"野生型アザラシレプチン配列の1-30アミノ酸の少なくとも一つの連続領域が、成熟ヒトレプチン配列の1-30アミノ酸の連続領域で置換されている、野生型アザラシレプチンポリペプチドを含むキメラポリペプチド。野生型アザラシレプチン配列の1-30アミノ酸の二つ以上の連続領域の各領域が、成熟ヒトレプチン配列の1-30アミノ酸の連続領域で置換されている、請求項1に記載のキメラポリペプチド。野生型アザラシレプチン配列が、配列番号28または配列番号31のアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載のキメラポリペプチド。成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸を含む、請求項1-3のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも1つのアミノ酸置換を有する、請求項1-4のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも2つのアミノ酸置換を有する、請求項1-5のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも3つのアミノ酸置換を有する、請求項1-6のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも4つのアミノ酸置換を有する、請求項1-7のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも5つのアミノ酸置換を有する、請求項1-8のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも6つのアミノ酸置換を有する、請求項1-9のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも7つのアミノ酸置換を有する、請求項1-10のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも8つのアミノ酸置換を有する、請求項1-11のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも9つのアミノ酸置換を有する、請求項1-12のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも10のアミノ酸置換を有する、請求項1-13のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。前記成熟ヒトレプチン配列が、配列番号24のアミノ酸配列を含む、請求項1-14のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。キメラポリペプチドが、配列番号29、配列番号30、配列番号32、配列番号33、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81IDNO81、配列番号82、配列番号83、配列番号84および配列番号85から成る群より選択されたアミノ酸配列と少なくとも80の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1-15のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。キメラポリペプチドが、配列番号29、配列番号30、配列番号32、配列番号33から成る群より選択されたアミノ酸配列と少なくとも80の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1-16のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。キメラポリペプチドが、配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも80の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1-17のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。キメラポリペプチドが、配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも90の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1-18のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。キメラポリペプチドが、配列番号29、配列番号30、配列番号32、配列番号33、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81IDNO81、配列番号82、配列番号83、配列番号84および配列番号85から成る群より選択されたアミノ酸配列を含む、請求項1-19のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。キメラポリペプチドが、配列番号29、配列番号30、配列番号32、配列番号33から成る群より選択されたアミノ酸配列を含む、請求項1-20のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。キメラポリペプチドが、配列番号29のアミノ酸配列を含む、請求項1-21のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。キメラポリペプチドが、配列番号30のアミノ酸配列を含む、請求項1-21のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。キメラポリペプチドが、配列番号32のアミノ酸配列を含む、請求項1-21のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。キメラポリペプチドが、配列番号33のアミノ酸配列を含む、請求項1-21のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。対象の疾患または障害を処置するための方法であって、請求項1-25のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドを、該疾患または障害の処置に有効な量で、処置を必要とする対象に投与することを含む方法。前記疾患または障害が、リポジストロフィー、脂質異常症、高脂血症、過体重、肥満、視床下部性無月経、アルツハイマー病、レプチン欠損症、脂肪性肝疾患、糖尿病I型およびII型を含む、非アルコール性脂肪性肝炎NASH、非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLD、メタボリックシンドロームXおよびハンチントン病から成る群より選択される疾患または障害である、請求項26に記載の方法。前記疾患または障害が、リポジストロフィー、脂質異常症、高脂血症、過体重、肥満、視床下部性無月経、アルツハイマー病、レプチン欠損症、脂肪性肝疾患または糖尿病である、請求項26または請求項27に記載の方法。前記疾患または障害が、I型糖尿病またはII型糖尿病である、請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。前記疾患または障害が、肥満である、請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。前記疾患または障害が、リポジストロフィーまたはレプチン欠損症である、請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。請求項1から25のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドと医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。向上した物理学的特性に加えて、レプチン生物活性を有するキメラポリペプチド化合物を提供する。前記化合物は、野生型アザラシレプチン配列の1-30アミノ酸の少なくとも一つの連続領域が、成熟ヒトレプチン配列の1-30アミノ酸の連続領域で置換されている、野生型アザラシレプチンポリペプチドに基づくキメラポリペプチドである。第一の態様では、本明細書に記載のキメラポリペプチドを提供する。別の態様では、処置を必要とする対象の疾患または障害を処置する方法を提供する。この方法は、本明細書に記載のキメラポリペプチドをその対象に投与することを含む。さらに別の態様では、本明細書に記載するキメラポリペプチドを医薬的に許容され得る賦形剤と併せて含む医薬組成物を提供する。さらに別の態様には、前記キメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドおよびそれらの中間体、かかるポリヌクレオチドを担持する発現ベクター、かかるポリヌクレオチドを発現する宿主細胞、ならびにそれらの発現、合成、翻訳後修飾および単離のための手段がある。I.定義肥満および過体重は、通常予測される体重より重い体重を有する哺乳動物を指し、例えば、外見、当該技術分野において公知のボディーマス指数BMI、ウエスト周囲径とヒップ周囲径の比、皮下脂肪厚、ウエスト周囲径、およびこれらに類するものによって判定することができる。米国疾病管理予防センターTheCentersforDiseaseControlandPrevention:CDCは、過体重を25から299のBMIを有する成人と定義しており、肥満を30以上のBMIを有する成人と定義している。肥満判定のためのさらなる測定基準が存在する。例えば、CDCは、10より大きいウエスト対ヒップ比を有する人は過体重であると述べている。除脂肪体重は、脂肪なしの体質量であり、すなわち、全体重から体脂肪重量を引いたのが除脂肪体重である。除脂肪体重は、当該技術分野において公知であるような水中体重秤量法、コンピュータ化チャンバ、二重エネルギーX線吸収測定法、スキンキャリパー、磁気共鳴画像診断法MRIおよび生体電気インピーダンス分析BIAなどの方法によって測定することができる。哺乳動物は、一般に毛皮または毛髪を有し、子孫を産み、子孫に乳を与える、温血動物を指す。哺乳動物としては、ヒト;伴侶動物例えば、イヌ、ネコ;家畜例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ;野生動物;およびこれらに類するものが挙げられる。一つの実施形態において、哺乳動物は雌である。一つの実施形態において、哺乳動物は、女性のヒトである。一つの実施形態において、哺乳動物は、ネコまたはイヌである。一つの実施形態において、哺乳動物は、糖尿病哺乳動物、例えば、2型糖尿病を有するヒトである。一つの実施形態において、哺乳動物は、肥満した糖尿病の哺乳動物、例えば、2型糖尿病を有する肥満した哺乳動物である。本明細書に記載する方法の文脈での用語対象は、哺乳動物を指す。ポリペプチドの文脈での断片は、本明細書では通例の化学的意味でポリペプチドの一部分を指す。例えば、断片は、親ポリペプチドの一つ以上の残基のN末端欠失もしくはC末端欠失の結果として得られ、および/または断片は、親ポリペプチドの一つ以上の残基の内部欠失の結果として得られる。抗体の文脈での断片は、生物活性分子に連結させて溶解度、対象内での分布およびこれらに類するものを調節することができる、抗体の一部分を指す。例えば、本明細書に記載するレプチンA200は、当該技術分野において公知の、Fc抗体断片とレプチンのコンジュゲートである。例えば、国際公開第9828427号パンフレットおよび米国特許出願公開第2007002084号明細書を参照のこと。ポリペプチドの文脈での用語親は、通例の意味で、修飾、例えば挿入、欠失および/または置換前の基準構造としての役割を果たすポリペプチドを指す。本明細書においてポリペプチドの文脈で用いる場合の類似体は、親化合物を基準にしてアミノ酸の挿入、欠失および/または置換を有する化合物を指す。類似体は、優れた安定性、溶解性、有効性、半減期およびこれらに類するものを有し得る。一部の実施形態において、類似体は、親化合物と少なくとも50、例えば、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、98またはさらにそれ以上の配列同一性を有する化合物である。二つ以上の核酸またはポリペプチド配列を比較する文脈での同一性、配列同一性などは、当該技術分野において公知の配列比較アルゴリズム、例えばBLASTまたはBLAST20を使用して測定される、同一である二つ以上の配列もしくは部分配列、または同一であるアミノ酸残基もしくはヌクレオチドの特定百分率すなわち、比較ウインドウもしくは指定領域にわたって最大一致について比較および整列させたとき、特定領域にわたって約50の同一性、好ましくは、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、またはさらに高い同一性を有する二つ以上の配列もしくは部分配列を指す。この定義は、欠失および/または付加を有する配列、ならびに置換を有する配列、ならびに天然に存在する、例えば多型もしくは対立遺伝子変異体、および人工変異体を含む。好ましいアルゴリズムでは、当該技術分野において公知のように、ギャップおよびこれらに類するものについて考慮される。配列比較については、典型的には、1つの配列が基準配列としての役割を果たし、それと被験配列を比較する。配列比較アルゴリズムを使用する場合、被験配列および基準配列をコンピュータに入力し、必要に応じて、後に続く座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメータを指定する。好ましくは、デフォルトプログラムパラメータを使用することができ、または代替パラメータを指定することができる。その後、配列比較アルゴリズムが、プログラムパラメータに基づき、基準配列に対する被験配列についての配列同一性パーセントを計算する。例えば、SmithおよびWaterman、1981、Adv.Appl.Math.2:482の局所相同性アルゴリズムにより、NeedlemanおよびWunsch、1970、J.Mol.Biol.48:443の相同性アラインメントアルゴリズムにより、PearsonおよびLipman、1988、Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:2444の類似性検索法により、これらのアルゴリズムのコンピュータでの実施theWisconsinGeneticsSoftwarePackage、GeneticsComputerGroup575サイエンスドライブ、マディソン、ウィスコンシンにおけるGAP、BESTFIT、FASTA、およびTFASTAにより、または手動アラインメントおよび目視検査により、比較のための最適配列アラインメントを行うことができる。例えば、CurrentProtocolsinMolecularBiologyを同定する。Tは、隣接ワードスコア閾値と呼ばれるAltschulら、同上。これらの初期隣接ワードヒットは、それらを含むより長いHSPを見つけるための検索を開始するための種としての役割を果たす。その累積アラインメントスコアを増加させることができる限り、これらのワードヒットを各配列に沿って両方向に伸長する。例えばヌクレオチド配列については、パラメータMマッチ残基のペアについての報酬スコア;常に0およびNミスマッチ残基についてのペナルティスコア;常に0を用いて、累積スコアを計算する。アミノ酸配列については、スコア行列を用いて累積スコアを計算する。各方向へのワードヒットの伸長は、累積アラインメントスコアが、その最大到達値から量Xだけ低下したとき;一つ以上の負のスコアを持つ残基のアラインメントの蓄積により、累積スコアがゼロ以下になったとき;またはいずれかの配列の末端に達したとき、停止する。BLASTアルゴリズムパラメータW、TおよびXがアラインメントの感度および速度を決める。BLASTNプログラムヌクレオチド配列用は、デフォルトとしてワード長W11、期待値E10、M=5、N=4、および両鎖の比較を用いる。アミノ酸配列用のBLASTPプログラムは、デフォルトとしてワード長3、期待値E10、BLOSUM62スコア行列HenikoffおよびHenikoff、1989、Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:10915参照アラインメントB50、期待値E10、M=5、N=4、および両鎖の比較を用いる。数値の文脈での用語約は、別の明確な指示がない限り、数値の/-10を指す。本明細書に記載する化合物の文脈での用語ペプチドおよびポリペプチドは、同義である。レプチン。レプチン複数およびレプチン単数は、レプチン複数、レプチン活性断片複数、レプチン類似体複数、およびレプチン誘導体複数;ならびにレプチン単数、レプチン活性断片単数、レプチン類似体単数、およびレプチン誘導体単数をそれぞれ指す。したがって、別の注記がない限り、レプチン複数は、本明細書に開示するとおりのレプチン複数、レプチン活性断片複数、レプチン類似体複数およびレプチン誘導体複数を包含するものとする。同様に別の注記がない限り、レプチン単数は、本明細書に開示するとおりのレプチン単数、レプチン活性断片単数、レプチン類似体単数およびレプチン誘導体単数を包含するものとする。本明細書に開示するキメラポリペプチドの設計、調製および使用に用いられ得る例示的レプチンとしては、レプチンを対象に投与したときに惹起されることが当該技術分野において公知の一つ以上の生物学的応答例えば、米国特許出願公開第20070020284号および同第20080207512号明細書、米国特許第6309853号および同第7183254号明細書、ならびにPCT公開出願番号国際公開第96005309号、同第9828427号および同第2009064298号パンフレット参照、例えば、食物摂取量の低減、体重の低減、体重増加量の低減、満腹の誘導、カロリー利用率の低減、カロリー効率の低減、代謝プラトーの低減、インスリン感受性の増加、高脂血症の軽減、脂質代謝異常の補正、高トリグリセリド血症の軽減、肥満の改善、過体重の改善、真性糖尿病I型糖尿病、II型糖尿病、および妊娠糖尿病を含むの改善、インスリン抵抗性の改善、それに関連したリポジストロフィー状態の改善、ならびにレプチンの投与時に惹起されることが当該技術分野において公知の他の生物学的応答例えば、米国特許出願公開第20070020284号および同第20080207512号明細書、米国特許第6309853号および同第7183254号明細書、ならびにPCT公開出願番号国際公開第96005309号、同第9828427号および同第2009064298号パンフレット参照を惹起するものが挙げられる。レプチンとしては、米国特許第5594101号、同第5851995号、同第5691309号、同第5580954号、同第5554727号、同第5552523号、同第5559208号、同第5756461号および同第6309853号明細書、米国特許出願公開第20070020284号明細書、ならびにPCT公開出願番号国際公開第9623517号、同第96005309号、同第9828427号、同第2004039832号、同第9855139号、同第9812224号および同第9702004号パンフレットに記載されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない前記各参考文献は、それら全体があらゆる目的のために本明細書に援用されている。満腹、食物摂取抑制活性および体重減少活性をはじめとする、インビトロおよびインビボでのレプチン活性および生物学的応答についてのアッセイ方法は、当分野において公知であり、本明細書に記載されており、ならびに上記参考文献および本明細書に引用する他の参考文献にも記載されている。代表的なレプチン、レプチン類似体、レプチン活性断片、およびレプチン誘導体としては、下記のものが挙げられる:成熟マウスレプチン:VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTXaaSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGCこの式中のポジション28のXaaは、Qであるかまたは存在しない配列番号1。成熟ネズミレプチン形態1:VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC配列番号2。成熟ネズミレプチン形態2:VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC配列番号3。N末端メチオニンを有する成熟ネズミレプチン:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTXaaSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC、式中、ポジション29のXaaは、Qであるかまたは存在しない配列番号4。N末端メチオニンを有する成熟ネズミレプチン形態1:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC配列番号5。N末端メチオニンを有する成熟ネズミレプチン形態2:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC配列番号6。成熟ブタレプチン:VPIWRVQDDTKTLIKTIVTRISDISHMQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLASSKSCPLPQARALETLESLGGVLEASLYSTEVVALSRLQGALQDMLRQLDLSPGC配列番号7。N末端メチオニンを有する成熟ブタレプチン:MVPIWRVQDDTKTLIKTIVTRISDISHMQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLASSKSCPLPQARALETLESLGGVLEASLYSTEVVALSRLQGALQDMLRQLDLSPGC配列番号8。成熟ウシレプチン:VPICKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTXaaSVSSKQRVTGLDFIPGLHPLLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVVQISNDLENLRDLLHLLAASKSCPLPQVRALESLESLGVVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLRQLDLSPGC式中、ポジション28のXaaは、Qであるかまたは存在しない配列番号9。N末端メチオニンを有する成熟ウシレプチン:MVPICKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTXaaSVSSKQRVTGLDFIPGLHPLLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVVQISNDLENLRDLLHLLAASKSCPLPQVRALESLESLGVVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLRQLDLSPGC、式中、ポジション29のXaaは、Qであるかまたは存在しない配列番号10。プロセッシングされていない完全長ヒトレプチンすなわち、21酸基N末端シグナル配列を含む:MHWGTLCGFLWLWPYLFYVQAVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号11成熟ヒトレプチンN末端21アミノ酸シグナル配列が除去されている:VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHXaaXaaSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC、式中、ポジション27のXaaは、TまたはAであり;およびポジション28のXaaは、Qであるかまたは存在しない配列番号12。N末端メチオニンを有する成熟ヒトレプチン:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHXaaXaaSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC、この式中のポジション28のXaaは、TまたはAであり;およびポジション29のXaaは、Qであるかまたは存在しない配列番号13。成熟アカゲザルレプチン:VPIQKVQSDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLTLSQMDQTLAIYQQILINLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLAFSKSCHLPLASGLETLESLGDVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号14。N末端メチオニンを有する成熟アカゲザルレプチン:MVPIQKVQSDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLTLSQMDQTLAIYQQILINLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLAFSKSCHLPLASGLETLESLGDVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号15。成熟ラットレプチン:VPIHKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSARQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQILTSLPSQNVLQIAHDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTRGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号16。N末端メチオニンを有する成熟ラットレプチン:MVPIHKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSARQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQILTSLPSQNVLQIAHDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTRGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号17。成熟カモノハシレプチン:成熟カモノハシレプチン配列は以下である:ISIEKIQADTKTLTKTIITRIIQLSTQNGVSTDQRVSGLDFIPGNQQFQNLADMDQTLAVYQQILSSLPMPDRTQISNDLENLRSLFALLATLKNCPFTRSDGLDTMEIWGGIVEESLYSTEVVTLDRLRKSLKNIEKQLDHIQG配列番号18。プロセッシングされていない完全長カモノハシレプチンすなわち、21酸基N末端シグナル配列を含む:21残基N末端シグナル配列を含む、カモノハシレプチンの完全長配列は以下である:MRCILLYGFLCVWQHLYYSHPISIEKIQADTKTLTKTIITRIIQLSTQNGVSTDQRVSGLDFIPGNQQFQNLADMDQTLAVYQQILSSLPMPDRTQISNDLENLRSLFALLATLKNCPFTRSDGLDTMEIWGGIVEESLYSTEVVTLDRLRKSLKNIEKQLDHIQG配列番号19。成熟ヒトレプチン形態1:VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号20。成熟ヒトレプチン形態2:VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHAQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号21。成熟ヒトレプチン形態3:VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号22。成熟ヒトレプチン形態4:VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHASVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号23。N末端メチオニンを有する成熟ヒトレプチン形態1メトレレプチンまたはA100としても公知:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号24。N末端メチオニンを有する成熟ヒトレプチン形態2:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHAQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号25。N末端メチオニンを有する成熟ヒトレプチン形態3:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号26。N末端メチオニンを有する成熟ヒトレプチン形態4:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHASVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号27。アザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号28。アミノ酸71-92がメトレレプチンのアミノ酸73-94へリックス3でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号29。アミノ酸30および71-92がメトレレプチンのアミノ酸32および73-94へリックス3でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号30。N末端メチオニンを有するアザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号31。N末端メチオニンを有し、およびアミノ酸71-92がメトレレプチンのアミノ酸73-94へリックス3でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号32。N末端メチオニンを有し、ならびにアミノ酸30および71-92がメトレレプチンのアミノ酸32および73-94へリックス3でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号33。レプチンA200:レプチンA200は、当該技術分野において公知のとおり、レプチンとFc抗体断片の縮合生成物である。例えば、Loら、2005、ProteinEng.DesignSelection、18:110参照。A200のアミノ酸配列は、次のとおりである:MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号34レプチンA300:レプチンA300は、置換W101QおよびW139QN末端1Metを残基1としてカウントを有するメトレレプチンである:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC配列番号35。レプチンA400:レプチンA400は、次に示すような、ポジション78のセリン残基がシステイン残基で置換されているメトレレプチンである:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQICNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号36;これに20キロダルトンkDaPEG部分がポジション78のシステイン残基を介して結合されている。レプチンA500:本発明者らを含む多数の研究者による研究は、レプチンにおける残基置換の凝集に対する効果に主眼を置いてきた。例えば、Ricciら、2006.Mutationalapproachtoimprovephysicalstabilityofproteintherapeuticssusceptibletoaggregation:Roleofalteredconformationinirreversibleprecipitation、BookChapter.In:MISBEHAVINGPROTEINS:PROTEINFOLDINGAGGREGATIONANDSTABILITY、MurphyRM、TsaiAM編、NewYork.Springer.pp.331350参照この参考文献は、出典明示によりあらゆる目的のために本明細書に援用されている。したがって、以下の配列を有するレプチンA500を、本明細書に記載するある種の化合物および方法に使用した:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLEFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC配列番号37。レプチンA100変異体:下記のアミノ酸置換を有するレプチンA100の変異体は、後に述べるものである:D41E、H98S、W101Q、D109E、G113E、M137I、W139QおよびG146EMVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLEFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLESLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号38。H98S、W101Q、A102T、G113E、M137I、W139Q、およびG146E:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号39。H98S、W101Q、G113E、M137I、W139Q、およびG146E:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号40。W101Q、G113E、M137I、W139Q、およびG146E:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号41。H98S、W101Q、M137I、W139Q、およびG146E:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号42。W101Q、G113E、M137I、W139Q、L143V、およびG146E:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC配列番号43。H98S、W101Q、A102T、M137I、W139Q、およびG146E:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQTSGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号44。H98S、W101Q、D109E、G113E、およびG146E:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLESLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPEC配列番号45。W101Q、M137I、W139Q、およびG146E:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号46。W101Q、M137I、W139Q、L143V、およびG146E:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC配列番号47。H98S、W101Q、A102T、M137I、W139Q、L143V、およびG146E:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQTSGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC配列番号48。H98S、W101Q、A102T、G113E、およびG146E:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQTSGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPEC配列番号49。W101Q、G113E、およびW139Q:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC配列番号50。W101Q、G113E、W139Q、およびG146E:MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPEC配列番号51。II.キメラポリペプチド本開示の一つの態様には、一連のキメラポリペプチドを記載する。これらのキメラポリペプチドは、野生型アザラシレプチン配列の1-30アミノ酸の少なくとも一つの連続領域が、成熟ヒトレプチン配列の1-30アミノ酸の連続領域で置換されている、野生型アザラシレプチンポリペプチドに基づく。野生型アザラシレプチン配列としては、野生型アザラシレプチンの配列配列番号28およびN末端メチオニンを有する野生型アザラシレプチンの配列配列番号31が挙げられる。本明細書において提供する野生型アザラシレプチンのキメラ化に有用な成熟ヒトレプチン配列としては、上で説明した以下の配列が挙げられる:成熟ヒトレプチン配列番号12、N末端メチオニンを有する成熟ヒトレプチン配列番号13、ヒト成熟レプチン形態1配列番号20、成熟ヒトレプチン形態2配列番号21、成熟ヒトレプチン形態3配列番号22、成熟ヒトレプチン形態4配列番号23、N末端メチオニンを有する成熟ヒトレプチン形態1メトレレプチン、またはA100、配列番号24、N末端メチオニンを有する成熟ヒトレプチン形態2配列番号25、N末端メチオニンを有する成熟ヒトレプチン形態3配列番号26、N末端メチオニンを有する成熟ヒトレプチン形態4配列番号27、A200配列番号34、A300配列番号35、A400配列番号36、A500配列番号37およびA100変異体配列番号3851。一部の実施形態には、野生型アザラシレプチン配列配列番号28または配列番号31の1-30アミノ酸の少なくとも1つの連続領域が、A100配列番号24の1-30アミノ酸の連続領域で置換されている、一連のキメラポリペプチドを記載する。開示する任意のキメラポリペプチド内の1-30アミノ酸の連続領域は、任意の天然に存在するまたは天然に存在しないアミノ酸を含み得る。アミノ酸の任意の組み合わせを制限なく利用することができる。すなわち、連続領域内の二つ以上のアミノ酸を、天然に存在するアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸、保存的置換、非保存的置換またはこれらの組み合わせで置換することができる。本明細書に記載するキメラポリペプチドは、向上した物理特性に加えて、生物活性を立証した。例えば、アザラシ-ヒトキメラポリペプチドは、インビトロおよびインビボレプチン活性を示す。前記キメラポリペプチドは、実施例によって示すように、それらの配列を誘導するために使用される成熟ヒトレプチンポリペプチドと比較して向上した安定性および溶解性も示す。用語レプチン活性は、レプチン結合活性およびレプチン機能活性を含む。当業者であれば、レプチン結合またはレプチン機能活性を測定するために好適なアッセイを用いることにより、レプチン活性を有するレプチン類似体化合物が分かるはずである。レプチン類似体化合物は、本明細書に記載するものなどのレプチン結合アッセイにおいて、約200nM以下、約100nM以下、または約50nM以下、または約5nM以下、または約1nM以下のIC50を有することができる。用語IC50は、通例の意味で、生物学的または生化学的機能を阻害する化合物の半最大阻害濃度を指す。したがって、受容体結合試験の文脈でのIC50は、特定受容体からの既知リガンドの半分と競合する被験化合物の濃度を指す。レプチン類似体化合物は、本明細書に記載するものなどのレプチン機能アッセイにおいて、約20nM以下、約10nM以下、約5nM以下、約1nM以下、または約01nM以下のEC50を有することができる。用語EC50は、通例の意味で、当該技術分野において公知であるとおりベースライン応答と最大応答の間の中間点の応答を誘導する化合物の有効濃度を指す。A.ヒトへリックス1が組み込まれているキメラポリペプチド成熟ヒトレプチンポリペプチドのヘリックス1領域は、20アミノ酸の連続領域にわたる。ヘリックス1およびヘリックス3は、レプチンのその受容体への結合部位IIの部分を構成する逆平行ヘリックスである。この部位は、レプチン受容体のサイトカイン受容体相同ドメインCRHと相互作用し、またこの部位は、主受容体結合部位であるが、受容体活性化に関与しないと考えられる。例えば、Peelmanら、2004、J.Biol.Chem.279:41038参照。一つの態様において、本開示は、成熟ヒトレプチンからのヘリックス1配列が組み込まれている野生型アザラシレプチンに基づくキメラポリペプチドに関する。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号28のポジション3-22のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション5-24のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号28のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号52に記載する配列を含む:アミノ酸3-22がメトレレプチンのアミノ酸5-24ヘリックス1でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:PIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号52。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号31のポジション3-22のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション5-24のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、N末端メチオニンを有する野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号31のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号53に記載する配列を含む:N末端メチオニンを有し、およびアミノ酸3-22がメトレレプチンのアミノ酸5-24ヘリックス1でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号53。B.ヒトへリックス2が組み込まれているキメラポリペプチド成熟ヒトレプチンポリペプチドのヘリックス2領域は、16連続アミノ酸の領域にわたる。このヘリックスは、Zhangらが結晶構造に関する報文originalcrystalstructurepaperNature1997387:206に記載したような4ヘリックスバンドルに埋まっている。一つの態様において、本開示は、成熟ヒトレプチンからのヘリックス2配列が組み込まれている野生型アザラシレプチンに基づくキメラポリペプチドに関する。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号28のポジション50-65のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション52-67のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号28のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号54に記載する配列を含む:アミノ酸50-65がメトレレプチンのアミノ酸52-67へリックス2でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSKMDQTLAVYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号54。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号31のポジション50-65のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション52-67のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、N末端メチオニンを有する野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号31のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号55に記載する配列を含む:N末端メチオニンを有し、およびアミノ酸50-65がメトレレプチンのアミノ酸52-67へリックス2でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSKMDQTLAVYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号55。C.ヒトへリックス3が組み込まれているキメラポリペプチド成熟ヒトレプチンポリペプチドのヘリックス3領域は、22アミノ酸の連続領域にわたる。ヘリックス3およびヘリックス1は、レプチンのその受容体への結合部位IIの部分を構成する逆平行ヘリックスである。この部位は、レプチン受容体のサイトカイン受容体相同ドメインCRHと相互作用し、またこの部位は、主受容体結合部位であるが、受容体活性化に関与しないと考えられる。例えば、Peelmanら、2004、J.Biol.Chem.279:41038参照。一つの態様において、本開示は、成熟ヒトレプチンからのヘリックス3配列が組み込まれている野生型アザラシレプチンに基づくキメラポリペプチドに関する。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号28のポジション71-92のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション73-94のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号28のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号29に記載する配列を含む:アミノ酸71-92がメトレレプチンのアミノ酸73-94へリックス3でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号29。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号31のポジション71-92のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション73-94のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、N末端メチオニンを有する野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号31のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号32に記載する配列を含む:N末端メチオニンを有し、およびアミノ酸71-92がメトレレプチンのアミノ酸73-94へリックス3でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号32。D.ヒトへリックス4が組み込まれているキメラポリペプチド成熟ヒトレプチンポリペプチドのヘリックス4領域は、22アミノ酸の連続領域にわたる。ヘリックス4は、レプチンの結合部位Iおよび結合部位IIIの部分を構成すると考えられ、両方の部分が受容体活性化にとって重要である。例えば、Peelmanら、2004、J.Biol.Chem.279:41038参照。一つの態様において、本開示は、成熟ヒトレプチンからのヘリックス4配列が組み込まれている野生型アザラシレプチンに基づくキメラポリペプチドに関する。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号28のポジション120-141のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション122-143のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号28のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号56に記載する配列を含む:アミノ酸120-141がメトレレプチンのアミノ酸122-143へリックス4でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC配列番号56。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号31のポジション120-141のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション122-143のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、N末端メチオニンを有する野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号31のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号57に記載する配列を含む:N末端メチオニンを有し、およびアミノ酸120-141がメトレレプチンのアミノ酸122-143へリックス4でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC配列番号57。E.ヒトABループが組み込まれているキメラポリペプチド成熟ヒトレプチンポリペプチドのABループ領域は、27アミノ酸の連続領域にわたる。ABループは、レプチンの結合部位Iの小部分ばかりでなく、結合部位IIIの部分も構成すると考えられる。例えば、Peelmanら、2004、J.Biol.Chem.279:41038参照。この領域は、絶対保存モチーフGLDFIPも含有する。一つの態様において、本開示は、成熟ヒトレプチンからのABループ配列が組み込まれている野生型アザラシレプチンに基づくキメラポリペプチドに関する。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号28のポジション23-49のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション25-51のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号28のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号58に記載する配列を含む:アミノ酸23-49がメトレレプチンのアミノ酸25-51ABループでそれぞれ置換されているアザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号58。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号31のポジション23-49のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション25-51のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、N末端メチオニンを有する野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号31のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号59に記載する配列を含む:N末端メチオニンを有し、およびアミノ酸23-49がメトレレプチンのアミノ酸25-51ABループでそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号59。F.ヒトループ3-4が組み込まれているキメラポリペプチド成熟ヒトレプチンポリペプチドのループ3-4領域は、27アミノ酸の連続領域にわたる。ループ3-4は、レプチンのその受容体への結合部位IIIの部分を含有すると考えられる。例えば、Peelmanら、2004、J.Biol.Chem.279:41038参照。一つの態様において、本開示は、成熟ヒトレプチンからのループ3-4配列が組み込まれている野生型アザラシレプチンに基づくキメラポリペプチドに関する。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号28のポジション93-119のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション95-121のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号28のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号60に記載する配列を含む:アミノ酸93-119がメトレレプチンのアミノ酸95-121ループ3-4でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号60。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号31のポジション93-119のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション95-121のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、N末端メチオニンを有する野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号31のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号61に記載する配列を含む:N末端メチオニンを有し、およびアミノ酸93-119がメトレレプチンのアミノ酸95-121ループ3-4でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号61。G.キメラ組み合わせポリペプチド本開示の別の態様では、一連のキメラ組み合わせポリペプチドを記載する。これらのキメラ組み合わせポリペプチドは、野生型アザラシレプチン配列例えば、配列番号28または配列番号31の1-30アミノ酸の二つ以上の連続領域が、各領域において、成熟ヒトレプチン配列の1-30アミノ酸の連続領域で置換されている、野生型アザラシレプチンポリペプチドに基づく。キメラ組み合わせポリペプチドを改変することにより、それらの配列を誘導するのに使用される成熟ヒトレプチンポリぺプチドと比較したところ、ヒトレプチンの生物活性を保持しながらも向上した物理特性が立証され得る。一部の実施形態において、本開示は、成熟ヒトレプチンからのヘリックス1配列が組み込まれており、およびヘリックス3配列が組み込まれている、野生型アザラシレプチンに基づくキメラポリペプチドに関する。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号28のポジション3-22のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション5-24のアミノ酸にわたる連続領域で置換されており、および配列番号28のポジション71-92のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション73-94のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号28のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号62に記載する配列を含む:アミノ酸3-22がメトレレプチンのアミノ酸5-24ヘリックス1でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸71-92がメトレレプチンのアミノ酸73-94ヘリックス3でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:PIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号62一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号31のポジション3-22のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション5-24のアミノ酸にわたる連続領域で置換されており、および配列番号31のポジション71-92のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション73-94のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、N末端メチオニンを有する野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号31のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号63に記載する配列を含む:N末端メチオニンを有し、およびアミノ酸3-22がメトレレプチンのアミノ酸5-24ヘリックス1でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸72-93がメトレレプチンのアミノ酸73-94ヘリックス3でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号63一部の実施形態において、本開示は、成熟ヒトレプチンからのヘリックス3配列が組み込まれており、およびABループ配列が組み込まれている、野生型アザラシレプチンに基づくキメラポリペプチドに関する。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号28のポジション71-92のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション73-94のアミノ酸にわたる連続領域で置換されており、および配列番号28のポジション23-49のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション25-51のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号28のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号64に記載する配列を含む:アミノ酸71-92がメトレレプチンのアミノ酸73-94ヘリックス3でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸23-49がメトレレプチンのアミノ酸25-51ABループでそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号64一部の実施形態において、キメラポリポリペプチドは、配列番号31のポジション71-92のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション73-94のアミノ酸にわたる連続領域で置換されており、および配列番号31のポジション23-49のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション25-51のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、N末端メチオニンを有する野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号31のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号65に記載する配列を含む:N末端メチオニンを有し、およびアミノ酸71-92がメトレレプチンのアミノ酸73-94ヘリックス3でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸23-49がメトレレプチンのアミノ酸25-51ABループでそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号65一部の実施形態において、本開示は、成熟ヒトレプチンからのヘリックス3配列が組み込まれており、およびループ3-4配列が組み込まれている、野生型アザラシレプチンに基づくキメラポリペプチドに関する。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号28のポジション71-92のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション73-94のアミノ酸にわたる連続領域で置換されており、および配列番号28のポジション93-119のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション95-121のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号28のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号66に記載する配列を含む:アミノ酸71-92がメトレレプチンのアミノ酸73-94ヘリックス3でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸93-119がメトレレプチンのアミノ酸95-121ループ3-4でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号66一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号31のポジション71-92のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション73-94のアミノ酸にわたる連続領域で置換されており、および配列番号31のポジション93-119のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション95-121のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、N末端メチオニンを有する野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号31のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号67に記載する配列を含む:N末端メチオニンを有し、アミノ酸71-92がメトレレプチンのアミノ酸73-94ヘリックス3でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸93-119がメトレレプチンのアミノ酸95-121ループ3-4でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号67一部の実施形態において、本開示は、成熟ヒトレプチンからのABループ配列が組み込まれており、およびヘリックス4配列が組み込まれている、野生型アザラシレプチンに基づくキメラポリペプチドに関する。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号28のポジション23-49のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション25-51のアミノ酸にわたる連続領域で置換されており、および配列番号28のポジション120-141のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション122-143のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号28のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号68に記載する配列を含む:アミノ酸23-49がメトレレプチンのアミノ酸25-51ABループでそれぞれ置換されており、およびアミノ酸120-141がメトレレプチンのアミノ酸122-143ヘリックス4でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC配列番号68一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号31のポジション23-49のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション25-51のアミノ酸にわたる連続領域で置換されており、および配列番号31のポジション120-141のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション122-143のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、N末端メチオニンを有する野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号31のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号69に記載する配列を含む:N末端メチオニンを有し、アミノ酸23-49がメトレレプチンのアミノ酸25-51ABループでそれぞれ置換されており、およびアミノ酸120-141がメトレレプチンのアミノ酸122-143ヘリックス4でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC配列番号69一部の実施形態において、本開示は、成熟ヒトレプチンからのABループ配列が組み込まれており、およびループ3-4配列が組み込まれている、野生型アザラシレプチンに基づくキメラポリペプチドに関する。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号28のポジション23-49のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション25-51のアミノ酸にわたる連続領域で置換されており、および配列番号28のポジション93-119のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション95-121のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号28のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号70に記載する配列を含む:アミノ酸23-49がメトレレプチンのアミノ酸25-51ABループでそれぞれ置換されており、およびアミノ酸93-119がメトレレプチンのアミノ酸95-121ループ3-4でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号70一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号31のポジション23-49のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション25-51のアミノ酸にわたる連続領域で置換されており、および配列番号31のポジション93-119のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション95-121のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、N末端メチオニンを有する野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号31のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号71に記載する配列を含む:N末端メチオニンを有し、アミノ酸23-49がメトレレプチンのアミノ酸25-51ABループでそれぞれ置換されており、およびアミノ酸93-119がメトレレプチンのアミノ酸95-121ループ3-4でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号71一部の実施形態において、本開示は、成熟ヒトレプチンからのABループ配列が組み込まれており、ループ3-4配列が組み込まれており、およびヘリックス3配列が組み込まれている、野生型アザラシレプチンに基づくキメラポリペプチドに関する。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号28のポジション23-49のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション25-51のアミノ酸にわたる連続領域で置換されており、配列番号28のポジション93-119のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション95-121のアミノ酸にわたる連続領域で置換されており、および配列番号28のポジション71-92のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション73-94のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号28のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号72に記載する配列を含む:アミノ酸23-49がメトレレプチンのアミノ酸25-51ABループでそれぞれ置換されており、アミノ酸93-119がメトレレプチンのアミノ酸95-121ループ3-4でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸71-92がメトレレプチンのアミノ酸73-94ヘリックス3でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号72一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号31のポジション23-49のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション25-51のアミノ酸にわたる連続領域で置換されており、配列番号31のポジション93-119のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション95-121のアミノ酸にわたる連続領域で置換されており、および配列番号28のポジション71-92のアミノ酸にわたる連続領域がA100配列番号24のポジション73-94のアミノ酸にわたる連続領域で置換されている、N末端メチオニンを有する野生型アザラシレプチンポリペプチド配列番号31のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、キメラポリペプチドは、配列番号73に記載する配列を含む:N末端メチオニンを有し、アミノ酸23-49がメトレレプチンのアミノ酸25-51ABループでそれぞれ置換されており、アミノ酸93-119がメトレレプチンのアミノ酸95-121ループ3-4でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸71-92がメトレレプチンのアミノ酸73-94ヘリックス3でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号73。一部の実施形態において、本発明が提供するキメラポリペプチドは、野生型アザラシポリペプチド配列のポジション30にCysからSerへのアミノ酸置換を含む。一部の実施形態に従って、以下のキメラポリペプチドを提供する:アミノ酸30および3-22がメトレレプチンのアミノ酸32および5-24ヘリックス1でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:PIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号74。N末端メチオニンを有し、ならびにアミノ酸30および3-22がメトレレプチンのアミノ酸32および5-24ヘリックス1でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号75。アミノ酸30および50-65がメトレレプチンのアミノ酸32および52-67へリックス2でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSKMDQTLAVYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号76。N末端メチオニンを有し、ならびにアミノ酸30および50-65がメトレレプチンのアミノ酸32および52-67へリックス2でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSKMDQTLAVYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号77。アミノ酸30および71-92がメトレレプチンのアミノ酸32および73-94へリックス3でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号30。N末端メチオニンを有し、ならびにアミノ酸30および71-92がメトレレプチンのアミノ酸32および73-94へリックス3でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号33。アミノ酸30および120-141がメトレレプチンのアミノ酸32および122-143へリックス4でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC配列番号78。N末端メチオニンを有し、ならびにアミノ酸30および120-141がメトレレプチンのアミノ酸32および122-143へリックス4でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC配列番号79。アミノ酸30および93-119がメトレレプチンのアミノ酸32および95-121ループ3-4でそれぞれ置換されているアザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号80。N末端メチオニンを有し、ならびにアミノ酸30および93-119がメトレレプチンのアミノ酸32および95-121ループ3-4でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号81。アミノ酸30がアミノ酸32で置換されており、アミノ酸3-22がメトレレプチンのアミノ酸5-24ヘリックス1でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸71-92がメトレレプチンのアミノ酸73-94ヘリックス3でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:PIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号82N末端メチオニンを有し、ならびにアミノ酸30がアミノ酸32で置換されており、アミノ酸3-22がメトレレプチンのアミノ酸5-24ヘリックス1でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸72-93がメトレレプチンのアミノ酸73-94ヘリックス3でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号83アミノ酸30がアミノ酸32で置換されており、アミノ酸71-92がメトレレプチンのアミノ酸73-94ヘリックス3でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸93-119がメトレレプチンのアミノ酸95-121ループ3-4でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号84N末端メチオニンを有し、アミノ酸30がアミノ酸32で置換されており、アミノ酸71-92がメトレレプチンのアミノ酸73-94ヘリックス3でそれぞれ置換されており、およびアミノ酸93-119がメトレレプチンのアミノ酸95-121ループ3-4でそれぞれ置換されている、アザラシレプチン:MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号85さらなる実施形態。本明細書に開示する各ポリペプチドはまた、それぞれそれらの天然に存在する第一のアミノ酸を有するフレーム内のN末端にメチオニンを所望により含むことも考えられるのは言うまでもない。例えば、メトレレプチンレプチンA100は、配列番号24に開示するように、N末端メチオニンが付加された成熟ヒトレプチンから成る。同様に、本明細書を通して開示する任意のアミノ酸配列および式のN末端にメチオニン残基が含まれていることがある。一部の実施形態では、キメラポリペプチド類似体を提供する。キメラポリペプチド類似体は、親キメラポリペプチドに対して少なくとも80、例えば、80、85、90、95、98またはさらにそれ以上の配列同一性を有することができる。一部の実施形態において、前記親キメラポリペプチドは、配列番号29、配列番号30、配列番号32、配列番号33、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81IDNO81、配列番号82、配列番号83、配列番号84または配列番号85に示すポリペプチドである。したがって、一部の実施形態において、キメラポリペプチド類似体は、配列番号29、配列番号30、配列番号32および配列番号33から成る群より選択された任意のキメラポリペプチドに対して少なくとも80、例えば、80、85、90、95、98またはさらにそれ以上の配列同一性を有し得る。一部の実施形態において、キメラポリペプチド類似体は、配列番号33に示すキメラポリペプチドに対して少なくとも80、例えば80、85、90、95、98またはさらにそれ以上の配列同一性を有し得る。一部の実施形態において、キメラポリペプチド類似体は、配列番号29、配列番号30、配列番号32または配列番号33に示すキメラポリペプチドに対して少なくとも90の配列同一性を有し得る。一部の実施形態において、キメラポリペプチド類似体は、配列番号33に示すキメラポリペプチドに対して少なくとも90の配列同一性を有し得る。加えて、配列番号29、配列番号30、配列番号32、配列番号33、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81IDNO81、配列番号82、配列番号83、配列番号84および配列番号85から成る群より選択されたキメラポリペプチドの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20またはさらには21のアミノ酸が、別のアミノ酸、例えば保存的アミノ酸もしくは非保存的アミノ酸で置換されている、または別様に変更されているキメラポリペプチド類似体を、本発明に従って設計、調製および使用することができる。当該技術分野では通例であるように、アミノ酸置換の文脈での用語保存的は、電荷タイプ例えば、アニオン性、カチオン性、中性、極性およびこれらに類するもの、疎水性もしくは親水性、嵩例えば、ファンデルワールス接触およびこれらに類するもの、および/または官能性例えば、ヒドロキシ、アミン、スルフヒドリルsulhydrylおよびこれらに類するものの特性を維持する置換を指す。用語非保存的は、保存的でないアミノ酸置換を指す。別の態様では、本発明は、別の種からのレプチンにおける対応するポジションでダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも一つのアミノ酸置換を含有する成熟ヒトレプチン類似体配列からの1-30アミノ酸の少なくとも一つの連続領域を含むキメラポリペプチド類似体を提供する。当該技術分野において理解されているように、例えば、ネズミレプチン、ラットレプチン、ウシレプチン、ブタレプチンおよびアカゲザルレプチン、例えば本明細書に開示するものは、それぞれヒトレプチンと実質的に相同であり;詳細には、成熟形態のこれらのレプチンは、成熟レプチンと実質的に相同であり、およびさらに、特に該タンパク質のN末端部分付近で実質的に相同である。成熟ヒトレプチン形態1配列番号20およびメトレレプチン配列番号24などのかかるレプチン類似体は、例えば、対応する成熟マウス、ラット、ウシ、ブタまたはアカゲザルレプチンにおいてダイバージェンスが認められるかかる配列中の一つ以上のポジションのアミノ酸残基の置換または別様の変更によって調製され得る。例えば、成熟ヒトレプチン例えば、配列番号20は、例えばマウス、ラットおよびサルにおいて生物学的応答を惹起する。例えば、国際公開第9828427号および同第2009064298号パンフレット、米国特許出願公開第20070020284号および同第20080207512号明細書、ならびにMurakamiら、1995、Biochem.Biophys.Res.Comm.209:944952参照。ヒト成熟レプチンは、例えばかかる種において生物活性を有するので、かかる種のうちの一種以上からのレプチン中の対応するポジション複数可が相違するポジションの一つ以上のアミノ酸が、かかる対応する異なるポジションのアミノ酸複数可で置換されているレプチン類似体を設計し、調製することができる。例えば、第一のアミノ酸がバリンであり、ポジション146のアミノ酸がシステインである配列番号20に記載のヒト成熟レプチンタンパク質を使用して、ポジション32、35、50、64、68、71、74、77、89、97、100、101、105、106、107、108、111、112、118、136、138、142および145のアミノ酸のうちの一つ以上を別のアミノ酸で配列番号2における対応するポジション単数または複数で見い出される対応するアミノ酸単数または複数で置換して、本発明によるキメラポリペプチドに含まれるレプチン類似体を設計および調製することができる。加えて、例えば配列番号20のポジション32、35、50、64、68、71、74、77、89、97、100、101、105、106、107、108、111、112、118、136、138、142および145のうちの一カ所以上に別のアミノ酸、例えば保存的アミノ酸または非保存的アミノ酸を代入して、本発明によるキメラポリペプチドに含まれるレプチン類似体を設計および調製することもできる。さらに、成熟ラットレプチンタンパク質配列配列番号16に基づいて追加のレプチン類似体を調製することができる。例えば、国際公開第9828427号パンフレット、米国特許出願公開第20070020284号明細書、およびMurakamiら、1995、同上を参照のことこれらの参考文献は、それら全体があらゆる目的のために出典明示により本明細書に援用されている。成熟ラットレプチンは、次のポジションが成熟ヒトレプチン形態1配列番号20と異なる:4、32、33、35、50、68、71、74、77、78、89、97、100、101、102、105、106、107、108、111、112、118、136、138および145。したがって、配列番号20におけるかかるポジションの一カ所以上で、成熟ラットレプチン配列番号16において見い出される対応するポジション単数または複数で見い出されるアミノ酸を代用して、本発明によるキメラポリペプチドに含まれるレプチン類似体を設計および調製することができる。したがって、例えば配列番号20のポジション4、32、33、35、50、68、71、74、77、78、89、97、100、101、102、105、106、107、108、111、112、118、136、138および145の一カ所以上に、別のアミノ酸、例えば保存的アミノ酸または非保存的アミノ酸を代入して、本発明によるキメラポリペプチドに含まれるレプチン類似体を設計および調製することができる。成熟ヒトレプチン形態1配列番号20とは相違する、成熟ラットレプチン配列番号16および成熟ネズミレプチン形態1配列番号2両方からのポジションは、4、32、33、35、50、64、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111、112、118、136、138、142および145である。したがって、配列番号20におけるかかるポジションの一カ所以上で、成熟ラットレプチン配列配列番号16または成熟ネズミ形態1配列配列番号2において見い出される対応するポジション単数または複数で見い出されるアミノ酸を代用して、本発明によるキメラポリペプチドに含まれるレプチン類似体を設計および調製することができる。加えて、ポジション4、32、33、35、50、64、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111、112、118、136、138、142および145の一カ所以上に、別のアミノ酸、例えば保存的アミノ酸または非保存的アミノ酸を代入して、本発明によるキメラポリペプチドに含まれるレプチン類似体を設計および調製することもできる。加えて、成熟ヒトレプチン形態1配列番号20とは相違するアカゲザル成熟レプチン配列番号14において見い出されるアミノ酸は、アミノ酸残基を1文字アミノ酸略号でカッコ内に示す:8S、35R、48V、53Q、60I、66I、67N、68L、89L、100L、108E、112Dおよび118Lである。ヒト成熟レプチンは、サルにおいて生物学的応答を惹起するので、カッコ内のアミノ酸などの別のアミノ酸で置換された種々のアカゲザルアミノ酸の一つ以上を有する成熟ヒトレプチン形態1配列番号20などのレプチンを、本発明によるキメラポリペプチドに含まれるレプチン類似体の設計および調製に使用することができる。ある一定の種々のアカゲザルアミノ酸が、例えば上記成熟ネズミレプチン形態1ポジション35、68、89、100および112において見い出されるものでもあることに留意するべきである。したがって、例えば成熟ヒトレプチン形態1配列番号20のポジション4、8、32、33、35、48、50、53、60、64、66、67、68、71、74、77、78、89、97、100、102、105、106、107、108、111、112、118、136、138、142および145の一つ以上のアミノ酸が、ネズミまたはアカゲザルレプチン例えば、配列番号2および/または配列番号14におけるかかるポジション単数または複数の対応するアミノ酸単数または複数によって置換されているレプチン類似体を調製することができる。本発明によると、ヒトレプチン類似体からのアミノ酸の連続領域を含むキメラポリペプチド類似体を設計し、調製することができる。一部の実施形態において、本発明は、野生型アザラシレプチン配列の1-30アミノ酸の少なくとも一つの連続領域が、成熟ヒトレプチン類似体配列の1-30アミノ酸の連続領域で置換されており、および該成熟ヒトレプチン類似体配列が、別の種からのレプチンにおける対応するポジションでダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも一つのアミノ酸置換を含む、野生型アザラシレプチンポリペプチドに基づくキメラポリペプチド類似体を提供する。成熟ヒトレプチン類似体配列の1-30アミノ酸の二つ以上の連続領域を含むキメラポリペプチド類似体も提供する。化学部分が結合しているキメラポリペプチドは、ポリペプチド誘導体である。一つ以上の化学部分の結合によるキメラポリペプチドの誘導体化は、一定の状況下で何らかの利点、例えば、治療用タンパク質の安定性および循環時間の増加、ならびに免疫原性の低下、ならびに例えば中和抗体産生および/または注射部位反応の発生についての性向の低下をもたらすことが分かっている。例えば、国際公開第9828427号パンフレット、米国特許出願公開第20070020284号明細書、1979年12月18日発行のDavisらの米国特許第4179337号明細書参照。総説については、Abuchowskiら、ENZYMESASDRUGSJ.S.HolcerbergおよびJ.Roberts編、pp.3673831981;Francisら、同上を参照のこと。ポリペプチド誘導体は、化学修飾がそのアミノ酸側基、α-炭素原子、末端アミノ基または末端カルボン酸基の一つ以上から成るポリペプチドを構成し得る。α化学修飾としては、一つ以上の化学部分の結合、新たな結合の作成、および一つ以上の化学部分の除去が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸側基の修飾としては、限定ではないが、アルキル化、アシル化、エステル形成、アミド形成、マレイミドカップリング、リシンε-アミノ基のアシル化、アルギニン、ヒスチジンまたはリシンのN-アルキル化、グルタミン酸またはアスパラギン酸カルボン酸基glutamicorasparticcarboxylicacidgroupsのアルキル化、およびグルタミンまたはアスパラギンの脱アミド化が挙げられる。末端アミノの修飾としては、限定ではないが、脱アミノ、N-低級アルキル、N-ジ-低級アルキル、およびN-アシル修飾が挙げられる。末端アミノの修飾としては、限定ではないが、脱アミノ、N-低級アルキル、N-ジ-低級アルキル、およびN-アシル修飾、例えば、アルキルアシル、分岐アルキルアシル、アルキルアリール-アシルが挙げられる。末端カルボキシ基の修飾としては、限定ではないが、アミド、低級アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アルキルアリールアミドおよび低級アルキルエステル修飾が挙げられる。低級アルキルは、C1-C4アルキルである。さらに、一つ以上の側基または末端基を、通常技能の合成化学者に公知の保護基によって保護することができる。アミノ酸のα-炭素をモノまたはジメチル化することもできる。かかる誘導体には、ポリアミノ酸、例えばポリ-his、ポリ-arg、ポリ-lysおよびポリ-alaの付加によって、または短鎖アルキルおよび拘束アルキル例えば、分岐、環式、縮合、アダマンチルをはじめとする小分子置換基、ならびに芳香族基の付加によって、一つ以上の水溶性ポリマー分子、例えばポリエチレングリコールPEGまたは様々な鎖長の脂肪酸鎖例えば、ステアリル、パルミトイル、オクタノイルにコンジュゲートされたポリペプチドが含まれる。一部の実施形態において、前記水溶性ポリマー分子は、約500ダルトンから約60000ダルトンの範囲の分子量を有することになる。かかるポリマーコンジュゲーションは、本明細書に開示するようなキメラポリペプチドの配列内のアミノ酸残基のN末端またはC末端または側鎖において単独で行われ得る。あるいは、かかるキメラポリペプチドのアミノ酸配列に沿って多数の誘導体化部位が存在することもあり得る。リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸またはシステインでの一つ以上のアミノ酸の置換により、追加の誘導体化部位が得られる。例えば、米国特許第5824784号および同第5824778号明細書参照。一部の実施形態では、キメラポリペプチドを一つ、二つまたは三つのポリマー分子にコンジュゲートさせ得る。一部の実施形態では、水溶性ポリマー分子をアミノ、カルボキシルまたはチオール基に連結させ、およびリシン、アスパラギン酸、グルタミン酸またはシステインのNもしくはC末端によりまたは側鎖で連結させ得る。あるいは、水溶性ポリマー分子をジアミンおよびジカルボン酸基と連結させ得る。一部の実施形態では、キメラポリペプチドをリシンアミノ酸上のεアミノ基によって一つ、二つまたは三つのPEG分子とコンジュゲートさせる。ポリペプチド誘導体には、一つ以上のアミノ酸残基が化学的に変更されたポリペプチドも含まれる。かかる化学的変更としては、アミド化、グリコシル化、アシル化、硫酸化、リン酸化、アセチル化および閉環が挙げられる。前記化学的変更は、レプチンの配列内のアミノ酸残基のN末端またはC末端または側鎖において単独で行われ得る。一つの実施形態において、これらのペプチドのC末端は、遊離-OHまたは-NH2基を有し得る。別の実施形態では、前記N末端部を、イソブチルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、n-ブチルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソカプロイル基イソキャップisocap、オクタニル基、オクチルグリシン基GOctまたはオクチルGlyと表示する、8-アミノオクタン酸基、ダンシル、および/またはFmoc基でキャップすることができる。一部の実施形態において、閉環は、ジスルフィド架橋の形成によるものであり得る。あるいは、ポリペプチドアミノ酸配列に沿って多数の化学的変更部位が存在することもある。ある一定の実施形態では、ボルトンハンター基を含めるようにキメラポリペプチドを化学的に変更する。ボルトンハンター試薬は、当該技術分野において公知でありRadioimmunoassayandrelatedmethods、A.E.BoltonおよびW.M.Hunter、HANDBOOKOFEXPERIMENTALIMMUNOLOGY、第I巻、第26章、IMMUNOCHEMISTRY、D.M.Weir編、BlackwellScientificPublications、1986、リシンのアミノ末端α-アミノ基またはε-アミノ基により、中性連結を有するチロシン様部分を導入するために使用され得る。一部の実施形態では、ポリペプチドのN末端部をボルトンハンター基で修飾する。一部の実施形態では、内部リシン残基をボルトンハンター基で修飾する。一部の実施形態では、ポリペプチドアミノ酸配列に沿って多数のボルトンハンター修飾部位が存在することがあり得る。ポリペプチド修飾に使用するボルトンハンター試薬は市販されており、それらとしては、水溶性ボルトンハンター試薬、スルホスクシンイミジル-3-[4-ヒドロフェニル]プロピオネートPierceBiotechnologyInc、イリノイ州ロックフォードおよびボルトンハンター試薬-2、N-スクシンイミジル3-4-ヒドロキシ-3-ヨードフェニルプロピオネート和光純薬工業株式会社WakoPureChemicalIndustriesLtd、日本国、カタログ番号19909341が挙げられるが、これらに限定されない。ポリペプチドにアミド連結によってコンジュゲートさせた例示的ボルトンハンター基を下に示す式中の破線は、アミド結合を通過する:ボルトンハンター修飾前または後にポリペプチドをヨウ素化例えば、125Iで放射性標識してもよい。ポリペプチド誘導体は、非必須アミノ酸残基の一つ以上の修飾を含むことがある。本発明の文脈で非必須アミノ酸残基は、キメラポリペプチドの活性例えば、アゴニスト活性を無効にするまたは実質的に低下させることなく、変更することができる、例えば誘導体化することができる残基である。本発明のキメラポリペプチドは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上のアミノ酸残基の誘導体化を含み得、これらのうち、一つ以上のアミノ酸残基が非必須アミノ酸残基であり得る。加えて、本発明のポリペプチドを、該ペプチドの活性を無効にするまたは実質的に低下させることなく、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上のアミノ酸の付加を含むように誘導体化することができる。加えて、かかる非必須アミノ酸残基を、至る所で説明するような誘導体化を受けやすいアミノ酸残基で置換することができる。至る所で用いているアミノ酸、アミノ酸残基およびこれらに類するものは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、および修飾アミノ酸を指す。相反する言明がない限り、一般にまたは具体的に名前によるアミノ酸へのいずれの言及も、D立体異性体とL立体異性体の両方への言及を、それらの構造がかかる立体形態を許すならば含む。天然アミノ酸としては、アラニンAla、アルギニンArg、アスパラギンAsn、アスパラギン酸Asp、システインCys、グルタミンGln、グルタミン酸Glu、グリシンGly、ヒスチジンHis、イソロイシンIle、ロイシンLeu、リシンLys、メチオニンMet、フェニルアラニンPhe、プロリンPro、セリンSer、トレオニンThr、トリプトファンTrp、チロシンTyrおよびバリンValが挙げられる。非天然アミノ酸としては、ホモリシン、ホモアルギニン、ホモセリン、アゼチジンカルボン酸、2-アミノアジピン酸、3-アミノアジピン酸、β-アラニン、アミノプロピオン酸、2-アミノ酪酸、4-アミノ酪酸、6-アミノカプロン酸、2-アミノヘプタン酸、2-アミノイソ酪酸、3-アミノイソ酪酸、2-アミノピメリン酸、tert-ブチルグリシン、2,4-ジアミノイソ酪酸、デスモシン、2,2-ジアミノピメリン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、N-エチルグリシン、N-エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリシン、アロ-ヒドロキシリシン、3-ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ-イソロイシン、N-メチルアラニン、N-メチルグリシン、N-メチルイソロイシン、N-メチルペンチルグリシン、N-メチルバリン、ナフトアラニンnaphthalanine、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ペンチルグリシン、ピペコリン酸およびチオプロリンが挙げられるが、これらに限定されない。追加の非天然アミノ酸としては、可逆的にもしくは不可逆的に、化学的にブロックされている修飾アミノ酸残基、または例えば、N-メチル化DおよびLアミノ酸、もしくは側鎖官能基が化学的に修飾されて別の官能基になっている残基のような、それらのN末端アミノ基もしくはそれらの側鎖基が化学的に修飾されている修飾アミノ酸残基が挙げられる。例えば、修飾アミノ酸としては、メチオニンスルホキシド;メチオニンスルホン;アスパラギン酸の修飾アミノ酸であるアスパラギン酸-β-メチルエステル;グリシンの修飾アミノ酸であるN-エチルグリシン;またはアラニンの修飾アミノ酸であるアラニンカルボキサミドが挙げられる。組み込むことができる追加の残基は、Sandbergら、J.Med.Chem.41:248191、1998に記載されている。上で述べたように、キメラポリペプチドのかかる誘導体化に好適な化学部分は、例えば、様々な水溶性ポリマーを含む。好ましくは、最終製品調製物の治療目的使用のために、前記ポリマーは、医薬的に許容され得るものである。当業者であれば、望ましいポリマーを、そのポリマー/タンパク質コンジュゲートが治療目的で使用されるかどうかなどの考慮事項、ならびに治療目的で使用される場合、所望の投薬量、循環時間、タンパク質分解に対する耐性、および他の考慮事項に基づいて選択することができるはずである。前記キメラポリペプチドについて、その誘導体の有効性は、該誘導体化ポリペプチドを所望の形態ですなわち、浸透圧ポンプによって、またはさらに好ましくは注射もしくは注入によって、または例えば経口、肺もしくは鼻送達用にさらに製剤化して投与し、本明細書に記載するような生物学的効果および生物学的応答を観察することによって確認し得る。かかる水溶性ポリマーは、例えば、ポリエチレングリコール、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれかおよびデキストランまたはポリn-ビニルピロリドンポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオールおよびポリビニルアルコールから成る群より選択され得る。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造の際に有利であり得る。また、スクシネート、スチレンおよびヒドロキシエチルデンプンを使用してもよい。本発明によるキメラポリペプチドの誘導体は、ポリアミノ酸または分岐点アミノ酸を結合することによって調製することができる。例えば、前記ポリアミノ酸は、前記キメラポリペプチドの循環半減期を増加させることにも役立ち得る追加の担体タンパク質、例えばFc部分であり得る。加えて、かかるポリアミノ酸は、血清アルブミン例えば、ヒト血清アルブミン、追加の抗体もしくはその一部分例えば、Fc領域、または他のポリアミノ酸、例えばポリリシンから成る群より選択され得る。下に示すように、ポリアミノ酸の結合ポジションは、ポリペプチドのN末端、またはC末端、または間の他の箇所であり得、および化学的リンカー部分、例えばペプチドリンカーまたは非ペプチドリンカーによってポリペプチドに接続されることもある。前記ポリマーは、任意の分子量のものであってよく、および分岐状または非分岐状であり得る。ポリエチレングリコールについて、好ましい分子量は、取扱いおよび製造の容易さのためには約2キロダルトンkDaと約100kDaの間であるこの用語約は、ポリエチレングリコールの調製中に、言明した分子量より重くなる分子もあり、軽くなる分子もあることを示す。ある一定の実施形態において、前記ポリエチレングリコールは、約2kDaと約60kDaの間である。ある一定の実施形態において、前記ポリエチレングリコールは、約2kDaと約40kDaの間である。ある一定の実施形態において、前記ポリエチレングリコールは、約5kDaと約40kDaの間である。ある一定の実施形態において、前記ポリエチレングリコールは、約10kDaと約40kDaの間である。ある一定の実施形態において、前記ポリエチレングリコールは、約5kDaと約30kDaの間である。ある一定の実施形態において、前記ポリエチレングリコールは、約5kDaと約20kDaの間である。ある一定の実施形態において、前記ポリエチレングリコールは、約10kDaと約20kDaの間である。所望の治療プロファイル例えば、本発明のレプチンおよび/またはキメラポリペプチドに結合されたポリエチレングリコールについての、所望される持続放出の継続時間、溶解度特性、生物活性に対する効果もしあれば、取扱いの容易さ、または抗原性の程度または欠如、および他の公知の効果によっては、他のサイズを用いてもよい。本発明に従ってキメラ誘導体を生成するためにキメラポリペプチドに結合され得る特定の分子量のPEGの選択に影響を及ぼし得るさらなる考慮事項としては、かかる分子量のPEGが、医薬的に許容され得る組成物もしくは製剤中に存在するとき、または対象への例えば注射による投与時に生理液もしくは組織に曝露されたときの、前記キメラポリペプチドの凝集を軽減するおよび/または溶解度を増加させ得る程度;注射による対象への投与時に前記キメラポリペプチドの投与によって引き起こされる注射部位反応の発生を軽減し得る程度;対象へのかかるキメラポリペプチドの投与の結果として該キメラポリペプチドに対して産生され得る中和抗体の生成を軽減し得る程度;ならびにこれらに類することが挙げられる。そのようにして結合されるポリマー分子の数は様々であり、機能に対するその結果として生ずる効果を当業者であれば確認できるはずである。同じもしくは異なる化学部分例えば、ポリマー、例えば異なる重量のポリエチレングリコールにより、モノ誘導体化し得、またはジ誘導体化、トリ誘導体化、テトラ誘導体化もしくは誘導体化の何らかの組み合わせに備えることもできる。誘導体化すべきキメラポリペプチド分子に対するポリマー分子の割合は様々であろうし、反応混合物中のそれらの濃度も様々であろう。一般に、過剰な未反応キメラポリペプチドまたはポリマーがない、反応の効率の点で最適な比率は、所望の誘導体化度例えば、モノ-、ジ-、トリ-など、選択されたポリマーの分子量、ポリマーが分岐しているか、分岐していないか、および反応条件などの要因によって決定される。化学部分は、キメラポリペプチドの機能性または抗原性ドメインに対する効果に配慮して、キメラポリペプチドに結合されるべきである。当業者に利用できる多くの結合方法がある。例えば、出典明示により本明細書に援用されれている、欧州特許第0401384号PEGのGCSFへのカップリング;Malikら、1992、Exp.Hematol.20:10281035トレシルクロリドを使用するGM-CSFのPEG化を報告も参照。例えば、ポリエチレングリコールを反応性基、例えば遊離アミノまたはカルボキシル基を介してアミノ酸残基によって共有結合させることができる。反応性基は、活性化ポリエチレングリコール分子を結合させ得るものである。遊離アミノ基を有するアミノ酸残基としては、リシン残基およびN-末端アミノ酸残基を挙げることができる。遊離カルボキシル基を有するものとしては、アスパラギン酸残基、グルタミン酸残基、およびC末端アミノ酸残基を挙げることができる。ポリエチレングリコール分子単数または複数を結合するための反応性基としてスルフヒドリル基も使用され得る。アミノ基での結合、例えば、N末端またはリシン基での結合が、治療のために好ましい。受容体結合を所望する場合には、受容体結合にとって重要な残基での結合を避けるべきである。本発明のN末端化学修飾キメラポリペプチドの設計および調製が特に所望されることがある。ポリエチレングリコールを本組成物の実例として用いると、分子量、分岐などが様々なポリエチレングリコール分子から選択し得、反応混合物中のポリエチレングリコール分子のキメラポリペプチド分子に対する比率、行われるPEG化反応のタイプ、および選択したN末端PEG化タンパク質を得るための方法を選択し得る。N末端PEG化調製物を得るすなわち、この部分を必要に応じて他のモノPEG化部分から分離する方法は、PEG化タンパク質分子集団からのN末端PEG化材料の精製による方法であり得る。選択的N末端化学修飾は、特定のタンパク質における誘導体化に利用できる種々のタイプの第一級アミノ基の示差反応性リシン対N末端を活用する還元的アルキル化によって遂行され得る。適切な反応条件下で、カルボニル基含有ポリマーを用いてタンパク質のN末端での実質的に選択的な誘導体化が達成される。例えば、タンパク質のリシン残基のε-アミノ基のpKaとN末端残基のα-アミノ基のpKaの差を利用することができるpHで反応を行うことによって、該タンパク質を選択的にN末端PEG化することができる。かかる選択的誘導体化により、水溶性ポリマーがタンパク質に結合することを制御する:ポリマーとのコンジュゲーションは、主としてそのタンパク質のN末端で起こり、他の反応性基、例えば、リシン側鎖アミノ基の顕著な修飾は起こらない。還元的アルキル化を用いる場合、水溶性ポリマーは、上記のタイプのものであってよいが、タンパク質とのカップリングのために単一の反応性アルデヒドを有するべきである。単一の反応性アルデヒドを含有するポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドを使用することもできる。III.設計および生産方法構築物の設計。本明細書に記載するキメラポリペプチドをアミノ酸レベルで設計することができる。その後、当該技術分野において公知の様々なソフトウェア製品を使用して、これらの配列を、そのヌクレオチド配列を所望の発現宿主、例えば所望の発現宿主ベースのタンパク質発現、コドン最適化、制限部位内容物について最適化するように、逆翻訳することができる。例えば、ヌクレオチド配列を大腸菌E.coliベースのタンパク質発現についておよび制限部位内容物について最適化することができる。対象となるヌクレオチド配列に基づき、オーバーラップしているオリゴヌクレオチドを当該技術分野において公知であるような多段階PCRに付すことができる。当該技術分野において周知の条件下での多重PCR反応においてこれらのオリゴヌクレオチドを用いて、対象となるタンパク質をコードするcDNAを構築することができる。一例については、1XAmplitaqBuffer、13mMMgCl2、200uMdNTP、4UAmplitaqGold、02uMの各プライマーAmpliTaqGold、ABIで、サイクリングパラメータ:94C:30秒、58C:1分、72C:1分、35サイクルである。当該技術分野において公知であるようなベクターライゲーションに用いるためにPCR産物の端部に制限部位を付加することができる。具体的な部位としては、cDNAがそのときpET45b発現ベクターNovagenの正しいリーディングフレーム内にあることができるように、Nde1およびXho1を挙げることができる。これらの部位を使用することにより、このベクター内にあるいずれのN末端HisTagも、翻訳開始部位がこの場合このタグの下流になるので、除去することができる。発現構築物が完成したら、例えば当該技術分野において公知であるようなT7プロモータープライマー、T7ターミネータープライマーおよび標準ABIBigDyeTermv31プロトコルを使用するシークエンシングによって検証を行うことができる。配列情報を例えばABI3730DNAAnalyzerから得ることができ、VectorNTIv10ソフトウェアInvitrogenを使用して解析することができる。当該技術分野において公知であるように、リンカー配列を容易に切り取ったり変えたりできるようにモジュラー様式で、発現構築物を設計することができる。当該技術分野において公知のまたは本明細書に記載するプロテアーゼ認識部位を、本明細書に記載する組換えキメラポリペプチドの設計、構築、操作および生産に有用な構築物に組み込むことができる。一般的生産方法。本明細書に記載するキメラポリペプチドは、当該技術分野において公知である生物学的、化学的および/または組換えDNA技術を用いて調製し得る。例示的方法は、本明細書、および米国特許第6872700号明細書;国際公開第2007139941号、同第2007140284号、同第2008082274号および同第2009011544号パンフレット;ならびに米国特許出願公開第20070238669号明細書に記載されており、前記参考文献の開示は、それら全体があらゆる目的のため出典明示により本明細書に援用されている。前記化合物の他の調製方法をここで述べる。本明細書に記載するキメラポリペプチドは、標準的な固相ペプチド合成技術、例えば、自動または半自動ペプチド合成装置を使用して調製され得る。本キメラポリペプチドは、保護された反応性側鎖を有するアミノ酸および/またはアミノ酸誘導体を使用する非生物学的ペプチド合成によって生産することができ、この非生物学的ペプチド合成では、アミノ酸および/またはアミノ酸誘導体を段階的にカップリングして、保護された反応性側鎖を有する第一の態様によるポリペプチドを形成し、前記ポリペプチドの反応性側鎖から保護基を除去し、および水溶液中で前記ポリペプチドをフォールディングさせる。例えば、通常のアミノ酸例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシンおよびバリンおよび予め保護されているアミノ酸誘導体を使用して、溶液中で、または有機溶媒中の固体支持体上で、ポリペプチド配列を逐次的に造る。完全ポリペプチド配列を造ったら、保護基を除去し、そのポリペプチドを水溶液中でフォールディングさせる。典型的には、かかる技術を用いて、α-N-カルバモイル保護アミノ酸と樹脂上で成長しているペプチド鎖に結合されたアミノ酸とを、室温で、不活性溶媒例えば、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、塩化メチレン、およびこれらに類するもの中、カップリング剤例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-ヒドロキシベンゾ-トリアゾール、およびこれらに類するものの存在下、塩基例えば、ジイソプロピルエチルアミン、およびこれに類するものの存在下でカップリングさせる。得られたペプチド-樹脂から、試薬例えば、トリフルオロ酢酸、ピペリジン、およびこれらに類するものを使用してα-N-カルバモイル保護基を除去し、このカップリング反応を次の所望のN-保護アミノ酸で繰り返して、そのペプチド鎖に付加させる。好適なN-保護基は当該技術分野において周知であり、例えば、t-ブチルオキシカルボニルtBoc、フルオレニルメトキシカルボニルFmoc、およびこれらに類するものがある。前記ペプチド合成装置において使用する溶媒、アミノ酸誘導体および4-メチルベンズヒドリル-アミン樹脂は、AppliedBiosystemsIncカリフォルニア州フォスターシティーから購入され得る。化学的合成については、固相ペプチド合成を前記キメラポリペプチドに用いることができる。一般に、固相合成は、商業規模への優れた拡張性を有する簡単な方法であるからである。固相ペプチド合成は、自動ペプチド合成装置Model430A、AppliedBiosystemsInc、カリフォルニア州フォスターシティーで、NMP/HOBtOption1系、およびキャッピングに関してはtBocまたはFmoc化学作用ABI430APeptideSynthesizer用のAppliedBiosystemsUsersManual、バージョン13B、1988年7月1日、第6節、pp.4970、AppliedBiosystemsIncフォスターシティー、カリフォルニア参照を用いて行うことができる。HFを用いて、Boc-ペプチド-樹脂を開裂することができる。水と酢酸を交互に用いて樹脂からペプチド抽出し、濾液を凍結乾燥させ得る。標準的な方法例えば、IntroductiontoCleavageTechniques、AppliedBiosystemsInc、1990、pp.612に従って、Fmoc-ペプチド樹脂を開裂し得る。AdvancedChemTechSynthesizerModelMPS350、ケンタッキー州ルイヴィルを使用してペプチドを組み立てることもできる。本明細書に記載する化合物を、Sambrookら、1989、MOLECULARCLONING:ALABORATORYMANUAL、第2版コールドスプリングハーバーなどの当該技術分野において公知の方法を用いる組換えDNA技術を用いて調製することもできる。非ペプチド化合物を当該記述分野公知の方法によって調製することができる。例えば、Bartlettら、1986、Biorg.Chem.14:356377に記載されているものなどの当該技術分野において公知の方法を用いて、リン酸塩含有アミノ酸およびかかるアミノ酸を含有するペプチドを調製し得る。あるいは当該技術分野において公知の組換え技術によって前記キメラポリペプチドを生産し得る。例えば、Sambrookら、1989同上参照。組換え技術によって生産されたこれらのキメラポリペプチドをポリヌクレオチドから発現させ得る。コドン縮重の利用を考慮に入れて野生型cDNA、例えばヒトレプチンからかかるキメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドDNAおよびRNAを含むを得ることができ、さらに必要に応じて改変して、指示された置換を組み込むことができることは、当業者であれば理解できるはずである。これらのポリヌクレオチド配列をコドンに組み込んで、微生物宿主におけるmRNAの転写および翻訳を助長し得る。当該技術分野において周知の方法に従って、かかる製造的配列を容易に構築することができる。例えば、国際公開第8304053号パンフレット参照この参考文献は、その全体があらゆる目的のために出典明示により本明細書に援用されている。上記ポリヌクレオチドは、所望によりN末端メチオニル残基をコードすることもある。本発明において有用な非ペプチド化合物を当該技術分野公知の方法によって調製することができる。例えば、リン酸塩含有アミノ酸、およびかかるアミノ酸を含有するペプチドを、当該技術分野において公知の方法を用いて調製することができる。例えば、BartlettおよびLanden、1986、Bioorg.Chem.14:35677参照。キメラポリペプチドコーディング配列を含有し、発現する様々な発現ベクター/宿主系を利用し得る。これらとしては、微生物、例えば、組換えバクテリオファージ、プラスミドもしくはコスミドDNA発現ベクターで形質転換された細菌;酵母発現ベクターで形質転換された酵母;ウイルス発現ベクター例えば、バキュロウイルスに感染させた昆虫細胞系;ウイルス発現ベクター例えば、カリフラワーモザイクウイルス、CaMV;タバコモザイクウイルス、TMVでトランスフェクトされた、もしくは細菌発現ベクター例えば、TiまたはpBR322プラスミドで形質転換された植物細胞系;または動物細胞系が挙げられるが、これらに限定されない。組換えタンパク質生産に有用である哺乳動物細胞としては、VERO細胞、HeLa細胞、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞系統、COS細胞例えば、COS-7、WI38、BHK、HepG2、3T3、RIN、MDCK、A549、PC12、K562および293細胞が挙げられるが、これらに限定されない。タンパク質の組換え発現の例示的プロトコルは、本明細書の中で説明しており、および/または当該技術分野において公知である。然るが故に、ポリヌクレオチド配列は、新規の有用なウイルスおよびプラスミドDNAベクターの生成に有用であり、新規の有用な形質転換およびトランスフェクション原核生物および真核生物宿主細胞培養で増殖させた細菌、酵母および哺乳動物細胞を含むの生成に有用であり、ならびに本キメラポリペプチドを発現できるかかる宿主細胞の新規の有用な培養増殖方法に有用である。本明細書におけるキメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列は、遺伝子療法についてキメラポリペプチドの生産不足を緩和する場合、またはキメラポリペプチドの生産レベル上昇の必要を満たす場合に有用であり得る。本発明は、本キメラポリペプチドの組換えDNAの製造方法を提供する。本キメラポリペプチドをコードする核酸を含有する宿主細胞からの本キメラポリペプチドの製造方法であって、a本キメラポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含有する宿主細胞を、DNA分子の発現を助長する条件下で培養する工程;およびb本キメラポリペプチドを得る工程を含む方法を提供する。宿主細胞は、原核動物細胞であっても、または真核動物細胞であってもよく、細菌、哺乳動物細胞例えば、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞、サル細胞、ベビーハムスター腎臓細胞、癌細胞または他の細胞、酵母細胞、および昆虫細胞を含む。また、組換えタンパク質発現のための哺乳動物宿主系は当業者に周知である。発現されたタンパク質をプロセッシングする特定の能力、またはタンパク質活性の提供に有用となるある一定の翻訳後修飾を生じさせる特定の能力について、宿主細胞株を選択し得る。ポリペプチドのかかる修飾としては、アセチル化、カルボキシル化、グリコシル化、リン酸化、脂質化およびアシル化が挙げられるが、これらに限定されない。プレプロ形態のタンパク質を開裂する翻訳後プロセッシングも、正しい挿入、フォールディングおよび/または機能に重要であり得る。種々の宿主細胞、例えば、CHO、HeLa、MDCK、293、WI38およびこれらに類するものは、かかる翻訳後活性のための特異的細胞機構および特徴的なメカニズムを有するので、それらの宿主を選択して、導入された外来タンパク質の正しい修飾およびプロセッシングを確実にし得る。あるいは、酵母系を利用して、本発明のキメラポリペプチドを生成することができる。本キメラポリペプチドDNAのコーディング領域をPCRによって増幅する。α接合因子遺伝子のヌクレオチド1-20を含む一つのプライマーおよびこの遺伝子のヌクレオチド255-235に相補的な別のプライマーを使用するPCR反応で、酵母ゲノムDNAから、酵母プレ-プロ-αリーダー配列をコードするDNAを増幅するKurjanおよびHerskowitz、1982、Cell、30:93343。前記プレ-プロ-αリーダーコーディング配列およびキメラポリペプチドコーディング配列断片を、酵母アルコールデヒドロゲナーゼADH2プロモーターを含むプラスミドに、該プロモーターが、該成熟キメラポリペプチドに融合したプレ-プロ-α因子から成る融合タンパク質の発現を命ずるようにライゲートする。RoseおよびBroach、Meth.Enz.185:23479、Goeddel編、AcademicPressInc、サンディエゴ、カリフォルニア1990によって教示されているように、前記ベクターは、クローニング部位下流のADH2転写ターミネーター、酵母2ミクロン複製起点、酵母leu-2d遺伝子、酵母REP1およびREP2遺伝子、大腸菌β-ラクタマーゼ遺伝子、および大腸菌複製起点をさらに含む。β-ラクタマーゼおよびleu-2d遺伝子は、それぞれ、細菌および酵母での選択に備えるものである。leu-2d遺伝子はまた、酵母内のプラスミドのコピー数増加を助長して、より高い発現レベルを誘導する。REP1およびREP2遺伝子は、プラスミドコピー数の調節に関与するタンパク質をコードする。前の段落で説明したDNA構築物を、公知の方法、例えば、酢酸リチウム処理Steamsら、1990、Meth.Enz.185:280297を用いて、酵母細胞に形質転換する。増殖培地のグルコースが枯渇すると、ADH2プロモーターが誘導されるPriceら、1987、Gene55:287。プレ-プロ-α配列により、細胞からの融合タンパク質の分泌が果たされる。付随して、酵母KEX2タンパク質により、成熟キメラポリペプチドからプレ-プロ配列が切断されるBitterら、1984、Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:53305334。本発明のキメラポリペプチドは、市販の発現系、例えば、PichiaExpressionSystemを使用してそれを精製し得る。その融合タンパク質を消化に付して、GSTを成熟キメラポリペプチドから切断することができる。この消化反応物20~40μg融合タンパク質、20~30単位ヒトトロンビン05mLPBS中の4000U/mgSigmaを16~48時間、室温でインキュベートし、変性SDS-PAGEゲルに負荷して反応生成物を分画する。そのゲルを04MKClに浸漬して、タンパク質バンドを可視化する。キメラポリペプチドの予想分子量に対応するタンパク質バンドの同一性を、自動シークエンサーAppliedBiosystemsModel473A、カリフォルニア州フォスターシティーを使用する部分アミノ酸配列解析により確認することができる。本発明のキメラポリペプチドの組換え発現の特に模範的な方法では、リン酸カルシウム法により、pCMVベクター5CMVプロモーター、3HGHポリA配列中のキメラポリペプチドcDNAとpSV2neoneo耐性遺伝子を含有を含むプラスミドで293細胞をコトランスフェクトすることができる。一つの実施形態では、前記ベクターをトランスフェクション前にScaIで線形化するべきである。同様に、neo遺伝子が組み込まれている同様のpCMVベクターを使用する代替構築物を使用することができる。05mgmLG418ネオマイシン様抗生物質を含有する増殖培地中での10~14日間の限界希釈により、単一細胞クローンから安定した細胞系統を選択する。ELISAまたはウエスタンブロットによってキメラポリペプチド発現について細胞系統をスクリーニングし、高発現性細胞系統を大規模増殖用に拡大する。前記形質転換細胞を長期、高収率タンパク質生産のために使用することが好ましく、それ故、安定した発現が望ましい。かかる細胞を、所望の発現カセットと共に選択マーカーを含有するベクターで形質転換したら、それらの細胞を強化培地中で1~2日間増殖させ、その後、その培地を選択培地に切り替える。選択に対する耐性を付与するように選択マーカーを設計し、その存在により、導入配列の発現に成功した細胞の増殖および回収が可能になる。安定的に形質転換された細胞の耐性集塊を、その細胞に適した組織培養技術を用いて増殖させることができる。組換えタンパク質生産用に形質転換された細胞を回収するために、多数の選択系が使用され得る。かかる選択系としては、tk、hgprtまたはaprt細胞における、それぞれ、HSVチミジンキナーゼ、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼおよびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない。また、メトトレキサートに対する耐性を付与するdhfr;ミコフェノール酸に対する耐性を付与するgpt;アミノグリコシドG418に対する耐性を付与する、またクロルスルフロンに対する耐性を付与する、neo;およびヒグロマイシンに対する耐性を付与するhygroについての選択の基礎として、代謝拮抗物質耐性を用いることができる。有用であり得るさらなる選択可能遺伝子としては、細胞がトリプトファンの代わりにインドールを利用することを可能にするtrpB、または細胞がヒスチジンの代わりにヒスチノールを利用することを可能にするhisDが挙げられる。形質転換体の同定用の視覚的指標を与えるマーカーとしては、アントシアニン、β-グルクロニダーゼおよびその基質GUS、ならびにルシフェラーゼおよびその基質ルシフェリンが挙げられる。自動ペプチド合成と組換え技術を併用して、本発明のキメラポリペプチドを生産することができる。例えば、本発明のキメラポリペプチドは、欠失、置換、挿入およびPEG化による誘導体化または他の部分、例えば、ポリマー、脂肪アシル鎖、C末端アミド化をはじめとする修飾の組み合わせを含むことがある。かかるキメラポリペプチドを段階的に生産することができる。第一の段階では、欠失、置換、挿入およびこれらの任意の組み合わせの修飾を含む中間体キメラポリペプチドを、説明したような組み換え技術によって生産することができる。次に、本明細書中で説明するような所望による精製工程の後、その中間体キメラポリペプチドを、適切なPEG化試薬例えば、NeKtarTransformingTherapeuticsからのもの、カリフォルニア州サンカルロスでの化学修飾によってPEG化してまたは他の化学的誘導体化、例えば、アシル化、C末端アミド化に付して、所望のキメラポリペプチド誘導体を生じさせる。欠失、置換、挿入、誘導体化、ならびに当該技術分野において周知のおよび本発明によって考えられる他の修飾手段から選択された修飾の組み合わせを含むキメラポリペプチドに適用するために上記の手順を一般化し得ることは、当業者には理解できるはずである。本明細書に記載のものを含めて、当該技術分野において公知の任意の数の方法によって、ペプチドを精製することができる。一つの方法では、WatersDeltaPrep3000システムを使用してRPHPLCによりペプチドを精製する。C4、C8またはC18分取カラム10μ、22X25cm;Vydac、カリフォルニア州ヘスぺリアを使用してペプチドを単離し得、C4、C8またはC18分析カラム5μ、046X25cm;Vydacを使用して純度を判定し得る。溶媒A=01TFA/水およびB=01TFA/CH3CNを分析カラムに10mL/分の流量で、および分取カラムに15mL/分の流量で供給することができる。アミノ酸解析をWatersPicoTagシステムで行い、Maximaプログラムを使用して処理し得る。ペプチドを気相酸加水分解115oC、20~24時間によって加水分解することができる。標準的な方法Cohenら、THEPICOTAGMETHOD:AMANUALOFADVANCEDTECHNIQUESFORAMINOACIDANALYSIS、pp.1152、MilliporeCorporation、ミルフォード、マサチューセッツによって、加水分解物を誘導体化し、分析することができる。MScanIncorporatedペンシルバニア州ウエストチェスターは、高速原子衝突分析を行うことができる。ヨウ化セシウムまたはヨウ化セシウム/グリセリンを使用して質量較正を行うことができる。飛行時間型検出を用いるプラズマ脱離イオン化分析をAppliedBiosystemsBioIon20質量分析計で行うことができる。キメラポリペプチド発現アッセイ。宿主細胞によるタンパク質発現レベルをアッセイするための方法を利用することができる。宿主細胞によるタンパク質発現のレベルをアッセイするのに有用な手順を、以下の典型的プロトコルで例示する。約25μLBL21大腸菌細胞を2uLプラスミドDNAキメラポリヌクレオチド用の発現ベクターで形質転換する。細胞をプレーティングし、一晩、37°Cで、または室温RTで48時間にわたってインキュベートすることができる。単一コロニーを選択し、それを使用して、適切な抗生物質を含有する4mLLB培地中で約6時間スターター培養物を増殖させることができる。100uL80滅菌グリセリンを900uLストックに添加することによってグリセリンストックを調製することができ、その後、それを穏やかに混合し、-80Cで保存することができる。TCP非誘導試料用に250μLの試料を取り出すことができる。例えば、適切な抗生物質を含有する2mL分量のマジックMagic培地に、5μLのスターター培養物を接種し、その後、一晩24時間以下、37C、300rpmでインキュベートすることができる。当該技術分野において公知であるように、マジック培地は、自己誘導性である。あるいは、適切な抗生物質を含有する60mLのマジック培地に、250mLまたは125mLトンプソンThompsonフラスコ中の60μLのスターター培養物を接種し、その後、それを一晩24時間以下、30C、300rpmでインキュベートすることができる。インキュベーション後、250μLの培養物を各チューブから取り出し、細胞を沈降させ得る。その細胞を1mLの50mMTrispH8、150mMNaClに再懸濁させ、それに01容量100uLのPOP培養試薬および1μLのr-リゾチームr-リゾチーム緩衝液中、1:750希釈を添加することができる。その混合物を十分に混合し、少なくとも10分、室温でインキュベートすることができる。その後、その調製物を10分間、14000xGで遠心分離することができる。上清可溶性画分を取り出し、保持することができ、および試料15μL5μLLDSをゲル分析用に調製することができる。残りの封入体ペレットを、超音波処理しながら1mLの1SDSに再懸濁させることができる。ゲル分析用の試料15uL5μLLDSを調製することができる。非誘導試料については、10容量のPOP培養試薬および1μLのr-リゾチームr-リゾチーム緩衝液中、1:750希釈を添加することができる。その混合物を十分に混合し、少なくとも10分、室温でインキュベートすることができる。これらの試料は、遠心分離の必要がないものであり得る。その後、ゲル分析用の試料15μL5μLLDSを調製することができる。1XMES緩衝液中の非還元NUPAGEゲル4~12を泳動させ、SimplyBlueマイクロ波プロトコルで染色することができる。当該技術分野において公知であるように脱染を一晩行うことができる。ゲル画像を保持し、分析して、タンパク質発現レベルを判定することができる。封入体調製。封入体画分中で見い出されるキメラポリペプチドについては、以下の手順が有益であり得る。50mL培養物それぞれについて最少100mLの溶解緩衝液に細胞ペレットを再懸濁させることができる。30mLを添加するときには10mLピペットを使用して再懸濁させ、その後、そのチューブを追加の70mLで洗浄することができる。全プロセスを通して氷水中でチャンバー維持するように注意ながら、100PSI分でのマイクロフルイダイザーにその再懸濁細胞溶液を何度も通す、例えば、4回通過させることができる。その流動化スラリーを14000xgで20分、遠心分離例、250mLNalgene登録商標ボトルを使用して、JLA105、10000rpmすることができる。その封入体ペレットをピペット先端での粉砕後、撹拌棒および撹拌プレートを用いて氷上で1時間、4Cで冷却溶解緩衝液に再懸濁させ得る。そのペレットを、再度、ピペット尖端で粉砕後、4Cで1時間撹拌棒および撹拌プレートを用いて蒸留H2Oに再懸濁させ、その後、14000xgで15分、遠心分離することができる。上清は除去および廃棄され得る。得られたものは-80Cで保存され得る。タンパク質精製。本明細書に記載するように、発現されたポリペプチドを単離するための非常に多数の方法が公知である。以下は一例である。封入体ペレットを、適切な容量の可溶化緩衝液8M尿素または8Mグアニジン、50mMTris、10mMDTT、pH775に1時間、室温で可溶化することができる。可溶化されたペレットを20分間、27000gで遠心分離することができる。濾過した例えば、04um上清を室温で適切な容量のリフォールディング緩衝液50mMTris-HCl、1M尿素、08Mアルギニン、4mMシステイン、1mMシスタミン;pH8に一滴ずつ移入することができる。その後、その得られたものを4°Cで一晩以上、穏やかに混合しながら放置することができる。試料を濃縮し、GEHealthsciencesAKTAFPLC商標を使用して4C環境において、1~2mL/分でゲル濾過カラムSuperdex商標7526/60にかけることができる。適切なタンパク質含有画分をSDS-PAGEによって同定し、プールし、第二のゲル濾過カラムに通すことができる。その後、プールしたタンパク質をAmiconフィルターで適切な濃度に濃縮し、当該技術分野において公知であるように、例えばEndosafe登録商標PTSReaderCharlesRiverを使用して、エンドトキシンレベルについてアッセイすることができる。タンパク質試料がエンドトキシン基準に合格したら、それを滅菌濾過し、アリコートに分配し、品質管理アッセイにかけることができる。品質管理アッセイは、適切な質量を得るために、分析HPLC-SEC、非還元SDSPAGEおよびRPHPCL-MSを含み得る。1xPBS137mM塩化ナトリウム、27mM塩化カリウム、43mMリン酸二ナトリウム、14mMリン酸一カリウム、pH72中のタンパク質を得、アリコートに分配し、-70から-80°Cでの保管のために急速冷凍することができる。IV.使用方法および疾患処置方法適応症。様々な疾患および障害が、本明細書に記載するポリペプチド化合物および方法によって有益に処置されると考えられる。肥満および過体重。肥満、および過体重を含むその関連疾患は、米国および世界全体における一般的かつ深刻な公衆衛生問題である。上体肥満は、2型真性糖尿病についての公知最強危険因子であり、心血管疾患についての強い危険因子である。肥満は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、卒中、胆嚢疾患、変形性関節症、睡眠時無呼吸症、生殖障害、例えば多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、前立腺癌、大腸癌、および全身麻酔の合併症発生の増加に関して認知された危険因子である。例えば、Kopelman、2000、Nature404:63543参照。肥満は寿命を縮め、上に列挙した共存症の深刻なリスクを伴うばかりでなく、感染症、静脈瘤、黒色表皮腫、湿疹、運動不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、高コレステロール血症、胆石症、整形外科的損傷および血栓塞栓性疾患などの障害の深刻なリスクも伴う。例えば、Rissanenら、1990、Br.Med.J、301:8357参照。肥満は、インスリン抵抗性症候群、またはシンドロームXおよびメタボリックシンドロームと呼ばれる状態の群の危険因子でもある。肥満および関連障害の世界全体での医療費は、莫大である。肥満の病因は、多因子性であると考えられる。問題は、肥満対象の場合、脂肪組織過剰になるまで栄養素利用能とエネルギー消費のバランスが取れないことである。中枢神経系CNSは、エネルギーバランスを制御し、様々な行動的、自律神経系および内分泌系の活動を動物の代謝状態に適するように調整する。これらの活動を制御するメカニズムまたは系は、前脳例えば、視床下部、後脳例えば、脳幹および脊髄にわたって広く分布している。最終的に、これらの系からの代謝情報すなわち、燃料利用率および認知情報すなわち、学習嗜好を統合し、欲求食物探求および完了行動摂食に携わる決定をオンにする食事調達および開始か、またはオフにする食事停止。視床下部は、これらのシグナルの統合および次いで脳幹への命令の発信を主として担当すると考えられる。脳幹核は、完了運動制御系の要素例えば、咀嚼および嚥下を担当する筋肉を制御する。それ故、これらのCNS核は、事実上、摂食行動についての最終共通経路を構成していると言われている。神経解剖学的および薬理学的証拠により、エネルギーのシグナルと栄養恒常性のシグナルは前脳核内で統合されること、および完了運動制御系は、脳幹核内のおそらく三叉神経運動核周囲の領域に存することが裏付けられている。視床下部と脳幹との間には広範な相互結合が存在する。様々なCNS指向型抗肥満治療薬例えば、小分子およびペプチドは、主に、視床下部に存する前脳基質および/または脳幹に存する後脳基質に着目したものである。肥満は、依然として、不完全にしか処置できない慢性の本質的に難治性の代謝障害である。したがって、対象の体重低下および/または体重維持に有用な新規な治療薬が必要とされている。かかる治療薬は、対象の健康に対して著しく有益な効果をもたらすことだろう。本明細書に開示するキメラペプチドを単独で、または他の抗肥満薬例えば、国際公開第2009064298号パンフレットおよび米国特許出願公開第20080207512号明細書参照と併用する方法および治療法により、かかる有益な効果を得ることができる。レプチン欠損症。レプチン欠損症が結果として肥満を生じさせることは証明されている。レプチン欠損症の一つの形態は、先天性レプチン欠損症であり、これは稀な遺伝子疾患である。Montaqueら、1997、Nature387:903908参照。重症レプチン欠損症は、インスリン分泌性β細胞の破壊に起因する無制御インスリン欠損型真性糖尿病の結果であり得る。インスリンの欠如は、脂肪組織内でのトリグリセリドの合成および貯蔵につながり、これが体重増加を妨げ、そしてまた、レプチンは脂肪組織内で合成されるので血漿中レプチンレベルを劇的に低下させると理論づけられている。これらおよび他のレプチン欠損症、ならびにかかる欠損症に起因する疾患および障害を、レプチン補充療法で、例えば毎日のレプチンまたはレプチンアゴニスト注射により、処置することができる。本明細書に記載するキメラポリペプチドは、かかる疾患および障害のより適便で有利な治療的処置をもたらすことができる。糖尿病および心血管疾患。真性糖尿病は、複合性慢性疾患として認識されており、糖尿病患者の全症例の致死率の60から70が心血管性合併症の結果である。糖尿病は、冠動脈性心疾患リスク等価と見なされているばかりでなく、再発性心筋梗塞、うっ血性心不全、および心血管インシデント後の死亡をはじめとする、有害事象の独立した予測因子と目されてもいる。より厳重なグルコース管理および心血管危険因子の積極的処置の採用は、冠動脈性心疾患合併症のリスクを低下させること、および糖尿病患者間での全生存率を向上させることが期待された。しかし、糖尿病患者は、非糖尿病患者より急性心筋梗塞を2から3倍多く経験する可能性が高く、糖尿病患者は、非糖尿病患者より寿命が8から13年短い。糖尿病/急性心筋梗塞患者の高リスクの性質を理解して、不安定狭心症または非ST上昇型心筋梗塞総称してACSと呼ばれるを有する入院患者の管理についての米国心臓病学会AmericanCollegeofCardiology/米国心臓協会AmericanHeartAssociationACC/AHA臨床診療ガイドラインは、最近、入院糖尿病患者は、高血糖の積極的管理を必要とする特別な集団であることを認めた。具体的には、前記ガイドラインは、入院糖尿病/ACS患者に対する血糖降下療法は、10mgdL未満の食前の血糖値、180mgdL1日の最大目標値、および7未満の退院後のヘモグロビンA1cを達成することを目標にするべきであると述べている。高齢ACS患者の全国的試料において、糖尿病患者の30日死亡率の増加は、入院時により高い血糖値を有する患者に対応することが実証された。DiabeticCoronaryArteryDiseaseIntervention、CoronaryTherapeutics2002、オークブルック、イリノイ、2002年9月20日参照。入院時の一過性血糖上昇ではなく持続性高血糖を深刻な有害事象に関連づける証拠が増え続けている。患者の高血糖および血管リスクについての理想的計量法は容易には分からないが、入院期間中の平均血糖値は、死亡率の最良の予測因子となると思われる。米国の40を超える病院からのACS患者の独立した研究において、持続性高血糖は、入院時のランダムな血糖値とは対照的に、院内死亡率のより良い予測因子となることが判明した。AcuteCoronarySyndromeSummit:AStateoftheArtApproach、カンザスシティー、ミズーリ、2002年9月21日参照。入院時の血糖値と比較して、全入院期間にわたるグルコース管理のロジスティック回帰モデルは、死亡率の最良の予測因子となった。入院期間中の死亡リスクは、120mgdLを超えて血糖が10mgdL増加するごとにほぼ倍増した。続発性糖尿病/ACS患者のより小さいコホートでは、入院時の血糖値の増加に伴って1年での死亡率が漸増した。病院環境では、ACC/AHAガイドラインは、入院期間中により低血糖を達成するために、積極的インスリン療法の開始を提唱している。レプチンは、肥満の存在を伴う、または伴わない、およびさらに特に低血清レプチン状態にある糖尿病、特にI型糖尿病およびII型糖尿病の処置に直接的な恩恵を有し得ることが報告されている。レプチン補給は、肥満を随伴または非随伴の1および2型糖尿病の様々な動物モデルにおいて高インスリン血症、インスリン抵抗性および高血糖を軽減または予防することが報告されている。例えば、レプチンの薬理学的投与によってまたはアデノウイルス遺伝子療法に伴って生じた高いレプチン血漿中レベルは、持続する低いインスリンレベルにもかかわらず、STZ誘導糖尿病において高血糖および随伴する血漿中グルカゴンレベル増加を軽減した。脂質調節疾患lipidregulationdisease。当該技術分野において公知であるように、リポジストロフィーは、体の脂肪組織の異常または変性状態を特徴とする。脂質異常症は、血液中の正常脂質成分の乱れである。長期インスリンレベル上昇は、脂質異常症につながり得ると考えられる。高脂血症は、血液中の上昇したまたは異常な脂質および/またはリポタンパク質レベルの存在である。視床下部性無月経は、視床下部にかかわる問題により数ヶ月わたって月経が停止する状態である。視床下部性無月経の女性におけるレプチン補充療法は、有害作用を生じさせることなく、生殖、甲状腺および成長ホルモン軸、ならびに骨形成のマーカーを向上させることが判明した。例えば、Oralら、NEnglJMed.2004、351:959962、987997参照。脂肪性肝疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLDは、単純脂肪肝脂肪症から、非アルコール性脂肪性肝炎NASHに、そして肝硬変肝臓の不可逆的、進行性瘢痕化に及ぶ広い範囲の肝臓疾患を指す。NAFLDのすべての病期が共通して肝臓細胞肝細胞内の脂肪蓄積脂肪浸潤を有する。レプチンは、NASHをはじめとする様々な慢性肝臓疾患における炎症および線維化進行の重要な調節因子の一つであると考えられる。例えば、Ikejimaら、HepatologyRes.33:151154参照。加えて、いずれの理論にも拘束されることを望まないが、2型糖尿病における相対的インスリン不足、糖毒性、および門脈経由での腹腔内脂肪組織からの高送達による肝臓遊離脂肪酸負荷量増加は、脂肪肝障害の潜在的原因として関与すると考えられる。実際、摂食行動は、NASHを含めて、その多くの帰結を伴う肥満体のメタボリックシンドロームを推進する重要な要因であると仮定されている。したがって、2型糖尿病で既に実証されているように、食物摂取量減少および少量頻食を目的とした処置により、NASHを有効に処置および予防することができる。インスリン分泌および体重減少を促進する薬物ならびに胃内容排出を遅らせる薬物も耐糖能向上に有効であり、したがって、脂肪肝とその随伴高インスリン血症を改善し得る。それ故、キメラレプチンポリペプチドの使用は、この状態の治療法treatmentmodalityとして十分好適であり得る。したがって、本明細書に記載するキメラポリペプチドは、脂肪肝障害の処置に有用であり得る。アルツハイマー病。アルツハイマー病ADは、当該技術分野において公知であるように、Aβタンパク質の調節不全を含む脳内の斑および濃縮体に関連づけられている。脳脂質は、Aβ関連病原経路に複雑に関与しており、脂質恒常性の重要な修飾因子はレプチンであると考えられる。したがって、レプチンは、二方向性AβキネシスbidirectionalAbetakinesisを修飾して、その細胞外レベルを低減させることができる。実際、ADトランスジェニック動物へのレプチンの長期投与が脳Aβ負荷量を低減させることは実証されており、このことがその治療可能性の基礎をなしている。Fewlassら、2004、FASEBJ、18:18701878参照。加えて、2型真性糖尿病およびADは、両方とも、線維状高次構造-2型DM膵島内のアミリン、およびAD脳内のAβを有する不溶性タンパク質凝集物を特徴とする点で、疫学的および生化学的特徴を共有する。いずれの理論にも拘束されることを望まないが、同様の毒性メカニズムにより2型DMおよびADを特徴づけし得ると考えられる。Limら、FEBSLett、582:21882194参照。メタボリックシンドロームX。メタボリックシンドロームXは、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧、および脂肪組織の内臓分布を特徴とし、2型糖尿病の病態生理に枢要な役割を果たす。NASH、線維症および肝硬変との強い相関関係も判明している。したがって、本明細書に記載するキメラポリペプチドは、メタボリックシンドロームXの処置に有用であり得る。ハンチントン病。ハンチントン病は、常染色体優性の神経変性疾患である。この疾患の特徴としては、運動障害、認知症、精神医学的問題、および意図したものでない体重減少が挙げられる。本明細書に記載するキメラポリペプチドは、ハンチントン病の処置に有用であり得る。したがって、一つの態様において、対象の疾患または障害を処置するための方法を提供する。前記対象は、前記疾患または障害の処置を必要としている。前記疾患または障害は、リポジストロフィー、脂質異常症、高脂血症、過体重、肥満、視床下部性無月経、アルツハイマー病、レプチン欠損症、脂肪性肝疾患または糖尿病I型およびII型を含むであり得る。本明細書に記載する化合物および方法によって処置することができるさらなる疾患および障害としては、非アルコール性脂肪性肝炎NASH、非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLD、メタボリックシンドロームXおよびハンチントン病が挙げられる。前記処置方法は、前記疾患または障害の処置に有効な量の本明細書に記載のキメラポリペプチドの前記対象への投与を含む。V.アッセイ本明細書に記載するキメラポリペプチドの生産およびアッセイ方法を、一般に、当業者は利用することができる。さらに、具体的な方法は、本明細書はもちろん、本明細書に引用する、このさらなる目的のため出典明示により本明細書に援用されている、特許公報および他の参考文献にも記載されている。食物摂取量。いずれの理論にも拘束されることを望まないが、食物摂取量は、本明細書に記載の化合物の有用性の評定に有用であると考えられる。例えば、多数の代謝病態例えば、糖尿病、肥満が食物摂取量と関係づけらることは公知である。したがって、初期スクリーニングを行って、本明細書に記載する化合物の投与により食物摂取量が調節される程度を判定することができ、正の初期スクリーニングは、化合物のその後の開発に有用であり得る。インビトロアッセイ。いずれの理論または作用メカニズムにも拘束されることを望まないが、インビトロ例えば受容体アッセイの結果と代謝性疾患および障害の処置のための薬剤の有用性との間に相関関係が存在すると考えられる。したがって、インビトロアッセイ例えば、細胞ベースのアッセイは、可能性のある代謝作用薬、例えば本明細書に記載するものについてのスクリーニング戦略として有用である。様々なインビトロアッセイは、以下に説明するものを含めて、当該技術分野において公知である。レプチン結合アッセイ。32DOBECA細胞系統によって提示されたキメラレプチンHu-EPOMu受容体を発現する表面膜から125I-組換えレプチンネズミを外すことに関する被験化合物の効力によってレプチン結合を測定することができるJBiolChem1998;273:1836518373。32DOBECA細胞の採取された集密細胞培養物からのホモジネート化によって精製細胞膜を調製することができる。膜を96ウエルポリスチレンプレートにおいて125I-rec-ネズミ-レプチンおよび漸増濃度の被験化合物と共に3時間、周囲温度でインキュベートすることができる。その後、05PEIポリエチレンイミン中で少なくとも60分間予備ブロックした96ウエルGF/Bプレート上への急速濾過によって、結合リガンド画分と非結合リガンド画分を分離することができる。その後、ガラス繊維プレートを乾燥させ、シンチラントを添加し、放射性標識ヨウ素を読み取ることができるマルチウエルシンチレーションカウンターで読み取ることによってCPMを判定することができる。レプチン機能アッセイ。キメラHu-レプチン/Mu-EPO受容体を異所発現する32D-Keptin細胞の被験化合物での処理後に、リン酸化STAT5シグナル伝達兼転写活性化因子5SignalTransducerandActivatorofTranscription5の増加レベルを測定することができる。32D-Keptin細胞32D-OBECA細胞と同一だが、レプチンを伴う培養で維持したものを一晩レプチンから引き離し、その後、96ウエルプレートにおいて被験化合物で30分間、37°Cで処理し、その後、細胞抽出を行うことができる。384ウエル形式のPerkinElmerAlphaScreen登録商標SureFire登録商標pSTAT5アッセイキットProxiplate商標384Plusを使用して、細胞ライゼート中のpSTAT5レベルを判定することができる。ヒトレプチンで処理した細胞からの細胞ライゼート中の最大シグナルを基準にして被験化合物の有効性を判定することができる。VI.医薬組成物一つの態様において、本明細書に記載する化合物を医薬的に許容され得る賦形剤例えば担体と併せて含む医薬組成物を提供する。用語医薬的に許容され得る担体は、本明細書において用いる場合、製薬用賦形剤、例えば、活性薬剤と有害反応しない、経腸または非経口適用に好適な医薬的、生理学的に許容され得る有機または無機担体物質を指す。好適な医薬的に許容され得る担体としては、水、塩溶液例えば、リンガー溶液およびこれらに類するもの、アルコール、油、ゼラチン、および炭水化物、例えばラクトース、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンが挙げられる。かかる調製物は滅菌され得、所望ならば、本発明の化合物と有害反応しない助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液、着色剤および/または芳香物質、ならびにこれらに類するものと混合することができる。A.方法本明細書に記載するキメラポリペプチドは、対象に単独で、または共投与され得る。共投与は、個々に、または併用複数の化合物での化合物の同時または逐次的投与を含むものとする。例えば、レプチン例えば、メトレレプチンおよびある種の他の抗肥満化合物を含む併用療法で肥満を有益に処置できることが判明した。例えば、米国特許出願公開第20080207512号明細書参照。したがって、本明細書に記載するキメラポリペプチドは、肥満の処置に有用であり得る。一部の実施形態では、前記キメラポリペプチドを一つ以上の抗肥満薬、例えば、抗高血糖薬、例えばインスリン、アミリン、プラムリンチド、メトホルミンと共投与する、本明細書に記載する製剤および方法をさらに提供する。一部の実施形態では、さらに、前記キメラポリペプチドを一つ以上のコレステロールおよび/またはトリグリセリド降下薬と共投与する、本明細書に記載する製剤および方法を提供する。例示的薬剤としては、HMGCoAレダクターゼ阻害剤例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン;胆汁酸封鎖剤bileacesequestrants例えば、コレセベラム、コレスチラミン、コレスチポール;フィブラート例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル;エゼチミブ、ニコチン酸、プロブコール、ロバスタチン/ナイアシン合剤;アトルバスタチン/アムロジピン合剤;およびシンバスタチン/エゼチミブ合剤が挙げられる。あるいは、個々のキメラポリペプチドを、他の抗肥満薬、例えばエクセナチドまたはリラグルチドと共投与することができる。レプチン化合物は治療活性化合物であるので、本開示は、医薬品として使用するための、すなわち治療に使用するための組成物を提供する。また液体形態または乾燥形態いずれかのキメラポリペプチドと、所望により少なくとも一つの医薬的に許容され得る担体および/または賦形剤とを含む組成物が特に考えられ、それらをここで例示する。共投与は、キメラポリペプチドと第二の薬剤を別々に投与することによって、またはキメラポリペプチドと第二の薬剤を含む単一の医薬製剤を投与することによって果たされ得る。第二の薬剤に適切な用法は、当該技術分野において一般に公知である。前記調製物はまた、所望される場合には、当該技術分野において公知であるような他の活性物質と例えば、代謝分解を低減させるためにまたは他の治療活性薬剤と共投与され得る。アミリン類。アミリンは、栄養摂取量に応じてインスリンと共分泌される、膵臓β細胞によって合成されるペプチドホルモンである。アミリンの配列は、哺乳動物種全体にわたって高度に保存され、当該技術分野において公知であるようにカルシトニン遺伝子関連ペプチドCGRP、カルシトニン、インテルメジンおよびアドレノメジュリンとの構造類似性を有する。アミリンの血糖調節作用は、栄養刺激グルカゴン分泌の抑制により循環系中の糖出現速度を調節することおよび胃内容物排出を遅速させることによって、インスリンの血糖調節作用を補足する。インスリンで処置される糖尿病患者において、ヒトアミリンの合成等効力類似体であるプラムリンチドは、不適切に上昇した食後グルカゴン分泌を抑制することおよび胃内容排出を遅速させることにより、食後血糖変動幅を低減させる。ラットアミリン、ヒトアミリンおよびプラムリンチドの配列は、以下である:ラットアミリン:KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY配列番号86;ヒトアミリン:KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY配列番号87;プラムリンチド:KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY配列番号88。ダバリンチド。AC-2307としても公知のダバリンチドは、様々な疾患の適応症の処置に有用な強力なアミリンアゴニストである。国際公開第2006083254号および同第2007114838号パンフレット参照これらの各参考文献は、それらの全体があらゆる目的のため出典明示により本明細書に援用されている。ダバリンチドは、アミリンまたはカルシトニンおよびその類似体のN末端ループ領域と、カルシトニンもしくはその類似体のαヘリックス領域の少なくとも一部分のαヘリックス領域、またはアミリンαヘリックス領域の一部分およびカルシトニンαヘリックス領域もしくはその類似物を有するαヘリックス領域と、アミリンまたはカルシトニンのC末端テール領域とを有する、キメラペプチドである。ヒトカルシトニン、サケカルシトニンおよびダバリンチドの配列は、以下である:ヒトカルシトニン:CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP配列番号89;サケカルシトニン:CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP配列番号90;ダバリンチド:KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY配列番号91。いずれの理論にも拘束されることを望まないが、アミリンおよびダバリンチド、ならびにそれらの断片および類似体は、完全な生物学的応答を惹起するためにC末端アミド化を必要とし得ると考えられる。アミリンおよび/またはダバリンチドならびにそれらの断片および類似体を含むアミリン化合物、例えば本明細書に記載するもののC末端をアミド化し得ることは言うまでもない。アミリンアゴニスト化合物には、天然アミリンペプチド、アミリン類似体ペプチド、およびアミリンアゴニスト活性を有する他の化合物例えば、小分子が含まれる。アミリンアゴニスト化合物は、天然源から誘導され得、合成され得、または組換えDNA技術から誘導され得る。アミリンアゴニスト化合物は、アミリンアゴニスト受容体結合活性を有し、ならびにアミノ酸例えば、天然アミノ酸、非天然アミノ酸またはそれらの組み合わせ、ペプチドミメティクス、化学部分、およびこれらに類するものを含み得る。当業者であれば、アミリン受容体結合アッセイを用いて、またはヒラメ筋アッセイでアミリンアゴニスト活性を測定することによって、アミリンアゴニスト化合物を認識するはずである。一つの実施形態において、アミリンアゴニスト化合物は、例えば米国特許第5686411号明細書および米国特許出願公開第20080176804号明細書これらの参考文献は、それら全体があらゆる目的のため出典明示により本明細書に援用されているに記載されているものなどのアミリン受容体結合アッセイにおいて、約200nM以下、約100nM以下、または約50nM以下のIC50を有することになる。一つの実施形態において、アミリンアゴニスト化合物は、本明細書および米国特許第5686411号明細書に記載されているものなどのヒラメ筋アッセイにおいて約20nM以下、約15nM以下、約10nM以下、または約5nM以下のEC50を有することになる。一つの実施形態において、アミリンアゴニスト化合物は、25,28,29Pro-ヒト-アミリンと少なくとも90または100の配列同一性を有する。一つの実施形態において、アミリンアゴニスト化合物は、アミリン例えば、ヒトアミリン、ラットアミリン、およびこれらに類するものとカルシトニン例えば、ヒトカルシトニン、サケカルシトニン、およびこれらに類するもののペプチドキメラである。好適な例示的アミリンアゴニスト化合物は、米国特許出願公開第20080274952号明細書にも記載されており、この参考文献の開示は、その全体があらゆる目的のため出典明示により本明細書に援用されている。アミリン類似体とは、本明細書において用いる場合、ラットまたはヒトまたは任意の他の種からの天然に存在する形態のアミリンと少なくとも50の配列同一性、好ましくは少なくとも70の配列同一性を有し、前記天然に存在する形態のアミリンから、基準アミノ酸配列の挿入、置換、伸長および/または欠失をはじめとする修飾によって誘導されるアミリンアゴニストを意味する。前記アミリン類似体配列は、基準アミリンと少なくとも50、55、60、65、70、75、80、90または95のアミノ酸配列同一性を有することができる。一つの態様において、前記類似体は、基準化合物を基準にして0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15またはさらに16のアミノ酸置換、挿入、伸長および/または欠失を有する。一つの実施形態において、前記アミリン類似体は、保存的または非保存的アミノ酸置換非天然アミノ酸ならびにLおよびD形を含むを含み得る。これらの類似体は、好ましくはペプチド、ペプチド誘導体またはペプチドミミックである。典型的なアミリン類似体は、特にアミノ酸数32~37、例えば27から45、特に28から38、およびさらには31~36のペプチドである。ラットおよびヒトアミリンと同一性を有するアミリン類似体としては、25,28,29Pro-h-アミリンプラムリンチド;des-1Lys-h-アミリン;25Pro,26Val,28,29Pro-h-アミリン;18Arg,25,28Pro-h-アミリン;des-1Lys,18Arg,25,28Pro-hアミリン;18Arg,25,28,29Pro-h-アミリン;des-1Lys,18Arg,25,28,29Pro-h-アミリン;des-1,Lys25,28,29Pro-h-アミリン;25Pro,26Val,28,29Pro-h-アミリン;28Pro-h-アミリン,2,7シクロ-[2Asp,7Lys]-h-アミリン;237h-アミリン;1Ala-h-アミリン;2Ala-h-アミリン;2,7Ala-h-アミリン;1Ser-h-アミリン;29Pro-h-アミリン;25,28Pro-h-アミリン;des-1Lys,25,28Pro-h-アミリン;23Leu,25Pro,26Val,28,29Pro-h-アミリン;23Leu25Pro26Val28Pro-h-アミリン;des-1Lys,23Leu,25Pro,26Val,28Pro-h-アミリン;18Arg,23Leu,25Pro,26Val,28Pro-h-アミリン;18Arg,23Leu,25,28,29Pro-h-アミリン;18Arg23Leu,25,28Pro-h-アミリン;17Ile,23Leu,25,28,29Pro-h-アミリン;17Ile,25,28,29Pro-h-アミリン;des-1Lys,17Ile,23Leu,25,28,29Pro-h-アミリン;17Ile,18Arg,23Leu-h-アミリン;17Ile,18Arg,23Leu,26Val,29Pro-h-アミリン;17Ile,18Arg,23Leu,25Pro,26Val,28,29Pro-h-アミリン;13Thr,21His,23Leu,26Ala,28Leu,29Pro,31Asp-h-アミリン;13Thr,21His,23Leu,26Ala,29Pro,31Asp-h-アミリン;des-1Lys,13Thr,21His,23Leu,26Ala,28Pro,31Asp-h-アミリン;13Thr,18Arg,21His,23Leu,26Ala,29Pro,31Asp-h-アミリン;13Thr,18Arg,21His,23Leu,28,29Pro,31Asp-h-アミリン;および13Thr,18Arg,21His,23Leu,25Pro,26Ala,28,29Pro,31Asphアミリンが挙げられる。アミリンアゴニストは、下記の式Iの残基1-37のアミノ酸配列であって、式Iに示すアミノ酸の25以下が欠失していることがあり、または異なるアミノ酸で置換されていることがある配列を含む:XXaa1Cys2Asn3Thr4Ala5Thr6Cys7Ala8Thr9Gln10Arg11Leu12Ala13Asn14Phe15Leu16Val17His18Ser19Ser20Xaa21Asn22Phe23Xaa24Xaa25Xaa26Xaa27Xaa28Xaa29Thr30Xaa31Val32Gly33Ser34Asn35Thr36Tyr37X配列番号92I。式I中、Xは、水素、N末端キャッピング基、または持続時間向上部分へのリンカーである。Xaa1は、Lysまたは結合であり、Xaa21は、Lys、CysまたはAsnであり、Xaa24は、Lys、CysまたはGlyであり、Xaa25は、Lys、CysまたはProであり、Xaa26は、Lys、CysまたはIleであり、Xaa27は、Lys、CysまたはLeuであり、Xaa28は、Lys、CysまたはProであり、Xaa29は、Lys、CysまたはProであり、およびXaa31は、Lys、CysまたはAsnである。さらに式Iに関して、変数Xは、C末端官能基例えば、C末端キャップを表す。Xは、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換シクロアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換アラルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルオキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アラルキルオキシ、またはヒドロキシルである。式Iの残基1-37の配列を有するポリペプチド成分のC末端が官能基Xでキャップされている場合、Xは、好ましくはアミンであり、その結果、C末端アミドを形成する。一部の実施形態において、式Iによるポリペプチド成分の中で、式Iの残基1-37のアミノ酸の5、10、15、20、25、30、35、40、45またはさらに50以下は、欠失または置換されている。一部の態様において、前記アミリン類似体成分は、式Iに示すアミノ酸配列を基準にして0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15またはさらに16のアミノ酸置換を有する。一部の実施形態において、前記アミリン類似体は、式Iによるアミノ酸配列の残基1-37に関して定義された配列同一性を有する配列を有する。一部の実施形態において、本明細書に記載するアミリン類似体analgoと式Iの残基1-37の間の配列同一性は、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95またはさらにそれ以上である。一部の実施形態において、式Iの残基1-37で示すアミノ酸の50、45、40、35、30、25、20、15、10、5またはさらにそれ以下が欠失していることがあり、または異なるアミノ酸で置換されていることがある。一部の実施形態において、配列同一性は、75~100の範囲内である。一部の実施形態において、配列同一性は、75~90の範囲内である。一部の実施形態において、配列同一性は、80~90の範囲内である。一部の実施形態において、配列同一性は、少なくとも75である。一部の実施形態において、前記アミリン類似体は、式Iの残基1-37の配列を有する。一部の実施形態において、式Iのものを含むアミリン類似体は、アミリンポリペプチドコンジュゲートを形成するために一つ以上の持続時間向上部分が、所望によりリンカーによって、連結されるポリペプチド成分の基礎を成す。したがって、前記ポリペプチド成分は、テンプレートポリペプチドテンプレートとしての役割を果たし、それに一つ以上の持続時間向上部分を、好ましくは共有結合によって、結合させる。前記ポリペプチド成分への持続時間向上部分の連結は、本明細書に記載のリンカーによるものであり得る。あるいは、前記ポリペプチド成分への持続時間向上部分の連結は、直接共有結合によるものであり得る。持続時間向上部分は、本明細書に記載の水溶性ポリマーであり得る。一部の実施形態では、複数の持続時間向上部分を前記ポリペプチド成分に結合させ、この場合、各持続時間向上部分への各リンカーは、本明細書に記載するリンカーから独立して選択される。本明細書に記載するポリペプチド成分として有用なアミリン類似体としては、下の表1に提供する式Iの残基1-37で示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。相反する指示がない限り、明確に提供する配列を有するペプチドを含めて、本明細書に記載するすべてのペプチドを遊離カルボキシレートおよびアミド化形態で考える。本明細書に記載するアミリンポリペプチドコンジュゲート中のポリペプチド成分への持続時間向上部分の結合の文脈での用語リンカーおよびこれに類するものは、結合に利用できる原子価を有するポリペプチド成分へ、および結合に利用できる原子価を有する持続時間向上部分へ順次共有結合される二価の化学種-L-を意味する。前記ポリペプチド成分上の利用可能な結合部位は、適便には側鎖残基例えば、リシン、システイン、アスパラギン酸、およびそれらの同族体である。一部の実施形態において、前記ポリペプチド成分上の利用可能な結合部位は、リシンまたはシステイン残基の側鎖である。一部の実施形態において、前記ポリペプチド成分上の利用可能な結合部位は、N末端アミンである。一部の実施形態において、前記ポリペプチド成分上の利用可能な結合部位は、C末端カルボキシルである。一部の実施形態において、前記ポリペプチド成分上の利用可能な結合部位は、その主鎖原子である。本明細書において用いる場合、用語連結しているアミノ酸残基は、持続時間向上部分が、所望によりリンカーによって結合される、式Iの残基1-37の中のアミノ酸を意味する。一部の実施形態において、ポリペプチド成分と持続時間向上成分を共有結合で連結するリンカーを有する化合物を提供する。前記リンカーは、所望によるものである;すなわち、いずれのリンカーも単に結合であり得る。一部の実施形態では、前記リンカーを前記ポリペプチド成分の側鎖に結合する。一部の実施形態では、前記リンカーを前記ポリペプチド成分の主鎖原子に結合する。別の態様において、配列番号88を有するプラムリンチドの誘導体またはその類似体であるアミリンポリペプチドコンジュゲートであって、ポジション1のアミノ酸残基が不存在すなわち、desLys1であり、ポジション2から37のアミノ酸残基がリシン残基またはシステイン残基で置換されており、前記リシン残基またはシステイン残基が、所望によりリンカーによって、ポリエチレングリコールポリマーに連結されているこの場合のアミノ酸ナンバリングは、配列番号88におけるアミノ酸番号に準拠するアミリンポリペプチドコンジュゲートを提供する。別の態様において、本発明は、配列番号88を有するプラムリンチドの誘導体またはその類似体であるアミリンポリペプチドコンジュゲートであって、ポジション1のアミノ酸残基が不存在すなわち、desLys1であり、ポジション2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、31、32、33、34、35、36または37のうちのいずれか一つのアミノ酸残基がリシン残基で置換されており、前記リシン残基が、所望によりリンカーによって、ポリエチレングリコールポリマーに連結されている、アミリンポリペプチドコンジュゲートに関する。別の態様において、本発明は、配列番号88を有するプラムリンチドの誘導体またはその類似体であるアミリンポリペプチドコンジュゲートであって、ポジション1のアミノ酸残基が不存在すなわち、desLys1であり、ポジション21、24-29、または31のうちのいずれか一つのアミノ酸残基がリシン残基で置換されており、前記リシン残基が、所望によりリンカーによって、ポリエチレングリコールポリマーに連結されている、アミリンポリペプチドコンジュゲートに関する。別の態様において、本発明は、配列番号88を有するプラムリンチドの誘導体またはその類似体であるアミリンポリペプチドコンジュゲートであって、ポジション1のアミノ酸残基が不存在すなわち、desLys1であり、ポジション21のアミノ酸残基がリシン残基で置換されており、前記リシン残基が、所望によりリンカーによって、ポリエチレングリコールポリマーに連結されている、アミリンポリペプチドコンジュゲートに関する。別の態様において、本発明は、配列番号88を有するプラムリンチドの誘導体またはその類似体であるアミリンポリペプチドコンジュゲートであって、ポジション1のアミノ酸残基が不存在すなわち、desLys1であり、ポジション24のアミノ酸残基がリシン残基で置換されており、前記リシン残基が、所望によりリンカーによって、ポリエチレングリコールポリマーに連結されている、アミリンポリペプチドコンジュゲートに関する。別の態様において、本発明は、配列番号88を有するプラムリンチドの誘導体またはその類似体であるアミリンポリペプチドコンジュゲートであって、ポジション1のアミノ酸残基が不存在すなわち、desLys1であり、ポジション25のアミノ酸残基がリシン残基で置換されており、前記リシン残基が、所望によりリンカーによって、ポリエチレングリコールポリマーに連結されている、アミリンポリペプチドコンジュゲートに関する。別の態様において、本発明は、配列番号88を有するプラムリンチドの誘導体またはその類似体であるアミリンポリペプチドコンジュゲートであって、ポジション1のアミノ酸残基が不存在すなわち、desLys1であり、ポジション26のアミノ酸残基がリシン残基で置換されており、前記リシン残基が、所望によりリンカーによって、ポリエチレングリコールポリマーに連結されている、アミリンポリペプチドコンジュゲートに関する。別の態様において、本発明は、配列番号88を有するプラムリンチドの誘導体またはその類似体であるアミリンポリペプチドコンジュゲートであって、ポジション1のアミノ酸残基が不存在すなわち、desLys1であり、ポジション27のアミノ酸残基がリシン残基で置換されており、前記リシン残基が、所望によりリンカーによって、ポリエチレングリコールポリマーに連結されている、アミリンポリペプチドコンジュゲートに関する。別の態様において、本発明は、配列番号88を有するプラムリンチドの誘導体またはその類似体であるアミリンポリペプチドコンジュゲートであって、ポジション1のアミノ酸残基が不存在すなわち、desLys1であり、ポジション28のアミノ酸残基がリシン残基で置換されており、前記リシン残基が、所望によりリンカーによって、ポリエチレングリコールポリマーに連結されている、アミリンポリペプチドコンジュゲートに関する。別の態様において、本発明は、配列番号88を有するプラムリンチドの誘導体またはその類似体であるアミリンポリペプチドコンジュゲートであって、ポジション1のアミノ酸残基が不存在すなわち、desLys1であり、ポジション29のアミノ酸残基がリシン残基で置換されており、前記リシン残基が、所望によりリンカーによって、ポリエチレングリコールポリマーに連結されている、アミリンポリペプチドコンジュゲートに関する。別の態様において、本発明は、配列番号88を有するプラムリンチドの誘導体またはその類似体であるアミリンポリペプチドコンジュゲートであって、ポジション1のアミノ酸残基が不存在すなわち、desLys1であり、ポジション31のアミノ酸残基がリシン残基で置換されており、前記リシン残基が、所望によりリンカーによって、ポリエチレングリコールポリマーに連結されている、アミリンポリペプチドコンジュゲートに関する。一部の実施形態において、持続時間向上部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーは、例えば、当該技術分野において公知であるような温度、イオン濃度などの生理条件下で、本明細書に記載する方法に有用であるために十分に水に可溶であるポリマーを意味する。水溶性ポリマーは、かかる水溶性ポリマーが結合しているペプチドまたは他の生体分子の溶解度を増加させることができる。実際、かかる結合は、投与したタンパク質の循環寿命、水溶性および/または抗原性をインビボで向上させるための手段として提案されている。例えば、米国特許第4179337号明細書;米国特許出願公開第20080032408号明細書参照。多くの異なる水溶性ポリマーおよび結合化学成分、例えば、ポリエチレングリコール、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか、およびこれらに類するものが、この目的に用いられている。一部の実施形態において、連結される持続時間向上部分は、ポリエチレングリコールを含む。ポリエチレングリコールPEGは、治療使用可能なポリペプチドを得るための研究で使用されている。例えば、ZalipskyS、1995、BioconjugateChemistry、6:150165;Mehvar、R、2000、J.Pharm.Pharmaceut.Sci、3:125136参照。当業者には理解されるように、PEG主鎖[CH2CH2-O-n、n:繰り返しモノマーの数]は、可撓性であり、両親媒性である。いずれの理論または作用メカニズムにも拘束されることを望まないが、長い鎖様PEG分子または部分は、水性媒質中にあるとき重度に水和され、高速運動していると考えられる。この高速運動は、PEGから大容積を一掃させると考えられ、他の分子の接近および干渉を防止する。結果として、別の化学物質例えばペプチドに結合させたとき、PEG分子鎖は、かかる化学物質を免疫応答および他のクリアランスメカニズムから保護することができる。結果として、PEG化は、薬物動態の最適化、バイオアベイラビリティの増加、ならびに免疫原性および投薬頻度の減少により、向上した薬効および薬物安全性をもたらすことができる。PEG化は、通例の意味で、PEG部分と別の化合物のコンジュゲーションを指す。例えば、PEGの結合は、タンパク質分解からタンパク質を保護することが証明されている。例えば、BlomhoffH.Kら、1983、BiochimBiophysActa、757:202208参照。相反する明確な指示がない限り、用語PEG、ポリエチレングリコールポリマーおよびこれらに類するものは、ポリエチレングリコールポリマーおよびその誘導体メトキシ-PEGmPEGを含むを指す。タンパク質上で見い出される反応性基にポリマー部分、例えばPEGおよび関連ポリマーを結合させるために様々な手段が用いられている。例えば、米国特許第4179337号および同第4002531号明細書;Abuchowskiら、1981、EnzymesasDrugs、J.S.HolcerbergおよびJ.Roberts編、pp.367383;ZalipskyS、1995、BioconjugateChemistry、6:150165参照。タンパク質を修飾するためのPEGおよび他のポリマーの使用も検討されている。例えば、ChengTLら、1999m、BioconjugateChem、10:520528;BelchevaNら、1999、BioconjugateChem、10:932937;BettingerTら、1998、BioconjugateChem、9:842846;HuangSYら、1998、BioconjugateChem、9:612617;XuBら、1998、Langmuir、13:24472456;SchwarzJ.Bら、1999、J.Amer.Chem.Soc、121:26622673;ReuterJ.Dら、1999、BioconjugateChem、10:271278;ChanTHら、1997、J.Org.Chem、62:35003504参照。タンパク質中の典型的な結合部位としては、第一級アミノ基、例えば、リシン残基上またはN末端のもの;チオール基、例えば、システイン側鎖上のもの;およびカルボキシル基、例えば、グルタメートもしくはアスパルテート残基上またはC末端のものが挙げられる。一般的な結合部位は、糖たんぱく質の糖残基、システイン、または標的ポリペプチドのN末端およびリシンに対するものである。用語PEG化およびこれに類するものは、ポリペプチドまたは他の生体分子へのポリエチレングリコールの、所望により、本明細書に記載するようなおよび/または当該技術分野において公知であるリンカーによる、共有結合での結合を指す。一部の実施形態において、本明細書に記載するアミリンポリペプチドコンジュゲート中のPEG部分は、特定範囲内の公称分子量を有する。当該技術分野において通例であるように、PEG部分のサイズは、典型的にはキロダルトンkDで提供される公称分子量への言及により示される。数、重量、粘度およびZ平均分子量をはじめとする分子量は、当該技術分野において公知の様々な方法で計算される。PEGおよびこれに類するものなどのポリマーが公称平均値付近の分子量分布として存在することは言うまでもない。PEGの分子量についての用語の具体例としての用語mPEG40KDは、40キロダルトンの公称分子量を有するメトキシポリエチレングリコールポリマーを指す。他の分子量のPEGへの言及は、この規則に従う。一部の実施形態において、前記PEG部分は、10-100KD、20-80KD、20-60KD、または20-40KDの範囲の公称分子量を有する。一部の実施形態において、前記PEG部分は、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95またはさらに100KDの公称分子量を有する。好ましくは、前記PEG部分は、20、25、30、40、60または80KDの分子量を有する。ポリペプチドの誘導体化に有用なPEG分子は、典型的に、当該技術分野において公知であるような直鎖状、分岐およびWarwickすなわち、PolyPEG登録商標クラスに分類される。相反する明確な指示がない限り、本明細書に記載するPEG部分は、直鎖状PEGである。さらに、用語2アーム分岐、Y形およびこれらに類するものは、当該技術分野において公知であるような分岐PEG部分を指す。櫛または櫛型PEGとしても公知の、PEGの文脈での用語Warwickは、当該技術分野において公知であるような、主鎖、典型的にはポリメタクリレートに結合されている様々なマルチアームPEGを指す。本明細書に提供する表中で用いている規則を含めて、命名法に関しては、相反する指示がなければPEG部分はペプチドの主鎖に付けられている。例えば、化合物19は、化合物1のN末端窒素へのmPEG40KDのコンジュゲーションの結果である。同様に、化合物20は、化合物2のN末端窒素へのmPEG40KDのコンジュゲーションの結果である。アミノ酸についての標準一文字略号を用いる場合があり、標準三文字略号を用いる場合もある。例えば、化合物24は、化合物9のポジション26の残基がリシンに置換されており、リシン26のペンダントアミン官能基すなわち、K26がPEG40DK部分とコンジュゲートしている、化合物10の類似体である。例示的化合物を下の表2に提供する。B.製剤本発明の医薬化合物は、RemingtonsPharmaceuticalSciencesにE.W.Martinによって開示されているものなどの慣用的技術に従って、医薬的に許容され得る担体または希釈剤ならびに任意の他の公知のアジュバントおよび賦形剤を用いて製剤化することができる。Wangら、1988J.ofParenteralSciおよびTech、TechnicalReportNo10、補遺422Sも参照のこと。一般に、前記キメラポリペプチドを患者への投与のために安定した安全な医薬組成物に製剤化することができる。本発明の方法での使用が考えられる医薬製剤は、おおよそ001から10wv、ある種の場合には005から10の前記キメラポリペプチドと、約30から約70の最終組成物のpHを可能にするおおよそ002から05wvの酢酸、リン酸、クエン酸またはグルタミン酸緩衝液と、おおよそ10から10wvの炭水化物または多価アルコール等張化剤と、所望により、m-クレゾール、ベンジルアルコール、メチル、エチル、プロピルおよびブチルパラベンならびにフェノールから成る群より選択されたおおよそ0005から10wvの保存剤を含み得る。一般に、製剤化したペプチドを多用途製品に含めることとなる場合に、かかる保存剤を含める。特定の実施形態において、本キメラポリペプチドの医薬製剤は、これらの実施形態において、一定の範囲の濃度、例えば、約001から約98wwの間、または約1から約98wwの間、または好ましくは80と90wwの間、または好ましくは約001から約50wwの間、またはさらに好ましくは約10から約25wwの間の前記化合物単数または複数を含有し得る。所望の濃度の溶液を得るために十分な量の注射用蒸留水が使用され得る。追加の等張化剤、例えば塩化ナトリウム、ならびに他の公知の賦形剤も必要に応じて存在することがある。場合により、かかる賦形剤は、前記化合物の全体的な張性の維持に有用である。今説明している製剤に賦形剤を様々な濃度で含めることができる。例えば、賦形剤を約002から約20ww、好ましくは約002と05wwの間、約002から約10wv、または約1から約20wwの濃度範囲で含めることができる。加えて、本製剤自体と同様、固体粉末状を含む、液体、半固体またはゲル形態の賦形剤を含めることができる。前記医薬製剤を様々な形態、例えば固体、液体、半固体または液体で構成することができる。用語固体は、本明細書において用いる場合、例えば粉末および凍結乾燥製剤を含めて、この用語のすべての通常の使用を包含するものとする。今説明している製剤を、凍結乾燥させることもある。用語緩衝液、緩衝剤溶液および緩衝溶液は、水素イオン濃度またはpHに関連して用いるとき、酸もしくはアルカリの添加または溶媒での希釈によるpHの変化に耐える系、特に水溶液の能力を指す。酸または塩基の添加により小さなpH変化を被る緩衝溶液の特徴は、弱酸および弱酸の塩、または弱塩基および弱塩基の塩、いずれかの存在である。前者の系の一例は、酢酸および酢酸ナトリウムである。添加されるヒドロニウムまたはヒドロキシルイオンの量が、それを中和する緩衝系の能力を超えない限り、pHの変化はわずかである。本明細書に記載するような様々な液体ビヒクル、例えば水または水性/有機溶媒混合物もしくは懸濁液は、キメラポリペプチドの製剤における使用に好適である。本明細書に記載するような使用に対するキメラポリペプチド製剤の安定性は、当該技術分野において公知の方法によって決定される範囲内に製剤のpHを維持することにより強化される。ある実施形態では、前記製剤のpHを約35から50、または約35から65、一部の実施形態では、約37から43、または約38から42の範囲に維持する。一部の実施形態でのpHは、約40、約50、約60、約70、約80、約90、またはさらにそれ以上であり得る。一部の実施形態でのpHは、生理的範囲、pH6-8、好ましくはpH7-76であり得る。ある実施形態において、前記キメラポリペプチドに伴う緩衝液は、酢酸緩衝液好ましくは、約1-5から約60mMの最終製剤濃度で、リン酸緩衝液好ましくは、約1-5から約30mMの最終製剤濃度でまたはグルタミン酸緩衝液好ましくは、約1-5から約60mMの最終製剤濃度でである。一部の実施形態において、緩衝液は、酢酸緩衝液好ましくは、約5から約30mMの最終製剤濃度でである。安定剤を前記製剤に含めてもよいが、必ずしも必要であるとは限らない。しかし、含める場合、本発明の実施に有用な安定剤は、炭水化物または多価アルコールである。本発明の実施に有用な、好適な安定剤は、おおよそ10から10wvの炭水化物または多価アルコールである。前記多価アルコールおよび炭水化物は、それらの主鎖において同じ特徴、すなわち-CHOH-CHOH-を共有しており、これがタンパク質の安定化に関与している。前記多価アルコールとしては、ソルビトール、マンニトール、グリセリンおよびポリエチレングリコールPEGのような化合物が挙げられる。これらの化合物は、直鎖分子である。一方、前記炭水化物、例えば、マンノース、リボース、スクロース、フルクトース、トレハロース、マルトース、イノシトールおよびラクトースは、ケトまたはアルデヒド基を含有し得る環状分子である。これら2クラスの化合物は、高温によりおよび冷凍-解凍または凍結乾燥プロセスにより引き起こされる変性に対してタンパク質を安定させることに有効であることが実証されている。好適な炭水化物としては、ガラクトース、アラビノース、ラクトース、または糖尿病患者に対して悪影響を及ぼさない任意の他の炭水化物、すなわち、代謝されて許容しがたく高い血糖濃度を形成することのない炭水化物が挙げられる。かかる炭水化物は、当該技術分野では糖尿病患者に好適であると周知である。スクロースおよびフルクトースは、非糖尿病用途例えば、肥満の処置で前記化合物と共に使用するのに好適である。ある実施形態において、安定剤を含める場合、多価アルコール、例えばソルビトール、マンニトール、イノシトール、グリセリン、キシリトールおよびポリプロピレン/エチレングリコールコポリマー、ならびに分子量200、400、1450、3350、4000、6000、8000およびさらにそれ以上の様々なポリエチレングリコールPEGで前記化合物を安定させる。一部の実施形態では、マンニトールが好ましい多価アルコールである。本発明の凍結乾燥製剤の別の有用な特徴は、本明細書に記載する凍結乾燥製剤の、該製剤の安定性を維持するのに役立つ同製剤成分での張性の維持である。一部の実施形態では、マンニトールがこの目的に用いられる好ましい多価アルコールである。米国薬局方USPには、複数回投与用容器に収容される調製物には静菌または静真菌濃度の抗微生物剤を添加しなければならないと述べられている。それらは、皮下注射針および注射器で内容物の一部分を取り出している間にまたは他の観血的送達手段、例えばペン型注射器を使用している間に不注意に調製物に導入される微生物の増殖を予防するために、使用時に妥当な濃度で存在しなければならない。製剤の他のすべての成分との適合性を保証するために抗微生物薬を評価すべきであり、およびある製剤では有効である特定の薬剤が別の製剤では効果のないことを確実にするために全製剤に関して抗微生物薬の活性を評価すべきである。特定の抗微生物薬がある製剤には有効であるが、別の製剤では有効ではないと判明することは珍しくない。保存剤は、一般的な製剤学的意味で、微生物の増殖を防止または阻害する物質であって、医薬製剤に、微生物による該製剤の必然的腐敗を回避するために、微生物の増殖を防止または阻害する目的で添加され得る物質である。保存剤の量は多くはないが、それでもやはり保存剤はペプチドの全体的安定性に影響を及ぼし得る。前記医薬組成物に使用するための保存剤は、0005から10wvの範囲であり得るが、一部の実施形態における単独でのまたは他のものと併用での各保存剤についての範囲は、ベンジルアルコール01-10、またはm-クレゾール01-06、またはフェノール01-08、またはメチルパラベン005-025とエチルもしくはプロピルもしくはブチルパラベン0005-003の組み合わせである。パラベンは、パラ-ヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルである。各保存剤の詳細な説明は、RemingtonsPharmaceuticalSciences同上に示されている。キメラポリペプチドは、液体形態のとき、ガラス容器中でガラスに吸着する傾向を有さないことがあり、したがって、医薬製剤をさらに安定させるのに界面活性剤を必要としないことがある。しかし、液体形態のときにかかる傾向を有する化合物に関しては、界面活性剤をそれらの製剤に使用すべきである。その後、これらの製剤を凍結乾燥させることができる。界面活性剤は、多くの場合、疎水分解のタンパク質の変性と塩架橋分離によるタンパク質の変性の両方の原因となる。比較的低濃度の界面活性剤でも、界面活性剤部分とタンパク質の反応性部位との強い相互作用のため、強い変性活性を発揮し得る。しかし、この相互作用の賢明な使用により、タンパク質を界面または表面変性に対して安定させることができる。前記キメラポリペプチドをさらに安定させることができる界面活性剤は、所望により、全製剤の約0001から03wvの範囲で存在することがあり、該界面活性剤としては、ポリソルベート80すなわち、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート、CHAPS登録商標すなわち、3-[3-コラミドプロピルジメチルアンモニオ]1-プロパンスルホネート、Brij登録商標例えば、Brij登録商標35、これは、ポリオキシエチレン23ラウリルエーテルである、ポロキサマー、または別の非イオン性界面活性剤が挙げられる。選択する等張化剤によっては、塩化ナトリウムまたは他の塩を添加して医薬製剤の張性を調整することが望ましいこともある。しかし、これは所望によるものであり、選択する特定の製剤によって異なる。非経口製剤は、好ましくは、等張性または実質的に等張性であり得る。非経口製品用の好ましいビヒクルは水である。非経口投与に好適な質の水を、蒸留または逆浸透いずれかによって調製することができる。注射用蒸留水は、医薬製剤での使用に好ましい水性ビヒクルである。他の成分が医薬製剤中に存在し得る可能性がある。かかる追加の成分としては、例えば、湿潤剤、乳化剤、油、酸化防止剤、充填剤、張性調節剤、キレート剤、金属イオン、油性ビヒクル、タンパク質例えば、ヒト血清アルブミン、ゼラチンまたはタンパク質および双性イオン例えば、アミノ酸、例えばベタイン、タウリン、アルギニン、グリシン、リシンおよびヒスチジンを挙げることができる。加えて、ポリマー溶液、またはポリマーとの混合物は、ペプチドの制御放出の機会をもたらす。かかる追加の成分は、もちろん、本発明の医薬製剤の全体的安定性に悪影響を及ぼすべきではない。容器は、注射の製剤の不可欠部分でもあり、容器を一成分と見なすことができる。完全に不活性である容器はない、すなわち、収容する液体に、特にその液体が水性である場合に、なんらかの点で影響を及ぼさない容器はないからである。したがって、特定の注射用の容器の選択は、容器の組成の考慮はもちろん、その溶液、およびそれが付される処置の考慮にも基づかなければならない。必要に応じて、ホウケイ酸ガラス、例えばWheatonTypeIホウケイ酸ガラス33WheatonTypeI-33またはその等価物WheatonGlassCoの使用により、バイアルのガラス表面へのペプチドの吸着を最小にすることもできる。製造に適格な同様のホウケイ酸ガラスバイアルおよびカートリッジの他の供給業者としては、KimbelGlassCo、WestCo、BunderGlasGMBHおよびFormaVitrumが挙げられる。WheatonTypeI-33血清用ホウケイ酸バイアルの中で5マンニトールおよび002Tween80の存在下、化合物を製剤し、01mgmLおよび10mgmLの化合物最終濃度に凍結乾燥させることによって、化合物の生物学的および化学的特性を安定させることができる。注射により送達すべき製剤については、皮下注射器からの針の複数回投与用バイアルへの導入を可能にし、および針を抜き次第再密封するために、好ましくは、アルミニウムバンドにより適所に保持されたゴム栓閉鎖キャップによって各バイアルの開放端を密封する。ガラスバイアル用の栓、例えば、West441650、441650テフロン面付きおよび440640、Abbott5139または任意の均等内容の栓を注射用医薬のための閉鎖キャップclosureとして使用することができる。ペプチド抗肥満薬を含む製剤用のこれらの栓は、該ペプチドはもちろん、該製剤の他の成分とも適合性である。あるいは、前記ペプチドを、後の再構成のためにバイアル、注射器またはカートリッジ内で凍結乾燥させることができる。本発明の液体製剤を1もしくは2チャンバー式カートリッジ、または1もしくは2チャンバー注射器に充填することができる。上で説明した医薬製剤の各成分は、当該技術分野において公知であり、およびPHARMACEUTICALDOSAGEFORMS:PARENTERALMEDICATIONS、第1巻、第2版、Avisら編、MercelDekker、ニューヨーク、ニューヨーク、1992に記載されており、前記参考文献は、その全体があらゆる目的のため出典明示により本明細書に援用されている。上記液体製剤の製造プロセスは、一般に、配合、滅菌濾過および充填工程を含む。配合手順は、特定の順序での成分の溶解保存剤、続いて安定剤/等張化剤、緩衝液そしてペプチドまたは同時の溶解を含む。代替製剤、例えば非経口製剤は、滅菌を必要としないことがある。しかし、本発明のペプチド医薬製剤の開発の際、滅菌が望まれるまたは必要である場合には、任意の適する滅菌プロセスを用いることができる。典型的な滅菌プロセスとしては、濾過、スチーム湿式加熱、乾式加熱、ガス例えば、エチレンオキシド、ホルムアルデヒド、二酸化塩素、プロピレンオキシド、β-プロピオラクトンbetapropiolacctone、オゾン、クロロピクリン、過酢酸、臭化メチルおよびこれらに類するもの、放射線源への曝露、および無菌操作が挙げられる。濾過は、本発明の液体製剤のための好ましい滅菌法である。滅菌濾過は、連続して接続され得る045umおよび022um1または2による濾過である。濾過後、溶液を適切なバイアルまたは容器に充填する。ある実施形態では、本明細書に記載するキメラポリペプチドを対象に末梢投与する。一部の実施形態において、本発明の液体医薬製剤は、非経口投与を意図したものである。好適な投与経路としては、筋肉内経路、静脈内経路、皮下経路、皮内経路、関節内経路、髄腔内経路およびこれらに類するものが挙げられる。一部の実施形態では、皮下投与経路が好ましい。ある実施形態では、経粘膜送達も好ましい。これらの経路としては、液体、半固体または固体形態のペプチドの投与を含み得る経口、鼻、舌下、肺および頬側経路が挙げられるが、それらに限定されない。キメラポリペプチドを含む製剤について、これらの経路による投与は、非経口送達と比較して低減化されるバイオアベイラビリティのため、所望の生物学的効果を得るために実質的により多くの化合物を必要とし得る。加えて、ポリマーマイクロカプセル、マトリックス、溶液、インプラントおよびデバイスを形成し、それらを非経口的にまたは外科的手段により投与することによって、非経口制御放出送達を果たすことができる。制御放出製剤の例は、米国特許第6368630号、同第6379704号および同第5766627号明細書に記載されており、これらの参考文献は出典明示により本明細書に援用されている。これらの剤形は、ペプチドの一部がポリマーマトリックスまたはデバイス内に捕捉されるため、より低いバイオアベイラビリティを有し得る。例えば、米国特許第6379704号、同第6379703号および同第6296842号明細書参照これらの各参考文献は、それらの全体があらゆる目的のため出典明示により本明細書に援用されている。1回投与または複数回投与で有効となる量のキメラポリペプチドを含有する投薬単位形で前記化合物を提供することができる。当業者には理解されるであろうが、前記キメラポリペプチドの有効量は、対象の年齢および体重、対象の体調、処置すべき容態、ならびに当該技術分野において公知の他の要因をはじめとする多くの要因によって変化する。キメラポリペプチドの有効量は、投与される特定の組みあわせによっても変わる。本明細書の中で説明するように、キメラポリペプチドの併用での投与により、投与するキメラポリペプチドのいずれかの低減化された量が有効量になり得る。C.有効投薬量本明細書で提供する医薬組成物は、活性成分が治療有効量で、すなわち、その所期の目的を果たすのに有効な量で含有される組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、なかんずく、処置されている容態に左右される。例えば、糖尿病を処置するための方法で投与される場合、かかる組成物は、所望の結果例えば、対象の空腹時血糖減少を達成するのに有効な量の活性成分を含有することとなる。例えば、肥満を処置するための方法で投与される場合、かかる組成物は、所望の結果を達成する例えば、体重を減少させるのに有効な量の活性成分を含有することとなる。投与する化合物の投薬量および頻度単回または複数回投与は、投与経路;レシピエントの大きさ、年齢、性別、健康状態、体重、ボディーマス指数および食事;処置されている疾患例えば、本明細書に記載する化合物に応答する疾患の症状の性質および程度;他の疾患または他の健康関係の問題の存在;併用処置の種類;ならびに任意の疾患または処置レジメンからの合併症をはじめとする、様々な要因によって変わり得る。他の治療レジメンまたは治療薬を本発明の方法および化合物と併用することができる。ヒトでの使用のための治療有効量は、動物モデルから判定され得る。例えば、動物で有効であることが判明した濃度を達成するように、ヒトのための用量を処方することができる。上で説明したように、および当該技術分野において公知であるように、血糖および体重をはじめとするしかしこれに限定されない一つ以上の生理学的パラメータをモニターし、投薬量を上方または下方調整することによって、ヒトでの投薬量を調整することができる。投薬量は、患者の必要条件および利用する化合物により変わり得る。本発明の文脈において、患者に投与される用量は、ある期間にわったって患者の有益な治療応答に作用するのに十分なものとするべきである。用量のサイズはまた、有害な副作用の存在、性質および程度にも左右される。一般に、化合物の至適用量未満である、より少ない投薬量で、処置を開始する。その後、状況下での至適作用が達成されるまで少しずつ投薬量を増加させる。本発明の一実施形態において、投薬量範囲は、0001から10wvである。別の実施形態において、投薬量範囲は、01から5wvである。しかし、典型的な用量は、1日あたり約01mgの下限から約200mgの上限までの医薬化合物を含有し得る。他の用量範囲、例えば、1回の用量として1mgから100mgの化合物、および1回の用量として3mgから70mgも考えられる。1日あたりの用量を、個別単位用量で供給してもよく、すなわち、24時間の中でまたはその24時間の任意の部分の中で連続して提供してもよい。投薬量および間隔を個々に調整して、処置されている特定の臨床適応症に有効な投与化合物レベルを提供することができる。これにより、個体の疾患状態の重症度に見合った治療レジメンが提供されることとなる。本明細書に提供する教示を利用して、実質的な毒性をもたらさず、その上、特定の患者が示す臨床症状の処置に全面的に有効である、有効な予防的および治療的処置レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害副作用の存在および重症度、好ましい投与方式、ならびに選択薬剤の毒性プロフィールなどの要因を考慮することにより活性化合物を注意深く選択すること含むべきである。D.毒性特定の化合物についての毒性と治療効果間の比がその治療指数であり、LD50集団の50において致死的な化合物の量とED50集団の50において有効な化合物の量間の比として表すことができる。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび/または動物試験から得られた治療指数データを、ヒトで使用するための投薬量範囲の公式化に用いることができる。かかる化合物の投薬量は、好ましくは、毒性が殆どまたは全くないED50を含む血漿中濃度範囲内に存する。前記投薬量は、利用する剤形および利用する投与経路によってこの範囲内で変動し得る。例えば、Finglら、THEPHARMACOLOGICALBASISOFTHERAPEUTICS、第1章、p1、1975を参照のこと。正確な製剤、投与経路、および投薬量を、患者の容態、および化合物を使用する特定の方法にかんがみて、個々の医師が選択できる。VII.実施例キメラポリペプチド回収大腸菌発現ベクターへのクローニングのために、市販のソフトウェアを使用してタンパク質配列を設計し、DNA配列に逆翻訳した。配列をオリゴヌクレオチドとして得、標準PCR増幅法を用いて互いに縫い合わせたか、または標準的な制限酵素を使用して既存の発現構築物からそれらを消化し、その後、互いに元どおりにライゲートした。対象となるタンパク質を発現する配列を、誘導発現のためのT7プロモーターをもつpET45に配置した。構築物をシークエンシングによって検証した後、ベクターDNAを精製し、発現宿主、典型的にはBL21DE3に形質転換した。単一コロニーを選択して、スターター培養物を4mLLB培地で約6時間増殖させた。900uLストックに100uLの80グリセリンを添加することによってグリセリンストックを調製し、-80Cで保存した。所望により、500uLの非誘導試料をゲル分析用に確保した。125mLトンプソンフラスコの中で60uLのスターター培養物を使用して60mLの培養物マジック培地を接種し、30Cで一晩インキュベートした。250uLの試料を分析用に取り出した。回転沈降させ、細胞ペレットを後のプロセッシングのために冷凍した。細菌細胞を採取し、その後、溶解して封入体を単離した。タンパク質が封入体内に存在したので、これらを可溶化し、タンパク質を4Cでリフォールディングさせた。その後、単一のバンドのみが残り、エンドトキシンレベルがインビボ試験に許容可能になるまで、サイズ排除クロマトグラフィーを使用してタンパク質を分離した。分析HPLC、RP-LC-MSおよびSDS-PAGEゲルを最終タンパク質に関する品質管理尺度として実行した。タンパク質を所定アリコートに分配し、-80Cで保存した。生物学的および薬学的特性下記の表3に示すように、本明細書に記載するキメラポリペプチドは、A100化合物37、配列番号24と比較して同等の、およびさらには優れていることもある特性を有する。これらの特性としては、レプチン結合活性、レプチン機能活性、およびマウスにおける食物摂取量などの生物学的特性、ならびに中性pHでの溶解度などの薬学的特性が挙げられる。レプチン結合活性およびレプチン機能活性についての例示的アッセイは、前に説明した。マウスにおける食物摂取活動を次のアッセイで試験した:C57BL6雌マウスおよびそれらの餌を毎日、消灯の3時間前に計量した。第0、1、2および3日の計量直後に、マウスに、1×PBS中のレプチン化合物または突然変異体を皮下注射した。点は、n=9ケージ3マウス/ケージの平均±標準偏差を表す。表3のマウス食物摂取量の下に報告する結果は、ビヒクル補正した、第4日の後に測定した体重の変化に対応する。溶解度は、次のアッセイで測定した:タンパク質を4Cで濃縮し、回転させて沈殿物を除去し、その後、室温で一晩放置して平衡させた。それらを濾過して沈殿物を除去し、その後、OD280での吸光度の測定および理論モル吸光係数の使用により濃度を決定した。ND=測定不能これらの数値は、かならずしも各化合物の最大溶解度を表すとは限らない。キメラペプチドの安定性下記の表4に示すように、本明細書に記載するキメラポリペプチドは、A100化合物37、配列番号24と比較して同等の、およびさらには優れていることもある物理的安定性を有する。次の緩衝液:10mMグルタミン酸、2グリシン、1スクロース、001Tween20、pH425中で化合物を製剤化し、37°Cで保存した。試料をT=0、2、5、7および14日目に抜き取り、視覚分析、逆相高速液体クロマトグラフィーHPLC、UV分光法および動的光散乱DLSによって試験した。表4に示すように、キメラポリペプチドは、化合物37と比較して同等または優れた純度および効力を有する。T=0に対して正規化したUV効力T=0に対して正規化したRP-HPLC純度UV効力-LC純度全可溶率-可溶率キメラポリペプチドの毎日の投与後の体重の変化方法。C57BL6雌マウスおよびそれらの餌を毎日、消灯の3時間前に計量した。第0、1、2および3日の計量直後に、マウスに、1×PBS中のレプチン化合物または突然変異体を皮下注射した。点は、n=4ケージ3マウス/ケージの平均±標準偏差を表す。各群n=12/群を次のうちの一つを受けるように割り当てた:ビヒクル;01mgkgの化合物41;03mgkgの化合物41;1mgkgの化合物41;3mgkgの化合物41;5mgkgの化合物41;10mgkgの化合物41。食物摂取量および体重変化ビヒクル補正を4日間モニターし、示すとおり図1Aおよび1Bの結果を記録した。点は、n=4ケージ3マウス/ケージの平均±標準偏差を表す。投与化合物:ビヒクル黒丸;01mgkgの化合物41下向き三角;03mgkgの化合物41白菱形;1mgkgの化合物41白丸;3mgkgの化合物41上向き三角;5mgkgの化合物41ばつ印;10mgkgの化合物41黒菱形。結果。図1Aおよび1Bに示すように、異なる用量のキメラポリペプチドの投与は、ビヒクルのみを受けた群に対して食物摂取量および体重低下を生じさせる結果となった。用量応答が図1Cにおいて認められる。キメラポリペプチドの毎日の投与後の体重の変化方法。C57BL6雌マウスおよびそれらの餌を毎日、消灯の3時間前に計量した。第0、1、2および3日の計量直後に、マウスに、1×PBS中のレプチン化合物または突然変異体を皮下注射した。点は、n=4ケージ3マウス/ケージの平均±標準偏差を表す。各群n=12/群を次のうちの一つを受けるように割り当てた:ビヒクル;01mgkgの化合物42;03mgkgの化合物42;1mgkgの化合物42;3mgkgの化合物42;5mgkgの化合物42;10mgkgの化合物42。食物摂取量および体重変化ビヒクル補正を4日間モニターし、示すとおり図2Aおよび2Bの結果を記録した。点は、n=4ケージ3マウス/ケージの平均±標準偏差を表す。投与化合物:ビヒクル黒丸;01mgkgの化合物42上向き三角;03mgkgの化合物42上向き三角;1mgkgの化合物42黒四角;3mgkgの化合物42バーの上下に点;5mgkgの化合物42ばつ印;10mgkgの化合物42バーの上に点。結果。図2Aおよび2Bに示すように、異なる用量のキメラポリペプチドの投与は、ビヒクルのみを受けた群に対して食物摂取量および体重低下を生じさせる結果となった。用量応答が図2Cにおいて認められる。下の表5に示すように、本発明のキメラポリペプチドについて測定された用量応答は、該キメラポリペプチドが由来するアザラシレプチン化合物38およびヒトレプチン化合物37について測定された用量応答と同等である。VIII.実施形態本明細書に記載するキメラポリペプチド、それらの使用方法、および医薬組成物のさらなる実施形態は、以下である:実施形態1.野生型アザラシレプチン配列の1-30アミノ酸の少なくとも一つの連続領域が、成熟ヒトレプチン配列の1-30アミノ酸の連続領域で置換されている、野生型アザラシレプチンポリペプチドを含むキメラポリペプチド。実施形態2.野生型アザラシレプチン配列の1-30アミノ酸の二つ以上の連続領域の各領域が、成熟ヒトレプチン配列の1-30アミノ酸の連続領域で置換されている、実施形態1に記載のキメラポリペプチド。実施形態3.野生型アザラシレプチン配列が、配列番号28または配列番号31のアミノ酸配列を含む、実施形態1または2に記載のキメラポリペプチド。実施形態4.成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸を含む、実施形態1-3のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態5.成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも一つのアミノ酸置換を有する、実施形態1-4のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態6.成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも二つのアミノ酸置換を有する、実施形態1-5のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態7.成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも三つのアミノ酸置換を有する、実施形態1-6のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態8.成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも四つのアミノ酸置換を有する、実施形態1-7のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態9.成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも五つのアミノ酸置換を有する、実施形態1-8のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態10.成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも六つのアミノ酸置換を有する、実施形態1-9のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態11.成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも七つのアミノ酸置換を有する、実施形態1-10のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態12.成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも八つのアミノ酸置換を有する、実施形態1-11のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態13.成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも九つのアミノ酸置換を有する、実施形態1-12のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態14.成熟ヒトレプチン配列が、配列番号12、配列番号13、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50および配列番号51から成る群より選択されたアミノ酸配列を含み、該成熟ヒトレプチン配列が、別の種からのレプチンの対応するポジションにおいてダイバージェンスが認められるポジションに少なくとも10のアミノ酸置換を有する、実施形態1-13のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態15.前記成熟ヒトレプチン配列が、配列番号24のアミノ酸配列を含む、実施形態1-14のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態16.配列番号29、配列番号30、配列番号32、配列番号33、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81IDNO81、配列番号82、配列番号83、配列番号84および配列番号85から成る群より選択されたアミノ酸配列と少なくとも80の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1-15のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態17.配列番号29、配列番号30、配列番号32、配列番号33から成る群より選択されたアミノ酸配列と少なくとも80の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1-16のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態18.配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも80の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1-17のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態19.配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも90の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1-18のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態20.配列番号29、配列番号30、配列番号32、配列番号33、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81IDNO81、配列番号82、配列番号83、配列番号84および配列番号85から成る群より選択されたアミノ酸配列を含む、実施形態1-19のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態21.配列番号29、配列番号30、配列番号32、配列番号33から成る群より選択されたアミノ酸配列を含む、実施形態1-20のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態22.配列番号29のアミノ酸配列を含む、実施形態1-21のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態23.配列番号30のアミノ酸配列を含む、実施形態1-21のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態24.配列番号32のアミノ酸配列を含む、実施形態1-21のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態25.配列番号33のアミノ酸配列を含む、実施形態1-21のいずれか一つに記載のキメラポリペプチド。実施形態26.対象の疾患または障害を処置するための方法であって、実施形態1から25のいずれか一つのキメラポリペプチドを、該疾患または障害の処置に有効な量で、処置を必要とする対象に投与することを含む方法。実施形態27.前記疾患または障害が、リポジストロフィー、脂質異常症、高脂血症、過体重、肥満、視床下部性無月経、アルツハイマー病、レプチン欠損症、脂肪性肝疾患、糖尿病I型およびII型を含む、非アルコール性脂肪性肝炎NASH、非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLD、メタボリックシンドロームXおよびハンチントン病から成る群より選択される疾患または障害である、実施形態26に記載の方法。実施形態28.前記疾患または障害が、リポジストロフィー、脂質異常症、高脂血症、過体重、肥満、視床下部性無月経、アルツハイマー病、レプチン欠損症、脂肪性肝疾患または糖尿病である、実施形態26または実施形態27に記載の方法。実施形態29.前記疾患または障害が、I型糖尿病またはII型糖尿病である、実施形態26から28のいずれか一つに記載の方法。実施形態30.前記疾患または障害が、肥満である、実施形態26から28のいずれか一つに記載の方法。実施形態31.前記疾患または障害が、リポジストロフィーまたはレプチン欠損症である、実施形態26から28のいずれか一つに記載の方法。実施形態32.実施形態1から25のいずれか一つに記載のキメラポリペプチドと医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。IX.非公式配列表本明細書に開示する配列の非公式配列リストは、以下である:VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTXaaSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC、式中、ポジション28のXaaは、Qであるか不存在である配列番号1。VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC配列番号2。VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC配列番号3。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTXaaSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC、式中、ポジション29のXaaは、Qであるか不存在である配列番号4。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC配列番号5。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSAKQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQVLTSLPSQNVLQIANDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTSGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC配列番号6。VPIWRVQDDTKTLIKTIVTRISDISHMQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLASSKSCPLPQARALETLESLGGVLEASLYSTEVVALSRLQGALQDMLRQLDLSPGC配列番号7。MVPIWRVQDDTKTLIKTIVTRISDISHMQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLASSKSCPLPQARALETLESLGGVLEASLYSTEVVALSRLQGALQDMLRQLDLSPGC配列番号8。VPICKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTXaaSVSSKQRVTGLDFIPGLHPLLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVVQISNDLENLRDLLHLLAASKSCPLPQVRALESLESLGVVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLRQLDLSPGC、式中、ポジション28のXaaは、Qであるか不存在である配列番号9。MVPICKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTXaaSVSSKQRVTGLDFIPGLHPLLSLSKMDQTLAIYQQILTSLPSRNVVQISNDLENLRDLLHLLAASKSCPLPQVRALESLESLGVVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLRQLDLSPGC、式中、ポジション29のXaaは、Qであるか不存在である配列番号10。MHWGTLCGFLWLWPYLFYVQAVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号11VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHXaaXaaSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC、式中、ポジション27のXaaは、TまたはAであり;およびポジション28のXaaは、Qであるか不存在である配列番号12。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHXaaXaaSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC、式中、ポジション28のXaaは、TまたはAであり;およびポジション29のXaaは、Qであるか不存在である配列番号13。VPIQKVQSDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLTLSQMDQTLAIYQQILINLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLAFSKSCHLPLASGLETLESLGDVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号14。MVPIQKVQSDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQRVTGLDFIPGLHPVLTLSQMDQTLAIYQQILINLPSRNVIQISNDLENLRDLLHLLAFSKSCHLPLASGLETLESLGDVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号15。VPIHKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSARQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQILTSLPSQNVLQIAHDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTRGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号16。MVPIHKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSARQRVTGLDFIPGLHPILSLSKMDQTLAVYQQILTSLPSQNVLQIAHDLENLRDLLHLLAFSKSCSLPQTRGLQKPESLDGVLEASLYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号17。ISIEKIQADTKTLTKTIITRIIQLSTQNGVSTDQRVSGLDFIPGNQQFQNLADMDQTLAVYQQILSSLPMPDRTQISNDLENLRSLFALLATLKNCPFTRSDGLDTMEIWGGIVEESLYSTEVVTLDRLRKSLKNIEKQLDHIQG配列番号18。MRCILLYGFLCVWQHLYYSHPISIEKIQADTKTLTKTIITRIIQLSTQNGVSTDQRVSGLDFIPGNQQFQNLADMDQTLAVYQQILSSLPMPDRTQISNDLENLRSLFALLATLKNCPFTRSDGLDTMEIWGGIVEESLYSTEVVTLDRLRKSLKNIEKQLDHIQG配列番号19。VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号20。VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHAQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号21。VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号22。VPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHASVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号23。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号24。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHAQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号25。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号26。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHASVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号27。PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号28。PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号29。PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号30。MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号31。MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号32。MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号33。MDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号34MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC配列番号35。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQICNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPGC配列番号36。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLEFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLESLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC配列番号37。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLEFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLESLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号38。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号39。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号40。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号41。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号42。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC配列番号43。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQTSGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号44。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQASGLETLESLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPEC配列番号45。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDLSPEC配列番号46。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC配列番号47。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQTSGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDILQQLDVSPEC配列番号48。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCSLPQTSGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLSPEC配列番号49。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPGC配列番号50。MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTLAVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPQASGLETLDSLGEVLEASGYSTEVVALSRLQGSLQDMLQQLDLSPEC配列番号51。PIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号52。MPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号53。PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSKMDQTLAVYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号54。MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSKMDQTLAVYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号55。PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC配列番号56。MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC配列番号57。PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号58。MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号59。PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号60。MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号61。PIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号62MPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号63PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号64MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号65PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号66MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVCSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号67PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC配列番号68MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC配列番号69PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号70MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号71PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号72MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号73。PIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号74。MPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号75。PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSKMDQTLAVYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号76。MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSKMDQTLAVYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号77。PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC配列番号78。MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLQGSLQDMLWQLDLNPGC配列番号79。PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号80。MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRSVVQIANDLANLRALLRLLASAKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号81。PIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号82MPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCPVPRARGSDTIKGLGNVLRASVHSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号83PIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号84MPIQRVQDDTKTLIKTIITRINDISPPQGVSSRPRVAGLDFIPRVQSVRTLSGMDQILATYQQILTSLQSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRLKAALQDMLRQLDRNPGC配列番号85KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY配列番号86;KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY配列番号87;KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY配列番号88。CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP配列番号89;CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP配列番号90;KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY配列番号91。XXaa1Cys2Asn3Thr4Ala5Thr6Cys7Ala8Thr9Gln10Arg11Leu12Ala13Asn14Phe15Leu16Val17His18Ser19Ser20Xaa21Asn22Phe23Xaa24Xaa25Xaa26Xaa27Xaa28Xaa29Thr30Xaa31Val32Gly33Ser34Asn35Thr36Tyr37X配列番号92CNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTYNH2配列番号93KCNTATCATQRLANFLVRSSKNLGPVLPPTNVGSNTYNH2配列番号94CNTATCATQRLANFLVRSSKNLGPVLPPTNVGSNTYNH2配列番号95KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPKLPPTNVGSNTYNH2配列番号96CNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPKLPPTNVGSNTYNH2配列番号97KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTKVGSNTYNH2配列番号98CNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTKVGSNTYNH2配列番号99KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTYNH2配列番号100CNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTYNH2配列番号101CNTATCATQRLANFLVHSSKNFGPILPPTNVGSNTYNH2配列番号102CNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPKLPPTNVGSNTYNH2配列番号103CNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTKVGSNTYNH2配列番号104CNTATCATQRLANFLVHSSNNFKPILPPTNVGSNTYNH2配列番105CNTATCATQRLANFLVHSSNNFGKILPPTNVGSNTYNH2配列番号106CNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPIKPPTNVGSNTYNH2配列番号107CNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILKPTNVGSNTYNH2配列番号108CNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPKTNVGSNTYNH2配列番号109"