発熱、そして次に、その混合物を、EtOAc3x20mlで抽出した。合わせた有機層を、飽和ブラインで洗浄後、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、2-クロロ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール0.740g,94を得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。1HNMR7017117237321359;m/z:ESMH,171.20。c2-クロロ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール1.7g,9.97mmolを、高圧オートクレーブPV10832Parr160mlに、メチルアミン40EtOH溶液,50ml,9.97mmolと一緒に入れ、そのトロリー上で密封し、得られた溶液を、高圧ブラストセル60中において160°Cに16時間加熱した。オートクレーブ中の圧力は、13バールに達した。その混合物を蒸発させ、そして残留物を、MeOH中に溶解させた後、SCXカラムに加えた。そのカラムを、MeOH中の7Nアンモニアで溶離し、そして生成物を含有する画分を蒸発させて、褐色油状物を残した。その油状物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の5~20MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、7-フルオロ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン1.230g,75を得た。1HNMR288654667673681695;m/z:ESMH,166.00。実施例2.114-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン4-4-R-3-メチルモルホリノ-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.223g,0.44mmolを、TFA5mlおよびDCM5.00mlに加えた。得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、分取HPLCにより、溶離剤として水1NH3含有およびMeCNの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、Et2Oで摩砕して固体を生じ、それを、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、標題化合物0.086g,48を得た。1HNMR1291401601763113123213533683804014204586957287718839081175;m/z:ESMH,413.16。出発物質として用いられた4-4-R-3-メチルモルホリノ-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルは、次のように製造した。1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムII0.906g,1.25mmolを、ジオキサン100ml中の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.24g,4.17mmol、酢酸カリウム2.87g,29.21mmolおよびビスピナコラト二ホウ素4.73g,18.63mmolに窒素下で加えた。得られた溶液を、還流しながら3日間撹拌して、約2:1のboc生成物対脱boc生成物の混合物を与えた。この混合物に、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII0.017g,0.02mmol、3R-4-2-クロロ-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン0.318g,0.96mmol、2M炭酸ナトリウム水溶液0.577mL,1.15mmolを窒素下で加えた。反応混合物を、90°Cで6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc400mlで希釈後、逐次的に、水300mlおよび飽和ブライン75mlで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、シリカ30g上に直接的に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、4-4-R-3-メチルモルホリノ-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.227g,46を得た。1HNMR128140161168176309324352367379400419456700757800925937;m/z:ESMH,513.19。実施例3.01および実施例3.02N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-S-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン、および、N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-R-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン炭酸セシウム3.19g,9.79mmolを、DMA10ml中のN-[2-{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}プロパン-2-イルメチルオキシド-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド0.7g,1.63mmolおよびN-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン0.360g,2.45mmolに加えた。得られた懸濁液を、80°Cで5時間撹拌した。反応混合物を濾過後、真空中で濃縮した。残留物を、分取HPLCにより、溶離剤として水1NH3含有およびMeCNの漸減極性混合物を用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を、蒸発乾固させ、そして残留物を、Merck50mm,20μmChiralCelOJカラム上の分取キラルHPLCにより、溶離剤としてEt3Nで修飾されたイソヘキサン中の20EtOHで無勾配溶離して精製した。最初に溶離する化合物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、DCM20ml中に溶解させた後、シリカ1g上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~7MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、標題化合物:N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-R-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン66.3mg,36を得た。1HNMR130176278303333341347358368381389402412453680698708724810869;m/z:ESMH,444.18。キラルHPLC:HP1100System5,20μmChiralcelOJ250mmx4.6mmカラムを80/20/0.1のイソヘキサン/EtOH/TEAで溶離するRf,21.886>99。次に溶離する化合物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、DCM20ml中に溶解させた後、シリカゲル1g上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~7MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、標題化合物:N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-S-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン62.4mg,34を得た。1HNMR131176278303333339354368381388402412453680692701708724810869;m/z:ESMH,444.15。キラルHPLC:HP1100System5,20μmChiralcelOJ250mmx4.6mmカラムを80/20/0.1のイソヘキサン/EtOH/TEAで溶離するRf,34.35399.4。出発物質として用いられたN-[2-{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}プロパン-2-イルメチルオキシド-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミドは、次のように製造した。a3R-4-2-クロロ-6-メチルスルフィニルメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン1.75g,6.04mmolを、DMF34.6ml中に溶解させ、これに、NaH0.604g,15.10mmolを徐々に加え、反応混合物を、室温で5分間撹拌した。その混合物に、速やかに、ヨウ化メチル0.944ml,15.10mmolを加え、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液50mLでクエンチし、DCM3x50mLで抽出し、合わせた有機層を、相分離用カラムを介して通過させた後、蒸発させて、黄色ガムを得た。そのガムに水50mLを加え、混合物を、EtOAc3x50mLで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~3MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、3R-4-2-クロロ-6-2-メチルスルフィニルプロパン-2-イルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン1.693g,88を得た。1HNMR119149217319337348357371392403441670;m/z:ESMH,318.09および320.04。b二酢酸ヨードベンゼン1.716g,5.33mmolを、DCM100mL中の3R-4-2-クロロ-6-2-メチルスルフィニルプロパン-2-イルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン1.693g,5.33mmol、酸化マグネシウム0.859g,21.31mmol、2,2,2-トリフルオロアセトアミド1.204g,10.65mmolおよび酢酸ロジウムII二量体0.059g,0.13mmolに加えた。得られた懸濁液を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、Celiteを介して濾過後、シリカ15g上に真空中で濃縮した。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~10MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、N-[2-{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}プロパン-2-イルメチルオキシド-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド0.700g,31を得た。1HNMR120183320341356359372394407445693;m/z:ESMH,429.4および431.5。実施例4.01および4.02N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[4-S-S-メチルスルホンイミドイルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン、および、N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[4-R-S-メチルスルホンイミドイルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン炭酸セシウム2.076g,6.37mmolを、DMA20ml中のN-[4-{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルオキシド-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド1.00g,2.12mmol、メタンスルフィン酸ナトリウム0.217g,2.12mmolおよびN-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン0.313g,2.12mmolに加えた。得られた懸濁液を、80°Cで18時間撹拌した。反応混合物を濾過後、蒸発させた。残留物を、EtOAc100mL中に溶解させ、そして逐次的に、水100mLで、次に飽和ブライン10mLで洗浄した。水性層を、EtOAc2x100mLで洗浄した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~7MeOHの勾配で溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、ChiralCelODカラム上の分取キラルHPLCにより、溶離剤としてEt3Nで修飾されたEtOH中の50ヘキサンで無勾配溶離して精製した。最初に溶離した異性体1を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、DCM10ml中に溶解させた後、シリカ0.5g上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~7MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、異性体158.0mg,36を得た。1HNMR131219235265275302324333339356371381387397403406416453690699709726806839;m/z:ESMH,486.53。キラルHPLC:HP1100System4,20μmChiralpakOJ250mmx4.6mmカラムを50/50/0.1のヘキサン/EtOH/TEAで溶離するRf,8.874>99。次に溶離した異性体2を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、DCM10mL中に溶解させた後、シリカゲル0.5g上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~7MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、異性体271.8mg,44を得た。1HNMR130219236261276302318327336356371381393400408417452691699709726806839;m/z:ESMH,486.57。キラルHPLC:HP1100System4,20μmChiralpakOJ250mmx4.6mmカラムを50/50/0.1のヘキサン/EtOH/TEAで溶離するRf,12.742>99。出発物質として用いられたN-[4-{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルオキシド-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミドは、次のように製造することができる。a水酸化ナトリウム50w/w20.04ml,379.60mmolを、メチルTHF20.05ml中の3R-4-2-クロロ-6-メチルスルフィニルメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン2.2g,7.59mmol、1-ブロモ-2-2-ブロモエトキシエタン3.79ml,30.37mmolおよびテトラオクチルアンモニウムブロミド0.415g,0.76mmolに加えた。得られた混合物を、室温で90分間撹拌した。反応混合物を、メチルTHF50mLで希釈し、そして逐次的に、水50mlおよび飽和ブライン5mlで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、シリカ30g上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、3R-4-2-クロロ-6-4-メチルスルフィニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン1.360g,50を得た。1HNMR184196202209227245314310326324333341345360371378387387397407432448676;m/z:ESMH,360.11および362.06。b二酢酸ヨードベンゼン0.788g,2.45mmolを、DCM20ml中の3R-4-2-クロロ-6-4-メチルスルフィニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン0.88g,2.45mmol、酸化マグネシウム0.394g,9.78mmol、2,2,2-トリフルオロアセトアミド0.553g,4.89mmolおよび酢酸ロジウムII二量体0.027g,0.06mmolに加えた。得られた懸濁液を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、Celiteを介して濾過後、シリカ50g上に真空中で濃縮した。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の20~60EtOAcの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、N-[4-{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルオキシド-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド1.018g,88を得た。1HNMR134249263275282326329341349351360363373380398411668;m/z:ES-M-H-,469.04および471.03。実施例4.034-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[4-S-S-メチルスルホンイミドイルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-インドール脱気したDME:水4:12.5mL中のN-[4-{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルオキシド-λ6-S-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド50mg,0.11mmol、1H-インドール-4-イルボロン酸17.09mg,0.11mmol、4,4’-ジ-tert-ブチルビフェニル5.66mg,0.02mmolおよび炭酸カリウム29.3mg,0.21mmolの溶液を、ビスジ-tert-ブチル4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウムIIA-Phos7.52mg,10.62μmolに窒素下で加えた。得られた混合物を、室温で2時間撹拌後、55°Cで20時間撹拌した。反応混合物を濾過後、分取HPLCにより、溶離剤として水1NH3含有およびMeCNの漸減極性混合物を用いて精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物20.80mg,43を得た。1HNMR1282192362722843183203293563713813954034294596877207277417497548111124;m/z:ESMH,456.54。出発物質として用いられたN-[4-{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルオキシド-λ6-S-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミドは、次のように製造することができる。a1-ブロモ-2-2-ブロモエトキシエタン2.323ml,18.63mmolを、メチルTHF12.34ml中のR-4-2-クロロ-6-S-メチルスルフィニルメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン1.8g,6.21mmol、水酸化ナトリウム16.40ml,310.58mmolおよびテトラオクチルアンモニウムブロミド0.340g,0.62mmolに加えた。得られた混合物を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を、メチルTHF50mLで希釈後、水100mLで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、シリカ5g上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、R-4-2-クロロ-6-4-S-メチルスルフィニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン1.461g,65を得た。1HNMR134184194210224237244330341351364365373375382390408436646;m/z:ESMH,360.15および362.11。b二酢酸ヨードベンゼン1.437g,4.46mmolを、DCM20.29ml中のR-4-2-クロロ-6-4-S-メチルスルフィニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン1.46g,4.06mmol、2,2,2-トリフルオロアセトアミド0.459g,4.06mmol、酢酸ロジウムII二量体0.045g,0.10mmolおよび酸化マグネシウム0.654g,16.23mmolに加えた。得られた懸濁液を、室温で48時間撹拌した。追加の2,2,2-トリフルオロアセトアミド0.459g,4.06mmol、酸化マグネシウム0.654g,16.23mmol、二酢酸ヨードベンゼン1.437g,4.46mmolおよび酢酸ロジウムII二量体0.045g,0.10mmolを加え、その懸濁液を、室温で更に24時間撹拌した。反応混合物を濾過後、シリカ5g上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の20~100EtOAcの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、N-[4-{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチルオキシド-λ6-S-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド1.421g,74を得た。1HNMR120219231272284311328340345346353361374394412447705;m/z:ESMH,471.04および473.00。実施例5.01および実施例5.024-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-S-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン、および、4-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-R-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン炭酸セシウム2.74g,8.41mmolを、DMA8ml中の、約4.3:1のR:S異性体混合物のN-[2-{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}プロパン-2-イルメチルオキシド-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド0.600g,1.40mmol、メタンスルフィン酸ナトリウム0.143g,1.40mmolおよび7-フルオロ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン0.347g,2.10mmolに加えた。得られた懸濁液を、80°Cで5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、EtOAc100mlで希釈し、そして逐次的に、水100ml、水100mlおよび飽和ブライン100mlで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させ、そして残留物を、Merck50mm,20μmChiracelOJカラム上の分取キラルクロマトグラフィーにより、溶離剤として75/25/0.1のヘプタン/50/50のEtOH/MeOH/TEAで無勾配溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物:4-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-R-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン278mg,43を最初に溶離する化合物として得た。1HNMR130177279305335347359369381393403412453683690701792796881;m/z:ESMH,462.53。キラルHPLC:Gilsonプレプ,50mm20μmChiralcelOJカラムを75/25/0.1のヘプタン/50/50のEtOH/MeOH/TEAで溶離するRf,10.163>99。そして次に溶離する化合物として4-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-S-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン96mg,15を得た。1HNMR133179283309338359373386397406416459688694705794802886;m/z:ESMH,462.53。キラルHPLC:Gilsonプレプ,50mm20μmChiralcelOJカラムを75/25/0.1のヘプタン/50/50のEtOH/MeOH/TEAで溶離するRf,14.239>99。出発物質として用いられたN-[2-{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}プロパン-2-イルメチルオキシド-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミドは、次のように製造した。aヨウ化メチル4.70ml,75.09mmolを、メチルTHF110ml中のR-4-2-クロロ-6-R-メチルスルフィニルメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン5.44g,18.77mmol、テトラオクチルアンモニウムブロミド1.026g,1.88mmolおよび水酸化ナトリウム49.6ml,938.64mmolに加えた。得られた混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、水250mlで希釈した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル10g上に蒸発させた。得られた粉末を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、R-4-2-クロロ-6-2-R-メチルスルフィニルプロパン-2-イルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン3.10g,52を得た。1HNMR132159164223322336348359369373381400405431645;m/z:ESMH,318.02および319.98。b二酢酸ヨードベンゼン2.77g,8.59mmolを、DCM72ml中の3R-4-2-クロロ-6-2-メチルスルフィニルプロパン-2-イルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン1.03g,3.24mmol、3R-4-2-クロロ-6-2-R-メチルスルフィニルプロパン-2-イルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン1.7g,5.35mmol、酸化マグネシウム1.385g,34.36mmol、2,2,2-トリフルオロアセトアミド1.942g,17.18mmolおよび酢酸ロジウムII二量体0.095g,0.21mmolの混合物に加えた。得られた懸濁液を、室温で70時間撹拌した。追加の酸化マグネシウム0.69g,17.18mmol、二酢酸ヨードベンゼン1.38g,4.30mmol、2,2,2-トリフルオロアセトアミド0.97g,8.59mmolおよび酢酸ロジウムII二量体0.048g,0.105mmolを加え、その混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を、Celiteを介して濾過後、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の20~50EtOAcの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、約4.3:1のR:S混合物のN-[2-{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}プロパン-2-イルメチルオキシド-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド1.705g,46を得た。1HNMR118183320324336348353365368379394403407443447694;m/z:ES-M-H-,427.26。実施例5.03、実施例5.04、実施例5.05および実施例5.066-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-R-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン、5-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-R-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン、5-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-S-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン、および、6-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-S-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン炭酸セシウム5.01g,15.39mmolを、DMA16ml中の、約4.3:1のR:S異性体混合物のN-[2-{2-クロロ-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}プロパン-2-イルメチルオキシド-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド1.10g,2.56mmol、メタンスルフィン酸ナトリウム0.262g,2.56mmolおよび6-フルオロ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン0.720g,4.36mmolに加えた。得られた懸濁液を、80°Cで5時間撹拌した。反応混合物を濾過した。反応混合物を、EtOAc100mlで希釈し、そして逐次的に、水100ml、水100mlおよび飽和ブライン100mlで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させ、そして残留物を、5μmChiracelOJ-HSFC250mmx10mmカラム上の分取キラルSFCにより、溶離剤として90/10の、CO2/MeOH0.5N,NDMEAで溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物:6-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-R-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン198mg,17を最初に溶離する化合物として得た。1HNMR132177278302333340355369383392397415453684691695721789866;m/z:ESMH,462.51。キラルSFC:BergerMinigram,5μmChiralcelOJ-H250mmx4.6mmカラムを90/10/0.5のCO2/MeOH/N,NDMEAで溶離するRf,5.5698.9。そして4番目に溶離する化合物として標題化合物:5-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-S-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン61mg,5を得た。1HNMR130177278303332336354368381391397415453672684704806886;m/z:ESMH,462.53。キラルSFC:BergerMinigram,5μmChiralcelOJ-H250mmx4.6mmカラムを90/10/0.5のCO2/MeOH/N,NDMEAで溶離するRf,10.2996.3。2番目および3番目に溶離する化合物を含有する画分を、5μmChiralcelOD-H250mmx4.6mmカラム上の分取キラルSFCにより、溶離剤として85/15/0.5のCO2/MeOH/N,NDMEAで溶離して精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物:5-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-R-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン106mg,9を2番目に溶離する化合物として得た。1HNMR130176278303331339354369381392397418452673684704807886;m/z:ESMH,462.53。キラルSFC:BergerMinigram,5μmChiralcelOD-H250mmx4.6mmカラムを85/15/0.5のCO2/MeOH/N,NDMEAで溶離するRf,10.9498.9。最初に溶離する化合物を含有する画分を、5μmChiralcelOD-H250mmx4.6mmカラム上の分取キラルSFCにより、溶離剤として85/15/0.5のCO2/MeOH/N,NDMEAで溶離して再精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物:6-フルオロ-N-メチル-1-{4-[1-メチル-1-S-S-メチルスルホンイミドイルエチル]-6-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン12mg,1を得た。1HNMR114158260283316325335350364372379398434665669677703771848;m/z:ESMH,462.53。キラルSFC:BergerMinigram,5μmChiralcelOD-H250mmx4.6mmカラムを85/15/0.5のCO2/MeOH/N,NDMEAで溶離するRf,7.4788.4。出発物質として用いられた6-フルオロ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンは、次のように製造することができる。a4-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン2g,15.86mmolを、THF49.4ml中に溶解させ、そして1,1’-カルボニルジイミダゾール2.83g,17.44mmolを室温で加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。これに、濃アンモニア溶液1.5mlを加え、混合物を30分間撹拌後、水100mlで希釈した。得られた固体を、濾過によって集め、水で、次にEt2Oで洗浄後、真空中で乾燥させて、5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン1.250g,52を得た。1HNMR66667968169410641076;m/z:ESMH,151.19。bオキシ塩化リン25.2ml,270.34mmol中の5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-23H-オン1.25g,8.22mmolの溶液を、100°Cで18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、過剰のPOCl3を真空中で蒸発させた。残留物を、飽和NaHCO3溶液10mlで中和し、EtOAc3x20mlで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄後、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール1.146g,82を得た。1HNMR709736753;m/z:ESMH,171.34。c2-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール1.146g,6.72mmolを、高圧オートクレーブPV10832Parr160mlに、メチルアミンの40EtOH溶液50ml,6.72mmolと一緒に入れ、そのトロリー上で密封し、得られた溶液を、高圧ブラストセル60中において160°Cに16時間加熱した。オートクレーブ中の圧力は、13バールに達した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、MeOH中に溶解させ、SCXカラムに加えた。所望の生成物を、7MのNH3/MeOHを用いてカラムから溶離した。生成物を含有する画分を蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~10MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させて、6-フルオロ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン0.707g,64を得た。1HNMR227638644667679684;m/z:ESMH,166.31。実施例5.07、実施例5.08、実施例5.09および実施例5.106-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン、5-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン、5-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン、および、6-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン炭酸セシウム9.28g,28.47mmolを、DMA23ml中の、約4:1のR:S異性体混合物の3R-4-2-クロロ-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン1.57g,4.75mmol、メタンスルフィン酸ナトリウム0.484g,4.75mmolおよび6-フルオロ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン1.332g,8.07mmolに加えた。得られた懸濁液を、80°Cで5時間撹拌した。反応混合物を濾過した。反応混合物を、EtOAc100mlで希釈し、そして逐次的に、水100ml、水100mlおよび飽和ブライン100mlで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発させた後、残留物を、5μmChiralcelOJ-H20mmx250mmカラム上の分取キラルSFCにより、溶離剤として90/10/0.5のCO2/MeOH/N,NDMEAを用いて精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発させて、標題化合物:6-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン225mg,10を最初に溶離する化合物として得た。1HNMR13114154157164177182300304333337353367381393413449451680693722787864;m/z:ESMH,460.50。キラルSFC:BergerMinigram,5μmChiralcelOJ-H250mmx4.6mmカラムを90/10/0.5のCO2/MeOH/N,NDMEAで溶離するRf,7.7099.9。そして次に溶離する化合物として標題化合物:5-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-R-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン142mg,7を得た。1HNMR150161177176189194206324327352356375389403415437470474694706727828907;m/z:ESMH,460.50。キラルSFC:BergerMinigram,5μmChiralcelOJ-H250mmx4.6mmカラムを90/10/0.5のCO2/MeOH/N,NDMEAで溶離するRf,10.5999.8。そして3番目に溶離する化合物として標題化合物:6-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン36.5mg,2を得た。1HNMR131144154157164177182300304333337353367381393413449451680693722787864;m/z:ESMH,460.50。キラルSFC:BergerMinigram,5μmChiralcelOJ-H250mmx4.6mmカラムを90/10/0.5のCO2/MeOH/N,NDMEAで溶離するRf,12.7297.4。そして4番目に溶離する化合物として標題化合物:5-フルオロ-N-メチル-1-{4-[3R-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[1-S-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピル]ピリミジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン80mg,4を与えた。1HNMR127143151155163172183303306328337352367379393414446449672682705805884;m/z:ESMH,460.50。キラルSFC:BergerMinigram,5μmChiralcelOJ-H250mmx4.6mmカラムを90/10/0.5のCO2/MeOH/N,NDMEAで溶離するRf,25.0399.5。出発物質として用いられた4:1のR:S異性体混合物の3R-4-2-クロロ-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリンは、次のように製造した。水酸化ナトリウム50,80ml,1496.99mmolを、メチルTHF500ml中の、約4:1のR:S異性体混合物の3R-4-2-クロロ-6-S-メチルスルホンイミドイルメチルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン10g,24.95mmol、1,2-ジブロモエタン8.60ml,99.80mmolおよびテトラオクチルアンモニウムブロミド1.364g,2.49mmolに窒素下において20°Cで加えた。得られた混合物を、20°Cで24時間撹拌した。反応混合物を、メチルTHF500mlで希釈し、水性層を分離した。その混合物を、EtOAc1000mlで更に希釈し、水1500mlで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0~5MeOHの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、約4:1のR:S異性体混合物の3R-4-2-クロロ-6-1-S-メチルスルホンイミドイルシクロプロピルピリミジン-4-イル-3-メチルモルホリン1.570g,19を得た。1HNMR118125150159171301319339346352361372386393401405438695;m/z:ESMH,331.39。"