"式I:[式中、Aは、CR3又はNであり;Xは、CR15又はNであり;R1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-CF3、-OR6、-SR6、-OCF3、-CN、-NO2、-COR6、-COOR6、-CONR6R7、-SO1-2R6、-SO1-2NR6R7、-NR6SO2R7、-NR6SO2NR6R7、-NR6COR7、-NR6COOR7、-NR6CONR6R7、-OCONR6R7、-NR6R7、3~6員ヘテロシクリル又はフェニルであり、ここで、両方のR1は、同時に水素であることはできず、そして、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR6、-NR6R7、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル又はフェニルにより場合により置換されており、そして、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、R10により場合により置換されており;R2及びR3は、各々独立して、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロゲン、-C0-C3アルキレンCN、-C0-C3アルキレンOR8、-C0-C3アルキレンSR8、-C0-C3アルキレンNR8R9、-C0-C3アルキレンCF3、-OC0-C3アルキレンCF3、-C0-C3アルキレンNO2、-C0-C3アルキレンCOR8、-C0-C3アルキレンCOOR8、-C0-C3アルキレンCONR8R9、-C0-C3アルキレンNR8COR9、-C0-C3アルキレンSO1-2R8、-C0-C3アルキレンNR8SO1-2R9、-C0-C3アルキレンSO1-2NR8R9、-C0-C3アルキレンC3-C6シクロアルキル、-C0-C3アルキレン3~6員ヘテロシクリル、-C0-C3アルキレン5~6員ヘテロアリール又は-C0-C3アルキレンフェニルであり、ここで、R2及びR3は、各々独立して、R10により場合により置換されており;R4は、水素、-NR6-、-NR6R7、-NR6CO-、-NR6COO-、-NR6CONR7-、-NR6SO1-2-又は-NR6SO1-2NR7-であり;R5は、存在しないか、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C6-C10アリール、3~10員ヘテロシクリル又は5~10員ヘテロアリールであり、ここで、R5は、R10により場合により置換されており;R6及びR7は、各々独立して、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル又はフェニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR6、-NR6R7、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル又はフェニルにより場合により置換されており、そして、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、R10により場合により置換されているか;又はR6及びR7は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、-OR11、-NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルにより場合により置換されている3~10員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されており;R8及びR9は、各々独立して、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、フェニル、3~10員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル及びヘテロシクリルは、独立して、R10により場合により置換されているか;又はR8及びR9は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、-OR11、-NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルにより場合により置換されている3~10員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されており;R10は、独立して、水素、オキソ、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、ハロゲン、-C0-C3アルキレンCN、-C0-C3アルキレンOR11、-C0-C3アルキレンSR11、-C0-C3アルキレンNR11R12、-C0-C3アルキレンCF3、-C0-C3アルキレンNO2、-C0-C3アルキレンC=NR11R12、-C0-C3アルキレンC=NR11OR12、-C0-C3アルキレンCOR11、-C0-C3アルキレンCOOR11、-C0-C3アルキレンCONR11R12、-C0-C3アルキレンNR11COR12、-C0-C3アルキレンSO1-2R11、-C0-C3アルキレンNR11SO1-2R12、-C0-C3アルキレンSO1-2NR11R12、-C0-C3アルキレンC3-C6シクロアルキル、-C0-C3アルキレン3~10員ヘテロシクリル、-C0-C3アルキレンCO3~10員ヘテロシクリル又は-C0-C3アルキレンC6-C10アリールであり、ここで、R10は、独立して、ハロゲン、オキソ;オキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているC1-C12アルキル;オキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているC2-C12アルケニル;オキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているC2-C12アルキニル;-C0-C3アルキレンCN、-C0-C3アルキレンOR13、-C0-C3アルキレンSR13、-C0-C3アルキレンNR13R14、-C0-C3アルキレンCF3、-C0-C3アルキレンNO2、-C0-C3アルキレンCOR13、-C0-C3アルキレンCOOR13、-C0-C3アルキレンCONR13R14、-C0-C3アルキレンNR13COR14、-C0-C3アルキレンSO1-2R13、-C0-C3アルキレンNR13SO1-2R14、-C0-C3アルキレンSO1-2NR13R14、-C0-C3アルキレンC3-C6シクロアルキル、-C0-C3アルキレン3~6員ヘテロシクリル、-C0-C3アルキレンCO3~6員ヘテロシクリル又は-C0-C3アルキレンフェニルにより場合により置換されており;R11及びR12は、各々独立して、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、フェニル又は3~6員ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR16、-NR16R17、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているC1-C6アルキルにより場合により置換されているか;又はR11及びR12は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、-OR16、-NR16R17、又はハロゲン、オキソもしくはOHにより場合により置換されているC1-C3アルキルにより場合により置換されている3~6員ヘテロシクリルを形成し;R13及びR14は、各々独立して、水素、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているC1-C6アルキルであるか;又はR13及びR14は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているC1-C6アルキルにより場合により置換されている3~6員ヘテロシクリルを形成し;R15は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C0-C3アルキレンCN、-C0-C3アルキレンOR18、-C0-C3アルキレンSR18、-C0-C3アルキレンNR18R19、-C0-C3アルキレンCF3、-OC0-C3アルキレンCF3、-C0-C3アルキレンNO2、-C0-C3アルキレンCOR18、-C0-C3アルキレンCOOR18、-C0-C3アルキレンCONR18R19、-C0-C3アルキレンNR18COR19、-C0-C3アルキレンSO1-2R18、-C0-C3アルキレンNR18SO1-2R19、-C0-C3アルキレンSO1-2NR18R19、-C0-C3アルキレンC3-C6シクロアルキル、-C0-C3アルキレン3~6員ヘテロシクリル又は-C0-C3アルキレンフェニルであり、ここで、R15は、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-CF3、又はオキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているC1-C6アルキルにより場合により置換されており;R16及びR17は、各々独立して、水素、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているC1-C6アルキルであるか;又はR16及びR17は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、又はオキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているC1-C6アルキルにより場合により置換されている3~6員ヘテロシクリルを形成し;そしてR18及びR19は、各々独立して、水素、又はハロゲンもしくはオキソにより場合により置換されているC1-C6アルキルである]で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。Aが、CR3であり、そして、Xが、CR15である、請求項1に記載の化合物。一方のR1が、ハロゲンであり、そして、他方のR1が、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、-CF3、-OR6、-SR6、-OCF3、-CN、-NO2、-COR6、-COOR6、-CONR6R7、-SO1-2R6、-SO1-2NR6R7、-NR6SO2R7、-NR6SO2NR6R7、-NR6COR7、-NR6COOR7、-NR6CONR6R7、-OCONR6R7、-NR6R7、3~6員ヘテロシクリル又はフェニルであり、ここで、両方のR1が、同時に水素であることはできず、そして、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルが、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR6、-NR6R7、C3-C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル又はフェニルにより場合により置換されており、そして、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルが、独立して、R10により場合により置換されている、請求項1~2のいずれか一項に記載の化合物。R1が、独立して、Cl、F又は-CNである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。R2が、水素である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。R3が、水素、ヒドロキシルメチル、-COH、エテニル、-CN、-NH2、F、Cl、I又は-SO2CH3である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。下記の構造:を有する式Iの部分が、以下:式中、波線は、式I中の結合点を表すから選択される、請求項1~2及び6のいずれか一項に記載の化合物。R4が、水素、-NR6-、-NR6CO-、-NR6COO-又は-NR6CONR7-である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。R5が、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、フェニル、3~10員ヘテロシクリル又は5~10員ヘテロアリールであり、ここで、R5が、R10により場合により置換されている、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。R5が、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NCH32又は-CH2CH2NH2、フェニル、式中、波線は、式I中のR5の結合点を表すから選択される、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。R6及びR7が、各々独立して、水素、又はR10により場合により置換されているC1-C6アルキルであるか;又はR6及びR7が、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、-OR11、-NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルにより場合により置換されている3~6員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルが、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。R8及びR9が、各々独立して、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルが、独立して、R10により場合により置換されているか;又はR8及びR9が、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、-OR11、-NR11R12、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル又はC2-C6アルキニルにより場合により置換されている3~10員ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルが、独立して、ハロゲン又はオキソにより場合により置換されている、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。R10が、独立して、F、Cl、-CN、メチル、エチル、イソプロピル、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CHOHCH2OH、-CCH32OH、-CH2NH2、-CH2NCH32、-CF3、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NHCOCH3、-NCH32、NCH2CH2OH2、-NHCH2CH2OH、-NCH3CH2CH2OH、-NHCH2CCH32OH、-NCH3CH2CCH32OH、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、式中、波線は、式I中の結合点を表すから選択される、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物。R11、R12、R13、R14、R16、R17、R18及びR19が、水素、又はオキソもしくはハロゲンにより場合により置換されているC1-C6アルキルから独立して選択される、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物。R15が、水素、F、Cl、Br、-CN、-OCH3又はメチルである、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。実施例1~165の化合物及びその薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項1に記載の化合物。請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体、アジュバント又はビヒクルを含む、医薬組成物。治療において使用するための、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物。炎症性疾患の処置のための、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物。炎症性疾患の処置における、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物の使用。炎症性疾患の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物の使用。前記炎症性疾患が、一実施態様においては、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、回腸嚢炎、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応、ループス又は多発性硬化症である疾患から選択される、請求項19~20のいずれか一項に記載の使用。請求項1に記載の化合物を製造するための方法であって、式iii:式中、Lv1は、脱離基であるで表される化合物を、式H-R4-R5の化合物と反応させることを含む、方法。本明細書で上述した発明。生物学的実施例invitro及びinvivoにおける、プロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、追加のセリン/スレオニンキナーゼ及び/又は二重特異性キナーゼの活性を調節する、式Iの化合物の能力をアッセイすることができる。invitroアッセイは、キナーゼ活性の阻害を決定する生物学的及び細胞ベースアッセイを含む。代替invitroアッセイは、キナーゼに結合する式Iの化合物の能力を定量化するが、これは、結合する前に式Iの化合物を放射性標識して、式Iの化合物/キナーゼ複合体を単離し、そして、結合した放射性標識の量を決定することにより、あるいは、式Iの化合物を公知の放射性標識リガンドとインキュベートする競合実験を実施することにより測定することができる。これらのアッセイ及び他の有用なinvitroアッセイは、当業者によく知られている。一実施態様においては、式Iの化合物は、チロシンキナーゼ活性、例えば、TYK2キナーゼ活性、追加のセリン/スレオニンキナーゼ及び/又は二重特異性キナーゼを制御、調節又は阻害するために使用することができる。従って、これらは、新しい生物学的試験、アッセイの開発及び新しい薬理作用のある薬剤の調査において使用するための薬理学的基準として有用である。実施例AJAK1、JAK2及びTYK2阻害アッセイプロトコール単離したJAK1、JAK2又はTYK2キナーゼドメインの活性は、CaliperLabChip技術CaliperLifeSciencesHopkintonMAを使用して、5-カルボキシフルオレセインでN末端を蛍光標識したJAK3Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thrから生じるペプチドのリン酸化をモニタリングすることにより測定した。実施例1~165の阻害定数Kiを決定するために、化合物をDMSOで段階希釈して、キナーゼ反応物1.5nMのJAK1、0.2nMの精製JAK2又は1nMの精製TYK2酵素、100mMHepespH7.2、0.015Brij-35、1.5μMペプチド基質、25μMATP、10mMMgCl2、4mMDTTを含有する50μLに、2の最終DMSO濃度で加えた。反応物を384ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート中、22°Cで30分間インキュベートし、次に、EDTA含有溶液100mMHepespH7.2、0.015Brij-35、150mMEDTA25μLを添加することにより反応を停止させ、50mMの最終EDTA濃度を生じた。キナーゼ反応が終了した後、リン酸化生成物の比率を、CaliperLabChip3000を製造業者の仕様に従って用いて、全ペプチド基質の分率として決定した。次に、Morrisonタイトバインディングモデルを使用してKi値を決定したMorrisonJFBiochimBiophysActa185269296WilliamJWandMorrisonJFMethEnzymol63437467。実施例BJAK3阻害アッセイプロトコール単離したJAK3キナーゼドメインの活性は、CaliperLabChip技術CaliperLifeSciencesHopkintonMAを使用して、5-カルボキシフルオレセインでN末端を蛍光標識したJAK3Leu-Pro-Leu-Asp-Lys-Asp-Tyr-Tyr-Val-Val-Argから生じるペプチドのリン酸化をモニタリングすることにより測定した。実施例1~165の阻害定数Kiを決定するために、化合物をDMSOで段階希釈して、キナーゼ反応物5nMの精製JAK3酵素、100mMHepespH7.2、0.015Brij-35、1.5μMペプチド基質、5μMATP、10mMMgCl2、4mMDTTを含有する50μLに、2の最終DMSO濃度で加えた。反応物を384ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート中、22°Cで30分間インキュベートし、次に、EDTA含有溶液100mMHepespH7.2、0.015Brij-35、150mMEDTA25μLを添加することにより反応を停止させ、50mMの最終EDTA濃度を生じた。キナーゼ反応が終了した後、リン酸化生成物の比率を、CaliperLabChip3000を製造業者の仕様に従って用いて、全ペプチド基質の分率として決定した。次に、Morrisonタイトバインディングモデルを使用してKi値を決定したMorrisonJFBiochimBiophysActa185269296WilliamJWandMorrisonJFMethEnzymol63437467。実施例C細胞ベースの薬理学アッセイ化合物1~89の活性は、Janusキナーゼ依存性シグナル伝達を測定するように設計された細胞ベースアッセイで決定した。化合物をDMSOで段階希釈して、384ウェルマイクロタイタープレートのRPMI培地中、1ウェルあたり50,000細胞の最終細胞密度及び0.2の最終DMSO濃度で、NK92細胞AmericanTypeCultureCollectionManassasVAとインキュベートした。次に、ヒト組換えIL-12RDsystemsMinneapolisMNを、NK92細胞を含有するマイクロタイタープレートに30ngmlの最終濃度で加え、化合物とプレートを37°Cで45分間インキュベートした。あるいは、化合物をDMSOで段階希釈して、384ウェルマイクロタイタープレートのOptiMEM培地フェノールレッド不含、1チャコール/デキストラン除去FBS、0.1mMNEAA、1mMピルビン酸ナトリウムInvitrogenCorpCarlsbadCA中、1ウェルあたり100,000細胞の最終細胞密度及び0.2の最終DMSO濃度で、TF-1細胞AmericanTypeCultureCollectionManassasVAとインキュベートした。次に、ヒト組換えEPOInvitrogenCorpCarlsbadCAを、TF-1細胞を含有するマイクロタイタープレートに10ユニット/mlの最終濃度で加え、化合物とプレートを37°Cで30分間インキュベートした。次に、MesoScaleDiscoveryMSD技術GaithersburgMarylandを製造業者のプロトコールに従って使用して、インキュベートした細胞の溶解物でSTAT4又はSTAT5リン酸化に対する化合物の媒介効果を測定し、EC50値を決定した。実施例1~89の化合物を上記アッセイで試験し、TYK2阻害実施例Aに対して約500nM未満のKi値を有することが見出された。実施例1~165の化合物を上記アッセイで試験し、TYK2阻害実施例Aに対して約500nM未満のKi値を有することが見出された。TYK2阻害実施例Aの例を下記の表1に示す。調製例略語tBuOHtert-ブタノールDAST三フッ化ジエチルアミノ硫黄DCEジクロロエタンDCMジクロロメタンDIPEAジイソプロピルエチルアミンDMAN,N-ジメチルアセトアミドDMAP4-ジメチルアミノピリジンDMEエチレングリコールジメチルエーテルDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドHATUO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHCl塩酸HPLC高圧液体クロマトグラフィーIMS工業用変性アルコールIPAプロパン-2-オールLCMS液体クロマトグラフィー質量分析mCPBA3-クロロ過安息香酸MeOHメタノールNH2カートリッジIsolute登録商標アミノプロピル官能基が化学結合したシリカ系吸着剤NMPN-メチル-2-ピロリジノンRPHPLC逆相高圧液体クロマトグラフィーRT保持時間Sataq飽和水溶液SCX-2Isolute登録商標プロピルスルホン酸官能基が化学結合したシリカ系吸着剤TFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランPd2dba3トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0キサントホス4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンAmgen触媒PdCl2{PtBu2Ph-p-NMe2}2KP-NHBiotagePKNHFlashSNAPCartridge登録商標NMP1-メチル-2-ピロリジノンPdCl2dppf2DCM1-1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体PddppfCl2CHCl31,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロリドクロロホルム錯体PdPPh34テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0TBMEtert-ブチルメチルエーテル一般的な実験条件本発明の化合物は、本明細書において説明する一般方法を使用して市販の出発物質により調製することができる。具体的には、2-クロロ-3-ホルミル-4-ヨードピリジン及び3-ブロモ-4-クロロピリジンは、MatrixScientificColumbiaSCから購入した。1,3-ジクロロ-2-フルオロベンゼンは、AlfaAesarWardHillMAから購入した。4-クロロピリジン-3-カルボアルデヒドは、FrontierScientificLoganUTから購入した。4-クロロ-3-フルオロピリジン、2,6-ジクロロアニリン、2,6-ジクロロ-4-ニトロアニリン、4-アミノ-3,5-ジクロロベンゾニトリルは、AldrichStLouisMOから購入した。3,4-ジクロロピリジン及び2,6-ジクロロ-4-フルオロアニリンは、ApolloScientificStockportCheshireUKから購入した。LCMS分析法方法A:実験は、220nm及び254nmでモニタリングするUV検出器とESIイオン化モードで110~800amuをスキャンする質量分析を備えたAgilent6110四重極型LCMSシステムで実施した。カラム:XBridgeC18、4.6×50mm、3.5mm;移動相:A水0.01アンモニア、BCH3CN;グラジエント:5~95Bで8.0分間;流速:1.2mL/分;オーブン温度40°C。方法B:実験は、PDAUV検出器を備えたWatersAcquityUPLCシステムに接続したWatersMicromassZQ2000四重極型質量分析計で実施した。分析計は、正及び負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、40°Cで維持されるAcquityBEHC181.7um100×2.1mmカラム、又は40°Cで維持されるAcquityBEHShieldRP181.7μm100×2.1mmカラム、及び0.4ml/分の流速を使用する。初期溶媒系は、0.1ギ酸を含有する95水溶媒A及び0.1ギ酸を含有する5アセトニトリル溶媒Bで最初に0.4分間、続いて、5溶媒A及び95溶媒Bまでのグラジエントで次に5.6分間であった。これを0.8分間維持した後、95溶媒A及び5溶媒Bに戻して、次に1.2分間かけた。総実施時間は、8分間であった。方法C:実験は、ダイオードアレイ及びSedex85蒸発光散乱検出器を備えたHewlettPackardHP1100LCシステムに接続したWatersPlatformLC四重極型質量分析計で実施した。分析計は、正及び負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、PhenomenexLuna3micronC1830×4.6mmカラム及び2ml/分間の流速を使用する。初期溶媒系は、0.1ギ酸を含有する95水溶媒A及び0.1ギ酸を含有する5アセトニトリル溶媒Bで最初に0.5分間、続いて、5溶媒A及び95溶媒Bまでのグラジエントで次に4.0分間であった。これを1分間維持した後、95溶媒A及び5溶媒Bに戻して、次に0.5分間かけた。総実施時間は、6分間であった。方法D:実験は、Waters996ダイオードアレイ検出器及びSedex85蒸発光散乱検出器を備えたWaters1525LCシステムに接続したWatersZMD四重極型質量分析計で実施した。分析計は、正及び負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、Luna3micronC1830×4.6mmカラム及び2ml/分間の流速を使用する。初期溶媒系は、0.1ギ酸を含有する95水溶媒A及び0.1ギ酸を含有する5アセトニトリル溶媒Bで最初に0.5分間、続いて、5溶媒A及び95溶媒Bまでのグラジエントで次に4.0分間であった。これを1分間維持した後、95溶媒A及び5溶媒Bに戻して、次に0.5分間かけた。総実施時間は、6分間であった。方法E:実験は、220nm及び254nmでモニタリングするUV検出器とESIイオン化モードで110~800amuをスキャンする質量分析を備えたAgilent1200LCMSシステムで実施した。カラム:AgilentZORBAXSDC18、2.1×30mm、1.8μm;移動相:A0.05TFAを含有する水、B0.05TFAを含有するCH3CN;グラジエント:3~95Bで8.5分間;流速:0.4mL/分;カラム温度40°C。方法F:実験は、ダイオードアレイ検出器及び100ポジションオートサンプラーを備えたHewlettPackardHP1050LCシステムに接続したVGPlatformII四重極型質量分析計で、PhenomenexLuna3μmC1830×4.6mm及び2mL/分の流速を使用して実施した。移動相は、水中のギ酸0.1溶媒Aとアセトニトリル中のギ酸0.1溶媒Bからなる。初期溶媒系は、95溶媒A及び5溶媒Bで最初に0.3分間、続いて、5溶媒A及び95溶媒Bまでのグラジエントで次に4分間であった。最終溶媒系でさらに1分間一定に保持した。方法G:実験は、HewlettPackardHP1100LCシステムに接続した、正及び負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を備えたWatersQuattroMicro三連四重極型質量分析計で実施した。検出は、PDA検出器を使用して達成した。LCカラムは、22°Cで維持したHigginsClipeus5micronC18100×3.0mmであった。流速は、1mL/分であった。初期溶媒系は、0.1ギ酸を含有する95水溶媒A及び0.1ギ酸を含有する5アセトニトリル溶媒Bで1分間、続いて、5溶媒A及び95溶媒Bまでのグラジエントで次に14分間であった。最終溶媒系でさらに5分間一定に保持した。1HNMRスペクトルは、周囲温度で、三重共鳴5mmプローブを備えたVarianUnityInova分光計を使用して記録した。化学シフトは、テトラメチルシランを基準にしたppmで表される。下記の略語が使用される:br=ブロードシグナル、s=シングレット、d=ダブレット、dd=ダブルダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット。マイクロ波実験は、単一モード共振器及び動的磁場調整を使用するBiotageInitiator60商標を使用して行った。40~250°Cの温度を達成することができ、そして、圧力は最大30barに達することができる。方法1:実施例1:N-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルシクロプロパンカルボキサミド工程1:2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒド脱水THF30mL中の2-クロロ-3-ヨードピリジン5.0g、21mmolの混合物を、脱水THF50mL中のリチウムジイソプロピルアミド15mL、30mmolの冷却-78°C溶液にゆっくり加えた。得られた混合物をこの温度で3時間撹拌した。次に、ギ酸エチル4.0g、54mmolを加えた。撹拌を同じ温度で1.5時間続けた。水10mLを加えて反応をクエンチし、次に、得られた混合物を室温に温めた。2MHCl50mLを加え、次に、THFを減圧下で除去した。水性残渣を酢酸エチル2×50mLで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルジエチルエーテル:石油エーテル=1:4で精製して、所望の生成物2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒドを黄色の固体3.0g、収率54として得た。1HNMRδ1022809795工程2:4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンエタノール6.0mL中の2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒド1.0g、3.7mmolの混合物に、3.0mLのヒドラジン過剰を加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を水30mLで希釈し、ジクロロメタン300mLで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン5mLに溶解させ、5分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、乾燥させて、所望の中間体4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを灰色の固体110mg、収率19として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMSmz1541MH工程3:4-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン脱水DMF3.0mL中の4-クロロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン150mg、0.990mmol、1,6-ジクロロ-2-フルオロベンゼン300mg、1.80mmol及び炭酸カリウム450mg、3.26mmolの混合物を85°Cで20時間加熱した。反応物を水30mLでクエンチし、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル酢酸エチル:石油エーテル=1:10で精製して、4-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを白色の固体10mg、収率3.5として、そして、4-クロロ-1-2,6-ジクロロフェニル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを白色の固体30mg、収率11として得た。4-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン:1HNMRδ831813764756749。LCMSmz2980MH]4-クロロ-1-2,6-ジクロロフェニル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン:1HNMRδ844824757747700。LCMSmz2980MH工程4:N-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルシクロプロパンカルボキサミド脱水ジオキサン4.0mL中の4-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン25mg、0.084mmol、シクロプロパンカルボキサミド16mg、0.19mmol、キサントホス14mg、0.024mmol、Pd2dba314mg、0.016mmol及びCs2CO3152mg、0.470mmolの懸濁液を窒素で脱気した後、マイクロ波バイアル中に密封した。混合物をマイクロ波中、160°Cで60分間照射し、次に、室温に冷ました。固体物質を濾過により除去して、濾液を分取HPLCGilsonGX281、ShimpackPRCODS250mm×20mm×2、グラジエント:CH3CN/10mmLNH4HCO3、17分により精製して、N-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルシクロプロパンカルボキサミド10mg、収率35を白色の固体として得た。1HNMRδ1119890799779767739213092086。LCMS方法A:RT=5.50分、mz3470MH方法1:実施例2:[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミン実施例1に示したものと同様の手順で、この化合物を収率11で調製した。1HNMRδ1057916834799783770722249241。LCMS方法A:RT=5.24分、mz3850MHあるいは、実施例2は、また、方法2により調製することができる:工程1:4-アジドピリジン-3-カルボアルデヒドアジ化ナトリウム1.07g、16.5mmolを、DMF15mL中の4-クロロ-3-ホルミルピリジン2.22g、15.7mmolの混合物に加え、反応混合物を18時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~60酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体2.02g、収率87として得た。1HNMRδ1035899872720工程2:[1-4-アジドピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2,6-ジクロロフェニルアミン四塩化チタン1M、4.3mL、4.3mmolを、窒素下、DCM24mL中の4-アジドピリジン-3-カルボアルデヒド1.06g、7.2mmol、2,6-ジクロロアニリン1.17g、7.2mmol及びトリエチルアミン3.0mL、21.6mmolの冷却0°C混合物に加えた。得られた混合物を0°Cで3時間撹拌した後、室温に温め、さらに3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに懸濁し、Celite登録商標パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を黄色の固体として得た。この粗物質をさらに精製又は分析することなく次の工程に用いた。工程3:2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジントルエン20mL中の[1-4-アジドピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2,6-ジクロロフェニルアミン7.2mmolの混合物を105°Cで18時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~70酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体1.30g、収率68として得た。1HNMRδ931836830765754752746。LCMS方法D:RT=3.46分、mz264MH工程4:2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシドDCM20mL中のmCPBA7.2mmolの脱水溶液を、窒素下、DCM30mL中の2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン1.28g、4.8mmolの冷却0°C溶液に加えた。反応混合物を1時間撹拌し、室温に温めて、さらに2時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムSataqを加え、層を分液した。有機層を炭酸水素ナトリウムSataq及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の5~10メタノールにより精製して、標記化合物を白色の固体1.22g、収率91として得た。1HNMRδ890884795784781778770工程5:4-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシド1.12g、4mmolを、オキシ塩化リン8mLにゆっくり加えた。次に、テトラブチルアンモニウムクロリド1.11g、4mmolを加えた。反応混合物を80°Cで5時間加熱し、次に、室温に冷ました。反応物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムSataqの混合物に注ぎ、層を分液した。有機層を炭酸水素ナトリウムSataq及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の20酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体590mg、収率49として得た。1HNMRδ933811783782781775771。LCMS方法D:RT=3.42分、mz298MH工程6:[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミンジオキサン5mL中の4-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン200mg、0.57mmol、4-アミノ-2,6-ジメチルピリミジン95mg、0.77mmol、Pd2dba316mg、0.018mmol、キサントホス39mg、0.067mmol及び炭酸セシウム437mg、1.34mmolの懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、150°Cで25分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の60~80酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体189mg、収率73として得た。1HNMRδ1052916834799783781771721332241。LCMS方法B:RT=2.93分、mz385MH方法2:実施例3:6-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]ニコチノニトリル水素化ナトリウム12mg、0.30mmolを、DMF2mL中の6-アミノ-3-ピリジンカルボニトリル36mg、0.30mmolの溶液に加え、得られた混合物を5分間撹拌した後、4-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン80mg、0.27mmolを加えた。反応バイアルを密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、150°Cで10分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の40酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体53mg、収率52として得た。1HNMRδ957898847804789783777765761。LCMS方法B:RT=3.05分、mz381MH方法2:実施例4:N-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-N’-メチルピリミジン-4,6-ジアミン工程1:6-クロロピリミジン-4-イル-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]アミン[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミンについて上述した手順に従って、4-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンと4-アミノ-6-クロロピリミジンを反応させて、標記化合物を黄色の固体244mg、収率57として得た。1HNMRδ1114915876870804781771730。LCMS方法D:RT=2.40分、mz391MH工程2:N-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-N’-メチルピリミジン-4,6-ジアミンNMP2.0mL中の6-クロロピリミジン-4-イル-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]アミン80mg、0.20mmol及びメチルアミンTHF中の2M、300μL、0.60mmolの溶液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、160°Cで30分間照射した。さらなるメチルアミン300μL、0.20mmolを加えて、反応混合物を170°Cで30分間照射した。得られた混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の4~5メタノールにより精製して、標記化合物を白色の固体35.0mg、収率45として得た。1HNMRδ1003914821791780770723713281。LCMS方法B:RT=2.99分、mz386MH方法2:実施例5:[22,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-[6-3-フルオロアゼチジン-1-イルピリミジン-4-イル]アミンN-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-N’-メチルピリミジン-4,6-ジアミンについて記載した手順に従って、6-クロロピリミジン-4-イル-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]アミンと3-フルオロアゼチジンを、DIPEA103μL、0.6mmolを加えて反応させて、標記化合物を黄色の固体81mg、収率93として得た。1HNMRδ1028914829794780770716562546438414408。LCMS方法B:RT=3.16分、mz430MH方法2:実施例6:[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]カルバミン酸メチルエステル工程1:2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミンN-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-N’-メチルピリミジン-4,6-ジアミンについて記載した手順に従って、4-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンと33アンモニア水1.5mLを反応させて、標記化合物を白色の固体139mg、収率53として得た。1HNMRδ866779777767758710674。LCMS方法B:RT=2.54分、mz279MH工程2:[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]カルバミン酸メチルエステルDIPEA51μL、0.3mmol、次に、クロロギ酸メチル19μL、0.25mmolを、DCM2mL中の2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミン60mg、0.21mmolの溶液に加えた。反応の完了がTLCにより確認されるまで反応物を室温で撹拌した。混合物をDCMと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の40~50酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体35mg、収率49として得た。1HNMRδ954797786784780778772397。LCMS方法B:RT=2.71分、mz337MH方法2:実施例7:1-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-3-メチルウレア[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]カルバミン酸メチルエステルについて記載した手順に従って、2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミンとメチルイソシアネートを反応させて、標記化合物を白色の固体収率78として得た。1HNMRδ1006975970904785783776770717284。LCMS方法B:RT=2.69分、mz336MH方法2:実施例8:N-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-ピリダジン-3,6-ジアミンジオキサン2.5mL中の2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミン100mg、0.36mmol、3-アミノ-6-クロロピリダジン57mg、0.44mmol、Pd2dba38mg、0.009mmol、キサントホス21mg、0.036mmol及び炭酸セシウム234mg、0.72mmolの混合物をアルゴンで脱気し、次に、マイクロ波反応器中、150°Cで30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の4~7メタノールにより精製して、標記化合物をベージュ色の固体17mg、収率13として得た。1HNMRδ945795789786784776762757753。LCMS方法B:RT=2.56分、mz372MH方法2:実施例9:N4-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン工程1:4-クロロ-6-メチル-ピリミジン-2-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルDMAP43mg、0.35mmolを、THF40mL中の2-アミノ-6-クロロ-4-メチルピリミジン1.0g、7.0mmol及びジ-tert-ブチル-ジカルボネート3.3g、15.0mmolの混合物に加えた。反応物を室温で18時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーシクロヘキサン中の20酢酸エチルにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体1.64g、収率68として得た。1HNMRδ712254147工程2:{4-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-6-メチル-ピリミジン-2-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルN-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-ピリダジン-3,6-ジアミンについて記載した手順に従って、2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミンと4-クロロ-6-メチル-ピリミジン-2-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルを反応させて、標記化合物を淡黄色の固体126mg、収率60として得た。LCMS方法D:RT=3.15分、mz586MH工程3:N4-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミンTFA1mLを、DCM3mL中の{4-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-6-メチル-ピリミジン-2-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル121mg、0.21mmolの溶液に加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMと重炭酸ナトリウムSataqで分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル中の2メタノールにより精製して、標記化合物を白色の固体23mg、収率28として得た。1HNMRδ962805786784781775675255250。LCMS方法B:RT=2.68分、mz386MH方法2:実施例10:N-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-2-メトキシ-ピリミジン-4,6-ジアミン工程1:6-クロロ-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル4-クロロ-6-メチル-ピリミジン-2-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルについて記載した手順に従って、6-クロロ-2-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミンとジ-tert-ブチル-ジカルボネートを反応させて、標記化合物を無色の油状物336mg、収率89として得た。1HNMRδ749394156工程2:{4-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-4-メトキシ-ピリミジン-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルN-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-ピリダジン-3,6-ジアミンについて記載した手順に従って、2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミンと6-クロロ-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルを反応させて、標記化合物を白色の固体82mg、収率38として得た。LCMS方法D:RT=3.11分、mz602MH工程3:N-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-2-メトキシ-ピリミジン-4,6-ジアミンN4-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミンについて記載した手順に従って、{4-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-4-メトキシ-ピリミジン-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを反応させて、標記化合物を白色の固体20mg、収率35として得た。1HNMRδ989916791785777770741713672379。LCMS方法B:RT=2.68分、mz386MH方法2:実施例11:N-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-ピリミジン-2,4,6-トリアミン工程1:2-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルDMAP12mg、0.10mmolを、THF6mL中の4-クロロ-2,6-ジアミノピリミジン145mg、1.0mmol及びジ-tert-ブチル-ジカルボネート960mg、4.4mmolの混合物に加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーシクロヘキサン中の10酢酸エチルにより精製して、標記化合物を無色の油状物定量的収率として得た。1HNMRδ777143工程2:{2-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルN-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-ピリダジン-3,6-ジアミンについて記載した手順に従って、2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミンと2-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-クロロ-ピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルを反応させて、標記化合物を白色の固体176mg、収率62として得た。LCMS方法D:RT=3.95分、mz787MH工程3:N-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-ピリミジン-2,4,6-トリアミンN4-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミンについて記載した手順に従って、{2-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルを反応させて、標記化合物を淡黄色の固体30mg、収率35として得た。1HNMRδ944791786784776762761。LCMS方法B:RT=2.59分、mz387MH方法2:実施例12:N-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-2-メチル-ピリミジン-4,6-ジアミン工程1:6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル4-クロロ-6-メチル-ピリミジン-2-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルについて記載した手順に従って、6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミンとジ-tert-ブチル-ジカルボネートを反応させて、標記化合物を白色の固体1.45g、定量的収率として得た。1HNMRδ766258156工程2:{6-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-2-メチル-ピリミジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルN-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-ピリダジン-3,6-ジアミンについて記載した手順に従って、2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミンと6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルを反応させて、標記化合物を白色の固体116mg、収率55として得た。LCMS方法D:RT=3.05分、mz586MH工程3:N-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-2-メチル-ピリミジン-4,6-ジアミンN4-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミンについて記載した手順に従って、{6-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-2-メチル-ピリミジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを反応させて、標記化合物を白色の固体40mg、収率55として得た。1HNMRδ993916790784778770757712659228。LCMS方法B:RT=2.90分、mz386MH方法2:実施例13:N4-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6,N2-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミン工程1:2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-イル-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]アミン[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミンについて上述した手順に従って、4-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンと2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-イルアミンを反応させて、標記化合物を黄色の固体256mg、収率57として得た。1HNMRδ1106914851802784780773768730246。LCMS方法D:RT=2.50分、mz407MH工程2:N4-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6,N2-ジメチルピリミジン-2,4-ジアミンN-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-N’-メチルピリミジン-4,6-ジアミンについて記載した手順に従って、2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-イル-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]アミンとメチルアミンを反応させて、標記化合物を黄色の固体24mg、収率33として得た。1HNMRδ988916794781780770765715282225。LCMS方法B:RT=2.90分、mz400MH方法2:実施例14:N-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミン工程1:{6-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルN-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-ピリダジン-3,6-ジアミンについて記載した手順に従って、2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミンと6-クロロ-ピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルを反応させて、標記化合物を黄色のガラス状物453mg、収率55として得た。LCMS方法D:RT=2.98分、mz572MH工程2:N-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミンN4-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミンについて記載した手順に従って、{6-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを反応させて、標記化合物を白色の固体148mg、収率50として得た。1HNMRδ1002915814792784779772771715671。LCMS方法B:RT=2.85分、mz372MH方法2:実施例15:シクロプロパンカルボン酸[2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]アミド工程1:[1-4-アジドピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2-クロロ-6-フルオロフェニルアミントリエチルアミン7.1mL、51mmolを、窒素下、DCM60mL中の4-アジドピリジン-3-カルボアルデヒド2.52g、17mmol及び2-クロロ-6-フルオロアニリン2.47g、17mmolの冷却0°C混合物に加えた。次に、四塩化チタン1M、10.2mL、10.2mmolを加え、得られた混合物を0°Cで1時間撹拌した後、室温に温め、さらに4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに懸濁し、Celite登録商標パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を黄色の固体として得た。この粗物質をさらに精製又は分析することなく次の工程に用いた。工程2:2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジントルエン50mL中の[1-4-アジドピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2-クロロ-6-フルオロフェニルアミン17mmolの溶液を105°Cで18時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の60~70酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体2.29g、収率54として得た。1HNMRδ931838833765752745741730724。LCMS方法C:RT=1.42、mz248MH工程3:2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシドmCPBA2.38g、13.88mmolを、窒素下、DCM55mL中の2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン2.27g、9.2mmolの冷却0°C溶液に加えた。反応物を3時間撹拌し、室温に温めて、さらに2時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムSataqを加え、層を分液した。有機層を炭酸水素ナトリウムSataq及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の5~10メタノールにより精製して、標記化合物をベージュ色の固体2.13g、収率88として得た。1HNMRδ890887795783774765763工程4:4-クロロ-2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシド2.13g、8.1mmolを、オキシ塩化リン16mL中のテトラブチルアンモニウムクロリド2.24g、8.1mmolの溶液に加え、反応混合物を85°Cで5時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムSataqの混合物に注いだ。有機相を分離して、炭酸水素ナトリウムSataq及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の20酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体606mg、収率27として得た。1HNMRδ836812757755750745727。LCMS方法D:RT=3.29分、mz282MH工程5:シクロプロパンカルボン酸[2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]アミドジオキサン2mL中の4-クロロ-2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン76mg、0.27mmol、シクロプロピルカルボキサミド26mg、0.31mmol、Pd2dba37mg、0.007mmol、キサントホス16mg、0.027mmol及び炭酸セシウム176mg、0.54mmolの混合物をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、150°Cで20分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の50酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体38mg、収率43として得た。1HNMRδ1115894800773767766764752736218212093086。LCMS方法B:RT=2.77分、mz331MH方法3:実施例16:6-[2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]イソニコチノニトリル水素化ナトリウム12mg、0.30mmolを、マイクロバイアル中、DMF2mL中の2-アミノ-4-シアノピリジン36mg、0.30mmolの溶液に加え、5分間撹拌した。4-クロロ-2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン76mg、0.27mmolを加え、次に、バイアルを密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、150°Cで10分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の50酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体10mg、収率10として得た。1HNMRδ961877799785781780773767758。LCMS方法B:RT=2.98分、mz365MH方法4:実施例17:工程1:4-ブロモ-2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンDCE18mL中の2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシド740mg、2.8mmolの懸濁液に、0°Cで、オキシ臭化リン2.4g、8.4mmolを加えた。反応混合物を0°Cで15分間撹拌し、室温に温めて、さらに4.5時間撹拌した。得られた混合物をDCMで希釈し、炭酸ナトリウムSataq、次に、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~30酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体230mg、収率25として得た。LCMS方法C:RT=3.44分、mz327MH工程2[2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルトルエン5mL及び水1mL中の4-ブロモ-2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン166mg、0.51mmol、カルバミン酸tert-ブチル297mg、2.54mmol、Pd2dba323mg、0.025mmol、キサントホス29mg、0.05mmol及びリン酸三カリウム216mg、1.02mmolの混合物をアルゴンで脱気し、次に、60°Cで1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次に、酢酸エチルで洗浄しながらCelite登録商標に通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~35酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体137mg、収率74として得た。LCMS方法C:RT=2.30分、mz348[MC4H7工程32-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミンDCM1mL中の[2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル137mgの溶液に、0°Cで、TFA1mLを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムSataqで分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油状物を得た。ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を白色の固体100mg、収率91として得た。LCMS方法C:RT=0.34分及び1.79分、mz263MH工程4{6-[2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルジオキサン2.5mL中の2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミン100mg、0.38mmol、6-クロロ-ピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル153mg、0.46mmol、Pd2dba38mg、0.009mmol、キサントホス22mg、0.04mmol及び炭酸セシウム248mg、0.76mmolの懸濁液をマイクロ波反応バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、150°Cで30分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の40酢酸エチルにより精製して、標記化合物を淡いベージュ色の固体65mg、収率31として得た。LCMS方法C:RT=2.93分、mz556MH工程5N-[2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミンHClHClIPA中の1.25N、1.5mL中の{6-[2-2-クロロ-6-フルオロ-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル65mg、0.12mmolの懸濁液を反応バイアル中に密封し、窒素でパージして、50°Cで18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、IPAで希釈して、得られた固体を濾過した。白色の固体をIPAでさらに洗浄し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体35mg、収率84として得た。1HNMRδ968850791775770765756744671。LCMS方法B:RT=2.71分、mz355MH方法2:実施例18:[2-2,6-ジクロロ-4-メタンスルホニルフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミン工程1:[1-4-アジドピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2,6-ジクロロ-4-メタンスルホニルフェニルアミントリエチルアミン1.7mL、12.6mmolを、窒素下、DCM15mL中の4-アジドピリジン-3-カルボアルデヒド621mg、4.2mmol及び2,6-ジクロロ-4-メチルスルホニルアニリン1g、4.2mmolの冷却0°C混合物に加えた。次に、四塩化チタン1M、2.5mL、2.5mmolを加え、得られた混合物を1時間撹拌し、室温に温めて、さらに4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をトルエンに懸濁し、Celite登録商標パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を黄色の固体として得た。この粗物質をさらに精製又は分析することなく次の工程に用いた。工程2:2-2,6-ジクロロ-4-メタンスルホニルフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジントルエン15mL中の[1-4-アジドピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2,6-ジクロロ-4-メタンスルホニルフェニルアミン4.21mmolの混合物を105°Cで18時間加熱した。反応混合物を放冷し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、固体を濾過により回収して、標記化合物をベージュ色の固体0.75g、収率52として得た。1HNMRδ938915834831768349。LCMS方法D:RT=1.72分、mz342MH工程3:2-2,6-ジクロロ-4-メタンスルホニルフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシドmCPBA569mg、3.3mmolを、窒素下、DCM20mL中の2-2,6-ジクロロ-4-メタンスルホニルフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン752mg、2.2mmolの冷却0°C溶液に加えた。反応物を1時間撹拌し、室温に温めて、さらに2時間撹拌した。さらなるmCPBA150mgを加えて、反応混合物を室温で4時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離して、炭酸水素ナトリウムSataq及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の5~10メタノールにより精製して、標記化合物を白色の固体640mg、収率81として得た。1HNMRδ894888833796786348。LCMS方法D:RT=2.13分、mz358MH工程4:4-クロロ-2-2,6-ジクロロ-4-メタンスルホニルフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン2-2,6-ジクロロ-4-メタンスルホニルフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-オキシド640mg、1.79mmolを、オキシ塩化リン5mL中のテトラブチルアンモニウムクロリド497mg、1.79mmolの溶液に加え、反応混合物を85°Cで4時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムSataqで分液した。有機相を炭酸水素ナトリウムSataq及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の40酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体238mg、収率35として得た。1HNMRδ935836814776349。LCMS方法D:RT=3.19分、mz376MH工程5:[2-2,6-ジクロロ-4-メタンスルホニルフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミンジオキサン2mL中の4-クロロ-2-2,6-ジクロロ-4-メタンスルホニルフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン75mg、0.20mmol、4-アミノ-2,6-ジメチルピリミジン27mg、0.22mmol、Pd2dba35mg、0.005mmol、キサントホス12mg、0.02mmol及び炭酸セシウム130mg、0.40mmolの懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、150°Cで30分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル中の0~1メタノールにより精製して、標記化合物を黄色の固体55mg、収率59として得た。1HNMRδ1060921832830799721348249240。LCMS方法B:RT=2.80分、mz463MH方法2:実施例19:3,5-ジクロロ-4-[4-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル工程1:4-{[1-4-アジドピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]アミノ}-3,5-ジクロロベンゾニトリルトリエチルアミン8.9mL、64.2mmolを、窒素下、DCM80mL中の4-アジドピリジン-3-カルボアルデヒド3.2g、21.4mmol及び4-アミノ-3,5-ジクロロベンゾニトリル4.0g、21.4mmolの冷却0°C混合物に加えた。四塩化チタン1M、12.8mL、12.8mmolを加え、次に、反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。室温に温めた後、反応物をさらに2時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに懸濁し、Celite登録商標パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を橙色の固体として得た。この粗物質をさらに精製又は分析することなく次の工程に用いた。工程2:3,5-ジクロロ-4-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリルトルエン80mL中の4-{[1-4-アジドピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]アミノ}-3,5-ジクロロベンゾニトリル21.4mmolの混合物を105°Cで1時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~100酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体4.10g、収率66として得た。1HNMRδ936839835785768766。LCMS方法D:RT=1.66分、mz289MH工程3:3,5-ジクロロ-4-5-オキシピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリル過酸化水素水溶液30水溶液、0.4mL、4.15mmolを、DCM1.0mL中の3,5-ジクロロ-4-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリル600mg、2.08mmol及びメチルトリオキソレニウム2.6mg、0.01mmolの溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を黄色の固体633mg、定量的収率として得た。1HNMRδ912902832808787780774。LCMS方法D:RT=2.26分、mz305MH工程4:3,5-ジクロロ-4-4-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリル3,5-ジクロロ-4-5-オキシピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリル305mg、1.0mmol及びオキシ塩化リン3.0mLの溶液を85°Cで1時間加熱した。反応混合物を放冷し、次に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムSataqで分液した。有機層を炭酸水素ナトリウムSataq及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~30酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体137mg、収率42として得た。1HNMRδ832815786758。LCMS方法C:RT=3.35、mz323MH工程5:3,5-ジクロロ-4-[4-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリルジオキサン2mL中の3,5-ジクロロ-4-4-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリル65mg、0.20mmol、4-アミノ-2,6-ジメチルピリミジン27mg、0.22mmol、Pd2dba35mg、0.005mmol、キサントホス12mg、0.02mmol及び炭酸セシウム91mg、0.28mmolの懸濁液を反応バイアル中に密封し、窒素でパージして、90°Cで18時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の30~100酢酸エチル、次に、HPLCグラジエント:0.1水酸化アンモニウムを含有する、水中の25~98アセトニトリルにより精製して、標記化合物を白色の固体22mg、収率27として得た。1HNMRδ941851808767754273258。LCMS方法B:RT=3.00分、mz41015MH方法2:実施例20:3,5-ジクロロ-4-[4-6-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-ベンゾニトリル3,5-ジクロロ-4-[4-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、6-アミノ-ピリミジン-4-イル-メタノールと3,5-ジクロロ-4-4-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリルを反応させて、標記化合物を淡黄色の固体70mg、収率37として得た。1HNMRδ1076922870849800725722561453。LCMS方法D:RT=2.05分、mz412MH方法2:実施例21:3,5-ジクロロ-4-[4-6-フルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-ベンゾニトリルDCM5mL中の3,5-ジクロロ-4-[4-6-ヒドロキシメチル-ピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-ベンゾニトリル70mg、0.17mmolの懸濁液に、-25°Cで、DAST34μL、0.25mmolを加えた。反応混合物を1時間かけて室温に温めた。反応混合物をDCMと重炭酸ナトリウムSataqで分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~100酢酸エチル、次に、HPLC0.1水酸化アンモニウムを含有する、水中の5~98アセトニトリルにより精製して、標記化合物を白色の固体10mg、収率14として得た。1HNMRδ1096923881869849802727550。LCMS方法B:RT=2.96分、mz414MH方法2:実施例22:4-[4-6-アゼチジン-1-イルメチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3,5-ジクロロベンゾニトリル工程1:6-ビニルピリミジン-4-イルアミン窒素下、ジオキサン11.5mL及び水11.5mL中の4-アミノ-6-クロロピリミジン2.5g、19.2mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド810mg、1.2mmol、炭酸ナトリウム8.14g、76.8mmol及びビニルボランピナコールエステル3.9mL、23mmolの混合物を100°Cで20時間加熱し、次に、周囲温度に冷ました。反応混合物を酢酸エチルと水で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の0~10メタノールにより精製して、標記化合物を黄色の固体1.87g、収率80として得た。1HNMRδ830683657636626548工程2:6-ビニルピリミジン-4-イルビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルヘキサメチルジシラザンナトリウムTHF中の1M、24.7mL、24.7mmolを、窒素下、THF26mL中の6-ビニルピリミジン-4-イルアミン1.87g、15.5mmolの溶液に10分間かけて加えた。THF10mL中のジ-tert-ブチル-ジカルボネート5.05g、23.2mmolを加えて、反応混合物を周囲温度で2.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の0~50酢酸エチルにより精製して、標記化合物1.57g、収率46を得た。1HNMRδ884762671646566153工程3:6-ホルミルピリミジン-4-イルビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルDCM40mL及びメタノール10mL中の6-ビニルピリミジン-4-イルビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.53g、4.8mmolの溶液に、-78°Cで1時間オゾンをバブリングした後、反応混合物を空気及び窒素でパージした。トリフェニルホスフィン1.25g、4.8mmolを加え、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~50酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体965mg、収率58として得た。1HNMRδ1003909824157工程4:6-アゼチジン-1-イルメチルピリミジン-4-イルアミンDCE5mL中の6-ホルミルピリミジン-4-イルビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル200mg、0.62mmol及びアゼチジン33mg、0.68mmolの溶液を室温で1.5時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム198mg、0.43mmolを加えて、反応混合物を室温で18時間撹拌した。TFA5mLを加え、反応物をさらに1時間撹拌し、次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をSCX-2クロマトグラフィーメタノールで洗浄し、メタノール中の2Mアンモニアで溶出させるにより精製して、標記化合物を黄色の固体89mg、収率88として得た。1HNMRδ850653486360337217工程5:4-[4-6-アゼチジン-1-イルメチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3,5-ジクロロベンゾニトリル3,5-ジクロロ-4-[4-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、3,5-ジクロロ-4-4-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリルと6-アゼチジン-1-イルメチルピリミジン-4-イルアミンを反応させて、標記化合物を黄色の固体14mg、収率17として得た。1HNMRδ966916854811770750480429420255252241。LCMS方法B:RT=2.29分、mz451MH]方法2:実施例23:3,5-ジクロロ-4-[4-4-フルオロメチルピリミジン-2-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル工程1:4-フルオロメチルピリミジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルエステルDCM10mL中の4-ヒドロキシメチルピリミジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル450mg、2.0mmolの溶液を、0°Cで、DAST396μL、3.0mmolで処理して、10分間撹拌した。反応混合物をDCMと重炭酸ナトリウムSataqで分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーシクロヘキサン中の50酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体144mg、収率32として得た。1HNMRδ864753715712545544533532154工程2:4-フルオロメチルピリミジン-2-イルアミンDCM2mL中の4-フルオロメチルピリミジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルエステル140mg、0.62mmol及びTFA2mLの混合物を室温で1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をSCX-2クロマトグラフィーメタノールで洗浄し、メタノール中の2Mアンモニアで溶出させるにより精製して、標記化合物を黄色の固体78mg、定量的収率として得た。1HNMRδ834679678533530521519513工程3:3,5-ジクロロ-4-[4-4-フルオロメチルピリミジン-2-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル3,5-ジクロロ-4-[4-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、3,5-ジクロロ-4-4-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリルと4-フルオロメチルピリミジン-2-イルアミンを反応させて、標記化合物を黄色の固体6mg、収率5として得た。1HNMRδ974973898853807805762755752578575566563。LCMS方法B:RT=3.04分、mz414MH方法4:実施例24:4-[4-6-アミノ-2-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3,5-ジクロロベンゾニトリル工程1:[2-2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルトルエン100mL及び水20mL中の3,5-ジクロロ-4-4-クロロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル3.23g、10mmol、カルバミン酸tert-ブチル5.85mg、50mmol、Pd2dba3458mg、0.5mmol、キサントホス576mg、1.0mmol及びリン酸三カリウム4.24g、20mmolの混合物をアルゴンで脱気し、次に、90°Cで30分間加熱した。反応物を室温に冷まし、次に、酢酸エチルを使用してCelite登録商標に通して濾過し、フィルターパッドを洗浄した。濾液を水及び重炭酸ナトリウムSataqで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~50酢酸エチルにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体5.0g、残留カルバミン酸tert-ブチルが混入として得た。LCMS方法D:RT=2.44分、mz348[MC4H7工程2:4-4-アミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3,5-ジクロロベンゾニトリル[2-2,6-ジクロロ-4-シアノ-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル5.0g、残留カルバミン酸tert-ブチルが混入及びHClジオキサン中の4N、40mL、160mmolの混合物を50°Cで6時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムSataqで分液した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を黄色の固体1.17g、2工程で収率39として得た。1HNMRδ895848758727722719714691688。LCMS方法D:RT=1.95分、mz304MH工程3:6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イルビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルヘキサメチルジシラザンリチウムTHF中の1M、1.85mL、1.85mmolを、THF5mL中の6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イルアミン106mg、0.74mmolの冷却0°C溶液に加えた。混合物を15分間撹拌し、次に、ジ-tert-ブチル-ジカルボネート354mg、1.62mmolを加えた。反応物を室温に温め、18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムSataqで分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーペンタン中の0~20酢酸エチルにより精製して、標記化合物を無色の油状物定量的収率として得た。1HNMRδ766258156153工程4:{6-[2-2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-2-メチルピリミジン-4-イル}ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル3,5-ジクロロ-4-[4-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、4-4-アミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3,5-ジクロロベンゾニトリルと6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イルビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルを反応させて、標記化合物を黄色の固体47mg、収率23として得た。LCMS方法D:RT=3.12分、mz611MH工程5:4-[4-6-アミノ-2-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3,5-ジクロロベンゾニトリルDCM2mL中の{6-[2-2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-2-メチルピリミジン-4-イル}ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル47mg、0.08mmol及びTFA2mLの混合物を室温で2時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムSataqで分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の0~10メタノールにより精製して、標記化合物を黄色の固体18mg、収率56として得た。1HNMRδ1001921848791754714710659227。LCMS方法B:RT=2.98分、mz411MH方法4:実施例25:4-[4-6-アミノピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3,5-ジクロロ-ベンゾニトリルHCl工程1:{6-[2-2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル3,5-ジクロロ-4-[4-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、4-4-アミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3,5-ジクロロベンゾニトリルと6-クロロピリミジン-4-イルビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルを反応させて、標記化合物を黄色の固体280mg、収率17として得た。LCMS方法B:RT=4.37分、mz597MH工程2:4-[4-6-アミノピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3,5-ジクロロ-ベンゾニトリルHCl{6-[2-2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル280mg、0.47mmol及びHClジオキサン中の4N、4.0mL、16mmolの懸濁液を50°Cで4時間撹拌した。反応混合物をIPAで希釈し、得られた固体を濾過した。淡い桃色の固体をIPAでさらに洗浄し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体121mg、収率58として得た。1HNMRδ988848841791740677。LCMS方法B:RT=2.85分、mz397MH方法2:実施例26:シクロプロパンカルボン酸{6-[2-2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミド工程1:[6-シクロプロパンカルボニル-アミノ-ピリミジン-4-イル]-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルジオキサン2mL中の6-クロロ-ピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル327mg、1.0mmol、シクロプロパンカルボン酸アミド127mg、1.5mmol、Pd2dba327mg、0.03mmol、キサントホス36mg、0.06mmol及び炭酸セシウム652mg、2.0mmolの混合物を反応バイアル中に密封し、窒素でパージして、70°Cで18時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーペンタン中の0~75ジエチルエーテルにより精製して、標記化合物を無色の油状物300mg、収率79として得た。LCMS方法D:RT=3.72分、mz379MH工程2:シクロプロパンカルボン酸6-アミノピリミジン-4-イル-アミドDCM3mL中の[6-シクロプロパンカルボニル-アミノ-ピリミジン-4-イル]-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル300mg、0.79mmolの溶液に、TFA3mLを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムSataqで分液した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を白色の固体123mg、収率87として得た。LCMS方法D:RT=1.02分、mz179MH工程3:シクロプロパンカルボン酸{6-[2-2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アミドジオキサン2mL中の3,5-ジクロロ-4-4-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリル132mg、0.41mmol、シクロプロパンカルボン酸6-アミノ-ピリミジン-4-イル-アミド80mg、0.45mmol、Pd2dba319mg、0.02mmol、キサントホス24mg、0.04mmol及び炭酸セシウム266mg、0.82mmolの懸濁液を窒素で脱気した後、マイクロ波バイアル中に密封した。混合物をマイクロ波中、150°Cで30分間照射し、次に、室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチルと水で分液した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~100酢酸エチル、次に、HPLCグラジエント:0.1水酸化アンモニウムを含有する、水中の5~98アセトニトリルにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体49mg、収率26として得た。1HNMRδ947879847809799755210202093090。LCMS方法B:RT=3.17分、mz465MH方法2:実施例27:[2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチルピリミジン-4-イルアミン工程1:[1-4-アジドピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミン四塩化チタン1M、4.0mL、4.15mmolを、窒素下、DCM24mL中の4-アジドピリジン-3-カルボアルデヒド1.0g、6.75mmol、2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミン1.22g、6.75mmol及びトリエチルアミン2.8mL、20.3mmolの冷却0°C混合物に加えた。反応物を0°Cで30分間撹拌し、室温に温めて、さらに2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに溶解させ、Celite登録商標パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を黄色の固体2.09g、定量的として得た。この粗物質をさらに精製又は分析することなく次の工程に用いた。工程2:2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジントルエン20mL中の[1-4-アジドピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミン2.09g、6.75mmolの混合物を105°Cで45分間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の50~100酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体1.60g、収率84として得た。1HNMRδ938845830770732工程3:2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-オキシドDCM30mL中の2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン1.6g、5.67mmolの冷却0°C溶液に、窒素下、mCPBA1.47g、8.51mmolを加えた。反応混合物を0°Cで2時間撹拌し、室温に温めて、さらに16時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムSataqを加え、有機層を分離して、炭酸水素ナトリウムSataq及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の5~10メタノールにより精製して、標記化合物を白色の固体1.4g、収率83として得た。1HNMRδ890882798787783工程4:4-クロロ-2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-オキシド1.4g、4.7mmolを、オキシ塩化リン10mLにゆっくり加えた。次に、テトラブチルアンモニウムクロリド1.31g、4.7mmolを加え、反応混合物を85°Cで45分間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムで分液した。有機層を炭酸水素ナトリウムSataq及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の10~20酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体706mg、収率47として得た。1HNMRδ928811794772工程5:[2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチルピリミジン-4-イルアミンジオキサン3mL中の4-クロロ-2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン70mg、0.22mmol、6-メチルピリミジン-4-イルアミン26mg、0.24mmol、Pd2dba310mg、0.011mmol、キサントホス12.8mg、0.022mmol及び炭酸セシウム144mg、0.44mmolの懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、150°Cで25分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の50~100酢酸エチルにより精製し、次に、ジエチルエーテル:ペンタン1:1でさらにトリチュレートして、標記化合物を黄色の固体53mg、収率62として得た。1HNMRδ1065915870851800793723246。LCMS方法B:RT=2.94分、mz389MH方法2:実施例28:{6-[2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-4-メチルピリジン-2-イル}メタノール3,5-ジクロロ-4-[4-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、6-アミノ-ピリミジン-4-イル-メタノールと4-クロロ-2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを反応させて、標記化合物を淡黄色の固体35mg、収率39として得た。1HNMR1HNMRδ950902806795762761465。LCMS方法B:RT=2.80分、mz405MH方法2:実施例29:[2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-フルオロメチルピリミジン-4-イルアミンDAST9μL、0.066mmolを、DCM5mL中の{6-[2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-4-メチルピリジン-2-イル}メタノール18mg、0.044mmolの溶液に加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物をDCMと炭酸水素ナトリウムSataqで分液した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーペンタン中の20~60酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体7.5mg、収率22として得た。1HNMRδ894877782781759709548537。LCMS方法B:RT=3.05分、mz407MH方法2:実施例30:3,5-ジクロロ-4-[7-クロロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル工程1:4,5-ジクロロピリジン-3-カルボアルデヒドTHF60mL中のジイソプロピルアミン9.7mL、69.1mmolの溶液に、-30°Cで、n-ブチルリチウムヘキサン中の2.5M、27.6mL、69.1mmolを加えた。反応混合物を15分間撹拌し、次に、-78°Cに冷却した。THF20mL中の3,4-ジクロロピリジン8.53g、57.6mmolの溶液を20分間かけて滴下し、次に、混合物を-78°Cで2.5時間撹拌した。DMF5.4mL、69.1mmolを加え、反応物を室温に温めた。反応混合物を塩化アンモニウムSataq、300mLでクエンチし、酢酸エチル3×100mLで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーペンタン中の0~30酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体6.78g、収率67として得た。1HNMRδ1049892882工程2:4-アジド-5-クロロピリジン-3-カルボアルデヒドDMF25mL中の4,5-ジクロロピリジン-3-カルボアルデヒド6.78g、38.5mmol及びアジ化ナトリウム2.62g、40.4mmolの混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をブライン250mLでクエンチし、酢酸エチル3×100mLで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーペンタン中の0~40酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体6.7g、収率96として得た。1HNMRδ1036884865工程3:4-{[1-4-アジド-5-クロロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]アミノ}-3,5-ジクロロベンゾニトリルDCM48mL中の4-アジド-5-クロロピリジン-3-カルボアルデヒド2.0g、10.95mmol、4-アミノ-3,5-ジクロロベンゾニトリル2.05g、10.95mmol及びトリエチルアミン4.6mL、6.57mmolの冷却0°C溶液に、四塩化チタンDCM中の1M、6.6mL、6.57mmolを10分間かけて滴下した。反応混合物を20分間撹拌し、室温に温めて、さらに30分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。工程4:3,5-ジクロロ-4-7-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリルトルエン45mL中の4-{[1-4-アジド-5-クロロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]アミノ}-3,5-ジクロロベンゾニトリル3.8g、10.95mmolの懸濁液を18時間加熱還流し、次に、室温に冷ました。沈殿した固体を濾過により除去し、トルエン、酢酸エチル、そして、DCMで順次洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~100酢酸エチルにより精製し、次に、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体2.5g、収率71として得た。1HNMRδ930846842786工程5:3,5-ジクロロ-4-7-クロロ-5-オキシピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリルDCM5mL中の3,5-ジクロロ-4-7-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリル2.5g、7.73mmol及びメチルトリオキソレニウム9.6mg、0.04mmolの溶液に、過酸化水素30水溶液、1.5mL、15.46mmolを加え、反応混合物を室温で66時間撹拌した。さらにメチルトリオキソレニウム10mg、0.04mmolを加え、混合物を2時間撹拌した。触媒の二酸化マンガンを加え、次に、混合物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンでトリチュレートし、減圧下で濃縮乾固して、標記化合物をベージュ色の固体2.52g、収率96として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。工程6:3,5-ジクロロ-4-4,7-ジクロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリルDCE60mL中の3,5-ジクロロ-4-7-クロロ-5-オキシピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリル2.52g、7.4mmolの懸濁液に、オキシ塩化リン3.4mL、37.1mmolを20分間かけて滴下した。反応混合物を70°Cで3時間加熱し、室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムSataqで分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーペンタン中の0~100酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体1.17g、収率44として得た。1HNMRδ836817785工程7:3,5-ジクロロ-4-[7-クロロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリルジオキサン3mL中の3,5-ジクロロ-4-4,7-ジクロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリル70mg、0.20mmol、6-メチルピリミジン-4-イルアミン23mg、0.22mmol、Pd2dba39mg、0.01mmol、キサントホス12mg、0.02mmol及び炭酸セシウム130mg、0.40mmolの懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、150°Cで30分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーペンタン中の0~80酢酸エチルにより精製して、次に、酢酸エチルでさらにトリチュレートして、標記化合物を黄色の固体37mg、収率43として得た。1HNMRδ1090933871851837808245。LCMS方法B:RT=3.69分、mz430MH方法2:実施例31:{6-[7-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-メタノール工程1:[1-4-アジド-5-クロロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2,6-ジクロロフェニル-アミン4-{[1-4-アジド-5-クロロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]アミノ}-3,5-ジクロロベンゾニトリルについて記載した手順に従って、4-アジド-5-クロロピリジン-3-カルボアルデヒドと2,6-ジクロロアニリンを反応させて、標記化合物をベージュ色の固体として得て、これを精製することなく使用した。工程2:7-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン3,5-ジクロロ-4-7-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリルについて記載した手順に従って、[1-4-アジド-5-クロロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2,6-ジクロロフェニル-アミンをトルエン中で加熱還流して、標記化合物を褐色の固体2.7g、収率66として得た。LCMS方法D:RT=2.96分、mz298MH工程3:7-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-オキシドDCM6mL中の7-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン2.7g、9.0mmol及びメチルトリオキソレニウム31mg、0.09mmolの溶液に、過酸化水素30水溶液、1.75mL、18.0mmolを加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。触媒量のMnO2を混合物に加え、撹拌を1時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン中でトリチュレートして、標記化合物をベージュ色の固体2.5g、収率89として得た。LCMS方法D:RT=2.57分、mz314MH工程4:4-ブロモ-7-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンDCE50mL中の7-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-オキシド2.5g、8.0mmolの冷却0°C懸濁液に、オキシ臭化リン6.8g、24.0mmolを加えた。反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、室温に温めて、さらに18時間撹拌した。反応混合物をDCMと炭酸ナトリウムSataqで分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~50酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体850mg、収率28として得た。LCMS方法D:RT=3.92分、mz377MH工程5:{6-[7-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-メタノールジオキサン3mL中の4-ブロモ-7-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン200mg、0.53mmol、6-アミノ-ピリミジン-4-イル-メタノール73mg、0.58mmol、Pd2dba324mg、0.025mmol、キサントホス31mg、0.05mmol及び炭酸セシウム347mg、1.1mmolの懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波反応器中、150°Cで30分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をNH2シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル中の0~2メタノールにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体57mg、収率34として得た。1Hδ936904827816780778770467。LCMS方法B:RT=3.19分、mz421MH方法4:実施例32:N-[7-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミン工程1:[7-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルトルエン10mL及び水2.0mL中の4-ブロモ-7-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン400mg、1.06mmol、カルバミン酸tert-ブチル619mg、5.3mmol、Pd2dba348mg、0.05mmol、キサントホス61mg、0.1mmol及びリン酸三カリウム449mg、2.1mmolの混合物をアルゴンでパージし、70°Cで3時間加熱した。反応混合物をCelite登録商標に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~50酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体531mg、残留カルバミン酸tert-ブチルが混入として得た。LCMS方法D:RT=3.76分、mz413MH工程2:7-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミンDCM10mL中の[7-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル531mg、残留カルバミン酸tert-ブチルが混入及びTFA10mLの溶液を室温で2時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムSataqで分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、標記化合物をベージュ色の固体100g、2工程で収率30として得た。LCMS方法D:RT=2.15分、mz313MH工程3:N-[7-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミンジオキサン1mL中の7-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミン100mg、0.32mmol、6-クロロピリミジン-4-イルビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル115mg、0.35mmol、Pd2dba315mg、0.016mmol、キサントホス18mg、0.032mmol及び炭酸セシウム209mg、0.64mmolの懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波反応器中、150°Cで30分間照射した。反応混合物を冷却し、DCM及びMeOHで希釈して、MeOHで洗浄したSCX-2カートリッジに装填した。生成物は、アンモニアの2Mメタノール溶液で溶出させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をイソプロピルアルコール中の1.25MHCl溶液に溶かした。反応混合物を50°Cで3時間撹拌し、次に、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムSataqで分液した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をNH2シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~100酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体30mg、収率23として得た。1Hδ921849801778776768719。LCMS方法B:RT=3.23分、mz406MH方法2:実施例33:3,5-ジクロロ-4-[7-フルオロ-4-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-ベンゾニトリル工程1:4-クロロ-5-フルオロ-ピリジン-3-カルボアルデヒドTHF50mL中のジイソプロピルアミン6.4mL、45.6mmolの溶液に、-30°Cで、n-ブチルリチウムヘキサン中の2.5M、18.2mL、45.6mmolを15分間かけて加え、得られた混合物を15分間撹拌し、次に、-78°Cに冷却した。THF10mL中の4-クロロ-3-フルオロ-ピリジン5.0g、38.0mmolの溶液を15分間かけて滴下し、次に、得られた混合物を-78°Cで18時間撹拌した。DMF3.5mL、45.6mmolを加え、反応物を室温に温めた。混合物を塩化アンモニウムSataq、300mLでクエンチし、酢酸エチル3×100mLで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~40酢酸エチルにより精製して、標記化合物を淡橙色の固体5.1g、収率84として得た。1HNMRδ1047888870工程2:4-アジド-5-フルオロ-ピリジン-3-カルボアルデヒドDMF15mL中の4-クロロ-5-フルオロ-ピリジン-3-カルボアルデヒド4.15g、26.0mmol及びアジ化ナトリウム1.86g、28.6mmolの混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をブライン200mLでクエンチし、酢酸エチル3×75mLで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~50酢酸エチルにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体3.61g、収率84として得た。1HNMRδ1032879858工程3:4-{[1-4-アジド-5-フルオロ-ピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-アミノ}-3,5-ジクロロ-ベンゾニトリルDCM48mL中の4-アジド-5-フルオロ-ピリジン-3-カルボアルデヒド2.0g、12.0mmol、4-アミノ-3,5-ジクロロベンゾニトリル2.25g、12.0mmol及びトリエチルアミン5.0mL、36.1mmolの冷却0°C溶液に、四塩化チタンDCM中の1M、7.2mL、7.2mmolを20分間かけて滴下した。反応混合物を20分間撹拌し、室温に温めて、さらに時間30分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。工程4:3,5-ジクロロ-4-7-フルオロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリルトルエン50mL中の4-{[1-4-アジド-5-フルオロ-ピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-アミノ}-3,5-ジクロロベンゾニトリル4.0g、12.0mmolの懸濁液を1時間加熱還流し、次に、室温に冷ました。沈殿した固体を濾過により除去し、トルエン、酢酸エチル、そして、1:1の酢酸エチル:DCMで順次洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~100酢酸エチルにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体2.77g、収率75として得た。1HNMRδ911836824785工程5:3,5-ジクロロ-4-7-フルオロ-5-オキシ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリルDCM5mL中の3,5-ジクロロ-4-7-フルオロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル1.0g、3.26mmol及びメチルトリオキソレニウム24mg、0.10mmolの溶液に、過酸化水素30水溶液、0.6mL、6.51mmolを加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、重炭酸ナトリウムSataqで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の80~100酢酸エチル、次に、DCM中の0~10メタノールにより精製して、標記化合物を白色の固体889mg、収率84として得た。1HNMRδ864818802786工程6:3,5-ジクロロ-4-4-クロロ-7-フルオロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリルDCE25mL中の3,5-ジクロロ-4-7-フルオロ-5-オキシ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル889mg、2.7mmolの懸濁液に、オキシ塩化リン1.25mL、13.7mmolを90分間かけて滴下した。反応混合物を70°Cで3時間加熱し、室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムSataqで分液した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~100酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体456mg、収率49として得た。1HNMRδ835802786工程7:3,5-ジクロロ-4-[7-フルオロ-4-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-ベンゾニトリル3,5-ジクロロ-4-[7-クロロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、3,5-ジクロロ-4-4-クロロ-7-フルオロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリルと6-メチルピリミジン-4-イルアミンを反応させて、標記化合物を白色の固体35mg、収率41として得た。1HNMRδ1079933869851834800244。LCMS方法B:RT=3.39分、mz416MH方法4:実施例34:4-[4-6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ-7-フルオロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3,5-ジクロロベンゾニトリルHCl工程1:3,5-ジクロロ-4-4-ブロモ-7-フルオロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリルDCE20mL中の3,5-ジクロロ-4-7-フルオロ-5-オキシ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル1.0mg、3.1mmolの懸濁液に、0°Cで、オキシ臭化リン2.4g、9.2mmolを加えた。反応混合物を0°Cで30分間撹拌し、室温に温めて、さらに3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、重炭酸ナトリウムSataqで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~50酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体370mg、収率31として得た。LCMS方法D:RT=3.66分、mz387MH工程2:2-2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルトルエン10mL及び水2.0mL中の3,5-ジクロロ-4-4-ブロモ-7-フルオロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル370mg、0.96mmol、カルバミン酸tert-ブチル559mg、4.8mmol、Pd2dba344mg、0.05mmol、キサントホス55mg、0.1mmol及びリン酸三カリウム405mg、1.9mmolの混合物をアルゴンでパージし、60°Cで1.5時間加熱した。反応混合物をCelite登録商標に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~50酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体568mg、残留カルバミン酸tert-ブチルが混入として得た。LCMS方法D:RT=3.51分、mz366[MC4H8工程3:4-4-アミノ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3,5-ジクロロベンゾニトリル2-2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル568mg、残留カルバミン酸tert-ブチルが混入及びHClジオキサン中の4N、5.0mL、20mmolの混合物を室温で18時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムSataqで分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、標記化合物をベージュ色の固体272g、2工程で収率88として得た。LCMS方法D:RT=2.04分、mz322MH工程4:{6-[2-2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-7-フルオロピリミジン-4-イル}ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル3,5-ジクロロ-4-[4-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、4-4-アミノ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3,5-ジクロロベンゾニトリルと6-クロロピリミジン-4-イルビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルを反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体166mg、収率32として得た。LCMS方法D:RT=4.14分、mz615MH工程5:4-[4-6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ-7-フルオロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3,5-ジクロロベンゾニトリル{6-[2-2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-7-フルオロピリミジン-4-イル}ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル166mg、0.27mmol及びHClジオキサン中の4N、5.0mL、20mmolの懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムSataqで分液した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の50~100酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体29mg、収率26として得た。1HNMRδ1019931849813812787755669。LCMS方法D:RT=2.35分、mz415MH工程6:4-[4-6-アミノピリミジン-4-イルアミノ-7-フルオロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3,5-ジクロロベンゾニトリル塩酸塩4-[4-6-アミノピリミジン-4-イルアミノ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3,5-ジクロロベンゾニトリル77mg、0.19mmol及びHClジオキサン中の4N、5.0mL、20mmolの混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体81mg、収率96として得た。1HNMRδ945857850803725。LCMS方法B:RT=3.16分、mz415MH方法2:実施例35:[2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミン工程1:1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2,6-ジクロロフェニル-アミンDCM100mL中の4-アジド-5-フルオロピリジン-3-カルボアルデヒド4.98g、30.0mmol、2,6-ジクロロアニリン4.86g、30.0mmol及びトリエチルアミン12.5mL、90.0mmolの冷却0°C溶液に、窒素下、四塩化チタンDCM中の1M、18mL、18.0mmolを20分間かけて滴下した。反応混合物を2時間撹拌し、室温に温めて、さらに4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに懸濁し、Celite登録商標パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を黄色の固体として得た。この粗物質をさらに精製又は分析することなく次の工程に用いた。工程2:2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジントルエン100mL中の1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2,6-ジクロロ-フェニル-アミン30.0mmolの混合物を105°Cで18時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物をベージュ色の固体5.44g、収率64として得た。LCMS方法D:RT=2.81分、mz282MH工程3:2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシドDCM100mL中の2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5.4g、19.1mmolの冷却0°C溶液に、mCPBA5.2g、30.0mmolを加えた。反応混合物を1.5時間撹拌し、室温に温めて、さらに16時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムSataqを加え、層を分液した。有機層を炭酸水素ナトリウムSataq及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、標記化合物をベージュ色の固体5.04g、収率89として得た。LCMS方法C:RT=2.45分、mz298MH工程4:4-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンDCE55mL中の2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシド2.5g、8.4mmolの冷却0°C溶液に、窒素下、オキシ臭化リン7.2g、25.2mmolを加えた。反応混合物を30分間撹拌し、室温に温めて、さらに4時間撹拌した。反応物を炭酸ナトリウムSataqでクエンチし、層を分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の20酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体927mg、収率31として得た。LCMS方法D:RT=3.74分、mz360MH工程5:[2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミンジオキサン10mL中の4-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3c]ピリジン271mg、0.75mmol、4-アミノ-6-メチルピリミジン90mg、0.083mmol、Pd2dba317mg、0.019mmol、キサントホス43mg、0.075mmol及び炭酸セシウム489mg、1.5mmolの懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、150°Cで1時間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の50~60酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体227mg、収率78として得た。1HNMRδ1070927869837798785785774244。LCMS方法B:RT=3.28分、mz389MH方法2:実施例36:4-[7-ブロモ-4-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3,5-ジクロロベンゾニトリル工程1:5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-3-カルボアルデヒド4,5-ジクロロピリジン-3-カルボアルデヒドについて記載した手順に従って、3-ブロモ-4-クロロピリジンとDMFを反応させて、標記化合物を白色の固体3.74g、収率73として得た。1HNMRδ1048895892工程2:4-アジド-5-ブロモ-ピリジン-3-カルボアルデヒド4-アジド-5-クロロ-ピリジン-3-カルボアルデヒドについて記載した手順に従って、5-ブロモ-4-クロロピリジン-3-カルボアルデヒドとアジ化ナトリウムを反応させて、標記化合物を淡黄色の固体3.18g、収率83として得た。1HNMRδ1030885879工程3:4-{[1-4-アジド-5-ブロモ-ピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-アミノ}-3,5-ジクロロベンゾニトリル4-{[1-4-アジド-5-クロロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]アミノ}-3,5-ジクロロベンゾニトリルについて記載した手順に従って、4-アジド-5-ブロモ-ピリジン-3-カルボアルデヒドと4-アミノ-3,5-ジクロロベンゾニトリルを反応させて、標記化合物をベージュ色の固体定量的収率として得て、これを精製することなく使用した。工程4:4-7-ブロモ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3,5-ジクロロベンゾニトリル3,5-ジクロロ-4-7-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリルについて記載した手順に従って、4-{[1-4-アジド-5-ブロモ-ピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-アミノ}-3,5-ジクロロベンゾニトリルをトルエン中で加熱還流して、標記化合物をベージュ色の固体3.57g、収率70として得た。1HNMRδ926906846820工程5:4-7-ブロモ-5-オキシ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3,5-ジクロロベンゾニトリルDCM2.8mL中の4-7-ブロモ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3,5-ジクロロベンゾニトリル1.5g、4.1mmol及びメチルトリオキソレニウム5.1mg、0.02mmolの溶液に、過酸化水素30水溶液、0.8mL、8.2mmolを加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。追加のメチルトリオキソレニウム10mg、0.04mmolを加え、混合物を24時間撹拌し、次に、触媒の二酸化マンガンを加えた。さらに1時間撹拌した後、混合物をDCMとブラインで分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM中の0~10メタノールにより精製して、標記化合物を黄色の固体295mg、収率19として得た。1HNMRδ884829785工程6:4-7-ブロモ-4-クロロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3,5-ジクロロベンゾニトリル3,5-ジクロロ-4-4,7-ジクロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリルについて記載した手順に従って、4-7-ブロモ-5-オキシ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3,5-ジクロロベンゾニトリルとオキシ塩化リンを反応させて、標記化合物を白色の固体101mg、収率33として得た。1HNMRδ840831786工程7:3,5-ジクロロ-4-4,7-ジブロモ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリルプロピオニトリル5mL中の3,5-ジクロロ-4-4-クロロ-7-フルオロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル99mg、0.25mmol及びトリメチルシリルブロミド161μL、1.22mmolの混合物を22時間加熱還流し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムSataqで分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~40酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体83mg、収率75として得た。1HNMRδ833829785工程8:4-[7-ブロモ-4-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3,5-ジクロロベンゾニトリルジオキサン3mL中の3,5-ジクロロ-4-4,7-ジブロモ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル70mg、0.16mmol、6-メチルピリミジン-4-イルアミン18mg、0.17mmol、Pd2dba37mg、0.008mmol、キサントホス9mg、0.016mmol及び炭酸セシウム104mg、0.31mmolの懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、90°Cで3.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~100酢酸エチルにより精製して、次に、ジエチルエーテル、次いで、酢酸エチルでさらにトリチュレートして、標記化合物を白色の固体42mg、収率57として得た。1HNMRδ1090935871850837817245。LCMS方法B:RT=3.75分、mz476MH方法2:実施例37:{6-[7-ブロモ-2-2,6-ジクロロ-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-メタノール工程1:[1-4-アジド-5-ブロモピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2,6-ジクロロフェニル-アミン4-{[1-4-アジド-5-クロロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]アミノ}-3,5-ジクロロベンゾニトリルについて記載した手順に従って、4-アジド-5-ブロモピリジン-3-カルボアルデヒドと2,6-ジクロロアニリンを反応させて、標記化合物をベージュ色の固体として得て、これを精製することなく使用した。工程2:7-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン3,5-ジクロロ-4-7-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリルについて記載した手順に従って、[1-4-アジド-5-ブロモピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2,6-ジクロロフェニル-アミンをトルエン中で加熱還流して、標記化合物を褐色の固体7.5g、収率81として得た。LCMS方法D:RT=2.90分、mz344MH工程3:7-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-オキシドDCM35mL中の7-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン3.43g、10mmol及びメチルトリオキソレニウム249mg、1.0mmolの溶液に、過酸化水素30水溶液、1.95mL、20mmolを加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCMと重炭酸ナトリウムSataqで分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーDCM中の0~5メタノールにより精製して、標記化合物をベージュ色の固体1.7g、収率47として得た。LCMS方法D:RT=2.46分、mz360MH工程4:4,7-ジブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンDCE30mL中の7-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-オキシド1.7g、4.7mmolの冷却0°C懸濁液に、オキシ臭化リン4.0g、14.1mmolを加えた。反応混合物を0°Cで15分間撹拌し、室温に温めて、さらに2.25時間撹拌した。反応混合物をDCMと炭酸ナトリウムSataqで分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~20酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体1.07g、収率54として得た。LCMS方法D:RT=3.93分、mz422MH工程5:{6-[7-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-メタノールジオキサン11mL中の4,7-ジブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン317mg、0.75mmol、6-アミノ-ピリミジン-4-イル-メタノール104mg、0.83mmol、Pd2dba317mg、0.019mmol、キサントホス43mg、0.075mmol及び炭酸セシウム489mg、1.5mmolの懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波反応器中、150°Cで1時間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の50~100酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体229mg、収率66として得た。1HNMRδ1084931872861860816785783774560453。LCMS方法D:RT=3.21分、mz467MH方法2:実施例38:[7-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチルピリミジン-4-イルアミンジオキサン11mL中の4,7-ジブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン317mg、0.75mmol、6-メチルピリミジン-4-イルアミン90mg、0.83mmol、Pd2dba317mg、0.019mmol、キサントホス43mg、0.075mmol及び炭酸セシウム489mg、1.5mmolの懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波反応器中、150°Cで1時間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の50~60酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体215mg、収率64として得た。1HNMRδ1080929872840817785782774246。LCMS方法B:RT=3.60分、mz449MH方法2:実施例39:2-2,6-ジクロロフェニル-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-カルボニトリルDMA1.0mL中の[7-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチルピリミジン-4-イルアミン100mg、0.22mmol、ZnCN252mg、0.44mmol及びPdPPh3425mg、0.022mmolの懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波反応器中、150°Cで30分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~70酢酸エチルにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体15mg、収率17として得た。1HNMRδ1132936880861846786783774250。LCMS方法B:RT=3.84分、mz396MH方法4:実施例40:4-6-アミノピリミジン-4-イルアミノ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-カルボニトリル工程1:7-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミンNMP6.5mL及び33アンモニア水3.5mL中の4,7-ジブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン730mg、1.73mmolの溶液をマイクロ波バイアル中に密封し、マイクロ波反応器中、160°Cで2時間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、標記化合物をベージュ色の固体515mg、収率84として得た。LCMS方法C:RT=2.00分、mz357MH工程2:{6-[7-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び{6-[7-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルジオキサン10mL中の4,7-ジブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン515mg、1.45mmol、6-クロロピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル560mg、1.7mmol、Pd2dba333mg、0.036mmol、キサントホス83mg、0.144mmol及び炭酸セシウム939mg、2.88mmolの懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波反応器中、150°Cで30分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の20~100酢酸エチルにより精製して、第一の標記化合物を白色の固体315mg、収率33として得た;LCMS方法D:RT=4.32分、mz650MH。また、第二の標記化合物を黄色の固体97mg、収率12として得た;LCMS方法D:RT=3.10分、mz550MH工程3:4-6-アミノ-ピリミジン-4-イルアミノ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-7-カルボニトリルDMA3mL中の{6-[7-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル141mg、0.22mmol、ZnCN252mg、0.44mmol及びPdPPh3425mg、0.022mmolの懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波反応器中、150°Cで30分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル中の0~2メタノールにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体33mg、収率38として得た。1HNMRδ1077935851820785783774762689。LCMS方法B:RT=3.04分、mz397MH方法4:実施例41:N-[7-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミンDCM2mL及びTFA1mL中の{6-[7-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル95mg、0.18mmolの溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をDCMとNaHCO3Sataqで分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の70~90酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体23mg、収率29として得た。1HNMRδ1022929815804784782773759674。LCMS方法B:RT=3.25分、mz450MH方法2:実施例42:{6-[2-2,6-ジクロロフェニル-7-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-メタノール工程1:2-2,6-ジクロロ-フェニル-7-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシドメタノール10mL中の2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-オキシド1.5g、5mmol及びカリウムメトキシド525mg、7.5mmolの懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、150°Cで30分間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、標記化合物をベージュ色の固体1.32g、収率85として得た。LCMS方法D:RT=2.31分、mz310MH工程2:4-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-7-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンDCE30mL中の2-2,6-ジクロロフェニル-7-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシド1.3g、4.2mmolの冷却0°C溶液に、窒素下、オキシ臭化リン2.4g、8.4mmolを加えた。反応混合物を30分間撹拌し、室温に温めて、さらに4時間撹拌した。さらなるオキシ臭化リン1.8g、6.3mmolを加え、反応混合物をさらに16時間撹拌した。80°Cに温度を上げて、2時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、炭酸ナトリウムSataqでクエンチして、層を分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の30~40酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体143mg、収率9として得た。LCMS方法D:RT=3.52分、mz372MH工程3:{6-[2-2,6-ジクロロフェニル-7-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-メタノールジオキサン3mL中の4-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-7-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン135mg、0.36mmol、6-アミノピリミジン-4-イルメタノール50mg、0.4mmol、Pd2dba38mg、0.009mmol、キサントホス43mg、0.036mmol及び炭酸セシウム235mg、0.72mmolの懸濁液をマイクロ波バイアル中に密封し、窒素でパージして、マイクロ波中、150°Cで1時間照射した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル中の0~2メタノールにより精製して、標記化合物を黄色の固体62mg、収率41として得た。1HNMRδ1042911864858783780772758554450397。LCMS方法B:RT=2.75分、mz417MH方法2:実施例43:2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチルピリミジン-4-イルアミン工程1:[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-アミンDCM50mL中の4-アジド-5-フルオロ-ピリジン-3-カルボアルデヒド2.44g、14.7mmol、2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミン2.65g、14.7mmol及びトリエチルアミン6.1mL、44mmolの冷却0°C溶液に、四塩化チタンDCM中の1M、8.8mL、8.8mmolを滴下した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、室温に温めて、さらに4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに溶解させ、Celite登録商標に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。工程2:2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジントルエン40mL中の[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-アミン14.7mmolの懸濁液を16時間加熱還流し、次に、室温まで放冷した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~50酢酸エチルにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体3.38g、収率77として得た。LCMS方法D:RT=2.84分、mz300MH工程3:2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-オキシドDCM50mL中の2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン3.37g、11.2mmolの冷却0°C溶液に、窒素下、mCPBA2.9g、16.8mmolを加えた。反応混合物を0°Cで2時間撹拌し、室温に温めて、さらに5時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウムSataq、炭酸水素ナトリウムSataq及びブラインで洗浄した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートすることにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体2.98g、収率84として得た。LCMS方法D:RT=2.48分、mz316MH工程4:4-ブロモ-2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンDCE50mL中の2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-オキシド2.95g、9.3mmolの冷却0°C懸濁液に、オキシ臭化リン8.0g、28mmolを加えた。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、室温に温めて、さらに3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、炭酸ナトリウムSataqで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~20酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体1.0g、収率28として得た。LCMS方法D:RT=3.82分、mz380MH工程5:2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチルピリミジン-4-イルアミン3,5-ジクロロ-4-[7-クロロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリルについて記載した手順に従って、4-ブロモ-2-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンと6-メチルピリミジン-4-イルアミンを反応させて、標記化合物を白色の固体38mg、収率36として得た。1HNMRδ1072926869836798796794244。LCMS方法B:RT=3.44分、mz407MH提供された一般的な合成方法に従って製造した追加の実施例44~89を、下記の表2に示す。方法2:実施例90:4-[4-6-アミノピリミジン-4-イルアミノ-7-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3,5-ジクロロベンゾニトリル工程1:6-アジドピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルDMF10mL中の6-クロロピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.0g、6.0mmolの混合物に、アジ化ナトリウム780mg、12.0mmolを加えた。得られた混合物を70°Cで4時間加熱した。室温まで放冷した後、粗混合物を水とEtOAcで分液した。有機層をブライン×2で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウムさせ、濃縮乾固した。得られた残渣を、シクロヘキサン中の20EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体1.33g、収率66として得た。1HNMRδ863718153工程2:6-アミノピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルIMS10mL及びEtOAc3.0mL中の6-アジドピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.33g、4.0mmol及び5Pd/C1.0gの懸濁液を、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAcで洗浄しながらCelite登録商標に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を白色の固体1.21g、収率95として得た。1HNMRδ817696649145工程3:4-4-ブロモ-7-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3,5-ジクロロベンゾニトリルプロピオニトリル4.0mL中の3,5-ジクロロ-4-4,7-ジクロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリル250mg、0.70mmol及びブロモトリメチルシラン0.462mL、3.50mmolの混合物を4時間加熱還流した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物をベージュ色の固体273mg、収率97として得た。1HNMRδ830816785工程4:{6-[7-クロロ-2-2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルジオキサン3.0mL中の4-4-ブロモ-7-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3,5-ジクロロベンゾニトリル270mg、0.67mmol、6-アミノピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル230mg、0.74mmol、Pd2dba331mg、0.034mmol、キサントホス39mg、0.067mmol及び炭酸セシウム439mg、1.35mmolの混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を70°Cで18時間加熱した。得られた混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~50酢酸エチルにより精製して、標記化合物をベージュ色の固体321mg、収率76として得た。1HNMRδ862857839806788781155工程5:4-[4-6-アミノピリミジン-4-イルアミノ-7-クロロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3,5-ジクロロベンゾニトリルHClジオキサン中の4N、10.0mL、40mmol中の{6-[7-クロロ-2-2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル321mg、0.51mmolの溶液を50°Cで18時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をKP-NHフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~100酢酸エチルにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体176mg、収率80として得た。1HNMR935857850810726。LCMS方法B:RT=3.28分、mz431MH]方法4:実施例91:N-[2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4,6-ジアミン工程1:[2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルトルエン15mL及び水3mL中の4-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン635mg、1.75mmol、カルバミン酸tert-ブチル614mg、5.25mmol、Pd2dba340mg、0.044mmol、キサントホス101mg、0.175mmol及びリン酸三カリウム742mg、3.5mmolの懸濁液をアルゴンで脱気及びパージして、反応混合物を70°Cで5時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の20酢酸エチルにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体396mg、収率57として得た。1HNMRδ1019905792780772148工程2:2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミンTFA2.0mLを、DCM5mL中の[2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル390mg、1mmolの混合物に加え、反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をDCMに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液×2及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体226mg、収率74として得た。1HNMRδ874782778772768753686工程3:{6-[2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルジオキサン3.0mL中の2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミン223mg、0.75mmol、6-クロロピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル297mg、0.9mmol、Pd2dba334mg、0.038mmol、キサントホス86mg、0.15mmol及び炭酸セシウム489mg、1.5mmolの懸濁液を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波中、150°Cで25分間加熱した。混合物を酢酸エチルと水で分液し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体155mg、収率35として得た。1HNMRδ1099929926868858795785781777771149工程4:N-[2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]ピリミジン-4,6-ジアミンTFA2.0mLを、DCM5.0mL中の{6-[2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル150mg、0.25mmolの混合物に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣をDCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の80~100酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体52mg、収率53として得た。1HNMRδ1019926815787784781773756681。LCMS方法B:RT=3.10分、mz390MH]方法2:実施例92:N-{6-[2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-アセトアミドジオキサン10mL中の4-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン320mg、0.89mmol、N-6-アミノピリミジン-4-イル-アセトアミド152mg、1.0mmol、Pd2dba320mg、0.022mmol、キサントホス52mg、0.089mmol及び炭酸セシウム580mg、1.78mmolの混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波中、150°Cで1時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水で分液し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の80~100酢酸エチルにより精製して、オフホワイトの固体を得た。これを、HPLC[グラジエント:水0.1水酸化アンモニウム中の5~98アセトニトリル0.1水酸化アンモニウム]により再精製して、標記化合物を白色の固体31mg、収率10として得た。1HNMRδ10651061926908853792783781774214。LCMS方法B:RT=3.20分、mz432MH方法2:実施例93:1-{6-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-エタノール工程1:6-クロロピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル4-アミノ-6-クロロピリミジン10.0g、77.2mmolをTHF450mLに懸濁し、ジ-tert-ブチル-ジカルボネート36.4g、162mmol、続いて、DMAP471mg、3.86mmolを加えた。得られた黄色の溶液を室温で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を減圧下で一晩乾燥させた。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~30酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体22.9g、収率90として得た。1HNMRδ866784155工程2:6-ビニルピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-[1,3,2]ジオキサボロラン1.24mL、7.28mmolを、ジオキサン4.0mL及び水4.0mL中の6-クロロピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.0g、6.08mmol、PdCl2dppf2、DCM2.56g、0.31mmol及び炭酸ナトリウム2.58g、24.3mmolの混合物に加えた。反応混合物を70°Cで5.5時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~50酢酸エチルにより精製して、標記化合物1.6g、収率84を得た。1HNMRδ886763672647567155工程3:6-ホルミルピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルDCM60mL中の6-ビニルピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル500mg、1.56mmolの溶液に、-78°Cで、オゾンガスをバブリングして、青色の溶液を得た。1時間後、反応混合物を窒素でパージして、次に、トリフェニルホスフィン406mg、1.56mmolを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~30酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体243mg、収率48として得た。1HNMRδ1003910824158工程4:[6-1-ヒドロキシエチル-ピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び[6-1-ヒドロキシエチル-ピリミジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルメチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル中の3N、0.98mL、2.94mmolを、-12°Cで、ジエチルエーテル30mL中の6-ホルミルピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル760mg、2.35mmolの溶液に加えた。反応混合物を-12°Cで15分間、次に、室温で一晩撹拌した。混合物を-5°Cに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~100酢酸エチルにより精製して、第一の標記化合物200mg、収率25を得た;1HNMRδ1001898885842771488479357155151。また、第二の標記化合物198mg、収率25を得た;1HNMRδ877813794487477373155152工程5:1-6-アミノピリミジン-4-イル-エタノールDCM6.0mL中の[6-1-ヒドロキシエチル-ピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び[6-1-ヒドロキシエチル-ピリミジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル200mg198mg、1.45mmolの溶液を0°Cに冷却し、TFA6.0mLを加えた。反応混合物を0°Cで15分間、次に、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と2-メチルテトラヒドロフラン×2で分液した。次に、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の0~20メタノールにより精製して、標記化合物を無色の油状物195mg、収率96として得た。1HNMRδ860854667473465137工程6:1-{6-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-エタノールジオキサン3.5mL中の4-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン133mg、0.445mmol、1-6-アミノピリミジン-4-イル-エタノール65mg、0.467mmol、Pd2dba320mg、0.022mmol、キサントホス26mg、0.045mmol及び炭酸セシウム290mg、0.89mmolの混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波中、150°Cで30分間加熱した。得られた混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~100酢酸エチルにより精製して、黄色の固体を得た。これを、HPLC[グラジエント:水0.1水酸化アンモニウム中の5~98アセトニトリル0.1水酸化アンモニウム]により再精製して、標記化合物を白色の固体31mg、収率21として得た。1HNMRδ953907809788786778768761483476146。LCMS方法B:RT=2.74分、mz401MH]方法2:実施例94:6-シクロプロピルピリミジン-4-イル-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン4-イル]アミン工程1:6-シクロプロピルピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルトルエン6.0mL及び水0.6mL中の6-クロロピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル200mg、0.60mmol、シクロプロピルボロン酸80mg、0.94mmol及び炭酸セシウム410mg、1.26mmolの混合物をアルゴンで脱気及びパージした×3。次に、Amgen触媒36mg、0.05mmolを加え、反応混合物を、マイクロ波中、140°Cで30分間加熱した。得られた混合物を酢酸及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の5~10酢酸により精製して、標記化合物を白色の固体130mg、収率64として得た。1HNMRδ872749202194154117112111104工程2:6-シクロプロピルピリミジン-4-イルアミンHClジオキサン中の4N、3.0mL、12mmol中の6-シクロプロピルピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル256mg、0.764mmol及び6-シクロプロピルピリミジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル10mg、0.043mmolの混合物を55°Cで3時間加熱した。追加のHClジオキサン中の4N、1.0mL、4mmolを加えて、反応混合物を70°Cでさらに1.5時間加熱し、次に、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の2~5メタノールにより精製して、標記化合物84mg、収率78を得た。1HNMRδ817636461190181103094工程3:6-シクロプロピルピリミジン-4-イル-[2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン4-イル]アミンジオキサン1.5mL中の4-クロロ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン52mg、0.175mmol、6-シクロプロピルピリミジン-4-イルアミン26mg、0.193mmol、Pd2dba38mg、0.0088mmol、キサントホス10.1mg、0.0175mmol及び炭酸セシウム114mg、0.35mmolの混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波中、120°Cで1時間加熱した。得られた混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~100酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体30mg、収率43として得た。1HNMRδ956894805787783779774762739234226119112。LCMS方法B:RT=3.17分、mz397MH]方法2:実施例95:3-クロロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-ベンゾニトリル工程1:2-{[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-アミノ}-3-クロロベンゾニトリルDCM60mL中の4-アジド-5-フルオロピリジン-3-カルボアルデヒド2.86g、17.2mmol及び2-アミノ-3-クロロベンゾニトリル2.62g、17.2mmolの溶液を窒素雰囲気下で0°Cに冷却した。トリエチルアミン7.2mL、51.6mmolを加え、続いて、塩化チタンIV溶液DCM中の1N、10.3mL、10.3mmolを滴下した。反応混合物を0°Cで2時間、次に、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、Celite登録商標パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をさらに精製することなく以下の工程に使用した。工程2:3-クロロ-2-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリルトルエン60mL中の2-{[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-アミノ}-3-クロロベンゾニトリル5.16g、17.2mmolの溶液を105°Cで5時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の0~5メタノールにより精製して、標記化合物をベージュ色の固体2.57g、収率55として得た。1HNMRδ942926833824819792工程3:3-クロロ-2-7-フルオロ-5-オキシピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル3-クロロ-2-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル2.49g、9.1mmolをDCM30mLに溶解させ、メチルトリオキソレニウム227mg、0.91mmolを加え、続いて、30過酸化水素水溶液1.2mL、18mmolを滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をDCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を最少量のメタノールに溶解させ、過剰のジエチルエーテルで沈殿させた。固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体2.25g、収率86として得た。1HNMRδ914893838821816791工程4:3-クロロ-2-4-クロロ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル3-クロロ-2-7-フルオロ-5-オキシピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル2.25g、25mmolを窒素雰囲気下でDCE40mLに懸濁し、オキシ塩化リン2.3mL、25mmolを加えた。反応混合物を70°Cで4時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、1N炭酸ナトリウム水溶液を添加することにより慎重にクエンチした。DCMを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の30~40酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体893mg、収率37として得た。1HNMRδ962828823795工程5:2-4-ブロモ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3-クロロベンゾニトリル3-クロロ-2-4-クロロ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル890mg、2.9mmolを窒素雰囲気下でプロピオニトリル30mLに懸濁し、ブロモトリメチルシラン2.0mL、15mmolを加えた。反応混合物を110°Cで3.5時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を黄色の固体980mg、収率96として得た。1HNMRδ954825821794工程6:3-クロロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-ベンゾニトリルジオキサン3mL中の2-4-ブロモ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3-クロロベンゾニトリル158mg、0.45mmol、4-アミノ-6-メチルピリミジン55mg、0.5mmol、Pd2dba310mg、0.011mmol、キサントホス26mg、0.045mmol及び炭酸セシウム293mg、0.9mmolの混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波中、150°Cで30分間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の80~90酢酸エチルにより精製して、標記化合物をベージュ色の固体81mg、収率47として得た。1HNMRδ1083948871838823820803792246。LCMS方法B:RT=3.04分、mz380MH方法2:実施例96:3-クロロ-2-{7-フルオロ-4-[6-1-ヒドロキシエチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル}-ベンゾニトリルジオキサン4.0mL中の2-4-ブロモ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3-クロロベンゾニトリル211mg、0.61mmol、1-6-アミノピリミジン-4-イル-エタノール92mg、0.66mmol、Pd2dba314mg、0.015mmol、キサントホス35mg、0.06mmol及び炭酸セシウム391mg、1.2mmolの混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波中、150°Cで30分間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチルにより精製して、標記化合物をベージュ色の固体61mg、収率25として得た。1HNMRδ1084947872859824821802790554470463139。LCMS方法B:RT=2.92分、mz410MH方法2:実施例97:2-[4-6-アミノ-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3-クロロベンゾニトリル塩酸塩工程1:6-アジド-2-メチルピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルDMSO10mL中の6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.0g、5.8mmolの混合物に、アジ化ナトリウム757mg、11.6mmolを加えた。得られた混合物を50°Cで16時間加熱した。室温に冷ました後、粗混合物を水とEtOAcで分液した。水層をEtOAc×2で洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン×2で洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濃縮乾固して、標記化合物を油状物1.64g、収率80として得た。LCMS方法D:RT=3.76分、mz351MH工程2:6-アミノ-2-メチルピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルIMS36mL及びEtOAc12mL中の6-アジド-2-メチルピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.64g、4.7mmol及び5Pd/C0.5gの懸濁液を水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。次に、反応混合物をEtOAcで洗浄しながらCelite登録商標に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣を、石油エーテル中の0~60EtOAc40~60°Cで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体0.74g、収率49として得た。LCMS方法D:RT=2.72分、mz325MH工程3:{6-[2-2-クロロ-6-シアノフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-2-メチルピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルジオキサン8.0mL中の2-4-ブロモ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3-クロロベンゾニトリル351mg、1.0mmol、6-アミノ-2-メチルピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル389mg、1.2mmol、Pd2dba323mg、0.025mmol、キサントホス58mg、0.1mmol及び炭酸セシウム452mg、2.0mmolの混合物を窒素で脱気及びパージした。反応混合物を、密封バイアル中、80°Cで6時間加熱した。室温に冷ました後、得られた混合物を酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の70酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体577mg、収率97として得た。1HNMRδ1098948840822820796794788149工程4:2-[4-6-アミノ-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ-7-フルオロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3-クロロベンゾニトリル塩酸塩{6-[2-2-クロロ-6-シアノフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-2-メチルピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル574mg、0.97mmolをHClプロパン-2-オール中の1.25N、35mLの溶液に溶解させ、反応混合物を50°Cで4時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、濾過し、乾燥させて、標記化合物を黄色の固体357mg、収率85として得た。1HNMRδ961823821807794755252。LCMS方法B:RT=3.02分、mz395MH方法2:実施例98:2-[4-5-アゼチジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3-クロロベンゾニトリル塩酸塩工程1:3-6-クロロピリジン-3-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルDMA2.3mL中の亜鉛粉末912mg、14mmolの脱気懸濁液に、クロロトリメチルシランと1,2-ジブロモエタンの溶液0.1mL、7:5vv比を滴下し、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。次に、この混合物に、DMA8.0mL中の3-ヨードアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3.2g、11.3mmolの溶液を滴下し、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。別のフラスコで、PdCl2dppf2DCM196mg、0.24mmol、次に、ヨウ化銅92mg、0.48mmolをDMA20mL中の2-クロロ-4-ヨードピリジンの脱気溶液に加えた。30分間放置した後、上記の亜鉛懸濁液をヨードピリジン溶液に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えることにより得られた混合物をクエンチし、次に、TBME×2で抽出した。合わせた有機洗浄物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~25酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体1.2g、56として得た。LCMS方法F:RT=3.71分、mz414MH工程2:3-[6-ベンズヒドリリデンアミノ-ピリジン-3-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルジオキサン10mL中の3-6-クロロピリジン-3-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル274mg、1.0mmol、ベンゾフェノンイミン0.2mL、1.2mmol、Pd2dba322mg、0.025mmol、キサントホス58mg、0.10mmol及び炭酸セシウム652mg、2.0mmolの混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、密封バイアル中、80°Cで一晩加熱した。得られた混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の30~40酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体293mg、収率70として得た。LCMS方法C:RT=3.31分、mz269MH工程3:3-6-アミノピリジン-3-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルTHF20mL中の3-[6-ベンズヒドリリデンアミノ-ピリジン-3-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル400mg、0.97mmolの溶液に、クエン酸10mL、10水溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液を加えることにより得られた混合物をクエンチし、次に、酢酸エチル×2で抽出した。合わせた有機洗浄物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の70~100酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体183mg、76として得た。LCMS方法C:RT=1.85分、mz250MH工程4:3-{6-[2-2-クロロ-6-シアノフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルジオキサン3.0mL中の2-4-ブロモ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3-クロロベンゾニトリル106mg、0.3mmol、3-6-アミノピリジン-3-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル57mg、0.35mmol、Pd2dba37mg、0.0075mmol、キサントホス17mg、0.03mmol及び炭酸セシウム196mg、0.6mmolの混合物を窒素で脱気及びパージした。反応混合物を80°Cで一晩加熱した。室温に冷ました後、得られた混合物を酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の50~60酢酸エチルにより精製して、標記化合物を褐色の固体100mg、収率64として得た。LCMS方法C:RT=2.54分、mz520MH工程5:2-[4-5-アゼチジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3-クロロベンゾニトリル塩酸塩3-{6-[2-2-クロロ-6-シアノフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル98mg、0.19mmolを含有する丸底フラスコに、HClプロパン-2-オール中の1.25N、10mLの溶液を加え、懸濁液を室温で16時間撹拌し、次に、50°Cで4時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、濾過し、乾燥させた。得られた粗残渣をHPLC[グラジエント:水0.1NH4OH中の20~98MeOH0.1NH4OH]により精製し、凍結乾燥して、標記化合物の遊離塩基を得て、これをHClプロパン-2-オール中の1.25N、5.0mLの溶液に溶解させ、4時間撹拌して、次に、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体30mg、収率35として得た。1HNMRδ1000850831826822818796775439428424414。LCMS方法B:RT=2.29分、mz420MH方法2:実施例99:[2-4-アミノ-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチルピリミジン-4-イルアミン工程1:[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-アミンDCM60mL中の4-アジド-5-フルオロピリジン-3-カルボアルデヒド3.00g、18.07mmol及び2,6-ジクロロ-4-ニトロアニリン3.74g、18.07mmolの溶液を窒素雰囲気下で0°Cに冷却した。トリエチルアミン7.56mL、54.2mmolを加え、続いて、塩化チタンIV溶液DCM中の1N、10.8mL、10.8mmolを滴下した。反応混合物を0°Cで3時間撹拌し、次に、1時間かけて室温にした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、Celite登録商標パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗標記化合物を黄色/褐色の固体5.89g、収率92として得た。LCMS方法C:RT=4.08分、mz327MHN2工程2:2-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジントルエン80mL中の[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-アミン5.89g、16.6mmolの懸濁液を105°Cで4時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の0~5メタノールにより精製して、標記化合物4.78g、収率81を得た。1HNMRδ913843839826工程3:2-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシド2-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン4.78g、14.62mmolをDCM90mLに溶解させ、DCM60mL、無水硫酸ナトリウムで事前に乾燥させ、相分離器に通した中のメタクロロ過安息香酸3.78g、21.93mmolの溶液を0°Cで加えた。反応混合物を0°Cで1時間、次に、室温で4時間撹拌した。DCM20mL、上記のように乾燥させた中のメタクロロ過安息香酸1.26g、7.30mmolをさらに加え、反応混合物を室温でさらに1.25時間撹拌した。得られた混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして、ブラインで順次洗浄した。合わせた水性抽出物をDCMでさらに抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル×3でトリチュレートして、固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を淡黄色の固体4.20g、収率84として得た。1HNMRδ864842820802工程4:4-クロロ-2-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン2-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシド4.20g、12.24mmolを窒素雰囲気下でDCE60mLに懸濁し、オキシ塩化リン3.61mL、39.2mmolを加えた。反応混合物を70°Cで95分間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、10炭酸ナトリウム水溶液を添加することにより慎重にクエンチした。層を分離し、水層をDCM×4で抽出した。合わせた有機層を濾過して、不溶性の固体を除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~50酢酸エチルにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体1.78g、収率40として得た。1HNMRδ843837803工程5:4-ブロモ-2-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン4-クロロ-2-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン1.78g、4.93mmolを窒素雰囲気下でプロピオニトリル30mLに懸濁し、ブロモトリメチルシラン5.1mL、38.3mmolを加えた。反応混合物を105°Cで一晩加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、水層を酢酸エチル×2でさらに抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をペンタンでトリチュレートし、得られた固体を減圧下で乾燥させて、標記化合物を淡黄色の固体2.06g、定量的収率として得た。1HNMRδ844833805工程6:[2-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチルピリミジン-4-イルアミンジオキサン3mL中の4-ブロモ-2-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン200mg、0.49mmol、4-アミノ-6-メチルピリミジン60mg、0.55mmol、Pd2dba311mg、0.012mmol、キサントホス28mg、0.049mmol及び炭酸セシウム321mg、0.99mmolの混合物を窒素で脱気及びパージした。反応混合物を、マイクロ波中、150°Cで30分間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルと水で分液した。水層を酢酸エチル×4でさらに抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の50~100酢酸エチルにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体173mg、収率72として得た。1HNMRδ869844840825791780255工程7:[2-4-アミノ-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチルピリミジン-4-イルアミン[2-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチルピリミジン-4-イルアミン173mg、0.40mmolをエタノール10mLに溶解させ、THF4.0mL及び水1.0mL、続いて、鉄粉末325mesh、112mg、2.0mmol及び塩化アンモニウム86mg、1.6mmolを加えた。反応混合物を70°Cで4時間加熱した。さらに鉄粉末112mg及び塩化アンモニウム100mgを加え、混合物を70°Cでさらに5時間加熱した。得られた混合物を冷却し、Celite登録商標に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水でトリチュレートした。得られた固体を減圧下で乾燥させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の0~5メタノールにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体120mg、収率74として得た。1HNMRδ1062913871842796683630246。LCMS方法B:RT=3.00分、mz404MH方法2:実施例100:5-アミノ-3-クロロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル工程1:2-{[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-アミノ}-3-クロロ-5-ニトロベンゾニトリル[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-アミン実施例99、工程1について記載した手順に従って、2-アミノ-3-クロロ-5-ニトロベンゾニトリルを室温で撹拌して、標記化合物を得て、これを精製することなく使用した6.07g、定量的収率。LCMS方法C:RT=3.69分、mz318MHN2工程2:3-クロロ-2-7-フルオロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-5-ニトロベンゾニトリル2-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンについて記載した手順に従って、2-{[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-アミノ}-3-クロロ-5-ニトロベンゾニトリルを107°Cで3.5時間加熱した。シリカゲルクロマトグラフィーDCM中の0~5メタノールにより精製した後、生成物をジエチルエーテル/シクロヘキサン1:1で5回トリチュレートして、標記化合物を黄色の固体3.31g、収率58として得た。LCMS方法C:RT=2.89分、mz318MH工程3:3-クロロ-2-7-フルオロ-5-オキシピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-5-ニトロベンゾニトリルメチルトリオキソレニウムVII0.26g、1.04mmolを、DCM35mL中の3-クロロ-2-7-フルオロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-5-ニトロベンゾニトリル3.31g、10.4mmolの溶液に加えた。次に、過酸化水素水溶液27、1.48mL、20.6mmolを滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加のメチルトリオキソレニウム50mg及び過酸化水素溶液0.3mLを加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。得られた固体をデカントし、残りの溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次に、水層をDCM及びDCM中の10メタノール×3で抽出した。合わせた有機洗浄物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、上記溶液からデカントした固体と合わせ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の0~10メタノールにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体2.75g、収率79として得た。LCMS方法C:RT=2.45分、mz334MH工程4:3-クロロ-2-4-クロロ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-5-ニトロベンゾニトリル4-クロロ-2-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンについて記載した手順に従って、3-クロロ-2-7-フルオロ-5-オキシピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-5-ニトロベンゾニトリルを70°Cで一晩加熱して、標記化合物を淡黄色の固体1.47g、収率51として得た。LCMS方法C:RT=3.57分、mz352MH工程5:2-4-ブロモ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3-クロロ-5-ニトロベンゾニトリル4-ブロモ-2-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンについて記載した手順に従って、3-クロロ-2-4-クロロ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-5-ニトロベンゾニトリルを100°Cで一晩加熱して、標記化合物を淡黄色の固体1.38g、収率83として得た。LCMS方法C:RT=3.62分、mz396MH工程6:3-クロロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-5-ニトロベンゾニトリル[2-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチルピリミジン-4-イルアミンについて記載した手順に従って、2-4-ブロモ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3-クロロ-5-ニトロベンゾニトリルを80°Cで一晩加熱して、標記化合物を淡黄色の固体43mg、収率20として得た。LCMS方法C:RT=2.56分、mz425MH工程7:5-アミノ-3-クロロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル[2-4-アミノ-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチルピリミジン-4-イルアミンについて記載した手順に従って、3-クロロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-5-ニトロベンゾニトリルを70°Cで7時間加熱して、標記化合物を淡黄色の固体27mg、収率30として得た。1HNMRδ1068926868837797713708648243。LCMS方法B:RT=2.88分、mz395MH方法2:実施例101:5-アミノ-2-[4-6-アミノピリミジン-4-イルアミノ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3-クロロベンゾニトリルギ酸塩工程1:{6-[2-2-クロロ-6-シアノ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び{6-[2-2-クロロ-6-シアノ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル[2-2,6-ジクロロ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチルピリミジン-4-イルアミンについて記載した手順に従って、2-4-ブロモ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3-クロロ-5-ニトロベンゾニトリル及び6-アミノ-ピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルを80°Cで一晩加熱して、第一の標記化合物を淡黄色の固体60mg、収率13として得た。1HNMRδ871866864856854813798156。また、第二の標記化合物を淡黄色の固体55mg、収率14として得た。1HNMRδ871868862857851819803795156工程2:{6-[2-4-アミノ-2-クロロ-6-シアノフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び{6-[2-4-アミノ-2-クロロ-6-シアノフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル[2-4-アミノ-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチルピリミジン-4-イルアミンについて記載した手順に従って、{6-[2-2-クロロ-6-シアノ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び{6-[2-2-クロロ-6-シアノ-4-ニトロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを70°Cで一晩加熱して、2つの標記化合物の混合物を淡黄色の固体66mg、収率60として得た。LCMS方法C:RT=3.97分、mz595MH、RT=3.07分、mz495MH工程3:5-アミノ-2-[4-6-アミノピリミジン-4-イルアミノ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3-クロロベンゾニトリルギ酸塩HClジオキサン中の4N、5.0mL、20mmol中の{6-[2-4-アミノ-2-クロロ-6-シアノフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルと{6-[2-4-アミノ-2-クロロ-6-シアノフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル66mg、~0.12mmolの混合物を室温で一晩撹拌した。追加のHClジオキサン中の4N、1.0mL、10mmolを加えて、反応混合物を40°Cで7時間加熱した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた固体を真空下で乾燥させて、HPLC[グラジエント:水0.1ギ酸中の5~60アセトニトリル0.1ギ酸]により精製して、標記化合物を白色の固体30mg、収率59として得た。1HNMRδ1020904816806751709706669644。LCMS方法B:RT=2.70分、mz396MH方法2:実施例102:N-[2-2,6-ジクロロフェニル-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミン工程1:2-2,6-ジクロロフェニル-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-オキシドトリメチルボロキシン0.348mL、2.5mmolを、ジオキサン11mL中の7-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-オキシド720mg、2.0mmol、炭酸カリウム829mg、6.0mmol及びPdPPh34228mg、0.2mmolの懸濁液に加え、反応混合物を、窒素雰囲気下、80°Cで一晩加熱した。追加のトリメチルボロキシン0.278mLを加えて、反応混合物を80°Cでさらに2時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、濾過した。固体を酢酸エチル及びメタノール9:1で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル中の0~20メタノールにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体405mg、収率69として得た。LCMS方法F:RT=2.30分、mz294MH工程2:4-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンオキシ臭化リンV921mg、3.43mmolを、0°C、窒素雰囲気下で、DCE9.0mL中の2-2,6-ジクロロフェニル-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-オキシド404mg、1.37mmolの懸濁液にゆっくり加えた。反応混合物を0°Cで30分間、次に、室温で一晩撹拌した。橙色の懸濁液を飽和炭酸ナトリウム水溶液の注ぎ、10分間撹拌した。これをDCMで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~30酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体185mg、収率38として得た。1HNMRδ920790789784780776772245工程3:{6-[2-2,6-ジクロロフェニル-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び{6-[2-2,6-ジクロロフェニル-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルジオキサン2.0mL中の4-ブロモ-2-2,6-ジクロロフェニル-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン95mg、0.27mmol、6-アミノピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル99mg、0.32mmol、Pd2dba36mg、0.006mmol、キサントホス15mg、0.027mmol及び炭酸セシウム174mg、0.53mmolの混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波中、150°Cで1時間加熱した。得られた混合物をジオキサンで希釈し、濾過した。固体をジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を高真空下で乾燥させて、2つの標記化合物の粗混合物を黄色の固体として得た。LCMS方法C:RT=3.08分、mz586MH、RT=2.66分、mz486MH。この粗残渣をさらに精製することなくそのまま次の工程に用いた。工程4:N-[2-2,6-ジクロロフェニル-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-ピリミジン-4,6-ジアミンTFA1.5mLを、0°C、窒素雰囲気下で、DCM1.5mL中の{6-[2-2,6-ジクロロフェニル-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び{6-[2-2,6-ジクロロフェニル-7-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルの粗混合物にゆっくり加えた。反応混合物を2時間かけて室温に温めながら撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。生成した淡黄色の固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、粗標記化合物30mgを得た。濾液を減圧下で濃縮して、不純な標記化合物を黄色の油状物220mgとして得た。2つのバッチを酢酸エチルに別々に溶解させ、次に、合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の0~10メタノールにより精製し、次に、HPLCグラジエント:水0.1水酸化アンモニウム中の5~98アセトニトリル0.1水酸化アンモニウム]によりさらに精製して、標記化合物を白色の粉末14mg、収率14として得た。1HNMRδ938851789785781774651245。LCMS方法B:RT=3.05分、mz386MH方法2:実施例103:3-クロロ-5-フルオロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-ベンゾニトリル工程1:2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル無水DMF84mL中の2-ブロモ-6-クロロ-4-フルオロアニリン6.0g、26.7mmol、シアン化亜鉛11.42g、97.6mmol及びPdPPh342.16g、1.92mmolの混合物を、アルゴン雰囲気下、80°Cで24時間加熱した。反応混合物を冷却し、ブラインで希釈した。この混合物を酢酸エチル×3で抽出し、合わせた有機層を水×2で洗浄し、乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~20酢酸エチルにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体3.29g、収率72として得た。1HNMRδ7277084672-アミノ-3-クロロ-5-フルオロベンゾニトリルの代替手順無水アセトニトリル300mL中の2-アミノ-5-フルオロベンゾニトリル15.0g、110mmolの溶液に、N-クロロスクシンイミド16.0g、120mmolを少しずつ加えた。反応混合物を、窒素下、80°Cで18時間加熱した。得られた混合物を放冷し、減圧下で濃縮し、次に、EtOAcと水で分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーペンタン中の10~20ジエチルエーテルにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体9.6g、収率51として得た。1HNMRδ727708467工程2:2-{[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-アミノ}-3-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル無水DCM20mL中の4-アジド-5-フルオロ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド1.0g、6.02mmol及び2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル1.03g、6.02mmolの溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン2.52mL、18.07mmol、続いて、塩化チタンIVDCM中の1N、3.6mL、3.6mmolを加えた。反応混合物を0°Cで3時間、次に、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに懸濁し、Celite登録商標パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を淡い褐色の固体1.67g、収率89として得て、これを精製することなくそのまま次の工程に使用した。LCMS方法C:RT=3.74分、mz291MHN2工程3:3-クロロ-5-フルオロ-2-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル無水トルエン25mL中の2-{[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-アミノ}-3-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル1.67g、5.25mmolの溶液を4.5時間加熱還流した。得られた混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の0~5メタノールにより精製して、標記化合物を黄色の固体1.41g、収率93として得た。LCMS方法C:RT=2.71分、mz291MH工程4:3-クロロ-5-フルオロ-2-7-フルオロ-5-オキシピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル3-クロロ-5-フルオロ-2-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル1.41g、4.84mmolをDCM16mLに溶解させ、メチルトリオキソレニウムVI0.13g、0.48mmol、続いて、過酸化水素27水溶液、0.69mL、9.59mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加のメチルトリオキソレニウムVI0.025g及び過酸化水素溶液0.15mLを加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を分離して、DCM×4で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル×2でトリチュレートし、得られた固体を濾過して、減圧下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体1.21g、収率82として得た。LCMS方法C:RT=2.35分、mz307MH工程5:3-クロロ-2-4-クロロ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-5-フルオロベンゾニトリル3-クロロ-5-フルオロ-2-7-フルオロ-5-オキシピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル1.21g、3.95mmolをDCE19mLに懸濁し、オキシ塩化リン1.2mL、12.7mmolを加えた。反応混合物を70°Cで一晩加熱した。得られた混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を慎重に加えた。DCMを加え、層を分離した。水層をDCM×3で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~50酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体0.55g、収率43として得た。LCMS方法C:RT=3.51分、mz325MH工程6:3-クロロ-5-フルオロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-ベンゾニトリルジオキサン1.8mL中の3-クロロ-2-4-クロロ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-5-フルオロベンゾニトリル80mg、0.28mmol、6-メチルピリミジン-4-イルアミン30mg、0.27mmol、Pd2dba311mg、0.012mmol、キサントホス14mg、0.028mmol及び炭酸セシウム160mg、0.49mmolの混合物を窒素で脱気及びパージした。反応混合物を、マイクロ波中、150°Cで30分間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~100酢酸エチルにより精製して、標記化合物35mg、収率36を得た。1HNMRδ1084944869837830801244。LCMS方法B:RT=3.20分、mz398MH方法2:実施例104:2-[4-6-アミノ-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル塩酸塩工程1:2-4-ブロモ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル3-クロロ-2-4-クロロ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-5-フルオロベンゾニトリル735mg、2.26mmolを窒素雰囲気下でプロピオニトリル44mLに懸濁し、ブロモトリメチルシラン0.82mL、5.64mmolを加えた。反応混合物を80°Cで5時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物をベージュ色の固体834mg、収率100として得た。1HNMRδ838803765756工程2:{6-[2-2-クロロ-6-シアノ-4-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-2-メチルピリミジン-4-イル}ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルジオキサン10mL中の2-4-ブロモ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル365mg、1.0mmol、6-アミノ-2-メチルピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル389mg、1.2mmol、Pd2dba322mg、0.025mmol、キサントホス58mg、0.1mmol及び炭酸セシウム652mg、2.0mmolの混合物を窒素で脱気及びパージした。反応混合物を、密封バイアル中、80°Cで一晩加熱した。冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の20~40酢酸エチルにより精製して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の30酢酸エチルによりさらに精製して、標記化合物296mg、収率48を得た。1HNMRδ1097943836834829794245147工程2:2-[4-6-アミノ-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル塩酸塩{6-[2-2-クロロ-6-シアノ-4-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-2-メチルピリミジン-4-イル}ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル296mg、0.48mmolに、HClプロパン-2-オール中の1.25N、10mLを加え、反応混合物を50°Cで一晩加熱した。冷却した後、溶媒を減圧下で濃縮し、次に、ジエチルエーテルを加えた。沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体208mg、収率97として得た。1HNMRδ952839831806756251。LCMS方法B:RT=3.10分、mz413MH方法2:実施例105:3-クロロ-5-フルオロ-2-{7-フルオロ-4-[6-3-フルオロアゼチジン-1-イルピリミジン-4-イルアミノ]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル塩酸塩工程1:[6-3-フルオロアゼチジン-1-イルピリミジン-4-イル]ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル6-クロロピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.3g、7.0mmol及び3-フルオロアゼチジン塩酸塩916mg、8.2mmolをNMP14mLに溶解させ、DIPEA1.8mL、10.5mmolを加えた。反応混合物を80°Cで一晩加熱した。さらなるDIPEA1.0mL、6.0mmolを加えて、反応混合物を80°Cでさらに3時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の40~50酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体945mg、収率37として得た。1HNMRδ833651562542443431416404146工程2:6-3-フルオロアゼチジン-1-イルピリミジン-4-イルアミン[6-3-フルオロアゼチジン-1-イルピリミジン-4-イル]ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル940mg、2.55mmolをDCM10mLに溶解させ、TFA2.5mLを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を白色の固体158mg、収率37として得た。1HNMRδ793628557537527426413398387工程3:3-クロロ-5-フルオロ-2-{7-フルオロ-4-[6-3-フルオロアゼチジン-1-イルピリミジン-4-イルアミノ]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル塩酸塩ジオキサン5mL中の2-4-クロロ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-5-フルオロベンゾニトリル185mg、0.5mmol、6-3-フルオロアゼチジン-1-イルピリミジン-4-イルアミン100mg、0.6mmol、Pd2dba311mg、0.0125mmol、キサントホス29mg、0.05mmol及び炭酸セシウム326mg、1.0mmolの混合物を窒素で脱気及びパージした。反応混合物を、密封バイアル中、80°Cで一晩加熱した。冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の90~100酢酸エチルにより精製して、粗生成物を得た。この粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、得られた固体を濾過により回収した。この固体に、HCl5mL、プロパン-2-オール中の1.25Nを加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体95mg、収率39として得た。1HNMRδ1253974859835830804669569547461447437424。LCMS方法B:RT=3.31分、mz457MH方法2:実施例106:3-クロロ-5-フルオロ-2-{7-フルオロ-4-[6-2-ヒドロキシエチルアミノ-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル塩酸塩工程1:2-6-アミノ-2-メチルピリミジン-4-イルアミノエタノール6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イルアミン717mg、5.0mmol及びエタノールアミン0.602mL、10.0mmolの混合物を、マイクロ波中、250°Cで30秒間加熱した。冷却した後、残渣を少量のメタノールを含有する酢酸エチルに溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を白色の固体334mg、収率40として得た。1HNMRδ645598525347323314212工程2:3-クロロ-5-フルオロ-2-{7-フルオロ-4-[6-2-ヒドロキシエチルアミノ-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ]ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル}ベンゾニトリル塩酸塩ジオキサン5mL中の2-4-クロロ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-5-フルオロベンゾニトリル185mg、0.5mmol、2-6-アミノ-2-メチルピリミジン-4-イルアミノエタノール101mg、0.6mmol、Pd2dba311mg、0.0125mmol、キサントホス29mg、0.05mmol及び炭酸セシウム326mg、1.0mmolの混合物を窒素で脱気及びパージした。反応混合物を、密封バイアル中、80°Cで一晩加熱した。冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル中の0~2メタノールにより精製して、粗生成物を得た。これをプロパン-2-オール中の1.25NHClの溶液10mLに溶解させ、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを加えて、混合物を5分間撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体68mg、収率28として得た。1HNMRδ952835829807713366359359349259。LCMS方法B:RT=3.13分、mz457MH方法2:実施例107:3-フルオロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル塩酸塩工程1:2-{[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]アミノ}-3-フルオロベンゾニトリルDCM73mL中の4-アジド-5-フルオロピリジン-3-カルボアルデヒド3.66g、22.1mmol及び2-アミノ-3-フルオロベンゾニトリル3.0g、22.05mmolの溶液を窒素雰囲気下で0°Cに冷却した。トリエチルアミン9.1mL、66.0mmolを加え、続いて、塩化チタンIV溶液DCM中の1N、13.15mL、13.15mmolを滴下した。反応混合物を0°Cで2時間、次に、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物をベージュ色の残渣5.19g、収率83として得た。この物質を精製することなく次の工程に使用した。LCMS方法C:RT=3.49分、mz257MN2工程2:3-フルオロ-2-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリルトルエン90mL中の2-{[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]アミノ}-3-フルオロベンゾニトリル5.19g、18.2mmolの溶液を4時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の50~100酢酸エチルにより精製して、標記化合物をベージュ色の固体4.02g、収率86として得た。LCMS方法C:RT=2.41分、mz257MH工程3:3-フルオロ-2-7-フルオロ-5-オキシピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル3-フルオロ-2-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル4.02g、15.7mmolをDCM50mLに溶解させ、メチルトリオキソレニウム391mg、1.57mmolを加え、続いて、27過酸化水素水溶液2.25mL、31.4mmolを滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた白色の懸濁液をさらにDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、得られた固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物を橙色の固体4.05g、収率95として得た。LCMS方法C:RT=2.13分、mz273MH工程4:2-4-クロロ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3-フルオロベンゾニトリル3-フルオロ-2-7-フルオロ-5-オキシピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル4.05g、14.89mmolを窒素雰囲気下でDCE71mLに懸濁し、オキシ塩化リン4.4mL、47.72mmolを加えた。反応混合物を70°Cで一晩加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮して、トルエンと共沸させた。残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。水層を酢酸エチル×2及びDCM×2で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の0~50酢酸エチルにより精製して、標記化合物を褐色の固体1.45g、収率33として得た。LCMS方法F:RT=3.24分、mz291MH工程5:2-4-ブロモ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3-フルオロベンゾニトリル2-4-クロロ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3-フルオロベンゾニトリル520mg、1.79mmolを窒素雰囲気下でプロピオニトリル35mLに懸濁し、ブロモトリメチルシラン0.646mL、6.76mmolを加えた。反応混合物を80°Cで4.5時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を固体600mg、収率100として得た。これを精製することなく次の工程に使用した。LCMS方法F:RT=3.30分、mz335MH工程6:3-フルオロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-ベンゾニトリルジオキサン1.8mL中の2-4-ブロモ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3-フルオロベンゾニトリル85mg、0.25mmol、4-アミノ-6-メチルピリミジン31mg、0.28mmol、Pd2dba312mg、0.013mmol、キサントホス15mg、0.026mmol及び炭酸セシウム166mg、0.51mmolの混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、密封バイアル中、150°Cで30分間加熱した。得られた混合物をジオキサンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の10~100酢酸エチルにより精製して、標記化合物を褐色の固体47mg、収率51として得た。LCMS方法C:RT=2.25分、mz364MH工程7:3-フルオロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンゾニトリル塩酸塩プロパン-2-オール中の1.25NHClの溶液2.5mL中の、3-フルオロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-ベンゾニトリル46mg、0.13mmolの溶液を50°Cで2時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、高真空下、50°Cで一晩乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体60mg、収率100として得た。1HNMRδ964906839815811802797790261。LCMS方法B:RT=2.92分、mz364MH方法2:実施例108:2-[4-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3-フルオロベンゾニトリル塩酸塩工程1:2-[4-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-3-フルオロベンゾニトリルHClジオキサン2.5mL中の2-4-ブロモ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3-フルオロベンゾニトリル131mg、0.39mmol、2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミン48mg、0.39mmol、Pd2dba318mg、0.019mmol、キサントホス22mg、0.039mmol及び炭酸セシウム254mg、0.78mmolの混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波中、150°Cで30分間加熱した。得られた混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の20~100酢酸エチルにより精製して、黄色の固体を得た。これをHPLC[グラジエント:水0.1水酸化アンモニウム中の10~90アセトニトリル0.1水酸化アンモニウム]によりさらに精製して、標記化合物の遊離塩基を得た。これに、HClプロパン-2-オール中の1.25N、2.5mLを加え、懸濁液を50°Cで1.5時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、高真空下、50°Cで一晩乾燥させて、標記化合物を白色の固体46mg、収率26として得た。1HNMRδ958836814810800797790269263。LCMS方法B:RT=2.89分、mz378MH方法2:実施例109:N-[2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-2-メチルピリミジン-4,6-ジアミン塩酸塩工程1:[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2-クロロ-6-フルオロフェニルアミンDCM200mL中の4-アジド-5-フルオロピリジン-3-カルボアルデヒド10.0g、60.0mmol及び2-クロロ-6-フルオロフェニルアミン8.7g、60.0mmolの溶液を窒素雰囲気下で0°Cに冷却した。トリエチルアミン25mL、180mmolを加え、続いて、塩化チタンIV溶液DCM中の1N、36mL、36mmolを滴下した。反応混合物を0°Cで撹拌し、次に、一晩かけて室温にした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、残渣をトルエンに懸濁し、Celite登録商標パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。工程2:2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジントルエン250mL中の[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-2-クロロ-6-フルオロフェニルアミン~60mmolの溶液を3時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体9.96g、2工程で収率63として得た。1HNMRδ932920829781774772760工程3:2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシド2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン9.95g、37.5mmolを0°CでDCM150mLに懸濁し、メタクロロ過安息香酸12.9g、75mmolを加えた。反応混合物を0°Cで2時間撹拌し、次に、室温にして、さらに3時間撹拌した。得られた混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、得られた固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体7.22g、収率68として得た。1HNMRδ904888835782773772762工程4:4-クロロ-2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシド7.2g、25.6mmolを窒素雰囲気下でDCE130mLに懸濁し、オキシ塩化リン7.2mL、77.0mmolを加えた。反応混合物を70°Cで5時間加熱し、次に、室温まで放冷した。得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液に撹拌しながら慎重に注ぎ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の20酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体3.08g、収率40として得た。1HNMRδ954822786778776766工程5:4-ブロモ-2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン4-クロロ-2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン3.05g、10.1mmolを窒素雰囲気下でプロピオニトリル60mLに懸濁し、ブロモトリメチルシラン4.0mL、30.0mmolを加えた。反応混合物を100°Cで一晩加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物をベージュ色の固体3.5g、収率100として得た。これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。1HNMRδ946821785777774764工程6:{6-[2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-2-メチルピリミジン-4-イル}ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルジオキサン5mL中の4-ブロモ-2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン175mg、0.5mmol、6-アミノ-2-メチルピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル194mg、0.6mmol、Pd2dba311mg、0.013mmol、キサントホス29mg、0.05mmol及び炭酸セシウム326mg、1.0mmolの混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、密封バイアル中、80°Cで一晩加熱した。得られた混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の40酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色のガラス状物278mg、収率95として得た。1HNMRδ1088935842793782774773762247149工程7:N-[2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-2-メチルピリミジン-4,6-ジアミン塩酸塩プロパン-2-オール中の{6-[2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-2-メチルピリミジン-4-イル}ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル271mg、0.46mmolに、HClプロパン-2-オール中の1.25N、6.0mLを加え、反応混合物を50°Cで4時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、1時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物174mg、収率82を得た。1HNMRδ954806785778775764753254。LCMS方法B:RT=3.13分、mz388MH方法2:実施例110:[2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-2,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミン塩酸塩ジオキサン5mL中の4-ブロモ-2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン172mg、0.5mmol、4-アミノ-2,6-ジメチルピリミジン74mg、0.6mmol、Pd2dba311mg、0.013mmol、キサントホス29mg、0.05mmol及び炭酸セシウム326mg、1.0mmolの混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、密封バイアル中、80°Cで一晩加熱した。得られた混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチルにより精製した。得られた残渣をHClプロパン-2-オール中の1.25N、5.0mLと1時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体142mg、収率67として得た。1HNMRδ936815811781773773762265259。LCMS方法B:RT=3.14分、mz387MH方法2:実施例111:{6-[2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-2-メチルピリミジン-4-イル}-メタノール塩酸塩工程1:2-メチル-6-ビニル-アミノピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルnPrOH40mL中の2-メチル-6-クロロ-アミノピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.50g、4.4mmol、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム884mg、6.6mmol及びトリエチルアミン3.3mL、22mmolの溶液に、PddppfCl2CHCl3180mg、0.22mmolを加えた。反応混合物を窒素で脱気し、次に、密封バイアル中、100°Cで30分間加熱した。得られた混合物を放冷し、次に、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムで分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シクロヘキサン中の10酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物1.99g、収率93として得た。1HNMRδ745670642564261154工程2:6-ヒドロキシメチル-2-メチル-アミノピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステルDCM50mL及びMeOH12mL中の2-メチル-6-ビニル-アミノピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.98g、5.9mmolの溶液に、-78°Cで60分間オゾンガスをバブリングした不変の青色が生じるまで。オゾン流を停止し、次に、-78°Cで水素化ホウ素ナトリウム448mg、11.8mmolを加えた。反応混合物を-78°Cで10分間撹拌し、次に、室温まで放温し、さらに60分間撹拌した。次に、得られた混合物をDCMと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シクロヘキサン中の40~60酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物1.69g、収率84として得た。LCMS方法E:RT=3.19分、mz340MH工程3:6-アミノ-2-メチルピリミジン-4-イル-メタノールTFA5mLを、DCM20mL中の6-ヒドロキシメチル-2-メチル-アミノピリミジン-4-イル-ビス-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.68g、5.0mmolの溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をメタノールに溶解させ、MeOHで洗浄したIsolute登録商標SCX-2カートリッジに装填し、次に、アンモニアMeOH中の2Nで生成物を溶出させた。合わせたメタノール性アンモニア画分を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を淡い桃色の固体540mg、収率78として得た。1HNMRδ664634526425225工程4:{6-[2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-2-メチルピリミジン-4-イル}-メタノール塩酸塩ジオキサン5mL中の4-ブロモ-2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン172mg、0.5mmol、4-アミノ-2,6-ジメチルピリミジン83mg、0.6mmol、Pd2dba311mg、0.013mmol、キサントホス29mg、0.05mmol及び炭酸セシウム326mg、1.0mmolの混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、密封バイアル中、80°Cで一晩加熱した。得られた混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の80~100酢酸エチルにより精製した。得られた残渣をHClプロパン-2-オール中の1.25N、5.0mLと1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体153mg、収率70として得た。1HNMRδ1225948825815783776774766470267。LCMS方法B:RT=2.96分、mz403MH方法2:実施例112:{4-[2-2-クロロ-6-フルオロ-フェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イルアミノ]-6-メチル-ピリミジン-2-イル}-メタノール塩酸塩ジオキサン2.0mL中の4-ブロモ-2-2-クロロ-6-フルオロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン100mg、0.29mmol、4-アミノ-6-メチルピリミジン-2-イル-メタノール42mg、0.31mmol、Pd2dba313mg、0.015mmol、キサントホス17mg、0.03mmol及び炭酸セシウム189mg、0.58mmolの混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、マイクロ波照射下、150°Cで45分間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、次に、さらにジオキサン、次いで、酢酸エチルで洗浄しながらCelite登録商標パッドに通して濾過した。合わせた洗浄物を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の40~100酢酸エチルにより精製した。得られた残渣をHPLCグラジエント:水0.1NH4OH中の10~98MeOH0.1NH4OH]によりさらに精製して、標記化合物の遊離塩基を得た。この粗残渣に、HClプロパン-2-オール中の1.25N、2.0mLの溶液を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体42mg、収率33として得た。1HNMRδ1224945814812783775774763471263。LCMS方法B:RT=3.03分、mz403MH方法2:実施例113:{3,5-ジクロロ-4-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]フェニル}メタノール塩酸塩工程1:[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニルアミンDCM200mL中の4-アジド-5-フルオロピリジン-3-カルボアルデヒド10.0g、60.0mmol及び4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニルアミン14.4g、60.0mmolの溶液を窒素雰囲気下で0°Cに冷却した。トリエチルアミン25mL、180mmolを加え、続いて、塩化チタンIV溶液DCM中の1N、36mL、36mmolを滴下した。反応混合物を0°Cで撹拌し、次に、一晩かけて室温にした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、残渣をトルエンに懸濁し、Celite登録商標パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物定量的収率を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。工程2:2-4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジントルエン200mL中の[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]-4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニルアミン~60mmolの溶液を105°Cで2時間加熱した。得られた混合物を室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物14.5g、2工程で収率67を得た。1HNMRδ925920828819工程3:2-4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシド2-4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン14.5g、40mmolを0°CでDCM160mLに懸濁し、メタクロロ過安息香酸12.4g、72mmolを加えた。反応混合物を0°Cで2時間撹拌し、次に、室温にして、一晩撹拌した。追加のメタクロロ過安息香酸5g、30mmolを加えて、反応混合物を室温でさらに3時間撹拌した。得られた混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、得られた固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体12.9g、収率86として得た。1HNMRδ898888833819工程4:2-2,6-ジクロロ-4-ビニルフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシドトリエチルアミン3.5mL、25mmolを、プロパン-1-オール50mL中の2-4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシド1.88g、5.0mmol、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム1.0g、7.5mmol及びPddppfCl2CHCl3408mg、0.5mmolの混合物に加え、反応混合物を100°Cで1.5時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の4~5メタノールにより精製して、標記化合物をベージュ色の固体1.0g、収率62として得た。1HNMRδ900889835797685624560工程5:4-ブロモ-2-2,6-ジクロロ-4-ビニルフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンDCM15mL中の2-2,6-ジクロロ-4-ビニルフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン5-オキシド1.0g、3.1mmolの懸濁液に、窒素雰囲気下、0°Cで、オキシ臭化リン2.6g、9.0mmolを加えた。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、次に、30分間かけて室温にした。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、DCMで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の20酢酸エチルにより精製して、標記化合物を白色の固体304mg、収率25として得た。1HNMRδ941819799685625560工程6:[2-2,6-ジクロロ-4-ビニルフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチルピリミジン-4-イルアミンジオキサン8.0mL中の4-ブロモ-2-2,6-ジクロロ-4-ビニルフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン295mg、0.76mmol、6-メチルピリミジン-4-イルアミン99mg、0.91mmol、Pd2dba317mg、0.019mmol、キサントホス44mg、0.076mmol及び炭酸セシウム495mg、1.52mmolの混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、密封バイアル中、80°Cで一晩加熱した。得られた混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の70~80酢酸エチルにより精製して、標記化合物をベージュ色の固体197mg、収率62として得た。1HNMRδ1069924867836798793688678622558243工程7:3,5-ジクロロ-4-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンズアルデヒドアセトン10mL及び水2.5mL中の[2-2,6-ジクロロ-4-ビニルフェニル-7-フルオロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル]-6-メチルピリミジン-4-イルアミン193mg、0.47mmolの混合物に、酸化オスミウムVIIItert-ブタノール中の2.5wt、0.465mL、続いて、過ヨウ素酸ナトリウム257mg、1.2mmolを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水で分液し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の80酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の固体129mg、収率66として得た。1HNMRδ10771010935870837831801245工程8:{3,5-ジクロロ-4-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]フェニル}メタノール塩酸塩エタノールIMSグレード、5mL及びTHF2mL中の3,5-ジクロロ-4-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]ベンズアルデヒド125mg、0.3mmolの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム14mg、0.36mmolを加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水で分液し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル中の0~1メタノールにより精製して固体を得て、これにHClプロパン-2-オール中の1.25N、10mLを加えて、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体62mg、収率45として得た。1HNMRδ935897836810775468257。LCMS方法B:RT=2.89分、mz419MH方法2:実施例114:3-クロロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-5-ヒドロキシメチルベンゾニトリル工程1:2-{[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]アミノ}-5-ブロモ-3-クロロベンゾニトリルDCM75mL中の4-アジド-5-フルオロピリジン-3-カルボアルデヒド3.75g、22.6mmol及び2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロベンゾニトリル5.24g、22.6mmolの溶液を窒素雰囲気下で0°Cに冷却した。トリエチルアミン9.5mL、68mmolを加え、続いて、塩化チタンIV溶液DCM中の1N、13.6mL、13.6mmolを滴下した。反応混合物を0°Cで2時間撹拌し、次に、一晩かけて室温にした。得られた混合物を減圧下で濃縮して、残渣をトルエンに懸濁し、Celite登録商標パッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。工程2:5-ブロモ-3-クロロ-2-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリルトルエン100mL中の2-{[1-4-アジド-5-フルオロピリジン-3-イルメタ-E-イリデン]アミノ}-5-ブロモ-3-クロロベンゾニトリル~22.6mmolの溶液を5時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体4.61g、2工程で収率58として得た。1HNMRδ937927861858834工程3:5-ブロモ-3-クロロ-2-7-フルオロ-5-オキシピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリル5-ブロモ-3-クロロ-2-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリル4.6g、13.1mmolをDCM45mLに溶解させ、メチルトリオキソレニウム324mg、1.3mmolを加え、続いて、30過酸化水素水溶液1.67mL、26.0mmolを滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の5~10メタノールにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体3.75g、収率78として得た。1HNMRδ907892858855837工程4:3-クロロ-2-7-フルオロ-5-オキシピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-5-ビニルベンゾニトリルトリエチルアミン7.0mL、50mmolを、プロパン-1-オール50mL中の5-ブロモ-3-クロロ-2-7-フルオロ-5-オキシピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イルベンゾニトリル3.68g、10.0mmol、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム2.0g、15.0mmol及びPddppfCl2CHCl3408mg、0.5mmolの混合物に加え、反応混合物を100°Cで1.5時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーDCM中の4~6メタノールにより精製して、標記化合物を褐色のガラス状物945mg、収率30として得た。1HNMRδ911893840836832693684631566工程5:2-4-ブロモ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3-クロロ-5-ビニルベンゾニトリルオキシ臭化リン2.6g、9.0mmolを、DCM15mL中の3-クロロ-2-7-フルオロ-5-オキシピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-5-ビニルベンゾニトリル936mg、3.0mmolの溶液に加え、反応混合物を0°Cで3時間撹拌した。得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、DCMで希釈して、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の20酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色の油状物67mg、収率6として得た。1HNMRδ840802785780675600566工程6:3-クロロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-5-ビニルベンゾニトリルジオキサン2.0mL中の2-4-ブロモ-7-フルオロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル-3-クロロ-5-ビニルベンゾニトリル67mg、0.18mmol、6-メチルピリミジン-4-イルアミン24mg、0.22mmol、Pd2dba34mg、0.005mmol、キサントホス10mg、0.018mmol及び炭酸セシウム117mg、0.36mmolの混合物を窒素で脱気及びパージして、反応混合物を、密封バイアル中、80°Cで一晩加熱した。得られた混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の70酢酸エチルにより精製して、標記化合物を褐色のガラス状物42mg、収率58として得た。1HNMRδ872855826798775680668599564255工程7:3-クロロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-5-ホルミルベンゾニトリル酸化オスミウムVIIItert-ブタノール中の2.5wt、0.1mLを、アセトン2.0mL及び水0.5mL中の3-クロロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-5-ビニルベンゾニトリル42mg、0.1mmolの溶液に加えた。次に、過ヨウ素酸ナトリウム47mg、0.22mmolを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水で分液し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーシクロヘキサン中の70~80酢酸エチルにより精製して、標記化合物を黄色のガラス状物24mg、収率60として得た。1HNMRδ10891012955872862837803245工程8:3-クロロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-5-ヒドロキシメチルベンゾニトリルエタノールIMSグレード、2.0mL及びTHF2.0mL中の3-クロロ-2-[7-フルオロ-4-6-メチルピリミジン-4-イルアミノピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル]-5-ホルミルベンゾニトリル24mg、0.06mmolの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム4mg、0.1mmolを加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水で分液し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、得られた固体を濾過し、乾燥させた。次に、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル中の0~1メタノールにより精製して、標記化合物を白色の固体4.0mg、収率16として得た。1HNMRδ1082946871838809803576471246。LCMS方法B:RT=2.78分、mz410MH本発明は、ある程度の特定性をもって記載及び例証しているが、本開示が単に例示の目的でなされたものであって、一部を組み合わせ及び再構成する数多くの変形が、特許請求の範囲により定義される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者によってなされうることを理解されたい。"