"メチラポールを含んで成る医薬組成物であって、患者に対して経口又は局所投与するために製剤化されている医薬組成物。第二の医薬活性物質を更に含んで成る、請求項1に記載の医薬組成物。第二の医薬活性物質がGABAの発現又は活性を増大させるか、GABA模倣薬であるか、あるいは前記患者におけるGABA代謝を阻害する、請求項2に記載の医薬組成物。メチラポールが、前記患者における血漿コルチゾール濃度を減少させるのに不十分な量の単位剤形で存在している、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。メチラポールが、血液脳関門を透過する活動を促進する物質と接合している、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。脳内のメチラポール濃度を維持するのを助ける流出阻害剤、並びに/あるいはポリエチレングリコール、グリセリン、及びゼラチンのうちの1又は複数を含んで成る賦形剤、を更に含んで成る、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。視床下部下垂体副腎皮質HPA軸を標的とするが、血漿コルチゾールを有意に減少させない第一物質と、前頭前皮質を標的とする第二物質とを含んで成る医薬組成物。前記第一物質が、コルチコトロピン放出ホルモンCHR又は副腎皮質刺激ホルモンACTHの発現又は活性を阻害する物質である、請求項7に記載の医薬組成物。前記第一物質がメチラポンメトピロン登録商標、その活性代謝産物、又はケトコナゾールニゾラール登録商標である、請求項7に記載の医薬組成物。前記第二物質がベンゾジアゼピンである、請求項7~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。ベンゾジアゼピンがオキサゼパム又はクロルジアゼポキシドである、請求項10に記載の医薬組成物。前記第一物質が、前記患者における血漿コルチゾール濃度を減少させるのに不十分な量の単位剤形で存在している、請求項7に記載の医薬組成物。前記第一物質及び/又は第二物質が、血液脳関門を透過する活動を促進する部分と接合している、請求項7に記載の医薬組成物。脳内の前記第一物質及び/又は第二物質の濃度を維持するのを助ける流出阻害剤、並びに/あるいはポリエチレングリコール、グリセリン、及びゼラチンのうちの1又は複数を含んで成る賦形剤、を更に含んで成る、請求項7~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。HPA軸における異常活性に関連する疾患に罹患している患者を治療する方法であって:a治療を必要とする患者を同定し;そしてb当該患者に対し、治療上有効量の請求項1又は7に記載の組成物を投与すること、を含んで成る、方法。前記疾患が、依存、不安、鬱病、又は統合失調症である、請求項15に記載の方法。神経変性病に罹患している患者を治療する方法であって:a治療を必要とする患者を同定し;そしてb当該患者に対し、治療上有効量の請求項1又は7に記載の組成物を投与すること、を含んで成る、方法。前記神経変性病が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、又は筋萎縮性側索硬化症である、請求項17に記載の方法。発明の要約薬物のようなある物質への依存、又は賭事のような活動への依存を治療するのに、あるタイプの治療薬を組合せて使用できることを示す研究を、我々は以前行った。これらの以前の研究に基づいて我々は、患者に利益例えば再発の可能性の低下をもたらすと思われる併用薬剤療法を記載し、これらの薬剤療法が、HPA軸内の活性を弱める例えば、HPA軸内内の活性のキュー誘発性上昇を弱めることによりであろうという仮説を立てた例えば、米国特許出願公開第2009/0203669号を参照。既に記載された組成物は、視床下部-下垂体-副腎皮質HPA軸を標的とする少なくとも1つの活性成分第一活性物質、及び前頭前皮質を標的とする少なくとも1つの活性成分第二活性物質を含むものである。例えば、この組成物は、CRH、ACTH及び/又はコルチゾールの発現又は活性を低下させる第一活性物質と、前頭前皮質内の活性例えば、阻害性神経伝達物質GABAにより弱められるキュー誘発性活性を低下させる第二活性物質とを含むであろう。我々の進行中の研究は、この我々が以前記載した治療法を支持しているが、今回我々は、血漿コルチゾール濃度を有意に低下させない医薬組成物を用いることにより、良好な結果が達成されることを示す研究を行った。我々は更に、単独で又は追加の活性物質と組合せて使用できる、メチラポールを含む医薬組成物を考案し;我々は更に、コルチゾール産生性の副腎以外の組織例えば脳の有害な活性を選択的に阻害する医薬活性物質を考案し;そして我々は、本明細書に記載の組成物のみでなく、米国特許出願公開第2009/0203669号に既に記載した医薬組成物によっても、追加の症状例えば神経変性病を治療できることを示した。すなわち本発明は、特に、唯一の医薬活性物質としてメチラポールを含む医薬として許容される組成物;メチラポールと少なくとも1つの追加の医薬活性物質とを含む組成物;HPA軸を標的とする物質自体が新規であるか修飾されている例えば、血液脳関門を透過するように設計された二重特異的抗体、又は例えば血液脳関門を透過する物質への接合により再設計された既知の化合物組成物;及びHPA軸を標的とする物質が、副腎でのコルチゾール産生を有意に阻害しないように製剤化された組成物、を特徴とする。例えばこの組成物は、血漿コルチゾール濃度を低下させるには低すぎる用量を含むように製剤化するか、又は皮膚に優先的に影響を与えるように製剤化することができる。例えば、HPA軸を標的とする物質を、皮膚への塗布用の局所製剤例えば、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、軟膏剤、又は経皮パッチからの放出に適した製剤に製剤化することができる。本組成物は、皮膚と脳以外に、小腸又は胸腺を標的とするように製剤化することができる。物理的結合を広く示すために我々は接合しているという用語を使用する;共有結合又はイオン結合により結合される2つの物質は、例えば接合している。従って本発明は、唯一の活性な医薬として、又は活性物質例えば2つ又は3つの活性物質の組合せの1つとして、メチラポールを含む医薬組成物を特徴とする。製剤は以下で詳細に議論するが、我々は、このような組成物が、患者への経口、局所、静脈内、又は皮下投与用に製剤化されることができ、1又は複数の活性物質を、血液脳関門の透過を促進するペプチド系の物質例えば、抗体に接合させることができることに注目している。医薬組成物がメチラポールと第二の医薬活性物質とを含む場合、第二の物質は、GABAガンマ-アミノ酪酸、の発現又は活性を上昇させる物質;GABA模倣薬;又は患者のGABA代謝を阻害する物質でもよい。いずれの構成においても、メチラポールは、単位剤形で、患者の血漿コルチゾール濃度を低下させるには不充分な量で存在することができる。後に更に議論される他の実施態様において、メチラポールのような第一物質は、単位剤形で、患者の血漿コルチゾール濃度を低下させるには不充分な量で存在することができる。。直前で議論したメチラポール含有組成物と、本発明の態様として本明細書に記載の他の組成物は、単位剤形で調製することができる。このような剤型では、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量例えば、医薬的有効用量に細分される。単位剤形は、例えばカプセル剤、錠剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、ゲルキャップ剤、パッチ剤例えば経皮パッチ、例えばエアゾル吸入剤からの排出のために調製される粉末、などの、医薬業界で公知の、基本的に任意の不連続単位でもよい。実際には、単位剤形は一緒にパッケージングされ、治療過程を示す回数で含まれる。HPA軸を標的とする物質メチラポールを含むは、血液脳関門を透過する物質の活動を促進する物質又は成分に接合することができる。あるいは、又は更に、医薬組成物は、活性物質がいったん脳に到達した後は、脳内の活性物質例えばメチラポールの濃度を維持するのを助ける流出阻害剤を含むことができる。賦形剤は更に後述されるが、本医薬組成物のいずれも、ポリエチレングリコール、グリセリン、及びゼラチンの1又は複数を含むことができることを、我々は指摘する。本発明はまた、視床下部-下垂体-副腎皮質HPA軸を標的とするが、血漿コルチゾールを有意に低下させない第一物質と、前頭前皮質を標的とする第二物質とを含む、医薬組成物を特徴とする。コルチゾール濃度は当該分野で公知の方法により容易に測定することができ、変動例えば、24時間の間にすることが認識されている。従って当業者には理解されるように、コルチゾール濃度例えば、治療患者対未治療患者中は、1日のうちの同様の時間に、又は標準条件下で比較しなければならない。本組成物に関連して、早朝例えば、午前8時頃に得られた血液試料中の血漿コルチゾール濃度が、治療集団の少なくとももしくは約70例えば、少なくとももしくは約75、80、85、90、又は95で、5μg/dl未満例えば、約5.0、4.5、4.0、3.5、3.0、2.5、又は2.5μg/dl未満に低下する時、物質は血漿コルチゾールを有意に低下させている。HPA軸を阻害する物質は、コルチコトロピン放出ホルモンCRH又は副腎皮質刺激ホルモンACTHの発現又は活性を阻害する物質でもよい。そのような物質は後に詳述されるが、ここでは、第一物質がメチラポンメトピロン登録商標、その活性代謝産物例えば、メチラポール、又はケトコナゾールニゾラール登録商標であることを指摘する。同様に、前頭前皮質を標的とする物質は後に詳述され、オキサゼパム及びクロルジアゼポキシドのようなベンゾジアゼピンを含む。上記組成物において、活性物質は単位剤形で製剤化することができ、HPA軸を標的とする物質の有効量は、患者の血漿コルチゾール濃度を低下させるのに不充分な量でもよい。本発明の組成物において、第一物質及び/又は第二物質は、血液脳関門を透過する活動を促進する成分に接合させることができる。あるいは、又は更に、この組成物は、脳内の第一物質及び/又は第二物質の濃度を維持するのを助ける流出阻害剤を含むことができる。有用な賦形剤は、ポリエチレングリコール、グリセリン、及びゼラチンを含む。本治療法は、HPA軸における異常活性に関連する疾患に罹患している患者を治療する方法を含み、この方法は、当該患者に対し、治療上有効量の本明細書に記載の組成物を投与することを含むことができる。本発明は、医薬の調製における組成物の使用と、HPA軸における異常活性に関連する疾患本明細書に記載の具体的な疾患を含むを治療するための医薬の調製における使用とを含む。上記方法のいずれも、治療の必要な患者を同定する工程を含み、患者はヒト患者でもよい。治療に適した疾患には、依存、不安、肥満ある場合には、食物への依存の結果、鬱病、月経前不機嫌性疾患、統合失調症、及び神経変性病がある。神経変性病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、又は筋萎縮性側索硬化症でもよい。本発明の組成物は、特定の細胞機構又は分子機構で機能するものに限定されない。しかし依存に関して、我々は、彼又は彼女の薬剤選択これは、渇望と再発に至るについて、脱依存を思い起こさせる、HPA軸及び交感神経系の調整活性化を発生させる環境キューの能力を阻止することを目的として、薬剤及び薬剤の組合せを選択した。すなわち、この組成物は、HPA軸と交感神経系の活性を上昇させる調整刺激の能力を低下させるが、基礎活性を低下もしくは有意に低下させない組成物を含む。我々の副腎摘出データは、オキサゼパムと組合せたメチラポンの作用は、少なくともGABAが活性である、おそらく前頭前皮質中の副腎のレベルより上で仲介されることを示唆する。明細書中に特に別の指定がなければ、我々は、標的分子例えば、酵素、リガンド、又はリガンドが結合する受容体のような標的、又は体の標的領域例えば、脳、皮膚、又は内分泌系の腺もしくは臓器に、臨床的に有益な方法例えば、1又は複数の調整された環境キューに患者が曝露された後に、HPA又はストレス軸活性化を阻害するで影響を与える任意の物質を、広く意味するのに物質という用語を使用する。例えば我々は、メチラポンメトピロン登録商標やオキサゼパムのような化合物を物質と呼ぶ。従来の化合物例えば、小有機分子又は無機分子を意味するのに、我々はまた物質という用語を使用する。物質はまた、タンパク質もしくはタンパク質系の分子例えば、変異リガンド又は抗体、又は核酸もしくは核酸系の物質例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、RNAiを仲介するRNA分子、及びこれらの送達に有用なベクターでもよい。例えば我々は、CRHに結合しその活性を改変例えば阻害する抗体例えば、ヒト又はヒト化抗CRH抗体、又はCRHをコードするRNAと特異的に相互作用し、その翻訳を阻害する核酸例えば、siRNA又はshRNAを、CRHを阻害する物質と呼ぶ。CRHは、標的化できる分子の1つにすぎず;ACTH、コルチゾールある実施態様において、及びGABAもまた、CHRに関して本明細書で議論した種類の物質により、標的化することができる。本発明の方法で有用な物質には、コルチゾール受容体のアンタゴニスト初期の結果は、依存の動物モデルでコルチコステロンが上昇していることを示すを含み、依存や本明細書に記載の他の症状を治療する方法は、血漿コルチゾール濃度を抑制することなく、メチラポン、メチラポール、又はHPA軸を標的とする他の物質を含む、医薬組成物を投与することにより行われることが指摘される。すでに述べたように、HPA軸を標的とする物質例えば、二重物質又は多重物質医薬組成物中の第一物質は、血漿コルチゾール濃度を有意に低下させない用量で送達され得る及び、そのような組成物が処方される場合が、後に議論される。コルチゾール濃度は、血液試料で容易に測定することができるため、そのような用量を決定するのは当業者の技術能力の範囲内である。今日までの我々のデータは、0.5~50.0mg/kgの第一物質例えば、メチラポン又はメチラポールを含む経口投与された組成物は、そのような結果を達成するであろうことを示唆する。循環用量は投与経路や他の事項に依存して変動し、他の用量が適切で有効な場合もあることは、当該分野でよく知られている。すでに述べたように、第一物質はまた、血液脳関門の透過を促進する方法で投与することもでき、脳への化合物の送達を促進する方法及び物質は当該分野で公知であり、後に議論される。物質が組織例えば、神経系、皮膚、又は内分泌系の組織を標的とする時、これは、その領域内の細胞の活性又は生物学的プロセスを、患者に利益を付与するように影響を与える。例えば、患者がある物質又は活動に依存している時、利益は、その物質又は活動への患者の関与を低下させることであり得る。例えば患者は、治療の無い場合に予測される程度より、又は治療前の程度より、低い頻度で、その物質を使用するか又はその活動を実施する。すなわち利益は、調整された環境キューが存在する場合でも、再発リスクの低下として特徴付けることができる。この臨床的利益は、患者がその物質又は活動に対する渇望が低下したことを報告してもよいという点で、主観的である。治療は後に更に記載されるが、本発明の化合物及び方法は、断薬を又は治療の無い場合に予測される期間より長い断薬を促進するのに使用できることを、我々はここで述べておく。すなわち依存挙動例えば、薬物使用が起きる頻度は低下するであろう。治療に適した他の症状について、利益は、その症状に関連した1又は複数の兆候又は症状の改善であり得る。例えばアルツハイマー病が治療されている場合、利益は、例えば改善した記憶又は他人と会話するための能力により証明される、改善された認知機能であり得る。パーキンソン病、ハンチントン病、又はALSが治療されている場合、利益は、例えば運動能力の改善又は話し方の改善又は、患者の運動能力及び/又は話し方の疾患速度の減速であり得る。本組成物に含めることができる少なくとも一部の物質コルチゾール合成インヒビター及びベンゾジアゼピンを含むは、副作用の可能性を有する。例えば、コルチゾール合成インヒビターは、副腎不全を引き起こす可能性があり、ベンゾジアゼピンは依存と乱用の可能性があるため、これらは依存の治療には問題があるChouinaryJClinPsychiatry65Suppl57122004LiljaetalSubstUseMisuse361811892008。これらの同じ組合せは、同じ実験中の食物維持された応答に影響を与えなかった。先行技術の組成物と異なり、依存の治療のためにここで記載したものは、循環血漿コルチゾール濃度が有意に低下するように調製物された第一物質例えば、メチラポン、メチラポール、又はHPA軸を標的とする他の物質を有するものを含む。本発明の1又は複数の実施態様の詳細は、以下の記載で示される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、詳細な説明と特許請求の範囲から明らかであろう。詳細な説明本発明は、種々の組成物と方法とを含み、この組成物は、依存及び本明細書に記載の他の疾患Hormoneantagonists中WalterdeGruyterBerlinpp4214291982HaleemetalBrainRes4583393471988HaynesGilmanetalThePharmacologicalBasisofTherapeutics第8版中PergamonPressNewYorkpp143114621990。我々は、ラットにおいて、コカインの自己投与に対する、コルチコステロン合成インヒビターであるメチラポンとケトコナゾールの作用を調べた。メチラポンで前処理すると、血漿コルチコステロンと進行中のコカイン自己投与を、顕著に用量に比例して低下させることができるGoedersetalBrainRes7221451521996も参照。ケトコナゾールは、真菌疾患の治療に使用される、広い活性スペクトルを有する経口抗真菌剤であるSoninoAgarwalHormoneAntagonists中WalterdeGruyterBerlinpp4214291982ThienpontetalExperientia356066071979。この薬剤はまた、副腎皮質ステロイドの合成における11β-水酸化と18-水酸化工程を阻害EngelhardtetalKlinWochenschr636076121985し、糖質コルチコイド受容体アンタゴニストとしても機能し得るLooseetahJClinInvest724044081983。更に、臨床治験は、標準的抗鬱病薬療法に抵抗性である高コルチゾール血症性鬱病の治療に、ケトコナゾールならびにメチラポンが有効であることを示唆しているGhadirianetalBiolPsychiatry373693751995MurphyetalJClinPsychopharmacol111211261991WolkowitzetalAmJPsychiatry1508108121993。おそらくは11-ベータ水酸化酵素を阻害することにより、HPA軸を標的とする他の物質は、ZolleetalJMedChem5176522008に記載されたエトミデートとその類似体、及びGivneretalNature2033171964に記載されたAY-9944を含む。これらの物質は、本明細書に記載の組成物と方法で使用することができる。上記したように、本発明は、それ自体の性質により、他の物質への接合により、又は製剤化の方法により、視床下部ここではCRHが産生されるや下垂体ここではACTHが産生されるのような標的組織への優先的アクセスを達成する核酸系及びタンパク質系の治療薬を含む。これらの治療薬は、HPA軸を標的とする物質として有用なものであり、後に更に議論される。更に明瞭にするために、第三の態様を通して本発明は、唯一の活性物が、HPA軸中のシグナル伝達分子CRH、ACTH、又はコルチゾールの発現又は活性を阻害するか、そのようなシグナル伝達分子により結合される受容体の発現又は活性を阻害する物質である、組成物を含む。これらの物質の一部は、現在当該分野で公知であるため、我々は、公知の物質例えば、メチラポン及びケトコナゾールが、本発明に従って異なって製剤化されること;これらは、血漿コルチゾール濃度を低下させるには低すぎる用量で、及び/又は副腎以外の適切な標的組織にこれらを優先的に送達する例えば、これらは、局所製剤として製剤化されるか、又は血液脳関門の透過を促進するタンパク質もしくは他の成分に接合されて、その送達を副腎よりも脳に偏らせるように製剤化されること、を強調したい。第4の態様において本発明は、HPA軸を標的とする第一物質と、前頭前皮質を標的とする第二物質とを、含む組成物例えば、医薬組成物を特徴とする。更に、本組成物は、血漿コルチゾール濃度を有意に低下させることが無いように、製剤化することができる。血漿コルチゾール濃度が影響を受けるか否かに無関係に、第一物質と第二物質の片方又は両方は、血液脳関門の透過を促進するタンパク質又は他の成分に接合することができる。HPA軸を標的とする第一物質は、本明細書に記載したもののいずれでもよい例えば、メチラポール、本発明の第三の態様に関連して上記した任意の物質、後に更に詳述される任意の核酸もしくは抗体。第二の活性物質は、ガンマ-アミノ酪酸GABAの発現又は活性を上昇させることにより;GABAを模倣することにより;又は、GABA代謝を阻害することにより、前頭前皮質を標的とすることができる。GABAは、受容体の結合後に、阻害されたニューロンを過分極化する阻害性神経伝達物質である。この結合は、直接又は間接に、塩素チャネル及びカリウムチャネルを開く。活性化されたイオンチャンネル型受容体は、それ自体がイオンチャネルであり、一方、代謝調節型受容体はGタンパク質結合受容体であり、中間のGタンパク質を介してイオンチャネルを活性化する。いずれのタイプの受容体も、GABAを模倣する物質により活性化することができ、こうして前頭前皮質を標的とする。不安の管理に広く処方されているベンゾジアゼピン例えばオキサゼパムは、GABA受容体を調節するのに有用なクラスの薬剤である。ベンゾジアゼピンはGABA受容体に結合し、GABAが受容体上のそれ自体の部位に結合した時、塩素チャネルが開く頻度を上昇させることにより、この受容体をより効率的にする、と考えられる。その結果としての、シナプス後ニューロン中の細胞内塩素イオンの上昇は、ニューロンを過分極化し、この励起状態を下げる。バルビツール酸塩は、GABA受容体上の別の部位に結合することにより同様の作用を示し、前頭前皮質を標的とする物質として有用である。他の物質は、GABA合成を上昇させることにより作用することができる。例えば合成酵素であるL-グルタミン酸脱炭酸酵素、又はその生物活性断片、又は他のその変異体をコードする核酸は、本明細書に記載の方法により利益を受けやすい患者[例えば、依存を示すか、依存を有すると診断された患者治療に適した他の患者は後述される]に投与することができる。前頭前皮質中でGABAを直接又は間接に刺激する物質は、GABAの合成、放出、又は活性を、直接又は間接に上昇させることにより行う。活性は、例えばGABAと同種の受容体との相互作用を増強することにより増強することができる。この相互作用を増強するためには、種々の方法があり、GABAの濃度を上昇させること、その再摂取を阻止すること、受容体アゴニストを提供すること、又は受容体結合とシグナル伝達の速度を改変することを含む。次にGABA濃度は、GABA合成を上昇させるか、又はGABA代謝を阻害することにより、上昇させることができる。GABA濃度は、実際は、GABAを模倣する物質の投与によっても上昇させることができる。間接的刺激に関して、前頭前皮質中のドーパミン作動活性又はノルアドレナリン作動活性を優先的に上昇させる任意の物質例えば抗鬱病薬は、前頭前皮質中のGABAに間接的に影響を与えるすなわち、刺激することができる。ミルタザピンは、GABAを間接的に刺激するのに使用できる抗鬱病薬の一例であり;アトモキセチンは、同様に使用できる別のタイプの物質の一例である。ガバペンチンニューロンチン登録商標は、GABAの作用を模倣する物質の一例であり、直接刺激物質には、任意のベンゾジアゼピン例えば、オキサゼパムセラックス登録商標又はクロルジアゼポキシド、ジアゼパムバリウム登録商標又はアルプラゾラムザナックス登録商標がある。ムシモールやバクロフェンなどの他の有用な物質は、それぞれGABAAA受容体又はGABAB受容体を介して、GABAを刺激してもよい。他のGABAアゴニスト、類似体、又は模倣物には、プロガビド、プレガバリン、リルゾール、ビガバトリン、バルプロ酸デパコート登録商標、チアガビンガビトリル登録商標、ラモトリジンラミクタール登録商標、フェニトインディランチン登録商標、カルバマゼピンテグレトール登録商標、及びトピラメートトパマックス登録商標がある。前頭前皮質を標的とするのに有用な他のGABAアゴニスト及び化合物には、バルビツール酸塩、カリスプロドール、抱水クロラール、グルテチミド、L-テアニン、カバ、メタクアロン、神経活性ステロイド、Z軸薬、プロポフォール、スクルキャップ、カノコソウ、ガンマ-ブチロラクトン、ガンマ-ヒドロキシ酪酸、フェニブト、デラムシクラン、ヒペルフォリン、ガバクリン、フェネルジン、バルプロ酸、ビガバトリン、レモンバームメリッサオフィシナリスMelissaofficinalisがある。GABA自体、L-グルタミン、ピカミロン、又はテタノスパスミンを取り込むこともできる。ベンゾジアゼピン受容体の発現は、当該分野で公知の方法を使用して評価することができる。例えば、受容体を[3H]PK11195で標識することができるJavaidetalBiolPsychiatry3644501994を参照;ChesleyetalJClinPsychiatry514044061990も参照。以下に記載するデータは、ベンゾジアゼピンがラットでのコカイン強化のいくつかの側面を仲介することを、更に示唆する。第5の態様において本発明は、HPA軸を標的とする第一物質と、交感神経系を標的とする第二物質とを、含む組成物例えば医薬組成物を特徴とする。更に本組成物は、血漿コルチゾール濃度を有意に低下させることが無いように、製剤化することができる。血漿コルチゾール濃度が影響を受けるか否かに無関係に、第一物質及び/又は第二物質は、血液脳関門の透過を促進するタンパク質又は他の成分に接合させることができる。HPA軸を標的とする第一物質は、本明細書に記載のもののいずれでもよい例えば、メチラポール、本発明の第三の態様に関連して記載した任意の物質、又は後に詳述される任意の核酸もしくは抗体。交感神経系を阻害する物質は、ベータ遮断薬として当該分野で公知のものを含む。例えば、交感神経系の活性を阻害する物質は、ソタロールベタペース登録商標、イモロールブロカドレン登録商標、カルテオロールカルトロール登録商標、カルベジロールコレグ登録商標は、ナドロールコルガード登録商標、ナドール/ベンドロフルネタジドコルジド登録商標、プロプラノロールインデラル登録商標、プロプラノロール/HCTZインデリド登録商標、ベタキソロールケルロン登録商標、ペンブトロールレバトール登録商標、メトプロロールロプレッサー登録商標、ラベタロールノルモジン登録商標、アセブトロールセクトラール登録商標、アテノロール/HCTZテノレティック登録商標、アテノロールテノーミン登録商標、チモロール/HCTZチモリド登録商標、メトプロロールトプロール登録商標、ラベタロールトランデート登録商標、ピンドロールビスケン登録商標、ビソプロロールゼベタ登録商標、ビソプロロール/HCTZジアック登録商標、エスモロールブレビブロック登録商標、又はこれらの組合せを含む。第6の態様において本発明は、HPA軸を標的とする第一物質と、前頭前皮質を標的とする第二物質と、及び交感神経系を標的とする第三物質とを、含む組成物例えば医薬組成物を特徴とする。更に本組成物は、血漿コルチゾール濃度を有意に低下させることが無いように、製剤化することができる。血漿コルチゾール濃度が影響を受けるか否かに無関係に、第一物質及び/又は第二物質は、血液脳関門の透過を促進するタンパク質又は他の成分に接合させることができる。第一物質、第二物質、及び第三物質は、それぞれ、HPA軸を標的とする本明細書に記載の任意の物質、前頭前皮質を標的とする本明細書に記載の任意の物質、及び交感神経系を標的とする本明細書に記載の任意の物質でよい。例えば第一物質は、メチラポール、本発明の第三の態様に関連して上記した任意の物質、又は後に詳述される任意の核酸もしくは抗体でもよい。一般に、本医薬組成物中に取り込まれる化合物は、ラセミ混合物例えば、各異性体のほぼ等しい部分として取り込まれるか、又は精製され、D型もしくはL型として含まれることができる。更に化合物は、より親油性又はより疎水性になるように修飾することができ、そのような修飾は、化合物がより容易に血液脳関門を透過することを可能にする。化合物は、リポアミノ酸又はトリグリセリドに接合させて、これらの化合物の各トランスポータータンパク質を介して、脳中への送達を可能にすることができる。化合物例えば、メチラポン、メチラポール、ケトコナゾール、及びオキサゼパムはまた、脳への物質の輸送を仲介する受容体に結合するリガンドに、接合させることもできる。例えば、活性物は、トランスフェリン受容体又はインスリン様増殖因子受容体に結合するリガンドに、接合させることができる。あるいは化合物は、そのような受容体に選択的に結合する抗体に、接合させることができる。更にこれらの受容体結合タンパク質又は抗体は、血液脳関門を透過する送達のための化合物を含むリポソームの表面に、結合させることができる。更に、細胞貫通性ペプチド例えばHIV-1からのTATペプチドも、そこに接合した化合物の摂取を増強するための担体として、使用することができる。上記したように、本組成物で有用な医薬活性物質は核酸でもよい。これらの核酸は、CRH、ACTH、もしくはコルチゾール、又はこれらのリガンドの1つにより結合された受容体例えば、NR3C1の発現を、直接又は間接に阻害することにより、HPA軸を標的とする第一物質として機能することができる。CRH、ACTH、もしくはコルチゾール、又はこれらの受容体の発現を直接阻害するために、核酸は、配列特異的相補性により、リガンドもしくは受容体をコードする遺伝子もしくはmRNAに、特異的に結合することによりRNAiを仲介する、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はRNAでもよい。CRH、ACTH、もしくはコルチゾール、又はこれらのリガンドの1つにより結合される受容体の発現を間接的に阻害するために、核酸は、配列特異的相補性により、リガンドを産生する合成経路中の酵素又は前駆体をコードする遺伝子又はmRNAに、又は受容体結合により活性化される下流のエフェクターに、特異的に結合することによりRNAiを仲介する、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はRNAでもよい。同様に核酸は、GABAを上昇させることにより、前頭前皮質を標的とする第二物質として機能することができる。例えば、核酸は、グルタミン酸からGABAを生成する反応を触媒するL-グルタミン酸脱炭酸酵素の量を、上昇させることができる。約9~10ヌクレオチド又はそれ以上例えば、12~14、15~17、18~20、21~23、又は24~27ヌクレオチド;siRNAは一般に21ヌクレオチドを有するを有する核酸は、典型的には標的発現を阻害するのに使用され、これらの長さの核酸を本組成物中に含めることができる。長さに無関係に、核酸は、2本鎖又は1本鎖でもよく、転写が所望の場合はセンス鎖又はコード鎖、又は標的例えば、CRH又はACTHの発現を阻害することが目的の場合は、アンチセンスもしくは非コード鎖を、含むか又は構成することができる。核酸は、標準のヌクレオチド又はヌクレオチド類似体もしくは誘導体例えば、イノシン、ホスホロチオエート、又はアクリジン置換ヌクレオチドを使用して合成することができ、これは、相補配列との塩基対合を改変できるか、又はヌクレアーゼに対する耐性の上昇を提供することができる。ある核酸の安定性又は溶解度は、所望であれば、塩基成分、糖成分、又はリン酸塩成分を修飾することにより、修飾することができる例えば、Toulme、又はFariaetalによる教示。核酸のデオキシリボースリン酸骨格は、ペプチド核酸PNA:例えばHyrupetalBioorganicMedicinalChemistry45231996を生成するように修飾することができ、これは、分子の天然の骨格が擬ペプチド骨格により置換され、4種のヌクレオチド塩基のみが保持されている、核酸模倣物である。これは、低イオン強度条件下で、DNA及びRNAへの特異的ハイブリダイゼーションを可能にする。PNAは、例えばHyrupetal前述及びPerryOKeefeetalにより記載されているように、標準的固相ペプチド合成プロトコールを使用して合成することができる。発現を阻害するために、核酸は、標的化配列のコード領域内で、又は非コード領域例えば、5’又は3’非翻訳領域に特異的に結合することができる。例えば、有用なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的化mRNAの翻訳開始部位の周りの領域例えば、目的の標的遺伝子の-10~10領域、又はポリアデニル化シグナル内もしくはその周りの領域に、相補的であり得る。遺伝子発現はまた、制御領域例えば、プロモーター及び/又はエンハンサーを標的化して、標的化遺伝子の転写を妨害する三重らせん構造を形成することにより阻害することができる総説については、HeleneAnticancerDrugDes6569841991HeleneAnnNYAcadSci66027361992及びMaherBioassays14807151992を参照。この核酸はまた、いわゆるスイッチバック核酸と呼ばれ、これらは、5’-3’、3’-5’が交互に行われる方法で合成され、従ってこれらは、2本鎖の最初の1つの鎖と塩基対合し、次に別の鎖と塩基対合して、2本鎖の1つの鎖上のかなり大きなプリン又はピリミジンストレッチの必要性を排除する。別の実施態様において、アンチセンス核酸はアノマー核酸でもよく、これは、通常のb単位とは反対に、鎖が互いに平行する、相補的RNAとの特異的2本鎖ハイブリッドを形成するGaultieretalNucleicAcidsRes15662566411987またTanakaetalNuclAcidsRes22306930741994を参照。あるいは、アンチセンス核酸は、2’-o-メチルリボヌクレオチドInoueetalNucleicAcidsRes15613161481987又はキメラRNA-DNA類似体InoueetalFEESLett2153273301987を形成することができる。我々は、核酸が、天然にはインビボで結合していたフランキング核酸配列の一部又はすべてが、もう結合していない時、これを単離されたと呼び、核酸が、インビボで結合していた、ある量の細胞性物質から分離されている時、これを精製されたと呼ぶ。例えば、本明細書に記載の治療薬として有用な核酸配列は、少なくとも50の純度であり得る例えば、その組成物の少なくとも又は約60、70、75、80、85、90、95、98、又は99が核酸でもよい。核酸はもちろん合成単離したり精製したりするよりすることができ、核酸構築体を生成する方法、及びこれらを標的細胞に送達する方法は、当該分野で公知である。例えば、核酸は、患者への投与の前に、ベクター例えば、自律複製性プラスミド又はウイルス中に取り込むことができ、そのようなベクターは本発明の範囲内である。本発明はまた、センス配向又はアンチセンス配向で本発明の核酸を含む、遺伝子構築体例えば、核酸を輸送するプラスミド、コスミド、及び他のベクターを包含する。核酸は、核酸の発現を促進する制御配列例えば、プロモーター、エンハンサー、又は他の発現制御配列、例えばポリアデニル化シグナルに機能できる形で結合することができる。ベクターは、自律複製するか、又は宿主ゲノム中に組み込むことができ、ウイルスベクター、例えば複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、又はアデノ随伴ウイルス例えば、米国特許第7,955,595号に記載されたアデノ随伴ウイルスでもよい。更に、存在する場合は制御配列は、核酸の構成性又は組織特異的発現例えば、皮膚又は脳内での発現を指令することができる。適切な神経特異的プロモーターには、特に限定されないが、ニューロン特異的エノラーゼNSEOliviaetalGenomics101571651991ジーンバンクGenBank受け入れ番号X51956、及びヒト神経繊維軽鎖プロモーターNEFLRogaevetalHumMolGenet17811992ジーンバンクGenBank受け入れ番号L04147がある。グリア特異的プロモーターには、特に限定されないが、グリア繊維性酸性タンパクGFAPプロモーター、誘発することができる。自己投与薬物への急性の再曝露deWitExpClinPsychopharmacol45101996、及びストレスへの曝露ShiftmanandWillsCopingandSubstanceAbuseAcademicPressOrlando1985LamonandAlonzoAddictBehav221952051997BradyandSonneAleResHealth232632711999SinhaPsychopharmacol1583433592001及びSinhaetalPsychopharmacol1423433511999、又は単にストレス関連イメージの提示SinhaetalPsychopharmacol1583433592000もまた、ヒトで薬物希求の再発を誘発する強力な事象として同定されている。我々は、他の挙動に非特異的衰弱性作用を発生させずに、コカイン自己投与を減少させるメチラポンとオキサゼパムのそれぞれの用量を見いだした。次に我々は、コカイン自己投与に影響を与えなくなるか、又は他の観察可能な挙動に影響を与えなくなる、それぞれの薬剤の用量無効量を見つけるまで、用量を半分に減らした。次に我々は、2つの薬剤の無効量を組合せて、コカイン自己投与を減らした。これは、2つの薬剤が異なる機構によりその効果を発生するが、その効果は付加的であることを示唆する。すなわち我々は、異なる機構によりHPA軸に影響を与える薬剤を組合せることは、コカインという利益に対して付加的効果を生み出すことができると結論した。更に、これらの薬剤が単独で投与されると効果が無い濃度でこれらの薬剤を組合せることにより、これらの化合物に関連する毒性の副作用例えば、メチラポンによる血漿コルチゾールの過度の低下と、ベンゾジアゼピンの乱用傾向の可能性を最小にすることができる。従って本発明の組成物は、治療薬の組合せを含み、その薬剤の1つ又は両方は、薬剤を単独で投与した時に効果を達成するのに必要な用量より少ない用量で存在し、用量は付加的なことがある。本組成物中の少なくとも1つの物質の用量は、その物質が典型的に処方される用量より少なくても良い。例えば本組成物が、現在不安の治療で使用されているベンゾジアゼピンを含む場合、依存、依存に関連するか又は関連しない他の精神疾患、又は神経変性病の治療のために、患者に投与される化合物の量は、不安の治療のために医師が典型的に処方している量より、少なくても良い。ある場合には、本組成物中の両方の物質の用量が、これらの物質の従来の用量より少なくても良い。本組成物中の化合物の量は変動し得る。例えば、患者は、約1~1000mgのある第一物質と、1~1000mgのある第二物質とを、所定の間隔で投与されてもよい。例えば、患者は、数時間毎例えば、約2、4、6、8、12、又は24時間毎に、数日毎例えば、1日1回、1日置きに1回、3日毎に1回に、又は数週毎例えば週に1回に治療することができる。例えば、患者は、約、又は最大約5~500mg例えば、約5、10、15、20、25、35、45、50、100、200、250、300、400、450、又は500の第一物質と、約、又は最大約5~500mg例えば、5、10、25、35、45、50、100、200、250、300、400、450、又は500の第二物質を、1日に1~4回投与されてもよい。これらの物質の量は同じか又は異なってよい例えば、第一物質の第二物質に対する比率は、約1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、4:1、5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、又は50:1でもよい。例えば組成物は、同じ量の、メチラポンとオキサゼパム;メチラポールとオキサゼパム;ケトコナゾールとアルプラゾラム;ケトコナゾールとオキサゼパム;メチラポンとアルプラゾラム;メチラポールとアルプラゾラム;ムスシモールとCP-154,526;又は、ムスシモールとメチラポンを含むことができる。あるいは、本明細書に記載の物質のこれらの組合せ及び他の組合せは、量が異なるか、又は、上記した方法の各投与で異なってよい。例えば組成物は、約250mgのメチラポンと約5mgのオキサゼパムを含むことができ、患者は、これらの量を1日に1回~4回、投与されるか、又は服用するように指示されてよい。他の製剤も意図される。例えば組成物は、100~250mgのメチラポン又はメチラポールと、5~60例えば、10mgのオキサゼパムを含むことができ、患者は、これらの量を1日に1回~4回例えば、1日1回~6時間毎に1回投与されるか、又は服用するように指示されてよい。用量はまた、患者の体重に従う投与量で表わしてもよい。すなわち第一物質は、例えば約5~20mg/kgで投与し、第二物質は、例えば約0.1~0.5mg/kgで投与することができる。本発明で使用される医薬組成物は、1又は複数の医薬として許容される担体又は賦形剤を使用して、任意の通常の方法で製剤化することができる。すなわち、化合物とその医薬として許容される塩及び溶媒和物とを含む物質は、そのまま投与する場合も、又は血液脳関門の透過を促進するために本明細書に記載のように接合される場合も、経口投与又は非経口投与例えば、局所投与による投与用に、製剤化することができる。医薬組成物が局所投与用に製剤化される場合、これは、皮膚又は他のアクセスできる体の組織への投与用に製剤化される。例えば、組成物は、舌の下もしくは上で溶解するように、又は吸入用例えばエアゾル剤としてに、製剤化することができる。経口投与用に、医薬組成物は、結合剤例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース、充填剤例えば、乳糖、微結晶性セルロース、又はリン酸水素カルシウム、潤滑剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ、崩壊剤例えば、ジャガイモデンプン、又はデンプングリコール酸ナトリウム、又は湿潤剤例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような、医薬として許容される賦形剤を用いて、通常の手段により調製される錠剤又はカプセル剤の形を取ることができる。錠剤はまた、ポリエチレングリコール、グリセリン、及び又はゼラチンを含むことができる。錠剤は、当該分野で公知の方法によってコーティングすることができる。経口投与用の液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤、又は懸濁剤の形を取ることができるか、又は、これらは、使用前に水又は他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として、提供することができる。このような液体調製物は、懸濁化剤例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、又は水素化食用脂、乳化剤例えば、レシチン又はアカシア、非水性ビヒクル例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、又は分別植物油、及び保存剤例えば、メチルもしくはプロピル-p-ヒドロキシ安息香酸、又はソルビン酸などの、薬学的に許容される添加剤を用いて、通常の手段により調製される。調製物はまた適宜、緩衝塩、香料、着色剤、及び甘味剤を含むことができる。経口又は非経口例えば、局所投与のために製剤化する場合も、本発明の組成物は、活性物質の制御放出を与えるように、適切に製剤化することができる。化合物例えば、有機小分子、核酸、抗体などタンパク質系の活性物例えば、抗体、及び接合体を含む物質、ならびにこれらの組み合わせは、注射による非経口投与のために処方することができる例えば、ボーラス注射、又は埋め込み器具からの注入を含む持続注入。注射用製剤は、保存剤を加えた単位剤形例えば、アンプル又は多回投与容器内で提供することができる。組成物は、懸濁剤、液剤、又は油性もしくは水性ビヒクル中のエマルション、のような形態をとることができ、例えば、懸濁剤、安定剤、及び又は分散剤などの配合剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、使用前に適切なビヒクル例えば、発熱物質を含まない無菌水で復元するための、粉末形態であってもよい。上記したように、物質はまた、デポー製剤として製剤化することができる。このような長時間作用型製剤は、移植例えば、皮下又は筋肉内によって、又は筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば物質は、適切なポリマー性もしくは疎水性材料例えば、許容される油中のエマルジョンとして、又はイオン交換樹脂を用いて、又は難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として、製剤化することができる。脳への直接送達のための製剤もまた、本発明の範囲内である。すなわち、本明細書に記載される組成物は、脳内、脳室内もしくは髄腔内注射用、又は薬物ポンプから脳への注入用の、無菌溶液として製剤化することができる。この投与経路では、明らかにリスクと不便さがあるが、患者は医師と相談して、例えば自分の症状が重症で、選択肢が少なくて又は無い、脳への直接投与により成功の確率が上がる場合、この方法で治療されることを選択することができる。組成物はまた、脳の近傍に化合物を保持するのを助けるための、流出阻害剤を含むことができる。脳に入るいくつかの化合物は治療レベルに到達せず、ABC排出輸送機構を介して脳の外に輸送され、P-糖タンパク質Pgpが血液脳関門における主要な流出経路となる場合がある。すなわち、Pgpのインヒビター又は他のトランスポーターの包含、又は同時投与は、脳内の薬物蓄積を増強することができる。血液脳関門の整合性もまた、一過性に操作して、全身循環から脳への、本明細書に記載の物質の通過を促進することができる。例えば、組成物は、マンニトール又はブラジキニン含むことができるか、又はこれらの物質を、治療計画の一部として個別に例えば、動脈内投与により投与することができる。血液脳関門はまた、関門を局所的に破壊する集束超音波を使用して一過性に開くことができる。本明細書に記載の種々の組成物は、種々の物質食事が過剰な時の食物又は活動に対する依存を治療するために;不用意に又は依存に関連しているか又は関連していない、他の症状又は疾患例えば、鬱病、不安、心的外傷後ストレス疾患のような心理的症状を治療するために;更年期疾患や月経周期に関連する重篤な症状を治療するために;及び、神経変性病を治療するために、使用することができる。従って本発明は、患者を治療する方法と、本明細書に記載の症状を治療するための方法と薬剤の調製における、本明細書に記載の組成物の使用とを、特徴とする。我々は、特定の疾患及び障害例えば、心的外傷後ストレス障害に参照することがあるが、治療に適した本明細書に記載の任意の症状例えば依存を参照するために、障害という用語を使用する。本明細書に記載の組成物は、HPA軸、前頭前皮質の異常活性に関連する疾患に罹患している患者、より一般的には、脳の機能に影響を与える疾患、特にストレスに関連する疾患、又はコルチゾールのようなストレス誘導性の物質の体内での産生に関連する疾患、に罹患している患者、を治療するために、使用することができる。すなわち、本発明は第7の態様において、物質又は活動に対する依存でもよい依存に罹患している患者を治療する方法を特徴とする。この物質は、化学物質でも、また、患者が無制限に過度に食べ物を消費する場合、食べ物でもよい。患者は、アルコール/エタノール、化学刺激物質、処方又は処方された疼痛寛解剤、又は天然の植物起源の薬剤例えば、マリファナ又はタバコ中の物質、例えばニコチンに対する依存を有するか、又は有すると診断される。化学刺激物質は、コカイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、結晶性メチルアンフェタミン塩酸塩、メチルフェニデート、又は関連する刺激物質でもよい。特定の薬剤の類似体が中毒性である場合、それらの類似体に対する依存もまた治療することができる。薬剤はまた、バルビツール酸塩例えば、チアミルスリタール登録商標、チオペンタールペントタール登録商標、アモバルビタールアミタ登録商標、ペントバルビタールネンブタール登録商標、セコバルビタールセコナール登録商標、ツイナールアモバルビタール/セコバルビタール配合剤、ブタルビタールフィオリーナ登録商標、ブタバルビタールブチソル登録商標、タルブタールロツセート登録商標、アプロバルビタールアルレート登録商標、フェノバルビタールルミナール登録商標、及びメホバルビタールメバレル登録商標、又はアヘン例えば、ヘロイン、コデイン、ヒドロコドン、及び関連するオピオイド薬でもよい。多くの処方薬は、乱用されやすく、そのような薬剤ペルコダン又はペルコセットのような疼痛管理のために処方されている薬剤に依存している患者は、本明細書に記載のように治療することができる。上記したように、患者が依存的に食べ物に関連する場合、問題の物質はまた、食べ物でもよい。そのような患者は、過食症又は肥満のような関連症状に罹患していることがある。メタドンにより治療される患者はまた、本明細書に記載の組成物による治療の候補である。本組成物は、そのような患者がメタドンの使用を減らすか又は止めることを助けることができる。依存挙動をする患者はまた、同定し、治療することができる。これらの患者は、賭事や性的活動への依存に罹患していることがある。依存は、メチラポールが唯一の活性医薬である本発明の第一の態様として上記のように特徴付けられる組成物の有効量を、患者に投与することにより、治療される。この場合、患者は、コカイン以外の物質への依存に罹患していることがある。血漿コルチゾールレベルが低下するように、組成物を製剤化し及び/又は投与することができるが、方法はこれに限定されない。血漿コルチゾールレベルを低下させない製剤と投与処方を、使用することもできる。依存の治療において、メチラポールが唯一の活性物であり、血液脳関門の透過を促進するタンパク質又は他の成分例えば、抗体、例えば血液脳関門の血管系に発現された受容体に結合する抗体に接合している組成物を、投与することができる。他の実施態様において、依存は、メチラポールを第一の活性医薬として含み、前頭前皮質及び/又は交感神経系を標的とする1又は複数の追加の医薬活性物本発明の第二の態様として上記で特徴付けられたを含む、組成物の有効量を、患者に投与することにより、治療することができる。メチラポールと、1又は複数の追加の活性物質とを含む組成物は、血漿コルチゾール濃度を低下させるか又は低下させないように、製剤化することができ、これらの組成物を用いて患者を治療する方法は、ある場合にはコルチゾール濃度を維持し、他の場合には低下させる。別の実施態様において依存は、HPAを標的とする物質を唯一の活性医薬として含有する組成物の有効量を、患者に投与することにより、治療することができる。本発明の第三の態様の記載で上記したように、これらの組成物は、これらの組成物が投与される患者で血漿コルチゾール濃度が維持されるように、製剤化することができ、血液脳関門の透過を促進するか、又は副腎以外の組織への利用可能性を上昇させるタンパク質又は他の成分に、活性物を接合させることにより、その結果を促進することができる。これらの組成物はまた、血液脳関門の透過を促進するか、又は脳内での活性物の保持を促進する物質を含むだけでもよい。別の実施態様において依存は、HPA軸を標的とする第一物質と、前頭前皮質を標的とする第二物質とを、含む組成物の有効量を、患者に投与することにより、治療することができる。本発明の第4の態様において、これらの組成物は、血漿コルチゾール濃度が影響を受けるか否かに無関係に、血漿コルチゾール濃度を有意に低下させることが無いように、製剤化され、そして、第一物質と第二物質の片方又は両方は、血液脳関門の透過を促進するタンパク質又は他の成分に接合できる。これらの組成物はまた、血液脳関門の透過を促進するか、又は脳内での活性物の保持を改善する物質のみを、含むことも可能である。依存に関連して有効に投与される他の組成物は、本発明の第5及び第6の態様を構成するとして、上記したものである。すなわち、第一物質がHPA軸を標的とし、第二物質が交感神経系を標的とする組成物、又はHPA軸を標的とする第一物質と、前頭前皮質を標的とする第二物質と、及び交感神経系を標的とする第三物質とを、含有する組成物の有効量を投与することができる。他の実施態様と同様に、HPA軸を標的とする物質、又は前頭前皮質を標的とする物質は、血液脳関門の透過を促進するタンパク質又は他の成分に接合させることができる。これらの組成物はまた、血液脳関門の透過を促進するか、又は脳内の活性物の保持を改善する物質を含むのみであってもよい。依存を治療するための本明細書に記載のいずれの方法も、本組成物の投与のみでなく、精神療法、すなわち個人が、環境キューに対して調整された応答で対処するのを、助ける別の形の精神的指示を、含むことができる。最終的に、断薬が維持されると、これらの要因は乱用物質と対応しなくなって、その特性を失い、時間とともに、医薬療法が減少し、中止されるであろう。第8の態様において、本発明は、精神疾患と見なされるものを含み、HPA軸ストレス軸及び前頭前皮質を含む疾患を含む、他の疾患を治療する方法を特徴とする。治療することができる疾患は、不安これは、特に限定されないが、パニック障害、社会不安障害、全般性不安、急性ストレス障害に伴う不安を含む。障害はまた、不安に関連しても関連しなくても、強迫性障害OCDや心的外傷後ストレス障害PTSDでもよい。鬱病に罹患していると診断された患者も、治療することができる。鬱病は、必ずという訳ではないが、大鬱病性障害、気分変調症、双極性鬱病、病状に関連した鬱病、及び物質の乱用に関連した鬱病でもよい。治療できる別の障害は統合失調症であり、患者は統合失調症の負の症状、及び/又は統合失調症に伴う認知機能障害を示すことがある。また治療に適しているのは、閉経と月経前症候群月経前不快気分障害を含むに関連した重篤な症状がある。上記段落に記載した疾患は、メチラポールが唯一の活性医薬である本発明の第一の態様として上記で特徴付けられた組成物の有効量を、患者に投与することにより治療することができる。血漿コルチゾールレベルが低下するように、組成物を製剤化し及び/又は投与することができるが、方法はこれに限定されない。血漿コルチゾールレベルを低下させない製剤と投与処方を、使用することもできる。直前に記載した障害例えばPTSDの治療において、例えばメチラポールが唯一の活性物であり、血液脳関門の透過を促進するタンパク質又は他の成分例えば、抗体、例えば血液脳関門の血管系に発現された受容体に結合する抗体に結合している組成物を、投与することができる。他の実施態様において、メチラポールを第一の活性医薬として含み、前頭前皮質及び/又は交感神経系を標的とする1又は複数の追加の医薬活性物本発明の第二の態様として上記で特徴付けられたを含む、組成物の有効量を、患者に投与することにより、直前に記載した障害を治療することができる。メチラポールと、1又は複数の追加の活性物質を含む組成物は、血漿コルチゾール濃度を低下させるか又は低下させないように、製剤化することができ、これらの組成物を用いて患者を治療する方法は、ある場合にはコルチゾール濃度を維持し、他の場合には低下させる。別の実施態様において、直前に記載した障害は、HPAを標的とする物質を唯一の活性医薬として含有する組成物の有効量を、患者に投与することにより、治療することができる。本発明の第三の態様の記載で上記したように、これらの組成物は、これらの組成物が投与される患者で血漿コルチゾール濃度が維持されるように、製剤化することができ、血液脳関門の透過を促進するか、又は副腎以外の組織への利用可能性を上昇させるタンパク質又は他の成分に、活性物を接合させることにより、その結果を促進することができる。これらの組成物はまた、血液脳関門の透過を促進するか、又は脳内での活性物の保持を促進する物質を含むだけでもよい。別の実施態様において、疾患は、HPA軸を標的とする第一物質と、前頭前皮質を標的とする第二物質とを、含む組成物の有効量を、患者に投与することにより、治療することができる。本発明の第4の態様において、これらの組成物は、血漿コルチゾール濃度が影響を受けるか否かに無関係に、血漿コルチゾール濃度を有意に低下させることが無いように、製剤化され、そして、第一物質と第二物質の片方又は両方は、血液脳関門の透過を促進するタンパク質又は他の成分に接合できる。これらの組成物はまた、血液脳関門の透過を促進するか、又は脳内での活性物の保持を改善する物質のみを、含むことも可能である。依存に関連して通常投与される他の組成物は、本発明の第5及び第6の態様を構成するとして、上記したものである。すなわち、第一物質がHPA軸を標的とし、第二物質が交感神経系を標的とする組成物、又はHPA軸を標的とする第一物質と、前頭前皮質を標的とする第二物質と、及び交感神経系を標的とする第三物質とを、含有する組成物の有効量を投与することができる。他の実施態様と同様に、HPA軸を標的とする物質、又は前頭前皮質を標的とする物質は、血液脳関門の透過を促進するタンパク質又は他の成分に接合させることができる。これらの組成物はまた、血液脳関門の透過を促進するか、又は脳内の活性物の保持を改善する物質を含むのみであってもよい。第9の態様において、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症を含む神経変性病を、治療する方法と特徴とする。これらの障害は、メチラポールが唯一の活性医薬である本発明の第一の態様として上記で特徴付けられた組成物の有効量を、患者に投与することにより治療することができる。血漿コルチゾールレベルが低下するように、組成物を製剤化し及び/又は投与することができるが、方法はこれに限定されない。血漿コルチゾールレベルを低下させない製剤と投与処方を、使用することもできる。神経変性病の治療において、例えばメチラポールが唯一の活性物であり、血液脳関門の透過を促進するタンパク質又は他の成分例えば、抗体、例えば血液脳関門の血管系に発現された受容体に結合する抗体に接合している組成物を、投与することができる。他の実施態様において、メチラポールを第一の活性医薬として含み、前頭前皮質及び/又は交感神経系を標的とする1又は複数の追加の医薬活性物本発明の第二の態様として上記で特徴付けられたを含む組成物の有効量を、患者に投与することにより、神経変性病を治療することができる。メチラポールと1又は複数の追加の活性物質とを含む組成物は、血漿コルチゾール濃度を低下させるか又は低下させないように、製剤化することができ、これらの組成物を用いて患者を治療する方法は、ある場合にはコルチゾール濃度を維持し、他の場合には低下させる。別の実施態様において、神経変性病は、HPAを標的とする物質を唯一の活性医薬として含有する組成物の有効量を、患者に投与することにより、治療することができる。本発明の第三の態様の記載で上記したように、これらの組成物は、これらの組成物が投与される患者で血漿コルチゾール濃度が維持されるように、製剤化することができ、そしてこの結果は、血液脳関門の透過を促進するか、又は副腎以外の組織への利用可能性を上昇させるタンパク質又は他の成分に、活性物を接合させることにより、促進することができる。これらの組成物はまた、血液脳関門の透過を促進するか、又は脳内での活性物の保持を促進する物質を含むだけでもよい。別の実施態様において、依存は、HPA軸を標的とする第一物質と、前頭前皮質を標的とする第二物質とを、含む組成物の有効量を、患者に投与することにより、治療することができる。本発明の第4の態様において、これらの組成物は、血漿コルチゾール濃度が影響を受けるか否かに無関係に、血漿コルチゾール濃度を有意に低下させることが無いように、製剤化され、そして第一物質と第二物質の片方又は両方は、血液脳関門の透過を促進するタンパク質又は他の成分に接合できる。これらの組成物はまた、血液脳関門の透過を促進するか、又は脳内での活性物の保持を改善する物質のみを、含むことも可能である。依存又は他の精神疾患の治療と異なり、本発明は、HPA軸を標的とする第一物質と、前頭前皮質を標的とする第二物質とを含む組成物ここで、第一物質と第二物質のいずれも他の成分に接合しなくてもよいを用いて、神経変性病を治療する方法と特徴とする。更に、第一物質と第二物質とを含む組成物は、血液脳関門の透過に影響を与え、副腎以外の任意の他の組織に活性物を選択的に指令する物質を、含まないことがある。神経変性病に関連して有用に投与される他の組成物は、本発明の第5及び第6の態様を構成するとして、上記したものである。すなわち、第一物質がHPA軸を標的とし、第二物質が交感神経系を標的とする組成物、又はHPA軸を標的とする第一物質と、前頭前皮質を標的とする第二物質と、及び交感神経系を標的とする第三物質とを、含有する組成物の有効量を投与することができる。他の実施態様と同様に、HPA軸を標的とする物質、又は前頭前皮質を標的とする物質は、血液脳関門の透過を促進するタンパク質又は他の成分に接合させることができ、これらの組成物はまた、血液脳関門の透過を促進するか、又は脳内の活性物の保持を改善する物質を含むのみであってもよい。しかし本発明は、神経変性病の治療において、HPA軸を標的とする第一物質と、前頭前皮質を標的とする第二物質そのいずれも他の成分に接合していなくてもよいとを含む組成物を包含する。更に、第一物質と第二物質とを含む組成物は、血液脳関門の透過に影響を与える物質、又は副腎以外の任意の他の組織に活性物を選択的に指令する物質を、含まなくてもよい。第10の態様において、本発明は、腎疾患もしくは機能不全、肝疾患例えば、肝硬変、及びうっ血性心不全により引き起こされる体液うっ滞を含む、体液うっ滞を引き起こす症状を治療する方法を特徴とする。これらの疾患は、メチラポールが唯一の活性医薬である組成物本発明の第一の態様として特徴付けられたの有効量を、患者に投与することにより治療することができる。この組成物は、血漿コルチゾール濃度が低下するように、製剤化及び/又は投与することができるが、方法はこれに限定されない。血漿コルチゾールレベルを低下させない製剤と投与処方も、使用することができる。体液うっ滞を引き起こす障害の治療において、例えばメチラポールが唯一の活性物であり、血液脳関門の透過を促進するタンパク質又は他の成分例えば、抗体、例えば血液脳関門の血管系に発現された受容体に結合する抗体に接合している、組成物を投与することができる。他の実施態様において、メチラポールを第一の活性医薬として含み、前頭前皮質及び/又は交感神経系を標的とする1又は複数の追加の医薬活性物本発明の第二の態様として上記で特徴付けられたを含む組成物の有効量を、患者に投与することにより、体液うっ滞を引き起こす障害を治療することができる。メチラポールと1又は複数の追加の活性物質を含む組成物は、血漿コルチゾール濃度を低下させるか又は低下させないように、製剤化することができ、これらの組成物を用いて患者を治療する方法は、ある場合にはコルチゾール濃度は維持され、他の場合には低下している。本明細書に記載のいずれの治療法も、種々の工程を含むことができ、その1つは、治療の必要な患者の同定を構成することができる。医師は、依存及び/又は本明細書に記載の別の症状に罹患している疑いのある患者を、調べて診断することができる。選択的に行われる診断後、医師は、組成物例えば、HPA軸を標的とする第一物質と、前頭前皮質を標的とする第二物質とを含む医薬組成物の治療的有効量を処方することができる。任意の哺乳動物例えば、イヌ又はネコのような家畜化されたペットを治療できるが、我々は、ほとんどの場合に、患者はヒト患者であると予測する。治療の成功は、客観的な尺度例えば、薬剤自己投与の頻度もしくは重症度の低下、又は他の依存性活動の低下、健康の全体的改善例えば、血圧、腎機能、肝機能、又は血球数の改善、及び/又は主観的な尺度例えば、物質もしくは活動に対する渇望の低下、又は健康感の改善例えば、不安の低下又は改善された気分の患者の報告を含む、種々の方法で評価することができる。ラットにおける副腎摘出後のコカイン自己投与に対するメチラポンとオキサゼパムの作用我々は、基本的にコルチコステロンCORTの産生を排除する両側性副腎摘出ADXは、食物維持応答に影響を与えることなく、静脈内コカイン自己投与SAの獲得を無効にすることを見いだした。自己投与のこの抑制は、ラットに飲料水にCORTを加えることにより、部分的に逆転することができる。更に我々は、ADXが進行中のコカイン自己投与を約25低下させるが、これを排除することはなく、これは、作製体がその獲得のために必要であるが、コカイン自己投与の維持は必要ではないことを示唆することを、見いだした。別の実験では、CORTの合成を阻止するメチラポンMETで前処理すると、進行中のコカイン自己投与の、用量に比例する低下を引き起こした。ベンゾジアゼピンの1つであるオキサゼパムOXはまた、単独で供給されても又はMETと組合せて供給されても、進行中のコカイン自己投与を用量依存的に低下させた。この組合せは、これらが単独で効果が無く、血漿CORTに対して効果が無かった用量で、有効であった。後述されるこの試験は、METとOXが、ADX後にまだコカイン自己投与を低下させるかどうかを調べるために計画された。もしそうなら、CORTの副腎ベースの産生とは別の機構が、この作用に関与しているはずである。被験体:オスのウィスターラットを、AALACに認可された動物飼育施設に収容し、自由に餌を食べた時の体重の85~90で維持させた。これらのラットは、実験の開始から、逆転した12時間の明期、12時間の暗期のサイクルに置いた。カテーテル手術:留置頸静脈カテーテル内径0.012インチ×外径0.025インチ、シリコーンチューブを、各ラットにペントバルビタール麻酔50mg/kg腹腔内下で埋め込み、硝酸アトロピン10mg/kg腹腔内で前処理した。手術の直前に、ラットに無菌のペニシリンGプロカイン懸濁物75,000単位、筋肉内を注入し、5~7日間で回復させた。副腎摘出術:動物をペントバルビタール50mg/kg腹腔内で麻酔し、硝酸メチルアトロピン10mg/kg腹腔内で前処理した。切開して副腎をさがし、取り出した。動物に無菌のペニシリンGプロカイン懸濁物75,000単位、筋肉内を注入し、7日間、手術から回復させた。ADX後、ラットに、0.9食塩水と1.0ショ糖を含有する飲料水を与えた。シャム群の動物に同じ手術を行ったが、副腎は取り出さなかった。これらに、水道水を飲ませ続けた。装置:音減衰オペラント調整チャンバーMedAssociatesIncに2つの応答レバーを取り付け、各レバーの直接上に刺激ライトを取り付けた。食物ペレットディスペンサーをレバーの間に置いた。各チャンバーはまた、薬物を送るためのモーター駆動シリンジポンプを有し、チャンバー内で比較的自由な動きをさせるための、釣り合わせたスイベル器具を有した。IBM互換性のパソコンとインターフェースシステムを使用して、操作をプログラムし、実験データを集めた。コカイン補給と食物補給の交互スケジュール:カテーテル手術からの回復後、食物補給とコカイン自己投与の、複数回の交互スケジュールで応答するように、ラットを訓練した。ラットを、各ビンの間に1分間のタイムアウトを有する2時間の行動セッション中の時間に、1回に15分間ビン、いずれかの補給物へアクセスできるようにさせた。個々の補給物が、与えられるのに4回の応答FR4を完了する必要があった。各食物試験の後に、35秒のタイムアウトを入れ、コカインの各注入0.25/mg/kg/注入を5.6秒間にわたって行い、次に20秒間のタイムアウトを入れた。食物維持応答を、薬剤と副腎摘出の非特異的作用の可能性に対する対照として使用した。2週間毎に食塩水置換と食物枯渇調査を行い、動物がコカインの有無を区別できることを証明した。両方の補給物に対する応答がFR4で安定化後、動物をビヒクルVEH、MET50、0X5、OX10、MET50/OX5、及びMET50/OX10mg/kgで試験した。次に動物の副腎摘出を行った。1週間の回復後、これらを、再度コカイン補給と食物補給へアクセスできるようにした。両方の補給物について応答が再度安定化後、動物を再度同じ用量のMETとOXで試験した。ホルモン測定:行動検査セッションの最後に、血漿CORTと副腎皮質刺激ホルモンACTHの測定のために、埋め込みカテーテルを介して血液を採取した。冷却遠心分離機で遠心分離するまで、試料を氷上で維持し、血漿を採取し、測定するまで凍結させた。次に、血漿CORTとACTHng/mlをラジオイムノアッセイにより測定した。結果:メチラポンとオキサゼパムは、副腎摘出前の値と比較すると、副腎摘出後のコカイン自己投与を阻止するのに、有効であり、おそらくより有効であった。副腎摘出自体は自己投与を15低下させ、メチラポンとオキサゼパムからの低下と組合せは、これを16~74低下させた。食物の自己投与に対する効果は、副腎摘出後に基本的に変化は無かったが、これらの組合せは、副腎摘出後に、より大きな効果を有するようであった。コルチコステロンは、副腎摘出前は、いずれの用量のメチラポンとオキサゼパムでも変化せず、副腎摘出後は、実質的に排除された。ACTHは、副腎摘出前はいずれの用量のメチラポンとオキサゼパムでも変化しなかったが、副腎摘出後は、副腎からのネガティブフィードバックの喪失のために、非常に高かった。我々は、コカイン自己投与に対するメチラポンとオキサゼパムの作用は、血漿コルチコステロンに依存しないと、結論した。ラットは、副腎摘出後、メチラポンとオキサゼパムの作用に対して、より感受性であると思われる。これらのデータは、コカイン自己投与の維持に対するこれらの薬剤の作用には、HPA軸にはおそらく依存しない機構がある、はずであることを示唆する。ラットにおけるメタンフェタミン希求に対するメチラポンとオキサゼパムの組合せの効果我々は、低用量のメチラポンコルチコステロン合成インヒビターとオキサゼパムベンゾジアゼピン受容体アゴニストとの組合せが、ラットにおける、静脈内コカイン自己投与と、消失したコカイン希求のキュー誘発性回復とを減少させることを、以前報告した。本試験は、メチラポンとオキサゼパムの組合せがまた、ラットにおけるメタンフェタミン自己投与に関連するキュー反応性を阻止するかどうかを、調べるために計画した。オスの成体ラットに頸静脈カテーテルを埋め込み、毎日2時間のセッションで、メタンフェタミン0.06mg/kg/注入を自己投与するように訓練した。この訓練中、メタンフェタミン送達を、トーンの発生及び光点灯と、対にした。自己投与の安定なベースラインがいったん観察されたら、ラットを強制断薬とし、ラットをホームケージに14日間維持した。15日目のキュー反応性試験中、ラットをオペラントチャンバーに入れ、応答により、調整補給物すなわち、以前、メタンフェタミン自己投与と対になっていたハウスライトとトーンのみが提供され、メタンフェタミンは送られなかった。応答に依存する調整補給物の提供は、ビヒクル前処理後のメタンフェタミン希求すなわち、レバー押しを確実に維持した。オキサゼパムOXとメチラポンMETの組合せ5mg/kgのオキサゼパムと25mg/kgのメチラポン、又は10mg/kgのオキサゼパムと50mg/kgのメチラポン、腹腔内による前処理は、メタンフェタミン希求を、用量に比例して低下させた。これらのデータは、オキサゼパムとメチラポンの組合せが、メタンフェタミン希求を刺激する環境キューの能力を阻止するのに、有効であることを示唆する。被験体:オスのウィスターラットn=26を、自由に餌を食べた時の体重の85~90で維持し、水は自由に飲めるようにした。各ラットに留置頸静脈カテーテルを埋め込み、手術後、少なくとも5日間回復させた。カテーテルの開通性は、毎週試験した。装置:行動実験は、標準のプレキシガラス登録商標とステンレス製の音減衰オペラント調整チャンバーMedAssociatesInc中で行った。各実験チャンバーに、チャンバーの1つの壁上に2つの応答レバーを取り付け、各レバーの直接上に刺激ライトを配置した。チャンバーにはまた、ハウスライトと、各メタンフェタミン注入と対になったキューを発生するために使用されるトーン発生器とを、取り付けた。自己投与訓練:1日2時間のセッション中に、固定比4FR4の補給スケジュールで、応答レバーすなわち、活性レバーの1つを押すことにより、メタンフェタミンを自己投与できるように、ラットを訓練した。各セッションの開始時に、活性レバーの上の刺激ライトを点灯させて、メタンフェタミンの利用可能性を示した。まず、活性レバーを1回押すことにより固定比1、すなわちFR1、メタンフェタミンが静脈内注入5.6秒間で、200μlの0.9ヘパリン添加NaCl中で0.06mg/kg/注入を送達したされ、同時にハウスライトの点灯とトーンキューを発生させた。すなわちキューは、調整されたすなわち二次的補給物となった。各注入後に、20秒間のタイムアウト時間TOがあった。活性レバーの上の刺激ライトは、注入時とタイムアウト時間中は暗くなり、タイムアウトが終了すると、再度点灯した。活性レバーに対する応答の変動が2日間続けて20未満であった時は、応答比をFR1からFR2に変化させた。この行動基準が再度満たされた時、応答要求をFR2からFR4に変化させた。少なくとも10日後に、FR4補給スケジュールで、安定なベースライン応答3日間連続のセッションで10未満の変動が達成された。不活性化レバーに対する応答は、いつもプログラムされていない結果を与えた。断薬:FR4スケジュール下で安定な応答の基準が満たされた時、強制断薬を始めた。最後の自己投与の直後に、ラットをホームケージに入れ、メタンフェタミン又は薬物と対になったキューへのアクセスができないようにして、そこに14日間維持した。キュー反応性試験:15日目に、キュー反応性試験を行った。試験セッションの開始30分前に、ビヒクル、又はオキサゼパムとメチラポンの2つの用量組合せの1つ5mg/kgオキサゼパムと25mg/kgメチラポン、又は10mg/kgオキサゼパムと50mg/kgメチラポン、腹腔内を用いて、ラットを処理した。次にこれらを実験チャンバーに入れ、活性レバー刺激ライトを点灯した。両方のレバーへの応答を記録したが、不活性なレバーへの応答は、プログラムされた結果を与えなかった。活性レバーへの応答後、トーンとハウスライトへ調整キューを5.6秒間与え、刺激ライトを20秒間暗くした通常の自己投与中のように。しかし、メタンフェタミンは注入されなかった。各ラットを、ビヒクルと5mg/kgオキサゼパム及び25mg/kgメチラポン、又はビヒクルと10mg/kgオキサゼパム及び50mg/kgメチラポンの交互スケジュールで、最大4回まで試験した。血漿採取アッセイ:3つの時点安定なFR4自己投与応答の最後のセッションの直後、強制断薬の最後の日14日目、キュー反応性試験セッションの直後で、留置頸動脈カテーテルを介して又は尾の切断により、血液試料を採取し、血漿コルチコステロンの変動を測定した。コルチコステロン試料を遠心分離し、血漿を採取し、直ちに-20°Cで凍結した。血漿試料をラジオイムノアッセイで分析し、ガンマカウンターで読んだ。結果:オキサゼパムとメチラポンの両方の組合せとも、活性レバー応答を有意に低下させた。すべての3つの時点で、血漿コルチコステロンは、群間で有意な差はなかった。FR4は安定な自己投与応答の最後の日であり、ABSTは強制断薬の最後の日であり、CUE-Rはキュー反応性試験日である。キュー反応性試験日の活性レバーに対する応答の数は、ビヒクルとOx5/Met25間で有意p<0.05であり、ビヒクルとOx10/Met50間で有意p<0.001であったが、Ox5/Met25とOx10/Met50間では有意ではなかったp>0.05、片側ANOVA。安定なFR4応答の最後の日の血漿コルチコステロンは、すべての群間で有意差はなかったp>0.05。強制断薬の最後の日の血漿コルチコステロンは、すべての群間で有意差はなかったp>0.05。キュー反応性試験日のコルチコステロンは、すべての群間で有意差はなかったp>0.05。上記結果に基づき、我々は、オキサゼパムとメチラポンとの組合せ5mg/kgオキサゼパムと25mg/kgメチラポン、又は10mg/kgオキサゼパム及び50mg/kgメチラポン、腹腔内で前処理すると、メタンフェタミン希求の用量比例的減衰が得られると、結論した。実験のすべての時点で、コルチコステロン濃度はビヒクルと比較して有意に変化しなかった。これらのデータは、オキサゼパムとメチラポンの組合せが、血漿コルチコステロンを変化させることなく、メタンフェタミン希求を刺激する環境キューの能力を阻止するのに、有用であることを示唆する。ラットにおける、静脈内ニコチン自己投与に対するメチラポンとオキサゼパムの組合せの作用ここに記載する試験は、ラットにおける、ニコチン自己投与に対するメチラポンとオキサゼパムの組合せの作用を試験するために、計画した。固定比と累進比率の補給スケジュールの両方を使用して、1時間の自己投与セッションで、静脈内IV自己投与ニコチン0.03mg/kg/注入に対して訓練したラットで、メチラポン25又は50mg/kgとオキサゼパム5又は10mg/kgのいくつかの用量組合せを、試験した。低用量のメチラポンとオキサゼパムの組合せの投与は、両方の補給スケジュール下のラットで、静脈内ニコチン自己投与を減少させた。バレニクリンもまた、固定比率スケジュールを使用して試験し、バレニクリンで観察された薬物摂取の減少は、試験した組み合わせの最低用量で見られるものに匹敵した。この試験の結果は、ヒトでの禁煙のためのメチラポンとオキサゼパムの組み合わせの可能性を、示唆する。α4β2ニコチンアセチルコリン受容体部分アゴニストであるバレニクリンKeatingandLysengWilliamsonPharmacoeconomics282312542010は、ブプロピオンCahilletalDrugSafety321191352009GonzalesetalJAMA29647552006JorenbyetalJAMA29656632006、又はニコチン置換療法AubinetalThorax637177242008CahilletalDrugSafety321191352009と比較して、禁煙の効力を上昇させたが、1年後の禁煙率はわずかに14であったNidesetalArchInternMed166156115682006。これらのデータは、ニコチン依存の治療のための安全で有効な薬物療法の開発、の必要性が継続していることを示唆する。動物:ウィスター由来のオスラット250~300gをHarlanLaboratoriesLivermoreCAから購入し、2匹のグループで収容し、温度調節環境下で12時間:12時間の光サイクルで維持した。試験の前に、1週間の馴化期間中、動物に食物と水は自由に摂取できるようにして、数日間毎日、扱いのストレスに対して鈍感になるように扱かった。データ解析に含めた各ラットはすべての処理を受けて、薬剤効果の信頼できる推定値を得て、動物間の変動の影響を小さくした。動物は、現在のNIH指針、すべての該当する地方の、州の、及び連邦政府の規制及び指針に従って取り扱い、収容し、屠殺した。薬物治療:0.9食塩水に5のアルカムルスAlkamulsEL-620を含む懸濁物として、メチラポン25又は50mg/kg、SigmaAldrichとオキサゼパム5又は10mg/kg、SigmaAldrichのいくつかの用量組合せの1つ、又はビヒクルを、ラットに腹腔内投与した。バレニクリン塩酸OntarioChemicalsを1mg/kg遊離塩基として表されるで陽性対照として使用し、皮下投与した。ニコチン水素酒石酸SigmaAldrichを、0.3mg/ml遊離塩基として表されるで等張食塩水に溶解し、pH7.0に調整し、希釈して、0.03mg/kg/注入を投与した。ニコチン自己投与セッションの30分前に、1mg/kgの容量で、すべての試験化合物を投与した。固定比試験で試験した用量は、50mg/kgメチラポン:10mg/kgオキサゼパム;50mg/kgメチラポン:5mg/kgオキサゼパム;25mg/kgメチラポン:5mg/kgオキサゼパム;及び、1mg/kgバレニクリンである。最も低い用量の組合せすなわち、25mg/kgメチラポン:5mg/kgオキサゼパムは、累進比率実験で試験した。我々は、コカイン自己投与のラットモデルでこの薬剤組合せを用いた我々の以前のデータに基づき、これらの用量を選択したGoedersandGuerinPharmacolBiochemBehav911811892008。装置:食物訓練とニコチン自己投与は、8個の標準コールボーンCoulbourn登録商標オペラント調整チャンバー中で行った。各チャンバーを、音減衰チャンバー中に入れた。オペラントチャンバーには、床の2cm上に2つのレバーと、チャンバーの裏の壁上の右のレバー活性レバーの2cm上にキューライトとを、取り付けた。食物訓練のために、食物ホッパーを裏壁の中間のいずれかのレバーの左/右から2cmに置いた。静脈内注入は、音減衰チャンバーの外に収容したモーター駆動注入ポンプRazelを介して、1秒間隔で、0.1mlの容量で送った。食物訓練:既に記載したように、レバー押しを確立したHyttiaetalPsychopharmacology1252482541996。まず、ラットを、自由に餌を食べた時の体重の約85で維持されるように、1日15グラムの食物に制限した。食物制限の2日目が過ぎた後、ラットを、ペレットの各供給後に1秒間のタイムアウト時間TO-1sを有する、固定比1FR1の食物補給のスケジュールすなわち、各レバー押し後に、1つの食物ペレットが送られる下で応答するように訓練し、応答要件は、徐々にFR1、TO-20s補給スケジュールまで上昇させた。訓練セッションは1日2回行い、各セッションを30分間続けた。ラットが、FR1、TO-20s補給スケジュールに応答して、一定したベースライン応答3回の連続セッションにわたって20未満の変動を得たら、ラットを自由な食物摂取に戻し、静脈内頸動脈カテーテルの外科的埋め込みの準備をした。手術:ラットを、イソフルラン-酸素混合物1~3イソフルランで麻酔し、シラスチック頸動脈カテーテルを外頸静脈に挿入し、ラットの背中に取り付けたポリエチレンアセンブリーまで、皮下を通した。カテーテルアセンブリーは、ガイドカニューレに直角に取り付けた13cm長さのシラスチックチューブ内径0.31mm;外径0.64mmからなった。カニューレを歯科用セメントベースに埋め込み、2×2cm平方の耐久性メッシュで固定した。カテーテルを皮下を通し、ラットの背中から頚静脈に送り、ここに挿入し、非吸収性の絹縫合糸で固定した。手術が無事完了後、ラットに、ベースライン自己投与セッションを開始する前に、回復するために5日間を与えた。この回復期間中、ラットに食物を自由に与え、血液凝固と感染とを防ぐために、カテーテルラインを毎日フラッシュした。ニコチン自己投与:手術から無事回復後、再度、自由に餌を食べた時の85までラットの食物を減らし、安定な応答が達成されるまで、F1、TO-20の補給スケジュール下で、1週間に5日間行った1時間のベースラインセッション中に、ニコチン0.03mg/kg/注入、静脈内を自己投与するように、安定な応答が達成されるまで、訓練した。ここで安定な応答とは、2回の連続実験にわたって20未満の変動として定義される。ニコチンについて安定な応答が達成された後、メチラポンとオキサゼパムの種々の用量組合せ又はビヒクルを、被験者間ラテン方格法LSDを使用して試験した。用量の試験後、次に用量を試験する前に、ラットに、安定なベースライン応答を再確立させた。メチラポンとオキサゼパムを用いるLSD用量試験後、安定な応答が達成されるまで、ラットをベースライン条件下で少なくとも5日間流し、次に陽性対照バレニクリン1mg/kg、皮下投与を試験した。バレニクリン試験の完了後、安定な応答が達成されるまで、ラットを再度、ベースライン条件下で少なくとも5日間流した。次に、同じラットを、累進比PR補給スケジュールを使用して試験し、各ニコチン注入により、以後の注入を得るのに必要なレバーを押す回数を累進的に上昇させた。レバー押しの増加は以下の通りである:1、2、4、6、9、12、15、20、25、32、40、50、62、77、95などで、これは式5×c0.2n-5を最も近い整数まで丸めて得られ、nは比の数列の位置である。PR試験について、PR1日目に、半数のラットをメチラポンとオキサゼパムで試験し、他の半数はビヒクルで試験した。PR1日目後、再度安定な応答が観察されるまで、ラットを、0.03mg/kg/注入でベースライン条件FR1、TO-20下で流した。次に、第一のPRセッションでビヒクルを投与されて薬物治療を受けたラットと、第一のPRセッションでメチラポンとオキサゼパムを投与されて薬物治療を受けたラットとで、第二のPR実験を行った。カテーテルの開通性を確保し、血液凝固を防ぎ、感染リスクを低下させるために、各試験セッションの前後でカテーテルをフラッシュした。1匹のラットは、試験中カテーテルの調子が悪かったため、除き、示したデータは、すべての試験物質で試験を完了した8匹のラットの応答を示す。データ編集、処理、解析:データは、複数のオペラントチャンバーから、オンラインで同時に採った。LSDニコチン自己投与実験からのデータは、ニコチン補給応答の平均累積数として報告した。PR試験からの結果は、補給応答と中止点の平均数として、報告した。一般に、まずデータについて、分散の均一性の検定を行った。スコアが、分散の均一性の仮定に反しない場合は、適切な分散分析ANOVAを行った。試験データは、PC互換コンピューター上でスタットビューStatView統計パッケージを使用して解析した。すべての用量応答曲線の解析のために、繰り返し測定ANOVAを行った。適宜、対応のあるt検定を使用して、追跡解析を行った。結果:対照条件ビヒクル処理下で、FR1-TO-20s補給スケジュール下で、1時間の試験セッションで、ラットに平均15.01.5回のニコチン注入を行った。メチラポン:オキサゼパムの組合せを用いて処理すると、ニコチン自己投与が用量比例的に減少し、用量比25:5mg/kg、50:5mg/kg、及び50:10mg/kgで、ニコチン注入がそれぞれ7.1±1.6回、5.3±1.3回、及び3.±1.0回に低下した。処理群のANOVAは、ニコチン摂取に対するメチラポン:オキサゼパムの作用が、ビヒクルに対して有意であることを示した[F3,21=16.970,p<0.0001]。メチラポンとオキサゼパムの各用量組合せの追跡解析すなわち、対応あるt検定は、すべての用量組合せについての結果が、ビヒクルで得られたものとは有意に異なることを証明したメチラポン:オキサゼパム、25:5mg/kg、p=0.0091;50:5mg/kg、p=0.008;50:10mg/kg、p=<0.0001。各処理日内のすべてのラットの平均値を使用する順序効果の解析は、有意な知見を与えなかった。バレニクリン処理は、ニコチン注入を15.4±1.0回から7.7±1.2回まで低下させることがわかった。これらのデータのANOVAは、1時間の自己投与セッション中のニコチン注入回数の低下は、統計的に有意であることを証明した[F1,7=47.042,p<0.0003]。バレニクリンの結果をメチラポン:オキサゼパムで見られた結果と比較すると、試験したすべての用量で、メチラポン:オキサゼパム組合せは、ニコチン自己投与を減らすのに、バレニクリンより有効であった。メチラポン:オキサゼパムの最低用量組合せ25:5mg/kgを、累進比スケジュールで試験した。メチラポン:オキサゼパムによる前処理は、ニコチン注入を6.1±0.5回から2.8±0.6回に低下させた。中止点は、ビヒクルで12.6±1.6回のレバー押しから、メチラポン:オキサゼパムによる3.9±0.9回まで減少した。累進比データのANOVAは、25:5mg/kgのメチラポン:オキサゼパムによる前処理が、ニコチン注入の総回数[F1,7=15.997,p<0.0055]、及び中止点[F1,7=19.533,p<0.0035]を有意に低下させることを証明した。累進比スケジュールで、バレニクリンは試験しなかった。本発明のいくつかの実施態様を説明した。しかし、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、種々の修飾が可能であることを理解されたい。従って、他の実施態様は、以下の特許請求の範囲内である。コカイン渇望とコカイン摂取に対するメチラポンとオキサゼパムの組合せの作用:二重盲検ランダム化プラセボ対照パイロット試験この試験は、45名のコカイン依存者における、コルチゾール合成インヒビターであるメチラポンとベンゾジアゼピンであるオキサゼパムの組合せの、安全性と有効性を評価するために計画した。被験者は、6週間の治療のために、総1日用量が500mgメチラポン/20mgオキサゼパム低用量、総1日用量が1500mgメチラポン/20mgオキサゼパム高用量、又はプラセボに、ランダムに分類した。結果の尺度は、すべての来院で、尿中のコカイン代謝物BEの定量的測定により決定される、コカイン渇望と関連するコカインの使用の低下である。ランダム化された被験者のうちで、49が試験を完了した。メチラポンとオキサゼパムの組合せは、充分許容され、コカイン渇望とコカイン使用を低下させる傾向があり、ベースラインスコアについて調整すると、いくつかの時点で有意な低下があった。我々の試験臨床治験、gov:NCT00567814号を参照は、メチラポンとオキサゼパムの組合せが、地域ベースの環境で、コカイン依存者のコカイン渇望と使用とを低下させるかどうかを評価した。この前向き1施設ランダム化プラセボ対照二重盲検試験は、シュレベポートのルイジアナ州立大学ヘルスサイエンシーズセンターLouisianaStateUniversityHealthSciencesCenterinShreveport、LSUHSCSの心理薬理学研究部PsychopharmacologyResearchUnitで行われた。被験者は、500mgメチラポン/20mgオキサゼパムの低総1日用量、1500mgメチラポン/20mgオキサゼパムの高総1日用量、又はプラセボに、ランダムに分類した。毎週0日目と3日目に来院来院1~12した6週間の治療期間後に、7週目の0日目の試験の最後の来院来院13と、治療の終了の7~14日後の追跡来院来院14があった。薬剤とプラセボは、1日2回投与用に用量を2回分に分けた。ミニ国際神経精神科インタビューMINISheehanetalJClinPsychiatry592233質問3457を使用して、コカイン依存性についての精神疾患の診断と統計マニュアルDSM-IVの基準を満たす、45名の被験者を試験に登録した。被験者を、試験に参加した順序を基準に、治療群にランダムに分類した。被験者は、18才~65才の男性と女性で、コカイン依存の治療を求め、書面でインフォームドコンセントを提供でき、14日間のスクリーニング期間中、ベンゾイルエクゴニンBEの尿検査結果が陽性であった者である。除外基準は、初回のインタビューで精神科医が判定した、コカイン依存以外の顕著なDSM-IV軸I疾患であり、コカインが主要な選択薬である限り、依存の基準を満足しない他の精神活性物質の乱用と、医学的解毒を必要としないアルコール依存とは認めた。他の排除基準は、肝酵素>正常の2倍、試験期間前又は試験期間中の血清コルチゾール<3μg/dl、スクリーニング時又は過去において肝炎か又はステロイドによる慢性治療を必要とする疾患の病歴、有意に異常なECG、妊娠、又は試験の薬物療法を妨害する可能性のある同時薬物例えば、他のベンゾジアゼピンの使用である。6週間の治療期間中、被験者には、食事時に中身を知らされていないカプセル剤を1日2回服用するように指示した。1日の総量は、500mgメチラポン/20mgオキサゼパム、1500mgメチラポン/20mgオキサゼパムこれは、1週目は低用量で開始し、残りの5週間は高用量に上げた、又はプラセボ乳糖である。交互作用を避けるためと、薬単独の作用のみを分離するために、心理社会的サポートは与えなかった。コカイン渇望は、コカイン渇望アンケートCCQの2つのバージョンを使用して評価した。これは、7ポイントのリカート型Likerttypeスケールに基づいて、各項目への同意レベルを推定することを被験者に求める、自己評価、自己実施アンケートである。CCQの項目は、コカインを使用したい気持ち、使用からの良好な結果の期待、離脱症状もしくは悲観的な気持ちからの解放の期待、コカインを使用する目的、及び使用に対する抑制の欠如について、被験者の現在の状態を評価するものであるTiffanyetalDrugAlcoholDepend3419281993。CCQ-Nowは、45の質問からなる。CCQ-Briefは、CCQ-Nowの45の質問のうちの10を抽出している。CCQ-Nowは、来院1と試験の最後の来院13で行い、CCQ-Briefは、他のすべての来院時に行った。CCQ-Briefでは、欠けているデータは無かった。CCQ-Nowのいくつかの場合で、ある被験者について、解析から記録を止めるより、その被験者についてその来院時の使用できる質問の答の平均を採用することにより、全スコアを得た。コカインの使用は、すべての来院時に、コカインの代謝物である尿中のベンゾイルエクゴニンBEの定量により決定された。すべての来院で評価した他の有効性尺度は、尿の薬物スクリーニングニコチン製品を使用した被験者のコチニン濃度を含むにより測定した同時の薬物使用、及び自ら報告したコカインとアルコールの使用を含んだ。ハミルトン不安症HamiltonAnxiety、HAM-Aとハミルトン鬱病HamiltonDepression、HAM-Dスケールを、来院1、2、3、5、7、9、及び11、試験の最後の来院13、及び追跡来院14で調べた。主要な有効性変数は、高用量群と低用量群を合わせた群プール群についての有効性評価データ中の、第一回目の投与来院2から最後の投与来院12への、CCQ-Briefの平均変化を、最終観察の引き延ばし補完法lastobservationcarriedforward、LOCFを用いて、プラセボ被験者と比較したものである。主要な有効性の解析は、治療、時間、ベースラインを共変量として有する治療による時間、についての因子を有する、繰り返し測定モデルに基づいた。試験の試験的性質のために、複数の終点についての調整はしなかった。有効性解析はまた、上記モデルを使用して、プラセボ群に対して、個体治療群を比較することにより行った。安全性の主要な解析群には、ランダム化計画に従って、試験薬物を少なくとも一回服用したすべての被験者を含めた。有害事象は、規制活動の医学辞書DictionaryforRegulatoryActivities、MedDRAバージョン10.0を使用してコード化した。治療群別の要約統計量すなわち、n、平均、標準偏差、中央値、最小値、及び最大値は、連続変数について計算した。カテゴリー変数n、及びパーセントは、表形式でまとめた。臨床的に関連する事象の特別試験以外に、推測的試験は計画しなかった。試験結果の解釈を助けるために、2つの事後の解析を行った。第一に、有効性評価可能集団と有効性評価不可能集団のベースライン特性を解析して、高率の脱落が、患者集団のひずみを発生させていないかどうかを調べた。第二に、CCQ-Briefの変化中の観察されたプラセボ応答と、有効性可能データセットのサイズを使用して、検出力分析を行い、予測的に規定した主要な終点を統計的に達成可能であるかどうかを調べた。全体で、ランダム化した被験者の49が、試験を完了した。最も多い中止72は、追跡ができなかった被験者の結果である。有害事象による被験者の脱落は、下記の安全性欄に記載されている。ランダム化した45名の被験者のうちで、26名は有効性を評価することができた。有効性評価可能なデータセットは、低用量群、高用量群、及びプラセボ群で、ほぼ同数の被験者それぞれ、9名、8名、及び9名を含んだ。コカイン渇望は、この試験の主要な予測的に規定した終点である。被験者は、試験への参加の順序に基づいてランダム化し、医学的パラメータや科学的パラメータには基づいていないため、群間でベースラインの差がある可能性があった。試験終了後のデータ解析中に、来院1でCCQ-Nowにより測定した渇望のベースライン値が、低用量群3.55と高用量3.55群に比較して、プラセボ群4.13で少し高いことがわかった。これらの渇望値は、CCQ-Now結果に基づく、同様の集団中の以前の試験の値に匹敵したTiffanyetalDrugAlcoholDepend3419281993。群間の差は、来院2で再度見られ、CCQ-Brief値も、低用量群2.3及び高用量群2.4よりプラセボ群3.5で高かった。試験の最初の週に、渇望の急激な変化が見られたが、これは薬物に関連しているとは考えられず、治療への参加のプラセボ効果を示しているようである。この作用は、プラセボ追加を使用することにより小さくなったかも知れないが、こうすると、治験が長引き、被験者をとどめておくことが更に困難であったであろう。来院6後に、プラセボと比較して、プール群と高用量群について、CCQ-Briefの初期投与から、平均が変化する傾向があった。これらの差は、いくつかの時点で、統計的に有意になった。プール群については、来院3と来院7~11のすべての来院で、プラセボと比較して統計的に有意であった来院3でp<0.01、来院7~11でp≦0.04、繰り返し測定モデルから得られたカイ自乗検定。高用量群については、来院3、7、9、及び11で、プラセボと比較して統計的に有意であった来院3、7、9、及び11で、それぞれp≦0.01、0.02、0.01、及び0.01、繰り返し測定モデルから得られたカイ自乗検定。主要な有効性変数来院2~来院12へのCCQ-Briefの変化は、プール群についてプラセボと比較して、統計的に有意ではなかった。中止した患者の数が多いことにより、この小さなパイロット試験の有効性評価可能データセットは、充分な統計的解析力がないため、これは予測された結果である。尿中のコカイン代謝物であるBEの測定により得られたコカイン使用の減少は、この試験の第二の終点であった。スクリーニング時には、すべての被験者は尿試料中のコカインが陽性であり、ランダムに治療群に割り当てられた。渇望測定値と同様に、来院1で、コカイン使用で群間の差が見られ、7名のプラセボ被験者78が尿検査コカインが陽性であったのに対して、低用量群では5名の被験者56、高用量群では3名の被験者38が陽性であった。しかし、これらの群は、以後の数回の来院では同等のコカイン使用率を示し、これらの差はおそらく、群内の固有の不均衡というより、この集団内でのコカイン使用の変動を反映していることを示唆する。試験終了時の来院13では、プール群の尿薬物スクリーニングのコカインが陽性であった被験者の数4名の被験者;24は、プラセボ群7名の被験者;78;P=0.02、フィッシャーの正確度検定より有意に低かった。来院12と13では、高用量群で尿薬物スクリーニングのコカインが陽性であった被験者の数は、プラセボ群より有意に低かった来院12と13について、それぞれP=0.02と0.01、フィッシャーの正確度検定。更に、来院8後のすべての来院では、尿薬物スクリーニングのコカインが陽性であったプール群の被験者のパーセントは、プラセボ群より小さかった。来院3~12で、尿試料のコカインが陽性であった被験者1人当たりの来院の平均数は、プラセボ群7.1と比較して、高用量群3.9;p<0.05;順位和検定とプール群4.5;p=0.04;順位和検定で、有意に低かった。来院2後は、尿中の平均BE量は、低用量群と高用量群で、スクリーニング時から一貫して低下する傾向があり、一方、代謝物の量は、プラセボ群で時々上昇した。高用量群での低下は、プラセボ群よりいつも数値が大きく、これらの差は、来院1と来院6で統計的に有意であったp<0.05;順位和検定。治療群中のHAM-A又はHAM-Dで、統計的に有意な差は観察されなかったが、高用量群では、試験の終了に向かって低下する傾向が現れた。自己報告されたアルコール又はタバコ消費量では、群間で差は観察されず、アルコール、ニコチン代謝物、又は他の乱用薬物についての薬物スクリーニングの結果に、差は見られなかった。しかし、不安と鬱病のベースライン評価値は低く、被験者は低い割合のアルコール消費を報告し、喫煙率では、群間で大きな変動が報告された。従って、試験の期間中、群間の有意差の欠如は、統計的に意味がなかった。全体として、臨床試験で使用される用量のメチラポンとオキサゼパムの投与は、充分許容され、重症の有害事象と有害事象による中止の割合は小さかった。この試験は非常に小さく、この数の少なさと被験者の中止率の高さにより、安全性データの解釈は制限されるが、安全性の変化傾向や予想外の知見はなかった。2名の被験者が、有害事象により試験を中止した。1名は、来院11で低血清コルチゾールのために中止したが、低コルチゾールの兆候や症状は示さなかった;血清コルチゾール<3μg/dlは、予測的に中止の理由として規定された。2人目の被験者は、来院3で刺激性と吐き気のために中止した。注目すべきは、2人の被験者が、試験に参加している期間中、コカインを使用し続けたことである。すべての45名の被験者は、試験期間中に少なくとも1回の有害事象を報告した。プール群の109の事象中6のみが、おそらく又は明らかに試験薬物に関連すると見なされた。血清コルチゾールとACTH濃度の変化は、メチラポンの公知の作用である。血清コルチゾールの低下傾向プラセボと比較して高用量群でと、血清ACTHの上昇プラセボと比較して低用量群と高用量群でが見られた。8名の被験者は、試験中のある時点で、標準範囲の下限より低い血清コルチゾール濃度を有した。しかし、同時に起きた有害事象を調べた結果は、低コルチゾールの兆候又は症状と一致する有害事象は示さなかった。8名の被験者中の5名は試験を完了し、早期に中止した1名は、最悪状態後に正常なコルチゾール濃度を有し、早期に中止した2名は、最後の入手できた血清コルチゾール濃度は低かった1名の被験者は来院5、1名の被験者は試験の最後の来院13。これらの被験者の両方とも追跡できなくなり、以後の来院の要請でも戻ってこなかった。高い中止率23名は、試験の完了前に中止し、これらの23名のうちの18名は追跡ができなかったのために、この試験では、安全性の評価は少し複雑であった。このことは、一般的な耐性と、被験者が、報告されていない有害事象のために中止した可能性と、についての懸念を抱かせるが、この研究でこのことを示唆するものは何もなかった。高率の中止は、試験集団の特性に関連している可能性が高い。コカイン依存被験者でのメチラポンとオキサゼパムの組合せの、臨床的有効性と安全性についてのこのパイロット試験では、治療の終了時に、プラセボ群に比較して、高用量群でコカイン使用が有意に低く、メチラポン/オキサゼパム組合せの有効性の可能性を支持している。高用量の組合せはまた、CCQ-Briefにより測定すると、試験中に、渇望が低下する傾向も示した。組合せの両方の用量は、充分許容されるようであった。これらのデータは、コカイン依存の動物モデルで見られた結果GoedersetalPharmacolBiochemBehav911811892008と一致し、この薬剤組合せのさらなる調査を支持している。この試験の主要な予測的に規定された終点は、来院2から来院12へのCCQ-Briefの変化であった。コカイン依存の治療試験の主要な尺度としては、典型的には尿ベンゾイルエクゴニンにより確認される自己報告されたコカイン使用のような、コカイン使用の尺度が選択されるAndersonDrugAlcoholDepend1041331392009が、薬剤使用を刺激するためのストレスに関連した環境キューの能力と、再発とを低下させる、メチラポン/オキサゼパム組合せの提唱された作用機序は、渇望を中間状態として含む可能性があるため、主要な終点としてCCQ-Briefが妥当な選択であると考えられた。しかし、渇望は仮想物であるため、メチラポン/オキサゼパム組合せに対する応答をより完全に評価するための、実際のコカイン使用の尺度として、尿ベンゾイルエクゴニンも測定された。CCQ-Briefデータの事後解析は、これが意味のある終点であるためには、有効性について評価可能な被験者の数が少なすぎることを示した。観察された薬物の効果とプラセボ効果を考慮すると、80の解析力を達成するのに、1群当たり15名の被験者が必要であった。試験を完了するのに1群当たりわずかに8~9名の被験者では、群間の有意差の欠如は、有益ではない。我々の研究の目的に一致して、全体的データ中の傾向と特定の時点の効果とを調べて、薬剤組合せの活性に対する見通しを得た。試料サイズは小さいが、いくつかの尺度により、コカイン使用と渇望の有意な低下が観察された。来院7~来院11のすべての来院で、プール群ではプラセボと比較して、コカイン渇望は有意に低下し、一方、高用量群では、ベースライン評価値について調整すると、来院7、9、及び11で、プラセボと比較した統計的有意性が得られた。同様に、コカイン陽性尿を有したメチラポン/オキサゼパムで治療した被験者の数は、いくつかの時点で有意に低下していた。更に、第2週~6週までのコカインが陽性の尿試料を有する被験者1名当たりの、来院の平均総数は、プラセボ群と比較して、高用量群とプール群の両方で、有意に低かった。これらの統計的に有意な結果は、用量応答の方向に向かっており、主に高用量群で有意な応答が得られた。データセット全体を通して同様の傾向が見られ、経時的に渇望とコカイン使用の両方の低下と、尿中BE濃度の低下の傾向があった。これらの知見は、低下が統計的に有意ではなかった時点でも、有意な結果が、データの全体の傾向の一部であることを証明する。有効性データは全体として、コカイン使用と渇望に対する、メチラポン/オキサゼパム薬剤組合せの意味のある効果を支持している。コカイン使用と渇望の両方で、群間のベースラインの差が見られた。高用量被験者より多くのプラセボ被験者が、ベースラインで、薬剤スクリーニングのコカインが陽性であり、渇望のベースライン値は、高用量群よりプラセボ群で高かった。これらのベースラインの差は統計解析で取り上げられ、群間の不均衡は、薬剤治療群での低下したコカイン使用と渇望の統計的知見を妨害しない。しかし、この差が、高用量群で観察された治療的利益に寄与した可能性もある。もし高用量被験者が重症度の低い疾患渇望の減少とコカイン使用の減少を有したなら、彼らはプラセボ効果をより受けやすく、薬剤からの認識可能な治療利益を受けたかも知れない。この可能性は完全には否定できないが、この試験では、精神社会的支持は提供せず、プラセボ効果は無視できると予測されたことに、注意されたい。この問題は、後の試験我々は、この試験が後の試験を支持すると考えるで、メチラポン/オキサゼパム薬剤組合せを試験することによってのみ、充分に対処されるであろう。治療群中のHAM-A又はHAM-Dで、統計的に有意な差は観察されなかったが、高用量群では、試験の終了に向かって低下する傾向が現れた。不安と鬱病のこれらの尺度についてのベースライン評価が低いことを考慮すると、群間に差が無いことは驚くべきことではない。他の薬剤の使用特にアルコールとニコチンに対する組合せ治療の効果の解析もまた、この試験の使用パターンにより制限される可能性がある。アルコール消費は、すべての治療群で試験期間中低かったすなわち、1日当たり約1回の摂取。高用量群は、プラセボ群と比較して、ベースラインで1日当たりはるかに少ない平均数のタバコすなわち、プラセボの約60を消費し、群全体では、1日当たりに吸われたタバコの数には、大きな変動があった。ラットにおけるコカイン自己投与に対するメチラポールの作用メチラポールが動物モデルにおけるコカイン自己投与を低下させる可能性を調べるために、我々は以下の実験を行った。オスの成体ウィスターラットを、交互に変化する15分間中に、食物補給とコカイン自己投与の2時間の複数の交互スケジュール固定比4下で、応答するように訓練した。試験前に、ラットを、複数回の食塩水置換と食物枯渇調査に曝露した。試験の日に、行動セッションの開始30分前に、メチラポール25、50、100、及び150mg/kg、腹腔内又はビヒクルを用いて、ラットを前処理した。被験体をまず訓練し、0.25mg/kg/注入のコカイン、次に0.125と0.5mg/kg/注入のコカインを用いて試験した。コカイン自己投与は、すべての用量のコカインで用量依存性に低下した。食物維持応答は、最も高い用量のメチラポール以外では、有意に影響を受けなかった。これらのデータは、メチラポールがメチラポンの効果においてある役割を果たすという仮説を支持し、メチラポールがコカイン依存の治療において有用であることを示唆する。"