治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩治療上有効な量のHCVポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な化合物および、医薬的に許容される担体を含有する組成物。HCVポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な該化合物が、PSI6130、PF00868554、ANA598、IDX375、IDX184、INX189、BI207127、PSI7851、PSI938、PSI879、VCH759、VCH916、VCH222、BMS929075、GS9190、ABT333、またはABT072から選択される、請求項1に記載の組成物。治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩および、医薬的に許容される担体を含有する組成物。式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩:式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩:式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩のモル比が、約1205である、請求項3に記載の組成物。式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩:式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩:式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩のモル比が、約12501000である、請求項3に記載の組成物。治療上有効な量の請求項1に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置するための方法。HCVポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な該化合物が、PSI6130、PF00868554、ANA598、IDX375、IDX184、INX189、BI207127、PSI7851、PSI938、PSI879、VCH759、VCH916、VCH222、BMS929075、GS9190、ABT333、またはABT072から選択される、請求項6に記載の方法。治療上有効な量の請求項3に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法。式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩:式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩:式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩の比が、約1205である、請求項8に記載の方法。式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩:式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩:式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩の比が、約12501000である、請求項8に記載の方法。共願である特許出願WO2008021927は、HCVによりコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害する化合物を開示している。米国特許第6995174号はHCVによりコードされるNS3プロテアーゼの機能を阻害する化合物を開示している。米国特許第7456166号は、NS5Bポリメラーゼの機能を阻害する化合物を開示している。本発明は、HCVの処置に有用である、特異的なHCVNS5A阻害剤、特異的なHCVNS3プロテアーゼ阻害剤、およびNS5Bポリメラーゼ阻害剤の組み合わせを教示する。第1の態様において、本発明は、治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩治療上有効な量のHCVポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な化合物および医薬的に許容される担体を含有する組成物を提供する。第1の態様の第1の実施態様において、HCVポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な該化合物は、PSI6130、PF00868554、ANA598、IDX375、IDX184、INX189、BI207127、PSI7851、PSI938、PSI879、VCH759、VCH916、VCH222、BMS929075、GS9190、ABT333、またはABT072から選択される。第2の態様において、本発明は、治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含有する組成物を提供する。第2の態様の第1の実施態様において、式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩:式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩:式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩のモル比は、約1205である。第2の態様の第2の実施態様において、式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩:式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩:式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩のモル比は、約12501000である。第3の態様において、本発明は、式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩治療上有効な量のHCVポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な化合物および医薬的に許容される担体を含有する、治療上有効な量の組成物を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供する。第3の態様の第1の実施態様において、HCVポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な該化合物は、PSI6130、PF00868554、ANA598、IDX375、IDX184、INX189、BI207127、PSI7851、PSI938、PSI879、VCH759、VCH916、VCH222、BMS929075、GS9190、ABT333、またはABT072から選択される。第4の態様において、本発明は、治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩治療上有効な量の式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含有する治療上有効な量の組成物を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供する。第4の態様の第1の実施態様において、式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩:式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩:式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩のモル比は、約1205である。第4の態様の第2の実施態様において、式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩:式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩:式の化合物もしくはその医薬的に許容される塩のモル比は、約12501000である。本発明の他の態様は、本明細書に記載の実施態様の適切な組み合わせを含んでよい。さらに他の態様および実施態様が、本明細書の記載中に見出されうる。本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および参考文献は、引用によりその全体が援用される。一貫性に欠ける場合、本出願の開示定義を含むを優先する。本明細書において用いる場合、以下の用語は以下に記載される意味を有する。本明細書において用いる単数形a、anおよびtheは、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。本発明の特定の化合物はまた、異なる安定した立体構造形態で存在していてよく、それは分離可能でありうる。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称Torsionalasymmetry、例えば、立体障害または環の歪みにより、異なる配座異性体アトロプ異性体として一般に知られているの分離が可能になりうる。本発明には、これら化合物の各配座異性体およびその混合物が含まれる。本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在し得る。本明細書で用いる用語医薬的に許容される塩は、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を意味し、それは水もしくは油溶性もしくは分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触して用いるのに適していて、それらの使用目的に有効である。該塩は化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができるか、あるいは別途、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩camphorate、カンファースルホン酸塩ジグルコン酸塩digluconate、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩palmoate、ペクチン酸塩pectinate、過硫酸塩、3フェニルプロプリオン酸塩phenylproprionate、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩の形成に用いることができる酸の例としては、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸および有機酸例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸が挙げられる。塩基付加塩は、酸性プロトンを、適切な塩基例えば、金属カチオンのヒドロキシド、カーボネート、もしくはビカーボネートと反応させるか、あるいはアンモニア、または有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることによる、化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに無毒性の第四級アミンカチオン例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、NNジメチルアニリン、Nメチルピペリジン、Nメチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、NNジベンジルフェネチルアミン、およびNNジベンジルエチレンジアミンが挙げられる。塩基付加塩の形成に用いることができる他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。本発明は、治療上有効な量の式およびの化合物またはその医薬的に許容される塩、NS5B阻害剤、ならびに1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本明細書で用いる用語治療上有効な量は、有意義な患者利益例えば、ウイルス量の持続的減少を示すのに十分である各活性成分の総量を言う。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語は成分単独の量を言う。組み合わせに適用する場合、該用語は、組み合わせて、連続して、あるいは同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を合わせた量を言う。該式およびの化合物およびその医薬的に許容される塩、ならびにNS5Bポリメラーゼ阻害剤は上記の通りである。該担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、式およびの化合物またはその医薬的に許容される塩を、NS5Bポリメラーゼ阻害剤および1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。本明細書で用いる用語医薬的に許容されるは、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触させて用いるのに適していて、その使用目的に有効である、化合物、物質、組成物、およびまたは剤形を言う。医薬製剤は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。通常、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1から約5回の投与か、あるいは持続投与され得る。そのような投与は、長期治療または救急治療として用いることができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造する活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いた化合物の排出速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変化させてもよい。好ましい単位用量製剤は、活性成分の、本明細書において上記した1日量もしくはそれ以下、またはその適当な画分を含むものである。通常、化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で処置を開始する。その後、該条件下で最適な効果に達するまで投与量を少しずつ増加させる。概して、いずれの有害または有毒な副作用も伴わずに抗ウイルス効果が通常得られる濃度レベルで、該化合物を投与することが最も望ましい。本発明の組成物は、抗HCV活性を有する3つ以上の化合物の組み合わせを含む場合、全ての化合物は単独療法レジメンにおいて標準的に投与される用量以下の用量であることができる。本発明の化合物の各々が1日あたり約001から約250ミリグラムキログラム体重、好ましくは1日あたり約005から約100mgkg体重である投与量濃度が、HCV介在疾患の予防および処置に対する単独療法においては典型的である。本発明の組成物は、1つ以上のさらなる治療薬もしくは予防薬と、例えば、単層monolithicおよびまたは二層多層錠の形態で共に製剤化されうるか、あるいは該治療薬もしくは予防薬とは別個に投与されうる。医薬製剤は、いずれの適当な経路、例えば、経口、直腸、経鼻、局所的、膣、または非経口経路による投与に適応しうる。そのような製剤は、薬学の分野において公知のいずれの方法よっても例えば、活性成分と担体もしくは賦形剤を会合させることにより、製造されうる。経口投与に適応した医薬製剤は、カプセル剤もしくは錠剤粉末剤もしくは顆粒剤水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤食用フォーム剤もしくはホイップ剤または水中油液体エマルジョン剤もしくは油中水エマルジョン剤といった、別々のユニットであってよい。例えば、経口投与用に、錠剤もしくはカプセル剤の形態において、活性薬剤成分は、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体例えばエタノール、グリセロール、水などと合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な微粒子サイズに細かく粉末化し、同様に粉末化された食用炭水化物例えばデンプンまたはマンニトールのような医薬担体と混合することにより製造される。着香剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。カプセル剤は、上記のように粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシースgelatinsheathに詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコールを粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が摂取される際の薬剤の有効性を高めるために、崩壊剤または可溶化剤例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを加えることもできる。さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースもしくはβラクトース、コーンシロップ、天然および合成ガム例えばアカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定はしないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化もしくは充填し、滑沢剤および崩壊剤を加え、そして錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉末化された化合物と、上記の希釈剤もしくは塩基、ならびに適宜、結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネートaliginate、ゼラチンgelating、もしくはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤例えばパラフィン、吸収促進剤例えば第四級塩およびまたは吸収剤例えばベントナイト、カオリン、もしくはリン酸水素カルシウムとを混合することにより製造される。結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液acadiamucilage、またはセルロース系物質もしくはポリマー系物質の溶液で湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の代替法として、該粉末混合物を錠剤機に通して、不完全に成型されたスラグを得た後、顆粒に粉砕することができる。該顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形型への接着を防ぐことができる。次いで、滑らかにした混合物を錠剤へと圧縮する。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合わせて、顆粒化工程もしくは成形工程sluggingstepを経ずに直接、錠剤へと圧縮することができる。シェラックのシールコートsealingcoat、糖もしくはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を加えて、異なる単位用量と区別することができる。経口液剤例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造することができる。シロップ剤は、適切に風味付けされた水溶液中に化合物を溶解させることにより製造でき、一方、エリキシル剤は無毒のビヒクルを用いることにより製造される。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキソエチレンソルビトールエーテル、保存剤、香味添加剤例えばペパーミント油あるいは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤などを加えることもできる。必要に応じて、経口投与のための単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造され得る。また、式およびの化合物ならびに医薬的に許容されるその塩はNS5Bポリメラーゼ阻害剤とともに、リポソームデリバリーシステム例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクルの形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。また、式およびの化合物および医薬的に許容されるその塩は、NS5Bポリメラーゼ阻害剤とともに、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによって送達されうる。該化合物はまた、標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパリトイルpalitoyl残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、該化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトンpolepsiloncaprolactone、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合していてよい。経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮と密接な接触を維持することを目的とした、個別のパッチであってもよい。例えば、PharmaceuticalResearch3318に一般的に記載されるように、該活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達されうる。局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化されうる。眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置において、該製剤は好ましくは、局所用軟膏剤もしくはクリーム剤として塗布される。軟膏剤に製剤化する場合、該活性成分はパラフィン系paraffinicまたは水混和性のいずれかの軟膏基剤とともに用いられうる。別法として、該活性成分は水中油型クリーム基剤もしくは油中水型基剤waterinoilbaseを用いてクリーム剤に製剤化されうる。眼への局所投与に適した医薬製剤としては、該活性成分が適切な担体とりわけ水性溶媒に溶解もしくは懸濁されている点眼剤が挙げられる。口への局所投与に適した医薬製剤としては、ドロップ剤lozenge、トローチ剤pastille、および口腔洗浄剤mouthwashが挙げられる。直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤であってよい。担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤としては、例えば20~500ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末coursepowderが挙げられ、それは、嗅ぎ薬を摂取する方法、すなわち、鼻に近づけられた粉末剤の容器から鼻腔を介して急速吸入することにより、投与される。鼻腔用スプレーもしくは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。吸入による投与に適した医薬製剤としては、微粒子粉末もしくは微粒子ミストが挙げられ、それは様々なタイプの定量加圧metereddosepressurizedエアロゾル剤、ネブライザー、または吸入器を用いて発生されうる。膣内投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤であってよい。非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤bacteriostat、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩souteを含みうる水性および非水性の無菌注射液剤ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量もしくは複数用量multidose容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用の直前に無菌の液体担体例えば注射用の水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調製Extemporaneous注射液剤および懸濁剤は、無菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製されうる。具体的に上述した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプに関して当分野で通常の他の薬剤を含んでもよい例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよいことが理解されるべきである。該用語患者には、ヒトおよび他の哺乳動物の両方が含まれる。該用語処置は疾患、障害、およびまたは症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において、疾患、障害、または症状の発症を予防すること疾患、障害、または症状の抑制、すなわち、その進行を抑止することならびに疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害、およびまたは症状の退行をもたらすことを言う。以下の表1に、本発明の化合物とともに投与することができる化合物のいくつかの実例を記載する。本発明の化合物は、併用療法において、一緒にまたは別個に、あるいは該化合物を組成物中に混合することによって、他の抗HCV活性化合物とともに投与することができる。表1本発明の組成物は、実験用試薬として用いてもよい。化合物は、ウイルス複製アッセイの設計、HCV疾患メカニズムの知識をさらに高めるための動物アッセイ系animalassaysystemおよび構造生物学研究の検証に対する研究ツールの提供において有益でありうる。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス性化合物の結合部位の確立または決定に有用である。本発明の化合物はまた、物質のウイルス汚染を処置もしくは予防するのに用いてもよく、それにより、そのような物質例えば血液、組織、手術器具および手術着、実験器具および実験着、ならびに採血または輸血の器具および材料と接触する、実験もしくは医療の関係者または患者のウイルス感染の危険性を低下させうる。本開示は特定の実施態様に関連して記載されるが、それはその発明の範囲を制限することを意図するものではない。一方、本開示は、全ての代替形態、改変形態、および同等形態を、特許請求の範囲内に含み得るものとして包含する。従って、特定の実施態様を含む以下の実施例は、本発明の1つの実例を説明し、該実施例は特定の実施態様の例示目的であり、そしてその方法および概念的態様の最も有用で且つ容易に理解される記載であると考えられるものを提供するために提示するものであると解される。出発物質は、商業的供給源から得ることができるか、または当業者には公知の十分に確立した文献の方法によって製造することができる。化合物HCVNS5A阻害剤の化合物は、共願である特許出願WO2008021927もしくはWO2009020825に記載の方法に従って製造することができる。HCVNS3プロテアーゼ阻害剤の化合物は、共願である米国特許第6995174号および共願である米国特許出願第12547158号に記載の方法に従って製造することができる。式のHCVNS5B阻害剤は、共願である米国特許第7456166号に記載の方法によって製造することができる。HCV遺伝子型1のヌルレスポンダーにおける、NS5A阻害剤60mgQDおよびNS3プロテアーゼ阻害剤600mgBIDの、単独またはペグインターフェロンαおよびリバビリンとともにの、24週間の抗ウイルス活性。主要な目的は、治療の2および4週、ならびに処置後24週にて、検出不能なHCVRNAに達する対象の割合を決定することであった。12週の中間解析を行った。21の患者を、センチネルコホートsentinelcohortにおいてランダム化した。年齢の中央値は55歳であった13が男性であって、16が白人であった。表2RVR処置の4週で検出不能なHCVRNAeRVR処置の4週および処置の12週の両方にて検出不能なHCVRNAcRVR処置の12週にて検出不能なHCVRNAIntenttotreat解析再燃breakthrough失敗12週でHCVRNA<25IUmL再試験で検出不能である対象表2に示す通り、6つの対象はウイルス再燃viralbreakthroughに見舞われたが、一方、群Bのすべての対象はウイルス抑制を維持した。ウイルス再燃は、もっぱら遺伝子型1aに感染した個体のみにおいて、早くて3週、遅くて12週で生じた。群Aにおける該2つの遺伝子型1bの対象はHCVRNA検出不能を維持した。再燃に見舞われた6つの対象に、さらなるペグインターフェロンαおよびリバビリンを与えた。HCVRNAは、2つの対象において検出不能となり、別の2つの対象において<25IUmLになり、一方、他の2つはHCVRNAが>15log10低下した。解析期間の間、死亡、著しい有害事象、または有害事象による中断のいずれも記録されなかった。下痢が最も頻度の高い有害事象であって、重症度は軽度から中等度であった。該結果は、式のNS5A阻害剤および式のNS3プロテアーゼ阻害剤での処置は、ペグインターフェロンαおよびリバビリンを用いても用いなくても、HCVに感染した遺伝子型1欠損レスポンダーにおいて同様のRVR速度を示したが、2つの小分子のみを与えられた11の対象のうちの6つは12週までにウイルス再燃に見舞われた一方、4つの薬剤の組み合わせは全ての対象においてウイルス抑制が維持されたことを、示している。従って、ペグインターフェロンαおよびリバビリンを用いない直接作用型directacting抗ウイルス剤での処置は、ウイルス再燃を防ぐために1つ以上のさらなる剤を必要するであろう。細胞株これらの研究に用いたHuh7細胞株は、DrRalfBartenschlagerから入手し、DMEM10FBS、10UmLペニシリンおよび10μgmLストレプトマイシンを含有中で増殖させた。これらの研究に用いたHCVレプリコンは、WO2004014852に記載の方法を用いて、BristolMyersSquibbにて産生された。公表された遺伝子型1bHCVレプリコンのコード配列は、EMBL受託番号AJ242652に記載の配列、ヌクレオチド1801~7758を用いて、OperonTehnologiesIncによって合成された。次いで、該機能性レプリコンを、標準的な分子生物学的技法を用いて、プラスミドpGem9zfにアセンブリーした。ルシフェラーゼレポーターをコードするレプリコンを作製するために、ヒト化ウミシイタケルシフェラーゼタンパク質をコードする遺伝子をネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子の上流に導入した。得られたレプリコンは、カプシドタンパク質の最初の12個のアミノ酸に融合したHCV5UTR、ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子、脳心筋炎ウイルスからのIRES、ならびにHCVNS3~NS5B遺伝子およびHCV3UTRから成る。HCVレプリコン細胞株を、Lohmanらにより記載された通りにコロニーから単離し、全ての実験に用いた。要するに、レプリコンクローンを、ScaIならびに製造者の説明書に従ってT7MegaScripttranscriptionkitを用いてinvitroで合成されたRNA転写物を用いて、直線化した。10~20μgのinvitro転写レプリコンRNAを、DMRIEC試薬を用いて製造者のプロトコールに従ってトランスフェクションすることにより、45X106個のHuh7細胞に導入した。24時間後、05mgmLGeneticinを含有する選択培地を加え、3~5日ごとに培地を交換した。約4週間後、さらなる分析のために細胞を増殖させた。細胞を、37°Cにて、10熱失活仔ウシ血清、ペニシリンストレプトマイシン、および05mgmlG418を有するDMEM中で維持した。細胞培養細胞毒性およびルシフェラーゼアッセイ化合物の有効性を決定するために、96ウェルプレートに、104/ウェルの密度で、10FBSを含有するDMEM培地中に、HCVレプリコン細胞を播種した。終夜培養した後、DMSOに連続希釈した化合物またはDMSO単独を個々のウェルに加え、最終DMSO濃度を05にした。次いで、細胞プレートを37°Cで3日間培養した後、細胞毒性およびHCV阻害についてアッセイした。Alamarblueアッセイを用いて細胞生存率を測定し、CC50値を、半数影響medianeffect式を用いて算出した。その後、プレートをPBSで2回洗浄し、ウミシイタケルシフェラーゼ活性を、製造者の説明書に従ってDualGloLuciferaseAssaySystemを用いてアッセイした。TopCountNXTマイクロプレートシンチレーションおよびルシフェラーゼカウンターにてプレートを読み取った。50有効濃度を、ExcelFitを用いることによって算出した。既知のxおよびy値を用い、yADここで、AおよびBは、各々、曲線の最低および最高プラトーに等しく、Cは曲線の中間でのx値に等しく、そしてDはスロープファクターに等しいとして示されるExcelFit方程式205を用いて、EC50を算出した。組み合わせ研究阻害剤組み合わせ研究のために、HCVNS5A、NS3プロテアーゼ、およびNS5Bポリメラーゼの阻害剤を、11濃度で各々試験した。ストック溶液目的の最終アッセイ濃度の200倍を、DMSO中に3倍希釈することにより調製した後、細胞培地に加えた。該化合物を、単独療法として、ならびに様々な濃度比で組み合わせて、試験した。細胞を化合物に3日間曝露した後、上記の通りにルシフェラーゼアッセイを用いて、HCV阻害の量を決定した。これらの組み合わせ剤の潜在的な細胞毒性もまた、並行して、Alamarblue染色により分析した。アンタゴニズム、相加性、もしくは相乗作用の程度を、薬物濃度の範囲にわたって決定し、組み合わせ反応曲線をフィットさせて、薬物処置組み合わせの抗ウイルス効果を評価した。組み合わせた薬物の効果を合わせて、ChouChouTTheoreticalBasisExperimentalDesignandComputerizedSimulationofSynergismandAntagonisminDrugCombinationStudiesPharmacologicalReviews20065862181の方法を用いて解析した。全ての評価を、生物統計学ソフトウェアSASProcNLIN、および4つのパラメーターのロジスティックを用いて、コンピュータ処理した。全ての組み合わせ指標を、アイソボログラム法を用いて、相加性からの逸脱について試験した。漸近信頼区間もまた、各々の組み合わせ指標について算出された。これらの区間を用いて、該限界boundを1と比較することにより、相加性からの逸脱について検定した-1より大きい下限はアンタゴニズムを示し、1未満の上限は相乗作用を示し、そして該区間に含まれる1の値は相加性を示す。結果表3NS3プロテアーゼ、NS5AおよびNS5B阻害剤を用いた3剤の組み合わせTripleCombination研究抗ウイルス療法に対する抵抗性が、慢性ウイルス感染症の患者の管理において主要な問題となっている。持続性ウイルス陰性化を達成するために、組み合わせ療法とりわけ、別個のHCVウイルス標的を標的とするものを用いることが不可欠であろう。これらの結果は、式のNS5A阻害剤、式のHCVNS3プロテアーゼ阻害剤、および式のNS5B阻害剤を用いてレプリコン細胞を組み合わせ処置することにより、相加的な抗ウイルス効果がもたらされることを示す。重要なことに、これらの組み合わせのいずれについても、拮抗作用または細胞毒性の増大は観察されなかった。従って、これらの組み合わせは、HCV感染患者における組み合わせレジメンにおける優れた候補である。本発明は前述の例示的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、そして、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含すると意図することが望ましい。