"式I:式中:Aは、0、1、または2であり;Pは、水素またはアミノ基ブロッキング部分であり;各Ra2は、独立して、水素、C1~6脂肪族、C1~6フルオロ脂肪族、-CH2m-CH2-RB、-CH2m-CH2-NHC=NR4NH-Y、-CH2m-CH2-CONR42、-CH2m-CH2-NR4CONR42、-CH2m-CHR6NR42、-CH2m-CHR5-OR5、または-CH2m-CHR5-SR5であり;各Yは独立して、水素、-CN、-NO2、または-SO2-R10であり;各RBは、独立して、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系であり;各R4は独立して、水素あるいは置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル基であるか;または同じ窒素原子上の2つのR4は、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0~2個の環ヘテロ原子を有する置換もしくは非置換4~8員ヘテロサイクリル環を形成し;各R5は独立して、水素あるいは置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル基であり;各R6は、独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり;各R10は、独立して、C1~6脂肪族、C6~10アリール、または-NR42であり;mは、0、1、または2であり;そしてZ1およびZ2は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、もしくはアルアルコキシであるか;またはZ1およびZ2は、一緒になって、ボロン酸錯化剤から誘導される部分を形成するの化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。PがRc-CO-、Rc-O-CO-、Rc-NR4c-CO-、Rc-SO2-、またはRc-NR4c-SO2-であり;Rcが、C1~6脂肪族、C1~6フルオロ脂肪族、-RD、-T1-RD、および-T1-R2cからなる群から選択され;T1が、0~2個の独立して選択されるR3aまたはR3bで置換されたC1~6アルキレン鎖であり、ここで前記アルキレン鎖は、場合によって、-CR5=CR5-、-C≡C-、または-O-によって中断され;RDが、置換もしくは非置換の単環式、二環式、または三環式環系であり;R2cが、ハロ、-OR5、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR42、-NR42、-NR4COR5、-NR4CONR42、-NR4CO2R6、-NR4SO2R6、-NR4SO2NR42、-O-COR5、-OCONR42、-COR5、-CO2R5、または-CONR42であり;各R3aが独立して、-F、-OH、-OC1~4アルキル、-CN、-NR42、-COC1~4アルキル、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、および-CO-NHC1~4アルキルからなる群から選択され;各R3bが独立して、R3aもしくはR7で置換されているかまたは置換されていないC1~3脂肪族であり;各R7が、置換または非置換芳香族基であり;そしてR4cが、水素、C1~4アルキル、C1~4フルオロアルキル、またはC6~10アルC1~4アルキルであり、そのアリール部分が置換されているかまたは置換されていない、請求項1記載の化合物。式I-B:によって特徴付けられる請求項2記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。Aが0である、請求項3記載の化合物。各Ra2が独立して、C1~6脂肪族、C1~6フルオロ脂肪族、または-CH2m-CH2-RBであり、mが0または1である、請求項3記載の化合物。RBが置換または非置換フェニルである、請求項5記載の化合物。RDが、置換可能な環炭素原子上で、0~2個のRdおよび0~2個のR8dで置換され;各Rdが独立して、C1~6脂肪族、C1~6フルオロ脂肪族、ハロ、-R1d、-R2d、-T2-R1d、-T2-R2dからなる群から選択され;T2が、0~2個の独立して選択されるR3aまたはR3bで置換されたC1~6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は場合によって、-CR5=CR5-、-C≡C-、または-O-によって中断され;各R1dが独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環であり;各R2dが独立して、-NO2、-CN、-CR5=CR52、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR42、-NR42、-NR4COR5、-NR4CONR42、-NR4C=NR4-NR42、-NR4C=NR4-R6、-NR4CO2R6、-NR4SO2R6、-NR4SO2NR42、-O-COR5、-OCONR42、-COR5、-CO2R5、-CONR42、-CONR4-OR5、-CONR4C=NR4-NR42、-NR4C=NR4-NR4-COR5、または-C=NR4NR42であり;各R3aが独立して、-F、-OH、-OC1~4アルキル、-CN、-NR42、-COC1~4アルキル-、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、および-CONHC1~4アルキルからなる群から選択され;各R3bが独立して、R3aもしくはR7で置換されているかまたは置換されていないC1~3脂肪族であるか、あるいは同じ炭素原子上の2つの置換基R3bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~6員脂環式環を形成し;各R7が独立して、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり;各R8dが独立して、C1~4脂肪族、C1~4フルオロ脂肪族、ハロ、-OH、-OC1~4脂肪族、-NH2、-NHC1~4脂肪族、および-NC1~4脂肪族2からなる群から選択され;そしてRD中の各置換可能な環窒素原子は、置換されていないか、または-COR5、-CONR42、-CO2R6、-SO2R6、-SO2NR42、C1~4脂肪族、置換もしくは非置換のC6~10アリール、またはC6~10アルC1~4アルキルで置換され、そのアリール部分は置換されているかまたは置換されていない、請求項3記載の化合物。RD中の各飽和環炭素原子が、置換されていないか、または=O、RdもしくはR8dで置換され;RD中の各不飽和環炭素原子が、置換されていないか、またはRdもしくはR8dで置換され;各Rdが独立して、C1~6脂肪族、C1~6フルオロ脂肪族、ハロ、-R1d、-R2d、-T2-R1d、-T2-R2dからなる群から選択され;T2が、0~2個の独立して選択されるR3aまたはR3bで置換されたC1~6アルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖は場合によって、-CR5=CR5-、-C≡C-、または-O-によって中断され;各R1dが独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環であり;各R2dが独立して、-NO2、-CN、-CR5=CR52、-C≡CR5、-OR5、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR42、-NR42、-NR4COR5、-NR4CONR42、-NR4C=NR4-NR42、-NR4C=NR4-R6、-NR4CO2R6、-NR4SO2R6、-NR4SO2NR42、-O-COR5、-OCONR42、-COR5、-CO2R5、-CONR42、-CONR4-OR5、-CONR4C=NR4NR42、-NR4C=NR4-NR4-COR5、または-C=NR4-NR42であり;各R3aが、-F、-OH、-OC1~4アルキル、-CN、-NR42、-COC1~4アルキル、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、および-CONHC1~4アルキルからなる群から独立して選択され;各R3bが独立して、R3aもしくはR7で置換されているかまたは置換されていないC1~3脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の2つの置換基R3bが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3~6員脂環式環を形成し;各R7が独立して、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール環であり;各R8dが独立して、C1~4脂肪族、C1~4フルオロ脂肪族、ハロ、-OH、-OC1~4脂肪族、-NH2、-NHC1~4脂肪族、および-NC1~4脂肪族2からなる群から選択され;そしてRD中の各置換可能な環窒素原子が、置換されていないか、あるいは-COR5、-CONR42、-CO2R6、-SO2R6、-SO2NR42、C1~4脂肪族、置換もしくは非置換のC6~10アリール、またはC6~10アルC1~4アルキルで置換され、そのアリール部分は置換されているかまたは置換されていない、請求項3記載の化合物。RDが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ベンゾフロピリジル、ピリドインドリル、およびベンゾフロピラジニルからなる群から選択される置換または非置換単環式、二環式、または三環式環系である、請求項3記載の化合物。式II:式中:Pが式RD-SO2-またはRD-CO-を有し;RDが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ベンゾフロピリジル、ピリドインドリル、およびベンゾフロピラジニルからなる群から選択される置換もしくは非置換の単環式、二環式、または三環式環系であり;RD中の各飽和環炭素原子が置換されていないか、または=O、Rd、もしくはR8dで置換され;RD中の各不飽和環炭素原子が、置換されていないか、またはRdもしくはR8dで置換され;各Rdが独立して、-R1d、-R2d、-T2-R1d、および-T2-R2dからなる群から選択され;T2が、置換されていないか、またはR3aもしくはR3bで置換されたC1~3アルキレン鎖であり;各R1dが独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環であり;各R2dが独立して、-OR5、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR42、-NR42、-NR4COR5、-NR4CONR42、-O-COR5、-OCONR42、-COR5、-CO2R5、または-CONR42であり;そして各R8dが独立して、C1~4脂肪族、C1~4フルオロ脂肪族、ハロ、-OH、-OC1~4脂肪族、-NH2、-NHC1~4脂肪族、および-NC1~4脂肪族2からなる群から選択されるにより特徴付けられる請求項3記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物。Rdが式-Q-REを有し;Qが、-O-、-NH-、-SO-、-SO2-、-CO-、または-CH2-であり;そしてREが、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは脂環式環である、請求項10記載の化合物。RDがフェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、これは式-O-REの置換基で置換され、そしてREが、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはインドリルである、請求項10記載の化合物。RDが0~1個のRdで置換されたフェニルであり;そしてRdが、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環である、請求項10記載の化合物。PがRD-SO2-であり;RDが1個のRdで置換されたフェニルであり;Rdが置換もしくは非置換のオキサゾリル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり;置換されている場合、Rdが1個のRddで置換され;そしてRddが、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである、請求項13記載の化合物。PがRD-SO2-であり;RDが、-O-REで置換されたフェニルであり、REが、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはインドリルであり;置換されている場合、REが、Rddで1~2回置換され;そして各Rddが独立してC1~4脂肪族、C1~4フルオロ脂肪族、またはハロである、請求項10記載の化合物。REが、置換または非置換ピリジニルであり;置換されている場合、REは、Rddで1回置換され;そしてRddが、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである、請求項15記載の化合物。PがRD-SO2-であり;RDが、-O-REで置換されたフェニルであり、REが、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり;ここで、置換されている場合、REは1~2回Rddで置換され;そして各Rddが独立して、C1~4脂肪族、C1~4フルオロ脂肪族、またはハロである、請求項10記載の化合物。REが、置換または非置換ピリジニルであり;置換されている場合、REは、Rddで1回置換され;そしてRddが、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである、請求項17記載の化合物。請求項1~18のいずれかに記載の化合物および薬剤的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。それを必要とする患者においてガンの治療に使用するための、請求項1~18のいずれかに記載の化合物。ガンが、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、アミロイドーシス、頭頸部ガン、軟部組織肉腫、非小細胞肺ガン、および前立腺ガンからなる群から選択される、請求項20記載の化合物。それを必要とする患者においてガンを治療するための医薬組成物であって、活性成分としての請求項1~18のいずれかに記載の化合物と、薬剤的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。ガンが、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、アミロイドーシス、頭頸部ガン、軟部組織肉腫、非小細胞肺ガン、および前立腺ガンからなる群から選択される、請求項22記載の医薬組成物。ガン治療用医薬組成物を調製するための、請求項1~18のいずれかに記載の化合物の使用。ガンが、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、アミロイドーシス、頭頸部ガン、軟部組織肉腫、非小細胞肺ガン、および前立腺ガンからなる群から選択される、請求項24記載の使用。それを必要とする患者においてガンを治療するための、有効量の請求項1~18のいずれかに記載の化合物の使用。ガンが、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、アミロイドーシス、頭頸部ガン、軟部組織肉腫、非小細胞肺ガン、および前立腺ガンからなる群から選択される、請求項26記載の使用。本発明は、プロテアソームの1以上のペプチダーゼ活性の有効な阻害剤である化合物を提供する。これらの化合物は、インビトロおよびインビボでプロテアソーム活性を阻害するために有用であり、種々の細胞増殖性疾患の治療に特に有用である。本発明の化合物は、一般式I:を有するもの、またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物であり、式中:Aは、0、1、または2であり;Pは、水素またはアミノ基ブロッキング部分であり;各Ra2は独立して、水素、C1~6脂肪族、C1~6フルオロ脂肪族、-CH2m-CH2-RB、-CH2m-CH2-NHC=NR4NH-Y、-CH2m-CH2-CONR42、-CH2m-CH2-NR4CONR42、-CH2m-CHR6NR42、-CH2m-CHR5-OR5、または-CH2m-CHR5-SR5であり;各Yは独立して、水素、-CN、-NO2、または-SO2-R10であり;各RBは独立して、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系であり;各R4は独立して、水素あるいは置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル基であるか;または同じ窒素原子上の2個のR4は、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0~2個の環ヘテロ原子を有する置換もしくは非置換4~8員ヘテロサイクリル環を形成し;各R5は独立して、水素あるいは置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル基であり;各R6は独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり;各R10は独立して、C1~6脂肪族、C1~6アリール、または-NR42であり;mは、0、1、または2であり;そしてZ1およびZ2は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、もしくはアルアルコキシであるか;またはZ1およびZ2は、一緒になって、ボロン酸錯化剤から誘導される部分を形成する。特に明確に記載しない限り、プロテアソームという用語は、構成的プロテアソーム、免疫プロテアソーム、または両者を指すことが意図される。脂肪族または脂肪族基という用語は、本明細書中で用いられる場合、置換もしくは非置換の直鎖、分枝、または環状C1~12炭化水素であって、完全に飽和しているか、または1以上の不飽和単位を含有するが、芳香族でないものを意味する。例えば、好適な脂肪族基としては、置換もしくは非置換の直線状、分枝、または環状アルキル、アルケニル、あるいはアルキニル基およびそのハイブリッド、例えば、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたはシクロアルキルアルケニルが挙げられる。種々の実施形態において、脂肪族基は、1~12、1~8、1~6、1~4、または1~3個の炭素を有する。アルキル、アルケニルおよびアルキニルという用語は、単独で、またはさらに大きな部分の一部として用いられる場合、1~12個の炭素原子を有する直線状または分枝状鎖脂肪族基を指す。本発明に関して、アルキルという用語は、脂肪族基を分子の残りに結合させる炭素原子が飽和炭素原子である場合に用いられる。しかし、アルキル基は、他の炭素原子で不飽和を含み得る。したがって、アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明に関して、アルケニルという用語は、脂肪族基を分子の残りに結合させる炭素原子が炭素-炭素二重結合の部分を形成する場合に用いられる。アルケニル基としては、ビニル、1-プロペニル、1-ブテニル、1-ペンテニル、および1-ヘキセニルが挙げられるが、これら限定されない。本発明に関して、アルキニルという用語は、脂肪族基を分子の残りに結合させる炭素原子が炭素-炭素三重結合の部分を形成する場合に用いられる。アルキニル基としては、エチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、1-ペンチニル、および1-ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。脂環式という用語は、単独で、またはさらに大きな部分の一部として用いられる場合、3~約14員飽和または部分不飽和環状脂肪族環系を指し、ここで、脂肪族環系は、場合によって置換されている。いくつかの実施形態において、脂環式とは、3~8個または3~6個の環炭素原子を有する単環式炭化水素である。非限定的例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが挙げられる。いくつかの実施形態において、脂環式とは、6~12、6~10、または6~8個の環炭素原子を有する架橋または縮合二環式炭化水素であり、ここで、二環式環系における任意の個々の環は3~8員を有する。いくつかの実施形態において、脂環式環上の2個の隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって、O、N、およびSからなる群から選択される0~3個の環ヘテロ原子を有する、場合によって置換された縮合5~6員芳香族または3~8員非芳香族環を形成する。したがって、脂環式という用語は、1以上のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリル環と縮合した脂肪族環を包含する。非限定的例としては、インダニル、5,6,7,8テトラヒドロキノキサリニル、デカヒドロナフチル、またはテトラヒドロナフチルが挙げられ、ここで、ラジカルまたは結合点は脂肪族環上にある。アリールおよびアル-という用語は、単独で、または例えばアルアルキル、アルアルコキシ、もしくはアリールオキシアルキルなどのさらに大きな部分の一部として用いられる場合、1~3個の環であって、そのそれぞれが場合によって置換されたものを含むC6~C14芳香族炭化水素を指す。好ましくは、アリール基はC6~10アリール基である。アリール基としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール環上の2個の隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって、O、N、およびSからなる群から選択される0~3個の環ヘテロ原子を有する、場合によって置換された縮合5~6員芳香族または4~8員非芳香族環を形成する。したがって、アリールという用語は、本明細書中で用いられる場合、アリール環が1以上のヘテロアリール、脂環式、またはヘテロサイクリル環と縮合している基を包含し、ここで、ラジカルまたは結合点は芳香族環上にある。縮合環系の非限定的例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナンスリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニル、およびベンゾジオキソリルが挙げられる。アリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であり得、好ましくは単環式、二環式、または三環式であり得、さらに好ましくは単環式または二環式であり得る。アリールという用語は、アリール基、アリール部分およびアリール環という用語と交換可能に用いることができる。アルアルキルまたはアリールアルキル基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、そのいずれも、独立して場合によって置換されている。好ましくは、アルアルキル基は、C6~10アリールC1~6アルキル、C6~10アリールC1~4アルキル、またはC6~10アリールC1~3アルキル、例えばこれらに限定されるものではないが、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルである。ヘテロアリールおよびヘテロアル-という用語は、単独で、または例えば、ヘテロアルアルキルもしくはヘテロアルアルコキシなどのさらに大きな部分の一部として用いられる場合、5~14個の環原子、好ましくは、5、6、9、もしくは10個の環原子を有し;環状アレイ中で共有される6、10、もしくは14個のπ電子を有し;そして炭素原子に加えて、1~4個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロ原子という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を包含する。したがって、ヘテロアリールの環原子に関連して用いられる場合、窒素という用語は、酸化窒素ピリジンN-オキシドにおいてなどを包含する。5員ヘテロアリール基のある窒素原子はまた、以下でさらに定義するように、置換可能である。ヘテロアリール基としては、これらに限定されるものではないが、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリン、およびトリアゾロピリミジンから誘導されるラジカルが挙げられる。本明細書中で用いられる場合、~から誘導されるラジカルという語句は、親ヘテロ芳香族環系から水素ラジカルを除去することによって生じる一価ラジカルを意味する。ラジカルすなわち、分子の残りへのヘテロアリールの結合点は、親ヘテロアリール環系の任意の環上の任意の置換可能な位置で生成される可能性がある。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール上の2個の隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって、O、N、およびSからなる群から選択される0~3個の環ヘテロ原子を有する、場合によって置換された縮合5~6員芳香族または4~8員非芳香族環を形成する。したがって、ヘテロアリールおよびヘテロアル-という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヘテロ芳香族環が1以上のアリール、脂環式、またはヘテロサイクリル環と縮合している基も包含し、ここで、ラジカルまたは結合点はヘテロ芳香族環上にある。非限定的例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-34H-オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であり得、好ましくは単環式、二環式、または三環式であり得、さらに好ましくは単環式または二環式であり得る。ヘテロアリールという用語は、ヘテロアリール環、またはヘテロアリール基という用語と交換可能に用いることができ、そのいずれも、場合によって置換された環を包含する。ヘテロアルアルキルという用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、場合によって置換されている。本明細書中で用いられる場合、芳香族環および芳香族環系という用語は、0~6個、好ましくは0~4個の環ヘテロ原子を有し、そして環状アレイで共有される6、10、または14個のπ電子を有する、場合によって置換された単環式、二環式、または三環式基を指す。したがって、芳香族環および芳香族環系という用語は、アリールおよびヘテロアリール基の両方を包含する。本明細書中で用いられる場合、複素環、ヘテロサイクリル、複素環ラジカルおよび複素環という用語は、交換可能に用いられ、安定な3~7員単環式、または前記定義のように、飽和もしくは部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて1以上の、好ましくは1~4個のヘテロ原子を有する縮合7~10員もしくは架橋6~10員二環式複素環部分を指す。複素環の環原子に関連して用いられる場合、窒素という用語は、置換窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロサイクリル環において、窒素は、N3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおいてなど、NHピロリジニルにおいてなど、またはNRN-置換ピロリジニルにおいてなどであり得る。複素環を任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合させることができ、その結果、安定な構造が得られ、環原子のいずれも場合によって置換されている可能性がある。そのような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、複素環上の2個の隣接する置換基は、介在する環原子と一緒になって、O、N、およびSからなる群から選択される0~3個の環ヘテロ原子を有する、場合によって置換された縮合5~6員芳香族または3~8員非芳香族環を形成する。したがって、複素環、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル環、複素環基、複素環部分、および複素環ラジカルという用語は、本明細書中で交換可能に用いられ、ヘテロサイクリル環が1以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環と縮合した基、例えば、インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナンスリジニル、またはテトラヒドロキノリニルが挙げられ、ここで、ラジカルまたは結合点はヘテロサイクリル環上にある。ヘテロサイクリル基は、単環、二環、三環、または多環であり得、好ましくは、単環、二環、または三環であり、さらに好ましくは単環または二環である。ヘテロサイクリルアルキルという用語は、ヘテロサイクリルで置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルおよびヘテロサイクリル部分は、独立して場合によって置換されている。本明細書中で用いられる場合、部分不飽和とは、環原子間に少なくとも1つ二重または三重結合を含む環部分を指す。部分不飽和という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書中で定義されるような、アリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されない。ハロ脂肪族、ハロアルキル、ハロアルケニルおよびハロアルコキシという用語は、脂肪族、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基を指し、これは、場合によっては、1以上のハロゲン原子で置換されている。本明細書中で用いられる場合、ハロゲンまたはハロという用語は、F、Cl、Br、またはIを意味する。フルオロ脂肪族という用語は、過フッ素化脂肪族基をはじめとする、ハロゲンがフルオロであるハロ脂肪族を指す。フルオロ脂肪族基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2-トリフルオロエチル、1,2,2-トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。リンカー基またはリンカーは、化合物の2つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは、典型的には、酸素または硫黄などの原子、-NH-、-CH2-、-CO-、-CONH-などの単位、またはアルキレン鎖などの原子の鎖を含む。リンカーの分子量は、典型的には、約14~200の範囲、好ましくは14~96の範囲であり、約6原子までの長さである。いくつかの実施形態において、リンカーはC1~6アルキレン鎖である。アルキレンという用語は、二価アルキル基を指す。アルキレン鎖は、ポリメチレン基、すなわち-CH2x-であり、式中、xは正の整数であり、好ましくは1~6、1~4、1~3、1~2、または2~3である。置換アルキレン鎖は、1以上のメチレン水素原子が置換基で置換されているポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基について後述するものが挙げられる。アルキレン鎖はさらに、1以上の位置で、脂肪族基または置換脂肪族基で置換されていてもよい。アルキレン鎖はさらに、場合によって官能基により中断されている可能性がある。内部メチレン単位が官能基で置換されている場合に、アルキレン鎖は官能基によって中断される。好適な中断官能基の非限定的例としては、-CR=CR-、-C≡C-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR-、-NR-、-NRCO-、-NRCONR-、-NRC=NR-NR-、-NR-C=NR-、-NRCO2-、-NRSO2-、-NRSO2NR-、-OCO-、-OCOO-、-OCONR-、-CO-、-CO2-、-CONR-、-CO-CO-、-C=NR-NR-、-CNR=N-、-C=NR-O-、-COR=N-、-CRo=N-O-、または-NR-NR-が挙げられる。各Rは独立して、水素または場合によって置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロサイクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の2個のRは、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、N、O、およびSから選択される0~2個の環ヘテロ原子を有する5~8員芳香族または非芳香族環を形成する。各Rは独立して、水素または場合によって置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロサイクリル基である。-O-で中断されたC3~6アルキレン鎖の例としては、例えば、-CH2OCH2-、-CH2OCH22-、-CH2OCH23-、-CH2OCH24-、-CH22OCH2-、-CH22OCH22-、-CH22OCH23-、-CH23OCH2-、-CH23OCH22-、および-CH24OCH2-が挙げられる。官能基で中断されたアルキレン鎖の他の例としては、-CH2ZCH2-、-CH2ZCH22-、-CH2ZCH23-、-CH2ZCH24-、-CH22ZCH2-、-CH22ZCH22-、-CH22ZCH23-、-CH23ZCH2-、-CH23ZCH22-、および-CH24ZCH2-ここで、Zは前述の中断官能基のうちの1つであるが挙げられる。当業者は、中断を有するアルキレン鎖が官能基に結合している場合、ある組み合わせが製薬学的用途に関して十分に安定でないことを認識するであろう。同様に、T1およびR2c、またはT2およびR2dのある組み合わせは、製薬学的用途に関して十分に安定でない。安定または化学的に実現可能な化合物だけが本発明の範囲内に含まれる。安定または化学的に実現可能な化合物は、患者に対する治療的または予防的投与に有用であるために十分な期間、その完全性を維持するものである。好ましくは、化学構造造は、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下で少なくとも1週間、-70°C未満、-50°C未満、-20°C未満、0°C未満、または20°C未満の温度で維持される場合に、実質的に変更されない。置換されたという用語は、本明細書中で用いられる場合、指定された部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置換されていることを意味する。ただし、この置換の結果、安定または化学的に実現可能な化合物が得られるものとする。置換可能なという用語は、指定された原子に関連して用いられる場合、原子に結合しているのが水素ラジカルであり、これを好適な置換基のラジカルで置換することができることを意味する。1以上の置換基という語句は、本明細書中で用いられる場合、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な、1個から最大数までの置換基に相当する複数の置換基を指す。ただし、安定性および化学的実行可能性の前記条件が満たされるものとする。別段の指定がない限り、場合によって置換された基は、その基の各置換可能な位置で置換基を有し得、その置換基は、同じかまたは異なるかのいずれかであり得る。本明細書中で用いられる場合、独立して選択されるという用語は、同一または異なる値を、単一の化合物中の所定の変数の複数の例について選択することができることを意味する。アリールアルアルキル、アルアルコキシ、アリールオキシアルキルなどにおけるアリール部分を包含するまたはヘテロアリールヘテロアルアルキルおよびヘテロアルアルコキシなどのヘテロアリール部分を包含する基は、1以上の置換基を含有し得る。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基の非限定的例としては、-ハロ、-NO2、-CN、-R、-CR=CR2、-C≡C-R、-OR、-SRo、-SORo、-SO2Ro、-SO3R、-SO2NR2、-NR2、-NRCOR、-NRCONR2、-NRC=NR-NR2、-NRC=NR-Ro、-NRCO2Ro、-NRSO2Ro、-NRSO2NR2、-O-COR、-O-CO2R、-OCONR2、-COR、-CO2R、-CO-COR、-CONR2、-CONR-OR、-CONRC=NR-NR2、-NRC=NR-NR-COR、-C=NR-NR2、-C=NR-OR、-NR-NR2、-C=NR-NR-OR、-CRo=N-R、-POR2、-POOR2、-O-O-OR、および-PONR-NR2が挙げられ、ここで、Roは、場合によって置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり、RおよびRは、前記定義のとおりであるか、または2個の隣接する置換基は、それらの介在する原子と一緒になって、N、O、およびSからなる群から選択される0~3個の環原子を有する5~6員不飽和または部分不飽和環を形成する。脂肪族基または非芳香族複素環は、1以上の置換基で置換されていてもよい。非芳香族複素環の脂肪族基の飽和炭素上の好適な置換基の例としては、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について前述したもの、および以下のもの:=O、=S、=CR2、=N-NR2、=N-OR、=N-NHCOR、=N-NHCO2Ro、=N-NHSO2Ro、または=N-Rここで、各RおよびRoは前記定義のとおりであるが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールまたは非芳香族複素環の置換可能な窒素原子上の好適な置換基としては、これらに限定されるものではないが、-R、-NR2、-COR、-CO2R、-CO-COR-COCH2COR、-SO2R、-SO2NR2、-C=SNR2、-C=NH-NR2、および-NRSO2Rが挙げられ;ここで、各Rは前記定義のとおりである。ヘテロアリールまたは非芳香族複素環の環窒素原子はまた、酸化されて対応するN-ヒドロキシまたはN-オキシド化合物を形成することができる。酸化環窒素原子を有するそのようなヘテロアリールの非限定的例はN-オキシドピリジルである。約という用語は、本明細書中で用いられる場合、およそ、周辺、大体、または前後を意味する。約という用語が数値範囲と関連して用いられる場合、それは、記載された数値の上下に境界を拡大することによって範囲を修飾する。一般的に、約という用語は、本明細書において、10の差異により表示された値の上下で数値範囲を修飾する。本明細書中で用いられる場合、含むという用語は、包含するが、限定されないことを意味する。本発明のある化合物が互変異性形態で存在し得、化合物のそのような互変異性形態はすべて本発明の範囲内に含まれることは、当業者には明らかであろう。特に別段の記載がない限り、本明細書中で示される構造はまた、全ての幾何学的または立体配置的異性体、すなわち、ZおよびE二重結合異性体ならびにZおよびE立体配置的異性体、ならびに構造の全立体化学的形態;すなわち、各不斉中心についてRおよびS配置を包含することも意味する。したがって、1つの立体化学的異性体ならびに本発明の化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は本発明の範囲内に含まれる。混合物が1つの立体異性体を別の立体異性体に対して多く含む場合、混合物は、少なくとも50、75、90、99、または99.5過剰のエナンチオマーを含有し得る。特に別段の記載がない限り、本明細書中で示される構造はさらに、1以上の同位体的に濃縮された原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素またはトリチウムによって水素原子が置換されているか、または13C-もしくは14C-濃縮炭素によって炭素原子が置換されている以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。式Iの化合物において、変数Pは水素またはアミノ基ブロッキング部分である。アミノ基ブロッキング部分の非限定的例は、PGMWutsandTWGreeneGreene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileySonsNJで見出すことができ、例えば、アシル、スルホニル、オキシアシル、およびアミノアシル基が挙げられる。いくつかの実施形態において、Pは、Rc-CO-、Rc-O-CO-、Rc-NR4c-CO-、Rc-SO2-、またはRc-NR4c-SO2-であり、ここで、Rcは、C1~6脂肪族、C1~6フルオロ脂肪族、-RD、-T1-RD、および-T1-R2cからなる群から選択され、変数T1、RD、R2c、およびR4cは後述される値を有する。変数R4は、水素、C1~4アルキル、C1~4フルオロアルキル、またはC6~10アルC1~4アルキルであり、そのアリール部分は置換されているかまたは置換されていない。いくつかの実施形態において、R4cは、水素またはC1~4アルキルである。ある特定の実施形態において、R4cは水素である。変数T1は、0~2個の独立して選択されるR3aまたはR3bで置換されたC1~6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合によって、-CR5=CR5-、-C≡C-、または-O-によって中断されている。各R3aは独立して、-F、-OH、-OC1~4アルキル、-CN、-NR42、-COC1~4アルキル、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、および-CO-NHC1~4アルキルからなる群から選択される。各R3bは独立して、場合によってR3aまたはR7で置換されたC1~3脂肪族である。各R7は、置換または非置換芳香族基である。いくつかの実施形態において、T1はC1~4アルキレン鎖である。変数R2cは、ハロ、-OR5、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR42、-NR42、-NR4COR5、-NR4CONR42、-NR4CO2R6、-NR4SO2R6、-NR4SO2NR42、-O-COR5、-OCONR42、-COR5、-CO2R5、または-CONR42であり、ここで:各R4は独立して、水素または場合によって置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロサイクリル基であるか;あるいは同じ窒素原子上の2個のR4は、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、N、O、およびSから独立して選択される0~2個の環ヘテロ原子を有する場合によって置換された4~8員ヘテロサイクリル環を形成し;各R5は独立して、水素または場合によって置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロサイクリル基であり;そして各R6は独立して、場合によって置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基である。変数RDは、置換または非置換芳香族、ヘテロサイクリル、または脂環式環であり、そのいずれも、場合によって、置換もしくは非置換の芳香族、ヘテロサイクリルまたは脂環式環に縮合している。RD中の各飽和環炭素原子は、置換されていないか、または=O、Rd、もしくはR8dで置換されている。RD中の各不飽和環炭素は置換されていないか、またはRdもしくはR8dで置換されている。RD中の各置換可能な環窒素原子は、置換されていないか、あるいは-COR5、-CONR42、-CO2R6、-SO2R6、-SO2NR42、C1~4脂肪族、置換もしくは非置換のC6~10アリール、またはC6~10アルC1~4アルキルで置換され、そのアリール部分は置換されているかまたは置換されていない。いくつかの実施形態において、RD中の1または2個の飽和環炭素原子は=Oで置換され;RD中の残りの置換可能な環炭素原子は、0~2個のRdおよび0~2個のR8dで置換され;そしてRD中の各置換可能な環窒素原子は、置換されていないか、あるいは-COR5、-CONR42、-CO2R6、-SO2R6、-SO2NR42、C1~4脂肪族、置換もしくは非置換のC6~10アリール、またはC6~10アルC1~4アルキルで置換され、そのアリール部分は置換されているかまたは置換されていない。各Rdは独立して、C1~6脂肪族、C1~6フルオロ脂肪族、ハロ、-R1d、-R2d、-T2-R1d、および-T2-R2dからなる群から選択され、ここで、変数T2、R1d、R2d、およびR8dは、後述する値を有する。T2は、0~2個の独立して選択されるR3aまたはR3bで置換されたC1~6アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は場合によって、-CR5=CR5-、-C≡C-、または-O-によって中断されている。変数R3aおよびR3bは前述の値を有する。各R1dは独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環である。各R2dは独立して、-NO2、-CN、-CR5=CR52、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR42、-NR42、-NR4COR5、-NR4CONR42、-NR4C=NR4-NR42、-NR4C=NR4R6、-NR4CO2R6、-NR4SO2R6、-NR4SO2NR42、-OCOR5、-OCONR42、-COR5、-CO2R5、-CONR42、-CONR4-OR5、-CONR4C=NR4-NR42、-NR4C=NR4-NR4-COR5、または-C=NR4-NR42である。各R8dは独立して、C1~4脂肪族、C1~4フルオロ脂肪族、ハロ、-OH、-OC1~4脂肪族、-NH2、-NHC1~4脂肪族、および-NC1~4脂肪族2からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、RDは、フラニル、チエニル、ピロリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、プリニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、およびジヒドロベンゾキサジニルからなる群から選択される置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である。いくつかの実施形態において、RDは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、およびジヒドロベンゾキサジニルからなる群から選択される置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である。いくつかの実施形態において、RDは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、およびジヒドロベンゾキサジニルからなる群から選択される置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である。いくつかの実施形態において、RDは、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、インデノピリジル、ベンゾフロピリジル、ベンゾチエノピリジル、ベンゾフロピラジニル、S,S-ジオキソジベンゾチオフェニル、キサンテニル、ジベンゾ-1,4-ジオキシニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、ピリドインドリル、アクリジニル、およびフェナンスリジニルからなる群から選択される置換または非置換三環式環系である。いくつかの実施形態において、RDは、ベンゾフロピリジル、ピリドインドリル、およびベンゾフロピラジニルからなる群から選択される置換または非置換三環式環系である。いくつかの実施形態において、RDは、置換または非置換ベンゾフロピリジルである。いくつかの実施形態において、RD中の1または2個の飽和環炭素原子は=Oで置換され、RD中の残りの置換可能な環炭素原子は、0~1個のRdおよび0~2個のR8dで置換され、ここで:各Rdは独立して、C1~6脂肪族、C1~6フルオロ脂肪族、ハロ、-R1d、-R2d、-T2-R1d、および-T2-R2dからなる群から選択され;T2は、置換されていないか、またはR3aもしくはR3bで置換されたC1~3アルキレン鎖であり;各R1dは独立して、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環であり;そして各R2dは独立して、-OR5、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR42、-NR42、-NR4COR5、-NR4CONR42、-O-COR5、-OCONR42、-COR5、-CO2R5、または-CONR42である。いくつかの実施形態において、変数Rdは式-Q-REを有し、式中、Qは-O-、-NH-、-SO-、-SO2-、-CO-、または-CH2-であり、REは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環である。いくつかの実施形態において、REは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環である。いくつかの実施形態において、変数Rdは式-Q-REを有し、式中、Qは結合であり、REは置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環である。いくつかの実施形態において、REは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環である。いくつかの実施形態において、REは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環である。いくつかの実施形態において、Pは式Rc-CO-を有し、式中、RcはC1~4アルキル、C1~4フルオロアルキル、またはC6~10アルC1~4アルキルであり、そのアリール部分は置換されているかまたは置換されていない。あるそのような実施形態では、Pは、アセチル、トリフルオロアセチル、およびフェニルアセチルからなる群から選択される。いくつかの他の実施形態において、Pは式RD-CO-を有し、式中、RDは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、またはキノキサリニルである。ある実施形態において、Pは式RD-CO-を有し、式中、RDは、0~1個のRdおよび0~2個のR8dで置換されたフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、またはジヒドロベンゾキサジニルである。ある特定の実施形態において、Pは式RD-CO-を有し、式中、RDは、0~1個のRdおよび0~2個のR8dで置換されたフェニル、またはピラジニルである。ある特定の実施形態において、Pは式RD-CO-を有し、式中、RDは、式-O-REの置換基で置換されたピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、REは置換または非置換フェニルである。ある他の特定の実施形態において、Pは式RD-CO-を有し、式中、RDは式-O-REの置換基で置換されたフェニルであり、そしてREは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。いくつかの他の実施形態において、Pは式Rc-SO2-を有し、式中、Rcは、-RDまたは-T1-RDであり、ここで、T1はC1~4アルキレンであり、RDは、0~1個のRdおよび0~2個のR8dで置換されたフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、またはジヒドロベンゾキサジニルである。いくつかの実施形態において、Pは式RD-SO2-を有し、式中、RDは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、またはジヒドロベンゾキサジニルである。ある実施形態において、Pは式RD-SO2-を有し、式中、RDは、0~1個のRdおよび0~2個のR8dで置換されたフェニル、ピリジニル、ピラジニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、またはジヒドロベンゾキサジニルである。ある特定の実施形態において、Pは式RD-SO2-を有し、式中、RDは、式-O-REの置換基で置換されたピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、REは置換または非置換フェニルである。ある他の特定の実施形態において、Pは式RD-SO2-を有し、式中、RDは、式-O-REの置換基で置換されたフェニルであり、REは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはインドリルである。各変数Ra2は独立して、C1~6脂肪族、C1~6フルオロ脂肪族、-CH2m-CH2-RB、-CH2m-CH2NHC=NR4NH-Y、-CH2m-CH2-CONR42、-CH2m-CH2-NR4CONR42、-CH2m-CHR6NR42、-CH2m-CHR5-OR5、または-CH2m-CHR5-SR5であり、ここで、変数R4、R5、およびR6は、前述の値を有し、変数RBおよびmは後述の値を有する。各RBは独立して、置換もしくは非置換の単環式または二環式環系である。いくつかの実施形態において、各RBは独立して、置換または非置換フェニル、ピリジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、キノリニル、キノキサリニル、またはイソキノリニル環である。ある実施形態において、RBは、置換または非置換フェニル環である。変数mは、0、1、または2である。いくつかの実施形態において、mは0または1である。いくつかの実施形態において、各Ra2は独立して、C1~6脂肪族、C1~6フルオロ脂肪族、または-CH2m-CH2-RBであり、mは0または1である。いくつかのそのような実施形態において、RBは置換または非置換フェニルである。ある実施形態において、Ra2はイソプロピル、ベンジル、またはフェネチルである。変数Aは0、1、または2である。いくつかの実施形態において、Aは0または1である。ある実施形態において、Aは0である。いくつかの実施形態において、本発明は、式I-A:によって特徴づけられる式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物に関し、式中、変数P、Ra2、A、Z1、およびZ2のそれぞれは、式Iについて前述された値および好ましい値を有する。ある実施形態において、本発明は、式I-B:によって特徴づけられる式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物に関し、式中、変数P、Ra2、A、Z1、およびZ2のそれぞれは、式Iについて前述された値および好ましい値を有する。ある特定の実施形態において、本発明は、式II:によって特徴づけられる式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物に関し、式中、変数P、Z1、およびZ2のそれぞれは、式Iについて前述された値および好ましい値を有する。いくつかの実施形態において、本発明は、式IIの化合物に関し、ここで、Pは式RD-CO-を有し、式中、RDは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、またはキノキサリニルである。ある実施形態において、Pは式RD-CO-を有し、式中、RDは、0~1個のRdおよび0~2個のR8dで置換されたフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、またはジヒドロベンゾキサジニルである。ある特定の実施形態において、Pは式RD-CO-を有し、式中、RDは、0~1個のRdおよび0~2個のR8dで置換されたフェニル、またはピラジニルである。いくつかのそのような実施形態において、Rdは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環であり、各R8dは独立して、C1~4脂肪族、C1~4フルオロ脂肪族、またはハロである。ある特定の実施形態において、Pは式RD-CO-を有し、式中、RDは、式-O-REの置換基で置換されたピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、REは置換または非置換フェニルである。ある他の特定の実施形態において、Pは式RD-CO-を有し、式中、RDは、式-O-REの置換基で置換されたフェニルであり、そしてREは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。いくつかの他の実施形態において、本発明は式IIの化合物に関し、ここで、Pは式Rc-SO2-を有し、式中、Rcは-RDまたは-T1-RDであり、ここで、T1はC1~4アルキレンであり、RDは、0~1個のRdおよび0~2個のR8dで置換されたフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、またはジヒドロベンゾキサジニルである。いくつかの実施形態において、Pは式RD-SO2-を有し、式中、RDは、置換もしくは非置換のフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、またはジヒドロベンゾキサジニルである。ある実施形態において、Pは式RD-SO2-を有し、式中、RDは、0~1個のRdおよび0~2個のR8dで置換されたフェニル、ピリジニル、ピラジニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、オキソジヒドロインドリル、オキソジヒドロベンゾキサジニル、またはジヒドロベンゾキサジニルである。いくつかのそのような実施形態において、Rdは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環であり、各R8dは独立して、C1~4脂肪族、C1~4フルオロ脂肪族、またはハロである。ある実施形態において、Pは式RD-SO2-を有し、式中、RDは、0~1個のRdで置換されたフェニルであり、Rdは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環である。あるそのような実施形態では、Pは式RD-SO2-を有し、式中、RDは、1個のRdで置換されたフェニルであり、そしてRdは、置換もしくは非置換のオキサゾリル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり;置換されている場合、Rdは1個のRddで置換され;そしてRddは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである。ある特定の実施形態において、Pは、式RD-SO2-を有し、式中、RDは、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、これは式-O-REの置換基で置換され、REは置換または非置換フェニルである。ある他の特定の実施形態において、Pは、式RD-SO2-を有し、式中、RDは、式-O-REの置換基で置換されたフェニルであり、そしてREは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはインドリルである。あるそのような実施形態では、REは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはインドリルであり;置換されている場合、REは、1~2個のRddで置換されている。いくつかのそのような実施形態において、各Rddは独立して、C1~4脂肪族、C1~4フルオロ脂肪族、またはハロである。あるそのような実施形態では、REは、置換または非置換ピリジニルであり;置換されている場合、REは、1個のRddで置換されている。いくつかのそのような実施形態において、Rddは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである。ある特定の実施形態において、Pは、式RD-SO2-を有し、式中、RDは、式-CO-REの置換基で置換されたフェニルであり、そしてREは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。あるそのような実施形態では、REは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり;置換されている場合、REは、1~2個のRddで置換されている。いくつかのそのような実施形態において、各Rddは独立して、C1~4脂肪族、C1~4フルオロ脂肪族、またはハロである。あるそのような実施形態では、REは、置換または非置換ピリジニルであり;置換されている場合、REは、1個のRddで置換されている。いくつかのそのような実施形態において、Rddは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである。ある他の特定の実施形態において、Pは、式RD-SO2-を有し、式中、RDは式-SO-REの置換基で置換されたフェニルであり、そしてREは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。ある他の特定の実施形態において、Pは、式RD-SO2-を有し、式中、RDは、式-SO2-REの置換基で置換されたフェニルであり、そしてREは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。ある他の特定の実施形態において、Pは、式RD-SO2-を有し、式中、RDは、式-NH-REの置換基で置換されたフェニルであり、そしてREは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。ある実施形態において、本発明は式II:によって特徴付けられる式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物に関し、式中、変数Z1およびZ2のそれぞれは、式Iについて本明細書中で記載する値および好ましい値を有し;Pは、RD-SO2-であり;RDは、0~1個のRdで置換されたフェニルであり;そしてRdは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、または脂環式環である。あるそのような実施形態では:RDは1個のRdで置換されたフェニルであり;Rdは、置換もしくは非置換のオキサゾリル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり;置換されている場合、Rdは1個のRddで置換され;そしてRddは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである。ある実施形態において、本発明は式II:によって特徴付けられる式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物に関し、式中、変数Z1およびZ2のそれぞれは、式Iについて本明細書中で記載する値および好ましい値を有し;Pは、RD-SO2-であり;RDは、-O-REで置換されたフェニルであり;REは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、またはインドリルであり;置換されている場合、REは、1~2個のRddで置換され;そして各Rddは独立して、C1~4脂肪族、C1~4フルオロ脂肪族、またはハロである。あるそのような実施形態では:REは、置換または非置換ピリジニルであり;置換されている場合、REは1つのRddで置換され;そしてRddは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである。ある実施形態において、本発明は、式II:によって特徴付けられる式Iの化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物に関し、式中、変数Z1およびZ2のそれぞれは、式Iについて本明細書中で記載する値および好ましい値を有し;PはRD-SO2-であり;RDは、-CO-REで置換されたフェニルであり、REは、置換もしくは非置換のピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり;置換されている場合、REは、1~2個のRddで置換され;そして各Rddは、独立して、C1~4脂肪族、C1~4フルオロ脂肪族、またはハロである。あるそのような実施形態では:REは、置換または非置換ピリジニルであり;置換されている場合、REは1つのRddで置換され;そしてRddは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロである。式Iの化合物の代表例を表1に示す。前記表1の化合物は、以下の化学名によって同定することもできる:化合物1~33のそれぞれの対応するピナンジオールエステル、マンニトールエステル、およびクエン酸エステルを下記表2に記載する。例えば、化合物1-Aは、化合物1の対応するピナンジオールエステルであり;化合物1-Bは、化合物1の対応するマンニトールエステルであり;化合物1-Cは、化合物1の対応するクエン酸エステルであるなど。ピナンジオールエステルおよびマンニトールエステルは、下記実験の節で概説される手順によって合成することができる。クエン酸エステルは、参照により本明細書中に組み込まれる、Elliottらの国際公開第09/154737号パンフレットで記載される手順によって合成することができる;本明細書中で用いられる場合、ボロン酸という用語は、-BOH2部分を含有する化合物を指す。いくつかの実施形態において、ボロン酸化合物は、ボロン酸部分の脱水によってオリゴマー無水物を形成し得る。例えば、SnyderetalJAmChemSoc803611は、オリゴマーアリールボロン酸を報告している。本明細書中で用いられる場合、ボロン酸無水物という用語は、ボロン酸化合物の2以上の分子を組み合わせ、1以上の水分子が失われることによって形成される化合物を指す。水と混合すると、ボロン酸無水物化合物は水和されて、遊離ボロン酸化合物を放出する。種々の実施形態において、ボロン酸無水物は、2、3、4、またはそれ以上のボロン酸単位を含み得、環状または直線状構造を有し得る。本発明のペプチドボロン酸化合物のオリゴマーボロン酸無水物の非限定的例は以下のとおりである:直前の式1および2において、変数nは、0~約10、好ましくは0、1、2、3、または4の整数である。いくつかの実施形態において、ボロン酸無水物化合物は、式2の環状トリマーボロキシンを含み、式中、nは1である。変数Wは、式3:式中、変数P、A、およびRa2は、式Iについて前述の値および好ましい値を有するを有する。いくつかの実施形態において、ボロン酸無水物化合物中に存在するボロン酸の少なくとも80は、単一のオリゴマー無水物形態で存在する。いくつかの実施形態において、ボロン酸無水物化合物中に存在するボロン酸の少なくとも85、90、95、または99は、単一のオリゴマー無水物形態で存在する。ある好ましい実施形態において、ボロン酸無水物化合物は、式3を有するボロキシンから構成されるか、または本質的に構成される。ボロン酸無水物化合物は、好ましくは、これらに限定されるものではないが、再結晶、凍結乾燥をはじめとする脱水条件への暴露、熱への暴露、および/または乾燥剤への暴露によって、対応するボロン酸から調製することができる。好適な再結晶溶媒の非限定的例としては、酢酸エチル、ジクロロメタン、ヘキサン、エーテル、アセトニトリル、エタノール、およびそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、Z1およびZ2は、一緒になって、ボロン酸錯化剤から誘導される部分を形成する。本発明の目的に関して、ボロン酸錯化剤という用語は、少なくとも2個の官能基であって、そのそれぞれがホウ素と共有結合を形成することができる官能基を有する任意の化合物を指す。好適な官能基の非限定的例としては、アミノ、ヒドロキシル、およびカルボキシルが挙げられる。いくつかの実施形態において、少なくとも1つの官能基はヒドロキシル基である。ボロン酸錯化剤から誘導される部分という用語は、ボロン酸錯化剤の2個の官能基から水素原子を除去することによって形成される部分を指す。本明細書中で用いられる場合、ボロネートエステルおよびボロン酸エステルという用語は、交換可能に用いられ、-BZ1Z2部分を含有する化合物を指し、ここで、Z1またはZ2の少なくとも1つはアルコキシ、アルアルコキシ、もしくはアリールオキシであるか;あるいはZ1およびZ2は、一緒になって、少なくとも1つのヒドロキシル基を有するボロン酸錯化剤から誘導される部分を形成する。式I、I-A、I-B、およびIIの化合物において、Z1およびZ2は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、もしくはアルアルコキシであるか;またはZ1およびZ2は、一緒になって、ボロン酸錯化剤から誘導される部分を形成する。いくつかの実施形態において、Z1およびZ2は、それぞれヒドロキシである。いくつかの他の実施形態において、Z1およびZ2は一緒になって、鎖または環中で少なくとも2連結原子によって分離された少なくとも2つのヒドロキシル基を有する化合物から誘導される部分を形成し、前記鎖または環は炭素原子および、場合によって、N、S、もしくはOであり得るヘテロ原子複数可を含み、ここで、それぞれの場合でホウ素に結合した原子は、酸素原子である。本明細書中で用いられる場合、少なくとも2つのヒドロキシル基を有する化合物という用語は、2以上のヒドロキシル基を有する任意の化合物を指す。本発明の目的に関して、2個のヒドロキシル基は、好ましくは、少なくとも2個の連結原子、好ましくは約2~約5個の連結原子、さらに好ましくは2または3個の連結原子によって分離されている。便宜上、ジヒドロキシ化合物という用語は、前記定義の少なくとも2つのヒドロキシル基を有する化合物を指して用いることができる。したがって、本明細書中で用いられる場合、ジヒドロキシ化合物という用語は、2個のヒドロキシル基しか有さない化合物に限定されることを意図しない。少なくとも2つのヒドロキシル基を有する化合物由来の部分は、そのヒドロキシル基のうちの任意の2個の酸素原子によってホウ素に結合することができる。好ましくは、ホウ素原子、ホウ素に結合する酸素原子、および2個の酸素原子に結合する原子は、一緒になって、5または6員環を形成する。本発明に関して、ボロン酸錯化剤は、好ましくは、薬剤的に許容され、すなわち、ヒトへの投与に好適である。いくつかの好ましい実施形態において、ボロン酸錯化剤は、例えば、Plamondonらの国際公開第02/059131号パンフレットおよびGuptaらの国際公開第02/059130号パンフレットで記載されるような糖である。糖という用語は、モノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライド、糖アルコールおよびアミノ糖をはじめとする任意のポリヒドロキシ炭水化物部分を包含する。いくつかの実施形態において、糖は、モノサッカライド、ジサッカライド、糖アルコール、またはアミノ糖である。好適な糖の非限定的例としては、グルコース、スクロース、フルクトース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、グルコサミン、およびN-メチルグルコサミンが挙げられる。ある実施形態において、糖は、マンニトールまたはソルビトールである。したがって、糖がマンニトールまたはソルビトールである実施形態では、Z1およびZ2は、一緒になって、式C6H12O6の部分を形成し、ここで、2つの脱プロトン化ヒドロキシル基の酸素原子は、ホウ素と共有結合を形成して、ボロネートエステル化合物を形成する。ある特定の実施形態において、Z1およびZ2は一緒になって、D-マンニトールから誘導される部分を形成する。いくつかの他の好ましい実施形態において、ボロン酸錯化剤は、例えば、参照により本明細書中に組み込まれる、Elliottらの国際公開第09/154737号パンフレットで記載される、アルファ-ヒドロキシカルボン酸またはベータ-ヒドロキシカルボン酸である。いくつかのそのような実施形態において、ボロン酸錯化剤は、グリコール酸、リンゴ酸、ヘキサヒドロマンデル酸、クエン酸、2-ヒドロキシイソ酪酸、3-ヒドロキシ酪酸、マンデル酸、乳酸、2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル酪酸、2-ヒドロキシ-3-メチル酪酸、2-ヒドロキシイソカプロン酸、ベータ-ヒドロキシイソ吉草酸、サリチル酸、酒石酸、ベンジル酸、グルコヘプトン酸およびRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy20thEdedAGennaroLippincottWilliamsWilkins2000を参照のこと。好適な酸付加塩の非限定的例としては、以下のものが挙げられる:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩lucoheptanoate、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニル-プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。好適な塩基付加塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩;他の多価金属塩、例えば亜鉛塩;ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、t-ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、およびコリンなどの有機塩基との塩;ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態において、薬剤的に許容される塩は、式I式中、Z1およびZ2はどちらもヒドロキシであるのボロン酸化合物の塩基付加塩である。薬剤的に許容される担体という用語は、本明細書中で用いられる場合、レシピエント対象者、好ましくはほ乳類、さらに好ましくはヒトに対して適合性であり、薬剤の活性を終了させることなく標的部位へ活性剤を送達するのに好適である物質を指す。担体と関連した毒性または副作用は、もしあるならば、好ましくは活性剤の意図される使用について妥当なリスク/利益比に相応する。担体、アジュバントまたはビヒクルという用語は、本明細書中では交換可能に用いられ、所望の特定の投与形態に適したありとあらゆる溶媒、希釈剤、および他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、pH修飾剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体バインダー、潤滑剤などが挙げられる。RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy20thEdedAGennaroLippincottWilliamsWilkins2000は、薬剤的に許容される組成物を処方するために用いられる種々の担体、およびそれらの調製について公知の技術を開示している。望ましくない生物学的効果を生むか、または他の方法で薬剤的に許容される組成物の他の成分複数可と有害な様式で相互作用することによるなどで、任意の通常の担体媒体が本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内に含まれることが想定される。薬剤的に許容される担体として機能することができる物質の数例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、炭酸塩、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、パイロジェンフリー水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、水素リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、および亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコース、スクロース、およびマンニトール、デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、粉末状トラガカント;麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤ワックス、油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油,グリコール、例えばプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天、アルギン酸、等張性生理食塩水、リンゲル液、アルコール、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、およびグリセロール、シクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン、潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、石油炭化水素、例えば鉱油およびペトロラタムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、調味料および香料、防腐剤および酸化防止剤も、配合者の判断にしたがって、組成物中に存在し得る。本発明の医薬組成物は、とりわけ通常の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセスなどの当該技術分野で周知の方法によって製造することができる。組成物は、顆粒、沈殿、または微粒子、粉末、たとえば凍結乾燥、ロータリー乾燥または噴霧乾燥粉末、アモルファス粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射、エマルジョン、エリキシル、懸濁液または溶液をはじめとする種々の形態で製造することができる。好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、ほ乳類、好ましくはヒトへの薬剤投与のために処方される。本発明のそのような医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経頬的に、経膣的に、または埋込型リザーバーから投与することができる。非経口という用語は、本明細書中で用いられる場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を包含する。好ましくは、組成物を経口、静脈内、または皮下投与する。本発明の処方は、短時間作用性、急速放出性、または長時間作用性となるように設計することができる。またさらに、化合物を全身性手段ではなくむしろ腫瘍部位での投与例えば、注射によるなどの局所手段で投与することができる。経口投与用液体投与形態としては、薬剤的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。活性化合物に加えて、液体投与形態は、当該技術分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、シクロデキストリン、ジメチルホルムアミド、油特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、調味料、および香料等のアジュバントも含み得る。注射可能な製剤、例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液を公知技術にしたがって、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて処方することができる。無菌注射可能製剤はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌不揮発性油を、通常、溶媒または懸濁媒として用いる。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能薬物の調製において用いられる。注射可能な処方は、例えば、細菌保持フィルターbacterialretainingfilterを通したろ過によるか、または使用前に無菌水もしくは他の無菌注射可能媒体中に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み入れることによって、滅菌することができる。非経口投与用に処方された組成物を、ボーラス注射によるか、もしくはタイムドプッシュtimedpushによって注射することができるか、または持続注入によって投与することができる。経口投与用固体投与形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体投与形態において、活性化合物を少なくとも1つの不活性な薬剤的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび/またはaフィラーもしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、bバインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、c保湿剤、例えばグリセロール、d崩壊剤、例えば寒天--寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、e溶解遅延剤、例えばパラフィン、f吸収促進剤、例えば第4アンモニウム化合物、g湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、h吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにi潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態は、リン酸塩または炭酸塩などの緩衝剤も含み得る。類似した種類の固体組成物も、軟および硬ゼラチンカプセルにおいて、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、フィラーとして用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体投与形態は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは場合によって、乳白剤を含んでもよく、活性成分複数可を、腸管のある部分でのみ、または腸管のある部分で優先的に、場合によって遅延した方法で放出する組成のものであり得る。使用することができる埋込組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似した種類の固体組成物も、例えば、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬ゼラチンカプセルにおいてフィラーとして用いることができる。活性化合物はさらに、前述の1以上の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体投与形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬調剤技術で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体投与形態において、活性化合物を少なくとも1つ不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合することができる。そのような投与形態はさらに、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースも含み得る。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態は緩衝剤も含み得る。それらは場合によって乳白剤を含み得、活性成分複数可を、腸管のある部分でのみ、または腸管のある部分で優先的に、場合によって遅延した方法で放出する組成のものであり得る。使用することができる埋込組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分を滅菌条件下で薬剤的に許容される担体および任意の必要な防腐剤または必要ならば緩衝液と混合する。眼科用処方、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内に含まれることが想定される。さらに、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するというさらなる利点を有する経皮パッチの使用を想定する。そのような投与形態は、化合物を適切な媒体中に溶解または分配することによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を越える化合物の流れを増大させることもできる。速度制御膜を提供することによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって、速度を制御することができる。いくつかの実施形態では、式Iの化合物を静脈内投与する。いくつかのそのような実施形態において、Z1およびZ2が一緒になってボロン酸錯化剤から誘導される部分を形成する式Iの化合物は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれるPlamondonらの国際公開第02/059131号パンフレットで記載されるように、凍結乾燥粉末の形態に調製することができる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥粉末は遊離ボロン酸錯化剤も含む。好ましくは、遊離ボロン酸錯化剤および式Iの化合物は、約0.5:1~約100:1、さらに好ましくは約5:1~約100:1の範囲のモル比の混合物で存在する。種々の実施形態において、凍結乾燥粉末は遊離ボロン酸錯化剤および対応するボロネートエステルを約10:1~約100:1、約20:1~約100:1、または約40:1~約100:1の範囲のモル比で含む。いくつかの実施形態では、凍結乾燥粉末は、ボロン酸錯化剤および式Iの化合物を含み、他の成分は実質的に含まない。しかし、組成物は、1以上の他の薬剤的に許容される賦形剤、担体、希釈剤、フィラー、塩、緩衝液、充填剤、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野で周知の他の物質をさらに含み得る。これらの物質を含む薬剤的に許容される処方の調製は、例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy20thEdedAGennaroLippincottWilliamsWilkins2000、または最新版で記載されている。いくつかの実施形態で、医薬組成物は、式Iの化合物、充填剤、および緩衝液を含む。式Iの化合物を含む凍結乾燥粉末は、Plamondonらの国際公開第02/059131号パンフレットで記載されている手順にしたがって調製することができる。したがって、いくつかの実施形態において、凍結乾燥粉末を調製するための方法は、aZ1およびZ2がそれぞれヒドロキシである式Iのボロン酸化合物と、ボロン酸錯化剤とを含む水性混合物を調製し;そしてb混合物を凍結乾燥することを含む。凍結乾燥粉末は、好ましくは、薬剤投与のために好適な水性溶媒を添加することによって再構成される。好適な再構成溶媒の例としては、水、生理食塩水、およびリン酸緩衝生理食塩水PBSが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、凍結乾燥粉末は通常の0.9生理食塩水で再構成される。再構成により、ボロネートエステル化合物と対応する遊離ボロン酸化合物との間に平衡が確立される。いくつかの実施形態において、平衡は、水性媒体の添加後急速に、例えば10~15分以内に達成される。平衡で存在するボロネートエステルおよびボロン酸の相対濃度は、溶液のpH、温度、ボロン酸錯化剤の性質、および凍結乾燥粉末中に存在するボロン酸錯化剤とボロネートエステル化合物との比などのパラメータに依存する。本発明の医薬組成物を、好ましくは、プロテアソームによって媒介される障害にかかっているか、または発症するかもしくは再発を経験する危険性のある患者へ投与するために処方する。患者という用語は、本明細書中で用いられる場合、動物、好ましくはほ乳類、さらに好ましくはヒトを意味する。本発明の好ましい医薬組成物は、経口、静脈内、または皮下投与用に処方されたものである。しかし、治療有効量の本発明の化合物を含有する前記投与形態はいずれも、十分に通常の実験の範囲内に含まれ、したがって、十分に本発明の範囲内に含まれる。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、別の治療剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、そのような他の治療剤は、治療される疾患または状態を有する患者に通常投与されるものである。治療有効量とは、プロテアソーム活性またはプロテアソームによって媒介される障害の重症度において検出可能な減少を引き起こすために十分な量を意味する。必要なプロテアソーム阻害剤の量は、所定の細胞種についての阻害剤の有効性および障害を治療するために必要な時間の長さに依存するであろう。当然のことながら、任意の特定の患者についての特定の投薬量および治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事、投与時間、排出率、複合薬、治療する医師の判断、ならびに治療される特定の疾患の重症度をはじめとする種々の因子に依存するであろう。本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、典型的には、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、さらなる治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約50~約100の範囲である。別の態様において、本発明は、プロテアソームによって媒介される障害に罹っているか、または発症するかもしくは再発を経験する危険性がある患者を治療するための方法を提供する。本明細書中で用いられる場合、プロテアソームによって媒介される障害という用語は、プロテアソーム発現もしくは活性の増加によって引き起こされるか、もしくは特徴付けられるか、またはプロテアソーム活性を必要とする任意の障害、疾患または状態を包含する。プロテアソームによって媒介される障害という用語はまた、プロテアソーム活性の阻害が有益である任意の障害、疾患または状態も包含する。例えば、本発明の化合物および医薬組成物は、プロテアソーム活性によって調節されるタンパク質例えば、NFκB、p27Kip、p21WAF/CIP1、p53によって媒介される障害の治療において有用である。関連する障害としては、炎症性疾患例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、骨関節炎、皮膚病例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、血管増殖性障害例えば、アテローム性動脈硬化症、再狭窄,増殖性眼性障害例えば、糖尿病性網膜症、良性増殖性障害例えば、血管腫、自己免疫疾患例えば、多発性硬化症、組織および臓器拒絶反応、ならびに感染に関連する炎症例えば、免疫応答、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、神経障害性疼痛、トリプレットリピート病、星状細胞腫、およびアルコール性肝疾患の結果としての神経変性、虚血傷害例えば、卒中、およびカヘキシー例えば、種々の生理学的および病理学的状態例えば、神経損傷、飢餓、熱、アシドーシス、HIV感染、ガンの苦痛、およびある内分泌障害を伴う加速された筋タンパク質分解が挙げられる。本発明の化合物および医薬組成物は、ガンの治療に特に有用である。本明細書中で用いられる場合、ガンという用語は、無制御または非調節細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織に浸潤する不適切な能力、および/または異所で新生物を確立する能力によって特徴付けられる細胞障害を指す。ガンという用語は、固体腫瘍および血液媒介腫瘍を包含するが、これらに限定されない。ガンという用語は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液、および血管の疾患を包含する。ガンという用語は、原発性および転移性ガンをさらに包含する。いくつかの実施形態において、したがって、本発明は、ガンの治療で使用される、式Iの化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、式Iの化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物を含む、ガンの治療のための医薬組成物前述のとおりを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ガンの治療のための医薬組成物前述のとおりを調製するための、式Iの化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、有効量の式Iの化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物の、ガンの治療のための使用を提供する。酵素反応動力学、すなわち、種々のプロテアソーム阻害剤間の解離半減期における差異は、種々の阻害剤の組織分布における差異をもたらす可能性があり、これは安全性および有効性プロフィールの差異に至る可能性がある。例えば、緩慢可逆および不可逆性阻害剤を用いると、かなりの割合の分子が、赤血球、血管内皮、および十分灌流した器官、例えば肝臓中のプロテアソームすなわち、近位区画で最も直ちに利用可能なプロテアソームと結合する可能性がある。これらの部位は、これらの薬剤のシンクとして有効に作用する可能性があり、分子と急速に結合し、固体腫瘍中の分布に影響を及ぼし得る。理論によって拘束されることを望まないが、本発明者らは、プロテアソームからさらに急速に解離する化合物が、腫瘍に対してさらに有効に分布し、改善された抗腫瘍活性に至ると考える。いくつかの実施形態において、本発明は、ガンの患者を治療するための方法であって、患者に、式I、I-A、I-B、IIのいずれか1つの化合物を投与することを含む方法に関し、ここで、化合物は60分未満の解離半減期を示す。いくつかの実施形態において、化合物は、10分未満の解離半減期を示す。開示されたプロテアソーム阻害剤で治療することができる固体腫瘍の非限定的例としては、膵臓ガン;膀胱ガン;結腸直腸ガン;乳ガン、例えば転移性乳ガン;前立腺ガン、例えばアンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺ガン;腎臓ガン、例えば転移性腎細胞ガン;肝細胞ガン;肺ガン、例えば非小細胞肺ガンNSCLC、細気管支肺胞上皮ガンBAC、および肺腺癌;卵巣ガン、例えば進行性上皮ガンまたは原発性腹膜ガン;子宮頸癌;胃ガン;食道ガン;頭頸部ガン、例えば頭頸部の扁平上皮ガン;黒色腫;神経内分泌ガン、例えば転移性神経内分泌腫瘍;脳腫瘍、例えばグリオーマ、未分化希突起グリオーマ、成人性多形神経膠芽腫、および成人性未分化星状細胞腫;骨ガン;ならびに軟部組織肉腫が挙げられる。開示されたプロテアソーム阻害剤で治療することができる血液学的悪性腫瘍の非限定的例としては、急性骨髄性白血病AML;慢性骨髄性白血病CML、例えば加速型CMLおよびCML急性転化期CML-BP;急性リンパ芽球性白血病ALL;慢性リンパ性白血病CLL;ホジキン病HD;非ホジキンリンパ腫NHL、例えば濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫;B細胞リンパ腫;T細胞リンパ腫;多発性骨髄腫MM;アミロイドーシス;ワルデンストレームマクログロブリン血症;骨髄異形成症候群MDS、例えば不応性貧血RA、環状鉄芽球を伴う不応性貧血RARS、過剰芽球を伴う不応性貧血RAEB、および環状鉄赤芽球を伴う不応性貧血RAEB-T;ならびに骨髄増殖性症候群が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物または組成物は、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、アミロイドーシス、頭頸部ガン、軟部組織肉腫、非小細胞肺ガン、および前立腺ガンからなる群から選択されるガンに罹っているか、または発症するかもしくは再発を経験する危険性のある患者を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物または組成物を用いて、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択されるガンに罹っているか、または発症するかもしくは再発を経験する危険性のある患者を治療する。いくつかの実施形態において、本発明のプロテアソーム阻害剤を別の治療剤とともに投与する。他の治療剤も、プロテアソームを阻害することができるか、または異なる機構によって機能することができる。いくつかの実施形態において、他の治療剤は、治療される疾患または状態を有する患者に対して通常投与されるものである。本発明のプロテアソーム阻害剤は、他の治療剤とともに、単一投与形態で、または別個の投与形態として投与することができる。別個の投与形態として投与される場合、他の治療剤は、本発明のプロテアソーム阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に投与することができる。いくつかの実施形態において、式Iのプロテアソーム阻害剤、またはその薬剤的に許容される塩もしくはボロン酸無水物を抗ガン剤とともに投与する。本明細書中で用いられる場合、抗ガン剤という用語は、ガンを有する対象者に、ガンを治療する目的で投与される任意の薬剤を指す。DNA傷害化学療法剤の非限定的例としては、トポイソメラーゼI阻害剤例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンおよびその類似体または代謝産物、ならびにドキソルビシン;トポイソメラーゼII阻害剤例えば、エトポシド、テニポシド、およびダウノルビシン;アルキル化剤例えば、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、チオテパ、イフォスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジンdecarbazine、メトトレキサート、マイトマイシンC、およびシクロホスファミド;DNAインターカレーター例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン;DNAインターカレーターおよびフリーラジカル発生剤、例えばブレオマイシン;ならびにヌクレオシド模倣剤例えば、5-フルオロウラシル、カペシチビンcapecitibine、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシ尿素が挙げられる。細胞複製を損なう化学療法剤としては:パクリタキセル、ドセタキセル、および関連する類似体;ビンクリスチン、ビンブラスチン、および関連する類似体;サリドマイド、レナリドマイド、および関連する類似体例えば、CC-5013およびCC-4047;タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤例えば、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ;プロテアソーム阻害剤例えば、ボルテゾミブ;NF-κB阻害剤、例えばIκBキナーゼの阻害剤;ガンで過剰発現されたタンパク質と結合し、それにより細胞複製を下方制御する抗体例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブ;ならびにガンにおいて上方制御されるか、過剰発現されるか、または活性化されることが知られ、その阻害が細胞複製を下方制御するタンパク質または酵素の他の阻害剤が挙げられる。本発明をさらに十分に理解するために、以下の調製例および試験例を記載する。これらの実施例は、特定の化合物を作製または試験する方法を示し、いかなる形であれ本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。定義ACNアセトニトリルDCM塩化メチレンDIBALジイソブチルアルミニウムヒドリドDIEAジイソプロピルエチルアミンDMFジメチルホルムアミドEDCIN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩EtOAc酢酸エチルh時間HATUN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩HOBt1-ヒドロキシベンズトリアゾール水和物HPLC高性能液体クロマトグラフィーLCMS液体クロマトグラフィー質量スペクトルLHMDSリチウムヘキサメチルジシラジドmin分NMM4-メチルモルホリンRtダイオードアレイスペクトルから得られる保持時間TBTUo-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィー分析的LCMS法LCMS条件WatersSymmetryC183.5u4.6×100mmIDカラム上で次の勾配:溶媒A:1アセトニトリル、99水、0.1ギ酸溶媒B:95アセトニトリル、5水、0.1ギ酸を用いて、ボロン酸の分析を実施した。以下の条件を用いたHewlett-PackardHP1100で、中間体のスペクトルを実行した:ギ酸:PhenominexLuna5μmC1850×4.6mmカラム、H2O中0~100パーセントの0.1ギ酸を含有するACNの2.5ml/分勾配で3分間。酢酸アンモニウム:PhenominexLuna5μmC1850×4.6mmカラム、H2O中0~100パーセントの10mM酢酸アンモニウムを含有するACNの2.5ml/分勾配で3分間。実施例1:中間体7ステップ1:3aS,4S,6S-2-ジクロロメチル-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール中間体1-80°C~-90°CのDCM80mL、1.2モルのTHF800mL中溶液に、n-BuLiヘキサン中2.5M、480mL、1.2モルをN2下で添加し、反応混合物を1.5時間-80°C未満で撹拌した。BOEt3200mL、1.2モルを一度に添加し、混合物を1時間、-45°C~-30°Cで撹拌した。温度を-20°C未満に維持しながら、水性HCl5M、240mL、1.2モルを次いで滴加し、結果として得られる混合物を-20°Cで4時間撹拌した。有機層を分離し、そして水層をジエチルエーテルで抽出した100mL×2。合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、中間体を得た。中間体をジエチルエーテル800mL中に再溶解させ、ピナンジオール188g、1.1モルを溶液に添加した。反応混合物を一晩室温で攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー石油エーテル:EtOAc10:1~1:1によって精製して、中間体1190g、60収率を得た。ステップ2:中間体2アリルマグネシウムブロミド26.1mLのTHF中1Mを中間体1の溶液60mLのTHF中5.0gに-78°Cで添加した。溶液を20分間撹拌し、二塩化亜鉛33.25mLを一度に添加した。混合物を一晩攪拌しながら-78°Cから室温まで温めた。反応混合物をEtOAcと塩化アンモニウムの飽和溶液との間で分配した。有機層を水で、続いて塩水で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、中間体2を得た。ステップ3:中間体3-78°CのLHMDSの溶液THF中1M、210mL、0.21モルに、中間体251.8g、0.19モルのTHF500mL中溶液をN2下で添加した。反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残留物をジエチルエーテル/ヘキサン1/1;1L中に溶かした。溶液を、シリカゲル300gのパッドを通してフラッシュし、ジエチルエーテル/ヘキサン1/1;500mLで洗浄した。溶液を濃縮して、中間体375.8g、100を無色油状物として得た。ステップ4:中間体4中間体375.8g、0.19モルのジエチルエーテル750mL中溶液に、90mLのTFAを0°Cで滴加した。混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、中間体470.1g、100収率を白色固体として得た。ステップ5:中間体5中間体430.8g、0.08モルのDCM1L中溶液に、HATU31.58g、0.09モルを添加した。溶液を-45°Cまで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン54mL、0.3モルを滴加した。混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配し、そして有機層を塩水で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー石油エーテル/EtOAc;20:1~3:1勾配によって、中間体529g、51.7を得た。ステップ6:中間体6中間体52.0g、4.0ミリモルのジエチルエーテル200mL中溶液に、ジアゾメタン6ミリモル;ジアザルドから調製の200mLのジエチルエーテル中溶液に0°Cで滴加した。酢酸パラジウム42mg、0.188ミリモルを添加し、窒素の発生が停止するまで混合物を撹拌した。溶媒を除去し、EtOAc/石油エーテル勾配1:10~1:5を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製して、中間体6収量:1.3g64を得た。ステップ7:中間体7中間体635.0g、0.686モルのDCM500mL中溶液に、500mLの1.37Mのジオキサン中HClを添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残留物をジエチルエーテルで洗浄して、中間体7収量30.0g、100を得た。実施例2:[1R-2-シクロプロピル-1-{2S-2-[イソキノリン-5-イルスルホニルアミノ]-3-フェニルプロパノイル}アミノエチル]ボロン酸化合物17ステップ1:化合物17-A手順A250mLのフラスコに、中間体70.5g、1.1ミリモル、THF13mL、ジイソプロピルエチルアミン0.5mL、3.5ミリモルおよびイソキノリン-5-スルホニルクロリド250mg、1.1ミリモルを添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いでEtOACと水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー石油エーテル:EtOAc;22:1により精製して、化合物17-Aを収率48で得た。ステップ2:[1R-2-シクロプロピル-1-{2S-2-[イソキノリン-5-イルスルホニルアミノ]-3-フェニルプロパノイル}アミノエチル]ボロン酸化合物17手順B化合物17-A270mgを8mLのメタノール中に、135mgの2-メチルプロピルボロン酸とともに溶解させた。混合物に、8mLの1NのHCl、続いて8mLのヘプタンを添加した。混合物を一晩激しく撹拌し、メタノール/1NHCl層を分離し、8mLのヘプタンで洗浄した。メタノール/HClをロータリーエバポレーションによって除去し、残留物を分取HPLCによって精製し、その結果、75mg31の標記化合物を得た。LCMSES-H20:450。1HNMR9298583277676941530271391180704200実施例3:[1R-2-シクロプロピル-1-{2S-2-[イソキノリン-5-イルスルホニルアミノ]-3-フェニルプロパノイル}アミノエチル]ボロン酸のD-マンニトールエステル化合物17-B手順C前記生成物[1R-2-シクロプロピル-1-{2S-2-[イソキノリン-5-イルスルホニルアミノ]-3-フェニルプロパノイル}アミノエチル]ボロン酸70mg、0.149ミリモルに、tert-ブチルアルコール8mL、水8mLおよびD-マンニトール510mg、2.98ミリモルを添加した。溶液を-78°Cで凍結させ、凍結乾燥機上に40時間置いた。結果として得られる{1R-1-[2S-2-{[2S-2-アセチルアミノ-4-フェニルブタノイル]アミノ}-3-フェニルプロパノイルアミノ]-2-シクロブチルエチル}ボロン酸20[C6H14O6]を、580mg100収率の白色粉末として得た。実施例4:さらなるN-スルホニル-ペプチジルボロン酸化合物以下の化合物を、前記実施例2で記載したものに類似した手順AおよびBによって、適切な塩化スルホニルを用いて調製した。1HNMRデータを後述する。全化合物はまた、実施例3で前述した手順Cを用いて、対応するD-マンニトールエステルに変換した。実施例5:[1R-2-シクロプロピル-1-{2S-3-フェニル-2-[ピラジン-2-イルカルボニルアミノ]プロパノイル}アミノエチル]ボロン酸化合物12ステップ1:N-[1S-1-ベンジル-2-{1R-2-シクロプロピル-1-[3aS,4S,6S,7aR-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}アミノ-2-オキソエチル]ピラジン-2-カルボキサミド化合物12-A手順D中間体70.053g、0.11ミリモルを1mLのDMF中にピラジン-2-カルボン酸0.12ミリモル、TBTU0.13ミリモル、およびジイソプロピルエチルアミン96μLとともに溶解させた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いでDCMと1NのNaOHとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、0.047gの化合物12-Aを得、これを精製することなく次のステップで使用した。ステップ2:[1R-2-シクロプロピル-1-{2S-3-フェニル-2-[ピラジン-2-イルカルボニルアミノ]プロパノイル}アミノエチル]ボロン酸化合物12手順B実施例2で前述された手順Bを用いて化合物12-Aから標記化合物を調製した。1:9メタノール:DCMを溶離液として用いてプレート上分取TLCによって、標記化合物を精製した収量:0.0039g、15。標記化合物はLCMSによって1つのピークを示し、予想MW382ES-および365であったES-H2O。化合物12を前記実施例3で記載した手順Cにしたがって、そのマンニトールエステル化合物12-Bに変換した。実施例6:[1R-2-シクロプロピル-1-{2S-2-[2,5-ジクロロベンゾイルアミノ]-3-フェニルプロパノイル}アミノエチル]ボロン酸化合物9ステップ1:N-[1S-1-ベンジル-2-{1R-2-シクロプロピル-1-[3aS,4S,6S,7aR-3a,5,5-トリメチルヘキサヒドロ-4,6-メタノ-1,3,2-ベンゾジオキサボロール-2-イル]エチル}アミノ-2-オキソエチル]-2,5-ジクロロベンズアミド化合物9-A手順D中間体70.053g、0.11ミリモルを1mLのDMF中に、2,5-ジクロロ安息香酸0.12ミリモル、TBTU0.13ミリモル、およびジイソプロピルエチルアミン96μLとともに溶解させた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いでDCMと1NのNaOHとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、0.050g78の化合物9-Aを得、これを精製することなく次のステップで使用した。ステップ2:[1R-2-シクロプロピル-1-{2S-2-[2,5-ジクロロベンゾイルアミノ]-3-フェニルプロパノイル}アミノエチル]ボロン酸化合物9手順B実施例2で前述された手順Bを用いて標記化合物を化合物9-Aから調製した。1:9メタノール:DCMを溶離液として用いてプレート上分取TLCによって、標記化合物を精製した収量:0.0073g、24。標記化合物は、LCMSによって1つのピークを示し、予想MW448ES-および431ES-H2Oであった。化合物9を、前記実施例3で記載した手順Cにしたがって、そのマンニトールエステル化合物9-Bに変換した。実施例7:クエン酸エステル手順E式Iのボロン酸式中、Z1およびZ2はヒドロキシ基である1.62ミリモルまたは対応する量のボロン酸無水物をアセトン30mL、0.4モル中に室温で溶解させた。クエン酸一水和物0.340g、0.00162モルをアセトン5mL中に溶解させ、次いでボロン酸の溶液に添加する。残存するクエン酸を含むフラスコを反応混合物中にさらなる5mLのアセトンですすぎ入れる。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いでアセトンをロータリーエバポレーションによって除去する。結果として得られた固体を真空下で2日間乾燥する。手順Eは、アセトンの代わりにアセトニトリルを溶媒として用いて実施することもできる。実施例8:20Sプロテアソームアッセイβ5選択性基質:384ウェル黒色マイクロタイタープレート中でDMSO中に溶解させた1μLの試験化合物に、37°CのヒトPA28アクチベーターBostonBiochem、12nM最終とAc-WLA-AMCβ5選択性基質15μM最終を含有する25μLのアッセイ緩衝液を添加し、続いて37°Cのヒト20SプロテアソームBostonBiochem、0.25nM最終を含有する25μLのアッセイ緩衝液を添加する。アッセイ緩衝液は、20mMのHEPES、0.5mMのEDTAおよび0.01BSAから構成されるpH7.4。反応をBMGGalaxyプレートリーダーで追跡する37°C、励起380nm、発光460nm、gain20。阻害率を0阻害DMSOおよび100阻害10μMボルテゾミブの対照に対して計算する。式Iの化合物を典型的にはこのアッセイにおいてそれらのマンニトールエステル前述のようにして調製として試験する。マンニトールエステルを加水分解して、遊離活性ボロン酸種にする。β1選択性基質:384ウェルマイクロタイタープレート中でDMSO中に溶解させた1μLの試験化合物に、ヒトPA28アクチベーターBostonBiochem、12nM最終とZ-LLE-AMCβ1選択性基質15μM最終を含有する37°Cのアッセイ緩衝液25μLを添加し、続いて37°Cのヒト20SプロテアソームBostonBiochem、0.25nM最終を含有するアッセイ緩衝液25μLを添加する。アッセイ緩衝液は、20mMのHEPES、0.5mMのEDTAおよび0.01BSAから構成されるpH7.4。反応をBMGGalaxyプレートリーダー37°C、励起380nm、発光460nm、増加20で追跡する。阻害率を0阻害DMSOおよび100阻害10μMボルテゾミブの対照に対して計算する。式Iの化合物を、典型的にはこのアッセイにおいてそれらのマンニトールエステル前述のようにして調製として試験する。マンニトールエステルを加水分解して、遊離活性ボロン酸種にする。このアッセイで試験する場合、化合物1、2、4、6、7、9、および12~17は、下記表3に記載される阻害値を示した。実施例9:プロテアソーム阻害動力学解離定数および半減期を含む酵素動力学的パラメータを、次のような酵素反応進行曲線の分析によって決定した:プロテアソーム失活測定値は、異なる阻害剤濃度で、部位特異性蛍光発生7-アミド-4-メチルクマリンAMCで標識されたペプチド基質β5、Suc-LLVY-AMC;β2、Z-VLR-AMC、およびβ1、Z-LLE-AMCの加水分解について個々の反応進行曲線をモニターすることによって得られた。蛍光発生ペプチドの切断を460nmでの蛍光発光λex=360nmにおける変化として連続的にモニターし、そして時間の関数としてプロットした。全てのアッセイは、2mLの50mMHEPESpH7.5、0.5mMEDTAを含むキュベット中、37±0.2°Cにて、連続して撹拌しながら実施した。基質の濃度は、10から25μMまで変化した<1/2KM。ヒト20Sプロテアソームの濃度は0.25nMであり、0.01SDSで活性化した。初期速度から定常状態の速度までの変換を表す速度定数kobsを、時間依存性または低速結合阻害についての等式:式中、Fは蛍光であり、viおよびvsは阻害剤の存在下での反応の初期速度および定常状態速度であり、tは時間であるを用いて個々の反応進行曲線の非線形最小二乗回帰分析によって評価した。[I]の関数としてのkobsのプロットを作製して、データの線形適合の勾配からkonを得た。みかけの解離定数Kappiを、[I]の関数として、速度比fractionalvelocityvs/voの非線形最小適合によって決定し、式中、vsは、時間依存性または低速結合式から得られる定常状態値であり、voは阻害剤の非存在下での初期速度である:解離定数Kiは、見かけのKiから次の式:を用いて計算した。オフ速度koffは、前記で決定されたパラメータから次の関係式:を用いて数学的に計算した。半減期は、koff値から、次の関係式:を用いて決定した。このプロトコルを使用して、化合物1、2、5、6、7、14、および16について解離半減期を決定した。1、2、6、および7は、10分未満のt1/2を示した。化合物5、14、および16は、10分を越え、60分未満のt1/2を示した。実施例10:抗増殖アッセイ10ウシ胎仔血清Invitrogenを追加した100μLの適切な細胞培養培地HCT-116についてはMcCoyの5A、Invitrogen中HCT-1161000または他の腫瘍細胞を、96ウェル細胞培養プレートのウェル中に播種し、一晩37°Cでインキュベートする。試験化合物をウェルに添加し、プレートを96時間37°Cでインキュベートする。MTTまたはWST試薬10μL、Rocheを各ウェルに添加し、製造業者によって記載されているようにして4時間37°Cでインキュベートする。MTTに関して、代謝色素を製造業者の説明書Rocheにしたがって一晩可溶化させる。各ウェルの光学密度を、MTTについては595nm第1および690nm参照で、そしてWSTについては450nmで、分光光度計MolecularDevicesを用いて読み取る。MTTについて、参考光学密度値を第1波長の値から差し引く。阻害率は、100に設定されたDMSO対照からの値を用いて計算する。実施例11:インビボ腫瘍有効性モデル100μLのRPMI-1640培地Sigma-Aldrich中、新たに解離したHCT-1162~5×106、WSU-DLCL22~5×106、または他の腫瘍細胞をメスCD-1ヌードマウス5~8週齢、CharlesRiverの右背側脇腹の皮下空間中に、1mLの263/8ゲージ針BectonDickinsonRef309625を用いて無菌的に注射する。別法として、いくつかの異種移植モデル例えば、CWR22は、腫瘍フラグメントの連続継代を必要とする。これらの場合、腫瘍組織の小フラグメント約1mm3を、麻酔した3~5イソフルランisoflourane/酸素混合物C.B-17/SCIDマウス5~8週齢、CharlesRiverの右背側脇腹に13ゲージトロカールPopperSons7927を介して皮下移植する。接種の7日後に始めて、ノギスを用いて腫瘍を週2回測定する。標準的手順0.5×長さ×幅2を用いて腫瘍容積を計算する。腫瘍が約200mm3の容積に達したら、マウスをランダムに治療群に分け、薬剤治療を受け始める。薬物動態学的/薬力学的および最大耐量研究から得られた以前の結果に基づいて、各実験について投薬およびスケジュールを決定する。対照群は薬剤のないビヒクルを受容する。典型的には、試験化合物100~200μLを静脈内27ゲージ針、経口20ゲージ強制飼養針または皮下27ゲージ針経路により種々の投与量およびスケジュールで投与する。腫瘍サイズおよび体重を週2回測定し、対照腫瘍が約2000mm3に達したら研究を停止する。前述の発明は、明確にし、理解する目的で、幾分詳細に記載したが、これらの特定の実施形態は、例示的であり、限定的ではないと考えられる。特定の実施形態によるよりもむしろ、添付の請求の範囲によって定義される、本発明の真の範囲から逸脱することなく、形態および詳細の種々の変更をなすことができることは、本開示を読むと当業者には理解されるであろう。本明細書中で言及される特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を立証する。特に別段の規定がない限り、本明細書中で用いられるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中で引用される交付済み特許、出願、および参考文献は、それぞれが参考文献によって組み込まれると具体的かつ個別に示されるのと同じ程度で参照によって組み込まれる。一致しない場合、定義を含む本開示が優先される。"