"治療的に有効な量のST-246およびシクロデキストリンを含み、1つ以上の医薬的に許容される成分をさらに含む、液体医薬製剤。前記医薬的に許容される成分は、担体、賦形剤、希釈剤、添加剤、増量剤、滑沢剤、および結合剤からなる群から選択される、請求項1に記載の液体医薬製剤。前記シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンである、請求項1に記載の液体医薬製剤。前記ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンは、約20重量~約40重量の量で存在する、請求項3に記載の液体医薬製剤。前記シクロデキストリンは、スルホブチル-エーテル-β-シクロデキストリンである、請求項1に記載の液体医薬製剤。約3~10のpHを有する、請求項1に記載の液体医薬製剤。前記ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンは、約4.0~約8.0の置換度を有する、請求項3に記載の液体医薬製剤。オルソポックスウイルス感染および/またはワクチニア性湿疹を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1に記載の液体医薬製剤を投与することを含む、方法。前記液体製剤は、非経口投与によって投与される、請求項8に記載の方法。前記液体製剤は、経口投与によって投与される、請求項8に記載の方法。前記液体製剤は、局所投与によって投与される、請求項8に記載の方法。前記液体製剤は、静脈内投与によって投与される、請求項8に記載の方法。1回の静脈内投与セッション当たり約50mg~約500mgのST-246が注入される、請求項12に記載の方法。1回の静脈内投与セッション当たり約200mg~約400mgのST-246が注入される、請求項12に記載の方法。1回の静脈内投与セッション当たり約300mgのST-246が注入される、請求項12に記載の方法。前記治療は、約7日~約30日の範囲の期間で実施される、請求項12に記載の方法。前記治療は、約7日~約15日の範囲の期間で実施される、請求項12に記載の方法。静脈内投与の各セッションの持続時間は、約2時間~約24時間である、請求項12に記載の方法。前記治療は、1日当たり約50mg~約500mgのST-246の投与量で、治療期間にわたって継続的に実施される、請求項12に記載の方法。前記静脈内投与は、1日当たり2セッションの間実施される、請求項12に記載の方法。各セッションの持続時間は、約2時間~約12時間である、請求項20に記載の方法。a医薬的に許容される液体担体中でST-246をシクロデキストリンと混合するステップと、b任意で、前記ステップaの混合物を濾過するステップと、を含む、請求項1に記載の液体製剤を作製するプロセス。前記ST-246は、ST-246多形I型、ST-246多形II型、ST-246多形III型、ST-246多形IV型、ST-246多形V型、およびST-246多形VI型からなる群から選択される、請求項22に記載のプロセス。前記シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンである、請求項22に記載のプロセス。前記ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンは、約20重量~約40重量の量で存在する、請求項22に記載のプロセス。前記液体製剤は、約3~10のpHに調整される、請求項22に記載のプロセス。前記ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンは、約4.0~約8.0の置換度を有する、請求項24に記載のプロセス。前記ステップaの混合は、温度約25°Cで溶解平衡に達する、請求項22に記載のプロセス。前記ステップaの混合は、温度約37°Cで溶解平衡に達する、請求項22に記載のプロセス。前記ST-246は、約72時間、医薬的に許容される担体と混合される、請求項22に記載のプロセス。a約2mg/ml~約20mg/mlの範囲のST-246含有量と、b約12.5mg/ml~約40mg/mlの範囲のヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン含有量と、を含む、単位投与量の液体製剤。マンニトール、トレハロース二水和物、ラクトース一水和物、および精製水からなる群から選択される1つ以上の医薬的に許容される成分をさらに含む、請求項31に記載の単位投与量の液体製剤。約3.0~約10.0のpH範囲を有する、請求項31に記載の単位投与量の液体製剤。約100mlの全体積を有する、請求項31に記載の単位投与量の液体製剤。a約2mg/ml~約20mg/mlの範囲のST-246と、b約12.5mg/ml~約40mg/mlの範囲のヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン含有量と、を含む、単位投与量の液体製剤。ポリエチレングリコール400、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール300、および精製水からなる群から選択される1つ以上の医薬的に許容される成分をさらに含む、請求項35に記載の単位投与量の液体製剤。約100mlの全体積を有する、請求項35に記載の単位投与量の液体製剤。約3.0~約10.0のpH範囲を有する、請求項35に記載の単位投与量の液体製剤。a医薬的に許容される液体担体中でST-246をシクロデキストリンと混合することと、b任意で、前記ステップaの混合物を濾過することと、c前記混合物を凍結乾燥させることと、を含む、水溶性の固体ST-246医薬製剤を調製するためのプロセス。前記シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンである、請求項1に記載のプロセス。本発明は、治療的に有効な量のST-246およびシクロデキストリンと、任意で、担体、賦形剤、希釈剤、添加剤、増量剤、滑沢剤、可溶化剤、保存剤、および結合剤からなる群から選択される1つ以上の医薬的に許容される成分とをさらに含む、安全かつ有効な液体医薬製剤を提供する。一実施形態において、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンである。別の実施形態において、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンは、約4~約8の置換度を有する。さらに別の実施形態において、前記シクロデキストリンは、スルホブチル-エーテル-β-シクロデキストリンである。本発明の一態様において、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンは、約10重量~約50重量の量で存在し、より好ましくは約20重量~約40重量の量で存在する。本発明のさらに別の態様において、液体医薬製剤は、約3~12、より好ましくは約3~10のpHを有するように調整される。本発明のさらに別の態様において、本発明の液体医薬製剤は、経口、非経口、粘膜、経皮、または局所投与に好適である。また、本発明は、オルソポックスウイルス感染を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効な量のST-246およびシクロデキストリンを含み、担体、賦形剤、希釈剤、添加剤、増量剤、滑沢剤、および結合剤からなる群から選択される1つ以上の医薬的に許容される成分をさらに含む液体医薬製剤を投与することを含む、方法も提供する。一実施形態において、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンである。別の実施形態において、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンは、約4~約8の置換度を有する。さらに別の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホブチル-エーテル-β-シクロデキストリンである。また、本発明の方法は、ワクチニア性湿疹を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効な量の本発明の液体製剤を投与することを含む、方法も含む。本発明によれば、本発明の液体医薬製剤は、経口、非経口、粘膜、経皮、または局所投与経路を介して投与することができる。また、本発明は、aST-246をシクロデキストリンと混合するステップと、b任意で、ステップaの混合物を濾過するステップとを含む、本発明の液体製剤を作製するプロセスも提供する。本発明のプロセスは、多形I型、II型、III型、IV型、V型、およびVI型からなる群から選択されるST-246を含む。一実施形態において、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンである。別の実施形態において、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンは、約4~約8の置換度を有する。さらに別の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホブチル-エーテル-β-シクロデキストリンである。本発明の一態様において、本発明のプロセスは、医薬的に許容される液体担体中でST-246をシクロデキストリンと約15分~72時間混合するステップを含む。本発明の別の態様において、本発明のプロセスは、約28°C~約70°Cの温度範囲で、医薬的に許容される液体担体中でST-246をシクロデキストリンと混合することを含む。一実施形態において、医薬的に許容される液体担体は、水である。本発明のさらに別の態様において、a約2mg/ml~約20mg/mlの範囲のST-246含有量と、b約12.5mg/ml~約40mg/mlの範囲のヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン含有量と、を含み、c任意で、液体製剤の全体積が約100mlになるように、マンニトール、トレハロース二水和物、ラクトース一水和物、および精製水を含む、単位投与量の液体製剤が提供される。一実施形態において、0.1HCL/NaOHを用いて約3.0~約5.0の範囲にpHが調整される。別の実施形態において、クエン酸塩緩衝液を用いて約3.0~約5.0の範囲にpHが調整される。本発明のさらに別の態様において、a約2mg/ml~約20mg/mlの範囲のST-246と、b約12.5mg/ml~約40mg/mlの範囲のヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン含有量と、を含み、c任意で、好ましくは、液体製剤の全体積が約100mlになるように、ポリエチレングリコール400、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール300、および精製水からなる群から選択される1つ以上の医薬的に許容される成分を含む、単位投与量の液体製剤が提供される。一実施形態において、0.1HCL/NaOHを用いて3.0~5.0の範囲にpHが調整される。別の実施形態において、クエン酸塩緩衝液を用いて約3.0~約5.0の範囲にpHが調整される。定義この詳細な説明に従って、以下の省略形および定義が適用される。単数形a、an、およびtheは、文脈によって明らかにそうではないと指示のない限り、複数形の指示対象を含むことに留意されたい。医薬組成物または医薬製剤という用語は、有効成分複数可と、担体を構成する医薬的に許容される賦形剤と、成分のうちのいずれか2つ以上の組み合わせ、錯体形成、または凝集から直接的または間接的に生じるあらゆる生成物とを含む製剤を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、有効成分、有効成分の分散体もしくは複合体、追加の有効成分複数可、および医薬的に許容される賦形剤を混合することによって作成されるあらゆる組成物を包含する。半減期という用語は、体内に存在する薬物の残量の50を排除するために必要な時間の長さを示す薬物動態用語である。AUCすなわち、曲線下面積、血中濃度曲線下面積、または血中濃度時間曲線下面積という用語は、頻繁な間隔で試料採取された個々のまたはプールした個々の血漿中濃度のプロットに基づくバイオアベイラビリティまたは薬物吸収の程度の測定方法を指して用いられる薬物動態用語である:AUCは、患者の血漿中の未変化薬物の全量に正比例する。例えば、AUC対用量のプロットの線形曲線すなわち、上向きの直線は、薬物が血流中に徐々に放出されており、患者に安定した薬物の量を提供していることを示唆し、AUC対用量が直線的関係である場合、それは、一般的に、患者の血流中への薬物の最適な送達を意味する。対照的に、非線形のAUC対用量曲線は、薬物の急速な放出のために、薬物のうちのいくらかが吸収されていないか、または薬物が血流に進入する前に代謝されることを示唆する。C-maxすなわち、最高血中濃度という用語は、患者の血漿中の特定の薬物ピーク濃度を示すために用いられる薬物動態用語である。Tmaxすなわち、最高血中濃度到達時間またはCmax到達時間という用語は、薬物投与の時間的経過の間にCmaxが観察される時間を示すために用いられる薬物動態用語である。予想されるように、即時放出性および胃保持性の構成要素を含む剤形は、即時放出性剤形のためのCmaxよりも高いが、純粋に胃保持性である剤形のためのTmaxよりも低いTmaxを有する。本明細書で用いられる場合、治療を目的とする対象という用語は、あらゆる対象を含み、好ましくは、オルソポックスウイルス感染または関連する状態の治療を必要とする対象である。対象は、典型的には動物であり、より典型的には哺乳動物である。好ましくは、哺乳動物はヒトである。化学修飾されたシクロデキストリンという用語は、独立して、約0.5~約10.0と様々であり得る1つより多くのの置換度が存在する1つ以上のの化学修飾されたシクロデキストリンを指す。化学修飾されたシクロデキストリンの置換度グルコース単位当たりの官能基の平均数は、ST-246の必要な可溶性および安定性を提供するために必要に応じて異なり得る。例えば、置換度は、約0.5~約10.0であり得る。2-ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン等の化学修飾されたシクロデキストリンの場合、グルコース単位当たりの置換されたヒドロキシ官能基の置換度は、例えば、約4.0~8.0であり得る。置換度は、既知の技術を用いて質量分析法MSまたは核磁気共鳴NMR分析法によって決定することができる。難溶性の治療剤という用語は、20°C、25°C、および37°CのpH1.2~7の緩衝液中で、約1mg/mL未満の生物学的活性および水溶性を有する化合物を指す。特定の実施形態において、難溶性の治療剤は、1500g/mol未満、好ましくは500g/mol未満の分子量を有する有機化合物である。特定の実施形態において、難溶性の治療剤は、化合物、例えば、pH7および20°Cで約0.5mg/mL未満、約0.3mg/mL未満、または約0.1mg/mL未満の水溶性を有する有機化合物である。本明細書で用いられる場合、治療的に有効な量とは、無毒性であるが、オルソポックスウイルス感染または関連する状態の重症度を予防するかまたは寛解させる上で十分であるST-246の量を指す。本明細書で用いられる場合、パーセント、パーセンテージ、または記号とは、いずれか特定の構成要素に関して示される場合に、重量/重量w/w、重量/体積w/v、または体積/体積v/vで、組成物中に存在する担体の量に基づいた組成物中に示される構成要素の割合を意味し、これらは全て組成物中に存在する担体の量に基づいている。したがって、異なる種類の担体が、示されるように100までの量で存在してもよく、これはAPIの存在を排除するものではなく、その量はとして、または組成物中に存在する特定のmg数、またはは存在する特定のmg/mL数として示されてもよく、この場合のまたはmg/mLは、組成物中に存在する全担体の量に基づいている。担体の100を構成するように特定の種類の担体が組み合わされて存在してもよい。本明細書で用いられる医薬的に許容される担体という用語は、必要とされる投与量および濃度では無毒性であるかまたはレシピエントに対する治療上の利点を達成するために用量制限的ではない特定の毒性の性質を有し、製剤の他の成分との適合性を有する。医薬的に許容される賦形剤という用語は、ビヒクル、アジュバントもしくは希釈剤、または他の補助物質、例えば、一般に容易に入手可能であり、用いられる投与量および濃度では無毒性であるかまたはレシピエントに対して許容可能な毒性を有し、製剤の他の成分との適合性を有する、当該技術分野における従来の補助物質を含む。例えば、医薬的に許容される補助物質は、pH調整剤および緩衝剤、浸透圧調整剤、安定化剤、保存剤、可溶化剤、湿潤剤等を含む。シクロデキストリンシクロデキストリンは、水溶性の糖オリゴマーである。多くの異なるシクロデキストリンが存在し、グルコピラノース単位の数によって互いに識別される。最も一般的なシクロデキストリンは、6つ、7つ、または8つのα-D-グルコース単位からなる。シクロデキストリンは、外側が親水性であり、内側が親油性である空洞を有する構造を形成する。グルコース単位の数が、空洞のサイズを決定する。親水性の外部がシクロデキストリンに水溶液中での可溶性を付与し、親油性の内部または空洞が、しばしば他の疎水性分子を引きつける環境を提供する。疎水性コア内に薬物を封鎖することによって、薬物は、シクロデキストリン分子によって可溶化され、水溶性の錯体を形成する。シクロデキストリンは、分子の全体を占めてもよいか、または空洞内でその一部を占めてもよい。得られた錯体の安定性は、薬物がシクロデキストリンの空洞にいかに良好に適合するかに依存する。シクロデキストリンが、特定の薬物、例えば、ST-246等の可溶性を向上させるかどうかに関して、未だに高程度の予測不能性が存在する。ST-246の十分な可溶性を提供することが示され、安全かつ有効な様式で対象に送達され得る、シクロデキストリンを含む新規液体製剤が、予期せずに同定された。本明細書に開示される組成物、製剤、および方法における使用に好適なシクロデキストリンは、通常、円錐様形状を有する環状オリゴ糖である。円錐の内部が疎水性の空洞として機能し、円錐の外部は親水性である。前者の特性は、シクロデキストリンが、空洞に適合する多様な親油性分子またはその一部との包接錯体を形成することを可能にし、後者の特性は水溶性を促進する。シクロデキストリン誘導体は、水溶性が高く、毒性が低いことから、非経口薬物担体としての使用のために広く研究されてきたFrommingSzejtli,J.1994。化学修飾されたシクロデキストリン本明細書に開示される組成物、製剤、および方法における使用に好適なシクロデキストリンは、好ましくは化学修飾されたシクロデキストリンである。化学修飾されたシクロデキストリンは、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γシクロデキストリン、またはδ-シクロデキストリンの誘導体を含み得る。化学修飾されたシクロデキストリンは、限定されないが、メチル‐β-シクロデキストリン、2-6-ジ-O-メチル-β-シクロデキストリン、ランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリン、エチル-β-シクロデキストリン、カルボキシメチル-β-シクロデキストリン、ジエチルアミノエチル-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-βシクロデキストリン、3-ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン、2,3-ジヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンを含み得る。好ましくは、化学修飾されたシクロデキストリンは、2-ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン、3-ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン、2,3-ジヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンである。より好ましくは、化学修飾されたシクロデキストリンは、2-ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンである、好ましくは、2-ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンの置換度は、4~8である。本明細書に開示されるような医薬製剤の調製は、好適な体積の水性担体媒体例えば、注射用水中に化学修飾されたシクロデキストリンを溶解し、酸素を除去し例えば、窒素、不活性ガスを用いて、または真空下での凍結融解、その後、本質的に全てのST-246が錯体を形成して溶液中に溶解するまで、活発な撹拌下、シクロデキストリン溶液にST-246を徐々に添加することを伴う。シクロデキストリン溶液の温度は、0°C~80°Cであり得る。好ましくは、シクロデキストリン溶液の温度は、約2°C~70°Cで維持される。ST-246の添加後、脱酸素化した水性担体媒体を用いて溶液を最終体積とすることができる。次いで、濾過によっておよび/またはバイアルもしくはアンプルに無菌的に移すことによって、溶液を滅菌することができる。溶液は、高圧蒸気殺菌法または照射による滅菌のために直接アンプルに移すことができる。バイアルまたはアンプルは、窒素等の不活性ガス下で密封することができる。ST-246の化学修飾されたシクロデキストリンに対するモル比は、例えば約0.03mol/molであり得る。好ましくは、ST-246の化学修飾されたシクロデキストリンに対するモル比は、約0.01~約1.0である。より好ましくは、ST-246の化学修飾されたシクロデキストリンに対するモル比は、約0.03~0.15mol/molである。医薬組成物本発明の化合物、またはその医薬的に許容される多形、プロドラッグ、塩、溶媒和化合物、水和物、もしくは包接体を含む医薬組成物および単回単位剤形も、本発明に包含される。本発明の個々の剤形は、経口、粘膜舌下、頬側、直腸内、または経鼻を含む、非経口皮下、筋肉内、ボーラス注射、動脈内、または静脈内を含む、経皮、および局所投与に好適であり得る。本発明の医薬組成物および剤形は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容されるプロドラッグ、多形、塩、溶媒和化合物、もしくは水和物を含む。具体的には、米国特許出願第61/316,747号参照により本明細書に組み込まれるに、ST-246が、I型、II型、III型、IV型、V型、およびVI型と命名された異なる結晶形態で存在することが以前に示されている。また、I型が、約7.63、10.04、11.47、14.73、15.21、15.47、16.06、16.67、16.98、18.93、19.96、20.52、20.79、22.80、25.16、26.53、27.20、27.60、29.60、30.23、30.49、30.68、31.14、33.65、34.33、35.29、35.56、36.30、37.36、38.42、38.66度の2θ反射角で特性ピークを有するX線粉体回折パターンを示す、ST-246の一水和物結晶形態であることも発見されている。また、II型が、ST-246の無水結晶形態であることも示されている。II型は、図12に記載の特性を有するX線粉体回折パターンを示す。III型が、約6.71、9.05、12.49、13.03、13.79、14.87、15.72、16.26、16.74、18.10、18.43、19.94、21.04、21.51、23.15、23.51、25.32、26.24、26.87、27.32、27.72、28.55、29.08、29.50、29.84、31.27、33.48、35.36、39.56度の2θ反射角で特性ピークを有するX線粉体回折パターンを示す、ST-246の一水和物結晶形態であることがさらに示されている。IV型が、ST-246の無水結晶形態であることがさらに示されている。IV型は、図13に記載の特性を有するX線粉体回折パターンを示す。さらに、V型が、ST-246の半水和物結晶形態であることが示されている。VI型は、図14に記載の特性を有するX線粉体回折パターンを示す。また、VI型が、ST-246の一水和物結晶形態であることも示されている。VI型は、図15に記載の特性を有するX線粉体回折パターンを示す。ST-246のI型は、ST-246の好ましい多形である。他の型が全てI型に変換されることから、熱力学的に最も安定した形態であると考えられる。ST-246のI型は、安定しているため、周囲条件で保存することができる。I型は、製造および保存の種々の段階において薬物が経験し得るいくつかの環境およびプロセス条件下において、別の多形型に変換することが示されていない。検査した条件のうちのいくつかは、高温多湿での保管、室温多湿、低湿、最高60°C、湿式造粒法および乾燥を用いたカプセル製造、製粉または微粒子化の間、懸濁液中、室温での長期保管を含む。さらに、I型は、非吸湿性であるため、たとえ90の相対湿度条件であっても水分を吸収しない。I型は、99.0を超える純度および0.15未満の任意の単一不純物を伴う商業的な結晶化プロセスによって確実に製造される。本発明の例は、ST-246のI型を用いた実験について説明する。しかしながら、ST-246のII型、III型、IV型、およびV型も、同様に安定な液体ST-246製剤を得るために使用することができる。経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、限定されないが、カプセルおよび液体例えば、香味シロップ等の個別の剤形として提示することができる。そのような剤形は、所定量の有効成分を含有し、当業者に周知である薬学の方法によって調製することができる。Remington′sPharmaceuticalSciences,18thed.,MackPublishing,EastonPa.1990を一般的に参照のこと。本発明の典型的な経口剤形は、従来の医薬品配合技術に従って、密接な混合物中で有効成分複数可を少なくとも1つの賦形剤と組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい調製の形態に依存して多様な形態をとることができる。例えば、経口液体剤形またはエアロゾル剤形における使用に好適な賦形剤は、限定されないが、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、および着色剤を含む。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップ、もしくは懸濁液の形態をとることができるか、またはそれらは、使用前に水または他の好適なビヒクルで構築するための乾燥生成物として提示されてもよい。そのような液体調製物は、懸濁剤例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素添加食用油脂、乳化剤例えば、レシチンまたはアカシア、非水性ビヒクル例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分画植物油、および保存剤例えば、メチルもしくはプロピル-p-ヒドロキシベンゾエート、またはソルビン酸等の医薬的に許容される添加剤を用いて、従来の手段によって調製することができる。また、調製物は、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤も含有し得る。本発明の医薬組成物および剤形に使用され得る崩壊剤は、限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、白土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびそれらの混合物を含む。本発明の医薬組成物および剤形に使用され得る滑沢剤は、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、滑石、水素添加植物油例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、ならびにそれらの混合物を含む。非経口剤形は、限定されないが、皮下、静脈内ボーラス注射を含む、筋肉内、および動脈内を含む種々の経路によって患者に投与することができる。これらの投与は、典型的に、患者の異物に対する自然の防御を迂回するため、非経口剤形は、滅菌されているか、または患者への投与前に滅菌され得ることが好ましい。非経口剤形の例として、限定されないが、注射できる状態の溶液、注射用の医薬的に許容されるビヒクルに溶解または懸濁できる状態の乾燥生成物、注射できる状態の懸濁液、およびエマルションが挙げられる。本発明の非経口剤形を提供するために使用され得る好適なビヒクルは、当業者に周知である。例として、限定されないが、注射用水USP;水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸化リンゲル注射液等;水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール等;非水性ビヒクル、例えば、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジル等が挙げられる。本明細書に開示される有効成分のうちの1つ以上の可溶性を増加させる化合物も、本発明の非経口剤形に組み込むことができる。本発明の経皮的および局所剤形は、限定されないが、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルション、懸濁液、または当業者に既知である他の形態を含む。例えば、Remington′sPharmaceuticalSciences,18theds.,MackPublishing,EastonPa.1990;およびIntroductiontoPharmaceuticalDosageForms,4thed.,LeaFebiger,Philadelphia1985を参照のこと。経皮剤形は、皮膚に適用し、所望の量の有効成分の浸透を許容するための特定の期間装着することができるリザーバー型またはマトリックス型のパッチを含む。本発明に包含される経皮および局所剤形を提供するために使用され得る好適な賦形剤例えば、担体および希釈剤ならびに他の材料は、医薬品分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物または剤形が適用される特定の組織に依存する。このことを考慮して、典型的な賦形剤は、限定されないが、無毒性であり、医薬的に許容されるローション、チンキ剤、クリーム、エマルション、ゲル、または軟膏を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、およびそれらの混合物を含む。また、保湿剤または湿潤剤も、必要に応じて医薬組成物および剤形に添加することができる。そのような追加成分の例は当業者に周知である。例えば、Remington′sPharmaceuticalSciences,18theds.,MackPublishing,EastonPa.1990を参照のこと。また、1つ以上の有効成分の送達を向上させるために、医薬組成物もしくは剤形のpH、または医薬組成物もしくは剤形が適用される組織のpHも調整することができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または浸透圧も、送達を向上させるために調整することができる。また、送達を向上させるために、1つ以上の有効成分の親水性または親油性を有利に変更するために、ステアリン酸塩等の化合物が医薬組成物または剤形に添加されてもよい。この点において、ステアリン酸塩は、乳化剤または界面活性剤として、また送達促進剤または浸透促進剤として、製剤のための脂質ビヒクルとしての役割を果たすことができる。得られた組成物の特性をさらに調整するために、有効成分の異なる塩、水和物、または溶媒和化合物が使用されてもよい。静脈内投与、投与量、および持続時間後に実施例4に示すように、オスおよびメスの未感染カニクイザルにおける静脈内注入後にST-246の体内動態を評価するための母集団PKモデルを開発した。用量を共変数とする3区画モデルにより、静注用ST-246の非線形PKより高い用量でクリアランスが減少されるを説明した。診断プロットおよび視覚的な予測確認により、観察されたデータが提唱されるモデルによって適度に十分に説明されたことが確認された。ヒトのPKパラメータを決定するために、サルのPKパラメータの非比例的スケーリングを行った。経口ST-246で処置したヒト対象において観察された濃度‐時間プロファイルに基づいて、標的とする曝露量の範囲を演繹的に決定した。モンテカルロシミュレーションを行い、400および600mgのST-246の反復経口投与後に健常な未感染のヒトにおいて以前に観察されたものと同様のAUC、Cmax、およびCmin値が得られるであろう静注用ST-246の候補用量レベルを決定した。多数の異なる可能な投与計画をシミュレートした。予測されたAUC値およびCmax値を、経口投与後に観察された値と最初に比較した。その後、Cmin値を比較した。概して、等価のCminをもたらす投与計画は、等価のAUCおよびCmaxをもたらす投与計画よりも高いAUC値のより長い注入時間が必要であった。5時間にわたる115mgQDまたは1時間にわたる65mgBIDの反復静注により、400mgの経口投与後に観察されたものと非常に類似する安定した状態でAUC値およびCmax値がもたらされた。2時間にわたる80mgBIDの反復静注により、12および24時間目に、健常な未感染のヒトにおける400mgQD経口投与後に観察されたものと類似するCmin値が得られた。同様に、4時間にわたる145mgQDまたは1時間にわたる95mgBIDの反復静注により、600mgの経口投与後に観察されたものと非常に類似する安定した状態でAUC値およびCmax値がもたらされた。最後に、1時間にわたる85mgBIDの反復静注により、12および24時間目に、健常な未感染のヒトにおける600mgQDの経口投与後に観察されたものと類似するCmin値が得られた。このように、本発明の一実施形態において、本発明の液体医薬製剤は静脈内に投与することができる。好ましくは約50~約500mg、より好ましくは約200mg~約400mg、最も好ましくは約300mgのST-246が、1回の静脈内投与セッションで注入される。別の実施形態において、治療は、約7~約30日、好ましくは約7~約15日の範囲の期間実施される。さらに別の実施形態において、静脈内投与の各セッションの持続時間は、約2~約24時間である。さらなる実施形態において、治療は、1日当たり約50~約500mgのST-246の投与量で治療期間にわたって継続的に実施される。代替として、治療は、1日当たり2セッションの間に実施されてもよく、その場合の各セッションの持続時間は、約2~約12時間である。実施例1-種々の賦形剤中におけるST-246の可溶性試験-水、油性ヒビクル、界面活性剤、および共溶媒中での可溶性抗天然痘小分子であり、種々の投与経路により投与されることが企図されるST-246は、水中および2~11の範囲の医薬的に許容されるpH緩衝液中で難溶性である。注射用製剤として好ましい製剤は、医薬的に許容される添加剤を用いて調製される液体製剤である。液体製剤を得るために、薬物の可溶性は、治療的に有効な量の薬物が安全に送達され得るようでなければならない。さらに、製剤は、生理食塩水等の一般的に使用される静注用希釈液中での希釈、および注射時の血液中での希釈に耐え得るべきである。ST-246は不溶性薬物であるため、安全かつ有効な静注用溶液製剤を開発する上での障害となる。ST-246の十分な可溶性を提供し、安全かつ有効な様式で対象に送達され得る組成物が、予期せずに同定された。これらの実験では、ST-246の可溶化のための種々の共溶媒および界面活性剤を調べた。これらの実験にはST-246多形I型を用いた。共溶媒の溶液は、ポリエチレングリコールPEG400、プロピレングリコール、エタノールを含み、界面活性剤の溶液は、ポリオキシエチレン化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油Cremophor登録商標ELおよびRH40、ポリソルベートTween登録商標シリーズの界面活性剤およびSolutol登録商標HS、ポリオキシエチレン脂肪アルコールおよびポリグリコール化グリセリド、Labrasol登録商標を含んでいた。さらに、ゴマ油、ダイズ油、およびトウモロコシ油を含むいくつかの油中でのST-246の可溶性を調べた。可溶化実験の結果を表1に示して以下に要約する。表1に示すように、PEG400がST-246の最大の可溶化を示し、その後にLabrasol登録商標、エタノール、プロピレングリコール、Tween80、CremophorEL、およびCremophorRH-40が続いた:これらは全て、潜在的な静注用製剤の候補として同定された。こうして、可溶性データに基づいて、PEG400およびエタノールを共溶媒の組み合わせ分析のために選択した。油中でのST-246の絶対可溶性は5mg/ml未満であったため、考えられる静注用製剤の候補としてそれらを除外した。これらの実験の結果に基づいて、選択された賦形剤を様々な濃度で含有する多数の製剤を作製した。つまり、本発明の製剤を静注用希釈液、5ブドウ糖、および0.05mM、pH7.5のリン酸緩衝液で希釈し、少なくとも12時間、確実に希釈に耐えるようにした。得られた結果から、検査した組み合わせの全てが長期の静脈内注入に準最適であることが確立された。たとえST-246の量を10mg/mLから5mg/mLに減少した場合でも、溶液安定性は2時間未満だけ延長され、共溶媒および界面活性剤がST-246に好適な静注用製剤を生じる可能性は低いことが示唆された。これらの結果は表2に見ることができる。実施例2-水中の種々の濃度の共溶媒/界面活性剤中のST-246組成物実施例1に記載した希釈されていない製剤から得られた可溶性データに基づいて、種々の濃度に希釈した選択された賦形剤を用いてST-246のさらなる製剤試験を行った。これらの結果を表3に要約する。これらの実験で分析した賦形剤は、CremophorEL、CremophorRH-40、エタノールおよびPEG400を含んでいた。24時間および48時間後のHPLC分析により濃度を決定した。さらに、調べた追加の賦形剤は、2種類のシクロデキストリンHP-β-CDおよびSBECD、異なる分子量の2種類のペグ化リン脂質すなわち、PEG-リン脂質-2000およびPEGリン脂質-5000、ならびに界面活性剤Tween80およびSolutolHS、溶媒プロピレングリコールおよびジメチルアセトアミドDMAを含んでいた。これらの賦形剤の水溶液を水中で0.5~10w/vの濃度範囲で調製し、これらの溶液中でのST-246の可溶性を24時間および48時間後のHPLC分析により決定した。これらの実験の結果を表4ならびに図1、2、および3に要約する。さらに、水中の種々のビヒクル中でのST-246の可溶性から得られたデータを、各賦形剤の可溶化効率を分析するために用いた。下の表5は、水中の賦形剤のw/vに対してプロットしたST-246の濃度の傾向線の傾きによって測定した可溶化効率の概要である:傾きが大きいほど可溶化効率が高い。賦形剤を用いた場合の可溶化効率の大きさによって賦形剤を順番にランク付けした:水溶液中で最も高いST-246可溶化効率を1番にランク付けした。カラム5は、純粋な希釈されていない100の賦形剤のmg/mlで決定したST-246の可溶性を表す。表5のカラム4および5の比較により、ST-246が最も高い可溶性を有する賦形剤カラム5は、水で希釈したその賦形剤のST-246の可溶性カラム4と必ずしも対応していないことが明らかになった。可溶化実験から得られたデータは、2つのシクロデキストリンによって最も高い可溶化効率が示されたことを示した:HP-β-CDが最も効率がよく、その後にSBECDが続いた。検査した全ての界面活性剤の中で、CremophorELおよびCremophorRH-40が最大可溶化能力を呈し、その後にポリソルベート80が続いた。2つのPEGリン脂質の間では、PEGリン脂質-2000がPEGリン脂質-5000よりも優れた可溶化剤であった。実施例3-錯体形成剤によるST-246の可溶性さらなる実験により、シクロデキストリン中でのST-246の可溶性について調べた。シクロデキストリンは、極性で親水性の外側と、無極性で疎水性の空洞とを有するトーラス形状のリングを含む。図4は、一種のシクロデキストリンであるヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンHP-β-CDを示しており、表6は、シクロデキストリンの特徴の概要を提供する。さらに、表7は、種々の等級のシクロデキストリンの水溶液20~40の範囲の濃度中でのST-246の可溶性を要約したものである。表7に示すように、シクロデキストリンによって可溶化されたST-246の範囲は、37°Cで1.5~11mg/mlであり、HP-β-CDがスルホブチルエーテル由来のシクロデキストリンSBECDより優れていた。錯体形成実験から得られたデータは、HP-β-CDが静注用製剤のための潜在的な候補であることを支持した。さらに、図5は、ST-246の可溶性をシクロデキストリンの濃度の関数として要約したものである。図5に示すように、HP-β-CDの濃度を増加するとST-246の可溶性が増加する。さらに、HP-β-CDは、SBECDと比較してより高いST-246の可溶性を提供した。したがって、可溶化実験から得られたデータは、SBECDおよびHP-β-CDの両方によってST-246の最も高い可溶化効率が達成されたが、ST-246の可溶化効率の観点から、HP-β-CDがSBECDよりも優れていたことを示した。室温で様々な濃度のHP-β-CD中でのST-246の可溶性を決定するために、さらなる実験を行った。これらの実験では、回転撹拌機上でバイアルの内容物を混合しながら、25°Cの一定温度でバイアルの内容物を溶解平衡に到達させた。さらに、72時間の混合後、バイアルの内容物を濾過し、RP-HPLCを用いて、ST-246の濃度について得られた濾液を分析した。この試験に用いたHP-β-CDの濃度を表9に列挙する。さらに、HPLC分析後にHP-β-CDの濃度を変化させたことによるST-246の可溶性も表9に列挙する。次の一連の実験は、40w/vのHP-β-CD組成物中でのST-246の可溶性を温度の関数として決定するために行った。これらの実験により、温度の上昇とともに組成物中のST-246の濃度が増加したことが分かった。図7に要約されるように、70°C、濃度40w/vのHP-β-CDで最大可溶性21.23mg/mLが得られた。次の一連の実験により、共溶媒/界面活性剤の存在下におけるHP-β-CD組成物中でのST-246の可溶性を調べた。これらの実験の結果を表10および図8に要約する。実験の結果から明白であるように、共溶媒/界面活性剤の存在は、希釈時にHP-β-CD中の薬物の溶液特性を向上させることが可能であり、また、HP-β-CD中にはるかに迅速に薬物を溶解させる上でも役立つ。表10に示す可溶性データから、共溶媒PEG400または非イオン性界面活性剤Tween80の存在は、HP-β-CD中でのST-246の可溶性を向上させないことが示唆されるため、三元錯体形成を評価するためのさらなる実験は行わなかった。HPBCD組成物中でのST-246の最大可溶性のためのpH範囲を同定するために、さらなる一連の実験を実施した。これらの実験のために、4.0~10.5のpHを有する、40HPBCD中の種々のST-246組成物を調整した。組成物は、25°Cおよび2°C~8°Cで調製した。下の表は、試験を行った組成物および4.0~10.5のpH範囲で評価した緩衝液から構成される。これらの実験の結果を表11に要約する。これらの実験では、5mLのpH緩衝化HP-β-CD溶液を収容するバイアルに過剰なST-246を添加した。試料バイアルを72時間を超えて、2~8°Cおよび25°Cで回転撹拌した。0.2umのPVDF膜フィルタを用いて試料を濾過し、濾液を適切に希釈し、RP-HPLCを用いてST-246含有量について分析した。さらに、可溶性試験の開始前および後に試料のpHをモニタリングした。pH測定値は、試料が平衡に達する前と後で有意な変化が見られなかったことを示した。40HPBCD組成物中で達成されたST-246の可溶性を様々なpHの関数として図9に示す。図9に示すように、2°C~8°Cおよび25°Cの両方でpHが4.0から10.5に増加すると、可溶性の増加が観察された。次の一連の実験では、バッチサイズがST-246のHP-β-CDとの錯体形成に与える影響を理解するために、注射用ST-246のスケールアップ試験を開始した。これらの実験のために、非経口グレードのHP-β-CDを用いて製剤を調製した。これらの試験からの試料を、冷却保存温度2°C~8°C、制御下の室温25°C、および加温温度40°Cで安定に配置した。一定の間隔で試料を除去し、何らかの物理的変化沈殿、色の変化等があるか観察し、HPLCを用いて純度を評価して、ST-246のあらゆる分解を検出した。液体投与のためにST-246のI型、II型、III型、IV型、V型、およびVI型を配合した。好適な剤形は、約2mg/ml~約20mg/mlの範囲のST-246および約12.5mg/ml~約40mg/mlの範囲のHPBCDを含む。任意で、製剤は、液体製剤の全体積が約100mlになるように、マンニトール、トレハロース二水和物、ラクトース一水和物、および精製水をさらに含む。これらの製剤は、HCL/NaOH、クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝液、および限定されないが、酢酸塩、酒石酸塩、グリシン、グルクロン酸を含む他の緩衝液を用いてpHを2.5~6.0に調整し維持することができる。上記液体製剤を表12~16に要約する。ST-246のI型、II型、III型、IV型、V型、およびVI型を含むさらなる液体製剤を表17~21に要約する。好適な剤形は、約2mg/ml~約20mg/mlの範囲のST-246および約12.5mg/ml~約40mg/mlの範囲のHPBCDを含む。任意で、製剤は、ポリエチレングリコール400、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール300、および精製水を100mlまで含む。これらの製剤は、HCL/NaOH、クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝液、および限定されないが、酢酸塩、酒石酸塩、グリシン、グルクロン酸を含む他の緩衝液を用いてpHを2.5~6.0に調整し維持することができる。さらに、種々の製剤におけるST-246およびHPBCDの範囲を表22に要約する。さらに、これらの実験では、ST-246のプロトタイプ製剤と、一般的に使用される注入液である0.9w/vNaClとの適合性を評価した。40w/vHP-β-CDを用いて、種々の濃度のST-246の製剤を5つ調製した。0.9w/vNaClを用いて1:1、1:2、1:5、および1:10の比率で製剤を希釈した。希釈した溶液を室温および5°Cで保存し、一定の時間間隔で目視、顕微鏡によって、およびUSPガイドラインに従って、それらの物理的な安定性をモニタリングした。これらの実験の結果を表23に要約する。5~20mg/mLのST-246の静注用製剤は、室温および冷蔵条件で保存した場合に、少なくとも48時間の間、1:2の希釈度臨床設定において予想される希釈度で0.9NaClと適合性があることが分かった。得られた結果は、5~20mg/mLの範囲の濃度のST-246を含有する1:1および1:2に希釈された溶液を室温および冷蔵条件で保存した場合、少なくとも48時間の間0.9NaClと適合性があることを示した。マウス、ウサギ、およびヒト以外の霊長類NHPにおけるST-246静注用製剤の薬物動態HPBCDを含むST-246製剤の静脈内IV投与を、マウス、ウサギ、およびNHPにおいて評価した。得られた薬物動態パラメータを経口投与後に得られたパラメータと比較した。これらの試験の結果は、静注用ST-246製剤がそれを必要とする対象に投与されたときに、経口ST-246製剤と比較して同様の薬物動態パラメータを示すことを示唆するものであった。さらに、HP-β-CDを含有するST-246製剤は安全であると考えられ、薬物動態パラメータは許容されるものであった。マウスにおける薬物動態PKプロファイル:マウスを用いた3つの予備試験ASM246、ASM250、およびASM257は、ST-246静注用製剤の短時間の注入により、ST-246の経口投与後に得られたものと同様の曝露量が得られたが、はるかに少ない用量であったことを明確に示した。具体的には、メスのCD-1マウスにおいて4つの用量3、10、30、および75mg/kgで10分間のST-246の注入を評価し、これらの注入の終了時に血漿中濃度を測定した。さらに、これらの濃度は、予想されたようにピーク血漿中濃度であり、75mg/kgの10分間の注入が終了した時点での平均血漿中濃度は、238,333ng/mLであった。表24は、ST-246静注用製剤のCmaxng/mL血漿中濃度およびAUC0-24時ng/mL、ならびに極めて重要な経口製剤のパラメータを要約したものである。結果は、HP-β-CDの配合を含むST-246組成物が、安全かつ有効であり、ST-246の経口投与後に得られたプロファイルを密接に模倣する血漿中濃度時間プロファイルを提供することを明確に示した。ウサギにおけるPKプロファイル:HP-β-CDを含む静注用ST-246製剤をウサギに投与した。さらに、オス2羽およびメス2羽の未処置ニュージーランド白ウサギの耳翼辺縁静脈を介して、3、30、および60mg/kgの用量でST-246を5分間の緩徐な静脈内プッシュにより注射した後、忍容性および薬物動態パラメータを評価した。表25に示すように、3mg/kgで15分間の注入を用いたピーク血漿中濃度は、オスおよびメスのウサギでそれぞれ7225ng/mLおよび4345ng/mLであった。概して、観察されたCmax血漿中濃度およびAUC値は、経口投与の場合により高く、血漿排出半減期はより長かった。経口および静脈内投与後のウサギにおける薬物動態パラメータの要約を表25に示す。カニクイザルにおけるPKプロファイル:試験デザインは、オス2匹およびメス2匹のサルの3つの群を含んでいた。これらの実験では、植え込み型の血管アクセスポートVAPを介して、4時間の静脈内注入期間にわたって1、3、および10mg/kgでST-246を投与した。これらの実験では、注入液中のHP-β-CDの濃度は13.3w/vであった。投与前、注入開始の0.5、1、および2時間後、ならびに注入終了時EOI4.0時間±10分、EOIから0.25時間後、0.5時間後、および1時間後、そして注入開始の6時間後、8時間後、12時間後、16時間後、20時間後、24時間後、および48時間後に血漿試料を回収し、最終排出半減期を正確に決定した。カニクイザルにおける1、3、および10mg/Kg、ならびに経口製剤における3、10、20、および30mg/kgでの経時的な薬物動態パラメータCmaxng/mL血漿中濃度およびAUC0-24時ng/mLを表26に示す。ST-246の4時間の静脈内注入は用量比例的であり、血漿中濃度時間曲線は二相性を示すと考えられ、最終排出半減期は1~10mg/kgの用量で6.6時間~8.6時間の範囲であった。見かけの分布容積VzおよびVssの値は、用量範囲にわたって有意に変化せず、またクリアランスも同様であり、用量範囲にわたって約0.5L/時間/kgに留まった。さらに、図11に示すように、静注用ST-246および経口製剤は、同程度の薬物動態プロファイルを示す。その上、これらの結果は、ST-246投与の静脈内経路が、潜在的な治療的用量範囲にわたって安定したかつ予測される薬物動態を提供し得ることを示唆するものである。実施例4-マウス、ウサギ、およびサルにおける静脈内注入または経口投与後のST-246登録商標の安全性および薬物動態の比較水溶液中にヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含有するST-246の静脈内投与のための液体製剤が開発された。最適な投与ストラテジーを決定するために、マウス、ウサギ、およびNHPにおいて、この製剤の忍容性および薬物動態を評価した。その結果を経口投与後に観察された薬物動態と比較した。試験デザインおよび動物生体内試験経口試験BALB/cマウスCharlesRiver、ニュージーランド白NZWウサギHarlan、およびカニクイザルNHP、CharlesRiverに、1のTween80を含むメチルセルロース懸濁製剤として、経口経管栄養によりST-246を投与した。NHPには、バイオアベイラビリティを増加させるために、摂食直後にST-246を投与した6。メスのBALB/cマウスには、30、100、300、および1000mg/kgの用量で経口経管栄養により懸濁製剤を投与した。以下の各時点で3匹のマウスから血液試料を採取することによってST-246の濃度を測定した:投与後0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、10時間、12時間、および24時間。オス3羽およびメス3羽のNZWウサギには、ST-246を100mg/kgの用量で懸濁製剤として経口的に投与した。ST-246の濃度を決定するために、以下の時点で血液を採取した:投与後0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、12時間、および24時間。用量群当たり3匹のオスおよび3匹のメスのNHPに、摂食状態で以下の経口用量のST-246を投与した:0.3、3、10、20、および30mg/kg。ST-246の濃度を測定するために、投与前、ならびに投与後0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間、および24時間に血液試料を採取した。静注試験静脈内注入によって投与したST-246の溶液製剤の薬物動態および忍容性を3つの動物種において評価した:メスのBALB/cCharlesRiverおよびCD-1マウスCharlesRiver、NZWウサギHarlan、ならびにカニクイザルCharlesRiver。カテーテルを挿入した少数のメスのBALB/cマウスに、ST-246の溶液製剤の緩徐なプッシュ5分による静脈内注射を3、30、および100mg/kgの用量で投与した。10および30mg/kgの用量の場合、静脈内投与の5分後、15分後、30分後ならびに1時間後、2時間後、4時間後、8時間後、および24時間後に血液試料を採取したが、100mg/kgの用量の場合には、投与の2および4時間後のみに採取した。カテーテルの開存性の問題のために、時点当たりのマウスの数が最高2匹までに限定された。カテーテルを挿入した未処置のメスのCD-1マウスに、外科的に植え込まれた頸静脈カニューレを介して、3、10、30、および75mg/kgの用量でST-246の10分間の静脈内注入を行った。投与後5分、10分注入終了、20分、30分、および1時間、2時間、4時間、8時間、24時間に血液試料を採取した。各時点の血液試料を3匹の動物から最終血液として採取した。ウサギには、耳翼辺縁静脈を介して、5分間の期間にわたって3、30、および60mg/kgの用量で、また15分間の期間にわたって3mg/kgでST-246を注入し、その後、完全な血漿中濃度時間曲線を作成するために複数時点で血液試料の採取を行った。各用量群に2羽のオスウサギおよび2羽のメスウサギを用いた。5分間の緩徐なプッシュによる静脈内注射では、投与後10分注射終了から5分後、20分、および30分、1時間、2時間、4時間、8時間、および24時間に血液試料を採取した。15分の静脈内注入の血液試料は、注入終了時15分、注入開始の25分、および45分、ならびに1時間、2時間、4時間、8時間、および24時間後に採取した。皮下ポートへと送られる大腿静脈内カテーテルの外科的な植え込みにより、ヒト以外の霊長類NHPをST-246の投与のために調製した。2匹のオスおよび2匹のメスのNHPからなる群に、4時間にわたって1mg、3mg、10mg、20mg、および30mg/kgの用量を注入した。2つの追加の群には、6時間にわたって20および30mg/kgの用量を投与した。4時間の静脈内注入群の場合、以下の時点でST-246の分析のために血液を採取した:注入開始の0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後注入終了、4.25時間後、4.5時間後、5時間後、6時間後、8時間後、12時間後、16時間後、20時間後、24時間後、および48時間後。6時間の静脈内注入の場合、以下の時点で試料を採取した:投与開始の1時間後、2時間後、4時間後、6時間後注入終了、6.25時間後、6.5時間後、8時間後、10時間後、12時間後、16時間後、20時間後、24時間後、および48時間後。血漿中濃度時間曲線の完全な特徴付けを可能にし、薬物動態パラメータを推定するために、複数時点で血液試料を採取した。10日間の休薬期間後に行った第2の試験では、4匹のオスおよび4匹のメスの2つの群を用いた。第2相において、12時間の間を空けて開始した2回の4時間の注入期間にわたる10および15mg/kgの用量の1日2回BIDの投与計画の過程にわたって薬物動態パラメータを特徴付けた。1日の用量の合計は20および30mg/kgであり、4時間および6時間の両方の静脈内注入の間に評価された2つの最高用量と等しかった。BID試験では、ST-246の濃度を決定するために以下の時点で血液を採取した。:最初の用量の注入開始の0.5時間後、2時間後、4時間後最初の注入終了、4.5時間後、6時間後、8時間後、12時間後、12.5時間後、14時間後、16時間後第2の注入終了、16.5時間後、18時間後、20時間後、24時間後、32時間後、36時間後、および60時間後。忍容性および毒物学的評価これらの全ての試験を通して、外観、挙動、死亡率、および瀕死についてケージサイド観察を行った。NHPにおける試験の間中、バイタルサイン測定、理学的検査、および神経学的検査等の有害事象AEに関する前臨床評価を査定した。生物分析法液体クロマトグラフィータンデム質量分析法LC-MS/MSを用いて、マウス、ウサギ、およびNHPの血漿中のST-246濃度を測定した。較正曲線のためのブランク血漿および精度管理用試料は、Bioreclamation,Inc.Westbury,NYから購入した。これらの試験の間に、2つの異なる抽出方法を用いた。FDAの生物分析バリデーションガイドラインに従って両方の方法を検証した7。1つの方法において、血漿からのST-246の抽出は、1部50μLの血漿試料に対して、同位体内部標準を含有する9部のメタノール450μLを添加することによる単純なタンパク質沈殿によって実施される。高速遠心分離の後、100μLの上清を200μLの補償溶液0.05水酸化アンモニウム中の0.05酢酸:メタノール;36:55、v/vに添加し、LC-MSに直接注射した。第2の抽出方法は、液液抽出LLEであった。内部標準を含有するメタノールで血漿試料を1:1に希釈し、3体積分の水を添加した。これらの混合物をボルテックスし、全体積を抽出プレートBiotageSLE、200mg上に移した。試料を負荷するために最小限の真空を印加し、次いで5分間放置した。全てのウェル500μL/wellにメチル‐t‐ブチルエーテルを添加し、最小限の真空で溶出した。溶媒を窒素下50°Cおよび30~40L/分に設定で蒸発乾固させた。その後、プレートを緩やかにボルテックスすることにより試料を再構築したメタノール/水中の0.05酢酸および0.05水酸化アンモニウム;65:35、v/v。移動相に400μL/分の流速でMeOH/H2O中の0.05水酸化アンモニウムおよび0.05酢酸65:35、v/vを用いて、SecurityGuardカラムを含むフェニル-ヘキシルカラム50x2.0mm、5μm、Phenomenexを使用して、クロマトグラフィーによる分離を行った。陰イオンモードで、ST-246のm/z推移375.0/283.2、内部標準のm/z341.1/248.8をモニタリングするために、3200または4000QtrapABSciex質量分析計を多重反応モニタリングMRMモードに合わせた。MS/MSの反応には、5.00~2000ng/mLの範囲の濃度にわたって1/x2の線形重み付けを行った。本方法の正確性および精度は、定量下限5.0ng/mLで±20、他の濃度で±15と許容範囲内であった。薬物動態分析最初に非区画分析を用いて、WinNonlinPhoenix6.1版Pharsight、MountainView,CAソフトウェアで薬物動態パラメータを分析し、いくつかの試験のために後に区画分析を行った。以下のパラメータを予測した:最終排出半減期t1/2、曲線下面積AUClast、無限時間まで外挿された曲線下面積AUC0-inf、クリアランスCL、および定常状態の分布容積Vss。ピーク血漿中濃度Cmaxおよびピーク血漿中濃度到達時間Tmaxは、実験値からグラフを作成して決定した。統計分析用量直線性および用量比例性を評価するために、一元配置分散分析ANOVA回帰モデルに基づくJMP8.0プログラムSASCorporation、Cary,NCを用いてCmaxおよびAUC0-infの未変換の用量正規化データを分析した。スチューデントt検定を用いて同じ用量群内の性差を評価した。値p<0.05を統計的に有意であると見なした。マウス試験BALB/cマウスにおけるST-246の予備的な静脈内ボーラス注射は、最高用量である34mg/kgで、いくらかの用量関連毒性および死亡率をもたらした。より緩徐な5分間のプッシュ静脈内注射は、100mg/kgの用量で、いくらかの呼吸困難および嗜眠の臨床症状をもたらしたが、3mg/kgおよび30mg/kgの両方では良好な忍容性を示した。これらの観察から、毒性はピーク血漿中濃度と関連しており、より緩徐な注入によって、より高い用量の安全な投与が可能になることが示唆された。BALB/cマウスにおいて相当数のカテーテルが開存性を維持することができなかったため、マウスへの投与の持続時間をさらに増加させるためには、BALB/cから若干大きめのCD-1系統にマウスの系統を変更する必要があった。試験により、マウスの系統におけるこの変更が、曝露量または薬物動態に有意な変更をもたらさなかったことが確認された後データは示さず、カテーテルを挿入したメスのCD-1マウスに3、10、30、および75mg/kgの用量で10分間の静脈内注入を投与した。最高用量である75mg/kgを投与したマウスには、注入終了後に不安定歩行が見られたが、それらは2~3時間以内に回復した。他の全ての用量は、10分間の静脈内注入として投与された場合に良好な忍容性を示した。臨床症状と注入終了の相関から、高いCmax濃度が、より高い用量での静脈内投与後にマウスに認められた臨床症状の原因であることが示唆されたが、証明はされなかった。結果表27および図16は、10分間にわたる静脈内注入が、ST-246の非常に高いCmax血漿中濃度をもたらしたことを示している。メスのCD-1マウスにおける75mg/kgの10分間の静脈内注入後の平均Cmax濃度は238μg/mLであり、メスのBALB/cマウスにおいて、13倍高い用量である1000mg/kgの単回経口投与の後に観察されたCmaxよりも3.6倍高かった。これらの短時間の静脈内注入後の最大血漿中濃度は、はるかに高い経口用量の投与後よりもはるかに高かったが表27、2つの同じ用量群の曝露量AUC0-24時はわずか1.5倍高いだけであった。30mg/kgの経口用量での曝露量と同じ用量の10分間の静脈内注入との比較により、その用量では、ST-246が約41のバイオアベイラビリティを有することが示された。経口投与後の用量正規化した曝露量は、用量の増加とともに減少したが、静脈内投与後に同じ傾向は観察されなかった。静脈内注入および経口投与の排出半減期は類似していた:静脈内注入投与の排出半減期は2.5~4.5時間の範囲、経口投与の排出半減期は2.2~4.5時間の範囲であった。これらの値は、BALB/cマウスにおける経口的な非臨床安全性毒物動態試験を通して一貫して観察された値に非常に近かった。3~75mg/kgの用量範囲にわたる静脈内注入後のクリアランスは比較的一定であったが、経口投与後の見かけのクリアランスは、約30倍の用量範囲にわたって約10倍増加した。図1は、マウスにおけるたとえ短時間の静脈内注入であっても、より高い最大血漿中濃度にもかかわらず、経時的に経口投与後に観察されたものと同様の血漿曝露量が提供されたことを明確に示している。ウサギ試験NZWウサギにおいて、ST-246の静脈内投与の忍容性および薬物動態を経口投与の忍容性および薬物動態と比較した。予備試験では、1mg/kgの静脈内ボーラス投与が良好な忍容性を示すことが示されたが、静注試験は、最高用量の急速な静脈内投与後に、マウスが潜在的な忍容性の欠如を示したという結果をもたらした。したがって、NZWウサギの耳翼辺縁静脈を介して、3、30、および60mg/kgの用量で、5分間の緩徐なプッシュによる静脈内注射としてST-246を投与した。3および30mg/kgの用量が良好な忍容性を示したのに対して、60mg/kgの用量を投与したウサギは、注射の直後に嗜眠、呼吸困難、および昏睡を呈した。これらの動物は、注射後30~60分で完全に回復したようであった。また、3mg/kg用量のより緩徐な15分注入も、良好な忍容性を示した。3mg/kgの15分間の静脈内注入は、100mg/kgの経口投与後に観察された2.86μg/mLよりもわずか2倍高いだけの5.79μg/mLの平均Cmax濃度をもたらした表2。しかしながら、3mg/kgの静脈内投与のAUC0-24値がわずか2.38時間μg/mLであったのに対し、100mg/kgの経口投与のAUC0-24値は19.8時間μg/mLであり、33倍高い用量での曝露量よりわずかに8.3倍高いだけであった。ウサギにおける臨床症状は、平均Cmax血漿ST-246濃度が94.1μg/mLであった60mg/kgの用量でのみ観察された一方で、良好な忍容性を示した30mg/kgの用量のST-246で観察された平均最大血漿中濃度はより低く、38.5μg/mLであった。短時間の静脈内注入のCmax値は、はるかに高い経口用量である100mg/kgのCmax値よりもはるかに高かったが、AUC測定値によって決定される曝露量ははるかに低かった。両方の性別において緩徐なプッシュを介した30mg/kgの投与後に観察されたAUC0-24値は、高いCmaxにもかかわらず、100mg/kgの経口投与で記録された値に相当するものであった:ケージサイド観察から、この用量での被験物質および送達速度は、ウサギにおいて良好な忍容性を示したことは明白であった。マウスで観察されたように、ウサギにおける短時間の静脈内注入は、非常に高い最大ST-246濃度を生成し、それは、動物において観察された臨床症状の時間に対応していた。AUC値は、対応する経口投与よりも高かったものの、これらの試験において観察された臨床症状との相関は認められなかった。3mg/kgのST-246の15分間の静脈内注入を用いて、ウサギにおける薬物動態パラメータを評価した。15分間の静脈内注入試験において、最初の静注試験におけるように注入終了の5分後ではなく、注入終了時に迅速に血液試料を採取した。したがって、第2の試験からのCmaxは、最初の5分間の静注試験のCmaxよりもCmaxをより正確に反映するものであり、実際に、Cmax値は実質的により高かった表2を参照。より長時間の単回注入の結果は、短時間の静脈内注入後のCmax値は、同等の経口投与後に観察された値よりもはるかに高かったという、反復投与試験において観察されたことを裏付けるものであった。ウサギ静注試験における血漿中濃度時間曲線の片対数グラフは、二相性の分布および排出を示す図17。最初の急速な分布相の後に、より緩やかな最終排出相があると考えられた。ウサギにおける静脈内注入後の排出半減期において、明らかな用量関連性の傾向は認められなかった。静注用量群の排出半減期は約1時間~12.2時間の範囲であったのに対し、100mg/kgの経口投与の排出半減期は、3.7時間であった表28。NHP試験NHPに外科的に植え込まれた血管アクセスポートを介して、1、3、10、20、および30mg/kgの用量で、4時間にわたって静脈内注入によりST-246を投与した。4時間のST-246の静脈内注入の間中、血漿中濃度が増加し、注入終了時には最大濃度に達した表29、図18。最大血漿中濃度Cmaxは、同等用量の経口投与後よりも静脈内注入後により高かった表29。より高い用量では、経口投与と静脈内注入のCmax濃度の差が増加した。経口投与後のCmax濃度が用量に比例するよりも少なく増加したのに対し、静脈内注入後のピーク血漿中濃度は、用量比例性に基づいて予想されるよりも多く増加した。用量を0.3mg/kgから30mg/kgに100倍増加した場合、ST-246の経口投与後の最大血漿中濃度は、わずか37倍増加したのみであったのに対し、曝露量AUCinf-obsは、用量の比例的増加に近く、つまり84倍増加した。また、経口投与後の排出も二相性であり、血漿中濃度時間曲線は、ウサギの場合に観察されたものと類似していた。静脈内注入後の血漿排出は、注入終了時に観察された急速な分布相と、その後のはるかに緩やかな最終排出相の、少なくとも2つの異なる相を有すると考えられた図18。1mg/kg用量群の動物の大半の血漿中濃度が、24時間前に定量下限LLOQ=5.0ng/mLよりも低くなったが、より高い用量群の全ての他の動物では、ST-246は、48時間の最終時点までLLOQよりも高かった。個々の動物について、非区画分析を用いて薬物動態PKパラメータを算出した。静脈内注入の場合、各用量群は2匹のオスおよび2匹のメスから構成されていたのに対し、経口投与の場合、各用量群は3匹のオスおよび3匹のメスを有していた。CmaxおよびAUCinfのPKパラメータに対する潜在的な性差を評価するためにスチューデントt検定を行った。95信頼区間で検査した各用量レベルでは、Cmax値またはAUCinf値に関して統計的に有意な性差p>0.05は認められなかった。したがって、各用量群の両方の性別から全ての動物を包含することによって平均値および標準偏差値を算出した。各用量群内の個々のCmax値またはAUCinf値の可変性は非常に低かったが、例外として、1匹または2匹の動物に偶発的および明白な皮下注射が行われ、その値は群平均から除外された。4時間の静脈内注入用量を1mg/kgから10mg/kgに増加すると、Cmax値およびAUC値が用量比例的に増加したが、これらの値の増加は、20および30mg/kgの用量では用量に比例するよりも大きかった表29。3および10mg/kgの用量でのCmax値は、1mg/kgの用量でのCmax値よりもそれぞれ2.7倍および11.5倍高かったのに対し、20および30mg/kgの用量での対応する値は、それぞれ31倍および52倍高かった。AUCinf値は、1mg/kgの用量と比較すると、3、10、20、および30mg/kgの用量で、それぞれ、3.0、11.0、32、および53倍高かった。4時間にわたって注入される用量を増加すると、用量比例性を上回る曝露量の増加も、クリアランスの減少の強い傾向に反映されCl=用量/AUC、分布機構または排出機構のいずれかの飽和が示唆された図19。20および30mg/kgの用量の静脈内注入の長さを6時間に延長することにより、より短時間の注入と比較してクリアランスが増加したそして、曝露量が減少した。しかしながら、より高い用量のより長い注入でのクリアランス値は、なおも1、3、および10mg/kgの用量よりも低かった。4時間の注入では、用量群についてANOVAにより評価したとき、クリアランス値は統計的に有意に異ならなかった。Cmax血漿中濃度は、4時間の注入では、6時間の注入と比較して約50高く、また、より短時間の注入について算出した曝露量も、わずか約20ではあるが、より高かった。注入終了後の血漿中濃度は、全ての静脈内注入において、EOI直後に明らかに観察された急速な分布相と、その後のより緩やかな最終排出相の、少なくとも2つの異なる相を有すると考えられた。血漿中濃度時間曲線は、Tmaxおよび実際の血漿中濃度を除いて、2つの注入速度および用量で同様であると考えられた。静脈内注入後の排出半減期は、用量範囲および異なる長さの注入にわたって6.6~9.1時間と比較的一定であった表29。経口投与された3mg/kgの用量での9.9時間の半減期と比較して、30mg/kgの用量の経口投与は17.7時間の最終排出半減期をもたらした。20mg/kgまでの経口投与も同様の排出半減期を有し、これらの排出半減期は、静脈内注入後に観察された半減期と非常に類似していた表29。24時間の単一期間にわたって12時間の間を空けて開始した2回の4時間の静脈内注入により、2つの最高総1日用量の1日2回BID投与試験を行った図20Aおよび20B。2つの用量群の総1日用量が、それぞれ20および30mg/kg/日となるように、個々の用量は10および15mg/kgとした。4時間の静脈内注入期間の各々にわたって血漿中濃度が増加し、Cmaxは、ほとんどの動物で注入終了時に起こった。最初の注入終了後、第2の4時間静脈内注入を開始した12時間の時点まで、血漿ST-246濃度が減少した。最初の注入と同様に、血漿中濃度は、注入終了時まで増加し、次いで、試験の残りにかけて減少した。最初の静脈内投与開始から60時間後である最終時点には、両方の用量群の全ての動物のST-246濃度が定量下限5ng/mL未満に非常に近づいた。片対数グラフ図20Aおよび20Bは、両方の用量で、明らかに観察されたTmax後の急速な分布、そしてより緩やかな最終排出相を伴い、第2の注入終了後の血漿からのST-246の排出が少なくとも二相性であったことを示唆している。BID投与試験は、各用量群に4匹のオスおよび4匹のメスを有し、静脈内注入後の薬物動態パラメータにおけるあらゆる潜在的な性差を評価するためにより多くの数を提供した。PKパラメータCmax、AUClastまたはAUCinf、ClおよびVssのスチューデントt検定による分析は、10mg/kg/用量レベルで投与したp<0.05第1相の間に観察されたCmaxを除いて、2つの性別に対する同等性を示した。2つの性別間の薬物動態パラメータに一貫した差が認められなかったため、各用量群の両方の性別からのデータを合わせることによってST-246の最終平均値および標準偏差値を算出した。15mg/kgの用量でのCmax値およびAUClast値は、最初の4時間の静脈内注入の間の10mg/kgの用量での値よりも1.6倍高かった。第2の静脈内注入の間の増加は若干高く、Cmax値およびAUClast値の両方で約1.8倍であった。第2の注入から算出した最終排出半減期は、2つの用量でそれぞれ8.9および9.1時間と、本質的に同一であった。また、クリアランスもこれらの2つの用量で本質的に同等であり、単回静脈内注入で観察された範囲内であった。マウスおよびウサギの静注試験において観察されたように、NHPにおける最高用量の急速注入である4時間にわたる30mg/kgの注入は、注入終了時と一致する臨床症状をもたらした。4時間の注入持続時間にわたって30mg/kgの用量のST-246を投与した4匹の動物のうち3匹が、若干の全身性振戦を呈した。これらの振戦は、投与日の注入終了の13分以内に観察され、注入終了の約2時間後に回復したことから、この毒性の可逆性が示唆された。6時間にわたって30mg/kgを投与した動物、またはいずれかの注入持続時間で20mg/kgの用量を投与した動物のいずれにも、振戦は観察されなかった。さらに、NHPのうちのいずれにも、BID試験全体にわたって臨床症状は観察されなかった。30mg/kg4時間注入群の平均ピーク血漿中濃度は20.0μg/mLであり、6時間にわたって注入された同じ用量での平均ピーク血漿中濃度は約13.0μg/mLであった。どちらの20mg/kg用量群およびBID試験においても、ピーク血漿中濃度ははるかに低かった表29。考察マウス、ウサギ、地リス、プレーリードッグ、およびNHPにおける経口投与後に、ポックスウイルスに対するST-246の抗ウイルス有効性が実証された3、8~13。マウス、NHP、およびヒトにおける経口投与後のST-246の薬物動態を徹底的に特徴付けたが、ウサギ、ラットおよびイヌにおける情報は限られていた。ヒトにおける評価可能なオルソポックス疾患がないことから、ヒト向けの治療的用量の選択は、必然的に動物のPK/PD関係に基づいて選択されるため、有効性も評価される種における薬物動態についての完全な理解が重要となる。ヒト向けの用量算出に最も関連性のある動物種はNHPである。見かけ上の吸収の延長によって100mg/kgの単回経口投与後に比較的高い濃度の長期最終排出相が提供された経口投与後に観察された血漿中濃度時間曲線と比較して、ウサギの血漿中濃度時間曲線は、注入終了後に急速に降下した図17。興味深いことに、静脈注入用量を30mg/kgから60mg/kgに増加したところ、最終排出相の間に観察された濃度が増加し、NHPにおいて観察されたように、より高い用量が何らかのクリアランスの機構を飽和させた可能性があることが示唆された。投与される用量とウサギにおけるクリアランスとの間の潜在的関係を裏付けるためには、さらなる注入試験が必要であろう。NHPにおける経口ST-246試験により、有効性試験に用いられた0.3~30mg/kgの用量範囲を包含する用量範囲にわたって薬物動態を評価した。結果は、経口投与される用量が増加すると、吸収が飽和すると考えられ、それがCmax濃度および曝露量の両方に反映されたことを示した。Cmaxおよび曝露量は、この経口用量範囲にわたって増加したが、それらは用量に比例するよりも少なく増加した。Cmaxが100倍の用量増加にわたって37倍増加したのみであったのに対し、AUCinfによって測定される曝露量は、100倍の用量増加にはるかに近い84倍増加した。経口用量の増加による、血漿中濃度および曝露量の減少を引き起こす吸収の飽和は、同様の用量での静脈内注入後には観察されなかった。同一の経口および静脈内用量の比較に基づいたNHPにおけるST-246のバイオアベイラビリティは、3mg/kgで77~20および30mg/kgの用量で31の範囲であった。静脈内注入後、これらの高用量での曝露量は、用量比例的な曝露量に基づいて予想されるよりも実際に高かった。20および30mg/kgの4時間静脈内注入の曝露量は、1mg/kgを静脈内に注入投与した後に観察された曝露量よりも、それぞれ30倍および50倍高かった表29。より長時間の注入により、Cmax値が、20および30mg/kgの用量で用量に比例する値の近くまで減少された一方で、AUC値は、4時間の1mg/kgの静脈内注入で観察された曝露量よりも25倍および45倍高い値まで減少した表29。BID投与計画は、より緩徐な注入が、Cmaxを減少させただけではなく、全体的な曝露量の値を用量に比例する値の近くまで減少させたという観察を裏付けた。これらの結果は、ST-246の急速な注入が、何らかのクリアランス機構を飽和させたことを示唆するものである。同様の用量範囲にわたって、用量の増加に伴って経口吸収が減少した可能性があり、そのため、クリアランスが比較的一定な状態を維持したか、または若干増加さえした。ST-246の経口投与後の血漿中濃度時間曲線の目視は、吸収が延長され、見かけの排出半減期に何らかの影響を及ぼし得ることを示唆している。しかしながら、3つの種を用いた試験のうちのいずれにおいても、排出半減期は、経口投与と静脈内投与との間で有意に変化しなかった。経口および静脈内注入によって調べた、3つ全ての種に及ぶこれらの同様の排出半減期を考慮すると、経口試験において現在用いられている1日1回の投与計画を継続する一方で、高い血漿中濃度を減少させ、同時に発生する毒性を回避するためには、より長い静脈内注入が施されるべきであると考えられる。参考文献"