"明細書に記載の発明。発明の概要本発明によれば、5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性のイノシン5’-リン酸誘導体の製法が提供され、該方法は以下の式:で表されるイノシン5’一リン酸を化学的に修飾することからなり、上記式において、置換基Rはアルキル基、アルコキシ基および2級アミノ化合物由来の基からなる群から選ばれ、その結果イノシン5’-リン酸の生物学的活性が、インビボで保持される。本発明は、さらに免疫賦活性組成物をも提供し、該組成物は免疫賦活に有効な量で、5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性の、以下の式で表されるイノシン5’一リン酸化合物および製薬上許容される担体を含む:ここで、Rは該化合物の5’ヌクレオチダーゼによる異化作用を阻害する部分であり、アルキル、アルコキシおよび2級アミノ化合物からなる群から選ばれる。一態様において、該免疫賦活作用は、T細胞免疫賦活組成物を導き、またより具体的な態様においては、Tヘルパー細胞サブセット1細胞に導く。本発明は、また以下の式で表される、ワクチン用のアジュバントをも提供するものである:ここで、Rは該化合物の、5’ヌクレオチダーゼによる加水分解を阻害する部分であって、アルキル、アルコキシおよび2級アミノ化合物からなる群から選ばれる。好ましい態様においては、本発明は肝炎B用のワクチンに関わり、これは精製されたウイルス抗原好ましくは、組み換えおよび以下の式で表される、肝炎B用のアジュバントを含有する:ここで、Rは該化合物の、5’ヌクレオチダーゼによる加水分解を阻害する部分であって、アルキル、アルコキシおよび2級アミノ化合物からなる群から選ばれる。本発明は、また以下の式で表される、細胞内バクテリア病原体およびウイルスに対する、免疫刺激剤5’ヌクレオチダーゼ耐性イノシン5’一リン酸誘導体を提供することにある:ここで、Rは炭素原子数1~6のアルキル基、または式:OR1ここで、R1は炭素原子数約1~6のアルキル基であるで表されるアルコキシ基の何れかから選択される。本発明は、更に哺乳動物中のウイルスおよび細胞内バクテリア病原体を処理する方法を提供し、該方法は、細胞内バクテリアおよびウイルス病原体からなる群から選ばれる病原体により引き起こされる、感染性疾患をもつ患者を診断する工程を含む。次いで、この方法によれば、同定された患者に、有効量の、以下の式で表される、免疫刺激剤5’ヌクレオチダーゼ耐性イノシン5’一リン酸誘導体を投与する:ここで、Rは炭素原子数1~6のアルキル基、または式:OR1ここで、R1は炭素原子数約1~6のアルキル基であるで表されるアルコキシ基の何れかから選択される。好ましい態様においては、有効量のスクアランも投与することができる。本発明は、さらに、以下の項目を提供する:項目15’-ヌクレオシダーゼに抵抗性のイノシン-5’-一リン酸の製造方法であって、イノシン-5’-一リン酸を以下の式を有する化合物に化学的に変性し、もって、イノシン-5’-一リン酸の生物学的活性をinvivoで保持することを特徴とする方法。式中、Rは、アルキル、アルコキシ及び第二アミノ化合物からなる群から選択される。項目2前記化学的変性工程が、アルコール、エーテル及び第二アミノ化合物の一つとの縮合を含む項目1記載の方法。項目3ジシクロヘキシルカルボジイミドを縮合剤として使用する項目1に記載の方法。項目4前記アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール及びヘプタノールからなる群から選択される項目2に記載の方法。項目5前記エーテルが、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、ブチルエーテル、ペンチルエーテル及びヘプチルエーテルからなる群から選択される項目2に記載の方法。項目6前記第二アミノ化合物が、アルギニンである項目2に記載の方法。項目7前記第二アミノ化合物が、そのN末端を通して、リン原子に連結されているペプチドである項目2に記載の方法。項目8前記ペプチドが、ARG-PRO、ARG-PRO-LYS及びARG-PRO-LYS-THRからなる群から選択される項目2に記載の方法。項目95’-ヌクレオシダーゼに抵抗性のイノシン-5’-一リン酸の製造方法であって、以下の工程:12’3’イソプロピリデンイノシンのヌクレオチドを保護する工程、2保護した2’3’イソプロピリデンイノシンをメチルホスホン酸ジクロライドと反応させる工程、3前記ヌクレオチドを脱保護して、メチル-5’-イノシン一リン酸を生成させる工程、を含むことを特徴とする方法。項目10次式で示される免疫賦活化化合物。式中、Rは、5’-ヌクレオシダーゼによる化合物の加水分解を阻害する部分であり、アルキル、アルコキシ及び第二アミノ化合物からなる群から選択される。項目11前記アルキルが、約1~6個の炭素数を有する項目10に記載の化合物。項目12前記アルキルが、メチルである項目11に記載の化合物。項目13前記アルコキシが、式:-OR’を有し、R’が、約1~6個の炭素数を有するアルキルである項目10に記載の化合物。項目14R’が、メチルである項目13に記載の化合物。項目15R’が、エチルである項目13に記載の化合物項目16前記第二アミノ化合物が、次式:式中、R2は、約16個までの全炭素数を有するアルキルであるで示される項目10に記載の化合物。項目17R2が、次式:式中、R3は、水素、低級C1~C9のアルキル及びカルボキシルからなる群から選択され、R4は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、第二アルキル、アルキル置換ヒドロキシメチル、NHCNH2、CONH2、からなる群から選択され、nは、0~4の整数である。で示される項目16に記載の化合物。項目18前記第二アルキル基が、式:CHR6で示され、R5及びR6は、同一でも異なってもよく、独立に、炭素数1~3個のアルキルから選択される項目17に記載の化合物。項目19前記アルキル置換ヒドロキシメチルが、COHで示され、R7及びR8は、同一でも異なってもよく、独立に、水素及び炭素数1~3個のアルキルから選択され、少なくとも1つが水素以外である項目17に記載の化合物。項目20前記第二アミノ化合物が、そのN末端を通して、リン原子に連結されているペプチドである項目10に記載の化合物。項目21前記ペプチドが、ARG-PRO、ARG-PRO-LYS及びARG-PRO-LYS-THRからなる群から選択される項目20に記載の化合物。項目22次式で示される5’-ヌクレオシダーゼ抵抗性のイノシン-5’-一リン酸化合物の免疫強化効果量と、製薬上許容されるキャリヤーとを含有する免疫強化組成物。式中、Rは、5’-ヌクレオシダーゼによる化合物の加水分解を阻害する部分であり、アルキル、アルコキシ及び第二アミノ化合物からなる群から選択される。項目23前記アルキルが、約1~6個の炭素数を有する項目22に記載の組成物。項目24前記アルキルが、メチルである項目23に記載の組成物。項目25前記アルコキシが、式:-OR’を有し、R’が、約1~6個の炭素数を有するアルキルである項目22に記載の組成物。項目26R’が、メチルである項目25に記載の組成物。項目27R’が、エチルである項目25に記載の組成物。項目28前記第二アミノ化合物が、次式:式中、R2は、約16個までの全炭素数を有するアルキルであるで示される項目22に記載の組成物。項目29R2が、次式:式中、R3は、水素、低級C1~C9のアルキル及びカルボキシルからなる群から選択され、R4は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、第二アルキル、アルキル置換ヒドロキシメチル、NHCNH2、CONH2、からなる群から選択され、nは、0~4の整数である。で示される項目28に記載の組成物。項目30前記第二アルキル基が、式:CHR6で示され、R5及びR6は、同一でも異なってもよく、独立に、炭素数1~3個のアルキルから選択される項目29に記載の組成物。項目31前記アルキル置換ヒドロキシメチルが、COHで示され、R7及びR8は、同一でも異なってもよく、独立に、水素及び炭素数1~3個のアルキルから選択され、少なくとも1つが水素以外である項目29に記載の組成物。項目32前記第二アミノ化合物が、そのN末端を通して、リン原子に連結されているペプチドである項目22に記載の組成物。項目33前記ペプチドが、ARG-PRO、ARG-PRO-LYS及びARG-PRO-LYS-THRからなる群から選択される項目32に記載の組成物。項目34次式で示される5’-ヌクレオシダーゼ抵抗性のイノシン-5’-一リン酸化合物の免疫強化効果量と、製薬上許容されるキャリヤーとを含有するT細胞免疫強化組成物。式中、Rは、5’-ヌクレオシダーゼによる化合物の加水分解を阻害する部分であり、アルキル、アルコキシ及び第二アミノ化合物からなる群から選択される。項目35前記T細胞が、Th1細胞である項目34に記載の組成物。項目36前記T細胞が、T細胞が、HIV感染患者からのものである項目34項に記載の組成物。項目37次式を有するワクチン用のアジュバント。式中、Rは、5’-ヌクレオシダーゼによる化合物の加水分解を阻害する部分であり、アルキル、アルコキシ及び第二アミノ化合物からなる群から選択される。項目38前記アルコキシが、式:-OR1を有し、R1が、約1~6個の炭素数を有するアルキルである項目37に記載のアジュバント。項目39R1が、メチル及びエチルからなる群から選択される項目38に記載のアジュバント。項目40前記ワクチンが、B型肝炎用である項目37に記載のアジュバント。項目41精製B型肝炎抗原及び次式で示されるアジュバントを含有することを特徴とするB型肝炎に対するワクチン。式中、Rは、5’-ヌクレオシダーゼによる化合物の加水分解を阻害する部分であり、アルキル、アルコキシ及び第二アミノ化合物からなる群から選択される。項目42前記アルコキシが、式:-OR1を有し、R1が、約1~6個の炭素数を有するアルキルである項目41に記載のワクチン。項目43前記Rが、式:-OR1を有し、R1が、メチル及びエチルからなる群から選択される項目41に記載のワクチン。項目44細胞内細菌性病原体及びウィルスに対する免疫系刺激剤として使用され、以下の式で示される5’-ヌクレオシダーゼ抵抗性イノシン-5’-一リン酸。式中、Rは、a炭素数1~6個のアルキル基、及びb式:-OR1を有し、R1が、約1~6個の炭素数を有するアルキルであるアルコキシ基、からなる群から選択される。項目45Rが、前記基-OR1を有し、R1が、メチルである項目44に記載の免疫系刺激剤。項目46Rが、メチルである項目44に記載の免疫系刺激剤。項目47免疫刺激の治療を必要とする哺乳動物の免疫応答を増強する方法であって、次式で示される5’-ヌクレオシダーゼ抵抗性イノシン-5’-一リン酸の免疫賦活化効果量を前記哺乳動物に投与することを特徴とする方法。式中、Rは、5’-ヌクレオシダーゼによる化合物の加水分解を阻害する部分であり、アルキル、アルコキシ及び第二アミノ化合物からなる群から選択される。項目48前記哺乳動物が、HIV感染している項目47に記載の方法。項目49前記哺乳動物が、ガン性腫瘍を有する項目47に記載の方法。項目505’-ヌクレオシダーゼ抵抗性イノシン-5’-一リン酸化合物の効果的量が、少なくとも一日、1~50mgkg体重である項目47に記載の方法。項目51哺乳動物におけるウィルス性及び細胞内細菌性病原体を治療する方法であって、以下の工程:1細胞内細菌性及びウィルス病原体からなる群から選択される病原体によって生じる感染性の病気に罹患している患者を診断する工程、2次式で示される免疫刺激剤5’-ヌクレオシダーゼ耐性イノシン-5’-一リン酸の効果量を投与する工程、を含有することを特徴とする方法。式中、Rは、a炭素数1~6個のアルキル基、及びb式:-OR1を有し、R1が、約1~6個の炭素数を有するアルキルであるアルコキシ基、からなる群から選択される。項目52Rが、基-OR1を有し、R1が、メチルである項目51に記載の方法。項目53Rが、メチルである項目51に記載の方法。項目54投与量が、少なくとも一日、1~50mgkg体重である項目51に記載の方法。項目55哺乳動物におけるウィルス性及び細胞内細菌性病原体を治療する方法であって、以下の工程:1細胞内細菌性及びウィルス病原体からなる群から選択される病原体によって生じる感染性の病気に罹患している患者を診断する工程、及び2次式で示される免疫刺激剤5’-ヌクレオシダーゼ抵抗性イノシン-5’-一リン酸の効果量を投与する工程、及び式中、Rは、a炭素数1~6個のアルキル基、及びb式:-OR1を有し、R1が、約1~6個の炭素数を有するアルキルであるアルコキシ基、からなる群から選択される。3効果的量のスクアランを投与する工程、を含有することを特徴とする方法。項目56Rが、基-OR1を有し、R1が、メチルである項目55に記載の方法。項目57Rが、メチルである項目55に記載の方法。項目58前記治療される感染性の病気が、インフルエンザである項目55に記載の方法。項目59前記5’-ヌクレオシダーゼ抵抗性イノシン-5’-一リン酸の投与量が、少なくとも一日、1~50mgkg体重であり、かつスクアランの投与量が、少なくとも一日、1~5mlである項目55に記載の方法。項目605’-ヌクレオシダーゼ抵抗性イノシン-5’-一リン酸による治療から利益を得る患者を決定する方法であって、以下の工程:1末梢血リンパ球を単離する工程、2分裂促進因子及び5’-ヌクレオシダーゼ抵抗性イノシン-5’-一リン酸の存在下に、invitroのリンパ球刺激分析を行う工程、35’-ヌクレオシダーゼ抵抗性イノシン-5’-一リン酸に対する低下したinvitro応答を有する患者を、5’-ヌクレオシダーゼ抵抗性イノシン-5’-一リン酸による治療の候補でないことを特定する工程、を有することを特徴とする方法。項目61前記分裂促進因子が、フィトヘマグルチニンである項目60に記載の方法。項目62前記5’-ヌクレオシダーゼ抵抗性イノシン-5’-一リン酸が、メチル-5’-イノシン一リン酸メチル-IMP又はMeIMP、メチル-5’-イノシンホスホネートMpIMP、エチル5’イノシン一リン酸、アルギニン5’イノシン一リン酸及びヘプタンミン-1-オール-5’-イノシン一リン酸HaIMPからなる群から選択される項目60に記載の方法。項目63腫瘍を有する患者の治療方法であって、以下の工程:1次式で示される免疫刺激剤5’-ヌクレオシダーゼ抵抗性イノシン-5’-一リン酸の効果的量を投与する工程、式中、Rは、a炭素数1~6個のアルキル基、及びb式:-OR1を有し、R1が、約1~6個の炭素数を有するアルキルであるアルコキシ基、からなる群から選択される。、及び2エンドトキシンの効果的量を投与する工程、を含有することを特徴とする方法。項目64前記エンドトキシンが、リポポリサッカライド及びサルモネラワクチンからなる群から選択される項目63に記載の方法。好ましい態様の詳細な説明5’ヌクレオチダーゼ抵抗性保護IMPであり、免疫賦活剤として使用するための、イノシン5’一リン酸の製法を提供することにある。この方法は、イノシン5’一リン酸またはその誘導体を化学的に修飾して、5’ヌクレオチダーゼ抵抗性であるが、インビトロでのその生物学的活性/イノシン5’一リン酸のプロフィールを維持し、かつ免疫賦活/免疫刺激を要するインビボ用途に対する生物学的活性を拡張する。この製法は以下の製造例1~5に示される。一般的に、この化学的方法は、イノシン5’一リン酸またはその誘導体とアルコール、エーテルまたは2級アミン化合物との間で縮合反応を行って、インビボで活性な該5’ヌクレオチダーゼ抵抗性化合物を形成する。本発明は、T細胞を刺激する手段を与える。更に、該5’ヌクレオチダーゼ抵抗性イノシン5’一リン酸誘導体は、ワクチン内でアジュバントとして機能して、他のワクチン成分に対する応答性を高める。好ましい態様において、該ワクチンは肝炎B用のワクチンである。本発明の他のもう一つの用途においては、該保護IMPは腫瘍、ウイルス感染症および細胞内バクテリア病原体の処置に利用できる。予想外のことに、感染個体内で、腫瘍、病原体の治療に対する免疫応答性を高めるように作用し、かつまた免疫付与においてアジュバントとして機能する一化合物が見出された。かくして、本明細書で使用する、治療なる用語は、治療および/または予防を包含する。5’ヌクレオチダーゼ抵抗性化合物、保護IMPを提供することにより、本発明は該化合物に、治療において該免疫応答性を高めるのに効果的であるインビボ半減期をもたせることを可能とする。本発明は、5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性のイノシン5’一リン酸の製法を提供し、該方法は以下の式で表されるイノシン5’一リン酸を、以下に説明するように化学的に修飾することにより、5’ヌクレオチダーゼ抵抗性のイノシン5’一リン酸を製造する方法を提供する:ここで、Rはアルキル、アルコキシおよび2級アミン化合物からなる群から選ばれる。該アルキルまたはアルコキシは、1~6個の炭素原子をもつものであり、一態様ではメチルまたはメチルエステルである。本発明の基本は、イノシン5’一リン酸を、5’ヌクレオチダーゼによる加水分解から保護して、IMPをインビボで効果的に利用することを可能とする。好ましい態様においては、この保護されたIMPはメチル5’イノシン-一リン酸であるかメチルIMP,MeIMP,MIMPあるいはメチル5’イノシン-ホスホネートである。議論の明確化のために、本発明はこれら2つの態様の一方により、主として説明されるであろう。しかしながら、本発明は同様にして、任意の他の5’ヌクレオチダーゼに対して保護された、生物学的に活性なIMPにも適用できる。5’ヌクレオチダーゼ抵抗性のイノシン5’一リン酸における該アルコキシ基は式:OR1ここで、R1は約1~6個の炭素原子をもつアルキル基であり、特定の態様においてはメチルまたはエチル基であるで表される。5’ヌクレオチダーゼ抵抗性のイノシン5’一リン酸における該2級アミン化合物は以下の式で表されるものである:NHR2ここで、R2は全体として約16個の炭素原子を有する置換ノルマルアルキル基である。このR2はヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、2級アルキル、アルキル置換ヒドロキシメチル、NHCNH2、CONH2、からなる群から選ばれる。好ましくは、R2は以下の式で表される:CHnR4ここでR3は、水素原子、低級C1~C9アルキルおよびカルボキシル基からなる群から選ばれ、一態様においてR3はメチル基である。R4はヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、2級アルキル、アルキル置換ヒドロキシメチル、NHCNH2、CONH2、からなる群から選ばれ、nは0~4、好ましくは1~3および最も好ましくは3の整数を表す。R4が2級アルキル基である態様においては、R4は好ましくは式:CHR6で表されるものであり、ここでR5およびR6は、同一でも異なっていてもよく、独立に1~3個の炭素原子をもつアルキル基から選ばれる。好ましくは、該2級アルキル基は全体で4個の炭素原子をもつ。R4がアルキル置換ヒドロキシメチル基である態様においては、該基は好ましくは式:COHで表されるものであり、ここでR7およびR8は同一でも異なっていてもよく、独立に水素原子および1~3個の炭素原子をもつアルキル基から選ばれ、その少なくとも一方は水素原子以外の基である。一態様においては、R7およびR8は両者共にメチル基である。該5’ヌクレオチダーゼ抵抗性のイノシン5’一リン酸において、該2級アミン化合物は、N末端を介して燐原子に結合したペプチドであり得る。一態様においては、該ペプチドはARGPRO、ARGPROLYSおよびARGPROLYSTHRからなる群から選ばれる。この式は、偶発的な加水分解が活性ペプチド、例えばタフツシンを放出する、薬理的にまたは免疫薬理的に活性なペプチドに関する好ましい態様の一つである。他の適当な活性ペプチドはFK565、ベスタチン3アミノ2ヒドロキシ4フェニルブチリルLロイシン、イムレグ、Imreg、IL1163171、チムリン、チモペンチン、スプレニンを包含する。上記のような、イノシン5’一リン酸の保護誘導体は、所定のアルコール、または一級アミンまたはペプチドと、イノシン5’一リン酸との、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下で、縮合することにより容易に調製できる。製造例1~5は、このような処方の例を与える。適当なアルコールは、1~20個の炭素原子、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、nプロピルアルコール、nブチルアルコール、nヘキシルアルコール、nオクチルアルコールおよびnデシルアルコールを包含する。適当な一級アミンまたはペプチドは6アミノ2メチル2ヘプタノールヘプタミノール、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、バリン、およびARGPRO、ARGPROLYSおよびARGPROLYSTHR並びにその類似体を包含する。ポリアミド-オリゴヌクレオチド複合体を製造する適当な方法は、ハラランビディス等の文献に記載されている。本発明は、また免疫原性刺激剤による治療を必要とする哺乳動物の免疫応答を賦活する方法をも提供する。この方法は、該哺乳動物に、免疫賦活に有効な量の以下の式で表される、5’ヌクレオチダーゼ抵抗性のイノシン5’一リン酸化合物を投与する工程を含む:ここで、Rは5’ヌクレオチダーゼによる該化合物の加水分解を阻止する部分であり、アルキル、アルコキシおよび二級アミン化合物からなる群から選ばれるものである。より特定的には、本発明は免疫応答を賦活する方法を提供し、ここで該T細胞は、免疫賦活に有効な量の以下の式で表される、5’ヌクレオチダーゼ抵抗性のイノシン5’一リン酸化合物および製薬上許容される担体で刺激される:ここで、Rは5’ヌクレオチダーゼによる該化合物の加水分解を阻止する部分であり、アルキル、アルコキシおよび二級アミン化合物からなる群から選ばれるものである。好ましい態様の一つにおいては、該Th1T細胞サブセットが優先的に刺激される。本発明は、更に免疫賦活組成物を提供し、該組成物は免疫賦活に有効な量の、以下の式で表される、5’ヌクレオチダーゼ抵抗性のイノシン5’一リン酸化合物および製薬上許容される担体を含む:ここで、Rは5’ヌクレオチダーゼによる該化合物の加水分解を阻止する部分であり、アルキル、アルコキシおよび二級アミン化合物からなる群から選ばれるものである。一態様において、この免疫賦活はT細胞免疫賦活組成物に導き、またより具体的な態様では、Tヘルパー細胞サブセット1細胞に導く。本発明は、またワクチン用のアジュバントが以下の式で表されるような、免疫賦活組成物をも提供する:ここで、Rは5’ヌクレオチダーゼによる該化合物の加水分解を阻止する部分であり、アルキル、アルコキシおよび二級アミン化合物からなる群から選ばれるものである。好ましい態様において、該アルコキシ基は式:OR1ここで、R1は約1~6個の炭素原子をもつアルキル基およびより具体的にはメチルおよびエチル基であるで示される。一態様において、本発明は肝炎B用のワクチンに関わり、該ワクチンは精製されたウイルス抗原好ましくは、組み換えおよび以下の式で表される肝炎B用のアジュバントを含む:ここで、Rは5’ヌクレオチダーゼによる該化合物の加水分解を阻止する部分であり、アルキル、アルコキシおよび二級アミン化合物からなる群から選ばれるものである。好ましい態様において、該アルコキシ基は式:OR1ここで、R1は約1~6個の炭素原子をもつアルキル基およびより具体的にはメチルおよびエチル基であるで示される。同様に、本発明は、細胞内バクテリア病原体およびウイルスに対する、免疫系刺激剤として機能する、以下の式で示される、5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性のイノシン5’一リン酸およびその誘導体の使用法を提供する:ここで、Rは1~6個の炭素原子をもつアルキル基または式:OR1ここで、R1は約1~6個の炭素原子をもつアルキル基であるで示されるアルコキシ基から選択される。選択された態様では、RおよびR1はメチル基である。本発明は、更に哺乳動物におけるウイルスおよび細胞内バクテリア病原体を処置する方法をも提供し、該方法は、ウイルスおよび細胞内バクテリア病原体からなる群から選ばれる病原体により生じた、感染性疾患に冒された患者を診断する工程を含む。この方法では、次に以下の式で表される免疫系刺激剤として機能する有効量の保護IMP5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性のイノシン5’一リン酸およびその誘導体を、該同定された患者に投与する工程を含む:ここで、Rは1~6個の炭素原子をもつアルキル基または式:OR1ここで、R1は約1~6個の炭素原子をもつアルキル基であるで示されるアルコキシ基から選択される。選択された態様では、RおよびR1はメチル基である。好ましい態様においては、有効量のスクアランをも投与することができ、投与すべき該スクアランの量は少なくとも1日当たり1~5mlである。本発明は、腫瘍に罹った患者の治療方法を提供する。この方法は、本明細書に記載するような免疫刺激剤として、有効量の5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性のイノシン5’一リン酸を投与する工程、および有効量の内毒素、例えばリポポリサッカライドを投与する工程を含み、あるいは好ましい態様においてはFDAガイドラインに従って投与される、サルモネラワクチンを投与する工程を含む。白血病においては、有効量の5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性のイノシン5’一リン酸を、本明細書にFLV白血病につき記載されたような、免疫刺激剤として、治療の目的で投与することが可能であることに注意すべきである。本発明は、また5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性のイノシン5’一リン酸による治療の利点を享受するであろう患者を決定する方法をも提供する。この方法は、当分野で公知のようにして末梢血リンパ細胞を単離し、マイトジェンおよび保護IMPの存在下で、インビトロでのリンパ細胞刺激アッセイを実施する工程を含む。該保護IMPに対して、低下されたインビトロ応答を示す患者は、この保護IMPによる治療の候補ではない。本明細書で使用するような免疫刺激剤および/または免疫賦活剤なる用語は、個体に投与した場合、あるいはインビトロでテストした場合に、これが投与される個体またはテスト系内の抗原および/または化合物に対する該免疫応答を増大する化合物を意味する。幾つかの抗原は、単独で投与した場合には弱い免疫原性をもつか、該個体に免疫応答を引き起こす濃度において、該個体に対して有害である。該免疫刺激剤または免疫賦活剤は、該抗原をより一層免疫原性とすることにより、該抗原または化合物に対する、該個体の免疫応答性を高めることを可能とするか、あるいはまた該免疫系をより応答性の高いものとすることが可能である。この免疫刺激剤/免疫賦活剤は、また該抗原/化合物のより低い用量が、該個体における免疫応答を達成するのに必要とされるように、該免疫系に影響を与えることができる。細胞内バクテリア病原体はサルモネラ、レジオネラ、リステリアおよびブルセラを包含する。サルモネラ種は腸内細菌の構成員である。本発明で治療を意図するウイルス病原体は、インフルエンザ、フレンド白血病ウイルス、肝炎、ヘルペスおよびHIVを包含するがこれらに制限されない。上で論じた疾患の治療については、5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性のイノシン5’一リン酸誘導体から選ばれる免疫刺激剤は、癌性腫瘍、ウイルス感染または細胞内バクテリア感染に関連する、二次免疫不全の診断後に与えられるであろう。この免疫刺激剤は、有効量で使用され、一般的には1日当たり1~50mgkg体重、好ましい態様では1日当たり1~10mgkg体重で使用されるであろう。この免疫刺激剤は、最初の診断の時点で投与されるか、毎日または良好な医療実務に従って決定された時点で、個々の患者の臨床状態、投与部位並びに方法、投与のスケジュールおよび医療関係者には公知の他の因子を考慮して与えられるであろう。本発明の目的にとって、有効量とは、従って二次免疫不全の治療分野において公知の考察により決定される。ここでは、改善された生存率、より迅速な回復、症状の改善または排除または感染後合併症の軽減等これらを包含するが、これらに制限されないの改善の発現等の、治療された個体の測定可能な軽減を達成するのに効果的である必要があり、また該感染物質に対する適当な抗体力価または高い力価、腫瘍質量の減少あるいは医療における当業者にとって適当であり、かつ公知である他の測定を使用できるものである必要がある。本発明の方法において、本発明の免疫刺激剤、即ちイノシン5’一リン酸の誘導体保護IMPは、種々の方法で投与できる。この免疫刺激剤は、該化合物自体として、製薬上許容される塩として投与でき、また単独であるいは製薬上許容される担体との組み合わせで投与できる。これらの化合物は静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、および経鼻投与を包含する、経口、皮下または非経口経路で投与できる。該化合物の移植片を使用することも可能である。治療される患者は、温血動物および特にヒトを含む哺乳動物である。ヒトの治療は、ここに例示するマウスの場合よりも一般的に長期間に渡ることに注意すべきであり、該治療は該疾患過程の長さおよび薬物の有効性に比例する長さをもつ。一般的に、用量は体重に比例し、また代謝と投与量は、当分野で公知の上記のような因子を考慮して、ここに例示した動物モデルから、ヒトに変換される。該用量は、単一投与量であっても、また好ましい態様における数日に及ぶ期間に渡る多重投与であってもよい。保護IMP誘導体を非経口経路で投与する場合、該誘導体は一般的に単位投薬量の、注射可能な形態溶液、懸濁液、エマルションに処方されるであろう。注射に適した製薬上の処方は、滅菌水性溶液または分散液、および無菌注射溶液または分散液に再現するための滅菌粉剤を包含する。該担体は溶媒または分散媒、例えば水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、液状ポリエチレングリコール等、適当なその混合物、および植物油であり得る。例えば、レシチン等の被膜の利用により、分散体の場合には所定の粒径を維持することにより、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。非水ビヒクル、例えばスクアラン、綿実油、胡麻油、オリーブ油、大豆油、コーン油、ヒマワリ油、ピーナッツ油、およびエステル例えばイソプロピルミリステートを、該化合物の組成物用の溶媒系として使用することも可能である。更に、組成物の安定性、無菌性および等張性を高める種々の添加剤、例えば抗生物保存剤、酸化防止剤、キレート剤、およびバッファー等を添加できる。微生物の作用の抑制は、種々の抗菌剤または抗真菌剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって保証し得る。多くの場合において、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含めることが望ましいであろう。注射可能な剤形の長期に渡る吸収は、吸収を遅延する薬剤、例えばアルミニウムモノステアレート、およびゼラチン等の使用によって可能となる。しかしながら、本発明によれば、使用するあらゆるビヒクル、希釈剤または添加剤が該化合物と相容性である必要がある。適当な注射可能な溶液は、本発明の実施において使用される該化合物を、所望ならば種々の他の成分と共に、適当な溶媒の所定量中に配合することにより調製できる。該保護IMP誘導体の薬理処方物を、任意の相容性の担体、例えば種々のビヒクル、アジュバント、添加剤および希釈剤を含有する注射可能な処方で、該患者に投与でき、あるいは本発明で使用する該化合物を、徐放性皮下移植片または特定部位をターゲットとする放出系、例えばポリマーマトリックス、リポソーム、および微小球等の形状で、該患者に非経口的に投与できる。本発明で使用するのに適した移植片は、移植後に徐々に溶解するペレット形状、あるいは当業者には周知の生体適合性放出単位をとることができる。このような周知の投与形および単位は、該活性成分が、数日乃至数週間の期間に渡って徐放されるように設計される。本発明において有用な、周知の移植片および単位の例は、制御された速度で薬物を分配するための、移植可能な微量注入ポンプを開示している、米国特許第4487603号、皮膚を通して薬物を投与するための治療装置を開示している米国特許第4486194号、正確な注入速度で薬物を放出するための、薬物注入ポンプを開示している米国特許第4447233号、連続的薬物放出のための、可変流量の、移植可能な注入装置を開示している米国特許第4447224号、多重チャンバー区画をもつ、浸透圧薬物放出装置を開示する米国特許第4439196号、および浸透圧薬物放出装置を開示する米国特許第4475196号に記載されている。これらの特許を本発明の参考文献とする。多くの他のこのような移植片、放出装置、および単位が当業者には周知である。本発明で使用する該保護IMP誘導体の薬理的処方物は、該患者に経口的に投与できる。公知の方法、例えば錠剤、懸濁液、溶液、エマルション、カプセル剤、粉剤、シロップ等の投与が利用可能である。該保護IMPおよびその誘導体を、経口、静脈内または経鼻的に放出し、かつ生物学的活性を維持する公知の技術が好ましい。一態様においては、該保護IMPは、まず静脈内投与して、該保護IMPの血中濃度を適当なレベルに上げることができる。次いで、該患者内のレベルを経口投与剤形により維持する。但し、上記のような患者の状態に依存して、経鼻を包含する他の投与経路を利用することも可能である。該保護IMPおよびその誘導体の投与すべき量は、治療すべき患者毎に変化し、1日当たり10μgkg体重乃至1日当たり100mgkg体重なる範囲で、また好ましくは1~10mgkg体重なる範囲で変動するであろう。市販品として入手可能なFDA承認ワクチンが、本発明のワクチン-アジュバントの組み合わせを調製するのに使用できる。また、ワクチンは、それ自体ワクチン調製分野で公知の如く調製できる。一例として、肝炎ワクチンを使用する。例えば、市販品として入手できる肝炎ワクチンを使用できるか、あるいはFDAのガイドラインに従って、肝炎表面抗原の投与量を使用して調製できる。該アジュバントは、有効量を与える濃度で使用され、該濃度は一般的には001~100mgkg体重の範囲であろう。好ましい態様において、該アジュバントは001~10mgkg体重なる濃度で使用されるであろうソーサ等,1992。また、ワクチン処方物を投与し、かつ5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性のイノシン5’一リン酸誘導体、例えばMpIMPの一定服用量を同時に投与するであろう。更にまた、該ワクチン自体、該ワクチンとアジュバントとの同時投与あるいはアジュバント-ワクチン複合体の初期投与に引き続き、該アジュバントを後投与することができる。該アジュバントは有効量で使用され、一般的には001~100mgkg体重なる量を与える濃度であろう。好ましい態様においては、該アジュバントは、001~10mgkg体重なる量を与える濃度で使用されるであろうソーサ等,1992。このアジュバントは、該初期投与から7日以内に、毎日あるいは良好な医療実務に従って決定された時点にて、各患者の臨床状態、投与部位および方法、投与スケジュールおよび医療実行者には公知の他の因子を考慮して、投与される。本発明の目的にとって有効量とは、免疫付与技術において公知の如き考察により、このようにして決定される。ここで、該アジュバントおよびワクチンを投与したヒトにおける、および好ましい態様においては、標準的なワクチンに対して非-応答性であるヒトにおける、測定可能な抗-ウイルス力価を与えるのに効果的である必要がある。該アジュバントおよびワクチンは、一緒に単位用量の注射可能な形状に、あるいは単独で、皮下および筋肉内および腹腔内投与を包含する、非-経口注入並びに経口および経鼻投与製剤として処方できる。注入に適した薬理処方物は、無菌水性溶液または分散液、無菌注射用溶液または分散液に再現するための無菌粉剤を包含する。公知の方法、例えば錠剤、懸濁剤、溶液剤、エマルション剤、カプセル剤、粉剤、シロップ等としての、アジュバント-ワクチンの組み合わせの投与等を利用できる。本発明の処方物を、その生物学的活性を維持しつつ、経口、経鼻または注射を介して放出する公知の技術が、好ましい。公知のワクチンに対して非-応答性であるヒト、および本発明によって免疫付与されているヒトが、首尾よく免疫付与されるか否かを決定するために、力価を決定でき、またウイルス抗原に対する応答における増殖性のテストを、当分野で周知の如く行うことができる。イソプリノシンは、マウスの致死的なインフルエンザ誘発処理において幾分かの有効性をもつことが示され、またウイルスの準感染的投与量で投与した場合には、ウイルスによる後の攻撃の際の、致死性が阻害されたグラスキー,1985。この防禦活性は、恐らくイソプリノシンのアジュバント活性により説明される。実施例に示すように、5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性のイノシン5’一リン酸誘導体の活性は、生存率を増大し、かつインフルエンザ誘発における平均生存時間は、イソプリノシンのそれに勝る活性を表す。致死的なインフルエンザ誘発において100防禦を与える、5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性のイノシン5’一リン酸誘導体とスクアランとの使用は、如何なる免疫刺激剤/免疫賦活剤についても、公知技術には報告されていない。サルモネラおよびインフルエンザによる攻撃の後の、保護IMP誘導体の、生存率および平均生存時間を増大する作用即ち、治療効率は、5’ヌクレオチダーゼに対して保護された任意のIMPに固有の作用である。これらの感染性の攻撃において、死は突然生じ、該保護IMP誘導体が作用するメカニズムは、全体的な免疫薬理学的プロフィールからは予想されない。5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性のイノシン5’一リン酸誘導体の延命並びにリステリアにおける成分率の増大作用は、如何なる他のプリン免疫調節剤については報告されていない。5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性のイノシン5’一リン酸誘導体の免疫刺激効果の該メカニズムに関して、ある仮定をなすことができるが、この作用形式により何等本発明は制限されるものではないと理解すべきである。感染誘発に伴う生存率に関与する重要なメカニズムについての最近の洞察は、任意の細胞内病原体、例えばトキソプラズマ、ライシュマニアおよびリステリアを使用した研究には含まれていないモスマンコフマン,1989;スコット,1991;ハーク-フレンドチョ等,1992;トリンチエリ,1993;トリップ等,1994;スコット,1994;ボグダン等,1991;フィオレンチノ等,1989。このモデルにおいて、Th1細胞応答はIL12により促進され、IL2およびγIMPにより媒介され、かつIL4により妨害され、またIL10はリステリア等の感染に対して動物を保護する。IL4~IL10によって媒介されるTh2応答は、リステリア等の感染による致死性と関連している。このモデルはマイコバクテリアレプラエによるヒトの感染に対して適用されることが明らかにされているセイリング等,1994。かくして、5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性のイノシン5’一リン酸誘導体が、Th2応答を越えるTh1の促進により機能するものと予想された。この予測は、更に5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性のイノシン5’一リン酸誘導体の、抗体媒介応答を凌駕する、遅延型の過敏性応答に及ぼす選択的作用によって支持されているソーサ等,1992。本出願人は、以下に与える実施例において、MIMPが広い濃度範囲に渡り活性であって、PHA等のT細胞マイトジェンに対して、およびより可変性の度合いで、LPSおよびヨウシュヤマゴボウ等のB細胞マイトジェンに対する、マウスおよびヒトのリンパ細胞の応答を刺激することを示す。MIMPの作用は、更に豊富化されたヒトCD4およびCD8リンパ細胞の応答について確認された。その上、これらの結果は、HIVペプチド、IFNα、およびPGE2の、正常なリンパ細胞の該PHA応答に及ぼす抑制作用が、この抑制が温和乃至中程度であって、極端ではなくあるいは毒性でない場合には、逆転される可能性のあることを示している。これらの結果は、また高齢者およびHIV感染個体のリンパ細胞が、該応答が過度に抑制されない場合には、PHAの存在下で、該保護IMPによる刺激に応答できることを示している。これら研究における、例示したMeIMPの作用はIMPの作用であると考えられる。というのは、MeIMPおよびIMPの作用は、インビトロにおいて類似するからである。Tリンパ細胞に及ぼす、5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性のイノシン5’一リン酸の選択的作用は、レセプタに基づく相互作用であることを暗示している。MeIMPは、成熟Tリンパ細胞に及ぼす、ここに記載した作用の他に、前胸腺細胞の分裂マーカーを誘発することが明らかにされているツーレーン等,1991。該プリンの引上げ路は、Tリンパ細胞の発達および機能に関する重要な関連性をもつ。アデノシンデアミナーゼおよびヌクレオシドホスホリラーゼ両者の欠乏は、機能性のTリンパ細胞の不足した、免疫不全症候群をもたらす。幾つかのイノシン含有分子が、Tリンパ細胞の発達および機能にとって必須であるものと示唆できる。これを予測する基礎は、伝達因子との関連で存在しているウイルソンフーデンバーグ,1983。IMPが伝達因子現象の一部である場合には、該保護IMPは伝達因子機能の非-特異的局面を、多分Tリンパ細胞上のレセプタを介して、模倣できる。本出願人は、伝達因子調製が、前胸腺細胞中の分裂マーカーを誘発する、即ちMeIMPを模倣することを確認したハッデン等,1986。保護IMPがIL2作用に関して調節性であることは、Th1型Tヘルパー細胞により媒介される、細胞性免疫応答を統括する上で、IL2により演じられる中心的役割において重要な意味をもつ。この点に関連して、保護IMPを使用した本出願人の研究で使用した主なマイトジェンPHAが、サイトカインのTh1パターン、即ちIL1、IL2、γIFNおよびIL12を選択的に誘導することに注目すべきである。本出願人はPHAがIL10を誘発するが、IL3またはIL4を誘発しないことを見出した。初期のデータは、MeIMPが増大するPHA誘発IL2またはγIFNに対して僅かな効果しか及ぼさず、しかも強力に1L10産生を阻害することを示している。これらの観測は、保護IMPがTh1応答に影響を及ぼすことを示唆している。Th1応答は、HIV、癌、および病原体感染、即ちトキソプラズマ、リステリア、およびライシュマニアに対する抵抗性において重大であることが明らかにされているクレリシシェアラー,1995;テップラー,1993;スコットトリンチエリ,1989。かくして、保護IMPの、これら応答を好ましいものとする作用は、このような条件における臨床的有用性を示している。この分析は、保護IMPを用いたインビボでの研究により支持されており、該研究においてはDTHが、PFC応答を越えて選択的に刺激され、かつAIDS、腫瘍、および感染誘発リステリアおよびサルモネラにおける生存率が増大している。これらの研究において、MeIMPは、1mgkgまたはそれ以下の投与量で、経口経路で活性であることが立証されており、また無毒であった。従って、保護IMP化合物、例えばMeIMPの臨床的応用は、二次免疫不全における免疫回復と関連しており、該二次免疫不全では、Tリンパ細胞機能が弱体化され、かつTリンパ細胞数は妥当に保存されている。このような不全症状は、HIV感染および癌両者の比較的初期の段階において報告されている。初期のHIV感染において、Tリンパ細胞応答は、AIDSへの進行を阻止する上で必須であると考えられている。Tリンパ細胞応答は、gp160、gp41およびTATを含むHIVの生成物により抑制される論評については、グッド等,1991を参照のこと。最近の研究は、P15Eと関連したレトロウイルスペプチド、CKS17が、IL2およびγIFNの生産を阻害し、しかもIL10産生を促進することにより、Th1からTh2へのシフトを誘発し得ることを示唆しているハラグチ等,1995。本出願人はMeIMPの、CKS17との相同性をもつgp41の17アミノ酸ペプチドの免疫抑制作用を逆転させる作用をテストし、該抑制が温和乃至中程度である場合に、反転性であることが分かった。MeIMPも、HIV感染した個体のPHA応答を増大した。これらの結果は、保護IMPが、HIV感染した患者のAIDSへの進行を阻止するのに使用できることを示している。他のウイルス感染における保護IMPの使用も、本発明により開示される。というのは、免疫抑制が研究されたあらゆる型のウイルス感染に関与しているからである,1986。高齢者におけるインフルエンザの高い致死率および高い罹患率の原因となる免疫抑制は、二次的バクテリア感染によるものである。インターフェロン生産は、ウイルスが免疫性を抑制する可能性のあるメカニズムの一つを表す。保護IMPの、PHA応答におけるIFNαの抑制を逆転する作用は、この点に関するその応用を推奨している。炎症および肉体的外傷は、部分的にプロスタグランジンにより媒介される、細胞性免疫応答を抑制することが知られているデービスシーアズ,1986。MIMPの、PHA応答におけるPGE2の抑制作用を、逆転させる能力は、これら形態の二次免疫不全症におけるその有用性を支持している。上記議論は、5’ヌクレオチダーゼに対して抵抗性のイノシン5’一リン酸誘導体の利用に関する事実上のおよび理論的な基礎を与える。本発明と共に使用される方法およびその利用性は、以下の実施例により明らかにすることができる。一般的方法特に断らない限り、以下の物質および手順を使用した。物質メチル5’イノシン-一リン酸メチルIMPまたはMeIMP、メチル5’イノシン-リン酸、エチル5’イノシン-一リン酸、アルギニン5’イノシン-一リン酸およびヘプタミン1オール5’イノシン-一リン酸を、それぞれ製造例1、2、3、4および5に従って調製した。細胞培養で使用するためのMIMP処方物は、リムラスカブトガニ溶解物アッセイにより、内毒素を含まないことを確認した。イノシン5’一リン酸およびアデノシン5’一リン酸は、シグマケミカル社MO州、セントルイスから入手した。リンパ細胞マイトジェン植物凝集素、コンカナバリンAおよびヨウシュヤマゴボウマイトジェンは指示のごとく、バローズウエルカムNC州、リサーチトライアングルパーク、シグマケミカル社MO州、セントルイス、ギブコおよびミューレックスダイアグノスティックスから入手した。ヒツジ赤血球はダイアメディックス社FL州、マイアミから入手した。ハンクス平衡塩類溶液およびモルモット補体はギブコから入手した。アガロースはバクトから入手し、DEAE-デキストラムはシグマケミカル社MO州、セントルイスから入手した。細胞培養プレート96ウエルおよび6ウエルは、ファルコン社から入手した。フィコールハイパックはファルマーシア社から入手し、Eコリリポポリサッカライドはシグマ社から入手した。組み換えIL2は、ヘキストファーマシューティカルズ社のGカスプリッツから贈呈された。Mストランドは、ヒト免疫不全ウイルスのgp160ペプチドのgp41部分を由来とする17アミノ酸をもつ配列を合成しロイグストランド,1990、親切にも我々に提供してくれた。プロスタグランジンE2はシグマケミカル社から入手し、また組み換えインターフェロンαAはシェーリング社NJ州、ケニルワースから入手した。ヒトドナーは22名の健康なコントロール、24名の高齢者、8名のHIV感染プレ-AIDS患者および8名のAIDS患者を含む。ヒトCD4およびCD8リンパ細胞サブセットは、工業的パンニング技術を利用して、正常なコントロールから得たCA州、サンタクララのアプライドイムノサイエンスズ。細胞培養細胞培養に係わる全工程は無菌条件下で実施した。ここに記載されていない細胞性免疫学の一般的方法は、細胞性免疫学技術に関する参考文献、例えばミッシェルシーギ,細胞性免疫学における選ばれた方法,WH.フリーマン社およびスタイツテール基本および臨床的免疫学第7版,アップルトンレンジコネチカット州、ノアウォーク,1991に記載されている。リンパ細胞形質転換インビトロ:ヒト末梢血リンパ細胞およびマウス脾臓リンパ細胞両者を使用した。増殖は、ハッデン等およびハッデン等に記載されているように、トリチウム化したチミジンの取り込みによりアッセイした。HPBL形質転換については、PHAおよびPWMを05μgmlで使用した。MSL形質転換については、ConAを05μgmlで、植物凝集素を05μgmlでおよびリポポリサッカライド内毒素を10μgmlで使用した。保護IMP誘導体を添加する場合には、これらは培養の開始時点において、01μgml~100μgmlの範囲内の種々の濃度で添加した。マウス脾細胞を、標準的な手順ハッデン等,1975で、412月齢のBALBcマウスから得た。これら細胞は、5のウシ胎児血清を補充した最小必須培地1ml当たり15×106細胞/mlにて、マイクロウエルプレート内で培養し、最終パルスにおける、トリチウム化チミジン,67CimM;25Cimlの取り込みにより測定される、マイトジェンに対する該細胞の増殖応答についてテストし、次いで液体シンチレーションスペクトル法を実施した。ヒト細胞を104mlにて播種し、3H-チミジンによる18時間パルスを使用して、48時間培養した。インビボ:化合物をガバージュによって経口的に、または腹腔内投与した。終了時点において、フローレンチン等に記載されたようにして脾臓を得、かつ細胞を、ConA=05μgml、PHA05μgmlまたはLPS05μgmlを使用した増殖応答を調べるために調製した。抗体-産生細胞直接マウス脾臓抗体-産生細胞を、幾分改善したジェーン等の技術に従ってアッセイした。簡単に言えば、一群のマウスを、腹腔内経路でSRBCにより免疫付与し、対象とする化合物を、結果において示した如く、経口または腹腔内経路で投与した。5日後に、脾臓細胞の懸濁液を調製し、その生存性を、トリパンブルー排除テストにより測定した。細胞は3x106mlで懸濁した。02mlの脾細胞懸濁液を、08mlの07アガロースおよび02mlの新たに洗浄したSRBCと混合した。この混合物を、即座に該プレートに注ぎ、固化させた。5CO2含有湿潤空気雰囲気下で37°Cにて60分間インキュベートした後、該プレートを、ハンクス平衡塩水で1:5に希釈した、モルモット補体1mlで満たした。溶血プラークを、倍率4xの倒立スコープで計数した。統計的解析各実験は、示した如く2~10回行った。各濃度点において、各ドナーから4つのサンプルを使用した。データは、個々の代表的な実験についての、平均±平均の標準誤差として、あるいはプールしたデータについて、コントロールとの比±SEMとして表した。特に断らない限り、データはスチューデンツt-テストを利用して、統計的有意性につき解析した。イムノアッセイ手順一般的に、イムノアッセイEIAsまたはRIAsは、表示した如く市販品として入手できるキットを使用して実施した。また、EIAは当業者には公知の如く発展させ得る。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体両者を作成し、かつ該アッセイで使用することができる。標準的抗体産生技術は、当業者には周知であり、一般的にはハーロウレーンアンチボディーズ:アラボラトリーマニュアルコールドスプリングハーバーラボラトリー発行、コールドスプリングハーバー,NY,1988に記載されている。適当な場合には、当業者には周知の如く、他のイムノアッセイ、例えばラジオイムノアッセイを利用することも可能である。利用可能なイムノアッセイは特許および科学文献に広く記載されている。例えば米国特許第3791932号、同第3839153号、同第3850752号、同第3850578号、同第3853987号、同第3867517号、同第3879262号、同第3901654号、同第3935074号、同第3984533号、同第3996345号、同第4034074号、同第4098876号、同第4879219号および同第5011771号、並びにサムブルック等,モレキュラークローニング:アラボラトリーマニュアルコールドスプリングハーバー,NY,1988を参照のこと。細胞内病原体を用いた研究用の一般的方法テストした病原体に依存して、マウスの種々の菌株を使用した。サルモネラおよびリステリアをテストするために、体重1416gのBALBcマウスを使用した。インフルエンザウイルスに対する応答については、マウスのNMRI系を使用した。これらのマウスはロシア、アカデミーオブメジカルサイエンスのアニマルラボラトリーから入手し、本明細書に記載の実施例1113で使用した。肝炎ワクチンを使用した研究用の一般的方法:動物タンパクに対する免疫応答のための、PreS2ゾーンS遺伝子HBVによりコード化された、種々の系のマウスを、以下のハプロタイプ順に配置するベナセラフマックデービット,1972:H2bH2dH2sH2kH2f。DBA2マウスは、抗原のみで処理した場合には、高いレベルでHBsAgに対する抗体を生産しないウォーカー等,1981。従って、体重1618gの雄マウスは、ロシア、アカデミーオブメジカルサイエンスのアニマルラボラトリーから入手し、本明細書で記載する実施例で使用した。このマウス系は、これらが肝炎Bウイルスに対する貧弱な応答体であることから、選択された。照射プロトコール実験用のマウスを、60Coγビーム源を使用して、25radminなる照射線量で4分間照射した。データは、各群における10匹の動物の平均値を表す。イムノアッセイ手順免疫付与したマウス由来の血清検体を、酵素イムノアッセイにおいて抗HBsの存在に対してテストした。このテストは、ロッシュダイアグノスティカ製の診断キットを、製造業者等の指示に従って使用して実施した。この抗HBsEIAキットロッシュ製の感度は10IUlである。抗体濃度は、以下のような濃度:10IUL、50IUL、100IULおよび150IULをもつ標準血清パネルロッシュダイアグノスティカで検出した抗HBsの結果に基づいて工夫した検量線の助けを借りて測定した。これら2種の実験の結果は平均値の計算のために使用した。保護IMPおよびHBsAg投与のためのプロトコールHBsAgは、注射間2週間間隔で、2度、02mlPBS中、16mgマウスなる投与量で投与した。保護IMP、MIMPは、50mgkgなる投与量にて、経口または腹腔内量経路で導入した。MIMP投与について3つのスキームを使用した。即ち、スキーム1:MIMPを、HBsAG導入の30分前に、ガバージュによって経口経路で投与した。スキーム2:HBsAgおよびMIMPを腹腔内投与した。スキーム3:HBsAgおよびMIMPを、一度腹腔内投与し、次いで4日間MIMPをを経口投与した。製造例1:メチル5’イノシン-一リン酸縮合剤としてジシクロヘキシルカルボジイミドを使用して、イノシン5’一リン酸とメタノールとを反応させることにより、メチル5’イノシン-一リン酸を調製した。イノシン5’一リン酸のメタノール溶液に、トリブチルアミンおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。この溶液を4日間25°Cに維持し、減圧下で蒸発乾固した。23NaOH溶液を、得られた残渣に添加し、生成した懸濁液を濾過した。得られた沈殿を水で洗浄し、捨てた。濾液を3回エーテルで抽出し、50gのアンバーライトIR20PLUSを充填したカラム内に配置し、水で溶出させた。UV吸収画分を減圧下で蒸発させ、得られたシロップをメタノールに溶解した。この溶液をアセトンに注ぎ、得られた懸濁液をアセトンおよびエーテルで洗浄し、真空下でP2O5上にて乾燥して、粉末生成物を収量14gで得た。この生成物の融点mpは145°Cであり、またUVλmaxは249nmおよび253nmであった。元素分析として計算計算値:C,3325;H,507;N,1763実測値:C,3336;H,513;N,1734NMRデータDMSOd6:350,320470m,7H,リボース,595,812,840,820およびNH4製造例2:メチル5’イノシン-一リン酸2’3’イソプロピリデンイノシンと、メチルホスホン酸ジクロリドとを反応させ、次いで該ヌクレオチドを脱保護することにより、メチル5’イノシン-一リン酸を調製した。2’3’イソプロピリデンイノシンと50mlの乾燥ピリジンとの10°Cの低温混合物に、メチルホスホン酸ジクロリドを滴下した。この混合物を18時間攪拌した後、氷および水を添加して、保護されたヌクレオチドを得た。該保護されたヌクレオチドの加水分解を、蟻酸を使用して実施した。HPLCを、H2Oメタノールを使用して実施した。適当な画分を減圧下で蒸発させて、メチル5’イノシン-一リン酸を生成した。製造例3:エチル5’イノシン-一リン酸製造例1と同様にしてエチル5’イノシン-一リン酸を調製した。但し、イノシン5’一リン酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミドを縮合剤として使用して、エタノールと反応させた。製造例4:アルギニン5’イノシン-一リン酸縮合剤としてジシクロヘキシルカルボジイミドを使用して、イノシン5’一リン酸とアルギニンとを反応させることにより、アルギニン5’イノシン-一リン酸を調製した。イノシン5’一リン酸のホルムアミド溶液に、Lアルギニンを添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミドのtブチルアルコール溶液を該混合物に添加し、得られた懸濁液を80°Cにて8時間加熱した。生成した沈殿を濾別し、3回水洗し、、併合した濾液を蒸発させて、tブチルアルコールを除去した。この溶液を3回等体積のエーテルで抽出し、真空下で蒸発させて、シロップを得た。エタノールを添加して、生成する沈殿を濾別し、極めて吸湿性のガム状物質を得た。10日間放置した後、該ガム状物質は固体となった。mp130°C、UVmax249nm。製造例5:ヘプタミン1オール5’イノシン-一リン酸縮合剤としてジシクロヘキシルカルボジイミドを使用して、イノシン5’一リン酸と6アミノ2メチル2ヘプタノールとを反応させることにより、ヘプタミン1オール5’イノシン-一リン酸を調製した。イノシン5’一リン酸のホルムアミド溶液に、6アミノ2メチル2ヘプタノール塩酸塩を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミドのブチルアルコール溶液を該混合物に添加した。得られた反応混合物を、攪拌下で80-90°Cにて8時間加熱した。生成した沈殿を濾別し、5mlの水で3回洗浄した。ジシクロヘキシル尿素の沈殿を捨て、併合した濾液を蒸発させて、ブチルアルコールを除去した。この溶液を3回エーテルで抽出し、真空下で蒸発乾固させた。得られた油状残渣をアセトンに懸濁して、白色の吸湿性物質を生成した。これは、水に溶解し、活性炭素で処理し、次いでアセトン中で沈殿させることにより精製して、白色の吸湿性物質を得た。UVmax249nm。精製した物質の収量:07g;mp95°C;実験式:C18H28N5O8P:P計算値703;実測値581製造例6B型肝炎ウィルス表面抗原B型肝炎ウィルス表面抗原HBsAg;サブタイプad及びayを以下のスキームに従って抗原キャリヤーの血漿から精製した。1初めに2倍量の生理的塩類溶液で希釈したHBsAgを含む血漿を80°Cにおいて60分間水浴中で加熱した。生成した凝血塊を除去し、機械的に崩壊させ、変性タンパク質を遠心分離により除去した。2次いでHBsAgを、ポリエチレングリコールM6000を用い、15の最終濃度で再び沈殿させた。HBsAgを含む沈殿物を09MNaClに対して透析し、ペプシン及びTween80最終濃度2で処理した。3得られたHBsAg溶液を線形蔗糖勾配で2回超遠心分離した。精製したHBsAg試料を09MNaClに対して透析し、1mlを分取し、-60°Cで凍結させた。450乃至100倍に濃縮した後、得られた試料は以下の特性を有した。試料は直径が18乃至25nmの球状粒子のみからなり、DANE粒子もHBsAgの糸状粒子もなかった。HBeAg;DNAポリメラーゼ;有向増幅方法によるHBVDNA;及び正常なヒトの血漿を特徴とするタンパク質の存在に関する試験においては、負の結果が得られた。得られた試料は、B型肝炎ワクチンの実験ロットの加工の基礎として使用した。あるいは、B型肝炎ワクチンはSmithKlineBeechamBiologicalsから入手でき、HBsAgはSigmaから購入できる。実施例15’ヌクレオチダーゼ活性からの保護に関する試験5’ヌクレオチダーゼミズーリ州セントルイスのCrotalusatroxvenomSigmaChemicalCo.から入手のIMPを加水分解する能力を、Amesらの方法1960に従って無機リン酸塩の遊離を測定することにより調べた。ヌクレオチド試料を、100μlの総容量中に50mmoleのpHが73のHEPES及び5mmoleのMgCl2を含む0.02単位の5’ヌクレオチダーゼを用いて37°Cで10分間インキュベートした。モリブデン酸ナトリウムの0.421NH2SO4:10アスコルビン酸溶液800μl、次いで0.3mlのH2OKH2PO4を添加することにより反応を停止した。標準は同様に処理し、試料及び標準を45°Cで20分間インキュベートした。リン酸塩は820nmの吸収により決定した。ヌクレオチドは含むが酵素を含まないブランクは、非酵素的加水分解に関して補正するために平行して試験した。加水分解された百分率を、249nmにおける吸光係数e=12.2を用い、紫外線吸収により決定したヌクレオチド基質の正確な量から計算した。4つの実験結果を表1Aにまとめる。試験した物質は、5’ヌクレオチダーゼによる分解作用に対して種々の耐性があることが見出された。HaIMP及びArgIMPは、それぞれ加水分解に対して軽度及び中程度の耐性を示すが、MeIMP及びMpIMPの両方は、EIMPと同様に加水分解に対して非常に耐性があった。5’IMP誘導体はいずれもIMPの加水分解を阻害することが見出されず、化合物はそれ自体では5’ヌクレオチターゼの阻害剤ではないことを示した。IMP、MIMP及びアデノシン5’モノホスフェートについて、5’ヌクレオチダーゼによる分解作用に対する感受性を調べるという更なる組合わせの実験を企画した。第一のインキュベーションが、200μlの総容量中に0.1mMのHEPES及び10mMのMgCl2を含む20分間のそれであること以外は前述のような実験記録であった。ヌクレオチドの加水分解は、各定量について二重に実施した。結果を表1Bに示す。これらのデータは、5’IMP誘導体の免疫刺激効果が、特定の置換基の種類よりむしろ置換5’IMPの加水分解に対する耐性の作用であることを示す。実施例2ヒトの末梢血リンパ球を用いた研究分裂促進因子による刺激に対する正常なHPBLの応答正常なヒトの末梢血リンパ球HPBLを、分裂促進剤PHA又はPWMで刺激した。一連の実験においては、0.1、1、10、及び100μgmlの濃度範囲で、これらの応答を刺激する効果について、HaIMP、ArgIMP、EIMP、MeIMP、MpIMP及びイノシン5’モノホスフェートについて分析した。個々の血液ドナーは、これらの分裂促進因子及び化合物に対する応答において変化するが、5種類の全てのIMP誘導体は図1に示すように一貫してPHAに対してHPBL応答を刺激した。IMP自体はMeIMPに匹敵する活性を示した。ArgIMP、MeIMP及びEIMPは更に活性であったが、HaIMPの活性は低く、MpIMPは最も活性な化合物であった。試験した化合物はPWM応答に対してほとんど又は全く影響を示さなかった。化合物はいずれも分裂促進因子の不在下ではHPBLを刺激しなかった。PHA応答はTリンパ球増殖に反映し、PWM応答はBリンパ球増殖に反映するので、結果は5’置換IMP誘導体が優先的にTリンパ球応答を高めることを示す。代表例として、MeIMPMIMPを以下の実験に使用した。図2には、IMP及びMIMPの存在下における2人のドナーのインビトロにおけるPHAに対するHPBL応答の結果を示す。3人の正常なドナーに関するPHAを用いた刺激に対する対照リンパ球の応答は、一連の濃度範囲にわたってMIMPにより影響されなかった。ヒトの末梢血リンパ球は、平均して約80がTリンパ球で20がBリンパ球であり、Tリンパ球のうち2/3は、CD4ヘルパー/インデューサ表現型であり、1/3は、CD8抑圧遺伝子/細胞毒表現型である。CD4T細胞及びCD8T細胞の濃縮は、単クローン抗体をコーティングしたフラスコへの粘着性を用いてその他の表現型を除去して減少させる>98ことによりなしうるパニング。そのような濃縮は3つの正常な対照共同利用データとともに使用され、図3はこれらの2種の細胞の集団に及ぼすMIMPの影響を示す。CD4及びCD8リンパ球のPHA応答はMIMPにより有意に増大される3人の各々の応答についてp<0.01。HIV誘導ペプチド、インターフェロンα及びPGE2による抑圧現象に対するHPBLの応答ヒトの免疫欠損ウィルスの膜内gp41部分の免疫抑制サイトを表す合成17アミノ酸ペプチドを、対照からのリンパ球について試験した。このペプチドが、100mMの最大抑圧供与量でPHA誘導リンパ球増殖の漸進的な抑制を誘導する5つの実験の内代表的な実験が図4に示されている。種々の程度のペプチドによる抑制と組み合わせて、0.1乃至100μgmlのMIMPの効果を調べた。ペプチド誘導抑制が50未満の場合には、MIMPは増殖応答を正常に近い範囲に回復させた。しかしながら、抑制が更に過酷>50である場合には、MIMPの効果は有意ではなかった。これらのデータは、効果が軽度乃至中程度であるが、過酷ではない場合には、MIMPがHIV関連ペプチドの免疫抑制を逆転しうることを示す。ウィルス感染はリンパ増殖低下応答と関連する。図5は、リンパ球のインビトロPHA応答を対照から抑制するウィルス誘導媒介物質、rIFNαの効果、及び効果が中程度である場合、すなわち10及び100単位mlのIFNα濃度において抑制を逆転させる1、10、100μgmlのMIMPの効果を示す。リウマチ様動脈炎にみられるような炎症はリンパ増殖低下応答と関連する。図6は、通常のリンパ球のPHA応答を抑制する炎症伝達物質の一であるPGE2の効果、及び抑制を逆転させるMIMP1乃至100μgmlの効果を示す。高齢者及びHIV感染者のHPBLの応答図7は、高齢者及びHIV感染者のPHA応答、及び正常の対照Cと比較した100μgmlのMIMPによる刺激の効果を表す。対照患者22は正常のPHA及びMIMP応答を示した。15人の高齢患者Agは正常のPHA応答及びMIMPに対する応答を示した。9人の高齢患者Ag-は著しく低下したPHAに対する応答及びMIMPに対する応答を示した。PHAに対する応答が不十分な9人の外見上健康な高齢患者のうち、5人についてリンパ球の数を調べると平均して正常であった。8人のHIV感染者は平均して、平均的な正常のPHA応答の50を示し、MIMPに対しては有意に応答した。8人のエイズ患者は応答を示さなかった。これらのデータは、MIMP治療の臨床被検者は、治療前にインビトロで薬剤に対する感受性の予備テストをすべきであることを示唆する。10及び100μgmlのMpIMPを用いて前述の実験記録を繰り返すと、100μgmlのMIMPに関して得られた結果と同一の結果が得られた。実施例3マウスの脾臓のリンパ球を用いた研究MSLを分裂促進剤ConA及びLPSで刺激した。0.1、1、10、及び100μgmlの濃度範囲の、これらの応答を刺激する効果に関する一連の実験において、HaIMP、ArgIMP、EIMP、MeIMP、MpIMP及びIMPについて分析した。図8に示されるように、HaIMP、ArgIMP、EIMP、MeIMP、MpIMP及びIMPはConAに対するMSLの増殖応答を刺激した。マウス図8及びヒトのリンパ球図1のデータを比較すると、ヒトのリンパ球のほうがマウスのリンパ球よりこれらの化合物に対して敏感である。更なる実験において、マウスの脾臓細胞を、PHA又はLPS及びMIMP1乃至100μgmlを用いてインキュベートした。MIMPは、分裂促進剤の不在下では脾臓細胞応答に影響を及ぼさなかった。分裂促進剤の存在下では、以下に示すように、MIMPはトリチウム標識チミジンの添加により測定されるリンパ球の増殖応答を漸進的かつ有意に増大させた。PHAに対する脾臓細胞の応答は優先的にTリンパ球応答に反映するので、ConAを用いた場合に見られる応答を確認した。LPS応答も又前記の実験に平行して応答する。データは4匹の異なる動物から得られ、各濃度について4倍の試料を表す。それらは平均したCPM±SEMとして表され、はp<0.05の有意性を示し、はp<0.01の有意性を示す。実施例4PFC応答のインビボ刺激腹腔内投与化合物がインビボでリンパ球を刺激するか否かを決定するために、マウスに1×108細胞のヒツジの赤血球及び体重1kg当たり50mgのHaIMP、ArgIMP、MeIMP又はIMPを腹腔内投与して免疫性を与え、脾臓のプラーク抗体形成細胞を5日後に測定した。HaIMP、ArgIMP及びMeIMPは、図9に示されるようにPFC応答を有意に刺激した。体重1kg当たり50mgの3つの実験においてIMPを対照と比較したところ、有意な効果はなかったIMP:平均PFCが197±21の12試料;対照:平均PFCが210±17の15試料。このことは、5’ヌクレオチダーゼ活性から保護された場合にはIMP単独でインビボ活性を有することを示す。PFC応答に及ぼすHaIMP、ArgIMP及びMeIMPの投与量応答のデータは、それぞれ図10A、10B及び10Cに示されるように表された。3つの全ての化合物は、体重1kg当たり50mgで最適に刺激したが、MeIMPは低投与量で活性であった。これに対し、マウスのリンパ球増殖に関するインビトロデータにおいては、試験した化合物の中でMeIMPが最も影響力があると思われた。経口投与経口投与時に活性があるか否かを決定するために、マウスに1×108細胞のヒツジの赤血球を腹腔内投与し、MeIMPを経口投与して免疫性を与えた。MeIMPは、SRBC抗原で免疫化するとき及びその後5日間毎日投与した。脾臓のプラーク抗体形成細胞は5日の終了時に測定した。図11は、種々の投与量のMeIMPに関する結果を示す。SRBC抗原とともに、及び5日間毎日経口的に投与されたMeIMPは、体重1kg当たり50mgのときにピークとなりPFC応答を刺激した。実施例5MeIMPのインビボ投与後の分裂促進物質に対するインビトロ応答実施例4の実験に平行した実験により、脾臓のリンパ球のPHA及びConA応答の両方がMeIMPの経口投与により刺激されることを確認する。脾臓のリンパ球は、5日間体重1kg当たり0乃至100mgの範囲でMeIMPを経口投与し、次いで犠牲したマウスから得た。脾臓のリンパ球を、PHA又はConAとともに48時間インキュベートした。培養は、最後の18時間はトリチウム標識チミジンでパルスした。図12は、種々の経口投与量のMeIMPに関する結果を示す。これらのデータは、IMPと比較して、5’IMP誘導体がT細胞依存性抗体応答の有力な補助薬であり、MeIMPの場合には、Tリンパ球増殖応答の有力な刺激剤であることを示す。使用した投与量においては、MeIMPは非経口及び経口投与の両方において活性であり、外見上非毒性であった。MeIMPの急性毒性は、腹腔内投与では体重1kg当たり500mg以上であり、経口投与では体重1kg当たり5000mg以上であった。実施例6遅延型のインビボ過敏性の刺激106乃至109細胞の勾配のある投与量でSRBCを腹腔内投与することによりマウスに免疫性を付与した。予備的な実験では、遅延型の過敏症に対するSRBCの最適免疫化投与量は107乃至108細胞であることが示された。この研究においては、動物を免疫化するのに107の投与量が選択された。免疫化の4日後に、50μlの食塩加リン酸緩衝液中の108のSRBCを各マウスの左後ろ足に皮下注射することにより抗原投与した。賦形剤50μlを対照として右後ろ足に皮下注射した。試験する化合物は、免疫化時又は誘発時のいずれかに腹腔内に注入した。抗原投与の24時間後に、技術者のカリパスを用いて足の太さの増加左-右として足の膨潤を測定した。結果は、足の太さの増加として0.1mm単位で表す。このようにして測定した遅延型の過敏症の特性決定は、MacDonaldらにより既に記載されている。図13及び14はこの試験の結果を示す。特に、図13は、免疫化時に投与された場合の、MeIMPに関する投与量応答プロットを示す。図14は、免疫化時に投与された場合及び抗原投与時に投与された場合の、MeIMPに関する応答を示す。免疫化時に1回でMeIMPを投与した場合には、遅延型の過敏症が有意に刺激された。抗原投与時に1回でMeIMPを投与した場合には、その効果は有意ではなかった。これらのデータは、おそらく免疫応答の導入肢、Tヘルパー細胞における作用によりMeIMPが細胞免疫を促進することを示す。このことは、増大する抗体産生の投与量より少ない投与量においてもそうであり、DTH及びこれらの応答を媒介するTh1細胞に及ぼす優先的な効果を示す。実施例7保護されたIMP誘導体によるインビボ治療フレンド白血病ウィルス保護されたIMP誘導体の臨床治療の有用性を示すために、BALBcマウスにフレンド白血病ウィルスを感染させた。対照マウスは、感染後3日乃至13日に塩類液で腹腔内的に治療し、MeIMPで治療するマウスは、3日乃至13日に1mgkg日で治療し、死んだ日を記録した。図15は、MeIMPで治療したマウスのほうが平均生存時間が長いことを示す。それは、Wilcoxon試験により満足に有意であるp<0.04腫瘍の発生癌の発生した動物に及ぼすMeIMPの効果を試験するために、スイスマウス6のグループに、Carswellらの方法に従ってMethA腫瘍を皮下に接種した。8日後、腫瘍が約8mmの大きさになった時に、動物に初回免疫投与量の種々の量のMeIMP又は等量の塩類液で静脈内に治療した。5時間後、動物に10μgのリポ多糖類エンドトキシンで静脈内的に治療した。腫瘍壊死因子の量は治療の24時間後に血清を分析し、腫瘍の壊死-乃至は48時間後に評価した。完全な腫瘍の退縮は20日後に評価した。結果を表2に示す。表2は、MeIMP単独、又はLSP単独では腫瘍壊死全て十又は-、腫瘍の退縮0/12又は20日経過後の生存0/6に有意な効果はなかったが、MeIMP及びLSPの場合には、有意な腫瘍壊死2/3は又は、完全な腫瘍の退縮2/12及び20日における生存の増加6/6を誘導した。これらの条件下では、TNFの量は、塩類溶液及びLPSの対照標準よりMeIMP治療及びLSPのほうが24時間で多かった4240対<200。これらのデータは、単独ではなくLSPとともに使用する場合には、MeIMPは、たぶんTNF及び関連リンフォカインの誘導により媒介された有意な抗癌活性を有することを示す。実施例8リステリア感染に及ぼす保護されたIMPの効果実験記録感染マウス適応細菌菌株L.単球遺伝子EGDを、感染日0日に0.5mlのPBS中1.7×104細胞/マウスの投与量でマウスの腹腔内からオスのBALBcマウス14乃至16gmに投与した。治療種々の濃度のMIMPAGS36217の溶液を、表3に示すように感染5日前-5日から経口的又は非経口的に投与した。結果表4に示されるように、経口により10mgkg体重及び腹腔内注入により1及び10mgkgのMIMPを、抗原投与の5日前に投与した場合には、平均生存時間及び生存物の絶対数が増大した。0.1乃至10mgkgのMIMPを、腹腔内及び経口の両方を組み合わせて抗原投与の5日前から投与した場合には、MST及び生存物が増大した。実施例9サルモネラ感染に及ぼす保護されたIMPの効果実験記録感染マウス適応ネズミチフス菌菌株415を、0.5mlのPBS中5×104細胞の投与量でマウスの腹腔内から注入した。投与量は、平均生存時間が2.5日で6日目の死亡率が100になるように決定した。治療種々の濃度のMIMPAGS36217の溶液を、表5に示すように非経口的に投与し、治療の結果を以下の表6に示す。表6に示されるように、対照の動物は全て約2.5日の平均生存時間で5日間で死んだ。MIMPの種々の治療により、MSTは約4日間p<0.01に増大し、長期間の生存物も出現した。N3の治療の場合が最も明らかである。実施例10インフルエンザウィルス誘導死亡率に及ぼすMIMPの効果このモデルにおいては、NMRIマウスにエアゾール法によりインフルエンザウィルスを抗原投与した。インフルエンザウィルスの投与量は、対照動物において平均生存時間が8乃至11日で80乃至100の死亡率であるように決定した。対照、MIMP100又は200μgマウス及びスクアラン1MIMP200μgマウスによる治療を、感染1日前、感染1時間前及び感染1時間後に開始した。結果を以下の表7及び8に示す。抗原投与24時間1日前又は1時間前後に鼻腔内に200μgマウスのMIMPを投与した場合には、生存物の数及び平均生存時間が増大した表7。感染1時間前にMIMPを100μgマウスだけ投与した場合にも、生存物及びMSTが増大した図16。第二の実験においては、感染1日前又は感染1時間後にスクアラン1とともに200μgマウスのMIMPを鼻腔内に投与した場合に生存物及びMSTが増大した。図17に示されるように、これらの治療をしたグループ中のマウスは100生存した。スクアランのみでは効果はなかった。実施例11HBsAgに対する抗体応答の刺激前の研究を使用して、HBsAgに対する抗体産生における不十分な応答動物としてDBA2マウスを選択した。正常な対照DBA2マウスHBsAgのみで治療した対照グループ及び、実施例で調製したような、HBsAgとMIMPの組合わせで治療したグループにおける抗HBs検出結果を表9に示す。以下の表に種々の接種計画を提供する。スキーム治療1HBsAgのみ2HBsAgMIMPを経口投与接種30分前3HBsAgMIMPを同時に腹腔内投与、次いで4日毎にMIMPを経口投与4HBsAgMIMPを同時に腹腔内投与5照射HBsAg6照射スキームN27照射スキームN38対照種々のスキームに従ってHBsAg及びMIMPを組み合わせて投与した場合に得られた抗体応答は、対照グループの動物の抗体量を上回った。免疫無防備状態のDBA2マウス第二組の実験においては、電離放射線を受けた免疫無防備状態のDBA2マウスにおいて、HBsAgに対する特異的な免疫応答の誘導に及ぼすMIMPの効果を、対照DBA2について示したものと同一の接種スキームを用いて分析した。対照グループの照射マウス及び組合わせスキーム2及び3を用いHBsAg及びMIMPで治療したマウスにおける抗HBs検出結果を表10に示す。データから、スキーム2及び3の場合には、21日目には抗HBsが有意に増大して、これらの照射動物の免疫欠乏系に及ぼすMIMPの回復効果を示すことが分かる。実施例11に示された結果は、保護されたIMP誘導体がHBsAgに対する体液性免疫応答の発現に影響を及ぼしうることを示す。腹腔内投与単独、並びに経口投与単独として50mgkgのMIMPを投与すると、HBsAgに対する抗体の量が有意に増大しうることが示された。抗原を腹腔内投与した後、MIMPを更に経口投与してもその活性は増大しなかった。5’ヌクレオチダーゼに耐性のあるイノシン5’モノホスフェート誘導体の補助薬効果のメカニズムに関する仮説は作成しうるが、本発明がこの作用様式に限定されるとみなされるべきではない。血液透析患者及び免疫無防備状態の個体において、B型肝炎ワクチンに対する免疫不応答が観察されたそれぞれ、Walzetal1989;Hessetal1989。ワクチン投与量を増大させたり投与回数を増大させてセロコンバーションとなることもあるWalkeretal1981。これらの患者においては可溶性のインターロイキン2受容体が観察され、入手しうるIL2の結合によるインターロイキン2作用の機能障害が、B型肝炎ワクチンに対する応答に影響したWalzetal1989;Meueretal1989。Meuerらは、40mgのワクチン、次いで1.2×105単位の天然インターロイキン2を、免疫不応答の10人の血液透析患者に注射した。4週間後、10人のうち6人の患者は、抗体量が正常以下であったけれどもセロコンバーションを示した。タンパク質又はペプチド抗原に対するMHC結合免疫不応答は、IL2の投与により克服されうる。これらの実施例の結果は、保護されたIMP誘導体が補助薬としてT細胞により実現され、インターロイキン2を含みうることを示唆する。この出願中の種々の刊行物は引用又は番号により参照される。本明細書中に十分に引用していない参考文献は以下に挙げる。これらの刊行物の完全な形での開示は、本発明の関連する技術の状態を更に十分に記載するために本出願に参考として導入されている。本発明は説明的に記載されており、使用されている専門用語は限定する用語ではなく記述する用語であることは理解されるべきである。明らかに、前述の教示を考慮して本発明の多くの修正及び変化が可能である。従って、請求の範囲以内で、本発明は明細書に記述された以外にも実施しうる。"