"aリーダー配列;bIgG1Fc領域;およびc多量体化ドメイン;を含むストラドマー単位であって、前記リーダー配列が前記IgG1Fc領域に直接結合し、および前記IgG1Fc領域が前記多量体化ドメインに直接結合しているか、または前記リーダー配列が前記多量体化ドメインに結合し、および前記多量体化ドメインが前記IgG1Fc領域に直接結合している、ストラドマー単位。前記IgG1Fc領域のアミノ酸配列が、配列番号2と少なくとも80の相同性を有する、請求項1に記載のストラドマー単位。前記IgG1Fc領域のアミノ酸配列が、配列番号2と少なくとも90の相同性を有する、請求項1に記載のストラドマー単位。前記IgG1Fc領域のアミノ酸配列が、配列番号2と少なくとも95の相同性を有する、請求項1に記載のストラドマー単位。前記IgG1Fc領域のアミノ酸配列が、配列番号2と少なくとも99の相同性を有する、請求項1に記載のストラドマー単位。前記多量体化ドメインが、IgG2aヒンジ、イソロイシンジッパー、およびGPPドメインから成る群から選択され、かつ前記ストラドマー単位を多量体化することが出来る、請求項1に記載のストラドマー単位。前記多量体化ドメインのアミノ酸配列が、配列番号3と少なくとも80の相同性を有し、かつ前記ストラドマー単位を多量体化することができる、請求項6に記載のストラドマー単位。前記多量体化ドメインのアミノ酸配列が、配列番号3と少なくとも90の相同性を有し、かつ前記ストラドマー単位を多量体化することができる、請求項6に記載のストラドマー単位。前記多量体化ドメインのアミノ酸配列が、配列番号3と少なくとも95の相同性を有し、かつ前記ストラドマー単位を多量体化することができる、請求項6に記載のストラドマー単位。前記多量体化ドメインのアミノ酸配列が、配列番号3と少なくとも99の相同性を有し、かつ前記ストラドマー単位を多量体化することができる、請求項6に記載のストラドマー単位。前記多量体化ドメインのアミノ酸配列が、配列番号3と少なくとも80の相同性を有し、かつ前記ストラドマー単位を多量体化することができる、請求項6に記載のストラドマー単位。前記多量体化ドメインのアミノ酸配列が、配列番号5と少なくとも90の相同性を有し、かつ前記ストラドマー単位を多量体化することができる、請求項6に記載のストラドマー単位。前記多量体化ドメインのアミノ酸配列が、配列番号5と少なくとも95の相同性を有し、かつ前記ストラドマー単位を多量体化することができる、請求項6に記載のストラドマー単位。前記多量体化ドメインのアミノ酸配列が、配列番号5と少なくとも99の相同性を有し、かつ前記ストラドマー単位を多量体化することができる、請求項6に記載のストラドマー単位。前記多量体化ドメインのアミノ酸配列が、配列番号26と少なくとも80の相同性を有し、かつ前記ストラドマー単位を多量体化することができる、請求項6に記載のストラドマー単位。前記多量体化ドメインのアミノ酸配列が、配列番号26と少なくとも90の相同性を有し、かつ前記ストラドマー単位を多量体化することができる、請求項6に記載のストラドマー単位。前記多量体化ドメインのアミノ酸配列が、配列番号26と少なくとも95の相同性を有し、かつ前記ストラドマー単位を多量体化することができる、請求項6に記載のストラドマー単位。。前記多量体化ドメインのアミノ酸配列が、配列番号26と少なくとも99の相同性を有し、かつ前記ストラドマー単位を多量体化することができる、請求項6に記載のストラドマー単位。前記多量体化ドメインが、前記IgG1Fc領域のカルボキシ末端に直接結合している、請求項1に記載のストラドマー単位。前記多量体化ドメインが、前記IgG1Fc領域のアミノ末端に直接結合している、請求項1に記載のストラドマー単位。前記ストラドマー単位が配列番号4、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号27、または配列番号28を含む、請求項1に記載のストラドマー単位。前記多量体化ドメインが、前記ストラドマー単位の多量体を生成する、請求項1に記載のストラドマー単位。前記ストラドマー単位の多量体が高次多量体である、請求項22に記載のストラドマー単位。前記多量体が、全ストラドマー組成物の少なくとも約45の割合で存在する、請求項23に記載のストラドマー単位を含むストラドマー組成物。前記多量体が、全ストラドマー組成物の少なくとも約55の割合で存在する、請求項23に記載のストラドマー単位を含むストラドマー組成物。前記多量体が、全ストラドマー組成物の少なくとも約65の割合で存在する、請求項23に記載のストラドマー単位を含むストラドマー組成物。前記多量体が、全ストラドマー組成物の少なくとも約70の割合で存在する、請求項23に記載のストラドマー単位を含むストラドマー組成物。前記多量体が、全ストラドマー組成物の少なくとも約73の割合で存在する、請求項23に記載のストラドマー単位を含むストラドマー組成物。前記IgG1Fc領域がFcRn、DC-SIGN、SIGN-R1またはFcγRに結合することが出来る、請求項1に記載のストラドマー単位。前記FcγRがFcγRIIIaである、請求項1に記載のストラドマー単位。少なくとも2つの請求項1に記載のストラドマー単位を含む、クラスターストラドマー。前記ストラドマーがFcγRIIIaに結合する、請求項31に記載のクラスターストラドマー。免疫応答を対象において調節する方法であって、前記方法が、前記対象に、有効量の請求項31に記載のクラスターストラドマーを投与することを含む、方法。前記調節が樹状細胞上でのCD86の誘導を含む、請求項33に記載の方法。前記調節が樹状細胞上でのCD1a発現の阻害を含む、請求項33に記載の方法。炎症性疾患を、それを必要とする対象において治療する方法であって、前記方法が、有効量の請求項31に記載のクラスターストラドマーを投与することを含む、方法。前記炎症性疾患が自己免疫疾患である、請求項36に記載の方法。前記自己免疫疾患が、関節炎、多発性硬化症、I型糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、慢性炎症性多発神経炎、強皮症、自己免疫性ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、およびアトピー性皮膚炎から成る群から選択される、請求項37に記載の方法。前記自己免疫疾患が、提供者から受容者への臓器移植に関連する、請求項37に記載の方法。前記炎症性疾患が感染症である、請求項36に記載の方法。前記感染症が細菌感染症である、請求項36に記載の方法。前記感染症がウイルス感染症である、請求項36に記載の方法。前記クラスターストラドマーを、静脈内、皮下、経口、腹腔内、舌下、頬側、経皮、皮下移植により、または筋肉内に投与する、請求項36に記載の方法。前記クラスターストラドマーを静脈内に投与する、請求項36に記載の方法。前記クラスターストラドマーを、約0.1mg/kg~約1000mg/kgの用量で投与する、請求項36に記載の方法。前記クラスターストラドマーを、約1mg/kg~約25mg/kgの用量で投与する、請求項36に記載の方法。invitroまたはexvivoアッセイにおいて抗体の非特異的結合を阻止する方法であって、前記方法が、標的組織または標的細胞を、有効量の請求項31に記載のクラスターストラドマーを含む組成物とともにインキュベートすることを含む、方法。前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項47に記載の方法。前記抗体がポリクローナル抗体である、請求項47に記載の方法。前記invitroまたはexvivoアッセイが、免疫組織化学、フローサイトメトリー、ウェスタンブロット、または免疫蛍光アッセイである、請求項47に記載の方法。組成物中の内毒素レベルを減少させる方法であって、前記方法が、有効量の請求項31に記載のクラスターストラドマーで、組成物を処理することを含む、方法。前記クラスターストラドマーが、前記組成物中の前記内毒素と複合する、請求項51に記載の方法。前記組成物から前記ストラドマーが複合した内毒素を除去することをさらに含む、請求項51に記載の方法。前記ストラドマーが複合した内毒素を、前記組成物から濾過により除去する、請求項53に記載の方法。前記組成物が医薬組成物である、請求項53に記載の方法。クラスターストラドマーの生産方法であって、前記方法が、配列番号4、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号18、配列番号20、配列番号21、配列番号28、配列番号24、および配列番号27から成る群から選択される配列を、宿主中で発現させることを含む、方法。請求項56に記載の方法であって、以下をさらに含む、方法:配列番号4、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号18、配列番号20、配列番号21、配列番号28、配列番号24、および配列番号27から成る群から選択されるストラドマーをコードするDNAを、発現ベクター中にクローニングすること;b前記発現ベクターを細菌宿主中に形質移入すること;cクローン化されたDNAを含むプラスミドDNAを細菌培養物から単離すること;d前記クローン化されたDNAを含むプラスミドDNAを直線化すること;e直線化されたDNAを哺乳類の細胞中に形質移入すること;f安定に形質移入された細胞のプールを得るために、陽性に形質移入された細胞を増殖させること;gストラドマータンパク質を培地から収集すること;h前記ストラドマータンパク質を精製すること;ここで前記ストラドマータンパク質は外来性配列を含まない。前記発現ベクターが選択可能なマーカーを含む、請求項57に記載の方法。前記選択可能なマーカーが、抗生物質耐性遺伝子である、請求項58に記載の方法。前記抗生物質耐性遺伝子が、ネオマイシン耐性遺伝子である、請求項59に記載の方法。前記哺乳類の細胞がCHO細胞またはHEK293細胞である、請求項57に記載の方法。前記ストラドマータンパク質が、アフィニティークロマトグラフィーにより精製される、請求項57に記載の方法。前記ストラドマーを、イオン交換クロマトグラフィーによりさらに精製する、請求項62に記載の方法。追加の薬剤的に活性な薬剤を投与することをさらに含む、請求項36に記載の方法。前記追加の薬剤的に活性な薬剤が、ステロイド、モノクローナル抗体、抗生物質、および抗ウイルス薬、サイトカイン、または他の方法により免疫調節物質として作用し得る薬剤を含む、請求項64に記載の方法。前記ステロイドが、プレドニゾロン、コルチゾン、モメタゾン、テストステロン、エストロゲン、オキサンドロロン、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、アルブテロール、またはレバルブテロールlevalbuterolである、請求項65に記載の方法。前記追加の薬剤的に活性な薬剤および前記クラスターストラドマーが、治療的相乗効果を示す、請求項64~66のうちのいずれか1項に記載の方法。前記IgG1Fc領域が、IgG1ヒンジドメインを欠く、請求項1に記載のストラドマー単位。前記IgG1Fcが、配列番号19のIgG1CH2およびIgG1CH3ドメインから成る、請求項1に記載のストラドマー単位。以下を含む、ストラドマー単位:aリーダー配列;およびb以下を含むFc領域:1配列番号3のIgG2ヒンジドメイン;および2配列番号19のIgG1のCH2およびCH3ドメイン。前記IgG2ヒンジドメインが、前記ストラドマー単位の多量体を生成する、請求項70に記載のストラドマー単位。配列番号18と、少なくとも80の相同性を有する、請求項70に記載のストラドマー単位。配列番号18と、少なくとも90の相同性を有する、請求項70に記載のストラドマー単位。配列番号18と、少なくとも95の相同性を有する、請求項70に記載のストラドマー単位。配列番号18と、少なくとも99の相同性を有する、請求項70に記載のストラドマー単位。前記IgG1Fc領域が、FcRn、DC-SIGN、SIGN-R1またはFcγRと結合することが出来る、請求項69に記載のストラドマー単位。前記FcγRがFcγRIIIaである、請求項76に記載のストラドマー単位。少なくとも2つの、請求項70に記載のストラドマー単位を含む、クラスターストラドマー。前記ストラドマーがFcγRIIIaと結合する、請求項78に記載のクラスターストラドマー。免疫応答を対象において調節する方法であって、前記方法が、前記対象に、有効量の請求項78に記載のクラスターストラドマーを投与することを含む、方法。前記調節が、樹状細胞上でのCD86の誘導を含む、請求項80に記載の方法。前記調節が、樹状細胞上でのCD1a発現の阻害を含む、請求項80に記載の方法。炎症性疾患を、それを必要とする対象において治療する方法であって、前記方法が、有効量の請求項31に記載のクラスターストラドマーを投与することを含む、方法。前記炎症性疾患が自己免疫疾患である、請求項83に記載の方法。前記自己免疫疾患が、関節炎、多発性硬化症、I型糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、慢性炎症性多発神経炎、強皮症、自己免疫性ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、およびアトピー性皮膚炎から成る群から選択される、請求項84に記載の方法。前記自己免疫疾患が、提供者から受容者への臓器移植に関連する、請求項84に記載の方法。前記炎症性疾患が感染症である、請求項83に記載の方法。前記感染症が細菌感染症である、請求項83に記載の方法。前記感染症がウイルス感染症である、請求項83に記載の方法。前記クラスターストラドマーを、静脈内、皮下、経口、腹腔内、舌下、頬側、経皮、皮下移植により、または筋肉内に投与する、請求項83に記載の方法。前記クラスターストラドマーを静脈内に投与する、請求項83に記載の方法。前記クラスターストラドマーを、約0.1mg/kg~約1000mg/kgの用量で投与する、請求項83に記載の方法。前記クラスターストラドマーを、約1mg/kg~約25mg/kgの用量で投与する、請求項83の方法。invitroまたはexvivoアッセイにおいて抗体の非特異的結合を阻止する方法であって、前記方法が、標的組織または標的細胞を、有効量の請求項78に記載のクラスターストラドマーを含む組成物とともに、インキュベートすることを含む、方法。前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項94に記載の方法。前記抗体がポリクローナル抗体である、請求項94に記載の方法。前記invitroまたはexvivoアッセイが、免疫組織化学、フローサイトメトリー、ウェスタンブロット、または免疫蛍光アッセイである、請求項94に記載の方法。組成物中の内毒素レべルを減少させる方法であって、前記方法が、有効量の請求項78に記載のクラスターストラドマーで、前記組成物を処理することを含む、方法。前記クラスターストラドマーが、前記組成物中の前記内毒素と複合する、請求項98に記載の方法。前記ストラドマーが複合した内毒素を、前記組成物から除去することをさらに含む、請求項98に記載の方法。前記ストラドマーが複合した内毒素を、前記組成物から濾過により除去する、請求項100に記載の方法。前記組成物が医薬組成物である、請求項100に記載の方法。追加の薬剤的に活性な薬剤を投与することをさらに含む、請求項83に記載の方法。前記追加の薬剤的に活性な薬剤が、ステロイド、モノクローナル抗体、抗生物質、および抗ウイルス薬、サイトカイン、または他の方法により免疫調節物質として作用し得る薬剤を含む、請求項103に記載の方法。前記ステロイドが、プレドニゾロン、コルチゾン、モメタゾン、テストステロン、エストロゲン、オキサンドロロン、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、アルブテロール、またはレバルブテロールlevalbuterolである、請求項104に記載の方法。前記IgG1Fc領域が、1つまたは複数の変異を含む、請求項1に記載のストラドマー単位。配列番号20、配列番号21、または配列番号24から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項106に記載のストラドマー単位。配列番号20と少なくとも約80の相同性を有する、請求項107に記載のストラドマー単位。配列番号20と少なくとも約90の相同性を有する、請求項107に記載のストラドマー単位。配列番号20と少なくとも約95の相同性を有する、請求項107に記載のストラドマー単位。配列番号20と少なくとも約99の相同性を有する、請求項107に記載のストラドマー単位。配列番号21と少なくとも約80の相同性を有する、請求項107に記載のストラドマー単位。配列番号21と少なくとも約90の相同性を有する、請求項107に記載のストラドマー単位。配列番号21と少なくとも約95の相同性を有する、請求項107に記載のストラドマー単位。配列番号21と少なくとも約99の相同性を有する、請求項107に記載のストラドマー単位。配列番号24と少なくとも約80の相同性を有する、請求項107に記載のストラドマー単位。配列番号24と少なくとも約90の相同性を有する、請求項107に記載のストラドマー単位。配列番号24と少なくとも約95の相同性を有する、請求項107に記載のストラドマー単位。配列番号24と少なくとも約99の相同性を有する、請求項107に記載のストラドマー単位。前記IgG1Fc領域が、FcRn、DC-SIGN、SIGN-R1またはFcγRと結合することが出来る、請求項107に記載のストラドマー単位。前記FcγRがFcγRIIIaである、請求項120に記載のストラドマー単位。少なくとも2つの請求項107に記載のストラドマー単位を含む、クラスターストラドマー。前記ストラドマーがFcγRIIIaと結合する、請求項122に記載のクラスターストラドマー。免疫応答を対象において調節する方法であって、前記方法が、前記対象に、有効量の請求項122に記載のクラスターストラドマーを投与することを含む、方法。前記調節が、樹状細胞上でのCD86の誘導を含む、請求項124に記載の方法。前記調節が、樹状細胞上でのCD1a発現の阻害を含む、請求項124に記載の方法。炎症性疾患を、それを必要とする対象において治療する方法であって、前記方法が、有効量の請求項122に記載のクラスターストラドマーを投与することを含む、方法。前記炎症性疾患が自己免疫疾患である、請求項127に記載の方法。前記自己免疫疾患が、関節炎、多発性硬化症、I型糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、慢性炎症性多発神経炎、強皮症、自己免疫性ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、およびアトピー性皮膚炎から成る群から選択される、請求項128に記載の方法。前記自己免疫疾患が、提供者から受容者への臓器移植に関連する、請求項128に記載の方法。前記炎症性疾患が感染症である、請求項127に記載の方法。前記感染症が細菌感染症である、請求項127に記載の方法前記感染症がウイルス感染症である、請求項127に記載の方法前記クラスターストラドマーを、静脈内、皮下、経口、腹腔内、舌下、頬側、経皮、皮下移植により、または筋肉内に投与する、請求項127に記載の方法。前記クラスターストラドマーを、静脈内に投与する、請求項127に記載の方法。前記クラスターストラドマーを、約0.1mg/kg~約1000mg/kgの用量で投与する、請求項127に記載の方法。前記クラスターストラドマーを、約1mg/kg~約25mg/kgの用量で投与する、請求項127に記載の方法。invitroまたはexvivoアッセイにおいて抗体の非特異的結合を阻止する方法であって、前記方法が、標的組織または標的細胞を、有効量の請求項122に記載のクラスターストラドマーを含む組成物とともにインキュベートすることを含む、方法。前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項138に記載の方法。前記抗体がポリクローナル抗体である、請求項138に記載の方法。前記invitroまたはexvivoアッセイが、免疫組織化学、フローサイトメトリー、ウェスタンブロット、または免疫蛍光アッセイである、請求項138に記載の方法。組成物中の内毒素レベルを減少させる方法であって、前記方法が、有効量の請求項122に記載のクラスターストラドマーで、前記組成物を処理することを含む、方法。前記クラスターストラドマーが、前記組成物中の前記内毒素と複合する、請求項142に記載の方法。前記ストラドマーが複合した内毒素を前記組成物から除去することをさらに含む、請求項142に記載の方法。前記ストラドマーが複合した内毒素を、前記組成物から濾過により除去する、請求項144に記載の方法。前記組成物が医薬組成物である、請求項144に記載の方法。追加の薬剤的に活性な薬剤を投与することをさらに含む、請求項127に記載の方法。前記追加の薬剤的に活性な薬剤が、ステロイド、モノクローナル抗体、抗生物質、および抗ウイルス薬、サイトカイン、または他の方法により免疫調節物質として作用し得る薬剤を含む、請求項147に記載の方法。前記ステロイドが、プレドニゾロン、コルチゾン、モメタゾン、テストステロン、エストロゲン、オキサンドロロン、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、アルブテロール、またはレバルブテロールlevalbuterolである、請求項148に記載の方法。前記リーダー配列が切断されている、請求項1、69または106のうちのいずれか1項に記載のストラドマー単位。以下を含むストラドマー単位:aIgG1Fc領域;およびb多量体化ドメイン;ここで前記IgG1Fc領域は、前記多量体化ドメインに直接結合している。前記IgG1Fc領域が、配列番号2または配列番号19を含む、請求項151に記載のストラドマー単位。前記IgG1Fc領域が、少なくとも1つのアミノ酸変異を含む、請求項151に記載のストラドマー単位。前記多量体化ドメインが、配列番号3、配列番号5、および配列番号26から成る群から選択される、請求項151に記載のストラドマー単位。少なくとも2つの、請求項151~154のうちのいずれか1項に記載のストラドマー単位を含む、クラスターストラドマー。配列番号4、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号18、配列番号20、配列番号21、配列番号28、配列番号24、および配列番号27のストラドマー単位をコードする核酸。本発明の詳細な説明本明細書に記載のhIVIG代替化合物の合理的分子設計に対するアプローチには、免疫学的に活性な生物模倣体の組換えおよび/または生化学的創製が含まれる。こうした生物模倣体は、この目標の達成を目的として以前に説明されている分子と比較して、多量体化の効率が驚くほど高く、結果としてFcγ受容体への結合効率が高い。こうした代替化合物は、例えば自己免疫疾患、炎症性疾患、癌、敗血症などの治療に対する有用性がある。また、天然の免疫グロブリンと比べてFcγ受容体との結合親和性に優れることから、抗体ベースのイムノアッセイ、ならびに医薬組成物および実験用組成物からのエンドトキシン除去において、Fc阻害試薬としての有用性も有する。以下、具体的な代表的実施形態と併せて各実施形態を詳細に説明する。本明細書において、特許請求の範囲および/または明細書での含むcomprisingという表現とともにaまたはanという語を使用する場合、1つを意味することもあるが、1つ以上、少なくとも1つ、および1つまたは1つより多いの意味にもなる。本明細書で使用する場合、生物模倣型、生物模倣型分子、生物模倣型化合物、および関連する用語は、例えばプールhIVIG、モノクローナル抗体、または抗体のFc断片など、他の化合物の機能を模して人間が作製した化合物を指す。生物学的に活性な生物模倣体とは、天然に生じる対応物と同一または類似の生物活性を有する化合物をいう。天然に生じるとは、生体に通常見られる分子またはその一部分を意味する。また、実質的に自然に発生することも意味する。免疫学的に活性な生物模倣体とは、天然に生じる免疫学的に活性な分子、例えば抗体、サイトカイン、インターロイキン、および当技術分野において周知の他の免疫学的な分子と同一または類似の免疫学的活性を示す生物模倣体をいう。好ましい実施形態では、本発明の生物模倣体は、本明細書で定義されるストラドマーである。直接結合を参照のこと。Fc断片は、Fab断片抗原結合ドメインを含むと共にホロ抗体本明細書では完全抗体を意味するを構成する。Fc断片は、抗体重鎖のカルボキシ末端部分からなる。Fc断片の鎖は各々約220~265アミノ酸長であり、鎖同士がジスルフィド結合で連結されることが多い。また、Fc断片は、1つ以上の独立した折り畳み構造または機能的サブドメインを含むことが多い。特に、Fc断片はFc領域を包含する。Fc領域とは、本明細書ではFcγ受容体と結合する最小構造と定義される。単離されたFc断片は、2つのFc断片単量体例えば、抗体重鎖の2つのカルボキシ末端部分;本明細書でさらに定義するが二量体化されたもので構成される。2つのFc断片単量体が会合すると、得られるFc断片はFcγ受容体結合活性を有する。Fc部分断片Fc部分断片とは、抗体のFc断片全体には満たないが、Fc断片と同じ活性Fcγ受容体結合活性を含むを有するに足る十分な構造を保持したドメインをいう。したがって、Fc部分断片では、Fc部分ドメインの派生元の抗体のアイソタイプによって、ヒンジ領域の一部または全部、CH2ドメインの一部または全部、CH3ドメインの一部または全部、および/またはCH4ドメインの一部または全部が欠如している場合がある。Fc部分断片の一例として、IgG3の上側、コア、および下側のヒンジ領域およびCH2ドメインを含む分子が挙げられるTanLKShopesRJOiVTandMorrisonSLInfluenceofthehingeregiononcomplementactivationCIqbindingandsegmentalflexibilityinchimerichumanimmunoglobulinsProcNatlAcadSciUSA1990January87162166。よって、この例のFc部分断片は、IgG3のFc断片に存在するCH3ドメインが欠如している。Fc部分断片の別の例として、IgG1のCH2ドメインとCH3ドメインを含む分子が挙げられる。この例のFc部分断片は、IgG1に存在するヒンジドメインが欠如している。Fc部分断片は、2つのFc部分断片単量体で構成される。本明細書でさらに定義するように、このような2つのFc部分断片単量体が会合すると、得られるFc部分断片はFcγ受容体結合活性を有する。Fc領域本明細書で使用する場合、Fc領域とは、Fc受容体FcRと結合可能であるかFc受容体FcRに結合される、大型のポリペプチドの場合最小領域、または単離されたタンパク質の場合最小のタンパク質折り畳み構造を表す語である。Fc断片とFc部分断片のどちらでも、Fc領域は、Fc受容体との分子結合を可能にする最小結合領域である。Fc領域は、Fc受容体と結合する別個のポリペプチドに限定されることもあるが、Fc断片の一部または全部となり得ること、またFc部分断片の一部または全部となり得ることも自明であろう。本発明で使用するFc領域という用語は、当業者であれば、2つ以上のFc領域を意味することを認識するであろう。Fc領域は、2つのFc領域単量体で構成される。本明細書でさらに定義するように、このような2つのFc領域単量体が会合すると、得られるFc領域はFc受容体結合活性を有する。このように、Fc領域は、Fc受容体と結合できる二量体構造である。Fc部分ドメイン本明細書で使用する場合、Fc部分ドメインは、Fc領域の一部を表す。Fc部分ドメインは、免疫グロブリンの異なるクラスおよびサブクラスの個々の重鎖定常領域ドメイン例えば、CH1ドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン、CH4ドメインおよびヒンジ領域を含む。よって、本発明のヒトFc部分ドメインは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、およびIgEのCH1ドメイン、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、およびIgEのCH2ドメイン、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、およびIgEのCH3ドメイン、IgMおよびIgEのCH4ドメイン、ならびにIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、およびIgEのヒンジ領域を含む。他の種における対応するFc部分ドメインは、その種に存在する免疫グロブリンおよびその呼称によって異なる。好ましくは、本発明のFc部分ドメインは、IgG1のCH1ドメイン、CH2ドメイン、およびヒンジドメイン、ならびにIgG2のヒンジドメインを含む。本発明のFc部分ドメインは、これらのドメインとヒンジの2つ以上の組み合わせをさらに含むこともできる。しかしながら、本発明の個々のFc部分ドメインおよびその組み合わせは、FcγRと結合する能力が欠如している。したがって、Fc部分ドメインとその組み合わせは、Fc領域に満たない。Fc部分ドメイン同士が連結して、Fcγ受容体結合活性を有するペプチドを形成し、よってFc領域となることができる。本発明では、Fc部分ドメインをFc領域と共に構成単位として使用して、本明細書で定義される本発明の生物模倣体を創製する。各々のFc部分ドメインは、2つのFc部分ドメイン単量体で構成される。このような2つのFc部分ドメイン単量体が会合すると、Fc部分ドメインが形成される。上述したように、Fc断片、Fc部分断片、Fc領域、およびFc部分ドメインの各々は、二量体のタンパク質またはドメインである。したがって、これらの分子の各々は2つの単量体で構成され、この2つの単量体が会合して、二量体のタンパク質またはドメインを形成する。以上で、ホモ二量体の形態の特徴と活性について論じた。以下では、単量体ペプチドについて説明する。Fc断片単量体本明細書で使用する場合、Fc断片単量体とは、単一鎖のタンパク質であって、別のFc断片単量体と会合しているときにFc断片を含む、単一鎖タンパク質をいう。よって、Fc断片単量体は、ホロ抗体のFc断片を構成する抗体重鎖のうちの1つのカルボキシ末端部分である例えば、IgGのヒンジ領域、CH2ドメイン、およびCH3ドメインを含む重鎖の連続部分など。一実施形態では、Fc断片単量体は、少なくとも、ヒンジ領域の1本の鎖ヒンジ単量体と、CH2ドメインの1本の鎖CH2ドメイン単量体と、CH3ドメインの1本の鎖CH3ドメイン単量体とを含み、これらが連続的に連結してペプチドを形成する。別の実施形態では、Fc断片単量体は、少なくとも、ヒンジ領域の1本の鎖と、CH2ドメインの1本の鎖と、CH3ドメインの1本の鎖と、CH4ドメインの1本の鎖CH4ドメイン単量体とを含み、これらが一続きに連結してペプチドを形成する。一実施形態では、CH2ドメイン、CH3ドメイン、およびヒンジドメインは、異なるアイソタイプに由来する。特定の実施形態では、Fc断片単量体は、IgG2のヒンジドメイン、およびIgG1のCH2ドメインとCH3ドメインを含む。Fc領域単量体本明細書で使用する場合、Fc領域単量体は、単一鎖のタンパク質であって、別のFc領域単量体と会合しているときにFc領域を含む、単一鎖タンパク質を表す。2つのFc領域単量体が会合して、1つのFc領域が形成される。Fc領域単量体単独では、Fc領域の片側しか含まないため、Fcγ受容体と結合できない。以前に説明されているFc領域単量体例えば、国際公開第2008/151088号の図17と図18を参照と異なり、本発明のFcとメイン単量体は外来性配列を含まない。代わりに、本発明のFc領域単量体配列番号2は、一方の末端例えば、Fc単量体のN末端でリーダー配列配列番号1と直接結合し、他方の末端例えば、Fc単量体のC末端で多量体化ドメイン配列番号3と直接結合する。得られる配列番号4のストラドマー単量体を、本明細書ではG045cと称する。別の実施形態では、Fc領域単量体はIgG2のヒンジドメインを含み、IgG1のCH2ドメインとCH3ドメインは、N末端でリーダー配列配列番号1と直接結合する。得られる配列番号18のストラドマー単量体を、本明細書ではG051と称する。あるいは、多量体化ドメイン配列番号3をFc領域単量体配列番号2のアミノ末端に配置することができる。得られる配列番号8のストラドマー単量体を、本明細書ではG019と称する。あるいは、多量体化ドメインは、配列番号3の代わりに配列番号5を含むことができ、この多量体化ドメインをFc領域単量体のカルボキシ末端に配置して、配列番号10を得ることができる。または、この多量体化ドメインをFc領域単量体のアミノ末端に配置して、配列番号9を得ることもできる。これらのストラドマーを、本明細書では、それぞれG046、G028と称する。Fc部分ドメイン単量体本明細書で使用する場合、Fc部分ドメイン単量体とは、単一鎖のタンパク質であって、別のFc部分ドメイン単量体と会合しているときにFc部分ドメインを含む、単一鎖タンパク質を表す。2つのFc部分ドメイン単量体が会合して、1つのFc部分ドメインが形成される。ストラドマー特定の実施形態では、本発明の生物模倣体はストラドマーを含む。ストラドマーとは、2つ以上のFc受容体、好ましくは2つ以上のFcγ受容体と結合できる生物模倣型化合物であり、より好ましくは、Fc領域と比べて著しく向上した結合を示す生物模倣型化合物であり、最も好ましくは、結合活性の解離が低速な特性を示す生物模倣型化合物である。好ましい実施形態では、本発明のストラドマーは、NK細胞などのエフェクター細胞、未成熟樹状細胞、およびその他の単球由来細胞のFcRn、DC-SIGN、SIGN-R1、および/またはFcγ受容体と結合するのに用いられる。一実施形態では、Fcγ受容体は低親和性Fcγ受容体である。ストラドマーは、シリアル、クラスター、コア、Fc断片という、4つの異なる物理的コンホメーションを取り得る。本発明のストラドマーは、好ましくはクラスターストラドマーである。明らかになることであるが、上述したFc断片、Fc部分断片、Fc領域、およびFc部分ドメインを利用して、様々なストラドマーコンホメーションが構築される。さらに、同じく上述されている個々のFc領域単量体およびFc部分ドメイン単量体が最初に生成され、その後自己会合して本発明のストラドマーである二量体構造を形成する。本明細書で使用する場合、ストラドマー二量体は、2つのストラドマー単量体だけで構成される特定の形態のストラドマーをいう。一実施形態では、ストラドマー二量体は、関連するストラドマー単量体の自己凝集によって形成される分子である。別の実施形態では、ストラドマー二量体中のストラドマー単量体は、本明細書に定義されるストラドマー単量体間結合を介して物理的に連結される。多量体ストラドマーは、ストラドマー単量体の自己凝集により形成されるか、あるいは、本明細書に定義されるストラドマー単量体間結合を介して形成される、3つ以上のストラドマーで構成される。ストラドマー単量体本明細書で使用する場合、ストラドマー単量体あるいはストラドマー単位という用語は、少なくとも第2のストラドマー単量体と会合しているとき、少なくとも2つのFc領域を含むポリペプチドを形成する、単一の連続的ペプチド分子を指す。好ましい実施形態では、会合した2つのストラドマー単量体でクラスターストラドマーが構成される。しかしながら、クラスターストラドマーは、3つ以上のストラドマー単量体を含んでいてもよい。ストラドマー単量体は、ストラドマー単量体間結合で会合してストラドマーを形成することもあれば、自己凝集でストラドマーを形成することもある。ストラドマー単量体は、別のストラドマー単量体と会合してストラドマーを形成すると、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、またはそれより多くのFc領域を形成するアミノ酸配列を有することができる。ストラドマー単量体はさらに、別のストラドマー単量体と会合してストラドマーを形成すると、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、またはそれより多くのFc部分ドメインを形成するアミノ酸配列を有することができる。ストラドマーにおいてFc領域およびFc部分ドメインを形成するストラドマー単量体の領域は、ストラドマー単量体分子の連続した領域がカルボキシ末端からアミノ末端に並んでいるだけでよい。ストラドマー単量体を含む特定のFc領域単量体やFc部分ドメイン単量体の配置は、重要ではないが、2つのストラドマー単量体の会合時に2つの機能的Fc領域が形成される配置でなければならない。好ましい実施形態では、本発明のストラドマーは、IgG1のFc単量体配列番号2のN末端とリーダー配列配列番号1のC末端の間に直接的な結合を含み、かつ、IgG1のFc配列番号2のC末端と、多量体化ドメインIgG2ヒンジ配列番号3、イソロイシンジッパー配列番号5、またはGPPドメイン配列番号26との間に直接的な結合を含み、それぞれ、配列番号4のG045cストラドマー、配列番号10のG046ストラドマー、配列番号27のG089ストラドマーを形成する表1。別の好ましい実施形態では、本発明のストラドマーは、リーダー配列配列番号1のC末端と、多量体化ドメインIgG2ヒンジ配列番号3、イソロイシンジッパー配列番号5、またはGPPドメイン配列番号26のN末端との間に直接的な結合を含み、かつ、多量体化ドメイン配列番号3、5、または26とIgG1のFcのN末端との間に直接的な結合を含み、それぞれ、配列番号8のG019ストラドマー、配列番号9のG028ストラドマー、配列番号28のG096ストラドマーを形成する表1。あるいは、リーダー配列配列番号1と多量体化ドメイン配列番号3のN末端の間に直接的な結合を含み、かつ、多量体化ドメイン配列番号3のC末端とIgG1のFc部分ドメインIgG1のCH2部分とCH3部分を含むのN末端との間に直接的な結合を含み、配列番号18のG051ストラドマーを形成する表1。明確にするための一例として、当業者であれば、本発明のストラドマー分子を、それぞれ選択点突然変異を伴うか伴わずに、Fc領域単量体とFc部分ドメイン単量体の様々な組み合わせただし、少なくとも2つのFc領域単量体を形成する組み合わせをコードするポリヌクレオチド分子を調製することで構築できることを理解するであろう。このようなポリヌクレオチド分子例えば、配列番号4,8、9、10、または18のストラドマーをコードするポリヌクレオチドを、発現ベクターに挿入してもよく、この発現ベクターを用いて細菌の個体群を形質転換し、あるいは哺乳類細胞の個体群をトランスフェクトすることができる。次いで、形質転換した細菌またはトランスフェクトした哺乳類細胞を適当な培養条件下で培養することにより、ストラドマー単量体を生成できる。例えば、ジェネテシン/G418を用いて細胞を選択することにより、安定的にトランスフェクトされた細胞プールを存続するクローン細胞株を樹立できる。あるいは、例えばG045c配列番号4、G019配列番号8、G028配列番号9、G046配列番号10、またはG051配列番号18などの本発明のストラドマーをコードするDNAを用いて、CMVプロモーターの制御下で、細胞を一時的にトランスフェクトすることもできる。その後、発現したストラドマー単量体は、ストラドマー単量体の自己凝集時、またはストラドマー単量体間結合を用いたストラドマー単量体の会合時に、機能的ストラドマーを形成できる。次いで、例えばタンパク質Aカラムまたはタンパク質Gカラムを用いた親和性カラムクロマトグラフィーにより、発現したストラドマーを細胞培養液から精製できる。本発明は、同一のアミノ酸配列を有するストラドマー単量体同士、実質的に類似のアミノ酸配列を有するストラドマー単量体同士、または異なる配列を有するストラドマー単量体同士の会合を通じて形成されるストラドマーの両方を包含する。後者の実施形態では、ストラドマーをなす複数のストラドマー単量体のアミノ酸配列は、2つ以上の機能的FcγR結合部位が形成されるような類似度であればよい。本発明の方法で作製したG045c配列番号4は、クレームされているリーダー配列配列番号1の配列がIgG1のFc配列番号2のN末端と直接結合し、このIgG1のFcの末端を介してさらに、IgG2ヒンジ多量体化ドメイン配列番号3と直接結合したものを含むものであるが、配列番号6、7に示すIgG1のFc単量体の制限部位のような外来性配列以前は機能的に重要とは考えられていなかった配列を含む以前の分子に見られた多量体形成と比較して、このG045cは、驚くべきことに、より高次の多量体形成をもたらした。実際、得られたG045cストラドマー調製物の約74が多量体を含むのに対し、単量体を含んでいるのは、この組成物のわずか26であった。このことは、外来性配列を有する分子を含む調製物と対照的である。外来性配列を含む調製物の場合、組成物のわずか約27が多量体を含み、72は単量体として存在する。さらに、配列番号4のストラドマー単量体で生成された高次の多量体は、以前に説明されているストラドマーを含む以前の外来性配列と比較して、驚くほど優れた効力を有していた。したがって、本発明の一実施形態では、多量体化ドメインは、ストラドマー単位の高次多量体を生成する。さらなる実施形態では、得られるストラドマー組成物の少なくとも約35は、ストラドマー単位の多量体を含む。さらなる実施形態では、得られるストラドマー組成物の少なくとも約55は、ストラドマー単位の多量体を含む。さらなる実施形態では、得られるストラドマー組成物の少なくとも約65は、ストラドマー単位の多量体を含む。さらなる実施形態では、得られるストラドマー組成物の少なくとも約70は、ストラドマー単位の多量体を含む。さらなる実施形態では、得られるストラドマー組成物の少なくとも約75は、ストラドマー単位の多量体を含む。上記で示したように、Fc領域は、FcRn、DC-SIGN、SIGN-R1、および/またはFcγ受容体に結合する能力により機能の面から定義できる。本発明の化合物は、IgG2a対照群よりはるかに高い親和性で、FcγRIIIa、FcγRIIb、および/またはSIGN-R1を含む同族受容体に結合する図5および図6。結果として、Fc領域をなすFc部分ドメインに応じて、Fc領域の特定のアミノ酸配列が変化する。しかしながら、本発明の一実施形態では、Fc領域は、免疫グロブリン分子のヒンジ領域とCH2ドメインを含む。さらなる好ましい実施形態では、Fc領域は、免疫グロブリン分子のヒンジ領域、CH2ドメイン、およびCH3ドメインを含む。さらなる実施形態では、Fc領域は、免疫グロブリン分子のヒンジ領域、CH2ドメイン、CH3ドメイン、およびCH4ドメインを含む。さらに別の実施形態では、Fc領域は、免疫グロブリン分子のヒンジ領域、CH2ドメイン、およびCH4ドメインを含む。さらなる好ましい実施形態では、Fc領域は、CH2ドメインとCH3ドメインを含む。好ましい実施形態では、Fc領域は、IgG1のヒンジ、CH2ドメイン、およびCH3ドメインを含む配列番号2。別の好ましい実施形態では、Fc領域は、IgG1のCH2ドメインおよびCH3ドメインを含む配列番号19。ストラドマー単量体間結合本発明の生物模倣型化合物に見られる別個の結合として、本発明のストラドマーをなす2つ以上の個々のストラドマー単量体間に発生するストラドマー単量体間結合がある。ドメイン結合が、生物模倣型化合物の個々のストラドマー単量体を含むFc領域単量体同士や部分Fc領域単量体同士を連結する働きをする短いアミノ酸配列であるのに対し、ストラドマー単量体間結合は、生物模倣型化合物をなす2つ以上の個々のストラドマー単量体を連結する働きをする。ストラドマー単量体間結合は、個々のストラドマー単量体を安定して会合できるのであれば、任意の結合でよい。いくつかの実施形態では、ストラドマー単量体間結合は、ストラドマー単量体間の共有結合であり得る。あるいは、ストラドマー単量体間のストラドマー単量体間結合は、直接的な化学的架橋による結合であり得る。好ましい実施形態では、ストラドマー単量体構造は、Fc領域単量体間の自然な自己凝集特性を利用して、自己会合性ストラドマーを生成する。このような実施形態の一部では、この自己凝集は、自然の中で通常見られるジスルフィド共有結合なしで発生する。理論に拘束されるものではないが、例えば無傷のIgG1は、ヒンジ領域に2つのシステイン結合を有するのに対しDoraiHRoleofinterheavyandlightchaindisulfidebondsintheeffectorfunctionsofhumanimmunoglobulinIgG1MolecularImmunology2912199214871491MeulenbroekAJandZeijlemakerWPHumanIgGSubclassesUsefuldiagnosticmarkersforimmunocompetenceISBN9052670110、G045のIgG1ヒンジ、IgG1のCH2ドメイン、およびIgG1のCH3ドメインは、単量体間結合を示さない。すなわちG045では、すべての単量体間結合はIgG2ヒンジドメインのC末端で発生する。他の実施形態では、個々のストラドマー単量体間にジスルフィド結合が形成されて、ストラドマーが形成される。ジスルフィド結合は、天然のFc領域単量体配列に生じるシステイン残基、または部位特異的突然変異誘発によってFc領域単量体に取り込まれたシステイン残基のいずれかを利用して、生物模倣型分子をなすFc領域単量体のシステイン残基間に形成される。また、このような自然の自己凝集特性を利用して、ストラドマー多量体の個々のストラドマー単量体間にストラドマー単量体間結合を形成することもできる。好ましい実施形態では、ストラドマー単量体間結合を形成するシステイン残基は、G045の成熟タンパク質のIgG2ヒンジドメインの位置236、237、240、および243にある。好ましい実施形態では、ストラドマー単量体間結合を形成するシステイン残基は、G051の成熟タンパク質のIgG2ヒンジドメインの位置4、5、8、および11にある。別の実施形態に含まれるストラドマー単量体間結合では、個々のストラドマー単量体をなすアミノ酸配列に部位特異的突然変異誘発により導入されたシステイン残基間に、ジスルフィド結合が形成される。上述したように、好ましい実施形態では、ストラドマーを形成するストラドマー単量体間結合は、ストラドマー単量体の自己凝集によって生じる結合である。一実施形態では、ストラドマーをなす2つのストラドマー単量体は同一のペプチドであるため、ストラドマーをなす2つの個々のストラドマー単量体は、配列が同一である。しかしながら、当業者であれば、他の実施形態に含まれるストラドマーでは、ストラドマー単量体のアミノ酸配列が互いに異なることを理解するであろう。2つのストラドマー単量体は、例えば、ストラドマー単量体における同一のFc部分ドメイン単量体間に対合が生じるように平行に整列配置させることで、ストラドマーを形成することができる。しかしながら、本発明はまた、同一でないFc部分ドメイン単量体間で対合が生じる実施形態や、ストラドマー単量体の同一のFc部分ドメイン単量体間で対合が生じるが、2つのストラドマー単量体のアライメントがずれている実施形態も含む。クラスターストラドマークラスターストラドマーとは、中心部分である頭部と2つ以上の脚部とを有する放射状の形態をした生物模倣体であり、それぞれの脚部が、少なくとも1つのFcγ受容体を結合できる1つ以上のFc領域を含むため、2つ以上のFcγ受容体に結合できる生物模倣体が形成される。それぞれのクラスターストラドマーは、各々クラスターストラドマー単位と呼ばれる複数の二量体タンパク質で構成される。各クラスターストラドマー単位は、多量体化領域と、少なくとも1つの機能的Fc領域を含む脚部領域とで構成される。多量体化領域は、別のクラスターストラドマー単位と多量体化すると、クラスターストラドマー単位の頭部となる。脚部領域は、各脚部領域のFc領域と同じ数のFcγ受容体と結合できる。このように、クラスターストラドマーは、2つ以上のFcγ受容体と結合して、結合親和性と結合活性を増加させることのできる生物模倣型化合物である。多量体化領域は、二量体タンパク質をさらに多量体化させるペプチド配列であってもよく、あるいは、二量体タンパク質の多量体化を促進するグリコシル化であってもよい。ペプチドの多量体化領域の例として、IgG2のヒンジ、IgEのCH2ドメイン、イソロイシンジッパー、コラーゲンのグリシン-プロリン-プロリン繰返しGPP、およびジンクフィンガーが挙げられる。グリコシル化がペプチドの多量体化に及ぼす影響については、当技術分野において詳細に説明されている例えば、RoleofCarbohydrateinMultimericStructureofFactorVIIIVonWillebrandFactorProteinHarveyRGralnickSybilBWilliamsandMargaretERickProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmericaVol80No9Part1BiologicalSciencespp27712774MultimerizationandcollagenbindingofvitronectinismodulatedbyitsglycosylationKimieAsanumaFumioArisakaandHarukoOgawaInternationalCongressSeriesVolume1223December2001Pages97101。多量体化領域は、ペプチドを二量体化または多量体化させるペプチド配列であってもよく、IgG2のヒンジ、IgEのCH2ドメイン、イソロイシンジッパー、コラーゲンGPP、およびジンクフィンガーを含む。当技術分野で知られているように、ヒトIgG2のヒンジ領域は共有結合二量体を形成できるYooEMetalJImmunol17031343138SalfeldNatureBiotech2513691372。IgG2の二量体形成は、C-C結合によるIgG2のヒンジ構造を介してなされる可能性があるYooetal2003。このことは、ヒンジ構造が単独で二量体形成を介在できることを示唆している。しかし、ヒト血清に見られるIgG2二量体は、量に限りがある。ホモ二量体の二量体として存在するIgG2の量は、IgG2全体の10未満と概算されているYooetal2003。さらに、ホモ二量体の二量体を超えたIgG2の多量体化ドメインの定量的証拠は存在しないYooetal2003。すなわち、天然のIgG2がヒト血清において高次の多量体を形成したという発見はなされていない。したがって、本明細書に提示する結果は、IgG2ヒンジを含むストラドマーすなわちG045c、G019、およびG051が高次の多量体に存在するという点で、特に驚くべきことである。また、IgG2ヒンジが可変かつ動的であるヒト血清中の天然IgG2とは異なり、G045cは、より安定度の高い多量体を形成することが示され、非還元SDS-PAGEゲル、分析超遠心、および湿度100、温度37°Cでの3ヶ月間の安定性実験により証明された。さらに、IgG2ヒンジを含むストラドマー調製物の量が、ヒト血清のIgG2に見られる10という数字より著しく多いことも、驚くべきことである。例えば、G045cの調製物において、ホモ二量体の二量体を含む多量体の量は約67である。ヒトIgG2のヒンジ単量体のアミノ酸配列は、ERKCCVECPPCP配列番号3である。配列番号3の4つのシステインのいずれか1つの突然変異が、ストラドマーの多量体化の大幅減少と関連している可能性がある。IgG2ヒンジ単量体のC-X-X-C部分が2つある。よって、本発明のストラドマー単量体は、IgG2のヒンジ単量体の12のアミノ酸からなる完全な配列を含むこともあれば、4つのアミノ酸からなるコアとFc領域単量体のどちらか一方または両方を含むこともある。コア構造のX-Xは任意のアミノ酸でよいが、好ましい実施形態では、X-X配列はV-EまたはP-Pである。当業者であれば、IgG2のヒンジ単量体は、コアの4つのアミノ酸からなる構造に加えて、ヒンジ配列の任意の部分IgG2のヒンジ配列全部と、IgG2のCH2およびCH3ドメイン単量体配列の一部または全部を含むで構成されてよいことを理解するであろう。理論に拘束されるものではないが、IgG2のヒンジ多量体化ドメインは、ストラドマー単量体の任意の部分と相互作用することにより多量体を形成できる。すなわち、あるストラドマー単量体のIgG2ヒンジが、天然IgG1のFcと比べてFc受容体との機能的結合が大きい状態を保持しながら、別のストラドマー単量体のIgG2ヒンジと結合して、ホモ二量体の二量体、またはより高次の多量体を形成できる。あるいは、あるストラドマー単量体のIgG2ヒンジドメインが、天然IgG1のFcと比べてFc受容体との機能的結合が大きい状態を保持しながら、別のストラドマー単量体のIgG1ヒンジと結合して、ホモ二量体の二量体、またはより高次の多量体を形成できる。また、あるストラドマー単量体のIgG2ヒンジドメインが、天然IgG1のFcと比べてFc受容体との機能的結合が大きい状態のまま、IgG1のFc領域の別の部分、すなわち別のストラドマー単量体のCH2ドメインまたはCH3ドメインと結合して、ホモ二量体の二量体、またはより高次の多量体を形成することも可能である。ロイシンジッパーおよびイソロイシンジッパーを、多量体化領域として使用することもできる。ロイシンジッパーおよびイソロイシンジッパーコイルドコイルドメインは、タンパク質の二量体、三量体、および四量体の形成を促進することが知られているHarburyetalScience26214011407OSheaetalScience243538。イソロイシンジッパーが三量体を形成する生来の傾向を利用して、クラスターストラドマーを生成できる。当業者であれば、様々なタイプのロイシンジッパーおよびイソロイシンジッパーを利用できることを理解するであろうが、好ましい実施形態では、説明されている通りMorrisetalMolImmunol4431123121;HarburyetalScience26214011407に改変されたGCN4転写調節因子由来のイソロイシンジッパーを使用する:GGGSIKQIEDKIEEILSKIYHIENEIARIKKLIGERGHGGG配列番号5。このイソロイシンジッパー配列は、Fc領域単量体の多量体化に使用可能ないくつかの配列のうちの1つにすぎない。配列番号5に示す配列全体を用いてもよいが、この配列の下線を付した部分が、本発明のクラスターストラドマーで使用できるイソロイシンジッパーのコア配列を表している。このように、本発明のストラドマー単量体は、イソロイシンジッパーのアミノ酸からなる完全な配列を含むものでよく、または、28のアミノ酸からなるコアおよび1つ以上のFc領域単量体を含むものでもよい。また、当業者であれば、イソロイシンジッパーは、28のアミノ酸からなるコア構造と、ジッパーの任意の部分とで構成されていてよく、よって28以上のアミノ酸で構成されるが、完全な配列未満であってもよいことを理解するであろう。GPPは、ヒトコラーゲンに見られるアミノ酸配列であり、コラーゲンタンパク質:タンパク質結合を発生させる。当業者であれば、多量体化ドメインとして様々なタイプのGPP繰返しを使用できることを理解するであろうが、好ましい実施形態では、FanetalFASEBJournal3796vol222008に記載されているグリシン-プロリン-プロリンの繰返しを使用する配列番号26。このグリシン-プロリン-プロリン繰返し配列は、Fc領域単量体の多量体化に利用可能ないくつかの配列のうちの1つにすぎない。配列番号26に示す配列全体を使用できるが、長さの異なる繰返しを用いてFc領域単量体を多量体化することも可能である。同様に、GPP繰り返しの中に異なるアミノ酸を含む繰返しで置き換えてもよい。本明細書に開示されるストラドマーおよび他の生物模倣型分子は、様々な種のいずれに由来していてもよいと理解される。実際、本発明の任意の1種類の生物模倣型分子におけるFc領域またはFc部分ドメインを、複数の例えば、2、3、4、5、またはそれよりも多くの種の免疫グロブリンから誘導できる。しかしながら、単一の種から誘導するのがより一般的である。また、本明細書に開示の方法例えば、治療方法のいずれも、任意の種に適用できることが理解されるであろう。一般に、対象となっている種に適用される生物模倣体の構成要素はすべて、その種に由来する。しかしながら、すべての成分の種が異なる生物模倣体、または、すべての成分が該当する方法の適用対象である種を含む、もしくは含まない複数の種に由来する生物模倣体を使用することも可能である。本発明によるストラドマーおよび他の生物模倣体のFc領域およびFc部分ドメインをなす特定のCH1、CH2、CH3、CH4ドメイン、およびヒンジ領域は、免疫グロブリンのサブクラス、およびその派生元である生物の両方について、独立して選択できる。したがって、本明細書に開示されるストラドマーおよび他の生物模倣体は、ヒトIgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl、IgAl、IgD、IgE、およびIgM、マウスIgG2a、またはイヌIgAもしくはIgBなどの様々な免疫グロブリンタイプに独立して由来するFc領域および部分Fc領域を含むことができる。好ましくは、ヒトの治療法の場合、本発明のFc領域はヒトIgG1アイソタイプのドメインである。同様に、種特異的またはキメラのストラドマー分子を生成するためには、各Fc領域および部分Fc領域は、様々な種に由来するものであってよく、好ましくは、非ヒト霊長類例えばサル、ヒヒ、チンパンジーなど、ヒト、ネズミ、クマネズミ、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、ブタ、ウサギ、ヤギ、シカ、ヒツジ、フェレット、アレチネズミ、モルモット、ハムスター、コウモリ、鳥類例えばニワトリ、シチメンチョウ、アヒルなどを含む哺乳類の種、魚類、および爬虫類に由来する。個々のFc領域および部分Fc領域は、ヒト化されていてもよい。当業者であれば、様々なFc領域および部分Fc領域から、様々なタイプの機能が得られることを理解するであろう。例えば、FcγRはIgG免疫グロブリンと特異的に結合し、他のクラスの免疫グロブリンとはあまり結合しない。このため、複数のFcγ受容体との結合能を有するストラドマーを設計しようとする当業者であれば、IgGの十分に特徴付けされたFcγ受容体結合配列下側のIgGヒンジ領域および/またはIgGのCH2ドメインとCH3ドメインの結合配列を含むを少なくとも組み込んだストラドマーFc領域を設計するであろう。また、当業者であれば、特定のIgドメインを用いることは、IgAの点滴に付随するアナフィラキシーなどの様々な有害な結果を伴い得ることも理解するであろう。本明細書に開示する生物模倣体は、一般に、このような影響を回避するように設計すべきであるが、特定の状況では、このような影響が望ましい場合もある。また、本発明は、天然に生じるFc領域またはFc部分ドメインのアミノ酸配列とは異なるアミノ酸を有するFc領域およびFc部分ドメインを含むストラドマーも包含する。本発明の生物模倣型化合物に含めるのに好ましいFc領域は、ホロFcγ受容体、またはFcγRの可溶性細胞外ドメイン部分のどちらかに対して測定可能な特異的結合親和性を有する。多数のFc領域およびFc領域単量体の一次アミノ酸配列およびX線結晶学的構造を、当技術分野において利用できる。例えば、WoofJMBurtonDRHumanantibodyFcreceptorinteractionsilluminatedbycrystalstructuresNatRevImmunol2004Feb48999を参照のこと。Fcγ受容体結合能のある代表的なFc領域として、ヒトIgG1由来のFc領域配列番号2が挙げられる。これらの天然配列については、機能的配列の部位特異的突然変異マッピングを含め、詳しい構造機能解析がなされている。当業者であれば、これらの過去の構造機能研究および利用可能な結晶学データに基づき、Fc領域のFcγR受容体結合能を保ちつつ、機能的Fc領域配列変異体を設計できる。例えば、システイン残基を付加して単量体間のジスルフィド結合を増強したり、これを欠失させてストラドマーのホモ二量体間の相互作用を変化させたりできる。アミノ酸の変化は、Fc領域の配列全体に見られてよく、あるいは、Fc領域を含む特定のFc部分ドメインに分離されていてもよい。本発明のストラドマーおよび他の生物模倣体に用いられるFc領域の機能的変異体は、天然のFc領域と少なくとも約50、60、70、80、90、95、96、97、98、または99の配列同一性を有する。同様に、本発明のストラドマーおよび他の生物模倣体に用いられるFc部分ドメインの機能的変異体は、天然のFc部分ドメインと少なくとも約50、60、70、80、90、95、96、97、98、または99の配列同一性を有する。本発明のFc断片単量体、Fc部分断片単量体、ストラドマー単量体、および他の単量体の作製に際してFc領域単量体の機能的変異体を使用することも、本発明に包含され、当業者であればこれを理解するであろう。Fc領域単量体の機能的変異体は、天然のFc領域単量体配列と少なくとも約50、60、70、80、90、95、96、97、98、または99の配列同一性を有する。同様に、本発明のFc断片単量体、Fc部分断片単量体、Fc領域単量体、ストラドマー単量体、および他の単量体の作製に際してFc部分ドメイン単量体の機能的変異体を使用することも、本発明に包含される。Fc部分ドメイン単量体の機能的変異体は、天然のFc部分ドメイン単量体配列と少なくとも約50、60、70、80、90、95、96、97、98、または99の配列同一性を有する。アミノ酸が変化することにより、Fcγ受容体に対するストラドマーの結合親和性が増減することもあれば、変化しないこともある。好ましくは、このようなアミノ酸の変化は保存的アミノ酸置換であるが、このような変化には、欠失、付加、および他の置換が含まれる。保存的アミノ酸置換は一般に、以下の群内での変化を含む。グリシンおよびアラニン;バリン、イソロイシン、およびロイシン;アスパラギン酸およびグルタミン酸;アスパラギン、グルタミン、セリン、およびトレオニン;リジン、ヒスチジン、およびアルギニン;フェニルアラニンおよびチロシン。加えて、アミノ酸が変化すること、例えばシステイン残基を付加することにより、多量体化の強度を増強できる。アミノ酸の変化は、Fc領域多型をもたらす天然由来のアミノ酸変化であってよい。あるいは、例えば部位特異的突然変異によりアミノ酸変化を導入してもよい。Fc領域がその受容体結合機能と生物活性を保持する限り、アミノ酸変化はFc領域内のどこで発生してもよい。好ましい実施形態では、多型または突然変異の結果として、受容体結合が亢進され、かつ/または多量体化もしくは生物学的機能が亢進される。この多型/突然変異は、好ましくは、KabatetalSequencesofProteinsofImmunologicalInterest5thEdPublicHealthServiceNationalInstitutesofHealthBethesdaMDに示されるEUインデックスによるアミノ酸位置233~435の1つ以上で発生する。これらのアミノ酸位置における具体的な多型/突然変異は当技術分野でよく知られており、例えばShieldsetalHighResolutionMappingoftheBindingSiteonHumanIgG1forFcγRIFcγRIIFcγRIIIandFcRnandDesignofIgG1VariantswithImprovedBindingtotheFcγRJBiolChem27665916601この文献は、参照により全体が本明細書に組み入れられるに記述されている。好ましい実施形態では、この多型/突然変異は、IgG1のFcの位置233、234、235、236、237、238、239、253、254、255、256、258、264、265、267、268、269、270、272、276、280、285、286、288、290、293、295、296、297、298、301、303、305、307、309、311、312、315、317、322、326、327、329、330、331、332、333、334、337、338、339、360、362、376、378、380、382、392、414、415、424、430、433、434、435、および/または436の1つ以上のアミノ酸置換を含む。さらなる実施形態では、この多型/突然変異は、IgG1のFcの位置233、234、235、236、237、238、239、253、254、255、256、258、264、265、267、268、269、270、272、276、280、285、286、288、290、293、295、296、297、298、301、303、305、307、309、311、312、315、317、322、326、327、329、330、331、332、333、334、337、338、339、360、362、376、378、380、382、392、414、415、424、430、433、434、435、および/または436の2つ以上のアミノ酸置換を含む。さらなる実施形態では、この多型/突然変異は、IgG1のFcの位置233、234、235、236、237、238、239、253、254、255、256、258、264、265、267、268、269、270、272、276、280、285、286、288、290、293、295、296、297、298、301、303、305、307、309、311、312、315、317、322、326、327、329、330、331、332、333、334、337、338、339、360、362、376、378、380、382、392、414、415、424、430、433、434、435、および/または436の3つ以上のアミノ酸置換を含む。さらなる実施形態では、この多型/突然変異は、IgG1のFcの位置233、234、235、236、237、238、239、253、254、255、256、258、264、265、267、268、269、270、272、276、280、285、286、288、290、293、295、296、297、298、301、303、305、307、309、311、312、315、317、322、326、327、329、330、331、332、333、334、337、338、339、360、362、376、378、380、382、392、414、415、424、430、433、434、435、および/または436の3つより多いアミノ酸置換を含む。機能的変異体という用語は、本明細書で使用する場合、参照配列と同じ生物学的効果を介在できるポリペプチドの場合か、参照配列がコードするポリペプチドと同じ生物学的効果を介在できるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの場合、相同性に関して参照配列と関連する配列を指す。例えば、本明細書に記載のいずれの生物模倣体の機能的変異体も、指定の相同性または同一性を有し、単球またはDCの免疫調節ができると考えられる。機能的配列変異体には、ポリヌクレオチドとポリペプチドの両方が含まれる。配列同一性は通常、BLAST2.0BasicLocalAlignmentSearchToolをデフォルトのパラメータ、すなわちフィルタ-オン、スコア行列-BLOSUM62、ワードサイズ-3、E値-10、ギャップコスト-11,1、およびアライメント-50で用いて評価される。上記から、本発明のストラドマーには、a天然に生じるFc領域のみを有するストラドマー、b天然に生じるFc領域と、アミノ酸配列が変化したFc領域との混合物を有するストラドマー、およびcアミノ酸配列が変化したFc領域のみを有するストラドマー、が含まれることが理解されるであろう。アミノ酸配列の変化したストラドマーに唯一必要とされることは、天然に生じる配列を有するFc領域を含む対応するストラドマーが2つ以上のFcγR受容体と結合する能力の、少なくとも25;30;40;50;60;70;80;90;95;96;97;98;99;99.5;もしくは100、またはそれより多くを有することである。本発明のストラドマーに生じる上述のFcγ受容体結合部位の配列を遺伝子操作により変化させ、天然配列と比べて親和性と結合能が変化した結合部位を、予測に従って誘導することができる。例えば、FcγRIIbに対する生物模倣型化合物のFc領域結合を低減する一方で、FcγRIIIaとの結合を増大させるように、特定の残基を変化させることができる。hIgGのFcγ受容体結合配列に関する突然変異誘発ベースの広範な構造機能解析の一例が、RobertLShieldsetalHighResolutionMappingoftheBindingSiteonHumanIgGlforFcγRIFcγRIIFcγRIIIandFcRnandDesignofIgGlVariantswithImprovedBindingtotheFcγRJBiolChemFeb200127665916604である。マウスIgGのFcmIgGのFcでも同様の研究が行われている。当業者であれば、種ごとの天然IgGのFc領域の構造相同性と一次配列相同性に基づき、ヒトIgGのFcおよびマウスIgGのFcの構造-機能に関する広範な知識を、本発明の生物模倣型化合物におけるすべての天然Fcγ受容体結合部位配列の合理的な突然変異誘発に適用して、特定のFcγ受容体特異性および結合親和性を有する結合部位を設計するであろう。天然Fc領域のアミノ酸配列の組成に加えて、Fc領域の糖質含有量も、Fc領域の構造およびFcγRとの結合相互作用に重要な役割を果たすことが知られている。例えば、RobertLShieldsetalLackofFucoseonHumanIgGlNLinkedOligosaccharideImprovesBindingtoHumanFcγRIIIandAntibodydependentCellularToxicityJBiolChemJuI20022772673326740AnnWrightandSherieLMorrisonEffectofC2AssociatedCarbohydrateStructureonIgEffectorFunctionStudieswithChimericMouseHumanIgGlAntibodiesinGlycosylationMutantsofChineseHamsterOvaryCellsJImmunolApr199816033933402を参照のこと。糖質含有量は、例えば、特定の細胞系を含む特定のタンパク質発現系を用いるか、またはインビトロの酵素修飾を用いて制御できる。したがって、本発明は、ドメインの取得元のホロ抗体本来の糖質含有量を有するFc領域を含むストラドマー、および、糖質含有量が変化した生物模倣型化合物を含む。別の実施形態では、ストラドマーの多量体成分は、同じストラドマーのホモ二量体成分とはグリコシル化パターンが異なるという特徴を有する。好ましい実施形態では、多量体に含まれるグリコシル化パターンがFc受容体結合を亢進するように、ストラドマーを濃縮する。Fc部分ドメインのポリペプチド鎖に加えて、多量体化領域、あるいはグリコシル化変化により、Fc領域のコンホメーションの変化が生じ、Fcγ受容体へのFc領域の結合が亢進され得る。よって、ポリペプチドに対する変更が非常に小さく見えても、複数のFcγ受容体の結合を増強できるストラドマー、あるいは、複数のFcγ受容体との結合能が低下したストラドマーを作製することもできる。部分ドメインおよび部分断片当業者はさらに、本発明の実施形態で用いられるFc領域およびFc部分ドメインが全長バージョンでなくてもよいことを認識するであろう。すなわち、本発明は、本発明のストラドマーおよび他の生物模倣体をなす特定のFc領域単量体およびFc部分ドメイン単量体のアミノ末端、カルボキシ末端、または中程からアミノ酸が欠如した、Fc領域単量体およびFc部分ドメイン単量体の使用を包含する。例えば、Fcγ受容体に対するヒトIgG免疫グロブリンの結合部位が説明されている例えばRadaevSSunP2001RecognitionofImmunoglobulinsbyFcγReceptorsMolecularImmunology3810731083ShieldsRLetal2001HighResolutionMappingoftheBindingSiteonHumanIgGlforFcγRIFcγRIIFcγRIIIandFcRnandDesignofIgGlVariantswithImprovedBindingtotheFcγRJBiolChem27665916604など。こうした知識に基づき、これらの免疫グロブリンのFc領域からアミノ酸を除去して、Fc領域と受容体の間の結合相互作用に及ぼす影響を判断できる。よって、本発明は、RadaevSSunP2001に定義されている下側ヒンジおよびCH2の位置233~338を包含するアミノ酸の、少なくとも約90を有するIgGのFc領域を包含する。本発明のIgG免疫グロブリンのFc部分ドメインは、ヒンジ領域の全部または一部、CH2ドメインの全部または一部、およびCH3ドメインの全部または一部を含む。ヒンジ領域の一部、CH2ドメインの一部、またはCH3ドメインの一部のみを有するIgGのFc部分ドメインは、Fc部分ドメイン単量体から構築される。よって、本発明は、ヒンジ領域のN末端またはヒンジ領域のC末端に由来するIgGのヒンジ領域単量体を含む。これらの単量体は、例えば、ヒンジ領域の5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、または62個のアミノ酸IgG1では最大15、IgG2では最大12、IgG3では最大62、IgG4では最大12を含み得る。また、本発明は、CH2ドメインのN末端またはCH2ドメインのC末端に由来するIgGのCH2ドメイン単量体も含む。よって、これらの単量体は、例えば、CH2ドメインの5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、または110個のアミノ酸IgG1およびIgG3の場合は最大110、IgG2およびIgG4では最大109を含み得る。本発明はさらに、CH3ドメインのN末端またはCH3ドメインのC末端に由来するIgGのCH3ドメイン単量体を含む。よって、これらの単量体は、例えば、CH3ドメインの5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、または107個のアミノ酸IgG1およびIgG3の場合は最大106、IgG2およびIgG4では最大107を含み得る。上記から、本発明の様々な実施形態が、a全長Fc領域を含有するストラドマー、b全長Fc領域とFc部分ドメインの混合物を含有するストラドマー、およびcFc部分ドメインを含有するストラドマー、を含むことが理解されるであろう。これらの実施形態の各々において、ストラドマーはさらにCH1ドメインを含むことができる。本明細書で説明するように、本発明のストラドマーの各実施形態において、ストラドマーは2つ以上のFcγ受容体と結合する能力を有する。ストラドマーおよびストラドマー単量体の好ましい実施形態FcγRおよびFcγ受容体という用語は、本明細書で使用する場合、NimmerjahnFandRavetchJVFcgammareceptorsoldfriendsandnewfamilymembersImmunity2006Jan241928で説明され、または下記に定義されるように、免疫細胞表面に発現するタンパク質のFcγ受容体ファミリーの各メンバーを含む。本明細書に記載のFcγRという用語は、FcγRI、RII、およびRIIIファミリーのすべてのメンバーを包含することを意図している。Fcγ受容体は、低親和性のFcγ受容体と高親和性のFcγ受容体とを含み、ヒトにおける例として、FcγRICD64;FcγRIICD32およびそのアイソタイプおよびアロタイプであるFcγRIIaLR、FcγRIIaHR、FcγRIIb、およびFcγRIIc;FcγRIIICD16およびそのアイソタイプであるFcγRIIIaおよびFcγRIIIbが挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、本発明が、例えばDavisetalDifferentialBcellexpressionofmouseFcreceptorhomologsIntImmunol1613431353に説明されているようなFcγRおよびFcγR相同体と結合する化合物を含み、本発明が、まだ発見されていないと考えられる未来のFcγRおよび関連のイソタイプとアロタイプに適用されることを認識するであろう。hIVIGが新生児Fc受容体FcRnと結合し、これを完全に飽和させることや、FcRnのこのような競合的阻害がhIVIGの生物活性で重要な役割を果たす可能性があることは、すでに説明されているMechanismsofIntravenousImmunoglobulinActioninImmuneThrombocytopenicPurpuraFJinJBalthasarHumanImmunology2005Volume66Issue4Pages403410など。Fcγ受容体と強く結合する免疫グロブリンは、少なくともある程度はFcRnとも結合するため、当業者であれば、複数のFcγ受容体と結合できるストラドマーはFcRnとも結合し、FcRnを完全に飽和し得ることを認識するであろう。FcγRxに特異的に結合できるとは、本明細書で使用する場合、FcγR例えば、FcγRIIIへの結合をいう。特異的な結合とは、一般に、後に結合アッセイにおいて過剰量の未標識リガンドで置換可能な標識リガンドの量と定義される。しかしながら、このことは、当技術分野において十分に確立された他の特異的結合の評価手段を除外するものではない例えば、MendelCMMendelDB‘Nonspecific’bindingTheproblemandasolutionBiochemJ1985May1522826972。当技術分野でよく知られている様々な方法、例えば、BIACORE登録商標を通じて市販されている表面プラズモン共鳴SPR技術や、ForteBio登録商標を通じて市販されているバイオレイヤー干渉法により、特異的結合を測定して、免疫学的に活性な生物模倣体の会合定数と解離定数の両方を特徴付けすることができるAsianKLakowiczJRGeddesCPlasmonlightscatteringinbiologyandmedicinenewsensingapproachesvisionsandperspectivesCurrentOpinioninChemicalBiology20059538544。凝集した天然IgGの免疫学的活性とは、免疫系がIgG凝集体に曝露したときに、免疫系の機能に影響を及ぼす多量体化IgGの特性をいう。天然の多量体化IgGの具体的な特性としては、FcγRに対する特異的結合の変化、免疫細胞表面でのFcγRの架橋、または、抗体依存性細胞障害ADCC、貪食ADCP、補体結合といった多量体化IgGのエフェクター機能が挙げられる例えば、NimmerjahnFRavetchJVTheantiinflammatoryactivityofIgGtheintravenousIgGparadoxJExpMed20072041115AugenerWFriedmanBBrittingerGAreaggregatesofIgGtheeffectivepartofhighdoseimmunoglobulintherapyinadultidiopathicthrombocytopenicpurpuraBlut198550249252AraseNAraseHParkSYOhnoHRaCSaitoTAssociationwithFcRgammaisessentialforactivationsignalthroughNKRPlinnaturalkillercellsandNKl1TcellsJExpMed199718619571963TeelingJLJansenHendriksTKuijpersTWetalTherapeuticefficacyofintravenousimmunoglobulinpreparationsdependsontheimmunoglobulinGdimersstudiesinexperimentalimmunethrombocytopeniaBlood20019810951099AndersonCFMosserDMCuttingedgebiasingimmuneresponsesbydirectingantigentomacrophageFcgammareceptorsJImmunol200216836973701JefferisRLundJInteractionsitesonhumanIgGFcforFcγRcurrentmodelsImmunologyLetters20028257BankiZKacaniLMullauerBetalCrossLinkingofCD32InducesMaturationofHumanMonocyteDerivedDendriticCellsViaNFkappaBSignalingPathwayJImmunol200317039633970SiragamVBrineDCrowARSongSFreedmanJLazarusAHCanantibodieswithspecificityforsolubleantigensmimicthetherapeuticeffectsofintravenousIgGinthetreatmentofautoimmunediseaseJClinInvest2005l15155160を参照のこと。これらの特性は通常、ホモ二量体IgGの特性と比較することにより評価される。天然に生じる複数の凝集IgG免疫グロブリンのFcγ受容体架橋またはエフェクター機能に匹敵するか、これよりも優れているとは、本明細書で使用する場合、ストラドマーのFcγ受容体架橋アッセイ値が、hIVIGの類似の用量または濃度を用いて達成される値の約70以上であることを意味する。いくつかの実施形態では、このアッセイ値は、hIVIGを用いて達成されるアッセイ値の少なくとも標準誤差の範囲内である。他の実施形態では、このアッセイ値は、同用量のhIVIGの値の110以上である。FcγR架橋に関するアッセイは当業者によく知られている例えば、NimmerjahnandRavetchFcγreceptorsasregulatorsofimmuneresponsesNatureReviewsImmunology83447を参照のこと。高次の多量体が免疫応答の調節において有効であることが判明したが、本発明者らは、驚くべきことに、ホモ二量体も有効な免疫調節因子であることを発見した。理論に拘束されるものではないが、ホモ二量体は、インビボで高次の多量体を形成できると確信される。本発明者らは、本来は純粋なホモ二量体の集団が、低レベルの血液またはウシ胎仔血清の存在下で多量体化できることを多量体化実験により発見した。したがって、ホモ二量体画分より高次多量体の方が、免疫応答の調節における効果が大きいが、本発明の天然に連結したストラドマーのホモ二量体画分も、低レベルの血液または血清の存在下でのホモ二量体の多量体化に部分的に起因して、有効な免疫調節因子となる可能性がある。したがって、本発明者らのいう高次の多量体とは、被検体に注入される前に溶液中でホモ二量体を超えて形成される多量体だけでなく、インビボでホモ二量体を超えて形成される多量体も意味する。免疫調節活性、免疫応答の調節、免疫系の調節および免疫調節とは、ある細胞型内での細胞型の成熟、または他の細胞型への細胞型の成熟を含め、1つ以上の免疫細胞の活性、能力、および相対数を変えることで免疫系を変化させることを意味する。例えば、未成熟単球の免疫調節によって、成熟単球、樹状細胞、マクロファージ、または破骨細胞いずれも未成熟単球に由来するが増加した、大きな個体群が得られることがある。別の例では、メモリーB細胞の免疫調節により、特定のメモリーB細胞の選択的アポトーシスが得られ、それに付随して特定の抗体の産生が減少することがある。別の例では、NK細胞の免疫調節により、抗体依存性細胞障害が亢進されることがある。別の例では、免疫調節活性により、本来は高レベルで発現しない表現型の細胞、例えばCD8β/CD11c細胞の個体群が増大することがある。別の例では、免疫調節活性により、炎症促進性のサイトカインや通常は自己免疫疾患で増加するサイトカイン、例えばIL-6、IL-8が減少することがある。別の例では、免疫調節活性により、NKT細胞が活性化し、続いてTGF-βの分泌と切断が生じることがある。例えば、免疫細胞受容体は、免疫学的に活性な生物模倣体による結合を受けて、細胞内シグナル伝達を活性化し、別途活性化免疫調節と呼ばれる様々な免疫細胞変化を誘導することがある。受容体の活性化を防ぐ封鎖免疫細胞受容体も免疫調節の範囲に包含されるが、これらの封鎖免疫受容体は、別途阻害免疫調節と呼ばれることもある。樹状細胞の調節では、例えば樹状細胞の表面にCD86および/またはCD1aの発現を誘導することにより、T細胞に対する抗原提示を促進または阻害することができる。CD1aはMHC-クラスI関連の糖タンパク質であり、抗原提示細胞特に樹状細胞の表面に発現する。CD1aは、T細胞に対する脂質抗原の提示に関与する。CD86も抗原提示細胞の表面に発現し、T細胞に共刺激を与える。CD86は、T細胞表面のCD28、CTLA-4双方に対するリガンドであり、それぞれに活性化シグナルと阻害シグナルを送る。したがって、CD86とその同族受容体の発現レベルにより、寛容または特定の免疫応答を誘発するかどうかが決まる。好ましい実施形態では、本発明のストラドマーは、抗原提示細胞特に樹状細胞の表面にCD86およびCD1aの発現を誘導することに部分的に起因して、免疫応答を調節することができる。単球の成熟の調節とは、単球から成熟DC、マクロファージ、または破骨細胞への分化をいう。分化を調節することにより、成熟の速度または方向付けを加速し、かつ/または分化中の単球数を増加させることができる。あるいは、分化速度および/または分化中の細胞数に関して、分化を縮小させることもできる。単離されたポリペプチドまたはペプチドという語は、本明細書で使用する場合、天然に生じる対応物を持たないかポリペプチドもしくはペプチド、または、膵臓、肝臓、脾臓、卵巣、精巣、筋肉、関節組織、神経組織、胃腸組織、乳房組織、もしくは腫瘍組織乳癌組織などなどの組織、あるいは血液、血清または尿などの体液において、自然な状態でこれに付随する成分から分離もしくは精製されたポリペプチドもしくはペプチドを指す。一般に、ポリペプチドまたはペプチドは、自然に会合しているタンパク質および他の天然に生じる有機分子が乾燥重量で少なくとも70欠如している場合に、単離されたとみなされる。好ましくは、本発明のポリペプチドまたはペプチドの調製物は、乾燥重量で本発明のポリペプチドペプチドの少なくとも80、より好ましくは少なくとも90、最も好ましくは少なくとも99である。化学的に合成されるポリペプチドまたはペプチドは、その本質上、自然な状態でこれに付随する成分から分離されるため、合成ポリペプチドまたはペプチドは単離されたものである。本発明の単離されたポリペプチドまたはペプチドは、例えば、天然源からの例えば組織または体液からの抽出;このポリペプチドまたはペプチドをコードする組換え核酸の発現;または化学合成によって得られる。天然発生の源とは異なる細胞系から産生されたポリペプチドまたはペプチドは、天然の状態でこれに付随する成分を必然的に欠いているため、単離されたものである。好ましい実施形態では、本発明の単離されたポリペプチドは、リーダーペプチド配列番号1、IgG1のFc単量体配列番号2もしくは配列番号19およびIgG2のヒンジ多量体化ドメイン配列番号3、イソロイシン多量体化ドメイン配列番号5、またはGPP多量体化ドメイン配列番号26に対応する配列のみを含み、タンパク質のクローニングまたは精製に役立つ可能性のあるさらなる配列すなわち、誘導された制限酵素認識部位または精製タグを一切含まない。単離の度合いまたは純度については、カラムクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、またはHPLC分析などの任意の適当な方法で測定できる。医薬組成物本明細書に記載のストラドマー組成物の投与は、一般的な任意の経路、すなわち経口的、非経口的、または局所的になされる。代表的な経路として、経口、経鼻、頬側、直腸内、膣内、点眼、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、腫瘍内、脊髄、くも膜下腔内、関節内、動脈内、くも膜下、舌下、口腔粘膜、経気管支、リンパ管、子宮内、皮下、腫瘍内、植込み型デバイス上縫合糸などもしくは植込み型デバイス内植込み型ポリマーなどに統合、硬膜内、皮質内、または経皮が挙げられるが、これらに限定されない。このような組成物は通常、本明細書に記載の薬剤的に許容可能な組成物として投与される。好ましい実施形態では、単離されたストラドマーを静脈内投与または皮下投与する。薬剤的に許容可能な担体という語は、本明細書で使用する場合、あらゆる溶媒、分散媒、皮膜剤、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。薬剤的活性物質にこのような媒体や作用剤を用いることは、当技術分野において周知である。従来の媒体または作用剤の使用については、本発明のベクターまたは細胞と不適合である場合を除き、従来の任意の媒体または作用剤を治療用組成物に使用することが企図されている。補助的な活性成分を組成物に組み込むこともできる。本発明のストラドマー組成物は、中性または塩の形態で製剤してよい。薬剤的に許容可能な塩の例として、塩酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩タンパク質の遊離アミノ基との間で形成が挙げられる。遊離カルボキシル基との間で形成される塩も、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸化第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導できる。必要量のストラドマーを上に列記した他の様々な成分と一緒に適当な溶媒に入れた後、濾過滅菌することで、無菌注射剤が調製される。通常、ベースとなる基本分散媒や上に列挙した他の必要な成分を含有する滅菌媒体に様々な滅菌有効成分を組み込むことにより、分散液が調製される。無菌注射剤を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、有効成分に所望の成分を加えたものを事前に滅菌濾過溶液とし、その溶液から粉末を得る真空乾燥法および凍結乾燥法である。さらに、ある実施形態は、経口投与に適したストラドマー組成物であり、不活性希釈剤を伴うか伴わずに、薬剤的に許容可能な担体で提供される。この担体は、吸収可能または食用であるべきであり、液体、半固体すなわちペースト、または固体の担体を含む。従来の媒体、作用剤、希釈剤、または担体の使用については、それに含まれるストラドマー調製物のレシピエントまたは治療効果にとって有害である場合を除き、本発明の方法を実施する際に使用する経口投与可能なストラドマーに用いることは適正である。担体または希釈剤の例として、脂、油、水、生理食塩溶液、脂質、リポソーム、樹脂、結合剤、注入剤など、またはこれらの組み合わせが挙げられる。経口投与という用語は、本明細書で使用する場合、経口投与、頬側投与、経腸投与、胃内投与を含む。一実施形態では、簡便かつ実際的な任意の方法、すなわち溶液、懸濁液、乳化、混合、カプセル化、マイクロカプセル化、吸収などによって、ストラドマー組成物と担体を組み合わせる。このような手法は、当業者にとっては常法である。特定の実施形態では、粉末状のストラドマー組成物を、半固体または固体の担体と組み合わせるか十分に混合する。混合は、粉砕などの簡便な任意の方法で実施できる。組成物が治療活性を失うすなわち胃で変性するのを防ぐ目的で、混合過程で安定化剤を加えることも可能である。経口投与可能な組成物に使用する安定剤の例として、緩衝液、胃酸分泌に対するアンタゴニスト、グリシンおよびリジンなどのアミノ酸、デキストロース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、ラクトース、スクロース、マルトース、ソルビトール、マンニトールなどの糖質、タンパク分解酵素阻害剤などが挙げられる。より好ましくは、経口投与する組成物の場合、安定剤に、胃酸分泌に対するアンタゴニストを含めることもできる。さらに、半固体または固体の担体と組み合わせた経口投与用のストラドマー組成物をさらに、ハードもしくはソフトゼラチンカプセル、錠剤、または丸剤に製剤することも可能である。より好ましくは、ゼラチンカプセル、錠剤、または丸剤を腸溶コーティングする。腸溶コーティングは、pHが酸性の胃内または小腸上部での組成物の変性を防止する。米国特許第5,629,001号を参照のこと。小腸に到達すると、小腸内の塩基性pHによってコーティングが溶解し、組成物が放出されて、パイエル板M細胞などの腸細胞と相互作用できるようになる。別の実施形態では、粉末状のストラドマー組成物を、内部に免疫学的に活性な生物模倣体を封入するナノ粒子、あるいは免疫学的に活性な生物模倣体が結合するナノ粒子を作り出す材料と組み合わせるか十分に混合する。各ナノ粒子のサイズは100ミクロン以下である。ナノ粒子は、免疫学的に活性な生物模倣体の胃腸吸収を可能にし、経口的に生物が利用できるようにするのに必要な粘膜付着特性を有していてよい。別の実施形態では、粉末状の組成物を、安定化剤を使用するか使用せずに、液体担体すなわち水または生理食塩溶液と組み合わせる。使用できる特定のストラドマー製剤は、免疫学的に活性な生物模倣型タンパク質を、カリウムを含有しない低張リン酸緩衝液に加えた溶液であり、この緩衝液の組成は以下のとおりである。6mMのリン酸二水素ナトリウム一水和物、9mMのリン酸水素ナトリウム七水和物、50mMの塩化ナトリウム、pH7.0±0.1。低張緩衝液中の免疫学的に活性な生物模倣型タンパク質の濃度は、10マイクログラム/ml~100ミリグラム/mlの範囲にあってよい。この製剤は、任意の投与経路、例えば静脈内などの経路で投与できるが、これに限定されない。さらに、半固体の担体と組み合わされる局所投与用のストラドマー組成物を、さらにクリームまたはゲル軟膏に製剤することも可能である。ゲル軟膏を形成するのに好ましい担体は、ゲルポリマーである。本発明のゲル組成物の製造に使用する好ましいポリマーとして、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、プルロニックポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、皮膚表面または皮下の疾患を治療するための皮膚への塗布用に、0.5~5wt/容量の強度で、粉末状Fc多量体組成物と、Carbopol980などの重合剤を含有する水性ゲルとを組み合わせる。局所投与という用語は、本明細書で使用する場合、皮膚、表皮、皮下、または粘膜表面への塗布を含む。さらに、ストラドマー組成物を、皮下または真皮下植込み用のポリマーに製剤することもできる。植込み可能な薬剤注入ポリマー用の好ましい製剤は、一般に安全と認められている薬剤であり、例として架橋デキストランSamanthaHartMasterofScienceThesisElutionofAntibioticsfromaNovelCrossLinkedDextranGelQuantificationVirginialPolytechnicInsituteandStateUniversityjune82009、デキストラン-チラミンJinetalTissueEngPartA16242940、デキストラン-ポリエチレングリコールJukesetalTissueEngPartA1656573、デキストラン-グルタルアルデヒドBrondstedetalJControlledRelease53713が挙げられる。当業者であれば、ポリマー内またはヒドロゲル内にストラドマーを組み込んで固定し、細孔サイズを所望の直径に調節することにより、多くの類似のポリマーおよびヒドロゲルを形成できることを認識するであろう。製剤後、投与製剤に適合する方法で、かつ症候の改善または矯正につながる治療有効量で、溶液を投与する。製剤は、体内摂取可能な溶液、薬物放出カプセルなどの様々な剤形で容易に投与される。治療する被検体の状態に応じて、投与量がいくらか変動する可能性がある。投与の責任者は、いかなる場合でも、個々の被検体に適切な用量を判断することができる。さらに、ヒトに投与する場合、調製物は、FDA生物学的製剤評価研究センターの基準が要求する滅菌性、一般的安全性、および純度の基準を満たす。投与経路は、治療対象の疾患の性質と部位によって必然的に変化し、例えば、皮内投与、経皮投与、真皮下投与、非経口投与、経鼻投与、静脈内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、皮下投与、経皮投与、気管内投与、腹腔内投与、腫瘍内投与、灌流投与、洗浄投与、直接注射、および経口投与が投与経路に含まれ得る。非経口投与という用語は、本明細書で使用する場合、腸からの吸収を伴わずに化合物が被検体に吸収される、あらゆる投与形態を含む。本発明に用いられる代表的な非経口投与として、筋肉内投与、静脈内投与、腹腔内投与、腫瘍内投与、眼内投与、経鼻投与、または関節内投与が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、別の医薬品の投与前、投与中、または投与後に、本発明のストラドマーを任意に投与してもよい。例えば、本発明のストラドマー組成物とプレドニゾロンを同時投与したところ、驚くべきことに、ストラドマー組成物またはプレドニゾロンを単独で投与した場合と比べて、相乗的に優れた結果を達成することが判明した図3を参照。以下、様々な医薬製剤カテゴリーと、適応があれば代表的な具体的疾患に対する好ましい投与経路の具体例を挙げる。頬側または舌下崩壊錠:狭心症、結節性多発動脈炎。静脈内:特発性血小板減少性紫斑病、封入体筋炎、IgM-M蛋白血症を伴う脱髄性ニューロパチー、壊疽性筋膜炎、天疱瘡、脱疽、皮膚筋炎、肉芽腫、リンパ腫、敗血症、再生不良性貧血、多臓器不全、多発性骨髄腫および意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、炎症性ミオパチー、血栓性血小板減少性紫斑病、筋炎、貧血、腫瘍症、溶血性貧血、脳炎、脊髄炎、特にヒトT細胞性白血病ウイルス1型関連の脊髄症、白血病、多発性硬化症および視神経炎、喘息、表皮壊死融解症、ランバートイートン症候群、重症筋無力症、神経障害、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、移植片対宿主病、全身硬直症候群、抗Yo抗体陽性傍腫瘍性小脳変性症、腫瘍随伴脳脊髄症および抗Hu抗体陽性感覚性ニューロパチー、全身性血管炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性糖尿病性ニューロパチー、急性特発性自律神経ニューロパチー、フォークト小柳原田症候群、多巣性運動ニューロパチー、抗/GM1を伴う下位運動ニューロン症候群、脱髄、膜性増殖性糸球体腎炎、心筋症、川崎病、関節リウマチおよびエバンス症候群IM-ITP、CIDP、MS、皮膚筋炎、重症筋無力症、筋ジストロフィー。静脈内投与という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物または組成物を静脈注射または点滴によって体循環に送達するためのあらゆる手法を含む。皮膚用のゲル、ローション、クリーム、またはパッチ:尋常性白斑、帯状疱疹、ざ瘡、口唇炎。直腸坐薬、ゲル、または点滴:潰瘍性大腸炎、痔の炎症。丸剤、トローチ、カプセルとして、または腸溶コーティングでの経口:クローン病、セリアック病、過敏性腸症候群、炎症性肝疾患、バレット食道。皮質内:てんかん、アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病。腹腔内注入またはインプラント:子宮内膜症。膣用ゲルまたは坐薬:細菌性膣症、トリコモナス膣炎、または膣真菌症。医療器具:冠動脈ステント、人工関節に塗布。本明細書に記載のストラドマーは、体重1kgあたり約0.01mg~約300mg、特に体重1kgあたり0.01mg~約1000mgの投与量で投与でき、少なくとも1日に1回、1週間に1回、2週間に1回、または1ヶ月に1回投与できる。第1の投与段階が、第2の投与段階の約0.1~約300を含む二相性の投与計画を用いてよい。ストラドマーの治療応用合理的設計ならびにインビトロおよびインビボでの検証結果に基づき、本発明のストラドマーは、自己免疫疾患を治療するための重要な生物薬剤として機能し、また、癌、炎症性疾患の生物免疫療法などの他の様々な状況で免疫機能を調節するための重要な生物製剤として機能する。本明細書に記載の免疫学的に活性な生物模倣体を用いた治療に適した病態としては、自己免疫性血球減少症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギランバレー症候群、重症筋無力症、抗第VIII因子自己免疫疾患、皮膚筋炎、血管炎、およびブドウ膜炎など、現在の常法でhIVIGによって治療されている病態またはhIVIGが臨床的に有用であることが見出されている病態FGvanderMechePISchmitzNEnglJMed3261123PGajdosetalLanceti406YSultanMDKazatchkinePMaisonneuveUENydeggerLancetii765MCDalakasetalNEnglJMed3291993DRJayneMJDaviesCJFoxCMBlackCMLockwoodLancet3371137PLeHoangNCassouxFGeorgeNKullmannMDKazatchkineOculImmunolInflamm849を参照、ならびに、モノクローナル抗体が使用可能であるか、すでにモノクローナル抗体が臨床利用されている癌または炎症性疾患の病態が挙げられる。本発明の主題である化合物によって有効に治療できる状態に含まれるものとして、サイトカインネットワークのバランスが崩れた炎症性疾患、病原性自己抗体または自己攻撃性T細胞による自己免疫障害、慢性再発性の自己免疫性、炎症性、または感染性疾患もしくは感染過程の急性期または慢性期が挙げられる。加えて、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、心筋梗塞、脳卒中、B型肝炎、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス関連炎症、副腎白質ジストロフィー、および、てんかん疾患特にラスムッセン症候群、ウエスト症候群、およびレノックスガストー症候群を含むウイルス感染後脳炎と関連すると考えられている病態などの炎症性要素を持つ他の病態でも、ストラドマーを用いた治療の恩恵が得られる。本明細書に記載の単離されたストラドマーを用いる治療法への一般的なアプローチは、何らかの疾患または状態を有する被検体に、単離された免疫学的に活性な生物模倣体の有効量を投与して治療を実施することである。いくつかの実施形態では、疾患または状態を、サイトカインネットワークのバランスが崩れた炎症性疾患、病原性自己抗体または自己攻撃性T細胞による自己免疫障害、慢性再発性の疾患または過程の急性期または慢性期、という大まかなカテゴリーに分けることができる。治療するおよび治療という語は、本明細書で使用する場合、被検体の疾患もしくは状態、または疾患もしくは状態の症候が改善するように、本発明のストラドマーの治療有効量を被検体に投与することをいう。改善とは、疾患もしくは状態、または疾患もしくは状態の症候が改善または矯正されることである。改善は、観察可能または測定可能な改善であってよく、あるいは、被検体が健康な状態であるという全体的な感覚の改善であってもよい。よって、当業者であれば、治療によって病状が改善することはあるが、完全に治癒するわけではないことを認識する。具体的には、被検体の改善は、以下のうちの1つ以上を含む場合がある。炎症の減少;C反応性タンパク質などの炎症性検査マーカーの減少;自己抗体などの自己免疫マーカー、血小板数、白血球数、もしくは赤血球数の改善、発疹もしくは紫斑の減少、脱力感、しびれ、もしくは刺痛の減少、高血糖症患者での血糖値の上昇、関節痛、炎症、腫脹、もしくは壊変の減少、腹痛および下痢の頻度と量の低下、狭心症の減少、組織炎症の減少、または発作頻度の低下のうちの1つ以上に該当することから明らかな自己免疫の減少;癌腫瘍量の低下、腫瘍が進行するまでの時間の増大、癌疼痛の減少、生存率の増加もしくは生活の質の改善;または骨粗鬆症の進行の遅滞もしくは改善。治療有効量という用語は、本明細書で使用する場合、疾患または状態の症候の改善または矯正をもたらす量をいう。予防とは、本明細書で使用する場合、疾患の症候の完全な予防、疾患の症候の発症遅延、または後に発症する疾患の症候の重篤度の低下を意味し得る。被検体という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載の方法に従って本発明のストラドマーを投与する対象である、任意の哺乳類の被検体を意味するものとする。特定の実施形態では、本開示の方法は、ヒト被検体の治療に用いられる。また、本開示の方法を、非ヒト霊長類サル、ヒヒ、チンパンジーなど、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、ブタ、ウサギ、ヤギ、シカ、ヒツジ、フェレット、アレチネズミ、モルモット、ハムスター、コウモリ、鳥類ニワトリ、シチメンチョウ、アヒルなど、魚類および爬虫類の治療に用いて、種特異的またはキメラのストラドマー分子を生成することもできる。特に、本発明のストラドマーを使用して治療し得る状態の例として、鬱血性心不全CHF、血管炎、酒さ、ざ瘡、湿疹、心筋炎および他の心筋症状、全身性エリテマトーデス、糖尿病、脊椎症、滑膜線維芽細胞、および骨髄間質;骨減少症;パジェット病、骨巨細胞腫;多発性骨髄腫;乳癌;廃用性骨減少症;栄養不良、歯周病、ゴーシェ病、ランゲルハンス細胞組織球症、脊髄損傷、急性化膿性関節炎、骨軟化症、クッシング症候群、単骨性線維性骨異形成症、多骨性線維性骨異形成症、歯周組織再建、および骨折;サルコイドーシス;溶骨性の骨癌、肺癌、腎臓癌および直腸癌;骨転移、骨疼痛管理、および腫瘍随伴体液性高カルシウム血症、強直性脊椎炎、および他の脊椎関節症;移植拒絶、ウイルス感染、造血器腫瘍および腫瘍様症状、例えば、ホジキンリンパ腫;非ホジキンリンパ腫バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性白血病、菌状息肉腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、有毛細胞白血病、およびリンパ形質細胞性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫およびT細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫を含むリンパ球前駆細胞の腫瘍、胸腺腫、末梢性T細胞白血病や成人T細胞白血病/T細胞リンパ腫および大顆粒リンパ球性白血病を含む成熟T細胞およびNK細胞の腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、急性骨髄性白血病成熟型AML、未分化型AML、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、および急性単球性白血病を含む、骨髄異形成症候群、慢性骨髄増殖性疾患慢性骨髄性白血病を含むなどの骨髄性腫瘍、中枢神経系の腫瘍、例えば、脳腫瘍神経膠腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、および網膜芽細胞腫、固体腫瘍上咽頭癌、基底細胞癌、膵臓癌、胆管の癌、カポジ肉腫、精巣癌、子宮癌、膣癌または子宮頸癌、卵巣癌、原発性肝癌または子宮体癌、脈管系の腫瘍血管肉腫および血管外皮腫、または他の癌が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書における癌とは、無秩序な細胞成長を典型的特徴とする哺乳動物の生理学的状態を指すか、または、こうした状態を表す。癌の例として、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫脂肪肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、軟骨肉腫を含む、神経内分泌腫瘍、中皮腫、脊索腫、滑膜腫、神経鞘腫、髄膜腫、腺癌、黒色腫、および白血病、またはリンパ系腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のさらに特定の例として、扁平上皮癌上皮の扁平上皮癌など、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌および肺扁平上皮癌、小細胞肺癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃の癌または胃癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、精巣癌、食道癌、胆道の腫瘍、ユーイング腫瘍、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、肺癌腫、膀胱癌腫、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、骨髄異形成疾患、重鎖病、神経内分泌腫瘍、神経鞘腫、および他の癌腫ならびに頭頸部癌が挙げられる。本発明のストラドマーは、自己免疫疾患の治療に使用できる。自己免疫疾患という用語は、本明細書で使用する場合、80を超える疾患および状態からなる多様な群を指す。これらの疾患および状態はいずれも、背景にある問題は、身体の免疫系がその身体自身を攻撃することである。自己免疫疾患は、結合組織、神経、筋肉、内分泌系、皮膚、血液、呼吸器系、および消化器系を含む、あらゆる主要な体組織に影響を及ぼす。自己免疫疾患の例として、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、1型糖尿病が挙げられる。本発明の組成物および方法を用いて治療可能な疾患または状態として、血液免疫学的プロセスが挙げられ、これには、特発性血小板減少性紫斑病、同種免疫性/自己免疫性血小板減少症、後天性免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性溶血性貧血、パルボウイルスB19関連赤血球形成不全、後天性抗第VIII因子自己免疫疾患、後天性フォンウィルブランド病、多発性骨髄腫および意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、敗血症、再生不良性貧血、赤芽球痺、ダイアモンドブラックファン貧血、新生児溶血性疾患、免疫介在性好中球減少症、血小板輸血不応状態、新生児輸血後紫斑病、溶血性尿毒症症候群、全身性血管炎、血栓性血小板減少性紫斑病、またはエバンス症候群が含まれるが、これらに限定されない。また、上記の疾患または状態として神経免疫学的プロセスが挙げられ、これには、ギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、IgM-M蛋白血症を伴う脱髄性ニューロパチー、ランバートイートン症候群、重症筋無力症、多巣性運動ニューロパチー、抗/GM1抗体を伴う下位運動ニューロン症候群、脱髄、多発性硬化症および視神経炎、全身硬直症候群、抗体Yo抗体陽性傍腫瘍性小脳変性症、腫瘍随伴脳脊髄症、抗Hu抗体陽性感覚性ニューロパチー、てんかん、脳炎、脊髄炎、特にヒトT細胞性白血病ウイルス1型関連の脊髄症、自己免疫性糖尿病性ニューロパチー、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、または急性特発性自律神経ニューロパチーが含まれるが、これらに限定されない。また、上記の疾患または状態として、リウマチ性疾患プロセスが挙げられ、これには、川崎病、関節リウマチ、フェルティ症候群、ANCA陽性血管炎、特発性多発性筋炎、皮膚筋炎、抗リン脂質症候群、再発性自然流産、全身性エリテマトーデス、若年性特発性関節炎、レイノー病、CREST症候群、またはブドウ膜炎が含まれるが、これらに限定されない。また、上記の疾患または状態として、皮膚免疫学的疾患プロセスが挙げられ、これには、中毒性表皮壊死融解症、脱疽、肉芽腫、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、落葉状天疱瘡を含む自己免疫性で皮膚水疱を呈する疾患、尋常性白斑、連鎖球菌毒素ショック症候群、強皮症、びまん性皮膚硬化型強皮症および限局皮膚硬化型強皮症を含む全身性強皮症またはアトピー性皮膚炎特にステロイド依存性を含むが、これらに限定されない。また、上記の疾患または状態として、筋骨格免疫学的疾患プロセスが挙げられ、これには、封入体筋炎、壊疽性筋膜炎、炎症性ミオパチー、筋炎、抗デコリンBJ抗原ミオパチー、傍腫瘍性壊死性ミオパチー、X連鎖性空胞性ミオパチー、ペナシラミン誘導多発性筋炎、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、または心筋症が含まれるが、これらに限定されない。また、上記の疾患または状態として、胃腸免疫学的疾患プロセスが挙げられ、これには、悪性貧血、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、セリアック病、疱疹状皮膚炎、原因不明肝硬変、反応性関節炎、クローン病、ホイップル病、潰瘍性大腸炎、または硬化性胆管炎が含まれるが、これらに限定されない。上記の疾患または状態として、移植片対宿主病、抗体による移植片拒絶、骨髄移植後拒絶、感染症後の炎症、リンパ腫、白血病、腫瘍症、喘息、抗β細胞抗体の存在する1型糖尿病、シェーグレン症候群、混合性結合組織病、アジソン病、フォークト小柳原田症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発動脈炎、チャーグストラウス症候群、結節性多発動脈炎、または多臓器不全も挙げられる。別の実施形態では、本明細書に記載のストラドマーを体外循環回路primingsystemに利用して、患者から血液を抜き、約半時間から約3時間の時間をかけて一時的にストラドマーと接触させた上で、患者の体内に戻すこともできると考えられる。この形態の細胞療法では、患者自身のエフェクター細胞を、エキソビボで固定されたストラドマーに曝露する。これにより、エフェクター細胞のストラドマーへの曝露を通じてエフェクター細胞を調節する。その後、調節後のエフェクター細胞を含む血液を点滴で患者に戻す。このような体外循環回路は、臨床および治療上の多くの応用を有すると考えられる。本明細書に開示のストラドマーは、多様な状況下で免疫系応答の変更に容易に適用して、免疫応答プロファイルの特定の変化に影響を与えることができる。被検体における免疫応答の変更または調節とは、免疫応答の比または構成要素を増加、減少、または変化させることをいう。例えば、FcRと相互作用するように設計されたストラドマーとFcRの適切な組み合わせを標的することにより、サイトカインの産生または分泌レベルの増減を所望の通りに行うことができる。また、抗体の産生量の増減、2つ以上のサイトカインまたは免疫細胞受容体の比の変更、あるいは別のタイプのサイトカインまたは抗体の産生もできる。また、免疫応答は、FcγRを発現する免疫細胞のエフェクター機能でもあり、これには、本明細書に開示される免疫学的に活性な生物模倣体では調節されない免疫応答と比較した場合の、単球マクロファージ系細胞の潜在的な食作用の増加または減少、破骨細胞の機能の亢進または低減、抗原提示細胞DCなどによる抗原提示の増加または減少、NK細胞の機能の亢進または低減、B細胞の機能の亢進または低減が含まれる。好ましい実施形態では、癌、自己免疫疾患、または炎症性疾患を有する被検体の免疫応答が変更される。この実施形態は、被検体の免疫応答を変更する治療有効量の、本明細書に記載のストラドマーを投与するステップを含む。理想的には、この介入によって、被検体の疾患または状態を治療する。変更される免疫応答は、応答の増減であってよく、IL-6、IL-10、IL-8、IL-23、IL-7、IL-4、IL-12、IL-13、IL-17、TNF-α、およびIFN-αのいずれかのレベルを含むサイトカインレベルの変更を伴ってよい。好ましい実施形態では、治療に応答してIl-6またはIL-8が減少する。特に好ましい実施形態では、治療に応答してIl-6とIL-8が減少する。しかしながら、本発明は、説明されている生物模倣体の特定の作用機序に限定されない。変更される免疫応答が、被検体における自己抗体レベルの変更であってもよい。また、変更される免疫応答が、被検体における自己攻撃性T細胞レベルの変更であってもよい。例えば、自己免疫疾患でTNF-αの産生量を低下させると、治療効果が得られる場合がある。これを実用化したものに、抗TNF-α抗体療法例えばREMICADE登録商標があり、尋常性乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、および強直性脊椎炎を治療できることが臨床的に証明されている。これらの自己免疫疾患にはそれぞれ異なる原因があるが、炎症および免疫細胞活性に関連する疾患過程の鍵になる免疫学的要素は共通している。TNF-αの産生を低減するように設計されたストラドマーは、これらの自己免疫疾患でも同様に有効であり、他の自己免疫疾患でも同様に有効であり得る。また、変更される免疫応答プロファイルは、被検体自身の組織を標的している自己抗体などの抗体の産生を低減する直接または間接的な調節であってよく、あるいは被検体における自己攻撃性T細胞レベルの変更であってもよい。例えば、多発性硬化症は、インターフェロンβ療法で治療され得る自己反応性T細胞が関係する自己免疫障害である。例えば、ZafranskayaMetalInterferonbetatherapyreducesCD4andCD8TcellreactivityinmultiplesclerosisImmunology2007May1212939Epub2006Dec18を参照のこと。自己反応性T細胞レベルを低下させるストラドマー設計も同様に多発性硬化症に有効であり、自己反応性T細胞が関係する他の自己免疫疾患にも有効であり得る。本明細書に記載のストラドマーを使用して、樹状細胞、マクロファージ、破骨細胞、単球、もしくはNK細胞を含む免疫細胞由来の共刺激分子の発現を調節でき、または、これらの同じ免疫細胞で分化、成熟を阻害し、インターロイキン-12IL-12を含むサイトカイン分泌を阻害でき、あるいは、インターロイキン-10IL-10もしくはインターロイキン-6IL-6を含むサイトカイン分泌を亢進できる。当業者であれば、免疫学的に活性な生物模倣体に免疫細胞を曝露し、免疫細胞樹状細胞、マクロファージ、破骨細胞、または単球の機能の調節を測定することにより、免疫学的に活性な生物模倣体の効力を確認できるであろう。一実施形態では、免疫細胞を免疫学的に活性な生物模倣体にインビトロで曝露し、細胞表面受容体の量またはサイトカイン産生量を測定するステップをさらに含む。ここでは、細胞表面受容体の量またはサイトカイン産生量の変化が、免疫細胞機能の調節を表す。別の実施形態では、自己免疫疾患のモデル動物において、免疫細胞を免疫学的に活性な生物模倣体にインビボで曝露し、自己免疫疾患の改善の度合いを評価するステップをさらに含む。固定fixedFcを用いる方法Fc:Fcγ受容体FcγRすなわちIgGのFcに対するFc受容体相互作用の役割と、そのFcが免疫グロブリン内で生物学的に固定化されることのhIVIGの機能に対する重要性を理解するため、本発明者らは、固定状態の組換えIgG1のFc断片rFCFと、ヒンジ-CH2-CH3ドメインを含む可溶状態の組換えIgG1のFc断片sFcの両方で、単球が未成熟樹状細胞iDCに分化する過程でhIVIGが単球の機能におよぼす影響を比較した。顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子GM-CSFおよびインターロイキン-4IL-4にて培養した単球を、固定化rFCFおよび固定化hIVIGに曝露し、低用量の可溶性hIVIGには曝露せずにおいたところ、細胞表面でのCD86の発現が亢進され、CD1Icの発現が遅延し、CDIaの発現が抑制された。さらに、これらの変化は、プラスチック表面のrFCFの非特異的タンパク質固定化に続発するものではないと予想される。その理由は、可溶性熱凝集sHAhIVIG、sHArFCF、あるいは高用量hIVIG多量体Fを含有することが認められているが、固定化rFCFで観察された変化に似た変化を誘発したからである。これと一致して、本発明者らのデータは、固体、半固体、またはゼラチン状の支持体の表面に固定化したhIVIGにiDCを曝露した場合に、免疫寛容を調整できるDCの独特な個体群高CD86、低CDIaが得られ、免疫グロブリンGIgGFc断片の機能的部分を含む固定化分子が、hIVIGの模倣薬として、局所的炎症および全身性炎症、ならびにiDCなどの単球由来細胞MDCが直接的または間接的に介在している多種多様な他の病態の治療に有用となり得ることを示している。さらに、動物ヒト患者などの体内に移植されるか体に付着され、本明細書ではコーティング装置と表される装置に、IgGのFc断片の機能的部分を含む分子を用いてIgGのFcの機能的部分を固定化すると、このような装置に対する炎症反応を予防できないにしても減少させることが可能である。あるいは、移植された装置の表面または内部に塗布された固定ストラドマーと免疫細胞が接触して、免疫細胞が変化してから体循環に入るように免疫細胞に影響を及ぼすことにより、全身性疾患を治療することも可能である。本発明は、単球由来細胞MDCの活性を阻害する方法を提供する。この方法は、細胞を、Fc試薬が結合した支持体を含む組成物と接触させることを含む。接触は、インビトロ、インビボ、またはエキソビボで可能である。あるいは、細胞は、動物内にあってよい。この動物は、単球由来細胞介在性状態MDCMCに羅患しているか、これを発症するリスクのある動物であり得る。MDCは、例えば、樹状細胞、マクロファージ、単球、または破骨細胞であり得る。[00260]また、本発明は、治療方法または予防方法を提供する。本方法は、Fc試薬が結合した支持体を含有する組成物を、MDCMCに羅患しているか発症リスクのある動物に投与することを含む。本発明のストラドマーが、インビボで固定されたFc試薬となることも可能である。本発明者らがいうインビボで固定されたFc試薬とは、細胞、すなわち血小板の表面にインビボで固定されたFcを意味する。本発明のストラドマーは、FcγRを発現する血小板に効率よく塗布され、塗布後の血小板は、除去されるまで生体に寛容を誘発することが観察されている。驚くべきことに、本発明のストラドマーは、FcγRを発現する血小板の割合に対して効率的に結合することが観察された。ITPにおいて、ova:抗ova凝集複合体およびRBC:抗RBC凝集複合体が寛容を誘発し、血小板破壊を防止することから、ストラドマーが塗布されたこのような血小板は、生体において寛容を誘発し得る。このことは、本発明のストラドマーが免疫調節機能を発揮する別の作用機序となり得る。ストラドマー内に含まれる天然の免疫グロブリンFcと比較して、Fcγ受容体に対するストラドマーの結合親和性がはるかに高いことから、本発明のストラドマーが、インビボで固定された免疫グロブリンFc対照試薬となることも可能である。本発明者らがいうインビボで固定された免疫グロブリンFc対照試薬とは、細胞の表面にインビボで固定されたストラドマーを意味し、この細胞には単球、樹状細胞、T細胞、調節性T細胞、γδT細胞、および血小板が含まれるが、これらに限定されない。ストラドマーは、Fcγ受容体などの細胞表面受容体に結合することにより、他の免疫グロブリンがこれらの受容体に結合するのを阻止する。フローサイトメトリーなどの研究アッセイおよび臨床診断では、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体が使われている。本発明の重要な側面は、免疫グロブリンFcと結合し得るFcγ受容体および他の細胞表面受容体に対して、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体のFc成分が非特異的に結合するのを防止することである。本明細書で使用する場合、単球由来細胞介在性状態MDCMCという用語は、単球由来細胞の活性に直接的または間接的に、部分的または全体的に起因する、あるいは単球由来細胞によって産生された因子に直接的または間接的に、部分的または全体的に起因する病態を指す。単球由来細胞の例として、単球、マクロファージ、指状嵌入樹状細胞本明細書では広義に、樹状突起様細胞および濾胞樹状様細胞を含む樹状細胞と呼ぶ成熟および未成熟、破骨細胞、小膠様細胞、単球由来インスリン産生膵島様細胞、単球由来未成熟肥満細胞、および単球由来微小粒子があげられるが、これらに限定されない。固定Fcを用いる方法に関して、Fc試薬という用語は、免疫グロブリンIgIgGFc断片の機能的部分を1つ以上例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、20個、またはそれより多く含む分子または分子複合体を指す。IgGのFc断片は、IgG分子の互いに結合した2つのIgG重鎖のC末端部分からなり、互いに結合した両方の重鎖のヒンジ領域、CH2ドメイン、およびCH3ドメインからなる。IgGのFc断片の機能的部分は、互いに結合した両方の重鎖のヒンジ領域、CH2ドメイン、および任意で、CH3ドメインのN末端から最初の50個のアミノ酸のうちの全部または一部例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、または49個からなる。ヒトでは、aIgG1のヒンジ領域は15個のアミノ酸を含み、CH2ドメインは110個のアミノ酸を含み、CH3ドメインは106個のアミノ酸を含む;bIgG2のヒンジ領域は12個のアミノ酸を含み、CH2ドメインは109個のアミノ酸を含み、CH3ドメインは107個のアミノ酸を含む;cIgG3のヒンジ領域は62個のアミノ酸を含み、CH2ドメインは104個のアミノ酸を含み、CH3ドメインは106個のアミノ酸を含む;dIgG4のヒンジ領域は12個のアミノ酸を含み、CH2ドメインは109個のアミノ酸を含み、CH3ドメインは107個のアミノ酸を含む。野生型IgG分子と同様に、上記のFc試薬では、IgG重鎖由来の2つのポリペプチド鎖は通常同一であるが、必ずしも同一でなくてよい。このため、Fc試薬は、IgG分子全体、非免疫グロブリン由来ポリペプチドに結合したIgG分子全体、IgGのFc断片、非免疫グロブリン由来ポリペプチドに結合したIgGのFc断片、IgGのFc断片の機能的部分、非免疫グロブリン由来ポリペプチドに結合したIgGのFc断片の機能的部分、またはこれらのいずれかの多量体例えば、二量体、三量体、四量体、五量体、六量体、七量体、八量体、九量体、または十量体であり得るが、これらに限定されない。また、上記のFc試薬の定義に含まれる限り、Fc試薬は、上記のストラドマーおよびストラドボディであってもよい。固定Fcでは、Fc試薬の免疫グロブリン重鎖成分は、野生型アミノ酸配列を有してもよく、あるいは、野生型アミノ酸配列であるが、アミノ酸置換は20個以下例えば、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1個以下とすることもできる。このような置換は、好ましくは保存的置換であるが、必ずしも保存的置換でなくてよい。保存的変化は、一般に、以下の群内での変化を含む。グリシンおよびアラニン;バリン、イソロイシンおよびロイシン;アスパラギン酸およびグルタミン酸;アスパラギン、グルタミン、セリンおよびトレオニン;リジン、ヒスチジンおよびアルギニン;フェニルアラニンおよびチロシン。本発明のFc試薬は、Fc試薬のIgG重鎖成分の派生元のIgG分子基準IgG分子が対象Fc受容体と結合する能力の、少なくとも25例えば、少なくとも30;40;50;60;70;80;90;95;98;99;99.5;もしくは100またはそれ以上を有する。Fc試薬が2タイプ以上のIgG分子に由来する重鎖成分を有する場合、基準IgG分子は、対象の関連Fc受容体に最大の結合活性で結合するIgG分子である。本明細書で使用する場合、固定Fcとは、以下で定義される支持体に結合したFc試薬をいう。固定Fc、結合Fcおよび安定化Fcは、同義語である。固定Fcは、支持体に付着したFcの機能的部分Fcの機能的部分を含むポリペプチドを含むが、これに限定されないで構成される。固定Fcの例として、支持体へのFcの直接結合およびポリマーを介した間接結合;単離されたIgGFc全体の取り込み;IgGFcの機能ドメインのみの取り込み;あるいは、抗体、ストラドマー、またはストラドボディなどの大きなポリペプチドの一部としてのIgGFc全体またはIgGFcの機能ドメイン全体の取り込みが挙げられる。[00267]固定Fcに適用される場合、支持体という用語は、固体、半固体、またはゼラチン状の物質を指す。支持体は、動物の体内に埋め込むか、または動物の体表面に付着もしくは接着させることができる。支持体には、例えば液体またはガス状の成分が含まれるが、支持体の少なくとも一部は、固体、半固体、またはゼラチン状である。したがって、支持体は、水性溶媒には実質的に不溶であるが、非水性溶媒には可溶の物質であってよい。このような物質の例として、脂質リン脂質など、脂肪酸、および他の脂溶性で水性溶媒不溶性の化合物が挙げられる。このことから、支持体にリポソームが含まれることは明らかであろう。支持体は多孔性であっても非多孔性であってもよい。特定の実施形態では、支持体は、支持体が埋め込まれているか付着もしくは接着されている表面および/または身体に対して不活性である。支持体は、例えば、ナイロン、テフロン登録商標、ダクロン、ポリ塩化ビニル、PEUポリエステルウレタン、PTFEポリテトラフルオロエチレン、PMMAメタクリル酸メチルPEEK、熱可塑性エラストマー、X線不透過性ポリマー、ポリエーテルスルホン、シリコン、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリイソブチレンおよびその共重合体、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン-αオレフィン共重合体、アクリルポリマーおよび共重合体、ビニルハライドポリマーおよび共重合体ポリ塩化ビニル、ポリビニルエーテル、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニリデンハライド、ポリフッ化ビニリデン、ポリ塩化ビニリデンなど、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族、ポリスチレン、ポリビニルエステル、ポリ酢酸ビニル、ビニル単量体の共重合体、ビニル単量体とオレフィンの共重合体、エチレン-メタクリル酸メチル共重合体、アクリロニトリル-スチレン共重合体、ABS樹脂、エチレン-酢酸ビニル共重合体、ポリアミド、ナイロン66、ポリカプロラクトン、アルキド樹脂、ポリオキシエチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、レーヨン-トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-ポリエチレンオキシド共重合体、ポリシロキサン、置換ポリシロキサン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリオレフィンエラストマー、EPDMゴム、およびこれらの組み合わせなどの合成ポリマーを含有してよく、これらの合成ポリマーで作製されていてもよい。また、支持体は、ステンレス鋼、白金、イリジウム、チタン、タンタル、ニッケル-チタン合金、もしくはコバルトクロム合金などの金属または金属合金を含有してよく、これらで作製されていてもよい。さらに、支持体は、動物組織または動物組織産物例えば、組織または臓器の移植片を含むか、こうした組織または組織産物自体であってよい。この動物組織は、例えば骨骨化骨osteogenicboneなどまたは軟骨であり得る。さらに、支持体は、コラーゲンやケラチンなどのタンパク質を含むことができる。また、支持体は、無細胞組織マトリックスなどの組織マトリックスであってよく、またはこれを含有してよい。微粒子および非微粒子の無細胞マトリックスについては、例えば米国特許第5,336,616号および第6,933,326号この開示内容全体が参照により本明細書に組み入れられるに詳細に説明されている。また、支持体は、動物細胞例えば、線維芽細胞、間葉系幹細胞などの組織修復細胞であっても、こうした動物細胞を含んでいてもよく、例えば植毛プラグであり得る。支持体は、アガロースなどの多糖を含有でき、あるいは多糖自体であり得る。さらに、支持体は塩であるか、または塩を含有してもよく、好ましくは、比較的不溶性の塩例えば硫酸カルシウムであるか、これを含有する。支持体は、ゲルまたはクリームであってもよい。さらに、支持体はシリコンまたはシラスティックを含有してよい。また、支持体は、絹、綿、羊毛などの天然繊維を含有してもよい。加えて、支持体は植込み型の医療器具であり得る。例えば、ステント例えば、冠動脈ステントなどの血管ステント;気管内ステントまたは経鼻ステントなどの気道ステント;胆管ステントまたは膵管ステントなどの消化管ステント;尿管ステントなどの尿道ステント、あるいは外科用縫合糸例えば、絹縫合糸、腸線縫合糸、ナイロン、プラスチック、もしくは金属の縫合糸または止血鉗子例えば、動脈瘤クリップであり得る。支持体は、例えば、人工股、人工股関節、人工膝、人工膝関節、人工肩、人工肩関節、人工指関節もしくは足趾関節、骨接合板、骨釘、骨癒合不全用インプラント、椎間板インプラント、骨セメント、または骨セメントスペーサであり得る。また、動静脈シャント、植込み型リード、ペースメーカー、人工心臓、心臓補助装置、人工内耳、植込み型除細動器、脊髄神経刺激装置、中枢神経系刺激装置、または末梢神経移植片であってもよい。他の支持体として、義歯または歯冠がある。他の実施形態では、支持体は、大血管血栓フィルタ装置もしくはケージ、経皮装置、皮膚パッチもしくは粘膜下パッチ、または植込み型薬剤送達装置であり得る。また、支持体は、大血管グラフトであり得、この場合の血管は、例えば、頸動脈、大腿動脈、または大動脈である。さらに、支持体は、皮下インプラント、角膜移植片、眼内レンズ、またはコンタクトレンズであり得る。支持体は、シート、ビーズ、メッシュ、粉末粒子、撚糸、ビーズ、または繊維の形態であり得る。また、支持体は、固体、半固体、またはゼラチン状物質を含有でき、あるいは、こうした物質自体であり得る。また、支持体は、FcγRを発現する細胞であり得る。好ましくは、支持体は血小板である。本発明において有用なポリマーは、好ましくは、特に体内への装置の挿入時または植込み時に、生体安定性および生体適合性があり、体組織への刺激のないポリマーである。Fc試薬は、様々な方法で支持体に塗布すなわち固定または安定化できる。例えば、疎水性相互作用などによりFc試薬を付着した状態に維持する支持体の表面に、Fc試薬を直接塗布することができる。以下、ポリマーの使用を伴う他のいくつかの方法論a~eを挙げる:aFc試薬を混和性ポリマーブレンドと混合し、続いてこれを植込み型の合成材料の表面に積層することで、Fc試薬を安定させる。ポリマーブレンドを生成するのに当技術分野で日常的に用いられている単量体として、PLMA[ポリメタクリル酸ラウリル];PEG[ポリエチレングリコール]、PEO[ポリエチレンオキシド];アルキル官能化メタクリレートポリマーPMMA、PEMA、PPMA、およびPBMA;イタコン酸塩;フマル酸塩;およびスチレン系樹脂が挙げられる。bポリマーアンダーコート層またはナノメートル寸法のフィルムを支持体表面に付着させた後、Fc試薬をポリマーアンダーコート層またはナノメートル寸法のフィルムに付着させることで、F試薬を安定させる。cポリマー単量体の薄膜を植込み型の支持体表面に貼り付けた後、単量体を重合させる。このような単量体の例として、メタン、テトラフルオロエチレン、ベンゼン、メタノール、エチレンオキシド、テトラグリム、アクリル酸、アリルアミン、メタクリル酸ヒドロキシエチル、N-ビニルピロリジノン、メルカプトエタノールが挙げられる。続いて、得られた単量体にFc試薬を付着させる。dFc試薬に付着するタンパク質、例えばタンパク質Aまたはアルブミンを支持体に塗布することで、Fcを支持体の表面で安定させる。e植込み型の合成材料に結合して、安定化したFcを均一に配向させる疎水性アミノ酸の鎖を、Fc試薬にタグ付けすることが可能である。本発明の方法は、任意の動物種に適用可能であり、作製するFc試薬のIgG由来部分の派生元であるIgG分子も、任意の動物種に由来していてよい。当然、関連の動物種は、IgG分子またはIgG様分子が発生する動物種である。通常、本方法が適用される種と、本方法で使われるFc試薬のIgG由来部分の元となる動物種は、同じである。しかしながら、これらは必ずしも同じでなくてよい。関連の動物種は、好ましくは哺乳動物であり、ヒト、非ヒト霊長類例えば、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ウシ科の動物例えば、去勢されていない雄牛、雌牛、去勢された雄牛、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ、アレチネズミ、ハムスター、ラット、マウスが含まれるが、これらに限定されない。哺乳類以外の種の例として、鳥類例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒルおよび魚類が挙げられる。治療する、治療、および予防という用語は、固定Fcを使用した場合の、ストラドマーに関する上記の意味と同じ意味を有する。固定FcがFc試薬を塗布した植込み型装置である場合、当技術分野において周知の方法を用いて、該当する被検体の関連の臓器または組織または体表面への装置の植込み、付着、または接着を行うことができる。また、固定Fcが、例えば懸濁液や粉末として製剤される場合、ストラドマーの場合について上述されているように製剤し投与することができる。本発明の固定Fc試薬は、以下を含む状態の治療または予防に使用できる。癌、鬱血性心不全CHF、血管炎、酒さ、ざ瘡、湿疹、心筋炎、および他の心筋症状、全身性エリテマトーデス、糖尿病、脊椎症、滑膜線維芽細胞、および骨髄間質;骨減少症;パジェット病、肥大性骨形成;廃用性骨減少症;栄養不良、歯周病、ゴーシェ病、ランゲルハンス細胞組織球症、脊髄損傷、急性化膿性関節炎、骨軟化症、クッシング症候群、単骨性線維性骨異形成症、多骨性線維性骨異形成症、歯周組織再建および骨折、骨疼痛管理、および腫瘍随伴体液性高カルシウム血症、強直性脊椎炎、および他の脊椎関節症;移植拒絶およびウイルス感染。ただし、これらに限定されない。すべての自己免疫疾患は、一部または全体がMDCMDであり得る。自己免疫疾患という用語は、本明細書で使用する場合、80を超える慢性病からなる多様な群を指す。これらの疾患はいずれも、背景にある問題は、身体の免疫系がその身体自身を攻撃することである。自己免疫疾患は、結合組織、神経、筋肉、内分泌系、皮膚、血液、呼吸器系、および消化器系を含む、あらゆる主要な体組織に影響を及ぼす。上記の自己免疫疾患または状態として、血液免疫学的プロセスが挙げられ、これには、特発性血小板減少性紫斑病、同種免疫性/自己免疫性血小板減少症、後天性免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性溶血性貧血、パルボウイルスB19関連赤血球形成不全、後天性抗第VIII因子自己免疫疾患、後天性フォンウィルブランド病、多発性骨髄腫および意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、敗血症、再生不良性貧血、赤芽球痺、ダイアモンドブラックファン貧血、新生児溶血性疾患、免疫介在性好中球減少症、血小板輸血不応状態、新生児輸血後紫斑病、溶血性尿毒症症候群、全身性血管炎、血栓性血小板減少性紫斑病、またはエバンス症候群が含まれるが、これらに限定されない。上記の自己免疫疾患または状態として、神経免疫学的プロセスが挙げられ、これには、ギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、IgM-M蛋白血症を伴う脱髄性ニューロパチー、ランバートイートン症候群、重症筋無力症、多巣性運動ニューロパチー、抗/GM1抗体を伴う下位運動ニューロン症候群、脱髄、多発性硬化症および視神経炎、全身硬直症候群、抗体Yo抗体陽性傍腫瘍性小脳変性症、腫瘍随伴脳脊髄症、抗Hu抗体陽性感覚性ニューロパチー、てんかん、脳炎、脊髄炎、特にヒトT細胞性白血病ウイルス1型関連の脊髄症、自己免疫性糖尿病性ニューロパチー、または急性特発性自律神経ニューロパチーが含まれるが、これらに限定されない。上記の自己免疫疾患または状態として、リウマチ性疾患プロセスが挙げられ、これには、川崎病、関節リウマチ、フェルティ症候群、ANCA陽性血管炎、特発性多発性筋炎、皮膚筋炎、抗リン脂質症候群、再発性自然流産、全身性エリテマトーデス、若年性特発性関節炎、レイノー病、CREST症候群、またはブドウ膜炎が含まれるが、これらに限定されない。上記の自己免疫疾患または状態として、皮膚免疫学的疾患プロセスが挙げられ、これには、中毒性表皮壊死融解症、脱疽、肉芽腫、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、および落葉状天疱瘡を含む自己免疫性で皮膚水疱を呈する疾患、尋常性白斑、連鎖球菌毒素ショック症候群、強皮症、びまん性皮膚硬化型強皮症および限局皮膚硬化型強皮症を含む全身性強皮症またはアトピー性皮膚炎特にステロイド依存性を含むが、これらに限定されない。上記の自己免疫疾患または状態として、筋骨格免疫学的疾患プロセスが挙げられ、これには、封入体筋炎、壊疽性筋膜炎、炎症性ミオパチー、筋炎、抗デコリンBJ抗原ミオパチー、傍腫瘍性壊死性ミオパチー、X連鎖性空胞性ミオパチー、ペナシラミン誘導多発性筋炎、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、または心筋症が含まれるが、これらに限定されない。上記の自己免疫疾患または状態として、胃腸免疫学的疾患プロセスが挙げられ、これには、悪性貧血、自己免疫性慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、セリアック病、疱疹状皮膚炎、原因不明肝硬変、反応性関節炎、クローン病、ホイップル病、潰瘍性大腸炎、または硬化性胆管炎が含まれるが、これらに限定されない。上記の自己免疫疾患または状態として、移植片対宿主病、抗体による移植片拒絶、骨髄移植後拒絶、感染症後の炎症、リンパ腫、白血病、腫瘍症、喘息、抗β細胞抗体の存在する1型糖尿病、シェーグレン症候群、混合性結合組織病、アジソン病、フォークト小柳原田症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発動脈炎、チャーグストラウス症候群、結節性多発動脈炎、または多臓器不全が挙げられる。本明細書における癌とは、無秩序な細胞成長を典型的特徴とする哺乳動物の生理学的状態を指すか、または、こうした状態を表す。癌の例として、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫脂肪肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、軟骨肉腫を含む、骨巨細胞腫、神経内分泌腫瘍、中皮腫、脊索腫、滑膜腫、神経鞘腫、髄膜腫、腺癌、黒色腫、および白血病、またはリンパ系腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のさらに特定の例として、扁平上皮癌上皮の扁平上皮癌など、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌および肺扁平上皮癌、小細胞肺癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃の癌または胃癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、精巣癌、食道癌、胆道の腫瘍、ユーイング腫瘍、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、精巣腫瘍、肺癌腫、膀胱癌腫、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、骨髄異形成疾患、重鎖病、神経内分泌腫瘍、神経鞘腫および他の癌腫、頭頸部癌、急性骨髄性白血病成熟型AML、未分化型AML、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、および急性単球性白血病を含む、骨髄異形成症候群、慢性骨髄増殖性疾患慢性骨髄性白血病を含むなどの骨髄性腫瘍、中枢神経系の腫瘍、例えば、脳腫瘍神経膠腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、および網膜芽細胞腫、固体腫瘍上咽頭癌、基底細胞癌、膵臓癌、胆管の癌、カポジ肉腫、精巣癌、子宮癌、膣癌または子宮頸癌、卵巣癌、原発性肝癌または子宮体癌、脈管系の腫瘍血管肉腫および血管外皮腫、造血器腫瘍および腫瘍様症状、例えば、ホジキンリンパ腫;非ホジキンリンパ腫バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性白血病、菌状息肉腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、有毛細胞白血病、およびリンパ形質細胞性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫およびT細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫を含むリンパ球前駆細胞の腫瘍、胸腺腫、末梢性T細胞白血病や成人T細胞白血病/T細胞リンパ腫および大顆粒リンパ球性白血病を含む成熟T細胞およびNK細胞の腫瘍、溶骨性の骨癌、および骨転移が挙げられる。本明細書で使用する場合、単球由来細胞介在性疾患MDCMDを発症するリスクのある被検体とは、MDCMDを発症する素因、すなわちMDCMDを発症する遺伝的素因を有する被検体、あるいはMDCMDにつながり得る条件に曝露された被検体である。MDCMDに羅患している疑いのある被検体とは、MDCMDの1つ以上の症候を有する被検体である。上記から、MDCMDを発症するリスクのある被検体と、MDCMDに羅患している疑いのある被検体はいずれも、関心の対象である種に含まれる個体ではないことは明らかであろう。上記の方法のいずれにおいても、MDCMCは支持体によって引き起こされるものである可能性があり、Fc試薬がMDCMCを防止または寛解する働きをする。免疫学的アッセイでの応用本明細書に開示されている免疫学的に活性な生物模倣体を用いて免疫学的アッセイを実施し、免疫学的に活性な生物模倣体の設計時の調節の対象である免疫細胞の機能を試験することができる。低親和性Fcγ受容体経路を通じたシグナル伝達では、細胞表面での受容体の凝集と架橋が必要とされる。こうした凝集および架橋のパラメータに適合するには、抗原特異的標的とのFab結合が生じ、続いて応答細胞の表面上でFc領域と低親和性FcγR間の相互作用が生じることが前提にされている。この状況において、抗体は、1.エピトープ特異的標的とのFab相互作用/エピトープ特異的標的の遮断、2.FcとFcRとの相互作用、という2通りの経路で細胞応答を誘発する可能性を有する。こうした知見にもかかわらず、インビボで使用されるモノクローナル抗体を用いた大多数の治療研究に対する現在の対照は、観察される機能的効果に対する寄与因子としてのFc:Fcγ受容体間の相互作用の可能性に十分に対処できていない。現在、交絡変数としてのFc:FcR相互作用を排除するための複数の戦略が使用されている。例えば、一部の研究では、エピトープ特異性は保持するがFc領域は欠如しているScv単一鎖可変領域またはFab断片を使用している。このアプローチは、試薬の半減期が短く、シグナル伝達を誘導する可能性に限りがあるという点で制約がある。他の研究では、Fc断片に融合する受容体またはリガンドで構成される融合タンパク質を使用している。この種のアプローチは、Fab特異的な作用を、受容体リガンド相互作用を有する場合に観察される作用と区別するのには役立つが、Fcが介在する作用を効果的に制御するものではない。動物モデルにおける抗体ベースの治療法の評価でも、無関係のFab結合部位を有するアイソタイプ対照抗体を使用する場合がある。このような選択は、同じアイソタイプの抗体同士では、Fab結合特異性や親和性にかかわらず機能が類似していると推定されることを論理的根拠としている。しかしながら、こうした無関係のアイソタイプ対照を用いることには、次のような根本的な欠陥がいくつかある。1.これらの抗体のFab断片がリガンドまたは抗原エピトープと結合できない場合、Fcγ受容体の架橋が欠如するため、Fc断片は低親和性FcR相互作用を通じたシグナル伝達を刺激しないことが予想される。したがって、観察される実験抗体と対照抗体の間の機能的差異の原因が、FcγRを架橋する手段を欠いたエピトープ特異的標的とのFab相互作用にあると正確に判断することはできない。2.これらのアイソタイプが、親抗体とは糖型が異なるか、または個々の糖型の相対比率が異なる細胞で産生される場合、Fab親和性が同じでも、低親和性FcRと高親和性FcRの両方に対する結合が変化する。この問題を克服する完璧な対照は存在しないが、1つの選択肢として、親抗体と同じ細胞で産生されるアイソタイプ特異的ストラドマーを、実験抗体が標的とするエピトープの発現レベルに比例した用量で投与することが挙げられる。例えば、ラットにおいて産生されるエピトープ特異的抗体の適切な対照は、エフェクター細胞の表面でFcγ受容体を凝集できるラットアイソタイプ特異的なストラドマーであると考えられる。一般に、免疫学的に活性な有効量の生物模倣体に免疫細胞を曝露して、公知の方法で免疫細胞の活性を調節し、この免疫調節を試験化合物または試験分子と比較して、試験化合物に類似の免疫調節活性があるか否かを判断する。別の実施形態では、本明細書に記載され、また当業者に知られている様々な免疫学的アッセイにおいて、熱凝集ストラドマーおよび凝集免疫グロブリンを実験室対照用の試薬として使用することができる。免疫学的アッセイは、インビトロのアッセイでもインビボのアッセイでもよく、種が同一または同一ではないストラドマーを使用し、ヒト免疫細胞または非ヒト免疫細胞を用いて実施できる。一実施形態では、免疫学的に活性な有効量の生物模倣体を用いて免疫細胞の活性を調節し、この調節と、試験化合物による免疫細胞の調節とを比較することにより、免疫学的アッセイを実施する。ストラドマーは、他の化合物の免疫学的作用を試験するアッセイにおいて、陽性対照試薬として機能することができる。このアッセイでは、混合リンパ球反応を使用するなどして受容体発現レベル、サイトカイン放出、および機能の変化を測定することにより、エフェクター細胞のFcγ受容体結合および機能的応答に関して、ストラドマーとの比較により対象のモノクローナル抗体の作用を比較できる。このようにして、モノクローナル抗体と部分的に類似した応答がFabが欠如したストラドマーから得られる場合、モノクローナル抗体の作用は、ある部分では、そのFabの特異性によるものではなく、エフェクター細胞上の複数のFcγ受容体の結合および架橋の一般的作用によるものであることが分かる。種特異的かつアイソタイプ特異的抗体の生物活性の一部または全部が、種特異的かつアイソタイプ特異的ストラドマーによって複製されれば、観察される生物活性のうち、種特異的かつアイソタイプ特異的ストラドマーに起因する部分を、Fc-Fcγ受容体活性が担っていることは明らかである。よって、種特異的かつアイソタイプ特異的ストラドマーは、観察される生物活性が、試験抗体のFab部分と、複数のFcγ受容体と結合し架橋する分子のFc部分の非特異的作用のどちらかに起因しているか否か、起因している場合はどの程度なのかを判断する目的で、潜在的な治療抗体を評価する上で有用である。本発明のストラドマーは、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット、免疫組織化学検査、免疫蛍光アッセイといった抗体ベースのイムノアッセイの実施中に、Fc受容体の非特異的結合を阻止する上でも有用である。従来、このようなアッセイでは、試験抗体と同じ種の非特異的抗体を用いて、Fc受容体への非特異的結合を阻止している。本発明のストラドマーは、各々が複数のFcR結合部位を持つため、使用するストラドマーを大幅に減らせるという点で、従来のFc阻止手段に優る利点を提供する。加えて、例えば、種の一致したIgG対照では、死滅細胞と非特異的に結合することがよくあるが、本発明のストラドマーは抗体のFab抗原結合部分がないため、このような結合は見られない。本発明のストラドマーは、驚くべきことに、非常に高い親和性でエンドトキシンと結合することが見出された。標準のエンドトキシン除去キットおよびカラムでは、密に結合したエンドトキシンの有意な割合をストラドマーから除去することができない。したがって、クレームされている組成物は、エンドトキシンの結合プールとして機能する上で有用であり、医薬調製物と実験調製物の双方で、有用なエンドトキシン除去ツールとなり得る。このことは、エンドトキシンとストラドマーの間で形成される複合体が、医薬調製物または医薬組成物から効率的にエンドトキシンを除去するに足る十分に高い親和性を持つという点で、有益である。一実施形態では、エンドトキシン-ストラドマー複合体を、ろ過により組成物から除去する。本明細書に引用されているすべての参考文献は、参照によりその全体が組み入れられる。実施例1ストラドマーの生成および精製HEK293F細胞インビトロジェン社Invitrogen、カリフォルニア州、カールスバッドまたはチャイニーズハムスター卵巣細胞CHOを、G045/M045およびG051の安定な発現のために使用した。HEK293FまたはCHO細胞を、タンパク質発現のスケールアップのために懸濁液中で増殖させた。G045c配列番号4、G045old配列番号7、G051配列番号18、G019配列番号8、G028配列番号9、G046配列番号10、G075配列番号20、G076配列番号21、G096配列番号28、G098配列番号24、G089配列番号27、または前述のストラドマーの対応するマウス配列をコードする遺伝子を、G045またはG051の高レベルの発現を促進するためのCMVプロモーターの転写制御下で、ネオマイシン耐性遺伝子、例えばインビトロジェン社Invitrogenカリフォルニア州、カールスバッド製のpcDNA3.3を含むベクター中にクローニングした。形質移入のためのプラスミドDNAを、内毒素非含有プラスミドDNA単離キットNucleobond、マシェレイ-ナゲル社MachereyNagelを使用して、細菌培養物から単離した。プラスミドDNAをコードするG045c/G045old、およびG051を制限酵素で直線化し、293-F細胞またはCHO細胞中に形質移入した。形質移入後、G045c、G045oldまたはG051を発現している陽性細胞をジェネテシン/G418で選択し、形質移入された細胞のプールを得た。クローンの細胞株を得るため、安定に形質移入された細胞のプールを、96ウェルプレート中、1~2細胞/ウェルまで希釈し、そこから安定な細胞株の単細胞クローンを得た。単細胞クローンをELISAにより、タンパク質発現に対してスクリーニングした。単細胞クローンを成長させ、G045c、G045old、G051、G019、G028、G046、G075、G076、G096、G098、またはG089タンパク質を、分泌タンパク質として培地から収集した一過性形質移入により、G045c、G045old、G051G019、G028、G046、G075、G076、G096、G098、またはG089タンパク質を生産するために、タンパク質の高レベルの発現を確実にするためのCMVプロモーターの制御下で、HEK293細胞またはCHO細胞を、G045c、G045old、G051、G019、G028、G046、G075、G076、G096、G098、またはG089タンパク質をコードするDNAで形質移入した。形質移入はいくつかの市販されている形質移入試薬のうちの1つで実施した。G045c、G045old、G051、G019、G028、G046、G075、G076、G096、G098、またはG089分泌タンパク質を、細胞培養培地から、形質移入の4~5日後に収集した。一過性に形質移入された細胞または安定な細胞株のどちらか由来の細胞培養培地を、0.22μmフィルターを使用して濾過し、1容量の結合緩衝剤20mMリン酸ナトリウムpH7.2150mMNaClでpH7.2まで調節し、HiTrapMabselectタンパク質A親和性カラム上で、AKTAXpress精製システムジーイーライフサイエンス社GElifesciencesを使用して、アフィニティークロマトグラフィーにより精製した。0.1Mのクエン酸ナトリウムpH3.3中での溶出後、緩衝剤交換のために、HiPrep26/20脱塩カラム上で、タンパク質を精製した。さらなる精製のために、G045c、G045old、G051、G019、G028、G046、G075、G076、G096、G098、またはG089タンパク質を、50mMトリス-HCLpH7.5150mMNaCl中の、HiLoadSuperdex200ゲルろ過カラムジーイーライフサイエンス社GELifesciences上でのゲルろ過により精製し、続いてMonoSイオン交換カラムジーイーライフサイエンス社GELifesciences上で精製した。イオン交換精製は、20mMMES緩衝剤pH6中、0~1MのNaClの濃度勾配で実施した。クロマトグラフィーの後、透析によりタンパク質をPBSに調整した。得られたG045cストラドマーの模式図を図1に示す。得られたG045cタンパク質の多量体化能力を試験するために、同一濃度の、上述の方法により生成されたG045c、および国際公開第2008/151088号に前述される方法により生成され、かつ外来性のクローニング配列を含むG045oldを含む、10ポリアクリルアミドゲルを泳動した。驚くべきことに、外来性断片の除去は、G045oldと比較して、G045cにおける多量体化の劇的な増加をもたらし、G045cは、G045oldと比較して、非常により高い濃度のより高次の多量体を示した。図2Aを参照のことG045cと比較したG045oldにおける多量体形成を、Gel-DocIT画像化システムを使用して分析した。ゲル写真の密度走査に続き、各ゲルバンド中のタンパク質の量を評価した。驚くべきことに、G045old試料中の多量体形成は約27.9と推定されたのに対し、天然に結合しているストラドマーを生成するための外来性断片の除去は、総タンパク質量の約73.8と推定される、有意により高い、G045c試料中の多量体形成をもたらした。図2Bを参照のこと。実施例2:関節炎のマウスモデルにおける、M045oldと比較したM045cの強化された有効性コラーゲン誘発関節炎における、M045oldの有効性と比較したM045cの有効性の評価を実施した。0日目および21日目に、DBA1/Jマウスを、フロイント不完全アジュバントシグマ社Sigma、Cat5506で乳化した4mg/ml溶液と合わせたTypeIIウシコラーゲンコンドレックス社ChondrexInc、Cat.20021で免疫した。マウスの体重を毎週計測し、関節炎の徴候を毎日点数化した。各足を点数化し、全ての4つのスコアの合計を関節炎指標AIとして記録した。最大の可能なAIは、以下の通り16であった:0=目に見える関節炎の影響なし、1=1つの指の浮腫および/または紅斑、2=2つの関節の浮腫および/または紅斑、3=2を超える関節の浮腫および/または紅斑4=四肢変型および関節の強直を含む、足および指全体の重症な関節炎。22日目治療0日目から開始し、コラーゲン免疫マウスのうちの10匹を、平均AI3.3に基づいて治療群に分類し、10匹の無病マウスを無病群と指定した。関節炎指標を14治療日の間測定し、その後マウスを安楽死させた。陽性対照群として、マウスのうち10匹を平均AI3.3に基づいて治療群に分類し、10ml/kgのプレドニゾロンを、毎日経口で投与した。M045cまたはM045oldの治療群として、マウスのうち20匹を平均AI3.3に基づいて治療群に分類し、4日ごとに0日目、4日目、8日目、および12日目、400μgのM045cまたはM045old17.4mg/kgを投与した。M045cで治療したマウスは、M045oldで治療したマウスと比較して、ほぼすべての試験点において、統計的により低い重症度の疾患を有した。図3を参照のこと。従って、リーダー配列とIgG1Fcの間の16アミノ酸クローニング断片の除去は、より多くの多量体形成のみならず、炎症性疾患に対する有効性の増加をももたらす。コラーゲン誘発関節炎における、M045c、M019、M028、M046およびM051の有効性の評価を同様に実施し、プレドニゾロンの有効性と比較した。上述のとおり、マウスにおいてCIAを誘導し、CIA誘導後22日目から、400μgのM045、M019、M028、M046またはM051の毎週2回の静脈内投与、または毎日10mg/kgのプレドニゾロンによるマウスの治療を開始し、上述のとおりAIを2週間計測した。試験されるストラドマーのうちの各々を投与されたマウスは、PBSで治療した対照よりも、統計的により低い重症度の疾患を有した図9を参照のこと。実施例3:関節炎のマウスモデルにおけるM045およびプレドニゾロンの相乗効果コラーゲン誘発関節炎モデルにおける、低用量プレドニゾロンと組み合わせたM045cの有効性の評価を実施した。簡単に説明すると、0日目および21日目に、DBA1/Jマウスを、フロイント不完全アジュバントシグマ社Sigma、Cat5506で乳化した4mg/ml溶液と合わせたTypeIIウシコラーゲンコンドレックス社ChondrexInc、Cat.20021で免疫した。マウスの体重を毎週計測し、関節炎の徴候を毎日点数化した。各足を点数化し、全ての4つのスコアの合計を関節炎指標AIとして記録した。最大の可能なAIは、以下の通り16であった:0=目に見える関節炎の影響なし、1=1つの指の浮腫および/または紅斑、2=2つの関節の浮腫および/または紅斑、3=2を超える関節の浮腫および/または紅斑4=四肢変型および関節の強直を含む、足および指全体の重症な関節炎。22日目治療0日目から開始し、コラーゲン免疫マウスのうちの10匹を、平均AI3.3に基づいて治療群に分類し、10匹の無病マウスを無病群と指定した。関節炎指標を14治療日の間測定し、その後マウスを安楽死させた。陽性対照群として、マウスのうち10匹を平均AI3.3に基づいて治療群に分類し、10ml/kgのプレドニゾロンを、毎日経口で投与した。M045c治療群として、マウスのうち10匹を平均AI3.3に基づいて治療群に分類し、4日ごとに0日目、4日目、8日目、および12日目、400μgのM045cまたはM045old17.4mg/kgを投与した。プレドニゾロンおよびM045c間の相乗効果を測定するために、1つの群は2mg/kgの低用量プレドニゾロンで毎日治療し、1つの群は200μg/容量の低用量M045cの4日ごとの投与で治療し、および1つの群には、2mg/kgの低用量プレドニゾロン200μg/用量の低用量M045cを4日ごとに投与した。高用量プレドニゾロン10mg/kgは、単一の薬剤として、コラーゲン誘発関節炎の改善において有効であったが、低用量プレドニゾロン2mg/kgは、ごくわずかに有効なだけであった。さらに、低用量M045c200μg/容量、または9.1mg/kgもまた、治療していない対照と比較して、疾患重症度の低減において有効ではなかった。しかしながら、驚くべきことに、低用量M045cと組み合わせた低用量プレドニゾロンで治療したマウスは、プレドニゾロンおよびM045c単独の治療群と比較して、相乗効果的な追加的、という以上の疾患重症度の低下を示した。図4を参照のこと。実施例4:マウス受容体に対するIgG2A、M045、M046、M028、M019およびG051の結合分析FcγRIIIA、FcγRIIBおよびSIGN-R1受容体を、それぞれ560、500、および1000RUまで、アミン固定化を使用してCM4チップ上に固定化し、タンパク質のサイズを補った。M045c配列番号11、M046配列番号15、M019配列番号13およびM028配列番号14を、HBSS-EP泳動用緩衝液中、500nMから1.9nMまで連続的に希釈し、20μl/分で180秒、注入した。1MのMgClを100μl/分で10秒間注入することにより、再生を達成し、続いて泳動用緩衝液で短時間洗浄した。T100評価用ソフトウェアを使用してKDを算出した。マウスFcγR3AおよびFcγR2bに対して、マウスIgG2aFcホモ二量体は、試験されるストラドマーのうちの各々と比較して、より低い親和性およびより速い解離速度で結合する。マウスSIGN-R1に対して、マウスIgG2aFcホモ二量体は、感知できるほどには結合しないのに対し、選択的ストラドマーは、様々な程度まで会合し、ゆっくり解離する。図5を参照のこと。M045c画分をこのモデルにおいて評価した。AktaXpressタンパク質精製システムおよびGEHiLoad16/60Superdex200prepgradeカラムを使用して、最初にM045Fをゲル分画した。画分1M045F1は、サイズに基づく多量体の分離後、M045多量体の最も高い分子量の成分を含む。M045F2はより低い分子量を有する多量体成分であり、M045F3はストラドマーのホモ二量体画分である。他の画分またはIgG2aFc対照と比較して、マウスFcγRIIIa、FcγRIIb図6aを参照、およびSIGN-R1図6bを参照に対する結合親和性は最も高く、M045F1に対する解離速度は遅い。G051の結合を評価するために、Octet96RedInstrumentフォルテバイオ社ForteBio、カリフォルニア州、メンローパーク上で、製造者の指示DataAcquisitionUserGuide64ForteBioに従って、バイオレイヤー干渉法biolayerInterferometryアッセイを実施した。マウスタンパク質の結合分析のために、HisタグされたマウスFcγRIIアールアンドディーシステム社RDsystem、cat1460-CDおよびFcγRIIIアールアンドディーシステム社RDsystem、cat1960を、1X動態解析緩衝剤kineticanalysisbufferフォルテバイオ社ForteBio、cat18-5032中、10ug/mlで、抗ペンタHisバイオセンサーフォルテバイオ社ForteBio、cat18-5077に、別々にロードした。ヒトタンパク質の結合分析のために、HisタグされたヒトFcγRIIbアールアンドディーシステム社RDsystem、cat1875-CDおよびFcγRIIIaアールアンドディーシステム社RDsystem、cat4325-Fcを、1X動態解析緩衝剤kineticanalysisbufferフォルテバイオ社ForteBio、cat18-5032中、10ug/mlで、抗ペンタHisバイオセンサーフォルテバイオ社ForteBio、cat18-5077に、別々にロードした。センサーチップのロード後、1X動態解析緩衝剤kineticsanalysisbuffer中の、単量体の画分多様な濃度にわたるまたは多量体の画分多様な濃度にわたるのどちらかの配合物にチップを移動することによりタンパク質の会合を測定し、センサーチップを1X動態緩衝剤kineticsbufferに移動することにより解離を測定した。分析結果は記載される通りであったDataAnalysisUserGuide64ForteBio。分析結果を上述のとおり標準化し、ホモ二量体に50kDの分子量を割り当て、すべての他のタンパク質配合物に150kDを割り当てた。表2は、M051のより大きなストラドマー多量体画分は、より小さな多量体画分よりも、より高い親和性および結合活性で結合しかつより遅く解離し、より小さな多量体画分は、ホモ二量体画分よりも、より高い親和性および結合活性で結合しかつより遅く解離することを示す。G001陰性IgG1Fcと比較したG045またはG051の結合動態を評価するために、上述のとおり、Octet96RedInstrument上で、バイオレイヤー干渉法biolayerInterferometryアッセイを実施した。G045およびG001の、ヒトFcγRIIb、FcγRIIIaFおよびV変異体の両方、カニクイザルFcγRIIIa、カニクイザルFcγRIIIbおよびカニクイザルFcγRIIIに対する結合を測定した。G045は、G001と比較して、試験される受容体のうちの各々に対する、有意により高い結合親和性を有し、より遅い解離、および結合活性の証拠を伴う。表3および4を参照のこと。同様にして、G051およびG001の、ヒトFcγRIIb、およびFcγRIIIaに対する結合を測定した。G051は、G001と比較して、試験される受容体のうちの各々に対する、有意により高い結合親和性を有し、より遅い解離および結合活性の証拠を伴う。表5を参照のこと。表5実施例5:天然に結合しているストラドマー化合物はITPの治療/予防において有効である特発性血小板減少性紫斑病ITPにおけるストラドマーの効果を解明するために、ITPの予防的マウスモデルにおいて、ストラドマーを試験した。血小板上のインテグリン受容体を覆う、マウスインテグリン抗IIb抗体に暴露した後、低血小板数を誘導した。簡単に説明すると、1日目に、採血および血小板数測定に続き、8週齢のC57BL/6マウスチャールズリバー社CharlesRiverに、ストラドマーまたは対照を尾静脈注射した。2日目に、採血および血小板数測定に続き、血小板の減少を誘導するために、200μlのリン酸緩衝食塩水中2μgの抗体の濃度で腹腔内注射により投与することを前提として、マウスをMWReg30BDファーミンジェン社BDPharmingen、cat553847で治療した。血小板数測定のための採血およびMWReg30の注射を、3日目、4日目、および5日目にも継続した。IVIG陽性対照を、2日目から5日目に毎日投与した。血小板数は、DrewScientificHemavet950血球計数器で測定した。M045cおよびその画分を、2日目に一回投与した。血液は、尾静脈に切れ目を入れることにより採取し、凝固を防ぐためにクエン酸塩緩衝剤と混合した。薬剤治療なしのITP対照およびIgG2aFc対照の両方と比較して、M045cはこのモデルにおいて有意に防御的であり、IVIG予防的治療、およびMWReg30の注射insultを受けなかったマウスの両方と競合する図7を参照のこと。M045c画分を、実施例4に記載される通りに作製した。M045画分1は、このモデルにおいて、薬剤治療なしのITP対照と比較して有意に防御的であるのに対し、M045画分3は防御的ではない。実施例6:天然に結合しているストラドマー複合体による内毒素複合体の除去内毒素を除去するために、目的のタンパク質を含む内毒素含有タンパク質溶液を、内毒素結合性ストラドマーを溶液に混合した後に、1容量の結合緩衝剤20mMリン酸ナトリウムpH7.2150mMNaClでpH7.2に調整した。内毒素を除去するために、タンパク質を含む溶液を、アフィニティークロマトグラフィーカラムHiTrapMabselectプロテインA親和性カラム、GEライフサイエンシズ社GELifeSciencesに適用する。ストラドマーが結合した内毒素は親和性カラムに結合し、精製された、内毒素を含まないタンパク質が、素通り画分に溶出する。内毒素を捕捉するための、ストラドマー使用に代替するアプローチにおいては、タンパク質Aでコーティングされた磁気ビーズニューイングランドバイオラブス社NewEnglandBioLabs、マサチューセッツ州を、内毒素含有タンパク質溶液中に、内毒素結合性ストラドマーとともに混合し、ストラドマーが結合した内毒素は、磁気分離により除去される。実施例7:免疫学的アッセイにおけるFcブロッキングのための、天然に結合しているストラドマー複合体の使用抗体ベースの研究ツールおよび臨床検査薬の感受性および特異性の改善。抗体の研究および臨床検査薬の有用性は、非特異的結合性により限定される。これは、例えば、モノクローナルまたはポリクローナル抗体のFc部分の、免疫細胞および腫瘍を含む細胞上の高親和性Fcγ受容体および他のFc結合受容体に対する結合により、または抗体で覆われた抗体凝集体または細胞凝集体の、低親和性Fcγ受容体に対する結合により、起こり得る。Fcγ受容体の、特異的な抗Fcγ受容体抗体との相互座用を阻止するストラドマーの能力を実証するために、フローサイトメトリーを実施し、徐々に用量を増加したヒトストラドマーG045cを、特異的な細胞上に存在することが知られているFcγRに対する抗FcγR抗体の結合を阻止する能力に関して、IgG1Fcのホモ二量体の単量体であるG001と比較した。ストラドマーは、IgG1Fc対照と比較して、抗FcγR抗体のFcγRに対する結合を効果的に阻止し、そのためには濃度に依存するということが判明した。図8を参照のこと。Fcγ受容体および免疫グロブリンFc領域に結合する他の受容体に対するその非常に高い結合親和性ゆえに、ストラドマーは、特異的な抗Fcγ受容体モノクローナル抗体の結合および相互座用の阻止においてさえ、驚くほど有効である。従ってストラドマーは、研究ツール環境および臨床検査薬環境の両方において、投与された抗体の非特異的な抗体結合を減少させるために、対照試薬として有用である。実施例8:天然に結合しているストラドマー化合物は、実験的自己免疫性神経炎の治療において有効であるM045cおよびM051の、それぞれの場合においてIVIGおよびアルブミンに対するものと比較した有効性の評価を、実験的自己免疫性神経炎EANラットモデルにおいて実施した。マウスEANモデルは、ヒト急性炎症性脱髄性多発ニューロパチーの、広範に使用されている動物モデルである。簡単に説明すると、45匹のLewisラットを完全なウシ末梢神経ミエリンで免疫し、3つの群にランダムに分類した。一般的には9日目または10日目に始まる体重減少である、臨床的欠陥の発症時に、治療群あたり15匹のラットを、IVIg1gm/体重1Kg、M04520mg/KgまたはM05117.5mg/Kg、もしくはアルブミンで治療し、全てのラットに、連続して2日間、2用量を静脈投与した。すべての薬剤を、尾静脈注射により、静脈内に投与した。EANラットを、臨床的、電気生理学的、および組織学的に評価した。臨床的な疾患重症度を、毎日の臨床的な格付けおよび体重変化により評価した。電気生理学的研究には、複合筋活動電位CMAPsの振幅および運動神経伝導速度MCVの検査も含まれた。疾患のピークの15日目に、各郡から5匹のラットを屠殺し、坐骨神経を収集し、病理組織学的変化を分析した。治療の有効性を、IVIgおよびアルブミン群、ならびに組換え型M045cまたはM051およびアルブミン群の間で比較した。試験されるストラドマーM045cを投与されたラットは、アルブミンで治療された対照よりも、有意的により重症度の低い疾患を有した図12を参照のこと。アルブミンで治療されたEANラットは、IVIgで治療されたラット15匹中1匹、およびM045cで治療されたラット15匹中0匹と比較して、より高い死亡率15匹中4匹を呈した。M045cおよびIVIgによる治療を受けた動物は、有意に、より顕著ではない体重減少を示した。IVIgおよびM045cで治療されたラットには、運動神経伝導速度MCVおよび末梢部および基部のCMAP振幅の両方において、アルブミンで治療されたラットと比較して、統計的に有意な改善があった。アルブミンで治療されたラットは、IVIgまたはM045cで治療されたラットと比較して、坐骨神経におけるより重症な軸索の欠陥および活性な軸索変性を示した。従って、ストラドマーM045cは、アルブミンと比較して、臨床のゴールドスタンダードであるIVIgが示す有効性と競合する、死亡率、体重、臨床的、電気生理学的および病理組織学的な有効性を、IVIgの用量の約2で実証した。試験群あたり11匹のラットで行った別の実験において、試験されるストラドマーM051を投与されたラットは、アルブミンで治療された対照よりも、統計的により重症度の低い疾患を有した。図11を参照のこと。この研究において、M051群での4匹に対して、対照アルブミン群では11匹中7匹の動物が死亡した。IVIgまたはM051のどちらかを投与されたラットは、アルブミン対照を投与されたラットと比較して、有意により少ない体重減少を示した。IVIgまたはM051のどちらかを投与されたラットは、アルブミン対照を投与されたラットと比較して、臨床スコアにおける有意な改善を示した。IVIgまたはM051による治療後、MCVおよびCMAP振幅の両方において、統計的に有意な改善があった。従って、ストラドマーM051は、アルブミンと比較して、臨床のゴールドスタンダードであるIVIgが示す有効性と競合する、有意な、死亡率、体重、臨床的、および電気生理学的有効性を、IVIgの用量の約2で実証した。実施例9:Fc変異を含む天然に結合しているストラドマー化合物は、FcγRに対する強化された結合を示し、関節炎のマウスモデルの治療において有効である。Fc変異体含有ストラドマーである、G075配列番号20およびG076配列番号21の、FcγRIIIa、FcγRIIbおよびFcγRIIaに対する結合を、実施例4において上述されるとおり、Biacore結合アッセイにより実施した。G075は、FcγRIIIaに対する結合の増加、およびFcγRIIaおよびFcγRIIbに対する結合の減少を示し、一方G076は、FcγRIIIaに対する結合の減少、およびFcγRIIaおよびFcγRIIbに対する結合の増加を示した。図10AおよびBを参照のこと。次に、Fc変異体含有ストラドマー、M075配列番号22、M076配列番号23およびM098配列番号25の関節炎のマウスモデルにおける有効性の評価を、上述の実施例3で実施された通りに決定した。Fc変異体含有ストラドマーを、ビヒクルおよびM045cと比較した。M098およびM075の両方が、CIAの進行の阻害において有意により有効であり、一方、M076ストラドマーは有効ではなかった。図13AおよびBを参照のこと。個々のFc-FcR結合を変化させることが知られている、または補体依存性細胞傷害を変化させる、免疫グロブリンFcの他の変異が、IgG1Fcを含み、Fc受容体に多価のIgG1Fcを提示するストラドマーに対して、同様に相補的であることが期待される。"