"インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための、天然に存在するインスリンのまたはインスリン類似体の誘導体であって、前記治療が、それを必要とする患者に、有効投与量の前記誘導体を投与する工程を含み、前記インスリン誘導体が、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量が、複数の間隔で投与され、a前記間隔の平均が、56時間未満であり、前記間隔のうちの少なくとも1が、i前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、もしくはii前記間隔の平均の多くとも0.96倍であり;またはb前記間隔のうちの少なくとも1が、i.前記間隔の平均の少なくとも1.3倍、もしくはii.前記間隔の平均の多くとも0.85倍の長さを有し、前記天然に存在するインスリンまたは前記インスリン類似体の前記誘導体が、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基と、またはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と結合した側鎖を有し、前記側鎖が、一般式:-W-X-Y-Z[式中、Wは:側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基であって、そのカルボン酸基のうちの1つを用いて、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基とともに、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基とともに、アミド基を形成する、α-アミノ酸残基;アミド結合を介して連結した2個、3個もしくは4個のα-アミノ酸残基から構成される鎖であって、前記鎖は、アミド結合を介して、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と連結され、Wのアミノ酸残基は、Wが側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも1個有するように、中性の側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される、鎖;またはXから、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基までの、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基までの共有結合であり;Xは:-CO-;-COCHCOOHCO-;-CONCH2COOHCH2CO-;-CONCH2COOHCH2CONCH2COOHCH2CO-;-CONCH2CH2COOHCH2CH2CO-;-CONCH2CH2COOHCH2CH2CONCH2CH2COOHCH2CH2CO-;-CONHCHCOOHCH24NHCO-;-CONCH2CH2COOHCH2CO-;または-CONCH2COOHCH2CH2CO-であり;aWがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Wにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、またはbWが共有結合である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、元となるインスリンのB鎖のN末端のα-アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し;Yは:-CH2m-式中、mは、6から32の範囲の整数である;二価の炭化水素鎖であって、1個、2個または3個の-CH=CH-基、および前記鎖中の炭素原子の総数を10から32の範囲で与えるのに十分な、多数の-CH2-基を含む、二価の炭化水素鎖;式-CH2vC6H4CH2w-の二価の炭化水素鎖式中、vおよびwは整数であるか、またはvおよびwのうちの1つが0であり、その結果、vとwとの和は6から30の範囲であるであり;Zは:-COOH;-CO-Asp;-CO-Glu;-CO-Gly;-CO-Sar;-CHCOOH2;-NCH2COOH2;-SO3H;または-PO3H;およびその任意のZn2錯体であり、ただし、Wが共有結合であり且つXが-CO-である場合、Zは-COOHとは異なる]を有する、誘導体。インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための、天然に存在するインスリンのまたはインスリン類似体の誘導体であって、前記治療が、それを必要とする患者に、有効投与量の前記誘導体を投与する工程を含み、前記インスリン誘導体が、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、a前記間隔のうちの少なくとも1が、i前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、またはii前記間隔の平均の多くとも0.96倍の長さを有し;b前記間隔が、i3つの固定された週日、例えば月曜日-水曜日-金曜日;月曜日-水曜日-土曜日;月曜日-木曜日-土曜日;火曜日-木曜日-土曜日;火曜日-木曜日-日曜日;および火曜日-金曜日-日曜日での投与;またはii2つの固定された週日、例えば月曜日-木曜日;月曜日-金曜日;火曜日-金曜日;火曜日-土曜日;水曜日-土曜日;水曜日-日曜日;および木曜日-日曜日での投与からなる群から選択されず;前記天然に存在するインスリンまたは前記インスリン類似体の前記誘導体が、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基と、またはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と結合した側鎖を有し、前記側鎖が、一般式:-W-X-Y-Z[式中、Wは:側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基であって、そのカルボン酸基のうちの1つを用いて、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基とともに、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基とともに、アミド基を形成する、α-アミノ酸残基;アミド結合を介して連結した2個、3個もしくは4個のα-アミノ酸残基から構成される鎖であって、前記鎖は、アミド結合を介して、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と連結され、Wのアミノ酸残基は、Wが側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも1個有するように、中性の側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される、鎖;またはXから、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基までの、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基までの共有結合であり;Xは:-CO-;-COCHCOOHCO-;-CONCH2COOHCH2CO-;-CONCH2COOHCH2CONCH2COOHCH2CO-;-CONCH2CH2COOHCH2CH2CO-;-CONCH2CH2COOHCH2CH2CONCH2CH2COOHCH2CH2CO-;-CONHCHCOOHCH24NHCO-;-CONCH2CH2COOHCH2CO-;または-CONCH2COOHCH2CH2CO-であり;aWがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Wにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、またはbWが共有結合である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、元となるインスリンのB鎖のN末端のα-アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し;Yは:-CH2m-式中、mは、6から32の範囲の整数である;二価の炭化水素鎖であって、1個、2個または3個の-CH=CH-基、および前記鎖中の炭素原子の総数を10から32の範囲で与えるのに十分な、多数の-CH2-基を含む、二価の炭化水素鎖;式-CH2vC6H4CH2w-の二価の炭化水素鎖式中、vおよびwは整数であるか、またはvおよびwのうちの1つが0であり、その結果、vとwとの和は6から30の範囲であるであり;Zは:-COOH;-CO-Asp;-CO-Glu;-CO-Gly;-CO-Sar;-CHCOOH2;-NCH2COOH2;-SO3H;または-PO3H;およびその任意のZn2錯体であり、ただし、Wが共有結合であり且つXが-CO-である場合、Zは-COOHとは異なる]を有する、誘導体。前記間隔のうちの少なくとも2、例えば少なくとも3、または少なくとも4が、a前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、またはb前記間隔の平均の多くとも0.96倍の長さを有する、請求項1または2に記載のインスリン誘導体。前記間隔の少なくとも1/3、例えば少なくとも1/2、または全てが、請求項3に規定される長さを有する、請求項1から3のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。前記投与量が、投与の間で調節されない、請求項1から4のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。前記間隔の平均が、48時間未満、例えば42時間未満、または36時間未満である、請求項1から5のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。前記間隔の平均が、30時間未満、例えば24時間未満、または18時間未満である、請求項1から6のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.35倍、例えば前記間隔の平均の少なくとも1.4倍、または、例えば前記間隔の平均の少なくとも1.45倍である、請求項1から7のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.80倍、例えば前記間隔の平均の多くとも0.75倍、または、例えば前記間隔の平均の多くとも0.70倍である、請求項1から8のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。長期的な作用プロファイルを示す前記インスリン誘導体の投与が、即効型の天然に存在するインスリン、インスリン類似体もしくは誘導体のより高頻度の投与、および/または非インスリン抗糖尿病薬の投与によって補われる、請求項1から9のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体が、前記患者に、実質的に他には投与されない、請求項1から10のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-HOOCCH214CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH215CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH216CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH217CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH218CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH216CO-γ-Glu-N-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-Asp-OCCH216CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-Glu-OCCH214CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-Glu-OCCH214CO-desB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-Asp-OCCH216CO-desB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH216CO-α-Glu-N-β-AspdesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-Gly-OCCH213CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-Sar-OCCH213CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH213CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH213CO-β-AspdesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH213CO-α-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH216CO-γ-D-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH214CO-β-D-AspdesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH214CO-β-D-AspdesB30ヒトインスリン;NεB29-N-HOOCCH216CO-β-D-AspdesB30ヒトインスリン;NεB29-N-HOOCCH214CO-IDAdesB30ヒトインスリン;NεB29-[N-HOOCCH216CO-N-カルボキシエチル-Gly]desB30ヒトインスリン;NεB29-[N-HOOCCH214CO-N-カルボキシエチル-Gly]desB30ヒトインスリン;およびNεB29-[N-HOOCCH214CO-N-カルボキシメチル-β-Ala]desB30ヒトインスリンからなる群から選択される、請求項1に記載のインスリン誘導体。前記インスリン誘導体が、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンである、請求項1に記載のインスリン誘導体。前記疾患または病態が、真性糖尿病、例えば1型糖尿病もしくは2型糖尿病、または高血糖を特徴とする他の病態、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、invivoのβ細胞消失/死、食欲過多および炎症からなる群から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。インスリン誘導体が、薬学的に許容可能な担体および/またはビヒクルおよび/または希釈剤および/または賦形剤とともに配合される、請求項1から14のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。一実施形態では、本発明の方法は、血糖制御または安全性プロファイルを損なうことなく、柔軟な投与間隔、すなわち様々な長さの投与間隔の使用を可能とする。血糖制御の指標、例えば血中グルコースまたはHbA1cのレベルは、実施例2、実施例3または実施例4に示されるように、決定することができる。安全性プロファイルの指標は、実施例2、実施例3または実施例4に示されるように、決定することができる。したがって、一実施形態では、本発明は、インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法に関し、前記方法は、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリンまたはインスリン類似体のインスリン誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、様々な長さを有する間隔で投与される。本発明は、また、本明細書において論じられる治療方法における、そのようなインスリン誘導体の使用に関し、本発明は、また、本明細書において論じられる疾患および病態の治療のための医薬組成物の調製における、そのようなインスリン誘導体の使用に関する。この方法に関する主要な標的である疾患および病態は、真性糖尿病1型または2型、または高血糖を特徴とする他の病態であるが、加えて、概してインスリンの代謝効果が臨床的意義を有する代謝性の疾患および病態、例えば前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、invivoのβ細胞消失/死、食欲過多および炎症に、関心が持たれる。これらの種類の病態は全て、前記疾患/病態を有する被験体において、安定な代謝状態の利益を享受することが知られているか、またはその利益を享受すると考えられている。したがって、インスリンの投与が含まれる任意の治療計画を、本教示を実施することによって、修正することができ、このことは、そのような治療法が、本明細書において提示される本教示による、長期的な作用プロファイルのインスリン、インスリン類似体、またはこれらのいずれかの誘導体の投与を含むであろうことを意味する。本発明の治療計画本発明は、患者の都合の良いように、最も良好に使用される。したがって、投与間隔は、ここで開示される投与計画を可能とするために、十分に長い作用プロファイルを示す各々のインスリン製品について、調査されるであろう。したがって、最終的な使用様式は、製品の能力と、患者の性質dispositionおよび選好との両方に依存する。これは、任意のインスリンの効果が、所与の状況における、個々の患者のインスリンの必要性と、インスリンの薬力学的作用、およびまた最終的には患者の選好に対する感受性とに依存するという事実に起因する。これらの条件は、より長い期間年および日ごとfromdaytodayの両方に関して、時間とともに変化し得る。薬理学的な観点からは、最適な投与間隔は、特定のインスリン製品の血中濃度レベルの最低の変動をもたらし、ひいては効果の最適な一貫性をもたらす間隔によって、規定することができるものであった。そのようなアプローチは常に、投与の間の固定された間隔の使用を指摘するであろう。本発明の理論的基礎は、この発明によってカバーされるインスリンについて、治療中に投与間隔を変化させることによって導入される変動が、そのようなインスリンの安全性および有効性の変動に影響を及ぼす他の因子と比較して無視できることである。しかしながら、本発明は、一般的な投与計画に関する多数の実施形態を提供する。同じ長さを有する目的のまたは最適な投与の間隔が特定されているが、本発明は、様々な長さを有する、投与物の投与の間隔を使用する可能性を提供する。柔軟な投与に起因して、投与の間の間隔は、様々な長さを有するであろうし、したがって、前記間隔は、本明細書においては、前記間隔の算術平均として記載される。本明細書において使用される場合の算術平均という表現は、aiの和をnによって除算したものを指定し、ここでn個の数が与えられ、各々の数がaiによって示され、ここでi=1、...、nである。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも4日の期間にわたって、例えば少なくとも1週間の期間にわたって、または少なくとも2週間の期間にわたって、決定される。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも3週間の期間にわたって、例えば6週間の期間にわたって、または12週間の期間にわたって、決定される。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも20週間の期間にわたって、例えば26週間の期間にわたって、または32週間の期間にわたって、決定される。一実施形態では、多くとも4、例えば多くとも3、または多くとも2のお互いに隣接する間隔が、前記間隔の平均の多くとも0.9倍である。一実施形態では、多くとも4、例えば多くとも3、または多くとも2のお互いに隣接する間隔が、前記間隔の平均の少なくとも1.1倍である。一実施形態では、本発明は、インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法に関し、前記方法は、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、前記間隔のうちの少なくとも1が、a.前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、またはb.前記間隔の平均の多くとも0.96倍の長さを有する。一実施形態では、本発明における使用のためのインスリンは、インスリン類似体またはその誘導体である。一実施形態では、本発明は、インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法に関し、前記方法は、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、a.前記間隔のうちの少なくとも1が、i.前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、またはii.前記間隔の平均の多くとも0.96倍の長さを有し、b.前記間隔が、i.3つの固定された週日、例えば月曜日-水曜日-金曜日;月曜日-水曜日-土曜日;月曜日-木曜日-土曜日;火曜日-木曜日-土曜日;火曜日-木曜日-日曜日;および火曜日-金曜日-日曜日での投与;またはii.2つの固定された週日、例えば月曜日-木曜日;月曜日-金曜日;火曜日-金曜日;火曜日-土曜日;水曜日-土曜日;水曜日-日曜日;および木曜日-日曜日での投与からなる群から選択されない。一実施形態では、本発明は、インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法に関し、前記方法は、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、前記間隔の平均が、56時間未満であり、前記間隔のうちの少なくとも1が、a.前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、またはb.前記間隔の平均の多くとも0.96倍である。一実施形態では、本発明は、インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法に関し、前記方法は、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、前記間隔のうちの少なくとも1が、a.前記間隔の平均の少なくとも1.3倍、またはb.前記間隔の平均の多くとも0.85倍の長さを有する。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも2、例えば少なくとも3、または少なくとも4が、a前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、またはb前記間隔の平均の多くとも0.96倍の長さを有する。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも5、例えば少なくとも10、または少なくとも20が、a前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、またはb前記間隔の平均の多くとも0.96倍の長さを有する。一実施形態では、前記間隔の少なくとも1/1000、例えば少なくとも1/500、または少なくとも1/300が、a前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、またはb前記間隔の平均の多くとも0.96倍の長さを有する。一実施形態では、前記間隔の少なくとも1/200、例えば少なくとも1/100、または少なくとも1/50が、a前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、またはb前記間隔の平均の多くとも0.96倍の長さを有する。一実施形態では、前記間隔の少なくとも1/40、例えば少なくとも1/30、または少なくとも1/20が、a前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、またはb前記間隔の平均の多くとも0.96倍の長さを有する。一実施形態では、前記間隔の少なくとも1/15、例えば少なくとも1/10、または少なくとも1/5が、a前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、またはb前記間隔の平均の多くとも0.96倍の長さを有する。一実施形態では、前記間隔の少なくとも1/3、例えば少なくとも1/2、または全てが、a前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、またはb前記間隔の平均の多くとも0.96倍の長さを有する。一実施形態では、前記投与量は、投与の間で調節されない。一実施形態では、前記投与量は、すべての投与において実質的に同じである。一実施形態では、前記間隔は、少なくとも3週間、例えば少なくとも10週間、または少なくとも26週間の期間にわたって存在する。一実施形態では、前記間隔は、3週間の期間にわたって、例えば10週間の期間にわたって、または26週間の期間にわたって存在する。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の1/24倍を加算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の1.5/24倍を加算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の2/24倍を加算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の2.5/24倍を加算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の3/24倍を加算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の3.5/24倍を加算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の4/24倍を加算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の5/24倍を加算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の1/24倍を減算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の1.5/24倍を減算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の2/24倍を減算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の2.5/24倍を減算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の3/24倍を減算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の3.5/24倍を減算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の4/24倍を減算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の5/24倍を減算したものである。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.1倍、例えば少なくとも1.15倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.2倍、例えば少なくとも1.25倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.3倍、例えば少なくとも1.35倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.4倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.45倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.5倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.55倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.6倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.65倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.7倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.75倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.95倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.90倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.85倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.80倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.75倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.70倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.65倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.60倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.55倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.50倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.45倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.40倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.35倍である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.30倍である。一実施形態では、前記間隔の平均は、54時間未満、例えば52時間未満、または50時間未満である。一実施形態では、前記間隔の平均は、48時間未満、例えば42時間未満、または36時間未満である。一実施形態では、前記間隔の平均は、30時間未満、例えば24時間未満、または18時間未満である。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも8時間、例えば少なくとも12時間、または少なくとも16時間である。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも20時間、例えば少なくとも24時間、または少なくとも28時間である。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも12時間、例えば少なくとも16時間、または少なくとも20時間である。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも24時間である。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも28時間、例えば少なくとも32時間、または少なくとも36時間である。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも48時間、例えば少なくとも72時間、または少なくとも96時間である。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも120時間、例えば少なくとも144時間、または少なくとも168時間である。一実施形態では、前記間隔の平均は、少なくとも182時間、例えば少なくとも206時間、または少なくとも230時間である。一実施形態では前記投与量が、毎日、または1日おきに投与される。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、8時間と22時間との間、例えば8時間と20時間との間、または8時間と18時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、8時間と16時間との間、例えば8時間と14時間との間、または8時間と12時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、26時間と40時間との間、例えば28時間と40時間との間、または30時間と40時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、32時間と40時間との間、例えば34時間と40時間との間、または36時間と40時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、4時間と11時間との間、例えば4時間と10時間との間、または4時間と9時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、4時間と8時間との間、例えば4時間と7時間との間、または4時間と6時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、13時間と20時間との間、例えば14時間と20時間との間、または15時間と20時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、16時間と20時間との間、例えば17時間と20時間との間、または18時間と20時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、16時間と22時間との間、例えば16時間と20時間との間、または16時間と18時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、16時間と16時間との間、例えば16時間と14時間との間、または16時間と12時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、52時間と80時間との間、例えば56時間と80時間との間、または60時間と80時間との間である。一実施形態では、前記間隔のうちの少なくとも1が、64時間と80時間との間、例えば68時間と80時間との間、または72時間と80時間との間である。天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体が、前記患者に、実質的に他には投与されない、本明細書における実施形態のいずれか一つに記載の方法。本発明において有用な長期的作用を有するインスリン一実施形態では、本発明において使用されるインスリン、インスリン類似体または誘導体は、長期的な作用プロファイルを有する。一実施形態では、長期的な作用プロファイルは、少なくとも18時間、例えば少なくとも24時間の半減期と定義され、ここで、前記半減期は、本明細書の実施例1に記載されるように、決定することができる。一実施形態では、長期的な作用プロファイルは、少なくとも12時間、例えば、少なくとも12時間且つ24時間未満の半減期と定義され、ここで、前記半減期は、本明細書の実施例1に記載されるように、決定することができる。一実施形態では、本発明において使用されるインスリン、インスリン類似体または誘導体は、1使用される注射間隔をカバーするための、ほとんどの被験体における、十分に長期的な作用プロファイル、ならびに、任意で、2短い投与間隔で使用された際にインスリン作用の過度の増大を引き起こさないための、比較的平坦且つ安定な形状の活性プロファイルを有する。臨床的な使用における作用の持続期間の指標は、実験条件、正常血糖グルコースクランプ手順下で、取得することができる非特許文献6実施例1を参照されたい。臨床的な使用における活性プロファイルの平坦性の指標は、実施例1または実施例2に記載されるような実験条件下で、取得することができる。臨床的な使用における活性プロファイルの安定性の指標は、実施例1または実施例2に記載されるような実験条件下で、取得することができる。一実施形態では、前記天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体は、比較的高いピーク活性プロファイルを有しない。このピークは、グルコース注入を薬剤の投与以後の時間に対してプロットした際の、曲線における最大値と定義される。臨床的な使用における活性プロファイルのピークの指標は、実施例1または実施例2に記載されるような実験条件下で取得することができる。長期的な作用プロファイルを有する興味深い誘導体が、特許文献1NovoNordiskにおいて開示されており、これらは全て、本発明を実施するのに特に有用と考えられる。以下で、これらは、’347誘導体と称する。一実施形態では、前記インスリン、インスリン類似体または誘導体は、インスリンデテミルdetemirである。一実施形態では、前記インスリン、インスリン類似体または誘導体は、インスリングラルギンglargineである。本明細書において使用される場合のインスリン類似体は、天然に存在するインスリンに生ずる少なくとも1個のアミノ酸残基を欠失させるおよび/もしくはこれを置換すること、ならびに/または少なくとも1個のアミノ酸残基を付加することによって、天然に存在するインスリンの構造、例えばヒトインスリンの構造から正式にformally得ることができる分子構造を有するポリペプチドを意味する。付加および/または置換されるアミノ酸残基は、コード可能なcodableアミノ酸残基、または他の天然に存在する残基、または純粋に合成のアミノ酸残基のいずれであってもよい。前記インスリン類似体は、B鎖の28位が、天然のPro残基からAsp、LysまたはIleのうちの1つへと変更される場合があるようなものであり得る。別の実施形態では、B29位のLysがProへと変更される。一実施形態では、B30が、Lysである場合があり、引き続き、B29が、Cys、Met、ArgおよびLysを除く、任意のコード可能なアミノ酸である場合がある。また、A21位のAsnが、Ala、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Ser、Thr、Trp、TyrまたはVal、特にGly、Ala、SerまたはThr、好ましくはGlyへと変更されてもよい。さらに、B3位のAsnが、LysまたはAspへと変更されてもよい。インスリン類似体のさらなる例は、desB30ヒトインスリン;desB30ヒトインスリン類似体;PheB1が欠失しているインスリン類似体;A鎖および/またはB鎖がN末端の伸長部を有するインスリン類似体、ならびにA鎖および/またはB鎖がC末端の伸長部を有するインスリン類似体である。したがって、1個または2個のArgが、B1位に付加されていてもよい。本発明の態様では、最大17個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大15個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大10個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大8個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大7個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大6個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大5個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大4個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大3個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、最大2個のアミノ酸が変更されている。本発明の態様では、1個のアミノ酸が変更されている。本明細書において使用される場合のインスリン誘導体は、例えば、インスリン骨格の1つもしくは複数の位置に側鎖を導入することによって、またはインスリン中のアミノ酸残基の基を酸化もしくは還元することによって、または遊離のカルボン酸基をエステル基へと変換することによって、または遊離のアミノ基もしくはヒドロキシ基をアシル化することによって、化学的に変更されている天然に存在するインスリンまたはインスリン類似体を意味する。desB30インスリン、desB30ヒトインスリンは、B30アミノ酸残基を欠く、天然のインスリンまたはその類似体を意味する。同様に、desB29desB30インスリンまたはdesB29desB30ヒトインスリンは、B29アミノ酸残基およびB30アミノ酸残基を欠く、天然のインスリンまたはその類似体を意味する。B1、A1等は、それぞれ、インスリンのB鎖の1位N末端から数えてのアミノ酸残基、およびインスリンのA鎖の1位N末端から数えてのアミノ酸残基を意味する。特定の位置におけるアミノ酸残基は、また、例えば、B1位のアミノ酸残基がフェニルアラニン残基であることを意味するPheB1のように、示すことができる。本明細書において使用される場合のインスリンは、CysA7とCysB7との間のジスルフィド架橋、およびCysA20とCysB19との間のジスルフィド架橋、ならびにCysA6とCysA11との間の内部ジスルフィド架橋を有する、ヒトインスリン、ブタインスリンまたはウシインスリンを意味する。元となるparentインスリンは、天然に存在するインスリン、例えばヒトインスリンまたはブタインスリンを意味する。代替的には、前記元となるインスリンは、インスリン類似体であり得る。本明細書において使用される場合の鈍化なしnobluntingという用語は、1つの配合物中に配合した場合、速効型インスリンおよびアシル化インスリンの両方が、前記速効型インスリンおよび前記アシル化インスリンを別々の配合物において投与する場合の作用プロファイルと同一または実質的に同一の作用プロファイルを有することを意味する。コード可能なアミノ酸またはコード可能なアミノ酸残基という表現は、ヌクレオチドのトリプレットコドンによってコードすることができる、アミノ酸またはアミノ酸残基を示すために使用される。hGluは、ホモグルタミン酸である。α-Aspは、L型の-HNCHCO-CH2COOHである。β-Aspは、L型の-HNCHCOOHCH2CO-である。α-Gluは、L型の-HNCHCO-CH2CH2COOHである。γ-Gluは、L型の-HNCHCOOHCH2CH2CO-である。α-hGluは、L型の-HNCHCO-CH2CH2CH2COOHである。δ-hGluは、L型の-HNCHCOOHCH2CH2CH2CO-である。β-Alaは、-NH-CH2-CH2-COOHである。Sarは、サルコシンN-メチルグリシンである。側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基という表現は、Asp、GluおよびhGlu等のアミノ酸残基を指定する。アミノ酸は、L-立体配置またはD-立体配置のいずれであってもよい。特に何も記載されていない場合、そのアミノ酸残基はL-立体配置のものであることが理解される。中性の側鎖を有するアミノ酸残基という表現は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Pro、Ser、Thr、Cys、Met、Tyr、AsnおよびGln等のアミノ酸残基を指定する。本発明によるインスリン誘導体が生理学的pH値で可溶性であると記載される場合、このことは、前記インスリン誘導体を、生理学的pH値で完全に溶解する注射可能なインスリン組成物を調製するために使用することができることを意味する。そのような好都合な溶解性は、単独のインスリン誘導体の固有の特性、またはインスリン誘導体とビヒクル中に含有される1つもしくは複数の成分との間の好都合な相互作用の結果のいずれかに起因するものであり得る。以下の略語を、明細書および実施例において使用した:IDA:イミノ二酢酸、Sar:サルコシンN-メチル-グリシン、Su:スクシンイミジル=2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル。本発明の方法における’347誘導体の使用本発明の方法は、誘導体が’347誘導体である、すなわち、天然に存在するインスリンまたはインスリン類似体の誘導体が、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基と、またはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と結合した側鎖を有し、前記側鎖が、一般式:-W-X-Y-Z[式中、Wは:側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基であって、そのカルボン酸基のうちの1つを用いて、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基とともに、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基とともに、アミド基を形成する、α-アミノ酸残基;アミド結合を介して連結した2個、3個もしくは4個のα-アミノ酸残基から構成される鎖であって、前記鎖は、アミド結合を介して、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と連結され、Wのアミノ酸残基は、Wが側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも1個有するように、中性の側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される、鎖;またはXから、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基までの、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基までの共有結合であり;Xは:-CO-;-COCHCOOHCO-;-CONCH2COOHCH2CO-;-CONCH2COOHCH2CONCH2COOHCH2CO-;-CONCH2CH2COOHCH2CH2CO-;-CONCH2CH2COOHCH2CH2CONCH2CH2COOHCH2CH2CO-;-CONHCHCOOHCH24NHCO-;-CONCH2CH2COOHCH2CO-;または-CONCH2COOHCH2CH2CO-であり;aWがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Wにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、またはbWが共有結合である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、元となるインスリンのB鎖のN末端のα-アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し;Yは:-CH2m-式中、mは6から32の範囲の整数である;二価の炭化水素鎖であって、1個、2個または3個の-CH=CH-基、および前記鎖中の炭素原子の総数を10から32の範囲で与えるのに十分な、多数の-CH2-基を含む、二価の炭化水素鎖;式-CH2vC6H4CH2w-の二価の炭化水素鎖式中、vおよびwは整数であるか、またはvおよびwのうちの1つが0であり、その結果、vとwとの和は6から30の範囲であるであり;Zは:-COOH;-CO-Asp;-CO-Glu;-CO-Gly;-CO-Sar;-CHCOOH2;-NCH2COOH2;-SO3H;または-PO3H;およびその任意のZn2錯体であり、ただし、Wが共有結合であり且つXが-CO-である場合、Zは-COOHとは異なる]を有する、実施形態を含む。一実施形態では、前記側鎖-W-X-Y-Zは、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基と結合している。本発明の別の実施形態では、側鎖-W-X-Y-Zは、元となるインスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と結合している。この実施形態のより具体的な一態様では、前記側鎖-W-X-Y-Zは、B鎖の28位に存在するLys残基のε-アミノ基と結合している。この実施形態のさらなるより具体的な態様では、前記側鎖-W-X-Y-Zは、B鎖の29位に存在するLys残基のε-アミノ基と結合している。この実施形態のさらなるより具体的な態様では、前記側鎖-W-X-Y-Zは、B鎖の30位に存在するLys残基のε-アミノ基と結合している。前記側鎖-W-X-Y-Zの下位構造Wは、共有結合であり得る。代替的には、Wは、側鎖にカルボン酸基を有し、合計4から10個までの炭素原子を含む、α-アミノ酸の残基であり得る。具体的には、Wは、遺伝コードによってコードされ得るα-アミノ酸の残基であり得る。したがって、Wは、例えば、α-Asp、β-Asp、α-Gluおよびγ-Gluからなる群から選択することができる。Wに関するさらなる選択肢は、例えば、α-hGluおよびδ-hGluである。さらなる実施形態では、Wは、2個のα-アミノ酸残基から構成される鎖であり、前記2個のα-アミノ酸残基のうちの一方は、4から10個までの炭素原子と側鎖のカルボン酸基とを有し、他方は、2から11個までの炭素原子を有するが遊離のカルボン酸基を有しない。遊離のカルボン酸基を有しない前記α-アミノ酸残基は、中性のコード可能なα-アミノ酸残基であり得る。この実施形態によるWの例は、α-Asp-Gly;Gly-α-Asp;β-Asp-Gly;Gly-β-Asp;α-Glu-Gly;Gly-α-Glu;γ-Glu-Gly;Gly-γ-Glu;α-hGlu-Gly;Gly-α-hGlu;δ-hGlu-Gly;およびGly-δ-hGluである。さらなる実施形態では、Wは、4から10個までの炭素原子を独立して有し、両方が側鎖にカルボン酸基を有する、2個のα-アミノ酸残基から構成される鎖である。これらのα-アミノ酸残基のうちの1つ、またはこれらの両方が、コード可能なα-アミノ酸残基であっても良い。この実施形態によるWの例は、α-Asp-α-Asp;α-Asp-α-Glu;α-Asp-α-hGlu;α-Asp-β-Asp;α-Asp-γ-Glu;α-Asp-δ-hGlu;β-Asp-α-Asp;β-Asp-α-Glu;β-Asp-α-hGlu;β-Asp-β-Asp;β-Asp-γ-Glu;β-Asp-δ-hGlu;α-Glu-α-Asp;α-Glu-α-Glu;α-Glu-α-hGlu;α-Glu-β-Asp;α-Glu-γ-Glu;α-Glu-δ-hGlu;γ-Glu-α-Asp;γ-Glu-α-Glu;γ-Glu-α-hGlu;γ-Glu-β-Asp;γ-Glu-γ-Glu;γ-Glu-δ-hGlu;α-hGlu-α-Asp;α-hGlu-α-Glu;α-hGlu-α-hGlu;α-hGlu-β-Asp;α-hGlu-γ-Glu;α-hGlu-δ-hGlu;δ-hGlu-α-Asp;δ-hGlu-α-Glu;δ-hGlu-α-hGlu;δ-hGlu-β-Asp;δ-hGlu-γ-Glu;およびδ-hGlu-δ-hGluである。さらなる実施形態では、Wは、4から10個までの炭素原子を独立して有する、3個のα-アミノ酸残基から構成される鎖であり、前記鎖のアミノ酸残基は、前記鎖が側鎖にカルボン酸基を有する残基を少なくとも1個有するように、中性の側鎖を有する残基および側鎖にカルボン酸基を有する残基の群から選択される。一実施形態では、前記アミノ酸残基は、コード可能な残基である。さらなる実施形態では、Wは、4から10個までの炭素原子を独立して有する、4個のα-アミノ酸残基から構成される鎖であり、前記鎖のアミノ酸残基は、前記鎖が側鎖にカルボン酸基を有する残基を少なくとも1個有するように、中性の側鎖を有する残基および側鎖にカルボン酸基を有する残基の群から選択される。一実施形態では、前記アミノ酸残基は、コード可能な残基である。一実施形態では、Wが、尿素誘導体を介して、B鎖のLys残基のε-アミノ基と連結されていても良い。前記側鎖-W-X-Y-Zの下位構造Xは、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Wにおけるアミノ基と、またはWが共有結合である場合、元となるインスリンのB鎖のN末端のα-アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド結合を形成する、式-CO-の基であり得る。さらなる実施形態では、前記側鎖の下位構造Xは、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Wにおけるアミノ基と、またはWが共有結合である場合、元となるインスリンのB鎖のN末端のα-アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド結合を形成する、式-COCHCOOHCO-の基であり得る。さらなる実施形態では、前記側鎖の下位構造Xは、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Wにおけるアミノ基と、またはWが共有結合である場合、元となるインスリンのB鎖のN末端のα-アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド結合を形成する、式-CONCH2COOHCH2CO-の基であり得る。さらなる実施形態では、前記側鎖の下位構造Xは、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Wにおけるアミノ基と、またはWが共有結合である場合、元となるインスリンのB鎖のN末端のα-アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド結合を形成する、式-CONCH2CH2COOHCH2CO-の基であり得る。さらなる実施形態では、前記側鎖の下位構造Xは、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Wにおけるアミノ基と、またはWが共有結合である場合、元となるインスリンのB鎖のN末端のα-アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド結合を形成する、式-CONCH2COOHCH2CH2CO-の基であり得る。さらなる実施形態では、前記側鎖の下位構造Xは、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Wにおけるアミノ基と、またはWが共有結合である場合、元となるインスリンのB鎖のN末端のα-アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド結合を形成する、式-CONCH2COOHCH2CONCH2COOHCH2CO-の基であり得る。さらなる実施形態では、前記側鎖の下位構造Xは、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Wにおけるアミノ基と、またはWが共有結合である場合、元となるインスリンのB鎖のN末端のα-アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド結合を形成する、式-CONCH2CH2COOHCH2CH2CO-の基であり得る。さらなる実施形態では、前記側鎖の下位構造Xは、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Wにおけるアミノ基と、またはWが共有結合である場合、元となるインスリンのB鎖のN末端のα-アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド結合を形成する、式-CONCH2CH2COOHCH2CH2CONCH2CH2COOHCH2CH2CO-の基であり得る。前記側鎖-W-X-Y-Zの下位構造Yは、式-CH2m-の基式中、mは、6から32まで、8から20まで、12から20まで、または12から16までの範囲の整数であるの場合がある。別の実施形態では、Yは、二価の炭化水素鎖であって、1個、2個または3個の-CH=CH-基、および前記鎖中の炭素原子の総数を6から32まで、10から32まで、12から20まで、または12から16までの範囲で与えるのに十分な、多数の-CH2-基を含む、二価の炭化水素鎖である。別の実施形態では、Yは、式-CH2vC6H4CH2w-の二価の炭化水素鎖式中、vおよびwは整数であるか、またはvおよびwのうちの1つが0であり、その結果、vとwとの和は6から30まで、10から20まで、または12から16までの範囲であるである。一実施形態では、前記側鎖-W-X-Y-Zの下位構造Zは、-COOHであるが、ただし、Wが共有結合であり且つXが-CO-である場合、Zは-COOHとは異なる。一実施形態では、Zは-COOHである。別の実施形態では、Zは-CO-Aspである。別の実施形態では、Zは-CO-Gluである。別の実施形態では、Zは-CO-Glyである。別の実施形態では、Zは-CO-Sarである。別の実施形態では、Zは-CHCOOH2である。別の実施形態では、Zは-NCH2COOH2である。別の実施形態では、Zは-SO3Hである。別の実施形態では、Zは-PO3Hである。さらなる実施形態では、Wは、α-Asp、β-Asp、α-Gluおよびγ-Gluからなる群から選択され;Xは、-CO-または-COCHCOOHCOであり;Yは-CH2m-であり、mは、12から18の範囲の整数であり、Zは、-COOHまたは-CHCOOH2である。’347誘導体のインスリン部分本出願においては元となるインスリンとも称されるは、ヒトインスリンまたはブタインスリン等の天然に存在するインスリンであり得る。代替的には、前記元となるインスリンはインスリン類似体であり得る。元となるインスリン類似体の一群では、A21位のアミノ酸残基はAsnである。元となるインスリン類似体の別の群では、A21位のアミノ酸残基はGlyである。類似体のこの群由来の具体例は、GlyA21ヒトインスリン、GlyA21desB30ヒトインスリン;およびGlyA21ArgB31ArgB32ヒトインスリンである。元となるインスリン類似体の別の群では、B1位のアミノ酸残基は欠失している。元となるインスリン類似体のこの群由来の具体例は、desB1ヒトインスリンである。元となるインスリン類似体の別の群では、B30位のアミノ酸残基は欠失している。元となるインスリン類似体のこの群由来の具体例は、desB30ヒトインスリンである。元となるインスリン類似体の別の群では、B28位のアミノ酸残基はAspである。元となるインスリン類似体のこの群由来の具体例は、AspB28ヒトインスリンである。元となるインスリン類似体の別の群では、B28位のアミノ酸残基はLysであり、B29位のアミノ酸残基はProである。元となるインスリン類似体のこの群由来の具体例は、LysB28ProB29ヒトインスリンである。元となるインスリン類似体の別の群では、B30位のアミノ酸残基はLysであり、B29位のアミノ酸残基は、Cys、Met、ArgおよびLysを除く、任意のコード可能なアミノ酸である。一例は、B29位のアミノ酸残基がThrであり、B30位のアミノ酸残基がLysである、インスリン類似体である。元となるインスリン類似体のこの群由来の具体例は、ThrB29LysB30ヒトインスリンである。元となるインスリン類似体の別の群では、B3位のアミノ酸残基はLysであり、B29位のアミノ酸残基はGluである。元となるインスリン類似体のこの群由来の具体例は、LysB3GluB29ヒトインスリンである。一実施形態では、前記元となるインスリンは、ヒトインスリン;desB1ヒトインスリン;desB30ヒトインスリン;GlyA21ヒトインスリン;GlyA21desB30ヒトインスリン;AspB28ヒトインスリン;ブタインスリン;LysB28ProB29ヒトインスリン;GlyA21ArgB31ArgB32ヒトインスリン;およびLysB3GluB29ヒトインスリンからなる群から選択される。本発明において有用な’347誘導体の例は、以下の化合物である:NεB29-Nα-HOOCCH214CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;O454NεB29-Nα-HOOCCH215CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;O467NεB29-Nα-HOOCCH216CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;O456NεB29-Nα-HOOCCH217CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;未だ番号なしNεB29-Nα-HOOCCH218CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;O458NεB29-Nα-HOOCCH216CO-γ-Glu-N-γ-GludesB30ヒトインスリン;O459NεB29-Nα-Asp-OCCH216CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;O460NεB29-Nα-Glu-OCCH214CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;O461NεB29-Nα-Glu-OCCH214CO-desB30ヒトインスリン;O462NεB29-Nα-Asp-OCCH216CO-desB30ヒトインスリン;O463NεB29-Nα-HOOCCH216CO-α-Glu-N-β-AspdesB30ヒトインスリン;O466NεB29-Nα-Gly-OCCH213CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;O468NεB29-Nα-Sar-OCCH213CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH213CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH213CO-β-AspdesB30ヒトインスリン;O454NεB29-Nα-HOOCCH213CO-α-GludesB30ヒトインスリン;O454NεB29-Nα-HOOCCH216CO-γ-D-GludesB30ヒトインスリン;O454NεB29-Nα-HOOCCH214CO-β-D-AspdesB30ヒトインスリン;O454NεB29-N-HOOCCH216CO-β-D-AspdesB30ヒトインスリン;NεB29-N-HOOCCH214CO-IDAdesB30ヒトインスリン;NεB29-[N-HOOCCH216CO-N-カルボキシエチル-Gly]desB30ヒトインスリン;NεB29-[N-HOOCCH214CO-N-カルボキシエチル-Gly]desB30ヒトインスリン;およびNεB29-[N-HOOCCH214CO-N-カルボキシメチル-β-Ala]desB30ヒトインスリン。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-HOOCCH214CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-HOOCCH215CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-HOOCCH216CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-HOOCCH217CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-HOOCCH218CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-HOOCCH216CO-γ-Glu-N-γ-GludesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-Asp-OCCH216CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-Glu-OCCH214CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-Glu-OCCH214CO-desB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-Asp-OCCH216CO-desB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-HOOCCH216CO-α-Glu-N-β-AspdesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-Gly-OCCH213CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-Sar-OCCH213CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-HOOCCH213CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-HOOCCH213CO-β-AspdesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-HOOCCH213CO-α-GludesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-HOOCCH216CO-γ-D-GludesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-HOOCCH214CO-β-D-AspdesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-Nα-HOOCCH214CO-β-D-AspdesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-N-HOOCCH216CO-β-D-AspdesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-N-HOOCCH214CO-IDAdesB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-[N-HOOCCH216CO-N-カルボキシエチル-Gly]desB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-[N-HOOCCH214CO-N-カルボキシエチル-Gly]desB30ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29-[N-HOOCCH214CO-N-カルボキシメチル-β-Ala]desB30ヒトインスリンである。O469’347誘導体は、本質的に亜鉛を含まない化合物の形態で、または亜鉛錯体の形態で提供することができる。’347誘導体の亜鉛錯体を提供する場合、2個のZn2イオン、3個のZn2イオン、または4個のZn2イオンが、各々のインスリンヘキサマーと結合することができる。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、亜鉛錯体の形態であり、各々のインスリンヘキサマーが、2個の亜鉛イオン、3個の亜鉛イオン、4個の亜鉛イオン、5個の亜鉛イオン、6個の亜鉛イオン、7個の亜鉛イオン、8個の亜鉛イオン、9個の亜鉛イオン、または10個の亜鉛イオンと結合する。インスリン誘導体の亜鉛錯体の溶液は、そのような種の混合物を含有する。’347誘導体についてのその調製、処方、薬理、および関連する他の特徴に関する詳細は、特許文献1に説明されており、特許文献1は、参照により本明細書に援用される。一実施形態では、長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体は、前記患者に、実質的に他には投与されない。速効型インスリン類似体本発明の方法の実施形態は、長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体の投与が、即効型の天然に存在するインスリン、インスリン類似体もしくは誘導体のより高頻度の投与、および/または非インスリン抗糖尿病薬の投与によって補われる、実施形態を含む。したがって、一実施形態では、本発明は、上で記載される任意の好適なインスリン、類似体または誘導体例えば、NεB29-Nα-HOOCCH214CO-γ-L-GludesB30ヒトインスリン=NεB29-Nα-HOOCCH214CO-γ-GludesB30ヒトインスリン=LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン=インスリンデグルデクdegludec特許文献1の実施例4および速効型インスリン類似体が、例えば組合せの製品において、組み合わせて使用されるが、別々にも投与される、組合せの治療を提供する。したがって、ここで開示される発明において有用なインスリンに関する詳細を提示する、本出願における全ての具体的な開示は、変更すべきところは変更する形で、速効型インスリン類似体とともに同じ化合物を伴う、組合せの治療法に関連する。典型的には、前記速効型インスリンは、AspB28ヒトインスリン;LysB28ProB29ヒトインスリンおよびLysB3GluB29ヒトインスリンからなる群から選択される。前記組合せの製品は、鈍化を示さない。特許文献1に開示されるインスリン誘導体を、特許文献2に記載されるような速効型インスリン類似体とともに配合することができ、特許文献2は、参照によって本明細書に援用される。一実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な担体および添加剤を伴う、NεB29-Nα-HOOCCH214CO-γ-L-GludesB30ヒトインスリンおよびAspB28ヒトインスリンによる、組合せの治療を提供する。本発明によるインスリン誘導体および前記速効型インスリン類似体は、必要に応じて、約90/10;約80/20、約70/30、約60/40、約50/50、約40/60、約30/60、約20/80または約10/90の比率で混合することができる。他の組合せ一実施形態では、長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体の投与は、非インスリン抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素および/もしくはチアゾリジンジオン、または例えばGLP-1アゴニストの投与によって補われる。インスリン、インスリン類似体またはそれらの誘導体の配合物一実施形態では、前記天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体は、薬学的に許容可能な担体および/またはビヒクルおよび/または希釈剤および/または賦形剤とともに配合される。天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体を含有する医薬組成物を、本明細書においてインスリン組成物と称する。本発明を利用するために、インスリン組成物を、そのような治療を必要とする患者に、非経口的に投与することができる。非経口投与は、シリンジ、任意でペン型penlikeシリンジを用いて、注射、例えば皮下注射、筋肉内注射または静脈内注射によって、行うことができる。一実施形態では、前記投与は、皮下注射によるものである。一実施形態では、前記投与は、筋肉内注射によるものである。一実施形態では、前記投与は、静脈内注射によるものである。代替的には、非経口投与は、注入ポンプを用いて、行うことができる。さらなる選択肢は、前記インスリン組成物を、その目的のために特に設計された、好ましくは組成物、粉末または液体において、経鼻的にまたは肺にpulmonally投与することである。注射可能なインスリン組成物は、必要に応じて、所望の最終製品を得るために成分を溶解および混合する工程を伴う、製薬産業の従来の技法を使用して、調製することができる。したがって、或る手順によれば、天然のインスリン、類似体、または誘導体を、調製される組成物の最終体積よりも幾分少ない水の量で溶解させる。等張剤、保存料および緩衝剤を必要に応じて添加し、溶液のpH値を、必要に応じて、酸、例えば塩酸、または塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液を必要に応じて使用して、調節する。最終的に、溶液の体積を、水を用いて調節して、前記成分の所望の濃度を得る。前記緩衝剤は、典型的には、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、シトレート、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、およびトリスヒドロキシメチル-アミノメタン、ビシン、トリシン、リンゴ酸、スクシネート、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸、またはそれらの混合物からなる群から選択される。これらの具体的な緩衝剤の各々が、本発明の実施形態において有用な代替手段を構成する。本発明のさらなる実施形態では、前記配合物は、薬学的に許容可能な保存料をさらに含み、前記保存料は、フェノール、o-クレゾール、m-クレゾール、p-クレゾール、メチルp-ヒドロキシベンゾエート、プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、2-フェノキシエタノール、ブチルp-ヒドロキシベンゾエート、2-フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、およびチオメロサールthiomerosal、ブロノポール、安息香酸、イミドウレアimidurea、クロロヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、クロロクレゾール、エチルp-ヒドロキシベンゾエート、塩化ベンゼトニウム、クロルフェネシン3p-クロルフェノキシプロパン-1,2-ジオール、またはそれらの混合物からなる群から選択することができる。本発明のさらなる実施形態では、前記保存料は、0.1mg/mlから20mg/mlまでの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、前記保存料は、0.1mg/mlから5mg/mlまでの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、前記保存料は、5mg/mlから10mg/mlまでの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、前記保存料は、10mg/mlから20mg/mlまでの濃度で存在する。これらの具体的な保存料の各々が、本発明の代替的な実施形態を構成する。医薬組成物における保存料の使用は、当業者に周知である。便宜のため、非特許文献7が参照される。本発明のさらなる実施形態では、前記配合物は、等張剤をさらに含み、前記等張剤は、塩例えば、塩化ナトリウム、糖もしくは糖アルコール、アミノ酸例えば、L-グリシン、L-ヒスチジン、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、トレオニン、アルジトール例えば、グリセロールグリセリン、1,2-プロパンジオールプロピレングリコール、1,3-プロパンジオール、1,3-ブタンジオール、ポリエチレングリコール例えば、PEG400、またはそれらの混合物からなる群から選択することができる。例えばフルクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプンおよびカルボキシメチルセルロース-Naを含む、任意の糖、例えば単糖、二糖もしくは多糖、または水溶性グルカンを、使用することができる。一実施形態では、前記糖添加剤は、スクロースである。糖アルコールは、少なくとも1個の-OH基を有するC4からC8の炭化水素と定義され、例えばマンニトール、ソルビトール、イノシトール、ガラクチトール、ズルシトール、キシリトールおよびアラビトールを含む。一実施形態では、前記糖アルコール添加剤は、マンニトールである。上で言及された糖または糖アルコールは、個別にまたは組み合わせて使用しても良い。前記糖または糖アルコールが、液体調製物に可溶性であり、本発明の方法を使用して達成される安定化効果に悪影響を及ぼさない限りにおいて、使用される量に固定的な限界は存在しない。一実施形態では、前記糖または糖アルコールの濃度は、約1mg/mlと約150mg/mlとの間である。本発明のさらなる実施形態では、前記等張剤は、1mg/mlから50mg/mlまでの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、前記等張剤は、1mg/mlから7mg/mlまでの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、前記等張剤は、8mg/mlから24mg/mlまでの濃度で存在する。本発明のさらなる実施形態では、前記等張剤は、25mg/mlから50mg/mlまでの濃度で存在する。これらの具体的な等張剤の各々が、本発明の代替的な実施形態を構成する。医薬組成物における等張剤の使用は、当業者に周知である。便宜のため、非特許文献7が参照される。典型的な等張剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、ジメチルスルホンおよびグリセロールであり、典型的な保存料は、フェノール、m-クレゾール、メチルp-ヒドロキシベンゾエートおよびベンジルアルコールである。好適な緩衝剤の例は、酢酸ナトリウム、グリシルグリシン、HEPES4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸、TRIS2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオールおよびリン酸ナトリウムである。経鼻投与のための組成物は、例えば、特許文献3NovoNordiskASに対するに記載されるように調製することができる。含有するインスリン組成物は、インスリンに対して感応性を有する状態の治療に使用することができる。したがって、前記インスリン組成物は、1型糖尿病、2型糖尿病、および、例えば、重傷を負った者および大手術を受けた者に見られることがあるような、高血糖症の治療に使用することができる。任意の患者に対する最適な用量レベルは、利用される特定のインスリン、類似体または誘導体の有効性、患者の年齢、体重、身体活動および食事を含む様々な因子に、他の薬剤との考え得る組合せに、ならびに治療対象の状態の重症度に、依存する。投与計画は、当業者によって、既知のインスリン組成物と同様に、しかしながら投与間隔に関する本教示を考慮に入れて、個々の患者の各々について決定されることが推奨される。便宜的に、前記インスリン組成物は、他の種類のインスリン、例えば、作用がより迅速に開始するインスリン類似体と組み合わせて、使用することができる。そのようなインスリン類似体の例は、例えば、特許文献4NovoNordiskAS、特許文献5NovoNordiskASおよび特許文献6EliLillyCoに係る欧州特許出願に記載されている。一実施形態では、本発明の組成物は、特許文献2または特許文献7に規定されるものである。薬物としての使用一実施形態では、本発明は、真性糖尿病、または高血糖を特徴とする他の病態、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、invivoのβ細胞消失/死、食欲過多および炎症からなる群から選択される疾患または病態に使用される。一実施形態では、前記真性糖尿病は、1型糖尿病または2型糖尿病である。一実施形態では、前記真性糖尿病は、2型糖尿病であり、経口的抗糖尿病治療に失敗している。一実施形態では、本発明は、本明細書に規定される方法における使用のための、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体に関する。一実施形態では、本発明は、真性糖尿病、または高血糖を特徴とする他の病態、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、invivoのβ細胞消失/死、食欲過多および炎症の治療のための医薬組成物の調製における、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体の使用に関し、前記治療は、本明細書に規定されるものである。一実施形態では、本発明は、本明細書に規定される方法の記載を含む、使用の説明書に関する。本発明の実施形態本発明は、以下の実施形態において、さらに要約される:1.インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法であって、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、前記間隔のうちの少なくとも1が、a前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、またはb前記間隔の平均の多くとも0.96倍の長さを有する、方法。2.インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法であって、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、前記間隔の平均が、56時間未満であり、前記間隔のうちの少なくとも1が、a前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、またはb前記間隔の平均の多くとも0.96倍である、方法。3.インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法であって、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、前記間隔のうちの少なくとも1が、a前記間隔の平均の少なくとも1.3倍、またはb前記間隔の平均の多くとも0.85倍の長さを有する、方法。4.前記間隔が、a3つの固定された週日、例えば月曜日-水曜日-金曜日;月曜日-水曜日-土曜日;月曜日-木曜日-土曜日;火曜日-木曜日-土曜日;火曜日-木曜日-日曜日;および火曜日-金曜日-日曜日での投与;またはb2つの固定された週日、例えば月曜日-木曜日;月曜日-金曜日;火曜日-金曜日;火曜日-土曜日;水曜日-土曜日;水曜日-日曜日;および木曜日-日曜日での投与からなる群から選択されない、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。5.前記間隔のうちの少なくとも2、例えば少なくとも3、または少なくとも4が、a前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、またはb前記間隔の平均の多くとも0.96倍の長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。6.前記間隔のうちの少なくとも5、例えば少なくとも10、または少なくとも20が、実施形態5に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。7.前記間隔の少なくとも1/1000、例えば少なくとも1/500、または少なくとも1/300が、実施形態5に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。8.前記間隔の少なくとも1/200、例えば少なくとも1/100、または少なくとも1/50が、実施形態5に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。9.前記間隔の少なくとも1/40、例えば少なくとも1/30、または少なくとも1/20が、実施形態5に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。10.前記間隔の少なくとも1/15、例えば少なくとも1/10、または少なくとも1/5が、実施形態5に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。11.前記間隔の少なくとも1/3、例えば少なくとも1/2、または全てが、実施形態5に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。12.前記投与量が、投与の間で調節されない、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。13.前記投与量が、すべての投与において実質的に同じである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。14.前記間隔が、少なくとも3週間、例えば少なくとも10週間、または少なくとも26週間の期間にわたって存在する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。投与間隔15.前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の1/24倍を加算したもの、例えば少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の1.5/24倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。16.前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の2/24倍を加算したもの、例えば少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の2.5/24倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。17.前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の3/24倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。18.前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の3.5/24倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。19.前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の4/24倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。20.前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の5/24倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。21.前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の1/24倍を減算したもの、例えば多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の1.5/24倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。22.前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の2/24倍を減算したもの、例えば多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の2.5/24倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。23.前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の3/24倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。24.前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の3.5/24倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。25.前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の4/24倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。26.前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の5/24倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。27.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.1倍、例えば少なくとも1.15倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。28.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.2倍、例えば少なくとも1.25倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。29.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.3倍、例えば少なくとも1.35倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。30.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.4倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。31.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.45倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。32.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.5倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。33.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.55倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。34.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.6倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。35.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.65倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。36.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.7倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。37.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.75倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。38.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.95倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。39.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.90倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。40.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.85倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。41.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.80倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。42.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.75倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。43.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.70倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。44.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.65倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。45.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.60倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。46.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.55倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。47.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.50倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。48.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.45倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。49.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.40倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。50.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.35倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。51.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.30倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。52.前記間隔の平均が、48時間未満、例えば42時間未満、または36時間未満である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。53.前記間隔の平均が、30時間未満、例えば24時間未満、または18時間未満である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。54.前記間隔の平均が、少なくとも8時間、例えば少なくとも12時間、または少なくとも16時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。55.前記間隔の平均が、少なくとも20時間、例えば少なくとも24時間、または少なくとも28時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。56.前記間隔の平均が、少なくとも12時間、例えば少なくとも24時間、または少なくとも36時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。57.前記間隔の平均が、少なくとも48時間、例えば少なくとも72時間、または少なくとも96時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。58.前記間隔の平均が、少なくとも120時間、例えば少なくとも144時間、または少なくとも168時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。59.前記間隔の平均が、少なくとも182時間、例えば少なくとも206時間、または少なくとも230時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。60.前記投与量が、毎日、または1日おきに投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。。61.前記間隔のうちの少なくとも1が、8時間と22時間との間、例えば8時間と20時間との間、または8時間と18時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。62.前記間隔のうちの少なくとも1が、8時間と16時間との間、例えば8時間と14時間との間、または8時間と12時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。63.前記間隔のうちの少なくとも1が、26時間と40時間との間、例えば28時間と40時間との間、または30時間と40時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。64.前記間隔のうちの少なくとも1が、32時間と40時間との間、例えば34時間と40時間との間、または36時間と40時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。65.前記間隔のうちの少なくとも1が、4時間と11時間との間、例えば4時間と10時間との間、または4時間と9時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。66.前記間隔のうちの少なくとも1が、4時間と8時間との間、例えば4時間と7時間との間、または4時間と6時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。67.前記間隔のうちの少なくとも1が、13時間と20時間との間、例えば14時間と20時間との間、または15時間と20時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。68.前記間隔のうちの少なくとも1が、16時間と20時間との間、例えば17時間と20時間との間、または18時間と20時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。69.前記間隔のうちの少なくとも1が、16時間と22時間との間、例えば16時間と20時間との間、または16時間と18時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。70.前記間隔のうちの少なくとも1が、16時間と16時間との間、例えば16時間と14時間との間、または16時間と12時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。71.前記間隔のうちの少なくとも1が、52時間と80時間との間、例えば56時間と80時間との間、または60時間と80時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。72.前記間隔のうちの少なくとも1が、64時間と80時間との間、例えば68時間と80時間との間、または72時間と80時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。インスリン誘導体73.長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体の投与が、即効型の天然に存在するインスリン、インスリン類似体もしくは誘導体のより高頻度の投与、および/または非インスリン抗糖尿病薬の投与によって補われる、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。74.長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体が、前記患者に、実質的に他には投与されない、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。75.長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体の投与が、非インスリン抗糖尿病薬の投与によって補われる、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。76.本発明における使用のためのインスリンが、インスリン類似体、またはそれらの誘導体である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。77.前記天然に存在するインスリンまたは前記インスリン類似体の誘導体が、投与され、前記誘導体が、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基と、またはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と結合した側鎖を有し、前記側鎖が、一般式:-W-X-Y-Z[式中、Wは:側鎖にカルボン酸基を有するα-アミノ酸残基であって、そのカルボン酸基のうちの1つを用いて、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基とともに、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基とともに、アミド基を形成する、α-アミノ酸残基;アミド結合を介して連結した2個、3個もしくは4個のα-アミノ酸残基から構成される鎖であって、前記鎖は、アミド結合を介して、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と連結され、Wのアミノ酸残基は、Wが側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも1個有するように、中性の側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される、鎖;またはXから、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基までの、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基までの共有結合であり;Xは:-CO-;-COCHCOOHCO-;-CONCH2COOHCH2CO-;-CONCH2COOHCH2CONCH2COOHCH2CO-;-CONCH2CH2COOHCH2CH2CO-;-CONCH2CH2COOHCH2CH2CONCH2CH2COOHCH2CH2CO-;-CONHCHCOOHCH24NHCO-;-CONCH2CH2COOHCH2CO-;または-CONCH2COOHCH2CH2CO-であり;aWがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Wにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、またはbWが共有結合である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、元となるインスリンのB鎖のN末端のα-アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基とアミド結合を形成し;Yは:-CH2m-式中、mは6から32の範囲の整数である;二価の炭化水素鎖であって、1個、2個または3個の-CH=CH-基、および前記鎖中の炭素原子の総数を10から32の範囲で与えるのに十分な、多数の-CH2-基を含む、二価の炭化水素鎖;式-CH2vC6H4CH2w-の二価の炭化水素鎖式中、vおよびwは整数であるか、またはvおよびwのうちの1つが0であり、その結果、vとwとの和は6から30の範囲であるであり;Zは:-COOH;-CO-Asp;-CO-Glu;-CO-Gly;-CO-Sar;-CHCOOH2;-NCH2COOH2;-SO3H;または-PO3H;およびその任意のZn2錯体であり、ただし、Wが共有結合であり且つXが-CO-である場合、Zは-COOHとは異なる]を有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。78.側鎖-W-X-Y-Zが、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα-アミノ基と結合している、実施形態77に記載の方法。79.側鎖-W-X-Y-Zが、元となるインスリンのB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と結合している、実施形態77に記載の方法。80.Wが共有結合である、実施形態77から79のいずれか一つに記載の方法。81.Wが、4から10個の炭素原子を有するα-アミノ酸残基である、実施形態77から79のいずれか一つに記載の方法。82.Wが、α-Asp、β-Asp、α-Glu、γ-Glu、α-hGluおよびδ-hGluからなる群から選択される、実施形態81に記載の方法。83.Wが、2個のα-アミノ酸残基から構成される鎖であり、前記2個のα-アミノ酸残基のうちの一方は、4から10個の炭素原子と遊離のカルボン酸基とを有し、他方は、2から11個までの炭素原子を有するが遊離のカルボン酸基を有しない、実施形態77から79のいずれか一つに記載の方法。84.Wが、α-Asp-Gly;Gly-α-Asp;β-Asp-Gly;Gly-β-Asp;α-Glu-Gly;Gly-α-Glu;γ-Glu-Gly;Gly-γ-Glu;α-hGlu-Gly;Gly-α-hGlu;δ-hGlu-Gly;およびGly-δ-hGluからなる群から選択される、実施形態83に記載の方法。85.Wが、4から10個の炭素原子を独立して有し、両方が遊離のカルボン酸基を有する、2個のα-アミノ酸残基から構成される鎖である、実施形態77から79のいずれか一つに記載の方法。86.Wが、α-Asp-α-Asp;α-Asp-α-Glu;α-Asp-α-hGlu;α-Asp-β-Asp;α-Asp-γ-Glu;α-Asp-δ-hGlu;β-Asp-α-Asp;β-Asp-α-Glu;β-Asp-α-hGlu;β-Asp-β-Asp;β-Asp-γ-Glu;β-Asp-δ-hGlu;α-Glu-α-Asp;α-Glu-α-Glu;α-Glu-α-hGlu;α-Glu-β-Asp;α-Glu-γ-Glu;α-Glu-δ-hGlu;γ-Glu-α-Asp;γ-Glu-α-Glu;γ-Glu-α-hGlu;γ-Glu-β-Asp;γ-Glu-γ-Glu;γ-Glu-δ-hGlu;α-hGlu-α-Asp;α-hGlu-α-Glu;α-hGlu-α-hGlu;α-hGlu-β-Asp;α-hGlu-γ-Glu;α-hGlu-δ-hGlu;δ-hGlu-α-Asp;δ-hGlu-α-Glu;δ-hGlu-α-hGlu;δ-hGlu-β-Asp;δ-hGlu-γ-Glu;およびδ-hGlu-δ-hGluからなる群から選択される、実施形態85に記載の方法。87.Xが、-CO-または-COCHCOOHCO-である、実施形態77から86のいずれか一つに記載の方法。88.Xが、-CONCH2COOHCH2CO-;-CONCH2COOHCH2CONCH2COOHCH2CO-;-CONCH2CH2COOHCH2CH2CO-;-CONCH2CH2COOHCH2CH2CONCH2CH2COOHCH2CH2CO--CONCH2CH2COOHCH2CO-;または-CONCH2COOHCH2CH2CO-である、実施形態77から87のいずれか一つに記載の方法。89.Yが-CH2m-であり、mは、6から32まで、8から20まで、12から20まで、または12から16までの範囲の整数である、実施形態77から88のいずれか一つに記載の方法。90.Zが-COOHである、実施形態77から89のいずれか一つに記載の方法。91.Zが-CHCOOH2である、実施形態77から89のいずれか一つに記載の方法。92.Zが-NCH2COOH2である、実施形態77から89のいずれか一つに記載の方法。93.Zが-SO3Hである、実施形態77から89のいずれか一つに記載の方法。94.Zが-PO3Hである、実施形態77から89のいずれか一つに記載の方法。95.前記元となるインスリンが、A21位にAsnまたはGlyを有する、実施形態77から94のいずれか一つに記載の方法。96.前記元となるインスリンが、desB1類似体である、実施形態77から94のいずれか一つに記載の方法。97.前記元となるインスリンが、desB30類似体である、実施形態77から94のいずれか一つに記載の方法。98.前記元となるインスリンのB29位が、Cys、Met、ArgおよびLysを除く、任意のコード可能なアミノ酸である場合があり、B30位のアミノ酸が、Lysである、実施形態77から94のいずれか一つに記載の方法。99.前記元となるインスリンが、B29位にThr、およびB30位にLysを有する、実施形態77から94のいずれか一つに記載の方法。100.前記元となるインスリンが、ヒトインスリン;desB1ヒトインスリン;desB30ヒトインスリン;GlyA21ヒトインスリン;GlyA21desB30ヒトインスリン;AspB28ヒトインスリン;ブタインスリン;LysB28ProB29ヒトインスリン;GlyA21ArgB31ArgB32ヒトインスリン;およびLysB3GluB29ヒトインスリンからなる群から選択される、実施形態77から94のいずれか一つに記載の方法。101.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-HOOCCH214CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH215CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH216CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH217CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH218CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH216CO-γ-Glu-N-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-Asp-OCCH216CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-Glu-OCCH214CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-Glu-OCCH214CO-desB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-Asp-OCCH216CO-desB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH216CO-α-Glu-N-β-AspdesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-Gly-OCCH213CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-Sar-OCCH213CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH213CO-γ-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH213CO-β-AspdesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH213CO-α-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH216CO-γ-D-GludesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH214CO-β-D-AspdesB30ヒトインスリン;NεB29-Nα-HOOCCH214CO-β-D-AspdesB30ヒトインスリン;NεB29-N-HOOCCH216CO-β-D-AspdesB30ヒトインスリン;NεB29-N-HOOCCH214CO-IDAdesB30ヒトインスリン;NεB29-[N-HOOCCH216CO-N-カルボキシエチル-Gly]desB30ヒトインスリン;NεB29-[N-HOOCCH214CO-N-カルボキシエチル-Gly]desB30ヒトインスリン;およびNεB29-[N-HOOCCH214CO-N-カルボキシメチル-β-Ala]desB30ヒトインスリンからなる群から選択される、実施形態77に記載の方法。102.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-HOOCCH214CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。103.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-HOOCCH215CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。104.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-HOOCCH216CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。105.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-HOOCCH217CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。106.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-HOOCCH218CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。107.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-HOOCCH216CO-γ-Glu-N-γ-GludesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。108.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-Asp-OCCH216CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。109.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-Glu-OCCH214CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。110.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-Glu-OCCH214CO-desB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。111.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-Asp-OCCH216CO-desB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。112.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-HOOCCH216CO-α-Glu-N-β-AspdesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。113.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-Gly-OCCH213CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。114.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-Sar-OCCH213CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。115.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-HOOCCH213CO-γ-GludesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。116.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-HOOCCH213CO-β-AspdesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。117.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-HOOCCH213CO-α-GludesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。118.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-HOOCCH216CO-γ-D-GludesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。119.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-HOOCCH214CO-β-D-AspdesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。120.前記インスリン誘導体が、NεB29-Nα-HOOCCH214CO-β-D-AspdesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。121.前記インスリン誘導体が、NεB29-N-HOOCCH216CO-β-D-AspdesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。122.前記インスリン誘導体が、NεB29-N-HOOCCH214CO-IDAdesB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。123.前記インスリン誘導体が、NεB29-[N-HOOCCH216CO-N-カルボキシエチル-Gly]desB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。124.前記インスリン誘導体が、NεB29-[N-HOOCCH214CO-N-カルボキシエチル-Gly]desB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。125.前記インスリン誘導体が、NεB29-[N-HOOCCH214CO-N-カルボキシメチル-β-Ala]desB30ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。126.前記インスリン誘導体が、亜鉛錯体の形態であり、各々のインスリンヘキサマーが、2個の亜鉛イオン、3個の亜鉛イオン、4個の亜鉛イオン、5個の亜鉛イオン、6個の亜鉛イオン、7個の亜鉛イオン、8個の亜鉛イオン、9個の亜鉛イオン、または10個の亜鉛イオンと結合する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。薬物としての使用127.前記疾患または病態が、真性糖尿病、または高血糖を特徴とする他の病態、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、invivoのβ細胞消失/死、食欲過多および炎症からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。128.前記真性糖尿病が、1型糖尿病または2型糖尿病である、実施形態127に記載の方法。129.前記真性糖尿病が、2型糖尿病であり、経口的抗糖尿病治療に失敗している、実施形態128に記載の方法。130.前記天然に存在するインスリン、類似体、または誘導体が、注射によって投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。131.前記天然に存在するインスリン、類似体、または誘導体が、皮下注射によって投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。132.前記天然に存在するインスリン、類似体、または誘導体が、筋肉内注射によって投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。133.前記天然に存在するインスリン、類似体、または誘導体が、静脈内注射によって投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。134.前記天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体が、薬学的に許容可能な担体および/またはビヒクルおよび/または希釈剤および/または賦形剤とともに配合される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。135.実施形態1から134のいずれか一つに規定される方法における使用のための、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体。136.真性糖尿病、または高血糖を特徴とする他の病態、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、invivoのβ細胞消失/死、食欲過多および炎症の治療のための医薬組成物の調製における、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体の使用であって、前記治療が、実施形態1から134のいずれか一つに規定されるものである、使用。137.実施形態1から134のいずれか一つに規定される方法の記載を含む、使用の説明書。本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、前記実施例は、保護の範囲を限定するものとは解釈すべきではない。インスリン製品の臨床効果を調査するために、本発明の使用様式を表す条件下で、臨床試験を行う必要がある。認可および登録を得る目的での、糖尿病の治療のための化合物を調査する臨床試験は、地方自治体によって提示されるガイドラインに従う欧州のガイドラインが一例となる:非特許文献8。十分に長い作用の持続期間を有するいずれかのインスリン類似体を表す一例として、NεB29-Nα-HOOCCH214CO-γ-L-GludesB30ヒトインスリンに対応するLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン特許文献1の実施例4;以下ではLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンを、様々な注射間隔を用いて、その臨床効果に関して、調査した。実施例1定常状態クランプ-LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンの、活性プロファイルおよび作用の持続期間の調査方法論1型糖尿病を有する被験体において、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンおよびインスリングラルギンIGlarの活性プロファイルを比較するために、無作為化二重盲検単一施設二期間クロスオーバー試験として、調査を行った。被験体を、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンおよびIGlarの、皮下、複数用量、1日1回投与の種々の系列に対して無作為化した。用量は、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン0.57U/kgまたは0.85U/kg、およびIGlar0.4U/kgまたは0.6U/kgのいずれかであった。被験体を、各々の投与期間について、8日間治療した。2つの投与期間の間に、10から20日間続くウォッシュアウト期間が存在した。各々の投与期間の最後の日に、被験体は、血中グルコース濃度を100mg/dL5.5mmol/Lのレベルで安定に維持するために、試験薬の投与の前に8から4時間、グルコースおよびヒト可溶性インスリンActrapid登録商標の制御された静脈内注入を受けた。すなわち、標的血中グルコースレベルを100mg/dL5.5mmol/Lとする正常血糖クランプを開始した。正常血糖クランプは、投与後42時間で終了したが、血中グルコースレベルが200mg/dL11.1mmol/Lを上回る濃度まで増大した場合には、最後の30分間グルコースを注入せず、より早く終了した。血清LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン/血漿IGlarおよび血中グルコースの測定のための血液試料は、投与前および投与後146時間まで、採取した。標準的な安全性評価を行った。被験体の数21名の被験体が試験を完了した。診断、および試験対象者に含めるための主要基準グリコシル化ヘモグロビンHbA1cが10以下であり、インスリン1.2U/kg/日以下による通常の治療を受けた、年齢18から69歳両端を含むinclusiveの男性または女性の1型糖尿病を有する12ヶ月以上被験体。被験体は、インスリンによって12ヶ月以上治療されていなければならず、18から28kg/m2両端を含むのボディマスインデックスBMIおよび0.3nmol/L未満の空腹時Cペプチドを有する。試験製品、用量および投与様式NovoFine登録商標30G、8mmニードルを使用する3mlFlexPen登録商標100DU/mlカートリッジで送達される、0.57U/kgまたは0.85U/kgという複数用量のLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン、600nmol/ml、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン。治療期間複数用量のLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンおよびIGlarを、10から20日の間隔で、8日間任意で、1から5日間続く2つの異なる投与期間を使用して、投与した。基準となる治療法、用量および投与様式3.0mL3mLOptiset登録商標カートリッジで送達され、PenFine登録商標31G、8mmを使用して大腿部の皮下に注射される、複数用量0.4U/kgまたは0.6U/kgのIGlarLantus登録商標、100IU/mL、600nmol/mL。評価の基準-有効性薬力学:第8日および最終投与日の、42時間の正常血糖クランプ中における、グルコース注入速度GIR。血中グルコース濃度。薬物動態:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンまたはIGlarのいずれかの単回投与後144時間の、血清LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン/血漿IGlar濃度。主要なエンドポイント:AUCGIR0から24h、すなわち、0から24時間までのGIR曲線の曲線下面積AUC。主要な二次エンドポイント:正常血糖クランプ期間中の血中グルコースレベル薬物動態tmax、終末半減期試験集団の個体群統計Demography35名の男性および7名の女性の、1型糖尿病を有する被験体は、平均年齢がそれぞれ40歳であり、平均重量は75kgであり、平均HbA1cは7.8であり、21年の平均糖尿病期間を有していた。主要な結果LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンについてのAUCGIR0から24hは、全体的なインスリンの作用を捉えるものではなかった。これは、24時間の時点で、顕著なレベルのGIRが依然として存在したためである。24時間でのGIRレベルは、低用量または高用量の投与の後のLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンについて、それぞれ、およそ2.0および3.0mg/kg/分であった。インスリングラルギンについての対応する値は、およそ0.8および1.8mg/kg/分であった。平均GIRmaxは、最高用量の投与の後で、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンについてのものそれぞれ4.68および4.02mg/kg/分よりも、IGlarについてのもの5.6および4.2mg/kg/分の方が高かったが、より低い用量の投与の後では、GIRmaxは、等しかった3.07mg/kg/分。GIRmaxまでの平均GIR時間は、IGlarについてのものそれぞれ、低用量および高用量について、5.0および4.1時間よりも、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンについてのものそれぞれ、低用量および高用量について、13.2および6.1時間の方が長かった。平均ピーク対トラフ範囲Meanpeaktotroughrangesは、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンについてのものの方が、インスリングラルギンの投与後についてのものよりも小さかった。値は、低用量および高用量の投与の後に、それぞれ1.0および0.7mg/kg/分であった。インスリングラルギンについて、対応する値は、1.6および1.1mg/kg/分であった。グルコース制御の喪失までの平均時間は、両方の用量レベルで、グラルギンについてのものよりも、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンについてのものの方が長かった。これは、低用量のLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンの投与の後、およそ40時間後に起こった。グルコース制御の顕著な喪失10mg/dlを超える血中グルコースの増大と定義されるは、高用量のLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンの投与の後、42時間の時点では観察されなかった。インスリングラルギン投与の後、グルコース制御の喪失は、低用量および高用量を投与した場合、それぞれ、およそ24時間および26時間後に起こった。最大濃度Cmaxまでの平均時間は、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンについてのものよりも、インスリングラルギンについてのものの方が短かった。それぞれ中用量および高用量の投与の後で、インスリングラルギンについては、値は、7.2および6.4時間であったが、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンについての値は、9.2および10.1時間であった。平均終末半減期は、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンについては25.2時間95CI23から28時間、およびIGlarについては13.9時間95CI13から15であった。主要な安全性の結果概して、複数用量のLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンおよびIGlarの投与が、それぞれ、1型糖尿病を有する被験体において耐用性良好であった。主要な結論LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンは、図1に示されるGIRプロファイルの特徴によって実証されるように、IGlarと比較して、より平坦およびより長期的な作用プロファイルならびにより長い作用の持続期間を有するようであった。図1は、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンが、同等の用量でのより低いGIRmax、両方の用量レベルでのより長いGIRmaxまでの時間、およびより小さなピーク対トラフ範囲を有することを示す。本状況下におけるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンの作用の持続期間は、図2に見られるように、およそ40時間以上であった。図2は、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンが、血中グルコースをより長い期間制御する能力を有することを示している。活性データ薬力学に基づく結論は、薬物動態データより長いCmaxまでの時間、およびより長い終末半減期によって支持される。実施例2様々な間隔を用いて1日1回投与される、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンの臨床効果の調査主要な方法論的構成および結果この試験は、様々な注射間隔柔軟な注射を用いて、1日1回、2型糖尿病を有する被験体を治療するための、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン600nmol/mLの実用可能性、有効性、安全性および耐用性を評価するために設計された。この治療は、インスリン治療もしくは経口的抗糖尿病OAD治療、またはインスリン治療およびOAD治療の組合せに失敗している、2型糖尿病を有する被験体における、メトホルミンおよび/またはスルホニル尿素および/またはピオグリタゾンを伴うまたは伴わない、インスリンの投与からなるものであった。LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンによる、様々な注射間隔すなわち、柔軟な注射の実用可能性を、表Aに示されるように、参加した被験体に、月曜日、水曜日および金曜日の朝起床と朝食との間に注射させ、火曜日、木曜日、土曜日および日曜日の晩夕食と就寝時間との間に注射させることによって、調査した。主目的インスリン治療もしくは経口的抗糖尿病OAD治療、またはインスリンとOAD治療との組合せに失敗している、2型糖尿病を有する被験体において、全てメトホルミンおよび/またはスルホニル尿素および/またはピオグリタゾンと組み合わせて、様々な注射間隔柔軟な注射を用いて1日1回与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン、夕食とともに1日1回与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン、または認可表示に従って各日同じ時間に1日1回与えられるインスリングラルギンによる26週間の治療の後の、HbA1cに関するグルコース制御を評価すること。材料および方法経口的抗糖尿病剤:メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾンのうちの1つもしくは複数、または任意の基礎インスリン治療、または特定のOADおよび任意の基礎インスリン治療の組合せによって過去に治療された、2型糖尿病を有する被験体において、試験を行った。無作為化において、被験体は、そのOAD治療在る場合にはを継続しつつ、様々な注射間隔を用いて1日1回与えられる基礎インスリンLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン、または夕食とともに1日1回与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン、または表示に従う各日同じ時間に1日1回与えられるインスリングラルギンを追加、開始、またはそれに変更した。合計687名の、年齢56歳、糖尿病の平均期間10.6年、平均BMI29.6kg/m2、平均FPG8.9mmol/L、および平均HbA1c8.4の、2型糖尿病を有する被験体を、26週間の治療期間、単独で、またはメトホルミンおよび/もしくはSUおよび/もしくはピオグリタゾンと組み合わせて、様々な注射間隔を用いて1日1回与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン229名の被験体、または夕食とともに1日1回与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン228名の被験体、または1日1回与えられるインスリングラルギン230名の被験体の投与を受けるように、無作為化した1:1:1。無作為化前のOADおよびインスリン治療の具体的な組合せは、表Bに見ることができる。研究インスリン製品に対する無作為化前に使用されるインスリンの種類を、表Cに示す。表Dに、実験前および実験中に使用されるOAD複数の場合もありが示される。有効性の結果HbA1c試験の終了時のHbA1c、およびベースラインから試験の終了時までのHbA1cの変化を、表1に示す。様々な注射間隔を用いて与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンを、他の治療群と比較した場合の、治療対比treatmentcontrastの信頼区間は、非劣性限界0.4の範囲内であったが、これは、FDAによって許容される非劣性限界の範囲内である非特許文献9。したがって、様々な注射間隔を用いて与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンの投与を受ける群は、ベースラインから治療の終了時までのHbA1cの平均の変化に関して、他の2つの治療群と同様であった表1および表2。低血糖症試験中に、重度の低血糖事象が、6つだけ報告された。表3を参照されたい。インスリンの用量結論長い作用の持続期間、およびピークがなく且つ安定な活性プロファイルを有するLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンを使用して、2型糖尿病を有する被験体が、単独でまたはOAD治療と組み合わせて、様々な注射間隔を用いて施される1日1回の投与によって、十分に調節されることが、驚くべきことに見出された。OADおよび/またはインスリンによる治療に失敗している、2型糖尿病を有する被験体において、メトホルミンおよび/またはスルホニル尿素および/またはピオグリタゾンと組み合わせてまたは組み合わせずに、柔軟に様々な注射間隔を用いて与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンによる26週間の治療が、夕食とともに与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンについて観察されるもの、ならびに認可表示に従って各日同じ時間に1日1回与えられるインスリングラルギンについて観察される血糖制御、および低血糖のエピソードの発生率と、同等の非劣性の血糖制御、および同等の低血糖のエピソードの発生率をもたらした。実施例3様々な間隔を用いて1日1回投与される、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンの臨床効果の調査主要な方法論的構成および結果この試験は、様々な注射間隔柔軟な注射を用いて、1日1回、1型糖尿病を有する被験体を治療するための、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン600nmol/mLの実用可能性、有効性、安全性および耐用性を評価するために設計された。この治療は、ボーラスインスリンAspB28ヒトインスリンの別々の注射と組み合わせた、基礎インスリンLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンまたはインスリングラルギンの投与からなるものであった。LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンによる、様々な注射間隔すなわち、柔軟な注射の実用可能性を、表Bに示されるように、参加した被験体に、月曜日、水曜日および金曜日の朝起床と朝食との間に注射させ、火曜日、木曜日、土曜日および日曜日の晩夕食と就寝時間との間に注射させることによって調査した。主目的1型糖尿病を有する被験体において、全てAspB28ヒトインスリンと組み合わせて、様々な注射間隔柔軟な注射を用いて1日1回与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン、夕食とともに1日1回与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン、または認可表示に従って各日同じ時間に1日1回与えられるインスリングラルギンによる26週間の治療の後の、HbA1cに関するグルコース制御を評価すること。材料および方法少なくとも12ヶ月間インスリンによって過去に治療された、1型糖尿病を有する被験体において、試験を行った。無作為化において、被験体は、全てAspB28ヒトインスリンと組み合わせて、様々な注射間隔を用いて1日1回与えられる基礎インスリンLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン、または夕食とともに1日1回与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン、または表示に従って各日同じ時間に1日1回与えられるインスリングラルギンに切り替えた。合計490名の、年齢56歳、糖尿病の平均期間10.6年、平均BMI29.6kg/m2、平均FPG8.9mmol/L、および平均HbA1c8.4の、1型糖尿病を有する被験体を、26週間の治療期間、様々な注射間隔を用いて1日1回与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン164名の被験体、または夕食とともに1日1回与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリン165名の被験体、または表示に従って1日1回与えられるインスリングラルギン161名の被験体の投与を受けるように、無作為化した1:1:1。無作為化の前の具体的なインスリン治療は、表Cに見ることができる。研究インスリン製品に対する無作為化の前に使用されるインスリンの種類を、表Dに示す。有効性の結果HbA1c試験の終了時のHbA1c、およびベースラインから試験の終了時までのHbA1cの変化を、表3に示す。様々な注射間隔を用いて与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンを、他の治療群と比較した場合の、治療対比の信頼区間は、0.4の非劣性限界の範囲内であった表4。低血糖症表5は、試験中に報告された低血糖事象を示す。インスリンの用量結論長い作用の持続期間、およびピークがなく且つ安定な活性プロファイルを有するLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンを使用して、1型糖尿病を有する被験体が、ボーラスインスリンと組み合わせて、様々な注射間隔を用いて施される1日1回の投与によって、十分に調節されることが、驚くべきことに見出された。1型糖尿病を有する被験体において、AspB28ヒトインスリンと組み合わせて、柔軟に様々な注射間隔を用いて与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンによる26週間の治療が、夕食とともに与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンについて観察されるもの、ならびに認可表示に従って各日同じ時間に1日1回与えられるインスリングラルギンについて観察される血糖制御、および低血糖のエピソードの発生率に対して、非劣性の血糖制御、および同等の低血糖のエピソードの発生率をもたらした。実施例4治療期間中、日ごとに食事間で任意に変化させて、食事に関して投与される、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンおよびAspB28ヒトインスリンの、同時配合されたcoformulated組合せの製品の臨床効果の調査主要な方法論的構成および結果この試験は、種々の食事に対してLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンおよびAspB28ヒトインスリンの組合せの製品について注射時間を日ごとに任意に変化させて、食事に関して1日1回与えられる、1型糖尿病を有する被験体を治療するための、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンおよびAspB28ヒトインスリン600nmol/mLの組合せの製品の、実用可能性、有効性、安全性および耐用性を評価するために設計された。この治療は、1型糖尿病を有する被験体における、1回の食事におけるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンおよびAspB28ヒトインスリンの組合せの製品、ならびにインスリンを必要とする残りの食事に関して与えられるAsp28ヒトインスリンの投与からなるものであった。主目的1型糖尿病を有する被験体において、インスリンを必要とする残りの食事に対しては両方の治療群をAsp28ヒトインスリンと組み合わせて、選択された食事に関するLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンおよびAspB28ヒトインスリンの組合せの製品日ごとに食事を任意に変化させて、または1日1回与えられるインスリンデテミル最適に制御されない場合、1日2回へと任意に最適化させてによる26週間の治療の後の、HbA1cに関するグルコース制御を評価すること。材料および方法この試験に入る少なくとも1年前にHbA1cが7と10との間にあると診断された、1型糖尿病を有する被験体において、試験を行った。無作為化において、被験体は、2つの基礎インスリン製品のいずれかに割り当てられた:1.任意の食事に対して1日1回日ごとに注射時間を変化させて与えられるLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンおよびAspB28ヒトインスリンの組合せ、または2.表示に従って各日同じ時間に1日1回または、1日2回与えられるインスリンデテミル。両方の治療群が、残りの食事において、食事時のインスリンとして、AspB28ヒトインスリンの投与を受けた。合計548名の、年齢41歳、糖尿病の平均期間17年、平均BMI26.4kg/m2、平均FPG10.5mmol/L、および平均HbA1c8.3の、1型糖尿病を有する被験体を、26週間の治療期間、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンおよびAspB28ヒトインスリンの組合せに偏るように無作為化した2:1。有効性の結果HbA1cLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンおよびAspB28ヒトインスリンを、他の治療群と比較した場合の、治療対比の信頼区間は、0.4の非劣性限界の範囲内であった。したがって、2つの群は、ベースラインから治療の終了時までのHbA1cの平均の変化に関して、同様であった統計解析結果は表5に示す。低血糖症低血糖のエピソードを、米国糖尿病協会の定義に従って、試験時に記録した。表6を参照されたい。インスリンの用量結論組合せの製品の基礎成分である、長い作用の持続期間、およびピークがなく且つ安定な活性プロファイルを有する、LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンが、組合せの製品の注射が施される食事の変化を受けて、注射間隔を変化させた場合であっても、1日1回の投与によって、被験体が十分に調節されることを可能とすることが、驚くべきことに見出された。1型糖尿病を有する被験体において、日ごとに種々の食事に対して注射時間を任意に変化させて選択された食事に関して1日1回与えられる、AspB28ヒトインスリンと組み合わせたLysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンによる26週間のインスリン治療が、表示に従って1日2回与えられるインスリンデテミルのものと、同等の非劣性の血糖制御をもたらした。両方の治療が、残りの食事についてAspB28ヒトインスリンと組み合わせられた。LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-GludesB30ヒトインスリンの組合せは、インスリンデテミルについて観察されるものと比較して、より低いインスリン使用、および低血糖のエピソードのより低い発生率をもたらした。本明細書において引用される出版物、特許出願および特許を含む、全ての参考文献は、その全体が、各々の参考文献が個別且つ具体的に参照によって援用されると示されており、その全体が本明細書中に記載されているかの如く法によって許容される最大の程度、参照によって本明細書に援用される。全ての見出しおよび小見出しは、本明細書において、便宜のためにのみ使用されるものであり、本発明を限定するものとは決して解釈すべきではない。本明細書中で提示される、ありとあらゆる例、または例示の用語例えば、例えばsuchasの使用は、本発明をより良好に例示することのみが意図されており、他の形で特許請求されない限り、本発明の範囲に対する限定をもたらすものではない。本明細書中の用語を、いずれかの特許請求されない要素を本発明の実施に必須であるとして示すものと解釈すべきではない。本明細書における特許文献の引用および援用は、便宜のためにのみ行われており、そのような特許文献の有効性、特許性および/または強制力に関するいずれかの見解を反映するものではない。本発明は、適用法令によって許容されるような、これに添付される特許請求の範囲に記載される主題の全ての修正形態および均等形態を含む。"