"a抗神経成長因子NGF抗体又はその抗原結合断片と;b約5~約60mMの濃度のヒスチジン緩衝液と;c約0.01~約0.1の濃度のポリソルベート80を含有する医薬組成物であって;組成物のpHが約5.0~約6.0である前記組成物。前記組成物が約10~約30mMのヒスチジンを含有する請求項1に記載の医薬組成物。pHが約5.5である請求項1に記載の医薬組成物。組成物が約0.01~約0.02のポリソルベート80を含有する請求項1に記載の医薬組成物。組成物が更に約1~約100mg/mLのポリオールを含有する請求項1に記載の医薬組成物。ポリオールがソルビトール及びマンニトールから構成される群から選択される請求項5に記載の医薬組成物。ポリオールがマンニトールである請求項6に記載の医薬組成物。組成物が約10~約30mg/mLのマンニトールを含有する請求項7に記載の医薬組成物。組成物が更に約10~約100mg/mLの糖類を含有する請求項1に記載の医薬組成物。糖類がスクロースである請求項9に記載の医薬組成物。組成物が約10~約70mg/mLのスクロースを含有する請求項10に記載の医薬組成物。前記組成物がポリオール又は糖類を含有しない請求項1に記載の医薬組成物。前記組成物がメチオニンを含有しない請求項1に記載の医薬組成物。抗体又はその抗原結合部分の濃度が約1~約240mg/mLである請求項1に記載の医薬組成物。抗体又はその抗原結合部分の濃度が約20~約120mg/mLである請求項1に記載の医薬組成物。a抗NGF抗体又はその抗原結合断片と、bポリオール、糖類又はその組合せのモル比が1:1400を上回る請求項1から11及び13から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記組成物が、a約20mg/mLの抗体又はその抗原結合部分と;b約15mMのヒスチジンと;c約0.01のポリソルベート80を含有しており;製剤のpHが約5.5である請求項1に記載の医薬組成物。前記組成物が、a約60mg/mLの抗体又はその抗原結合部分と;b約30mMのヒスチジンと;c約0.02のポリソルベート80を含有しており;製剤のpHが約5.5である請求項1に記載の医薬組成物。凍結乾燥に適している請求項1に記載の医薬組成物。a約1~約120mgの抗NGF抗体又はその抗原結合断片と;b約1~約10mgのヒスチジンと;c約0.1~約0.4mgのポリソルベート80を含有する凍結乾燥医薬組成物。組成物が、a約60mgの抗NGF抗体又はその抗原結合断片と;b約4.7mgのヒスチジンと;c約0.2mgのポリソルベート80を含有する請求項20に記載の凍結乾燥医薬組成物。組成物が、a約20mgの抗NGF抗体又はその抗原結合断片と;b約2.3mgのヒスチジンと;c約0.1mgのポリソルベート80を含有する請求項20に記載の凍結乾燥医薬組成物。更に約1~約100mgのポリオールを含有する請求項20から22のいずれか一項に記載の凍結乾燥医薬組成物。ポリオールが約10~約50mgのマンニトールである請求項23に記載の凍結乾燥医薬組成物。更に約1~約100mgの糖類を含有する請求項20から24のいずれか一項に記載の凍結乾燥医薬組成物。糖類が約1~100mgのスクロースである請求項25に記載の凍結乾燥医薬組成物。抗NGF抗体又はその抗原結合部分がヒトNGFと結合する請求項1から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。抗NGF抗体又はその抗原結合部分がヒトIgG4定常領域を含む請求項1から27のいずれか一項に記載の医薬組成物。抗NGF抗体又はその抗原結合部分がヒンジ部突然変異を含む請求項1から28のいずれか一項に記載の医薬組成物。ヒンジ部突然変異が配列番号9のアミノ酸位置108位のセリンの突然変異を含む請求項29に記載の医薬組成物。配列番号9のアミノ酸位置108位のセリンをプロリンに突然変異させた請求項29に記載の医薬組成物。ヒトIgG4定常領域が配列番号10のアミノ酸配列を含む請求項29に記載の医薬組成物。抗体又はその抗原結合部分が以下の機能的性質:aヒトNGFと結合するが、ヒト脳由来神経栄養因子BDNF、ヒトニューロトロフィン3NT-3又はヒトニューロトロフィン4NT-4とは結合しない;b100pM以下のKDでヒト又はラットNGFと結合する;cNGFとTrkA又はp75NTRの結合を阻害する;dTF-1細胞のNGF依存性増殖を阻害する;eNGF依存性ニワトリ胚後根神経節生存を阻害する;及びfNGF依存性PC12細胞神経突起伸長を阻害するの1種以上をもつ請求項1から32のいずれか一項に記載の医薬組成物。対象に投与したときに抗体又はその抗原結合部分がリバウンド作用を示さない請求項1から33のいずれか一項に記載の医薬組成物。抗体又はその抗原結合部分が夫々配列番号3、4及び5のアミノ酸配列をもつCDR1、2及び3を含む重鎖可変領域を含む請求項1から34のいずれか一項に記載の医薬組成物。抗体又はその抗原結合部分が夫々配列番号6、7及び8のアミノ酸配列をもつCDR1、2及び3を含む軽鎖可変領域を含む請求項1から35のいずれか一項に記載の医薬組成物。抗体又はその抗原結合部分が配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む請求項1から36のいずれか一項に記載の医薬組成物。抗体又はその抗原結合部分が配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む請求項1から37のいずれか一項に記載の医薬組成物。抗体又はその抗原結合部分がNGFとの結合に関して配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体と競合する請求項1から38のいずれか一項に記載の医薬組成物。抗体又はその抗原結合部分が配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖を含む請求項1から26のいずれか一項に記載の医薬組成物。抗体又はその抗原結合部分が配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む請求項1から26及び40のいずれか一項に記載の医薬組成物。ai夫々配列番号3、4及び5のアミノ酸配列をもつCDR1、2及び3を含む重鎖可変領域と、ii夫々配列番号6、7及び8のアミノ酸配列をもつCDR1、2及び3を含む軽鎖可変領域と、iii配列番号10のアミノ酸配列をもつヒトIgG4定常領域を含む抗神経成長因子NGF抗体又はその抗原結合断片であって、抗体又はその抗原結合断片の濃度が約10~約50mg/mLである前記抗体又はその抗原結合断片と;b約10~約30mMのヒスチジン濃度のヒスチジン緩衝液と;c約0.01~0.02の濃度のポリソルベート80を含有する医薬組成物であって;組成物のpHが約5.0~約6.0である前記医薬組成物。ai配列番号1のアミノ酸配列をもつ重鎖可変領域と、ii配列番号2のアミノ酸配列をもつ軽鎖可変領域と、iii配列番号9の108位にヒンジ部突然変異を含むヒトIgG4定常領域を含む抗神経成長因子NGF抗体であって、抗体又はその抗原結合断片の濃度が約10~約50mg/mLである前記抗体と;b約10~約30mMのヒスチジン濃度のヒスチジン緩衝液と;c約0.01~0.02の濃度のポリソルベート80を含有する医薬組成物であって;組成物のpHが約5.0~約6.0である前記医薬組成物。aヒトIgG4定常領域を含む抗神経成長因子NGF抗体であって、前記抗体が配列番号13のアミノ酸配列をもつ重鎖と配列番号16のアミノ酸配列をもつ軽鎖を含み、前記抗体又はその抗原結合断片の濃度が約10~約50mg/mLである前記抗体と;b約10~約30mMのヒスチジン濃度のヒスチジン緩衝液と;c約0.01~0.02の濃度のポリソルベート80を含有する医薬組成物であって;組成物のpHが約5.0~約6.0である前記医薬組成物。更に約10~約50mg/mLのマンニトールを含有する請求項42から44のいずれか一項に記載の医薬組成物。更に約5~約70mg/mLのスクロースを含有する請求項42から45のいずれか一項に記載の医薬組成物。a約10~30mg/mLの抗体又はその抗原結合断片と;b約15mMのヒスチジン緩衝液と;c約0.01のポリソルベート80から本質的に構成され;組成物のpHが約5.5である請求項42から44のいずれか一項に記載の医薬組成物。a約10~30mg/mLの抗体又はその抗原結合断片と;b約15mMのヒスチジン緩衝液と;c約0.01のポリソルベート80と;d約10~30mg/mLのマンニトールから本質的に構成され;組成物のpHが約5.5である請求項45に記載の医薬組成物。a約10~30mg/mLの抗体又はその抗原結合断片と;b約15mMのヒスチジン緩衝液と;c約0.01のポリソルベート80と;d約40~70mg/mLのスクロース;から本質的に構成され;組成物のpHが約5.5である請求項46に記載の医薬組成物。a約10~30mg/mLの抗体又はその抗原結合断片と;b約15mMのヒスチジン緩衝液と;c約0.01のポリソルベート80と;d約10~30mg/mLのマンニトールと;e約5~10mg/mLのスクロースから本質的に構成され;組成物のpHが約5.5である請求項46に記載の医薬組成物。抗体又はその抗原結合断片とポリオール又は糖類の比が1:1400を上回る請求項42から50のいずれか一項に記載の医薬組成物。医薬組成物が凍結乾燥形態である請求項42から51のいずれか一項に記載の医薬組成物。抗体又はその抗原結合部分がモノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、Fab、Fab’、Fab’2、Fv、ジスルフィド結合Fv、scFv、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、多重特異性抗体、複特異性抗体及び二重特異性抗体から構成される群から選択される請求項1から52のいずれか一項に記載の医薬組成物。抗体又はその抗原結合部分がPG110抗体である請求項1から53のいずれか一項に記載の医薬組成物。製剤が液体形態で少なくとも約3カ月間安定である請求項1から54のいずれか一項に記載の医薬組成物。製剤が液体形態で少なくとも約12カ月間安定である請求項1から55のいずれか一項に記載の医薬組成物。製剤が凍結又は凍結乾燥形態で少なくとも3カ月間安定である請求項1から56のいずれか一項に記載の医薬組成物。製剤が凍結又は凍結乾燥形態で少なくとも6カ月間安定である請求項57に記載の医薬組成物。製剤が凍結又は凍結乾燥形態で少なくとも12カ月間安定である請求項57に記載の医薬組成物。製剤が2~8°Cで保存される請求項55又は56に記載の医薬組成物。製剤が-80°Cで凍結保存される請求項57又は58に記載の医薬組成物。製剤が凍結乾燥形態で2~8°Cにて保存される請求項57又は58に記載の医薬組成物。製剤が凍結乾燥形態で室温にて保存される請求項57又は58に記載の医薬組成物。抗体の凝集が約10未満である請求項55から63のいずれか一項に記載の医薬組成物。抗体の凝集が約3未満である請求項55から63のいずれか一項に記載の医薬組成物。製剤が静脈内、皮下及び/又は筋肉内投与に適している請求項1から64のいずれか一項に記載の医薬組成物。請求項1から65のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む装置。装置がシリンジ、ペン、インプラント、無針注射装置、吸入装置及びパッチから構成される群から選択される請求項66に記載の装置。請求項1から67のいずれか一項に記載の医薬組成物又は装置を含む製品。NGF介在性疾患又は病態を治療するための請求項1から65のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項66から67のいずれか一項に記載の装置の使用。NGF介在性疾患又は病態が疼痛である請求項69に記載の使用。疼痛が変形性関節症性疼痛、慢性腰痛、糖尿病性神経障害性疼痛、癌性疼痛、骨転移による疼痛、間質性膀胱炎、有痛性膀胱症候群、慢性無菌性前立腺炎に伴う疼痛、子宮内膜症に伴う疼痛、子宮筋腫に伴う疼痛及び術後疼痛から構成される群から選択される請求項70に記載の使用。医薬組成物が0.1mg/kg~10/mg/kgの範囲の用量の抗NGF抗体又はその抗原結合断片の投与に適している請求項69から71のいずれか一項に記載の使用。医薬組成物が静脈内、皮下又は関節内投与に適している請求項69から72のいずれか一項に記載の使用。医薬組成物が第2の薬剤との併用投与に適している請求項69から74のいずれか一項に記載の使用。第2の薬剤がNSAID、オピオイド鎮痛薬と非定型鎮痛薬を含む鎮痛薬、局所麻酔薬、神経ブロック、フェノールブロック、治療用抗体、ステロイド、抗痙攣薬、抗鬱薬、局所カプサイシン、抗ウイルス薬、TrkA阻害剤及びPKC阻害剤から構成される群から選択される請求項74に記載の使用。本発明は安定性を改善した抗NGF抗体又はその抗原結合部分の改良型組成物例えば医薬組成物に関する。本発明の組成物は一般に抗NGF抗体又はその抗原結合断片と、適切な緩衝液例えばヒスチジン緩衝液と、適切な添加剤例えばポリソルベート80を含有しており、pHが約5.0~約6.0である。本発明の組成物は凍結乾燥に適した液体、及び/又は凍結乾燥形態とすることができる。本発明を理解し易くするために、先ず所定の用語を定義する。その他の定義については詳細な説明の随所に記載する。I.定義不定冠詞は本願ではこの不定冠詞の文法上の対象の1以上即ち少なくとも1の意味で使用する。例えば、要素とは1個の要素又は2個以上の要素を意味する。医薬製剤なる用語は活性成分の生物学的活性を明白に有効にできるような形態であり、製剤を投与する対象に有意に毒性となる付加成分を含有しない調製物を意味する。医薬的に許容可能な担体なる用語は当分野で周知の通り、哺乳動物例えばヒトに投与するのに適した医薬的に許容可能な材料、組成物又は賦形剤を包含する。このような担体としては、目的の物質を生体のある臓器又はその部分から生体の別の臓器又はその部分に移送ないし輸送するのに関与する液体又は固体増量剤、希釈剤、添加剤、溶媒又はカプセル化材料が挙げられる。各担体は組成物の他の成分と適合可能であり、ヒト対象に無害であり、又はその安全性に影響を与えないという意味で許容可能でなければならない。緩衝液とはその酸-塩基共役成分の作用によりpH変化を阻止する緩衝溶液を意味する。本発明の緩衝液は約4~約8の範囲のpHをもつ。pHをこの範囲に制御する緩衝液の例としては、リン酸、酢酸例えば酢酸ナトリウム、コハク酸例えばコハク酸ナトリウム、グルコン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、クエン酸及び他の有機酸緩衝液が挙げられる。添加剤なる用語は例えばバルク特性を変えることにより所望のコンシステンシーを提供するため、安定性を改善するため、及び/又は浸透圧を調整するために添加することができる物質を意味する。通常使用される添加剤の例としては、限定されないが、糖類、ポリオール、アミノ酸、界面活性剤及びポリマーが挙げられる。医薬的に許容可能な添加剤例えば賦形剤、混和剤は利用する活性成分の有効用量を提供するために哺乳動物対象例えばヒトに妥当に投与することができるものである。本願で使用するポリオールとは、複数の水酸基をもつ物質であり、糖アルコールと糖酸を包含する。特定のポリオールは分子量約600D未満例えば約120~約400Dである。ポリオールの非限定的な例としては、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース、グルコース、ソルボース、メレジトース、ラフィノース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、トレイトール、ソルビトール、グリセロール、L-グルコン酸及びその金属塩が挙げられる。糖類は特徴的な甘味をもつ糖質である。糖類は単糖類、二糖類及び多糖類に分類することができる。単糖類は単純糖例えばフルクトース、レブロース、グルコース及びデキストロースないしブドウ糖である。二糖類としては、ラクトースないし乳糖、マルトースないし麦芽糖、結晶性二糖、スクロース及びトレハロース別称ミコース又はトレマロースが挙げられる。加水分解すると、二糖分子は2個の単糖分子となる。多糖類としては、セルロース、デキストリン、グリコーゲン及び澱粉等の物質が挙げられる。多糖類は単純等から構成されるポリマー化合物であり、加水分解すると、単純糖となる。二糖類は場合により低分子多糖類通常では3~4単純糖単位から構成されるものと結合し、オリゴ糖と呼ばれる分類の糖質を形成する場合がある。糖類は還元糖又は非還元糖に分類することもできる。還元糖はその遊離性又は潜在的に遊離性のアルデヒド基又はケトン基により、多くの金属塩例えば銅、銀、ビスマス、水銀及び鉄の塩のアルカリ溶液を容易に還元する性質をもつことを特徴とする。還元糖としては、例えばマルトース、ラクトース、セロビオース、ゲンチオビオース、メリビオース及びツラノースが挙げられる。非還元糖の非限定的な例としては、スクロース、トレハロース、ラフィノース、メレジトース、スタキオース及びベルバスコースが挙げられる。界面活性剤なる用語は一般に空気/溶液界面に誘導されるストレス及び溶液/表面に誘導されるストレスから組成物中の蛋白質を保護する物質を包含する。例えば、界面活性剤は蛋白質を凝集から防ぐことができる。適切な界面活性剤としては、例えばポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル例えばBrij35登録商標、又はポロキサマー例えばTween20、Tween80又はポロキサマー188が挙げられる。好ましい界面活性剤はポリオキシエチレンアルキルエーテル例えばBrij35登録商標、CremophorA25、SympatensALM/230、ポリソルベート/Tween類例えばポリソルベート20、ポリソルベート80、Mirj及びポロキサマー例えばポロキサマー188、ポロキサマー407及びTween類例えばTween20及びTween80である。安定な組成物とは、組成物中の活性成分例えば抗体が製造工程中及び/又は保存後にその物理的安定性及び/又は化学的安定性及び/又は生物学的活性を本質的に維持する組成物である。蛋白質安定性を測定するための各種分析技術が当分野で利用可能であり、PeptideandProteinDrugDelivery,247-301,VincentLeeEd.,MarcelDekker,Inc.,NewYork,N.Y.,Pubs.1991及びJones1993Adv.DrugDeliveryRev.10:29-90に記載されている。抗体は色及び/もしくは透明度の目視試験、又は紫外線散乱もしくはサイズ排除クロマトグラフィーによる測定時に例えば凝集、沈殿及び/又は変性の徴候を実質的に全く示さない場合に医薬組成物中でその物理的安定性を維持する。凝集は個々の蛋白質分子又は複合体が共有的又は非共有的に会合して凝集物を形成するプロセスである。凝集は可視沈殿が形成される程度まで進行し得る。抗NGF抗体を含有する医薬組成物の物理的安定性は例えば溶液中の単量体蛋白質の百分率により判定することができ、分解例えば断片化及び/又は凝集蛋白質の百分率が低い例えば3未満ならば、組成物は安定であると判断される。所与時点における化学的安定性を検討した場合に抗体が下記に定義するようにその生物学的活性を依然として維持しているとみなされる程度であるならば、抗体は本発明の医薬組成物中でその化学的安定性を維持する。化学的安定性は例えば抗体の化学的改変形態を検出及び定量することにより評価することができる。化学的改変としてはサイズ改変例えばクリッピングが挙げられ、サイズ排除クロマトグラフィー、SDS-PAGE及び/又はマトリックス支援レーザー脱離イオン化/飛行時間型質量分析法MALDI/TOFMSを使用して評価することができる。他の型の化学的改変としては、例えば脱アミド化又は酸化の結果として生じる電荷改変が挙げられ、例えばイオン交換クロマトグラフィーにより評価することができる。医薬組成物中の抗体がその所期目的のために生物学的に活性である場合に、抗体は本発明の医薬組成物中でその生物学的活性を維持する。例えば、医薬組成物中の抗体の生物学的活性が例えば抗原結合アッセイで測定した場合に医薬組成物の製造時に示される生物学的活性のアッセイの誤差内で約30、約20又は約10以内であるならば、生物学的活性は維持される。本発明の製剤内に含まれる抗NGF抗体の生物学的活性としては、限定されないが、ヒトNGFとの結合、NGFとTrkA又はp75NTRの結合の阻害、TF-1細胞のNGF依存性増殖の阻害、ニューロンのNGF依存性生存及び分化の阻害、並びにNGF依存性疼痛伝達の阻害が挙げられる。活性なる用語は更に抗原に対する抗体例えばNGF抗原と結合する抗NGF抗体の結合特異性/親和性等の活性も包含する。本願で使用する阻害なる用語は生物学的活性の任意の統計的に有意な低下を意味し、活性の完全な遮断も含む。例えば、阻害とは生物学的活性の約10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100の低下を意味することができる。神経成長因子ないしNGFなる用語は本願では同義に使用し、変異体、アイソフォーム、ホモログ、オーソログ及びパラログを包含する。例えば、ヒトNGFに特異的な抗体は場合により、ヒト以外の種に由来するNGFと交差反応する場合がある。他の態様において、ヒトNGFに特異的な抗体はヒトNGFに完全に特異的であり、交差反応性の種又は他の型を示さなくてもよい。ヒトNGFなる用語はヒト配列NGFを意味し、例えばその前駆体形態がGenbankアクセッション番号NM_002506のヌクレオチド配列によりコードされるGenbankアクセッション番号NP_002497をもつヒトNGF-β鎖のアミノ酸配列を含む。ヒトNGF-βがGenbankアクセッション番号NP_002497のヒトNGF-βと実質的に同一の生物学的機能をもつ限り、ヒトNGF-β鎖配列は例えば保存置換又は非保存領域の置換を含むことにより、Genbankアクセッション番号NP_002497のヒトNGF-βと相違していてもよい。ラットNGFなる用語はラット配列NGFを意味し、例えばその前駆体形態がGenbankアクセッション番号XP_227525のヌクレオチド配列によりコードされるGenbankアクセッション番号XP_227525をもつラットNGF-β鎖のアミノ酸配列を含む。マウスNGFなる用語はラット配列NGFを意味し、例えばその前駆体形態がGenbankアクセッション番号NM_013609のヌクレオチド配列によりコードされるGenbankアクセッション番号NP_038637をもつマウスNGF-βのアミノ酸配列を含む。本願で使用するTrkA受容体なる用語は当分野でトロポミオシンキナーゼ受容体A及び神経栄養チロシンキナーゼ受容体タイプ1NTRK1とも呼ばれるNGF受容体を意味する。ヒトTrkA受容体の配列の非限定的な例としては、Genbankアクセッション番号NP_001012331アイソフォーム1、NP_002520アイソフォーム2及びNP_001007793アイソフォーム3のアミノ酸配列が挙げられる。本願で使用するp75NTR受容体なる用語はNGF及び他のニューロトロフィンと結合する分子量約75kDaのニューロトロフィン受容体を意味し、このような受容体は例えばBothwell,M.1996Science272:506-507に記載されている。ヒトp75NTR受容体の配列の非限定的な1例はGenbankアクセッション番号NM_002507のヌクレオチド配列によりコードされるGenbankアクセッション番号NP_002498のアミノ酸配列である。抗NGF抗体に関して本願で使用する終末相消失半減期なる用語は抗体を投与した対象の血清中で測定した場合に抗体の吸収及び再分配の完了後に抗体の濃度を半減させるために必要な時間を意味する。対象群を使用する場合には、対象における終末相消失半減期の幾何平均を抗体の終末相消失半減期の数値として使用することができる。抗NGF抗体に関して本願で使用する薬理学的半減期なる用語は薬効をインビボで維持するための平均時間薬効のMRTを意味する。これは下式:を使用して経時的累積基線補正薬効効果-時間曲線下面積,AUECに対する初期基線補正効果-時間曲線下面積AUMECの比として計算することができる。対象群を使用する場合には、対象における薬理学的半減期の幾何平均を抗体の薬理学的半減期の数値として使用することができる。本願で使用する阻害なる用語は生物学的活性の任意の統計的に有意な低下を意味し、活性の完全な遮断も含む。例えば、阻害は生物学的活性の約10、20、30、40、50、60、70、80、90又は100の低下を意味することができる。抗体ないし免疫グロブリンなる用語は本願では同義に使用し、全長抗体及び抗原例えばNGFと特異的に結合する能力を維持する任意抗原結合断片即ち抗原結合部分又はその1本鎖を包含する。全長抗体において、各重鎖は重鎖可変領域本願ではHCVRないしVHと略称すると重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域はCH1、CH2及びCH3の3領域から構成される。各軽鎖は軽鎖可変領域本願ではLCVRないしVLと略称すると軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は1個の領域CLから構成される。VH領域とVL領域は更に相補性決定領域CDRと呼ばれる超可変領域とその間に配置されたフレームワーク領域FRと呼ばれる保存度の高い領域に区分される。各VH及びVLはアミノ末端からカルボキシ末端に向かってFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及びFR4の順に配置された3個のCDRと4個のFRから構成される。重鎖及び軽鎖の可変領域は抗原と相互作用する結合領域を含む。抗体の定常領域は免疫系の各種細胞例えばエフェクター細胞及び古典的補体系の第1成分C1qを含む宿主組織又は因子と免疫グロブリンの結合に介在することができる。免疫グロブリン分子は任意型例えばIgG、IgE、IgM、IgD、IgA及びIgY、クラス例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2又はサブクラスとすることができる。抗体の抗原結合部分ないし抗原結合断片又は単に結合部分なる用語は抗原例えばNGFと特異的に結合する能力を維持する抗体の1以上の断片を意味する。このような抗体態様は2種以上の異なる抗原と特異的に結合する二重特異性、複特異性又は多重特異性フォーマットでもよい。抗体の抗原結合部分なる用語に含まれる結合断片の例としては、iVL、VH、CL及びCH1領域から構成される1価断片であるFab断片;iiヒンジ部でジスルフィド架橋により結合した2個のFab断片を含む2価断片であるFab’2断片;iiiVH領域とCH1領域から構成されるFd断片;iv抗体の1本のアームのVL領域とVH領域から構成されるFv断片;v一方の可変領域のみを含むdAb断片Wardetal.1989Nature341:544-546,Winteretal.,PCT公開WO90/05144A1;並びにvi単離相補性決定領域CDRが挙げられる。更に、Fv断片のVL及びVHの2領域は別々の遺伝子によりコードされるが、組換え法を使用して合成リンカーにより結合させ、VL領域とVH領域が対合して1価分子を形成する1本の蛋白質鎖を形成させることもできる一本鎖FvscFvと呼ばれる;例えばBirdetal.1988Science242:423-426及びHustonetal.1988Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883参照。他の形態の一本鎖抗体例えばダイアボディも含まれる。ダイアボディは2価の二重特異性抗体であり、VH領域とVL領域が1本のポリペプチド鎖上に発現されるが、使用するリンカーが短いため、同一鎖上の2領域を対合させることができず、これらの領域は別の鎖の相補的領域と対合し、2個の抗原結合部位を形成する例えばHolligeretal.1993Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448;Poljaketal.1994Structure2:1121-1123参照。このような一本鎖抗体も当分野で周知の通り、抗体の抗原結合部分なる用語に含むものとするKontermannandDubeleds.,AntibodyEngineering2001Springer-Verlag.NewYork,790ISBN3-540-41354-5。本願で使用するヒンジ部突然変異なる用語は免疫グロブリン定常領域のヒンジ部における突然変異例えば点突然変異、置換、付加又は欠失を意味する。本願で使用するモノクローナル抗体なる用語は実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を意味し、即ち集団を構成する個々の抗体は場合により存在する少量の天然突然変異を除いて一致する。モノクローナル抗体は単一抗原部位に対して高度に特異的である。更に、従来のポリクローナル抗体調製物は異なる決定基エピトープに対する異なる抗体を含むのが通例であるが、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に特異的である。モノクローナル抗体は当分野で周知の任意技術を使用して作製することができ、例えばKohleretal.1975Nature,256:495に記載されているようなハイブリドーマ法、例えば文献に記載されているようなトランスジェニック動物例えばLonberg,etal.1994Nature3686474:856-859参照、組換えDNA法例えば米国特許第4,816,567号参照、又は例えばClarksonetal.,Nature,352:624-6281991及びMarksetal,J.Mol.Biol,222:581-5971991に記載されている技術を使用するファージ抗体ライブラリーの使用が挙げられる。モノクローナル抗体としては、キメラ抗体、ヒト抗体及びヒト化抗体が挙げられ、天然に存在するものでもよいし、組換え生産したものでもよい。組換え抗体なる用語は組換え手段により作製、発現、創製又は単離された抗体を意味し、例えばa免疫グロブリン遺伝子例えばヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックもしくはトランスクロモソミックな動物例えばマウス又はこのような動物から作製したハイブリドーマから単離された抗体、b抗体を発現するように形質転換された宿主細胞例えばトランスフェクトーマから単離された抗体、cファージディスプレイ法を使用して例えばヒト抗体配列を含む組換えコンビナトリアル抗体ライブラリーから単離された抗体、及びd免疫グロブリン遺伝子配列例えばヒト免疫グロブリン遺伝子を他のDNA配列にスプライシングする他の任意手段により作製、発現、創製又は単離された抗体が挙げられる。このような組換え抗体はヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域と定常領域をもつことができる。他方、所定態様では、このような組換えヒト抗体をインビトロ突然変異誘発させることができ、従って、組換え抗体のVH領域とVL領域のアミノ酸配列はヒト生殖細胞系列VH及びVL配列に由来し、近縁であるが、天然ではヒト抗体生殖細胞系列レパートリー内にインビボで存在しない場合もある配列である。キメラ免疫グロブリンないし抗体なる用語はその可変領域が第1の種に由来し、その定常領域が第2の種に由来する免疫グロブリンないし抗体を意味する。キメラ免疫グロブリンないし抗体は異なる種に属する免疫グロブリン遺伝子セグメントから例えば遺伝子工学により構築することができる。ヒト化抗体ないしヒト化免疫グロブリンなる用語は少なくとも1本のヒト化抗体ないし免疫グロブリン鎖即ち少なくとも1本のヒト化軽鎖又は重鎖を含む抗体ないし免疫グロブリンを意味する。ヒト化免疫グロブリン鎖ないしヒト化抗体鎖即ちヒト化免疫グロブリン軽鎖又はヒト化免疫グロブリン重鎖なる用語はヒト免疫グロブリンないし抗体に実質的に由来する可変領域フレームワーク領域と非ヒト免疫グロブリンないし抗体に実質的に由来する相補性決定領域CDR例えば少なくとも1個のCDR、好ましくは2個のCDR、より好ましくは3個のCDRを含み、更に定常領域例えば軽鎖の場合には少なくとも1個の定常領域又はその部分であり、重鎖の場合には好ましくは3個の定常領域を含む可変領域をもつ免疫グロブリンないし抗体鎖即ち夫々軽鎖又は重鎖を意味する。ヒト化可変領域例えばヒト化軽鎖可変領域又はヒト化重鎖可変領域なる用語はヒト免疫グロブリンないし抗体に実質的に由来する可変領域フレームワーク領域と非ヒト免疫グロブリンないし抗体に実質的に由来する相補性決定領域CDRを含む可変領域を意味する。1態様において、ヒト化抗体なる用語は、該当抗原と免疫特異的に結合し、実質的にヒト抗体のアミノ酸配列をもつフレームワークFR領域と実質的に非ヒト抗体のアミノ酸配列をもつ相補性決定領域CDRを含む抗体又はその変異体、誘導体、類縁体もしくは断片を意味する。CDRに関して本願で使用する実質的になる用語は非ヒト抗体CDRのアミノ酸配列に対して少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98又は少なくとも99一致するアミノ酸配列をもつCDRを意味する。ヒト化抗体は少なくとも1個、典型的には2個の可変領域Fab、Fab’、Fab’2、FabC、Fvの実質的に全部を含み、CDR領域の全部又は実質的に全部が非ヒト抗体免疫グロブリン即ちドナー抗体のCDR領域に対応し、FR領域の全部又は実質的に全部がヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のFR領域である。1態様において、ヒト化抗体は更に免疫グロブリン定常領域Fc、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含む。所定態様において、ヒト化抗体は軽鎖と、重鎖の少なくとも可変領域の両方を含む。抗体は更に重鎖のCH1、ヒンジ部、CH2、CH3及びCH4領域を含んでいてもよい。1態様において、ヒト化抗体はヒト化軽鎖のみを含む。別の態様において、ヒト化抗体はヒト化重鎖のみを含む。特定態様において、ヒト化抗体は軽鎖のヒト化可変領域及び/又はヒト化重鎖のみを含む。ヒト化抗体はIgM、IgG、IgD、IgA及びIgEを含む任意クラスの免疫グロブリンと、限定されないが、IgG1、IgG2、IgG3及びIgG4を含む任意アイソタイプから選択することができる。ヒト化抗体は2種以上のクラス又はアイソタイプに由来する配列を含むことができ、当分野で周知の技術を使用して所望のエフェクター機能を最適化するように特定の定常領域を選択することができる。エピトープなる用語は免疫グロブリンと特異的に結合することが可能な任意のx決定基例えばポリペプチドを包含する。所定態様において、エピトープ決定基はアミノ酸、糖側鎖、ホスホリル、スルホニル等の化学的に活性な表面分子群を含み、所定態様では、三次元構造特徴及び/又は特定の電荷特徴をもつ場合がある。エピトープは抗体が結合する抗原の領域である。所定態様では、蛋白質及び/又は巨大分子の複雑な混合物中でその標的抗原を優先的に認識する場合に抗体は抗原と特異的に結合すると言う。本願で使用するヒト抗体なる用語は例えばKabatらにより記載されているようにフレームワーク領域とCDR領域の両方がヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域をもつ抗体を包含するものとするKabat,etal.1991SequencesofproteinsofImmunologicalInterest,FifthEdition,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,NIHPublicationNo.91-3242参照。更に、抗体が定常領域を含む場合には、定常領域もヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する。ヒト抗体はヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基例えばランダムもしくは部位特異的当然変異誘発によりインビトロ又は体細胞突然変異によりインビボで導入される突然変異を含んでいてもよい。他方、本願で使用するヒト抗体なる用語はマウス等の別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を包含するものではない。本願で使用する単離抗体とは、異なる抗原特異性をもつ他の抗体を実質的に含まない抗体を意味するものである例えばNGFと特異的に結合する単離抗体はNGF以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない。更に、単離抗体は通常では他の細胞材料及び/又は化学物質を実質的に含まない。本願で使用する特異的結合、特異的に結合する、選択的結合及び選択的に結合するなる用語は抗体又はその抗原結合部分が特定の抗原又はエピトープに対して相当程度の親和性を示し、一般に他の抗原及びエピトープに対して有意な交差反応性を示さないことを意味する。相当程度のないし好ましい結合は少なくとも106、107、108、109M-1、又は1010M-1の親和性で結合することを包含する。107M-1を上回る親和性、好ましくは108M-1を上回る親和性がより好ましい。上記数値の中間の数値も本発明の範囲内に含むものとし、好ましい結合親和性は例えば106~1010M-1、好ましくは107~1010M-1、より好ましくは108~1010M-1の範囲の親和性として示すことができる。有意な交差反応性を示さない抗体とは、望ましくない物質例えば望ましくない蛋白性物質と相当程度まで結合しない抗体である。特異的ないし選択的結合はこのような結合の測定手段として当分野で周知の任意手段により測定することができ、例えば、スキャッチャード解析及び/又は競合結合アッセイが挙げられる。本願で使用するKDなる用語は例えば平衡状態における滴定測定又は解離速度定数Koffを会合速度定数Konで割ることにより得られる特定の抗体-抗原相互作用の解離平衡定数ないし抗原に対する抗体の親和性を意味するとする。会合速度定数Kon、解離速度定数Koff及び平衡解離定数Kは抗原に対する抗体の結合親和性を表すために使用される。会合速度定数と解離速度定数の測定方法は当分野で周知である。蛍光技術を使用すると、高感度が得られ、平衡状態の生理的緩衝液中のサンプルを試験することができる。BIAcore登録商標生体分子相互作用分析アッセイ等の他の実験アプローチ及び機器例えばGEHealthcareの子会社であるBIAcoreInternationalAB,Uppsala,スウェーデンから市販されている機器も使用できる。更に、SapidyneInstrumentsBoise,Idahoから市販されているKinExA登録商標動的排除アッセイアッセイも使用することができる。1態様において、本発明の抗体は表面プラズモン共鳴アッセイ又は細胞結合アッセイを使用して測定した場合に約100pM以下即ちこれと同等以上に良好例えば約90pM又は約80pM又は約70pM又は約60pM又は約50pM又は約40pM又は約30pMの親和性KDで抗原例えばNGFと結合する。好ましい1態様において、抗体は約25~35pMの親和性KDでNGFと結合する。本願で使用するKass、Ka及びKonなる用語は抗体が会合して抗体/抗原複合体となる会合速度定数を意味するものとする。この数値は下式:抗体Ab抗原Ag→Ab-Agにより示されるように、抗体とその標的抗原の結合速度ないし抗体と抗原の間の複合体形成速度を表す。本願で使用するKdiss、Kd及びKoffなる用語は抗体が抗体/抗原複合体から解離する解離速度定数を意味するものとする。この数値は下式:AbAg←Ab-Agにより示されるように、抗体がその標的抗原から解離する速度ないしAb-Ag複合体が経時的に遊離抗体及び抗原に分離する速度を表す。本願で使用するIC50なる用語はインビトロ又はインビボアッセイにおける応答を最大阻害応答の50、即ち最大阻害応答と未処理応答の中間のレベルまで阻害する抗体の濃度を意味する。本願で使用する治療する、治療用及び治療なる用語は本願に記載する治療又は予防手段を意味する。治療方法は疾患又は病態の1種以上の症状を予防、治癒、遅延、重篤度低減又は改善するために、対象例えばNGF関連疾患又は病態をもつ対象への本発明の抗体の投与を利用する。本願で使用するNGF関連疾患又は病態なる用語はNGF活性が疾患又は病態の1種以上の症状に関与、又は関連、又は介在、又はこれらの症状を促進する疾患及び病態を意味する。本願で使用する対象なる用語は任意ヒト又は非ヒト動物を包含する。特定態様において、対象はヒトである。非ヒト動物なる用語は全脊椎動物、例えば哺乳動物及び非哺乳動物例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類等を包含する。本願で使用するリバウンド作用なる用語は単回又は反復投与後の初期有効期間後に対象に生じるNGF阻害剤例えば抗NGF抗体の効力低下を意味する。例えば、抗NGF抗体を投与すると、例えば炎症又は神経損傷又は他の病因による疼痛を当初は緩和することができるが、その後の鎮痛効力低下期間に疼痛は最終的に投与前とほぼ同等又はそれ以上の強さになる。別の例において、抗NGF抗体は単回又は反復投与後の所定期間例えば投与後1週間例えば投与後1~7日対象に初期効力を示すことができるが、その後、効力低下期間例えば投与後1~2週間例えば投与後7~14日を伴う。このリバウンド期間後に抗NGF抗体の効力回復期間を迎えることができる。例えば、抗NGF抗体の単回又は反復投与後に2相鎮痛プロファイルが得られ、中間期間として効力低下期間又は疼痛感覚増大期間を伴う。このリバウンド作用は例えば臨床疼痛試験、疼痛の実験モデル及び/又は抗NGF効力の他のモデルで評価することができる。このリバウンド作用は例えばリバウンド期間中の対象における疼痛増加及び/又は有害イベント増加例えばアロディニアから異常感覚、錯感覚及び知覚過敏又は知覚鈍磨に至る知覚異常に結び付けることができる。機序に限定する意図はないが、リバウンド作用はNGF発現変化、TrkAもしくはp75受容体発現もしくはシグナル伝達変化又は初期有効期間後の抗NGFの単回もしくは反復投与後後の過渡的効力低下をもたらす他の何らかの機序に起因すると考えられる。以下のサブセクションでは本発明の各種側面を更に詳細に説明する。II.本発明の医薬組成物本発明は抗NGF抗体又はその抗原結合断片を含有する液体及び凍結乾燥医薬組成物として、当分野で周知の組成物に比較して特性を改善した組成物を提供する。本発明の組成物は例えば製造、保存、及び/もしくは反復凍結/解凍処理工程又は拡大した空気-液体界面への長期暴露中に抗NGF抗体又はその抗原結合断片の溶解性と安定性を維持することができる例えば有意な乳白、凝集又は沈殿を示さない。例えば、本発明の組成物は多量例えば約10~約240mg/mLの抗体又はその抗原結合断片を含有するにも拘わらず、低レベルの蛋白質凝集即ち3未満を維持する。本発明の組成物は更に多量例えば約10~約240mg/mLの抗体を含有するにも拘わらず、皮下注射に適した範囲内の低粘度を維持する。更に、本発明の組成物は溶解性を維持し、皮下又は静脈内注射に適した低粘度を維持し、例えば約pH5.0~約pH6.0のpH範囲で安定性を維持する。従って、本発明の抗体組成物は安定性、粘度、濁度及び物理的分解の問題を含めて抗体組成物の多数の公知問題を解決する。従って、1側面において、医薬組成物は抗NGF抗体又はその抗原結合断片と、液体及び/又は凍結乾燥形態の抗NGF抗体又はその抗原結合断片の安定性を維持するために十分な緩衝液及び添加剤を含有する。本発明の組成物で使用することができる抗NGF抗体及びその抗原結合断片と、このような抗体及びその抗原結合断片の製造方法については本願に詳細に記載する。組成物中に存在する抗体の量は例えば、所望の用量、体積及び投与方法を考慮することにより決定される。本発明の所定態様において、本発明の組成物例えば液体及び/又は凍結乾燥組成物は再構成時には約10~約240mg/mL、約20~約120mg/mL、約40~約240mg/mL、約50~150mg/mL、約15~約75mg/ml、又は約10~約20mg/mlの蛋白質濃度の抗ヒトNGF抗体又はその抗原結合断片を含有する。本発明の好ましい態様は蛋白質濃度の高い組成物であるが、本発明の組成物は約1mg/mL~約240mg/mL、約1mg/ml~約150mg/ml、又は約50mg/mL~約150mg/mL、又は約30mg/mL~約50mg/mLの抗体濃度でもよいと考えられる。本発明の1態様において、抗体の濃度は約100mg/mLである。本発明の1態様において、抗体の濃度は約60mg/mLである。本発明の1態様において、抗体の濃度は約30mg/mLである。別の態様において、抗体の濃度は約20mg/mLである。別の態様において、抗体の濃度は約10mg/mLである。本発明の別の態様において、組成物は約55mg/mLの濃度の抗体を含有する。例えば上記範囲の中間の範囲例えば75~90mg/mlも本発明に含むものとする。例えば、上記数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として使用する数値範囲も含むものとする。更に、上記量及び濃度の中間の抗NGF抗体の濃度例えば約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239又は約240mg/mLも本発明に含むものとする。本発明の所定態様において、組成物例えば凍結乾燥組成物は約1~100mg、1~75mg、1~55mg、1~30mg、1~20mg、1~10mg、10~20mg、15~75mg、100~150mg、110~150mg、100~140mg、110~140mg、120~140mg、130~140mgの抗NGF抗体を含有する。他の態様において、組成物例えば凍結乾燥組成物は約40~240、40~200、40~180、40~160、40~140、40~120mg、45~100mg、50~80mg、又は55~70mgの抗体を含有する。1態様において、組成物例えば凍結乾燥組成物は約10mgの抗体を含有する。別の態様において、組成物例えば凍結乾燥組成物は約20mgの抗体を含有する。上記範囲の中間の範囲例えば132~138、又は55~65も本発明に含むものとする。例えば、上記数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として使用する数値範囲も含むものとする。更に、上記量及び濃度の中間の抗NGF抗体の量及び濃度例えば約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、134.1、134.2、134.3、134.4、134.5、134.6、134.7、134.8、134.9、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149又は約150mgの抗体も本発明に含むものとする。本発明の医薬組成物で使用される緩衝液は組成物のpHを約4.0~約8.0、約5.0~約7.0、約5.0~約6.5、約5.5~約7.0の範囲に維持するのに適したものである。好ましくは、緩衝液は本発明の医薬組成物のpHを約5.0~約6.0、約6.0~約7.0、約5.5~約6.0、約6.0~約6.5、約5.75~約6.25及び約5.25~約5.75に維持する。1態様において、本発明の組成物のpHは約6.0である。1態様において、本発明の組成物のpHは約5.5である。1態様において、本発明の組成物のpHは約5.0である。上記pHの中間の範囲及び数値例えば5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3又は6.4のpHも本発明に含むものとする。上記数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として使用する数値範囲も含むものとする。pHを約5.5~約7.0の範囲内に制御する緩衝液の例としては、リン酸、酢酸例えば酢酸ナトリウム、コハク酸例えばコハク酸ナトリウム、アルギニン、グルコン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、クエン酸及び他の有機酸緩衝液が挙げられる。1態様において、緩衝液はヒスチジンである。本発明の所定態様において、組成物中のヒスチジンの濃度は1~100mM、約1~30mM、約5~30mM、約10~30mM、約30~60mM、約30~40mM、約10~50mM、約15~60mM、約15~45mM、約15~30mM、約15~25又は約15~20mMである。1態様において、組成物中のヒスチジンの濃度は約20mMである。別の態様において、組成物中のヒスチジンの濃度は約15mMである。別の態様において、組成物中のヒスチジンの濃度は約30mMである。上記濃度の中間のヒスチジンの濃度及び範囲例えば約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100又は約100mMのヒスチジンも本発明に含むものとする。上記数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として使用する濃度範囲も含むものとする。本発明の他の態様において、組成物例えば凍結乾燥組成物は約1~10mgのヒスチジン又は約2~5mgのヒスチジンを含有する。1態様において、組成物は約6mg、例えば約5.7mgのヒスチジンを含有する。1態様において、組成物は約5mg、例えば約4.7mgのヒスチジンを含有する。1態様において、組成物は約2~3mgのヒスチジンを含有する。上記量の中間のヒスチジンの量及び範囲例えば約1、1.5、2、2.2、2.3、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5又は約10mgのヒスチジンも本発明に含むものとする。上記数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として使用する範囲の量も含むものとする。本発明の抗体組成物にはデタージェントないし界面活性剤も添加剤として添加することができる。典型的なデタージェントとしては非イオン性デタージェント例えばポリソルベート例えばポリソルベート20、80等又はポロキサマー例えばポロキサマー188が挙げられる。デタージェントの添加量は製剤化抗体の凝集を減らし、及び/又は組成物中の粒状物の形成を最小限にし、及び/又は吸着を減らすように選択される。適切な界面活性剤としては、例えばポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル例えばBrij35登録商標、又はポロキサマー例えばTween20、Tween80又はポロキサマー188が挙げられる。好ましいデタージェントはポリオキシエチレンアルキルエーテル例えばBrij35登録商標、CremophorA25、SympatensALM/230、ポリソルベート/Tween類例えばポリソルベート20、ポリソルベート80、Mirj及びポロキサマー例えばポロキサマー188、ポロキサマー407及びTweens類例えばTween20及びTween80である。本発明の好ましい1態様において、組成物はポリソルベートである界面活性剤を含有する。本発明の別の好ましい態様において、組成物はデタージェントとしてポリソルベート80を含有する。1態様において、組成物は約0.01~約2.0mg/mL、約0.01~約1mg/mL、約0.05~約2.0mg/mL、約0.05~約1.0mg/mL、約0.05~約0.5mg/mL、約0.05~約0.1mg/mLのポリソルベート80を含有する。1態様において、組成物は約1mg/mLのポリソルベート80を含有する。別の態様において、組成物は約0.1mg/mLのポリソルベート80を含有する。更に別の態様において、組成物は約0.05mg/mLのポリソルベート80を含有する。1態様において、組成物は約0.001~約0.1、約0.005~約0.08、約0.007~約0.06、約0.01~約0.04、約0.01~約0.03、又は約0.01~0.02のポリソルベート80を含有する。1態様において、組成物は約0.01のポリソルベート80を含有する。1態様において、組成物は約0.02のポリソルベート80を含有する。他方、本発明の他の態様において、組成物は界面活性剤例えばTween又はポリソルベートを本質的に含有しないか又は全く含有しない。本発明の所定態様において、組成物例えば凍結乾燥組成物は約0.01~0.5mg、例えば約0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45又は約0.5mgの界面活性剤を含有することができる。1態様において、組成物例えば凍結乾燥組成物は約0.20mgの界面活性剤例えばポリソルベート80を含有する。1態様において、組成物例えば凍結乾燥組成物は約0.10mgの界面活性剤例えばポリソルベート80を含有する。界面活性剤の上記濃度及び量の中間の範囲及び量例えば0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9及び2.0mg/mLの界面活性剤も本発明に含むものとする。更に、上記数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として使用する数値範囲例えば0.04~1.8mg/mLの界面活性剤も含むものとする。本発明の組成物は更にポリオールを含有することができる。本発明の組成物で有用なポリオールとしては、限定されないが、トレハロース、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース、グルコース、ソルボース、メレジトース、ラフィノース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、トレイトール、ソルビトール、グリセロール、L-グルコン酸及びその金属塩の1種以上が挙げられる。1態様において、ポリオールはソルビトール、グリセロール、トレハロース及びマンニトール又はその組合せから構成される群から選択される。1態様において、ポリオールはマンニトール以外のものである。所定態様において、本発明の組成物中のポリオールの濃度は約1~約100mg/mL、約10~約90mg/mL、約20~約80mg/mL、約30~約70mg/mL、約40~約60mg/mL、又は約50~約60mg/mLである。他の態様において、本発明の組成物例えば凍結乾燥組成物は約10~100mg、約10~約90mg/mL、約20~約80mg/mL、約30~約70mg/mL、約40~約60mg/mL、又は約50~約60mg/mLの濃度のポリオールを含有する。他の態様において、本発明の組成物例えば凍結乾燥に適した組成物は約1~50mg/mL、約10~30mg/mL又は約20~25mg/mLのポリオールを含有する。更に他の態様において、本発明の組成物例えば凍結乾燥組成物は約10~120、約20~120、約30~120、約40~120、約50~120、約60~120、約10~110、約10~100、約10~90、約10~80、約10~70mgのポリオール又はその組合せを含有する。上記濃度の中間のポリオールの濃度及び範囲例えば約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100又は約100mg/mLのポリオールも本発明に含むものとする。上記数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として使用するポリオールの濃度範囲例えば35~70mg/mlのポリオールも含むものとする。1態様において、本発明の組成物で使用するのに適したポリオールは糖アルコール例えばソルビトールである。本発明の組成物は約20~60mg/mL、約30~60mg/mL、約20~50mg/mL、又は約35~45mg/mLのソルビトールを含有することができる。1態様において、組成物は約40mg/mLのソルビトールを含有する。別の態様において、本発明の組成物で使用するのに適したポリオールはマンニトールである。本発明の組成物は約1~50mg/mL、約10~40mg/mL、約20~30mg/mL、約20~25mg/mLのマンニトールを含有することができる。1態様において、組成物は約20mg/mLのマンニトールを含有する。1態様において、本発明の組成物例えば凍結乾燥に適した組成物は約1~50mg/mL、約10~30mg/mL又は約20~25mg/mLのマンニトールを含有し、好ましくは20mg/mLのマンニトールを含有する。更に他の態様において、本発明の組成物例えば凍結乾燥組成物は約40~60mg、約45~55mg、又は約48~52mgのマンニトールを含有する。1態様において、組成物は約50mg、例えば約49.5mgのマンニトールを含有する。別の態様において、本発明の組成物で使用するのに適したポリオールはグリセロールである。本発明の組成物は約1~50mg/mL、約10~40mg/mL、約20~30mg/mL、約20~25mg/mL、又は約20mg/mLのグリセロールを含有することができる。1種以上の糖類を本発明の組成物に添加してもよい。本発明の組成物で有用な糖類の非限定的な例としては、マルトース、ラクトース、セロビオース、ゲンチオビオース、メリビオース及びツラノース、フルクトース、レブロース、グルコース、及びデキストロース、ラクトース、スクロース及びトレハロース別称ミコース又はトレマロース、ラフィノース、メレジトース、スタキオース及びベルバスコースが挙げられる。所定態様において、糖類の濃度は約1~約120mg/ml、約1~約100mg/mL、約10~約90mg/mL、約20~約80mg/mL、約30~約70mg/mL、約40~約60mg/mL、又は約50~約60mg/mLである。他の態様において、本発明の組成物例えば凍結乾燥組成物は約10~120、約20~120、約30~120、約40~120、約50~120、約60~120、約10~110、約10~100、約10~90、約10~80、約10~70mgの糖類を含有する。所定態様において、糖類はスクロースであり、約10~100mg/mL、約10~90mg/mL、約10~80mg/mL、約10~70mg/mL、約20~90mg/mL、約20~80mg/mL、約20~70mg/mL、約30~70mg/mL、又は約25~65mg/mLのスクロースが本発明の組成物中に存在する。1態様において、組成物は約70mg/mLのスクロースを含有する。1態様において、組成物例えば凍結乾燥に適した組成物は約5mg/mLのスクロースを含有する。1態様において、組成物例えば凍結乾燥に適した組成物は約45mg/mLのスクロースを含有する。別の態様において、組成物例えば凍結乾燥に適した組成物は約46mg/mLのスクロースを含有する。更に他の態様において、本発明の組成物例えば凍結乾燥組成物は約1~100、約1~70、約1~50、約10~120mg、約10~100mg、約10~50mg、約10~20mg、又は約12mg、例えば約12.25mgのスクロースを含有する。1態様において、組成物例えば凍結乾燥組成物は約50~120mg、約75~120mg、又は約100~120mgのスクロース、例えば約110、11、112、113、114、115、116、117、118、119又は120mgのスクロースを含有する。1態様において、組成物例えば凍結乾燥組成物は約113mgのスクロースを含有する。別の態様において、組成物例えば凍結乾燥組成物は約70mgのスクロースを含有する。別の態様において、組成物例えば凍結乾燥組成物は約20mgのスクロースを含有する。別の態様において、組成物例えば凍結乾燥組成物は約10mgのスクロースを含有する。別の態様において、組成物例えば凍結乾燥組成物は約5mgのスクロースを含有する。別の態様において、糖類はトレハロースである。約10~100mg/mL、約10~90mg/mL、約10~80mg/mL、約10~70mg/mL、約20~90mg/mL、約20~80mg/mL、約20~70mg/mL、約30~70mg/mL、約25~65mg/mL、又は約35~55mg/mlのトレハロースが組成物中に存在することができる。1態様において、組成物例えば凍結乾燥に適した組成物は約40~50mg/ml、例えば約45mg/mLのトレハロースを含有する。上記濃度の中間の糖類の濃度及び範囲例えば約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119又は約120mg/mLの糖類も本発明に含むものとする。上記数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として使用する糖類の濃度範囲例えば35~70mg/mlの糖類も含むものとする。他の態様において、上記糖類の1種以上と上記ポリオールの1種以上の任意組合せを本発明の組成物に配合することができる。例えば、本発明の組成物例えば凍結乾燥に適した組成物はポリオール例えばマンニトールと糖類例えばスクロースを含有することができる。所定態様において、ポリオール例えばマンニトール、糖類例えばスクロース又はその組合せ例えばマンニトールとスクロースに対する抗NGF抗体又はその抗原結合断片のモル比は約1:1200を上回り、好ましくは約1:1400を上回り、より好ましくは約1:1400~1:1500、又は約1:1500を上回る。本発明の所定態様において、組成物は更にアミノ酸例えばメチオニンを含有する。1態様において、組成物は約1~10mM、約2~10mM、約2~9mM、約2~8mM、約2~7mM、約2~6mM、約2~5mM、約3~8mM、約3~7mM、約3~6mM、又は約3~5mMのメチオニンを含有する。1態様において、組成物は約4mMのメチオニンを含有する。別の態様において、組成物は約5mMのメチオニンを含有する。1態様において、メチオニンを含有する組成物は更にポリオール例えばマンニトール及び/又は糖類例えばスクロースを含有する。1態様において、組成物はメチオニンと、マンニトールと、スクロースを含有する。1態様において、組成物はアミノ酸例えばメチオニンを含有しない。本発明の所定態様において、組成物例えば凍結乾燥組成物は約0.1~10mg、0.5~9mg、1.0~8mg、1~6mg、1~5mg、1~4mg、1~3mg又は1~2mg、例えば約1.5、1.6、1.7、1.75、1.8、1.81、1.82、1.83、1.84、1.85、1.9又は2.0mgのメチオニンを含有することができる。1態様において、組成物例えば凍結乾燥組成物は約1.8mg、例えば1.83mgのメチオニンを含有する。メチオニンの上記濃度及び量の中間の範囲及び量例えば1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5及び10mMも本発明に含むものとする。更に、上記数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として使用する数値範囲例えば3.5~9mMも含むものとする。1態様において、組成物はベンジルアルコール、フェノール、m-クレゾール、クロロブタノール及びベンゼトニウムCl等の防腐剤を本質的に含まない。別の態様では、防腐剤を組成物に加えてもよい。組成物の所望の特徴に有意に悪影響を与えない限り、Remington’sPharmaceuticalSciences16thedition,Osol,A.Ed.1980に記載されているもの等の1種以上の他の医薬的に許容可能な担体、添加剤又は安定剤も組成物に加えてもよい。許容可能な担体、添加剤又は安定剤は採用する用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、他の緩衝剤、補助溶媒、酸化防止剤例えばアスコルビン酸及びメチオニン、キレート剤例えばEDTA、金属錯体例えばZn-蛋白質錯体、生分解性ポリマー例えばポリエステル、及び/又は塩を形成する対イオン例えばナトリウムが挙げられる。特定態様において、本発明の医薬組成物はa約1~10、5~15、10~20、10~30、20~50又は20~75mg/mLの抗NGF抗体又はその抗原結合断片と;b約5~50、5~30、5~20又は10~20mMのヒスチジンと;c約0.01~0.02のポリソルベート80を含有する液体、又はこれらの成分から本質的に構成される液体、又はこれらの成分から構成される液体として製剤化され、組成物のpHは約5.0~6.0又は約5.5である。所定の好ましい態様において、抗NGF抗体はPG100又はPG110の抗原結合断片である。所定の好ましい態様において、ヒスチジンの濃度は約10又は15mMである。特定態様において、本発明の医薬組成物はa約1~10、5~15、10~20、10~30、20~50又は20~75mg/mLの抗NGF抗体又はその抗原結合断片と;b約5~50、5~30、5~20又は10~20mMのヒスチジンと;c約0.01~0.2のポリソルベート80と;d約20~80、30~80又は40~80mgのポリオールを含有する液体、又はこれらの成分から本質的に構成される液体、又はこれらの成分から構成される液体として製剤化され、組成物のpHは約5.0~6.0又は約5.5である。所定の好ましい態様において、抗NGF抗体はPG110又はPG110の抗原結合断片である。所定の好ましい態様において、ヒスチジンの濃度は約10又は15mMである。所定の好ましい態様において、ポリオールはマンニトール又はソルビトールである。他の好ましい態様において、ポリオールの濃度は20、30又は40mg/mLである。他の好ましい態様において、組成物は更に約10~20、20~50又は30~80mg/mLの濃度の糖類、好ましくはスクロース又はトレハロースを含有する。特定態様において、本発明の医薬組成物はa約1~10、5~15、10~20、10~30、20~50又は20~75mg/mLの抗NGF抗体又はその抗原結合断片と;b約5~50、5~30、5~20又は10~20mMヒスチジンと;c約0.01~0.2のポリソルベート80と;d約20~80、30~80又は40~80mg/mLの糖類を含有する液体、又はこれらの成分から本質的に構成される液体、又はこれらの成分から構成される液体として製剤化され、組成物のpHは約5.0~6.0又は約5.5である。所定の好ましい態様において、抗NGF抗体はPG110又はPG110の抗原結合断片である。所定の好ましい態様において、ヒスチジンの濃度は約10又は15mMである。所定の好ましい態様において、糖類はスクロース又はトレハロースである。他の好ましい態様において、糖類の濃度は70又は80mg/mLである。特定態様において、本発明の医薬組成物は液体形態に再構成するのに適した凍結乾燥形態で提供される。再構成後の液体1mL当たり、凍結乾燥組成物はa約1~10、5~15、10~20、10~30、20~50又は20~75mgの抗NGF抗体又はその抗原結合断片と;b約1~20、1~10、1~5又は2~4mgのヒスチジンと;c約0.1~0.2mgのポリソルベート80を含有するか、又はこれらの成分から本質的に構成されるか、又はこれらの成分から構成される。所定の好ましい態様において、組成物は約10、20又は50mgのPG110又はPG110の抗原結合断片を含有する。所定の好ましい態様において、組成物は約2~3mgのヒスチジンを含有する。所定の好ましい態様において、組成物は0.1mgのポリソルベート80を含有する。特定態様において、本発明の医薬組成物は液体形態に再構成するのに適した凍結乾燥形態で提供される。再構成後の液体1mL当たり、凍結乾燥組成物はa約1~10、5~15、10~20、10~30、20~50又は20~75mgの抗NGF抗体又はその抗原結合断片と;b約1~20、1~10、1~5又は2~4mgのヒスチジンと;c約0.1~0.2mgのポリソルベート80と;d約20~80、30~80又は40~80mgのポリオールを含有するか、又はこれらの成分から本質的に構成されるか、又はこれらの成分から構成される。所定の好ましい態様において、組成物は約10、20又は50mgのPG100又はPG110の抗原結合断片を含有する。所定の好ましい態様において、組成物は約2~3mgのヒスチジンを含有する。所定の好ましい態様において、組成物は0.1mgのポリソルベート80を含有する。所定の好ましい態様において、組成物は10、20、30又は40mgのマンニトール又はソルビトールを含有する。所定の好ましい態様において、組成物は更に約10~40mgの糖類、好ましくはスクロース又はトレハロースを含有する。特定態様において、本発明の医薬組成物は液体形態に再構成するのに適した凍結乾燥形態で提供される。再構成後の液体1mL当たり、凍結乾燥組成物はa約1~10、5~15、10~20、10~30、20~50又は20~75mgの抗NGF抗体又はその抗原結合断片と;b約1~20、1~10、1~5又は2~4mgのヒスチジンと;c約0.1~0.2mgのポリソルベート80と;d20~80、30~80又は40~80mg/mLの糖類を含有するか、又はこれらの成分から本質的に構成されるか、又はこれらの成分から構成される。所定の好ましい態様において、組成物は約10、20又は50mgのPG100又はPG110の抗原結合断片を含有する。所定の好ましい態様において、組成物は約2~3mgのヒスチジンを含有する。所定の好ましい態様において、組成物は0.1mgのポリソルベート80を含有する。所定の好ましい態様において、組成物は約20、40、70又は80mgの糖類、好ましくはスクロース又はトレハロースを含有する。本発明の組成物は治療する特定適応症の必要に応じて1種以上の他の治療剤、好ましくは組成物の抗体に悪影響を与えない相補的活性をもつ治療剤と併用してもよい。このような治療剤は所期目的に有効な量で共存することが適切である。インビボ投与に使用する組成物は無菌でなければならない。これは組成物の製造前又は製造後に滅菌濾過膜で濾過することにより容易に実施される。上記のように、本発明の組成物例えば凍結乾燥に適した液体及び凍結乾燥組成物は有利な安定性と保存特性をもつ。液体組成物の安定性は保存形態に依存せず、限定されないが、凍結、凍結乾燥、噴霧乾燥した組成物、又は活性成分を懸濁した組成物が挙げられる。安定性は選択された温度で選択された期間にわたって測定することができる。本発明の1側面において、液体組成物中の蛋白質は液体形態で少なくとも約3カ月、少なくとも約4カ月、少なくとも約5カ月、少なくとも約6カ月、少なくとも約12カ月、少なくとも約18カ月又はそれ以上にわたって安定である。上記期間の中間の範囲例えば約9カ月等も本発明に含むものとする。更に、上記数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として使用する数値範囲も含むものとする。好ましくは、組成物は室温、もしくは約30°C、もしくは40°Cで少なくとも約1カ月間安定であり、及び/又は約2~8°Cで少なくとも約1年間安定であり、又はより好ましくは約2~8°Cで少なくとも約2年間安定である。更に、組成物は好ましくは組成物の例えば-80°Cまでの凍結及び解凍以下、凍結/解凍サイクルと言う後に安定である。1態様において、組成物は1、2、3又は4サイクル以上の凍結-解凍サイクル後に安定である。液体組成物中の蛋白質の安定性は例えば紫外線散乱又はサイズ排除クロマトグラフィーにより測定した組成物中の蛋白質の単量体、凝集物もしくは断片又はその組合せの百分率として表すこともできる。本発明の1側面において、安定な液体組成物は組成物中に凝集物として存在する蛋白質が約10未満、好ましくは約5未満、より好ましくは約2未満である組成物である。1態様において、液体組成物の物理的安定性は撹拌ストレスアッセイ例えば24時間又は48時間撹拌ストレスアッセイ後に組成物の濁度を測定することにより測定される。例えば、マグネチックスターラー例えばマルチポイントHP,550rpmを取り付けたビーカーに適切な体積の液体組成物を加え、任意の適切な時点例えばT0~T48時間でアリコートを分取し、アリコートに所望に応じて適切なアッセイを実施することにより撹拌ストレスアッセイを実施することができる。同一条件下で非撹拌下の組成物のサンプルを対照とする。濁度測定はHachドイツ製実験室濁度測定システムを使用して実施することができ、比濁計濁度単位NTUとして報告する。本発明の組成物は更に有利な忍容性をもつ。忍容性は疼痛ビジュアルアナログスケールVASを使用して対象に感知される注射部位疼痛の評価に基づいて評価される。VASは連続値例えばゼロから過剰量までの疼痛の間で疼痛を測定する測定手段である。機能的には、VASは長さ約100mmの横線の両端に数値的及び/又は言語的記述語例えば0もしくは10、又は無痛もしくは激痛を割当て、場合により更に両端間に言語的又は数値的記述語例えば軽度、中度及び重度;又は1~9を割当てたものである例えばLeeetal.2000Acad.Emerg.Med.7:550参照。測定することができる忍容性の他の指標としては、例えばドレイズスケール出血、溢血、紅斑、浮腫、痒み及び紫斑が挙げられる。III.抗NGF抗体本発明の医薬組成物で使用することができる抗NGF抗体は例えばPCT公開第WO/2010/128398号、PCT公開第WO2001/78698号、PCT公開第WO2001/64247号、PCT公開第WO2002/096458号、PCT公開第WO2004/032870号、PCT公開第WO2004/058184号、PCT公開第WO2005/061540号、PCT公開第WO2005/019266号、PCT公開第WO2006/077441号、PCT公開第WO2006/131951号、PCT公開第WO2006/110883号、PCT公開第WO2009/023540号、米国特許第7,449,616、米国公開第US20050074821号、米国公開第US20080033157号、米国公開第US20080182978号又は米国公開第US20090041717号に記載されており、各々その開示内容全体、特に抗NGF抗体に関する内容を本願に援用する。1態様において、医薬組成物で使用する抗NGF抗体はインビボで認められる長い終末相消失半減期により立証されるように、インビボ安定性の向上を特徴とする。機序により限定する意図はないが、抗体の終末相消失半減期の延長は抗体の分布容積の増加よりも抗体のクリアランス速度の低下に起因すると考えられる。好ましくは、本発明の医薬組成物で使用する抗体は突然変異を含むヒトIgG4定常領域を含む。好ましい突然変異はヒンジ部突然変異である。好ましくは、ヒンジ部突然変異は配列番号9のアミノ酸位置108位のセリンの突然変異を含む配列番号9は野生型ヒトIgG4定常領域のアミノ酸配列を示す。より好ましくは、ヒンジ部突然変異は配列番号9のアミノ酸位置108位のセリン→プロリンの突然変異を含む。好ましい1態様において、ヒトIgG4定常領域は配列番号10のアミノ酸配列を含む。1態様において、本発明の医薬組成物で使用する抗NGF抗体は予想外に長い終末相消失半減期を示し、例えばカニクイザルにおいて少なくとも15日間、典型的には約15~約22日間又は15~22日間、又は約15日間~約28日間又は15~28日間又は約21日間~約28日間又は21~28日間の終末相消失半減期を示す。この安定化抗NGF抗体は更にラットにおいて少なくとも8日間、典型的には約8~約9日間又は8~9日間の終末相消失半減期を示す。1態様において、本発明の医薬組成物で使用するのに好ましい抗NGF抗体であるPG110はカニクイザルにおいて少なくとも15日間、典型的にはそれ以上の平均終末相消失半減期を示す。例えば、あるカニクイザル試験では、約15~約22日間の平均終末相消失半減期が認められた。別のカニクイザル試験では、約21~約28日間の平均終末相消失半減期が認められた。更に、PG110はラットにおいて約8~約9日間の平均終末相消失半減期を示す。更に、ヒトにおけるIgGの終末相消失半減期はサルの約2倍であることが当分野で知られているので、本発明の抗NGF抗体例えばPG110はヒトにおいて少なくとも10~30日間、又は少なくとも10日間、又は少なくとも15日間、又は少なくとも20日間、又は少なくとも25日間、又はより好ましくは少なくとも30日間又は少なくとも40日間、あるいは約10日間~約40日間又は10~40日間又は約15~約30日間又は15~30日間の終末相消失半減期をもつと予想される。上記に加え、又は上記の代わりに、抗体はヒトにおいて少なくとも30日間、又は少なくとも35日間、又は少なくとも40日間、あるいは少なくとも4~6週間又は4~6週間、又は少なくとも4~7週間又は4~7週間又は少なくとも4~8週間又は4~8週間の平均薬理学的半減期を示すことができる。実施例8に更に記載するように、本発明の抗NGF抗体はヒトにおいて上記範囲の平均薬理学的半減期をもつことが判明した。カニクイザルにおけるPG110の終末相消失半減期はカニクイザルで他のIgG4抗体について報告されている半減期よりも著しく長い。例えば、IgG4抗TNF抗体であるCDP571では、カニクイザルで約40~90時間約1.6~3.8日間の半減期が報告されているStephens,S.etal.1995Immunol.85:668-674参照。同様に、IgG4抗インテグリン抗体であるナタリズマブでは、カニクイザルで約3日間の半減期が報告されているRefusalCHMPAssessmentReportforNatalizumab,EuropeanMedicinesAgency,London,15November2007,Doc.Ref.EMEA/CHMP/8203/2008参照。1態様において、本発明の医薬組成物は好ましいヒンジ部突然変異が配列番号9の108位におけるセリン→プロリン突然変異である抗NGF抗体を含有する。この突然変異は当分野で従来記載されておりAngal,S.etal.1993Mol.Immunol.30:105-108参照、IgG4分子の不均一性、特に1本の重鎖と1本の軽鎖を含む半分子抗体の形成を阻止すると報告されている。従って、IgG4分子の不均一性例えば半分子抗体の形成の解消においてSer→Pro突然変異と同一の効果が達成される限り、配列番号9の108位のプロリン以外のアミノ酸の置換も本発明に含まれる。108位の突然変異がIgG4分子の不均一性を解消できるかどうかかはAngaletal.1993,前出に記載されているように評価することができる。配列番号9の108位の変異に加え、又はその代わりに、FcRn-IgG相互作用の親和性を改善し、その結果、変異後のIgGの半減期を延長する他のIgGヒンジ部突然変異も記載されている。このような付加的又は代替的変異の例としては、Shields,R.L.etal.2001J.Biol.Chem.276:6591-6604;Petkova,SB.etal.2006Int.Immunol.18:1759-1769;Hinton,P.R.etal.2004J.Biol.Chem.279:6213-6216;Kamei,D.T.etal.2005Biotechnol.Bioeng.92:748-760;Vaccaro,C.etal.2005NatureBiotechnol.23:1283-1288;Hinton,P.R.etal.2006J.Immunol.176:346-356に詳細に記載されているようなThr250、Met252、Ser254、Thr256、Thr307、Glu308、Met428、His433及び/又はAsn434に対応する1カ所以上のIgG定常領域残基の突然変異が挙げられる。更に、ヒンジ部突然変異の代わりに、IgG4定常領域の他の安定化変異も記載されている。例えば、他の態様において、ヒトIgG4定常領域の突然変異は米国特許公開第20080063635号に詳細に記載されているように、IgG4CH3領域→IgG1CH3領域の置換、IgG4CH2及びCH3領域→IgG1CH2及びCH3領域の置換又はIgG4定常領域の409位Kabatナンバリングによるのアルギニン→リジンの置換を含む。更に他の態様において、ヒトIgG4定常領域の突然変異はArg409、Phe405又はLys370Kabatナンバリングによるの置換例えばPCT公開WO2008/145142に記載されているように、Arg409→Lys、Ala、Thr、MetもしくはLeuの置換、又はPhe405→Ala、Val、GlyもしくはLeuの置換を含む。標準組換えDNA技術例えばヒトIgG4定常領域をコードする核酸の部位特異的突然変異誘発又はPCRによる突然変異誘発を使用して所望の突然変異をヒトIgG4定常領域に導入することができる。更に、可変領域と定常領域が機能的に連結され、定常領域が突然変異ヒトIgG4定常領域である全長免疫グロブリン重鎖をコードするベクターを作製するように、突然変異ヒトIgG4定常領域をコードする発現ベクターに抗体重鎖可変領域をコードするDNAを導入することができる。その後、標準組換え蛋白質発現法を使用して全長免疫グロブリン重鎖を発現させるために発現ベクターを使用することができる。例えば、実施例1に更に詳細に記載するように本発明の抗NGF抗体を構築することができる。抗体の終末相消失半減期は当分野で公知の標準方法を使用して測定することができる。例えば、抗体を対象例えばカニクイザル、Sprague-Dawleyラットに投与後に、投与後の各種時点で血液サンプルを採取し、当分野で公知の抗体濃度測定技術例えばELISAアッセイを使用して血液サンプルからの血清中の抗体濃度を測定することができる。抗体の終末相半減期の計算は公知薬物動態法を使用して実施することができ、例えば薬物動態パラメーターを計算するように設計されたコンピューターシステム及びソフトウェアを使用することができるその非限定的な1例はSNBLUSAPharmacokineticsAnalysisSystemwithWinNonlinソフトウェアである。1態様において、本発明の医薬組成物はPG110抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む抗NGF抗体又はその抗原結合部分を含有する。PG110の重鎖可変領域を配列番号1に示し、PG110の軽鎖可変領域を配列番号2に示す。従って、1態様において、本発明の抗NGF抗体は配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。別の態様において、本発明の抗NGF抗体は配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。更に別の態様において、本発明の抗NGF抗体は配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。PG110重鎖可変領域及び定常領域の全長アミノ酸配列を配列番号13に示す。この重鎖はリーダー又はシグナル配列を含む前駆体重鎖例えば配列番号12に示すアミノ酸配列から作製することができる。配列番号12の前駆体重鎖は配列番号11に示すヌクレオチド配列によりコードされる。PG110軽鎖可変領域及び定常領域の全長アミノ酸配列を配列番号16に示す。この軽鎖はリーダー又はシグナル配列を含む前駆体軽鎖例えば配列番号15に示すアミノ酸配列から作製することができる。配列番号15の前駆体軽鎖は配列番号14に示すヌクレオチド配列によりコードされる。従って、別の態様において、本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体は配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、前記抗体はカニクイザルにおいて少なくとも15日間の血清半減期をもつ。別の態様において、カニクイザルにおける血清半減期は約15日間~約22日間又は15~22日間とすることができる。他の態様において、ラットにおける血清半減期は少なくとも8日間又は約8日間~約9日間又は8~9日間とすることができる。更に他の態様において、ヒトにおける血清半減期は少なくとも10~30日間、又は少なくとも10日間、又は少なくとも15日間、又は少なくとも20日間、又は少なくとも25日間、又は少なくとも30日間、又は少なくとも40日間、あるいは約10日間~約40日間又は10~40日間又は約15~約30日間又は15~30日間とすることができる。上記に加え、又は上記の代わりに、抗体はヒトにおいて少なくとも30日間、又は少なくとも35日間、又は少なくとも40日間、あるいは少なくとも4~6週間又は4~6週間、又は少なくとも4~7週間又は4~7週間、又は少なくとも4~8週間又は4~8週間の平均薬理学的半減期を示すことができる。好ましくは、重鎖は配列番号11のヌクレオチド配列によりコードされる。好ましくは、抗体の軽鎖は配列番号16のアミノ酸配列のアミノ酸配列を含む。好ましくは、軽鎖は配列番号14のヌクレオチド配列によりコードされる。更に別の態様において、本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体は配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。更に別の態様において、本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体は配列番号11のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖と、配列番号14のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。PG110の結合特異性は可変領域の相補性決定領域CDRにより得られるので、別の態様において、本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体はPG110の重鎖、PG110軽鎖又は両方のCDRを含む。PG110の重鎖CDR1、2及び3を夫々配列番号3、4及び5に示す。PG110の軽鎖CDR1、2及び3を夫々配列番号6、7及び8に示す。従って、1態様において、本発明の抗NGF抗体は夫々配列番号3、4及び5のアミノ酸配列をもつCDR1、2及び3を含む重鎖可変領域を含む。別の態様において、本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体は夫々配列番号6、7及び8のアミノ酸配列をもつCDR1、2及び3を含む軽鎖可変領域を含む。更に別の態様において、本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体は夫々配列番号3、4及び5のアミノ酸配列をもつCDR1、2及び3を含む重鎖可変領域と、夫々配列番号6、7及び8のアミノ酸配列をもつCDR1、2及び3を含む軽鎖可変領域を含む。更に別の態様において、本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体はPG110の重鎖及び/又は軽鎖可変領域に相同のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を含むことができ、前記抗体はPG110により示される高いインビボ安定性を維持する。例えば、抗NGF抗体の重鎖可変領域は配列番号1のアミノ酸配列に対して少なくとも90相同、より好ましくは少なくとも95相同、より好ましくは少なくとも97相同、更により好ましくは少なくとも99相同のアミノ酸配列を含むことができる。抗NGF抗体の軽鎖可変領域は配列番号2のアミノ酸配列に対して少なくとも90相同、より好ましくは少なくとも95相同、より好ましくは少なくとも97相同、更により好ましくは少なくとも99相同のアミノ酸配列を含むことができる。本願で使用する2つのアミノ酸配列間の相同度百分率は2つの配列間の一致度百分率と等価である。2つの配列間の一致度百分率は2つの配列を最適に整列させるために導入する必要があるギャップ数と各ギャップの長さを考慮し、配列間で一致する共通の位置数の関数である即ち、相同度=一致する位置数/合計位置数×100。2つの配列間の配列の比較と一致度百分率の決定は数学的アルゴリズムを使用して実施することができる。例えば、2つのアミノ酸配列間の一致度百分率はPAM120重み付け残基テーブル、ギャップ長ペナルティ12及びギャップペナルティ4を使用してALIGNプログラムバージョン2.0に組込まれたE.MeyersandW.MillerComput.Appl.Biosci.,4:11-171988のアルゴリズムを使用して決定することができる。更に、2つのアミノ酸配列間の一致度百分率はBlossum62マトリックス又はPAM250マトリックスと、ギャップ重み16、14、12、10、8、6又は4と、長さ重み1、2、3、4、5又は6を使用してGCGソフトウェアパッケージhttp://www.gcg.comで入手可能のGAPプログラムに組込まれたNeedlemanandWunschJ.Mol.Biol.48:444-4531970アルゴリズムを使用して決定することができる。更に別の態様において、本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体はPG110の重鎖及び/又は軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を含むことができ、配列には1以上の保存置換が導入されているが、抗体はPG110により示される高いインビボ安定性を維持する。例えば、抗NGF抗体の重鎖可変領域は配列番号1に比較して1、2、3、4又は5カ所の保存アミノ酸置換以外は配列番号1のアミノ酸配列に一致するアミノ酸配列を含むことができる。抗NGF抗体の軽鎖可変領域は配列番号2に比較して1、2、3、4又は5カ所の保存アミノ酸置換以外は配列番号2のアミノ酸配列に一致するアミノ酸配列を含むことができる。本願で使用する保存アミノ酸置換なる用語はアミノ酸配列を含む抗体の結合又は安定性特徴に有意に影響又は変化を与えないアミノ酸変異を意味するものとする。このような保存変異としては、アミノ酸置換、付加及び欠失が挙げられる。当分野で公知の標準技術例えば部位特異的突然変異誘発及びPCRによる突然変異誘発により本発明の抗体に変異を導入することができる。保存アミノ酸置換は同類の側鎖をもつアミノ酸残基でアミノ酸残基を置換するものである。同類の側鎖をもつアミノ酸残基のファミリーが当分野で明示されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖をもつアミノ酸例えばリジン、アルギニン、ヒスチジン、酸性側鎖をもつアミノ酸例えばアスパラギン酸、グルタミン酸、無電荷極性側鎖をもつアミノ酸例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン、非極性側鎖をもつアミノ酸例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、β分岐側鎖をもつアミノ酸例えばスレオニン、バリン、イソロイシン及び芳香族側鎖をもつアミノ酸例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジンが挙げられる。従って、PG110の可変領域内の1以上のアミノ酸残基を同一側鎖ファミリーに由来する他のアミノ酸側鎖で置換することができ、本願に記載する機能アッセイを使用して改変抗体の機能維持を試験することができる。更に別の態様において、本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体はPG110抗体と同一のNGF上のエピトープと結合するか又はNGFとの結合に関してPG110と交差競合する抗原結合領域即ち可変領域を含む。従って、1態様において、本発明の抗NGF抗体はNGFとの結合に関して配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体と競合する。このような交差競合抗体は標準NGF結合アッセイでPG110と交差競合するその能力に基づいて同定することができる。例えば、標準ELISAアッセイを使用することができ、組換えNGF蛋白質例えばヒトNGF-βをプレートに固定化し、抗体の一方を蛍光標識し、非標識抗体が標識抗体の結合を競合により排除する能力を評価する。上記に加え、又は上記の代わりに、BIAcore分析を使用し、抗体の交差競合能を評価することができる。抗体がNGFとの結合に関して配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体と競合する能力を試験するために使用することができる適切な結合アッセイは従来記載されている例えばWO/2010/128398。更に他の態様において、本発明の組成物で有用な抗NGF抗体はPG110抗体の1種以上の機能的性質を示す。例えば、本発明の抗NGF抗体は以下の機能的性質の1種以上を示すことができる:ヒトNGFと結合するが、ヒト脳由来神経栄養因子BDNF、ヒトニューロトロフィン3NT-3又はヒトニューロトロフィン4NT-4とは結合しない;100pM以下のKDでヒト又はラットNGFと結合する;NGFとTrkA又はp75NTRの結合を阻害する;TF-1細胞のNGF依存性増殖を阻害する;NGF依存性ニワトリ胚後根神経節生存を阻害する;NGF依存性PC12細胞神経突起伸長を阻害する。これらの機能的性質は例えばWO/2010/128398に記載されている当分野で周知のインビトロアッセイを使用して評価することができる。ヒトNGFと抗体の特異的結合に関して本願で使用する脳由来神経栄養因子BDNF、ヒトニューロトロフィン3NT-3又はヒトニューロトロフィン4NT-4とは結合しないなる用語は標準結合アッセイ例えばELISA又は実施例に記載するような他の適切なインビトロアッセイで観測されるBDNF、NT-3又はNT-4と抗体の結合量が例えば対照抗体のバックグラウンド結合レベルと同等例えばバックグラウンドレベルの2倍以下であるか、又はBDNF、NT-3又はNT-4との結合がヒトNGFとの結合レベルを100結合とした場合にヒトNGFとの結合に比較して5未満であることを意味するものとする。更に別の態様において、本発明の医薬組成物で使用される抗神経成長因子NGF抗体はヒトIgG4定常領域を含み、ヒトIgG4定常領域は配列番号10のアミノ酸配列を含み又はヒトIgG4定常領域は配列番号9のアミノ酸位置108位のセリンの突然変異、好ましくは108位のセリン→プロリン突然変異を含み、抗体は100pM以下のKDあるいは、300pM以下、200pM以下、150pM以下、75pM以下又は50pM以下のKDでヒト又はラットNGFと結合し、250pM以下のIC50あるいは、500pM以下、400pM以下、300pM以下又は200pM以下のIC50でNGFとTrkA又はp75NTRの結合を阻害し、50ng/ml以下のIC50あるいは、150ng/ml以下、100ng/ml以下、75ng/ml以下又は40ng/ml以下のIC50でTF-1細胞のNGF依存性増殖を阻害する。好ましくは、抗体はヒトにおける平均終末相消失半減期が少なくとも10~30日間、又は少なくとも10日間、又は少なくとも15日間、又は少なくとも20日間、又は少なくとも25日間、又は少なくとも30日間、あるいは約10日間~約40日間又は10~40日間又は約15日間~約30日間又は15~30日間である。上記に加え、又は上記の代わりに、抗体はヒトにおいて少なくとも30日間、又は少なくとも35日間、又は少なくとも40日間、あるいは少なくとも4~6週間又は4~6週間、又は少なくとも4~7週間又は4~7週間又は少なくとも4~8週間又は4~8週間の平均薬理学的半減期を示すことができる。上記に加え、又は上記の代わりに、抗体はカニクイザルにおいて少なくとも15日間、典型的には約15~約22日間又は15~22日間、又は約15日間~約28日間又は15~28日間又は約21日間~約28日間又は21~28日間の平均終末相消失半減期を示すことができる。上記に加え、又は上記の代わりに、抗体はラットにおいて少なくとも8日間、典型的には約8~約9日間又は8~9日間の終末相消失半減期を示すことができる。抗体は更に1種以上の他の機能的性質を示すことができる例えばヒトNGFと結合するが、ヒト脳由来神経栄養因子BDNF、ヒトニューロトロフィン3NT-3又はヒトニューロトロフィン4NT-4とは結合しない;NGF依存性ニワトリ胚後根神経節生存を阻害する;及び/又はNGF依存性PC12細胞神経突起伸長を阻害する。好ましくは、抗体は対象に抗NGF抗体の単回投与後少なくとも約1週間~約12週間疼痛を緩和する。好ましくは、抗体は夫々配列番号3、4及び5のアミノ酸配列をもつCDR1、2及び3を含む重鎖可変領域を含み、又は抗体は夫々配列番号6、7及び8のアミノ酸配列をもつCDR1、2及び3を含む軽鎖可変領域を含み、又は抗体は夫々配列番号3、4及び5のアミノ酸配列をもつCDR1、2及び3を含む重鎖可変領域と、夫々配列番号6、7及び8のアミノ酸配列をもつCDR1、2及び3を含む軽鎖可変領域を含む。好ましくは、抗体は配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、又は抗体は配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、又は抗体は配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、又は抗体はNGFとの結合に関して配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体と競合する。更に別の態様において、本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体は対象に投与例えば対象にリバウンド作用が生じないような用量と頻度で抗体を投与した場合にリバウンド作用を示さない。抗NGF抗体が単回又は反復投与後の初期有効期間後に対象において効力低下を示す現象であるリバウンド作用は他の抗NGF抗体の動物モデル及び臨床試験の両者で報告されている。例えば、リバウンド現象と呼ばれるこのような作用は抗ラットNGF抗体ではラットの慢性絞扼性神経損傷CCIモデルで報告されているRo,L-S.etal.1999Pain79:265-274。更に、抗NGF抗体タネズマブRN624,E3,CASRegistryNo.880266-57-9による臨床疼痛試験が報告されており、初期鎮痛期間後に有害イベント例えば触覚過敏及びピン針感覚増加期間が認められたHefti,FranzF.,RinatNeuroscience,LSUHSC,Shreveport,Louisiana,September26,2006による発表参照。機序により限定する意図はないが。本願に記載する抗NGF抗体は終末相消失半減期が長いため、リバウンド作用を示さないようにすることができると考えられる。従って、本発明の組成物で使用される抗NGF抗体の他の利点としては、他の従来技術の抗NGF抗体と比較して安定した超期間のインビボ活性が挙げられる。このような抗NGF抗体は終末相消失半減期が長くなるため、他の抗NGF抗体に比較して用量を減らすことができ、抗体を含有する組成物を必要に応じてより高頻度で使用することができ、対象にリバウンド作用が生じないように用量及びタイミング治療レジメンを選択することができる。更に別の態様において、本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体は対象において疼痛を長期間緩和することが可能であり、例えば抗体は対象に抗NGF抗体の単回投与後に少なくとも約1週間~約12週間又は1週間~12週間疼痛を緩和することが可能である。1態様において、抗体は対象に抗NGF抗体の単回投与後に少なくとも約1週間又は少なくとも1週間疼痛を緩和する。別の態様において、抗体は対象に抗NGF抗体の単回投与後に少なくとも約2週間又は少なくとも2週間疼痛を緩和する。別の態様において、抗体は対象に抗NGF抗体の単回投与後に少なくとも約4週間又は少なくとも4週間疼痛を緩和する。別の態様において、抗体は対象に抗NGF抗体の単回投与後に少なくとも約8週間又は少なくとも8週間疼痛を緩和する。別の態様において、抗体は対象に抗NGF抗体の単回投与後に少なくとも約12週間又は少なくとも12週間疼痛を緩和する。別の態様において、抗体は対象に抗NGF抗体の単回投与後に少なくとも約4週間~約12週間又は4週間~12週間疼痛を緩和する。別の態様において、抗体は対象に抗NGF抗体の単回投与後に少なくとも約8週間~約12週間又は8週間~12週間疼痛を緩和する。抗体が対象において疼痛を緩和する能力は当分野で周知のアッセイを使用して評価することができる。抗NGF抗体による疼痛緩和期間を評価するのに適した動物モデルが例えばPCT公開第WO2006/131951号及び米国特許公開第20080182978号に記載されている。このような動物モデルの非限定的な例としては、坐骨神経の慢性絞扼により誘発した神経障害性疼痛モデル、後足の切開を行う外科処置後疼痛モデル、完全フロイントアジュバントCFAにより関節炎を誘発させた関節リウマチ性疼痛モデル、並びにHalvorson,K.G.etal.2005CancerRes.65:9426-9435及びSevcik,M.A.etal.2005Pain115:128-141に記載されているような癌性疼痛モデルが挙げられる。更に、ヒトで臨床的に疼痛緩和を評価することができ、抗NGF抗体を投与したヒト対象により報告された疼痛レベルに基づいて疼痛緩和期間を判定することができる。更に他の態様において、本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体はモノクローナル抗体を産生させる方法として当分野で公知の標準方法例えば非ヒトモノクローナル抗体これらの抗体をその後、ヒト化することができるを作製するためにKohlerandMilstein1975Nature256:495に記載されている標準体細胞ハイブリダイゼーション技術や、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現するトランスジェニック動物を使用するファージディスプレイライブラリー技術ないし方法により作製された抗NGF抗体の重鎖可変領域及び/又は軽鎖可変領域を含むことができる。抗体を選択するためのファージディスプレイライブラリー技術は例えばMcCaffertyetal.,Nature,348:552-5541990、Clarksonetal.,Nature,352:624-6281991、Marksetal.,J.Mol.Biol.,222:581-5971991及びHoetetal2005NatureBiotechnology23,344-348;米国特許第5,223,409号、5,403,484号及び5,571,698号Ladnerら;米国特許第5,427,908号及び5,580,717号Dowerら;米国特許第5,969,108号及び6,172,197号McCaffertyら;並びに米国特許第5,885,793号、6,521,404号、6,544,731号、6,555,313号、6,582,915号及び6,593,081号Griffithsらに記載されている。抗体を産生させるためにヒト免疫グロブリン遺伝子を発現するトランスジェニック動物を使用する方法は例えばLonberg,etal.1994Nature3686474:856-859;Lonberg,N.andHuszar,D.1995Intern.Rev.Immunol.13:65-93;Harding,F.andLonberg,N.1995Ann.N.Y.Acad.Sci.764:536-546;米国特許第5,545,806号、5,569,825号、5,625,126号、5,633,425号、5,789,650号、5,877,397号、5,661,016号、5,814,318号、5,874,299号;及び5,770,429号いずれもLonbergandKay;米国特許第5,545,807号Suraniら;PCT公開第WO92/03918号、WO93/12227号、WO94/25585号、WO97/13852号、WO98/24884号及びWO99/45962号いずれもLonbergとKay;PCT公開第WO02/43478号Ishidaら;米国特許第5,939,598号、6,075,181号、6,114,598号、6,150,584号及び6,162,963号Kucherlapatiらに記載されている。各種態様において、本発明の組成物で使用される抗NGF抗体はキメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体とすることができる。更に、抗体は潜在性T細胞エピトープを消失させた抗体でもよい。T細胞エピトープを消失させて抗体の潜在的免疫原性を低下させる方法は従来技術に記載されている例えばCarrらの米国特許公開第20030153043号参照。本発明の抗体又は抗体部分は誘導体化又は別の機能的分子例えば別のペプチド又は蛋白質と連結することができる。従って、本発明の医薬組成物で使用される抗体及び抗体部分は本願に記載するPG110抗体の誘導体化及び他の修飾形態を包含するものとする。例えば、本発明の抗体又は抗体部分は1以上の他の分子状物質例えば別の抗体例えば二重特異性抗体又はダイアボディ、検出可能な物質、細胞傷害性物質、薬剤、及び/又は抗体もしくは抗体部分と別の分子例えばストレプトアビジンコア領域又はポリヒスチジンタグの結合に介在することが可能な蛋白質もしくはペプチドと化学的カップリング、遺伝子融合、非共有的結合又は他の方法により機能的に連結することができる。ある種の誘導体化抗体は例えば二重特異性抗体を作製するために同一型又は異なる型の2以上の抗体を架橋させることにより作製される。適切な架橋剤としては、適切なスペーサーにより分離された2個の非常に反応性の基をもつヘテロ二官能性架橋剤例えばm-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル又はホモ二官能性架橋剤例えばスベリン酸ジスクシンイミジルが挙げられる。このようなリンカーはPierceChemicalCompany,Rockford,ILから市販されている。本発明の抗体又は抗体部分を誘導体化することができる有用な検出可能な物質としては、蛍光化合物が挙げられる。典型的な蛍光性の検出可能な物質としては、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、5-ジメチルアミン-1-ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリスリン等が挙げられる。検出可能な酵素例えばアルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ等で抗体を誘導体化してもよい。検出可能な酵素で抗体を誘導体化する場合には、検出可能な反応生成物を生成するために酵素により使用される他の試薬を添加することにより検出される。例えば、検出可能な物質として西洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合には、過酸化水素とジアミノベンジジンを添加すると、検出可能な着色反応生成物が生じる。抗体をビオチンで誘導体化し、アビジン又はストレプトアビジン結合の間接的測定により検出してもよい。IV.抗体作製本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体は抗NGF抗体をコードする核酸分子を使用して作製することができる。核酸分子は無傷細胞中、細胞溶解液中、又は部分精製形態もしくは実質的に純粋な形態で存在することができる。核酸はアルカリ/SDS処理、CsClバンディング、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲル電気泳動及び当分野で周知の他の方法等の標準技術により他の細胞成分又は他の汚染物質例えば他の細胞内核酸又は蛋白質から精製される場合に単離されるないし実質的に純粋にされる。F.Ausubel,etal.,ed.1987CurrentProtocolsinMolecularBiology,GreenePublishingandWileyInterscience,NewYork参照。本発明の核酸は例えばDNA又はRNAとすることができ、イントロン配列を含んでいてもよいし、含んでいなくてもよい。好ましい1態様において、核酸はcDNA分子である。本発明の核酸は標準分子生物学技術を使用して取得することができる。1態様において、本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体は配列番号11のヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされる。別の態様において、本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体は配列番号14のヌクレオチド配列を含む核酸分子によりコードされる。VHセグメントとVLセグメントをコードするDNA断片が得られたら、これらのDNA断片を標準組換えDNA技術により更に操作し、例えば可変領域が定常領域と機能的に連結されるように可変領域遺伝子から全長抗体鎖遺伝子を作製する例えば実施例1参照。この文脈で使用する機能的に連結なる用語は2つのDNA断片によりコードされるアミノ酸配列がインフレームに維持されるように2つのDNA断片を連結することを意味するものとする。本発明の医薬組成物で使用される抗体は当分野で公知の方法を使用して宿主細胞中で産生させることができる例えばMorrison,S.1985Science229:1202。例えば、抗体を発現させるためには、遺伝子が転写及び翻訳制御配列と機能的に連結されるように重鎖及び軽鎖をコードするDNAを発現ベクターに挿入することができる。この文脈で機能的に連結なる用語は、ベクター内の転写及び翻訳制御配列が抗体遺伝子の転写と翻訳を調節するというその所期機能を発揮するように抗体遺伝子をベクターにライゲーションすることを意味するものとする。発現ベクターと発現制御配列は使用する発現宿主細胞と適合可能になるように選択される。抗体軽鎖遺伝子と抗体重鎖遺伝子を別々のベクターに挿入することもできるが、より典型的には両方の遺伝子を同一の発現ベクターに挿入する。抗体遺伝子は標準方法例えば抗体遺伝子断片とベクター上の相補的制限部位のライゲーション、又は制限部位が存在しない場合には平滑末端ライゲーションにより発現ベクターに挿入される。更に、組換え発現ベクターは宿主細胞から抗体鎖を分泌し易くするシグナルペプチドをコードすることができる。シグナルペプチドが抗体鎖遺伝子のアミノ末端とインフレームに連結されるように抗体鎖遺伝子をベクターにクローニングすることができる。シグナルペプチドは免疫グロブリンシグナルペプチド又は異種シグナルペプチド即ち非免疫グロブリン蛋白質に由来するシグナルペプチドとすることができる。抗体鎖遺伝子に加え、組換え発現ベクターは典型的には宿主細胞における抗体鎖遺伝子の発現を制御する調節配列をもつ。調節配列なる用語はプロモーター、エンハンサー及び抗体鎖遺伝子の転写又は翻訳を制御する他の発現制御エレメント例えばポリアデニル化シグナルを包含するものとする。このような調節配列は例えばGoeddelGeneExpressionTechnology.MethodsinEnzymology185,AcademicPress,SanDiego,CA1990に記載されている。当業者に自明の通り、調節配列の選択を含む発現ベクターの設計は形質転換させようとする宿主細胞の選択、所望の蛋白質発現レベル等の因子に依存し得る。哺乳動物宿主細胞発現に好ましい調節配列としては、哺乳動物細胞で高レベルの蛋白質発現を誘導するウイルスエレメント例えばサイトメガロウイルスCMV、サルウイルス40SV40、アデノウイルス例えばアデノウイルス主要後期プロモーターAdMLP及びポリオーマに由来するプロモーター及び/又はエンハンサーが挙げられる。あるいは、非ウイルス調節配列例えばユビキチンプロモーター又はβ-グロビンプロモーターを使用してもよい。更に、異なる起源に由来する配列から構成される調節エレメントも挙げられる例えばSV40初期プロモーターとヒトT細胞白血病ウイルスタイプ1のLTR配列に由来する配列を含むSRαプロモーターシステムTakebe,Y.etal.1988Mol.Cell.Biol.8:466-472。抗体鎖遺伝子と調節配列に加え、組換え発現ベクターは他の配列例えば宿主細胞におけるベクターの複製を調節する配列例えば複製起点及び選択マーカー遺伝子を含むことができる。選択マーカー遺伝子はベクターが導入された宿主細胞の選択を容易にする例えばいずれもAxelらの米国特許第4,399,216号、4,634,665号及び5,179,017号参照。例えば、典型的には、選択マーカー遺伝子はベクターが導入された宿主細胞に薬剤例えばG418、ハイグロマイシン又はメトトレキサートに対する耐性を付与する。好ましい選択マーカー遺伝子としては、ジヒドロ葉酸還元酵素DHFR遺伝子dhfr-宿主細胞でメトトレキサート選択/増幅に使用及びneo遺伝子G418選択に使用が挙げられる。軽鎖と重鎖を発現させるためには、重鎖と軽鎖をコードする発現ベクターを標準技術により宿主細胞にトランスフェクトする。各種語形のトランスフェクションなる用語は外来DNAを原核又は真核宿主細胞に導入するために広く使用されている多様な技術を包含するものとし、例えばエレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿法、DEAE-デキストラントランスフェクション等が挙げられる。理論的には原核宿主細胞でも真核宿主細胞でも抗体を発現させることが可能であるが、真核細胞、特に哺乳動物細胞は原核細胞よりも正しく折り畳まれた免疫学的に活性な抗体を組立てて分泌する可能性が高いため、真核細胞、最も好ましくは哺乳動物宿主細胞で抗体を発現させることが最も好ましい。抗体遺伝子の原核細胞発現は活性な抗体の高収率産生には無効であると報告されているBoss,M.A.andWood,C.R.1985ImmunologyToday6:12-13。本発明の組換え抗体を発現させるために好ましい哺乳動物宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞UrlaubandChasin,1980Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4216-4220に記載されており、例えばR.J.KaufmanandP.A.Sharp1982J.Mol.Biol.159:601-621に記載されているようにDHFR選択マーカーと共に使用されるdhfr-CHO細胞を含む、NSOミエローマ細胞、COS細胞及びSP2細胞が挙げられる。別の好ましい発現システムはWO87/04462Wilson、WO89/01036Bebbington及びEP338,841Bebbingtonに開示されているGS遺伝子発現システムである。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターを哺乳動物宿主細胞に導入する場合には、宿主細胞で抗体を発現させるため、又はより好ましくは宿主細胞を増殖させる培地に抗体を分泌させるために十分な時間にわたって宿主細胞を培養することにより抗体を産生させる。標準蛋白質精製法を使用して抗体を培地から回収することができる。1態様において、本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体は発現ベクターを使用して作製され、ベクターは抗体重鎖をコードする配列番号11のヌクレオチド配列と、抗体軽鎖をコードする配列番号14のヌクレオチド配列を含む。好ましい発現ベクターはGSグルタミンシンテターゼ遺伝子を含む。別の好ましい態様において、本発明の好ましい宿主細胞はCHOチャイニーズハムスター卵巣細胞である。更に別の好ましい態様において、本発明の医薬組成物で使用される抗NGF抗体は配列番号11によりコードされる重鎖と配列番号14によりコードされる軽鎖を含む抗NGF抗体が発現されるように、抗体重鎖をコードする配列番号11のヌクレオチド配列と抗体軽鎖をコードする配列番号14のヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を培養することにより産生される。V.投与方法本発明の医薬組成物は当分野で公知の各種方法により投与することができる。当業者に自明の通り、投与経路及び/又は方法は所望結果により異なる。一般に、本発明の医薬組成物は静脈内、関節内、皮下、筋肉内、非経口、腫瘍内、鼻腔内、膀胱内、滑膜内、経口、粘膜、舌下、脊髄もしくは表皮投与又は体腔例えば腹腔、胸腔、副鼻腔への点滴による投与に適している。所定の好ましい態様において、本発明の医薬組成物は静脈内、例えばペン型注入器による皮下又は関節内投与に適している。本発明の医薬組成物は単独で投与してもよいし、併用療法で投与してもよく、即ち他の薬剤と併用してもよい。例えば、併用療法は本発明の組成物と、少なくとも1種以上の他の薬剤を含むことができる。例えば、少なくとも1種以上の他の薬剤を別に投与してもよいし、組成物に配合してもよい。好ましい1態様では、抗NGF抗体又はその抗原結合断片を含有する本発明の医薬組成物を第2の薬剤と併用投与し、第2の薬剤はNSAID、鎮痛薬オピオイド鎮痛薬及び非定型鎮痛薬を含む、局所麻酔薬、神経ブロック、フェノールブロック、治療用抗体、ステロイド、抗痙攣薬、抗鬱薬、局所カプサイシン及び抗ウイルス薬から構成される群から選択される。疼痛緩和に使用するのに特に好ましい類の第2の薬剤はオピオイド鎮痛薬である。上記に加え、又は上記の代わりに、例えば疼痛緩和において第2の治療レジメンを本発明の抗体と併用することができる。このような第2の治療レジメンの例としては、放射線療法例えば癌性疼痛、外科処置例えば三叉神経痛のガッセル神経節及びガッセル神経節後根侵襲穿刺処置、催眠法及び鍼治療が挙げられる。NSAIDの例としては、アセチル化サリチル酸系例えばアスピリン;非アセチル化サリチル酸系例えばサルサレート、ジフルニサル;酢酸系例えばエトドラク、ジクロフェナク、インドメタシン、ケトロラック、ナブメトン;プロピオン酸系例えばフェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン;フェナム酸系例えばメクロフェナム酸、メフェナム酸;フェニルブタゾン、ピロキシカム;COX-2阻害剤例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブが挙げられる。鎮痛薬の例としては、パラセタモールアセトアミノフェン、トラマドール、タペンタドール、カプサイシン局所、オピオイド鎮痛薬及び非定型鎮痛薬が挙げられる。オピオイド鎮痛薬の例としては、モルヒネ、コデイン、テバイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、デソモルヒネ、ジアセチルモルヒネ、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネ、エチルモルヒネ、フェンタニル、ペチジン、メタドン、トラマドール及びプロポキシフェンが挙げられる。非定型鎮痛薬の例としては、三環系抗鬱薬、カルバゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン及びカフェインが挙げられる。ステロイドの例としては、関節内コルチコステロイドIAC及びプレドニゾンが挙げられる。治療用抗体の例としては、抗TNF抗体例えばRemicade登録商標及びHumira登録商標と、抗CD20抗体例えばRituxan登録商標及びArzerra登録商標が挙げられる。抗ウイルス薬の例としてはアシクロビル及びリン酸オセルタミビルTamiflu登録商標が挙げられる。好ましい1態様において、併用療法は本発明の抗NGF抗体医薬組成物と少なくとも1種以上のTrkA阻害剤例えばTrkA活性を阻害する化合物を含むことができる。TrkA阻害剤は例えばTrkA受容体と細胞外相互作用することにより、又はTrkAシグナル伝達機構と細胞内相互作用すること例えばTrkAキナーゼ活性の阻害により機能することができる。細胞外TrkA阻害剤の非限定的な例としては、抗TrkA抗体例えば米国特許公開第20090208490号及び米国特許公開第20090300780号に記載されているヒト化抗TrkA抗体や、Debeir,T.etal.1999Proc.Natl.Acad.Sci.USA96:4067-4072に記載されているようなTrkAを阻害するNGFペプチドミメティクスが挙げられる。細胞内TrkA阻害剤の非限定的な例としては、例えばHirose,M.etal.2008J.Pharmacol.Sci.106:107-113;Ueda,K.etal.2010J.Pharmacol.Sci.,March30,2010発行に記載されているようなTrkA機能を阻害する細胞透過性ペプチドや、例えばWood,E.R.etal.2004Bioorg.Med.Chem.Lett.14:953-957;Tripathy,R.etal.2008Bioorg.Med.Chem.Lett.18:3551-3555に記載されているようなTrkAキナーゼ阻害剤等の低分子阻害剤が挙げられる。TrkA阻害剤の他の非限定的な例としては、ARRY-470及びARRY-872ArrayBiopharmaが挙げられる。別の好ましい態様において、併用療法は本発明の抗NGF抗体組成物と少なくとも1種以上のプロテインキナーゼCPKC阻害剤例えばPKC活性を阻害する化合物を含むことができる。本発明の医薬組成物の滅菌注射用製剤は活性化合物に必要に応じて上記成分例えば緩衝液、添加剤等の1種又は組合せと配合した後、滅菌微量濾過することにより製造することができる。一般に、塩基性分散媒と上記に挙げた成分のうちで必要な他の成分を含有する滅菌担体に活性化合物を配合することにより分散液を製造する。滅菌注射溶液の調製用滅菌粉末の場合には、好ましい製造方法は予め滅菌濾過したその溶液から活性成分と他の全所望成分の粉末を得る真空乾燥法とフリーズドライ法凍結乾燥である。製剤は用量単位形態にすると好都合であり、製薬分野で公知の任意方法により製造することができる。本願で使用する用量単位形態とは、治療する対象に単位用量として適切な物理的に分離した単位を意味し、各単位は所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは患者に有害にならずに特定の患者、組成物及び投与方法に所望の治療応答を達成するために有効な活性成分の量が得られるように変動させることができる。選択される用量レベルは利用される本発明の特定組成物又はそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、利用される特定化合物の排泄速度、治療期間、利用される特定組成物と併用される他の薬剤、化合物及び/又は材料、治療する患者の年齢、性別、体重、体調、全身健康状態及び病歴、並びに医療分野で周知の他の因子を含む各種薬物動態因子により異なる。通常の知識をもつ医師又は獣医であれば、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医は所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低レベルから医薬組成物中で利用される本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を漸増することができる。一般に、本発明の組成物の適切な1日用量は治療効果を生じるために有効な最低用量に相当する化合物の量となろう。このような有効用量は一般に上記因子に依存するであろう。1態様において、本発明の組成物の有効量はNGF活性が有害となる障害に罹患した対象におけるNGF活性を阻害する量である。1態様において、組成物は1回の注射当たり抗体100mgの有効用量を提供する。別の態様において、組成物は抗体約0.1~約100mgの範囲の有効用量を提供する。所望により、医薬組成物の1日有効用量を2回、3回、4回、5回、6回又は7回以上に分け、1日の間に適切な間隔で場合により単位用量形態で投与してもよい。本発明の1態様において、組成物中の抗体の用量は約5~約150mgである。別の態様において、組成物中の抗体の用量は約25~約100mgである。別の態様において、組成物中の抗体の用量は約40~約80mgである。別の態様において、組成物中の抗体の用量は約50~約100mgである。別の態様において、組成物中の抗体の用量は約0.1~約100mg、約0.5~75mg、約1.0~60mg、約5~40mg、約10~30mg、又は約10~20mgである。組成物は10mgを上回る高い抗体用量に特に適している。本発明の特定態様において、組成物は約10mg又は約20mgの用量の抗体を提供する。別の態様において、組成物は約80mg又は約100mgの用量の抗体を提供する。本発明の1態様において、組成物中の抗体の用量は約0.1~約150mg、1~約150mg、約5~約145mg、約10~約140mg、約15135mg、約20~約130mg、約25~約125mg、約30~約120mg、約35~約115mg、約40~約110mg、約45~約105mg、約50~約100mg、約55~約95mg、約60~約90mg、約65~約85mg、約70~約80mg、又は約75mgである。1態様において、抗体の用量は10mgである。1態様において、抗体の用量は20mgである。上記用量の中間の範囲例えば約2~約149mgも本発明に含むものとする。例えば、上記数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として使用する数値範囲も含むものとする。特定の投与経路では、用途に合わせて適切な送達装置を選択することができる。例えば、皮下又は筋肉内投与には、ペン型注入器例えば自己注射できるものを使用することができる。このようなペン型注入器別称注射器は当分野で公知であり、1回分の液体抗体を収容するもの例えばPCT公開WO2008/005315に記載されているものが挙げられる。また、皮下投与には、皮下インプラントを使用することができる。更に、局所経皮皮膚パッチ例えば接着パッチの使用により経皮送達を行うことができる。ドライパウダーの注射により経皮投与を行うこともできる例えばGlidePharmaから市販されている注射器。更に、例えば喘息又は難治性嗽咳の治療における肺送達には、例えばインヘラー又はネブライザーと、噴射剤を含有する組成物の使用により、肺投与を利用することができる。例えば米国特許第6,019,968号、5,985,320号、5,985,309号、5,934,272号、5,874,064号、5,855,913号、5,290,540号及び4,880,078号、並びにPCT公開第WO92/19244号、WO97/32572号、WO97/44013号、WO98/31346号及びWO99/66903号参照。好ましい1態様において、本発明の治療用組成物は米国特許第5,399,163号、5,383,851号、5,312,335号、5,064,413号、4,941,880号、4,790,824号又は4,596,556号に開示されている装置等の無針皮下注射装置を使用して投与することができる。本発明で有用な周知インプラント及びモジュールの例としては、制御された速度で医薬を分配するための埋込型微量輸液ポンプを開示している米国特許第4,487,603号;皮膚を通して医薬を投与するための治療装置を開示している米国特許第4,486,194号;正確な輸液速度で医薬を送達するための投薬輸液ポンプを開示している米国特許第4,447,233号;連続薬剤送達用可変流量埋込型輸液装置を開示している米国特許第4,447,224号;マルチチャンバーコンパートメントを有する浸透圧薬剤送達システムを開示している米国特許第4,439,196号;及び浸透圧薬剤送達システムを開示している米国特許第4,475,196号が挙げられる。多くの他のこのようなインプラント、送達システム及びモジュールも当業者に公知である。所定態様において、本発明の医薬組成物は更に適正なインビボ分配を確保するように製剤化することができる。例えば、血液脳関門BBBは多くの親水性の高い化合物を排除する。本発明の治療用化合物が所望によりBBBを通過できるようにするためには、例えばリポソームとして製剤化することができる。リポソームの製造方法については、例えば米国特許第4,522,811号、5,374,548号及び5,399,331号参照。リポソームは特定細胞又は臓器に選択的に輸送される1以上の部分を収容することができ、従って、標的薬剤送達を強化することができる例えばV.V.Ranade1989J.Clin.Pharmacol.29:685参照。典型的な標的送達部分としては、葉酸又はビオチン例えばLowらの米国特許第5,416,016号参照;マンノシドUmezawaetal.,1988Biochem.Biophys.Res.Commun.153:1038;抗体P.G.Bloemanetal.1995FEBSLett.357:140;M.Owaisetal.1995Antimicrob.AgentsChemother.39:180;異なる種に本発明の製剤及び本発明の分子の成分を含むことができるサーファクタント蛋白質A受容体Briscoeetal.1995Am.J.Physiol.1233:134;p120Schreieretal.1994J.Biol.Chem.269:9090が挙げられる。更に、K.Keinanen;M.L.Laukkanen1994FEBSLett.346:123;J.J.Killion;I.J.Fidler1994Immunomethods4:273も参照。最適な所望の応答例えば治療応答を提供するように投与レジメンを調整する。例えば、単回ボーラスを投与してもよいし、時間をかけて数回に分けて投与してもよいし、治療状況の要件に応じて用量を比例的に増減してもよい。以下に詳述する投与スケジュールで投与することができる典型的な1回当たりの用量は本願に記載する因子に応じて約0.1μg/kgから1μg/kgまで、3μg/kgまで、30μg/kgまで、300μg/kgまで、3000μg/kg3mg/kgまで、30mg/kgまで、100mg/kgまで、又はそれ以上までのいずれかの範囲とすることができる。例えば、約1μg/kg、約10μg/kg、約20μg/kg、約50μg/kg、約100μg/kg、約200μg/kg、約300μg/kg、約400μg/kg、約500μg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg又は約3mg/kgの抗NGF抗体を投与することができる。好ましい1態様では、抗NGF抗体を約3μg/kg~約3000μg/kgの範囲の用量で投与する。別の好ましい態様では、抗NGF抗体を100μg/kgの用量で投与する。別の好ましい態様では、抗NGF抗体を200μg/kgの用量で投与する。別の好ましい態様では、抗NGF抗体を300μg/kgの用量で投与する。別の好ましい態様では、抗NGF抗体を400μg/kgの用量で投与する。体調に応じて数日間、数週間又は数カ月間以上の反復投与には、症状の所望の抑制が生じるまで又は例えば疼痛を軽減するために十分な治療レベルを達成するまで治療を持続する。典型的な投与レジメンは約3μg/kg~500μg/kgの範囲の用量の抗NGF抗体を初期投与後、約3μg/kg~500μg/kgを毎月持続投与する。別の態様では、約200μg/kgの用量を1カ月に1回投与する。更に別の態様では、約400μg/kgの用量を2カ月に1回投与する。他方、医師が達成したいと望む薬物動態パターンに応じて他の投与レジメンが有用な場合もある。例えば、所定態様では、1週間に1回~4回の投与が考えられる。しかし、抗NGF抗体は疼痛緩和期間が長いため、投与頻度を減らすことができる。所定態様では、抗NGF抗体を1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、5週間に1回、6週間に1回、7週間に1回、8週間に1回、9週間に1回、10週間に1回、15週間に1回、20週間に1回、25週間に1回、26週間に1回又はそれ以上の間隔で投与する。所定態様では、抗NGF抗体を1カ月に1回、2カ月に1回、3カ月に1回、4カ月に1回、5カ月に1回、6カ月に1回又はそれ以上の間隔で投与する。好ましい1態様において、抗NGF抗体はPG110抗体又はその抗原結合断片であり、0.1mg/kg~0.2mg/kgの範囲、好ましくは0.15mg/kgの用量で12週間に1回例えばヒトに静脈内投与する。別の好ましい態様では、抗NGF抗体を0.2mg/kg~0.4mg/kgの範囲、好ましくは0.3mg/kgの用量で12週間に1回例えばヒトに皮下投与する。更に他の態様では、PG110又はその断片を0.1mg/kg~3mg/kg、又は0.1mg/kg~30mg/kg、又は0.1mg/kg~20mg/kg、又は0.1mg/kg~10mg/kg、又は1mg/kg~30mg/kg、又は1mg/kg~20mg/kg、又は1mg/kg~10mg/kgの用量で投与する。投与し易さと投与量を均一にするために非経口組成物を用量単位形態に製剤化すると特に有利である。本願で使用する用量単位形態とは、治療する対象に単位用量として適切な物理的に分離した単位を意味し、各単位は所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を必要な医薬担体と共に含有する。本発明の用量単位形態の仕様は、a活性化合物の固有の特徴と達成しようとする特定の治療効果、及びb個体における過敏の治療用にこのような活性化合物を調合する分野で固有の問題により決定され、これらに直接依存する。例えば、用量単位形態の非限定的な例としては、0.2mg約70kgのヒトでは3μg/kgの用量に対応、2mg約70kgのヒトでは30μg/kgの用量に対応及び7mg約70kgのヒトでは100μg/kgの用量に対応が挙げられる。V.使用方法本発明は保存寿命が長く、1態様ではNGF活性が有害となる障害に罹患した対象におけるNGF活性を阻害するために使用される安定な高濃度組成物を提供する。方法は一般に対象におけるNGF活性を低下又は抑制させるように本発明の組成物を対象に投与する段階を含む。好ましくは、NGFはヒトNGFであり、対象はヒト対象である。あるいは、対象は本発明の抗体が交差反応するNGFを発現する哺乳動物とすることができる。更に、対象は例えばhNGFの投与又はhNGFトランスジーンの発現によりhNGFが導入された哺乳動物とすることができる。更に、獣医学的目的又はヒト疾患の動物モデルとして、抗体が交差反応するNGFを発現する非ヒト哺乳動物例えば霊長類、ブタ又はマウスに本発明の組成物を投与することもできる。後者に関して、このような動物モデルは本発明の抗体の治療効力を評価するため例えば用量及び投与期間の試験に有用であると思われる。本発明の組成物は治療又は予防目的でヒト対象に投与することができる。従って、別の側面において、本発明は対象におけるNGF関連疾患又は病態の治療例えば緩和又は抑制方法を提供し、前記方法は本発明の医薬組成物を対象に投与する段階を含む。好ましくは、抗NGF抗体は疼痛例えば疼痛の発生又は持続が少なくとも部分的にNGFに介在される疾患又は病態に伴う疼痛を軽減又は緩和するために使用される。NGF関連疾患又は病態の非限定的な例としては、炎症性疼痛、外科処置後疼痛、術後疼痛歯痛を含む、神経障害性疼痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、骨折痛、通風性関節痛、ヘルペス後神経痛、癌性疼痛、変形性関節症性又は関節リウマチ性疼痛、坐骨神経痛、鎌状赤血球クリーゼに伴う疼痛、頭痛例えば偏頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、月経困難症、子宮内膜症、子宮筋腫、筋骨格系疼痛、慢性腰痛、線維筋痛症、捻挫、内臓痛、卵巣嚢胞、前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、膀胱炎、間質性膀胱炎、有痛性膀胱症候群及び/又は膀胱痛症候群、慢性無菌性前立腺炎に伴う疼痛、切開による疼痛、偏頭痛、三叉神経痛、熱傷及び/又は創傷による疼痛、外傷に伴う疼痛、筋骨格系疾患に伴う疼痛、強直性脊椎炎、関節周囲病変、骨転移による疼痛、HIVによる疼痛、肢端紅痛症又は膵炎もしくは腎臓結石に起因する疼痛、悪性メラノーマ、シェーグレン症候群、喘息例えば重度気道過敏症を伴うコントロール不良な喘息、難治性咳嗽、脱髄疾患、慢性アルコール依存症、脳卒中、視床痛症候群、毒素による疼痛、化学療法による疼痛、線維筋痛症、炎症性腸障害、過敏性腸症候群、炎症性眼障害、炎症性又は不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚疾患、日光皮膚炎、心炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、膠原病、慢性炎症性疾患、炎症性疼痛とそれに伴う痛覚過敏及びアロディニア、神経障害性疼痛とそれに伴う痛覚過敏又はアロディニア、糖尿病性神経障害性疼痛、カウザルギー、交感神経性持続疼痛、求心路遮断性疼痛症候群、上皮組織損傷又は機能障害、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸又は血管領域における内臓運動障害、アレルギー性皮膚反応、痒み、白斑、一般胃腸障害、大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、血管運動性又はアレルギー性鼻炎、気管支障害、消化不良、胃食道逆流症、膵炎、並びに内臓痛が挙げられる。更に、NGFは前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、プロラクチノーマ及びメラノーマ等の癌の増殖にも関係があるとされている。従って、別の態様において、本発明の医薬組成物を使用して治療することができるNGF関連疾患又は病態は癌、好ましくは前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、プロラクチノーマ又はメラノーマである。従って、別の態様において、本発明は対象における癌、好ましくは前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、プロラクチノーマ又はメラノーマの治療方法として、本発明の医薬組成物を対象に投与する段階を含む方法も提供する。更に別の態様において、NGF関連疾患又は病態はHIV/AIDSとすることができる。本発明の抗NGF抗体を使用してNGFを遮断すると、HIVに感染したマクロファージを遮断し、従って、HIV/AIDSを治療することができる。従って、別の態様において、本発明は対象におけるHIV/AIDSの治療方法として、本発明の医薬組成物を対象に投与する段階を含む方法も提供する。本発明の方法により治療するのに特に好ましい疾患及び病態としては、炎症性疼痛特に変形性関節症性又は関節リウマチ性疼痛、筋骨格系疼痛特に慢性腰痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛特に糖尿病性神経障害性疼痛、骨転移による疼痛、間質性膀胱炎/有痛性膀胱症候群、慢性無菌性前立腺炎に伴う疼痛、子宮内膜症及び/又は子宮筋腫による疼痛、並びに術後疼痛が挙げられる。子宮内膜症及び/又は子宮筋腫に伴う疼痛及び/又は他の症状としては、月経困難症;慢性非月経骨盤痛;性交疼痛症;排便困難症;月経過多症;下腹部痛又は腰痛;不妊症及び妊娠率低下;排尿困難;下腹部膨満感及び排尿痛;悪心、嘔吐及び/又は下痢が挙げられる。症状としては、子宮内膜病変又は腹腔外に位置する線維腫に関連する症状も挙げられ、例えば喀血、気胸又は血胸として発現する子宮内膜症胸部症候群や、呼吸困難及び肺腫瘤として発現する肺平滑筋腫が挙げられる。特に好ましい態様において、本発明の医薬組成物は疼痛を治療するために使用される。好ましくは、治療される疼痛の種類は変形性関節症性疼痛、慢性腰痛、糖尿病性神経障害性疼痛、癌性疼痛並びに子宮内膜症性及び/又は子宮筋腫性疼痛から構成される群から選択される。従って、好ましい1態様において、本発明は対象における疼痛の治療方法として、対象における疼痛を治療するように本発明の医薬組成物を投与する段階を含む方法を提供する。好ましくは、疼痛は変形性関節症性疼痛、慢性腰痛、糖尿病性神経障害性疼痛、癌性疼痛並びに子宮内膜症性及び/又は子宮筋腫性疼痛から構成される群から選択される。従って、1態様において、本発明は対象における変形性関節症性疼痛の治療方法として、対象における変形性関節症性疼痛を治療するように本発明の医薬組成物を投与する段階を含む方法を提供する。別の態様において、本発明は対象における慢性腰痛の治療方法として、対象における慢性腰痛を治療するように本発明の医薬組成物を投与する段階を含む方法を提供する。更に別の態様において、本発明は対象における糖尿病性神経障害性疼痛の治療方法として、対象における糖尿病性神経障害性疼痛を治療するように本発明の医薬組成物を投与する段階を含む方法を提供する。更に別の態様において、本発明は対象における癌性疼痛の治療方法として、対象における癌性疼痛を治療するように本発明の医薬組成物を投与する段階を含む方法を提供する。更に別の態様において、本発明は対象における子宮内膜症性及び/又は子宮筋腫性疼痛の治療方法として、対象における子宮内膜症性及び/又は子宮筋腫性疼痛を治療するように本発明の医薬組成物を投与する段階を含む方法を提供する。好ましい1態様において、本発明の医薬組成物は配列番号10のアミノ酸配列を含むヒトIgG4定常領域を含む抗NGF抗体を含有しており、抗体を長期間投与する対象において疼痛を緩和する。例えば、1態様において、抗体は対象に抗NGF抗体の単回投与後に少なくとも約1週間~約12週間又は少なくとも1週間~12週間にわたって疼痛を緩和する。別の態様において、抗体は対象に抗NGF抗体の単回投与後に少なくとも約1週間又は少なくとも1週間にわたって疼痛を緩和する。別の態様において、抗体は対象に抗NGF抗体の単回投与後に少なくとも約2週間又は少なくとも2週間にわたって疼痛を緩和する。別の態様において、抗体は対象に抗NGF抗体の単回投与後に少なくとも約4週間又は少なくとも4週間にわたって疼痛を緩和する。別の態様において、抗体は対象に抗NGF抗体の単回投与後に少なくとも約8週間又は少なくとも8週間にわたって疼痛を緩和する。別の態様において、抗体は対象に抗NGF抗体の単回投与後に少なくとも約12週間又は少なくとも12週間にわたって疼痛を緩和する。1態様において、抗体は対象に抗NGF抗体の単回投与後に少なくとも約4週間~約12週間又は4週間~12週間にわたって疼痛を緩和する。1態様において、抗体は対象に抗NGF抗体の単回投与後に少なくとも約8週間~約12週間又は8週間~12週間にわたって疼痛を緩和する。別の態様において、本発明の医薬組成物は第2の薬剤又は第2の治療レジメンと共に投与される。抗体と第2の薬剤又は抗体と第2の治療レジメンは同時に投与又は実施してもよいし、あるいは、先ず抗体を投与した後に第2の薬剤又は第2のレジメンを投与又は実施してもよいし、先ず第2の薬剤又はレジメンを投与又は実施した後に抗体を投与してもよい。適切な第2の薬剤と第2の治療レジメンの非限定的な例は医薬組成物に関する上記セクションに記載した通りである。本発明の抗体と併用するのに特に好ましい第2の薬剤はオピオイド鎮痛薬である。本発明の抗体と併用するのに好ましい他の第2の薬剤はTrkA阻害剤例えば医薬組成物に関するセクションに詳述したような細胞外TrkA阻害剤又は細胞内TrkA阻害剤とプロテインキナーゼCPKC阻害剤である。更に別の側面において、本発明は対象におけるリバウンド作用を避けるように対象における神経成長因子NGF関連疾患又は病態を緩和又は抑制する方法を提供し、前記方法はヒトIgG4定常領域を含む抗NGF抗体を含有する本発明の医薬組成物を対象に投与する段階を含み、ヒトIgG4定常領域は突然変異好ましくはヒンジ部突然変異を含み、抗体はカニクイザルにおける終末相消失半減期が少なくとも15日間である。別の態様において、抗体はカニクイザルにおける終末相消失半減期が約15日間~約22日間又は15~22日間、又は約15日間~約28日間又は15~28日間、又は約21日間~約28日間又は21~28日間である。別の態様において、抗体はラットにおける終末相消失半減期が少なくとも8日間である。更に別の態様において、抗体はヒトにおける平均終末相消失半減期が少なくとも10~30日間又は少なくとも10日間、少なくとも15日間、少なくとも20日間、少なくとも25日間、少なくとも30日間、少なくとも40日間、あるいは約10日間~約40日間、もしくは10~40日間、又は約15~約30日間、もしくは15~30日間である。好ましい突然変異としては、上記に詳述したものが挙げられる。好ましい抗体としては上記に詳述した配列及び/又は機能的性質をもつ抗NGF抗体が挙げられる。VI.製品本発明の液体医薬組成物を収容するペン型自己注射器、プレフィルドシリンジ又は無針投与装置も本発明の範囲に含まれる。1態様において、本発明は100mg/mLの抗ヒトNGF抗体又はその抗原結合部分を含有する組成物の1回量を収容する送達装置に関し、例えばペン型自己注射器又はプレフィルドシリンジは約1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg又は105mgの組成物の1回量を収容する。液体又は凍結乾燥形態の本発明の医薬組成物を含み、場合によりNGF関連疾患又は病態の治療における使用説明書を含むキットも本発明の範囲に含まれる。キットはキットの内容物の所期用途を指示するラベルを含むことができる。ラベルなる用語はキットに添付もしくは同梱、又は他の方法でキットに付属される任意文書、販売資料又は記録資料を包含する。例えば、本発明はキット又は製品の内側に包装された本発明の包装医薬組成物も提供する。本発明のキット又は製品は対象におけるNGF関連疾患又は病態の治療予防、治療及び/又は診断を含むに有用な資料を含む。好ましい態様において、NGF関連疾患又は病態は炎症性疼痛特に変形性関節症性又は関節リウマチ性疼痛、筋骨格系疼痛特に慢性腰痛、神経障害性疼痛特に糖尿病性神経障害性疼痛、癌性疼痛特に骨転移による疼痛、子宮内膜症及び/又は子宮筋腫に伴う疼痛、並びに術後疼痛である。キット又は製品は容器を含み、本願に記載するNGF関連疾患又は病態の治療における抗NGF抗体例えばPG110の使用に関する情報を提供するラベル又は添付文書又は印刷物を容器に添付又は付属させたものである。キット又は製品とは、NGF関連疾患又は病態の治療のために本発明の医薬組成物と併用投与するコンポーネントを含む包装製品を意味する。キットは好ましくはキットのコンポーネントを保持するボックス又は容器を含み、更に医薬組成物の投与プロトコル及び/又は添付文書を含むことができる。ボックス又は容器は好ましくはプラスチック、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン又はプロピレン容器の内側に収容された本発明のコンポーネントを保持する。例えば、本発明の医薬組成物に適した容器としては、例えばボトル、バイアル、シリンジ、ペン等が挙げられる。添付文書なる用語は治療用製品の市販パッケージに慣例的に含まれる説明書であり、このような治療用製品の使用に関して適応症、用途、使用量、投与、禁忌及び/又は注意事項に関する情報を記載したものを意味するために使用される。1態様において、本発明の添付文書は治療用に本発明の医薬組成物を投与しようとする対象例えば購入者を含む読者に、本発明の医薬組成物が本願に記載するNGF関連疾患又は病態の治療に指定されていることを知らせる。1態様において、添付文書は疼痛緩和を含む本発明の医薬組成物の所定の治療効果について記載する。別の態様において、添付文書は本発明の医薬組成物中の抗NGFの使用量に関する記載を含むことができる。別の態様において、添付文書は本発明の医薬組成物の投与経路及び頻度に関する記載を含むことができる。別の態様において、本発明の添付文書は本発明の医薬組成物を摂取する対象に安全性と効力の両方の目的での併用に関する情報を提供することもできる。例えば、所定態様において、キットは更に別の治療剤を含有する第2の医薬組成物を含み、NGF関連疾患又は病態の治療用としての両方の治療剤の投与説明書を同梱又は並行宣伝する。本発明のキットを使用して治療するのに特に好ましい疾患及び病態としては、炎症性疼痛特に変形性関節症性又は関節リウマチ性疼痛、筋骨格系疼痛特に慢性腰痛、神経障害性疼痛特に糖尿病性神経障害、癌性疼痛及び骨転移による疼痛、子宮内膜症及び/又は子宮筋腫に伴う疼痛、並びに術後疼痛が挙げられる。本発明の他の態様を以下の実施例に記載するが、これらの実施例は限定的であると解釈すべきでない。本願の随所に引用する配列表、図面並びに全参考文献、特許及び公開特許出願の内容は特に本願に援用する。以下の実施例はPG110の適切な製剤を開発するために溶液pH、凍結-解凍、PG110蛋白質濃度、並びに各種緩衝液及び添加剤がPG110の物理的及び化学的安定性に及ぼす影響を試験するために実施した実験について詳細に記載する。溶液中のPG110の安定性を評価及びモニターするために実施した実験では以下の分析方法を使用した。一般方法一般品質パラメーター例えばpH、物理的安定性のパラメーター例えば透明度、色、粒子汚染及び純度、並びに化学的安定性のパラメーターとして脱アミド化、酸化、一般化学的安定性及びサイズ排除クロマトグラフィーSECについてPG110製剤を試験した。典型的な試験としては、可視粒状物汚染試験、肉眼で見えない粒子の光遮断粒子計数試験、及び純度試験例えばサイズ排除HPLC及びイメージングキャピラリー等電点電気泳動法を実施した。目視検査により粒状物汚染例えば可視粒子を判定した。米国薬局方USPによる光遮断法により肉眼で見えない粒子をモニターした。更に、断片と凝集物の検出を可能にするSECにより製剤の物理化学的安定性を評価した。化学的安定性をモニターするために、サイズ排除高圧液体クロマトグラフィーSE-HPLC製剤試料中の断片及び加水分解の検出用とicIEFイメージングキャピラリー等電点電気泳動法を実施した。icIEF法PrinCEオートサンプラーを接続したiCE280イメージングcIEFシステムCovergentBiosciencesを使用してicIEF分析を実施した。下表1はicIEF分析に使用した試薬と材料の一覧である。製造業者の指示に従ってiCE280装置を操作した。夫々のバイアルに新鮮な陽極液と陰極液を充填し、廃液バイアルにMilliQHPLC水を充填し、UVランプを点灯した。pI5.12及びpI9.22の両者のマーカーをMilliQHPLC水で10倍に希釈し、十分に混合することによりpIマーカーを調製した。PG110試験サンプルをMilliQHPLC水で1mg/mLまで希釈し、希釈した抗体溶液に下表の成分を加え、短時間ボルテックスすることにより分析用PG110サンプルを調製した。次にオートサンプラーチューブに挿入したガラスインサートにサンプルを移し、5分間脱気後、PrinCEオートサンプラーに導入した。サイズ排除HPLC法PG110溶液の純度を測定するためにサイズ排除HPLCを使用した。以下に概説するようにアッセイを実施した。TSKゲルガードカタログ番号08543,6.0mm×4.0cm,7μmをTSKゲルG3000SWカタログ番号08541,7.8mm×30cm,5μmに接続し、カラム圧力上限を70barとして泳動させた。移動相は100mMNa2HPO4/200mMNa2SO4,pH7.0から構成した。この緩衝液は無水リン酸水素2ナトリウム49.68gと無水硫酸ナトリウム99.44gをMilli-Q水約3300mLに溶解し、1Mリン酸を使用してpHを7.0に調整し、緩衝液体積をMilli-Q水で3500mLまで増量し、溶液をメンブレンフィルターで濾過することにより調製した。実験パラメーターは以下の通りとした:流速0.3ml/min注入量20μL20μgサンプルに等価カラム室温オートサンプラー温度2~8°C泳動時間50分アイソクラチックグラジエント。214nm波長>0.1分ピーク幅及び8nmバンド幅及び360nmリファレンス波長100nmバンド幅を使用してダイオードアレイ検出器を使用して検出を行った。試験サンプルを2本ずつ注入した。緩衝液関連ピークを除くサンプル中の全214nm吸収性成分の総面積とPG110抗体ピークの面積を比較することにより純度を測定した。この方法を使用して高分子量凝集物及び抗体断片を無傷のPG110から分離した。光遮断抗体溶液の不溶性粒状物含有量を測定するために光遮断アッセイを実施した。測定中の外来粒子汚染を最小限にするために光遮断測定装置粒子カウンター,モデルシリンジ,KlotzBadLiebenzell,ドイツ,シリーズS20037に層流フードThermoElectronCorp.,Asheville,NC,モデル番号ULT2586-9-A40を取付けた。以下のように光遮断分析を実施した。層流条件下で3.5mLサンプルを5mL丸底試験管に加えた。初期0.8mLリンス後に、製造業者の指示に従ってn=3モード1回測定当たり0.8mLで測定を実施した。示差走査熱量測定DSCDSC分析の前に、Slide-A-Lyzerカセットを使用して適切な緩衝液系で蛋白質を透析する。この緩衝液系10mMリン酸,10mMクエン酸をDSC測定用リファレンス/ブランクとしても使用する。1~2mg/mLの抗体を分析する。CapillaryCellMicrocalDSC装置を接続した自動VP-DSCを使用する。25°C~95°Cの温度範囲で走査速度1°C/分を適用して分子のアンフォールディングを試験する。他の測定パラメーターは、フィッティング時間16秒、走査前待ち時間10分、フィードバックモードなしとする。目視検査サンプル容器内の蛋白質溶液を肉眼で注意深く検査することにより蛋白質サンプルの目視検査を行った。一般には、可視粒状物、濁り、乳白、又は蛋白質沈殿並びに可視粒子及び凝集物を識別し易くするために白色及び暗色/黒色背景に対してサンプルを検査する。目視検査に利用可能なサンプル容器は種々のものを利用でき、半透明及び透明ファルコンチューブ、ガラスバイアル、小容積バイアル/チューブ、及びslide-a-lyzerカセット等の容器が挙げられる。[実施例1]反復凍結/解凍試験-80°C/30°C中のPG110製剤の安定性に及ぼす溶液pHの影響蛋白質溶液を凍結状態とpH4、pH5、pH6、pH7及びpH8の液体状態の間で4回まで交互に遷移させることにより10mMクエン酸/10mMリン酸緩衝液中1mg/mLの蛋白質濃度のABT110抗体の凍結解凍挙動を評価した。-80°Cに温度制御した冷凍庫により凍結を行い、30°Cに温度制御した水浴により解凍を行った。各凍結/解凍F/Tサイクル後にサンプルを抽出し、SECにより分析した。この実験のために各PG110溶液約20mLを30mLPETG容器に加えた。表3はSECの試験間隔と実施した凍結/解凍サイクル数に関する概要を示す。表4は残留しているPG110の単量体の量とこれらのpHレベルで製剤化したサンプル中で形成された断片及び凝集物の量に及ぼす凍結/解凍処理の影響を示す。以上の結果から明かなように、PG110単量体の量は反復凍結/解凍F/T処理中に僅かに減少したが、その程度は小さく、95を上回る無傷の単量体が溶液中で安定に維持された。各凍結/解凍工程中に形成された肉眼で見えない粒子数を測定するために光遮断実験を実施した。表5は光遮断の試験間隔と実施した凍結/解凍サイクル数に関する概要を示す。表6及び7は夫々1mL当たりの1μm以上と10μm以上の粒子数に及ぼす凍結/解凍処理の影響を示す。[実施例2]加速保存中のPG110製剤の物理化学的安定性に及ぼす溶液pHの影響蛋白質液体及び凍結乾燥製剤の加速/長期保存中の蛋白質安定性に影響を与える重要な因子は製剤のpHと保存温度である。これらの因子の影響を評価するために、予備製剤化及び製剤化計画段階中に蛋白質を高温短期保存に供し、より低温例えば2~8°Cでの長期保存のための製剤化実現可能性について手早く洞察した。溶液2mg/mL,10mMクエン酸/10mMリン酸緩衝液中のPG110抗体の保存安定性を制御温度条件下で長期間各種温度にて評価した。指定保存期間後、サンプルを抽出し、PG110安定性に及ぼす保存時間と保存温度の影響を評価した。このpHスクリーニング試験では、pH3、pH4、pH5、pH6、pH7及びpH8で10mMリン酸,10mMクエン酸中2mg/mLとなるようにPG110を製剤化した。サンプルを滅菌バイアル各約500μLに充填し、制御条件下で温度制御室内で無光下に40°C及び50°Cにて保存した。指定時点で表8に示すサンプル抽出スキームに従って調製溶液のサンプルを分析用に抽出した。数値は保存/抽出したバイアル数を示す。得られたデータを表9及び表10に示す。加速安定性の上記サンプルのイメージングキャピラリー等電点電気泳動のデータも評価した。icIEFは分子の化学的安定性に関する情報を提供する。表11及び12は夫々サンプル抽出スキームとデータを示す。これらのデータから明らかなように、約pH5~7の溶液pH範囲は高温でPG110安定性を最良に維持する。40°C及び50°Cで1週間保存後では、pH6で製剤化したサンプルの単量体濃度が最高であった。pH5~7範囲外の2mg/mLのPG110は凝集物及び断片濃度の増加により反映されるように、明白に安定性低下を誘導した。断片濃度はpH約6で製剤化したサンプルで分解が最小限であることが判明した。icIEFデータでもPG110の安定性を維持するためには約6のpHが最良であった。これらのデータから、約5.5~6.5のpHはこの実験で適用した特定のストレス条件下でPG110蛋白質安定性を最良に維持すると考えられる。[実施例3]30mg/mL条件下で反復凍結/解凍試験-80°C/30°C中のPG110製剤の安定性に及ぼす製剤の影響製剤原料を凍結状態とpH5.5の液体状態の間で3回まで交互に遷移させることにより各種製剤中30mg/mLの蛋白質濃度のABT110抗体の凍結/解凍F/T挙動を評価した。評価した製剤は、110mM酢酸125mM塩化ナトリウムpH5.5215mMヒスチジンpH5.5315mMヒスチジン0.01Tween80pH5.5である。-80°Cに温度制御した冷凍庫により凍結を行い、30°Cに温度制御した水浴により解凍を行った。各凍結/解凍サイクル後にサンプルを抽出し、SECと目視検査により分析した。この実験のためにPG110溶液約1mLを容器に加えた。表13はSECの試験間隔と実施した凍結/解凍サイクル数に関する概要を示す。表14は残留しているPG110の単量体の量とこれらのpHレベルで製剤化したサンプル中で形成された断片及び凝集物の量に及ぼす凍結/解凍処理の影響を示す。各種製剤の目視検査の結果、ヒスチジンとtween80ポリソルベート80を含有する製剤は3F/Tサイクル後でも粒子形成が最小限であり、ヒスチジンとTween80はどちらもPG110安定性を維持するために非常に適切な添加剤であることが判明した。他の2種類の製剤は可視粒子数が著しく多かった容器当たり可視粒子20~30個。[実施例4]1mg/mL条件下で微量熱量測定中のPG110製剤の安定性固有安定性に及ぼす製剤パラメーターの影響微量熱量測定を使用することにより各種製剤中1mg/mLの蛋白質濃度のABT110抗体の熱力学的安定性固有安定性を評価した。1°C/分の走査速度で加熱を実施した。結果を表15にまとめる。これらのデータから明らかなように、PG110の固有安定性は製剤パラメーター例えば製剤pH及び添加剤の影響を受ける。[実施例5]100mg/mL条件下で反復凍結/解凍試験-80°C/30°C中のPG110製剤の安定性に及ぼす濃度の影響蛋白質溶液を凍結状態とpH6の液体状態の間で4回まで交互に遷移させることにより100mg/mLの蛋白質濃度のABT110抗体の凍結/解凍F/T挙動を評価した。先のデータによると、ヒスチジンはPG110の安定化に適した緩衝液/添加剤であるため、PG110蛋白質安定性に及ぼすヒスチジンの安定化の影響を蛋白質濃度100mg/mLで試験した。-80°Cに温度制御した冷凍庫により凍結を行い、30°Cに温度制御した水浴により解凍を行った。各凍結解凍サイクル後にサンプルを抽出し、SECと目視検査により分析した。表16はSECの試験間隔と実施した凍結/解凍サイクル数に関する概要を示す。表17は残留しているPG110の単量体の量とこれらのpHレベルで製剤化したサンプル中で形成された断片及び凝集物の量に及ぼす凍結/解凍処理の影響を示す。データから明らかなように、100mg/mLでは、f/t実験を通して単量体、凝集物及び断片濃度は実質的に変化しなかったので、PG110製剤は反復f/t処理中に物理的に不安定にならず、ヒスチジンはf/t処理中にPG110安定性を維持するために非常に適切な添加剤であることが判明した。[実施例6]目視検査により判定した透析後のPG110製剤内の粒子の濁度と形態に及ぼす緩衝液と添加剤の影響PG110による先の実験によると、10mM酢酸,125mMNaCl,pH5.5の溶液中で保存した場合に深刻な可視粒子形成及び沈殿現象が生じたことから明かなように、蛋白質は物理的に不安定になり易い。本実験は可視粒子形成が蛋白質自体に固有であるか否か、又は物理的安定性を維持し、粒子を形成しにくい製剤を同定できるか否かを確認しようとした。上記粒子は肉眼で観測できるので、各種添加剤を加えて製剤化したPG110溶液の入念な目視検査はどのような製剤条件が粒子形成を加速又は防止できるかを判定する非常に有用な方法である。これを実施するために、表18に示す添加剤を添加した濃度1mg/mlのPG110の溶液を透析により調製した。1mg/mlを上回るPG110溶液を10,000MWCOのslide-a-lyzerカセットに挿入し、目的緩衝液/添加剤媒体1Lで1時間透析した。その後、透析媒体を新鮮な媒体に交換し、透析を一晩続けた。透析後、溶液の濃度をUV280により測定した。濃度が高過ぎる場合には、対応する緩衝液で溶液を目標濃度まで希釈した。濃度が低過ぎる場合には、溶液をAmiconUltra遠心管で目標濃度まで濃縮した。次に、溶液のpHをチェックした。pHが6±0.1以内でない場合には、pHを0.1MNaOH又は0.1MHClで目標値に調整した。pH6の条件を選択したのは、この値が化学的及び物理的安定性に最適なpHに近いことが先の実験で判明したためである。その後、溶液を0.20μmフィルターに通して透明PETG容器に捕集した。蒸留水も同一フィルターに通してPETG容器に捕集し、対照とした。この操作後、PETGバイアル中のPG110溶液の粒子を目視検査した。ボトルを弱い蛍光と黒色背景に対して保持した。更にボトルを穏和に振盪し、粒子を流動させ、目視検査し易くした。次にボトルを4°Cで一晩保存した。翌日、ボトルを保管所から取出し、上記のように検査した。濾過直後の検査では、全サンプル中に可視粒子は認められなかった。しかし、4°Cで一晩保存後、目視検査によると、緩衝液/添加剤の多くで粒子形成が判明した。結果を表19にまとめる。データによると、Tween-80は可視粒子の形成を妨げるため、その使用が適切であると認められる。pH6緩衝能をもつ上記添加剤クエン酸、リン酸、コハク酸、ヒスチジンのうち、データによると、ヒスチジンは可視粒子形成の防止に最良である。[実施例7]反復凍結/解凍サイクル-80°C/30°C中のPG110製剤の安定性に及ぼす緩衝液及び製剤添加剤の影響本実施例は反復透析-80°Cに温度制御した冷凍庫及び解凍30°Cに温度制御した循環水浴処理後の2mg/mL及びpH6のPG110溶液製剤中の各種緩衝液及び添加剤の安定化能を評価するために実施した実験のデータについて記載する。pH6の条件を選択したのは、この値が化学的及び物理的安定性に最適なpHに近いことが先の実験で判明したためである。試験した緩衝液及び添加剤を表20にまとめる。T0、T11凍結/解凍工程後、T2及びT3でサンプルを抽出した。1凍結-解凍処理工程はサンプルを-80°Cで少なくとも4時間保存後にサンプルを30°C循環水浴中で解凍するものとした。凍結-解凍サンプルを分析するために、0.2μmフィルターで濾過したWFIでリンスした5mLピペットチップを使用して抗体製剤3.5mLを5mL丸底試験管に充填し、光遮断測定した。更に、各サンプル0.1mLをSEC分析用に抽出し、サンプル0.2mLを抽出し、-80°Cで保存した非必須付加的分析特性決定用にサンプル保存。PG110の凍結解凍処理中の粒度≧1μm及び≧10μmの肉眼で見えない粒子の形成に及ぼす緩衝液及び添加剤の影響を夫々表22及び23に示す。SECデータを表24、25及び26に示す。所定製剤例えばリン酸、クエン酸、ソルビトール、マンニトール及びスクロースを添加したものでは、1mL当たりの≧1μm粒子数は最初の凍結-解凍サイクル後のみに増加し、第2サイクル後は減少した。他の製剤例えばヒスチジン、アルギニン又は水のみを添加したものでは、1mL当たりの≧1μm粒子数は凍結-解凍サイクル後毎に増加した。リン酸、クエン酸、コハク酸、ヒスチジン、アルギニン及び水のみを添加した製剤では、1mL当たりの≧10μm粒子は凍結-解凍サイクル後毎に増加した。ソルビトール、マンニトール又はスクロースを添加した製剤では、1mL当たりの≧10μm粒子は最初の凍結-解凍サイクル後に増加したが、第2サイクル以降では減少した。1凍結-解凍サイクル後に、ソルビトール又はマンニトールを添加した製剤は1mL当たりの≧1μm粒子数も少なくとも>~200,000、1mL当たりの≧10μm粒子数平均~25000も最大であった。しかし、第3凍結-解凍サイクル後に、全製剤は1mL当たりの≧1μm粒子が100,000未満になることが判明した。ポリソルベート80はPG110の凍結解凍処理中に肉眼で見えない粒子の形成を防止したので、PG110安定性の維持に関してプラスの効果があることが判明した。これはポリソルベート80類が氷-水界面における抗体の変性を防止できるためであると考えられる。マンニトール、ソルビトール及びスクロースを含む糖類/糖アルコールは初期凍結-解凍サイクル後に肉眼で見えない粒子の形成を誘導することが判明した。これらの結果はSECデータにより裏付けられ、マンニトールとソルビトールを添加した製剤では単量体の顕著な低下とこれに相応して凝集物の増加を示す。他の全添加剤では、SECデータは安定性の点で差がない。[実施例8]加速安定性試験中のPG110製剤の物理化学的安定性に及ぼす緩衝液及び添加剤の影響先の実施例ではpH及び保存温度を含めて、長期保存中のG110製剤の安定性に影響を与える因子について検討した。これらの外因に加え、製剤成分自体も保存中の蛋白質製剤原料安定性に及ぼすその影響について評価する必要がある。これを実施するためには、予備製剤化及び製剤化計画段階中に蛋白質製剤原料を高温短期保存に供し、より低温大半の場合には2~8°Cでの長期保存のための製剤化実現可能性について手早く洞察する。溶液中のPG110抗体の保存安定性を各種緩衝液及び添加剤中でpH6にて制御温度条件下で長期間各種温度にて評価した。pH6の条件を選択したのは、この値が化学的及び物理的安定性に最適なpHに近いことが先の実験で判明したためである。指定保存時間後、サンプルを抽出し、PG110安定性に及ぼす保存時間と保存温度の影響をSECとiCIEFにより評価した。本試験では、表27に列挙する各種緩衝液及び添加剤中2mg/mlでPG110を製剤化した。次にサンプルを制御条件下で温度制御室内で無光下に各種温度で保存した。予め指定した時点で夫々SEC及びiCIEFについて表28及び29に示すサンプル抽出スキームに従って調製溶液のサンプルを分析用に抽出した。数値は各緩衝液又は添加剤条件について保存/抽出したバイアル数を示す。データを表30、31及び32に示す。PG110安定性は全蛋白質に予想される挙動通り、保存温度の上昇と共に低下した。他方、これまでに収集されたデータによると、リン酸、アルギニン又はグリセロールを使用してPG110を製剤化すると、潜在的変性を生じる可能性がある。グリセロールの存在下で50°Cにて7日間保存後、SECにより蛋白質は検出されず、全PG110は物理的に不安定になり、不溶性凝集物を形成するため、SEC/UV検出できなくなることが判明した。[実施例9]-80°Cで保存時のPG110製剤の安定性に及ぼす緩衝液及び製剤添加剤の影響先の実施例の結果から、15mMヒスチジンと0.01tween80の製剤が製剤原料の液体製剤における可視粒子形成の防止に最適であると判断された実施例6。Tween80も実施例7に詳述したように凍結-解凍ストレスにより誘導される肉眼で見えない粒子の形成を防止した。加速安定性試験実施例8からもこれら2種類の添加剤は許容不能なレベルの凝集又は断片化を生じないと判断された。これを踏まえると、次の問題は添加剤が-80°Cで保存時に製剤原料の不安定化を生じるか否かである。これを試験するために、原製剤10mM酢酸、125mMNaCl、15mMヒスチジンpH6及び15mMヒスチジンpH60.01Tween80に1mg/ml及び10mg/mlのPG110を溶解した溶液150μLを調製し、クライオバイアルで-80°Cにて保存した。5日目に、各サンプルのバイアルを保管所から取出し、物理化学的分解をSECにより定量した。10日目に、各サンプルの残りのバイアルを取出し、同様に分析した。表34、35及び36はこれらの実験の結果を示す。データから明らかなように、ヒスチジン又はヒスチジンtween80を添加した製剤では単量体が0から5日まで増加し、少なくとも10日までこのレベルのままである。これに対して、10mM酢酸と125mMNaCl中に10mg/mlのPG110を溶解した場合には0から5日、更に10日まで凝集物の増加に対応する単量体の安定した減少を示す。総合すると、ヒスチジンtween80製剤は-80°Cで保存時に製剤原料を不安定化させないことがデータから明らかである。目視検査データからもヒスチジン含有製剤は100mg/mLでも4F/Tサイクル後でも可視粒子を含まないことが判明し、ヒスチジンはPG110安定性を維持するために非常に適切な添加剤であることが更に示された。[実施例10]各種濃度の各種製剤中のPG110の安定性に及ぼす凍結-解凍、撹拌及び加速安定性試験の影響各種ストレス実験でPG110安定性に及ぼす添加剤の影響を評価した。1反復凍結-解凍処理-80°C/30°C水浴;2有効に撹拌ストレスを生じ、空気-液体界面を拡大させ、物理的不安定性とPG110分解を誘導するための撹拌6Rガラスバイアル、周囲温度、約9mmテフロン登録商標コート撹拌棒,550rpm,48時間まで撹拌;3加速安定性試験:各種サンプルを2~5C,25°C/60RH及び40°C/60RHでリアルタイム及び加速安定性に供し、天然PG110単量体の含有量に及ぼす蛋白質濃度と安定化添加剤の影響をSEC/UVによりモニターした。以下のPG110製剤及び製剤組成を試験した。製剤1:52mg/mLPG110,pH6.0;2.33mg/mLヒスチジン;5.0mg/mLスクロース;20.0mg/mLマンニトール;及び0.10mg/mLポリソルベート80。製剤2:52mg/mLPG110,pH6.0;2.33mg/mLヒスチジン;46mg/mLスクロース;及び0.10mg/mLポリソルベート80。製剤3:52mg/mLPG110,pH6.0;2.33mg/mLヒスチジン;46mg/mLトレハロース;及び0.10mg/mLポリソルベート80。製剤4:20mg/mLPG110,pH6.0;2.33mg/mLヒスチジン;5.0mg/mLスクロース;20.0mg/mLマンニトール;及び0.10mg/mLポリソルベート80。製剤5:20mg/mLPG110,pH6.0;2.33mg/mLヒスチジン;46mg/mLスクロース;及び0.10mg/mLポリソルベート80。製剤6:20mg/mLPG110,pH6.0;2.33mg/mLヒスチジン;46mg/mLトレハロース;及び0.10mg/mLポリソルベート80。52mg/mL及び20mg/mLの蛋白質濃度のABT110抗体の凍結解凍安定性は夫々2f/tサイクル後と4f/tサイクル後に以下の通りであった。上記データから明らかなように、スクロース、トレハロース及びマンニトールは反復f/tストレス中にPG110の物理的安定性を維持するために好適である。ストレス実験を通して天然PG110単量体含有量に関して分解はほぼ全く検出されなかった。52mg/mL及び20mg/mLの蛋白質濃度のABT110抗体の撹拌ストレス安定性は夫々24時間及び48時間撹拌後に以下の通りであった。上記データから明らかなように、スクロース、トレハロース及びマンニトールは長期撹拌ストレス中にPG110の物理的安定性を維持するために好適である。ストレス実験を通して天然PG110単量体含有量に関して分解はほぼ全く検出されなかった。52mg/mL及び20mg/mLの蛋白質濃度のABT110抗体の加速分解反応結果は5°Cで14日後と50°Cで14日後に以下の通りであった。上記データから明らかなように、スクロース、トレハロース及びマンニトールは長期撹拌ストレス中にPG110の物理的安定性を維持するために好適である。50°Cに14日間暴露した場合でも、試験した全サンプルに天然単量体の>80が存在していた。[実施例11]各種条件下で保存した場合のPG110凍結乾燥粉末の長期安定性PG110の凍結乾燥及び保存中の安定剤としてのスクロースとマンニトールの適性を更に試験した。注射溶液用のPG110凍結乾燥粉末の2種類の製剤を長期保存条件2~8°C、25°C/60RHの加速保存条件、及び40°C/75RHと50°Cのストレス条件下においた。これらの実験室規模の薬剤製品バッチは例えば表40に示すような標準方法に従って製造した130L規模の製剤原料から製造及び凍結乾燥した。試験のために、製剤のサンプルを室温で滅菌蒸留水に再懸濁した。製剤1:20mg/mLPG110,pH5.52.33mg/mLヒスチジン70mg/mLスクロース0.1mg/mLポリソルベート80製剤2:20mg/mLPG110,pH5.52.33mg/mLヒスチジン10mg/mLスクロース30mg/mLマンニトール0.1mg/mLポリソルベート80。製剤原料の品質、生物学的活性及び純度に関連する試験方法を種々の時点で実施し、各バッチにおけるPG110の安定性プロファイルを評価した。使用した分析方法を以下に挙げる:外観目視粒子目視肉眼で見えない粒子光遮断法pHイメージングキャピラリー等電点電気泳動法icIEFSDSPAGE還元及び非還元サイズ排除HPLC製品特異的抗原結合アッセイ製品特異的機能バイオアッセイ。薬剤製品バイアルをメチレンブルー溶液中で真空に暴露した後、青着色を目視検査する色素浸透法を使用して容器密封完全性試験を実施した。標準方法に従い、USPにより含水率を測定した。バッチ1及びバッチ2からのサンプルで得られた安定性データを表41~48に示す。2~8°Cの目標保存条件下で保存した製剤1及び2からのサンプルと、25°C及び40°Cで6カ月間保存したサンプルに関する全データは合格基準を満たし、これらの温度で安定性パラメーター試験のいずれでも有意変化は全く認められなかった。より苛酷なストレス条件50°Cで1カ月間保存すると、純度が低下し、これはicIEFのみで明白であった。製剤1及び2を40°Cで6カ月間比較した結果、スクロースのみを添加して製剤化したPG110抗体はスクロースとマンニトールの組合せを添加して製剤化した抗体よりも安定性レベルが高いことが判明した図1。更に、糖類及び/又はポリオール:蛋白質のモル比が1400を上回るこれらの製剤例えば製剤1-蛋白質:糖類=1:1515;製剤2-蛋白質:糖類ポリオール比=1436では、肉眼で見えない粒子及び可視粒子の形成は40°Cでの加速安定性試験でも経時的に変化しないことが意外にも認められた。文献援用本発明は蛋白質製剤分野で周知の技術全体を援用する。これらの技術としては、限定されないが、以下の刊行物に記載されているものが挙げられる:Ausubeletal.eds.,CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWileySons,NY1993;Ausubel,F.M.etal.eds.,ShortProtocolsInMolecularBiology4thEd.1999JohnWileySons,NY.ISBN0-471-32938-X.ControlledDrugBioavailabilityDrugProductDesignandPerformance,SmolenandBalleds.,Wiley,NewYork1984;Giege,R.andDucruix,A.Barrett,CrystallizationofNucleicAcidsandProteins,aPracticalApproach,2ndea.,pp.201-16,OxfordUniversityPress,NewYork,N.Y.,1999;Goodson,inMedicalApplicationsofControlledRelease,vol.2,pp.115-1381984;Hammerling,etal.,in:MonoclonalAntibodiesandT-CellHybridomas563-681Elsevier,N.Y.,1981;Harlowetal.,Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,2nded.1988;Kabatetal.,SequencesofProteinsofImmunologicalInterestNationalInstitutesofHealth,Bethesda,Md.1987and1991;Kabat,E.A.,etal.1991SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,FifthEdition,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,NIHPublicationNo.91-3242;KontermannandDubeleds.,AntibodyEngineering2001Springer-Verlag.NewYork.790pp.ISBN3-540-41354-5;Kriegler,GeneTransferandExpression,ALaboratoryManual,StocktonPress,NY1990;LuandWeinereds.,CloningandExpressionVectorsforGeneFunctionAnalysis2001BioTechniquesPress.Westborough,Mass.298pp.ISBN1-881299-21-X,MedicalApplicationsofControlledRelease,LangerandWiseeds.,CRCPres.,BocaRaton,Fla.1974;Old,R.W.S.B.Primrose,PrinciplesofGeneManipulation:AnIntroductionToGeneticEngineering3dEd.1985BlackwellScientificPublications,Boston.StudiesinMicrobiology;V.2:409pp.ISBN0-632-01318-4;Sambrook,J.etal.eds.,MolecularCloning:ALaboratoryManual2dEd.1989ColdSpringHarborLaboratoryPress,NY.Vols.1-3ISBN0-87969-309-6;SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems,J.R.Robinson,ed.,MarcelDekker,Inc.,NewYork,1978;Winnacker,E.L.FromGenesToClones:IntroductionToGeneTechnology1987VCHPublishers,N.Y.translatedbyHorstIbelgaufts.634pp.ISBN0-89573-614-4。等価物本発明はその趣旨ないし本質的特徴を逸脱せずに他の特定形態で実施することもできる。従って、上記態様は本願に記載する発明を限定するものではなく、あらゆる点において例証とみなすべきである。従って、本発明の範囲は上記記載ではなく、特許請求の範囲に記載する通りであり、あらゆる変更を包含する。配列表の概要配列番号1PG110VH配列番号2PG110VL配列番号3PG110VHCDR1配列番号4PG110VHCDR2配列番号5PG110VHCDR3配列番号6PG110VLCDR1配列番号7PG110VLCDR2配列番号8PG110VLCDR3配列番号9野生型ヒトIgG4定常領域配列番号10セリン→プロリン突然変異ヒトIgG4定常領域配列番号11シグナル配列を含むPG110全長重鎖ヌクレオチド配列配列番号12シグナル配列を含むPG110全長重鎖アミノ酸配列配列番号13シグナル配列を除くPG110成熟重鎖アミノ酸配列配列番号14シグナル配列を含むPG110全長軽鎖ヌクレオチド配列配列番号15シグナル配列を含むPG110全長軽鎖アミノ酸配列配列番号16シグナル配列を除くPG110成熟軽鎖アミノ酸配列"