結晶変性体Hのネイトグリニドを製造する方法において、より低い融点を有する化合物の別の結晶変性体あるいはそのような変性体の混合物はアルカン、好適にはn-ヘキサンあるいはn-へプタン中にて短時間煮沸されて安定したH結晶構造体の生成物を生成することを特徴とする結晶変性体Hのネイトグリニドの製造方法。結晶変性体Gにおけるネイトグリニドは出発材料として使用されることを特徴とする請求項1記載の方法。以下の化学式Iのキラル純N-トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル-D-フェニルアラニンネイトグリニドを製造する方法であって、以下の化学式IIの化合物ここにおいて、Rは低級アルキル基C1-C4あるいは水素であり、この化学式IIの化合物を塩基で処理してアルカリ塩を生成し、更にアルカリ塩に対して鉱酸を添加して生成物を遊離させることにより製造する方法において、生成物の酸性分離は、2分割して酸を添加して実施され、最初に等モル量未満の酸を添加してネイトグリニドとそのアルカリ塩との混合物を生成し、更にその混合物を分離し、それに対して更なる量の鉱酸を添加することにより実施されることを特徴とするキラル純N-トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル-D-フェニルアラニンネイトグリニドの製造方法。水混和性有機溶媒、好適にはメタノール水溶液、より好適には20~50容量の水含有メタノールが使用されることを特徴とする請求項3記載の方法。以下の化学式Iのキラル純N-トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル-D-フェニルアラニンネイトグリニドの結晶変性体を製造する方法であって、以下の化学式IIの化合物ここにおいて、Rは低級アルキル基C1-C4あるいは水素であり、この化学式IIの化合物を塩基で処理してアルカリ塩を生成し、更にアルカリ塩に対して鉱酸を添加して生成物を遊離させることにより製造する方法において、生成物の酸性分離は、酸を2分割して添加することにより実施され、最初に等モル量未満の酸を添加してネイトグリニドとそのアルカリ塩との混合物を生成し、更にその混合物を分離し、それに対して更なる量の鉱酸を添加することにより実施されることを特徴とするキラル純N-トランス-4-イソプロピルシクロヘキシルカルボニル-D-フェニルアラニンネイトグリニドの結晶変性体の製造方法。ネイトグリニドをそのアルカリ塩から分離する際、前記酸の前記第一部分として、過剰塩基と化学式IIの化合物の0.4~0.6に相当する量とを考慮した量が使用されることを特徴とする請求項1記載の製造方法。本発明の目的は、医薬品組成物として要求される結晶構造体Hにおける高収率及び短時間の反応時間ですむキラル純ネイトグリニドの工場規模の生産に適切な方法を提供すること、あるいは別の結晶変性体由来の結晶構造体Hを得ることである。実験中に、ネイトグリニドは20°C以下の温度で水混和性有機溶媒の存在下、ネイトグリニド塩から遊離される際に、当業者にとって公知ではない結晶変性体が得られ、この融点は100~109°Cであり、ろ過性は公知の結晶変性体のものよりも向上することが発見された。この新規な構造体を結晶変性体Gと指定する。上述の変性体Gは水性有機溶媒を全く使用せずに、n-ヘキサン、あるいはn-へプタンなどの、アルカンあるいはシクロアルカンで加熱することにより結晶構造体Hを得る。更に、ネイトグリニドアルキルエステルのアルカリ加水分解の結果得られたアルカリ塩、あるいは鏡像異性的不純物を含有するネイトグリニドのアルカリ塩のいずれかから生成物を遊離するのに同当量の鉱酸を添加して一段階工程で実施するのではなく、最初に等モル量未満の酸を添加してネイトグリニドとそのアルカリ塩との混合物を得て、その混合物を分離して、それに対して更なる量の鉱酸を添加する方法による2つに分けて酸を添加する場合、得られたネイトグリニドは純粋なキラル体、すなわち鏡像異性的不純物を全く含まないことが予期せず発見された。ネイトグリニドをその塩から精製する場合、異なる結晶変性体がその反応温度に依存して得られる。実に驚くべきことに、物質のアルカリ塩の溶液に鉱酸を添加することで得られるものは、試薬と同当量で得られる酸性物質ではなく、酸-塩混合物であることである。更に、驚くべきことに鏡像異性的不純物を含有するネイトグリニド塩をアキラル酸で反応することによって、鏡像異性的不純物を全く含まない純粋生成物が何らかのキラル試薬/助剤を添加せずとも得られる。この方法は非常に希薄な溶液から繰り返しながら生成物を結晶化すること、更に費用及び労力を必要とする操作、キラル純度が定かでないような事態を避けることができる。本実験において、更に、鏡像異性的不純物を含有するネイトグリニドの精製に関し、鏡像異性的不純物を含有する生成物に対して、塩基を添加し、対応する塩を形成し、更にその塩から生成物を遊離するために、同当量の鉱酸を添加させる一段階工程で実施するのではなく、最初に等モル量未満の酸を添加してネイトグリニドとそのアルカリ塩との混合物を得て、その混合物を分離して、それに対して更なる量の鉱酸を添加するような2つに分割して酸を添加することによりキラル純粋ネイトグリニドを得ることに成功した。従って、本発明は化学式Iのネイトグリニドの結晶変性体を生成する方法を提供し、化学式IIの化合物を塩基で処理してその生成物のアルカリ塩を生成し、該塩から生成物を分離する方法において、生成物の酸による分離は、室温以下で、好適には0°C~20°Cの温度範囲において実施することにより結晶変性体Gのネイトグリニドを生成するか;あるいは室温以上で、好適には65°C~70°Cの温度範囲において実施することにより結晶変性体Hのネイトグリニドを生成する。結晶構造体Gのネイトグリニド、-この変性体は公知ではない-はまた本発明の範囲内である。本発明は更に化学式Iのネイトグリニドを生成する方法を提供し、化学式IIの化合物を塩基で処理してその生成物のアルカリ塩を生成し、該塩から生成物を分離する方法において、生成物の分離は複数分割して同当量の鉱酸を添加して実施され、好適には2分割して実施され選択的沈殿、すなわち最初に等モル量未満の酸を添加してネイトグリニドとそのアルカリ塩との混合物を生成し、更にその混合物を分離し、それに対して更なる量の鉱酸を添加することによりキラル純粋ネイトグリニドを得る。更に、本発明はより低い融点を有する別の結晶変性体から安定した結晶構造体Hを生成する方法を提供する。本発明の一実施態様に関し、ネイトグリニドメチルエステルはアルカノール水溶液中において、15~30°Cで1~1.5当量、好適には1.2当量の水酸化ナトリウムの存在下で加水分解される。得られたアルカリ塩含有溶液は、0.4~0.6当量のエステルに過剰塩基を追加して計算された量において最初に、鉱酸で処理される。このようにして得られたネイトグリニドとそのアルカリ塩混合物はろ過により分離され、ろ過ケーキは溶解され更にその溶液を-結晶変性体Hの場合には65~70°Cまで-鉱酸水溶液により生成物を分離し続けるのに適した温度まで加熱される。この沈殿生成物ろ過により分離され更に50~60°Cまで乾燥される。公知でない結晶変性体Gが生成される際、生成物の分離は20°C以下にて実施され更に生成物は30~35°Cで乾燥される。文献に記載される結晶変性体Bの場合、酸性化が30~35°Cで実施され且つ生成物が40~45°Cで乾燥される。より低い融点を有する結晶変性体を安定した結晶変性体Hに転位する場合、水性溶媒を使用せずに実施され;n-ヘキサンあるいはn-へプタンなどのアルカンあるいはシクロアルカンを使用して短時間の煮沸により達成される。本方法に使用される塩基は、アルカリ性水酸化物;好適には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、あるいは水酸化リチウム;最適には水酸化ナトリウムである。本方法に使用される鉱酸は塩酸、硫酸であり;好適には塩酸である。キラル不純物を含有する生成物は同当量のアルカリ性水酸化物をメタノール溶液中でその生成物に対して添加し、次に上述の選択的沈殿を実施する。本発明に関して得られた生成物のキラル純度はHPLC及びNMR分光法により容易且つ正確に決定される。本発明の方法に関して得られた最終生成物は適切な溶媒混合液CCl4:CD2Cl2=5:7vvに溶解され更にそのNMRスペクトルは以下に示す条件下で得られ、その最終生成物の光学異性体の割合は何らかの外部キラル補助基を使用することなく決定され;評価は光学異性体の自己認識によりもたらされる1H-NMRシグナルを区別して単純に行われる。本発明の方法はキラル純生成物が数回の精製工程を経ることなく簡単に良好な収量で生成でき、あらゆる結晶変性体が得られ;更に適切な温度で生成物の分離を実施することにより、簡単にろ過できる結晶変性体Gも得られる利点がある。より低い融点を有する別の結晶構造体から結晶変性体Hを生成する際、水性有機溶媒混合物以外の溶媒を使用するため、有機溶媒の回収は容易に実施でき、これも有利な点である。異なる結晶変性体の所定のスペクトルを示す4つの図を添付する。個別の変性体の分光分析データは以下にcm-1配列され、集中的バンド吸収には下線を引く。ネイトグリニド変性体H:ネイトグリニド変性体B:ネイトグリニド変性体G:キラル純度決定用HPLC条件:カラム:CHIRALCELOD-RH150×4.6mm、5μl溶離剤:0.1MK-ヘキサフルオロ-リン酸緩衝液:メタノール=30:70流速:0.3ml/min温度:40°C検出:214nm注入量:20μlサンプリング:試験用生成物1mgを5ml溶離剤で溶解する。光学異性体の割合を以下に記載された条件下において1H-NMR分光法により測定される:使用周波数:500MHz溶媒:CCl4:CD2Cl2=7:5vv対照:δCD2Cl2=5.32ppm温度:21.5°C最終生成物22mgは上述の溶媒で溶解された。0.7mlアリコート溶液は分析用にろ過せず使用された。4.8ppmにおいて10デシベルのCWカップリングが使用された。3.08~3.17ppmの範囲におけるシグナルグループから、光学異性体の割合はデコンボリューション法により決定される。本発明は以下の限定されない実施例により更に詳細に説明される。実施例1:結晶変性体Gにおけるキラル純ネイトグリニドの生成スイングブレード攪拌器、コンデンサ、温度計、供給漏斗を装備した1lの四つ首フラスコ内に、メタノール200g250ml及びネイトグリニドメチルエステル33.1g0.1molを添加した。水110mlに溶解された水酸化ナトリウム4.8g0.12molを形成された懸濁液に対して20~25°Cにおいて滴下して加える一方混合液は冷却水で冷却される。反応混合物は20~25°Cで4時間攪拌し続けることによって懸濁液から溶液にする。エステルを反応に使い果たした後、少量の固形物をろ過により溶液から除去した。そのろ液に対し、水5.5ml中の濃塩酸6.9g5.85ml;0.07molを10~15°Cにて滴下して添加した。得られた濃厚懸濁液は13~18°Cで30分間攪拌された後ろ過した。ろ過ケーキは最初にメタノール/水混合液43g50ml2:1vv;メタノール26.3g水16.7gで洗浄し、次に水200mlで洗浄した。含水物質はメタノール514g650ml中に25~30°Cで溶解し、その溶液を次に15~20°Cで冷却し更に添加後の溶液のpHが2と3の間となるように水5ml中の濃塩酸5.5g4.7ml;0.056molを加えた。10分間更に攪拌した後、5°Cの温度の水を添加し750ml更に得られた沈殿物を20分間攪拌した。生成物をろ過除去し、水200mlで洗浄し、30~35°Cで赤外線ランプ下で乾燥して、結晶変性体Gのネイトグリニド26.3g94.4を回収した。融点:100~109°C鏡像異性的不純物はHPLCの検出限界下で;別の不純物も含めた全体量は0.1以下であった。実施例2:結晶変性体Hにおけるキラル純ネイトグリニドの生成スイングブレード攪拌器、コンデンサ、温度計、供給漏斗を装備した1lの四つ首フラスコ内に、メタノール200g250ml及びネイトグリニドメチルエステル33.1g0.1molを添加した。水110mlに溶解された水酸化ナトリウム4.8g0.12molを形成された懸濁液に対して20~25°Cにおいて滴下して加える間その混合液は冷却水で冷却する。反応混合物は20~25°Cで4時間攪拌し続けることによって懸濁液から溶液にする。エステルを反応に使い果たした後、少量の固形物をろ過により溶液から除去した。そのろ液に対し、水5.5ml中の濃塩酸6.9g5.85ml;0.07molを10~15°Cにて滴下して添加した。得られた濃厚懸濁液は13~18°Cで30分間攪拌した後ろ過した。ろ過ケーキは最初にメタノール/水混合液43g50ml2:1vv;メタノール26.3g水16.7gで洗浄し、次に水200mlで洗浄した。含水物質をメタノール514g650ml中に50~60°Cで溶解し、更に添加後の溶液のpHが2と3の間となるように水5ml中の濃塩酸5.5g4.7ml;0.056molを同一温度で加えた。10分間更に攪拌した後、上述の温度で水を添加し750ml更に得られた沈殿物を上述の温度で20分間攪拌した。生成物をろ過除去し、水200mlで洗浄し、60~70°Cで赤外線ランプ下で乾燥して、結晶構造体Hのネイトグリニド26.3g94.4を回収した。融点:138~139°C鏡像異性的不純物はHPLCの検出限界下で;別の不純物も含めた全体量は0.1以下であった。実施例3:結晶構造体Gを介して結晶変性体Hのキラル純ネイトグリニドの生成スイングブレード攪拌器、コンデンサ、温度計、供給漏斗を装備した1lの四つ首フラスコ内に、メタノール200g250ml及びネイトグリニドメチルエステル33.1g0.1molを添加した。水110mlに溶解された水酸化ナトリウム4.8g0.12molを形成された懸濁液に対して20~25°Cにおいて滴下して加える間混合液を冷却水で冷却する。反応混合物は20~25°Cで4時間攪拌し続けることによって懸濁液から溶液にする。エステルを反応に使い果たした後、少量の固形物をろ過により溶液から除去した。そのろ液に対し、水5.5ml中の濃塩酸6.9g5.85ml;0.07molを10~15°Cにて滴下して添加した。得られた濃厚懸濁液は13~18°Cで30分間攪拌した後ろ過した。ろ過ケーキは最初にメタノール/水混合液43g50ml2:1vv;メタノール26.3g水16.7gで洗浄し、次に水200mlで洗浄した。含水物質をメタノール514g650ml中に25~30°Cで溶解し、その溶液を次に15~20°Cで冷却し更に添加後の溶液のpHが2と3の間となるように水5ml中の濃塩酸5.5g4.7ml;0.056molを加えた。10分間更に攪拌した後、水を上述の温度で添加し750ml、更に得られた沈殿物を20分間攪拌した。G変性体のネイトグリニド結晶をろ過し水200mlで洗浄した。含水物質は丸底フラスコに移し変え、n-へプタン513g750ml中で1.5時間攪拌しながら煮沸した。懸濁液を20~25°Cまで冷却し、その温度にて20分間攪拌した。生成物をろ過し、2×100ml2×68gのn-へプタンで洗浄し、赤外線ランプ下にて50°Cで乾燥し、結晶構造体Hのネイトグリニド25.68g80.9が得られた。融点:139~140°C鏡像異性的不純物はHPLC検出限界下で;別の不純物も含めた全体量は0.1以下であった。実施例4:鏡像異性的不純物を含有するネイトグリニドの精製ネイトグリニドキラル純度:986.34g0.02molをメタノール50mlに溶解した。その溶液に対して、水22ml中の水酸化ナトリウム0.8g0.02molを加えた。この溶液に対して、濃塩酸0.83ml及び水1mlの混合液を10~15°Cで滴下して加えた。30分間攪拌後沈殿物はろ過され、メタノール/水が2:1のvv25ml混合液で洗浄した後、水50mlで洗浄した。含水物質はメタノール130mlで溶解した後濃塩酸0.83mlと水1mlとの混合液を添加した。この混合液は10分間攪拌し、水150mlを添加して20分間攪拌し続けた。生成物をろ過し、洗浄し、n-へプタン100mlで懸濁し更に1.5時間煮沸した。冷却後生成物をろ過し、50°Cで乾燥してネイトグリニド4.2g66.4を得た。融点:138~139°C鏡像異性的不純物はHPLC検出限界下で:別の不純物も含めた全体量は0.1以下であった。