"少なくとも500Nの破壊強度を示し、-薬理活性成分Aと、-無機塩Bと、-少なくとも200,000g/molの重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシドCポリアルキレンオキシドCの含有量は、剤形の総重量に基づき、少なくとも20重量であるとを含有する医薬剤形であって、薬理活性成分Aが、無機塩B及びポリアルキレンオキシドCを含む放出制御マトリックス中に埋め込まれており、インビトロ条件下で、前記マトリックスからの薬理活性成分Aの放出プロファイルが、放出がゼロ次速度に従う少なくとも1つの時間間隔を含む、医薬剤形。放出がゼロ次速度に従う時間間隔が、最初に含有されている医薬活性成分Aの95重量の放出に必要な総放出時間の少なくとも20である、請求項1に記載の医薬剤形。放出プロファイルが、pH1~pH7の範囲内でゼロ次速度に従う、請求項1又は2に記載の医薬剤形。ホットメルト押出によって調製される、請求項1又は2に記載の医薬剤形。錠剤である、請求項1~4のいずれか一つに記載の医薬剤形。薬理活性成分Aが、タペンタドール、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、モルヒネ及びそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択されるオピオイドである、請求項1~5のいずれか一つに記載の医薬剤形。無機塩Bが、アルカリ炭酸塩、アルカリ土類炭酸塩、アルカリ炭酸水素塩、アルカリ土類炭酸水素塩、アルカリリン酸塩、アルカリ土類リン酸塩、アルカリリン酸水素塩、アルカリ土類リン酸水素塩、アルカリリン酸二水素塩、アルカリ土類リン酸二水素塩及び五アルカリトリポリリン酸塩からなる群から選択される少なくとも1つの構成成分を含有する、請求項8に記載の医薬剤形。無機塩Bが、炭酸ナトリウム若しくは三リン酸五ナトリウム又はそれらの混合物である、請求項7に記載の医薬剤形。医薬剤形中の無機塩Bの量が、医薬剤形の総重量に基づき、25~45重量の範囲内である、請求項8に記載の医薬剤形。ポリマーCによる無機塩Bの重量比が、20:1~0.1:1の範囲内である、請求項1~9のいずれか一つに記載の医薬剤形。ポリアルキレンオキシドCが、少なくとも500,000g/molの分子量を有する、請求項1~10のいずれか一つに記載の医薬剤形。ポリアルキレンオキシドCが、少なくとも1,000,000g/molの分子量を有する、請求項11に記載の医薬剤形。ポリアルキレンオキシドCが、1,000,000~15,000,000g/molの範囲内の分子量を有する、請求項12に記載の医薬剤形。ポリアルキレングリコールを含む、請求項1~13のいずれか一つに記載の医薬剤形。ポリアルキレングリコールが、少なくとも1000g/molの分子量を有する、請求項14に記載の医薬剤形。本発明の目的は、先行技術の医薬剤形と比較して有利な医薬剤形を提供することである。この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。驚くべきことに、ポリマーマトリックス中に含有される比較的少量の無機塩が、全重量を実質的に増加させずに、不正使用抵抗性剤形からの薬理活性成分の放出をさらに遅延させることが判明した。さらに、驚くべきことに、ポリマーマトリックス中への無機塩の混和は、ポリマーマトリックスをベースとする不正使用抵抗性剤形の機械的性質、特に破壊強度を実質的に変えないことが判明した。またさらに、驚くべきことに、この放出プロファイルはゼロ次速度に従い、放出媒体のpH値には左右されないことが判明した。本発明の第1の実施態様は、少なくとも500Nの破壊強度を示す医薬剤形であって、-薬理活性成分Aと、-無機塩Bと、-少なくとも200,000g/molの重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシドCポリアルキレンオキシドCの含有量は、剤形の総重量に基づき、少なくとも20重量であるとを含有し、薬理活性成分Aが、無機塩B及びポリアルキレンオキシドCを含む放出制御マトリックス中に存在し、インビトロ条件下で、前記マトリックスからの薬理活性成分Aの放出プロファイルが、放出がゼロ次速度に従う少なくとも1つの時間間隔を含む医薬剤形に関する。本発明による剤形は、1種又は複数の薬理活性成分Aを含有する。一般に、本発明の錠剤に組み込むことができる薬理活性成分A薬理活性化合物に関しては制限がない。好ましい一実施形態において、医薬剤形は、単一の薬理活性成分Aのみを含有する。別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、2種以上の薬理活性成分Aの組み合わせを含有する。好ましくは、薬理活性成分Aは、乱用される可能性がある。乱用される可能性がある活性成分は、当業者にはよく知られており、例えば、精神安定薬、刺激薬、バルビツール系薬剤、麻薬、オピオイド又はオピオイド誘導体を含む。好ましくは、薬理活性成分Aは向精神作用を示す。好ましくは、薬理活性成分Aは、オピエート、オピオイド、刺激薬、精神安定薬及び他の麻薬からなる群から選択される。特に好ましくは、薬理活性成分Aはオピオイドである。ATC分類ATCindexによれば、オピオイドは、天然アヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビンoripavine誘導体、モルフィナン誘導体などに分類される。以下のオピエート、オピオイド、精神安定薬又は他の麻薬は、向精神作用を有する物質であり、即ち、乱用の可能性があり、したがって、本発明による医薬剤形に含有させるのが好ましい:アルフェンタニル、アロバルビタール、アリルプロジン、アルファプロジン、アルプラゾラム、アンフェプラモン、アンフェタミン、アンフェタミニル、アモバルビタール、アニレリジン、アポコデイン、アキソマドール、バルビタール、ベミドン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブプレノルフィン、ブトバルビタール、ブトルファノール、カマゼパム、カルフェンタニル、カチン/D-ノルプソイドエフェドリン、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロフェダノール、クロナゼパム、クロニタゼン、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、コカイン、コデイン、シクロバルビタール、シクロルファンcyclorphan、シプレノルフィン、デロラゼパム、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォンdiamorphone、ジアゼパム、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォンdihydromorphone、ジメノキサドール、ジメフェタモールdimephetamol、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレートdioxaphetylbutyrate、ジピパノン、ドロナビノール、エプタゾシン、エスタゾラム、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、ロフラゼプ酸エチル、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ファキセラドール、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンピプラミド、フェンプロポレクス、フェンタニル、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ケタゾラム、ケトベミドン、レバセチルメサドールLAAM、レボメサドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファンlevophenacylmorphane、レボキセマシンlevoxemacin、メシル酸リスデキサンフェタミンlisdexamfetaminedimesylate、ロフェンタニル、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マジンドール、メダゼパム、メフェノレクス、メペリジン、メプロバメート、メタポンmetapon、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルヒネ、メタンフェタミン、メタドン、メタクアロン、3-メチルフェンタニル、4-メチルフェンタニル、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール、メチプリロン、メトポン、ミダゾラム、モダフィニル、モルヒネ、ミロフィン、ナビロン、ナルブフェンnalbuphene、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキサゼパム、オキサゾラム、オキシコドン、オキシモルフォン、ケシパパベルソムニフェルムPapaversomniferum、パパベレタム、ペルノリンpernoline、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、フォルコデインpholcodeine、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェンテルミン、ピナゼパム、ピプラドロール、ピリトラミド、プラゼパム、プロファドール、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スフェンタニル、タペンタドール、テマゼパム、テトラゼパム、チリジンシス及びトランス、トラマドール、トリアゾラム、ビニルビタール、N-1-メチル-2-ピペリジノエチル-N-2-ピリジルプロピオンアミド、1R,2R-3-3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピルフェノール、1R,2R,4S-2-ジメチルアミノメチル-4-p-フルオロベンジルオキシ-1-m-メトキシフェニルシクロヘキサノール、1R,2R-3-2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシルフェノール、1S,2S-3-3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピルフェノール、2R,3R-1-ジメチルアミノ-3-3-メトキシフェニル-2-メチル-ペンタン-3-オール、1RS,3RS,6RS-6-ジメチルアミノメチル-1-3-メトキシフェニル-シクロヘキサン-1,3-ジオール好ましくはラセミ体として、3-2-ジメチルアミノメチル-1-ヒドロキシ-シクロヘキシルフェニル2-4-イソブチル-フェニルプロピオネート、3-2-ジメチルアミノメチル-1-ヒドロキシ-シクロヘキシルフェニル2-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルプロピオネート、3-2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキサ-1-エニル-フェニル2-4-イソブチル-フェニルプロピオネート、3-2-ジメチルアミノメチル-シクロヘキサ-1-エニル-フェニル2-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルプロピオネート、RR-SS-2-アセトキシ-4-トリフルオロメチル-安息香酸3-2-ジメチルアミノメチル-1-ヒドロキシ-シクロヘキシル-フェニルエステル、RR-SS-2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチル-安息香酸3-2-ジメチルアミノメチル-1-ヒドロキシ-シクロヘキシル-フェニルエステル、RR-SS-4-クロロ-2-ヒドロキシ-安息香酸3-2-ジメチルアミノメチル-1-ヒドロキシ-シクロヘキシル-フェニルエステル、RR-SS-2-ヒドロキシ-4-メチル-安息香酸3-2-ジメチルアミノメチル-1-ヒドロキシ-シクロヘキシル-フェニルエステル、RR-SS-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸3-2-ジメチルアミノメチル-1-ヒドロキシ-シクロヘキシル-フェニルエステル、RR-SS-2-ヒドロキシ-5-ニトロ-安息香酸3-2-ジメチルアミノメチル-1-ヒドロキシ-シクロヘキシル-フェニルエステル、RR-SS-2’,4’-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-ビフェニル-4-カルボン酸3-2-ジメチルアミノメチル-1-ヒドロキシ-シクロヘキシル-フェニルエステル、及び対応する立体異性体化合物、いずれの場合にもそれらの対応する誘導体、それらの生理学的に許容されるエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマー及びラセミ体並びに生理学的に許容される誘導体、例えば、エーテル、エステル又はアミド及びいずれの場合にもそれらの生理学的に許容される化合物、特にそれらの酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物、例えば、塩酸塩。好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、DPI-125、M6GCE-04-410、ADL-5859、CR-665、NRP290及びセバシン酸ジナルブフィンエステルsebacoyldinalbuphineesterからなる群から選択されるオピオイドを含有する。好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン及びモルヒネからなる群から選択される1種の薬理活性成分A又は複数の薬理活性成分A、並びにそれらの生理学的に許容される塩を含有する。別の好ましい実施形態において、薬理活性成分Aは、タペンタドール、ファキセラドール、アキソマドール及びそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される。さらに別の好ましい実施形態において、薬理活性成分Aは、1,1-3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、特にそのヘミシトレート;1,1-[3-ジメチルアミノ-3-2-チエニルペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール、特にそのシトレート;及び1,1-[3-ジメチルアミノ-3-2-チエニルペンタメチレン]-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]-6-フルオロインドール、特にそのヘミシトレートからなる群から選択される。これらの化合物は、例えば、WO2004/043967特許文献18、WO2005/066183特許文献19からよく知られている。薬理活性成分Aは、生理学的に許容される塩、例えば、生理学的に許容される酸付加塩の形態に存在していてもよい。生理学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態の活性成分を適切な有機酸及び無機酸で処理することによって簡便に得ることができる酸付加塩の形態を含む。酸性プロトンを含有する活性成分は、適切な有機塩基及び無機塩基による処理によって、それらの無毒性の金属又はアミン付加塩に変換してもよい。また、付加塩という用語は、活性成分が形成できる水和物及び溶媒付加形態を含む。このような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。薬理活性成分Aは、剤形中に治療有効量で存在する。治療有効量となる量は、使用される活性成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、及び剤形が即時放出又は遅延放出のいずれのために設計されるか、によって異なる。本発明において使用する活性成分複数可の量は、医薬剤形の総重量に基づき、好ましくは約0.01重量~約95重量、より好ましくは約0.1重量~約80重量、さらに好ましくは約1.0重量~約50重量、さらに好ましくは約1.5重量~約30重量、最も好ましくは約2.0重量~20重量の範囲である。医薬剤形の薬理活性成分Aの含有量は制限されない。投与に適している薬理活性成分Aの用量は、好ましくは0.1mg~500mgの範囲、より好ましくは1.0mg~400mgの範囲、さらに好ましくは5.0mg~300mgの範囲、最も好ましくは10mg~250mgの範囲である。好ましい一実施形態において、医薬剤形に含有される薬理活性成分Aの総量は、0.01~200mg、より好ましくは0.1~190mg、さらに好ましくは1.0~180mg、さらに好ましくは1.5~160mg、最も好ましくは2.0~100mg、特に2.5~80mgの範囲内である。好ましくは、薬理活性成分Aの含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、0.01~80重量、より好ましくは0.1~50重量、さらに好ましくは1~25重量の範囲内である。好ましい一実施形態において、薬理活性成分Aの含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、7±6重量、より好ましくは7±5重量、さらに好ましくは5±4重量、7±4重量又は9±4重量、最も好ましくは5±3重量、7±3重量又は9±3重量、特に5±2重量、7±2重量又は9±2重量の範囲内である。別の好ましい実施形態において、薬理活性成分Aの含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、11±10重量、より好ましくは11±9重量、さらにより好ましくは9±6重量、11±6重量、13±6重量又は15±6重量、最も好ましくは11±4重量、13±4重量又は15±4重量、特に11±2重量、13±2重量又は15±2重量の範囲内である。さらに好ましい一実施形態において、薬理活性成分Aの含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、20±6重量、より好ましくは20±5重量、さらに好ましくは20±4重量、最も好ましくは20±3重量、特に20±2重量の範囲内である。好ましい一実施形態において、薬理活性成分Aは、医薬剤形中に、7.5±5mg、10±5mg、20±5mg、30±5mg、40±5mg、50±5mg、60±5mg、70±5mg、80±5mg、90±5mg、100±5mg、110±5mg、120±5mg、130±5、140±5mg、150±5mg、160±5mg、170±5mg、180±5mg、190±5mg、200±5mg、210±5mg、220±5mg、230±5mg、240±5mg又は250±5mgの量で含有される。別の好ましい実施形態において、薬理活性成分Aは、医薬剤形中に、5±2.5mg、7.5±2.5mg、10±2.5mg、15±2.5mg、20±2.5mg、25±2.5mg、30±2.5mg、35±2.5mg、40±2.5mg、45±2.5mg、50±2.5mg、55±2.5mg、60±2.5mg、65±2.5mg、70±2.5mg、75±2.5mg、80±2.5mg、85±2.5mg、90±2.5mg、95±2.5mg、100±2.5mg、105±2.5mg、110±2.5mg、115±2.5mg、120±2.5mg、125±2.5mg、130±2.5mg、135±2.5mg、140±2.5mg、145±2.5mg、150±2.5mg、155±2.5mg、160±2.5mg、165±2.5mg、170±2.5mg、175±2.5mg、180±2.5mg、185±2.5mg、190±2.5mg、195±2.5mg、200±2.5mg、205±2.5mg、210±2.5mg、215±2.5mg、220±2.5mg、225±2.5mg、230±2.5mg、235±2.5mg、240±2.5mg、245±2.5mg又は250±2.5mgの量で含有される。好ましくは、この医薬剤形の薬理活性成分Aの放出は、1時間後に、好ましくは最大で60、より好ましくは最大で40、さらに好ましくは最大で30、さらに好ましくは最大で20、最も好ましくは最大で17である。2時間後に、好ましくは最大で80、より好ましくは最大で60、さらに好ましくは最大で50、さらに好ましくは最大で40、最も好ましくは最大で32である。3時間後に、好ましくは最大で85、より好ましくは最大で65、さらに好ましくは最大で55、さらに好ましくは最大で48、最も好ましくは最大で42である。4時間後に、好ましくは最大で90、より好ましくは最大で75、さらに好ましくは最大で65、さらに好ましくは最大で55、最も好ましくは最大で49である。7時間後に、好ましくは最大で95、より好ましくは最大で85、さらに好ましくは最大で80、さらに好ましくは最大で70、最も好ましくは最大で68である。10時間後に、好ましくは最大で99、より好ましくは最大で90、さらに好ましくは最大で88、さらに好ましくは最大で83、最も好ましくは最大で80である。13時間後に、好ましくは最大で99、より好ましくは最大で95、さらに好ましくは最大で93、さらに好ましくは最大で91、最も好ましくは最大で89である。特に好ましい実施形態において、薬理活性成分Aは、タペンタドール、好ましくはそのHCl塩であり、医薬剤形は1日1回又は1日2回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分Aは好ましくは、医薬剤形中に25~250mgの量で含有される。別の特に好ましい一実施形態において、薬理活性成分Aは、オキシモルフォン、好ましくはそのHCl塩であり、医薬剤形は1日2回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分Aは好ましくは、医薬剤形中に5~40mgの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分Aはオキシモルフォン、好ましくはそのHClであり、医薬剤形は1日1回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分Aは好ましくは、医薬剤形中に10~80mgの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分Aはオキシコドン、好ましくはそのHCl塩であり、医薬剤形は1日2回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分Aは好ましくは、医薬剤形中に5~80mgの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分Aはオキシコドン、好ましくはそのHClであり、医薬剤形は1日1回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分Aは好ましくは、医薬剤形中に10~320mgの量で含有される。さらに別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分Aはヒドロモルフォン、好ましくはそのHClであり、医薬剤形は1日2回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分Aは好ましくは、医薬剤形中に2~52mgの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分Aはヒドロモルフォン、好ましくはそのHClであり、医薬剤形は1日1回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分Aは好ましくは、医薬剤形中に4~104mgの量で含有される。本発明による医薬剤形は、優れた耐久性を有する薬理活性成分Aを特徴とする。好ましくは、40°C及び相対湿度75で4週間の貯蔵後に、薬理活性成分Aの含有量は、貯蔵前のその最初含有量の少なくとも98.0、より好ましくは少なくとも98.5、さらに好ましくは少なくとも99.0、さらに好ましくは少なくとも99.2、最も好ましくは少なくとも99.4、特に少なくとも99.6に相当する。医薬剤形中の薬理活性成分Aの含有量を測定するための好適な方法は、当業者にはよく知られている。この関連で、Eur.ph.ヨーロッパ薬局方又はUSP米国薬局方、特に逆相HPLC分析を参照する。好ましくは、医薬剤形は、好ましくは実験のセクションに記載したような、最も好ましくは酸素捕捉剤を備えている、特に、低い相対湿度でも有効な酸素捕捉剤を備えている、密閉容器、好ましくはシール容器中で保存する。本発明による剤形は、無機塩Bを含む放出制御マトリックス中に薬理活性成分Aを含有し、インビトロ条件下において、前記マトリックスからの薬理活性成分Aの放出プロファイルは、放出がゼロ次速度に従う少なくとも1つの時間間隔を含む。医薬剤形のインビトロ放出プロファイルをゼロ次であるとみなすために満たすべき要件は、当業者にはよく知られている。固形剤形からの薬理活性成分の溶出は、薬理活性成分Qの溶出量が試験時間tの関数である反応速度モデル又はQ=ftによって説明されている。一般に、Qt関数のいくつかの解析的定義、例えば、ゼロ次、一次、Hixson-Crowell、Weibull、Higuchi、Baker-Lonsdale、Korsmeyer-Peppas及びHopfenbergモデルが使用されている。薬理活性成分の溶出/放出プロファイルを特徴付けるために、他の放出パラメーター、例えば、溶出時間tx、アッセイ時間tx分、溶出効率ED、相違係数differencefactorf1、類似係数similarityfactorf2及びRescignoインデックスxi1及びxi2も使用できる。本明細書においては、用語ゼロ次速度は好ましくは、式W0-Wt=Kt[式中、W0は、医薬剤形中の薬理活性成分Aの初期量であり、Wtは時間tにおける医薬剤形中の薬理活性成分Aの量であり、Kは比例定数である]によって定義される。この式をW0で割って単純化すると、ft=K0t[式中、ft=1―Wt/W0であり、ftは時間tに溶出された薬理活性成分Aの割合を表し、K0は見掛けの溶出速度定数又はゼロ次放出定数を表す]となる。このようにして、薬理活性成分の溶出比対時間のグラフは直線になる。この関係式を用いて、低溶解性の薬理活性成分を含むマトリックス錠剤、コーティングされた形態、浸透圧系などの場合のような、いくつかの型の放出調節医薬剤形の溶出を説明できる。このプロファイルに従う医薬剤形は、単位時間で同じ量の薬理活性成分を放出する。これは、薬理学的持続作用を達成するのに理想的な薬理活性成分の放出方法である。以下の関係式Q1=Q0K0t[式中、Qtは、時間tに溶出される薬理活性成分の量であり、Q0は、溶液中の薬理活性成分の初期量でありほとんどの場合、Q0=0、K0はゼロ次放出定数である]は、このモデルを簡単に表すことができる例えば、P.Costaら、EurJPharmSci.2001年、132、123~33頁非特許文献5を参照のこと。実際の医薬剤形は正確なゼロ次放出をもたらすのではないこと、特に全放出期間、即ち、最初から、最初に医薬剤形で含有されていた薬理活性成分Aの100が放出されるまでの期間にわたって、正確なゼロ次放出をもたらすのではないことは、当業者には明らかである。むしろ、特に初期放出相及び最終放出相を考慮しない場合には、実際のインビトロ放出プロファイルは、これらの数学モデルによってかなりの精度で表すことができる。好ましくは、本発明による医薬剤形からの薬理活性成分Aのインビトロ放出プロファイルは、放出が実質的にゼロ次速度に従う時間間隔を含み、その時間間隔は、好ましくは薬理活性成分Aの50±5、より好ましくは50±10、さらに好ましくは50±15、さらに好ましくは50±20、さらに好ましくは50±25、最も好ましくは50±30、特に50±35を放出するのに必要な時間である。例えば、薬理活性成分Aの50±30を放出するのに必要な時間は、薬理活性成分Aの20の放出例えば、2.5時間後で始まり、80の放出例えば、10.5時間後で終了する。このような時間間隔において、医薬剤形からの薬理活性成分Aのインビトロ放出プロファイルは、実質的にゼロ次の速度に従う、即ち、実質的に直線的である。好ましい一実施形態において、医薬剤形からの薬理活性成分Aのインビトロ放出の速度は、式Mt/M0=ktn[式中、tは時間であり、Mtは、時間tに放出された薬理活性成分Aの量であり、M0は、最初に剤形中に含有される、即ち、医薬剤形を放出媒体に曝露する前の薬理活性成分Aの総量であり、kは定数であり、nは放出速度指数である]によって近似される。好ましくは、本発明による医薬剤形のインビトロ放出プロファイルは、その時間までの遅延放出をパーセントで規定する曲線を提供する。規定された時間間隔に関して、好ましくは、最初から又は開始後の時点から、例えば、本発明による剤形から薬理活性成分Aの20が放出された時点から、本発明による剤形から薬理活性成分Aの95が放出された時点まで、放出プロファイルは実質的に直線的である。好ましくは、放出がゼロ次速度に従う時間間隔、例えば、グラフの二次導関数が実質的に直線的である時間間隔は、最初に医薬剤形中に含有されていた薬理活性成分Aの95重量の放出に必要な総放出時間の少なくとも20、より好ましくは少なくとも30、さらに好ましくは少なくとも40、さらに好ましくは少なくとも50、さらに好ましくは少なくとも60、最も好ましくは少なくとも70、特に少なくとも80である。好ましくは、実質的に直線的の限界極限は、測定点にフィットさせた曲線の二次導関数に基づいて評価できる。理想的には、前記二次導関数はゼロである。しかし、好ましくは、ある程度の偏差もまた、本発明による実質的に直線的の意味の範囲内である。理想的な直線的挙動からの前記偏差は、カイ二乗検定によって数値化でき、これは当業者にはよく知られている。好ましくは、カイ二乗検定による求められる値は、最大で2.5、より好ましくは最大で1.75、さらに好ましくは最大で1.0、さらに好ましくは最大で0.75、さらに好ましくは最大で0.5、最も好ましくは最大で0.25、特に最大で0.1である。好ましくは、ゼロ次のインビトロ放出速度は、Mt/M∞=k0tn[式中、Mt及びM∞はそれぞれ、時間tに放出される薬物の量及び全放出量であり、nは、プロファイル形状を表す放出指数であり、k0はゼロ次放出速度定数である]によって適切に表すことができる。好ましい一実施形態において、ゼロ次放出速度を示す全インビトロ放出プロファイルの関連部分を、式Mt/M∞=k0t即ち、n=1の場合にフィットさせる場合、フィッティングの相関係数は、好ましくは少なくとも0.75、より好ましくは少なくとも0.80、さらに好ましくは少なくとも0.85、さらに好ましくは少なくとも0.90、さらに好ましくは少なくとも0.925、最も好ましくは少なくとも0.95、特に少なくとも0.975である。好ましい一実施形態において、ゼロ次放出速度定数k0は、0.030±0.028h-1、より好ましくは0.030±0.026h-1、さらに好ましくは0.030±0.024h-1、さらに好ましくは0.030±0.020h-1、さらに好ましくは0.030±0.015h-1、最も好ましくは0.030±0.010h-1、特に0.030±0.005h-1の範囲内である。別の好ましい実施形態において、ゼロ次放出速度定数k0は、0.040±0.035h-1、より好ましくは0.040±0.030h-1、さらに好ましくは0.040±0.025h-1、さらに好ましくは0.040±0.020h-1、さらに好ましくは0.040±0.015h-1、最も好ましくは0.040±0.010h-1、特に0.040±0.005h-1の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、ゼロ次放出速度定数k0は、0.050±0.035h-1、より好ましくは0.050±0.030h-1、さらに好ましくは0.050±0.025h-1、さらに好ましくは0.050±0.020h-1、さらに好ましくは0.050±0.015h-1、最も好ましくは0.050±0.010h-1、特に0.050±0.005h-1の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、ゼロ次放出速度定数k0は、0.060±0.035h-1、より好ましくは0.060±0.030h-1、さらに好ましくは0.060±0.025h-1、さらに好ましくは0.060±0.020h-1、さらに好ましくは0.060±0.015h-1、最も好ましくは0.060±0.010h-1、特に0.060±0.005h-1の範囲内である。さらに別の好ましい一実施形態において、ゼロ次放出速度定数k0は、0.070±0.035h-1、より好ましくは0.070±0.030h-1、さらに好ましくは0.070±0.025h-1、さらに好ましくは0.070±0.020h-1、さらに好ましくは0.070±0.015h-1、最も好ましくは0.070±0.010h-1、特に0.070±0.005h-1の範囲内である。さらに別の好ましい一実施形態において、ゼロ次放出速度定数k0は、0.080±0.035h-1、より好ましくは0.080±0.030h-1、さらに好ましくは0.080±0.025h-1、さらに好ましくは0.080±0.020h-1、さらに好ましくは0.080±0.015h-1、最も好ましくは0.080±0.010h-1、特に0.080±0.005h-1の範囲内である。さらに別の好ましい一実施形態において、ゼロ次放出速度定数k0は、0.090±0.035h-1、より好ましくは0.090±0.030h-1、さらに好ましくは0.090±0.025h-1、さらに好ましくは0.090±0.020h-1、さらに好ましくは0.090±0.015h-1、最も好ましくは0.090±0.010h-1、特に0.090±0.005h-1の範囲内である。別の好ましい実施形態において、ゼロ次放出速度定数k0は、0.100±0.035h-1、より好ましくは0.100±0.030h-1、さらに好ましくは0.100±0.025h-1、さらに好ましくは0.100±0.020h-1、さらに好ましくは0.100±0.015h-1、最も好ましくは0.100±0.010h-1、特に0.100±0.005h-1の範囲内である。好ましい一実施形態において、放出指数nは、少なくとも0.65、より好ましくは少なくとも0.70、さらに好ましくは少なくとも0.75、さらに好ましくは少なくとも0.80、さらに好ましくは少なくとも0.85、最も好ましくは少なくとも0.90、特に少なくとも0.95である。本発明による医薬剤形のゼロ次放出速度は好ましくは、放出相の間中無傷であるコーティングであって、特定の表面積のみが浸食を受けるようにマトリックス組成物を被覆するコーティングに依拠しない。したがって、活性物質が放出される、本発明による医薬剤形の表面積は好ましくは、このようなコーティングによって実質的に一定に保たれるのではない。それどころか、本発明による医薬剤形のゼロ次放出速度は好ましくは、不活性コーティングを完全に省くことができるように薬理活性成分Aが埋め込まれているマトリックスの性質に基づく。したがって、本発明による医薬剤形は、ポリビニルアルコールなどの従来のコーティング材料でコーティングしてもよいが、所定のコーティングされていない部分を通してのみ薬物を放出させるために剤形の外面のかなりの部分を永久に被覆する目的で用いられる不活性コーティング材料ではコーティングしないことが好ましい。したがって、好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、コーティングされてないか、又は剤形の全外面を実質的に被覆するが、特定の部分をコーティングせずに残すのではないコーティング材料でコーティングされている。本発明による医薬剤形は、無機塩Bを含む。好ましい一実施形態において、医薬剤形は、単一の無機塩Bを含む。別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、2種以上の無機塩Bの混合物を含む。本発明による医薬剤形が2種の異なる無機塩B、例えば、三リン酸五ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含有する場合には、それらの相対重量比は、好ましくは8:1~1:8、より好ましくは7:1~1:7、さらに好ましくは6:1~1:6、さらに好ましくは5:1~1:5、さらに好ましくは4:1~1:4、最も好ましくは3:1~1:3、特に2:1~1:2の範囲内である。別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、2種の無機塩Bの混合物を含む。本発明による医薬剤形が2種の異なる無機塩B、例えば、三リン酸五ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含有する場合には、5°C及び25°Cにおける貯蔵安定性は著しく増加する。これに関して、医薬剤形中に含有されるビタミンEの含有量の減少は、1種類の無機塩のみ、例えば、炭酸ナトリウムのみを含有している医薬剤形とは対照的に緩徐であり、薬理活性成分Aの放出プロファイルは、貯蔵安定性が試験された時点より前に記録されている放出プロファイルと比較して変化しない。好ましくは、無機塩Bは、最大で3、好ましくは最大で2、より好ましくは最大で1、さらに好ましくは最大で0、特に最大で-1のpKA値を有する強無機酸の塩、好ましくは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩である。前記無機酸が多プロトン酸multi-protonicacidである場合には、好ましくは少なくとも第1のプロトンが前記要件を満たす。好ましくは、無機塩Bは、炭酸H2CO3、リン酸H3PO4、亜リン酸H3PO3、ピロリン酸H4P2O7又は三リン酸H5P3O10の塩、好ましくはそれらのアルカリ塩及び/若しくはアルカリ土類塩並びに/又はアルカリ水素塩である。好ましくは、無機塩Bは、アルカリ炭酸塩例えば、Na2CO3、K2CO3、NaKCO3、アルカリ土類炭酸塩例えば、MgCO3、CaCO3、アルカリ炭酸水素塩例えば、NaHCO3、KHCO3、アルカリ土類炭酸水素塩例えば、MgHCO32、CaHCO32、アルカリリン酸塩例えば、Na3PO4、Na2KPO4、NaK2PO4、K3PO4、アルカリ土類リン酸塩例えば、Mg3PO42、Ca3PO42、アルカリピロリン酸塩例えば、Na4P2O7、Na3KP2O7、Na2K2P2O7、NaK3P2O7、K4P2O7、アルカリ土類ピロリン酸塩例えば、Mg2P2O7、CaMgP2O7、Ca2P2O7、五アルカリ三ポリリン酸塩三塩基性アルカリ三リン酸塩例えば、Na5P3O10、Na4KP3O10、Na3K2P3O10、Na2K3P3O10、NaK4P3O10、K5P3O10、Na4KP3O10、アルカリリン酸水素塩例えば、Na2HPO4、NaKHPO4、K2HPO4、アルカリ土類リン酸水素塩例えば、MgHPO4、CaHPO4、アルカリリン酸二水素塩例えば、NaH2PO4、KH2PO4、アルカリ土類リン酸二水素塩例えば、MgH2PO42、CaH2PO42からなる群から選択される。好ましくは、無機塩Bは、炭酸ナトリウム若しくは三リン酸五ナトリウム又はそれらの混合物である。驚くべきことに、無機塩Bは、無機塩Bを含有していない比較剤形と比較して、医薬剤形の放出プロファイルをさらに延長できることが判明した。好ましい一実施形態において、無機塩B量の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、1~80重量、より好ましくは5~70重量、さらに好ましくは12~60重量、さらに好ましくは17~50重量、最も好ましくは25~45重量、特に29~41重量に相当する。好ましい一実施形態において、無機塩Bの含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、30±9重量、より好ましくは30±8重量、さらに好ましくは30±7重量、さらに好ましくは30±6重量、最も好ましくは30±5重量、特に30±2.5重量の範囲内である。別の好ましい実施形態において、無機塩Bの含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、40±9重量、より好ましくは40±8重量、さらに好ましくは40±7重量、さらに好ましくは40±6重量、最も好ましくは40±5重量、特に40±2.5重量の範囲内である。驚くべきことに、本発明による不正使用抵抗性医薬剤形の機械的性質、特にその増加した破壊強度は、かなりの量の無機塩Bを添加しても減少しないことが判明した。高い破壊強度は、適切な条件典型的には圧力及び熱下で処理された好適なポリマーを好適な量で用いることによってのみ達成できると予想されるので、これは特に驚くべきことである。また一方、無機塩Bはポリマーではない。またさらに、驚くべきことに、無機塩Bは、ポリアルキレンオキシドCを含む放出制御マトリックスの放出特性に影響を及ぼし得るが、本発明による医薬剤形の場合には、前記ポリアルキレンオキシドCが、医薬剤形全体に少なくとも500Nの破壊強度をもたらすことが判明した。少なくとも500Nの破壊強度を示さない従来の親水性モノリシック型ポリマーマトリックスにおいては、マトリックス膨潤、マトリックス補強、電解質相互作用によるマトリックス足場形成scaffolding及び絶えず変化する周辺部の高密度化が、電解質によって誘発される組成不均一性において中心的な役割を果たすことが示されている。驚くべきことに、このようなプロセスは、本発明による剤形でも起こるようであるが、特定の機械的性質のため、完全に異なる挙動が予想されるであろう。さらにまた、前記医薬剤形は、大幅に減少した方法ステップ数を用いて、不正使用抵抗性能力を失うことなく製造できる。さらにまた、驚くべきことに、医薬剤形のインビトロ放出プロファイルは、pH値と実質的に無関係であり得ることが判明した。好ましくは、医薬剤形のインビトロ放出プロファイルは、pH1~pH7の範囲内でゼロ次速度に従う。好ましい一実施形態において、無機塩Bは、本発明による医薬剤形中に均一に分布させる。好ましくは、医薬剤形が、薬理活性成分Aが存在するが無機塩Bが存在しないセグメント、又は無機塩Bが存在するが薬理活性成分Aが存在しないセグメントをいずれも含有しないように、薬理活性成分A及び無機塩Bは医薬剤形中に十分に均一に分布させる。医薬剤形をフィルムコーティングする場合には、無機塩Bは好ましくは、医薬剤形のコアに均一に分布させる、即ち、フィルムコーティングは好ましくは、無機塩Bを含有しない。本発明による医薬剤形は、ポリアルキレンオキシドCを含有する。活性成分Aが存在し、好ましくは前記ポリアルキレンオキシド並びに無機塩Bを含む放出制御マトリックス中に埋め込まれている。好ましくは、ポリアルキレンオキシドCは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド又はそれらのコポリマー若しくは混合物から選択される。ポリアルキレンオキシドCは、少なくとも200,000g/mol又は少なくとも500,000g/mol、好ましくは少なくとも1,000,000g/mol又は少なくとも2,500,000g/mol、より好ましくは約1,000,000g/mol~約15,000,000g/molの範囲、最も好ましくは約5,000,000g/mol~約10,000,000g/molの範囲の重量平均分子量Mw、好ましくはまた、粘度平均分子量Mηを有する。Mw及びMηを決定するための好適な方法は、当業者にはよく知られている。Mηは好ましくは流動学的測定によって決定されるのに対して、Mwはゲル浸透クロマトグラフィーGPCによって決定できる。好ましくは、ポリアルキレンオキシドCの含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、20~99重量、より好ましくは25~95重量、さらに好ましくは30~90重量、さらに好ましくは30~85重量、最も好ましくは30~80重量、特に30~75重量又は45~70重量の範囲内である。ポリアルキレンオキシドの含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、少なくとも20重量、好ましくは少なくとも25重量、より好ましくは少なくとも30重量、さらに好ましくは少なくとも35重量、特に少なくとも40重量である。好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシドCの全含有量は、25±5重量の範囲内である。別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドCの全含有量は、35±15重量、より好ましくは35±10重量、特に35±5重量の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドCの全含有量は、45±20重量、より好ましくは45±15重量、最も好ましくは45±10重量、特に45±5重量の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドCの全含有量は、55±20重量、より好ましくは55±15重量、最も好ましくは55±10重量、特に55±5重量の範囲内である。さらに好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシドCの全含有量は、65±20重量、より好ましくは65±15重量、最も好ましくは65±10重量、特に65±5重量の範囲内である。さらに好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシドCの全含有量は、75±20重量、より好ましくは75±15重量、最も好ましくは75±10重量、特に75±5重量の範囲内である。さらに好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシドCの全含有量は、80±15重量、より好ましくは80±10重量、最も好ましくは80±5重量の範囲内である。ポリアルキレンオキシドCは、特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレンオキシド、又は異なるポリマー、例えば、2、3、4又は5種のポリマー、例えば、化学的性質が同じであるが平均分子量が異なるポリマー、化学的性質が異なるが平均分子量が同じポリマー、又は化学的性質も分子量も異なるポリマーの混合物ブレンドを含むことができる。本明細書においては、ポリアルキレングリコールが20,000g/mol以下の分子量を有するのに対して、ポリアルキレンオキシドは20,000g/mol超の分子量を有する。好ましい一実施形態において、医薬剤形中に含有される全ポリアルキレンオキシドの全分子量にわたる重量平均は、少なくとも200,000g/molである。したがって、ポリアルキレンオキシドCの重量平均分子量を決定する場合には、ポリアルキレングリコールは、あるとしても、考慮に入れないのが好ましい。好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシドCは、本発明による医薬剤形中に均一に分布させる。好ましくは、医薬剤形が、薬理活性成分Aが存在するがポリアルキレンオキシドCが存在しないセグメント、又はポリアルキレンオキシドCが存在するが薬理活性成分Aが存在しないセグメントをいずれも含有しないように、薬理活性成分A及びポリアルキレンオキシドCは医薬剤形中に十分に均一に分布させる。医薬剤形をフィルムコーティングする場合には、ポリアルキレンオキシドCは好ましくは、医薬剤形のコアに均一に分布させる、即ち、フィルムコーティングは好ましくは、ポリアルキレンオキシドCを含有しない。それでも、フィルムコーティング自体が1種又は複数のポリマーを含有し得ることは言うまでもないが、このようなポリマーは、コア中に含有されるポリアルキレンオキシドCとは異なるのが好ましい。ポリアルキレンオキシドCは、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド;ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリアルカアクリレート、ポリヒドロキシ脂肪酸、例えば、ポリ3-ヒドロキシブチレート-co-3-ヒドロキシバレレートBiopol登録商標、ポリヒドロキシ吉草酸など;ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシネート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリアセタール例えば、任意選択で修飾側鎖を有する多糖、ポリラクチド/グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエチレングリコールとポリブチレンテレフタレートのブロックポリマーPolyactive登録商標、ポリ無水物Polifeprosan、それらのコポリマー、それらのブロックコポリマー、及び少なくとも2種の前記ポリマーの混合物、又は前記特性を有する他のポリマーからなる群から選択される1種又は複数の異なるポリマーと組み合わせてもよい。好ましくは、ポリアルキレンオキシドCの分子量分散度Mw/Mnは、2.5±2.0、より好ましくは2.5±1.5、さらに好ましくは2.5±1.0、さらに好ましくは2.5±0.8、最も好ましくは2.5±0.6、特に2.5±0.4の範囲内である。ポリアルキレンオキシドCは好ましくは、25°Cにおいて、5重量水溶液でモデルRVFブルックフィールド粘度計スピンドルno.2/回転速度2rpmを用いて測定された場合に、30~17,600cP、より好ましくは55~17,600cP、さらに好ましくは600~17,600cP、最も好ましくは4,500~17,600cP;2重量水溶液で前記粘度計スピンドルno.1又は3/回転速度10rpmを用いて測定された場合に、400~4,000cP、より好ましくは400~800cP若しくは2,000~4,000cP;又は1重量水溶液で前記粘度計スピンドルno.2/回転速度2rpmを用いて測定された場合に、1,650~10,000cP、より好ましくは1,650~5,500cP、5,500~7,500cP若しくは7,500~10,000cPの粘度を有する。好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシドC対無機塩Bの相対重量比は、20:1~0.1:1、より好ましくは15:1~0.25:1、さらに好ましくは10:1~0.4:1、さらに好ましくは5:1~0.5:1、最も好ましくは3.:1~0.75:1、特に1.6:1~0.85:1の範囲内である。好ましい一実施形態において、医薬剤形中のポリアルキレンオキシドCの含有量は、無機塩Bの含有量を上回る。別の好ましい実施形態において、医薬剤形中の無機塩Bの含有量は、ポリアルキレンオキシドCの含有量を上回る。好ましくは、ポリアルキレンオキシドC対薬理活性成分Aの相対重量比は、少なくとも0.5:1、より好ましくは少なくとも1:1、少なくとも2:1、少なくとも3:1、少なくとも4:1、少なくとも5:1、少なくとも6:1、少なくとも7:1、少なくとも8:1又は少なくとも9:1;さらに好ましくは少なくとも10:1又は少なくとも15:1、さらに好ましくは少なくとも20:1、最も好ましくは少なくとも30:1、特に少なくとも40:1である。好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシドC対薬理活性成分Aの相対重量比は、3:1~50:1、より好ましくは3:1~40:1、特に3:1~30:1の範囲内である。薬理活性成分A、無機塩B及びポリアルキレンオキシドCの他に、本発明による医薬剤形は、さらなる成分、例えば、1種又は複数の従来の医薬添加剤、例えば、充填剤、流動促進剤、結合剤、造粒剤、凝結防止剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、染料及び/又は保存剤を含有していてもよい。好ましくは、医薬剤形は可塑剤をさらに含む。可塑剤は、ポリアルキレンオキシドC及び任意選択でさらに、無機塩Bの加工性を改善する。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス及び/又はミクロクリスタリンワックスである。特に好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコール、例えば、PEG6000である。可塑剤の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、好ましくは0.1~25重量、より好ましくは0.5~22.5重量、さらに好ましくは1.0~20重量、さらに好ましくは2.5~17.5重量、最も好ましくは5.0~15重量、特に7.5~12.5重量の範囲内である。好ましい一実施形態において、可塑剤は、医薬剤形の総重量に基づき、10±8重量、より好ましくは10±6重量、さらに好ましくは10±5重量、さらに好ましくは10±4重量、最も好ましくは10±3重量、特に10±2重量の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。別の好ましい実施形態において、可塑剤は、医薬剤形の総重量に基づき、15±8重量、より好ましくは15±6重量、さらに好ましくは15±5重量、さらに好ましくは15±4重量、最も好ましくは15±3重量、特に15±2重量の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシドC対ポリアルキレングリコールの相対重量比は、4.2±2:1、より好ましくは4.2±1.5:1、さらに好ましくは4.2±1:1、さらに好ましくは4.2±0.5:1、最も好ましくは4.2±0.2:1、特に4.2±0.1:1の範囲内である。この比率は、相対的に高いポリアルキレンオキシドC含有量及び良好な押出適性の要件を満たす。押出物ストランドの切断によって得られるスライスから剤形を製造する場合、スライスの重量が、結果として生じる剤形の重量を決定する。これらのスライスの重量の顕著な変動に一致して、目標重量からの剤形の重量偏差が生じる。スライスの重量変動は、押出物ストランドの表面特性に強く左右される。十分に滑らかな表面を有するストランドは、低い重量変動を示すスライスを生成可能である。これに対して、波状又はシャークスキン状のストランドは、より高い重量変動を示すスライスを生じ、結果として不合格品の数が増加する。驚くべきことに、押出物ストランドの表面特性は、ポリアルキレンオキシド:ポリアルキレングリコールの重量比によって誘発される可能性があることが判明した。好ましくは、医薬剤形は、酸化防止剤をさらに含む。好適な酸化防止剤としては、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソールBHA、ブチル化ヒドロキシトルエンBHT、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンC、ビタミンE及びその誘導体、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアイヤレチン酸nordihydroguajareticacid、没食子酸gallusacidエステル、亜硫酸水素ナトリウム、特に好ましくはブチルヒドロキシトルエン又はブチルヒドロキシアニソール及びα-トコフェロールが挙げられる。酸化防止剤は、医薬剤形の総重量を基準として、好ましくは0.01~10重量、好ましくは0.03~5重量の量で使用される。好ましい一実施形態において、医薬剤形は、酸、好ましくはクエン酸をさらに含む。酸の量は、好ましくは0.01~約20重量、より好ましくは0.02~約10重量、最も好ましくは0.05~約5重量の範囲である。好ましい一実施形態において、医薬剤形は、天然、半合成又は合成ワックスを含有する。軟化点が少なくとも50°C、より好ましくは60°Cのワックスが好ましい。カルナウバろう及び蜜ろうが特に好ましく、とりわけ、カルナウバろうが好ましい。好ましい一実施形態において、医薬剤形は、別のポリマーをさらに含み、それは好ましくはセルロースエステル及びセルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCから選択される。さらなるポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、好ましくは0.1重量~約30重量、より好ましくは1.0重量~約20重量、最も好ましく2.0重量~約15重量の範囲である。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、ポリアルキレンオキシドC及び任意選択のポリエチレングリコールの他に、さらなるポリマーを含有しない。本発明による医薬剤形は、好ましくは経口剤形、特に錠剤である。しかし、医薬剤形を別の経路によって投与することも可能であり、したがって、医薬剤形は、別法として、バッカル、舌下、直腸内、膣内投与に適合させることができる。インプラントも可能である。好ましくは、医薬剤形はモノリシックである。好ましくは、医薬剤形はフィルム形態でも多粒子でもない。好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、円形錠剤である。この実施形態の錠剤は好ましくは、直径が約1mm~約30mm、特に約2mm~約25mm、より特定すれば約5mm~約23mm、さらに特定すれば約7mm~約13mmの範囲であり、厚さが約1.0mm~約12mm、特に約2.0mm~約10mm、さらに特定すれば3.0mm~約9.0mm、さらに特定すれば約4.0mm~約8.0mmの範囲である。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、長楕円形の錠剤である。この実施形態の錠剤は好ましくは、長手方向伸び縦伸びが約1mm~約30mm、特に約2mm~約25mm、より特定すれば約5mm~約23mm、さらに特定すれば約7mm~約20mmの範囲であり、厚さが約1.0mm~約12mm、特に約2.0mm~約10mm、さらに特定すれば3.0mm~約9.0mm、さらに特定すれば約4.0mm~約8.0mmの範囲である。本発明による医薬剤形は、好ましくは0.01~1.5g、より好ましくは0.05~1.2g、さらに好ましくは0.1g~1.0g、さらに好ましくは0.2g~0.9g、最も好ましくは0.25g~0.8gの範囲の重量を有する。本発明による医薬剤形は好ましくは、熱成形法、好ましくはホットメルト押出によって調製するが、他の熱成形法を使用して、本発明による医薬剤形を製造することもでき、例えば、第1のステップで従来の圧縮によって製造された錠剤を高温でプレス成形するか又は加熱し、次いで第2のステップで錠剤をポリマーの軟化点より高温まで加熱して硬質錠剤を形成できる。この関連で、熱形成は、熱の適用後の塊を形づくる又は成形することを意味する。好ましい一実施形態において、医薬剤形は、ホットメルト押出によって熱成形する。好ましい一実施形態において、医薬剤形は、ホットメルト押出によって、好ましくは二軸スクリュー押出機を用いて調製する。好ましくは、溶融押出によって溶融押出ストランドを生成し、それを好ましくはモノリスに切断し、次いで圧縮し、錠剤の形態にする。この関連では、用語錠剤は、好ましくは、粉末又は顆粒コンプレッシcompressiの圧縮よって製造される剤形ではなく、成形された押出物と理解すべきである。好ましくは、圧縮は、好ましくは溶融押出によって得られたモノリス塊から、ダイ及びパンチを用いて達成する。溶融押出によって得る場合には、圧縮ステップは、周囲温度、即ち20~25°Cの範囲の温度を示すモノリス塊を用いて実施する。押出によって得られたストランドは、圧縮ステップ自体に供してもよいし、切断してから圧縮ステップに供してもよい。この切断は、通常の技術によって、例えば、回転ナイフ又は圧縮空気を用いて行うことができる。別法として、成形は、EP-A-240906特許文献20に記載されるようにして、2本の逆回転するカレンダーロール間に押出物を通して、錠剤に直接成形することによって、行うことができる。言うまでもなく、押出ストランドは、まだ温かいときに、即ち、程度の差はあるが押出ステップの直後に、圧縮ステップ又は切断ステップに供することも可能である。押出は好ましくは、二軸スクリュー押出機を用いて行う。本発明の医薬剤形には任意選択で、部分的に又は完全に、従来のコーティングを施すことができる。本発明の剤形は好ましくは、従来のフィルムコーティング組成物でフィルムコーティングする。特に好ましくは、本発明による剤形は、全くコーティングされていないか又は完全にコーティングされているが、好ましくは部分的にコーティングされていない。好適なコーティング材料は、例えば、商標名Opadry登録商標及びEudragit登録商標で市販されている。好適な材料の例としては、セルロースエステル及びセルロースエーテル、例えば、メチルセルロースMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、ヒドロキシエチルセルロースHEC、ナトリウムカルボキシメチルセルロースNa-CMC、エチルセルロースEC、セルロースアセテートフタレートCAP、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートHPMCP;ポリメタアクリレート、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレート-メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー;ビニルポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート;並びに天然フィルム形成剤、例えば、シェラックが挙げられる。特に好ましい実施形態において、コーティングは水溶性である。好ましい一実施形態において、コーティングは、ポリビニルアルコール、例えば、部分加水分解ポリビニルアルコールを基材とし、ポリエチレングリコール、例えば、マクロゴール3350及び/又は顔料を追加的に含有できる。別の好ましい実施形態において、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは、3~15mPasの粘度を有するヒプロメロース2910型に基づく。コーティングは、胃液抵抗性であり、放出環境のpH値に応じて溶解することができる。このコーティングによって、本発明による医薬剤形が、溶解しないで胃を通過し、活性成分が腸内でのみ放出されることを確実にできる。胃液抵抗性のコーティングは好ましくは、5~7.5のpH値で溶解する。活性成分の遅延型放出のための及び胃液抵抗性コーティングの適用のための、該当する材料及び方法は、当業者には、例えば、CoatedPharmaceuticaldosageforms-Fundamentals,ManufacturingTechniques,BiopharmaceuticalAspects,TestMethodsandRawMaterials、KurtH.Bauer、K.Lehmann、HermannP.Osterwald、Rothgang,Gerhart、第1版、1998年、MedpharmScientificPublishers非特許文献6からよく知られている。コーティングは、例えば、剤形の美感及び/又は風味及び嚥下し易さを改善するためにも適用できる。本発明の剤形のコーティングは、また、他の目的、例えば、安定性及び有効期間の改善に役立つことができる。好適なコーティング配合物は、フィルム形成性ポリマー、例えば、ポリビニルアルコール又はヒドロキシプロピルメチルセルロース例えば、ヒプロメロースなど、可塑剤、例えば、グリコール例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど、不透明剤、例えば、二酸化チタンなど、及びフィルム滑剤smoothener、例えば、タルクなどを含む。好適なコーティング溶媒は、水及び有機溶媒である。有機溶媒の例は、アルコール、例えば、エタノール若しくはイソプロパノール、ケトン、例えば、アセトン又はハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンである。任意選択で、コーティングは、前記活性成分Aを即時放出でき、したがって前記活性成分Aによって治療される症状を即時軽減できる、1種又は複数の活性成分の治療有効量を含有することができる。本発明のコーティング剤形の調製は好ましくは、最初にコアを作成し、その後に通常の技術、例えば、コーティングパン中でのコーティングを用いて、前記コアにコーティングすることによって行う。本発明によれば、活性成分Aが存在し、好ましくは無機塩B及びポリアルキレンオキシドCを含む放出制御マトリックス中に埋め込まれている。経口剤形からの活性成分の放出制御は、当業者によく知られている。本明細書においては、放出制御は、遅延型放出、遅延放出、持続放出、延長放出、長期放出などを包含する。放出制御又は長期放出は、本発明によれば、薬理活性成分Aが、治療作用を延長する目的で摂取頻度を減らすことによって比較的長期間にわたって放出される放出プロファイルを意味するものと解する。好ましくは、用語長期放出の意味は、医薬剤形の放出プロファイルの命名法に関するヨーロッパのガイドラインCHMPによる。これは、特に経口投与で達成される。少なくとも部分的な遅延放出又は長期放出という表現は、本発明によれば、医薬剤形中に含有されるオピオイドの放出調節Aを確実にする任意の医薬剤形を網羅する。医薬剤形は好ましくは、放出速度又は放出の位置を意図的に変えるために、コーティングされている又はコーティングされていない医薬製剤を含み、それらは、特定の方法によって又は2つの可能な選択肢の組み合わせによって特異的な補助物質を用いて生成される。本発明による医薬剤形の場合には、放出制御形態の放出時間プロファイルは、例えば以下のように変更できる:延長放出、反復作用放出、長期放出及び持続放出。本明細書において、放出制御は好ましくは、活性成分の経時的放出が製剤の型及び組成によって制御される製品を意味する。本明細書において、延長放出は好ましくは、活性成分の放出が有限の遅延時間にわたって遅延させられ、その後は放出が妨げられない製品を意味する。本明細書において、反復作用放出は好ましくは、活性成分の第1の部分が最初に放出され、その後に続いて、活性成分の少なくとも1つのさらなる部分が放出される製品を意味する。本明細書において、長期放出は好ましくは、治療活性を維持するため、毒性作用を低減するため又は何らかの他の治療目的のために、投与後の製剤からの活性成分の放出速度が経時的に減少される製品を意味する。本明細書において、持続放出は好ましくは、長期にわたって絶えず体内に放出され、したがって投薬頻度が減少されるように医薬品を製剤化する方法を意味する。さらなる詳細については、例えば、K.H.Bauer、LehrbuchderPharmazeutischenTechnologie、第6版、WVGStuttgart、1999年非特許文献7、及びEur.Ph.を参照できる。好ましくは、生理的条件下では、本発明による医薬剤形は、30分後に薬理活性成分Aの0.1~75を、240分後に0.5~95を、480分後に1.0~100を放出した。さらなる好ましい放出プロファイルR1~R6を、ここで以下の表に要約する[全てのデータは、放出された薬理活性成分Aの重量である]。さらなる好ましい放出プロファイルR1~R6を、ここで以下の表に要約する[全てのデータは、放出された薬理活性成分Aの重量である]。好ましくは、本発明による医薬剤形の放出プロファイルは、貯蔵時に安定である、好ましくは密封容器中で高温、例えば40°Cにおいて3ヵ月間の貯蔵時に安定である。この関連で、安定であるとは、初期放出プロファイルを、貯蔵後の任意の所与の時点における放出プロファイルと比較した場合に、放出プロファイルの互いの偏差が20以下、より好ましくは15以下、さらに好ましくは10以下、さらに好ましくは7.5以下、最も好ましくは5.0以下、特に2.5以下であることを意味する。好ましくは、インビトロ条件下で、医薬剤形は、0.5時間後に、医薬剤形に最初に含有されていた薬理活性成分Aの1.0~35重量、1時間後に5.0~45重量、2時間後に10~60重量、4時間後に少なくとも15重量、6時間後に少なくとも20重量、8時間後に少なくとも25重量及び12時間後に少なくとも30重量を放出した。好適なインビトロ条件は、当業者によく知られている。この関連で、例えば、Eur.Ph.を参照できる。好ましくは、放出プロファイルは、以下の条件下で測定する:シンカーを装着したパドル装置、75rpm、37±5°C、600mLの人工腸液simulatedintestinalfluidpH6.8リン酸緩衝液又はpH4.5。好ましい一実施形態において、パドルの回転速度は、100rpmまで増加させる。好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、1日1回の投与に適合されている。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、1日2回の投与に適合されている。さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、1日3回の投与に適合されている。本明細書において、1日2回とは、個々の投与間の時間間隔が等しいか又はほとんど等しい、即ち、約12時間毎である、又は個々の投与間の時間間隔が異なる、例えば、8時間と16時間若しくは10時間と14時間であることを意味する。本明細書において、1日3回とは、個々の投与間の時間間隔が等しいか又はほとんど等しい、即ち、約8時間毎である、又は個々の投与間の時間間隔が異なる、例えば、6時間、6時間及び12時間若しくは7時間、7時間及び10時間であることを意味する。好ましくは、本発明による医薬剤形は、5時間後に活性成分Aの最大で99、より好ましくは最大で90、さらに好ましくは最大で75、最も好ましくは最大で60を放出する。無機塩Bは好ましくは親水性であり、これは、無機塩B及びポリアルキレンオキシドCを含むマトリックスが、投与後に水性体液aqueousfluidとの接触時に膨潤する傾向があり、好ましくは薬理活性成分放出を調節する粘稠なゲル層を生じることを意味する。好ましい一実施形態において、無機塩B及びポリアルキレンオキシドCを含むマトリックス中に含有される無機塩Bの量は、このように同一の比較医薬剤形無機塩Bが相当する量のヒドロキシルプロピルメチルセルロースHPMC又はラクトースで置換されていると比較して、インビトロ条件下で活性成分Aの放出が追加的に遅延され且つ前記マトリックスからの薬理活性成分Aの放出プロファイルが、放出がゼロ次速度に従う少なくとも1つの時間間隔を含むような量である。特定の好ましい実施形態において、-医薬剤形は、好ましくはホットメルト押出によって熱形成し;及び/又は-医薬剤形は、少なくとも1500Nの破壊強度を示し;且つ/又は-医薬剤形は、1日1回、1日2回又は1日3回の投与に適合されており;且つ/又は-薬理活性成分Aは、オピオイド及びオピエートの群から選択され;且つ/又は-無機塩Bの含有量は、2.0重量~50重量の範囲であり;且つ/又は-ポリアルキレンオキシドCは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド又はそれらのコポリマー若しくは混合物から選択され、少なくとも500,000g/mol、より好ましくは1,000,000g/mol~10,000,000g/molの範囲内の重量平均分子量Mwを有し;且つ/又は-ポリアルキレンオキシドCの含有量は、剤形の総重量に基づき、少なくとも30重量である。好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、鼻腔及び/若しくは咽頭を刺激する物質、即ち、鼻腔及び/若しくは咽頭を経て投与する場合に身体的な反応患者にとって非常に不快であるために男性/女性患者が投与の継続を希望しないか又は投与を継続できないかのいずれかであるもの、例えば、灼熱感burningを引き起こす物質、又は該当する活性成分例えば鼻水又はくしゃみの増加を引き起こすの服用を生理的に相殺する物質を含有しない。鼻腔及び/又は咽頭を刺激する物質のさらなる例は、灼熱感、かゆみ、くしゃみの衝動、分泌物の形成増加、又はこれらの刺激の少なくとも2つの組み合わせを引き起こすものである。従来から使用できる該当する物質及びそれらの量は、当業者にはよく知られている。したがって、鼻腔及び/又は咽頭を刺激する物質のいくつかは、辛味物質薬理活性成分の1つ若しくは複数の構成要素又は1つ若しくは複数の植物部位による。該当する辛味物質薬理活性成分は、当業者にはそれ自体知られており、例えば、PharmazeutischeBiologie-DrogenundihreInhaltsstoffe、Prof.Dr.HildebertWagner著、改訂第2版、GustavFischerVerlag、Stuttgart-NewYork、1982年、82頁以降非特許文献8に記載されている。該当する記載を、参照によって本明細書中に取り入れ、本開示の一部とみなす。本発明による医薬剤形はさらに好ましくは、薬理活性成分Aの拮抗薬、好ましくは向精神薬物質の拮抗薬、特にオピオイドAの拮抗薬を含有しない。所与の薬理活性成分Aに好適な拮抗薬は、当業者にはよく知られており、それ自体で又は対応する誘導体、特にエステル若しくはエーテルの形態で、又はいずれの場合にも対応する生理学的に許容される化合物の形態で、特にそれらの塩若しくは溶媒和物の形態で存在し得る。本発明による医薬剤形は好ましくは、いずれの場合も任意選択で対応する生理学的に許容される化合物の形態の、特に塩基、塩又は溶媒和物の形態の、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリドnalide、ナルメキソンnalmexone、ナロルフィン又はナルフィンnaluphineを含む群の中から選択される拮抗薬を含有せず、また、神経遮断薬、例えば、ハロペリドール、プロメタシンpromethacine、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキシンchlorprothixine、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロン及びブロムペリドールを含む群の中から選択される化合物を含有しない。本発明による医薬剤形はさらに好ましくは、催吐薬を含有しない。催吐薬は、当業者にはよく知られており、それ自体で又は対応する誘導体、特にエステル若しくはエーテルの形態で、又はいずれの場合にも対応する生理学的に許容される化合物の形態で、特にそれらの塩若しくは溶媒和物の形態で存在し得る。本発明による医薬剤形は好ましくは、例えば、PharmazeutischeBiologie-DrogenundihreInhaltsstoffe、Prof.Dr.HildebertWagner著、改訂第2版、GustavFischerVerlag、Stuttgart-NewYork、1982年非特許文献9に記載されているような、イペカクアンハトコン根の1つ又は複数の構成要素をベースとする催吐薬、例えば、構成要素エメチンをベースとする催吐薬を含有しない。該当する文献の記載を、本明細書に参照によって取り入れ、本開示の一部とみなす。また、本発明による医薬剤形は好ましくは、催吐薬としてのアポモルヒネを含有しない。最後に、本発明による医薬剤形は好ましくは、苦味物質も含有しない。苦味物質及び使用に有効な量は、US2003/0064099A1特許文献21に記載されており、その該当する開示は、本出願の開示とみなすべきであり、本明細書に参照によって取り入れる。苦味物質の例は、芳香油、例えば、ハッカ油、ユーカリ油、ビターアーモンド油、メントール、フルーツ芳香物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ由来の芳香物質若しくはそれらの混合物、及び/又は安息香酸デナトニウムである。したがって、本発明による医薬剤形は好ましくは、鼻腔及び/又は咽頭を刺激する物質も、薬理活性成分Aの拮抗薬も、催吐薬も、苦味物質も含有しない。本発明による医薬剤形は、少なくとも500Nの破壊強度を有する。本発明による医薬剤形は、好ましくは不正使用抵抗性である。好ましくは、不正使用抵抗性機能は、微粉砕が回避されるか又は少なくとも実質的に妨げられるような、医薬剤形の機械的性質に基づいて得られる。本発明によれば、用語微粉砕は、乱用者が通常利用できる通常の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌又は力の作用下で粉状化する他の通常の手段を用いる医薬剤形の粉状化を意味する。したがって、不正使用抵抗性は好ましくは、従来の方法を用いた医薬剤形の粉状化が回避されるか、少なくとも実質的に妨げられることを意味する。好ましくは、本発明による医薬剤形の機械的性質、特にその破壊強度は、無機塩B及びポリアルキレンオキシドCの存在及び空間分布に実質的に依拠するが、典型的には、前記性質を達成するには、それらが存在するだけでは十分でない。本発明による医薬剤形の有利な機械的性質は、薬理活性成分A、無機塩B、ポリアルキレンオキシドC及び任意選択でさらなる添加剤を、医薬剤形の調製のための従来の方法によって単に加工することによっては自動的に実現できないと考えられる。実際に、一般的に好適な装置を、調製のために選択しなければならず、決定的な加工パラメーター、特に圧力/力、温度及び時間を調整しなければならない。したがって、従来の装置を使用するとしても、必要な基準を満たすようにプロセスプロトコールを通常適合させなければならない。一般に、所望の性質を示す剤形は、剤形の調製中に、-好適な構成成分を、-好適な量で、-十分な温度で、-十分な期間、-十分な圧力に曝露する場合にのみ、得ることができる。したがって、使用する装置に関係なく、必要な基準を満たすように、プロセスプロトコールを適合させなければならない。したがって、破壊強度は、組成と分離可能である。本発明による医薬剤形は、少なくとも500N、好ましくは少なくとも600N、より好ましくは少なくとも700N、さらに好ましくは少なくとも800N、さらに好ましくは少なくとも1000N、最も好ましくは少なくとも1250N、特に少なくとも1500Nの破壊強度を有する。医薬剤形の破壊強度耐粉砕性は、当業者にはよく知られている。この関連で、例えば、W.A.Ritschel、DieTablette,2.Auflage、EditioCantorVerlagAulendorf、2002年非特許文献1、HLiebermannら、Pharmaceuticaldosageforms:Tablets、第2巻、InformaHealthcare、第2版、1990年非特許文献10、及びEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology、InformaHealthcare、第1版非特許文献11を参照できる。本明細書において、破壊強度は好ましくは、医薬剤形を破砕するのに必要な力=破壊力の量と定義する。したがって、本明細書において、医薬剤形は好ましくは、破壊されていると、即ち、相互に分離される少なくとも2つの独立した部分に破砕されていると、所望の破壊強度を示さない。しかし、別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、力が、測定中に測定される最大の力の25閾値減少している場合に破壊されているとみなす下記参照。本発明による医薬剤形は、破壊強度のため、通常の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌又は粉状化のための他の一般的な手段、特にこの目的で開発された装置錠剤クラッシャーを用いて力を加えることによって粉状化できない点で、従来の医薬剤形と区別される。この関連で、粉状化とは、粉々に砕けて、薬理活性成分Aを適当な媒体中で即時放出するであろう小粒子となることを意味する。粉状化の回避は、経口的又は非経口的、特に静脈内又は経鼻の乱用を実質的に排除する。従来の錠剤は典型的には、いかなる伸長方向においても、200Nをはるかに下回る破壊強度を有する。従来の円形錠剤の破壊強度は、破壊強度[N]=10×錠剤の直径[mm]の実験式に従って推定できる。したがって、前記実験式によれば、少なくとも300Nの破壊強度を有する円形錠剤は、少なくとも30mmの直径を必要とするであろう。しかし、このような錠剤は、嚥下不能であろう。前記実験式は好ましくは、従来の医薬剤形でない、かなり特殊な本発明の医薬剤形には当てはまらない。さらに、実際の平均咀嚼力は、約220Nである例えば、P.A.Proeschelら、JDentRes、2002年、81巻7号、464~468頁非特許文献12を参照のこと。これは、200Nをはるかに下回る破壊強度を有する従来の錠剤が、自発的な咀嚼時に粉砕され得るのに対して、本発明による医薬剤形は粉砕され得ないことを意味する。またさらに、約9.81m/s2の重力加速度を適用する場合、500Nは、50kgを超える重力に相当する、即ち、本発明による医薬剤形は好ましくは、50kgを超える重量に、粉状化されずに耐えることができる。医薬剤形の破壊強度を測定するための方法は、当業者にはよく知られている。好適な装置が市販されている。例えば、破壊強度耐粉砕性は、Eur.Ph.5.0,2.9.8非特許文献13又はEur.Ph.6.0,2.09.08ResistancetoCrushingofTablets非特許文献14に従って測定できる。試験は、規定された条件下で、粉砕によって錠剤をバラバラにするのに必要な力によって測定して、錠剤の耐粉砕性を決定することを意図するものである。装置は、一方が他方に向かって移動する、互いに向かい合った2つのジョーからなる。ジョーの平面は、移動方向に対して垂直である。ジョーの粉砕面は、平らであり、錠剤との接触帯域よりも大きい。装置は、1ニュートンの精度を有するシステムを使用して較正する。該当する場合は形状、割線break-mark及び刻印を考慮に入れて、ジョーの間に錠剤を配置する。錠剤は、測定毎に、力を加える方向及び破壊強度を測定しようとする伸長方向に対して同じように配向させる。各判定前に錠剤の断片が全て除去されているよう注意して、10個の錠剤について測定を実施する。結果は、測定した力の平均値、最小値及び最大値として、全てニュートンで表す。破壊強度破壊力についての同様な記載は、USPにも見ることができる。別法として、破壊強度が、特定の面で錠剤を破損させる即ち、破壊するのに必要な力であると述べられている、そこに記載された方法に従っても破壊強度を測定できる。錠剤は一般に、2つのプラテンの間に配置し、一方のプラテンが、錠剤の破砕を引き起こすのに十分な力を加えるように移動する。従来の、円形横断面が円形の錠剤の場合には、荷重はそれらの直径全体に発生し直径荷重と称されることもある、破砕は面で発生する。錠剤の破壊力は、医薬文献では一般に硬度と称されているが、この用語の使用は誤解をまねく。材料科学において、用語硬度は、小さいプローブによる貫入又は圧入に対する表面の抵抗性を指す。用語粉砕強度もまた、圧縮荷重の適用に対する錠剤の抵抗性を表すのにしばしば使用される。この用語は、硬度よりも正確に試験の真の性質を表すが、錠剤が、試験中に実際に粉砕される当てはまらないことが多いことを意味する。別法として、破壊強度耐粉砕性は、WO2005/016313特許文献1、WO2005/016314特許文献2及びWO2006/082099特許文献9に従っても測定できる。これらは、Eur.Ph.に記載された方法の変法とみなすことができる。測定に使用する装置は好ましくは、最大ドローが1150mmのZwickZ2.5材料試験機Fmax=2.5kNであり、これは、testCotrolソフトウェアと共に、1つのカラム及び1つのスピンドル、クリアランスビハインド100m並びに0.1~800mm/分に調節可能な試験速度を用いて設定すべきである。測定は、以下を用いて行う:ねじ込み式インサート付き圧力ピストン及びシリンダー直径10mm、力変換器、Fmax.1kN、直径=8mm、10Nからはクラス0.5、2Nからはクラス1ISO7500-1に準拠、DIN55350-18による製造業者試験証明書MZwick総力Fmax=1.45kN装置は全て、ZwickGmbHCo.KG,Ulmドイツ製。試験機の注文番号はBTC-FR2.5TH、力変換器の注文番号はBTC-LC0050N.P01、センタリング装置の注文番号はBO70000S06である。本発明の好ましい実施形態において、破壊強度は、破壊強度試験機、例えば、Sotax登録商標、HT100型又はHT1型Allschwil、スイスを用いて測定する。Sotax登録商標HT100及びSotax登録商標HT1はいずれも、一定の速度試験ジョーが、5~200mm/分の調節可能な一定速度で移動する又は一定の力試験ジョーが、5~100N/秒の直線的に調節可能な力を増加させるの2つの異なる測定原理に従って破壊強度を測定できる。基本的には、いずれの測定原理も、本発明による医薬剤形の破壊強度の測定に好適である。好ましくは、破壊強度は一定速度で、好ましくは120mm/分の一定速度で測定する。好ましい一実施形態において、医薬剤形は、少なくとも2つの別々の破片に破砕された場合に破壊されたとみなす。本発明による医薬剤形は好ましくは、破壊強度耐粉砕性に加えて、広い温度範囲にわたって機械的強度、任意選択でさらに、十分な硬度、耐衝撃性、衝撃弾性、引張強さ及び/又は弾性率を示す自発的に咀嚼する、乳鉢中で磨砕する、たたいて粉末するなどの手段によって粉状化が本質的に不可能である場合には、任意選択でさらに低温例えば、-24°C未満、-40°C未満又は液体窒素中で。したがって、好ましくは伸長方向E1において、本発明による医薬剤形の比較的高い破壊強度は、低温又は超低温であっても、例えば、医薬剤形を最初に、例えば-25°C未満、-40°C未満の温度に又はさらには液体窒素中で冷却してその脆さを増加させた場合であっても、保持される。本発明による医薬剤形は、特定の程度の破壊強度を特徴とする。これは、医薬剤形が必ず特定の程度の硬度も示すことを意味しない。硬度と破壊強度とは、異なる物理的性質である。したがって、医薬剤形の不正使用抵抗性は、必ずしも医薬剤形の硬度によって決まるとは限らない。例えば、それぞれその破壊強度、衝撃強さ、弾性率及び引張強さのため、医薬剤形は好ましくは、例えば、物理的に、外力を例えばハンマーを用いて及ぼす場合に、変形し得るが、粉状化され得ない。即ち、砕いて多数の断片にされ得ない。換言すれば、本発明による医薬剤形は、特定の程度の破壊強度を特徴とするが、必ずしも特定の程度の形態安定性も特徴とするとは限らない。したがって、明細書の意味において、特定の伸張方向の力に曝露された場合に変形するが破壊されない塑性変形又は塑性流動しない医薬剤形を好ましくは、当該伸張方向で望ましい破壊強度を有するとみなすものとする。好ましい一実施形態において、本発明は、遅延放出プロファイルを有する不正使用抵抗性医薬剤形、特に、遅延放出プロファイルを有する不正使用抵抗性経口剤形、特定すれば、乱用の可能性がある少なくとも1種の医薬活性成分A薬理活性化合物を含む、遅延放出プロファイルを有する不正使用抵抗性錠剤に関する。本発明による医薬剤形は、種々の方法によって製造でき、特に好ましい方法については、以下により詳細に説明する。いくつかの好適な方法は、先行技術で既に記載されている。この関連で、例えば、WO2005/016313特許文献1、WO2005/016314特許文献2、WO2005/063214特許文献3、WO2005/102286特許文献4、WO2006/002883特許文献5、WO2006/002884特許文献6、WO2006/002886特許文献7、WO2006/082097特許文献8及びWO2006/082099特許文献9を参照できる。本発明はまた、本明細書で以下に記載する方法のいずれかによって得られる医薬剤形に関する。一般に、本発明による医薬剤形の製造方法は好ましくは、a全ての成分を混合するステップと、b任意選択で、ステップaから得られた混合物に好ましくは熱及び/又は力を加えることによって、ステップaから得られる混合物を予備成形するステップであって、熱の供給量が好ましくは、ポリアルキレンオキシドCをその軟化点まで加熱するのに十分でないステップと、c熱及び力を加えることによって混合物を硬化させるステップであって、力を加える間及び/又は力を加える前に熱を供給することが可能であり且つ熱の供給量がポリアルキレンオキシドCを少なくともその軟化点まで加熱するのに十分なものであるステップと、d任意選択で、硬化した混合物を単体化するステップと、e任意選択で、医薬剤形を成形するステップと、f任意選択で、フィルムコーティングを施すステップとを含む。熱は、熱風などの高温気体の接触によって若しくはそれを用いて又は超音波の助けを借りて直接的に供給してもよい。力を加えてもよく、且つ/あるいは医薬剤形を、例えば直接錠剤化によって又は好適な押出機の助けを借りて、特に、2つのスクリューを装着したスクリュー押出機二軸スクリュー押出機を用いて若しくは遊星歯車押出機を用いて、成形してもよい。好ましくは、ホットメルト押出は、追加の水を用いずに実施する。医薬剤形の最終形状は、混合物を硬化中に熱及び力を加えるステップステップcによって与えてもよいし、その後のステップステップeで与えてもよい。いずれの場合にも、全成分の混合物を好ましくは、可塑化された状態であり、即ち、好ましくは、成形は、少なくともポリアルキレンオキシドCの軟化点より高い温度で実施する。しかし、これより低温、例えば周囲温度での押出も可能であり、好ましい場合がある。成形は、例えば、適切な形状のダイ及びパンチを含む打錠機を用いて実施できる。本発明の医薬剤形の、特に好ましい製造方法は、ホットメルト押出を伴う。この方法において、本発明による医薬剤形は、押出機の助けを借りて、好ましくは押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造する。この方法は、a全成分を混合すること、b得られた混合物を押出機中で、少なくともポリアルキレンオキシドCの軟化点まで加熱し、適当な力を加えることによって押出機の出口オリフィスから押出すること、c依然として可塑性の押出物を単体化し、医薬剤形の形態にすること、又はd冷却され且つ任意選択で再加熱された単一化押出物を医薬剤形の形態にすることを特徴とする。また、プロセスステップaによる構成成分の混合は、押出機中で進行してもよい。また、構成成分は、当業者によく知られているミキサー中で混合してもよい。ミキサーは、例えば、ロールミキサー、シェーキングミキサー、剪断ミキサー又は強制的なミキサーであることができる。押出機中で少なくともポリアルキレンオキシドCの軟化点まで加熱された、好ましくは溶融された混合物を、押出機から、少なくとも1つのボアを有するダイに通して押出する。本発明による押出方法は、好適な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。2つのスクリューを装着したスクリュー押出機二軸スクリュー押出機が特に好ましい。押出によるストランドの膨張が30以下となるように即ち、例えば直径6mmのボアを有するダイを使用した場合に、押出ストランドが8mm以下の直径を有するように、押出を実施するのが好ましい。ストランドの膨張は、より好ましくは25以下、さらにより好ましくは20以下、最も好ましくは15以下、特に10以下である。好ましくは、押出は、水の不存在下で実施する、即ち、水は添加しない。しかし、極微量の水例えば、大気湿度によるものは存在してもよい。押出機は好ましくは、少なくとも2つの温度帯域を有し、少なくともポリアルキレンオキシドCの軟化点までの混合物の加熱は第1の帯域で行われ、第1の帯域は供給帯域及び任意選択で混合帯域より下流に位置する。混合物の押出量は、好ましくは1.0kg~15g/時間である。好ましい一実施形態において、押出量は、1~3.5kg/時間である。別の好ましい実施形態において、押出量は4~15kg/時間である。好ましい一実施形態において、ダイヘッド圧は、25~100barの範囲内である。ダイヘッド圧は、とりわけ、ダイ形状、温度プロファイル及び押出速度によって調整できる。ダイ形状又はボア形状は、自由に選択可能である。したがって、ダイ又はボアは、円形、長方形又は楕円形の横断面を示すことができ、円形横断面は好ましくは直径が0.1mm~15mmであり、長方形横断面は好ましくは縦の最大伸長が21mm及び横の伸長が10mmである。好ましくは、ダイ又はボアは円形断面を有する。本発明によって使用する押出機のケーシングは加熱することも冷却することもできる。該当する温度制御、即ち、加熱又は冷却は、押出される混合物がポリアルキレンオキシドCの軟化点に相当する少なくとも平均温度生成物の温度を示し且つ加工する薬理活性成分Aが損傷を受ける可能性がある温度より高い温度までは上昇しないように、アレンジする。好ましくは、押出する混合物の温度は、180°C未満、好ましくは150°C未満であって少なくともポリアルキレンオキシドCの軟化温度に調整する。典型的な押出温度は、120°C及び130°Cである。好ましい一実施形態において、押出機のトルクは30~95の範囲内である。押出機のトルクは、とりわけ、ダイ形状、温度プロファイル及び押出速度によって調整することができる。溶融混合物の押出及び任意選択の、1つ又は複数の押出ストランドの冷却後に、押出物は好ましくは単体化する。この単体化は好ましくは、レボルビングナイフ若しくは回転ナイフ、ウォータージェットカッター、ワイヤー、ブレードを用いて又はレーザーカッターの助けを借りて、押出物を切り分けることによって実施できる。好ましくは、任意選択で単体化された押出物又は本発明による医薬剤形の最終形状の中間又は最終貯蔵は、無酸素雰囲気下で実施する。無酸素雰囲気は、例えば酸素捕捉剤を用いて達成できる。単体化押出物は、医薬剤形に最終形状を与えるために、錠剤にプレス成形してもよい。押出機中における、少なくとも可塑化されている混合物への力の適用は、押出機中の運搬装置の回転速度及びその形状を制御することによって、及び放出口オリフィスを必要な大きさにして、可塑化混合物の押出に必要な圧力が押出機中で、好ましくは押出直前に増大されるようにすることによって、調整する。個々の組成物毎に、所望の機械的性質を有する医薬剤形を生じさせるのに必要な押出パラメーターは、簡単な予備試験によって確定できる。例えば、限定するものではないが、押出は、スクリュー直径18又は27mmのZSE18又はZSE27型Leistritz、ニュンベルグドイツ二軸スクリュー押出機を用いて実施できる。偏心端部を有するスクリューを使用してもよい。直径7、8又は9mmの円形ボアを有する加熱可能なダイを使用してもよい。押出パラメーターは、例えば、以下の値に調整できる:スクリューの回転速度:120Upm;排出速度:ZSE18の場合は2kg/h又はZSE27の場合は8kg/h;生成物温度:ダイ直前で125°C及びダイの後で135°C;ジャケット温度:110°C。好ましくは、押出は二軸スクリュー押出機又は遊星歯車押出機を用いて実施し、二軸スクリュー押出機共回転又は反転が特に好ましい。本発明による医薬剤形は好ましくは、押出機の助けを借りて、押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造する。本発明による医薬剤形の調製方法は、好ましくは連続的に実施する。好ましくは、この方法は、全構成成分の均一混合物の押出を伴う。こうして得られた中間体、例えば、押出によって得られたストランドが一様な性質を示すならば、特に有利である。特に望ましいのは、一様な密度、活性成分の一様な分布、一様な機械的性質、一様な多孔度、一様な表面外観などである。これらの状況下でのみ、薬理学的性質、例えば、放出プロファイルの安定性の一様性を確実にすることができ、不合格品の量を少なく保つことができる。本発明のさらなる態様は、疼痛治療のための前記医薬剤形の製造への、薬理活性成分Aの使用に関する。本発明のさらなる態様は、医薬剤形中に含有される薬理活性成分Aの乱用を回避するか又は妨げるための、前記医薬剤形の使用に関する。本発明のさらなる態様は、医薬剤形に含有される薬理活性成分Aの偶発的過量服用を回避するか又は妨げるための、前記医薬剤形の使用に関する。この関連で、本発明はまた、障害の予防及び/又は治療のための本発明による医薬剤形の製造のために前記薬理活性成分A及び/又は前記ポリアルキレンオキシドCを使用し、それによって、特に機械的作用による医薬剤形の微粉砕による、薬理活性成分Aの過量服用を防止することに関する。さらに、本発明は、障害を予防及び/又は治療するための方法であって、本発明による医薬剤形を投与するステップを含み、それによって、特に機械的作用による医薬剤形の微粉砕による、薬理活性成分Aの過量服用を防止する方法に関する。好ましくは、機械的作用は、咀嚼する、乳鉢中で磨砕する、たたいて粉末にする、従来の医薬剤形の粉状化のための装置を使用することからなる群から選択される。以下の例は、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲を制限するものとして解してはならない。全ての例において、剤形は、直径12mmの円形形状を呈する錠剤であった。一般的手順ポリエチレンオキシド、α-トコフェロール、塩酸トラマドール及び全ての他の添加剤を互いに秤量し、篩にかけた。粉末を混合し、重量測定によって押出機に計量供給した。直径10mmの加熱可能な円形ダイを装着したMicro27GL40D型の二軸スクリュー押出機Leistritz、ニュンベルグドイツを用いて、ホットメルト押出を実施した。熱押出物をコンベヤーベルト上で冷却し、冷却された押出ストランドを切断片に微粉砕した。切断片を、エクスセンタープレスexcenterpressによって成形した。医薬剤形の破壊強度を、Sotax登録商標HT100を用いて120mm/分の一定速度で及び/又はZwickZ2.5を用いて10mm/分の一定速度で測定した。測定の間に、剤形が破砕されてバラバラになったか否かに関わらず、測定中に観察される最大の力の25の閾値未満に減少した場合に、錠剤は破壊強度に不合格であるとみなした。全ての値は、3つの測定値の平均Zwick;n=3又は10個の測定値の平均Sotax、n=10として示す。例Iトラマドールを含有する以下の組成の錠剤を形成した。各組成について、薬理活性成分のインビトロ放出プロファイルを、人工腸液pH6.8、リン酸緩衝化600ml中で、37°Cの温度においてシンカー4型を用いて測定した。パドルの回転速度は、75/分に調整した。薬理活性成分を、分光測定によって271nmの波長で検出した。前の表に従って、変形形態D及びEは、炭酸ナトリウムで試験した。対照錠剤と比較した、炭酸ナトリウム30重量及び40重量を含む錠剤の溶出曲線が、図1に示されている。遅延効果は、炭酸ナトリウム30重量を含む製剤の方が顕著である。変形形態F及びGは、炭酸ナトリウム及び三リン酸五ナトリウムで試験した。対照と比較した、炭酸ナトリウム及び三リン酸五ナトリウムをいずれも20重量含む錠剤並びに炭酸ナトリウム及び三リン酸五ナトリウムをいずれも15重量含む錠剤の溶出曲線が、図2に示されている。この場合もまた、放出プロファイルは、著しく遅延された、直線的な薬理活性成分の放出を示している。総塩含有量が低い方の放出プロファイルは、この場合もまた、最善の結果を示している。対照錠剤と比較した、炭酸ナトリウム30重量を含む錠剤、並びに炭酸ナトリウム及び三リン酸五ナトリウムをいずれも15重量を含む錠剤の、酸性媒体中における溶出曲線を用いる溶出の比較が、図3に示されている。4つの曲線の放出プロファイルは、同等であり、したがって、pH値に依存しない。例IIオキシモルフォンを含有する以下の組成の錠剤を形成した。薬理活性成分のインビトロの放出プロファイルを、酸性媒体pH1.2900ml中及び酢酸緩衝媒体pH4.5900mL中で、温度37°Cにおいてシンカー4型を用いて測定した。パドルの回転速度は、50/分に調整した。薬理活性成分を、分光測定によって271nmの波長で検出した。前記表に従って、製剤は、トラマドールの代わりにオキシモルフォンを用いて製造した。図4に示されるように、放出プロファイルは、遅延された、直線的な薬理活性成分の放出を示している。酸性媒体では、酢酸緩衝媒体pH4.5中における放出と比較して、放出が促進された。例III以下の組成の錠剤を形成した。例IIに従って、薬理活性成分のインビトロ放出プロファイルを、酸性媒体pH1.2900ml中及び酢酸緩衝媒体pH4.5900mL中で測定した。前記表に従って、製剤は、トラマドールの代わりにオキシモルフォンを用いて製造した。さらに、製剤は、炭酸ナトリウム及び三リン酸五ナトリウム各15重量を含有する。図5に示されるように、放出プロファイルは、遅延された、直線的な薬理活性成分の放出を示している。酸性媒体では、酢酸緩衝媒体pH4.5中における放出と比較して、放出が促進された。"