"下記式Iで表される化合物又はその生理的に許容される塩:式中、Yは水素原子、カルボキシル基、又はでありここで、Lは酸素原子又は結合手であり、R1は、置換されていてもよいC1-6アルキルである;R2は、であり;R3は、-NR8-R9-又は結合手でありここで、R8は、水素原子又はC1-6アルキルであり、R9は、C1-6アルキレンである;R4、R5、R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子又はC1-6アルキルであり;且つXは、又は水素原子であるここで、R10は、水素原子又はC1-6アルキルであり;R11は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC1-6アルキル又は水素原子であるか、或いはR10とR11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5~7員の環状アミノ基を形成する。Yがである、請求項1記載の化合物またはその生理的に許容される塩。R11が下記式で表される基である、請求項1または2記載の化合物またはその生理的に許容される塩:式中、R12は、水素原子、フリル又はチエニルであり;且つR13は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC1-6アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C6-10アロイル又はN3である。R13が、C1-6アルキル又はC1-6アルカノイルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、或いは置換されていてもよい5~7員の環状アミノ基である、請求項3記載の化合物またはその生理的に許容される塩。4-[3-ピペリジン-1-スルホニルベンゼンスルホニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-ピペリジン-1-スルホニルベンゼンスルホニルアミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、4-{メチル-[3-メチル-p-トリルスルファモイルベンゼンスルホニル]アミノ}メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-[{3-[4-tert-ブチルフェニルメチルスルファモイル]ベンゼンスルホニル}メチルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-4-tert-ブチルフェニルスルファモイル-2,4,5,6-テトラメチルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-ピペリジン-1-スルホニルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-[3-ジエチルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-モルホリン-4-スルホニルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-[3-スルファモイルベンゼンスルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-ベンゼンスルホニルアミノメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-シクロヘキシルメチルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-[3-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-4-メトキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-3-メトキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-2-メトキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-4-トリフルオロメチルフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-2-アセチルアミノフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-[3-p-トリルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-4-tert-ブチルフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-4-ピペリジン-1-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-4-ジエチルアミノフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-4-ジメチルアミノフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-4-モルホリン-4-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-4-アセチルフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{3-[4-1-ヒドロキシエチルフェニルスルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-4-ヒドロキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-4-オキサニルメトキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-4-アジドフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-4-{3-[1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチルスルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}フェニルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{3-[4-4-ベンゾイルピペラジン-1-イルフェニルスルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-3-フラン-2-イル-4-ピペリジン-1-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、4-{[3-3-チオフェン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、またはその生理的に許容される塩である、請求項2に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。4-{[3-4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン、4-{[3-4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}-1-ブチリル-ピペリジンまたはその生理的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。請求項1または2記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、医薬組成物。請求項1または2記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、TGF-βシグナル伝達阻害剤。請求項1または2記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、TGF-β関連疾患の予防又は治療剤。TGF-β関連疾患が組織の線維化を伴う硬化性疾患又は癌である、請求項9記載の予防又は治療剤。TGF-β関連疾患の予防又は治療において使用するための、請求項1または2記載の化合物又はその生理的に許容される塩。TGF-β関連疾患が組織の線維化を伴う硬化性疾患又は癌である、請求項11記載の化合物又はその生理的に許容される塩。哺乳動物に、予防的又は治療的有効量の請求項1または2記載の化合物又はその生理的に許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物におけるTGF-β関連疾患を予防又は治療する方法。TGF-β関連疾患が組織の線維化を伴う硬化性疾患又は癌である、請求項13記載の方法。TGF-βシグナル伝達を阻害する化合物を提供し、該化合物を利用したTGF-β阻害剤や、TGF-β関連疾患の予防治療剤を提供すること。本発明者らは、上記の課題を解決するために、TGF-βシグナル伝達を阻害する化合物のスクリーニングのための高感度細胞株を樹立し、ハイスループットスクリーニングを実施し、鋭意研究を重ねた結果、後記式Iで表される化合物がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたTGF-βシグナル伝達阻害活性を有しており、哺乳動物のTGF-β関連疾患の予防治療薬として有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。即ち本発明は以下に関する:[1]下記式Iで表される化合物又はその生理的に許容される塩:式中、Yは水素原子、カルボキシル基、又はでありここで、Lは酸素原子又は結合手であり、R1は、置換されていてもよいC1-6アルキルである;R2は、であり;R3は、-NR8-R9-又は結合手でありここで、R8は、水素原子又はC1-6アルキルであり、R9は、C1-6アルキレンである;R4、R5、R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子又はC1-6アルキルであり;且つXは、又は水素原子であるここで、R10は、水素原子又はC1-6アルキルであり;R11は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC1-6アルキル又は水素原子であるか、或いはR10とR11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5~7員の環状アミノ基を形成する。[2]Yがである、[1]記載の化合物またはその生理的に許容される塩。[3]R11が下記式で表される基である、[1]または[2]記載の化合物またはその生理的に許容される塩:式中、R12は、水素原子、フリル又はチエニルであり;且つR13は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC1-6アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C6-10アロイル又はN3である。[4]R13が、C1-6アルキル又はC1-6アルカノイルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、或いは置換されていてもよい5~7員の環状アミノ基である、[3]記載の化合物またはその生理的に許容される塩。[5]4-[3-ピペリジン-1-スルホニルベンゼンスルホニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY043、4-{[3-ピペリジン-1-スルホニルベンゼンスルホニルアミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルY053、4-{メチル-[3-メチル-p-トリルスルファモイルベンゼンスルホニル]アミノ}メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY191、4-[{3-[4-tert-ブチルフェニルメチルスルファモイル]ベンゼンスルホニル}メチルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY205、4-{[3-4-tert-ブチルフェニルスルファモイル-2,4,5,6-テトラメチルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY335、4-{[3-ピペリジン-1-スルホニルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY029、4-[3-ジエチルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY080、4-{[3-モルホリン-4-スルホニルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY081、4-[3-スルファモイルベンゼンスルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY082、4-ベンゼンスルホニルアミノメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY083、4-{[3-シクロヘキシルメチルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY101、4-[3-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY098、4-{[3-4-メトキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY141、4-{[3-3-メトキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY142、4-{[3-2-メトキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY140、4-{[3-4-トリフルオロメチルフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY145、4-{[3-2-アセチルアミノフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY147、4-[3-p-トリルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY155、4-{[3-4-tert-ブチルフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY177、4-{[3-4-ピペリジン-1-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY224、4-{[3-4-ジエチルアミノフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY186、4-{[3-4-ジメチルアミノフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY178、4-{[3-4-モルホリン-4-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY185、4-{[3-4-アセチルフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY192、4-{3-[4-1-ヒドロキシエチルフェニルスルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY195、4-{[3-4-ヒドロキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY196、4-{[3-4-オキサニルメトキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY198、4-{[3-4-アジドフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY241、4-4-{3-[1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチルスルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}フェニルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY260、4-{3-[4-4-ベンゾイルピペラジン-1-イルフェニルスルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY366、4-{[3-4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY244、4-{[3-3-フラン-2-イル-4-ピペリジン-1-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY250、4-{[3-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY284、4-{[3-3-チオフェン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY296、またはその生理的に許容される塩である、[2]に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。[6]4-{[3-4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジンY516、4-{[3-4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}-1-ブチリル-ピペリジンY639またはその生理的に許容される塩である、[1]に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。[7][1]または[2]記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、医薬組成物。[8][1]または[2]記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、TGF-βシグナル伝達阻害剤。[9][1]または[2]記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、TGF-β関連疾患の予防又は治療剤。[10]TGF-β関連疾患が組織の線維化を伴う硬化性疾患又は癌である、[9]記載の予防又は治療剤。[11]TGF-β関連疾患の予防又は治療において使用するための、[1]または[2]記載の化合物又はその生理的に許容される塩。[12]TGF-β関連疾患が組織の線維化を伴う硬化性疾患又は癌である、[11]記載の化合物又はその生理的に許容される塩。[13]哺乳動物に、予防的又は治療的有効量の[1]または[2]記載の化合物又はその生理的に許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物におけるTGF-β関連疾患を予防又は治療する方法。[14]TGF-β関連疾患が組織の線維化を伴う硬化性疾患又は癌である、[13]記載の方法。本発明の化合物は、TGF-βシグナル伝達を効果的に阻害するので、TGF-β関連疾患の予防治療薬として有用である。本明細書における用語を以下に説明する。式I中、Yは、好ましくは水素原子又はであり、より好ましくは、である。Lは酸素原子又は結合手であり、より好ましくは酸素原子である。従って、好ましい態様において、Yはである。式I中、R1で示される置換されていてもよいC1-6アルキルにおける、C1-6アルキルは、炭素原子を1~6個有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを意味し、具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等が挙げられる。また、C1-6は炭素原子の数が1~6であることを意味する。R1で示されるC1-6アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等であり、より好ましくはメチル、tert-ブチル等である。R1で示されるC1-6アルキルは、置換可能な位置に1ないし3個、好ましくは1又は2個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばC6-14アリール、ハロゲン原子、C3-8シクロアルキル、C2-7オキサシクロアルキル、エステル化されていてもよいカルボキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール等が挙げられる。C6-14アリールとしては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。中でもフェニル等が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、なかでもフッ素及び塩素が好ましい。C3-8シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。C2-7オキサシクロアルキルとしては、エポキシ、2-オキセタニル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル等が挙げられる。エステル化されていてもよいカルボキシにおいて、エステル化されたカルボキシとしては、例えば炭素数2ないし5のアルコキシカルボニル基例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど、炭素数8ないし10のアラルキルオキシカルボニル基例、ベンジルオキシカルボニルなど、1ないし2個の炭素数1ないし3のアルキル基で置換されていてもよい炭素数7ないし15のアリールオキシカルボニル基例、フェノキシカルボニル、p-トリルオキシカルボニルなど等が挙げられる。R1で示される置換されていてもよいC1-6アルキルにおいて、置換されたC1-6アルキルが有する置換基は、好ましくはC6-14アリール等であり、より好ましくはフェニル等である。R1は、特に好ましくはtert-ブチル又はベンジルである。R2は、好ましくはである。R3は、好ましくは-NR8-R9-である。R8で示されるC1-6アルキルとしては、前記R1として例示したものが挙げられる。R8で示されるC1-6アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル等であり、より好ましくはメチル等である。R8は、好ましくは水素原子、メチル等であり、最も好ましくは水素原子等である。R9で示されるC1-6アルキレンとしては、-CH2-、-CH22-、-CH23-、-CH24-、-CH25-、-CH26-、-CHCH3-、-CCH32-、-CHCH32-、-CH22CCH32-、-CH23CCH32-等が挙げられる。R9は好ましくは-CH2-、-CH22-、-CH23-、-CH24-等であり、より好ましくは-CH2-等である。R2が、である場合には、R3は、好ましくは結合手である。R4、R5、R6及びR7で示されるC1-6アルキルとしては、前記R1として例示したものが挙げられる。R4、R5、R6及びR7で示されるC1-6アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル等であり、より好ましくはメチル等である。R4、R5、R6及びR7は、全てが同一の基であることが好ましい。R4、R5、R6及びR7は、好ましくは全てが水素原子又はメチルであり、更に好ましくは全てが水素原子である。Xは、好ましくは、である。R10で示されるC1-6アルキルとしては、前記R1として例示したものが挙げられる。R10で示されるC1-6アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル等であり、より好ましくはメチル、エチル等である。R10は、好ましくは水素原子、メチル、エチル等であり、より好ましくは水素原子である。R11で示される置換されていてもよいC1-6アルキルにおける、C1-6アルキルとしては、前記R1として例示したものが挙げられる。R11で示されるC1-6アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル等であり、より好ましくはメチル等である。R11で示されるC1-6アルキルは、置換可能な位置に1ないし3個、好ましくは1又は2個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記R1で示される置換されたC1-6アルキルにおける置換基として例示したものが挙げられる。R11で示される置換されていてもよいC1-6アルキルにおいて、置換されたC1-6アルキルが有する置換基は、好ましくはC3-8シクロアルキル等であり、より好ましくはシクロヘキシル等である。R11で示されるフェニルは、置換可能な位置に1ないし3個、好ましくは1又は2個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C6-10アロイル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン原子、N3、フリル、チエニル、ニトロ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ等が挙げられる。R11で示されるフェニルが有していてもよい置換基である置換されていてもよいアミノとしては、例えばC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、C6-14アリール、C1-6アルカノイル、C6-10アロイル等でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい5~7員の環状アミノが挙げられる。該C1-6アルキルとしては、前記R1として例示したものが挙げられる。C1-6アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等であり、より好ましくはメチル、エチル、tert-ブチル等である。該C2-6アルケニルとしては、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。該C3-8シクロアルキルとしては、前記R1で示されるC1-6アルキルの置換基として例示したものが挙げられる。該C3-8シクロアルケニルとしては、例えば2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル等が挙げられる。該C6-14アリールとしては、前記R1で示されるC1-6アルキルの置換基として例示したものが挙げられる。該C1-6アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等が挙げられる。C1-6アルカノイルは、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニルであり、より好ましくはアセチルである。該C6-10アロイルとしては、ベンゾイル、ナフトイル等が挙げられる。C6-10アロイルは、好ましくはベンゾイルである。該置換されていてもよい5~7員の環状アミノ基における5~7員の環状アミノ基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし2個含有していてもよい5~7員の環状アミノ基が挙げられる。該環状アミノ基の好適な例としては、1-ピロリジニル、1-イミダゾリジニル、1-ピラゾリジニル、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、3-チアゾリジニル、3-オキサゾリジニル等が挙げられる。該環状アミノ基は、より好ましくは、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、モルホリノ等であり、更に好ましくは1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、モルホリノ等である。該5~7員の環状アミノ基は、置換可能な位置に1ないし3個好ましくは1または2個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、前記R1で示される置換されたC1-6アルキルにおける置換基として例示したものが挙げられる。置換された5~7員の環状アミノ基における置換基は、好ましくはエステル化されていてもよいカルボキシ等であり、より好ましくはカルボキシ、炭素数2ないし5のアルコキシカルボニル等である。置換されていてもよいアミノは、好ましくはC1-6アルキル又はC1-6アルカノイルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ、或いは置換されていてもよい5~7員の環状アミノである。置換されたアミノ基の好適な例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、N-メチル-N-フェニルアミノ、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、モルホリノ等が挙げられる。R11で示されるフェニルが有していてもよい置換基である置換されていてもよいC1-6アルキルにおける、C1-6アルキルとしては、前記R1として例示したものが挙げられる。C1-6アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等であり、より好ましくはメチル、エチル、tert-ブチル等である。該C1-6アルキルは、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記R1で示される置換されたC1-6アルキルにおける置換基として例示したものが挙げられる。該置換基は、好ましくはハロゲン原子例、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ等である。R11で示されるフェニルが有していてもよい置換基である置換されていてもよいC1-6アルコキシにおける、C1-6アルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。C1-6アルコキシは、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等であり、より好ましくはメトキシ、エトキシ等である。該C1-6アルコキシは、置換可能な位置に1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記R1で示される置換されたC1-6アルキルにおける置換基として例示したものが挙げられる。該置換基は、好ましくはC2-7オキサシクロアルキル例、エポキシ、2-テトラヒドロフラニルである。R11で示されるフェニルが有していてもよい置換基であるC1-6アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等が挙げられる。C1-6アルカノイルは、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル等であり、より好ましくはアセチル等である。R11で示されるフェニルが有していてもよい置換基であるC6-10アロイルとしては、ベンゾイル、ナフトイル等が挙げられる。C6-10アロイルは、好ましくはベンゾイルである。R11で示されるフェニルが有していてもよい置換基であるC3-8シクロアルキルとしては、前記R1で示される置換されたC1-6アルキルにおける置換基として例示したものが挙げられる。C3-8シクロアルキルは、好ましくはシクロヘキシル等である。R11で示されるフェニルが有していてもよい置換基であるハロゲン原子としては、前記R1で示される置換されたC1-6アルキルにおける置換基として例示したものが挙げられる。R11で示されるフェニルが有していてもよい置換基であるフリルには、2-フリル及び3-フリルが含まれるが、好ましくは2-フリルである。R11で示されるフェニルが有していてもよい置換基であるチエニルには、2-チエニル及び3-チエニルが含まれるが、好ましくは3-チエニルである。R11で示される置換されていてもよいフェニルは、好ましくは下式で示される基である:式中、R12は、水素原子、フリル又はチエニルであり;且つR13は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC1-6アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C6-10アロイル又はN3である。ここで、フリル、チエニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C6-10アロイルの各定義は、上述のR11で示される置換されたフェニルにおける置換基として示したものと同一である。フェニル基上のR12は、アスタリスクで示した置換基に対して、オルト、メタ、パラのいずれの配置であってもよいが、好ましくはオルト又はメタの配置であり、より好ましくはメタの配置である。フェニル基上のR13は、アスタリスクで示した置換基に対して、オルト、メタ、パラのいずれの配置であってもよいが、好ましくはパラ又はメタの配置であり、より好ましくはパラの配置である。フェニル基上のR12とR13との関係は、オルト、メタ、パラのいずれの配置であってもよいが、好ましくはオルト又はメタの配置であり、より好ましくはオルトの配置である。R10及びR11が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する置換されていてもよい5~7員の環状アミノ基における5~7員の環状アミノ基としては、前記R11で示されるフェニルが有していてもよい置換基である置換されていてもよいアミノの一態様である置換されていてもよい5~7員の環状アミノ基として例示したものが挙げられる。該5~7員の環状アミノ基は、好ましくは1-ピペリジニル、モルホリノ等である。該5~7員の環状アミノ基は、置換可能な位置に1ないし3個好ましくは1または2個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、前記R1で示される置換されたC1-6アルキルにおける置換基として例示したものが挙げられる。式Iで表される化合物の生理的に許容される塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、NNジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、pトルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。式Iで表される化合物又はその生理的に許容される塩は、結晶であってもまた非結晶であってもよく、水和物および/または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および/または溶媒和物もまた式Iで表される化合物又はその生理的に許容される塩に包含される。化学量論量の水和物および凍結乾燥のような方法によって得られる種々の量の水を含む化合物も式Iで表される化合物又はその生理的に許容される塩の範囲内にある。また、式Iで表される化合物の中には不斉炭素原子を有するものや幾何異性を生ずるものがあるが、これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体もまた本発明に包含される。同位元素で置換された式Iの化合物も本発明に包含される。一態様において、式Iで表される化合物の好適な例としては、以下で特定される式Iの化合物が挙げられる:Yが水素原子またはでありここで、Lは酸素原子又は結合手であり、R1が、C6-14アリール好ましくは、フェニルにより置換されていてもよいC1-6アルキルである;R2が、であり;R3が、-NR8-R9-又は結合手でありここで、R8は、水素原子又はC1-6アルキルであり、R9は、C1-6アルキレンである;R4、R5、R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子又はC1-6アルキルであり;且つXは、又は水素原子であるここで、R10は、水素原子又はC1-6アルキルであり;R11は、、C3-8シクロアルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル又は水素原子であるか、或いはR10とR11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5~7員の環状アミノ基好ましくは、1-ピペリジニル、モルホリノ等を形成するここで、R12は、水素原子、フリル又はチエニルであり;R13は、C1-6アルキル又はC1-6アルカノイルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ、エステル化されていてもよいカルボキシにより置換されていてもよい5~7員の環状アミノ好ましくは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、モルホリノ等、ハロゲン原子例、フッ素原子、塩素原子又はヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルキル、ヒドロキシ、C2-7オキサシクロアルキルにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C6-10アロイル又はN3である。別の態様において、式Iで表される化合物の好適な例としては、以下の式IAの化合物が挙げられる:ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびXは上記式Iに記載のものと同じものを意味する。式IAで表される化合物の好適な例としては、以下で特定される式IAの化合物が挙げられる:R1が、C6-14アリール好ましくは、フェニルにより置換されていてもよいC1-6アルキルであり;R2が、であり;R3が、-NR8-R9-又は結合手でありここで、R8は、水素原子又はC1-6アルキルであり、R9は、C1-6アルキレンである;R4、R5、R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子又はC1-6アルキルであり;且つXは、又は水素原子であるここで、R10は、水素原子又はC1-6アルキルであり;R11は、、C3-8シクロアルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル又は水素原子であるか、或いはR10とR11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5~7員の環状アミノ基好ましくは、1-ピペリジニル、モルホリノ等を形成するここで、R12は、水素原子、フリル又はチエニルであり;R13は、C1-6アルキル又はC1-6アルカノイルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ、エステル化されていてもよいカルボキシにより置換されていてもよい5~7員の環状アミノ好ましくは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、モルホリノ等、ハロゲン原子例、フッ素原子、塩素原子又はヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルキル、ヒドロキシ、C2-7オキサシクロアルキルにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C6-10アロイル又はN3である。式IAで表される化合物のより好適な例としては、以下で特定される式IAの化合物が挙げられる:R1が、C6-14アリール好ましくは、フェニルにより置換されていてもよいC1-6アルキルであり;R2が、であり;R3が、-NR8-R9-でありここで、R8は、水素原子又はC1-6アルキルであり、R9は、C1-6アルキレンである;R4、R5、R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子又はC1-6アルキルであり;且つXは、であるここで、R10は、水素原子又はC1-6アルキルであり;R11は、、又はC3-8シクロアルキルで置換されていてもよいC1-6アルキルでありここで、R12は、水素原子、フリル又はチエニルであり;R13は、C1-6アルキル又はC1-6アルカノイルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ、エステル化されていてもよいカルボキシにより置換されていてもよい5~7員の環状アミノ好ましくは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、モルホリノ等、ハロゲン原子例、フッ素原子、塩素原子又はヒドロキシにより置換されていてもよいC1-6アルキル、ヒドロキシ、C2-7オキサシクロアルキルにより置換されていてもよいC1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C6-10アロイル又はN3である。式Iで表される化合物又はその生理的に許容される塩としては、具体的には、以下の化合物又はその生理的に許容される塩を挙げることができる:4-[3-ピペリジン-1-スルホニルベンゼンスルホニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY043、4-{[3-ピペリジン-1-スルホニルベンゼンスルホニルアミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルY053、4-{メチル-[3-メチル-p-トリルスルファモイルベンゼンスルホニル]アミノ}メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY191、4-[{3-[4-tert-ブチルフェニルメチルスルファモイル]ベンゼンスルホニル}メチルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY205、4-{[3-4-tert-ブチルフェニルスルファモイル-2,4,5,6-テトラメチルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY335、4-{[3-ピペリジン-1-スルホニルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY029、4-[3-ジエチルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY080、4-{[3-モルホリン-4-スルホニルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY081、4-[3-スルファモイルベンゼンスルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY082、4-ベンゼンスルホニルアミノメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY083、4-{[3-シクロヘキシルメチルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY101、4-[3-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY098、4-{[3-4-メトキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY141、4-{[3-3-メトキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY142、4-{[3-2-メトキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY140、4-{[3-4-トリフルオロメチルフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY145、4-{[3-2-アセチルアミノフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY147、4-[3-p-トリルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY155、4-{[3-4-tert-ブチルフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY177、4-{[3-4-ピペリジン-1-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY224、4-{[3-4-ジエチルアミノフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY186、4-{[3-4-ジメチルアミノフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY178、4-{[3-4-モルホリン-4-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY185、4-{[3-4-アセチルフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY192、4-{3-[4-1-ヒドロキシエチルフェニルスルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY195、4-{[3-4-ヒドロキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY196、4-{[3-4-オキサニルメトキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY198、4-{[3-4-アジドフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY241、4-4-{3-[1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチルスルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}フェニルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY260、4-{3-[4-4-ベンゾイルピペラジン-1-イルフェニルスルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY366、4-{[3-4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY244、4-{[3-3-フラン-2-イル-4-ピペリジン-1-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY250、4-{[3-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY284、及び4-{[3-3-チオフェン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY296。更なる局面において、式Iで表される化合物又はその生理的に許容される塩として、以下の化合物又はその生理的に許容される塩を挙げることができる:4-{[3-4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジンY516、及び4-{[3-4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}-1-ブチリル-ピペリジンY639。次に本発明の化合物の製造法について以下に説明する。本発明の化合物のうち、式IAで表される化合物は、例えば、下記に示す製法Aにより製造することができる。製法A:下記式IIここで、R4、R5、R6、R7およびXは上記式Iに記載のものと同じものを意味する。で表される化合物と、下記式IIIここで、R1、R2およびR3は上記式Iに記載のものと同じものを意味する。で表される化合物とを反応させることからなる、前記式IAで表される化合物を製造する方法。式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は、無溶媒下または適当な溶媒中で行われる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは2種以上で混合して用いられる。反応温度は、通常-40°C~200°C、好ましくは-20°C~70°C、より好ましくは1°C~30°Cである。尚、R3が、-NR8-R9-であり、R8がC1-6アルキルである式IAの化合物即ち、下式I-aここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR9は上記式Iに記載のものと同じものを意味し、R8’はC1-6アルキルである。で表される化合物は、例えば、以下の製法Bにより製造することもできる。製法B:下記式I-bここで、R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR9は上記式Iに記載のものと同じものを意味する。で表される化合物と、R8’-Iここで、R8’はC1-6アルキルである。とを反応させ、アミノ基にアルキル基を導入することからなる、前記式I-aで表される化合物を製造する方法。式I-bで表される化合物は、R8が水素原子である式IAの化合物であり、上記製法Aにより製造することができる。式I-bの化合物とR8’-Iとの反応は、無溶媒下または適当な溶媒中で行われる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは2種以上で混合して用いられる。本反応は、必要に応じて塩基の存在下に行われる。塩基の具体例としては、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化リチウム等が挙げられる。反応温度は、通常-40°C~200°C、好ましくは-20°C~70°C、より好ましくは1°C~30°Cである。また、Xが、ここで、R10及びR11は、上記式Iに記載のものと同じものを意味する。である式IAの化合物即ち、下式I-cここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10およびR11は上記Iに記載のものと同じものを意味する。で表される化合物は、例えば、以下の製法Cにより製造してもよい。製法C:下記式I-dここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は上記式Iに記載のものと同じものを意味する。で表される化合物と、式IVここで、R10及びR11は、式Iに記載のものと同じものを意味する。で表される化合物とを反応させることからなる、前記式I-cで表される化合物を製造する方法。式I-dで表される化合物は、XがCl-SO2-である式IAの化合物であり、上記製法A又はBに準じて製造することができる。式I-dで表される化合物と式IVで表される化合物との反応は、無溶媒下または適当な溶媒中で行われる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは2種以上で混合して用いられる。本反応は、必要に応じて塩基の存在下に行われる。塩基の具体例としては、トリエチルアミン、イミダゾール、N-メチルイミダゾール、p-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウムのような無機塩基等が挙げられる。反応温度は、通常-40°C~200°C、好ましくは-20°C~70°C、より好ましくは1°C~30°Cである。R10が水素原子である式IVの化合物即ち、R11-NH2は、R11-NO2を、適切な溶媒中で、水素雰囲気下でパラジウム等の金属触媒を用いて接触還元することで得ることができる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは2種以上で混合して用いられる。反応温度は、通常-40°C~200°C、好ましくは-20°C~70°C、より好ましくは1°C~30°Cである。R10がC1-6アルキルである式I-cの化合物即ち、下式I-eここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR11は上記Iに記載のものと同じものを意味し、R10’はC1-6アルキルを示す。で表される化合物は、例えば、以下の製法Dにより製造することもできる。製法D:下記式I-fここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR11は上記Iに記載のものと同じものを意味する。で表される化合物と、R10’-I式中、R10’はC1-6アルキルである。とを反応させ、アミノ基にアルキル基を導入することからなる、前記式I-eで表される化合物を製造する方法。式I-fで表される化合物は、R10が水素原子である式I-cの化合物であり、上記製法A、B又はCにより製造することができる。式I-fの化合物とR10’-Iとの反応は、無溶媒下または適当な溶媒中で行われる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは2種以上で混合して用いられる。本反応は、必要に応じて塩基の存在下に行われる。塩基の具体例としては、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化リチウム等が挙げられる。反応温度は、通常-40°C~200°C、好ましくは-20°C~70°C、より好ましくは1°C~30°Cである。式Iで表される化合物のうち、Yが水素原子である化合物は、式IAで表される化合物を、溶媒中または無溶媒で、酸と反応させ、下式で表される基を脱離することにより、合成することができる。酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、ギ酸、メタンスルホン酸、トシル酸などが挙げられ、トリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸が好ましい。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは2種以上で混合して用いられる。反応温度は、通常-40°C~200°C、好ましくは-20°C~70°C、より好ましくは1°C~30°Cである。式Iで表される化合物のうち、Yがである化合物は、上記方法等で製造することができる、Yが水素原子である、式Iで表される化合物と、以下の式で表されるカルボン酸とを、溶媒中または無溶媒で縮合させることにより製造することができる。カルボン酸の使用量は、Yが水素原子である、式Iで表される化合物1モルに対して、1~5モル程度である。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは2種以上で混合して用いられる。反応温度は、通常-40°C~200°C、好ましくは-20°C~70°C、より好ましくは1°C~30°Cである。縮合反応においては、適切な脱水縮合剤を用いることが好ましい。脱水縮合剤としては、NNジシクロヘキシルカルボジイミド、NNジイソプロピルカルボジイミド、1エチル33ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、1エチル33ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、1Hベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスファート、1Hベンゾトリアゾール1イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ONNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ONNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、11カルボニルビス1HイミダゾールCDI等を挙げることが出来る。縮合反応は、適切な塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては第三級アミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、NNジイソプロピルエチルアミンDIEAなどのトリアルキルアミン類、Nメチルモルホリン、ピリジンなどの複素環式第三級アミン類などが例示できる。塩基の使用量は、Yが水素原子である、式Iで表される化合物1モルに対して、1~5モル程度である。式Iで表される化合物のうち、Yがカルボキシル基である化合物は、製法A~Dにおける各原料においてR1が水素原子である化合物を用いるか、式IAの化合物を加水分解することにより得ることができる。上記に示す製造方法で得られた各化合物は、抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離精製される。抽出溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が用いられる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて、展開溶媒には、例えばヘキサン/酢酸エチル、ヘキサン/クロロホルム、酢酸エチル/メタノール、クロロホルム/メタノール、アセトニトリル/水、メタノール/水等を使用することができる。式Iの化合物がラセミ体である場合は、光学活性カラムを用いるクロマトグラフィー、光学活性な酸または合成キラル分割剤などによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法等の常法に従って、それぞれのエナンチオマーへと分離精製することができる。例えば光学活性酸を用いたエナンチオマーへの分離は、常法に従ってジアステレオマー塩を形成させた後、2種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行われる。光学分割剤として用いられる光学活性酸としては、例えば-または--ショウノウ酸、1S--または1R---ショウノウ-10-スルホン酸、L--またはD---酒石酸、-または--マンデル酸、S---またはR--リンゴ酸、L-ピログルタミン酸、S--またはR---1,1’-ビナフチル-2,2’-ジイル、-ジベンゾイル-D-酒石酸または--ジベンゾイル-L-酒石酸等が挙げられる。上記製法においては、必要に応じて原料化合物中に含まれる官能基ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基等へ保護基を導入した上で、各反応を行うこともできる。得られた反応産物を脱保護処理に付すことにより、目的とする化合物を得ることが出来る。官能基の保護及び脱保護は、当業者であれば常法に従って容易に行うことができる。式Iの化合物は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式Iの化合物に変換することができる。一方、式Iの化合物は、構造式中に存在する官能基の種類に応じて、常法に従って適切な酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。次に本発明の化合物を含む医薬組成物について以下に説明する。本発明は、式Iで表される化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とし、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物をも提供する。式Iで表される化合物又はその生理的に許容される塩を、薬学的に許容される従来公知の賦形剤、希釈剤、担体等と共に医薬組成物として調製することができる。賦形剤としては、例えば、澱粉、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等が挙げられ、1種単独あるいは2種以上を組み合わせて使用される。希釈剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられ、1種単独あるいは2種以上を組み合わせて使用される。担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられ、1種単独あるいは2種以上を組み合わせて使用される。上記以外に、添加剤として、例えば、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤、滑沢剤、充填剤、増量剤、付湿剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節する塩等を、得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択し使用することができる。さらに、本発明の医薬組成物中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を配合し、調製することもできる。本発明の医薬組成物の剤型としては、経口又は非経口例、局所、直腸、静脈投与等の別を問わず、錠剤糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む、散剤、顆粒剤、カプセル剤ソフトカプセルを含む、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等が挙げられる。また、注射剤の形態に調製する場合であれば、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与あるいは直接病巣に投与することができる。また、本発明の医薬組成物が液状である場合は、凍結保存または凍結乾燥等により水分を除去して保存してもよい。凍結乾燥製剤は、使用時に注射用蒸留水等を加え、再度溶解して使用される。上記医薬組成物の投与量は、所望の治療効果、投与法、治療期間、患者の年齢、性別その他の条件などに応じて適宜設定され得るが、通常、有効成分である本発明の化合物を、1日成人1人に対して体重1kg当り、1pg~1g程度、好ましくは1pg~10mg程度、より好ましくは1pg~1μg、さらに好ましくは1pg~500ng程度、1pg~50ng程度、1pg~1ng程度である。本発明の医薬組成物は、1日に1回又は数回に分けて投与することができる。本発明の医薬組成物中に含まれる式Iで表される化合物又はその塩の含有量は、製剤の形態によって相違し、通常採用されている投与量に基づいて適宜設定され得るが、例えば、0.0001~99.9999重量等が例示される。式Iで表される化合物又はその生理的に許容される塩は、TGF-βシグナル伝達阻害活性を有するので、TGF-βシグナル伝達阻害剤として使用することができ、哺乳動物におけるTGF-β関連疾患の治療及び/又は予防剤として使用することができる。シグナル伝達とは、リガンドのレセプターへの結合が生理学的変化に翻訳されるプロセスである。具体的には、TGF-βのレセプターへの結合により、Smad3/Smad4複合体が活性化され、該複合体が標的配列CAGA配列へ結合し、その下流の遺伝子の転写が調節上方制御又は下方制御されるプロセスを意味する。TGF-β関連疾患とは、病態形成因子に過度のTGF-βやTGF-βシグナルが含まれる疾患を意味する。TGF-βは、間葉系細胞のコラーゲン産生を強力に促すことにより、肝線維化/肝硬変、動脈硬化、肺線維症突発性肺線維症等、皮膚線維症、強皮症、腎不全糸球体腎炎、関節リウマチ、糖尿病性腎症、代謝性疾患ヘマクロマトーシス、ウィルソン病等、癌子宮筋腫等などの組織の線維化を伴う硬化性疾患の病態を形成する。従って、TGF-β関連疾患の具体例としては、肝線維化/肝硬変、動脈硬化、肺線維症突発性肺線維症等、皮膚線維症、強皮症、腎不全糸球体腎炎、関節リウマチ、糖尿病性腎症、代謝性疾患ヘマクロマトーシス、ウィルソン病等、癌子宮筋腫等などの組織の線維化を伴う硬化性疾患を挙げることが出来る。式Iで表される化合物又はその生理的に許容される塩は、毒性が低く、安全であるので、そのまま医薬として、もしくは自体公知の薬学的に許容しうる担体などと混合してヒトを含む哺乳動物例えば、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル、ヒト等に対して投与し、該哺乳動物におけるTGF-β関連疾患を予防又は治療することが出来る。以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。[実施例1]4-{[3-4-tert-ブチルフェニルスルファモイル-2,4,5,6-テトラメチルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY335ジクロロメタン中に2456テトラメチルベンゼンジスルホニルジクロリド12g36mmolを溶解し、氷冷中撹拌した。その後、1Boc4ピペリジン620μl290mmolを溶解したジクロロメタン溶液を加え、氷冷中で2時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサン酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y321を533mg29の収率で得た。化合物Y321をジクロロメタン中に溶解し、tertブチルアニリン及びトリエチルアミンを加え、室温で4時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムメタノールを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を86mg80の収率で得た。1HNMRδ7217168547040628626426022516015014312310409613CNMRδ15491488141914151396139213831366133412641216797775484367345314297286210204201174HRMSmzMHcalcdforC31H46N3O6S26202828found6202977[実施例2]4-{[3-4-ピペリジン-1-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY224DMSOに4フルオロニトロベンゼンを溶解し、炭酸カリウム及びピペリジンを加え、90°Cで9時間撹拌した。その後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、化合物Y197を472mg100の収率で得た。化合物Y197を酢酸エチル20mlに溶解し、PdCを加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。その後、反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムメタノールを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y222を394mg、定量的な収率で得た。化合物Y491後述をジクロロメタンに溶解し、化合物Y222を加え、室温で5時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムメタノールを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を68mg64の収率で得た。1HNMRδ8408077075269267753340731130927926416915314310910113CNMRδ15491416140813141309129812581257797774487366296286257242HRMSmzMHcalcdforC28H39N4O6S25912311found5912324[実施例3]4-{[3-4-モルホリン-4-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY185DMSOに4フルオロニトロベンゼンを溶解し、炭酸カリウム及びモルホリンを加え、90°Cで終夜撹拌した。その後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y180を493mg88の収率で得た。化合物Y180をメタノールに溶解し、PdCを加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。その後、反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサン酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y183を358mg87の収率で得た。化合物Y491後述をジクロロメタンに溶解し、化合物Y183、トリエチルアミンを加え、室温で45分撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムメタノールを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を120mg69の収率で得た。1HNMRδ84380077075374369867655540538338131030828026316415414218610113CNMRδ15501501141614081313131012981274125812561162797669586509492487365296286185HRMSmzMHcalcdforC27H37N4O7S25932104found5932197[実施例4]4-{[3-4-ジエチルアミノフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY186DMSOに4フルオロニトロベンゼンを溶解し、炭酸カリウム及びジエチルアミンを加え、90°Cで終夜撹拌した。その後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y181を386mg89の収率で得た。化合物Y181をメタノールに溶解し、PdCを加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。その後、反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサン酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y184を280mg90の収率で得た。化合物Y491後述をジクロロメタンに溶解し、化合物Y184、トリエチルアミンを加え、室温で1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムメタノールを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を24mg12の収率で得た。1HNMRδ84480073075370968764954540632828126316615714311310809913CNMRδ15491471141514111319131012971269125812281121796795774487445366296286126HRMSmzMHcalcdforC27H40N4O6S25792311found5792360[実施例5]4-{[3-4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY244Nメチル4ニトロアニリンを溶解したアセトニトリル溶液にNブロモサクシンイミドを溶解したアセトニトリル溶液を氷冷下加えて30分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、酢酸エチルヘキサン溶媒で再結晶を行い、化合物Y495を106g定量的な収率で得た。化合物Y495をDMFに溶解した。その後、窒素気流下2フリルボロン酸Pd42MK2CO3を加え、窒素気流下80°Cで23時間撹拌した。その後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y496を785mg83の収率で得た。化合物Y496をDMFに溶解し、ヨウ化メチル、水素化ナトリウムを加え、室温で3時間撹拌した。その後、気泡の発生がなくなるまで注意して水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物を酢酸エチルに溶解し、PdCを加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。その後、反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y503を210mg80の収率で得た。化合物Y491後述をジクロロメタンに溶解し、化合物Y503、トリエチルアミンを加え、室温で3時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムメタノールを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物Y244を309mg100の収率で得た。1HNMRδ83680078675774374170169669364764649240727727326416115614410410113CNMRδ1549141614161409131313111300125912551231122511191098797487441366296286HRMSmzMHcalcdforC29H37N4O7S26172104found6172101[実施例6]4-{[3-3-フラン-2-イル-4-ピペリジン-1-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY2502ブロモ1フルオロ4ニトロベンゼンをDMSOに溶解し、炭酸カリウム及びピペリジンを加え、90°Cで終夜撹拌した。その後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y245を252g98の収率で得た。化合物Y245をDMFに溶解し、窒素気流下2フリルボロン酸Pd42MNa2CO3を加え、窒素気流下90°Cで125時間撹拌した。その後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサン酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y247を313mg96の収率で得た。化合物Y247をジクロロメタンに溶解し、PdCを加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。その後、反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Y247aを271mg、収率91で得た。化合物Y247aをジクロロメタンに溶解し、化合物Y491後述及びトリエチルアミンを加え、室温で5時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムメタノールを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を161mg定量的な収率で得た。1HNMRδ84480078475475073972170269764553140127826116815414310609813CNMRδ1550151114931416141514091313131113091263125812291218121111191095798797774536486366311296286265242HRMSmzMHcalcdforC32H41N4O7S26572417found6572433[参考例1]Y491の合成13ベンゼンジスルホニルクロリドをジクロロメタンに溶解し、氷冷下、1Boc4ピペリジンのジクロロメタン溶液を加えて撹拌した。20分後、反応溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムメタノールを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物Y491を334mg16の収率で得た。1HNMRδ84982382078152940940729026626116716414310910613CNMRδ1547145214281331130913041254796487486434365294284HRMSmzMHcalcdforC17H24ClN2O6S24510764found4510753[実施例7]4-[3-ピペリジン-1-スルホニルベンゼンスルホニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY043実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、1ピペラジンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ81079879577335235030329916716214614314013CNMRδ1542138813761318131413031268808471461283253235HRMSmzMHcalcdforC20H30N3O6S24721576found4721510[実施例8]4-{[3-ピペリジン-1-スルホニルベンゼンスルホニルアミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルY053クロロホルムに後述の実施例11で得た4-{[3-ピペリジン-1-スルホニルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY029を溶解し、氷冷中、TFAを加え、2時間撹拌した。溶媒を留去することにより、Y055を125g、定量的な収率で得た。Y055をクロロホルムに溶解し、トリエチルアミン及び塩化ベンジルオキシカルボニルを氷冷中加え、1時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムメタノールを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を59mg20の収率で得た。1HNMRδ82280679477073772951049641730327216816014614111310613CNMRδ155414191385136913151308130312871282128012801262673487471438366296253235HRMSmzMHcalcdforC25H32N3O6S25341733found5341760[実施例9]4-{メチル-[3-メチル-p-トリルスルファモイルベンゼンスルホニル]アミノ}メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY191THFに後述の実施例21で得た4-[3-p-トリルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY155を溶解し、ヨウ化メチルを加え、水素化ナトリウムを注意しながら加え、室温で3時間撹拌した。その後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで2回抽出し、有機層を飽和NaCl水で2回洗浄した。有機層をNa2CO3で乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を222mg90の収率で得た。1HNMRδ79679477176976270969240931627926723017416514311410613CNMRδ15481391138313831379131513121299129912651264795558435386357348297285211HRMSmzMHcalcdforC26H36N3O6S25502046found5502113[実施例10]4-[{3-[4-tert-ブチルフェニルメチルスルファモイル]ベンゼンスルホニル}メチルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY205実施例9における最終工程Y155のメチル化に準じて、後述の実施例22で得たY177とヨウ化メチルを接触させることにより、表題化合物を得た。1HNMRδ79779577477276373169841131928226917516714512911710813CNMRδ1549151213921386138213161312130012661263796559436386359349348347314298286HRMSmzMHcalcdforC29H42N3O6S25922515found5502534[実施例11]4-{[3-ピペリジン-1-スルホニルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY029実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、ピペリジンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ82280679577049240830330128526316715614311010213CNMRδ1549141913851314130813031261887797488471367345297286252235HRMSmzMHcalcdforC22H34N3O6S25001889found5001955[実施例12]4-[3-ジエチルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY080実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、ジエチルアミンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ8278037987665184053262822616415814211310809913CNMRδ1549142214191307130513031256797488424366296286143HRMSmzMHcalcdforC21H35N3O6S24881889found4881898[実施例13]4-{[3-モルホリン-4-スルホニルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY081実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、モルホリンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ82280979477352352040637537330430228526316516014211010113CNMRδ15491422137213721315131313041263797662488461367296286HRMSmzMHcalcdforC21H32N3O7S25021682found5021683[実施例14]4-[3-スルファモイルベンゼンスルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY082アンモニア水を用い、実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、アンモニア水とY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ83980679776260759739427824515915713709713CNMRδ1551143914141308130413031250799775486363295286HRMSmzMHcalcdforC17H26N3O6S24321263found4321405[実施例15]4-ベンゼンスルホニルアミノメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY083参考例1に準じ、ベンゼンスルホニルクロリドと1Boc4ピペリジンとを縮合することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ78378175574555540027525616115113810209413CNMRδ15481401132712921270795774506486364296285HRMSmzMHcalcdforC17H25N2O4S3531535found3531549[実施例16]4-{[3-シクロヘキシルメチルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY101実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、アミノメチルシクロヘキサンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ84080476855053340528327726316715714312110108808113CNMRδ1549142114181309130813011256797496487379366306296286263258HRMSmzMHcalcdforC24H38N3O6S25282202found5282215[実施例17]4-[3-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY098実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、アニリンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ85080378377975772621455940728026416515814611010213CNMRδ154914161407136113121300129612581225798487365296286HRMSmzMHcalcdforC23H30N3O6S25081576found5081599[実施例18]4-{[3-4-メトキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY141実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、p-アニシジンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ84379977075269967457240337327626116315414110710013CNMRδ15841550141514061313131112991258116811501147798775559556486365296286HRMSmzMHcalcdforC24H32N3O7S25381682found5381633[実施例19]4-{[3-3-メトキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY142実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、m-アニシジンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ844778675470867266866257340237027226016015414210509713CNMRδ1604154914781415140613741312130313021258114011141078798554552486364295286HRMSmzMHcalcdforC24H32N3O7S25381682found5381674[実施例20]4-{[3-2-メトキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY140実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、o-アニシジンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ82879678575275070769067053640435727326016215214210409713CNMRδ15491504141514071311131012981268125912491230121211091000797557486365295285HRMSmzMHcalcdforC24H32N3O7S25381682found5381657[実施例21]4-[3-p-トリルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノメチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY155実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、1-アミノ-4-メチルベンゼンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ84780177575575170469854940528726222716415614310810013CNMRδ15501416140713631332131313021300129912581232797487365286211HRMSmzMHcalcdforC24H32N3O6S25221733found5221766[実施例22]4-{[3-4-tert-ブチルフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY177実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、tert-ブチルアニリンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ84780078075674472570354140628126316515614312611010213CNMRδ15501495141714101332131313111300126512591226796488366346312314297286HRMSmzMHcalcdforC27H38N3O6S25642202found5642215[実施例23]4-{[3-4-ジメチルアミノフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY178実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、4アニリンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ83980077075469268965552340729027826416615614411010113CNMRδ15501498141514101314130012981266125912391128797774488407366297286HRMSmzMHcalcdforC25H35N3O6S25511998found5511984[実施例24]4-{[3-4-アセチルフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY192実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、1-アセチル-4-アミノベンゼンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ84480278777376775974273753340728328026825925616415614411010213CNMRδ1976155014861485142014071384136813141311130212671261126012591215798487366296286269HRMSmzMHcalcdforC25H32N3O7S25501682found5501649[実施例25]4-{3-[4-1-ヒドロキシエチルフェニルスルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY195実施例24で得た4-{[3-4-アセチルフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを還元することにより、標題化合物を得た。即ち、メタノール中に、1-アセチル-アミノベンゼン300mg、2.2mmolを溶解し、水素化ホウ素ナトリウム418mg、11mmolを加え、氷冷下から室温に温度を上げ、1時間撹拌した。その後、反応液に水を加え、未反応の水素化ホウ素ナトリウムを分解した。その後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をクロロホルム:メタノール30:1を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、1エタノールを242mg、80の収率で得た。実施例2における最終工程に準じて、化合物Y491及び1エタノールと縮合することにより、表題化合物を157mg66の収率で得た。1HNMRδ82679778775472170358047839739427525516515314109709513CNMRδ1550143814171408135213101300126812571223799774696585508486364295286251185HRMSmzMHcalcdforC25H34N3O7S25521838found5521830[実施例26]4-{[3-4-ヒドロキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY196実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、4-ヒドロキシアニリンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ82581180076867365350440728026316415514310710013CNMRδ15501458142014141371132313221303127112321157798586516488366296286186HRMSmzMHcalcdforC23H30N3O7S25241525found5241522[実施例27]4-{[3-4-アジドフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY241酢酸エチルに4-ニトロアニリンを溶解し、PdCを加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。その後、反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、化合物Y137を386mg、99の収率で得た。Y491をジクロロメタンに溶解し、Y137を加え、室温で3時間撹拌した。その後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムメタノールを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Y138を279mg89の収率で得た。Y138を90酢酸に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウムを加え、15分撹拌した。その後、アジ化ナトリウムを加え、1時間撹拌した。その後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムメタノールを展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を260mg89の収率で得た。1HNMRδ84880377375775371269153940728126726216515614311010313CNMRδ15501418140613861326131313121301125812491201798775488436366296286HRMSmzMHcalcdforC23H29N6O6S25491590found5491592[実施例28]4-4-{3-[1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチルスルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}フェニルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY260ピペリジンに代えて1-tert-ブトキシカルボニルピペラジンを用いたことを除き、実施例2と同一の工程を実施することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ84480077075274869867755740535535330830628026316414614210810113CNMRδ15501548141614081313131012981277802797493487365296286285HRMSmzMHcalcdforC32H46N5O8S26922788found6922727[実施例29]4-{[3-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY284Y245の代わりに3-ブロモ-ニトロベンゼンを使用し、実施例6におけるY245と2フリルボロン酸とのカップリング反応以降の工程と同一の工程を実施することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ84180178975874774472170169966464649740627425916015514510509813CNMRδ155015281428141714071365132613251324131313121302125912151209117411211063798487366296287HRMSmzMHcalcdforC32H46N5O8S26922788found6922727[実施例30]4-{[3-3-チオフェン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY2962-フリルボロン酸に代えて2-チエニルボロン酸を使用した以外は、実施例29と同一の工程を実施することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ84880078875673973572672270670354040427225915815114310309613CNMRδ1549143214171407136913591313130213011284125912571239123512101193798487365296286HRMSmzMHcalcdforC27H32N3O6S35901453found5901503[実施例31]4-{3-[4-4-ベンゾイルピペラジン-1-イルフェニルスルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY366実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、4-アミノフェニル-フェニル-メタノンとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。HRMSmzMHcalcdforC30H34N3O7S26111838found6121848[実施例32]4-{[3-4-オキサニルメトキシフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY198実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、ベンゼンアミン4-2-オキシアニルメトキシとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。1HNMRδ84080177275473470067854241940438737637327726426016315614310710013CNMRδ15751549141614061313131112991287125912581154798774737663487436365296286190[実施例33]4-{[3-4-トリフルオロメチルフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY145実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、4-アミノベンゾトリフルオリドとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。HRMSmzMHcalcdforC24H29F3N3O6S25761450found5761463[実施例34]4-{[3-2-アセチルアミノフェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルY147実施例2における最終工程Y222とY491との縮合工程に準じて、2-アミノアセトアニリドとY491とを縮合することにより、標題化合物を得た。HRMSmzMHcalcdforC25H33N4O7S25651791found5651793[実施例35]4-{[3-4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジンY516実施例5において製造したY244のジクロロメタン溶液にトリフルオロ酢酸を添加し、室温で20分間攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム:メタノールを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。1HNMRδ81680277275974473270969565533634429028526818516713912813CNMRδ162615131438143314211356131913171316126512641229122212161192116911321112583458447354273183HRMSmzMHcalcdforC24H29N4O5S25171579found5171561[実施例36]4-{[3-4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}-1-ブチリル-ピペリジンY639実施例35で製造したY516のジメチルホルムアミド溶液にnブタン酸、HBTUuroniumHexafluorophosphate、DIEAを添加し、室温で18時間攪拌した。その後、反応液を冷却後、冷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム抽出液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム:メタノールを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物Y639を得た。1HNMRδ84179878275274673769364364255645538029328627426124222417116215611109609013CNMRδ171615081414140813111308129712561252122111171095767482454439414364353300291188129HRMSmzMHcalcdforC28H37N4O6S25892155found5892153各化合物についての薬理試験およびその結果について以下に説明する。試験例1:TGF-βシグナル伝達阻害活性の評価化合物の生物活性を、TGF-β刺激によって活性化が誘導される転写因子であるSmad3/Smad4複合体の活性化を測定することにより決定した。即ち、Smad3/Smad4複合体が結合し、活性化するDNA配列CAGA配列を発光酵素であるルシフェラーゼの遺伝子の上流に連結したレポータープラスミドを作成した。このレポータープラスミドを安定的に導入したミンク肺上皮細胞CCL64細胞×9CAGA/CCL64細胞と命名を樹立した。×9CAGA/CCL64細胞は、10FBS、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100μg/ml、ブラスチシジンS1μg/mlを含むDMEM培地で培養した。×9CAGA/CCL64細胞を、96ウェルプレートに1.0×104細胞/ウェルの濃度で播種し、5CO2インキュベーター中で37°Cにて培養した。翌日、0.2FBSを有するDMEM培地へと変更した後、テスト化合物を添加して1時間培養し、その後、0.5ng/mlのヒトTGF-β1で刺激した。16時間培養後、PBSで洗浄した細胞を30μlの細胞溶解液を用いて溶解した。そのうちの20μlに30μlのルシフェリン、アデノシン三リン酸、補酵素A及びマグネシウムイオンを含む基質溶液を添加した後、ルシフェラーゼによる酵素反応で生じる発光量を測定した。各ウェルの発光量は、PackardEnVisionプレートリーダーを用いて測定した。テスト化合物無添加ウェルと添加ウェルの測定値の比率より、×9CAGA/CCL64細胞における各化合物のTGF-βシグナル伝達阻害活性を算出した。結果を下記の表に示す。表1において、aは50μMの試験化合物における阻害活性を、bは20μMの試験化合物における阻害活性を、cはIC50が0.8μMであることを示す。表2において、aは50μMの試験化合物における阻害活性を示す。表4において、Y192、Y195及びY198については、20μMの試験化合物における阻害活性として示す。表1~5から明らかなように、本発明の化合物は、TGF-βシグナル伝達阻害活性を有することが示された。試験例2:TGF-βシグナル伝達阻害活性の評価試験例1と同一の試験をY516及びY639について行い、TGF-βシグナル伝達阻害活性を算出した。Y516のTGFβシグナル伝達阻害活性のIC50値は、それぞれ、66μM及び39μMであった。試験例3:TGF-βによって誘導される上皮間葉系転換EMTepithelialmesenchymaltransition阻害活性の評価ヒト網膜色素上皮細胞ARPE19細胞を96穴プレートに12x104個/穴の濃度で播種し、10牛胎児血清、ペニシリン100UmL、ストレプトマイシン100μgmL、Hepes10mMを含むDMEMF12培地中で一晩培養した5CO2、37°C。翌日、培地を無血清培地へと交換した後、評価化合物を添加した。その1時間後、細胞をヒトTGFβ210ngmLとヒトTNF10ngmLにて刺激した。2日間培養後、細胞をギムザ染色し、細胞凝集塊の生成に及ぼす化合物の影響を評価した。その結果、Y244はTGFβに誘導されるEMTを顕著に抑制した図1。なお、SB4831542はポジティブコントロールとして用いた。試験例4:初代培養系における肝星細胞の活性化に与える影響の評価Wistar系ラットSPF下で飼育、雄性、15週齢をペントバルビタール麻酔下にて開腹後、門脈にカテーテルを挿入し、脱血用洗浄液、006プロナーゼ溶液Carbiochem社製、003コラゲナーゼ和光純薬社製溶液の順に潅流を行った。その後、肝臓を摘出し、0057プロナーゼ、0057コラゲナーゼを含む肝星細胞分離用緩衝液に2mgmLDNaseIを1mL加えた溶液中にて、30分間、36°Cの温浴中でインキュベーションした。なお、その間、1NNaOHにて溶解液中のpHを72~74に保った。次に、この肝組織溶解液をメッシュを通してろ過し、得られたろ液に肝星細胞分離用緩衝液を加えて全量を150mLとして50mLポリプロピレンチューブ3本に分注し、4°Cで2000rpm、8分間遠心した。さらにポリプロピレンチューブ中の上清を吸引除去し、各チューブにDNaseI溶液を02mLずつ加え、ゲイ平衝塩類溶液を加えてピペッティングにより混和し、全量を100mLとして50mLポリプロピレンチューブ2本に再度分注し、4°Cで2000rpm、8分間遠心した。ポリプロピレンチューブ中の上清を吸引除去後、各チューブに02mLのDNaseI溶液を加え、ゲイ平衝塩類溶液を加えてピペッティングにより混和した後、全量を675mLとしてビーカーに移し、022μmフィルターを通して滅菌したNycodenz溶液終濃度775を27mL加えて混和した。この細胞溶液を15mLチューブ8本に分注し、1mLのゲイ平衝塩類溶液を重層し、4°Cで3200rpm、15分間遠心して肝星細胞を分離した。分離した肝星細胞を10胎児ウシ血清と1防腐剤を含むDMEM培地中に1X105個mLの濃度になるよう懸濁し、直径6cmの細胞培養用ディッシュCORNING社製に3mLずつ播種し、37°C、5CO2にて一晩培養した。翌日、培地を交換すると同時に試験化合物を添加し、24時間ごとに培地±試験化合物を交換して7日間培養した。この時、コントロールとして溶媒である01エタノールで処理した細胞、および陽性コントロールとしてTGFβ受容体の阻害剤であるSB431542を処理した細胞も用意し、同様にして7日間培養した。7日後の明視野における形態変化を観察した。一方、7日後に各細胞をリン酸緩衝液PBSphosphatebufferedsalineにて洗浄した後、4パラホルムアルデヒドにて室温で10分間固定を行った。その後、005Tween20を含むPBSで洗浄し、5スキムミルクを含むPBSTにて室温で30分間のブロッキングを行った。その後、細胞をPBSTにて洗浄後、Cy3標識抗αSMA抗体を5スキムミルクを含むPBSTにて1200に希釈した溶液で処理し、4°Cで一晩放置した。その後、細胞をPBSTにて洗浄した後、蛍光顕微鏡下でα平滑筋アクチンαSMAαsmoothmuscleactin発現量を観察した。7日間培養後の明視野における細胞の形態を図2に示す。Y244は初代培養系において、肝星細胞の活性化による細胞形態変化を抑制した。また、図3に示す通り、Y244は初代培養系において、肝星細胞の活性化に伴うα平滑筋アクチンの発現を顕著に抑制した。試験例4:マウス胆管結紮誘発肝線維症モデルを用いた抗線維化作用の検討マウスの胆管を結紮することにより、肝臓への胆汁の貯留を原因とする肝障害とそれに伴う肝線維化が誘発される。この肝障害とそれに伴う肝線維化に対する試験化合物の効果を評価した。手術ICR系マウス雄性、8週齢を1週間の馴化期間の後、体重により各群10匹偽処置群のみ6匹、6群に群分けし、以下の手順にて胆管結紮術を施した。イソフルラン吸入麻酔下にて動物の腹部を除毛、ポビドンヨード及び70消毒用エタノル液を用いて術野を消毒した後、腹部皮膚と筋層を切開し、肝臓側胆管肝門部を目視にて確認後、総胆管を剥離露出した。小胆管合流部総胆管、及びその約5mm下流を縫合糸でそれぞれ結紮し、胆汁の流路を遮断した。結紮した2箇所の中央をマイクロ剪刀で切断し、胆汁の漏出がないことを確認した後、腹腔に生理食塩水を03ml滴下した。腹部筋層を縫合糸で連続縫合した後、腹部皮膚を縫合した。偽手術は総胆管の剥離のみを行った。飼育観察手術した動物は1日1回の一般状態の観察を行い、異常が見られた動物は安楽死処置を行い、実験から除外した。なお、実験に用いた動物は24±2°C、湿度50±10、照明時間12時間7~19時に設定された施設にて飼育し、放射線滅菌した固形飼料、並びに水道水法による水質基準に適合した水を自由摂取させた。化合物投与Y244及びY516の投与は術日から1日1回、14日間行った。すなわち、100エタノールにて調製した100mgmlの化合物のストック溶液から、2、0.2、0.02mgmlの投与溶液を滅菌生理食塩水を用いて希釈して用時調製しエタノールの終濃度2に統一した、5mlkgになるように動物に尾静脈内投与した。偽処置動物、および溶媒投与動物には溶媒である2エタノール含生理食塩水を同様に投与した。組織採取術後14日目に以下の通り、肝組織の採取を行った。前日より約16時間絶食後、イソフルラン吸入麻酔下で後大静脈より全採血を行い、放血死せしめた後、肝臓を摘出し、外側左葉を分離した。中央部分をmRNA抽出用に約2mmの厚さで採取し、RNALaterAmbion中で4°Cで保存した。肝組織中の遺伝子発現の検討RNALater中で保存した肝組織から、RNA精製キットRNeasyMicroKitQIAGEN社製を用いてmRNAを抽出し、RNA濃度を分光光度計NanoDropを用いて求めた。次いでこのmRNAをテンプレートとして、PrimeScriptTMRTreagentKitTAKARA社製を用い、添付文書に従ってRT反応を行った。さらにSYBRRPremixEXTaqTMTAKARA社製を用い、添付文書に従って反応液を調製し、αSMA、及び内部標準であるGAPDHの各プライマーインビトロジェン社製を用いてqPCR反応を行い、mRNA発現量を定量した。結果結果を図4に示す。Y244およびY516はマウス胆管結紮誘発肝線維症モデルにおいて、肝繊維化に伴う肝臓組織中のα平滑筋アクチンのmRNA発現量を有意に抑制した。以上の結果より、本発明の化合物は、線維化を伴う硬化性疾患、癌等のTGF-β関連疾患の治療及び/又は予防剤として有用であることが示唆された。"