"式Iの化合物:式中、R1は、-OR7および-NR8R9から選択され、R2は、Hもしくは-POOH2であるか、または、R2は、R7と一緒になって、-CR18R19-を形成するか、もしくはR8と一緒になって、-CO-を形成し、Xは、-C1~9ヘテロアリールであり、R3は、存在しないか、またはH;ハロ;-C0~5アルキレン-OH;-NH2;-C1~6アルキル;-CF3;-C3~7シクロアルキル;-C0~2アルキレン-O-C1~6アルキル;-COR20;-C0~1アルキレン-COOR21;-CONR22R23;-NHCOR24;=O;-NO2;-CCH3=NOH;ハロ、-OH、-CF3、-OCH3、-NHCOCH3、およびフェニルから独立して選択される1もしくは2つの基で必要に応じて置換されているフェニル;ナフタレニル;ピリジニル;ピラジニル;メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル;メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル;フラニル;ならびに-CH2-モルホリニルから選択され、R3は、存在する場合、炭素原子に結合し、R4は、存在しないか、またはH;-OH;-C1~6アルキル;-C1~2アルキレン-COOR35;-CH2OCOCHR36NH2;-OCH2OCOCHR36NH2;-OCH2OCOCH3;-CH2OPOOH2;-CH2CHOHCH2OH;-CH[CHCH32]-NHCOO-C1~6アルキル;ピリジニル;ならびにハロ、-COOR35、-OCH3、-OCF3、および-SCF3から選択される1つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、R4は、存在する場合、炭素または窒素原子に結合し、あるいはR3およびR4は一緒になって、-フェニレン-O-CH21~3-または-フェニレン-O-CH2-CHOH-CH2-を形成し、aは、0または1であり、R5は、ハロ、-CH3、-CF3、および-CNから選択され、bは、0または1~3の整数であり、各R6は、独立して、ハロ、-OH、-CH3、-OCH3、および-CF3から選択され、R7は、H、-C1~8アルキル、-C1~3アルキレン-C6~10アリール、-C1~3アルキレン-C1~9ヘテロアリール、-C3~7シクロアルキル、-[CH22O]1~3CH3、-C1~6アルキレン-OCOR10、-C1~6アルキレン-NR12R13、-C1~6アルキレン-COR31、-C0~6アルキレンモルホリニル、-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル、から選択され、R10は、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-C3~7シクロアルキル、-O-C3~7シクロアルキル、フェニル、-O-フェニル、-NR12R13、-CH[CHCH32]-NH2、-CH[CHCH32]-NHCOO-C1~6アルキル、および-CHNH2CH2COOCH3から選択され、R12およびR13は、独立して、H、-C1~6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR12およびR13は、-CH23~6-、-CO-CH23-、もしくは-CH22OCH22-として一つになり、R31は、-O-C1~6アルキル、-O-ベンジル、および-NR12R13から選択され、R32は、-C1~6アルキルまたは-C0~6アルキレン-C6~10アリールであり、R8は、H、-OH、-OCOR14、-CH2COOH、-O-ベンジル、-ピリジル、および-OCSNR15R16から選択され、R14は、H、-C1~6アルキル、-C6~10アリール、-OCH2-C6~10アリール、-CH2O-C6~10アリール、および-NR15R16から選択され、R15およびR16は、独立して、Hおよび-C1~4アルキルから選択され、R9は、H、-C1~6アルキル、および-CO-R17から選択され、R17は、H、-C1~6アルキル、-C3~7シクロアルキル、-C6~10アリール、および-C1~9ヘテロアリールから選択され、R18およびR19は、独立して、H、-C1~6アルキル、および-O-C3~7シクロアルキルから選択されるか、またはR18およびR19は一緒になって、=Oを形成し、R20は、Hおよび-C1~6アルキルから選択され、R21およびR35は、独立して、H、-C1~6アルキル、-C1~3アルキレン-C6~10アリール、-C1~3アルキレン-C1~9ヘテロアリール、-C3~7シクロアルキル、-[CH22O]1~3CH3、-C1~6アルキレン-OCOR25、-C1~6アルキレン-NR27R28、-C1~6アルキレン-COR33、-C0~6アルキレンモルホリニル、-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル、から選択され、R25は、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-C3~7シクロアルキル、-O-C3~7シクロアルキル、フェニル、-O-フェニル、-NR27R28、-CH[CHCH32]-NH2、-CH[CHCH32]-NHCOO-C1~6アルキル、および-CHNH2CH2COOCH3から選択され、R27およびR28は、独立して、H、-C1~6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR27およびR28は、-CH23~6-、-CO-CH23-、もしくは-CH22OCH22-として一つになり、R33は、-O-C1~6アルキル、-O-ベンジル、および-NR27R28から選択され、R34は、-C1~6アルキルまたは-C0~6アルキレン-C6~10アリールであり、R22およびR23は、独立して、H、-C1~6アルキル、-CH2COOH、-CH22OH、-CH22OCH3、-CH22SO2NH2、-CH22NCH32、-C0~1アルキレン-C3~7シクロアルキル、および-CH22-イミダゾリルから選択されるか、またはR22およびR23は一緒になって、ハロ、-OH、-COOH、もしくは-CONH2で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の-C3~5ヘテロ環を形成し、R24は、-C1~6アルキル;-C0~1アルキレン-O-C1~6アルキル;ハロまたは-OCH3で必要に応じて置換されているフェニル;および-C1~9ヘテロアリールから選択され、R36は、H、-CHCH32、フェニル、およびベンジルから選択され、R1、R3、およびR4の中の各アルキル基は、1~8個のフルオロ原子で必要に応じて置換されており、ビフェニル上のメチレンリンカーは、1または2つの-C1~6アルキル基またはシクロプロピルで必要に応じて置換されているまたは薬学的に許容されるその塩。Xが、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ピロール、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される、請求項1に記載の化合物。Xが、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾオキサゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される、請求項2に記載の化合物。式III:を有する、請求項3に記載の化合物。R1が、-OR7および-NR8R9から選択され、R7がHであり、R8が、Hまたは-OHであり、R9がHである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。R1が-OR7であり、R7が、-C1~8アルキル、-C1~3アルキレン-C6~10アリール、-C1~3アルキレン-C1~9ヘテロアリール、-C3~7シクロアルキル、-[CH22O]1~3CH3、-C1~6アルキレン-OCOR10、-C1~6アルキレン-NR12R13、-C1~6アルキレン-COR31、-C0~6アルキレンモルホリニル、-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル、から選択されるか、またはR1が-NR8R9であり、R8が、-OCOR14、-CH2COOH、-O-ベンジル、ピリジル、および-OCSNR15R16から選択され、R9がHであるか、またはR1が-NR8R9であり、R8が、-OCOR14、-CH2COOH、-O-ベンジル、ピリジル、および-OCSNR15R16から選択され、R9が、-C1~6アルキルもしくは-COR17であり、R1が-NR8R9であり、R8が、Hおよび-OHから選択され、R9が、-C1~6アルキル、および-COR17から選択され、R1が-OR7であり、R2がR7と一緒になって、-CR18R19-を形成するか、またはR1が-NR8R9であり、R2がR8と一緒になって、-CO-を形成する、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。R1が-OR7であり、R7が、H、-C1~8アルキル、-C1~6アルキレン-OCOR10、-C0~6アルキレンモルホリニル、-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル、およびから選択され、R10が-O-C3~7シクロアルキルであり、R32が-CH3である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。R1が-NR8R9であり、R8がHであり、R9がHである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。R2がHである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。R3が、存在しないか、またはH;ハロ;-C0~5アルキレン-OH;-NH2;-C1~6アルキル;-CF3;-C3~7シクロアルキル;-C0~2アルキレン-O-C1~6アルキル;-COR20;-C0~1アルキレン-COOR21;-CONR22R23;-NHCOR24;=O;-NO2;-CCH3=NOH;ハロ、-OH、-CF3、-OCH3、-NHCOCH3、およびフェニルから独立して選択される1もしくは2つの基で必要に応じて置換されているフェニル;ナフタレニル;ピリジニル;ピラジニル;メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル;メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル;フラニル;ならびに-CH2-モルホリニルから選択され、R21がHである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。R3が-C0~1アルキレン-COOR21であり、R21が、-C1~6アルキル、-C1~3アルキレン-C6~10アリール、-C1~3アルキレン-C1~9ヘテロアリール、-C3~7シクロアルキル、-[CH22O]1~3CH3、-C1~6アルキレン-OCOR25、-C1~6アルキレン-NR27R28、-C1~6アルキレン-COR33、-C0~6アルキレンモルホリニル、-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル、から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。R3が、存在しないか、またはH;ハロ;-C0~5アルキレン-OH;-NH2;-C1~6アルキル;-CF3;-C3~7シクロアルキル;-C0~2アルキレン-O-C1~6アルキル;-COR20;-C0~1アルキレン-COOR21;-CONR22R23;-NHCOR24;=O;-CCH3=NOH;ハロ、-OH、-CF3、-OCH3、-NHCOCH3、およびフェニルから独立して選択される1もしくは2つの基で必要に応じて置換されているフェニル;ナフタレニル;ピリジニル;ピラジニル;メチルで置換されているピラゾリル;メチルもしくはハロで置換されているチオフェニル;フラニル;ならびに-CH2-モルホリニルから選択され、R20が-C1~6アルキルであり、R21が、Hおよび-C1~6アルキルから選択され、R22が、Hおよび-C1~6アルキルから選択され、R23が、H、-C1~6アルキル、-CH2COOH、-CH22OH、-CH22OCH3、-CH22NCH32、-C3~7シクロアルキル、および-CH22-イミダゾリルから選択されるか、またはR22およびR23が一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリンこれらはすべて、-OHまたは-CONH2で必要に応じて置換されているを形成し、R24が、-C1~6アルキル;-C0~1アルキレン-O-C1~6アルキル;ハロまたは-OCH3で置換されているフェニル;およびピリジンから選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。R4が、存在しないか、またはH;-OH;-C1~6アルキル;-C1~2アルキレン-COOR35;-CH2OCOCHR36NH2;-CH2CHOHCH2OH;ピリジニル;ならびにハロ、-COOR35、-OCH3、-OCF3、および-SCF3から選択される1つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、R35がHである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。R4が、-OCH2OCOCH3;-CH2OPOOH2;-C1~2アルキレン-COOR35;および少なくとも1つの-COOR35基で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、R35が、-C1~6アルキル、-C1~3アルキレン-C6~10アリール、-C1~3アルキレン-C1~9ヘテロアリール、-C3~7シクロアルキル、-[CH22O]1~3CH3、-C1~6アルキレン-OCOR25、-C1~6アルキレン-NR27R28、-C1~6アルキレン-COR33、-C0~6アルキレンモルホリニル、-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル、から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。R4が、存在しないか、またはH;-OH;-C1~6アルキル;-C1~2アルキレン-COOR35;-CH2OCOCHR36NH2;-CH2CHOHCH2OH;ピリジニル;1つのハロ基で必要に応じて置換されているフェニル;ならびにハロ、-COOH、-OCH3、-OCF3、および-SCF3から選択される1つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているベンジルから選択され、R35がHであり、R36が-CHCH32であるか、あるいはR3およびR4が一緒になって、-フェニレン-O-CH21~3-または-フェニレン-O-CH2-CHOH-CH2-を形成する、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。aが0であるか、またはaが1であり、R5が3-クロロである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。bが0であるか、またはbが1であり、かつR6が、3’-クロロ、3’-メチル、もしくは2’-メトキシであるか、またはbが2であり、かつR6が、2’-フルオロ-5’-クロロ、2’,5’-ジクロロ、2’-メチル-5’-クロロ、もしくは3’-クロロ-5’-ヒドロキシである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。前記ビフェニル上の前記メチレンリンカーが、2つのメチル基で置換されている、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。R1が-OR7であり、R7が、H、-C1~8アルキル、-C1~6アルキレン-OCOR10、-C0~6アルキレンモルホリニル、-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル、およびから選択され、R10が-O-C3~7シクロアルキルであり、R32が-CH3であり、R8がHであり、R9がHであり、R2がHであり、Xが、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾオキサゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択され、R3が、存在しないか、またはH;ハロ;-C0~5アルキレン-OH;-NH2;-C1~6アルキル;-CF3;-C3~7シクロアルキル;-C0~2アルキレン-O-C1~6アルキル;-COR20;-C0~1アルキレン-COOR21;-CONR22R23;-NHCOR24;=O;-CCH3=NOH;ハロ、-OH、-CF3、-OCH3、-NHCOCH3、およびフェニルから独立して選択される1もしくは2つの基で必要に応じて置換されているフェニル;ナフタレニル;ピリジニル;ピラジニル;メチルで置換されているピラゾリル;メチルもしくはハロで置換されているチオフェニル;フラニル;ならびに-CH2-モルホリニルから選択され、R4が、存在しないか、またはH;-OH;-C1~6アルキル;-C1~2アルキレン-COOR35;-CH2OCOCHR36NH2;-CH2CHOHCH2OH;ピリジニル;1つのハロ基で必要に応じて置換されているフェニル;ならびにハロ、-COOH、-OCH3、-OCF3、および-SCF3から選択される1つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているベンジルから選択されるか、あるいはR3およびR4が、一緒になって、-フェニレン-O-CH21~3-または-フェニレン-O-CH2-CHOH-CH2-を形成し、aが0であるか、またはaが1であり、かつR5が3-クロロであり、bが0であるか、またはbが1であり、かつR6が、3’-クロロ、3’-メチル、もしくは2’-メトキシであるか、またはbが2であり、かつR6が、2’-フルオロ-5’-クロロ、2’,5’-ジクロロ、2’-メチル-5’-クロロ、もしくは3’-クロロ-5’-ヒドロキシであり、R20が-C1~6アルキルであり、R21が、Hおよび-C1~6アルキルから選択され、R22が、Hおよび-C1~6アルキルから選択され、R23が、H、-C1~6アルキル、-CH2COOH、-CH22OH、-CH22OCH3、-CH22NCH32、-C3~7シクロアルキル、および-CH22-イミダゾリルから選択されるか、またはR22およびR23が一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリンこれらはすべて、-OHまたは-CONH2で必要に応じて置換されているを形成し、R24が、-C1~6アルキル;-O-C1~6アルキル;-CH2-O-C1~6アルキル;ハロまたは-OCH3で置換されているフェニル;およびピリジニルから選択され、R35がHであり、R36が-CHCH32であり、前記ビフェニル上の前記メチレンリンカーが、2つのメチル基で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物。R1が-OR7であり、R2がHであり、Xが、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、イソオキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、およびピリジルトリアゾールから選択され、R3が、H;ハロ;-C0~5アルキレン-OH;-C1~6アルキル;-CF3;-C3~7シクロアルキル;-C0~2アルキレン-O-C1~6アルキル;-COR20;-C0~1アルキレン-COOR21;-CONR22R23;-NHCOR24;=O;-CCH3=NOH;ハロ、-OH、および-OCH3から独立して選択される1または2つの基で必要に応じて置換されているフェニル;ピリジニル;ピラジニル;ならびにメチルまたはハロで置換されているチオフェニルから選択され、R4が、H;-OH;-C1~6アルキル;-C1~2アルキレン-COOR35;-CH2CHOHCH2OH;ピリジニル;および1つのハロ基で必要に応じて置換されているフェニルから選択されるか、またはR3およびR4が一緒になって、-フェニレン-O-CH21~3-を形成し、aが0であるか、またはaが1であり、かつR5が3-クロロであり、bが0であるか、またはbが1であり、かつR6が、3’-クロロ、3’-メチル、もしくは2’-メトキシであるか、またはbは2であり、かつR6が、2’-フルオロ-5’-クロロ、2’,5’-ジクロロ、2’-メチル-5’-クロロ、もしくは3’-クロロ-5’-ヒドロキシであり、R20が-C1~6アルキルであり、R21がHであり、R22が、Hおよび-C1~6アルキルから選択され、R23が、-C1~6アルキル、-CH22OCH3、および-C3~7シクロアルキルから選択されるか、またはR22およびR23が、一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、もしくはピペリジンこれらはすべて、-OHまたは-CONH2で必要に応じて置換されているを形成し、R24が、ハロまたは-OCH3で置換されているフェニルであり、R35がHであり、前記ビフェニル上の前記メチレンリンカーが、2つのメチル基で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物。式1の化合物を、式2の化合物とカップリングして、式Iの化合物を生成するステップ式中、P1はHであるか、またはt-ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびt-ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であるを含み、P1がアミノ保護基である場合、前記式1の化合物を脱保護するステップをさらに含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。式1:式中、P1はHであるか、またはt-ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびt-ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であるを有する、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な中間体またはその塩。から選択される化合物またはその塩式中、R1Pは、-O-P3、-NHP2、および-NHO-P4から選択され、R3Pは、-C0~5アルキレン-O-P4、-C0~1アルキレン-COO-P3、および-O-P4で置換されているフェニルから選択され、R4Pは、-O-P4;-C1~2アルキレン-COO-P3;および-COO-P3で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、P2は、t-ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびt-ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、P3は、メチル、エチル、t-ブチル、ベンジル、p-メトキシベンジル、9-フルオレニルメチル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、P4は、-C1~6アルキル、トリC1~6アルキルシリル、-C1~6アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、p-メトキシベンジル、9-フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基であるを脱保護するステップを含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセス。から選択される、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の合成に有用な中間体またはその塩式中、R1Pは、-O-P3、-NHP2、および-NHO-P4から選択され、R3Pは、-C0~5アルキレン-O-P4、-C0~1アルキレン-COO-P3、および-O-P4で置換されているフェニルから選択され、R4Pは、-O-P4;-C1~2アルキレン-COO-P3;および-COO-P3で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、P2は、t-ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびt-ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、P3は、メチル、エチル、t-ブチル、ベンジル、p-メトキシベンジル、9-フルオレニルメチル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、P4は、-C1~6アルキル、トリC1~6アルキルシリル、-C1~6アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、p-メトキシベンジル、9-フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基である。請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。アデノシン受容体アンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β-アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1-受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン-IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N-メチルd-アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニストならびにこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、請求項25に記載の薬学的組成物。前記治療剤がAT1受容体アンタゴニストである、請求項26に記載の薬学的組成物。療法での使用のための、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。高血圧、心不全、または腎疾患の処置における使用のための、請求項28に記載の化合物。高血圧、心不全、または腎疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。発明の要旨本発明は、ネプリライシンNEP酵素阻害活性を保有することが判明した新規化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧および心不全などの状態を処置するための治療剤として有用および有利であると予期されている。本発明の一態様は、式Iの化合物:式中、R1は、-OR7および-NR8R9から選択され、R2は、Hもしくは-POOH2であるか、またはR2は、R7と一緒になって、-CR18R19-を形成するか、もしくはR8と一緒になって、-CO-を形成し、Xは、-C1~9ヘテロアリールであり、R3は、存在しないか、またはH;ハロ;-C0~5アルキレン-OH;-NH2;-C1~6アルキル;-CF3;-C3~7シクロアルキル;-C0~2アルキレン-O-C1~6アルキル;-COR20;-C0~1アルキレン-COOR21;-CONR22R23;-NHCOR24;=O;-NO2;-CCH3=NOH;ハロ、-OH、-CF3、-OCH3、-NHCOCH3、およびフェニルから独立して選択される1もしくは2つの基で必要に応じて置換されているフェニル;ナフタレニル;ピリジニル;ピラジニル;メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル;メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル;フラニル;ならびに-CH2-モルホリニルから選択され、R3は、存在する場合、炭素原子に結合し、R4は存在しないか、またはH;-OH;-C1~6アルキル;-C1~2アルキレン-COOR35;-CH2OCOCHR36NH2;-OCH2OCOCHR36NH2;-OCH2OCOCH3;-CH2OPOOH2;-CH2CHOHCH2OH;-CH[CHCH32]-NHCOO-C1~6アルキル;ピリジニル;ならびにハロ、-COOR35、-OCH3、-OCF3、および-SCF3から選択される1つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、R4は、存在する場合、炭素または窒素原子に結合するか、あるいはR3およびR4は、一緒になって、-フェニレン-O-CH21~3-または-フェニレン-O-CH2-CHOH-CH2-を形成し、aは0または1であり、R5は、ハロ、-CH3、-CF3、および-CNから選択され、bは、0であるか、または1~3の整数であり、各R6は、独立して、ハロ、-OH、-CH3、-OCH3、および-CF3から選択され、R7は、H、-C1~8アルキル、-C1~3アルキレン-C6~10アリール、-C1~3アルキレン-C1~9ヘテロアリール、-C3~7シクロアルキル、-[CH22O]1~3CH3、-C1~6アルキレン-OCOR10、-C1~6アルキレン-NR12R13、-C1~6アルキレン-COR31、-C0~6アルキレンモルホリニル、-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル、から選択され、R10は、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-C3~7シクロアルキル、-O-C3~7シクロアルキル、フェニル、-O-フェニル、-NR12R13、-CH[CHCH32]-NH2、-CH[CHCH32]-NHCOO-C1~6アルキル、および-CHNH2CH2COOCH3から選択され、R12およびR13は、独立して、H、-C1~6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR12およびR13は、-CH23~6-、-CO-CH23-、もしくは-CH22OCH22-として一つになり、R31は、-O-C1~6アルキル、-O-ベンジル、および-NR12R13から選択され、R32は、-C1~6アルキルまたは-C0~6アルキレン-C6~10アリールであり、R8は、H、-OH、-OCOR14、-CH2COOH、-O-ベンジル、-ピリジル、および-OCSNR15R16から選択され、R14は、H、-C1~6アルキル、-C6~10アリール、-OCH2-C6~10アリール、-CH2O-C6~10アリール、および-NR15R16から選択され、R15およびR16は、独立して、Hおよび-C1~4アルキルから選択され、R9は、H、-C1~6アルキル、および-CO-R17から選択され、R17は、H、-C1~6アルキル、-C3~7シクロアルキル、-C6~10アリール、および-C1~9ヘテロアリールから選択され、R18およびR19は、独立して、H、-C1~6アルキル、および-O-C3~7シクロアルキルから選択されるか、またはR18およびR19は、一緒になって=Oを形成し、R20は、Hおよび-C1~6アルキルから選択され、R21およびR35は、独立して、H、-C1~6アルキル、-C1~3アルキレン-C6~10アリール、-C1~3アルキレン-C1~9ヘテロアリール、-C3~7シクロアルキル、-[CH22O]1~3CH3、-C1~6アルキレン-OCOR25;-C1~6アルキレン-NR27R28、-C1~6アルキレン-COR33、-C0~6アルキレンモルホリニル、-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル、から選択され、R25は、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-C3~7シクロアルキル、-O-C3~7シクロアルキル、フェニル、-O-フェニル、-NR27R28、-CH[CHCH32]-NH2、-CH[CHCH32]-NHCOO-C1~6アルキル、および-CHNH2CH2COOCH3から選択され、R27およびR28は、独立して、H、-C1~6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR27およびR28は、-CH23~6-、-CO-CH23-、もしくは-CH22OCH22-として一つになり、R33は、-O-C1~6アルキル、-O-ベンジル、および-NR27R28から選択され、R34は、-C1~6アルキルまたは-C0~6アルキレン-C6~10アリールであり、R22およびR23は、独立して、H、-C1~6アルキル、-CH2COOH、-CH22OH;-CH22OCH3、-CH22SO2NH2、-CH22NCH32、-C0~1アルキレン-C3~7シクロアルキル、および-CH22-イミダゾリルから選択されるか、またはR22およびR23は、一緒になって、ハロ、-OH、-COOH、もしくは-CONH2で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和もしくは部分的に不飽和の-C3~5ヘテロ環を形成し、R24は、-C1~6アルキル;-C0~1アルキレン-O-C1~6アルキル;ハロまたは-OCH3で必要に応じて置換されているフェニル;および-C1~9ヘテロアリールから選択され、R36は、H、-CHCH32、フェニル、およびベンジルから選択され、R1、R3、およびR4の中の各アルキル基は、1~8個のフルオロ原子で必要に応じて置換されており、ビフェニル上のメチレンリンカーは、1または2つの-C1~6アルキル基またはシクロプロピルで必要に応じて置換されているまたは薬学的に許容されるその塩に関する。本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物とを含む薬学的組成物に関する。このような組成物は、他の治療剤を必要に応じて含有してもよい。したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、第1の治療剤としての本発明の化合物と、1つまたは複数の第2の治療剤と、薬学的に許容される担体とを含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物と、第2の治療剤とを含む活性剤の組合せに関する。本発明の化合物は、追加の剤複数可と一緒にまたは別々に製剤化することができる。別々に製剤化する場合、薬学的に許容される担体を、追加の剤複数可とともに含めることができる。したがって、本発明のさらに別の態様は、薬学的組成物の組合せであって、本発明の化合物および第1の薬学的に許容される担体を含む第1の薬学的組成物と、第2の治療剤および第2の薬学的に許容される担体を含む第2の薬学的組成物とを含む組合せに関する。別の態様では、本発明は、このような薬学的組成物を含むキット、例えば第1および第2の薬学的組成物が別々の薬学的組成物であるようなキットに関する。本発明の化合物は、NEP酵素阻害活性を保有するので、NEP酵素を阻害することによって、またはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置するための治療剤として有用であることが予期されている。したがって、本発明の一態様は、NEP酵素を阻害することによって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。本発明の別の態様は、高血圧、心不全、または腎疾患を処置する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。本発明のさらなる別の態様は、哺乳動物におけるNEP酵素を阻害するための方法であって、本発明の化合物のNEP酵素阻害量を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。本発明の化合物は、NEP阻害活性を保有するので、これらはリサーチツールとしても有用である。したがって、本発明の一態様は、リサーチツールとして本発明の化合物を使用する方法であって、本発明の化合物を使用して生物学的アッセイを行うステップを含む方法に関する。本発明の化合物はまた新規化学物質を評価するために使用され得る。したがって、本発明の別の態様は、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法であって、a試験化合物を用いて生物学的アッセイを行うことによって、第1のアッセイ値を得るステップと、b本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行うことによって、第2のアッセイ値を得るステップと、cステップaで得た第1のアッセイ値を、ステップbで得た第2のアッセイ値と比較するステップとを含み、ステップaが、ステップbの前もしく後、またはそれと同時に行われる方法に関する。典型的な生物学的アッセイは、NEP酵素阻害アッセイを含む。本発明のさらなる別の態様は、NEP酵素を含む生物学的系または試料を研究する方法であって、a前記生物学的系または試料を本発明の化合物に接触させるステップと、b生物学的系または試料に対する、前記化合物により引き起こされた作用を決定するステップとを含む方法に関する。本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。したがって、本発明の別の態様は、式Iの化合物を調製するためのプロセスであって、式1の化合物を、式2の化合物とカップリングして、式Iの化合物を生成するステップ式中、P1はHであるか、またはt-ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびt-ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であるを含み、P1がアミノ保護基である場合、前記式1の化合物を脱保護するステップをさらに含み、R1~R6、a、b、およびXは式Iに対して定義された通りであるプロセスに関する。本発明の別の態様は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式Iの化合物を遊離酸または塩基形態で、薬学的に許容される塩基または酸と接触させるステップを含むプロセスに関する。他の態様では、本発明は、本明細書中に記載されているプロセスのいずれかで調製される生成物、ならびにこのようなプロセスで使用される新規の中間体に関する。本発明の一態様では、新規中間体は、本明細書中で定義された通りの式1、6、7、8、もしくは9、またはその塩を有する。本発明のさらに別の態様は、医薬の製造のための、特に高血圧、心不全、または腎疾患を処置するのに有用な医薬の製造のための、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるNEP酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、リサーチツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示されている。発明の詳細な説明定義本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、他に指摘されない限り以下の用語は、以下の意味を有する。さらに、本明細書で使用する場合、単数の形態a、anおよびtheは、使用されている文脈が明らかに他を指示していない限り、対応する複数の形態を含む。含むcomprising、含むincludingおよび有するという用語は、包括的であることが意図され、列挙した要素以外のさらなる要素も存在し得ることを意味する。本明細書中で使用された成分の量、特性、例えば分子量、反応条件などを表現するすべての数は、他に指摘されない限り、すべての場合において、約という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書中に記述された数は、本発明により得ようとされている所望の特性に応じて異なり得る近似値である。少なくとも、しかも特許請求の範囲の同等物の原理の適用を限定しようと試みることなく、各数は、少なくとも、報告された有効数字を考慮して、かつ普通の丸め技法を適用することによって解釈すべきである。アルキルという用語は、直鎖または分枝鎖状であってよい一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキル基は通常、1~10個の炭素原子を含有し、また例えば、-C1~4アルキル、-C1~5アルキル、-C2~5アルキル、-C1~6アルキル、-C1~8アルキルまた-C1~10アルキルなどが挙げられる。代表的なアルキル基は、例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどが挙げられる。特定の炭素原子数が、本明細書中で使用されるある特定の用語を目的とする場合、炭素原子の数は、下付き文字として用語に先行して示されている。例えば、-C1~6アルキルという用語は、1~6個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、また-C3~7シクロアルキルという用語は、3~7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、それぞれ、炭素原子は、任意の許容される構成である。アルキレンという用語は、直鎖または分枝鎖状であってよい二価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなアルキレン基は通常、0~10個の炭素原子を含有し、例えば、-C0~1アルキレン-、-C0~6アルキレン-、-C1~3アルキレン-、および-C1~6アルキレン-などが挙げられる。代表的なアルキレン基は、例として、メチレン、エタン-1,2-ジイルエチレン、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイルなどが挙げられる。アルキレンという用語が-C0~1アルキレン-などゼロ個の炭素を含む場合、このような用語は、炭素原子が存在しないこと、すなわち、アルキレン基は、アルキレンという用語で分離された基を結合させる共有結合以外に存在しないことが意図されることを理解されたい。アリールという用語は、単環すなわち、フェニルまたは1つもしくは複数の縮合環を有する一価の芳香族炭化水素を意味する。縮合環系は、完全に不飽和なもの例えば、ナフタレン、ならびに部分的に不飽和なもの例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンが挙げられる。他に定義されない限り、このようなアリール基は通常、6~10個の炭素環原子を含有し、例えば、-C6~10アリールなどが挙げられる。代表的なアリール基は、例として、フェニルおよびナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イルなどが挙げられる。シクロアルキルという用語は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このようなシクロアルキル基は通常、3~10個の炭素原子を含有し、例えば、-C3~5シクロアルキル、-C3~6シクロアルキルおよび-C3~7シクロアルキルが挙げられる。代表的なシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。ヘテロ環という用語は、単環または2つの縮合環を有する一価の不飽和の芳香族ヘテロ環ならびに単環または複数の縮合環を有する一価の飽和および部分的に不飽和の基を含むことが意図される。ヘテロ環は、合計3~15個の環原子を含有することができ、このうち1~14個は環炭素原子であり、1~4個は、窒素、酸素または硫黄から選択される環ヘテロ原子である。しかし、通常ヘテロ環は、合計3~10個の環原子を含有し、このうち1~9個は環炭素原子であり、1~4個は環ヘテロ原子である。結合点は、任意の使用可能な炭素または窒素環原子である。典型的なヘテロ環として、例えば、-C1~7ヘテロ環、-C3~5ヘテロ環、-C2~6ヘテロ環、-C3~12ヘテロ環、-C5~9ヘテロ環、-C1~9ヘテロ環、-C1~11ヘテロ環、および-C1~14ヘテロ環heterocyleなどが挙げられる。一価の不飽和のヘテロ環はまた、一般的にヘテロアリール基とも呼ばれる。他に定義されない限り、ヘテロアリール基は通常、合計5~10個の環原子を含有し、これらのうち1~9個は環炭素原子であり、1~4個は環ヘテロ原子であり、例えば、-C1~9ヘテロアリールおよび-C5~9ヘテロアリールが挙げられる。代表的なヘテロアリール基は、例として、ピロール例えば、3-ピロリルおよび2H-ピロール-3-イル、イミダゾール例えば、2-イミダゾリル、フラン例えば、2-フリルおよび3-フリル、チオフェン例えば、2-チエニル、トリアゾール例えば、1,2,3-トリアゾリルおよび1,2,4-トリアゾリル、ピラゾール例えば、1H-ピラゾール-3-イル、オキサゾール例えば、2-オキサゾリル、イソオキサゾール例えば、3-イソオキサゾリル、チアゾール例えば、2-チアゾリルおよび4-チアゾリル、およびイソチアゾール例えば、3-イソチアゾリル、ピリジン例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、および4-ピリジル、ピリジルイミダゾール、ピリジルトリアゾール、ピラジン、ピリダジン例えば、3-ピリダジニル、ピリミジン例えば、2-ピリミジニル、テトラゾール、トリアジン例えば、1,3,5-トリアジニル、インドリル例えば、1H-インドール-2-イル、1H-インドール-4-イルおよび1H-インドール-5-イル、ベンゾフラン例えば、ベンゾフラン-5-イル、ベンゾチオフェン例えば、ベンゾ[b]チエン-2-イルおよびベンゾ[b]チエン-5-イル、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン例えば、2-キノリル、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどが挙げられる。一価の飽和ヘテロ環は通常、合計3~10個の環原子を含有し、このうち2~9個は環炭素原子であり、1~4個は環ヘテロ原子であり、例えば-C3~5ヘテロ環が挙げられる。代表的な一価の飽和ヘテロ環は、例として、一価の種属のピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、3-ピロリンなどが挙げられる。場合によっては、部分は、これらが一緒になって、環内に酸素原子を必要に応じて含有する飽和-C3~5ヘテロ環を形成するものとして記載されてもよい。このような基として、が挙げられる。一価の部分的に不飽和のヘテロ環は通常、合計3~10個の環原子を含有し、このうち2~11個は環炭素原子であり、1~3個は環ヘテロ原子であり、例えば-C3~5ヘテロ環および-C2~12ヘテロ環が挙げられる。代表的な一価の部分的に不飽和のヘテロ環は、例として、ピラン、ベンゾピラン、ベンゾジオキソール例えば、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、テトラヒドロピリダジン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロトリアゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピロロキノキサリン、およびジヒドロオキサジアザベンゾ[e]アズレンが挙げられる。場合によっては、部分は、これらが一緒になって、部分的に不飽和の-C3~5ヘテロ環を形成するものとして記載されてもよい。このような基として、が挙げられる。必要に応じて置換されているという用語は、対象の基は、非置換であり得るか、または1回もしくは数回、例えば1~3回、もしくは1~5回、もしくは1~8回置換され得ることを意味する。例えば、ハロ原子で必要に応じて置換されているフェニル基は、非置換であり得るか、または1、2、3、4、もしくは5個のハロ原子を含有し得、フルオロ原子で必要に応じて置換されているアルキル基は、非置換であり得るか、または1、2、3、4、5、6、7、もしくは8個のフルオロ原子を含有し得る。同様に、1または2つの-C1~6アルキル基で必要に応じて置換されている基は、非置換であり得るか、または1もしくは2つの-C1~6アルキル基を含有し得る。本明細書で使用する場合、式を有するまたは構造を有するという語句は、限定的であることは意図されておらず、含むという用語が一般的に使用されるのと同じように使用される。例えば、1つの構造が描写されている場合、別途述べられていない限り、すべての立体異性体および互変異性体の形態が包含されることを理解されたい。薬学的に許容されるという用語は、本発明で使用する場合、生物学的に、または別の点で、許容不可能ではない物質を指す。例えば薬学的に許容される担体という用語は、組成物に組み込むことができ、許容できない生物学的作用を引き起こすことなく、または組成物の他の構成成分と許容できない形で相互作用することなく、患者に投与される物質を指す。このような薬学的に許容される物質は通常、毒物学的試験および製造試験の必要とされる基準を満たし、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分として特定される物質を含む。薬学的に許容される塩という用語は、患者、例えば哺乳動物などへの投与が許容される塩基または酸から調製した塩を意味する例えば塩は、所与の投与計画に対して許容される哺乳動物の安全性を有する。しかし、本発明に包含される塩は、薬学的に許容される塩である必要はないこと、例えば患者への投与を目的としない中間体化合物の塩などであることを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基から、および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。さらに、式Iの化合物が塩基性部分、例えばアミン、ピリジンまたはイミダゾールなどと、酸性部分、例えばカルボン酸またはテトラゾールなどの両方を含有する場合、双性イオンを形成することができ、これは本明細書で使用する塩という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩として、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩として、置換アミン、環式アミン、天然由来のアミンなどを含めた第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジンpiperazine、ピペラジンpiperadine、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩として、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩として、脂肪族ヒドロキシル酸例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸、脂肪族モノカルボン酸例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸、アミノ酸例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸、芳香族カルボン酸例えば安息香酸、p-クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸、芳香族ヒドロキシル酸例えば、o-ヒドロキシ安息香酸、p-ヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸および3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸、アスコルビン酸、ジカルボン酸例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸、グルクロンglucoronic酸、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロト酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2,6-ジスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸、キシナホ酸などの塩が挙げられる。本明細書で使用する場合、プロドラッグという用語は、生理学的条件下、例えば、正常な代謝プロセスにおいて、体内で薬物の活性形態に変換される不活性なまたは著しく活性の低い薬物前駆体を意味することが意図される。このような化合物は、NEPで薬理学的活性を保有しないこともあるが、経口または非経口的に投与することができ、その後体内で代謝されることによって、NEPで薬理学的活性のある化合物を形成することができる。典型的なプロドラッグとして、エステル、例えばC1~6アルキルエステルおよびアリール-C1~6アルキルエステルなどが挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、遊離カルボキシルを有し、プロドラッグは、そのエステル誘導体であり、すなわち、プロドラッグは、-COOCH2CH3などのエステルである。次いでこのようなエステルプロドラッグを、加溶媒分解により、または生理学的条件下で遊離カルボキシル化合物へと変換する。この用語はまた、最終の脱保護段階前に作製することができる、式Iの化合物の特定の保護された誘導体を含むことが意図される。したがって、式Iの化合物のすべての保護された誘導体およびプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。治療有効量という用語は、処置を必要とする患者に投与した場合、処置を実行するのに十分な量、すなわち所望の治療効果を得るのに必要とされる薬物の量を意味する。例えば高血圧を処置するための治療有効量は、例えば、高血圧の症状を減少させる、抑制する、排除する、もしくは予防する、または根底にある高血圧の原因を処置するのに必要とされる化合物の量である。一実施形態では、治療有効量は、血圧を減少させるのに必要とされる薬物の量、または正常な血圧を維持するために必要とされる薬物の量である。他方では、有効量という用語は、所望の結果を得るのに十分な量を意味するが、この所望の結果とは、必ずしも治療的結果でなくてもよい。例えば、NEP酵素を含む系を研究する場合、有効量は、酵素を阻害するために必要とされる量であってよい。処置するまたは処置という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物特にヒトなどの患者における疾患または医学的状態例えば高血圧を処置すること、または処置を意味し、以下のうちの1つまたは複数を含む:a疾患または医学的状態が生じるのを予防する、すなわち、疾患もしくは医学的状態の再発を予防すること、または疾患もしくは医学的状態になる傾向がある患者の予防的処置;b疾患または医学的状態を改善する、すなわち、患者における疾患または医学的状態を排除することまたは退化を引き起こすこと;c疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち患者における疾患または医学的状態の進行を遅延させるまたは止めること;あるいはd患者における疾患または医学的状態の症状を軽減すること。例えば、高血圧を処置するという用語では、高血圧が生じるのを予防する、高血圧を改善する、高血圧を抑制する、および高血圧の症状を軽減する例えば、血圧を低下させることを含むことになる。患者という用語は、処置もしくは疾患予防を必要とする、または特定の疾患もしくは医学的状態の疾患の予防もしくは処置のために現在処置を受けている、ならびにアッセイにおいて本発明の化合物が評価されている、または使用されている試験対象、例えば動物モデルなどである、ヒトなどの哺乳動物を含むことが意図される。本明細書中で使用される他のすべての用語は、これらが関連する技術分野の当業者であれば理解されるようなこれらの普通の意味を有することが意図される。一態様では、本発明は、式Iの化合物:または薬学的に許容されるその塩に関する。本明細書で使用する場合、本発明の化合物という用語は、式Iにより包含されるすべての化合物、例えば式Ia~dで具体化された種、ならびに式IIおよびIII、ならびにこれらの種により包含される化合物を含む。さらに、本発明の化合物はまた、数種の塩基性基または酸性基例えば、アミノまたはカルボキシル基も含有することもでき、したがって、このような化合物は、遊離塩基もしくは遊離酸として、または様々な塩形態で存在することができる。すべてのこのような塩の形態は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の化合物はまたプロドラッグとして存在し得る。したがって、当業者であれば、本明細書中の化合物への言及、例えば、本発明の化合物または式Iの化合物への言及は、他に指摘されない限り、式Iの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含むことを認識されよう。さらに、またはその薬学的に許容される塩および/もしくはプロドラッグという用語は、塩およびプロドラッグのすべての順列、例えばプロドラッグの薬学的に許容される塩などを含むことが意図される。さらに、式Iの化合物の溶媒和物が、本発明の範囲内に含まれる。式Iの化合物は、1つまたは複数のキラル中心を含有することができ、したがって、これら化合物は、様々な立体異性形態で調製および使用することができる。したがって、本発明はまた、他に指摘されない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体、立体異性体を豊富に含む混合物などに関する。化学構造が任意の立体化学なしに本明細書中で描写されている場合、すべての可能な立体異性体がそのような構造に包含されることを理解されたい。したがって、例えば式Iの化合物、式IIの化合物などの用語は、化合物のすべての可能な立体異性体を含むことが意図される。同様に、ある特定の立体異性体が本明細書中で示されたかまたは名付けられた場合、他に指摘されない限り、より少ない量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得るが、ただし、全体としての組成物の有用性はこのような他の異性体の存在により排除されないものとすることを当業者であれば理解されよう。個々の立体異性体は、当技術分野で周知の多くの方法により得ることができるが、これらの方法には、適切なキラルな固定相もしくは担体を使用するキラルクロマトグラフィー、またはこれらをジアステレオ異性体へと化学的に変換し、これらのジアステレオ異性体を従来の手段、例えばクロマトグラフィーもしくは再結晶などで分離し、次いで元の立体異性体を再生することが含まれる。さらに、適用できる場合、本発明の化合物のすべてのシス-トランスまたはE/Z異性体幾何異性体、互変異性体形態およびトポ異性体形態が、特に明記しない限り本発明の範囲内に含まれる。例えば、Xが:と描写されているR4は水素場合、化合物は、互変異性体形態、例えばなどでも存在し得ることを理解されたい。さらに具体的には、式Iの化合物は、以下の式において、記号およびで指摘された少なくとも2つのキラル中心を含有することができる。1つの立体異性体では、およびの記号で特定された両炭素原子は、R配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Iaで示される。本実施形態では、化合物は、およびの炭素原子においてR,R配置を有するか、またはこれら炭素原子においてR,R配置を有する立体異性形態を豊富に含む。別の立体異性体では、およびの記号で特定された両炭素原子は、S配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Ibで示される。本実施形態では、化合物は、および炭素原子においてS,S配置を有するか、またはこれら炭素原子においてS,S配置を有する立体異性形態を豊富に含む。さらに別の立体異性体では、記号で特定された炭素原子はS配置を有し、記号で特定された炭素原子はR配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Icで示される。本実施形態では、化合物は、および炭素原子においてS,R配置を有するか、またはこれら炭素原子においてS,R配置を有する立体異性形態を豊富に含む。さらなる別の立体異性体では、記号で特定された炭素原子はR配置を有し、記号で特定された炭素原子はS配置を有する。本発明のこの実施形態は式Idで示される。本実施形態では、化合物は、および炭素原子においてR,S配置を有するか、またはこれら炭素原子においてR,S配置を有する立体異性形態を豊富に含む。式IaおよびIbの化合物は、鏡像異性体であり、したがって、別々の態様では、本発明は、それぞれ個々の鏡像異性体すなわち、IaまたはIb、IaおよびIbのラセミ混合物、または主にIaもしくは主にIbを含む、鏡像異性体を豊富に含むIaおよびIbの混合物に関する。同様に、式IcおよびIdの化合物は、鏡像異性体であり、したがって、別々の態様では、本発明は、それぞれ個々の鏡像異性体すなわち、IcまたはId、IcおよびIdのラセミ混合物、または主にIcもしくは主にIdを含む、鏡像異性体を豊富に含むIcおよびIdの混合物に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の治療的活性を最適化するために、例えば、高血圧を処置するために、およびの記号で特定された炭素原子が、ある特定のR,R、S,S、S,R、もしくはR,S配置を有するか、またはこのような配置を有する立体異性形態を豊富に含むことが望ましいこともある。例えば、一実施形態では、本発明の化合物は、式IcのS,R配置を有するか、またはS,R配置を有する立体異性形態を豊富に含み、別の実施形態では、本発明の化合物は、式IdのR,S配置を有するか、またはR,S配置を有する立体異性形態を豊富に含む。他の実施形態では、本発明の化合物は、ラセミ混合物として、例えば式IaおよびIbの鏡像異性体の混合物として、または式IcおよびIdの鏡像異性体の混合物として存在する。本発明の化合物、ならびにこれらの合成に使用される化合物は、同位体標識された化合物、すなわち、1つまたは複数の原子が、主に自然界に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子を豊富に含む化合物もまた含む。式Iの化合物に組み込むことができるアイソトープの例は、例えば、これらに限定されないが、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、36Cl、および18Fなどである。特に興味深いのは、トリチウムまたは炭素-14を豊富に含む式Iの化合物これらは、例えば、組織分布研究に使用することができる、特に代謝の部位において重水素を豊富に含む式Iの化合物例えば、より高い代謝安定性を有する化合物をもたらす、および陽電子を放射するアイソトープ、例えば11C、18F、15Oおよび13Nなどを豊富に含む式Iの化合物これらは、例えば、陽電子放射断層撮影法PET研究において使用することができるなどである。本発明の化合物を命名するために本明細書中で使用された命名法は、本明細書中の実施例において例示されている。この命名法は、市販のAutoNomソフトウエアMDL、SanLeandro、Californiaを使用して導かれた。代表的な実施形態以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表的な例を提供することが意図される。これらの代表的な値は、このような態様および実施形態をさらに規定および例示することが意図され、他の実施形態を排除することも、本発明の範囲を限定することも意図されない。この点について、ある特定の値または置換基が好ましいという提示は、具体的に指摘されていない限り、本発明から他の値または置換基を排除することを決して意図しない。一態様では、本発明は、式Iの化合物に関する。R1は、-OR7および-NR8R9から選択される。R7部分は、H;-C1~8アルキル、例えば、-CH3、-CH2CH3、-CH22CH3、-CHCH32、-CH2CHCH32、-CH23CH3、-CH24CH3、-CH22CHCH32、-CH25CH3、および-CH26CH3;-C1~3アルキレン-C6~10アリール、例えば、ベンジル;-C1~3アルキレン-C1~9ヘテロアリール、例えば、-CH2-ピリジニルおよび-CH22-ピリジニル;-C3~7シクロアルキル、例えば、シクロペンチル;-[CH22O]1~3CH3、例えば、-CH22OCH3および-[CH22O]2CH3;-C1~6アルキレン-OCOR10、例えば、-CH2OCOCH3、-CH2OCOCH2CH3、-CH2OCOCH22CH3、-CH2CHCH3OCOCH2CH3、-CH2OCOOCH3、-CH2OCOOCH2CH3、-CHCH3OCOOCH2CH3、-CHCH3OCOO-CHCH32、-CH2CHCH3OCO-シクロペンチル、-CH2OCOO-シクロプロピル、-CHCH3-OCO-O-シクロヘキシル、-CH2OCOO-シクロペンチル、-CH2CHCH3OCO-フェニル、-CH2OCOO-フェニル、-CH2OCO-CH[CHCH32]-NH2、-CH2OCO-CH[CHCH32]-NHCOOCH3、および-CHCH3OCO-CHNH2CH2COOCH3;-C1~6アルキレン-NR12R13、例えば、-CH22-NCH32、-C1~6アルキレン-COR31、例えば、-CH2COOCH3、-CH2COO-ベンジル、-CH2CO-NCH32、および-C0~6アルキレンモルホリニル、例えば、-CH22-モルホリニルおよび-CH23-モルホリニル:-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル、例えば、-CH22SO2CH3;から選択される。R10部分は、-C1~6アルキル、例えば、-CH3および-CH2CH3;-O-C1~6アルキル、例えば、-OCH3、-O-CH2CH3、および-O-CHCH32;-C3~7シクロアルキル、例えば、シクロペンチル;-O-C3~7シクロアルキル、例えば、-O-シクロプロピル、-O-シクロヘキシル、および-O-シクロペンチル;フェニル;-O-フェニル;-NR12R13;-CH[CHCH32]-NH2;-CH[CHCH32]-NHCOO-C1~6アルキル、例えば、-CH[CHCH32]-NHCOOCH3;および-CHNH2CH2COOCH3から選択される。R12およびR13部分は、独立して、H、-C1~6アルキル例えば、CH3、およびベンジルから選択される。あるいは、R12およびR13部分は、-CH23~6-、-CO-CH23-、または-CH22OCH22-として一つになって、例えば、などの基を形成することもできる。R31部分は、-O-C1~6アルキル、例えば、-OCH3、-O-ベンジル、および-NR12R13、例えば、-NCH32およびなどから選択される。R32部分は、-C1~6アルキル例えば、-CH3および-CCH33または-C0~6アルキレン-C6~10アリールである。R8部分は、H;-OH;-OCOR14、例えば、-OCOCH3、-OCO-フェニル、-OCO-OCH2-フェニル、-OCO-CH2O-フェニル、-OCONH2、および-OCO[NCH32;-CH2COOH;-O-ベンジル;ピリジル;および-OCSNR15R16、例えば、-OCSNH2および-OCSNCH32から選択される。R14部分は、H;-C1~6アルキル、例えば、-CH3;-C6~10アリール、例えば、フェニル;-OCH2-C6~10アリール、例えば、-OCH2-フェニル;-CH2O-C6~10アリール、例えば、-CH2O-フェニル;および-NR15R16、例えば、-NH2およびNCH32から選択される。R15およびR16部分は、独立して、Hおよび-C1~4アルキルから選択される。R9は、H、-C1~6アルキル例えば、-CH3、および-COR17例えば、-COHから選択される部分である。R17部分は、H、-C1~6アルキル例えば、-CH2CH3、-C3~7シクロアルキル例えば、シクロプロピル、-C6~10アリール例えば、フェニル、および-C1~9ヘテロアリール例えば、ピリジンから選択される。さらに、R1の中の各アルキル基は、1~8個のフルオロ原子で必要に応じて置換されている。例えば、R1が-OR7であり、R7が-C1~8アルキルである場合、R1はまた、-OCHCH3CF3、-OCH2CF2CF3、-OCHCF32、-OCH22CF3、-OCHCH2F2、-OCCF32CH3、および-OCHCH3CF2CF3などの基であり得る。一実施形態では、R1は、-OR7から選択され、R7は、H、-C1~8アルキル、-C1~6アルキレン-OCOR10、-C0~6アルキレンモルホリニル、-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル、およびから選択され、R10は、-O-C3~7シクロアルキル、および-NR8R9であり、R8はHであり、R9はHである。別の実施形態では、これらの化合物は、式IIIを有する。一実施形態では、R1は、-OR7および-NR8R9から選択され、R7はHであり、R8はHまたは-OHであり、R9はHである。別の実施形態ではこれらの化合物は式IIIを有する。別の実施形態では、R1は-OR7であり、R7は、-C1~8アルキル、-C1~3アルキレン-C6~10アリール、-C1~3アルキレン-C1~9ヘテロアリール、-C3~7シクロアルキル、-[CH22O]1~3CH3、-C1~6アルキレン-OCOR10、-C1~6アルキレン-NR12R13、-C1~6アルキレン-COR31、-C0~6アルキレンモルホリニル;-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル;から選択される。さらに別の実施形態では、R1は-NR8R9であり、R8は、-OCOR14、-CH2COOH、-O-ベンジル、ピリジル、および-OCSNR15R16から選択され、R9はHである。さらに別の実施形態では、R1は-NR8R9であり、R8はHまたは-OHであり、R9は-C1~6アルキルまたは-COR17である。さらに別の実施形態では、R1は-NR8R9であり、R8は、-OCOR14、-CH2COOH、-O-ベンジル、ピリジル、および-OCSNR15R16から選択され、R9は-C1~6アルキルまたは-COR17である。別の実施形態ではこれらの化合物は式IIIを有する。本発明の一態様では、これらの化合物に、プロドラッグとして、または本明細書中に記載されている合成手順の中間体としての特定の有用性を見出すことができる。例えば、一実施形態では、R1は、-OR7であり、R7は-C1~6アルキレン-OCOR10、例えば-O-CHCH3OCO-O-シクロヘキシルなどであり、とすることにより、化合物をシレキセチルエステルとするか、またはR1は、-OR7であり、R7は、-C0~6アルキレンモルホリニル、例えば-O-CH22-モルホリニルなどであり、とすることにより、化合物を2-モルホリノエチルもしくはモフェチルエステルとするか、またはR1は、-OR7であり、R7は、であり、例えば-O-CH2-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オンであり、とすることにより、化合物をメドキソミルエステルとする。R2はHまたは-POOH2である。R2はまた、R7と一緒になって、-CR18R19-を形成することができるか、またはR8と一緒になって、-CO-を形成することができる。R18およびR19は、独立して、H、-C1~6アルキル、および-O-C3~7シクロアルキルから選択されるか、またはR18およびR19は、一緒になって、=Oを形成することができる。一実施形態では、R2はHである。別の実施形態ではこの化合物は式IIIを有する。R2がR7と一緒になって-CR18R19-を形成する場合、本実施形態は、と描写することができ、R18およびR19が一緒になって=Oを形成する場合、本実施形態は、と描写することができる。R2がR8と一緒になって-CO-を形成する場合、本実施形態は、と描写することができる。本発明の一態様では、これらの化合物に、プロドラッグとして、または本明細書中に記載されている合成手順の中間体としての特定の有用性を見出すことができる。別の実施形態ではこれらの化合物は式IIIを有する。また、R2が-POOH2である化合物に、プロドラッグとしての有用性を見出すことができる。X部分は、-C1~9ヘテロアリールであり、結合点は、任意の使用可能な炭素または窒素環原子の位置にある。いくつかの実施形態では、R3および/またはR4は存在しなくてもよいことを注意されたい。存在する場合、R3は、任意の使用可能な炭素原子上にある。存在する場合、R4は任意の使用可能な炭素原子または窒素原子上にある。典型的な-C1~9ヘテロアリール環は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる:ピラゾール環例えばであり、これらの具体例として、が挙げられる、イミダゾール環例えばであり、これらの具体例として、が挙げられる、トリアゾール環1,2,3-トリアゾール例えばであるならびに1,2,4-トリアゾール例えばであるが挙げられる、ベンゾトリアゾール環例えばであり、これらの具体例として、が挙げられる、フラン環であり、この具体例として、が挙げられる、ピロール環であり、この具体例として、が挙げられる、テトラゾール環例えばである、ピラジン環であり、この具体例として、が挙げられる、チオフェン環であり、この具体例として、が挙げられる、オキサゾール環であり、この具体例として、が挙げられる、イソオキサゾール環であり、この具体例として、が挙げられる、チアゾール環であり、この具体例として、が挙げられる、イソチアゾール環、オキサジアゾール環[1,2,4]オキサジアゾール例えばである、ならびに[1,2,3]オキサジアゾール例えばである、および[1,3,4]オキサジアゾールが挙げられる、チアジアゾール環[1,2,4]チアジアゾール例えばである、ならびに[1,2,3]チアジアゾール例えばである、および[1,3,4]チアジアゾールが挙げられる、ピリダジン環である、ピリジン環であり、この具体例として、が挙げられる、ピリミジン環であり、この具体例として、が挙げられる、ピラン環例えばである、ベンゾイミダゾール環例えばであり、これらの具体例として、が挙げられる、ベンゾオキサゾール環例えばであり、これらの具体例として、が挙げられる、ベンゾチアゾール環例えばであり、これらの具体例として、が挙げられる、ピリジルイミダゾール環例えばであり、これらの具体例として、が挙げられる、ならびにピリジルトリアゾール環例えばが挙げられ、これらの具体例として、が挙げられる。1つの特定の実施形態では、Xは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、ピロール、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される。いくつかの-C1~9ヘテロアリール環は、互変異性体の形態で存在することができ、このような互変異性体の形態は、本発明の一部であり、ヘテロアリールという用語で包含されることを理解されたい。したがって、化合物が-C1~9ヘテロアリール環と共に描写されている場合、化合物は互変異性体の形態でも存在することもでき、逆もまた同様であり、両方の形態が本発明に包含されていることを理解されたい。1つの特定の実施形態では、Xは、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾオキサゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される。別の実施形態では、Xは、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、イソオキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、およびピリジルトリアゾールから選択される。さらなる別の実施形態では、Xはイソオキサゾールであり、1つの特定の実施形態では、式III:式中、R1~R6、a、およびbは式Iに対して定義された通りであるを有する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、式IIIa:式中、R1、R5、R6、a、およびbは式Iに対して定義された通りであるを有する。さらなる別の実施形態では、本発明の化合物は、式IIIb:式中、R1、R5、R6、a、およびbは、式Iに対して定義された通りであるを有する。R3部分は、存在しなくともよい。存在する場合、R3は、X基の中の炭素原子に結合し、H;ハロ、例えば、クロロおよびフルオロ;-C0~5アルキレン-OH、例えば、-OH、-CH2OH、-CHOHCH3、および-CCH32-OH;-NH2;-C1~6アルキル、例えば、-CH3、-CH22CH3、-CHCH32、および-CH23-CH3;-CF3;-C3~7シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル;-C0~2アルキレン-O-C1~6アルキル、例えば、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2-OCH3、および-CH22-OCH3;-COR20、例えば、-COHおよび-COCH3;-C0~1アルキレン-COOR21、例えば、-COOH、-CH2-COOH、-COO-CH2CH3、-COO-CH22OCH3、-COO-CH2OCOCH3、-CH2-COO-CH2OCOCH3、-COO-CH2OCOO-CH3、-CH2-COO-CH2OCOO-CH3、-COO-CHCH3OCOO-CH2CH3、-COO-CHCH3OCOO-CHCH32、-COO-CH2CHCH3OCO-シクロペンチル、-COO-CH2OCOO-シクロプロピル、-COO-CHCH3-OCO-O-シクロヘキシル、-COO-CH2OCOO-シクロペンチル、-COO-CH2CHCH3OCO-フェニル、-COO-CH2OCOO-フェニル、-COO-CH2-ピリジン、-COO-CH2-ピロリジン、-COO-CH22-モルホリニル、-COO-CH23-モルホリニル、および-COO-CH22-SO2-CH3;-CONR22R23、例えば、-CONH2、-CONHCH3、-CONCH32、-CONH-CH22CH3、-CONH-CH2COOH、-CONH-CH22-OH、-CONH-CH22-NCH32、-CONH-シクロプロピル、-CONH-CH22-イミダゾリル、-CONCH3-CH2CHCH32、および-CONCH3[CH22OCH3];-NHCOR24、例えば、-NHCO-CH2CH3、-NHCO-CH23CH3、-NHCOO-CH2CH3、-NHCO-CH2-OCH3、-NHCO-2-メトキシフェニル、-NHCO-2-クロロフェニル、および-NHCO-2-ピリジン;=O;-NO2;-CCH3=NOH;ハロ、-OH、-CF3、-OCH3、-NHCOCH3、およびフェニルから独立して選択される1または2つの基で必要に応じて置換されているフェニル例えば、フェニル、2-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、3-メトキシフェニル、3-NHCOCH3-フェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、4-ビフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-メトキシ、5-フルオロフェニル、および3,4-ジクロロフェニル;ナフタレニル;ピリジニル;ピラジニル;メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル;メチルまたはハロ例えば、クロロで必要に応じて置換されているチオフェニル;フラニル;ならびに-CH2-モルホリニルから選択される。R20部分は、Hおよび-C1~6アルキル例えば、-CH3から選択される。R21部分は、H;-C1~6アルキル、例えば、-CH3および-CH2CH3;-C1~3アルキレン-C6~10アリール;-C1~3アルキレン-C1~9ヘテロアリール、例えば、-CH2-ピリジン;-C3~7シクロアルキル;-[CH22O]1~3CH3、例えば、-CH22OCH3;-C1~6アルキレン-OCOR25、例えば、-CH2OCOCH3、-CH2OCOO-CH3、-CH2OCOO-CH3、-CHCH3OCOO-CH2CH3、-CHCH3OCOO-CHCH32、-CH2CHCH3OCO-シクロペンチル、-CH2OCOO-シクロプロピル、-CHCH3-OCO-O-シクロヘキシル、-CH2OCOO-シクロペンチル、-CH2CHCH3OCO-フェニル、および-CH2OCOO-フェニル;-C1~6アルキレン-NR27R28、例えば、-CH2-ピロリジン;-C1~6アルキレン-COR33;-C0~6アルキレンモルホリニル、例えば、-CH22-モルホリニルおよび-CH23-モルホリニル:-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル、例えば、-CH22-SO2-CH3;から選択される。R22およびR23部分は、独立してH;-C1~6アルキル、例えば、-CH3および-CH22CH3;-CH2COOH;-CH22OH;-CH22OCH3;-CH22SO2NH2;-CH22NCH32;-C0~1アルキレン-C3~7シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよび-CH2-シクロプロピル;および-CH22-イミダゾリルから選択される。R22およびR23はまた、一緒になって、ハロ、-OH、-COOH、または-CONH2で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する、飽和または部分的に不飽和の-C3~5ヘテロ環を形成してもよい。飽和-C3~5ヘテロ環として、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンが挙げられ、よって、典型的なR3基として、が挙げられる。部分的に不飽和の-C3~5ヘテロ環として、2,5-ジヒドロ-1H-ピロールが挙げられ、よって、典型的なR3基として、が挙げられる。R24部分は、-C1~6アルキル、例えば、-CH2CH3および-CH23CH3;-C0~1アルキレン-O-C1~6アルキル、例えば、-O-CH2CH3および-CH2-OCH3;ハロまたは-OCH3で必要に応じて置換されているフェニル、例えば、-2クロロフェニルまたは-2-メトキシフェニル;ならびに-C1~9ヘテロアリール、例えば2-ピリジンから選択される。R25は、-C1~6アルキル、例えば、-CH3、-CH2CH3、および-CH23CH3;-O-C1~6アルキル、例えば、-OCH3、-OCH2CH3、および-OCHCH32;-C3~7シクロアルキル、例えば、シクロペンチル;-O-C3~7シクロアルキル、例えば、-O-シクロプロピル、-O-シクロペンチル、および-O-シクロヘキシル;フェニル;-O-フェニル;-NR27R28;-CH[CHCH32]-NH2;-CH[CHCH32]-NHCOO-C1~6アルキル、例えば、-CH[CHCH32]-NHCOOCH3;および-CHNH2CH2COOCH3から選択される。R27およびR28は、独立して、H、-C1~6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR27およびR28は、-CH23~6-、-CO-CH23-、または-CH22OCH22-として一つになり、R33は、-O-C1~6アルキル、-O-ベンジル、および-NR27R28から選択され、R34は、-C1~6アルキル例えば、-CH3および-CCH33または-C0~6アルキレン-C6~10アリールである。さらに、R3の中の各アルキル基は、1~8個のフルオロ原子で必要に応じて置換されている。例えば、R3が-C0~1アルキレン-COOR21であり、R21が-C1~6アルキルである場合、R3はまた、-COOCHCH3CF3、-COOCH2CF2CF3、-COOCHCF32、-COOCH22CF3、-COOCHCH2F2、-COOCCF32CH3、および-COOCHCH3CF2CF3などの基であることもできる。一実施形態では、R3は存在しないか、またはH;ハロ;-C0~5アルキレン-OH;-NH2;-C1~6アルキル;-CF3;-C3~7シクロアルキル;-C0~2アルキレン-O-C1~6アルキル;-COR20;-C0~1アルキレン-COOR21;-CONR22R23;-NHCOR24;=O;-CCH3=NOH;ハロ、-OH、-CF3、-OCH3、-NHCOCH3、およびフェニルから独立して選択される1もしくは2つの基で必要に応じて置換されているフェニル;ナフタレニル;ピリジニル;ピラジニル;メチルで置換されているピラゾリル;メチルもしくはハロで置換されているチオフェニル;フラニル;ならびに-CH2-モルホリニルから選択され、R20は、-C1~6アルキルであり、R21は、Hおよび-C1~6アルキルから選択され、R22は、Hおよび-C1~6アルキルから選択され、R23は、H、-C1~6アルキル、-CH2COOH、-CH22OH、-CH22OCH3、-CH22NCH32、-C3~7シクロアルキル、および-CH22-イミダゾリルから選択されるか、またはR22およびR23は、一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリンこれらはすべて、-OHまたは-CONH2で必要に応じて置換されているを形成し、R24は、-C1~6アルキル;-C0~1アルキレン-O-C1~6アルキル;ハロまたは-OCH3で置換されているフェニル;およびピリジンから選択される。他の実施形態では、これらの化合物は、式IIIを有する。一実施形態では、R3は、存在しないか、または、H;ハロ;-C0~5アルキレン-OH;-NH2;-C1~6アルキル;-CF3;-C3~7シクロアルキル;-C0~2アルキレン-O-C1~6アルキル;-COR20;-C0~1アルキレン-COOR21;-CONR22R23;-NHCOR24;=O;-NO2;-CCH3=NOH;ハロ、-OH、-CF3、-OCH3、-NHCOCH3、およびフェニルから独立して選択される1もしくは2つの基で必要に応じて置換されているフェニル;ナフタレニル;ピリジニル;ピラジニル;メチルで必要に応じて置換されているピラゾリル;メチルもしくはハロで必要に応じて置換されているチオフェニル;フラニル;ならびに-CH2-モルホリニルから選択され、R21はHである。他の実施形態ではこれらの化合物は、式IIIを有する。別の実施形態では、R3は、-C0~1アルキレン-COOR21であり、R21は、-C1~6アルキル、-C1~3アルキレン-C6~10アリール、-C1~3アルキレン-C1~9ヘテロアリール、-C3~7シクロアルキル、-[CH22O]1~3CH3、-C1~6アルキレン-OCOR25;-C1~6アルキレン-NR27R28、-C1~6アルキレン-COR33、-C0~6アルキレンモルホリニル、-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル、から選択される。本発明の一態様では、これらの化合物に、プロドラッグとして、または本明細書中に記載されている合成手順の中間体としての特定の有用性を見出すことができる。他の実施形態ではこれらの化合物は式IIIを有する。R4部分は、存在しなくともよい。存在する場合、R4は、X基の中の炭素原子または窒素原子に結合し、H;-OH;-C1~6アルキル、例えば、-CH3;-C1~2アルキレン-COOR35、例えば、-CH2COOHおよび-CH22-COOH;-CH2OCOCHR36NH2、例えば、-CH2OCOCH[CHCH32]NH2;-OCH2OCOCHR36NH2、例えば、-OCH2OCOCH[CHCH32]NH2;-OCH2OCOCH3;-CH2OPOOH2;-CH2CHOHCH2OH;-CH[CHCH32]-NHCOO-C1~6アルキル;ピリジニル;ならびにハロ、-COOR35、-OCH3、-OCF3、および-SCF3から選択される1つまたは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルまたはベンジル例えば、4-クロロフェニル、3-メトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2-クロロ、5-フルオロフェニル、3-トリフルオロメトキシ、4-クロロフェニル、3-トリフルオロメチルスルファニル、4-クロロフェニル、2,6-ジフルオロ、4-クロロフェニル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、3-カルボキシベンジル、4-カルボキシベンジル、3-メトキシベンジル、2-クロロ、5-フルオロベンジル、3-クロロ、5-フルオロベンジル、2-フルオロ、4-クロロベンジル、3-クロロ、4-フルオロベンジル、3-OCF3、4-クロロベンジル、3-SCF3、4-クロロベンジル、2,6-ジフルオロ、3-クロロベンジル、2,6-ジフルオロ、4-クロロベンジル、および2,3,5,6-テトラフルオロ、4-メトキシベンジルから選択される。R35部分は、H;-C1~6アルキル、例えば、-CH3および-CH2CH3;-C1~3アルキレン-C6~10アリール;-C1~3アルキレン-C1~9ヘテロアリール、例えば、-CH2-ピリジン;-C3~7シクロアルキル;-[CH22O]1~3CH3、例えば、-CH22OCH3;-C1~6アルキレン-OCOR25、例えば、-CH2OCOCH3、-CH2OCOO-CH3、-CH2OCOO-CH3、-CHCH3OCOO-CH2CH3、-CHCH3OCOO-CHCH32、-CH2CHCH3OCO-シクロペンチル、-CH2OCOO-シクロプロピル、-CHCH3-OCO-O-シクロヘキシル、-CH2OCOO-シクロペンチル、-CH2CHCH3OCO-フェニル、および-CH2OCOO-フェニル;-C1~6アルキレン-NR27R28、例えば、-CH2-ピロリジン;-C1~6アルキレン-COR33;-C0~6アルキレンモルホリニル、例えば、-CH22-モルホリニルおよび-CH23-モルホリニル:-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル、例えば、-CH22-SO2-CH3;から選択される。R25、R27、R28、R33、およびR34部分は上で定義されている。R36部分は、H、-CHCH32、フェニル、およびベンジルから選択される。さらに、R4の中の各アルキル基は、1~8個のフルオロ原子で、必要に応じて置換されている。例えば、R4が-C1~2アルキレン-COOR35であり、かつR35が-C1~6アルキルである場合、R4はまた、-COOCHCH3CF3、-COOCH2CF2CF3、-COOCHCF32、-COOCH22CF3、-COOCHCH2F2、-COOCCF32CH3、および-COOCHCH3CF2CF3などの基であり得る。R4部分はまた、R3と一緒になって、-フェニレン-O-CH21~3-または-フェニレン-O-CH2-CHOH-CH2-を形成することができる。例示のみの目的で、これらの実施形態は以下に描写されており、Xはピラゾールである。他のX基もまた使用することができることを理解されたい。別の特定の実施形態では、R4は存在しないか、またはH;-OH;-C1~6アルキル;-C1~2アルキレン-COOR35;-CH2OCOCHR36NH2;-CH2CHOHCH2OH;ピリジニル;1つのハロ基で必要に応じて置換されているフェニル;ならびにハロ、-COOH、-OCH3、-OCF3、および-SCF3から選択される1つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているベンジルから選択され、R35はHであり、R36は-CHCH32であるか、あるいはR3およびR4は、一緒になって、-フェニレン-O-CH21~3-または-フェニレン-O-CH2-CHOH-CH2-を形成する。他の実施形態ではこれらの化合物は、式IIIを有する。一実施形態では、R4は存在しないか、またはH;-OH;-C1~6アルキル;-C1~2アルキレン-COOR35;-CH2OCOCHR36NH2、-CH2CHOHCH2OH;ピリジニル;ならびにハロ、-COOR35、-OCH3、-OCF3、および-SCF3から選択される1つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているフェニルもしくはベンジルから選択され、R35はHである。他の実施形態ではこれらの化合物は、式IIIを有する。別の実施形態では、R4は、-OCH2OCOCH3;-CH2OPOOH2;-C1~2アルキレン-COOR35;および少なくとも1つの-COOR35基で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、R35は、-C1~6アルキル、-C1~3アルキレン-C6~10アリール、-C1~3アルキレン-C1~9ヘテロアリール、-C3~7シクロアルキル、-[CH22O]1~3CH3、-C1~6アルキレン-OCOR25;-C1~6アルキレン-NR27R28、-C1~6アルキレン-COR33、-C0~6アルキレンモルホリニル、-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル、から選択される。本発明の一態様では、これらの化合物に、プロドラッグとして、または本明細書中に記載されている合成手順の中間体としての特定の有用性を見出すことができる。他の実施形態では、これらの化合物は式IIIを有する。R5およびR6基に対する付番は、以下の通りである:整数aは0または1である。R5部分は、存在する場合、ハロ、-CH3、-CF3、および-CNから選択される。一実施形態では、aは0である。別の実施形態では、aは1であり、かつR5はハロ、例えば3-クロロまたは3-フルオロなどである。整数bは0であるか、または1~3の整数である。R6部分は、存在する場合、独立して、ハロ、-OH、-CH3、-OCH3、および-CF3から選択される。一実施形態では、bは0である。別の実施形態では、bは1であり、かつR6は、Cl、F、-OH、-CH3、-OCH3、および-CF3から選択され、例えば2’-クロロ、3’-クロロ、2’-フルオロ、3’-フルオロ、2’-ヒドロキシ、3’-ヒドロキシ、3’-メチル、2’-メトキシ、または3’-トリフルオロメチルなどである。別の実施形態では、bは1であり、かつR6はハロ、-CH3、または-OCH3であり、例えば3’-クロロ、3’-メチル、または2’-メトキシなどである。一実施形態では、bは2であり、かつR6は2’-フルオロ-5’-クロロ、2’,5’-ジクロロ、2’,5’-ジフルオロ、2’-メチル-5’-クロロ、3’-フルオロ-5’-クロロ、3’-ヒドロキシ-5’-クロロ、3’,5’-ジクロロ、3’,5’-ジフルオロ、2’-メトキシ-5’-クロロ、2’-メトキシ-5’-フルオロ、2’-ヒドロキシ-5’-フルオロ、2’-フルオロ-3’-クロロ、2’-ヒドロキシ-5’-クロロ、または2’-ヒドロキシ-3’-クロロであり、別の実施形態では、bは2であり、かつ各R6は、独立して、ハロ、例えば、2’-フルオロ-5’-クロロおよび2’,5’-ジクロロなどである。別の実施形態では、bは3であり、かつ各R6は独立して、ハロまたは-CH3、例えば2’-メチル-3’、5’-ジクロロまたは2’-フルオロ-3’-メチル-5’-クロロなどである。さらに別の実施形態では、aは1であり、bは1であり、かつR5およびR6は独立して、ハロ、例えば、3-クロロおよび3’クロロである。他の実施形態ではこれらの化合物は、式IIIを有する。特に興味深いのは、式:の化合物である。ビフェニル上のメチレンリンカーは、1または2つの-C1~6アルキル基またはシクロプロピルで必要に応じて置換されている。例えば、一実施形態では、ビフェニル上のメチレンリンカーは非置換であり、別の実施形態では、ビフェニル上のメチレンリンカーは、1つの-C1~6アルキル基例えば、-CH3で置換されており、さらに別の実施形態では、ビフェニル上のメチレンリンカーは、2つの-C1~6アルキル基例えば、2つの-CH3基で置換されており、別の実施形態では、ビフェニル上のメチレンリンカーは、シクロプロピル基で置換されている。これらの実施形態は、それぞれ、と描写される。別の実施形態では、R7は、H、-C1~8アルキル、-C1~6アルキレン-OCOR10、-C0~6アルキレンモルホリニル、-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル、およびから選択され、R10は、-O-C3~7シクロアルキルであり、R8はHであり、R9はHであり、R2はHであり、R3は存在しないか、またはH;ハロ;-C0~5アルキレン-OH;-NH2;-C1~6アルキル;-CF3;-C3~7シクロアルキル;-C0~2アルキレン-O-C1~6アルキル;-COR20;-C0~1アルキレン-COOR21;-CONR22R23;-NHCOR24;=O;-CCH3=NOH;ハロ、-OH、-CF3、-OCH3、-NHCOCH3、およびフェニルから独立して選択される1もしくは2つの基で必要に応じて置換されているフェニル;ナフタレニル;ピリジニル;ピラジニル;メチルで置換されているピラゾリル;メチルもしくはハロで置換されているチオフェニル;フラニル;ならびに-CH2-モルホリニルから選択され、R20は-C1~6アルキルであり、R21はHまたは-C1~6アルキルであり、R22はHまたは-C1~6アルキルであり、R23は、H、-C1~6アルキル、-CH2COOH、-CH22OH、-CH22OCH3、-CH22NCH32、-C3~7シクロアルキル、および-CH22-イミダゾリルから選択されるか、またはR22およびR23は一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンこれらはすべて、-OHまたは-CONH2で必要に応じて置換されているを形成し、R24は-C1~6アルキル;-C0~1アルキレン-O-C1~6アルキル;ハロまたは-OCH3で置換されているフェニルおよびピリジニルから選択され、R4は存在しないか、またはH;-OH;-C1~6アルキル;-C1~2アルキレン-COOR35;-CH2OCOCHR36NH2;-CH2CHOHCH2OH;ピリジニル;1つのハロ基で必要に応じて置換されているフェニル;ならびにハロ、-COOH、-OCH3、-OCF3、および-SCF3から選択される1つもしくは複数の基で必要に応じて置換されているベンジルから選択され、R35はHであり、R36は-CHCH32であるか、あるいはR3およびR4は一緒になって、-フェニレン-O-CH21~3-または-フェニレン-O-CH2-CHOH-CH2-を形成し、aは0であるか、またはaは1であり、かつR5は3-クロロであり、bは0であるか、もしくはbは1であり、かつR6は3’-クロロ、3’-メチル、もしくは2’-メトキシであるか、またはbは2であり、かつR6は2’-フルオロ-5’-クロロ、2’,5’-ジクロロ、2’-メチル-5’-クロロ、もしくは3’-クロロ-5’-ヒドロキシであり、ビフェニル上のメチレンリンカーは、2つのメチル基で必要に応じて置換されている。一実施形態では、Xは、ピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、テトラゾール、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ベンゾオキサゾール、ピリジルイミダゾール、およびピリジルトリアゾールから選択される。さらなる別の実施形態では、R1は-OR7であり、R2はHであり、Xはピラゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、イソオキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、およびピリジルトリアゾールから選択され、R3はH;ハロ;-C0~5アルキレン-OH;-C1~6アルキル;-CF3;-C3~7シクロアルキル;-C0~2アルキレン-O-C1~6アルキル;-COR20;-C0~1アルキレン-COOR21;-CONR22R23;-NHCOR24;=O;-CCH3=NOH;ハロ、-OH、および-OCH3から独立して選択される1もしくは2つの基で必要に応じて置換されているフェニル;ピリジニル;ピラジニル;およびメチルもしくはハロで置換されているチオフェニルから選択され、R4は、H;-OH;-C1~6アルキル;-C1~2アルキレン-COOR35;-CH2CHOHCH2OH;ピリジニル;および1つのハロ基で必要に応じて置換されているフェニルから選択されるか、またはR3およびR4は一緒になって、-フェニレン-O-CH21~3-を形成し、aは0であるか、またはaは1であり、かつR5は3-クロロであり、bは0であるか、もしくはbは1であり、かつR6は、3’-クロロ、3’-メチル、もしくは2’-メトキシであるか、またはbは2であり、かつR6は2’-フルオロ-5’-クロロ、2’,5’-ジクロロ、2’-メチル-5’-クロロ、もしくは3’-クロロ-5’-ヒドロキシであり、R20は-C1~6アルキルであり、R21はHであり、R22は、Hおよび-C1~6アルキルから選択され、R23は、-C1~6アルキル、-CH22OCH3、および-C3~7シクロアルキルから選択されるか、またはR22およびR23は一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、もしくはピペリジンこれらはすべて、-OHまたは-CONH2で必要に応じて置換されているを形成し、R24はハロまたは-OCH3で置換されているフェニルであり、R35はHであり、ビフェニル上のメチレンリンカーは、2つのメチル基で必要に応じて置換されており、R7は式Iに対して定義された通りである。ある特定の群の式Iの化合物が、2010年12月15日に出願された米国仮出願第61/423,180号に開示されている。この群は、式IIの化合物:式中、R1は、-OR7および-NR8R9から選択され、R7は、H;-C1~6アルキル;-C1~3アルキレン-C6~10アリール;-C1~3アルキレン-C1~9ヘテロアリール;-C3~7シクロアルキル;-CH22OCH3;-C1~6アルキレン-OCOR10;-CH2-ピリジン;-CH2-ピロリジン;-C0~6アルキレンモルホリン;-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル;から選択され、R10は、-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-C3~7シクロアルキル、-O-C3~7シクロアルキル、フェニル、-O-フェニル、-NR12R13、および-CHNH2CH2COOCH3から選択され、R12およびR13は、独立して、H、-C1~6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR12およびR13は、-CH23~6-として一つになり、R8は、H;-OH;-OCOR14;-CH2COOH;-O-ベンジル;ピリジル;および-OCSNR15R16から選択され、R14は、H、-C1~6アルキル、-C6~10アリール、-OCH2-C6~10アリール、-CH2O-C6~10アリール、および-NR15R16から選択され、R15およびR16は、独立して、Hおよび-C1~4アルキルから選択され、R9は、H;-C1~6アルキル;および-COR17から選択され、R17はH;-C1~6アルキル;-C3~7シクロアルキル;-C6~10アリール;および-C1~9ヘテロアリールから選択され、R2はHであるか、またはR1と一緒になって、-OCHR18R19-または-NHCO-を形成し、R18およびR19は、独立して、H、-C1~6アルキル、および-O-C3~7シクロアルキルから選択されるか、またはR18およびR19は一緒になって、=Oを形成し、Xは-C1~9ヘテロアリールまたは部分的に不飽和の-C3~5ヘテロ環であり、R3は存在しないか、またはH;ハロ;-C0~5アルキレン-OH;-NH2;-C1~6アルキル;-C3~7シクロアルキル;-C0~1アルキレン-O-C1~6アルキル;-COR20;-C0~1アルキレン-COOR21;-CONR22R23;-NHCOR24;ハロ、-CF3、-OCH3、-NHCOCH3、およびフェニルから選択される1つの基で必要に応じて置換されているフェニル;ナフチルnapthyl;ピリジン;ピラジン;メチルで必要に応じて置換されているピラゾール;メチルで必要に応じて置換されているチオフェン;ならびにフランから選択され、R3は、存在する場合、炭素原子に結合しており、R20はHおよび-C1~6アルキルから選択され、R21は、H;-C1~6アルキル;-C1~3アルキレン-C6~10アリール;-C1~3アルキレン-C1~9ヘテロアリール;-C3~7シクロアルキル;-CH22OCH3;-C1~6アルキレン-OCOR25;-CH2-ピリジン;-CH2-ピロリジン;-C0~6アルキレンモルホリン;-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル;から選択され、R25は-C1~6アルキル、-O-C1~6アルキル、-C3~7シクロアルキル、-O-C3~7シクロアルキル、フェニル、-O-フェニル、-NR27R28、および-CHNH2CH2COOCH3から選択され、R27およびR28は、独立して、H、-C1~6アルキル、およびベンジルから選択されるか、またはR27およびR28は-CH23~6-として一つになり、R22およびR23は、独立して、H;-C1~6アルキル;-CH2COOH;-CH22OH;-CH22OCH3;-CH22SO2NH2;-CH22NCH32;-C3~7シクロアルキル;および-CH22-イミダゾールから選択されるか、またはR22およびR23は一緒になって、-OH、-COOH、もしくは-CONH2で必要に応じて置換されており、環内に酸素原子を必要に応じて含有する飽和もしくは部分的に不飽和の-C3~5ヘテロ環を形成し、R24は、-C1~6アルキル;-O-C1~6アルキル;-CH2-O-C1~6アルキル;-OCH3で置換されているフェニル;およびピリジンから選択され、R4は、H;-C1~6アルキル;ハロ、-COOH、-OCH3、-OCF3、および-SCF3から選択される1つまたは複数の基で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、R4は、炭素または窒素原子に結合しており、aは0または1であり、R5はハロまたは-CF3であり、bは0または1であり、R6はハロであるまたは薬学的に許容されるその塩を含む。さらに、興味深い式Iの特定の化合物は、以下の実施例において記述されているもの、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む。一般的合成手順本発明の化合物を、以下の一般的な方法、実施例に記述された手順を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。以下の手順は、本発明のある特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって同様に調製することができることを理解されたい。通常のまたは好ましいプロセス条件例えば、反応温度、回数、反応物質のモル比、溶媒、圧力などが与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることを理解されたい。場合によっては、反応は室温で行われ、実際の温度測定は行われなかった。室温は、実験室環境内の周辺温度に一般的に伴う範囲内の温度を意味するとみなすことができ、通常約18°C~約30°Cの範囲であることを理解されたい。他の場合には、反応は室温で行い、温度を実際に測定、記録した。最適反応条件は、様々な反応パラメータ、例えば使用される特定の反応物質、溶媒および量などに応じて通常異なることになるが、当業者であれば、所定の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。さらに、当業者であれば明らかなように、特定の官能基が所望しない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要となるか、または所望されることもある。ある特定の官能基に対して適切な保護基の選択、ならびにこのような官能基の保護および脱保護に対しての適切な条件および試薬の選択は当技術分野で周知である。所望する場合、本明細書中に記載されている手順に例示されたもの以外の保護基を使用することができる。例えば、多くの保護基、ならびにこれらの導入および除去は、T.W.GreeneおよびG.M.Wuts、ProtectingGroupsinOrganicSynthesis、第4版、Wiley、NewYork、2006年およびこの中に引用された参考文献の中に記載されている。カルボキシ保護基は、カルボキシ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、t-ブチル、ベンジルBn、p-メトキシベンジルPMB、9-フルオレニルメチルFm、トリメチルシリルTMS、t-ブチルジメチルシリルTBDMS、ジフェニルメチルベンズヒドリル、DPMなどが挙げられる。アミノ保護基は、アミノ基における所望しない反応を防ぐのに適切であり、例として、これらに限定されないが、t-ブトキシカルボニルBOC、トリチルTr、ベンジルオキシカルボニルCbz、9-フルオレニルメトキシカルボニルFmoc、ホルミル、トリメチルシリルTMS、t-ブチルジメチルシリルTBDMSなどが挙げられる。ヒドロキシル保護基は、ヒドロキシル基における所望しない反応を防ぐのに適切であり,例として、これらに限定されないが、C1~6アルキル、シリル基トリC1~6アルキルシリル基例えばトリメチルシリルTMS、トリエチルシリルTES、およびtert-ブチルジメチルシリルTBDMSなどを含む;C1~6アルカノイル基を含めたエステルアシル基、例えばホルミル、アセチル、およびピバロイルなど、ならびに芳香族アシル基、例えばベンゾイルなど;アリールメチル基、例えばベンジルBn、p-メトキシベンジルPMB、9-フルオレニルメチルFm、およびジフェニルメチルベンズヒドリル、DPMなどが挙げられる。標準的な脱保護技法および試薬が保護基を除去するために使用され、これらは、どの基が使用されるかに応じて異なってもよい。例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムは、カルボキシ保護基がメチルの場合、一般的に使用され、カルボキシ保護基がエチルまたはt-ブチルの場合、TFAまたはHClなどの酸が一般的に使用され、カルボキシ保護基がベンジルの場合には、H2/Pd/Cを使用することができる。BOCアミノ保護基は、DCM中のTFAまたは1,4-ジオキサン中のHClなどの酸性試薬を使用して除去することができるが、Cbzアミノ保護基は、H21atmおよびアルコール溶媒中の10Pd/CH2/Pd/Cなどの触媒水素添加条件を利用することによって除去することができる。H2/Pd/Cは一般的にヒドロキシル保護基がベンジルの場合に使用されるが、NaOHは一般的にヒドロキシル保護基がアシル基の場合に使用される。これらのスキームにおける使用に対して適切な塩基は、例示として、およびこれらに限定されずに、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBU、N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIPEA、4-メチルモルホリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムt-ブトキシド、および金属水素化物が挙げられる。これらのスキームにおける使用に対して適切な不活性希釈剤または溶媒は、例示としておよびこれらに限定されずに、テトラヒドロフランTHF、アセトニトリルMeCN、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、N,N-ジメチルアセトアミドDMA、ジメチルスルホキシドDMSO、トルエン、ジクロロメタンDCM、クロロホルムCHCl3、四塩化炭素CCl4、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、水などが挙げられる。適切なカルボン酸/アミンカップリング試薬として、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートBOP、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBOP、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドEDCI、カルボニルジイミダゾールCDI、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtなどが挙げられる。カップリング反応は、DIPEAなどの塩基の存在下、不活性な希釈剤内で行われ、従来のアミド結合形成条件下で実施される。すべての反応は通常、約-78°C~100°Cの範囲内の温度、例えば室温で行われる。反応は、完了するまで薄層クロマトグラフィーTLC、高速液体クロマトグラフィーHPLC、および/またはLCMSの使用によりモニターすることができる。反応は数分で完了してもよいし、または数時間、通常1~2時間から48時間までの時間をかけてもよい。完了時には、生じた混合物または反応生成物をさらに処理することによって、所望の生成物を得ることができる。例えば、生じた混合物または反応生成物は、以下の手順のうちの1つまたは複数にかけることができる:濃縮もしくは分配する例えば、EtOAcと水の間、またはEtOAc中5THFと1Mリン酸の間;抽出例えば、EtOAc、CHCl3、DCM、クロロホルムを用いて;洗浄する例えば、飽和水性NaCl、飽和水性NaHCO3、Na2CO35、CHCl3または1MNaOHを用いて;乾燥させる例えば、MgSO4で、Na2SO4で、または真空中で;濾過する;結晶化する例えば、EtOAcおよびヘキサンから;濃縮する例えば、真空中で;および/または精製例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取HPLC、逆相HPLC、または結晶化。式Iの化合物、ならびにこれらの塩は、スキームIで示されているように調製することができる。本プロセスは、化合物1と化合物2とのカップリングのステップを含み、R1~R6、X、aおよびbは、式Iに対して定義された通りであり、P1はHまたは適切なアミノ保護基であり、このアミノ保護基の例として、t-ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびt-ブチルジメチルシリルが挙げられる。P1がアミノ保護基の場合、本プロセスは、カップリングステップ前に、またはインサイチュで、式1の化合物を脱保護するステップをさらに含む。R1が-OCH3または-OCH2CH3などの基の場合、カップリングステップの後に、脱保護ステップを行うことによって、R1が-OHなどの基である式Iの化合物を得ることができる。したがって、本発明の化合物を調製する1つの方法は、化合物1と2をカップリングすることを、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を形成するための任意の脱保護ステップと共に含む。化合物1を調製する方法は、実施例に記載されている。化合物2は一般的に市販されているか、または当技術分野で公知の手順を使用して調製することができる。式Iの化合物、ならびにこれらの塩はまた、スキームIIで示されているように調製することができる。第1ステップにおいて、化合物1を化合物3とカップリングし、化合物3を化合物4とカップリングする。ここで、YおよびZを、インサイチュで反応させて、R3部分を形成する。例えば、R3が-CONR22R23の場合、Yは-COOHであり、ZはHNR22R23である。あるいは、化合物3を最初に化合物4とカップリングし、次いで、得られた化合物を化合物1とカップリングする。スキームIと同様に、R1が-OCH3または-OCH2CH3などの基の場合、カップリングステップの後に脱保護ステップを続けて、式Iの化合物式中、R1は-OHなどの基であるを得ることができる。したがって、本発明の化合物を調製する1つの方法は、化合物1、2および3をカップリングすることを、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を形成するための任意の脱保護ステップと共に含む。化合物3および4は、一般的に市販されているか、または当技術分野で公知の手順を使用して調製することができる。式Iの化合物、ならびにこれらの塩はまた、スキームIIIに示されているように調製することができる:{実施例9に基づく}。この場合もスキームIおよびIIと同様に、これは、式Iの化合物式中、R1は-NR8R9であるを生成するための、式Iの化合物式中、R1は-OHであると化合物5の間の標準的なカップリング反応である。本明細書中に記載されている特定の中間体は、新規であると考えられ、したがって、このような化合物は、例えば式1の化合物またはその塩を含む、本発明のさらなる態様として提供される式中、P1は、Hであるか、またはt-ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびt-ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、R1、R2、R5、R6、aおよびbは、式Iに対して定義された通りである。本発明の別の中間体は、式6を有するものまたはその塩である式中、R1Pは、-O-P3、-NHP2、および-NHO-P4から選択され、P2は、t-ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミル、トリメチルシリル、およびt-ブチルジメチルシリルから選択されるアミノ保護基であり、P3は、メチル、エチル、t-ブチル、ベンジル、p-メトキシベンジル、9-フルオレニルメチル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、P4は、-C1~6アルキル、トリC1~6アルキルシリル、-C1~6アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、p-メトキシベンジル、9-フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基であり、R2、R3、R4、R5、R6、a、b、およびXは、式Iに対して定義された通りである。本発明の別の中間体は、式7を有するものまたはその塩である式中、R3Pは、-C0~5アルキレン-O-P4、-C0~1アルキレン-COO-P3、および-O-P4で置換されているフェニルから選択され、P3は、メチル、エチル、t-ブチル、ベンジル、p-メトキシベンジル、9-フルオレニルメチル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、P4は、-C1~6アルキル、トリC1~6アルキルシリル、-C1~6アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、p-メトキシベンジル、9-フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基であり、R1、R2、R4、R5、R6、a、b、およびXは、式Iに対して定義された通りである。本発明のさらなる別の中間体は、式8を有するものまたはその塩である式中、R4Pは、-O-P4;-C1~2アルキレン-COO-P3;および-COO-P3で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、P3は、メチル、エチル、t-ブチル、ベンジル、p-メトキシベンジル、9-フルオレニルメチル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、P4は、-C1~6アルキル、トリC1~6アルキルシリル、-C1~6アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、p-メトキシベンジル、9-フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基であり、R1、R2、R3、R5、R6、a、b、およびXは、式Iに対して定義された通りである。本発明のさらに別の中間体は、式9を有するものまたはその塩である式中、R3Pは、-C0~5アルキレン-O-P4、-C0~1アルキレン-COO-P3、および-O-P4で置換されているフェニルから選択され、R4Pは、-O-P4;-C1~2アルキレン-COO-P3、および-COO-P3で置換されているフェニルまたはベンジルから選択され、P3は、メチル、エチル、t-ブチル、ベンジル、p-メトキシベンジル、9-フルオレニルメチル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、およびジフェニルメチルから選択されるカルボキシ保護基であり、P4は、-C1~6アルキル、トリC1~6アルキルシリル、-C1~6アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、p-メトキシベンジル、9-フルオレニルメチル、およびジフェニルメチルから選択されるヒドロキシル保護基であり、R1、R2、R5、R6、a、b、およびXは、式Iに対して定義された通りである。したがって、本発明の化合物を調製する別の方法は、式1、6、7、8、9の化合物またはその塩を脱保護するステップを含む。代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に記述される実施例において記載されている。有用性本発明の化合物は、ネプリライシンNEP阻害活性を保有する、すなわち、化合物は、酵素触媒活性を阻害することができる。別の実施形態では、化合物は、アンジオテンシン変換酵素の有意な抑制活性を示さない。化合物がNEP活性を阻害する能力の1つの尺度が、阻害定数pKiである。このpKi値は、解離定数Kiの底10に対する負の対数であり、これは通常モル単位で報告される。特に興味深い本発明の化合物は、NEPで6.0以上のpKiを有するもの、特に7.0以上のpKiを有するもの、さらにより具体的には8.0以上のpKiを有するものである。一実施形態では、興味深い化合物は、6.0~6.9の範囲のpKiを有し、別の実施形態では、興味深い化合物は、7.0~7.9の範囲のpKiを有し、さらに別の実施形態では、興味深い化合物は、8.0~8.9の範囲のpKiを有し、さらに別の実施形態では、興味深い化合物は、9.0以上の範囲のpKiを有する。このような値は、当技術分野で周知の技法により、ならびに本明細書中に記載されているアッセイにおいて決定することができる。化合物がNEP活性を阻害する能力の別の尺度は、みかけの阻害定数IC50であり、これは、NEP酵素による基質変換の最大半量の阻害を生じる化合物のモル濃度である。pIC50値は、IC50の底10に対する負の対数である。特に興味深い本発明の化合物は、NEPに対して、約5.0以上のpIC50を示すものを含む。興味深い化合物はまた、NEPに対して≧約6.0のpIC50またはNEPに対して≧約7.0のpIC50を有するものも含む。別の実施形態では、興味深い化合物は、NEPに対して約7.0~11.0の範囲内のpIC50を有し、別の実施形態では、約8.0~11.0の範囲内、例えば約8.0~10.0の範囲内のpIC50を有する。ある場合には、本発明の化合物は、弱いNEP阻害活性を保有し得ることに注意されたい。そのような場合、当業者であれば、これらの化合物は、リサーチツールとしての有用性を依然として有することを認識している。本発明の化合物の特性、例えばNEP阻害活性などを決定するための典型的なアッセイは、実施例に記載されており、例示として、およびこれらに限定されずに、NEP阻害を測定するアッセイアッセイ1に記載されているが挙げられる。有用な第2のアッセイとして、ACE阻害これもまたアッセイ1に記載されているおよびアミノペプチダーゼPAPP阻害Sulpizioら、2005年JPET、315巻:1306~1313頁に記載されているを測定するアッセイが挙げられる。麻酔下のラットにおけるACEおよびNEPについてのインビボでの阻害効力を評価するための薬力学的アッセイがアッセイ2に記載されておりSeymourら、1985年Hypertension、7巻補遺I:I-35~I-42頁およびWigleら、1992年Can.J.Physiol.Pharmacol.70巻:1525~1528頁も参照されたい、ACE阻害は、アンジオテンシンIの昇圧反応の阻害パーセントとして測定され、NEP阻害は、増加した尿の環状グアノシン3’,5’-一リン酸cGMP産出量として測定される。本発明の化合物のさらなる有用性を確かめるために使用することができる多くのインビボのアッセイが存在する。意識のある高血圧自然発症ラットSHRモデルは、レニン依存性高血圧モデルであり、アッセイ3に記載されている。Intenganら、1999年Circulation、100巻22号:2267~2275頁およびBadyalら、2003年IndianJournalofPharmacology、35巻:349~362頁も参照されたい。意識のあるデスオキシコルチコステロン酢酸塩DOCA塩ラットモデルは、NEP活性を測定するのに有用な容量依存性高血圧モデルであり、アッセイ4に記載されている。Trapaniら、1989年J.Cardiovasc.Pharmacol.14巻:419~424頁、Intenganら、1999年Hypertension、34巻4号:907~913頁およびBadyalら2003年上記を参考も参照されたい。DOCA塩モデルは、特に、血圧を減少させる試験化合物の能力を評価し、ならびに血圧の上昇を予防するかまたは遅延させる試験化合物の能力を測定するのに有用である。ダール食塩感受性DSS高血圧ラットモデルは、食塩NaClに感受性のある高血圧のモデルであり、アッセイ5で記載されている。Rapp、1982年Hypertension、4巻:753~763頁も参照されたい。肺動脈高血圧のラットモノクロタリンモデルは、例えば、Katoら、2008年J.Cardiovasc.Pharmacol.51巻1号:18~23頁において記載されており、このモデルは、肺動脈高血圧の処置に対する臨床効果の信頼できる予測材料である。心不全動物モデルとして、心不全に対するDSSラットモデルおよび大動静脈瘻モデルAVシャントなどが挙げられるが、後者は、例えば、Norlingら、1996年J.Amer.Soc.Nephrol.7巻:1038~1044頁において記載されている。本発明の化合物の鎮痛特性を測定するために、他の動物モデル、例えばホットプレート、テイル-フリックおよびホルマリンテストなど、ならびに神経障害性疼痛の脊髄神経結紮SNLモデルを使用することができる。例えば、Malmbergら、1999年CurrentProtocolsinNeuroscience8.9.1~8.9.15を参照されたい。本発明の化合物は、上記に列挙したアッセイのうちのいずれか、または同様の性質のアッセイにおいて、NEP酵素を阻害することが予期されている。したがって、上述のアッセイは、本発明の化合物の治療的有用性、例えば、血圧降下剤または下痢止剤などとしてのこれらの有用性を決定する上で有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知の他のインビトロのおよびインビボのアッセイを使用して実証することができる。式Iの化合物は、活性のある薬物ならびにプロドラッグであってよい。したがって、本発明の化合物の活性を考察する場合、任意のこのようなプロドラッグは、アッセイにおいて予期される活性を示さないこともあるが、代謝されると、所望の活性を示すことが予期されることを理解されたい。本発明の化合物は、NEP阻害に応答して医学的状態の処置および/または予防に対して有用であることが予期されている。したがって、NEP酵素を阻害することによって、またはそのペプチド基質のレベルを増加させることによって処置される疾患または障害に罹患している患者は、本発明の化合物の治療有効量を投与することによって、処置され得ることが予期されている。例えば、NEPを阻害することによって、化合物は、NEPによって代謝される内因性ペプチド、例えば、ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、物質Pおよび血管作用性腸ペプチドなどの生物学的作用を増強することが予期される。したがって、これらの化合物は、例えば、腎臓、中枢神経、生殖および消化器系などに対する他の生理学的作用を有すると予期されている。本発明の一実施形態では、NEP酵素を阻害することによって処置される疾患または障害に罹患している患者は、その活性形態の本発明の化合物、すなわち、式Iの化合物式中、R1は-OR7および-NR8R9から選択され、R7はHであり、R8はHまたは-OHであり、R9はHであり、R2~R6、a、b、およびXは式Iに対して定義された通りであるを投与することによって処置される。別の実施形態では、患者は、インビトロで代謝されることによって、式Iの化合物式中、R1は-OR7および-NR8R9から選択され、R7はHであり、R8はHまたは-OHであり、R9はHであり、R2~R6、a、b、およびXは式Iに対して定義された通りであるを形成する化合物を投与することによって処置される。典型的な実施形態では、患者は、インビトロで代謝されることによって、式IIIの化合物式中、R1は-OR7であり、R7はHであるを形成する化合物を投与することによって処置される。別の実施形態では、患者は、R1基においてそのプロドラッグ形態である本発明の化合物、すなわち式Iの化合物式中、R1は、-OR7であり、R7は、-C1~8アルキル、-C1~3アルキレン-C6~10アリール、-C1~3アルキレン-C1~9ヘテロアリール、-C3~7シクロアルキル、-[CH22O]1~3CH3、-C1~6アルキレン-OCOR10、-C1~6アルキレン-NR12R13、-C1~6アルキレン-COR31、-C0~6アルキレンモルホリニル、-C1~6アルキレン-SO2-C1~6アルキル、から選択されるか、またはR1は、-NR8R9であり、R8は、-OCOR14、-CH2COOH、-O-ベンジル、ピリジル、および-OCSNR15R16から選択され、R9はHであるか、またはR1は-NR8R9であり、R8は、-OCOR14、-CH2COOH、-O-ベンジル、ピリジル、および-OCSNR15R16から選択され、R9は、-C1~6アルキルもしくは-COR17であり、R1は、-NR8R9であり、R8は、Hもしくは-OHから選択され、R9は、-C1~6アルキルおよび-COR17から選択され、R1は-OR7であり、R2はR7と一緒になって-CR18R19-を形成するか、またはR1は-NR8R9であり、R2はR8と一緒になって、-CO-を形成し、R10、R12~R17、R31、R32、R3~R6、a、b、およびXは、式Iに対して定義された通りであるを投与することによって処置される。典型的な実施形態では、患者は、R1基においてそのプロドラッグ形態であり、式IIIを有する本発明の化合物を投与することによって処置される。心血管疾患ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンのような血管作用性ペプチドの作用を増強することによって、本発明の化合物に、心血管疾患などの医学的状態を処置および/または予防することにおいて有用性が見出されると予期されている。例えば、Roquesら、1993年Pharmacol.Rev.45巻:87~146頁およびDempseyら、2009年Amer.J.ofPathology、174巻3号:782~796頁を参照されたい。特に興味深い心血管疾患として、高血圧および心不全が挙げられる。高血圧は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる:原発性高血圧これはまた本態性高血圧または特発性高血圧とも呼ばれる;続発性高血圧;付随的腎疾患を伴う高血圧;付随的腎疾患を伴う、または伴わない重症の高血圧;肺高血圧肺動脈高血圧を含む;および治療抵抗性高血圧。心不全は、例示として、これらに限定されずに、以下が挙げられる:うっ血性心不全;急性心不全;慢性心不全、例えば左室駆出率の減少を有するもの収縮期心不全とも呼ばれるまたは左室駆出率が保たれているもの拡張期心不全ともと呼ばれる;ならびに急性および慢性の非代償性心不全付随的腎疾患が伴うものと伴わないもの。したがって、本発明の一実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、高血圧、特に原発性高血圧または肺動脈高血圧を処置する方法に関する。原発性高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、患者の血圧を低下させるのに十分な量である。これは、軽度から中等度の高血圧および重症の高血圧の両方を含む。高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2ACE2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン-IIワクチン、抗糖尿病剤、抗脂質剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤、β1-アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β-アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1-受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、ネプリライシン阻害剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤具体的にはPDE-V阻害剤、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーターならびにこれらの組合せなどと組み合わせて投与することができる。本発明の1つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、AT1受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、またはこれらの組合せと組み合わせて、原発性高血圧を処置するために使用される。本発明の別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、AT1受容体アンタゴニストと組み合わせて、付随的腎疾患を伴う高血圧を処置するために使用される。治療抵抗性高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、アルドステロンシンターゼ阻害剤などの他の治療剤と組み合わせて投与することができる。肺動脈高血圧の処置に関して、治療有効量は通常、肺血管の抵抗性を低下させるのに十分な量である。療法の他の目的は、患者の運動能力を改善することである。例えば、臨床的な状況では、治療有効量は、6分間の間快適に歩行するように約20~40メートルの距離にわたり患者の能力を改善する量とすることができる。肺動脈高血圧を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばα-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗凝血剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、PDE-V阻害剤、プロスタグランジン類似体、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、およびこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。本発明の1つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、PDE-V阻害剤または選択的セロトニン再取り込み阻害剤と組み合わせて、肺動脈高血圧を処置するために使用される。本発明の別の実施形態は、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、心不全、特にうっ血性心不全心臓収縮期と心臓拡張期の両方のうっ血性心不全を含むを処置するための方法に関する。通常、治療有効量は、血圧を低下させ、そして/または腎機能を改善するのに十分な量である。臨床的な状況において、治療有効量は、心臓の血流力学を改善する、例えば楔入圧、右心房圧、充満圧、および血管抵抗性における減少などに十分な量とすることができる。一実施形態では、化合物は静脈内投与形態として投与される。心不全を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアデノシン受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、AT1受容体アンタゴニスト、β1-アドレナリン受容体アンタゴニスト、二重作用性β-アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1-受容体アンタゴニスト、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、エンドセリン変換酵素ECE阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、一酸化窒素ドナー、プロスタグランジン類似体、PDE-V阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベーターおよび刺激物質、ならびにバソプレッシン受容体アンタゴニストなどと組み合わせて投与することができる。本発明の1つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニスト、β1-アドレナリン受容体アンタゴニスト、AT1受容体アンタゴニスト、または利尿剤と併用し、うっ血性心不全を処置するために使用される。下痢NEP阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害することが予期され、したがってこのような化合物に、伝染性および分泌性/水様性の下痢を含めた下痢の処置に対しても有用性を見出すことができる。例えば、Baumerら、1992年Gut、33巻:753~758頁;Farthing2006年DigestiveDiseases、24巻:47~58頁;およびMarcais-Collado1987年Eur.J.Pharmacol.144巻2号:125~132頁を参照されたい。下痢を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の下痢止剤と併用することができる。腎疾患ナトリウム利尿ペプチドおよびブラジキニンなどの血管作用性ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物に、腎機能を向上させChenら、1999年Circulation、100巻:2443~2448頁;Lipkinら、1997年KidneyInt.52巻:792~801頁;およびDussauleら、1993年Clin.Sci.84巻:31~39頁を参照されたい、腎疾患の処置および/または予防における有用性を見出すことが予期されている。特に興味深い腎疾患として、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、タンパク質尿、および特に急性腎臓傷害または急性腎不全が挙げられるSharkovskaら、2011年Clin.Lab.57巻:507~515頁およびNewazら、2010年RenalFailure、32巻:384~390頁を参照されたい。腎疾患を処置するために使用する場合、化合物は、他の治療剤、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、AT1受容体アンタゴニスト、および利尿剤などと組み合わせて投与することができる。予防療法ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物はまた、予防療法において、ナトリウム利尿ペプチドの抗肥大性および抗線維性作用によりPotterら、2009年HandbookofExperimentalPharmacology、191巻:341~366頁を参照されたい、例えば心筋梗塞後の心機能不全の進行を予防すること、血管形成後の動脈再狭窄を予防すること、血管手術後の血管壁の増粘を予防すること、アテローム性動脈硬化症を予防すること、および糖尿病の脈管症を予防することにおいて有用であることも予期されている。緑内障ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強させることによって、本発明の化合物は、緑内障を処置するのに有用であると予期されている。例えば、Diestelhorstら、1989年InternationalOphthalmology、12巻:99~101頁を参照されたい。緑内障を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の抗緑内障剤と併用することができる。疼痛緩和NEP阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害すると予期されており、したがってこのような化合物に、鎮痛剤としての有用性を見出すこともできる。例えば、Roquesら、1980年Nature、288巻:286~288頁およびThanawalaら、2008年CurrentDrugTargets、9巻:887~894頁を参照されたい。疼痛を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、1つまたは複数の追加の抗侵害受容性薬物、例えばアミノペプチダーゼNまたはジペプチジルペプチダーゼIII阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、NMDA受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、5-HT1Dセロトニン受容体アゴニストおよび三環式抗うつ剤などと併用することができる。他の有用性これらのNEP阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、鎮咳剤として有用であることも予期され、ならびに肝硬変に伴う門脈圧亢進症Sansoeら、2005年J.Hepatol.43巻:791~798頁を参照されたい、がんVesely、2005年J.InvestigativeMed.53巻:360~365頁を参照されたい、うつ病Nobleら、2007年Exp.Opin.Ther.Targets、11巻:145~159頁を参照されたい、月経障害、早期陣痛、子癇前症、子宮内膜症、繁殖障害例えば、男性および女性の不妊、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全、ならびに男性の勃起不全および女性の性的興奮障害を含めた男性および女性の性機能不全の処置における有用性が見出されている。さらに具体的には、本発明の化合物は、女性の性機能不全を処置するのに有用であると予期されておりPrydeら、2006年J.Med.Chem.49巻:4409~4424頁を参照されたい、この性機能不全とは、多くの場合、女性患者が、性的表現に満足を見出すことが困難であること、またはできないことと定義される。性機能不全は、様々な多様な女性の性的疾患をカバーし、例示として、これらに限定されずに、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性的疼痛障害が挙げられる。このような疾患、特に女性の性機能不全を処置するために使用する場合、本発明の化合物は、以下の第2の剤のうちの1つまたは複数と併用してもよい:PDE-V阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲン。これらのNEP阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、抗炎症特性を有することが予期され、よって、特にスタチンと組み合わせて使用する場合、有用性を有することが予期される。最近の研究は、NEPがインスリン分泌低下型糖尿病および食生活誘発性肥満において神経機能を調整する役割を果たしていることを示唆している。Coppeyら、2011年Neuropharmacology、60巻:259~266頁。したがって、これらのNEP阻害特性に起因して、本発明の化合物はまた、糖尿病または食生活誘発性肥満により引き起こされる神経機能障害に対する保護を提供するのに有用であると予期されている。本発明の化合物の1回あたり投与される量または一日あたり投与される総量は、既定であってもよいし、または患者の状態の性質および重症度、処置を受けている状態、患者の年齢、体重、および全般的健康状態、活性剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮、例えば投与される化合物および任意の第2の剤の活性、効力、薬動学および毒性学プロファイルなどを含めた多くの要素を考慮に入れることによって、個々の患者ベースで決定してもよい。疾患または医学的状態例えば高血圧などに罹患している患者の処置は、既定の用量または処置する医師によって決定された用量を用いて開始することができ、疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制、または軽減するのに必要な一時期の間継続することになる。このような処置を受ける患者は通常、日常的にモニターすることによって、療法の有効性を決定する。例えば、高血圧の処置において、血圧測定を使用することによって、処置の有効性を決定することができる。本明細書中に記載されている他の疾患および状態に対する同様の指標は、周知であり、処置する医師にとっては容易に入手可能である。医師による連続的なモニタリングによって、本発明の化合物の最適な量が任意の所定の時間に投与されること、ならびに処置期間の決定が促進されることが保証される。第2の剤も投与される場合には、これらの選択、用量、および療法の期間の調整が必要とされることもあるので、これが特に重要となる。こうして、処置レジメンおよび投薬計画は、所望の有効性を示す最低量の活性剤が投与され、さらに、疾患または医学的状態の処置を成功させるのに必要な期間だけ投与が継続するように、療法コースにわたって調整することができる。リサーチツール本発明の化合物はNEP酵素阻害活性を保有するので、このような化合物はまた、NEP酵素を有する生物学的系または試料を調査または研究する、例えばNEP酵素またはそのペプチド基質がある役割を果たしている疾患を研究するためのリサーチツールとしても有用である。NEP酵素を有する任意の適切な生物学的系または試料を、インビトロまたはインビボのいずれかで行うことができるような研究において利用することができる。このような研究に対して適切な代表的な生物学的系または試料として、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、単離した器官、哺乳動物例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなどなどが挙げられ、哺乳動物が特に興味深い。本発明の1つの特定の実施形態では、哺乳動物におけるNEP酵素活性は、本発明の化合物のNEP阻害量を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、このような化合物を使用する生物学的アッセイを行うことによって、リサーチツールとして使用することもできる。リサーチツールとして使用する場合、通常、NEP酵素を含む生物学的系または試料を、本発明の化合物のNEP酵素阻害量と接触させる。生物学的系または試料を化合物に曝露した後、従来の手順および機器を使用して、例えば結合アッセイで受容体結合を測定することにより、または機能アッセイでリガンドが媒介する変化を測定することにより、NEP酵素を阻害する作用を判定する。曝露は、細胞または組織を化合物に接触させること、例えばi.p.、p.o、i.v.、s.c.、または吸入による投与などにより化合物を哺乳動物に投与することを包含する。この判定ステップは、応答定量分析を測定するステップを含むことができるか、または観察定性分析を行うステップを含むことができる。応答を測定するステップは、例えば、従来の手順および機器、例えば酵素活性アッセイなどを使用して生物学的系または試料に対する化合物の作用を判定すること、ならびに機能アッセイで酵素基質または生成物が媒介する変化を測定することなどを含む。アッセイの結果を使用して、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち、NEP酵素阻害量を判定することができる。通常、この判定ステップは、NEP酵素を阻害する作用を判定することを含むことになる。さらに、本発明の化合物は、他の化学物質を評価するためのリサーチツールとして使用することができ、したがって、例えば、NEP阻害活性を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。このように、本発明の化合物はアッセイにおいて標準として使用することで、試験化合物を用いて得た結果と、本発明の化合物を用いて得た結果の比較が可能となり、ほぼ等しいか、またはもしあるとすれば、より優れた活性を有する試験化合物を特定する。例えば、試験化合物または試験化合物の群に対するpKiデータを、本発明の化合物に対するpKiデータと比較することによって、所望の特性を有するような試験化合物、例えば、本発明の化合物とほぼ等しいか、またはもしあるとすれば、より優れたpKi値を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、興味深い試験化合物を特定するための、比較データの生成適当なアッセイを使用してと、試験データの分析との両方を別々の実施形態として含む。したがって、試験化合物は、生物学的アッセイにおいて、a試験化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第1のアッセイ値を得るステップと、b本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行って、第2のアッセイ値を得るステップと、cステップaで得た第1のアッセイ値を、ステップbで得た第2のアッセイ値と比較するステップとを含み、ステップaが、ステップbの前、後または同時に行われる方法により評価することができる。典型的な生物学的アッセイは、NEP酵素阻害アッセイを含む。薬学的組成物および製剤本発明の化合物は通常、薬学的組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、直腸、経膣、鼻、吸入、局所用経皮的を含む、眼、および非経口モードの投与を含めた、任意の許容される投与経路で患者に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば経口的に、一日あたり複数回投与例えば、毎日、2、3、または4回するか、一日量を単回で投与するか、または週間用量を単回で投与することができる。特定のモードの投与に対して適切な本発明の化合物の任意の形態すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物などが、本明細書中で考察された薬学的組成物で使用することができることを理解されたい。したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。組成物は、所望する場合、他の治療剤および/または配合剤を含有してもよい。組成物を考察する場合、本発明の化合物はまた、本明細書中で活性剤として言及されてもよく、製剤の他の成分、例えば担体などからこれを区別することもできる。したがって、活性剤という用語は、式Iの化合物ならびにその化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを含むことを理解されたい。本発明の薬学的組成物は通常、本発明の化合物の治療有効量を含有する。しかし、当業者であれば、薬学的組成物は、例えばバルク組成物などは、治療有効量よりも多い量を含有してもよく、または治療有効量よりも少ない量、すなわち、複数の投与により治療有効量を達成するように計画されている個々の単位用量を含有してもよいことを認識されよう。通常、組成物は、約0.01~95重量約0.01~30重量、例えば約0.01~10重量を含めての活性剤を含有することになり、実際の量は、製剤それ自体、投与経路、投薬頻度などに依存する。一実施形態では、経口投与剤形に対して適切な組成物は、例えば、約5~70重量、または約10~60重量の活性剤を含有してもよい。任意の従来の担体または賦形剤を、本発明の薬学的組成物に使用することができる。ある特定の担体もしくは賦形剤、または担体もしくは賦形剤の組合せの選択は、ある特定の患者または種類の医学的状態もしくは疾患状態を処置するために使用されている投与の形式に依存することになる。この点について、ある特定の形式の投与に対して適切な組成物の調製は、十分に薬学的技術分野の当業者の範囲内にある。さらに、このような組成物において使用される担体または賦形剤は市販されている。さらなる例示として、従来の製剤技法は、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy、第20版、LippincottWilliamsWhite、Baltimore、Maryland2000年;およびH.C.Anselら、PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems、第7版、LippincottWilliamsWhite、Baltimore、Maryland1999年に記載されている。薬学的に許容される担体として機能できる物質の代表的な例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる:糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど;デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプンなど;セルロース、例えば微結晶性セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど;粉末トラガント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックスなど;油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など;グリコール、例えばプロピレングリコール;ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど;エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど;寒天;緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張生理食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール;リン酸塩緩衝液;圧縮された噴霧剤気体、例えばクロロフルオロ炭素およびヒドロフルオロカーボンなど;ならびに薬学的組成物に利用される他の無毒性の相容性物質。薬学的組成物は通常、活性剤と、薬学的に許容される担体および1つまたは複数の任意の成分とを、十分におよび密に混合またはブレンドすることによって調製する。次いで、生成された、均一にブレンドされた混合物は、従来の手順および機器を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどへと成形または充填することができる。一実施形態では、薬学的組成物は、経口投与に対して適切である。経口投与に対して適切な組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、粒剤;水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液;水中油型または油中水型の液体エマルジョン;エリキシル剤またはシロップ剤などの形態であってよく、それぞれが既定の量の活性剤を含有する。固形剤形カプセル剤、錠剤、丸剤などでの経口投与を目的とする場合、組成物は通常、活性剤と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどを含むことになる。固形剤形はまた、以下を含んでもよい:充填剤または増量剤、例えばデンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/またはケイ酸など;バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシアなど;保湿剤、例えばグリセロールなど;崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および/または炭酸ナトリウムなど;溶解遅延剤、例えばパラフィンなど;吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など;湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび/またはモノステアリン酸グリセロールなど;吸収剤、例えばカオリンおよび/またはベントナイト粘土など;滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および/またはこれらの混合物など;着色剤;ならびに緩衝剤。剥離剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた薬学的組成物中に存在し得る。錠剤、カプセル剤、丸剤などに対する典型的コーティング剤として、腸溶コーティングに対して使用されるもの、例えば酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸-メタクリル酸エステルコポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなどが挙げられる。薬学的に許容される抗酸化剤の例として、以下が挙げられる:水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど;油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、αトコフェロールなど;および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。組成物はまた、例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリクス、リポソームおよび/もしくはミクロスフェアなどを使用して、活性剤の徐放性または制御性放出を提供するように製剤化され得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を含有してもよく、また、本発明の薬学的組成物は、活性剤を、消化管の特定の部分のみでまたはそこで優先的に、必要に応じて遅延型の形式で放出するように製剤化されてもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性剤はまた、必要に応じて1つまたは複数の上記賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態にすることもできる。経口投与に対して適切な液体剤形は、例示として、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は通常、活性剤と不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。経口投与を目的とする場合、本発明の薬学的組成物は、単位剤形で包装されていてもよい。単位剤形という用語は、患者への投薬に対して適切な物理的に別個の単位を指し、すなわち、各単位が、単独で、または1つもしくは複数の追加の単位と組み合わせて、所望の治療効果が生じるように計算された既定の量の活性剤を含有している。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであってよい。別の実施形態では、本発明の組成物は、吸入による投与に対して適切であり、通常エアゾール剤または散剤の形態である。このような組成物は一般的に、周知のデリバリーデバイス、例えばネブライザー、ドライパウダー、または計量式吸入器などを使用して投与される。ネブライザーデバイスは、高速の空気の流れを生成し、これにより組成物がミストとして噴霧され、このミストが患者の呼吸器内へ運ばれる。典型的なネブライザー製剤は、担体に溶解して溶液を形成する活性剤、または微粉化され、担体と混合されて、呼吸に適したサイズの微粉化粒子の懸濁液を形成する活性剤を含む。ドライパウダー吸入器は、自由流動性粉末として活性剤を投与するが、この自由流動性粉末は吸息の間に患者の空気流の中に分散する。典型的なドライパウダー製剤は、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリ乳酸-co-グリコリド、およびこれらの組合せなどの賦形剤とドライブレンドした活性剤を含む。計量式吸入器は、圧縮された噴霧剤気体を使用して測定した量の活性剤を放出する。典型的な定量製剤は、液化性噴霧剤、例えばクロロフルオロ炭素またはヒドロフルオロアルカンなどの中に活性剤の溶液または懸濁液を含む。このような製剤の任意の構成成分は、共溶媒、例えばエタノールまたはペンタンなど、ならびに界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。このような組成物は通常、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性剤、エタノール存在する場合および界面活性剤存在する場合を含有する適切な容器に加えることによって調製する。懸濁液を調製するため、活性剤を、微粉化し、次いで噴霧剤と合わせる。あるいは、懸濁液製剤は、界面活性剤のコーティングを、活性剤の微粉化した粒子上にスプレー乾燥することによって調製することもできる。次いでこの製剤を、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスターに充填する。本発明の化合物はまた、非経口的例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射に投与することができる。このような投与に関して、活性剤は、無菌溶液、懸濁液、またはエマルジョン中で提供される。このような製剤を調製するための典型的な溶媒として、水、生理食塩水、低分子量アルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、油、ゼラチン、脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルなどが挙げられる。非経口製剤はまた、1つまたは複数の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。界面活性剤、追加の安定化剤またはpH調整剤酸、塩基または緩衝剤および抗酸化剤は、製剤に安定性を提供する、例えば、化合物中に存在し得るエステルおよびアミド結合の加水分解を最小限に抑えるかまたは回避するのに、特に有用である。これらの製剤は、無菌注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射、または熱の使用により無菌にすることができる。1つの特定の実施形態では、非経口製剤は、薬学的に許容される担体としてシクロデキストリン水溶液を含む。適切なシクロデキストリンとして、アミラーゼ、β-シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロースなどの場合のように、連結により1,4位で連結されている6つ以上のα-D-グルコピラノース単位を含有する環状分子が挙げられる。典型的なシクロデキストリンとして、シクロデキストリン誘導体、例えばヒドロキシプロピルシクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンなどが挙げられる。このような製剤に対する典型的な緩衝剤として、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などが挙げられる。本発明の化合物はまた、公知の経皮的デリバリーシステムおよび賦形剤を使用して経皮的に投与され得る。例えば、化合物は、透過促進剤、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン-2-オンなどと混和することができ、パッチまたは同様のデリバリーシステムに組み込むことができる。所望する場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含めた追加の賦形剤をこのような経皮的組成物に使用することができる。第2の剤本発明の化合物は、疾患の単独処置として有用であってもよいし、または所望の治療効果を得るための1つもしくは複数の追加の治療剤と併用してもよい。したがって、一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含有する。例えば、組成物は、1つまたは複数の薬物また第2の剤複数可とも呼ばれるをさらに含んでもよい。このような治療剤は、当技術分野で周知であり、アデノシン受容体アンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β1-アドレナリン受容体アンタゴニスト、β2-アドレナリン受容体アゴニスト、二重作用性β-アドレナリン受容体アンタゴニスト/α1-受容体アンタゴニスト、進行糖化終末産物ブレーカー、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アミノペプチダーゼN阻害剤、アンドロゲン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素2アクチベーターおよび刺激物質、アンジオテンシン-IIワクチン、抗凝血剤、抗糖尿病剤、下痢止剤、抗緑内障剤、抗脂質剤、抗侵害受容性剤、抗血栓剤、AT1受容体アンタゴニストおよび二重作用性AT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤および多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、キマーゼ阻害剤、ジゴキシン、利尿剤、ドーパミンアゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニストおよび/またはアンタゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、筋弛緩剤、ナトリウム利尿ペプチドおよびこれらの類似体、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、一酸化窒素ドナー、非ステロイド性抗炎症剤、N-メチルd-アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン受容体アゴニスト、レニン阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質およびアクチベーター、三環式抗うつ剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、ならびにこれらの組合せが挙げられる。これら剤の具体例は、本明細書中で詳述されている。したがって、本発明のさらに別の態様では、薬学的組成物は、本発明の化合物と、第2の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む。第3、第4などの活性剤も組成物中に含まれていてもよい。併用療法では、投与される本発明の化合物の量、ならびに第2の剤の量は、単剤療法monotherapyで通常投与される量より少なくてもよい。本発明の化合物は、第2の活性剤と物理的に混合することによって、両方の剤を含有する組成物を形成することもでき、または各剤が、患者に同時にもしくは別々の時間に投与される、別々の異なる組成物の中に存在してもよい。例えば、本発明の化合物は、従来の手順および機器を使用して、第2の活性剤と併用することによって、本発明の化合物と第2の活性剤とを含む、活性剤を組合せたものを形成することができる。さらに、活性剤を、薬学的に許容される担体と併用することによって、本発明の化合物と、第2の活性剤と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を形成することができる。本実施形態では、組成物の構成成分は通常、混合またはブレンドして、物理的混合物を作り出す。次いで物理的混合物は、本明細書中に記載されている経路のいずれかを使用して治療有効量で投与する。あるいは、活性剤は、患者への投与前、別々に、およびはっきりと区別されたままであってもよい。本実施形態では、剤は、投与前に一つに物理的に混合されることはなく、同時にまたは別々の時間に別々の組成物として投与される。このような組成物は、別々に包装することもできるし、またはキット内で一緒に包装することもできる。別々の時間に投与する場合、第2の剤は、本発明の化合物の投与後24時間より短い時間で、つまり本発明の化合物の投与と同時刻から、投与後約24時間までの範囲のどこかの時点で、通常投与されることになる。これは連続投与とも呼ばれる。したがって、各活性剤を1つの錠剤にして、2つの錠剤を使用し、本発明の化合物を別の活性剤と共に、同時または逐次的に経口投与することができ、この場合逐次とは、本発明の化合物の投与の直後、またはいくらかの既定の時間後に例えば、1時間後または3時間後投与することを意味し得る。第2の剤が、本発明の化合物の投与から24時間超後に投与し得ることも想定される。あるいは、この組合せは、異なる投与経路により投与してもよい、すなわち、一方は経口的に、他方は吸入により投与してもよい。一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第1の剤形と、本明細書中に記述された1つまたは複数の第2の剤を含む少なくとも1つの追加の剤形とを、本発明の方法を実行するのに十分な量で含む。第1の剤形および第2または第3などの剤形は一緒になって、患者における疾患または医学的状態の処置または予防のための治療有効量の活性剤を含む。第2の剤複数可は、含まれるとすれば、本発明の化合物と共投与された場合、治療上有利な作用を生じる量でこれらが通常投与されるように、治療有効量で存在する。第2の剤は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体などの形態とすることができる。第2の剤はまた、プロドラッグ、例えばエステル化したカルボン酸基を有する化合物の形態であってもよい。したがって、本明細書中に列挙した第2の剤は、すべてのこのような形態を含むことが意図され、市販されているか、または従来の手順および試薬を使用して調製することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、アデノシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ナキシフィリン、ロロフィリン、SLV-320、テオフィリン、およびトナポフィリンが挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、α-アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが挙げられる。本発明の化合物はまたβ1-アドレナリン受容体アンタゴニストβ1遮断剤と組み合わせて投与することができる。代表的なβ1遮断剤として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、例えばコハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タルインドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、ならびにこれらの組合せが挙げられる。1つの特定の実施形態では、β1-アンタゴニストは、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびこれらの組合せから選択される。通常、β1遮断剤は、投与1回あたり約2~900mgを提供するのに十分な量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、β2-アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソエタリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、テルブタリン、ビランテロールなどが挙げられる。通常、β2-アドレナリン受容体アゴニストは、投与1回あたり約0.05~500μgを提供するのに十分な量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、進行糖化終末産物AGEブレーカーと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アラゲブリウムまたはALT-711、およびTRC4149が挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニストと組み合わせて投与される。これらの代表的な例として、これらに限定されないが、エプレレノン、スピロノラクトン、およびこれらの組合せが挙げられる。通常、アルドステロンアンタゴニストは、一日あたり約5~300mgを提供するのに十分な量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、アミノペプチダーゼNまたはジペプチジルペプチダーゼIII阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ベスタチンおよびPC182-アミノ-4-メチルスルホニルブタンチオール、メチオニンチオールが挙げられる。本発明の化合物はまた、アンジオテンシン変換酵素ACE阻害剤と組み合わせて投与することができる。代表的なACE阻害剤として、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ACE阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびこれらの組合せから選択される。通常、ACE阻害剤は、一日あたり約1~150mgを提供するのに十分な量で投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、二重作用性アンジオテンシン変換酵素/ネプリライシンACE/NEP阻害剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる:AVE-08484S,7S,12bR-7-[3-メチル-2S-スルファニルブチルアミド]-6-オキソ-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロピリド[2,1-a][2]-ベンゾアゼピン-4-カルボン酸;AVE-7688イレパトリルおよびその親化合物;BMS-1826572-[2-オキソ-3S-[3-フェニル-2S-スルファニルプロピオンアミド]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-イル]酢酸;CGS-26303[N-[2-ビフェニル-4-イル-1S-1H-テトラゾール-5-イルエチル]アミノ]メチルホスホン酸;CGS-35601N-[1-[4-メチル-2S-スルファニルペンタンアミド]シクロペンチルカルボニル]-L-トリプトファン;ファシドトリル;ファシドトリレート;エナラプリラート;ER-329353R,6S,9aR-6-[3S-メチル-2S-スルファニルペンタンアミド]-5-オキソパーヒドロチアゾロ[3,2-a]アゼピン-3-カルボン酸;ジェムパトリラト;MDL-1012644S,7S,12bR-7-[2S-2-モルホリノアセチルチオ-3-フェニルプロピオンアミド]-6-オキソ-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロピリド[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-4-カルボン酸;MDL-101287[4S-[4α,7αR,12bβ]]-7-[2-カルボキシメチル-3-フェニルプロピオンアミド]-6-オキソ-1,2,3,4,6,7,8,12b-オクタヒドロピリド[2,1-a][2]ベンゾアゼピン-4-カルボン酸;オマパトリラト;RB-105N-[2S-メルカプトメチル-3R-フェニルブチル]-L-アラニン;サムパトリラト;SA-8982R,4R-N-[2-2-ヒドロキシフェニル-3-3-メルカプトプロピオニルチアゾリジン-4-イルカルボニル]-L-フェニルアラニン;Sch-50690N-[1S-カルボキシ-2-[N2-メタンスルホニル-L-リシルアミノ]エチル]-L-バリル-L-チロシン;およびこれらの組合せもまた含まれていてもよい。1つの特定の実施形態では、ACE/NEP阻害剤は、AVE-7688、エナラプリラート、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラト、サムパトリラト、およびこれらの組合せから選択される。一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン変換酵素2ACE2アクチベーターまたは刺激物質と組み合わせて投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシン-IIワクチンと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ATR12181およびCYT006-AngQbが挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、抗凝血剤と組み合わせて投与される。代表的な例として、これらに限定されないが、クマリン、例えばワルファリンなど;ヘパリン;ならびにダイレクトトロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトラン、およびレピルジンなどが挙げられる。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病剤と組み合わせて投与される。代表的な抗糖尿病剤として、注射用薬物ならびに経口的に効果的な薬物、およびこれらの組合せが挙げられる。注射用薬物の例として、これらに限定されないが、インスリンおよびインスリン誘導体が挙げられる。経口的に効果的な薬物の例として、これらに限定されないが:ビグアナイド、例えばメトホルミンなど;グルカゴンアンタゴニスト;α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグリトールなど;ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤DPP-IV阻害剤例えばアログリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、およびビルダグリプチンなど;メグリチニド、例えばレパグリニドなど;オキサジアゾリジンジオン;スルホニル尿素、例えばクロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミドなど;チアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど;ならびにこれらの組合せが挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、抗下痢処置と組み合わせて投与される。代表的な処置の選択肢として、これらに限定されないが、経口の水分補給用飲料ORS、ロペラミド、ジフェノキシラート、および次サリチル酸ビスマスbismuthsabsalicylateが挙げられる。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗緑内障剤と組み合わせて投与される。代表的な抗緑内障剤として、これらに限定されないが:α-アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジンなど;β1-アドレナリン受容体アンタゴニスト;局所用β1遮断剤、例えばベタキソロール、レボブノロール、およびチモロールなど;カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミド、ブリンゾラミド、またはドルゾラミドなど;コリン作用性アゴニスト、例えばセビメリンおよびDMXB-アナバシンなど;エピネフリィン化合物;縮瞳剤、例えばピロカルピンなど;ならびにプロスタグランジン類似体などが挙げられる。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗脂質剤と組み合わせて投与される。代表的な抗脂質剤として、これらに限定されないが、コレステリルエステル移動タンパク質阻害剤CETP、例えばアナセトラピブ、ダルセトラピブ、およびトルセトラピブ;スタチン、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン;ならびにこれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、抗血栓剤と組み合わせて投与される。代表的な抗血栓剤として、これらに限定されないが、アスピリン;抗血小板剤、例えばクロピドグレル、プラスグレル、およびチクロピジン;ヘパリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンII1型受容体遮断剤ARBとしても公知のAT1受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なARBとして、これらに限定されないが、アビテサルタン、アジルサルタン例えば、アジルサルタンメドキソミル、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エムブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、EXP3174、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキソミルmedoximil、ミファサルタン、オルメサルタン例えば、オルメサルタンメドキソミル、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、TAK-591、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、ARBは、アジルサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびこれらの組合せから選択される。典型的な塩および/またはプロドラッグとして、カンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが挙げられる。通常、ARBは、投与1回あたり約4~600mgを提供するのに十分な量で投与され、典型的な毎日の用量は、一日あたり20~320mgの範囲である。本発明の化合物はまた、二重作用性剤、例えばAT1受容体アンタゴニスト/ネプリライシン阻害剤ARB/NEP阻害剤などと組み合わせて投与することもでき、これらの例として、これらに限定されないが、米国公開第2008/0269305号および第2009/0023228号両方ともAllegrettiらにより2008年4月23日に出願に記載されている化合物、例えば化合物、4’-{2-エトキシ-4-エチル-5-[S-2-メルカプト-4-メチルペンタノイルアミノ-メチル]イミダゾール-1-イルメチル}-3’-フルオロビフェニル-2-カルボン酸などが挙げられる。本発明の化合物はまた、KurtzKlein2009年、HypertensionResearch、32巻:826~834頁に記載されているような多官能性アンジオテンシン受容体遮断剤と組み合わせて投与してもよい。一実施形態では、本発明の化合物は、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、イカチバントHOE-140などと組み合わせて投与する。本併用療法は、血管性浮腫またはブラジキニンレベルの上昇の他の望ましくない結果を予防するという利点を提示することができると予期されている。一実施形態では、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断剤として、これらに限定されないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リオシジン、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リオシジン、ベラパミル、およびこれらの組合せから選択される。通常、カルシウムチャネル遮断剤は、投与1回あたり約2~500mgを提供するのに十分な量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、キマーゼ阻害剤、例えばTPC-806および2-5-ホルミルアミノ-6-オキソ-2-フェニル-1,6-ジヒドロピリミジン-1-イル-N-[{3,4-ジオキソ-1-フェニル-7-2-ピリジルオキシ}-2-ヘプチル]アセトアミドNK3201などと組み合わせて投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤として、これらに限定されないが:カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばアセタゾラミドおよびジクロルフェナミドなど;ループ利尿剤、これには、スルホンアミド誘導体、例えばアセタゾラミド、アンブシド、アゾセルニド、ブメタニド、ブタゾラミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトクスゾラミドethoxolamide、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなどが挙げられる;ならびに非スルホンアミド利尿剤、例えばエタクリン酸および他のフェノキシ酢酸化合物、例えばチエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート;浸透圧利尿剤、例えばマンニトール;カリウム保持性利尿剤、これにはアルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン、およびNaチャネル阻害剤、例えばアミロリドおよびトリアムテレンなどが挙げられる;チアジドおよびチアジド様利尿剤、例えばアルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンゾチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネサゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド;ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、利尿剤は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。利尿剤は、一日あたり約5~50mg、さらに通常一日あたり6~25mgを提供するのに十分な量で投与され、一般的な用量は、一日あたり6.25mg、12.5mgまたは25mgである。本発明の化合物はまた、エンドセリン変換酵素ECE阻害剤と組み合わせて投与することができ、これらの例として、これらに限定されないが、ホスホラミドン、CGS26303、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なエンドセリン受容体アンタゴニストとして、これらに限定されないが:エンドセリンA受容体に影響を及ぼす選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばアボセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、BQ-123、クラゾセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびジボテンタン;ならびにエンドセリンA受容体とB受容体の両方に影響を及ぼす二重エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばボセンタン、マシテンタン、テゾセンタンなどが挙げられる。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、スタチンとしても公知の、1つまたは複数のHMG-CoA還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なスタチンとして、これらに限定されないが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、モノアミン再取り込み阻害剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばアトモキセチン、ブプロプリオンおよびブプロプリオンメタボライトヒドロキシブプロプリオン、マプロチリン、レボキセチン、ならびにビロキサジン;選択的セロトニン再取り込み阻害剤SSRI、例えばシタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム例えば、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン例えば、マレイン酸フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンならびにセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン;二重セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤SNRI、例えばビシファジン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、およびベンラファキシン;ならびにこれらの組合せが挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、筋弛緩剤と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが:カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサル、メタキサロン、メトカルバモール、およびこれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドまたは類似体と組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが:カルペリチド、CD-NPNile療法、CU-NP、ネシリチド、PL-3994PalatinTechnologies,Inc.、ウラリチド、センデリチド、およびOgawaら、2004年J.Biol.Chem.279巻:28625~31頁に記載されている化合物が挙げられる。これらの化合物はまた、ナトリウム利尿ペプチド受容体-ANPR-Aアゴニストとも呼ばれる。別の実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウム利尿ペプチドクリアランス受容体NPR-Cアンタゴニスト、例えばSC-46542、cANF4-23、およびAP-811Veale2000年BioorgMedChemLett、10巻:1949~52頁と組み合わせて投与される。例えば、AP-811は、NEP阻害剤、チオルファンWegner1995年Clin.Exper.Hypert.17巻:861~876頁と併用した場合、相乗効果を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、ネプリライシンNEP阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なNEP阻害剤として、これらに限定されないが:AHU-377;カンドキサトリル;カンドキサトリラト;デキセカドトリル-N-[2R-アセチルチオメチル-3-フェニルプロピオニル]グリシンベンジルエステル;CGS-241283-[3-ビフェニル-4-イル-2-ホスホノメチルアミノプロピオンアミド]プロピオン酸;CGS-24592S-3-[3-ビフェニル-4-イル-2-ホスホノメチルアミノプロピオンアミド]プロピオン酸;CGS-25155N-[9R-アセチルチオメチル-10-オキソ-1-アザシクロデカン-2S-イルカルボニル]-4R-ヒドロキシ-L-プロリンベンジルエステル;3-1-カルバモイルシクロヘキシルプロピオン酸誘導体PfizerInc.HepworthらのWO2006/027680に記載;JMV-390-12R-ベンジル-3-N-ヒドロキシカルバモイルプロピオニル-L-イソロイシル-L-ロイシン;エカドトリル;ホスホラミドン;レトロチオルファン;RU-428272-メルカプトメチル-N-4-ピリジニルベンゼンプロピオンアミド;RU-44004N-4-モルホリニル-3-フェニル-2-スルファニルメチルプロピオンアミド;SCH-32615S-N-[N-1-カルボキシ-2-フェニルエチル-L-フェニルアラニル]-β-アラニンおよびそのプロドラッグSCH-34826S-N-[N-[1-[[2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメトキシ]カルボニル]-2-フェニルエチル]-L-フェニルアラニル]-β-アラニン;シアロルフィン;SCH-42495N-[2S-アセチルスルファニルメチル-3-2-メチルフェニルプロピオニル]-L-メチオニンエチルエステル;スピノルフィン;SQ-28132N-[2-メルカプトメチル-1-オキソ-3-フェニルプロピル]ロイシン;SQ-28603N-[2-メルカプトメチル-1-オキソ-3-フェニルプロピル]-β-アラニン;SQ-290727-[[2-メルカプトメチル-1-オキソ-3-フェニルプロピル]アミノ]ヘプタン酸;チオルファンおよびそのプロドラッグ、ラセカドトリル;UK-69578cis-4-[[[1-[2-カルボキシ-3-2-メトキシエトキシプロピル]シクロペンチル]カルボニル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸;UK-447,8412-{1-[3-4-クロロフェニルプロピルカルバモイル]-シクロペンチルメチル}-4-メトキシ酪酸;UK-505,749R-2-メチル-3-{1-[3-2-メチルベンゾチアゾール-6-イルプロピルカルバモイル]シクロペンチル}プロピオン酸;5-ビフェニル-4-イル-4-3-カルボキシプロピオニルアミノ-2-メチルペンタン酸および5-ビフェニル-4-イル-4-3-カルボキシプロピオニルアミノ-2-メチルペンタン酸エチルエステルWO2007/056546;ダグルトリル[3S,2’R-3-{1-[2’-エトキシカルボニル-4’-フェニルブチル]-シクロペンタン-1-カルボニルアミノ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-酢酸]NovartisAGKhderらのWO2007/106708に記載;ならびにこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、NEP阻害剤は、AHU-377、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、CGS-24128、ホスホラミドン、SCH-32615、SCH-34826、SQ-28603、チオルファン、およびこれらの組合せから選択される。ある特定の実施形態では、NEP阻害剤は、ダグルトリルなどの化合物であり、これらはまた、エンドセリン変換酵素ECEとNEPの両方の阻害剤としての活性を有する。他の二重作用性ECE/NEP化合物もまた使用することができる。NEP阻害剤は、一日あたり約20~800mgを提供するのに十分な量で投与され、通常の毎日の用量は一日あたり50~700mgの範囲であり、さらに一般的には一日あたり100~600または100~300mgの範囲である。一実施形態では、本発明の化合物は、一酸化窒素ドナーと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ニコランジル;有機ナイトレートnitrate、例えば四硝酸ペンタエリスリトールなど;ならびにシドノンイミン、例えばリンシドミンおよびモルシドミンなどが挙げられる。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤NSAIDと組み合わせて投与される。代表的なNSAIDとして、これらに限定されないが:アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサレート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラック、およびこれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、NSAIDは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびこれらの組合せから選択される。一実施形態では、本発明の化合物は、N-メチルd-アスパラギン酸塩NMDA受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アマンタジン、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ケタミン、ケトベミドン、メマンチン、メタドンなどを含めたものが挙げられる。さらなる別の実施形態では、本発明の化合物は、オピオイド受容体アゴニストオピオイド鎮痛剤とも呼ばれると組み合わせて投与される。代表的なオピオイド受容体アゴニストとして、これらに限定されないが:ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、およびこれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態では、オピオイド受容体アゴニストは、コデイン、ジヒドロコデイン、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、およびこれらの組合せから選択される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼPDE阻害剤、特にPDE-V阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なPDE-V阻害剤として、これらに限定されないが、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィルRevatio登録商標、タダラフィルAdcirca登録商標、バルデナフィルLevitra登録商標、およびウデナフィルが挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン類似体プロスタノイドまたはプロスタサイクリン類似体とも呼ばれると組み合わせて投与される。代表的なプロスタグランジン類似体として、これらに限定されないが、ベラプロストナトリウム、ビマトプロスト、エポプロステノール、イロプロスト、ラタノプロスト、タフルプロスト、トラボプロスト、およびトレプロスチニルが挙げられ、特に興味深いのはビマトプロスト、ラタノプロスト、およびタフルプロストである。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロストなどが挙げられる。本発明の化合物はまた、レニン阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。これらの例として、これらに限定されないが、アリスキレン、エナルキレン、レミキレン、およびこれらの組合せが挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤SSRIと組み合わせて投与される。代表的なSSRIとして、これらに限定されないが:シタロプラムおよびシタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム例えば、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチルメタボライトノルフルオキセチン、フルボキサミン例えば、マレイン酸フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリンメタボライトデメチルセルトラリン、ならびにこれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、5-HT1Dセロトニン受容体アゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、トリプタン、例えばアルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタンリザトリプタン、スマトリプタン、およびゾルミトリプタンが挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリグニン、リドカイン、メキシレチン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、およびこれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激物質またはアクチベーターと組み合わせて投与される。これらの例として、これらに限定されないが、アタシグアト、リオシグアト、およびこれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、三環式抗うつ剤TCAと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミノキシド、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ニトロザゼピン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、ピポフェジン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、およびこれらの組合せが挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、バソプレッシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、これらの例には、例示として、これらに限定されずに、コニバプタンおよびトルバプタンが挙げられる。併用される第2の治療剤は、本発明の化合物とのさらなる併用療法においても役立つことができる。例えば、本発明の化合物は、利尿剤とARB、またはカルシウムチャネル遮断剤とARB、または利尿剤とACE阻害剤、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンを併用することができる。具体例として、ACE阻害剤エナラプリルマレイン酸塩形態と利尿剤ヒドロクロロチアジドVaseretic登録商標というマークの下で販売されているの組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤アムロジピンベシル酸塩形態とARBオルメサルタンメドキソミルプロドラッグ形態の組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンの組合せが挙げられ、これらはすべて本発明の化合物と共に使用することができる。他の治療剤、例えばα2-アドレナリン受容体アゴニストおよびバソプレッシン受容体アンタゴニストなどもまた、併用療法に役立ち得る。典型的なα2-アドレナリン受容体アゴニストとして、クロニジン、デクスメデトミジン、およびグアンファシンが挙げられる。以下の製剤は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示している。典型的な経口投与用硬質ゼラチンカプセル本発明の化合物50g、スプレー乾燥したラクトース440gおよびステアリン酸マグネシウム10gを十分にブレンドする。次いで得られた組成物を硬質ゼラチンカプセルに充填するカプセル剤1個あたり組成物500mg。あるいは、本発明の化合物20mgをデンプン89mg、微結晶性セルロース89mgおよびステアリン酸マグネシウム2mgと十分にブレンドする。次いでこの混合物を米国製の45番メッシュの篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに充填するカプセル剤1個あたり組成物200mg。あるいは、本発明の化合物30g、第2の剤20g、スプレー乾燥したラクトース440gおよびステアリン酸マグネシウム10gを十分にブレンドし、上記のように処理する。典型的な経口投与用ゼラチンカプセル製剤本発明の化合物100mgを、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート50mgおよびデンプン粉末250mgと十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤に充填するカプセル剤1個あたり組成物400mg。あるいは、本発明の化合物70mgおよび第2の剤30mgをポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート50mgおよびデンプン粉末250mgと十分にブレンドし、得られた混合物をゼラチンカプセル剤に充填するカプセル剤1個あたり組成物400mg。あるいは、本発明の化合物40mgを、微結晶性セルロースアビセルPH103;259.2mgおよびステアリン酸マグネシウム0.8mgと十分にブレンドする。次いでこの混合物をゼラチンカプセル剤サイズ1、白色、不透明に充填するカプセル剤1個あたり組成物300mg。典型的な経口投与用錠剤製剤本発明の化合物10mg、デンプン45mgおよび微結晶性セルロース35mgを米国製20番メッシュの篩に通し、十分混合する。こうして生成された粒剤を50~60°Cで乾燥させ、米国製16番メッシュの篩に通す。ポリビニルピロリドン溶液4mgを滅菌水中の10溶液としてを、カルボキシメチルデンプンナトリウム4.5mg、ステアリン酸マグネシウム0.5mg、およびタルク1mgと混合し、次いでこの混合物を、米国製16番メッシュの篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの粒剤に加える。混合後、この混合物を錠剤機上で圧縮して、重さ100mgの錠剤を生成する。あるいは、本発明の化合物250mgを、微結晶性セルロース400mg、ヒュームド二酸化ケイ素10mg、およびステアリン酸5mgと十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、錠剤を形成する錠剤一錠あたり組成物665mg。あるいは、本発明の化合物400mgを、コーンスターチ50mg、クロスカルメロースナトリウム25mg、ラクトース120mg、およびステアリン酸マグネシウム5mgと十分にブレンドする。次いでこの混合物を圧縮して、単一の分割錠を形成する錠剤一錠あたり組成物600mg。あるいは、本発明の化合物100mgを、コーンスターチ100mgと、ゼラチン20mg水溶液と共に十分にブレンドする。この混合物を乾燥させ、粉砕して微細な粉末にする。次いで微結晶性セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム5mgをゼラチン製剤と混和し、顆粒化し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成する錠剤一錠あたり本発明の化合物100mg。典型的な経口投与用懸濁製剤以下の成分を混合して、懸濁液10mLあたり、本発明の化合物100mgを含有する懸濁液を形成する。典型的な経口投与用液体製剤適切な液体製剤は、カルボン酸ベースの緩衝剤、例えばクエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などを用いたものである。例えば、本発明の化合物DMSOと予備混合しておいてもよいを、100mMクエン酸アンモニウム緩衝剤とブレンドし、pHをpH5に調整するか、または100mMクエン酸溶液とブレンドし、pHをpH2に調整する。このような溶液はまた、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤を含んでもよく、例えば溶液は、10重量のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含んでもよい。他の適切な製剤としては、シクロデキストリンを伴うかまたは伴わない5NaHCO3溶液が挙げられる。注射による投与のための典型的な注射用製剤本発明の化合物0.2gを、0.4M酢酸ナトリウム緩衝液2.0mLとブレンドする。必要に応じて、0.5N水性の塩酸または0.5N水性の水酸化ナトリウムを使用して、得られた溶液のpHをpH4に調整し、次いで注射のための十分な水を加えて、総容量を20mLとする。次いでこの混合物を、無菌フィルター0.22ミクロンを通す濾過をして、注射による投与に対して適切な無菌溶液を得る。吸入による投与のための典型的な組成物本発明の化合物0.2mgを微粉化し、次いでラクトース25mgとブレンドする。次いでこのブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えばドライパウダー吸入器を使用して投与する。あるいは、脱塩水200mL中にレシチン0.2gを溶解することによって調製した溶液中に、本発明の微粉化した化合物10gを分散させる。得られた懸濁液をスプレー乾燥し、次いで微粉化して、平均直径が約1.5μm未満の粒子を含む微粉化組成物を形成する。次いで微粉化組成物を、吸入器で投与した場合に投与1回あたり本発明の化合物約10μg~約500μgを提供するのに十分な量で、加圧した1,1,1,2-テトラフルオロエタンを含有する計量式吸入器カートリッジに充填する。あるいは、本発明の化合物25mgを、クエン酸緩衝化pH5等張生理食塩水125mLに溶解させる。この混合物を撹拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のpHをチェックし、必要に応じて、水性の1NNaOHをゆっくりと加えることによってpH5に調整する。溶液はネブライザーデバイスを使用して投与し、このネブライザーデバイスは、投与1回あたり、本発明の化合物約10μg~約500μgを提供する。以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために提供されている。しかしこれらの特定の実施形態は、具体的に指摘されていない限り、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。以下の略語は、他に指摘されない限り、以下の意味を有し、本明細書中で使用され、定義されていない任意の他の略語は、これらの標準的で、一般的に受け入れられた意味を有する。AcOH酢酸Boc2O二炭酸ジ-t-ブチルDCCジシクロヘキシルカルボジイミドDCMジクロロメタンまたは塩化メチレンDIBAL水素化ジイソブチルアルミニウムDIPEAN,N-ジイソプロピルエチルアミンDMAP4-ジメチルアミノピリジンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドDnp2,4-ジニトロフェニルEDCIN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドEt3NトリエチルアミンEt2OジエチルエーテルEtOAc酢酸エチルEtOHエタノールHATUN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHCTU2-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムtetramethylaminiumヘキサフルオロホスフェートHEPES4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸HOAt1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールLiHMDSリチウムヘキサメチルジシラジドMca7-メトキシクマリン-4-イルアシルMeCNアセトニトリルMeOHメタノールPdPPh34テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0SilicaCat登録商標DPP-PdシリカベースのジフェニルホスフィンパラジウムII触媒SilicaCat登録商標Pd0シリカベースのパラジウム0触媒TFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフラン。特に示されていない限り、すべての材料、例えば試薬、出発物質および溶媒などは、民間の供給者例えばSigma-Aldrich、FlukaRiedel-deHaenなどから購入し、さらなる精製なしで使用した。特に示されていない限り、反応は、窒素雰囲気下で行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーTLC、分析用高速液体クロマトグラフィー分析HPLC、および質量分析法でモニターし、これらの詳細は具体例において示されている。分析用HPLCで使用した溶媒は、以下の通りであった。溶媒Aは、98H2O/2MeCN/1.0mL/LのTFA;溶媒Bは、90MeCN/10H2O/1.0mL/LのTFAであった。各調製において具体的に記載されているように反応の後処理を行った。例えば、一般的には、抽出および他の精製方法、例えば温度依存性、および溶媒依存性の結晶化、および沈殿などによって、反応混合物を精製した。さらに、反応混合物は、通常MicrosorbC18およびMicrosorbBDSカラム充填材料ならびに従来の溶離液を使用して、分取HPLCにより規定通りに精製した。反応の進行は、通常液体クロマトグラフィー質量分析法LCMSで測定した。異性体の特徴付けは、核オーバーハウザー効果スペクトロスコピーNOEで行った。反応生成物の特徴付けを質量分析法および1H-NMR分光分析で規定通りに行った。NMR測定のため、試料を重水素化溶媒CD3OD、CDCl3、またはDMSO-d6に溶解させ、標準的な観察条件下、VarianGemini2000装置400MHzを用いて、1H-NMRスペクトルを取得した。質量分析による化合物の同定は通常、エレクトロスプレーイオン化方法ESMSを使用して、AppliedBiosystemsFosterCity、CAモデルAPI150EX装置またはAgilentPaloAlto、CAモデル1200LC/MSD装置を用いて行った。調製1オキソジペルオキシモリブデンピリジンヘキサメチルリン酸トリアミドhexamethylphosphorictriamideMoO3→MoO5H2OMe2N3PO→MoO5Me2N3PO→MoO5PyMe2N3POモリブデン酸化物MoO3;30g、0.2モルおよび30過酸化水素150mLを撹拌しながら混合した。反応容器を40°Cで平衡化した油浴中に置き、内部温度が35°Cに到達するまで加熱した。次いで加熱槽を取り除き、水槽と置き換えることによって、内部温度35~40°Cが維持されるように、穏やかな発熱反応を制御した。初期の発熱性期間約30分間の後、反応容器を40°Cの油浴に戻し、全部で3.5時間撹拌することによって、少量の懸濁した白色の固体を有する黄色の溶液を形成した。20°Cに冷却後、溶液を濾過し、得られた黄色の濾液を10°Cに冷却し氷浴撹拌しながら、ヘキサメチルリン酸トリアミドMe2N3PO;HMPA;37.3g、0.2モルを5分間にわたり滴下添加すると、結晶性の黄色の沈殿物が形成された。撹拌を10°Cで、全部で15分間継続し、生成物を濾過し、圧縮乾燥した。真空下で30分後、フィルターケーキをMeOH20mLと混合し、40°Cで撹拌した。さらなるMeOHを固体が溶解するまでゆっくりと加えた。飽和溶液を冷蔵庫内で冷却すると、黄色の固体が生成した針のようにみえた。この固体の塊を物理的に破壊し、濾過し、冷たいMeOH20~30mLで洗浄することによって、オキソジペルオキシモリブデンアクアヘキサメチルリン酸トリアミドを得たMoO5H2OHMPA、46~50g。MoO5H2OHMPAを、光を遮蔽した真空デシケーター内で、0.2mmHgで24時間、酸化リン上で乾燥させ、いくらか吸湿性の黄色の固体、MoO5HMPAを得た。MoO5HMPA36.0g、0.1モルをTHF150mLに溶解させ、溶液を濾過することによって、あらゆる沈殿物を除去した。次いで、乾燥ピリジン8.0g、0.1モルを10分間にわたり加えながら、濾液を20°Cで撹拌した。結晶性の、黄色の生成物を収集し、乾燥THF25mLおよび無水エーテル200mLで洗浄し、真空デシケーター1時間、0.2mmHg内で乾燥させることによって、微細に分割された黄色の固体として、表題化合物、オキソジペルオキシモリブデンピリジンヘキサメチルリン酸トリアミドMoO5PyHMPAを得た36~38g。調製2S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル無水DCM500mL中のR-3-ビフェニル-4-イル-2-t-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸50g、146.5mmol、メルドラム酸23.3g、161.1mmolおよびDMAP27.8g、227mmolの撹拌溶液に、DCC33.3g、161.1mmolの無水DCM200mL溶液を窒素下で、-5°Cで1時間にわたり加えた。この混合物を-5°Cで8時間撹拌し、次いで一晩冷蔵し、この間に、極めて小さな結晶のジシクロヘキシル尿素が沈殿した。濾過後、この混合物を5KHSO44×200mL、飽和水性NaCl1×200mLで洗浄し、MgSO4で一晩乾燥させた。得られた溶液を蒸発させることによって、淡黄色の固体として粗製の化合物1を得た68g。LC-MS:[MNa]:490、[2MNa]:957。粗製の化合物168g、146.5mmolの無水DCM1000mL溶液に、窒素下で、-5°CでAcOH96.8g、1.6モルを加えた。得られた混合物を-5°Cで0.5時間撹拌し、次いでNaBH413.9g、366mmolを少量ずつ2時間にわたり加えた。もう1時間-5°Cで撹拌後、飽和水性NaCl300mLを加えた。有機層を、飽和水性NaCl2×300mLで洗浄し、次いで水2×300mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることによって、粗製の化合物2を得た。これをさらにクロマトグラフィーヘキサン:EtOAc=5:1で精製することによって、淡黄色の固体として、精製された化合物2を得た46g。LC-MS:[MNa]:476、[2MNa]:929。無水トルエン300mL中の精製された化合物246g、101mmolの撹拌溶液を窒素下で3時間加熱還流した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィーでヘキサン:EtOAc=10:1で精製することによって、淡黄色の固体として、表題化合物を得た27g。LC-MS:[MNa]:374、[2MNa]:725;1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.64-7.62m,4H,7.51-7.46m,2H,7.42-7.39m,1H,7.39-7.30m,2H,4.50-4.43m,1H,3.27-3.89m,1H,2.88-2.80m,1H,2.48-2.42m,2H,2.09-1.88m,2H,1.66s,9H。調製32R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルおよび2R,4S-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルステップ1:無水THF70mL中のS-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル4.4g、12.4mmolの撹拌溶液に、1MLiHMDSのTHF28mL溶液を、窒素下、-65°Cで15分間にわたり加えた。3時間-65°Cで撹拌後、オキソジペルオキシモリブデンピリジンヘキサメチルリン酸トリアミド9g、18.6mmolを加えた。この混合物を-35°Cでもう2時間撹拌し、次いで飽和水性Na2S2O360mLを加えた。有機層を収集し、飽和水性NH4Cl60mL×3で洗浄し、飽和水性NaCl60mL×2で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することによって、粗生成物を得た。これをさらにクロマトグラフィーヘキサン:EtOAc=5:1で精製することによって、白色の固体として、化合物1を得た1.8g。LC-MS:[2MNa]:757。ステップ2:化合物11.8g、5.0mmolの無水DCM50mL溶液に、窒素下、0°Cで、DMAP122mg、1mmolおよびEt3N1.5g、14.9mmolを加えた。0°Cで0.5時間撹拌後、塩化ベンジル1.0g、7.4mmolを15分間にわたり加えた。この混合物を0°Cでさらに2時間撹拌し、次いで飽和水性NaHCO350mLを加えた。有機層を収集し、飽和水性NaHCO350mL×2で洗浄し、飽和水性NaCl50mL×1で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。固体を濾過して除き、濾液を濃縮することによって、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーヘキサン:EtOAc=4:1でさらに精製することによって、白色の固体として、化合物2A471mgおよび化合物2B883mgを得た。LC-MS:[MNa]:494;[2MNa]:965。化合物2A:1HNMR300MHz,CDCl3:δppm=8.02m,2H,7.57-7.25m,12H,5.42m,1H,4.50m,1H,3.26-3.21m,1H,2.90m,1H,2.58m,1H,2.15-2.05m,1H,1.62m,9H。化合物2B:1HNMR300MHz,CDCl3:δppm=8.06m,2H,7.58-7.18m,12H,5.53-5.41m,1H,4.39m,1H,3.57-3.54m,1H,2.87-2.80m,1H,2.48-2.44m,1H,1.98m,1H,1.63m,9H。ステップ3:無水EtOH10mL中の化合物2A471mg、1mmolの撹拌溶液に、窒素下、室温で無水K2CO3691mg、5mmolを加えた。室温で20時間撹拌後、固体を濾過して除いた。濾液に、水30mL、DCM30mLおよび飽和水性NaCl5mLを加えた。水層を分離し、DCM30mL×3で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーヘキサン:EtOAc=6:1でさらに精製することによって、白色の固体として、化合物3を得た275mg。LC-MS:[MNa]:436、[2MNa]:849。ステップ4:EtOH5mLに、-30°Cで塩化アセチル685mgを加えた。-30°Cで1時間撹拌後、化合物3275mg、665μmolの無水EtOH5mL溶液を加えた。この混合物を25°Cに加熱し、25°Cで3時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を冷たい無水Et2O10mLで洗浄することによって、白色固体のHCl塩として、2R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルを得た207mg。LC-MS:[MH]:314、[2MNa]:649。1HNMR300MHz,CDCl3:δppm=7.99m,3H,7.66-7.64m,4H,7.48-7.35m,5H,6.08m,1H,4.21m,1H,4.09-4.05m,2H,3.52m,1H,2.97-2.95m,2H,1.89-1.87m,2H,1.19-1.14m,3H。ステップ5:無水EtOH15mL中の化合物2B883mg、1.9mmolの撹拌溶液に、窒素下、室温で、無水K2CO31293mg、9.4mmolを加えた。室温で20時間撹拌後、固体を濾過して除いた。濾液に水30mL、DCM30mLおよび飽和水性NaCl5mLを加えた。水層を分離し、DCM30mL×3で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーヘキサン:EtOAc=6:1でさらに精製することによって、白色の固体として、化合物4を得た524mg。LC-MS:[MNa]:436、[2MNa]:849。ステップ6:EtOH8mLに、-30°Cで塩化アセチル1300mgを加えた。-30°Cで1時間撹拌後、化合物4524mg、1.3mmolの無水EtOH8mL溶液を加えた。この混合物を25°Cで加熱し、25°Cで3時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣を冷たい無水Et2O10mLで洗浄することによって、白色固体のHCl塩として、2R,4S-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルを得た395mg。LC-MS:[MH]:314、[2MNa]:649。1HNMR300MHz,CDCl3:δppm=8.14m,3H,7.66-7.62m,4H,7.47-7.31m,5H,5.87-5.85m,1H,4.34m,1H,4.08-4.00m,2H,3.48m,1H,3.09m,1H,2.85-2.81m,1H,1.88m,1H,1.76m,1H,1.15-1.10m,3H。2R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルの代替の合成[S-2-ビフェニル-4-イル-1-2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-[1,3]ジオキサン-5-イルメチルエチル]-カルバミン酸t-ブチルエステル143g、320mmolの無水トルエン1L溶液を、窒素下で一晩、加熱還流した。溶媒を減圧下で除去することによって、S-2-ビフェニル-4-イルメチル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを得た。これをさらなる精製なしでそのまま使用し、EtOAc1.2L中の3NHClの溶液に加えた。生成した混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をEtOAc300mL中で再結晶化することによって、第1のバッチの脱保護された化合物を得た56g。母液をクロマトグラフィーカラムEtOAcおよびヘキサン、1:1~100EtOAcで溶出にかけることによって、第2のバッチの脱保護した化合物を得た8g。脱保護した化合物64g、250mmolの無水THF500mL中懸濁液に、BuLi100mL、ヘキサン中2.5Mを-78°Cで滴下添加した。0.5時間撹拌後、塩化ピバロイル34g、0.28モルを滴下添加した。この混合物を-78°Cで1時間撹拌した。次いで反応を飽和水性NH4Clでクエンチし、この混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮することによって、白色の固体として、S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-2,2-ジメチルプロピオニルピロリジン-2-オンを得た85g。S-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-2,2-ジメチルプロピオニルピロリジン-2-オン40g、120mmolを無水THF400mLに溶解させ、窒素下、-78°Cで撹拌した。これに、1.5当量のナトリウムビストリメチルシリルアミドの2.0MTHF溶液を5分間にわたり滴下添加した。淡黄色の混合物を、窒素下、-78°Cで20分間撹拌し、続いて、THF中の200mL溶液としてオキサジリジン53g、180mmolをゆっくりと滴下添加した。この混合物を0.5時間撹拌した。反応を飽和水性NH4Clでクエンチし、この混合物をEtOAc1Lで抽出した。抽出物を1NHCl1Lで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、500mLの容量まで濃縮した。沈殿した白色の固体を濾過し、濾液を濃縮することによって、シリカゲル200gの添加後、溶媒を除去した。事前にヘキサン中で詰めたシリカゲル900gのカラム8×80cmに残渣を入れた。溶出を最初にDCM:ヘキサン1:1で行った。オキサジリジンおよびイミンが完全に収集されたら、カラムをDCMで溶出することによって、黄色の油として、3R,5R-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-2,2-ジメチルプロピオニル-3-ヒドロキシピロリジン-2-オンを得た21g、純度98。3R,5R-5-ビフェニル-4-イルメチル-1-2,2-ジメチルプロピオニル-3-ヒドロキシピロリジン-2-オン56g、0.156モルをEtOH700mLおよび12NHCl700mLに溶解させた。この混合物を20時間90~95°Cに加熱した。この混合物を減圧下、80°Cの水槽上で濃縮した。EtOH100mLを残渣に加え、生成した混合物を濾過することによって、黄色の固体を得た。この固体を3NHCl/EtOH800mL中に懸濁した。この混合物を3時間還流させた。この溶液を、より少ない容量約200mL容量に濃縮し、エーテル200mLを加えた。生成したわずかに黄色の固体を濾過し、減圧下で乾燥させることによって、2R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルを得た43g。調製42R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸ブチルエステル1-ブタノール40mL、400mmolを氷浴内で冷却し、4NHClの濃度を達成するまで、塩化アセチルを滴下添加した。この混合物を室温に温めた。2R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルHCl塩;250mg、710μmolを酸性化したブタノール15mLに加え、この混合物に蓋をし、3時間80°Cに加熱した。生成した生成物を真空下で乾燥させることによって、白色/オレンジ色のフレーク状の固体HCl塩として、表題化合物を得た220mg。実施例1A.2R,4R-4-[5-アセチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルR7=-CH2CH32R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルHCl塩;500mg、1mmol、1.0当量、5-アセチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸330.4mg、2.1mmol、1.5当量、およびHATU820mg、2.1mmol、1.5当量をDMF5mL中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA750μLを加え、この混合物を1時間撹拌した。この混合物を真空下で乾燥させ、逆相クロマトグラフィー10~70MeCN/H2O;0.05TFA、70分間にわたってを使用して生成物を精製することによって、TFA塩として表題化合物300mg、純度98を得た。C25H27N3O5に対するMSm/z[MH]計算値:450.20;測定値450.2。B.2R,4R-4-[5-アセチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸R7=H精製されたエチルエステル化合物Aの一部200mgをEtOH約10mLに溶解させ、10NNaOHを加えることによって、溶液を塩基性にした約200μL。この混合物を、最終の脱保護が完了するまで1時間にわたりモニターした。この混合物を等量約200μLのAcOHで酸性化し、真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーを使用して生成物を精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た160mg;純度100。C23H23N3O5に対するMSm/z[MH]計算値:422.16;測定値:422.2。C.2R,4R-4-[5-アセチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸ブチルエステルR7=-CH23CH32R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸ブチルエステルHCl塩;500mg、1mmol、1.0当量、3-アセチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸330.4mg、2.1mmol、1.5当量、およびHATU820mg、2.1mmol、1.5当量をDMF5mL中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA750μLを加え、この混合物を1時間撹拌した。この混合物を真空下で乾燥させ、逆相クロマトグラフィーを使用して生成物を精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た45mg;純度95。C27H31N3O5に対するMSm/z[MH]計算値:478.23;測定値478.4。D.2R,4R-4-[5-アセチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸2-メトキシエチルエステルR7=-CH22OCH310mLの無水アルコールに塩化アセチル約400μLを滴下添加することによって、2-メトキシエタノール中のHCl飽和溶液を調製した。この溶液に、2R,4R-4-[5-アセチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステル21.3mg、47.4μmolを加え、生成した混合物を1~2時間60°Cに加熱した。この物質を真空下で乾燥させた。次いで逆相クロマトグラフィーを使用して、生成物を精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た10mg;純度100C26H29N3O6に対するMSm/z[MH]計算値:480.21;測定値:480.4。E.2R,4R-4-[5-アセチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチルエステルR7=-CH2-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オン2R,4R-4-[5-アセチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸20mg、50μmolを乾燥DMF2mLに溶解させた。炭酸二セシウム50mg、0.2mmolを加え、生成した混合物を0°Cで1時間撹拌した。4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン20mg、0.1mmolを加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。EtOAc20mLを加え、この混合物を飽和水性NaCl100mLで洗浄し、次いで真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーを使用してこの物質を精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た5mg、純度100。C28H27N3O8に対するMSm/z[MH]計算値:534.18;測定値:534.4。F.2R,4R-4-[5-アセチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸2-モルホリン-4-イル-エチルエステルR7=-CH22-モルホリン2R,4R-4-[5-アセチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸50mg、120μmol、1.1当量およびHATU42mg、110μmol、1.0当量をDMF5mL中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。4-モルホリンエタノール73mg、560μmol、5.0当量を加え、続いてDIPEAを添加した。生成した混合物を1時間撹拌し、次いでこの物質を真空下で乾燥させた。次いで逆相クロマトグラフィーを使用してこの生成物を精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た約4mg、純度95。C29H34N4O6に対する、MSm/z[MH]計算値:535.25;測定値:535.4。G.2R,4R-4-[5-アセチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸2-メタンスルホニルエチルエステルR7=-CH22-SO2-CH32-メチルスルホニルエタノール690mg、5.6mmolを40°Cまで温め、0.5当量の塩化アセチルを、5分間撹拌しながら加えた。2R,4R-4-[5-アセチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステル50mg、110μmolを加え、反応容器に蓋をし、2時間、70°Cに加熱した。次いで、逆相クロマトグラフィーを使用してこの生成物を精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た約28mg、純度95。C26H29N3O7Sに対するMSm/z[MH]計算値:528.17;測定値:528.4。調製5アセトキシジエトキシホスホリル酢酸エチルエステルエチル2-オキソ酢酸5074g、724.8mmol、1.0当量を、0°Cで撹拌しながら、窒素下で、亜リン酸水素ジエチル50g、362.1mmol、1.0当量のトルエン100mL溶液に滴下添加した。0°Cで撹拌しながら、Et3N110g、1.1モル、3.0当量を滴下添加した。生成した溶液を室温で1時間撹拌した。この混合物に、無水酢酸37g、362.4mmol、1.0当量を0°Cで撹拌しながら滴下添加した。生成した溶液を一晩室温で撹拌した。2NHClを用いて溶液のpH値を6に調整した。生成した溶液をDCM3×150mLで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムに残渣を充填し、EtOAc:ヘキサン1:2~1:5を用いて、淡黄色の液体として表題化合物を得た52g。調製6[R-2-ビフェニル-4-イル-1-メトキシメチルカルバモイルエチル]カルバミン酸t-ブチルエステルステップ1:N-t-Boc-D-チロシン80.0g、284.4mmol、1.0当量、O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩33.3g、341.4mmol、1.2当量、1-エチル-3-3-ジメチルアミノ-プロピルカルボジイミド塩酸塩81.8g、426.7mmol、1.5当量、ヒドロキシベンゾトリアゾール57.6g、426.4mmol、1.5当量、およびDCM乾燥800mLを、撹拌しながら窒素下で混合した。生成した混合物を0°Cに冷却し、Et3N44.0g、434.8mmol、1.53当量を撹拌しながら40分間にわたり滴下添加した。生成した溶液を室温で一晩撹拌し、次いでNaHCO3飽和水溶液2×300mLで洗浄した。有機層を分離し、水層をDCM200mLで再抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、黄色の固体として粗製の化合物1100gを得た。ステップ2:化合物1100.0g、粗製、308.3mmol、1.0当量、ピリジン61.0g、771.2mmol、2.5当量、およびDCM乾燥1000mLを、撹拌しながら窒素下で混合した。生成した混合物を-20°Cに冷却し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物104.0g、368.6mmol、1.2当量を、撹拌しながら-20°Cで30分間にわたり滴下添加した。次いで生成した溶液を、-20~-15°Cで30分間撹拌した。次いで、水250mLの添加により反応をクエンチした。生成した混合物を、0.5NNaOH溶液2×300mLおよび15クエン酸溶液2×300mLで洗浄した。塩基性の水層をDCM200mLで再抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに充填し、EtOAc:ヘキサン0~1:5を用いて、薄黄色の油として化合物297.7gを得た。ステップ3:フェニルボロン酸53.0g、434.7mmol、2.03当量、炭酸カリウム45.0g、325.6mmol、1.52当量、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム012.5g、10.8mmol、0.05当量、およびトルエン蒸留800mLを、撹拌しながら窒素下で混合した。生成した懸濁液を脱気し、80°Cに加熱してから、化合物297.7g、214.1mmol、1.0当量のトルエン200mL溶液を加えた。高粘度の懸濁液を、80°Cで一晩撹拌した。反応進行をLCMSでモニターし、これが不完全反応を指摘した。粗生成物/出発物質混合物をクロマトグラフィーで回収した後、さらなるフェニルボロン酸21.2g、炭酸カリウム18.0g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム05.0gを加え、生成した混合物をトルエン蒸留700mL中に懸濁させた。生成した混合物を80°Cに加熱し、一晩撹拌した。完了時、水300mLの添加によりこの反応をクエンチした。この混合物をEtOAc2×300mLで抽出し、有機層を合わせた。有機相を飽和水性NaCl1×300mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに充填し、EtOAc:ヘキサン0~1:3を用いて、白色の固体として表題化合物を得た50.0g。調製7R-2-ビフェニル-4-イル-1-ホルミルエチルカルバミン酸t-ブチルエステル[R-2-ビフェニル-4-イル-1-メトキシメチルカルバモイルエチル]カルバミン酸t-ブチルエステル7.5g、19.5mmol、1.0当量を、窒素下、THF蒸留100mLと混合した。水素化リチウムアルミニウム750mg、19.8mmol、1.0当量を、いくつかのバッチで、生成した撹拌溶液に-5~0°Cで30分間にわたり加えた。生成した溶液を、-5~0°Cで30分間撹拌した。次いで、KHSO46.6gの水35mL溶液を添加することによって、この反応をクエンチした。生成した溶液を1NHCl75mL溶液と混合し、5分間撹拌した。EtOAc100mLを加え、生成した溶液をEtOAc3×100mLで抽出し、有機層を合わせることによって、黄色の油として表題化合物6.3gを得た。調製8R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルステップ1:アセトキシジエトキシホスホリル酢酸エチルエステル15.6g、55.3mmol、1.2当量のTHF乾燥150mL溶液を、窒素下、-78°Cに冷却した。LiHMDSTHF中1M55.3mL、1.2当量を、撹拌しながら-78°Cで滴下添加した。その温度で30分間撹拌後、R-2-ビフェニル-4-イル-1-ホルミルエチルカルバミン酸t-ブチルエステル15.0g、粗製、1.0当量のTHF乾燥30mL溶液を15分間にわたり滴下添加した。撹拌を-78°Cで1.5時間継続してから、この混合物を、水200mLおよびEtOAc200mLの冷たい溶液に注ぎ入れた。有機層を繰り返し分離し、水層をEtOAc2×100mLで再抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン=0~1:10で精製することによって、白色の固体として化合物110.5gを得た。ステップ2:EtOH無水100mL中の化合物110.5g、23.2mmol、1.0当量の撹拌溶液を窒素下でパラジウム炭素1.0gと混合した。この混合物を4回水素でパージし、次いで室温で2時間にわたり水素をバブリングした。パラジウム炭素を濾過して除き、濾液を真空下で濃縮することによって、薄黄色の油として、粗製の化合物2を得た10.0g。これをさらなる精製なしで使用した。ステップ3:EtOH無水100mL中の化合物210.0g、22.0mmol、1.0当量を炭酸カリウム6.1g、44.1mmol、2.0当量と混合し、生成した溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過して除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに充填しEtOAc/ヘキサン=0~1:5、白色の固体として化合物36.0gを得た。ステップ4:化合物36.0g、14.5mmol、1.0当量をDCM乾燥120mLに溶解させ、室温で5~6時間にわたりHClをこの混合物中へバブリングした。固体の沈殿物が認められた。この混合物を半分の容量に濃縮し、次いで濾過した。固体を収集し、冷たいEtOAcで洗浄し、減圧で乾燥させることによって、オフホワイト色の固体のHCl塩として表題化合物を得た4.2g。LC-MSES、m/z:314[M-HClH]。1HNMR300MHz,DMSO:δppm=8.07s,1.9H,7.96s,1.2H,7.65-7.69m,4.0H,7.45-7.50m,2.0H,7.33-7.39m,3.0H,6.05-6.07m,0.63H,5.88-5.90m,0.88H,4.32-4.38m,0.80H,4.18-4.31m,0.51H,4.05-4.11m,2H,3.50s,1H,2.75-3.05m,2.8H,1.83-1.94m,1H,1.71-1.82m,1H,1.10-1.20m,3.3H。実施例2A.5-1R,3S-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-エトキシカルボニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸R7=-CH2CH3B.5-1R,3R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-エトキシカルボニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸R7=-CH2CH3C.5-1R,3S-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸R7=HD.5-1R,3R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸D;R7=HR-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステル500mg、1.6mmol、1.0当量、3,5-ピラゾールジカルボン酸250mg、1.6mmol、1.6当量、およびHATU610mg、1.6mmol、1.0当量をDMF5mL中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA1mLを加え、この混合物を1時間撹拌した。この混合物を真空下で乾燥させ、逆相クロマトグラフィー10~70MeCN/H2O;0.05TFA、70分間にわたってを使用してこの生成物を精製することによって、TFA塩として、5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-エトキシカルボニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸を得た。この物質を分取HPLCで分離させ、逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、真空下で乾燥させることによって、TFA塩として、化合物AおよびBを得た。化合物AおよびBをそれぞれEtOH約100mLに溶解させ、10NNaOHを加えることによって、溶液を塩基性にした約200μL。各混合物を、最終の脱保護が完了するまで1時間にわたりモニターした。各混合物を等量約200μLのAcOHで酸性化し、真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーを使用して、生成物を精製することによって、TFA塩として、化合物C52mg;純度100;C22H21N3O6に対するMSm/z[MH]計算値:424.14;測定値424.2および化合物D65mg;純度100;C22H21N3O6に対するMSm/z[MH]計算値:424.14;測定値:424.2を得た。E.5-1R,3R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-ブトキシカルボニル-3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸R7=-CH23CH32R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸ブチルエステルHCl塩;108mg、286μmmol、1.0当量、3,5-ピラゾールジカルボン酸66.9mg、429μmol、1.5当量、およびHATU160mg、430μmol、1.5当量をDMF5mL中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA150μLを加え、この混合物を1時間撹拌した。この混合物を真空下で乾燥させ、逆相クロマトグラフィーを使用して、生成物を精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た60mg;純度98。C26H29N3O6に対するMSm/z[MH]計算値:480.21;測定値480.4。実施例3A.2S,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{5-[2-メトキシエチルメチルカルバモイル]-2H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノペンタン酸エチルエステルR7=-CH2CH3B.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{5-[2-メトキシエチルメチルカルバモイル]-2H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノペンタン酸エチルエステルR7=-CH2CH3C.2S,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{5-[2-メトキシエチルメチルカルバモイル]-2H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノペンタン酸R7=HD.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{5-[2-メトキシエチルメチルカルバモイル]-2H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノペンタン酸R7=HR-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステル900mg、3.0mmol、1.0当量、3,5-ピラゾールジカルボン酸448mg、2.9mmol、1.0当量、N-2-メトキシエチルメチルアミン256mg、2.9mmol、1.0当量、およびHATU1090mg、2.9mmol、1.0当量をDMF5mL中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA1mLを加え、この混合物を1時間撹拌した。この混合物を真空下で乾燥させ、逆相クロマトグラフィー10~70MeCN/H2O;0.05TFA、70分間にわたってを使用して生成物を精製することによって、TFA塩として、R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{5-[2-メトキシエチルメチルカルバモイル]-2H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノ-ペンタン酸エチルエステル25mgを得た。この物質を分取HPLCで分離し、逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、真空下で乾燥させることによって、TFA塩として、化合物AおよびBを得た。化合物AおよびBをEtOH約10mLにそれぞれ溶解させ、10NNaOHを加えることによって、溶液を塩基性にした約200μL。各混合物を、最終の脱保護が完了するまで1時間にわたりモニターした。各混合物を等量約200μLのAcOHで酸性化し、真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーを使用して生成物を精製することによって、TFA塩として、化合物C20.6mg;純度100;C26H30N4O6に対するMSm/z[MH]計算値:495.22;測定値:495.22およびD8.3mg;純度100;C26H30N4O6に対するMSm/z[MH]計算値:495.22;測定値:495.22を得た。実施例4A.2R,4R-4-{[5-アゼチジン-1-カルボニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルR7=-CH2CH32R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルHCl塩;100mg、286μmol、1.0当量、3,5-ピラゾールジカルボン酸66.9mg、429μmol、1.5当量、およびHATU160mg、430μmol、1.5当量をDMF5mL中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA150μLを加え、この混合物を1時間撹拌した。アゼチジン塩酸塩40.0mg、429μmol、1.5当量を、別の当量のHATUと共に加え、この混合物を短い間撹拌した。さらなるDIPEA2.0当量を加え、この混合物を撹拌した。この混合物を真空下で乾燥させ、次いで、逆相クロマトグラフィー10~70MeCN/H2O;0.05TFA、70分間にわたってを使用して精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た20mg;純度95。C27H30N4O5に対するMSm/z[MH]計算値:491.22;計算値:491.4。B.2R,4R-4-{[5-アゼチジン-1-カルボニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸R7=H2R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルHCl塩;50mg、0.1mmol、1.0当量、3,5-ピラゾールジカルボン酸一水和物29.9mg、173μmol、1.2当量、およびHATU82mg、210μmol、1.5当量を、DMF5mL中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA75μLを加え、この混合物を1時間撹拌した。アゼチジン塩酸塩20.0mg、214μmol、1.5当量を、別の当量のHATUと共に加え、この混合物を短い間撹拌した。この混合物を真空下で乾燥させることによって、粗製のエステルを得た。この粗製のエステルをEtOH約10mLに溶解させ、10NNaOHを加えることによって、溶液を塩基性にした約200μL。この混合物を、最終の脱保護が完了するまで1時間にわたりモニターした。この混合物を等量約200μLのAcOHで酸性化し、真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーを使用して、生成物を精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た17mg;純度95。C25H26N4O5に対するMSm/z[MH]計算値:463.19;測定値:463.4。実施例5A.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-ピロリジン-1-カルボニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}ペンタン酸エチルエステルR7=-CH2CH32R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルHCl塩;85mg、240μmol、1.0当量、3,5-ピラゾールジカルボン酸一水和物40mg、0.2mmol、1.0当量、およびHATU90mg、0.2mmol、1.0当量をDMF5mL中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA150μLを加え、この混合物を1時間撹拌した。別の当量のHATUを加え、続いてピロリジン20.3μL、243μmol、1.0当量THF中1Nおよび別の当量のDIPEAを加えた。反応完了時に、この混合物を真空下で乾燥させ、次いで逆相クロマトグラフィー10~70MeCN/H2O;0.05TFA、70分間にわたってを使用して精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た65mg;純度98。C28H32N4O5に対するMSm/z[MH]計算値:505.24;測定値:505.4。B.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-ピロリジン-1-カルボニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}ペンタン酸R7=H2R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルHCl塩;50mg、0.1mmol、1.0当量、3,5-ピラゾールジカルボン酸一水和物20.0mg、0.1mmol、1.0当量、およびHATU50mg、0.1mmol、1.0当量をDMF5mL中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA75μLを加え、この混合物を1時間撹拌した。別の当量のHATUを加え、続いてピロリジン20.0mg、280μmol、2.0当量および別の当量のDIPEAを加えた。この混合物を真空下で乾燥させることによって、粗製のエステルを得た。粗製エステルをEtOH約10mLに溶解させ、10NNaOHを加えることによって、溶液を塩基性にした約200μL。この混合物を、最終の脱保護が完了するまで1時間にわたりモニターした。この混合物を、等量約200μLのAcOHで酸性化し、真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーを使用して生成物を精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た25mg;純度95。C26H28N4O5に対するMSm/z[MH]計算値:477.21;測定値:477.0。実施例6A.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[2-ヒドロキシピリミジン-5-カルボニルアミノ]ペンタン酸エチルエステルR7=-CH2CH3B.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[2-ヒドロキシピリミジン-5-カルボニルアミノ]ペンタン酸R7=H2R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルHCl塩;200mg、572μmol、1.0当量および2-ヒドロキシピリミジン-5-カルボン酸88.1mg、629μmolをDMF5.0mL中に懸濁させた。HATU239mg、629μmolを加え、続いてDIPEA299μLを加え、反応が完了するまで約2時間、生成した混合物を室温で撹拌した。この混合物を等しく2つに分割し、両方の溶液を濃縮した。一方を分取HPLC10~70MeCN/H2Oで精製することによって、TFA塩として、化合物Aを得た59.2mg。C24H25N3O5に対するMSm/z[MH]計算値:436.18;測定値436.4。残りをTHF2.0mLに溶解させた。水2.0mL中のLiOH一水和物120mg、2.9mmolを加え、この混合物を、室温で約1時間撹拌した。AcOHの添加により反応をクエンチし、溶液を濃縮した。分取HPLC10~70MeCN/H2Oにより粗生成物を精製することによって、TFA塩として、化合物Bを得た27.8mg。C22H21N3O5に対するMSm/z[MH]計算値:408.15;測定値408.4。実施例7A.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボニルアミノ]ペンタン酸エチルエステルR7=-CH2CH33-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボン酸81.2mg、629μmol、1.1当量をDMF5.0mLに溶解させた。DIPEA299μLおよびHOAt85.6mg、629μmol、1.1当量を加え、続いてEDCI111μL、1.1当量を加えた。この溶液を5分間撹拌した。次いで、2R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルHCl塩;200mg、572μmol、1.0当量を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、分取HPLC10~70MeCN/H2Oで粗生成物を精製することによって、TFA塩として表題化合物を得た50.8mg、98純度。C23H24N2O6に対するMSm/z[MH]計算値:425.16;測定値:425.4。B.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボニルアミノ]ペンタン酸R7=H2R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルHCl塩;200mg、572μmol、1.0当量および3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボン酸81.2mg、629μmolをDMF5.0mL中に懸濁させた。HATU239mg、629μmolを加え、続いてDIPEA299μLを加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、粗製の化合物を精製なしで使用した。粗製物をTHF3.0mLに溶解させた。水3.0mL中にLiOH一水和物240mg、5.7mmolを加え、この混合物を室温で約1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLC10~70MeCN/H2Oで精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た36.6mg、97純度。C21H20N2O6に対するMSm/z[MH]計算値:397.13;測定値:397.2。C.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボニルアミノ]ペンタン酸5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチルエステルR7=-CH2-5-メチル-[1,3]ジオキソール-2-オン2R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸エチルエステル;塩酸塩1.6g、4.6mmol、1.0当量をDCM100mLに溶解させ、0°Cに冷却した。二炭酸ジ-t-ブチル1.2g、5.4mmol、1.2当量を固体として加え、続いてDIPEA1.6mL、9.1mmolを加えた。生成した混合物を一晩室温で撹拌した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー0~75EtOAc/ヘキサンで精製し、次いでEtOHおよび十分な当量の10NNaOH中に溶解することによって、溶液を塩基性にしたpH=14。反応を、脱保護が完了するまでモニターした約1時間。EtOAc200mLを加え、この混合物を1NHCl100mLで洗浄し、続いて飽和水性NaCl100mLで洗浄した。有機層を保持し、無水MgSO4で10分間乾燥させてから、濾過し、排気乾燥することによって、2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシペンタン酸を得た1.2g。2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシペンタン酸500mg、1.0mmol、1.0当量を乾燥DMF10.0mLに溶解させた。この溶液を0°Cに冷却し、炭酸二セシウム465mg、1.4mmol、1.1当量を加えた。この混合物を30分間撹拌し、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン212mg、1.4mmol、1.1当量を加えた。生成した混合物をさらに1時間0°Cで撹拌し、次いで撹拌しながら室温に温めた。この混合物をさらに一晩撹拌した。EtOAc20mLを加え、続いて飽和水性NaCl100mLで洗浄した。生成物を真空下で乾燥させ、逆相クロマトグラフィー10~70MeCN/H2O;0.05TFA、70分間にわたってを使用して精製することによって、2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシペンタン酸5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチルエステルを得た。この物質をジオキサン中4NのHCLに溶解させ、室温で2時間撹拌した。物質を真空下で乾燥させ、次いでトルエンと共沸混合することによって、2R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチルエステルを得た。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。2R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチルエステル100mg、0.3mmol、1.0当量および3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボン酸50.5mg、391μmol、1.5当量をDMF5mL中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEAを加え、生成した混合物を1時間撹拌した。物質を真空下で乾燥させ、次いで逆相クロマトグラフィーを使用して精製することによって、表題化合物を得た40mg、98純度。C26H24N2O9に対するMSm/z[MH]計算値:509.15;測定値:509.4。実施例8A.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}ペンタン酸エチルエステルR7=-CH2CH32R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルHCl塩;100mg、0.3mmol、1.0当量、5-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸73mg、429μmmol、1.5当量、およびHATU160mg、430μmol、1.5当量をDMF5mL中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA149μLを加え、この混合物を1時間撹拌した。反応完了時に、この混合物を真空下で乾燥させ、次いで逆相クロマトグラフィー10~70MeCN/H2O;0.05TFA、70分間にわたってを使用して精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た50mg。C26H31N3O5に対するMSm/z[MH]計算値:466.23;測定値:466.4。B.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}ペンタン酸R7=H2R,4R-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルHCl塩;60mg、0.2mmol、1.0当量、5-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸43.8mg、257μmol、150当量、およびHATU98mg、260μmol、1.5当量をDMF5mL中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。DIPEA89.6μLを加え、この混合物を1時間撹拌した。この混合物を真空下で乾燥させることによって、粗製のエステルを得た。粗製のエステルをEtOH約10mLに溶解させ、10NNaOHを加えることによって、溶液を塩基性にした約200μL。この混合物を、最終の脱保護が完了するまで1時間にわたりモニターした。この混合物を等量約200μLのAcOHで酸性化し、真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィーを使用して、この生成物を精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た30mg。C24H27N3O5に対するMSm/z[MH]計算値:438.20;測定値:438.4。実施例92-ヒドロキシピリミジン-5-カルボン酸1R,3R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルバモイル-3-ヒドロキシプロピルアミド2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[2-ヒドロキシピリミジン-5-カルボニルアミノ]ペンタン酸14.5mg、35.6μmol、1.0当量およびHATU13.5mg、35.6μmol、1.0当量をDMF5mL中で混合し、生成した混合物を2分間撹拌した。ジオキサン中0.5Mのアンモニアを加え、続いてDIPEA12.4μLを加えた。生成した混合物を1時間撹拌し、次いで真空下で乾燥させた。逆相クロマトグラフィー10~70MeCN/H2O;0.05TFA、70分間にわたってを使用して、生成物を精製することによって、表題化合物を得た2mg。C22H22N4O4に対するMSm/z[MH]計算値:407.16;測定値:407.4。本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の式を有する実施例10~15の化合物も調製した。実施例10これらは、親化合物として、またはTFA塩として調製した。1.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニルアミノ]ペンタン酸エチルエステルTFA塩2.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニルアミノ]ペンタン酸TFA塩3.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸4.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステルTFA塩5.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニルアミノ]ペンタン酸エチルエステルTFA塩6.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニルアミノ]ペンタン酸TFA塩7.R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[1-4-クロロフェニル-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシペンタン酸TFA塩8.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ヒドロキシ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニルアミノ]-ペンタン酸エチルエステルTFA塩9.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ヒドロキシ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニルアミノ]-ペンタン酸TFA塩10.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピリジン-2-イル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニルアミノ]ペンタン酸TFA塩11.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニルアミノ]ペンタン酸TFA塩12.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-[5-クロロ-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシペンタン酸。実施例11これらはすべてTFA塩として調製した。1.3-[5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル]-安息香酸2.4-[5-1R,3S-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル]-安息香酸3.R-4-[1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニルアミノ]-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸4.R-5-ビフェニル-4-イル-4-[7-フルオロ-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸5.R-5-ビフェニル-4-イル-4-[7-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸エチルエステル6.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[7-メチル-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニルアミノ]ペンタン酸7.R-5-ビフェニル-4-イル-4-[4-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸8.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸9.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸10.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル11.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸12.2S,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル13.2S,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸14.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル15.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸。実施例12これらは、親化合物として、またはTFA塩として調製した。1.5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロピルカルバモイルフラン-2-カルボン酸TFA塩2.5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロピルカルバモイルチオフェン-2-カルボン酸3.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-メトキシイソオキサゾール-5-カルボニルアミノ]-ペンタン酸4.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[3-4-クロロフェニル-イソオキサゾール-5-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸TFA塩5.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[3-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ-イソオキサゾール-5-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸TFA塩6.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[3-2-クロロフェニル-イソオキサゾール-5-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸TFA塩7.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-[3-シクロヘキシル-イソオキサゾール-5-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸TFA塩8.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[3-3-フルオロフェニル-イソオキサゾール-5-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸9.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[3-2-フルオロフェニル-イソオキサゾール-5-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸10.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[3-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-イソオキサゾール-5-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸TFA塩11.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[3-2,5-ジクロロフェニル-イソオキサゾール-5-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸12.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[3-3,4-ジクロロフェニル-イソオキサゾール-5-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸13.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[3-2-メトキシ-フェニル-イソオキサゾール-5-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸14.5-1R,3R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル-イソオキサゾール-3-カルボン酸15.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-2-メトキシ-フェニル-イソオキサゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸TFA塩16.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-2-クロロフェニル-イソオキサゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸TFA塩17.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-4-クロロフェニル-イソオキサゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸TFA塩18.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-3-メトキシ-フェニル-イソオキサゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸TFA塩19.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-モルホリン-4-イルメチル-イソオキサゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸TFA塩20.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-4-メトキシ-フェニル-イソオキサゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸TFA塩21.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-2-ヒドロキシ-フェニル-イソオキサゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸TFA塩22.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-2-クロロベンゾイルアミノ-イソオキサゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸TFA塩23.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[2-フェニル-オキサゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸TFA塩24.2R,4R-4-[2-アセチルアミノ-チアゾール-5-カルボニル-アミノ]-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸TFA塩25.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[2-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸TFA塩26.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[3-2-クロロフェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸27.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸。実施例13これらは、親化合物として、またはTFA塩として調製した。1.5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-ピラジン-2-カルボン酸TFA塩2.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[ピリミジン-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステルTFA塩3.6-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-ピリダジン-3-カルボン酸TFA塩4.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[6-ヒドロキシピリダジン-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル5.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[6-ヒドロキシピリダジン-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸TFA塩6.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸7.6-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロピルカルバモイルニコチン酸8.5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-ピリジン-2-カルボン酸。実施例14これは親化合物として調製した。1.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1H-テトラゾール-5-カルボニルアミノ]ペンタン酸。実施例15これらはTFA塩として調製した。1.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]ペンタン酸2.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-[5-カルボキシメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸3.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ヒドロキシメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸4.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-メトキシメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸5.5-1R,3R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸6.5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-2-4-クロロ-3-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸7.5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-2-3-クロロベンジル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸8.5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル-2-4-クロロ-2,6-ジフルオロベンジル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸9.5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル-2-2-クロロベンジル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸10.5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル-2-2-クロロ-5-フルオロベンジル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸11.5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル-2-3-クロロ-5-フルオロベンジル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸12.5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル-2-4-クロロ-3-トリフルオロメトキシベンジル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸13.5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル-2-4-クロロ-2-フルオロベンジル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸14.5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル-2-3-クロロ-4-フルオロベンジル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸15.5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル-2-4-クロロベンジル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸16.5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル-2-3-クロロ-2,6-ジフルオロベンジル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸17.5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルボキシ-3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル-2-3-メトキシ-ベンジル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸18.5-R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-エトキシカルボニル-3-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル19.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]ペンタン酸20.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸21.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸22.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピラジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-ペンタン酸23.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1’-メチル-2H,1’H-[3,4’]ビピラゾリル-5-カルボニルアミノ]-ペンタン酸24.R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-2-クロロフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸25.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-3-クロロフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸26.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-2,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸27.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-2,5-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸28.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-2-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸29.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-2-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸エチルエステル30.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[1-2,3-ジヒドロキシ-プロピル-5-2-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸31.R-4-{[5-3-アセチルアミノ-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシペンタン酸32.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸33.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸34.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-ペンタン酸35.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-[1-カルボキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸36.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[1-2-カルボキシ-エチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸37.R-5-ビフェニル-4-イル-4-[5-フラン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸38.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-ペンタン酸39.R-5-ビフェニル-4-イル-4-[5-ビフェニル-4-イル-1H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸40.R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-4-クロロフェニル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸41.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}ペンタン酸5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチルエステル42.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸43.2S,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-3-カルバモイルピロリジン-1-カルボニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸エチルエステル44.2S,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-3-カルバモイルピロリジン-1-カルボニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸45.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-3-カルバモイルピロリジン-1-カルボニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸エチルエステル46.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-3-カルバモイルピロリジン-1-カルボニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸47.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸エチルエステル48.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸49.2S,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-ペンタン酸エチルエステル50.2S,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸51.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-モルホリン-4-カルボニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸エチルエステル52.2S,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-[5-シクロプロピルカルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステル53.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-モルホリン-4-カルボニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}ペンタン酸54.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-[5-シクロプロピルカルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステル55.2S,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-[5-シクロプロピルカルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシペンタン酸56.R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-カルボキシメチル-カルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸57.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-[5-シクロプロピルカルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシペンタン酸58.R-5-ビフェニル-4-イル-4-[5-カルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸エチルエステル59.R-5-ビフェニル-4-イル-4-[5-カルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸60.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-メチルカルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]ペンタン酸61.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-プロピルカルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]ペンタン酸62.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-[5-ジメチルカルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸エチルエステル63.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-[5-ジメチルカルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸64.2S,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-イソブチル-メチル-カルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸エチルエステル65.2S,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-イソブチルメチル-カルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-ペンタン酸66.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-イソブチルメチル-カルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-ペンタン酸エチルエステル67.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-イソブチルメチル-カルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-ペンタン酸68.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{5-[2-1H-イミダゾール-4-イル-エチルカルバモイル]-2H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノペンタン酸エチルエステル69.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{5-[2-3H-イミダゾール-4-イル-エチルカルバモイル]-2H-ピラゾール-3-カルボニル}アミノペンタン酸70.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸71.R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸72.R-5-ビフェニル-4-イル-4-[5-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸73.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-ペンタン酸74.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-ペンタン酸75.R-5-ビフェニル-4-イル-4-[5-ブチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸76.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-フェニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸77.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[2-2-カルボキシ-エチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸78.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[2-2,3-ジヒドロキシ-プロピル-5-2-ヒドロキシ-フェニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸79.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-2-メトキシ-フェニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸80.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-2,5-ジメトキシ-フェニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸81.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-2-トリフルオロメチル-フェニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸82.R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-4-フルオロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸83.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-4-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-84.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸85.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-2-クロロフェニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸エチルエステル86.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸87.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸イソプロピルエステルHCL塩88.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸エチルエステル89.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-5-メチルチオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸90.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-5-クロロチオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸91.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-プロピオニルアミノ-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸92.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ペンタノイルアミノ-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸93.R-5-ビフェニル-4-イル-4-[5-エトキシカルボニルアミノ-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸94.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-2-メトキシ-アセチルアミノ-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸95.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸96.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-2-クロロベンゾイルアミノ-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸97.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-2-クロロベンゾイルアミノ-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸エチルエステル98.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-2-クロロベンゾイルアミノ-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸イソブチルエステル99.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-{[5-2-クロロベンゾイルアミノ-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸イソプロピルエステル100.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{5-[ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-2H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ-ペンタン酸101.R-4-[5-アミノ-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸102.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピリジン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸103.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピリジン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル104.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピリジン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸イソブチルエステル105.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピリジン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチルエステル106.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピラジン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]ペンタン酸107.2R,4R-4-[5-アセチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルアミノ]-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル108.5-アセチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸1R,3R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-カルバモイル-3-ヒドロキシプロピルアミド109.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-S-1-ヒドロキシエチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}ペンタン酸110.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-R-1-ヒドロキシエチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]アミノ}ペンタン酸111.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-{1-[E-ヒドロキシイミノ]-エチル}-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸112.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-[5-ブチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸113.R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1H-ピラゾール-4-カルボニルアミノ]ペンタン酸実施例16本明細書中の実施例に記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の式を有する化合物をTFA塩として調製した。1.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-4-[4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸2.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[8-オキサ-11,14-ジアザ-トリシクロ[9.2.1.02,7]テトラデカ-114,2,4,6,12-ペンタエン-12-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸3.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[10-オキサ-5,6-ジアザ-トリシクロ[9.4.0.02,6]ペンタデカ-115,2,4,11,13-ペンタエン-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸4.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[S-8-ヒドロキシ-10-オキサ-5,6-ジアザ-トリシクロ[9.4.0.02,6]ペンタデカ-115,2,4,11,13-ペンタエン-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸5.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[R-8-ヒドロキシ-10-オキサ-5,6-ジアザ-トリシクロ[9.4.0.02,6]ペンタデカ-115,2,4,11,13-ペンタエン-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸6.2R,4R-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-オキサ-3,3a-ジアザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-2-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸。調製9S-2-4-ブロモベンジル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルR-2-アミノ-3-4-ブロモフェニルプロピオン酸50g、0.2モルのMeCN700mL溶液に、NaOH16.4g、0.4モルの水700mL溶液を-5°Cで加えた。10分間撹拌後、Boc2O44.7g、0.2モルのMeCN100mL溶液を加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。MeCNの蒸発後、残渣をDCM800mLで希釈し、-5°Cで、1MHClでpH=2に酸性化した。この水性物質をDCM3×200mLで抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl500mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮することによって、白色の固体として、化合物1を得た66.5g。LC-MS:366MNa、7092MNa。化合物166.5g、193μmol、メルドラム酸33.4g、232mmolおよびDMAP37.7g、309mmolの無水DCM600mL溶液に、DCC47.9g、232mmolの無水DCM200mL溶液を、-5°Cで1時間にわたり、窒素下で滴下添加した。この混合物を-5°Cで8時間撹拌し、次いで一晩冷蔵した。ジシクロヘキシル尿素の結晶が認められた。この混合物を濾過し、5KHSO45×200mL、飽和水性NaCl200mLで洗浄し、冷蔵下で一晩、無水MgSO4で乾燥させた。次いで溶液を蒸発させることによって、淡黄色の固体として、粗製の化合物291gを得た。LC-MS:492MNa、9612MNa。粗製の化合物291g、193mmolの無水DCM1L溶液に、窒素下-5°Cで、AcOH127.5g、2.1モルを加えた。この混合物を-5°Cで30分間撹拌し、次いでNaBH418.3g、483mmolを1時間にわたり少量ずつ加えた。もう1時間-5°Cで撹拌後、飽和水性NaCl500mLを加えた。有機層を、飽和水性NaCl2×300mLおよび水2×300mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをEt2Oで洗浄してさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物3を得た68g。LC-MS:478MNa、9332MNa。化合物368g、149mmolの無水トルエン500mL溶液を、窒素下で3時間還流させた。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィーヘキサン:EtOAc=10:1で精製することによって、淡黄色の油として、表題化合物を得た38g。LC-MS:376MNa、7292MNa。調製102R,4R-4-アミノ-5-4-ブロモフェニル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステルS-2-4-ブロモベンジル-5-オキソピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル38g、107mmolの無水DCM250mL溶液に、窒素下、-5°CでTFA20mL、0.27モルを加えた。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をEtOAc300mLで希釈し、飽和水性NaHCO33×200mL、水200mLで洗浄し、飽和水性NaCl250mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮することによって、淡黄色の固体として、粗製の化合物1を得た24g。LC-MS:254MH。NaH8.6g、250mmolの無水THF200mL溶液に、化合物124g、94mmolの無水THF200mL溶液を、窒素下0°Cで、30分間にわたり滴下添加した。この混合物を室温に温め、2時間撹拌した。0°Cに冷却後、30分間にわたり塩化ピバロイル18g、150mmolを滴下添加した。この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応を飽和水性NH4Cl300mLでクエンチし、EtOAc3×200mLで抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl300mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーヘキサン:EtOAc=25:1でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物218gを得た。LC-MS:360MNa。化合物218g、53mmolの無水THF250mL溶液に、窒素下、-78°Cで30分間にわたりHMDSNa47.7mL、96mmolを滴下添加した。-78°Cで90分間撹拌後、-8,8-ジクロロカンフォリルスルホニルオキサジリジン31.6g、106mmolの溶液を30分間にわたり滴下添加した。-78°Cで2時間撹拌後、この反応を飽和水性NH4Cl400mLでクエンチし、EtOAc3×300mLで抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaCl300mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーヘキサン:EtOAc=15:1でさらに精製することによって、淡黄色の固体として、化合物38.9gを得た。LC-MS:376MNa。濃HCl81mL、81mmol中の化合物38.9g、25mmolの溶液を、100°Cで16時間加熱した。次いでこの混合物を濃縮することによって、粗生成物を得た。これをEt2Oで洗浄してさらに精製することによって、淡黄色の固体のHCl塩として、化合物47gを得た。LC-MS:323MH。化合物47g、22mmolのEtOH10mL溶液を、室温でEtOH120mL、960mmol中の8MHClと混合した。この混合物を50°Cで16時間加熱し、次いで濃縮した。粗生成物をEt2Oで洗浄してさらに精製することによって、淡黄色の固体のHCl塩として表題化合物を得た6g。LC-MS:352MH。調製111-ヒドロキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル2.0g、13mmolおよびEtOH25mLを、水酸化リチウム一水和物1.6g、38.2mmolおよび水10mLの予め溶解させた溶液と混合し、室温で4時間撹拌した。この混合物を部分的に濃縮し、HClで酸性化することによって、沈殿を引き起こした。この固体を濾過し、真空下で乾燥させることによって、表題化合物を得た1.3g。調製122R,4R-5-4-ブロモ-フェニル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル1-ヒドロキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸163mg、1.3mmol、、HCTU523mg、1.3mmol、およびDMFを混合し、室温で5分間撹拌した。DIPEA661μL、3.8mmolおよび2R,4R-4-アミノ-5-4-ブロモフェニル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステル4mg、1.3mmolを加え、生成した混合物を10分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、精製するC18カラム;0.05TFAを加えた、水中20~70MeCNことによって、表題化合物を得た330mg。実施例17A.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]ペンタン酸1-ヒドロキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸17.6mg、136μmolおよびHCTU56.4mg、136μmolをDMF中で混合し、室温で5分間撹拌した。DIPEA71.2μl、409μmolおよび2R,4R-4-アミノ-5-4-ブロモフェニル-2-ヒドロキシペンタン酸エチルエステル43mg、140μmolを加え、生成した混合物を10分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、精製したC18逆相カラム。精製した物質を3-クロロフェニルボロン酸、ピナコールエステル48.1mg、202μmol、K2CO341.8mg、302μmol、EtOH1mlおよび水0.3mlと混合した。酸素を除去し高真空、SilicaCat登録商標Pd00.09mmol/gで充填;112mg、10.1μmolを窒素下で急速に加えた。この混合物を100°Cで20分間マイクロ波処理し、次いで濃縮した。この物質をAcOH中に再び溶解させ、分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た12mg;純度95。C20H19ClN4O5に対するMSm/z[MH]計算値:431.10;測定値:431.4。B.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]ペンタン酸エチルエステル2R,4R-5-4-ブロモ-フェニル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル120mg、281μmolおよび3-クロロフェニルボロン酸、ピナコールエステル120mg、506μmolを、K2CO3116mg、842μmol、EtOH3mL、および水0.8mLと混合した。次いで、SilicaCat登録商標DPP-Pd280μmol/gで充填;1mg、28μmolを加え、この混合物を90°Cで加熱し、この反応をLC/MSでモニターした。2時間後、反応が停止し、この混合物を濾過し、濃縮し、精製したC18逆相カラム;0.05TFAを加えた、水中30~70MeCN。EtOH5.0mL、86mmolおよびジオキサン中4MのHCl1.5mL、6.0mmolを加え、生成した混合物を室温で40分間撹拌し、次いで濃縮し、精製するC18逆相カラム;0.05TFAを加えた、水中30~90MeCNことによって、表題化合物を得た20mg;純度95。C22H23ClN4O5に対するMSm/z[MH]計算値:459.14;測定値:459.4。実施例18本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の式を有する化合物を親化合物として、またはTFA塩として調製した。1.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステルTFA塩2.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸TFA塩3.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸4.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル5.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸イソブチルエステル6.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸イソプロピルエステル7.2R,4R-4-[3-アセチル-イソオキサゾール-5-カルボニル-アミノ]-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸8.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-メトキシ-イソオキサゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸9.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-4-[3-クロロ-イソオキサゾール-5-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸10.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-イソプロピル-イソオキサゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸11.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-プロピル-イソオキサゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸12.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-イソブチル-イソオキサゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸13.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[3-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-イソオキサゾール-5-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸14.2R,4R-4-[3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボニル-アミノ]-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸15.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-4-{[5-2-クロロフェニル-イソオキサゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸16.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-2-ヒドロキシフェニル-イソオキサゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸17.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-2-ヒドロキシ-フェニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸TFA塩18.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-2-ヒドロキシ-フェニル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸エチルエステルTFA塩19.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピラジン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸TFA塩20.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピラジン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル21.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピラジン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸イソブチルエステル22.2S,4S-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピラジン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチルエステルTFA塩23.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピリジン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸TFA塩24.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピリジン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル25.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピリジン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸イソブチルエステル26.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピリジン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸イソプロピルエステル27.2R,4R-4-{[5-2-クロロベンゾイルアミノ-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸TFA塩28.2R,4R-4-{[5-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸エチルエステルTFA塩29.2R,4R-4-{[5-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸イソブチルエステルTFA塩30.2R,4R-4-{[5-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸イソプロピルエステルTFA塩31.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸32.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{[5-1-ヒドロキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ペンタン酸33.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステルTFA塩34.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸TFA塩35.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸36.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸イソブチルエステル37.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ヒドロキシ-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸TFA塩38.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-4-{[1-2-フルオロ-フェニル-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸39.2R,4S-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-4-{[1-3-クロロ-フェニル-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸40.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-4-[5-エトキシ-1H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸41.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-オキソ-1-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸TFA塩42.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-4-{[1-3-クロロ-フェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸43.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-4-{[1-2-クロロ-フェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸44.2R,4R-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-4-{[1-4-フルオロ-フェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸45.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-トリフルオロメチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸TFA塩46.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-4-[5-クロロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸TFA塩47.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-オキソ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸TFA塩48.2R,4R-4-[1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-カルボニル-アミノ]-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸TFA塩49.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸TFA塩50.2R,4R-5-3’-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸TFA塩。実施例19本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の式を有する化合物を親化合物として調製した。1.2R,4R-5-2’,5’-ジクロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸2.2R,4R-5-2’,5’-ジクロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸イソブチルエステル3.2R,4R-5-2’,5’-ジクロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸イソプロピルエステル4.2R,4R-5-2’,5’-ジクロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル5.2R,4R-5-2’,5’-ジクロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸ヘプチルエステル6.2R,4R-5-5’-クロロ-2’-フルオロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸7.2R,4R-5-5’-クロロ-2’-フルオロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸イソブチルエステル8.2R,4R-5-5’-クロロ-2’-フルオロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸イソプロピルエステル9.2R,4R-5-5’-クロロ-2’-フルオロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル10.2R,4R-5-5’-クロロ-2’-フルオロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸ヘプチルエステル11.2R,4R-4-{[1-S-2-アミノ-3-メチル-ブチリルオキシメトキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-5-5’-クロロ-2’-フルオロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸イソプロピルエステル12.2R,4R-5-5’-クロロ-2’-メチル-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸13.2R,4R-5-5’-クロロ-2’-メチル-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸イソブチルエステル14.2R,4R-5-5’-クロロ-2’-メチル-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸イソプロピルエステル15.2R,4R-5-5’-クロロ-2’-メチル-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル16.2R,4R-5-5’-クロロ-2’-メチル-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸ヘプチルエステル17.2R,4R-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-5-2’-メトキシ-ビフェニル-4-イル-ペンタン酸18.2R,4R-4-[3-アセトキシメトキシ-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-5-5’-クロロ-2’-フルオロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸19.2R,4R-5-5’-クロロ-2’-フルオロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-メトキシ-イソオキサゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸20.2R,4R-5-5’-クロロ-2’-フルオロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-オキソ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸21.2R,4R-4-[3-アセトキシメトキシ-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル-アミノ]-5-2’,5’-ジクロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸22.2R,4R-4-{[3-S-2-アミノ-3-メチル-ブチリルオキシメトキシ-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-5-3’-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸イソブチルエステル。実施例20本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の式を有する化合物を親化合物として、またはTFA塩として調製した。1.2R,4R-5-3-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸TFA塩2.2R,4R-5-3-クロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸3.2R,4R-5-3-クロロ-ビフェニル-4-イル-4-{[1-3-クロロ-フェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-ヒドロキシ-ペンタン酸4.2R,4R-5-3-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-オキソ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸5.2R,4R-5-3-クロロ-ビフェニル-4-イル-4-[5-ジメチルカルバモイル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-2-ヒドロキシ-ペンタン酸6.2R,4R-5-3-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-{5-[2-メトキシ-エチル-メチル-カルバモイル]-2H-ピラゾール-3-カルボニル}-アミノ-ペンタン酸7.2R,4R-4-[5-アセチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-5-3-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸8.2R,4R-5-3-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸TFA塩9.2R,4R-5-3-クロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-ピリジン-2-イル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸TFA塩。実施例21本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の式を有する化合物を親化合物として調製した。1.2R,4R-5-3,3’-ジクロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸2.2R,4R-5-3,3’-ジクロロ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[5-メトキシメチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸。調製132R,4R-5-4-ブロモフェニル-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステルHCTU837mg、2.0mmolを、1-ヒドロキシ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-6-カルボン酸362mg、2.0mmolの溶液に加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、DIPEA529μL、3.0mmolおよび2R,4R-4-アミノ-5-4-ブロモフェニル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸エチルエステル320mg、1.0mmolを加え、生成した混合物を室温で15分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、生成した残渣を精製するC18カラム、55g、5TFAを加えた、水中20~70MeCNことによって、白色の固体として、表題化合物を得た365mg。実施例222R,4R-5-5’-クロロ-2’-フルオロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸SilicaCat登録商標DPP-Pd0.3mmol/gで充填;37.4mg、10μmolを、EtOH500μLおよび水150μL中の2R,4R-5-4-ブロモフェニル-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル50.0mg、105μmol、フェニルボロン酸157μmol、1.5当量およびK2CO343.4mg、314μmolの溶液に加え、この反応混合物を100°Cで10分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、この後、水中1.0MのLiOH838μL、838μmolを加え、この混合物を30分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、分取HPLCで精製することによって、表題化合物を得た17.9mg;純度98。C24H20ClFN4O5に対するMSm/z[MH]計算値:499.11;測定値:499.2。実施例23本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の式を有する化合物を親化合物として、またはTFA塩として調製した。1.2S,4S-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル-アミノ]-5-3’-メチル-ビフェニル-4-イル-ペンタン酸2.2S,4S-5-5’-クロロ-2’-メチル-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸3.2S,4S-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル-アミノ]-5-2’-メトキシ-ビフェニル-4-イル-ペンタン酸4.2S,4S-5-2’,5’-ジクロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸5.2R,4R-5-2’,5’-ジクロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸エチルエステル6.2R,4R-5-2’,5’-ジクロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸イソブチルエステル7.2R,4R-5-2’,5’-ジクロロビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸イソプロピルエステルTFA塩8.2S,4S-5-3’-クロロ-5’-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-3H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル-アミノ]-ペンタン酸。調製14S-2-1-ビフェニル-4-イル-1-メチルエチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル2-4-ブロモフェニルアセトニトリル130.0g、0.7モルおよびヨードメタン103.9mL、1.7モルのTHF1.0L溶液に、10°Cで、NaH鉱油中60分散、66.7g、1.7モルを少量ずつ加えた。添加完了後、この混合物を10°Cでもう2時間撹拌した。この混合物を氷水2.0Lに注ぎ入れ、EtOAc1.5Lで抽出した。有機層を飽和水性NaClで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の油として、化合物1を得た175g、鉱油を含有。これをさらなる精製なしでそのまま使用した。1HNMRCDCl3,300MHzδ7.52d,J=9.0Hz,2H,7.38d,J=9.0Hz,2H,1.72s,6H。化合物1175g、鉱油を含有のDCM1.0L溶液に-78°Cで、DIBALDCM中1.0M溶液、700mL、0.70モルを滴下添加した。この反応混合物を-78°Cで1.5時間撹拌し、次いで3.0NHCl1.0Lで慎重にクエンチした。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、有機層を飽和水性NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することによって、黄色の油として、化合物2を得た180g。これをさらなる精製なしでそのまま使用した。1HNMRCDCl3,300MHzδ9.48s,1H,7.53d,J=11.0Hz,2H,7.17d,J=11.0Hz,2H,1.46s,6H。NaCNの水溶液1.0LのH2O中に32.7g、0.7モルに、NH42CO3380g、4.0モルおよび化合物2180gを加えた。この反応混合物を一晩還流させ、次いで75°Cで、減圧下で濃縮した。水350mLを残渣に加え、この混合物を再度濃縮した。残渣を石油エーテル700mLおよび水250mL中に懸濁させ、生成した混合物を室温で15分間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、乾燥させることによって、白色の固体として、化合物3を得た150g。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ10.39s,1H,8.05s,1H,7.48d,J=9.0Hz,2H,7.28d,J=9.0Hz,2H,4.17s,1H,1.42s,3H,1.34s,3H。6.0NNaOH400mLおよびエタン-1,2-ジオール300mL中の化合物3150g、0.51モルの懸濁液を120°Cで38時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、HCl溶液で中和した。沈殿物を濾過で収集し、乾燥させることによって、白色の固体として、化合物4を得た250g、NaCl塩を含有。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ7.35d,J=9.0Hz,2H,7.17d,J=9.0Hz,2H,3.22s,1H,1.16s,3H,1.15s,3H。MeOH1.0L中の化合物4250g、NaCl塩を含有の懸濁液に、5°Cで塩化チオニル72.0mL、1.0モルを滴下添加した。この混合物を一晩還流させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM1.0Lと、飽和水性NaHCO31.5Lとの間に分配した。有機層を飽和水性NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することによって、対応するメチルエステル90.0gを得た。2-塩化フェニルアセチル48.6g、0.32モルを、エステル90.0gおよびEt3N56.5mL、0.41モルのDCM1.0L溶液に、0°Cで滴下添加し、この混合物を0°Cで30分間撹拌した。この混合物を、1.0NHCl500mLおよび飽和水性NaClでそれぞれ洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することによって、化合物5を得た120g。1HNMRCDCl3,300MHzδ7.32m,5H,7.18m,2H,6.95m,2H,5.68brs,1H,4.76d,J=9.0Hz,1H,3.57s,3H,3.53d,J=5.0Hz,2H,1.30s,3H,1.25s,3H。化合物5120g、0.30モルのMeOH500mL溶液に、4.0NNaOH200mLを加えた。この混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、3.0NHClで、pHをpH=1に調整した。生成した混合物をEtOAc2×300mLで抽出した。合わせた抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンから再結晶化し、化合物6を得た82.0g。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ7.41d,J=6.0Hz,2H,7.22m,5H,6.99d,J=6.0Hz,2H,4.65d,J=9.0Hz,1H,3.52d,J=14.0Hz,1H,3.36d,J=14.0Hz,1H,1.34s,3H,1.30s,3H。3.0NLiOHを用いて、蒸留水3.0L中の化合物682.0g、0.21モルの懸濁液をpH=8.5に調整し、透明な溶液を形成した。固定化したペニシリナーゼ20.0gを加え、生成した混合物を37°Cで60時間撹拌した。この混合物を濾過し、3.0NHClを用いて濾液をpH=1に調整し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することによって、化合物7を得た59.0g、80ee、2-フェニル酢酸を含有。6.0NHCl500mL中の化合物759.0g、2-フェニル酢酸を含有の懸濁液を一晩還流させた。この混合物をEtOAc300mLで洗浄し、水相を減圧下で濃縮することによって、その塩酸塩として対応するアミノ酸を得た。塩を水300mLに溶解させ、溶液をpH=11に調整した。Boc2O33.0g、0.2モルのアセトン200mL溶液を加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物をヘキサン200mLで洗浄し、水相をpH=2に調整した。生成した混合物をEtOAc2×300mLで抽出した。合わせた抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することによって、白色の固体として、化合物837.0gを得た。1HNMRCDCl3,300MHzδ9.48brs,1H,7.46d,J=7.0Hz,2H,7.26d,J=7.0Hz,2H,5.02brs,1H,4.56d,J=9.0Hz,1H,1.39s,9H。1.0NK2CO3200mLおよびジオキサン200mL中の化合物837.0g、0.1モルの混合物を、窒素で30分間脱気し、続いてフェニルボロン酸13.4g、0.1モルおよびPdPPh341.6g、1.4mmolを加えた。この混合物を75°Cで8時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物をEtOAc/ヘキサン150mL、1:1で洗浄し、水相をpH=2に調整し、EtOAc2×300mLで抽出した。合わせた抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮することによって、白色の固体として、化合物9を得た31.0g、収率84。化合物931.0g、84mmol、メルドラム酸13.3g、92mmolおよびDMAP15.4g、0.13モルのDCM400mL溶液を-5°Cに冷却し、DCC19.0g、92mmolのDCM200mL溶液を1時間にわたり加えた。この混合物を-5°Cで一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を1.0NHCl2×700mLおよび飽和水性NaClでそれぞれ洗浄した。化合物10を含有する有機層を無水MgSO4で乾燥させた後、濃縮なしに次のステップでこれをそのまま使用した。化合物10のDCM600mL溶液を-5°Cに冷却し、AcOH45.0mLを加えた。次いでNaBH47.0g、0.2モルを30分間にわたり少量ずつ加え、この混合物を-5°Cで3時間撹拌した。水50.0mLを滴下添加し、続いて飽和水性NaCl450mLを加えた。有機層を水2×300mLで洗浄し、飽和水性NaHCO32×300mLで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮することによって、オフホワイト色の固体として、化合物11を得た32.0g、75ee。EtOHからの再結晶後、キラリティーの点で純粋な化合物11を得た13.0g。1HNMRCDCl3,300MHzδ7.61m,10H,4.46brs,1H,4.26m,1H,3.72brs,1H,2.23m,1H,1.79s,3H,1.76s,3H,1.48s,6H,1.39s,9H。化合物1113.0g、27.0mmolのトルエン100.0mL溶液を3時間還流させた。溶媒の蒸発後、残渣をヘキサン/EtOAc3:1から再結晶化することによって、白色の固体として、表題化合物8.0gを得た。調製152R,4S-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン酸エチルエステル3.0NHCl-EtOAc溶液150mL中のS-2-1-ビフェニル-4-イル-1-メチルエチル-5-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル14.0g、36.9mmol、ラセミ体の混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することによって、白色の固体として化合物110.0gを得た。化合物110.0g、35.8mmolのTHF80.0mL溶液に、BuLiヘキサン中2.5M、15.0mLを-78°Cで滴下添加した。この混合物を30分間撹拌後、塩化ピバロイル4.8mL、39.4mmolを滴下添加した。この混合物を-78°Cで1時間撹拌し、次いで飽和水性NH4Clでクエンチした。生成した混合物をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物を飽和水性NaClで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することによって、白色の固体として化合物2を得た9.0g。化合物29.0g、24.7mmolのTHF50.0mL溶液に、-78°Cで、ナトリウムビストリメチルシリルアミドTHF中2.0M、18.5mL、37.0mmolを滴下添加した。この混合物を20分間撹拌し、オキサジリジン誘導体10.8g、37.0mmolのTHF30.0mL溶液を滴下添加した。この混合物を-78°Cで30分間撹拌し、次いで飽和水性NH4Clでクエンチした。生成した混合物をEtOAc1.0Lで抽出し、抽出物を1.0NHClで洗浄し、飽和水性NaClで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させることによって、大部分の溶媒を除去した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーDCM:ヘキサン=1:1からDCMで残渣を精製することによって、化合物3を得た4.3g、ラセミ体。このラセミ体を、キラルAD-カラムクロマトグラフィーにかけることによって、キラリティーの点で純粋な化合物3を得た1.4g。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ7.63m,4H,7.49m,4H,4.83d,1H,3.29m,1H,2.31m,2H,1.40s,3H,1.36s,3H,1.28s,9H.LC-MSESI:m/z380.1[MH]。EtOH15.0mLおよび12.0NHCl15.0mL中の化合物31.7g、160mmolの溶液を、90~95°Cで20時間加熱した。溶媒を除去し、還流下でもう3時間、残渣を3.0NHCl-EtOH溶液25.0mLで処理した。溶媒の除去後、残渣を分取HPLCで精製することによって、泡状の固体のHCl塩として、表題化合物を得た0.6g。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ7.88brs,3H,7.68m,4H,7.49m,4H,7.35m,1H,6.11brs,1H,4.11brs,1H,4.05q,2H,3.61brs,1H,1.67m,2H,,1.40s,3H,1.36s,3H,1.09t,3H.LC-MSESI:m/z342.1[MH]。実施例245-[S-2-ビフェニル-4-イル-1-R-2-カルボキシ-2-ヒドロキシ-エチル-2-メチル-プロピルカルバモイル]-1H-ピラゾール-3-カルボン酸2R,4S-4-アミノ-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサン酸エチルエステル70mg、0.2mmol、3,5-ピラゾールジカルボン酸32mg、0.2mmol、およびHCTU85mg、0.2mmolをDMF5mL中で混合し、2分間撹拌した。DIPEA79mg、0.6mmolを加え、生成した混合物を50°Cで1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物をEtOHに溶解させ、十分な当量の10NNaOHを加えることによって、混合物を塩基性にした。最終の脱保護が完了するまで、反応を1時間にわたり密にモニターした。次いでこの混合物を等量の酢酸で再酸性化し、減圧下で蒸発させた。逆相クロマトグラフィー10~70MeCN勾配を使用して、生成物を精製することによって、TFA塩として、表題化合物を得た14mg;純度90。C24H25N3O6に対するMSm/z[MH]計算値:452.17;測定値:452.2。実施例25本明細書中の実施例において記載された手順に従い、適当な出発物質および試薬を代わりに使用して、以下の式を有する化合物を親化合物として、またはTFA塩として調製した。1.2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-5-メチル-4-[1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-ヘキサン酸TFA塩2.2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[1-ヒドロキシ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニル-アミノ]-5-メチル-ヘキサン酸TFA塩3.2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-2-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-カルボニル-アミノ]-5-メチル-ヘキサン酸。アッセイ1ヒトおよびラットNEP、ならびにヒトACEにおける阻害剤効力の定量化IC50のためのインビトロアッセイヒトおよびラットネプリライシンEC3.4.24.11;NEPならびにヒトアンジオテンシン変換酵素ACEでの化合物の阻害活性を、以下に記載されているインビトロアッセイを使用して決定した。ラット腎臓からのNEP活性の抽出SpragueDawleyラット成体の腎臓からラットNEPを調製した。全腎臓を冷たいリン酸緩衝生理食塩水PBSの中で洗浄し、氷冷した溶解緩衝剤1TritonX-114、150mMNaCl、50mMトリスヒドロキシメチルアミノメタントリスpH7.5;Bordier1981年J.Biol.Chem.256巻:1604~1607頁の中に、腎臓1グラムあたり5mLの緩衝剤の比率で入れた。ポリトロン手持ち組織粉砕機を使用して氷上で試料をホモジナイズした。スイングバケットローターで、3°Cで5分間、1000×gでホモジネートを遠心分離した。ペレットを20mLの氷冷した溶解緩衝剤中に再懸濁させ、氷上で30分間インキュベートした。次いで試料15~20mLを、25mLの氷冷したクッション緩衝剤6w/vスクロース、50mMpH7.5トリス、150mMNaCl、0.06、TritonX-114の上に重ね、3~5分間37°Cに加熱し、スイングバケットローターで、室温で3分間、1000×gで遠心分離した。2つの上部の層を吸引して、膜画分を豊富に含有する粘性の油性の沈殿物を残した。グリセロールを濃度50まで加え、試料を-20°Cで保存した。標準としてウシ血清アルブミンBSAを用いて、BCA検出システムで、タンパク質濃度を定量した。酵素阻害アッセイ組換え型ヒトNEPおよび組換え型ヒトACEを購入して得たRDSystems、Minneapolis、MN、カタログ番号はそれぞれ1182-ZNおよび929-ZN。蛍光発生ペプチド基質Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-Dnp-OHMedeirosら、1997年Braz.J.Med.Biol.Res.30巻:1157~62頁;Anaspec、SanJose、CAおよびAbz-Phe-Arg-LysDnp-Pro-OHAraujoら、2000年Biochemistry、39巻:8519~8525頁;Bachem、Torrance、CAをNEPおよびACEアッセイにそれぞれ使用した。このアッセイは、アッセイ緩衝剤NEP:50mMHEPES、pH7.5、100mMNaCl、0.01ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレートTween-20、10μMZnSO4;ACE:50mMHEPES、pH7.5、100mMNaCl、0.01Tween-20、1μMZnSO4中で、蛍光発生ペプチド基質を濃度10μMで使用して、384ウェル白色不透明プレート内で、37°Cで実施した。それぞれの酵素は、37°Cで20分後に1μMの基質を定量的にタンパク質分解するような濃度で使用した。10μM~20pMの濃度範囲にわたり試験化合物を評価した。試験化合物を酵素に加え、37°Cで30分間インキュベートしてから、基質の添加により反応を開始した。反応は、37°Cでのインキュベーションから20分後に、氷酢酸を最終濃度3.6v/vまで加えることによって停止した。プレートは、励起波長および発光波長をそれぞれ320nmおよび405nmに設定した蛍光光度計で読み取った。式GraphPadSoftware,Inc.、SanDiego、CA:ν=ν0/[1I/K’]式中、νは反応速度であり、ν0は無阻害の反応速度であり、Iは阻害剤の濃度であり、K’はみかけの阻害定数であるを使用して、データの非線形回帰により阻害定数を得た。本発明の化合物をこのアッセイで試験し、ヒトNEPでのpKi値を以下の通り有することが判明した。概して、プロドラッグ化合物は、このインビトロアッセイにおいて酵素を阻害しなかったか、または活性が予期されなかったので、プロドラッグを試験しなかったかn.d.のいずれかであった。アッセイ2麻酔下のラットにおけるACE活性およびNEP活性についての薬力学的PDアッセイ正常血圧を有するオスのSpragueDawleyラットに120mg/kgi.p.のイナクチンを用いて麻酔する。麻酔下においたら、頸静脈、頸動脈PE50管および膀胱フレアPE50管のカテーテルをカニューレ処置し、気管切開術を実施してテフロン登録商標針、サイズ14ゲージ、自発的な呼吸を促す。次いで動物に60分間の安定化期間をもうけ、この期間中、5mL/kg/hの生理食塩水0.9を持続的に注入し続けることによって、動物の水分補給を保ち、確実に尿を生成するようにする。加熱パッドを使用することにより、実験全体を通して体温を維持する。60分間の安定化期間の終わりに、動物に、15分間隔で、AngI1.0μg/kg、ACE阻害剤活性を静脈内にi.v.2回投与で投与する。AngIの第2回目の投与から15分後、動物をビヒクルまたは試験化合物で処置する。5分後に、動物の心房にナトリウム利尿ペプチドANP;30μg/kgのボーラスi.v.注射でさらに処置する。ANP処置直後から尿収集予め秤量したエッペンドルフ管へを開始し、60分間継続する。尿収集から30分の時点および60分の時点で、動物をAngIで再度チャレンジする。NotocordシステムKalamazoo、MIを使用して、血圧測定をする。尿試料は、cGMPアッセイで使用するまで-20°Cで凍結する。市販のキットAssayDesigns、AnnArbor、Michigan、Cat.No.901-013を使用して、酵素免疫アッセイで尿cGMP濃度を決定する。尿容量は、重量測定法で決定する。尿のcGMP産出量を、尿産出量と尿cGMP濃度の積として計算する。AngIへの昇圧反応の阻害を定量化することによって、ACE阻害を評価する。NEP阻害は、尿のcGMP産出量におけるANP誘発性上昇の増強を定量化することによって評価する。アッセイ3意識のある高血圧SHRモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価自然発症の高血圧ラットSHR、14~20週齢を、試験場所に到着してから最低でも48時間、そこに順応させ、飼料および水を自由摂取させる。血圧記録のため、これらの動物には、小型のげっ歯類用の無線送信機テレメトリーユニット;DSIモデルTA11PA-C40またはC50-PXT、DataScienceInc.、USAを手術で移植する。送信機に接続されているカテーテルの先端を、腸骨の二分枝の上側の下行大動脈に挿入し、組織接着剤で適当な場所に固定する。非吸収性縫合で、腹腔の切開を閉じながら、送信機を腹腔内に保ち、腹腔の壁に固定する。外皮を縫合して閉じ、ステープルでとめる。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。実験の当日、これらのケージ内の動物をテレメトリーレシーバユニットの最上部に置いて、試験環境およびベースライン記録に順応させる。少なくとも2時間のベースライン測定を取った後、次いで動物にビヒクルまたは試験化合物を投与し、これに続いて、投与後24時間の血圧測定を行う。研究期間中、NotocordソフトウエアKalamazoo、MIを使用して、データを持続的に記録し、電子デジタル信号として保存する。測定したパラメータは、血圧心臓収縮期、心臓拡張期および平均の動脈圧力および心拍である。アッセイ4意識のある高血圧DOCA塩ラットモデルの抗高血圧作用のインビボでの評価CDラットオス、成体、200~300グラム、CharlesRiverLaboratory、USAは、試験場所に到着してから最低でも48時間そこに順応させ、それから高塩分の食餌を与える。高塩分の食餌食物中8または飲料水中1のNaClの開始から一週間後、デオキシコルチコステロン酢酸塩DOCAのペレット100mg、90日間の放出時間、InnovativeResearchofAmerica、Sarasota、FLを皮下移植し、片側腎摘出術を実施する。ここで、動物にはまた、小型のげっ歯類用無線送信機を血圧測定のために手術で移植する詳細についてはアッセイ3を参照されたい。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ3に対して記載されたものと同様である。アッセイ5意識のある高血圧Dahl/SSラットモデルにおける抗高血圧作用のインビボでの評価オスの、Dahl塩感受性ラットDahl/SS、6~7週齢、CharlesRiverLaboratory、USAを、試験場所に到着してから少なくとも48時間そこに順応させ、それから8NaCl高塩分の食餌を与えTD.92012、Harlan、USA、次いで血圧測定のために小型のげっ歯類用無線送信機を手術で移植する詳細についてはアッセイ3を参照されたい。動物は、適当な術後のケアを行いながら回復させる。高塩分の食餌の開始から約4~5週目に、これらの動物は高血圧になると予想される。高血圧レベルが確認されたら、高塩分の食餌を継続してこれらの高血圧レベルを維持しながら、これらの動物を研究に使用する。研究の設計、データ記録、および測定するパラメータは、アッセイ3に記載されたものと同様である。本発明は、その特定の態様または実施形態を参照して記載してきたが、当業者であれば、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、または等価物に置き換えることができることを理解されよう。さらに、適用可能な特許法および規則で許される程度まで、本明細書中に引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、まるで各文書が個々に参考として本明細書中に援用されているのと同程度まで、これら全体が参考として本明細書に援用されている。"