"少なくとも1つのポリマー、好ましくはポリアルキレンオキシドと化合物との少なくとも一方または両方を、ネイティブライゲーションによってオリゴヌクレオチドの5’末端または3’末端と共有結合させてネイティブライゲーション部位を形成することを含み、前記オリゴヌクレオチドの5’末端のみがネイティブライゲーションによる前記ポリマーまたは化合物の結合によって修飾される場合、前記ポリマーおよび/または化合物はタンパク質でもペプチドでもない、修飾オリゴヌクレオチドを生成する方法。さらなるポリマーおよび/または化合物を、5’末端をネイティブライゲーションで修飾した前記オリゴヌクレオチドの前記ネイティブライゲーション部位および/または3’末端と結合させるか、あるいは、3’末端をネイティブライゲーションで修飾した前記オリゴヌクレオチドの前記ネイティブライゲーション部位および/または5’末端と結合させることを更に含む、請求項1に記載の方法。前記オリゴヌクレオチドの5’末端もしくは3’末端をネイティブライゲーションによってポリマーおよび/もしくは化合物と結合させる第1のステップと、前記オリゴヌクレオチドの遊離3’末端もしくは遊離5’末端をポリマーおよび/もしくは化合物と結合させる第2のステップと、前記ネイティブライゲーション部位を任意でポリマーおよび/もしくは化合物と結合させる第3のステップとを含むか;前記オリゴヌクレオチドの5’末端もしくは3’末端をネイティブライゲーションによってポリマーおよび/もしくは化合物と結合させる第1のステップと、前記ネイティブライゲーション部位をポリマーおよび/もしくは化合物と結合させる第2のステップと、前記オリゴヌクレオチドの遊離3’末端もしくは遊離5’末端を任意でポリマーおよび/もしくは化合物と結合させる第3のステップとを含むか;または、前記オリゴヌクレオチドの3’末端もしくは5’末端をポリマーおよび/もしくは化合物と結合させる第1のステップと、前記オリゴヌクレオチドの遊離5’末端もしくは遊離3’末端をネイティブライゲーションによってポリマーおよび/もしくは化合物と結合させる第2のステップと、前記ライゲーション部位を任意でポリマーおよび/もしくは化合物と結合させる第3のステップとを含む、請求項1または2に記載の方法。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、TGF-β2、TGF-β1、TGF-β3、VEGF、IL-10、c-jun、c-fos、c-erbb2Her-2もしくはMIAのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、かつ/または、TGF-β2、TGF-β1、TGF-β3、VEGF、IL-10、c-jun、c-fos、c-erbb2Her-2もしくはMIAの受容体のうちの1つもしくは複数とハイブリダイズする、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。前記ポリマーは、ポリエチレングリコール、好ましくは、PEG-400、PEG-1000、PEG-2000、PEG-5000、またはPEG10000である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。前記化合物は、小分子、抗体、抗原、酵素、抗体もしくは酵素の一部、任意のペプチド、たとえば、内部移行ペプチド、アプタマー、スピーゲルマー、RNAi、shRNA、miRNA、発色団、マーカー、ビオチン、ホルモン、シグナルペプチド、脂質、脂肪酸、糖、アミノ酸、受容体、受容体の一部、または受容体もしくは結合分子の任意のリガンドである、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。前記ポリマーおよび/または化合物は、リンカーを用いてまたは用いずに前記オリゴヌクレオチドと結合される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。前記リンカーは可逆的または不可逆的リンカーである、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。修飾された前記オリゴヌクレオチドは、前記オリゴヌクレオチドの5’および/もしくは3’末端ならびに/または前記ライゲーション部位によって固体支持体と結合される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。オリゴヌクレオチドの5’および/もしくは3’末端ならびに/またはライゲーション部位においてポリマーおよび/または化合物を含み、前記オリゴヌクレオチドの5’末端のみがネイティブライゲーションによる前記ポリマーまたは化合物の結合によって修飾される場合、前記ポリマーおよび/または化合物はタンパク質でもペプチドでもない、ネイティブライゲーションによって修飾されたオリゴヌクレオチド。腫瘍、転移の形成、免疫疾患もしくは障害、心血管病もしくは障害、および/またはウイルス性疾患もしくは障害の予防および/または処理に使用するための、請求項10に記載のオリゴヌクレオチド。前記腫瘍が、固形腫瘍、血液由来腫瘍、白血病、腫瘍転移、血管腫、聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ、化膿性、肉芽腫、乾癬、星細胞腫、聴神経腫、芽細胞腫、ユーイング腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、髄芽腫、神経膠腫、血管芽腫、ホジキンリンパ腫、髄芽腫、白血病、中皮腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、非ホジキンリンパ腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、肉腫、精上皮腫、トラコーマ、ウィルムス腫瘍、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳がん、気管支原性癌、腎臓癌、子宮頸がん、絨毛癌、嚢胞腺癌、胚性癌腫、上皮癌、食道がん、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜がん、胆嚢がん、胃がん、頭部がん、肝癌、肺癌、髄様癌、頸部がん、非小細胞気管支原性/肺癌、卵巣がん、膵癌、乳頭癌、乳頭腺癌、前立腺がん、小腸癌、前立腺癌、直腸がん、腎細胞癌、皮膚がん、小細胞気管支原性/肺癌、扁平細胞癌、皮脂腺癌、精巣癌、および子宮がんからなる群から選択され、かつ/あるいは、前記免疫疾患または障害が、真性糖尿病、関節炎関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎を含む;多発性硬化症、脳脊髄炎、重症筋無力症、全身性ループスエリテマトーデス、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎アトピー性皮膚炎、湿疹性皮膚炎を含む;乾癬、シェーグレン症候群、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、皮膚ループスエリテマトーデス、強皮症、膣炎、直腸炎、薬疹、らい病反転反応、癩性結節性紅斑、自己免疫性ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、急性壊死性昜出血性脳症、特発性両側性進行性感音性聴覚損失、再生不良性貧血、赤芽球癆、特発性血小板減少症、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、慢性活性肝炎、スティーブンス-ジョンソン症候群、特発性スプルー、扁平苔癬、グレーブス病、サルコイドーシス、原発性胆汁性硬変、後部ブドウ膜炎、間質性肺線維症、移植片対宿主病、移植症例、およびアトピー性アレルギーなどのアレルギーからなる群から選択され、かつ/あるいは、前記心血管病または障害が、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈攣縮、鬱血性心不全、冠動脈疾患、弁膜症、不整脈、および心筋症からなる群から選択され、かつ/あるいは、前記ウイルス性疾患または障害が、A型肝炎HVA、B型肝炎HVB、C型肝炎HVC、もしくは単純ヘルペスウイルスHSV、HIV、FIV、ポリオウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、エプスタイン-バー-ウイルスおよび天然痘ウイルスによって引き起こされるもの、またはウイルス関連がんからなる群から選択される、請求項11に記載のオリゴヌクレオチド。請求項10に記載のオリゴヌクレオチドを投与することによる、腫瘍、転移の形成、免疫疾患もしくは障害、心血管病もしくは障害、および/またはウイルス性疾患もしくは障害を予防および/または処理する方法。請求項10に記載の修飾オリゴヌクレオチドと、任意で薬学的に許容される担体とを含み、前記オリゴヌクレオチドの5’末端のみがネイティブライゲーションによるポリマーまたは化合物の結合によって修飾される場合、前記ポリマーおよび/または化合物はタンパク質でもペプチドでもない、医薬組成物。サイトカインおよび/または化学療法剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。本発明の目的は、ネイティブライゲーションを使用してオリゴヌクレオチドの5’末端と結合させる場合はペプチドでもタンパク質でもないことが好ましいポリマーを用いた、幅広い範囲のオリゴヌクレオチドの複数の特異的修飾、および任意で化合物を用いたオリゴヌクレオチドのさらなる修飾を可能とする方法であって、ポリマーおよび/または化合物を、オリゴヌクレオチドの3’および/もしくは5’末端ならびに/またはネイティブライゲーション部位のシステイン残基と結合させて本発明のオリゴヌクレオチドコンジュゲートを形成する方法を提供することである。この方法は、本発明の具体的にはネイティブライゲーションの緩和な反応条件のために非常に効率的であり、不要な副産物が非常に少ないことを特徴としており、本方法によって調製された生成物は臨床的投与に容易に使用することができる。さらに、本方法は、オリゴヌクレオチドの様々な位置に様々なポリマーおよび/または化合物を有する高い多様性のコンジュゲートのためのプラットフォームを提供する。したがって、本発明のさらなる目的は、本発明の方法によるオリゴヌクレオチドコンジュゲートを提供することである。さらに、本発明の目的は、疾患を予防および/または処置する医薬品を調製するために本発明のオリゴヌクレオチドコンジュゲートを使用することであり、コンジュゲートのオリゴヌクレオチドが、疾患に関与する因子とハイブリダイズまたは相互作用する。本発明は、オリゴヌクレオチド、好ましくはアンチセンスオリゴヌクレオチドを高度に選択的に修飾する方法であって、オリゴヌクレオチドの5’または3’末端をネイティブライゲーションによって修飾する方法に関する。オリゴヌクレオチドは、3’末端および/もしくは5’末端ならびに/またはネイティブライゲーション部位のシステイン残基でさらに修飾される。オリゴヌクレオチドの修飾は、好ましくは、オリゴヌクレオチドの5’、3’末端および/またはシステイン残基のチオール官能基、すなわちネイティブライゲーション部位での、ポリマーおよび/または化合物とオリゴヌクレオチドとの結合に基づく。一実施形態では、5’および3’末端はネイティブライゲーションによって修飾され、5’もしくは3’末端が最初に修飾されるか、または両末端が並行して修飾される。ネイティブライゲーションによるオリゴヌクレオチドの5’および3’末端修飾の場合は、2つもの追加のネイティブライゲーション部位が作製され、これは1つまたは2つの追加のポリマーおよび/または化合物との組合せを可能にする。好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシド、たとえばポリエチレングリコールPEGなどのポリマーを、5’または3’末端で、ネイティブライゲーションによってネイティブライゲーション部位のシステイン残基と連結させる。この第1のステップにより、オリゴヌクレオチドおよびポリマーを含むコンジュゲートが得られる。次のステップでは、小分子、抗体、抗原、酵素や抗体、抗原もしくは酵素の一部、任意のペプチド、たとえば、内部移行ペプチド、アプタマー、発色団、マーカー、好ましくはFITCなどの蛍光マーカー、ビオチン、ホルモン、シグナルペプチド、脂質、脂肪酸、糖、アミノ酸、受容体、受容体の一部、または受容体もしくは結合分子の任意のリガンド、あるいはポリマー、たとえばポリアルキレンオキシドなどの化合物を、ネイティブライゲーション部位、好ましくはコンジュゲートのシステイン残基と連結させる。あるいは、ポリマーまたは化合物はコンジュゲートの3’または5’末端と連結させる。さらなる代替実施形態では、ポリマーおよび/または化合物はネイティブライゲーション部位ならびにオリゴヌクレオチドの3’または5’末端と連結させる。化合物および/またはポリマーは、オリゴヌクレオチドと永久結合されるか、または、好ましくは修飾オリゴヌクレオチド、すなわちコンジュゲートが標的に達成してコンジュゲートが標的と結合する場合にオリゴヌクレオチドから離脱する。好ましい実施形態では、タンパク質およびペプチドは、それぞれ、オリゴヌクレオチドを標的まで導き、好ましくはさらなる修飾ポリマーおよび/または化合物を含む標的およびオリゴヌクレオチドと結合し、ペプチドまたはタンパク質から分離される。たとえば、ネイティブライゲーションによるオリゴヌクレオチドの5’または3’末端の修飾とNHS-エステルなどのリンカーを使用した遊離3’または5’末端の修飾との組合せは、対称的または非対称的に修飾されたオリゴヌクレオチド、たとえばポリアルキル化オリゴヌクレオチド、好ましくはペグ化オリゴヌクレオチドを生成するための、驚くほど単純かつ信頼性のある方法を提供する。この方法のさらなる利点は、システイン残基での追加の官能基の形成であり、これは、たとえば、さらなるポリマー、小分子、抗体、抗原、酵素、抗体もしくは酵素の一部、任意のペプチド、たとえば、内部移行ペプチド、アプタマー核酸、タンパク質、もしくはペプチドに基づく、スピーゲルマー、RNAi、shRNA、マイクロRNAmiRNA、発色団、マーカー、好ましくはFITCなどの蛍光マーカー、ビオチン、ホルモン、シグナルペプチド、脂質、脂肪酸、糖、アミノ酸、受容体、受容体の一部、または受容体もしくは結合分子の任意のリガンド、あるいはグルタチオンを用いた、修飾オリゴヌクレオチドのさらなる修飾を可能にする。代替実施形態では、ネイティブライゲーションによって5’または3’末端で修飾したオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの遊離3’もしくは5’末端、またはネイティブライゲーション部位、好ましくはネイティブライゲーション部位のシステイン残基で、チオール-セファロース等の固体支持体と一時的または恒久的に連結させる。本実施形態は、5’および/もしくは3’末端ならびに/またはネイティブライゲーション部位、ならびに/または支持体と連結していない任意の部位での、オリゴヌクレオチドのさらなる修飾を可能にする。あるいは、修飾オリゴヌクレオチドと固体支持体との連結は、キットなどの試験システムのベースとなり、および/または修飾オリゴヌクレオチドの精製を可能にする。固体支持体の一例は磁気ビーズであり、これは、たとえば磁気によるネイティブライゲーション産物の容易な単離を可能にする。オリゴヌクレオチドと結合したポリマーおよび化合物は、それぞれ、たとえば化学構造、分子量大きさ、および反応性が同じまたは異なる。したがって、本発明の方法は、幅広い範囲の様々な特徴を有する高い多様性の様々なオリゴヌクレオチドコンジュゲートをもたらし、オリゴヌクレオチドを任意の要件に特異的に適応させることを可能にする。したがって、本発明は、オリゴヌクレオチド、具体的にはアンチセンスオリゴヌクレオチドを修飾するためのプラットフォーム技術を表す。本発明は、ネイティブライゲーションによるオリゴヌクレオチド5’末端の特異性の高い修飾に基づく、広範囲のオリゴヌクレオチドコンジュゲートのプラットフォームを提供する方法に関する。好ましくは、オリゴヌクレオチド5’末端をネイティブライゲーションによるポリマーおよび/または化合物の結合によって修飾する。システイン残基のチオール官能基はネイティブライゲーション部位と呼ばれる。ネイティブライゲーション後に残るシステイン残基は、ポリマーおよび/または化合物の結合によって任意で修飾される。同様に、オリゴヌクレオチドの3’末端もポリマーおよび/または化合物の結合によって任意で修飾され、オリゴヌクレオチド3’末端は、1第1のステップにおいて、2オリゴヌクレオチド5’末端の修飾後の第2のステップにおいて、または3オリゴヌクレオチドおよびコンジュゲートのそれぞれ5’末端およびネイティブライゲーション部位の修飾後の第3のステップにおいて、修飾される。ネイティブライゲーション部位好ましくはポリマーおよび/または化合物とオリゴヌクレオチドとのコンジュゲートのシステイン残基であるは、オリゴヌクレオチド3’末端の修飾前または修飾後のさらなるポリマーおよび/または化合物の結合によって修飾される。あるいは、オリゴヌクレオチド3’末端は、ネイティブライゲーションによってポリマーおよび/または化合物で修飾され、任意で更に、オリゴヌクレオチド5’末端、および/またはネイティブライゲーション部位のシステイン残基は、ポリマーおよび/または化合物との結合によって修飾される。ある実施形態では、オリゴヌクレオチドの様々な位置を修飾する順序は、オリゴヌクレオチドコンジュゲートの特徴に影響を与えない。他の実施形態では、オリゴヌクレオチドを修飾するステップの順序は、特定のオリゴヌクレオチドコンジュゲートを達成するために重要である。好ましくは、オリゴヌクレオチドの5’または3’末端は、遊離3’もしくは5’末端を修飾する前、またはネイティブライゲーション部位を修飾する前の第1のステップにおいて、ネイティブライゲーションによって修飾される。別の実施形態では、両末端、すなわち、オリゴヌクレオチドの5’および3’末端は、一方の末端の後に他方の末端が、または両末端が並行して、ネイティブライゲーションによって修飾される。オリゴヌクレオチドの一方の末端を他方の後にネイティブライゲーションによって修飾する場合、第1の末端をネイティブライゲーションによって修飾する際に第2の末端を保護しなければならない。好ましい保護基は直交保護基である。さらなる実施形態では、オリゴヌクレオチドおよび/またはネイティブライゲーション部位の5’末端および/または3’末端、具体的にはシステイン残基、またはオリゴヌクレオチドの任意の他の残基は、ポリマーおよび/または化合物の結合の前にリンカーを結合させることによって修飾する。リンカーは高い多様性の様々な化学結合をもたらし、オリゴヌクレオチドのそれぞれの位置、好ましくはオリゴヌクレオチドの5’、3’末端および/またはネイティブライゲーション部位でのポリマーおよび/または化合物の可逆的または不可逆的結合を可能にする。あるいは、固体支持体を修飾オリゴヌクレオチドに、好ましくはオリゴヌクレオチドの5’末端、3’末端および/またはネイティブライゲーション部位で結合させる。固体支持体と修飾オリゴヌクレオチドとの結合は、たとえば、他の全ての方法でも達成可能でない高度に精製された修飾オリゴヌクレオチド等を得るためのキットまたは精製システムのベースとなる。固体支持体とは、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドコンジュゲートが任意でリンカーを介して連結している、不溶性不活性官能性であり、好ましくはポリマー性の材料であり、たとえば、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドコンジュゲートの過剰量の試薬、可溶性反応副産物、または溶媒から容易な分離濾過、遠心分離などによるを可能にする。固体支持体の例は、磁気ビーズ、または制御孔ガラスなどのオリゴヌクレオチド合成に使用される支持体、またはチオール含有コンジュゲートたとえばチオール活性化セファロースをそれぞれ単離および分離するためのチオール活性化セファロースである。本方法によれば、無数の修飾体、たとえば明細書中に明示したあらゆる様々な修飾体の構築が可能となるため、たとえば抗体による薬物ターゲッティングと、ポリアルキレンオキシドなどのポリマーによるオリゴヌクレオチドの半減期延長とを組み合わせるなどの特定の要求に合わせてオリゴヌクレオチドを任意で高い純度で修飾するための有利なプラットフォームを提供する。本方法では、任意の所望の用途および機能のそれぞれに合わせて、好ましくは保護基を使用しないで、高度に特異的に修飾されたオリゴヌクレオチドが生成される。本発明の方法は、有利には、本明細書に記載したポリマーおよび/または化合物の分子量の種類または大きさのそれぞれによって制限されない。少なくとも1つのポリマー、たとえばデンプンは、直鎖状または分枝状のどちらかであり、ポリマーは、1つまたは複数、たとえば、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の分岐点を含む。用語分枝状は、リンカー、たとえばLysコアによって組み合わされて偽分枝状ポリマーを形成する、ポリアルキレンオキシド、具体的にはPEGなどのポリマーをさらに含む。この場合、ポリマーは複数ポリマー複合体の単量体を表す。本発明によるポリマーは、単量体および/または単量体の集団である巨大分子からなる任意のクラスの天然および/または合成の物質であり、ポリマーは、任意選択で天然および/または合成の単量体を含む。単量体はすべて同じであるまたは同じ構造を有する必要はなく、ホモまたはコポリマーを形成する。ポリマーは、非分枝状もしくは分枝状の単量体の長い鎖、および/または二もしくは三次元の架橋結合された単量体のネットワークからなる。その主鎖は柔軟または強固である。多くの重要な天然材料は、たとえば、多糖、ポリペプチド、タンパク質、リグニン、ゴム、または核酸を含めた有機ポリマーである。ポリマーは、好ましくは、本発明におけるオリゴヌクレオチドの大きさおよび分子量を増加させる、ならびに/またはオリゴヌクレオチドを標的まで導く。本出願におけるポリマーは、ポリアルキレンオキシド、より好ましくはポリエチレングリコール、たとえば、アルファ-、オメガ-ジヒドロキシルポリエチレングリコール、生分解性ラクトン系ポリマー、たとえば、ポリアクリル酸、ポリ乳酸PLA、ポリグリコール酸PGA、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリシアノアクリレート、ポリイミド、ポリエチレンテレフタレートPET、PETG、ポリエチレンテレフタレートPETE、ポリテトラメチレングリコールPTG、またはポリウレタン、およびその混合物などの、生体適合性材料を含む。混合物とは、同じ化合物内での異なるポリマーの使用、およびブロックコポリマーをいう。ブロックコポリマーとは、ポリマーの少なくとも1つのセクションが別のポリマーの単量体から構築されているポリマーである。本発明の好ましいポリマーは、PEGなどのポリアルキレンオキシド、およびポリエチレンイミドPEI、またはヒドロキシエチルデンプンHESであり、HESは、好ましくは、チオール官能基によってネイティブライゲーション部位のシステイン残基と結合する。そのような材料の選択は、ポリマーの安定性および毒性などのいくつかの要因に依存する。本発明の化合物は、小分子;抗体、たとえばMUJ591;糖タンパク質IIb/IIa、CD52、CD25、VEGF、表皮成長因子、CD33、CD20、または炭酸脱水酵素と結合する抗体;抗原、たとえば前立腺特異的膜抗原PSMAの外部ドメイン;酵素、抗体または酵素の一部;任意のペプチド、たとえば、内部移行ペプチド、ペネトラチンなどの細胞浸透ペプチド実施例14を参照、TATトランス活性化因子もしくは転写、トランスポータンたとえばTP10、R9ペプチド、MPGペプチド、KALAペプチド、pH低挿入ペプチド、LHRHなどのホルモンペプチド、ボンベシン、ソマトスタチン、またはRGDArg-Gly-Asp、具体的には直鎖状もしくは環状RGD実施例15を参照などのターゲッティングペプチド;アプタマー核酸、タンパク質、またはペプチドに基づく、スピーゲルマー、siRNA、たとえばコレステロール修飾したsiRNA、RNAi、shRNA、マイクロRNAmiRNA、ヒト血清アルブミン担体、腫瘍抗原、たとえば、PSA、PAP、HIFアルファなどの腫瘍ワクチン、または免疫刺激剤;TMZ、BCNU、DTIC、5-フルオロウラシルFU、ゲムシタビン、タキソールパクリタキセル、イリノテカ、オキサリプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、フォリン酸などの細胞毒素;発色団、マーカー、たとえば、FITC、フルオレセインなどの蛍光マーカー実施例17を参照、ローダミン、フィコエリスリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、o-フタルアルデヒドまたはフルオレスカミン、ビオチン;造影剤、ルミノール、イソルミノール、芳香族アクリジニウムエステル、イミダゾール、アクリジニウム塩、またはシュウ酸エステルなどの化学発光性剤、ルシフェリン、ルシフェラーゼまたはエクオリンなどの生物発光剤、ホルモン、シグナルペプチド、脂質、脂肪酸、たとえば共役リノール酸、糖、アミノ酸、受容体、受容体の一部、または受容体の任意のリガンド、たとえばCXCR4ケモカイン受容体もしくは結合分子の拮抗剤、あるいは、グルタチオントランスフェラーゼによって、たとえば血液脳関門を通過するコンジュゲートの送達を増強させるグルタチオンなどの、機能的特徴を有する任意の物質である。RGDArg-Gly-Aspペプチドはたとえば直鎖状または環状であり、RGD、たとえば、Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys、Arg-Gly-Asp-D-Phe-Glu、Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys、H-Gly-Arg-Gly-Asp-Asn-Pro-OH、もしくはH-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-OHからなる、またはRGDを含む。本発明の化合物は、好ましくは、オリゴヌクレオチドのターゲッティングおよび/または検出を対象とする。有利には、化合物、具体的にはマーカーおよび発色団は、好ましくはネイティブライゲーションによってオリゴヌクレオチドと、またはネイティブライゲーション部位としっかりと結合しており、これは、とりわけ、非結合のマーカー、発色団などが原因の偽陽性結果の危険性を低下させる。好ましい実施形態では、ネイティブライゲーション部位によってオリゴヌクレオチドと連結されているポリマーおよび/または化合物は、追加の立体的に利用可能なシステイン残基を、好ましくはポリマーおよび/または化合物の潜在的なさらなる結合のために、たとえば、ポリマーおよび/または化合物の末端または内部、たとえばペプチドなどのN末端、C末端またはポリマーもしくは化合物内等に含む。本発明のコンジュゲートは、ポリマーおよび/または化合物をオリゴヌクレオチドの5’末端および/または3’末端および/またはネイティブライゲーション部位複数可に含むオリゴヌクレオチド、好ましくはアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、オリゴヌクレオチドの5’末端図5もしくは3’末端図8または両末端は、ネイティブライゲーションによって修飾されている。オリゴヌクレオチドの修飾とは、ポリマーおよび/または化合物とオリゴヌクレオチド、好ましくはオリゴヌクレオチドおよび/またはネイティブライゲーション部位の5’末端および/または3’末端との結合を意味し、ポリマーおよび/または化合物は、ネイティブライゲーションによってオリゴヌクレオチドの5’および/もしくは3’末端と結合している、またはリンカーを用いてもしくは用いずに5’もしくは3’末端のうちの一方と結合している。オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドコンジュゲートの遊離末端はオリゴヌクレオチドの5’末端および3’末端のそれぞれであり、これは任意選択でリンカーと結合しており、ポリマーおよび/または化合物を含まない。オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドコンジュゲートの遊離末端は、リンカーを用いてまたは用いずにポリマーおよび/または化合物と結合させるために適している。少なくとも1つのポリマーおよび/または少なくとも1つの化合物とオリゴヌクレオチドとの直接結合は、コンジュゲート、すなわち、ポリマー-オリゴヌクレオチド、化合物-オリゴヌクレオチド、または混合化合物-ポリマー-オリゴヌクレオチドのコンジュゲートをもたらす。さらなるポリマーおよび/または化合物が、任意選択で、オリゴヌクレオチドおよびコンジュゲートのそれぞれに、オリゴヌクレオチドの任意の位置、たとえば、リン酸基、糖部分、および/またはオリゴヌクレオチドの塩基、好ましくはオリゴヌクレオチドの5’、3’末端および/もしくはネイティブライゲーション部位で直接、あるいは既にオリゴヌクレオチドおよびコンジュゲートのそれぞれと結合したポリマーまたは化合物によって間接的に結合している。オリゴヌクレオチドの5’末端のみがネイティブライゲーションによってポリマーまたは化合物で修飾される場合は、ポリマーまたは化合物は、好ましくはペプチドでもタンパク質でもない。さらなる実施形態では、1つまたは複数のポリマーおよび/または化合物は、リンカーを用いてまたは用いずに、オリゴヌクレオチドならびに/または既にオリゴヌクレオチドと結合したポリマーおよび/もしくは化合物と結合させる。用語リンカーは、任意の種類のリンカー、好ましくは架橋結合剤を含み、オリゴヌクレオチドならびに少なくとも1つのポリマーおよび/または化合物などの、少なくとも2つの分子と結合することができる任意の化学物質をいう。リンカーには、ゼロ長のリンカー、ホモ二官能性架橋結合剤、ヘテロ二官能性架橋結合剤などが含まれる。様々なリンカーが本発明のコンジュゲート中でそれぞれ使用可能かつ組み合わせ可能である。さらに、リンカーは、修飾されているまたは修飾させる2つ以上のオリゴヌクレオチドを連結させる。リンカーに応じて、ポリマーおよび/または化合物とオリゴヌクレオチドとの結合は、可逆的、たとえばジスルフィド結合によるもの、または不可逆的、たとえばチオエーテル結合によるものである。ポリマーおよび/または化合物、好ましくはペプチドをネイティブライゲーション部位に連結させるリンカーの例は、ペンタフルオロフェニルS-ベンジル-チオスクシネートたとえばlinktechnologiesのOPeC登録商標コンジュゲーション試薬などのペプチド修飾試薬PMRである。本発明のさらなるリンカーは、たとえば、ロマントLomant試薬ジチオビススクシンイミジル-プロピオネートDSP、3’3’-ジチオビススルホスクシンイミジルプロピオネートDTSSP、スベリン酸ジスクシンイミジルDSS、スベリン酸ビススルホスクシンイミジルBS、酒石酸ジスクシンイミジルDST、酒石酸ジスルホスクシンイミジルスルホDST、エチレングリコビススクシンイミジルスクシネートEGS、グルタル酸ジスクシンイミジルDSG、炭酸N,N’-ジスクシンイミジルDSC、ジメチルアジピミデートDMA、ピメルイミド酸ジメチルDMP、スベルイミノ酸ジメチルDMS、ジメチル-3,3’-ジチオビスプロピオンイミデートDTBP、1,4-ジ-3’-2’-ピリジルジチオプロピオンアミドブタンDPDPB、ビスマレイミドヘキサンBMH、ハロゲン化アリール含有化合物DFDNB、たとえば1,5-ジフルオロ-2,4-ジニトロベンゼンまたは1,3-ジフルオロ-4,6-ジニトロベンゼン、4,4’-ジフルオロ-3,3’-ジニトロフェニルスルホンDFDNPS、ビス-[β-4-アジドサリチルアミドエチル]ジスルフィドBASED、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、1,4-ブタンジオールジグリシジルエーテル、アジピン酸ジヒドラジド、カルボヒドラジド、o-トルイジン、3,3’-ジメチルベンジジン、ベンジジン、α、α’-p-ジアミノジフェニル、ジヨード-p-キシレンスルホン酸、N,N’-エチレン-ビスヨードアセトアミド、N,N’-ヘキサメチレン-ビスヨードアセトアミドなどのホモ二官能性リンカーである。反応の特異性を増加させる、ヘテロ二官能性リンカーを用いた連結が好ましい。ヘテロ二官能性リンカーの例は、アミン反応性およびスルフヒドリルの架橋結合剤、たとえば、N-スクシンイミジル3-2-ピリジルジチオプロピオネートsPDP、長鎖N-スクシンイミジル3-2-ピリジルジチオプロピオネートLC-sPDP、水溶性長鎖N-スクシンイミジル3-2-ピリジルジチオプロピオネートスルホ-LC-sPDP、スクシンイミジルオキシカルボニル-α-メチル-α-2-ピリジルジチオトルエンsMPT、スルホスクシンイミジル-6-[α-メチル-α-2-ピリジルジチオトルアミド]ヘキサノエートスルホ-LC-sMPT、スクシンイミジル-4-N-マレイミドメチルシクロヘキサン-1-カルボキシレートsMCC、スルホスクシンイミジル-4-N-マレイミドメチルシクロヘキサン-1-カルボキシレートスルホ-sMCC、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルMBs、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスルホスクシンイミドエステルスルホ-MBs、N-スクシンイミジル4-ヨードアセチルアミノベンゾエートsIAB、スルホスクシンイミジル4-ヨードアセチルアミノベンゾエートスルホ-sIAB、スクシンイミジル-4-p-マレイミドフェニルブチレートsMPB、スルホスクシンイミジル-4-p-マレイミドフェニルブチレートスルホ-sMPB、N-γ-マレイミドブチリルオキシスクシンイミドエステルGMBs、N-γ-マレイミドブチリルオキシスルホスクシンイミドエステルスルホ-GMBs、スクシンイミジル6-ヨードアセチルアミノヘキサノエートsIAX、スクシンイミジル6-[6-ヨードアセチルアミノヘキサノイルアミノ]ヘキサノエートsIAXX、スクシンイミジル4-ヨードアセチルアミノメチルシクロヘキサン-1-カルボキシレートsIAC、スクシンイミジル6-4-ヨードアセチルアミノメチルシクロヘキサン-1-カルボニルアミノヘキサノエートsIACX、p-ニトロフェニルヨードアセテートNPIA、カルボニル反応性およびスルフヒドリル反応性の架橋結合剤、たとえば、4-4-N-マレイミドフェニル酪酸ヒドラジドMPBH、4-N-マレイミドメチルシクロヘキサン-1-カルボキシル-ヒドラジド-8M2C2H、3-2-ピリジルジチオプロピオニルヒドラジドPDPH、アミン反応性および光反応性の架橋結合剤、たとえば、N-ヒドロキシスクシンイミジル-4-アジドサリチル酸NHs-AsA、N-ヒドロキシスルホスクシンイミジル-4-アジドサリチル酸スルホ-NHs-AsA、スルホスクシンイミジル-4-アジドサリチルアミドヘキサノエートスルホ-NHs-LC-AsA、スルホスクシンイミジル-2-p-アジドサリチルアミドエチル-1,3’-ジチオプロピオネートsAsD、N-ヒドロキシスクシンイミジル-4-アジドベンゾエートHsAB、N-ヒドロキシスルホスクシンイミジル-4-アジドベンゾエートスルホ-HsAB、N-スクシンイミジル-6-4’-アジド-2’-ニトロフェニルアミノヘキサノエートsANPAH、スルホスクシンイミジル-6-4’-アジド-2’-ニトロフェニルアミノヘキサノエートスルホ-sANPAH、N-5-アジド-2-ニトロベンゾイルオキシスクシンイミドANB-NOs、スルホスクシンイミジル-2-m-アジド-o-ニトロベンズアミド-エチル-1,3’-ジチオプロピオネートsAND、N-スクシンイミジル-44-アジドフェニル1,3’-ジチオプロピオネートsADP、N-スルホスクシンイミジル4-アジドフェニル-1,3’-ジチオプロピオネートスルホ-sADP、スルホスクシンイミジル4-p-アジドフェニルブチレートスルホ-sAPB、スルホスクシンイミジル2-7-アジド-4-メチルクマリン-3-アセトアミドエチル-1,3’-ジチオプロピオネートsAED、スルホスクシンイミジル7-アジド-4-メチルクマイン-3-アセテートスルホ-sAMCA、p-ニトロフェニルジアゾピルベートpNPDP、p-ニトロフェニル-2-ジアゾ-3,3,3-トリフルオロプロピオネートPNP-DTP、スルフヒドリル反応性および光反応性の架橋結合剤、たとえば、1-p-アジドサリチルアミド-4-ヨードアセトアミドブタンAsIB、N-[4-p-アジドサリチルアミドブチル]-3’-2’-ピリジルジチオプロピオンアミドAPDP、ベンゾフェノン-4-ヨードアセトアミド、ベンゾフェノン-4-マレイミド、カルボニル反応性および光反応性の架橋結合剤、たとえばp-アジドベンゾイルヒドラジドABH、カルボキシレート反応性および光反応性の架橋結合剤、たとえば4-p-アジドサリチルアミドブチルアミンAsBA、ならびにアルギニン反応性および光反応性の架橋結合剤、たとえばp-アジドフェニルグリオキサールAPGである。さらなる詳細にはHermanson1996を参照されたい。任意でリンカーが含まれるオリゴヌクレオチド、ポリマーおよび/または化合物は互いに共有結合しており、ポリマーおよび/または化合物は、好ましくはオリゴヌクレオチドの5’末端および/もしくは3’末端ならびに/またはネイティブライゲーション部位と結合している。任意選択で、オリゴヌクレオチド、ポリマーおよび/または化合物は、分子間力、イオン相互作用、たとえばワトソン-クリック塩基対合などの非共有結合を形成し、ポリマーおよび/または化合物は、同様に好ましくはオリゴヌクレオチドの5’末端および/もしくは3’末端ならびに/またはネイティブライゲーション部位と結合している。本発明に従って修飾されたオリゴヌクレオチドの大きさは、少なくとも5個のヌクレオチド、好ましくは5~70個のヌクレオチド、より好ましくは10~60個のヌクレオチド、さらにより好ましくは10~40個のヌクレオチドを含む、またはそれからなり、12~25個のヌクレオチドがさらに好ましく、12~20個のヌクレオチドが最も好ましい。具体的には、オリゴヌクレオチドは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25個のヌクレオチドを含む、またはそれからなる。オリゴヌクレオチドは、任意の様式で、好ましくは化学合成、DNA複製、逆転写、もしくはその組合せによって作製するか、または天然源から単離する。好ましくは、本発明におけるオリゴヌクレオチドは、たとえば追加の官能基、たとえばアミノ基を、たとえばオリゴヌクレオチドの一末端または両末端に有するオリゴヌクレオチド誘導体を含めた、任意の種類のオリゴヌクレオチドを含む。これらの基は、たとえばポリマーおよび/または化合物との反応のベースとなり、PEG化オリゴヌクレオチドなどのコンジュゲートがもたらす。さらに、オリゴヌクレオチドは、塩基、糖、およびリン酸部分からなるヌクレオチド構成単位を含む。オリゴヌクレオチドには、類似の機能を有する天然に存在しないオリゴヌクレオチド構成単位を有するオリゴヌクレオチドが含まれる。天然に存在するヌクレオチドおよび天然に存在しないヌクレオチド、塩基、糖または主鎖におけるこれらのヌクレオチドの修飾体、ならびに少なくとも1つのヌクレオチドの代わりのスペーサーも、ヌクレオチド構成単位と呼ばれる。オリゴヌクレオチドの修飾体は、たとえば、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロアミデート、または糖の2’-修飾たとえば、2’-O-メチルオリゴヌクレオチド、2’-O-メトキシ-エチルオリゴヌクレオチド、もしくは2’-デオキシ-2’-フルオロオリゴヌクレオチドである。オリゴヌクレオチドは、好ましくは少なくとも5個のヌクレオチド構成単位、好ましくは5~120個のヌクレオチド構成単位、より好ましくは8~30個のヌクレオチド構成単位、さらにより好ましくは10~28個のヌクレオチド構成単位、さらにより好ましくは12~26個のヌクレオチド構成単位、最も好ましくは10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、または26個のヌクレオチド構成単位を含む。用語ヌクレオチド構成単位は、天然に存在する核酸塩基、糖および共有的ヌクレオシド間主鎖連結からなるヌクレオチドこれらのそれぞれは部分とも呼ばれる、ならびに、同様に機能する、たとえば選択された標的の同じmRNAとハイブリダイズする、天然に存在しない部分を有するオリゴヌクレオチドを含む。一実施形態では、塩基は同様の分子によって修飾または置換されている。同様の塩基は、mRNAとのハイブリダイゼーションも支持することができる、または少なくともハイブリダイゼーションに負の様式で影響を与えない分子である。一部の実施形態では、少なくとも1つの塩基部分がスペーサーで置換される。他の実施形態では、ヌクレオチド構成単位の糖部分は、別の基、構造、または部分によって修飾または置換される。糖の例は、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロースまたはこれらの糖の安定化された修飾体である。一部の実施形態では、スペーサーが糖を置換する。他の実施形態では、2つのヌクレオチド構成単位間の連結とも呼ばれるヌクレオシド間連結は、ホスホジエステルではなく、別の基、構造、または部分である。少なくとも1つの修飾されたヌクレオチド構成単位を有するそのようなオリゴヌクレオチドは、増強された細胞取り込み、核酸標的に対する増強された親和性、ヌクレアーゼの存在下における増加した安定性および/または増強された治療有効性などの望ましい特性が理由で、しばしばネイティブ形態よりも好ましい。修飾ヌクレオチド構成単位を有するオリゴヌクレオチドは、たとえば、以下に示すペプチド核酸PNA、ロックド核酸LNA、およびモルホリノをさらに含む。PNAはDNAおよびRNAに化学的に類似であり、一般に人工合成される。PNAの主鎖は、たとえば、ペプチド結合によって連結された反復N-2-アミノエチル-グリシン単位からなる。様々なプリン塩基およびピリミジン塩基は、好ましくは、メチレンカルボニル結合によって主鎖に連結されている。LNAは修飾されたRNAであり、LNAヌクレオチドのリボース部分は、2位および4位の炭素を連結する追加のブリッジで修飾されている。ブリッジはリボースを3’末端コンホメーションにロックし、これはA型のDNAまたはRNAに見つかることが多い。LNAはオリゴヌクレオチド中でDNAまたはRNA塩基と組合せ可能である。モルホリノオリゴヌクレオチドとは、他の分子が特定の配列を有する核酸に接近することを遮断するために使用されるアンチセンス技術である。モルホリノは、RNAまたはDNAの塩基対合表面の小さな約25個の塩基領域をブロックする。本発明において、用語オリゴヌクレオチドとは、リボ核酸RNAもしくはデオキシリボ核酸DNAまたはその模倣体のオリゴマーをいい、ヌクレオチド構成単位ポリマーとも呼ばれる。用語、オリゴヌクレオチドは一本鎖および二本鎖のRNAまたはDNAを含む。二本鎖RNAまたはDNAの場合、鎖は平滑末端である、またはオーバーハング末端を有しており、一方の鎖が他方の鎖の一方の末端もしくは他方の鎖の両末端にオーバーハングを有する、または、一方の鎖が一方の側にオーバーハングを有し、他方の鎖が他方の側にオーバーハングを有する。用語オリゴヌクレオチドは、アプタマーおよび/またはスピーゲルマーをさらに含む。アプタマーとは、少なくとも5または8個のヌクレオチド、好ましくは10~100個のヌクレオチド、より好ましくは25~75個のヌクレオチド、さらにより好ましくは30~70個のヌクレオチド、最も好ましくは40~60個のヌクレオチドを含み、古典的なワトソン-クリック塩基対合以外の相互作用を介して分子に対する特異的結合親和性を有する、核酸分子である。アプタマーは、好ましくはナノモーラーからピコモーラーの範囲の親和性で、小分子、タンパク質、核酸、さらには細胞、組織および生物などの様々な分子標的と結合するように、反復回数のinvitro選択、または等価にはSELEX指数関数的濃縮によるリガンドの体系的進化によって操作する。アプタマーは、たとえば、完全に試験管中で操作され、化学合成によって容易に生成され、望ましい貯蔵特性を保有し、治療的応用において免疫原性をわずかのみ誘発するまたは誘発しない。さらに、アプタマーはリボザイムと組合せ可能であり、その標的分子の存在下で自己開裂する。スピーゲルマーはアプタマーに基づいて開発される。これらはL型を有するヌクレオチドからなり、ヌクレアーゼに対する高い耐性をもたらす。したがって、スピーゲルマーは、アプタマーのすべての多様性特徴、および好ましくは低いナノモーラーからピコモーラーの範囲のその結合特徴を有するが、酵素分解を妨げる構造を保有する。アプタマーおよびスピーゲルマーは、受容体またはそのリガンドなどの細胞外および細胞内の分子の両方、転写因子、または脂質含有分子と結合する。さらに、用語オリゴヌクレオチドは、siRNA、RNAi、shRNA、およびマイクロRNAmiRNAを含む。RNAiとは、RNAに導かれた遺伝子発現の調整の機構であり、二本鎖リボ核酸が、好ましくは相補的ヌクレオチド配列を用いて遺伝子の発現を阻害する。RNAi経路は酵素ダイサーによって開始され、これは二本鎖RNAを短い二本鎖断片、好ましくは15~35塩基対、より好ましくは20~30塩基対、最も好ましくは20~25塩基対のものへと切断する。導く鎖である、それぞれの断片の2本の鎖のうちの一方がRNA誘導サイレンシング複合体RISC内に取り込まれ、相補的配列と塩基対合する。RNAiの最も十分に研究された効果は転写後の遺伝子サイレンシングであり、これは、たとえばRISC複合体の触媒構成成分であるアルゴノートによって、導く鎖がmRNAと塩基対合し、mRNAの分解を誘導する際に起こる。短い断片は低分子干渉またはサイレンシングRNAsiRNAとして知られており、これは好ましくは抑制する遺伝子に完全に相補的である。RNAi経路におけるその役割に加えて、siRNAは、RNAi関連経路において、たとえば抗ウイルス機構として、またはゲノムのクロマチン構造の形成においても作用する。siRNAと同様に、15~30個のヌクレオチド、好ましくは20~30個のヌクレオチド、最も好ましくは21~23個のヌクレオチドの一本鎖RNA分子であるマイクロRNAmiRNAは、好ましくは遺伝子発現を調整する。miRNAは、DNAから転写されるが、タンパク質へと翻訳されない遺伝子によってコードされている非コードRNA。その代わりに、miRNAは、プレ-miRNAとして知られる一次転写物から、好ましくはプレ-miRNAなどの短いステム-ループ構造へ、最終的には機能的miRNAへとプロセッシングされる。遺伝子サイレンシングに関与していることが好ましいさらなる種類のRNAは、短いヘアピンRNAshRNAである。shRNAとは、好ましくはRNAiによって遺伝子発現をサイレンシングするために適している、密なヘアピンターンを作るRNAである。shRNAは、細胞内に導入されたベクターを使用し、shRNAが発現されることを確実にするためにプロモーター、好ましくはU6プロモーターを利用する。ベクターは好ましくは娘細胞に伝えられ、遺伝子サイレンシングが受け継がれることを可能にする。細胞機構は、好ましくはshRNAのヘアピン構造を好ましくはsiRNAへと切断し、その後、これはRISCと結合して上述の機構を開始させる。さらに、用語オリゴヌクレオチドはCpGオリゴヌクレオチドを含む。CpGモチーフは、細菌DNAを模倣することによって、好ましくはトール様受容体媒介性の免疫応答を誘導する。CpGオリゴヌクレオチドは、好ましくは樹状細胞およびB-リンパ球などの免疫細胞を活性化し、NF-кBを刺激する。CpGオリゴヌクレオチドは一般的に標的配列に特異的な手法ではない。さらに、用語オリゴヌクレオチドは、囮としても知られる囮オリゴヌクレオチドを含み、これは好ましくは、たとえば、遺伝子発現を操作するための特定の転写因子のコンセンサス結合配列を保有する二本鎖オリゴヌクレオチドである。本発明のオリゴヌクレオチドは、好ましくは、細胞中で生理的および/もしくは生化学的効果に負の影響を与える分子のmRNAとハイブリダイズするか、または分子の受容体のmRNAとハイブリダイズする。好ましい実施形態では、本発明の修飾オリゴヌクレオチドは、TGF-ベータ1、TGF-ベータ2、TGF-ベータ3、VEGF、IL-10、c-jun、c-fos、Her-2、MIA、その受容体、および/もしくはプロスタグランジンE2受容体のmRNAとハイブリダイズするか、またはアプタマーもしくはスピーゲルマーの形態の標的とそれぞれ結合および相互作用する。オリゴヌクレオチドのさらなる好ましい実施形態は配列表に与えられているか、または本明細書中に参照により援用されるWO94/25588号、WO95/17507号、WO95/02051号、WO98/33904号、WO99/63975号、WO01/68146号、WO01/68122号、WO03/06445号、WO2005/014812号、WO2005/059133号、WO2005/084712号に公開されているオリゴヌクレオチドである。少なくとも1つのポリマーおよび/または本発明の少なくとも1つの化合物と連結している好ましいオリゴヌクレオチドは、配列番号1~435図1を参照または実施例10のうちの少なくとも1つを含む、またはそれからなる。特に好ましいオリゴヌクレオチドは、配列番号2030、2031、2032、2057および/または2066からなる、またはそれを含む。配列番号2030CGGCATGTCTATTTTGTAおよび/または配列番号2057CTGATGTGTTGAAGAACAを含む、またはそれからなるオリゴヌクレオチドが最も好ましい。好ましい実施形態では、本発明の修飾オリゴヌクレオチドは、細胞増殖性および/または分化性の疾患または障害、骨代謝、免疫、造血、心血管、肝臓、腎臓、筋肉、血液学、ウイルス、疼痛、神経学および/または代謝性の疾患または障害に関連する疾患または障害、具体的には望ましくないTGF-ベータシグナル伝達に関連する障害または疾患のうちの1つまたは複数を制御、処置および/または予防するための、新規の改良された治療剤である。用語がん、癌、または新生物には、様々な器官系の悪性腫瘍、たとえば、脳、眼、肺、乳房、甲状腺、リンパ系、胃腸管系、および尿生殖路を冒すものが含まれる。本発明の修飾オリゴヌクレオチド、またはそのような修飾オリゴヌクレオチドを含む、もしくはそれからなる医薬組成物で制御可能、予防可能および/または処置可能な疾患または障害、具体的には悪性または良性の腫瘍または転移および形成には、それだけには限定されないが、固形腫瘍;白血病、急性もしくは慢性の骨髄性もしくはリンパ芽球性白血病などの血液由来腫瘍;腫瘍転移、良性腫瘍、たとえば血管腫、聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ、化膿性肉芽腫、前悪性腫瘍、関節リウマチ、乾癬、星細胞腫、聴神経腫、芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、ユーイング腫瘍、髄芽腫、神経膠腫、血管芽腫、ホジキンリンパ腫、髄芽腫、白血病、中皮腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、非ホジキンリンパ腫、松果体腫、網膜芽細胞腫、肉腫血管肉腫、軟骨肉腫、内皮肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、黒色腫、髄膜腫、筋肉腫、乏突起神経膠腫、骨原性肉腫、骨肉腫が含まれる、精上皮腫、トラコーマ、ウィルムス腫瘍が含まれるか、または、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳がん、気管支原性癌、腎臓癌、子宮頸がん、絨毛癌、嚢胞腺癌、胚性癌腫、上皮癌、食道がん、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜がん、胆嚢がん、胃がん、頭部がん、肝癌、肺癌、髄様癌、頸部がん、非小細胞気管支原性/肺癌、卵巣がん、膵癌、乳頭癌、乳頭腺癌、前立腺がん、小腸癌、前立腺癌、直腸がん、腎細胞癌、皮膚がん、小細胞気管支原性/肺癌、扁平細胞癌、皮脂腺癌、精巣癌、子宮がん、肝臓転移、肺転移、脳転移、リンパ腫転移の群から選択される。また、本発明の修飾オリゴヌクレオチドならびに1つまたは複数のそのような修飾オリゴヌクレオチドを含む、またはそれからなる医薬組成物は、自己の免疫の疾患または障害、たとえば、真性糖尿病、関節炎関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎が含まれるなどの様々な免疫障害;多発性硬化症、脳脊髄炎、重症筋無力症、全身性ループスエリテマトーデス、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎アトピー性皮膚炎、湿疹性皮膚炎が含まれる;乾癬、シェーグレン症候群、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、皮膚エリテマトーデス、強皮症、膣炎、直腸炎、薬疹、らい病反転反応、癩性結節性紅斑、自己免疫性ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、急性壊死性昜出血性脳症、特発性両側性進行性感音性聴覚損失、再生不良性貧血、赤芽球癆、特発性血小板減少症、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、慢性活性肝炎、スティーブンス-ジョンソン症候群、特発性スプルー、扁平苔癬、グレーブス病、サルコイドーシス、原発性胆汁性硬変、後部ブドウ膜炎、および間質性肺線維症、移植片対宿主病、移植症例、ならびにアトピー性アレルギーなどのアレルギーを制御、予防および/または処置するためにも適切である。さらに、修飾オリゴヌクレオチドまたは医薬組成物は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈攣縮、鬱血性心不全、冠動脈疾患、弁膜症、不整脈、および心筋症などの心血管の疾患または障害;またはウイルス性の疾患または障害、たとえば、A型肝炎HVA、B型肝炎HVB、C型肝炎HVC、もしくは単純ヘルペスウイルスHSV、HIV、FIV、ポリオウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、エプスタイン-バー-ウイルスおよび天然痘ウイルスによって引き起こされるもの、または肝細胞がんなどのウイルス関連がんを制御、予防および/または処置するために適切である。本発明の修飾オリゴヌクレオチドならびに1つまたは複数のそのようなオリゴヌクレオチドを含む、またはそれからなる医薬組成物は、それだけには限定されないが、あらゆる病因の糸球体腎炎GN、たとえば、メサンギウム増殖性GN、免疫GN、半月体性GNなどの、腎臓障害や過剰な線維症および/または硬化症;糖尿病性腎症、間質性腎線維症および高血圧を含めた間質性腎線維症のすべての原因、移植レシピエントのシクロスポリン処置を含めた薬物曝露の合併症から生じる腎線維症、HIV関連腎症、または移植腎症;過剰の瘢痕および進行性硬化症に関連する肝臓病、たとえば、あらゆる病因による硬変、胆樹の障害、および肝機能不全;成人呼吸窮迫症候群ARDS、慢性閉塞性肺疾患COPD、特発性肺線維症IPF、急性肺傷害ALI、または煙、化学薬品、アレルゲン、または自己免疫疾患などの感染性もしくは毒性の薬剤が原因の肺線維症などの、間接的なガス交換または空気を効率的に肺の内外に移動させる能力の損失を伴う肺線維症;任意の病因学の線維増殖性硝子体網膜症または眼球手術、たとえば、緑内障の処置、網膜復位、白内障摘出、もしくは任意の種類のドレナージ手順に関連する線維症などの、線維増殖状態に関連する眼の疾患または障害;たとえば外傷または外科創傷から生じる創傷治癒中に起こる真皮の過剰または肥大性の瘢痕形成を含めた、たとえば望ましくないTGF-ベータシグナル伝達に関連している線維性の疾患または障害を制御、予防および/または処置するためにさらに適切である。本発明の修飾オリゴヌクレオチドおよび組成物のそれぞれは、特定の疾患または障害、好ましくはTGF-β1、-β2、または-β3などのTGF-βに関連する遺伝子を標的とするように具体的に設計されている。本発明のオリゴヌクレオチドコンジュゲートは、それだけには限定されないが、電気穿孔、表皮、皮膚への圧痕、動脈内、関節内、頭蓋内、くも膜下腔内、大脳内、真皮内、病変内、筋肉内、鼻腔内、眼球内、腹膜内、前立腺内、肺内、脊髄内、気管内、腫瘍内、静脈内、膀胱内の身体の空腔内への配置、経鼻吸入、経口、肺吸入たとえば、噴霧器によるものを含めた、粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくはガス注入によるもの、皮下、真皮下、経皮、または局所経膣および直腸の送達を含めた眼および粘膜が含まれるを含めた、様々な経路によって投与可能である。局所投与は、皮膚、眼および耳の投与をさらに含む。一実施形態では、サイトカインおよび/または化学療法剤を、本発明の1つまたは複数のオリゴヌクレオチドコンジュゲートと同時投与する。サイトカインおよび/または化学療法剤は、オリゴヌクレオチドおよび/またはオリゴヌクレオチドと結合した1つもしくは複数の化合物、たとえば、小分子;抗体、たとえばMUJ591;糖タンパク質IIb/IIa、CD52、CD25、VEGF、表皮成長因子、CD33、CD20、もしくは炭酸脱水酵素と結合する抗体;抗原、たとえば前立腺特異的膜抗原PSMAの外部ドメイン;酵素、抗体もしくは酵素の一部;任意のペプチド、たとえば、内部移行ペプチド、ペネトラチンなどの細胞浸透ペプチド、TATトランス活性化因子もしくは転写、トランスポータンたとえばTP10、R9ペプチド、MPGペプチド、KALAペプチド、pH低挿入ペプチド、LHRHなどのホルモンペプチド、ボンベシン、ソマトスタチン、もしくはRGDArg-Gly-Aspなどのターゲッティングペプチド;アプタマー核酸、タンパク質、もしくはペプチドに基づく、スピーゲルマー、siRNA、たとえばコレステロール修飾したsiRNA、RNAi、shRNA、マイクロRNAmiRNA、ヒト血清アルブミン担体、腫瘍抗原、たとえば、PSA、PAP、HIFアルファなどの腫瘍ワクチン、または免疫刺激剤;TMZ、BCNU、DTIC、5-フルオロウラシルFU、ゲムシタビン、タキソールパクリタキセル、イリノテカ、オキサリプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、フォリン酸などの細胞毒素;発色団、マーカーたとえば、FITCなどの蛍光マーカー、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、o-フタルアルデヒドまたはフルオレスカミン、ビオチン;造影剤、ルミノール、イソルミノール、芳香族アクリジニウムエステル、イミダゾール、アクリジニウム塩、またはシュウ酸エステルなどの化学発光性剤、ルシフェリン、ルシフェラーゼまたはエクオリンなどの生物発光剤、ホルモン、シグナルペプチド、脂質、脂肪酸、たとえば共役リノール酸、糖、アミノ酸、受容体、受容体の一部、または受容体の任意のリガンド、たとえばCXCR4ケモカイン受容体もしくは結合分子の拮抗剤、あるいは、グルタチオントランスフェラーゼによって、たとえば血液脳関門を横切るコンジュゲートの送達を増強させるグルタチオンの効果を増加させる。本発明の化合物は、好ましくは、オリゴヌクレオチドのターゲッティングおよび/または検出を対象とする。好ましいサイトカインは、たとえば、α-、β-もしくはγ-インターフェロンIFNなどのインターフェロン、IL-1α、-1β、-2、-3、-4、-5、-6、-7、-8、-9、-10、-11、-12、-13、-16、-17、-18、-22、-23、もしくは31などのインターロイキンIL、またはCSF1、-2GM-CSFやサルグラモスチム、もしくは-3G-CSFやフィルグラスチムなどのコロニー刺激因子CSF、あるいはその組合せである。好ましい化学療法剤は、たとえば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、および抗腫瘍剤、具体的にはテモゾロマイド、ゲムシタビン、アバスチン、またはその組合せである。好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシド、たとえばPEGなどのポリマーがネイティブライゲーションによってオリゴヌクレオチドの5’末端および/または3’末端と結合して、好ましくはシステイン残基を含むネイティブライゲーション部位をもたらし、これは、さらなるポリマーおよび/もしくは化合物とネイティブライゲーション部位との相互作用を回避するために保護されているか、PEGなどのポリマー、あるいは小分子、抗体、抗原、酵素、抗体もしくは酵素の一部、任意のペプチド、たとえば、内部移行ペプチド、アプタマー核酸、タンパク質、もしくはペプチドに基づく、スピーゲルマー、RNAi、shRNA、マイクロRNAmiRNA、発色団、ビオチン、ホルモン、シグナルペプチド、脂質、脂肪酸、糖、アミノ酸、受容体、受容体の一部、または受容体もしくは結合分子の任意のリガンドなどの化合物に、任意で可逆的または不可逆的リンカーによって結合している。好ましくは、ヒドロキシ保護基は、たとえば、t-ブチル、t-ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、1-エトキシエチル、1-2-クロロエトキシエチル、2-トリメチルシリルエチル、p-クロロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル、2,6-ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、p,p’-ジニトロベンジルヒドリル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、ピバロエート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、9-フルオレニルメチルカルボネート、メシレートおよびトシレートである。アミノ保護基は、たとえば、ジメトキシトリチルDMT、モノメトキシエチルMMT、2-トリメチルシリルエトキシカルボニルTeoc、1-メチル-1-4-ビフェニリルエトキシカルボニルBpoc、t-ブトキシカルボニルBOC、アリルオキシカルボニルAlloc、9-フルオレニルメチルオキシカルボニルFmoc、ベンジルオキシカルボニルCbz;ホルミル、アセチル、トリハロアセチル、ベンゾイル、およびニトロフェニルアセチルなどのアミド保護基;2-ニトロベンゼンスルホニルなどのスルホンアミド保護基、またはフタルイミドおよびジチアスクシノイルなどのイミンおよび環状イミド保護基である。カルボニル保護基は、たとえば、アセタール、ケタール、アシラール、またはジチアンである。カルボン酸保護基は、たとえば、メチルエステル、ベンジルエステル、tert-ブチルエステル、またはシリルエステルである。チオール保護試薬は、たとえば、エチルヨードアセテート;チオエーテル、またはジピリジルジスルフィドをもたらす不可逆的キャップ試薬;ジスルフィド、ベンジル-Sまたはtert.ブチル-Sをもたらす可逆的保護基などである。また、ヒドロキシ保護基、カルボニル保護基、カルボン酸保護基、チオール保護基またはアミノ保護基などの保護基の均等物も、コンジュゲートまたは化合物およびその生成方法に包含される。さらなる好ましい実施形態では、ネイティブライゲーションに基づく本発明のオリゴヌクレオチドコンジュゲートは、5’および/または3’末端にポリアルキレンオキシド、たとえばPEGを含み、任意で、PEGなどのポリマーならびに/またはペネトラチンおよび/もしくはRGDペプチドなどの化合物をネイティブライゲーション部位において含み、両末端のPEGなどのポリアルキレンオキシドは、同一の大きさまたは異なる大きさである。ポリマー、たとえばポリアルキレンオキシド、具体的にはPEGは、多分散または単分散の材料として入手可能である。多分散材料は、様々な分子量が分散した分布を有し、平均重量重量平均サイズおよび分散度によって特徴づけられている。単分散PEGは1つの大きさの分子を含む。本発明のポリアルキレンオキシド、好ましくはPEGは、多分散または単分散であり、示した分子量はポリアルキレンオキシド、たとえばPEG分子の分子量の平均を表す。ポリマー、具体的にはPEGについて示した分子量はしばしば概数である。あるいは、ポリマー、具体的にはPEGは、ポリマーが含む単量体の数に従って示し、たとえば、PEG4は4個の単量体を含み、分子量は200である。たとえばオリゴヌクレオチドの5’末端と連結しているポリマー、たとえばPEGなどのポリアルキレンオキシドの分子量は、200たとえばPEG4、300、400たとえばPEG8、500、600、700、800、900、1000たとえばPEG24、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3250、3500、3750、4000、4250、4500もしくは4750、5000、10000、20000、50000または100000Daであり、オリゴヌクレオチドの3’末端と連結しているポリアルキレンオキシドの分子量は、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3250、3500、3750、4000、4250、4500もしくは4750、5000、10000、20000、50000または100000Daであるか、あるいはオリゴヌクレオチドの3’末端と連結しているポリマー、たとえばPEGなどのポリアルキレンオキシドの分子量は、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3250、3500、3750、4000、4250、4500もしくは4750、5000、10000、20000、50000または100000Daであり、オリゴヌクレオチドの5’末端と連結しているポリマー、たとえばPEGなどのポリアルキレンオキシドの分子量は、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3250、3500、3750、4000、4250、4500もしくは4750、5000、10000、20000、50000または100000Daであるか、あるいはオリゴヌクレオチドの5’末端および/または3’末端と連結しているポリマー、たとえばPEGなどのポリアルキレンオキシドの分子量は、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3250、3500、3750、4000、4250、4500もしくは4750、5000、10000、20000、50000または100000Daであり、ネイティブライゲーション部位と連結しているポリマー、たとえばPEGなどのポリアルキレンオキシドの分子量は、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3250、3500、3750、4000、4250、4500もしくは4750、5000、10000、20000、50000または100000Daであるか、あるいはネイティブライゲーション部位と連結しているポリマー、たとえばPEGなどのポリアルキレンオキシドの分子量は、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3250、3500、3750、4000、4250、4500もしくは4750、5000、10000、20000、50000または100000Daであり、オリゴヌクレオチドの5’末端および/または3’末端と連結しているポリマー、たとえばPEGなどのポリアルキレンオキシドの分子量は、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3250、3500、3750、4000、4250、4500もしくは4750、5000、10000、20000、50000または100000Daである。本発明のポリマー、具体的にはPEGは、好ましくは単分散ポリマーおよびPEGのそれぞれである。さらなる好ましい実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ポリマー、たとえばPEGなどのポリアルキレンオキシドと、化合物、たとえば抗体と、ペネトラチンまたはRGDペプチドなどの内部移行ペプチドとを含む。抗体は修飾オリゴヌクレオチドを標的まで導き、PEGは、たとえば5’-および/もしくは3’-エキソヌクレアーゼならびに/またはエンドヌクレアーゼによる修飾オリゴヌクレオチドの分解のそれぞれを回避し、とりわけ低下させる。標的に達成した後、抗体および/またはPEGは、好ましくはジスルフィド結合などの可逆的リンカーによって修飾オリゴヌクレオチドから分離され、内部移行ペプチドがオリゴヌクレオチドの標的細胞内への進入を促進する。あるいは、修飾オリゴヌクレオチドは、たとえば、オリゴヌクレオチドの5’末端または5’および3’末端にPEGなどのポリマーを含み、オリゴヌクレオチドの3’末端またはネイティブライゲーション部位に抗体などの化合物を含む。標的に達成した後、修飾オリゴヌクレオチドは標的細胞の表面と相互作用する。さらなる代替方法では、オリゴヌクレオチドは、ネイティブライゲーションによってオリゴヌクレオチドと連結しているその5’および3’末端にポリマー、たとえばPEGを含み、その結果、オリゴヌクレオチドの5’および3末端に2つのネイティブライゲーション部位をもたらす。たとえばターゲッティングのための抗体などの化合物、およびペネトラチンなどの内部移行ペプチドは、ネイティブライゲーション部位の1つとは独立して連結される。標的に達成した後、抗体をオリゴヌクレオチドおよび/または化合物から除去し、たとえばPEGを除去し、ペネトラチンがオリゴヌクレオチドの細胞内への取り込みを改善させる。別の実施形態では、5’末端にポリマーおよび/または化合物を含む修飾オリゴヌクレオチドの3’末端および/またはネイティブライゲーション部位に固相を連結させる。そのような組合せは、たとえば、細胞または細胞因子を検出するための修飾オリゴヌクレオチドを使用した試験キットのベースとなる。以下の実施例は、本発明の主題をこれらの実施例に限定せずに本発明をさらに例示する。本発明を、以下の実施例を参照してさらに記載し、本発明は実施例に限定されない。以下の実施例中で使用したオリゴヌクレオチドは、好ましくは配列番号2030、2031、2032、2057、2066、および2461、具体的には配列番号2030であった。[実施例1]5’-システイン修飾オリゴヌクレオチド-チオホスフェートの合成図3二重カップリングサイクルを含む改変合成プロトコルに従った、DNA/RNAシンセサイザーによる、アミノ基担持支持体上での2μmolスケールカートリッジ1個あたり正味重量2μmolの支持体官能基でのホスホロチオエート主鎖含有オリゴヌクレオチドの合成。単一のカップリングステップを含む最終ステップでは、0.1Mのアセトニトリルに溶かしたOMRオリゴヌクレオチド修飾試薬、たとえばLink-technologiesLtd.、Lanarkshire、スコットランドなどのシステイン修飾因子をオリゴヌクレオチドの5’末端と連結させ、OMRはFmocおよび第三級ブチル-S-tBu-S保護基で保護した。オリゴヌクレオチドの合成が完了した後、ジメチルホルムアミドDMF中に20のピペリジンを使用してFmoc保護基をOMRから除去する。その後、オリゴヌクレオチドを純粋なDMFによって洗浄することによってピペリジンを除去する、DMFは最終的にはアセトニトリルによって除去する。支持体をカートリッジから取り出し、37°Cで乾燥させ、その後、アンモニアによって終夜、好ましくは濃アンモニアによって、55°Cで、オリゴヌクレオチドを固体支持体から切断する。最終産物をHPLCによって精製し、溶出液を収集し、超遠心または限外濾過によって溶出液の体積を減らし、定量し、好ましくはspeedvac中で乾燥させ、-20°Cで保管する。生成物が何であるかは、MALDI-TOF-MSによって制御する。[実施例2]PMRで修飾したPEG構成成分の生成図4チオエステルで修飾したPEGの出発物質は、たとえば一般的なアミノ官能化されたPEGおよびPMRペプチド修飾試薬ペンタフルオロフェニル-S-ベンジル-チオスクシネート、たとえばLink-technologiesLtd.、Lanarkshire、スコットランドである。100μmolのMW400のメトキシ-PEG-NH2mPEG400-NH2、すなわち400μlのDMF中に250mMの溶液を、1.5×過剰量のPMR、すなわち100μlのDMF中に150μmol58mgと混合し、30μmol4.6mgのHOBtN-ヒドロキシベンゾトリアゾールの500μlの溶液に加える。組成物を30分間、37°Cでインキュベーションする。反応は分析用RP-HPLCを使用して制御し、mPEG400-PMRは鋭いピークを形成し、また、mPEG400-PMRの単離をRP-HPLCで行った。単離したPEG400-PMRを乾燥させ、限外濾過および/または超遠心分離し、-20°Cで保管する。[実施例3]ネイティブライゲーションによる、5’をOMRで修飾したオリゴヌクレオチドの5’末端の修飾図5オリゴヌクレオチドの5’末端の修飾は、PEG-PMR構成成分、たとえばmPEG400-PMR構成成分のチオエステル実施例2を参照と、OMR修飾オリゴヌクレオチドのシステイン残基実施例1を参照との反応に基づく。第1のステップでは、中間体チオエステル結合が形成され、次いで分子内アシル再編成が起こり、その結果、アミド結合、すなわちネイティブライゲーションがもたらされる。ネイティブライゲーション用の反応緩衝液は、1nmol/μlのオリゴヌクレオチド濃度および10nmol/μlのmPEG400-PMR濃度には、100mMのトリスカルボキシエチルホスフィンTCEP、50mMの酢酸トリエチルアンモニウムTEAApH7.5、および25mMのメルカプトフェニル酢酸MPAAを含む。第1のステップでは、システインを含む5’-OMR修飾したオリゴヌクレオチドをTCEPによって化学還元させて、第三級ブチル-StBu-S保護基を、5’-OMR修飾したオリゴヌクレオチドのシステイン残基から除去する。混合物を1時間、37°Cでインキュベーションし、反応はRP-HPLCを使用して制御する。並行して、第2の独立したステップでは、mPEG400-PMRなどのPEG-PMR-化合物/ポリマーを、MPAAによって、mPEG-PMRと相互作用させ、チオエステルのベンジル-SBn-S基を交換することによって活性化させる。この混合物を同様に1時間、37°Cでインキュベーションし、反応はRP-HPLCを使用して制御する。ステップ1の還元されたオリゴヌクレオチドおよびステップ2の活性化されたPEG-PMR-化合物/ポリマーの組合せ、ならびに37°Cでのインキュベーションは、アミド結合を含む反応の最終産物を生じるネイティブライゲーションをもたらす。反応時間は24~200時間である。[実施例4]ジピリジルジスルフィドによるチオール残基の保護図6ネイティブライゲーションの直接生成物である、PEG-PMR-オリゴヌクレオチド中間体生成物のシステイン残基のチオール官能基実施例3を参照は、1000×モーラー過剰量のジピリジルジスルフィドメタノールに溶かした1Mのジチオピリジンdithiopyridin、Py2S2を実施例3の反応緩衝液に加えることによって保護する。混合物を37°Cで約20時間インキュベーションする。あるいは、DTNBまたはエルマン試薬reagenを使用した。生じた生成物、たとえば、mPEG400-PMR、システイン残基に保護基を有するシステインを含む5’末端PEG修飾オリゴヌクレオチドを、限外濾過およびRP-HPLCによって単離する。最終産物を乾燥させ、-20°Cで保管する。[実施例5]ネイティブライゲーションで修飾したオリゴヌクレオチドの3’末端の修飾図7ピリジル-ジスルフィド保護システインを含む、5’末端をネイティブライゲーションで修飾したオリゴヌクレオチドの3’末端の修飾実施例4を参照は、3’末端アミノ官能基と、たとえばmPEG2000-NHSなどのPEG-NHSとの反応に基づく。反応緩衝液は、1mMのオリゴヌクレオチド濃度には0.3MのNaHCO3、pH8.5である。約10倍の3×過剰量のmPEG-NHSを5’末端PEG修飾オリゴヌクレオチドに加え、37°Cで10分間インキュベーションする。反応はRP-HPLCによって制御し、最終産物をRP-HPLC、IE-FPLC、または限外濾過によって単離し、次いでこれをたとえばspeedvac中で乾燥させ、-20°Cで保管する。[実施例6]エンドヌクレアーゼ、5’-エキソヌクレアーゼ、および3’-エキソヌクレアーゼのそれぞれに対する非修飾オリゴヌクレオチドの安定性18個のヌクレオチドおよびリン酸またはチオリン酸主鎖を含む非修飾オリゴヌクレオチドを、70mMのトリス-HCl、50mMのNaCl、20mMのMgCl2、pH7中のS1エンドヌクレアーゼ0.005U/μl、すなわちオリゴヌクレオチド1nmolあたり0.05Uと共に37°Cでインキュベーションした。非修飾オリゴヌクレオチドの第2の試料を、0.1MのTEAA緩衝液pH6.5中の5’-エキソヌクレアーゼたとえばホスホジエステラーゼIIPDEII0.018U/μl、すなわちオリゴヌクレオチド1nmolあたり0.18Uと共にインキュベーションし、非修飾オリゴヌクレオチドの第3の群を、100mMのトリス-HCl、100mMのNaCl、14mMのMgCl2、pH8.8中の3’-エキソヌクレアーゼたとえばホスホジエステラーゼIPDEI0.0001U/μl、すなわちオリゴヌクレオチド1nmolあたり0.001Uと共にインキュベーションした。結果を以下に示す。t=0でのオリゴヌクレオチドの量を100に設定した。3つすべての試料のオリゴヌクレオチドの分解は、実験の開始時t=0、1時間、24時間、48時間、および144時間後にRP-HPLCによって直接試験した。表1はエンドヌクレアーゼの結果を示し、表2は5’-エキソヌクレアーゼの結果を示し、表3は3’-エキソヌクレアーゼの結果を示す。[実施例7]エンドヌクレアーゼに対する修飾オリゴヌクレオチドの安定性チオリン酸主鎖を含む修飾オリゴヌクレオチドを、ネイティブライゲーションによってオリゴヌクレオチドの5’末端のmPEG400と結合させ、オリゴヌクレオチドの3’-アミノ官能基とカップリングしたNHSエステルによって3’末端でmPEG2000mPEG400-オリゴ-mPEG2000と結合させ、70mMのトリス-HCl、50mMのNaCl、20mMのMgCl2、pH7中のS1エンドヌクレアーゼ0.005U/μl、すなわちオリゴヌクレオチド1nmolあたり0.05Uと共に37°Cでインキュベーションした。オリゴヌクレオチドの分解は、実験の開始時t=0、1時間、24時間、48時間、および144時間後にRP-HPLCによって直接試験した。表4はこれらの実験の結果を示す。修飾オリゴヌクレオチドは表1の非修飾オリゴヌクレオチドよりも高い安定性を示す。[実施例8]PAGE上でのエンドヌクレアーゼに対する修飾オリゴヌクレオチドの安定性の試験図9a~c非修飾オリゴヌクレオチドおよびチオリン酸主鎖を含む修飾オリゴヌクレオチドを、70mMのトリス-HCl、50mMのNaCl、20mMのMgCl2、pH7中のS1エンドヌクレアーゼ0.005U/μl、すなわちオリゴヌクレオチド1nmolあたり0.05Uと共に37°Cでインキュベーションした。修飾オリゴヌクレオチドを、ネイティブライゲーションによってオリゴヌクレオチドの5’末端のmPEG400と結合させ、NHSエステルによって3’末端でmPEG1000と結合させたかmPEG400-オリゴ-mPEG1000、または、ネイティブライゲーションによってオリゴヌクレオチドの5’末端のmPEG1000と結合させ、NHSエステルによって3’末端でmPEG1000と結合させたmPEG1000-オリゴ-mPEG400。オリゴヌクレオチドの分解は、実験の開始時t=0、1時間、24時間、48時間、72時間、および144時間後にPAGEによって直接試験した。1μl0.01nmolのそれぞれの試料を5μlのホルムアミドと混合し、試料を、6.3gの尿素、7.5mlのアクリルアミド/ビスアクリルアミド19:140、1.5mlのTBE緩衝液10×、1.5mlの水、90μlのアンモニウムパースルフェートAPSおよび7μlのN,N,N’,N’-テトラメチエチルジアミンTEMEDを含む、ポリアクリルアミドゲル電気泳動PAGEによるポリアクリルアミドゲルで分離した。ゲルの電流時間は5mAで約2.5時間であった。ゲル上の重量マーカーは、大きい順で、0.01nmolのmPEG1000-オリゴ-mPEG1000、mPEG400-オリゴ-mPEG400、非修飾オリゴヌクレオチド、非修飾オリゴヌクレオチドn-1、および非修飾オリゴヌクレオチドn-2を含む。図9aは非修飾オリゴヌクレオチドの結果を示し、図9bはmPEG400-オリゴ-mPEG1000の結果を示し、図9cはmPEG1000-オリゴ-mPEG400の結果を示し、これはS1エンドヌクレアーゼインキュベーションに対するmPEG400-オリゴ-mPEG1000およびmPEG1000-オリゴ-mPEG400の増加した安定性を実証している。[実施例9]5’-エキソヌクレアーゼPDEIIに対する修飾オリゴヌクレオチドの安定性チオリン酸主鎖を含む修飾オリゴヌクレオチドを、ネイティブライゲーションによってオリゴヌクレオチドの5’末端のmPEG400と結合させ、NHSエステルと3’-官能基との反応によってオリゴヌクレオチドの3’末端でPEG1000と結合させmPEG400-オリゴ-mPEG1000、0.1MのTEAA緩衝液pH6.5中の5’-エキソヌクレアーゼ0.018U/μl、すなわちオリゴヌクレオチド1nmolあたり0.18Uと共に37°Cでインキュベーションした。オリゴヌクレオチドの分解は、実験の開始時t=0、1時間、24時間、48時間、および144時間後に直接試験した。表5にこれらの実験の結果を示す。修飾オリゴヌクレオチドは表2の非修飾オリゴヌクレオチドよりも高い安定性を示す。[実施例10]PAGE上での5’-エキソヌクレアーゼPDEIIに対する修飾オリゴヌクレオチドの安定性の試験図10a~c非修飾オリゴヌクレオチドおよびチオリン酸主鎖を含む修飾オリゴヌクレオチドを、0.1MのTEAA緩衝液pH6.5中の5’-エキソヌクレアーゼ0.018U/μl、すなわちオリゴヌクレオチド1nmolあたり0.18Uと共に37°Cでインキュベーションした。修飾オリゴヌクレオチドを、ネイティブライゲーションによってオリゴヌクレオチドの5’末端のmPEG400と結合させ、NHSエステルによって3’末端でmPEG1000と結合させたかmPEG400-オリゴ-mPEG1000、またはネイティブライゲーションによってオリゴヌクレオチドの5’末端のmPEG1000と結合させ、NHSエステルによって3’末端でmPEG1000と結合させたmPEG1000-オリゴ-mPEG400。オリゴヌクレオチドの分解は、実験の開始時t=0、1時間、24時間、48時間、72時間、および144時間後にRP-HPLCによって直接試験した。試料は実施例8に従ってPAGE上で試験した。図10aは非修飾オリゴヌクレオチドの結果を示し、図10bはmPEG400-オリゴ-mPEG1000の結果を示し、図10cはmPEG1000-オリゴ-mPEG400の結果を示し、これは5’-エキソヌクレアーゼインキュベーションに対するmPEG400-オリゴ-mPEG1000およびmPEG1000-オリゴ-mPEG400の増加した安定性を実証している。[実施例11]3’-エキソヌクレアーゼPDEIに対する修飾オリゴヌクレオチドの安定性チオリン酸主鎖を含む修飾オリゴヌクレオチドを、ネイティブライゲーションによってオリゴヌクレオチドの5’末端のmPEG400と結合させ、NHSエステルによってオリゴヌクレオチドの3’末端のmPEG1000と結合させmPEG400-オリゴ-mPEG1000、100mMのトリス-HCl、100mMのNaCl、14mMのMgCl2、pH8.8中の3’-エキソヌクレアーゼ0.0001U/μl、すなわちオリゴヌクレオチド1nmolあたり0.001Uと共に37°Cでインキュベーションした。オリゴヌクレオチドの分解は、実験の開始時t=0、1時間、24時間、48時間、および144時間後にRP-HPLCによって直接試験した。表6はこれらの実験の結果を示す。修飾オリゴヌクレオチドは表3の非修飾オリゴヌクレオチドよりも高い安定性を示す。[実施例12]PAGE上での3’-エキソヌクレアーゼPDEIに対する修飾オリゴヌクレオチドの安定性の試験図11a~c非修飾オリゴヌクレオチドおよびチオリン酸主鎖を含む修飾オリゴヌクレオチドを、100mMのトリス-HCl緩衝液、100mMのNaCl、14mMのMgCl2、pH8.8中の3’-エキソヌクレアーゼ0.0001U/μl、すなわちオリゴヌクレオチド1nmolあたり0.001Uと共に37°Cでインキュベーションした。修飾オリゴヌクレオチドを、ネイティブライゲーションによってオリゴヌクレオチドの5’末端のmPEG400と結合させ、NHSエステルによって3’末端でmPEG1000と結合させたかmPEG400-オリゴ-mPEG1000、またはネイティブライゲーションによってオリゴヌクレオチドの5’末端のmPEG1000と結合させ、NHSエステルによって3’末端でmPEG1000と結合させたmPEG1000-オリゴ-mPEG400。オリゴヌクレオチドの分解は、実験の開始時t=0、1時間、24時間、48時間、72時間、および144時間後にPAGEによって直接試験した。試料は実施例8に従ってPAGE上で試験した。図11aは非修飾オリゴヌクレオチドの結果を示し、図11bはmPEG400-オリゴ-mPEG1000の結果を示し、図11cはmPEG1000-オリゴ-mPEG400の結果を示し、これは3’-エキソヌクレアーゼインキュベーションに対するmPEG400-オリゴ-mPEG1000およびmPEG1000-オリゴ-mPEG400の増加した安定性を実証している。[実施例13]オリゴヌクレオチド本実施例のTGF-ベータ1、TGF-ベータ2およびTGF-ベータ3オリゴヌクレオチド、具体的にはアンチセンスオリゴヌクレオチドを、本発明に記載の所望しない新生物、転移の形成、線維症またはHIVなどのウイルス性の疾患または障害の制御、予防、および/または処置に適切な、本発明の方法によるポリマーおよび/または化合物と結合させる。TGF-ベータ1、-2および-3アンチセンスオリゴヌクレオチド:gtgccatcaatacctgcaaa、catcagttacatcgaaggag、tcttgggacacgcagcaagg、gaaatcaatgtaaagtggac、catgaactggtccatatcga、gaggttctaaatcttgggac、gcactctggcttttgggttc、tagctcaatccgttgttcag、ccctagatccctcttgaaat、accaaggctctcttatgttt、tcgagtgtgctgcaggtaga、tgaacagcatcagttacatc、gctgggttggagatgttaaa、agaggttctaaatcttggga、cgccggttggtctgttgtga、ctgctttcaccaaattggaa、aagtatagatcaaggagagt、tgctcaggatctgcccgcgg、gtgctgttgtagatggaaat、agggcggcatgtctattttg、taagcttattttaaatccca、tagctgcatttgcaagactt、tctgttgtgactcaagtctg、aagcaataggccgcatccaa、tcaatgtaaagtggacgtag、attttagctgcatttgcaag、tgtagatggaaatcacctcc、ttaacactgatgaaccaagg、attgtaccctttgggttcgt、agatccctcttgaaatcaat、tgtaaagtggacgtaggcag、ccattcgccttctgctcttg、tgttaaatctttggacttga、gaagggcggcatgtctattt、gaccctgctgtgctgagtgt、gaactagtaccgccttttca、cgatcctcttgcgcatgaac、ccggccaaaagggaagagat、aaagagacgagtggctatta、aagtggaaatattaatacgg、agatcaaggagagttgtttg、agttgtttttaaaagtcaga、tgtaacaactgggcagacag、ggtgttgtaacaactgggca、tacccacagagcacctggga、gggatggcatcaaggtaccc、tcgtcatcatcattatcatc、aagggtgcctattgcatagc、ctcactgttaactctaagag、gcaaagtatttggtctccac、caagttccttaagccatcca、ttatcttaatgcagactttc、cttacaagaagcttccttag、actggtgagcttcagcttgc、acttgagaatctgatatagc、aggttcctgtctttatggtg、gtgtatccatttccacccta、cagcacagaagttggcattg、gcaaggagaagcagatgctt、agcaaggagaagcagatgct、ttttccaagaattttagctg、ttcttgttacaagcatcatc、ttaaagaaggagcggttcgg、ctgggctgaaatttatatat、gggcagacagctaggagttt、gtgtactcaccaaggtaccc、cccagcactttgggaggccg、ggctcacgcctgtaatccca、tgaccgtgaactcactattt、atagtggtgatggctataca、ttttggttacctgcaaatct、gaacactcaccctgctgtgc、gaatggctctttaaacccta、gaagaaatggagttcagtgt、tttctcctggaagggagagg、aaatgcaacgcgttcccaac、aatacgaaacttttgcaaag、actagtaattctcagagcgg、aagaaactagtaattctcag、agtgcatgtttttaaaagga、cagtagtgcatgtttttaaa、ctcagcacacagtagtgcat、agatgcaggagcaaaaaggt、caggtagacagactgagcgc、gcctcgatcctcttgcgcat、gcggatggcctcgatcctct、ctcaggatctgcccgcggat、gctccggatagtcttccggg、agatggaaatcacctccggg、gttgtagatggaaatcacct、ctggtactgttgtagatgga、aggcggctgccctccggctt、aacctccttggcgtagtact、attttataaacctccttggc、cggcatgtcgattttataaa、cgggatggcattttcggagg、gtagggtctgtagaaagtgg、tgaagtagggtctgtagaaa、attctgaagtagggtctgta、aagcggacgattctgaagta、cccaggttcctgtctttgtg、ggcagtgtaaacttatttta、ccatcaatacctgcaaatct、aggtgccatcaatacctgca、agttttctgatcaccactgg、ttatagttttctgatcacca、cctagtggactttatagttt、acattagcaggagatgtggg、agggcaacaacattagcagg、actccagtctgtaggagggc、tcctgcacatttctaaagca、cagcaattatcctgcacatt、atgtaaagagggcgaaggca、ctcttaaaatcaatgtaaag、ccaagatccctcttaaaatc、cctttgggttcatggatcca、gcattgtaccctttgggttc、gcacagaagttagcattgta、ctgaggactttggtgtgttg、tcctgggacacacagcaagg、tttagctgcatttacaagac、caaggactttagctgcattt、gtcattgtcaccgtgatttt、ccagttttaacaaacagaac、agatgccagttttaacaaac、gttcattatatagtaacaca、atgaaaggttcattatatag、ttccaagggtaatgaaaggt、cttaagccatccatgagttt、cctggcttatttgagttcaa、ttagtcctataacaactcac、gcaaagaaccatttacaatt、cttgcttaaactggcaaaga、acatgtaaagtagttactgt、acacattacatgtaaagtag、taagatctacacattacatg、attcaaaggtactggccagc、tttgtagtgcaagtcaaaat、catgtcattaaatggacaat、cctacatttgtgcgaacttc、ttccccctttgaaaaactca、tttttaatcagcctgcaaag、actgggcagacagtttcgga、taacaactgggcagacagtt、tgttgtaacaactgggcaga、cacagagcacctgggactgt、gtacccacagagcacctggg、tcaaggtacccacagagcac、tggcatcaaggtacccacag、ggcgggatggcatcaaggta、tttgcaggtattgatggcac、ctccttcgatgtaactgatg、ccttgctgcgtgtcccaaga、tcgatatggaccagttcatg、gtcccaagatttagaacctc、gaacccaaaagccagagtgc、atttcaagagggatctaggg、aaacataagagagccttgg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