"式I:[式中:R2aとR2bは、H、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシより独立して選択されるか又は、R2aとR2bは、それらが付く炭素原子と一緒にC3-C6シクロアルキルを形成し;R3はC5-C10アルキルであり、該基は、ハロ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシより独立して選択される1~3の置換基で置換されていてもよく;又はR3は、少なくとも2個のクロロ又は3個のフルオロ置換基があるC2-C4アルキル鎖である;又はR3はC3-C7シクロアルキルメチルであり、該基はC1-C4アルキル、ハロ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシより独立して選択される1~3の置換基で置換されていてもよく;R4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6ジアルキルアミノである;又はR4は、Het又はカルボシクリルであり、そのいずれも:ハロ、アジド、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルキルカルボニル、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、NRaRb、C=ONRaRb、NRaC=ORb、NRaC=OORb、NRaC=ONRaRbより独立して選択される1~3の置換基で置換されていてもよくここで置換基としてのオキソは、原子価が許容される場合にのみ存在し得る;及び/又は、ここでHet又はカルボシクリル基は、式:-X-R5の基で置換されていてもよく;ここでXは、C1-C4アルキレンであるか又は、-CHCH3-、-CCH32-、CF2-、-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-NRa-、-C=ONRa-、-NRaC=O-、-C=ONRa-、-NRaS=O2-、-S=O2NRa-、エステル、尿素、又はカルバメート官能基の隣に、又はその両側に配置された0~3のメチレン基を含んでなる1~4員の連結基linkageであり;R5は、H、C1-C4アルキル、又はC3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリルより選択される単環式の環であり、該C1-C4アルキル又は単環式の環は:ハロ、アジド、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C4アルキルカルボニル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4ジアルキルアミノ、C1-C4アルキルスルホニル、C1-C4アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルより選択される1~3の置換基で置換されていてもよく;nは、1、2又は3であり;RaとRbは、独立して、H、C1-C4アルキルであり;Hetは、O、S、及びNより独立して選択される1~4個のへテロ原子を含有する、安定した単環式又は二環式の飽和、一部飽和、又は芳香族の環系であり、各環は、5若しくは6個の環原子を有し;カルボシクリルは、C3-C6シクロアルキル、C5-C6シクロアルケニル、又はフェニルである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、又はN-オキシド。R2aとR2bがともにHである、請求項1に記載の化合物。nが2であり、かつR2aとR2bがともにFである、請求項1に記載の化合物。nが2であり、R2aとR2bの一方がHであって、他方がCl、F、F3C、又はMeOである、請求項1に記載の化合物。R3が、t-ブチルメチル、シクロブチルメチル、1-メチルシクロブチルメチル、又は1-メチルシクロペンチルメチルであり、このいずれも1又は2のF又はCH3Oで置換されていてもよい、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。R3が1-メチルシクロペンチルメチル又は1-フルオロシクロペンチルメチルである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。R4が、1、2、又は3のフルオロで置換されていてもよいフェニルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。R4がC3-C6シクロアルキルであり、該基はCH3又はCF3で置換されていてもよい、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。R4が、CF3で置換されていてもよいシクロプロピル若しくはシクロブチルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。R4が、C1-C6アルキルであるか又はモノ、ジ又はトリフルオロC1-C6アルキルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。式II:[式中、R4’は、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルである]を有する、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。R4’が、メチル、エチル、又はtert-ブチルである、請求項11に記載の化合物。nが1又は2である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。式III:[式中、R3’は、CH3又はFであり、R2aとR2bは、独立して、H又はFであり、並びにR4は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC3-C6シクロアルキルであり、ここでC3-C6シクロアルキルは、メチル、CF3、又は1若しくは2のフルオロで置換されていてもよい]を有する、請求項1に記載の化合物。R2aとR2bが、H、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシより独立して選択される、請求項1又は5~14のいずれか1項に記載の化合物。請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物とその医薬的に許容される賦形剤vehicleを含んでなる医薬組成物。カテプシンSの不適正な発現又は活性化を特徴とする障害の治療のための、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物の使用。障害が:a乾癬;b掻痒症;c特発性血小板減少性紫斑病ITP、慢性関節リウマチRA、多発性硬化症MS、重症筋無力症MG、シェーグレン症候群、グレイブス病、及び全身性紅斑性狼瘡SLEが含まれる自己免疫適応症;又はdアレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患COPD、及び慢性疼痛が含まれる非自己免疫適応症より選択される、請求項17に記載の使用。カテプシンSの不適正な発現又は活性化を特徴とする障害の治療のための方法であって、その障害に罹患しているか又はそのリスクがあるヒト又は動物への請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物の有効量の投与を含んでなる、前記方法。障害が:a乾癬;b掻痒症;c特発性血小板減少性紫斑病ITP、慢性関節リウマチRA、多発性硬化症MS、重症筋無力症MG、シェーグレン症候群、グレイブス病、及び全身性紅斑性狼瘡SLEからなる群より選択される自己免疫適応症;又はdアレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患COPD、及び慢性疼痛からなる群より選択される非自己免疫適応症である、請求項19に記載の方法。医薬品としての使用のための、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物。a乾癬;b掻痒症;c特発性血小板減少性紫斑病ITP、慢性関節リウマチRA、多発性硬化症MS、重症筋無力症MG、シェーグレン症候群、グレイブス病、及び全身性紅斑性狼瘡SLEが含まれる自己免疫適応症;又はdアレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患COPD、及び慢性疼痛が含まれる非自己免疫適応症の治療又は予防における使用のための、請求項21に記載の化合物。カテプシンSの不適正な発現又は活性化を特徴とする障害の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項1~15のいずれにも記載の化合物の使用。a乾癬;b掻痒症;c特発性血小板減少性紫斑病ITP、慢性関節リウマチRA、多発性硬化症MS、重症筋無力症MG、シェーグレン症候群、グレイブス病、及び全身性紅斑性狼瘡SLEが含まれる自己免疫適応症;又はdアレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患COPD、及び慢性疼痛が含まれる非自己免疫適応症の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項23に記載の化合物の使用。これから、本発明の様々な態様について、以下の実施例を参照にして、例示のためにのみ記載する。以下の実施例では、典型的には、以下のシステムを利用する:核磁気共鳴NMRスペクトルは、示す溶媒において、VarianGemini7Tesla300MHz機器、又はBrukerAvance400MHz機器で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランTMSからの下方及び上方磁場のppmで示す。共鳴多重性について、s、d、t、m、br、及びappは、それぞれ一重項、二重項、三重項、多重項、ブロード、及びアパレントをそれぞれ示す。質量分析MSスペクトルは、FinniganSSQ7000TSP又はFinniganSSQ710DI/EI機器で報告した。LC-MSは、WatersXterraTMMSC82.5μm2.1x30mmカラム、Waters996フォトダイオードアレイ検出器、及びMicromassZMDを取り付けたWaters2790LCシステムで得た。高速液体クロマトグラフィーHPLCアッセイは、ZorbaxカラムSB-C84.6mmx15cmを取り付けたヒューレットパッカード1100シリーズHPLCシステムを使用して実施した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル60230~400メッシュ、ASTM,メルクを使用して実施して、薄層クロマトグラフィーTLCは、TLCプレコートプレート、シリカゲル60F254メルクで実施した。合成断片1BB1、P1合成断片の製造工程a2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブチル-2-ヒドロキシ酢酸BB1-a1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブタンカルボン酸3g,13.94ミリモルの乾燥DMF50mL溶液へN,O-ジメチルヒドロキシルアミンxHCl1.36g,13.94ミリモルとDIEA9.21mL,55.75ミリモルを加えた。この反応フラスコを0°Cへ冷やして、10分後、この溶液へHATU5.30g,13.94ミリモルを加えた添加時に黄色くなった。2時間後、減圧でのロータリーエバポレーションによってDMFを除去した。残渣をEtOAc100mLに溶かして10クエン酸水溶液と飽和NaHCO3水性溶液で2回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、シリカ上で蒸発させた。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘプタン:酢酸エチル1:1によって精製して、ゆっくり結晶化する無色のオイルとして生成物3.13gを収率87で得た。工程b1-ホルミル-シクロブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルBB1-b乾燥ジエチルエーテル35mLに溶かしたワインレブアミドBB1-a1.10g,4.27ミリモルの溶液へLiAlH4202mg,5.33ミリモルを0°Cで加えた。この溶液を15分間撹拌した後で、この反応物を酒石酸水素カリウム飽和水溶液のゆっくりとした添加で冷まして、10分間撹拌した。この溶液を分離漏斗へ注いで、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を0.5MHCl3回、NaHCO3水溶液2回、及び塩水1回で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、シリカ上で蒸発させた。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘプタン:酢酸エチル4:1→3:1によって精製して、生成物0.647gを白色の結晶として収率76で得た。工程c[1-tert-ブチルカルバモイル-ヒドロキシ-メチル-シクロブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルBB1-cBB1-b1.75g,8.78ミリモルをCH2Cl218mLに溶かして、不活性気体下に氷浴で冷やした。ピリジン2.85mLに続いてt-ブチルイソシアニド1.50mL,13.3ミリモルを加えた。次いで、トリフルオロ酢酸1.35mL,17.5ミリモルを30分にわたり滴下した。この黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、EtOAc100mLで希釈して、1NHCl50mL、飽和NaHCO350mL、及び飽和NaCl2x50mLで連続的に洗浄した。乾燥Na2SO4と、真空下での濃縮。得られた粗生成物をTHF2.5mLとMeOH-水中1MLiOH3/1,2.5mLで、室温で処理した。15分後、TLC石油エーテル-EtOAc3/1は、完全なエステル加水分解を示した。45分の反応時間の後で、1NHCl2.5mL、水10mL、及びEtOAc20mLを加えて、層を分離させた。有機相を飽和NaHCO320mLと、次いで飽和NaCl2x20mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させて、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー75gシリカ、5/1~1/1石油エーテル:EtOAcによって、白色の固形物2.36g,89を得た。工程d1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブチル-ヒドロキシ-酢酸BB1BB1-c1.30g,4.33ミリモルを、アミド加水分解がLCMSによりモニタリングされるように完了するまで、6NHCl40mLとともに還流させた。この混合物を蒸発させて、水と数回同時蒸発させた。残渣へ1MNaOH15mLを加えて、この塩基性溶液を真空下に15分間撹拌した。pHを10~11に保ちながら、ジオキサン10mL中のBoc2O1.92g,8.80ミリモルを加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水50mLで希釈し、氷浴において1NHClでpH3へ酸性化してから、EtOAc2x50mL,次いで30mLで抽出した。有機相を飽和NaCl50mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、蒸発させて、粗製のP1合成断片BB10.649gを得た。1HNMRδ688415240198180135msESmz146190。合成断片2BB2、P1合成断片の製造工程a1-ブロモ-3-クロロプロパン-2-イルオキシメチルベンゼンBB2-a臭化ベンジル185g,1.08モルと1.5gの塩化水銀の撹拌混合物へエピクロロヒドリン100g,1.08モルを加えた。この反応混合物を100°Cで12時間加熱した。TLC分析により、生成物の生成を確認した。この生成物を、石油エーテルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによって、濃褐色の反応混合物より分離させた。TLCシステム;石油エーテル:酢酸エチル9:1,RF=0.7。収量;148g,51。工程b3-ベンジルオキシ-シクロブタン-1,1-ジカルボン酸ジエチルエステルBB2-b水素化ナトリウム22.5g,0.562モルの800mLの乾燥ジオキサン中の撹拌懸濁液へマロン酸ジエチル90g0.562モルを20分にわたり滴下した。この添加が完了した後で、BB2-a148g,0.56モルを20分にわたり滴下した。次いで、この混合物を還流で24時間加熱した。室温へ冷却後、この混合物へ少量のジオキサン約20mL中の水素化ナトリウム22.5g,0.562モルを加えて、還流での加熱をさらに48時間続けた。溶媒を減圧下に一部除去して、この混合物を800mLの水で処理した。次いで、この混合物を酢酸エチル500mLx3で抽出し、抽出物を乾燥Na2SO4させて真空で濃縮して、残渣を、石油エーテル:酢酸エチル10を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、これより表題化合物を得た。TLCシステム;石油エーテル:酢酸エチル9:1,RF=0.3。収量:100g,58。工程c3-ヒドロキシシクロブタン-1,1-ジカルボン酸ジエチルBB2-c化合物BB2-b40gのEtOH500mL溶液へ10パラジウム担持チャコール4gを加えて、この混合物を50psiにて室温で3.5時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、酢酸エチル、EtOHで洗浄してから、溶媒を減圧下に除去した。ヘキサン/酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を得た。TLCシステム;石油エーテル:酢酸エチル9:1,RF=0.3。収量:18g,64。工程d3-オキソシクロブタン-1,1-ジカルボン酸ジエチルBB2-d化合物BB2-c18g,0.0833モルのDCM200mL溶液へPCC37g,0.176モルを加えて、この混合物を室温で4時間撹拌した。この溶液をシリカゲルカラムに通して濾過し、残渣をDCM/MeOH98/2で洗浄してから、同様のカラムに通して濾過した。合わせた画分を減圧下に蒸発させて、所望の化合物を得た。TLCシステム;石油エーテル:酢酸エチル9:1,RF=0.3。収量:11g,62。工程e3,3-ジフルオロシクロブタン-1,1-ジカルボン酸ジエチルBB2-e化合物BB2-d11g,0.0513モルの乾燥DCM150mL中の冷却溶液へDAST18.72g,0.116モルの溶液を滴下して、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を氷水へ加えて、DCMで3回抽出した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を得た。TLCシステム;石油エーテル:酢酸エチル7:3,RF=0.5。収量:7.7g,64。工程f1-エトキシカルボニル-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸BB2-f化合物BB2-e7.7g,0.0325モルを氷冷0.5Mエタノール性水酸化カリウム溶液30mLと水6mLに溶かした。この混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えて、ほとんどのエタノールを減圧下に除去した。この混合物を2MHClで酸性化して、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させて、所望の化合物を得た。TLCシステム;石油エーテル:酢酸エチル1:1,RF=0.3。収量:5.8g,86。工程g1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸エチルBB2-g化合物BB2-f5.8g,0.0273モルの乾燥ジオキサン100mL溶液へtert-ブタノール24.4mL、DPPA7.87g,0.027モル、及びTEA2.87g,0.0284モルを加えて、この混合物を5時間還流させた。酢酸エチル約200mLを加えて、有機相を5クエン酸と飽和炭酸水素ナトリウムで2回洗浄した。この溶液を乾燥させて、減圧下に蒸発させた。所望の生成物をヘキサン/酢酸エチルでのシリカゲルクロマトグラフィーによって単離した。TLCシステム;石油エーテル:酢酸エチル1:1,RF=0.5。収量:4g,51.4。工程h3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシメチルシクロブチルカルバミン酸tert-ブチルBB2-h化合物BB2-g4g,0.0143モルの乾燥THF100mL中の氷冷溶液へ2Mホウ水素化リチウムの溶液30mLをゆっくり加えて、この混合物をそのまま室温まで温めた。この混合物を室温で3時間撹拌した。氷水と5クエン酸を加えて、この混合物をDCMで3回抽出した。有機相を乾燥Na2SO4させ、濾過し、減圧下に蒸発させて、表題化合物を得た。TLCシステム;石油エーテル:酢酸エチル1:1,RF=0.3。収量:3.1g,91。工程i3,3-ジフルオロ-1-ホルミルシクロブチルカルバミン酸tert-ブチルBB2-i化合物BB2-h3.1g,0.0130モルの乾燥DCM100mL溶液へデスマーチンDessMartinペルヨージナン19.9g,0.0470モルを加えて、この混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸エチル200mLを加えて、有機相を10チオ硫酸ナトリウム溶液で2回、0.5MNaOHで2回、そして塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて、減圧下に蒸発させた。ヘキサン/酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、これより表題化合物を得た。TLCシステム;石油エーテル:酢酸エチル1:1,RF=0.4。収量:2.7g,87。工程j1-2-tert-ブチルアミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル-3,3-ジフルオロシクロブチルカルバミン酸tert-ブチルBB2-j化合物BB2-i1.5g,0.0064モルの乾燥DCM100mL中の氷冷溶液へtert-ブチルイソシアネート0.81g,0.009モルとピリジン2.04g,0.027モルを加えた。トリフルオロ酢酸1.58g,0.015モルを10分の時間にわたり加えた。この混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、有機相を5クエン酸と塩水で2回洗浄した。有機相を蒸発させて、ジオキサン50mLに溶かした。1MLiOH溶液100mLを加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。5クエン酸を加えて、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濾過して、減圧下に蒸発させた。この生成物を、ヘキサン/酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。TLCシステム;石油エーテル:酢酸エチル1:1,RF=0.4。収量:1.0g,46。工程k2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジフルオロシクロブチル-2-ヒドロキシ酢酸BB2化合物BB2-j1gを6NHCl40mLに溶かして、加熱して24時間還流させた後で、TLCは、この反応がすでに完了に達したことを示した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をTHF;H2O7;3,50mLに溶かして、TEA1.8mL,0.012モルとBoc無水物2.6g,0.012モルをともに加えた。この混合物を室温で8時間撹拌したときに、TLCによりこの反応がすでに完了に達したことを確認した。この反応混合物を真空で濃縮して、クロロホルム中5メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、これより表題化合物を得た。TLCシステム;MeOH:CHCl31:9,RF=0.4。収量:0.6g,72。1HNMRδ730411290261135msESmz281。合成断片3BB3、P1合成断片の製造工程aδ701516497249136msESmz262。合成断片4、P1合成断片BB4工程a1-ヒドロキシメチル-3-メトキシシクロブチルカルバミン酸tert-ブチルBB4-a500mg1.51ミリモルの1-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-ヒドロキシシクロブチルカルバミン酸tert-ブチルJMedChem19903329052915に記載のように、1-[[tert-ブチルオキシカルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸エチルの還元によって製造するとプロトンスポンジN,N,N’,N’-テトラメチルナフタレン-1,8-ジアミン1.63g,6.04ミリモルをDCM18mlに溶かし、0°Cへ冷やして、447mg,3.02ミリモルの四フッ化ホウ素トリメチルオキソニウムを激しい撹拌下に固形物として一分量で加えた。この反応混合物を3時間撹拌し、DCM50mlで希釈して、塩水20mlを激しい撹拌下に加えた。有機相を重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、短いシリカカラムDCMを溶出液とするで精製した。生じる生成物をTHF5mlに溶かして、フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液1M,4.5mlを加えて、この反応物を室温で4.5時間撹拌した。反応をTLCによってモニタリングして、完了に達したとみなされたらすぐにシリカ上へ吸着させて、シリカEtOAc-ヘキサン1:1~純正EtOAcで精製して、表題化合物251mg,72を得た。LCMS232。工程b1-ホルミル-3-メトキシシクロブチルカルバミン酸tert-ブチルBB4-bアルコールBB4-aをDCM20mlに溶かして、デスマーチン試薬を一分量で加えた。反応物を2.5時間撹拌した。反応が完了に達したとみなされたらすぐにこれを50mlのDCMで希釈して、20mlの10Na2S2O3を加えた。この混合物を撹拌し、重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄して、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカEtOAc-ヘキサン1:1~純正EtOAcでの精製によって表題化合物500mg,59を得た。工程c[1-tert-ブチルカルバモイル-ヒドロキシメチル-3-メトキシシクロブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルBB4-cアルデヒドBB4-b4.45ミリモルを乾燥DCM11mLに溶かした。ピリジン2mLを撹拌条件下に加えて、tert-ブチルイソシアニド6.68ミリモルの添加を続けた。この反応物を氷浴に入れて、TFA0.68mLを20分間滴下した。この反応混合物を一晩撹拌した。次いで、この反応が完了に達したとみなして、溶媒を減圧下に除去した。残渣をEtOAcに再び溶かして、1MHCl2x、重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄して、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残る残渣をジオキサンに溶かして水酸化リチウム溶液とともに一晩撹拌して、クエン酸で中和した。生じる溶液より生成物をEtOAcで抽出してシリカEtOAc-ヘキサン1:3~1:1で精製し、それにより850mgの表題化合物58を得た。TLC:rf=0.61EtOAc:ヘキサン1:1。工程d1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-シクロブチル-ヒドロキシ-酢酸BB4アミドBB4-c850mg,2.57ミリモルを6NHCl60mLとともにアミド加水分解が完了するま16時間還流させた。溶媒を減圧下に蒸発させて、水と同時蒸発させた。生成物をTHF:H2O7:3v/v,50mLに溶かし、0°Cへ冷やして、Et3N1.4mL,10.2ミリモルに続いて二炭酸ジtert-ブチル2.25g,10.2モルを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAcで洗浄して、続いて1NHClでpH3へ酸性化して、EtOAc2x50mLで抽出した。有機層を塩水で洗浄して無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させて、これより表題化合物360mg,収率51を固形物として得た。合成断片5BB5、P2合成断片工程a2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-クロロ-プロピオン酸メチルエステルBB5-aN-Boc-セリンメチルエステル50g,0.228モルのジクロロメタン170mL溶液へトリフェニルホスフィン65.8g,0.251モル及びヘキサクロロエタン59.4g,0.251モルのジクロロメタン850mL溶液をアルゴン雰囲気下に1分量で加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから、この反応をNaHCO3の飽和溶液150mLで止めた。この有機生成物をジクロロメタン2x300mLで抽出して、合わせた有機層を塩水300mLで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を減圧下に濃縮してから、Et2O500mLで摩砕した。濾過と溶媒の蒸発の後で、この粗生成物を、石油エーテル中6~8EtOAcで溶出させるシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、これより表題化合物42g,78を得た。工程b2-クロロ-1-ヒドロキシメチル-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルBB5-bBB5-a42g,0.177モルのEtOH-THF9:1中の撹拌溶液へホウ水素化リチウム4.3g,0.195モルをアルゴン雰囲気下に0°Cで少量ずつ加えた。この反応物を室温で8時間撹拌してから、塩化アンモニウムの飽和溶液20mLで反応停止させた。生成物をEtOAc2x300mLで抽出した。合わせた有機層を塩水300mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させて、得られた粗生成物を、石油エーテル中15EtOAcで溶出させるシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、これより表題化合物27.5g,74を得た。工程c[2-クロロ-1-2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシメチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルBB5-c化合物BB5-b27.5g,0.131モル及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン27.4mL,0.157モルのジクロロメタン350mL中の撹拌溶液へ2-クロロメトキシ-エチル-トリメチル-シラン26.18g,0.157モルをアルゴン雰囲気下に0°Cで滴下した。この反応物をそのまま室温へ達せしめて、18時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮してから、EtOAc150mLで希釈した。生成物をEtOAc2x200mLで抽出して、有機層を塩水100mLで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させて、得られた粗生成物を、石油エーテル中5EtOAcで溶出させるシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、これより表題化合物25.5g,57を得た。工程d[2-1-ヒドロキシ-シクロブチル-1-2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシメチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルBB5-d化合物BB5-c2g,5.88ミリモルのTHF170mL中の撹拌溶液へn-BuLi10mL,0.016モル、ヘキサン中1.6M溶液をアルゴン雰囲気下に-78°Cで滴下した。この撹拌を15分間続けて、LiNp104mL,THF中0.42M溶液、0.044モルの5分にわたる滴下を続けた。この黒ずんだ溶液を-78°Cで1時間撹拌してから、シクロブタノン0.88mL,11.77ミリモルを滴下した。この反応混合物を-78°Cで16時間撹拌してから、NH4Clの飽和溶液50mLで反応停止させて、そのまま室温へ温めた。この反応物をエーテル100mLとNH4Clの飽和溶液10mLで希釈した。層を分離させて、水層をエーテル2x100mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥Na2SO4させて、溶媒を減圧下に蒸発させた。この粗生成物を、ヘプタン:エーテル3:2で溶出させるシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、これより表題化合物1.54g,70を得た。工程e[2-1-フルオロ-シクロブチル-1-2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシメチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルBB5-eBB5-d0.5g,1.33ミリモル、THF中50デオキソフルオール過剰、及びピリジン過剰をDCM10mL中で混合した。生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を10クエン酸水溶液と飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥Na2SO4させて、蒸発させた。得られた粗生成物を、ヘキサン:EtOAc7:1~2:1を溶出液として使用するシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、これより表題化合物192mg,38を得た。工程f[2-1-フルオロ-シクロブチル-1-ヒドロキシメチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルBB5-fBB5-e192mg,0.51ミリモルのMeOH中0.1MHCl20mL溶液を3時間撹拌してから、トリエチルアミン1mLを加えて、この溶液を濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン:EtOAc2:1を溶出液として使用するシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、これより表題化合物69.3mg,55を白色の固形物として得た。工程g2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-1-フルオロ-シクロブチル-プロピオン酸BB5BB5-f69mg,0.279ミリモルとジクロム酸ピリジン1.15g,3.05ミリモルを乾燥DMF5mLに溶かした。5時間後、H2O15mLを加えて、生成物をDCM3x20mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥Na2SO4させて蒸発させた。この粗製物を、ヘキサン:EtOAc1:1に続いてEtOH100を溶出液として使用するシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。これより表題化合物22.3mg,31を白色の固形物として得た。2624MH。合成断片6BB6、P1α-ヒドロキシアミド工程a1-2-2,4-ジメトキシベンジルアミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル-3,3-ジフルオロシクロブチルカルバミン酸S-tert-ブチルBB6-aα-ヒドロキシ酸BB21.5g,5.3ミリモルと2,4-ジメトキシベンジルアミン809mg,5.35ミリモルをCH2Cl215ml及びDMF3mlに溶かした。HATU2.066g,5.43ミリモルに続いてジイソプロピルエチルアミン948μl,5.4ミリモルを加えて、この混合物を22°Cで一晩撹拌した。この混合物をCH2Cl2で希釈して、0.1MHCl水溶液x2で洗浄してから乾燥Na2SO4させ、濾過して濃縮した。p-エーテル/EtOAc8:2→6:4を使用するシリカによって残渣を精製して、これより表題化合物2.25g,5.22ミリモル、収率98を澄明なオイルとして得た。工程bS-2-1-アミノ-3,3-ジフルオロシクロブチル-2-ヒドロキシアセトアミド塩酸塩BB6化合物BB6-a342mg,0.79ミリモルをTFA:CH2Cl275:253mL及び5トリエチルシラン150μLの溶液に溶かした。この混合物をマイクロ波反応器において110°Cまで20分間加熱した。次いで、この混合物を氷/1MHCl水溶液の混合物へ注いで、CH2Cl2x3で洗浄し、その後で酸性の水相をロータリーエバポレータで、35°Cで濃縮して、これより表題化合物を塩酸塩として得た。M11808。合成断片7BB7、P1α-ヒドロキシアミドS-2-1-アミノシクロブチル-2-ヒドロキシアセトアミドBB7α-ヒドロキシ酸BB1より、BB6の工程a及びbに記載の手順に従って、表題化合物を製造した。合成断片8、P1α-ヒドロキシアミド工程a1-シアノトリメチルシリルオキシメチルシクロペンチルカルバミン酸tert-ブチルBB8-aN-Boc-シクロロイシナール1.035g,4.85ミリモルの乾燥DCM20ML溶液へTMS-CN645μL,4.85ミリモルを加えて、この溶液を72時間撹拌してから、飽和NaHCO3水溶液で反応停止させて、DCMで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、n-ヘキサン:EtOAc0~50でのフラッシュシリカカラムを使用して残渣を精製して、表題化合物1.36gを無色のオイルとして得た。M13128。工程b2-1-アミノシクロペンチル-2-ヒドロキシアセトアミドBB8シアノ化合物BB8-a420.7mg,1.348ミリモルをギ酸:HCl1:16mLの溶液に溶かして、生じる溶液を16時間撹拌した。アセトニトリルを加えて、この溶液を濃縮して、トルエンと同時蒸発させて、表題のアミンを塩酸塩として得た。M11589。合成断片9、P1α-ヒドロキシアミド2-1-Tert-ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル-2-ヒドロキシ酢酸BB9N-Boc-1-アミノシクロプロパンカルボン酸5.03g,25.0ミリモルより、BB1の製造について記載の手順に従って、表題化合物を29の全体収率で製造した。実施例C1工程a1r,3r-1-2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル-3-フルオロシクロブチルカルバミン酸tert-ブチルC1-aBB3254mg,0.96ミリモルのDMF5mL溶液へ炭酸カリウム147.5mg,1.06ミリモルを加えて、ヨウ化メチル72μL,1.15ミリモルの添加を続けた。この反応混合物を室温で2.5時間撹拌してから、DCMとNaHCO3飽和水溶液の間で分配した。相を分離させて有機層を水で洗浄し、乾燥Na2SO4させて濃縮した。MSmz2779。生成したメチルエステルの粗製残渣をNH3のメタノール中の飽和溶液10mLに溶かしてから、60°Cで5日間加熱して濃縮して、これより、さらなる精製なしで次の工程に使用し得るほど純粋な表題化合物を得た。MSmz2629。工程bS-1-1r,3S-1-2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル-3-フルオロシクロブチルアミノ-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルC1-bBoc-保護化アミンC1-a0.48ミリモルをHClジオキサン中4M,5mLで3時間処理し、その後でこの反応混合物を濃縮した。生じるアミン塩酸塩をBoc-β-tBu-Ala-OH129.5mg,0.53ミリモル及びHATU200mg,0.53ミリモルの無水DMF4mL中の冷たい溶液へ0°Cで加えて、DIEA335μL,1.92ミリモルの添加を続けた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーEtOAc/イソヘキサン、0:1~7:3による精製によって、表題化合物0.130g,70を得た。MSmz3900。工程cS-1-1r,3S-1-2-アミノ-2-オキソアセチル-3-フルオロシクロブチルアミノ-4,4-ジメチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルC1α-ヒドロキシアミドC1b0.184g,0.47ミリモルのDCM5ml溶液へデスマーチンペルヨージナン0.301g,0.71ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌して、10Na2S2O3水溶液とNaHCO3飽和水溶液で反応停止させた。相を分離させて、有機層を乾燥Na2SO4させて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーEtOAc/イソヘキサン、0:1~1:0による精製によって、表題化合物0.130g,67を得た。少量をRP-LC-MSアセトニトリル中0.1NH4OH-0.1NH4OH水溶液、9分にわたり40~65によってさらに精製した。MSmz3865。実施例C2~C4下記の表に例示した化合物は、適正なP1及びP2合成断片を使用して、最終生成物のα-ケトアミドへの酸化を続ける、実施例C1に記載の手順に類似して製造した。実施例C5[1-[1-カルバモイル-ヒドロキシメチル-3-フルオロ-シクロブチルカルバモイル]-2-1-フルオロ-シクロペンチル-エチル]-カルバミン酸エチルエステルC5-aアミンA1-b、2-アミノ-N-[1-カルバモイル-ヒドロキシメチル-3-フルオロ-シクロブチル]-3-1-フルオロシクロペンチル-プロピオンアミド0.23ミリモルのDMF中の撹拌溶液へジイソプロピルエチルアミン0.087mL,0.5ミリモルとクロロギ酸エチル0.024mL,0.25ミリモルを加えた。15分後、飽和NaHCO3水溶液とDCMを加えて、有機層を採取して濃縮し、DCM-MeOH0~10を使用するフラッシュシリカゲルカラムで精製して、これより表題化合物62mgを得た。M13919。[1-1-アミノオキサリル-3-フルオロ-シクロブチルカルバモイル-2-1-フルオロ-シクロペンチル-エチル]-カルバミン酸エチルエステルC5固体の[1-[1-カルバモイル-ヒドロキシメチル-3-フルオロ-シクロブチルカルバモイル]-2-1-フルオロ-シクロペンチル-エチル]-カルバミン酸エチルエステル62mgへデスマーチンペルヨージナン75mg,0.177ミリモルのジクロロエタン5mL溶液を加えた。2時間撹拌後、NaHCO3水溶液を加えて、層を分離させて有機層を濃縮した。得られた粗生成物を分取用RPHPLC-UV/MSで精製して、これより表題化合物14mgを得た。M13899。実施例C6工程a2-エトキシカルボニルアミノ-3-1-フルオロシクロペンチル-プロピオン酸C6-a2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-1-フルオロシクロペンチル-プロピオン酸200mg,0.73ミリモルをジオキサン中4MHCl3mLに20分間保った。次いで、この混合物を凍結乾燥させて、真空下に2時間放置した。固形の残渣をジオキサン-H2O1:112mLに溶かした。NaHCO32.18ミリモル、3当量と、次いでジオキサン1mLに溶かしたクロロギ酸エチル0.87ミリモル、1.2当量を加えた。この反応混合物を20分間撹拌すると、LC-MSによって完了とみなされた。この混合物をクエン酸10水溶液によってpH5へ酸性化した。生成物をDCM20mLとEtOAc20mLで抽出した。有機層を合わせ、乾燥MgSO4させて濃縮した。得られた粗製物をさらに精製せずに次の工程に使用した。工程b[1-[1-カルバモイル-ヒドロキシメチル-シクロブチルカルバモイル]-2-1-フルオロシクロペンチル-エチル]-カルバミン酸エチルエステルC6-b2-エトキシカルボニルアミノ-3-1-フルオロ-シクロペンチル-プロピオン酸50mg,0.2ミリモルのDMF中の撹拌及び冷却0°C溶液へHATU84mg,0.22ミリモルとジイソプロピルエチルアミン0.14mL,0.8ミリモルを加えた。5分後、2-1-アミノ-シクロブチル-2-ヒドロキシアセトアミド290mg,BB1よりBoc基の除去によって達成の粗製HCl塩を加えて、温度を周囲温度へ高めた。1時間後、飽和NaHCO3水溶液とDCMを加えて、有機層を採取し、濃縮して、DCM-MeOH0~10を使用するフラッシュシリカカラムで精製して、これより表題化合物37mgを得た。M13738。工程c[1-1-アミノオキサリル-シクロブチルカルバモイル-2-1-フルオロシクロペンチル-エチル]-カルバミン酸エチルエステルC6実施例C5に記載のように、デスマーチンペルヨージナンを使用して、α-ヒドロキシアミドC6-b42mgを酸化して、これより表題化合物1.7mgを得た。M13719。実施例C71-1-2-アミノ-2-オキソアセチルシクロペンチルアミノ-3-1-フルオロシクロペンチル-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸S-エチルC7実施例C1、工程bに記載のように、BB8をP2-合成断片S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-1-フルオロシクロペンチルプロパン酸へカップリングさせて、その後で実施例C5に記載のように、クロロギ酸エチルとの反応によってP3部分を付加して、これより表題化合物を得た。M13868。実施例C8工程a1-1-2-アミノ-2-オキソアセチル-3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ-3-1-フルオロシクロペンチル-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸S-tert-ブチルC8実施例C1、工程bに記載の方法に従って、アミンBB6をP2-合成断片S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-1-フルオロシクロペンチルプロパン酸へカップリングさせた。得られたα-ヒドロキシアミド92mg,0.21ミリモルをTHF2mLに溶かして、DMSO150μL,2.1ミリモルに続いてEDC塩酸塩201mg,1ミリモルを加えた。この溶液を15分間撹拌して、その後でジクロロ酢酸20μL,0.15ミリモルを加えた。この溶液を16時間撹拌してからDCMで希釈して、NaHCO3水溶液に続いてクエン酸2水溶液で洗浄した。有機層を分離させて濃縮乾固させて、残渣を、DCM-MeOH0~3でのフラッシュシリカカラムを使用して精製して、分取用LC-MSによってさらに精製して、これより表題化合物3mgを得た。M143618。表C2中の化合物は、適正な合成断片を使用して、実施例C1に記載の手順に従って製造した。化合物C14は、適正な合成断片を使用して、実施例C5に記載の手順に従って製造した。実施例A1工程aS-1-1r,3S-1-S-2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル-3-フルオロシクロブチルアミノ-3-1-フルオロシクロペンチル-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルA1-a実施例C1、工程bに記載の方法に従って、Boc-保護化ヒドロキシアミンC1-aより、P2-合成断片S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-1-フルオロシクロペンチルプロパン酸との反応によって、表題化合物を製造した。工程b2-アミノ-N-[1-カルバモイル-ヒドロキシメチル-3-フルオロ-シクロブチル]-3-1-フルオロ-シクロペンチル-プロピオンアミドA1-b20TFA/水/トリイソプロピルシラン9.5:0.25:0.25,4mLを含有するジクロロメタンの溶液にBoc-保護化アミンA1-a0.223ミリモル、93mgを30分間保ってから、この溶液を濃縮乾固させた。DCEとジオキサン中4MHCl1mLを加えて、濃縮乾固を続けて、これより表題化合物を塩酸塩として得た。M13201。工程cN-[1-[1-カルバモイル-ヒドロキシメチル-3-フルオロ-シクロブチルカルバモイル]-2-1-フルオロ-シクロペンチル-エチル]-3-イミダゾール-1-イル-ベンズアミドA1-cP3-酸3-イミダゾール-1-イル-安息香酸47mg,0.25ミリモルのDMF4mL中の撹拌溶液へHATU95mg,0.25ミリモルとジイソプロピルアミン0.147mL,1ミリモルを加えた。2分後、アミンA1-b0.22ミリモルを加えた。2時間後、NaHCO3の飽和水溶液3mLを加えて、この混合物をDCM5mLで抽出した。有機相を濃縮し、DCM-MeOH0~10でのフラッシュシリカカラムを使用して残渣を精製して、これより表題化合物10mgを得た。M14899。工程dN-[1-1-アミノオキサリル-3-フルオロ-シクロブチルカルバモイル-2-1-フルオロ-シクロペンチル-エチル]-3-イミダゾール-1-イル-ベンズアミドA1α-ヒドロキシアミドA1-c10mgへデスマーチンペルヨージナンのジクロロメタン5mL溶液を加えた。2時間撹拌後、NaHCO3水溶液を加え、層を分離させて、有機層を濃縮した。得られた粗生成物を分取用RPHPLC-UV/MSで精製して、これより表題化合物1.5mgを得た。M14878。実施例A2工程aシクロプロパンカルボン酸[1-[1-カルバモイル-ヒドロキシメチル-シクロブチルカルバモイル]-2-1-メチル-シクロペンチル-エチル]-アミドA2-a20TFA/水/トリイソプロピルシラン9.5:0.25:0.254mLを含有するジクロロメタンにBoc-保護化アミンC4-b40mg,0.1ミリモルを2時間保って、その後でこの溶液を蒸発させて、残渣を真空下に2時間置いた。得られた遊離アミンをDMF4mLに溶かして、ジイソプロピルエチルアミン0.052mL,0.3ミリモルを撹拌しながら加えて、塩化シクロプロパンカルボニル0.012mL,0.12ミリモルの添加を続けた。NaHCO3水溶液を加えて、生成物をジクロロメタンで抽出した。DCM-MeOH0~10でのフラッシュシリカカラムによって表題化合物30mgを得た。M13659。工程bシクロプロパンカルボン酸[1-1-アミノオキサリル-シクロブチルカルバモイル-2-1-メチル-シクロペンチル-エチル]-アミドA2上記の実施例C5に記載のように、デスマーチンペルヨージナンを使用して、α-ヒドロキシアミドA2-a30mg,0.08ミリモルを酸化した。得られた粗生成物を分取用RPHPLC-UV/MSで精製して、これより表題化合物5.7mgを得た。M13639。実施例A3~A4下記の表中の化合物A3及びA4は、適正な酸クロリドを使用して、実施例A2に概説した手順に従って製造した。下記の表中の化合物は、適正なP3-酸R4C=OOH、P1及びP2-合成断片を使用して、実施例A1に概説した手順に従って製造した。下記の表A3中の化合物は、適正なP3-酸R4C=OOHとP1及びP2-合成断片を使用して、最後にデスマーチンペルヨージナンを使用して酸化し、実施例A1に記載の手順に従って製造した。実施例A42工程a2-1-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-1-メチルシクロペンチルプロパンアミドシクロプロピル-2-ヒドロキシ酢酸メチルA42-aヒドロキシル酸BB8100mg,0.43ミリモル、1当量をメタノール10mLに溶かして、黄色の色が残るまでTSM-CH2N2ヘキサン中2Mを加えると、TLCは、出発材料が残っていないことを示した。溶媒を真空下に除去した。残る固形物をメタノール:塩化酢酸9:1に溶かして、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下に除去した。残渣をDMF5mLに溶かして、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-1-メチル-シクロペンチル-プロピオン酸1当量とジイソプロピルエチルアミン4当量を加えた。その後、HATU1当量を加えて、生じる反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空下に除去して、粗生成物を、ヘキサン:EtOAc3:3~1:1を溶出液として使用するシリカカラムで精製して、これより表題化合物38を得た。工程bN-2S-1-1-2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチルシクロブチルアミノ-3-1-メチルシクロペンチル-1-オキソプロパン-2-イル-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボキサミドA42-b2-1-S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-1メチルシクロペンチル-プロパンアミドシクロプロピル-2-ヒドロキシ酢酸メチルをメタノール:塩化酢酸9:1に溶かして、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下に除去した。残渣をDMF5mLに溶かして、2,2-ジフルオロシクロプロパン-カルボン酸1当量とジイソプロピルエチルアミン4当量を加えた。その後HATU1当量を加えて、生じる反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空下に除去して、粗生成物をEtOAcに溶かして、NaHCO3水溶液、HCl1.2M、及びH2Oで洗浄した。有機相を真空下に濃縮して、残渣をメタノールに溶かした。この混合物を0°Cへ冷やして、この反応混合物にNH3を泡立てて入れた。溶媒を蒸発させて、この粗生成物を次の工程に使用した。N-S-1-1-2-アミノ-2-オキソアセチルシクロプロピルアミノ-3-1-メチルシクロペンチル-1-オキソプロパン-2-イル-2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド工程cS-N-1-1-2-アミノ-2-オキソアセチルシクロブチルアミノ-3-1-メチルシクロペンチル-1-オキソプロパン-2-イルシクロプロパンカルボキサミドA42-1及びA42-2固体のα-ヒドロキシアミドA42-bへデスマーチンペルヨージナン1.5当量のジクロロエタン4mL溶液を加えた。この混合物を1時間撹拌してからNaHCO3水溶液を加えた。有機層を分離させて濃縮した。分取用RPHPLC-UV/MSでの精製によって、表題化合物を2種の分離したジアステレオマーとして得た。M13863及びM13863。以下の化合物は、適正な合成断片を使用して、実施例A42に記載の方法に従って製造した。下記の表中の化合物は、適正なP3-酸R4C=OOH、P1及びP2-合成断片を使用して、実施例A1で概説した手順に従って製造した。実施例U1S-N-1-2-アミノ-2-オキソアセチルシクロブチル-2-3-エチルウレイド-3-1-メチルシクロペンチル-プロパンアミドU1実施例C1、工程bに記載の方法に従って、アミンBB7をP2-合成断片S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-1-メチルシクロペンチルプロパン酸へカップリングさせた。得られたアミン160mg,0.4ミリモルを、20TFA/水/トリイソプロピルシラン9.5:0.25:0.258mLを含有するジクロロメタン中に2時間保ち、その後でこの溶液を蒸発させて、残渣を真空下に2時間置いた。得られた遊離アミンをDMF15mLに溶かして、ジイソプロピルエチルアミン0.21mL,1.2ミリモルを撹拌しながら加えて、エチルイソシアネート0.4ミリモル、0.032mLの添加を続けた。NaHCO3水溶液を加えて、生成物をジクロロメタンで抽出した。DCM-MeOH0~10でのフラッシュシリカカラムによって残渣を得て、これをデスマーチンペルヨージナン200mg,0.47ミリモルのジクロロエタン溶液へ加えた。2時間撹拌後、この溶液をNaHCO3水溶液で洗浄し、濃縮乾固させて分取用HPLC-UV/MSで精製して、これより24mgの表題化合物を得た。M13671。生物学的実施例カテプシンKタンパク分解触媒活性の定量PDBに記載されるように、ヒトの組換え酵素を使用して、カテプシンKについての簡便なアッセイを行う。IDBC016058標準品;mRNA;HUM;1699BP。DEヒトカテプシンK濃化異骨症、mRNAcDNAクローンMGC:23107。RXMEDLINE;RXPUBMED;12477932。DRRZPD;IRALp962G1234。DRSWISS-PROT;P43235;組換えカテプシンKは、大腸菌、ピキア、及びバキュロウイルスの系が含まれる、様々な市販の発現系において発現させることができる。この精製された酵素は、慣用法によるプロ配列の除去によって活性化される。反応速度定数の定量のための標準アッセイ条件では、発蛍光ペプチド基質、典型的には、H-D-Ala-Leu-Lys-AMCを使用して、1mMEDTA及び10mM2-メルカプトエタノールを含有する100mMMes/トリスpH7.0、又は100mMリン酸Na塩、1mMEDTA、0.1PEG4000pH6.5、又は5mMEDTA及び20mMシステインを含有する100mM酢酸Na塩pH5.5のいずれかで定量して、いずれの場合も1MDTTを安定化剤として含んでもよい。使用した酵素濃度は、5nMであった。ストック基質溶液は、DMSO中10mMで調製した。スクリーニングを60μMの一定基質濃度で行って、綿密な反応速度試験は、250μMからの基質の倍々希釈で行った。アッセイ中の全DMSO濃度は、3未満に保った。すべてのアッセイを周囲温度で実施した。生成物の蛍光390nmで励起、460nmで放射をLabsystemsFluoroskanAscent蛍光プレートリーダーでモニタリングした。AMC産物の産生から15分にわたり、産物の進行曲線を作成した。カテプシンSKi定量本アッセイでは、バキュロウイルス発現性のヒトカテプシンSとBachemより入手可能なboc-Val-Leu-Lys-AMC蛍光基質を384ウェルフォーマットにおいて使用して、ここでは7種の試験化合物を、既知のカテプシンS阻害剤比較薬を含んでなる陽性対照と並行して試験することができる。基質の希釈280μl/ウェルの12.5DMSOを96ディープウェルポリプロピレンプレートの2列のB~H行へ加える。70μl/ウェルの基質をA行へ加える。2x250μl/ウェルのアッセイ緩衝液100mMリン酸Na塩、100mMNaCl,pH6.5をA行へ加え、混合し、プレートの下方へH行まで倍々希釈する。阻害剤の希釈96ウェルのV字底ポリプロピレンプレートの4行の2~5及び7~12列へ100μl/ウェルのアッセイ緩衝液を加える。1及び6列へ200μl/ウェルのアッセイ緩衝液を加える。最上行の第1列へDMSOで調製した第一の試験化合物を、典型的には最初に定量するKi概数の10~30倍を提供する容量で加える。このKi概数は、96ウェルMicrofluorTMプレートのB~H行へ1mMboc-VLK-AMCアッセイ緩衝液へ希釈した、DMSO中10mMストックの1/10希釈液の10μl/ウェルを分配して、A行へ20μl/ウェルを分配する、予備試行より計算する。A行、1~10列の別々のウェルへ各10mM試験化合物の2μlを加える。1mMDTT及び2nMカテプシンSを含有するアッセイ緩衝液の90μlをB~H行の各ウェルへ加え、その180μlをA行へ加える。マルチチャネルピペットを使用してA行を混合して、G行まで倍々希釈する。H行を混合して、蛍光分光光度計で読み取る。この読取り値は、S=100μM、及びKM=100μMと設定した競合阻害式へ適合したPrismデータであり、100μMの最大値までのKiの推定値が得られる。第二の試験化合物を最上行の第6列へ加え、第三の試験化合物を第2行の第1列へ加える、等。1μlの比較薬を最下行の第6列へ加える。第1列を混合して、第5列まで倍々希釈する。第6列を混合して、第10列まで倍々希釈する。5x10μlへ設定した8チャンネルのマルチステッピングmultisteppingピペットを使用して、10μl/ウェルの基質を384ウェルアッセイプレートへ分配する。基質希釈プレートの第1列を、A行より始まるアッセイプレートのすべての列へ分配する。マルチチャネルピペットの先端間隔により、交互の行が正確に省略される。第2列を、B行より始まるすべての列へ分配する。4x10μlへ設定した12チャンネルのマルチステッピングピペットを使用して、10μl/ウェルの阻害剤を384ウェルアッセイプレートへ分配する。阻害剤希釈プレートの第1行を、A1より始まるアッセイプレートの交互の行へ分配する。マルチチャネルピペットの先端間隔により、交互の列が正確に省略される。同様に、第2、第3、及び第4行をそれぞれA2、B1、及びB2より始まる交互の行及び列へ分配する。20μLのアッセイ緩衝液と20μlの1MDTTを混合する。2nMの最終濃度を得るのに十分なカテプシンSを加える。Multidrop384のような分配器を使用して、アッセイプレートの全ウェルへ30μl/ウェルを加えて、Ascentのような蛍光分光光度計で読み取る。蛍光読取り値それぞれ390nm及び460nmの波長で励起及び放射、バンドパスフィルターを使用して設定は、蛍光基質の酵素切断の程度を反映して、阻害剤があるにもかかわらず、各ウェルに適合した線形速度である。各阻害剤についてすべてのウェルでの適合比率を、SigmaPlot2000を使用して競合阻害式へ適合させて、V、Km、及びKiの値を定量する。カテプシンLKiカテプシンLのKiの定量には、上記の手順を以下の修正とともに使用する。この酵素は、市販例えば、CalbiochemのヒトカテプシンLである。基質は、Bachemより入手可能なH-D-Val-Leu-Lys-AMCである。アッセイ緩衝液は、100mM酢酸ナトリウム、1mMEDTApH5.5である。DMSOストック100DMSO中10mMをアッセイ緩衝液で10へ希釈する。酵素は、アッセイ緩衝液1mMジチオスレイトール中5nM濃度で使用直前に調製する。100DMSOにおいて作製した10mM阻害剤の2μlをA行へ分配する。50μMの基質=アッセイ緩衝液で希釈した、DMSO中10mMストックの1/200希釈液の10μlを調製する。阻害試験上記のアッセイを可変濃度の試験化合物とともに使用して、潜在的な阻害剤をスクリーニングする。基質及び阻害剤の緩衝化溶液への酵素の添加によって反応を開始した。式1:[式中、v0は反応速度であり、Vは最大速度であり、Sは、ミカエリス定数KMでの基質濃度であり、Iは阻害剤の濃度である]に従って、Ki値を計算した。本発明の化合物の選択物によって明示されるカテプシンS、カテプシンK、及びカテプシンLの阻害をKi値として表して、表1に提示する。このように、式Iの化合物は、カテプシンSの強力な阻害剤であるが、密接に関連したカテプシンK及びLに優って選択的である。透過性本実験は、ヒト胃腸管の細胞を通した阻害剤の輸送を測定する。本アッセイは、継代数が40と60の間にあるよく知られたCaco-2細胞を使用する。頂端側apicalから側底側basolateralへの輸送一般に、各化合物を2~4のウェルで試験する。側底側ウェルと頂端側ウェルは、それぞれ1.5mLと0.4mLの輸送緩衝液TBを含有して、被験物質の標準濃度は、10μMである。さらに、すべての試験溶液及び緩衝液は、1DMSOを含有する。実験に先立って、輸送プレートを、10の血清を含有する培養基で30分間プレコートして、プラスチック材料への非特異的な結合を回避する。フィルター支持体上で21~28日の培養後、その細胞は、透過性実験への準備ができている。輸送プレート番号1は、それぞれ4ウェルの3行を含む。行1を洗浄、行2を30分、そして行3を60分と表示する。輸送プレート番号2は、4ウェルの3行を含み、行4を90分、行5を120分と表示して、残る行は、割り当てない。頂端側ウェルからの培養基を除去して、行1~行5において1.5mLの輸送緩衝液HBSS,25mMHEPES,pH7.4ですでに調製した、インサートのない2つのプレートのうち輸送プレートプレート番号1中の洗浄行行1へインサートを移す。A→Bのスクリーニングでは、側底側ウェル中のTBは、1ウシ血清アルブミンも含有する。このインサートへ0.5mLの輸送緩衝液HBSS,25mMMES,pH6.5を加えて、ポリミクスシェーカー中に37°Cで30分間、細胞単層を輸送緩衝液系に平衡化させる。この緩衝液系へ平衡化させた後で、各ウェルにおいて、EVOMチョップスティック装置によって経上皮電気抵抗TEER値を測定する。TEER値は、各ウェルで通常400~1000Ωである使用する継代数に依存する。頂端側から輸送緩衝液TB,pH6.5を除去し、インサートを30分行行2へ移して、試験物質が含まれる新鮮な425μLTBpH6.5を頂端側ドナーウェルへ加える。ポリマーシェーカーにおいて、37°Cで、ほぼ150~300rpmの低い振とう速度でプレートをインキュベートする。行2での30分のインキュベーションの後で、新たに予熱した側底側レシーバーウェルへインサートを30分ごとに移動させる;行360分、行490分、及び行5120分。約2分後と実験の終了時に、頂端側溶液より25μLの試料を取り出す。これらの試料は、実験の開始から終了までのドナー試料を表す。それぞれの予定された時点で側底側レシーバーウェルより300μLを取り出して、実験の終了時にTEERのポスト値を測定する。すべての採取試料へアセトニトリルを加えて、試料中50の最終濃度とする。採取試料は、HPLC又はLC-MSによる分析まで、-20°Cで保管する。側底側から頂端側への輸送一般に、各化合物を2~4のウェルで試験する。側底側ウェルと頂端側ウェルは、それぞれ1.55mLと0.4mLのTBを含有して、被験物質の標準濃度は、10μMである。さらに、すべての試験溶液及び緩衝液は、1DMSOを含有する。実験に先立って、輸送プレートを、10の血清を含有する培養基で30分間プレコートして、プラスチック材料への非特異的な結合を回避する。フィルター支持体上で21~28日の培養後、その細胞は、透過性実験への準備ができている。頂端側ウェルより培養基を除去して、インサートのない新しいプレート輸送プレート中の洗浄行行1へインサートを移す。この輸送プレートは、4ウェルの3行を含む。行1を洗浄と表示して、行3を実験行と表示する。輸送プレートは、洗浄行1において1.5mLのTBpH7.4で、そして実験行3ドナー側において、試験化合物が含まれる、1.55mLのTBpH7.4ですでに調製した。行1中のインサートへ0.5mLの輸送緩衝液HBSS,25mMMES,pH6.5を加えて、ポリミクスシェーカー中に37°Cで30分間、細胞単層を輸送緩衝液系に平衡化させる。この緩衝液系へ平衡化させた後で、各ウェルにおいて、EVOMチョップスティック装置によってTEER値を測定する。頂端側から輸送緩衝液TB,pH6.5を除去し、インサートを行3へ移して、このインサートへ400μLの新鮮なTBpH6.5を加える。30分後、頂端側レシーバーウェルより250μLを回収して、新鮮な輸送緩衝液に置き換える。その後、120分での実験の終了時まで、30分ごとに250μLの試料を回収して、新鮮な輸送緩衝液に置き換えて、最後に、TEERのポスト値を測定する。約2分後と実験の終了時に、側底側ドナーコンパートメントより25μLの試料を取り出す。これらの試料は、実験の開始から終了までのドナー試料を表す。すべての採取試料へアセトニトリルを加えて、試料中50の最終濃度とする。採取試料は、HPLC又はLC-MSによる分析まで、-20°Cで保管する。計算時間に対する累積吸収率FAcumの決定。FAcumは:[式中、CRiは、間隔iの終了時でのレシーバー濃度であって、CDiは、間隔iの開始時でのドナー濃度である]より計算される。直線関係が得られるはずである。透過係数Papp,cm/sの決定は:[式中、kは、時間分の関数としての累積吸収率FAcumの線形回帰によって得られる傾きとして定義される輸送速度分-1であり、VRは、レシーバーチャンバ中の容積mLであって、Aは、フィルターの面積cm2である]より計算される。参照化合物胃腸組織を介したより高い透過性は、より高い用量で投与される、より透過性が低い化合物に対して、より少ない用量の使用で同様の曝露レベルを達成することが可能になる点で有利である。低用量は、長引いた時間帯で服用される薬物においてきわめて重要なパラメータである、1日用量の商品原価を最小化する点で有利である。特許及び特許出願が含まれる、本出願において参照したすべての参考文献は、可能な限り完全な程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書と以下に続く特許請求項を通して、その内容が他のことを求めなければ、含むcompriseという単語と含むcomprises及び含んでなるcomprisingというような変化形には、述べられる整数、ステップ、整数の群、又はステップの群の包含を含意するが、必ずしも他のあらゆる整数、ステップ、整数の群、又はステップの群の排除を含意しないと理解されたい。本記載と特許請求項が一部を形成する本出願は、あらゆる後続の出願に関する優先性の基礎として使用され得る。このような後続出願の特許請求項は、本明細書に記載のあらゆる特徴又は特徴の組合せへ指向される可能性がある。それらは、生成物、組成物、方法、又は使用の特許請求項の形態をとる可能性があり、例として、そして無制限に、以下の特許請求項が含まれる可能性がある。"