i式R-CNIIaの化合物を式R1R2M-N3IIbここでRは前記で定義した意味を有し;R1およびR2は互いに別個に脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基;脂環式-脂肪族残基;ヘテロ脂環式-脂肪族残基;炭素環式または複素環式芳香族残基;芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基のような有機残基を表し、各々の残基は互いに別個に非置換または置換されており;そしてMはホウ素またはアルミニウムであるのアジドと反応させること;およびii得られた式Iの化合物を単離すること;を含む式:Iのテトラゾールまたはその互変異性体もしくは塩式中、Rは有機残基を表すの製造のための方法。式IVaIVa式中Rxは前記で示す意味を有するの化合物を式R1R2M-N3IIbここでR1およびR2は互いに別個に有機残基を表すの化合物と反応させ、そして得られた式IVの化合物を単離することを特徴とする、例えば式IVIVまたはその互変異性体式中Rxはロサルタンから誘導、欧州特許第253310号参照;イルベサルタンから誘導、欧州特許第454511号参照UR-7247から誘導;カンデサルタン-シレキセチルから誘導、欧州特許第459136号;カンデサルタンから誘導;およびバルサルタンから誘導、欧州特許第443983号参照;オルメサルタンから誘導または各々の場合のその塩;からなる群から選択される構造エレメントを表すのテトラゾール環を構造的特徴として有する該アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの製造のための請求項1に記載の方法。式IVcIVcの化合物またはそのエステルを式R1R2M-N3IIbここでR1およびR2は互いに別個に前記で定義した有機残基を表すのアジドと反応させること、および式IVbの化合物を単離することを含む式IVbの化合物の製造のための請求項1に記載の方法。式IVaVaの化合物を式R1R2M-N3IIb式中R1およびR2は互いに別個に有機残基を表すの化合物と反応させること;および得られた式Vの化合物を単離することを含む式Vの化合物またはその互変異性体式中、RyはメチルのようなC1-C8-アルキル;X’により置換されたC1-C8-アルキルを表し、そしてX’はハロゲン、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ブロモメチルのような保護されたヒドロキシル、またはホルミルのアセタールであり;そしてX1はベンジル位置にあるの製造のための請求項1に記載の方法。a式VIaVIa式中、Xは離脱基を表すを最初に求核剤と、そして次に加溶媒分解性塩基と処理して式VIbVIbの化合物を得ること;b式Vbの化合物を式R1R2M-N3IIb式中可変基R1およびR2は互いに別個に前記で定義したような意味を有するのアジドと反応させて、式VIcVIcの化合物またはその互変異性体もしくは塩を得ること;c式VIcの化合物またはその互変異性体もしくは塩を酸化して、式VIVIの化合物またはその互変異性体もしくは塩を得ること;およびd式VIの化合物またはその互変異性体もしくは塩を単離すること;を含む式VIVIの化合物またはその互変異性体もしくは塩の製造のための方法。式VIcVIcの化合物またはその互変異性体もしくは塩を酸化して、式VIの化合物またはその互変異性体もしくは塩を得ること;および得られた式VIの化合物を単離することを含む式VdVIの化合物の製造のための方法。HNO2、HNO3または対応するその無水物、およびペルオキソ二硫酸からなる群から選択される酸化剤の存在下で酸化を実施し、そして溶媒としてトルエンのようなアルキル化芳香族炭化水素溶媒を用いる請求項5または6に記載の方法。式VIIaVIIaの化合物を式R1R2M-N3IIbここでR1およびR2は互いに別個に有機残基を表すの化合物と反応させること;および得られた式VIIの化合物を単離することを含む、式VIIの化合物、その互変異性体ここでRyはメチルのようなC1-C8-アルキル;X’により置換されたC1-C8-アルキルを表し、そしてX’はハロゲン、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ブロモメチルのような保護されたヒドロキシル、ホルミルまたはそのアセタールであるの製造のための請求項1に記載の方法。Mはアルミニウムまたはホウ素であり、R1およびR2は互いに別個にメチル、エチル、プロピル、ジイソブチル、tert-ブチルもしくはn-オクチルのようなC1-C8-アルキル;アリルもしくはクロチルのようなC3-C7アルケニル、シクロヘキシルのようなC3-C7-シクロアルキル;ベンジルもしくは2-フェネチルのようなフェニル-C1-C4-アルキル;シンナミルのようなフェニル-C3-C5アルケニル、またはシクロプロピルメチルもしくはシクロヘキシルメチルのようなC3-C8-シクロアルキル-C1-C8-アルキルである式R1R2M-N3IIbの化合物を用いる請求項1から5および8のいずれかに記載の方法。Mはアルミニウムまたはホウ素であり、そしてR1およびR2は互いに別個にアリルもしくはクロチルのようなC3-C7アルケニル、シクロヘキシルのようなC3-C7-シクロアルキル;ベンジルもしくは2-フェネチルのようなフェニル-C1-C4-アルキル;シンナミルのようなフェニル-C3-C5アルケニル、またはシクロプロピルメチルもしくはシクロヘキシルメチルのようなC3-C8-シクロアルキル-C1-C8-アルキルである式R1R2M-N3IIbの化合物。実施例1:5-2-クロロフェニル-1H-テトラゾールナトリウムアジド20ミリモル13gをアルゴン雰囲気下で25mlフラスコに充填し、続いて塩化ジエチルアルミニウムトルエン中18モル濃度、20ミリモルの溶液11mlを0°Cで攪拌しながらシリンジを介してゆっくりと加える。懸濁液を室温で一晩攪拌する。次いで固体2-クロロ-ベンゾニトリル206g15ミリモルを加え、そして混合物を外部温度90°Cで9時間加熱する。この時間の後で変換は915HPLCであった。完全に変換させる>995、HPLCために、反応混合物をさらに6時間90°Cで維持する。後処理のために、過剰のアジ化水素酸を破壊するためにNaNO226gを含有するHCl6N20mlで0°Cで攪拌しながら反応混合物をクエンチした。形成された白色の粘りのある沈殿生成物を0°Cでさらに1時間攪拌し、そして次にろ過し、そして50°Cで一晩乾燥して、白色の結晶性生成物が得られる。融点173-175°CTLC:Rf値:048、トルエン:EtOAc:AcOH20:20:1;SiO2プレート実施例2:5-2-ヒドロキシフェニル-1H-テトラゾール方法A:顆粒ナトリウムアジド286mg44ミリモルを塩化ジエチルアルミニウム44ミリモル、トルエン中1Mの冷溶液に加え、そして混合物を室温で4時間h攪拌する。0°Cで冷却したトルエン3ml中2-ヒドロキシベンゾニトリル4ミリモル、476mgの溶液をトリエチルアルミニウム4ミリモル、トルエン中18M22mlと処理する。混合反応物を室温まで加温し、そして1時間攪拌する。混合物を0°Cまで冷却し、ジエチルアルミニウムアジドの溶液と処理し、85°Cまで徐々に加温し、そして2日間攪拌する。反応混合物を-10°Cまで冷却し、そして6NHCl7mlで滴下して処理する。酢酸エチル10mlを加え、そして混合物を水10mlで1回、飽和NaCl10mlで1回抽出する。合わせた水層を酢酸エチル10mlで3回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥する。溶媒を除去して粗製生成物が得られる。方法B:顆粒のナトリウムアジド260mg4ミリモルをトルエン10mlで希釈した塩化ジエチルアルミニウム4ミリモル、トルエン中18Mの冷溶液に加え、そして混合物を室温で4時間攪拌する。攪拌した溶液を0°Cで冷却し、そして2-ヒドロキシベンゾニトリル238mg2ミリモルを加える。反応混合物を80°Cまで加温し、そして一晩攪拌する。20時間後、変換は83であった。次いで温度を100°Cまで上昇させ、そして12時間攪拌する。ほぼ90の変換で反応を後処理する。反応混合物を0°Cまで冷却し、そして6MHC17ml、水5ml、酢酸エチル10ml、飽和NaClsat8mlを滴下して処理し、そして抽出する。有機相を水20mlで2回再抽出する。合わせた水層を酢酸エチル20mlで2回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥する。溶媒を除去して粗製生成物が得られる。粗製生成物を酢酸エチルから結晶化して純粋な生成物が得られる。融点:220-222°CTLC:Rf値:046、トルエン:EtOAc:AcOH20:20:1HPLC:HewlettPackard、溶媒H3PO4、アセトニトリル/水;流速:2ml/分;注入:5.0μl;波長220nm、40°C、カラム:MerckChromolithPerformanceRP-18e100-46mm;保持時間:412分実施例3a:5-4’-メチルビフェニル-2-イル-1H-テトラゾール20mlフラスコをアルゴン下で乾燥し、そして次にフッ化ジイソブチルアルミニウムヘキサン中1モル濃度7ml、続いてトルエン5mlおよびNaN3455mg7ミリモルを充填する。懸濁液を室温で4時間攪拌した後、固体オルト-トリルベンゾニトリルOTBN966mgを0°Cで一度に加える。懸濁液を内部温度100°Cで130°C外部温度まで加温する。130°C外部温度で44時間後、変換は>93である。反応混合物を塩酸6モル濃度でクエンチした。トルエン10mlを添加した後、層を分離し、有機層を水20mlで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させて結晶性残留物の生成物が得られる。物理化学的データは実施例3b参照。実施例3b:5-4’-メチルビフェニル-2-イル-1H-テトラゾール実施例3aと同一の反応を実施したが、高濃度のジエチルアルミニウムアジドおよび高温を用いた:トルエン中ジエチルアルミニウムアジド塩化ジエチルアルミニウムおよびNaN3から調製およびOTBNを用いる類似の条件下で、内部温度約110°C還流、外部温度135°Cで40時間の後、985の変換が得られた。乾燥50mlフラスコをトルエン5mlおよび乾燥固体ナトリウムアジド13g20ミリモルを充填する。攪拌した懸濁液を0°Cまで冷却し、そして塩化ジエチルアルミニウムの18モル濃度溶液11ml20ミリモルをシリンジを介して10分間加える。懸濁液を室温で4から6時間、または一晩攪拌する。次いで懸濁液を0°Cまで冷却し、そしてトルエン5ml中o-トリルベンゾニトリル21g、11ミリモルの溶液を5分間滴加する。攪拌した溶液を還流まで加熱し、そして7時間後、545HPLCが変換する。一晩17時間還流した後、92の変換が観察される。40時間後、変換は>985であった。その後、反応混合物を冷2N塩酸50mlに攪拌しながら滴加して反応物をクエンチして、白色の沈殿物が得られ、これをアセトニトリル20mlを加えて溶解し、透明な二相性の溶液が得られる。生成物を酢酸イソプロピル50mlで抽出する。全生成物が水層にカリウム塩として溶解するまで、炭酸カリウム水溶液pH10で有機相を処理する。2NHCl約90mlを添加して塩基性水相をpH1-2に調整する。酢酸イソプロピル50mlで生成物を2回抽出し、そして有機相を減圧下蒸発させて、真空下乾燥させた後、非常に純粋な白色の結晶性生成物が得られる。融点:150-152°C;参照物質:DiPharmaサンプル:融点149-151°CTLC:Rf値:056、トルエン:EtOAc:AcOH=20:20:1、SiO2-プレートMerckKgaA実施例4a:5-4’-ヒドロキシメチルビフェニル-2-イル-1H-テトラゾール顆粒ナトリウムアジド1235g19ミリモルをトルエン5mlに希釈した塩化ジイソブチルアルミニウム19ミリモル、トルエン中18Mの冷溶液に加え、そして混合物を室温で一晩攪拌してジイソブチルアルミニウムアジドが得られる。4’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-2-カルボニトリル21g10ミリモルを0°Cでトリエチルアルミニウム10ミリモル、トルエン中18M552mlと滴下して処理する。反応混合物を5分間攪拌する。その後、透明な無色の反応混合物をジイソブチルアルミニウムアジド19ミリモルの溶液に加え、内部温度約100°Cまで徐々に加温し、そして一晩攪拌する957変換。後処理のために反応混合物を0°Cまで冷却し、そしてNaNO2138g20ミリモルを含有するHCl2N溶液30mlに滴加する0°Cまで冷却。酢酸イソ-プロピル40mlを加え、そして混合物を2NHCl15mlで1回、水20mlで1回抽出する。合わせた水相を酢酸イソプロピル10mlで2回抽出する。有機相をK2CO310水溶液の15ml部分で3回抽出する。水相を酢酸イソプロピル15mlで1回洗浄する。HCl2Nを水相に加え、pH2に調整し、そして溶液を酢酸イソプロピル20ml部分で3回抽出する。合わせた有機相を水20mlで1回洗浄し、そして溶媒を除去して粗製生成物が得られる。粗製生成物を酢酸エチルおよびイソプロピルエーテルから結晶化して純粋な生成物が得られる。融点:137-139°C;TLC:Rf値:021、トルエン:EtOAc:AcOH=20:20:1、SiO2-プレートMerckKgaAカタログ番号105628001実施例4b:実施例でのように、また高濃度および高温でジエチルアルミニウムアジドを用いて反応を実施することができる:実施例5:5-E-スチリル-2H-テトラゾールの合成手順:50mlの三つ首丸底フラスコに、トルエン10mlに希釈したフッ化ジイソブチルアルミニウム10ミリモル、ヘキサン中1Mの溶液10mlを加える。NaN3を溶液650mg、10ミリモルに加え、そして混合物を室温で4時間攪拌する。攪拌した溶液を氷浴中0°Cで冷却する。トルエン3mlに希釈したシンナモニトリル062ml5ミリモルを加え、混合物を90°C内部温度まで加温し、そして一晩攪拌する。温度を105°C内部温度まで上昇させ、そして一晩攪拌する。全部で70時間の後完全な変換ではない、反応をクエンチした。混合物を-10°Cまで冷却し、そしてHCl6NpH18mlと滴下して処理する。水相を酢酸エチル10mlで抽出する。有機相を飽和NaCl10ml部分で2回洗浄し、そして次にKHCO310ml部分で2回抽出する。水相を酢酸エチル10ml部分で2回洗浄し、そして次にHClでpH1-2まで処理し、そして酢酸エチルで3回抽出する。有機相をNa2SO4上で乾燥し、そして溶媒を真空下除去して、乾燥後、標題生成物が得られる。融点:158-160°CTLC:Rf値:046トルエン:EtOAc:AcOH20:20:1実施例6:5-2-フルオロフェニル-1H-テトラゾールナトリウムアジド20ミリモル13gをアルゴン雰囲気下25mlフラスコに充填し、続いて0°Cで攪拌しながら塩化ジエチルアルミニウムトルエン中18モル濃度11ml20ミリモルをゆっくりとシリンジを介して加える。懸濁液を室温で一晩攪拌する。次いで2-フルオロ-ベンゾニトリル18g12ml15ミリモルを加え、そして混合物を外部温度90°Cで7時間加熱する。この時間の後、反応は完了したHPLC。後処理:反応混合物を0°CでNaNO220ミリモル含有HCl2モル濃度20mlでクエンチして、過剰のアジドから形成されたアジ化水素酸を破壊する。形成された沈殿をアセトニトリル20mlの添加により溶解して透明な二相性の溶液が得られる。水相を各々酢酸エチル10mlで2回抽出する。合わせた有機相を炭酸カリウム水溶液1015mlで抽出し、そしてpH10に調整する。有機相を水10mlで2回抽出する。合わせた塩基性水相を2NHClで中和し、そしてpHをpH1-2に調整する。生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルを減圧下蒸発させ、結晶性の残留物が得られ、これをさらに真空下50°Cで乾燥して白色の結晶性固体が得られる。融点:158-160°CTLC:Rf値:048トルエン:EtOAc:AcOH=20:20:1、SiO2-プレート実施例7:4’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-2-カルボニトリル中間物質OAcO-アセチル誘導体の単離を行わない、4’-ブロモメチル-ビフェニル-2-カルボニトリルからの4’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-2-カルボニトリルのワンポットPTC調製750mlフラスコを4’-ブロモメチル-ビフェニル-2-カルボニトリル544g02モルおよびトルエン250mlで充填する。この懸濁液に水15ml中酢酸カリウム30g03モルの溶液を加える。異成分混合物を内部温度90°Cまで加熱して透明な二相性溶液にする。内部温度90°Cで12時間後、OAc誘導体への変換は完了する。二相性混合物を内部温度約50°Cまで冷却し、続いてNaOH2N150mlを加える。混合物を内部温度約70°C外部温度80°Cまで加熱する。この温度で5時間後、PTCけん化が完了する変換100、HPLC。さらにトルエン150mlを加え、そして温反応溶液約50°Cを熱水50mlで3回、pHがほぼ7になるまで洗浄する。減圧下トルエン相を蒸発させ、そして得られた結晶性残留物を真空下50°Cで24時間乾燥して、純度98HPLCおよび水分含量023の白色の結晶性生成物が得られる。融点:118-120°CTLC:Rf値:045、トルエン:EtOAc:AcOH=20:20:1、SiO2-プレート実施例8a:5-4’-ホルミル-ビフェニル-2-イル-1H-テトラゾールまたは2’-2H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-カルバルデヒド5-4’-ヒドロキシメチルビフェニル-2-イル-1H-テトラゾール101g4ミリモルを10炭酸カリウム水溶液7mlに溶解する。攪拌した溶液に室温で次亜塩素酸ナトリウムの水溶液約8eaudeLabarraqueを加える。40分後、50のアルデヒドへの変換が観察される。35時間後、さらに次亜塩素酸ナトリウム15mlを室温で加える。全反応時間7時間の後、>93の変換が観察される。0°Cで一晩攪拌することにより、変換が97まで改善される。1時間攪拌しながら20亜硫酸水素ナトリウム水溶液5mlで反応混合物をクエンチして、過剰の次亜塩素酸塩を破壊する。次いで2-メチル-2-ブテン15mlを加え、そして0°Cで攪拌しながら6NHCl10mlを混合物に注意深く滴加することにより生成物を沈殿させる。生成物を酢酸エチルで抽出し、そして溶媒を蒸発乾固して固体生成物が得られる。融点:184-186°CTLC:Rf値:031、トルエン:EtOAc:AcOH=20:20:1、SiO2-プレート実施例8b:化合物VIc、5-4’-ヒドロキシメチルビフェニル-2-イル-1H-テトラゾール504mg2ミリモルをトルエン2mlおよびジクロロメタン1mlの混合物に懸濁する。懸濁液を0°Cまで冷却し、そして0°Cで攪拌しながら硝酸65、d=14042ml約6ミリモルを一度に加えると、それはわずかに黄色の透明な溶液になる。氷浴を除去し、そして室温で約1時間攪拌を続ける。1時間後、生成物VIを反応混合物から直接結晶化する。スラリーを0°Cまで1時間冷却し、そして次にろ過して真空下乾燥後、純粋なアルデヒドVI400mgが得られる。実施例9:5-2-クロロフェニル-1H-テトラゾールジブチルホウ素アジドを伴う乾燥25mlフラスコをアルゴン下、ジブチルボリルトリフレートのヘプタン溶液1モル濃度10ml10ミリモルで充填する。この溶液にナトリウムアジド650mg10ミリモルを加える。懸濁液を室温で一晩攪拌してジブチルホウ素アジドが得られる。懸濁液に固体の2-クロロベンゾニトリル10g7.7ミリモルを一度に加える。反応混合物を外部温度130°Cまで加熱する。5時間後、望ましい生成物への変換はたった5である。さらにトルエン5mlを加え、そして還流を一晩続ける。24時間後、変換は27である。130°C外部温度でさらに24時間の還流の後、変換は35であるHPLC。6NHClで黄色懸濁液を注意深くクエンチすることにより、反応を停止させる。炭酸カリウム溶液2×10mlで生成物を水相に抽出する。水層を6NHClでpH1に調整し、そして生成物を酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発乾固して灰白色固体の残留物が得られる。TLC:Rf値:048、トルエン:EtOAc:AcOH20:20:1;SiO2-プレート実施例10:5-4-クロロフェニル-1H-テトラゾール手順:顆粒のナトリウムアジド292mg45ミリモルをトルエン25mlに希釈した塩化ジエチルアルミニウム45ミリモル、トルエン中18Mの冷溶液に加え、そして混合物を室温で4時間攪拌する。4-クロロベンゾニトリル473mgを攪拌した溶液に加え、そして反応混合物を135°C外部温度まで加熱し、そして一晩攪拌する。HPLCにより完全な変換が観察される。トルエン5mlを混合物に加え、次いで溶液を6NHClの冷溶液に滴加する。酢酸エチル10mlを加え、そして溶液を抽出する。水相を酢酸エチル10ml部分で2回洗浄する。合わせた有機相を2NHCl10ml部分で、および最後に水10mlで洗浄する。溶媒を除去し、そして生成物を60°Cで一晩、真空下乾燥して生成物が得られる。融点:255-257°CTLC:Rf値:040、トルエン:EtOAc:AcOH20:20:1;SiO2-プレートHPLC:HewlettPackard、溶媒、H3PO4、アセトニトリル/水;流速:2ml/分;注入:50μl;波長220nm、40°C;流速:2ml/分;注入:50μl;カラム:MerckChromolithPerformanceRP-18e100-4.6mm、保持時間:6184分実施例11aから11l:以下の表実施例11aから11lは本発明をさらに説明するであろう。本発明の方法を適用する場合、式IIaのニトリル化合物から出発して式Iのテトラゾール化合物を得ることができる:前記した、特に実施例で記載したような技術を用いて、以下の化合物を得ることができる:融点220-222°C融点158-160°C融点255-257°C融点253-255°CRf:031融点140-141°C融点150-152°C融点158-160°C173-175°C実施例12:トルエン5ml中式5ミリモルの懸濁液1.96g、5ミリモルおよび乾燥トルエン中18モル濃度のトリエチルアルミニウム溶液27mlを0°Cでゆっくりと合わせる。トルエン中別個に調製したジイソブチル-Al-アジド7ミリモルを懸濁液に加え、そして最後に混合物を内部温度約110°Cまで一晩加熱する。HPLC制御は14時間後に約50の変換を示す。さらにジイソブチルアルミニウムアジド部分4ミリモルを加え、そして還流温度130°Cで加熱をさらに12時間続ける。HPLCにより所望の生成物ValsartanDSへの約77の変換および約23の出発材料が示される。室温まで冷却した後、反応混合物を2N塩酸40ml中NaNO250ミリモルの水溶液の混合物でクエンチした。さらに2NHCl20mlを攪拌しながら加えて、沈殿した水酸化アルミニウムを溶解する。最後に酢酸i-プロピルで抽出することにより生成物を水相から単離する。合わせた有機相トルエン/i-PrOAcを水30mlで洗浄し、そして真空下蒸発乾固して粗製の油状バルサルタンが得られ、これはなお約23の出発材料を含有した。KHCO3で有機相から水相に注意深く抽出することによりビスカリウム塩として生成物を精製し、そして続いて塩酸で調整し、そして酢酸i-プロピルに逆抽出する。実施例13:反応工程1:1KSrinivasetalSynthesis200445062RDLarsenetalJOrgChem59639119943TKatoYShidaEP578125A119940112に開示されている。反応工程2対応するアルコール:lを形成するためのNaBH4でのアルデヒドの還元5-ホルミル-イミダゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-カルボニトリル378g10ミリモルをエタノール50mlに懸濁する。この懸濁液に10°Cで攪拌しながらNaBH4152mg4ミリモルを2度で加える。2-3時間攪拌した後、2NHCl10mlを加えることにより反応をクエンチする。反応混合物を真空下濃縮し、そして最後に水25mlで希釈する。水相を酢酸エチル30mlで3回抽出する。有機相を合わせ、そして蒸発乾固してほぼ白色の固体残留物が得られ、これを真空下乾燥する。粗製アルコールをさらに精製することなく、次の工程で用いる。反応工程3AlEt3を用いるインサイチュ保護のための実施例およびジエチル-Al-アジドを用いる続く付加環化およびロサルタンの後処理前工程からのヒドロキシメチル-イミダゾール-1-イルメチルビフェニルカルボニトリル19g5ミリモルをアルゴン下乾燥トルエン10mlに懸濁する。この懸濁液に室温で攪拌しながらトルエン中18モル濃度のAlEt328mlを加える。懸濁液の攪拌をさらに3時間続けた。次いで別のフラスコで調製した、トルエン中ジエチルアルミニウムアジド10ミリモルの溶液をシリンジを介して加えるこのEt2Al-N310ミリモルをトルエン中Et2AlCl10ミリモルおよびNaN310ミリモルを室温で一晩攪拌することにより調製してNaClの白色懸濁液が得られるが、ジエチルアルミニウムアジドはトルエンに溶解する。反応混合物を還流~111°C、外部温度約140°Cまで加熱する。HPLC分析により変換を制御する。24時間の還流の後、反応混合物を室温まで冷却し、そして最後に2N塩酸40ml中NaNO240ミリモルの水溶液でクエンチする。次いでさらに2NHCl20mlを攪拌しながら加えて、沈殿した水酸化アルミニウムを溶解する。最後に酢酸エチルで水相抽出することにより生成物を単離した。合わせた有機相トルエン/EtOAcを水25mlで2回洗浄し、そして真空下蒸発乾固して粗製のロサルタンが得られる。文献に従ってCH3CNまたはCH3CN/水混合物から結晶化することにより粗製のロサルタンを精製することができる;JOC5963911994。実施例14:4-ヒドロキシメチル-ビフェニル-2-カルボニトリル1674g80ミリモルをアルゴン下乾燥キシレン異性体混合物100mlに懸濁する。この懸濁液に室温で攪拌しながら水素化リチウム0636g80ミリモルを加える。懸濁液を外部温度120°Cでさらに4時間攪拌し、そしてトルエン中ジエチルアルミニウムアジド160ミリモルの溶液これはキシレン異性体混合物中室温で一晩塩化ジエチルアルミニウム160ミリモルおよびナトリウムアジド160ミリモルを攪拌することにより別個に調製するをシリンジを介して加える。反応混合物を還流~120°C、外部温度約140°Cまで加熱する。HPLC分析により変換を制御する。24時間の還流の後、反応混合物を室温まで冷却し、そして最後に亜硝酸ナトリウム300ミリモルおよび15水酸化ナトリウム240ミリモルの溶液でクエンチする。最後に濃HCl95mlを攪拌しながら加える。得られた懸濁液に室温で攪拌しながら65硝酸31g320ミリモルを加える。懸濁液を外部温度60°C内部温度=55°Cでさらに6時間攪拌する。最後にろ過により生成物を単離する。粗製2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-カルバルデヒドが得られる。実施例15:a3-メチル-2{[1-[2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イル]-メト-E/Z-イルジエン]-アミノ}-酪酸の調製水20ml中L-バリン243g;208ミリモルおよび2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-カルバルデヒド5g;196ミリモルの攪拌懸濁液に室温で、pH11に達するまで30水酸化ナトリウム水溶液42ml;315ミリモルを加える。得られた溶液を室温で15分間攪拌する。透明な溶液を真空下60°Cで蒸発させ、そして1-ブタノール10mlと共沸することにより残った水を除去する。1HNMRCD3OD300MHz:δ821CHNs767C6H5CHd7407604C6H5CHm718C6H5CHd342CHd231CHm098CH3d082CH3db1S-3-メチル-2-2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イルメチル-アミノ-酪酸の調製水100ml中L-バリン118g;100ミリモルおよび2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-カルバルデヒド251g;100ミリモルの攪拌した懸濁液に室温で、pH11に達するまで20M水酸化ナトリウム水溶液およそ100ml;200ミリモルを加える。得られた透明な溶液を真空下60°Cで蒸発させ、そして残った水を1-ブタノールと共沸することにより除去する。残留物固体泡状のイミンを無水エタノール300mlに溶解し、そして0-5°Cでホウ化水素ナトリウム378g;100ミリモルを分けて溶液に加える。反応混合物を0-5°Cで30分間攪拌し、そして反応が完了した場合HPLC、水100mlおよび20M塩酸80ml;160ミリモルの添加によりクエンチする。真空下50°Cで透明な溶液pH7から有機溶媒エタノールを取り除く。40°Cで20M塩酸およそ70ml;140ミリモルをゆっくりと添加することにより残った水性濃縮物をpH2に調整する。添加の間に所望の生成物が沈殿する。それをろ過により収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥する。粗製生成物を50°Cでメタノールに懸濁し、そしてスラリーを室温まで冷却する。ろ過によりS-3-メチル-2-2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イル-メチル-アミノ-酪酸を収集し、そして次に真空下乾燥する。b2これに代えて、S-3-メチル-2-2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イル-メチル-アミノ-酪酸を例えば以下のように調製することができる:水200ml中L-バリン248g;210ミリモルおよび2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-カルバルデヒド50g;200ミリモルの攪拌した懸濁液に室温で、pH11に達するまで10M水酸化ナトリウム水溶液およそ41ml;410ミリモルを加える。得られた透明な溶液を真空下60°Cで蒸発させ、そして1-ブタノールと共沸することにより残った水を除去する。残留物固体泡状のイミンをメタノール600mlに溶解し、そして0-5°Cでホウ化水素ナトリウム313g;80ミリモルを分けて溶液に加える。反応混合物を0-5°Cで30分間攪拌し、そして反応が完了した場合HPLC、水300mlおよび20M塩酸160ml;320ミリモルの添加によりクエンチする。真空下50°Cで透明な溶液pH7から有機溶媒メタノールを取り除く。40°Cで20M塩酸およそ90mlをゆっくりと添加することにより残った水性濃縮物をpH2に調整する。添加の間に所望の生成物が沈殿する。それをろ過により収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥する。粗製生成物を50°Cでメタノールに懸濁し、そして数分間攪拌する。次いでスラリーを室温まで冷却する。ろ過によりS-3-メチル-2-2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イル-メチル-アミノ-酪酸を収集し、そして次に真空下乾燥する。鏡像体過剰率HPLCによる:ee>999b3これに代えて、S-3-メチル-2-2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イル-メチル-アミノ-酪酸を例えば以下のように調製することができる:メタノール中15ml中L-バリン248g;21ミリモルの攪拌した懸濁液に水酸化ナトリウム171g;4189ミリモルを分けて加える。混合物を室温で30分間攪拌する。次いで2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-カルバルデヒド5g;20ミリモルを加える。数分後に混合物は透明な溶液になる。次いで混合物を-5°Cまで冷却し、そしてホウ化水素ナトリウム0315g;8ミリモルを溶液に分けて加える。温度は添加の間0-5°Cを維持する。得られた混合物を0°Cで2時間攪拌し反応の完了はHPLCに従う、次いでpHが2-25の間になるまで水10mlおよび37塩酸53gを加えることによりクエンチする。さらなる後処理および結晶化は実施例1b2に従って行う。鏡像体過剰率HPLCによる:ee>999b4これに代えて、S-3-メチル-2-2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イル-メチル-アミノ-酪酸を例えば以下のように調製することができる:50mlのスチール製加圧滅菌器に、3-メチル-2{[1-[2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イル]-メト-E/Z-イリデン]-アミノ}-酪酸15g;32ミリモルおよび5Pt/C75mg、5重量/重量をアルゴン下で充填する。次いでメタノール15mlを加え、そして加圧滅菌器を密閉し、そしてアルゴンおよび水素を流す。圧力を5バールに設定し、そして反応物を室温で攪拌する。HPLCにより反応の完了をモニタリングする。次いで加圧滅菌器にアルゴンを流し、そして触媒をろ去する。さらなる後処理および結晶化は実施例1b2に類似して行う。b5これに代えて、S-3-メチル-2-2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イル-メチル-アミノ-酪酸を例えば以下のように調製することができる:2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-カルバルデヒド079g;32ミリモルおよびL-バリン04g;34ミリモルをメタノール15mlに懸濁する。次いで水酸化ナトリウム027g;672ミリモルを加え、そして透明な溶液が得られるまで反応混合物を室温で攪拌する。5Pt/C158mg、2重量/重量を加える。加圧滅菌器を密閉し、そしてアルゴンおよび水素を流す。圧力を5バールに設定し、そして反応物を60°Cで攪拌する。HPLCにより反応の完了をモニタリングする。次いで加圧滅菌器にアルゴンを流し、そして触媒をろ去する。さらなる後処理および結晶化は実施例1b2に類似して行う。鏡像体過剰率HPLCによる:ee>999cS-3-メチル-2-{ペンタノイル-[2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イルメチル]-アミノ}-酪酸の調製12-ジメトキシエタン116g中S-3-メチル-2-2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イルメチル-アミノ-酪酸176g;500ミリモルの懸濁液を-5°Cまで冷却し、そして塩化バレロイル99ml;80ミリモルを加え、続いて12-ジメトキシエタン60mlで希釈したピリジン60ml;75ミリモルをゆっくりと加える。[1]反応の完了後、反応混合物をメタノール18mlでクエンチする。最後に室温で水50mlを加え、そして1時間攪拌した後、0°Cで10炭酸ナトリウム水溶液~116ml、120ミリモルの添加により混合物をpH75に調整する。真空下50°Cで有機溶媒を取り除く。酢酸エチル125mlを残った水性濃縮物に加え、そして20MHCl~98mlの添加により2相系を0-5°CでpH2に調整する。有機相を分離し、そして真空下45°Cで濃縮する水を共沸除去する。生成物の結晶化を45°Cで開始し、そしてシクロヘキサン102mlを加えた後、-5°Cまで冷却することにより完了する。固体をろ過により収集し、そして50°Cで乾燥した後、S-3-メチル-2-{ペンタノイル-[2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イルメチル]-アミノ}-酪酸が白色粉末として得られる。融点:108-110°C鏡像体過剰率HPLCによる:ee>995[1]これに代えてピリジンおよび塩化バレロイルを交互に加えることができる:12-ジメトキシエタン126g中S-3-メチル-2-2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イルメチル-アミノ-酪酸255g;726ミリモルの懸濁液を-10°Cまで冷却し、そして塩化バレロイル875g;726ミリモルを15分間にわたって加え、続いてピリジン56gおよび水15gの混合物716gを61分間にわたってゆっくりと加える。30分間攪拌した後、塩化バレロイル53g;435ミリモルを8分間にわたって加え、続いてピリジン34gおよび水09gの混合物43gを30分間にわたってゆっくりと加える。ピリジンの各々の添加の後、サンプリングによりpHを制御する水で加水分解。試料のpHはいつも25よりも低くあるべきである。反応物を25分間攪拌し、次いで水256gを30分間にわたって加える。混合物をさらに30分間攪拌し、次いで30分間にわたって23°Cまで加温し、そしてさらに2時間攪拌する。前記の実施例1cに記載したようにpHの調整、蒸留による有機溶媒の除去、さらなる後処理および結晶化を行う。