"式Iの化合物若しくはその立体異性的異性体[ここでR1は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキルC1-3アルキル、C1-3アルキルオキシC1-3アルキル、および1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1-3アルキルよりなる群から選択され;R2はCl、CF3、-CNおよびシクロプロピルよりなる群から選択され;R3は水素、メチルおよびCF3よりなる群から選択され;R4は水素およびメチルよりなる群から選択されるか;または、R3およびR4はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロプロピル環若しくはカルボニル基を形成し;LはL-c、L-a、L-b、L-d、L-e、L-fおよびL-g:よりなる群から選択され、ここでR5a、R5b、R5cおよびR5dは、フェニル;C1-3アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される1若しくは2置換基で置換されているフェニル;ピリジニル;C1-3アルキル、C1-3アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される1若しくは2置換基で置換されているピリジニル;ピリミジニル、ならびにC1-3アルキル、C1-3アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される1若しくは2置換基で置換されているピリミジニルよりなる群からそれぞれ独立に選択され;R5eおよびR5fは、フェニル、ならびにC1-3アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される1若しくは2置換基で置換されているフェニルよりなる群からそれぞれ独立に選択され;R5gは、C1-3アルキル、フェニル、ならびにC1-3アルキルオキシおよびハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されているフェニルよりなる群から選択され;R6a、R6b、R6c、R6e、R6fおよびR6gは、水素;フルオロ;C1-3アルキル;1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1-3アルキル;C1-3アルキルオキシ;1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1-3アルキルオキシ;およびC3-6シクロアルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択され;R7a、R8a、R7b、R8b、R7c、R8c、R7d、R8d、R7e、R8e、R7fおよびR8fは、水素、フルオロおよびメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択され;R9bは、水素、C1-3アルキルおよびC3-6シクロアルキルよりなる群から選択され;ここで各ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードよりなる群から選択され];またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。R1がシクロプロピルメチルである、請求項1に記載の化合物若しくはその立体異性体。R2がCF3である、請求項1若しくは2に記載の化合物。R3およびR4が双方とも水素である、請求項1ないし3のいずれか1つに記載の化合物。LがL-cであり、ここでR5cが1若しくは2個のフルオロ置換基で場合によっては置換されているフェニルから選択され;R6cが水素若しくはメチルから選択され、ならびにR7cおよびR8cが双方とも水素である、請求項1ないし4のいずれか1つに記載の化合物。3-シクロプロピルメチル-7-[[3R-3-フェニル-4-モルホリニル]メチル]-8-トリフルオロメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、3-シクロプロピルメチル-7-[[3S-3-フェニル-4-モルホリニル]メチル]-8-トリフルオロメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、3-シクロプロピルメチル-7-{[3R-3-2-フルオロフェニル-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、3-シクロプロピルメチル-7-{[3S-3-2-フルオロフェニル-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、3-シクロプロピルメチル-7-{[3R-3-2,4-ジフルオロフェニル-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、および3-シクロプロピルメチル-7-{[3S-3-2,4-ジフルオロフェニル-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンよりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。治療上有効な量の請求項1ないし6のいずれか1つに記載の化合物および製薬学的に許容できる担体若しくは賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。医薬品としての使用のための請求項1ないし6のいずれか1つに記載の化合物。不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、偏頭痛、てんかん若しくは痙攣性疾患、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での使用のための、請求項1ないし6のいずれか1つに記載の化合物若しくは請求項7に記載の製薬学的組成物。精神障害が、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害の群から選択され;不安障害が、広場恐怖症、全般性不安障害GAD、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害OCD、パニック障害、心的外傷後ストレス障害PTSD、社会恐怖症およびその他の恐怖症の群から選択され;人格障害が、強迫性人格障害および統合失調質、統合失調型障害の群から選択され;物質乱用若しくは化学物質関連障害が、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存およびオピオイド離脱の群から選択され;摂食障害が、神経性食欲不振症および神経性大食症の群から選択され;気分障害が、双極性障害IおよびII、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病ならびに物質誘発性気分障害の群から選択され;てんかん若しくは痙攣性疾患が、非痙攣性全般てんかん、全般てんかん、小発作てんかん重積、大発作てんかん重積、意識障害を伴う若しくは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかんおよび他の形態のてんかんの群から選択され;認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、HIV疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症の行動心理症状、物質誘発性持続性認知症および軽度認知障害の群から選択される、請求項9に記載の化合物。統合失調症、認知症の行動心理症状、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安、うつ、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、てんかん、注意欠陥/多動性障害、物質乱用および混合性不安抑うつ障害の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での使用のための、請求項9に記載の化合物若しくは請求項7に記載の製薬学的組成物。請求項9ないし11のいずれか1つに記載の障害の処置若しくは予防での使用のための、mGluR2のオルソステリックアゴニストと組合せの請求項1ないし6のいずれか1つに記載の化合物。製薬学的に許容できる担体が、治療上有効な量の請求項1ないし6のいずれか1つに記載の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、請求項7に記載の製薬学的組成物の製造方法。不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、偏頭痛、てんかん若しくは痙攣性疾患、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としてのa請求項1ないし6のいずれか1つに記載の化合物;およびbmGluR2オルソステリックアゴニストを含んでなる製品。発明の詳細な記述本発明は、上で定義されたところの式Iの化合物、それらの立体化学異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩および溶媒和物に向けられる。式Iの化合物はmGluR2調節活性を有し、そして神経および精神障害の処置若しくは予防で有用である。一態様において、本発明は、R1がC3-8シクロアルキルC1-3アルキルである以前に定義されたところの式Iの化合物に関する。付加的な一態様において、R1はシクロプロピルメチルである。付加的な一態様において、R2はCF3である。付加的な一態様において、R3およびR4は双方が水素である。付加的な一態様において、LはL-cであり、ここでR5cは1若しくは2個のフルオロ置換基で場合によっては置換されているフェニルから選択され;R6cは水素若しくはメチルから選択され、ならびにR7cおよびR8cは双方とも水素である。上で示された興味深い態様の全部の可能な組合せが本発明の範囲内に包含されるとみなされる。特定の化合物は、3-シクロプロピルメチル-7-[[3R-3-フェニル-4-モルホリニル]メチル]-8-トリフルオロメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、3-シクロプロピルメチル-7-[[3S-3-フェニル-4-モルホリニル]メチル]-8-トリフルオロメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、3-シクロプロピルメチル-7-{[3R-3-2-フルオロフェニル-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、3-シクロプロピルメチル-7-{[3S-3-2-フルオロフェニル-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、3-シクロプロピルメチル-7-{[3R-3-2,4-ジフルオロフェニル-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、および3-シクロプロピルメチル-7-{[3S-3-2,4-ジフルオロフェニル-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンの群から選択されてよい。それらの立体異性体、製薬学的に許容できる塩および溶媒和物は本一覧の範囲内に包含される。本発明の化合物の名称は、AdvancedChemicalDevelopment,Inc.,のソフトウェアACD/Name製品バージョン10.01;ビルド15494、2006年12月1日を使用して、ChemicalAbstractsServiceCASにより合意された命名規則に従って、若しくはAdvancedChemicalDevelopment,Inc.,のソフトウェアACD/Name製品バージョン10.01.0.14105;2006年10月を使用して、国際純正応用化学連合IUPACにより合意された命名規則に従って、生成した。互変異性体の場合、構造の描かれる互変異性体の名称を生成した。しかしながら、他の描かれない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることが明確であるはずである。定義単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところの表記C1-3アルキル若しくはC1-6アルキルは、別の方法で述べられない限り、メチル、エチル、1-プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチル-プロピル、2-メチル-1-プロピル、1,1-ジメチルエチル、3-メチル-1-ブチル、1-ペンチル、1-ヘキシルなどのような1から3個まで若しくは1ないし6個の炭素原子を有する飽和の直鎖状若しくは分枝状炭化水素基を定義する。単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところの表記C3-6シクロアルキルおよびC3-8シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルのような3から6個まで若しくは3から8個までの炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を定義する。単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところの表記ハロゲン若しくはハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨードを指し、フルオロ若しくはクロロが好ましい。単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところ表記1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1-3アルキルは、フルオロメチル;ジフルオロメチル;トリフルオロメチル;2,2,2-トリフルオロエチル;1,1-ジフルオロエチル;3,3,3-トリフルオロプロピルのような1、2若しくは3個のフッ素原子で置換されている上で定義されたところのアルキル基を定義する。これらの基の特定の例は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチルおよび1,1-ジフルオロエチルである。用語置換されているが本発明で使用される場合はいつも、別の方法で示され若しくは文脈から明確でない限り、置換されているを使用する表現で示される原子若しくは基上の1個若しくはそれ以上の水素、好ましくは1から3個までの水素、より好ましくは1から2個までの水素、より好ましくは1個の水素が、示される基からの一選択で置換されているが、但し通常の原子が超えられないこと、ならびに、該置換が化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および治療薬への処方を生き残るのに十分に強固である化合物をもたらすことを示すことを意味している。式Iの化合物ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩およびそれらの溶媒和物のいくつかが1個若しくはそれ以上のキラリティーの中心centresofchiralityを含有することができかつ立体異性体として存在してよいことが認識されるであろう。上および下で、用語式Iの化合物はその立体異性体を包含することを意味している。上若しくは下の用語立体異性体若しくは立体化学異性体は互換性に使用される。本発明は、純粋な立体異性体または2種若しくはそれ以上の立体異性体の混合物のいずれかとしての式Iの化合物の全部の立体異性体を包含する。鏡像異性体は相互の重ね合わせられない鏡像である立体異性体である。一対の鏡像異性体の1:1混合物はラセミ化合物若しくはラセミ混合物である。ジアステレオマー若しくはジアステレオ異性体は鏡像異性体でない立体異性体であり、すなわちそれらは鏡像として関係付けられない。化合物が1個の二重結合を含有する場合、置換基はE若しくはZ配置にあることができる。化合物が最低二置換された非芳香環基を含有する場合、置換基はシス若しくはトランス配置にあることができる。従って、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、E異性体、Z異性体、シス異性体、トランス異性体およびそれらの混合物を包含する。絶対配置はCahn-Ingold-Prelog系に従って指定される。不斉原子での配置はR若しくはSいずれかにより指定される。その絶対配置が既知でない分割された化合物は、それらが平面偏光を回転する方向に依存して若しくは-により指定され得る。特定の一立体異性体が特定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、すなわち、50未満、好ましくは20未満、より好ましくは10未満、なおより好ましくは5未満、とりわけ2未満および最も好ましくは1未満の他の異性体を伴うことを意味している。従って、式Iのある化合物が例えばRと指定される場合、これは該化合物がS異性体を実質的に含まないことを意味しており;式Iの化合物が例えばEと指定される場合、これは該化合物がZ異性体を実質的に含まないことを意味しており;式Iのある化合物が例えばシスと指定される場合、これは該化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味している。治療的使用のため、式Iの化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の製造若しくは精製で使用を見出しうる。全部の塩は、製薬学的に許容できようとできなかろうと、本発明の範囲内に包含される。上若しくは下で挙げられるところの製薬学的に許容できる酸および塩基付加塩は、式Iの化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸および塩基付加塩の形態を含んでなることを意味している。製薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基の形態をこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸;または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸すなわちエタン二酸、マロン酸、コハク酸すなわちブタン二酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。酸性プロトンを含有する式Iの化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの非毒性の金属若しくはアミン付加塩の形態にも転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、4種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ-n-ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンのような一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩;ベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩の形態は酸での処理により遊離酸の形態に転化し得る。溶媒和物という用語は、式Iの化合物が形成することが可能である溶媒付加の形態ならびにそれらの塩を含んでなる。こうした溶媒付加の形態の例は例えば水和物、アルコール和物などである。式Iの化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在しうる。こうした形態は、上の式で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。本出願の枠組みにおいて、元素は、とりわけ式Iの化合物に関して挙げられる場合、天然に存在するか若しくは合成で製造されるかのいずれか、天然の豊富さを伴い若しくは同位体が濃縮された形態でのいずれかのこの元素の全部の同位体および同位体混合物を含んでなる。式Iの放射標識化合物は、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Brおよび82Brの群から選択される放射活性同位体を含みうる。好ましくは、放射活性同位体は3H、11Cおよび18Fの群から選択される。製造法本発明の化合物は、一般に、そのそれぞれが当業者に既知である一連の段階により製造し得る。具体的には、該化合物は以下の合成方法に従って製造し得る。式Iの化合物は、技術既知の分割手順に従って相互から分離し得る鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成しうる。式Iのラセミ化合物は、適するキラルな酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転化しうる。前記ジアステレオマー塩の形態はその後、例えば選択的結晶化若しくは分別結晶により分離され、そして鏡像異性体がアルカリによりそれから遊離される。式Iの化合物の鏡像異性体の代替の一分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体化学異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体にもまた由来しうるが、但し該反応が立体特異的に起こる。A.最終化合物の製造実験手順1式Iの最終化合物は、例えば140~200°Cの間の温度で50minのような、マイクロ波照射下で攪拌される例えばDCE若しくはCH3CNのような適する溶媒中で反応の完了を可能にする適する時間の例えばオキシ塩化リンVPOCl3若しくはトリクロロアセトニトリル-トリフェニルホスフィン混合物のようなハロゲン化剤の存在下での式IIの中間体化合物の環化により、技術既知の手順に従って製造し得る。あるいは、式Iの最終化合物は、例えば140~200°Cの間の温度で1hのような反応の完了を可能にする適する時間式IIの中間体化合物を加熱することにより製造し得る。反応スキーム1で、全部の変数は式Iでのとおり定義される。実験手順2式Iの最終化合物は、反応スキーム2に従って、R1が例えばメチル基のような式Iの化合物について定義されるところの適する置換基である式IVの適するオルトエステルの存在下の適する条件下での式IIIの中間体化合物の環化により、J.Org.Chem.、1966、31、251若しくはJ.Heterocycl.Chem.、1970、7、1019に記述される合成と同様の技術既知の手順により製造し得る。該反応は例えばキシレンのような適する溶媒中で実施し得る。典型的には、該混合物を100~200°Cの間の温度で1ないし48h攪拌し得る。反応スキーム2で、全部の変数は式Iでのとおり定義される。あるいは、式Iの最終化合物は、式Iの最終化合物を提供するための式IIIの中間体化合物の式Vのカルボン酸若しくは式VIの酸ハロゲン化物のような酸同等物との反応により、TetrahedronLett.、2007、48、2237-2240に記述される合成と同様の技術既知の手順により製造し得る。該反応は、100~200°Cの間の温度で1ないし48h若しくはマイクロ波照射下20min攪拌される例えばジクロロエタンのような適する溶媒の存在下で例えばトリクロロアセトニトリル-トリフェニルホスフィン混合物のようなハロゲン化剤を使用して実施し得る。反応スキーム2で、全部の変数は式Iでのとおり定義される。実験手順3式Iの最終化合物は、r.t.と200°Cの間の温度で1ないし48h攪拌されるDMFのような適する溶媒中に塩化銅IIのような適する酸化剤の存在下の適する条件下での式VIIの中間体化合物の環化により、技術既知の手順により製造し得る。反応スキーム3で、全部の変数は式Iでのとおり定義される。実験手順4あるいは、式Iの最終化合物は、当業者により既知であるアルキル化条件下で式VIIIの中間体を式IXの中間体と反応させることにより製造し得る。これは反応スキーム4に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたでのとおり定義され、かつ、Xは例えばハロ、メチルスルホネート若しくはp-トリルスルホネートのようなアルキル化反応に適する基である。該反応は、例えば、例えば120°Cのような適する温度で反応の完了を可能にする適する時間、例えばDMFのような適する反応溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下で実施しうる。実験手順5Lとトリアゾロピリミジン核の間の炭素がR3若しくはR4いずれかで一置換されており、これによりI-aとして表される式Iの最終化合物は、当業者により既知である還元的アミノ化条件下で式Xの中間体を式IXの中間体と反応させることにより製造し得る。これは反応スキーム5に具体的に説明され、ここで全部の変数は式Iでのとおり定義される。該反応は、例えば、例えば1,2-ジクロロエタンのような適する反応不活性溶媒中トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下、古典的加熱若しくはマイクロ波照射いずれかの適する温度例えばr.t.と150°Cの間の温度で反応の完了を可能にする適する時間、実施しうる。B.中間体の製造実験手順6式IIの中間体化合物は、適するカップリング試薬の存在下でのアミド結合形成反応を介して式IIIの中間体を式Vのカルボン酸と反応させることにより、当業者に既知である条件に従って製造し得る。これは反応スキーム6に具体的に説明され、ここで全部の変数は式Iでのとおり定義される。あるいは、式IIの中間体化合物は、式IIIの中間体を式Vのカルボン酸と反応させることにより、技術既知の手順により製造し得る。該反応は、100~200°Cの間の温度で1ないし48h若しくはマイクロ波照射下20min攪拌される例えばジクロロエタンのような適する溶媒の存在下に例えばトリクロロアセトニトリル-トリフェニルホスフィン混合物のようなハロゲン化剤を使用して実施し得る。反応スキーム6で、全部の変数は式Iでのとおり定義される。あるいは、式IIの中間体化合物は、式IIIの中間体を式VIの酸ハロゲン化物と反応させることにより、技術既知の手順により製造し得る。該反応は、例えばDCMのような不活性溶媒を使用して、例えばTEAのような塩基の存在下、例えばr.t.で反応の完了を可能にする適する時間実施し得る。反応スキーム6で、全部の変数は式Iでのとおり定義される。実験手順7式IIIの中間体化合物は、式XIの中間体化合物を反応スキーム7に従ってヒドラジンと反応させること、すなわち、例えばエタノール若しくはTHFのような適する反応不活性溶媒中、例えば、例えばマイクロ波照射下160°Cで20min若しくは90°Cで16hの古典的な熱的加熱で反応混合物を加熱することのような熱的条件下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム7で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、そしてハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。実験手順8式VIIの中間体化合物は、イミン結合形成反応を介して式IIIの中間体を式XIIのアルデヒドと反応させることにより、当業者に既知である条件に従って製造し得る。該反応は、例えばr.t.と150°Cの間の温度で反応の完了を可能にする適する時間、例えばEtOHのようなプロトン性溶媒を使用して実施し得る。反応スキーム8で、全部の変数は式Iでのとおり定義される。実験手順9Lとトリアゾロピリミジン核の間の炭素がR3若しくはR4いずれかで一置換されており、これによりXI-aとして表される式XIの中間体化合物は、当業者に既知である還元的アミノ化条件下で式XIIIの中間体を式IXの中間体と反応させることにより製造し得る。これは反応スキーム9に具体的に説明され、ここで全部の変数は式Iでのとおり定義される。該反応は、例えば、例えばDCEのような適する反応不活性溶媒中のトリアセトキシホウ水素化物の存在下に適する温度、典型的にはr.t.で反応の完了を可能にする適する時間、実施しうる。実験手順10CR3R4がカルボニル基を形成しこれによりXI-bとして表される式XIの中間体化合物は、適するカップリング試薬の存在下でアミド結合形成反応を介して式XIII-aの中間体を式IXのアミンと反応させることにより、当業者に既知である条件に従って製造し得る。最終化合物までの以下の段階は、実験手順7、6および1で連続して定義されるとおりであることができる。実験手順11式XIIIの中間体化合物は、式XIVの中間体を当業者に既知である条件下で反応させることにより製造し得る。これは反応スキーム11に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。該反応は、例えば、金属がリチウム、マグネシウム、ボロン若しくは亜鉛でありうるアリール金属誘導体にアリールハロゲン化物を最初に転化すること、次いで適切なカルボニル化合物との反応により実施しうる。これらの変換の達成方法は当業者に公知であり、そして、THF、ジエチルエーテル若しくはトルエン、好ましくはTHFのような適する反応不活性溶媒中、-78°Cと40°Cの間の温度での塩化イソプロピルマグネシウムのようなグリニヤール試薬若しくは例えばBuLiのような強塩基との金属-ハロゲン交換、次いで-78°Cと100°Cの間の温度での例えばDMFのようなカルボニル化合物との反応を包含する。実験手順12式Xの中間体化合物は、当業者に既知でありかつ例えばオキソン、四酸化オスミウムで実現し得るジヒドロキシル化および酸化的切断条件下で式XVの中間体を反応させることにより製造し得る。該過程は、場合によっては1,4-ジオキサン、水のような溶媒中および一般に約-100°Cと約100°Cの間の温度で実施しうる。こうした方法の一要約がComprehensiveOrganicTransformations、VCHPublishers、1989、R.C.Larock、pp.595-596に見出される。これは反応スキーム12に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。実験手順13式XVの中間体化合物は、当業者に既知である条件下での式XVIの中間体の式XVIIの化合物とのスティル若しくはスズキ反応のようなカップリング反応により製造し得る。これは反応スキーム13に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義され、Mはトリアルキルスズ、ボロン酸若しくはボロン酸エステルおよびパラジウム触媒である。該過程は、場合によっては1,4-ジオキサン、水のような溶媒中および一般に約r.tと約200°Cの間の温度で塩基の存在下に実施しうる。実験手順14式XVIの中間体化合物は、例えば140~200°Cの間の温度で5minのような反応の完了を可能にする適する時間、マイクロ波照射下で攪拌される例えばジクロロエタンのような適する溶媒中での例えばオキシ塩化リンVPOCl3のようなハロゲン化剤の存在下の式XVIIIの中間体化合物の環化により、技術既知の手順に従って製造し得る。反応スキーム14で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、そしてハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。実験手順15式XVIIIの中間体化合物は、式XIXのヒドラジン中間体の式VIの酸ハロゲン化物との反応により、技術既知の手順により製造し得る。該反応は、例えばDCMのような不活性溶媒を使用して、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、例えばr.t.で反応の完了を可能にする適する時間例えば20min実施し得る。反応スキーム15で、全部の変数は式Iでのとおり定義される。実験手順16式XIXの中間体化合物は、式XXの中間体化合物を反応スキーム16に従ってヒドラジンと反応させること、すなわち、例えばエタノール、THF若しくは1,4-ジオキサンのような適する反応不活性溶媒中、例えば、例えばマイクロ波照射下160°Cで30min若しくは70°Cで16hの古典的な熱的加熱で反応混合物を加熱することのような熱的条件下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム16で、R2は式Iでのとおり定義され、そしてハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。実験手順17式XXの中間体化合物は、式XXIの中間体化合物を反応スキーム17に従ってベンジルアルコールと反応させること、すなわち、例えばN,N-ジメチルホルムアミドのような適する反応不活性溶媒中例えば水素化ナトリウムのような適する塩基の存在下r.t.で、例えば1hのような反応の完了を可能にする適する時間実施される反応により製造し得る。反応スキーム17で、R2は式Iでのとおり定義され、そしてハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。実験手順18R2がトリフルオロメチルでありこれによりXXI-aと命名される式XXIの中間体化合物は、R2がヨウ素でありこれによりXXI-bと命名される式XXIの中間体を、反応スキーム18に従って例えばフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチルエステルのような適するトリフルオロメチル化剤と反応させることにより製造し得る。本反応は、例えばN,N-ジメチルホルムアミドのような適する反応不活性溶媒中で例えばヨウ化銅Iのような適するカップリング剤の存在下に、例えば、例えばマイクロ波照射下160°Cで45min該反応混合物を加熱することのような熱的条件下で実施される。反応スキーム18で、ハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。実験手順19R2がシクロプロピルでありこれによりXXI-cと命名される式XXIの中間体化合物は、反応スキーム19および以下の参考文献すなわちaTetrahedron2001、5719、4059-4090若しくはbTetrahedron2001、5721、4489-4505に従って、リチウムジイソプロピルアミド若しくはブチルリチウムのような適する塩基の存在下に式XXIIの中間体を置換若しくは未置換アルキル若しくはアルケニルハロゲン化物XXIIIと反応させることによるオルトメタル化戦略により製造し得る。本反応は、例えばTHFのような適する反応不活性溶媒中、例えば-78°Cのような低温で例えば2~5hのような反応の完了を可能にする時間、実施する。反応スキーム19で、ハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードであることができ、そしてEはシクロプロピル基を表す。必要とされる場合、中間体XXI-cは、所望の最終のR2基に至るための技術既知の手順に従ったさらに単純な官能基相互転化段階にかけてもよい。実験手順20式VIIIの中間体化合物は、当業者に既知である適する条件下の、式XXIVの中間体化合物に存在するヒドロキシル基の例えばハロゲン若しくはメシレートのような適する脱離基への転化から製造し得る。該反応は、例えば、例えばDCM若しくはDMFまたは双方の混合物のような適する反応不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基若しくは例えばPOBr3のようなハロゲン化試薬の存在下に適する温度、典型的には室温で反応の完了を可能にする適する時間、式XXIVの中間体化合物をメチルスルホン酸塩化物と反応させることにより実施しうる。実験手順21OHとトリアゾロピリミジン核の間の炭素がR3若しくはR4いずれかで一置換されておりこれによりXXIV-aとして表される式XXIVの中間体化合物は、当業者に既知である条件下で式Xの中間体を反応させることにより製造し得る。これは反応スキーム21に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。該反応は、例えば、例えばメタノールのような適する溶媒中で式XVIIの中間体を例えばホウ水素化ナトリウムのような還元試薬と反応させることにより実施しうる。該反応は、適する温度、典型的には室温で反応の完了を可能にする適する時間実施しうる。これは反応スキーム21に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。実験手順22あるいは、式XVIの中間体化合物は、例えば140~200°Cの間の温度で1hのような反応の完了を可能にする適する時間の加熱下の式XXVの中間体化合物の環化により、技術既知の手順に従って製造し得る。反応スキーム22で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、そしてハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。実験手順23式XXVの中間体化合物は、式XXVIの中間体化合物の式VIの酸ハロゲン化物との反応により技術既知の手順により製造し得る。該反応は、例えばDCMのような不活性溶媒を使用して、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、例えばr.t.で反応の完了を可能にする適する時間例えば20min実施し得る。反応スキーム23で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、そしてハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。実験手順24式XXVIの中間体化合物は、式XXVIIの中間体化合物を反応スキーム24に従ってヒドラジンと反応させること、すなわち、例えばエタノール、THF若しくは1,4-ジオキサンのような適する反応不活性溶媒中、例えば、例えばマイクロ波照射下160°Cで30min若しくは70°Cで16hの古典的な熱的加熱で反応混合物を加熱することのような熱的条件下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム24で、R2は式Iでのとおり定義され、そしてハロはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。実験手順25式IXの中間体化合物は、技術既知の手順を適用する反応スキーム25に従った、PGが例えばtert-ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルおよびメチルのような窒素原子の適する保護基を表す式XXVIIIの中間体化合物中の窒素原子の脱保護により製造し得る。例えば、PGがベンジルを表す場合には、該脱保護反応は、例えばアルコールすなわちメタノールおよび1,4-シクロヘキサジエンのような適する反応不活性溶媒中、例えば炭上パラジウムのような適する触媒の存在下、封止容器中例えば100°Cのような穏やかに高温で実施しうる。あるいは、PGがアルキルオキシカルボニル基を表す場合、該脱保護反応は、例えば1,4-ジオキサンのような適する反応不活性溶媒中、例えば還流温度のような穏やかに高温での例えば塩酸のような適する酸との反応により実施し得る。反応スキーム25で、全部の変数は式Iでのとおり定義される。式IV、V、VI、IX、XII、XVII若しくはXXVIIIの出発原料は、商業的に入手可能であるか、若しくは当業者に公知の慣習的反応手順に従って製造しうるかのいずれかの化合物である。例えば、CAS番号CAS1132928-65-4およびCAS198015-96-2をもつ化合物のような式IXの化合物が当該技術分野で既知である。HCl塩の形態の該化合物を得るため、別の方法で述べられない限り、当業者に既知のいくつかの手順を使用し得る。典型的な一手順において、例えば、遊離塩基をDIPE若しくはEt2Oに溶解し得、そしてその後2-プロパノール中6NHCl溶液若しくはEt2O中1NHCl溶液を一滴ずつ添加し得る。該混合物を典型的には10min攪拌し、その後生成物を濾過分離し得る。HCl塩は通常真空中で乾燥する。上述された方法で中間体化合物の官能基が保護基により封鎖される必要がありうることが当業者により認識されるであろう。中間体化合物の官能基が保護基により封鎖された場合、それらは一反応段階後に脱保護し得る。薬理学本発明で提供される化合物は代謝型グルタミン酸受容体のポジティブアロステリックモジュレーターPAMであり、具体的には、それらはmGluR2のポジティブアロステリックモジュレーターである。本発明の化合物はグルタミン酸認識部位すなわちオルソステリックリガンド部位に結合するように思われないが、しかし代わりに該受容体の7回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合するようである。グルタミン酸若しくはmGluR2のアゴニストの存在下で、本発明の化合物はmGluR2応答を増大する。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸若しくはmGluR2アゴニストに対するこうした受容体の応答を増大させるそれらの能力によってmGluR2でそれらの効果を有し、該受容体の応答を高めることが期待される。本明細書で使用されるところの用語処置は、疾患の進行の遅延、中断、抑止若しくは停止が存在しうる全部の過程を指すことを意図しているが、しかし全部の症状の完全な排除を必ずしも示さない。これゆえに、本発明は、医薬品としての使用のための一般式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物に関する。本発明はまた、医薬品の製造のための、一般式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物または本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。本発明はまた、その処置若しくは予防がmGluR2のアロステリックモジュレーター、具体的にはそのポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物におけるある状態の処置若しくは予防、とりわけ処置での使用のための、一般式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物または本発明の製薬学的組成物にも関する。本発明はまた、その処置若しくは予防がmGluR2のアロステリックモジュレーター、具体的にはそのポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物におけるある状態の処置若しくは予防、とりわけ処置のための医薬品の製造のための、一般式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物または本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。本発明はまた、その処置若しくは予防がmGluR2のポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物におけるグルタミン酸機能異常と関連する多様な神経および精神障害の処置、予防、軽減、制御若しくはその危険性の低減での使用のための、一般式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物または本発明の製薬学的組成物にも関する。また、本発明は、その処置若しくは予防がmGluR2のポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物におけるグルタミン酸機能異常と関連する多様な神経および精神障害を処置、予防、軽減、制御若しくはその危険性を低減するための医薬品の製造のための、一般式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物または本発明の製薬学的組成物の使用に関する。具体的には、グルタミン酸機能異常と関連する神経および精神障害は、以下の状態若しくは疾患、すなわち、例えば、心バイパス手術および移植術、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷後の脳障害、認知症エイズ誘発性認知症を包含する、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤誘発性パーキンソン病、筋痙縮のような急性神経および精神障害、ならびに、振戦、てんかん、痙攣を包含する筋痙攣を伴う障害、偏頭痛migraine偏頭痛migraineheadacheを包含する、尿失禁、物質依存症/乱用、物質離脱例えばオピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン類、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などのような物質を包含する、精神病、統合失調症、不安全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害を包含する、気分障害うつ、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、躁病、双極性躁病のような双極性障害を包含する、心的外傷後ストレス障害、三叉神経痛、難聴、耳鳴症、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛急性および慢性状態、重度疼痛、難治性疼痛、神経因性疼痛ならびに外傷後疼痛を包含する、遅発性ジスキネジア、睡眠障害ナルコレプシーを包含する、注意欠陥/多動性障害ならびに行為障害の1種若しくはそれ以上を包含する。具体的には、該状態若しくは疾患は、不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、偏頭痛、てんかん若しくは痙攣性疾患、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害である。好ましくは、中枢神経系障害は、広場恐怖症、全般性不安障害GAD、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害OCD、パニック障害、心的外傷後ストレス障害PTSD、社会恐怖症およびその他の恐怖症の群から選択される不安障害である。好ましくは、中枢神経系障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害の群から選択される精神障害である。好ましくは、中枢神経系障害は、強迫性人格障害および統合失調質、統合失調型障害の群から選択される人格障害である。好ましくは、中枢神経系障害は、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存およびオピオイド離脱の群から選択される物質乱用若しくは化学物質関連障害である。好ましくは、中枢神経系障害は神経性食欲不振症および神経性大食症の群から選択される摂食障害である。好ましくは、中枢神経系障害は、双極性障害IおよびII、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。好ましくは、中枢神経系障害は偏頭痛である。好ましくは、中枢神経障害は、統合失調症、認知症の行動心理症状、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安、うつ、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、てんかん、注意欠陥/多動性障害、物質乱用および混合性不安抑うつ障害の群から選択される。好ましくは、中枢神経系障害は、非痙攣性全般てんかん、全般てんかん、小発作てんかん重積、大発作てんかん重積、意識障害を伴う若しくは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかんおよび他の形態のてんかんの群から選択されるてんかん若しくは痙攣性疾患である。好ましくは、中枢神経系障害は注意欠陥/多動性障害である。好ましくは、中枢神経系障害は、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、HIV疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症の行動心理症状、物質誘発性持続性認知症ならびに軽度認知障害の群から選択される認知障害である。上で挙げられた障害のうち、精神病、統合失調症、認知症の行動心理症状、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安、うつ、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、物質乱用および混合性不安抑うつ障害の処置はとりわけ重要である。上で挙げられた障害のうち、不安、統合失調症、偏頭痛、うつおよびてんかんの処置はとりわけ重要である。現在、米国精神医学会AmericanPsychiatricAssociationの精神障害の診断と統計の手引きDiagnosticStatisticalManualofMentalDisorders第4版DSM-IVが、本明細書に記述される障害の同定のための診断ツールを提供する。当業者は、本明細書に記述される神経および精神障害のための代替の命名法、疾病分類および分類体系が存在すること、ならびにこれらは医学および科学の進歩とともに進化することを認識するであろう。従って、本発明はまた、上で挙げられた疾患のいずれか1種の処置での使用のための一般式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。本発明はまた、上で挙げられた疾患のいずれか1種の処置における使用のための一般式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。本発明はまた、上で挙げられた疾患のいずれか1種の処置若しくは予防、とりわけ処置のための一般式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。本発明はまた、上で挙げられた疾患状態のいずれか1種の処置若しくは予防のための医薬品の製造のための一般式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。本発明はまた、上で挙げられた疾患状態のいずれか1種の処置のための医薬品の製造のための一般式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。本発明の化合物は、上で挙げられた疾患のいずれか1種の処置若しくは予防のため哺乳動物、好ましくはヒトに投与し得る。式Iの化合物の有用性を鑑みれば、上で挙げられた疾患のいずれか1種に苦しめられるヒトを包含する温血動物の処置方法、および上で挙げられた疾患のいずれか1種のヒトを包含する温血動物での予防方法が提供される。前記方法は、治療上有効な量の式Iの化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物のヒトを包含する温血動物への投与、すなわち全身若しくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。従って、本発明はまた、それの必要な患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、上で挙げられた疾患のいずれか1種の予防および/若しくは処置方法にも関する。当業者は、本発明のPAMの治療上有効な量がmGluR2の活性を調節するのに十分な量であること、ならびに、この量はとりわけ、疾患の型、治療製剤中の該化合物の濃度および患者の状態に依存して変動することを認識するであろう。一般に、本明細書に記述される障害のようなmGluR2の調節が有益である疾患を処置するための治療薬として投与されるべきPAMの量は、主治医により個別的に決定されることができる。一般に、適する用量は0.5nMないし200μMおよびより通常は5nMないし50μMの範囲の処置部位でのPAMの濃度をもたらすものである。これらの処置濃度を得るため、処置の必要な患者は、ありそうには、約0.01mg/kgないし約50mg/kg体重、好ましくは約0.01mg/kgから約25mg/kg体重まで、より好ましくは約0.01mg/kgから約10mg/kg体重まで、より好ましくは約0.01mg/kgから約2.5mg/kg体重まで、なおより好ましくは約0.05mg/kgから約1mg/kg体重まで、より好ましくは約0.1から約0.5mg/kg体重までの有効治療1日量を投与されることができる。治療的に効果を達成するのに必要とされる、ここで有効成分ともまた称される本発明の化合物の量は、もちろん個別的に変動することができ、特定の化合物、投与経路、受領体の齢および状態、ならびに処置されている特定の障害若しくは疾患とともに変動することができる。一処置方法は1日あたり1と4回の間の摂取の治療計画で有効成分を投与することもまた包含しうる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは入院前に処方される。下で本明細書に記述されるとおり、適する製薬学的製剤は公知のかつ容易に入手可能な成分を使用して既知の手順により製造される。式Iの化合物を包含するmGluR2のこうしたポジティブアロステリックモジュレーターはグルタミン酸に対するmGluR2の応答を高めるため、本方法が内因性グルタミン酸を利用することが一利点である。式Iの化合物を包含するmGluR2のポジティブアロステリックモジュレーターはアゴニストに対するmGluR2の応答を高めるため、本発明が、mGluR2アゴニストと組合せの有効量の式Iの化合物を包含するmGluR2のポジティブアロステリックモジュレーターを投与することによりグルタミン酸機能異常と関連する神経および精神障害の処置に広がることが理解される。mGluR2アゴニストの例は、例えば、LY-379268;DCG-IV;LY-354740;LY-404039;LY-544344;LY-2140023;LY-181837;LY-389795;LY-446433;LY-450477;タラグルメタッドtalaglumetad;MGS0028;MGS0039;--2-オキサ-4-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4,6-ジカルボキシレート;-4-アミノ-2-スルホニルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4,6-ジカルボン酸;-2-アミノ-4-フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸;1S,2R,5S,6S-2-アミノ-6-フルオロ-4-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸;1S,2R,4S,5S,6S-2-アミノ-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸;1S,2R,3R,5S,6S-2-アミノ-3-フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸;1S,2R,3S,5S,6S-2-アミノ-6-フルオロ-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸;-4-アミノ-2-スルホニルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4,6-ジカルボン酸;-2-アミノ-4-フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸;1S,2R,5S,6S-2-アミノ-6-フルオロ-4-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸;1S,2R,4S,5S,6S-2-アミノ-6-フルオロ-4-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸;1S,2R,3R,5S,6S-2-アミノ-3-フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸;若しくは1S,2R,3S,5S,6S-2-アミノ-6-フルオロ-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸を包含する。より好ましいmGluR2アゴニストは、LY-379268;DCG-IV;LY-354740;LY-404039;LY-544344;若しくはLY-2140023を包含する。本発明の化合物は、式Iの化合物若しくは他の薬物が有用性を有しうる疾患若しくは状態の処置、予防、制御、軽減若しくはその危険性の低減で1種若しくはそれ以上の他の薬物と組合せで利用することができ、ここで薬物の組合せは一緒にいずれかの薬物単独より安全若しくは効果的である。製薬学的組成物本発明はまた、本明細書に記述される障害のような、mGluR2受容体の調節が有益である疾患を予防若しくは処置するための組成物も提供する。有効成分が単独で投与されることが可能である一方、それを製薬学的組成物として提示することが好ましい。従って、本発明は、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤、および有効成分として治療上有効な量の本発明の化合物、具体的には式Iの化合物、その製薬学的に許容できる塩、その溶媒和物若しくはその立体化学異性体を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。担体若しくは希釈剤は、該組成物の他成分と適合性でありかつその受領体に有害でないという意味において許容できなければならない。本発明の化合物、具体的には式Iの化合物、それらの製薬学的に許容できる塩、それらの溶媒和物および立体化学異性体、またはそれらのいずれかのサブグループ若しくは組合せを、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。適切な組成物として、薬物を全身投与するために通常使用される全部の組成物を引用しうる。本発明の製薬学的組成物は、薬学の技術分野で公知のいずれの方法によっても、例えばGennaroらRemington’sPharmaceuticalSciences第18版、MackPublishingCompany、1990、とりわけPart8:PharmaceuticalpreparationsandtheirManufactureを参照されたいに記述されるもののような方法を使用して製造しうる。本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての場合によっては塩の形態の特定の化合物の治療上有効な量を、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と緊密な混合状態で組合せ、この担体若しくは希釈剤は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態をとりうる。これらの製薬学的組成物は、とりわけ、経口、局所、直腸若しくは経皮投与、非経口注入による、または吸入によるのに適する単位剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口液体製剤の場合は例えば水、グリコール、油、アルコールなど;若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合は例えばデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。投与における容易さのため経口投与が好ましく、そして錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態を表し、この場合は固体の製薬学的担体を明らかに使用する。非経口組成物について、担体は通常少なくとも大部分で滅菌水を含んでなることができるとは言え、他成分例えば溶解性を補助するための界面活性剤を包含しうる。例えば、担体が食塩水溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。使用直前に液体形態の製剤に転化されることを意図している固体形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物中で、担体は、少ない比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられる浸透増強剤および/若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、この添加物は皮膚に対する重大な有害な影響を導入しない。前記添加物は皮膚への投与を容易にすることができかつ/若しくは所望の組成物を製造するために有用でありうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオンとして、軟膏剤として投与しうる。投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を単位剤形に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位剤形は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位剤形の例は、錠剤割線付き若しくはコーティング錠を包含する、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、坐剤、注入可能な溶液若しくは懸濁剤など、茶さじ1杯、テーブルスプーン1杯、およびそれらの分離された倍数である。本発明の化合物は経口で投与可能な化合物であるため、経口投与のための補助化合物を含んでなる製薬学的組成物がとりわけ有利である。製薬学的組成物中の式Iの化合物の溶解性および/若しくは安定性を高めるため、α-、β-若しくはγ-シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、具体的にはヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン若しくはスルホブチル-β-シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。また、アルコールのような補助溶媒は、製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性および/若しくは安定性を改良しうる。正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式Iの特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性、障害の程度および全般的な体調、ならびに該個体が服用しているかも知れない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効1日量が、処置される被験体の応答に依存してかつ/若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低下若しくは増大されうることが明らかである。投与の様式に依存して、該製薬学的組成物は、0.05から99重量まで、好ましくは0.1から70重量まで、より好ましくは0.1から50重量までの有効成分、および1から99.95重量まで、好ましくは30から99.9重量まで、より好ましくは50から99.9重量までの製薬学的に許容できる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは該組成物の総重量に基づく。単一剤形を製造するため担体物質と組合せ得る式Iの化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物の種および特定の投与様式に依存して変動することができる。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物の適する単位用量は、例えば好ましくは0.1mgないし約1000mgの間の有効成分を含有し得る。好ましい単位用量は1mgないし約500mgの間である。より好ましい単位用量は1mgないし約300mgの間である。なおより好ましい単位用量は1mgないし約100mgの間である。こうした単位用量は、70kgの成人の総投薬量が投与あたり被験体の重量1kgあたり0.001ないし約15mgの範囲にあるように、1日1回以上、例えば1日2、3、4、5若しくは6回、しかし好ましくは1日あたり1若しくは2回投与し得る。好ましい投薬量は投与あたり被験体の重量1kgあたり0.01ないし約1.5mgであり、そしてこうした治療は多数の週若しくは月およびいくつかの場合には年にわたることができる。しかしながら、いずれかの特定の患者の特定の用量レベルは、当業者により十分に理解されるとおり、使用される特定の化合物の活性;処置されている個体の齢、体重、全般的健康状態、性および食餌;投与の時間および経路;排泄の速度;以前に投与されていた他の薬物;ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を包含する多様な因子に依存することができることが理解されるであろう。典型的な投薬量は1個の1mgないし約100mg錠剤、または1日1回若しくは1日あたり複数回服用される1mgないし約300mg、あるいは1日1回服用されかつ比例してより高含量の有効成分を含有する1個の徐放カプセル剤若しくは錠剤であり得る。徐放効果は、異なるpH値で溶解するカプセル素材により、浸透圧によりゆっくり放出するカプセルにより、若しくはいずれかの他の既知の徐放手段により得ることができる。当業者に明らかであろうとおり、いくつかの場合はこれらの範囲外の投薬量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床家若しくは処置する医師が、個々の患者の応答とともに治療をどのようにかついつ開始、中断、調節若しくは終了するかを知ることができることが注目される。既に挙げられたとおり、本発明は、医薬品としての使用、または式Iの化合物若しくは他の薬物が有用性を有しうる疾患若しくは状態の処置、予防、制御、軽減若しくはその危険性の低減での使用のための本発明の化合物および1種若しくはそれ以上の他の薬物を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。医薬品の製造のためのこうした組成物の使用、ならびに式Iの化合物若しくは他の薬物が有用性を有しうる疾患若しくは状態の処置、予防、制御、軽減若しくはその危険性の低減での医薬品の製造のためのこうした組成物の使用もまた企図している。本発明はまた、本発明の化合物およびmGluR2のオルソステリックアゴニストの組合せにも関する。本発明はまた医薬品としての使用のためのこうした組合せにも関する。本発明はまた、その処置若しくは予防がmGluR2アロステリックモジュレーター、具体的にはポジティブmGluR2アロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物における状態の処置若しくは予防での同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての、a本発明の化合物、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物およびbmGluR2オルソステリックアゴニストを含んでなる製品にも関する。こうした組合せ若しくは製品の多様な薬物は、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と一緒になって単一製剤中で組合せうるか、または、それらはそれぞれ、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と一緒になって別個の製剤中に存在しうる。以下の実施例は本発明の範囲を具体的に説明するがしかしそれを限定しないことを意図している。化学本発明の化合物のいくつかの製造方法を以下の実施例で具体的に説明する。別の方法で示されない限り、全部の出発原料は商業的供給元から得かつさらなる精製なしで使用した。下で、CIは化学イオン化を意味しており;DADはダイオードアレイ検出器を意味しており;THFはテトラヒドロフランを意味しており;DIPEはジイソプロピルエーテルを意味しており;DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを意味しており;EtOAcは酢酸エチルを意味しており;DCMはジクロロメタンを意味しており;DCEはジクロロエタンを意味しており;DIPEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンを意味しており;l若しくはLはリットルを意味しており;LRMSは低分解能質量分析/スペクトルを意味しており;HPLCは高速液体クロマトグラフィーを意味しており;HRMSは高分解能質量スペクトル/分析を意味しており;NH4Acは酢酸アンモニウムを意味しており;NH4OHは水酸化アンモニウムを意味しており;NaHCO3は炭酸水素ナトリウムを意味しており;Et2Oはジエチルエーテルを意味しており;MgSO4は硫酸マグネシウムを意味しており;EtOHはエタノールを意味しており;ESはエレクトロスプレーを意味しており;Na2SO4は硫酸ナトリウムを意味しており;CH3CNはアセトニトリルを意味しており;NaHは水素化ナトリウムを意味しており;MeOHはメタノールを意味しており;NH3はアンモニアを意味しており;Na2S2O3はチオ硫酸ナトリウムを意味しており;AcOHは酢酸を意味しており;Et3N若しくはTEAはトリエチルアミンを意味しており;NH4Clは塩化アンモニウムを意味しており;K2CO3は炭酸カリウムを意味しており;PdPPh34はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0を意味しており;eqは等量を意味しており;RPは逆相を意味しており;r.t.は室温を意味しており;mpは融点を意味しており;minは分を意味しており;hは時間を意味しており;sは秒1若しくは複数を意味しており;sat.は飽和を意味している;。マイクロ波支援反応microwaveassistedreactionsは、単一モード反応器すなわちInitiatorTMSixtyEXPマイクロ波反応器BiotageAB若しくはマルチモード反応器すなわちMicroSYNTHLabstationMilestone,Inc.中で実施した。薄層クロマトグラフィーTLCは試薬等級溶媒を使用してシリカゲル60F254プレートMerckで実施した。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準的技術を使用してシリカゲル、粒子径60Å、メッシュ=230~400Merckで実施した。自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ArmenInstrumentからのSPOT若しくはLAFLASH装置上の不整形シリカゲル、粒子径15~40μm順相使い捨てフラッシュカラムでMerckからの即座に接続できるready-to-connectカートリッジを使用して実施した。中間体I-12,4-ジクロロ-3-ヨード-ピリジンI-1窒素雰囲気下-78°Cで冷却された無水THF40mL中の2,4-ジクロロピリジン5.2g、35.14mmolおよびジイソプロピルアミン3.91g、38.65mmolの溶液にn-ブチルリチウム24.16mL、38.65mmol、ヘキサン中1.6Mを一滴ずつ添加した。生じる反応混合物を-78°Cで45min.攪拌し、そしてその後無水THF20mL中のヨウ素9.81g、38.651mmolの溶液を一滴ずつ添加した。該混合物を-78°Cで1h.攪拌し、r.t.に温まらせ、EtOAcで希釈しかつNH4Cl水性sat.溶液およびNa2S2O3水性sat.溶液でクエンチした。有機層を分離し、NaHCO3水性sat.溶液で洗浄し、乾燥しNa2SO4かつ真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル;ヘプタン中DCM0/100ないし20/80により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体化合物I-17.8g、81を生じた。中間体2I-22,4-ジクロロ-3-トリフルオロメチル-ピリジンI-2DMF50mL中の化合物I-12g、7.30mmolの混合物にフルオロスルホニル-ジフルオロ酢酸メチルエステル[C.A.S.680-15-9]1.86ml、14.60mmolおよびヨウ化銅I2.79g、14.60mmolを添加した。該反応混合物を封止チューブ中100°Cで5h加熱した。冷却した後に溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、DCMにより精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体化合物I-21.5g、95を生じた。中間体3I-34-ベンジルオキシ-2-クロロ-3-トリフルオロメチル-ピリジンI-30°Cで冷却されたDMF50mL中のNaH0.49g、12.73mmol、60鉱物油の懸濁液にベンジルアルコール1.26mL、12.2mmolを添加した。生じる混合物を2min.攪拌し、その後;中間体化合物I-22.5g、11.57mmolを添加した。生じる反応混合物をr.t.に徐々に加温しかつ1h攪拌した。該反応混合物を水でクエンチしかつジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4かつ真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル;ヘプタン中DCM0/100ないし100/0により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体化合物I-31.1g、33を生じた。中間体4I-44-ベンジルオキシ-2-ヒドラジノ-3-トリフルオロメチルピリジンI-41,4-ジオキサン9mL中の化合物I-31.09g、3.79mmolの懸濁液にヒドラジン一水和物3.67mL、75.78mmolを添加した。該反応混合物をマイクロ波照射下160°Cで30min加熱した。冷却した後、生じる溶液を真空中で濃縮した。かように得られる残渣をDCMに溶解しかつNaHCO3水性sat.溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4かつ真空中で濃縮して、中間体化合物I-40.89g、83を白色固形物として生じた。中間体5I-5N’-[4-ベンジルオキシ-3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]-2-シクロプロピルアセトヒドラジドI-5無水DCM3mL中のI-40.89g、3.14mmolの溶液にトリエチルアミン0.65mL、4.71mmolおよび塩化シクロプロピルアセチル[C.A.S.543222-65-5]0.37g、3.14mmolを添加した。生じる反応混合物を0°Cで20min攪拌した。生じる混合物をその後真空中で濃縮して中間体化合物I-51.1g、96を生じた。中間体6I-67-クロロ-3-シクロプロピルメチル-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンI-6CH3CN10mL中のI-51.14g、1.87mmolおよびオキシ塩化リンV0.35g、3.74mmolをマイクロ波照射下150°Cで10min加熱した。冷却した後、生じる反応混合物をDCMで希釈しかつNaHCO3水性sat.溶液で洗浄し、乾燥しNa2SO4かつ真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCM中MeOH中NH3の7M溶液0/100ないし20/80により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体化合物I-60.261g、51を白色固形物として生じた。中間体7I-77-ビニル-3-シクロプロピルメチル-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンI-71,4-ジオキサン64.5ml中のI-61.65g、5.986mmol、ビニルボロン酸ピナコールエステル1.218ml、7.183mmol、PdPPh340.346、0.3mmolおよびNaHCO3水性sat.溶液、12.5mlの懸濁液をマイクロ波照射下150°Cで13min加熱した。冷却した後、生じる反応混合物をEtOAc/水で希釈しかつケイソウ土のパッドで濾過した。濾液を水およびNaCl水性sat.溶液で洗浄しかつEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ;DCM中EtOAc0/100ないし40/60により再度精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体I-71.34g、83.7を生じた。中間体8I-87-カルボキサルデヒド-3-シクロプロピルメチル-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンI-8水55mlおよび1,4-ジオキサン221ml中のI-76.24g、21.014mmol、過ヨウ素酸ナトリウム13.484g、63.041mmol、四酸化オスミウムtert-ブタノール中2.5、10.873ml、0.841mmolの溶液をr.t.で2h攪拌した。生じる反応混合物をEtOAc/水で希釈しかつケイソウ土のパッドで濾過した。濾液をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4かつ真空中で濃縮した。固形残渣をEt2Oで洗浄し、濾過しかつ真空中で乾燥して中間体I-83.84g、67.9を生じた。中間体9I-97-ヒドロキシメチル-3-シクロプロピルメチル-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンI-90°Cで攪拌されるMeOH58ml中のI-81.73g、6.426mmolの溶液にホウ水素化ナトリウム0.243、6.426mmolを一部分ずつ添加した。生じる混合物をr.t.で1h攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮した。残渣を水およびNaCl水性sat.溶液で処理しかつEtOAcで抽出した。有機層を分離しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ;DCM中MeOH/NH30/100ないし5/95により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体I-91.015g、58を褐色シロップとして生じた。中間体10I-107-メチルスルホニルオキシメチル-3-シクロプロピルメチル-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンI-100°Cで攪拌されるDCM42ml中のI-91.341g、9.678mmolおよびEt3N0.778ml、5.612mmolの溶液に塩化メチルスルホニル0.749ml、9.678mmolを一滴ずつ添加し、そしてr.t.で2h攪拌した。生じる混合物をNaHCO3水性sat.溶液で処理しかつDCMで抽出した。有機層を分離しかつ真空中で濃縮して中間体I-102.6g、87を生じた。中間体11I-112-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロフェニルプロパンニトリル1-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-1-エタノン[CAS198477-89-3]、65g、299.5mmolおよびNH4Cl32g、599mmolをNH3MeOH中、600mLに溶解した。シアン化トリメチルシリル[CAS7677-24-9]、100g、1008.6mmolを氷浴上で上の混合物に添加した。該反応混合物を30°Cで2日間攪拌した。該混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をCH2Cl22×300mLで抽出した。有機層を収集し、乾燥しかつ蒸発させて粗生成物を生じ、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー勾配溶離液:1/20から1/2までの酢酸エチル/石油エーテルにより精製した。生成物画分を収集しかつ蒸発させてI-1160g、82を生じた。中間体12I-122-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロフェニルプロパン酸塩酸塩I-1160g、246.8mmolをHCl/EtOHの混合物600mLに溶解した。該混合物を一夜還流した。該反応混合物を蒸発させてI-1280gを生じた。中間体13I-13メチル2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロフェニルプロパノエートI-1280g、268mmolをHCl/MeOH1000mLに溶解した。該混合物を2日間還流した。該混合物を蒸発させてMeOHを除去した。該混合物をEtOAc3×200mLで抽出した。水層のpHをNaHCO3のsat.aq.溶液でpH9に中和した。該混合物をEtOAc3×200mLで抽出した。有機層を収集しかつ蒸発させてI-1331.42g、43を褐色油状物として生じた。中間体14I-142-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロフェニルプロパン-1-オールI-13150g、543.26mmolを無水EtOH1500mLに溶解した。その後NaBH462.42g、1629.78mmolを上の混合物に小部分で添加した。該反応混合物を3h還流した。その後該反応を蒸発させてEtOHの大部分を除去した。その後水を上の混合物に添加しかつEtOAc3×300mLで抽出した。有機層を収集しかつ蒸発させてI-14116.689g、87を白色固形物として生じた。中間体155-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-メチルモルホリン-3-オンI-15塩化クロロアセチル[CAS79-04-9]、1.28mL、16.12mmolを-78°CのTHF7mLおよびDIPEA3.334mL、19.35mmol中のI-144g、16.12mmolの攪拌された溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を-78°Cで30min攪拌した。その後カリウムtert-ブトキシド4.523g、40.31mmolを添加し、そして該混合物を放置して20minの間RTまで加温した。粗物質thecrudeを攪拌しかつ50°Cに2h加温した。該混合物をsat.aq.NH4Clで希釈しかつEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。該反応を反復して出発原料を使い尽くした。塩化クロロアセチル0.192mL、2.42mmolを-78°CのTHF77mLおよびDIPEA0.500mL、2.90mmol中の粗物質の攪拌された溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を-78°Cで30min攪拌した。その後カリウムtert-ブトキシド0.678g、6.05mmolを添加しそして該混合物を放置して20minの間RTまで加温した。粗物質を攪拌しかつ50°Cに2h加温した。該混合物をsat.NH4Clで希釈しかつEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をEtOH/Et2Oで処理してI-151.396g、30を白色固形物として提供した。中間体165-2-フルオロフェニル-5-メチルモルホリン-3-オンI-16炭上パラジウム25.53mgを窒素雰囲気下MeOH10mL中のI-150.24g、0.83mmolの溶液に添加した。該混合物をRTで3日間水素化大気圧した。さらなるPd/C5.3mgを窒素下に添加し、そして該混合物をRTで20h水素化大気圧した。該混合物をケイソウ土で濾過し、そして濾液を真空中で蒸発させてI-160.213g、88を淡褐色固形物として生じた。追加の1バッチを類似の手順により得;炭上パラジウム148.5mg、1.40mmolを窒素雰囲気下MeOH50mL中のI-151.396g、4.85mmolの溶液に添加した。該混合物をRTで18h水素化大気圧し、その後ケイソウ土で濾過した。濾液を真空中で蒸発させてI-161.47g、定量的をクリーム色固形物として生じた。双方のバッチを合わせた。中間体17I-17、17aI-17aおよび17bI-17b3-2-フルオロフェニル-3-メチルモルホリンI-17、3R-3-2-フルオロフェニル-3-メチルモルホリンI-17aおよび3S-3-2-フルオロフェニル-3-メチルモルホリンI-17bボランテトラヒドロフラン錯体溶液[CAS14044-65-6]THF中1.0M、22.71mL、22.71mmolを、窒素下RTのTHF147.19mL中のI-162バッチの組合せ、1.188g、5.68mmolの攪拌された溶液に添加した。該混合物を80°Cで16h攪拌した。その後MeOH1.15mLおよびHClH2O中1M、28.39mL、28.39mmolを添加した。該混合物をRTで1h攪拌した。その後該混合物を50NaOHで塩基性化した。該混合物をEt2Oで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;CH2Cl2中MeOH0/100ないし5/95により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。生成物をEt2Oに溶解しかつ2-プロパノール中6MHClで塩酸塩に転化した。塩を濾過し、そしてその後水性NaOHで処理しかつCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させてI-170.686g、62を無色油状物として生じ、これをCHIRALCELOD-H5μm250×20mm;移動相0.3イソプロピルアミン、95CO2、5ヘプタン/iPrOH50/50v/vの混合物でのキラルSFCにより精製して、I-17a148mg、13およびI-17b154mg、14を黄色油状物として生じた。中間体18I-181-5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニルエタノン1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン[CAS348-57-2]、600g、3108.9mmol中のAlCl31040g、7878.7mmolの混合物を60°Cで10min攪拌した。塩化アセチル[CAS75-36-5]、366g、4662.4mmolを該反応混合物に60°Cで4h一滴ずつ添加した。該混合物を95°Cで追加の6h攪拌した。該反応混合物を-10°Cに冷却した。氷2450gを1.5h添加した。HCl12N、1500mLを添加しそして該混合物を1h攪拌した。EtOAc9000mLを添加しそして有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥しかつ濾過した。濃縮後に残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー溶離液:石油エーテル/EtOAc、50/1により精製してI-18300g、41を生じた。中間体19I-192-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニルプロパンニトリルNH3MeOH中4N、3000mL中のI-18300g、1276.5mmol、シアン化トリメチルシリル[CAS7677-24-9]、380g、3830.2mmolおよびNH4Cl205g、3831.7mmolの混合物を12°Cで108h攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させた。DCM3000mLを添加しかつ濾過した。濃縮後に該残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー溶離液:石油エーテル/EtOAc、50/1により精製してI-19212g、64を生じた。中間体20I-202-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニルプロパン酸CH3CO2H1000mL中のI-19212g、812.2mmolおよびHCl12N、1000mLの混合物を還流に72h加熱した。該反応混合物を真空中で蒸発させた。EtOAc1000mLおよび水1000mLを添加しそして水層をEtOAc1000mLで洗浄した。水層を収集しかつpH7に調節した。EtOAc1000mLを添加しかつ有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させてI-20141g、62を生じた。中間体21I-21メチル2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニルプロパノエートHClMeOH中4N、1500mL中のI-20141g、432.1mmolの混合物を還流に108h加熱した。該反応混合物を真空中で蒸発させた。EtOAc1000mLおよび水1000mLを添加しそして水層をEtOAc1000mLで洗浄した。水層を収集しかつpH7に調節した。EtOAc2000mLを添加しかつ有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させてI-2192g、78を生じた。中間体22I-22、I-22aI-22aおよびI-22bI-22b2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニルプロパン-1-オールI-22、2S-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニルプロパン-1-オールI-22aおよび2R-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニルプロパン-1-オールI-22bEtOH1500mL中のI-21160g、544.2mmolおよびNaBH441g、1078.9mmolの混合物を14°Cで72h攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させた。EtOAc500mLを添加しそして有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて粗I-22132g、91を生じた。粗I-22100gにヘプタン約1.8Lを添加しそして該混合物を110°Cに加熱した。その後、溶解された生成物を温フィルターでの濾過により分離した。該混合物が60~70°Cに冷えた場合に該溶液をデカンテーションし、そして放置して攪拌しながらRTにさらに冷ました。灰白色の沈殿された生成物を濾過しかつ真空中で乾燥して、72.4gのI-22を生じ、これをCHIRALPAKAD-H5μm250×20mm;移動相:0.3イソプロピルアミン、90CO2、10MeOHでのキラルSFCにより精製して、I-22a33.5gおよびI-22b35.6gを生じた。中間体23I-235-5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル-5-メチルモルホリン-3-オン塩化クロロアセチル[CAS79-04-9]、0.599mL、7.52mmolを-78°CのTHF72.0mLおよびDIPEA1.554mL、9.02mmol中のI-222g、7.52mmol、キラル固定相を使用する分割段階後に回収されるの攪拌された溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を-78°Cで30min攪拌した。その後カリウムtert-ブトキシド2.109g、18.79mmolを添加し、そして該混合物を放置して20minの間RTまで加温した。粗物質を攪拌しかつ50°Cに2h加温した。該混合物をsat.aq.NH4Clで希釈しかつEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をEtOH/Et2Oで処理して粗I-23を白色固形物として提供し、これをジイソプロピルエーテルとともに摩砕してI-230.524g、23をクリーム色固形物として生じた。中間体24I-245-2,4-ジフルオロフェニル-5-メチルモルホリン-3-オンPd/C7.9mg、0.074mmolを窒素雰囲気下MeOH10mL中のI-23101.97mg、0.33mmolの溶液に添加した。該混合物をRTで20h水素化大気圧した。さらなるPd/C2.31mg、0.022mmolを窒素下に添加しそして該混合物をRTで3日間水素化大気圧した。該混合物をケイソウ土で濾過しかつ濾液を真空中で蒸発させてI-2475.6mg、76を灰白色固形物として生じた。中間体25I-25、25aI-25aおよび25bI-25b3-2-フルオロフェニル-3-メチルモルホリンI-25、3R-3-2-フルオロフェニル-3-メチルモルホリンI-25aおよび3S-3-2-フルオロフェニル-3-メチルモルホリンI-25b中間体I-25、I-25aおよびI-25bは中間体I-241.413g、6.22mmolから出発して、I-17/a/bについて記述されたものに類似の手順に従って合成した。中間体I-250.772g、57を無色油状物として得、これをCHIRALPAKAD-H5μm250×20mm、移動相:0.3イソプロピルアミン、95CO2、5iPrOHでのキラルSFCにより精製して、I-25a150mg、11およびI-25b150mg、11を黄色油状物として生じた。最終生成物実施例13-シクロプロピルメチル-7-[[3R-3-フェニル-4-モルホリニル]メチル]-8-トリフルオロメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンE-1。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.060g、0.30mmolを1,2-ジクロロエタン15.5mL中のI-80.28g、1.03mmolおよびR-3-フェニルモルホリン[C.A.S.74572-03-5、0.461g、1.24mmol]の攪拌された溶液に添加した。該混合物をマイクロ波照射下120°Cで20分間攪拌し、その後さらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.294g、1.4mmolを添加しそして該反応を前と同一の条件で再度加熱した。その後、さらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.105g、0.5mmolを再度添加しそして該反応を前のとおり加熱した。該混合物をその後sat.NaHCO3で処理しかつCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;CH2Cl2中EtOAc0/100ないし40/60により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して85純粋な所望の化合物を生じた。該生成物を、C18XBridgeTM30×1005μm。移動相80水中0.1NH4CO3H/NH4OHpH9溶液、20CH3CNから0水中0.1NH4CO3H/NH4OHpH9溶液、100CH3CNまでの勾配でのRPHPLCによりその後さらに精製してE-10.063g、14.5を白色固形物として生じた。実施例23-シクロプロピルメチル-7-[[3S-3-フェニル-4-モルホリニル]メチル]-8-トリフルオロメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジンE-2。実施例E-2は、中間体I-80.207g、0.77mmolおよびS-3-フェニルモルホリンC.A.S.914299-79-9から出発して、E-1について記述された同一のアプローチに従って合成した。実施例E-20.025g、7.7を無色粘性固形物として得た。実施例4a3-シクロプロピルメチル-7-{[3R-3-2-フルオロフェニル-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンCH3CN1.5mL中のI-1060mg、0.15mmolの溶液およびその後DIPEA38.63μL、0.22mmolを封止チューブ中でCH3CN1mL中のI-17a32.09mg、0.16mmolおよびNaI2.24mg、0.015mmolの攪拌された混合物に添加し、そして該混合物を90°Cで2日間攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;CH2Cl2中MeOH中NH3の7M溶液0/100ないし5/95により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して27.3mgの粗E-4aを生じ、これをC18XBridge19×100、5μm;移動相:80水中0.1NH4CO3H/NH4OHpH9溶液、20CH3CNから0水中0.1NH4CO3H/NH4OHpH9溶液、100CH3CNまでの勾配でのRPHPLCにより精製して、E-4a12mg、18を白色固形物として生じた。実施例4b3-シクロプロピルメチル-7-{[3S-3-2-フルオロフェニル-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン実施例E-4bは、中間体I-1060mg、0.15mmolおよび中間体I-17b32.09mg、0.16mmolから出発して、E-4aについて記述された同一のアプローチに従って合成した。実施例E-4b19.67mg、29を粘性白色固形物として得た。実施例5a3-シクロプロピルメチル-7-{[3R-3-2,4-ジフルオロフェニル-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン実施例E-5aは、中間体I-1060mg、0.15mmolおよび中間体I-25a35.05mg、0.16mmolから出発して、E-4aについて記述されたものに類似の手順に従って合成した。実施例E-5a11.45mg、16を白色固形物として得た。実施例5b3-シクロプロピルメチル-7-{[3S-3-2,4-ジフルオロフェニル-3-メチルモルホリン-4-イル]メチル}-8-トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン実施例E-5bは、中間体I-1060mg、0.15mmolおよび中間体I-25b35.05mg、0.16mmolから出発して、E-4aについて記述されたものに類似の手順に従って合成した。実施例E-5a9.72mg、14を白色固形物として得た。下の表1は式Iの付加的な化合物を列挙する。C.分析の部融点値はピーク値であり、そしてこの分析方法と一般に関連付けられる実験上の不確実性を伴い得られる。多数の化合物について、融点はMettlerFP62若しくはMettlerFP81HT-FP90いずれかの装置で開放キャピラリー管中で測定した。融点は10°C/minの温度勾配を用いて測定した。最高温度は300°Cであった。融点はディジタル表示から読み取った。旋光度旋光度はナトリウムランプを伴うPerkin-Elmer341旋光計で測定し、そして後に続くとおり、すなわち[α]°λ、cg/100ml、溶媒、T°C報告した。[α]λT=100α/l×c:ここでlはdmでの光路長であり、ならびにcは温度T°Cおよび波長λnmででのサンプルのg/100mlでの濃度である。使用される光の波長が589nmナトリウムD線である場合には、記号Dを代わりに使用してよい。旋光度の符号若しくは-が常に示されるはずである。この等式を使用する場合、濃度および溶媒は常に旋光度の後のカッコ内に提供される。旋光度は度を使用して報告し、そして濃度の単位は示されないそれはg/100mlであることが想定される。LCMS本発明の化合物のLCMSの特徴付けのため、以下の方法を使用した。一般的手順AWatersMS装置AcquitySQDのためUPLC超高速液体クロマトグラフィー測定は、サンプルオーガナイザー、脱気装置付きバイナリポンプ、4カラムのオーブン、DAD、および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAcquityUPLCWaters装置を使用して実施した。カラム流はMS検出器への分割を伴わず使用した。MS検出器はESCI二重イオン化源大気圧CIと組合せられたESを伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン化源温度は140°Cで維持した。データ取得はMassLynx-Openlynxソフトウェアを用いて実施した。方法1一般的手順Aに加え:逆相UPLCは、50°CでMS検出器への分割を伴わず、1.0ml/minの流速を用いWatersからのBEH-C18カラム1.7μm、2.1×50mmで実施した。使用された勾配条件は:95A0.5g/l酢酸アンモニウム溶液5アセトニトリル、5Bアセトニトリル、ないし3.8分で40A、60B、ないし4.6分で5A、95Bであり、5.0分まで保たれる。注入容量2μl。低分解能質量スペクトルシングル四重極、SQD検出器を、0.08秒のチャンネル間遅延を使用して0.1秒で100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3kVであった。コーン電圧は正イオン化モードについて25Vおよび負イオン化モードについて30Vであった。方法2:方法2と同一の勾配;使用されたカラム:AgilentからのRRHDEclipsePlus-C181.8μm、2.1×50mm。分析的測定の結果を表2に示す。核磁気共鳴NMR多数の化合物について、1HNMRスペクトルは、それぞれ400MHzおよび500MHzで作動する標準パルスシーケンスをもつBrukerDPX-400若しくはBrukerAV-500いずれかの分光計で記録した。化学シフトδは、内部標準として使用したテトラメチルシランTMSから低磁場の百万分率ppmで報告する。化合物番号11HNMR500MHz、CDCl3δppm0.28-0.42m、2H、0.57-0.71m、2H、1.12-1.23m、1H、2.46td、J=11.8、3.0Hz、1H、2.63br.d、J=11.8Hz、1H、3.09d、J=6.6Hz、2H、3.47-3.59m、3H、3.62-3.76m、2H、3.77-3.86m、1H、3.89br.d、J=11.3Hz、1H、7.28-7.34m、1H、7.34-7.39m、2H、7.40d、J=7.2Hz、1H、7.45br.d、J=7.2Hz、2H、8.06d、J=7.2Hz、1H化合物番号21HNMR400MHz、CDCl3δppm0.27-0.42m、2H、0.56-0.71m、2H、1.12-1.23m、1H、2.46td、J=11.6、2.9Hz、1H、2.63br.d、J=11.8Hz、1H、3.09d、J=6.7Hz、2H、3.47-3.58m、3H、3.62-3.76m、2H、3.78-3.86m、1H、3.89br.d、J=11.3Hz、1H、7.28-7.34m、1H、7.34-7.39m、2H、7.40d、J=7.2Hz、1H、7.45br.d、J=7.4Hz、2H、8.06d、J=7.4Hz、1H。D.薬理学的実施例[35S]GTPγS結合アッセイ本発明で提供される化合物はmGluR2のポジティブアロステリックモジュレーターである。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することによりグルタミン酸応答を増強するようである。グルタミン酸の濃度に対するmGluR2の応答は式Iの化合物が存在する場合に増大される。式Iの化合物は、該受容体の機能を高めるそれらの能力によって、実質的にmGluR2でそれらの効果を有することが期待される。下述される[35S]GTPγS結合アッセイ法を使用してmGluR2で試験されかつこうした化合物、およびより具体的には式Iの化合物の同定に適するポジティブアロステリックモジュレーターの影響を表3に示す。[35S]GTPγS結合アッセイ[35S]GTPγS結合アッセイは、それにより加水分解可能でない形態のGTPすなわち[35S]GTPγSγ線を発射する35Sで標識されているグアノシン5’-三リン酸の取り込みが測定される、Gタンパク質共役型受容体GPCR機能を研究するのに使用される機能的膜に基づくアッセイである。Gタンパク質αサブユニットは、グアノシン三リン酸GTPによるグアノシン5’-二リン酸GDPの交換を触媒し、そして、アゴニスト[35S]GTPγSによるGPCRの活性化に際して取り込まれたようになり、かつ、該交換サイクルを継続するために切断され得ないHarper1998CurrentProtocolsinPharmacology2.6.1-10、JohnWileySons,Inc.。放射活性の[35S]GTPγS取り込みの量はGタンパク質の活性の直接の尺度であり、そしてこれゆえに該アゴニストの活性を測定し得る。mGluR2受容体はGαiタンパク質に優先的に共役することが示されておりこの方法に対する優先的カップリング、そしてこれゆえにそれは組換え細胞株および組織の双方でmGluR2受容体の受容体活性化を研究するため広範に使用されている。ここで、われわれは、ヒトmGluR2受容体でトランスフェクトされた細胞からの膜を使用しかつ本発明の化合物のポジティブアロステリックモジュレーションPAM特性の検出のためSchaffhauserら2003MolecularPharmacology4:798-810から翻案された[35S]GTPγS結合アッセイの使用を記述する。膜の調製CHO細胞をコンフルエンス前まで培養しかつ5mM酪酸で24h刺激した。細胞をその後PBS中で掻き取ることにより収集し、そして細胞懸濁液を遠心分離した卓上型遠心機中4000RPMで10min。上清を廃棄し、そしてペレットを、ボルテックスで混合することおよびピペットで出し入れすることにより50mMトリス-HCl、pH7.4に穏やかに再懸濁した。該懸濁液を16,000RPMSorvallRC-5CおよびローターSS-34で10分間遠心分離しそして上清を廃棄した。ペレットをultra-turraxホモジェナイザーを使用して5mMトリス-HCl、pH7.4中で均質化しそして再度遠心分離した18,000RPM、20min、4°C。最終的なペレットを50mMトリス-HCl、pH7.4に再懸濁し、そして使用前に適切なアリコートで-80°Cで保存した。タンパク質濃度は標準としてウシ血清アルブミンを用いるブラッドフォード法Bio-Rad、米国により測定した。[35S]GTPγS結合アッセイ試験化合物のmGluR2ポジティブアロステリック調節活性の測定を後に続くとおり実施した。試験化合物およびグルタミン酸を、10mMHEPES酸、10mMHEPES塩、pH7.4、100mMNaCl、3mMMgCl2および10μMGDPを含有するアッセイ緩衝液で希釈した。ヒトmGlu2受容体を含有する膜を氷上で融解しかつ14μg/mlのサポニンを補充されたアッセイ緩衝液で希釈した。膜を、単独の若しくは予め定義された約EC20濃度のグルタミン酸PAMアッセイと一緒の化合物と30°Cで30minプレインキュベートした。[35S]GTPγS最終濃度0.1nMの添加後にアッセイ混合物を短時間振とうし、そしてさらにインキュベートして活性化に際しての[35S]GTPγS取り込みを可能にした30分、30°C。最終アッセイ混合物は、10mMHEPES酸、10mMHEPES塩、pH7.4、100mMNaCl、3mMMgCl2、10μMGDPおよび10μg/mlサポニン中に7μgの膜タンパク質を含有した。総反応容量は200μlであった。反応は、96ウェルのfiltermate汎用型ハーベスターuniversalharvesterを使用したUnifilter-96GF/BプレートPerkinElmer、米国マサチューセッツ州での迅速濾過により停止した。フィルターを氷冷10mMNaH2PO4/10mMNa2HPO4、pH7.4で6回洗浄した。フィルターをその後風乾しそして40μlの液体シンチレーションカクテルMicoroscint-Oを各ウェルに添加した。膜に結合された放射活性を、PerkinElmerからのマイクロプレートシンチレーションおよび発光カウンターで計数した。データ解析ポジティブアロステリックモジュレーションPAMを測定するためEC20のmGluR2アゴニスト、グルタミン酸の存在下で得られる、本発明の代表的化合物の濃度反応曲線を、LexisソフトウェアインターフェースJJで開発されたを使用して生成した。データは、グルタミン酸単独の添加に際して生成される最大応答と定義される対照グルタミン酸応答のとして計算した。試験化合物の対数濃度に対しこれらのパーセンテージをプロットするS字状濃度反応曲線を、非線形回帰分析を使用して解析した。半最大効果を生じる濃度をその後EC50として計算した。下のpEC50値は、EC50がMで表される場合に-logEC50として計算した。Emaxは相対最大効果すなわち対照グルタミン酸応答に関する最大の効果と定義する。下の表3は式Iの化合物について得られた薬理学的データを示す。全化合物を、ポジティブアロステリックモジュレーションを測定するため、予め決められたEC20濃度のmGluR2アゴニスト、グルタミン酸の存在下で試験した。pEC50値を最低8濃度の濃度反応実験から計算した。より多くの実験を実施した場合は平均pEC50値を報告し、そして誤差偏差errordeviationは<0.5であった。E.予言的組成物実施例これらの実施例を通じて使用されるところの有効成分は、式Iの最終化合物、その製薬学的に許容できる塩、その溶媒和物および立体化学異性体に関する。本発明の製剤の処方の典型的実施例は後に続くとおりである。すなわち、1.錠剤有効成分5ないし50mgリン酸二カルシウム20mg乳糖30mgタルク10mgステアリン酸マグネシウム5mgバレイショデンプン200mgまで本実施例において、有効成分を、同量の本発明の化合物のいずれかで、具体的には同量の例示される化合物のいずれかにより置換し得る。2.懸濁剤水性懸濁剤を、各1ミリリットルが1ないし5mgの有効成分の1種、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび1mlまでの水を含有するように、経口投与のため製造する。3.注射剤非経口組成物は、1.5重量の本発明の有効成分を水中10容量プロピレングリコール中で攪拌することにより製造する。4.軟膏剤有効成分5ないし1000mgステアリルアルコール3gラノリン5g白色ワセリン15g水100gまで本実施例において、有効成分を、同量の本発明の化合物のいずれかで、具体的には同量の例示される化合物のいずれかにより置換し得る。合理的な変形は本発明の範囲からの逸脱とみなされるべきでない。かように記述される本発明は当業者により多くの方法で変えられてよいことが明らかであろう。"