"IL-7Rに特異的に結合し、かつIL-7Rへの結合に関して、P3A9、P4B3、P2D2、P2E11、HAL403a、HAL403b、C1GM、およびC2M3からなる群から選択されるモノクローナル抗体と交差競合する抗原結合領域を含む、単離されたインターロイキン-7受容体IL-7R抗体。ヒトインターロイキン-7受容体アルファIL-7Rαの残基I82、K84、K100、T105、およびY192を含むエピトープに結合する、請求項1に記載の抗体。前記エピトープが、ヒトIL-7Rαの残基D190、H191、およびK194からなる群から選択される1つまたは複数の追加の残基をさらに含む、請求項2に記載の抗体。インターロイキン-7受容体アルファIL-7Rαに特異的に結合する単離された抗体であって、アミノ酸配列X1X2VMH式中、X1がDまたはNであり、X2がSまたはYである配列番号50を有する重鎖可変領域VH相補性決定領域1CDR1と、アミノ酸配列X1X2X3X4X5GX6X7TYYADSVKG式中、X1がLまたはAであり、X2がVまたはIであり、X3がGまたはSであり、X4がWまたはGであり、X5がDまたはSであり、X6がF、GまたはSであり、X7がF、AまたはSである配列番号51を有するVHCDR2と、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8式中、X1がQまたはDであり、X2がGまたはIであり、X3がDまたはSであり、X4がYまたはGであり、X5がM、VまたはGであり、X6がGまたはFであり、X7がN、DまたはMであり、X8がN、YまたはDである配列番号52を有するVHCDR3と、アミノ酸配列TX1SSGX2IX3SSYVQ式中、X1がRまたはGであり、X2がSまたはRであり、X3がDまたはAである配列番号53を有する軽鎖可変領域VLCDR1と、アミノ酸配列EDX1QRPS式中、X1がDまたはNである配列番号54を有するVLCDR2と、アミノ酸配列X1X2YX3X4X5X6LX7式中、X1がQまたはMであり、X2がSまたはQであり、X3がDまたはAであり、X4がFまたはSであり、X5がHまたはSであり、X6がHまたはSであり、X7がVまたはWである配列番号55を有するVLCDR3とを含み、STAT5活性化アッセイにてSTAT5リン酸化を遮断する、抗体。インターロイキン-7受容体アルファIL-7Rαに特異的に結合する単離された抗体であって、アミノ酸配列DSVMH配列番号19、GFTFDDS配列番号46、またはGFTFDDSVMH配列番号47を有する重鎖可変領域VH相補性決定領域1CDR1と、アミノ酸配列LVGWDGFFTYYADSVKG配列番号23またはGWDGFF配列番号48を有するVHCDR2と、アミノ酸配列QGDYMGNN配列番号49を有するVHCDR3と、アミノ酸配列TRSSGSIDSSYVQ配列番号29を有する軽鎖可変領域VLCDR1と、アミノ酸配列EDDQRPS配列番号31を有するVLCDR2と、アミノ酸配列QSYDFHHLV配列番号36を有するVLCDR3とを含む、抗体。VH領域が、配列番号40に示すアミノ酸配列を含み、VL領域が、配列番号41に示すアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の抗体。配列番号43に示すアミノ酸配列を有する軽鎖と、配列番号42のC末端リジンを有する、または有さない、配列番号42に示すアミノ酸配列を有する重鎖とを含む、請求項6に記載の抗体。定常領域をさらに含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。ヒトIgG1またはIgG2Δaサブクラスの抗体である、請求項8に記載の抗体。請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体を含む医薬組成物。請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体を組換え生成する細胞系。請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体をコードする核酸。個体における自己免疫障害を処置および/または予防するための方法であって、自己免疫障害を患っているまたは患う危険性がある個体に治療有効量のアンタゴニストIL-7R抗体を投与し、それによって前記自己免疫障害の1つまたは複数の症候を改善および/または予防するステップを含み、前記自己免疫障害が1型糖尿病、関節リウマチ、ループス、および多発性硬化症からなる群から選択される、方法。アンタゴニストIL-7R抗体の投与が、投与前と比較して、個体における、低減したナイーブT細胞集団および活性化T細胞集団をもたらす、請求項13に記載の方法。個体における低減したT細胞集団がTH1細胞および/またはTH17細胞を含む、請求項14に記載の方法。個体における2型糖尿病を処置および/または予防する方法であって、2型糖尿病を患っているまたは患う危険性がある個体に治療有効量のIL-7Rアンタゴニストを投与し、それによって2型糖尿病の1つまたは複数の症候を改善および/または予防するステップを含む方法。IL-7RアンタゴニストがアンタゴニストIL-7R抗体である、請求項16に記載の方法。個体における移植片対宿主疾患GVHDを処置および/または予防するための方法であって、GVHDを患っている個体に治療有効量のアンタゴニストIL-7R抗体を投与し、それによって、GVHDの1つまたは複数の症候を改善するステップを含む方法。抗体が請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体である、請求項13から15、17または18のいずれか一項に記載の方法。IL-7Rと選択的に相互作用して、IL-7R機能を阻害するアンタゴニスト抗体を提供する。ある特定のアンタゴニストIL-7R抗体が、1型糖尿病、2型糖尿病、関節リウマチ、GVHD、およびループスを処置するのにinvivoで有効であることが初めて実証される。いくつかの実施形態では、IL-7Rと選択的に相互作用して、IL-7R機能を阻害するアンタゴニスト抗体が提供される。いくつかの実施形態では、抗体は、IL-7Rに特異的に結合し、かつIL-7Rへの結合に関して、C1GM、C2M3、P3A9、P4B3、P2D2、P2E11、HAL403aおよびHAL403bからなる群から選択されるモノクローナル抗体と競合する抗原結合領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号42または配列番号43に示すアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。他の実施形態では、抗体は、IL-7Rに特異的に結合し、かつC1GM、C2M3、P3A9、P4B3、P2D2、P2E11、HAL403aおよびHAL403bからなる群から選択されるモノクローナル抗体によって認識される、IL-7Rのエピトープとオーバーラップするエピトープを認識する。いくつかの実施形態では、抗体は、インターロイキン-7受容体アルファIL-7Rαの残基I82、K84、K100、T105およびY192を含むエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、エピトープは、ヒトIL-7Rαの残基D190、H191、およびK194からなる群から選択される1つまたは複数の追加の残基をさらに含む。いくつかの実施形態では、IL-7RはヒトIL-7Rである。いくつかの実施形態では、抗体は、インターロイキン-7受容体アルファIL-7Rαに特異的に結合し、アミノ酸配列X1X2VMH式中、X1がDまたはNであり、X2がSまたはYである配列番号50を有する重鎖可変領域VH相補性決定領域1CDR1と、アミノ酸配列X1X2X3X4X5GX6X7TYYADSVKG式中、X1がLまたはAであり、X2がVまたはIであり、X3がGまたはSであり、X4がWまたはGであり、X5がDまたはSであり、X6がF、GまたはSであり、X7が、F、AまたはSである配列番号51を有するVHCDR2と、アミノ酸配列X1X2X3X4X5X6X7X8式中、X1がQまたはDであり、X2がGまたはIであり、X3がDまたはSであり、X4がYまたはGであり、X5がM、VまたはGであり、X6がGまたはFであり、X7がN、DまたはMであり、X8がN、YまたはDである配列番号52を有するVHCDR3と、アミノ酸配列TX1SSGX2IX3SSYVQ式中、X1がRまたはGであり、X2がSまたはRであり、X3がDまたはAである配列番号53を有する軽鎖可変領域VLCDR1と、アミノ酸配列EDX1QRPSを有し、X1がDまたはNである配列番号54VLCDR2と、アミノ酸配列X1X2YX3X4X5X6LX7式中、X1がQまたはMであり、X2がSまたはQであり、X3がDまたはAであり、X4がFまたはSであり、X5がHまたはSであり、X6がHまたはSであり、X7がVまたはWである配列番号55を有するVLCDR3とを含み、抗体は、STAT5活性化アッセイにてSTAT5リン酸化を遮断する。いくつかの実施形態では、VHCDR2とVHCDR3の間のフレームワーク領域は、アミノ酸配列アラニン-アルギニンを含み、このアルギニンは、VHCDR3の第1のアミノ酸残基に隣接している。いくつかの実施形態では、VHCDR2とVHCDR3の間のフレームワーク領域は、アミノ酸配列システイン-アラニン-アルギニンを含み、このアルギニンは、VHCDR3の第1のアミノ酸残基に隣接している。いくつかの実施形態では、抗体は、アミノ酸配列X1X2VMH式中、X1がDまたはNであり、X2がSまたはYである配列番号50を有する重鎖CDR接触領域1と、アミノ酸配列GWDGFF配列番号57を有する重鎖CDR接触領域2と、アミノ酸配列ARX1X2X3X4配列番号58を有する重鎖CDR接触領域3と、アミノ酸配列SGSIDSSY配列番号59を有する軽鎖CDR接触領域1と、アミノ酸配列EDDQRPSGV配列番号60を有する軽鎖CDR接触領域2と、アミノ酸配列FHHL配列番号61を有する軽鎖CDR接触領域3とを含み、抗体は、STAT5活性化アッセイにてSTAT5リン酸化を遮断する。いくつかの実施形態では、抗体は、IL-7Rαに特異的に結合し、アミノ酸配列DSVMH配列番号19、GFTFDDS配列番号46、もしくはGFTFDDSVMH配列番号47を有する重鎖可変領域VH相補性決定領域1CDR1、アミノ酸配列LVGWDGFFTYYADSVKG配列番号23もしくはGWDGFF配列番号48を有するVHCDR2、およびアミノ酸配列QGDYMGNN配列番号49を有するVHCDR3、またはCDR1、CDR2および/もしくはCDR3中に1つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、アミノ酸配列TRSSGSIDSSYVQ配列番号29を有する軽鎖可変領域VLCDR1、アミノ酸配列EDDQRPS配列番号31を有するVLCDR2、および/もしくはアミノ酸配列QSYDFHHLV配列番号36を有するVLCDR3、またはCDR1、CDR2および/もしくはCDR3中に1つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号19、46もしくは47に示すアミノ酸配列を有するVHCDR1、配列番号23もしくは48に示すアミノ酸配列を有するVHCDR2、および配列番号49に示すアミノ酸配列を有するVHCDR3、またはCDR1、CDR2および/もしくはCDR3中に1つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を有するそのバリアントをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗体は、IL-7Rαに特異的に結合し、配列番号19、46または47に示すアミノ酸配列を有する重鎖可変領域VH相補性決定領域1CDR1と、配列番号23または48に示すアミノ酸配列を有するVHCDR2と、配列番号49に示すアミノ酸配列を有するVHCDR3、配列番号29に示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域VLCDR1と、配列番号31に示すアミノ酸配列を有するVLCDR2と、配列番号36に示すアミノ酸配列を有するVLCDR3とを含む。いくつかの実施形態では、VH領域は、アミノ酸配列EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFDDSVMHWVRQAPGKGLEWVSLVGWDGFFTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQGDYMGNNWGQGTLVTVSS配列番号40を含み、VL領域は、アミノ酸配列NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIDSSYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDFHHLVFGGGTKLTVL配列番号41を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、アミノ酸配列NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIDSSYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDFHHLVFGGGTKLTVLQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS配列番号43を有する軽鎖と、配列番号42のC末端リジンを有する、または有さない、アミノ酸配列EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFDDSVMHWVRQAPGKGLEWVSLVGWDGFFTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQGDYMGNNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK配列番号42を有する重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得る。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトIgG1またはIgG2Δaサブクラスの抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、グリコシル化された定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトFcガンマ受容体への結合親和性が増大している定常領域を含む。いくつかの実施形態では、IL-7Rと選択的に相互作用して、IL-7R機能を阻害する抗体を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、IL-7Rと選択的に相互作用して、IL-7R機能を阻害する抗体を組換え生成する細胞系が提供される。いくつかの実施形態では、IL-7Rと選択的に相互作用して、IL-7R機能を阻害する抗体をコードする核酸が提供される。いくつかの実施形態では、個体における血糖レベルを低下させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、そのような処置を必要とする個体に治療有効量のアンタゴニストIL-7R抗体を投与し、それによって、血糖レベルを低下させるステップを含む。いくつかの実施形態では、個体における耐糖能を向上させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、そのような処置を必要とする個体に治療有効量のアンタゴニストIL-7R抗体を投与し、それによって、耐糖能を向上させるステップを含む。いくつかの実施形態では、個体における1型糖尿病を予防または処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、そのような処置を必要とする個体に治療有効量のアンタゴニストIL-7R抗体を投与し、それによって、1型糖尿病の1つまたは複数の症候を予防または処置するステップを含む。いくつかの実施形態では、個体における2型糖尿病を予防または処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、そのような処置を必要とする個体に治療有効量のIL-7Rアンタゴニストを投与し、それによって、2型糖尿病の1つまたは複数の症候を予防または処置するステップを含む。いくつかの実施形態では、IL-7Rアンタゴニストは、アンタゴニストIL-7R抗体である。いくつかの実施形態では、個体における関節リウマチを予防または処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、そのような処置を必要とする個体に治療有効量のアンタゴニストIL-7R抗体を投与し、それによって、関節リウマチの1つまたは複数の症候を予防または処置するステップを含む。いくつかの実施形態では、個体における移植片対宿主疾患GVHDを予防または処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、そのような処置を必要とする個体に治療有効量のアンタゴニストIL-7R抗体を投与し、それによって、GVHDの1つまたは複数の症候を予防または処置するステップを含む。いくつかの実施形態では、GVHDは、慢性GVHDまたは急性GVHDである。いくつかの実施形態では、個体におけるループスを予防または処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、そのような処置を必要とする個体に治療有効量のアンタゴニストIL-7R抗体を投与し、それによって、ループスの1つまたは複数の症候を予防または処置するステップを含む。いくつかの実施形態では、ループスは、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、薬物誘発性エリテマトーデスまたは新生児ループスである。いくつかの実施形態では、個体における多発性硬化症を予防または処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、そのような処置を必要とする個体に治療有効量のアンタゴニストIL-7R抗体を投与し、それによって、多発性硬化症の1つまたは複数の症候を予防または処置し、個体におけるナイーブT細胞集団および/または活性化T細胞集団を低減および/または枯渇させるステップを含む。いくつかの実施形態では、個体における、低減または枯渇されたT細胞集団がTH1細胞および/またはTH17細胞を含む。いくつかの実施形態では、アンタゴニストIL-7R抗体の投与が、個体におけるTH17細胞集団の拡大をもたらさない。いくつかの実施形態では、抗体は、非経口的に投与することができる。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。IL-7とのその相互作用を含めた、IL-7Rの機能をアンタゴナイズする抗体を本明細書に開示する。アンタゴニストIL-7R抗体を作製する方法、これらの抗体を含む組成物、およびこれらの抗体を薬物として用いる方法が提供される。IL-7Rアンタゴニスト、例えば、アンタゴニストIL-7R抗体は、2型糖尿病、GVHD、ならびに多発性硬化症MS、関節リウマチ、1型糖尿病およびループスを含めた、自己免疫障害の予防および/または処置で使用できる。一般技法本発明の実施は、別段の指示がない限り、分子生物学組換え技法が含まれる、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技法が用いられ、これらは、当技術分野の技能の範囲内にある。そのような技術は、MolecularCloning:ALaboratoryManual、第2版Sambrookら、1989、ColdSpringHarborPress;OligonucleotideSynthesisM.J.Gait編、1984;MethodsinMolecularBiology、HumanaPress;CellBiology:ALaboratoryNotebookJ.E.Cellis編、1998、AcademicPress;AnimalCellCultureR.I.Freshney編、1987;IntroductiontoCellandTissueCultureJ.P.MatherおよびP.E.Roberts、1998PlenumPress;CellandTissueCulture:LaboratoryProceduresA.Doyle、J.B.GriffithsおよびD.G.Newell編、1993~1998、J.WileyandSons;MethodsinEnzymologyAcademicPress,Inc.;HandbookofExperimentalImmunologyD.M.WeirおよびC.C.Blackwell編;GeneTransferVectorsforMammalianCellsJ.M.MillerおよびM.P.Calos編、1987;CurrentProtocolsinMolecularBiologyF.M.Ausubelら編、1987;PCR:ThePolymeraseChainReactionMullisら編、1994;CurrentProtocolsinImmunologyJ.E.Coliganら編、1991;ShortProtocolsinMolecularBiologyWileyandSons、1999;ImmunobiologyC.A.JanewayおよびP.Travers、1997;AntibodiesP.Finch、1997;Antibodies:apracticalapproachD.Catty編、IRLPress、1988~1989;Monoclonalantibodies:apracticalapproachP.ShepherdおよびC.Dean編、OxfordUniversityPress、2000;Usingantibodies:alaboratorymanualE.HarlowおよびD.LaneColdSpringHarborLaboratoryPress、1999;TheAntibodiesM.ZanettiおよびJ.D.Capra編、HarwoodAcademicPublishers、1995などの文献において十分に説明されている。定義抗体は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも1つの抗原認識部位を介して、標的、例えば、糖質、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどに特異的に結合できる免疫グロブリン分子である。本明細書で使用される場合、この用語は、完全なポリクローナルまたはモノクローナル抗体のみではなく、その断片Fab、Fab’、Fab’2、Fvなど、単一鎖ScFv抗体およびドメイン抗体例えば、サメ抗体およびラクダ科動物抗体が含まれるならびに抗体を含む融合タンパク質、ならびに抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された構成modifiedconfigurationも包含する。抗体には、IgG、IgAまたはIgMなど、任意のクラスまたはそのサブクラスの抗体が含まれ、抗体は、任意の特定のクラスのものである必要はない。免疫グロブリンは、その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、異なったクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには、5つの主要なクラス:IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMがあり、これらのうちのいくつかは、サブクラスアイソタイプ、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2にさらに分けることができる。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元配置はよく知られている。本明細書で使用される場合、モノクローナル抗体は、実質的に均質な、すなわち、その集団を含む個々の抗体が、微量に存在し得る潜在的な自然発生の突然変異を除いて同一である、抗体の集団から得られた抗体を指す。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単一の抗原性部位を対象としている。さらに、通常は複数の異なった決定基エピトープを対象としている複数の異なった抗体を含んでいるポリクローナル抗体の調製とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象としている。修飾語モノクローナルは、抗体の実質的に均質の集団から得られたものであるという、抗体の特徴を示し、その抗体の生成が、いかなるものであれ特定の方法によることを必要とすると解釈するべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、KohlerおよびMilstein、1975、Nature、256:495によって最初に記述されたハイブリドーマ法によって作製することも、米国特許第4,816,567号に記載のものなどの組換えDNA法によって作製することもできる。モノクローナル抗体は、例えば、McCaffertyら、1990、Nature、348:552~554に記載の技法を用いて作製されたファージライブラリーから単離することもできる。本明細書で使用される場合、ヒト化抗体は、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、または非ヒト免疫グロブリンから得られる最小限の配列を含有するそれらの断片Fv、Fab、Fab’、Fab’2、または抗体の他の抗原結合部分配列などである非ヒト例えば、マウス抗体の形態を指す。ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリンレシピエン抗体の相補性決定領域CDR由来の残基が、望ましい特異性、親和性、および容量を有する、マウス、ラット、またはラビットなどの非ヒト種ドナー抗体のCDR由来の残基で置き換えられているヒト免疫グロブリンであることが好ましい。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク領域FR残基が、対応する非ヒト残基で置換されている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移入されたCDRまたはフレームワーク配列にも見出されないが、抗体性能をさらに精密化し、最適化するように含められる残基を含みうる。通常、ヒト化抗体は、全てまたは実質的に全てのCDR領域が非ヒト免疫グロブリンのCDR領域に対応し、全てまたは実質的に全てのFR領域がヒト免疫グロブリン配列のFR領域である、少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含むであろう。ヒト化抗体は、最適には、免疫グロブリン定常領域またはドメインFc、通常ヒト免疫グロブリンのFcの少なくとも一部も含むであろう。WO99/58572に記載のように修飾されているFc領域を有する抗体が好ましい。ヒト化抗体の他の形態は、元の抗体の1つまたは複数のCDRから派生したderivedfrom1つまたは複数のCDRとも呼ばれる、元の抗体に比べて改変されている1つまたは複数のCDRCDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2、またはCDRH3を有する。本明細書で使用される場合、ヒト抗体は、ヒトによって生成される抗体の配列に対応するアミノ酸配列を有し、かつ/または当業者に知られているか、本明細書に開示されているヒト抗体を作製する技法のいずれかを用いて作製された抗体を意味する。ヒト抗体のこの定義には、少なくとも1つのヒト重鎖ポリペプチドまたは少なくとも1つのヒト軽鎖ポリペプチドを含む抗体が含まれる。そのような一例は、マウス軽鎖とヒト重鎖ポリペプチドとを含む抗体である。当技術分野で知られている様々な技法を用いてヒト抗体を生成することができる。一実施形態では、ヒト抗体は、ヒト抗体を発現するファージライブラリーから選択されるVaughanら、1996、NatureBiotechnology、14:309~314;Sheetsら、1998、Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:6157~6162;HoogenboomおよびWinter、1991、J.Mol.Biol.、227:381;Marksら、1991、J.Mol.Biol.、222:581。ヒト抗体は、内因性の免疫グロブリン遺伝子が部分的または完全に不活性化されている内因性の遺伝子座の代わりにヒト免疫グロブリン遺伝子座が遺伝子導入によって導入されている動物、例えば、マウスの免疫化によっても作製することができる。このアプローチは、米国特許第5,545,807号;第5,545,806号;第5,569,825号;第5,625,126号;第5,633,425号;および第5,661,016号に記載されている。代替として、ヒト抗体は、標的抗原に対して向けられた抗体を生成するヒトBリンパ球を不死化することによって調製されうるそのようなBリンパ球は個体から回収されるか、invitroで免疫処置されたものでありうる。例えば、Coleら、MonoclonalAntibodiesandCancerTherapy、AlanR.Liss、77ページ、1985;Boernerら、1991、J.Immunol.、1471:86~95;および米国特許第5,750,373号を参照のこと。本明細書で使用される場合、用語IL-7Rは、IL-7Rの活性の少なくとも一部を保持する任意の形態のIL-7Rおよびそのバリアントを指す。ヒトIL-7Rへの明示的な参照によるなど、別段に示されない限り、IL-7Rには、すべての哺乳動物種、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシのネイティブ配列IL-7Rが含まれる。本明細書で使用される場合、IL-7Rアンタゴニストは、IL-7への結合、STAT5、Srcキナーゼ、PI3キナーゼ、およびPyk2のリン酸化、Bcl2タンパク質の上方制御を含めた、IL-7Rシグナル伝達によって媒介されるIL-7R生物活性および/または下流経路複数可を阻害できる抗体または分子を指す。IL-7Rアンタゴニストの例には、限定されるものではないが、アンタゴニストIL-7R抗体、IL-7RsiRNA、IL-7RshRNA、およびIL-7Rアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。アンタゴニストIL-7R抗体は、IL-7Rシグナル伝達によって媒介される下流経路、IL-7とのそのような相互作用および/またはIL-7に対する細胞反応の誘発を含めた、IL-7R生物活性を遮断する、アンタゴナイズする、抑制する、または低減する相当程度を含めた任意の程度で抗体を包含する。本発明の目的では、用語アンタゴニストIL-7R抗体同義的にIL-7Rアンタゴニスト抗体、アンタゴニスト抗IL-7R抗体または抗IL-7Rアンタゴニスト抗体とも呼ばれるは、それによってIL-7R自体、IL-7R生物活性限定されるものではないが、IL-7との相互作用、STAT5のリン酸化の任意の側面を媒介するその能力、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼPI3K-Akt経路活性化、p27Kip1下方制御、Bcl-2上方制御、Rb過剰リン酸化hyperphosphorylationおよびCXCR4上方制御が含まれる、または生物活性の結果が、任意の有意味な程度で実質的に無効にされる、低減される、または中和される、すべての以前に定義された用語、タイトル、機能的状態、および特徴を包含することが明確に理解されよう。一部の実施形態では、アンタゴニストIL-7R抗体は、IL-7Rに結合し、IL-7との相互作用を阻止する。アンタゴニストIL-7R抗体の例は、本明細書に提示されている。本明細書で使用される場合、完全アンタゴニストは、有効濃度で、IL-7Rの測定可能な効果を本質的に完全に遮断するアンタゴニストである。部分的アンタゴニストは、測定可能な効果を部分的に遮断することができるが、最も高い濃度でさえ完全アンタゴニストではないアンタゴニストを意味する。本質的に完全にとは、測定可能な効果の少なくとも約80、好ましくは少なくとも約90、より好ましくは少なくとも約95、最も好ましくは少なくとも約98が遮断されることを意味する。用語ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、およびタンパク質は、本明細書において、任意の長さの、好ましくは、比較的短い例えば、10~100アミノ酸アミノ酸鎖を指すのに同義的に用いられる。その鎖は、線形でも分枝していてもよく、それは修飾アミノ酸も含むことができ、かつ/または非アミノ酸によって中断されていてもよい。この用語は、天然または介入による修飾、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、標識化コンポーネントとのコンジュゲーションなどの任意の他の操作または修飾を受けたアミノ酸鎖も包含する。この定義の中には、当技術分野で知られている他の修飾に加えて、例えば、アミノ酸の1つまたは複数の類似体例えば、非天然アミノ酸などが含まれるを含有するポリペプチドも含まれる。ポリペプチドは、単一鎖としても、連合鎖associatedchainsとしても存在しうることが理解されている。当技術分野で知られている通り、本明細書において同義的に用いられる、ポリヌクレオチド、または核酸は、任意の長さのヌクレオチドの鎖を指し、DNAおよびRNAを包含する。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、および/またはそれらの類似体、あるいはDNAまたはRNAポリメラーゼが鎖の中に組み入れることができる任意の基質でありうる。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびそれらの類似体など、修飾ヌクレオチドを含みうる。存在する場合、ヌクレオチド構造への修飾は、鎖のアセンブリの前に付与されても、その後に付与されてもよい。ヌクレオチドの配列が、非ヌクレオチドコンポーネントによって中断されてもよい。ポリヌクレオチドは、標識化コンポーネントとのコンジュゲーションによるなど、ポリメリゼーションの後にさらに修飾されてもよい。修飾の他のタイプには、無修飾の形態のポリヌクレオチドに加えて、例えば、キャップ、類似体による1つまたは複数の天然存在のヌクレオチドの置換、ヌクレオチド間修飾、例えば、無電荷結合によるもの例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど、および荷電結合によるもの例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど、例えばタンパク質などのペンダント部分例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ-L-リジンなどを含有するもの、介入物を有するもの例えば、アクリジン、ソラレンなど、キレート剤例えば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化金属などを含有するもの、アルキル化剤を含有するもの、修飾結合を有するもの例えば、アルファアノマー核酸などが含まれる。さらに、糖に通常に存在するヒドロキシル基のいずれかが、例えば、標準的な保護基によって保護されているか、追加のヌクレオチドへの追加の結合に備えて活性化されている、ホスホネート基、リン酸基によって置き換えられていてもよく、固体支持体にコンジュゲートされていてもよい。5’および3’末端のOHは、リン酸化されていても、アミンまたは1~20個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換されていてもよい。他のヒドロキシルも、標準的な保護基に誘導体化されていてもよい。ポリヌクレオチドは、当技術分野で一般に知られている類似型analogousformのリボース糖またはデオキシリボース糖を含有でき、それらには、例えば、2’-O-メチル、2’O-アリル、2’-フルオロ-または2’-アジド-リボース、炭素環式糖類似体、アルファ-または、ベータ-アノマー糖、アラビノース、キシロースまたはリキソースなどのエピマー糖、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式類似体、およびメチルリボシドなどの無塩基ヌクレオシド類似体が含まれる。1つまたは複数のホスホジエステル結合が代替の連結基で置き換えられていてもよい。これらの代替の連結基には、ホスフェートがPOSチオエート、PSSジチオエート、ONR2アミデート、POR、POOR’、COまたはCH2ホルムアセタール[式中、RまたはR’のそれぞれは、独立して、Hであるか、エーテル-O-結合、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアラルジルaraldylを含有してもよい置換もしくは非置換のアルキル1~20個のCである]によって置き換えられている実施形態が含まれるが、これらに限定されない。ポリヌクレオチド中のすべての結合が同一である必要はない。上の記述は、RNAおよびDNAを含めた、本明細書で言及されるすべてのポリヌクレオチドに適用される。抗体の可変領域は、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を、単独で、または組合せて指す。当技術分野で知られているように、重鎖および軽鎖の可変領域は、それぞれ、超可変領域としても知られている3つの相補性決定領域CDRによってつなげられた4つのフレームワーク領域FRからなる。各鎖におけるCDRは、FRによって近接してまとめられ、もう片方の鎖のCDRと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。CDRを決定する技法が少なくとも2つある。すなわち、1種をまたぐ配列の可変性cross-speciessequencevariabilityに基づいたアプローチすなわち、Kabatら、SequencesofProteinsofImmunologicalInterest第5版、1991、NationalInstitutesofHealth、BethesdaMD;および2抗原抗体複合体の結晶学的研究に基づいたアプローチAl-lazikaniら、1997、J.Molec.Biol.273:927~948である。本明細書で使用される場合、CDRは、いずれかのアプローチによって、または両方のアプローチの組合せによって定義されたCDRを指しうる。当技術分野で知られているように、抗体の定常領域は、抗体軽鎖の定常領域または抗体重鎖の定常領域を、単独で、または組合せて指す。本明細書で使用される場合、実施例2において本明細書に開示する方法によって測定して、平衡解離定数が20nM以下、好ましくは約6nM未満、より好ましくは約1nM未満、最も好ましくは約0.2nM未満であるときに、抗体は、IL-7Rと相互作用する。抗体またはポリペプチドに選択的に結合するまたは特異的に結合する本明細書において同義的に用いられるエピトープは、当技術分野でよく理解されている用語であり、そのような特異的または選択的な結合を測定する方法も当技術分野においてよく知られている。分子は、それが、代替の細胞または物質と反応または会合するよりも高い頻度で、迅速に、長い時間、および/または高い親和性で、特定の細胞または物質と反応または会合する場合に、特異的な結合または選択的な結合を示すと言われる。抗体は、他の物質に結合するより高い親和性、結合力で、容易に、および/または長い時間、結合する場合に、標的に特異的に結合するまたは選択的に結合する。例えば、IL-7Rエピトープに特異的または選択的に結合する抗体は、他のIL-7Rエピトープまたは非IL-7Rエピトープに結合するよりも高い親和性、結合力で、容易に、および/または長い時間、このエピトープに結合する抗体である。この定義を読むことによって、例えば、第1の標的に特異的または選択的に結合する抗体または部分もしくはエピトープは、第2の標的に特異的または選択的に結合してもよく、またはそうでなくてもよいことも理解される。したがって、特異的な結合または選択的な結合は、排他的な結合を含みうるが必ずしも必要としない。必ずではないが、通常、結合への言及は、選択的な結合を意味する。本明細書で使用される場合、実質的に純粋は、少なくとも50純粋すなわち、夾雑物を含まない、より好ましくは少なくとも90純粋、より好ましくは少なくとも95純粋、さらにより好ましくは少なくとも98純粋、最も好ましくは少なくとも99純粋である物質を指す。宿主細胞には、ポリヌクレオチドインサートを取込むためのベクター複数可のレシピエントとなりうる、またはレシピエントであった個々の細胞または細胞培養が含まれる。宿主細胞には、単一宿主細胞の後代が含まれ、この後代は、自然な、偶発的な、または意図的な変異のため、元の親細胞に必ずしも完全に同一形態学的に、またはゲノムDNA補体genomicDNAcomplementにおいてでない可能性がある。宿主細胞には、本発明のポリヌクレオチド複数可で、invivoで形質移入された細胞が含まれる。当技術分野で知られているように、用語Fc領域は、免疫グロブリン重鎖のC末端領域を定義するのに用いられる。Fc領域は、ネイティブ配列Fc領域でも、バリアントFc領域でもよい。免疫グロブリン重鎖のFc領域の境界は変動しうるが、ヒトIgG重鎖Fc領域は、通常、位置Cys226のアミノ酸残基から、またはPro230から、カルボキシル末端まで続くものと定義される。Fc領域内の残基の付番は、Kabatにおけるように、EUインデックスの付番である。Kabatら、SequencesofProteinsofImmunologicalInterest、第5版、PublicHealthService、NationalInstitutesofHealth、Bethesda、Md.、1991。免疫グロブリンのFc領域は、通常、CH2およびCH3の2つの定常領域を含む。当技術分野で用いられるように、Fc受容体およびFcRは、抗体のFc領域に結合する受容体を記述する。好ましいFcRは、ネイティブ配列のヒトFcRである。さらに、好ましいFcRは、IgG抗体ガンマ受容体に結合するものであり、それには、FcγRI、FcγRII、およびFcγRIIIサブクラスの受容体これらの受容体の対立遺伝子バリアント型および選択的スプライシング型を含めるが含まれる。FcγRII受容体には、主としてそれらの細胞質ドメインに相違がある類似したアミノ酸配列を有する、FcγRIIA活性化受容体およびFcγRIIB阻害受容体が含まれる。FcRは、RavetchおよびKinet、1991、Ann.Rev.Immunol、9:457~92;Capelら、1994、Immunomethods、4:25~34;deHaasら、1995、J.Lab.Clin.Med.、126:330~41で概説されている。FcRには、新生児受容体であるFcRnも含まれる。FcRnは、母親のIgGの、胎児への移送を担っているGuyerら、1976、J.Immunol.、117:587;およびKimら、1994、J.Immunol.、24:249。用語競合するは、抗体に関して本明細書で使用される場合、第1の抗体またはその抗原結合部分が、第2抗体またはその抗原結合部分の結合に十分に類似の様式で、エピトープに結合し、その結果、第2の抗体の非存在下における第1の抗体の結合と比較して、第2の抗体の存在下における、第1の抗体の、その同族エピトープとの結合の結果が検出可能に低減することを意味する。第2の抗体の、そのエピトープへの結合も、第1の抗体の存在下で検出可能に低減するという、その代替は、妥当でありうるが、妥当である必要はない。すなわち、第1の抗体は、第2の抗体の、そのエピトープへの結合を、その第2の抗体が、第1の抗体の、そのそれぞれのエピトープへの結合を阻害することなく、阻害することができる。しかし、各抗体が、もう片方の抗体の、その同族エピトープまたはリガンドとの結合を検出可能に阻害する場合、それが、同程度であるか、より大きな程度であるか、またはより少ない程度であるかに関わらず、それらの抗体は、それらのそれぞれのエピトープ複数可の結合に関して、互いと交差競合すると言われる。抗体の競合および交差競合の両方が本発明によって包含されている。当業者ならば、本明細書に提示される教示に基づいて、そのような競合または交差競合が起こる作用機序例えば、立体障害、構造変化、または共通のエピトープもしくはその部分への結合にかかわらず、抗体のそのような競合および/または交差競合が、本明細書に開示の方法に包含され、有用でありうることを理解するであろう。機能的Fc領域は、ネイティブ配列のFc領域の少なくとも1つのエフェクター機能を有する。例示的エフェクター機能には、C1q結合;補体依存性細胞傷害;Fc受容体結合;抗体依存性細胞媒介性細胞傷害;食作用;細胞表面受容体例えば、B細胞受容体の下方制御などが含まれる。そのようなエフェクター機能は、通常、Fc領域が結合ドメイン例えば、抗体可変ドメインと一体化している必要があり、当技術分野で知られているそのような抗体エフェクター機能を評価するための様々なアッセイを用いて決定することができる。ネイティブ配列Fc領域は、天然に見出されるFc領域のアミノ酸配列と同一なアミノ酸配列を含む。バリアントFc領域は、少なくとも1つのアミノ酸修飾により、ネイティブ配列のFc領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含むが、なおネイティブ配列のFc領域の少なくとも1つのエフェクター機能を保持する。いくつかの実施形態では、バリアントFc領域は、ネイティブ配列のFc領域または親ポリペプチドのFc領域内に、ネイティブ配列のFc領域または親ポリペプチドのFc領域と比較して、少なくとも1つのアミノ酸置換、例えば、約1~約10のアミノ酸置換、好ましくは、約1~約5つのアミノ酸置換を有する。本明細書において、バリアントFc領域は、ネイティブ配列のFc領域および/または親ポリペプチドのFc領域と好ましくは少なくとも約80の配列同一性、最も好ましくは、上記領域と少なくとも約90の配列同一性、より好ましくは少なくとも約95と、少なくとも約96、少なくとも約97、少なくとも約98、少なくとも約99の配列同一性を有するであろう。本明細書で使用される場合、処置は、有益または望ましい臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の目的では、有益または望ましい臨床結果には、グルコースクリアランスの促進、血糖レベルの低下、耐糖能の向上、1型もしくは2型糖尿病の結果生じる高血糖レベルの発生の低減、関節リウマチの1つもしくは複数の症候の発生の低減もしくは改善、GVHDの1つもしくは複数の症候の発生の低減もしくは改善、ループスの1つもしくは複数の症候の発生の低減もしくは改善、および多発性硬化症の1つもしくは複数の症候の発生の低減もしくは改善の1つまたは複数が含まれるが、これらに限定されない。発生の低減は、任意の重症度の低減を意味するこの状態に通常用いられる他の薬物および/または療法の必要性および/または量例えば、それへの曝露の低減が含まれる。当業者に理解されているように、個体は、処置に対する反応に関して様々でありえ、したがって、例えば、発生を低減する方法は、そのような投与がその特定の個体において発生のそのような低減を引き起こす可能性が高いであろうという合理的な期待に基づいて、IL-7Rアンタゴニストの投与を行う。改善は、IL-7Rアンタゴニストを投与しない場合と比較して、1つまたは複数の症候が減弱または好転することを意味する。改善には、症候の時間の短縮または低減も含まれる。本明細書で使用される場合、薬物、化合物または医薬組成物の有効用量または有効量は、任意の1つまたは複数の有益または望ましい結果をもたらすのに十分な量である。予防的使用に関して、有益または望ましい結果は、危険性を除去もしくは低減すること、重症度を減弱すること、または疾患の生化学的、組織学的、および/もしくは行動的症候、疾患の発症中に現れるその合併症および中間的病理学的表現型を含めた、疾患の開始を遅延させることが含まれる。治療適用に関して、有益または望ましい結果は、血糖レベルを低減すること、1型糖尿病、2型糖尿病、関節リウマチ、GVHD、ループスもしくは多発性硬化症の1つもしくは複数の症候の発生の低減もしくは改善、疾患を処置するのに必要な他の投薬の用量を低減すること、別の投薬の効果を強化すること、および/または患者の疾患の進行を遅延させることなどの臨床結果が含まれる。有効用量は、1または複数回の投与で投与することができる。本発明の目的では、薬物、化合物または医薬組成物の有効用量は、予防処置または治療処置を直接的または間接的に実現するために十分な量である。臨床のコンテクストで理解されているように、薬物、化合物または医薬組成物の有効用量は、別の薬物、化合物または医薬組成物とともに達成しても、そうでなくてもよい。したがって、有効用量は、1つまたは複数の治療薬を投与するコンテクストで考慮されうるものであり、単剤は、他の1つまたは複数の薬剤とともに望ましい結果が得られうる、または得られる場合に、有効量で与えられていると考慮されうる。個体または対象が哺乳動物であり、より好ましくは、ヒトである。哺乳動物には、家畜、スポーツ動物、ペット、霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、およびラットが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、ベクターは、コンストラクトを意味し、それは、対象とする1つまたは複数の遺伝子または配列を宿主細胞内に送達し、好ましくは発現させることができる。ベクターの例には、ウイルスベクター、裸のDNAまたはRNA発現ベクター、プラスミド、コスミドまたはファージベクター、陽イオン性縮合剤と会合したDNAまたはRNA発現ベクター、リポソーム内に封入されたDNAまたはRNA発現ベクター、およびプロデューサー細胞などの特定の真核細胞が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、発現制御配列は、核酸の転写を指示する核酸配列を意味する。発現制御配列は、構成的もしくは誘導性プロモーターなど、プロモーターまたはエンハンサーでありうる。発現制御配列は、転写させる核酸配列に作用可能に連結される。本明細書で使用される場合、薬学的に許容できる担体または薬学的に許容できる添加剤は、有効成分と併せた場合にその成分が生物活性を保持するのを可能にし、対象の免疫系と非反応性であるいかなる物質も含まれる。例には、リン酸緩衝溶液、水、油/水型乳剤などの乳剤、および様々なタイプの湿潤剤などの標準的な薬学的担体のいずれもが含まれるが、これらに限定されない。エアロゾルまたは非経口投与用の好ましい希釈剤は、リン酸緩衝溶液PBSまたは通常0.9の生理食塩水である。そのような担体を含む組成物は、よく知られている従来の方法によって製剤化される例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences、第18版、A.Gennaro編、MackPublishingCo.、Easton、PA、1990;およびRemington、TheScienceandPracticeofPharmacy、第20版、MackPublishing、2000。用語konは、本明細書で使用される場合、抗原への抗体の会合の速度定数を指す。詳細には、速度定数konおよびkoffおよび平衡解離定数は、Fab抗体断片すなわち、一価およびIL-7Rを用いて測定される。用語koffは、本明細書で使用される場合、抗体/抗原複合体からの抗体の解離の速度定数を指す。用語KDは、本明細書で使用される場合、抗体抗原相互作用の平衡解離定数を指す。約の値またはパラメータの言及には、本明細書では、その値またはパラメータそれ自体を指示する実施形態が含まれるかつ記述される。例えば、約Xと言及する記述には、Xの記述が含まれる。数値範囲は、範囲を定義する数について包括的である。本明細書において、実施形態が言葉含むとともに記述される場合は常に、からなるおよび/または、から本質的になるという用語で記述される、それ以外の点では類似の実施形態も提供されると理解されている。本発明の態様または実施形態が、Markush群または選択肢の他の群化によって記述される場合、本発明は、全体として記述された群全体のみではなく、群の各メンバーそれぞれおよび主群のすべての可能な亜群、それだけでなく群のメンバーの1つまたは複数が欠けている主群も包含する。本発明は、特許請求されている発明における群のメンバーのいずれかの1つまたは複数の明白な除外も想定する。別段に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。対立が生じた場合には、定義を含めた本明細書によるものとする。本明細書および特許請求の範囲全体にわたって、語含むcomprise、または含むcomprisesもしくは含むcomprisingなどのバリエーションは、言及されている整数または整数の群の包含を含意し、但し、いかなる他の整数または整数の群の除外も含意しないものと理解される。文脈上別段要求されない限り、単数形の用語には複数が含まれるものとし、複数形の用語には単数が含まれるものとする。例示的方法および物質を本明細書に記載する。但し、本明細書に記載された方法および物質に類似または同等の方法および物質も、本発明の実施または試行に用いることができる。物質、方法、および例は、単に例示的なものであり、限定的なものとは意図されていない。2型糖尿病、GVHD、および自己免疫障害を予防または処置する方法一態様では、本発明は、個体における2型糖尿病を処置または予防する方法であって、例えば、アンタゴニストIL-7R抗体などの、有効量のIL-7Rアンタゴニストを個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、個体における1型糖尿病、関節リウマチ、ループスまたは多発性硬化症などの自己免疫疾患を処置または予防する方法であって、有効量のIL-7Rアンタゴニストを個体に投与するステップを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、個体におけるGVHDを処置または予防する方法有効量のIL-7Rアンタゴニストを個体に投与するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、IL-7Rアンタゴニストの治療投与は、血糖レベルの低下および耐糖能の向上を有利にもたらす。他の実施形態では、IL-7Rアンタゴニストの治療投与は、有利に、血糖を望ましいレベルに維持する。いくつかの実施形態では、IL-7Rアンタゴニストの治療投与は、例えば、限定されるものではないが、関節硬直、関節腫脹、関節痛、ならびに関節の発赤および熱感を含めた、関節リウマチの1つまたは複数の症候の発生の低減および/または改善を有利にもたらす。いくつかの実施形態では、IL-7Rアンタゴニストの治療投与は、例えば、限定されるものではないが、疲労、熱、体重減、体重増、関節痛、関節硬直、関節腫脹、頬部紅斑、皮膚損傷、口の痛み、鼻の潰瘍、毛髪脱落、レイノー現象、息切れ、胸痛、ドライアイ、挫傷、不安、うつ病、および記憶喪失を含めた、ループスの1つまたは複数の症候の発生の低減および/または改善を有利にもたらす。いくつかの実施形態では、IL-7Rアンタゴニストの治療投与は、例えば、限定されるものではないが、肢の麻痺、震え、歩行困難、嚥下困難、失明、霧視、および筋力低下を含めた、多発性硬化症の1つまたは複数の症候の発生の低減および/または改善を有利にもたらす。いくつかの実施形態では、IL-7Rアンタゴニストの治療投与は、例えば、限定されるものではないが、腹痛、腹部疝痛、発熱、黄疸、皮疹、嘔吐、体重減、ドライアイ、口内乾燥、毛髪脱落、肝炎、肺の障害、および消化管障害を含めた、GVHDの1つまたは複数の症候の発生の低減および/または改善を有利にもたらす。いくつかの実施形態では、IL-7Rアンタゴニストの治療投与は、例えば、限定されるものではないが、肺炎、腸炎症、下痢、腹痛、腹部疝痛、発熱、黄疸、悪心、嘔吐、肝損傷、皮疹、皮膚損傷、粘膜への損傷、粘膜脱落、胃腸管への損傷、体重減、斑点状丘疹、ならびにビリルビンレベル、罹患率、および死亡率の上昇を含めた、急性GVHDの1つまたは複数の症候の発生の低減および/または改善を有利にもたらす。いくつかの実施形態では、IL-7Rアンタゴニストの治療投与は、例えば、限定されるものではないが、ドライアイ、口内乾燥、毛髪脱落、肝炎、肺障害、消化管障害、皮疹、口腔潰瘍、口腔萎縮、爪ジストロフィー、乾燥症候群、硬化症、扁平苔癬様病変、多形皮膚萎縮症、食道ウェッブ、筋膜炎および閉塞性細気管支炎、ならびに肝臓、皮膚および粘膜、結合組織、外分泌腺、および/または胃腸管への損傷を含めた、慢性のGVHDの1つまたは複数の症候の発生の低減および/または改善を有利にもたらす。血糖レベルの低下を必要とする糖尿病の個体を、例えば、アンタゴニストIL-7R抗体などのIL-7Rアンタゴニストで処置することができる。抗体療法に適した個体は、当技術分野でよく知られている、糖尿病の臨床診断基準および予後指標を用いて選択される。家族歴、空腹時血糖値、または耐糖能低下などの知られている予後指標によって評価される、糖尿病を発症する危険がある個体も、IL-7Rアンタゴニストの投与を受ける正当性を有する。当業者ならば、糖尿病またはグルコース摂取の調節異常を有する個体を認識するか、またはどのように診断するかを知っているであろう。また、当業者ならば、疾患の程度または重症度に応じて、抗体をいつ投与するべきかに関して適切に決定することができ、投与の最も望ましい様式を選択することもできる。関節リウマチを患っている個体を、例えば、アンタゴニストIL-7R抗体などのIL-7Rアンタゴニストで処置することができる。IL-7Rアンタゴニスト療法に適した個体は、当技術分野でよく知られている関節リウマチの臨床診断基準および予後指標を用いて選択される。関節リウマチの診断または評価は、当技術分野で十分に確立されている。重症度の評価は、関節リウマチ重症度スケールRASSなど、当技術分野で知られている尺度に基づいて行うことができる。Bardwellら、Rheumatology、2002、41:38~45。いくつかの実施形態では、関節リウマチおよび/または関節リウマチの症候の改善、制御、発生の低減、または発症もしくは進行の遅延をRASSによって測定する。ループスを患っている個体を、例えば、アンタゴニストIL-7R抗体などのIL-7Rアンタゴニストで処置することができる。IL-7Rアンタゴニスト療法に適した個体は、当技術分野でよく知られているループスの臨床診断基準および予後指標を用いて選択される。当業者ならば、ループスを有する個体を認識するか、またはどのように診断するかを知っているであろう。また、当業者ならば、疾患の程度または重症度に応じて、IL-7Rアンタゴニストをいつ投与するべきかに関して適切に決定することができ、投与の最も望ましい様式を選択することもできる。多発性硬化症を患っている個体を、例えば、アンタゴニストIL-7R抗体などのIL-7Rアンタゴニストで処置することができる。IL-7Rアンタゴニスト療法に適した個体は、当技術分野でよく知られている多発性硬化症の臨床診断基準および予後指標を用いて選択される。家族歴または症候歴などの知られている予後指標によって評価される、多発性硬化症を発症する危険がある個体も、IL-7Rアンタゴニストの投与を受ける正当性を有する。当業者ならば、多発性硬化症を有する個体を認識するか、またはどのように診断するかを知っているであろう。また、当業者ならば、疾患の程度または重症度に応じて、IL-7Rアンタゴニストをいつ投与するべきかに関して適切に決定することができ、投与の最も望ましい様式を選択することもできる。GVHDを患っている個体を、例えば、アンタゴニストIL-7R抗体などのIL-7Rアンタゴニストで処置することができる。IL-7Rアンタゴニスト療法に適した個体は、当技術分野でよく知られているGVHDの臨床診断基準および予後指標を用いて選択される。GVHDの診断または評価は当技術分野で十分に確立されている。GVHDの試験は、通常、症候に依存するが、生検有りまたは無しの胃腸内視鏡検査、肝臓機能試験AST、ALP、およびビリルビンレベルが増大するであろう、肝生検、肺X線、および/または、皮膚生検が含まれる。慢性GVHDの診断を確立するのに十分な特徴には、例えば、硬化症、扁平苔癬様病変、多形皮膚萎縮症、食道ウェッブ、筋膜炎、および閉塞性細気管支炎が含まれるが、これらに限定されない例えば、LeetおよびFlowers、Hematology;2008:134~141を参照。急性肝臓GVHDは、例えば、急性患者のビリルビンレベルによって測定できる。急性皮膚GVHDは、びまん性斑点状丘疹をもたらしうる。GVHDの重症度の評価は、当技術分野で知られている尺度に基づいて行うことができる。いくつかの実施形態では、GVHDおよび/またはGVHDの症候の改善、制御、発生の低減、または発症もしくは進行の遅延を、各器官が個々に、低度の1から高度の4まで病期分類される総合グレード皮膚-肝臓-腸によって測定する。いくつかの実施形態では、GVHDおよび/またはGVHDの症候の改善、制御、発生の低減、または発症もしくは進行の遅延を、体重のモニタリングによって測定する。本明細書に記載のすべての方法に関して、IL-7Rアンタゴニストへの言及には、1つまたは複数の追加の薬剤を含む組成物が含まれる。これらの組成物は、緩衝剤を含めた薬学的に許容できる添加剤それらは当技術分野でよく知られているなど、適した添加剤をさらに含みうる。本発明は、単独で、または他の従来の処置方法と組み合わせて用いることができる。IL-7Rアンタゴニストは、任意の適した経路で個体に投与することができる。本明細書に記載の例が限定を意図するものではなく、利用可能な技法の例示を意図するものであることは、当業者には明らかであろう。したがって、いくつかの実施形態では、IL-7Rアンタゴニストを、静脈内投与などの知られている方法に従って、例えば、ボーラスとして、またはある期間にわたる持続注入によって、筋肉内に、腹腔内に、脳脊髄内に、経皮的に、皮下に、関節内に、舌下に、滑液嚢内に、インサフレーションによって、髄腔内に、経口的に、吸入によって、または局所的経路によって、個体に投与する。投与は、全身性、例えば、静脈投与でも、局在性でもよい。ジェット噴霧装置および超音波噴霧装置を含めた、液剤用の市販の噴霧装置は投与に有用である。液剤は直接的に噴霧することができ、凍結乾燥散剤は、再構成後に噴霧することができる。代替として、IL-7Rアンタゴニストは、フルオロカーボン製剤および定量吸入器を用いてエアロゾル化するか、または凍結乾燥および粉砕された散剤として吸入することができる。一実施形態では、IL-7Rアンタゴニストを、部位特異的または標的指向局所送達技法で投与する。部位特異的または標的指向局所送達技法の例には、注入カテーテル、留置カテーテル、もしくはニードルカテーテル、合成移植片、外膜ラップadventitialwrap、シャントおよびステントもしくは他の埋め込み可能デバイス、部位特異的担体、直接注射、または直接的適用など、IL-7Rアンタゴニストの様々な埋め込み可能なデポー供給源または局所送達カテーテルが含まれる。例えば、PCT公開第WO00/53211号および米国特許第5,981,568号を参照のこと。IL-7Rアンタゴニストの様々な製剤を投与に用いることができる。いくつかの実施形態では、IL-7Rアンタゴニストを未希釈で投与することができる。いくつかの実施形態では、IL-7Rアンタゴニストおよび薬学的に許容できる添加剤は、様々な製剤となりうる。薬学的に許容できる添加剤は、当技術分野で知られており、薬理学的に有効な物質の投与を容易にする比較的不活性な物質である。例えば、添加剤は、形態もしくは一貫性を与えるか、または希釈剤として作用することができる。適した添加剤には、安定化剤、湿潤剤および乳化剤、浸透圧を変えるための塩、封入剤、緩衝剤、ならびに皮膚浸透増強剤が含まれるが、これらに限定されない。非経口薬物送達および経口薬物送達nonparenteraldrugdeliveryのための添加剤および製剤については、Remington、TheScienceandPracticeofPharmacy、第20版、MackPublishing、2000に記載されている。いくつかの実施形態では、これらの薬剤は、注射例えば、腹腔内に、静脈内に、皮下に、筋肉内になどによる投与のために製剤化される。したがって、これらの薬剤を、食塩水、リンゲル液、ブドウ糖溶液、および同様のものなどの薬学的に許容できるビヒクルと併せることができる。特定の投与レジメン、すなわち、用量、タイミング、および反復は、特定の個体およびその個体の病歴によるであろう。IL-7Rアンタゴニストは、注射例えば、腹腔内に、静脈内に、皮下に、筋肉内になどによる方法を含めた、任意の適した方法を用いて投与することができる。IL-7R抗体は、本明細書に記載のように、吸入によって投与することもできる。通常、IL-7R抗体の投与用には、初期候補用量は、約2mg/kgでありうる。本発明の目的では、典型的な毎日用量は、上記の因子に応じて、約3μg/kgから30μg/kgまで、300μg/kgまで、3mg/kgまで、30mg/kgまで、100mg/kg以上までのいずれかの範囲をとりうるであろう。例えば、約1mg/kg、約2.5mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、および約25mg/kgの用量を用いることができる。数日またはそれより長い期間にわたる反復投与には、状態に応じて、処置は、症候の所望の抑制が起こるまで、または十分な治療レベルが得られ、例えば、血糖レベルが低減するまで継続される。例示的な投与レジメンは、IL-7R抗体約2mg/kgの初期用量およびそれに続く約1mg/kgの毎週維持用量または隔週約1mg/kgの維持用量の投与を含む。しかし、医者が実現を望む薬物動態学的減衰のパターンに応じて、他の投与レジメンも有用でありうる。例えば、いくつかの実施形態では、1週間あたり1から4回の投与が企図されている。他の実施形態では、1カ月あたり1回または2カ月毎もしくは3カ月毎に1回の投与が企図されている。この療法の進行は、従来の技法およびアッセイによって容易にモニターされる。投与レジメン使用されるIL-7Rアンタゴニスト複数可を含めるは、経時的に変動しうる。本発明の目的では、IL-7Rアンタゴニストの適切な用量は、利用されるIL-7Rアンタゴニストまたはその組成物、処置する症候のタイプおよび重症度、薬剤を予防目的で投与するのかまたは治療目的で投与するのか、薬歴、患者の病歴および薬剤への反応、投与される薬剤の患者におけるクリアランス速度、ならびに主治医の判断に依存するであろう。通常、臨床医は、所望の結果を与える用量に達するまでIL-7Rアンタゴニストを投与するであろう。用量および/または頻度は、処置の過程で変動しうる。半減期などの経験的要件は、通常、用量の決定に寄与するであろう。例えば、ヒト化抗体または完全ヒト抗体など、ヒト免疫系と適合性のある抗体を、抗体の半減期を長くするため、および宿主の免疫系によって抗体が攻撃されるのを防止するために用いることができる。投与の頻度は、治療の過程で決定および調整することができ、必ずではないが、通常、症候、例えば、高血糖レベル、関節痛などの処置および/または抑制および/または改善および/または遅延に基づく。代替として、アンタゴニストIL-7R抗体の持続的な連続放出製剤が適切でありうる。持続放出を実現するための様々な製剤およびデバイスが当技術分野で知られている。一実施形態では、IL-7Rアンタゴニストの用量を、IL-7Rアンタゴニストの1または複数回の投与を受けた個体で経験的に決定することができる。漸増用量のIL-7Rアンタゴニストを個体に与える。有効性を評価するために、疾患の指標を追跡することができる。本発明における方法によるIL-7Rアンタゴニストの投与は、例えば、レシピエントの生理的な状態、投与の目的が治療であるか予防であるか、および当業者に知られている他の因子に応じて、連続的または断続的でありうる。IL-7Rアンタゴニストの投与は、予め選択された期間にわたって本質的に連続的になされても、間隔を置いた一連の投与においてなされてもよい。いくつかの実施形態では、複数のIL-7Rアンタゴニストが存在してもよい。少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つの異なるIL-7Rアンタゴニスト、またはそれより多くのIL-7Rアンタゴニストが存在していてもよい。通常、それらのIL-7Rアンタゴニストは、互いに悪い影響を与えない相補的な活性を有するものでありうる。例えば、以下のIL-7Rアンタゴニスト:アンタゴニストIL-7R抗体、IL-7Rに向けられたアンチセンス分子IL-7Rをコードする核酸に向けられたアンチセンス分子を含める、IL-7R阻害化合物、およびIL-7Rの構造的類似体のうち1つまたは複数を用いることができる。IL-7Rアンタゴニストは、それらの薬剤の有効性の強化および/または補足する働きのある他の薬剤と併用することもできる。本発明にしたがって用いられるIL-7Rアンタゴニストの治療製剤は、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、望ましい純度を有する抗体を、任意選択の薬学的に許容できる担体、添加剤または安定化剤Remington、TheScienceandPracticeofPharmacy、第20版、MackPublishing、2000と混合することによって、貯蔵用に調製される。許容できる担体、添加剤または安定化剤は、利用される用量および濃度でレシピエントに対して無毒であり、ホスフェート、シトレート、および他の有機酸などの緩衝剤;塩化ナトリウムなどの塩;アスコルビン酸およびメチオニンを含めた酸化防止剤;保存剤塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レソルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾールなど;低分子量約10残基未満ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性重合体;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを含めた単糖、二糖、および他の炭化水素;EDTAなどのキレート化剤;ショ糖、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖;ナトリウムなど、塩を形成する対イオン;金属複合体例えば、Znタンパク質複合体;TWEEN商標、PLURONICS商標またはポリエチレングリコールPEGなどの非イオン性界面活性剤を含みうる。IL-7Rアンタゴニストを含有するリポソームは、Epsteinら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA82:3688、1985;Hwangら、Proc.NatlAcad.Sci.USA77:4030、1980;ならびに米国特許第4,485,045号および第4,544,545号に記載のものなど、当技術分野で知られている方法で調製される。循環時間の増進したリポソームは、米国特許第5,013,556号に開示されている。特に有用なリポソームは、ホズファチジルコリン、コレステロールおよびPEG誘導体化ホスファチジルエタノールアミンPEG-PEを含む脂質組成物を用いて、逆相蒸発法によって生み出すことができる。リポソームは、所望の直径を有するリポソームを生成するために、規定の孔径のフィルターを通して押出される。有効成分は、例えば、それぞれコロイド薬物送達系例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、ミクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセルにおいて、またはマクロエマルジョンにおいて、コアセルベーション技法または界面重合によって調製されたミクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンミクロカプセル、およびポリメタクリル酸メチルミクロカプセルの中に捕捉することもできる。そのような技法は、Remington、TheScienceandPracticeofPharmacy、第20版、MackPublishing、2000に開示されている。持続放出製剤を調製することができる。持続放出製剤の適した例には、抗体を含有する固体疎水性重合体の半透性マトリックスが含まれ、これらのマトリックスは、造形品、例えば、フィルムまたはミクロカプセルの形態にある。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル例えば、ポリ2-ヒドロキシエチルメタクリル酸または’ポリビニルアルコール、ポリラクチド米国特許第3,773,919号、L-グルタミン酸および7エチル-L-グルタメートの共重合体、非分解性酢酸エチレン-ビニル、LUPRONDEPOT商標乳酸-グリコール酸共重合体および酢酸ロイプロリドで構成された注射用ミクロスフェアなどの分解性乳酸-グリコール酸共重合体、イソ酪酸酢酸スクロース、およびポリ-D---3-ヒドロオキシ酪酸が含まれる。invivo投与に用いられる製剤は無菌でなければならない。これは、例えば、無菌濾過膜を通した濾過によって容易に実現される。治療用IL-7Rアンタゴニスト組成物は、通常、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、静注液バッグまたは皮下注射針によって穿孔可能な栓を有するバイアルに入れられる。本発明による組成物は、経口、非経口、もしくは直腸投与、または吸入もしくはインサフレーションによる投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液、もしくは懸濁液、または座薬などの単位剤形でありうる。錠剤などの固体組成物を調製するには、主要な有効成分を薬学的担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムまたはゴムなどの従来の錠剤化成分、および他の薬学的希釈剤、例えば、水と混合して、本発明の化合物またはその無毒な薬学的に許容できる塩の均一な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成させる。これらの予備処方組成物を均一と呼ぶ場合、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの、等しく有効な単位剤形に組成物を容易に細分することができるように、有効成分が組成物全体にわたって均等に分散されていることを意味する。この固体予備処方組成物は、次いで、0.1から約500mgの本発明の有効成分を含有する、上述のタイプの単位剤形に細分される。新規組成物の錠剤または丸剤は、長時間作用の利点を与える剤形となるようにコーティングするか、または別の方法で調合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与コンポーネントinnerdosagecomponentおよび外側投与コンポーネントouterdosagecomponentを含み、後者が前者を覆うエンベロープの形態のものでありうる。これら2つのコンポーネントを腸溶層によって分離させることができ、腸溶層は、胃での崩壊に抵抗し、内側コンポーネントが、完全なまま十二指腸に入ること、または遅れて放出されることを可能にする働きをする。様々な物質を、そのような腸溶層またはコーティングに用いることができ、そのような物質には、多くの高分子酸、ならびに高分子酸と、シュラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの物質との混合物が含まれる。適した界面活性剤には、とりわけ、ポリオキシエチレンソルビタン例えば、Tween商標20、40、60、80または85および他のソルビタン例えば、Span商標20、40、60、80または85など、非イオン性薬剤が含まれる。界面活性剤を伴う組成物は、0.05から5の界面活性剤を含むことが好都合であり、これは、0.1から2.5でありうる。必要に応じて、他の成分、例えば、マンニトールまたは他の薬学的に許容できるビヒクルを添加してもよいことが理解されよう。適した乳剤は、Intralipid商標、Liposyn商標、Infonutrol商標、Lipofundin商標、およびLipiphysan商標などの市販の脂肪乳剤を用いて調製することができる。有効成分は、予め混合された乳剤組成物中に溶解させても、代替的にそれを油例えば、大豆油、サフラワー油、綿実油、胡麻油、トウモロコシ油またはアーモンド油に溶解させ、リン脂質例えば、卵のリン脂質、ダイズリン脂質またはダイズレシチンと水とを混合する際に乳剤を形成させてもよい。乳剤の張度を調整するために、他の成分、例えば、グリセロールまたはグルコースを添加してもよいことが理解されよう。適した乳剤は、通常、最大20、例えば、5から20の間の油を含有するであろう。脂肪乳剤は、0.1から1.0μm、とりわけ0.1から0.5μmの間の脂肪小滴を含み、5.5から8.0の範囲のpHを有するものでありうる。乳剤組成物は、IL-7RアンタゴニストをIntralipid商標またはそのコンポーネント大豆油、卵のリン脂質、グリセロール、および水と混合することによって調製されるものでありうる。吸入またはインサフレーションのための組成物には、薬学的に許容できる水性もしくは有機の溶媒またはそれらの混合物の溶液および懸濁液、ならびに散剤が含まれる。液体または固体の組成物は、上述の適した薬学的に許容できる添加剤を含有しうる。いくつかの実施形態では、組成物を、局所性または全身性作用のための口呼吸または鼻呼吸経路で投与する。好ましくは無菌の薬学的に許容できる溶媒中の組成物は、気体の使用によって噴霧することができる。噴霧溶液を噴霧デバイスから直接的に吸い込んでも、噴霧デバイスを、フェースマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸機に付けてもよい。溶液、懸濁液または散剤組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口投与または鼻腔内投与することができる。IL-7Rアンタゴニスト本発明の方法は、IL-7Rアンタゴニストを用いる。IL-7Rアンタゴニストは、IL-7Rに対する細胞反応の誘発などのIL-7Rシグナル伝達によって媒介される下流経路を含めたIL-7R生物活性を遮断、抑制、または低減かなりの低減を含めるするいかなるタンパク質、ペプチドまたは核酸分子も指す。IL-7Rアンタゴニストの例には、アンタゴニストIL-7R抗体、IL-7RsiRNA、IL-7RshRNA、およびIL-7Rアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれるが、これらに限定されない。IL-7Rアンタゴニストは、以下の特徴のうち任意の1つまたは複数を示すべきである:aIL-7Rに結合する;bIL-7とのIL-7Rの相互作用を遮断する;cIL-7媒介のSTAT5リン酸化を遮断または低減する;dinvivoで血糖レベルを低減する;einvivoで耐糖能を増大させる;f実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEにおける疾患重症度を低減する;gPI3Kリン酸化を遮断または低減する;hAKTリン酸化を遮断または低減する;およびi他のまだ同定されていない因子とのIL-7Rの相互作用を遮断する。いくつかの実施形態では、IL-7Rアンタゴニストは、アンタゴニストIL-7R抗体である。本発明の目的では、アンタゴニストIL-7R抗体は、IL-7Rシグナル伝達機能およびIL-7の相互作用を阻害する様式でIL-7Rαと反応することが好ましい。いくつかの実施形態では、アンタゴニストIL-7R抗体は、霊長類IL-7Rを特異的に認識する。いくつかの実施形態では、アンタゴニストIL-7R抗体は、霊長類および齧歯動物のIL-7Rに結合する。本発明で有用な抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片例えば、Fab、Fab’、Fab’2、Fv、Fcなど、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、単一鎖ScFv、その変異体、抗体部分例えば、ドメイン抗体を含む融合タンパク質、ヒト化抗体、ならびに抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアント、および共有結合的に修飾された抗体を含めた、必要な特異性の抗原認識部位を含む、任意の他の修飾された構成の免疫グロブリン分子を包含しうる。抗体は、マウス、ラット、ヒト、またはいかなる他の起源のものキメラまたはヒト化抗体を含めるでありうる。いくつかの実施形態では、アンタゴニストIL-7R抗体は、モノクローナル抗体である。アンタゴニストIL-7R抗体は、ヒト化抗体でありうる。他の実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、修飾定常領域、例えば、限定されるものではないが、免疫応答を誘発する潜在能が増大している定常領域などを含む。例えば、定常領域は、Fcガンマ受容体例えば、FcγRIまたはFcγRIIAなどに対する親和性が増大するように修飾されたものでありうる。いくつかの実施形態では、抗体は、免疫学的に不活性な、すなわち、免疫応答を誘発する潜在能が低減している定常領域など、修飾定常領域を含む。いくつかの実施形態では、定常領域は、Eur.J.Immunol.、1999、29:2613~2624;PCT出願第PCT/GB99/01441号;および/または英国特許出願第9809951.8号に記載のように修飾されている。Fcは、ヒトIgG1、ヒトIgG2またはヒトIgG4でありうる。Fcは、A330P331からS330S331への変異IgG2Δaを含有するヒトIgG2でありえ、ここで、アミノ酸残基は、野生型IgG2配列を基準にして付番されている。Eur.J.Immunol.、1999、29:2613~2624。いくつかの実施形態では、抗体は、以下の変異を含むIgG4の定常領域を含みArmourら、2003、MolecularImmunology、40585~593:E233F234L235からP233V234A235IgG4Δc、ここで、付番は野生型のIgG4を基準にしている。さらに別の実施形態では、Fcは、G236の欠失を伴ったE233F234L235からP233V234A235のヒトIgG4IgG4Δbである。別の実施形態では、Fcは、S228からP228へのヒンジ安定化変異を含有する、任意のヒトIgG4FcIgG4、IgG4ΔbまたはIgG4ΔcであるAalberseら、2002、Immunology105、9~19。別の実施形態では、Fcは、非グリコシル化Fcでありうる。いくつかの実施形態では、定常領域は、オリゴ糖結合残基Asn297など、および/または定常領域のグリコシル化認識配列の一部である隣接残基に変異導入することによって非グリコシル化される。いくつかの実施形態では、定常領域は、酵素的に、N-連結グリコシル化について非グリコシル化される。定常領域は、酵素的に、またはグリコシル化欠失宿主細胞における発現によって、N-連結グリコシル化について非グリコシル化することができる。IL-7RヒトIL-7Rなどに対するアンタゴニストIL-7R抗体の結合親和性KDは、約0.002から約200nMでありうる。いくつかの実施形態では、結合親和性は、約200nM、約100nM、約50nM、約10nM、約1nM、約500pM、約100pM、約60pM、約50pM、約20pM、約15pM、約10pM、約5pM、または約2pMのいずれかである。いくつかの実施形態では、結合親和性は、約250nM、約200nM、約100nM、約50nM、約10nM、約1nM、約500pM、約100pM、約50pM、約20pM、約10pM、約5pM、または約2pMのいずれか未満である。IL-7Rに対する抗体の結合親和性を決定する1つの方法は、抗体の単機能monofunctionalFab断片の結合親和性を測定することである。単機能Fab断片を得るには、抗体例えば、IgGをパパインで切断するか、または組換え発現させることができる。抗体のIL-7RFab断片の親和性は、HBS-EPラニングバッファー0.01MHEPES、pH7.4、0.15NaCl、3mMEDTA、0.005v/v界面活性剤P20を用いた、前固定のストレプトアビジンセンサーチップSAを備えた表面プラズモン共鳴Biacore商標3000商標表面プラズモン共鳴SPRシステム、Biacore商標、INC、PiscatawayNJで決定することができる。ビオチン化されたヒトIL-7Rまたは任意の他のIL-7Rを0.5μg/ml未満の濃度にHBS-EPバッファーで希釈し、詳細な動態研究用の50~200反応単位Ruまたはスクリーニングアッセイ用の800~1,000Ruの2つの範囲の抗原密度をもたらすように、様々な接触時間を用いて個々のチップチャネルを横切るように注入することができる。再生研究は、25mMNaOHを含む25v/vエタノールが、200回を超える注入にわたって、チップ上にIL-7Rの活性を維持しながら、結合したFabを効果的に除去することを示した。通常、精製Fab試料の連続希釈0.1~10×推定KDの濃度にわたる100μL/分で1分間注入し、最大2時間の解離時間にわたって解離させた。Fabタンパク質の濃度は、既知濃度アミノ酸分析で決定されるのFabを標準物質として用いて、ELISAおよび/またはSDS-PAGE電気泳動によって決定する。BIAevaluationプログラムを用いてデータを1:1Langmuir結合モデルKarlsson,R.Roos、H.Fagerstam、L.Petersson,B.1994MethodsEnzymology6.99~110に全体的にフィッティングさせることによって、速度論的会合速度konおよび解離速度koffを同時に得る。平衡解離定数KD値は、koff/konとして計算される。このプロトコールの使用は、異なった型のIL-7Rに加えて、ヒトIL-7R、別の哺乳動物のIL-7RマウスIL-7R、ラットIL-7R、霊長類IL-7Rなどを含めた、任意のIL-7Rへの抗体の結合親和性を決定するのに適している。抗体の結合親和性は、通常、25°Cで測定されるが、37°Cで測定することもできる。アンタゴニストIL-7R抗体は、実施例1に示される方法を含めた、当技術分野で知られている任意の方法によって作製することができる。ハイブリドーマ細胞系の生成に関して、宿主動物の免疫処置の経路およびスケジュールは、本明細書にさらに記載される、抗体の刺激および生成のための確立されている従来の技法に沿うものである。ヒトおよびマウス抗体の生成のための一般技法は、当技術分野で知られており、かつ/または本明細書に記載されている。ヒトを含めた哺乳動物のハイブリドーマ細胞系の生成の基礎として働くように、ヒトを含めた任意の哺乳動物対象またはその抗体産生細胞を操作することができることが企図されている。通常、宿主動物は、腹腔内に、筋肉内に、経口的に、皮下に、足底内に、および/または皮内に、本明細書に記載の量を含めた量の免疫原を接種される。ハイブリドーマは、リンパ球および不死化ミエローマ細胞から、Kohler,B.およびMilstein,C.、1975、Nature256:495~497の一般的な体細胞ハイブリダイゼーション技法またはBuck,D.W.ら、InVitro18:377~381、1982による変法を用いて調製することができる。ハイブリダイゼーションには、限定されるものではないが、X63-Ag8.653、SalkInstitute、CellDistributionCenter、SanDiego、Calif.,USAから利用可能なミエローマ系を含めたミエローマ系を用いることができる。通常、この技法は、ポリエチレングリコールなどのフソゲンを用いるか、当業者によく知られている電気的手段による、ミエローマ細胞とリンパ系細胞との融合を伴う。融合の後、細胞を融合培地から分離し、ヒポキサンチン-アミノプテリン-チミジンHAT培地などの選択的増殖培地で増殖させて、ハイブリッド形成していない親細胞を除去する。本明細書に記載の培地のうち任意のものを、血清を補って、または補わずに、モノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを培養するのに用いることができる。細胞融合技法の別の別法として、EBV不死化B細胞を、本発明のIL-7Rモノクローナル抗体を生成するのに用いることができる。望ましい場合には、ハイブリドーマを増殖させ、サブクローニングし、従来のイムノアッセイ手順例えば、ラジオイムノアッセイ、酵素イムノアッセイ、または蛍光イムノアッセイによって、上清の抗免疫原活性をアッセイする。抗体の供給源として使用できるハイブリドーマは、IL-7Rまたはその部分に特異的なモノクローナル抗体を生成する親ハイブリドーマのすべての誘導体、後代細胞を包含する。そのような抗体を生成するハイブリドーマは、知られている手順を用いて、invitroまたはinvivoで増殖させることができる。モノクローナル抗体は、望ましい場合、硫酸アンモニウム沈殿、ゲル電気泳動、透析、クロマトグラフィー、および限外濾過などの従来の免疫グロブリン精製手順によって、培地または体液から単離することができる。望ましくない活性は、存在する場合、例えば、固相に結合した免疫原でできた吸着剤上に調製物を流し、所望の抗体を免疫原から溶出する、または遊離させることによって、除去することができる。免疫処置される種において免疫原性であるタンパク質、例えば、スカシガイヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリン、またはダイズトリプシン阻害因子に、二機能性薬剤または誘導体化剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステルシステイン残基を介したコンジュゲーション、N-ヒドロキシサクシニミドリジン残基を介する、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、またはR1N=C=NR式中、RおよびR1は異なるアルキル基であるを用いてコンジュゲートされた、ヒトIL-7Rαまたは標的アミノ酸配列を含有する断片による、宿主動物の免疫処置によって、抗体例えば、モノクローナル抗体の集団を生成することができる。望ましい場合、対象とするアンタゴニストIL-7R抗体モノクローナルまたはポリクローナルを配列決定することができ、次いで、ポリヌクレオチド配列を発現用または増幅用のベクターにクローニングすることができる。対象とする抗体をコードする配列を、宿主細胞内のベクター中に維持することができ、次いで、宿主細胞を増殖させ、その後の使用のために冷凍することができる。細胞培養における組換え体モノクローナル抗体の生成は、当技術分野で知られている手段によって、B細胞からの抗体遺伝子のクローニングを介して行うことができる。例えば、Tillerら、2008、J.Immunol.Methods329、112;米国特許第7,314,622号を参照のこと。別法では、ポリヌクレオチド配列を遺伝子操作に用いて、抗体をヒト化するか、または抗体の親和性もしくは他の特徴を向上させることができる。例えば、抗体がヒトにおける臨床試験および処置に用いられる場合に免疫応答を回避するように、定常領域を、ヒト定常領域により密接に類似するように構築することができる。IL-7Rに対する親和性の増大およびIL-7Rを阻害する効力の増大が得られるように、抗体配列を遺伝子操作することが望ましい可能性がある。当業者には、アンタゴニストIL-7R抗体に1つまたは複数のポリヌクレオチド変化を加え、なおIL-7Rへの結合能を維持することができることは明らかであろう。モノクローナル抗体をヒト化するための4つの一般的ステップがある。これらは以下の通りである。1開始抗体の軽鎖および重鎖可変ドメインのヌクレオチド配列および予測アミノ酸配列を決定するステップ、2ヒト化抗体を設計する、すなわち、ヒト化過程中にどの抗体フレームワーク領域を用いるか決定するステップ、3実際のヒト化方法論/技法、ならびに4ヒト化抗体のトランスフェクションおよび発現。例えば、米国特許第4,816,567号;第5,807,715号;第5,866,692号;第6,331,415号;第5,530,101号;第5,693,761号;第5,693,762号;第5,585,089号;および第6,180,370号を参照のこと。ヒト定常領域に融合した齧歯動物V領域または修飾齧歯動物V領域およびそれらに付随するCDRを有するキメラ抗体を含めた、非ヒト免疫グロブリンに由来する抗原結合部位を含む多数のヒト化抗体分子が記載されている。例えば、Winterら、Nature349:293~299、1991、Lobuglioら、Proc.Nat.Acad.Sci.USA86:4220~4224、1989、Shawら、JImmunol.138:4534~4538、1987およびBrownら、CancerRes.47:3577~3583、1987を参照のこと。他の参考文献は、適切なヒト抗体定常領域と融合される前に、支持となるヒトフレームワーク領域FRに接ぎ合わされた齧歯動物CDRを記載する。例えば、Riechmannら、Nature332:323~327、1988、Verhoeyenら、Science239:1534~1536、1988、およびJonesら、Nature321:522~525、1986を参照のこと。別の参考文献は、組換え構築された齧歯動物フレームワーク領域によって支持された齧歯動物CDRを記載する。例えば、欧州特許第0519596号明細書を参照のこと。これらのヒト化された分子は、齧歯動物抗ヒト抗体分子に対する望ましくない免疫学的反応を最小にするように設計される。そのような反応は、ヒトレシピエントにおける、それらの部分の治療適用の期間および有効性を制限する。例えば、抗体定常領域を、それが免疫学的に不活性となる例えば、補体溶解の引き金とならないように構築することができる。例えば、PCT公開第PCT/GB99/01441号;英国特許出願第9809951.8号を参照のこと。同じく利用することのできる、抗体をヒト化する他の方法は、Daughertyら、Nucl.AcidsRes.19:2471~2476、1991によって、ならびに米国特許第6,180,377号;第6,054,297号;第5,997,867号;第5,866,692号;第6,210,671号;および第6,350,861号;ならびにPCT公開第WO01/27160号において開示されている。上記考察はヒト化抗体に関するものであるが、論じられた一般的原則は、例えば、イヌ、ネコ、霊長類、ウマ、およびウシにおける使用のための抗体の個別化customizingに適用可能であることは明らかである。本明細書に記載の抗体をヒト化する1つまたは複数の態様を、例えば、CDRグラフティング、フレームワーク変異およびCDR変異と併用できることもさらに明らかである。さらに別の別法では、特定のヒト免疫グロブリンタンパク質を発現するように構築された市販のマウスを用いることによって、完全ヒト抗体を得ることができる。さらに望ましい例えば、完全ヒト抗体またはさらにロバストな免疫応答を生成するように設計されたトランスジェニック動物も、ヒト化抗体またはヒト抗体の作製に用いることができる。そのような技術の例は、AbgenixInc.Fremont、CAのXenomouse商標ならびにMedarex,Inc.Princeton、NJのHuMAb-Mouse登録商標およびTCMouse商標である。別法では、抗体は、当技術分野で知られている任意の方法を用いて、組換えにより作製し、発現させることができる。別の別法では、抗体は、ファージディスプレイ技術によって、組換えにより作製することができる。例えば、米国特許第5,565,332号;第5,580,717号;第5,733,743号;および第6,265,150号;およびWinterら、Annu.Rev.Immunol.12:433~455、1994を参照のこと。代替として、ファージディスプレイ技術McCaffertyら、Nature348:552~553、1990を用いて、免疫処置されていないドナーの免疫グロブリン可変Vドメイン遺伝子レパートリーから、invitroでヒト抗体および抗体断片を生成することができる。この技法によれば、抗体Vドメイン遺伝子を、M13またはfdなどの繊維状バクテリオファージのメジャーコートタンパク質遺伝子またはマイナーコートタンパク質遺伝子のいずれかにインフレームにクローニングし、ファージ粒子の表面に機能性抗体断片として提示する。繊維状粒子がファージゲノムの一本鎖DNAコピーを含有しているので、抗体の機能特性に基づく選択は、それらの特性を示す抗体をコードする遺伝子の選択をもたらす。したがって、ファージは、B細胞のいくつかの特性を模倣する。ファージディスプレイは、様々なフォーマットで行うことができる。概説には、例えば、Johnson,KevinS.およびChiswell,DavidJ.、CurrentOpinioninStructuralBiology3:564~571、1993を参照のこと。V-遺伝子セグメントのいくつかの供給源をファージディスプレイに用いることができる。Clacksonら、Nature352:624~628、1991は、免疫処置されたマウスの脾臓に由来するV遺伝子の小さなランダムコンビナトリアルライブラリーから、多様なアレイの抗オキサゾロン抗体を単離した。Markら、J.Mol.Biol.222:581~597、1991、またはGriffithら、EMBOJ.12:725~734、1993によって記載の技法に本質的に従って、免疫処置されていないヒトドナー由来のV遺伝子のレパートリーを構築することができ、多様なアレイの抗原自己抗原を含めるに対する抗体を単離することができる。自然な免疫応答では、抗体遺伝子は高率で変異を蓄積する体細胞超変異。導入される変化のいくつかは、より高い親和性を与えるであろう。そして、高親和性の表面免疫グロブリンを提示するB細胞は、後続の抗原チャレンジ中に選択的に複製され、分化誘導される。この自然の過程は、鎖シャフリングとして知られる技法を利用することによって模倣することができるMarksら、Bio/Technol.10:779~783、1992。この方法では、免疫処置されていないドナーから得られたVドメイン遺伝子の天然発生のバリアントレパートリーのレパートリーで重鎖および軽鎖V領域遺伝子を順次に置き換えることによって、ファージディスプレイによって得られた一次ヒト抗体の親和性を向上させることができる。この技法は、pM~nM範囲の親和性を有する抗体および抗体断片の生成を可能にする。非常に大きなファージ抗体レパートリーすべてのライブラリーの母としても知られているを作製するためのストラテジーが、Waterhouseら、Nucl.AcidsRes.21:2265~2266、1993によって記載されている。遺伝子シャフリングは、齧歯動物抗体からヒト抗体を得るために用いることもでき、この場合、ヒト抗体は、開始齧歯動物抗体に類似した親和性および特異性を有する。エピトープインプリンティングとも呼ばれるこの方法によると、ファージディスプレイ技法によって得られた齧歯動物抗体の重鎖Vドメイン遺伝子または軽鎖Vドメイン遺伝子が、ヒトVドメイン遺伝子のレパートリーで置き換えられ、齧歯動物-ヒトキメラを作り出す。抗原上での選択の結果、機能的な抗原結合部位を回復することができるヒト可変領域が分離される。すなわち、エピトープがパートナーの選択を支配するインプリンティングする。残っている齧歯動物Vドメインを置き換えるために、この過程を反復すると、ヒト抗体が得られるPCT公開第WO93/06213号を参照。CDRグラフティングによる齧歯動物抗体の伝統的なヒト化とは異なり、この技法は、齧歯動物起源のフレームワークまたはCDR残基を全くもたない、完全にヒトの抗体を提供する。最初に、宿主動物からの抗体および抗体産生細胞を単離し、遺伝子配列を取得し、遺伝子配列を用いて宿主細胞例えば、CHO細胞で抗体を組換えにより発現することによって、抗体を組換えにより作製することができる。利用することができる別の方法は、抗体配列を植物例えば、タバコ、またはトランスジェニック乳の中に発現させることである。植物または乳の中に抗体を組換えにより発現させるための方法は開示されている。例えば、Peetersら、Vaccine19:2756、2001;Lonberg,N.およびD.HuszarInt.Rev.Immunol13:65、1995;ならびにPollockら、JImmunolMethods231:147、1999を参照のこと。抗体の誘導体、例えばヒト化された単一鎖などを作製するための方法は当技術分野で知られている。蛍光活性化細胞選別FACSなどのイムノアッセイおよびフローサイトメトリー選別技法も、IL-7Rに特異的である抗体を単離するのに利用することができる。抗体は、多くの異なった担体に結合させることができる。担体は、活性および/または不活性でありうる。よく知られている担体の例には、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、アミラーゼ、ガラス、天然および改質セルロース、ポリアクリルアミド、アガロース、および磁鉄鋼が含まれる。担体の性質は、本発明の目的では、可溶性または不溶性のいずれかでありうる。当業者ならば、通常の実験を用いて、抗体を結合させるのに適した他の担体を知るか、またはそれを確かめることができるであろう。いくつかの実施形態では、担体は心筋を標的とする部分を含む。モノクローナル抗体をコードするDNAは、従来の手順を用いて容易に単離および配列決定される例えば、モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって。ハイブリドーマ細胞は、そのようなDNAの好ましい供給源として働く。いったん単離されると、DNAを発現ベクターPCT公開第WO87/04462号に開示の発現ベクターなどに挿入することができ、次いで、組換え宿主細胞におけるモノクローナル抗体の合成を得るために、E.coli細胞、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞、またはミエローマ細胞など、そうでなければ免疫グロブリンタンパク質を生成しない宿主細胞に形質移入される。例えばPCT公開第WO87/04462号を参照のこと。DNAは、例えば、ヒト重鎖および軽鎖定常領域のコード配列を、相同マウス配列の代わりに用いることによって、Morrisonら、Proc.Nat.Acad.Sci.81:6851、1984、または非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全体または一部を免疫グロブリンコード配列に共有結合によって接続することによって、修飾することができる。このようにして、本明細書におけるIL-7Rモノクローナル抗体の結合特異性を有するキメラまたはハイブリッド抗体が調製される。アンタゴニストIL-7R抗体は、当技術分野で知られている方法を用いて同定または特徴付けすることができ、それによって、IL-7R生物活性の低減、改善、または中和が検出および/または測定される。いくつかの実施形態では、アンタゴニストIL-7R抗体は、候補薬剤をIL-7Rと共にインキュベートし、IL-7Rの結合および/またはそれに伴う生物活性の低減もしくは中和をモニターすることによって同定される。結合アッセイは、精製されたIL-7Rポリペプチド複数可と用いて、またはIL-7Rポリペプチド複数可を自然に発現する、もしくは発現するように形質移入された細胞を用いて行うことができる。一実施形態では、結合アッセイは、競合結合アッセイであり、この場合、IL-7R結合に関して、既知のIL-7Rアンタゴニストと競合する、候補抗体の能力を評価する。アッセイは、ELISAフォーマットを含めた、様々なフォーマットで行うことができる。他の実施形態では、アンタゴニストIL-7R抗体は、候補薬剤をIL-7Rと共にインキュベートし、結合およびそれに伴うSTAT5リン酸化の阻害をモニターすることによって、同定される。初期同定に続いて、候補アンタゴニストIL-7R抗体の活性を、標的の生物活性を試験することが知られている生物検定によってさらに確認および精密化することができる。代替として、生物検定を用いて、候補を直接的にスクリーニングすることができる。アンタゴニストIL-7R抗体を同定および特徴付けするための方法のいくつかを、実施例に詳細に記載する。アンタゴニストIL-7R抗体は、当技術分野でよく知られている方法を用いて特徴付けすることができる。例えば、1つの方法は、それが結合するエピトープを同定すること、すなわちエピトープマッピングである。例えば、HarlowおよびLane、UsingAntibodies,aLaboratoryManual、ColdSpringHarborLaboratoryPress、ColdSpringHarbor、NewYork、1999の第11章に記載される、抗体抗原複合体の結晶構造の解明、競合アッセイ、遺伝子断片発現アッセイ、および合成ペプチドベースのアッセイを含めた、タンパク質上のエピトープの位置をマッピングおよび特徴付けする、当技術分野で知られている多くの方法がある。さらなる例では、アンタゴニストIL-7R抗体が結合する配列を決定するのに、エピトープマッピングを用いることができる。エピトープマッピングは、様々な業者、例えば、PepscanSystemsEdelhertweg15、8219、PHLelystad、オランダから商業的に提供されている。エピトープは、線形エピトープ、すなわち、ひと続きasinglestretchのアミノ酸に含有されたものでも、必ずしもひと続きに含有されていなくてもよいアミノ酸の三次元相互作用によって形成されたコンフォメーションエピトープでもよい。様々な長さ例えば、少なくとも4~6アミノ酸の長さのペプチドを単離または合成して例えば、組換えにより、アンタゴニストIL-7R抗体と共に結合アッセイに用いることができる。別の例では、IL-7R配列に由来するオーバーラップしたペプチドを用いて、アンタゴニストIL-7R抗体による結合を決定することによる系統的なスクリーニングにおいて、アンタゴニストIL-7R抗体が結合するエピトープを決定することができる。遺伝子断片発現アッセイによれば、IL-7Rをコードするオープンリーディングフレームが、ランダムに、または特定の遺伝子構築によって断片化され、IL-7Rの発現された断片の、試験される抗体との反応性が決定される。遺伝子断片は、例えば、PCRによって生成させ、次いで、invitroで転写し、放射性アミノ酸の存在下でタンパク質に翻訳することができる。次いで、放射能標識されたIL-7R断片への抗体の結合を、免疫沈降反応およびゲル電気泳動によって決定する。ある種のエピトープは、ファージ粒子の表面に提示されたランダムなペプチド配列の大きなライブラリーファージライブラリーを用いることによっても、同定することができる。代替として、オーバーラップしたペプチド断片の規定のライブラリーを、試験抗体への結合について、単純な結合アッセイで試験することができる。さらなる例では、エピトープ結合に必要な、十分な、かつ/または必須の残基を同定するために、抗原結合ドメインの変異導入、ドメインスワッピング実験、およびアラニンスキャンニング変異導入を行うことができる。例えば、変異体IL-7Rを用いて、ドメインスワッピング実験を行うことができる。IL-7Rポリペプチドの様々な断片が、別の種のIL-7R、または近縁ではあるが抗原性が異なるタンパク質プロタンパク質コンバターゼファミリーの別のメンバーなど由来の配列で置き換えられているスワッピングされた。変異体IL-7Rへの抗体の結合を評価することによって、抗体結合に対する特定のIL-7R断片の重要性を評価することができる。アンタゴニストIL-7R抗体を特徴付けするのに用いることができるさらに別の方法は、同じ抗原、すなわち、IL-7R上の様々な断片に結合することが知られている他の抗体との競合アッセイを用いて、アンタゴニストIL-7R抗体が他の抗体と同じエピトープに結合するかどうか決定することである。競合アッセイは当業者によく知られている。発現ベクターを用いて、アンタゴニストIL-7R抗体の発現を指示することができる。当業者ならば、invivoで外因性タンパク質の発現を得るための発現ベクターの投与に精通している。例えば、米国特許第6,436,908号;第6,413,942号;および第6,376,471号を参照のこと。発現ベクターの投与には、注入、経口投与、粒子銃またはカテーテル挿入catheterized投与、および局所topical投与を含めた、局部local投与または全身投与が含まれる。別の実施形態では、発現ベクターを交感神経幹もしくは神経節に、または冠動脈、心房、心室もしくは心嚢の中に直接的に投与する。発現ベクターまたはサブゲノムポリヌクレオチドを含有する治療組成物の標的指向性送達も用いることができる。受容体媒介のDNA送達技法は、例えば、Findeisら、TrendsBiotechnol.、1993、11:202;Chiouら、GeneTherapeutics:MethodsAndApplicationsOfDirectGeneTransfer、J.A.Wolff編、1994;Wuら、J.Biol.Chem.、1988、263:621;Wuら、J.Biol.Chem.、1994、269:542;Zenkeら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1990、87:3655;Wuら、J.Biol.Chem.、1991、266:338に記載されている。遺伝子療法プロトコールにおける局部投与用には、ポリヌクレオチドを含有する治療組成物を、約100ngから約200mgのDNAの範囲で投与する。遺伝子療法プロトコール中には、約500ngから約50mg、約1μgから約2mg、約5μgから約500μg、および約20μgから約100μgのDNAの濃度範囲を用いることができる。治療用のポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、遺伝子送達ビヒクルを用いて送達することができる。遺伝子送達ビヒクルは、ウイルス性または非ウイルス性起源のものでありうる全般的に、Jolly、CancerGeneTherapy、1994、1:51;Kimura、HumanGeneTherapy、1994、5:845;Connelly、HumanGeneTherapy、1995、1:185;Kaplitt、NatureGenetics、1994、6:148を参照。そのようなコード配列の発現は、内因性哺乳動物プロモーターまたは異種プロモーターを用いて誘導することができる。コード配列の発現は、構成的または調節的でありうる。所望のポリヌクレオチドの送達および所望の細胞における発現のためのウイルスベースのベクターは、当技術分野でよく知られている。例示的なウイルスベースのビヒクルには、組換え体レトロウイルス例えば、PCT公開第WO90/07936号;第WO94/03622号;第WO93/25698号;第WO93/25234号;第WO93/11230号;第WO93/10218号;第WO91/02805号;米国特許第5,219,740号および第4,777,127号;英国特許第2,200,651号;ならびに欧州特許第0345242号を参照、アルファウイルスベースのベクター例えば、シンドビスウイルスベクター、セムリキ森林熱ウイルスATCCVR-67;ATCCVR-1247、ロスリバーウイルスATCCVR-373;ATCCVR-1246およびベネズエラウマ脳炎ウイルスATCCVR-923;ATCCVR-1250;ATCCVR1249;ATCCVR-532、およびアデノ随伴ウイルスAAVベクター例えば、PCT公開第WO94/12649号、第WO93/03769号;第WO93/19191号;第WO94/28938号;第WO95/11984号、および第WO95/00655号が含まれるが、これらに限定されない。Curiel、Hum.GeneTher.、1992、3:147に記載の死滅アデノウイルスに連結したDNAの投与も利用することができる。限定されるものではないが、死滅アデノウイルスのみに連結された、または連結されていないポリカチオン縮合DNA例えば、CurielHum.GeneTher.、1992、3:147を参照;リガンド連結DNA例えば、WuJ.Biol.Chem.、1989、264:16985を参照;真核細胞送達ビヒクル細胞例えば、米国特許第5,814,482号;PCT公開第WO95/07994号;第WO96/17072号;第WO95/30763号;および第WO97/42338および核酸電荷中和nucleicchargeneutralizationまたは細胞膜との融合を含めた、非ウイルス性送達ビヒクルおよび方法も利用することができる。裸のDNAも利用することができる。例示的な裸のDNA導入方法は、PCT公開第WO90/11092号および米国特許第5,580,859号に記載されている。遺伝子送達ビヒクルとして作用できるリポソームは、米国特許第5,422,120号;PCT公開第WO95/13796号;第WO94/23697号;第WO91/14445号;および欧州特許第0524968号に記載されている。さらに他のアプローチが、Philip、Mol.CellBiol.、1994、14:2411、およびWoffendin、Proc.Natl.Acad.Sci.、1994、91:1581に記載されている。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の抗体または本明細書に記載の方法で作製され、本明細書に記載の特徴を有する抗体を含む、医薬組成物を含めた、組成物を包含する。本明細書で使用される場合、組成物は、IL-7Rの、IL-7との相互作用をアンタゴナイズする1つもしくは複数の抗体、および/または1つまたは複数のこれらの抗体をコードする配列を含む1つもしくは複数のポリヌクレオチドを含む。これらの組成物は、当技術分野でよく知られている、緩衝剤を含めた薬学的に許容できる添加剤など、適した添加剤をさらに含みうる。本発明のアンタゴニストIL-7R抗体は、以下の特徴のうちのいずれか1つまたは複数によって特徴付けられる:aIL-7Rに結合する;bIL-7とのIL-7Rの相互作用を遮断する;cIL-7媒介のSTAT5リン酸化を遮断または低減する;dinvivoで血糖レベルを低減する;einvivoで耐糖能を向上させる;およびfEAEにおける疾患重症度を低減させる。好ましくは、アンタゴニストIL-7R抗体は、これらの特徴のうちの2つ以上を有する。より好ましくは、抗体は、3つ以上の特徴を有する。より好ましくは、抗体は、4つ以上の特徴を有する。より好ましくは、抗体は、5つ以上の特徴を有する。最も好ましくは、抗体は、6つの特徴すべてを有する。したがって、本発明は、以下のもののうちいずれか、または以下のもののうちいずれかを含む組成物医薬組成物を含めるを提供する:aNFMLTQPHSVSGSPGKTVTISCTRSSGSIDSSYVQWYQQRPGNSPTTVIYEDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLVTEDEADYYCQSYDSSHLVFGGGTKLTVLC配列番号1、NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTGSSGRIASSYVQWYQQRPGSAPTTVIYEDNQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYASSSLWVFGGGTQLTVLS配列番号3、NFMLTQPHSVSGSPGKTVTISCTRSSGSIDSSYVQWYQQRPGNSPTTVIYEDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLVTEDEADYYCMQYDSSHLVFGGGTKLTVLC配列番号5、NFMLTQPHSVSGSPGKTVTISCTRSSGSIDSSYVQWYQQRPGNSPTTVIYEDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLVTEDEADYYCQSYDFHHLVFGGGTKLTVLC配列番号7、NFMLTQPHSVSGSPGKTVTISCTRSSGSIDSSYVQWYQQRPGNSPTTVIYEDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLVTEDEADYYCQSYDFHHLVFGGGTKLTVLC配列番号9、NFMLTQPHSVSGSPGKTVTISCTRSSGSIDSSYVQWYQQRPGNSPTTVIYEDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLVTEDEADYYCMQYDFHHLVFGGGTKLTVLC配列番号11、NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIDSSYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCMQYDFHHLVFGGGTKLTVL配列番号44、またはNFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIDSSYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDFHHLVFGGGTKLTVL配列番号41の軽鎖部分配列を有する抗体;およびbQVNLRESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFDDSVMHWVRQAPGKGLEWLSLVGWDGSATYYADSVKGRFTISRDNTKNLLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQGDYVFDYWGQGTLVTVSS配列番号2、QVTLKESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRDEDTAVYYCARDISGGGMDVWGQGTTVTVSS配列番号4、QVNLRESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFDDSVMHWVRQAPGKGLEWLSLVGWDGFFTYYADSVKGRFTISRDNTKNLLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQGDYVFNNWGQGTLVTVSS配列番号6、QVNLRESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFDDSVMHWVRQAPGKGLEWLSLVGWDGFFTYYADSVKGRFTISRDNTKNLLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQGDYMGDYWGQGTLVTVSS配列番号8、QVNLRESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFDDSVMHWVRQAPGKGLEWLSLVGWDGFFTYYADSVKGRFTISRDNTKNLLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQGDYMGNNWGQGTLVTVSS配列番号10、QVNLRESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFDDSVMHWVRQAPGKGLEWLSLVGWDGFFTYYADSVKGRFTISRDNTKNLLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQGDYMGNNWGQGTLVTVSS配列番号12、またはEVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFDDSVMHWVRQAPGKGLEWVSLVGWDGFFTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQGDYMGNNWGQGTLVTVSS配列番号40の重鎖部分配列を有する抗体。表1において、下線部の配列は、KabatによるCDR配列であり、太字はChothiaによるCDR配列である。本発明は、IL-7Rに対する抗体のCDR部分Chothia、KabatCDR、およびCDR接触領域を含めるも提供する。CDR領域の決定は、十分に当技術分野における技能の範囲内である。いくつかの実施形態では、CDRは、KabatのCDRとChothiaのCDRの組合せでありうると理解されている複合CDRまたは拡張CDRとも呼ばれる。いくつかの実施形態では、CDRは、KabatのCDRである。他の実施形態では、CDRは、ChothiaのCDRである。換言すれば、複数のCDRがある実施形態において、CDRは、Kabat、Chothia、複合CDR、またはそれらの組合せのうちのいずれでもよい。表2は、本明細書に提供されるCDR配列の例を提供する。CDR接触領域は、抗原に対する特異性を抗体に与える、抗体の領域である。一般に、CDR接触領域には、CDR内に位置する残基と、特異的抗原に結合するための、抗体の適切なループ構造を維持するために拘束されているVernierゾーンに位置する残基が含まれる。例えば、Makabeら、2007、ThermodynamicConsequencesofMutationsinVernierZoneResiduesofaHumanizedAnti-humanEpidermalGrowthFactorReceptorMurineAntibody、JournalofBiologicalChemistry、283:1156~1166を参照。CDR接触領域の決定は、十分に当技術分野の技能の範囲内である。いくつかの実施形態では、アンタゴニストIL-7R抗体は、FTFDDSVM配列番号56、GWDGFF配列番号57、X1、X2、X3、およびX4は任意のアミノ酸でありうるARX1X2X3X4配列番号58、SGSIDSSY配列番号59、EDDQRPSGV配列番号60、およびFHHL配列番号61からなる群より選択されるアミノ酸配列含む1つまたは複数のCDR接触領域を含む。IL-7Rに対するアンタゴニストIL-7R抗体の結合親和性KDは、約0.002から約200nMでありうる。いくつかの実施形態では、結合親和性は、約200nM、100nM、約50nM、約10nM、約1nM、約500pM、約100pM、約60pM、約50pM、約20pM、約15pM、約10pM、約5pM、または約2pMのうちのいずれかである。いくつかの実施形態では、結合親和性は、約250nM、約200nM、約100nM、約50nM、約10nM、約1nM、約500pM、約100pM、または約50pMのうちのいずれか未満である。本発明は、これらの抗体のうちのいずれかを作製する方法も提供する。本発明の抗体は、当技術分野で知られている手順で作製することができる。ポリペプチドは、抗体のタンパク質分解または他の分解によって、上述の組換え法すなわち、単一または融合ポリペプチドによって、または化学合成によって、生成することができる。抗体のポリペプチド、とりわけ、約50アミノ酸までの短いポリペプチドは、化学合成により好都合に作製される。化学合成法は、当技術分野で知られており、商業的に利用可能である。例えば、固相法を利用する自動化されたポリペプチド合成機によって抗体を生成することができよう。米国特許第5,807,715号;第4,816,567号;および第6,331,415号を参照。別の別法では、当技術分野でよく知られている手順を用いて、抗体を組換え作製することができる。一実施形態では、ポリヌクレオチドは、抗体P3A9、P4B3、P2D2、P2E11、HAL403a、HAL403b、C1GM、またはC2M3の重鎖および/または軽鎖可変領域をコードする配列を含む。対象とする抗体をコードする配列は、宿主細胞内のベクター中に維持することができ、宿主細胞は、次いで、今後の使用のために増殖させ、冷凍することができる。ベクター発現ベクターを含めるおよび宿主細胞は、本明細書にさらに記載されている。本発明は、本発明の抗体のscFvを包含する。単一鎖可変領域断片は、短い連結ペプチドを用いることによって、軽鎖および/または重鎖可変領域を連結することによって、作製されるBirdら、1988、Science242:423~426。連結ペプチドの例は、GGGGS3配列番号13であり、これは、1つの可変領域のカルボキシ末端ともう片方の可変領域のアミノ末端の間に約3.5nmの橋を架ける。他の配列のリンカーが設計されて、用いられているBirdら、1988、同上。リンカーは、短くて、柔軟なポリペプチドであり、好ましくは、約20未満のアミノ酸残基で構成されているべきである。リンカーは、その次に、薬物の付着または固体支持体への付着など、追加機能のために修飾することができる。単一鎖バリアントは、組換えによって、または合成によって生成することができる。scFvの合成による生成のために、自動化された合成機を用いることができる。scFvの組換え生成には、scFvをコードするポリヌクレオチドを含有する適したプラスミドを、酵母、植物、昆虫または哺乳動物細胞などの真核細胞、または大腸菌E.coliなどの原核細胞のいずれかの適した宿主細胞に導入することができる。対象とするscFvをコードするポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドのライゲーションなどの通常の操作で作製することができる。その結果得られるscFvは、当技術分野で知られている標準的なタンパク質精製技法を用いて単離することができる。ダイアボディーなどの単一鎖抗体の他の形態も包含される。ダイアボディーは、二価の二重特異性抗体であり、重鎖可変VHドメインおよび軽鎖可変VLドメインが、単一のポリペプチド鎖上に発現されているが、同一鎖上の2つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーを用いており、それによって、それらのドメインを、別の鎖の相補的なドメインと対合するように強制し、2つの抗原結合部位を作り出す例えば、Holliger,P.ら、1993、Proc.Natl.AcadSci.USA90:6444~6448;Poljak,R.J.,ら、1994、Structure2:1121~1123を参照。例えば、二重特異性抗体、すなわち少なくとも2つの異なった抗原に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体を、本明細書に開示された抗体を用いて調製することができる。二重特異性抗体を作製するための方法は、当技術分野で知られている例えば、Sureshら、1986、MethodsinEnzymology121:210を参照。伝統的に、二重特異性抗体の組換え生成は、異なった特異性を有する2つの重鎖を伴う、2つの免疫グロブリン重鎖-軽鎖対の同時発現に基づくMillsteinおよびCuello、1983、Nature305、537~539。二重特異性抗体を作製するための1つのアプローチによると、所望の結合特異性抗体-抗原結合部位を有する抗体可変ドメインを、免疫グロブリン定常領域配列に融合させる。融合体は、ヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域の少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖定常領域との融合体が好ましい。それは、融合体の少なくとも1つに存在する、軽鎖結合に必要な部位を含有する第1の重鎖定常領域CH1を有することが好ましい。免疫グロブリン重鎖融合体と、望ましい場合には免疫グロブリン軽鎖とをコードするDNAを、別々の発現ベクターに挿入し、適した宿主生物内に同時形質移入する。これは、構築に用いられる3本のポリペプチド鎖の不均等な比率が、最適な収率をもたらす場合、実施形態における3つのポリペプチド断片の相互割合を調整する際の大きな柔軟性を提供する。しかし、少なくとも2本のポリペプチド鎖の等しい割合での発現が高い収率をもたらす場合、または割合に特別の重要性がない場合、2本または3本すべてのポリペプチド鎖のコード配列を1つの発現ベクターに挿入することが可能である。1つのアプローチでは、二重特異性抗体は、1つの腕における、第1の結合特異性を有するハイブリッド免疫グロブリン重鎖と、もう片方の腕における、ハイブリッド免疫グロブリン重鎖-軽鎖対第2の結合特異性を提供するとから構成される。二重特異性分子の半分にのみ免疫グロブリン軽鎖があるこの非対称の構造によって、望ましい二重特異性化合物の、望ましくない免疫グロブリン鎖の組合せからの分離が容易となる。このアプローチはPCT公開第WO94/04690号に記載されている。2つの共有結合によって連結された抗体を含むヘテロコンジュゲート抗体も、本発明の範囲内にある。そのような抗体は、免疫系の細胞を、望ましくない細胞へとターゲティングするため米国特許第4,676,980号、およびHIV感染の処置のためPCT公開第WO91/00360号および第WO92/200373号;EP03089に用いられている。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の好都合な架橋法を用いて作製することができる。適した架橋剤および技法は、当技術分野でよく知られており、米国特許第4,676,980号に記載されている。キメラ抗体またはハイブリッド抗体も、架橋剤を用いるものを含めた、合成タンパク質化学の知られている方法を用いて、invitroで調製することができる。例えば、ジスルフィド交換反応を用いて、またはチオエーテル結合を形成することによって、免疫毒素を構築することができる。この目的に適した試薬の例には、イミノチオレートおよびメチル-4-メルカプトブチルイミデートが含まれる。ヒト化抗体は、当技術分野で知られている任意の方法を用いて作製することができる。例えば、モノクローナル抗体をヒト化するのに、4つの一般的なステップを用いることができる。これらは、以下の通りである。1開始抗体の軽鎖および重鎖可変ドメインのヌクレオチド配列および予測アミノ酸配列を決定するステップ、2ヒト化抗体を設計する、すなわち、ヒト化過程中にどの抗体フレームワーク領域を用いるか決定するステップ、3実際のヒト化方法論/技法、ならびに4ヒト化抗体のトランスフェクションおよび発現。例えば、米国特許第4,816,567号;第5,807,715号;第5,866,692号;第6,331,415号;第5,530,101号;第5,693,761号;第5,693,762号;第5,585,089号;および第6,180,370号を参照のこと。組換えヒト化抗体において、Fcγ受容体、補体、および免疫系との相互作用を避けるために、Fcγ部分を修飾することができる。そのような抗体の調製のための技法は、WO99/58572に記載されている。例えば、抗体がヒトにおける臨床試験および処置に用いられる場合に免疫応答を回避するように、ヒト定常領域により類似するように定常領域を構築することができる。例えば、米国特許第5,997,867号および第5,866,692号を参照のこと。本発明は、表1に示す本発明のバリアントの抗体およびポリペプチドへの修飾を包含し、それらには、それらの特性に重要な影響を与えない機能的に同等な抗体、ならびに活性および/または親和性が増大または低減しているバリアントが含まれる。例えば、IL-7Rに対する望ましい結合親和性を有する抗体を得るように、アミノ酸配列に変異導入することができる。ポリペプチドの修飾は、当技術分野における通常の実技であり、本明細書に詳細に記載する必要はない。修飾ポリペプチドの例には、アミノ酸残基の保存的置換を有するポリペプチド、機能的な活性に大きく有害な変化を与えない、もしくはポリペプチドの、そのリガンドに対する親和性を成熟させる促進する1つもしくは複数のアミノ酸欠失もしくは付加を有するポリペプチド、または化学類似体の使用が含まれる。アミノ酸配列挿入には、長さ1残基から100以上の残基を含有するポリペプチドにまで及ぶアミノ末端融合および/またはカルボキシル末端融合、ならびに単一アミノ酸残基または複数アミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、N末端メチオニル残基を有する抗体、またはエピトープタグに融合した抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入バリアントには、血液循環中の抗体の半減期を増大させる酵素またはポリペプチドの、抗体のN末端またはC末端への融合が含まれる。置換バリアントは、抗体分子内の少なくとも1つのアミノ酸残基が除去され、その場所に異なった残基が挿入されている。置換変異導入のための最も大きな関心対照となる部位には、超可変領域が含まれるが、FR改変も企図される。保存的置換は、表3において、保存的置換という見出しの下に示されている。そのような置換が生物活性の変化をもたらす場合、表3において例示的置換と命名され、アミノ酸のクラスを参照して下記にさらに説明されるより実質的な変化を導入し、生成物をスクリーニングすることができる。抗体の生物学的特性における実質的な修飾は、a置換の領域のポリペプチドバックボーンの構造、例えば、シートもしくはヘリックスコンフォメーション、b標的部位における分子の電荷量もしくは疎水性またはc側鎖の嵩を維持することへのそれらの影響において有意差がある置換を選択することによって実現される。天然存在の残基は、共通の側鎖特性に基づく群に分けられる:1無極性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;2無電荷極性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;3酸性陰電荷:Asp、Glu;4塩基陽電荷:Lys、Arg;5鎖の方向性に影響を与える残基:Gly、Pro;および6芳香族:Trp、Tyr、Phe、His。非保存的置換は、これらのクラスの1つのメンバーを別のクラスと交換することによって行われる。分子の酸化安定性を向上させ、異常な架橋を阻止するために、通常、抗体の適切なコンフォメーションの維持に関与しない任意のシステイン残基も、セリンで置換することができる。特に抗体がFv断片などの抗体断片である場合に、安定性を向上させるために、逆に、システイン結合複数可を抗体に付加することができる。アミノ酸修飾は、1つまたは複数のアミノ酸の変化または修飾から、可変領域など、領域の再設計の完成にまで及ぶものでありうる。可変領域における変化は、結合親和性および/または特異性を改変するものでありうる。いくつかの実施形態では、CDRドメイン内において、1から5つ以下の保存的アミノ酸置換が行われる。他の実施形態では、CDRドメイン内において、1から3つ以下の保存的アミノ酸置換が行われる。さらに他の実施形態では、CDRドメインは、CDRH3および/またはCDRL3である。修飾には、グリコシル化ポリペプチドおよび非グリコシル化ポリペプチド、ならびに、例えば、異なる糖によるグリコシル化、アセチル化、およびリン酸化など、他の翻訳後修飾を有するポリペプチドも含まれる。抗体は、それらの定常領域の保存された位置でグリコシル化されるJefferisおよびLund、1997、Chem.Immunol.、65:111~128;WrightおよびMorrison、1997、TibTECH15:26~32。免疫グロブリンのオリゴ糖側鎖は、タンパク質の機能Boydら、1996、Mol.Immunol.32:1311~1318;WittweおよびHoward、1990、Biochem.29:4175~4180、および糖タンパク質の部分間の分子内相互作用に影響を与え、これは、糖タンパク質のコンフォメーションおよび提示された三次元表面に影響を与えうるJefferisおよびLund、同上;WyssおよびWagner、1996、CurrentOpin.Biotech.7:409~416。オリゴ糖は、特異的な認識構造に基づいて、所与の糖タンパク質を特定の分子にターゲッティングする働きもしうる。抗体のグリコシル化は、抗体依存性細胞傷害ADCCに影響を与えることも報告されている。詳細には、バイセクティングGlcNAcの形成を触媒するグリコシルトランスフェラーゼであるβ1、4-N-アセチルグルコサミントランスフェラーゼIIIGnTIIIのテトラサイクリン調節性発現を有するCHO細胞が、ADCC活性を向上させたと報告されたUmanaら、1999、MatureBiotech.17:176~180。抗体のグリコシル化は、通常、N-連結またはO-連結である。N-連結は、アスパラギン残基の側鎖への炭化水素部分の付着を指す。3ペプチド配列であるアスパラギン-X-セリン、アスパラギン-X-トレオニン、およびアスパラギン-X-システイン式中、Xはプロリン以外の任意のアミノ酸であるが、アスパラギン側鎖への炭化水素部分の酵素的付着のための認識配列である。したがって、ポリペプチドにおける、これらの3ペプチド配列のいずれかの存在が、潜在的グリコシル化部位を作り出す。O-連結グリコシル化は、5-ヒドロキシプロリンまたは5-ヒドロキシリジンも用いられうるが、最も一般的にはセリンまたはトレオニンであるヒドロオキシアミノ酸への、糖N-アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの1つの付着を指す。グリコシル化部位の抗体への付加は、アミノ酸配列を、それが上述の3ペプチド配列のうちの1つまたは複数N-連結グリコシル化部位にはを含有するように改変することによって好都合に実現される。改変は、元の抗体の配列への1つまたは複数のセリンまたはトレオニン残基O-連結グリコシル化部位にはの付加または置換によっても行うことができる。抗体のグリコシル化パターンは、根底にあるヌクレオチド配列を改変しないでも、改変することができる。グリコシル化は、抗体を発現するのに用いられる宿主細胞に大きく依存する。可能性のある療法として、組換え糖タンパク質、例えば、抗体の発現に用いられる細胞型がネイティブの細胞であることは希なので、抗体のグリコシル化パターンのバリエーションを予測することができる例えば、Hseら、1997、J.Biol.Chem.272:9062~9070を参照。宿主細胞の選択に加えて、抗体の組換え生成中のグリコシル化に影響を与える因子には、成長様式、培地処方、培養密度、酸素処理、pH、および精製スキームなどが含まれる。オリゴ糖生成に関与する特定の酵素の導入または過剰発現を含めた様々な方法が、特定の宿主生物で生じたグリコシル化パターンを改変するために提案されている米国特許第5,047,335号;第5,510,261号および第5,278,299号。グリコシル化またはある特定のタイプのグリコシル化を糖タンパク質から、例えば、エンドグリコシダーゼHEndoH、N-グリコシダーゼF、エンドグリコシダーゼF1、エンドグリコシダーゼF2、エンドグリコシダーゼF3を用いて、酵素的に除去することができる。加えて、組換え体宿主細胞を、特定のタイプの多糖のプロセシングに欠陥があるように遺伝的に操作することができる。これらの技法および類似の技法は当技術分野でよく知られている。修飾の他の方法には、限定されるものではないが、酵素的手段、酸化置換、およびキレート化を含めた、当技術分野で知られているカップリング技法を用いるものが含まれる。例えば、イムノアッセイのための標識の付着に、修飾を用いることができる。修飾ポリペプチドは、当技術分野で確立されている手順を用いて作製され、当技術分野で知られている標準的なアッセイを用いてスクリーニングすることができ、それらのいくつかは下記および実施例に記載されている。本発明のいくつかの実施形態では、抗体は、ヒトFcガンマ受容体に対する親和性が増大している定常領域など、修飾定常領域を含み、免疫学的に不活性または部分的に不活性であり、例えば、補体媒介性の溶解の引き金とならない、抗体依存-細胞媒介細胞傷害ADCCを刺激しない、または小膠細胞を活性化しない;または補体媒介性の溶解の引き金となること、抗体依存-細胞媒介細胞傷害ADCCを刺激すること、または小膠細胞を活性化することのうちのいずれか1つまたは複数における活性が低減している無修飾の抗体と比較して。定常領域の様々な修飾は、エフェクター機能の最適のレベルおよび/または組合せを実現するのに用いることができる。例えば、Morganら、Immunology86:319-324、1995;Lundら、J.Immunology157:4963~4969、1996;Idusogieら、J.Immunology164:4178~4184、2000;Taoら、J.Immunology143:2595~2601、1989;およびJefferisら、ImmunologicalReviews163:59~76、1998を参照のこと。いくつかの実施形態では、定常領域は、Eur.J.Immunol.、1999、29:2613~2624;PCT出願第PCT/GB99/01441号;および/または英国特許出願第9809951.8号に記載のように修飾される。他の実施形態では、抗体は、次の変異を含むヒト重鎖IgG2定常領域を含む:A330P331からS330S331野生型IgG2配列を基準にしたアミノ酸付番。Eur.J.Immunol.、1999、29:2613~2624。さらに他の実施形態では、定常領域は、N-連結グリコシル化について非グリコシル化されている。いくつかの実施形態では、定常領域は、グリコシル化されるアミノ酸残基または定常領域中のN-グリコシル化認識配列の一部である隣接の残基を変異させることによって、N-連結グリコシル化について非グリコシル化される。例えば、N-グリコシル化部位N297は、A、Q、K、またはHへと変異させることができる。Taoら、J.Immunology143:2595~2601,1989;およびJefferisら、ImmunologicalReviews163:59~76,1998を参照のこと。いくつかの実施形態では、定常領域は、N-連結グリコシル化について非グリコシル化されている。定常領域は、酵素的に酵素PNGaseによる炭化水素の除去など、またはグリコシル化欠失宿主細胞における発現によって、N-連結グリコシル化について非グリコシル化することができる。他の抗体修飾には、PCT公開第WO99/58572号に記載のように修飾された抗体が含まれる。これらの抗体は、標的分子に向けられた結合ドメインに加えて、ヒト免疫グロブリン重鎖の定常領域の全体または一部に実質的に相同的なアミノ酸配列を有するエフェクタードメインを含む。これらの抗体は、標的の有意な補体依存性溶解または細胞媒介性破壊の引き金とならずに、標的分子に結合することができる。いくつかの実施形態では、エフェクタードメインは、FcRnおよび/またはFcγRIIbに特異的に結合することができる。これらは、通常、2つ以上のヒト免疫グロブリン重鎖CH2ドメインに由来するキメラドメインをベースにしたものである。この様に修飾された抗体は、炎症および従来の抗体療法に対する他の有害反応を回避するための、慢性抗体療法における使用に特に適している。本発明には、親和性成熟実施形態が含まれる。例えば、当技術分野で知られている手順によって、親和性成熟抗体を生成することができるMarksら、1992、Bio/Technology、10:779~783;Barbasら、1994、ProcNat.Acad.Sci.USA91:3809~3813;Schierら、1995、Gene、169:147~155;Yeltonら、1995、J.Immunol.、155:1994~2004;Jacksonら、1995、J.Immunol.、1547:3310~9;Hawkinsら、1992、J.Mol.Biol.、226:889~896;およびPCT公開第WO2004/058184号。抗体の親和性を調整して、CDRを特徴付けるのに、次の方法を用いることができる。抗体のCDRを特徴付けるおよび/または抗体など、ポリペプチドの結合親和性を改変する向上させるなど1つの方法は、ライブラリースキャニング変異導入と呼ばれる。通常、ライブラリースキャニング変異導入は、以下の通りに行われる。当該技術分野において承認されている方法を用いて、2つ以上3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20などのアミノ酸で、CDR内の1つまたは複数のアミノ酸位置を置き換える。これは、それぞれが2つ以上のメンバーの複雑さを有するあらゆる位置で2つ以上のアミノ酸が置換された場合、クローンいくつかの実施形態では、分析される各アミノ酸位置あたり1つからなる小さなライブラリーを作製する。通常、ライブラリーは、ネイティブ置換されていないのアミノ酸を含むクローンも含む。各ライブラリーからの少数のクローン、例えば、約20~80クローンライブラリーの複雑さに応じてを、標的ポリペプチドまたは他の結合標的に対する結合親和性についてスクリーニングし、結合が増強している、同じ、低減している、または無い候補を同定する。結合親和性を決定するための方法は、当技術分野でよく知られている。結合親和性は、約2倍以上の結合親和性の相違を検出するBiacore商標表面プラズモン共鳴分析を用いて決定することができる。Biacore商標は、開始抗体が既に比較的高い親和性、例えば、約10nM以下のKDで結合するとき、特に有用である。Biacore商標表面プラズモン共鳴を用いるスクリーニングは、本明細書における実施例に記載されている。結合親和性は、KinexaBiocensor、シンチレーション近接アッセイ、ELISA、ORIGEN免疫アッセイIGEN、蛍光消光、蛍光移動、および/または酵母ディスプレイを用いて決定することができる。結合親和性は、適した生物検定を用いてスクリーニングすることもできる。いくつかの実施形態では、当該技術分野において承認されている変異導入法それのいくつかは本明細書に記載されているを用いて、CDR内のあらゆるアミノ酸位置を、20の天然アミノ酸すべてで置き換えるいくつかの実施形態では、一度に1つ。これによって、それぞれが20メンバーの複雑さあらゆる位置で20のアミノ酸すべてが置換される場合を有する、クローンいくつかの実施形態では、分析される各アミノ酸位置あたり1つからなる小さなライブラリーが作製される。いくつかの実施形態では、スクリーニングされるライブラリーは、2つ以上位置に置換を含み、それらの位置は、同一CDR内または2つ以上のCDR内でありうる。したがって、ライブラリーは、1つのCDR内の2つ以上の位置に置換を含みうる。ライブラリーは、2つ以上のCDR内の2つ以上の位置に置換を含みうる。ライブラリーは、3、4、5つ以上の位置に置換を含みえ、前記位置は、2、3、4、5または6つのCDR内に見出されうる。置換は、重複性が低いコドンを用いて調製することができる。例えば、Balintら、1993、Gene1371:109~18の表2を参照のこと。CDRは、CDRH3および/またはCDRL3でありうる。CDRは、CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2および/またはCDRH3のうちの1つまたは複数でありうる。CDRは、KabatのCDR、ChothiaのCDR、または拡張CDRでありうる。結合が向上している候補を配列決定し、それによって、向上した親和性をもたらすCDR置換変異体向上した置換とも呼ばれるを同定することができる。結合する候補も、配列決定し、それによって結合を保持するCDR置換を同定することができる。複数ラウンドのスクリーニングを行うことができる。例えば、結合が向上した候補それぞれが1つまたは複数のCDRの1つまたは複数の位置におけるアミノ酸置換を含むは、それぞれの向上したCDR位置すなわち、置換変異体が結合の向上を示した、CDR内のアミノ酸位置に少なくとも元のアミノ酸および置換されたアミノ酸を含有する第2のライブラリーの設計にも有用である。このライブラリーの調製、およびスクリーニングまたは選択については、下記にさらに論じる。結合が向上している、結合が同じ、結合が低減している、または結合しないクローンの頻度が、抗体-抗原複合体の安定性のためのそれぞれのアミノ酸位置の重要性に関する情報も提供する限り、ライブラリースキャニング変異導入は、CDRを特徴付けるための手段も提供する。例えば、CDRのある位置が、20のアミノ酸すべてに変えられた場合に、結合を保持するならば、その位置は、抗原結合に必要でない可能性が高い位置として同定される。逆に、CDRのある位置が、低い百分率の置換においてのみ結合を保持するならば、その位置は、CDR機能に重要な位置として同定される。したがって、ライブラリースキャニング変異導入法は、多くの異なったアミノ酸20アミノ酸すべてを含めるに変えることができるCDR内の位置、および変えることができない、または少数のアミノ酸にのみ変えることができる、CDR内の位置に関する情報を生み出す。親和性が向上している候補は、所望のライブラリーの複雑さ、または所望のスクリーニング法もしくは選択法を用いて許容される複雑さに応じて、その位置における向上したアミノ酸、元のアミノ酸を含み、さらにその位置における追加の置換を含みうる第2のライブラリーに併せることができる。加えて、望ましい場合には、隣接しているアミノ酸位置を、少なくとも2つ以上のアミノ酸にランダム化することができる。隣接しているアミノ酸のランダム化は、変異体CDRにおけるさらなるコンフォメーション柔軟性を可能にしうる。これは、その次に、より多くの数の向上変異の導入を可能にするか、または容易にする。ライブラリーは、スクリーニングの第1のラウンドにおいて親和性の向上を示さなかった位置における置換も含みうる。第2のライブラリーは、Biacore商標表面プラズモン共鳴分析を用いたスクリーニング、ならびに、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、およびリボソームディスプレイを含めた、当技術分野で知られている任意の選択のための方法を用いた選択を含めた、当技術分野で知られている任意の方法を用いて、結合親和性が向上している、かつ/または改変されているライブラリーメンバーを得るために、スクリーニングまたは選択される。本発明は、本発明の抗体に由来する1つまたは複数の断片または領域を含む融合タンパク質も包含する。一実施形態では、配列番号1、3、5、7、9、11、41もしくは44に示す可変軽鎖領域の少なくとも10の連続したアミノ酸および/または配列番号2、4、6、8、10、12もしくは40に示す可変重鎖領域の少なくとも10アミノ酸を含む融合ポリペプチドが提供される。他の実施形態では、可変軽鎖領域の少なくとも約10、少なくとも約15、少なくとも約20、少なくとも約25、もしくは少なくとも約30の連続したアミノ酸および/または可変重鎖領域の少なくとも約10、少なくとも約15、少なくとも約20、少なくとも約25、もしくは少なくとも約30の連続したアミノ酸を含む融合ポリペプチドが提供される。別の実施形態では、融合ポリペプチドは、配列番号1および2、3および4、5および6、7および8、9および10、11および12、41および40、ならびに44および40の中から選択された配列対のいずれかに示す、軽鎖可変領域および/または重鎖可変領域を含む。別の実施形態では、融合ポリペプチドは、1つまたは複数のCDRを含む。さらに他の実施形態では、融合ポリペプチドは、CDRH3VHCDR3および/またはCDRL3VLCDR3を含む。本発明の目的では、融合タンパク質は、1つまたは複数の抗体と、ネイティブ分子内では抗体が結合していない別のアミノ酸配列、例えば、異種配列または別の領域由来の同種配列とを含有している。例示的異種配列には、FLAGタグまたは6Hisタグなどのタグが含まれるが、これらに限定されない。タグは、当技術分野でよく知られている。融合ポリペプチドは、当技術分野で知られている方法によって、例えば、合成または組換えによって、作り出すことができる。本発明の融合タンパク質は、例えば化学合成を含めた当技術分野で知られている他の手段によってそれらを調製することもできるが、通常、本明細書に記載の組換え方法を用いて、それらをコードするポリヌクレオチドの発現を調製することによって作製される。本発明は、固体支持体ビオチンまたはアビジンなどへのカップリングを容易にする薬剤にコンジュゲートした例えば、連結した抗体を含む組成物も提供する。単純にするために、本明細書に記載のIL-7R結合実施形態および/またはアンタゴニスト実施形態のいずれにもこれらの方法が適用されるという理解の下に、抗体に一般的に言及する。コンジュゲーションは、本明細書に記載されるこれらのコンポーネントを連結することを指す。連結これは、通常、これらのコンポーネントを、少なくとも投与のために、近接して固定することは、いろいろな方法で行うことができる。例えば、薬剤と抗体のそれぞれが、もう片方と反応することができる置換基を保持する場合、薬剤と抗体との間の直接的反応が可能である。例えば、一方における、アミノ基またはスルフヒドリル基などの求核基は、もう片方における、無水物または酸ハロゲン化物などのカルボニル含有基と、または良い離脱基例えば、ハロゲン化物を含有するアルキル基と反応することができるであろう。本発明の抗体またはポリペプチドは、蛍光分子、放射性分子または当技術分野で知られている任意の他の標識などの標識化剤に連結することができる。標識は当技術分野で知られており、通常、シグナルを直接的または間接的に生成する。本発明は、この開示が明らかにするように、本明細書に記載の抗体および/またはポリペプチドのいずれかまたはすべてを含む、組成物医薬組成物を含めるおよびキットも提供する。本発明は、本発明の抗体をコードする単離されたポリヌクレオチドならびにポリヌクレオチドを含むベクターおよび宿主細胞を提供する。したがって、本発明は、抗体C1GM、C2M3、P3A9、P4B3、P2D2、P2E11、HAL403aおよびHAL403bのいずれか、またはIL-7Rをアンタゴナイズする能力を有する任意の断片もしくはその部分をコードするポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドまたは、医薬組成物を含めた、組成物を提供する。別の態様では、本発明は、抗体およびエフェクター機能が損なわれているポリペプチドなど、本明細書に記載の抗体抗体断片を含めるおよびポリペプチドのうちの任意のものをコードするポリヌクレオチドを提供する。ポリヌクレオチドは、当技術分野で知られている手順によって作製し、発現させることができる。別の態様では、本発明は、本発明のポリヌクレオチドのうち任意のものを含む組成物医薬組成物などのを提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の抗体をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む。他の実施形態では、組成物は、本明細書に記載の抗体のうちの任意のものをコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む。さらに他の実施形態では、組成物は、下記の配列番号38および配列番号39に示すポリヌクレオチドのいずれかまたは両方を含む。C1GM重鎖可変領域GAGGTCCAGTTAGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCGGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGATGATTCTGTCATGCACTGGGTCCGTCAAGCTCCGGGGAAGGGTCTGGAGTGGGTTTCTCTTGTTGGTTGGGATGGTTTTTTTACATACTATGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACGCGAAGAACTCTCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGACAAGGGGATTACATGGGGAACAACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA配列番号38C2GM軽鎖可変領域AATTTTATGCTGACTCAGCCCCACTCTGTGTCGGAATCTCCGGGAAAGACGGTGACCATCTCCTGCACCCGCAGCAGTGGCAGCATTGACAGTTCCTATGTGCAGTGGTACCAGCAGCGCCCGGGCAGCTCCCCCACCACTGTGATCTATGAGGATGACCAAAGACCCTCTGGGGTCCCTGATCGGTTCTCTGGCTCCATCGACAGCTCCTCCAACTCTGCCTCCCTCACCATCTCTGGACTGAAAACTGAGGACGAGGCTGACTACTACTGTCAGTCTTATGATTTTCATCATCTGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA配列番号39。さらに他の実施形態では、組成物は、下記の配列番号14および配列番号15に示すポリヌクレオチドのいずれかまたは両方を含む。HAL403a重鎖可変領域CAGGTCAACTTAAGGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCGGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGATGATTCTGTCATGCACTGGGTCCGTCAAGCTCCGGGGAAGGGTCTGGAGTGGCTCTCTCTTGTTGGTTGGGATGGTTTTTTTACATACTATGCAGACTCAGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACACCAAGAACTTACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGACAAGGGGATTACATGGGGAACAACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA配列番号14HAL403a軽鎖可変領域AATTTTATGCTGACTCAGCCCCACTCTGTGTCGGGGTCTCCGGGAAAGACGGTGACCATCTCCTGCACCCGCAGCAGTGGCAGCATTGACAGTTCCTATGTGCAGTGGTACCAGCAGCGCCCGGGCAATTCCCCCACCACTGTGATCTATGAGGATGACCAAAGACCCTCTGGGGTCCCTGATCGGTTCTCTGGCTCCATCGACAGCTCCTCCAACTCTGCCTCCCTCACCATCTCTGGACTGGTGACTGAGGACGAGGCTGACTACTACTGTCAGTCTTATGATTTTCATCATCTGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTATGT配列番号15。発現ベクター、およびポリヌクレオチド組成物の投与は、本明細書にさらに記載されている。別の態様では、本発明は、本明細書に記載のポリヌクレオチドのうちの任意のものを作製する方法を提供する。任意のそのような配列に相補的なポリヌクレオチドも、本発明に包含される。ポリヌクレオチドは、一本鎖コーディングまたはアンチセンスでも、二本鎖でもよく、DNAゲノム、cDNA、または合成分子でも、RNA分子でもよい。RNA分子には、イントロンを含有し、DNA分子と一対一の様式で対応する、HnRNA分子と、イントロンを含有しない、mRNA分子とが含まれる。追加のコーディング配列または非コーディング配列も、本発明のポリヌクレオチドの内に、存在していることが必要ではないが、存在してよく、ポリヌクレオチドは、他の分子および/または支持体物質に、連結されていることが必要ではないが、連結されていてもよい。ポリヌクレオチドは、ネイティブ配列すなわち、抗体またはその部分をコードする内因性の配列を含んでも、そのような配列のバリアントを含んでもよい。ポリヌクレオチドバリアントは、コードされたポリペプチドの免疫応答性がネイティブな免疫反応性の分子と比較して低減しないような1つまたは複数の置換、付加、欠失および/または挿入を含有する。コードされたポリペプチドの免疫応答性に対する効果は、概ねここに記載の通りに評価することができる。バリアントは、ネイティブ抗体またはその部分をコードするポリヌクレオチド配列に対して、好ましくは少なくとも約70の同一性、より好ましくは少なくとも約80の同一性、さらにより好ましくは少なくとも約90の同一性、最も好ましくは少なくとも約95の同一性を示す。2つポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列は、下記に記載するように、最大の一致が得られるようにアラインメントされた場合に、2つの配列におけるヌクレオチド配列またはアミノ酸配列が同一であるならば、同一であると言われる。2つの配列間の比較は、通常、比較ウインドウにわたって配列を比較して、局所領域の配列の類似性を同定および比較することによって行われる。本明細書で使用される比較ウインドウは、2つの配列が最適にアラインメントされた後に、同数の連続した位置の参照配列と配列を比較することができる、少なくとも約20、通常30から約75、または40から約50の連続した位置のセグメントを指す。比較のための最適な配列のアラインメントは、Lasergeneスーツの生命情報工学ソフトウェアDNASTARInc.、Madison,WIにおけるMegalignプログラムを用い、デフォルトパラメータを用いて行うことができる。このプログラムは、次の参考文献に記載のいくつかのアラインメントスキームを具体化するものである:Dayhoff,M.O.編、AtlasofProteinSequenceandStructure、NationalBiomedicalResearchFoundation、WashingtonDC、第5巻、補3、345~358ページにおけるDayhoff,M.O.、1978、Amodelofevolutionarychangeinproteins-Matricesfordetectingdistantrelationships.;HeinJ.、1990、UnifiedApproachtoAlignmentandPhylogenes、626~645ページ、MethodsinEnzymology、183巻、AcademicPress,Inc.、SanDiego,CA;Higgins,D.G.およびSharp,P.M.、1989、CABIOS5:151~153;Myers,E.W.およびMullerW.、1988、CABIOS4:11~17;Robinson,E.D.、1971、Comb.Theor.11:105;Santou,N.、Nes,M.、1987、Mol.Biol.Evol.4:406~425;Sneath,P.H.A.およびSokal,R.R.、1973、NumericalTaxonomythePrinciplesandPracticeofNumericalTaxonomy、FreemanPress、SanFrancisco,CA;Wilbur,W.J.およびLipman,D.J.、1983、Proc.Natl.Acad.Sci.USA80:726~730。好ましくは、配列同一性の百分率は、最適にアラインメントされた2つの配列を少なくとも20の位置の比較ウインドウにわたって比較することによって決定され、比較ウインドウ内のポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列の部分は、2つの配列の最適アラインメントのための参照配列付加または欠失を含まないと比較して、20パーセント以下、通常5から15パーセント、または10から12パーセントの付加または欠失すなわち、ギャップを含みうる。百分率は、同一の核酸塩基またはアミノ酸残基が両方の配列に存在する位置の数を決定して一致する位置の数を得、一致している位置の数を参照配列における位置の総数すなわち、ウインドウのサイズで割り、その結果に100に掛けて配列同一性の百分率を得ることによって計算される。バリアントは、同じく、または代わりに、ネイティブ遺伝子またはその部分もしくは相補体に実質的に相同でありうる。そのようなポリヌクレオチドバリアントは、ネイティブ抗体をコードする天然存在のDNA配列または相補配列に、中程度にストリンジェントな条件下でハイブリッド形成することができる適した中程度にストリンジェントな条件には、5×SSC、0.5SDS、1.0mMEDTApH8.0の溶液中での予洗;50°C~65°C、5×SSC、終夜でのハイブリッド形成;それに続く、0.1SDSを含有する2×、0.5×、および0.2×SSCのそれぞれで65°C、20分間の2回の洗浄が含まれる。本明細書で使用される、高度にストリンジェントな条件または高ストリンジェンシー条件は、以下の条件である:1洗浄に低イオン強度および高温を利用する条件、例えば、50°Cにおける、0.015M塩化ナトリウム/0.0015Mクエン酸ナトリウム/0.1ドデシル硫酸ナトリウム;2ハイブリダイゼーション中に、ホルムアミドなどの変性剤を利用する条件、例えば、42°Cにおける0.1ウシ血清アルブミン/0.1フィコール/0.1ポリビニルピロリドン/750mM塩化ナトリウム、75mMクエン酸ナトリウムを含む、pH6.5の50mMナトリウムリン酸バッファーを含む50v/vホルムアミド;または342°Cにおける50ホルムアミド、5×SSC0.75MNaCl、0.075Mクエン酸ナトリウム、50mMリン酸ナトリウムpH6.8、0.1ピロリン酸ナトリウム、5×Denhardt溶液、超音波処理したサケ精液DNA50μg/ml、0.1SDS、および10硫酸デキストランを、0.2×SSC塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウム中、42°Cにおける洗浄、および55°Cにおける50ホルムアミド、それに続く、55°CにおけるEDTA含有0.1×SSCからなる高ストリンジェンシー洗浄と共に利用する条件。当業者ならば、プローブ長などの因子に対応するのに必要な温度、イオン強度などをどのように調整するかを認識するであろう。遺伝コードの縮重の結果、本明細書に記載のポリペプチドをコードする多くのヌクレオチド配列が存在することを当業者ならば理解するであろう。これらのポリヌクレオチドのいくつかは、任意のネイティブ遺伝子のヌクレオチド配列に最小限の相同性を有する。それにもかかわらず、コドン使用頻度の相違により異なるポリヌクレオチドは、本発明によって明確に企図されている。さらに、本明細書に提示されるポリヌクレオチド配列を含む遺伝子の対立遺伝子は、本発明の範囲内にある。対立遺伝子は、ヌクレオチドの欠失、付加および/または置換など、1つまたは複数の変異の結果、改変された内因性遺伝子である。その結果生じるmRNAおよびタンパク質は、改変された構造または機能を、有する必要はないが、有しうる。対立遺伝子は、標準的な技法ハイブリダイゼーション、増幅および/またはデータベース配列比較などを用いて同定することができる。本発明のポリヌクレオチドは、化学合成、組換え方法、またはPCRを用いて得ることができる。化学ポリヌクレオチド合成の方法は、当技術分野でよく知られており、本明細書に詳細に記載する必要はない。当業者ならば、本明細書に提供される配列と、市販のDNA合成機を用いて、所望のDNA配列を生成することができる。組換え法を用いてポリヌクレオチドを調製するために、所望の配列を含むポリヌクレオチドを適したベクターに挿入することができ、その次に、本明細書にさらに論じる、複製および増幅に適した宿主細胞にベクターを導入することができる。ポリヌクレオチドは、当技術分野で知られている任意の手段によって、宿主細胞内に挿入することができる。細胞は、直接的摂取、エンドサイトーシス、トランスフェクション、F-接合またはエレクトロポレーションによって、外因性ポリヌクレオチドを導入することによって、形質転換される。ひとたび導入されたならば、外因性ポリヌクレオチドは、非組み込み型ベクタープラスミドなどとして細胞内に維持するか、または宿主細胞ゲノムに組み込むことができる。そのように増幅されたポリヌクレオチドは、当技術分野でよく知られている方法によって宿主細胞から単離することができる。例えば、Sambrookら、1989を参照のこと。代替として、PCRは、DNA配列の再生を可能にする。PCR技術は、当技術分野でよく知られており、米国特許第4,683,195号、第4,800,159号、第4,754,065号、および第4,683,202号、ならびにPCR:ThePolymeraseChainReaction、Mullisら編、BirkauswerPress、Boston、1994に記載されている。RNAは、適切なベクター中の単離DNAを用い、それを適した宿主細胞内に挿入することによって得ることができる。細胞が複製し、DNAがRNAに転写されたならば、次いで、例えば、Sambrookら、1989、同上に記載される、当業者によく知られている方法を用いて、RNAを単離することができる。適したクローニングベクターは、標準的な技法によって構築することもでき、当技術分野で利用可能な多くのクローニングベクターから選択することもできる。選択されたクローニングベクターは、使用が意図されている宿主細胞にしたがって異なりうるが、有用なクローニングベクターは、通常、自己複製する能力を有することになり、特定の制限酵素のための単一の標的を有するものでありえ、かつ/またはベクターを含有するクローンを選択するのに用いることができるマーカーの遺伝子を保持しうる。適した例には、プラスミドおよび細菌ウイルス、例えば、pUC18、pUC19、Bluescript例えば、pBSSKおよびその誘導体、mp18、mp19、pBR322、pMB9、ColE1、pCR1、RP4、ファージDNA、ならびにpSA3およびpAT28などのシャトルベクターが含まれる。これらおよび他の多くのクローニングベクターは、BioRad、Strategene、およびInvitrogenなどの商業的供給業者から入手可能である。発現ベクターは、通常、本発明によるポリヌクレオチドを含有する複製可能なポリヌクレオチドコンストラクトである。発現ベクターは、宿主細胞内で、エピソームとして、または染色体DNAの構成部分として、複製可能でなければならないことが含意されている。適した発現ベクターには、プラスミド、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルスを含めたウイルスベクター、コスミド、およびPCT公開第WO87/04462号に開示の発現ベクターが含まれるが、これらに限定されない。ベクターコンポーネントは、通常、シグナル配列;複製開始点;1つまたは複数のマーカー遺伝子;適した転写制御エレメントプロモーター、エンハンサーおよびターミネータなどのうちの1つまたは複数が含まれうるが、これらに限定されない。発現すなわち、翻訳には、リボソーム結合部位、翻訳開始部位、および終止コドンなどの1つまたは複数の翻訳制御エレメントも、通常、必要である。対象とするポリヌクレオチドを含有するベクターは、エレクトロポレーション、塩化カルシウム、塩化ルビジウム、リン酸カルシウム、DEAE-デキストラン、または他の物質を利用するトランスフェクション;微粒子銃;リポフェクション;および感染例えば、ベクターが、ワクシニアウイルスなどの感染体である場合を含めた、多くの適切な手段のうちの任意のものによって、宿主細胞内に導入することができる。導入するベクターまたはポリヌクレオチドの選択は、しばしば、宿主細胞の特徴に依存することになる。本発明は、本明細書に記載のポリヌクレオチドのうちの任意のものを含む宿主細胞も提供する。異種DNAを過剰発現することができるいかなる宿主細胞も、対照とする抗体、ポリペプチドまたはタンパク質をコードする遺伝子を単離する目的に用いることができる。哺乳動物宿主細胞の非限定な例には、COS、HeLa、およびCHO細胞が含まれるが、これらに限定されない。PCT公開第WO87/04462号も参照のこと。適した非哺乳動物宿主細胞には、原核生物E.coliまたはB.subtillisなどおよび酵母S.cerevisae、S.pombe;またはK.lactisなどが含まれる。好ましくは、宿主細胞は、cDNAを、対応する内因性抗体または対象とするタンパク質の、存在する場合、宿主細胞内におけるレベルより、約5倍高い、より好ましくは10倍高い、さらに好ましくは20倍高いレベルで発現する。IL-7RまたはIL-7Rドメインへの特異的結合についての宿主細胞のスクリーニングは、免疫アッセイまたはFACSによって行われる。抗体または対象とするタンパク質を過剰発現する細胞を同定することができる。組成物本発明の方法で用いられる組成物は、有効な量のアンタゴニストIL-7R抗体、アンタゴニストIL-7R抗体由来のポリペプチド、または本明細書に記載の他のIL-7Rアンタゴニストを含む。そのような組成物、およびどのように処方するかの例は、前出のセクション内および下記に記載されている。いくつかの実施形態では、組成物は、1つまたは複数のIL-7Rアンタゴニスト抗体を含む。他の実施形態では、アンタゴニストIL-7R抗体は、ヒトIL-7Rαを認識する。他の実施形態では、アンタゴニストIL-7R抗体は、ヒト抗体である。他の実施形態では、アンタゴニストIL-7R抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、アンタゴニストIL-7R抗体は、抗体媒介性溶解およびADCCなど、所望の免疫応答の引き金となることができる定常領域を含む。他の実施形態では、アンタゴニストIL-7R抗体は、抗体媒介性溶解またはADCCなど、所望されないまたは望ましくない免疫応答の引き金とならない定常領域を含む。他の実施形態では、アンタゴニストIL-7R抗体は、抗体の1つまたは複数のCDR1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、またはいくつかの実施形態では、6つすべてのCDRを含む。組成物は、複数のアンタゴニストIL-7R抗体例えば、IL-7Rの異なったエピトープを認識するアンタゴニストIL-7R抗体の混合物を含むことができると理解されている。他の例示的組成物は、同じエピトープ複数可を認識する複数のアンタゴニストIL-7R抗体、またはIL-7Rの異なったエピトープに結合する異なった種のアンタゴニストIL-7R抗体を含む。本発明で用いられる組成物は、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、薬学的に許容できる担体、添加剤、または安定化剤Remington:TheScienceandpracticeofPharmacy、第20版、2000、LippincottWilliamsandWilkins、K.E.Hoover編をさらに含むことができる。許容できる担体、添加剤または安定化剤は、用量および濃度でレシピエントに対して無毒であり、ホスフェート、シトレートおよび他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸およびメチオニンを含めた酸化防止剤;保存剤オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール;メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レソルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾールなど;低分子量約10残基未満ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性重合体;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、もしくはデキストランを含めた、単糖、二糖、および他の炭化水素;EDTAなどのキレート化剤;スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属複合体例えば、Znタンパク質複合体;ならびに/またはTWEEN商標、PLURONICS商標、もしくはポリエチレングリコールPEGなどの非イオンの界面活性物質を含みうる。薬学的に許容できる添加剤は、さらに本明細書に記載されている。アンタゴニストIL-7R抗体およびその組成物は、薬剤の有効性を強化および/または補足する働きをする他の薬剤と併せて用いることもできる。D.キット本発明は、本方法で使用のためのキットを提供する。本発明のキットは、本明細書に記載のIL-7Rアンタゴニスト例えば、ヒト抗体などを含む1つまたは複数の容器と、本明細書に記載の本発明の方法の任意のものによる使用のための説明書とを含む。通常、これらの説明書は、上記の治療処置のためのIL-7Rアンタゴニストの投与の説明を含む。いくつかの実施形態では、IL-7Rアンタゴニストは、アンタゴニストIL-7R抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。アンタゴニストIL-7R抗体の使用に関する説明書は、通常、用量、投与スケジュール、および意図された処置のための投与経路に関する情報を含む。容器は、単位服用量、バルクパッケージ例えば、多用量パッケージまたはサブ単位服用量sub-unitdoseでありうる。本発明のキットで供給される説明書は、通常、ラベルまたは添付文書における書かれた説明書例えば、キット内に含まれる紙のシートであるが、機械読み取り可能な説明書例えば、磁気または光記憶ディスクに保持された説明書も許容できる。本発明のキットは、適したパッケージングに入れられる。適したパッケージングには、バイアル、ボトル、瓶、フレキシブルパッケージング例えば、密封マイラーまたはポリ袋などが含まれるが、これらに限定されない。吸入器、鼻腔投与デバイス例えば、噴霧器、またはミニポンプなどの注入デバイスなど、特定のデバイスと組み合わせた使用のためのパッケージも、企図される。キットは、無菌アクセスポートを有しうる例えば、容器は、皮下注射針で穿刺可能な栓を有する静注液バッグまたはバイアルでありうる。容器も、無菌アクセスポートを有しうる例えば、容器は、皮下注射針で穿刺可能な栓を有する静注液バッグまたはバイアルでありうる。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、アンタゴニストIL-7R抗体である。容器は、第2の薬学的に活性な薬剤をさらに含み得る。キットは、場合によって、バッファーおよび説明に役立つ情報などの追加のコンポーネントを提供してもよい。通常、キットは、容器と、容器上の、または容器に付随するラベルまたは添付文書複数可とを含む。変異および修飾本発明のIL-7R抗体を発現するために、最初に、上述の方法のうちの任意のものを用いて、VH領域およびVL領域をコードするDNA断片を入手することができる。当業者にとって知られている標準法を用いて、様々な修飾、例えば、変異、欠失および/または付加をDNA配列に導入することができる。例えば、PCR産物が所望の変異を含有するように、PCRプライマーに変異導入されたヌクレオチドが組み込まれている、PCR媒介の変異導入、または部位特異的変異導入など、標準法を用いて変異導入を行うことができる。例えば、導入できる置換の1つのタイプは、抗体内の1つまたは複数のシステイン化学的に反応性でありうるを、限定されるものではないが、アラニンまたはセリンなどの別の残基に変えることである。例えば、非カノニカルシステインの置換が存在しうる。置換は、抗体の可変ドメインのCDRもしくはフレームワーク領域内に、または定常領域内に導入することができる。いくつかの実施形態では、システインがカノニカルである。抗体は、例えば、抗体の結合特性を改変するために、例えば、重鎖および/または軽鎖の可変ドメイン内で修飾することもできる。例えば、IL-7Rに対する抗体のKDを増大もしくは低減させるために、koffを増大もしくは低減させるために、または抗体の結合特異性を改変するために、1つまたは複数のCDR領域内に変異を導入することができる。部位特異的変異導入における技法は、当技術分野でよく知られている。例えば、Sambrookら、およびAusubelら、同上を参照のこと。IL-7R抗体の半減期を増大させるために、フレームワーク領域または定常領域内に、修飾または変異を導入することができる。例えば、PCT公開第WO00/09560号を参照のこと。抗体の免疫原性を改変するため、別の分子に共有結合もしくは非共有結合するための部位を提供するため、または補体結合、FcR結合、および抗体依存性細胞媒介性細胞傷害などの特性を改変するために、フレームワーク領域または定常領域内に変異を導入することができる。本発明によれば、単一抗体は、可変ドメインのCDRのうちの任意の1つもしくは複数またはフレームワーク領域内、あるいは定常領域内に変異を有しうる。生殖系列化として知られる過程において、生殖系列のVH配列およびVL配列で天然に見出される配列と一致するように、VH配列およびVL配列における特定のアミノ酸を変異させることができる。詳細には、抗体が投与された際の免疫原性の危険性を低減させるために、VH配列およびVL配列におけるフレームワーク領域のアミノ酸配列を、生殖系列配列に一致するように変異させることができる。ヒトVH遺伝子およびVL遺伝子の生殖系列DNA配列は、当技術分野で知られている例えば、Vbaseヒト生殖系列配列データベースを参照;Kabat、E.A.ら、1991、SequencesofProteinsofImmunologicalInterest、第5版、U.S.DepartmentofHealthandHumanServices、NIH出版番号91-3242;Tomlinsonら、1992、J.MolBiol.227:776~798;およびCoxら、1994、Eur.J.Immunol.24:827~836も参照。導入することができるアミノ酸置換の別のタイプは、抗体における潜在的タンパク質分解部位を除去することである。そのような部位は、抗体の可変ドメインのCDRもしくはフレームワーク領域、または定常領域内に存在しうる。システイン残基の置換およびタンパク質分解部位の除去は、抗体産物における異質性の危険性を低減させ、それによって、その均質性を増大させうる。アミノ酸置換の別のタイプは、アスパラギン-グリシン対を、これらの残基の一方または両方を改変することによって、消失させることである。アスパラギン-グリシン対は、潜在的な脱アミド部位を形成する。別の例では、本発明のIL-7R抗体の重鎖のC末端リジンを切断することができる。本発明の様々な実施形態において、IL-7R抗体の重鎖および軽鎖は、場合によって、シグナル配列を含みうる。本発明のVHセグメントおよびVLセグメントをコードするDNA断片がひとたび得られれば、標準的な組換えDNA技法によって、例えば、可変領域遺伝子を、完全長抗体鎖遺伝子に、Fab断片遺伝子に、またはscFv遺伝子に変換するように、これらのDNA断片をさらに操作することができる。これらの操作において、VLコーディングDNA断片またはVHコーディングDNA断片は、抗体定常領域またはフレキシブルリンカーなど、別のタンパク質をコードする別のDNA断片に作用可能に連結される。このコンテクストで用いられる、用語作用可能に連結されるは、2つのDNA断片によってコードされたアミノ酸配列がインフレームのまま残るように、2つのDNA断片が連結されることを意味するものとする。VH領域をコードする単離DNAは、VHコーディングDNAを、重鎖定常領域CH1、CH2、およびCH3をコードする別のDNA分子に作用可能に連結することによって、完全長の重鎖遺伝子に変換することができる。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は、当技術分野で知られており例えば、Kabat、E.A.ら、1991、SequencesofProteinsofImmunologicalInterest、第5版、U.S.DepartmentofHealthandHumanServices、NIH出版番号91-3242を参照、これらの領域を包含するDNA断片は、標準的なPCR増幅によって得ることができる。重鎖定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgMまたはIgD定常領域でありうるが、IgG1またはIgG2定常領域が最も好ましい。IgG定常領域配列は、Gm1、Gm2、Gm3、およびGm17など、異なった個体間で存在しうることが知られている様々な対立遺伝子またはアロタイプのうちの任意のものでありうる。これらのアロタイプは、IgG1定常領域における天然存在のアミノ酸置換を表す。Fab断片重鎖遺伝子については、VHをコードするDNAが、重鎖CH1定常領域のみをコードする別のDNA分子に作用可能に連結されうる。CH1重鎖定常領域は、重鎖遺伝子のうちの任意のものからも得ることができる。VL領域をコードする単離DNAは、VLをコードするDNAを、軽鎖定常領域、CLをコードする別のDNA分子に作用可能に連結することによって、完全長軽鎖の遺伝子にFab軽鎖遺伝子にも変換することができる。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は当技術分野で知られており例えば、Kabat、E.A.ら、1991,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest、第5版、U.S.DepartmentofHealthandHumanServices、NIH出版番号91-3242を参照、これらの領域を包含するDNA断片は、標準的なPCR増幅によって得ることができる。軽鎖定常領域は、カッパかλ定常領域でありうる。カッパ定常領域は、Inv1、Inv2、およびInv3などの異なった個体間で存在しうることが知られている様々な対立遺伝子のうちの任意のものでありうる。λ定常領域は、3つのλ遺伝子のうちの任意のものから得ることができる。scFv遺伝子を作り出すには、フレキシブルリンカーによって連結されたVL領域およびVH領域を有する連続した単一鎖タンパク質としてVH配列およびVL配列を発現することができるように、VHをコードするDNA断片およびVLをコードするDNA断片を、フレキシブルリンカーをコードする、例えば、アミノ酸配列Gly4-Ser3配列番号16をコードする別の断片に作用可能に連結させる例えば、Birdら、1988、Science242:423~426;Hustonら、1988、Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879~5883;McCaffertyら、1990、Nature348:552~554を参照のこと。単一鎖抗体は、単一のVHおよびVLのみが使用された場合には一価、2つのVHおよびVLが使用された場合には二価、3つ以上のVHおよびVLが使用された場合には多価でありうる。IL-7Rに、および別の分子に特異的に結合する二重特異性または多価の抗体を作製することができる。別の実施形態では、別のポリペプチドに連結された、本発明のIL-7R抗体のすべてまたは一部を含む融合抗体またはイムノアドヘシンを作製することができる。別の実施形態では、IL-7R抗体の可変ドメインのみがポリペプチドに連結される。別の実施形態では、IL-7R抗体のVHドメインは、第1のポリペプチドに連結され、一方、IL-7R抗体のVLドメインは、VHドメインとVLドメインがお互いに相互作用して抗原結合部位を形成できるような様式で第1のポリペプチドと会合する第2のポリペプチドに連結される。別の好ましい実施形態では、VHとVLドメインがお互いと相互作用できるように、VHドメインが、リンカーによってVLドメインから分離される。次いで、VH-リンカーVL抗体が、対象とするポリペプチに連結される。加えて、2つまたは3つ以上の単一鎖抗体がお互いに連結されている融合抗体を作り出すことができる。これは、単一ポリペプチド鎖上に2価または多価の抗体を作り出したい場合、または二重特異性抗体を作り出したい場合に有用である。他の実施形態では、IL-7R抗体をコードする核酸分子を用いて他の修飾抗体を調製することができる。例えば、カッパボディーIllら、1997、ProteinEng.、10:949~57、ミニボディーMartinら、1994、EMBOJ.13:5303~9、ダイアボディーHolligerら、1993、Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444~6448、またはヤヌシンJanusinTrauneckerら、1991、EMBOJ.10:3655~3659、およびTrauneckerら、1992、Int.J.CancerSuppl.7:51~52を、本明細書の教示に従って、標準的な分子生物学的技法を用いて、調製することができる。二重特異性抗体または抗原結合性断片は、ハイブリドーマの融合またはFab’断片の連結を含めた、様々な方法によって生成することができる。例えば、SongsivilaiおよびLachmann、1990、Clin.Exp.Immunol.79:315~321、Kostelnyら、1992、J.Immunol.148:1547~1553を参照のこと。加えて、二重特異性抗体は、ダイアボディーまたはヤヌシンとして形成することができる。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、IL-7Rの2つの異なったエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、上述の修飾抗体は、本明細書に提示するヒトIL-7R抗体からの可変ドメインまたはCDR領域のうちの1つまたは複数を用いて調製される。抗原特異的抗体の作製組換え体マウスIL-7Rα/CD127/FcキメラRDSystems、カタログ番号747-MRに対して生成されたモノクローナル抗体および組換えIL-7Rαを用いたヒトナイーブ抗体ライブラリーのバイオパニングによって得られたヒト抗体を、マウスおよびヒトIL-7Rに結合するそれらの能力について評価した。抗体を、ヒト末梢血単核細胞PBMCおよび/またはサルPBMCにおけるIL-7媒介性のSTAT5リン酸化を遮断するそれらの能力について、さらにスクリーニングした。この方法の抗体調製によって、実施例1に示すように、IL-7媒介性のSTAT5リン酸化の遮断を示すアンタゴニスト抗体が得られた。本発明の代表的材料は、2011年2月9日にATCCtheAmericanTypeCultureCollectionに寄託された。ATCC受託番号PTA-を有するベクターC1GM-VHは、C1GM重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドであり、ATCC受託番号PTA-を有するベクターC1GM-VLは、C1GM軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドである。これらの寄託は、特許手続上の微生物の寄託の国際承認に関するブダペスト条約ブダペスト条約の規定に従って行った。これは、寄託日から30年間の寄託物の生存培養物の維持を保証するものである。寄託物は、ブダペスト条約の条項に従って、ATCCにより利用可能にされ、Pfizer,Inc.とATCCとの同意に付され、これにより、いずれが先になるとしても、当米国特許の発行時、またはいずれかの米国または外国特許出願の公衆への公開時に、寄託物の培養物の後代の恒久的かつ無制限な利用可能性が保証され、米国特許および商標庁長官によって決定された、35U.S.C.§122およびそれにしたがう長官令theCommissioner’srules特に886OG638に関して37C.F.R§1.14を含むにより権利を有する者に対する後代の利用性が保証される。本出願の代理人は、この寄託時の物質の培養物が、適した条件下で培養された場合に、死滅するか、または失われるか、もしくは破壊されたならば、この物質を、通知時に迅速に、別の同物質で置き換えることに同意した。この寄託物質の利用可能性は、いずれかの政府の、その特許法にしたがう権限下に認められた権利に違反して、本発明を実施するためのライセンスとして考えられるべきではない。以下の実施例は、例示のみを目的として提供するものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではない。実際、本明細書中に示され、記載されるものに加えて、当業者には、本発明の様々な修飾が以上の記載から明らかとなるであろう。このような修飾も、添付の特許請求の範囲に含まれる。実施例1アンタゴニストIL-7R抗体の作製およびスクリーニングこの実施例は、アンタゴニストIL-7R抗体の作製およびスクリーニングを例示する。モノクローナル抗体を作製するための動物の免疫処置の一般手順:マウスIL-7RαGlu21~Asp239、hCD33シグナルペプチドMet1~Ala16、およびヒトIgGPro100~Lys330RDSystems、カタログ番号747-MRを含む、組換え体マウスIL-7Rα/CD127/Fcキメラ50μgで2月齢の雌性SpragueDawleyラットを免疫処置した。抗原は、抗原50μgを含むPBS100μlを、Sigmaアジュバントシステムカタログ番号S6322100μlと混合することによって、免疫処置用に調製した。抗原混合物をボルテックスし、0、2、5、および7日目に、後肢足蹠および腹膜に注射した。9日目に、アジュバントの無しの抗原50μgを、生理食塩水中、全容積150μlで静脈注射した。13日目に、脾細胞を単細胞懸濁液として調製し、40PEG1500BoeringerMannheimBiochemicals、783641を用いる標準的な融合プロトコールに従って、P3x63Ag8.653マウスミエローマ細胞と融合させた。融合した細胞を、18FBS、2mML-グルタミン、pen/strep、ヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジンHATSigmaH0262、ならびに10ハイブリドーマ融合およびクローニングサプリメントHFCSカタログ番号11363735001、Sigmaを含有する培地中に再懸濁し、次いで、54枚の96ウェルプレートに200μl/ウェルでプレーティングした。融合後7日目に、培地150μlを各ウェルから吸引し、新たな培地200μlをウェルに再補給した。11~13日目に、IL-7RおよびヒトFcに対する抗体があるかどうか、各ウェルの上清を、ELISA下記を用いて試験した。抗体のELISAスクリーニング:増殖中のハイブリドーマクローンの上清培地を、組換え体マウスrmIL-7Rに結合するそれらの能力について別々にスクリーニングした。アッセイは、抗原の1μg/ml溶液50μlで終夜コーティングされた96ウェルプレートで行った。コーティングされた55枚のプレートを、0.05Tweenを含むPBSで4回洗浄し、次いで、0.5BSAを含むPBS50μlを各ウェルに添加した。ハイブリドーマプレートの各ウェルから5μlをアッセイプレートに添加し、プレートを室温で2時間インキュベートして、結合を行わせた。各ステップの間に、0.05Tween-20を含有するPBSで、過剰な試薬をウェルから洗浄した。ホースラディシュペルオキシダーゼHRP結合ヤギ抗マウス、Fab’2、Fc特異的Jackson、115-036-00850μlを添加して、抗原に結合したマウス抗体に結合させた。検出のため、ABTS、2,2’-アジノ-ビス3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸二アンモニウム塩50μlを基質として添加した。30分後に、MolecularDevicesTHERMOmax商標機器を用いて、405nmでプレートのリーディングを行った。マウスIL-7Rに結合することができた抗体を分泌したハイブリドーマクローンを、さらなる分析用に選択した。次いで、これらの陽性ハイブリドーマ上清をハイブリドーマプレートから収集し、ヒトFc、ヤギ抗ラットIgM、および組換え体ヒトrhIL-7Rに対するELISAアッセイで試験した。次いで、rmIL-7Rに結合した抗体、ならびにrmIL-7RおよびrhIL-7Rの両方に結合した抗体の精製抗体を調製した。ファージディスプレイを用いた完全ヒトモノクローナル抗体を作製するための一般手順:ヒトIL-7RαRDSystems登録商標に対する4ラウンドのバイオパニング1シリーズによって、抗ヒトIL-7Rαヒト抗体を、ヒトナイーブscFv抗体のファージディスプレイライブラリーGlanvilleG.ら、2009、ProcNatlAcadSciUSA、10648:20216~20221から単離した。パニングの各ラウンドあたり、IL-7RαPBS中10μg/ml1mlをイムノチューブに、4°Cで終夜コーティングした。IL-7RαコーティングされたイムノチューブをPBSTで3回洗浄した。1013のファージ1mlをイムノチューブに添加し、室温で1時間インキュベートして、結合を行わせた。結合後、イムノチューブをPBSTで8回洗浄した。結合したファージを溶出させ、新たに増殖したTG1細胞に感染させた。パニングの第4のラウンドの後に、陽性の結合体を、ELISAによって、ヒトIL-7RαおよびマウスIL-7Rの両方に対してスクリーニングした。ヒトIL-7RおよびマウスIL-7Rの両方に結合する抗体を、それらの親和性および遮断機能についてさらに研究し、抗体を親和性成熟用に選択した。invitro機能アッセイ:ヒトIL-7R結合抗体またはマウスIL-7R結合抗体を分泌するハイブリドーマクローンを増殖させ、上清を採取した。総IgGを、プロテインAビーズを用いて、上清約10mlから精製し、PBSバッファー中に透析し、0.7~1mg/mlの抗体を含む溶液を得るように、最終容積を減らした。次いで、精製された抗体を、ヒトPBMCにおけるIL-7媒介性のSTAT5リン酸化を遮断するそれらの能力を試験するのに用いた。PBMC調製用に、フィコール勾配を通して全血細胞を収集した。IL-2による刺激の前1~2時間にわたって、細胞を円錐管内で5CO2中37°Cで維持した単球/マクロファージ接着を阻止するため。機能スクリーニングのため、IL-7の添加の前に、ヒトPBMCを試験抗体10μg/mlと共に5分間プレインキュベートした。非反応性のアイソタイプ適合抗体を陰性対照アイソタイプ対照として用いた。細胞をヒトIL-70.1ng/ml、RDSystems登録商標で15分間刺激した。IL-7刺激を停止するため、ホルムアルデヒドを最終濃度1.6となるように培養培地に直接的に添加した。細胞を室温で15分間固定した。次いで、メタノールを最終濃度80となるように直接的に添加し、試料を、免疫染色される前に4°Cで30分間から1時間保存した。細胞を、抗リン酸化STAT5p-STAT抗体BDPharmingen、Y694クローン47および抗CD4抗体BDPharmingen、RPA-T4で染色した。フローサイトメトリーLSRII、BD商標Biosciencesを用いて、CD4ゲーティングされた細胞を、p-STAT5染色について分析した。アイソタイプ対照を100p-STATとして設定した。図1は、アンタゴニストIL-7R完全ヒトモノクローナル抗体P2D2およびP2E11ならびにHAL403aの、ヒトPBMCにおけるIL-7媒介性のSTAT5リン酸化に対する効果を示す。マウス抗ヒトIL-7Rモノクローナル抗体13A2F4を陽性対照として用い、非反応性のアイソタイプ適合抗体を陰性対照アイソタイプ対照として用いた。ヒトPBMCを、濃度:0.001、0.01、0.1、1、および10μg/mlにおける、それぞれの試験抗体または13A2F4と共に5分間プレインキュベートした。アイソタイプ対照抗体は、最も高濃度である10μg/mlで用いた。細胞をヒトIL-70.1ng/mlで15分間刺激し、次いで、上述の通りに固定および免疫染色した。p-STAT5染色によって測定すると、ヒト抗体P2D2、P2E11、HAL403aC1GM、C1GM-2、およびC2M3はヒトIL-7媒介性シグナル伝達を用量依存的に遮断した図1および示されていないデータ。アイソタイプ対照を100p-STAT5染色として設定した。10μg/ml抗体で、HAL403aは、非常に効果的にSTAT5リン酸化を遮断した図1。C1GM、C1GM-2、およびC2M3は、HAL403aに匹敵する程度に、STAT5リン酸化を遮断した示されていないデータ。アンタゴニストIL-7R抗体C1GM重鎖のアミノ酸配列配列番号42を下記に示す。EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFDDSVMHWVRQAPGKGLEWVSLVGWDGFFTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQGDYMGNNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK配列番号42アンタゴニストIL-7R抗体C1GM軽鎖のアミノ酸配列配列番号43を下記に示す。NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIDSSYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDFHHLVFGGGTKLTVLQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS配列番号43アンタゴニストIL-7R抗体C1GM-2重鎖のアミノ酸配列配列番号45を下記に示す。EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFDDSVMHWVRQAPGKGLEWVSLVGWDGFFTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQGDYMGNNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK配列番号45アンタゴニストIL-7R抗体C1GM-2軽鎖のアミノ酸配列配列番号43を下記に示す。NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIDSSYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDFHHLVFGGGTKLTVLQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS配列番号43アンタゴニストIL-7R抗体HAL403a重鎖のアミノ酸配列配列番号17を下記に示す。QVNLRESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFDDSVMHWVRQAPGKGLEWLSLVGWDGFFTYYADSVKGRFTISRDNTKNLLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQGDYMGNNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK配列番号17アンタゴニストIL-7R抗体HAL403a軽鎖のアミノ酸配列配列番号18を下記に示す。NFMLTQPHSVSGSPGKTVTISCTRSSGSIDSSYVQWYQQRPGNSPTTVIYEDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLVTEDEADYYCQSYDFHHLVFGGGTKLTVLTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC配列番号18実施例2抗体結合親和性の決定この実施例は、アンタゴニストIL-7R抗体の抗体結合親和性の決定を例示する。ヒトIL-7Rに対するアンタゴニストIL-7R抗体の親和性は、研究グレードのCM5センサーチップを備えた表面プラズモン共鳴Biacore商標2000または3000バイオセンサーBiacore商標AB、Uppsala、スウェーデン-現在はGEHealthcareで測定した。HBS-PランニングバッファーBiacore商標製中において、標準的なN-ヒドロキシサクシニミド/エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドNHS/EDC化学を用いて、ヤギポリクローナル抗ヒトFab’2断片Fc特異的を、4つのフローセルすべてに飽和レベルでアミンカップリングさせた。バッファーを、1mg/mLBSAを含有するHBS-Pに切り換えた。ヒトIL-7R-hFc抗原RDsystems、Minneapolis、米国を約30μg/mlに希釈し、1フローセルあたり約500~1000Ruのレベルとなるように5μl/分で3分間捕捉させ、参照チャネルとして働くように1つをブランクのままにした。抗体のFab、hIgG1、またはhIgG2ΔAフォーマットを、2μMで開始する5員、3重シリーズとして、および0.4μMで開始する5員、4重シリーズとして、デュプリケートで、20~50μL/分で3分間注入した。解離は、5分間モニターした。捕捉チップは、各滴定の最終注入の後に、30秒間、パルスの75mMリン酸または10mMグリシン-HClpH1.7で再生させた。バッファーサイクルは、結合反応データを二重参照するためのブランクを提供し、次いで、Biaevaluationソフトウェアv.4.1を用いて、単純な可逆結合モデルに全体的に適合させ、速度論的会合速度定数および解離速度定数、すなわちそれぞれkaおよびkdを推定した。親和性は、それらの比率KD=kd/kaから推定した。表4の結果は、これらの抗体がヒトIL-7Rに対してピコモルまたはナノモルの親和性を有することを示す。実施例4アンタゴニストIL-7R抗体は、1型糖尿病のマウスモデルである非肥満糖尿病NOD動物における疾患発生を低減させるこの実施例は、1型糖尿病のマウスモデルにおけるアンタゴニストIL-7R抗体の効果を例示する。アンタゴニストIL-7R抗体の、糖尿病誘発性過程へのinvivoにおける効果を研究するために、NODマウスにおいて、ラット抗マウスアンタゴニストIL-7R抗体28G9Rinatを試験した。NODマウスは、自己免疫性インスリン依存性糖尿病IDDM、1型糖尿病の自然発症に感受性を示すKikutaniら、1992、Adv.Immunol.51:285~322。28G9は、マウス脾細胞におけるIL-7媒介性のSTAT5リン酸化を遮断し、Biacore商標において、アンタゴニストIL-7Rヒト抗体C1GM、C2M3、HAL403a、HAL403b、P3A9、P4B3、P2D2、およびP2E11と交差競合する。6~8週齢の雌性NODマウスTheJacksonLaboratoryに、3または10mg/kg体重の28G9を、9週齢t=0で開始して、毎週1回腹腔内i.p.注射した。PBSまたは非反応性のアイソタイプ一致ラットモノクローナル抗体アイソタイプを陰性対照として用いた。アイソタイプ抗体は10mg/kg体重で投与した。マウスの体重および血糖を1週間あたり2回モニターした。血糖レベルが陽性リーディング以上であった場合、すなわち、2回の連続したモニタリングにわたって250mg/dL超であった場合に、糖尿病が確立されたと考えた。糖尿病の開始は、逐次測定の第1日目からの日を数えた。図2に示すように、10mg/kgの28G9で処置されたマウスはいずれも、18週齢においてさえ、糖尿病にならなかった。対照的に、PBSおよびアイソタイプ処置のマウスの75~80が糖尿病になった図2。3mg/kgの28G9で処置されたマウスは、すべてが研究の終わりに非糖尿病であったわけではないが、PBSおよびアイソタイプ対照と比較して有意に低減した糖尿病発症が観察され、これは、糖尿病発症への28G9の用量依存的抑制効果を実証するものである図2。10mg/kgの28G9による処置は、アイソタイプまたはPBS対照と比較して有意に血糖レベルを低減させた図3A。アンタゴニストIL-7R抗体処置中のマウスの発達は、体重および死亡率を追跡することによってモニターした。図3Bに示すように、3mg/kgまたは10mg/kgの28G9の多回投与は、マウスの成長に有意な影響を与えず、10mg/kgにおいても死亡はなかった。したがって、アンタゴニストIL-7R抗体は、NOD動物における血糖レベルを低減させ、糖尿病の進行を阻害する。これらの結果は、アンタゴニストIL-7R抗体が1型糖尿病の進行を阻止し、遅らせるのに有効であることを実証する。末梢T細胞調節へのアンタゴニストIL-7R抗体の効果を調査するために、CD4T細胞およびCD8T細胞を、活性化マーカーCD44およびCD62Lで免疫染色し、フローサイトメトリーによって分析した。CD4T細胞およびCD8T細胞を、PBS処置、28G9処置、またはアイソタイプ処置したマウス末梢血から単離した。アイソタイプ対照と比較して、10mg/kgの28G9で処置されたマウスにおけるナイーブCD8T細胞B220-CD8CD44loCD62Lhiの百分率は有意に低く、メモリーCD8T細胞B220-CD8CD44hiCD62Lhiの百分率は有意に高かった図4Aおよび4B。対照的に、アイソタイプ対照と比較して、アンタゴニストIL-7R抗体で処置されたマウスにおけるナイーブCD4T細胞B220-CD4CD44loCD62Lhiは、有意に枯渇していなかった図5。これらの結果は、アンタゴニストIL-7R抗体が、ナイーブCD8T細胞の枯渇を介して血糖レベルを低減させることを示す。実施例5アンタゴニストIL-7R抗体は自己免疫疾患の開始を遅らせるこの実施例は、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEのマウスモデルにおける、アンタゴニストIL-7R抗体の効果を例示する。アンタゴニストIL-7R抗体を同定するのに、STAT5活性化アッセイを用いた。B6またはBALB/cの脾臓をPBS中でホモジナイズし、ACK溶解バッファーInvitrogen中で2分間溶解させ、次いで、100μm孔径のメッシュを通して濾過し、ペレットにし、10FBS、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100μg/ml、およびL-グルタミンを含有するRPMI1640中に、室温から37°Cで、5×106細胞/mlに再懸濁した。刺激の前1~2時間にわたって、細胞を円錐管内で5CO2中37°Cで維持した単球/マクロファージ接着を阻止するため。IL-7による刺激の前5分間にわたって、細胞を試験抗体と共にプレインキュベートした。細胞を、マウスIL-7mIL-7、0.1ng/mlで15分間処置した。ホルムアルデヒドを最終濃度1.6となるように培養培地に直接的に添加し、細胞を室温で15分間固定した。次いで、メタノールを最終濃度80となるように直接的に添加し、試料を免疫染色の前に30分間から1時間にわたって4°Cで保存した。次の抗体を免疫染色に用いた:CD11b-FITCM1/70、B220-Cy5.5PerCP、TCRβ-FITC、p-STAT5Y694、クローン47-Alexa647BD商標Pharmingen。TCRβおよびCD11b細胞は、リン酸化STAT5のために染色した。IL-7刺激されたSTAT5リン酸化は、フローサイトメトリーにおいて、TCRβでゲーティングすることによって観察された。モノクローナル抗体28B6および28G9を含めて、STAT5リン酸化を遮断した多くの抗体が同定された。0日目における、熱殺されたヒト結核菌MycobacteriumtuberculosisH37RADifco1mg/mlを含有するCFA中に乳化されたMOG35-55ペプチドMEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK配列番号15100μgによる皮下免疫処置により、6から8週齢の雌性B6マウスにおいて活動性EAEを誘導したSteinmanおよびZamvil、2006を参照。加えて、0および2日目に、百日咳毒素Calbiochem400ngを含むPBS0.1mlをマウスにi.v.投与した。動物を、MOG免疫処置後7日目に開始する、毎週2回のアンタゴニストIL-7R抗体28B610mg/kg、アンタゴニストIL-7R抗体28G910mg/kgまたは非反応性のアイソタイプ適合抗体10mg/kgで処置した。アイソタイプ対照と比較して、28G9または28B6のいずれかによる処置は、免疫処置後15日目という早い時期にEAE活性を有意に低減させた図6。この結果は、アンタゴニストIL-7R抗体が、EAEの進行を遅らせるのに有効であることを実証する。アンタゴニストIL-7R抗体が用量依存的に有効であるかどうかを試験するために、MOG免疫処置されたEAE動物を、免疫処置後7日目および14日目に1または3mg/kgの28G9で処置した。非反応性のアイソタイプ適合抗体1mg/kgを陰性対照として用いた。アイソタイプ対照と比較して、両用量レベルにおける28G9処置は、疾患ピークにおけるEAEの重症度を低減させた図7。アンタゴニストIL-7R抗体のこの抑制効果は、約1週間持続した。この結果は、アンタゴニストIL-7R抗体が1および3mg/kgの両方で防御を与えたことを実証する。別々の研究では、MOG免疫処置されたEAE動物を、7日目に開始する、毎週1回の1、3または10mg/kgの28G9で処置した。1mg/kgの28G9で処置されたマウスは、有意な効力を示し、死亡しなかった図8。これらの結果は、1mg/kgのアンタゴニストIL-7R抗体処置が、EAEの進行を遅らせるのに有効であり、十分に忍容性であることを実証する。確立された疾患におけるアンタゴニストIL-7R抗体の効力を調査するために、MOG免疫処置されたEAE動物を、免疫処置後14日目に開始する、毎週2回の10mg/kgの28G9で処置した。非反応性のアイソタイプ適合抗体10mg/kgを陰性対照として用いた。対照と比較して、アンタゴニストIL-7R抗体による処置は、EAEの重症度を有意に低減させた図9。アンタゴニストIL-7R抗体を用いた場合、死亡は観察されなかった。この結果は、確立された、進行中のEAEを改善するのにアンタゴニストIL-7R抗体が有効であることを実証する。介入が遅く、用量が低い場合に、アンタゴニストIL-7R抗体がEAEを低減させることができるかどうかをさらに決定するために、MOG免疫処置されたEAE動物を、免疫処置後の14日目に開始する、毎週1回の3mg/kgの28G9で処置した。非反応性のアイソタイプ適合抗体3mg/kgを陰性対照として用いた。対照と比較して、疾患重症度の高度に有意な低減がアンタゴニストIL-7R抗体処置で観察された図10。この結果は、介入が遅く、用量が低い場合でさえ、アンタゴニストIL-7R抗体処置が、疾患活性を低減させるのに有効であることを実証する。実施例6自己免疫疾患におけるアンタゴニストIL-7R抗体療法後の免疫学的変化この実施例は、アンタゴニストIL7R抗体処置後のEAEマウスにおける免疫学的変化を例示する。アンタゴニストIL-7R抗体がマウスモデルにおけるEAEを改善するように作用する機序に関する洞察を得るために、処置動物および対照動物のリンパ球集団を、免疫染色およびフローサイトメトリーによって分析した。この例における免疫学的研究のために、MOG免疫処置されたEAE動物を、アンタゴニストIL-7R抗体28G910mg/kg、28B610mg/kgまたはビヒクル非反応性のアイソタイプ適合抗体、10mg/kgで毎週処置した。選択された研究では、MOG免疫処置されたEAE動物の群を、28B610mg/kgで毎週処置した。免疫処置後の21日目に動物を屠殺し、中枢リンパ器官を収集した。リンパ球は、下に記載のように、器官から調製し、染色した。免疫染色されたリンパ球は、フローサイトメトリーによって分析した。アンタゴニストIL-7R抗体で処置されたEAE動物のBM、脾臓、血液、および胸腺におけるT細胞集団は、ビヒクル対照と比較して有意に低減していた。図11に示すように、BM、脾臓、血液、およびリンパ節のCD4T細胞図11A集団およびCD8T細胞図11B集団の両方が、アンタゴニストIL-7R抗体で処置されたEAE動物において有意に低減した。これは、CD4T細胞発生およびCD8T細胞発生の両方におけるIL-7Rの役割と一致している。しかし、B細胞集団は、末梢リンパ器官のすべてにおいて有意に低減していなかった。この結果は、IL-7Rノックアウトのマウスの遺伝的データとは異なっている。IL-7Rノックアウトは、T細胞およびとB細胞の両方を欠失している。IL-7Rシグナル伝達はナイーブT細胞の生存、およびメモリーT細胞増殖のために極めて重要であるので、末梢T細胞の調節における、アンタゴニストIL-7R抗体の効果を、活性化マーカーであるCD44およびCD62Lを用いた免疫染色によって分析した。CD44loCD62Lhiは、ナイーブT細胞を代表し、CD44hiCD62Lloは活性化T細胞を代表し、CD44hiCD62LhiはメモリーT細胞を代表する。ビヒクル非反応性のアイソタイプ適合抗体処置された動物と比較して、アンタゴニストIL-7R抗体処置されたマウスは、ナイーブT細胞集団および活性化T細胞集団が有意に枯渇していた図12Aおよび12C。しかし、メモリーT細胞集団は、有意に枯渇していなかった図12B。ナイーブT細胞集団および活性化T細胞集団のこの選択的な枯渇は、ナイーブT細胞の枯渇が新生の自己Ag特異的autoAg-specificT細胞活性化を遮断することができ、その次に、EAEを予防するという点で、利点を提供しうる。メモリーT細胞は枯渇しておらず、したがって、抗感染免疫は保持されている。アンタゴニストIL-7R抗体処置されたEAE動物におけるNK細胞の低減は観察されなかった。おそらくCD4T細胞およびCD8T細胞の百分率の低減による、NK細胞の百分率のわずかな増加が観察された。このデータは、IL-7/IL-7Rシグナル伝達が、NK細胞の発生でなく、T細胞の発生を調節するという観察と一致している。EAE動物におけるTreg細胞集団に対するアンタゴニストIL-7R抗体処置の効果を決定するために、リンパ球をFoxp3について染色してTreg細胞を同定し、MOG-MHCクラスIII-Ab四量体について染色してMOG特異的なT細胞を検出した。28G9処置されたEAE動物のリンパ節で検出されたMOG特異的CD4Teff細胞の集団は、対照非反応性のアイソタイプ適合抗体で処理された動物の集団に類似していた図13、左のグラフ。しかし、Treg細胞集団の増大が、28G9処置で観察された図13、右のグラフ。これらの結果は、アンタゴニストIL-7R抗体によるEAE動物の処置によって、Treg細胞集団の増大が起こることを実証する。有利なことに、アンタゴニストIL-7R抗体処置は、IL-2Rα抗体療法で観察された副作用である、他の炎症性疾患の発症を引き起こさない可能性がある。リンパ球の調製および免疫蛍光染色上記研究のために、脾臓、末梢リンパ節対の腋窩、気管支および鼠径部、胸腺および両側大腿骨骨髄BMの単細胞白血球懸濁液を穏やかな切開により生成させた。PBSによる心臓潅流の後に、中枢神経系CNSの単核細胞を単離した。簡潔には、CNS組織をコラゲナーゼD2.5mg/ml;RocheDiagnosticsおよびDNaseI1mg/ml;RocheDiagnosticsを用いて37°Cで45分間消化させた。組織を70μm細胞濾過器BDBiosciencesに通し、それに続いてパーコール勾配70/37遠心分離を行うことによって、単核細胞を単離した。リンパ球を37/70の界面から収集し、洗浄した。次の抗体を免疫染色に用いた:FITC結合型、PE結合型、またはPE-Cy5結合型のCD317A2、CD4H129.19、CD853-6.7、CD62LMEL14、CD44IM7、B220H1.2F3、IgMII/41、DX5CD49bすべてBDBiosciences製。細胞内サイトカインを染色するために、染色前の5時間にわたって、GolgiStop商標モネンジン5μg/mlの存在下で、リンパ球をinvitroでホルボール12-ミリステート13-アセテート20ng/ml;Sigma-Aldrichおよびイオノマイシン1μg/ml;Sigma-Aldrichで刺激した。MOG38-49/IAb四量体および対照四量体CLIP/IAbは、NIHTetramerCoreFacilityによって構築され、供給された。バックグランド染色は、非反応性のアイソタイプ適合対照mAbを用いて評価した。2色または3色免疫蛍光分析のために、所定の最適濃度のmAbを用いて、単細胞懸濁液106細胞を4°Cで20分間染色した。四量体染色のために、リンパ球を37°Cで3時間染色した。実施例7アンタゴニストIL-7R抗体は食餌誘発性肥満DIO動物における耐糖能障害を改善するこの実施例は、2型糖尿病のマウスモデルにおける、アンタゴニストIL-7R抗体の効果を例示する。DIOマウスで予め確立された脂肪炎症へのアンタゴニストIL-7R抗体のinvivoにおける効果を研究するために、C57BL/6雄性マウスTheJacksonLaboratoryに、6週齢から開始する、高脂肪食HFD、D12492、60Kcal脂肪、ResearchDietsを与えた。10週間の高脂肪食の後、16週齢の肥満マウスをアンタゴニストIL-7R抗体28G910mg/kg、PBS、または非反応性のアイソタイプ適合対照抗体10mg/kgのi.p.投与群にランダムに割り当てた。抗体処置の4日後に、マウスの糖負荷試験i.p.1g/kg、16時間の絶食後を行い、耐糖能障害を評価した。表5は、処置群PBS、アイソタイプまたは28G9処置マウスのそれぞれの平均体重および血糖レベルを示す。各群の動物は、同様の体重を有した。糖負荷試験の結果を図14に示す。高脂肪食によって誘導された耐糖能障害が、アンタゴニストIL-7R抗体処置によって改善された。糖負荷試験では、28G9で処置されたDIOマウスは、アイソタイプまたはPBSで処置されたマウスと比較して、有意に低い血糖レベルを有した図14。この結果は、2型糖尿病の動物モデルにおいて、アンタゴニストIL-7R抗体が有効であることを実証する。実施例8アンタゴニストIL-7R抗体は関節リウマチのマウスモデルにおける疾患重症度を低減させるこの実施例は、関節リウマチRAのマウスモデルにおける、アンタゴニストIL-7R抗体の効果について例示する。コラーゲン誘導された関節炎CIAは、RAと多くの病理学的および組織学的類似性を共有する広く用いられている動物モデルである。CIAへの、アンタゴニストIL-7R抗体のinvivoの効果を研究するために、0日目および15日目に、6~8週齢の雄性B10.RIIIマウスストック000457、TheJacksonLaboratoryを、熱殺されたヒト結核菌H37RADifco4mg/mlを含有するフロインド完全アジュバント中に乳化されたタイプIIコラーゲンElastinProducts150μgで免疫処置した。-1日目、1日目、8日目、15日目、および22日目に、1、3、または10mg/kgのアンタゴニストIL-7R抗体28G9または非反応性のアイソタイプ適合対照抗体をマウスにi.p.注射した。CIAの臨床徴候は、0~5点の評点システムで毎日評価した:0、正常;1、後肢もしくは前肢関節に影響、または最小限のびまん性紅斑および腫脹;2、後肢もしくは前肢関節に影響、または軽度のびまん性紅斑および腫脹;3、後肢もしくは前肢関節に影響、または中程度のびまん性紅斑および腫脹;4、著しいびまん性紅斑および腫脹;5、足全体のびまん性紅斑および重度の腫脹、指の屈曲不能。アイソタイプ対照と比較して、3mg/kgの28G9による処置は、CII免疫処置されたマウスのCIAの重症度を有意に低減させた図15。1mg/kgの28G9による処置は、有意な低減を示さなかった。この結果は、アンタゴニストIL-7R抗体が、関節リウマチの動物モデルにおける疾患の進行を遅らせるのに有効であることを実証する。実施例9アンタゴニストIL-7R抗体は、確立されたEAEのマウスモデルにおける疾患の重症度を低減させるこの実施例は、確立されたEAEのマウスモデルにおけるアンタゴニストIL-7R抗体の有効性を例示する。熱殺されたヒト結核菌H37RaDifcoLaboratories4mg/mlを含有する完全フロインドアジュバントに溶解させたPLPp139-151200μgによる免疫処置によって、SJL/JマウスにEAEを誘導した。マウスの体重測定値およびEAEの臨床徴候を毎日検査し、以下の通りに評点を付けた:0、麻痺がない;1、弛緩した尾部;2、後肢脱力;3、後肢麻痺;4、後肢および前肢麻痺;5、瀕死または死亡。2~3のEAE臨床評点を有するマウスを28G910mg/kg、i.p.、SB/1410mg/kg、i.p.または対照IgG10mg/kg、i.p.で、1週間に1回2週間にわたって0、7、および14日目に処置した。28G9は、ラットIgG1抗体であり、SB/14BDBiosciencesは、ラットIgG2a抗体である。臨床評点は、61日目まで毎日モニターした。7日目までに、28G9で処置されたマウスは、臨床評点が2未満となったN=7。28G9で処置されたマウスは、研究の終わり61日目まで約2の臨床評点を維持した。これと比較して、対照IgG処置された動物は、研究を通して3~4の臨床評点を有した。SB/14処置では、対照と比較して、疾患の重症度の低減は観察されなかった。28G9アンタゴニストIL-7R抗体処置された動物において、疾患の重症度の高度に有意な低減が観察された。これらの結果は、アンタゴニストIL-7R抗体が、確立された自己免疫疾患における疾患重症度の低減に有効であることを実証する。実施例10アンタゴニストIL-7R抗体は、新規発症の糖尿病を有する動物の血糖レベルを低減するこの実施例は、1型糖尿病のマウスモデルにおける新規発症の糖尿病を回復させることにおける、アンタゴニストIL-7R抗体の有効性を例示する。1型糖尿病のマウスモデルにおいて、アンタゴニストIL-7R抗体のパネルを試験した。28G9は、ラットIgG1モノクローナル抗体であり、28G9-mIgG2aは、マウスIgG2a定常領域を伴う28G9可変領域を有する抗体であり、agly-28G9は、マウスIgG2aN297Aを伴う28G9可変領域を有する非グリコシル化抗体である。28G9-mIgG2aの構築および発現のために、ラットモノクローナル抗体28G9のVHおよびVk遺伝子をPCRによって増幅し、pARCマウスIgG2aおよびpARCマウスカッパ哺乳動物発現ベクターにクローニングし、Lipofectamin商標Invitrogen商標によって、293F細胞内に同時形質移入した。トランスフェクション後5日後に、培養培地を採取し、28G9マウスIgG2aをMabselect商標GE樹脂を用いることによって精製した。agly-28G9の構築および発現のために、CH2ドメインのAsn-297がAlaによって置き換えられている、操作されたpARCマウスIgG2aベクターpARCマウスIgG2a-N297Aに、ラット28G9のVHをクローニングした。非グリコシル化m28G9agly-28G9は、pARCマウスIgG2a-N297AおよびpARC-28G9マウスカッパベクターで293F細胞を同時形質移入することによって得た。自然に新規発症した糖尿病のNODマウスすなわち、2回の連続した血糖濃度が250mg/dl超を、28G9-mIgG2a10mg/kg、i.p.、28G910mg/kg、i.p.、agly-28G910mg/kg、i.p.または対照IgG10mg/kg、i.p.で毎週i.p.処置した。疾患発症後の140日間にわたって血糖レベルを毎日モニターした。28G9-mIgG2aで処置されたマウスでは、100の寛解が観察された。28G9-mIgG2a処置されたNODマウスでは、毎週の28G9-mIgG2a注射で、血糖レベルが250mg/dl未満に維持された。28G9は、対照IgGと比較して、血糖レベルの低減においてもいくらかの有効性を示した。Agly-28G9処置されたマウスおよび対照IgG処置されたマウスは、研究を通して250mg/dl超の血糖レベルを有した。これらの結果は、28G9-mIgG2aアンタゴニストIL-7R抗体が、確立された1型糖尿病を有するマウスにおいて血糖レベルを低減させるのに高度に有効であることを実証する。別の研究では、自然に新規発生した糖尿病のNODマウスを、疾患発症に開始し、表6に示す投与回数にわたる、毎週の28G9-mIgG2a10mg/kgi.p.で処置した。血糖レベルは、毎日モニターした。表6に示す結果は、アンタゴニストIL-7R抗体の2回の投与が、最大89日間にわたって250mg/dL未満の血糖レベルを維持するのに十分であったことを示す。アンタゴニストIL-7R抗体の3回の投与は、少なくとも117日間にわたって、250mg/dL未満の血糖レベルを維持するのに十分であった。この研究では、250mg/dL未満に維持された血糖レベルが、アンタゴニストIL-7R抗体処置の後、最大5カ月まで観察された。上述の研究の結果は、アンタゴニストIL-7R抗体28G9-mIgG2aが、新規発症の糖尿病を有する動物における血糖レベルを低減するのに高度に有効であったことを実証する。さらに、アンタゴニストIL-7R抗体の若干2回または3回の投与で処置されたマウスは、抗体が投与された後、数カ月にわたって250mg/dL未満の血糖レベルを維持した。実施例11アンタゴニストIL-7R抗体は移植片対宿主疾患GVHDのマウスモデルにおける疾患重症度を低減させるこの実施例は、急性および慢性の移植片対宿主疾患GVHDのマウスモデルにおけるアンタゴニストIL-7R抗体の効果を例示する。急性GVHD急性GVHDのマウスモデルには、非照射のNOD.SCIDIL2Rγ-/-マウスTheJacksonLaboratory、8~12週齢に、10×106のヒトPBMC新たに単離されたものを注射した。注射の14日後に、マウスを、10mg/kgのアンタゴニストIL-7R完全ヒトIgG1抗体HAL403bn=10またはアイソタイプ対照n=10で毎週1回処置した。GVHDの臨床徴候および体重を1週間に2回モニターした。アイソタイプ対照で処置された動物のうち、生き残ったものは50のみであったのとは対照的に、アンタゴニストIL-7R抗体処置された動物は、その100が、処置後の40日間、生存していた。この結果は、アンタゴニストIL-7R抗体が、急性GVHDの動物モデルにおける死亡率を低減するのに有効であることを示す。慢性GVHD慢性GVHDマウスモデルには、低い1~5百分率でCD3T細胞を含有するヒト臍帯血細胞を、照射された新生仔NOD.SCIDIL2Rγ-/-マウスに移植した。簡潔には、ヒトCD3選択ビーズMiltenyiBiotecGmBH、独国、CAT130-050-101を用いて、ヒトCD34臍帯血AllCells、LLC、Emeryville、CAからCD3T細胞を枯渇させた。移植のために、照射された新生仔NOD.SCIDIL2Rγ-/-マウスTheJacksonLaboratoryに、1匹あたり、約1~5のCD3T細胞を含有する約300,000~400,000のCD34細胞容積50μlを心臓内注射した。移植後16~20週間でcGVHDが発症した。cGVHDを有するマウスに、10mg/kgのアンタゴニストIL-7R完全ヒトIgG1抗体HAL403bn=4またはPBSn=4を、24週齢に開始して、屠殺まで毎週1回注射した。約4~8週間のアンタゴニストIL-7R抗体処置またはPBSの処置の後に、約28~32週齢でマウスを屠殺した。アンタゴニストIL-7R完全ヒトIgG1抗体で処置されたマウスは、PBSを注射されたマウスより、有意に毛髪脱落が少なかった。組織学分析は、PBS処置されたマウスの腎臓が、アンタゴニストIL-7R抗体処置されたマウスの腎臓より、概して、重度に患っていることを示した。例えば、対照PBS処置されたマウスの腎臓は、好酸性物質の量の増大により著しく肥厚した毛細血管ループを有した。対照的に、アンタゴニストIL-7R抗体で処置されたマウスの腎臓は、好酸性物質の量の増大により軽度に肥厚した毛細血管ループを有した。加えて、アイソタイプ対照で処置されたマウスの腎臓は多数の細管拡張を示したが、これと比較して、アンタゴニストIL-7R抗体で処置されたマウスの腎臓は、少数の細管拡張を有した。肺組織学は、対照マウスの肺にはいくらかの気管関連リンパ組織BALTが存在し、これと比較して、アンタゴニストIL-7R抗体で処置されたマウスの肺における、BALTの大幅な低減を明らかにした。PBSで処置されたマウスの脾臓における軽度から中程度の変化と比較して、アンタゴニストIL-7R抗体で処置されたマウスの脾臓では、重度のリンパ球萎縮が観察された。これらの結果は、アンタゴニストIL-7R抗体が、慢性GVHDの動物モデルにおける疾患重症度の低減に有効であることを示す。実施例12アンタゴニストIL-7R抗体はループスのマウスモデルにおける疾患の重症度を低減させるこの実施例は、ループスのマウスモデルにおける、アンタゴニストIL-7R抗体の効果を例示する。ループスのマウスモデルには、MRL/MpJ-Faslpr/JマウスTheJacksonLaboratoryを用いた。lpr変異体と一般的に呼ばれるように、これらのマウスは、リンパ球増殖の自然変異Faslprのホモ接合型であり、全身性自己免疫、異常なT細胞の増殖に関連した大規模なリンパ節腫脹、関節炎、および免疫複合体性糸球体腎炎を示す。したがって、MRL/MpJ-Faslpr/Jマウスは、全身性エリテマトーデスのモデルとして有用である。マウスに、1、3、または10mg/kgの28G9-mIgG2aアンタゴニストIL-7R抗体実施例10を参照、1mg/kgのagly-28G9アンタゴニストIL-7R抗体、アイソタイプ対照IgG陰性対照またはシクロホスファミド陽性対照を、疾患発症時に開始する、毎週i.p.投与した。各処置群あたり、10匹のマウスを用いたn=10。疾患の重症度を、タンパク尿レベル、活動レベルの測定、および立ち直り反射の評価によってモニターした。立ち直り反射の評価では、30秒以内に立ち直ることができなかったマウスを屠殺した。生存率を下記の表7に要約する。表7に示すように、アイソタイプ対照IgGで処置されたマウスと比較して、1mg/kgのagly-28G9、3mg/kgの28G9-mIgG2aまたは10mg/kgの28G9-mIgG2aで処置されたマウスは、生存率が増大していた。これらの結果は、アンタゴニストIL-7R抗体が、ループスの動物モデルの疾患重症度の低減に有効であることを示す。実施例13アンタゴニストIL-7R抗体のエピトープマッピング/結合この実施例は、抗体結合エピトープをマッピングするための構造主導の変異導入を例示する。IL-7/IL-7Rα複合体の結晶構造およびIL-7結合における特定の残基の可能性の高い関与McElroyら、2009、Structure、171:54~65に基づいて、23のIL-7Rα表面残基変異体N29D、V58S、E59R、R66N、K77S、L80S、I82S、K84S、K100S、T105A、N131S、Q136K、K138S、Y139F、K141S、M144A、D190S、H191N、Y192A、Y192F、K194S、K194A、およびF196Sを、抗体結合エピトープをマッピングするための変異に選択した。変異体の付番すなわち、N29D、V58S、E59Rなどは、最初の20アミノ酸は数えないという、プロセシング後のタンパク質の慣例に従っている。IL-7Rαの単一点変異体hisタグ付きのパネルを以下の通り調製した。上述した23のIL-7Rαの単一のポイント変異体は、以前に記載されている野生型DNAコンストラクトMcElroyら、2009、同上から、標準的なDNA技法を用いて作製した。変異体タンパク質は、HEK293T細胞の一過性形質移入を用いて発現され、細胞培地中に分泌された。変異体タンパク質は、Ni2カラムクロマトグラフィーによって精製した。タンパク質濃度は、分光測定NanoDrop商標によって測定した。IL-7Rαの相互作用分析は、GLMセンサーチップBio-Rad、Hercules、CA、米国を備えた、表面プラズモン共鳴ベースのProteOn商標XPR36バイオセンサーを用いて25°Cで行った。全体を通して、HBSTラニングバッファー10mMHepespH7.4、150mMNaCl、0.05v/vTween-20を用いた。標準的なEDC/スルフホ-NHS媒介化学によって、約2000~5000RUのレベルまで、完全長IL-7R抗体HAL403aまたはHAL403bを、チップの別々の垂直チャネル上にアミンカップリングさせた。30μL/分における、それぞれ3分および10分の会合フェーズおよび解離フェーズを用いて、IL-7Rα変異体野生型IL-7Rαを含めるのパネルを100nMで水平方向にスクリーニングした。表面は、2/1v/vPierceimmunopure溶出バッファーpH2.8/4MNaClで再生させた。ほとんどの注入を2連で行い、アッセイが再現可能であることを確認した。表8は、野生型IL-7Rαと比較した、IL-7Rα変異体における単一点変異の、抗体結合へのインパクトを要約する。野生型IL-7Rαと比較して、減弱した抗体結合を示すIL-7Rα変異体を、mAb結合に関与する残基における点変異を有するものとして同定した。抗体HAL403aへのIL-7Rαの結合残基は、変異体効果の降順で、以下の通りに同定された:I82結合への大きなインパクト、K84中程度のインパクト、K100中程度のインパクト、T105中程度のインパクト、Y192中程度のインパクト、D190小さなインパクト、H191小さなインパクト、およびK194小さなインパクト。抗体HAL403bへのIL-7Rαの結合残基は、変異体効果の降順で、以下の通りに同定された:I82結合への大きなインパクト、K84中程度のインパクト、K100中程度のインパクト、T105中程度のインパクト、Y192中程度のインパクト、D190小さなインパクト、H191小さなインパクト、およびK194小さなインパクト。様々な適用、方法、キット、および組成物に関連して、開示の教示を記載したが、本明細書および下記の特許請求される本発明の教示から逸脱することなく、様々な変化および修飾を加えることができることが理解されよう。以上の例は、開示の教示をより明解に例示するために提供されており、本明細書に提示する教示の範囲を限定するものではない。本教示を、これらの例示的実施形態に関して記載したが、当業者ならば、これらの例示的実施形態の多数の変形および修飾が、過度の実験を行わないでも可能であることを容易に理解するだろう。そのようなすべての変形および修飾が本教示の範囲に包含される。特許、特許出願、文書、教科書などを含めた、本明細書に引用されたすべての参考文献、およびそこに引用されている参考文献は、それらが既になされている程度を超えて、参照により全体として本明細書に組み込まれる。組み込まれた文献の1つまたは複数および同様のものが、限定されるものではないが、定義語、用語用法、記載の技法などを含めた、本出願と相違している、または矛盾する場合、本出願が優先される。以上の説明および実施例は、本発明のある種の特定の実施形態を詳述し、本発明者らが企図する最良の形態を記載するものである。しかし、上記が本文でいかに詳細に記載されようとも、本発明は、様々な様態で実施することができ、本発明は、添付の特許請求の範囲およびそれらのいずれかの均等物に従って解釈されるべきであることが理解されよう。"