"患者におけるT細胞リンパ腫の連続的治療に対する耐性進行の傾向を逆転させるための方法であって、T細胞リンパ腫に対する少なくとも1回の前治療を受けたことがあり、前記少なくとも1回の前治療が10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での治療を含む、T細胞リンパ腫を有する患者を選択することと、前記患者に治療有効量の10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを含む組成物を投与して耐性進行の傾向を逆転させることとを含む方法。患者におけるT細胞リンパ腫の連続的治療に対する耐性進行の逆転の傾向が、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での直前の治療での前記患者の無進行生存期間の日数と比較した、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを含む組成物による治療での前記患者の無進行生存期間の日数の延長により測定される、請求項1に記載の方法。前記10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンが実質的に10-デアザアミノプテリン含まない、請求項1に記載の方法。前記T細胞リンパ腫が末梢性T細胞リンパ腫である、請求項1に記載の方法。前記T細胞リンパ腫が皮膚T細胞リンパ腫である、請求項1に記載の方法。前記T細胞リンパ腫が皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫である、請求項1に記載の方法。前記T細胞リンパ腫がヒトTリンパ球向性ウイルスHTLV関連T細胞リンパ腫/白血病である、請求項1に記載の方法。前記T細胞リンパ腫が、a胸腺由来の初期リンパ球前駆細胞に悪性腫瘍が生じるリンパ芽球性リンパ腫;bT細胞前リンパ球性白血病、T細胞顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブNK細胞白血病、皮膚T細胞リンパ腫菌状息肉症/セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫、T細胞型、腸症型T細胞リンパ腫、HTLV-1関連のものを含めた成人T細胞白血病/リンパ腫、および血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、および皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫を含めた、成熟または末梢T細胞新生物;ならびにc最初にリンパ節傍皮質を冒し、真性の濾胞パターンに成長しない末梢T細胞リンパ腫から選択される、請求項1に記載の方法。前記10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンが塩形態である、請求項1に記載の方法。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを含む前記組成物を、1投与当たり30~275mg/m2の量で投与する、請求項1に記載の方法。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを含む前記組成物を週1回投与する、請求項10に記載の方法。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを含む前記組成物を、1投与当たり30mg/m2の量で投与する、請求項10に記載の方法。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを含む前記組成物を隔週で投与する、請求項10に記載の方法。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを含む前記組成物を、各サイクルが1投与当たり30~150mg/m2の量で週1回、6週間の投与と、それに続く1週間の休止とを含む1つ以上のサイクルで投与する、請求項10に記載の方法。前記組成物を、経口液剤または注射溶液として投与する、請求項1に記載の方法。葉酸およびビタミンB12の補充をさらに含む、請求項1に記載の方法。前記患者が、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での前治療を1回受けたことがある、請求項1に記載の方法。前記患者が、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での前治療を2回受けたことがある、請求項1に記載の方法。前記患者が、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での前治療を3回受けたことがある、請求項1に記載の方法。前記患者が、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での前治療を4回以上受けたことがある、請求項1に記載の方法。前記少なくとも1回の10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での前治療がCHOPを含む、請求項1に記載の方法。前記少なくとも1回の10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での前治療がICEを含む、請求項1に記載の方法。前記T細胞リンパ腫が再発性/難治性T細胞リンパ腫である、請求項1に記載の方法。癌患者の治療法に関する継続的な問題の1つは、特定のタイプの治療法に対して耐性が獲得されることである。癌細胞は、薬物標的の変異もしくは過剰発現、薬物の不活性化、または細胞からの薬物の排出を含めた様々な機構により、化学療法に対する耐性を獲得し得る。そして通常、腫瘍が再発する。薬物耐性に関する従来の考え方は、腫瘍集団内の1つまたは複数の細胞が、薬物耐性を付与する遺伝的変化を獲得し得るというものである。このような細胞は、癌の化学療法後に腫瘍細胞の集団を上回ることが可能になるという点で選択上有利である。腫瘍幹細胞の概念では、癌幹細胞がその休止状態、DNA修復能力およびABCトランスポーター発現により、もともと化学療法に対して耐性であるという別のモデルが仮定されている。その結果、少なくとも一部の腫瘍幹細胞が化学療法を生き延び、腫瘍の再成長を支持する。そして新たな治療が行われ得るが、腫瘍は多くの場合、その新たな、すなわち第二選択の治療に対する耐性を獲得することになる。次に、直前の各治療に対して獲得された耐性に対して、第三選択、第四選択などのタイプの治療が患者の健康状態に応じて行われ得る。癌は、治療剤と接触することにより、その成長速度が治療剤と接触しない場合の成長と比べて抑制されれば、治療剤に対して奏効する、または治療に対して良好な奏効を示す。癌の成長を様々な方法で測定することが可能であり、例えば、腫瘍の大きさまたはその腫瘍タイプに適した腫瘍マーカーの発現を測定し得る。これらの基準により、測定された奏効のタイプ、および治療剤に対する腫瘍の感受性のもう1つの重要な尺度である、疾患進行の時間の特徴が明らかとなる。さらに、奏効性の測定結果を、患者の生活の質、転移の程度などを含めた、腫瘍成長の大きさ以外のさらなる基準を用いて評価することができる。さらに、適用可能な状況において臨床上の予後マーカーおよび変数を評価することができる。癌は、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンのような治療剤と接触することにより、その成長速度が治療剤と接触しない場合の成長と比べて抑制されないか、または非常に低度に抑制されれば、その治療剤に対して奏効しない、もしくは低い奏効を示す、または治療に対して奏効性が低い。上述のように、癌の成長を様々な方法で測定することが可能であり、例えば、腫瘍の大きさまたはその腫瘍タイプに適した腫瘍マーカーの発現を測定し得る。治療剤に対する非奏効性の質には非常にばらつきがあり、様々な癌が様々な条件下で、所与の治療剤に対する様々なレベルの非奏効性を示す。さらに、非奏効性の測定結果を、患者の生活の質、転移の程度などを含めた、腫瘍成長の大きさ以外のさらなる基準を用いて評価することができる。さらに、適用可能な状況において臨床上の予後マーカーおよび変数を評価することができる。無進行生存期間すなわちPFSは、投薬または治療の間および後で、治療中の疾患通常は癌が悪化しない期間の長さを表すために使用される用語である。疾患を有する患者の健康状態を調べて、新たな治療がどれだけ有効であるかを判定するための指標として使用されることもある。治療開始から疾患進行までの時間間隔というのが、無進行生存期間の標準的な定義である。無進行生存期間は、治療法の臨床的有用性の尺度である。PFSは、癌治療の費用対効果を評価するためによく用いられる尺度である。腫瘍学の複数の重要なオピニオンリーダーは、PFSが前治療または後続治療による鑑別上の偏りの可能性を排除することから、これが第二選択の臨床試験における有効性の優れたより純粋な尺度であると主張している。癌患者、特にT細胞リンパ腫患者の治療法に関する継続的な問題の1つが、生存期間が長く3種類以上の異なる治療を受ける場合に、耐性が生じるまでの奏効期間が治療計画ごとに短くなることが示されているということである。換言すれば、特定の治療法に耐性が認められ、後続治療として新たな異なる治療法を開始する場合、後続治療とその後続治療ごとに無進行生存期間が短くなる。このことは当該技術分野で公知の問題である。耐性の進行は、患者自身を対照として用いた、前治療に対する患者の奏効およびPFSの解析で見られる。予想されるおよび通常観察される結果は、後続治療ごとに奏効率およびPFSが低下するというものである。本発明において、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン治療の前に少なくとも1回の前治療を受けた患者の解析を行ったところ、無進行生存期間の日数の減少傾向が逆転する傾向が観察された。これらの患者に関して、3回前の治療-3のPFSおよび奏効率を2回前の治療-2のものと比較し、2回前の治療-2のPFSおよび奏効率を10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンの前の最終選択治療-1と比較し、最終選択治療-1のPFSおよび奏効率を10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン治療と比較した。驚くべきことに、本発明による解析では、耐性の進行よりも、第二選択、第三選択またはその後の治療として投与した10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンがこの傾向を逆転させることが示された。全患者に関して、最終選択治療のPFSおよび奏効率を10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン治療のものと比較して解析を行った。連続的治療に対する耐性の進行は、疾患に対する各連続的治療で得られる無進行生存期間の日数が、前回の治療での無進行生存期間の日数と比べて減少することであると言うことができる。換言すれば、最も長い無進行生存期間は疾患の最初の治療で得られ、2番目に長い無進行生存期間は疾患の2番目の治療で得られ、3番目に長い無進行生存期間は疾患の3番目の治療で得られる、などである。本明細書で述べられるように、前回の治療の無進行生存期間の日数に比べて、新たな治療ごとに無進行生存期間の日数が減少することは当該技術分野で公知である。述べられているように、連続的治療の治療ごとに無進行生存期間の日数が減少するという、この当該技術分野で公知の傾向は、本明細書では連続的治療に対する耐性の進行と呼ぶことがある。このような耐性の進行は、2つの連続的治療、3つの連続的治療、4つの連続的治療、5つの連続的治療、6つの連続的治療、またはそれ以上の連続的治療の後に観察され得る。耐性進行の傾向の逆転または耐性進行の逆転は、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンによる治療での無進行生存期間の日数が、前回の10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での治療の無進行生存期間の日数以上であるという観察を含み得る。一般に、連続的治療は、ある意味でそれぞれ前または後の治療と異なっているが、ある実施形態では、連続的治療が同じものであり得るか、または連続的治療が同じ治療を2回以上含み得る。例えば、最初の治療は、所与の化学療法剤または化学療法剤の組合せを用いた化学療法による治療を含むことが多い。2番目の治療は、最初の治療で投与した化学療法剤とは異なる所与の化学療法剤、または最初の治療で投与したものとは異なる化学療法剤の組合せを用いた化学療法を含み得る。2番目の治療で投与する組合せは、最初の治療で投与した薬剤を、単独でまたは組合せの一部として含んでも、含まなくてもよい。3番目の治療で投与する組合せは、最初または2番目の治療で投与した薬剤を、単独でまたは組合せの一部として含んでも、含まなくてもよい。4番目の治療で投与する組合せは、最初、2番目または3番目の治療で投与した薬剤を、単独でまたは組合せの一部として含んでいてもいなくてもよい。5番目の治療で投与する組合せは、最初、2番目、3番目または4番目の治療で投与した薬剤を、単独でまたは組合せの一部として含んでいてもいなくてもよい。5番目の治療を超えて任意の連続的治療を行う場合、上で列挙した同じ原則がその治療に適用される。本明細書で使用される治療は、さらなる腫瘍成長を予防または抑制するおよび腫瘍の縮小を引き起こすための、ならびに生存期間を延長させるための治療法の使用を意味し得る。また治療は、腫瘍転移の予防も含むものとする。癌または腫瘍の少なくとも1つの症状奏効性/非奏効性、進行時間または当該技術分野で公知のおよび本明細書に記載の指標により判定されるが軽減されるか、終結するか、遅延するか、最小化されるか、予防されれば、その腫瘍は抑制されたまたは治療されたことになる。本明細書に詳細に記載されている治療計画例えば、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを用いた治療による、腫瘍の任意の症状、身体検査などのいかなる改善も本発明の範囲に含まれる。本発明による治療は、癌治療のための当該技術分野で公知の任意の治療法で構成されていてもよく、化学療法、放射線療法などのこうした治療もしくは治療法、および/または上記治療法の組合せを非限定的に含む。化学療法は、患者における癌性細胞の殺す、あるいはその複製および/または拡散を停止させるための化学的治療を指し、また1つの薬剤または2つ以上の薬剤の組合せを含み得る。癌に適した当該技術分野で公知の任意の治療を本発明で使用してもよく、これらは前治療として適切であるプララトレキサートの前に。一実施形態では、治療または前治療はT細胞リンパ腫に対する治療である。T細胞リンパ腫に対する適切な1つ以上の前治療としては、多剤併用シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾンCHOPを含む治療;多剤併用リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロンR-CHOPを含む治療;多剤併用イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシドICEを含む治療;ICE系レジメンリツキシマブ-ICE[RICE]による多剤併用を含む治療;多剤併用デキサメタゾムdexamethasome-ICE[DICE]を含む治療;多剤併用エトポシド、イホスファミド、シスプラチンおよびデキサメタゾンVIPDを含む治療;多剤併用エトポシド、イホスファミド、メトトレキサート、デキサメタゾンおよびアスパラギナーゼSMILEを含む治療が非限定的に挙げられる。いくつかの実施形態では、患者は10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での前治療を2回受けている。他の実施形態では、患者は10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での前治療を2回受けている。他の実施形態では、患者は10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での前治療を3回受けている。他の実施形態は、患者が10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での前治療を4回以上受けている場合を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも1回の10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での前治療がCHOPを含む。他の実施形態では、少なくとも1回の10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での前治療がICEを含む。一態様では、本発明は、患者におけるT細胞リンパ腫の連続的治療に対する耐性進行の傾向を逆転させるための方法を含み、この方法は、T細胞リンパ腫に対する少なくとも1回の前治療を受けたことがあり、前治療が10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での治療を含む、T細胞リンパ腫を有する患者を選択することと、その患者に治療有効量の10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを含む組成物を投与して耐性進行の傾向を逆転させることとを含む。一実施形態では、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での直前の治療での患者の無進行生存期間の日数と比較した、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを含む組成物による治療での患者の無進行生存期間の日数の延長により、患者におけるT細胞リンパ腫の連続的治療に対する耐性進行の逆転の傾向を測定する。一実施形態では、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外の前治療は、直前の10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン以外での前治療である。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンは、炭素10C10および炭素19C19の位置に不斉中心を含んでいる。一実施形態では、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンは、C10キラル中心におけるR-立体配置とS-立体配置が約1:1のラセミ混合物と、98.0以上のC19キラル中心におけるS-ジアステレオ異性体とを含む。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンは、C10ジアステレオ異性体であるPDX-10a[S-立体配置]化学名:2S-2-[[4-[1S-1-[2,4-ジアミノプテリジン-6-イルメチル]ブタ-3-イニル]ベンゾイル]アミノ]ペンタン二酸と、PDX-10b[R-立体配置]化学名:2S-2-[[4-[1R-1-[2,4-ジアミノプテリジン-6-イルメチル]ブタ-3-イニル]ベンゾイル]アミノ]ペンタン二酸とを含む。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンに関するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるDeGrawらの米国特許第5,354,751号の実施例7に開示されている方法を用いて、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを合成することができる。また10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを、米国特許第6,028,071号の、特に、参照により本明細書に組み込まれる実施例1に記載されている方法により合成してもよい。いくつかの実施形態では、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンは、米国特許第6,028,071号による実質的に純粋な10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンであり得る。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンのジアステレオ異性体を生成するために、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを本明細書で教示される通りに合成し、次いで、出発物質としてその最終産物またはそれより前の中間生成物を用いて、C10ジアステレオ異性体を分離してもよい。あるいは、多数の出発物質のいずれかからPDX-10aおよび/またはPDX-10bを直接生成するキラル合成を用いてもよい。当該技術分野において公知である、鏡像異性体またはジアステレオ異性体を分離するためのキラルカラムを用いて、最終的な10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンまたはそれより前の中間体のジアステレオ異性体を分離してもよい。ジアステレオ異性体の分離に適したキラルカラムとしては、DaicelChemicalIndustriesLtd.、Japanから入手可能な、移動相としてエタノールを使用するキラルカラムCHIRALPAKADが挙げられる。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを多様な異なる剤形で投与することができる。例えば、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを、好ましくは経口的または非経口的に投与することができる。一実施形態では、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン経口的に投与することができる。一実施形態では、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを非経口的に投与し、静脈内経路により投与してもよい。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディー剤、粉末剤スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、エリキシル剤、シロップ剤などの形態で、各種の薬学的に許容される不活性な担体とともに投与することができる。このような剤形の投与を、単回または複数回投与で行うことができる。担体としては、固体の希釈剤または賦形剤、無菌水性媒質および各種無毒の有機溶媒などが挙げられる。経口医薬組成物に適当に甘味および/または風味を付けてもよい。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンの経口投与では、一方または両方の活性薬剤を含有する錠剤を、任意の各種添加剤、例えば、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンなど、ならびにデンプン好ましくはジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような各種崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と組み合わせる。さらに、多くの場合、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の工程において非常に有用である。同様のタイプの固体組成物を賦形剤としてゼラチンカプセル剤で使用してもよく、これに関連する好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールも挙げられる。経口投与に水性懸濁剤および/またはエリキシル剤が望まれる場合、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを、各種の甘味料または着香剤、着色物質または色素、所望に応じて、乳化剤および/または懸濁化剤、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンのような希釈剤、およびその様々な組合せと組み合わせてもよい。任意に1つ以上の補助成分または補助物質とともに圧縮または成形することにより、本発明の組成物を含有する錠剤を調製してもよい。粉末剤または顆粒剤のような自由流動形態の有効成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することにより、圧縮錠剤を調製してもよい。不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより、成形錠剤を製造してもよい。各錠剤は、好ましくは約0.05mg~約10gの有効成分含有し、各カシェ剤またはカプセル剤は、好ましくは約0.05mg~約10gの有効成分を含有する。また錠剤は、1錠当たり約2.5mgまたは1錠当たり7.5mgの有効成分を含有するのが適切であり得る。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンの非経口投与には、活性薬剤またはその対応する水溶性塩を含む溶液および無菌水溶液を用いてよい。このような無菌水溶液を、例えば十分な生理食塩水またはグルコースにより、好ましくは適当に緩衝し、また好ましくは等張にする。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射目的に特に適している。油性溶液は関節内、筋肉内および皮下注射目的に適している。これらすべての溶液の無菌条件下での調製は、当業者に公知の標準的な製薬技術により容易に行われる。獣医学的目的には、活性薬剤を上記の任意の形態を用いて、上記の任意の経路により、別々にまたは一緒に動物へ投与することができる。好適な実施形態では、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを、カプセル剤、巨丸剤、錠剤、液体水薬の形態で、注射によりまたは埋植物として投与する。別の方法として、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを動物飼料とともに投与することができ、この目的のために、濃縮された飼料添加物または試料プレミックスを通常の動物飼料用に調製してもよい。このような製剤は、標準的な獣医学業務による従来の方法で調製される。一実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体と、治療有効量の10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物および各成分の多形体を含むとからなる。さらに、本実施形態においては、本発明は、薬学的に許容される担体と、無毒な治療有効量の10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンその薬学的に許容される塩を含むとを含み、その使用により腫瘍細胞、良性腫瘍もしくは悪性腫瘍の成長、または転移の抑制、あるいは炎症の治療がもたらされる、疾患治療のための医薬組成物を包含する。薬学的に許容される塩という用語は、薬学的に許容される無毒な塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含めた薬学的に許容される無毒な塩基から調製されることが好都合であり得る。このような無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩第二銅塩および第一銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩第二マンガン塩および第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。一実施形態では、塩は塩酸塩である。また薬学的に許容される無毒な有機塩に由来する塩としては、第一級アミンの塩、第二級アミンの塩、第三級アミンの塩、環状アミンの塩、ならびに天然および合成の置換アミンのような置換アミンの塩が挙げられる。塩を形成することができる他の薬学的に許容される無毒な有機塩基としては、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N’,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアメインtriethylameine、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。通常、本発明による10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを、当該技術分野で公知のように、治療される患者に最も効果的な治療をもたらす有効性および安全性の両方の観点から投与計画で患者に投与する。本発明の治療法を行う際に、本発明による治療で使用する10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを、治療する癌のタイプ、および例えば公開されている臨床研究の結果に基づく処方医師の医学的判断に応じて、当該技術分野で公知の任意の有効な方法で、例えば経口、局所、静脈内、腹膜内、筋肉内、関節内、皮下、鼻腔内、眼内、経膣、経直腸、頭蓋内または真皮内などの経路により投与することができる。本発明による治療で使用する10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを、医薬製剤の一部として製剤化することができる。具体的な剤形は投与方法によって決まるが、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、頭蓋内投与または腹腔内投与用の錠剤、カプセル剤、経口液剤および注射用液剤などが挙げられる。投薬をmg/m2で表してもよい。あるいは、当業者に許容される任意の方法により、投薬をmg/体重kgで表してもよい。同等の投薬をmg/体重kgで得るための1つの方法には、平均的なヒトに対して、ほぼ1mg/m2に相当する換算係数0.025mg/kgを適用することが含まれる。この計算に従えば、150mg/m2の投薬は約3.75mg/kgとほぼ等しい。腫瘍学に適した投薬としては、以下のような投与計画が挙げられる。例えば、約10~120mg/体表面積m2日1日当たり約0.25~3mg/体重kgの投与が適切である。30mg/m2約0.75mg/kgを週1回で3週間、次いで1週間の休薬という投与、30mg/m2約0.75mg/kgを週1回で6週間、次いで1週間の休薬という投与、または週1回、6週間のスケジュールでの10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンの漸増投与も適切である。患者の忍容性および悪性腫瘍のタイプによっては、これよりも低い用量を必要に応じて用いてもよい。低い頻度の投与を用いる場合、これよりも高い用量を用いることができる。したがって、一般的には、10~275mg/m2約0.25~約6.9mg/kgの用量を各種投与スケジュール、例えば、隔週で約100~275mg/m2約2.5~約6.87mg/kgの間の投与、および約10~150mg/m2約0.25~約3.75mg/kgの間、またはより具体的には、約10~60mg/m2の間で週1回の投与で用いることが適切である。米国特許第6,323,205号に記載のものと同様のプロトコルを用いた適切な用量の決定は、当該分野の技術の範囲内にある。一実施形態では、本発明による治療で使用する0-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを、1投与当たり約10~約275mg/m2約0.25~約6.87mg/kgの量で投与することができる。また本発明の方法は、本発明による治療で使用する10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを、週1回で;約10mg/m20.25mg/kgまたは約30mg/m20.75mg/kgの用量で;1投与当たり約10~約150mg/m2約0.25~約3.75mg/kgの量で;隔週で;および約100~約275mg/m2約2.5~約6.9mg/kgの投与量で投与することを含む。一実施形態では、本発明による治療で使用する10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを、約0.25mg/kg~約4mg/kgの間;約0.75mg/kg~約3mg/kgの間;約1.0mg/kg~約2.5mg/kgの間の量で;約0.25mg/kgまたは約0.75mg/kgまたは体表面積BSAで同等の量の量で投与することができる。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを、他の細胞毒性化合物および抗腫瘍化合物と組み合わせて使用してもよく、このような化合物としては、ビンブラスチン、ナベルビンおよびビンデシンのようなビンカアルカロイド;プロベニシド;ゲムシタビン、5‐フルオロウラシルおよびシタラビンのようなヌクレオチド類似体;シクロホスファミドまたはイホスファミドのようなアルキル化剤;シスプラチンまたはカルボプラチン;ロイコボリン;パクリタキセルまたはドセタキセルのようなタキサン;放射性同位元素ならびにドキソルビシンおよびマイトマイシンのような抗生物質を含むまたは含まない抗CD20モノクローナル抗体が挙げられる。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンと、複数のこれらの他の抗腫瘍剤、または増殖因子阻害剤および抗血管新生剤との組合せを使用しもよい。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンと他の薬剤を同時に投与しても、または10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンと他の薬剤1つまたは複数を異なる時間に投与する一般的な治療計画の一部として併用してもよい。例えば、他の薬剤を、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリン投与の前、直後また一定期間例えば、24時間の後に投与してもよい。したがって、本願の目的においては、別途明記されない限り、投与という用語は一般に、薬物間の時間が分離されているまたは分離されていない並行治療計画におけるいずれかの順序での薬物の同時投与または連続投与を指す。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを葉酸およびビタミンB12の補充と組み合わせて使用し、治療の副作用を低減するのが適切である。例えば、患者を葉酸10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンによる治療の1週間前に開始して1mg/m2で毎日、あるいは体表面積BSAに基づかない1mgの経口p.o.で毎日;およびB121mg/m2で月1回投与、あるいは8~10週間おきに1mgBSAに基づかないの筋肉内I.M.投与、あるいはp.o.で1mgBSAに基づかないを毎日投与で処置してもよい。本明細書で使用される、本明細書に記載の方法の対象または患者は、任意の動物であり得る。好適な実施形態では、本発明の動物はヒトである。さらに、非ヒト動物の発現パターンの決定も考慮され、このような動物としては、特に限定されないが、ネコ、イヌ、トリ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、モルモット、ハムスター、スナネズミ、マウスおよびウサギを挙げ得る。本明細書で使用される癌という用語は、好ましくは哺乳動物対象における、典型的には無秩序な細胞増殖を特徴とする病的状態を指すまたは表す。非限定的な癌のタイプとしては、癌腫例えば、腺癌、肉腫、骨髄腫、白血病およびリンパ腫、ならびに混合型の癌、例えば腺扁平上皮癌、混合中胚葉腫瘍、癌肉腫および奇形腫などが挙げられる。一実施形態では、癌は固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、頭頸部癌、前立腺癌および乳癌を含む。他の癌としては、特に限定されないが、膀胱癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌;および黒色腫が挙げられる。特に、AIDS関連癌例えば、カポジ肉腫、AIDS関連リンパ腫、骨癌例えば、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫および関連する癌および血液癌例えば、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞性白血病、成人ホジキン病、小児ホジキン病、妊娠中のホジキン病、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性疾患が挙げられる。一実施形態では、癌はT細胞リンパ腫を含む。T細胞リンパ腫は末梢性T細胞リンパ腫PTCLまたは皮膚T細胞リンパ腫CTCLを含み得る。一実施形態では、T細胞リンパ腫は再発性および/または難治性T細胞リンパ腫である。治療する他のT細胞リンパ腫としては、胸腺由来の初期リンパ球前駆細胞に悪性腫瘍が生じるリンパ芽球性リンパ腫;T細胞前リンパ球性白血病、T細胞顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブNK細胞白血病、皮膚T細胞リンパ腫菌状息肉症/セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫、T細胞型、腸症型T細胞リンパ腫、HTLV-1関連のものを含めた成人T細胞白血病/リンパ腫、および血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、および皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫を含めた、成熟または末梢T細胞新生物;ならびに最初にリンパ節傍皮質を冒し、真性の濾胞パターンに成長しない末梢T細胞リンパ腫が挙げられる。いくつかの実施形態では、T細胞リンパ腫は再発性/難治性T細胞リンパ腫である。また脳癌例えば、成人脳腫瘍、小児脳幹神経膠腫、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、小児上衣腫、小児髄芽腫、テント上原始神経外胚葉および松果体腫瘍、ならびに小児視経路および視床下部神経膠腫、消化管癌例えば、肛門癌、肝外胆管癌、胃腸管カルチノイド腫瘍、結腸癌、食道癌、胆嚢癌、成人原発性肝癌、小児肝臓癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌および胃癌、筋骨格癌例えば、小児横紋筋肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫および子宮肉腫および内分泌癌例えば、副腎皮質癌、胃腸管カルチノイド腫瘍、島細胞癌内分泌膵臓、副甲状腺癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍および甲状腺癌も挙げられる。また神経癌例えば、神経芽腫、下垂体腫瘍および原発性中枢神経系リンパ腫、眼癌例えば、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫、尿生殖器癌例えば、膀胱癌、腎臓腎細胞癌、陰茎癌、腎盂および尿管移行細胞癌、精巣癌、尿道癌、ウイルムス腫ならびに他の小児腎臓腫瘍、呼吸器/胸部癌例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫および悪性胸腺腫、胚細胞癌例えば、小児頭蓋外胚細胞腫瘍および性腺外胚細胞腫瘍、皮膚癌例えば、黒色腫およびメルケル細胞癌、婦人科癌例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌、妊娠性絨毛性腫瘍、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度潜在腫瘍、子宮肉腫、腟癌および外陰癌および未知の原発性癌も挙げられる。別途明記されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される、成分、寸法、反応条件などの量を表す数値はすべて、あらゆる場合において約という用語で修飾されることを理解するべきである。本願および特許請求の範囲において、単数形の使用は、別途明記されない限り複数形を包含する。さらに、またはもしくは、あるいはの使用は、別途記述がない限りおよび/またはを意味する。さらに、含む含まれるincludingならびにincludesおよびincludedのような他の形という用語の使用は、限定するためのものではない。また、要素または成分のような用語は、別途明記されない限り1つの単位を含む要素および成分と、2つ以上の単位を含む要素および成分との両方を包含する。本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、限定することを意図するものではない以下の実施例を調べれば、当業者に明らかになるであろう。さらに、上に記載されているおよび後の特許請求の範囲の節で請求されている、本発明の各種実施形態および態様はそれぞれ、以下の実施例で実験的に支持されるものである。以下の実施例は、例示目的でのみ提供されるものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。実施例1:図1は、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンの調製に有用な合成スキームを示している。油分散中の60NaH1.06g、26.5mmolを18mLのふるい乾燥させたTHFに溶かした混合物を0°Cまで冷却した。冷混合物を、乾燥THF7mLに溶かしたホモテレフタル酸ジメチルエステル溶液5.0g、24mmol、図1の化合物1で処理し、混合物を0°Cで1時間攪拌した。臭化プロパルギル26.4mmolを加え、混合物を0°Cでさらに1時間、次いで室温で16時間攪拌した。得られた混合物を2.4mLの50酢酸で処理した後、240mLの水に注加した。混合物をエーテル2×150mLで抽出した。エーテル抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、橙黄色の油を得た。シリカゲル600mLの230~400メッシュでのクロマトグラフィーでシクロヘキサン-EtOAc8:1を用いて溶出して、生成物α-プロパルギルホモテレフタル酸ジメチルエステル化合物2を白色固体4.66として得、これはTLCシクロヘキサン-EtOAc、3:1により均質であることがわかった。しかし、この生成物の質量スペクトルのデータは、これが所望生成物2とプルパルギル化化合物の混合物であることを示していた。出発物質1は検出されなかった。HPLCでは、モノ-プルパルギル化生成物とジ-プルパルギル化生成物の比が約3:1であることが示された。このプルパルギル化生成物は、化合物1とは違い、反応の次の段階で不要な副生成物を生成することがないため、この物質は化合物3への変換に適していた。10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンから10-dAMを完全に除去することが非常に難しいため、合成を進めるために使用する生成物中に出発化合物1が存在しないことは、最終生成物へ向かう変換中に10-dAMが連続的に形成されるのを回避するために非常に重要である。0.36gの油分散中60NaH9mmolを10mLの乾燥DMFと混合することにより混合物を形成し、0~5°Cまで冷却した。冷混合物を、最初の反応の生成物化合物22.94g、12mmolを10mLの乾燥DMFに溶かした溶液の滴加により処理した後、0°Cで30分間攪拌した。-25°Cまで冷却した後、温度を-25°C前後に維持しつつ、2,4,ジアミノ-6-ブロモメチル-プテリジンヒドロブロミド-0.22-プロパノール1.00g、2.9mmolを10mLの乾燥DMFに溶かした溶液を滴加した。攪拌した混合物の温度を、2時間かけて-10°Cまで上昇させた。-10°Cでさらに2時間置いた後、温度を20°Cまで上昇させた、室温での攪拌をさらに2時間続けた。次いで、固体CO2の添加により反応物をpH7に調節した。真空濃縮で溶媒を除去した後、残留物をジエチルエーテルとともに攪拌し、エーテルに不溶な物質を収集して水で洗浄し、真空乾燥させて、1.49gの粗生成物を得た。この粗生成物をCHCl3-MeOH10:1に溶かし、シリカゲルカラムにかけた。同じ溶媒系で溶出して、TLCにより均質となる10-プロパルギル-10-カルボメトキシ-4-デオキシ-4-アミノ-10-デアザプテロイン酸メチルエステル化合物3を40の収率485mgで得た。化合物3を2-メトキシエタノール5mL中で攪拌した懸濁物400mg、0.95mmolを水5mLで処理した後、10水酸化ナトリウム溶液3.9mLを加えた。混合物を室温で4時間攪拌し、その間に溶解が起こった。酢酸で溶液をpH8に調節し、高真空下で濃縮した。得られた残留物を水15mLに溶かし、pH5.5~5.8に酸性化して、沈殿を形成させた。沈殿を収集し、水で洗浄して、真空乾燥させ、340mgの化合物4収率91を回収した。HPLC解析により生成物の純度が90であることが示された。化合物4330mgを、15mLのDMSO中、115~120°Cで10分間加熱することにより脱炭酸した。10分後のHPLCによる試験により、変換が実質的に完了したことを確認した。真空蒸留40°Cの浴中によりDMSOを除去した。残留物を0.5NのNaOHとともに攪拌して透明な溶液を得、1NのHClでpH5.0に酸性化して、10-プロパルギル-4-デオキシ-4-アミノ-10-デアザプテロイン酸化合物5を収率70で黄色固体として得た。HPLCにより、この段階での生成物の純度が90であることが示された。化合物5225mg、0.65mmolを、トリエチルアミン148mg、1.46mmolを含有するDMF10mL中、BOP試薬ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスファート287mg、0.65mmol、AldrichChemicalCo.を用いてL-グルタミン酸ジメチル塩酸塩137mg、0.65mmolとカップリングした。混合物を20~25°Cで3時間攪拌した後、蒸発乾固させた。残留物を水とともに攪拌し、不水溶性の粗生成物を収集して真空乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーでトリエチルアミン0.25体積を含有するCHCl3-MeOH10:1により溶出して粗生成物350mgを精製し、TLCCHCl3-MeOH5:1により均質となる165mgの10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンジメチルエステル化合物6、収率50を回収した。化合物6165mg、0.326mmolを10mLの攪拌MeOH中で懸濁させ、これに0.72mL0.72meqの1NNaOHを加えた。数時間後に溶解が起こるまで、室温で攪拌し続けた。溶液を20~25°Cで8時間保った後、水10mLで希釈した。減圧下で蒸発させてメタノールを除去し、濃縮した水溶液を20~25°Cでさらに24時間放置した。次いで、エステル加水分解が完了したことがHPLCにより示された。透明な水溶液を酢酸でpH4.0に酸性化して10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンを淡黄色固体として沈殿させ、回収して水で洗浄し、真空下で乾燥させた生成物は、重量が122mg収率79であった。元素分析、プロトンNMRおよび質量分光測定法によるアッセイは、示される構造と完全に一致していた。HPLC解析により、純度が98であることが示され、生成物が10-デアザアミノプテリンを含まないことが確認された。今回の場合、10-プロパルギル-10-デアザアミノプテリンの量HPLCのピーク面積により決定されるは98近くに達し、わずかなベースラインの波が見られるものの、10-デアザアミノプテリンに対応するピークは処理ソフトウェアにより検出されない。実施例2:耐性の進行の解析臨床試験PDX-008に登録する直前の治療から、プララトレキサートの有効性を比較するための、診療を反映する不均一な対照群のデータを得る。このデータセットは、プララトレキサートを投与された同じ患者のものであるという利点があるため、対象間のばらつきが回避される。非ホジキンリンパ腫NHLを含めた様々な悪性腫瘍では、未治療患者は一般に、第二選択または後続の治療を受けている患者よりも化学療法に対して高い奏効を示す。さらに、客観的奏効率ORRおよび無進行生存期間PFSは一般に、後続する治療法ごとに減少し、これは獲得された薬物耐性という顕著な特徴である。また、特にPTCLにおける連続治療に対する奏効パターンを記述した試験または後ろ向きデータ解析は公開されていないが、この傾向はPTCLに関しても予想されるであろう。ここで提供する解析の目的は、再発性または難治性PTCLにおいて耐性進行の傾向が観察されるか否かを判定すること、および前治療に対する後続治療としてのプララトレキサートの有効性PFSおよびORRを確認することであった。現在のところ、PROPEL試験は、再発性/難治性PTCLに関して公開されている最も大きなデータセットである。前回の治療法での奏効およびPFSに関して、患者の既往歴の一部のデータを収集した。方法論:この耐性の進行の概念を検証するために、患者自身をその対照として用いて、前治療に対する患者の奏効およびPFSを見ながら後ろ向き解析を行った。奏効率およびPFSが後続治療法ごとに低下するという仮説を立てた仮説番号1。少なくとも3回の前治療を受けた患者で解析を行った。3回前の治療-3のPFSおよび奏効率を2回前の治療-2のものと比較し、2回前の治療-2のPFSおよび奏効率をプララトレキサートの前の最終選択治療-1と比較し、最終選択治療-1のPFSおよび奏効率をプララトレキサート治療と比較した。これらの解析では、前治療に関する腫瘍評価の中央判定が入手できなかったため、PFSと奏効の治験実施医師の評価を用いた。さらに、耐性の進行が示されれば、この薬物の臨床的有用性と一致する、プララトレキサートがこの傾向を逆転または緩徐化し得るという仮説を立てた仮説番号2。したがって、全患者に関して、最終選択治療のPFSおよび奏効率をプララトレキサート治療のものと比較して解析を行った。仮説番号1の検証では、PDX-008に登録する前に少なくとも3回の前治療を受けた患者-3は57人であった。57患者のうち、34人が4回以上、23人がちょうど3回、前治療を受けていた。4回以上の前治療のパターンの検証は、解析に加わる患者数が徐々に減るため、次第に情報価値のないものとなると思われた。結果を表1に示す。また図2も参照されたい。3回以上の前治療を受けた57患者のデータの解析により、連続する治療法ごとにPFSおよびORRが減少する傾向が示された図2。連続する治療法ごとにORRおよびPFSが減少するというこの傾向は、前回の治療法よりもORRが高く40、PFSが長い中央値=134日ことにより示されるように、プララトレキサート治療により逆転した[-1のHR対プララトレキサートのHR=1.1200.752、1.666]。見られたパターン仮説番号1のロバスト性を検証するために、少なくとも2回の前治療を受けた患者で同じ解析を行った。PDX-008に登録する前に少なくとも2回の前治療を受けた患者は86人であった。このコホートには、プララトレキサートによる治療の前に3回上の前治療を受けた57患者およびちょうど2回の治療を受けたさらに29患者が含まれていた。結果を表2に示す。また図3も参照されたい。2回以上の前治療を受けた86患者のデータの解析でも、連続する治療ごとにPFSおよびORRが減少する傾向が示された図3。同様に、連続する治療法ごとにORRおよびPFSが減少するというこの傾向は、前回の治療法よりもORRが高く40、PFSが長い中央値=119日ことにより示されるように、プララトレキサート治療により逆転した[-1のHR対プララトレキサートのHR=1.2010.868、1.6661]。仮説番号2を検証するために、PDX-008で有効性の評価を行った全109人のPTCL患者に関して、プララトレキサート治療後のPFSおよび奏効率を、試験に登録する直前の治療と比較した。このコホートには、プララトレキサートの前に2回以上の前治療を受けた86患者および1回だけ治療を受けた23患者が含まれていた。結果を表3に示す。計算の概要:前治療開始の日付から進行までの日付に1日を足して、疾患進行までの時間PDを計算した。患者がその治療に進まなかったために、PDの日付が不完全な全身前治療があるか、または一部のPDの日付が治験実施医師により提供されないことがあった。また前治療開始の不完全な日付も一部見られたが、日付が完全に欠けているわけではなかった。各前治療に関してPDまでの時間を計算するために、次のような仮定を用いた:進行:全身治療に対する患者のPDの任意の日付が不完全である場合、その日付を症例報告書CRFから得られる最も完全なデータの中間値で補完したすなわち、月と年はあるが、日が欠けている場合、その日を15日とし、年はあるが、日も月もかけている場合、そのPDの日付は報告年の7月1日とした。PDの日付日、月および年が完全に欠けている患者に関しては、PDの日付を任意の後続治療もしあればのPDの日付にするか、またはプララトレキサート開始の日付とした。補完時に、割り当てたPDの日付がその治療の休止日前で、元のPDの日付が完全に欠けているか、またはPDの日および月が欠けていれば、PDの日付を次のPDの日付もしあればで補完するか、またはプララトレキサートの開始日で補完した。この方法は極めて控えめなものであり、関連するデータポイントが欠けている患者では、むしろPFSを長くするべきである。前治療開始日:患者の任意の全身前治療開始日が不完全である場合、その日付をCRFから得られる最も完全なデータの中間値で補完したすなわち、月と年はあるが、日が欠けている場合、その日を15日とし、年はあるが、日も月もかけている場合、そのPDの日付は報告年の7月1日とした。前治療開始の日付が完全に欠けている患者はいなかった。補完した治療開始日が休止日の後で、進行の日付が休止日と同じであれば、補完した開始日を治療休止日とした。有害事象、併用薬および既往歴のようなデータの日付で一部または全部が欠けているものに対して、上記の規則を共通で用いたAdams、2010。前治療に対するPFS:PFSの時間を、前治療開始からPDの日付までの日数として計算したPDの日付-前治療開始の日付1。プララトレキサートに対するPFS:PFSの時間を、治療開始からPDまたは死亡原因に関係なくの日付までの日数として計算したPDまたは死亡の日付-プララトレキサート治療開始の日付1。PFSの時間の中央値のKaplan-Meier推定値を下の表に示す。さらに、Cox回帰モデルによりPFSのハザード比HRを95信頼区間CIとともに推定した。結果少なくとも3回の前治療を受けた57患者のデータの解析から、連続する治療ごとにPFSおよび奏効率が減少する傾向が示された。PFSおよび奏効率の最大の減少が3回前と2回前の治療の間で見られた。このような結果の要因は、未治療患者が3回前の治療群-3に23人存在し、2回前またはその後の治療群には存在しないことに関連する、最初の治療に対するより高い奏効およびそれに続く耐性進行の発達の影響であるのかもしれない。連続する治療法ごとにPFSおよび奏効率が減少するこの傾向は、プララトレキサート治療により逆転している表1。少なくとも2回の前治療を受けた86患者でも、2回前と1回前直前の治療間でPFSおよび奏効率における有効性の減少が見られた表2。連続する治療ごとにPFSおよび奏効率が減少する傾向は、未治療患者が-2治療群に29人存在し、-1またはプララトレキサート治療郡には存在しないにもかかわらず、同様にプララトレキサートにより逆転している。これらのエンドポイントを、プララトレキサートを投与されたPDX-008の全109人のPTCL患者について直前の治療とともに解析したところ、PFSのわずかな向上が見られた表3。奏効率の継続的な減少という上記の結果表1および表2に基づくと、この解析でも奏効率は減少するが、これが変化しないまま維持されることが予想されるであろう。連続する各治療法での客観的奏効率ORRおよびPFSならびにORRおよびPFSに対するプララトレキサートの影響を評価するために以下のことを行った。第1の母集団群n=57、すなわち、3回以上の全身前治療を受けた患者を含む群において、これらの患者のプララトレキサートの3回前の治療-3のPFSおよびORRを、プララトレキサートの2回前の治療-2のものと比較し、2回前の治療2のPFSおよびORRを、プララトレキサートの前で最も新しい治療法-1のものと比較し、最も新しい治療法-1のPFSおよびORRを、プララトレキサートと比較した。第2の母集団群n=86、すなわち、2回以上の全身前治療を受けた患者を含む群において、これらの患者の2回前の治療2のPFSおよびORRを、プララトレキサートの前で最も新しい治療法-1のものと比較し、最も新しい治療法-1のPFSおよびORRを、プララトレキサートと比較した。第3の母集団群n=109、すなわち、1回以上の全身前治療を受けた患者を含む群において、これらの患者の最も新しい治療法-1のPFSおよびORRを、プララトレキサートと比較した。計算の概要:ORR:著効CR、不確定な著効CRuおよび有効PRの総数の合計を患者総数で割ったものとした。前治療に対するPFS:日数前治療開始から進行PD日までの日数PDの日付-前治療開始の日付1。プララトレキサートに対するPFS:プララトレキサート治療開始からPDまたは死亡日まで日数PDまたは死亡の日付-プララトレキサート治療開始の日付1。患者の全身前治療の開始日が不完全な場合には、日付を入手可能な最も完全なデータの中間値で補完したすなわち、月と年はあるが、日が欠けている場合、その日をその月の15日とし、年はあるが、日も月もかけている場合、開始日は報告年の7月1日とした。前治療開始の日付が完全に欠けている患者はいなかった。この方法を用いた際に、補完した治療開始日が休止日の後で、進行の日付が休止日と同じであれば、補完した開始日を治療休止日とした。結果PDX-008に登録する前の連続的治療を解析すると、他の悪性腫瘍に関する文献に記載されているように、再発性または難治性PTCLの患者において連続的治療に対する耐性の進行が示される。プララトレキサートがこの傾向を安定化または逆転させ得る。患者から3回の全身前治療という中央値を得た範囲1~12。PROPEL全体では、プララトレキサートは、治験実施医師の評価による39および中央判定による29のORRを示した。奏効期間の中央値は、治験実施医師による評価では8.1か月、中央判定では10.1か月であった。PFS持続期間の中央値は、治験実施医師による評価では4.0か月、中央判定では3.5か月であった。57患者が、PROPELに登録する前に少なくとも3回の全身前治療を受けていた。この57患者のうち、34患者が4回以上の前治療を受け、23患者がちょうど3回の前治療を受けていた。表に示されるように、連続する治療法ごとにPFSおよびORRが減少する傾向が見られた。転帰のハザード比HRは、連続する治療法ごとに悪化している[-3対-2:HR0.6600.450、0.967;-2対-1:HR0.8230.566、1.195]。したがって、3回以上の前治療-3を受けた患者の奏効率およびPFSは、それより後の治療法-2または-1を受けた同じ患者のRRおよびPFSよりも高かった。この傾向はプララトレキサート治療により逆転し、このことは、前の治療法よりも奏効率が高く40、PFSが長い中央値=134日ことにより示された。この解析で唯一ハザード比が1を上回っているのはプララトレキサート対-1であり、最も新しい治療法のPFSよりも、これより新しい治療法のPFSの方が長いことを示している。同じ解析を少なくとも2回の前治療を受けた86患者で行った。同様に連続する治療ごとにPFSおよび奏効率が減少する傾向が示され、また同様にプララトレキサートにより逆転したPFSのHR=1.201[-1対-1]と0.785[-2対-1]。これは、PTCLの患者が他のほとんどの腫瘍タイプで見られるものと同じパターンの耐性進行を示すことを実証した最初の解析である。またこれは、薬物であるプララトレキサートが、薬剤耐性PTCLの患者の耐性進行のパターンを逆転させ得ることを初めて示したものでもある。プララトレキサートは、後の治療設定で予想されるよりも高い奏効および長いPFSを示し、したがって耐性進行の傾向を逆転させた。さらに、PDX-008に登録する直前の治療に奏効して示された有効性と比較すると、この試験におけるプララトレキサートの有効性が確認される。このことは、プララトレキサート治療群には未治療患者が存在しなかったが、前治療群には23人の未治療患者が含まれ、結果として推測される毒性および生活の質にもかかわらず、この群の患者の59が多剤化学療法を受けたという事実にもかかわらずである。この前治療群の患者は、PDX-008で試験した同じ患者であり、診療を反映する不均一な対照群を表す。プララトレキサートは、後の治療設定で予想されるよりも高い奏効および長いPFSを示し、したがって耐性進行の傾向を逆転させた。PROPELに登録した患者は、以前に多剤化学療法CHOP、白金系および非白金、単剤化学療法ベキサロテン、デニロイキンジフチトクスなどで重度の前治療を受けた。9患者がプララトレキサートによる治療直前に自家幹細胞移植を受け、登録患者の63ではその最も新しい前治療に対する奏効の証拠が得られ、24がどの前治療に対しても奏効の証拠が得られていなかった。多剤または単剤療法による重度の前治療、または幹細胞移植を受けていたにもかかわらず、この母集団の患者は、プララトレキサートによる治療後にORRおよびPFSの向上を示した。このことは、前治療の失敗にもかかわらず、単剤プララトレキサートにより、再発性または難治性PTCLの患者において有効性の向上がもたらされる可能性があることを示していた。実施例3:プララトレキサートはイホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシドICE系のレジメンによる治療後の再発性/難治性末梢性T細胞リンパ腫PTCL患者において有効である背景:進行性PTCLの予後は悪い。研究者は、再発性または難治性疾患の患者の転帰を向上させようとサルベージレジメンを開発してきた。よく用いられるこのようなレジメンの1つが、イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシドICEまたはICE系のレジメン例えば、リツキシマブ-ICE[RICE]およびデキサメタゾムdexamethasome-ICE[DICE]である。これらのレジメンは、70に近い奏効率を得ることが可能であり、患者は幹細胞移植に進むことがあるが、ほとんどの患者はすぐに再発する傾向にあるHorwitzら,Blood2005;106:a2679。したがって、再発性または難治性疾患の患者に対する最適なアプローチが必要とされ、固有の作用機序に基づく薬剤の試験が必要である。この解析は、プララトレキサートが、ICE/RICE/DICEレジメンによる治療後の患者にとって有用な治療選択肢になるか否か決定するために行われた。方法:7週間サイクルで、プララトレキサートを30mg/m2週で6週間、3~5分間にわたる静脈内プッシュ注入により投与し、これと並行して、8~10週間おきに1mgのビタミンB12を筋肉内に、1.0~1.25mgの葉酸を1日1回経口で投与した。PROPEL試験において、109患者にプララトレキサート治療を行った。PROPEL試験の全患者が、PTCLに対する前治療を少なくとも1回受けていた。一部の20患者は、プララトレキサートによる治療の前のある時点で、ICE、RICEまたはDICEを受けていた。これらの患者における有効性を、プララトレキサートの前にPTCLの治療としてICE/RICE/DICEを受けていない、母集団の残りの患者n=89と比較した。以前にICE系のレジメンを受けた患者集団は、3回の全身レジメンという中央値で重度の前治療を受けた範囲2~11。年齢中央値は45歳であり、これより若い患者集団を全PROPEL母集団59歳と比較した。診断からの期間の中央値は13.9か月範囲4.2~118.8か月であった。以前にICE系のレジメンによる治療を受けた患者で最もよく見られた組織病理は、詳細不明のPTCL、未分化大細胞リンパ腫および血管免疫芽細胞性T細胞リンパ腫であった。5患者25が、プララトレキサート療法前のICE系のレジメンに対する奏効を示していた。著効CR=315、有効PR=210、安定SD=15、進行PD=735、評価不能NA=525。独立した中央判定および治験実施医師の評価によるORR、奏効期間および無進行生存期間PFS、ならびにOSを表6に示す。独立した中央判定による評価でプララトレキサートに奏効した患者の詳細を表7に示す。CI=信頼区間。a2患者が評価不能であり、奏効評価を行わずにサイクル1で治療を中断した4患者のデータはなかった。bKaplan-Meier推定法による中央値。cPDの見られない患者では、追跡奏効評価がない場合、治療終了前の最後の奏効評価の日または1日目で奏効期間を打ち切り1日の期間、奏効評価がない場合、少なくとも奏効評価または最初の投与の日でPFSを打ち切った1日のPFS。d生存追跡調査は2年目で終了した。NA=評価不能。PDの見られない患者では、追跡奏効評価がない場合、治療終了前の最後の奏効評価の日または1日目で奏効期間を打ち切り1日の期間、奏効評価がない場合、少なくとも奏効評価または最初の投与の日でPFSを打ち切った1日のPFS。aデータカットオフ時にも依然として奏効する患者であること、b奏効評価がそれ以上必要なくなったこと、またはc幹細胞移植により計算を打ち切った。結果:ICE/RICE/DICEによる前治療を受けた20患者の人口統計学的特性および疾病特性は、患者母集団全体を反映していた。大部分の患者が詳細不明のPTCLを有していた。この20患者では、国際ワークショップ基準を用いた独立した中央判定によるプララトレキサートに対する全奏効率ORRが4015の著効[CR]であったのに対し、他の89患者では2710のCR/不確定な著効[CRu]であった。治験実施医師の評価に基づくORRは、20患者では4025のCR/CRuであったのに対し、他の患者では3917のCR/CRuであった。20患者におけるプララトレキサートに対する奏効期間の中央値は、中央判定により評価された奏効で13.1か月でありこれに対し、他の89患者では9.4か月、治験実施医師の評価に基づけばさらに長く、16.2か月であったこれに対し、他の89患者では6.8か月。20患者の無進行生存期間PFSの中央値は他の患者の3倍を上回り、中央判定によるPFSはそれぞれ14.4か月と3.3か月であった。前回のICE系レジメンに奏効しなかった15患者のうち、6患者40がプララトレキサートに奏効した。20患者のうち9患者が、プララトレキサート前の最も新しい治療としてICEレジメンを受けていた。この9患者のうち1患者のみがICEに奏効した。この古典的なサルベージ併用化学療法に奏効しなかった8患者のうち、3患者がプララトレキサートに奏効したCRが2患者およびprが1患者。以前にICE/RICE/DICEによる治療を受けた20患者は、患者母集団の残りの患者よりも長くプララトレキサートによる治療を続けた。この20患者が、中央値11回のプララトレキサート投与を受け、中央値139日間の治療を続けたのに対し、残りの89患者は中央値7回のプララトレキサート投与を受け、中央値64日間の治療を受けた。20患者のうち、プララトレキサートによる治療の前にICE/RICE/DICEによる前治療を受けた2患者は、プララトレキサートに対する奏効が得られた後に幹細胞移植に進んだ。この2患者については、プララトレキサートに対する奏効期間を打ち切った1.3か月および4.9か月。しかし、さらなる追跡調査により、この2患者は依然としてCRであり、現在の無疾患期間奏効期間:プララトレキサート移植が10.9か月および30.8か月であることが示されている。結論:ICE/RICE/DICEによる治療を受けた患者は、疾患が難治性であるか、または再発した場合、有効な治療の選択肢が非常に限られている。ICE/RICE/DICEによる前治療を受けた患者は、プララトレキサートによる延長治療を維持することができ、奏効レベルが高く、PFSが長かった。実施例4:プララトレキサートはCHOP後の再発性/難治性末梢性T細胞リンパ腫PTCL患者における第二選択治療として有効である背景:PTCLの一次選択治療として最も一般的な治療法は、多剤併用シクロホスファミド/ドキソルビシン/ビンクリスチンプレドニゾンCHOPである。しかし、患者の大部分では6~12か月以内に進行し、これらの患者に対する第二選択治療として標準的な治療は存在しない。したがって、最適な第二選択アプローチが必要とされ、固有の作用機序に基づく薬剤の試験が必要である。この解析は、プララトレキサートが有用な第二選択治療の選択肢になるか否かを決定するために行われた。方法:PROPEL試験において、プララトレキサートによる治療を109人の患者に行ったO’ConnorO,ProB,Pinter-BrownLら,PralatrexateinpatientswithrelapsedorrefractoryperipheralT-CelllymphomaPTCL:resultsfromthepovitalPROPELstudy.JClinOncol2011299:1182-1189。PROPEL試験の全患者は、PTCLに対する少なくとも1回の前治療を受けていた。一部の15患者は、プララトレキサートによる治療前の唯一の治療法としてCHOPを受けていた。これらの患者における有効性を、プララトレキサートの前にPTCLに対する唯一の治療としてCHOPを受けていない、母集団の残りの患者n=94と比較した。データ:第一選択治療としてCHOPを受けていない15患者のベースライン疾病特性および人口統計学的特性は、PROPELの患者母集団全体と同様であった表8。11患者73が、プララトレキサート治療前の第一選択治療としてのCHOPに奏効した6患者が著効[CR]、5患者が有効[PR];表9。このサブグループの初期診断からPROPEL試験登録までの期間の中央値は16か月範囲3.1~82.3であった。第一選択CHOP治療からの進行からPROPEL試験登録前までの期間の中央値は1.1か月範囲0.3~57.1であった。第一選択のCHOPを受けた患者に対する第二選択プララトレキサートの有効性の結果:独立した中央判定および治験実施医師の評価による全奏効率ORR、奏効期間、無進行生存期間、ならびに全生存期間OSを表10に示す。15患者のうち11患者73が最終接触時にまだ生存していたため、OS期間の中央値は推測不能であり、12か月のOS推定は73であった。進行PDが見られなかった患者は、の見られない患者では、追跡奏効評価がない場合、治療終了前の最後の奏効評価の日または1日目で奏効期間を打ち切り1日の期間、奏効評価がない場合、少なくとも奏効評価または最初の投与の日でPFSを打ち切った1日のPFS。a他の後続治療を開始したこと、bプララトレキサート治療に奏効し継続したこと、またはc幹細胞移植により計算を打ち切った。SD、安定。このサブグループでは、独立した中央判定47および治験実施医師40による評価で、プララトレキサートの高レベルの奏効が示された。奏効には持続性があり、治験実施医師の評価による奏効期間の中央値は12.5か月であったが、これは中央判定による評価には及ばなかった。15患者のうち2患者は治療を続け治療期間=12.9か月および18.5か月、データカットオフの時点でトウトウがあったため、この患者の奏効期間のデータを打ち切った。この2患者のうち、1人はT/Nk細胞リンパ腫-経型サブタイプを有すると特徴付けられ、もう1人は血管免疫芽細胞性T細胞リンパ腫を有していた。2患者は、プララトレキサートに奏効した後に幹細胞移植に進んだため、奏効期間を打ち切った2.3か月および3.3か月。この2患者は、最終接触時にCRの状態であり、現在の無疾患期間プララトレキサートに対する奏効期間幹細胞移植以後の期間は20.9か月および27.2か月である。両患者とも、PTCLuを有すると特徴付けられ、プララトレキサートの前に第一選択治療として6回のCHOPを受けていた。この患者の詳細を以下に示す。全体的な結果:前回にCHOPを受けた15患者の人口統計学的特性および疾病特性は、患者母集団全体を反映していた。大部分の患者が詳細不明のPTCLを有していた。国際ワークショップ基準を用いた独立した中央判定によるプララトレキサートに対する全奏効率ORRが、この15患者では4720の著効[CR]であったのに対し、本試験の他の患者では2710のCR/不確定な著効[CRu]であった。治験実施医師の評価に基づくORRは、15患者では4033のCR/CRuであったのに対し、他の患者では3916のCR/CRuであった。15患者におけるプララトレキサートに対する奏効期間の中央値は、中央判定による評価での奏効に関してはまだ推定できないが、治験実施医師の評価による奏効に基づくものでは、本試験の他の患者よりも長く、それぞれ12.5か月と6.7か月であった。15患者の無進行生存期間PFSの中央値は他の患者の2倍を上回り、中央判定によるPFSはそれぞれ8.1か月と3.1か月、治験実施医師の評価による奏効に基づくPFSはそれぞれ7.4か月と3.5か月であった。以前にCHOPのみの治療を受けた15患者は、患者母集団の残りの患者よりも長くプララトレキサートによる治療を続けた。この15患者が、中央値16回のプララトレキサート投与を受け、中央値134日間の治療を続けたのに対し、残りの94患者は中央値7回のプララトレキサート投与を受け、中央値67日間の治療を受けた。データカットオフの時点で治療を続けていた4患者のうち2患者は、第一選択CHOPによる治療を受けた15患者の群であった。プララトレキサートによる治療の前にCHOPのみの治療を受けた15患者のうち2患者は、プララトレキサートに対する奏効が得られた後に幹細胞移植に進んだ。この2患者については、プララトレキサートに対する奏効期間を打ち切った2.3か月および3.3か月。しかし、さらなる追跡調査により、この2患者は依然としてCRであり、現在の無疾患期間奏効期間:プララトレキサート移植が20.1か月および21.7か月であることが示されている。結論:前回にCHOPのみの治療を受けた患者は、プララトレキサートによる第二選択治療の延長を維持することができ、奏効レベルが高く、PFSが大幅に増加した。これらの結果は、HOP-プララトレキサートのシーケンスすなわち、アルキル化剤-抗葉酸剤機構原理を反映しているのかもしれない。第二選択のプララトレキサートは、一部の患者に対する治癒目的での移植アプローチの機会を増加させ得る。プララトレキサートは単剤として極めて有効であり、再発性または難治性PTCLに対する第二選択治療の選択肢として考慮されるべきである。実施例5:1サイクル未満のプララトレキサート治療および1サイクル以上または2サイクル以上のプララトレキサート治療を受けた再発性/難治性末梢性T細胞リンパ腫PTCL患者の特徴および転帰背景:再発性または難治性PTCLの患者におけるプララトレキサートFOLOTYN登録商標のピボタルなPROPEL試験では、重度の前治療を受けた患者母集団において治療に対する迅速な奏効が報告された。患者の大部分63の奏効者が、7週間目サイクル1の終了時の最初の評価までに奏効した。この解析では、治療の最初のサイクルを完了することができなかった患者に固有の特徴が見られるか否かを評価し、1サイクル以上または2サイクル以上のプララトレキサートを受けた患者の転帰を評価した。プララトレキサートはジヒドロ葉酸還元酵素を標的とする葉酸類似体であり、PROPEL試験に基づき、再発性または難治性PTCLの治療法として米国で認可された。方法:PROPELでは、連続する7週間のサイクルで、30mg/m2のプララトレキサートを週1回で6週間、患者に投与した。この解析は、1サイクルを完了しなかった患者n=45におけるプララトレキサートの有効性および安全性を、1サイクル以上n=64または2サイクル以上n=43の治療を完了した患者と比較して評価するものである。次のサイクルで1投与以上を受けた時点でサイクル完了と判定した。したがって、1回以上を完了した患者のサブグループn=64には、治療を1サイクルだけ完了した患者と、2サイクル以上を完了した43患者が含まれる。結果:サイクル1を完了しなかった患者の人口統計学的特性は、患者母集団全体のものと同様であった。しかし、サイクル1を完了しなかった患者の方が血管免疫芽細胞性サブタイプを有する傾向が強かった20対6。各サブグループの患者は、中央値3回の前治療計画を受けた。しかし、サイクル1を完了しなかった患者では、疾患診断と試験登録の間の間隔が短く、初期診断からの期間の中央値が12.2か月あったのに対し、1回以上および2回以上のサブグループがそれぞれ19.6か月または21.8か月であり、これらの患者では進むのが速いことを示していた。独立した中央判定による客観的奏効率ORRは、1サイクル以上45または2サイクル以上254を完了した患者の方が、サイクル1を完了しなかった患者7よりも高かった。有効性解析のまとめを下の表表12に示す。サイクル1を完了しなかった45患者のうち、62が進行PDにより、29が有害事象AEにより、2がプララトレキサートに対する奏効が得られた後の幹細胞移植により、7が他の理由で中止した。治療中止の最も多い理由は、1サイクル未満、1サイクル以上または2サイクル以上の患者において同様であったが、中止の発生率は1サイクル以上または2サイクル以上の患者で低かった。AEの全体の発生率および重篤度は、全般的にサブグループ間で同程度であったが、サイクル1を完了しなかった患者では、若干高い発生率でグレード3~4の血小板減少症1サイクル未満:40;1サイクル以上:28;2サイクル以上:21および貧血1サイクル未満:27;1サイクル以上:13;2サイクル以上:9が報告された。グレード3~4の粘膜炎症の発生率は、サイクル1を完了しなかった患者で高かった1サイクル未満:24、1サイクル以上:19、2サイクル以上:12。しかし、粘膜炎症により治療中止に至った患者の百分率は同程度であった1サイクル未満:4;1サイクル以上:6;2サイクル以上:2。8患者13は、粘膜炎症によりサイクル1で減量して、さらに治療を続けることが可能となり、この8患者のうち4患者がプララトレキサートに奏効した。別の4患者9は、粘膜炎症によりサイクル2で減量して、治療を続けることが可能となり、この4患者のうち3患者がプララトレキサートに奏効した。結論:予想されたように、1サイクル以上または2サイクル以上のプララトレキサートを受けた患者は、サイクル1を完了しなかった患者よりも転帰が良好であった。サイクル1を完了することができなかった患者は、複数の治療法を早く進めた傾向があり、また血管免疫芽細胞性サブタイプを有する傾向が強く、このサブタイプは他のPTCLサブタイプとは異なる生物学的特性を有し、かつ化学療法感受性が低いと考えられた。このサブタイプをさらに解析する必要がある。本発明に関して上で述べたことは、説明および記載の目的で提供されたものである。上の記載事項は、本発明を本明細書に開示される1つまたは複数の形態に限定することを意図するものではない。本発明の記載には1つ以上の実施形態ならびに特定の変更および修正が含まれているが、他の変更および修正も本発明の範囲に含まれ、例えば、本開示を理解すれば、これらは当業者の技術および知識の範囲内であり得る。特許請求される実施形態とは別の、これと互換性のある、および/またはこれと同等の構造、機能、範囲または段階を含めた別の実施形態を認められる範囲内で包含する権利が、このような別の、互換性のある、および/または同等の構造、機能、範囲または段階が本明細書に開示されているか否かにかかわらず、また任意の特許性のある対象物の公開を意図しなくても、獲得されるものとする。"