下記一般式Iで表されるアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する医薬。式中、R1及びR2は同一若しくは異なって水素又は下記乃至から選択される置換基を表し但し、両方が水素である場合を除く、ヒドロキシ、アルコキシ又はヒドロキシアルキルアミノで置換されているカルボニル、ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルキル、アクリル酸アルキルエステルを含む、R3及びR4は同一若しくは異なって水素、フェニルで置換されていてもよいアルキル、又はシクロアルキルを表すか、或いはR3及びR4がこれらを結合する窒素原子と共に複素環を形成してピロリジノ、オキソ若しくはピペリジノで置換されていてもよいピペリジノ、アルキル若しくはフェニルで置換されているピペラジニル、モルホリノ又はチオモルホリノを表し、Aは無置換であるか又はオキソを表し、Bは炭素又は酸素を表し、X及びYはいずれか一方が炭素で他方が硫黄を表し、破線部分は単結合又は二重結合を表し、波線はシス体及び/又はトランス体を表す。Aが無置換であるアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する請求項1記載の医薬。Bが酸素であるアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する請求項1又は2記載の医薬。。R2が水素であるアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する請求項1乃至3のいずれか一項記載の医薬。Xが炭素で、Yが硫黄であるアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する請求項1乃至4のいずれか一項記載の医薬。R1がヒドロキシで置換されているカルボニルアルキルであるアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する請求項1乃至5のいずれか一項記載の医薬。43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸、43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸、4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸、4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸、43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸、43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸、4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸、43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸、43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸、及び43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸から選択される化合物並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する医薬。抗ヒスタミン薬である請求項1乃至7のいずれか一項記載の医薬。本発明の目的は、眠気等の中枢性の副作用が少ない抗ヒスタミン薬等の医薬を提供することにある。本発明者らは上述したような特徴を有する抗ヒスタミン化合物について鋭意研究を行った結果、下記構造式Iで表されるアミノプロピリデン誘導体が優れた抗ヒスタミン作用を有し、且つ眠気等の中枢性副作用が軽減された医薬として有用な化合物であることを見出し、本発明を完成した。本発明アミノプロピリデン誘導体は優れたヒスタミン受容体拮抗作用を有し、また、マウスに経口投与した場合の脳内受容体結合試験においても低い脳内移行性を示す結果、眠気等の中枢性副作用の軽減効果が奏されることから、抗ヒスタミン薬等の医薬組成物の有効成分として望まれる特性を有するものであり、その有用性は高いものである。本発明は抗ヒスタミン薬等の医薬として有用な下記一般式Iで表されるアミノプロピリデン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する医薬に関する。式中、R1及びR2は同一若しくは異なって水素又は下記乃至から選択される置換基を表し但し、両方が水素である場合を除く、ヒドロキシ、アルコキシ又はヒドロキシアルキルアミノで置換されているカルボニル、ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルキル、アクリル酸アルキルエステルを含む、R3及びR4は同一若しくは異なって水素、フェニルで置換されていてもよいアルキル、又はシクロアルキルを表すか、或いはR3及びR4がこれらを結合する窒素原子と共に複素環を形成してピロリジノ、オキソ若しくはピペリジノで置換されていてもよいピペリジノ、アルキル若しくはフェニルで置換されているピペラジニル、モルホリノ又はチオモルホリノを表し、Aは無置換であるか又はオキソを表し、Bは炭素又は酸素を表し、X及びYはいずれか一方が炭素で他方が硫黄を表し、破線部分は単結合又は二重結合を表し、波線はシス体及び/又はトランス体を表す。前記一般式Iにおいて、アルキルカルボニルアルキル、アクリル酸アルキルエステル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルピペラジニル等の上記置換基中のアルキルも含むとは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、tブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の炭素数1乃至6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。アルコキシとは、好ましくはメトキシ、エトキシ、nプロポキシ、イソプロポキシ、nブトキシ、イソブトキシ、secブトキシ、tブトキシ、nペンチルオキシ、nヘキシルオキシ等の炭素数1乃至6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を表す。シクロアルキルとは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数3乃至6の環状アルキル基を表す。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を表す。本発明化合物中、好ましい化合物は以下の通りである。塩酸34910ジヒドロ4H3チアベンゾfアズレン2イルアクリル酸エチル[化合物1]塩酸4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6カルボン酸エチル[化合物3]4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6カルボン酸[化合物4]塩酸4910ジヒドロ4H3チアベンゾfアズレン2イル酢酸[化合物5]塩酸34910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イルアクリル酸エチル[化合物6]34910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イルアクリル酸[化合物7]4910ジヒドロ4H3チアベンゾfアズレン2カルボン酸[化合物8]塩酸4910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2カルボン酸アミド[化合物9]34910ジヒドロ4H3チアベンゾfアズレン2イルアクリル酸[化合物11]4910ジヒドロ4H3チアベンゾfアズレン2カルボン酸アミド[化合物12]塩酸34410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イルアクリル酸エチル[化合物13]34410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イルアクリル酸[化合物14]4910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イルカルボン酸[化合物15]4910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イルカルボン酸[化合物16]塩酸4910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イル酢酸[化合物17]塩酸4910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イル酢酸[化合物18]4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物19]4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物20]塩酸24410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル2メチルプロピオン酸エチル[化合物21]24410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル2メチルプロピオン酸[化合物22]24910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イル2メチルプロピオン酸[化合物23]塩酸2410オキソ910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イル2メチルプロピオン酸エチル[化合物24]2メチル24410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物25]43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物26]43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物27]4410ジヒドロ9オキサ1チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物28]4410ジヒドロ9オキサ1チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物29]4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物30]4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物31]43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物32]43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物33]43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物34]43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物35]443プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酪酸[化合物36]443プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酪酸[化合物37]4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物38]4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物39]4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物40]4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物41]4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物42]4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物43]4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物44]4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物45]4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物46]4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物47]34410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物48]34410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物49]43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物50]43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物51]343プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物52]343プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物53]43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物54]43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物55]塩酸34410ジヒドロ9オキサ1チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物56]塩酸34410ジヒドロ9オキサ1チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物57]343プロピリデン410ジヒドロ9オキサ1チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物58]343プロピリデン410ジヒドロ9オキサ1チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物59]44410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酪酸[化合物60]44410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酪酸[化合物61]43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物62]43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物63]4910ジヒドロ4H3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物64]塩酸4910ジヒドロ4H3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物65]二ギ酸43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物66]二ギ酸43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物67]43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物68]2メチル243プロピリデン910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イルプロピオン酸[化合物69]塩酸43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物70]塩酸43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物71]上記の本発明化合物中、より好ましい化合物として、後記表9及び10に記載されている化合物が挙げられ、さらに、抗ヒスタミン作用に優れ、且つ低い脳内移行性を有する表12に記載されている化合物が特に好ましい。以下に本発明化合物の一般的製法を示す。上記一般式Iで表される本発明化合物は、以下に記載した方法によって製造することができる。但し、当業者においては、特定の化合物の製造に用いられる正確な方法は、その化学構造に応じて変わり得るものであることは明らかである。上記一般式Iで表される本発明化合物のうち、4910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン化合物はHelveticaChimicaActaVol49FascEmileCherbuliezNo26214233又はCollectCzechChemCommumVol59667674に記載の方法を、4910ジヒドロ4H3チアベンゾfアズレン化合物はHelveticaChimicaActaVol54Fasc1277282に記載の方法を、44H1チアベンゾfアズレン化合物及び44H3チアベンゾfアズレン化合物はHelveticaChimicaActaVol49FascEmileCherbuliezNo26214233に記載の方法を、4410ジヒドロ9オキサ1チアベンゾfアズレン化合物及び4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン化合物は特開昭6310784又はWO2005003131に記載の方法を、410オキソ910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン化合物はHelveticaChimicaActaVol59Fasc3866877に記載の方法をもとに製造することができる。尚、置換基の導入はあらかじめ対応する位置に任意の置換基を持つ出発原料を選択することにより達成される。一般式Iの化合物は、一般式IIの化合物のWittig反応、WittigHorner反応、McMurry反応によって製造することができる。例えば、Wittig反応を用いる場合はJOrgChemVol442237603765、JMedChemVol3520742084等に記載された方法に準じて行うことができる。すなわち、一般式Iの化合物は対応する3アミノプロピルホスホニウム塩等を用い、nブチルリチウム、カリウムブトキシド等の塩基存在下、THFテトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル、CPMEシクロペンチルメチルエーテル等の無水溶媒中、好ましくは0°Cから溶媒の沸点との間の好適な温度で、一般式IIの化合物と反応させることにより製造することができる。また、一般式IIの化合物はGrignard反応を行った後に生成する一般式IIIで表わされる化合物の脱水反応によって一般式Iの化合物へと変換されうる。この製法は、HelveticaChimicaActaVol54Fasc1277283に記載された方法に準じて行うことができる。例えば、Grignard反応は対応する3アミノプロピルマグネシウムハライド等のGrignard試薬を用い、THF、トルエン、ジエチルエーテル、CPME等の無水溶媒中、溶媒の融点から沸点までの好適な温度で、一般式IIの化合物と反応させることにより行われる。引き続く脱水反応は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化チオニル等を用いて、無溶媒又は水、エタノール、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、溶媒の融点から沸点までの至適な反応温度で行うことができる。さらに別法として、CollectCzechChemCommumVol59667674に記載された方法を用いることもできる。すなわち、マグネシウムとブロモシクロプロパン等から調製したGrignard試薬をTHF、トルエン、CPME等の無水溶媒中、溶媒の融点から沸点までの好適な温度で一般式IIの化合物と反応させ一般式IVで表わされる化合物を得た後、臭化水素酸、臭化トリメチルシラン、塩化チオニル等を用いて、水、酢酸、ジクロロメタン、クロロホルム、14ジオキサン等の好適な溶媒中、0°Cから溶媒の沸点との間の好適な温度でハロゲン化反応を行い、一般式Vで表わされる化合物へと変換する。引き続き得られたハロゲン化体をアセトン、メタノール、エタノール、THF、14ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒中、対応するアミン化合物と好ましくは室温から溶媒の沸点との間の好適な温度下で反応させることにより化合物Iを製造することができる。このアミノ化反応においては、塩基として、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン等を必要に応じて適宜用いることができる。一般式IIの化合物は、特開昭4969677、HelveticaChimicaActaVol54Fasc1214233、HelveticaChimicaActaVol54Fasc1277282、WO2005003131、特願2008019121等に記載の方法に準じて製造することができる。芳香環の官能基化は、一般式Iの化合物、一般式IIの化合物、前述したGrignard試薬を用いて合成した一般式IIIまたはIVの化合物とのアルキルリチウム試薬を用いるリチオ化反応、FriedelCraftsアシル化反応、Vilsmeierホルミル化反応等により達成することもできる。さらに、芳香環が臭素化された化合物を出発原料として選択し、パラジウム等の遷移金属触媒を用いる又は用いないカルボニル化反応、Heck反応、シアノ化反応、ホルミル化反応、Ullmann反応、鈴木カップリング反応等により所望の官能基へ変換することもできる。この種の反応には、JAmChemSocVol1241255712565、TetrahedronLettVol4081938195等に記載された方法も利用することができる。例えば、アルキル化反応としては、酢酸エチル、酢酸tブチル、イソ酪酸エチル等のエステル誘導体を用い、塩基としてカリウムブトキシド、水素化カリウム、LiHMDSリチウムヘキサメチルジシラジド、LiNCy2リチウムジシクロヘキシルアミド等を用い、Pd2ビスジベンジリデンアセトンパラジウムO、Pd23トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムO、Pd2酢酸パラジウムII、Pd4テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムO等の遷移金属触媒の存在下、DPPF11ビスジフェニルホスフィノフェロセン、PPh3トリフェニルホスフィン、P3トリス2メチルフェニルホスフィン、P3トリtブチルホスフィン、NNジヒドロイミダゾリウムクロリド等のリガンドを用いて、芳香環が臭素化された化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、トルエン、ベンゼン、ペンタン、シクロヘキサン又はそれらの混合物等の溶媒中、好ましくは室温から溶媒の沸点との間の好適な温度で行うことができる。前記一般式Iの化合物は、シス-トランス異性体の混合物をも包含するが、これらは液体クロマトグラフ法あるいは好適なカウンターイオンを用いるかあるいは用いない優先晶出法等により分離を行うことができる。例えば、高速液体クロマトグラフ法を用いる場合としては、オクタデシルシリル化シリカゲル等を充填したカラムで、溶離液としてメタノール、アセトニトリル等の有機溶媒とギ酸あるいはトリフルオロ酢酸を必要に応じて添加した水溶液を好適に配合した混合物を用いる事により達成される。前記一般式Iで表される化合物は、その薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の塩を包含し、例えば、塩酸、シュウ酸、フマル酸、pトルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、硝酸、ギ酸等との酸との付加塩を挙げることができる。また、カルボキシル基の塩も、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の適当なアルカリ金属塩を包含しうる。これらの塩は公知の方法により、遊離の各化合物より製造でき、或いは相互に変換できる。また、シス-トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体或いは水和物又は金属錯化合物の状態で存在する場合においても、そのいずれの立体異性体、水和物及び錯化合物をも本発明は包含する。本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の経口剤として、又は皮下、筋肉内、直腸内、鼻腔内投与用の非経口剤として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、単独若しくは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とすることができる。また疾患の種類や患者に応じて、その治療に最適な上記以外の剤形、例えば、注射剤、座剤、吸入剤、エアゾール剤、シロップ剤、点眼剤、軟膏等の外用剤等に製剤化することができる。本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して、本発明化合物05乃至1000mg、好ましくは1乃至500を一日1乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投与の場合、一日投与量は、前記各々の投与量の3乃至10分の1の用量レベルが好ましい。次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。融点は試料をガラスキャピラリーに入れ、ヤマトMP21型融点測定器で測定した。温度計の補正は行っていない。MSスペクトルはPOLARISQThermoQuest社で測定した。1HNMRはARX500型核磁気共鳴装置Bruker社で測定し、重水素化有機溶媒中で測定した場合のケミカルシフト値は内部標準として加えたTMSδ0ppmを基準としてppmで表した。また、重水中で測定した場合は、水のピークを467ppmの内部標準とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはクロマトグラフィー用シリカゲルPSQ100BあるいはNHDM1020富士シリシア化学を用いて行った。薄層クロマトグラフィーはSilicagelF254Merck、No5715またはTLCプレートNH富士シリシア化学を使用し、UVランプ及び5リンモリブデン酸-エタノール発色試薬を用いて検出した。幾何異性体混合物の分離は高速液体クロマトグラフィーにより行い、送液ポンプとして880PU日本分光、検出器として875UV日本分光及び分取用カラムとしてSTRPREPODS信和化工を用いた。実施例1.3アクリル酸エチルの製造2ブロモ910ジヒドロ3チアベンゾfアズレン4オン700gのDMF50mL溶液に、トリエチルアミン34mL、アクリル酸エチル275mL、酢酸パラジウム04g、P315gを加え、アルゴン雰囲気下、80°Cで一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム-メタノール91で精製して、表題化合物を非晶質固体として639g85得た。1HNMRDMSOd6δ126310319419655740744755759780782859実施例2.塩酸34910ジヒドロ4H3チアベンゾfアズレン2イルアクリル酸エチル[化合物1]の製造ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩235gのTHF100mL溶液に16molLnブチルリチウム-ヘキサン溶液42mLを氷冷下に加え、室温で1時間かき混ぜた。この溶液に実施例1で得られた化合物611gのTHF100mL溶液を加え、さらに一晩かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム-メタノール91で精製し、得られた精製物を14ジオキサン20mLに溶解し、4molL塩化水素-ジオキサン溶液11mLを加え室温で1時間かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去した後、析出した結晶をろ別乾燥して表題化合物をE体Z体の混合物として051g6得た。実施例3.4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸tブチルの製造アルゴン雰囲気下、ヘキサメチルジシラザン353gに16molLnブチルリチウム-ヘキサン溶液14mLを氷冷下に滴下した。その溶液に酢酸tブチル12mLを滴下し30分間かき混ぜた。Pd2030g、NNジヒドロイミダゾリウムクロリド022g、3プロピルジメチルアミン201gを加え、混合物を室温まで昇温し、一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチル191で精製して、表題化合物をE体Z体の混合物の油状物として080g36得た。MSEImz400M11HNMRDMSOd6δ135142207266351355505512584606677753実施例4.4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸の製造実施例3で得られた化合物153gにトリフルオロ酢酸20mLを徐々に加え、室温で2時間かき混ぜた。減圧下でトリフルオロ酢酸を留去して、残渣に5炭酸カリウム水溶液を加えた後、希塩酸を用いてpHを7とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して表題化合物をE体Z体の混合物の油状物として120g91得た。実施例5.4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物19]及び4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物20]の製造実施例4で得られた化合物120gを02ギ酸水溶液/メタノール混液30mLに溶かし、045μmのメンブランフィルターでろ過した試料溶液を液体クロマトグラフィー溶離液:02ギ酸水溶液/メタノール混液3:2で分離精製した。流量は65mL/分、測定波長は254nmとした。化合物19は20分から24分の間に、化合物20は15分から18分の間に溶出した。各々分取した流出液の溶媒を減圧下で留去し、析出した白色結晶をろ別乾燥し、化合物19及び化合物20を各々053g44及び028g23得た。実施例6.酢酸メチルの製造金属マグネシウム25gに加熱しながらブロモシクロプロパン83mLの無水THF50mL溶液を滴下した。滴下終了後、無水THF20mLを加え、さらに2時間加熱還流してから放冷し、この溶液を氷浴で冷却した酢酸メチル100gの無水THF30mL溶液に滴下した。30分かき混ぜた後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチル51で精製して、表題化合物を油状物として90g79得た。1HNMRDMSOd6δ016018029031044047060062174178360365478536610672673707751実施例7.4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸メチルの製造実施例6で得られた化合物90gのジクロロメタン100mL溶液に室温で臭化トリメチルシラン36mLのジクロロメタン20mL溶液を滴下し、ブロモ化反応を行った。1時間かき混ぜた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチル91で精製して表題化合物をE体Z体の混合物の油状物として93g87得た。1HNMRDMSOd6δ276310360379506514583606679756実施例8.43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸メチルの製造実施例7で得られた化合物100gのTHF20mL溶液にピロリジン04mL、炭酸カリウム07g、ヨウ化カリウム09gを加え一晩加熱還流した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチル51で精製して表題化合物をE体Z体の混合物の油状物として050g51得た。MSEImz383M1HNMRDMSOd6δ163167235258360369505512580609678753実施例9.43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸の製造実施例8で得られた化合物280gのエタノール30mL溶液に1molL水酸化ナトリウム22mLを加え室温で2時間かき混ぜた。溶媒を留去後、残渣に水を加え、その水溶液を希塩酸でpHを7とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた油状物をジエチルエーテルから固化して表題化合物をE体Z体の混合物の結晶として221g82得た。実施例10.43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物26]及び43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物27]の製造実施例9で得られたE体Z体の混合物199gを用い、実施例5と同様の操作により分離精製し、化合物26及び化合物27を各々白色結晶として109g55及び031g16得た。実施例11.塩酸3プロピルジメチルアミン[化合物2]の製造6ブロモ10H9オキサ3チアベンゾfアズレン4オン510gを用い、実施例6、7の順に同様の操作を行い得られた化合物と50ジメチルアミン水溶液から実施例8と同様の操作により3プロピルジメチルアミンをE体Z体の混合物の油状物として362g58を得た。この得られた異性体混合物10gを14ジオキサン10mLに溶解し、4molL塩化水素-ジオキサン溶液30mLを加え室温で1時間かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去した後、析出した結晶をろ別乾燥して表題化合物であるE体Z体の混合物の塩酸塩を085g77得た。実施例12.6シアノ4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレンの製造化合物2116gのDMF150mL溶液に青酸亜鉛227g、Pd23114g、DPPF347gを加え、アルゴン雰囲気下、120°Cで一晩かき混ぜた。放冷後、反応混合物に水を加え、不溶物をろ去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチル91で精製して表題化合物をE体Z体の混合物の油状として170g17得た。MSEImz311M11HNMRDMSOd6δ209213231258516523613616681796実施例13.4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6カルボン酸[化合物4]の製造実施例12で得られた化合物170gのエタノール25mL溶液に1molL水酸化ナトリウム27mLを加え、6時間加熱還流した。以下、実施例9と同様の処理により表題化合物をE体Z体の混合物の結晶として126g70得た。実施例14.塩酸4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6カルボン酸エチル[化合物3]の製造化合物4050gのエタノール50mL溶液を氷浴で冷却した後、塩化チオニル11mLを加え、80°Cで一晩かき混ぜた。反応混合物を放冷後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチル91で精製して遊離の表題化合物をE体Z体の混合物の油状物として得た。以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物をE体Z体の混合物の結晶として037g64得た。実施例15.塩酸4910ジヒドロ4H3チアベンゾfアズレン2イル酢酸[化合物5]の製造2ブロモ910ジヒドロ3チアベンゾfアズレン4オンから実施例11と同様の操作により得られた3プロピルジメチルアミン200gを用い、実施例3と同様の操作により4910ジヒドロ4H3チアベンゾfアズレン2イル酢酸のE体Z体の混合物を油状物として030g20得た。以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を白色結晶として015g45得た。実施例16.塩酸34910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イルアクリル酸エチル[化合物6]の製造2ブロモ910ジヒドロ1チアベンゾfアズレン4オンから実施例11と同様の操作により得られた遊離の3プロピルジメチルアミン282gのDMF溶液に、アルゴン雰囲気下、アクリル酸エチル85mL、トリエチルアミン11mL、酢酸パラジウム014g、P3047gを加え一晩80°Cでかき混ぜた。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して遊離の表題化合物をE体Z体の混合物の油状物として229g得た。この異性体混合物076gを用いて、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物をE体Z体の混合物として057g68得た。実施例17.34910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イルアクリル酸[化合物7]の製造実施例16得られた遊離の化合物153gを用い、実施例9と同様の操作により表題化合物をE体Z体の混合物の結晶として094g66得た。実施例18.4910ジヒドロ4H3チアベンゾfアズレン2カルボン酸[化合物8]の製造2ブロモ910ジヒドロ3チアベンゾfアズレン4オンから実施例11と同様の操作により得られた3プロピルジメチルアミン633gを用い、実施例12、13の順に同様の操作を行い、表題化合物をE体Z体の混合物の結晶として212g37得た。実施例19.塩酸4910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2カルボン酸アミド[化合物9]の製造2ブロモ910ジヒドロ1チアベンゾfアズレン4オンから実施例18と同様の操作で得られたE体Z体の混合物である4910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イルカルボン酸070g、Nヒドロキシスクシンイミド025g及び塩酸1エチル3カルボジイミド041gのジクロロメタン20mL溶液を室温で一晩かき混ぜた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン20mLに溶解し、2ヒドロキシエチルアミン013mLを加え、室温で一晩かき混ぜた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム-メタノール191で精製して遊離の表題化合物をE体Z体の混合物の油状物として050g56得た。以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物をE体Z体の混合物の結晶として029g34得た。実施例20.塩酸2ブロモ449ジヒドロ1チアベンゾfアズレン10オン[化合物10]の製造2ブロモ10メトキシ1チアベンゾfアズレン4オン204gを用い、実施例11と同様の操作により表題化合物をE体Z体の混合物の結晶として131g50得た。実施例21.34910ジヒドロ4H3チアベンゾfアズレン2イルアクリル酸[化合物11]の製造実施例2で得られた化合物1099gを用い、実施例9と同様の操作により表題化合物をE体Z体の混合物の結晶として060g71得た。実施例22.4910ジヒドロ4H3チアベンゾfアズレン2カルボン酸アミド[化合物12]の製造実施例18で得られた化合物8050gを用い、実施例19と同様の操作により表題化合物を白色結晶として014g25得た。実施例23.塩酸34410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イルアクリル酸エチル[化合物13]の製造実施例11で得られた化合物2305gを用い、実施例16と同様の操作により表題化合物をE体Z体の混合物の結晶として303g86得た。実施例24.34410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イルアクリル酸[化合物14]の製造化合物13192gを用い、実施例9と同様の操作により表題化合物をE体Z体の混合物の結晶として125g77得た。実施例25.4910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イルカルボン酸[化合物15]及び4910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イルカルボン酸[化合物16]の製造2ブロモ910ジヒドロ1チアベンゾfアズレン4オンから実施例11、12、13の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物120gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物15及び化合物16を各々白色結晶として053g44及び028g23得た。実施例26.塩酸4910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イル酢酸[化合物17]及び塩酸4910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イル酢酸[化合物18]の製造3プロピルジメチルアミン60gを用い、実施例3、4の順に同様の操作を行い得られた遊離の表題化合物のE体Z体の混合物である油状物をジエチルエーテルから固化した。得られたE体Z体の混合物につき、酢酸エチル-エタノール混液で再結晶し、4910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イル酢酸を102g18得た。また、再結晶後のろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を実施例5と同様の操作により分離精製し、4910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イル酢酸を油状物として025g4得た。この分離精製した各化合物を用い、以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により化合物17及び化合物18を各々白色結晶として080g73及び021g75得た。実施例27.塩酸24410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル2メチルプロピオン酸エチル[化合物21]の製造アルゴン雰囲気下、ジシクロヘキシルアミン145gを氷冷し、16molLnブチルリチウム-ヘキサン溶液50mLを滴下した。その溶液にイソ酪酸エチル09mLを滴下し30分間かき混ぜた。Pd2026g、10P3-ヘキサン溶液10mL、3プロピルジメチルアミン160gを加え、混合物を室温まで昇温し、一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチル191で精製した。以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物をE体Z体の混合物の結晶として124g65得た。実施例28.24410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル2メチルプロピオン酸[化合物22]の製造化合物21098gを用い、実施例9と同様の操作により表題化合物をE体Z体の混合物の結晶として032g39得た。実施例29.24910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イル2メチルプロピオン酸[化合物23]の製造3プロピルジメチアミンから実施例27と同様のパラジウム触媒を用いる反応により得られた24910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イル2メチルプロピオン酸エチル103gを用い、実施例9と同様の操作により表題化合物をE体Z体の混合物の結晶として032g33得た。実施例30.塩酸2410オキソ910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イル2メチルプロピオン酸エチル[化合物24]の製造2ブロモ10メトキシ1チアベンゾfアズレン4オンから実施例6と同様の操作により得られた2ブロモ4シクロプロピル10メトキシ4H1チアベンゾfアズレン4オール320gを用いて、実施例27と同様の操作により2メチルプロピオン酸エチルをE体Z体の混合物の油状物として178g50得た。以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物をE体Z体の混合物の非晶質固体として067g33得た。実施例31.2メチル24410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物25]の製造3プロピルメチルアミンから実施例27と同様の操作を行い得られた化合物274gにつき、実施例9と同様な操作を行い、表題化合物をE体Z体の混合物として168g66得た。この異性体混合物を用い、実施例5と同様の操作により分離精製して表題化合物を060g34得た。実施例32.4410ジヒドロ9オキサ1チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物28]及び4410ジヒドロ9オキサ1チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物29]の製造酢酸メチルから実施例11、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物163gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物28及び化合物29を各々白色結晶として039g23及び058g36得た。実施例33.4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物30]及び4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物31]の製造実施例7で得られた化合物及びNエチルメチルアミンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物100gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物30及び化合物31を各々白色結晶として021g21及び009g9得た。実施例34.43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物32]及び43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物33]の製造実施例7で得られた化合物及びモルホリンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物152gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物32及び化合物33を各々白色結晶として042g28及び015g10得た。実施例35.43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物34]及び43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物35]の製造実施例7で得られた化合物及びピペリジンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物125gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物34及び化合物35を各々白色結晶として070g56及び008g6得た。実施例36.443プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酪酸[化合物36]及び443プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酪酸[化合物37]の製造4酪酸メチルから実施例6、7、8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物131gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物36及び化合物37を各々非晶質固体として060g46及び016g12得た。実施例37.4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物38]及び4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物39]の製造実施例7で得られた化合物及びエチルアミン塩酸塩から実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物066gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物38及び化合物39を各々白色結晶として046g70及び008g12得た。実施例38.4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物40]及び4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物41]の製造実施例7で得られた化合物及びNベンジルメチルアミンから実施例8及び9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物154gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物40及び化合物41を各々白色結晶として065g42及び010g6得た。実施例39.4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物42]及び4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物43]の製造実施例7で得られた化合物及びベンジルアミンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物151gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物42を非晶質固体として062g41及び化合物43を白色結晶として023g15得た。実施例40.4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物44]及び4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物45]の製造実施例7で得られた化合物及びシクロペンチルアミンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物100gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物44及び化合物45を各々白色結晶として054g54及び010g10得た。実施例41.4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物46]及び4410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物47]の製造実施例7で得られた化合物及びイソプロピルアミンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物202gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物46及び化合物47を各々白色結晶として038g19及び005g2得た。実施例42.34410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物48]及び34410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物49]の製造3プロピオン酸メチルから実施例6、7と同様の操作を行い、34410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸メチルを得た。このE体Z体の混合物及びジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物132gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物48を非晶質固体として033g25及び化合物49を白色結晶として006g5得た。実施例43.43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物50]及び43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物51]の製造実施例7で得られた化合物及び1メチルピペラジンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物061gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物50及び化合物51を各々白色結晶として025g41及び003g5得た。実施例44.343プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物52]及び343プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物53]の製造3プロピオン酸メチルから実施例6、7、8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物121gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物52を白色結晶として033g27及び化合物53を非晶質固体として006g5得た。実施例45.43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物54]及び43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物55]の製造実施例7で得られた化合物及び1フェニルピペラジンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物108gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物54及び化合物55を各々白色結晶として011g10及び005g5得た。実施例46.塩酸34410ジヒドロ9オキサ1チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物56]及び塩酸34410ジヒドロ9オキサ1チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物57]の製造3プロピオン酸メチルから実施例6、7と同様の操作を行い、34410ジヒドロ9オキサ1チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸メチルを得た。このE体Z体の混合物及びジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物089gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製し、非晶質固体である遊離の化合物56及び化合物57を得た。次いで、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により、化合物56及び化合物57を各々白色結晶として010g11及び008g9得た。実施例47.343プロピリデン410ジヒドロ9オキサ1チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物58]及び343プロピリデン410ジヒドロ9オキサ1チアベンゾfアズレン6イルプロピオン酸[化合物59]の製造3プロピオン酸メチルから実施例6、7、8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物120gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物58及び化合物59を各々非晶質固体として037g31及び022g18得た。実施例48.44410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酪酸[化合物60]及び44410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酪酸[化合物61]の製造4酪酸メチルから実施例6、7と同様の操作を行い、44410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酪酸メチルを得た。このE体Z体の混合物及びジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物152gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物60を白色結晶として033g22及び化合物61を非晶質固体として009g6得た。実施例49.43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物62]及び43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物63]の製造実施例7で得られた化合物及び4ピペリドンから実施例8、9の順に同様の操作により得られた表題化合物のE体Z体の混合物060gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物62及び化合物63を各々白色結晶として028g47及び010g17得た。実施例50.4910ジヒドロ4H3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物64]及び塩酸4910ジヒドロ4H3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物65]の製造酢酸エチルから実施例6、7と同様の操作を行い、4910ジヒドロ4H3チアベンゾfアズレン6イル酢酸エチルを得た。このE体Z体の混合物及び50ジメチルアミン水溶液を用い、実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物091gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物64を白色結晶として035g38及び遊離の化合物65を非晶質固体として020g22得た。遊離の化合物65から実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作を行い、表題化合物65を白色結晶として015g68得た。実施例51.二ギ酸43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物66]及び二ギ酸43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物67]の製造実施例7で得られた化合物及び4ピペリジノピペリジンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物のE体Z体の混合物083gにつき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物66及び化合物67を各々非晶質固体として044g53及び014g16得た。実施例52.43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物68]の製造実施例7で得られた化合物200g及びチオモルホリンから実施例8、9の順に同様の操作を行い、表題化合物をE体Z体の混合物の結晶として083g37得た。実施例53.2メチル243プロピリデン910ジヒドロ4H1チアベンゾfアズレン2イルプロピオン酸[化合物69]の製造6ブロモ910ジヒドロ3チアベンゾfアズレン4オンから実施例6、7、8の順に同様の操作を行い得られた13プロピルピロリジン301gを用い、実施例27、9の順に同様の操作を行い、表題化合物をE体Z体の混合物の結晶として153g51得た。実施例54.塩酸43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物70]の製造実施例10で得られた化合物26109gを用い、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を白色結晶として110g92得た。実施例55.塩酸43プロピリデン410ジヒドロ9オキサ3チアベンゾfアズレン6イル酢酸[化合物71]の製造実施例10で得られた化合物27031gを用い、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を白色結晶として031g90得た。上記実施例で製造して得られた本発明化合物の物性データを表1乃至表8に示す。実施例56.InvitroヒトヒスタミンH1受容体結合実験リコンビナントヒトヒスタミンH1受容体プラスミドインビトロジェン社にて作製はLipofectamine2000インビトロジェン社を用いてHEK293A細胞へトランスフェクトした。ヒトヒスタミンH1受容体安定発現細胞はジェネティシンインビトロジェン社を用いて選別した。細胞は10ウシ胎仔血清、01mmolLMEMNonEssentialAminoAcidsSolution、2mmolLLグルタミン及び07mgmLジェネティシンを含むDulbeccosModifiedEagleMediumを用いて、37°Cの5CO2インキュベーターで培養を続けた。ヒトヒスタミンH1受容体安定発現細胞は01牛血清アルブミンを含む50mmolLTrisHClpH75以下、緩衝液を用いて3×106個mLとなるように調製し、細胞標本とした。96ウェルプレートの各ウェルに50μLの緩衝液、50μLの種々の濃度の被験物質溶液及び50μLの3Hピリラミン溶液最終濃度3nmolLを添加して攪拌した後、100μLの細胞標本3×105個ウェルを加えて反応を開始した。室温で60分間インキュベーションした後、05ポリエチレンイミンに浸したUniFilterGFCプレートパッカード社上にセルハーベスタIH110、イノテック社を用いてろ過して反応を停止し、緩衝液で洗浄した。洗浄後のプレートは十分乾燥させた後、各ウェルに20μLのシンチレータMaxiLight、Hidex社を加え、CountperminutecpmをマルチラベルマイクロプレートリーダーPlateChameleoII、Hidex社にて計測した。非特異的結合は30μmolLのピリラミンを添加した時のcpmとした。実験はn3で実施し、少なくとも3回繰り返した。結果の一例を表9に示す。本発明化合物はInvitroヒトヒスタミンH1受容体結合実験において、非常に強力な活性を示した。実施例57.ラットヒスタミン誘発血管透過性亢進反応invivo抗ヒスタミン作用180gのSD系雄性ラットSPFを、温度22°C、湿度55及び1日12時間明期午前8時~午後8時の人工照明を設定した環境下で、固形飼料及び水道水を自由に摂取させて1週間以上予備飼育し、一夜絶食させて実験に使用した。ヒスタミン2塩酸塩以下、ヒスタミン及びエバンスブルーは、使用時に生理食塩液に溶解して用いた。被験物質は注射用水で溶解又は05カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁し、ラットに経口投与投与容量5mLkg体重した。投与1時間後、エーテル麻酔下にて電気バリカンで剪毛したラットの背部に生理食塩液及びヒスタミン溶液20μg005mL箇所をそれぞれ2ヶ所ずつ皮内に注射した。05エバンスブルー生理食塩溶液1mL200g体重はヒスタミンの皮内注射直前に尾静脈内に注入した。30分後、動物を断頭して放血致死せしめて、皮膚を剥離し、青染部の漏出色素量を測定した。漏出色素量の測定は、色素漏出部位の皮膚2ヶ所を切り取り、試験管内にて2molLの水酸化カリウム溶液1mLを加えて、37°Cで一夜放置して溶解した後、067molLのリン酸とアセトンの1:3混液を6mLを加え10分間激しく振とうした。その後ろ過し、ろ液の620nmにおける吸光度を測定した。ブランク値として生理食塩液を注射した部位2ヶ所から得た吸光度を補正に用いた。色素漏出量は620nmにおけるエバンスブルーの検量線から算出した。結果の一例を表10に示す。本発明化合物はラットヒスタミン誘発血管透過性亢進反応において、非常に強力な拮抗活性を示した。実施例58.マウス脳内H1受容体占有率exvivo6週齢のICR系雄性マウスを、温度22°C、湿度55及び1日12時間の人工照明を設定した環境化で、固形飼料及び水道水を自由に摂取させて1週間以上予備飼育し、一夜絶食させて実験に使用した。被験物質は注射用水に溶解するか、又は05カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁して、マウスに経口投与投与容量01mL10g体重した。経口投与1時間後に断頭し、すみやかに小脳及び延髄を除く全脳を摘出した。摘出した脳組織は、氷冷した50mmolLリン酸緩衝生理食塩液pH74、100mg19mL中でポリトロンKinematica社を用いてホモジナイズした。反応用試験管TPXチューブに脳ホモジナイズ液180μL及び3Hピリラミン溶液最終濃度2nmolL10μLと、非標識ピリラミン溶液最終濃度200μmolL又は50mmolLリン酸緩衝生理食塩液を10μL加え、室温で45分間インキュベートした後、氷冷した50mmolLリン酸緩衝生理食塩液20mLを加え、反応を停止した。反応液はGFBfilterADVANTEC社にろ過し、バイヤルに入れて60度で一夜乾燥した。乾燥後、シンチレーターAL1、トルエンベース、同仁化学研究所社10mLを加えて、Disintegrationperminuteを液体シンチレーションカウンタ米国パッカード社、TRICARB2700TRにて計測5分間/バイヤルした。結果の一例を表11に示す。本実験において、本発明化合物は脳内受容体を占有するためには高濃度を要し、脳内移行性が低いことを示した。この結果より、本発明化合物は脳内に移行せずに末梢選択的に抗ヒスタミン作用を示すもので、眠気等の中枢性副作用が軽減され得ることが明らかとなった。上記実施例57及び58の結果より、脳内受容体結合試験のID50値表11をヒスタミン誘発血管透過性亢進反応試験のED50値表10で除した値を表12に示す。脳内受容体結合試験のID50値表11は大きいほど、脳内移行性が低いこと、すなわち眠気等の中枢性副作用が少ないことを示し、ヒスタミン誘発血管透過性亢進反応試験のED50値表10は小さいほど、抗ヒスタミン作用が強いことを示す。従って、ID50値÷ED50値の値は大きいほど、強い抗ヒスタミン作用を有し、且つ眠気等の中枢性副作用が少ないことを示す指標とすることができる。表12に示すとおり、本発明化合物は、既存の抗ヒスタミン薬であるケトチフェンと比較しても、ID50値÷ED50値は大きい値を示すことから、本発明化合物は強い抗ヒスタミン作用を有し、且つ眠気等の中枢性副作用が少ないという医薬組成物、特に抗ヒスタミン薬の有効成分として望ましい特性を有しているということができる。