"以下の式のPX-866化合物を必要とするヒトに投与する工程を含む、癌の処置のための方法であって、該投与は、PX-866の投与の約1-3時間以内に、約500pg/mLと約2500pg/mLピークの間の17-ヒドロキシ代謝物の血漿濃度をもたらすのに十分な投与量および投与頻度で行われる、方法。PX-866は、一日当たり約0.1mgから約20mgの量で、ヒトに投与される、請求項1に記載の方法。PX-866は、連続的な投与量として、断続的な投与量として、および、これらの組み合わせとして、投与される、請求項1に記載の方法。連続的な投与量は、断続的な投与量の最大耐用量MTDの約10と約85の間である、請求項1-3のいずれか1つに記載の方法。PX-866の投与は、約750pg/mLと約1750pg/mLの間の17-ヒドロキシ代謝物の血漿Cmaxをもたらす、請求項1-4のいずれか1つに記載の方法。PX-866の投与は、17-ヒドロキシ代謝物に関して、約2000hrpg/mLと約8000hrpg/mLの間のAUCをもたらす、請求項1-5のいずれか1つに記載の方法。癌は、未分化甲状腺腫瘍、皮膚の肉腫、メラノーマ、腺嚢腫瘍、肝様腫瘍、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、膵島細胞腫瘍、食道癌、前立腺癌、卵巣癌、頭頚部の扁平上皮癌、結腸直腸癌、神経膠芽腫、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、および、乳癌から選択される、請求項1-6のいずれか1つに記載の方法。PX-866は、1日当たり約2mgから約12mgまでの間の連続的な投与量として投与される、請求項1-7のいずれか1つに記載の方法。癌は神経膠芽腫である、請求項1-8のいずれか1つに記載の方法。癌は前立腺癌であり、前立腺癌は去勢抵抗性である、請求項1-8のいずれか1つに記載の方法。神経膠芽腫のヒト被験体を処置するための方法であって、前記方法は、以下から選択される治療上有効な化合物を被験体に投与する工程を含み、ここで、Yは窒素と硫黄から選択されたヘテロ原子であり、R1とR2は、不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、R1とR2は、Yと一緒になってヘテロ環を形成する、方法。神経膠芽腫は再発性であり、転移性であり、または、切除不能である、請求項11に記載の方法。投与は、少なくとも約3週、少なくとも約6週、少なくとも約8週、少なくとも約12週、少なくとも約16週、少なくとも約20週、少なくとも約24週、少なくとも約28週、少なくとも約32週、少なくとも約36週、少なくとも約40週、少なくとも約44週、少なくとも約48週、少なくとも約52週、少なくとも約56週、少なくとも約60週、少なくとも約64週、少なくとも約68週、少なくとも約72週、少なくとも約90週、少なくとも約100週、少なくとも約110週、および、少なくとも約120週、からなる群から選択される期間にわたる、請求項11または12のいずれか1つに記載の方法。処置される被験体を評価する工程を含み、ここで、評価は、a神経膠芽腫の大きさ、b神経膠芽腫の位置、c結節の段階、d神経膠芽腫の成長速度、e被験体の生存率、f被験体の神経膠芽腫の症状の変化、g被験体のバイオマーカーの変化、あるいは、h被験体の生活の質の変化、の少なくとも1つを測定する工程を含む、請求項11-13のいずれか1つに記載の方法。化合物は、以下である、請求項11-14のいずれか1つに記載の方法。去勢抵抗性前立腺癌の被験体を処置するための方法であって、前記方法は、以下から選択される治療上有効な化合物を去勢抵抗性前立腺癌の被験体に投与する工程を含み、ここで、Yは、窒素と硫黄から選択されたヘテロ原子であり、R1とR2は不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、R1とR2は、Yと一緒になってヘテロ環を形成する、方法。去勢抵抗性前立腺癌は再発性であり、転移性であり、または、切除不能である、請求項16に記載の方法。投与は、少なくとも約3週、少なくとも約6週、少なくとも約8週、少なくとも約12週、少なくとも約16週、少なくとも約20週、少なくとも約24週、少なくとも約28週、少なくとも約32週、少なくとも約36週、少なくとも約40週、少なくとも約44週、少なくとも約48週、少なくとも約52週、少なくとも約56週、少なくとも約60週、少なくとも約64週、少なくとも約68週、少なくとも約72週、少なくとも約90週、少なくとも約100週、少なくとも約110週、および、少なくとも約120週、からなる群から選択される期間にわたる、請求項16または17のいずれか1つに記載の方法。処置される被験体を評価する工程をさらに含み、ここで、評価は、a腫瘍の大きさ、b腫瘍の位置、c結節の段階、d癌の成長速度、e被験体の生存率、f被験体の癌症状の変化、g被験体の前立腺特異抗原PSA濃度の変化、h被験体のPSA濃度の倍加速度の変化、i被験体のバイオマーカーの変化、または、j被験体の生活の質の変化、の少なくとも1つを測定する工程を含む、請求項16-18のいずれか1つに記載の方法。化合物は、以下である、請求項16-19のいずれか1つに記載の方法。PI-3キナーゼインヒビターを用いる、癌を処置する方法が本明細書で提供される。1つの態様では、PI-3キナーゼインヒビターによる癌の処置のための特定の投与計画が本明細書に記載されている。癌の処置のためのPI-3キナーゼインヒビターの治療上の有効性を示すバイオマーカーも、本明細書に記載されている。特定の実施形態では、本明細書に記載されている処置計画に適したPI-3キナーゼインヒビターは、ウォルトマンニンアナログである。特定の実施形態では、本明細書に記載されている処置計画に適したPI-3キナーゼインヒビターは、不可逆性のPI-3キナーゼインヒビターである。幾つかの実施形態では、必要とするヒトにPX-866を投与する工程を含む癌の処置のための方法が本明細書で提供され、該投与は、PX-866の投与の約1-3時間以内に、約500pg/mLと約2500pg/mLピークの間の17-ヒドロキシ代謝物の血漿濃度をもたらすのに十分な投与量および投与頻度で行われ、ここで、17-ヒドロキシ代謝物は以下の構造を有する。幾つかの実施形態では、PX-866は、一日当たり約0.1mgから約20mgの量で、ヒトに投与される。幾つかの実施形態では、PX-866は、1日当たり約0.5から約16mgの量で、ヒトに投与される。幾つかの実施形態において、PX-866は、連続的な投与量として投与される。幾つかの実施形態において、PX-866は、断続的な投与量として投与される。さらなる実施形態において、PX-866は、連続的および断続的な投与量の組み合わせとして投与される。幾つかの実施形態では、連続的な投与量は、断続的な投与量の最大耐用量MTDの約10と約85の間である。幾つかの実施形態では、PX-866の投与は、約750pg/mLと約1750pg/mLの間の17-ヒドロキシ代謝物の血漿Cmaxをもたらす。いくつかの実施形態において、PX-866の投与は、17-ヒドロキシ代謝物に関して、約2000hrpg/mLと約8000hrpg/mLの間のAUCをもたらす。いくつかの実施形態において、癌は、未分化甲状腺腫瘍anaplasticthyroidtumor、皮膚の肉腫sacrcoma、メラノーマ、腺嚢腫瘍adenocystictumor、肝様腫瘍、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、膵島細胞腫瘍、食道癌、前立腺癌、卵巣癌、頭頚部の扁平上皮癌、結腸直腸癌、神経膠芽腫、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、および乳癌から選択される。いくつかの特異的な実施形態では、癌は、未分化甲状腺腫瘍、皮膚の肉腫sacrcoma、メラノーマ、腺嚢腫瘍、肝様腫瘍、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、膵島細胞腫瘍、食道癌、前立腺癌および卵巣癌から選択される。他の具体的な実施形態において、癌は神経膠芽腫である。他の具体的な実施形態では、癌は前立腺癌であり、前立腺癌は去勢抵抗性である。幾つかの実施形態では、PX-866の連続的な投与量は、疾患の安定化をもたらす。幾つかの実施形態では、PX-866は、1日当たり約2mgから約12mgまでの間の連続的な投与量として投与される。幾つかの実施形態では、PX-866は、1日当たり約2mgから約10mgまでの間の連続的な投与量として投与される。幾つかの実施形態では、PX-866は、1日当たり約2mgから約8mgまでの間の連続的な投与量として投与される。幾つかの実施形態では、PX-866は、絶食状態で経口量として投与される。幾つかの実施形態では、PX-866は、満腹状態の経口量として投与される。幾つかの実施形態では、PX-866は、タンパク尿および/またはALT/ASTの上昇を回避するのに十分な投与量で投与される。幾つかの実施形態では、PX-866は、コルチコステロイド、ガンマインターフェロン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ペニシラミン、シクロスポリン、コルヒチン、カペシタビン、ミコフェノール酸モフェチル、パーフェニドンperfenidone、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパマイシン、テムシロリムス、デフォロリムス、エベロリムス、BEZ235、ドセタキセル、セツキシマブ、アビラテロン、カルボプラチン、パクリタキセル、カバジタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ベバシズマブ、または、放射線と組み合わせて投与される。必要とする個体に連続投与量のPI-3キナーゼインヒビターの投与することを含む癌の処置の方法も、本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、PI-3キナーゼインヒビターは、不可逆性のPI-3キナーゼインヒビターである。幾つかの実施形態では、PI-3キナーゼインヒビターは、PX-866、および/または、その代謝物である。幾つかの実施形態では、個体は、他の癌治療例えば、アントラサイクリン、パクリタキセル/シスプラチンによる処置、または、他の処置を含む治療を受け、その後も疾患が進行している。ウォルトマンニンアナログにより被験体の神経膠芽腫を処置するための方法も、本明細書で提供される。ウォルトマンニンアナログによって、神経膠芽腫の被験体で神経膠芽腫腫瘍の大きさを小さくするための方法も、本明細書に提供される。本明細書にはまた、ウォルトマンニンアナログによって、神経膠芽腫の被験体における生活の質を改善または維持するための方法も提供される。1つの態様において、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含む、神経膠芽腫のヒト被験体を処置するための方法も本明細書で提供され、ここで、Yは窒素と硫黄から選択されたヘテロ原子であり、R1とR2は不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、R1とR2は、Yと一緒になってヘテロ環を形成する。いくつかの実例では、神経膠芽腫は再発性である。他の例において、治療薬は、神経膠芽腫は転移性である。さらなる例において、神経膠芽腫は切除不能である。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、化合物の投与は、注射、経皮、鼻、肺、膣、直腸、バッカル、眼、耳、局部、局所、または、経口による送達によって行われる。特定の例において、注射は、筋肉内、静脈内、皮下、結節内、腫瘍内か、大槽内、腹腔内、または、皮内の注射である。特定の実施形態において、化合物は、経口で投与される。特定の実施形態において、化合物は、カプセル形態で投与される。特定の実施形態において、投与される化合物は、約0.1乃至約12mgである。特定の例において、化合物は、毎日投与される。特定の例において、化合物は、絶食した状態の被験体に投与される。他の例では、化合物は、満腹状態の被験体に投与される。幾つかの実施形態において、投与は、少なくとも約3週、少なくとも約6週、少なくとも約8週、少なくとも約12週、少なくとも約16週、少なくとも約20週、少なくとも約24週、少なくとも約28週、少なくとも約32週、少なくとも約36週、少なくとも約40週、少なくとも約44週、少なくとも約48週、少なくとも約52週、少なくとも約56週、少なくとも約60週、少なくとも約64週、少なくとも約68週、少なくとも約72週、少なくとも約90週、少なくとも約100週、少なくとも約110週、および、少なくとも約120週、からなる群から選択される期間にわたる。本明細書で提供される方法のさらなる実施形態において、化合物はキットで提供される。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、追加の抗癌治療を含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、テモゾロミドを含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、コルチコステロイドを含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、制吐薬、止痢薬またはその両方を含む。本明細書で提供される方法のさらなる実施形態において、被験体は、第1の抗癌治療を完了させた者があらかじめ選択される。特定の例では、第1の抗癌治療は、手術、放射線および/または化学療法である。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、PI-3キナーゼインヒビターによる抗癌治療を以前受けていない者があらかじめ選択される。他の実施形態では、被験体は他の活性悪性腫瘍を有していない者があらかじめ選択される。また他の実施形態では、被験体は、制御されていない糖尿病を有していない者があらかじめ選択される。さらなる実施形態では、被験体は、ヒト免疫不全ウィルスHIVに陽性ではない者があらかじめ選択される。他の実施形態において、被験体は、化合物の投与に対する感受性で、あらかじめ選択される。特定の例において、事前の選択は、PI-3キナーゼ、PTEN、EGFRvIII、および/または、K-RAS遺伝子における遺伝子突然変異の評価によって、あらかじめ選択される。本明細書で提供される方法の他の実施形態において、方法は、さらに、処置される被験体を評価する工程を含み、ここで、評価は以下の少なくとも1つを測定する:a神経膠芽腫の大きさ、b神経膠芽腫の位置、c結節の段階nodalstage、d神経膠芽腫の成長速度、e被験体の生存率、f被験体の神経膠芽腫の症状の変化、g被験体のバイオマーカーの変化、あるいは、h被験体の生活の質の変化。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、神経膠芽腫の処置に適切な化合物は、以下である。本明細書で提供される方法の他の実施形態において、神経膠芽腫の処置に適切な化合物は、以下である:別の態様において、神経膠芽腫と診断されたヒト被験体の神経膠芽腫腫瘍の大きさを小さくするための方法も本明細書で提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み、ここで、Yは、窒素と硫黄から選択されたヘテロ原子であり、R1とR2は不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、R1とR2は、Yと一緒になってヘテロ環を形成する。また別の態様において、神経膠芽腫と診断されたヒト被験体の生活の質を改善または維持するための方法が、本明細書で提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み、ここで、Yは、窒素と硫黄から選択されたヘテロ原子であり、R1とR2は不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、R1とR2は、Yと一緒になってヘテロ環を形成する。ウォルトマンニンアナログにより被験体の去勢抵抗性前立腺癌を処置する方法も、本明細書で提供される。ウォルトマンニンアナログによって、去勢抵抗性前立腺癌の被験体における去勢抵抗性前立腺癌腫瘍の大きさを小さくする方法も本明細書で提供される。本明細書では、ウォルトマンニンアナログによって、去勢抵抗性前立腺癌の被験体の生活の質を改善または維持するための方法も提供される。1つの態様において、神経膠芽腫と診断されたヒト被験体を処置するための方法も本明細書で提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み、ここで、Yは、窒素と硫黄から選択されたヘテロ原子であり、R1とR2は不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、R1とR2は、Yと一緒になってヘテロ環を形成する。いくつかの実例では、去勢抵抗性前立腺癌は再発性である。他の例では、去勢抵抗性前立腺癌は転移性である。さらなる例において、去勢抵抗性前立腺癌は切除不能である。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、化合物の投与は、注射、経皮、鼻、肺、直腸、バッカル、眼、耳、局部、局所、または、経口の送達によって行われる。特定の例において、注射は、筋肉内、静脈内、皮下、結節内、腫瘍内、槽内、腹腔内、皮内の注射である。特定の実施形態において、化合物は、経口で投与される。特定の実施形態において、化合物は、カプセル形態で投与される。特定の実施形態において、化合物は、約0.1乃至約12mgで投与される。特定の例において、化合物は、毎日投与される。いくつかの例において、化合物は、絶食状態の被験体に投与される。他の実例では、化合物は、満腹状態の被験体に投与される。幾つかの実施形態において、投与は、少なくとも約3週、少なくとも約6週、少なくとも約8週、少なくとも約12週、少なくとも約16週、少なくとも約20週、少なくとも約24週、少なくとも約28週、少なくとも約32週、少なくとも約36週、少なくとも約40週、少なくとも約44週、少なくとも約48週、少なくとも約52週、少なくとも約56週、少なくとも約60週、少なくとも約64週、少なくとも約68週、少なくとも約72週、少なくとも約90週、少なくとも約100週、少なくとも約110週、および、少なくとも約120週、からなる群から選択される期間にわたる。本明細書で提供される方法のさらなる実施形態において、化合物はキットで提供される。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、追加の抗癌治療を含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、抗アンドロゲンを含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストを含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、制吐薬、止痢薬またはその両方を含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、コルチコステロイドを含む。本明細書で提供される方法のさらなる実施形態において、被験体は、第1の抗癌治療を終えた者があらかじめ選択される。特定の例では、第1の抗癌治療は手術、放射線、化学療法、免疫療法および/またはホルモン療法である。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、PI-3キナーゼインヒビターによる抗癌治療を以前に受けていない者があらかじめ選択される。他の実施形態では、被験体は、他の活発な悪性腫瘍を有していない者があらかじめ選択される。また他の実施形態では、被験体は、制御されていない糖尿病を有していない者があらかじめ選択される。さらなる実施形態では、被験体は、ヒト免疫不全ウィルスHIVに陽性でない者があらかじめ選択される。他の実施形態において、被験体は、化合物の投与に対する感受性で、あらかじめ選択される。特定の例において、事前の選択は、PI-3キナーゼ、PTEN、EGFRvIII、および/または、K-RAS遺伝子の遺伝子突然変異の評価によって、あらかじめの選択される。本明細書で提供される方法の他の実施形態において、該方法はさらに、処置される被験体を評価する工程を含み、ここで、評価は以下の少なくとも1つを測定する工程を含む:a腫瘍の大きさ、b腫瘍の位置、c結節の段階、d癌の成長速度、e被験体の生存率、f被験体の癌症状の変化、g被験体の前立腺特異抗原PSA濃度の変化、h被験体のPSA濃度の倍加速度の変化、i被験体のバイオマーカーの変化、またはi被験体の生活の質の変化。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、去勢抵抗性前立腺癌の処置に適している化合物は、以下の通りである。本明細書で提供される方法の他の実施形態では、去勢抵抗性前立腺癌の処置に適している化合物は、以下の通りである。別の態様において、去勢抵抗性前立腺癌と診断されたヒト被験体の去勢抵抗性前立腺癌腫瘍の大きさを小さくするための方法が本明細書で提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み、ここで、Yは、窒素と硫黄から選択されたヘテロ原子であり、R1とR2は不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、R1とR2は、Yと一緒になってヘテロ環を形成する。また別の態様において、去勢抵抗性前立腺癌と診断されたヒト被験体の生活の質を改善または維持するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み、Yは、窒素と硫黄から選択されたヘテロ原子であり、R1とR2は不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、R1とR2は、Yと一緒になってヘテロ環を形成する。引用による組み込み本明細書で言及されるすべての公報、特許、および、特許出願は、あたかも個々の公報、特許、または、特許出願が、それぞれ、引用によって組み込まれると明確に且つ個々に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。PI-3キナーゼは、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の3位置の水酸基をリン酸化することができる、関連する酵素のファミリーである。それらは、細胞の成長、増殖、分化、運動、生存および細胞内移動を含む、多様なリストの細胞機能に関連付けられる。これらの機能の多くは、タンパク質リン酸化酵素BAktを活性化するPI-3キナーゼの能力に関する。PI-3キナーゼのp110δアイソフォームの遺伝的および薬理学的な不活性化によって、この酵素が、T細胞、B細胞、マスト細胞および好中球の機能にとって重要であることが明らかとなった。従って、p110δは、炎症反応および自己免疫反応および移植拒絶反応を予防または処置することを目的とする薬物に関とって、有望な標的であると考えられる。最新の証拠は、PI-3キナーゼのp110αアイソフォームをコード化する遺伝子が、様々なヒト癌において変異することを示している。例えば、キナーゼの過剰発現につながるp110αの変異は、ヒトの肺癌において見られる。PI-3キナーゼ活性は、卵巣癌、頭頚部癌、尿路癌、結腸癌および子宮頚部癌において高まることも分かっている。さらに、PI-3キナーゼ活性に拮抗するリン酸PtdIns3,4,5P3は、存在しないか、または、進行性の、前立腺癌、子宮内膜癌、腎癌、神経膠癌、黒色腫癌、および、小細胞肺癌を含む様々なヒト癌において変異する。したがって、PI-3キナーゼ活性の阻害は、特定のヒト癌の処置を提供する。したがって、本明細書では、限定されないが、固形腫瘍、細胞腫、骨髄腫、血液の癌例えば、白血病、リンパ腫、および/または、ヒトにおける混合型の癌を含む様々な癌の処置に、PI-3キナーゼインヒビターを用いるための特定の投与スケジュールおよび/または処置計画が提供される。本明細書に記載される方法によって処置可能な癌は、限定されないが、乳癌、肺癌、頭頚部癌、脳癌、腹部癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、消化管癌、神経膠腫、肝臓癌、舌癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣癌、腎癌、膵臓癌、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、多発性骨髄腫、皮膚癌、リンパ腫、白血病、血液の癌、未分化甲状腺腫瘍、皮膚の肉腫、黒色腫、腺嚢腫瘍、肝様腫瘍、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、膵島細胞腫瘍、前立腺癌、卵巣癌、および/または、限定されないが、頭頚部の扁平上皮癌、結腸直腸癌、神経膠芽腫、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、膵癌、平滑筋肉腫および乳癌を含む細胞腫を含む。ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼPI-3Ksホスファチジルイノシトール-3-キナーゼPI-3Ksは、細胞膜上の細胞表面受容体から下流のシグナル伝達中間物にシグナルを伝達するのに重大な役割を果たす、細胞内脂質キナーゼのファミリーである。PI-3Ksは、細胞の成長、増殖、分化、運動、生存、および、細胞内移動を含む、多様なリストの細胞機能に関連付けられる。構造および基質特異性に基づいて分類される3つのクラスのPI-3KクラスI、IIおよびIIIがある。クラスIのPI-3Kは、細胞膜に関連するホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸PIP2をリン酸化することでホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸PIP3を形成する、調節サブユニットおよび触媒p110サブユニットによって形成されるヘテロダイマーである。PIP3は、PI-3Kの主要なエフェクターと報告されているセリンタンパク質キナーゼAKTに結合することで、ラパマイシンmTORの哺乳動物の標的を含む下流のシグナル伝達中間物の活性化を引き起こし、細胞の成長、代謝、生存、および、増殖に加え、血管形成へのその後の効果をもたらす。腫瘍抑制遺伝子のホスファターゼテンシンホモログPTENは、PIP3を脱リン酸化してPIP2に戻すことよって、クラスIのPI-3Kの活性を中和することが方向されている。PI-3Kの活性化は、BrutonチロシンキナーゼおよびTecファミリーキナーゼ、血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ、および、GTPアーゼの調節因子を含む、他のAKT非依存性経路に影響を与えることが報告されているが、これらの経路の役割はあまり明確には定義されていない。クラスIのPI-3Kは、クラスIAおよびクラスIBのサブファミリーにさらに分けられる。クラスIAのPI-3Kは、表皮成長因子受容体EGFR、インスリン様増殖因子IGF、血小板由来増殖因子PDGF、および、Her2/neuなどの、受容体チロシンキナーゼによって主に活性化される調節p85サブユニットPIK3R1および触媒p110サブユニットによって形成される。幾つかのアイソフォームは、p110のα、β、γおよびδのアイソフォームを含んで、各々のサブユニットのために存在する。αおよびβのアイソフォームは、遍在して発現されるが、一方でδアイソフォームの発現は、白血球に限定される。クラスIBのPI-3Kは、p110サブユニットおよびp101調節サブユニットからなる。クラスIBのPI-3Kは、Gタンパク質共役受容体によって活性化される。最もよく特徴がわかっているクラスIBのPI-3Kは、p110のガンマアイソフォームを含み、主として白血球の他に、心臓、膵臓、骨格筋、および、肝臓で発現される。クラスIAのPI-3Ksを介したシグナル伝達の増加は、多くの異なる形態の癌に関係する。PI-3K経路の異常性が確認された癌は、非小細胞肺癌NSCLC、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、頭頚部の扁平上皮癌SCCHN、子宮頚部癌、去勢抵抗性前立腺癌、黒色腫、および、結腸直腸癌を含む。PI-3Ksは他の癌においても熟考される。PI-3K経路を介したシグナル伝達の増加につながると報告されている機構は、受容体チロシンキナーゼRTK活性の増加、p110αアイソフォームにおける活性化変異の増加、p85サブユニットにおける変異の増加、および、PTENにおける変異および欠失の増加を含む。PIK3CA遺伝子の増幅も、肺および頭頚部の扁平上皮細胞癌腫を含む多くの腫瘍において観察されたが、この観察は、PI-3K活性の増加にはまだ直接関連付けられていない。PI-3Ksおよび多形神経膠芽腫神経膠芽腫の患者の処置および生存に対する反応は、分子マーカーに依存していることが示された。これらのもっとも広く知られているものが、メチルグアニン-メチル-トランスフェラーゼMGMTプロモータのメチル化である。MGMTは、グアニンからメチル基を取り除くDNA修復酵素である。テモゾロミドは、腫瘍細胞DNAのグアニン塩基のメチル化によって細胞死を引き起こす、経口のアルキル化剤である。MGMTプロモータのメチル化は、MGMTの転写を防ぎ、それによって、DNAの修復を損なわせ、TMZがDNAにその作用を及ぼすことを可能にすることが考えられる。MGMTに加えて、神経膠芽腫は、表皮成長因子受容体EGFR、ホスファターゼテンシンホモログPTEN腫瘍抑制因子、および、PI-3キナーゼ自体の変化を含む、PI-3キナーゼ経路に関連する複数の遺伝的な変化を示す。これらの経路は、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼPI-3Kシグナル伝達経路を介して、細胞の増殖、運動性および生存に影響を与える。EGFRの変異は、リガンド非依存性の構成的に活性なアイソフォームを与え、これらのうち3分の2が、予後不良に関連付けられるEGFRvIII変異として知られた欠失を有する。EGFRvIIIは、PI-3K経路を強力かつ持続して活性化することが報告されている。PTENは、10q23.3に位置し、神経膠芽腫中の染色体10qが共通して失われており、神経膠芽腫のおよそ58-74が、この遺伝子座でヘテロ接合性の消失を示している。PTENの正常機能は、PI-3K経路を阻害することであり、PTEN活性の消失は、GBMにおける予後不良因子である。変異EGFRとPTENが神経膠芽腫細胞の同時に存在することは、EGFRインヒビターに対する反応性に関連付けられてきたが、EGFRインヒビターのその後の研究は、これらの最初の調査結果を実証するには至らなかった。最終的に、PI-3K複合体の触媒および調節サブユニットPIK3CAおよびPIK3R1それぞれ内の体細胞突然変異は、神経膠芽腫内でも知られており、PI-3K経路の構成的な活性化を可能にする。PI-3Ksおよび去勢抵抗性前立腺癌去勢抵抗性前立腺癌細胞は、別の経路を介した連続的なアンドロゲン受容体シグナル伝達を引き起こすことによる低レベルの循環アンドロゲン、アンドロゲン非依存性の機構、および/または、2つの組み合わせによって特徴づけられる環境で生き残ることが考えられる。連続的なアンドロゲン受容体シグナル伝達は、低レベルのアンドロゲンに対する感受性を高めるために、アンドロゲン受容体の発現およびコピー数のアップレギュレーションを含み、副腎、精巣および前立腺でのアンドロゲンの生成に関与する酵素である、チトクロームC17α-ヒドロキシラーゼ/C17,20-リアーゼCYP17などのアンドロゲンの処理、移入および合成に関与する酵素の発現を増加させる。アンドロゲン非依存性の機構は、ホスファターゼテンシンホモログPTEN腫瘍抑制因子PI-3キナーゼそのものを含む、PI-3キナーゼ経路の表皮成長因子受容体EGFRおよび下流のエフェクターなどの受容体チロシンキナーゼによる、アンドロゲン受容体の活性化を含む。追加のアンドロゲン非依存性の機構は、MAPキナーゼ経路を含む。これらの経路は、核の局在化および転写、および/または、アンドロゲン受容体から独立した他の転写因子の活性化を可能にするアンドロゲン受容体のリン酸化を含む、様々な機構を介した細胞の増殖、運動性および生存の一因であると考えられる。去勢抵抗性前立腺癌の多くの発生例において、PI-3キナーゼ/AKT経路の変異と調節不全が観察された。PTENのホモ接合型欠失およびヘテロ接合型欠失が頻繁に60以内観察され、転移で増加すると考えられる。欠失は患者の予後不良に関連付けられており、ETS遺伝子の変化に関連付けられている。患者のおよそ30は、PI-3キナーゼの触媒サブユニットPIK3CAの機能獲得型変異を抱えているが、AKTの変異と増幅の活性化はそれほど頻繁なものではない。PI3K/AKT経路の結果として生ずる活性化は、生存、増殖および血管新生を促進する下流シグナル伝達につながるが、FKHR、FKHRL1、NKκβ、Wnt/β-カテニン、および、mTORを含む様々な機構を介したアンドロゲン受容体シグナル伝達のリガンド非依存性の活性化および/または過敏化にも関連付けられている。ウォルトマンニンアナログウォルトマンニンは、真菌株、ペニシリウムウォルトマンニン、タラロミセスウォルトマンニン、ペニシリウムフニクロスム、および、関連する微生物の培養ブロスから分離された天然由来の化合物である。ウォルトマンニンは、キナーゼ上の特異的なリジン:p110γアイソフォームのp110αアイソフォームまたはLys883の触媒部位のATP結合ポケットのLys802との共有結合性互作用によってPI-3Kを不可逆的に阻害する。例えば、p110α、p110β、p110δ、および、p110γなどの、PI-3Kのほとんどのアイソフォームは、ウォルトマンニンによって等しく阻害される。しかしながら、ウォルトマンニンは、肝臓および血液の毒性を実証し、生物学的に不安定な分子である。中性のpHで、37°Cまたは0°Cのいずれかで水溶液として保存されたサンプルは、フラン環の加水分解の開放hydrolyticopeningによる分解を受けやすい。フラン環の求電子性が、ウォルトマンニンの阻害活性の中心となることが示されている。PI-3Kの不可逆阻害は、ウォルトマンニンの位置C20でのフラン環に対するキナーゼの活性リジンの攻撃後に、エナミンの形成によって生じる。ウォルトマンニンの分解は、PI-3Ksに対するその阻害活性に干渉する。ウォルトマンニンは、PI-3Kのナノモルインヒビターであるが、肝臓に対するその不安定性および毒性は、結果として、動物モデルで可変の活動をもたらす。ウォルトマンニンアナログは、ベースウォルトマンニン化合物の毒性および安定性を改善すると考えられ、記載されている。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される治療に適したウォルトマンニンアナログは、式IAまたはIBの化合物を含み、---は、随意の結合であり、nは、1-6であり、Yは、ヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和アルキル、非線形アルキル、環状アルキル、および、置換されたアルキルから独立して選択され、あるいは、R1およびR2は、それらが付けられる原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル基を形成し、R3は、存在しないか、H、または、C1-C6置換または非置換アルキルであり、R4は、C=OR5、C=OOR5、S=OR5、SO2R5、PO3R5、C=ONR5R6であり、R5は、置換または非置換のC1-C6アルキルであり、およびR6は、置換または非置換のC1-C6アルキルである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される治療に適したウォルトマンニンアナログは、式IIAまたはIIBの化合物を含み:ここで、Yは、ヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和アルキル、非線形アルキル、環状アルキル、および、置換されたアルキルから独立して選択され、あるいは、R1およびR2は、Yと一緒にヘテロ環を形成する。式IIAまたはIIBの化合物の特定の実施形態において、Yは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和アルキル、環状アルキルから独立して選択され、あるいは、R1およびR2は、Yと一緒にヘテロ環を形成する。さらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、以下の構造を有する、酢酸4-ジアリルアミノメチレン-6-ヒドロキシ-1-α-メトキシメチル-10β,13β-ジメチル-3,7,17-トリオキソ-1,3,4,7,10,11β,12,13,14α,15,16,17-ドデカヒドロ-2-オキサ-シクロペンタ[a]フェナントレン-11-イルエステルPK-866である。またさらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、以下の構造を有する、酢酸6-ヒドロキシ-1α-メトキシメチル-10β,13β-ジメチル-3,7,17-トリオキソ-4-ピロリジン-1-メチレン-1,3,4,7,10,11β,12,13,14α,15,16,17-ドデカヒドロ-2-オキサ-シクロペンタ[a]フェナントレン-11-イルPX-867である。さらなる実施形態において、本明細書に記載される治療に適したウォルトマンニンアナログは、限定されないが、PX-868、PX-870、PX-871、PX-880、PX-881、PX-882、PX-889、PX-890、DJM2-170、DJM2-171、DJM2-177、DJM2181、および、それらの組み合わせから選択される、化合物を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される治療に適したウォルトマンニンアナログは、英国特許第2302021号に記載される化合物を含み、該文献は、引用によって本明細書に組み込まれる。ウォルトマンニンアナログのさらなる形態実施形態の範囲において、ウォルトマンニンアナログは、薬学的に許容可能な塩、水和物を含む溶媒和物、アモルファス相、部分的に結晶性の形状および結晶性形状すべての多形体を含む、プロドラッグ、代謝物、N-オキシド、同位体で標識された異性体および立体異性体などの、本明細書に記載される化合物のさらなる形態を含む。ウォルトマンニンアナログは、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、または、アルミニウムイオンによって置換されるか、あるいは、有機塩基と連動するcoordinates際に形成される、薬学的に許容可能な塩として調製され得る。加えて、開示される化合物の塩形態は、出発物質または中間物の塩を使用して調製され得る。本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸メタリン酸などの無機酸と、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、Q-トルエンスルフォン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタリンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコペプトン酸、4,4’-メチレンビス-3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸酸性物質、3-フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸とを含む、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸に、化合物の遊離塩基形態を反応させることによって、薬学的に許容可能な塩のタイプである薬学的に許容可能な酸付加塩として調製され得る。あるいは、本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基とを含む、薬学的に許容可能な無機塩基または有機塩基に、化合物の遊離酸形態を反応させることによって、薬学的に許容可能な塩のタイプである薬学的に許容可能な塩基付加塩として調整され得る。薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態またはその結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量または非化学量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒による結晶化のプロセスの間に形成されてもよい。水和物は、溶媒が水である際に形成され、あるいは、アルコラートは、溶媒がアルコールである際に形成される。ウォルトマンニンアナログの溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、都合よく調製または形成され得る。ほんの一例ではあるが、ウォルトマンニンアナログの水和物は、限定されないが、ジオキサン、トルエン、酢酸アルキル、アニソール、テトラヒドロフラン、または、メタノールを含む有機溶媒を用いて、水性/有機溶媒混合物からの再結晶によって都合よく調製され得る。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、多形体としても知られる結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気学的特性、安定性、および、溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、および、保管温度などの様々な要因によって、単結晶形態が優勢となる。本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、未酸化形態のウォルトマンニンアナログは、0乃至80°Cで、限定されないが、アセトニトリル、エタノール、水溶性のジオキサンなどの適切な不活性有機溶媒において、限定されないが、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水酸化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、トリブロミドなどの還元剤によって処置することで、式Iの化合物のN-オキシドから調製され得る。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは同位体で標識され、これらは、1つ以上の原子が、通常自然に見出される原子質量数または質量数とは異なる原子質量数または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を除けば、本明細書で示される様々な式および構造で列挙されるものと同一である。幾つかの実施形態において、1つ以上の水素原子は、重水素に置き換えられる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の代謝部位は、重水素化される。幾つかの実施形態において、重水素による置き換えは、例えば、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療的な利点、例えば、インビボの半減期の増加または必要用量の減少などを与える。本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、プロドラッグとして調製され得る。プロドラッグは、一般的に薬物前駆体であり、この薬物前駆体は、被験体への投与後およびその後の吸収後に、代謝経路による変換などの幾つかのプロセスを介して、活性なまたはより活性な種へと転換される。プロドラッグの中にはプロドラッグ上に存在する化学基を有するものもあり、該化学基は、あまり活性でなく、および/または、薬物に対して溶解性または他の特性を与える。ひとたび、化学基がプロドラッグから開裂および/または修飾されると、活性薬物が生じる。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与しやすいため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であってもよいが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、親薬物以上に医薬組成物に対する溶解度が改善されている。プロドラッグの制限のない例は、水溶性が移動に悪影響を与える細胞膜中の伝達を促進するエステルプロドラッグとして投与されるが、その後、水溶性が有益な細胞内に入ると活性実体であるカルボン酸へと代謝的に加水分解される、ウォルトマンニンアナログであるだろう。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されることで活性部分を明らかにする酸基に結合された短鎖ペプチドポリアミノ酸であってもよい。本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは代謝物である。本明細書に開示されるウォルトマンニンアナログの代謝物は、ウォルトマンニンアナログが代謝される時に形成される、そのウォルトマンニンアナログの誘導体である。用語活性代謝物は、ウォルトマンニンアナログが代謝される生体内変換される際に形成される、ウォルトマンニンアナログの生物学的に活性な誘導体を指す。用語代謝されたmetabolizedは、本明細書で使用されるように、特定の物質が有機体によって変化させられるプロセス限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含むの全体を指す。したがって、酵素は、ウォルトマンニンアナログに対して特定の構造的な変化をもたらしてもよい。例えば、シトクロームP450は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼUGTは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および、遊離スルフィヒドリル基に対する活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する例えば、共役結合反応。代謝についてのさらに詳しい情報は、ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,9thEdition,McGraw-Hill1996で入手可能である。1つの実施形態において、本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与と宿主からの組織サンプルの分析、または、インビトロでの肝細胞を含む化合物のインキュベーションと結果的に生じた化合物の分析のいずれかによって確認される。本明細書に記載される幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログの代謝物は、限定されないが、初回通過代謝に由来する代謝物を含む。幾つかの実施形態において、代謝物は、ウォルトマンニンアナログの17-ヒドロキシ17-OH誘導体である。幾つかの実施形態において、代謝物は、PX-866の誘導体である。他の実施形態において、代謝物は、PX-867の誘導体である。幾つかの例において、PX-866の代謝物は、以下の構造式を有する。他の例において、PX-867の代謝物は、以下の構造式を有する。さらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログの代謝物は、ウォルトマンニンアナログの11,17-ヒドロキシ11,17-OH誘導体である。幾つかの例において、PX-866の代謝物は、以下の構造式を有する。他の例において、PX-867の代謝物は、以下の構造式を有する。PX-866は、p110触媒サブユニットのATP結合部位に共有結合する、クラスIのP1-3Kのパンアイソフォームpan-isoformインヒビターである。本明細書には、17-ヒドロキシPX-866誘導体に対するPX-866の急速な代謝を示す研究が記載されている。17-ヒドロキシPX-866代謝物は、p110αおよびp110βのアイソフォームに対する細胞増殖アッセイにおいて、効力が2乃至5倍増加する。例えば、細胞ベースのアッセイにおいて、17-ヒドロキシ代謝物の効力は、親化合物PX-866に対して、p110αIC5014nMvs39nMであり、17-ヒドロキシ代謝物の効力は、親化合物PX-866に対して、p110βIC5057nMvs88nMである。表1は、インビトロのキナーゼアッセイにおける17-ヒドロキシPX-866代謝物の効力を示す:ウォルトマンニンアナログの合成本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、当業者に周知の標準的な合成技術を使用して、または、本明細書に記載される方法と組み合わせた当業者に周知の方法を使用して、合成されてもよい。加えて、本明細書に示される溶媒、温度および他の反応条件は、当業者の慣習および知識によって変えられてもよい。本明細書に記載のウォルトマンニンアナログの合成に使用される出発物質は、AldrichChemicalCo.ウィスコンシン州ミルウォーキー、SigmaChemicalCo.ミズーリ州セントルイスなどの商業的供給源から得られ得るか、あるいは、出発物質は合成され得る。本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログと、異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、Marchによる、ADVANCEDORGANICCHEMISTRY4thEd.,Wiley1992;CareyとSundbergによる、ADVANCEDORGANICCHEMISTRY4thEd.,Vols.AandBPlenum2000,2001、および、GreenとWutsによる、PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS3rdEd.,Wiley1999に記載されたように、当業者に知られている技術と材料を用いて合成され得るこれらの文献はすべて、そのまま引用することによって組み込まれる。本明細書に開示されるようなウォルトマンニンアナログの調製のための一般的な方法は、当該技術分野において公知の反応に由来し、該反応は、適切な試薬および条件を使用することによって変更されてもよく、それらは、本明細書に提供される式において見られる様々な部分を導入するために、当業者によって理解されるであろう。本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログについての追加の合成方法およびスキームは、例えば、米国特許第5,480,906号、米国特許第7,335,679号、および、米国特許出願第2007/0191466号で見られ、その各々はウォルトマンニンアナログの合成に関する引用によって本明細書に組み込まれる。方法いくつからの実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物、あるいは、任意の他のPI-3キナーゼインヒビターおよび/または本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログを、必要としている個体に投与する工程を含む、癌の処置方法が本明細書で与えられる。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログは、本明細書に記載されるように、連続的な投与計画で、必要としている個体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログは、本明細書に記載されるように、断続的な投与計画で、必要としている個体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物を、必要としている個体に投与する工程を含む、癌の処置法が本明細書で与えられる。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、または、式IIBの化合物は、不可逆性のPI-3キナーゼインヒビターである。そのような実施形態のいくつかで、PI-3キナーゼの共有結合修飾体covalentmodifiersであるウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物を用いることにより、最近承認された化学療法薬に関連する副作用を回避しつつ、本明細書に記載されている連続的な投与計画で少量の化学療法薬例えば、PX-866および/またはその代謝物を長期間投与することが可能となる。そのような実施形態のいくつかでは、PI-3キナーゼの共有結合修飾体であるウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物を連続的な投与計画で少量用いることにより、最近承認された化学療法薬を長期間投与すると生じるALT/ASTの上昇および/またはタンパク尿などの副作用を減らすか、または、改善することが可能となる。幾つかの実施形態では、PI-3キナーゼの共有結合修飾体であるウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物を用いることにより、最近認可された化学療法薬に関連する副作用を回避しつつ、断続的な投与計画で少量の化学療法薬例えば、PX-866および/またはその代謝物用いることが可能となる。1つの実施形態において、必要としている個体にウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物を投与する工程を含む癌の処置方法が本明細書で提供され、該投与は、ウォルトマンニンアナログの投与後1-8時間以内に約250pg/mLから約5000pg/mLピークの間のウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物および/またはその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867の血漿中濃度を結果としてもたらすのに十分な投与量と投与頻度で行われる。1つの実施形態において、必要としている個体にウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物を投与する工程を含む癌の処置方法が本明細書で提供され、該投与は、ウォルトマンニンアナログの投与後1-8時間以内に約500pg/mLから約4000pg/mLピークの間のウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物および/またはその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867の血漿中濃度を結果としてもたらすのに十分な投与量と投与頻度で行われる。1つの実施形態において、必要としている個体にウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物を投与する工程を含む癌の処置方法が本明細書で提供され、該投与は、ウォルトマンニンアナログの投与後1-3時間以内に約500pg/mLから約2500pg/mLピークの間のウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物および/またはその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867の血漿中濃度を結果としてもたらすのに十分な投与量と投与頻度で行われる。1つの実施形態において、必要としている個体にウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物を投与する工程を含む癌の処置方法が本明細書で提供され、該投与は、ウォルトマンニンアナログの投与後1-3時間以内に約600pg/mLから約2000pg/mLピークの間のウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物および/またはその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867の血漿中濃度を結果としてもたらすのに十分な投与量と投与頻度で行われる。1つの実施形態において、必要としている個体にウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物を投与する工程を含む癌の処置方法が本明細書で提供され、該投与は、ウォルトマンニンアナログの投与後1-3時間以内に約750pg/mLから約1900pg/mLピークの間のウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物および/またはその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867の血漿中濃度を結果としてもたらすのに十分な投与量と投与頻度で行われる。1つの実施形態において、必要としている個体にウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物を投与する工程を含む癌の処置方法が本明細書で提供され、該投与は、ウォルトマンニンアナログの投与後1-3時間以内に約750pg/mLから約1750pg/mLピークの間のウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物および/またはその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867の血漿中濃度を結果としてもたらすのに十分な投与量と投与頻度で行われる。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関して、ウォルトマンニンアナログは、PX-866および/またはその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関して、ウォルトマンニンアナログは、PX-866の17-ヒドロキシ代謝物である。1つの実施形態において、長期的な、および/または、慢性的な、および/または、連続的な投与に関連する副作用を減らすまたは改善するのに十分な投与量と投与頻度で、必要としている固体に、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866PX-867の化合物を投与する工程を含む、癌の処置方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物は、1日当たり約0.01mgから約200mgまでの量で被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物は、1日当たり約0.01mgから約100mgまでの量で被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物は、1日当たり約0.01mgから約50mgまでの量で少量、被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866または、PX-867の化合物は、1日当たり約0.1mgから約25mgまでの量で少量、被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物は、1日当たり約0.5mgから約16mgまでの量で少量、被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物は、1日当たり約1mgから約14mgまでの量で少量、被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物は、1日当たり約2mgから約12mgまでの量で少量、被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物は、1日当たり約2mgから約10mgまでの量で、被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物は、1日当たり約2mgから約8mgまでの量で少量、被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物は、1日当たり約2mgから約6mgまでの量で少量、被験体に投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866、または、PX-867の化合物は、1日当たり約2mgから約4mgまでの量で少量、被験体に投与される。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関して、ウォルトマンニンアナログは、PX-866および/またはその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関して、ウォルトマンニンアナログは、PX-866の17-ヒドロキシ代謝物である。上記の実施形態のうちのいくつかでは、ウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866および17-ヒドロキシPX-866の化合物は、断続的な投与により被験体に投与される。上記の他のいくつかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866および17-ヒドロキシPX-866の化合物は、連続的な投与により被験体に投与される。本明細書で提供された1つの実施形態では、約250pg/mLと約5000pg/mLの間のウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/またはその代謝産物例えば17-ヒドロキシPX-866および17-ヒドロキシPX-867の結晶Cmaxを効率よく得ることができるようウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物を適切な投与量と頻度で必要としている個体に投与することを含むがんの治療法である。本明細書で提供された1つの実施形態では約500pg/mLと約4000pg/mLの間のウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/またはその代謝産物例えば17-ヒドロキシPX-866および17-ヒドロキシPX-867の結晶Cmaxを効率よく得ることができるようウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物を適切な投与量と頻度で必要としている個体に投与することを含むがんの治療法である。本明細書で提供された1つの実施形態で約600pg/mLと約3000pg/mLの間のウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/またはその代謝産物例えば17-ヒドロキシPX-866および17-ヒドロキシPX-867の結晶Cmaxを効率よく得ることができるようウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物を適切な投与量と頻度で必要としている個体に投与することを含むがんの治療法である。本明細書で提供された1つの実施形態で約750pg/mLと約2000pg/mLの間のウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/またはその代謝産物例えば17-ヒドロキシPX-866および17-ヒドロキシPX-867の結晶Cmaxを効率よく得ることができるようウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物を適切な投与量と頻度で必要としている個体に投与することを含むがんの治療法である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、PX-866および/またはその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、PX-866の17-ヒドロキシ代謝物である。本明細書で提供された1つの実施形態で約750pg/mLと約2000pg/mLの間のウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/またはその代謝産物例えば17-ヒドロキシPX-866および17-ヒドロキシPX-867の約500hrpg/mLと約12,000hrpg/mLの間のAUCが得られるようウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物を適切な投与量と頻度で必要としている個体に投与することを含むがんの治療法である。本明細書で提供された1つの実施形態で約1000hrpg/mLと約10,000hrpg/mLの間のウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/またはその代謝産物例えば17-ヒドロキシPX-866および17-ヒドロキシPX-867の約500hrpg/mLと約12,000hrpg/mLの間のAUCが得られるようウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物を適切な投与量と頻度で必要としている個体に投与することを含むがんの治療法である。本明細書で提供された1つの実施形態で約2000hrpg/mLと約8000hrpg/mLの間のウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/またはその代謝産物例えば17-ヒドロキシPX-866および17-ヒドロキシPX-867の約500hrpg/mLと約12,000hrpg/mLの間のAUCが得られるようウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物を適切な投与量と頻度で必要としている個体に投与することを含むがんの治療法である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、PX-866および/またはその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、PX-866の17-ヒドロキシ代謝物である。本明細書で提供される1つの実施形態はウォルトマンニンアナログ例えば、化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物は、タンパク尿症の発病率および/または高められたALT/ASTを減少させるおよび/または緩和するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与されることを含むがんの治療法である。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、PX-866および/またはその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866である。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、PX-866の17-ヒドロキシ代謝物である。本明細書で提供される1つの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば、化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866PX-867の化合物を、タンパク尿症の安定した疾患進行および/またはられたALT/ASTを減少させるおよび/またはするのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与する。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、PX-866および/またはその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866である。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、PX-866の17-ヒドロキシ代謝物である。本明細書で提供される1つの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば、化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866PX-867の化合物を、病気が寛解するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与する。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、PX-866および/またはその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866である。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、PX-866の17-ヒドロキシ代謝物である。本明細書で提供される1つの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば、化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866PX-867の化合物を、少量で連続的に、それを必要とする個体に投与する。本明細書で使用されているように、連続的な薬注に適している低薬量またはよりより低い投与量は、断続的に投与した場合の最大耐量MTDの約10と約85の間にあり、個体が必要としている治療効果を与える。いくつかの実施形態では、連続的な薬注に適している低薬量は、断続的に投与した場合のMTDの約15と約85の間にあり、個体が必要としている治療効果を与える。幾つかの実施形態では、連続的な薬注に適している低薬量は、断続的に投与した場合のMTDの約25と約85の間にあり、個体が必要としている治療効果を与える。幾つかの実施形態では、連続的な薬注に適している低薬量は、断続的に投与した場合のMTDの約35と約85の間にあり、個体が必要としている治療効果を与える。幾つかの実施形態では、連続的な薬注に適している低薬量は、断続的に投与した場合のMTDの約50と約75の間にあり、個体が必要としている治療効果を与える。幾つかの実施形態では、連続的な薬注に適している低薬量は、断続的に投与した場合のMTDの約10と約60の間にあり、個体が必要としている治療効果を与える。幾つかの実施形態では、連続的な薬注に適している低薬量は、断続的に投与した場合のMTDの約15と約50の間にあり、個体が必要としている治療効果を与える。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、PX-866および/またはその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866である。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、PX-866の17-ヒドロキシ代謝物である。膠芽腫の処置さらに本明細書では、特定の実施形態において、治療薬とウォルトマンニンアナログによって被験体における膠芽腫を処置するための方法を提供する。また、本明細書で提供されるのは、膠芽腫により被験体を処置することに使用されるウォルトマンニンアナログを含む化合物、医薬組成物および薬剤である。いくつかの態様で、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、被験体において転移性および/または再発性の形態を含む膠芽腫の様々な症状を処置する。転移性膠芽腫は、脳の他の部分へ、または離れた組織および器官へと身体の全体にわたって膠芽腫が広がる段階である。一般に、再発性と指定された膠芽腫は、膠芽腫が、通常はしばらく後に、寛解期の後に、または腫瘍が目に見えて除去された後に再発したものと定義される。再発は、局所的、すなわち元の位置と同じ位置に現われるか、または遠位、すなわち脳の異なる部分に現われるかのどちらでもあり得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは被験体の転移性膠芽腫を処置するために使用される。他の実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは被験体の再発性膠芽腫を処置するために使用される。特定の例において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログによって処置可能な膠芽腫は、切除不能であるか、または外科手術によって取り除くことができない。いくつかの態様では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、被験体の膠芽腫の変異型または亜型を処置する。膠芽腫の変異型または亜型は限定されないが、一次膠芽腫、二次膠芽腫、神経膠肉腫、多病巣性GBMおよび神経膠腫症を含む。他の態様では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは被験体の膠芽腫を招く腫瘍前駆体の段階で処置する。腫瘍前駆体の段階は、世界保健機構WHOの星状細胞腫評価制度に記載されていたものを含む。WHOのグレード1は、毛様細胞性星状細胞腫など低悪性度の星状細胞腫を含む;グレード2は原繊維の星状細胞腫またはdifuse星状細胞腫を含む;またグレード3は未分化星状細胞腫を含む。グレード4は壊死性の組織に囲まれた未分化星状細胞腫であると一般に特徴づけられる膠芽腫である。いくつかの場合では、グレード4の中に血管が存在する。幾つかの実施形態では本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは低悪性度の星状細胞腫を処置する。他の実施形態では本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは原繊維またはdifuse星状細胞腫を処置する。さらに他の実施形態では本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは未分化星状細胞腫を処置する。さらに他の実施形態では、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、壊死性の組織に囲まれた未分化星細胞腫を処置する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、第一のまたは主要な治療として投与される。本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログによる処置に適している他の被験体は、一次抗癌治療を完了した被験体を含む。第一の抗癌治療は、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、ホルモン療法、外科手術、または例えば、膠芽腫細胞を死滅させる、膠芽腫細胞中でアポトーシスを誘発する、膠芽腫細胞の成長速度を減少させる、転移の発生または数を減少させる、腫瘍大きさを縮小する、腫瘍成長を阻害する、腫瘍または癌細胞に対する血液供給を減少させる、癌細胞または腫瘍の免疫応答を促進する、膠芽腫細胞の進行を防ぐまたは抑制する、あるいは膠芽腫細胞患者の寿命を延ばすなど、患者の膠芽腫細胞に負の影響を与えることができる他の治療法を含む。一次及びそれに続く化学療法は、限定されないが、ダカルバジン、シスプラチンCDDP、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素nitrosurea、ダクチノマイシン、アントラサイクリン例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、エトポシドVP16、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、カバジタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、トランスプラチナ、5-フルオロウラシル、ビンクリスチンカペシタビン、ビンクリスティン、ビンブラスティン、メタトレキセート、トポイソメラーゼインヒビター例えば、イリノテカン、トポテカン、キャンプトテシン、エトポサイドあるいは他の前述の誘導体関連の因子を含む。一次およびそれに続く放射線治療は、DNA損傷を引き起こす因子を含み、γ線、X線として知られるもの、および/または腫瘍細胞への放射性同位元素の方向づけられた輸送を含む。DNA損傷因子の他の形態は、マイクロ波およびUV照射を含む。これらの因子はすべておそらく、DNA、DNA先駆体、DNAの複製および修復、および染色体の集合および維持へと広範囲に損傷を与える。X線の被ばく量範囲は、2000乃至6000の単回被ばくから、長期間にわたる例えば、3~4週間50乃至200の日被ばくの範囲であり得る。放射性同位元素の投薬範囲は、広く変化し、同位体の半減期、放出された放射の強度およびタイプ、および腫瘍細胞による吸収に依存する。免疫療法は、一般に、癌細胞を標的として破壊する免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍抗原または腫瘍細胞の表面上のいくつかのマーカーに特異的な抗体であり得る。腫瘍抗原または抗体は、単独で、治療のエフェクターとして役割を果たし得るか、または実際に細胞致死に影響を与えるために、他の細胞を動員し得る。また抗体は、薬物または毒素化学療法薬、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素などと接合でき、単に標的薬剤として役割を果たす。あるいは、エフェクターは、直接的にまたは間接的に、腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を運ぶリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞は、細胞毒性T細胞およびNK細胞を含む。あるいは、腫瘍抗原は、細胞毒性T細胞およびNK細胞を使用して特異的な腫瘍細胞を標的とするように被験体の免疫系を刺激し得る。膠芽腫用の典型的な免疫療法はベバシズマブ血管内皮細胞増殖因子レセプターVEGF-Rをターゲットとするモノクローナル抗体を含む。遺伝子療法は、治療用のポリヌクレオチドが、併用療法の前、後、または同時に投与されることを含む。治療遺伝子は、細胞増殖の誘発因子腫瘍誘発遺伝子、細胞増殖の抑制因子腫瘍抑制因子、またはプログラム細胞死の誘発因子アポトーシス促進遺伝子のアンチセンス型を含み得る。あるタイプの外科手術は、切除可能な膠芽腫に関して行われる。外科手術のタイプは、予防的な、診断または病期分類のための、治療的および病状緩和の外科手術を含み、一次およびそれに続く治療として行われ得る。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、一次療法の効果がなくなった後、または膠芽腫が再発した後に、二次療法として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、一次療法および二次療法が失敗した後に、三次療法治療として施される。さらなる実施形態において、一次療法または二次療法を完了した個人があらかじめ選抜される。幾つかの例において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、以前にDNAアルキル化剤治療が失敗した患者に施される。他の実例において、本明細書に記載されるウォルトマンニン類似は、前のテモゾロミド療法が失敗した患者に施される。去勢抵抗性前立腺癌またいくつかの実施形態において、本明細書で提供されたのは、ウォルトマンニンアナログにより被験体の去勢抵抗性の前立腺癌を処置する方法である。また、本明細書で提供されるのは、去勢抵抗性の前立腺癌を患う被験体を処置することに使用されるウォルトマンニンアナログを含む化合物、医薬組成物および薬剤である。いくつかの態様では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、被験体において転移性および/または再発性である形態を含む去勢抵抗性の前立腺癌の様々な症状を処置する。転移の去勢抵抗性の前立腺癌は、遠位の組織および器官に対する他の身体各部に去勢抵抗性の前立腺癌が広がる病期を指す。一般に、再発性として指定された去勢抵抗性前立腺癌は、去勢抵抗性の前立腺癌が、通常はしばらくした後に、寛解期の後に、または腫瘍が目に見えて除去された後に再発したものと定義される。再発は、局所的、すなわち、元の位置と同じ位置に現われるものであり得て、または遠位、すなわち、身体の異なる部分に現われるもののどちらかであり得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは被験体の転移性の去勢抵抗性の前立腺癌を処置するために使用される。他の実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは被験体の再発性の去勢抵抗性前立腺癌を処置するために使用される。特定の例において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログによって処置可能な去勢抵抗性前立腺癌は、切除不能であるか、または外科手術によって取り除かれることができない。一定の態様では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、被験体の去勢抵抗性前立腺癌の任意の段階またはグレードのものを処置する。去勢抵抗性前立腺癌進展度診断はT腫瘍、N腫れ、M転移対癌米国合同委員会2002を含み、それと同様に一般に用いられているローマ数字I-IVの進展度診断も含む。去勢抵抗性前立腺癌の分類には、前立腺組織の罹患部と正常組織とを比較し、正常な前立腺の組織との類似点が少ないほど数字が上がっていくよう1-5の番号を明示したグリーソン分類GleasonGradingを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、被験体の去勢抵抗性の前立腺癌がTはT1-T4であり、NはN0-N1であり、また、Mは前立腺癌のTMN病期のM0-M1であるものを処置する。他の実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、被験体の去勢抵抗性の前立腺癌が第1期、第2期、第3期または第4期であるものを処置する。さらなる他の実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、被験体の去勢抵抗性前立腺癌がグリーソン分類で1,2,3,4または5であるものを処置する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、一次のまたは主要な治療として被験体に施される。本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログによる処置に適している他の被験体は、一次抗癌治療を完了した被験体を含む。一次の抗癌治療は、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、ホルモン療法、外科手術、または、患者における前立腺癌に否定的に影響を与えることができる他の治療を含む。前記他の方法は、例えば、前立腺癌細胞を死滅させる、前立腺癌細胞中でアポトーシスを誘発する、前立腺癌細胞の成長速度を減少させる、転移の発生または数を減少させる、腫瘍の大きさを縮小する、腫瘍の成長を阻害する、腫瘍または癌細胞に対する血液供給を減少させる、癌細胞または腫瘍に対する免疫反応を促進する、除雄の進行を防ぐまたは阻害する、または癌を有する被験体の寿命を増加させることを含む。一次およびそれに続く化学療法は、限定されないが、ホルモンモジュレーター、アンドロゲン受容体結合剤例えば、抗アンドロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、MDV3100、ゴナドトロピン放出ホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト例えば、ロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン、アバレリクス、セトロレリックス、ガニレリックスデガレリクス、アンドロゲン合成インヒビターアビラテロン、TOK-001、テモゾロミド、ミトゾロミド、ダカルバジン、シスプラチンCDDP、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素nitrosurea、ダクチノマイシン、アントラサイクリン例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、エトポシドVP16、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、カバジタキセル、パクリタキセル、カバジタキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、トランスプラチナ、5-フルオロウラシル、ビンクリスティン、ビンブラスティンおよびメトトレキサート、トポイソメラーゼインヒビター例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、エトポシドまたは前述の任意の誘導体に関連する薬剤を含む。上記の薬剤の多くは、例えば、アンドロゲン受容体結合剤、ゴナドトロピン放出ホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト、アンドロゲン合成インヒビター、エストロゲン受容体結合剤と同様にアロマターゼインヒビターなどの、ホルモン療法の薬剤としても言及される。一次およびそれに続く放射線治療は、DNA損傷を引き起こす因子を含み、γ線、X線として知られるものおよび/または腫瘍細胞への放射性同位元素の方向づけられた輸送を含む。DNA損傷因子の他の形態は、マイクロ波およびUV照射を含む。これらの因子はすべておそらく、DNA、DNAの先駆物質、DNAの複製および修復、および染色体の集合および維持への広範囲の損傷に影響を与える。X線に関する投薬範囲は、2000乃至6000のレントゲンの単回被ばくに対して、長時間にわたる例えば、3~4週間50乃至200のレントゲンの日被ばくの範囲であり得る。放射性同位元素の投与範囲は、広く変化し、同位体の半減期、放出された放射の強度およびタイプ、および腫瘍細胞による吸収量に依存する。免疫療法は、一般に、癌細胞を標的とし破壊する免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍抗原または腫瘍細胞の表面上にあるマーカーに特異的な抗体であり得る。腫瘍抗原または抗体は、単独で、治療のエフェクターとして役割を果たし得て、または実際に細胞致死に影響を与えるために、他の細胞を動員し得る。抗体はまた、薬物または毒素化学療法薬、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素などに接合され得、単に標的薬剤として役割を果たす。あるいは、エフェクターは、直接的にまたは間接的に、腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を運ぶリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞は、細胞毒性T細胞およびNK細胞を含む。あるいは、腫瘍抗原は、細胞毒性T細胞およびNK細胞を使用して特異的な腫瘍細胞を標的とするように被験体の免疫系を刺激し得る。免疫療法は、Sipuleucel-TProvenge登録商標、などを含む。遺伝子療法は、治療用ポリヌクレオチドが、併用療法の前、後、またはそれと同時に投与されることを含む。治療遺伝子は、細胞増殖の誘発因子腫瘍誘発遺伝子、細胞増殖のインヒビター腫瘍抑制因子、またはプログラム細胞死の誘発因子アポトーシス促進遺伝子のアンチセンス型を含み得る。あるタイプの外科手術は、切除可能な去勢抵抗性前立腺癌に関して行われる。外科手術のタイプは、予防的な、診断上または病期分類の、治療的および病状緩和の外科手術を含み、一次およびそれに続く治療として行われ得る。また、手術は前立腺摘除と精巣摘除の手順を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、一次療法の効果がなくなった後、または去勢抵抗性前立腺癌が再発した後に、二次療法として施される。他の実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、一次療法および二次療法が失敗した後に、三次療法治療として施される。さらなる実施形態において、一次療法または二次療法を完了した個人があらかじめ選択される。いくつかの例において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、前のアンドロゲン除去療法が失敗した患者に施される。他の実例では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、アンドロゲン除去療法を受ける患者に同時に投与される。さらなる実例では、前立腺癌がホルモン難治性または去勢抵抗性である場合、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは患者に投与される。他の実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、手術を受けた被験体に投与される。特定の例では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、前立腺摘除をした被験体に投与される。他の実例では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは、精巣摘除をした被験体に投与される。幾つかの実施形態において、上に記載されたいずれかの方法、被験体は、いくつかの実例で、処置の有効性を増加させるためにウォルトマンニンアナログを有する処置前にあらかじめふるいにかけられるあるいは選択される。いくつかの実施形態では、被験体は、PI-3キナーゼインヒビターで治療する前に抗癌治療をしていないことを条件にあらかじめ選択される。他の実施形態では、被験体は他の悪性腫瘍を有していないことを条件にあらかじめ選択される。他の悪性腫瘍は、限定されないが、他のがんからの悪性腫瘍を含む。さらなる他の実施形態では、被験体が抑制されない糖尿病を患っていないことを条件にあらかじめ選択される。さらなる実施形態では、被験体がヒト免疫不全ウィルスHIVに陽性でないことを条件にあらかじめ選択される。幾つかの実施形態において被験体は、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログに感受性および/または有効性があることを条件にあらかじめふるいにかけられるまたは選抜され得る。被験体がウォルトマンニンアナログに対する感受性を増加させることができる特定のバイオマーカーに関して、被験体は試験され得る。例えば、ホスファターゼテンシンホモログPTENの突然変異およびバイオマーカーおよびPI-3K触媒サブユニットの活性化突然変異などのバイオマーカーは、本明細書に記載されるウォルトマンニン類似に対する感受性を増加させ得るが、一方でRas経路の突然変異などの他の突然変異は、感受性を減少させ得る。幾つかの実施形態において、被験体は、例えば、PTENの変異状態、PTENのコピー数、PI3Kの遺伝子増幅、EGFR活性PI3Kの触媒サブユニットアルファPIK3CAの変異状態、K-rasの変異状態、および/またはB-rafの変異状態に基づいてあらかじめ選抜される。さらなるバイオマーカー候補は後のセクションで熟慮される。幾つかの実施形態において上に記載されたいずれかの方法で、ウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物および/またはその代謝物は経口で投与される。幾つかの実施形態において上に記載されたいずれかの方法で、ウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物および/またはその代謝物は、絶食された状態で経口で投与される。幾つかの実施形態において上に記載されたいずれかの方法で、ウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、化学式IB、化学式IIA、化学式IIB、PX-866またはPX-867の化合物および/またはその代謝物は、栄養を与えられている状態で経口で投与される。ウォルトマンニンアナログの医薬組成物ウォルトマンニンアナログを含む医薬組成物は、限定されないが、当該技術分野に公知の任意の従来の形態および経路によって医薬組成物として治療上有効な量で投与され得る以下のものを含む:注射、経皮、鼻、肺、膣、直腸、バッカル、眼、耳、局部、局所、または経口の投与。特定の実施形態において、ウォルトマンニンアナログの注射可能な医薬組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、結節内、腫瘍内、槽内、腹腔内、または皮内の注射である。さらに、ウォルトマンニンアナログを含む医薬組成物は、急速放出製剤の形態、徐放製剤の形態、または中間放出製剤の形態で提供され得る。経口投与に関して、ウォルトマンニンアナログは、活性化合物を、当該技術分野に周知の、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせることによって、容易に調剤され得る。このような担体は、本明細書に記載される化合物が、処置される被験体による経口摂取のための、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などのように製剤されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、錠剤またはドラジェコアを得るために、必要なら、適切な助剤を加えた後に、1つ以上の固体の賦形剤を、本明細書に記載される化合物の1つ以上と混合させ、随意に、結果として生じる混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理することによって得られうる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む砂糖などの充填剤;次のもののようなセルロース製剤:例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム;あるいは、その他の次のようなもの:ポリビニルピロリドンPVPまたはポビドンまたはリン酸カルシウム。必要ならば、交差結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはそのアルギン酸ナトリウムなどの塩などの、崩壊剤が加えられ得る。ドラジェコアは、適切なコーティングによって提供される。この目的のために、濃縮された砂糖溶液が使用され得、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を随意に含み得る。染料またはピグメントは、識別のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーのコーティングに加えられ得る。経口で使用され得る医薬調製物は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤の他に、グリセロールまたはソルビトールなどを含むゼラチンおよび可塑剤で作られた軟らかい、密閉されたカプセル剤も含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、スターチなどの結合剤、および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および随意に安定剤の混合によって、活性成分を含み得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が加えられ得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、粉末形態であり、硬ゼラチンカプセルへ直接充填される。口腔内または舌下の投与に関して、組成物は、従来の方法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、またはゲルの形態をとり得る。注射可能な組成物は、ボーラス注射または持続注入に利用される。ウォルトマンニンアナログの注射可能な組成物は、油性または水溶性の賦形剤中の滅菌した懸濁液、水溶液またはエマルジョンとして、非経口注射または任意の他のタイプの注射に適した形状であり得て、懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤などの、製剤化剤formulatoryagentsを含み得る。組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、結節内、腫瘍内、槽内、腹腔内、および/または皮内の注射のために製剤され得る。注射による投与のための医薬製剤は、水溶性の形態で活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性の溶媒または賦形剤は、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水溶性の注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含み得、高濃縮溶液の調製を可能にする。あるいは、活性成分は、使用前には、例えば、滅菌したピロゲンを含まない水で好適な賦形剤を構成するための粉末形態であり得る。様々な実施形態において、ウォルトマンニンアナログ組成物は、眼または耳への輸送のための液体の形態である。液体の形態は、限定しない例として、原液、溶液、懸濁液、分散液、コロイド、気泡などを含み、既知の方法によって製剤され得る。ウォルトマンニンアナログは、局所投与され得て、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、軟膏剤などの、様々な局所的に投与可能な組成物に製剤され得る。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝液、および防腐剤を含み得る。ウォルトマンニンアナログの経皮投与に適した製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し得、ポリマーまたは接着剤中で溶解および/または分散される、脂溶性のエマルションまたは緩衝水溶液であり得る。このようなパッチは、連続的、パルス状、または要求に応じた医薬品の輸送のために構築され得る。またさらに、ウォルトマンニンアナログの経皮輸送は、イオン泳動的なパッチなどの手段によって達成され得る。さらに、経皮的なパッチは、ウォルトマンニンアナログの制御された輸送を提供し得る。律速rate-controlling膜を使用することによって、あるいはポリマーマトリックスまたはゲル内で化合物を捕捉することによって、吸収の速度は遅れ得る。逆に、吸収促進剤は、吸収を増加するために使用され得る。吸収促進剤または担体は、皮膚への通過を補助する吸収性の、薬学的に許容可能な溶媒を含み得る。例えば、経皮装置は、裏打ち材backingmember、随意に担体を備える化合物を含み、随意に、長時間にわたって制御された速度および予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に輸送するための律速バリアを含有するリザーバー、および装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態である。肺または鼻への輸送のための吸入による投与に関して、ウォルトマンニンアナログは、エアロゾル、噴霧、または粉末としての形態であり得る。ウォルトマンニンアナログの医薬組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体を用いて、加圧型パックまたはネブライザーから送り出されるエアロゾルの噴霧という形状で効果的に輸送される。加圧エアロゾルの場合において、投与ユニットは、正確に計量された量を輸送する弁を提供することによって決定され得る。ほんの一例として、吸入器または注入器において使用するためのゼラチンなどの、カプセル剤および薬包は、化合物の粉末混合、およびラクトースまたはスターチなどの適切な粉末を含んで製剤され得る。ウォルトマンニンアナログは、浣腸剤、潅注液、ゲル、気泡、エアロゾル、坐剤、ゼリー状の坐薬、または停留浣腸剤などの、直腸または膣に使用する薬剤の組成物において製剤され得、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤の他に、ポリビニルピロリドン、PEGなどの合成ポリマーも含有する。組成物の坐剤形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わせて、最初に融解される。当業者は、全身的よりもむしろ局所的に、例えば、臓器への直接的な化合物の注入を介して、しばしばデポー製剤または持続放出性製剤としてウォルトマンニンアナログを投与し得る。さらに、当業者は、標的薬物輸送システム、例えば、臓器特異性抗体でコーティングされたリポソームにおいて、ウォルトマンニンアナログを含む医薬組成物を投与し得る。リポソームは、臓器の標的とされ、臓器によって選択的に取り込まれる。ウォルトマンニンアナログの医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る調製物へと処理するのを促進する賦形剤および助剤を含む、1つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で製剤され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。周知の技術、担体、および賦形剤はどれも、当該技術分野において適切なものとして、および理解されるものとして使用され得る。ウォルトマンニンアナログを含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスの手段による、従来の方法で製造され得る。医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、および本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログを活性成分として、遊離酸または遊離塩基の形態を、または薬学的に許容可能な塩の形態を含む。さらに、本明細書に記載される方法および医薬組成物は、N-オキシド、結晶性形態多形体としても知られるに加え、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。幾つかの状況において、ウォルトマンニンアナログは、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、非溶媒和形態と同様に、溶媒和形態で、水、エタノールなどの、薬学的に許容可能な溶媒と共に存在し得る。本明細書に示されるウォルトマンニンアナログの溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。さらに、医薬組成物は、他の医療薬剤または医薬品、担体と、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤などの補助剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および/または緩衝液を含み得る。さらに、医薬組成物はまた、他の治療上有益な物質を含み得る。本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログを含む組成物を調製する方法は、固形物、半固形物または液体を形成するために、1以上の不活性な、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を用いて、ウォルトマンニンアナログを製剤する工程を含む。固形組成物は、限定されないが、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェー剤、および坐剤を含む。液体組成物は、本明細書に開示されるように、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルジョン、または化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含有する溶液を含む。半固形組成物は、限定されないが、ゲル、懸濁液およびクリームを含む。組成物は、溶液または懸濁液中にあり得るか、使用前に液体中で溶液または懸濁液に適した固形形態であり得るか、またはエマルジョンとしてあり得る。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤などの微量の非毒性補助物質を含み得る。ウォルトマンニンアナログの医薬組成物のさらなる形態は、併用療法のための単一の剤形として、他の活性薬剤、例えば、ドセタキセルと一体化され得る。単一の剤形は、両方の薬剤が同時に放出される場合、または限定されないが、徐放性timedrelease、遅延放出、pH放出、パルス状放出などを含む、既知の変更された放出機序を介した、各薬剤の連続した放出がある場合に放出するように製剤され得る。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形である。単位剤形において、製剤は、1またはそれ以上の化合物の適量を含む単位用量に分割される。単位用量は、製剤の離散量を含有するパッケージ形状であってもよい。限定しない例として、包装された錠剤またはカプセル剤、および、バイアルまたはアンプル中の粉末が挙げられる。水性懸濁組成物は、単回用量用の再密閉できない容器の中に任意に包装される。代わりに、複数回用量用の再密閉できる容器は、組成物内に保存剤を含むのが一般的な場合に使用される。ほんの一例ではあるが、いくつかの実施形態において、非経口注入用の製剤は、単位剤形か、または、添加保存剤を備えた複数回用量容器に入れて提供され、この単位剤形は、アンプルを含むが、これに限定されない。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,NineteenthEdEaston,Pa.:MackPublishingCompany,1995;Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania1975;Liberman,H.A.andLachman,L.,Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980;PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,SeventhEd.LippincottWilliamsWilkins1999において見ることができ、それら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。ウォルトマンニンアナログの投薬1つの実施形態では、化学式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物または本明細書に記載されている他のPI-3キナーゼインヒビターおよび/またはウォルトマンニンアナログは、癌治療の薬物の調合に使用される。加えて、そのような処置を必要とする被験体における本明細書中に記載されているあらゆる疾患や疾病を処置するための方法は、前述の被験体に治療上有効な量の、化学式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物または本明細書に記載されている他のPI-3キナーゼインヒビターおよび/またはウォルトマンニンアナログを少なくとも一つ含み、またその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、薬学的に許容可能な溶媒和物、あるいは薬学的に許容可能な多形体を、前記被験体の治療上有効な量を含んだ、医薬組成物の投与を含む。本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物または任意の他のPI-3キナーゼインヒビターおよび/または本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログの投与量は、任意の適切な方法によって決定され得る。最大耐用投与量MTDおよび最大反応投与量MRDは、確立された動物およびヒト実験のプロトコルを介して決定することができ、本明細書に記載される例においても決定され得る。例えば、ウォルトマンニンアナログの毒性および治療効果は、限定されないが、LD50個体群の50が死に至る用量およびED50個体群の50に治療上有効な用量を決定することを含む、培養細胞または実験動物における標準の薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の投与量比は、治療指数であり、LD50とED50との間の比率として表わされ得る。高い治療指数を示すウォルトマンニンアナログが対象となる。細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトに使用するための様々な投与量で製剤するのに使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性を有するED50を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与形態および利用される投与の経路によって、その範囲内で変わり得る。最大反応投与量または最大耐用投与量はパーセントで表わされ、さらなる相対的な投与量は、プロトコルを介して容易に得られる。幾つかの実施形態において、既知のウォルトマンニンアナログの量は、特定の化合物、処置を必要とする被験体または宿主の疾患状態およびその重症度、被験体の個性例えば、体重、性別などの要因によって変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与の経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、症例周辺の特定の環境によって決定され得る。しかしながら、他の実施形態において、成人の処置に利用される投与量は、典型的には、1日当たり約0.01mg乃至約5000mg、または1日当たり約1mg乃至約1500mgの範囲内である。1つの実施形態において、所望の投与量は、タイミングよく、単回投与で提供されるか、または同時にもしくは短時間で投与される、あるいは適切な間隔で、例えば1日に2回、3回、4回、またはそれ以上のサブ用量sub-dosesとして投与される分割用量で提供される。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり、約0.01mg乃至1000mg、約0.1mg乃至約100mg、約1乃至約20、約2mg乃至約12mgの投与量で提供される。特定の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、約0.01mg、約0.05mg、約0.1mg、約0.2mg、約0.4mg、約0.6mg、約0.8mg、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約500、mg、約750mg、約1000mgまたはそれ以上、またはその中での任意の誘導可能な範囲の日用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約1mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約2mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約3mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約4mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約5mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約6mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約7mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約8mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約9mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約10mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約11mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約12mgの用量で提供される。本明細書に記載される1日当たりの用量は、1日2回、1日3回、1日4回などを与えられるサブ用量sub-dosesの形態で、1日当たり1回または1日当たり複数回与えられ得、ここで、サブ用量sub-dosesの数は、1日当たりの用量に等しい。さらなる実施形態において、化学式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物または任意の他のPI-3キナーゼインヒビターおよび/または本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログに適した毎日の投与量は、体重当たり約0.001乃至約100mg/kgである。1つの実施形態において、化学式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物または任意の他のPI-3キナーゼインヒビターおよび/または本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログに適した毎日の投与量は、体重当たり約0.01乃至約10mg/kgである。幾つかの実施形態において、限定されないが、ヒトを含む大型哺乳動物において示される1日当たりの投与量は、約0.02mg乃至1000mgの範囲であり、限定されないが、1日最大4回までを含む分割用量でタイミングよく投与される。1つの実施形態において、1日当たりの投与量は、持続徐放性形態で投与される。1つの実施形態において、経口投与のための適切なユニット剤形は、約1乃至500mgの活性成分を含む。他の実施形態において、剤形における活性の1日の投与量または量は、本明細書に示される範囲よりも低いかまたは高く、これは、個々の処方計画に関する多くの変数に基づく。様々な実施形態において、1日のおよびユニットの投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、最大耐用投与量MTDで提供される。他の実施形態において、投与されたウォルトマンニンアナログの量が、約25からMTDの約75、またはMTDの約50まで約10から最大耐用投与量MTDの約90まである。具体的な実施形態において、投与されるウォルトマンニンアナログの量は、MTDの、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99、またはそれ以上、またはその中での任意の誘導可能な範囲である。ウォルトマンニンアナログの投与治療薬と組み合わせたウォルトマンニンアナログの投与は、本明細書に記載される投与量および組成物、または医師によって決定される且つ熟慮される他の投与量レベルおよび組成物での投与である。特定の実施形態において、本明細書中に記載されるウォルトマンニンアナログは、予防的なおよび/または治療的な処置のために施される。特定の治療上の適用において、ウォルトマンニンアナログは、癌の症状を治すまたは少なくとも部分的に抑えるのに十分な量で、既に癌で苦しむ患者に施される。この使用に有効な量は、癌の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、実施例1に記載されるような用量漸増臨床試験などを含む方法によって随意に決定される。予防上の適用において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、特定の癌の影響を受け易い患者、またはそうでなければその危険性のある患者に施される。このような量は、予防上有効な量または用量であると定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも左右される。患者に使用されるとき、この使用のための有効な量は、癌の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、および薬への反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。患者の癌が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患または疾病を改善、あるいは、そうでなければ、制御制限するために、医師の裁量により化合物の投与は、慢性的に、つまり、患者の生存時間全体を含む長時間の間投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログの適用は、癌の完全寛解または部分寛解まで継続する。患者の疾状が改善される特定の実施形態において、投与されるウォルトマンニンアナログの投与量は、一時的に減少するか、一定時間一時的に停止させられる即ち休薬期間中こともある。具体的な実施形態において、休薬期間の長さは、ほんの一例ではあるが、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、および365日を含む、2日から1年までの間である。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例ではあるが、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、および100といった一例を含む、10から100の間である。幾つかの実施形態では、化学式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物または本明細書に記載されている他のPI-3キナーゼインヒビターおよび/またはウォルトマンニンアナログは、慢性的に投与される。例えば、幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えばそのPX-866および/または代謝物は連続的な投与、すなわち被験体に対して毎日投与するとして投与される。幾つかの実施形態では、要求慢性投与量は、低薬量例えば1日当たり約0.02mgから約20mgの間の、すなわち図1-7および実施例1において本明細書に連続的な投与量として記載されているものである。幾つかの実施形態では、化学式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物または本明細書に記載されている他のPI-3キナーゼインヒビターおよび/またはウォルトマンニンアナログは、断続的に例えば化合物が投与されないか、低減された量で投与される期間を含む休薬日投与される。幾つかの実施形態では、化学式化学式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物または本明細書に記載されている他のPI-3キナーゼインヒビターおよび/またはウォルトマンニンアナログは、次のものを含むサイクルに投与される。a化学式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物または本明細書に記載されている他のPI-3キナーゼインヒビターおよび/またはウォルトマンニンアナログの毎日の投与を含む、第1の期間;それに続くb化学式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物または本明細書に記載されている他のPI-3キナーゼインヒビターおよび/またはウォルトマンニンアナログの毎日の投与量の減少を含む、第2の期間。幾つかの実施形態では、化学式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物または本明細書に記載されている他のPI-3キナーゼインヒビターおよび/またはウォルトマンニンアナログは、第2の時期に投与されない。幾つかの実施形態ではPI-3キナーゼインヒビター例えばPX-866の投与量と同様に第1、第2の期間も本明細書に記載されている。いくつかの例では、休薬日または用量減少期間は活性剤の薬力学の特性に適切に依存する。本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログ例えば、化学式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物または任意の他のPI-3キナーゼインヒビターおよび/または本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、いくつかの実施形態において、毎日被験体に投与される。他の実施形態ではウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物または本明細書に記載されている他のPI-3キナーゼインヒビターおよび/またはウォルトマンニンアナログは1日ごとに、2日ごとに、3日ごとに、4日ごとに、5日ごとに、6日ごとに、または7日ごとに投与される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ例えば化学式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物または本明細書に記載されている他のPI-3キナーゼインヒビターおよび/またはウォルトマンニンアナログは、連続的な投薬例えば28日の化学療法サイクルで毎日の投薬として投与される。ウォルトマンニンアナログの投与はまた、他の実施形態において、断続的な服薬スケジュールで提供される。断続的な投薬スケジュールは、数日間ウォルトマンニンアナログを投与し、一定期間の投与を控え、その後、再びウォルトマンニンアナログを投与し、また続いて投与を控えることを含む。限定しない例において、28日間の処置周期の間、ウォルトマンニンアナログは、1日目から5日目および8日目から12日目の間投与され得る。他の断続的な投薬スケジュールは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10日のウォルトマンニンアナログの毎日投与する期間、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10日の投与を控える期間、および処置周期内の前の投与と同様のまたは異なる随意の毎日の投与の期間および投与を控える期間を含むと考慮される。幾つかの実施形態において、投与は、少なくとも約3週、少なくとも約6週、少なくとも約8週、少なくとも約12週、少なくとも約16週、少なくとも約20週、少なくとも約24週、少なくとも約28週、少なくとも約32週、少なくとも約36週、少なくとも約40週、少なくとも約44週、少なくとも約48週、少なくとも約52週、少なくとも約56週、少なくとも約60週、少なくとも約64週、少なくとも約68週、少なくとも約72週、少なくとも約90週、少なくとも約100週、少なくとも約110週、および少なくとも約120週、から成る群から選択される期間の間である。特定の例においては、ウォルトマンニンアナログの投与は8週以上である。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログの適用は、完全寛解または部分寛解まで継続する。投与期間は処置サイクルとして定義されても良い。所定の日数あるいは週数が1処置サイクルと等しい。幾つかの実施形態では、1つの処置サイクルは、約1週間、約2週間、約4週間、約6週間、約8週間、約10週間、約12週間または約16週間である。特定の実施形態において、1つの処置サイクルは、8週間である。ウォルトマンニンアナログ投与の処置周期は、また、限定されないが、1周期、2周期、3周期、4周期、5周期、6周期、7周期、8周期、9周期、10周期、11周期、12周期、13周期、14周期、15周期、16周期、17周期、18周期、19周期、20周期、25周期、30周期、40周期、またはそれ以上を含む。ウォルトマンニンアナログの投与量は、幾つかの実施形態において、各処置周期に対して同じであるか、または投与量は1周期当たりで変化し得る。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログのより高い初回量が、最初の周期に投与され、より低い投与量が、すべての続く周期に投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログの投与量は、各周期に対する投与につき徐々に減少される。また他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログの投与量は、各周期に対する投与につき徐々に増加される。幾つかの実施形態では、ウォルトマンニンアナログ投与は、1つ以上の処置サイクルの休薬期間が保留されるか与えられる。例えば、ウォルトマンニンアナログは1つの処置サイクルで投与され、続いて、次の処置サイクルの間保留される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、1処置周期おき、2処置周期おき、3処置周期おき、4処置周期おき、または5処置周期おきに、被験体への投与が差し控えられる。ウォルトマンニンアナログが経口で投与されるときの幾つかの実施形態において、経口投与は、絶食状態にある被験体に与えられる。絶食状態は、一定期間、食物を与えなかったまたは断食させた被験体に言及される。一般的な断食期間は、食物なしの、少なくとも4時間、少なくとも6時間、少なくとも8時間、少なくとも10時間、少なくとも12時間、少なくとも14時間および少なくとも16時間を含む。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、少なくとも8時間絶食状態にある被験体に経口で投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、少なくとも10時間絶食状態にある被験体に経口で投与される。また他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、少なくとも12時間絶食状態にある被験体に経口で投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、一晩絶食させた被験体に経口で投与される。ウォルトマンニンアナログが経口で投与されるときの他の実施形態において、経口投与は、給餌された状態にある被験体に与えられる。給餌された状態は、食物を摂取したかまたは食事をとった被験体に言及される。特定の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、食事の5分後、食事の10分後、食事の15分後、食事の20分後、食事30分後、食事の40分後、食事の50分後、食事の1時間後、または食事の2時間に、給餌された状態で被験体に経口で投与される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、食事の30分後に、給餌された状態で被験体に経口で投与される。他の例において、ウォルトマンニンアナログは、食事の1時間後に、給餌された状態で被験体に経口で投与される。またさらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、食物とともに被験体に経口で投与される。さらに本明細書に記載されている実施形態では、ウォルトマンニンアナログは、全投与期間の一定の時間帯に投与される。例えば、ウォルトマンニンアナログは、午前中、午後、または寝る前の特定の時間帯に投与され得る。いくつかの例において、ウォルトマンニンアナログは、午前中に投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、全投与期間の1日の異なる時間帯に投与され得る。例えば、ウォルトマンニンアナログは、最初の日の午前8:00、翌日の昼12時、3日目の午後4時などに投与され得る。本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログの任意の投与は、処置の初めに、および投与の経路の全体にわたって、被験体の反応、年齢、性別、疾患などの、要因となる条件を介して適宜、調節され、変更され得る。前述の実施形態のいずれかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、PX-866、またはその塩、溶媒和物、または多形体である。前述の実施形態のいずれかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、17-ヒドロキシPX-866、またはその塩、溶媒和物、または多形体である。さらなる併用本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログを有する被験体のがん例えば膠芽腫または去勢抵抗性の前立腺癌の処置は、いくつかの実施形態中の他の薬剤と追加の治療および治療投薬計画を包含する。そのような追加の治療および治療投薬計画はいくつかの実施形態で別の抗癌治療を含むことができる。あるいは、他の実施形態では、追加の治療および治療投薬計画には、がんに関係する補助疾病を処置した他の薬剤あるいは治療中にウォルトマンニンアナログから受けた副作用を含む。さらなる実施形態では、補助剤または促進剤が本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログとともに投与される。追加の抗癌治療は、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、外科手術、または例えば、癌細胞を死滅させる、癌細胞中でアポトーシスを誘発する、癌細胞の成長速度を減少させる、転移の発生または数を減少させる、腫瘍大きさを縮小する、腫瘍成長を阻害する、腫瘍または癌細胞に対する血液供給を減少させる、癌細胞あるいは腫瘍に対する免疫応答を促進する、癌細胞の進行を防ぐあるいは抑制する、あるいは癌細胞を有する被験体の寿命を延ばすことを含む。ウォルトマニンアナログとの併用に関わる化学療法は、限定されないが、ホルモンモジュレーター、アンドロゲン受容体結合剤例えば、抗アンドロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、MDV3100、ゴナドトロピン放出ホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト例えば、ロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン、アバレリクス、セトロレリックス、ガニレリックスデガレリクス、アンドロゲン合成インヒビターアビラテロン、TOK-001、テモゾロミド、ミトゾロミド、ダカルバジン、シスプラチンCDDP、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素nitrosurea、ダクチノマイシン、アントラサイクリン例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンplicomycin、マイトマイシン、エトポシドVP16、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、カバジタキセル、パクリタキセル、カバジタキセルゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、トランスプラチナ、5-フルオロウラシル、ビンクリスティン、ビンブラスティンおよびメトトレキサート、トポイソメラーゼインヒビター例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、エトポシドまたは前述の任意の誘導体に関連する薬剤を含む。上記の薬剤の多くはまた、例えば、アンドロゲン受容体結合剤、ゴナドトロピン放出ホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト、アンドロゲン合成インヒビター、エストロゲン受容体結合剤と同様にアロマターゼインヒビターなどの、ホルモン療法の薬剤としても言及される。幾つかの実施形態において、明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、化学療法あるいはホルモン療法とともに投与される。特定の実施形態では、本明細書で提供されるウォルトマンニンアナログは抗アンドロゲンとともに投与される。他の実施形態では、本明細書で提供されるウォルトマンニンアナログはゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニストとともに投与される。さらなる実施形態では、本明細書で提供されるウォルトマンニンアナログはアンドロゲン合成抑制剤とともに投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に提供されるウォルトマンニンアナログは、DNAアルキル化剤とともに投与される。他の実施形態では、本明細書で提供されるウォルトマンニンアナログはテモゾロミドとともに投与される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載のウォルトマンニンは、トポテカンとともに投与される。さらなる実施形態では、本明細書で提供されるウォルトマンニンアナログはドセタキセルとともに投与される。放射線治療は、DNA損傷を引き起こす因子を含み、幅広く使用されており、γ線、X線として知られるもの、および/または腫瘍細胞への放射性同位元素の方向づけられた輸送を含む。熟考の結果、DNA損傷因子の他の形態は、マイクロ波およびUV照射を含む。これらの因子はすべて、恐らく、DNA、DNAの先駆物質、DNAの複製および修復、および染色体の集合および維持への広範囲の損傷に影響を与える。X線に関する投薬範囲は、2000乃至6000のレントゲンの単回用量に対して、長時間にわたる例えば、3~4週間50乃至200のレントゲンの日用量の範囲であり得る。放射性同位元素に関する投薬範囲は、広く変化し、同位体の半減期、放出された放射の強度およびタイプ、および腫瘍細胞による吸収に依存する。幾つかの実施形態では、本明細書で記載されたウォルトマニンアナログは、放射線治療とともに投与される。免疫療法は、一般に、癌細胞を標的とし破壊する免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍抗原または腫瘍細胞の表面上のあるマーカーに特異的な抗体であり得る。腫瘍抗原または抗体は、単独で、治療のエフェクターとして役割を果たし得るか、または実際に細胞致死に影響を与えるために、他の細胞を動員し得る。抗体はまた、薬物または毒素化学療法薬、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素などに接合され得、単に標的薬剤として役割を果たす。あるいは、エフェクターは、直接的にまたは間接的に、腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を運ぶリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞は、細胞毒性T細胞およびNK細胞を含む。あるいは、腫瘍抗原は、細胞毒性T細胞およびNK細胞を使用して特異的な腫瘍細胞を標的とするように被験体の免疫系を刺激し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のウォルトマンニンアナログは、免疫療法とともに投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログはSipuleucelTProvenge登録商標とともに投与される。膠芽腫用の典型的な免疫療法はベバシズマブ血管内皮細胞増殖因子レセプタVEGF-Rをターゲットとするモノクローナル抗体を含む。他の実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログはベバシズマブとともに投与される。またさらなる実施形態において、本明細書で提供されるウォルトマンニンアナログは、セツキシマブとともに投与される。他の実施形態では、追加の抗癌治療は遺伝子療法で、治療のポリヌクレオチドが、併用療法の前、後、またはそれと同時に投与される。治療遺伝子は、細胞増殖の誘発因子腫瘍誘発遺伝子、細胞増殖インヒビター腫瘍抑制因子、またはプログラム細胞死の誘発因子アポトーシス促進遺伝子のアンチセンス型を含み得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログは遺伝子療法とともに投与される。さらなる実施形態では、あるタイプの手術と併用して、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログの投与が行なわれる。外科手術のタイプは、予防的な、診断上または病期分類の、治療的なおよび病状緩和の外科手術を含み、ウォルトマンニンアナログ治療の前、最中、後に行われ得る。哺乳類でのラパマイシンの標的mTORは、細胞内のセリン/トレオニンキナーゼ、およびPI3K経路の中の主な下流の構成要素として非常に保存されている。特定の研究は、PI3K-Akt-mTOR経路がEGFR活性化によって誘発された反応を媒介することを実証する。従って、幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているがんの治療法は、予防用のウォルトマンニンアナログと組み合わせた小分子EGFRチロシンキナーゼインヒビター例えばゲフィチニブ、エルロチニブなどの投与、進行を遅らせ、他の治療法では難治性と確立されたがんの改善および/または部分的な改善を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているがんの治療法は、小分子mTorインヒビターと組み合わせたウォルトマンニンアナログの投与を含み、小分子mTorインヒビターは限定しないがラパマイシン、テムシロリムス、デフロロリムス、エベロリムス、BEZ235またはその他同種のものを含む。幾つかの実施形態では、癌例えば膠芽腫または去勢抵抗性の前立腺癌に関連した補助条件を治療するためあるいはウォルトマンニンアナログからの副作用を治療するために追加の薬剤が使用される。追加薬剤は限定されないが、抗炎症薬、抗催吐薬、抗下痢薬および鎮痛剤を含む。特定の例では、追加薬剤は、ウォルトマンニンアナログ投与前に予防的にまたは前処理として投与される。他の実例では、追加薬剤は必要とされる基準で、すなわち、条件または副作用が生じた時に投与される。抗炎症薬は例えばがん例えば膠芽腫または去勢抵抗性の前立腺癌からウォルトマンニンアナログおよび/または条件から起因する、炎症性の条件、体液貯留または過敏性反応の発生および重症度を処置するか軽減させるために使用することができる。腫瘍周囲の浮腫の減少のため、質量効果の減少のため、より低い頭蓋内圧、かつ頭痛または傾眠状態の減少のため、抗炎症薬は、膠芽腫の患者にしばしば与えられる。抗炎症薬は、限定されないがコルチコステロイド例えばデキサメタゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど、アリルカルボキシル酸サリチル酸、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サリチル酸、benorylate、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸およびトリフルオロメタンスルホン酸、アリールアルカン酸ジクロフェナク、フェンクロフェナック、アルクロフェナック、フェンチアザク、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、スプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、ベノキサプロフェン、ピルプロフェン、トルメチン、ゾメピラク、クロピナク、インドメタシンおよびスリンダクおよびエノール酸フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、フェプラゾン、ピロキシカムおよびイソキシカムなどのNSAID、またシメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチジンなど抗ヒスタミンを含む。抗催吐薬はウォルトマンニンアナログのがん例えば膠芽腫または去勢抵抗性の前立腺癌に関係する吐き気または嘔吐を処置するために投与することができる。抗催吐薬は5-HT受容体拮抗薬オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ミルタザピンなど、ドーパミン拮抗薬ハロペリドール、ドロペリドール、プロクロルペラジンなど、H1アンタゴニストプロメタジン、ジフェンヒドラミン、メクリジンなどなど抗ヒスタミン剤、ベンゾジアゼピンロラゼパム、ミダゾラム、カンナビノイドおよびデキサメタゾンを含む。いくつかの実施形態で、ウォルトマンニンアナログは他の既知の抗催吐薬とともにconjuncation使用することができる。抗下痢薬はウォルトマンニンアナログの投与あるいはがん例えば膠芽腫または去勢抵抗性の前立腺癌に関係する下痢を処置するか予防するために投与することができる。抗下痢薬はジサリチル酸ビスマスロペラミド、ジフェノキシレート、ジフェノキシン、さらに他のオピオイドを含む。鎮痛剤はウォルトマンニンアナログの投与あるいはがん例えば膠芽腫または去勢抵抗性の前立腺癌に関係する急性または慢性的疼痛に使用することができる。鎮痛剤は、アセトアミノフェン、NSAIDS、およびオピオイド薬物モルヒネ、ヒドロモルフォン、フェンタニル、トラマドール、オキシモルホン、オキシコドン、ヒドロコドンなどおよびCOX-2インヒビターを含む。さらなる実施形態で;本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログとともに使用する追加薬剤には、例えばコルチコステロイド、ガンマインターフェロン、血清アミロイドP、アザチオプリン、ペニシラミン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチルおよびその他同種のものなど免疫抑制剤を含む。他の追加の治療薬はコルヒチン、ペルフェニドンまたはその他同種のものを含む。処置の方法本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログを有する処置は様々な効果を結果として生じるかもしれない。本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログによりがん例えば膠芽腫、去勢抵抗性の前立腺癌などがある被験体を処置する1つの効果は、延命である。同様に、被験体に対する記載されたウォルトマンニンアナログの投与はその被験体の生活の質または健康関連QOLに影響を与える可能性がある。その上に、一定の被験体では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログを有する治療は、ホスファターゼおよびテンシンホモログPTENの減少を含み、これらに限定されない評価されたバイオマーカーの調節に結果として生じる突然変異の状態、PI3K遺伝子増幅、PI3K触媒サブユニットαPIK3CA突然変異の状態、EGFRの突然変異の状態、K-RASの突然変異の状態、AKTリン酸化状態、様々ながんに特異的なバイオマーカーと同様にアンドロゲン受容体のコピー数のおよび/またはB-rafの突然変異の状態を含む。本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログとの治療効果の比較は、処置被験体と医療を受けない、標準的治療SOCを受けているあるいは本明細書に記載されているものとは異なるウォルトマンニンアナログを投与されている被験体との間で行うことができる。SOCは本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログを有する処置を含まない多くの代替医療を含む。例えばSOCは、通常状況に依存して、自由裁量であるが、社会心理学的補助療法、鎮痛剤および栄養補給を含んでもよい。幾つかの実施形態では、治療効果の比較は、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログを、異なる量で投与された被験体間でなされる。さらなる実施形態で、それぞれが本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログを有する処置と併用してSOCを受ける。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されているウォルトマンニンアナログによるがん例えば膠芽腫、去勢抵抗性の前立腺癌などを有している被験体の治療の前に、被験体は前処理評価を受けることができる。前処理評価の限定しない例は全病歴と身体的診察を含む。身体的診察は、CTスキャン、脳MRIスキャン、X線、PETスキャンまたは骨スキャンを含み得る。前処理評価はまた神経性の診断、血液学CBC、差異、血小板および生化学血清クレアチン、ビリルビン、アミノ基転移酵素ASTおよびALT、総タンパク、空腹時ブドウ糖など評価を含み得る。被験体は、また処置の間に処置評価を受け得る。処置評価は被験体の生命徴候をモニタリングし、ウォルトマンニンアナログが注射によって投与されるときに注射部位を検査し、血液サンプルの分析を含み得る。幾つかの実施形態において、記載されたウォルトマンニンアナログにより処置された被験体は、a腫瘍の大きさ、b腫瘍の位置、c結節の段階、d癌の成長速度、e被験体の生存率、f被験体の癌症状の変化、g被験体の前立腺特異抗原PSA濃度の変化、h被験体のPSA濃度の倍加速度の変化、i被験体のバイオマーカーの変化、又はi被験体の生活の質の変化を測定することにより評価された、処置効果を有し得る。幾つかの他の実施形態において、記載されたウォルトマンニンアナログにより処置された神経膠芽腫を有する被験体は、a神経膠芽腫の大きさ、b神経膠芽腫の位置、c結節の段階、d神経膠芽腫の成長速度、e被験体の生存率、f被験体の神経膠芽腫の症状の変化、g被験体のバイオマーカーの変化、又はh被験体の生活の質の変化を測定することにより評価される、処置効果を有し得る。処置効果は、MacDonaldetal,JClinOncol.1990;87:1277-1280に記載されるものを含む、任意の標準化された基準によって測定され得る。生存率は、生存者の現在の数と、記載されたウォルトマンニンアナログによる処置を始めた個体の数とを比較することにより測定され得る。他の実施形態において、生存率は、癌の特定の型に関して公表された生存率と比較することができる。また他の実施形態において、生存率は、異なるウォルトマンニンアナログにより処置される個体の生存率と比較することができる。一般に、生存率は、処置の開始後の任意の時間で測定され得る例えば、生存率は、処置の開始後6か月未満で、6か月以上1年未満で、1年以上2年未満で、2年以上5年未満で、又は5年以上で測定され得る。幾つかの実施形態において、増加した生存率は、記載されたウォルトマンニンアナログが特定の被験体に対する効果があるという証拠になるであろう。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログにより、癌を有する被験体を処置する効果は、被験体の生活の質の維持又は増加である。臨床医と規制当局は、被験体の生活の質QoLが、癌臨床試験における重要なエンドポイントであることを認識する。例えば、Litwinetal.,JAMA.1995;2732:129-135;Milleretal.,JournalofClin.Onc..2005;2312:2772-2780,Bunstonetal.,NeurosurgicalFocus.1998;45:e7,Bampoeetal.,JournalofNeurosurgery.2000;936:917-926andSteinbachetal.,Neurology.2006;662:239-242を参照し、それらは各々、引用によって本明細書に組み込まれる。4つの重要な生活の質の指標は、身体的及び職業の機能、心理的な状態、社会的相互関係、及び体性感覚である。例えば、欧州癌研究治療機関EORTC及び癌治療の機能性の評価FunctionalAssessmentFACT-Lからの肺癌のアンケートと同種のアンケートは、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログによる治療の前と最中と後に、個体の健康に関連した生活の質を特別に評価するために使用される。様々な実施形態において、上記の評価は、被験体の肉体の健康PWB、社会/家庭の健康SWB、情緒面の健康EWB、機能性の健康FWB、及び、例えばFACT-L/EORTCからの肺癌の症状のサブスケールLCSと同種の去勢抵抗性の前立腺癌症状CastrationResistantProstateCancerSymptomのサブスケールCRPCBSを監視する、様々なサブスケールに従う評価と併用して使用され得る。どの健康スコアが組み合わせられるかに依存して、FACT-Lスコアサブスケールの全ての合計又は試験結果スコアTrialOutcomeScoreTOIPWB、FWB及びCRPCBSサブスケールの合計が得られる。TOIは、生活の質において意味のある変化の確実な指標である。Cellaetal.,J.Clin.Epidemiol.,553:285-952002を参照。被験体は、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログによる処置の前と最中と後に、それらのFACT-L及びTOIスコアに関して評価され得る。例えば、TOIスコアは、基線すなわち、処置前及びその後、処置が始まった後の様々な間隔、即ち、4週、8週、19週、31週、又は43週、又はそれより長い間隔で得られ得る。これらの様々な間隔は、単なる例であり、生活の質の指標は、任意の適切な時間で得られ得る。例えば、最初のTOIスコアは、基線の代わりに、最初の処置の後に得られ得る。その後、様々な時点の間のスコアの変化は、生活の質の改善、悪化、又は維持に関係する傾向を測定するために計算され得る。典型的なCRPCBSに関して基線からの3点以上の減少が、去勢抵抗性の前立腺癌の症状において臨床的に意味のある悪化であり、3点以上の増加が、去勢抵抗性の前立腺癌の症状における臨床的に意味のある改善であることが計算された。同様に、TOIスコアに関して、7点以上の減少は、生活の質における悪化を示し、一方で7点以上の増加は、生活の質の改善を示す。類似したサブスケールは、神経膠芽腫などの他の癌のために発達することができる。幾つかの実施形態において、癌例えば神経膠芽腫、去勢抵抗性の前立腺癌などの症状又は生活の質における臨床的改善は、記載されたウォルトマンニンアナログが特定の被験体に対して効果があることを実証する。本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログの投与は、去勢抵抗性の前立腺癌により処置された被験体の生活の質を改善又は維持するのに役立ち得る。生活の質に対する効果を測定する際に、効果の大きさは、基線、又は任意の処置点から決定され得る。幾つかの実施形態において、0.2と<0.49の間の効果の大きさは、小さな効果を示し、0.5と0.79の間の効果の大きさは、中程度の効果を示し、0.8以上の効果の大きさは、上記のTOIスコアに関して大きな効果を示す。これらの数は、単なる例であり、効果の大きさは特定の被験体の処置により変化し得る。本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログの投与はまた、多くの癌患者において時間とともに見られる、生活の質の悪化を予防するのに役立ち得る。例えば、幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログの投与は、本質的に変わらないままである、又は生活の質を悪化又は改善するレベルに達しない、生活指数の質をもたらす。他の実施形態において、本明細書に記載される現在の治療は、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログによる治療の前と最中と後に、固体のTOIスコア又は特異的な癌サブスケールスコアを決定することにより、去勢抵抗性の前立腺癌と診断された個体における生活の質の改善又は維持、又は前記個体における癌例えば神経膠芽腫、去勢抵抗性の前立腺癌などの症状の改善を包含する。他の実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログに対する被験体の反応は、特定のバイオマーカーの変化によって測定され、限定されないが、ホスファターゼ及びテンシン相同体PTEN突然変異状態、PI3K遺伝子増幅、PI3K触媒サブユニットアルファPIK3CA突然変異状態、K-RASの突然変異状態、AKTリン酸化状態、アンドロゲン受容体のコピー数及び/又はB-rafの突然変異状態における減少を含む。バイオマーカーは、コピー数、ヌクレオチド及びタンパク質濃度の他の変化、及び/又はPI-3K信号伝達経路の1つに関係する他の遺伝子における突然変異状態を含む。バイオマーカーに対するウォルトマンニンアナログの効果は、いかなる時も測定することができる。例えば、PTENコピー数は基線値と比較することができるが、PTENコピー数はまた、処置点の間、又は特異的な処置点と処置の終わりの間で比較され得る。また他の実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログに対する前立腺癌を有する被験体の反応は、前立腺特異性抗原PSA濃度の変化、PSA濃度の安定化、又はPSA倍増時間の減少によって測定される。前立腺癌を有する個体において、例えば、血液中の前立腺特異抗原PSAレベルは、前立腺が拡大するときに増加する傾向があることが報告される。従って、伝えられるところによれば、PSAは、前立腺癌のための主要な生物学的又は腫瘍のマーカーである。より進行した疾患を有する個体において、PSAにおいて治療により誘発された衰退は、改善された生存に相互に関連付けるScher,etal.,J.Natl.CancerInst.;913:244-511999。さらなる実施形態において、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログに対する被験体の反応は、癌に対する免疫機能の試験を使用して測定される。幾つかの実施形態において、T細胞分裂反応アッセイからの結果は、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログが被験体に対して効果があるかどうかを測定するために使用されるであろう。これらのアッセイからの結果はまた、処置の最中の異なる時点の間の製剤に対する固体の反応を測定するために使用され得る。T細胞分裂反応の比較は、処置内の免疫反応を比較すると同様に、処置前と処置後の反応を比較するために始められ得る。キット/製品本明細書に記載のウォルトマンニンアナログ処置で使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、バイアル、チューブなど、つまり、ウォルトマンニンアナログを含む本明細書に記載される方法で使用される、個別の要素の1つを含む容器の各々のような、1以上の容器を受けるために仕切られる運搬装置、パッケージ、あるいは容器を含むことができる。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管を含む。容器はガラスやプラスチックなどの様々な物質から形成可能である。キットは、典型的には、1以上の付加的な容器を備え、各々の容器は、本明細書に記載のウォルトマンニンアナログに関する商業的観点及びユーザーの観点から望ましい1以上の様々な材料随意に濃縮形状の試薬、及び/又は装置などを備える。そのような材料の限定しない例は、限定されないが、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ;運搬装置、パッケージ、容器、バイアル及び/又は内容及び/又は使用の説明を表示するチューブラベル、及びウォルトマンニンアナログに関連する使用の説明を伴う添付文書を含む。取扱説明書のセットも典型的には含まれる。ラベルは、容器上にあるか、又は容器に付随し得る。ラベルを形成している文字、数字、又は他の字体は容器本体に取り付けられたり、成形されたり、又はエッチングされたりする場合、ラベルは容器上にある。ラベルが容器を保持する入れ物又は運搬装置の内部にある場合は、例えば、添付文書として、ラベルを容器に付随してもよい。ラベルは内容物が具体的な治療適用に使用されることを示すために使用され得る。ラベルは、例えば、本明細書に記載の方法で、内容物を用いる使用法の指示を示すことも可能である。キットは、本明細書に記載される投薬又は投与方法に従って供給され、製造され得る。例えば、キットは、ウォルトマンニンアナログの1、3、5、又は10の処置サイクルの間、容器と共に供給され得る。定義他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、通常の当業者の1人によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の任意の方法及び材料は、本明細書に記載の実施形態の実行又は試験で使用され得るが、特定の好ましい方法、デバイス、及び材料が、現在記載される。本明細書及び添付の請求項において使用されるように、単数形a、an及びtheは、文脈が別途はっきりと定めていない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、細胞への言及は、1つ以上の細胞、及び当業者に知られるその同等物などへの言及である。用語約は、値が、値を決定するために利用される装置又は方法に関する誤差の標準のレベルを含むことを示すために使用される。請求項における用語又はの使用は、本開示が選択肢及び及び/又はのみを指す定義を支持するが、選択肢のみを指すために明確に示されず、又は選択肢が相互に排他的でない限り、及び/又はを意味するために使用される。用語含むcomprise、有するhave、含むincludeは、無制限の連結動詞である。含むcomprises、含むことcomprising、有するhas、有することhaving、含むincludes及び含むことincludingなどの、これら動詞の1以上の任意の形態又は時制も、無制限である。例えば、1以上の工程を含むcomprises、有するhas、含むincludes任意の方法は、1以上の工程のみを所有するということに限定されず、また、他の記載されていない工程も包含する。随意の又は随意には、後に記載された構造、事象又は状況が生じ得る又は生じないということ、及びその記載が、事象が生じる例と事象が生じない例を含むことを意味するために、得られ得る。治療効果と併用して使用された時に投与することは、標的組織へ、又はその上に直接といったように、全身的又は局所的に治療効果を投与すること、又は患者に治療効果を投与し、それにより治療効果が標的とされる組織に陽性に影響を与えることを意味する。したがって、本明細書に使用されるように、用語投与することは、ウォルトマンニンアナログ又はその代謝物と併用して使用される時、限定されないが、標的組織へ、又はその上にウォルトマンニンアナログ又はその代謝物を提供する工程;例えば、静脈内注射によって患者にウォルトマンニンアナログ又はその代謝物を全身的に提供し、それにより治療効果が標的組織又は細胞に到達する工程を含み得る。組成物を投与することは、注射、局所投与、及び経口投与、又は他の方法によって単独で、又は他の既知の技術と組み合わせることにより達成され得る。本明細書で使用されるように、用語治療効果therapeuticは、患者の不要な疾病又は疾患を処置し、戦いcombat、回復し、予防し、又は改善するために利用される薬剤を意味する。幾つかの実施形態において、治療薬剤は、本明細書に記載の癌の症状の処置及び又は回復、逆転、又は安定に向けられる。本明細書で使用されるように、用語動物は、限定されないが、ヒト、及び野生動物、飼育動物及び家畜などのヒト以外の脊椎動物を含む。本明細書で使用されるように、用語患者、被験体及び個体は、本明細書で記載されるような特定の疾病が生じ得る生物系livingorganismsを含むように意図される。例は、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、及びその遺伝子組み換え種を含む。好ましい実施形態において、患者は霊長類である。特定の実施形態において、霊長類又は被験体はヒトである。被験体の他の例は、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウシなどの実験動物を含む。実験動物は、障害例えば神経膠芽腫の病状を有する遺伝子組み換えマウスのための動物モデルとなり得る。患者は、神経膠芽腫、変異体又は病因の形態に苦しむヒトであり得る。用語不可逆インヒビターは、標的部分、この場合、PI-3キナーゼとの共有結合を形成するインヒビターを指す。薬学的に許容可能なにより、担体、希釈剤、又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことが意味される。用語医薬組成物は、少なくとも1つの活性成分を含む組成物を意味し、それによって組成物は、哺乳動物例えば、限定されないが、ヒトにおける特異的で効果的な結果のための検査を受け入れる。当業者は、活性成分が技術者の必要性に基づく所望の効果的な結果を有するかどうか決定するのに適切な技術を理解し認識するであろう。本明細書で使用されるように、治療上効果的な量、又は効果的な量は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって求められている組織、システム、動物、個体又はヒトにおける生物学的又は医薬反応を誘発する、活性化合物又は医薬品の量を指し、それは、下記の1つ以上を含む:1疾患の予防;例えば、疾患、疾病又は障害にかかり得るが、疾患の病因又は総体的症状をまだ受けていない、或いはそれらを表していない個体における、疾患、疾病又は障害の予防、2疾患の阻害;例えば、疾患、疾病又は障害の病因又は総体的症状を受けている又は表わしている個体における、疾患、疾病又は障害の阻害即ち、病因又は総体的症状の更なる進行を止める、及び3疾患の回復;例えば、疾患、疾病又は障害の病因又は総体的症状を受けている又は表わしている個体における、疾患、疾病又は障害の回復即ち、病因又は総体的症状の逆転。そのため、本開示の組成物の治療上効果的な量又は効果的な量の限定しない例は、細胞の活性化、移動又は細胞増殖を阻害、遮断、又は逆転するために、又は効果的に癌を処置するために、又は癌の症状を改善するために使用され得る。用語処置するtreat、処置されるtreated、[処置treatmentは、本明細書で使用されるように、幾つかの実施形態における治療上の処置と、他の実施形態における予防的又は妨害の手段の両方を指し、その目的は、望まれない生理学的な疾病、障害又は疾患を予防又は遅くする減少すること、又は有益な又は所望の臨床的な結果を得ることである。本明細書に記載の目的のために、有益な又は所望の臨床的な結果は、限定されないが、症状の軽減;疾病、障害又は疾患の範囲の減少;疾病、障害又は疾患の状態の安定すなわち、悪化せずに;疾病、障害又は疾患の発症の遅れ又はそれらの進行の緩徐化;疾病、障害又は疾患状態の回復;疾病、障害又は疾患の、検出可能又は検出不能の何れかであっても寛解部分的又は総合的の何れかであっても、又は増大又は改善を含む。処置は、過度のレベルの副作用のない、臨床的に著しい反応を誘発することを含む。処置はまた、処置を受けない場合の予期された生存と比較して生存を延長することを含む。処置の予防的な利益は、疾病の予防、疾病の進行の遅延、疾病の安定化、又は疾病の発生の可能性の減少を含む。本明細書で使用されるように、処置するtreat、処置されたtreated、処置treatment、又は処置しているtreatingは、幾つかの実施形態において、予防を含む。本明細書で使用されるように、連続投薬は、少なくとも7日の期間の間毎日、化合物例えば、PI-3キナーゼインヒビター及び/又はその代謝物の少なくとも1つの投与量の投与を意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、1週間毎日の、化合物例えばPI-3キナーゼインヒビター及び/又はその代謝物の少なくとも1つの投与量の投与を意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、2週間毎日の、化合物例えばPI-3キナーゼインヒビター及び/又はその代謝物の少なくとも1つの投与量の投与を意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、3週間毎日の、化合物例えばPI-3キナーゼインヒビター及び/又はその代謝物の少なくとも1つの投与量の投与を意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、4週間毎日の、化合物例えばPI-3キナーゼインヒビター及び/又はその代謝物の少なくとも1つの投与量の投与を意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、5週間以上毎日の、化合物例えばPI-3キナーゼインヒビター及び/又はその代謝物の少なくとも1つの投与量の投与を意味する。随意に、幾つかの実施形態において、連続投薬は、周期的な処置レジメンにおける休薬期間と交互に起こる。従って、一例として、いくつかの実施形態において、連続投薬は、少なくとも1週間毎日、化合物例えばPI-3キナーゼインヒビター及び/又はその代謝物の少なくとも1つの投与量の第1のサイクルを投与し、その後2週間以内の休薬期間を設け、その後、少なくとも1週間毎日、化合物例えばPI-3キナーゼインヒビター及び/又はその代謝物の少なくとも1つの投与量の1以上の更なるサイクルを投与し、その後2週間以内の休薬期間を設けることを意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、少なくとも2週間毎日、化合物例えばPI-3キナーゼインヒビター及び/又はその代謝物の少なくとも1つの投与量の第1のサイクルを投与し、その後2週間以内の休薬期間を設け、その後、少なくとも2週間毎日、化合物例えばPI-3キナーゼインヒビター及び/又はその代謝物の少なくとも1つの投与量の1以上の更なるサイクルを投与し、その後2週間以内の休薬期間を設けることを意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、少なくとも3週間毎日、化合物例えばPI-3キナーゼインヒビター及び/又はその代謝物の少なくとも1つの投与量の第1のサイクルを投与し、その後2週間以内の休薬期間を設け、その後、少なくとも3週間毎日、化合物例えばPI-3キナーゼインヒビター及び/又はその代謝物の少なくとも1つの投与量の1以上の更なるサイクルを投与し、その後2週間以内の休薬期間を設けることを意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、少なくとも4週間毎日、化合物例えばPI-3キナーゼインヒビター及び/又はその代謝物の少なくとも1つの投与量の第1のサイクルを投与し、その後2週間以内の休薬期間を設け、その後、少なくとも4週間毎日、化合物例えばPI-3キナーゼインヒビター及び/又はその代謝物の少なくとも1つの投与量の1以上の更なるサイクルを投与し、その後2週間以内の休薬期間を設けることを意味する。幾つかの実施形態において、連続投薬は、5週間以上毎日、化合物例えばPI-3キナーゼインヒビター及び/又はその代謝物の少なくとも1つの投与量の第1のサイクルを投与し、その後2週間以内の休薬期間を設け、その後、5週間以上毎日、化合物例えばPI-3キナーゼインヒビター及び/又はその代謝物の少なくとも1つの投与量の1以上の更なるサイクルを投与し、その後2週間以内の休薬期間を設けることを意味する。連続投薬レジメンの幾つかの実施形態において、投薬の2つのサイクル間の休薬期間は約2週間である。連続投薬レジメンの幾つかの実施形態において、投薬の2つのサイクル間の休薬期間は約10日間である。連続投薬レジメンの幾つかの実施形態において、投薬の2つのサイクル間の休薬期間は約1週間である。連続投薬レジメンの幾つかの実施形態において、投薬の2つのサイクル間の休薬期間は約5日間である。連続投薬レジメンの幾つかの実施形態において、投薬の2つのサイクル間の休薬期間は約3日間である。本明細書で使用されるように、断続的な投薬は、約2日と約5日の間の期間毎日、化合物例えばPI-3キナーゼインヒビター及び/又はその代謝物の少なくとも1つの第1のサイクルを投与し、その後、約2日と約25日の間の休薬期間が設けられ、その後、1以上のこのようなサイクルを行うことを意味する。用語ウォルトマンニンアナログwortmanninanalog又はウォルトマンニンのアナログanalogofwortmanninは、ウォルトマンニンにおける1以上の原子、官能基、又は部分構造が、異なる原子、基、又は部分構造に置き換えられた一方で、ウォルトマンニンの機能活性を保持又は改善する、及び/又はPK特性を改善する、及び/又はウォルトマンニンの毒性を低減する、任意の化合物を指す。実施例1:進行した固形腫瘍を有する患者における、経口のPx-866の第1相試験これは、最大耐量MTD、33の設計での、及び2つの投薬スケジュール断続的及び連続的の有効性を検査するための、拡大コホートによる非盲検の投与量増大実験である。PX-866を経口投与量として投与した。研究目的第1及び第2の目的を、2つの異なる投薬レジメンを使用して試験した:薬物投与の10日目及び28日間毎日の投与。第1進行した転移癌を有する患者に投与された時にPX-866のMTDを決定する。28日のスケジュール上で、経口投与された時にPX-866の安全性プロフィールを評価する。ホスファチジルイノシトール-3キナーゼPI-3K経路及び関連する腫瘍マーカーに対するPX-866の効果の薬理学的な測定を評価する。28日のスケジュール上で、経口投与された時にPX-866のPK特性を測定する。第2進行した悪性腫瘍を有する患者におけるPX-866の抗腫瘍活性を評価する。選択された適格基準包含基準同意取得時に年齢が18歳以上インフォームドコンセントに署名済み進行した固形腫瘍の組織学的に又は細胞学的に確認された診断を有し、標準的治療ができない、又はそれに不寛容であり、あるいはそのための標準的治療が存在しない米国東海岸癌臨床試験グループECOGのパフォーマンスが0又は1平均寿命が少なくとも12週研究薬物の第1の投与量を受ける前に少なくとも3週間マイトマイシンC、ニトロソ尿素nitrosureas、ワクチン、又は抗体療法に関しては6週間、以前の化学療法薬剤又は他の治験薬剤を中止し、及び以前の処置の毒性効果から回復した有害事象の一般の毒性基準CommonToxicityCriteriaについて基線又はグレード1にまで回復。少なくとも4週間、任意の放射線療法を中止し、研究薬物の第1の投与量を受ける前に全ての放射関連の毒性から回復した基線又はCTCAEグレード1にまで回復。10以下の画分の対症的な放射を許容し、4週の間隔を必要としないまた、治療中に許容される。妊娠の可能性がある女性は、研究エントリー前に、及び研究参加の期間の間、適切な避妊法ホルモン法又はバリア法;禁欲を使用することに合意する。除外基準任意の感染症にかかっている既知の糖尿病又は空腹時血糖が160mg/dLより大きい既知のHIV調査者の意見によれば、毒性の過度又は承諾しがたいリスク下に患者を置く、任意の重大な付随全身性障害concomitantsystemicdisordersPX-866の第1の投与の前の4週間以内に手術を受けるインフォームドコンセントを提供できない、著しい中枢神経系CNS障害又は精神障害を有する患者適切な治療を受けていない、既知の又は疑わしい脳転移発作、非治癒性の創傷、又は動脈血栓症の履歴のある患者薬による制御を必要とする、不安定な心房性又は心室性不整脈を有する患者授乳している又は妊娠している患者胃全切除、腸管部分閉塞、又は研究薬の吸収に干渉する任意の胃腸の疾病を有する患者プロトコルを順守する患者の安全性を危うくし得る任意の疾病図2は、2010年5月6日のスナップ写真から、患者の特徴の衰退を記載する。断続的な投薬による安全レベル断続的なスケジュール:10の投与量レベルを試験した0.5-16mg。開始投与量のレベルは0.5mgであった。投与量は以下の通り増加した:2mgまで100の増大、4.5mgまで50の増大、及びMTDが確認されるまでおよそ30の増大。多くとも1/6の患者がDLTを受ける最も高い投与量のレベルを、MTDと宣告した。結果として生じる投与量のレベルは:0.5、1、2、3、4.5、6、8、10、12及び16mgであった。図1は、断続的な投薬のための投薬スケジュールを示し、PX-866を、28日間のサイクルのうちの、1-5日目及び8-12日目に患者に与える。1日当たり16mgの投与量で、用量制限毒性DLTを、16mgで処置される2/5の患者で観察した。グレード3下痢n=1;グレード3ASTn=1を観察した。最も一般的な有害事象AEは、下痢、吐き気、嘔吐及び便秘を含んだ。図3は、断続的な投薬による有害事象を記載する。関連するグレード3事象は、嘔吐n=3、下痢n=3、肝酵素上昇n=2、脱水n=1、及び悪化した高血圧n=1を含んだ。毒性の著しい増加は、断続的な投薬スケジュールにより、2より多くのサイクルを受ける患者において観察されなかった。断続的な投薬に関する最大耐量MTDを、1日当たり12mgとして決定した。連続的な投薬による安全レベル連続的な投薬スケジュール:開始投与量は、断続的な投薬8mgのMTDより下の2つの投与量レベルであり、その後の投与量レベルは、用量コホート調査委員会thedosecohortreviewcommitteeの推奨に依存した、断続的な投薬のMTDより下の、1又は2の投与量レベル10mg又は8mgであった。図1は、連続的な投薬のための投薬スケジュールを示す。1日当たり10mgの投与量で、DLTを、10mgで処置される2/3の患者において観察した。グレード3下痢n=2を観察した。最も一般的な有害事象AEは、下痢、吐き気、嘔吐、頭痛及び疲労を含む。ALT/AST上昇を、連続的な投薬により観察した。関連するグレード3事象は、嘔吐n=3、下痢n=3、肝酵素上昇n=2、脱水n=1、悪化した高血圧n=1を含む。図4は、連続的な投薬による有害事象を記載する。毒性の著しい増加は、断続的な投薬スケジュールにより、2より多くののサイクルを受ける患者において観察されなかった。連続的な投薬に関する最大耐量MTDを、1日当たり8mgとして決定した。研究反応患者の反応を、固形腫瘍における反応評価基準ResponseEvaluationCriteriaRECISTに従って評価した。簡潔に、最大5つまでの病巣の全ての測定可能な病巣、全ての関係する器官の代表を、標的病巣であると同定し、記録し、基線にて測定した。標的病巣を、映像技術又は臨床的のいずれかによる正確な繰り返された測定のため、それらの大きさ最長の直径を有する病巣及びそれらの適合性に基づいて選択した。全ての標的病巣に関する最長の直径LDの合計を計算し、基線の合計LDとして報告した。基線の合計LDを、目標の腫瘍を特徴づけるための参照として使用した。他の全ての病巣あるいは疾患の部位を、非標的病巣であると同定し、また基線にて記録した。これらの病巣の測定を必要としないが、各々の存在又は欠如を、経過観察の全体にわたって注目した。完全寛解CRは、全ての標的病巣の消失を示した。部分寛解PRは、標的病巣のLDの合計の少なくとも30の減少を示し、参照として基線の合計LDを得る。進行性の疾患PDは、標的病巣のLDの合計の少なくとも20の増加として定義され、参照として処置が始められてから最小の合計LDを得て、又は1以上の新しい病巣及び安定性の疾患SDの出現は、PRの資格を得るのに十分な減少も、PDの資格を得るのに十分な増加もないことを示し、参照として処置が始められてから最小の合計LDを得た。図5は、断続的及び連続的な投薬研究に対する反応を記載する。疾患の安定性を、連続的な投薬を受ける患者の71で観察した。疾患の安定性を、断続的な投薬を受ける患者の16で観察した。他の薬物により以前に処置されたが、後に疾患進行を有していた患者は、PX-866による処置から効果を得た。PX-866処置は、以前の処置された患者における疾患を安定させた。図6は、以前に処置された安定性の疾患を有する、評価可能な患者を記載する。他の薬物による以前の処置の数は、転移性疾患に関する4つの以前の全身治療レジメンの中央値により、これらの患者に関して1乃至7の範囲に及んだ。臨床的な薬物動態学薬物動態研究は、PX-866の17-OH代謝物への急速な転換の証拠を明らかにした。まれな例外を除いて、親PX-866は検出限界未満だった。17-OH代謝物の生成は、0.67-1.07時間の範囲に及ぶTmaxにより、急速であった。図7は、断続的な投薬に関する8及び12mgのコホートにおいて、ヒトにおけるPX-866投与の薬物動態学を描く。12mgのコホートの分析は、17-OH代謝物の薬物動態学が薬物蓄積の証拠を示さないことを明らかにした。8mgの連続的な投薬にて投与された患者からのデータの分析は、1140pg/mLの平均Cmax、4220hrpg/mLのAUC0-24及び3.62時間の半減期を示した。17-OH代謝物のCmaxが、PX-866の効果的な用量2mg/kgで処置されるマウスにおいて観察されたピークレベルに等しい又は該レベルを上回ったことに特に注意すべきである。加えて、ヒトにおける17-OH代謝物に関するAUCは、ヒトにおける平均滞留時間の増加により、マウスにおけるAUCを上回った。臨床的な薬力学第I相単一薬剤研究thephaseIsingleagentstudyにおいて処置される患者におけるPX-866の薬力学的効果を、FACSに基づいたアッセイによってエキソビボで刺激される、分離された末梢血単核細胞PBMCを使用して評価した。PX-866処置は、下流キナーゼのp-mTOR及びp-S6の変化によって評価されるように、PI-3K経路の阻害に関連した。研究は、処置後3日まで続く経路阻害に関する証拠を提供した。PX-866の第I相研究中の患者からの追加の薬力学的なデータは、PX-866の8mg投与量レベルで処置される4の患者のうちの3が、薬物の単一の経口量の4時間後に、p-AKT/T-AKTの60以上を減少していたことを示す。実施例2:皮下及び頭蓋内神経膠芽腫異種移植片動物モデルにおけるPX-866の効果平均腫瘍容積、皮下のU87動物モデルにおける成長及び頭蓋内のU87動物モデルにおける生存の効果を評価するために、PX-866を、神経膠芽腫異種移植片動物モデルにおいて検査する。U87神経膠芽腫異種移植片を、以前にPhuongetal,CancResearch,200363:2462-69に記載されていた手順と同様に、ヌードマウスの皮下s.c.又は頭蓋内i.c.に移植する。簡潔に、皮下のU87腫瘍モデルにおいて、約3-5x106のU87細胞を、生後4週間のヌードマウスの側腹部に皮下注射する。マウスを、キャリパーによって腫瘍成長とその大きさについて検査する。頭蓋内のU87腫瘍モデルについて、ヌードマウスの尾状核へのU87細胞の注入を、小動物の定位的なフレーム又はガイドスクリューシステムを使用して実行した。s.c.及びi.c.のU87動物モデルは、8乃至12mg/kgのIVと2乃至4mg/kgの間のPX-866の投与量、又はビヒクル単独のいずれかを受ける。実施例3:最初の再発又は進行の時間での多形性神経膠芽腫を有する患者におけるPX-866の第2相研究研究目的1.目的の反応及び初期の進行速度によって評価されるように、最初の再発又は進行の時間にて、神経膠芽腫を有する患者において毎日経口で与えられるPX-866の効果を決定する。2.最初の再発/進行にて、神経膠芽腫を有する患者における毎日の経口のスケジュールで与えられるPX-866の安全性及び耐性を決定する。3.PX-866の毎日の経口投与により処置される神経膠芽腫の患者からの保存記録のarchival組織における目的の反応と分子マーカーの関係性を調査する。主要評価項目この研究の主要評価項目は、MacDonaldetal,JClinOncol.1990;87:1277-1280により定義されるように、目的の反応及び進行である。反応を、CTスキャン又はMRI上での、脳腫瘍を増強する二次元の測定の産物の変化の評価によって評価する。産物の50の減少を部分寛解と考える。進行は産物の25の増加である。研究対象集団適格患者は、以下の包含基準全てを満たす、標準的治療により治療できない主な処置の後又はその間の再発性又は進行性の疾患を伴う、多形性神経膠芽腫GBMが組織学的に確認されたと診断された者である:包含基準同意取得時に年齢が18歳以上インフォームドコンセントに署名済み自己の組織を、組織が組み込まれた固定パラフィンを用いた翻訳の研究に利用可能である1cmx1cmの最小の寸法すなわち、両方の寸法は1.0cmより大きくなければならないを有する少なくとも1つの病巣を有する、CT又はMRI上で二次元的に測定可能な増強する病巣米国東海岸癌臨床試験グループECOGのパフォーマンスが0、1又は2以前の治療:o化学療法:主要な治療の一部として、以前のアジュバント化学療法及び/又は同時化学照射を受けたが、再発性/進行性のGBMのための治療を受けなければならなかったすなわち、PX-866は再発/進行のための最初の処置でなければならない。化学療法の最後の投与量から最低28日が、記録前に経過したに違いない。o標的治療:ホスファチジルイノシトール3-キナーゼPI-3Kインヒビターにより以前に治療されていない。他の標的薬剤は、最先端処置の一部として与えられた場合に、許容可能である。抗脈管原性の治療の最後の日から最低56日8週が経過し、及び他の標的薬剤に関しては最低28日目が経過したに違いない。o放射線:放射の最後の画分の日から記録の日付まで、少なくとも28日が経過した場合、患者は、以前に放射線療法をしていたかもしれない。o以前の手術:創傷治癒が生じ、少なくとも14日が記録前に経過した場合、以前の手術が許容される。女性は、研究中、及び治療を中止した後30日の間、閉経期後であり、外科的に無菌であり、あるいは避妊の信頼できる様式を使用しなければならない。妊娠の可能性のある女性は、記録前の7日以内に妊娠試験を受け、陰性と証明されなければならず、授乳していてはならない。除外基準他の活動性悪性腫瘍すなわち、撮像、臨床検査又はマーカーによって文書化されたものを有する患者は、排除されることになっている既知の陽性のヒト免疫不全ウィルスHIV抑制されない糖尿病研究エントリー時、患者は、ステロイドの安定した投与量すなわち、記録前の2週間、投与量の変化はないを受けるべきである。患者は、最近ステロイドを開始し、あるいは、そのステロイドの投与量はごく最近に増加し、ステロイド投与量の増大又は開始の時間から少なくとも2週間が過ぎるまで、プロトコル処置が開始されるべきでない。経口の薬の承認又は吸収を排除する、上部胃腸又は他の疾病を有する患者は、適格ではない。プロトコルに従って管理されることを許可しない、活動性の又は抑制されない感染、又は重大な病気又は病状を有する患者試験薬又はそれらの成分に対して既知の過敏性を有する場合、患者は適格ではないホスファチジルイノシトール3-キナーゼPI-3Kインヒビターによる以前の処置研究設計処置前の評価処置前に、患者は、患者の記録前の7日以内に病歴、健康診断、血液学及び生物化学、毒性/基線の症状、検尿及び妊娠試験を含む、処置前の評価を受ける。脳のCT又はMRIスキャン及び神経学的検査も得られる。処置資格を設定した後に、患者を、毎日のスケジュールにてカプセル形態で経口投与される8mgのPX-866の、現在の投与量のコホートにおいて登録する。1つの報告期間=1サイクル=8週間。患者は、毎日好ましくは毎日同じ時間におよそ250mlの水と一緒にカプセル全体を呑み込む。この研究において、PX-866を、空腹時食事の1時間以上前、又は食事の2時間よりも後の患者に水と一緒に投与させる。処置の際、評価は、血液学及び生物化学サイクル1:4週間毎、その後2週間毎;サイクル2:2週間毎;サイクル3:4週間毎、神経学的な診断サイクル毎の終わりに、検尿各サイクルの1日目、健康診断体重、血圧、心拍度数、脈拍、ECOGパフォーマンス;サイクル1:5週間毎に毎日;サイクル2:4週間毎、腫瘍評価8週間毎の脳のCT又はMRIスキャン及び毒性評価訪問毎にを含む。処置の持続時間完全な反応者のため、治療は、進行まで、又はCR基準が最初に満たされた後8週間、継続する。部分的な反応者のため、治療は、進行まで、又は安定した部分寛解の文書化すなわち、文書化された更なる腫瘍の減少が無いの後8週間、継続する。安定した患者のため、治療は、最大48週6サイクルの間継続する。この時点で反応の証拠を有していない患者に、研究者の判断で治療を中止し、他の処置を受けるように勧める。進行する治療不成功である患者は、進行が臨床的に及び/又はX線写真で文書化される時点で、研究を中止するであろう。反応の定義一旦CT/MRIスキャンと臨床的な評価が完了すると、患者は以下の表に従って分類され、管理される:投与量の調整投与量を、血液学及び他の有害事象に関して減少する。投与量の調整を、最も大きな毒性度を示すシステムに従って行う。有害事象を、有害事象に関するNCIの一般の用語基準CommonTerminologyCriteriaCTCAEの4.0版を使用して類別する。投与量の減少スケジュールを以下に提供する。以下の表は、この研究のための投薬調整基準を示す:患者の安全の最大の利益において認められる場合、上述されたもの以外の理由による投与量の減少又は処置の中止を、臨床研究者によって行う。可能な場合は常に、これらの決定を、研究医療モニタにより最初に考察する。毒性のために維持された投与量は交換しない。毒性のために減少された投与量は再度増大しない。一般に、薬物に関連する副作用のため、処置の再開に必要な程度までの回復することなく、2週間より多くの間、処置が控えられる時、患者は、プロトコル治療を中止するべきである。統計的方法この研究は、30までの患者に生じる。反応と初期の進行の両方を組み込む多項式の中止規則multinomialstoppingruleを、2段階の設計において利用する。第1段階において、15の評価可能な患者を登録する試験の第I相部分の推奨された投与量にて登録された患者を含む。0の反応と10以上の初期の進行がある場合、エントリーを止める。1以上の反応又は10未満の初期の進行がある場合、そのアームthatarmを継続し、15以上の患者を参加させる第2段階。著しいレベル及び強さpower:上述の手順は、反応率が5より大きく、初期の進行速度が60より大きいというゼロ仮説に対して、反応率が20より大きく、初期の進行率が30より大きいという代替仮設を試験する。正確な反応率が5であり、正確な進行率が60である場合、上記の規則の著しいレベルすなわち、活性でないとき、薬物が興味の対象になると結論付ける可能性は、0.1であり;正確な反応率が20で、正確な進行率が40である場合、上記の規則の強さすなわち、活性であるとき、薬物が興味の対象になると結論付ける可能性は、0.93である。バイオマーカーの相関的な研究及び同定:記録文書の組織を、免疫組織化学IHC及び/又はFISH及び/又は突然変異の分析を使用して、PTEN、EGFRvIII、PIK3CA突然変異及びPI-3K抑制効果の他の潜在的なマーカーのためにアッセイする。カイ2乗明白な結果又はロジスティク回帰分析モデル連続的な結果を、腫瘍反応又は初期の進行について記録文書の結果の関係性を調査するために使用するであろう。実施例4:インビトロでのアンドロゲン非依存性LnCaP細胞の細胞増殖の割合に対するPX-866の効果PX-866を、アンドロゲン非依存性の前立腺癌細胞系、LnCaPC4-2Bの細胞増殖率に対する効果に関して調べる。C4-2B細胞を、1日の間、5のCSSを含むRPMI培地においてウェルあたり300,000の細胞の密度で、96-ウェルプレートにおいて播種する。翌日、細胞を、PBSビヒクル、PX-866、ウォルトマンニン及び以前に報告された細胞増殖インヒビター、陽性対照としてのシクロパミンにより処理する。薬物に関して、細胞を、IC50の濃度を決定するために、72時間、約10-7-10-3Mの範囲に及ぶ様々な濃度でさらす。IC50を、対照の細胞と比較して、それより50少ない成長がある、薬物の濃度として定義する。各実験を3回繰り返して行なう。72時間の薬物曝露の後、薬物を有する細胞媒体を取り除き、細胞増殖を、MTT[3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウム臭化物]アッセイによって決定する。MTTアッセイは、浅黄色のMTTのテトラゾリウム環を切断するため、及び細胞膜に対して主として不浸透性である紺色のホルマザン結晶を形成するため、生細胞からのミトコンドリアのデヒドロゲナーゼ酵素の能力に基づいており、従って、生細胞内でのその蓄積をもたらす。その後、色の量を、比色測定法を使用して計る。簡潔に、5mg/mlのMTT基質の20μlを、各々のウェルに加える。プレートをインキュベーターに戻し、1時間暗所に置く。インキュベーション期間の後、MTT基質/培地を、各々のウェルからそっと取り除き、200μlのDMSOを各々のウェルに加え、MTTホルマザン結晶を溶解し、及び吸光度を570nmの波長で分光測光法により測定する。その後、未使用の制御値を570nmの値から引き、相対成長率を計算した。実施例5:去勢抵抗性の前立腺腫瘍異種移植片動物モデルに対するPX-866の効果平均腫瘍容積及び成長の効果及び前立腺特異性抗原PSAレベルの変化を評価するために、PX-866を、去勢抵抗性の前立腺腫瘍異種移植片動物モデルにおいて検査する。3×106LnCaPC4-2B細胞により作られる去勢抵抗性の前立腺腫瘍異種移植片を、ハロタン麻酔の下で27ゲージの注射針を介し、6乃至8週のオスの無胸腺性のヌードマウスHarlanSpragueDawley,Inc.に皮下にs.c.移植した。腫瘍容積と血清のPSA測定尾静脈から集められた血液を、腫瘍が触知可能になった後、1週間につき1回行った。PSAレベルを、ELISAClinProInternationalによって測定し、腫瘍の大きさをキャリパーによって測定した。一旦血清のPSA値が75-100ng/mLに達すると、マウスは、8乃至12mg/kgのIVの間の投与量を、又は毎日経口で2乃至4mg/kgの投与量を、又はビヒクル単独を受ける。各動物のグループは、4-6のマウスの範囲で、最低4のマウスを含む。PSA測定を、PSA速度を計算するために使用し、容量測定を、直線回帰傾斜分析linearregressionslopeanalysisにより、全てのグループの腫瘍成長率を決定するために使用する。PSA速度を、PSAが確実に測定可能な日の数で分割された、100に設定された処置前の値にまで標準化されたPSAレベルの増加として定義する。腫瘍成長率を、実験の期間で分割された、100に設定された処置前の値にまで標準化された腫瘍容積の増加として定義する。実施例6:去勢抵抗性の前立腺癌を有する患者におけるPX-866の第2相試験研究目的1.再発性疾患に関する以前の化学療法レジメンを受けていない、去勢抵抗性の前立腺癌を有する患者に毎日経口投与される、PX-866の効果を測定する。2.去勢抵抗性の前立腺癌を有する患者において、毎日の経口のスケジュールで与えられるPX-866の安全性及び耐性を決定する。3.毎日経口でPX-866により処置される去勢抵抗性の前立腺癌患者から記録文書の組織における、目的の反応と分子マーカーの関係性を調査する。4.PSA反応率、基線で測定可能な疾患を有する患者における目的の反応率、及び処置中の循環腫瘍細胞数の変化を含む効果の、追加の潜在的な測定を調べる。主要評価項目この研究の主要評価項目は、≧50のPSA衰弱又は12週での疾患進行の欠如により測定されるような、効果の評価である。反応及び初期の進行を利用する多項式の設計を、この研究のために利用する。研究対象集団適格患者は、以下の包含/除外基準を満たす、前立腺の腺癌の組織診又は細胞診を有するものである:包含基準同意取得時に年齢が18歳以上インフォームドコンセントに署名済み転移性疾患の放射線学の及び/又は臨床的に文書化された証拠。翻訳の研究に利用可能な、原発腫瘍又は転移性腫瘍からの組織が組み込まれたホルマリンで固定したパラフィンを用いること治癒的療法が存在せず、進行以下に記載の2つの定義後の去勢術のため全身治療が示される、転移性の又は局所的に再発性疾患を有するoPSA進行:oアンドロゲン除去治療を受けている間、少なくとも1週間別々に測定される基線測定PSA-bから連続した2つの増加PSA-1、PSA-2を伴う、増加するPSAであり、PSA-b<PSA-1<PSA-2である。PSA-2はPSA-bより大きいが、PSA-2がPSA-1より小さい場合、PSA-3がPSA-1及びPSA-2より大きい場合の進行の証拠として、第3のPSA増加PSA-3は許容可能である。進行を文書化する最後のPSAPSA2又は3は、記録の7日以内に行なわれなければならないoORo放射線学の進行:安定した又は増加するPSAを有する新しい転移性病巣の発達去勢治療アンドロゲン除去は、内科的去勢又は外科的去勢のいずれかを含まなければならない。患者が内科的アンドロゲン除去を受けていれば、テストステロンの去勢体レベル≦1.7nmol/Lが存在しなければならない。研究エントリーの時にPSA≧5ng/mL米国東海岸癌臨床試験グループECOGのパフォーマンスが0、1又は2以前の治療:o手術:患者は、任意の大手術から>2週でなければならない。o化学療法:以前の細胞毒性の化学療法は、再発性/転移性の去勢抵抗性の前立腺癌に許可されない。以前のホルモン療法が必要とされる。患者は、研究エントリー前に少なくとも4週間ビカルタミドに関しては少なくとも6週間、抗アンドロゲンを中止していなければならない。CYP17インヒビター例えばアビラテロン、ケトコナゾール又は新規の抗アンドロゲン例えばMDV3100による前の治療が許可される。o放射:試験に対する最後の投与量と登録の間に最低2週間が経過した場合、以前の外部ビーム放射が許可される。除外基準以下のものを除く、他の悪性腫瘍の病歴:適切に処置された非黒色腫皮膚癌、又は3年以上の間、疾患の証拠なしで治癒的に処置される固形腫瘍HIV陽性抑制されない糖尿病経口の薬剤のコンプライアンス又は吸収を排除する、上部の胃腸の又は他の条件活動性の又は抑制されない感染、又は患者が管理されることを許可しない重症又は病状を伴うもの研究薬物又はその成分に対する既知の過敏症CNSの転移又は未処置の脊髄圧迫の病歴P-I3キナーゼインヒビターによる以前の処置産児調節の適切な方法が使用されなければ、不妊ではない研究設計処置前の評価処置前に、患者は、患者の記録前の7日以内に病歴、健康診断、血液学及び生化学、毒性/基線の症状、検尿及びPSA測定を含む、処置前の評価を受ける。胸/骨盤のCT又はMRIスキャン、及び骨スキャンも得られる。必要なものとしての他のスキャン/X線は疾患を文書化するために得られる。処置適格性を確立した後、患者を、毎日のスケジュールにてカプセル形態で経口投与される8mgのPX-866の現在の投与量のコホートに登録する。1つの報告期間=1サイクル=6週間。患者は、毎日好ましくは毎日同じ時間におよそ250mlの水と一緒にカプセル全体を呑み込む。この研究において、PX-866を、空腹時食事の1時間以上前又は食事の2時間よりも後の患者に水と一緒に投与させる。処置評価にて、血液学各サイクルの1日目及び生化学2サイクルの各サイクルの1日目と15日目、その後各サイクルの1日目、PSA測定4週間毎、検尿各サイクルの1日目、健康診断体重、血圧、心拍度数、脈拍、ECOGパフォーマンス;サイクル1:毎週;サイクル2:2週間毎;骨スキャン基線及び12週間毎、腫瘍評価12週間毎の骨盤のCT又はMRIスキャン及び毒性評価訪問毎を含む。処置持続時間患者は腫瘍進行又は許容できない毒性まで処置を受ける。毒性又は疾患進行が無い状態で、患者は最大6つの報告期間の間、治療を継続する。反応の定義Scheretal,JClinOncol26:1148-1159,2008に記載されるような目的の反応及び評価項目。反応を、RECIST及び/又はPSA反応に従う反応によって評価する。RECIST反応定義:完全寛解CRを、標的及び非標的の病巣及び腫瘍マーカーtumormarketの正常化の消失として定義する。部分寛解PRは、直径の基線の合計に関して、標的病巣の測定腫瘍病巣に関する最長の直径及びノードに関する短軸測定の合計の少なくとも30の減少である。安定した疾患SDは、PRのための資格を得るのに十分な減少も、進行性の疾患の資格を得るために十分な増加もないものとして定義される。進行性の疾患は、研究時基線を含むに記録された最も小さな合計の直径に関する測定された病巣の直径の合計の少なくとも20の増加、及び5mmより多くの絶対的な増加である。PSA反応基準:PSA反応は、4週間以上の間維持された50の減少のベースラインからの、PSA衰弱として定義される。PSA進行は、基線/天底からの25の増加PSAであり、少なくとも3週間後に、第2の増加する値によって確認される。非反応は、PSA反応基準を達成できない。一旦反応又は進行が評価されると、患者は以下の表に従って分類され、管理される:投与量調整投与量を血液及び他の有害事象のために減少する。投与量調整を、最も大きな毒性度を示すシステムに従って行う。有害事象を、有害事象に関するNCIの一般の用語基準CommonTerminologyCriteriaCTCAEの4.0版を使用して類別する。用量減少スケジュールを以下に提供する。以下の表は、この研究のための投薬調整基準を示す:患者の安全性の最大の利益において認められる場合、上述されたもの以外の理由による投与量の減少又は処置の妨害を、臨床研究者によって行う。可能な場合は常に、これらの決定を、研究医療モニタにより最初に考察する。毒性のために保持される投与量は交換しない。毒性のために減少された投与量は再度増大しない。一般に、処置の再開に必要な程度にまで回復しない、2週間より多くの間の薬物に関連する副作用のため、処置を保持するとき、患者はプロトコル治療を中止するべきである。統計的方法この研究は40までの患者に生じる。反応と初期の進行の両方を組み込む多項式の中止規則を、2段階の設計において利用する。第1段階において、15の評価可能な患者を登録する試験の第I相部分の推奨された投与量にて登録された患者を含む。0の反応と10以上の初期の進行がある場合、エントリーを止める。1以上の反応又は<10より多くの初期の進行がある場合、そのアームを継続し、15以上の患者を参加させる第2段階。著しいレベル及び強さ:上述の手順は、反応率が5以下であり、初期の進行率が60以上であるというゼロ仮説に対する、反応率が20以上であり、初期の進行率が30以下であるという代替仮設を試験する。正確な反応率が5であり、正確な進行率が60である場合、上記の規則の著しいレベルすなわち、活性でないとき、薬物が興味の対象になるという結論付ける可能性は、0.1であり;正確な反応率が20で、正確な進行率が40である場合、上記の規則の強さすなわち、活性であるとき、薬物が興味の対象になると結論付ける可能性は、0.93である。バイオマーカーの相関的な研究と同定研究に登録された全ての患者は、評価のために送られる主要な診断上の腫瘍試料のパラフィンブロックからの、代表的なセクションを有するであろう。記録文書の組織を、免疫組織化学IHC及び/又はFISH及び/又は突然変異の分析を使用して、PTEN、EGFRvIII、PIK3CA突然変異及びPI-3K抑制効果の他の潜在的なマーカーのためにアッセイする。アンドロゲン受容体のコピー数も検査する。カイ2乗明白な結果又はロジスティク回帰分析モデル連続的な結果を、腫瘍反応又は初期の進行により記録文書の結果の関係性を調査するために使用する。全血を、まだ処置されている患者のため基線サイクル1の前、投薬の1日目で、6週間で、及び再び12週間で集める。循環腫瘍細胞CTCを、PTEN状態に関して評価し、記録文書の組織において同じ患者からの結果と比較する。CTC数と基線の患者の因子との関係性、PSA変化、放射線の反応測定可能な疾患を有する患者に関する及び臨床的な進行を、CTC及び/又は記録文書の組織のPTEN状態と基線の患者の因子との関係性、PSA変化、放射線学の反応測定可能な疾患を有する患者に関する及び臨床的な進行と同様に調査する。リン酸化されたAKT対ヒト血小板中の合計のAKTの比率も、これらの患者におけるPX-866の活性の1つの薬理学的な測定として使用する。本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変更、変化、及び置き換えがなされることが、当業者によって理解される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造が、それによって包含されることが意図される。"