"2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物を有効成分とする非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤。2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物が、2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミドの一塩酸塩である請求項1記載の予防及び/又は治療剤。請求項1又は2に記載の化合物を有効成分とする肝臓中のコレステロールの低化剤。請求項1又は2に記載の化合物を有効成分とする肝臓中のトリグリセリドの低化剤。請求項1又は2に記載の化合物を有効成分とする肝臓中のTNF-α発現抑制剤。請求項1又は2に記載の化合物を有効成分とする肝臓中のマクロファージ低化剤。世界的にメタボリックシンドロームの罹患者の増加が続いており、NASHの患者数も今後増加することが予想されているが、NASHの治療に関してはエビデンスレベルの高い報告は少なく、推奨度の高い治療法は確立されていないのが現状である。本発明の課題は、非アルコール性脂肪性肝炎NASHの予防、治療に有用な新たな非アルコール性脂肪性肝炎の予防、治療剤を提供することにある。本発明者らは、非アルコール性脂肪性肝炎NASHの予防、治療に有用な化合物を見出すべく、NASHのモデル動物であるLDL受容体ノックアウトマウスを用いてその予防、治療に有用な化合物の探索を行ったところ、全く意外にも2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミド又はその塩が、血漿脂質に影響することなく、直接肝臓に作用し、肝臓中のコレステロール及びトリグリセリドを特異的に低下させ、NASHの特徴的病態である脂肪肝と肝の炎症を抑制することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物を有効成分とする非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤を提供するものである。また、本発明は、2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物を有効成分とする肝臓中のコレステロールの低化剤を提供するものである。さらに、本発明は、2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物を有効成分とする肝臓中のトリグリセリドの低化剤を提供するものである。また、本発明は、2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物を有効成分とする肝臓中のTNF-α発現抑制剤を提供するものである。さらに、本発明は、2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和を有効成分とする肝臓中のマクロファージ低化剤を提供するものである。また、本発明は、必要な患者に2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療方法を提供するものである。さらに、本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤を製造するための、2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和物の使用を提供するものである。本発明は、非アルコール性脂肪性肝炎NASHの新たな予防治療剤を提供するものである。非アルコール性脂肪性肝炎NASHは、エビデンスレベルの高い治療剤の報告は少なく、推奨度の高い治療法は確立されておらず、世界的にも患者数が今後増加することが予想されており、治療法の確立が望まれている。本発明は、血漿脂質に影響することなく、直接肝臓に作用し、肝臓中のコレステロール及びトリグリセリドを特異的に低化させることができ、さらに肝臓中のTNF-αの発現を顕著に抑制し、肝臓中のマクロファージを顕著に減少させることができる新規な非アルコール性脂肪性肝炎NASHの予防治療剤を提供するものである。本発明に用いる2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和は、例えば、WO1998/054153号パンフレット、WO2005/020996号パンフレット、WO2004/076441号パンフレット等に記載の方法に従って製造することができる。また、これらの文献に記載の方法に準じて製剤化することもできる。本発明の、酸付加塩を形成する酸としては、薬学的に許容できるものであれば特に制限はないが、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸;酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、フマール酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸等が挙げられる。好ましい酸としては無機酸を、より好ましい酸としては塩酸を挙げることができる。本発明の溶媒和物としては、水和物、アルコール和物例えば、エタノール和物等が挙げられる。好ましくは水和物を挙げることができる。本発明の2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和としては、好ましくは、例えば2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミドの一塩酸塩を挙げることができる。非アルコール性脂肪性肝炎NASHにおいては、肝臓中のTC及びTGが増加するだけでなく、肝臓中の炎症性サイトカインTNF-αの発現量が増加し非特許文献3参照、また肝臓中のマクロファージが増加すること非特許文献4参照が知られている。後記実施例に示すとおり、本発明の2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和は、NASHのモデル動物である雄性LDL受容体ノックアウトマウスにおいて、血漿中TC及びTGに有意な影響を与えない用量において、肝臓中のTC及びTGの有意な低下、肝臓中の炎症性サイトカインTNF-α発現、及びマクロファージCD11cの有意な減少を示した。特に、血漿中TC及びTGに有意な影響を与えない用量において、肝臓中のTC及びTGの有意な低下を示したことは図1及び図2参照、本発明の有効成分が従来報告されている作用とは異なる作用により、肝臓に直接作用していることを示すものであり、本発明により初めて見出された作用に基づくものであるということができる。従って、2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和は、ヒトを含む哺乳類の非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤として有用である。本発明は、2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミド若しくはその酸付加塩、又はこれらの溶媒和を有効成分とするものであり、本発明の有効成分は、後記する実施例に示すとおり、ヒトを含む哺乳類の非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤として有用であるだけでなく、同時にヒトを含む哺乳類の非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLDの予防及び/又は治療剤としても有用である。また、後記する実施例に示すとおり、本発明の有効成分は、ヒトを含む哺乳類の肝臓中のコレステロールの低化剤、肝臓中のトリグリセリドの低化剤、肝臓中のTNF-α発現抑制剤、及び肝臓中のマクロファージ低化剤としても有用である。本発明の医薬は、単独又は他の薬学的に許容される溶解剤、賦形剤、結合剤、希釈剤等の担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ローション剤、軟膏剤、注射剤、座剤等の剤型とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。例えば、経口投与用製剤とする場合には、トラガントガム、アラビアガム、ショ糖エステル、レシチン、オリーブ油、大豆油、PEG400等の溶解剤;澱粉、マンニトール、乳糖等の賦形剤;カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤;結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤;タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤;軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤;トウモロコシデンプン等の希釈剤等を適宜組み合わせて処方することにより製造することができる。本発明の医薬は、経口投与又は非経口投与により投与される。本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミドとして、一日0.01~1000mg、好ましくは0.1~200mgを1~3回に分けて投与するのが好ましい。以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。実施例1LDL受容体ノックアウトマウスNASHモデルにおける作用NASHの特徴的病態である脂肪肝と肝の炎症を発症することが知られている、Westerndiet負荷LDL受容体ノックアウトマウスYoshimatsuMetalIntJExpPathol8533543における効果を検討した。なお、本試験においては、2-[4-[2-ベンズイミダゾール-2-イルチオエチル]ピペラジン-1-イル]-N-[2,4-ビスメチルチオ-6-メチル-3-ピリジル]アセトアミドの一塩酸塩以下、化合物Aという。を用いた。1使用動物:雄性LDL受容体ノックアウトマウスB6129S7LdlrJ、JacksonLaboratoriesを実験に用いた。8週齢前後より12週間WesterndietとしてTekladCustomResearchDietHarlanTeklad社、TD88137を自由摂取させ、NASHを発症させた。2群構成:群間で体重に差がない様に、コントロール群塩酸加精製水、及び化合物A3mg/kg遊離体として投与群に群分けした。3薬物投与:投与容量は10mL/kg体重とし、コントロール群には塩酸加精製水を、化合物A投与群にはそれぞれの薬液を、6時間以上の間隔で午前午後各1回経口投与した。8週齢前後よりWesterndietを負荷すると同時に投与を開始し、投与期間は12週間とした。4観察及び検査方法:投与終了後、マウスを一晩絶食し、ペントバルビタールナトリウム50mg/kg麻酔下に腹部大静脈より採血し、血漿を分取した。採血後肝臓を採取し、凍結保存した。一部は、遺伝子発現の解析のためISOGENニッポンジーン株中で凍結保存した。血漿中の総コレステロールTC及びトリグリセリドTGは、それぞれコレステロールEテストワコー及びトリグリセライドEテストワコーを用いて測定した。肝脂質の測定は、以下の通り実施した。凍結保存した肝臓にクロロホルム:メタノール2:1を加え、ホモジナイズし、4°Cで一晩以上静置した後、ろ過を行った。ろ液の一部を分取して蒸発乾固した後に、イソプロパノールで溶解してTC及びTG濃度を、それぞれコレステロールEテストワコー及びトリグリセライドEテストワコーを用いて測定した。肝遺伝子の発現解析は、肝臓からRNAを抽出し、リアルタイムRTPCRでTNF-αの遺伝子、及びマクロファージのインテグリンファミリーに属する接着分子中のCD11cの遺伝子の、それぞれの発現を測定することにより行った。RNA抽出は、肝臓をISOGEN中でホモジナイズした後、説明書に従い行った。RNAの濃度は分光光度計ND1000、NanoDropTechnologiesを使用して測定した。totalRNAよりHighCapacitycDNAReverseTranscriptionKitAppliedBiosystemsを用いてmRNAを逆転写し、cDNAを合成した。遺伝子発現解析は、SYBRgreenIを用いたインターカレーター法、またはTaqmanProbeを用いた方法により行い、7900HTFastリアルタイムPCRシステムAppliedBiosystemsを使用して、realtimeRTPCRを行った。内部標準としてβ-actinを使用し、β-actinによる補正を行い、各遺伝子の発現量を比較した。使用したプライマー及びプローブの配列は、以下に示した通りである。β-actinforward5’AGCCATGTACGTAGCCATCCA3’、reverse5’TCACCGGAGTCCATCACAATG3’、probeVIC5’TGTCCCTGTATGCCTCTGGTCGTACCAC3’TAMRA、CD11c:forward5’CTGGATAGCCTTTCTTCTGCTG3’、reverse5’GCACACTGTGTCCGAACTC3’、TNF-α:forward5’CATCTTCTCAAAATTCGAGTGACAA3’、reverse5’TGGGAGTAGACAAGGTACAACCC3’。統計処理はWindows版SAS前臨床パッケージを使用して行った。5結果化合物Aの3mg/kg投与群は、図1に示すように、血漿中TC及びTGに有意な影響を与えなかったが、肝臓中のTC及びTGの有意な低下図2、肝臓中の炎症性サイトカインTNF-α発現及びマクロファージCD11cの有意な減少図3を示した。すなわち、本発明の化合物Aは、血漿脂質に影響しない用量においても、直接肝臓に作用し、肝臓中のコレステロール及びトリグリセリドを低下させ、また、NASHの特徴的病態である脂肪肝と肝の炎症を抑制した。このことより、本発明の化合物AがNASHの予防治療薬として有用であることが明らかとなった。実施例2NASH-肝癌モデルマウスにおける作用NASH-肝癌モデルマウス商品名C57BL/6N-NASHマウスは、株式会社ステリック再生医科学研究所で開発され特開2009-178143号公報参照、日本チャールスリバー株式会社で販売されているマウスである。このモデルマウスは、インスリン抵抗性の惹起と高脂肪食の負荷でNASHを発症する。また、このモデルマウスは、組織学的にヒトNASH病態を反映した変化を示し、脂肪肝6週齢以前からNASH7週齢、肝硬変10週齢以降、さらに肝癌16週齢以降へと進行するためNASHの治療薬の研究開発に有用なモデルであるといわれているSTAMMiceC57BL6NNASHモデルマウス資料参照。そこで、実施例1で用いたノックアウトマウスよりも、より重症度が高いとされているこのNASH-肝癌モデルマウスを用いて化合物Aの作用を検討した。1使用動物:雄性C57BL/6N-NASHマウス日本チャールスリバーを実験に用いた。このマウスは、生後1-2日齢にストレプトゾトシンを投与し、4週齢より高脂肪食D12492、ResearchDiet社を負荷しているが、このマウスを6週齢で購入し、引き続き同じ高脂肪食で飼育した以下、このマウスを、C57BL/6N-NASHマウスという。。また、正常対照群として正常マウスC57BL/6N、6週齢、日本チャールスリバーを同時に購入し、普通食CE-2、日本クレアで飼育した以下、このマウスを、正常マウスという。。2群構成:C57BL/6N-NASHマウスをコントロール群、及び化合物A投与100mg/kg群として用いた。各群6匹とした。また、マウスの正常対照群として正常マウスC57BL/6Nマウス6匹を用いた。3薬物投与:化合物Aは、混餌投与した。投与は、すでにNASHを発症したC57BL/6N-NASHマウス7週齢より開始し、投与期間は5週間とした。4観察及び検査方法:投与終了後、マウスを4時間絶食させ、麻酔下に腹部大静脈より採血し、血漿を分取した。採血後肝臓を採取して、一部は凍結保存し、一部は常法通りパラフィン包埋を行った。血漿脂質血漿ALTは、自動分析装置Labospect003、日立を用いて測定した。肝脂質の測定は、以下のように行った。すなわち、凍結保存した肝臓の一部にクロロホルム:メタノールを加えてホモジナイズし、4°Cで一晩以上静置した後、濾過を行った。濾液の一部を分取して蒸発乾固した後に、イソプロパノールで溶解して総コレステロールTC及びトリグリセリドTG濃度を、それぞれコレステロールEテストワコー及びトリグリセライドEテストワコーを用いて測定した。また、肝組織観察のためパラフィン切片を作成しHE染色標本を作製した。5結果これらの結果を図4から図7に示す。化合物Aは血漿脂質に影響を与えなかった。肝障害の指標である血漿ALTは、正常マウスに比べNASH-肝癌モデルマウスコントロール群で高値を示したが、これを化合物Aの100mg/kgは低下させた図4。肝中TCおよびTGも正常マウスに比べNASH-肝癌モデルマウスのコントロール群で高値を示したが、これらを化合物Aは低下させた図5及び6。さらに、NASH-肝癌モデルマウスのコントロール群で認められるNASHの特徴的病態である肝の脂肪滴沈着図7中の矢印で示すを化合物Aは抑制した図7。すなわち、本発明の化合物Aは、NASH発症後に投与を開始しても、血漿脂質に影響しない用量で直接肝臓に作用し、肝臓中のコレステロール及びトリグリセリドを低下させた。さらに、肝障害の指標である血漿ALTを低下させただけでなく、NASHの特徴的病態である脂肪肝を抑制した。このことより、本発明の化合物AがNASHの治療薬として有用であることが明らかとなった。実施例3MCD食負荷KK-Ayマウスにおける作用齧歯類にメチオニン-コリン欠乏食MCD食を負荷したモデルは、NASHのモデルとして汎用されているHebbardLGeorgeJAnimalmodelsofnonalcoholicfattyliverdiseaseNatRevGastroenterolHepatol2011Jan83544Epub2010Nov30参照。その中でも、KK-Ayマウスを用いたモデルは、著明な脂肪肝炎と線維化が生じることが知られておりOkumuraKIkejimaKKonKAbeWYamashinaSEnomotoNTakeiYandSatoNExacerbationofdietarysteatohepatitisandfibrosisinobesediabeticKKAymiceHepatologyResearch2006363参照、NASHに対する薬物の作用を検討するのに優れたモデルであると考えられる。そこで、本モデルに対する化合物Aの作用を検討した。1使用動物:雄性KK-AyマウスKK-Ay/TaJcl、12週齢、日本クレアより購入を実験に用いた。MCD食を7週間負荷しNASHを発症させた。2群構成:コントロール群、化合物Aの30mg/kg投与群、及び同200mg/kg投与群に群分けした。薬物は混餌投与した。投与期間は7週とした。3薬物投与:化合物Aは、混餌投与した。投与はMCD食負荷と同時に開始した。4観察及び検査方法:実施例2に記載のNASH-肝癌モデルマウスと同様に行ったが、肝組織観察HE染色標本に加え、Azan染色標本も作製した。5結果これらの結果を図8から図12に示す。化合物Aは血漿脂質に影響を与えなかった。肝障害の指標である血漿ALTを化合物A200mg/kgは著明に低下させた図8参照。肝中TCおよびTGを化合物Aは著明に低下させた図9及び図10参照。さらに、NASHの特徴的病態である肝の脂肪滴沈着および線維化を化合物Aは抑制した図11及び図12参照。すなわち、本発明の化合物Aは、血漿脂質に影響しない用量において、直接肝臓に作用し、肝臓中のコレステロール及びトリグリセリドを低下させた。さらに、肝障害の指標である血漿ALTを低下させただけでなく、NASHの特徴的病態である脂肪肝肝の線維化を抑制した。このことより、本発明の化合物AがNASHの予防治療薬として有用であることが明らかとなった。"