"下記式1式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。で表される化合物の無水物結晶の製造方法であって、下記式1b式中、Bocは上記と同じものを示す。で表される化合物の1水和物結晶を、加温下、1重量未満の水分含量の有機溶媒中で攪拌する工程、を含む、式1で表される化合物の無水物結晶の製造方法。下記式1式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。で表される化合物の無水物結晶の製造方法であって、下記式1a式中、Bocは上記と同じものを示す。で表される化合物を、含水有機溶媒中で無水シュウ酸と処理して、下記式1b式中、Bocは上記と同じものを示す。で表される化合物の1水和物結晶を得る工程;及び式1bで表される化合物の1水和物結晶を、加温下、1重量未満の水分含量の有機溶媒中で攪拌する工程、を含む、式1で表される化合物の無水物結晶の製造方法。加温が、50~80°Cである、請求項1又は2に記載の製造方法。加温が、70~75°Cである、請求項1又は2に記載の製造方法。さらに、撹拌工程において、有機溶媒全体に対して1/2~4/7容量の有機溶媒を40~75°Cの範囲で減圧留去し、その後、留去した量に相当する量の有機溶媒を再添加することを含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の製造方法。有機溶媒の減圧留去及び再添加において、有機溶媒中の水分含量を0.2重量未満にすることを特徴とする、請求項5に記載の製造方法。下記式1b式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。で表される化合物の1水和物結晶の製造方法であって、下記式1a式中、Bocは上記と同じものを示す。で表される化合物を、含水有機溶媒中で無水シュウ酸と処理することを特徴とする、高純度の式1bで表される化合物の1水和物結晶の製造方法。含水有機溶媒が、4以上の含水有機溶媒である、請求項2~7のいずれか1項に記載の製造方法。含水有機溶媒が、4~10の含水有機溶媒である、請求項2~7のいずれか1項に記載の製造方法。無水シュウ酸との処理が、無水シュウ酸の有機溶媒溶液を滴下するものである、請求項2~9のいずれか1項に記載の製造方法。滴下を50~80°Cで行う、請求項10に記載の製造方法。滴下終了後、さらに50~80°Cで2~5時間撹拌を行う、請求項11に記載の製造方法。有機溶媒が、酢酸C1~C5アルキルエステル系溶媒、直鎖状又は分枝鎖状のC1~C8アルコール系溶媒、C1~C6ケトン系溶媒、トルエン系溶媒、及びC2~C5ニトリル系溶媒からなる群より選ばれる1種又は2種以上の溶媒である、請求項1~12のいずれか1項に記載の製造方法。有機溶媒が、アセトニトリル、トルエン、又はアセトニトリルとトルエンの混合溶媒である、請求項1~12のいずれか1項に記載の製造方法。有機溶媒が、アセトニトリルである、請求項1~12のいずれか1項に記載の製造方法。高純度の式1bで表される化合物。1水和物結晶である、請求項16に記載の化合物。式1bで表される化合物の純度が97.0以上である、請求項7に記載の製造方法。式1bで表される化合物の純度が99.0以上である、請求項7に記載の製造方法。高純度の式1で表される化合物。無水物結晶である、請求項20に記載の化合物。式1で表される化合物の純度が97.0以上である、請求項1又は2に記載の製造方法。式1で表される化合物の純度が99.0以上である、請求項1又は2に記載の製造方法。粉末X線回折による回折角2θとして、5.6及び27.7°±0.2°に特徴的ピークを有する、下記式1式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。で表される化合物のForm-2型の無水物結晶。粉末X線回折スペクトルが図2に示すパターンを有することを特徴とする、請求項24に記載の式1で表される化合物のForm-2型の無水物結晶。粉末X線回折による回折角2θとして、7.0及び22.9°±0.2°に特徴的ピークを有する、下記式1b式中、Bocは上記と同じものを示す。で表される化合物のForm-2型の1水和物結晶。粉末X線回折スペクトルが図4に示すパターンを有することを特徴とする、請求項26に記載の式1bで表される化合物のForm-2型の1水和物結晶。粉末X線回折による回折角2θとして、8.5及び26.5°±0.2°に特徴的ピークを有する、下記式1b式中、Bocは上記と同じものを示す。で表される化合物のForm-1型の1水和物結晶。粉末X線回折スペクトルが図3に示すパターンを有することを特徴とする、請求項28に記載の式1bで表される化合物のForm-1型の1水和物結晶。請求項1に記載の方法で製造した、下記式1式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。で表される化合物の無水物結晶を使用することを特徴とする、下記式X-aで表される化合物の製造方法。請求項1に記載の方法で製造した、式1で表される化合物の無水物結晶を使用することを特徴とする、下記式X-aで表される化合物を製造する方法であって、式1で表される無水物結晶を、塩基の存在下に、下記式4で表される化合物と処理して、下記式5式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。で表される化合物を得る工程;式5の化合物のBoc基を脱保護した後、塩基の存在下に、下記式7で表される化合物と処理して、下記式Xで表されるフリー体の化合物を得る工程;及び式Xで表される化合物を、溶媒中、p-トルエンスルホン酸又はその水和物と処理して、式X-aで表される化合物を得る工程、を含む、式X-aで表される化合物の製造方法。高純度の式X-aで表される化合物。純度が99.50重量以上である、請求項32に記載の化合物。純度が99.75重量以上である、請求項32に記載の化合物。式X-aで表される化合物の純度が99.50重量以上である、請求項30又は31に記載の製造方法。式X-aで表される化合物の純度が99.75重量以上である、請求項30又は31に記載の製造方法。本発明者らは、FXa阻害薬である化合物X、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の効率的な製造方法の検討を重ねてきた。化合物1は、FXa阻害薬である化合物X、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の製造における重要中間体の一つであり、化合物1を高収率かつ高純度で製造することは重要な課題である。本発明者らは、化合物1の製造方法の検討の中で、以下のa~cの3つの解決すべき新たな課題を見いだした。a:化合物1の無水度:上記スキームで化合物1からシュウ酸ジアミド誘導体である化合物5を製造する工程は、無水条件で実施することが、生成物である化合物5を高収率で得るために重要であり、そのため化合物1が、付着水として水分を含むものや、水和物結晶を使用した場合には、化合物5の収率が大きく低下するため、化合物1の無水度を維持することが課題である。b:cis-ジアミノ誘導体である化合物1の純度:化合物2から、アジド体である化合物3の製造では、目的のcis-体である化合物3の他に、類縁物質として異性体であるtrans-体の化合物3transが生成する国際公開第2001/74774号パンフレット参照。したがって、粗アジド体を還元して得られるアミノ体1aにもアジド化工程で生成したtrans異性体を同じ割合で含むことから、trans異性体の化合物1atransの除去が課題である。c:反応収率、操作性など、工業的スケールで実施可能な製造法の提供が課題である。上記のbの課題解決には結晶化による精製が考えられ、国際公開2007/032498号パンフレットには、アミノ体である化合物1aと無水シュウ酸から式1で表される化合物を結晶として得たことが記載されている。しかしながら、上記の製造方法には、以下のd~hの新たな解決すべき問題点があることが明らかになった。d:国際公開2007/032498号パンフレットにおける化合物1の製造法は、無水シュウ酸溶液を添加するときに滴下近傍で非晶質の析出が観察されることから、非晶質を経由して結晶化が徐々に進行することが明らかになり、結晶化に長時間を要し、また非晶質が生成したときの撹拌が困難になる。e:無水シュウ酸溶液の滴下時間によって多形結晶が析出することが明らかになり、製造工程の安定性がなく、また多形結晶があることから単一結晶形での結晶化の完結に長時間を要する。f:eにおいて、結晶化が完結しない場合は非晶質を含むため、ろ過操作が不可能になる程度に操作性が低下する。g:長時間撹拌することにより、撹拌溶液中に存在する類縁物質であるtrans異性体の化合物1transの結晶が、過飽和状態により析出が開始することがわかり、化合物1transの混在によるcis-ジアミノ誘導体である化合物1の純度が低下する。h:trans異性体である化合物1transの混入は、撹拌時間や温度のコントロール、また結晶化溶媒の変更や溶媒量の増量である程度は防止が可能であるが、溶媒量の増加は生産装置の大型化を伴って好ましくなく、また撹拌時間のさらなる長時間化による化合物1transの再混入現象が観察され、堅牢な工業的製造方法として問題点が潜在していることが明らかになった。したがって、上記の新たな問題点を解決できる、抜本的な結晶化方法を見いだし、高純度の式1で表される無水物結晶を製造するという新たな課題が見いだされた。一方、化合物1の結晶の検討を行っている中で、cis誘導体である化合物1と、trans異性体である化合物1transには、無水物結晶と含水結晶の数種の結晶多形が存在することが明らかになった。その中で、1水和物結晶である式1bで表される1水和物結晶とそのtrans異性体である式1btransで表される1水和物結晶では、両者の水への溶解性が大きく異なり、式1btransで表される1水和物結晶が高い水溶性を有することがわかった。そこで本願発明者らは、式1bで表される1水和物結晶と、式1transの1水和物結晶の水溶性の差を利用し、すなわち、晶析溶媒に水を加えることにより、所望のcis-ジアミノ誘導体である式1bで表される1水和物結晶を、高純度かつ高選択的に製造できることを見いだした。さらに、cis-ジアミノ誘導体である式1bで表される1水和物結晶から、式1で表される無水物結晶を製造する新たな結晶転移結晶転換方法を見いだして本発明を完成した。式中、Msはメタンスルホニル基を示し;Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。本発明は下記の1~36を提供するものである。1:下記式1式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。で表される化合物の無水物結晶の製造方法であって、下記式1b式中、Bocは上記と同じものを示す。で表される化合物の1水和物結晶を、加温下、1重量未満の水分含量の有機溶媒中で攪拌する工程、を含む、式1で表される化合物の無水物結晶の製造方法。2:下記式1式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。で表される化合物の無水物結晶の製造方法であって、下記式1a式中、Bocは上記と同じものを示す。で表される化合物を、含水有機溶媒中で無水シュウ酸と処理して、下記式1b式中、Bocは上記と同じものを示す。で表される化合物の1水和物結晶を得る工程;及び式1bで表される化合物の1水和物結晶を、加温下、1重量未満の水分含量の有機溶媒中で攪拌する工程、を含む、式1で表される化合物の無水物結晶の製造方法。2a:下記式1式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。で表される化合物の無水結晶の製造方法であって、下記式2式中、Msはメタンスルホニル基を示し;Bocは前記と同じものを示す。で表される化合物を、溶媒中でアジ化試薬と処理して、下記式3式中、Bocは上記と同じものを示す。で表される化合物を得る工程;式3で表される化合物を還元して、下記式1a式中、Bocは上記と同じものを示す。で表される化合物を得る工程;式1aで表される化合物を、含水有機溶媒中で無水シュウ酸と処理して、下記式1b式中、Bocは上記と同じものを示す。で表される化合物の1水和物結晶を得る工程;及び式1bで表される化合物の1水和物結晶を、加温下、1重量未満の水分含量の有機溶媒中で攪拌する工程、を含む、式1で表される化合物の無水結晶の製造方法。3:加温が、50~80°Cである、1又は2に記載の製造方法。4:加温が、70~75°Cである、1又は2に記載の製造方法。5:さらに、撹拌工程において、有機溶媒全体に対して1/2~4/7容量の有機溶媒を40~75°Cの範囲で減圧留去し、その後、留去した量に相当する量の有機溶媒を再添加することを含む、1~4のいずれか1に記載の製造方法。6:有機溶媒の減圧留去及び再添加において、有機溶媒中の水分含量を0.2重量未満にすることを特徴とする、5に記載の製造方法。7:下記式1b式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。で表される化合物の1水和物結晶の製造方法であって、下記式1a式中、Bocは上記と同じものを示す。で表される化合物を、含水有機溶媒中で無水シュウ酸と処理することを特徴とする、高純度の式1bで表される化合物の1水和物結晶の製造方法。8:含水有機溶媒が、4以上の含水有機溶媒である、2~7のいずれか1に記載の製造方法。9:含水有機溶媒が、4~10の含水有機溶媒である、2~7のいずれか1に記載の製造方法。10:無水シュウ酸との処理が、無水シュウ酸の有機溶媒溶液を滴下するものである、2~9のいずれか1に記載の製造方法。11:滴下を50~80°Cで行う、10に記載の製造方法。12:滴下終了後、さらに50~80°Cで2~5時間撹拌を行う、11に記載の製造方法。13:有機溶媒が、酢酸C1~C5アルキルエステル系溶媒、直鎖状又は分枝鎖状のC1~C8アルコール系溶媒、C1~C6ケトン系溶媒、トルエン系溶媒、及びC2~C5ニトリル系溶媒からなる群より選ばれる1種又は2種以上の溶媒である、1~12のいずれか1に記載の製造方法。14:有機溶媒が、アセトニトリル、トルエン、又はアセトニトリルとトルエンの混合溶媒である、1~12のいずれか1に記載の製造方法。15:有機溶媒が、アセトニトリルである、1~12のいずれか1に記載の製造方法。16:高純度の式1bで表される化合物。17:1水和物結晶である、16に記載の化合物。18:式1bで表される化合物の純度が97.0以上である、7に記載の製造方法。19:式1bで表される化合物の純度が99.0以上である、7に記載の製造方法。20:高純度の式1で表される化合物。21:無水物結晶である、20に記載の化合物。22:式1で表される化合物の純度が97.0以上である、1又は2に記載の製造方法。23:式1で表される化合物の純度が99.0以上である、1又は2に記載の製造方法。24:粉末X線回折による回折角2θとして、5.6及び27.7°±0.2°に特徴的ピークを有する、下記式1式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。で表される化合物のForm-2型の無水物結晶。25:粉末X線回折スペクトルが図2に示すパターンを有することを特徴とする、24に記載の式1で表される化合物のForm-2型の無水物結晶。26:粉末X線回折による回折角2θとして、7.0及び22.9°±0.2°に特徴的ピークを有する、下記式1b式中、Bocは上記と同じものを示す。で表される化合物のForm-2型の1水和物結晶。27:粉末X線回折スペクトルが図4に示すパターンを有することを特徴とする、26に記載の式1bで表される化合物のForm-2型の1水和物結晶。28:粉末X線回折による回折角2θとして、8.5及び26.5°±0.2°に特徴的ピークを有する、下記式1b式中、Bocは上記と同じものを示す。で表される化合物のForm-1型の1水和物結晶。29:粉末X線回折スペクトルが図3に示すパターンを有することを特徴とする、28に記載の式1bで表される化合物のForm-1型の1水和物結晶。30:1に記載の方法で製造した、下記式1式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。で表される化合物の無水物結晶を使用することを特徴とする、下記式X-aで表される化合物の製造方法。31:1に記載の方法で製造した、式1で表される化合物の無水物結晶を使用することを特徴とする、下記式X-aで表される化合物を製造する方法であって、式1で表される無水物結晶を、塩基の存在下に、下記式4で表される化合物と処理して、下記式5式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。で表される化合物を得る工程;式5の化合物のBoc基を脱保護した後、塩基の存在下に、下記式7で表される化合物と処理して、下記式Xで表されるフリー体の化合物を得る工程;及び式Xで表される化合物を、溶媒中、p-トルエンスルホン酸又はその水和物と処理して、式X-aで表される化合物を得る工程、を含む、式X-aで表される化合物の製造方法。32:高純度の式X-aで表される化合物。33:純度が99.50重量以上である、32に記載の化合物。34:純度が99.75重量以上である、32に記載の化合物。35:式X-aで表される化合物の純度が99.50重量以上である、30又は31に記載の製造方法。36:式X-aで表される化合物の純度が99.75重量以上である、30又は31に記載の製造方法。本発明によれば、FXa阻害薬X、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の製造における重要中間体であるcis-ジアミノ誘導体である式1で表される無水物結晶を高純度で製造することができる。従って、本発明は、FXa阻害薬X、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の製造方法として有用である。以下に本発明を詳細に説明する。本明細書におけるFXa阻害薬の具体的な例としては、上記の化合物Xが好ましい。化合物Xはフリー体遊離塩基或いはその水和物でもよく、また化合物Xは薬理学上許容される塩或いはその塩の水和物であってもよい。化合物Xの薬理上許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等を挙げることができる。化合物Xの塩としては、塩酸塩又はp-トルエンスルホン酸塩が好ましく;p-トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。化合物X又はその塩、それらの水和物としては、以下のN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミド;N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミド塩酸塩;N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミドモノp-トルエンスルホン酸塩;及びN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミドモノp-トルエンスルホン酸塩1水和物;が好ましく;下記式X-aで表される、N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミドモノp-トルエンスルホン酸塩1水和物が特に好ましい。アミノ体である式1aで表される化合物は、国際公開第2007/032498号パンフレットに記載された方法で製造することができる。すなわち、化合物1aは、メシルオキシ体である化合物2をアジド化して化合物3を製造し、引き続いてアジド体である化合物3を還元して製造することができる。式中、Msはメタンスルホニル基を示し;Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。ここで、上記の製造方法では、アジド化の工程でトランス異性体である化合物3transが副生するため、いずれかの工程で精製操作を行わない限り、化合物3、化合物1a及びそのシュウ酸塩である化合物1には、下記の類縁物質であるtrans異性体の化合物3trans、化合物1atrans、及び化合物1transが副生物として混在することが知られている国際公開第2001/74774号パンフレット参照。FXa阻害薬である式Xで表される化合物、その薬理上許容される塩又はそれらの水和物の製造において、製造中間体の類縁物質の分離除去は最終物である医薬品化合物の品質向上に重要であり、また分離除去における効率性は原薬製造の収率の向上に非常に大切である。式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。国際公開第2001/74774号パンフレットにおいて、メシルオキシ体である化合物2のアジド化によるアジド体の化合物3の製造では、目的のcis-体である化合物3の他に、類縁物質としてtrans-体の異性体である化合物3transが生成することが開示されている。また、アジド化工程の終了後には、化合物3の精製操作を行わないので、化合物3を還元して得られるアミノ体1aにも、trans異性体である化合物1atransが類縁物質として含まれている。本願発明は、高純度の式1で表される化合物の無水物結晶の製造に関するものであり、下記のA工程及びB工程の2工程によって構成されるものである。第1の工程であるA工程は、式1bで表される化合物の1水和物結晶を製造する。すなわち、上記の化合物2から製造したアミノ体である化合物1aを、含水有機溶媒中で無水シュウ酸と処理して、類縁物質の含有率を低減した高純度の式1で表される化合物の1水和物結晶を製造する。A-1:化合物1aに、有機溶媒、及び4容量以上の含水有機溶媒となるように水を添加して、懸濁又はスラリーとする。A-2:撹拌しながら内温を50~70°Cに加温する。A-3:シュウ酸を有機溶媒に溶解した溶液を調製し、上記A-2の溶液中に、内温50~70°Cの範囲で、1~2時間をかけて滴下して懸濁液又はスラリーとする。A-4:滴下終了後、反応混合液を50~70°Cの範囲で、2~5時間撹拌する。A-5:反応混合液を攪拌下に20~40°Cに冷却する。A-6:析出する結晶をろ取し、有機溶媒で結晶を洗浄後、乾燥する。以下に、A-1~A-6の各操作の好ましい態様について説明する。A-1の操作における有機溶媒としては、単独又は混合溶媒として水溶性のある有機溶媒でよく、例えば、酢酸C1~C5アルキルエステル系溶媒、直鎖状又は分枝鎖状のC1~C8アルコール系溶媒、C1~C6ケトン系溶媒、トルエン系溶媒、及びC2~C5ニトリル系溶媒から選ばれる1種又は2種以上の混合溶媒を挙げることができる。酢酸C1~C5アルキルエステル系溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル等を挙げることができ;直鎖状又は分枝鎖状のC1~C8アルコール系溶媒としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数1~8のアルコールでよく、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノールを挙げることができ;C1~C6ケトン系溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等を挙げることができ;トルエン系溶媒としては、トルエン、キシレン等を挙げることができ;C2~C5ニトリル系溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等を挙げることができる。これらの溶媒は、単独溶媒として、又は2種以上を混合有機溶媒として使用してもよく、本操作において水を加えることから、上述した有機溶媒は水と分離しないものがよい。これらの有機溶媒中、アセトニトリル及びトルエンが好ましく;単独有機溶媒としてはアセトニトリルが特に好ましい。水和物結晶の製造のための有機溶媒中の含水率としては、4容量v/v以上であればよく;4~10容量v/v程度が好ましく;4~6容量v/v程度が好ましい。使用する溶媒全体の量としては、化合物1aに対して5~30容量部V/Wの範囲で実施でき;7~15容量部V/Wの範囲が好ましい。A-2の操作における内温としては、50~70°Cの範囲が好ましく;60±5°C程度がより好ましい。また、撹拌している混合物は、懸濁あるいはスラリー状態で実施できる。A-3の操作におけるシュウ酸としては、無水シュウ酸として市販のものを使用すればよい。無水シュウ酸の使用量は、化合物2に対して0.8~1モル当量が好ましく;化合物2に対して0.9モル当量がより好ましい。無水シュウ酸は溶液として滴下するのが好ましい。無水シュウ酸溶液の溶媒は、上記のA-1の溶媒を使用すればよく、アセトニトリルが好ましい。無水シュウ酸溶液に用いる溶媒量としては、化合物2に対して2~5倍容量部2~5V/Wの範囲が好ましく;3倍容量部3V/W程度がより好ましい。無水シュウ酸溶液を滴下する温度としては、反応液の撹拌の操作性を向上させるために加温するのが好ましく;上記のA-2工程での加温を維持するのがより好ましい。すなわち、反応液の内温が50~70°Cの範囲がより好ましく;60±5°C程度がさらに好ましい。無水シュウ酸溶液を滴下する時間としては、1~2時間程度が好ましく;1時間程度がより好ましい。A-4の操作は、無水シュウ酸溶液を滴下終了後、結晶化が進行して撹拌性の低下を防ぐために加温下で行うのが好ましい。加熱する温度としては、上記A-2及びA-3工程と同じ、反応液の内温が50~70°Cの範囲が好ましく;60±5°C程度がより好ましい。撹拌時間としては、2~5時間が好ましく、2~3時間がより好ましい。ここで、A工程が、式1bで表される化合物の1水和物結晶を製造する工程であるため、従来法に比べて非晶質の混在が少なく、撹拌効率が良好で撹拌時間を短縮できる。A-5の操作は、結晶化を完結させて結晶をろ過するために反応液を冷却する工程である。冷却する温度としては、ろ過性を維持するために反応液の内温を20~40°Cの範囲で冷却するのが好ましく;30°C程度がより好ましい。ろ過は通常の自然ろ過、又は、減圧ろ過を行えばよい。A-6の操作は、析出結晶をろ過し、結晶を洗浄後、乾燥する。洗浄に用いる溶媒は、上記で用いた溶媒でよく;アセトニトリルが好ましい。洗浄に使用する溶媒量は化合物2に対して1倍容量部V/W程度が好ましい。ろ過にて得られた結晶は、乾燥して次のB工程に使用する。上記A工程にて製造した、式1bで表される化合物の1水和物結晶には2種の結晶多形が確認でき、それらは、後述の実施例に記載されているように、粉末X線回折による回折角2θとして、7.0及び22.9°±0.2°に特徴的ピークを有し、図4に示した粉末X線回折スペクトルのパターンを有するForm-2型の1水和物結晶と、同じく粉末X線回折による回折角2θとして、8.5及び26.5°±0.2°に特徴的ピークを有し、図3に示した粉末X線回折スペクトルのパターンを有するForm-1型の1水和物結晶の2種を調製できる。上述のA工程の製造法の好ましい態様においては、より次のB工程において好ましい出発物質となる、式1bで表される化合物のForm-2型の1水和物結晶を選択的に製造することができる。第2の工程であるB工程は、式1bで表される化合物の1水和物結晶を、加温下、1重量未満の水分含量の有機溶媒中で攪拌することによる結晶転移によって式1で表される化合物の無水物結晶を製造する。なお、本明細書における結晶転移とは、一般に結晶転位又は結晶転換とも称され、例えば加熱など、外部からのエネルギーにより、結晶構造の安定化エネルギーの障壁閾値を越えて他の結晶構造に変化することを示し、化合物の結晶に多形結晶が存在する場合に生じる現象であるが、結晶転移を引き起こし、多形を作り分ける技術、条件は化合物によって異なる場合が多い。B-1:第1の工程であるA工程で製造した式1bで表される化合物の1水和物結晶に、溶媒を添加し、溶媒中の水分含量を11重量未満になるように、溶媒の無水度、反応系内に水分が入り込まないように、懸濁又はスラリーとする。B-2:内温を60°C~80°Cに加温して、溶媒中の水分含量が1重量未満であることを確認して撹拌する。B-3:内温を40°C以上、外温80°C以下に加温して、減圧下に溶媒を留去して、反応溶媒中の水分を共沸脱水して反応混合液の溶媒中の水分含量を0.2重量未満にするために、使用溶媒の総容量の半量以上を留去する。B-4:留去した量と同量の溶媒を添加し、反応混合液の溶媒中の水分含量を0.2重量未満にであることを確認後、混合液の内温を40~75°Cで添加して、撹拌する。水分含量を0.2重量未満とするためには、添加する溶媒の無水度、外部の湿度を反応系内に取り込まないようにする。B-5:混合液の水分含量を0.2重量未満で、20~40°Cに冷却する。冷却中に外部湿度を取り込まないように、反応を湿度水分の低い不活性ガスの環境下で実施してもよい。B-6:析出した結晶を集め、用いた溶媒で結晶を洗浄した後、乾燥する。以下に、B-1~B-6の各操作の好ましい態様について説明する。B-1の操作は、第1の工程であるA工程で製造した式1で表される1水和物結晶に、溶媒を添加して懸濁又はスラリーとする。使用する溶媒は、単独又は混合有機溶媒を使用できるが、第2の工程であるB工程が無水物結晶を製造する工程であることから、無水の有機溶媒が好ましく、無水の有機溶媒としては市販の無水有機溶媒を使用すればよい。有機溶媒としては、単独又は混合溶媒でもちればよく、例えば、酢酸C1~C5アルキルエステル系溶媒、直鎖状又は分枝鎖状のC1~C8アルコール系溶媒、C1~C6ケトン系溶媒、トルエン系溶媒、及びC2~C5ニトリル系溶媒から選ばれる1種又は2種以上の混合溶媒を挙げることができ、これらの溶媒の例示としては、上述と同様である。これらの溶媒は、単独溶媒として、又は2種以上を混合有機溶媒として使用してもよく、本操作において低水分含量が必要であるため、市販の無水の有機溶媒を用いればよい。これらの有機溶媒中、アセトニトリル、トルエン、及びアセトニトリルとトルエンの混合溶媒が好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。使用する溶媒量は、化合物2に対して5~30倍容量部V/Wの範囲が好ましく;7~10倍容量部V/Wの範囲がより好ましい。ここで、溶媒中の水分含量を11重量未満の確認方法としては、溶媒中の水分含量を測定する方法として公知の、例えば、カールフィッシャー法等で実施でき、例えば、カールフィッシャー水分計等の市販の測定装置を用いて実施すればよい。B-2の操作は、上記B-1の懸濁液又はスラリーを加温して、撹拌する操作である。この操作で、結晶転移が進行する。結晶転移のために撹拌温度は、内温60~80°Cの範囲が好ましく;内温70~75°Cの範囲がより好ましい。撹拌時間は、1時間以上が必要であり、1~5時間程度撹拌するのが好ましい。ここで、上記のB-1、及びB-2の操作における、撹拌混合液の溶媒中の水分含量を1重量未満に保持することで、式1bで表される化合物の1水和物結晶から、式1で表される化合物の無水物結晶への結晶転移を進行させる。溶媒中の水分含量を1重量未満に保持するためには、上述の溶媒の無水度、外気の湿度の反応系内への混入を防止すればよい。B-3の操作は、溶媒を濃縮留去する。濃縮留去するときの温度としては、好ましくは内温40~75°C、外温80°C以下;より好ましくは内温45~60°C、外温80°C以下;である。濃縮留去としては、減圧又は常圧で実施できるが、減圧下で行うのが好ましい。濃縮留去する量は、総量の半量以下にするのが好ましく、具体的には、B-1の操作で添加した量の半量以上を濃縮留去するのが好ましい。この溶媒の濃縮留去操作は、系内の水分含量を有機溶媒との共沸留去によって混合液系内の水分量を減らし、無水物結晶から、再び1水和物結晶に再度水和物化するのを防止する。混合液の溶媒中の水分含量としては、0.2重量未満が好ましく;0.15重量以下がより好ましい。B-4操作は、B-3の操作で濃縮留去した量と同量の溶媒を、B-3の操作で加温した温度を保って添加した後、撹拌する。添加する溶媒としては、濃縮留去したものと同じ溶媒でも異なる溶媒でもよく、また今後溶媒でもよい。添加する溶媒としては、アセトニトリル、メタノール及びトルエンの単一又は混合溶媒が好ましく;アセトニトリル及びトルエンの単一又は混合溶媒がより好ましく;アセトニトリルの単一溶媒が特に好ましい。溶媒を添加した後の懸濁液又はスラリーは、同温度で1時間程度撹拌するのが好ましい。B-5の操作は、B-4の操作で溶媒を添加後、撹拌した混合液を冷却する。冷却は反応装置の外部を、水などで冷却するか、又は自然放冷してもよく、冷却する温度としては、内温を20~40°Cの範囲になるように冷却すればよい。上記B-4の操作及びB-5の冷却操作では、混合液の溶媒中の水分含量を、0.2重量未満、より好ましくは0.15重量以下に保持する。水分含量を0.2重量未満に保持するためには上述のように、反応操作を不活性ガスの環境下で行う等の方策を採ればよい。このように、溶媒中の水分含量を、0.2重量未満、より好ましくは0.15重量以下に保持することにより、式1で表される化合物の無水物結晶が再水和化して、式1bで表される化合物の1水和物結晶へ転移するのを防止する。したがって、B-5の操作における撹拌時間は特に問題ではなく、製造スケジュールに合致した時間で撹拌すればよい。B-6の操作は、析出結晶をろ過にて集め、結晶を洗浄後、乾燥する。洗浄に用いる溶媒は、上記で用いた溶媒でよく;アセトニトリルが好ましい。洗浄に使用する溶媒量は化合物2に対して1倍容量部V/W程度が好ましい。乾燥は、常圧又は減圧でよく、温度は40°C程度が好ましい。ここで、乾燥後、目的の式1で表される化合物の無水物結晶を、化合物2からの通算収率として、60以上で得ることができる。上記B工程にて製造した、式1で表される化合物の無水物結晶には2種の結晶多形が確認でき、それらは、後述の実施例に記載されているように、粉末X線回折による回折角2θとして、5.1及び20.4°±0.2°に特徴的ピークを有し、図1に示した粉末X線回折スペクトルのパターンを有するForm-1型の無水物結晶と、同じく粉末X線回折による回折角2θとして、5.6及び27.7°±0.2°に特徴的ピークを有し、図2に示した粉末X線回折スペクトルのパターンを有するForm-2型の無水物結晶の2種を調製できる。上述のB工程の製造法の好ましい態様においては、実施例に示すように、より吸湿性の少ない、好ましい多形結晶の一方の、式1で表される化合物のForm-2型の無水物結晶を選択的に製造することができる。第2の工程である上記のB工程の代替法として、式1bで表される化合物の1水和物結晶を、40°Cで加温下、減圧乾燥することにより、次の製造工程に使用可能な、式1で表される化合物の無水物結晶の水分含量と同程度の水分含量に乾燥した、式1で表される化合物を固体として得ることができる。しかし、乾燥時間にきわめて長時間を要することから、実験室的な少量スケールでは実施できるが、工業的なスケールにおいては、再現性が低いことから、実際の医薬品中間体の製造方法としては採用することができない。また、第2の工程であるB工程は、式1bで表される1水和物結晶を、塩基処理してフリー体1aとし、これをトルエンなどの有機溶媒で抽出操作を行い、抽出液の濃縮操作で、低水分含量のフリー体1aを得ることができる。しかし、化合物1aの抽出効率が極めて低く、操作収率は大幅に低下した。本願発明の特徴は、FXa阻害薬である化合物X又は化合物X-aの製造のための重要中間体である式1で表される化合物の無水物結晶を、式1bで表される化合物の1水和物結晶のcis異性体とtrans異性体1transの水溶性が異なる点を利用して、式1bで表される化合物の1水和物結晶を高純度で製造する工程を経由し、引き続き、式1bで表される化合物の1水和物結晶を、結晶転移を用いて従来法より高純度で、かつ高収率で、式1で表される化合物の無水物結晶を製造することにある。本願発明の1つの特徴は、式1bで表される化合物の1水和物結晶を、結晶転移して式1で表される化合物の無水物結晶を製造する上記の第2の工程B工程にある。第2の工程であるB工程の好ましい態様として、具体的には下記の操作スキームを挙げることができる。1:アセトニトリルを、化合物2に対して10倍容量部V/Wを添加する。アセトニトリル溶媒中の水分含量は1重量以下を保持する。<溶媒総量は10倍容量部>2:1で添加したアセトニトリルの半量Vを濃縮留去して半量Vにする。この濃縮操作により、結晶転移で脱離した結晶水も留去することが可能であることから、留去後アセトニトリル溶媒中の水分含量は0.2重量未満に低減される。<溶媒総量は5倍容量部>3:2で濃縮留去した量のトルエンを添加する。<溶媒総量は10倍容量部>4:溶媒量を濃縮留去して、初期量10倍容量部の3/10とする。濃縮後は高沸点のトルエンが3/10<溶媒総量は3倍容量部>5:4で濃縮留去した同量のアセトニトリルを添加する。添加後のアセトニトリル溶媒中の水分含量は0.2重量未満。<溶媒総量は10倍容量部>6:ろ過した結晶を、アセトニトリルを化合物2に対して1容量部V/Wで洗浄する。上記B工程の好ましい態様によると、好ましい多形結晶の一方の、式1で表される化合物のForm-2型の無水物結晶を選択的に製造することができる。本願発明の一つの特徴である、第2の工程であるB工程のさらに好ましい態様として、具体的には以下の操作スキームを挙げることができる。1:アセトニトリルを化合物2に対して7倍容量部V/Wを添加する。アセトニトリル溶媒中の水分含量は1重量以下を保持する。<溶媒総量は7倍容量部>2:1で添加したアセトニトリルの4/7容量Vを濃縮留去する。この濃縮操作により、結晶転移で脱離した結晶水も留去することが可能であることから、留去後アセトニトリル溶媒中の水分含量は0.2重量未満に低減される。<溶媒総量は3/7倍容量部>3:2で濃縮留去したものと同量のアセトニトリルを添加する。添加後の残留アセトニトリル溶媒中の水分含量は0.2重量未満。<溶媒総量は7倍容量部>4:ろ過した結晶を、アセトニトリルを化合物2に対して1容量部V/Wで洗浄する。上記B工程のさらに好ましい態様によると、好ましい多形結晶の一方の、式1で表される化合物のForm-2型の無水物結晶を選択的に製造することができる。本願発明は、下記のスキームで示すように化合物2から、式1bで表される化合物の1水和物結晶を経由し、これを結晶転移して式1で表される化合物の無水物結晶を製造する方法を提供するものである。式中、Msはメタンスルホニル基を示し;Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。[アジド化工程]:化合物2を、溶媒中でアジ化試薬と処理して化合物3を製造する。4級アンモニウム塩及びアジ化金属塩を水に添加して4級アンモニウム塩-アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の水溶液を調製し、引き続いて該水溶液を、芳香族炭化水素系溶媒を用いて脱水処理を行って、水分含量が0.2重量以下の4級アンモニウム塩-アジ化金属塩からなるアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液とし、次いで化合物2と処理して化合物3を製造する。4級アンモニウム塩としては、アルキルアミンの4級アンモニウム塩、及びピリジニウム塩が好ましく;具体的には塩化アンモニウム、1-ドデシルピリジニウムクロリド別名:1-ラウリルピリジニウムクロリドなどが特に好ましい。アジ化金属塩としては、アジ化アルカリ金属塩が好ましく;アジ化ナトリウム及びアジ化リチウムがより好ましく;アジ化ナトリウムが特に好ましい。4級アンモニウム塩の使用量としては、化合物2に対して0.5モル当量程度が好ましく、アジ化金属塩の使用量としては、化合物2に対して2.0モル当量程度が好ましいが、なんらこの範囲に限定されるものではない。4級アンモニウム塩及びアジ化金属塩から、アジ化試薬複合体を調製するときの水の使用量としては、化合物2の1重量部に対して1~2容量部[1.0v/w]程度が好ましいが、なんらこの範囲に限定されるものではない。水は、次の共沸脱水操作で除去するため、少ない量が好ましい。アジ化試薬複合体を調製する温度としては、室温でよく、20~40°Cの範囲が好ましい。脱水処理としては、水を共沸させる有機溶媒を用いた共沸脱水処理を意味し、芳香族炭化水素系溶媒を用いた共沸脱水が好ましい。芳香族炭化水素系溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン及びジクロルベンゼンが好ましく、これら溶媒を単独1種類で、又は2種以上を混合した混合溶媒として用いてもよい。芳香族炭化水素系溶媒としては、トルエンがより好ましい。共沸脱水処理によって、水分含量を0.2重量未満にするのが好ましく;0.1重量以下にするのがより好ましく;0.1重量以下が特に好ましい。引き続き、化合物2を上記のアジ化試薬複合体の芳香族炭化水素系溶媒混合液に添加し、反応混合物の内温として70°Cで、撹拌下に18時間程度処理するのが好ましい。反応終了後の後処理としては、反応混合液を、アルカリ水溶液で処理するのが好ましい。芳香族炭化水素系溶媒で抽出して、化合物3芳香族炭化水素系溶液とする。芳香族炭化水素系溶媒としてはトルエンが最も好ましい。製造の具体例としては、参考例2に記載の方法を挙げることができる。[還元工程]:化合物3を還元してアミノ体である化合物1aを製造する工程であり、国際公開第2007/032498号パンフレットに記載された方法を用いればよい。化合物1aは、化合物3を、溶媒中、金属触媒および水素源の存在下、水素化分解を行なうことにより得ることができる。溶媒は各種溶媒を使用することができるが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールIPA、n-ブタノール、t-ブタノールなどの炭素数1~4のアルコール系溶媒が好ましく;メタノール、エタノールが特に好ましい。反応温度は、室温~70°Cが好ましい。水素源としては、ギ酸、ギ酸塩が好ましく;ギ酸アンモニウムが特に好ましい。ギ酸アンモニウムは、化合物3に対して5~10倍量モル比程度の範囲で使用すればよい。金属触媒としては、この種の水素化分解にて通常使用する金属触媒でよく、例えば、パラジウム-炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどを挙げることができ、パラジウム-炭素が好ましい。A工程及びB工程:上述のA工程及びB工程と同様に行う。本願発明の特徴である、化合物2から、式1bで表される化合物の1水和物結晶を経由し、これを結晶転移して式1で表される化合物の無水物結晶を製造する具体的態様については、実施例として後述する。上記のメタンスルホニルオキシ誘導体である化合物2は、例えば下記の[スキーム1]に示すように製造することができ、製造の具体例としては、参考例1に記載の方法を挙げることができる。すなわち、化合物2は、化合物10から化合物11を製造し、これをメタンスルホニル化して製造することができる。化合物10及び化合物11は、国際公開第2007/032498号パンフレットに記載された方法で製造することができる。式中、Msはメタンスルホニル基を示し;Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。本願発明で製造した高純度の式1で表される無水物結晶を用いた、FXa阻害薬である化合物X又は化合物X-aの製造は、以下に示すとおりであり、高純度の式1で表される化合物の無水物結晶を用いたことにより、高純度の化合物X又は化合物X-aが製造できる。アミド誘導体である化合物5は、下記のスキームに示すように、三級アミンの存在下に、本願発明の高純度の式1で表される化合物の無水物結晶から製造することができる。式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。化合物4は、下記に示すように製造することができ、製造の具体例としては、例えば参考例4に記載された方法を挙げることができる。すなわち、化合物4は、市販であるアニリン誘導体の化合物4bをC2-C4ニトリル系溶媒中で攪拌下に、化合物4cを添加して製造することができる。本反応のC2-C4ニトリル系溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルを挙げることができ、アセトニトリルが好ましい。溶媒の使用量としては、化合物4bの1重量部に対して、10~17容量部の範囲[10~17V/W]が好ましい。化合物4cの使用量としては、化学量論的に化合物4bに対して、1.06~1.21モル当量の範囲が好ましい。反応温度としては、40~80°Cの範囲が好ましい。反応時間としては、1時間以上が好ましく;1~7時間程度が好ましい。このように製造した化合物4は晶析により、結晶としてろ取して単離することができる。晶析の温度としては、-25~35°Cの範囲が好ましい。晶析した化合物4はろ取して単離することができる。ろ取した化合物4は、常圧又は減圧下で乾燥し、乾燥体乾体として用いてもよく;湿潤体湿体として使用してもよい。本発明の式1で表される化合物の無水物結晶から製造した化合物5を用いて、高純度のFXa阻害薬の化合物X、及び化合物Xのモノp-トルエンスルホン酸塩1水和物である式X-aで表される化合物を製造する方法としては、特許文献1又は特許文献3に開示されている方法を用いればよく、具体的には下記のスキーム及び後述の参考例6及び7に示すとおりである。式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。本願発明の特徴である高純度の化合物1の化合物の無水物結晶を使用することにより、高純度のFXa阻害薬の化合物X、及び化合物Xのモノp-トルエンスルホン酸塩1水和物である化合物X-aを製造することができる。本発明の製造方法で製造した化合物X-aの純度は、通常HPLCを用いて製造工程に由来する類縁物質、不純物などのピーク面積を、常法に従って定量測定した。HPLCに用いる分析定量用のカラムとしては、市販の順相、逆相、及びそれらのキラルカラムを使用し、流動層としては、上記の類縁物質、不純物の保持時間retentiontime:Rtが重複しない溶媒系を選択して使用した。また、上記の類縁物質、不純物は、それぞれの順品の標準品を製造し、それら類縁物質及び不純物の定量のための検量線を作成し、本発明の製造方法で製造した化合物X-aの純度分析を行った。その結果、本発明の製造方法で製造した原薬である化合物X-aには、個々の類縁物質、不純物として0.1重量を超えるものは含まれておらず、類縁物質及び不純物の総量は、製造ロットにより多少の差はあるが、測定した2ロットでは0.17~0.19重量程度であった。本発明の製造方法で製造した化合物X-aの純度としては、98.5重量以上、99.0重量以上、99.30重量以上、99.50重量以上、99.60重量以上、99.70重量以上、99.75重量以上、99.80重量以上、99.85重量以上、99.90重量以上、99.95重量以上、又は99.99重量以上が好ましい。次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は、なんらこれに限定されるものではない。磁気共鳴スペクトルNMRにおける内部標準物質としては、テトラメチルシランを使用し、多重度を示す略語は、s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、m=multiplet、及びbrs=broadsingletを示す。参考例11R,2R,4S-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-[ジメチルアミノカルボニル]シクロヘキシルメタンスルホナート2式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示し、Msはメタンスルホニル基を示す。[工程1]tert-ブチル{1R,2R,5S-5-[ジメチルアミノカルボニル]-2-ヒドロキシシクロヘキシルカルボニル}カルバマート11の合成式中、Bocは前記と同じものを示す。1S,3S,6R-N,N-ジメチル-7-オクサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキサミド101gに28アンモニア水溶液5mlを室温で加えた。混合液を、40°Cで時間攪拌後、溶媒を減圧濃縮し、1S,3R,4R-3-アミノ-4-ヒドロキシ-N,N-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド1.18gを得た。得られた1S,3R,4R-3-アミノ-4-ヒドロキシ-N,N-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド1.18gを、水5mlに溶解後、ジ-tert-ブチルジカルボネート1.93g、10規定水酸化ナトリウム水溶液1.5mlを室温で加えた。反応混合物を、40°Cで2時間攪拌後、4-メチル-2-ペンタノンMIBK5mlで3回抽出し、抽出液の溶媒を減圧留去した。残渣に4-メチル-2-ペンタノンMIBK3mlを加え、室温で攪拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して標題化合物111.26gを得た。1H-NMRCDCl3δ:1.449H,s,1.48-1.592H,m,1.77-1.782H,m,1.86-1.971H,m,2.11-2.171H,m,2.78-2.831H,m,2.923H,s,3.023H,s,3.53-3.601H,m,3.941H,br.s,4.52-4.681H,m.[工程2]1R,2R,4S-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-[ジメチルアミノカルボニル]シクロヘキシルメタンスルホナート2の合成式中、Boc及びMsは前記と同じものを示す。tert-ブチル{1R,2R,5S-5-[ジメチルアミノカルボニル]-2-ヒドロキシシクロヘキシルカルボニル}カルバマート11214.59gの4-メチル-2-ペンタノンMIBK溶液1875mlに、室温攪拌下で塩化メタンスルホニル159.07gを加えた。混合液に、室温でトリエチルアミン170.62gを加え、同温度で1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、有機層を分取した。溶媒を減圧濃縮後、濃縮残渣にMIBK750mlを加え、室温で3時間攪拌した。析出した結晶をろ取、乾燥して標題化合物2242.57gを得た。1H-NMRCDCl3δ:1.459H,s,1.58-1.661H,m,1.67-1.761H,m,1.84-1.962H,m,2.04-2.151H,m,2.17-2.261H,m,2.75-2.811H,m,2.943H,s,3.043H,s,3.073H,s,4.00-4.081H,m,4.69-4.822H,m.参考例2tert-ブチル{1R,2R,5S-2-アジド-5-[ジメチルアミノカルボニル]シクロヘキシル}カルバマート3国際公開第2007/032498号パンフレットに記載の製造方法式中、Msはメタンスルホニル基を示し;Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。1R,2R,4S-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-[ジメチルアミノカルボニル]シクロヘキシルメタンスルホナート220.0gのN,N-ジメチルアセトアミドDMAC溶液40mlに、室温にて、アジ化ナトリウム7.14g及びドデシルピリジニウムクロリド7.80gを加えた。混合液を60°Cで72時間攪拌後、室温に放冷した。反応液に水を加え酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を飽和重層水、水で洗浄後、溶媒を減圧濃縮した。濃縮残渣にn-ヘキサン-酢酸エチルエステル5:1の混合溶媒300mlを加え、室温で1時間攪拌した。析出した結晶をろ取した。得られた結晶にn-ヘキサン-酢酸エチルエステル5:1の混合溶媒300mlを加え、攪拌結晶ろ過の操作を2回繰り返し、標題化合物34.6g,26.9を得た。1H-NMRCDCl3δ:1.469H,s,1.55-1.743H,m,1.75-1.821H,m,2.02-2.122H,m,2.74-2.831H,m,2.933H,s,3.023H,s,3.72-3.781H,m,4.07-4.131H,m,4.61-4.661H,m.参考例3tert-ブチル{1R,2S,5S-2-アミノ-5-[ジメチルアミノカルボニル]シクロヘキシル}カルバマートオキサレート1国際公開第2007/032498号パンフレットに記載の製造方法式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。1R,2R,4S-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-[ジメチルアミノカルボニル]シクロヘキシルメタンスルホナート220.0gのトルエン溶液100mlに、室温でアジ化ナトリウム7.14gおよびドデシルピリジニウムクロリド7.80gを加えた。混合液を60°Cで72時間攪拌後、室温に放冷した。反応液に水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和重層水、水にて洗浄後、溶媒を留去した。残渣にメタノールを加え、7.5Pd-C及びギ酸アンモニウムを加えて40°Cで1時間攪拌した。Pd-Cをろ過にて除去後、溶媒を減圧濃縮し、これに含水アセトニトリル200mlおよび無水シュウ酸4.94gを加え、室温で17時間攪拌した。析出した結晶をろ取した。得られた結晶をアセトニトリル200mlに添加し、40°Cで24時間攪拌した。析出した結晶をろ取乾燥して標題化合物112.7gを得た。1H-NMRD2Oδ:1.309H,s,1.37-1.492H,m,1.631H,t,J=2.7Hz,1.72-1.833H,m,2.773H,s2.801H,t,J=12.4Hz,2.963H,m,3.321H,d,J=12.2Hz,4.101H,br.元素分析:C16H29N3O7.理論値:C;50.70、H;7.75、N;10.96.実測値:C;51.19、H;7.79、N;11.19.参考例42-[5-クロロピリジン-2-イルアミノ]-2-オキソアセタートエチルエステル1塩酸塩4国際公開第2007/032498号パンフレットに記載の製造方法2-アミノ-5-クロロピリジン10.0gのアセトニトリル懸濁液120mlに、50°Cでエチルオキサリルクロリド11.7gを加え、そのままの温度にて2時間攪拌した。反応液を冷却して10°Cで結晶を濾取し、結晶をアセトニトリル40mlで洗浄後、減圧下乾燥して標記化合物419.7gを得た。参考例5tert-ブチル1R,2S,5S-2-{2-[5-クロロ-2-ピリジン-2-イルアミノ]-2-オキソアセチル}アミノ-5-ジメチルアミノカルボニルシクロヘキシルカルバマート5国際公開第2007/032498号パンフレットに記載の製造方法式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。tert-ブチル1R,2S,5S-2-アミノ-5-ジメチルアミノカルボニルシクロヘキシルカルバマート1シュウ酸塩1100.1gのアセトニトリル懸濁液550mlに、60°Cにてトリエチルアミン169mlを加えた。そのままの温度にて、2-[5-クロロピリジン-2-イルアミノ]-2-オキソアセタートエチルエステル1塩酸塩484.2gを加え、6時間攪拌後、室温にて16時間攪拌した。反応液に水を加え、10°Cにて1時間30分攪拌後、結晶をろ取して標題化合物5106.6gを得た。1H-NMRCDCl3δ:1.25-1.552H,m,1.459H,s,1.60-2.155H,m,2.56-2.741H,br.s,2.953H,s,3.063H,s,3.90-4.011H,m,4.18-4.271H,m,4.70-4.850.7H,br,5.70-6.000.3H,br.s,7.701H,dd,J=8.8,2.4Hz,7.75-8.001H,br,8.161H,br.d,J=8.8Hz,8.301H,d,J=2.4Hz,9.731H,s.参考例6N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミドX国際公開第2007/032498号パンフレットに記載の製造方法tert-ブチル[1R,2S,5S-2-{[5-クロロピリジン-2-イルアミノ]オキソアセチル}アミノ-5-ジメチルアミノカルボニルシクロヘキシル]カルバマート595.1gのアセトニトリル1900ml懸濁液に、室温下、メタンスルホン酸66mlを加え、そのままの温度にて2時間攪拌した。反応液に氷冷下、トリエチルアミン155ml、5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カルボン酸塩酸塩852.5g、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール33.0g、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩46.8gを加え、室温にて16時間攪拌した。トリエチルアミン、水を加え、氷冷下、1時間攪拌後、結晶を濾取し、標題化合物X103.2gを得た。1H-NMRCDCl3δ:1.60-1.983H,m,2.00-2.163H,m,2.523H,s,2.78-2.903H,m,2.92-2.982H,m,2.953H,s,3.063H,s,3.691H,d,J=15.4Hz,3.751H,d,J=15.4Hz,4.07-4.151H,m,4.66-4.721H,m,7.401H,dd,J=8.8,0.6Hz,7.681H,dd,J=8.8,2.4Hz,8.031H,d,J=7.8Hz,8.161H,dd,J=8.8,0.6Hz,8.301H,dd,J=2.4,0.6Hz,9.721H,s.MSESIm/z:548MH.参考例7N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミドモノp-トルエンスルホン酸塩1水和物X-a国際公開第2007/032498号パンフレットに記載の製造方法N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミドX6.2gを塩化メチレン120mlに溶解し、p-トルエンスルホン酸-エタノール溶液1mol/L溶液:11.28mlを加え、溶媒を留去した。残渣に15含水エタノール95mlを加え、60°Cにて撹拌し、溶解した。その後、室温まで冷却し、1日撹拌した。析出晶を濾取し、エタノールで洗浄後、室温にて2時間減圧乾燥して標題化合物X-a7.4gを得た。1H-NMRDMSO-d6δ:1.45-1.541H,m,1.66-1.783H,m,2.03-2.102H,m,2.283H,s,2.793H,s,2.91-3.021H,m,2.933H,s,2.993H,s,3.13-3.242H,m,3.46-3.822H,m,3.98-4.041H,m,4.43-4.803H,m,7.112H,d,J=7.8Hz,7.462H,d,J=8.2Hz,8.012H,d,J=1.8Hz,8.461H,t,J=1.8Hz,8.751H,d,J=6.9Hz,9.10-9.281H,br,10.181H,br,10.291H,s.MSESIm/z:548MH.元素分析:C24H30ClN7O4SC7H8O3SH2O理論値:C;50.43,H;5.46,N;13.28,Cl;4.80,S;8.69.実測値:C;50.25,H;5.36,N;13.32,Cl;4.93,S;8.79.mp分解:245~248°C.参考例8国際公開第2007/032498号パンフレットに記載に従って、化合物1aと無水シュウ酸から、式1で表される化合物を製造し、化合物1に混在するtrans-異性体である化合物1transの割合を測定した。なお、基質は異なるが、国際公開第2001/74774号パンフレットの参考例157に記載のアジド化によるcis-異性体とtrans異性体の生成比とほぼ同じような比率で、化合物1a中には、化合物1aのtrans異性体である化合物1atransを約10程度含む。<結果>国際公開第2007/032498号パンフレットに記載の、2回の結晶化工程を経由する化合物1の製造における、第1回目の結晶化における類縁物質である化合物1transの、経時的な混入の割合を検討したところ、Run1では1~3程度であったが、Run2及びRun3では、それぞれ4.2以上及び3.7~6.7撹拌時間に比例して増加となり、類縁物質1transの混入割合が、撹拌時間が増すにつれて急激に増加し、国際公開第2007/032498号パンフレットに記載の含有率に比べて約1.5~2.5倍に増加する結果であった。参考例9国際公開第2007/032498号パンフレットの記載にしたがって、化合物1aと無水シュウ酸から、化合物1を製造し、撹拌時間による化合物1に混在するtrans-異性体である化合物1transの割合を測定した。結果は表2に示した。<結果>上記の表1に示した類縁物質である化合物1transの混入割合の低減を目的に、第2回目の結晶化における結晶化の溶媒量を増量して、その効果を検討した。表2に検討結果を示したが、溶媒量を増量しても、撹拌時間が長くなると類縁物質1transの混入の割合が急激に増加することが明らかになり、結晶化による製造方法の堅牢性に懸念を残す結果であった。表1、2に示したように、従来法国際公開第2007/032498号パンフレットに記載の製造方法の2回の結晶化工程を経由する化合物1の製造において、第1回目の結晶化における類縁物質である化合物1transの混入割合の経時変化を検討したところ、撹拌時間が長くなると類縁物質1transの混入割合が急激に増加し、その割合は約1.5~2.5倍に増加することが判った。また、使用溶媒量を増加させた場合、増加に比例して類縁物質1transの混入割合は低くなるが、撹拌時間を長くすると混入割合が急激に増加した。工業的生産において不純物などの品質管理の観点から、製造工程の堅牢性に懸念を残す結果であった。参考例10化合物1aと無水シュウ酸から、従来法国際公開第2007/032498号パンフレットの第1回目の結晶化における析出結晶の結晶形の経時変化を粉末X線で測定した。<結果>従来法国際公開第2007/032498号パンフレットの第1回目の結晶化において、結晶析出直後はアモルファスであることが粉末X線結晶回析図から明らかになった。また、第1回目の結晶化における結晶析出直後に、シュウ酸溶液滴下箇所における局所的な過飽和により非晶化が目視で観察された。さらに、シュウ酸溶液の滴下速度滴下時間によって結晶形が異なり、結晶化工程の安定性に問題があることが明らかになり、工業的製造方法としては適さないことが判明した。実施例1tert-ブチル{1R,2S,5S-2-アミノ-5-[ジメチルアミノカルボニル]シクロヘキシル}カルバマートオキサレート1の無水物結晶の多形結晶Form1型の無水物結晶、及びForm2型の無水物結晶式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。上記の参考例3に記載の方法で製造した化合物1の無水物結晶は、25°Cで撹拌を行うと母液の水分含有率により、1水和物に結晶転移することがわかった。一方、上記の参考例3の製造方法とは異なり、アセトニトリル溶液中の水分含有率を0.65以下に保ち、撹拌温度を60~80°Cで1時間以上処理する方法では、先のForm1型の無水物結晶とは異なり、1水和物に結晶転移しにくいForm2型の無水物結晶が得られた。Form2型の無水物結晶はろ過性などの操作性にも優れていることがわかった。化合物1の無水物結晶のForm1型及びForm2型の粉末X線回析図を図1、2に、熱分析による回析図を、それぞれ図5、6に示した。実施例2tert-ブチル{1R,2S,5S-2-アミノ-5-[ジメチルアミノカルボニル]シクロヘキシル}カルバマートオキサレート1水和物1bの多形結晶Form1型の1水和物結晶、及びForm2型の1水和物結晶式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。化合物1aを、6含水アセトニトリル中で、無水シュウ酸と処理して、標題の2種の式1bで表される化合物の1水和物結晶の多形結晶が得られた製造方法は下記の実施例3に記載した。Form1型及びForm2型の1水和物結晶の粉末X線回析を図3、4に、熱分析による回析図を、それぞれ図7、8に示した。Form1型の1水和物結晶は、室温で約2時間放置するとForm2型の1水和物結晶に転移することがわかり、Form2型の1水和物結晶が準安定晶であることがわかった。さらに、Form1型の1水和物結晶を、化合物1の化合物の無水物結晶に結晶転移を行った場合、Form1型の1水和物結晶が、1水和物結晶の準安定晶であるForm2型への結晶転移を経由して無水物結晶に転移することから、化合物1の無水物結晶を製造する場合、出発物質として用いる1水和物結晶としては、Form2型の1水和物結晶が好ましいことがわかった。実施例3tert-ブチル{1R,2S,5S-2-アミノ-5-[ジメチルアミノカルボニル]シクロヘキシル}カルバマートオキサレート1水和物1bの結晶式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。[A工程]化合物1a45.61g,0.16molにアセトニトリル595ml及び水43mlを加え、攪拌下に内温が50~70°Cになるように加熱した。あらかじめ無水シュウ酸18.87g,0.21molとアセトニトリル255mlから調製した溶液を、上記の溶液に、内温を50~70°Cに保ちながら、1時間をかけて滴下した。滴下終了後、反応混合液を50~70°Cで5時間撹拌した後、内温が20~40°Cになるように冷却した。析出結晶を集め、アセトニトリルで洗浄後、乾燥して式1bで表される化合物の1水和物結晶59.14g,94.1を得た。得られた式1bで表される1水和物結晶の粉末X線回析図、及び熱分析の結果は、図4、8に示した、実施例2のForm2型の1水和物結晶のものと同じであった。実施例4tert-ブチル{1R,2S,5S-2-アミノ-5-[ジメチルアミノカルボニル]シクロヘキシル}カルバマートオキサレート1の無水物結晶式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。[B工程]式1bで表される化合物の1水和物結晶13.25g,33.68mmolに、アセトニトリル126mlを加え、反応系内の水分含量が約0.7であることを確認後、内温70~75°Cで、5時間撹拌した。反応液を内温40~70°C外温は80°C以下に保って、アセトニトリル66mlを減圧留去した。次に、濃縮留去した量と同量の市販の無水アセトニトリル66mlを反応混合液に添加した後、反応混合液の水分含量が約0.15であることを確認後、反応混合液を50~70°Cで1時間撹拌した。反応混合液を内温20~40°Cに冷却後、析出結晶をろ取し、アセトニトリルで洗浄、及び乾燥して表題物である式1で表される化合物の無水物結晶12.46g,98.6を得た。得られた式1で表される化合物の無水物結晶の粉末X線回析図、及び熱分析の結果は、図2、6に示した実施例1のForm2型の無水物結晶のものと同じであった。実施例5[図9]に示したように、式1bで表される化合物の1水和物の結晶、新たに調製したtrans異性体である式1btransで表される化合物の1水和物結晶、及び式1transで表される化合物の無水物結晶の、trans異性体3種の結晶の水溶性を比較した。13トルエン/アセトニトリル溶液に水を添加して含水率を変化させ、式1bで表される化合物の1水和物の結晶、及びtrans異性体である式1btransで表される化合物の1水和物の水溶性を比較した。<結果>式1btransで表される化合物の1水和物結晶は、cis体である式1bで表される化合物の1水和物結晶より水溶性が高く、溶媒中の含水率の上昇にしたがって、cis体である式1bで表される化合物の1水和物結晶と、trans異性体である式1btransで表される1水和物結晶の水溶性の差が増大した。このことから、水への溶解性の差を利用し、含水溶媒系を用いた両異性体の分離の可能性が示された。実施例6従来法国際公開第2007/032498号パンフレットの第1回目の結晶化における類縁物質であるtrans異性体の式1transで表される化合物の無水物結晶の割合と、本願発明のA法によって製造した式1bで表される化合物の1水和物結晶中のtrans異性体1transの含有割合を比較した。<結果>本願発明のA法である、水を添加して1水和物を製造する方法では、trans異性体の含有率が大幅に低減した。また、加温下においてはシュウ酸溶液の滴下時間による操作性などの問題は生じなく、また結晶の単離におけるろ液へのロスは従来法と同等であった。本願発明のA法は、高純度の化合物1の1水和物結晶を製造する方法であることがわかった。実施例7tert-ブチル{1R,2S,5S-2-アミノ-5-[ジメチルアミノカルボニル]シクロヘキシル}カルバマートオキサレート1の無水物結晶式中、Msはメタンスルホニル基を示し;Bocはtert-ブトキシカルボニル基を示す。[アジド化工程]アジ化ナトリウム32.82g及びドデシルピジニウムクロリド35.83gに水184mlを加え、60°Cで1時間撹拌した。反応溶液にトルエン460mlを加え、同温度で減圧下に水をディーンスターク装置を用いて共沸脱水した。トルエン懸濁液の水分が0.1程度であるのを確認後、留去したトルエン量を添加した。1R,2R,4S-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-[ジメチルアミノカルボニル]シクロヘキシルメタンスルホナート2を加え、内温60~65°Cで48時間撹拌した。反応液を40°Cに冷却後、5炭酸水素ナトリウム水溶液460mlを添加し、40°Cに加温したトルエン184mlで3回抽出した。抽出液を合わせ、40°Cに加温した水138mlで2回洗浄後、抽出液を約半分の容量まで濃縮した。得られた化合物3のトルエン溶液は、これ以上の精製を行うことなく次の工程で使用した。[還元工程]上記の[アジド化工程]で得られた化合物3のトルエン溶液に、メタノール460ml、市販の7.5パラジウム-炭素川研ファインケミカル株式会社製:12.88g、及びギ酸アンモニウム17.48gを加え、内温30~50°Cの範囲で1時間撹拌した。不溶物である金属触媒をろ過にて除去し、これをメタノール184mlで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣にトルエン230mlを加え、減圧濃縮を行って、粗生成物である化合物1aを得た。得られた粗生成物の化合物1aはこれ以上の精製を行うことなく次の工程で使用した。[A工程]上記の[還元工程]で得られた化合物1aにアセトニトリル644ml及び水46mlを加え、攪拌下に内温が50~70°Cになるように加熱した。ここに、あらかじめ無水シュウ酸18.18gとアセトニトリル276mlから調製した溶液を、内温を50~70°Cに保ち、1時間をかけて滴下した。滴下終了後、反応混合液を50~70°Cで5時間撹拌した後、内温が20~40°Cになるように冷却した。析出結晶を集め、アセトニトリル92mlで洗浄後、乾燥して式1bで表される化合物の1水和物結晶を得た。[B工程]上記の[A工程]で得られた式1bで表される化合物の1水和物結晶に、アセトニトリル920mlを加え、反応系内の水分含量が約0.7であることを確認後、内温が70~75°Cで、5時間撹拌した。反応液を内温40~70°C外温は80°C以下に保って、アセトニトリル526mlを減圧留去した。あらたに留去した量と同容量のアセトニトリル526mlを添加し、反応混合液の水分含量が約0.15であることを確認後、反応混合液を50~70°Cで1時間撹拌した。反応混合液を内温20~40°Cに冷却後、析出結晶をろ取し、乾燥して表題物[52.12g、化合物2から55]を得た。実施例8N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミドモノp-トルエンスルホン酸塩1水和物X-aの純度の測定本発明の実施例7で製造したtert-ブチル{1R,2S,5S-2-アミノ-5-[ジメチルアミノカルボニル]シクロヘキシル}カルバマートオキサレート1の無水物結晶を用い、参考例7に記載された方法を用い、式X-aで示した化合物の純度測定をHPLC法で行った。合計3ロットの測定結果から、類縁物質等の不純物は総量で0.17~0.19重量の範囲であった。したがって、式X-aで示した化合物の純度は99.81重量~99.83重量であった。"