"式Iを持つ複素環アルキニルベンゼン化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。式中、ZはCHまたはNとして選択され;L1はNH、-N=、CHから独立に選択され;L2は-CONH-または-NHCO-として選択され;R1は1H;2C1~C6アルキル;3C3~C6シクロアルキル;41つまたは2つのヒドロキシル基で置換されたC1~C5アルキル;5フェニル;6Z原子部位のL1を介してA環を縮合して、のような1~3個のN原子を含む縮合ペンタ-複素環式中、X、Y、ZはN、CHから独立に選択され;環Dは1~3個のN原子を含む芳香族複素環であるを形成することができる基;から独立に選択され:R2は1H;2ハロゲン;3C1~C5アルキル;4C3~C6シクロアルキル;5Fを含むC1~C5アルキル;から独立に選択されR3は1H;2ハロゲン;3C1~C4アルキル;4C3~C6シクロアルキル;5Fを含むC1~C4アルキル;から独立に選択され:R5がHである場合、R4は1H;2CH2nNR6R7;3CH2n-Het1;から独立に選択されるか、あるいは、R4がHである場合、R5は、1H;2Het2;として選択され式中、nは0または1として選択され;Het1は1~3個のN原子を含む非芳香族複素環と定義され;Het2はN、OまたはSのような1~3個のヘテロ原子を含む芳香族5員複素環と定義され;アルキル、シクロアルキルまたはNR6R7が、Het1およびHet2の置換されていてもよい任意のCまたはNの位置に組み込まれる;R6またはR7は、1H;2C1~C3アルキル;3Fを含むC1~C3アルキル;4C3~C6シクロアルキル;から独立に選択され:あるいは、R6およびR7はさらにC原子、O原子、N原子、S原子を介して5原子、6原子、7原子または8原子の環を形成していてもよいZはNであり、L1はNHであり、R1は、1メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル;2シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される請求項1に記載の複素環アルキニルベンゼン化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。R1は、としてA環と縮合環を形成し前記縮合環は、として選択される請求項1に記載の複素環アルキニルベンゼン化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。R2は、1H2メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル;3シクロプロピル;4F、Cl、Br;5CF3から選択される請求項1に記載の複素環アルキニルベンゼン化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。C環は、から選択されR3、R6、R7およびHet1は請求項1と同じ定義を有し;Het2は、置換されたイミダゾール、置換されたピラゾール、置換されたオキサゾール、置換されたトリアゾール、置換されたオキサゾリジン、または置換されたチアゾールから選択される請求項1~4に記載の複素環アルキニルベンゼン化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。式Iの構造を持つ前記化合物は特に、から選択され式中、X、Y、ZはN、CHから独立に選択され;D環は1~3個のN原子を含む複素環であり;D環とA環との縮合環は、から選択されR1、R2、R3、R6、R7、n、L1、L2、Het1、Het2は、請求項1と同じ定義を有する請求項1に記載の複素環アルキニルベンゼン化合物および薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。前記複素環アルキニルベンゼン化合物は特に、3-2-2-シクロプロピルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;N-3-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-3-2-2-シクロプロピルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチルベンズアミド;4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-3-2-2-メチルアミノピリミジン-5-イルエチニルベンズアミド;3-2-2-エチルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-3-2-2-ピペリジン-1-イルピリミジン-5-イルエチニルベンズアミド;3-2-6-アミノピリジン-3-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;3-2-2-シクロプロピルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;3-2-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;4-メチル-N-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミド;3-2-2-シクロヘキシルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-3-2-2-フェニルアミノピリミジン-5-イルエチニルベンズアミド;3-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;3-2-2-2-ヒドロキシエチルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;N-3-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-4-メチル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミド;4-メチル-N-3-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミド;3-2-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;N-3-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチルベンズアミド;3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;3-2-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミド;3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;3-2-2-S-2,3-ジヒドロキシプロピルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;3-2-2-ジエチルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;3-2-2-tert-ブチルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;3-2-2-イソプロピルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;3-2-2-アミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;4-メチル-N-4-モルホリノメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミド;N-4-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-4-メチル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミド;S-N-4-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-4-メチル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミド;N-3-tert-ブチル-5-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-4-メチル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミド;3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イルフェニルベンズアミド;3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-N-3-tert-ブチル-5-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-4-メチルベンズアミド;3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-N-3-フルオロ-5-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-4-メチルベンズアミド;3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-N-3-クロロ-5-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-4-メチルベンズアミド;R-N-4-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-4-メチル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミド;S-3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-N-4-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-4-メチルベンズアミド;R-3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-N-4-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-4-メチルベンズアミド;3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-N-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド;3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドビメシレート;3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドジヒドロクロリド;メチル-N-3-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミドメシレート;N-3-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-4-メチル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミドメシレート;3-2-2-シクロプロピルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドトリメシラート;3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドメシレート;3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-N-3-tert-ブチル-5-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-4-メチルベンズアミドメシレート;4-メチル-N-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミドジメシレートから選択される請求項6に記載の複素環アルキニルベンゼン化合物および薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。請求項1~7のいずれか1項の複素環アルキニルベンゼン化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくはそのプロドラッグを薬学的に許容されるキャリアと共に含む、腫瘍を治療するための医薬組成物。がんを予防または治療するための薬剤を調製するための、請求項1~7のいずれか1項の複素環アルキニルベンゼン化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはプロドラッグの使用方法。前記がんの種類は白血病、消化管間質腫瘍GIST、組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌adenocarcinoma、肺扁平上皮癌carcinoma、膵癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、扁平上皮癌carcinoma、上咽頭癌のいずれか1つである、請求項9に記載の使用方法。本発明は、新型の複素環アルキニルベンゼン化合物を提供することを目的とする。上記の問題を解決する技術的な解決法は、下記の通りである:式Iを有する化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。I式中、ZはCHまたはNとして選択され;L1はNH、-N=、CHから独立に選択され;L2は-CONH-または-NHCO-として選択され;R1は1.H;2.C1~C6アルキル;3.C3~C6シクロアルキル;4.1つまたは2つのヒドロキシル基単数または複数で置換されたC1~C5アルキル;5.フェニル;6.Z原子部位のL1を介してA環を縮合して、のような1~3個のN原子を含む縮合ペンタ-複素環式中、L1は上記の通り定義した;X、Y、Zは独立にN、CHとして選択され;環Dは1~3個のN原子を含む芳香族複素環であるを形成することができる基;から独立に選択され:R2は、1.H;2.ハロゲンF、Cl、Br;3.C1~C5アルキル;4.C3~C6シクロアルキル;5.Fを含むC1~C5アルキル;から独立に選択されR3は1.H;2.ハロゲンF、Cl、Br;3.C1~C4アルキル;4.C3~C6シクロアルキル;5.Fを含むC1~C4アルキル;から独立に選択され:R5がHである場合、R4は、1.H;2.CH2nNR6R7;3.CH2n-Het1;から独立に選択されるあるいは、R4がHである場合、R5は、1.H;2.Het2;から独立に選択されnは0または1から独立に選択され;Het1は1~3個のN原子を含む非芳香族複素環と定義され;Het2はN、O、Sのような1~3個のヘテロ原子を含む芳香族5員複素環と定義され;アルキル、シクロアルキルまたはNR6R7が、Het1およびHet2の置換されていてもよい任意のCまたはNの位置に組み込まれる;R6またはR7は、1.H;2.C1~C3アルキル;3.Fを含むC1~C3アルキル;4.C3~C6シクロアルキル;から独立に選択され:R6およびR7はさらに、C原子、O原子、N原子、S原子を介して5原子、6原子、7原子または8原子の環構造を形成していてもよい。好ましくは、ZはNであり、L1はNHであり、R1は好ましくは、1.メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル;2.シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル;から選択される。好ましくはR1およびAはとして縮合環を形成し、縮合環は、好ましくはから選択される。R2は、1.H2.メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル;3.シクロプロピル;4.F、Cl、Br;5.CF3から選択される。好ましくはC環は、から選択されR3、R6、R7は上記と同じ定義を有し;Het1は上記と同じ定義を有し、Het2は、置換されたイミダゾール、置換されたピラゾール、置換されたオキサゾール、置換されたトリアゾール、置換されたオキサゾリジン、置換されたチアゾールから選択される。好ましくは、別の実施形態では、式Iを持つ化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体は、から選択されることが一層好ましく、式中、X、Y、ZはN、CHから独立に選択され;D複素環は1~3個のN原子を含み;DとA環との縮合環は、から選択されR1、R2、R3、R6、R7、n、L1、L2、Het1、Het2は、上記と同じ定義を有する。本発明の別の目的は、上記の化合物の応用を提供することである。上記の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、立体異性体またはそのプロドラッグは、がんの治療または予防の新しい治療薬として使用することができる。本発明はさらに、過剰増殖疾患、たとえば消化管間質腫瘍GIST、組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌adenocarcinoma、肺扁平上皮癌carcinoma、膵癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、扁平上皮癌carcinoma、上咽頭癌、白血病およびその他の治療に有効用量の上記の化合物を使用することができることに関する。本発明の上記の化合物およびその薬学的に許容される塩は、多くのがんの増殖を効果的に阻害すること、およびBCR-ABL、c-KIT、PDGFなどのプロテインキナーゼを阻害することができ、抗腫瘍剤として使用し、臨床的に生じるグリベックに対する耐性を克服することができる。当業者であれば理解できるように、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ヒトのがんまたは哺乳類のがんを含む過剰増殖疾患の治療用途に使用することができる。本発明に言及する化合物では、任意の構成要素において任意の可変基R1、R等が2回以上出現する場合、可変基が出現するたびに、その定義は、可変基が出現した他のときの定義とは独立している。また、置換基と可変基との組み合わせも、その組み合わせにより安定な化合物が作られる限り許容される。置換基から環系に交わる線は、表記の結合が、置換されていてもよい環の任意の原子と結合できることを意味する。環系が多環系である場合、その結合が、隣接する環の任意の適切な炭素原子にのみ結合することを意味する。当業者であれば、化学的に安定であり、かつ当該分野の技術および下記の方法により容易に入手できる材料から合成することが可能である合成化合物を得るため、化合物の置換基および置換の種類を選択することができる。置換基自体が2つ以上の基で置換されている場合、これらの基は、構造が安定である限り、同一の炭素原子の基でも、または異なる炭素原子の基でもよい。本発明では、アルキルおよび下付きアルキルという用語は、一定数の炭素原子を持つ分岐鎖または直鎖アルキル基を意味する。たとえば、C1~C5アルキルのC1~C5の定義は、1個、2個、3個、4個または5個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。たとえば、C1~C5アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ペンチル等を含む。シクロアルキルという用語は、一定数の炭素原子を持つ特定の飽和単環式アルキルをいう。たとえば、シクロアルキルとして、シクロプロピル-、メチル-シクロプロピル-、2,2-ジメチル-シクロブチル、2-エチル-シクロペンチル-、シクロヘキシル等が挙げられる。本発明では、ヘテロアリール基という用語は、最大6個の原子を持つ安定な単環式環、または各環が最大6個の原子を含む安定な二環式環である。環の少なくとも1つは、O、NまたはSから選択される1~4個の原子を含む芳香環である。ヘテロアリール基には、以下に限定されるものではないが、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリルがある。ヘテロアリールの定義に関しては、N原子を含む、任意のヘテロアリールのN-酸化誘導体も加えるものとする。ヘテロアリールの置換基が二環式環であり、かつ2つの環の1つが非芳香族であるか、または非ヘテロ原子含有環である場合、この二環式環は芳香環またはヘテロ原子で縮合している。複素環とは、1~4個のヘテロ原子、たとえばO、N、Sを含む、5~6個の原子を含む芳香族環または非芳香環をいう。複素環は、その上、上記のようなヘテロ芳香環を含む。複素環としてはさらに、ジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。複素環は、以下に限定されるものではないが、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、1,4-アルキル-ジオキシニル、アルキルピロリジニル、ジヒドロ-イミダゾリル、ジヒドロ-イソオキサゾリル、ジヒドロ-イソチアゾリル、ジヒドロ-オキサジアゾリル、ジヒドロ-オキサゾリル、ジヒドロ-ピラジニル、ジヒドロ-ピラゾリル、ジヒドロ-ピリジル、ジヒドロ-ピリミジニル、ジヒドロ-ピロリル、ジヒドロ-テトラゾリル、ジヒドロ-チアジアゾリル、ジヒドロ-チアゾリル、ジヒドロ-チエニル、ジヒドロ-トリアゾリル、メチレンジオキシ-ベンゾフェノンアシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェンイル、およびそのN-オキシド等をさらに含む。複素環の置換基の結合は、C原子を介しても、またはヘテロ原子を介してもよい。一実施形態では、複素環は、イミダゾリル、、ピリジル、1-ピロリドン、2-ピペリドン、2-ピリミドン、2-ピロリドン、チエニル、オキサゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル等から選択される。当業者であれば理解するように、本明細書のハロまたはハロゲンは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を意味する。特に記載がある場合を除き、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環式基は置換されていても、または置換されていなくてもよい。たとえば、C1~C6アルキル基は、OH、ハロゲン、アルコキシル、ジアルキルアミノまたは複素環式環、たとえばモルホリニル基、ピペリジニル基から選択される1つ、2つまたは3つの置換基substitutentで置換されていてもよい。実施形態の1つでは、Hetは4~7個の原子を含む単環を形成していても、またはHetと結合するN原子を介して各環が4~7個の原子を含む二環式環を形成していてもよく、単環または二環式環は、N、O、Sから選択される1~2個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、前記複素環はさらに、R2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。形成される複素環式環は、限定されるものではないが、以下の複素環を含み、前記複素環は選択的に、R2から選択される1つまたは複数好ましくは1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていてもよいことを銘記されたい。本発明は、式I~IIを持つ化合物の遊離形態に関し、本発明はさらに、その薬学的に許容される塩または立体異性体steroisomerに関する。本発明の具体的な例は、アミンのプロトン化塩である。したがって、本発明の薬学的に許容される塩は、本発明の塩基性化合物と有機酸および無機酸とにより形成される通常の無毒の塩を意味する。たとえば、通常の無毒の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、レモン酸、アスコルビン酸、bashing酸、マレイン酸、ヒドロキシ-マレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ-安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から形成される。Bergetalは、PharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.1977,66:1-19に、上記のような薬学的に許容される塩または他の代表的な薬学的に許容される塩の調製についてより詳細に記載した。本発明の化合物は、実験手順で十分に検証されている方法、または論文に発表されている方法以外に、以下の方法を用いることにより調製してもよい。したがって以下の合成スキームは、例を概説するものであり、化合物または特定の置換基を限定するものではない。スキームにおける置換基の数は、特許請求の範囲で特定した数に従う必要はない。さらに、説明を分かりやすくするため、式Iに示す置換が1つのみの場合であっても、化合物が複数の置換基を有することが許容される場合がある。スキームAに示すように、式Iの化合物は、3-ブロモ-5-トリフルオロメチルベンゼンアミンを出発材料として使用して5つのステップにより合成した。スキームA一実施形態では、本発明は、ヒトがんまたは哺乳動物がんなどの過剰増殖疾患の治療のために式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を使用する方法を提供する。一実施形態では、本発明はさらに、過剰増殖疾患、たとえば消化管間質腫瘍GIST、組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌adenocarcinoma、肺扁平上皮癌carcinoma、膵癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、扁平上皮癌carcinoma、上咽頭癌、白血病およびその他の治療または予防のために本発明で設計された化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。一実施形態では、本発明で意図される化合物およびその薬学的に許容される塩を臨床現場clinicで、またはその臨床効力を増強させるための研究中に他のモジュレーター、たとえばエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒/細胞阻害剤、抗増殖剤、プロテイントランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテインキナーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル阻害剤、細胞周期チェックポイント剤の阻害およびアポトーシス誘導剤、細胞傷害性薬物、プロテインチロシン阻害剤、EGFR、VEGFR阻害剤、セリン/トレオニンプロテイン阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、c-KIT阻害剤、Met阻害剤、Raf阻害剤、MEK阻害剤、MMP阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヒスチジンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、CDK阻害剤、Bcl-2ファミリータンパク質阻害剤、MDM2ファミリータンパク質阻害剤、IAPファミリータンパク質の阻害剤、STATファミリータンパク質の阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、インテグリン阻止阻害剤、INF-α、インターロイキン-12、COX-2阻害剤、p53、p53活性化因子、VEGF抗体、EGF抗体等と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、以下の方法に従い以下の疾患のほか、以下に記載していない他の疾患を治療するために使用してもよい。1乳癌の治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の乳癌を治療する方法であって、本発明の式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。乳癌には、以下に限定されるものではないが、浸潤性腺管癌carcinoma、浸潤性小葉癌carcinoma、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌がある。2気道癌の治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の気道癌を治療する方法であって、本発明の式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。気道癌には、以下に限定されるものではないが、小細胞肺癌cacer、非小細胞肺癌、気管支腺腫および胸膜肺芽腫がある。3脳腫瘍の治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の脳腫瘍を治療する方法であって、本発明の式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。脳腫瘍には、以下に限定されるものではないが、脳幹および眼の奥の神経膠腫、小脳および大脳星細胞腫、上衣細胞腫、神経外胚葉性および松果体腫瘍がある。4男性雄性/女性雌性生殖器のがんの治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の男性雄性/女性雌性生殖器のがんを治療する方法であって、本発明の式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。男性雄性生殖器のがんには、以下に限定されるものではないが、前立腺癌および精巣癌がある。女性雌性生殖器のがんには、以下に限定されるものではないが、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣および外陰部のがんならびに子宮がんがある。5消化器官のがんの治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の消化器官のがんを治療する方法であって、本発明の式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。消化管のがんには、以下に限定されるものではないが、肛門癌、結腸癌、結腸癌、食道癌ストレート、胃癌、膵癌、小腸または唾液腺癌がある。6尿道のがんの治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の尿道のがんを治療する方法であって、本発明の式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。尿道のがんには、以下に限定されるものではないが、膀胱癌、陰茎癌、腎細胞癌carcinoma、腎盂の癌腫、尿管癌または尿道の癌腫がある。7眼のがんの治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の眼のがんを治療する方法であって、本発明の式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。眼のがんには、以下に限定されるものではないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫がある。8肝臓のがんの治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の肝臓のがんを治療する方法であって、本発明の式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。肝臓のがんには、以下に限定されるものではないが、肝細胞腫瘍悪性腫瘍carcinomaのファイバーボードの変化を含むあるいは含まない、胆管癌carcinoma肝内胆管癌carcinomaおよび胆管の混合肝細胞癌carcinomaがある。9皮膚のがんの治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の皮膚のがんを治療する方法であって、本発明の式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。皮膚のがんには、以下に限定されるものではないが、扁平上皮癌carcinoma、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、皮膚癌のMerck’s細胞およびメラノーマ細胞癌がある。10頭頸部のがんの治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の頭頸部のがんを治療する方法であって、本発明の式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。頭頸部のがんには、以下に限定されるものではないが、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌、ならびに口および唇のがんがある。11リンパ腫の治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者のリンパ腫を治療する方法であって、本発明の式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。リンパ腫には、以下に限定されるものではないが、AIDS関連リンパ腫、非ホッキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホッキン病および中枢神経系リンパ腫がある。12肉腫の治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の肉腫を治療する方法であって、本発明の式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。眼のがんには、以下に限定されるものではないが、軟部組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ管肉腫および横紋筋肉腫がある。13白血病の治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の白血病を治療する方法であって、本発明の式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。白血病には、以下に限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、急性白血病、慢性リンパ球性白血病およびフォレスト細胞白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病がある。投与および用量範囲本発明の化合物については、標準的な薬学技術に基づき、哺乳動物、好ましくはヒトに対して単独で使用しても、あるいは薬学的に許容される受容体、補助成分または希釈液と薬学的に組み合わせて使用してもよい。たとえば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、点眼投与、経肺投与、経鼻投与、ならびに腸および胃投与を使用してもよい。一実施形態では、式Iの化合物を使用して患者のがんを治療または制御する場合、投与される本発明の化合物の経口1日投与量は、約0.1~500mg/日/kg体重である。適切な投与は、1日1回の投与、または1日2~4回の分割投与、または徐放形態での投与である。大部分の大型哺乳動物では、1日総投与量は、約0.1~1500mg/日/kg体重、好ましくは約0.5~100ミリグラム/日/kg体重である。70kg成人ヒトの場合、1日総用量は一般に0.5~100mg/日/kg体重となる。70kg成人ヒトの場合、1日総用量は一般に約1ミリグラム~約500ミリグラムとなる。特に強力な化合物では、成人ヒトの投与量は0.1mg/日という低投与量でもよい。代謝物-プロドラッグ本発明の化合物およびその薬学的塩の代謝物と、本発明の化合物およびその薬学的塩に変換されるプロドラッグとは、本出願の特許請求の範囲に含まれる。組み合わせ療法式I~IIの化合物は、上記疾患または類似の疾患の治療または軽減に有用であることが分かっている他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。組み合わせ投与では、式I~IIの化合物とそうした他の薬剤とを一般に用いられる経路投与および量で同時に投与しても、または連続的に投与してもよい。式I~IIの化合物を1種または複数種の他の薬剤と同時に使用する場合、1種または複数種の他の既知の薬剤および式I~IIの化合物を含む医薬組成物が好ましい。組み合わせ療法は、重複するスケジュールで、式I~IIの化合物および1種または複数種の他の既知の薬剤を投与する療法をさらに含む。1種または複数種の他の薬剤と組み合わせて使用する場合、式FormuaI~IIの化合物および他の既知の薬剤を単独使用する場合より少ない投与量で使用してもよい。式I~IIの化合物と組み合わせて使用される薬剤または活性成分には、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒/細胞阻害剤、抗増殖剤、プロテイントランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテインキナーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル阻害剤、細胞周期チェックポイント剤の阻害およびアポトーシス誘導剤、細胞傷害性薬物、プロテインチロシン阻害剤、EGFR、VEGFR阻害剤、セリン/トレオニンプロテイン阻害剤の阻害剤、Bcr-Ablの阻害剤、c-KIT阻害剤、Met阻害剤、Rafの阻害剤、MEK阻害剤、MMP阻害剤、トポイソメラーゼの阻害剤、ヒスチジンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、CDKの阻害剤、Bcl-2ファミリータンパク質阻害剤、MDM2ファミリータンパク質阻害剤、IAPファミリータンパク質の阻害剤、STATファミリータンパク質の阻害剤、PI3K、AKT阻害剤、インテグリン阻止の阻害剤、INF-α、インターロイキン-12、COX-2阻害剤、p53、p53活性化因子阻害剤、VEGF抗体、EGF抗体等があるが、これに限定されるものではない。一実施形態では、式I~IIの化合物と組み合わせて使用される薬剤または活性成分には、以下に限定されるものではないが、アルデスロイキン、アレンドロネート、インターフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリノールナトリウム、パロノセトロン塩酸塩、ヘメル、アミノグルテチミド、アミフォスチン、アムルビシン、アンアクリジン、アナストロゾール、ドラセトロン、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、5-Nシチジン、アザチオプリン、BCGもしくはBCG、ベスタチン塩酸塩、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、アレムツズマブキャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セアムスIL、DNR、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロリドリン酸、シタラビン、シクロホスファミド、ダカルバジン、アクチノマイシンD、DNX、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、吉草酸エストラジオール、セフジニルインターロイキン2、酢酸メチルプレドニゾロン、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキシフルリジン、ドロナビノール、キン-166-キトサン複合体、エリガード、ラスブリカーゼ、塩酸エピルビシン、アプレピタント、エピルビシン、α-エポエチン、エリスロポエチン、エプタプラチン、レバミゾール、エストラジオール製剤、17-β-エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、アミフォスチン、ヒドロキシルホスフェート、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、タモキシフェン、フィルグラスチム、フィナステリド、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5-フッ素BrdUホスフェート、5-フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、塩酸シタラビン、ホテムスチン、フルベストラント、免疫グロブリン、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、メシル酸イマチニブ、カルムスチンカプセル、ゴセレリン、ヒドロコルチゾン、エリスロ-ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン。イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、INF-α2、インターフェロンα-2A、インターフェロンα-2B、インターフェロンα-nl、INFα-n3、インターフェロンβ、インターフェロンγ-la、IL-2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、キノコの硫酸多糖、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸リュープロレリン、レバミゾール、左旋性フォリン酸のカルシウム塩、レボチロキシンナトリウム、レボチロキシンナトリウム、ロムスチン、ロニダミン、ドロナビノール、ナイトロジェンマスタード、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、エステル化エストロゲン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチルエステル、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロンアントラキノン、トリロスタン、クエン酸アドリアマイシンリポソーム、ネダプラチン、ペグフィルグラスチム、オプレルベキン、ニューポジェン、ニルタミド、タモキシフェン、NSC-631570、組換えヒトインターロイキン1-β、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、ヒドロプレドニゾン経口溶液、オキサリプラチン、パクリタキセル、プレドニゾン、L-アスパラギナーゼ酵素リン酸ナトリウム調製物、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、アドジョインTHP、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロンステアグラート、プレドニゾロン、プレマリン、Cκウンビリカール、組換えヒトエリスロポエチン、ラルチトレキセド、リビー、エチドロネートレニウム-186、リツキシマブ、レドクソン-A、ロモペプチド、塩酸ピロカルピン錠、オクトレオチド、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、メチルプレドニゾロン、パホス酸、幹細胞治療剤、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム-89、レボチロキシンナトリウム、タモキシフェン、タムスロシン、TNF-α、タストラクトン、ドセタキセル、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストステロンプロピオネート、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、ビクトリアA酸、メトトレキサート錠、3メチルメラミン、トリメトレキサート、トリプトレリン、ダブルヒドロキシ酢酸、トリプトレリンのナフタレン、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、アルカリ、ビンクリスチン、ビンデシンビノレルビン、ビルリジン、デキストラルラゾキサン、ジノスタチンエステル、オンダンセトロン、パクリタキセル、アコルビフェン、インターフェロンr-lb、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、BAY43-9006、アバスチン、CCI-779、CDC-501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN-101、ドキソルビシン-MTC、dSLIM、デュタステリド、エドテカリン、エフロールニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミンヒドロクロリド、ホルミウム-166DOTMP、イバンドロネート、INF-γ、イントロン-PEG、イクサベピロン、イントロンキーホール状ヘモシアニン、L-651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファミブ、ミプロキシフェン、MS-209、リポソームMTP-PE、MX-6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、アオリモセン、オンコ-TCS、オシデム、パクリタキセルポリグルタミン酸エステル、パミドロネート二ナトリウム注射薬、PN-401、QS-21、R-1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13-シス-ビクトリアA酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T-138067、タルセバ、DHA-PTX、チモシンαl、ピラゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、TLK-286、トレミフェン、トランスMID-lo7R、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z-100およびゾレドロン酸またはこれらの組み合わせがある。以下の通りさらに説明を行うが、そうした実施形態を使用して本発明の保護範囲を限定することはできない。3-2-2-シクロプロピルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドステップ1.5-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンアミン一端をシールした圧力チューブに、190mgのCuI1mmol、1.64gの4-メチル-1H-イミダゾール20mmol、3.25gのCs2CO310mmolを加える。窒素置換後、2.40gの3-ブロモ-5-トリフルオロメチルアニリン10mmol、350mgの1-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-イルエタノン2mmolを加え、フラスコに30mLのDMFを加えた。この混合物をシールしながら110°Cで18時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物2.19gを得た91。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ8.06s,1H,7.35s,1H,6.97s,1H,6.93s,1H,6.81s,1H,5.87br,2H,2.15s,3H。MSESI,m/z:242MH。ステップ2.3-ヨード-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド628mgの3-ヨード-4-メチル安息香酸2.2mmolを含む20mLのSOCl2に2滴のDMFを加え、2時間還流させる。SOCl2の真空蒸発後、6.0mLの無水THFを加え、淡黄色の溶液を得る。ステップ1で得られた生成物、524mgの5-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-3-トリフルオロメチル-ベンゼンアミン2.0mmolを6.0mLの無水THFに溶解し、10mmolのEt3Nを加え、前に調製した淡黄色の溶液を全部添加するまで滴下して加える。反応混合物は1時間室温まで上昇する。反応をブラインを加えてクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた抽出有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物873mgを得た。90MSESI,m/z:486MH。ステップ3.3-エチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド一端をシールした圧力チューブに、ステップ2で得られた485mgの3-ヨード-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド1.0mmolと、500mgのトリメチルシリルアセチレン5.0mmolと、19mgのCuI0.1mmolと、7mgのPdPPh32Cl20.01mmolと、1.0mLのEt3Nを含む3.0mLのアセトニトリルとを加え、窒素置換後、この混合物を80°Cで2時間撹拌する。室温まで冷却後、この溶液を2cmのシリカゲルカラムで濾過した。この濾過を酢酸エチルで3回洗浄し、褐色の固体に濃縮し、これをさらに5mLのメタノールに溶解させる。次いでこの溶液を980mgのK2CO3と一緒に加え、室温で3時間撹拌する。固体を濾別し、溶液をカラムクロマトグラフィーで濃縮して所望の生成物344mgを得た。90MSESI,m/z:384MH。ステップ4.5-ブロモ-N-シクロプロピルピリミジン-2-アミン一端をシールした圧力チューブに、193mgの5-ブロモ-2-クロロピリミジン1.0mmolおよび285mgのシクロプロピルアミン5.0mmolを含む3.0mLのエタノールを加え、混合物を80°Cに加熱し、3時間撹拌する。この反応混合物を室温まで冷却し、203mgの固体生成物を濾過により集めて直接使用する収率:95。MSESI,m/z:215MH。ステップ5.3-2-2-シクロプロピルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD747一端をシールした圧力チューブに、192mgのステップ3の生成物、3-エチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド0.5mmol、107mgのステップ4の生成物、5-ブロモ-N-シクロプロピルピリミジン-2-アミン0.5mmol、19mgのCuI0.1mmol、2.2mgのPdOAc20.01mmol、2.8mgのPCy30.01mmol3.0mLのDMF、193mgのDIPEA1.5mmolを加え、窒素置換後、この溶液を60°Cまで12時間加熱する。室温まで冷却後、この固体を2cmのシリカルゲルカラムで濾別し、酢酸エチルで3回洗浄し、この溶液を真空蒸発により濃縮して所望の生成物193mgを得た75。1HNMR400MHz,d-DMSO,δppm10.69s,1H,8.54br,2H,8.29s,1H,8.21s,1H,8.16m,2H,7.93m,2H,7.73s,1H,7.52m,2H,2.77m,1H,2.53s,3H,2.18s,3H,0.71m,2H,0.53m,2H。MSESI,m/z:517MH。N-3-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-3-2-2-シクロプロピルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチルベンズアミドD729本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δppm10.73s,1H,8.55br,2H,8.33d,J=2.4Hz,2H,8.21s,1H,8.14d,J=1.2Hz,1H,7.94-7.89m,2H,7.80-7.76m,2H,7.53d,J=8.4Hz,1H,7.17s,1H,2.78-2.73m,1H,2.53s,3H,2.18s,3H,0.73-0.68m,2H,0.53-0.49m,2H。MSESI,m/z:503MH。4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-3-2-2-メチルアミノピリミジン-5-イルエチニルベンズアミドD800本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δppm10.69s,1H,8.29m,2H,8.20-8.13m,5H,7.91d,J=4.8Hz,1H,7.73-7.66m,2H,7.52m,2H,2.85d,J=4.4Hz,1H,2.53s,3H,2.18s,3H。MSESI,m/z:491MH。3-2-2-エチルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD755本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δppm10.69s,1H,8.52br,2H,8.29s,1H,8.21d,J=1.6Hz,1H,8.16s,1H,8.13d,J=1.6Hz,1H,7.91m,1H,7.75-7.73m,2H,7.52-7.49m,2H,3.35-3.29m,2H,2.52s,3H,2.18s,3H,1.15t,J=7.2Hz,3H。MSESI,m/z:505MH。4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-3-2-2-ピペリジン-1-イルピリミジン-5-イルエチニルベンズアミドD797本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ1.514H,s,1.622H,s,2.163H,s,3.774H,s,7.472H,s,7.701H,s,7.881H,d,J=6.4Hz,8.153H,m,8.281H,s,8.532H,s,10.661H,s。MSESI,m/z:545MH。3-2-6-アミノピリジン-3-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD827本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ2.533H,s,6.482H,s,7.542H,m,7.741H,s,7.891H,dd,J=8.0,3.2Hz,8.131H,d,J=1.6Hz,8.182H,s,8.311.0H,s,10.681H,s。MSESI,m/z:476MH。3-2-2-シクロプロピルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD825本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ0.512H,s,0.702H,d,J=5.6Hz,2.423H,s,2.723H,s,2.752H,m,3.606H,br,7.481H,d,J=7.8Hz,7.691H,d,J=8.2Hz,7.892H,m,8.092H,m,8.211H,s,8.542H,s,10.511H,s。MSESI,m/z:549MH。3-2-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD833本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ2.183H,s,2.603H,s,7.491H,s,7.551H,d,J=8.0Hz,7.741H,s,7.941H,d,J=7.8Hz,8.204H,mHz,8.301H,s,8.591H,s,10.721H,s。MSESI,m/z:501MH。4-メチル-N-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミドD856本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ2.173H,s,2.378H,m,2.603H,s,3.572H,s,6.851H,d,J=2.0Hz,7.541H,d,J=8.0Hz,7.711H,d,J=8.4Hz,7.961H,dd,J=8.0,3.29Hz,8.061H,d,J=2.00Hz,8.212H,dd,J=4.2,2.0Hz,8.341H,d,J=2.0Hz,8.721H,d,J=2.0Hz,9.581H,d,J=2.00Hz,10.561H,s。MSESI,m/z:533MH。3-2-2-シクロヘキシルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD828本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ1.234H,m,1.713H,m,2.172H,s,2.543H,s,4.401H,q,J=7.0Hz,7.512H,m,7.641H,d,J=8.0Hz,7.721H,s,7.941H,d,J=7.48Hz,8.142H,m,8.291H,s,8.491H,s,8.841H,s,10.681H,s。MSESI,m/z:559MH。4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-3-2-2-フェニルアミノピリミジン-5-イルエチニルベンズアミドD809本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ2.183H,s,2.563H,s,7.021H,t,J=7.2Hz,7.322.0H,t,J=8.0Hz,7.491H,s,7.541H,d,J=8.0Hz,7.753H,m,7.931H,dd,J=8.0,3.2Hz,8.172H,s,8.211H,s,8.301H,s,8.722H,s,10.061H,s,10.711H,s。MSESI,m/z:553MH。3-2-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD832本化合物を実施例8と同様の手順で合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ2.183H,s,2.583H,s,6.531H,q,J=1.71Hz,7.533H,m,7.731H,s,7.921H,dd,J=8.0,3.2Hz,8.203H,m,8.311H,s,8.461H,s,10.701H,s,11.951H,s。MSESI,m/z:500MH。3-2-2-2-ヒドロキシエチルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD820本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ2.193H,s,2.533H,s,3.151H,m,3.412H,m,3.532H,m,4.731H,t,J=5.2Hz,7.521H,d,J=8.0Hz,7.631H,s,7.741H,s,7.911H,m,8.001H,s,8.162H,m,8.311H,s,8.521H,s,10.711H,s。MSESI,m/z:521MH。N-3-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-4-メチル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミドD819本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ2.613H,s,6.851.0H,d,J=2.0Hz,7.211H,s,7.571H,d,J=8.4Hz,7.822H,m,7.981H,dd,J=8.0,3.2Hz,8.232H,m,8.353H,d,J=2.4Hz,8.731H,d,J=2.00Hz,9.591H,d,J=2.0Hz,10.771H,s。MSESI,m/z:487MH。4-メチル-N-3-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミドD818本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ2.403H,s,2.603H,s,6.851H,d,J=1.6Hz,7.561H,d,J=8.2Hz,7.992H,m,8.262H,m,8.351H,d,J=2.0Hz,8.641H,s,8.731H,d,J=2.0Hz,9.321H,s,9.581H,d,J=1.2Hz,10.801H,s。MSESI,m/z:502MH。3-2-イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD799本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ2.193H,s,2.593H,s,7.501H,s,7.571H,d,J=8.2Hz,7.741H,s,7.821H,s,7.972H,m,8.171H,s,8.222H,d,J=2.0Hz,8.311H,s,8.711H,d,J=2.4Hz,9.401H,d,J=2.4Hz,10.731H,s。MSESI,m/z:501MH。3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD767本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ13.95s,1H,10.72s,1H,8.75s,1H,8.54s,1H,8.31s,1H,8.23s,3H,8.18s,1H,7.97d,J=8.0Hz,1H,7.75s,1H,7.57d,J=8.0Hz,1H,7.49s,1H,2.60s,3H,2.19s,3H。MSESI,m/z:501MH。N-3-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチルベンズアミドD831本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ13.92s,1H,10.72s,1H,8.72d,J=2.0Hz,1H,8.51d,J=2.0Hz,1H,8.32s,2H,8.21s,3H,7.95d,J=8.0Hz,1H,7.79d,J=4.0Hz,2H,7.54d,J=8.0Hz,1H,7.16s,1H,2.58s,3H。MSESI,m/z:487MH。3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD835本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ13.92s,1H,10.76s,1H,9.30s,1H,8.73d,J=2.0Hz,1H,8.63s,1H,8.52d,J=2.0Hz,1H,8.26m,3H,7.97m,2H,7.55d,J=8.0Hz,1H,2.58s,3H,2.38s,3H。MSESI,m/z:502MH。3-2-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD798本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ2.173H,s,2.603H,s,7.481H,s,7.581H,d,J=8.4Hz,7.741H,s,7.981H,d,J=8.0Hz,8.151H,s,8.222H,m,8.291H,s,8.781H,s,9.091H,d,J=2.4Hz,9.881H,d,J=2.4Hz,10.741H,s。MSESI,m/z:502MH。4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミドD822本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ2.183H,s,2.593H,s,6.841H,m,7.491H,s,7.571H,d,J=8.4Hz,7.731H,s,7.981H,dd,J=8.0,1.6Hz,8.161H,s,8.212H,d,J=2.0Hz,8.281H,s,8.341H,d,J=2.4Hz,8.711H,d,J=2.4Hz,9.571H,d,J=2.0Hz,10.741H,s。MSESI,m/z:502MH。3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD821本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ13.94s,1H,10.59s,1H,8.75d,J=2.0Hz,1H,8.54d,J=2.0Hz,1H,8.26m,3H,8.10d,J=8.0Hz,1H,7.95dd,J=8.0,2.0Hz,1H,7.64m,3H,2.59s,3H。MSESI,m/z:421MH。3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD824本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ13.92s,1H,10.55s,1H,8.72d,J=2.0Hz,1H,8.52d,J=2.0Hz,1H,8.17m,3H,8.10d,J=8.0Hz,1H,7.92dd,J=8.0,2.0Hz,1H,7.70d,J=8.8Hz,1H,7.53d,J=8.0Hz,1H,3.80s,2H,3.10brs,8H,2.71s,3H,2.57s,3H。MSESI,m/z:533,MH。3-2-2-S-2,3-ジヒドロキシプロピルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD834本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ2.313H,s,2.981H,s,3.652H,br,4.571H,s,4.781H,s,7.494H,br,7.701H,br,7.992H,m,8.224H,s,8.502H,s,10.671H,s。MSESI,m/z:551MH。3-2-2-ジエチルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD807本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δppm10.65s,1H,8.54br,2H,8.29s,1H,8.18m,3H,7.88d,J=7.2Hz,1H,7.70s,1H,7.48m,2H,3.62m,4H,2.52s,3H,2.17s,3H,1.17t,J=7.2Hz,6H。MSESI,m/z:533MH。3-2-2-tert-ブチルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD806本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ10.69s,1H,8.51s,2H,8.29s,1H,8.20s,1H,8.16s,1H,8.12s,1H,7.91dd,J=6.8,1.6Hz,1H,7.73s,1H,7.52m,2H,7.38s,1H,2.55s,3H,2.18s,3H,1.39s,9H。MSESI,m/z:533,MH。3-2-2-イソプロピルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD752本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ10.69s,1H,8.51s,2H,8.29s,1H,8.20s,1H,8.16s,1H,8.12s,1H,7.91dd,J=6.8,1.6Hz,1H,7.73s,1H,7.52d,J=8.0Hz,1H,7.50m,2H,4.08m,1H,2.51s,3H,2.18s,3H,1.17d,J=6.4Hz,6H。MSESI,m/z:519,MH。3-2-2-アミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD803本化合物を、実施例1の手順と同様の同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ10.69s,1H,8.48s,2H,8.31m,2H,8.16s,1H,8.13s,1H,7.91d,J=7.2Hz,1H,7.74s,1H,7.51s,2H,7.20m,2H,2.52s,3H,2.19s,3H。MSESI,m/z:477,MH。4-メチル-N-4-モルホリノメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミドD931本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ2.394H,brs,2.593H,s,3.616H,m,6.851H,s,7.551H,d,J=8.4Hz,7.721H,d,J=8.4Hz,7.941H,dd,J=8.0,1.6Hz,8.061H,d,J=8.4Hz,8.212H,dd,J=4.2,1.6Hz,8.341H,d,J=6.0Hz,8.721H,d,J=2.0Hz,9.581H,d,J=1.2Hz,10.561H,s。MSESI,m/z:520MH。N-4-4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-4-メチル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミドD942本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ2.3910H,m,2.593H,s,3.492H,m,3.562H,s,4.361H,br,6.851H,s,7.551H,d,J=8.0Hz,7.721H,d,J=8.8Hz,7.941H,dd,J=8.0,1.6Hz,8.051H,d,J=8.4Hz,8.212H,dd,J=4.8,1.6Hz,8.341H,d,J=2.0Hz,8.721H,d,J=2.0Hz,9.581H,d,J=1.2Hz,10.551H,s。MSESI,m/z:563MH。S-N-4-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-4-メチル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミドD940本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ1.621H,m,1.851H,m,2.126H,s,2.381H,m,2.594H,m,2.611H,m,2.831H,m,3.362H,m,3.562H,s,6.841H,s,7.551H,d,J=8.0Hz,7.721H,d,J=8.8Hz,7.941H,dd,J=8.0,1.6Hz,8.051H,d,J=8.4Hz,8.192H,s,8.341H,d,J=2.4Hz,8.721H,d,J=2.0Hz,9.561H,d,J=1.2Hz,10.551H,s。MSESI,m/z:547MH。N-3-tert-ブチル-5-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-4-メチル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミドD941本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ1.349H,s,2.183H,s,2.593H,m,6.841H,s,7.301H,s,7.401H,br,7.551H,d,J=8.0Hz,7.381H,s,7.972H,m,8.081H,br,8.211H,d,J=1.6Hz,8.341H,d,J=2.4Hz,8.721H,d,J=2.0Hz,9.571H,d,J=1.2Hz,10.421H,s。MSESI,m/z:489MH。3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イルフェニルベンズアミドD967本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,13.95s,1H,10.47s,1H,8.74s,1H,8.52s,1H,8.22m,2H,8.06m,2H,7.94d,J=7.6Hz,1H,7.76d,J=8.0Hz,1H,7.53m,2H,7.35m,2H,2.59s,3H,2.18s,3H。MSESI,m/z:433MH。3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-N-3-tert-ブチル-5-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-4-メチルベンズアミドD968本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ13.95s,1H,10.42s,1H,8.75s,1H,8.54s,1H,8.23m,2H,8.07s,1H,7.96m,2H,7.75s,1H,7.54d,J=8.0Hz,1H,7.31s,2H,7.30d,J=4.2Hz,1H,2.59s,3H,2.18s,3H,1.34s,9H。MSESI,m/z:489MH。3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-N-3-フルオロ-5-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-4-メチルベンズアミドD963本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ13.94s,1H,10.58s,1H,8.74s,1H,8.51s,1H,8.22d,J=8.0Hz,2H,8.11s,1H,7.93d,J=7.6Hz,1H,7.83s,1H,7.71d,J=7.2Hz,1H,7.54d,J=8.0Hz,1H,7.39s,1H,7.33d,J=10Hz,1H,2.58s,3H,2.17s,3H。MSESI,m/z:451MH。3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-N-3-クロロ-5-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-4-メチルベンズアミドD964本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ13.94s,1H,10.52s,1H,8.78s,1H,8.48s,1H,8.21s,1H,8.16s,1H,8.11s,1H,7.95s,1H,7.88s,2H,7.49s,2H,7.36s,1H,2.57s,3H,2.15s,3H。MSESI,m/z:468MH。R-N-4-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-4-メチル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミドD943本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ1.621H,m,1.851H,m,2.126H,s,2.371H,m,2.594H,m,2.611H,m,2.831H,m,3.362H,m,3.562H,s,6.841H,s,7.551H,d,J=8.0Hz,7.731H,d,J=8.8Hz,7.951H,dd,J=8.0,1.6Hz,8.051H,d,J=8.4Hz,8.192H,s,8.341H,d,J=2.4Hz,8.721H,d,J=2.0Hz,9.561H,d,J=1.2Hz,10.551H,s。MSESI,m/z:547MH。S-3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-N-4-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-4-メチルベンズアミドD966本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ13.95s,1H,10.55s,1H,8.75s,1H,8.54s,1H,8.24m,3H,8.09d,J=8.4Hz,1H,7.95d,J=8.4Hz,1H,7.72d,J=8.4Hz,1H,7.55d,J=8.0Hz,1H,3.74m,2H,3.52m,1H,3.17s,1H,2.88br,1H,2.68m,1H,2.59s,3H,2.43m,1H,2.17s,6H,1.91s,4H,1.70m,2H。MSESI,m/z:547MH。R-3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-N-4-3-ジメチルアミノピロリジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-4-メチルベンズアミドD965本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ13.95s,1H,10.55s,1H,8.76s,1H,8.54s,1H,8.24m,3H,8.09d,J=8.4Hz,1H,7.94d,J=8.4Hz,1H,7.72d,J=8.4Hz,1H,7.54d,J=8.0Hz,1H,3.74m,2H,3.51m,1H,3.17s,1H,2.88br,1H,2.68m,1H,2.59s,3H,2.43m,1H,2.17s,6H,1.91s,4H,1.71m,2H。MSESI,m/z:547MH。3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-N-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドD1072本化合物を、実施例1の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ10.62s,1H,8.73d,J=2.0Hz,1H,8.52d,J=2.0Hz,1H,8.21-8.23m,3H,8.07d,J=8.4Hz,1H,8.01d,J=7.6Hz,1H,7.83d,J=7.6Hz,1H,7.72d,J=7.6Hz,1H,7.64t,J=8.0Hz,1H,3.57s,2H,2.39br,8H,2.16s,3H。MSESI,m/z:.519MH。3-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドジメシレートD824ジメシレート2.24gのメタンスルホン酸23.31mmolを、500mLの丸底フラスコ内のD8245.83mmol3.1gを含む150mLのエタノールに滴下して加える。この反応混合物は、沸騰するまで加熱すると透明になる。4時間の還流後、反応を室温まで冷却し、白色の固体を集めて、濾過後にエタノールで3回洗浄する。次いで真空乾燥後、3.86gの生成物を淡黄色の固体として得た901HNMR400MHz,d-DMSO,δ10.66s,1H,8.73d,J=2.0Hz,1H,8.52d,J=1.6Hz,1H,8.28d,J=1.6Hz,1H,8.23s,1H,8.19s,1H,8.16d,J=7.6Hz,1H,7.92dd,J=8.0,1.6Hz,1H,7.78d,J=8.4Hz,1H,7.53d,J=8.4Hz,1H,4.00s,2H,3.19br,6H,2.85s,3H,2.77br,2H,2.58s,3H,2.41s,6H。MSESI,m/z:.533,6273-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドジヒドロクロリドD824ジヒドロクロリド3.0gのD8245.64mmolを含む100mLのエタノールを250mLの丸底フラスコに加え、この混合物にヒドロクロリドガスを吹き込む。混合物は透明になり、16時間の撹拌後、黄色の固体が沈殿する。この固体を集めて、エタノールで3回洗浄した。そして真空乾燥させて2.63gの所望の生成物を得る82。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ11.36br,1H,10.74s,1H,8.74d,J=2.0Hz,1H,8.53d,J=2.0Hz,1H,8.33d,J=1.6Hz,1H,8.18-8.23m,3H,8.04br,1H,7.96dd,J=8.0,1.6Hz,1H,7.54d,J=8.4Hz,1H,4.15br,2H,3.55m,6H,3.08br,2H,2.80s,3H,2.59s,3H。MSESI,m/z:.5334-メチル-N-3-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミドメシレートD818メシレート本化合物を、実施例41の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δppm10.80s,1H,9.57s,1H,9.34s,1H,8.72s,1H,8.64s,1H,8.34s,1H,8.25d,J=7.6Hz,1H,7.98s,1H,7.55d,J=7.6Hz,1H,6.84s,1H,2.60s,3H,2.39s,3H,2.38s,3H。MSESI,m/z:502N-3-1H-イミダゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニル-4-メチル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミドメシレートD819メシレート本化合物を、実施例41の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δ10.93s,1H,9.65s,1H,9.58s,1H,8.72d,J=2.0Hz,1H,8.57s,1H,8.34d,J=2.0Hz,1H,8.30s,1H,8.24s,1H,8.00s,1H,7.98s,1H,7.89s,1H,7.58d,J=8.0Hz,1H,6.85s,1H,2.61s,3H,2.33s,3H。MSESI,m/z:4873-2-2-シクロプロピルアミノピリミジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドトリメシラートD825トリメシラート本化合物を、実施例41の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,D20,δppm8.23s,1H,7.89s,1H,7.71d,J=8.8Hz,1H,7.64s,1H,7.57d,J=8.8Hz,1H,7.52d,J=8.0Hz,1H,7.14s,1H,4.32s,2H,3.54br,8H,2.92s,3H,2.70s,9H,2.45br,1H,2.24s,3H,1.08t,J=6.8Hz,1H,0.78d,J=6.8Hz,2H,0.49s,2H。MSESI,m/z:549,6443-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-4-メチル-N-3-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-5-トリフルオロメチルフェニルベンズアミドメシレートD835メシレート本化合物を、実施例41の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δppm10.78s,1H,9.37s,1H,8.73d,J=2.0Hz,1H,8.64s,1H,8.52d,J=1.6Hz,1H,8.22-8.27m,3H,7.97s,1H,7.94s,1H,7.52d,J=8.0Hz,1H,2.55s,3H,2.43s,3H,2.39s,3H。MSESI,m/z:5023-2-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルエチニル-N-3-tert-ブチル-5-4-メチル-1H-イミダゾール-1-イルフェニル-4-メチルベンズアミドメシレートD968メシレート本化合物を、実施例41の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δppm13.96s,1H,10.60s,1H,9.58d,J=1.2Hz,1H,8.74d,J=2.0Hz,1H,8.54d,J=2.0Hz,1H,8.22-8.24m,3H,8.01s,1H,7.94d,J=8.0Hz,1H,7.85s,1H,7.55d,J=8.0Hz,1H,7.49s,1H,2.60s,3H,2.36s,3H,2.31s,3H,1.36s,9H。MSESI,m/z:4894-メチル-N-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチル-3-トリフルオロメチルフェニル-3-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルエチニルベンズアミドジメシレートD856ジメシレート本化合物を、実施例41の手順と同様の手順を用いて合成した。1HNMR400MHz,d-DMSO,δppm10.63S,1H9.58s,1H,8.72d,J=2.0Hz,1H,8.34d,J=2.0Hz,1H,8.25d,J=2.0Hz,1H,8.20d,J=2.0Hz,1H,8.14d,J=8.8Hz,1H,7.97d,J=8.0Hz,1H,7.75d,J=8.4Hz,1H,7.55d,J=8.0Hz,1H,6.85d,J=1.6Hz,1H,3.82s,2H,3.41-3.47m,4H,3.07-3.23m,4H,2.83s,3H,2.60s,3H,2.36s,6H。MSESI,m/z:533,627様々な濃度1×10-10~1×10-5Mの複素環アルキニルベンゼン化合物を個別に6種の細胞株、K562ヒトCML細胞株、MOLT-4ヒトALL細胞株、U937ヒトCML細胞株、MEG-01ヒトCML細胞株、L78ヒト肺癌細胞株、Ba/F3-T315IBcr-AblT315Iで形質転換したマウスPro-B細胞、STI571耐性細胞株に添加して72時間インキュベートした。72時間のインキュベーション後、細胞増殖をMTTアッセイまたはCCK8アッセイにより判定し、さらに4時間インキュベーションを行い、570nmCCK8、450nm、650nmの吸光度を酵素マイクロプレートリーダーを用いて測定した。その結果から、複素環アルキニルベンゼン化合物の処理によりどの種類の細胞もMTTの吸収が明らかに低下し、上述の細胞、特にK562細胞ヒトCML株およびBa/F3T315IBcr-AblT315Iで形質転換したマウスPro-B細胞、STI571耐性の増殖を著しく阻害し、その阻害が用量依存性であることが示された。細胞増殖に対する複素環アルキニルベンゼン化合物の阻害活性に基づき、IC50値を算出し、表1および表2にまとめた使用した化合物は実施例1~40で合成したものであり、表1に各化合物を一連の薬剤番号で示す。注記:K562R:イマチニブ耐性細胞株で、特許出願人ら自身が誘導して得たものであり、この細胞株は、出願日から20年以内に出荷されることが保証される。Ba/F3-T315:BCR/ABL突然変異T315Iを安定発現するBa/F3細胞株。この細胞株は、特許出願人ら自身が得たものであり、出願日から20年以内に出荷されることが保証されると考えられる。表2.Ba/F3細胞Bcr-Ablの突然変異T315Iを有し、STI571耐性であるの細胞増殖に対する、一部の化合物のIC50μM値。K562細胞天然のBcr-Ablを発現するヒトCML細胞株を各BALB/C-nuヌードマウスの右側腹部に接種し5×106細胞/マウス、平均腫瘍容積が100~200mm3になったら、マウスを群分けし、経口投与を行った。各化合物の用量は、0、2、5、25および50mg/kg/po、qdの範囲内であり、各群のマウスは8~10匹であった。腫瘍容積および体重を2日に1回モニターした各群でその日の始めに腫瘍容積および体重を記録した。腫瘍容積は、π/6abb.L×W2/2aおよびbはそれぞれ腫瘍の長さおよび幅として算出した。データから、D747のヒドロクロリド形態、D822、D767、D800のメシレート形態およびD824のジメチレート形態は、体重減少を引き起こさなかった。これらの化合物は優れた抗腫瘍活性を示し、これらの化合物の有効用量で体重増加を観察することができた。D747のヒドロクロリド形態、D822、D767、D800のメシレート形態およびD824のジメチレート形態はそれぞれ、25mg/kg、25mg/kg、25mg/kg、25mg/kgおよび5mg/kgの用量で腫瘍増殖を完全に阻害し得、腫瘍細胞を根絶し、腫瘍を治癒することができた。D747のヒドロクロリド形態およびD822のミシレート形態は、イマチニブより優れた抗腫瘍効果を示した。これらの結果を図1、図2、図3、図4、図5、図6、図7および図8として図に示した。Ba/F3-Bcr/ABL-T315I細胞を各SCIDヌードマウスの右側腹部に接種した2×106細胞/マウス。平均腫瘍容積が300~500mm3になったら、マウスを群分けし、経口投与を行った。50mg/kg、20mg/kgおよび10mg/kgのpo、q2dまたはqdなど様々な投与量群および投与間隔を設定し、各群のマウスは8~10匹とした。腫瘍容積および体重を2日に1回モニターした各群でその日の始めに、腫瘍容積および体重を記録した。腫瘍容積は、π/6abb.L×W2/2aおよびbはそれぞれ腫瘍の長さおよび幅として算出した。データから、D824のジメシレート形態が25mg/kg、po、q2dまたはqdの用量で体重増加に寄与し、ほぼ完全に腫瘍増殖を抑制することができた。D856のジメシレート形態およびD968のメチレート形態は、20mg/kg、po、q2dまたはqdの用量で腫瘍増殖を抑制することができた。これらの結果を図9、図10、図11、図12、図13、図14、図15、図16として図に示した。ラットの薬物動態およびバイオアベイラビリティー。SDラット雄2匹および雌2匹にそれぞれ強制経口投与により1回25mg/kg、または静脈内注射により投与2.5~10mg/kgを行った。投与後適切な時点で血液サンプルを採取し、ヘパリン抗凝固剤を加え、血液サンプルの上清を集め3000rpm、10分、HPLC-MS解析のため-20°Cで保存した。アセトニトリルを用いたタンパク質沈殿の手順後、HPLC-MSによる解析のため10分間の3000rpmの後上清を集めた。データをソフトウェアDAS2.0で解析してコンパートメントモデルおよびノンコンパートメントモデルのパラメーターを別々に取得した。バイオアベイラビリティーは、AUCデータにより算出した。化合物D747、D752、D755、D767、D800、D822、D824、D831、D856およびD825に対応する、薬学的に許容される塩形態は適切な薬物動態パラメーターを有し、その後のインビボでの薬力学試験に好適である。結果を表3にまとめてある。上記の記載は本発明の実施形態の詳細および具体的な説明であるが、本発明の範囲を限定するものと理解してはならない。当業者が、本発明の精神内で多くの同等の改変および改良を行うことが考えられるが、それは本発明の保護範囲に含まれるべきものであることに留意されたい。"