"式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、実線の円は、原子価が必要とする単結合または二重結合を表し、X、Y、およびZは、=N-、-N=、NR1、およびCR2からなる群からそれぞれ独立に選択され、但し、少なくとも2つは、CR2以外であり、R1は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、SO2NR5R6、またはSO2R5aであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、-CH2nシクロアルキル、-CH2nヘテロシクロアルキル、-CH2nアリール、および-CH2nヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R2は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、CN、-CH2nNR5R6、C=ONR5R6、SO2NR5R6、SO2R5a、NR5SO2R5a、またはNR5C=OR5aであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、およびヘテロアリールオキシはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、-CH2nシクロアルキル、-CH2nヘテロシクロアルキル、-CH2nアリール、および-CH2nヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R3は、H、C=OR7、C=OOR7、C=ONR7aR7b、またはCH2R8であり、各R4は、それぞれ独立に、H、メチル、またはフルオロメチルであり、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、アルキル、フルオロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、またはC=ONR5R6またはSO2NR5R6のR5およびR6が、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、R5aは、アルキル、フルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、R7は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、およびアミノアルキルからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、およびアミノアルキルからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、または、R3がC=ONR7aR7bであるとき、R7aおよびR7bが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員のN含有ヘテロ環を形成していてもよく、R8は、であり、R9は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、およびアミノアルキルからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、各nは、それぞれ独立に、0、1、2または3である]。XまたはYの一方がNR1であり、他方が-N=または=N-であり、ZがCR2であり、R1が、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、R2が、H、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールアルキルはそれぞれ、請求項1において許容されるように置換されていてもよく、R3およびR4が、請求項1で規定したとおりである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。XがNR1であり、Yが-N=または=N-であり、ZがCR2であり、R1、R2、R3およびR4が、前記請求項のいずれかで規定したとおりである、請求項1または請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R1のアルキルが、C1~C3アルキルであり、R1、R2、R3およびR4が、前記請求項のいずれかで別段規定したとおりである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R1およびR2のアリールが、フェニルまたはナフチルであり、R1およびR2のアリールアルキルが、-CH2-フェニルまたは-CH2-ナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルはいずれも、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびCNからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。Xが-N=または=N-であり、YがNR1であり、ZがCR2であり、R1がC1~C6アルキルであり、R2が、H、アリール、またはアリールアルキルであり、前記アルキル、アリール、およびアリールアルキルはそれぞれ、請求項1において許容されるように置換されていてもよく、R3およびR4が、前記請求項のいずれかで規定したとおりである、請求項1または請求項2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R2のアリールが、フェニルまたはナフチルであり、R2のアリールアルキルが、-CH2-フェニルまたは-CH2-ナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルはいずれも、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびCNからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R3およびR4が、前記請求項のいずれかで規定したとおりである、請求項6に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。XがCR2であり、YがNR1であり、Zが-N=または=N-であり、R1が、H、C1~C6アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、R2が、HまたはC1~C3アルキルであり、前記アルキル、アリール、およびアリールアルキルはそれぞれ、請求項1において許容されるように置換されていてもよく、R3およびR4が、請求項1で規定したとおりである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。XがCR2であり、Yが-N=または=N-であり、ZがNR1であり、R1が、H、C1~C6アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、R2が、HまたはC1~C3アルキルであり、前記アルキル、アリール、およびアリールアルキルはそれぞれ、請求項1において許容されるように置換されていてもよく、R3およびR4が、請求項1で規定したとおりである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R1のアリールが、フェニルまたはナフチルであり、R1のアリールアルキルが、-CH2-フェニルまたは-CH2-ナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルはいずれも、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびCNからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項8または9に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。R3がHであり、各R4がHである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。式Iの化合物のNH2が次の立体化学[式中、X、Y、Z、R3およびR4は、前記請求項のいずれかで規定したとおりである]を有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。5S-5-アミノ-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-オン;5S-5-アミノ-3-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-オン;5S-5-アミノ-7-ヒドロキシ-2-フェニル-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-オン;および5S-5-アミノ-3-ベンジル-2-エチル-7-ヒドロキシ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-オンから選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。哺乳動物において、急性神経障害および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、認知機能障害、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙縮および筋肉の痙縮と関連する障害、てんかん、けいれん、片頭痛、尿失禁、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、統合失調症と関連する陰性症状、自閉症、双極性障害、うつ病、うつ病と関連する認知機能障害、がん治療と関連する認知機能障害、不安、気分障害、炎症性障害、敗血症、硬変、免疫応答回避と関連するがんおよび/または腫瘍、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、注意欠陥/多動性障害、注意欠陥障害、注意および/または認知の欠陥を症状として含む障害、ならびに行為障害からなる群から選択される状態を治療または予防する方法であって、哺乳動物に、治療有効量の請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。状態が、認知症、アルツハイマー病の認知欠損症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷と関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病と関連する認知症、またはAIDS関連認知症、譫妄、健忘障害、外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥/多動性障害、加齢関連認知機能低下、精神病と関連する認知欠損、または統合失調症と関連する認知欠損である、請求項15に記載の方法。EAA受容体、特にNMDA受容体は、哺乳動物の脳の機能において中心的な役割を果たすことが知られているJ.C.WatkinsおよびG.L.Collingridge共編、TheNMDAReceptor、OxfordUniversityPress、オックスフォード、1989、242頁。たとえば、NMDA受容体の活性化は、たとえば学習や記憶などの認知過程に不可欠であるWatkinsおよびCollingridge、上記、137~151頁。したがって、その合成酵素を阻害することにより、KYNA合成を低減することは、特に、NMDA機能低下が予想される疾患状態において、EAAシグナル伝達を強化し、認知過程を改善し得る。したがって、ヒトの疾患状態において認知機能不全を改善するために、KATII阻害剤として作用して、脳内のKYNA合成を低減する化合物が求められている。本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を対象とし、式中、実線の円は、原子価が必要とする単結合または二重結合を表し、X、Y、およびZは、=N-、-N=、NR1、およびCR2からなる群からそれぞれ独立に選択され、但し、少なくとも2つは、CR2以外であり、R1は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、SO2NR5R6、またはSO2R5aであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、-CH2nシクロアルキル、-CH2nヘテロシクロアルキル、-CH2nアリール、および-CH2nヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R2は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、CN、-CH2nNR5R6、C=ONR5R6、SO2NR5R6、SO2R5a、NR5SO2R5a、またはNR5C=OR5aであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、およびヘテロアリールオキシはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、-CH2nシクロアルキル、-CH2nヘテロシクロアルキル、-CH2nアリール、および-CH2nヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R3は、H、C=OR7、C=OOR7、C=ONR7aR7b、またはCH2R8であり、各R4は、それぞれ独立に、H、メチル、またはフルオロメチルであり、R5およびR6は、それぞれ独立に、H、アルキル、フルオロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり、またはC=ONR5R6またはSO2NR5R6のR5およびR6が、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、R5aは、アルキル、フルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、R7は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、およびアミノアルキルからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、およびアミノアルキルからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、または、R3がC=ONR7aR7bであるとき、R7aおよびR7bが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、5員もしくは6員のN含有ヘテロ環を形成していてもよく、R8は、であり、R9は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびシクロアルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、およびアミノアルキルからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、各nは、それぞれ独立に、0、1、2、または3である。本発明は、式Iの化合物の薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、異性体、結晶質および非結晶質形態、同形体、多形体、ならびに代謝産物も包含する。本発明はまた、こうした化合物のすべての互変異性体および立体化学異性体も包含する。本発明はまた、一部では、哺乳動物においてKATII媒介障害を治療する方法を対象とする。そのような障害には、統合失調症ならびに他の精神障害、神経変性障害、および/または神経障害と関連する認知欠損が含まれる。この方法は、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を、その状態を治療するのに治療上有効である量で哺乳動物に投与することを含む。本発明または具体例としてのその1つまたは複数の実施形態の要素を紹介するとき、冠詞a、an、the、およびsaidは、その要素が1つまたは複数存在することを意味するものとする。用語comprising、including、およびhavingは、包括的であり、列挙した要素以外の追加要素が存在し得ることを意味するものとする。本発明について、詳細な実施形態に関して記載してはいるが、それら実施形態の細目が、本発明の限定として解釈されることはなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定められる。本発明の一実施形態は、上述のとおりの式Iの化合物である。本発明の別の実施形態は、XまたはYの一方がNR1であり、他方が-N=または=N-であり、ZがCR2であり、R1が、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、R2が、H、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールアルキルはそれぞれ、式Iにおいて許容されるように置換されていてもよく、R3およびR4が、式Iのいずれかの実施形態で規定したとおりである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態は、XがNR1であり、Yが-N=または=N-であり、ZがCR2であり、R1、R2、R3およびR4が、式Iのいずれかの実施形態で規定したとおりである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩である。そのような一実施形態では、式Iの化合物は、次の構造を有する。本発明の別の実施形態は、R1のアルキルが、C1~C3アルキルであり、R2、R3およびR4が、式Iのいずれかの実施形態で規定したとおりである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態は、R1およびR2のアリールが、フェニルまたはナフチルであり、R1およびR2のアリールアルキルが、-CH2-フェニルまたは-CH2-ナフチルであり、いずれのフェニルまたはナフチルも、ハロ、アルキルたとえばC1~C3アルキル、ハロアルキルたとえばCF3、アルコキシたとえばメトキシ、ハロアルコキシたとえばCF3-O、およびCNからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態は、Xが-N=または=N-であり、YがNR1であり、ZがCR2であり、R1がC1~C6アルキルであり、R2が、H、アリール、またはアリールアルキルであり、前記アルキル、アリール、およびアリールアルキルはそれぞれ、式Iで規定したように置換されていてもよく、R3およびR4が、式Iのいずれかの実施形態で規定したとおりである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩である。そのような一実施形態では、式Iの化合物は、次の構造を有する。本発明の別の実施形態は、R2のアリールが、フェニルまたはナフチルであり、R2のアリールアルキルが、-CH2-フェニルまたは-CH2-ナフチルであり、いずれのフェニルまたはナフチルも、ハロ、アルキルたとえばC1~C3アルキル、ハロアルキルたとえばCF3、アルコキシたとえばメトキシ、ハロアルコキシたとえばCF3-O、およびCNからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R1、R3およびR4が、式Iのいずれかの実施形態で規定したとおりである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態は、XがCR2であり、YがNR1であり、Zが-N=または=N-であり、R1が、H、C1~C6アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、R2が、HまたはC1~C3アルキルであり、前記アルキル、アリール、およびアリールアルキルはそれぞれ、式Iのいずれかの実施形態において許容されるように置換されていてもよく、R3およびR4が、式Iのいずれかの実施形態で規定したとおりである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩である。そのような一実施形態では、式Iの化合物は、次の構造を有する。本発明の別の実施形態は、XがCR2であり、Yが-N=または=N-であり、ZがNR1であり、R1が、H、C1~C6アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、R2が、HまたはC1~C3アルキルであり、前記アルキル、アリール、およびアリールアルキルはそれぞれ、式Iのいずれかの実施形態で可能であるように置換されていてもよく、R3およびR4が、式Iのいずれかの実施形態で規定したとおりである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩である。そのような一実施形態では、式Iの化合物は、次の構造を有する。本発明の別の実施形態は、R1のアリールが、フェニルまたはナフチルであり、R1のアリールアルキルが、-CH2-フェニルまたは-CH2-ナフチルであり、いずれのフェニルまたはナフチルも、ハロ、アルキルたとえばC1~C3アルキル、ハロアルキルたとえばCF3、アルコキシたとえばメトキシ、ハロアルコキシたとえばCF3-O、およびCNから選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R2、R3およびR4が、式Iのいずれかの実施形態で規定したとおりである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩である。さらに、例として、また限定としてではなく、R1およびR2についてアリールおよびアリールアルキルが指定されるとき、R1およびR2は、式Iで可能となるような他の任意の変項となり得る。このような定義が使用されるとき、R1およびR2は、以下の定義を有する場合がある。R1は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、-CH2-フェニル、-CH2-ナフチル、ヘテロアリール、SO2NR5R6、またはSO2R5aであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、-CH2-フェニル、-CH2-ナフチル、およびヘテロアリールはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、-CH2nシクロアルキル、-CH2nヘテロシクロアルキル、-CH2nアリール、および-CH2nヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R2は、H、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、-CH2-フェニル、-CH2-ナフチル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、CN、-CH2nNR5R6、C=ONR5R6、SO2NR5R6、SO2R5a、NR5SO2R5a、またはNR5C=OR5aであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、-CH2-フェニル、-CH2-ナフチル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、およびヘテロアリールオキシはそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、CN、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、-CH2nシクロアルキル、-CH2nヘテロシクロアルキル、-CH2nアリール、および-CH2nヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。したがって、本明細書において実施形態で示すR1およびR2の任意の定義の範囲内で、R1またはR2のすべての定義を繰り返し述べる必要なく、フェニル、ナフチルが、アリールに取って代わり、-CH2-フェニル、-CH2-ナフチルが、アリールアルキルに取って代わることが意図される。したがって、R1またはR2がどの実施形態で規定され得る場合も包含される。たとえば、R1が、H、C1~C6アルキル、フェニル、ナフチル、-CH2-フェニル、または-CH2-ナフチルを意味することになるように、R1を、H、C1~C6アルキル、アリール、またはアリールアルキルとして規定することができる。また、R2が、H、フェニル、ナフチル、-CH2-フェニル、または-CH2-ナフチルを意味することになるように、R2を、H、アリール、またはアリールアルキルとして規定することができる場合も包含される。さらに、前記定義の範囲内の各アリールおよびアリールアルキルが、それぞれフェニル、ナフチル、および-CH2-フェニル、-CH2-ナフチルに取って代わるように、R1を、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキルとして規定し、R2を、H、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、またはアリールアルキルとして規定することもできる。さらに、定義内のアリール/アリールアルキルの解釈は、式IのR基内の他の変項にも適用される。たとえば、アルキルを参考として挙げると、考えられる他のすべての定義が包含されるが、アルキルが、たとえばC1~C3アルキルに限定される場合があるときでも繰り返さない。簡潔にするために、特定のR基の定義に対する変項の完全な列挙は繰り返さない。本発明の別の実施形態は、R3がHであり、各R4がHである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態は、式IAまたは式IBの化合物である。式中、X、Y、Z、R3、および各R4は、本明細書で論述するすべての実施形態を含めて、本明細書で式Iについて規定したとおりである。式Iの化合物に言及するとき、詳細な言及を要さずに、式IAおよびIBの化合物も包含されると理解される。一実施形態では、本発明はまた、本明細書で論述する実施例1~29に個々に記載する各化合物遊離塩基または薬学的に許容できるその塩を含めるに関する。本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、急性神経障害および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、軽度認知機能障害を含めた認知機能障害、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙縮ならびに振戦を含めた筋肉の痙縮と関連する障害、てんかん、けいれん、片頭痛、尿失禁、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、統合失調症と関連する陰性症状、自閉症圏障害を含めた自閉症、双極性障害、限定はしないが大うつ病性障害および治療抵抗性うつ病を含めたうつ病、うつ病と関連する認知機能障害、がん治療と関連する認知機能障害、不安、気分障害、炎症性障害、敗血症、硬変、免疫応答回避と関連するがんおよび/または腫瘍、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、注意欠陥/多動性障害、注意欠陥障害、注意および/または認知の欠陥を症状として含む障害、ならびに行為障害からなる群から選択される状態を治療または予防するための、式I、IA、またはIBの化合物から選択される化合物を投与することを含む方法、または医薬の調製である。本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、認知症、アルツハイマー病の認知欠損症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷と関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病と関連する認知症、またはAIDS関連認知症、譫妄、健忘障害、外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害たとえば、読字障害、数学障害、または書字表出障害、注意欠陥/多動性障害、加齢関連認知機能低下、精神病と関連する認知欠損、または統合失調症と関連する認知欠損からなる群から選択される状態を治療または予防するための、式I、IA、またはIBの化合物から選択される化合物を投与することを含む方法、または医薬の調製である。本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、急性神経障害および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、軽度認知機能障害を含めた認知機能障害、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙縮ならびに振戦を含めた筋肉の痙縮と関連する障害、てんかん、けいれん、片頭痛、尿失禁、物質耐性、物質離脱、精神病、統合失調症、統合失調症と関連する陰性症状、自閉症圏障害を含めた自閉症、双極性障害、限定はしないが大うつ病性障害および治療抵抗性うつ病を含めたうつ病、うつ病と関連する認知機能障害、がん治療と関連する認知機能障害、不安、気分障害、炎症性障害、敗血症、硬変、免疫応答回避と関連するがんおよび/または腫瘍、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、注意欠陥/多動性障害、注意欠陥障害、注意および/または認知の欠陥を症状として含む障害、ならびに行為障害からなる群から選択される状態を治療または予防するための、式I、IA、またはIBの化合物を投与することを含む方法、または医薬の調製である。本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、認知症、アルツハイマー病の認知欠損症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷と関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病と関連する認知症、またはAIDS関連認知症、譫妄、健忘障害、外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害たとえば、読字障害、数学障害、または書字表出障害、注意欠陥/多動性障害、加齢関連認知機能低下、精神病と関連する認知欠損、または統合失調症と関連する認知欠損からなる群から選択される状態を治療または予防するための、式I、IA、またはIBの化合物を投与することを含む方法、または医薬の調製である。本発明の別の実施形態は、X-Y-Z、およびこれらが結合している炭素原子が、5員環を構成する、式I、IA、またはIBの化合物である。式IにおけるX、Y、およびZの定義を使用することにより、表Aにある以下の環が生成される場合があり、これらの環は、前記定義の範囲内にある。本発明の別の実施形態は、X-Y-Z、およびこれらが結合している炭素原子が、表Aに示したような5員環のいずれか、たとえば、表Bに示すような5員環を構成する場合である。式Iの化合物またはその関連化合物は、R3がHであるとき、KATII酵素中のピリドキサール-5-リン酸PLPおよび/またはビタミンB6とも呼ばれるとシッフ塩基を形成して、キヌレン酸の生成を阻害することができる。他のPLP依存性酵素についての文献での報告R.B.Silvermanら、J.Am.Chem.Soc.1998、120、2256~2267でも、最初に形成された阻害剤-PLPシッフ塩基は、塩基により誘発される互変異性化を経て、異性体のケチミンとなることができ、これがさらに異性化して、芳香族化した阻害剤-PLP付加物となり得ることが実証されている。本発明の別の実施形態は、本明細書で規定したとおりの式I、IAもしくはIBの化合物と、ピリドキサール-5-リン酸とにより形成されるシッフ塩基、またはその塩基促進性異性化の生成物である。本発明の別の実施形態は、本明細書で規定したとおりの式I、IAもしくはIBの化合物と、ピリドキサール-5-リン酸とにより形成されるシッフ塩基、またはその塩基促進性異性化の生成物であって、前記シッフ塩基がinvivoで形成されるものである。それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたないプロドラッグは、身体内または身体上に投与されたとき、所望の活性を有する式I、IA、またはIBの化合物に変換し得る。そのようなプロドラッグは、R3がH以外である式I、IA、またはIBの化合物である。たとえば、そうした化合物は、R3が、であるものである。略語および定義用語アルキルとは、1個~20個の炭素原子、一実施形態では1個~12個の炭素原子、別の実施形態では1個~10個の炭素原子、別の実施形態では1個~6個の炭素原子、別の実施形態では1個~3個の炭素原子を含んでいる直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基すなわち、炭化水素から水素を除去して得られる置換基を指す。そのような置換基の例として、メチル、エチル、プロピルn-プロピルおよびイソプロピルを含める、ブチルn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチルを含める、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。アルケニルとは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環状の基を含めて、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、アルケニル基は、2~20個の炭素原子を有する本明細書において数の範囲、たとえば2~20を記載するときはいかなる場合も、当該基、この場合ではアルケニル基が、20個の炭素原子まで、かつ20個の炭素原子を含めて、2個の炭素原子、3個の炭素原子などを含んだものとなり得ることを意味する。別の実施形態では、アルケニル基は、2~10個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルケニルである。たとえば、本明細書で使用するとき、用語C2~C6アルケニルは、限定はしないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニルアリル、イソ-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどを始めとする、2~6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖不飽和ラジカルで、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、C1~C6アルコキシ、C6~C10アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1~C6アルキルなどの、上で規定したような1~5個の適切な置換基で置換されていてもよいものを意味する。本発明の化合物がC2~C6アルケニル基を含んでいるとき、化合物は、純粋なEエントゲーゲン型、純粋なZツザメン型、またはその任意の混合物として存在する場合がある。アルキニルとは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環状の基を含めて、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、アルキニル基は、2~20個の炭素原子を有する本明細書において数の範囲、たとえば2~20を記載するときはいかなる場合も、当該基、この場合ではアルキニル基が、20個の炭素原子まで、かつ20個の炭素原子を含めて、2個の炭素原子、3個の炭素原子などを含んだものとなり得ることを意味する。別の実施形態では、アルキニル基は、2~10個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキニルである。別の実施形態では、アルキニル基は、2~6個の炭素原子を有する低級アルキニルである。たとえば、本明細書で使用するとき、用語C2~C6アルキニルは、本明細書では、2~6個の炭素原子および1つの三重結合を有する、上で定義したとおりの直鎖または分枝鎖炭化水素のアルキニルラジカルを意味するのに使用する。用語シクロアルキルとは、飽和炭素環分子から水素を除去することにより得られ、3個~14個の炭素原子を有する炭素環式置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキル置換基は、3個~10個の炭素原子を有する。シクロアルキルは、3~6個の環原子を通常含んでいる単環でよい。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。一方、シクロアルキルは、ビシクロ[4.2.0]オクタンおよびデカリニルなどの、2個または3個の環が互いに縮合したものでもよい。用語シクロアルキルは、C6~C10芳香環または5~10員ヘテロ芳香族環に縮合した置換基も包含するが、そのような縮合シクロアルキル基を置換基として有する基は、シクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合シクロアルキル基が1個または複数の置換基で置換されているとき、その1個または複数の置換基は、別段指定しない限り、シクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している。縮合C6~C10芳香環または5~10員ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、または=Oで置換されていてもよい。用語アリールとは、1個の環または縮合した2個もしくは3個の環を含んでいる芳香族置換基を指す。アリール置換基は、6個~18個の炭素原子を有するものでよい。一例として、アリール置換基は、6個~14個の炭素原子を有するものでよい。用語アリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基を指すこともある。用語アリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基が、C5もしくはC6炭素環などのC4~C10炭素環、または4~10員ヘテロ環に縮合したものも包含し、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリール基の芳香族炭素に結合している。このような縮合アリール基が1個または複数の置換基で置換されているとき、その1個または複数の置換基は、別段指定しない限り、縮合アリール基の芳香族炭素にそれぞれ結合している。縮合C4~C10炭素環または4~10員ヘテロ環は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、または=Oで置換されていてもよい。よってアリール基の例としては、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニルテトラリニルとしても知られる、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、およびベンゾナフテニルフェナレニルとしても知られるが挙げられる。用語アラルキルまたはアリールアルキルとは、本明細書で定義したとおりのアルキル置換基が、本明細書で定義したとおりのアリール置換基で置換されたものを指す。アラルキル置換基は、7個~24個の炭素原子を有するものでよい。アラルキル基の例として、ベンジルすなわちフェニルメチル、フェニルエチル、インデニルメチル、およびナフタレニルエチルが挙げられる。一部の例では、ヒドロカルビル置換基すなわち、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど中の炭素原子の数は、接頭辞Cx~CyまたはCx~yによって表記するが、xは、その置換基中の炭素原子の最小数であり、yは最大数である。したがって、たとえば、C1~C6アルキルおよびC1~6アルキルは両方とも、1~6個の炭素原子を含んでいるアルキル置換基を指す。さらに例示すると、C3~C6シクロアルキルおよびC3~6シクロアルキルは、3~6個の環炭素原子を含んでいる飽和シクロアルキルを指す。一部の例では、1個または複数のヘテロ原子を含んでいる環式置換基すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中の原子の数は、接頭辞x~y員によって表記し、xは、その置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、yは最大数である。したがって、たとえば、5~8員ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルの環式部分中に1個または複数のヘテロ原子を含めた5~8個の原子を含んでいるヘテロシクロアルキルを指す。用語ヒドロキシまたはヒドロキシルとは、-OHを指す。別の1つまたは複数の用語と組み合わせて使用するとき、接頭辞ヒドロキシは、この接頭辞が付いている置換基が、1個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。1個または複数のヒドロキシ置換基が結合している炭素を有する化合物としては、たとえば、アルコール、エノール、およびフェノールが挙げられる。用語ヒドロキシアルキルとは、少なくとも1個のヒドロキシ置換基で置換されているアルキルを指す。ヒドロキシアルキルの例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシブチルが挙げられる。用語シアノニトリルとも呼ばれるは、CNを意味する。用語カルボニルは、COまたはC=Oを意味する。用語アミノとは、NH2を指す。用語アルキルアミノとは、少なくとも1本のアルキル鎖が水素原子に代わってアミノ窒素に結合しているアミノ基を指す。アルキルアミノ置換基の例として、式NHCH3によって典型的に示されるメチルアミノなどのモノアルキルアミノ、および式-NCH32によって典型的に示されるジメチルアミノなどのジアルキルアミノが挙げられる。用語ハロゲンとは、フッ素Fと示すこともできる、塩素Clと示すこともできる、臭素Brと示すこともできる、またはヨウ素Iと示すこともできるを指す。一実施形態では、ハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンはフッ素である。別の実施形態では、ハロゲンは臭素である。接頭辞ハロは、この接頭辞が付いている置換基が、それぞれ独立に選択される1個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。たとえば、ハロアルキルは、少なくとも1個のハロゲン置換基で置換されているアルキルを指す。2個以上の水素がハロゲンと交換される場合、ハロゲンは、同じでも異なってもよい。ハロアルキルの例として、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピル、およびヘプタフルオロプロピルが挙げられる。さらに例示すると、ハロアルコキシとは、少なくとも1個のハロゲン置換基で置換されているアルコキシを指す。ハロアルコキシ置換基の例としては、クロロメトキシ、1-ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシペルフルオロメチルオキシとしても知られる、および2,2,2-トリフルオロエトキシが挙げられる。置換基が2個以上のハロゲン置換基で置換されている場合、別段記述しない限りそうしたハロゲン置換基は、同じでも異なってもよいことを理解されたい。用語オキソは、=Oを指す。用語アルコキシとは、酸素に結合したアルキルを指し、-O-RRはアルキル基を表すとして表すこともできる。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。用語シクロアルキルオキシとは、酸素に連結したシクロアルキルを指し、-OR[Rはシクロアルキル基を表す]と表すこともできる。シクロアルキルオキシの例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、およびシクロペンチルオキシが挙げられる。用語ヘテロシクロアルキルとは、合計4~14個の環原子を含んでいる飽和または部分的に飽和した環構造から水素を除去することにより得られる置換基を指す。環原子の少なくとも1個は、酸素、窒素、または硫黄から通常選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキルは一方、互いに縮合した2個または3個の環を含むものでもよく、少なくとも1個のその環は、ヘテロ原子すなわち、窒素、酸素、または硫黄を環原子として含んでいる。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、その基に結合している、ヘテロシクロアルキル置換基環原子は、その少なくとも1個のヘテロ原子でもよいし、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。同様に、今度はヘテロシクロアルキル置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、その少なくとも1個のヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。用語ヘテロシクロアルキルは、C6~C10芳香環または5~10員ヘテロ芳香環に縮合した置換基も包含し、そのような縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合ヘテロシクロアルキル基が1個または複数の置換基で置換されているとき、その1個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがそのヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはそのヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。縮合しているC6~C10芳香環または5~10員ヘテロ芳香環は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、または=Oで置換されていてもよい。用語ヘテロシクロアルキルオキシとは、酸素に連結したヘテロシクロアルキルを指し、-OR[Rはヘテロシクロアルキル基を表す]と表すこともできる。ヘテロシクロアルキルオキシの例として、オキセタニルオキシオキセタン-3-イルオキシなど、テトラヒドロフラニルオキシテトラヒドロフラン-3-イルオキシなど、およびテトラヒドロピラニルオキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシやテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルオキシなどが挙げられる。用語ヘテロアリールとは、5~14個の環原子を含んでおり、その環原子の少なくとも1個がヘテロ原子すなわち、酸素、窒素、または硫黄であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択されたものである芳香環構造を指す。ヘテロアリールは、単環でも、2個または3個の縮合した環でもよい。ヘテロアリール置換基の例として、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの6員環置換基;トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-または1,3,4-オキサジアゾリル、イソチアゾリルなどの5員環置換基;ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルなどの6/5員縮合環置換基;およびキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、1,4-ベンゾオキサジニルなどの6/6員縮合環が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロアリール置換基環原子は、その少なくとも1個のヘテロ原子でもよいし、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。同様に、今度はヘテロアリール置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、その少なくとも1個のヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。用語ヘテロアリールは、ピリジルN-オキシド、およびピリジンN-オキシド環を含んでいる基も包含する。単環ヘテロアリールの例としては、フラニル、チオフェニルチオフラニルとしても知られる、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル[1,2,4-オキサジアゾリルアゾキシミルとしても知られる、1,2,5-オキサジアゾリルフラザニルとしても知られる、または1,3,4-オキサジアゾリルを含める]、オキサトリアゾリル1,2,3,4-オキサトリアゾリルまたは1,2,3,5-オキサトリアゾリルを含める、ピリジニルアジニルとしても知られる、ジアジニル[ピリダジニル1,2-ジアジニルとしても知られる、ピリミジニル1,3-ジアジニルまたはピリミジルとしても知られる、またはピラジニル1,4-ジアジニルとしても知られるを含める]、およびトリアジニル[s-トリアジニル1,3,5-トリアジニルとしても知られる、as-トリアジニル1,2,4-トリアジニルとしても知られる、およびv-トリアジニル1,2,3-トリアジニルとしても知られるを含める]が挙げられる。2縮合環ヘテロアリールの例としては、インドリジニル、ピリンジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニルピリド[3,4-b]-ピリジニル、ピリド[3,2-b]-ピリジニル、またはピリド[4,3-b]-ピリジニルを含める、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、イソインダゾリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、およびベンゾイソキサジニルが挙げられる。3縮合環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例としては、5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン、4,5-ジヒドロイミダゾ[4,5,1-hi]インドール、4,5,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5,1-jk][1]ベンゾアゼピン、およびジベンゾフラニルが挙げられる。縮合環ヘテロアリールの他の例として、ベンゾ縮合ヘテロアリール、たとえば、インドリル、イソインドリルイソベンゾアゾリルまたはプソイドイソインドリルとしても知られる、ベンゾアジニル[キノリニル1-ベンゾアジニルとしても知られるまたはイソキノリニル2-ベンゾアジニルとしても知られるを含める]、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル[シンノリニル1,2-ベンゾジアジニルとしても知られるまたはキナゾリニル1,3-ベンゾジアジニルとしても知られるを含める]、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニルベンゾイソオキサゾリルとしても知られる、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニルクマロニルとしても知られる、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニルベンゾチオフェニル、チオナフテニルまたはベンゾチオフラニルとしても知られる、イソベンゾチエニルイソベンゾチオフェニル、イソチオナフテニル、またはイソベンゾチオフラニルとしても知られる、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソキサジニル1,2-ベンゾイソキサジニルまたは1,4-ベンゾイソキサジニルを含める、カルバゾリル、およびアクリジニルが挙げられる。用語ヘテロアリールは、ピリジルやキノリニルなどの置換基がC5もしくはC6炭素環などのC4~C10炭素環、または4~10員複素環に縮合したものも包含し、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。このような縮合ヘテロアリール基が1個または複数の置換基で置換されているとき、その1個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがそのヘテロアリール基の芳香族炭素またはそのヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。縮合しているC4~C10炭素環または4~10員複素環は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、または=Oで置換されていてもよい。ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの追加の例として、3-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン、1-置換-2-オキソ-ベンゾイミダゾール-3-イル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、[1,3]-ジオキサラニル、[1,3]-ジチオラニル、[1,3]-ジオキサニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、4-モルホリニル、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、4-チオモルホリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、4-チアゾリジニル、2H-イミダゾル-2-オン、1-フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ[1,3]ジオキシン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾール[1,5-a]ピリジン、ベンゾチアニル、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、キノリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。前述の基は、上で列挙した基から派生するものであるので、可能である場合、C結合型でもN結合型でもよい。たとえば、ピロール由来の基は、ピロール-1-イルN結合型でもピロール-3-イルC結合型でもよい。さらに、イミダゾール由来の基は、イミダゾール-1-イルN結合型でもイミダゾール-2-イルC結合型でもよい。置換基について置換されていると述べる場合、その置換基の炭素、酸素、硫黄、または窒素に結合した水素の代わりに非水素置換基が存在する。したがって、たとえば、置換されているアルキル置換基とは、そのアルキル置換基上の水素置換基の代わりに、少なくとも1個の非水素置換基が存在するアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルは、1個のフルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、2個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。別段記載しない限り置換基に2つ以上の置換が存在する場合、各非水素置換基は、同一でも異なってもよいことを理解されたい。置換基について置換されていてもよいmaybesubstitutedまたは置換されていてもよいoptionallysubstitutedと述べる場合、その置換基は、置換されている、または置換されていないのどちらでもよい。置換基の炭素について、置換基のリストのうちの1個または複数で置換されていてもよいmaybesubstitutedまたは置換されていてもよいoptionallysubstitutedと述べる場合、炭素上の水素の1個または複数あるだけの数までが、それぞれ独立に選択されるオプションの置換基で別個にかつ/または一緒に交換されていてよい。置換基の窒素について、置換基のリストのうちの1個または複数で置換されていてもよいと述べる場合、窒素上の水素の1個または複数あるだけの数までが、それぞれ独立に選択されるオプションの置換基でそれぞれ交換されていてよい。一例となる置換基は、-NR’Rと示すことができ、ここで、R’およびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成していてもよい。R’およびRから、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成される複素環は、部分的に飽和していても完全に飽和していてもよい。一実施形態では、複素環は、4~7個の原子からなる。別の実施形態では、複素環は、アゼピニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、およびアゼチジニルからなる群から選択される。置換基の群について、置換基のリストのうちの1個または複数で置換されていてもよいことを一まとめにして記載する場合、その群は、1置換不可能な置換基、2オプションの置換基で置換されていない置換可能な置換基、および/または3オプションの置換基の1個または複数で置換されている置換可能な置換基を包含し得る。置換基について、特定の個数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、置換基は、1置換されていないか、または2非水素置換基のその特定の個数、もしくは置換基上の置換可能な位置の最大数までのどちらか少ない方で置換されている場合がある。したがって、たとえば、置換基が、3個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであると記載されている場合、3個未満しか置換可能な位置をもたないヘテロアリールならば、ヘテロアリールが有する置換可能な位置と同じ個数までの非水素置換基のみによって置換されていてもよいことになる。例示すると、置換可能な位置を1箇所しかもたないテトラゾリルならば、1個までの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。さらに例示すると、アミノ窒素について、2個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、その窒素は、アミノ窒素が第一級窒素であるなら2個までの非水素置換基で置換されていてもよいが、アミノ窒素が第二級窒素であるなら1個までの非水素置換基によってのみ置換されていてもよいことになる。多部分置換基に付いている接頭辞は、最初の部分だけに適用される。例示すると、用語アルキルシクロアルキルは、2つの部分、すなわちアルキルとシクロアルキルを含んでいる。したがって、C1~C6-アルキルシクロアルキルのC1~C6-接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が1~6個の炭素原子を含んでいることを意味しており、C1~C6-接頭辞は、シクロアルキル部分について述べるのものではない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキルの接頭辞ハロは、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分だけが1個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換がアルキル部分にだけ存在する場合、その置換基は、アルコキシハロアルキルと記載されることになる。ハロゲン置換がアルキル部分とアルコキシ部分の両方に存在する場合、その置換基は、ハロアルコキシハロアルキルと記載されることになる。置換基について、群からそれぞれ独立に選択されると記載する場合、各置換基は、他の置換基とは無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の1個または複数の置換基と同一でも異なってもよい。本明細書で使用するとき、用語式Iは、本発明の化合物acompoundoftheinventionまたはcompoundsoftheinventionと呼ぶ場合もある。こうした用語は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶質および非結晶質形態、同形体、多形体、ならびに代謝産物を含めて、式Iの化合物のすべての形態も包含すると定める。本明細書では、以下の略語を使用する。ブライン:飽和塩化ナトリウム水溶液DCC:1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドEDCI:1-[3-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EtOAc:酢酸エチルHBTU:O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHMBC:異核多結合相関分光法heteronuclearmultiplebondcorrelationmin:分NOE:核オーバーハウザー効果psi:重量ポンド毎平方インチRT:室温SEM:[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル異性体以下では本発明の化合物と呼ぶ式Iの化合物に不斉中心が存在する場合、化合物は、光学異性体鏡像異性体の形で存在する場合がある。一実施形態では、本発明は、式Iの化合物のラセミ混合物を含めて、鏡像異性体および混合物を含む。別の実施形態では、2箇所以上の不斉中心を含んでいる式Iの化合物について、本発明は、ジアステレオ異性体形態個々のジアステレオ異性体およびその混合物の化合物を含む。式Iの化合物がアルキル基またはアルキル部分を含んでいるとき、幾何異性体が生じる場合もある。互変異性体形態本発明は、互変異性体形態の式Iの化合物を含む。構造異性体が、低いエネルギー障壁で相互変換可能である場合、互変異性体の異性互変異性体が生じ得る。互変異性は、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる式Iの化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性体の形をとり得る。これは、単一の化合物が1種類に留まらない異性を示す場合もあるということである。固体形態および液体形態での互変異性体の様々な比率は、分子上の様々な置換基、ならびに化合物の単離に使用される特定の結晶化技術に応じて決まる。塩本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物によりけりであるが、化合物の塩は、塩の1つまたは複数の物理的性質、たとえば、異なる温度および湿度における薬学的安定性が向上していることや、水または油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および/または分割の補助手段として使用する場合もある。塩をたとえば、invitroの状況で使用するのとは対照的に患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語薬学的に許容できる塩とは、式Iの化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンまたはカチオンを有する酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物より高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬への使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の薬学的に許容できる塩である。用語薬学的に許容できる塩の範囲内にある塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能である場合、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られる塩が挙げられる。適切な有機酸としては、たとえば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族araliphatic、複素環、炭素環、およびスルホン酸クラスの有機酸が一般に挙げられる。適切な有機酸の詳細な例として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、p-ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、β-ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩palmoate、ペクチン酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩として、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウム塩またはマグネシウム塩;および適切な有機配位子と共に形成される塩、たとえば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基の塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、エタノールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含めて、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンN-メチルグルカミン、プロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンから生成されるものでもよい。塩基性窒素を含んでいる基は、低級アルキルC1~C6ハロゲン化物たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物、ジアルキルスルフェートすなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物、アリールアルキルハロゲン化物すなわち、ベンジルおよびフェネチル臭化物他などの物質で四級化することができる。一実施形態では、酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。同位体本発明は、1個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられていること以外は、式Iとして列挙した化合物と同一である、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F、36Clなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含んでいる本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識された化合物、たとえば、3Hや14Cなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウムtritiated、すなわち3H、およびカーボン14、すなわち14C同位体は、調製しやすく、検出可能であるので、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の優位性、たとえば、invivo半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合があり、したがって、状況によっては好ましい場合もある。本発明の同位体標識された式Iの化合物およびそのプロドラッグは、スキームおよび/または以下の実施例および調製例で開示する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いて実施することによって一般に調製できる。本発明はまた、式Iの化合物のプロドラッグに関する。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい、式Iの化合物のある特定の誘導体は、身体内または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式Iの化合物に変換し得る。そのような誘導体をプロドラッグと呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、Pro-drugsasNovelDeliverySystems、第14巻、ACSSymposiumSeriesT.HiguchiおよびW.Stella、およびBioreversibleCarriersinDrugDesign、PergamonPress、1987E.B.Roche、米国薬剤師会編で見ることができる。本発明によるプロドラッグは、たとえば、式Iの化合物中に存在する適切な官能基を、たとえば、H.BundgaardによるDesignofProdrugsElsevier、1985に記載されているように、当業者にプロ部分として知られている特定の部分で置き換えることにより生成することができる。本発明によるプロドラッグの非限定的な一部の例として、以下のものが挙げられる。i式Iの化合物がカルボン酸官能基を含んでいる場合、カルボン酸官能基が、式Iの化合物上で適切に代謝不安定性の基エステル、カルバメートなどに機能化され、ii式Iの化合物がアルコール官能基を含んでいる場合、アルコール官能基が、式Iの化合物上で適切に代謝不安定性の基エステル、カーボネート、カルバメート、アセタール、ケタールなどに機能化され、iii式Iの化合物が第一級もしくは第二級アミノ官能基またはアミドを含んでいる場合、そうした基が、式Iの化合物上で適切に代謝不安定性の基、たとえば、加水分解基アミド、カルバメート、尿素などに機能化される。前述の例に従う置き換え基replacementgroupの別の例、および他のプロドラッグタイプの例は、前述の参照文献で見ることができる。さらに、ある特定の式Iの化合物それ自体が、他の式Iの化合物のプロドラッグとして働く場合もある。投与および投薬dosing通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切な経路によって、その経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行に対する処置に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、微細針を含めた針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。化合物および/または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態;医学的状態の重症度;投与経路;ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与計画は多種多様となり得る。体重1キログラムあたり1日約0.01mg~約100mg程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、1回量または分割した用量で投与される本発明の化合物の合計1日量は通常、約0.01~約100mg/kgである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計1日量は、約0.1~約50mg/kgであり、別の実施形態では、約0.5~約30mg/kgすなわち、体重1kgあたりの本発明の化合物mgである。一実施形態では、投薬量は、0.01~10mg/kg/日である。別の実施形態では、投薬量は、0.1~1.0mg/kg/日である。投与量単位組成物は、そのような量または1日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、1日に複数回通常は4回以下繰り返される。所望なら、通常は、1日あたり複数回の用量を使用して、合計1日量を増やすこともできる。経口投与では、組成物は、患者への投与量を症状によって調整するために、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250、および500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。医薬は通常、約0.01mg~約500mgの活性成分、または別の実施形態では、約1mg~約100mgの活性成分を含有する。静脈内について、定速注入の際の用量は、約0.01~約10mg/kg/分の範囲をとり得る。本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物には、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。医薬の調製における使用別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、1種または複数の本発明の化合物の使用を含む。医薬組成物本明細書中で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医学的な適用に適する。別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、0.05重量~95重量の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、たとえば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物は、ターゲット指向性薬物担体としての適切なポリマーと結合させることもできる。他の薬理活性物質が存在してもよい。本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与することができる。活性化合物および組成物は、たとえば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。固体投与形態の経口投与は、たとえば、少なくとも1種の予め決められた量の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、たとえば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の体裁にすることができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態にしてもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、たとえばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Iの化合物に、1種または複数の佐剤が配合されているのが普通である。そうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤すなわち水を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤たとえば甘味剤、および/または着香剤などの佐剤も含んでよい。別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。非経口投与は、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用製剤すなわち、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適切な分散剤、湿潤剤、および/または懸濁化剤を使用し、知られている技術に従って製剤することができる。別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。局所投与は、たとえば、経皮パッチやイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または通過を強化する化合物を含有してもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵部および多孔膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、B.C.FinninおよびT.M.Morgan、J.Pharm.Sci.、88巻、955~958頁、1999を参照されたい。眼への局所投与に適する製剤としては、たとえば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、pH調整された等張性無菌食塩水中の超微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏、生分解性すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲンおよび非生分解性すなわち、シリコーン植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は通常、単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー、もしくはネブライザーから、1,1,1,2-テトラフルオロエタンや1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、たとえば、坐剤の形でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。製薬の分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤手順や投与手順などの、よく知られた薬学の技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。薬物の製剤は、たとえば、Hoover,JohnE.、Remington’sPharmaceuticalSciences、MackPublishingCo.、ペンシルヴェニア州イーストン、1975;Libermanら編、PharmaceuticalDosageForms、MarcelDecker、ニューヨーク州ニューヨーク、1980;およびKibbeら編、HandbookofPharmaceuticalExcipients第3版、AmericanPharmaceuticalAssociation、ワシントン、1999で論述されている。共投与本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の1種または複数の化合物および他の1種または複数の治療薬は、同じ剤形または別々の剤形のいずれかで同時に、または順次投与することができる。例となる治療薬は、たとえば、代謝型グルタミン酸受容体作動薬でよい。2種以上の化合物を組み合わせての投与とは、2種の化合物を、一方の存在が他方の生物学的効果を変更するのに十分な近い時期に投与することを意味する。2種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施することもでき、または同時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施することもできる。語句並行投与、共投与、同時投与、および同時に投与とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。一実施形態では、本発明の化合物は、知られている抗精神病薬、たとえば、ジプラシドンGeodon、クロザピン、モリンドン、ロキサピン、ピモジド、リスペリドン、オランザピン、レモキシプリド、セルチンドール、アミスルプリド、クエチアピン、プロクロルペラジン、フルフェナジン、トリフルオロペラジン、チオリダジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルペンチキソール、およびピポチアジンと共に、補助的療法として投与する。別の実施形態では、本発明の化合物は、CNS薬、たとえば、抗うつ薬セルトラリンなど、抗パーキンソン病薬たとえば、デプレニル、L-ドーパ、Requip、Mirapex、セレギリンやラサギリンなどのMAOB阻害剤、TasmarなどのCOMT阻害剤、A-2阻害剤、ドーパミン再取込み阻害剤、NMDA拮抗薬、ニコチン作動薬、ドーパミン作動薬、および神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、抗アルツハイマー病薬、たとえば、ドネペジル、タクリン、α2δ阻害剤、COX-2阻害剤、ギャバペンテノイドgabapentenoid、プロペントフィリン、またはメトリホネート、ならびに抗精神病薬、たとえば、PDE10阻害剤、5HT2C作動薬、α7ニコチン性受容体作動薬、CB1拮抗薬、およびドーパミンD2受容体を拮抗する活性を有する化合物と組み合わせて使用してもよい。キット本発明は、上述の治療方法を実施する際に使用するのに適するキットもさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の1種または複数を含む第一の剤形と、その剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含んでいる。別の実施形態では、本発明のキットは、1種または複数の本発明の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規な中間体に関する。式Iの化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および変形形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法[たとえば、CompendiumofOrganicSyntheticmethods、第I巻~第VI巻Wiley-Interscience刊などの標準の参考書に記載の方法]によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。以下の合成順序のいずれかの際、問題のいずれかの分子上の高感度または反応性の基を保護することが必要であり、かつ/または望ましい場合もある。これは、T.W.Greene、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、JohnWileySons、1981;T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、JohnWileySons、1991;ならびにT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicChemistryJohnWileySons、1999に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができ、これらの文献を参照により本明細書に援用する。式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下本明細書で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段表記しない限り、スキーム中の置換基は、上で定義したとおりである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準の手順によって実現される。当業者には、スキーム、方法、および実施例で使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合上、かつ/またはこれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用しており、付属の請求項における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものではないことを理解されたい。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表するものである。スキームは、本発明の範囲に決して制約を課さない。スキーム1は、R3がHである式Iの化合物の調製に関するものである。スキーム1を参照すると、式Iの化合物は、式S1の化合物から、場合により存在する2個の保護基P1およびP2を除去することにより調製できる。この場合のP1およびP2は、ヒドロキシルおよびアミンを保護することが当業者によく知られている基を指す。たとえば、P1は、パラジウムなどの触媒を用いた水素化によって、または三臭化ホウ素での処理によって切断することのできる、ベンジル基Bnとしてよい。P2は、有利な例として、HClもしくはトリフルオロ酢酸のいずれかで処理して通常は除去されるtert-ブトキシカルボニル基Bocとしてもよいし、またはパラジウムなどの触媒を用いた水素化を使用して切断することのできるベンジルオキシカルボニル基CBZとしてもよい。スキーム2は、P1がHであり、P2がBocである化合物S1の調製に関するものである。2,2,2-トリフルオロエタノールと、DCC、EDCI、HBTUなどのカップリング試薬とを使用して、カルボン酸S2を2,2,2-トリフルオロエチルエステルS3に変換する。2,2,2-トリフルオロエチルエステルS3は、T.Kubotaら、J.Org.Chem.1980、45、5052~5057、およびF.J.Lopezら、Bioorg.Med.Chem.Lett.2003、13、1873~1878に記載の手順の変法において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチルを使用して、S2から合成することもできる。T.J.McCordら、J.Heterocycl.Chem.1972、9、119の研究成果を適合させて、S3の還元的環化を、Pt/CやPtSなどの触媒を使用する水素化条件下で実施することにより、環式ヒドロキサム酸S1を生成する。一般に観察される副反応は、アニリンへの過還元であり、これによりラクタム副生成物が生じるが、これは、カラムクロマトグラフィーによって除去することができる。S1は、スキーム1の方法に従って式Iの化合物に変換することができる。スキーム3は、化合物S7各R4がHであるS2の一方の鏡像異性体の調製に関するものである。水酸化セシウムなどの塩基性条件下でキラル触媒を使用して、ブロモメチルヘテロアリール化合物S4をN-ジフェニルメチレングリシン酸tert-ブチルと立体選択的に反応させると、保護されたアミノ酸誘導体S5を得ることができる。このエナンチオ選択的経路は、S.KumarおよびU.Ramachandran、Tetrahedron:Asymmetry2003、14、2539~2545、およびE.J.Coreyら、J.Am.Chem.Soc.1997、119、12414~12415の研究成果に基づくものである。たとえばHCl水溶液を使用する酸性条件でアミノ酸脱保護を実施して、遊離アミノ酸S6を得る。Boc基をアミン上に導入すると、S7が得られ、スキーム2および1の方法に従って、これを式Iの化合物に変換することができる。当業者なら、本明細書に記載の立体選択的化学事象すべてについて、示した化合物の反対の鏡像異性体またはそのラセミ体を調製するのに、同様の方法を使用できることは理解されよう。R4置換基の導入は、スキーム4に記載のとおりに実現することができる。第一級アルコールS8は、SwernまたはDess-Martin条件下で酸化して、対応するアルデヒドにすることができ、次いでグリニャール試薬R4Mg-ハロゲン化物を加えるとS9が得られ、三臭化リンまたは四臭化炭素/トリフェニルホスフィンにさらすなどの標準条件を使用して、これを臭化アルキルS10に変換することができる。次いで、相間移動触媒を用いてS10をグリシンシッフ塩基でジアステレオ選択的にアルキル化するとT.Ooiら、Org.Lett.2007、9、3945~3948を参照されたい、S11が得られる。S11は、スキーム3、2および1の方法に従って式Iの化合物に変換することができる。別法として、スキーム5で図示するようなストレッカー合成を用いてもよい。ブロモメチルヘテロアリールS4を、シアン化物イオンとの反応によって、対応するニトリルに変換し、次いで塩基性条件下においてR4-Brでアルキル化して、S13を得る。標準条件下で、たとえば、水素化ジイソブチルアルミニウムとの反応によって、S13のニトリルをアルデヒドS14に変換する。次いで、S14の不斉ストレッカー合成M.Shibasakiら、Org.Reactions2008、70、1~119を参照されたいにより、アミノニトリルS15を得、Boc基を導入し、ニトリルをカルボン酸に加水分解することにより、これを式S2の化合物に変形する。当業者なら、S12のアニオンをホルムアルデヒドと反応させた後、得られるアルコールを、トシレートなどの脱離基への変換、続いてフッ化物イオンでの置換を経て、フルオロ基に変換することにより、この手法をR4についてのフルオロメチル基の導入にも使用できることがわかるであろう。化合物S2は、スキーム2および1の方法に従って式Iの化合物に変換することができる。スキーム6は、ブロモメチルニトロヘテロアリールS4の調製に関するものである。少なくとも1つのR1がHであるo-ニトロ-エステルヘテロ芳香族化合物S16がN-アルキル化またはN-アリール化を経ると、R1がアルキルまたはアリールである誘導体S17が得られるヘテロアリール基がピラゾールである、より特殊な事例についてはスキーム7を参照されたい。スキーム7におけるRは、メチルまたはエチルである。アルキル基の導入は、標準の塩基性条件下で、種々の臭化アルキルまたは置換臭化アルキル誘導体を用いて実施することができる。アリール化は、Tetrahedron2009、65、3529~3535およびWO2007/055941に記載されているように、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸とのChan-Lam銅媒介カップリングを使用して実施することができる。両方の場合において、得られる位置異性体の割当てたとえば、スキーム7におけるS19、S20、S22、およびS23は、NOEやHMBCなどの先進のNMR実験を使用して実施することができる。当業者は、このようなN-アルキル化およびN-アリール化反応が、限定はしないがS29、S30、S32などの他の中間体で実施することもでき、そのような場合では、合成のより早期のステップを実施する間、問題のヘテロアリール窒素を、たとえばそのtert-ブトキシカルボニル誘導体として一時的に保護することが有利な場合もある点に留意されよう。このBoc基を選択的に除去する必要がある場合、2つ以上のBocが存在する事例では、S.E.Kazzouliら、TetrahedronLett.2006、47、8575~8577の基礎的方法を用いることができる。次いで、得られる中間体S17を、メタノール中で水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、または水素化ホウ素ナトリウムなどの標準条件を使用して還元して、スキーム6に示すとおり、対応するアルコールS8を得ることができる。別法として、エステルS17を加水分解して対応するカルボン酸とし、テトラヒドロフラン中でボランを使用して、アルコールS8に還元することもできる。アルコールS8は、たとえば、R.M.Rzasaら、Bioorg.Med.Chem.2007、15、6574~6595に記載されているように三臭化リンを用いるか、または四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを使用することによる標準手順に従って、臭化物S4に変換する。臭化物S4は、スキーム5、3、2および1の方法を使用して式Iの化合物に変換することができ、一方、アルコールS8を、スキーム4、2および1に従って式Iに変換することもできる。スキーム8は、鍵エステル中間体S16のいくつかの調製方法を図示するものである。5員ヘテロアリール化合物S24をニトロ化すると、ニトロ化合物S25が得られる。WO2006/046135およびUS4282361に記載のとおりにメチル基を酸化すると、対応するカルボン酸S26が得られ、これをフィッシャーエステル化によってエステルS16に変換することができる。カルボン酸S27が入手可能であるとき、ニトロ化によって、化合物S26を直接得ることができる。必要となるアミノヘテロアリールエステルS28が市販されているか、または文献で知られている場合では、US2006/0009509に記載の手順の変更版を使用して、これを、氷酢酸またはトリフルオロ酢酸中にて過ホウ酸ナトリウムで酸化して、ニトロヘテロアリールS16を得ることができる。酸化反応は、Eur.J.Org.Chem.1998、679~682;J.Prakt.Chem.1997、339、335~339、およびAdvancedSynthesisandCatalysis2009、351、93~96に記載の手順の変法において、ZrOt-Bu4/tert-ブチルヒドロペルオキシドを用いて実施してもよい。エステルS16は、スキーム6、3、2および1の方法を使用して式Iの化合物に変換することができる。ヘテロアリール酸S7を得る代替手法をスキーム9に示す。ブロモニトロヘテロアリール化合物S29対応するニトロヘテロアリールを臭素もしくはN-ブロモスクシンイミドを使用して臭素化するか、またはヘテロアリールを臭素化した後、ニトロ化することにより一般に入手可能、別法として、S16またはS17を加水分解して得られる、対応するカルボン酸においてフンスディーカー反応を実施してもよいを、適切に保護されたヨードアラニン誘導体との根岸カップリングにかけると、S30を得ることができるR.F.W.Jacksonら、J.Org.Chem.2010、75、245~248を参照されたい。引き続いて、たとえば標準のけん化条件下でエステル加水分解にかけると、酸S7が得られる。ピラゾールの特殊な事例では、J.W.A.M.Janssenら、J.Org.Chem.1973、38、1777~1782に記載されているニトロ転位化学によって、ニトロピラゾールが利用可能となる。S7は、スキーム2および1の方法に従って、式Iの化合物に変換することができる。ある特定の場合では、スキーム10に示すように、ブロモ化合物S29を、[2S-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メトキシ}プロピル]ボロン酸S31C.W.Barfootら、Tetrahedron2005、61、3403~3417などのボロン酸エステルと反応させることで、パラジウムを触媒とする鈴木反応が、根岸反応に代わる、アミノ酸の導入に適する代替法となる。得られる誘導体S32は、Barfootらが記載している一般化学を使用して、SEM保護基を除去して脱保護し、次いで酸化してカルボン酸S7とすることができる。S7は、スキーム2および1の方法に従って、式Iの化合物に変換することができる。スキーム11は、一般式S29の置換ピラゾールたとえばS34の調製に関するものである。4-ブロモピラゾールS33を、段階的なニトロ化およびN-アルキル化J.Chem.Soc.、PerkinTransI1984、63~67にかけると、4-ブロモ-5-ニトロピラゾールS34を得ることができる。別法として、5-アミノ-4-ブロモピラゾールS36を、スキーム8で概略を述べたとおりに酸化して、S34を得ることもできる。別法として、4-カルボキシ-ピラゾールS35をフンスディーカー反応にかけると、4-ブロモ-5-ニトロピラゾールS34が得られる。ピラゾールS34は、スキーム9または10に続いてスキーム2および1の方法を使用して、式Iの化合物のサブセットであるS37に変換することができる。一般式S29のニトロ化合物は、スキーム8でS28のS16への変換について記載した化学事象を使用して、スキーム12に示すような対応するアミンS38を酸化することにより調製することもできる。アミンを酸化する別の手法は、S38のアミノ基を、そのベンズアルデヒドイミンS39として最初に誘導体化した後、meta-クロロペルオキシ安息香酸で酸化して、オキサジリジンS40を得るものである。Y-M.LinおよびM.J.Miller、J.Org.Chem.1999、64、7451~7458に記載のとおりに、酸を触媒としてニトロンS41に異性化した後、根岸クロスカップリングを経て、保護されたアミノ酸S42を得る。LinおよびMillerが記載しているとおり、ベンジリデン基を酸加水分解し、エステルを加水分解した後、遊離ヒドロキシルアミンをカルボン酸基にアミドカップリングすると、式Iの化合物のサブセットであるS43が得られる。ニトロ置換されたヘテロアリール化合物S29を得るのが難しい場合では、スキーム13に図示するように、代替結合形成法を使用して、式Iの化合物を生成することができる。ブロモヘテロアリール化合物S44を、スキーム9に記載したような根岸反応にかけて、Rがメチルまたはエチルである保護されたアミノ酸S45を得、続いてカルボン酸に加水分解し、O保護されたヒドロキシルアミン誘導体とのカップリングによってアミドS46に変換する。次いで、得られるアミドを、フェニルヨウ素IIIビストリフルオロアセテートPIFAで処理した後、A.Correaら、Tetrahedron2003、59、7103~7110の方法を使用して、ニトレニウムイオン環化反応にかけると、S47が得られる。当業者なら、S47のヘテロアリール環中のX、YまたはZの1つがCHである場合、R2の導入は、パラジウムを媒介とするC-H活性化化学事象I.V.SereginおよびV.Gevorgyan、Chem.Soc.Rev.2007、36、1173~1193を参照されたいによって、または臭素化に続く、パラジウムを触媒としたクロスカップリング反応によって、この段階で実施できることがわかるであろう。化合物S47は、スキーム1に従って、式Iの化合物に変換することができる。特殊なヘテロアリール中間体の調製について、以下のスキームに記載する。ピラゾール環は、スキーム14に図示するとおりに合成することができる。シアノ酢酸エチルまたはマロノニトリルをアルキルまたはアリール酸塩化物と縮合させると、エノール中間体S48が得られる。S48は、標準条件下たとえば、オキシ塩化リンでの処理、または炭酸銀存在下でのヨウ化メチルもしくはエチルとの反応で、対応する塩化ビニルまたはアルキルビニルエーテルS49に変換することができ、塩化ビニルが特に不安定である場合、アルキルビニルエーテルは、より安定な代替化合物となり得る。中間体S49は、適切なヒドラジンとの縮合によって、ピラゾールS50に選択的に変換することができる。位置異性体S51は、Y.Xiaら、J.Med.Chem.1997、40、4372~4377に記載されているように、S49を、ベンズアルデヒドから得られる予め生成しておいたヒドラゾンと縮合させて、取得することができる。S50またはS51を対応するニトロ化合物にするための酸化は、スキーム8に記載のとおりに実施することができ、次いで、ニトロ化合物は、スキーム6、3、2および1の方法を使用して、式Iの化合物に変換することができる。中間体S55およびS57の合成をスキーム15に示す。M.Kimら、Arch.Pharmacal.Res.2004、27、151~155で報告されているとおりに調製することのできる化合物S52を、W.Luoら、Synthesis2008、3415~3422に記載のとおりにローソン試薬で処理して、チオアミドS53に変換する。次いで、J.LiebscherおよびB.Abegaz、Synthesis1982、769~771の方法を使用して、N,N-ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンによって、S53をエナミンS54に変換する。置換ヒドラジンと反応させることにより、ピラゾールS55へと環化する。別法として、化合物S52をα位で臭素化してS56を得、次いで、F.Denonneら、PCT国際出願WO2008012010A1に記載の一般法を使用して、置換されていてもよいアミジンと反応させることにより、対応するイミダゾールS57に変形することもできる。化合物S55およびS57は、スキーム1の方法に従って式Iの化合物に変換することができる。スキーム16に示すように、R3がHである式Iの化合物は、ピリジンなどの塩基の存在下で適切な塩化カルバモイルと反応させることにより、R3がC=ONR7aR7bである式Iのカルバメートプロドラッグに変換することができる。この変換より前に、遊離の第一級アミノ基を一時的に保護することが有利な場合もある。同様に、塩化アシル[ClC=OR7]またはアシル無水物{[R7C=O]2O}を使用すると、対応するエステルプロドラッグ[R3がC=OR7である式I]が得られ、クロロギ酸エステル[ClC=OOR7]を使用すると、炭酸エステルプロドラッグ[R3がC=OOR7である式I]を調製することができる。R9が上で規定したとおりである式S59のプロドラッグ式Iの化合物でもあるは、R3がHである式Iの化合物を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、化合物S58LV=CH3SO3、Cl、Brでアルキル化して調製することができる。実験は、特に、酸素または水分に敏感な試薬または中間体を用いた場合では、一般に、不活性雰囲気窒素またはアルゴン中で実施した。市販の溶媒および試薬は、一般に、適切な場合では無水溶媒を含めて一般に、AldrichChemicalCompanyウィスコンシン州ミルウォーキーのSure-Seal商標製品、それ以上精製せずに使用した。生成物は、その先の反応に持ち込み、または生物学的試験にかける前に、一般に真空乾燥した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー-質量分析LCMS、大気圧化学イオン化APCI、またはガスクロマトグラフィー-質量分析GCMSのいずれかの計測から報告する。核磁気共鳴NMRデータの化学シフトは、用いた重水素化溶媒を差し引いたピークを参考にした百万分率ppm、δで表示する。他の実施例または方法における手順を参考にした合成では、反応条件反応の長さおよび温度は様々となり得る。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、必要に応じて後処理にかけた。精製は、実験により異なる場合もある。すなわち、一般に、溶離液/勾配に使用した溶媒および溶媒比率は、適切なRfまたは保持時間が得られるように選択した。実施例15S-5-アミノ-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-オン、HCl塩1ステップ1.エチル5-ニトロ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートC1の合成。過ホウ酸ナトリウム四水和物95、15.7g、96.9mmolと酢酸60mLの混合物を、85°Cに加熱した。エチル5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート3.0g、19mmolを加え、混合物を85°Cで18時間反応させた。次いで反応液を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~100のEtOAcヘプタン溶液によって精製すると、C1が得られた。収率141g762mmol40LCMSmz18401HNMRδ139440832ステップ2.エチル1-ベンジル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートC2の合成。C12.86g、15.4mmolのN,N-ジメチルホルムアミド60mL溶液に、無水炭酸カリウム12.8g、92.6mmol、臭化ベンジル2.20mL、18.5mmol、および触媒量のヨウ化カリウムを加えた。反応液を60°Cで18時間加熱し、次いでEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~100のEtOAcヘプタン溶液を使用して精製すると、C2が油状物として得られた。収率:1.35g、4.90mmol、32。NOE実験により、ピラゾールCHとフェニル基上芳香族プロトン間の強い相互作用が明らかになり、C2についての示した位置化学が裏付けられた。LCMSmz27601HNMRδ132431533730735740745778ステップ3.1-ベンジル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イルメタノールC3の合成。C21.35g、4.90mmolのテトラヒドロフラン40mL溶液を-40°Cに冷却し、水素化アルミニウムリチウム99、1M、10.3mL、10.3mmolで処理した。反応液を-40°Cで20分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で失活させた。EtOAcおよび水を加えた後、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C3を固体として得た。収率129g553mmol定量的1HNMRδ263479533729732736741742ステップ4.1-ベンジル-4-ブロモメチル-3-ニトロ-1H-ピラゾールC4の合成。C31.29g、5.53mmolのジクロロメタン150mL溶液に、四臭化物炭素3.67g、11.1mmolおよびトリフェニルホスフィン2.43mL、11.1mmolを加え、反応液を室温で18時間撹拌した。水で洗浄した後、反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~100のEtOAcヘプタン溶液にかけると、C4が固体として得られた。収率951mg321mmol58LCMSmz29791HNMRδ460532728732736741752ステップ5.tert-ブチル3-1-ベンジル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル-N-ジフェニルメチレン-L-アラニネートC5の合成。tert-ブチルN-ジフェニルメチレングリシネート981.16g、3.85mmol、C4951mg、3.21mmol、および臭化O-アリル-N-9-アントラセニルメチルシンコニジニウム95、0.205g、0.322mmolをジクロロメタン25mLに溶かした-30°Cの溶液に、水酸化セシウム一水和物0.647g、3.85mmolを加えたE.J.Coreyら、J.Am.Chem.Soc.1997、119、12414~12415を参照されたい。反応液を-30°Cで18時間撹拌し、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー溶離液:ジクロロメタン、次いでEtOAcによって精製して、C5をゴム質として得た。収率163g319mmol99LCMSmz51131HNMRδ139324338422525672716722725744750754ステップ6.3-1-ベンジル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル-L-アラニン、HCl塩C6の合成。C51.63g、3.19mmolのジクロロメタン100mL溶液を、トリフルオロ酢酸15mLで処理し、66時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルと4NHCl水溶液とに分配した。有機層を4NHCl水溶液で抽出し、水層を合わせてメタノールと共沸させながら真空中で濃縮して、C6を黄色のゴム質1.05gとして得、これを次のステップでそのまま使用した。LCMSmz2910ステップ7.3-1-ベンジル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニンC7の合成。C6≦3.19mmolのテトラヒドロフラン12.9mL溶液を、水酸化ナトリウム水溶液1M、12.9mL、12.9mmolに続いて二炭酸ジ-tert-ブチル0.842g、3.86mmolで処理した。反応液を室温で18時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液とHCl水溶液を加えて中和した。混合物をEtOAcで抽出し、有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、C7を、ベンゾフェノンが混入した固体として得た。補正収率830mg213mmol67LCMSmz38911HNMRδ133301341435535730739769ステップ8.2,2,2-トリフルオロエチル3-1-ベンジル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニネートC8の合成。C70.36g、0.92mmolのジクロロメタン30mL溶液に、1-[3-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩98、361mg、1.85mmol、4-ジメチルアミノピリジン97、116mg、0.921mmol、および2,2,2-トリフルオロエタノール99、1.36mL、18.5mmolを加え、反応混合物を18時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~100のEtOAcヘプタン溶液によって精製すると、C8が固体として得られた。収率223mg0472mmol51LCMSmz47111HNMRδ137324335442452459513531726732736742ステップ9.tert-ブチル[5S-2-ベンジル-7-ヒドロキシ-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルバメートC9の合成。C8110mg、0.233mmolのピリジン10mL溶液に、5白金炭素35mg、0.0090mmolを加え、反応液をParrシェーカーにおいて30psiで3時間の水素化にかけた。Celiteで濾過した後、フィルターパッドをEtOAc10mLですすぎ、濾液を合わせて真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~100のEtOAcヘプタン溶液を使用して精製すると、C9が固体として得られた。収率55mg015mmol64LCMSmz35921HNMRδ1482493304204295215617077087147207297361074ステップ10.実施例1の合成。C929mg、0.081mmolを最小量のジクロロメタン約0.3mLに溶解させ、HClの溶液4N1,4-ジオキサン溶液、1mL、4mmolで処理した。室温で1時間経過後、反応液を真空中で濃縮して固体を得、これをジエチルエーテルにスラリー化し、濾過して、実施例1の白色の固体を得た。収率13mg0044mmol54LCMSmz25921HNMRδ285324439524726736757実施例25S-5-アミノ-3-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-メチル-1,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-オン、トリフルオロ酢酸塩2ステップ1.5-アミノ-3-ベンジル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルC10の合成。1-メトキシ-2-フェニルエチリデンマロノニトリルB.C.Kraybillら、J.Am.Chem.Soc.2002、124、12118~12128の方法によって調製したもの、10g、50mmolおよびメチルヒドラジン2.3g、50mmolをエタノール120mLに混ぜた混合物を、10分間加熱還流した。反応液を真空中で濃縮し、残渣を水200mLで希釈し、EtOAc3×100mLで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、C10を黄色の固体として得た。収率:10g、47mmol、94。ステップ2.5-アミノ-3-ベンジル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸C11の合成。水酸化ナトリウム10g、0.25molの水100mL溶液に、C105.00g、23.6mmolを1回で加えた。混合物を還流温度で18時間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAc3×100mLで抽出した。1NHCl水溶液を使用して水層をpH6~7に中和し、EtOAc3×150mLで抽出した。中性抽出からの有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:1:1のEtOAc/石油エーテルによって精製すると、C11が白色の固体として得られた。収率47g20mmol851HNMRδ3473946157107261180ステップ3.3-ベンジル-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸C12の合成。C115.00g、21.6mmolをテトラフルオロホウ酸水溶液48、500mLに懸濁させた0°Cの懸濁液に、亜硝酸ナトリウム3.00g、43.5mmolの水2mL溶液を滴下するようにしてゆっくりと加えた。反応液を5分間-5~0°Cに保ち、次いで、銅5.0g、79mmolを飽和亜硝酸ナトリウム水溶液に懸濁させた懸濁液に30分かけて加え、その間内部温度は0°C未満に保った。反応液を-5~0°Cで1時間撹拌し、得られる混合物をEtOAc3×200mLで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:1:1のEtOAc/石油エーテルにかけると、C12が淡黄色の固体として得られた。収率35g13mmol601HNMRδ398414712726ステップ4.3-ベンジル-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イルメタノールC13の合成。C124.7g、18mmolをテトラヒドロフラン120mLに溶かした-20°Cの溶液に、ボラン-硫化メチル錯体2Mテトラヒドロフラン溶液、18mL、36mmolを滴下し、次いで反応混合物を2時間加熱還流した。得られる混合物を冷却し、水100mL中に注ぎ、減圧下で濃縮した。残存する水性材料をEtOAc3×100mLで抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C13を白色の固体として得た。収率35g14mmol78LCMSmz24811HNMRδ234409423468723736ステップ5.3-ベンジル-4-ブロモメチル-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾールC14の合成。実施例1におけるC4の合成についての一般手順に従って、C13をC14に変換した。C14は、油状物として得られた。収率969mg312mmol71LCMSmz31191HNMRδ406422450723735ステップ6.tert-ブチル3-3-ベンジル-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル-N-ジフェニルメチレン-L-アラニネートC15の合成。実施例1におけるC5の合成についての一般手順に従って、C14をC15に変換した。C15は、油状物として得られた。収率771mg147mmol47LCMSmz52511HNMRδ147320332384404413428671715721722727731742762765ステップ7.3-3-ベンジル-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル-L-アラニン、HCl塩C16の合成。C15505mg、0.963mmolをアセトニトリル10mLに溶解させ、濃HCl水溶液3mLで処理した。反応液を還流温度で20時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルと1NHCl水溶液とに分配した。水層をジエチルエーテルで1回洗浄し、次いで、トルエンと共沸させながら減圧下で濃縮して、未精製のC16を得、これをそれ以上精製せずにそのまま次のステップにまわした。LCMSmz30511HNMRδ320334380403420719731ステップ8.3-3-ベンジル-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニンC17の合成。C16≦0.963mmolを、水10mLと1,4-ジオキサン10mLの混合物に懸濁させた。トリエチルアミン97、0.464mL、3.23mmolを加えた後、二炭酸ジ-tert-ブチル98、360mg、1.62mmolを加え、反応液を18時間撹拌した。反応液に追加のトリエチルアミン2当量および二炭酸ジ-tert-ブチル0.5当量を加え、撹拌をさらに2時間続けた。反応液をEtOAcとクエン酸水溶液とに分配した。水層pH約5をEtOAcで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C17を油状物として得た。収率266mg0658mmol68LCMSmz40521HNMRδ137302326402417442451500719732ステップ9.2,2,2-トリフルオロエチル3-3-ベンジル-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニネートC18の合成。C17266mg、0.658mmolおよびトリエチルアミン0.229mL、1.64mmolをテトラヒドロフラン5mLに溶かした溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル198mg、0.853mmolを加え、混合物を60°Cで19時間加熱し、次いで室温で4日間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した後、残渣をジエチルエーテルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~40のEtOAcヘプタン溶液を使用して精製すると、C18が黄色の油状物として得られた。収率218mg0448mmol68LCMSmz387211HNMRδ139306317401419441458488721733ステップ10.tert-ブチル[5S-3-ベンジル-7-ヒドロキシ-1-メチル-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルバメートC19の合成。C18215mg、0.442mmolおよび5白金炭素172mgをピリジン10mLに混ぜた混合物を、Parrシェーカーにおいて30psiの水素で3時間水素化した。反応液をCeliteで濾過し、フィルターパッドをEtOAc30mLおよびメタノール10mLで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、55mgの白色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~100のEtOAcヘプタン溶液、次いで0~15のメタノールEtOAc溶液、次いで15のメタノールジクロロメタン溶液で溶離を使用して精製すると、C19が白色の固体として得られた。収率:50mg、0.13mmol、29。追加の生成物が上述の摩砕から濾液の精製により得られた。LCMSmz37321HNMRδ145242270387390436443715729ステップ11.実施例2の合成。C1921mg、0.056mmolのジクロロメタン2mL溶液に、トリフルオロ酢酸1mLを加え、反応液を室温で1時間撹拌した。真空中で溶媒を除去すると、実施例2のベージュ色の固体が得られた。収率20mg0052mmol931HNMRδ255286389391393434717731実施例35S-5-アミノ-3-ベンジル-7-ヒドロキシ-2-メチル-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-オン、HCl塩3ステップ1.エチル5-ベンジル-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートC20の合成。過ホウ酸ナトリウム四水和物95、3.12g、19.3mmolとトリフルオロ酢酸10mLの混合物を、75°Cに加熱した。これに、エチル3-アミノ-5-ベンジル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートY.Xiaら、J.Med.Chem.1997、40、4372~4377の方法に従って調製したもの、1.00g、3.86mmolのトリフルオロ酢酸溶液を加え、混合物を75°Cで2.5時間反応させた。次いで反応液を冷却し、水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:30のEtOAcヘプタン溶液によって精製すると、C20が暗黄色の油状物として得られた。収率333mg115mmol30LCMSmz29021HNMRδ132374433434714718725730731736ステップ2.5-ベンジル-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸C21の合成。C20793mg、2.74mmolをテトラヒドロフラン8mLおよびメタノール4mLに溶かした溶液に、水酸化リチウム1M水溶液、4.11mL、4.11mmolを加え、反応液を20時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を1NHCl水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、C21を油状物として得た。収率656mg251mmol92LCMSmz26011HNMRδ379447713717725730731736ステップ3.5-ベンジル-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イルメタノールC22の合成。C21656mg、2.51mmolのテトラヒドロフラン20mL溶液に、ボランのテトラヒドロフラン溶液1M、10.0mL、10.0mmolを加え、反応液を5時間50°Cに加熱した。反応液を水50mLにゆっくりと加え、0.5NHClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮して、C22を無色の油状物として得た。収率583mg236mmol941HNMRδ376412477709713725730731737ステップ4.5-ベンジル-4-ブロモメチル-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾールC23の合成。C22134mg、0.542mmolのジクロロメタン10mL溶液に、三臭化リン0.253mL、2.67mmolを加え、反応液を室温で2時間撹拌した。次いでそれを冷水と追加のジクロロメタンとに分配し、有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:30のEtOAcヘプタン溶液を使用して精製すると、C23が無色の油状物として得られた。収率143mg0461mmol85LCMSmz31201HNMRδ375413469711715728733733738ステップ5.tert-ブチル3-5-ベンジル-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル-N-ジフェニルメチレン-L-アラニネートC24の合成。実施例1におけるC5の合成についての一般手順に従って、C23をC24に変換した。C24は、無色のガラスとして得られた。収率194mg0370mmol80LCMSmz52531HNMRδ144324352363386427436670677697702720725731744760764ステップ6.3-5-ベンジル-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル-L-アラニン、HCl塩C25の合成。C24194mg、0.370mmolのアセトニトリル10mL溶液に、濃HCl12M、0.156mL、1.87mmolをゆっくりと加え、反応液を50°Cで4時間加熱した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテル50mLと水10mLとに分配し、水層をジエチルエーテルで2回洗浄した。水層を減圧下で濃縮すると、C25が無色の固体として得られた。収率125mg0367mmol99LCMSmz30511HNMRδ328350377404420711715724729732737ステップ7.3-5-ベンジル-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニンC26の合成。C25125mg、0.367mmolおよびトリエチルアミン0.208mL、1.48mmolを水10mLに溶かした溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル96.9mg、0.444mmolを加え、反応液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を10クエン酸水溶液でpH約5に酸性化した後、それをEtOAcで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C26を淡黄色の泡沫150mgとして得、これをそのまま次のステップにまわした。LCMSmz40311HNMRδ136305340368417442710716722727729735ステップ8.2,2,2-トリフルオロエチル3-5-ベンジル-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニネートC27の合成。C26≦0.367mmolおよびトリエチルアミン0.13mL、0.93mmolをテトラヒドロフラン10mLに溶かした溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチル112mg、0.483mmolを加え、混合物を60°Cで18時間加熱した。冷却した後、反応混合物をEtOAcと水とに分配した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C27を油状物として得た。収率135mg0278mmol76LCMSmz385011HNMRδ138324336373403415444457516704725736ステップ9.tert-ブチル[5S-3-ベンジル-7-ヒドロキシ-2-メチル-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル]カルバメートC28の合成。実施例1におけるC9の合成についての一般手順に従って、C27をC28に変換した。C28は、無色の固体として得られた。収率71mg019mmol68LCMSmz37321HNMRδ146257279363402442715719721726729734ステップ10.実施例3の合成。C2868mg、0.18mmolをHClの1,4-ジオキサン溶液4M、2mL、8mmolと合わせ、反応液を室温で45分間撹拌した。反応液を真空中で濃縮した後、固体残渣をジエチルエーテルにスラリー化して、粘着性の固体を得た。これをメタノールに溶解させ、真空中で濃縮して、実施例3の固体を得た。収率49mg016mmol88LCMSmz27321HNMRδ265293368407435718721723728731736実施例46S-6-アミノ-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オン、HCl塩4ステップ1.メチル4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートC29の合成。4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸16.0g、102mmolのメタノール200mL溶液に、発煙硫酸4mLを加え、反応液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られる固体をEtOAcと水とに分配した。水層をEtOAcで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C29を白色の固体として得た。収率171g999mmol98LCMSmz17001HNMRδ405840ステップ2.メチル1-ベンジル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートC30の合成。C2917.1g、99.9mmolのアセトン500mL溶液に、臭化ベンジル11.8mL、99.8mmolおよび炭酸カリウム13.8g、99.8mmolを加え、反応液を還流温度で2.25時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣を水とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる油状物を、28mmolのC29で実施した非常に類似した反応から得られた材料と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~40のEtOAcヘプタン溶液によって精製を行った。極性の弱い方の異性体を収集して、C30を油状物として得た。収率:7.07g、27.1mmol、21。C30の位置化学は、C30で実施したNOE研究およびクロマトグラフィーからの位置異性体の極性の強い材料に基づいて割り当てた。1HNMRδ392549724728734739807ステップ3.1-ベンジル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イルメタノールC31の合成。C304.97g、19.0mmolのテトラヒドロフラン100mL溶液に、水素化ホウ素ナトリウム1.44g、38.0mmolを加えた。混合物を0°Cに冷却し、メタノール約3.9mLを、泡立ちが抑制されるような速度で滴下した。次いで反応液を室温に温め、その温度で1時間撹拌した。水1mLで失活させた後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水とに分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、C31を淡いピンク色の固体として得た。収率408g175mmol921HNMRδ499553725737816ステップ4.1-ベンジル-5-ブロモメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールC32の合成。実施例1におけるC4の合成についての一般手順に従って、C31をC32に変換した。C32は、白色の固体として得られた。収率169g571mmol66LCMSmz29611HNMRδ472546723727736742817ステップ5.tert-ブチル3-1-ベンジル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル-N-ジフェニルメチレン-L-アラニネートC33の合成。実施例1におけるC5の合成についての一般手順に従って、C32をC33に変換した。C33は、油状物として得られた。収率129g253mmol72LCMSmz51131HNMRδ147350371445528564672676715719730745760764810ステップ6.3-1-ベンジル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル-L-アラニン、HCl塩C34の合成。実施例3におけるC25の合成についての一般手順に従って、C33652mg、1.28mmolをC34に変換した。C34は、白色の固体として得られ、これをそのまま次のステップにまわした。LCMSmz29121HNMRδ359371412549721725733740827ステップ7.2,2,2-トリフルオロエチル3-1-ベンジル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル-N-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニネートC35の合成。実施例2におけるC16をC18に変形する一般手順に従って、C34をC35に変換した。C35は、白色の固体として得られた。収率448mg0948mmol74LCMSmz373111HNMRδ143354439461526546720725732739816ステップ8.tert-ブチル[6S-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-5-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル]カルバメートC36の合成。実施例1におけるC9の合成についての一般手順に従って、C35をC36に変換した。C36は、白色の固体として得られた。収率:32mg、0.089mmol、10。収率は、回収された出発材料に対して32であった。LCMSmz35921HNMRδ145281324453530715719726738737ステップ9.実施例4の合成。実施例3における3の合成のための一般手順に従って、C36を実施例4に変換した。実施例4は、固体として得られた。収率27mg定量的LCMSmz241311HNMRδ290338448535718721730739745実施例56S-6-アミノ-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オン、HCl塩5ステップ1.4-ニトロ-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸C37の合成。3-メチル-4-ニトロ-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール3-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールから、B.A.Ackerら、PCT国際出願2006、WO2006046135に記載のとおりに調製したもの、20.0g、102.5mmolの水400mL溶液に、過マンガン酸カリウム56.7g、359mmolを加え、反応混合物を100°Cで12時間加熱した。混合物をCeliteパッドに通し、濾液を濃HClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C37を白色の固体として得た。収率200g889mmol87LCMSmz224013CNMRδ11951309133713441574ステップ2.エチル4-ニトロ-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートC38の合成。C3720.0g、88.9mmolのエタノール200mL溶液を、0°Cに冷却した。HClガスを反応混合物に1時間バブルし、次いで反応液を室温に温め、12時間撹拌した。混合物を0°Cに冷却し、HClガスで同じようにして1時間処理した。それを再び室温に温め、さらに12時間撹拌し、この時点でそれを真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる材料をペンタンで摩砕して、C38を白色の固体として得た。収率120g474mmol53LCMSmz25201HNMRδ1434521166ステップ3.エチル1-ベンジル-4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートC39の合成。反応を2時間しか続行させなかったことを除き、実施例1におけるC2の合成についての一般手順に従って、C38をC39に変換した。主位置異性体であるC39が、黄色の液体として得られた。アルキル化の位置化学は、C39で実施したHMBC実験に基づいて割り当てた。収率50g15mmol74GCMSmz34311HNMRδ129437560728741ステップ4.[1-ベンジル-4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イル]メタノールC40の合成。実施例4におけるC31の合成についての一般手順に従って、C39をC40に変換した。この場合では、反応が完了した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcと1NHCl水溶液とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:10のEtOAc石油エーテル溶液によって精製して、C40を黄色の固体として得た。収率35g12mmol80GCMSmz30111HNMRδ263493553725729736743ステップ5.1-ベンジル-5-ブロモメチル-4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールC41の合成。C400.40g、1.3mmolをジクロロメタン40mLに溶かした0°Cの溶液に、四臭化炭素0.80g、2.4mmolおよびトリフェニルホスフィン0.70g、2.7mmolを加え、反応液を0°Cで30分間撹拌した。水で洗浄した後、反応混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:5のEtOAc石油エーテル溶液にかけると、C41が黄色の油状物として得られた。収率044g12mmol921HNMRδ467552726730737745ステップ6.tert-ブチル3-[1-ベンジル-4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イル]-N-ジフェニルメチレン-L-アラニネートC42の合成。C41595mg、1.63mmolのジクロロメタン13mL溶液に、tert-ブチルN-ジフェニルメチレングリシネート98、640mg、2.12mmolおよび臭化O-アリル-N-9-アントラセニルメチルシンコニジニウム95、104mg、0.163mmolを加えた。混合物を-30°Cに冷却し、水酸化セシウム357mg、2.12mmolを加え、反応液を-30°Cで16時間撹拌した。-30°Cにて塩化アンモニウム水溶液で反応を失活させ、室温に温め、次いでジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:5~25のEtOAcヘプタン溶液を使用して精製すると、C42が黄色の油状物として得られた。収率154mg0266mmol16LCMSmz57931HNMRδ148349368444531573667672719724732747760766ステップ7.3-[1-ベンジル-4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イル]-L-アラニン、HCl塩C43の合成。C42120mg、0.207mmolをHClの1,4-ジオキサン溶液4M、5mLで処理し、反応混合物を2時間100°Cに加熱した。次いでそれを真空中で濃縮し、残渣を1MHCl水溶液で希釈した。ジエチルエーテルで洗浄した後、水層を濃縮して、未精製のC43をオフホワイト色の固体として得た。収率60mg015mmol72APCImz35891HNMRδ352373377390414426564726744873ステップ8.3-[1-ベンジル-4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イル]-N-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニンC44の合成。実施例2におけるC17の合成についての一般手順に従って、C43をC44に変換した。この場合では、反応を30分間実施し、その時点で、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を塩化アンモニウム水溶液と混合し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をn-ペンタンで摩砕して、C44をオフホワイト色の固体として得た。収率080g17mmol91LCMSmz45701HNMRδ126310323352362400413556637722729731742ステップ9.2,2,2-トリフルオロエチル3-[1-ベンジル-4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イル]-N-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニネートC45の合成。実施例2におけるC18の合成についての一般手順に従って、C44をC45に変換したが、但し、この場合では、反応を50°Cで18時間実施し、未精製のC45をクロマトグラフィー精製なしで次のステップにまわした。収率35mg0065mmol771HNMRδ143348360439463525554724729731741ステップ10.tert-ブチル[6S-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-5-オキソ-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル]カルバメートC46の合成。実施例1におけるC9の合成についての一般手順に従って、C45をC46に変換した。最終材料をヘプタンと共沸させて、最後の微量のピリジンを除去して、C46を白色の固体として得た。収率16mg0038mmol58LCMSmz42721HNMRδ145281326456535720724729739ステップ11.実施例5の合成。実施例3における3の合成についての一般手順に従って、C46を実施例5に変換した。単離した後、生成物をメタノールと1回、2-プロパノールと2回、ヘプタンと1回共沸させて、実施例5の固体を得た。収率10mg0028mmol69LCMSmz32721HNMRδ292341454541722726732741実施例65S-5-アミノ-7-ヒドロキシ-2-[4-トリフルオロメトキシベンジル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-オン、HCl塩6ステップ1.エチル3-ニトロ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートC47の合成。C111.2g、60.5mmolおよびpara-トルエンスルホン酸一水和物96、3.00g、15.1mmolをジクロロメタン120mLに溶かした溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン95、8.66mL、90.8mmolを加え、反応液を室温で20分間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブライン洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C47を油状物18gとして得、これをさらに精製せずにそのまま次の反応にまわした。C47の位置化学は、NOE実験によって裏付けられた。すなわち、ピラゾールCHに照射した結果、テトラヒドロピランメチンシグナルが増強された。1HNMRδ134147176193204214221368376402409433542813ステップ2.[3-ニトロ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル]メタノールC48の合成。実施例1におけるC3の合成についての一般手順に従って、C47をC48に変換した。C48は、油状物15.7gとして得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま次のステップにまわした。1HNMRδ149178197208212219368376403409482483543775776ステップ3.4-ブロモメチル-3-ニトロ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾールC49の合成。C48≦60.5mmolのジクロロメタン300mL溶液に、トリフェニルホスフィン27.0g、103mmolおよび四臭化炭素34.5g、103mmolを加え、反応液を室温で15分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー勾配:10~50のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、C49を淡橙色の油状物として得た。収率106g365mmol601HNMRδ162176195205214221368376403409466542783ステップ4.tert-ブチルN-ジフェニルメチレン-3-[3-ニトロ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル]-L-アラニネートC50の合成。実施例1におけるC5の合成についての一般手順に従って、C49をC50に変換した。C50は、プロトンNMRスペクトルから、ジアステレオ異性体のほぼ1:1の混合物であると判断される、固体として得られた。収率149g295mmol811HNMRδ142および144151172182210325333338347355369386398422429533539683689および690696728734736742757766ステップ5.3-3-ニトロ-1H-ピラゾール-4-イル-L-アラニン、HCl塩C51の合成。C5014.8g、29.3mmolを、HClの1,4-ジオキサン溶液4M、200mLで処理し、反応液を100°Cで2時間加熱した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルおよび1MHCl水溶液で処理した。水相を減圧下で濃縮して固体を得たが、NMR分析により、若干のテトラヒドロピラン保護された化合物がまだ存在することが示された。したがって、固体をさらに1.5時間反応条件下に置いた。真空中で溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテルおよび1MHCl水溶液で処理した。水層を蒸発にかけて、C51を固体7.1gとして得、これをさらに精製せずにそのまま次のステップで使用した。LCMSmz19911HNMRδ332357430782ステップ6.tert-ブチル4-[2S-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-オキソ-3-2,2,2-トリフルオロエトキシプロピル]-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートC52の合成。実施例2におけるC16をC18に変換する一般手順に従って、C51をC52に変換した。C52は、白色の固体泡沫として得られた。収率80g17mmol57LCMSmz381111HNMRδ140166322344446463463471515806ステップ7.tert-ブチル5S-5-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-7-ヒドロキシ-6-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-2-カルボキシレートC53の合成。実施例1におけるC9の調製についての一般手順に従って、C52をC53に変換した。C53は、白色の固体として得られた。収率36g98mmol68LCMSmz36901HNMRδ146165258333347438451558568778976ステップ8.tert-ブチル{5S-6-オキソ-7-[トリイソプロピルシリルオキシ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル}カルバメートC54の合成。C53250mg、0.679mmolのメタノール10mL溶液を、水酸化リチウム水和物57.0mg、1.36mmolで処理し、反応液を15分間撹拌した。減圧下、室温で溶媒を除去し、残渣をEtOAcと水とに分配した。水相を真空中にて30°Cで濃縮して、一脱保護された中間体を淡橙色の固体130mgとして得た[LCMSmz2691]。この材料の一部80mgをN,N-ジメチルホルムアミド3mLに溶解させ、塩化トリイソプロピルシリル97、0.276mL、1.26mmolおよびイミダゾール86.1mg、1.26mmolで処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を飽和塩化リチウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:30~40のEtOAcヘプタン溶液によって精製すると、C54が白色の固体として得られた。収率75mg018mmol42LCMSmz42531HNMRδ116117134146147250342436445574581724726979ステップ9.tert-ブチル{5S-6-オキソ-2-[4-トリフルオロメトキシベンジル]-7-[トリイソプロピルシリルオキシ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル}カルバメートC55の合成。C5448mg、0.11mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液に、1-ブロモメチル-4-トリフルオロメトキシベンゼン144mg、0.565mmol、ヨウ化カリウム3.8mg、0.023mmol、および炭酸カリウム99、47.3mg、0.339mmolを加え、反応液を室温で66時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈した後、反応混合物を水で洗浄した。有機層を飽和塩化リチウム水溶液で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~30のEtOAcヘプタン溶液を使用して精製すると、C55が無色の油状物として得られた。収率37mg0062mmol56LCMSmz59941HNMRδ111112128140145246336433442514573580710715720723727ステップ10.実施例6の合成。C5536mg、0.060mmolをHClの1,4-ジオキサン溶液4M、5mLで処理し、反応液を2時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄して、実施例6の白色の固体を得た。収率17mg0045mmol75LCMSmz34301HNMRδ286325440528725739762763実施例75S-5-アミノ-7-ヒドロキシ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-2,4,5,7-テトラヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-オン、HCl塩7ステップ1.4-ブロモ-3-ニトロ-1-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾールC56の合成。4-ブロモ-3-ニトロ-1H-ピラゾール596.6mg、3.108mmolのテトラヒドロフラン9mL溶液に、ピリジン99、0.512mL、6.27mmolおよび[3-トリフルオロメチルフェニル]ボロン酸649mg、3.42mmolを加え、次いで酢酸銅II99、855mg、4.66mmolを加え、反応液を42時間撹拌した。反応混合物をCeliteで濾過し、真空中で濃縮し、次いでEtOAc5mLと水5mLとに分配した。水層をEtOAc3×5mLで抽出し、有機層を合わせて水5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~20のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、C56を得た。C56の位置化学は、NOE実験に基づいて割り当てた。収率779mg232mmol75GCMSmz3353371HNMRδ768776794798799801814ステップ2.メチルN-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-ニトロ-1-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-L-アラニネートC57の合成。乾燥したバイアルに、亜鉛99.5、494mg、7.52mmolおよびN,N-ジメチルホルムアミド2mLを装入した。塩化トリメチルシリル95、0.20mL、1.5mmolを加え、混合物を30分間激しく撹拌した。シリンジを使用して黄色の上清を除去し、亜鉛の上にある液体が着色されなくなるまで、亜鉛をN,N-ジメチルホルムアミド3×2mLで洗浄した。次いで、この活性亜鉛を、易流動性になるまで、真空中にてヒートガンで乾燥させた。亜鉛を室温に冷まし、次いで、メチルN-tert-ブトキシカルボニル-3-ヨード-L-アラニネートS.vanZutphenら、TetrahedronLett.2007、48、2857~2859に従って調製できる石油エーテルから再結晶させたもの、707mg、2.15mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液で処理すると、反応混合物が非常に熱くなった。薄層クロマトグラフィー分析により、残っている出発材料が認められなくなるまで約30分、混合物を室温で撹拌した。亜鉛付加物の灰色の溶液を、乾燥したフラスコに移し、C56602mg、1.79mmolに続いて、酢酸パラジウムII4.00mg、0.0180mmol、および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル17.2mg、0.0360mmolで処理した。室温で42時間経過後、反応液をCeliteで濾過し、フィルターパッドをEtOAc3×5mLで洗浄した。合わせた濾液に水5mLを加え、水層をEtOAc3×5mLで抽出した。有機層を合わせて水15mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0~40のEtOAcヘプタン溶液によって精製すると、若干の不純物が混入したC5795mgが得られた。この材料をそのまま次のステップにまわした。LCMSmz359111HNMR特徴的ピークδ312348459ステップ3.N-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-ニトロ-1-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-L-アラニンC58の合成。実施例3におけるC21の合成についての一般手順に従って、C57をC58に変換した。C58は、まだ不純物を含有する固体96mgとして得られ、これをそのまま次のステップにまわした。LCMSmz44321HNMR特徴的ピークδ311352456ステップ4.2,2,2-トリフルオロエチルN-tert-ブトキシカルボニル-3-{3-ニトロ-1-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}-L-アラニネートC59の合成。実施例3におけるC27の合成についての一般手順に従って、化合物C58をC59に変換した。この場合では、シリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~30のEtOAcヘプタン溶液を使用して精製を実施して、まだ不純物を含有するC5998.9mgを得た。この材料をそのまま次のステップで使用した。LCMSmz427111HNMR特徴的ピークδ330339352449466ステップ5.tert-ブチル{5S-7-ヒドロキシ-6-オキソ-2-[3-トリフルオロメチルフェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル}カルバメートC60の合成。実施例1におけるC9の合成についての一般手順に従って、化合物C59をC60に変換した。C60は、固体として得られた。収率174mg00422mmol2LCMSmz3573M11HNMRδ148284315453754765797804807817ステップ6.実施例7の合成。C6017.4mg、0.0422mmolをHClの1,4-ジオキサン溶液4M、0.5mLと混合し、反応液を18時間撹拌した。ジエチルエーテル2mLを加え、得られる生成物を濾過によって収集し、ジエチルエーテル3×3mLで洗浄して、実施例7のオフホワイト色の固体を得た。収率117mg00336mmol80LCMSmz31311HNMRδ296337450759768798802807809829以下の、表1に載せた化合物は、本明細書で論述した方法を、重要な変更をせずに使用して調製した。KATII阻害スペクトルアッセイL-キヌレニンKYN基質がヒトKATIIhKATII酵素によってKYNAに変換されるにつれて、370nmでの吸光度OD370が低下することに基づき、キヌレン酸KYNAの生成を間接的に評価する。したがって、阻害剤は、OD370の低下を阻害することになる。以下の試薬をCostar384ウェル黒色プレートに入れることにより、プロトコールを実施した合計アッセイ体積30μL/ウェル。10μLの3倍濃縮化合物、10μLの3倍濃縮基質ミックスBGGSigmaG-5009、3mMのL-キヌレニンを含有する150mMのTrisAcetateSigmaK3750、3mMのα-ケトグルタル酸を含有する150mMのTrisAcetateSigmaK2010、および210μMのピリドキサール5-リン酸PLPを含有する150mMのTrisAcetateSigma9255、ならびに10μLの3倍濃縮酵素ウシ血清0.3を加えた15nMの酵素を含有する150mMのTrisAcetate。プレートを密封し、37°Cで15~20時間インキュベートした後、SpectraMaxPlusプレートリーダーでOD370を読み取った。濃縮化合物の代わりにDMSOを加えたアッセイウェルを基準として、OD370値の低下を阻害する化合物の効力を、一定濃度範囲にわたって比較することにより、IC50を算出した。実施例の生物学的データは、表2において見ることができる。"