"式Iの化合物若しくはその立体異性体[ここでR1、R2は、水素、フルオロ、シアノ、C1-3アルキル、モノおよびポリハロC1-3アルキルならびにC3-6シクロアルキルよりなる群から独立に選択されるか;若しくはR1およびR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルカンジイル環を形成することができ;R3、R4は、水素、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、モノおよびポリハロC1-3アルキル、ホモアリールならびにヘテロアリールよりなる群から独立に選択され;X1、X2、X3、X4は独立にCR5若しくはNであるが、但し、それらのせいぜい2個がNを表し;各R5は、水素、ハロ、C1-3アルキル、モノおよびポリハロC1-3アルキル、シアノ、C1-3アルキルオキシ、モノおよびポリハロC1-3アルキルオキシよりなる群から選択され;Lは結合若しくは-NR6CO-であり、ここでR6は水素若しくはC1-3アルキルであり;Arはホモアリール若しくはヘテロアリールであり;ここでホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルキルオキシ、モノおよびポリハロC1-3アルキルよりなる群から選択される1、2若しくは3置換基で置換されているフェニルであり;ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルキルオキシ、モノおよびポリハロC1-3アルキルよりなる群から選択される1、2若しくは3置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択される];またはその付加塩若しくは溶媒和物。R1およびR2が、水素、フルオロ、シアノおよびポリハロC1-3アルキルよりなる群から独立に選択されるか;若しくはR1およびR2が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンジイル環を形成することができ;R3がC1-3アルキルであり;R4がC1-3アルキルであり;X1、X2、X3、X4が独立にCR5であり、ここで各R5が水素およびハロから選択され;Lが結合若しくは-NR6CO-であり、ここでR6は水素であり;Arがホモアリール若しくはヘテロアリールであり;ここでホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、C1-3アルキルおよびC1-3アルキルオキシよりなる群から選択される1若しくは2置換基で置換されているフェニルであり;ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、C1-3アルキルおよびC1-3アルキルオキシよりなる群から選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物;またはその付加塩若しくは溶媒和物。R1およびR2が、水素、フルオロ、シアノおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立に選択されるか;若しくは、R1およびR2が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成することができ;R3がメチルであり;R4がメチルであり;X1、X2、X3、X4がCHであり;Lが結合若しくは-NR6CO-であり、ここでR6は水素であり;Arがホモアリール若しくはヘテロアリールであり;ここでホモアリールが、フェニル、またはクロロおよびシアノから選択される1若しくは2置換基で置換されているフェニルであり;ヘテロアリールが、それぞれ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物;またはその付加塩若しくは溶媒和物。R1、R2が水素であり;R3、R4が独立にメチル若しくはエチルであり;X1およびX3がCH若しくはCFであり;X2およびX4がCHであり;Lが結合若しくは-NR6CO-であり、ここでR6は水素であり;Arがヘテロアリールであり;ヘテロアリールが、それぞれ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ若しくはトリフルオロメチルで場合によっては置換されているピリジル、ピリミジニルおよびピラジルよりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。R1、R2が水素であり;R3、R4がメチルであり;X1、X2、X3、X4がCHであり;Lが-NR6CO-であり、ここでR6は水素であり;Arがヘテロアリールであり;ヘテロアリールが、クロロ、シアノ、メトキシ若しくはトリフルオロメチルで置換されているピリジル、ピリミジニル、またはメチルで置換されているピラジルである、請求項1に記載の化合物。治療上有効な量の請求項1ないし5のいずれか1つに記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物。製薬学的に許容できる担体が、治療上有効な量の請求項1ないし5のいずれか1つに記載の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、請求項6に記載の製薬学的組成物の製造方法。アルツハイマー病AD、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、ダウン症候群、卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症若しくはβアミロイドと関連する認知症の処置、予防prevention若しくは予防prophylaxisでの使用のための請求項1ないし5のいずれか1つに記載の化合物。治療上有効な量の請求項1ないし5のいずれか1つに記載の化合物若しくは請求項6に記載の製薬学的組成物をそれの必要な被験体に投与することを含んでなる、アルツハイマー病、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、ダウン症候群、卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される障害の処置方法。[発明の詳細な記述]本発明は、上で定義されたところの式Iの化合物およびそれらの製薬学的に許容できる塩に向けられる。式Iの化合物はβセクレターゼ酵素βサイト切断酵素、BACE、BACE1、Asp2若しくはメマプシン2としてもまた知られるの阻害剤であり、そして、アルツハイマー病、軽度認知障害、老化、認知症、卒中と関連する認知症、レビー小体を伴う認知症、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症、好ましくはアルツハイマー病、軽度認知障害若しくは認知症、より好ましくはアルツハイマー病の処置で有用である。本発明の一態様において、R1およびR2は、水素、フルオロ、シアノおよびポリハロC1-3アルキルよりなる群から独立に選択されるか;若しくはR1およびR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンジイル環を形成することができ;R3はC1-3アルキルであり;R4はC1-3アルキルであり;X1、X2、X3、X4は独立にCR5であり、ここで各R5は水素およびハロから選択され;Lは結合若しくは-NR6CO-であり、ここでR6は水素であり;Arはホモアリール若しくはヘテロアリールであり;ここでホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、C1-3アルキルおよびC1-3アルキルオキシよりなる群から選択される1若しくは2置換基で置換されているフェニルであり;ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、C1-3アルキルおよびC1-3アルキルオキシよりなる群から選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択され;あるいはその付加塩若しくは溶媒和物。本発明の別の態様において、R1およびR2は、水素、フルオロ、シアノおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立に選択されるか;若しくはR1およびR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成することができ;R3はメチルであり;R4はメチルであり;X1、X2、X3、X4はCHであり;Lは結合若しくは-NR6CO-であり、ここでR6は水素であり;Arはホモアリール若しくはヘテロアリールであり;ここでホモアリールは、フェニル、またはクロロおよびシアノから選択される1若しくは2置換基で置換されているフェニルであり;ヘテロアリールは、それぞれ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択され;あるいはその付加塩若しくは溶媒和物。別の態様において、R1、R2は水素であり;R3、R4は独立にメチル若しくはエチルであり;X1およびX3はCH若しくはCFであり;X2およびX4はCHであり;Lは結合若しくは-NR6CO-であり、ここでR6は水素であり;Arはヘテロアリールであり;ヘテロアリールは、それぞれ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ若しくはトリフルオロメチルで場合によっては置換されているピリジル、ピリミジニルおよびピラジルよりなる群から選択される。別の態様において、R1、R2は水素であり;R3、R4はメチルであり;X1、X2、X3、X4はCHであり;Lは-NR6CO-であり、ここでR6は水素であり;Arはヘテロアリールであり;ヘテロアリールは、クロロ、シアノ、メトキシ若しくはトリフルオロメチルで置換されているピリジル、ピリミジニル、またはメチルで置換されているピラジルである。定義ハロはフルオロ、クロロおよびブロモを示し;C1-3アルキルは1、2若しくは3個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状飽和アルキル基例えばメチル、エチル、1-プロピルおよび2-プロピルを示し;C1-3アルキルオキシは、C1-3アルキルが前で定義されたとおりであるエーテル基を示し;モノおよびポリハロC1-3アルキルは、前で否定されたdeniedところの1、2、3若しくは可能な場合はそれ以上のハロ原子で置換されている前で定義されたところのC1-3アルキルを示し;モノおよびポリハロC1-3アルキルオキシは、モノおよびポリハロC1-3アルキルが前で定義されたとおりであるエーテル基を示し;C3-6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシを示し;C3-6シクロアルカンジイルは、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイルおよびシクロヘキサンジイルのような二価の基を示す。本明細書で使用されるところの被験体という用語は、処置、観察若しくは実験の対象である若しくはあった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。本明細書で使用されるところの治療上有効な量という用語は、処置されている疾患若しくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家により探究されている組織系、動物若しくはヒトにおいて生物学的若しくは医薬的応答を導き出す有効成分若しくは製薬学的剤の量を意味している。本明細書で使用されるところの組成物という用語は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組合せから直接若しくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。式Iの化合物ならびにそれらの付加塩、水和物および溶媒和物のいくつかは1個若しくはそれ以上のキラリティーの中心を含有することができかつ立体異性体として存在しうることが認識されるであろう。上および下で、式Iの化合物という用語はその付加塩、溶媒和物および立体異性体を包含することを意味している。上若しくは下の立体異性体若しくは立体化学異性体という用語は互換性に使用される。本発明は、純粋な立体異性体または2種若しくはそれ以上の立体異性体の混合物いずれかとしての式Iの化合物の全部の立体異性体を包含する。鏡像異性体は相互の重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対の鏡像異性体の1:1混合物はラセミ化合物若しくはラセミ混合物である。ジアステレオマーすなわちジアステレオ異性体は鏡像異性体でない立体異性体である。すなわちそれらは鏡像として関係付けられない。ある化合物が1個の二重結合を含有する場合、置換基はE若しくはZ配置にあることができる。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、該置換基はシス若しくはトランス配置にあることができる。従って、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、E異性体、Z異性体、シス異性体、トランス異性体およびそれらの混合物を包含する。絶対配置はカーンインゴルドプレローグ系に従って指定される。非対称原子での配置はR若しくはSいずれかにより指定される。その絶対配置が既知でない分割された化合物は、それらが平面偏光を回転する方向に依存して若しくは-により呼称し得る。特定の一立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、すなわち50未満、好ましくは20未満、より好ましくは10未満、なおより好ましくは5未満、とりわけ2未満、および最も好ましくは1未満の他の異性体を伴うことを意味している。従って、式Iのある化合物が例えばRと指定される場合、これは該化合物がS異性体を実質的に含まないことを意味しており;式Iのある化合物が例えばEと指定される場合、これは該化合物がZ異性体を実質的に含まないことを意味しており;式Iのある化合物が例えばシスと指定される場合、これは該化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味している。さらに、本発明の化合物の結晶形のいくつかは多形として存在することができ、そしてそれ自体本発明に包含されることを意図している。加えて、本発明の化合物のいくつかは水すなわち水和物若しくは普遍的有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そしてこうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。医学での使用のため、本発明の化合物の塩は非毒性の製薬学的に許容できる塩を指す。他の塩が、しかしながら、本発明の化合物若しくはそれらの製薬学的に許容できる塩の製造において有用でありうる。該化合物の適する製薬学的に許容できる塩は、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸若しくはリン酸のような製薬学的に許容できる酸の溶液と該化合物の溶液を混合することにより形成されうる酸付加塩を包含する。さらに、本発明の化合物が酸性部分を運搬する場合、それらの適する製薬学的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩;および適する有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を包含しうる。製薬学的に許容できる塩の製造で使用しうる代表的な酸は、限定されるものでないが以下すなわち酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、-カンファー酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルコロン酸glucoronicacid、L-グルタミン酸、β-オキソ-グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、-L-乳酸、±-DL-乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、--L-リンゴ酸、マロン酸、±-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、およびウンデシレン酸を挙げることができる。製薬学的に許容できる塩の製造で使用しうる代表的塩基は、限定されるものでないが以下すなわちアンモニア、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノ-エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リシン、水酸化マグネシウム、4-2-ヒドロキシエチル-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-2-ヒドロキシエチル-ピロリジン、二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を挙げることができる。本発明の化合物の化学名は、ChemicalAbstractsServiceにより合意された命名規則に従って生成された。式Iの化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在しうる。こうした形態は、上式で明示的に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。化合物の製造法実験手順1式Iの最終化合物は、反応スキーム1に従って式IIの中間体化合物を例えば塩化アンモニウム若しくは水性アンモニアのようなアンモニアの適切な供給源と反応させること、すなわち、例えば60°Cで反応混合物を例えば6時間加熱することのような熱的条件下で、例えば水若しくはメタノールのような適する反応不活性溶媒中で実施される反応により製造し得る。反応スキーム1で、全部の変数は式Iでのとおり定義される。反応手順2Lが-NR6CO-である式I-aの最終化合物は、反応スキーム2に従って式III-aの中間体化合物を式IVの化合物と反応させること、すなわち、例えば180°Cで反応混合物をマイクロ波照射下例えば140分間加熱することのような熱的条件下、例えばN,N-ジメチルホルムアミドのような適する反応不活性溶媒中で例えばK3PO4のような適する塩基、例えばCuIのような銅触媒、および例えば1R,2R---1,2-ジアミノシクロヘキサンのようなジアミンの存在下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム2で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、そしてWはハロである。反応手順3加えて、式I-aの最終化合物は、反応スキーム3に従って式III-bの中間体化合物を式Vの化合物と反応させること、すなわち、例えば25°Cで反応混合物を例えば2時間加熱することのような熱的条件下で、例えばジクロロメタンのような適する反応不活性溶媒中、例えばトリエチルアミンのような適する塩基の存在下、例えばO-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩[HATU、CAS148893-10-1]のような縮合剤の存在下に実施される反応により製造し得る。反応スキーム3で、全部の変数は式Iでのとおり定義される。実験手順4加えて、式I-aの最終化合物は、反応スキーム4に従って式III-bの中間体化合物を式VIの化合物と反応させること、すなわち、例えば25°Cで反応混合物を例えば2時間加熱することのような熱的条件下に、例えばジクロロメタンのような適する反応不活性溶媒中、例えばピリジンのような適する塩基の存在下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム4で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、そしてYはハロである。実験手順5Lが結合である式I-bの最終化合物は、反応スキーム5に従って式III-aの中間体化合物を式VIIの化合物と反応させること、すなわち、例えば80°Cで反応混合物を例えば48時間加熱すること、若しくは例えば、130°Cで反応混合物をマイクロ波照射下例えば10分間加熱することのような熱的条件下で、例えばエタノールのような適する反応不活性溶媒若しくは例えば1,2-ジメトキシエタン/水/エタノールのような不活性溶媒の混合物中、例えば水性K3PO4若しくはCs2CO3のような適する塩基、例えば[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII[CAS72287-26-4]若しくはトランス-ビスジシクロヘキシルアミンパラジウム二酢酸塩[DAPCy、CAS628339-96-8]のようなPd錯体触媒の存在下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム5で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、そしてWはハロである。R7およびR8は水素若しくはアルキルでありうるか、または一緒になって例えば式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-若しくは-CCH32CCH32-の二価の基を形成しうる。前述の製造法の多数の中間体および出発原料は、前記若しくは類似化合物の技術既知の製造方法論に従って製造しうる既知化合物であり、かつ、いくつかの中間体は新規である。多数のこうした製造法をより詳細に下述するであろう。実験手順6式IIの中間体は、反応スキーム6に従って、式VIIIの中間体化合物を例えば五硫化二リン若しくは2,4-ビス4-メトキシフェニル-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド[ローソン試薬、CAS19172-47-5]のようなチオアミドの合成のための適するイオウ供与試薬と反応させること、すなわち、例えば90°Cで反応混合物を例えば18時間加熱することのような熱的条件下で、例えばテトラヒドロフラン若しくはトルエンのような反応不活性溶媒中、例えばピリジンのような適する塩基の存在下に実施される反応により製造し得る。反応スキーム6で、全部の変数は式Iでのとおり定義される。実験手順7Lが結合である式VIIIの中間体は、反応スキーム7に従って式IX-aの中間体化合物を式VIIの化合物と反応させること、すなわち、例えば80°Cで反応混合物を例えば20時間加熱すること、若しくは例えば150°Cで反応混合物をマイクロ波照射下例えば15分間加熱することのような熱的条件下、例えば1,4-ジオキサン/水のような不活性溶媒の適する混合物中、例えば水性Na2CO3のような適する塩基、例えばテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム0[CAS14221-01-3]のようなPd錯体触媒の存在下に実施される反応により製造し得る。反応スキーム7で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、そしてWはハロである。R7およびR8は水素若しくはアルキルでありうるか、または一緒になって例えば式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-若しくは-CCH32CCH32-の二価の基を形成しうる。実験手順8式III-a、III-bおよびIII-cの中間体化合物は一般に、下の反応スキーム8および9に示される反応段階に従って製造し得る。上の反応スキーム8の式III-a、III-bおよびIII-cの中間体化合物は、技術既知のチオアミドからアミジンへの転化手順反応段階Bに従って式XI-a、XI-bおよびXI-cの対応する中間体化合物から、若しくは、あるいは、式III-aおよびIII-cの中間体化合物については、技術既知のメトキシイミンからアミジンへの転化手順反応段階Aに従って式X-aおよびX-cの対応する中間体化合物から、製造し得る。前記転化は、例えば70°Cないし85°Cで反応混合物を例えば6時間ないし18時間加熱することのような熱的条件下で、例えば水若しくはメタノールなどのような適する反応不活性溶媒中、例えば塩化アンモニウム若しくは水性アンモニアのようなアンモニア供給源での式XI-a、XI-bおよびXI-c若しくはX-aおよびX-cの対応する中間体化合物の処理により便宜的に実施しうる。加えて、上の反応スキーム8の式III-bの中間体化合物ここでR6=Hは、技術既知のニトロからアミノへの還元手順反応段階Eに従って式III-cの対応する中間体化合物から製造し得る。前記還元は、技術既知の触媒的水素化手順に従って便宜的に実施しうる。例えば、前記還元は、水素雰囲気下かつ例えば炭上パラジウム、炭上白金、ラネーニッケルおよび類似の触媒のような適切な触媒の存在下で反応体を攪拌することにより実施しうる。適する溶媒は、例えば水、アルカノール例えばメタノール、エタノールなど、エステル例えば酢酸エチルなどである。前記還元反応の速度を高めるために、反応混合物の温度および/若しくは圧を上昇させることが有利でありうる。反応体および反応生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素化は、反応混合物への例えばチオフェンなどのような触媒毒の添加により予防しうる。上の反応スキーム8の式X-aおよびX-cの中間体化合物は、技術既知のアミドからメトキシイミンへの転化手順反応段階Cに従って式IX-aおよびIX-cの対応する中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えば25°Cのような中程度に高温で例えば60時間、例えばジクロロメタンのような適する反応不活性溶媒中での、式IX-aおよびIX-cの対応する中間体化合物の例えばトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートのようなメチル化剤での処理により便宜的に実施しうる。上の反応スキーム8の式XI-a、XI-bおよびXI-cのチオアミド誘導体は、技術既知の硫化手順反応段階Dに従って式IX-a、IX-bおよびIX-cのアミド誘導体から製造し得る。前記転化は、例えば90°Cで反応混合物を例えば18時間加熱することのような熱的条件下で例えばテトラヒドロフラン若しくはトルエンのような反応不活性溶媒中、例えばピリジンのような適する塩基の存在下での例えば五硫化二リン若しくは2,4-ビス-4-メトキシフェニル-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド[ローソン試薬、CAS19172-47-5]のような硫化剤での前記アミドの処理により便宜的に実施しうる。上の反応スキーム9の式IX-bの中間体は、アミンの技術既知のN-脱保護手順反応段階Fに従って、Zが例えばp-メトキシベンジル基のようなアミンの保護基である式IX-dの中間体化合物を反応させることにより製造し得る。前記N-脱保護は、例えば25°Cのような中程度に高温で例えば4時間、例えばアセトニトリル/水のような不活性溶媒の混合物中で例えば硝酸セリウムIVアンモニウムのようなアミン官能性の適する脱保護剤での式IX-dの対応する中間体化合物の処理により便宜的に実施しうる。上の反応スキーム9の式IX-a、IX-cおよびIX-dの中間体は、技術既知の環化手順反応段階Gに従って式XII-a、XII-cおよびXII-dの中間体化合物を反応させることにより製造し得る。前記環化は、式XII-a、XII-cおよびXII-dの対応する中間体化合物の式XIIIの中間体化合物での処理、すなわち、例えば70°Cで反応混合物を例えば3時間加熱することのような熱的条件下、例えばエタノールのような適する反応不活性溶媒中で実施される反応により便宜的に実施しうる。反応スキーム9で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、haloはクロロ若しくはブロモであり、そしてAlkはC1-3アルキルである。上の反応スキーム9の式XII-a、XII-cおよびXII-dの中間体は、技術既知のN-アシル化手順反応段階Hに従って式XIV-a、XIV-cおよびXIV-dの中間体化合物を反応させることにより製造し得る。前記N-アシル化は、式XIV-a、XIV-cおよびXIV-dの対応する中間体化合物の式XVの中間体化合物での処理、すなわち、例えば0°Cのような低温で例えば1時間、例えばジクロロメタンのような適する反応不活性溶媒中、例えばトリエチルアミンのような適する塩基の存在下に実施される反応により便宜的に実施しうる。反応スキーム9で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、haloはクロロ若しくはブロモであり、そしてAlkはC1-3アルキルである。Zが例えばp-メトキシベンジル基のような適するN-保護基である式XIV-a、XIV-cおよびXIV-dの中間体化合物は、一般に、技術既知のストレッカー型手順に従って製造し得る。製薬学的組成物本発明は、アルツハイマー病AD、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、ダウン症候群、卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症のような、βセクレターゼの阻害が有益である疾患を予防若しくは処置するための組成物もまた提供する。前記組成物は、治療上有効な量の式Iの化合物および製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤を含んでなる。有効成分が単独で投与されることが可能である一方、それを製薬学的組成物として提示することが好ましい。従って、本発明は、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と一緒になって本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物をさらに提供する。該担体若しくは希釈剤は、該組成物の他成分と適合性でありかつその受領体に有害でないという意味において許容できなければならない。本発明の製薬学的組成物は、薬学の技術分野で公知のいずれかの方法により製造しうる。治療上有効な量の有効成分としての塩基の形態若しくは付加塩の形態の特定の化合物を、投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態をとりうる製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口、経皮若しくは非経口投与のような全身投与;または吸入、鼻スプレー、点眼薬を介する、若しくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などを介するような局所投与に適する単位剤形にある。例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤の場合は例えば水、グリコール、油、アルコールなど;若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合はデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態を表し、この場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物について、担体は通常少なくとも大部分で滅菌水を含んでなることができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他成分を包含しうる。例えば、担体が食塩溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩溶液およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁液もまた製造することができ、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。経皮投与に適する組成物中で、担体は、少ない比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられる浸透増強剤および/若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、この添加物は皮膚に対するいかなる重大な有害な影響も引き起こさない。前記添加物は皮膚への投与を容易にすることができかつ/若しくは所望の組成物を製造するために役立ちうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオンとして、若しくは軟膏剤として投与しうる。投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を投薬単位形態に処方することがとりわけ有利である。本明細および本明細書の請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例は、錠剤割線付き若しくはコーティング錠を包含する、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な溶液若しくは懸濁剤、茶さじ1杯、テーブルスプーン1杯など、およびそれらの分離された倍数である。正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式Iの特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性、障害の程度および全般的な体調、ならびに該個体が服用しているかも知れない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効1日量が、処置される被験体の応答に依存してかつ/若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低下若しくは増大されうることが明らかである。投与の様式に依存して、該製薬学的組成物は、0.05から99重量まで、好ましくは0.1から70重量まで、より好ましくは0.1から50重量までの有効成分、および1から99.95重量まで、好ましくは30から99.9重量まで、より好ましくは50から99.9重量までの製薬学的に許容できる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは該組成物の総重量に基づく。本化合物は、経口、経皮若しくは非経口投与のような全身投与;または吸入、鼻スプレー、点眼薬を介する、若しくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などを介するような局所投与に使用し得る。該化合物は好ましくは経口投与される。正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式Iの特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性、障害の程度および全般的な体調、ならびに該個体が服用しているかも知れない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効1日量が、処置される被験体の応答に依存してかつ/若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低下若しくは増大されうることが明らかである。単一剤形を製造するため担体物質と組合せ得る式Iの化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物の種および特定の投与様式に依存して変動することができる。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物の適する単位用量は、例えば好ましくは0.1mgないし約1000mgの間の有効成分を含有し得る。好ましい単位用量は1mgないし約500mgの間である。より好ましい単位用量は1mgないし約300mgの間である。なおより好ましい単位用量は1mgないし約100mgの間である。こうした単位用量は、70kgの成人の総投薬量が投与あたり被験体の体重1kgあたり0.001ないし約15mgの範囲にあるように、1日1回以上、例えば1日2、3、4、5若しくは6回、しかし好ましくは1日あたり1若しくは2回投与し得る。好ましい投薬量は投与あたり被験体の体重1kgあたり0.01ないし約1.5mgであり、そしてこうした治療は多数の週若しくは月およびいくつかの場合には年の間延長し得る。しかしながら、いずれの特定の患者の特定の用量レベルも、当業者により十分に理解されるとおり、使用される特定の化合物の活性;処置されている個体の齢、体重、全般的健康状態、性および食餌;投与の時刻および経路;排泄の速度;以前に投与されていた他の薬物;ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を包含する多様な因子に依存することができることが理解されるであろう。典型的な投薬量は、1日1回若しくは1日あたり複数回服用される1個の1mgないし約100mg錠剤若しくは1mgないし約300mg、または1日1回服用されかつ比例してより高含量の有効成分を含有する1個の徐放カプセル剤若しくは錠剤であり得る。徐放効果は、異なるpH値で溶解するカプセル素材により、浸透圧によりゆっくり放出するカプセルにより、若しくはいずれかの他の既知の徐放手段により得ることができる。当業者に明らかであろうとおり、いくつかの場合にこれらの範囲外の投薬量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床家若しくは処置する医師が、個々の患者の応答とともに治療をどのようにかついつ開始、中断、調節若しくは終了するかを知ることができることが注目される。上で提供された組成物、方法およびキットについて、当業者は、それぞれで使用のための好ましい化合物が上で好ましいとして示される化合物であることを理解するであろう。組成物、方法およびキットのためのなおさらに好ましい化合物は下の制限しない実施例で提供される化合物である。実験の部下で、m.p.という用語は融点を意味しており、THFはテトラヒドロフランを意味しており、DMFはジメチルホルムアミドを意味しており、DCMはジクロロメタンを意味しており、AcOEtは酢酸エチルを意味しており、AcOHは酢酸を意味しており、MeOHはメタノールを意味しており、racはラセミ化合物を意味している。A.中間体の製造実施例A1中間体1:rac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオニトリルの製造シアン化トリメチルシリル25.-2mL、201mmolをNH3/MeOH500mL中の3-ブロモ-アセトフェノン25g、125.6mmolおよびNH4Cl13.4g、251.2mmolの攪拌溶液に添加した。該混合物を室温で4日間攪拌した。その後溶媒を真空中で蒸発させかつ残渣をAcOEtに溶解した。固形物を濾過分離しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体126g、92収率を生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。実施例A2中間体2:rac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオン酸の製造中間体126g、115.5mmolを6NHCl139mLに溶解し、そして該混合物を18時間還流した。室温に冷却した後に溶媒を真空中で蒸発させて中間体224g、85収率を生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。実施例A3中間体3:rac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオン酸メチルエステルの製造塩化チオニル8.97mL、122.9mmolを0°CでMeOH125mL中の中間体210g、41mmolの攪拌溶液に一滴ずつ添加した。その後該混合物を18時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させかつ残渣をNa2CO3水性飽和溶液とDCMの間で分配した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCM中AcOEt0/100ないし30/70により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体34.1g、39収率を無色油状物として生じた。実施例A4中間体4:2-3-ブロモ-フェニル-2-2-クロロ-アセチルアミノ-プロピオン酸メチルエステルの製造塩化クロロアセチル0.34mL、4.26mmolを0°Cで窒素下のDCM35mL中の中間体31g、3.87mmolおよびEt3N0.74mL、5.81mmolの攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を0°Cで1時間攪拌した。その後該混合物を水で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体41.3g、89収率を生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。実施例A5中間体5:rac-3-3-ブロモ-フェニル-1,3-ジメチル-ピペラジン-2,5-ジオンの製造EtOH中33メチルアミン5.36mL、43.04mmolを室温で封止チューブ中のEtOH53mL中の中間体42.4g、7.17mmolの攪拌溶液に添加した。その後該混合物を70°Cで3時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて中間体51.95g、88収率を生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。実施例A6中間体6:rac-1,3-ジメチル-3-3-ピリミジン-5-イル-フェニル-ピペラジン-2,5-ジオンの製造テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.023g、0.020mmolを室温で1,4-ジオキサン18mLおよびNa2CO3水性飽和溶液4mL中の中間体50.3g、1.01mmolおよびピリミジン-5-ボロン酸0.25g、2.02mmolの攪拌懸濁液に添加した。該混合物をマイクロ波照射下150°Cで15分間攪拌した。該混合物を水で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCM中メタノール中アンモニアの7M溶液0/100ないし3/97により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体60.26g、87収率を灰白色固形物として生じた。実施例A7中間体7:rac-1,3-ジメチル-3-3-ピリミジン-5-イル-フェニル-5-チオキソ-ピペラジン-2-オンの製造ローソン試薬0.27g、0.66mmolを室温でトルエン9mL中の中間体60.26g、0.60mmolおよびピリジン0.053mL、0.66mmolの攪拌溶液に添加した。該混合物を90°Cで18時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させかつ残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCM中メタノール中アンモニアの7M溶液0/100ないし6/94により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体70.17g、91収率を白色固形物として生じた。実施例A8中間体8:rac-3-3-ブロモ-フェニル-5-メトキシ-1,3-ジメチル-3,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート0.87g、5.89mmolをDCM10mL中の中間体50.5g、1.68mmolの攪拌溶液に添加し、そして該混合物を室温で60時間攪拌した。その後該混合物を0°Cに冷却し、氷冷NaHCO3水性飽和溶液で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体80.51g、71収率を生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。実施例A9中間体9:rac-5-アミノ-3-3-ブロモ-フェニル-1,3-ジメチル-3,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造方法A塩化アンモニウム0.47g、8.77mmolを室温で封止チューブ中かつ窒素下にMeOH15mL中の中間体80.45g、1.46mmolの攪拌溶液に添加した。該混合物を85°Cで18時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をNa2CO3水性飽和溶液で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、ISOLUTERSCX2カートリッジを使用するイオン交換クロマトグラフィー最初にMeOHでおよびその後メタノール中アンモニアの7M溶液で溶出するにより精製した。メタノール中アンモニアの7M溶液で溶出された所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体90.16g、24収率を帯褐色油状物として生じた。方法B32水性アンモニア溶液15mLを中間体100.48g、1.53mmolに添加し、そして該混合物を封止チューブ中50°Cで18時間攪拌した。室温に冷却した後に該混合物を水で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体90.45g、定量的収率を生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。実施例A10中間体10:rac-3-3-ブロモ-フェニル-1,3-ジメチル-5-チオキソ-ピペラジン-2-オンの製造ローソン試薬1.63g、4.04mmolを室温でトルエン33mL中の中間体51.04g、3.36mmolおよびピリジン0.30mL、3.70mmolの攪拌溶液に添加した。該混合物を90°Cで18時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCM中MeOH0/100ないし4/96により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体100.5g、47収率を無色油状物として生じた。実施例A11中間体11:rac-2-アミノ-2-3-ニトロ-フェニル-プロピオニトリルの製造中間体11は実施例A1に記述された同一のアプローチに従い合成した。1-3-ニトロ-フェニル-エタノン10g、60.55mmolから出発して、中間体11を黄色固形物10.2g、88収率として得た。実施例A12中間体12:rac-2-アミノ-2-3-ニトロ-フェニル-プロピオン酸の製造中間体1110.2g、53.07mmolを室温で6NHCl溶液79mLに添加した。該混合物を還流で24時間攪拌した。冷却した後に水300mLおよびAcOEt300mLを添加した。水層を分離し、真空中で部分的に蒸発させ、そして25NaOH水性溶液を添加することにより中和した。該混合物を氷水浴中で冷却し、そして沈殿物を濾過分離し、冷水次いでEt2Oで洗浄しかつ真空中で乾燥して中間体127g、63収率を白色固形物として生じた。実施例A13中間体13:rac-2-アミノ-2-3-ニトロ-フェニル-プロピオン酸メチルエステルの製造中間体13は実施例A3に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体126g、28.55mmolから出発して、中間体13を無色油状物4g、63収率として得た。実施例A14中間体14:2-2-クロロ-アセチルアミノ-2-3-ニトロ-フェニル-プロピオン酸メチルエステルの製造中間体14は実施例A4に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体131.65g、7.36mmolから出発して中間体14を得た2.2g、99収率。実施例A15中間体15:rac-1,3-ジメチル-3-3-ニトロ-フェニル-ピペラジン-2,5-ジオンの製造中間体15は実施例A5に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体142.2g、7.32mmolから出発して中間体15を得た1.92g、定量的収率。実施例A16中間体16:rac-1,3-ジメチル-3-3-ニトロ-フェニル-チオキソ-ピペラジン-2-オンの製造中間体16は実施例A10に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体151.92g、7mmolから出発して、中間体16を無色油状物0.315g、16収率として得た。実施例A17中間体17:rac-5-アミノ-1,3-ジメチル-3-3-ニトロ-フェニル-3,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造32水性アンモニア溶液3mLをメタノール中アンモニアの7M溶液3mL中の中間体160.315g、1.13mmolの混合物に添加し、そして該混合物を封止チューブ中67°Cで4時間攪拌した。室温に冷却した後に該混合物を水で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCM中MeOH1/99ないし7/93により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCM中メタノール中アンモニアの7M溶液7/93ないし10/90により再度精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体170.11g、37収率を生じた。実施例A18中間体18:rac-5-アミノ-3-3-アミノ-フェニル-1,3-ジメチル-3,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造EtOH20mLおよびAcOEt10mL中の中間体170.46g、1.75mmolの溶液をH-Cube反応器1mL/min、30mm5Pd/Cカートリッジ、完全H2モード、室温、1サイクルで水素化した。その後溶媒を真空中で蒸発させて中間体180.41g、定量的収率を白色固形物として生じた。実施例A19中間体19:1-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-エタノンの製造1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-ベンゼン120g、621.79mmol中のAlCl3200g、1515.1mmolの混合物を60°Cで10分間攪拌した。その後、塩化アセチル73g、929.9mmolを4時間にわたり一滴ずつ添加し、そして該混合物を95°Cで6時間攪拌した。該混合物を-10°Cで冷却しかつ氷300gを1時間にわたり添加した。その後AcOEtを添加し500mL、そして分離された有機層を水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;ヘプタン中AcOEt1/50により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体1960g、41収率を生じた。実施例A20中間体20:rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-プロピオニトリルの製造中間体20を実施例A1に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1960g、255.31mmolから出発して中間体20を得た31g、47収率。実施例A21中間体21rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-プロピオン酸の製造AcOH300mL中の中間体2028g、107.65mmolおよび6NHCl300mLの混合物を還流に72時間加熱した。室温に冷却した後に溶媒を真空中で蒸発させた。AcOEt400mLおよび水300mLを添加した。分離された水層をAcOEt200mLで洗浄した。水層を分離しかつpH=7に調節した。その後AcOEt250mLを添加した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体2122g、72収率を生じた。実施例A22中間体22:rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-プロピオン酸メチルエステルの製造MeOH中4NHCl400mL中の中間体2122g、78.55mmolの混合物を還流に72時間加熱した。室温に冷却した後に溶媒を真空中で蒸発させた。AcOEt400mLおよび水300mLを添加した。分離された水層をAcOEt200mLで洗浄した。水層を分離しかつpH=7に調節した。その後AcOEt250mLを添加した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体2220g、87収率を生じた。実施例A23中間体23:rac-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-2-2-クロロ-アセチルアミノ-プロピオン酸メチルエステルの製造中間体23は実施例A4に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体224g、13.60mmolから出発して中間体23を得た5g、99収率。実施例A24中間体24:rac-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-2-2-エチルアミノ-アセチルアミノ-プロピオン酸メチルエステルの製造THF中2Mエチルアミン4.05mL、8.1mmolを室温で封止チューブ中EtOH12mL中の中間体231g、2.7mmolの攪拌溶液に添加した。その後該混合物を70°Cで3時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて中間体240.55g、54収率を生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。実施例A25中間体25:rac-3-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-1-エチル-3-メチル-ピペラジン-2,5-ジオンの製造AcOH0.5mLを室温で封止チューブ中EtOH25mL中の中間体240.55g、1.45mmolの攪拌溶液に添加した。該混合物を95°Cで16時間攪拌した。その後該混合物をNa2CO3水性飽和溶液で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCM中メタノール中アンモニアの7M溶液0/100ないし2/98により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体250.33g、66収率を生じた。実施例A26中間体26:rac-3-[2,4-ジフルオロ-5-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-1-エチル-3-メチル-ピペラジン-2,5-ジオンの製造テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.022g、0.019mmolを、室温で1,4-ジオキサン12mLおよびNa2CO3水性飽和溶液4mL中の中間体250.33g、0.95mmolおよび3-メトキシ-5-ピリジンボロン酸0.19g、1.24mmolの攪拌懸濁液に添加した。該混合物をマイクロ波照射下150°Cで15分間攪拌した。該混合物をNaHCO3水性飽和溶液で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCM中MeOH0/100ないし11/89により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体260.26g、73収率を無色油状物として生じた。実施例A27中間体27:rac-3-[2,4-ジフルオロ-5-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-1-エチル-3-メチル-5-チオキソ-ピペラジン-2-オンの製造ローソン試薬0.23g、0.57mmolを室温でトルエン9mL中の中間体260.26g、0.47mmolおよびピリジン0.046mL、0.57mmolの攪拌溶液に添加した。該混合物を90°Cで18時間攪拌した。その後さらなるローソン試薬0.23g、0.57mmolを添加しかつ生じる混合物を85°Cで8時間加熱した。その後さらなるローソン試薬0.30g、0.75mmolを添加し、そして生じる混合物を85°Cで16時間加熱した。該混合物をNa2CO3水性飽和溶液で希釈しかつAcOEtで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCM中MeOH0/100ないし6/94により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体270.14g、76収率を生じた。B.最終化合物の製造実施例B1化合物1:rac-5-アミノ-1,3-ジメチル-3-3-ピリミジン-5-イル-フェニル-3,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造32水性アンモニア溶液2mLが中間体70.17g、0.54mmolを添加され、そして該混合物を封止チューブ中65°Cで2時間およびその後70°Cで6時間攪拌した。室温に冷却した後に該混合物を水で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCM中メタノール中アンモニアの7M溶液0/100ないし6/94により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物10.09g、56収率を白色固形物として生じた。実施例B2化合物2:rac-5-アミノ-3-[3-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-1,3-ジメチル-3,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造EtOH3mLを、中間体90.16g、0.35mmol、トランス-ビスジシクロヘキシルアミンパラジウム二酢酸塩[DAPCy、CAS628339-96-8]0.021g、0.035mmol、リン酸カリウム0.22g、1.05mmolおよび3-メトキシ-5-ピリジン-ボロン酸ピナコールエステル0.12g、0.53mmolの混合物に添加した。該混合物を80°Cで48時間攪拌した。冷却した後に該混合物を水およびNa2CO3水性飽和溶液で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、Na2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCM中メタノール中アンモニアの7M溶液0/100ないし7/93により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCM中メタノール中アンモニアの7M溶液0/100ない7/93により再度精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物20.013g、11収率を生じた。実施例B3化合物3:rac-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-6-アミノ-2,4-ジメチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-フェニル]-アミドの製造方法Aトランス-1,2-ジアミノシクロヘキサン0.002g、0.018mmolを室温で封止チューブ中かつ窒素下のDMF1mL中の中間体90.052g、0.176mmol、ヨウ化銅I0.002g、0.009mmol、5-クロロ-2-ピリジンカルボキサミド0.028g、0.176mmolおよび第三リン酸カリウム0.075g、0.351mmolの攪拌懸濁液に添加した。該混合物をマイクロ波照射下180°Cで140分間攪拌した。該混合物をNH4Cl水性飽和溶液で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCM中メタノール中アンモニアの7M溶液0/100ないし1/99により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物30.004g、6収率を生じた。方法B5-クロロ-2-ピリジンカルボン酸0.234g、1.485mmolを室温でDCM13mL中の中間体180.3g、1.292mmolの懸濁液に添加した。その後N,N-ジメチルアニリン0.21mL、1.679mmolを添加しかつ室温で5分間攪拌した後にHATU0.54g、1.421mmolを添加した。該混合物を室温で16時間攪拌した。該混合物を水で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCM中メタノール0/100ないし10/90により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物30.294g、61収率を生じた。実施例B4化合物4:S-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-6-アミノ-2,4-ジメチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-フェニル]-アミドおよび化合物5R-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-6-アミノ-2,4-ジメチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-フェニル]-アミドの製造化合物3のサンプル294mgをChiralcelROD-H5μm250×20mm、移動相0.3イソプロピル-アミン、60CO2、40EtOH/iPrOH50/50v/vの混合物での調製的SFCにより対応する鏡像異性体に分離して、化合物40.11gおよび化合物50.15gを生じた。この最後の誘導体をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;0.5NH4OH、95DCM、5EtOHにより再度精製して純粋な化合物50.09gを生じた。実施例B5化合物6:rac-5-メチル-ピラジン-2-カルボン酸[3-6-アミノ-2,4-ジメチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ピラジン-2-イル-フェニル]-アミドの製造5-メチルピラジン-2-カルボン酸0.014g、0.104mmolを室温でDCM1.5mL中の中間体180.021g、0.09mmolの懸濁液に添加した。その後、ピリジン0.01mL、0.118mmolを添加しかつ室温で5分間攪拌した後にHATU0.038g、0.099mmolを添加した。該混合物を室温で16時間攪拌した。該混合物を水で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCM中MeOH0/100ないし10/90により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;固体注入;DCM中メタノール中アンモニアの7M溶液0/100ないし2/98により再度精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物60.009g、28収率を生じた。実施例B6化合物9:rac-5-アミノ-3-[2,4-ジフルオロ-5-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-1-エチル-3-メチル-3,6-ジヒドロ-1H-ピラジン-2-オンの製造32水性アンモニア溶液8mLをメタノール中アンモニアの7M溶液4mL中の中間体270.14g、0.36mmolの溶液に添加し、そして該混合物を封止チューブ中65°Cで3時間攪拌した。室温に冷却した後に該混合物を水で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて化合物90.12g、90収率を白色固形物として生じた。C.分析の部LCMS本発明の化合物のLCMS特徴付けに以下の方法を使用した。一般的手順A:UPLC超高速液体クロマトグラフィー測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置付き二連ポンプbinarypump、4カラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器DADおよびそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAcquityUPLCWaters装置を使用して実施した。MS検出器はESCIデュアルイオン化源大気圧化学的イオン化と組合せられたエレクトロスプレーを伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン化源温度は140°Cで維持した。データ取得はMassLynx-Openlynxソフトウェアを用いて実施した。方法1:一般的手順Aに加え:逆相UPLCは、50°CでMS検出器への分割を伴わず、1.0ml/min.の流速を用い、WatersからのBEH-C18カラム1.7μm、2.1×50mmで実施した。使用される勾配条件は:95A0.5g/l酢酸アンモニウム溶液5アセトニトリル、5Bアセトニトリルないし3.8分で40A、60B、ないし4.6分で5A、95Bであり、5.0分まで保持する。注入容量2μl。低分解能質量スペクトルシングル四重極、SQD検出器を、0.08秒のチャンネル間遅延を使用して0.1秒で100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3kVであった。コーン電圧は正イオン化モードについて25Vおよび負イオン化モードについて30Vであった。一般的手順B:LC測定は、脱気装置付き二連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器DADおよび下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるUPLC超高速液体クロマトグラフィーAcquityWaters装置を使用して実施し、カラムは40°Cの温度で保持する。カラムからの流れをMS分光計にもたらした。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。キャピラリー針電圧は3kVであり、そしてイオン化源温度はQuattroWatersからのトリプル四重極質量分析計で130°Cで維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はMassLynx-OpenlynxソフトウェアWatersを用いて実施した。方法2:一般的手順Bに加え:逆相UPLCは、0.343ml/min.の流速を用い、WatersAcquityBEH架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドフェニル-ヘキシルカラム1.7μm、2.1×100mmで実施した。2移動相移動相A:957mM酢酸アンモニウム/5アセトニトリル;移動相B:100アセトニトリルを使用して、84.2Aおよび15.8B0.49分間保持から2.18分で10.5Aおよび89.5Bまで勾配条件を運転し、1.94min保持し、そして0.73minで初期条件に戻り、0.73分間保持した。2mlの注入容量を使用した。コーン電圧は正および負イオン化モードについて20Vであった。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を使用して0.2秒で100から1000まで走査することにより取得した。融点値はピーク値若しくは融解範囲のいずれかであり、そしてこの分析方法と普遍的に関連する実験上の不確実性を伴い得られる。MettlerFP81HT/FP90装置表2でFP90により示される多数の化合物について、融点はMettlerFP81HT/FP90装置で開放キャピラリー管中で測定した。融点は1、3、5若しくは10°C/分の温度勾配を用いて測定した。最高温度は300°Cであった。融点はディジタル表示から読み取った。SFCMS一般的手順SFC測定は、二酸化炭素CO2および調整剤modifierを送達するためのFCM-1200二連ポンプdualpump液体制御モジュール、CTCAnalytics自動液体サンプラー、室温から80°Cまでカラム加熱するためのTCM-20000温度制御モジュールを含んでなるBergerinstruments米国デラウェア州ニューアークからの分析的SFC装置を使用して実施した。400barまで耐える高圧フローセルを装備されたAgilent1100UVフォトダイオードアレイ検出器を使用した。カラムからの流れをMS分光計に分割した。MS検出器は大気圧イオン化源を伴い構成された。WatersZQ質量分光光度計の以下のイオン化パラメータは:コロナ:9μa、イオン化源温度:140°C、コーン:30V、プローブ温度450°C、抽出装置3V、脱溶媒和ガス400L/hr、コーンガス70/hrである。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters-MicromassMassLynx-Openlynxデータシステムを用いて実施した。方法:1一般的手順に加え:SFCでのキラル分離は、35°Cで3.0ml/min.の流速を用いChiralcelRODDAICELカラム10μm、4.6×250mmで実施した。移動相は7min.保持されるCO2、40エタノール/イソプロパノール1/10.3iPrNH2を含有するである。旋光度旋光度はナトリウムランプを伴うPerkin-Elmer341旋光計で測定し、そして後に続くとおりすなわち[α]λt°Ccg/100ml、溶媒報告した。D.薬理学的実施例本発明で提供される化合物はAPPβサイト切断酵素1BACE1の阻害剤である。アスパラギン酸プロテアーゼBACE1の阻害はアルツハイマー病ADの処置に適切であると考えられている。βアミロイド前駆体タンパク質APPからのβアミロイドペプチドAβの産生および蓄積はADの発症および進行で重要な役割を演じていると考えられている。Aβは、それぞれβセクレターゼおよびγセクレターゼによるAβドメインのNおよびC末端での連続的切断によりアミロイド前駆体タンパク質APPから産生される。式Iの化合物は該酵素活性を阻害するそれらの能力のおかげで実質的にBACE1でそれらの効果を有すると期待される。阻害剤を、下述されるところの生化学的蛍光共鳴エネルギー転移FRETに基づくアッセイおよびSKNBE2細胞での細胞αLisaアッセイを使用して試験した。結果を表5および6に示す。生化学的FRETに基づくアッセイこのアッセイは蛍光共鳴エネルギー転移アッセイFRETに基づくアッセイである。このアッセイの基質は、アミロイド前駆体タンパク質APPのβセクレターゼ切断部位のスウェーデン型Lys-Met/Asn-Leu突然変異を含有するAPP由来の13アミノ酸ペプチドである。この基質はまた2個のフルオロフォアも含有する。すなわち、7-メトキシクマリン-4-イル酢酸Mcaは320nmの励起波長および405nmでの発光を伴う蛍光供与体であり、そして2,4-ジニトロフェニルDnpは独占所有権のある消光剤受容体である。それら2基の間の距離は、光励起に際して供与体の蛍光エネルギーが共鳴エネルギー転移により受容体により大きく消光されるように選択されている。BACE1による切断に際して、フルオロフォアMcaは消光基Dnpから分離され、供与体の完全な蛍光収率を回復する。蛍光の増大はタンパク質分解の速度に直線的に関係する。簡潔には、384ウェル形式で、1μg/mlの最終濃度の組換えBACE1タンパク質を、化合物の非存在若しくは存在下でインキュベーション緩衝液40mMクエン酸緩衝液pH5.0、0.04PEG、4DMSO中の10μmの基質と室温で120分間インキュベートする。次にタンパク質分解の量をT=0およびT=120での蛍光測定320nmでの励起および405nmでの発光により直接測定する。結果をT120とT0の間の差異としてRFU相対蛍光単位で表す。最良当てはめ曲線を、最小平方和法minimumsumofsquaresmethodにより、化合物濃度に対するControlminのプロットに当てはめる。これからIC50値活性の50阻害を引き起こす阻害濃度を得ることができる。LC=低対照値の中央値=低対照:酵素を伴わない反応HC=高対照値の中央値=高対照:酵素を伴う反応Effect=100-[サンプル-LC/HC-LC×100]Control=サンプル/HC×100Controlmin=サンプル-LC/HC-LC×100以下の例示される化合物を本質的に上述されたとおり試験し、そして以下の活性を表した。すなわち、SKNBE2細胞での細胞αLisaアッセイ2回のαLisaアッセイで、ヒト神経芽腫SKNBE2細胞の培地中に産生かつ分泌されるAβtotalおよびAβ1-42のレベルを定量する。該アッセイは野生型アミロイド前駆体タンパク質hAPP695を発現するヒト神経芽腫SKNBE2に基づく。化合物を希釈しかつこれらの細胞に添加し、18時間インキュベートしそしてその後Aβ1-42およびAβtotalの測定を行う。AβtotalおよびAβ1-42はサンドイッチαLisaにより測定する。αLisaは、それぞれAβtotalおよびAβ1-42の検出に、ストレプトアビジン被覆ビーズに結合されたビオチニル化抗体AbN/25および抗体Ab4G8若しくはcAb42/26複合アクセプタービーズを使用するサンドイッチアッセイである。Aβtotal若しくはAβ1-42の存在下で該ビーズは緊密な近接に来る。ドナービーズの励起が、アクセプタービーズでのエネルギー転移のカスケードを誘発する一重項酸素分子の遊離を惹起し、発光をもたらす。発光を1時間のインキュベーション後に測定する650nmでの励起および615nmでの発光。最良当てはめ曲線を、最小平方和法により、化合物濃度に対するControlminのプロットに当てはめる。これからIC50値活性の50阻害を引き起こす阻害濃度を得ることができる。LC=低対照値の中央値=低対照:αlisaでビオチニル化Abを伴わない、化合物を伴わずプレインキュベートされた細胞HC=高対照値の中央値=高対照:化合物を伴わずプレインキュベートされた細胞Effect=100-[サンプル-LC/HC-LC×100]Control=サンプル/HC×100Controlmin=サンプル-LC/HC-LC×100以下の例示される化合物は実質的に上述されたとおり試験し、そして以下の活性を表した。すなわち"