下記式式中:nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R1が、-CH2NH2およびからなる群より選択され;R2が、-H、-OH、-NH2およびアセチルからなる群より選択され;R3が、-H、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;R4が、-OH、からなる群より選択され、式中、pが、0以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNH2-、-CHCH2-OH-、-CHCH2-NH2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-H;単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択されるを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。R3が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。R4が、の群より選択され、R5が、-Hまたはメチルである、請求項1記載の化合物。R1が、-CH2NH2であり、nが、1または2であり、R4が、の群より選択され、R5が、-Hまたはメチルである、請求項1記載の化合物。以下の群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。請求項1~5のいずれか一項記載の化合物の1種または複数種を含み、1種または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、薬学的組成物。抗凝固が適応となる病態の治療のための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項1~5のいずれか一項記載の化合物の1種または複数種を投与する工程を含む、方法。患者の心血管疾患、血栓症状態または血栓塞栓イベントの治療または予防のための方法であって、有効量の請求項1~5のいずれか一項記載の化合物の1種または複数種を該患者に投与する工程を含む、方法。再かん流を確立するため、または患者の血液循環の再閉塞を遅延させるための方法であって、有効量の請求項1~5のいずれか一項記載の化合物の1種または複数種を該患者に投与する工程を含む、方法。前記患者が、臓器移植または心臓外科手術を受けている、請求項9記載の方法。前記患者が、心肺バイパスによる外科手術を受けている、請求項9記載の方法。患者におけるヒトトロンビンおよびXa因子を選択的に二重阻害するための方法であって、有効量の請求項1~5のいずれか一項記載の化合物の1種または複数種を該患者に投与する工程を含む、方法。抗凝固が適応となる病態の治療のための医薬の製造における、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物の使用。血栓症の予防のための医薬の製造における、請求項1~11のいずれか一項記載の化合物の使用。心血管疾患または血栓塞栓イベントの治療または予防のための医薬の製造における、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物の使用。心血管疾患または臓器移植もしくは心臓外科手術中の血栓塞栓イベントの予防のための医薬の製造における、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物の使用。心血管疾患または心肺バイパスによる外科手術中の血栓塞栓イベントの予防のための医薬の製造における、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物の使用。トロンビンおよびXa因子の二重阻害のための医薬の製造における、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物の使用。患者に挿入される侵襲的装置の表面を被覆するための組成物の製造における、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物の使用。患者または体外血液におけるトロンビンおよびXa因子を選択的に二重阻害する方法であって、該患者または該体外血液を、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物の1種または複数種で処置する工程を含む、方法。患者の心血管疾患または血栓塞栓イベントを治療または予防するために使用される、請求項20記載の方法。患者のトロンビン誘導性炎症を治療または予防するために使用される、請求項20記載の方法。前記炎症が、成人呼吸窮迫症候群、敗血症性ショック、敗血症および再かん流障害からなる群より選択される疾病によって引き起こされる、請求項22記載の方法。血餅結合トロンビンによって引き起こされる患者における血栓付着を阻害するために使用される、請求項20記載の方法。患者の血小板依存性血栓症を阻害するために使用される、請求項20記載の方法。患者の播種性血管内凝固を治療または予防するために使用される、請求項20記載の方法。前記患者がヒトである、請求項7~12または19~26のいずれか一項記載の方法。以下の工程を含む、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法:a構造式中、R1が、-CH2NHP1およびからなる群より選択され、P1が、アミノ保護基であるの化合物の、式A式中:nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R3が、-H、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;R4が、-OP3、からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNHP2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-P2、単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択され;各P2が、独立して、アミノ保護基であり;P3が、カルボキシル保護基であるの酸から誘導される活性カルボン酸によるアシル化;ならびにbアミノ保護基P1およびP2の開裂またはアミノ保護基P1およびP2ならびにカルボキシル保護基P3の開裂。以下の工程を含む、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法:a構造式中、R1が、-CH2NHP1およびからなる群より選択され、P1が、アミノ保護基であるの化合物の、式B式中:nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R4が、-OP4、からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNHP2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-P2、単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択され;各P2が、独立して、アミノ保護基であり;P3が、P1、P2およびP4の存在下で開裂され得るアミノ保護基であり;P4が、カルボキシル保護基であるの酸から誘導される活性カルボン酸によるアシル化;bアミノ保護基P3の開裂;c得られた脱保護アミノ基とベンジルスルホニルハロゲン化物との反応;ならびにdアミノ保護基P1およびP2ならびにカルボキシル保護基P4の開裂。以下の工程を含む、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法:a式Eの酸から誘導される活性カルボン酸による、式Dのアミン式中:nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R1が、-CH2NHP1およびからなる群より選択され、P1が、アミノ保護基であり;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R3が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;R4が、-OP3、からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNHP2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-P2、単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択され;各P2が、独立して、アミノ保護基であり;P3が、カルボキシル保護基であるのアシル化;ならびにb保護基P1、P2およびP3の開裂。以下の工程を含む、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物を調製するための方法:a一般式式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNHP2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-P2、単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択されるのアミンの、構造F式中:nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R1が、-CH2NHP1およびからなる群より選択され、式中、P1が、アミノ保護基であり;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R3が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;各P2が、独立して、アミノ保護基であるから誘導される活性カルボン酸によるアシル化;ならびにbアミノ保護基P1およびP2の開裂。前記式Aの一般化合物が、a一般式式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNHP2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-P2、単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択されるのアミンの、構造G式中:nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R3が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;P1が、カルボキシル保護基であり;各P2が、独立して、アミノ保護基であるから誘導される活性カルボン酸によるアシル化;ならびにb保護基P1の開裂の工程によってさらに調製される、請求項28記載の方法。前記式Aの一般化合物が、a式Iの酸から誘導される活性カルボン酸による、式Hのアミン式中:nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;P1が、カルボキシル保護基であり;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R3が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;R4が、-OP3、からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNHP2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-P2、単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択され;各P2が、独立して、アミノ保護基であり;P3が、カルボキシル保護基であるのアシル化;ならびにb保護基P1の開裂の工程によってさらに調製される、請求項28記載の方法。アミノ保護基P1が、tert-ブトキシカルボニル基である、請求項28~32のいずれか一項記載の方法。下記式式中:nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R3が、-P2、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;R4が、-OP3、からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNHP2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-P2、単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択され;各P2が、独立して、アミノ保護基であり;P3が、カルボキシル保護基であるを有する化合物。下記式式中:nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R4が、-OP4、からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNHP2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-P2、単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択され;各P2が、独立して、アミノ保護基であり;P4が、カルボキシル保護基であり;P3が、各P2の存在下で開裂され得るアミノ保護基であるを有する化合物。下記式式中:nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R1が、-CH2NHP1およびからなる群より選択され、式中、P1が、アミノ保護基であり;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R3が、-P2、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;各P2が、独立して、アミノ保護基であるを有する化合物。下記式式中:nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R3が、-P2、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;P1が、カルボキシル保護基であり;各P2が、独立して、アミノ保護基であるを有する化合物。発明の詳細な説明本発明は、下記式I式中:nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R1が、-CH2NH2およびからなる群より選択され;R2が、-H、-OH、-NH2およびアセチルからなる群より選択され;R3が、-H、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;R4が、-OH、からなる群より選択され、式中、pが、0以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNH2-、-CHCH2-OH-、-CHCH2-NH2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-H;単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択されるを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。好ましい態様において、R3が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択される。別の好ましい態様において、R4が、の群より選択され、R5が、-Hまたはメチルである。別の好ましい態様において、R1が、-CH2NH2であり、R4が、の群より選択され、R5が、-Hまたはメチルである。本発明の化合物の代表例が、以下に示される。またはその薬学的に許容される塩。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好ましくは、薬学的塩の形成に有用であることが公知である任意の酸の添加によって形成される。塩の形成に好ましい酸としては、HCl、HBr、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびp-トルエンスルホン酸が挙げられる。本発明は、本発明の1種または複数種の化合物を、1種または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物も提供する。このような賦形剤としては、充填剤、結合剤、潤滑剤、保存料、水、緩衝液、および崩壊剤が挙げられるが、それに限定されるわけではない。これらの組成物は、固体もしくは液体の形態、経口投与用に複合された形態、または非経口投与に適した溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。特に、緩衝生理食塩溶液中へと再構成するのに適した粉状または凍結乾燥組成物のように、非経口投与に適した緩衝生理食塩溶液が提供される。薬学的に許容される担体および賦形剤は、対象に投与されるのに適した本発明の化合物の製剤を生成するのに使用され得る化合物、溶液、物質または材料である。特に、本発明の担体および賦形剤は、一般に、安全で、非毒性で、生物学的にも他の面でも望ましくないことはなく、薬学的に好ましい特性を示すことができ、かつ動物への使用ならびにヒトへの薬学的使用に許容される担体および賦形剤を含む薬学的組成物を調製するのに有用なものである。好適な薬学的に許容される担体および賦形剤は、当技術分野において周知であり、臨床的状況が許す場合に当業者によって決定され得る。当業者は、希釈剤が、担体および賦形剤という用語の範囲内に含まれることを理解するであろう。好適な担体および賦形剤の例としては、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、プロピレングリコール、ポリソルベート80Tween-80商標、ポリエチレングリコール300および400PEG300および400、PEG化ヒマシ油例えばCremophorEL、ポロキサマー407および188、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体HPCD2-ヒドロキシプロピル-シクロデキストリンおよび2-ヒドロキシエチル-シクロデキストリンを含む;例えば、米国特許出願公開第20060194717号明細書を参照、親水性および疎水性担体、ならびにそれらの組合せが挙げられる。疎水性担体としては、例えば、脂肪乳剤、脂質、PEG化リン脂質、ポリマーマトリクス、生体適合性ポリマー、脂肪球liposphere、ベシクル、粒子、およびリポソームが挙げられる。製剤に含まれる賦形剤は、例えば、薬物の性質、および投与形態に応じて異なる目的を有する。一般に使用される賦形剤の例としては:安定剤、可溶化剤および界面活性剤、緩衝液、酸化防止剤および保存料、等張化剤、増量剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤または粘性剤、不活性希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、平滑剤、抗菌剤、キレート剤、甘味料、芳香剤、着香料、着色剤、投与助剤、およびそれらの組合せが挙げられるが、それに限定されるわけではない。組成物は、コーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウムなどの、一般的な担体および賦形剤を含有し得る。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、活性成分が適用される手段および目的に応じて決まるであろう。薬学的に許容される賦形剤には、組成物を血液と適合させる等張化剤も含まれる。等張化剤は、注射製剤において特に望ましい。一般式Iの化合物は、好適な所定の保護基を用いたアミドおよびスルホンアミド結合の逐次形成によって調製することができる。保護基という用語は、以下の特性を示す化学基を指す:1特定の官能基と反応して、保護が必要な予想される反応に対して安定な保護された基質が得られ;2保護された基質から選択的に除去されて、所望の官能基が得られ;3このような予想される反応中に存在するかまたは生成される他の官能基と適合する試薬によって良好な収量で除去可能である。好適な保護基の例が、WutsandGreene2007GreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesis4thEdJohnWileySonsIncNewYorkに見られる。好ましいアミノ保護基としては、ベンジルオキシカルボニルCBz、t-ブトキシカルボニルBoc、t-ブチルジメチルシリルTBDMS、9-フルオレニルメチル-オキシカルボニルFmoc、6-ニトロベラトリルオキシカルボニルnitroveratryloxycarbonylNvoc、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニルpyrenylmethoxycarbonyl、ベンジル、ニトロベンジル、ジメトキシベンジル、5-ブロモ-7-ニトロインドリニルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。好ましいヒドロキシル保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、TBDMS、メトキシまたはエトキシメチルエーテルなどが挙げられる。好ましいカルボキシル保護基としては、メチル、エチル、ベンジル、TBDMS、222-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-トリメチルシリルエトキシメチル、フェニルおよびニトロフェニルエステル、エチル、メチルおよびフェニルチオエステルなどが挙げられるが、それに限定されるわけではない。本発明の化合物は、いくつかの方法で調製され得る。好ましい合成手法には、予め合成された成分間のアミドおよびスルホンアミド結合の形成が含まれる。本明細書において使用される際、所与の酸から誘導される活性カルボン酸という表現は、ペプチド合成の技術分野において周知であるように、非限定的に、活性エステル、混合無水物、およびハロゲン化アシルを含む、アミンに対して反応性のカルボン酸の誘導体を指す。好適な例としては、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、O-アシル化イソ尿素、ペンタクロロ-およびペンタフルオロ-フェニルエステル、塩化アシル、ならびに立体障害の高い酸および炭酸モノエステルと混合された混合無水物が挙げられるが、それに限定されるわけではない。さらなる好適な例は、アシルオキシホスホニウム塩である。好ましい活性カルボン酸は、クロロギ酸イソブチル、またはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルとの反応によって得られる混合無水物である。これらの活性カルボン酸誘導体は、純粋な形態で使用されてもよく、または当業者に周知の方法を用いて反応混合物中で一時的に生成されてもよい。構造式中、P1が、アミノ保護基であるの化合物が、先行技術において公知であり、例えば、NelsonetalJOrgChem693620-36272004およびSelniketal、国際公開公報第02/50056号パンフレット、2002に記載される方法によって得ることができる。構造の化合物が、先行技術において同様に公知であり、YoungetalJMedChem472995-30082004に記載される方法によって得ることができる。本発明の一態様において、本発明の化合物は、構造式中、R1が、-CH2NHP1およびからなる群より選択され、P1が、アミノ保護基であるの化合物の、式A式中、nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R3が、-H、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;R4が、-OP3、からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNHP2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-P2、単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択され;各P2が、独立して、アミノ保護基であり;P3が、カルボキシル保護基であるの酸から誘導される活性カルボン酸によるアシル化によって調製されてもよい。アミノ保護基P1およびP2のその後の開裂またはアミノ保護基P1およびP2ならびにカルボキシル保護基P3のその後の開裂により、本発明の化合物が得られる。P1およびP2基の1つまたは全てが、同じアミノ保護基であるか、または同じ条件下で除去される保護基である場合、最終的な脱保護は、単一の工程で行われ得る。例えば、P1およびP2が全て、tert-ブトキシカルボニル保護基である場合、それらは全て、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩酸などの強酸による処理によって、単一のタンパク質分解工程において除去され得る。同様に、P1が、tert-ブトキシカルボニル基であり、P2基の1つまたは全てが、ベンジルオキシカルボニル基である場合、それらは全て、酢酸中の臭化水素酸などの強酸による処理によって、単一の合成工程において除去され得る。対照的に、保護基の除去は、2つの別個の工程において行うことができる。したがって、P1が、tert-ブトキシカルボニル保護基であり、P2基の1つまたは全てが、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基である場合、P2の除去は、ピペリジン単独またはジメチルホルムアミド中などの強塩基性試薬を用いて行われてもよく、その後の工程において、P1の除去は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩酸などの強酸による処理によって行われ得る。同様に、P3は、P1および/またはP2と合わせて除去されてもよく、またはP3は、別個の工程において除去されてもよい。例えば、P3が、tert-ブチル保護基であり、P1が、tert-ブトキシカルボニル基である場合、それらは全て、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩酸などの強酸による処理によって除去され得る。対照的に、P3は、P1および/またはP2の除去と別個の工程において除去され得る。したがって、P3が、メチル基であり、P1が、tert-ブトキシカルボニル基である場合、P3は、ジオキサン/水中の水酸化リチウムなどの強い求核試薬による処理によって除去されてもよく、P1は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の塩酸などの強酸による処理によって、別個の工程において除去されてもよい。本発明の化合物の最終精製は、好ましくは、分取逆相クロマトグラフィー、結晶化および/または再結晶化によって行われる。特に、本発明の化合物の好適に結晶性の塩の選択は、当技術分野において通常であるように、本発明の化合物の大規模な最終精製のための好ましい方法であり得る。本発明の一態様において、一般式Aの化合物は、一般式式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNHP2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-P2;単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択されるのアミンの、構造G式中、nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R3が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;P1が、カルボキシル保護基であり;各P2が、独立して、アミノ保護基であるから誘導される活性カルボン酸によるアシル化によって、さらに調製することができる。保護基P1のその後の開裂により;一般式Aの化合物が得られる。一連の脱保護工程が、例えば、段落[00034]に記載されている。本発明のさらなる態様において、一般式Aの化合物は、式Iの酸から誘導される活性カルボン酸による、式Hのアミン式中、nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;P1が、カルボキシル保護基であり;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R3が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;R4が、-OP3、からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNHP2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-P2、単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択され;各P2が、独立して、アミノ保護基であり;P3が、カルボキシル保護基であるのアシル化によって、さらに調製することができる。保護基P1のその後の開裂により、一般式Aの化合物が得られる。一連の脱保護工程が、段落[00034]に記載されている。本発明のさらなる態様において、本発明の化合物は、構造式中、R1が、-CH2NHP1およびからなる群より選択され、P1が、アミノ保護基であるの化合物の、式B式中、nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R4が、-OP4、からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNHP2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-P2、単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択され;各P2が、独立して、アミノ保護基であり;P3が、P1、P2およびP4の存在下で開裂され得るアミノ保護基であり;P4が、カルボキシル保護基であるの酸から誘導される活性カルボン酸によるアシル化によって調製されてもよい。アミノ保護基P3は;その後開裂され、得られる脱保護アミノ基が、アミノ保護基P1およびP2ならびにカルボキシル保護基P4の開裂の前に、ベンジルスルホニルハロゲン化物で処理される。一連の脱保護工程が、例えば、段落[00034]に記載されている。本発明のさらなる態様において、本発明の化合物は、式Eの酸から誘導される活性カルボン酸による、式Dのアミン式中、nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R1が、-CH2NHP1およびからなる群より選択され、P1が、アミノ保護基であり;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R3が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;R4が、-OP3、からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNHP2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-P2、単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択され;各P2が、独立して、アミノ保護基であり;P3が、カルボキシル保護基であるのアシル化によって調製されてもよい。保護基P1、P2およびP3のその後の開裂により、本発明の化合物が得られる。一連の脱保護工程が、段落[00034]に記載されている。一般式Dの化合物は、構造式中、R1が、-CH2NHP1およびからなる群より選択され、P1が、アミノ保護基であるの化合物の、構造式中、mが、0以上2以下の整数であり、Xが、CHまたはNからなる群より選択され、R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され、各P2およびP4がそれぞれ、アミノ保護基であり、それによって、P4が、P2の存在下で選択的に除去され得るの化合物から誘導される活性カルボン酸によるアシル化のアシル化;および保護基P4のその後の開裂によってさらに得ることができる。本発明のさらなる態様において、本発明の化合物は、一般式式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNHP2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-P2、単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択されるのアミンの、構造F式中、nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R1が、-CH2NHP1およびからなる群より選択され、式中、P1が、アミノ保護基であり;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R3が、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;各P2が、独立して、アミノ保護基であるから誘導される活性カルボン酸によるアシル化によって調製されてもよい。アミノ保護基P1およびP2のその後の開裂により、本発明の化合物が得られる。一連の脱保護工程が、段落[00034]に記載されている。一般式Fの化合物は、段落[00033]~[00042]に記載されるプロセスのいずれかによって調製することができ、ここで、R4が、OP3であり、P3が、全ての他の保護基の存在下で除去され得るカルボキシル保護基である。P3のその後の除去により、一般式Fの化合物が得られる。本発明の化合物をもたらす段落[00033]~[00043]に記載されるプロセスに使用される主な中間体は、それ自体が、本発明の態様である。これには、一般式A式中、nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R3が、-P2、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;R4が、-OP3、からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNHP2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-P2、単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択され;各P2が、独立して、アミノ保護基であり;P3が、カルボキシル保護基であるを有する化合物が含まれる。同様に、一般式C式中、nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R4が、-OP4、からなる群より選択され、式中、pが、1以上2以下の整数であり、Yが、-O-、-S-、-S=O-、-SO2-、メチレン、-CHOH-、-CHNHP2-または-NR6-からなる群より選択され、R5が、-Hまたは単純C1~C3アルキルからなる群より選択され、R6が、-P2、単純C1~C3アルキルまたは単純C1~C3アシルからなる群より選択され;各P2が、独立して、アミノ保護基であり;P4が、カルボキシル保護基であり;P3が、各P2の存在下で開裂され得るアミノ保護基であるを有する化合物も、本発明の態様として含まれる。同様に、一般式F式中、nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R1が、-CH2NHP1およびからなる群より選択され、式中、P1が、アミノ保護基であり;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R3が、-P2、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;各P2が、独立して、アミノ保護基であるを有する化合物も、本発明の態様として含まれる。同様に、下記式G式中、nが、1以上2以下の整数であり;mが、0以上2以下の整数であり;Xが、CHまたはNからなる群より選択され;R2は、XがCHである場合、-H、-OHおよび-NHP2からなる群より選択され、XがNである場合、-P2またはアセチルからなる群より選択され;R3が、-P2、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルスルホニルからなる群より選択され;P1が、カルボキシル保護基であり;各P2が、独立して、アミノ保護基であるを有する化合物も、本発明の態様として含まれる。本発明の化合物、非限定的に、例示のセクション中の化合物の調製に使用される中間体の代表例が記載される。これらの中間体は、それ自体が、本発明の化合物である。本発明は、患者の心血管疾患、血栓疾患または血栓塞栓イベントの治療または予防のための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式Iの少なくとも1種の化合物を投与する工程を含む方法も提供する。本発明の化合物は、血液凝固カスケードの治療的調節に有用である。本明細書において使用される際、治療的調節には、抗凝固、およびインビボ安定化または生来の止血活性の促進が適応となる病態が含まれる。特に、化合物は、患者の心血管疾患、血栓症状態または血栓塞栓イベントの治療または予防に有用である。これらの患者において、再かん流を確立するか、または患者の血液循環の閉塞を遅延させる必要性があり、これは、本発明の化合物の投与によって行われ得る。このような治療を必要とする患者には、手術、特に臓器移植および心臓外科手術を受ける患者、ならびに止血の後天性または先天性障害を抱える患者が含まれる。本発明の組成物で治療され得る対象としては、急性冠症候群、心房細動、深部静脈血栓症および肺塞栓症、急性播種性血管内凝固、およびヘパリン起因性血小板減少症HITに罹患した患者、ならびに経皮冠動脈インターベンション、心臓手術のための心肺バイパス、体外生命維持のための体外式膜型人工肺循環、インターベンションによる心臓治療血管形成術およびステント移植、および血液ろ過を必要とする患者が挙げられるが、それに限定されるわけではない。他の好ましい態様において、本発明の化合物は、炎症が成人呼吸窮迫症候群、敗血症性ショック、敗血症および再かん流傷害からなる群より選択される疾病によって引き起こされる状況を含め、患者のトロンビン誘導性炎症を治療または予防するのに使用することができ;本発明の化合物は、血餅結合トロンビンによって引き起こされる患者の血栓付着を阻害するのに使用することができ;本発明の化合物は、患者の血小板依存性血栓症を阻害するのに使用することができ;本発明の化合物は、患者の播種性血管内凝固を治療または予防するのに使用することができる。好ましくは、1種または複数種の化合物は、上述される薬学的組成物の形態で投与される。好適な用量が、具体的な化合物、投与経路、治療される病態、および患者の止血状態によって変わるであろうことを、当業者は理解するであろう。一般に、1mg~500mgの範囲の1日用量が有効であろう。有効な投与レベルは、当業者の能力の十分範囲内にある通常の用量決定試験によって決定することができる。投与は、例えば、静脈ラインを介して連続であってもよく、または単位用量が、インビボ有効濃度を維持するのに必要なだけ、1日1回または複数回投与され得る。好ましくは、投与は、血液凝固カスケードの治療的調節が必要とされる期間中、001~10μg/mlの範囲の平均血中濃度を維持するように調整される。本発明は、それを必要とする患者におけるヒトトロンビンおよびXa因子を二重阻害するための方法であって、有効量の式Iの1種または複数種の化合物を該患者に投与する工程を含む方法をさらに提供する。有効な用量は、上述されるように決定される。本発明は、血液凝固カスケードの治療的調節、ヒトトロンビンおよびXa因子の二重阻害のための医薬の製造における式Iの化合物の使用も提供する。本発明の別の態様において、本発明の化合物は、患者に挿入される侵襲的装置の表面を被覆するための組成物の製造に使用され得る。好ましい態様において、侵襲的装置は、血液に接触する侵襲的装置である。このような装置の例は、プロテーゼ、ステント、シャント、カテーテルまたは局所薬物送達装置である。本明細書において使用される際、侵襲的装置は、ヒトまたは動物患者に埋め込み可能な任意の好適な医療機器であり得る。このような埋め込み型装置の例としては、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト、グラフト例えば、大動脈グラフト、心臓代用弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、カテーテル、心内膜リード、吻合装置およびコネクタ、ねじなどの整形外科用インプラント、脊椎インプラント、ならびに電気刺激装置が挙げられるが、それに限定されるわけではない。装置の基本構造は、実質的にあらゆる設計のものであり得る。装置は、非限定的に、ステンレス鋼、チタン、タンタル、ニッケル-チタン合金、白金-イリジウム合金、金、マグネシウム、またはそれらの組合せなどの、金属材料または合金で作製され得る。生体吸収性または生体安定性ポリマーを含むポリマーから作製される装置も、本発明の態様とともに使用され得る。好ましい態様において、本発明の化合物で治療される患者はヒトである。以下の実施例は、例として示され、本発明を詳細に例示し、説明することが意図される。本発明の範囲は、示される実施例に限定されない。実施例1:二重トロンビン/Xa因子阻害剤の合成分析方法A11分析HPLC1A12分析HPLC2A13分取HPLCA14質量分析質量スペクトルを、EsquireHCTESI-MSBrukerDaltonicsまたはAgilentシングル四重極型ESI-MSで記録した。略語1前駆体の合成:11Boc-D-Gluモルホリノ-OBn乾燥DMF60mL中のBoc-D-Glu-OBn34g、100mmolおよびモルホリン09mL、100mmolの溶液に、HBTU42g、110mmolおよびDIEA43mL、250mmolを0°Cで加えた。混合物を、0°Cで15分間および室温で20時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチルに溶解させ、続いて、5のKHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。収量:44g>100、白色粉末HPLC:767のBHPLC1;MS計算値:4065、実測値4071MH12H-D-Gluモルホリノ-OBn×TFADCM10mL中の化合物1141g、100mmolの溶液に、TFA10mLを加えた。混合物を室温で10時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させたところ、粗表題化合物が得られた。収量:40g98、油HPLC:447のBHPLC1;MS計算値:3062、実測値3070MH13Bzls-D-Gluモルホリノ-OBnDCM50mL中の化合物1230g、71mmolの溶液に、Bzls-クロリド20g、107mmolおよびTEA30mL、214mmolを0°Cで加え、混合物を3時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチルに溶解させ、5のKHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させたところ、表題化合物が得られた。収量:30g92、油。HPLC:734のBHPLC1;MS計算値:4605、実測値4610MH14Bzls-D-Gluモルホリノ-OHエタノール30mL中の化合物1330g、65mmolの溶液に、窒素下で室温で10のPd/C30mgを加えた。窒素を水素によって置換し、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を、窒素でフラッシュし、セライトを通してろ過し、溶媒を真空下で蒸発させたところ、粗表題化合物が得られた。収量:23g95、固体。HPLC:643のBHPLC1;MS計算値:3704、実測値3709MH15Bzls-D-Asp1-Boc-ピペラジン-4-イル-OBn124062g、165mmol、Boc-ピペラジンおよびカップリング試薬としてのPyBopを用いて、化合物11について記載される手順にしたがって、表題化合物を調製した。収量:14g88、白色発泡体HPLC:770のBHPLC1;MS計算値:5452、実測値5440M-H-16Bzls-D-Asp1-Boc-ピペラジン-4-イル-OHジオキサン5mL中のベンジルエステル15142g、26mmolと1MのLiOH水溶液5mLとの混合物を、室温で4時間撹拌した。5mLの1NのHClの添加によって反応を停止し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチルに溶解させ、続いて、5のKHSO4水溶液、および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させたところ、表題化合物が得られた。収量:11g90、白色発泡体HPLC:639のBHPLC1;MS計算値:4552、実測値4539M-H-化合物11について記載される手順にしたがって、表1に列挙される化合物を調製し、化合物12または14について記載される手順にしたがって、中間体の脱保護を行った:表1化合物13について記載される手順にしたがって、表2に列挙される化合物を調製し、化合物12、14または16について記載される手順にしたがって、中間体の脱保護を行った:表2121Bzls-D-GluOtBu-OHH-D-GluOtBu-OH×H2O10g、45mmolと、1MのNaOH水溶液45mL、45mmolと、ジオキサン30mLと、水15mLとの混合物に、Bzls-クロリド49g、258mmolの溶液を、30回に分けて、24時間にわたって加えた。1MのNaOH水溶液の添加によってpHを8~9に維持した。TLCによって出発材料がもはや検出されなくなるまで撹拌を続けた。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチルと5のKHSO4水溶液とに分液した。有機層を、5のKHSO4水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させたところ、表題化合物が得られた。収量:16g100、白色固体。HPLC:665のBHPLC1;MS計算値:3571、実測値3558M-H-化合物121について記載される手順にしたがって、表3に列挙される化合物を調製した。表3125Boc-D-Asp-L-Pro-OtBuEtOH15mL中の、Boc-D-AspOBn-OH20g、62mmolと、L-Pro-OtBu13g、62mmolと、HOBt125mg、09mmolとの混合物に、DIEA24mL、136mmolを加えた。混合物を、溶解が完了するまで撹拌し、氷浴中で冷却した。EDC×HCl14g、74mmolを加え、混合物を室温で60時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、100mLの酢酸エチルおよび50mLの5のNaH2PO4中に取り込んだ。有機層を回収し、50mLの5のNaH2PO4および2×50mLの飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。SiO2クロマトグラフィーDCM中1のTEAによる精製の後、MeOHを溶媒として用いて、化合物14について記載される手順にしたがって、得られた中間体の脱保護を行ったところ、表題化合物が得られた。収量:182g72、白色発泡体HPLC:933のBHPLC2;MS計算値:3862、実測値3850M-H-126H-D-Asp4-アミノ-ピリジン-L-Pro-OHTHF40mL中の化合物125908mg、24mmolの溶液に、TEA360μl、26mmolを加えた。-10°C浴温度で、クロロギ酸イソブチル307μl、24mmolを滴下して加えた。混合物を-10°Cで1時間撹拌した。4-アミノピリジン221mg、24mmolを一度に加えた。混合物を自然に室温にし、合計6時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。混合物を、100mLの酢酸エチル、続いて、50mLの飽和NaHCO3に溶解させた。Na2CO3を用いて、pHを9に調整した。有機層を分離し、水層を3×50mLの4:1のCHCl3:iPrOHで抽出した。組み合わされた有機物を、Na2SO4上で乾燥させ、1:1のSiO2:セライトのパッドを通してろ過し、真空下で濃縮した。化合物12について記載される手順にしたがって、得られた中間体を脱保護したところ、表題化合物が得られ、これを次の工程に直接使用した。収量:該当なし使用済み粗物質usedcrude、シロップ。HPLC:346のBHPLC2;MS計算値:3061、実測値3070MH127Bzls-D-Asp4-アミノ-ピリジン-L-Pro-OH粗中間体126を精製せずに用いて、化合物121に記載される手順にしたがって、化合物127を調製した。得られた粗中間体を、次の工程に直接使用した。収量:該当なし使用済み粗物質、ガム。HPLC:374のBHPLC2;MS計算値:4601、実測値4612MH化合物11について記載される手順にしたがって、表4に列挙される化合物を調製し、化合物12、14または16について記載される手順にしたがって、中間体の脱保護を行った:表4164Bzls-D-AspN-[1-Ac-ピペリジン-4-イル]-N-[メチル]アミド-L-Pro-OMe144のメチルエステル前駆体を、12にしたがって脱保護した。DCM50mL中の得られた中間体470mg、08mmolの溶液に、TEA06mL、45mmolおよび無水酢酸181mg、17mmolを加えた。混合物を室温で30時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチルに溶解させ、続いて、5のKHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させたところ、表題化合物が得られた。収量:413mg100、油HPLC:517のBHPLC1;MS計算値:5362、実測値5372MH165Bzls-D-AspN-1-Ac-ピペリジン-4-イル-N-アミノメチル-L-Pro-OH化合物16について記載される手順にしたがって、化合物164780mg、15mmolを表題化合物へと転化した。収量:135mg18、油HPLC:517のBHPLC1;MS計算値:5222、実測値5232MH化合物164について記載される手順にしたがって、表5に列挙される化合物を調製した後、化合物16について記載される手順にしたがって脱保護した:表5168Bzls-D-Aspチオモルホリノ-L-Pro-OtBuPyBopをカップリング試薬として用いて化合物11について記載される手順にしたがって、化合物159442mg、10mmolおよびチオモルホリンをカップリングし、化合物12について記載される手順にしたがって、得られた中間体を表題化合物へと転化した。収量:465mg99、油HPLC:584のBHPLC1;MS計算値:4691、実測値4679M-H-169Bzls-D-Asp1-オキシド-チオモルホリン-4-イル-L-Pro-OtBuEtOH5mL中の168205mg、04mmolのtert-ブチルエステル前駆体の溶液に、NaIO4111mg、05mmolを0°Cで加えた。混合物を、0°Cで1時間、次に室温で一晩撹拌した。混合物を150mLの酢酸エチルおよび80mLの水に溶解させた。有機層を分離し、3×50mLの水および2×50mLの飽和塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。化合物12について記載される手順にしたがって、得られた中間体を表題化合物へと転化した。収量:150mg77、油HPLC:504のBHPLC1;MS計算値:4851、実測値4839M-H-170Bzls-D-Asp11-ジオキシド-チオモルホリン-4-イル-L-Pro-OtBuDCM5mL中の168208mg、04mmolのtert-ブチルエステル前駆体の溶液に、75のmCPBA191mg、08mmolを室温で加え、混合物を4日間撹拌した。混合物を、50mLのDCMおよび50mLの水に溶解させた。有機層を分離し、2×50mLのNaHSO3、3×50mLの飽和NaHCO3および2×50mLの塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。化合物12について記載される手順にしたがって、得られた中間体を表題化合物へと転化した。収量:52mg26、固体HPLC:571のBHPLC1;MS計算値:5011、実測値4999M-H-2阻害剤の合成21Bzls-D-Gluモルホリノ-L-Pro-Amb2-AMe-5-Cl×1TFA化合物11について記載される手順にしたがって、化合物128193mg、041mmolおよび2-アミノメチル-4-クロロベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステルCAS439116-15-1をカップリングした。化合物12について記載される手順にしたがって、得られた中間体を脱保護し、分取逆相HPLCによって精製したところ、表題化合物が得られた。収量:170mg56、白色固体HPLC:522のBHPLC1;MS計算値:6192、実測値6203MH化合物21について記載される手順にしたがって、表6に列挙される化合物を調製した:表6247Bzls-D-Aspテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-N-メチルメタンアミン-L-Pro-Amb2-AMe-5-Cl×2TFA化合物11について記載される手順にしたがって、化合物147256mg、052mmolおよび2-アミノメチル-4-クロロベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステルCAS439116-15-1をカップリングした。得られた中間体049mmolを、ジオキサン中の6mLの4MのHClに溶解させ、室温で17時間撹拌した。次に、混合物を真空下で濃縮し、分取逆相HPLCによって精製したところ、表題化合物が得られた。収量:223mg57、白色固体HPLC:780のBHPLC2;MS計算値:6472、実測値6481MH248Bzls-D-Asp1-オキシド-4-アミノ-ピリジン-L-Pro-Amb2-AMe-5-ClDCM10mL中の234234121mg、017mmolのBoc保護前駆体の溶液に、75のmCPBA44mg、019mmolを室温で加え、混合物を4時間撹拌した。さらなる75のmCPBA165mg、072mmolを、4時間ごとに3回に分けて加えた。混合物を、50mLのDCMおよび50mLの水に溶解させた。有機層を分離し、2×50mLのNaHSO3、3×50mLの飽和NaHCO3および2×塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。化合物12について記載される手順にしたがって、得られた中間体を脱保護し、分取逆相HPLCによって精製したところ、表題化合物が得られた。収量:2mg2、白色固体HPLC:679のBHPLC2;MS計算値:6282、実測値6292MH249H-D-Gluモルホリノ-L-Pro-Amb2-AMe-5-Cl×2TFA2mLのHBr/HOAc32を、化合物23381mg、01mmolに加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残りの固体を、2mLのMeOHに溶解させた。50mLのエーテルを加え、沈殿物を回収した。粗生成物を、分取逆相HPLCによって精製したところ、表題化合物が得られた。収量:33mg42、白色固体HPLC:353のBHPLC1;MS計算値:4652、実測値4661MH250Bzls-D-Aspピペラジニル-L-Aze-Amb2-AMe-5-Cl×2TFA化合物11について記載される手順にしたがって、化合物115126mg、022mmolおよび[[2-[[[2S-2-アゼチジニル-カルボニル]アミノ]メチル]-4-クロロフェニル]メチル]-カルバミン酸-11-ジメチルエチルエステルCAS:439118-00-0をカップリングした。乾燥DMF2mL中の得られた中間体の溶液に、ピペリジン02mLを加え、混合物を室温で35時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、20mLのDCMに溶解させた。TFA20mLを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を、分取逆相HPLCによって精製したところ、表題化合物が得られた。収量:34mg19、白色固体HPLC:565のBHPLC2;MS計算値:5902、実測値5890M-H-実施例2:ヒトIIa因子hFIIaおよびヒトXa因子hFXaについての阻害定数の決定個々の精製酵素に対する阻害作用を、既に開示されている方法StuerzebecheretalJMedChem403091-30991997と同様に決定した。ヒトIIa因子およびヒトXa因子の阻害を決定するための反応を、25°Cで以下の混合物中で行った:200μlのTBS005Mのトリスヒドロキシメチルアミノメタン;0154MのNaCI、2のエタノール、pH8025μlの基質H2Oに溶解され、IIa因子については2mM、1mMおよび05mMのMes-d-Cha-Gly-Arg-pNADSMnutritionalproductsPentapharmdivisionからのPefachrometPAおよびXa因子についてはMeOCO-d-Cha-Gly-Arg-pNADSMnutritionalproductsPentapharmdivisionからのPefachromeFXa2μlの、水中の試験化合物の溶液50μlの、酵素の溶液0154MのNaCl01のBSAm/v中005~01NIHU/mLのEnzymeResearchLaboratories製のヒトα-トロンビン;0154MのNaCl01のBSAm/v中25~5mIU/mLのEnzymeResearchLaboratories製のヒトXa因子p-ニトロアニリンp-NA、タンパク質分解活性の発色性生成物の放出を、405nmにおける吸収度の変化によって決定した。GraFitErithacus製のバージョン4を用いて競合阻害についての反応速度式にしたがってパラメータを当てはめることによって、平衡速度を用いて、阻害剤/酵素解離定数Ki値を計算した。結果を、表7にKi値ナノモルとして報告し、これは、少なくとも3つの決定値の平均である。これらのデータは、本発明の化合物が、トロンビンおよびXa因子の両方の非常に強力な阻害剤であることを明らかに示す。解離定数は、ナノモル範囲内にあり、一般に50nM未満である。実施例3:基準酵素についての阻害定数の決定ヒト活性化プロテインChaPC:22nMのEnzymeResearchLaboratories製のヒト活性化プロテインCならびに基質としての2mM、1mM、および05mMのH-D-LysCbo-Pro-Arg-pNADSMnutritionalproductsPentapharmdivisionからのPefachromePCaを用いて、実施例2に記載される方法によって、ヒトaPCの阻害を決定し;結果を、表7にKi値ナノモルとして報告する。ヒト尿カリクレインhuKK:75nMのLeeBiosolutions製のヒト尿カリクレインならびに基質としての1mM、05mM、および025mMのH-D-Val-Leu-Arg-pNAChromogenix製のS-2266を用いて、実施例2に記載される方法によって、ヒトuKKの阻害を決定し;結果を、表7にKi値ナノモルとして報告する。ヒト補体成分1の小成分shC1s:29nMのCalbiochem製の天然のヒト活性化C1s補体成分ならびに基質としての8mM、6mM、および4mMのH-D-Val-Ser-Arg-pNAChromogenix製のS-2314を用いて、[実施例2に記載される方法によって、ヒトC1sの阻害を決定し;結果を、表7にKi値ナノモルとして報告する。ヒト補体成分1の小成分rhC1r:100nMのCalbiochem製の天然のヒト活性化C1r補体成分ならびに基質としての16mM、12mM、および8mMのVal-Ser-Arg-pNAChromogenix製のS-2314を用いて、実施例2に記載される方法によって、ヒトC1rの阻害を決定し;結果を、表7にKi値ナノモルとして報告する。ヒトウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子hu-PA:100単位/mlのMEDACGmbH製のu-paUrokinaseHSmedacならびに基質としての2mM;1mM、05mMの基質としてのH-Glu-Gly-Arg-pNABachem製のL-1455を用いて、実施例2に記載される方法によって、ヒトuPAの阻害を決定し;結果を、表7にKi値ナノモルとして報告する。ヒト組織型プラスミノーゲン活性化因子ht-PA:200U/mLのBoehringerIngelheim製の組み換えヒト組織型プラスミノーゲン活性化因子Actilyse登録商標ならびに基質としての4mM、2mM、および1mMのMes-d-Cha-Gly-Arg-pNADSMnutritionalproductsPentapharmdivisionからのPefachrometPAを用いて、実施例2に記載される方法によって、ヒトt-PAの阻害を決定し;結果を、表7にKi値ナノモルとして報告する。ヒトプラスミンhプラスミン:17mU/mLのCalbiochem製の活性化ヒトプラスミンならびに基質としての4mM、2mM、および1mMのトシル-Gly-Pro-Lys-pNARocheAppliedScience製のChromozymPLを用いて、実施例2に記載される方法によって、ヒトプラスミンの阻害を決定し;結果を、表7にKi値ナノモルとして報告する。ヒト血漿カリクレインhPK:62ng/mLのEnzymeResearchLaboratories製の活性化ヒト血漿カリクレインならびに基質としての3mM、15mM、および1mMのH-D-Pro-Phe-Arg-pNAChromogenix製のS2302を用いて、実施例2に記載される方法によって、ヒトPKの阻害を決定し;結果を、表7にKi値ナノモルとして報告する。解離定数を、段落[0101]に記載されるように計算した。本発明の例示的な化合物についての結果を表7に示す。表7に示されるこれらのデータは、トロンビンおよびXa因子に対する本発明の化合物の解離定数が、凝固カスケードに関与する他の基準プロテアーゼに対する解離定数より少なくとも1桁低いことを示す。実際には、トロンビンおよびXa因子に対する阻害活性は、一般に、任意の他の比較プロテアーゼに対する阻害活性より100倍高く、化合物21、26、28、213、224、236、241および245などのいくつかの場合、他の比較プロテアーゼのいずれかに対する阻害活性よりトロンビンおよびXa因子に対する阻害活性の方が少なくとも1000倍高い。表7トロンビン、Xa因子および主な基準プロテアーゼに対する例示的な化合物の解離定数本明細書に記載される実施例および態様は、あくまでも例示を目的とするものであり、それを鑑みて様々な変更または変形が、当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることが理解される。非限定的に、刊行物、特許、特許出願、書籍、説明書、記事、論文、要約、およびポスターを含む全ての文献、ならびに本明細書に引用される他の資料は、その全体が参照により本明細書に明示的に組み入れられる。