"一般式式中、Xは、CHまたはNであり、R1は、水素もしくはハロゲン原子またはCNまたはC13アルキルまたはCONH2基であり、R2は、1個もしくは2個のフッ素原子、または1個もしくは2個のトリフルオロメチル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、H2N-CO-、R5NHCO-またはR52N-CO-基で独立して置換されている直鎖もしくは分枝のC16アルキル基である上記シクロプロピル基は、1個もしくは2個のFまたは-CH2-CNで置換されていてもよく、前記2個のR5基は、これらが結合しているN原子と一緒になって、炭素原子がO、S、SO、SO2で置き換えられていてもよい、および/またはOH、NH2、NC13-アルキル2、NHC13アルキル、CF3もしくはC13-アルキルで置換されていてもよい4~8員の環を形成してもよいか、または2~6位において、独立して、1個もしくは2個のヒドロキシ、C13アルコキシ、アミノ、CN、R5NH-、R52N-、R5OCONH-、R5CONH-、R5SO2NH-、R5NHCONH-基で置換されている、直鎖もしくは分枝のC26アルキル基でありR5は、C15アルキル基であり、好ましくはC14アルキル基であり、より好ましくはMe、i-Prまたはt-Buであり、それぞれ1個のCF3、NH2、NHC13アルキル、NC13アルキル2またはMeO-基で置換されていてもよく、上記NH部分のうちのいずれかの水素原子は、メチルで置き換えられていてもよい、R3は、C12アルキル基であり、R4は、カルボキシ、C13アルコキシ-カルボニル、-CONH2、-CONHR7、-CONH-OR7、-CONH-SO2R7または-CO-NH-L-R6基であるLは、-CH2n-、-CH2-C≡C-CH2-、またはであり、R6は、OH、-NH2、-NHR7、-NR72、-NH-CO2R7または3~6員の環状アミン、例えばピロリジンまたはピペリジンなどであり、nは、2または3であり、R7は、C14アルキルであり、好ましくはメチルであるの化合物またはその塩。X、R1、R2およびR4が、請求項1において定義された通りであり、R3が、メチルである、請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩。R2~R4が、請求項1で定義された通りであり、Xが、CHであり、R1が、フッ素原子である、請求項1または2に記載の式Iの化合物またはその塩。R2~R4が、請求項1で定義された通りであり、Xが、Nであり、R1が、水素原子である、請求項1または2に記載の式Iの化合物またはその塩。X、R1、R3およびR4が、請求項1から4のいずれか1項に定義された通りであり、R2が、ジメチルアミノ-カルボニルメチル、エチル、2-アミノ-エチル、1-トリフルオロメチル-エチル;2位において、エトキシカルボニル、アミノまたはtert-ブチルオキシカルボニルアミノで置換されていてもよいイソプロピル;2,2’-ジアミノ-イソプロピル、2,2’-ジフルオロ-イソプロピル、2,2’-ジ-エトキシ-イソプロピル、2,2’-ビス-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-イソプロピル、2-[2’-トリフルオロメチル-エチルアミノ]-イソプロピル、3-アミノ-1-メチル-プロピル、3-ジメチルアミノ-1-メチル-プロピル、3-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-ブチル、または1,3-ジフルオロプロパン-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルまたは1,1-ジフルオロエチルなどの、フルオロ含有残基から選択される、請求項1から4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその塩。X、R1、R3およびR4が、請求項1から4のいずれか1項に定義された通りであり、R2が、2または3位において、エトキシカルボニル、アミノ、tert-ブチルオキシカルボニルアミノまたはメチルスルホニルアミノで置換されていてもよい、イソプロピルおよびイソブチルから選択される、請求項1から4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその塩。X、R1~R3が、請求項1から6のいずれか1項に定義された通りであり、R4が、カルボキシ、C13アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、N-C13アルキル-アミノカルボニルまたはN,N-[ジ-C13アルキル]-アミノカルボニル基上記N-C13アルキル-アミノカルボニルおよびN,N-[ジ-C13アルキル]-アミノカルボニル基のアルキル部分は、ヒドロキシ、アミノ、N-C13アルキル-アミノまたはN,N-[ジ-C13アルキル]-アミノ基で末端置換されていてもよいから選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその塩。X、R1~R3が、請求項1から6のいずれか1項に定義された通りであり、R4が、アミノカルボニル、N-メチル-アミノカルボニル;エチル部分がヒドロキシもしくはN,N-ジメチルアミノで末端置換されたN-エチル-アミノカルボニル;n-プロピル部分がN,N-ジメチルアミノで末端置換されたN-n-プロピル-アミノカルボニル;カルボキシまたはメトキシカルボニル、から選択される、請求項1から6のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその塩。aメチル4-2-1-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート、b4-2-1-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-N-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、cメチル4-4-フルオロ-2-1-メチルスルホンアミドプロパン-2-イルオキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート、d4-2-1-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、e4-2-1-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸、fメチル4-2-4-アミノブタン-2イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート、gメチル4-4-フルオロ-2-4-メチルスルホンアミドブタン-2イルオキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート、h4-2-4-アミノブタン-2イルオキシピリジン-3イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート、iN-3-ジメチルアミノプロピル-4-4-フルオロ-2-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、j5-メチル-4-2-1,1,1-トリフルオロプロパン-2イルオキシピリジン-3-イルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸、k5-メチル-4-2-1,1,1-トリフルオロプロパン-2イルオキシピリジン-3-イルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、lN-メチル-5-メチル-4-2-1,1,1トリフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-N-メチルカルボキサミド、m4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、nN-メチル-4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3d]ピリミジン-6-カルボキサミド、o4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-N-3-ジメチルアミノプロピル-5-メチル-チエノ[2,3-d]-ピリミジン-6-カルボキサミド、p4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-N-2-ジメチルアミノエチル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、q4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-N-2-ヒドロキシエチル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、r4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-N-3-ピロリジン-1-イルプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、sN-trans-2-アミノシクロプロピル-4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、t4-2-2-フルオロプロポキシピリジン-3-イルアミノ-N-2-ヒドロキシエチル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、u4-2-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸、v4-2-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、w4-2-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルアミノ-N-3-ジメチルアミノプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、x4-2-1-エチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-N,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドおよびy4-2-1-エチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-N,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドから選択される、請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩。請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物または請求項10に記載の塩を含み、薬学的に許容される担体を含んでいてもよい医薬組成物。追加の治療薬をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。追加の治療薬が、抗糖尿病剤、脂質低下剤、心臓血管薬剤、抗高血圧剤、利尿剤、血小板凝集阻害剤、抗腫瘍剤または抗肥満剤から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。Mnk1もしくはMnk2Mnk2a、Mnk2bまたはその変異体のキナーゼ活性の活性の阻害に使用するための、請求項1から9のいずれか1項に定義された化合物または請求項10に記載の塩。代謝性疾患、造血障害、神経変性疾患、腎障害、炎症性障害およびがんならびにこれらに続発する合併症および疾患の予防または治療に使用するための、請求項1から9のいずれか1項に定義された化合物または請求項10に記載の塩。炭水化物および/または脂質代謝の代謝性疾患ならびにこれらに続発する合併症および障害の予防または治療に使用するための、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物または請求項10に記載の塩。糖尿病の予防または治療に使用するための、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物または請求項10に記載の塩。追加の治療薬と組み合わせて、患者へ同時投与または逐次投与を行うための、請求項14から17のいずれか1項に記載の化合物。サイトカイン関連障害の処置または予防に使用するための、請求項1から9のいずれかに定義された化合物または請求項10に記載の塩。追加の治療薬と組み合わせて、患者に同時投与または逐次投与を行うための、請求項19に記載の化合物。追加の治療薬が、ヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ロイコトリエン、抗喘息剤、NSAID、解熱剤、コルチコステロイド、抗生剤、鎮痛剤、尿酸排泄促進剤、化学療法剤、抗痛風剤、気管支拡張剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、細胞分裂阻害剤、抗腫瘍剤、mTor阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、サイトカインに対する抗体またはそのフラグメントおよびサイトカイン受容体の可溶性部分フラグメントから選択される、請求項20に記載の化合物。本発明の根底にある課題は、代謝性疾患、炎症性疾患、がん、神経変性疾患およびこれらに続発する合併症および障害の処置に効果的および安全に使用することができる、強力で選択的なMnk1および/またはMnk2阻害剤を提供することである。今回驚くことに、特定のチエノピリミジン化合物が、キナーゼ酵素Mnk1および/またはMnk2および/またはその変異体の強力な阻害剤であり、よって、Mnk1および/またはMnk2Mnk2aまたはMnk2bおよび/またはその変異体のキナーゼ活性の阻害によって影響され得る疾患の予防および/または治療に有用となり得ることが判明した。当技術分野で公知のチエノピリミジン化合物、例えば、出願人の特許出願WO06/136402およびWO2007/115822において開示された化合物などと対照的に、本発明のチエノピリミジン化合物は、いくつかの利点、すなわち、高い溶解度、安定した塩を形成する可能性、改善された代謝安定性、改善された薬物動態学的特性、Mnk活性の生化学アッセイまたは細胞アッセイにおける強化または保持された活性ならびに他のキナーゼに対する強化または保持された選択性を提供する。WO06/136402およびWO07/115822で開示されたチエノピリミジン化合物は、Mnk酵素アッセイにおいて高い活性および極度に高い選択性を示すが、これらの化合物は、極めて低い溶解度を示し、ほとんどの場合、代謝的に不安定であり、結果として所望しない薬物動態学的特性が生じる。以下の一般式Iの化合物において、R4の位置への極性基の導入により、驚くほど多くの代謝安定化をもたらされ、これによって、本発明のチエノピリミジンがインビボの薬理学的用途に対して有用となることが、驚くことに判明した。さらに、本出願に記載されている化合物はまた、改善された溶解性を示し、生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて強い阻害効力を有し、極めて選択的であり、結果として全体的に大きく改善された薬理学的特性が生じる。他に特定されていない場合、本出願において述べられた任意のアルキル成分は、直鎖または分枝であってよい。本発明のチエノピリミジン化合物は、一般式I:の化合物式中、Xは、CHまたはNであり、R1は、水素もしくはハロゲン原子またはCNまたはC13アルキルまたはCONH2基であり、R2は、1個もしくは2個のフッ素原子、または1個もしくは2個のトリフルオロメチル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、H2N-CO-、R5NHCO-またはR52N-CO-基で独立して置換されている直鎖もしくは分枝のC16アルキル基である上記シクロプロピル基は、1個もしくは2個のFまたは-CH2-CNで置換されていてもよく、前記2個のR5基は、これらが結合しているN原子と一緒になって、炭素原子がO、S、SO、SO2で置き換えられていてもよい、および/またはOH、NH2、NC13-アルキル2、NHC13アルキル、CF3もしくはC13-アルキルで置換されていてもよい4~8員の環を形成してもよいか、または2~6位において、独立して、1個もしくは2個のヒドロキシ、C13アルコキシ、アミノ、CN、R5NH-、R52N-、R5OCONH-、R5CONH-、R5SO2NH-、R5NHCONH-基で置換されている、直鎖もしくは分枝のC26アルキル基でありR5は、C15アルキル基であり、好ましくはC14アルキル基であり、より好ましくはMe、i-Prまたはt-Buであり、それぞれ1個のCF3、NH2、NHC13アルキル、NC13アルキル2またはMeO-基で置換されていてもよく、上記NH部分のうちのいずれかの水素原子は、メチルで置き換えられていてもよい、R3は、C12アルキル基であり、R4は、カルボキシ、C13アルコキシ-カルボニル、-CONH2、-CONHR7、-CONH-OR7、-CONH-SO2R7または-CO-NH-L-R6基であるLは、-CH2n-、-CH2-C≡C-CH2-、またはであり、R6は、OH、-NH2、-NHR7、-NR72、-NH-CO2R7または3~6員の環状アミン、例えばピロリジンまたはピペリジンなどであり、nは、2または3であり、R7は、C14アルキルであり、好ましくはメチルであるまたはその互変異性体、鏡像異性体もしくは塩である。好ましい式Iの化合物は、X、R1、R2およびR4が、上で定義された通りであり、R3が、メチルであるもの、またはその互変異性体もしくは塩である。好ましいサブグループは、R2~R4が、上で定義された通りであり、Xが、CHであり、R1が、フッ素原子である、式Iの化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。別の好ましいサブグループは、R2~R4が、上で定義された通りであり、Xが、Nであり、R1が、水素原子である、式Iの化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。第3の好ましいサブグループは、X、R1、R3およびR4が、上で定義された通りであり、R2が、ジメチルアミノ-カルボニルメチル、エチル、2-アミノ-エチル、1-トリフルオロメチル-エチル;2位において、エトキシカルボニル、アミノまたはtert-ブチルオキシカルボニルアミノで置換されていてもよいイソプロピル;2,2’-ジアミノ-イソプロピル、2,2’-ジフルオロ-イソプロピル、2,2’-ジ-エトキシ-イソプロピル、2,2’-ビス-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ-イソプロピル、2-[2’-トリフルオロメチル-エチルアミノ]-イソプロピル、3-アミノ-1-メチル-プロピル、3-ジメチルアミノ-1-メチル-プロピル、3-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-ブチル、または1,3-ジフルオロプロパン-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルもしくは1,1-ジフルオロエチル-などのフルオロfluor含有残基から選択される、式Iの化合物またはその互変異性体もしくは塩、特に、X、R1、R3およびR4が、上で定義された通りであり、R2が、2位または3位において、エトキシカルボニル、アミノ、tert-ブチルオキシカルボニルアミノまたはメチルスルホニルアミノで置換されていてもよいイソプロピルおよびイソブチルから選択される、式Iの化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。第4の好ましいサブグループは、X、R1~R3が、上で定義された通りであり、R4が、カルボキシ、C13アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、N-C13アルキル-アミノカルボニルまたはN,N-[ジ-C13アルキル]-アミノカルボニル基上記N-C13アルキル-アミノカルボニルおよびN,N-[ジ-C13アルキル]-アミノカルボニル基のアルキル部分は、ヒドロキシ、アミノ、N-C13アルキル-アミノまたはN,N-[ジ-C13アルキル]-アミノ基で末端置換されていてもよいから選択される、式Iの化合物またはその互変異性体もしくは塩、特に、X、R1~R3が、上で定義された通りであり、R4が、アミノカルボニル、N-メチル-アミノカルボニル;エチル部分がヒドロキシもしくはN,N-ジメチルアミノで末端置換されたN-エチル-アミノカルボニル;n-プロピル部分がN,N-ジメチルアミノで末端置換されたN-n-プロピル-アミノカルボニル;カルボキシまたはメトキシカルボニル、から選択される、式Iの化合物またはその互変異性体もしくは塩に関する。特に好ましい式Iの化合物は、aメチル4-2-1-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート、b4-2-1-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-N-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、cメチル4-4-フルオロ-2-1-メチルスルホンアミドプロパン-2-イルオキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート、d4-2-1-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、e4-2-1-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸、fメチル4-2-4-アミノブタン-2イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート、gメチル4-4-フルオロ-2-4-メチルスルホンアミドブタン-2イルオキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート、h4-2-4-アミノブタン-2イルオキシピリジン-3イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート、iN-3-ジメチルアミノプロピル-4-4-フルオロ-2-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルオキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、j5-メチル-4-2-1,1,1-トリフルオロプロパン-2イルオキシピリジン-3-イルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸、k5-メチル-4-2-1,1,1-トリフルオロプロパン-2イルオキシピリジン-3-イルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、lN-メチル-5-メチル-4-2-1,1,1トリフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-N-メチルカルボキサミド、m4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、nN-メチル-4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3d]ピリミジン-6-カルボキサミド、o4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-N-3-ジメチルアミノプロピル-5-メチル-チエノ[2,3-d]-ピリミジン-6-カルボキサミド、p4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-N-2-ジメチルアミノエチル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、q4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-N-2-ヒドロキシエチル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、r4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-N-3-ピロリジン-1-イルプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、sN-trans-2-アミノシクロプロピル-4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、t4-2-2-フルオロプロポキシピリジン-3-イルアミノ-N-2-ヒドロキシエチル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、u4-2-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸、v4-2-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、w4-2-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルアミノ-N-3-ジメチルアミノプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、x4-2-1-エチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-N,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドおよびy4-2-1-エチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-N,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩である。本発明の化合物の典型的な調製方法を、以下の実験のセクションに記載する。本発明の化合物の強力な抑制効果は、実施例でさらに詳細に記載されているインビトロ酵素アッセイにより判定することができる。本発明の化合物は、以下の合成スキームに従い合成することができる。一般式Cの化合物は、化合物Aと、脱プロトン化したアルコールBとを、THFまたはDMFなどの適切な溶媒中、0°C~150°Cの間の温度で反応させることによって、合成することができる。Bの脱プロトン化した形態は、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラザンなどの塩基を用いて、好ましい温度0°Cで脱プロトン化することにより得ることができる。一般式Dの化合物を得るための化合物Cの水素付加は、水素およびパラジウムまたはラネーニッケルなどの触媒の存在下でCを反応させることによって達成することができる。水素は、気体として導入するか、またはギ酸アンモニウムなどの水素源から生じることもできる。一般式Cの化合物は、一般式Eの化合物と、アルコールBとを、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジ-tertブチルなどの存在下、THFなどの溶媒中、-10°C~80°Cの間、好ましくは0°C~30°Cの間の温度で、Mitsunobu反応させることによって得ることもできる。式Gの化合物は、化合物Dと、Fとを、好ましくはp-トルエンスルホン酸または塩酸などの酸の存在下、ジオキサンなどの溶媒中、10°C~150°Cの間の温度で反応させることによって合成することができる。一般式Hを用いた化合物の合成は、化合物Gと、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基とを、メタノール、エタノール、THFおよび水またはこれらの混合物などの溶媒中、好ましくはエタノール/THFまたはTHF/水中、10°C~100°Cの間の温度で反応させることによって達成することができる。一般式Jの化合物は、化合物Hと、一般式Iのアミンとを、アミドカップリング手順を使用して、TBTU、HATUまたはEDC/N-ヒドロキシスクシンイミドなどの試薬を使用して、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下または非存在下で、DMFまたはTHFなどの溶媒中、0°C~120°Cの間、好ましくは0°C~30°Cの間の温度で、反応させることによって得ることができる。式1の本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、多数の有機酸および無機酸ならびに有機塩基および無機塩基を用いて形成することができる。例示的酸付加塩として、以下が挙げられる:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、デシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルスルホン酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩など。塩基性窒素含有部分は、以下のような作用剤で四級化することができる:低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル、ならびにブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物;ジアルキル硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩、長鎖のアルキルハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物、またはアラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物など。水可溶性または分散性の生成物がこれによって得られる。薬学的に許容される塩基付加塩として、以下が挙げられるが、これらに限らない:アルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など、ならびに非毒素性アンモニウム、第4級アンモニウム、およびアミンカチオンとして、これらだけには限らないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的アミンとして、ベンズアゼチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラビン、N-メチル-D-グルカミン、N-メチル-D-グルカミド、t-ブチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなど、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。具体的に指摘されない限り、明細書および付随の特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体異性体、鏡像異性体および幾何異性体例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、E/Z異性体などおよびこれらのラセミ体ならびに別の鏡像異性体の異なる部分の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体および鏡像異性体が存在する前述の形態の任意の混合物など、ならびに塩、例えば薬学的に許容されるその塩およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または本化合物の塩の溶媒和物などを含めた水和物などを包含するものとする。本明細書で使用する場合代謝物という用語は、以下を指す:i中間体および生成物を含む代謝生成物、ii代謝に関与している任意の物質代謝生成物としてまたは代謝に必要な物質として、またはiii代謝中に生成または使用される任意の物質。特にこれは代謝後に残留する最終生成物を指す。本明細書で使用する場合、プロドラッグという用語は、以下を指す:i体内の代謝プロセスがそれを使用可能な形態または活性化形態に変換した後でその効果を発揮する、不活性化形態の薬物、またはiiそれ自体活性はないが、薬理学的に活性な代謝物を生じる物質すなわち不活性な前駆物質。プロドラッグまたはプロドラッグ誘導体という用語は、以下を意味する:その薬理学的効果複数可を示す前に少なくともいくらかの生体内変換を受ける親化合物または活性薬物の、共有結合した誘導体または担体。一般的に、このようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば血中での加水分解によりインビボで急速に変換されて親化合物を生成し、一般的には親化合物のエステルおよびアミド類似体が含まれる。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の許容性およびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティーの改善、作用持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善例えば、水溶性の増加、および/または副作用の低下例えば、毒性を目的として製剤化する。一般的に、プロドラッグ自体は、生物活性が弱いかまたは無く、普通の条件下で安定している。プロドラッグは、これらそれぞれの全体が本明細書中に参照により組み込まれている、以下に記載されているような方法などの当技術分野で公知の方法を使用して親化合物から容易に調製することができる:ATextbookofDrugDesignandDevelopmentKrogsgaardLarsenandHBundgaardGordonBreach1991、特にChapter5DesignandApplicationsofProdrugsDesignofProdrugsHBundgaardElsevier1985Prodrugs:TopicalandOcularDrugDeliveryKBSloanMarcelDekker1998;MethodsinEnzymologyKWidderetalVol42AcademicPress1985、特にpp309396Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery5thEdMWolffJohnWileySons1995、特にVol1およびpp172178およびpp949982ProDrugsasNovelDeliverySystemsTHiguchiandVStellaAmChemSoc1975;BioreversibleCarriersinDrugDesignEBRocheElsevier1987。薬学的に許容されるプロドラッグという用語は、本明細書で使用する場合、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織に接触した使用に適しているが、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなく、妥当な損益比に釣り合い、これらの意図された使用に効果的な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば双性イオン形態を意味する。本明細書で使用する場合、C310シクロアルキルまたはC38シクロアルキルという用語は、それぞれ3~10個または3~8個の環原子を有する、単環式または多環式炭素環アルキル置換基または基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル過水化ナフタレンまたはインデン、アダマンチルまたはノルボナニルなどを指す。C18アルキルという用語は、本明細書において、単独で、または例えばアルコキシなどの場合のように他の用語と組み合わせて使用する場合、C18、好ましくはC14直鎖または分枝のアルキル/アルコキシ基、例えばメチル、エチル、プロピルイソ-、n-、ブチルイソ-、n-、sec-、tert-、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシイソ-、n-、ブトキシイソ-、n-、sec-、tert-、ペントキシ、ヘキソキシを指し、さらに、C18アルキルという用語にはまた、鎖内に酸素を含有することができ、ハロゲンで置換されて、エーテルまたはハロゲン化エーテル基を形成することができるアルキル基も含まれる。特にアルキル、アルコキシまたはアルケニル基内の任意の水素原子は、フッ素原子で置き換えてもよい。C28アルケニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として、直鎖内の2~8個の炭素、好ましくは2~6個の炭素の直鎖または分枝アルケニル基を指し、これらは、直鎖内に1個または複数の二重結合を含む、例えばビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニルなどを含む。ヘテロシクリルという用語は、N、SおよびOから選択される1~4個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であり、好ましくは3~10個の環原子の総数を有する、例えばモルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニルまたはフラニルなどの単環式の飽和または不飽和のヘテロシクリル基を指す。ヘテロアリールという用語は、N、S及びOより選択される1~4個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であり、好ましくは5~10個の環原子の総数を有する、単環式または二環式の芳香族基を指す。非限定的なヘテロアリール基の例として、例えばベンゾフラニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズアミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアジン、テトラジニル、テトラゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピリジルおよびベンゾイミダゾリルなどがある。さらなる態様において、本発明は、本発明のチエノピリミジン化合物を含み、薬学的に許容される担体を含んでもよい医薬組成物を提供する。本発明による医薬組成物は、追加の治療薬をさらに含み得る。特に好ましいのは、追加の治療薬が、インスリン、長時間および短時間作用型インスリン類似体、スルホニル尿素、ビグアナイド、DPP-IV阻害剤、SGLT2阻害剤、11β-HSD阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、AMPK活性化剤、Glp-1受容体アゴニスト、GIP受容体アゴニスト、DGAT阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARδアゴニストなどの抗糖尿病剤、およびチアゾリジンジオン由来の他の抗糖尿病剤、例えばスタチン、フィブラート、イオン交換樹脂ニコチン酸誘導体、またはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤などの脂質低下剤、例えばニトレートなどの心臓血管治療薬、例えばβ-ブロッカー、ACE阻害剤、Ca-チャネルブロッカー、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、利尿剤などの降圧剤、血小板凝集阻害剤、または例えばアルカロイド、アルキル化剤、抗生剤、または代謝拮抗剤などの抗腫瘍剤、または抗肥満物質から選択される組成物である。さらに好ましい組成物は、追加の治療薬が、ヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ロイコトリエン、抗喘息剤、NSAID、解熱剤、コルチコステロイド、抗生剤、鎮痛剤、尿酸排泄促進剤、化学療法剤、抗痛風剤、気管支拡張剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ステロイド、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、細胞分裂阻害剤、抗腫瘍剤、mTor阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、サイトカインに対する抗体またはそのフラグメントおよびサイトカイン受容体の可溶性部分フラグメントから選択される組成物である。より具体的には好ましいのは、例えばヒトNPHインスリン、ヒトレンテまたはウルトラレンテインスリン、インスリンLispro、インスリンAspart、インスリンGlulisine、インスリンデテミルまたはインスリンGlargine、メトホルミン、フェンホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、アレグリタザール、アログリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、プラムリンチド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミドグリブリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、トラザミド、トルブタミド、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、エスモロール、セリプロロール、タリノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプロパノロール、ペンブトロール、メピンドロール、ソタロール、セルテオロール、ナドロール、カルベジロール、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ガロパミル、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、ペリドプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、イルベサタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、ヒドロクロロチアジド、ピレタニド、クロロタリドン、メフルシド、フロセミド、ベンドロフルメチアジド、トリアムテレン、デヒドララジン、アセチルサリチル酸、チロフィバン-HCl、ジピラミドール、トリクロピジン、イロプロスト-トロメタノール、エプチフィバチド、クロピドグレル、ピラテカム、アブシキシマブ、トラピジル、シンバスタチン、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、エトフィリン、クロフィブラート、エトフィブラート、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、コレスチラミド、コレスチポール-HCl、ニコチン酸キサンチノール、ニコチン酸イノシトール、アシピモックス、ネビボロール、硝酸グリセロール、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、インダパミド、シラゼプリル、ウラピジル、エプロサルタン、ニルバジピン、メトプロロール、ドキサゾシン、モルシドルミン、モキサベリン、アセブトロール、プラゾシン、トラピジル、クロニジン、ビンカアルカロイドおよび類似体、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンなど、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、テニポシド、アルキル化剤、ニトロソ尿素、N-ロスト類似体、シクロプロンファミド、エスタムスチン、メルファラン、イホスファミド、ミトキサントロン、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、BBR3464、サトラプラチン、ブスルファン、トレオスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、クロランブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、ウラムスチン、ThioTEPA、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エトポシド、テニポシド、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、ベルテポルフィン、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レストールチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、レチノイドアリトレチノイン、トレチノイン、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼペグアスパルガーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、イクサベピロン、マソプロコール、ミトタン、テストラクトン、チピファルニブ、アベチムス、デフォロリムス、エベロリムス、グスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、組合せ、例えばアドリアマイシン/ダウノルビシン、シトシンアラビノシド/シタラビンなど、4-HC、または他のホスファミドなどの化合物である。他の特に好ましい化合物は、例えばクレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン、セチリジン、アステミゾール、レボカバスチン、ロラチジン、テルフェナジン、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウムsodoumsalicylate、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、メサラジン、スルファサラジン、オサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ケトロラック、ベタメタゾン、ブデソニド、クロモグリシニン酸、ジメチコン、シメチコン、ドンペリドン、メトクロプラミド、アセメタシン、オキサセプロール、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルブリプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェイルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、ニメスリド、メタミゾール、レフルナミド、エフォリコキシブ、ロナゾラク、ミソプロストール、パラセタモール、アセクロフェナク、バルデコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、プロピフェナゾン、コデイン、オキサポジン、ダプソン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デクスイブプロフェン、デキサメタゾン、フルニソリド、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、テオフィリン、カフェイン、ナプロキセン、硫酸グルコサミン、エタネルセプト、ケトプロフェン、アダリムマブ、ヒアルロン酸、インドメタシン、プログルメタシンジマレエート、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、インフリキシマブ、エトフェナメート、オーラノフィン、金、[224Ra]塩化ラジウム、チアプロフェン酸、デクスケトプロフェントロメタモール、クロプレドノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオグルコース、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、カルバマゼピン、ロルノキシカム、フルオルコルトロン、ジクロフェナク、エファリズマブ、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、シタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、アドリアマイジン/ダウノルビシン、シトシンアラビノシド/シタラビン、4-HC、または他のホスファミド、ペニシラミン、ヒアルロン酸調製物、アルテパロン、グルコサミン、MTX、TNF-受容体の可溶性フラグメント例えばエタネルセプトEnbrelおよびTNFに対する抗体例えばインフリキシマブRemicade、ナタリズマブTysabriおよびアダリムマブHumiraなどの化合物である。当業者であれば、本発明の化合物および追加の治療薬を、一つの単回投与剤形へと製剤化してもよいし、または別の剤形で提供してもよく、同時投与すなわち同じ時間にまたは逐次的投与のいずれかで投与することができることを理解されよう。本発明の医薬組成物は、意図した投与方法に適した任意の形態であってよい。本発明の化合物は、経口的、非経口的に、例えば気管支肺、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、経皮的、経粘膜、硬膜下、局在的または局所的にイオン導入により、舌下、吸入スプレーにより、エアゾールまたは直腸からなどにより、従来の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい投与単位製剤で投与され得る。本発明の医薬組成物の製剤に使用することができる賦形剤は、担体、ビヒクル、希釈剤、溶媒、例えばエタノール、イソプロパノールなどの一価アルコールおよび例えばグリコールなどの多価アルコールおよび食用油、例えばダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油など、油性エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど;結合剤、アジュバント、可溶化剤、粘稠化剤、安定剤、崩壊剤、摺滑剤、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、着色料、香味料、コーティング剤、保存剤、抗酸化剤、加工剤、ドラッグデリバリー調節剤および増強剤、例えばリン酸カルシウム、マグネシウム状態、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点蝋、イオン交換樹脂を含む。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、Remington’sPharmaceuticalSciences15thEdMackPublishingCoNewJerseyに記載されている。経口投与用剤形として、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、丸剤、ウエハース、粒剤、経口用液剤、例えばシロップ剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、再構成用の散剤が挙げられる。非経口投与用剤形として、点滴用の水性もしくは油性の溶液剤もしくは乳剤、注射用の予備充填したシリンジ用の水性もしくは油性の溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤、および/または再構成用の散剤が挙げられる。局在的/局所的投与用の剤形は、吹送法、エアゾール剤、定量エアゾール剤、経皮治療システム、薬用パッチ、直腸坐剤、および/または膣坐剤を含む。単一剤形を製剤化するために賦形剤と合わせてもよい本発明の化合物の量は、処置する宿主および特定の投与様式に応じて変動することになる。本発明の医薬組成物は、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences15thEd、MackPublishingCoNewJerseyに記載されているような、それ自体当業者に公知の方法で生成することができる。本発明のさらなる態様において、Mnk1もしくはMnk2Mnk2a、Mnk2bまたはさらなるその変異体のキナーゼ活性の活性を阻害するための、特に代謝性疾患、造血障害、がんおよびこれらに続発する合併症および障害の予防および治療のための医薬組成物を生成するための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。この使用による炭水化物および/または脂質代謝の代謝性疾患の予防および治療が好ましい。Mnk1および/またはMnk2Mnk2aまたはMnk2bおよび/またはさらなるその変異体のキナーゼ活性の阻害により影響を受ける本発明の疾患として、代謝性疾患の調節に関連した疾患、例えば肥満、摂食障害、カヘキシー、真性糖尿病、メタボリックシンドローム、高血圧症、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、異脂肪血症、変形性関節炎、胆石および/または睡眠時無呼吸、ならびに活性酸素化合物ROS防御に関連した疾患、例えば真性糖尿病、神経変性疾患およびがんなどが挙げられる。本発明の医薬組成物は、上に述べられているような肥満、真性糖尿病ならびに炭水化物および脂質代謝の他の代謝性疾患、特に真性糖尿病および肥満の予防および処置に特に有用である。よって本発明のさらに好ましい実施形態において、代謝性疾患の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、チエノピリミジン化合物の使用が提供される。本発明のさらなる態様において、サイトカイン媒介性障害例えば炎症性疾患などの処置または予防のための医薬組成物を製造するための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。よって、本発明の医薬組成物は、以下の疾患の予防または治療に有用である:炎症性疾患、特に慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎;乾癬、紅皮症性乾癬、膿疱性乾癬、炎症性腸疾患、クローン病および関連する状態、潰瘍性大腸炎、大腸炎、憩室炎、腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、椎骨炎、全身性エリテマトーデスおよび関連する障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓性静脈炎、慢性閉塞性肺疾患COPD、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発筋痛症、肩腱炎または滑液嚢炎、痛風、偽痛風、脈管炎;肉芽腫性甲状腺炎、リンパ性の甲状腺炎、侵襲性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患;橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ腺炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月糸球体腎炎、膵臓炎、皮膚炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頸内膜炎、子宮頚外膜炎、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、ケイ肺症、サルコイドーシス、じん肺症、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患に基づく関節症。すでに上で述べたように、本発明の組成物は、以下から選択される疾患を処置または予防するのに特に有用である:慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、COPD、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。よって、本発明のさらに好ましい実施形態において、以下から選択される炎症性疾患の予防または治療のための医薬組成物を製造するためのチエノピリミジン化合物の使用が提供される:慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、COPD、炎症性腸疾患、敗血症性ショッククローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症および喘息。本発明のさらなる態様において、がん、ウイルス性疾患または神経変性疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。本発明の目的のために、治療有効投与量は、一般的におよそ1~2000mg/日、好ましくはおよそ10~およそ1000mg/日、最も好ましくはおよそ10~およそ500mg/日であり、これらは、単回投与または多回投与で投与してもよい。しかし、任意の特定の患者のための本発明の化合物の特異的な投与量レベルは、様々な要因、例えば年齢、性別、体重、全般的な健康状態、食生活、処置を受ける患者の個々の反応、投与時間、処置する疾患の重症度、適用される特定の化合物の活性、投与形態、適用方法および併用薬に依存することなることを理解されたい。所与の状況に対する治療有効量は、日常的試験により容易に決定され、通常の臨床医または内科医の技能および判断の範囲内である。略語:CDI:カルボニルジイミダゾールTEA:トリエチルアミンHATU:2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートTBTU:2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオルボレートフルオルボレートTHF:テトラヒドロフランEE:エチルアセテートACN:アセトニトリルEtOH:エタノールMeOH:メタノールDCM:塩化メチレンDMF:N,N-ジメチルホルムアミドEtOAc:酢酸エチルHCl:塩酸t-BuOH:tert.ブタノールDTAD:ジ-ter-ブチルアゾジカーボキシレートDEAD:アゾジカルボン酸ジエチルDIAD:ジイソプロピルアゾジカーボキシレートLiHMDS:リチウムヘキシメチルジシラザンDIPEA:ジイソプロピルエチルアミンEDC:1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドcarbodiimidTFA:トリフルオロ酢酸brine:飽和塩化ナトリウム水溶液rt:室温min:分中間体Itert-ブチル2-2-アミノ-5-フルオロフェノキシプロピルカルバメートI.1.tert-ブチル2-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシプロピルカルバメート2-ニトロ-5-フルオロフェノール3.0gおよびtert-ブチル-N-2-ヒドロキシプロピルカルバメートを、THF20ml中に溶解し、トリフェニルホスフィン7.5gおよびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチルを添加した。この発熱反応物を氷浴内で冷却した。次いでこの反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーシリカゲル/ジクロロメタン:石油エーテル1:2で精製した。画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、1MNaOHで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。収量:3.12gESI質量スペクトル:m/z=315MHI.2:tert-ブチル2-2-アミノ-5-フルオロフェノキシプロピルカルバメートtert-ブチル2-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシプロピルカルバメート3.1gのMeOH5ml中溶液に、10炭素担持パラジウム300mgを添加し、この反応混合物を50psiで、室温で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。収量:2.5gESI質量スペクトル:m/z=285MH中間体IITert-ブチル2-ヒドロキシブチルカルバメート1-アミノ-2-ブタノール1.0gをジクロロメタン50.0ml中に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル2.6gを添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで1MNaOHで洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。収量:1.8g中間体IIIメチル4-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.5g、2-アミノ-5-フルオロフェノール265.0mg、p-トルエンスルホン酸一水和物75.0mgおよびジオキサン5.0mlを、マイクロ波管内で合わせた。マイクロ波照射下、この混合物を140°Cで15minの間加熱した。次いでこの混合物を室温まで冷却させておき、沈殿物を形成した。沈殿物を濾過で収集し、ジオキサン、メタノールおよびEt2Oで洗浄することによって、表題化合物を生成した。収量:605.0mgESI質量スペクトル:m/z=334MH中間体IVメチル4-2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび3-アミノ-2-ヒドロキシピリジンを使用して、例IIIと同じように調製した。収量:258.0mgESI質量スペクトル:m/z=317MH中間体Vtert-ブチル3-2-アミノ-5-フルオロフェノキシブチルカルバメートV.1tert-ブチル2-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシプロピルカルバメートBOC-4-アミノ-2-ブタノールおよび2-ニトロ-5-フルオロフェノールを使用して、例I-1と同じように調製した。収量:2.20gESI質量スペクトル:m/z=329MHV.2tert-ブチル3-2-アミノ-5-フルオロフェノキシブチルカルバメートtert-ブチル3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシブチルカルバメートを使用して、例I-2と同じように調製した。収量:1.8g中間体VI3-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-酪酸エチルエステル中間体VI.1エチル3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシブタノエートエチル3-ヒドロキシブチレート6.5mlを、0°CでTHF350.0ml中に溶解し、NaH4.8gを添加した。この反応物を室温で30minの間撹拌した。次いで5.5gの2,4-ジフルオロニトロベンゼンを添加し、この混合物を一晩加熱還流した。この反応物を真空中で濃縮し、残渣を水およびジクロロメタンに溶解した。有機層を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーシリカ/ジクロロメタンで精製することによって、表題化合物を生成した。収量:1.36gESI質量スペクトル:m/z=272MHVI.23-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-酪酸エチルエステルエチル3-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシブタノエート1.3gのTHF50ml中溶液に、ラネーニッケル150mgを添加し、この反応混合物を水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。収量:2.5gESI質量スペクトル:m/z=285MH中間体VII3[2-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルVII.13-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル二炭酸ジ-tert-ブチル41.5gを、ジクロロメタン40.0ml中に溶解し、1,3-ジアミノ-プロパン-2-オール8.0gおよびトリエチルアミン1.5mlのジクロロメタン/メタノール1:5;100ml中溶液を添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンdichlormethane中に溶解した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーシリカ/ジクロロメタン:メタノール25:1で精製した。収量:17gESI質量スペクトル:m/z=291MHVII.2[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2-ニトロ-5-フルオロフェノール8.4gおよび3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル17.0gを、THF60ml中に溶解し、トリフェニルホスフィン21gおよびアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル18.4gを添加した。この発熱反応物を氷浴内で冷却した。次いでこの混合物を室温で一晩撹拌した。これを真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水および1MNaOHで洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーシリカ/ジクロロメタン:メタノール25:1で精製した。収量:25gESI質量スペクトル:m/z=430MHVII.33[2-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル[3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを使用して、例I-2と同じように調製した。収量:12.7gESI質量スペクトル:m/z=400MH中間体VIII4-2-アミノ-5-フルオロフェノキシ-2-メチルペンタン-2-オールVIII.14-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシ-2-メチルペンタン-2-オール2-メチルペンタン-2,4-ジオール2.8mlを、THF20.0ml中に溶解し、NaH鉱油中60;1gを添加した。室温で2,4-ジフルオロニトロベンゼンを添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。次いでこの反応物を水でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄し、真空中で濃縮した。収量:2.4gESI質量スペクトル:m/z=258MHVIII.24-2-アミノ-5-フルオロフェノキシ-2-メチルペンタン-2-オール4-5-フルオロ-2-ニトロフェノキシ-2-メチルペンタン-2-オールを使用して、例I-2と同じように調製した。収量:2.12gESI質量スペクトル:m/z=228MH中間体IX2-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-アミンIX.13-ニトロ-2-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール3.2gをTHF4.0ml中に溶解し、0°Cに冷却した。次いで、LiHMDSTHF中1M;28.3mlを滴加した。この反応混合物を0°Cで20分間撹拌した。2-フルオロ-3-ニトロ-ピリジン4.0gのTHF1ml中溶液を添加し、この混合物を一晩撹拌した。NH4Cl飽和溶液の添加によりこれをクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。収量:6.24gESI質量スペクトル:m/z=237MHIX.22-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-アミン3-ニトロ-2-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン6.2gをメタノール500ml中に溶解し、ラネーニッケル1.0gを添加した。この反応混合物を室温および5バールで水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。収量:4.83gESI質量スペクトル:m/z=207MH中間体X2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロアニリンX.12-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン2,4-ジフルオロニトロベンゼンを使用して、例IX.1と同じように調製した。収量:11.96gX.22-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロアニリン例IX.2と同じように調製した。収量:4.42gESI質量スペクトル:m/z=206MH中間体XI2-2-フルオロプロポキシピリジン-3-アミンXI.12-2-フルオロプロポキシ-3-ニトロピリジン2-フルオロプロパン-1-オール93.6mgをTHF10ml中に溶解した。THF1M;1.2ml中LiHMDSを添加し、この反応物を15minの間撹拌した。次いで2-フルオロ-3-ニトロ-ピリジン142mgのTHF中溶液を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。K2CO32M;750μl水溶液をこの反応混合物に添加し、AloxB上で濾過した。濾液を真空中で濃縮した。収量:200mg保持時間HPLC:2.05minHPLC法:003_CC_ZQ6XI.22-2-フルオロプロポキシピリジン-3-アミン2-2-フルオロプロポキシ-3-ニトロピリジン199.97mgを、THF10mlとメタノール5mlの混合物中に溶解した。Pd/C20mgを添加し、この混合物を室温で4時間および3バールで水素化した。この混合物を真空中で濃縮した。収量:153mg保持時間HPLC:1.50minHPLC法:002_CC_ZQ4中間体XII2-1-メトキシプロパン-2-イルオキシピリジン-3-アミンXII.12-1-メトキシプロパン-2-イルオキシ-3-ニトロピリジン2-フルオロ-3-ニトロピリジン142mgおよび1-メトキシプロパン-2-オール108mgを使用して、例XI.1と同じように調製した。収量:212mg保持時間HPLC:2.04minHPLC法:003_CC_ZQ6XII.12-1-メトキシプロパン-2-イルオキシピリジン-3-アミン2-1-メトキシプロパン-2-イルオキシ-3-ニトロピリジン212mgを使用して、例XI.2と同じように調製した。収量:165mg保持時間HPLC:1.52minHPLC法:002_CC_ZQ4中間体XIII2-3-アミノピリジン-2イルオキシエタノールXIII.12-3-ニトロピリジン-2-イルオキシエタノールエチレングリコール88.8mgをTHF10ml中に溶解した。THF1M;1.2ml中LiHMDSを添加し、この反応物を15minの間撹拌した。次いで2-フルオロ-3-ニトロ-ピリジン142mgのTHF中溶液を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をRP-クロマトグラフィーH2O0.1TFA/MeOH=40→99で精製した。収量:176mg保持時間HPLC:1.68minHPLC法:003_CC_ZQ6XIII.22-3-アミノピリジン-2イルオキシエタノール2-3-ニトロピリジン-2-イルオキシエタノール115mgを使用して、例XII.2と同じように調製した。収量:175mg保持時間HPLC:1.43minHPLC法:003_CC_ZQ7中間体XIV2-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-アミンXIV.12-2,2-ジフルオロエトキシ-3-ニトロピリジン2-フルオロ-3-ニトロピリジン142mgおよび2,2-ジフルオロエタノール98mgを使用して、例XII.1と同じように調製した。収量:204mg保持時間HPLC:1.99minHPLC法:003_CC_ZQ6XIV.22-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-アミン2-2,2-ジフルオロエトキシ-3-ニトロピリジン204mgを使用して、例XII.2と同じように調製した。収量:171mg保持時間HPLC:1.58minHPLC法:002_CC_ZQ4中間体XV2-3-アミノピリジン-2-イルオキシメチルプロパン-1,3-ジオールXV.12-3-ニトロピリジン-2-イルオキシメチルプロパン-1,3-ジオール2-フルオロ-3-ニトロピリジン142mgおよび2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール148mgを使用して、例XII.1と同じように調製した。収量:130mg保持時間HPLC:1.65minHPLC法:003_CC_ZQ6XV.22-3-アミノピリジン-2-イルオキシメチルプロパン-1,3-ジオール2-3-ニトロピリジン-2-イルオキシメチルプロパン-1,3-ジオール130mgを使用して、例XII.2と同じように調製した。収量:99mg中間体XVI2-1-3-アミノピリジン-2-イルオキシメチルシクロプロピルアセトニトリルXVI.12-1-3-ニトロピリジン-2-イルオキシメチルシクロプロピルアセトニトリル[1-ヒドロキシメチルシクロプロピル]アセトニトリル267mgを使用して、例XI.1と同じように調製した。収量:488mg保持時間HPLC:1.82minHPLC法:004_CC_ZQ6XVI.22-1-3-アミノピリジン-2-イルオキシメチルシクロプロピルアセトニトリル2-1-3-ニトロピリジン-2-イルオキシメチルシクロプロピルアセトニトリル466mgを、氷酢酸4mlとエタノール8mlの混合物中に溶解した。鉄1.1gを添加し、この反応混合物を100°Cに2時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、K2CO32M水溶液で抽出し、真空中で濃縮した。収量:264mg保持時間HPLC:2.07minHPLC法:003_CC_ZQ7中間体XVII2-2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシピリジン-3-アミンXVII.12-2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ-3-ニトロピリジン2,2-ジフルオロシクロプロピルメタノールおよび2-フルオロ-3-ニトロ-ピリジンを使用して、例XII.1と同じように調製した。収量:469mg保持時間HPLC:2.00minHPLC法:004_CC_ZQ6XVII.22-2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシピリジン-3-アミン2-2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ-3-ニトロピリジンを使用して、例XII.2と同じように調製した。収量:391mg保持時間HPLC:1.45minHPLC法:004_CC_ZQ6中間体XVIII4-[2-1-エチルカルバモイルcabamoyl-エトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルXVIII.14-4-フルオロ-2-メトキシ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル15.0g、4-フルオロ-2-メトキシアニリン9.5g、ジオキサン4.5ml中4M塩酸およびジオキサン100.0mlを100°Cで一晩撹拌した。次いでこの混合物を濾過し、固体を真空中で乾燥させた。収量:24.0gESI質量スペクトル:m/z=348MHXVIII.24-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルXVIII.1から得られた生成物24.0gを、DCM500ml中に溶解し、ドライアイス浴で冷却した。この混合物に、三臭化ホウ素35mlをゆっくりと滴下し、30minの間撹拌した。この混合物を一晩室温まで冷却させておいた。次いでこの混合物をドライアイス浴で冷却し、この混合物に100mlのメタノールを滴下し、30minの間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノールmethonol中に懸濁させ、1時間還流で撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で乾燥させた。収量:18.6gESI質量スペクトル:m/z=334MH保持時間HPLC:2.16minHPLC方法:007_CC_ZQ5XVIII.34-[2-1-tert-ブトキシカルボニルcyrbonyl-エトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルXVIII.2から得られた生成物2.0gに、2-ブロモプロピオン酸tert-ブチルエステル1.4g、炭酸セシウム4.8gおよびACN50mlを添加した。この混合物を60°Cで2時間撹拌した。次いで水を添加し、この混合物を濾過した。収量:2.1gESI質量スペクトル:m/z=462MHXVIII.44-[2-1-カルボキシ-エトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルXVIII.3から得られた生成物2.1gに、DCM20ml中トリフルオロ酢酸50を添加し、rtで一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕した。収量:1.9gESI質量スペクトル:m/z=406MH保持時間HPLC:1.96minHPLC法:方法A_9XVIII.54-[2-1-エチルカルバモイル-エトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルACN10ml中の、XVIII.4から得られた生成物0.5gに、TBTU0.4gおよびTEA0.43mlを添加した。この混合物をrtで20minの間撹拌した。この混合物にエチルアミン2モル/l1.5mlを添加し、rtで一晩撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕した。この混合物をメタノールで希釈し、クロマトグラフィーで精製した。収量:0.36gESI質量スペクトル:m/z=433MH保持時間HPLC:1.89minHPLC法:方法A_9中間体XIX4-アミノ-3-2-フルオロ-1-フルオロメチル-エトキシ-ベンゾニトリルXIX.13-2-フルオロ-1-フルオロメチル-エトキシ-4-ニトロ-ベンゾニトリル1,3-ジフルオロ-プロパン-2-オール4.2gを、アルゴン下でTHF250ml中に溶解し、0°Cに冷却した。LiHMDS28mlをこの混合物に添加し、rtで1時間撹拌した。次いでこの混合物を0°Cに冷却し、3-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル1.95mlを少しずつ添加し、2時間撹拌した。この混合物を水の中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。収量:4.9gXIX.24-アミノ-3-2-フルオロ-1-フルオロメチル-エトキシ-ベンゾニトリル3-2-フルオロ-1-フルオロメチル-エトキシ-4-ニトロ-ベンゾニトリル1.45g、塩化スズII二水和物4.00gおよびエタノール60mlを100°Cで2時間撹拌した。この混合物を水の中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。収量:1.04g中間体XXIV4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドXXIV.15-アミノ-4-シアノ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルメチルアセトアセテート80.9ml、マロノニトリル49.5g、硫黄24gのメタノール750ml中混合物に、モルホリン139.4mlを添加した。この混合物をrtで10minの間撹拌した。次いでこの混合物を3.5時間還流で撹拌した。この後、この混合物を氷浴内で冷却し、濾過した。固体をメタノールで洗浄し、60°Cでオーブン乾燥させた。収量:88.2gESI質量スペクトル:m/z=197MHXXIV.25-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルXXIV.1からの生成物70gに、ギ酸875mlを添加し、この混合物を一晩還流で撹拌した。この混合物を冷却し、氷水を注ぎ、濾過した。固体を水およびごく一部のメタノールで洗浄した。次いで残渣をジエチルエーテルで粉砕した。収量:72.98gESI質量スペクトル:m/z=225MHXXIV.35-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸XXIV.2からの生成物1g、水酸化ナトリウム4M5mlおよびメタノールを、1時間還流で撹拌した。rtで5mlの塩酸4Mを添加し、この混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、オーブン内で、60°Cで一晩乾燥させた。収量:950mgESI質量スペクトル:m/z=211MHXXIV.44-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-塩化カルボニルDMF0.2mlを、XXIV.3からの生成物1gと塩化チオニル10mlの混合物に添加した。この混合物を1時間還流で撹拌した。次いでこの混合物を濃縮した。収量:1.2gXXIV.54-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドXXIV.4からの生成物1gを温かいままACN10ml中に溶解した。この混合物を濃縮したアンモニア20mlの氷冷溶液に滴加し、15minの間撹拌した。この混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、50°Cでオーブン乾燥させた。収量:677mgESI質量スペクトル:m/z=226MH保持時間HPLC:0.766minHPLC法:M2-SB-C18中間体XXVI3-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-2-メチル-ブタン-2-オールXXVI.12-メチル-ブタン-2,3-ジオール3-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブタノン5mlをエタノール20ml中に溶解した。PtO2100mgを添加し、この混合物を室温で4時間および3バールで水素化した。この混合物を真空中で濃縮した。収量:3.87gXXVI.23-5-フルオロ-2-ニトロ-フェノキシ-2-メチル-ブタン-2-オールXXVI.10.9mlからの生成物を使用して、例XX.2と同じように調製した。収量:1.7gESI質量スペクトル:m/z=261MH保持時間HPLC:1.185minHPLC法:M2-SB-C18XXVI.33-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-2-メチル-ブタン-2-オールXXVI.21.7gからの生成物を使用して、例XI.2と同じように調製した。収量:1.45gESI質量スペクトル:m/z=214MH保持時間HPLC:0.681minHPLC法:M2-SB-C18化合物1tert-ブチル2-5-フルオロ-2-5-メチル-6-メチルカルバモイルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノキシプロピルカルバメート1.1メチル4-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル2.0g、tert-ブチル2-2-アミノ-5-フルオロフェノキシプロピルカルバメート2.3gおよびHunig塩基4.2mlをジオキサン70ml中に溶解した。この反応混合物を100°Cで3日間加熱した。次いでこの反応物を冷却し、沈殿物を濾過し、ジオキサン、水およびジエチルエーテルで洗浄した。収量:1.4gESI質量スペクトル:m/z=491MH保持時間HPLC:3.36minHPLC法:A_41.24-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル4-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート700mgおよびNaOH1M;3.6mlをメタノールとTHF1:1;20mlの混合物中に溶解した。この反応物を室温で一晩撹拌した。水性HCl1M;3.6mlを添加し、有機溶剤を蒸発させた。残渣を水で粉砕し、濾過した。残渣を水、メタノールおよびEt2Oで洗浄し、60°Cで乾燥させた。収量:0.63gESI質量スペクトル:m/z=477MH保持時間HPLC:1.96minHPLC法:A_91.3tert-ブチル2-5-フルオロ-2-5-メチル-6-メチルカルバモイルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノキシプロピルカルバメート4-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸80mgのDMF1ml中溶液に、TBTU54mgおよびトリエチルアミン60μlを添加した。この混合物を室温で5minの間撹拌し、次いでTHF2M;420μl中メチルアミンを添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物をメタノールで希釈し、RP-クロマトグラフィー0.2トリフルオロ酢酸/メタノール72~100を含む水でそのまま精製することによって、表題化合物を得た。収量:38mgESI質量スペクトル:m/z=490MH保持時間HPLC:1.86minHPLC法:A_91のさらなる類似体:4-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および対応するアミンを使用して、表1に列挙した化合物を例1.3と同じように合成した。表1:化合物22.1メチル4-2-1-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩メチル4-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート500mgを、25トリフルオロ酢酸trifluoraceticacidのジクロロメタン10ml中溶液に溶解した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。収量:460mgESI質量スペクトル:m/z=391MH保持時間HPLC:1.31minHPLC法:A_92のさらなる類似体:表1に示された、対応するBOC保護された誘導体を使用して、表2に列挙した化合物を例2.1と同じように合成した。表2:化合物3メチル4-4-フルオロ-2-1-メチルスルホンアミドプロパン-2-イルオキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート3.1メチル4-4-フルオロ-2-1-メチルスルホンアミドプロパン-2-イルオキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートメチル4-2-1-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン6-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩80mgおよびトリエチルアミン55μlのジクロロメタン1.5ml中溶液に、メタンスルホニルクロリド16μlを添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応物を水およびメタノールでクエンチした。有機層を分離し、真空中で濃縮した。収量:68mgESI質量スペクトル:m/z=469MH保持時間HPLC:1.99minHPLC法:A_9化合物3のさらなる類似体:適切なアミンおよび対応する塩化物を使用して、表3に列挙した化合物を例3.1と同じように合成した。表3化合物4メチル4-2-1-ジメチルアミノプロパン-2イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩メチル4-2-1-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩100mgを、THF2.5ml中に溶解し、水55μl中のNaOH4M;55μlおよびホルムアルデヒド37を添加した。この反応混合物を数分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム220mgを添加した。この反応物を室温で4時間撹拌した。次いでこの混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、水性NaOH1Mで洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。生成物をRP-クロマトグラフィー0.2トリフルオロ酢酸/メタノール72~100を含む水で精製することによって、表題化合物を生成した。収量:83mgESI質量スペクトル:m/z=419MH保持時間HPLC:1.32minHPLC法:A_9化合物5tert-ブチル2-2-6-カルバモイル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロフェノキシプロピルカルバメート4-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸250mgおよびTBTU170mgをDMF3ml中に溶解し、トリエチルアミン190μlを添加した。この混合物を室温で10minの間撹拌し、次いで0.5mlの濃縮アンモニアを添加した。この反応物を2時間撹拌した。次いでこの反応混合物を真空中で濃縮し、RP-クロマトグラフィー0.2トリフルオロ酢酸/メタノール72~100を含む水で精製することによって、表題化合物を得た。収量:55mgESI質量スペクトル:m/z=476MH保持時間HPLC:1.80minHPLC法:A_9化合物6RおよびS-4-2-1-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩6.1RおよびS-tert-ブチル2-2-6-カルバモイル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロフェノキシプロピルカルバメートHPLCを用いて、例5のラセミ体を分離することによって、2つの鏡像異性体を生成した。構成を独断的に割り当てた。鏡像異性体A:収量:10mgESI質量スペクトル:m/z=476MH保持時間HPLC:1.80minHPLC法:A_9鏡像異性体B:収量:14.2mgESI質量スペクトル:m/z=476MH保持時間HPLC:1.80minHPLC法:A_96.2RおよびS-4-2-1-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩S-tert-ブチル2-2-6-カルバモイル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロフェノキシプロピルカルバメートおよび鏡像異性体からそれぞれ例2.1と同じように調製した。構成を独断的に割り当てた。鏡像異性体A:収量:7mgESI質量スペクトル:m/z=376MH保持時間HPLC:1.16minHPLC法:A_9鏡像異性体B:収量:11mgESI質量スペクトル:m/z=376MH保持時間HPLC:1.16minHPLC法:A_9化合物74-2-1-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩4-2-1-tert-ブトキシカルボニル-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸から例2.1と同じように合成した。収量:89mgESI質量スペクトル:m/z=377MH保持時間HPLC:1.26minHPLC法:A_9化合物84-4-フルオロ-2-1-3,3,3-トリフルオロプロピルアミノプロパン-2-イルオキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド8.14-2-1-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩tert-ブチル2-2-6-カルバモイル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ-5-フルオロフェノキシプロピルカルバメート740mgを、ジクロロメタン20ml中に溶解し、トリフルオロ酢酸4mlを添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を真空中で濃縮することによって、表題化合物を得た。収量:667mgESI質量スペクトル:m/z=376MH8.24-4-フルオロ-2-1-3,3,3-トリフルオロプロピルアミノプロパン-2-イルオキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド4-2-1-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩200mgを、THF20ml中に溶解し、緩衝液pH52ml、3,3,3,-トリフルオロプロパナール50.4mgおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム30.8mgを添加した。この反応物を室温で4日間撹拌した。残渣を10mlの水で希釈し、次いで有機溶媒を蒸発させた。残留する水性画分を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮した。収量:190mgESI質量スペクトル:m/z=472MH保持時間HPLC:1.38minHPLC法:A_10化合物9メチル4-2-2-アミノエトキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート塩酸塩9.1メチル4-2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノエトキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートメチル4-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート80.0mg、Boc-アミノ-エタノール50.0mgおよびポリマー結合したトリフェニルホスフィン240.0mgをTHF3.0ml中に懸濁させた。この混合物を室温で5分間撹拌した。次いでアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル165.0mgを添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物にセライトを添加し、セライトを介して、生成した混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をRP-クロマトグラフィー0.2トリフルオロ酢酸/メタノール59~100を含む水で精製した。収量:25.0mgESI質量スペクトル:m/z=477MH保持時間HPLC:2.12minHPLC法:A_99.2メチル4-2-2-アミノエトキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート塩酸塩メチル4-2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノエトキシ4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート20mgを、トリフルオロ酢酸のジクロロメタンdichlormethane2ml中25溶液に溶解した。この反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をメタノール中に溶解し、メタノール中HClで粉砕した。収量:15mgESI質量スペクトル:m/z=377MH保持時間HPLC:1.28minHPLC法:A_9化合物10メチル4-2-1-アミノブタン-2イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート塩酸塩10.1メチル4-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノブタン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートメチル4-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートおよびtert-ブチル2-ヒドロキシブチルカルバメートを使用して、例9.1と同じように合成した。収量:36mgESI質量スペクトル:m/z=505MH保持時間HPLC:2.24minHPLC法:A_910.2メチル4-2-1-アミノブタン-2イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート塩酸塩メチル4-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノブタン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートを使用して、例9.2と同じように合成した。収量:21mgESI質量スペクトル:m/z=405MH保持時間HPLC:1.38minHPLC法:A_9化合物11メチル4-2-1-アミノプロパン-2イルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート塩酸塩11.1メチル4-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートメチル4-2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートおよびtert-ブチルN-2-ヒドロキシプロピル-カルバメートを使用して、例9.1と同じように調製した。収量:65mgESI質量スペクトル:m/z=474MH保持時間HPLC:1.97minHPLC法:A_911.2メチル4-2-1-アミノプロパン-2イルオキシ-ピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート塩酸塩メチル4-2-1-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-プロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートを使用して、例9.2と同じように調製した。収量:14mgESI質量スペクトル:m/z=374MH保持時間HPLC:1.29minHPLC法:A_9化合物12メチル4-2-4-アミノブタン-2イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート塩酸塩4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル1.25g、tert-ブチル3-2-アミノ-5-フルオロフェノキシブチルカルバメート1.7gおよびp-トルエンスルホン酸toloulsulfonicacid175mgを、ジオキサン30ml中に溶解し、この溶液を還流下で一晩加熱した。次いでこの反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸trifluoraceticacid25で処理し、室温で1時間撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oで粉砕し、沈殿物を濾過した。収量:2.14gESI質量スペクトル:m/z=405MH保持時間HPLC:1.36minHPLC法:A_9化合物13メチル4-4-フルオロ-2-4-メチルスルホンアミドブタン-2イルオキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートメチル4-2-4-アミノブタン-2イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート塩酸塩80mgおよびトリエチルアミン65μlを、ジクロロメタン1.5ml中に溶解し、メタンスルホニルクロリド18μlを添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこの混合物を水およびいくらかのメタノールで希釈した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。残渣をRP-クロマトグラフィー0.2トリフルオロ酢酸/メタノール59~100を含む水で精製した。収量:33mgESI質量スペクトル:m/z=483MH保持時間HPLC:1.94minHPLC法:A_9化合物13のさらなる類似体:適切なアミンおよび対応する塩化物またはイソシアネートを使用して、表4に列挙した化合物を例13と同じように合成した。化合物14メチル4-2-ジメチルアミノブタン-2イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩メチル4-2-4-アミノブタン-2イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート塩酸塩を使用して、例4.1と同じように調製した。収量:53mgESI質量スペクトル:m/z=433MH保持時間HPLC:1.38minHPLC法:A_9化合物15メチル4-2-4-アミノブタン-2イルオキシピリジン-3イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩15.1メチル4-2-4-アミノブタン-2イルオキシピリジン-3イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよびtert-ブチル3-3-アミノピリジン-2イルオキシブチルカルバメートを使用して、例1.1と同じように調製した。収量:1gESI質量スペクトル:m/z=488MH15.2メチル4-2-4-アミノブタン-2イルオキシピリジン-3イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩メチル4-2-4アミノブタン-2イルオキシピリジン-3イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩から例1.2と同じように調製した。収量:100mgESI質量スペクトル:m/z=388MH保持時間HPLC:1.26minHPLC法:A_10化合物164-2-4-アミノブタン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノ-N-3-ジメチルアミノプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドビス-トリフルオロ酢酸塩16.14-2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノブタン-2イルオキシピリジン-3イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル4-2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノブタン-2イルオキシピリジン-3イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート600mgをメタノール10ml中に溶解し、NaOH1M;2.5mlを添加した。この反応混合物を15分間還流下で加熱した。次いでこれを室温に冷却し、HCl1M;2.5mlを添加した。メタノールを蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解した。この混合物を水で洗浄し、有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oで粉砕した。収量:390mgESI質量スペクトル:m/z=474MH16.24-2-4-アミノブタン-2イルオキシピリジン-3イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩4-2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノブタン-2イルオキシピリジン-3イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸から例1.2と同じように調製した。収量:100mgESI質量スペクトル:m/z=374MH保持時間HPLC:1.12minHPLC法:A_1016.34-2-4-アミノブタン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノ-N-3-ジメチルアミノプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドビス2,2,2-トリフルオロ酢酸塩4-2-4-t-ブトキシカルボニルアミノブタン-2イルオキシピリジン-3イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸200mgおよびHunig塩基160μlをTHF10ml中に溶解し、TBTU148mgを添加した。この混合物に、N,N-ジメチル-プロパンジアミンpropandiamine58μlを添加し、この混合物を室温で3日間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、3mlの濃縮TFAを添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、生成物をRP-クロマトグラフィー方法amslpolar1で精製した。収量:190mgESI質量スペクトル:m/z=458MH保持時間HPLC:0.86minHPLC法:A_10化合物16.4:4-2-4-tert-ブトキシカルボニルアミノブタン-2イルオキシピリジン-3イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアを使用して、例16.3と同じように調製した。化合物174-2-2-ジメチルアミノ-2-オキソエトキシ-4-メチルフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸17.1エチル4-2-2-ジメチルアミノ-2-オキソエトキシ-4-メチルフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート2-2-アミノ-5-メチルフェノキシ-N,N-ジメチルアセトアミド300mgおよびエチル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート447mgをジオキサン5ml中に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物44mgを添加した。この混合物を100°Cで1.5時間加熱した。この反応物を室温まで冷却させておき、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーシリカ/ジクロロメタン:メタノール100~95:5で精製した。収量:114mgESI質量スペクトル:m/z=377MH17.24-2-2-ジメチルアミノ-2-オキソエトキシ-4-メチルフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル4-2-2-ジメチルアミノ-2-オキソエトキシ-4-メチルフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート114mgを、メタノール5ml中に溶解し、水性NaOH2M;0.66mlを添加した。この反応物を室温で4時間撹拌した。次いでこの反応混合物を真空中で濃縮し、水性HCl2M;5mlで中性化した。沈殿物を濾過し、残渣をDMF中に溶解し、RP-クロマトグラフィー0.2トリフルオロ酢酸/メタノール72~100を含む水で精製した。収量:26mgESI質量スペクトル:m/z=401MH保持時間HPLC:1.69minHPLC法:A_10化合物18メチル4-2-1,3-ジアミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートビス2,2,2-トリフルオロ酢酸塩18.14-{2-[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル-エトキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル2gおよび[2-2-アミノ-5-フルオロ-フェノキシ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノamiino-プロピル]-カルバミン酸t-ブチル3.3gを、20mlのイソプロパノール中に溶解し、4.3mlのHunig塩基を添加した。マイクロ波照射下、この反応物を140°Cに45minの間加熱した。週末にかけてこの反応混合物を放置し、生成した沈殿物を濾過した。濾過ケーキをクロマトグラフィーシリカ/ジクロロメタン:メタノール50:1で精製した。収量:2gESI質量スペクトル:m/z=606MH保持時間HPLC:2.34minHPLC法:A_1018.2メチル4-2-1,3-ジアミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートビストリフルオロ酢酸塩4-{2-[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル-エトキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルを使用して、例2.1と同じように調製した。収量:2gESI質量スペクトル:m/z=406MH保持時間HPLC:0.87minHPLC法:A_10化合物19メチル4-2-1-アセトアミド-3アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩19.1メチル4-2-1-アセトアミド-3-アミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩メチル4-2-1,3-ジアミノプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートビストリフルオロ酢酸塩150mgおよびトリエチルアミン0.1mlを、ジクロロメタン中に溶解し、塩化アセチル15μlを添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンおよびメタノールで希釈し、次いで水性HCl1Mで抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製した。画分を収集し、真空中で濃縮し、Et2Oで粉砕した。収量:22mgESI質量スペクトル:m/z=448MH保持時間HPLC:1.35minHPLC法:A_10化合物19のさらなる類似体:適切なアミンおよび対応する塩化物を使用して、表5に列挙した化合物を例19.1と同じように合成した。表5:化合物20N-3-ジメチルアミノプロピル-4-4-フルオロ-2-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルオキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩20.1メチル4-4-フルオロ-2-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルオキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル540mgおよび4-2-アミノ-5-フルオロフェノキシ-2-メチルペンタン-2-オール500mgを、ジオキサン20ml中に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物70mgを添加した。この反応物を2時間還流下で加熱した。次いでこの反応混合物を室温まで冷却させておき、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノールで粉砕し、沈殿物を濾過することによって、意図した生成物を得た。収量:710mgESI質量スペクトル:m/z=434MH保持時間HPLC:2.02minHPLC法:A_920.24-4-フルオロ-2-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルオキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル4-4-フルオロ-2-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルオキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート710mgをメタノール50ml中に溶解し、水性NaOH4M;5mlを添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで60°Cで2時間加熱した。最後にこの溶液を中和し、真空中で濃縮した。残渣を水で粉砕した。生成した沈殿物を濾過し、乾燥させた。収量:600mgESI質量スペクトル:m/z=420MH保持時間HPLC:1.75minHPLC法:A_920.3N-3-ジメチルアミノプロピル-4-4-フルオロ-2-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルオキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩4-4-フルオロ-2-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルオキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸100mgをDMF5ml中に溶解し、トリエチルアミン75μlを添加した。次いでTBTU80mgを添加し、この反応物を5分間撹拌した。この後にN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン35μlが続き、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。さらなるアリコットのN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンおよびTBTU40mgを添加した。この混合物を60°Cで加熱し、2時間撹拌した。次いでこの反応物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、ソーダ溶液で洗浄した。有機相をRP-クロマトグラフィー0.2トリフルオロ酢酸/メタノール72~100を含む水で精製した。収量:132mgESI質量スペクトル:m/z=504MH保持時間HPLC:1.18minHPLC法:A_9化合物215-メチル-4-2-1,1,1-トリフルオロプロパン-2イルオキシピリジン-3-イルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド21.1メチル5-メチル-4-2-1,1,1-トリフルオロプロパン-2イルオキシピリジン-3-イルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート2-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-アミンおよび4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルを使用して、110°Cのマイクロ波照射下で加熱し、例1.1と同じように調製した。収量:270mgESI質量スペクトル:m/z=413MH保持時間HPLC:3.37minHPLC法:AC121.25-メチル-4-2-1,1,1-トリフルオロプロパン-2イルオキシピリジン-3-イルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル5-メチル-4-2-1,1,1-トリフルオロプロパン-2イルオキシピリジン-3-イルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートを使用して、例1.2と同じように調製した。収量:278mgESI質量スペクトル:m/z=399MH保持時間HPLC:3.25minHPLC法:AC121.35-メチル-4-2-1,1,1-トリフルオロプロパン-2イルオキシピリジン-3-イルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド5-メチル-4-2-1,1,1-トリフルオロプロパン-2イルオキシピリジン-3-イルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸278mg、HATU320mgおよびHunig塩基144μlを0°CでDMF6.5ml中に溶解した。この反応物を30分間撹拌し、この後、ジオキサン0.5M;5.3ml中NH3を添加した。この反応物を室温に一晩温めておいた。この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーシリカ/ジクロロメタン:メタノール:NH390:10:1で精製した。収量:124mgESI質量スペクトル:m/z=398MH保持時間HPLC:3.93minHPLC法:AC1例21のさらなる類似体:5-メチル-4-2-1,1,1-トリフルオロプロパン2イルオキシピリジン-3-イルアミノチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および対応するアミンを使用して、例21.3と同じように調製した。化合物224-2-1,3-ジエトキシプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド22.1メチル4-2-1,3-ジエトキシプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルおよび2-1,3-ジエトキシプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロアニリンを使用して、例18.1と同じように調製した。イソプロパノールの代わりに溶媒ジオキサンを使用し、p-トルエンスルホン酸toluonesulfonicacid一水和物を添加した。収量:590mgESI質量スペクトル:m/z=464MH保持時間HPLC:3.75minHPLC法:A_1022.24-2-1,3-ジエトキシプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル4-2-1,3-ジエトキシプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸を使用して、例1.2と同じように調製した。この反応を80°Cで実施した。収量:390mgESI質量スペクトル:m/z=450MH保持時間HPLC:1.91minHPLC法:A_1022.34-2-1,3-ジエトキシプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド4-2-1,3-ジエトキシプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸150mg、TBTU107、2mgおよびHunig塩基122μlをTHF10ml中に溶解し、アンモニア0.5M;700μlを添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこれを蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解した。この混合物を水および水性NaOH0.5Mで抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oおよび数滴のエタノールで粉砕した。収量:105mgESI質量スペクトル:m/z=449MH保持時間HPLC:2.02minHPLC法:A_10化合物234-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド23.1メチル4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロアニリンおよび4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルを使用して、例21.1と同じように調製した。収量:3.7gESI質量スペクトル:m/z=412MH保持時間HPLC:3.37minHPLC法:AC123.24-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートを使用して、例1.2と同じように調製した。収量:1.93gESI質量スペクトル:m/z=398MH保持時間HPLC:2.93minHPLC法:AC123.34-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸を使用して、例21.3と同じように調製した。収量:180mgESI質量スペクトル:m/z=397MH保持時間HPLC:2.70minHPLC法:AC1化合物23のさらなる類似体:4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および対応するアミンを使用して、表6に列挙した化合物を例23.3と同じように合成した。表6:化合物244-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-N-メチルスルホニルmethylsulfonyチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸197mg、4-ジメチルアミノピリジン76mgおよび1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩125mgを、ジクロロメタン20ml中に溶解した。メタンスルホンアミド59.5mgを添加し、この反応物を室温でおよそ24時間撹拌した。この混合物をKHSO4溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール:NH380:20:1で精製した。画分を収集し、ジイソプロピルエーテルで粉砕した。収量:57mgESI質量スペクトル:m/z=475MH保持時間HPLC:3.11minHPLC法:AC1化合物25N-trans-2-アミノシクロプロピル-4-2-1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド塩酸塩tert-ブチルtrans-2-4-2-1,3-ジフルオロプロパン[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドシクロプロピルカルバメート130mgをジオキサン8ml中に溶解し、HClのジオキサン4M;1.34ml中溶液を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄することによって、表題化合物を得た。収量:97mgESI質量スペクトル:m/z=452MH保持時間HPLC:2.10minHPLC法:AC1化合物26N-3-ジメチルアミノプロピル-4-4-フルオロ-2-テトラヒドロ-2-H-ピラン-4-イルメトキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド26.1メチル-4-4-フルオロ-2-テトラヒドロ-2-H-ピラン-4-イルメトキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートメチル4-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート100mgを、DMF2ml中に溶解し、4-ブロモメチルテトラヒドロピラン107mgおよび炭酸カリウム83mgを添加した。この反応物を60°Cで一晩撹拌した。次いでこの反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を真空中で取り除き、残渣をEt2Oで粉砕した。収量:130mgESI質量スペクトル:m/z=432MH26.24-4-フルオロ-2-テトラヒドロ-2-H-ピラン-4-イルメトキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル-4-4-フルオロ-2-テトラヒドロ-2-H-ピラン-4-イルメトキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート82mgおよびNaOH2M;0.5mlを、エタノール2ml中に溶解した。この反応物を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物をジクロロメタンおよびHCl2Mで希釈した。懸濁液を濾過し、ブラインおよびエーテルで洗浄した。残渣を真空中、P2O5上で乾燥させた。収量:41mg26.3N-3-ジメチルアミノプロピル-4-4-フルオロ-2-テトラヒドロ-2-H-ピラン-4-イルメトキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドHATU36mgを、4-4-フルオロ-2-テトラヒドロ-2-H-ピラン-4-イルメトキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸36mgおよびDIPEA17μlのDMF1ml中溶液に添加した。この反応混合物を室温で40minの間撹拌した。次いで3-ジメチルアミノプロピルアミン49μlを添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。これをEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を真空中で濃縮した。残渣をEt2O中に懸濁させ、濾過し、乾燥させた。収量:40mgESI質量スペクトル:m/z=502MH例274-2-2-フルオロプロポキシピリジン-3-イルアミノ-N-2-ヒドロキシエチル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド27.1メチル-4-2-2-フルオロプロポキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート2-2-フルオロプロポキシピリジン-3-アミン153mgをジオキサン30ml中に溶解し、ジオキサン4M;25μl中の4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル174.54mgおよびHClを添加した。この反応物を60°Cで3日間撹拌した。この反応物を真空中で濃縮した。収量:333mg保持時間HPLC:2.37minHPLC法:002_CC_ZQ427.24-2-2-フルオロプロポキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル-4-2-2-フルオロプロポキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート333mgのTHF10ml中溶液に、水酸化リチウム1M;8mlを添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物をHCl1M;8mlで中和し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーで精製した。収量:196mgESI質量スペクトル:m/z=363MH保持時間HPLC:1.91minHPLC法:003_CC_ZQ727.34-2-2-フルオロプロポキシピリジン-3-イルアミノ-N-2-ヒドロキシエチル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド4-2-2-フルオロプロポキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸36.2mg、HATU42mgおよびHunig塩基34μlをDMF2ml中に溶解し、エタノールアミン9μlを添加した。この反応物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をそのままクロマトグラフィーで精製した。収量:31mgESI質量スペクトル:m/z=406MH保持時間HPLC:2.09minHPLC法:004_CC_ZQ6化合物77.4:4-2-2-フルオロプロポキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および対応するアミンを使用して、例27.3と同じように調製した。化合物284-2-2-メトキシプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド28.1メチル-4-2-1-メトキシプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート例27.1と同じように調製した。収量:344mg保持時間HPLC:2.40minHPLC法:002_CC_ZQ428.24-2-1-メトキシプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル-4-2-1-メトキシプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートを使用して、例27.2と同じように調製した。収量:119mgESI質量スペクトル:m/z=375MH保持時間HPLC:1.90minHPLC法:003_CC_ZQ728.34-2-2-メトキシプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド4-2-1-メトキシプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸37mgおよびジオキサン0.5M;2ml中のアンモニアを使用して、例27.3と同じように調製した。収量:23mgESI質量スペクトル:m/z=374MH保持時間HPLC:2.13minHPLC法:004_CC_ZQ628のさらなる類似体:4-2-1-メトキシプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および対応するアミンを使用して、例29.3と同じように調製した。化合物294-2-2-ヒドロキシエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド29.1メチル-4-2-2-ヒドロキシエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート2-3-アミノピリジン-2-イルオキシエタノール175mgおよびクロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル121mgから例28.1と同じように調製した。収量:475mg保持時間HPLC:2.18minHPLC法:002_CC_ZQ429.24-2-2-ヒドロキシエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル-4-2-2-ヒドロキシエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートから例28.1と同じように調製した。収量:61mg保持時間HPLC:2.14minHPLC法:003_CC_ZQ729.34-2-2-ヒドロキシエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド4-2-2-ヒドロキシエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸30.5mgおよびジオキサン0.5M;1.6ml中のアンモニアを使用して、例28.3と同じように調製した。収量:13mgESI質量スペクトル:m/z=346MH保持時間HPLC:1.87minHPLC法:004_CC_ZQ6化合物29.4:4-2-2-ヒドロキシエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および対応するアミンを使用して、例29.3と同じように調製した。化合物304-2-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド30.1メチル-4-2-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート2-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-アミン171mgおよびクロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル190mgから例28.1と同じように調製した。収量:376mg保持時間HPLC:2.35minHPLC法:002_CC_ZQ430.24-2-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル-4-2-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート376mgを使用して、例28.2と同じように調製した。収量:220mgESI質量スペクトル:m/z=367MH保持時間HPLC:1.91minHPLC法:007_CC_ZQ730.34-2-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド4-2-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸36.6mgおよびジオキサン0.5M;2ml中のアンモニアから例28.3と同じように調製した。収量:18mgESI質量スペクトル:m/z=366MH保持時間HPLC:2.09minHPLC法:004_CC_ZQ630のさらなる類似体:4-2-2,2-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および対応するアミンから例30.3と同じように調製した。化合物314-2-1-エチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド31.1メチル-4-2-1-tert-ブトキシ-1-オキソプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートメチル4-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート100mgおよび炭酸セシウム240mgをアセトニトリル2mlに溶解し、2-ブロモプロピオン酸tert-ブチルエステル70mgを添加した。この反応混合物を60°Cで2時間撹拌した。次いでこの反応物を水でクエンチし、沈殿物を濾過で収集した。残渣ケーキを水および数滴のメタノールで洗浄した。収量:103mgESI質量スペクトル:m/z=462MH31.22-5-フルオロ-2-6-メトキシカルボニル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノキシプロパン酸メチル-4-2-1-tert-ブトキシ-1-オキソプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート2.1gおよびジクロロメタン20ml中50トリフルオロ酢酸を使用して、例8.1と同じように調製した。収量:1.9gESI質量スペクトル:m/z=406MH保持時間HPLC:1.96minHPLC法:A_931.3メチル4-2-1-エチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート2-5-フルオロ-2-6-メトキシカルボニル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノキシプロパン酸500mgおよびTBTU400mgのアセトニトリル10ml中溶液に、トリエチルアミン430μlを添加した。この混合物を20minの間撹拌した。次いでエチルアミン2M;1.5mlを添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこの反応混合物をメタノールで希釈し、クロマトグラフィーで精製した。収量:360mgESI質量スペクトル:m/z=433MH保持時間HPLC:1.89minHPLC法:A_931.44-2-1-エチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル4-2-1-エチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート360mgから例1.2と同じように調製した。この反応物を50°Cで一晩撹拌した。収量:299mgESI質量スペクトル:m/z=419MH保持時間HPLC:2.65minHPLC法:A_431.54-2-1-エチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド4-2-1-エチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸60mgおよびTHF0.5M;600μl中アンモニアを使用して、例1.3と同じように調製した。収量:25mgESI質量スペクトル:m/z=418MH保持時間HPLC:1.41minHPLC法:A_931のさらなる類似体:対応するアミンおよび4-2-1-エチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸から例32.5と同じように調製した。化合物32メチル4-2-1-2-ジメチルアミノエチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート32.1メチル4-2-1-2-ジメチルアミノエチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルオキシ-4-フルオロフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート2-5-フルオロ-2-6-メトキシカルボニル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノフェノキシプロパン酸200mgおよび2-ジメチルアミノエチルアミン70μlから例32.3と同じように調製した。収量:136mgESI質量スペクトル:m/z=476MH保持時間HPLC:2.17minHPLC法:A_4化合物32.2~32.35:ステップ1メチル4-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート667mgおよび対応するアルコール例えば、エチレングリコールethylenglycol3eq=372mgをTHF30ml中に溶解した。窒素雰囲気下、トリフェニルホスフィン1.1gおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル844μlを添加し、この反応物を室温で3日間撹拌した。さらなるアリコットのアルコール、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンを添加し、この反応物を一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を濾過し、ジクロロメタン:メタノール9:1で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製することによって、中間体エステルを得た。ステップ2:中間体エステルステップ1をメタノール10ml/THF5mlの混合物中に溶解し、NaOH1M;5mlを添加した。この反応物を室温で3日間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をHCl1M;5mlで中和し、沈殿物を濾過で収集した。残渣ケーキを乾燥させ、アセトニトリル中に懸濁させ、HClで酸性化し、真空中で濃縮することによって、中間体の酸a-lを得た。ステップ3酸aおよびHunig塩基25μlをDMF3ml中に溶解した。数分間後、HATU42mgを添加した。この混合物に、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン19μlを添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をクロマトグラフィーで精製することによって、化合物35を生成した。以下の化合物を同じような方法で合成した:酸fおよびHunig塩基15μlをDMF2ml中に溶解した。数分後、TBTU21.2mgを添加した。この混合物に、アミンamin0.07mmolを添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をクロマトグラフィーで精製した。以下の化合物を同じような方法で合成した:化合物334-2-1-シアノメチルシクロプロピルメトキシピリジン-3-イルアミノ-N-3-ジメチルアミノプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド塩酸塩33.1メチル4-2-1-シアノメチルシクロプロピルメトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート2-1-3-アミノピリジン-2-イルオキシメチルシクロプロピルアセトニトリル264mgおよびクロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル152mgを使用して、例32.1と同じように調製した。保持時間HPLC:2.13minHPLC法:007_CC_ZQ533.24-2-1-シアノメチルシクロプロピルメトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル4-2-1-シアノメチルシクロプロピルメトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートを使用して、例32ステップ2と同じように調製した。収量:85mg保持時間HPLC:2.23minHPLC法:003_CC_ZQ633.34-2-1-シアノメチルシクロプロピルメトキシピリジン-3-イルアミノ-N-3-ジメチルアミノプロピル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド塩酸塩4-2-1-シアノメチルシクロプロピルメトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸42.5mgおよびN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン17mgを使用して、例32.3と同じように調製した。収量:42.7mgESI質量スペクトル:m/z=480MH保持時間HPLC:1.69minHPLC法:004_CC_ZQ6化合物33.4:4-2-1-シアノメチルシクロプロピル-メトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびアンモニアを使用して、例32.3と同じように調製した。化合物344-2-2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシピリジン-3-イルアミノ-N-3-ジメチルアミノプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド塩酸塩34.1メチル4-2-2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート2-2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシピリジン-3-アミン200mgおよびクロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル194mgを使用して、例32.1と同じように調製した。収量:57mg保持時間HPLC:2.49minHPLC法:004_CC_ZQ634.24-2-2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル4-2-2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート56mgを使用して、例32ステップ2と同じように調製した。収量:110mg保持時間HPLC:2.37minHPLC法:004_CC_ZQ634.34-2-2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシピリジン-3-イルアミノ-N-3-ジメチルアミノプロピル-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド塩酸塩4-2-2,2ジフルオロシクロプロピル-メトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸27mgおよびN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン11mgから例32.3と同じように調製した。収量:8.6mgESI質量スペクトル:m/z=477MH保持時間HPLC:1.83minHPLC法:004_CC_ZQ6化合物34.4:4-2-2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸を使用して、例32.3と同じように調製した。化合物354-2-イソプロポキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドcarboxyamide35.1メチル4-2-イソプロポキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート2-イソプロポキシピリジン-3-アミン1.3gを、4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル2.3g、Xantphos995.2mgおよび炭酸セシウム3.9gの、脱気ジオキサン40ml中溶液に添加した。この混合物をソニケーター内で15minの間再び脱気してから、Pd2dba3を添加した。次いでこの反応混合物を窒素雰囲気下、90°Cに3時間加熱した。この混合物を冷却し、濾過し、固体をジオキサンで洗浄した。残渣を合わせ、水酸化アンモニウム溶液へと注ぎ入れた。固体を濾別することによって、所望の生成物を生成した。収量:2.05g35.24-2-イソプロポキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル4-2-イソプロポキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート2.04gを、メタノール24.0ml中に溶解し、NaOH2M;6.0mlを添加し、この混合物を60°Cで1時間撹拌した。次いでこの反応物を冷却し、ジクロロメタンで洗浄した。濃縮HClを用いて水層をpH5に酸性化し、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。収量:1.5gESI質量スペクトル:m/z=345MH35.34-2-イソプロポキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミドHATU182.0mgを、150mgの4-2-イソプロポキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸およびDIPEA83.0μlのDMF3.0ml中氷冷溶液に添加した。この混合物を0°Cで20minの間撹拌し、次いでアンモニア/MeOH7M;1.5mlを添加し、これを室温に一晩温めておいた。この混合物をEtOAcで希釈し、水、2MNaOHで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oで粉砕し、濾過することによって、表題化合物を得た。収量:90.0mgESI質量スペクトル:m/z=344MH化合物36N-3-ジメチルアミノプロピル-4-2-イソプロポキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド4-2-イソプロポキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸I.2に記載および3-ジメチルアミノプロピルアミンを使用して、例1.3と同じように調製した。この生成した生成物をクロマトグラフィーで精製した。収量:68mgESI質量スペクトル:m/z=427M-H36のさらなる類似体4-2-イソプロポキシピリジン-3-イルアミノ-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および対応するアミンを使用して、以下の表に列挙した化合物を例1.3と同じように合成した。表1:化合物374-4-フルオロ-2-イソプロポキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸37.1メチル4-4-フルオロ-2-イソプロポキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル112mg、4-フルオロ-2-イソプロポキシアニリン77.9mgおよびp-トルエンスルホン酸一水和物15mgをジオキサン3.0ml中に溶解した。マイクロ波照射下でこの反応物を110°Cで加熱した。次いでこの反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で抽出した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過した。収量:106mgESI質量スペクトル:m/z=376MH保持時間HPLC:4.22minHPLC法:AC137.24-4-フルオロ-2-イソプロポキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル4-4-フルオロ-2-イソプロポキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート451mgおよび水酸化リチウム865mgを、THF:メタノール:水1:1:1;100mlの混合物中に溶解し、室温で一晩撹拌した。次いでこの混合物を濃縮HClで酸性化し、生成した沈殿物を濾過し、乾燥させ、ジイソプロピルエーテルで粉砕することによって、表題化合物を生成した。収量:378mgESI質量スペクトル:m/z=362MH保持時間HPLC:2.72minHPLC法:AC1化合物384-4-フルオロ-2-イソプロポキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-4-フルオロ-2イソプロポキシフェニルアミノ5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸37.2に記載およびN,N-ジメチルDimetyhl-1,3-プロパンジアミンを使用して、例35.3と同じように調製した。収量:355mgESI質量スペクトル:m/z=446MH保持時間HPLC:2.72minHPLC法:W001_001化合物394-[2-1-エチルカルバモイル-エトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸THF:メタノール1:120ml中の中間体XVIII0.36gに、水酸化ナトリウム1M2.00mlを添加し、50°Cで一晩撹拌した。次いでこの混合物を塩酸の添加により酸性化し、濃縮した。残渣を水で希釈し、濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。収量:0.30gESI質量スペクトル:m/z=419MH保持時間HPLC:2.65minHPLC法:A_4化合物404-[2-1-エチルカルバモイル-エトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド4-[2-1-エチルカルバモイル-エトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸60mgおよびN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン24μlを使用して、例5と同じように調製した。収量:0.32gESI質量スペクトル:m/z=503MH保持時間HPLC:1.97minHPLC法:A_4化合物414-[2-1-エチルカルバモイル-エトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸化合物39およびエタノールアミンを使用して、以下の表に列挙した化合物を例40と同じように合成した。化合物424-[2-3-アミノ-1-メチル-プロポキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2-ヒドロキシ-エチル-アミド42.14-[2-3-tert-ブトキシカルボニルアミノamiino-1-メチル-プロポキシ-ピリジン-3-イルアミノ]5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸DMF5ml中の16.1からの生成物0.20gに、CDI75mgを添加し、70°Cで2時間撹拌した。次いで2-アミノ-エタノール28.8μlを添加し、rtで一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィーで精製を行った。収量:0.16gESI質量スペクトル:m/z=417MH保持時間HPLC:2.18minHPLC法:A_10化合物434-[2-3-メタンスルホニルアミノ-1-メチル-プロポキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2-ヒドロキシ-エチル-アミドメタンスルホニルクロリド19μlを、例42からの生成物0.11g、DCM5mlおよびDBU75μlの混合物に添加した。この混合物をrtで一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、次いでクロマトグラフィーで精製した。収量:9.8mgESI質量スペクトル:m/z=495MH保持時間HPLC:2.38minHPLC法:AC1化合物444-[2-3-メタンスルホニルアミノ-1-メチル-プロポキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸44.14-[2-3-メタンスルホニルアミノ-1-メチル-プロポキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル15.2からの生成物を使用して、例43と同じように調製した。収量:330.0mgESI質量スペクトル:m/z=466MH44.24-[2-3-メタンスルホニルアミノ-1-メチル-プロポキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸水酸化ナトリウムSodiumhydroxid1M3mlを、例44.1からの生成物0.27gとMeOH5mlの混合物に添加した。この混合物を50°Cで1時間撹拌した。次いでこの反応混合物を塩酸1M3mlで中和し、濃縮した。残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。収量:210.0mgESI質量スペクトル:m/z=452MH保持時間HPLC:1.62minHPLC法:A_10化合物454-[2-3-メタンスルホニルアミノ-1-メチル-プロポキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド例44.2からの生成物50mg、TBTU36mg、DIPEA39μl、THF222μl中アンモニア0.5M、THF3mlの反応混合物をrtで1時間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、次いでクロマトグラフィーで精製した。収量:18.0mgESI質量スペクトル:m/z=451MH保持時間HPLC:1.46minHPLC法:A_10化合物464-[2-3-メタンスルホニルアミノ-1-メチル-プロポキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド44.2からの生成物を使用して、例45と同じように調製した。収量:62.0mgESI質量スペクトル:m/z=536MH保持時間HPLC:1.14minHPLC法:A_10化合物474-[2-3-メタンスルホニルアミノ-1-メチル-プロポキシ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ジメチルアミノ-プロピル-アミド4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル0.2g、4-アミノ-3-2-フルオロ-1-フルオロメチル-エトキシ-ベンゾニトリル0.17g、p-トルエンスルホン酸一水和物0.16gおよびイソプロパノール3.0mlを90°Cで2時間撹拌した。次いでこの混合物を水の中に注ぎ、濾過した。固体を水で洗浄し、オーブン内で、70°Cで乾燥させた。収量:160.0mgESI質量スペクトル:m/z=419MH保持時間HPLC:2.05minHPLC法:AC1化合物484-[4-シアノ-2-2-フルオロ-1-フルオロメチル-エトキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ピロリジン-1-イル-プロピル-アミド48.14-[4-シアノ-2-2-フルオロ-1-フルオロメチル-エトキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸例47からの生成物1.4gをTHF200ml中に溶解した。10mlの水およびLiOH0.48gを添加した。この混合物をrtで4日間撹拌した。次いでこの混合物を10クエン酸で酸性化し、濃縮した。残渣をオーブン内で、70°Cで乾燥させた。収量:950.0mg48.24-[4-シアノ-2-2-フルオロ-1-フルオロメチル-エトキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸3-ピロリジン-1-イル-プロピル-アミド4-[4-シアノ-2-2-フルオロ-1-フルオロメチル-エトキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸100mg、HATU114mgおよびTEA52μlをDMF4ml中に溶解した。N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン31μlを添加した。この混合物をrtで1時間撹拌した。次いでこの混合物を水の中に注ぎ、濾過した。固体を水で洗浄し、オーブン内で、70°Cで乾燥させた。収量:75.0mgESI質量スペクトル:m/z=515MH保持時間HPLC:1.95minHPLC法:AC14-[4-シアノ-2-2-フルオロ-1-フルオロメチル-エトキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸および対応するアミンを使用して、以下の化合物を例48.2と同じように調製した。化合物544-[2-シアノ-メチル-メトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド54.14-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチル4-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート中間体III1.0g、水酸化ナトリウム1M10ml、メタノール20mlおよびTHF20mlをrtで一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、EEおよび水で希釈した。水層を塩酸で酸性化し、濾過した。収量:800mgESI質量スペクトル:m/z=320MH保持時間HPLC:2.22minHPLC法:004_CC_ZQ654.24-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド66.1からの生成物を使用して例21.3と同じように調製した。収量:30mgESI質量スペクトル:m/z=319MH保持時間HPLC:1.9minHPLC法:004_CC_ZQ654.34-[2-シアノ-メチル-メトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドDMF1ml中の、54.2からの生成物30mg、2-ブロモプロピオニトリル13mg、炭酸セシウム40mgをrtで一晩撹拌した。この混合物を濾過し、固体をDMFで洗浄した。水を濾液に添加した。固体を濾過で単離した。合わせた固体を凍結乾燥した。収量:14mgESI質量スペクトル:m/z=372MH保持時間HPLC:1.92minHPLC法:004_CC_ZQ6化合物554-[2-1-カルボキシ-エトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル55.14-[2-1-tert-ブトキシカルボニル-エトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル2-ブロモプロピオン酸tert-ブチル-エステル1.4gを、ACN50ml中の、メチル4-4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルアミノ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート中間体III2.00gおよび炭酸セシウム4.8gに添加し、60°Cで2時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、濾過し、水で洗浄した。収量:2.1gESI質量スペクトル:m/z=462MH保持時間HPLC:2.12minHPLC法:A_955.24-[2-1-カルボキシ-エトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル55.1からの生成物2.1gおよび50トリフルオロ酢酸のDCM中混合物をrtで一晩撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。収量:1.9gESI質量スペクトル:m/z=406MH保持時間HPLC:1.96minHPLC法:A_9化合物564-{2-[1-3-アミノ-プロピルカルバモイル-エトキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル56.14-{2-[1-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピルカルバモイル-エトキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル55からの生成物170mgおよびTBTU150mgをACN5ml中に溶解した。TEA150μlをこの混合物に添加した。この混合物をrtで15minの間撹拌した。次いでtert-ブチルN-3-アミノプロピルカルバメート200mgを添加した。この混合物を50°Cで2日間撹拌した。その後、この混合物を水で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄し、オーブン内で乾燥させた。収量:176mgESI質量スペクトル:m/z=562MH保持時間HPLC:2.21minHPLC法:A_956.24-{2-[1-3-アミノ-プロピルカルバモイル-エトキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル56.1からの生成物30mgおよび25トリフルオロ酢酸のDCM2ml中混合物をrtで4時間撹拌した。この混合物を濃縮した。収量:25mgESI質量スペクトル:m/z=462MH保持時間HPLC:1.96minHPLC法:A_9化合物574-{2-[1-3-アミノ-プロピルカルバモイル-エトキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2-ヒドロキシ-エチル-アミド57.14-{2-[1-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピルカルバモイル-エトキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸THF:MeOH=1:15ml中の、55からの生成物130mgに、水酸化ナトリウム溶液1M580μlを添加し、40°Cで一晩撹拌した。この混合物をrtまで冷却し、塩酸1M580mlを添加した。次いでメタノールを濃縮し、残渣をDCMで希釈した。有機層をカートリッジで分離し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕した。収量:113mg57.24-{2-[1-3-アミノ-プロピルカルバモイル-エトキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2-ヒドロキシ-エチル-アミド57.1からの生成物115mgおよびTBTU70mgをDMF中1.5mlに溶解した。TEA75μlを添加し、この混合物をrtで5minの間撹拌した。エタノールアミン20μlを添加し、この混合物をrtで一晩撹拌した。その後、この混合物をメタノールで希釈した。クロマトグラフィーで精製を行った。合わせた画分を濃縮した。DCM:TFA=50:50の混合物を残渣に添加し、この混合物をrtで1時間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮した。塩酸のメタノール中溶液を添加し、この混合物を濃縮した。収量:70mgESI質量スペクトル:m/z=491MH保持時間HPLC:1.92minHPLC法:A_9化合物584-{2-[1-2-アミノ-エチルカルバモイル-エトキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル58.14-{2-[1-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチルカルバモイル-エトキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル55170mgおよびtert-ブチルN-2-アミノエチルカルバメート90μlからの生成物を使用して、例56.1と同じように調製した。収量:135mgESI質量スペクトル:m/z=548MH58.24-{2-[1-2-アミノ-エチルカルバモイル-エトキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル57.3170mgからの生成物を使用して、例56.2と同じように調製した。収量:28mgESI質量スペクトル:m/z=448MH保持時間HPLC:1.83minHPLC法:A_9化合物594-{2-[1-2-アミノ-エチルカルバモイル-エトキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2-ヒドロキシ-エチルアミド59.14-{2-[1-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチルカルバモイル-エトキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸5890mgからの生成物を使用して、例57.1と同じように調製した。収量:73mgESI質量スペクトル:m/z=534MH59.2[2-2-{5-フルオロ-2-[6--ヒドロキシ-エチルカルバモイルetyhlcabamoyl-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-フェノキシ}-プロピオニルアミノ]-エチル]-カルバミン酸tet-ブチルエステル59.1からの生成物73mgおよびTBTU48mgをDMF1ml中に溶解した。TEA48μlを添加し、この混合物をrtで5minの間撹拌してから、エタノールアミン11μlを添加した。この混合物をrtで一晩撹拌した。次いでこの混合物をメタノールで希釈した。クロマトグラフィーで精製を行った。収量:40mgESI質量スペクトル:m/z=577MH保持時間HPLC:1.56minHPLC法:A_959.34-{2-[1-2-アミノ-エチルカルバモイル-エトキシ]-4-フルオロ-フェニルアミノ}-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸2-ヒドロキシ-エチルアミド59.2からの生成物40mgおよび25トリフルオロ酢酸のDCM5ml中混合物をrtで4時間撹拌した。メタノールおよび塩酸のメタノール中溶液を添加した。次いで混合物を濃縮した。収量:7mgESI質量スペクトル:m/z=462MH保持時間HPLC:1.96minHPLC法:A_9化合物604-[4-フルオロ-2-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロポキシ-フェニルアミノ]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドジオキサン2ml中の4-クロロ-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド中間体XXIV100mg、中間体XXVI120mgおよびp-トルエンスルホン酸5mgを100°Cで6時間撹拌した。次いでこの混合物を濾過した。固体をメタノールで洗浄した。収量:145mgESI質量スペクトル:m/z=405MH保持時間HPLC:1.245minHPLC法:M2-SB-C18化合物614-[2-1-エチルカルバモイル-エトキシ-4-フルオロ-フェニルアミノ]-5-メチルチエノ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル55からの生成物500mgおよびTBTU400mgをACN10ml中に溶解した。TEA430μlを添加し、この混合物をrtで20minの間撹拌してからエチルアミン1.5mlを添加した。この混合物をrtで一晩撹拌した。次いでこの混合物をメタノールで希釈した。クロマトグラフィーで精製を行った。収量:360mgESI質量スペクトル:m/z=433MH保持時間HPLC:1.89minHPLC法:A_955からの生成物および対応するアミンを使用して、以下の化合物を例61と同じように調製した。化合物634-550011またはScheperetalMolCellBiol2001Feb2174354の文献に記載されている。一般的に、Mnkキナーゼアッセイは、タンパク質またはペプチドなどのMnk基質以下にさらに記載されている改変その他を含んでも含まなくてもよいが、インビトロで酵素活性を有するMnkタンパク質でリン酸化するように実施することができる。次いで、候補薬剤の活性は、Mnkタンパク質の酵素活性を減少させるその能力により決定することができる。キナーゼ活性は、リン酸化による基質の化学的、物理的または免疫学的特性の変化により検出することができる。一例では、キナーゼ基質は、基質のリン酸化状態の分析に適したシグナルを生成するために、その結合または検出を促進するように設計された、またはこれに内因する特徴を有し得る。これらの特徴は、これらに限らないが、ビオチン分子またはその誘導体、グルタチオン-S-転移酵素部分、6個以上の連続ヒスチジン残渣部分、エピトープのタグとして機能するアミノ酸配列またはハプテン、蛍光色素、酵素または酵素フラグメントであってよい。キナーゼ基質は、立体障害を回避するために分子スペーサーアームを有するこれらまたは他の特徴に関連し得る。別の例では、キナーゼ基質は、蛍光体で標識することができる。溶液中の標識された基質への試薬の結合は、文献に記載されているように蛍光偏光法の技法に従うことができる。この例の変形では、蛍光トレイサー分子は、間接的蛍光偏光法として当業者に公知の技法によりキナーゼ活性を検出するために、分析物に対する基質と競合してもよい。さらに別の例では、キナーゼ反応に放射性γ-ATPを使用し、被験基質への放射性リン酸の取込みに被験薬剤が及ぼす効果を、対照条件と比較して決定する。本発明の化合物は、Mnk1および/またはMnk2キナーゼ活性の阻害について、例2aに記載されているように、インビトロ生物学的スクリーニングアッセイにおいて低いIC50値を示すことが示された。以下の表は、例示的化合物についての試験結果を含有する。HPLC法:方法A_10WatersZQ2000;Waters1515Pumpe、WatersPDA996Detektor、Waters2747InjektorDAD200~420nM移動相:A:0.10ギ酸を含む水B:0.10ギ酸を含むアセトニトリル時間単位:minAB流速単位:ml/min0.009551.502.0001001.502.5001001.502.609551.50固定相:X-terraMSC18;4.6mm×30mm2.5μm方法AC1WatersZQ2000;Waters1515Pumpe、WatersPDA996Detektor、Waters2747InjektorDAD210~420nM移動相:A:0.10ギ酸を含む水B:0.10ギ酸を含むアセトニトリル時間単位:minAB流速単位:ml/min0.009551.000.109551.003.102981.004.502981.005.009551.00固定相:X-terraMSC18;4.6mm×30mm2.5μm方法A_9正/負切替方法WatersZQ2000;Waters1515Pumpe、WatersPDA996Detektor、Waters2747InjektorDAD200~420nM移動相:A:0.10ギ酸を含む水B:0.10ギ酸を含むアセトニトリル時間単位:minAB流速単位:ml/min0.009551.502.0001001.502.5001001.502.609551.50固定相:X-terraMSC18;4.6mm×30mm2.5μm方法C_SF_TFA_MeOH_P30V004_CC_ZQ1移動相:A:0.1TFAを含む水B:MeOH時間単位:minAB流速単位:ml/min0.0080202.001.701002.002.5001002.002.6080202.00固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。カラム温度:60°Cダイオードアレイ検出を210~500nmの波長範囲で行う。方法A_4WatersZQ2000;Waters1515Pumpe;WatersPDA996Detektor;Waters2747InjektorDAD200~420nm移動相:A:0.10ギ酸を含む水B:0.10ギ酸を有するアセトニトリル時間単位:minAB流速単位:ml/min0.009551.000.109551.003.102981.004.502951.005.009551.00固定相:X-terraMSC18;4.6×30mm2.5μm方法amsl標準:ZQ2000MS;Waters2996PDA210~600nm;Waters2525ポンプ;Waters515メークアップポンプ;Waters2767インジェクター/フラクションコレクター、WatersカラムおよびフルイディクスオーガナイザーCFO移動相:A:0.20トリフルオロ酢酸を含む水B:メタノール時間単位:minAB流速単位:ml/min0.00721855.002.00721855.002.50623855.009.50187255.0010.00010055.0012.00010055.0012.5001000固定相:X-terraMSC18;30×100mm5μm温度25°C方法amslunpolar1:ZQ2000MS;Waters2996PDA210~600nm;Waters2525ポンプ;Waters515メークアップポンプ;Waters2767インジェクター/フラクションコレクター、WatersカラムおよびフルイディクスオーガナイザーCFO移動相:A:0.20トリフルオロ酢酸を含む水B:メタノール時間単位:minAB流速単位:ml/min0.00594155.002.00594155.002.50495155.009.5059555.0010.00010055.0012.00010055.0012.5001000固定相:X-terraMSC18;30×100mm5μm温度25°C方法002_CC_ZQ4移動相:A:0.1TFAを含む水B:MeOH時間単位:minAB流速単位:ml/min0.009551.501.301001.502.5001001.502.609551.50固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。カラム温度:40°Cで一定。ダイオードアレイ検出は210~500nmの波長範囲において行われる。方法003_CC_ZQ6移動相:A:0.1TFAを含む水B:MeOH時間単位:minAB流速単位:ml/min0.009551.501.301001.503.0001001.503.409551.50固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。カラム温度:40°Cで一定。ダイオードアレイ検出を210~500nmの波長範囲で行う。方法004_CC_ZQ6移動相:A:0.1TFAを含む水B:MeOH時間単位:minAB流速単位:ml/min0.00802021.7010022.5010022.680202固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。カラム温度:60°C。ダイオードアレイ検出は210~500nmの波長範囲において行われる。方法004_CC_ZQ7移動相:A:0.15TFAを含む水B:MeOH時間単位:minAB流速単位:ml/min0.009551.51.59551.52.001001.5固定相:XbridgeC18、3.5μm、4.6×50mm。カラム温度:40°C。ダイオードアレイ検出は210~500nmの波長範囲において行われる。方法003_CC_ZQ7移動相:A:0.032NH4OHを含む水B:MeOH時間単位:minAB流速単位:ml/min0.009551.51.59551.52.001001.5固定相:XbridgeC18、3.5μm、4.6×50mm。カラム温度:40°C。ダイオードアレイ検出は210~500nmの波長範囲において行われる。方法007_CC_ZQ5移動相:A:0.1TFAを含む水B:MeOH時間単位:minAB流速単位:ml/min0.00802021.7010022.5010022.680202固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。カラム温度:60°C。ダイオードアレイ検出は210~500nmの波長範囲において行われる。方法007_CC_ZQ7移動相:A:0.1TFAを含む水B:MeOH時間単位:minAB流速単位:ml/min0.00802021.7010022.5010022.680202固定相:Waters、Sunfire、C18、3.5μm、4.6×50mm。カラム温度:60°C。ダイオードアレイ検出は210~500nmの波長範囲において行われる。方法M2-SB-C18移動相:A:0.1TFAを含む水B:MeOH時間単位:minAB流速単位:ml/min0.00901031.8010032.0010032.15901032.3590103固定相:Agilent、StableBondSB-C18、1.8μm、4.6×30mm。ダイオードアレイ検出は190~400nmの波長範囲において行われる。方法W001_001"