"キャリヤー中にX線造影剤を含むX線組成物の調製方法であって、iX線造影剤を含むキャリヤーのpHを2.0~4.5に調整する段階、ii段階iのpH調整組成物を60~200°Cに加熱する段階、iii段階iiの組成物を40~60°Cに冷却する段階、及びiv段階iiiの加熱組成物のpHを7.0~8.0に調整する段階を含んでなる方法。調製された組成物中の遊離ヨウ化物イオンの量が30μgI/ml未満である、請求項1記載の方法。X線造影剤が非イオン性ヨウ素化単量体、二量体又は三量体である、請求項1又は請求項2記載の方法。X線造影剤が次の式IIの化合物或いはその塩又は光学活性異性体である、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。R-NR7-X-NR6-R式II式中、Xは、酸素原子、硫黄原子又はNR4基で置き換えられた1個又は2個のCH2部分を任意に有しかつ最大6個の-OR4基で任意に置換されたC3~C8直鎖又は枝分れアルキレン部分を表し、R4は、水素原子或いはC1~C4直鎖又は枝分れアルキル基を表し、R6及びR7は、水素原子又はアシル官能基を表し、各Rは独立に同一又は異なるものであって、三ヨウ素化フェニル基、好ましくはさらに2個のR5基で置換された2,4,6-三ヨウ素化フェニル基を表し、ここで各R5は同一又は異なるものであって、水素原子又は非イオン性親水性部分を表し、式IIの化合物中の少なくとも1個のR5基は親水性部分であることを条件とする。造影剤のXが、1個、2個又は3個のヒドロキシル基で置換された直鎖のプロピレン、ブチレン又はペンチレン鎖を表す、請求項4記載の方法。R6及びR7がホルミル基又はアセチル基を表す、請求項4又は請求項5記載の方法。X線造影剤が下記の化合物Iである、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の方法。X線造影剤がイオジキサノールである、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載の方法。段階iにおけるpH調整が、キャリヤーに塩酸HClを添加することで実施される、請求項1乃至請求項8のいずれか1項記載の方法。段階iのH調整組成物が段階iiにおいて10~240分間加熱される、請求項1乃至請求項9のいずれか1項記載の方法。段階ivにおいて、pHが緩衝液カップルTRIS/TRISHClを添加することで調整される、請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の方法。当該方法中にナトリウムイオン及びカルシウムイオンが塩の形態で添加される、請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の方法。さらに、濾過、希釈、充填、カプセル化及びラベリング並びに充填後の加熱の任意段階のいずれかを含む、請求項1乃至請求項12のいずれか1項記載の方法。請求項1乃至請求項13のいずれか1項記載の方法で調製されたX線診断用組成物。段階iでは、X線造影剤を含むキャリヤーのpHが2.0~4.5、さらに好ましくは3.0~4.0に調整される。意外にも、造影剤を含むキャリヤーを加熱するだけでは可溶とならない造影剤が、pHを規定されたように調整することで完全に溶解し得ることが判明した。さらに、化合物Iのような造影剤は、遊離ヨウ化物イオンの量を顕著に増加させることなしに完全な溶解を達成するための時間にわたり、溶解温度例えば、化合物Iに関しては330mgI/mlで110~111°Cよりかなり高い温度での加熱を受けるのに十分な程度に安定であることも判明した。段階iでのpHは、造影剤及びキャリヤーを含む組成物に塩を添加することで調整される。酸は好ましくは、塩酸HCl及びリン酸H3PO4からなる群から選択されるが、HClが好ましい。本方法のこの段階におけるキャリヤー中の造影剤の濃度は、例えば270~400mgI/ml、好ましくは320~380mgI/ml、さらに好ましくは330~360mgI/mlである。本方法の以後の段階では、濃度を低下させることができ、或いは調整することができる。段階iiでは、造影剤の完全な溶解を保証するため、段階iからのpH調整組成物が加熱される。溶解の物理的安定性を高めるため、即ち一定時間にわたって沈殿を防止するため、溶液をその飽和温度より高い温度に適当な時間だけ加熱すべきである。必要な温度は様々な造影剤に応じて変化するが、通例は60~200°C、さらに好ましくは90~135°C、最も好ましくは110~135°C、さらに一段と好ましくは120°C付近である。320mgI/mlの濃度を有する化合物Iの組成物に関しては、飽和温度は約110°Cであり、この溶液に関する適当な加熱温度は120°Cであり得る。pH調整組成物を加熱するには、様々なやり方、例えば連続撹拌混合タンク内での加熱、熱交換器を通しての加熱、又は連続管状反応器内での加熱があるが、好ましい選択肢は連続撹拌混合タンクである。pH調整組成物は、造影剤を完全に溶解するために必要な温度で必要な時間にわたり加熱される。適当な時間は、10~240分、好ましくは10~120分、さらに好ましくは10~60分、最も好ましくは30~40分である。段階iiiでは、段階iiからの組成物が40~60°C、さらに好ましくは45~55°Cに冷却される。冷却は、例えば、ジャケット温度を変えるか、加熱を停止するか、又は所望の温度に達するまで溶液を放置することで行われる。一実施形態では、特に飽和温度未満への急冷が実施されるが、これは溶液の物理的安定性に対してプラスの効果を及ぼすことができるからである。段階ivでは、段階iiiからの組成物のpHが7.0~8.0、さらに好ましくは7.2~7.8、最も好ましくは7.4~7.7に調整する。pHは、適当な緩衝液、例えば緩衝液カップルTRIS/TRISHClTRISはトリスヒドロキシメチルアミノメタンを表すを添加することで調整される。TRISは8.06のpKaを有していて、これは緩衝液が7.0~9.0の有効pH範囲を有することを意味するが、そのpKaは温度の上昇に伴って低下する。同様な性質を有する他の緩衝液も考慮に入れることができる。例えば、段階iのpH調整でリン酸を使用する場合にはリン酸塩緩衝液KH2PO4/Na2HPO4を使用すべきである。他の関連する緩衝液は、ACES、PIPES、イミダゾール/HCl、BES、MOPS、HEPES、TES、HEPPS及びTRICINである。したがって段階ivでは、pHは、TRIS/TRISHCl、KH2PO4/Na2HPO4、ACESN-2-アセトアミド-2-アミノエタンスルホン酸、PIPEピペラジン-N,N’-ビス2-エタンスルホン酸、イミダゾール/HCl、BESN,N-ビス2-ヒドロキシメチル-2-アミノエタンスルホン酸、MOPS3-N-モルホリノプロパンスルホン酸、HEPES4-2-ヒドロキシメチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸、TESN-トリスヒドロキシメチルメチル-2-アミノエタンスルホン酸、HEPPS3-[4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル]プロパン-1-スルホン酸及びTRICINN-2-ヒドロキシ-1,1-ビスヒドロキシメチルエチルグリシンからなる群から選択される緩衝液を添加することで調整されるが、最も好ましくはTRIS/TRISHClである。本発明の方法は、水に対して高い溶解温度を有するX線造影剤を含む過飽和X線組成物の二次製造のために有用である。したがって、本方法は低い溶解度を有する造影剤又は濃縮組成物の調製のために使用できる。一方に一定の結晶状態単一の多形を有する化合物又は造影剤が存在し、他方に溶解した混合物を含む溶媒が存在する場合、結晶状態と平衡にある溶液中の薬剤の濃度は溶解度と呼ばれる。この濃度では、薬剤の活量は両相において等しい。平衡段階からはずれた系は、溶液濃度は平衡状態溶解度に向かって変化する傾向がある。例えば、飽和未満の場合には結晶が溶解し、過飽和の場合には化合物が析出する傾向がある。普通、溶解度は温度と共に変化する通常は上昇する。かかる目的のため、我々は、結晶溶解度が特定溶液中の濃度に等しくなる温度を溶解温度として定義する。溶液が結晶を含む場合、結晶は溶解温度より高い温度で溶解し、無結晶溶液が残る。結晶の量が少ない場合、溶解による濃度増加は無視できる。注射用水を溶媒として使用する化合物Iの二次製造の場合、例えば270~380mgI/mlの濃度範囲内における溶解温度は、110°Cから数度しか違わない。本発明の方法によって調製される水性組成物中に使用するX線造影剤は、溶解するために熱を必要とする任意のヨウ素化X線造影剤であり得る。ヨウ素化化合物、特に1個以上の三ヨウ素化アリール基に基づく化合物例えば、単量体、二量体及び三量体は公知であり、X線造影剤として広く使用されている。ジアトリゾエート、イオキサグレート、イオパミドール、イオメプロール、イオジキサノール、イオヘキソール、イオペントール、イオベルソール、イオプロミド、イオシミド、メトリザミド、イオタソール及びイオトロランのような多数のかかる化合物が知られている。1個又は2個の三ヨウ素化アリール基、特にベンゼン環上の1位、3位及び5位にヨウ素原子を有しかつ残りの位置が非イオン性置換基で置換されたアリール基を含む化合物即ち、単量体及び二量体が好ましい。これらの化合物は非イオン性ヨウ素化X線造影化合物又は造影剤と呼ばれる種類の化合物を構成し、これらの化合物のうちではイオパミドール、イオメプロール、イオジキサノール、イオヘキソール、イオベルソール、イオプロミド及び式Iの化合物が特に好ましい。本発明の一実施形態では、本調製方法で使用される造影剤は、非イオン性ヨウ素化単量体化合物又は非イオン性ヨウ素化二量体化合物である非イオン性ヨウ素化化合物である。単量体化合物である造影剤は、次の式I化合物又はその光学活性異性体を包含する。式中、R1、R2及びR3の各々は同一又は異なるものであって、水素原子又は非イオン性親水性部分を表し、式Iの化合物中のR1、R2及びR3基の少なくとも1個は親水性部分であることを条件とする。上記式I中、非イオン性親水性部分R1、R2及びR3は、水溶性を高めるために通常使用される非イオン化基のいずれかであり得る。したがって、R1、R2及びR3置換基は同一又は異なるものであってよく、好ましくはすべてがエステル、アミド及びアミン部分を含む非イオン性親水性部分であるべきである。かかる非イオン性親水性部分は、任意にはさらに直鎖又は枝分れC110アルキル基、好ましくはC15アルキル基で置換されており、ここでアルキル基はまた、酸素原子又は窒素原子で置き換えられた1個以上のCH2又はCH部分を有し得る。R1、R2及びR3置換基はまた、さらにオキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される1以上の基を含み得る。直鎖又は枝分れアルキル基の各々は、好ましくは1~6個のヒドロキシ基を含み、さらに好ましくは1~3個のヒドロキシ基を含む。したがって、さらに別の好ましい実施形態では、R1、R2及びR3置換基は同一又は異なるものであって、ポリヒドロキシC15アルキル、炭素原子数1~5のヒドロキシアルコキシアルキル及び炭素原子数1~5のヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、アミド及び/又はカルバモイル結合を介してヨウ素化フェニル基に結合している。下記に示す式のR1、R2及びR3基が特に好ましい。-CONH2、-CONHCH3、-CONH-CH2-CH2-OH、-CONH-CH2-CH2-OCH3、-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH、-CONH-CH2-CHOCH3-CH2-OH、-CONH-CH2-CHOH-CH2-OCH3、-CONCH3CH2-CHOH-CH2OH、-CONH-CH-CH2-OH2、-CON-CH2-CH2-OH2、-CON-CH2-CHOH-CH2-OH2、-CONH-OCH3、-CONCH2-CHOH-CH2-OHCH2-CH2-OH、-CONH-CCH2-OH2CH3、-CONH-CCH2-OH3及び-CONH-CHCH2-OHCHOH-CH2-OH、-NHCOCH3、-NCOCH3C13アルキル、-NCOCH3-モノ、ビス又はトリス-ヒドロキシC14アルキル、-NCOCH2OH-水素、C14アルキル、モノ、ビス又はトリス-ヒドロキシC14アルキル、-NCO-CHOH-CH2OH-水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C14アルキル、-NCO-CHOH-CHOH-CH2OH-水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C14アルキル、-NCO-CH-CH2OH2-水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C14アルキル、-NCO-CHOH-CH3-水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C14アルキル、-NHCO-CH2OCH3及び-NCOCH2OH2。さらに一段と好ましくは、R1、R2及びR3基の2個が等しく、下記の式を有する部分の1以上を表す。-CONH-CH2-CH2-OH、-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH、-CONCH3CH2-CHOH-CH2OH、-CONH-CH-CH2-OH2及び-CON-CH2-CH2-OH2。他方、R1、R2及びR3の第3の基は下記の基を表す。-NCOCH3-モノ、ヒセス又はトリス-ヒドロキシC14アルキル、-NCOCH2OH-水素、C14アルキル、モノ、ビス又はトリス-ヒドロキシC14アルキル、-NCO-CHOH-CH3-水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C14アルキル或いは-NCO-CH-CH2OH2-水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C14アルキル。本発明の方法は、次の式IIの非イオン性二量体化合物又はその光学活性異性体に関して特に有用である。R-NR7-X-NR6-R式II式中、Xは、酸素原子、硫黄原子又はNR4基で置き換えられた1個又は2個のCH2部分を任意に有しかつ最大6個の-OR4基で任意に置換されたC3~C8直鎖又は枝分れアルキレン部分を表し、R4は、水素原子或いはC1~C4直鎖又は枝分れアルキル基を表し、R6及びR7は、水素原子又はアシル官能基を表し、各Rは独立に同一又は異なるものであって、三ヨウ素化フェニル基、好ましくはさらに2個のR5基で置換された2,4,6-三ヨウ素化フェニル基を表し、ここで各R5は同一又は異なるものであって、水素原子又は非イオン性親水性部分を表し、式IIの化合物中の少なくとも1個のR5基は親水性部分であることを条件とする。上記式II中、Xは好ましくは1~6個の-OR4基で任意に置換された直鎖C3~C8アルキレン鎖を表す。さらに好ましくは、Xは少なくとも1個の-OR4基を有する直鎖C3~C5アルキレン鎖を表し、好ましくは少なくとも1個のかる基が架橋窒素原子に隣接しない位置にある。さらに好ましくは、アルキレン鎖は1~3個のヒドロキシル基で置換されており、さらに一段と好ましくは、アルキレン鎖は1個、2個又は3個のヒドロキシル基で置換されて直鎖プロピレン、ブチレン又はペンチレン鎖である。特に好ましいX基は、2-ヒドロキシプロピレン、2,3-ジヒドロキシブチレン、2,4-ジヒドロキシペンチレン及び2,3,4-トリヒドロキシペンチレンから選択され、最も好ましくは、Xは2-ヒドロキシプロピレン実在物である。R4は好ましくは水素原子又はメチル基を表し、最も好ましくは水素原子を表す。置換基R6及びR7は、個別にかつ好ましくは水素原子又は脂肪族有機酸特にC1~C5有機酸の残基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル及びバレリル部分から選択されるアシル基を表す。ヒドロキシル化及びメトキシル化アシル部分も使用可能である。特に好ましい実施形態では、式IIの化合物中のR6及びR7基は水素原子、ホルミル部分又はアセチル部分を表し、最も好ましくはホルミル部分を表す。ヨウ素化R基の各々は、同一又は異なるものであってよく、好ましくはさらにフェニル部分の残りの3位及び5位において2個のR5基で置換された2,4,6-三ヨウ素化フェニル基を表す。非イオン性親水性部分R5は、水溶性を高めるために通常使用される非イオン化基のいずれかであり得る。したがって、R5置換基は同一又は異なるものであってよく、好ましくはすべてがエステル、アミド及びアミン部分を含む非イオン性親水性部分であるべきである。かかる非イオン性親水性部分は、任意にはさらに直鎖又は枝分れC110アルキル基、好ましくはC15アルキル基で置換されており、ここでアルキル基はまた、酸素原子又は窒素原子で置き換えられた1個以上のCH2又はCH部分を有し得る。R5置換基はまた、さらにオキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される1以上の基を含み得る。直鎖又は枝分れアルキル基の各々は、好ましくは1~6個のヒドロキシ基を含み、さらに好ましくは1~3個のヒドロキシ基を含む。したがって、さらに別の好ましい態様では、R5置換基は同一又は異なるものであって、ポリヒドロキシC15アルキル、炭素原子数1~5のヒドロキシアルコキシアルキル及び炭素原子数1~5のヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、アミド又はカルバモイル結合好ましくはアミド結合を介してヨウ素化フェニル基に結合している。特に好ましくは、R5は下記の基から選択される。-CONH2、-CONHCH3、-CONH-CH2-CH2-OH、-CONH-CH2-CH2-OCH3、-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH、-CONH-CH2-CHOCH3-CH2-OH、-CONH-CH2-CHOH-CH2-OCH3、-CONCH3CH2-CHOH-CH2OH、-CONH-CH-CH2-OH2、-CON-CH2-CH2-OH2、-CON-CH2-CHOH-CH2-OH2、-CONH-OCH3、-CONCH2-CHOH-CH2-OHCH2-CH2-OH、-CONH-CCH2-OH2CH3、-CONH-CCH2-OH3、-CONH-CHCH2-OHCHOH-CH2-OH、-NHCOCH3、-NCOCH3C13アルキル、-NCOCH3-モノ、ビス又はトリス-ヒドロキシC14アルキル、-NCOCH2OH-水素、モノ、ビス又はトリス-ヒドロキシC14アルキル、-NCO-CHOH-CH2OH-水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C14アルキル、-NCO-CHOH-CHOH-CH2OH-水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C14アルキル、-NCO-CH-CH2OH2-水素、モノ、ビス又はトリヒドロキシル化C14アルキル及び-NCOCH2OH2。さらに一段と好ましくは、R5基は相等しく又は異なるものであって、-CONH-CH2-CH2-OH、-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH、-CONCH3CH2-CHOH-CH2OH、-CONH-CH-CH2-OH2及び-CON-CH2-CH2-OH2からなる群から選択される。さらに一段と好ましくは、両R基は同一であり、各R中のR5基は同一である。特に好ましい実施形態では、両R基は同一であり、好ましくはすべてのR5基は式-CONH-CH2-CHOH-CH2-OHの実在物を表す。かくして、本発明に従って調製される組成物中の好ましい非イオン性二量体化合物は、次の式IIa~dの化合物を包含する。R-NCHO-X-NCHO-RIIaR-NCHO-X-NCOCH3-RIIbR-NCHO-X-NH-RIIcR-NCOCH3-X-NCOCH3-RIId式IIa~d式IIa~d中、各R基は上記の意味を有し、さらに詳しくは両ヨードフェニル基Rは同一である。R5基はすべてが非イオン性親水性部分を表し、好ましくはR基はアミド結合によってヨウ素化フェニル部分に結合している。Xは、好ましくは、窒素官能基に隣接しない位置に1~3個のヒドロキシ置換基を有する炭素原子数3~5の直鎖アルキレン基を表す。式IIaの化合物、とりわけモノヒドロキシル化アルキレンブリッジX特にモノヒドロキシル化プロピレンブリッジを有する化合物が特に好ましい。本発明の方法で有用な造影剤の若干の好ましい例には、欧州特許出願第2010/050118号その開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす中に示された式IIIa~IIIuの化合物がある。その特許出願はさらにかかる化合物を製造一次製造するための方法を記載しており、製造方法の記載を含め、その特許出願の開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなしている。最も好ましくは、本発明の方法で使用される造影剤は、欧州特許出願第2010/050118号の式IIIaの化合物、即ち下記の化合物Iである。化合物Iは、国際公開第2009/008734号に略述されているようにして製造できる。一般手順は国際公開第2009/008734号の16~20頁に略述されており、詳細な製造方法はその実施例1に示されている。国際公開第2009/008734号の開示内容は、製造方法の記載を含め、援用によって本明細書の内容の一部をなしている。別の好ましい実施形態では、本発明の方法で使用される造影剤はイオジキサノールである。本発明の方法は、溶解のために高い温度を要求する任意のX線造影剤を含む組成物の二次製造及び低いヨウ化物イオンレベルを要求するX線組成物に関して特に有用である。本発明の方法によって調製される診断用組成物は、好ましくは賦形剤及び添加剤例えば、塩を含んでいる。本発明の方法の段階i~ivのいずれかで、任意のかかる賦形剤/添加剤を添加剤して組成物中に含めることができる。非イオン性コントラスト媒体の副作用は、診断用組成物中にナトリウムイオン及びカルシウムイオンのような金属イオンを含めることで低減させ得る。好ましくは、診断用組成物は上記に記載したような造影剤及び薬学的に許容されるキャリヤーを含むと共に、10~100mM、さらに好ましくは30~80mM、最も好ましくは35~60mMのナトリウムイオン濃度及び0.1~1.0mM、好ましくは0.1~0.7mMのカルシウムイオン濃度を与えるナトリウム化合物及びカルシウム化合物をその中に溶解している。320mgI/mlの濃度の化合物Iを含む組成物の調製のためには、ナトリウムイオン濃度は好ましくは42~47mM、さらに一段と好ましくは44~46mM、最も好ましくは45mMである。かかる組成物のためのカルシウムイオン濃度は、好ましくは0.1~1.0mM、さらに好ましくは0.3~0.6mM、さらに一段と好ましくは0.4~0.5mM、最も好ましくは0.5mMである。本組成物のナトリウム化合物及びカルシウム化合物は、塩の形態で供給し得る。即ち、これらの化合物は、例えば塩化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン及び炭酸水素イオンからなる群から選択される、生理学的に認容される対イオンを含んでいる。好ましくは、ナトリウム化合物は塩化ナトリウムであり、カルシウム化合物は塩化カルシウムである。したがって、本発明の方法は、好ましくは診断用組成物にかかる塩を添加することを含んでいる。塩は、いずれかの方法段階中においてキャリヤー及び造影剤に添加される。好ましい実施形態では、これらの塩は段階iの前又は途中で添加され、或いは段階ivの前又は途中で添加される。したがって、造影剤を通常のキャリヤー及び賦形剤と配合することで診断用組成物が生成される。ナトリウムイオン及びカルシウムイオンのような血漿イオンに加えて、溶存酸素を含めることもできる。さらに、溶液からの金属イオンを封鎖するため、調製される組成物中にEDTAエチレンジアミン四酢酸又はDTPAジエチレントリアミン五酢酸のようなキレート化剤を含めることもできる。EDTAが好ましい。かかる添加剤はいずれかの方法段階中に添加でき、好ましくは段階i又はivの前又は途中で添加される。上述の段階i~ivに加えて、本発明の方法はさらに下記の段階を含むことができる。-成分、即ちキャリヤー、造影剤及び任意の添加剤を混合して、キャリヤー中に造影剤を完全に溶解する段階。混合手段を使用することができ、混合は当技術分野で公知であるいくつかの機械的混合方法例えば、混合タンク内での撹拌或いは静止ミキサー又は混合反応器の使用によって実施できる。かかる混合は、好ましくは段階i及び段階ii中に実施される。-例えばミクロ濾過又は限外濾過によって診断用組成物を濾過する段階。かかる濾過は、段階ii後に任意に実施される。濾過は、粒子特に一定の限界を超えるサイズ例えば、10000ダルトンを超えるサイズをもった粒子を除去又は減量するため、及び/又は低いpHでの熱処理後にも残留する内毒素を除去するために行われる。-希釈段階、即ち組成物を所望される濃度に希釈する段階。かかる段階は、段階ii、iii又はivの後で任意に実施される。-段階ivの後で、充填、カプセル化及びラベリングが任意に実施される。-充填後の熱処理段階。ボトルの充填中に無粒子雰囲気を得ることは非常に難しい。ボトルはまた、ボトルの洗浄にもかかわらず、小さい粒子を含むことがある。造影剤の飽和温度より高い温度での充填及び密封済みボトルの最終熱処理例えば、蒸気滅菌は、ダストによってボトルに持ち込まれた異物粒子を溶解し、かつ溶液中に存在する不溶性異物粒子を不活性化するために重要である。薬学的に許容されるキャリヤーは、水溶液、好ましくは純水である。本発明の方法によって調製される診断用組成物は、そのまま使用できる濃度を有している。一般に、そのまま使用できる形態の組成物は、100mgI/ml以上例えば、150mgI/ml以上のヨウ素濃度を有するか、或いは300mgI/ml以上例えば、320mgI/ml、さらには350、360又は400mgI/mlの濃度を有している。本発明の方法によって調製される診断用組成物は、好ましくはX線診断で使用するためのものである。組成物はボーラス注射として投与するか、或いは輸液によって投与することができる。さらに、組成物は脈管内、静脈内又は動脈内投与によって投与することができる。別法として、組成物は経口的に投与することもできる。実施例1:様々なpHにおける化合物Iの安定性化合物Iの分解の結果として生成される無機ヨウ化物イオンのレベルをpH及び加熱レジームの因子として調べる実験を行った。図1及び図2を参照されたい。熱負荷は、蒸気熱滅菌用のBIER容器を用いて制御した。製剤化された化合物I薬剤製品、DP、320mgI/mlに25HClを添加することで、それぞれ2.0、3.1、4.0及び7.7のpHを有する6個ずつ4系列のバイアルを得た。DP10mlを10mlバイアルに充填した。各系列からの3個のバイアルを121°Cで120分間オートクレーブ処理し、残りの3個のバイアルを134°Cで60分間オートクレーブ処理した。2つの基準試料を含む試料をpH及びヨウ化物イオン分析に付した。これらの試験からの結果は、図1及び図2に示されるように、2~4の範囲内の初期pHを有する試料に関してはヨウ化物イオンレベルのほんのわずかな増加及びpHの実質的でない変化が認められるのに対し、7.7の初期pHを有する試料に関しては高いヨウ化物イオンレベル及び対応するpH低下が認められることを示した。したがってこれは、低いpHで熱を加えた場合に造影剤の分解を低減させるという本発明の方法の概念を証明するものである。これらの結果は、遊離ヨウ化物イオンの許容し得る低いレベルとして、バルク材料中の結晶質の完全な溶解を保証するのに十分な熱負荷を用いた加熱レジームを可能にする。実施例2:化合物Iの二次製造のための可能な製造設備図3を参照されたい。混合タンクA内で化合物Iを注射用水WFIに溶解する。HClを用いて非緩衝溶液をpH3~3.5に設定する。これらの条件下では、化合物Iは、遊離ヨウ化物イオンの量を顕著に増加させることなしに完全な溶解を達成するための時間にわたり、溶解温度110~111°C/330mgI/mlよりかなり高い温度での加熱例えば、120~180°Cで20~240分間を受けるのに十分な程度に安定である。次いで、例えば330~360mgI/mlの化合物Iの加熱溶液を40~60°Cに冷却し、pH約8.0のTRIS/TRIS-HCl溶液で希釈することで、室温20~25°Cで測定してpH7.4~7.7のTRIS10mmol/l及び化合物I320mgI/mlを含む最終薬剤製品配合物を得る。この希釈及びpH平衡化は、混合タンク内で、さらにはフィルターが低いpHに耐えるならば次の限外濾過Bのためのすすぎ段階で行うことができ、或いは別法として限外濾過後の限外濾液中で行うことができる。本発明の方法が完全な溶解を保証するするに足る程度に有効であり得るならば、未溶解結晶を除去するための方法段階としての限外濾過は省略できる可能性がある。実施例3:320mgI/mlの濃度を有する400リットルの化合物Iの二次製造のための製造設備図3を参照されたい。混合タンクA内で、261kgの化合物Iを250リットルの注射用水WFIに溶解し、44gのNa2Ca-EDTAを添加した。する。5MHClを用いて溶液をpH3に設定した。これらの条件下で、組成物に122°Cで40分間の加熱を施した。次いで、約340mgI/mlの化合物Iの加熱溶液を約80°Cに冷却し、残りの賦形剤即ち、29gのCaCl22H2O、1052gのNaCl、484gのTRIS塩基及び346mlの5MHClを添加することで、7.3のpHを得た。この溶液を約50°Cに冷却し、10kDa限外濾過器で濾過した。化合物Iの320mgI/mlの溶液を調製するための残りのWFIを用いて、濃縮残液を希釈することで限外濾過器をすすいだ。濾過した溶液を小分けし、121°Cで20分間オートクレーブ処理した。オートクレーブ処理後、無機ヨウ化物イオン濃度は10μg/mlであったが、これは本発明の方法を使用しない通常の製造で得られる濃度の約5分の1である。"