"化学式Iの化合物の酸錯体であって、前記酸錯体は以下の化学式Iaを有するものであり、RはC1~C8アルキルを示すものである、酸錯体。請求項1記載の酸錯体において、RCOOHは酢酸を示すものである、酸錯体。請求項1または2に定義された化学式Iaの酸錯体を調製するための方法であって、i塩基の存在下および溶媒中で、化学式IIの化合物と化学式IIIの化合物とを接触させる工程であって、HalはBr、ClまたはIである、前記接触させる工程と、ii得られた化学式Iの化合物と請求項1または2に定義された酸RCOOHとを接触させる工程と、選択的に、iii得られた化学式Iaの酸錯体を回収する工程とを有する、方法。請求項3記載の方法において、前記溶媒は、100°C以上の沸点を有するアルコールである、方法。請求項4記載の方法において、前記溶媒はn-ブタノールである、方法。請求項3~5記載の方法において、前記塩基は第3級アミンである、方法。請求項6記載の方法において、前記塩基はトリアルキルアミンである、方法。請求項7記載の方法において、前記塩基はトリエチルアミンである、方法。請求項3~8記載の方法において、得られた化学式Iaの酸錯体を回収する工程は、a化学式Iaの前記錯体を結晶化する工程と、b化学式Iaの前記結晶化した錯体を回収する工程とを有するものである、方法。請求項9記載の方法によって得られる化学式Iaの酸錯体。化学式Iに一致する化合物、またはその薬学的に許容された塩を精製するための、またはそれらを精製するための方法における、請求項1または2のいずれかに定義された化学式Iaの酸錯体の使用。請求項11記載の使用において、化学式Iの前記精製された化合物は、98以上の純度を有するものである、使用。請求項12記載の使用において、化学式Iの前記精製された化合物は、99以上の純度を有するものである、使用。請求項1または2のいずれかに定義された化学式Iの化合物を精製するための方法であって、i請求項10記載の化学式Iaの前記酸錯体を化学式Iに一致する化合物に転換する工程と、ii得られた化学式Iの化合物と脱色剤とを接触させる工程と、選択的に、iii化学式Iの精製された化合物を回収する工程とを有する、方法。請求項1または2のいずれかに定義された化学式Iの化合物を精製するための方法であって、i請求項10記載の化学式Iaの前記酸錯体を溶媒中で脱色剤に接触させる工程と、ii得られた化学式Iaの酸錯体を化学式Iに一致する化合物に転換する工程と、選択的に、iii化学式Iの前記精製された化合物を回収する工程とを有する、方法。請求項14または15記載の方法において、化学式Iaの酸錯体を化学式Iの化合物に転換する工程は、前記錯体を70°C~90°Cの範囲の温度で乾燥させることによって行われるものである、方法。請求項14または15記載の方法において、化学式Iaの酸錯体を化学式Iの化合物に転換する工程は、1-ブタノール、1-ペンタノール、1-プロパノール、2-ブタノール、2-ブタノン、2-ペンタノン、3-ペンタノン、アセトン、アセトニトリル、ブチロニトリル、クロロベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジイソプロピルアミン、ジメチルスルホキシド、EGDE、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、ヘプタン、iPrOH、酢酸イソプロピル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルtert-ブチルエーテル、n-酢酸ブチル、ペンタノール、プロパニトリル、ピリジン、sec-ブタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トルエン、トリエチルアミン、水、キシレン、および、6:4のN-メチルピロリドン:水、1:1のN-メチルピロリドン:水、9:1の1-2ジクロロメタン:N-メチルピロリドン、7:3の1-2ジクロロメタン:酢酸イソプロピルを含むそれらの混合物からなる群から選択される溶媒に化学式Iaの前記錯体を溶解することによって行われるものである、方法。請求項14~15記載の方法において、化学式Iの化合物または化学式Iaの酸錯体と脱色剤を接触させる工程は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、または化学式Iを溶解できる任意の溶媒もしくはそれらの二成分または三成分混合物からなる群から選択される溶媒中で行われるものである、方法。請求項14~18記載の方法において、前記脱色剤は、活性炭である、方法。請求項14または19記載の方法において、得られた化学式Iの精製された化合物は、酸付加塩を得るために、さらに酸と反応されるものである、方法。請求項20記載の方法において、前記酸は一酸化付加塩である、方法。化学式Iaの酸錯体の結晶形態であって、RはC1アルキルを示し、銅-Kα放射線を使用して測定した場合に以下のピーク:5,19±0.2°2-シータ;6,17±0.2°2-シータ;6,44±0.2°2-シータ;14,36±0.2°2-シータ;および26,09±0.2°2-シータの1若しくはそれ以上を有するX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられるものである、酸錯体の結晶形態。少なくとも約92の純度を有する、請求項22記載の結晶形態。一態様における本発明は化合物Iの酸錯体を提供する。予想外に、発明者は、このような錯体の結晶化が、特にクロマトグラフィーのような従来技術では除去が困難であった不純物の多くを除去することができること、したがって、高純度を得ることができることを発見した。したがって、本発明に関する化合物Iの錯体は、化合物Iの精製を容易にし、したがって、工業的規模で実行可能な手順を提供する。特に、クロマトグラフィーによる精製において一般的に必要とされる大量の溶媒の必要性を減少する。本発明の他の目的は、化合物IIから化学式Iの化合物の酸錯体を調製するための方法を提供することである。有利には、求核置換工程における塩基の使用が酸錯体の収率を上げることを可能にし、したがって、化学式Iの化合物の収率を上げることを可能にし、同様に、結果として生じる不純物を減らせることが証明された。特に、塩基の存在が化合物IIの分解を増加させないことが示された。本発明の他の目的は、化合物Iの精製のためにこのような酸錯体の使用を提供し、特に、95以上の純度に達することにある。本発明の他の目的は、化合物Iの精製のための方法、特に、副生成物である化学式IVの化合物を除去するため、酸錯体を脱色剤と処理することを有する方法を提供することである。本発明のさらに他の目的は、化学式Iaの酸錯体の結晶形態を提供することである。これらおよび他の目的、本発明の特徴と利点は、以下の詳細な説明にて開示する。したがって、一態様において、本発明は、化学式Iの化合物の酸錯体を提供する。前記酸錯体は以下の化学式Iaを有するものであり、ここにおいて、RはC1~C8アルキルを示す。カルボン酸RCOOHは、酢酸、プロピオン酸、酪酸、バレリアン酸、ヘプタン酸またはオクタン酸からなるリストの中から選択されることができる。特定の態様において、RCOOHは酢酸を示す。当然のことながら、化合物Iの酢酸錯体は、RがC1アルキルである化学式Iaの酸錯体といえる。さらなる態様において、RはC2~C8アルキルを示す。さらなる態様において、本発明は、化学式Iaの酸錯体の調製における方法を提供し、この方法は本明細書に定義するように、i溶媒中で塩基の存在下で化学式IIIの化合物と化学式IIの化合物を接触する工程であって、HalはBr、Cl、またはIを示すものである工程と、ii得られた化学式Iの化合物と化学式RCOOHの酸とを接触させる工程と、選択的に、iii得られた化学式Iaの酸錯体を回収する工程とを有するものである。工程i他の態様において、塩基はアミン、特に、第二または第三アミンである。さらに他の態様において、アミンはトリアルキルアミンである。さらに他の態様において、アミンは化学式R1R2R3Nであり、R1はC1~C6アルキルを示し、R2、R3は、HおよびC1~C6アルキルからなるリストから独立に選択される。好適には、アミンはトリアルキルアミンであって、R1、R2およびR3はC1~C6アルキル、特にジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミン、好適にはトリエチルアミンである。有利には、塩基の存在は反応速度を速め、特に、化学式IIの化合物の分解に関係する副生成物の量を減らすことによって、反応の収率および純度の増大の両方を可能にしている。さらに、当該塩基は化学式IVの副生成物の量を増加させないことが観察された。さらなる態様において、化学式IIの化合物に対する塩基のモル比は、1~2の範囲であり、特に、約1.5当量である。さらなる態様において、化学式IIの化合物に対する化学式IIIの化合物のモル比は1~2の範囲であり、特に、約1.5当量である。反応上、または関与する試薬において副作用を有しないのであれば、使用される溶媒の性質に特定の制限はない。使用される溶媒の適当な溶媒の例は、極性溶媒、特にアルコール、とりわけn-ブタノールのような100°C以上の沸点を有するアルコールである。当該反応は幅広い温度範囲で行うことができ、正確な反応温度は本発明において必須ではない。一般的に、反応混合物は加熱還流され、特に、100~120°Cの範囲の温度で加熱還流される。当該反応において必要とされる時間は、非常に幅広いものであり、様々な要因、特に、試薬の反応温度や性質による。反応の経過はHPLCによって測定されることができ、18~22時間の期間で通常十分である。工程ii工程iiによって、化学式Iの化合物は化学式RCOOHのカルボン酸と接触される。好適な実施形態において、カルボン酸は、工程iの最後で得られた反応混合物に加えられる。好適には、反応混合物に加えられるRCOOHの体積は、化学式IIまたはIの化合物に対して1~20倍、特に5~15倍の範囲である。反応混合物への酸RCOOHの付加の温度は重要ではない。温度は酸RCOOHの沸点および融点の間からとりわけ選択され、特に、60~120°Cの範囲において選択されることができる。好適には、当該酸RCOOHが加えられる前に、工程iの反応混合物は約75°Cに冷却される。反応混合物は、その後、一般的に60°C~80°Cの範囲で、特に、75°Cで、約10~30分間以上加熱される。工程iiiさらなる態様において、化学式Iaの酸錯体は反応混合物から回収される。特定の実施形態において、工程iiiは、a化学式Iaの得られた酸錯体を結晶化する工程と、b化学式Iaの結晶化された錯体を回収する工程とを有する。化学式Iaの錯体は、特に、冷却またはチルリング、結晶シーディング、溶液の一部の溶媒蒸発、または、メチルtert-ブチルエーテルMTBEのような逆溶剤を加えることによる沈殿を含む従来の方法によって反応混合物から結晶化させることができる。好適な実施形態は、反応混合物を約20°Cに冷却することを有する。特に、反応混合物は、標準的な冷却方法によって迅速に冷却されることができ、典型的には、-0.1°C/分~-10°C/分の範囲の温度冷却割合で冷却される。化学式Iaの結晶化した錯体は、ろ過および遠心分離を含む任意の従来の方法によって分離されることができる。酸錯体の回収された結晶は、その後、例えばメチルtert-ブチルエーテルMTBEのような溶媒によって洗浄される。さらなる態様において、本発明は化学式Iaの酸錯体からの結晶形態を提供するものであり、ここにおいて、RはC1アルキルであり、銅-Kα放射線を使用して計測すると、以下に記載のピーク:5,19±0.2°2シータ;6,17±0.2°2シータ;6,44±0.2°2シータ;14,36±0.2°2シータ;および26,09±0.2°2シータの1以上を有するX線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる。一態様において、X線粉末ディフラクトグラムは、6,44±0.2°2シータにピークを有し、および、銅-Kα放射線を使用して測定すると、以下に記載のピーク:5,19±0.2°2シータ;6,17±0.2°2シータ;14,36±0.2°2シータ;および26,09±0.2°2シータの1以上を有する。他の態様において、X線粉末ディフラクトグラムは、6,44±0.2°2シータおよび6,17±0.2°2シータにピークを有し、および、銅-Kα放射線を使用して測定すると、以下に記載のピーク:5,19±0.2°2シータ;14,36±0.2°2シータ;および26,09±0.2°2シータの1以上を有する。さらなる態様において、6,44±0.2°2シータ、6,17±0.2°2シータおよび26,09±0.2°2シータにピークを有し、および、銅-Kα放射線を使用して測定すると、以下に記載のピーク:5,19±0.2°2シータおよび14,36±0.2°2シータの1以上を有する。よりさらなる態様において、X線粉末ディフラクトグラムは、5,19±0.2°2シータ;6,17±0.2°2シータ;6,44±0.2°2シータ;14,36±0.2°2シータおよび26,09±0.2°2シータにピークを有し、および、銅-Kα放射線を使用して測定すると、以下に記載のピーク:10,51±0.2°2シータ;15,84±0.2°2シータ;18,33±0.2°2シータ;20,69±0.2°2シータ;および23,71±0.2°2シータの1以上を有する。さらなる態様において、化学式Iaの結晶性の酢酸錯体は、図2に概ね示されたようなX線粉末ディフラクトグラムを有する。好適な実施形態において、RがC1アルキルである化学式Iaの酸錯体の結晶形態は少なくとも約92の純度を有する。さらに好適な実施形態において、RがC1アルキルである化学式Iaの酸錯体の結晶形態は少なくとも約97の純度を有する。よりさらに好適な実施形態において、RがC1アルキルである化学式Iaの酸錯体の結晶形態は少なくとも約99.5の純度を有する。有利には、化学式Iaの錯体の結晶化は、化学式Iの化合物の調製工程から生じる不純物の多くを除去することが可能である。したがって、結晶化の後、通常、結果として生じる錯体は92~99.5またはそれ以上が回収される。特に、不純物の多くを除去することは92~97の純度を一般的に可能にする。残留不純物は、そのほとんどが、化学式Iの酸錯体と結晶化する傾向にある化学式IVの副生成物である。さらに化学式IVの化合物の除去は、したがって、99.5、またはそれ以上の純度を可能とする。さらなる態様において、本発明は、本明細書で開示された方法によって得られる化学式Iaの酸錯体を提供する。よりさらなる態様において、本発明は、精製における化学式Iaの酸錯体の使用、または化学式Iに一致する化合物または薬学的に許容なそれらの塩を精製するための方法における化学式Iaの酸錯体の使用を提供する。好適な実施形態において、化学式Iの精製された化合物は、98以上、好適には99以上の純度を有する。さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義された化学式Iの化合物の調製のための方法であって、i本明細書で定義された化学式Iaの酸錯体を化学式Iに一致する化合物に転換する工程と、ii化学式Iの得られた化合物と脱色剤とを接触させる工程と、選択的に、iii化学式Iの精製された化合物を回収する工程とを有する方法を提供する。他の態様において、化学式Iaの酸錯体を化学式Iの化合物に転換する工程は、70°C~90°Cの範囲を有する温度、特に約80°Cで当該錯体を乾燥させることにより実行される。あるいは、化学式Iaの酸錯体を化学式Iの化合物に転換する工程は、例えば多形相A0のもとで、化学式Iaの錯体を溶媒、特に、化学式Iの化合物を結晶化させるために適当な溶媒に溶かすことによって行われる。化学式Iの多形相A0は国際特許出願番号PCT/US2009/065099に開示されており、その内容は参照によって本明細書に組み込まれる。図1は化合物IのA0形態のX線粉末ディフラクトグラムを示す。それは、表1に記載の代表的なピークを示すものである。多形相A0のもとでの化学式Iの化合物の結晶化における適当な溶媒は、特に、1-ブタノール、1-ペンタノール、1-プロパノール、2-ブタノール、2-ブタノン、2-ペンタノン、3-ペンタノン、アセトン、アセトニトリル、ブチロニトリル、クロロベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジイソプロピルアミン、ジメチルスルホキシド、EGDE、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、ヘプタン、iPrOH、酢酸イソプロピル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルtert-ブチルエーテル、n-酢酸ブチル、ペンタノール、プロパニトリル、ピリジン、sec-ブタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トルエン、トリエチルアミン、水、キシレン、および、N-メチルピロリドン:水が6:4、N-メチルピロリドン:水が1:1、1-2ジクロロメタン:N-メチルピロリドンが9:1、1-2ジクロロメタン:酢酸イソプロピルが7:3を含むそれらの混合物からなるリストから選択されることができる。錯体の溶解は、60°C~80°Cの範囲、特に約70°Cで撹拌しながら行われることができる。酸錯体の化学式Iの化合物への転換反応の経過は、RX回析によって測定されることができる。したがって、転換反応は、化学式Iaの酸錯体全部を化学式Iの化合物に転換するための十分な期間にわたって実行されることができる。好適な実施形態において、化学式Iの得られた化合物は、脱色剤で処理する工程の前に、特に、化学式Iの化合物の結晶化および結晶を分離することによって、反応混合物から回収される。結晶化は、特に、冷却またはチルリング、結晶シーディング、溶液の一部の溶媒蒸発、または逆溶剤を加えることによる沈殿を含む任意の従来の方法によって行われることができる。好適な実施形態は、反応混合物を約10°Cに冷却する工程、特に、標準的な冷却方法によって冷却する工程、典型的には、-0.1~-10°C/分の範囲の冷却率温度で冷却する工程を有する。化学式Iの結晶化した化合物は、ろ過および遠心分離を含む任意の従来の方法によって分離されることができる。化学式Iの化合物の回収された結晶は、その後、溶媒、例えば酢酸イソプロピルで洗浄されることがある。分離した生成物はその後、真空下で乾燥されることがある。特定の態様において、化学式Iの化合物と脱色剤とを接触させる工程は、ジクロロメタン、メタノール、エタノールまたは化合物Iを溶解できる任意の溶媒またはそれらの任意の二成分または三成分混合物からなるリストから選択された溶媒中で実施される。さらなる態様において、脱色剤は活性炭、特に、蒸気活性炭または化学的活性炭である。適当な活性炭の例は、典型的にはCecaまたはNoritというメーカーから、蒸気活性炭においては、LSM商標、L3S商標、3S商標、DARCOG60商標の商標名で、化学的活性炭においては、CPL商標、ENOPC商標、CAPSUPER商標の商標名で提供される。好適な炭は、ENOPC商標炭である。有利には、脱色剤は、化学式Iの化合物とともにまたは化学式Iaの酸錯体とともに反応混合物内に存在することができる任意の残留副生成物、特に、化学式IVの副生成物を吸着によって実質的に除去することができると示された。化学式Iの精製された化合物は、その後、混合物をろ過する工程、および、真空下で溶媒を蒸発させる工程によって回収されることができる。化学式Iの回収された化合物は、その後、特に多形相A0において選択的に再結晶化されることができる。特定の態様において、化学式Iの化合物は、酢酸イソプロピルに溶解されることができ、その後、多形相A0の形成を完了するまで約10°C~20°Cの温度で冷却されることができる。化学式Iの精製された化合物の結晶は、任意の従来の方法、特に遠心分離によって回収され、酢酸イソプロピルのような溶媒と洗浄される。他の態様において、本発明は本明細書で定義された化学式Iの化合物の精製のための方法を提供する。前記方法は、i本明細書で定義された化学式Iaの酸錯体を脱色剤と溶媒中で接触させる工程と、ii化学式Iaの得られた酸錯体を化学式Iに一致する化合物に転換させる工程と、選択的に、iii化学式Iの精製された化合物を回収する工程とを有する。脱色剤で処理する工程工程iおよび化学式Iaの酸錯体の化学式Iの化合物への転換の工程工程iiは、本明細書に開示されたものと同じ手順によって実行されることができる。さらなる態様において、化学式Iの得られた精製された化合物は、酸化付加塩、好適には一酸化付加塩を得るために、さらに酸と反応される。他の態様において、当該酸はパラトルエンスルホン酸PTSAである。本明細書で使用される用語および説明の意味を以下に示す。本明細書で使用される用語約は、特定の体積の±10の範囲の体積を意味する。例えば、語句約50mgは、50の±10、または45~55mgを含む。本明細書で使用される用語錯体は、化学式Iの化合物の1つの分子と酸RCOOHの2つの分子の非共有結合された会合を意味する。本明細書で使用される用語アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、ヘキシル、オクチルなどのような1から8の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を意味する。低アルキル基は、好適には、1から4の炭素を含む上記に定義されたようなアルキル基である。C1~C4アルキルのような指定は、1から4の炭素原子を含むアルキルラジカルを意味するものである。本明細書で使用される用語溶媒は、他の物質、典型的には固体を完全にまたは部分的に溶解することのできる物質、典型的には液体を意味し、考慮された反応温度において、開始剤、中間体または生成物と反応しない。反応温度は溶媒の凝固点から溶媒の沸点まで様々である。本明細書で使用される用語逆溶剤は、その溶媒において化合物が実質的に不溶性である溶媒を意味する。本明細書で使用される用語脱色剤は、多孔質または細かく分割された炭素、特に、活性化され、大きな表面積を有し、液体の反応混合物から着色された不純物、特に芳香族不純物を吸着することができるものである。本明細書で使用される用語体積またはVは、割合に言及する場合、リットル/キログラムL/kgの比を意味する。本発明の他の特徴は、以下の例示的実施形態の記載の進行において明らかになる。これらの実施例は、本発明の例証において与えられるものであり、本発明の限定を意図するものではない。材料および方法化合物IIは、Cephalonによって供給される典型的な純度92LCAPものであり、WO2005/063763の実施例1~29の調製によって調製されることができる。トリエチルアミンは、SAFCから購入される典型的な純度99。2-ブロモピリミジンはAcrosから購入される典型的な純度98。溶媒はSDSCarloErbaから購入される典型的な純度:PPSグレード。HPLC逆相HPLC法は、製剤原料である化学式Iの化合物の同定、分析および純度の検出のために、開発され、および、上記検出に適している。分析は、XTerraMSC18カラム150x4.6mm,5μmパッキングで、55~85有機勾配を27分かけて使用し、270nmで吸光度を測定することで行われる。分析パラメーターカラム:XterraMSC18、150x4.6mm,5μカラム温度:30°C注入量:10μL検出:UV、270nm流速:1.0mL/分実行時間:27分移動相A:10mM水性酢酸アンモニウム移動相B:50:50のアセトニトリル/メタノール勾配において10mM酢酸アンモニウムX線粉末回析XRPD化学式Iの化合物の酢酸錯体におけるX線粉末回析XRPDパターンは、銅Kα放射線を使用するRigakuMiniflexII解析計を使用して得られる。図2は化学式Iの化合物の酢酸錯体のX線粉末ディフラクトグラムを示す。核磁気共鳴NMRNMRスペクトルは、溶媒としてCDCl3を使用する1Hスペクトルにおいて400MHzで作動し、13Cスペクトルにおいて100MHzで作動するBrukerAvanceAV-400スペクトルメーターで取得される。図3は、化学式Iの化合物の酢酸錯体の1HNMRスペクトルを示す。それは表3記載の代表的なピークを示す。0.88におけるピーク化合物Iに対応および2.13におけるピーク酢酸に対応は、化学式Iの化合物の一分子における酢酸二分子の存在を確認するものである。化学式Iaの酢酸錯体の調製反応器リアクターは化学式IIの化合物12.99kg;1eqおよびブタノール-1130L、10Vと約20°Cで満たされた。混合物は、20°Cで5分間撹拌された80rpm。トリエチルアミン6.82L;1.5eqおよび2-ブロモピリミジン7.79kg;1.5eqが20°Cで加えられた。その後、100rpmで撹拌された反応混合物は、少なくとも20時間加熱還流されたTM=117°C反応の完了はHPLCによって確認、必要であれば、還流を継続。混合物を60°Cに冷却した後、酢酸195Lが加えられた。混合物は75°Cに加熱され固体粒子の消失、および、15分撹拌された。その後、混合物は20°Cに冷却され-0.3°C/分、2時間撹拌された。沈殿した固体は、遠心分離によって分離され、および、メチルtert-ブチルエーテルMTBEによって洗浄された。生成物は、収率92および純度96.5の化学式Iaの酢酸錯体の収量17.9kgを得るために40°Cの真空下で乾燥された。酢酸錯体を多形転移を介して化学式Iの化合物に転換反応器は、実施例1の酢酸錯体9.02kg:1eqおよび酢酸イソプロピル390L;40Vと約20°Cで満たされた。混合物は20°Cで15分間撹拌された80rpm。70°Cに加熱後、多形相A0の形成を完了するまで、混合物は80rpmで撹拌された反応の完了はRXによって確認。その後、反応混合物は10°Cまで冷却され、少なくとも2時間撹拌された。沈殿した固体は遠心分離によって分離され、酢酸イソプロピルによって洗浄された。生成物は、形態A0として粗化合物Iの収量6.11kgを得るために40°Cの真空下で乾燥された収率=85.6。活性炭処理および化学式Iの精製された化合物への多形転移反応器は、化学式Iの粗化合物形態A04.040kg;1eq、ジクロロメタン222L;40Vおよびエタノール56L;10Vと20°Cで満たされた。完全に透明な溶液を得るため、混合物は15分間20°Cで撹拌された80rpm。混合物は50w/w活性炭素レンズ2x1kg;49.5w/wによって精製された。その後当該溶液は、不溶性粒子活性炭を除去するために0.3μmCunoフィルターカートリッジを通してろ過される。溶液は、真空下で乾燥するまで蒸発される。酢酸イソプロピル265L、58Vが混合物に加えられ、共沸混合物の50Lが真空下で蒸発される。混合物を20°Cに冷却した後、当該混合物は80rpmで多形相A0の形成を完了するまで撹拌される反応の完了は、RX/DSCによって確認され、必要であれば、70°Cに加熱される。その後、反応混合物は10°Cに冷却される。沈殿した固体は、遠心分離によって分離され、酢酸イソプロピルで洗浄される。生成物は、相A0のもとで化合物Iを収集するために真空下で乾燥される3.280kg;収率=81.19、純度=99.2。PTSAモノトシラートによる化学式Iの化合物の酸付加塩の調製反応器は化学式Iの化合物形態A06.075kg、1eqおよびジクロロメタン92L;15Vと約20°Cで満たされた。混合物は20°Cで15分間かけて撹拌された80rpm。混合物を10°Cに冷却した後、パラトルエンスルホン酸PTSA-2.417kg;1eqが少しずつ加えられた。混合物は、80rpm、10°Cで1時間撹拌された。その後、MTBE122L;15Vが供給器を介して少しずつ加えられた。混合物は少なくとも1時間、45°Cで加熱された反応の完了はRX/DSCによって確認、必要であれば、接触を継続。混合物を10°Cに冷却した後、沈殿した固体はろ過により分離され、MTBEによって洗浄された。生成物は、PTSAによる化学式Iの化合物の付加塩を得るために40°Cの真空下で乾燥された8.045kg;収率=97.3、純度=99.1。化学式IIの化合物からの遊離塩基の化学式Iの化合物の調製反応器は化学式IIの化合物1eqおよびブタノール-110Vと約20°Cで満たされた。混合物は20°Cで5分撹拌された80rpm。トリエチルアミン1.4えqおよび2-ブロモピリミジン1.4eqが20°Cで加えられた。その後、100rpmで撹拌された反応混合物は、少なくとも20時間加熱還流TM=117°CされたHPLCによって反応が完了したことを確認、必要であれば、還流を継続。75°Cに混合物を冷却した後、酢酸5Vが加えられた。混合物は、固体粒子が消失するまで75°Cで撹拌された。その後、混合物は20°Cに冷却された-0.3°C/分。沈殿した固体湿った化合物I/化学式Iaの酢酸錯体は遠心分離によって分離され、メチル-tert-ブチル-エーテルMTBEによって洗浄された。生成物は、塩基を含まない化学式Iの化合物を得るために80°Cの真空下で乾燥された。"