"放射性金属元素が金属キレート試薬を介して抗カドヘリン抗体に結合してなる、放射性金属標識抗カドヘリン抗体。抗カドヘリン抗体が、配列番号2の1-655部分に結合することができるものである請求項1記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。抗カドヘリン抗体が、モノクローナル抗体である請求項1又は2記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。抗カドヘリン抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体からなる群から選択されるものである請求項1~3のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。抗カドヘリン抗体が、寄託番号NITEBP-897、NITEBP-898、NITEBP-899、NITEBP-1034、NITEBP-1035、NITEBP-1036、NITEBP-1037、NITEBP-1038、NITEBP-1039、NITEBP-1040、NITEBP-1041、NITEBP-1042、NITEBP-1043、NITEBP-1044、NITEBP-1045、NITEBP-1046、NITEBP-1047、NITEBP-1048、NITEBP-1049またはNITEBP-1050である抗体産生細胞により生産されるモノクローナル抗体もしくはその遺伝子組み換え抗体またはいずれかのフラグメントである請求項1~4のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。抗カドヘリン抗体が、寄託番号NITEBP-897、NITEBP-898、NITEBP-899、NITEBP-1034、NITEBP-1035、NITEBP-1036、NITEBP-1037、NITEBP-1038、NITEBP-1039またはNITEBP-1040である抗体産生細胞により生産されるモノクローナル抗体もしくはその遺伝子組み換え抗体またはいずれかのフラグメントである請求項1~3のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。抗カドヘリン抗体が、請求項6に記載のモノクローナル抗体を改変して作られたキメラ抗体、ヒト化抗体またはその断片である請求項1~4のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。抗カドヘリン抗体が、請求項6に記載のモノクローナル抗体のVH及び/またはVLドメインのアミノ酸配列と90以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるVH及び/またはVLドメインを有する抗体またはその断片である請求項1~4のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。金属キレート試薬が、イソチオシアノベンジルDOTA、メチルイソチオシアノベンジルDTPA、シクロヘキシルイソチオシアノベンジルDTPAからなる群より選択されるものである請求項1~8のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。抗カドヘリン抗体と金属キレート試薬のモル比が1:0.1~1:4.5である請求項1~9のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。抗カドヘリン抗体と金属キレート試薬のモル比が1:0.5~1:3である請求項1~9のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。放射性金属元素が、癌治療として用いられる細胞障害性放射性金属である請求項1~11のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。細胞障害性放射性金属が、イットリウム9090Y、レニウム186186Re、レニウム188188Re、銅6767Cu、鉄5959Fe、ストロンチウム8989Sr、金198198Au、ジスプロシウム165165Dy、ルテニウム103103Ru、ホルミウム166166Ho、サマリウム153153Sm及びルテチウム177177Luからなる群から選択されるものである請求項12記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。細胞障害性放射性金属が、イットリウム9090Yである請求項12又は13記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。癌治療の対象がカドヘリンを発現する癌である請求項12~14のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。放射性金属元素が、癌診断として用いられる細胞非障害性放射性金属である請求項1~11のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。細胞非障害性放射性金属が、テクネシウム99m99mTc、インジウム111111In、インジウム113m113mIn、ガリウム6767Ga、ガリウム6868Ga、タリウム201201Tl、コバルト5757Co、ストロンチウム8585Sr及び銅6464Cuからなる群から選択されるものである請求項16記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。細胞非障害性放射性金属が、インジウム111111In及びガリウム6767Gaから選択されるものである請求項16又は17記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。請求項12~15のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体を有効成分とする癌治療薬。請求項16~18のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体を有効成分とする癌診断薬。寄託番号NITEBP-897、NITEBP-898、NITEBP-899、NITEBP-1034、NITEBP-1035、NITEBP-1036、NITEBP-1037、NITEBP-1038、NITEBP-1039、NITEBP-1040、NITEBP-1041、NITEBP-1042、NITEBP-1043、NITEBP-1044、NITEBP-1045、NITEBP-1046、NITEBP-1047、NITEBP-1048、NITEBP-1049、またはNITEBP-1050として寄託された抗体産生細胞。癌治療に用いるための、請求項12~15のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。癌診断に用いるための、請求項16~18のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体。請求項12~15のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体の、癌治療薬製造のための使用。請求項16~18のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体の、癌診断薬製造のための使用。請求項12~15のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体の有効量を投与することを特徴とする癌の治療方法。請求項16~18のいずれか1項記載の放射性金属標識抗カドヘリン抗体の有効量を投与することを特徴とする癌の癌診断方法。しかしながら、抗カドヘリン抗体の抗癌効果は十分とは言えず、さらに優れた癌治療薬の開発が望まれていた。従って、本発明の課題は、癌組織集積性の高い放射性金属標識抗カドヘリン抗体を提供し、これを有効成分とする抗癌効果の高い癌治療薬、およびその有効性予測や治療効果確認に使用できる癌診断薬を提供することにある。そこで本発明者は、上記課題を解決すべく種々検討した結果、抗カドヘリン抗体に金属キレート試薬を介して放射性金属元素を結合させた放射性金属標識抗カドヘリン抗体が担癌動物の癌組織に特異的に集積し、かつその抗癌効果が抗カドヘリン抗体投与群に比べて格別顕著に向上することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、放射性金属元素が金属キレート試薬を介して結合してなる抗カドヘリン抗体、さらにこれを有効成分とする癌治療薬および癌診断薬を提供するものである。また、本発明は、癌治療又は癌診断に用いるための、上記抗カドヘリン抗体を提供するものである。また、本発明は、癌治療薬又は癌診断薬製造のための、上記抗カドヘリン抗体の使用を提供するものである。さらに本発明は、上記抗カドヘリン抗体の有効量を投与することを特徴とする癌治療方法又は癌診断方法を提供するものである。本発明の放射性金属標識抗カドヘリン抗体を有効成分とする癌治療薬は、癌組織への集積性が高く、かつ癌組織縮小効果が高いため、これを用いれば副作用が少なく、効率的に癌治療を行うことができる。また、本発明の癌診断薬を用いることにより、本発明の癌治療薬の有効性の予測や治療効果の確認をすることができる。本発明の放射性金属標識抗カドヘリン抗体は、放射性金属元素が金属キレート試薬を介して結合してなる抗カドヘリン抗体であり、癌治療薬及び癌診断薬は、これを含有する。抗カドヘリン抗体は、カドヘリンに特異的に結合する抗体であれば特に制限されない。ここで、カドヘリンとしては、Eカドヘリン、Nカドヘリン、Pカドヘリン等が挙げられるが、Pカドヘリンがより好ましい。抗カドヘリン抗体には、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、ならびに抗原決定基に特異的に結合する能力を保持している抗体およびT-細胞レセプターフラグメント等の抗体の変種および誘導体が含まれる。又、抗カドヘリン抗体の種類は特に制限されず、マウス抗体、ヒト抗体、ラット抗体、ウサギ抗体、ヒツジ抗体、ラクダ抗体、トリ抗体等や、ヒトに対する異種抗原性を低下させること等を目的として人為的に改変した遺伝子組換え型抗体、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体等を適宜用いることができる。遺伝子組換え型抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。キメラ抗体は、ヒト以外の哺乳動物、例えば、マウス抗体の重鎖、軽鎖の可変領域とヒト抗体の重鎖、軽鎖の定常領域からなる抗体であり、マウス抗体の可変領域をコードするDNAをヒト抗体の定常領域をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることにより得ることができる例えば、CabillyS.ら、ProcNatlAcadSciUSA.198481113273-7、Morrisonら、ProcNatlAcadSciUSA.19848168515、欧州特許出願公開番号第171496号を参照。ヒト化抗体は、再構成reshapedヒト抗体とも称され、ヒト以外の哺乳動物、たとえばマウス抗体の相補性決定領域CDR;complementaritydeterminingregionをヒト抗体の相補性決定領域へ移植したものであり、その一般的な遺伝子組換え手法も知られている。具体的には、マウス抗体のCDRとヒト抗体のフレームワーク領域frameworkregion;FRを連結するように設計したDNA配列を、末端部にオーバーラップする部分を有するように作製した数個のオリゴヌクレオチドからPCR法により合成する。得られたDNAをヒト抗体定常領域をコードするDNAと連結し、次いで発現ベクターに組み込んで、これを宿主に導入し産生させることにより得られる欧州特許出願公開番号EP239400、国際特許出願公開番号WO96/02576参照。CDRを介して連結されるヒト抗体のFRは、相補性決定領域が良好な抗原結合部位を形成するものが選択される。必要に応じ、再構成ヒト抗体の相補性決定領域が適切な抗原結合部位を形成するように抗体の可変領域のフレームワーク領域のアミノ酸を置換してもよいSato,K.etal.,CancerRes,1993,53,851-856.。キメラ化、ヒト化抗体のアミノ酸配列は、寄託ハイブリドーマの発現するcDNAに由来するVh又はVl領域のアミノ酸配列と100同一であることも好ましいが、遺伝子工学的な改変により、90以上同一である配列を有する抗体であることも好ましい。ヒト化、キメラ化の過程で抗原の結合を改善することを目的とした残基置換の調整は従来から行われている。このような、配列を一部改変した抗体は、基本的にはもとのハイブリドーマに由来する抗体と考えられるからである。遺伝子工学的な手法を用いる、キメラ化抗体や、ヒト化抗体の作成方法は既に既知のものである。つまり、確認された基となるモノクローナル抗体のVh、VL配列を、遺伝子工学的に改変したのち、通常の方法により、キメラ化またはヒト化する。また、ヒト抗体の取得方法も知られている。例えば、ヒトリンパ球をinvitroで所望の抗原または所望の抗原を発現する細胞で感作し、感作リンパ球をヒトミエローマ細胞、例えばU266と融合させ、抗原への結合活性を有する所望のヒト抗体を得ることもできる特公平1-59878参照。また、ヒト抗体遺伝子の全てのレパートリーを有するトランスジェニック動物を所望の抗原で免疫することで所望のヒト抗体を取得することができるWO93/12227,WO92/03918,WO94/02602,WO94/25585,WO96/34096,WO96/33735参照。さらに、ヒト抗体ライブラリーを用いて、パンニングによりヒト抗体を取得する技術も知られている。例えば、ヒト抗体の可変領域を一本鎖抗体scFvとしてファージディスプレイ法によりファージの表面に発現させ、抗原に結合するファージを選択することができる。選択されたファージの遺伝子を解析すれば、抗原に結合するヒト抗体の可変領域をコードするDNA配列を決定することができる。抗原に結合するscFvのDNA配列が明らかになれば、当該配列を適当な発現ベクターを作製し、ヒト抗体を取得することができる。これらの方法は既に周知であり、WO92/01047,WO92/20791,WO93/06213,WO93/11236,WO93/19172,WO95/01438,WO95/15388を参考にすることができる。また、これらの抗カドヘリン抗体は、カドヘリン遺伝子によってコードされる蛋白質の全長または一部を認識する特性を失わない限り、抗体断片フラグメント等の低分子化抗体や抗体の修飾物などであってもよい。抗体断片の具体例としては、例えば、Fab、Fab’、Fab’2、Fv、Diabodyなどを挙げることができる。このような抗体断片を得るには、これら抗体断片をコードする遺伝子を構築し、これを発現ベクターに導入した後、適当な宿主細胞で発現させればよい例えば、Co,M.S.etal.,J.Immunol.1994152,2968-2976;Better,M.andHorwitz,A.H.,MethodsEnzymol.1989178,476-496;Pluckthun,A.andSkerra,A.,MethodsEnzymol.1989178,497-515;Lamoyi,E.,MethodsEnzymol.1986121,652-663;Rousseaux,J.etal.,MethodsEnzymol.1986121,663-669;Bird,R.E.andWalker,B.W.,TrendsBiotechnol.19919,132-137参照。抗体の修飾物として、ポリエチレングリコールPEG等の各種分子と結合した抗体を使用することもできる。このような抗体修飾物は、得られた抗体に化学的な修飾を施すことによって得ることができる。なお、抗体の修飾方法はこの分野においてすでに確立されている。又、本発明においては、細胞傷害活性を増強する目的などで、糖鎖を改変した抗体などを用いることも可能である。抗体の糖鎖改変技術は既に知られている例えば、WO00/61739、WO02/31140など。又、本発明においては、2種以上の異なる抗原に対して特異性を有する多特異性抗体も含まれる。通常このような分子は2個の抗原を結合するものであるがすなわち、二重特異性抗体、本発明における多特異性抗体は、それ以上例えば、3種類の抗原に対して特異性を有する抗体を包含するものである。多特異性抗体は全長からなる抗体、またはそのような抗体の断片例えば、Fab’2二特異性抗体であり得る。本発明の抗カドヘリン抗体およびその抗体フラグメントは、任意の適当な方法、例えば、インビボ、培養細胞、インビトロ翻訳反応、および組換えDNA発現系により製造することができる。モノクローナル抗体および抗体産生細胞ハイブリドーマを製造する手法は当該技術分野においてよく知られているCampbell,MonoclonalAntibodyTechnology:LaboratoryTechniquesinBiochemistryandMolecularBiology、ElsevierSciencePublishers,Amsterdam,TheNetherlands,1984;St.Grothetal.、J.Immunol.Methods35:1-21,1980。カドヘリン遺伝子によりコードされる蛋白質またはフラグメントを免疫原として用いて、抗体を生成することが知られている任意の動物マウス、ウサギ等に皮下または腹腔内注射することにより免疫することができる。免疫に際してアジュバントを用いてもよく、そのようなアジュバントは当該技術分野においてよく知られている。ポリクローナル抗体は、免疫した動物から抗体を含有する抗血清を単離し、ELISAアッセイ、ウエスタンブロット分析、またはラジオイムノアッセイ等の当該技術分野においてよく知られる方法を用いて、所望の特異性を有する抗体の存在についてスクリーニングすることにより得ることができる。モノクローナル抗体は、免疫した動物から脾臓細胞を切除し、ミエローマ細胞と融合させ、モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作製することにより得ることができる。ELISAアッセイ、ウエスタンブロット分析、またはラジオイムノアッセイ等の当該技術分野においてよく知られる方法を用いて、目的とする蛋白質またはそのフラグメントを認識する抗体を産生するハイブリドーマ細胞を選択する。所望の抗体を分泌するハイブリドーマをクローニングし、適切な条件下で培養し、分泌された抗体を回収し、当該技術分野においてよく知られる方法、例えばイオン交換カラム、アフィニティークロマトグラフィー等を用いて精製することができる。あるいは、ゼノマウス株を用いてヒト型モノクローナル抗体を製造してもよいGreen,J.Immunol.Methods231:11-23,1999;Wells,Eek,ChemBiol2000Aug;78:R185-6を参照。また、免疫を行わないファージディスプレイに基づいたモノクローナル抗体の作製も現在行われており、本発明のモノクローナル抗体は、単一の抗体産生細胞または、それから得られた抗体をコードするDNAを用いて生産される単一分子種の抗体を示し、前述の方法のいずれで製造されてもかまわない。モノクローナル抗体をコードするDNAは、慣用な方法例えば、モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを用いてにより容易に単離、配列決定できる。ハイブリドーマ細胞はこのようなDNAの好ましい出発材料である。一度単離したならば、DNAを発現ベクターに挿入し、E.coli細胞、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞または形質転換されなければ免疫グロブリンを産生しないミエローマ細胞等の宿主細胞へ組換え、組換え宿主細胞からモノクローナル抗体を産生させる。また別の態様として、McCaffertyらNature348:552-5541990により記載された技術を用いて製造された抗体ファージライブラリーより抗体、または抗体断片は単離することができる。モノクローナル抗体発現に使用する宿主細胞系は、哺乳動物起源のものを用いるのが好ましい。発現させたいモノクローナル抗体に最も適する宿主細胞系を選択できる。一般的な宿主細胞系としては、CHO由来細胞株チャイニーズハムスター卵巣細胞系、CV1サル腎臓系、COSSV40T抗原をするCV1の誘導体、SP2/0マウスミエローマ、P3x63-Ag3.653マウスミエローマ、および293ヒト腎臓、293TSV40T抗原をする293の誘導体が挙げられるがそれらに限定されない。宿主細胞系は商業施設やtheAmericanTissueCultureCollectionATCCから、または発表された文献の発表機関から入手することができる。好ましい宿主細胞系はdhfr遺伝子の発現欠損であるCHO由来細胞株かSP2/0のいずれかである。Urland,G.ら、Effectofgammaraysatthedihydrofolatereductaselocus:deletionsandinversions,Somat.Cell.Mol.Genet.Vol.12,1986,p5555-566、および、Schulman,M.ら、Abettercelllineformakinghybridomassecretingspecificantibodies,NatureVol.276,1978,p269-270をそれぞれ参照のこと。最も好ましくは、宿主細胞系はDHFR欠失CHOである。宿主細胞中へのプラスミドのトランスフェクションは、任意の技術を使って行うことができる。具体的な方法としては、トランスフェクションリン酸カルシウム法、DEAE法、リポフェクション、およびエレクトロポレーションを含む、センダイウイルス等のエンベロープを利用してDNAを導入する方法、マイクロインジェクション、およびレトロウイルスウイルスやアデノウイルス等のウイルスベクターを用いた感染が挙げられるがそれらに限定されない。CurrentProtocolsinMolecularBiology,Chapter9IntroductionofDNAintoMammalianCells,JohnWileyandSons,Inc.を参照のこと。最も好ましいのは、エレクトロポレーションによる宿主中へのプラスミド導入である。本発明の抗カドヘリン抗体のカドヘリン中の認識部位は、配列番号2の1-655部分であるのが好ましい。また、本発明の抗カドヘリン抗体としては、ハイブリドーマPPMX2016、PPMX2025、PPMX2029、PPAT-052-02、PPAT-052-03、PPAT-052-09、PPAT-052-24、PPAT-052-25、PPAT-052-26、PPAT-052-28及び遺伝子導入CHO細胞株PPAT-052-27c、PPAT-052-02c、PPAT-052-03c、PPAT-052-09c、PPAT-052-21c、PPAT-052-24c、PPAT-052-25c、PPAT-052-26c、PPAT-052-28c、PPAT-052-29cが産生する抗体が好ましい。なお、本明細書においてPPMXやPPATを冠する番号は、抗体生産細胞または当該抗体生産細胞が産生する抗体の何れの意味にも用いられる。前記抗カドヘリン抗体と結合させる放射性金属としては、癌治療薬として用いる場合には細胞傷害性放射性金属が好ましく、癌診断薬として用いる場合には細胞非傷害性放射性金属であるのが好ましい。このような細胞傷害性放射性金属としては、例えばイットリウム9090Y、レニウム186186Re、レニウム188188Re、銅6767Cu、鉄5959Fe、ストロンチウム8989Sr、金198198Au、水銀203203Hg、鉛212212Pb、ジスプロシウム165165Dy、ルテニウム103103Ru、ビスマス212212Bi、ビスマス213213Bi、ホルミウム166166Ho、サマリウム153153Sm、ルテチウム177177Luなどを挙げることができる。これらの放射性金属の中でも、90Y、153Sm、177Luが、半減期、放射線エネルギー、容易な標識反応、標識率、錯体の安定性等の点から好ましい。一方、診断薬に用いる細胞非傷害性放射性金属としては、テクネシウム99m99mTc、インジウム111111In、インジウム113m113mIn、ガリウム6767Ga、ガリウム6868Ga、タリウム201201Tl、クロム5151Cr、コバルト5757Co、コバルト5858Co、コバルト6060Co、ストロンチウム8585Sr、水銀197197Hg、銅6464Cuが好適に用いられるが、これに限定されるものではない。これらの放射性金属元素を抗カドヘリン抗体に結合させるには、該抗体に金属キレート試薬を反応させ、これに放射性金属元素を反応させて錯体とするのが好ましい。このようにして得られた修飾抗体は、放射性金属元素が金属キレート試薬を介して抗カドヘリン抗体に結合している。このような錯体形成に用いられる金属キレート試薬の例としては、例えば18-ヒドロキシキノリン、8-アセトキシキノリン、8-ヒドロキシキナルジン、硫酸オキシキノリン、O-アセチルオキシン、O-ベンゾイルオキシン、O-p-ニトロベンゾイルオキシン、キノリン骨格を有するキノロン系化合物であるノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、フレロキサシン、スパルフロキサシン等のキノリン誘導体;2クロラニル酸、アルミノン、チオ尿素、ピロガロール、クペロン、ビスムチオールII、ガロイル没食子酸、チオリド、2-メルカプトベンゾチアゾール、テトラフェニルアルソニウムクロライド等の化合物;3エチレンジアミン四酢酸EDTA、ジエチレントリアミン五酢酸DTPAおよびこれらに類似した骨格を有するジヒドロキシエチルグリシン、ジアミノプロパノール四酢酸、エチレンジアミン二酢酸、エチレンジアミン二プロピオン酸塩酸塩、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミンテトラキスメチレンホスホン酸、グリコールエーテルジアミン四酢酸、ヘキサメチレンジアミン四酢酸、ヒドロキシエチルイミノ二酢酸、イミノ二酢酸、ジアミノプロパン四酢酸、ニトリロ三酢酸、ニトリロ三プロピオン酸、ニトリロトリスメチレンスルホン酸三ナトリウム塩、トリエチレンテトラミン六酢酸、メチルDTPA、シクロヘキシルDTPA、アミノベンジルEDTA、イソチオシアノベンジルEDTA、イソチオシアノベンジルDTPA、メチルイソチオシアノベンジルDTPA、シクロヘキシルイソチオシアノベンジルDTPA、マレイミドプロピルアミドベンジルEDTA、マレイミドペンチルアミドベンジルEDTA、マレイミドデシルアミドベンジルEDTA、マレイミドペンチルアミドベンジルDTPA、マレイミドデシルアミドベンジルEDTA、マレイミドデシルアミドベンジルDTPA;41,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸DOTA、1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸NOTA、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-1,4,8,11-四酢酸TETA、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカンCyclen、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンCyclam、イソチオシアノベンジルDOTA、イソチオシアノベンジルNOTA等が挙げられる。これらの金属キレート試薬のうち、イソチオシアノベンジルDOTA、メチルイソチオシアノベンジルDTPA、シクロヘキシルイソチオシアノベンジルDTPAが金属キレートの容易な抗体への導入反応、標識率、錯体の安定性等の点で好ましい。抗カドヘリン抗体への放射性金属元素の結合は、常法に従って行うことができる。例えば抗カドヘリン抗体に金属キレート試薬を反応させ、予め標識前駆体を調製しておき、次いで放射性金属元素を反応させることにより行うことができる。本発明の癌治療薬及び癌診断薬においては、抗カドヘリン抗体と金属キレート試薬とのモル比が癌細胞集積性及び抗癌効果に重要であり、そのモル比抗体:キレート試薬は1:0.1~1:4.5が好ましく、1:0.5~1:3がさらに好ましい。このようなモル比にするには、抗体とキレート試薬を1:0.1~1:5未満、特に1:1~1:3のモル比で仕込んで反応させるのが好ましい。抗体のキレート修飾数は、MALDI-TOF質量分析法等を用いて分子量を測定し、未修飾抗体と修飾抗体の分子量を比較することにより算出することができる米国特許公報第7514078号、Luら、JPharmSci.944,2005,p788-797、Tedescoら、JClinOnco.2316S,2005,4765。また、抗体のキレート修飾数はキレート滴定法により測定することもできる。アルカリ土類金属比色試薬アルセナゾIIIを用いた方法が知られているBradyrら、NuclMedBiol.31,795-802,2004、Dadachovaら、NuclMedBiol.26,977-982,1999。本発明の癌治療薬または癌診断薬は、既標識製剤として提供する方法と、標識前駆体を含有するキット製剤として提供する方法があるが、本発明ではいずれの方法でもよい。既標識製剤として提供する場合には、標識済みの抗カドヘリン抗体を含有する癌治療薬または癌診断薬をそのまま投与に用いることができる。キット製剤として提供する場合には、所望の放射性金属元素で標識を行ってから投与に用いることができる。放射性金属元素が結合してなる抗カドヘリン抗体は、癌組織への集積性が高く、かつ癌細胞傷害活性が高いので、癌組織以外の組織への傷害性が少なく、安全性の高い癌治療薬として有用である。また、放射性金属元素が結合してなる抗カドヘリン抗体の抗癌活性は、抗カドヘリン抗体単独の抗癌活性に比べて顕著に高いという特徴を有する。その抗癌活性は、抗体:キレート試薬のモル比が1:0.1~1:4.5の場合に特に顕著である。本発明の癌治療薬は、他の抗癌剤と併用してもよい。そのような他の抗癌剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、抗生物質抗がん剤、トポイソメラーゼ阻害剤、白金製剤、分子標的薬、ホルモン剤、生物製剤等が挙げられる。アルキル化剤としてはシクロホスファミド等のナイトロジェンマスタード系抗癌剤、ラニムスチン等のニトロソウレア系抗癌剤、ダカルバジン等が挙げられる。代謝拮抗剤としては、5-FU、ユーエフティ、カルモフール、カペシタビン、テガフール、TS-1、ゲムシタビン、シタラビン等が挙げられる。微小管阻害剤としては、ビンクリスチン等のアルカロイド系抗癌剤、ドセタキセル、パクリタキセル等のタキサン系抗がん剤が挙げられる。抗生物質抗がん剤としては、マイトマイシンC、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン等が挙げられる。トポイソメラーゼ阻害剤としてはトポイソメラーゼI阻害作用を有するイリノテカンやノギテカン、トポイソメラーゼII阻害作用をもつエトポシドが挙げられる。白金製剤としては、シスプラチン、パラプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン等が挙げられる。分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、スニチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。ホルモン剤としては、デキサメタゾン、フィナステリド、タモキシフェン等が挙げられる。生物製剤としてはインターフェロンα、βおよびγ、インターロイキン2が挙げられる。また本発明の癌治療薬は、癌治療法と併用してもよく、外科手術の他、放射線療法ガンマーナイフ療法、サイバーナイフ療法、ホウ素中性子捕捉療法、陽子線治療重粒子線治療法を含む、MRガイド下集束超音波手術、凍結療法、ラジオ波凝固療法、エタノール注入療法、動脈塞栓療法等と併用することができる。本発明の癌治療薬は、ヒトを含む哺乳類の、多岐にわたるがんに対して有効であり、例えば咽頭癌、喉頭癌、舌癌、肺癌、乳癌、食道癌、胃癌、大腸癌、子宮癌、卵巣癌、肝臓癌、膵臓癌、胆嚢癌、腎臓癌、前立腺癌、悪性黒色腫、甲状腺癌などの上皮癌;骨肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、繊維肉腫、白血病や悪性リンパ腫、骨髄腫などの非上皮癌が挙げられる。本発明の癌治療薬は、水性溶液、好ましくはハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理的食塩緩衝液等の生理学的に適合性の緩衝液中に溶解することができる。さらに、油性または水性のベヒクル中で、懸濁液、溶液、または乳濁液等の形状をとることができる。本発明癌治療薬の投与量は、患者の症状、投与経路、体重、年令等によっても異なるが、例えば、成人の1回の投与量は37~3700MBqであるのが好ましい。本発明の癌治療薬は、通常非経口投与経路で、例えば注射剤皮下注、静注、筋注、腹腔内注など、経皮、経粘膜、経鼻、経肺などで投与される。本発明の癌診断薬は、腫瘍のイメージングに使用することができる。体内にCDH3タンパクを発現する腫瘍が存在するとき、本発明の診断薬は腫瘍に集積し、シングルフォトン断層撮像装置SPECT、ポジトロン断層撮像装置PET、シンチカメラ等の機器を用いて放射線を検出することにより腫瘍を撮像することができる。例えば、本発明の治療薬を投与する前に、治療効果の予測に用いることができる。治療の前に診断薬を投与し、腫瘍をイメージングし、高い集積性があるほど治療薬の効果が高いと予測することができる。また、治療効果の判定に用いることもできる。本発明の治療薬のみならず、いずれかの治療を受けた患者に対し、本発明の診断薬を投与し腫瘍をイメージングし、経時的な集積性の変化を観察することにより腫瘍が経時的に縮小しているか、増大しているかを把握することができる。診断薬に用いる抗体は、治療薬と競合するエピトープを認識するものが望ましく、さらに望ましくは治療薬と同一のエピトープを認識する抗体である。最も望ましくは治療薬と同一の抗体である。投与経路は、通常は静脈から血管内に投与されるが動脈を介して投与することもできる。投与量は患者の症状、投与経路、体重、年令等によっても異なるが、例えば、成人の1回の投与量は37~1120MBqであるのが好ましい。次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。実施例1可溶型CDH3抗原の作製抗CDH3抗体作製の免疫原とするため、C末端膜貫通領域以降を欠損させた可溶型CDH3sCDH3タンパク質を作製した。1可溶型CDH3抗原発現ベクターの作製CDH3全長cDNAをテンプレートとして、CDH3細胞外領域に相当する部分配列番号2の1-654に相当、以下sCDH3cDNAを増幅するように設計されたフォワードプライマー配列番号3CGCGGTACCATGGGGCTCCCTCGT、hCDH3FullFWとリバースプライマー配列番号4CCGTCTAGATAACCTCCCTTCCAGGGTCC、hCDH3SolbRVを用いてPCR反応を行った。反応にはKOD-Plus東洋紡社を用い、94°C-15秒、55°C-30秒、68°C-90秒、30サイクルの反応条件で行った。その後、アガロースゲル電気泳動で目的サイズである約2.0kbpのバンドを含むゲル断片を切り出し、キアクイックゲル抽出キットキアゲン社を用いて、目的のsCDH3cDNAを得た。このsCDH3cDNAを発現用ベクターpEF4/myc-HisBへ挿入するために、2種類の制限酵素KpnIおよびXbaIで処理した後、同じくKpnIおよびXbaIで処理したpEF4/myc-HisBにT4DNAリガーゼを用いて常法に従い挿入し、発現ベクターpEF4-sCDH3-myc-Hisを得た。2可溶型CDH3タンパク質の発現FuGENE6トランスフェクション試薬のプロトコールに準じ、トランスフェクション前日に径10cmディッシュに8×105個のCHO細胞を播種し一晩培養後、8μgの発現ベクターpEF4-sCDH3-myc-Hisと16μLのFuGENE6試薬を400μLの無血清RPMI1640培地に混合、15分間室温放置後、細胞培養液に加えトランスフェクションを行った。トランスフェクション翌々日に選択試薬Zeocinを用いて限界希釈法にてクローニングを行った。可溶型CDH3発現CHO細胞の選抜は、抗c-Mycモノクローナル抗体SANTACRUZBIOTECHNOLOY社を用いたウェスタンブロット法で行った。培養上清中への分泌量が多く増殖が良好な細胞株を選択した結果、可溶型CDH3発現CHO細胞株EXZ1702が得られた。選択された可溶型CDH3発現CHO細胞株EXZ1702は、培養面積1,500cm2のローラーボトル3本を用い、ローラーボトル1本あたり無血清培地CHO-S-SFM-IIインビトロジェン社333mLにて72時間培養を行い、培養上清を回収した。得られた培養上清からHisTrap登録商標HPカラムGEヘルスケアバイオサイエンス社によるアフィニティークロマトグラフィーとSuperdex登録商標200pgカラムGEヘルスケアバイオサイエンス社によるゲル濾過クロマトグラフィーにより可溶型CDH3タンパク質を得た。実施例2CDH3発現CHO細胞株の樹立抗CDH3抗体スクリーニング用細胞株を得るため、全長CDH3を発現するCHO細胞の樹立を行った。1CDH3遺伝子発現ベクターの作製配列番号1に示す全長ヒトCDH3DNAを哺乳類発現ベクターpEF4/myc-HisBインビトロジェン社へ挿入するため、2種類の制限酵素KpnIタカラバイオ社およびXbaIタカラバイオ社で37°C、1時間処理した後、同じくKpnIおよびXbaIで処理したpEF4/myc-HisBへT4DNAリガーゼプロメガ社により常法に従って挿入し、発現ベクターpEF4―CDH3―myc-Hisを得た。2CDH3安定発現株の取得FuGENE登録商標6トランスフェクション試薬ロシュダイアグノスティックス社のプロトコールに準じ、トランスフェクション前日に径10cmディッシュに8×105細胞のCHO細胞を播種し一晩培養後、8μgの発現ベクターpEF4-CDH3-myc-Hisと16μLのFuGENE6試薬を400μLの無血清RPMI1640培地SIGMA-ALDRICH社に混合し15分間室温放置後、細胞培養液に加えトランスフェクションを行った。トランスフェクション翌々日に選択試薬Zeocin登録商標を用いて限界希釈法にてクローニングを行った。CDH3全長発現CHOのクローン選抜は、抗c-Mycモノクローナル抗体SANTACRUZBIOTECHNOLOY社を用いたウェスタンブロット法により行い、その結果、発現量が高く、かつ増殖が良好なCDH3全長発現CHO細胞株EXZ1501を得た。EXZ1501の市販抗CDH3抗体RDSYSTEMS社との反応をフローサイトメーターにより確認し、EXZ1501の細胞膜上にCDH3タンパク質が発現していることを確認した。実施例3抗CDH3モノクローナル抗体の作製1可溶型CDH3タンパク質を免疫原としたモノクローナル抗体の作製生理食塩水に溶解した50μgの可溶型CDH3タンパク質とTiter-MAXGold登録商標タイターマックス社を等量混合し、MRL/lprマウスの腹腔内および皮下に注射する事により初回免疫を行った。2回目以降の免疫は同様に調製した25μgタンパク質量相当の可溶型CDH3タンパク質とTiter-MAXGoldを混合して腹腔内および皮下に注射することにより実施した。最終免疫から3日後にマウスから脾臓細胞を無菌的に調製し、常法に従って、ポリエチレングリコール法によりマウスミエローマ細胞SP2/O-Ag14あるいはP3-X63-Ag8.653との細胞融合を行った。2抗CDH3抗体産生ハイブリドーマの選抜抗CDH3抗体の選抜は、全長CDH3を発現するCHO細胞株EXZ1501を用いたフローサイトメトリで行った。すなわち、全長CDH3を発現するCHO細胞株EXZ1501を2mMEDTA-PBSで処理することで培養プレートから剥離後、1×106個/mLとなるようにFACS溶液に懸濁した。この細胞懸濁液を50μL/ウェルとなるように96ウェルプレートに播種し、ハイブリドーマ培養上清を加えて4°Cで60分間反応させ、FACS溶液200μL/ウェルで2回洗浄した後、AlexaFluor488標識抗マウスIgGヤギFab’2インビトロジェン社を加えて、4°Cで30分間反応させた。その後FACS溶液で2回洗浄した後、フローサイトメトリを実施し、CDH3発現CHO細胞と結合する抗体を産生するハイブリドーマを選抜しPPMX2016~PPAT-052-28の40クローンを得た。選抜したハイブリドーマの全ては、CDH3発現CHO細胞EXZ1501およびNCI-H358と反応し、CHO細胞とは反応しないことをフローサイトメトリにより確認した。抗体は、ハイブリドーマの培養上清よりプロテインGカラムを用いて精製し以後の実験に用いた。選抜したハイブリドーマのうち、PPMX2016NITEBP-897、PPMX2025NITEBP-898、PPMX2029NITEBP-899、PPAT-052-02NITEBP-1034、PPAT-052-03NITEBP-1035、PPAT-052-09NITEBP-1036、PPAT-052-24NITEBP-1037、PPAT-052-25NITEBP-1038、PPAT-052-26NITEBP-1039及びPPAT-052-28NITEBP-1040を、2010年2月10日及び2011年1月18日に独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター日本国千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8に寄託した。実施例4抗体遺伝子のクローニング1ヒトCDH3に対するマウスモノクローナル抗体のV領域をコードするDNAを次のようにクローン化した。マウスハイブリドーマ細胞から、細胞質に存在するRNAをGough,RapidandquantitativepreparationofcytoplasmicRNAfromsmallnumbersofcells,AnalyticalBiochemisty,173,p93-951988に記載されている方法ただし、この論文に記されている溶解緩衝液のかわりに別のTNE緩衝液25mMTris-HCl,pH7.5;1NP-40;150mMNaCl;1mMEDTA,pH8.0を用いたに従って単離した。具体的な操作方法としては、5×106個のハイブリドーマ細胞を200μLのTNE緩衝液に懸濁して細胞膜を溶解後、遠心により細胞核を除去した。得られた約200μL細胞質上清に200μLの抽出緩衝液10mMTris-HCl,pH7.5;0.35MNaCl;1w/vSDS;10mMEDTA,pH8.0;7M尿素を加えた。この混合物をフェノールおよびクロロホルムで抽出し、得られたRNA溶液にキャリアとしてグリコーゲンロッシュ、CatNo.901393を加えてから、エタノールで沈澱させた。次にRNA沈殿物を、細胞質RNA濃度が0.5~2μg/μLになるように10~50μLの滅菌蒸留水を加えて溶解した。2ハイブリドーマから調製したRNAからのcDNAライブラリーの作製一本鎖cDNAを合成するため、前記のように調製した細胞質RNAの0.5~3μgを50mMTris-HCl,pH8.3室温;75mMKCl;3mMMgCl2;10mMDTT、100ngランダムプライマー、0.5mMdNTP、200ユニットのSuperscriptII逆転写酵素、インビトロジェン社を含む20μL反応混合液を調製し、42°Cで50分間インキュベートした。このように合成したcDNAライブラリーをポリメラーゼ連鎖反応PCR法の鋳型として直接使用した。3抗CDH3抗体可変領域をコードする遺伝子のPCR法による増幅実験に用いたプライマーはすべて北海道システムサイエンスで合成した。A.マウスL鎖V領域をコードする遺伝子をPCR法で増幅するために使用するプライマー5’末端においてFR1部分と相同性を有するDNAプライマーと3’末端においてマウスL鎖内のJ鎖遺伝子と相同性を有する4セットプライマーi、あるいは、5’末端においてL鎖シグナル部分7セットプライマーと3’末端においてKC部分KVLアンチセンスプライマーと相同性を有するプライマーセットiiの2種類のプライマーセットを用いてポリメラーゼ連鎖反応により、該cDNAからマウス免疫グロブリンL鎖可変域DNAを単離した。プライマー配列は次のとおりであった。iマウスL鎖可変域クローニング4セットセンスプライマーPhageDisplayALaboratoryManual-,BarbasBurtonScottSilvermanPROTOCOL9.5を参考にSensePrimer17種、ReversePrimer3種を北海道システムサイエンスで合成した。VKセンスFR1部分下記17のプライマーの混合物をVKセンスプライマーとして使用5’-GAYATCCAGCTGACTCAGCC-3’縮重度2:配列番号55’-GAYATTGTTCTCWCCCAGTC-3’縮重度4:配列番号65’-GAYATTGTGMTMACTCAGTC-3’縮重度8:配列番号75’GAYATTGTGYTRACACAGTC-3’縮重度8:配列番号85’GAYATTGTRATGACMCAGTC-3’縮重度8:配列番号95’GAYATTMAGATRAMCCAGTC-3’縮重度16:配列番号105’GAYATTCAGATGAYDCAGTC-3’縮重度12:配列番号115’GAYATYCAGATGACACAGAC-3’縮重度4:配列番号125’GAYATTGTTCTCAWCCAGTC-3’縮重度4:配列番号135’GAYATTGWGCTSACCCAATC-3’縮重度8:配列番号145’GAYATTSTRATGACCCARTC-3’縮重度16:配列番号155’GAYRTTKTGATGACCCARAC-3’縮重度16:配列番号165’GAYATTGTGATGACBCAGKC-3’縮重度12:配列番号175’GAYATTGTGATAACYCAGGA-3’縮重度4:配列番号185’GAYATTGTGATGACCCAGWT-3’縮重度4:配列番号195’GAYATTGTGATGACACAACC-3’縮重度2:配列番号205’GAYATTTTGCTGACTCAGTC-3’縮重度2:配列番号21Jアンチセンス4セットプライマーJ1/J2アンチセンスプライマー15’-GGSACCAARCTGGAAATMAAA-3’縮重度:8:配列番号22J4アンチセンスプライマー25’-GGGACAAAGTTGGAAATAAAA-3’:配列番号23J5アンチセンスプライマー35’-GGGACCAAGCTGGAGCTGAAA-3’:配列番号24J1/J2,J4,J5アンチセンスプライマー混合物4iiマウスL鎖可変域クローニング7セットプライマーVKセンスシグナルペプチド部分このプライマーはノバジェン社のマウスIg-プライマーセットNovagen;Merck,Cat.No.69831-3を元に制限酵素部位を除去するように塩基配列を改変した。Aセットセンスプライマー5’-ATGRAGWCACAKWCYCAGGTCTTT-3’:配列番号25Bセットセンスプライマー5’-ATGGAGACAGACACACTCCTGCTAT-3’:配列番号26Cセットセンスプライマー5’-ATGGAGWCAGACACACTSCTGYTATGGGT-3’:配列番号27Dセットセンスプライマー下記2種類のプライマーの混合物を使用5’-ATGAGGRCCCCTGCTCAGWTTYTTGGIWTCTT-3’:配列番号285’-ATGGGCWTCAAGATGRAGTCACAKWYYCWGG-3’:配列番号29Eセットセンスプライマー下記3種類のプライマーの混合物を使用5’-ATGAGTGTGCYCACTCAGGTCCTGGSGTT-3’:配列番号305’-ATGTGGGGAYCGKTTTYAMMCTTTTCAATTG-3’:配列番号315’-ATGGAAGCCCCAGCTCAGCTTCTCTTCC-3’:配列番号32Fセットセンスプライマー下記4種類のプライマーの混合物を使用5’-ATGAGIMMKTCIMTTCAITTCYTGGG-3’:配列番号335’-ATGAKGTHCYCIGCTCAGYTYCTIRG-3’:配列番号345’-ATGGTRTCCWCASCTCAGTTCCTTG-3’:配列番号355’-ATGTATATATGTTTGTTGTCTATTTCT-3’:配列番号36Gセットセンスプライマー下記4種類のプライマーの混合物を使用5’-ATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCT-3’:配列番号375’-ATGGATTTWCARGTGCAGATTWTCAGCTT-3’:配列番号385’-ATGGTYCTYATVTCCTTGCTGTTCTGG-3’:配列番号395’-ATGGTYCTYATVTTRCTGCTGCTATGG-3’:配列番号40KVLアンチセンスプライマーACTGGATGGTGGGAAGATGGA:配列番号41B.マウスH鎖V領域をコードする遺伝子をPCR法で増幅するために使用するプライマー5’末端においてマウスH鎖シグナル部分4セットプライマーと相同性を有するプライマーと3’末端においてKC部分と相同性を有するプライマー、あるいは、5’末端においてFR1部分と相同性を有する1セットのプライマーと3’末端においてマウスH鎖の定常領域IGHCと相同性を有する2種類のプライマーセットを用いてポリメラーゼ連鎖反応により、該cDNAからマウス免疫グロブリンH鎖可変域DNAを単離した。プライマー配列は次のとおりであった。iマウスH鎖可変域クローニングプライマーVHセンスシグナル部分:4セットプライマーこのプライマーはCurrentProtocolsinImmunologyJohnWileyandSons,Inc.,Unit2.12Cloning,Expression,andModificationofAntibodyVRegionsのTable2.12.2を参考にした。5’-ATGGRATGSAGCTGKGTMATSCTCTT-3’縮重度:32:配列番号425’-ATGRACTTCGGGYTGAGCTKGGTTTT-3’縮重度:8:配列番号435’-ATGGCTGTCTTGGGGCTGCTCTTCT-3’:配列番号445’-ATGGRCAGRCTTACWTYY-3’縮重度:32:配列番号45iiマウスH鎖可変域クローニングプライマーVHセンスFR1部分このプライマーはTanら、SuperhumanizedAntibodies:ReductionofImmunogenicPotentialbyComplementarity-DeterminingRegionGraftingwithHumanGermlineSequences:ApplicationtoanAnti-CD281,JournalofImmunology1692002p1119-1125のセンスプライマーの塩基配列を改変してデザインした。5’-SAGGTSMARCTKSAGSAGTCWGG-3’縮重度:256:配列番号46VHアンチセンス3,4に共通のアンチセンスプライマーマウスIgGすべてのアイソフォームとアニーリングできるように塩基配列を縮重してデザインした。5’-CASCCCCATCDGTCTATCC-3’縮重度:6:配列番号47実施例5キメラ抗CDH3免疫グロブリン発現ベクターの作製発現プラスミドの作製:DNAEnginePeltierThermalCycler,MJResearch,Bio-Radを用いたPCR法により抗CDH3マウスモノクローナル抗体L鎖、H鎖それぞれの可変領域を実施例4に示したプライマーを用いて増幅した。増幅したDNAフラグメントはサブクローニングベクターpGEMプロメガ社に組み込んで、このベクターのT7,SP6プロモーターに結合するユニバーサルプライマーを用いて塩基配列を決定した。得られた抗CDH3抗体のL鎖、および、H鎖の可変域塩基配列をIMGT/V-QUESTSearchpagehttp://imgt.cines.fr/IMGT_vquest/vquestlivret=0Option=mouseIgで検索し、確かに抗体遺伝子がクローニングできていることを確認した。次に、クローン化された抗CDH3抗体L鎖のV領域をコードする遺伝子にはヒトCκ領域をコードする遺伝子を、H鎖のV領域をコードする遺伝子にはヒトCκ1領域をコードする遺伝子をそれぞれ接続した遺伝子をデザインして、これらL鎖、H鎖キメラ抗体遺伝子をGenScript社によって全長人工合成した。その際、生産細胞での遺伝子発現が有利になるようにコドン使用頻度の最適化Kimら、Codonoptimizationforhigh-levelexpressionofhumanerythropoietinEPOinmammaliancells,Gene,199,1997,p293-301の方法に従ったを行なった。具体的には、L鎖の場合、効率的な翻訳のために必須のDNA配列Kozak,M.,J.,AtleastsixnucleotidesprecedingtheAUGinitiatorcodonenhancetranslationinmammaliancells.J.Mol.Biol.196,p947-950,1987、マウスIGKVのシグナルペプチド、抗CDH3抗体のL鎖のV領域、ヒトCκ領域の順に遺伝子を並列し、その両端には制限酵素部位5’側にNheI,3’側にEcoRIを付加した。キメラH鎖も同様に作製した。これら人工合成遺伝子をNheIとEcoRIで切断し、発現ベクターpCAGGSのNheIとEcoRI部位に組み込み、抗CDH3キメラ抗体L鎖発現ベクターpCAGGS-IGK,H鎖発現ベクターpCAGGS-IGHを得た。実施例6キメラ抗CDH3免疫グロブリンの安定発現ベクターの作製遺伝子操作された抗体遺伝子をCHO細胞を用いて高レベルで発現させるために、CMVプロモーター配列に連結し、ポリAシグナルを有したジヒドロフォレートレダクターゼdhfr遺伝子を組み込んだ発現ベクターを作製した。キメラ抗体の安定発現生産細胞株をつくるために、dhfr遺伝子を組み込んだpCAGGS発現ベクターを作製した。具体的には、一過性の発現ベクターであるpCAGGS-IGH、および、pCAGGS-IGKに、CMVプロモーターとポリAシグナルを有したdhfr遺伝子を組み込むことである。CMVプロモーター、Kozak配列をもつマウスdhfr遺伝子、SV40ポリAシグナルをそれぞれPCR法によって増幅し、これらの遺伝子の混合物をPCR法で接続するとともに両端にHindIII部位を付加して、HindIII-CMVプロモーター-Kozak-dhfr-ポリA-HindIIIという遺伝子フラグメントを得た。このフラグメントをpCAGGS-IGH、あるいは、pCAGGS-IGKのHindIII部位に組み込んでpCAGGS-IGH-CMVp-dhfr-A、および、pCAGGS-IGK-CMVp-dhfr-Aを得た。これらの発現ベクターはキメラ抗体をCAGプロモーターで、dhfr遺伝子をCMVプロモーターで発現させることができ、効率的に遺伝子増幅を利用してキメラ抗体を生産することができる。実施例7キメラ抗CDH3生産CHO細胞株の樹立CHOdhfr細胞G.Urlaubら、IsolationofChinesehamstercellmutantsdeficientindihydrofolatereductaseactivity,Proc.Natl.Acad.Sci.USA77,p4216-4220,1980を用いて、2種類のプラスミドアンピシリン耐性遺伝子内のPvuIでプラスミドを切断して環状プラスミドから線状プラスミドにしたすなわち、キメラ抗CDH3L鎖を発現するためのpCAGGS-IGK-CMV-dhfr-Aベクター、および、キメラ抗CDH3H鎖を発現するためのpCAGGS-IGH-CMV-dhfr-Aベクターにより同時形質転換した。エレクトロポレーションはロンザ社製のAmaxaでおこなった。DNAL鎖、H鎖各プラスミドにつき2μg/試料を3×103細胞の0.1mLのAmaxaエレクトロポレーションCHO用緩衝液に加えてパルスを与えた。エレクトロポレーション処理された細胞を、10の透析済みFBSを含有し、HTH,ヒポキサンチン:T,チミジンを含まないIscove’sModifiedDulbecco培地IMDMに加えた。遺伝子導入から3日後、10透析FBS、2mML-グルタミン、HTを含まないIMDMに培地を交換して1mg/mLのG418でneo形質転換細胞の選択をおこない、キメラ抗体産生陽性細胞株クローンを得た。次に、G418で選択されたクローンを用いて遺伝子増幅をおこなった。250nM、1000nMの2ラウンドのメソトレキセートMTX中での増幅の後、1リットルの培養上清あたり約50~100mgのキメラCDH3抗体を生産する細胞株を樹立できた。確立したキメラ抗CDH3抗体安定発現CHO細胞株は、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センターに寄与した。実施例8精製抗体の取得培養上清よりproteinAを用いて抗体の精製を行い、精製抗体を取得した。実施例9親和性の確認競合法を用いて、マウス及びキメラ抗CDH3抗体親和性の比較を行った。競合法による抗CDH3抗体の親和性の測定は、CDH3が高発現であると確認されている癌細胞NCI-H358株を用いたフローサイトメトリBD社FACSCaliburで行った。すなわち、96ウエルプレートに、抗体希釈系列400μg/mL~24ng/mL50μLとAlexa488標識抗体4μg/mL50μLを混合した。NCI-H358細胞を2mMEDTA-PBSで処理することにより培養プレートから剥離し、1.5×106/mLとなるようFACS溶液1BSAPBSに懸濁し、100μLを抗体混合液の入ったウェルに添加した。添加後室温で60分間反応させ、FACS溶液200μL/ウェルで2回洗浄した後、フローサイトメトリを実施し、各ウェルの蛍光強度GEOMeanを測定した。Alexa488標識抗体1μg/mLのみと反応させた細胞のGEOMean値と比較して、得られたGEOMean値よりAlexa488標識抗体の結合阻害率を計算した。50阻害を示す抗体濃度を算出し、比較を行った。マウス抗体であるPPMX2016と、そのキメラ抗体であるPPAT-052-27cの親和性評価の結果を図1に示す。両者の親和性には殆ど差がなかった。実施例10標識抗体の作製1抗体へのDOTAの結合抗体を緩衝液50mMBicine-NaOH、150mMNaCl、pH8.5に溶解し、抗体濃度を10mg/mLに調整した。一方で、イソチオシアノベンジルDOTAMacrocyclics社製B-205を、DMSOに10mg/mLの濃度になる様に溶解した。抗体とDOTAのモル比が1:1仕込比1:1、1:3仕込比1:3または1:10仕込比1:10となるように混合、撹拌し、25°Cで17時間静置した。反応終了後、脱塩カラムPD-10、GEヘルスケア社製17-0435-01でPBSを用いて精製した。使用抗体はPPMX2016、PPMX2025、PPMX2029、PPAT-052-27c、PPAT-052-28cのいずれかである。2キレート導入率の確認キレート滴定法により、抗体のキレート導入率を測定した。予め、修飾抗体のタンパク質濃度を常法により測定し、IgGの分子量から修飾抗体のモル数を算出した。原子吸光分析法により定量された1mg/mLの標準銅溶液100μLに、0.776mgのアルセナゾIII試薬と3mLの金属を含有しない5M酢酸アンモニウムシグマアルドリッチ社製溶液を加え、さらに超純水を加えて最終容量を10mLとし暗所にて室温保存しアルセナゾIII溶液とした。DOTAを超純水に溶解しDOTA標準液とした。修飾抗体を超純水に溶解し修飾抗体溶液とした。DOTA標準液又は修飾抗体溶液10μLとアルセナゾIII溶液190μLを混和し37°Cで30分間インキュベーションした後に波長630nmにおける吸光度を測定した。DOTA標準液の吸光度から標準曲線を作成し、修飾抗体に結合したDOTAの数を算出しDOTA平均修飾数とした。その結果、DOTA仕込比と実際のDOTA平均修飾数の関係は表2の通りであり、実際に抗体に結合するDOTA数はDOTAの仕込比により決定することを確認した。367Ga、111Inまたは90Y標識抗体の調製i67Ga、111In標識精製したPPMX2016、PPMX2025、PPMX2029、PPAT-052-27c抗体およびPPAT-052-28c抗体を6mg/mLとなるように緩衝液0.25M酢酸アンモニウム-HClpH5.5に溶解し、67GaCl3溶液富士フイルムRIファーマ社製或いは111InCl3溶液MDSNordionInc.社製を加えて45°C、1時間インキュベートした。ii90Y標識精製したPPMX2029、PPAT-052-27c抗体を6mg/mLとなるように緩衝液0.25M酢酸アンモニウム-HClpH5.5に溶解し、90YCl3溶液nuclitec社製を加えて45°C、1時間インキュベートした。iii標識率の確認標識反応液の一部をサンプリングし、薄層クロマトグラフィーPALL社製、61885を用いて標識率を確認した。展開溶媒を生理食塩水とし、ストリップの上端と下端の放射活性をγ-カウンターを用いて測定し標識率を以下の式により算出した。標識率が90以上のときに後の実験に使用した。標識抗体は、脱塩カラムPD-10、GEヘルスケア社製17-0435-01でPBSを用いて精製した。実施例11キレート導入率と体内分布の関連の検討PPMX2016、PPMX2025、PPMX2029について、キレート導入率の差による体内動態の違いを検討した。キレート導入率はDOTA仕込比1:1、1:3、1:10の3通りについて検討を行った。まず、NCI-H358を10FBS含有RPMI1640培地中で培養し、ヌードマウスメス、7週齢、日本クレアの右腹側部皮下に1×107個/マウスとなるように移植し平均腫瘍体積が100~150mm3になるまで飼育した。次に、NCI-H358移植マウスに67Ga-DOTA-PPMX2016抗体仕込比1:3、1:10、67Ga-DOTA-PPMX2025抗体仕込比1:3、1:10、67Ga-DOTA-PPMX2029抗体仕込比1:3、1:10を370kBq/匹となるよう投与した。投与後96時間が経過した時点で屠殺、解剖を行って組織および腫瘍を摘出し、組織および腫瘍の重量を測定した後にγ-カウンターにより放射活性を測定し以下の式によりID/gを算出した。結果を図2~図7に示す。すべての抗体でDOTA仕込比が1:10のときより1:3のときに腫瘍への集積性が向上した。かかる集積性の向上は治療効果の増強をもたらす。さらに、他臓器に放射性物質が滞留することによる副作用を回避することができる。さらに、67Ga-DOTA-PPMX2025抗体仕込比1:1、1:3、1:10を非担癌ヌードマウスメス、7週齢、日本クレアに370kBq/匹投与した結果を図8に示す。仕込比1:10のときには肝臓への集積性が高かったのに対し、1:3および1:1のときには肝臓への集積性が低くなった。これは、肝臓への放射線障害等の副作用が起こりにくいことを意味する。実施例12抗caldinaキメラ抗体の体内動態検討キメラ抗体PPAT-052-27c及びPPAT-052-28cについて、体内動態を検討した。まず、NCI-H1373を10FBS含有RPMI1640培地中で培養し、ヌードマウスメス、9週齢、日本クレアの右腹側部皮下に4×106個/マウスとなるように移植し平均体積が100~150mm3になるまで飼育した。次に、NCI-H1373移植マウスに111In-DOTA-PPAT-052-27c仕込み比1:3及び111In-DOTA-PPAT-052-28c仕込み比1:3を370kBq/匹となるよう投与した。投与後48時間ないし96時間が経過した時間で屠殺、解剖を言って組織及び腫瘍を摘出し、組織及び腫瘍の重量を測定した後にγ-カウンターにより放射活性を測定し、ID/gを算出した。結果を図9~図11に示す。PPAT-052-27cにおいては投与後48時間で腫瘍への集積が46ID/gと高い集積を示した。また、PPAT-052-28cでは、48時間後で41ID/g、96時間後で52ID/gと高い集積を示した。実施例13ゼノグラフト試験NCI-H358を10FBS含有RPMI1640培地用いて培養し、ヌードマウスメス、7週齢、日本クレアの右腹側部皮下に1×107個/マウスとなるように移植した。NCI-H358移植マウスを6群に分けn=8、90Y-DOTA-PPMX2029抗体仕込比1:3を7.4MBq/匹、5.6MBq/匹、3.7MBq/匹、1.9MBq/匹投与した。対照として未標識PPMX2029を80μg/匹、生理的食塩水を100μL/匹を投与した。投与は、いずれの群においても平均腫瘍体積が100~150mm3となった時点で行った。投与後、週2回3日または4日毎体重と腫瘍体積の測定を行い、投与後51日目まで観察を行った。試験結果を図12に示す。90Y-DOTA-PPMX2029抗体仕込比1:3は、放射活性と正比例する抗腫瘍効果を示した。また、NCI-H1373を10FBS含有RPMI1640培地用いて培養し、ヌードマウスメス、7週齢、日本クレアの右腹側部皮下に5×106個/マウスとなるように移植した。NCI-H1373移植マウスを4群に分けn=8、90Y-DOTA-PPAT-052-27c抗体仕込比1:3を5.6MBq/匹、3.7MBq/匹投与した。対照として未標識PPMX2029を60μg/匹、生理的食塩水を100μL/匹を投与した。投与は、いずれの群においても平均腫瘍体積が100~150mm3となった時点で行った。投与後、週2回3日または4日毎体重と腫瘍体積の測定を行い、投与後26日目まで観察を行った。試験結果を図13に示す。90Y-DOTA-PPAT-052-27c抗体仕込比1:3は、放射活性と正比例する抗腫瘍効果を示した。実施例14免疫組織化学染色癌臨床検体でのCDH3タンパク質の発現を確認するため、癌検体組織アレイで免疫染色を行った。癌細胞組織アレイは、上海芯超生物科技有限公司社ShanghaiOutdoBiotechCo.Ltd.製の、膵癌腺癌、肺癌腺癌、肺癌扁平上皮癌および大腸癌腺癌を使用した。各組織アレイスライドを脱パラフィン処理し、10mMTris1mMEDTApH9.0で95°C40分賦活化を行った。ENVISIONKitDako社付属のブロッキング試薬にて内在性ペルオキシダーゼの不活性化を行った後、抗CDH3抗体610227BDBIOSCIENCE社、およびネガティブコントロールとして抗HBs抗体Hyb-3423と5μg/mLの濃度で4°C一晩反応させた。抗体溶液を洗い流した後に、ENVISIONKit付属のポリマー二次抗体試薬と室温30分間反応させた。ENVISIONKit付属の発色試薬にて発色を行い、ヘマトキシリンエオジン溶液にて核染色を行った。図14に結果を示す。癌細胞は抗CDH3抗体で染色され正常細胞は染色されなかった。"