"明細書に記載の発明。発明の要旨本発明の一つの実施形態において、治療有効量のA2Bレセプターアンタゴニストを投与することによって創傷治癒を高める方法が提供される。A2Bレセプターアンタゴニストは、局所投与してもよいし、創傷に直接投与してもよい。処置すべき創傷は、機械的、化学的又熱的手段で生じ得、挫傷、切開または裂傷の形を取り得る。創傷は、外科切開の結果であることができるし、あるいは疾患または障害、例えば糖尿病と関連があり得る。特に、創傷は、糖尿病性の潰瘍であり得る。本発明のさらに別の実施形態において、治療有効量のA2Bレセプターアンタゴニストと、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有する局所送達に適した薬学的製剤が提供される。ある実施形態において、薬学的組成物は、軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョン、ゲル、油、溶液などであり得る。別の実施形態において、薬学的組成物は全身送達に適している。製剤は、1種またはそれ以上の追加の活性剤および/または添加剤、例えば可溶化剤、皮膚透過促進剤、不透明剤、防腐剤例えば、酸化防止剤、ゲル化剤、緩衝剤、界面活性剤、乳化剤、皮膚軟化剤、増粘剤、安定剤、保湿剤、着色剤、芳香剤などを含有していてもよい。本発明の幾つかの実施形態において、投与すべきA2Bレセプターアンタゴニストは、式Iまたは式II:式中:R1およびR2は、独立して水素、必要に応じて置換され得るアルキル、または基-D-Eから選択され、Dは共有結合またはアルキレンでありかつEは必要に応じて置換され得るアルコキシ、必要に応じて置換され得るシクロアルキル、必要に応じて置換され得るアリール、必要に応じて置換され得るヘテロアリール、必要に応じて置換され得るヘテロシクリル、必要に応じて置換され得るアルケニル、または必要に応じて置換され得るアルキニルであり但し、Dが共有結合である場合には、Eはアルコキシであることができないことを条件とする;R3は、水素、必要に応じて置換され得るアルキルまたは必要に応じて置換され得るシクロアルキルであり;Xは、必要に応じて置換され得るアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;Yは、共有結合であるか、あるいはアルキレンであってその1個の炭素原子が必要に応じて-O-、-S-または-NH-で置換されることができかつ必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換され得るアミノ、または-COR式中、Rはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであるで置換され得るアルキレンであり;Zは、必要に応じて置換され得る単環式アリールまたは必要に応じて置換され得る単環式ヘテロアリールであるか;あるいはZは、Xが必要に応じて置換され得るアリーレンでありかつYが共有結合である場合には水素であるの構造を有する。式Iおよび式IIの化合物の一つの好ましい群は、R1およびR2が、独立して水素、必要に応じて置換され得る低級アルキル、または-D-E基であり、Dが共有結合またはアルキレンでありかつEが必要に応じて置換され得るフェニル、必要に応じて置換され得るシクロアルキル、必要に応じて置換され得るアルケニル、または必要に応じて置換され得るアルキニルである化合物、特にR3が水素である化合物である。この群の中で、第一群の化合物としては、Xが必要に応じて置換され得るフェニレンでありかつYが共有結合であるか、あるいは低級アルキレンであってその1個の炭素原子が必要に応じて-O-、-S-、または-NH-で置換されることができる低級アルキレンである化合物が挙げられる。この範疇の一つのサブグループにおいて、R1およびR2は独立して必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、さらに別のサブカテゴリーにおいて、R1およびR2はn-プロピル、Yは-OCH2-であり、かつZは必要に応じて置換され得るオキサジアゾール、特に必要に応じて置換され得る[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル、特別には必要に応じて置換され得るフェニルまたは必要に応じて置換され得るピリジルで置換された[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルである。この群の中の第二群の化合物としては、Xが必要に応じて置換され得るピラゾレンである化合物が挙げられる。この群の中で、Yが共有結合であるかまたは場合によってヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換され得るアミノ、または-COR式中、Rはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであるで置換され得る低級アルキレンであり;かつZが水素、必要に応じて置換され得るフェニル、必要に応じて置換され得るオキサジアゾリル、必要に応じて置換され得るイソオキサゾリル、または必要に応じて置換され得るピリジルであるサブクラスを定義することができる。Xが必要に応じて置換され得る1,4-ピラゾレンでありかつZが必要に応じて置換され得るフェニルである特定のサブクラスも見出し得る。このサブクラスの中の幾つかの実施形態において、R1は必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、R2は水素であり、かつYは-CH2-または-CHCH3である。このサブクラスの中の別の実施形態において、R1およびR2は独立してメチル、エチル、n-プロピル、またはシクロプロピルメチルであり、かつYは必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換され得るアミノまたは-COR式中、Rはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであるで置換され得るメチレンまたはエチレンである。Zが必要に応じて置換され得るオキサジアゾールであり、Yが-CH2-または-CHCH3-であり、およびR1が必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルでありかつR2がHであるか、あるいはR1およびR2が独立して必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルである別の特定のサブクラスを見出し得る。R1およびR2が独立して必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、Yが-CH2-、-CHCH3-または共有結合-であり、かつZが水素、必要に応じて置換され得るイソオキサゾリル、またはピリジルであるさらに別の特定のサブクラスを定義することができる。現在、本発明で使用される好ましい化合物として、1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-プロピル-8-[1-ベンジルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-ブチル-8-1-{[3-フルオロフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-プロピル-8-[1-フェニルエチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[5-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-1-プロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[5-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-1-ブチル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-メチル-3-sec-ブチル-8-ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-シクロプロピルメチル-3-メチル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジメチル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-メチル-1-プロピル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-エチル-1-プロピル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-エチル-3-メチル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-{1-[2-メトキシフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチル-フェニル]エチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-{1-[4-カルボキシフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;2-[4-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル1,3,7-トリヒドロプリン-8-イルピラゾリル]-2-フェニル酢酸;8-{4-[5-2-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-{4-[5-3-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-{4-[5-4-フルオロフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン1-シクロプロピルメチル-8-[1-2-ピリジルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-n-ブチル-8-[1-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[3-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-[1-{5-[4-トリフルオロメチルフェニル]イソオキサゾール-3-イル}メチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-[1-2-ピリジルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-{[4-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-8-イルピラゾリル]メチル}安息香酸;1,3-ジプロピル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1,3-ジプロピル-8-{1-[3-1H-1,2,3,4-テトラアゾール-5-イルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;6-{[4-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-8-イルピラゾリル]メチル}ピリジン-2-カルボン酸;3-エチル-1-プロピル-8-[1-2-ピリジルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[5-4-クロロフェニルイソオキサゾール-3-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-3-エチル-1-プロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;8-1-{[3-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-3-エチル-1-プロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-エチル-1-プロピル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-シクロプロピルメチル-3-エチル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;および3-エチル-1-2-メチルプロピル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本発明は以下の項目を提供する。項目1哺乳動物に治療有効量のA2Bレセプターアンタゴニストを投与する工程を含む、該哺乳動物において創傷治癒を促進する方法。項目2前記哺乳動物がヒトである、項目1に記載の方法。項目3前記哺乳動物が家畜動物である、項目1に記載の方法。項目4前記投与が局所的である、項目1に記載の方法。項目5前記投与が全身性である、項目1に記載の方法。項目6前記投与が前記創傷に直接的である、項目1に記載の方法。項目7前記創傷が機械的、化学的または熱的外傷によって引き起こされるものである、項目1に記載の方法。項目8前記創傷が外科的切開の結果である、項目7に記載の方法。項目9前記創傷が挫傷、熱傷、切開および裂傷からなる群から選択される、項目7に記載の方法。項目10前記創傷が疾患または障害に関連するものである、項目1に記載の方法。項目11前記創傷が糖尿病性潰瘍である、項目10に記載の方法。項目12前記A2Bレセプターアンタゴニストが式Iまたは式II:式中:R1およびR2は、独立して水素、必要に応じて置換され得るアルキル、または基-D-Eから選択され、Dは共有結合またはアルキレンでありかつEは必要に応じて置換され得るアルコキシ、必要に応じて置換され得るシクロアルキル、必要に応じて置換され得るアリール、必要に応じて置換され得るヘテロアリール、必要に応じて置換され得るヘテロシクリル、必要に応じて置換され得るアルケニル、または必要に応じて置換され得るアルキニルであり但し、Dが共有結合である場合には、Eはアルコキシであることができないことを条件とする;R3は、水素、必要に応じて置換され得るアルキルまたは必要に応じて置換され得るシクロアルキルであり;Xは、必要に応じて置換され得るアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;Yは、共有結合であるか、またはアルキレンであって、1個の炭素原子は必要に応じて-O-、-S-または-NH-で置換され得、かつ必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換され得るアミノまたは-COR式中、Rはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであるで置換され得るアルキレンであり;但し、該任意の置換基がヒドロキシまたはアミノである場合には、該置換基はヘテロ原子に隣接した炭素原子上に存在することができないことを条件とし;かつZは、水素、必要に応じて置換され得る単環式アリールまたは必要に応じて置換され得る単環式ヘテロアリールであり;但し、aYが共有結合であり、かつXが炭素原子によってプリン環に結合された、必要に応じて置換され得る1,4-ピラゾレンである場合にのみ、Zが水素であること;およびbXが必要に応じて置換され得るアリーレンである場合には、Zが必要に応じて置換され得るイミダゾール以外の必要に応じて置換され得る単環式ヘテロアリールであることを条件とするの構造を有する、項目1に記載の方法。項目13R1およびR2が独立して水素、必要に応じて置換され得る低級アルキル、または基-D-Eであり、ここでDは共有結合またはアルキレンであり、かつEが必要に応じて置換され得るフェニル、必要に応じて置換され得るシクロアルキル、必要に応じて置換され得るアルケニル、または必要に応じて置換され得るアルキニルであり、そしてR3が水素である、項目12に記載の方法。項目14Xが必要に応じて置換され得るフェニレンであり;かつYが共有結合であるか、または低級アルキレンであってその1個の炭素原子が必要に応じて-O-、-S-または-NH-で置換され得る低級アルキレンである、項目13に記載の方法。項目15R1およびR2が独立して必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルである、項目14に記載の方法。項目16R1およびR2がn-プロピルであり、Yが-OCH2-であり、かつZが必要に応じて置換され得るオキサジアゾールである、項目15に記載の方法。項目17Zが5-2-メトキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルである、すなわち8-{4-[5-2-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目16に記載の方法。項目18Zが5-3-メトキシフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルである、すなわち8-{4-[5-3-メトキシフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目16に記載の方法。項目19Zが5-4-フルオロフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルである、すなわち8-{4-[5-4-フルオロフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメトキシ]フェニル}-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目16に記載の方法。項目20Xが必要に応じて置換され得るピラゾレンであり、Yが共有結合であるか、または必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換され得るアミノ、もしくは-CORで置換され得る低級アルキレンであり、Rがヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり;かつZが水素、必要に応じて置換され得るフェニル、必要に応じて置換され得るオキサジアゾリル、必要に応じて置換され得るイソオキサゾリルまたは必要に応じて置換され得るピリジルである、項目13に記載の方法。項目21Xが必要に応じて置換され得る1,4-ピラゾレンである、項目20に記載の方法。項目22Zが必要に応じて置換され得るフェニルまたは必要に応じて置換され得るピリジルである、項目21に記載の方法。項目23R1が必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、R2が水素であり、かつYが-CH2-または-CHCH3-である、項目22に記載の方法。項目24R1がn-プロピルであり、Xが1,4-ピラゾレンであり、Yが-CH2-であり、かつZが3-トリフルオロメチルフェニルである、すなわち1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]-メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目23に記載の方法。項目25R1がn-プロピルであり、Xが1,4-ピラゾレンであり、Yが-CH2-であり、かつZがフェニルである、すなわち1-プロピル-8-[1-ベンジルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目23に記載の方法。項目26R1がn-ブチルであり、Xが1,4-ピラゾレンであり、Yが-CH2-であり、かつZが3-フルオロフェニルである、すなわち1-ブチル-8-1-{[3-フルオロフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目23に記載の方法。項目27R1がn-プロピルであり、Xが1,4-ピラゾレンであり、Yが-CHCH3-であり、かつZがフェニルである、すなわち1-プロピル-8-[1-フェニルエチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目23に記載の方法。項目28R1がシクロプロピルメチルであり、Xが1,4-ピラゾレンであり、Yが-CH2-であり、かつZが2-ピリジルである、すなわち1-シクロプロピルメチル-8-[1-2-ピリジルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目23に記載の方法。項目29R1がn-ブチルであり、Xが1,4-ピラゾレンであり、Yが-CH2-であり、かつZが6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルである、すなわち1-n-ブチル-8-[1-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目23に記載の方法。項目30R1およびR2が独立してメチル、エチル、n-プロピルまたはシクロプロピルメチルであり、かつYが必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換され得るアミノまたは-CORで置換され得るメチレンまたはエチレンであり、Rがヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである、項目22に記載の方法。項目31R1およびR2がn-プロピルであり、Yが-CH2-であり、かつZが3-1,2,3,4-テトラゾール-5-イルフェニルである、すなわち1,3-ジプロピル-8-{1-[3-1H-1,2,3,4-テトラアゾール-5-イルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目28に記載の方法。項目32R1がn-プロピルであり、R2がエチルであり、Yが-CH2-であり、かつZが3-トリフルオロメチルフェニルである、すなわち3-エチル-1-プロピル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目28に記載の方法。項目33R1およびR2がn-プロピルであり、Yが-CHCH3-であり、かつZが3-トリフルオロメチルフェニルである、すなわち1,3-ジプロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]エチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目28に記載の方法。項目34R1およびR2がn-プロピルであり、Yが-CH2-であり、かつZが4-カルボキシフェニルである、すなわち1,3-ジプロピル-8-{1-[4-カルボキシフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目28に記載の方法。項目35R1およびR2がn-プロピルであり、Yが-CH2-であり、かつZが3-カルボキシフェニルである、すなわち3-{[4-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-8-イルピラゾリル]メチル}安息香酸である、項目28に記載の方法。項目36R1およびR2がn-プロピルであり、Yが-CHCO2H-であり、かつZがフェニルである、すなわち2-[4-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル1,3,7-トリヒドロプリン-8-イルピラゾリル]-2-フェニル酢酸である、項目28に記載の方法。項目37R1がシクロプロピルメチルであり、R2がメチルであり、Yが-CH2-であり、かつZが3-トリフルオロメチルフェニル、1-シクロプロピルメチル-3-メチル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目28に記載の方法。項目38R1およびR2がメチルであり、Yが-CH2-であり、かつZが3-フルオロフェニルである、すなわち1,3-ジメチル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目28に記載の方法。項目39R1およびR2がn-プロピルであり、Yが-CHCO2H-であり、かつZがフェニルである、すなわち3-メチル-1-プロピル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目28に記載の方法。項目40R1およびR2がn-プロピルであり、Yが-CH2-であり、かつZが3-トリフルオロメチルフェニルである、すなわち1,3-ジプロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目28に記載の方法。項目41R1およびR2がn-プロピルであり、Yが-CH2-であり、かつZが3-フルオロフェニルである、すなわち1,3-ジプロピル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目28に記載の方法。項目42R1がエチルであり、R2がメチルであり、Yが-CH2-であり、かつZが3-フルオロフェニルである、すなわち1-エチル-3-メチル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目28に記載の方法。項目43R1およびR2がn-プロピルであり、Yが-CH2-であり、かつZが2-メトキシフェニル、1,3-ジプロピル-8-{1-[2-メトキシフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目28に記載の方法。項目44Zが必要に応じて置換され得るオキサジアゾールである、項目21に記載の方法。項目45R1が必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、R2がHであり、かつYが-CH2-または-CHCH3-である、項目37に記載の方法。項目46R1がn-プロピルであり、Xが1,4-ピラゾレンであり、Yが-CH2-であり、かつZが5-4-クロロフェニル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルである、すなわち8-1-{[5-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-1-プロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目28に記載の方法。項目47R1がn-ブチルであり、Xが1,4-ピラゾレンであり、Yが-CH2-であり、かつZが5-4-クロロフェニル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルである、すなわち8-1-{[5-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-1-ブチル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目28に記載の方法。項目48R1およびR2が独立して必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、かつYが-CH2-または-CHCH3-である、項目37に記載の方法。項目49R1およびR2がn-プロピルであり、Yが-CH2-であり、かつZが3-4-クロロフェニル[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルである、すなわち8-1-{[3-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目48に記載の方法。項目50R1がn-プロピルであり、R2がエチルであり、Yが-CH2-であり、かつZが3-4-クロロフェニル-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イルである、すなわち8-1-{[3-4-クロロフェニル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-3-エチル-1-プロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目48に記載の方法。項目51Zが水素である、項目21に記載の方法。項目52R1およびR2が独立して必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、かつYが-CH2-、-CHCH3-または共有結合である、項目50に記載の方法。項目53R1およびR2がn-プロピルであり、Yが共有結合であり、かつZが水素である、すなわち1,3-ジプロピル-8-ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目52に記載の方法。項目54R1がsec-ブチルであり、R2がメチルであり、Yが共有結合であり、かつZが水素である、すなわち1-メチル-3-sec-ブチル-8-ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目52に記載の方法。項目55Zが必要に応じて置換され得るイソオキサゾリルである、項目21に記載の方法。項目56R1およびR2が独立して必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、かつYが-CH2-、-CHCH3-、または共有結合である、項目55に記載の方法。項目57R1およびR2がn-プロピルであり、Yが-CH2-であり、かつZが5-4-トリフルオロメチルフェニルイソオキサゾール-3-イルである、すなわち1,3-ジプロピル-8-[1-{5-[4-トリフルオロメチルフェニル]イソキサゾール-3-イル}メチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目56に記載の方法。項目58R1がn-プロピルであり、R2がエチルであり、Yが-CH2-であり、かつZが5-4-クロロフェニル-イソキサゾール-3-イルである、すなわち8-1-{[5-4-クロロフェニルイソキサゾール-3-イル]メチル}ピラゾール-4-イル-3-エチル-1-プロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目56に記載の方法。項目59Zが必要に応じて置換され得るピリジルである、項目21に記載の方法。項目60R1およびR2が独立して必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、かつYが-CH2-、-CHCH3-、または共有結合である、項目58に記載の方法。項目61R1およびR2がn-プロピルであり、Yが-CH2-であり、かつZがピリド-2-イルである、すなわち1,3-ジプロピル-8-[1-2-ピリジルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目60に記載の方法。項目62R1およびR2がn-プロピルであり、Yが-CH2-であり、かつZが2-トリフルオロメチルピリド-3-イルである、すなわち1,3-ジプロピル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目60に記載の方法。項目63R1およびR2がn-プロピルであり、Yが-CH2-であり、かつZが6-カルボキシ-ピリド-2-イルである、すなわち6-{[4-2,6-ジオキソ-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-8-イルピラゾリル]メチル}ピリジン-2-カルボン酸である、項目60に記載の方法。項目64R1がn-プロピルであり、R2がエチルであり、Yが-CH2-であり、かつZが2-ピリジルである、すなわち3-エチル-1-プロピル-8-[1-2-ピリジルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目60に記載の方法。項目65R1がn-プロピルであり、R2がエチルであり、Yが-CH2-であり、かつZが6-トリフルオロメチル-ピリド-3-イルである、すなわち3-エチル-1-プロピル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目60に記載の方法。項目66R1がシクロプロピルメチルであり、R2がエチルであり、Yが-CH2-であり、かつZが6-トリフルオロメチル-ピリド-3-イルである、すなわち1-シクロプロピルメチル-3-エチル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目60に記載の方法。項目67R1が2-メチルプロピルであり、R2がエチルであり、Yが-CH2-であり、かつZが6-トリフルオロメチル-ピリド-3-イルである、すなわち3-エチル-1-2-メチルプロピル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンである、項目60に記載の方法。項目68局所送達に適した薬学的組成物であって、式Iまたは式II:式中:R1およびR2は、独立して水素、必要に応じて置換され得るアルキル、または基-D-Eから選択され、Dは共有結合またはアルキレンであり、かつEは必要に応じて置換され得るアルコキシ、必要に応じて置換され得るシクロアルキル、必要に応じて置換され得るアリール、必要に応じて置換され得るヘテロアリール、必要に応じて置換され得るヘテロシクリル、必要に応じて置換され得るアルケニルまたは必要に応じて置換され得るアルキニルであり但し、Dが共有結合である場合には、Eはアルコキシであることができないことを条件とする;R3は、水素、必要に応じて置換され得るアルキルまたは必要に応じて置換され得るシクロアルキルであり;Xは、必要に応じて置換され得るアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;Yは、共有結合であるか、またはアルキレンであって、その1個の炭素原子が必要に応じて-O-、-S-または-NH-で置換されていてもよく、かつ必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換され得るアミノまたは-COR式中、Rはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであるで置換され得るアルキレンであり;但し、該任意の置換基がヒドロキシまたはアミノである場合には、該置換基はヘテロ原子に隣接した炭素原子上に存在することができないことを条件とし;かつZは、水素、必要に応じて置換され得る単環式アリールまたは必要に応じて置換され得る単環式ヘテロアリールであり;但し、aYが共有結合でありかつXが炭素原子によってプリン環に結合された、必要に応じて置換され得る1,4-ピラゾレンである場合にのみ、Zが水素であること;およびbXが必要に応じて置換され得るアリーレンである場合には、Zが必要に応じて置換され得るイミダゾール以外の必要に応じて置換され得る単環式ヘテロアリールであることを条件とするの構造を有する治療有効量のA2Bレセプターアンタゴニスト、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。項目69軟膏、クリームまたはゲルである、項目68に記載の薬学的組成物。図面の簡単な説明図1は、実施例22で論じた肉芽組織全体についてA2Bアデノシンレセプターアンタゴニストの投与の結果をグラフとして表す。発明の詳細な説明定義および一般的なパラメーター本明細書で使用される、下記の用語および語句は、これらが使用される前後関係が別に示される範囲を除いて、一般に以下に示す意味を有することを意図する。アルキルという用語は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子を有する一価の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、n-ヘキシル、n-デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。置換アルキルという用語は、下記を指す:1前記のアルキル基であって、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1~3個の置換基を有する前記のアルキル基。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびnは0、1または2であるから選択される1個、2個または3個の置換基でさらに置換され得る;2酸素、硫黄およびNRa-式中、Raは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるから独立して選択される1~10個の原子で中断されている前記のアルキル基。全ての置換基は、場合によってアルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびnは0、1または2であるでさらに置換され得る;3前記で定義したように1個、2個、3個、4個または5個の置換基を有しかつ前記で定義したように1~10個の原子で中断されている前記で定義したようなアルキル基。低級アルキルという用語は、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する一価の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、n-ヘキシルなどの基で例示される。置換低級アルキルという用語は、置換アルキルについて定義したような1~5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基を有する前記で定義したような低級アルキル、あるいは置換アルキルについて定義したような1個、2個、3個、4個または5個の原子で中断されている前記で定義したような低級アルキル基、あるいは前記で定義したような1個、2個、3個、4個または5個の置換基を有しかつ前記で定義したような1個、2個、3個、4個または5個の原子で中断されている低級アルキル基を指す。アルキレンという用語は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個または20個の炭素原子、好ましくは1~10個の炭素原子、さらに好ましくは1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する二価の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチレン-CH2-、エチレン-CH2CH2-、プロピレン異性体例えば、-CH2CH2CH2-および-CHCH3CH2-などのような基で例示される。低級アルキレンという用語は、好ましくは1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する二価の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。低級アルキレンという用語は、好ましくは1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する二価の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。置換アルキレンという用語は、1アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基を有する前記で定義したようなアルキレン基。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびnは0、1または2であるから選択される1個、2個または3個の置換基でさらに置換され得る;2酸素、硫黄およびNRa-式中、Raは水素、必要に応じて置換され得るアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基であるから独立して選択される1~20個の原子で中断されている前記で定義したようなアルキレン基;3前記で定義したように1個、2個、3個、4個または5個の置換基を有しかつ前記で定義したように1~20個の原子で中断されている前記で定義したようなアルキレン基。置換アルキレンの例は、クロロメチレン-CHCl-、アミノエチレン-CHNH2CH2-、メチルアミノエチレン-CHNHMeCH2-、2-カルボキシプロピレン異性体-CH2CHCO2HCH2-、エトキシエチル-CH2CH2O-CH2CH2-、エチルメチルアミノエチル-CH2CH2NCH3CH2CH2-、1-エトキシ-2-2-エトキシ-エトキシエタン-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-などである。アラルキルという用語は、アルキレン基に共有結合されたアリール基を指し、アリールおよびアルキレンは本明細書に定義される。必要に応じて置換され得るアラルキルとは、必要に応じて置換され得るアルキレン基に共有結合された必要に応じて置換され得るアリール基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、3-4-メトキシフェニルプロピルなどで例示される。アルコキシという用語は、基R-O-式中、Rは、必要に応じて置換され得るアルキルまたは必要に応じて置換され得るシクロアルキルであるか、あるいはRは基-Y-Zであり、Yは必要に応じて置換され得るアルキレンでありおよびZは必要に応じて置換され得るアルケニル、必要に応じて置換され得るアルキニル;または必要に応じて置換され得るシクロアルケニルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書で定義した通りであるを指す。好ましいアルコキシ基は、必要に応じて置換され得るアルキル-O-であり、例としてメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。アルキルチオという用語は、基R-S-式中、Rはアルコキシについて定義した通りであるを指す。アルケニルという用語は、好ましくは2~20個の炭素原子、さらに好ましくは2~10個の炭素原子、よりさらに好ましくは2~6個の炭素原子を有しかつ1~6個、好ましくは1個の二重結合ビニルを有する一価の分岐または非分岐不飽和炭化水素基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニルまたはビニル-CH=CH2、1-プロピレンまたはアリル-CH2CH=CH2、イソプロピレン-CCH3=CH2、ビシクロ[2.2.1]ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素に結合されている場合には、二重結合は窒素に対してα位であることができない。低級アルケニルという用語は、2~6個の炭素原子を有する前記で定義したようなアルケニルを指す。置換アルケニルという用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基を有する前記で定義した通りのアルケニル基を指す。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびnは0、1または2であるから選択される1個、2個または3個の置換基でさらに置換され得る。アルキニルという用語は、好ましくは2~20個の炭素原子、さらに好ましくは2~10個の炭素原子、よりさらに好ましくは2~6個の炭素原子を有しかつ少なくとも1個、好ましくは1~6個のアセチレン三重結合不飽和を有する一価の不飽和炭化水素基を指す。好ましいアルキニル基としては、エチニル-CH≡CH、プロパルギルすなわちプロパ-1-イン-3-イル、-CH2C≡CHなどが挙げられる。アルキニルが窒素に結合されている場合には、三重結合は窒素に対してα位であることができない。置換アルキニルという用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基を有する前記で定義した通りのアルキニル基を指す。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびnは0、1または2であるから選択される1個、2個または3個の置換基でさらに置換され得る。アミノカルボニルという用語は、基-CONRR式中、それぞれのRは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるかまたは二つのRは一緒になって複素環式基例えば、モルホリノを形成するを指す。定義によって特に拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびnは0、1または2であるから選択される1~3個の置換基でさらに置換され得る。アシルアミノという用語は、基-NRCOR式中、それぞれのRは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるを指す。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびnは0、1または2であるから選択される1~3個の置換基でさらに置換され得る。アシルオキシという用語は、基-OOC-アルキル、-OOC-シクロアルキル、-OOC-アリール、-OOC-ヘテロアリール、および-OOC-ヘテロシクリルを指す。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびnは0、1または2であるでさらに置換され得る。アリールという用語は、1個の環例えば、フェニルまたは複数の環例えば、ビフェニル、あるいは複数の縮合融合した環例えば、ナフチルまたはアントリルを有する6~20個の炭素原子からなる芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。アリーレンという用語は、前記で定義したような二価のアリール基を指す。この用語は、1,4-フェニレン、1,3-フェニレン、1,2-フェニレン、1,4’-ビフェニレンなどによって例示される。特にアリールまたはアリーレン置換基に関する定義によって拘束されない限りは、このようなアリールまたはアリーレン基は、場合によってアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択される1~5個の置換基、好ましくは1~3個の置換基で置換することができる。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびnは0、1または2であるから選択される1~3個の置換基でさらに置換され得る。アリールオキシという用語は、基アリール-O-式中、アリール基は前記で定義した通りであるを指し、前記で定義した通りの必要に応じて置換され得るアリール基を包含する。アリールチオという用語は、基R-S-式中、Rはアリール基について定義した通りであるを指す。アミノという用語は、基-NH2を指す。置換アミノという用語は、基-NRR式中、それぞれのRは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル例えば、ベンジルオキシカルボニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択されるか但し、両方のRが水素ではないことを条件とする、または基-Y-Z式中、Yは必要に応じて置換され得るアルキレンでありかつZはアルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルであるを指す。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびnは0、1または2であるから選択される1~3個の置換基でさらに置換され得る。カルボキシアルキルという用語は、基-COO-アルキルまたは-COO-シクロアルキルを指し、基中のアルキルおよびシクロアルキルは、本明細書で定義した通りであり、場合によってはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノまたは-SOnR式中、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありかつnは0、1または2であるでさらに置換され得る。シクロアルキルという用語は、単環または多重縮合環を有する3~20個の炭素原子からなる炭素環式基を指す。このようなシクロアルキルとしては、例として単環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど、あるいは多重環構造、例えばアダマンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル、2,3,3-トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル、またはアリール基が融合した炭素環式基、例えばインダンなどが挙げられる。置換シクロアルキルという用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール,-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基、好ましくは1個、2個または3個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびnは0、1または2であるから選択される1個、2個または3個の置換基でさらに置換され得る。ハロゲンまたはハロという用語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。アシルという用語は、基-COR式中、Rは水素、必要に応じて置換され得るアルキル、必要に応じて置換され得るシクロアルキル、必要に応じて置換され得るヘテロシクリル、必要に応じて置換され得るアリール、および必要に応じて置換され得るヘテロアリールであるを表す。ヘテロアリールという用語は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個または15個の炭素原子と、少なくとも一つの環の中に酸素、窒素および硫黄から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子とを有する芳香族環状基すなわち、完全には飽和されていないから誘導される基を指す。このようなヘテロアリール基は、単環例えば、ピリジルまたはフリルまたは多重縮合環例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチエニルを有し得る。ヘテロアリールの例としては、[1,2,4]オキサジアゾール、[1,3,4]オキサジアゾール、[1,2,4]チアジアゾール、[1,3,4]チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなどならびに窒素含有ヘテロアリール化合物のN-オキシドおよびN-アルコキシ誘導体、例えばピリジン-N-オキシド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリーレンという用語は、前記で定義したような二価のヘテロアリール基を指す。この用語は、2,5-イミダゾレン、3,5-[1,2,4]オキサジアゾレン、2,4-オキサゾレン、1,4-ピラゾレンなどで例示される。例えば、1,4-ピラゾレンは:式中、Aは結合の位置を表すである。特にヘテロアリールまたはヘテロアリーレン置換基に関する定義によって拘束されない限りは、このようなヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、場合によってアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択される1~5個の置換基、好ましくは1~3個の置換基で置換することができる。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびnは0、1または2であるから選択される1~3個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアラルキルという用語は、アルキレン基に共有結合されたヘテロアリール基を指し、ヘテロアリールおよびアルキレンは本明細書で定義される。必要に応じて置換され得るヘテロアラルキルとは、必要に応じて置換され得るアルキレン基に共有結合された必要に応じて置換され得るヘテロアリール基を指す。このようなヘテロアラルキル基は、3-ピリジルメチル、キノリン-8-イルエチル、4-メトキシチアゾール-2-イルプロピルなどで例示される。ヘテロアリールオキシという用語は、基ヘテロアリール-O-を指す。ヘテロシクリルという用語は、1~40個の炭素原子と、環内に窒素、硫黄、リン、および/または酸素から選択される1~10個のヘテロ原子とを有する、好ましくは1個、2個、3個または4個のヘテロ原子とを有する単環または多重縮合環を有する一価の飽和または部分不飽和基を指す。複素環式基は、単環または多重縮合環を有することができ、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノなどを包含する。特に複素環式置換基に関する定義によって拘束されない限りは、このような複素環式置換基は、場合によってアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-アリールおよび-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個、好ましくは1個、2個または3個の置換基で置換することができる。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中、Rはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびnは0、1または2であるから選択される1~3個の置換基でさらに置換され得る。チオールという用語は、基-SHを指す。置換アルキルチオ基という用語は、基-S-置換アルキルを指す。ヘテロアリールチオールという用語は、基-S-ヘテロアリールを指し、ヘテロアリール基は前記で定義した通りであり、例えば前記で定義した通りの必要に応じて置換され得るヘテロアリール基である。スルホキシドという用語は、基-SOR式中、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるを指す。置換スルホキシドとは、基-SOR式中、Rは、本明細書で定義した通りの置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールであるを指す。スルホンという用語は、基-SO2R式中、Rはアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるを指す。置換スルホンとは、基-SO2R式中、Rは、本明細書で定義した通りの置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールであるを指す。ケトという用語は、基-CO-を指す。チオカルボニルという用語は、基-CS-を指す。カルボキシという用語は、基-CO-OHを指す。任意のまたは場合によってとは、その後に記載される事象または事情が生じてもよいかまたは生じなくてもよいこと、および記載が前記の事象または事情が生じる場合およびそれが生じない場合を包含することを意味する。式Iおよび式IIの化合物とは、開示されるような本発明の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に受容可能な塩、薬学的に受容可能なエステル、プロドラッグ、水和物および多形体を包含することを意図する。さらに、本発明の化合物は一つまたはそれ以上の不斉中心を有していてもよく、ラセミ混合物としてまたは個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として調製することができる。式Iの所定の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数nが不斉中心の数である場合に可能な2n個の立体異性体が存在するに左右される。個々の立体異性体は、合成のある適当な段階で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割することによって得てもよいし、あるいは慣用の手段による式Iの化合物の分割によって得てもよい。個々の立体異性体個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体を包含するならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本発明の範囲に含まれる。これらは全て、特に具体的に示されない限りは、本明細書の構造によって表されることが意図される。異性体は、同じ分子式をもつ異なる化合物である。立体異性体は、原子が空間に配置される様式でのみ異なる異性体である。鏡像異性体は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の1:1混合物がラセミ混合物である。±という用語は、必要に応じてラセミ混合物を示すのに使用される。ジアステレオ異性体は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Cahn-Ingold-PrelogのR-S体系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合には、それぞれの不斉炭素での立体化学はRまたはSで特定し得る。その絶対配置が知られていない分割化合物は、これらの化合物がナトリウムD線の波長で偏光の面を回転させる向き右旋性または左旋性に応じてまたは-と表される。局所投与は、創傷および隣接した上皮の表面への処置剤の送達として定義される。非経口投与は、患者に対する注射による処置剤の全身送達である。治療有効量という用語は、処置を必要とする哺乳動物に投与されると、以下に定義されるような処置を行うのに十分である式Iの化合物の量を指す。治療有効量は、使用される処置剤の具体的活性、創傷の種類機械的または熱的、全層または部分層など、創傷の大きさ、創傷の深さ全層の場合、感染症の有無、損傷の苦痛から経過した時間、ならびに患者の年齢、精神状態、その他の障害の存在、および栄養状態に応じて変化するであろう。さらに、別の投薬を受けていてもよい患者は、投与すべき処置剤の治療有効量の決定に影響を及ぼすであろう。処置または処置するという用語は、哺乳動物の疾患の処置、例えば:i疾患を予防すること、すなわち疾患の臨床症状を進行させないこと;ii疾患を阻止すること、すなわち臨床症状の進行を止めることおよび/またはiii疾患を和らげること、すなわち臨床症状の後退を生じることを意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および/またはカルボキシル基またはこれらと類似の基の存在によって酸および/または塩基の塩を形成することができる。薬学的に受容可能な塩という用語とは、式Iの化合物の生物効果および性質を保持しかつ生物学的にまたは別の方法で望ましくないものではない塩を指す。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩、例えばアルキルアミン類、ジアルキルアミン類、トリアルキルアミン類、置換アルキルアミン類、ジ置換アルキルアミン類、トリ置換アルキルアミン類、アルケニルアミン類、ジアルケニルアミン類、トリアルケニルアミン類、置換アルケニルアミン類、ジ置換アルケニルアミン類、トリ置換アルケニルアミン類、シクロアルキルアミン類、ジシクロアルキルアミン類、トリシクロアルキルアミン類、置換シクロアルキルアミン類、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン類、シクロアルケニルアミン類、ジシクロアルケニルアミン類、トリシクロアルケニルアミン類、置換シクロアルケニルアミン類、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン類、アリールアミン類、ジアリールアミン類、トリアリールアミン類、ヘテロアリールアミン類、ジヘテロアリールアミン類、トリヘテロアリールアミン類、複素環アミン類、ジ複素環アミン類、トリ複素環アミン類、混成ジアミン類および混成トリアミン類ここで、アミン上の置換基の少なくとも2つは異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環などからなる群から選択されるの塩が挙げられるが、これらに限定されない。2個または3個の置換基がアミノ窒素と一緒になって複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミン類も挙げられる。適当なアミン類の具体的な例としては、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリイソ-プロピルアミン、トリn-プロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N-アルキルグルカミン類、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N-エチルピペリジンなどが挙げられる。薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製し得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩などが挙げられる。本明細書で使用されるように、薬学的に受容可能なキャリアとしては、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的活性物質用のこのような媒体および薬剤の使用は、当該技術では周知である。慣用の媒体または薬剤として有効成分と不相溶性である場合を除いて、処置剤組成物におけるその使用が考慮される。補足の有効成分も組成物に配合することができる。命名法本発明の化合物の命名および番号付けは、R1がn-プロピルであり、R2がn-プロピルであり、R3が水素であり、Xがフェニレンであり、Yが-O-CH2であり、かつZが5-2-メトキシフェニル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルである場合の式Iの代表的な化合物であって、8-{4-[5-2-メトキシフェニル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルメトキシ]-フェニル}-1,3-ジプロピル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンと呼ばれる化合物によって説明される。本発明の方法本発明は、治療有効量の適当なA2Bアデノシンレセプターアンタゴニストの投与によって創傷治癒を高める方法に関する。処置される創傷は、機械的、化学的または熱的手段で引き起こされ得る。創傷は、挫傷、切開または裂傷であり得る。創傷はまた、外科切開の結果であり得る。あるいは、創傷は、疾患または障害、例えば創傷が糖尿病性潰瘍の形を取り得る糖尿病に関連し得る。A2Bアデノシンレセプターアンタゴニストは、局所または全身投与し得るが、一般的には創傷部位に局所投与され得る。この局所投与は、単回投与としてまたは多数の指定された間隔で与えられる反復投与としてであり得る。好ましい投与計画は処置される外傷の種類および重症度によって変化するであろうことが当業者によって容易に認められるであろう。全身投与されると、治療有効量のA2Bアデノシンレセプターアンタゴニストは、非経口経路で、すなわち皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射で送達される。非経口注射による創傷処置は、種々の因子、例えば外傷の種類、重症度、および位置に応じて処置剤の単回、頻回、または連続投与を伴い得る。薬学的製剤好ましい実施形態において、A2Bアデノシンレセプターアンタゴニストは、一般的に局所薬剤投与に適している薬学的に受容可能なキャリアを含有しかつ当該技術において公知のこのような物質を含有する薬学的製剤に配合される。適当なキャリアは、当業者には周知でありかつキャリアの選択は、意図する薬学的製剤、例えば軟膏ointment、ローション、クリーム、フォーム、マイクロエマルジョン、ゲル、油、溶液、スプレー、軟膏salveなどとしての形態に依存し、そして天然物質または合成物質からなり得る。選択されるキャリアはA2Bアデノシンレセプターアンタゴニスト、または薬学的製剤のその他の成分に悪影響を及ぼすべきではないことが理解される。これらの種類の製剤に適したキャリアとしては、ビヒクル、例えばShephard’sTMクリーム、AquaphorTMおよびCetaphilTMローションが挙げられるが、これらに限定されない。その他の好ましいキャリアとしては、軟膏基剤、例えばポリエチレングリコール-1000PEG-1000、慣用のクリーム、例えばHEBクリーム、ゲル、ならびに石油ゼリーなどが挙げられる。本発明で使用するのに適したキャリアの例としては、水、アルコールおよびその他の無毒性有機溶媒、グリセリン、鉱油、シリコーン、石油ゼリー、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ワックスなどが挙げられる。本発明において特に好ましい製剤は、無色、無臭の軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョンおよびゲルである。軟膏は、典型的にはワセリンまたはその他の石油誘導体を基剤とする半固体調剤である。使用されるべき特定の軟膏基剤、当業者には理解されるように、最適薬物送達を提供する、好ましくはその他の所望の特性、例えば柔軟性emolliencyなどを提供するものである。その他のキャリアまたはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性で、安定で、非刺激性でおよび非感作性である。Remington’sPharmaceuticalSciences,20thEd.Easton,Pa.:MackPublishingCompany,2000に説明されているように、軟膏基剤は、4つの種類:すなわち油性基剤;乳化性基剤;エマルジョン基剤;および水溶性基剤に分類し得る。油性軟膏基剤としては、例えば、植物油、動物から得られる油脂、および石油から得られる半固体炭化水素が挙げられる。乳化性軟膏基剤は、吸収性軟膏基剤としても知られ、ほとんどまたは全く水を含有せず、例えばヒドロキシステアリンサルフェート、無水ラノリンおよび親水性ワセリンが挙げられる。エマルジョン軟膏基剤は、油中水W/Oエマルジョンまたは水中油O/Wエマルジョンであり、例えば、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリンおよびステアリン酸が挙げられる。好ましい水溶性軟膏基剤は、種々の分子量を有するポリエチレングリコールPEGから調製され;また、さらなる情報については上記のRemington’sに参照され得る。ローションは、摩擦なく皮膚表面に塗布されるべき調剤であり、典型的には固体粒子、例えば活性剤が水またはアルコール基剤に存在する液状または半液状調剤である。ローションは、通常は固体の懸濁液であり、好ましくは本目的には、水中油形の液状油性エマルジョンからなる。ローションは、より流動性の組成物を施用し易いために、本明細書では大きな体表面積を処置するための製剤である。一般に、ローション中の不溶物は微細化されることが必要である。ローションは、典型的にはよりよい分散物を生成するために懸濁剤や活性剤を皮膚と接触させて局部にとどめ、保持するのに有用な化合物、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを含有し得る。本発明に関連して使用するのに特に好ましいローション製剤は、商標AquaphorTMとしてBeiersdorf,Inc.Norwalk,Connから入手し得るような親水性ワセリンと混合されたプロピレングリコールを含有する。活性剤を含有するクリームは、当該技術で知られているように、水中油形または油中水形の粘稠液または半固体エマルジョンである。クリーム基剤は、水洗可能であり、油相、乳化剤および水性相を含有する。油相は、一般にワセリンおよび脂肪アルコール、例えばセチルアルコールまたはステアリルアルコールからなる;水性相は、通常は、必ずしも必要ではないが、容量で油相を上回り、一般に保湿剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、上記のRemington’sに説明されているように、一般に非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性の界面活性剤である。マイクロエマルジョンは、熱力学的に安定であり、界面活性剤分子の界面薄膜によって安定化された2つの不混和性液体、例えば油および水の等方的に透明な分散物であるEncyclopediaofPharmaceuticalTechnologyNewYork:MarcelDekker,1992,volume9。マイクロエマルジョンの調製については、界面活性剤乳化剤、補助界面活性剤補助乳化剤、油相、および水相が必要である。適当な界面活性剤としては、エマルジョンの調製に有用である界面活性剤、例えば、クリームの調製に典型的に使用される乳化剤が挙げられる。補助界面活性剤すなわち補助乳化剤は、一般にポリグリセリン誘導体、グリセリン誘導体、および脂肪アルコールの群から選択される。好ましい乳化剤/補助乳化剤の組み合わせは、必ずではないが、一般にグリセリルモノステアレートおよびポリオキシエチレンステアレート;ポリエチレングリコールおよびエチレングリコールパルミトステアレート;ならびにカプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドおよびオレオイルマクロゴールグリセリドからなる群から選択される。水相は、水ばかりではなく、典型的には緩衝液、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくは低分子量ポリエチレングリコール例えば、PEG300およびPEG400、および/またはグリセロールなども含有し、これに対して油相は、一般に、例えば、脂肪酸エステル類、変性植物油、シリコーン油、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの混合物、PEGのモノおよびジエステル類例えば、オレオイルマクロゴールグリセリドなどを含有する。ゲル製剤は、小さな無機粒子懸濁物2相系からなるかまたは液状キャリア全体に実質的に均一に分布した大きな有機分子単一相ゲルからなる半固体系である。単一相ゲルは、例えば、活性剤、液状キャリアおよび適当なゲル化剤、例えばトラガカント2~5、アルギン酸ナトリウム2~10、ゼラチン2~15、メチルセルロース3~5、カルボキシメチルセルロースナトリウム2~5、カルボマー0.3~5またはポリビニルアルコール10~20を一緒に組み合わせ、特徴的な半固体生成物が生成するまで混合することによって調製することができる。その他の適当なゲル化剤としては、メチルヒドロキシセルロース、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン、ヒドロキシエチルセルロースおよびゼラチンが挙げられる。ゲルは一般に水性キャリア液を用いるが、アルコールおよび油もまた液状キャリアとして使用することができる。当業者に知られている種々の添加剤を、本発明の局所製剤に含有させてもよい。添加剤の例として、以下に限定されないが、可溶化剤、皮膚透過促進剤、不透明剤、防腐剤例えば、酸化防止剤、ゲル化剤、緩衝剤、界面活性剤特に非イオン性および両性の界面活性剤、乳化剤、皮膚軟化剤、増粘剤、安定剤、保湿剤、着色剤、芳香剤などが挙げられる。乳化剤、皮膚軟化剤、および防腐剤と共に可溶化剤および/または皮膚透過促進剤を含有させることが、特に好ましい。可溶化剤の例としては、以下に限定されないが、次の親水性エーテル類、例えばジエチレングリコールモノエチルエーテルエトキシジグリコール、Transcutol商標として市販およびジエチレングリコールモノエチルエーテルオレエートSoftcutol商標として市販;ポリエチレンヒマシ油誘導体、例えばポリオキシ35ヒマシ油、ポリオキシ40水素添加ヒマシ油など;ポリエチレングリコール、特に低分子量ポリエチレングリコール、例えばPEG300およびPEG400、ならびにポリエチレングリコール誘導体、例えばPEG-8カプリル酸/カプリン酸グリセリドLabrasol商標として市販;アルキルメチルスルホキシド、例えばDMSO;ピロリドン類、例えば2-ピロリドンおよびN-メチル-2-ピロリドン;ならびにDMAが挙げられる。また、多数の可溶化剤は、吸収増強剤として作用することができる。単一の可溶化剤を製剤に配合してもよいし、または複数の可溶化剤の混合物を製剤に配合してもよい。適当な乳化剤および補助乳化剤としては、限定されることなく、マイクロエマルジョン製剤に関して記載された乳化剤および補助乳化剤が挙げられる。皮膚軟化剤としては、例えば、プロピレングリコール、グリセロール、ミリスチン酸イソプロピル、ポリプロピレングリコール-2PPG-2ミリスチルエーテルプロピオネートなどが挙げられる。その他の活性剤、例えば抗炎症剤、鎮痛薬、抗微生物剤、抗真菌薬、抗生物質、ビタミン類、酸化防止剤、および日焼け止め剤に一般に認められる日焼け止め、例えば以下に限定されないがアントラニレート類、ベンゾフェノン類特にベンゾフェノン-3、カンファー誘導体、シンナメート類例えば、メトキシ桂皮酸オクチル、ジベンゾイルメタン類例えば、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、パラアミノ安息香酸PABAおよびその誘導体、ならびにサリチラート類例えば、サリチル酸オクチルを製剤に含有させてもよい。例えば、本発明の好ましい局所製剤では、活性剤は、製剤の約0.25重量~75重量の範囲、好ましくは製剤の約0.25重量~30重量の範囲、さらに好ましくは製剤の約0.5重量~15重量の範囲、最も好ましくは製剤の約1.0重量~10重量の範囲の量で存在させる。また、薬学的製剤は、殺菌してもよいしまたは補助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤、緩衝剤、または浸透圧に影響を及ぼす塩類などと混合してもよい。滅菌注射剤溶液は、所定量の式Iまたは式IIの化合物を、適当な溶媒に、必要に応じて前記に挙げた種々のその他の成分と共に配合し、次いで濾過殺菌することによって調製される。一般に、分散物は、種々の滅菌有効成分を、基本的な分散媒と前記に挙げたものの中から必要なその他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに配合することによって調製される。滅菌注射剤溶液を調製するための滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、その予め滅菌し濾過した溶液から有効成分と追加の所定の成分の粉末を生じる真空乾燥および凍結乾燥法である。A2Bアデノシンレセプターアンタゴニスト任意のA2Bアデノシンレセプターアンタゴニストは、本発明の方法で使用し得る。A2Bレセプターに拮抗する多数の化合物が、特定の化合物がこのような活性を有するかどうかを確認する方法であるように、当該技術で知られている。例えば、FeoktistovおよびBaggioniによる評論PharmacologicalReviews49,381-4021997には、8種類のアデノシンレセプターアゴニストおよびアデノシンレセプターの4つのサブタイプ全てに対する8種類のアンタゴニストの結合親和性が報告されている。本明細書で引用する文献は、使用する方法の詳細な説明を提供する。RobevaA.S.,WoodwardR.L.,JinX.andGaoZ.,LindenJ.DrugDev.Res39:243-2521996;JacobsonK.A.andSuzukiF.DragDev.Res.39,289-300、1996;Feoktistov,I.andBaggioni,I.MolecularPharmacology43,909-9141993。レセプターに対する化合物の結合親和性を調べる効果的な方法は、放射標識アゴニストまたはアンタゴニストおよびそのレセプターを含むことが知られている膜画分に対するその化合物の結合の相関関係を使用する;例えば、化合物がA2Bアンタゴニストであるかどうかを調べるためには、膜画分はA2Bアデノシンレセプターを含有するだろう。化合物がA2Bアンタゴニストであるかどうかを調べるための別の特に効果的な方法は、米国特許第5,854,081号明細書に報告されている。従って、A2Bレセプターサブタイプに対する化合物選択性は、本方法について好ましい。このような化合物の例は、限定されないが、3-n-プロピルキサンチンエンプロフィリンである。また、適当な化合物は米国特許第6,545,002号明細書に開示されている。A2Bレセプターの他に別のレセプターに拮抗する化合物もまた、本発明における使用に適している。このような化合物の一つの例は、1,3-ジプロピル-8-p-アクリルフェニルキサンチンである。一つの特に好ましいクラスのA2Bアデノシンレセプターアンタゴニストは、同時係属中でかつ同一出願人による米国特許出願番号第10/290,921号明細書これは米国特許出願公開第20030139428号として公開されているに開示されているものである。該出願に開示されている化合物は、前記の発明の要約に示したような式IおよびIIの式を有し、文献に記載されているようにまたは以下に詳述するようにして合成することができる。合成反応パラメーター溶媒、不活性有機溶媒または不活性溶媒という用語は、これらに関連して記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味する例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランTHF、ジメチルホルムアミドDMF、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを包含する。それと反対に明記されない限りは、本発明の反応で使用する溶媒は、不活性有機溶媒であり、反応は不活性ガス、好ましくは窒素雰囲気下で実施される。q.s.という用語は、述べた機能を達成する、例えば溶液を所定の容量すなわち100にするのに十分な量を加えることを意味する。式IおよびIIの化合物の合成R3が水素である式IまたはIIの化合物を調製する一つの好ましい方法を、反応スキームIに示す。工程1-式2の調製式2の化合物は、式1の化合物から還元工程により調製される。例えば、アンモニア水溶液中で亜ジチオン酸ナトリウムを使用する従来の還元技法を使用してもよい;好ましくは、還元は水素と金属触媒を用いて行う。反応は、不活性溶媒、例えばメタノール中で、触媒、例えば10炭素担持パラジウム触媒の存在下で、水素の雰囲気下で、好ましくは加圧下で、例えば約30psiで約2時間行う。反応が実質的に完結した際に、式2の生成物を慣用の手段によって単離し、式2の化合物を得る。工程2-式3の調製式2の化合物は、次いで式Z-Y-X-CO2Hのカルボン酸と、カルボジイミド、例えば1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で反応させる。反応は、プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなど、好ましくはメタノール中で、約20~30°Cの温度で、好ましくはほぼ室温で、約12~48時間、好ましくは約16時間行う。反応が実質的に完結した際に、式3の生成物を、慣用の方法で、例えば減圧下で溶媒を除去し、生成物を洗浄することによって単離する。あるいはまた、次の工程はさらに精製することなく行なうことができる。式3の化合物の別の調製別法として、式Z-Y-X-CO2Hのカルボン酸は、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルまたは臭化チオニル、好ましくは塩化チオニルと反応させることによって最初に式Z-Y-X-COL式中、Lは塩素または臭素であるの酸ハロゲン化物に転化される。あるいはまた、塩化オキサリル、五塩化リンまたはオキシ塩化リンを使用してもよい。反応は、好ましくは溶媒の非存在下で、過剰のハロゲン化剤を使用して、例えば約60~80°C、好ましくは約70°Cの温度で、約1~8時間、好ましくは約4時間行う。反応が実質的に完結した際に、式Z-Y-X-COLの生成物を、慣用の方法で、例えば減圧下で過剰のハロゲン化剤を除去することによって単離する。生成物は、次いで式2の化合物と、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、第三級塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させる。反応は、約0°Cの初期温度で行い、次いで放置して20~30°C、好ましくは約室温まで約12~48時間、好ましくは約16時間温める。反応が実質的に完結した際に、式3の生成物を、慣用の方法で、例えば反応混合物を水で希釈し、生成物を濾過し、生成物を水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄することによって単離する。工程3-式Iの調製式3の化合物は、次いで環化反応によって式Iの化合物に転化させる。反応は、プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなど、好ましくはメタノール中で、塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド、好ましくは水性水酸化ナトリウムの存在下で、約50~80°C、好ましくは約80°Cの温度で、約1~8時間、好ましくは約3時間行う。反応が実質的に完結した際に、式Iの生成物を、慣用の方法で、例えば溶媒を減圧下で除去し、残留物を水性酸で酸性化し、生成物を濾過し、次いで生成物を洗浄し、乾燥することによって単離する。式1の化合物は種々の方法で調製し得る。一つの好ましい方法を反応スキームIIに示す。工程1-式5の調製式4の化合物は、商業的に入手できるかまたは当該技術で周知の手段で調製される。この化合物をシアノ酢酸エチルと、プロトン性溶媒、例えばエタノール中で、強塩基、例えばナトリウムエトキシドの存在下で反応させる。反応は、約還流温度で、約4~約24時間行う。反応が実質的に完結した際に、このようにして得られた式5の化合物を慣用の方法で単離する。工程2および3-式7の調製式5の化合物を、N,N-ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと、極性溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中で反応させる。反応は、約40°Cで約1時間行う。反応が実質的に完結した際に、このようにして得られた式6の化合物を、式R1Hal式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素であるの化合物と、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させる。反応は約80°Cで、約4~24時間行う。反応が実質的に完結した際に、式7の生成物を、慣用の方法で、例えば溶媒を減圧下で蒸発させて単離し、残留物をさらに精製することなく次の反応に使用する。工程4-式8の調製式7の化合物を、アンモニア水と、例えばメタノールに懸濁させた極性溶媒中で反応させる。反応は、ほぼ室温で約1~3日間行う。反応が実質的に完結した際に、式8の生成物を、慣用の方法で、例えばクロマトグラフィーでシリカゲルカラムを用いて、例えばジクロロメタン/メタノールの混合物を用いて溶出することによって単離する。工程5-式1の調製式8の化合物を、次いで水性酸性溶媒、好ましくは酢酸および水、例えば50酢酸/水中で亜硝酸ナトリウムと混合する。反応は、約50~90°C、好ましくは約70°Cの温度で、約1時間行う。反応が実質的に完結した際に、式1の生成物を、慣用の手段で単離する。あるいはまた、反応は、水性溶媒、例えばジメチルホルムアミドおよび水中で行い、強酸、例えば塩酸と反応させてもよい。式8の化合物は、式10の化合物から、反応スキームIIAに示すように同様の方法を使用して調製することができる。工程2および3-式7の調製式10の化合物を、N,N-ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと、極性溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中で反応させる。反応は、約40°Cで約1時間行う。反応が実質的に完結した際に、このようにして得られた式6aの化合物を、式R2Hal式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素であるの化合物と、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させる。反応は約80°Cで、約4~24時間行う。反応が実質的に完結した際に、式7の生成物を、慣用の方法で、例えば溶媒を減圧下で蒸発させて単離し、残留物をさらに精製することなく次の反応に使用する。工程4-式8の調製式7の化合物を、アンモニア水と、例えばメタノールに懸濁させた極性溶媒中で反応させる。反応は、ほぼ室温で、約1~3日間行う。反応が実質的に完結した際に、式8の生成物を、慣用の方法で、例えばクロマトグラフィーでシリカゲルカラムを用いて、例えばジクロロメタン/メタノールの混合物を用いて溶出することによって単離する。式3の化合物はまた、種々の方法で調製し得る。一つの好ましい方法を、反応スキームIIIに示す。工程1-式10の調製市販の化合物6-アミノウラシルを、最初に、例えば、溶媒としての過剰のヘキサメチルジシラザンと、触媒、例えば硫酸アンモニウムの存在下で反応させることによってシリル化する。反応は、約還流温度で、約1~10時間行う。反応が実質的に完結した際に、このようにして調製したシリル化化合物を、慣用の方法で単離し、次いで式R1Hal式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素であるの化合物と、好ましくは溶媒の非存在下で反応させる。反応は、ほぼ還流温度で、約4~48時間、好ましくは約12~16時間行う。反応が実質的に完結した際に、式10の生成物を慣用の手段で単離する。工程2-式11の調製次いで、式10の化合物を、水性酸、例えば水性酢酸に溶解し、亜硝酸ナトリウムと反応させる。反応は、約20~50°Cの温度で、好ましくは約30°Cで、約30分間にわたって行う。反応が実質的に完結した際に、式11の生成物を慣用の手段で、例えば濾過により単離する。工程3-式12の調製次いで、式11の化合物を、ジアミノ誘導体に還元する。一般に、式11の化合物を、アンモニア水に溶解し、次いで還元剤、例えばヒドロ亜硫酸ナトリウムを加える。反応は、約70°Cの温度で行う。反応が実質的に完結した際に、式12の生成物を慣用の手段で、例えば冷却した反応混合物を濾過することにより単離する。工程4-式13の調製次いで、式12の化合物を、式Z-Y-X-CO2Hのカルボン酸と、カルボジイミド、例えば1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で反応させる。反応は、約20~30°Cの温度で、約12~48時間行う。反応が実質的に完結した際に、式13の生成物を慣用の手段で、例えば冷却した反応混合物を濾過することにより単離する。あるいは、式Z-Y-X-CO2Hのカルボン酸を、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルまたは臭化チオニルと反応させることによって式Z-Y-X-COL式中、Lは塩素または臭素であるの酸ハロゲン化物に転化させる;あるいはまた、五塩化リンまたはオキシ塩化リンを使用してもよい。反応は、好ましくは溶媒の非存在下で、過剰のハロゲン化剤を使用して、例えば約60~80°C、好ましくは約70°Cの温度、約1~8時間、好ましくは約4時間行う。反応が実質的に完結した際に、式Z-Y-X-COLの生成物を慣用の手段で、例えば過剰のハロゲン化剤を減圧下で除去することによって単離する。次いで、式Z-Y-X-COLの生成物を、式12の化合物と、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、第三級塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させる。反応は、約0°Cの初期温度で行い、次いで20~30°C、好ましくは約室温で約12~48時間、好ましくは約16時間加温する。反応が実質的に完結した際に、式13の生成物を慣用の手段で、例えば反応混合物を水で希釈し、生成物を濾過し、生成物を水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄することにより単離する。工程5-式3の調製式13の化合物を、式R2Hal式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素であるの化合物と、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させる。反応は、ほぼ室温で、約4~24時間、好ましくは約16時間行う。反応が実質的に完結した際に、式3の生成物を、慣用の方法で、例えば、溶媒を減圧下で蒸発させることによって単離し、残留物を慣用の方法で精製してもよいし、またはさらに精製することなく次の反応に使用してもよい。式3の化合物を調製する別の方法を、反応スキームIVに示す。工程1-式14の調製次いで、式5の化合物を、水性酸性溶媒、好ましくは酢酸および水、例えば50酢酸/水中で亜硝酸ナトリウムと混合する。反応は、約50~90°C、好ましくは約70°Cの温度で、約1時間行う。反応が実質的に完結した際に、式14の生成物を慣用の手段で単離する。あるいはまた、反応を、水性溶媒、例えばジメチルホルムアミドおよび水中で行い、強酸、例えば塩酸と反応させてもよい。工程3-式15の調製次いで、式14の化合物を、ジアミノ誘導体に還元する。一般に、式14の化合物を、アンモニア水に溶解し、次いで還元剤、例えばヒドロ亜硫酸ナトリウムを加える。反応は、約70°Cの温度で行う。反応が実質的に完結した際に、式15の生成物を、慣用の方法で、例えば冷却した反応混合物を濾過することにより単離する。工程4-式16の調製次いで、式15の化合物を、式Z-Y-X-CO2Hのカルボン酸と、カルボジイミド、例えば1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で反応させる。反応は、不活性溶媒、例えばメタノール中で、約20~30°Cの温度で約12~48時間行う。反応が実質的に完結した際に、式16の生成物を、慣用の方法で、例えば冷却した反応混合物を濾過することにより単離する。あるいは、式Z-Y-X-CO2Hのカルボン酸を、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルまたは臭化チオニルと反応させることによって式Z-Y-X-COL式中、Lは塩素または臭素であるの酸ハロゲン化物に転化させる;あるいは、五塩化リンまたはオキシ塩化リンを使用してもよい。反応は、好ましくは溶媒の非存在下で、過剰のハロゲン化剤を使用して、例えば約60~80°C、好ましくは約70°Cの温度、約1~8時間、好ましくは約4時間行う。反応が実質的に完結した際に、式Z-Y-X-COLの生成物を慣用の手段で、例えば過剰のハロゲン化剤を減圧下で除去することによって単離する。次いで、式Z-Y-X-COLの生成物を、式15の化合物と、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、第三級塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させる。反応は、約0°Cの初期温度で行い、次いで20~30°C、好ましくは約室温まで約12~48時間、好ましくは約16時間加温する。反応が実質的に完結した際に、式16の生成物を慣用の手段で、例えば反応混合物を水で希釈し、生成物を濾過し、生成物を水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄することにより単離する。工程5-式3の調製式16の化合物を、式R1Hal式中、Halは塩素、臭素またはヨウ素であるの化合物と、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させる。反応は、約80°Cで、約4~24時間、好ましくは約16時間行う。反応が実質的に完結した際に、式3の生成物を、慣用の方法で、例えば、溶媒を減圧下で蒸発させることによって単離し、残留物を慣用の方法で精製してもよいし、またはさらに精製することなく次の反応に使用してもよい。式Z-Y-X-CO2H式中、Xはピラゾール-1,4-イルであり、Yはメチレンであり、かつZは3-トリフルオロメチルフェニルであるの合成の例を反応スキームVに示す。ピラゾール-4-カルボン酸エチルを、1-ブロモメチル-3-トリフルオロメチルベンゼンと、アセトン中で炭酸カリウムの存在下で反応させる。次いで、生成物、1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-カルボン酸エチルを、メタノール中で水酸化カリウムを用いて加水分解させて、1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-カルボン酸を得る。有用性、試験および投与一般的な有用性本発明の方法および薬学的組成物は、創傷治癒の増強において有効である。試験活性試験は、上記で参照した特許および特許出願明細書ならびに以下の実施例に記載のようにして、ならびに当業者に明らかな方法で行う。以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例に開示された技術は、本発明の実施において十分に機能を果たすために本発明者らによって知見された技術を表し、従ってその実施のための好ましい形態を構成するとみなすことができることが当業者には認識されるべきである。しかし、当業者には、この開示に照らして、開示されている具体的な実施形態において多数の変更を行なうことができおよびさらに本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似の結果を得ることができることが認識される。実施例1式5の化合物の調製A.R2がエチルである場合の式5の化合物の調製ナトリウムエトキシドの溶液を、ナトリウム4.8g、226mmolと乾燥エタノール150mlから調製した。この溶液に、アミノ-N-エチルアミド10g、113mmolとシアノ酢酸エチル12.8g、113mmolを加えた。この反応混合物を還流下で6時間攪拌し、冷却し、そして溶媒を反応混合物から減圧下で除去した。残留物を水50mlに溶解し、そのpHを塩酸で7に調整した。得られた混合物を0°Cで一夜放置し、沈殿物を濾過し、水洗し、風乾して、6-アミノ-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン、すなわち式5の化合物を得た。B.R2がメチルである場合の式5の化合物の調製同様に、アミノ-N-エチルアミドをアミノ-N-メチルアミドに代えた以外は実施例1Aの方法に従って、6-アミノ-1-メチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを調製した。C.R2を変化させた場合の式5の化合物の調製同様に、アミノ-N-エチルアミドを式4の別の化合物に代えた以外は実施例1Aの方法に従って、式5の別の化合物を調製した。実施例2式6の化合物の調製A.R2がエチルである場合の式6の化合物の調製無水N,N-ジメチルアセトアミド25ml中の6-アミノ-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン0.77g、5mmolの懸濁物およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール2.7ml、20mmolを40°Cで90分加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノールと共に磨砕し、濾過し、エタノールで洗浄して、6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン、すなわち式6の化合物を得た。B.R2がメチルである場合の式6の化合物の調製同様に、6-アミノ-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを6-アミノ-1-メチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンに代えた以外は実施例2Aの方法に従って、6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-メチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを調製した。C.R2を変化させた場合の式6の化合物の調製同様に、6-アミノ-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを式5の別の化合物に代えた以外は実施例2Aの方法に従って、式6の他の化合物を調製した。実施例3式7の化合物の調製A.R1がn-プロピルでありかつR2がエチルである場合の式7の化合物の調製6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン1.5g、7.1mmolをジメチルホルムアミド25mlに溶解した溶液、炭酸カリウム1.5g、11mmolおよびヨウ化n-プロピル1.54g、11mmolの混合物を80°Cで5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させ、得られた式7の生成物、6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンをそのままで次の反応に使用した。B.R1およびR2を変化させた場合の式7の化合物の調製同様に、6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを式6の他の化合物に代えた以外は実施例3Aの方法に従って、下記の式7の化合物を調製した:6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-メチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-メチル-3-シクロプロピルメチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-エチル-3-シクロプロピルメチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-メチル-3-2-メチルプロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;および6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-エチル-3-2-メチルプロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン。C.R1およびR2を変化させた場合の式7の化合物の調製同様に、6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを式6の別の化合物に代えた以外は実施例3Aの方法に従って、別の式7の化合物を調製した。実施例4式8の化合物の調製A.R1がn-プロピルでありかつR2がエチルである場合の式8の化合物の調製6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン2.1gを、メタノール10mlと28アンモニア水溶液20mlとの混合物に溶解し、室温で72時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィーでシリカゲルカラムを用い、ジクロロメタン/メタノール15/1の混合物を用いて溶出することにより精製して、6-アミノ-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン、すなわち式8の化合物を得た。B.R1およびR2を変化させた場合の式8の化合物の調製同様に、6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを式7の他の化合物に代えた以外は実施例4Aの方法に従って、下記の式8の化合物を調製した:6-アミノ-1-メチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;6-アミノ-1-メチル-3-シクロプロピルメチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;6-アミノ-1-エチル-3-シクロプロピルメチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;6-アミノ-1-メチル-3-2-メチルプロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;および6-アミノ-1-エチル-3-2-メチルプロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン。C.R1およびR2を変化させた場合の式8の化合物の調製同様に、6-[2-ジメチルアミノ-1-アザビニル]-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを式7の他の化合物に代えた以外は実施例4Aの方法に従って、別の式8の化合物を調製した。実施例5式1の化合物の調製A.R1がn-プロピルでありかつR2がエチルである場合の式1の化合物の調製6-アミノ-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン1.4g、7.1mmolを50酢酸/水の混合物35mlに溶解した溶液に、亜硝酸ナトリウム2g、28.4mmolを少しずつ10分間にわたって加えた。得られた混合物を70°Cで1時間攪拌し、次いで反応混合物を減圧下で低容量に濃縮した。固体を濾過し、水洗して、6-アミノ-1-エチル-5-ニトロソ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン、すなわち式1の化合物を得た。MSm/z227.05M,249.08MNa。B.R1およびR2を変化させた場合の式1の化合物の調製同様に、6-アミノ-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを式8の他の化合物に代えた以外は実施例5Aの方法に従って、式1の下記の化合物を調製した:6-アミノ-1-メチル-5-ニトロソ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;6-アミノ-1-メチル-3-シクロプロピルメチル-5-ニトロソ-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;6-アミノ-1-エチル-3-シクロプロピルメチル-5-ニトロソ-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;6-アミノ-1-メチル-3-2-メチルプロピル-5-ニトロソ-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;および6-アミノ-1-エチル-3-2-メチルプロピル-5-ニトロソ-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン。C.R1およびR2を変化させた場合の式1の化合物の調製同様に、6-アミノ-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを式8の他の化合物に代えた以外は実施例5Aの方法に従って、式1の別の化合物を調製した。実施例6式2の化合物の調製A.R1がn-プロピルであり、かつR2がエチルである場合の式2の化合物の調製6-アミノ-1-エチル-5-ニトロソ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン300mgをメタノール10mlに溶解した溶液に、10炭素担持パラジウム触媒50mgを加え、混合物を30psiの水素雰囲気下で2時間水素添加した。得られた混合物をセライトに通して濾過し、濾液から溶媒を減圧下で除去して、5,6-ジアミノ-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン、すなわち式2の化合物を得た。MSm/z213.03M,235.06MNa。B.R1およびR2を変化させた場合の式2の化合物の調製同様に、6-アミノ-1-エチル-5-ニトロソ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを式1の別の化合物に代えた以外は実施例6Aの方法に従って、式2の下記の化合物を調製した:5,6-ジアミノ-1-メチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;5,6-ジアミノ-1-メチル-3-シクロプロピルメチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;5,6-ジアミノ-1-エチル-3-シクロプロピルメチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;5,6-アミノ-1-メチル-3-2-メチルプロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;および5,6-ジアミノ-1-エチル-3-2-メチルプロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン。C.R1およびR2を変化させた場合の式2の化合物の調製同様に、6-アミノ-1-エチル-5-ニトロソ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを式1の別の化合物に代えた以外は実施例6Aの方法に従って、式2の別の化合物を調製した。実施例7式3の化合物の調製A.R1がn-プロピルであり、R2がエチルであり、Xが1,4-ピラゾリルであり、Yがメチレンであり、そしてZが3-トリフルオロメチルフェニルである場合の式3の化合物の調製メタノール10ml中の5,6-ジアミノ-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン100mg、0.47mmolと1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-カルボン酸0.151g、0.56mmolとの混合物に、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩0.135g、0.7mmolを加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、Bistagを使用し、10メタノール/塩化メチレンを使用して精製して、N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イルカルボキサミドを得た。B.R1、R2、X、YおよびZを変化させた場合の式3の化合物の調製同様に、必要に応じて5,6-ジアミノ-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを式2の別の化合物に代えおよび必要に応じて1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-カルボン酸を式Z-Y-X-CO2Hの他の化合物に代えた以外は実施例7Aまたは7Bの方法に従って、下記の式3の化合物を調製した:N-6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルメチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルメチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-エチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-フルオロフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルメチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-フルオロフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルメチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-フルオロフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-[6-アミノ-3-シクロプロピルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル][1-ベンジルピラゾール-4-イル]カルボキサミド;N-6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルメチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-シアノフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イルカルボキサミド;[1-2-1H-1,2,3,4-テトラアゾール-5-イルエチルピラゾール-4-イル]-N-[6-アミノ-3-シクロプロピルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル]カルボキサミド;N-[6-アミノ-3-シクロプロピルメチル-1-エチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル]1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-[6-アミノ-3-プロピル-1-エチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル]1-{2-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-[6-アミノ-3-2-メチルプロピル-1-メチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル][1-ベンジルピラゾール-4-イル]カルボキサミド;N-[6-アミノ-3-2-メチルプロピル-1-メチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル][1-{[3-フルオロフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル]カルボキサミド;N-[6-アミノ-3-2-メチルプロピル-1-エチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル][1-{[3-フルオロフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル]カルボキサミド;N-[6-アミノ-3-2-メチルプロピル-1-メチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル][1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル]カルボキサミド;およびN-[6-アミノ-3-2-メチルプロピル-1-エチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル]1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド。C.R1およびR2を変化させた場合の式3の化合物の調製同様に、必要に応じて5,6-ジアミノ-1-エチル-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを式2の別の化合物に代えおよび必要に応じて1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-カルボン酸を式Z-Y-X-CO2Hの他の化合物に代えた以外は実施例7Aの方法に従って、式3の別の化合物を調製した。実施例8式Iの化合物の調製A.R1がn-プロピルであり、R2がエチルであり、Xが1,4-ピラゾリルであり、Yがメチレンであり、そしてZが3-トリフルオロメチルフェニルである場合の式Iの化合物の調製N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-3-イルカルボキサミド80mg、0.17mmol、10水性水酸化ナトリウム5ml、およびメタノール5mlの混合物を100°Cで2時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、メタノールを減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、塩酸で酸性にした。沈殿物を濾過し、水洗し、次いでメタノールで洗浄して、3-エチル-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン、すなわち式Iの化合物を得た。B.R1、R2、X、YおよびZを変化させた場合の式Iの化合物の調製同様に、N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]-メチル}ピラゾール-3-イルカルボキサミドを式3の他の化合物に代えた以外は実施例8Aの方法に従って、下記の式Iの化合物を調製した:1-シクロプロピルメチル-3-メチル-8-[1-フェニルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-シクロプロピルメチル-3-メチル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-シクロプロピルメチル-3-エチル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-シクロプロピルメチル-3-メチル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-シクロプロピルメチル-3-エチル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-シクロプロピルメチル-3-エチル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-{4-[1-シクロプロピルメチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,3,7-トリヒドロプリン-8-イル]ピラゾリル}メチルベンゼンカルボニトリル;8-[1-2-1H-1,2,3,4-テトラアゾール-5-イルエチルピラゾール-4-イル]-3-メチル-1-シクロプロピルメチル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-2-メチルプロピル-3-メチル-8-[1-ベンジルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-2-メチルプロピル-3-エチル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-2-メチルプロピル-3-メチル-8-{1-[3-トリフルオロメチルフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-2-メチルプロピル-3-メチル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;3-エチル-1-2-メチルプロピル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;1-エチル-3-メチル-8-{1-[3-フルオロフェニルメチル]ピラゾール-4-イル}-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン;および3-エチル-1-プロピル-8-[1-2-ピリジルメチルピラゾール-4-イル]-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン。C.R1、R2、X、YおよびZを変化させた場合の式Iの化合物の調製同様に、N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]-メチル}ピラゾール-3-イルカルボキサミドを式3の他の化合物に代えた以外は実施例8Aの方法に従って、別の式Iの化合物を調製した。実施例9式10の化合物の調製A.R1がn-プロピルである場合の式10の化合物の調製6-アミノウラシル5.08g、40mmol、ヘキサメチルジシラザン50ml、および硫酸アンモニウム260mg、1.96mmolの混合物を、12時間還流させた。冷却後に、固体を濾過し、溶媒を濾過物から減圧下で除去して、6-アミノウラシルのトリメチルシリル化誘導体を得た。生成物をトルエン1.5mlおよびヨードプロパン7.8ml、80mmolに溶解し、油浴中にて120°Cで2時間加熱した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムを徐々に加えた。生成した沈殿物を濾過し、水、トルエンおよびエーテルで連続的に洗浄して、6-アミノ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン、すなわち式10の化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。B.R1を変化させた場合の式10の化合物の調製同様に、ヨードプロパンを式R1Halの他のハロゲン化アルキルに代えた以外は実施例9Aの方法に従って、式10の他の化合物、例えば:6-アミノ-3-シクロプロピルメチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;および6-アミノ-3-2-メチルプロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを調製した:実施例10式11の化合物の調製A.R1がn-プロピルである場合の式11の化合物の調製6-アミノ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン5.6gを50酢酸/水の混合物160mlに溶解した溶液に70°Cで、亜硝酸ナトリウム4.5gを15分間にわたって少しずつ加えた。得られた混合物を70°Cで45分間攪拌し、次いで反応混合物を減圧下で低容量に濃縮した。固体を濾過し、水洗して、6-アミノ-5-ニトロソ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン、すなわち式11の化合物を得た。B.R1を変化させた場合の式11の化合物の調製同様に、6-アミノ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを式10の別の化合物に代えた以外は実施例10Aの方法に従って、式11の別の化合物、例えば:6-アミノ-5-ニトロソ-3-シクロプロピルメチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;および6-アミノ-5-ニトロソ-3-2-メチルプロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを調製した。実施例11式12の化合物の調製A.R1がn-プロピルである場合の式12の化合物の調製6-アミノ-5-ニトロソ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン5.4g、27mmolを12.5アンモニア水135mlに溶解した溶液に70°Cで、亜ジチオン酸ナトリウムNa2S2O4、9.45g、54mmolを15分間にわたって少しずつ加え、混合物を20分間攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、5°Cに冷却し、沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して、5,6-ジアミノ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン、すなわち式12の化合物を得た。B.R1を変化させた場合の式12の化合物の調製同様に、6-アミノ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを式11の他の化合物に代えた以外は実施例11Aの方法に従って、式12の別の化合物、例えば:5,6-ジアミノ-3-シクロプロピルメチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン;および5,6-ジアミノ-3-2-メチルプロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを得た。実施例12式13の化合物の調製A.R1がn-プロピルであり、Xが1,4-ピラゾリルであり、Yがメチレンであり、およびZが3-トリフルオロメチルフェニルである場合の式13の化合物の調製メタノール50ml中の5,6-ジアミノ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン2.3g、126mmolと1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-カルボン酸3.79g、14mmolとの混合物に、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩2.67g、14mmolを加え、反応混合物を室温で3日間攪拌したしかし、少し短い時間でも受容可能な。沈殿物を濾過し、水およびメタノールで連続的に洗浄した。生成物を真空下で乾燥して、N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド、すなわち式13の化合物を得た。B.R1がn-プロピルであり、Xが1,4-ピラゾリルであり、Yがメチレンであり、およびZが3-トリフルオロメチルフェニルである場合の式3の化合物の別の調製1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-カルボン酸1g、3.7mmolを塩化チオニル1mlに溶解した溶液を、70°Cで4時間加熱した。過剰の塩化チオニルを蒸留し、残留物を塩化メチレン/ヘキサンで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルに溶解した。この溶液を、5,6-ジアミノ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン2.3g、126mmolおよびトリエチルアミン1mIをアセトニトリル20mlに懸濁した懸濁液に0°Cで加え、16時間攪拌した。反応混合物を、水5mlを用いて反応停止させ、塩酸を用いて酸性にし、30分間攪拌し、沈殿物を濾過した。生成物をエーテルで洗浄して、N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド、すなわち式13の化合物を得た。C.R1、X、YおよびZを変化させた場合の式13の化合物の調製同様に、必要に応じて6-アミノ-3-プロピル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを式12の他の化合物に代え、そして必要に応じて1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-カルボン酸を式Z-Y-X-CO2Hの他の化合物に代えた以外は実施例12Aまたは12Bの方法に従って、式13の他の化合物、例えば下記の化合物を調製した:N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルメチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-2-メチルプロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-フルオロフェニル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルメチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-フルオロフェニル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-2-メチルプロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-フルオロフェニル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-[1-ベンジル]ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルメチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-[1-ベンジル]ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-2-メチルプロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-[1-ベンジル]ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-シアノフェニル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルメチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-シアノフェニル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-2-メチルプロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-シアノフェニル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[1-2-1H-1,2,3,4-テトラアゾール-5-イルエチルピラゾール-4-イル}カルボキサミド;N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルメチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[1-2-1H-1,2,3,4-テトラアゾール-5-イルエチルピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-2-メチルプロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[1-2-1H-1,2,3,4-テトラアゾール-5-イルエチルピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルメチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド;およびN-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-2-メチルプロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド。実施例13式3の化合物の調製A.R1がn-プロピルであり、R2がエチルであり、Xが1,4-ピラゾリルであり、Yがメチレンであり、およびZが3-トリフルオロメチルフェニルである場合の式3の化合物の調製N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチル-フェニル]メチル}ピラゾール-3-イルカルボキサミド872mg、2mmolをジメチルホルムアミド10mlに溶解した溶液、炭酸カリウム552mg、4mmolおよびヨウ化エチル0.24ml、3mmolの混合物を室温で一夜攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、溶媒を濾液から減圧下で蒸発させた。残留物を水と共に室温で2時間攪拌し、沈殿物を濾過し、水洗し、次いでメタノールに溶解した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド、すなわち式3の化合物を得た。B.R1、X、YおよびZを変化させた場合の式3の化合物の調製同様に、N-6-アミノ-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-3-イルカルボキサミドを式13の他の化合物に代えた以外は実施例13Aの方法に従って、別の式3の化合物、例えば下記の化合物を調製した:N-6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルメチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルメチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-エチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-フルオロフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルメチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-フルオロフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルメチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-フルオロフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-[6-アミノ-3-シクロプロピルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル][1-ベンジルピラゾール-4-イル]カルボキサミド;N-6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-シクロプロピルメチル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-シアノフェニル]メチル}-ピラゾール-4-イルカルボキサミド;[1-2-1H-1,2,3,4-テトラアゾール-5-イルエチルピラゾール-4-イル]-N-[6-アミノ-3-シクロプロピルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル]カルボキサミド;N-[6-アミノ-3-シクロプロピルメチル-1-エチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル]1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-[6-アミノ-3-プロピル-1-エチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル]1-{2-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド;N-[6-アミノ-3-2-メチルプロピル-1-メチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル][1-ベンジルピラゾール-4-イル]カルボキサミド;N-[6-アミノ-3-2-メチルプロピル-1-メチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル][1-{[3-フルオロフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル]カルボキサミド;N-[6-アミノ-3-2-メチルプロピル-1-エチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル][1-{[3-フルオロフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル]カルボキサミド;N-[6-アミノ-3-2-メチルプロピル-1-メチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル][1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル]カルボキサミド;およびN-[6-アミノ-3-2-メチルプロピル-1-エチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル]1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド。実施例14式Iの化合物の調製A.R1がn-プロピルであり、R2がエチルであり、Xが1,4-ピラゾリルであり、Yがメチレンであり、そしてZが3-トリフルオロメチルフェニルである場合の式Iの化合物の調製N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-3-イルカルボキサミド850mg、2.34mmol、10水性水酸化ナトリウム10ml、およびメタノール10mlの混合物を100°Cで18時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、メタノールを減圧下で除去し、残った混合物を塩酸でpH2に酸性にした。沈殿物を濾過し、水/メタノールで洗浄して、3-エチル-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン、すなわち式Iの化合物を得た。B.R1、R2、X、YおよびZを変化させた場合の式Iの化合物の調製同様に、N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]-メチル}ピラゾール-3-イルカルボキサミドを式13の別の化合物に代えた以外は実施例14Aの方法に従って、式Iの別の化合物、例えば実施例8に挙げた化合物を調製した。実施例15式14の化合物の調製A.R2がエチルである場合の式14の化合物の調製6-アミノ-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン5.0g、32.3mmolを50酢酸/水の混合物50mlに溶解した溶液に、70°Cで亜硝酸ナトリウム4.45g、64.5mmolを少しずつ30分間にわたって加えた。混合物を70°Cでさらに30分間攪拌した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、水、次いでメタノールで洗浄して、6-アミノ-1-エチル-5-ニトロソ-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン、すなわち式14の化合物を得た。B.R2を変化させた場合の式14の化合物の調製同様に、6-アミノ-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを6-アミノ-1-メチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンに代えた以外は実施例15Aの方法に従って、6-アミノ-1-メチル-5-ニトロソ-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを調製した。C.R2を変化させた場合の式14の化合物の調製同様に、6-アミノ-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを式5の他の化合物に代えた以外は実施例15Aの方法に従って、式14の別の化合物を調製した。実施例16式15の化合物の調製A.R2がエチルである場合の式15の化合物の調製6-アミノ-1-エチル-5-ニトロソ-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン3.9g、21.2mmolを14.5アンモニア水50mlに溶解した溶液に50°Cで、亜ジチオン酸ナトリウムNa2S2O4、7.37g、42.4mmolを15分間にわたって少しずつ加え、混合物を20分間攪拌した。得られた溶液を減圧下で30mlの容量に濃縮し、5°Cに冷却し、沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して、5,6-ジアミノ-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン、すなわち式15の化合物を得た。B.R2を変化させた場合の式15の化合物の調製同様に、6-アミノ-1-エチル-5-ニトロソ-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを6-アミノ-1-メチル-5-ニトロソ-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンに代えた以外は実施例16Aの方法に従って、5,6-ジアミノ-1-メチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを調製した。C.R2を変化させた場合の式15の化合物の調製同様に、6-アミノ-1-エチル-5-ニトロソ-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを式14の他の化合物に代えた以外は実施例16Aの方法に従って、式15の別の化合物を調製した。実施例17式16の化合物の調製A.R2がエチルであり、Xが1,4-ピラゾリルであり、Yがメチレンであり、およびZが3-トリフルオロメチルフェニルである場合の式16の化合物の調製メタノール50ml中の5,6-ジアミノ-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオン2g、11.76mmolと1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-カルボン酸3.5g、12.94mmolとの混合物に、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩2.47g、12.94mmolを加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水およびメタノールで連続的に洗浄した。生成物を真空下で乾燥して、N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド、すなわち式16の化合物を得た。B.R2、X、YおよびZを変化させた場合の式16の化合物の調製同様に、5,6-ジアミノ-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを5,6-ジアミノ-1-メチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンに代えた以外は実施例17Aの方法に従って、N-6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミドを調製した。C.R2、X、YおよびZを変化させた場合の式16の化合物の調製同様に、5,6-ジアミノ-1-エチル-1,3-ジヒドロピリミジン-2,4-ジオンを式14の別の化合物に代えた以外は実施例16Aの方法に従って、式15の別の化合物を調製した。実施例18式3の化合物の調製A.R1がn-プロピルであり、R2がエチルであり、Xが1,4-ピラゾリルであり、Yがメチレンであり、およびZが3-トリフルオロメチルフェニルである場合の式3の化合物の調製N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-3-イルカルボキサミド1.5g、3.55mmolをジメチルホルムアミド30mlに溶解した溶液、炭酸カリウム980mg、7.1mmolおよびヨウ化プロピル724mg、4.26mmolの混合物を室温で一夜攪拌した。水を加え、沈殿物を濾過して、N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミド、すなわち式3の化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。B.R1、R2、X、YおよびZを変化させた場合の式3の化合物の調製同様に、N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-3-イルカルボキサミドをN-6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イルに代えた以外は実施例18Aの方法に従って、N-6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イルカルボキサミドを調製した。C.R1、R2、X、YおよびZを変化させた場合の式3の化合物の調製同様に、必要に応じてN-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]-メチル}ピラゾール-3-イルカルボキサミドを式15の他の化合物に代え、および必要に応じてヨウ化プロピルを式R1Halの他の化合物に代えた以外は実施例18Aの方法に従って、式3の別の化合物を調製した。実施例19式Iの化合物の調製A.R1がn-プロピルであり、R2がエチルであり、Xが1,4-ピラゾリルであり、Yがメチレンであり、およびZが3-トリフルオロメチルフェニルである場合の式Iの化合物の調製N-6-アミノ-1-エチル-2,4-ジオキソ-3-プロピル1,3-ジヒドロピリミジン-5-イル1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-3-イルカルボキサミド300mg、464mmol、20水性水酸化ナトリウム5ml、およびメタノール10mlに混合物を、80°Cで3時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、メタノールを減圧下で除去し、残った混合物を塩酸でpH2に酸性化した。沈殿物を濾過し、水およびメタノールで洗浄した、3-エチル-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオン、すなわち式Iの化合物を得た。実施例20A2Bアンタゴニストの特性決定A2Bアデノシンレセプターに対する放射性リガンド結合ヒトA2BアデノシンレセプターcDNAを、HEK-293細胞HEK-A2B細胞というに安定的に移入した。HEK-A2B細胞の単層をPBSで1回洗浄し、10mMのHEPESpH7.4、10mMのEDTAおよびプロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液に回収した。これらの細胞を、ポリトロン中にて設定4で1分間ホモジナイズし、29000gで、4°Cで15分間遠心分離した。細胞ペレットを、10mMのHEPESpH7.4、1mMのEDTAおよびプロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液で1回洗浄し、10スクロースを補足した上記と同じ緩衝液に再度懸濁した。凍結させたアリコートを-80°Cで保持した。競合アッセイは、14nMの3H-ZM214385TocrisCooksonを、1単位/mLのアデノシンデアミナーゼを補足したTE緩衝液50mMトリスおよび1mMのEDTA中で種々の濃度の供試化合物および膜タンパク質50μgと混合することによって開始した。アッセイは、90分間インキュベートし、パッカードハーベスターPackardHarvesterを使用して濾過することにより停止させ、氷冷TM緩衝液10mMトリス、1mMのMgCl2、pH7.4で4回洗浄した。非特異的結合を、10μMのZM214385の存在下で調べた。化合物の親和性すなわちKi値を、ソフトウエアGraphPadを使用して算出した。A2Bアデノシンレセプターに対する放射性リガンド結合ヒトA1、A2A、A3アデノシンレセプターcDNAを、CHO細胞またはHEK-293細胞CHO-A1、HEK-A2A、CHO-A3というのいずれかに安定的にトランスフェクトした。これらの細胞から上記と同じプロトコールを使用して膜を調製した。競合アッセイを、0.5nMの3H-CPXCHO-A1について、2nMの3H-ZM214385HEK-A2Aについてまたは0.1nMの125I-AB-MECACHO-A3についてを、種々の濃度の供試化合物およびパースペクティブperspective膜と、1単位/mLのアデノシンデアミナーゼを補足したTE緩衝液CHO-A1およびHEK-A2Aについて50mMトリスおよび1mMのEDTAまたはTEM緩衝液CHO-A3について50mMのトリス、1mMのEDTAおよび10mMのMgCl2中で混合することによって開始した。アッセイは、90分間インキュベートし、PackardHarvesterを使用して濾過することにより停止させ、氷冷TM緩衝液10mMのトリス、1mMのMgCl2、pH7.4で4回洗浄した。非特異的結合を、1μMのCPXCHO-A1、1μMのZM214385HEK-A2Aおよび1μMのIB-MECACHO-A3の存在下で調べた。化合物の親和性すなわちKi値を、ソフトウエアGraphPad商標を使用して算出した。cAMP測定単層のトランスフェクトされた細胞を、5mMのEDTAを含有するPBS中に回収した。細胞を、DMEMで1回洗浄し、1単位/mLのアデノシンデアミナーゼを含有するDMEMに100,000~500,000細胞/mlの密度で再懸濁した。この細胞懸濁液100μlを種々のアゴニストおよび/またはアンタゴニストを含有する25μlと混合し、該反応液を37°Cで15分間保持した。15分の終わりに、0.2NのHClを125μl加えて反応を停止させた。細胞を1000rpmで10分間遠心分離した。上清100μlを取り出し、アセチル化した。上清中のcAMPの濃度をAssayDesignから直接cAMPアッセイを使用して測定した。A2AおよびA2Bアデノシンレセプターは、Gsタンパク質に結合し、このようにしてA2Aアデノシンレセプター例えば、CGS21680またはA2Bアデノシンレセプター例えば、NECAに対するアゴニストはcAMP蓄積を増加し、これに対してこれらのレセプターに対するアンタゴニストは前記アゴニストによって誘発されたcAMP蓄積の増加を抑制する。A1およびA3アデノシンレセプターは、Giタンパク質に結合し、このようにしてA1アデノシンレセプター例えば、CPAまたはA3アデノシンレセプター例えば、IB-MECAに対するアゴニストは、フォルスコリンによって誘発されたcAMP蓄積の増加を阻害する。A1およびA3レセプターに対するアンタゴニストは、cAMP蓄積の阻害を抑制する。実施例21マウスモデルでの創傷治癒に対するA2Bアンタゴニストの効果ICR由来の雄性マウス体重24±2gそれぞれ5匹の群を使用した。試験期間中、動物をそれぞれのケージに1匹で飼育した。ヘキソバルビタール90mg/kg、IP麻酔下で、各動物の肩および背中の領域の毛を剃った。シャープパンチsharppunchID12mmを適用して皮筋層および隣接組織を含む皮膚を取り出した。1日目、3日目、5日目、7日目、9日目および11日目に透明プラスチックシート上にトレースした創傷面積を、画像分析装置LifeScienceResourcesVista、Version3.0を使用することにより測定した。供試物質を、合計で連続した10日間に1日に1回、損傷を与えた直後に局所投与した。創傷の閉鎖および創傷半閉鎖時間CT50を、Graph-PadPrism商標GraphPadSoftwareUSAを使用して直線回帰法により調べ、処置群およびビヒクル群の間の比較のために3日目、5日目、7日目、9日目および11日目に各測定時点で対応のないunpairedStudentのt検定を適用した。差はP<0.05の水準で統計的に有意であると考えられる。表1に、上記に述べたマウスモデルを使用して化合物3-エチル-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンについて得られた試験データを示す。表2に、1,3-ジプロピル-8-1-{[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンを使用して得られた試験データを示す。それぞれの場合に、比較のために使用したビヒクルは、pH7.4のリン酸緩衝食塩水中の1.5カルボキシメチルセルロースであった。実施例22ブタモデルでの創傷治癒に対するA2Bアンタゴニストの効果ブタの皮膚はヒトの皮膚に最もよく似て治癒し、従ってこの動物に関する試験は皮膚修復メカニズムを研究するための最適パラダイムを提供する。本実施例では、創傷治癒に対するA2Bアンタゴニストの効果を3匹のブタで試験した。PDGFREGRANEX登録商標ベカプレルミンGel0.01、Ortho-McNeilPharmaceutical,Inc.,Raritan,NJをポジティブコントロールとして使用した。薬物送達用ビヒクルは、1.5メチルセルロースゲルKYgelであった。対照創傷にはビヒクルを単独で投与した。A2Bアンタゴニスト3-エチル-1-プロピル-8-1-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾール-4-イル-1,3,7-トリヒドロプリン-2,6-ジオンの3種類の用量1μg/40μl、4μg/40μlおよび20μg/40μlを試験した。方法:3匹のヨークシャー種のブタ~75-90ポンドを使用した。手術の当日に、一連の十分な厚みの切除を、ブタの片側の脊椎傍領域に平行に行った。ブタを10日目の終わりに屠殺し、すべての創傷を、組織学的および免疫組織化学的検査用に取り出した。真皮肉芽組織内の治癒の一般的刺激に対する効果図1に示すように、A2Bアデノシンレセプターアンタゴニストは、用量依存した方法で全肉芽組織を刺激した。プラセボ製剤と最も高い用量20μg/40μlの間p=0.035、最も低い用量1μg/40μlと最も高い用量20μg/40μlの間p=0.047およびプラセボ製剤とポジティブコントロールPDGFの間p=0.034に統計学的な差がある。従って、本発明者らのデータは、A2Bアデノシンレセプターアンタゴニストを用いた局所投与が、ブタモデルにおいて望ましい生物応答を生じることを示している。"