"下記構造式Iの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。[式中、Xは、1-O-、2-O-CH2-、3-S-、4-S-CH2-、5-NRd-、6-NRd-CH2-、7-CH2-および8-CH2-CH2-から選択され、この場合に、各CH2は置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、-C1-6アルキル、-CO2C1-6アルキルおよび-COC1-6アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;Yは、1-C3-7シクロアルキルおよび2-C3-6シクロヘテロアルキルから選択され;シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかRbから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;Zは1-CH2nCO2H、2-CH2nCO2Ri、3-CH2nNHCORi、4-CH2nSO2NHCORi、5-CH2nNHSO2Ri、6-CH2nCONHSO2Ri、7ヘテロアリールおよび8-C2-10シクロヘテロアルキルから選択され;この場合に、各CH2は置換されていないかC1-6アルキルおよび-OHから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;各R1およびR2は独立に、1ハロゲン、2-CH2pアリール、3ビフェニルおよび4-CH2pヘテロアリールから選択され;この場合に各CH2は置換されていないかハロゲン、CF3、-OH、-NH2、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NHC1-6アルキルおよび-NC1-6アルキル2から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各ビフェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRaから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただし、R1およびR2のうちの一方および一方のみがハロゲンであり;R3およびR4はそれぞれ独立に1水素、2ハロゲン、3-C1-6アルキル、4-C2-6アルケニル、5-C2-6アルキニル、6-CN、7-CF3、8-OC1-6アルキル、9-SO2C1-6アルキル、10-SO2NHC1-6アルキルおよび11-CONHC1-6アルキル、から選択され;この場合に各アルキルは置換されていないか1、2もしくは3個のハロゲンで置換されており;R5は、1水素、2-C1-6アルキル、3-CH2CO2Hおよび4-CH2CO2C1-6アルキルから選択され;各Raは独立に、1水素、2ハロゲン、3-CH2mOH、4-CH2mNRj2、5-CH2mCN、6-C1-6アルキル、7-CH2mCF3、8-CH2mOCF3、9-CH2mSC1-6アルキル、10-CH2mSO2C1-6アルキル、11-CH2mSO2NC1-6アルキル2、12-CH2mCONRj2、13-CH2mNRjCORf、14-CH2mCORf、15-CH2mCO2Rf、16-CH2mOCORf、17-CH2mC3-7シクロアルキル、18-CH2mC3-7シクロアルケニル、19-CH2mC2-6シクロヘテロアルキル、20-CH2mC2-6シクロヘテロアルケニル、21-CH2mアリールおよび22-CH2mヘテロアリールからなる群から選択され;この場合に各CH2は置換されていないかオキソ、-CH20-3OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3および-CO2C1-6アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、-CH20-3OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3および-CO2C1-6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;各Rbは独立に、1水素、2-C1-6アルキル、3アリール、4ヘテロアリール、5-C3-6シクロアルキル、6-C3-6シクロアルケニル、7-C3-6シクロヘテロアルキル、8ハロゲン、9-OH、10-OC1-6アルキル、11-CF3、12-CNおよび13-SO2C1-6アルキルから選択され;この場合に各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか1、2もしくは3個のハロゲンで置換されており;各Rcは独立に、1水素、2ハロゲン、3オキソ、4-CH2rOH、5-CH2rNRe2、6-CH2rCN、7-C1-6アルキル、8-CF3、9-CH2rC3-7シクロアルキルおよび10-CH2rC2-6シクロヘテロアルキルから選択され;この場合に各CH2は置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており:アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;各Rdは独立に1水素および2C1-6アルキルから選択され;各Reは独立に、1水素および2C1-6アルキルから選択され;この場合にアルキルは置換されていないか-OH、オキソ、ハロゲン、C1-6アルキルおよび-OC1-6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;各Rfは独立に、1C1-6アルキル、2C4-7シクロアルキル、3C4-7シクロアルケニル、4C3-7シクロヘテロアルキル、5C3-7シクロヘテロアルケニル、6アリールおよび7ヘテロアリールから選択され;この場合にアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;各Riは独立に、1水素、2C1-6アルキル、3C4-7シクロアルキル、4C4-7シクロアルケニル、5C3-7シクロヘテロアルキル、6C3-7シクロヘテロアルケニル、7アリールおよび8ヘテロアリールから選択され;この場合にアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-NH2、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-OCOC1-6アルキルおよび-OCO2C1-6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;各Rjは独立に、1水素、2-C1-6アルキル、3-C3-6シクロアルキルおよび4-C3-6シクロヘテロアルキルから選択され;この場合にアルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか-OH、オキソ、ハロゲン、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NH2、-NHC1-6アルキルおよび-NC1-6アルキル2から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;nは0、1、2、3または4であり;mは0、1、2、3または4であり;pは0、1、2または3であり;rは0、1または2である。]Xが、1-O-および2-O-CH2-から選択され;各CH2が置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、-C1-6アルキル、-CO2C1-6アルキルおよび-COC1-6アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。R1が独立に、1フェニル、2ビフェニルおよび3ヘテロアリールから選択され;各フェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールが置換されていないか独立にRaから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。R1がビフェニルであり、ビフェニルが置換されていないか独立にRaから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。R2がハロゲンである請求項4に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。Yが-C3-7シクロアルキルであり、シクロアルキルが置換されていないかRbから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。Yが、1シクロプロピル、2シクロブチル、3シクロペンチルおよび4シクロヘキシルからなる群から選択され;各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが置換されていないかRbから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている請求項6に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。Yが、1シクロヘキシルおよび2シクロブチルからなる群から選択され;各シクロヘキシルおよびシクロブチルが置換されていないかRbから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている請求項7に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。R5が水素である請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。Zが、1-CH2nCO2H、2-CH2nNHCORi、3-CH2nNHSO2Ri、4-CH2nCONHSO2Ri、5ヘテロアリールおよび6-C2-10シクロヘテロアルキルからなる群から選択され;各CH2が置換されていないかC1-6アルキルおよび-OHから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールが置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。Zが-CO2Hである請求項10に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。R3およびR4がそれぞれ独立に、1水素および2ハロゲンから選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。R3が水素またはハロゲンであり、R4が水素である請求項12に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。Xが、1-O-および2-O-CH2-から選択され;Yが、1シクロプロピル、2シクロブチル、3シクロペンチルおよび4シクロヘキシルからなる群から選択され;各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが置換されていないかRbから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;Zが-CO2Hであり;R1が独立に1フェニル、2ビフェニルおよび3ヘテロアリールから選択され;各フェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールが置換されていないか独立にRaから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;R2がハロゲンであり;R3およびR4がそれぞれ独立に、1水素および2ハロゲンから選択され;R5が水素である請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。Xが、1-O-および2-O-CH2-から選択され;Yが1シクロヘキシルおよび2シクロブチルからなる群から選択され;各シクロヘキシルおよびシクロブチルが置換されていないかRbから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;Zが-CO2Hであり;R1がビフェニルであり、ビフェニルが置換されていないか独立にRaから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;R2がハロゲンであり;R3が水素またはハロゲンであり;R4が水素であり;R5が水素である請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。である請求項16に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。である請求項16に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。である請求項16に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。である請求項16に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。請求項1に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物。請求項1に記載の化合物ならびにシンバスタチン、エゼチミブ、タラナバントおよびシタグリプチンから選択される化合物、そして医薬的に許容される担体を含む組成物。処置を必要とする哺乳動物においてAMP活性化タンパク質キナーゼの活性化に応答する障害、状態または疾患の治療に有用な医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。前記障害、状態または疾患が、II型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧症からなる群から選択される請求項23に記載の使用。前記障害、状態または疾患が、II型糖尿病である請求項23に記載の使用。前記障害、状態または疾患が肥満である請求項23に記載の使用。治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、処置を必要とする患者におけるAMP活性化タンパク質キナーゼの活性化に応答する障害、状態または疾患の治療方法。前記障害、状態または疾患が、II型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症、高血圧症および癌からなる群から選択される請求項27に記載の方法。糖尿病の現行治療法の多くは、好ましくない副作用を有する。フェンホルミンおよびメトホルミンは、乳酸アシドーシス、悪心/嘔吐および下痢を誘発し得る。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用のリスクが低く、II型糖尿病の治療に広く処方されている。現在発売されているPPARガンマ作動薬は、血漿グルコースおよびヘモグロビンA1Cの低減に緩和な作用を有するが、脂質代謝または脂質プロフィールを大きく改善することはない。スルホニルウレアおよび関連するインスリン分泌刺激剤は、グルコースレベルが低い場合であっても、インスリン分泌を惹き起こし、低血糖症に至り、重篤な場合には致死的であり得る。インスリン分泌刺激剤の投与は、従って、注意深く制御しなければならない。新しい作用メカニズムにより作用し、副作用の少ない糖尿病の治療法がなお必要である。AMP-活性化タンパク質キナーゼAMPKは、環境および栄養上のストレスに応答して、エネルギーバランスを維持する一助となる炭化水素と脂肪酸代謝の制御因子として確認されている。AMPKの活性化は、グルコース生成と新たな脂質形成脂肪酸およびコレステロール合成を低下させることにより、また脂肪酸酸化と骨格筋グルコース取り込みを増加させることにより、脂質とグルコースの代謝に対して多くの有益な作用をもたらすという証拠がある。ACCの阻害は、AMPKによるリン酸化により、脂肪酸合成の低下および脂肪酸酸化の増大に導くが、一方、HMG-CoA還元酵素の阻害は、AMPKによるリン酸化により、コレステロール合成の低下に導くCarling,D.et.al.,FEBSLetters223:2171987。肝臓において、AMPKの活性化は、脂肪酸とコレステロールの合成を低下させ、肝臓のグルコース産生を阻害し、また脂肪酸酸化を増加させる。AMP-活性化タンパク質キナーゼは、肝臓および筋肉において、グリセロール-3-リン酸アシルトランスフェラーゼ経由で、トリアシルグリセロールの合成と脂肪酸酸化を調節することが示されているMuoio,D.M.et.al.Biochem.J.338:7831999。AMPKの別の基質である肝細胞核因子-4αは、I型成人発症型糖尿病に関与していることが示されているLeclerc,I.et.al.,Diabetes50:15152001。AMPKの活性化を経由して調節されると信じられているさらなるプロセスは、骨格筋でのグルコース輸送の刺激、および肝臓での脂肪酸とグルコース代謝におけるキー遺伝子の調節を含むHardie,D.G.andHawley,S.A.,Bioessays23:11122001,Kemp,B.E.et.al.,Biochem.Soc.Transactions31:1622003,Musi,N.andGoodyear,L.J.CurrentDrugTargets-Immune,EndocrineandMetabolicDisorders2:1192002;Lochhead,P.A.et.al.,Diabetes49:8962000およびZhou,G.et.al.,J.ofClin.Invest.108:11672001。インビボでの研究では、肥満とII型糖尿病の齧歯類モデルにおいて、AMPK活性化因子であるAICARの急性および慢性両方の投与について、以下の有益な効果が証明されている:1インスリン抵抗性糖尿病ob/obマウスにおけるグルコース恒常性の改善;2ob/obおよびdb/dbマウスにおける血中グルコース濃度の低下、および投与8週間後、35の血中グルコースの減少、および3インスリン抵抗性症候群の特徴を示すラットにおける代謝障害の減少および血圧低下Bergeron,R.et.al.,Diabetes50:10762001;Song,S.M.et.al.,Diabetologia45:562002;Halseth,A.E.et.al.,Biochem.andBiophys.Res.Comm.294:7982002およびBuhl,E.S.et.al.,Diabetes51:21992002。肥満ツッカーfa/faラットにおける7週のAICAR投与のさらなる研究では、経口グルコース負荷試験により評価した場合、血漿トリグリセリドと遊離脂肪酸の低下;およびHDLコレステロールの上昇およびグルコース代謝の正常化が導かれるMinokoshi,Y.et.al.,Nature415:3392002。トランスジェニックマウスの骨格筋における優性ネガティブAMPKの発現は、グルコース輸送刺激に対するAICAR作用が、AMPKの活性化に依存していることを証明しているMu,J.et.al.,MolecularCell7:10852001。また、最近のデータは、AMPKの活性化が、糖尿病用剤メトホルミンのグルコースと脂質の低下作用に関与していることを示唆している。糖尿病薬メトホルミンは、インビボで高濃度でAMPKを活性化し得ることが示されているZhou,G.et.al.,J.ofClin.Invest.108:11672001;Musi,N.et.al.Diabetes51:20742002。これらの研究に基づき、肝臓におけるAMPKのインビボ活性化は、肝臓グルコース排出量の減少、全体のグルコース恒常性の改善、脂肪酸とコレステロール合成の低下、および脂肪酸酸化の増加を生じることが期待される。骨格筋におけるAMPKの刺激は、グルコースの取り込みと脂肪酸の酸化を増大させ、その結果、グルコース恒常性を改善し、そしてインスリン作用を改善することが期待される。最終的に、結果としてのエネルギー消費の増加が、体重を減少させる。血圧の低下もまた、AMPK活性化の結果であると報告されている。増大した脂肪酸合成は、多くの腫瘍細胞の特徴であり、従って、AMPK活性化により脂肪酸の合成を低下させることは、癌治療法としても有用であり得る。AMPKの活性化はまた、脳の虚血事象を処置することBlazquez,C.et.al.,J.Neurochem.73:16741999;活性酸素種による損傷を予防することZhou,M.et.al.,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.279:E6222000および局所循環系を改善することChen,Z.-P.,et.al.AMP-activatedproteinkinasephosphorylationofendothelialNOsynthase.FEBSLetters443:2851999においても有用であり得る。AMPKを活性化する化合物は、グルコースと脂質代謝の改善により、また体重減少により、II型糖尿病、肥満、高血圧、異脂肪血症、癌およびメタボリックシンドロームの治療に、ならびに心臓血管疾患、例えば、心筋梗塞および卒中の治療に有用であると期待される。ヒト用の医薬品としての使用に適する薬物動態および薬力学的性質を有する強力なAMPK活性化因子が必要とされる。ベンゾイミダゾール化合物が、WO93/07124;WO95/29897;WO98/39342;WO98/39343;WO00/14095;WO00/03997;WO01/53272;WO01/53291;WO02/092575;WO02/40019;WO03/018061;WO05/002520;WO05/018672;WO06/094209;US6,312,662;US6,489,476;US2005/0148643;DE3316095;JP6298731;EP0126030;EP0128862;EP0129506およびEP0120403に開示されている。AMPK活性化因子が、WO08/006432;WO05/051298;WO05/020892;US2007/015665;US2007/032529;US2006/287356およびUS2005/038068に開示されている。本発明は、下記構造式I:で示される新規ベンゾイミダゾール誘導体および医薬的に許容されるその塩に関する。構造式Iの化合物およびその実施形態は、AMP-活性化タンパク質キナーゼAMPKの活性化因子であり、AMP-活性化タンパク質キナーゼが介在する疾患、障害および状態、例えば、II型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、異脂肪血症、脂質障害、肥満、高血圧症、メタボリックシンドロームおよびアテローム性動脈硬化症などの治療、予防および抑制に有用である。また、本発明は、本発明の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関る。また、本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、処置を必要とする患者におけるAMP活性化タンパク質キナーゼの活性化に応答する障害、疾患または状態の治療、抑制又は予防の方法に関る。また、本発明は、AMP活性化タンパク質キナーゼの活性化に応答する疾患、障害または状態の治療に有用な薬剤の製造のための本発明の化合物の使用に関る。また、本発明は、本発明の化合物と疾患、障害または状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の他の薬剤と組み合わせて投与することによる、これらの疾患、障害または状態の治療に関る。本発明は、更に、本発明の化合物を製造する方法に関る。本発明は、下記構造式Iの新規な化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。式中、Xは、1-O-、2-O-CH2-、3-S-、4-S-CH2-、5-NRd-、6-NRd-CH2-、7-CH2-および8-CH2-CH2-から選択され、この場合に、各CH2は置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、-C1-6アルキル、-CO2C1-6アルキルおよび-COC1-6アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;Yは、1-C3-7シクロアルキルおよび2-C3-6シクロヘテロアルキルから選択され;シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかRbから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;Zは1-CH2nCO2H、2-CH2nCO2Ri、3-CH2nNHCORi、4-CH2nSO2NHCORi、5-CH2nNHSO2Ri、6-CH2nCONHSO2Ri、7ヘテロアリールおよび8-C2-10シクロヘテロアルキルから選択され;この場合に、各CH2は置換されていないかC1-6アルキルおよび-OHから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;各R1およびR2は独立に、1ハロゲン、2-CH2pアリール、3ビフェニルおよび4-CH2pヘテロアリールから選択され;この場合に各CH2は置換されていないかハロゲンCF3、-OH、-NH2、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NHC1-6アルキルおよび-NC1-6アルキル2から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各ビフェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRaから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただし、R1およびR2のうちの一方および一方のみがハロゲンであり;R3およびR4はそれぞれ独立に1水素、2ハロゲン、3-C1-6アルキル、4-C2-6アルケニル、5-C2-6アルキニル、6-CN、7-CF3、8-OC1-6アルキル、9-SO2C1-6アルキル、10-SO2NHC1-6アルキルおよび11-CONHC1-6アルキル、から選択され;この場合に各アルキルは置換されていないか1、2もしくは3個のハロゲンで置換されており;R5は、1水素、2-C1-6アルキル、3-CH2CO2Hおよび4-CH2CO2C1-6アルキルから選択され;各Raは独立に、1水素、2ハロゲン、3-CH2mOH、4-CH2mNRj2、5-CH2mCN、6-C1-6アルキル、7-CH2mCF3、8-CH2mOCF3、9-CH2mSC1-6アルキル、10-CH2mSO2C1-6アルキル、11-CH2mSO2NC1-6アルキル2、12-CH2mCONRj2、13-CH2mNRjCORf、14-CH2mCORf、15-CH2mCO2Rf、16-CH2mOCORf、17-CH2mC3-7シクロアルキル、18-CH2mC3-7シクロアルケニル、19-CH2mC2-6シクロヘテロアルキル、20-CH2mC2-6シクロヘテロアルケニル、21-CH2mアリールおよび22-CH2mヘテロアリールからなる群から選択され;この場合に各CH2は置換されていないかオキソ、-CH20-3OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3および-CO2C1-6アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており;アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、-CH20-3OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3および-CO2C1-6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;各Rbは独立に、1水素、2-C1-6アルキル、3アリール、4ヘテロアリール、5-C3-6シクロアルキル、6-C3-6シクロアルケニル、7-C3-6シクロヘテロアルキル、8ハロゲン、9-OH、10-OC1-6アルキル、11-CF3、12-CNおよび13-SO2C1-6アルキルから選択され;この場合に各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか1、2もしくは3個のハロゲンで置換されており;各Rcは独立に、1水素、2ハロゲン、3オキソ、4-CH2rOH、5-CH2rNRe2、6-CH2rCN、7-C1-6アルキル、8-CF3、9-CH2rC3-7シクロアルキルおよび10-CH2rC2-6シクロヘテロアルキルから選択され;この場合に各CH2は置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3およびから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており:アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;各Rdは独立に1水素および2C1-6アルキルから選択され;各Reは独立に、1水素および2C1-6アルキルから選択され;この場合にアルキルは置換されていないか-OH、オキソ、ハロゲン、C1-6アルキルおよび-OC1-6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;各Rfは独立に、1C1-6アルキル、2C4-7シクロアルキル、3C4-7シクロアルケニル、4C3-7シクロヘテロアルキル、5C3-7シクロヘテロアルケニル、6アリールおよび7ヘテロアリールから選択され;この場合にアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;各Riは独立に、1水素、2C1-6アルキル、3C4-7シクロアルキル、4C4-7シクロアルケニル、5C3-7シクロヘテロアルキル、6C3-7シクロヘテロアルケニル、7アリールおよび8ヘテロアリールから選択され;この場合にアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-NH2、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-OCOC1-6アルキルおよび-OCO2C1-6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;各Rjは独立に、1水素、2-C1-6アルキル、3-C3-6シクロアルキルおよび4-C3-6シクロヘテロアルキルから選択され;この場合にアルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか-OH、オキソ、ハロゲン、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NH2、-NHC1-6アルキルおよび-NC1-6アルキル2から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;nは0、1、2、3または4であり;mは0、1、2、3または4であり;pは0、1、2または3であり;rは0、1または2である。本発明の1実施形態において、Xは-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-、-NRd-、-NRd-CH2-、-CH2-および-CH2-CH2-から選択され、各CH2は置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、-C1-6アルキル、-CO2C1-6アルキルおよび-COC1-6アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、Xは-O-および-O-CH2-から選択され、各CH2は置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、-C1-6アルキル、-CO2C1-6アルキルおよび-COC1-6アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。本発明の本実施形態の別の分類において、Xは-O-および-O-CH2-から選択され、各CH2は置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、-C1-6アルキル、-CO2C1-6アルキルおよび-COC1-6アルキルから選択される1個の置換基で置換されている。本発明の本実施形態の別の分類において、Xは-O-および-O-CH2-から選択され、各CH2は置換されていないかハロゲンおよびC1-6アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。本発明の本実施形態のある形態において、Xは-O-および-O-CH2-から選択され、各CH2は置換されていないかC1-6アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Xは-O-および-O-CH2-から選択される。本発明の別の実施形態において、Xは-O-である。本発明の別の実施形態において、Xは-O-CH2-であり、CH2は置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、-C1-6アルキル、-CO2C1-6アルキルおよび-COC1-6アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Xは-O-CH2-である。本発明の別の実施形態において、Yは-C3-7シクロアルキルおよび-C3-6シクロヘテロアルキルから選択され、各シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかRbから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Yは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジンからなる群から選択され、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジンは置換されていないかRbから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、Yは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリジンおよびピペリジンからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、Yはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジンおよびN-メチルピペリジンからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、Yは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびピペリジンからなる群から選択され、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびピペリジンは置換されていないかRbから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Yは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびピペリジンからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、Yは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびN-メチルピペリジンからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Yは-C3-6シクロヘテロアルキルであり、シクロヘテロアルキルは置換されていないかRbから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、Yはテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジンからなる群から選択され、各テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジンは置換されていないかRbから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Yはテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリジンおよびピペリジンからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、Yはテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジンおよびN-メチルピペリジンからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、Yはテトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびピペリジンからなる群から選択され、各テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびピペリジンは置換されていないかRbから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Yはテトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびピペリジンからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、Yはテトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびN-メチルピペリジンからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Yは-C3-7シクロアルキルであり、シクロアルキルは置換されていないかRbから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Yはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは置換されていないかRbから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、Yはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Yはシクロヘキシルおよびシクロブチルからなる群から選択され、各シクロヘキシルおよびシクロブチルは置換されていないかRbから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、Yはシクロヘキシルおよびシクロブチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Yはシクロヘキシルであり、シクロヘキシルは置換されていないかRbから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、Yはシクロヘキシルである。本発明の別の実施形態において、Yはシクロブチルであり、シクロブチルは置換されていないかRbから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、Yはシクロブチルである。本発明の別の実施形態において、Zは-CH2nCO2H、-CH2nCO2Ri、-CH2nNHCORi、-CH2nSO2NHCORi、-CH2nNHSO2Ri、-CH2nCONHSO2Ri、ヘテロアリールおよび-C2-10シクロヘテロアルキルから選択され、各CH2は置換されていないかC1-6アルキルおよび-OHから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、Zは-CH2nCO2H、-CH2nNHCORi、-CH2nNHSO2Ri,-CH2nCONHSO2Ri、ヘテロアリールおよび-C2-10シクロヘテロアルキルから選択され、各CH2は置換されていないかC1-6アルキルおよび-OHから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Zは-CO2H、-NHCORi、-NHSO2Ri、-CONHSO2Ri、ヘテロアリールおよび-C2-10シクロヘテロアルキルから選択され、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Zは-CO2H、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-CONHSO2CH2CH3、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジアザスピロ[3.5]ノナン、トリアゾールおよびチアジアゾールからなる群から選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この分類の1下位分類において、Zは-CO2H、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-CONHSO2CH2CH3、2H-テトラゾール、5,5-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-イミダゾール-4-オン、1,2,4-トリアゾリジン-3,5-ジオン、1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン、2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、6,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-5,7,9-トリオン、2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンおよび1,2,4-チアジアゾール-54H-オンからなる群から選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、本実施形態の1分類において、Zは-CO2H、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-CONHSO2CH2CH3、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジアザスピロ[3.5]ノナン、トリアゾール、チアジアゾール、オキサゾリジンおよびチアゾリジンからなる群から選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、本実施形態の1分類において、Zは-CO2H、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-CONHSO2CH2CH3、2H-テトラゾール、5,5-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-イミダゾール-4-オン、1,2,4-トリアゾリジン-3,5-ジオン、1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン、2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、6,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-5,7,9-トリオン、2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、1,2,4-チアジアゾール-54H-オン、5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン、1,3,4-オキサジアゾール-23H-オン、1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、1,3,4-チアジアゾール-23H-オン、2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、1,3,4-オキサジアゾール、1,3,4-チアジアゾールおよび4H-1,2、4-トリアゾールからなる群から選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Zは-CH2nCO2H、-ヘテロアリールおよび-C2-10シクロヘテロアルキルから選択され、各CH2は置換されていないかC1-6アルキル、-OHおよび-NH2から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、Zは-CH2nCO2H、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジアザスピロ[3.5]ノナン、トリアゾールおよびチアジアゾールから選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この分類の1下位分類において、Zは-CO2H、2H-テトラゾール、5,5-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-イミダゾール-4-オン、1,2,4-トリアゾリジン-3,5-ジオン、1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン、2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、6,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-5,7,9-トリオン、2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンおよび1,2,4-チアジアゾール-54H-オンからなる群から選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Zは-CO2H、-ヘテロアリールおよび-C2-10シクロヘテロアルキルから選択され、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Zは-CO2H、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジアザスピロ[3.5]ノナン、トリアゾールおよびチアジアゾールから選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Zは-ヘテロアリールおよび-C2-10シクロヘテロアルキルから選択され、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、Zはテトラゾール、イミダゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジアザスピロ[3.5]ノナン、トリアゾールおよびチアジアゾールから選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この分類の1下位分類において、Zは2H-テトラゾール、5,5-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-イミダゾール-4-オン、1,2,4-トリアゾリジン-3,5-ジオン、1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン、2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、6,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-5,7,9-トリオン、2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンおよび1,2,4-チアジアゾール-54H-オンからなる群から選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Zは-CO2Hおよび-ヘテロアリールから選択され、各ヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、Zは-CO2H、テトラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾールから選択され、各ヘテロアリールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Zは-CO2Hおよびテトラゾールから選択され、各テトラゾールは置換されていないかRcから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Zは-CH2nCO2Hから選択され、各CH2は置換されていないかC1-6アルキル、-OHおよび-NH2-から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、Zは-CH21-3CO2Hから選択される。本実施形態の別の分類において、Zは-CH21-2CO2Hから選択される。本実施形態の別の分類において、Zは-CH2CO2Hから選択される。本実施形態の別の分類において、Zは-CO2Hである。本発明の別の実施形態において、各R1およびR2は独立にハロゲン、-CH2pアリール、ビフェニルおよび-CH2pヘテロアリールから選択され、各CH2は置換されていないかハロゲン、CF3、-OH、-NH2、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NHC1-6アルキルおよび-NC1-6アルキル2から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各ビフェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRaから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしR1およびR2のうちの一方および一方のみがハロゲンである。本発明の別の実施形態において、各R1およびR2は独立にハロゲン、アリール、ビフェニルおよびヘテロアリールから選択され、各ビフェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかRaから独立に選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしR1およびR2のうちの一方および一方のみがハロゲンである。本実施形態の別の分類において、各R1およびR2は独立にBr、F、Cl、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インドールおよびN-メチルベンゾモルホリンから選択され、各フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インドールおよびN-メチルベンゾモルホリンは置換されていないかRaから独立に選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしR1およびR2のうちの一方および一方のみがBr、FおよびClからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、各R1およびR2は独立にF、Cl、ビフェニル、インドールおよびN-メチルベンゾモルホリンから選択され、各ビフェニル、インドールおよびN-メチルベンゾモルホリンは置換されていないか独立にRaから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしR1およびR2のうちの一方および一方のみがFおよびClからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、各R1およびR2は独立にF、Cl、ビフェニル、インドールおよびN-メチルベンゾモルホリンから選択され、各ビフェニル、インドールおよびN-メチルベンゾモルホリンは置換されていないか独立にRaから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており、ただしR1およびR2のうちの一方および一方のみがFおよびClからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、各R1およびR2は独立にF、Cl、ビフェニルおよびインドールから選択され、各ビフェニルおよびインドールは置換されていないか独立にRaから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており、ただしR1およびR2のうちの少なくとも一方および一方のみがFおよびClからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、各R1およびR2は独立にFおよびビフェニルから選択され、各ビフェニルは置換されていないか独立にRaから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており、ただしR1およびR2のうちの少なくとも一方および一方のみがFである。本発明の別の実施形態において、R1は独立に-CH2pアリール、ビフェニルおよび-CH2pヘテロアリールから選択され、各CH2は置換されていないかハロゲン、CF3、-OH、-NH2、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NHC1-6アルキルおよび-NC1-6アルキル2から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、各ビフェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRaから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、R1は独立にアリール、ビフェニルおよびヘテロアリールから選択され、各ビフェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRaから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、R1は独立にフェニルナフタレン、ビフェニル、インドールおよびN-メチルベンゾモルホリンから選択され、各フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インドールおよびN-メチルベンゾモルホリンは置換されていないかRaから独立に選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、R1は独立にフェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールから選択され、各ビフェニルおよびヘテロアリールは置換されていないかRaから独立に選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されているか、それの医薬的に許容される塩である。本実施形態の1分類において、R1は独立にフェニル、ビフェニル、インドールおよびN-メチルベンゾモルホリンから選択され、各フェニル、ビフェニル、インドールおよびN-メチルベンゾモルホリンは置換されていないか独立にRaから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、R1は独立にフェニル、ビフェニルおよびインドールから選択され、各フェニル、ビフェニルおよびインドールは置換されていないか独立にRaから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、R1は独立にフェニル、ビフェニルおよびインドールから選択され、各フェニル、ビフェニルおよびインドールは置換されていないか独立にRaから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、R1は独立にフェニル、ビフェニルおよびインドールから選択され、各フェニル、ビフェニルおよびインドールは置換されていないか独立にRaから選択される1個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、R1は独立にビフェニルおよびヘテロアリールから選択され、各ビフェニルおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRaから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、R1は独立にビフェニル、インドールおよびN-メチルベンゾモルホリンから選択され、各ビフェニル、インドールおよびN-メチルベンゾモルホリンは置換されていないか独立にRaから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、R1は独立にビフェニルおよびインドールから選択され、各ビフェニルおよびインドールは置換されていないか独立にRaから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、R1は独立にビフェニルおよびインドールから選択され、各ビフェニルおよびインドールは置換されていないか独立にRaから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、R1は独立にビフェニルおよびインドールから選択され、各ビフェニルおよびインドールは置換されていないか独立にRaから選択される1個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、R1はビフェニルであり、各フェニルは置換されていないかRaから独立に選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、R1はビフェニルであり、ビフェニルは置換されていないか独立にRaから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、R1はビフェニルであり、ビフェニルは置換されていないか独立にRaから選択される1個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、R1はビフェニルである。本発明の別の実施形態において、R2はハロゲンである。本実施形態の1分類において、R2はBr、FおよびClからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、R2はFおよびClからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、R2はFである。本実施形態の別の分類において、R2はClである。本実施形態の別の分類において、R2はBrである。本発明の別の実施形態において、R3およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-CN、-CF3、-OC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-SO2NHC1-6アルキルおよび-CONHC1-6アルキルから選択され、各アルキルは置換されていないか1、2もしくは3個のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態において、R3およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-C1-6アルキル、-C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル、-CN、-CF3および-OC1-6アルキルから選択され、各アルキルは置換されていないか1、2もしくは3個のハロゲンで置換されている。この実施形態の1分類において、R3およびR4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-C1-6アルキル、-CN、-CF3および-OC1-6アルキルから選択され、各アルキルは置換されていないか1、2もしくは3個のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態において、R3およびR4はそれぞれ独立に水素およびハロゲンから選択される。本実施形態の1分類において、R3およびR4はそれぞれ水素、Br、FおよびClからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、R3およびR4はそれぞれ水素、FおよびClからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、R3およびR4はそれぞれ水素およびFからなる群から選択される。この実施形態の別の分類において、R3およびR4はそれぞれハロゲンである。この分類の1下位分類において、R3およびR4はそれぞれBr、FおよびClからなる群から選択される。この分類の別の下位分類において、R3およびR4はそれぞれFおよびClからなる群から選択される。この分類の別の下位分類において、R3およびR4はそれぞれFである。この分類の別の下位分類において、R3およびR4はそれぞれClである。本実施形態の別の分類において、R3およびR4はそれぞれ水素である。本発明の別の実施形態において、R3はそれぞれ独立に水素およびハロゲンから選択される。本実施形態の1分類において、R3は水素である。本実施形態の別の分類において、R3はそれぞれ独立に水素、Br、ClおよびFから選択される。本実施形態の別の分類において、R3はそれぞれ独立に水素、ClおよびFから選択される。本実施形態の別の分類において、R3はそれぞれ独立に水素およびFから選択される。本実施形態の別の分類においてR3はハロゲンである。この分類の1下位分類において、R3はBr、FおよびClからなる群から選択される。この分類の別の下位分類において、R3はFおよびClからなる群から選択される。この分類の別の下位分類において、R3はFである。この分類の別の下位分類において、R3はClである。本実施形態の別の分類においてR3は水素であり、ただしR2が水素である場合、R3およびR4のうちの少なくとも一方が水素以外である。本発明の別の実施形態において、R4はそれぞれ独立に水素およびハロゲンから選択される。本実施形態の別の分類において、R4はそれぞれ独立に水素、Br、ClおよびFから選択される。本実施形態の別の分類において、R4はそれぞれ独立に水素、ClおよびFから選択される。本実施形態の別の分類において、R4はそれぞれ独立にから水素およびFから選択される。本実施形態の別の分類においてR4はハロゲンである。この分類の1下位分類において、R4はBr、FおよびClからなる群から選択される。この分類の別の下位分類において、R4はFおよびClからなる群から選択される。この分類の別の下位分類において、R4はFである。この分類の別の下位分類において、R4はClである。本実施形態の別の分類においてR4は水素であり、ただしR2が水素である場合、R3およびR4のうちの少なくとも一方が水素以外である。本発明の別の実施形態において、R4は水素である。本発明の別の実施形態において、R3は水素またはハロゲンであり、R4は水素である。本発明の別の実施形態において、R5は水素、-C1-6アルキル、-CH2CO2Hおよび-CH2CO2C1-6アルキルから選択される。本実施形態の1分類において、各R5は独立に水素および-C1-6アルキルから選択される。本実施形態の別の分類において、各R5は-C1-6アルキルである。本実施形態の別の分類において、各R5は水素である。本発明の別の実施形態において、R3は水素またはハロゲンであり;R4は水素であり、各R5は水素である。本発明の別の実施形態において、各Raは独立に水素、ハロゲン、-CH2mOH、-CH2mNRj2、-CH2mCN、-C1-6アルキル、-CH2mCF3、-CH2mOCF3、-CH2mSC1-6アルキル、-CH2mSO2C1-6アルキル、-CH2mSO2NC1-6アルキル2、-CH2mCONRj2、-CH2mNRjCORf、-CH2mCORf、-CH2mCO2Rf、-CH2mOCORf、-CH2mC3-7シクロアルキル、-CH2mC3-7シクロアルケニル、-CH2mC2-6シクロヘテロアルキル、-CH2mC2-6シクロヘテロアルケニル、-CH2mアリールおよび-CH2m-ヘテロアリールからなる群から選択され、各CH2は置換されていないかオキソ、-CH20-3OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3および-CO2C1-6アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、-CH20-3OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3および-CO2C1-6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、各Raは独立に水素、-CH2mOH、-CH2mCN、-C1-6アルキル、-CH2mCONRj2、-CH2mNRjCORf、-CH2mCORf、-CH2mC3-7シクロアルキルおよび-CH22ヘテロアリールからなる群から選択され、各CH2は置換されていないかオキソ、-CH20-3OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3および-CO2C1-6アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており:アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、-CH20-3OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3および-CO2C1-6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この分類の1下位分類において、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか-OHから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。この分類の別の下位分類において、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか-OHから選択される1個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、各Raは独立に水素、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-CONRj2、-NRjCORf-CORf-C3-7シクロアルキルおよび-ヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、-CH20-3OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3および-CO2C1-6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この分類の1下位分類において、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか-OHから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。この分類の別の下位分類において、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか-OHから選択される1個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、各Raは独立に水素、-CH22OH、-C1-6アルキル、-CH22CONRj2、-CH22CORf、-CH22C3-7シクロアルキルおよび-CH22ヘテロアリールからなる群から選択され、各CH2は置換されていないかオキソ、-CH20-3OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3および-CO2C1-6アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、-CH20-3OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3および-CO2C1-6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この分類の1下位分類において、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか-OHから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。この分類の別の下位分類において、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか-OHから選択される1個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、各Raは独立に水素、-OH、-C1-6アルキル、-CONR2、-CORf、-C3-7シクロアルキルおよび-ヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、-CH20-3OH、-CN、-NH2、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2Hおよび-CO2C1-6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この分類の1下位分類において、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか-OHから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。この分類の別の下位分類において、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか-OHから選択される1個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、各Raは独立に水素、-OH、-CH3、-CO-NH-テトラヒドロピラン、-CO-NH-テトラヒドロフラン、-CO-ピペリジン、-CO-モルホリン、-CO-ピロリジン、-シクロプロピルおよび-ピリジンからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、-CH20-3H、-CN、-NH2、-NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキル2、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2Hおよび-CO2C1-6アルキルから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。この分類の1下位分類において、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか-OHから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。この分類の別の下位分類において、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか-OHから選択される1個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各Rbは独立に水素、-C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、-C3-6シクロアルキル、-C3-6シクロアルケニル、-C3-6シクロヘテロアルキル、ハロゲン、-OH、-OC1-6アルキル、-CF3、-CNおよび-SO2C1-6アルキルから選択され、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか1、2もしくは3個のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態において、各Rbは独立に水素、-C1-6アルキル、アリール、-C3-6シクロアルキル、-C3-6シクロアルケニル、-C3-6シクロヘテロアルキル、ハロゲン、-OH、-OC1-6アルキル、-CF3、-CNおよび-SO2C1-6アルキルから選択され、各アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか1、2もしくは3個のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態において、各Rbは独立に水素、-C1-6アルキル5アリールおよび-C3-6シクロアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか1、2もしくは3個のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態において、各Rbは独立に水素、-C1-6アルキル、フェニルおよび-C3-6シクロアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか1、2もしくは3個のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態において、各Rbは独立に水素、-C1-6アルキルおよび-C3-6シクロアルキルから選択され、各アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか1、2もしくは3個のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態において、各Rbは独立に水素、-C1-6アルキル、ハロゲン、-OH、-OC1-6アルキル、-CF3、-CNおよび-SO2C1-6アルキルから選択され、各アルキルは置換されていないか1、2もしくは3個のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態において、各Rbは独立に水素および-C1-6アルキルから選択され、各アルキルは置換されていないか1、2もしくは3個のハロゲンで置換されている。本実施形態の1分類において、各Rbは独立に水素およびメチルから選択される。本実施形態の別の分類において、各Rbは水素である。本実施形態の別の分類において、各Rbはメチルである。本発明の別の実施形態において、各cは独立に水素、ハロゲン、オキソ、-CH2rOH、-CH2rNRe2、-CH2rCN、-C1-6アルキル、-CF3、-CH2rC3-7シクロアルキルおよび-CH2rC2-6シクロヘテロアルキルから選択され、各CH2は置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1個もしくは2個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各Rcは独立に水素、ハロゲン、オキソ、-OH、-NRe2、-CN、-C1-6アルキル、-CF3、-C3-7シクロアルキルおよび-C2-6シクロヘテロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各Rcは独立に水素、ハロゲン、オキソ、-OH、-NRe2、-CN、-C1-6アルキルおよび-CF3から選択され、アルキルは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各Rcは独立に水素、ハロゲン、オキソ、-OH、-NH2、-CN、-C1-6アルキルおよび-CF3から選択され、アルキルは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各Rcは独立に水素および-C1-6アルキルから選択され、アルキルは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、各Rcは独立に水素および-C1-6アルキルから選択される。本実施形態の別の分類において、Rcは水素である。本実施形態の別の分類において、Rcは-C1-6アルキルである。本発明の別の実施形態において、各Rdは独立に水素および-C1-6アルキルから選択される。本実施形態の1分類において、各Rdは水素である。本実施形態の別の分類において、各Rdは-C1-6アルキルである。本発明の別の実施形態において、各Reは独立に水素および-C1-6アルキルから選択され、アルキルは置換されていないか-OH、オキソ、ハロゲン、C1-6アルキルおよび-OC1-6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、各Reは独立に水素および-C1-6アルキルから選択される。本実施形態の1分類において、各Reは水素である。本実施形態の別の分類において、各ReはC1-6アルキルであり、アルキルは置換されていないか-OH、オキソ、ハロゲン、C1-6アルキルおよび-OC1-6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、各ReはC1-6アルキルである。本発明の別の実施形態において、各Rfは独立にC1-6アルキル、C4-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C3-7シクロヘテロアルキル、C3-7シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各Rfは独立にC1-6アルキルC4-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C3-7シクロヘテロアルキル、C3-7シクロヘテロアルケニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルケニルは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各Rfは独立にC1-6アルキルおよびC3-7シクロヘテロアルキルから選択され、アルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、各Rfは独立にC1-6アルキル、ピペリジン、モルホリンおよびピロリジンから選択され、アルキル、ピペリジン、モルホリンおよびピロリジンは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各Rfは独立にC3-7シクロヘテロアルキルから選択され、シクロヘテロアルキルは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、各Rfは独立にピペリジン、モルホリンおよびピロリジンから選択され、ピペリジン、モルホリンおよびピロリジンは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2および-CF3から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、各Riは独立に水素、C1-6アルキル、C4-7シクロアルキル、C4-7シクロアルケニル、C3-7シクロヘテロアルキル、C3-7シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-NH2、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-OCOC1-6アルキルおよび-OCO2C1-6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、Riは独立に水素および-C1-6アルキルから選択され、アルキルは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-NH2、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-OCOC1-6アルキルおよび-OCO2C1-6アルキルから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Riは独立に水素および-CH3から選択され、アルキルは置換されていないかオキソ、-OH、-CN、-NH2、-C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-OCOC1-6アルキルおよび-OCO2C1-6アルキルから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Riは独立に水素および-CH3から選択される。本発明の別の実施形態において、各Rjは独立に水素、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキルおよび-C3-6シクロヘテロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか-OH、オキソ、ハロゲン、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NH2、-NHC1-6アルキルおよび-NC1-6アルキル2から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の1分類において、各Rjは独立に水素および-C3-6シクロヘテロアルキルから選択され、アルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか-OH、オキソ、ハロゲン、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NH2、-NHC1-6アルキルおよび-NC1-6アルキル2から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、各Rjは独立に水素、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択され、各シクロヘテロアルキルは置換されていないか-OH、オキソ、ハロゲン、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NH2、-NHC1-6アルキルおよび-NC1-6アルキル2-から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、各Rjは独立に水素、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される。本実施形態の別の分類において、各Rjは水素である。本実施形態の別の分類において、各Rjは独立に-C3-6シクロヘテロアルキルから選択され、各シクロヘテロアルキルは置換されていないか、-OH、オキソ、ハロゲン、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NH2、-NHC1-6アルキルおよび-NC1-6アルキル2から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、各Rjは独立にテトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択され、各シクロヘテロアルキルは置換されていないか-OH、オキソ、ハロゲン、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-NH2、-NHC1-6アルキルおよび-NC1-6アルキル2から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、各Rjは独立にテトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される。本発明の別の実施形態において、nは0、1、2、3または4である。本実施形態の1分類において、nは1、2または3である。本実施形態の別の分類において、nは0、1または2である。本実施形態の別の分類において、nは0である。本実施形態の別の分類において、nは1である。本実施形態の別の分類において、nは2である。本実施形態の別の分類において、nは3である。本実施形態の別の分類において、nは4である。本発明の別の実施形態において、mは0、1、2、3または4である。本実施形態の1分類において、mは1、2または3である。本実施形態の別の分類において、mは0、1または2である。本実施形態の別の分類において、mは0または1である。本実施形態の別の分類において、mは0である。本実施形態の別の分類において、mは1である。本実施形態の別の分類において、mは2である。本実施形態の別の分類において、mは3である。本実施形態の別の分類において、mは4である。本発明の別の実施形態において、pは0、1、2または3である。本実施形態の1分類において、pは1、2または3である。本実施形態の別の分類において、pは0、1または2である。本実施形態の別の分類において、pは0または2である。本実施形態の別の分類において、pは0である。本実施形態の別の分類において、pは1である。本実施形態の別の分類において、pは2である。本実施形態の別の分類において、pは3である。本発明の別の実施形態において、qは0、1、2、3または4である。本実施形態の1分類において、qは1、2または3である。本実施形態の別の分類において、qは0、1または2である。本実施形態の別の分類において、qは1または2である。本実施形態の別の分類において、qは0である。本実施形態の別の分類において、qは1である。本実施形態の別の分類において、qは2である。本発明の別の実施形態において、rは0、1または2である。本実施形態の1分類において、rは0または1である。本実施形態の別の分類において、rは1または2である。本実施形態の別の分類において、rは0である。本実施形態の別の分類において、rは1である。本実施形態の別の分類において、rは2である。本発明の別の実施形態において、sは0、1、2、3または4である。本実施形態の1分類において、sは0、1、2または3である。本実施形態の1分類において、sは0、1または2である。本実施形態の別の分類において、sは0または1である。本実施形態の別の分類において、sは1または2である。本実施形態の別の分類において、sは0または2である。本実施形態の別の分類において、sは0である。本実施形態の別の分類において、sは1である。本実施形態の別の分類において、sは2である。本実施形態の別の分類において、sは3である。本実施形態の別の分類において、sは4である。本発明の別の実施形態において、tは0、1、2、3または4である。本実施形態の1分類において、tは1、2または3である。本実施形態の1分類において、tは0、1または2である。本実施形態の別の分類において、tは0または1である。本実施形態の別の分類において、tは1または2である。本実施形態の別の分類において、tは0または2である。本実施形態の別の分類において、tは0である。本実施形態の別の分類において、tは1である。本実施形態の別の分類において、tは2である。本実施形態の別の分類において、tは3である。本実施形態の別の分類において、tは4である。本発明の別の実施形態において、本発明は、下記構造式Iaの化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。本発明の別の実施形態において、本発明は、下記構造式Ibの化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。本発明の別の実施形態において、本発明は、下記構造式Icの化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。本発明の別の実施形態において、本発明は、下記構造式Idの化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。本発明の別の実施形態において、本発明は、下記構造式Ieの化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。本発明の別の実施形態において、本発明は、下記構造式Ifの化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。本発明の別の実施形態において、本発明は、下記構造式Igの化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。本発明の別の実施形態において、本発明は、下記構造式Ihの化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。構造式Iの化合物には、構造式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、IgおよびIhの化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩、水和物よび溶媒和物が含まれる。本発明の構造式IaからIhの化合物の実施形態の1分類において、Xは1-O-および2-OCH2:から選択され;Yは1シクロプロピル、2シクロブチル、3シクロペンチルおよび4シクロヘキシルからなる群から選択され;この場合に各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは置換されていないかRbから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;Zは-CO2Hであり;R1は独立に、1フェニル、2ビフェニルおよび3ヘテロアリールから選択され;この場合に各フェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にRaから選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されており;R2はハロゲンであり;R3およびR4はそれぞれ独立に、1水素および2ハロゲンから選択され;R5は水素であり、またはそれの医薬的に許容される塩である。本発明の構造式IaからIhの化合物の実施形態の別の分類において、Xは1-O-および2-O-CH2-から選択され;Yは、1シクロヘキシルおよび2シクロブチルからなる群から選択され;この場合に各シクロヘキシルおよびシクロブチルは置換されていないかRbから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;Zは-CO2Hであり;R1はビフェニルであり、ビフェニルは置換されていないか独立にRaから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており;R2はハロゲンであり;R3は水素またはハロゲンであり;R4は水素であり;R5は水素であり;またはそれの医薬的に許容される塩である。AMPタンパク質キナーゼの活性化剤として有用な本発明の化合物の説明的な例本発明はこれらに限定されるものではないとして、下記のベンズイミダゾール類またはこれらの医薬的に許容される塩がある。アルキル、ならびに接頭辞alkを有する他の基、例えば、アルコキシ、アルカノイルなどは、炭素数10個までの炭素鎖を意味し、直鎖もしくは分枝鎖またはその組み合わせであってもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-およびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。アルケニルとは、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する炭素数10個までの炭素鎖を意味し、直鎖もしくは分枝鎖またはその組み合わせであってもよい。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、1-プロペニル、2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニルなどを含む。本発明の1実施形態において、アルケニルはビニルである。アルキニルとは、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する炭素数10個までの炭素鎖を意味し、直鎖もしくは分枝鎖またはその組み合わせであってもよい。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、3-メチル-1-ペンチニル、2-ヘプチニルなどを含む。本発明の1実施形態において、アルキニルはエチニルである。シクロアルキルとは、単環式または二環式または架橋式の飽和炭素環を意味し、それぞれが3個ないし14個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびデカヒドロナフチルなどを含む。本発明の1実施形態において、シクロアルキルはシクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。本発明の別の実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。シクロアルケニルとは、3個ないし14個の炭素原子を有し、少なくとも1個の二重結合を含む単環式または二環式または架橋式の炭素環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イルなどを含む。シクロヘテロアルキルとは、それぞれ2個ないし14個の炭素原子を有し、N、NH、OおよびSから選択される1個、2個、3個、4個または5個のヘテロ原子を含む非芳香族の、単環式または二環式または架橋式の飽和炭素環を意味する。シクロヘテロアルキルの例は、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、オキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、1,3-ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、1,3-ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、アザシクロヘプチル、ジアゾビシクロ[3.2.1]-オクタンおよびヘキサヒドロインダゾリルを含む。シクロヘテロアルキル環はその環炭素および/または環窒素上に置換基を有していてもよい。本発明の1実施形態において、シクロヘテロアルキルは、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジン、1,3-オキサゾリジン-2,4-ジオン、チアゾリジン、1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン、イミダゾリジンおよびヒダントインなどから選択される。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルキルは、モルホリン、ピロリジン、ピペラジンおよびピペリジンから選択される。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルキルはイミダゾリジンである。シクロヘテロアルケニルとは、それぞれ2個ないし14個の炭素原子を有し、少なくとも1個の二重結合を含み、そして、N、NH、OおよびSから選択される1個、2個、3個、4個または5個のヘテロ原子を含む非芳香族の、単環式または二環式または架橋式の環を意味する。シクロヘテロアルケニルの例は、1,2,4-オキサジアゾール-5-オン、1,2,4-チアジアゾール-5-オン、1,2,4-トリアゾール-3-オンおよび1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾールおよび[1,6]-ジヒドロピリジンなどを含む。本発明の1実施形態において、シクロヘテロアルケニルはジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾールである。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルケニルは、[1,6]-ジヒドロピリジンである。アリールとは、炭素原子5個から14個を含む単環式、二環式または三環式の環系を意味し、ここで、少なくとも1つの環は芳香族である。従って、アリールは1つの芳香環がシクロアルキルまたはシクロアルケニル環などの非芳香環に縮合した環系を包含する。アリールの例は、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダンおよび5,6,7,8-テトラヒドロナフタレンなどを含む。本発明の1実施形態において、アリールは、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダンおよび5,6,7,8-テトラヒドロナフタレンである。本発明の別の実施形態において、アリールは、フェニル、ナフタレン、インダンおよび5,6,7,8-テトラヒドロナフタレンである。この実施形態の1分類において、アリールはフェニルおよびナフタレンである。この実施形態の別の分類において、アリールはフェニルである。この実施形態の別の分類において、アリールはナフタレンである。ヘテロアリールとは、5個から14個の炭素原子を有し、そして、N、NH、OおよびSから選択される1個、2個、3個、4個または5個のヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式の環系を意味し、ここで、ヘテロ原子含有環の少なくとも1つは芳香族である。従って、ヘテロアリールは、芳香族のヘテロ原子含有環が、非芳香環、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキルまたはシクロへテロアルケニル環などに縮合している環系であり、そして、アリール環が非芳香族ヘテロ原子含有環、例えば、アシクロへテロアルキルまたはシクロへテロアルケニル環などに縮合した環系を包含する。ヘテロアリールの例は、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾイソキサゾール、オキサゾール、フラン、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、インドリン、イソインドリン、テトラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾジオキソール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン、ジヒドロピリドオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシクロペンタインドール、テトラヒドロキノキサリンおよびテトラヒドロピリジンを含む。本発明の1実施形態において、ヘテロアリールは、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[d]イソキサゾール、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1,6-ジヒドロ-ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、3,4-ジヒドロピリド[3,2-b][1,4]オキサジン、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン、2,3-ジヒドロ-1H-インドール、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール、2,3-ジヒドロベンゾイミダゾール、1,2-ジヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリンおよび1,2,3,6-テトラヒドロピリジンから選択される。本発明の別の実施形態において、ヘテロアリールはテトラゾールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾールおよびベンゾオキサゾールから選択される。本発明の別の実施形態において、ヘテロアリールはテトラゾールである。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。本発明の1実施形態において、ハロゲンは、フッ素、塩素および臭素から選択される。いずれかの構成要素にまたは式Iにおいて、いずれかの変数記号例えば、R1、Raなどが一度以上現れる場合、その出現ごとの定義は、すべての他の出現ごとの定義と独立している。また、置換基および/または変数記号の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ可能である。置換基変数記号中の結合を横切る波線は、結合点を表す。本明細書の開示全般で使用される標準的命名法のもとで、明示した側鎖の末端部分を先に記載し、次いで、隣接の官能基を結合点に向かって記載する。例えば、C1-5アルキルカルボニルアミノ-C1-6アルキル置換基は、以下の式と等価である:本発明化合物を選択するに際し、種々の置換基、すなわち、R1、R2などは、化学構造の接続可能性と安定性についての周知の原則に従って選択されるべきであることを当業者は認識するであろう。置換されたという用語は、命名した置換基により多様な度合いで置換されていることを意味するものとする。多様な置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換された化合物は、独立して1つ以上の開示または特許請求された置換基部分により、単一または複数、置換され得る。独立して置換されたとは、2つ以上の置換基が同一または異なり得ることを意味する。式Iの化合物は、1つ以上の不斉中心を含み、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は式Iの化合物のかかる異性体のすべてを包含することを意味する。本明細書に記載された化合物の一部はオレフィン性二重結合を含み、別に定義されない限り、EおよびZの幾何異性体の両方を含むことを意味する。互変異性体とは、プロトンが当該化合物の1つの原子から当該化合物の別の原子に素早い移動を受ける化合物と定義される。本明細書に記載された化合物の一部は、異なる水素の結合点をもつ互変異性体として存在し得る。かかる例示はケト-エノール互変異性体として知られるケトンとそのエノール型であり得る。個々の互変異性体ならびにその混合物は式Iの化合物に包含される。式Iの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、MeOHもしくは酢酸エチルまたはその混合物からの分別結晶により、エナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離し得る。従って、得られるエナンチオマー対は、常套手段、例えば、光学活性アミンを分割剤として用いることにより、またはキラルHPLCカラム上で、個々の立体異性体に分離することができる。別法として、一般式Iの化合物のエナンチオマーは、いずれも既知の立体配置をもつ光学的に純粋な出発原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。さらに、本発明化合物の結晶形態の一部のものは、多形として存在し得て、そのまま本発明に含まれるものとする。加えて、本発明の化合物の一部は、水または有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。かかる溶媒和物は本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、エナンチオマーとして純粋な製剤として投与することが一般に好ましい。ラセミ体混合物は、多くの常套的方法でそれらの個々のエナンチオマーに分離することが可能である。それらの方法は、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤との誘導化および引き続くクロマトグラフィーもしくは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶化である。構造式Iの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富さを示す場合があるか、1以上の原子を、同じ原子番号を持つが原子質量または質量数が自然界で主に認められる原子質量または質量数とは異なる特定の同位体が人工的に豊富とすることができる。本発明は、構造式Iの化合物の全ての好適な同位体形態を包含するものとする。例えば、水素Hの異なる同位体型は、プロチウム1Hおよび重水素2Hを包含する。プロチウムは、自然界で見られる支配的な水素同位体である。重水素豊富とすることで、インビボ半減期の延長または必要用量の低減など、ある種の治療上の利点が得られることがあるか、生体サンプルの特性決定用の標準物として有用な化合物を提供することができる。構造式Iの範囲内の同位体豊富化合物は、当業者に周知の従来の技術または本明細書における図式および実施例に記載されたものに類似のプロセスにより、適切な同位体豊富試薬および/または中間体を用い、必要以上の実験を行わずに製造することができる。医薬的に許容される塩という用語は、無機もしくは有機の塩基および無機もしくは有機の酸を含む医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガンIII、マンガンII、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、一級、二級および三級のアミン、天然産置換アミンを含む置換されたアミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩を含み、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチル-モルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩である。医薬的に許容される塩という用語は、さらに、すべての許容される塩、例えば、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、二酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、N-メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エディシル酸塩、パモ酸塩エンボ酸塩、エストール酸塩、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸/二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノ酸塩、吉草酸塩などの塩を包含し、これらは溶解性もしくは加水分解性を修飾するための投与形態として使用し得るか、または徐放性もしくはプロドラッグ製剤において使用することができる。医薬的に許容される塩という用語は、モノ塩に限定されるものではなく、それはジ塩およびトリ塩を含むものであるが、これらに限定されるものではない。本明細書にて使用する場合、式Iの化合物への言及は、その医薬的に許容される塩をも包含することを意味することは理解されよう。本発明の化合物は、AMP-活性化タンパク質キナーゼの活性化因子である。本発明の治療方法は、AMPK-活性化タンパク質キナーゼを活性化し、AMPK-活性化タンパク質キナーゼが介在する疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、AMPK-活性化タンパク質キナーゼを活性化する本発明化合物の非毒性治療上有効量を投与することを含む。AMP-活性化タンパク質キナーゼAMPKは、触媒性α-サブユニットおよび調節性βおよびγ-サブユニットから構成されるヘテロトリマー酵素である。αおよびβサブユニット両方α1、α2、β1およびβ2のイソ型をエンコードする2種の遺伝子およびγサブユニットγ1、γ2およびγ3のイソ型をエンコードする3種の遺伝子が存在し、12種の可能なヘテロトリマーの組み合わせに導く。α2イソ型は、主として骨格筋と心筋のAMPKに見出される;α1およびα2イソ型は、共に肝臓のAMPKに見出される;他方、膵島のβ-細胞には、α1イソ型AMPKが優位である。とりわけ、構造式Iの化合物は、AMP-活性化タンパク質キナーゼの少なくとも1種のヘテロトリマーイソ型の活性化因子である。活性化因子とは、完全リン酸化AMPKの活性下流基質のリン酸化を上昇させるか、またはAMPKのリン酸化を上昇させる化合物である。本発明の化合物は、AMP-活性化タンパク質キナーゼの活性化に応答する疾患、障害および状態、例えば、限定されるものではないが、II型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満、高インスリン血症、グルコース不耐性、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、高血圧、高肝臓グルコース排出、高血中グルコース濃度、非アルコール性脂肪肝炎、虚血性再灌流障害の防御および異脂肪血症例えば、異脂肪血症、血漿トリグリセリドレベルの上昇、遊離脂肪酸レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、高レベル低密度リポタンパク質LDLおよび低レベル高密度リポタンパク質HDLなどの治療と予防に有効である。該化合物はまた、癌、低酸素症およびグルココルチコイド誘発アポトーシスの治療にも有用である。以下の疾患の1種以上が、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩の治療上有効量を、治療を必要とする患者に投与することにより治療し得る:1インスリン非依存性糖尿病II型糖尿病;2高血糖症;3メタボリックシンドローム;4肥満;5高コレステロール血症;6高トリグリセリド血症トリグリセリドに富むリポタンパク質レベルの上昇;7混合もしくは糖尿病性異脂肪血症;8低HDLコレステロール;9高LDLコレステロール;10アテローム性動脈硬化症、および11高血圧症。また、式Iの化合物は、上記疾患の1種以上を治療するための医薬の製造に使用し得る。当該化合物の使用の1実施形態は、治療を必要とする患者にその治療上有効量を投与することによる、以下の疾患の1種以上の治療に関するものである:1II型糖尿病;2高血糖症;3メタボリックシンドローム;4肥満;5高コレステロール血症、および6高血圧症。当該化合物は、上記疾患の1種以上を治療するために使用する医薬の製造に使用し得る。当該化合物は、グルコース耐性が減弱しているか、および/または前糖尿病状態にある糖尿病患者および非糖尿病患者におけるグルコースと脂質を低下させる上で有効であると期待される。該化合物は、糖尿病患者または前糖尿病患者にしばしば起こる高インスリン血症を、しばしばこれらの患者に発生する血清グルコースレベルの揺れを調節することにより改善し得る。当該化合物はまた、インスリン抵抗性を治療または低下させる上で有効であり得る。当該化合物は妊娠糖尿病の治療または予防に有効であり得る。本明細書に記載の化合物、組成物、方法および医薬は、メタボリックシンドロームと関連する有害な後遺症のリスクの低下に、また、アテローム性動脈硬化症発症リスクの低下に、アテローム性動脈硬化症の発症の遅延におよび/またはアテローム性動脈硬化症の後遺症のリスクの低下に有効でもあり得る。アテローム性動脈硬化症の後遺症とは、狭心症、跛行、心臓発作、卒中その他である。高脂血症を制御下に維持することにより、当該化合物もまた血管再狭窄および糖尿病性網膜症を遅延または予防する上で有効であり得る。本発明の化合物はまた、β細胞機能を改善または回復する上で有用であり、その結果、それらはI型糖尿病の治療またはII型糖尿病患者のインスリン治療の必要性を遅延または予防する上で有用であり得る。本発明の化合物による治療のその他の可能な成果は、限定されるものではないが、以下を含む:1脂肪酸合成の低下;2脂肪酸酸化およびケトン体生成の増加;3コレステロール合成、脂肪生成およびトリグリセリド合成の低下;4血中グルコースレベルおよび濃度の低下;5グルコース恒常性の改善;6グルコース代謝の正常化;7血圧低下;8HDLの増加;9血漿トリグリセリドの低下;10遊離脂肪酸の低下;11肝臓グルコース排出量の低下;12インスリン作用の改善;13血圧低下;14インスリン感受性の改善;15肝臓グルコース排出量の抑制;15新たな脂肪生成の阻害;16筋肉グルコース取り込みの刺激;17膵臓β細胞によるインスリン分泌の調節、および16体重減少。当該化合物は、一般に、以下の疾患の1種以上の治療に有効であり得る:1II型糖尿病インスリン非依存性糖尿病またはNIDDMとしても知られる;2高血糖症;3障害されたグルコース耐性;4インスリン抵抗性;5肥満;6脂質障害;7異脂肪血症;8高脂血症;9高トリグリセリド血症;10高コレステロール血症;11低HDLレベル;12高LDLレベル;13アテローム性動脈硬化症およびその後遺症;14血管再狭窄;15腹部肥満;16網膜症;17メタボリックシンドローム;18高血圧高血圧症、および19インスリン抵抗性。本発明の一態様では、混合もしくは糖尿病性異脂肪血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症および/または高トリグリセリド血症の治療法および制御法であって、式Iの化合物の治療上有効量をかかる治療の必要な患者に投与することを含む方法を提供する。当該化合物は単独で使用してもよいし、または有利には、コレステロール生合成阻害剤、とりわけ、HMG-CoAリダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチンまたはZD-4522と共に投与し得る。当該化合物はまた、有利には、他の脂質低下剤、例えば、コレステロール吸収阻害剤例えば、スタノールエステル類;チケシドなどのステロールグリコシド類およびエゼチミブなどのアゼチジノン類、ACAT阻害剤アバシミブなど、CETP阻害剤例えば、トルセトラピブおよび公開出願WO2005/100298、WO2006/014413およびWO2006/014357に記載された阻害剤、ナイアシンおよびナイアシン受容体作動薬、胆汁酸金属イオン捕獲剤、ミクロソームトリグリセリドトランスポーター阻害剤および胆汁酸再取り込み阻害剤と組み合わせて投与し得る。これらの組み合わせ治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、高LDLおよび低HDLからなる群より選択される1種以上の状態の治療および制御に有効であり得る。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによるII型糖尿病の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、II型糖尿病の治療、制御または予防のために、本発明の化合物を、当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療上有効量と組み合わせて投与することによる方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによる糖尿病関連障害の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによる前糖尿病患者の糖尿病の治療および予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる肥満の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、肥満の治療、制御または予防のために、本発明の化合物を、当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療上有効量と組み合わせて投与することによる方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによる肥満関連障害の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによる肥満患者の肥満の治療または予防のための方法および医薬にも関する。当該化合物はまた、肥満関連障害または過剰食事摂取と関連する摂食障害および左心室肥大などの、それと関連する合併症の治療に、ならびにイヌおよびネコなどの他の哺乳動物種の肥満の治療または予防にも有用である。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる高血糖症の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、高血糖症の治療、制御または予防のために、本発明の化合物を、当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療上有効量と組み合わせて投与することによる方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによるインスリン抵抗性の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、インスリン抵抗性の治療、制御または予防のために、本発明の化合物を、当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療上有効量と組み合わせて投与することによる方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる脂質障害の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、脂質障害の治療、制御または予防のために、本発明の化合物を、当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療上有効量と組み合わせて投与することによる方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによる異脂肪血症関連障害および脂質障害関連障害の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによるアテローム性動脈硬化症の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化症の治療、制御または予防のために、本発明の化合物を、当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療上有効量と組み合わせて投与することによる方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによるアテローム性動脈硬化症関連障害の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる高血圧の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、高血圧の治療、制御または予防のために、本発明の化合物を、当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療上有効量と組み合わせて投与することによる方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによる高血圧関連障害の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによる前高血圧患者の高血圧の治療および予防のための方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによるメタボリックシンドロームの治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、メタボリックシンドロームの治療のために、本発明の化合物を、当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療上有効量と組み合わせて投与することによる方法および医薬に関する。Yがシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル環である本発明の化合物は、Yが芳香環である同様のR1からR5置換基を有する化合物と比較して、経口投与後のマウスにおける肝臓標的結合に対する筋肉標的結合の比が上昇するという予想外の効果を有することが認められている。この場合では、標的結合はdb/マウスにおける筋肉組織および肝臓組織でのリン酸化ACC/総ACC比によって測定される。肝臓標的結合に対する筋肉標的結合の比が上昇するということは、同レベルの肝臓組織リン酸化ACC/総ACCに関して筋肉組織リン酸化ACC/総ACCに上昇があることを意味する。筋肉組織リン酸化ACC/総ACCの比がこのように上昇することで、筋肉での脂肪酸酸化の増加および筋肉内脂質レベルの低下が生じ得る。筋肉標的結合の増加を伴うAMPK活性化因子は、筋肉内脂質の低下および/またはグルコース取り込みの増加などの筋肉におけるインシュリン感受性上昇に寄与すると予想される代謝的変化を誘発する機会が増えるものと期待される。細胞内脂質の増加は、骨格筋におけるインシュリン抵抗性の主要な原因の一つと考えられ、脂肪酸酸化の欠陥が筋肉インシュリン抵抗性発達における主要な原因因子であると考えられてきたPetersen,F.,et.al.2004,N.Engl.J.Med.350,664-671。上昇した細胞内脂質の低下は、インシュリン感受性における臨床的に重要な改善を達成する上での主要な要件となり得ると考えられている。AMPK活性化は、ACCリン酸化を介した脂肪酸酸化を促進することで、トリグリセリドなどの筋細胞内脂質を低下させるRuderman,N.B.,et.al.2003,Endocrinology144,5166-5171。さらに、Yがシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル環である本発明の化合物は、Yが芳香環である同様のR1からR5置換を有する化合物と比較して、ラットでの試験において予想外に長い半減期を示すことが認められている。この半減期延長によって、筋肉標的結合が長くなり、それによって脂肪酸酸化の増加および筋肉内脂質レベルの低下が生じ得る。最後に、本発明の化合物は、CYP-1A誘発低下という予想外の効果も有しており、その結果、Yが芳香環である同様のR1からR5置換を有する化合物と比較して、CYP-1A基質との薬剤-薬剤相互作用の可能性が低下する。本明細書にて使用する場合、糖尿病という用語は、インスリン依存性糖尿病すなわち、IDDM、I型糖尿病としても知られるおよびインスリン非依存性糖尿病すなわち、NIDDM、II型糖尿病としても知られるの両方を包含する。I型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病は、グルコースの利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。II型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病すなわち、非インスリン依存性糖尿病は、インスリンレベルが正常であるか、あるいはさらに上昇しているにも拘わらずしばしば起こり、組織がインスリンに適切に応答し得ないことの結果であると思われる。II型糖尿病の殆どは肥満でもある。本発明の組成物はI型およびII型糖尿病の治療に有用である。肥満と関連する糖尿病という用語は、肥満を原因とする糖尿病または肥満の結果としての糖尿病をいう。該組成物はII型糖尿病にとりわけ有効である。本発明の組成物はまた、妊娠糖尿病の治療および/または予防にも有用である。糖尿病は絶食時の血漿グルコースレベルが、126mg/dlに等しいか、またはそれより大きいことを特徴とする。糖尿病患者は、絶食時の血漿グルコースレベルが、126mg/dlに等しいか、またはそれより大きい。前糖尿病患者とは、糖尿病前症に罹患しているものをいう。糖尿病前症は、障害された絶食時血漿グルコースFPGレベルが110mg/dlより大きいか、またはそれに等しく、また、126mg/dl未満であること、または、グルコース耐性が障害されていること、またはインスリン抵抗性であることを特徴とする。前糖尿病患者は、絶食時のグルコースが障害されており絶食時血漿グルコースFPGレベルが110mg/dlより大きいかまたは等しく、126mg/dlより小さい、またはグルコース耐性が障害されており2時間の血漿グルコースレベルが≧140mg/dlおよび<200mg/dl、または、インスリン抵抗性である患者であり、糖尿病の発症リスクが増大する。糖尿病の治療とは、糖尿病患者を治療するために、本発明の化合物または組み合わせを投与することをいう。治療の一成果は、グルコースレベルの上昇している患者のグルコースレベルを低下させることであり得る。治療の別の成果は、インスリンレベルの上昇している患者のインスリンレベルを低下させることであり得る。治療の別の成果は、血漿トリグリセリドレベルの上昇している患者の血漿トリグリセリドレベルを低下させることであり得る。治療の別の成果は、LDLコレステロールレベルの高い患者のLDLコレステロールの低下である。治療の別の成果は、HDLコレステロールレベルの低い患者のHDLコレステロールの上昇であり得る。治療の別の成果は、インスリン感受性の増大であり得る。治療の別の成果は、グルコース耐性患者のグルコース耐性の上昇であり得る。治療のさらに別の成果は、インスリン抵抗性が増加しているか、またはインスリンレベルが上昇している患者のインスリン抵抗性の低下であり得る。糖尿病の予防、とりわけ、肥満と関連する糖尿病の予防とは、それを必要とする患者の糖尿病の発症を予防するために、本発明の化合物または組み合わせを投与することをいう。糖尿病の予防を必要とする患者は、太りすぎまたは肥満である糖尿病前患者である。糖尿病関連障害という用語は、糖尿病と関連するか、糖尿病を原因とするか、または糖尿病の結果としての障害を意味するものと理解すべきである。糖尿病関連障害の例は、網膜損傷、腎臓病および神経損傷を包含する。本明細書にて使用する場合、アテローム性動脈硬化症という用語は、医学の関連する分野で従事する医師が認識し、また理解する血管系の疾患および状態を包含する。アテローム性動脈硬化心臓血管系疾患、冠性心疾患冠状動脈性心疾患または虚血性心疾患ともいう、脳血管系疾患および末梢血管系疾患は、すべて、アテローム性動脈硬化の臨床症状の発現であり、それ故、アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化性疾患という用語に包含される。治療上有効量の抗肥満薬と、治療上有効量の高血圧用薬とを組み合わせてなる当該組み合わせは、冠性心疾患事象、脳血管系事象および間欠性跛行の潜在性が存在する場合、発症のリスクまたは再発を予防または低減させるために投与し得る。冠性心疾患事象には、CHDによる死、心筋梗塞すなわち、心臓発作および冠状動脈再生処置を包含するものとする。脳血管系事象には、虚血性または出血性卒中脳血管障害としても知られるおよび一過性虚血性発作を包含するものとする。間欠性跛行は末梢血管系疾患の臨床症状の発現である。アテローム性動脈硬化病事象という用語は、本明細書にて使用する場合、冠状心疾患事象、脳血管系事象および間欠性跛行を包含するものとする。以前に一回以上の非致命的アテローム性動脈硬化病事象を経験したことのある人は、かかる事象の再発の潜在的可能性のある人であることを意味する。アテローム性動脈硬化関連障害という用語は、アテローム性動脈硬化症と関連するか、それを原因とするか、またはその結果から生じる障害を意味すると理解すべきである。本明細書にて使用する場合、高血圧症という用語は、本態性高血圧または原発性高血圧症その原因が未知であるか、または高血圧が一つ以上の原因、例えば、心臓と血管の両方での変化などに起因する高血圧および原因が既知である二次性高血圧を包含する。二次性高血圧の原因は、限定されるものではないが、肥満;腎臓疾患;ホルモン障害;ある種薬物、例えば、経口避妊薬、コルチコステロイド、シクロスポリンなどの使用である。用語高血圧症は、高血圧この場合、収縮期および拡張期両方の圧力レベルが上昇している≧140mmHg/≧90mmHgおよび分離型収縮期高血圧この場合、収縮期圧のみが140mmHgまで、またはそれ以上に上昇するが、拡張期圧は90mmHg未満であるを包含する。正常の血圧は、収縮期120mmHg未満、および拡張期80mmHg未満と定義し得る。高血圧性患者とは、高血圧症の患者である。前高血圧性患者とは、血圧が80mmHg以上120mmHgと89mmHg以上139mmHgの間にある患者である。治療の1つの成果は、高い血圧の患者の血圧を低下させることである。高血圧症の治療は、高血圧患者の高血圧症を治療するために、本発明の化合物および組み合わせを投与することをいう。高血圧症関連障害の治療とは、高血圧症関連障害を治療するために、本発明の化合物または組み合わせを投与することをいう。高血圧症または高血圧症関連障害の予防とは、高血圧症または高血圧症関連障害の発症を予防するために、前高血圧症患者に、本発明の組み合わせを投与することをいう。本明細書における高血圧症関連障害は、高血圧症と関連するか、それを原因とするか、またはその結果である。高血圧症関連障害の例は、限定されるものではないが、心臓病、心不全、心臓発作、腎不全および卒中である。異脂肪血症および脂質障害とは、1種以上の脂質すなわち、コレステロールおよびトリグリセリドおよび/またはアポリポタンパク質すなわち、アポリポタンパク質A、B、CおよびEおよび/またはリポタンパク質すなわち、脂質を血中に循環させる脂質とアポリポタンパク質により形成される巨大分子複合体、例えば、LDL、VLDLおよびIDLの異常濃度を特徴とする種々の状態を含む脂質代謝障害である。高脂血症は、脂質、LDLおよびVLDLコレステロールおよび/またはトリグリセリドの異常に高いレベルと関連している。異脂肪血症の治療とは、異脂肪血症の患者に本発明の組み合わせを投与することをいう。異脂肪血症の予防とは、前異脂肪血症の患者に本発明の組み合わせを投与することをいう。前異脂肪血症の患者は、未だ異脂肪血症ではないが、脂質レベルが正常よりも高い患者である。異脂肪血症関連障害および脂質障害関連障害という用語は、異脂肪血症または脂質障害と関連するか、それを原因とするか、またはその結果として生じた障害を意味すると理解すべきである。異脂肪血症関連障害および脂質障害関連障害の例は、限定されるものではないが、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低高密度リポタンパク質HDLレベル、高血漿低密度リポタンパク質LDLレベル、アテローム性動脈硬化症とその後遺症、冠動脈もしくは頚動脈疾患、心臓発作および卒中などである。本明細書にて使用する場合に肥満という用語は、体脂肪が過剰である状態である。肥満の操作上の定義は体重指数BMIに基づくものであり、身長の二乗当たりの体重として計算するkg/m2。肥満とは、他の面では健康な患者が、30kg/m2以上の体重指数BMIをもつ状態、または少なくとも1種の合併症を有する患者が、27kg/m2以上のBMIをもつ状態をいう。肥満患者とは、30kg/m2以上の体重指数BMIをもち他の面では健康な患者、または少なくとも1種の合併症を有する患者が、27kg/m2以上のBMIをもつ患者をいう。太り過ぎの患者は肥満リスクのある患者である。肥満リスクのある患者は、25kg/m2ないし30kg/m2未満のBMIをもち他の面では健康な患者、または少なくとも1種の合併症を有する患者が、25kg/m2ないし27kg/m2未満のBMIをもつ患者をいう。肥満に関連して増大するリスクは、アジア系人種ではより低い体重指数BMIで生じる。日本を含むアジア諸国において肥満とは、少なくとも1種の肥満誘発性もしくは肥満関連の合併症をもつ患者体重減少を必要とするか、または体重減少により改善されるが、25kg/m2以上のBMIをもつ状態をいう。日本を含むアジア諸国においては、肥満患者とは、体重減少を必要とするかまたは体重減少により改善される少なくとも1種の肥満誘発性もしくは肥満関連の合併症をもつ患者であって、25kg/m2以上のBMIをもつ患者をいう。アジア太平洋域では、肥満リスクのある患者とは、23kg/m2を超え、25kg/m2未満のBMIをもつ患者をいう。本明細書にて使用する場合、肥満という用語は上記肥満の定義のすべてを包含するものとする。肥満誘発性または肥満関連の合併症は、限定されるものではないが、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病-II型、肥満と関連する糖尿病、耐糖能障害、絶食時グルコース障害、インスリン抵抗性症候群、異脂肪血症、高血圧症、肥満関連高血圧症、高尿酸血症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠無呼吸症候群、ピックウイッキアン症候群、脂肪肝;脳梗塞、脳血栓、一過性虚血性発作、整形外科障害、変形性関節炎、腰痛、月経異常および不妊症を包含する。とりわけ、合併症は、高血圧症、高脂血症、異脂肪血症、グルコース耐性、冠状動脈疾患、睡眠無呼吸症および他の肥満関連状態を包含する。肥満および肥満関連障害の治療は、肥満患者の体重を減少させるか、または維持するために、本発明化合物を投与することをいう。治療の一成果は、肥満患者の体重が、本発明化合物の投与直前の患者の体重に比べて、減少することであり得る。治療の別の成果は、減食、運動または薬物療法の結果としてすでに失われた体重の体重回復を予防することであり得る。治療の別の成果は、肥満関連疾患の発生および/または重篤度を低下させることであり得る。該治療は患者による食物またはカロリー摂取を適切に低下させ得る;例えば、総食物摂取量の低下、炭水化物または脂肪などの食事の特定の成分の摂取量の低下;および/または栄養吸収の阻害;および/または代謝率低下の阻害;およびその必要な患者の体重減少である。当該治療はまた、代謝速度減少の阻害よりも、またはそれに加えて、代謝速度の増大などの代謝速度の変化を生じ;および/または通常体重喪失から生じる代謝抵抗性の最小化に至る。肥満および肥満関連障害の予防は、肥満のリスクのある患者の体重を減少させるか、または維持するために、本発明化合物を投与することをいう。予防の一成果は、肥満のリスクのある患者の体重が、本発明化合物の投与直前の患者の体重に比べて減少することであり得る。予防の別の成果は、減食、運動または薬物療法の結果としてすでに失われた体重の体重回復を予防することであり得る。予防の別の成果は、肥満のリスクのある患者の肥満の発症に先立って、投与治療を行うならば、肥満の発症が予防し得ることである。予防の別の成果は、肥満のリスクのある患者の肥満の発症に先立って投与治療を行うならば、肥満の発症および/または重篤度を予防し得ることであり得る。さらに、もしすでに肥満である患者に治療を開始するなら、かかる治療は肥満関連障害、例えば、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、II型糖尿病、多のう胞性卵巣疾患、心臓血管系疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症などの発症、進行または重症化を防止し得る。本明細書での肥満関連障害は、肥満と関連するか、それを原因とするか、またはその結果としてのものである。肥満関連障害の例は、食べ過ぎと過食、高血圧症、糖尿病、血漿インスリン濃度上昇とインスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症;子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および大腸癌;骨関節炎、閉塞性睡眠無呼吸症、胆石症、胆石、心臓疾患、異常心律動および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈心疾患、突然死、卒中、多のう胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー-ウイリ症候群、フレーリッヒ症候群、GH-欠損患者、正常変種低身長、ターナー症候群および代謝活性の低下を示す他の病理的状態または総無脂肪質量のパーセントとして安静時エネルギー消費の増加、例えば、急性リンパ芽球性白血病の小児などである。肥満関連障害のさらなる例は、X症候群としても知られるメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、不妊症などの性的および生殖不全、男性の性腺機能低下と女性の男性型多毛、胃腸運動障害肥満関連の胃-食道灌流など、呼吸障害肥満-低換気症候群ピックウイッキアン症候群など、心臓血管系障害、炎症全身性血管系炎症など、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓癌である。本発明化合物は、肥満の二次的結果のリスクの低減、例えば、左心室肥大の低減などにも有用である。式Iの化合物はまた、ネコおよびイヌにおいて肥満および肥満関連障害の治療または予防にも有用である。従って、哺乳動物という用語は、ネコおよびイヌなどの愛玩動物をも包含する。症候群Xとしても知られるメタボリックシンドロームという用語は、文献theThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgramExpertPanelonDetection,EvaluationandTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsAdultTreatmentPanelIII,orATPIII成人における高血中コレステロールの検出、評価および治療に関する国立コレステロール教育プログラムエキスパートパネルの第3報告成人治療パネルIIIまたはATPIII,NationalInstitutesofHealth国立衛生研究所,2001,NIHPublicationNo.01-3670.E.S.Fordetal.,JAMA,vol.2873,Jan.16,2002,pp356-359に定義されている。簡単に説明すると、ヒトが以下の障害の3つ以上を有するならば、代謝障害であると定義する:腹部肥満、高トリグリセリド血症、低HDLコレステロール、高血圧および絶食時高血漿グルコース。これらに対する基準は、ATP-IIIに定義されている。メタボリックシンドロームの治療は、メタボリックシンドロームの患者に本発明の組み合わせを投与することをいう。メタボリックシンドロームの予防は、メタボリックシンドロームを定義する障害の2つを有する患者に本発明の組み合わせを投与することをいう。メタボリックシンドロームを定義する障害の2つを有する患者は、メタボリックシンドロームを定義する障害の2つを発症しているが、メタボリックシンドロームを定義する障害の3つ以上は未だ発症していない患者である。左心室肥大LVHは、左心室嵩指標LVMIおよび相対的壁厚さRWTに基づいて同定する。左心室嵩指標は、左心室嵩グラムを体表面積m2で割った値である。相対的壁厚さは、2×後壁厚/左心室拡張末期直径と定義する。正常のLVMI値は、典型的には85であり、正常のRWTは約0.36である。LVHの男性患者のLVMIは、131g/m2より大きく;LVHの女性患者のLVMIは100g/m2より大きい。LVMIの上昇した患者は男性患者で、85g/m2ないし131g/m2であり、女性患者のLVMIは85g/m2ないし100g/m2である。心臓肥大または左心室肥大の治療は、心臓肥大または左心室肥大の患者に、本発明の組み合わせを投与することをいう。心臓肥大または左心室肥大の予防は、LVMI値の上昇している患者のLVMIを低下させるか、もしくは維持するために、またはLVMI値の正常な患者のLVMIの上昇を予防するために、本発明の組み合わせを投与することをいう。心臓肥大または左心室肥大の治療の1つの成果は、心室の嵩を低下させることであり得る。心臓肥大または左心室肥大の治療の別の成果は、心室嵩の増大速度を低下させることであり得る。心臓肥大または左心室肥大の治療の別の成果は、心室壁の厚さの減少であり得る。心臓肥大または左心室肥大の治療の別の成果は、心室壁の厚さの上昇速度の低下であり得る。化合物の投与および化合物を投与するという用語は、本発明化合物または本発明化合物のプロドラッグを治療の必要な個体または哺乳動物に提供することを意味すると解釈すべきである。本治療法を実施するために、構造式Iの化合物の投与は、治療または予防を必要とする哺乳動物に構造式Iの化合物の治療上有効量を投与することにより実施する。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知のリスクファクターを使用することにより決定される。個々の化合物の有効量は、最終分析において、その事例を担当する医師または獣医師が決定するが、治療すべき実際の疾患、患者が罹患しているその疾患と他の疾患もしくは状態の重篤度、選択した投与経路、患者が付随的に必要とする他の薬物と治療および医師の診断における他のファクターに左右される。これらの疾患または障害における本発明化合物の有用性は、文献に報告されている動物の疾患モデルにて証明し得る。式Iの化合物の予防または治療投与量の大きさは、当然のことながら、治療すべき状態の重篤度の性質および式Iで示される特定化合物とその投与経路により変わり得る。また、個々の患者の年齢、体重および応答性によっても変わり得る。一般に、日用量の範囲は、動物の体重1kg当たり、約0.001mgないし約100mg、好ましくは1kg当たり0.01mgないし約50mg、最も好ましくは1kg当たり0.1ないし10mgの範囲であり、これを単回投与または分割投与とする。他方、事例によっては、これらの範囲に外れる投与量を使用することが必要であり得る。静脈投与用の組成物を使用する場合、1実施形態においては、適当な投与量範囲は、1日につき体重1kg当たり約0.001mgないし約100mg、約0.01mgないし約50mgであり、別の実施形態においては、0.1mgないし10mgの式Iの化合物である。経口組成物を使用する場合、適当な投与量範囲は、1日当たり例えば、約0.01mgないし約1000mgの式Iの化合物である。1実施形態において、当該範囲は1日当たり、約0.1mgないし約10mgである。経口投与の場合、該組成物は、治療すべき患者に対し、症候に合わせて投与量を調整し、有効成分として、好ましくは、0.01ないし1,000mg、好ましくは、0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、12.5、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750または1000ミリグラムを含有する錠剤の形状で提供される。本発明の別の態様では、式Iの化合物と医薬的に許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物における場合の組成物という用語は、有効成分と、担体を構成する不活性成分医薬的に許容される添加剤を含む生成物、ならびに、直接的または間接的に、2種以上の成分の組み合わせ、錯体形成または凝集から、または1種以上の成分の解離から、または1種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から生じる生成物を含有するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物、さらなる有効成分および医薬的に許容される添加物を混合することにより作製されるいずれの組成物をも包含する。適切な投与経路はいずれも、哺乳動物、特にヒトまたはイヌもしくはネコなどの愛玩動物に、本発明の化合物の有効投与量を提供するために使用し得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺および鼻腔の投与経路などが使用され得る。投与形態は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを包含する。本発明の医薬組成物は、有効成分として式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を含有し、また、医薬的に許容される担体および場合により他の治療成分を含有し得る。医薬的に許容されるとは、該担体、賦形剤または添加剤が製剤中の他の成分と適合性でなければならず、またその受容者に有害であってはならない。該組成物は、経口、直腸、局所、非経口皮下、筋肉内および静脈内など、眼球眼、肺エアロゾル吸入および鼻腔用に適する組成物を含み、所定の事例で最も適切な経路は、治療すべき状態の性質、重篤度および有効成分の性質に依存する。それらは簡便には単位投与形態で提供され、また薬学の技術分野で周知の方法により調製し得る。吸入による投与の場合、本発明の化合物は、加圧パックもしくはネブライザーからのエアロゾルスプレー組成の形状で、または製剤化可能な粉末として簡便に送達する。該粉末組成物は吸入粉末吸入器装置を用いて吸入し得る。吸入用の好適な送達システムは、適当な噴射剤、例えば、フッ化炭素もしくは炭化水素中の式Iの化合物の懸濁液または溶液として製剤化し得る用量計量吸入MDIエアロゾル、およびさらなる添加剤を加え、もしくは加えずに、式Iの化合物の乾燥粉末として製剤化し得る乾燥粉末吸入DPIエアロゾルである。式Iの化合物の適切な局所用製剤は、経皮デバイス、エアロゾル、クリーム、液剤、軟膏、ゲル、ローション、散布剤などを含む。本発明の化合物を含有する局所用医薬組成物は、通常、0.005ないし5重量の活性化合物を医薬的に許容される媒体と混合した形で含む。本発明の化合物を投与するために有用な経皮皮膚パッチは、当業者に周知のものである。実用上、式Iの化合物は、有効成分として、常套の医薬混合技術に従って薬学的担体と均一に混合して組み合わせることができる。該担体は、投与、例えば、経口または非経口静脈内を含む投与に必要な製剤の形状に応じて、様々な形態を採り得る。経口投与形態の組成物を調製するには、例えば、経口用液状製剤、例えば懸濁剤、エリキシル、液剤などの場合には、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤などの通常の薬学的媒体のいずれかを使用し;あるいは、経口用固形製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などの場合には、担体として、デンプン、糖、微結晶セルロース、賦形剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用し得るが、液状製剤よりも固形の経口製剤の方が好適である。投与し易いという理由で、錠剤とカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であるが、その場合には勿論、固形の薬学的担体を使用する。所望により、錠剤は標準の水性または非水性技法によりコーティングし得る。上記の一般的な投与形態に加えて、式Iの化合物は、制御放出手段によりおよび/または米国特許US3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;3,630,200および4,008,719に記載されたような送達デバイスにより投与してもよい。経口投与に適する本発明の医薬組成物は、個別に分離した単位として、例えば、それぞれ所定量の有効成分を粉末もしくは顆粒として含有するカプセル時間放出および徐放性製剤を含む、ピル、カシェ剤、粉末剤、顆粒剤もしくは錠剤として提供するか、粉末、顆粒または水性液体、非水性液体、水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョン中の懸濁剤として、例えば、エリキシル、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップおよび乳剤として提供し得る。かかる組成物は、いずれの薬学的方法によっても調製し得るが、そのすべての方法が、活性成分と1種以上の成分を構成する担体とを会合させる工程を含む。一般に、該組成物は、有効成分と、液状担体もしくは微細化した固形担体またはその両方とを均一かつ緻密に混合し、次いで、要すれば、その生成物を所望の体裁に成形することにより調製し得る。例えば、錠剤は、選択肢として1種以上の補助成分と共に圧縮または成形により調製し得る。圧縮錠剤は、適当な機械により、粉末もしくは顆粒などの流動性形状の有効成分を、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、界面活性剤もしくは分散剤などと混合して圧縮することにより調製し得る。成形錠剤は、適当な機械により、不活性の液状賦形剤で湿潤した粉末化化合物の混合物を成形することにより作製し得る。望ましくは、各錠剤カシェ剤またはカプセル剤は、約0.01ないし1,000mg、とりわけ、治療すべき患者への投与量を症候に合わせて、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、25、30、40、50、75、100、125、150、175、180、200、225、250、500、750および1,000ミリグラムの有効成分を含有する。本発明の化合物のさらに適切な投与手段は、注射、静脈内ボーラスまたは点滴、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、および密封を伴うか伴わない局所投与を含む。本発明の例示は、上記化合物のいずれかと、医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物である。また、本発明の例示は、上記化合物のいずれかと、医薬的に許容される担体とを組み合わせることにより調製される医薬組成物である。本発明の実例となるのは、上記化合物のいずれかと、医薬的に許容される担体とを含有する医薬組成物の製造法である。この用量は、一日一回の用量で投与するか、または全一日投与量を2回、3回または4回に分割して投与してもよい。さらに、投与に選択した個々の化合物の性質に基づいて、投与頻度を少なくして、例えば、週ごとに、週に2度、月ごとになどと投与し得る。単位投与量は、勿論、投与回数の減少に対応して多くなる。鼻腔経路、経皮経路、直腸もしくは膣内坐剤として、または連続静脈溶液として投与する場合、当然のことながら、薬剤投与は投与計画全体を通じて、断続的ではなく連続的である。以下の例は、式Iの化合物についての代表的な医薬製剤である。式Iの化合物は、式Iの化合物が有用な疾患、障害または状態の治療/予防/抑制または改善に使用される他の薬物と組み合わせて使用し得る。かかる他の薬物は、そのものについて一般に使用される経路および量で、式Iの化合物と同時にまたは連続して投与し得る。式Iの化合物を1種以上の他の薬物と同時に使用する場合、式Iの化合物に加えて、かかる他の薬物を含有する医薬組成物が好適である。従って、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて1種以上の他の有効成分をも含む組成物を包含する。式Iの化合物と組み合わせ得る他の有効成分の例は、限定されるものではないが、他の抗糖尿病剤、抗異脂肪血症剤および高血圧用剤、抗肥満剤および食欲不振剤であり、これらは別個にまたは同じ医薬組成物として投与し得る。本発明はまた、AMPK-活性化タンパク質キナーゼAMPK介在疾患の治療または予防方法を提供し、該方法は、かかる治療を必要とする患者またはAMPK介在疾患を発症するリスクのある患者に、一定量のAMPK活性化因子およびそれらが一緒になって有効に軽減する1種以上の有効成分を投与することを含む。本発明のさらなる態様においては、AMPK活性化因子と1種以上の有効成分とを、少なくとも1種の医薬的に許容される担体または添加剤と共に含有する医薬組成物が提供される。従って、本発明のさらなる態様によると、AMPK介在疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、AMPK活性化因子および1種以上の有効成分の使用が提供される。従って、本発明のさらなるまたは代わり得る態様においては、AMPK介在疾患の治療または予防に、同時に、別個にまたは連続して使用する組み合わせ製剤として、AMPK活性化因子および1種以上の有効成分を含有してなる製品が提供される。かかる組み合わせ製剤は、例えば、ツインパックの形状であってもよい。評価されるべきことは、糖尿病、肥満、高血圧症、メタボリックシンドローム、異脂肪血症、癌、アテローム性動脈硬化症および関連するその障害の治療または予防のために、本発明の化合物を、当該障害の治療に有効な別の医薬と組み合わせて使用し得ることである。本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧症、メタボリックシンドローム、異脂肪血症、癌、アテローム性動脈硬化症および関連するその障害の治療または予防方法であって、かかる治療を必要とする患者に、一定量の本発明化合物およびそれらが一緒になって有効に軽減するような、かかる障害を治療するために有効な一定量の別の薬剤を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧症、メタボリックシンドローム、異脂肪血症、癌、アテローム性動脈硬化症および関連するその障害の治療または予防方法であって、かかる治療を必要とする患者に、一定量の本発明化合物およびそれらが一緒になって有効に軽減する当該特定の状態を治療する上で有用な一定量の別の薬剤を投与することを含む方法を提供する。本発明化合物と組み合わせて使用する適当な薬剤は、限定されるものではないが、以下の薬剤である:a抗糖尿病剤、例えば、1グリタゾンなどのPPARγ作動薬例:シグリタゾン;ダルグリタゾン;エングリタゾン;イサグリタゾンMCC-555;ピオグリタゾンACTOS;ロシグリタゾンAVANDIA;トログリタゾン;リボグリタゾン、BRL49653;CLX-0921;5-BTZD、GW-0207、LG-100641、R483およびLY-300512など、およびWO97/10813、97/27857、97/28115、97/28137、97/27847、03/000685および03/027112に開示されている化合物、ならびにSPPARMS選択的PPARガンマモジュレーター、例えば、T131アムジェン、FK614藤沢、ネトグリタゾンおよびメタグリダセン;2ビグアニド類、例えば、ブホルミン;メトホルミンおよびフェンホルミンなど;3タンパク質チロシンホスファターゼ-1BPTP-1B阻害剤、例えば、ISIS113715、A-401674、A-364504、IDD-3、IDD2846、KP-40046、KR61639、MC52445、MC52453、C7、OC-060062、OC-86839、OC29796、TTP-277BC1およびWO04/041799、04/050646、02/26707、02/26743、04/092146、03/048140、04/089918、03/002569、04/065387、04/127570およびUS2004/167183に開示されている薬剤;4スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド;クロルプロパミド;ジアビネーゼ;グリベンクラミド;グリピジド;グリブリド;グリメピリド;グリクラジド;グリペンチド;グリキドン;グリソラミド;トラザミドおよびトルブタミドなど;5メグリチニド類、例えば、レパグリニド、メチグリニドグルファストおよびナテグリニドなど;6アルファグルコシド加水分解酵素阻害剤、例えば、アカルボース;アジポシン;カミグリボース;エミグリタート;ミグリトール;ボグリボーズ;プラジミシン-Q;サルボスタチン;CKD-711;MDL-25,637;MDL-73,945およびMOR14など;7アルファ-アミラーゼ阻害剤、例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびAl-3688など;8インスリン分泌刺激薬、例えば、リノグリリドナテグリニド、ミチグリニドGLUFAST、ID1101A-4166など;9脂肪酸酸化阻害剤、例えば、クロモキシルおよびエトモキシルなど;10A2拮抗薬、例えば、ミダグリゾール;イサグリドール;デリグリドール;イダゾキサン;エアロキサンおよびフルパロキサンなど;11インスリンまたはインスリン模倣体、例えば、ビオタ、LP-100、ノバラピッド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛懸濁液レンテおよびウルトラレンテ;Lys-Proインスリン;GLP-117-36、GLP-173-7インスリントロピン;GLP-17-36-NH2エクセナチド/エクセンジン-4、エキセナチドLAR、リナグルチド、AVE0010、CJC1131、BIM51077、CS872、THO318、BAY-694326、GP010、ALBUGONアルブミン縮合GLP-1、HGX-007Epac作動薬、S-23521,およびWO04/022004、WO04/37859に開示されている化合物など;12非チアゾリジンジオン類、例えば、JT-501およびファルグリタザールGW-2570/GI-262579など;13PPARα/γ二元作動薬、例えば、AVE0847、CLX-0940、GW-1536、GW1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LBM642、LR-90、LY510919、MK-0767、ONO5129、SB219994、TAK-559、TAK-654、677954グラクソスミスクライン、E-3030エーザイ、LY510929リリー、AK109アサヒ、DRF2655Dr.レディ、DRF8351Dr.レディ、MC3002マクソコア、TY51501トーアエイヨー、ファルグリタザール、ナベグリタザール、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザールガリダ、レグリタザールJT-501、チグリタザールおよびWO99/16758、WO99/19313、WO99/20614、WO99/38850、WO00/23415、WO00/23417、WO00/23445、WO00/50414、WO01/00579、WO01/79150、WO02/062799、WO03/033481、WO03/033450、WO03/033453に開示されている薬剤および14インスリン、インスリン模倣体および他のインスリン増感剤;15VPAC2受容体作動薬;16GLKモジュレーター例えば、PSN105、RO281675、RO274375およびWO03/015774、WO03/000262、WO03/055482、WO04/046139、WO04/045614、WO04/063179、WO04/063194、WO04/050645に開示されている薬剤など;17レチノイドモジュレーター、例えば、WO03/000249に開示されている薬剤;18GSK3ベータ/GSK3阻害剤、例えば、4-[2-2-ブロモフェニル-4-4-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-5-イル]ピリジン、CT21022、CT20026、CT-98023、SB-216763、SB410111、SB-675236、CP-70949、XD4241およびWO03/037869、03/03877、03/037891、03/024447、05/000192、05/019218に開示されている化合物など;19グリコーゲンリン酸化酵素HGLPa阻害剤、例えば、AVE5688、PSN357、GPi-879;WO03/037864、WO03/091213、WO04/092158、WO05/013975、WO05/013981、US2004/0220229およびJP2004-196702に開示されている薬剤など;20ATP消費プロモーター、例えば、WO03/007990に開示されている薬剤;21;PPARγ作動薬とメトホルミンの固定組み合わせ剤、例えば、アバンダメットAVANDAMET;22PPARパンアゴニスト、例えば、GSK677954;23GPR40G-タンパク質結合受容体40SNORF55とも呼称、例えば、BG700およびWO04/041266、04/022551、03/099793に開示されている薬剤;24GPR119G-タンパク質結合受容体119、RUP3とも呼称;SNORF25、例えば、RUP3、HGPRBMY26、PFI007、SNORF25;25アデノシン受容体2B拮抗薬、例えば、ATL-618、ATl-802、E3080など;26カルニチンパルミトイル転移酵素阻害剤、例えば、ST1327,およびST1326など;27フルクトース1,6-ビスホスファターゼ阻害剤、例えば、CS-917、MB7803など;28グルカゴン拮抗薬、例えば、AT77077、BAY694326、GW4123X、NN2501およびWO03/064404、WO05/00781、US2004/0209928、US2004/029943に開示されている薬剤;30グルコース-6-ホスファーゼ阻害剤;31ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼPEPCK阻害剤;32ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼPDK活性化因子;33RXR作動薬、例えば、MC1036、CS00018、JNJ10166806,およびWO04/089916、US6759546に開示されている薬剤など;34SGLT阻害剤、例えば、AVE2268、KGT1251、T1095/RWJ394718;35BLX-1002;36アルファグルコシダーゼ阻害剤;37グルカゴン受容体作動薬;38グルコキナーゼ活性化因子;39GIP-1、および40インスリン分泌刺激薬;b抗異脂肪血症剤、例えば、1胆汁酸金属イオン捕獲剤、例えば、コレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノ誘導体;コレスチドColestid;登録商標;ロコレストLoCholest;登録商標およびケストランQuestran;登録商標など;2HMG-CoA還元酵素阻害剤、例えば、アトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンZD-4522および他のスタチン類、とりわけ、シンバスタチン;3HMG-CoA合成酵素阻害剤;4コレステロール吸収阻害剤、例えば、FMVP4フォルベスメディ-テック、KT6-971コトブキ製薬、FM-VA12フォルベスメディ-テック、FM-VP-24フォルベスメディ-テック、スタノールエステル類、ベータ-シトステロール、ステロールグリコシド、例えば、チケシド;アゼチジノン類、例えば、エゼチミベおよびWO04/005247に開示されている薬剤など;5アシルコエンザイムA-コレステロールアシルトランスフェラーゼACAT阻害剤、例えば、アバシミブ、エフルシミブ、パクチミブKY505、SMP797住友、SM32504住友およびWO03/091216に開示されている薬剤など;6CETP阻害剤、例えば、JTT705日本たばこ産業、トルセトラピブ、CP532,632、BAY63-2149バイエル、SC591、SC795など;7スクアレン合成酵素阻害剤;8抗酸化剤、例えば、プロブコールなど;9PPARα作動薬、例えば、ベクロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムカビンおよびゲムフィブロジル、GW7647、BM170744興和、LY518674リリー、GW590735グラクソスミスクライン、KRP-101杏林、DRF10945Dr.レディ、NS-220/R1593日本新薬/ロシュ、ST1929シグマタウ、MC3001/MC3004マクソコアファーマシューティカルス、ゲムカベンカルシウム、他のフィブリン酸誘導体、例えば、アトロミドAtromid;登録商標、ロピドLopid;登録商標およびトリコールTricor;登録商標およびUS6,548,538に開示されている薬剤など;10FXR受容体モジュレーター、例えば、GW4064グラクソスミスクライン、SR103912、QRX401、LN-6691ライオンバイオサイエンスおよびWO02/064125、WO04/045511に開示されている薬剤など;11LXR受容体モジュレーター、例えば、GW3965グラクソスミスクライン、T9013137およびXTCO179628X-セプターセラピューティックス/サンヨウおよびWO03/031408、WO03/063796、WO04/072041に開示されている薬剤など;12リポタンパク質合成阻害剤、例えば、ナイアシン;13レニン-アンジオテンシン系阻害剤;14PPARδ部分作動薬、例えば、WO03/024395に開示されている薬剤;15胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706など、および胆汁酸金属イオン捕獲剤、例えば、コレセベラムウエルコール/コレスタゲル、コレスチポール、コレスチラミンおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体;16PPARδ作動薬、例えば、GW501516リガンド、GSK、GW590735、GW-0742グラクソスミスクライン、T659アムジェン/ツラリク、LY934リリー、NNC610050ノボノルディスクおよびWO97/28149、WO01/79197、WO02/14291、WO02/46154、WO02/46176、WO02/076957、WO03/016291、WO03/033493、WO03/035603、WO03/072100、WO03/097607、WO04/005253、WO04/007439およびJP10237049に開示されている薬剤など;17トリグリセリド合成阻害剤;18ミクロソームトリグリセリド輸送MTTP阻害剤、例えば、イムリタピド、LAB687、JTT130日本たばこ産業、CP346086およびWO03/072532に開示されている薬剤など;19転写モジュレーター;20スクアレンエポキシド阻害剤;21低密度リポタンパク質LDL受容体インデューサー;22血小板凝集阻害剤;235-LOまたはFLAP阻害剤および24ナイアシン受容体作動薬、例えば、HM74A受容体作動薬;25PPARモジュレーター、例えば、WO01/25181、WO01/79150、WO02/79162、WO02/081428、WO03/016265、WO03/033453に開示されている薬剤;26WO03/039535に開示されているようなナイアシン結合クロム;27WO03/040114に開示されている置換された酸誘導体;28注入HDL、例えば、LUV/ETC-588ファイザー、APO-A1ミラノ/ETC216ファイザー、ETC-642ファイザー、ISIS301012、D4Fブルインファルマ、合成三量体アポA1、泡沫細胞標的バイオラルアポA1など;29IBAT阻害剤、例えば、BARI143/HMR145A/HMR1453サノフィ-アベンティス、PHA384640Eファイザー、S8921塩野義、AZD7806アストラゼネカ、AK105旭化成など;30Lp-PLA2阻害剤、例えば、SB480848グラクソスミスクライン、659032グラクソスミスクライン、677116グラクソスミスクラインなど;31脂質組成に影響するその他の薬剤、例えば、ETC1001/ESP31015ファイザー、ESP-55016ファイザー、AGI1067アテロゲニックス、AC3056アミリン、AZD4619アストラゼネカ、およびc抗高血圧薬、例えば:1利尿薬、例えば、チアジド類、例えばクロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミドおよびヒドロクロロチアジドを含む;ループ利尿薬、例えばブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドを含む;カリウム保持性利尿薬、例えばアミロリドおよびトリアムテレン、およびアルドステロン拮抗薬、例えばスピロノラクトン、エピレノンなど;2ベータ-アドレナリン作動性ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロールおよびチモロールなど;3カルシウムチャンネルブロッカー、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンおよびベラパミルなど;4アンジオテンシン変換酵素ACE阻害剤、例えばベナゼプリル;カプトプリル;シラザプリル;デラプリル;エナラプリル;フォシノプリル;イミダプリル;ロシノプリル;モエキシプリル;キナプリル;キナプリラート;ラミプリル;ペリンドプリル;ペリンドロプリル;クアニプリル;スピラプリル;テノカプリル;トランドラプリルおよびゾフェノプリルなど;5中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラート、カドキサトリルおよびエカドトリル、フォシドトリル、サンパトリラート、AVE7688、ER4030など;6エンドセリン拮抗薬、例えばテゾセンタン、A308165およびYM62899など;7血管拡張剤、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコール、ニコチン酸もしくはその塩など;8アンジオテンシンII受容体拮抗薬、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンおよびEXP-3137、FI6828KおよびRNH6270など;9α/βアドレナリン作動性ブロッカー、例えばニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなど;10アルファIブロッカー、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHIP164およびXEN010など;11アルファ2作動薬、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジンおよびグアノベンズなど;12アルドステロン阻害剤など;13アンジオポエチン-2-結合剤、例えばWO03/030833に開示されている薬剤、およびd抗肥満薬、例えば:15HTセロトニントランスポーター阻害剤、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリンおよびイミプラミンおよびWO03/00663に開示されている薬剤、ならびに、セロトニン/ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミンメリディア/レダクチルおよびドーパミン取り込み阻害剤/ノルエピネフィリン再取り込み阻害剤、例えば、塩酸ラダファキシン、353162グラクソスミスクラインなど;2NEノルエピネフィリントランスポーター阻害剤、例えば、GW320659、デスピラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン;3CB1カンナビノイド-1受容体拮抗薬/逆作動薬、例えば、タラナバント、リモナバントアコンプリアサノフィシンセラボ、SR-147778サノフィシンセラボ、AVE1625サノフィ-アベンティス、BAY65-2520バイエル、SLV319ソルベイ、SLV326ソルベイ、CP945598ファイザー、E-6776エスティーブ、O1691オルガニックス、ORG14481オルガノン、VER24343ベルナリス、NESS0327ササリ大学/カグリアリ大学および米国特許US4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,532,237、5,624,941、6,028,084および6,509367およびWO96/33159、WO97/29079、WO98/31227、WO98/33765、WO98/37061、WO98/41519、WO98/43635、WO98/43636、WO99/02499、WO00/10967、WO00/10968、WO01/09120、WO01/58869、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO01/70700、WO01/96330、WO02/076949、WO03/006007、WO03/007887、WO03/020217、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027069、WO03/027076、WO03/027114、WO03/037332、WO03/040107、WO04/096763、WO04/111039、WO04/111033、WO04/111034、WO04/111038、WO04/013120、WO05/000301、WO05/016286、WO05/066126およびEP-658546に開示されている薬剤など;4グレリン作動薬/拮抗薬、例えば、BVT81-97バイオビトラム、RC1291リジュベノン、SRD-04677住友、未アシル化グレリンテラテクノロジーおよびWO01/87335、WO02/08250、WO05/012331に開示されている薬剤など;5H3ヒスタミンH3拮抗薬/逆作動薬、例えば、チオペラミド、3-1H-イミダゾール-4-イルプロピルN-4-ペンテニルカルバミン酸エステル、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394グリアテックおよびA331440およびWO02/15905に開示されている薬剤およびO-[3-1H-イミダゾール-4-イルプロパノール]カルバミン酸エステルKiec-Kononowicz,K.etal.,Pharmazie,55:349-552000、ピペリジン含有ヒスタミンH3-受容体拮抗薬Lazewska,D.etal.,Pharmazie,56:927-322001、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物Sasse,A.etal.,Arch.Pharm.Weinheim334:45-522001、置換されたN-フェニルカルバミン酸エステルReidemeister,S.etal.,Pharmazie,55:83-62000およびプロキシファン誘導体Sasse,A.etal.,J.Med.Chem..43:3335-432000およびヒスタミンH3受容体モジュレーター、例えば、WO03/024928およびWO03/024929に開示されている薬剤;6メラニン濃縮ホルモン1受容体MCH1R拮抗薬、例えば、T-226296武田、T71武田/アムジェン、AMGN-608450、AMGN-503796アムジェン、856464グラクソスミスクライン、A224940アボット、A798アボット、ATC0175/AR224349アリーナファルマシューティカルス、GW803430グラクソスミスクライン、NBI-1Aニューロクラインバイオサイエンス、NGX-1ニューロジェン、SNP-7941シナプティック、SNAP9847シナプティック、T-226293シェリングプーラウ、TPI-1361-17埼玉医科大学/カリフォルニア大学イルバインおよびWO01/21169、WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027、WO03/13574、WO03/15769、WO03/028641、WO03/035624、WO03/033476、WO03/033480、WO04/004611、WO04/004726、WO04/011438、WO04/028459、WO04/034702、WO04/039764、WO04/052848、WO04/087680および日本特許出願JP13226269、JP1437059、JP2004315511に開示されている薬剤など;7MCH2Rメラニン濃縮ホルモン2R作動薬/拮抗薬;8NPY1神経ペプチドYY1拮抗薬、例えば、BMS205749、BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906およびGI-264879Aおよび米国特許US6,001,836およびWO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173およびWO01/89528に開示されている薬剤;9NPY5神経ペプチドYY5拮抗薬、例えば、152,804、S2367塩野義、E-6999エスチーブ、GW-569180A、GW-594884Aグラクソスミスクライン、GW-587081X、GW-548118X;FR235,208;FR226928、FR240662、FR252384;1229U91、GI-264879A、CGP71683A、C-75ファスゲン、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A,S2367塩野義、JCF-104およびH409/22および米国特許US6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,326,375、6,329,395、6,335,345、6,337,332、6,329,395および6,340,683およびEP-01010691、EP-01044970およびFR252384およびPCT公開WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/051806、WO02/094789、WO03/009845、WO03/014083、WO03/022849、WO03/028726、WO05/014592、WO05/01493およびNormanetal.,J.Med.Chem.43:4288-43122000に開示されている薬剤;10レプチン、例えば、組み替えヒトレプチンPEG-OB、ホフマンラロシュおよび組み替えメチオニルヒトレプチンアムジェン;11レプチン誘導体、例えば、特許番号5,552,524;5,552,523;5,552,522;5,521,283およびWO96/23513;WO96/23514;WO96/23515;WO96/23516;WO96/23517;WO96/23518;WO96/23519およびWO96/23520に開示されている薬剤;12オピオイド拮抗薬、例えば、ナルメフェンリベックスRevex;登録商標、3-メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソンおよびWO00/21509に開示されている薬剤;13オレキシン拮抗薬、例えば、SB-334867-AグラクソスミスクラインおよびWO01/96302、01/68609、02/44172、02/51232、02/51838、02/089800、02/090355、03/023561、03/032991、03/037847、04/004733、04/026866、04/041791、04/085403に開示されている薬剤など;14BRS3ボンベシン受容体サブタイプ3作動薬;15CCK-Aコレシストキニン-A作動薬、例えば、AR-R15849、GI181771、JMV-180、A-71378、A-71623、PD170292、PD149164、SR146131、SR125180、ブタビンジドおよびUS5,739,106に開示されている薬剤;16CNTF毛様体神経栄養因子、例えば、GI-181771グラクソスミスクライン;SR146131サノフィシンセラボ;ブタビンジドおよびPD170,292、PD149164ファイザー;17CNTF誘導体、例えば、アクソキンリジェネロンおよびWO94/09134、WO98/22128およびWO99/43813に開示されている薬剤;18GHS成長ホルモン分泌刺激物質受容体作動薬、例えば、NN703、ヘキサレリン、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429およびL-163,255および米国特許US6358951、米国特許出願番号2002/049196および2002/022637およびWO01/56592およびWO02/32888に開示されている薬剤;195HT2cセロトニン受容体2c作動薬、例えば、APD3546/AR10Aアリーナファーマシューチカルス、ATH88651アテルシス、ATH88740アテルシス、BVT933バイオビトラム/GSK、DPCA37215BMS、IK264;LY448100リリー、PNU22394;WAY470ワイエス、WAY629ワイエス、WAY161503バイオビトラム、R-1065、VR1065ベルナリス/ロシュ、YM348および米国特許US3,914,250およびPCT公開番号01/66548、02/36596、02/48124、02/10169、02/44152;02/51844、02/40456、02/40457、03/057698、05/000849に開示されている薬剤など;20Mc3rメラノコルチン3受容体作動薬;21Mc4rメラノコルチン4受容体作動薬、例えば、CHIR86036カイロン、CHIR915カイロン;ME-10142メラキュア、ME-10145メラキュア、HS-131メラキュア、NBI72432ニューロクリンバイオサイエンス、NNC70-619ノボノルディック、TTP2435トランステックおよびPCT公開WO99/64002、00/74679、01/991752、01/0125192、01/52880、01/74844、01/70708、01/70337、01/91752、01/010842、02/059095、02/059107、02/059108、02/059117、02/062766、02/069095、02/12166、02/11715、02/12178、02/15909、02/38544、02/068387、02/068388、02/067869、02/081430、03/06604、03/007949、03/009847、03/009850、03/013509、03/031410、03/094918、04/028453、04/048345、04/050610、04/075823、04/083208、04/089951、05/000339およびEP1460069およびUS2005049269,およびJP2005042839に開示されている薬剤など;22モノアミン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラトミンメリディアMeridia登録商標/レダクチルReductil登録商標およびその塩および米国特許US4,746,680、4,806,570および5,436,272および米国特許公開US2002/0006964およびWO01/27068,およびWO01/62341に開示されている化合物;23セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、デクスフェンフルラミン、フルオキセチンおよび米国特許US6,365,633およびWO01/27060およびWO01/162341に開示されている薬剤;24GLP-1グルカゴン様ペプチド1作動薬;25トピラマートトピマックスTopimax登録商標;26フィトファーム化合物57CP644,673;27ACC2アセチル-CoAカルボキシラーゼ-2阻害剤;28β3ベータアドレナリン作動性受容体3作動薬、例えば、ラフェベルグロン/AD9677/TAK677大日本/武田、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GRC1087グレンマークファーマシューティカルス、GW427353塩酸ソラベグロン、トレカドリン、ゼネカD7114、N-5984日進杏林、LY-377604リリー、KT07924キッセイ、SR59119Aおよび米国特許US5,705,515、US5,451,677およびWO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526、WO98/32753、WO01/74782、WO02/32897、WO03/014113、WO03/016276、WO03/016307、WO03/024948、WO03/024953、WO03/037881、WO04/108674に開示されている薬剤など;29DGAT1ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1阻害剤;30DGAT2ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2阻害剤;31FAS脂肪酸シンターゼ阻害剤、例えば、セルレニンおよびC75;32PDEホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト、ならびにWO03/037432、WO03/037899に開示されている薬剤;33甲状腺ホルモンβ作動薬、例えば、KB-2611カロビオBMSおよびWO02/15845および日本特許出願JP2000256190に開示されている薬剤;34UCP-1脱共役タンパク質1、2または3活性化因子、例えば、フィタン酸、4-[E-2-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル-1-プロペニル]安息香酸TTNPBおよびレチノイン酸およびWO99/00123に開示されている薬剤;35アシル-エストロゲン、例えば、オレオイル-エストロンdelMar-Grasa,M.etal.,ObesityResearch,9:202-92001に開示;36グルココルチコイド受容体拮抗薬、例えば、CP472555ファイザー、KB3305およびWO04/000869、WO04/075864に開示されている薬剤など;3711βHSD-111-ベータヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプ1阻害剤、例えば、BVT3498AMG331、BVT2733、3-1-アダマンチル-4-エチル-5-エチルチオ-4H-1,2,4-トリアゾール、3-1-アダマンチル-5-3,4,5-トリメトキシフェニル-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、3-アダマンチル-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-デカヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a][11]アヌレンおよびWO01/90091、01/90090、01/90092、02/072084、04/011410、04/033427、04/041264、04/027047、04/056744、04/065351、04/089415、04/037251に開示されている化合物など;38SCD-1ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1阻害剤;39ジペプチジルペプチダーゼIVDPP-4阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、シタグリプチンジャヌビア、サキサグリプチン、アログリプチン、NVP-DPP728、LAF237ビルダグリプチン、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、GSK823093、E3024、SYR322、TS021、SSR162369、GRC8200、K579、NN7201、CR14023、PHX1004、PHX1149、PT-630、SK-0403およびWO02/083128、WO02/062764、WO02/14271、WO03/000180、WO03/000181、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/004498、WO03/004496、WO03/005766、WO03/017936、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/055881、WO03/057144、WO03/037327、WO04/041795、WO04/071454、WO04/0214870、WO04/041273、WO04/041820、WO04/050658、WO04/046106、WO04/067509、WO04/048532、WO04/099185、WO04/108730、WO05/009956、WO04/09806、WO05/023762、US2005/043292およびEP1258476に開示されている化合物;40リパーゼ阻害剤、例えば、テトラヒドロリップスタチンオルリスタット/キセニカル、ATL962アリザイム/武田、GT389255ゲンザイム/ペプチミューントリトンWR1339、RHC80267、リップスタチン、ティーサポニンおよびリン酸ジエチルウンベリフェリル、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンA、エベラクトンBおよびRHC80267およびWO01/77094、WO04/111004およびUS4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438および4,242,453に開示されている薬剤など;41脂肪酸トランスポーター阻害剤;42ジカルボキシラートトランスポーター阻害剤;43グルコーストランスポーター阻害剤、および44リン酸エステルトランスポーター阻害剤;45食欲不振ニ環状化合物、例えば、1426アベンティスおよび1954アベンティスおよびWO00/18749、WO01/32638、WO01/62746、WO01/62747およびWO03/015769に開示されている化合物;46ペプチドYYおよびPYY作動薬、例えば、PYY336ナステック/メルク、AC162352ICイノベイション/カリス/アミリン、TM30335/TM303387TMファーマ、PYY336エミスフェアーテクノロジー、ペジル化ペプチドYY3-36、WO03/026591、04/089279に開示されている薬剤など:47脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリン酸、エリスロジオール、ウルソリン酸ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなどおよびWO03/011267に開示されている化合物;48転写因子モジュレーター、例えば、WO03/026576に開示されている薬剤;49Mc5rメラノコルチン5受容体モジュレーター、例えば、WO97/19952、WO00/15826、WO00/15790、US20030092041に開示されている薬剤など;50脳由来向神経性因子BDNF;51Mc1rメラノコルチン1受容体モジュレータ、例えば、LK-184プロクターギャンブルなど;525HT6拮抗薬、例えば、BVT74316バイオビトラム、BVT5182cバイオビトラム、E-6795エスティーブ、E-6814エスティーブ、SB399885グラクソスミスクライン、SB271046グラクソスミスクライン、RO-046790ロシュなど;53脂肪酸輸送タンパク質4FATP4;54アセチル-CoAカルボキシラーゼACC阻害剤、例えば、CP640186、CP610431、CP640188ファイザー;55C-末端成長ホルモンフラグメント、例えば、AOD9604モナッシュ大学/メタボリックファーマシューティカルスなど;56オキシントモジュリン;57神経ペプチドFF受容体拮抗薬、例えば、WO04/083218に開示されている薬剤など;58アミリン作動薬、例えば、シムリン/プラムリンチド/AC137アミリン;59フーディアおよびトリコカウロン抽出物;60BVT74713および他の消化器脂質食欲抑制剤;61ドーパミン作動薬、例えば、ブプロピオンウエルブツリン/グラクソスミスクライン;62ゾニサミドゾネグラン/大日本/エランなど、およびe本発明化合物と組み合わせての使用に適する食欲低下剤は、限定されるものではないが、以下の薬剤である:アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、N-エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミンおよび医薬的に許容されるその塩。とりわけ適切なクラスの食欲低下剤は、ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えば、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミンおよび医薬的に許容されるその塩である。本発明化合物と組み合わせて使用される特定のハロゲン化アンフェタミン誘導体は、フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンおよび医薬的に許容されるその塩を包含する。本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的化合物は:シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、キューネクサ、トピラマート、ナルトレキソン、ブプリオピン、フェンテルミンおよびロサルタン、ヒドロクロロチアジドとのロサルタンである。本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的CB1拮抗薬/逆作動薬には、WO03/077847に記載されているもの、例えばN-[3-4-クロロフェニル-2S-フェニル-1S-メチルプロピル]-2-4-トリフルオロメチル-2-ピリミジルオキシ-2-メチルプロパンアミド、N-[3-4-クロロフェニル-2-3-シアノフェニル-1-メチルプロピル]-2-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ-2-メチルプロパンアミド、N-[3-4-クロロフェニル-2-5-クロロ-3-ピリジル-1-メチルプロピル]-2-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ-2-メチルプロパンアミドおよび医薬的に許容されるその塩;ならびにWO05/000809に記載されている以下の化合物、例えば3-{1-[ビス4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イリデン}-3-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロパンニトリル、1-{1-[1-4-クロロフェニルペンチル]アゼチジン-3-イル}-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-メチルプロパン-2-オール、3-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル、3-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル、3-4-クロロフェニル{3-[1-3,5-ジフルオロフェニル-2,2-ジメチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルベンゾニトリル、3-1S-1-{1-[S-3-シアノフェニル4-シアノフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-2-フルオロ-2-メチルプロピル-5-フルオロベンゾニトリル、3-[S-4-クロロフェニル3-{1S-2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリルおよび5-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルチオフェン-3-カルボニトリルおよび医薬的に許容されるその塩;ならびに3-[S-4-クロロフェニル3-{1S-2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル、3-[S-4-クロロフェニル3-{1S-2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル、3-[S-3-{1S-1-[3-5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-5-フルオロフェニル]-2-フルオロ-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イル4-クロロフェニルメチル]ベンゾニトリル、3-[S-4-シアノフェニル3-{1S-2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル、3-[S-3-{1S-1-[3-5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-5-フルオロフェニル]-2-フルオロ-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イル4-シアノフェニルメチル]ベンゾニトリル、3-[S-4-シアノフェニル3-{1S-2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル、3-[S-4-クロロフェニル3-{1S-2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル、3-[1S-1-1-{S-4-シアノフェニル[3-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニル]-メチル}アゼチジン-3-イル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-5-フルオロベンゾニトリル、5-3-{1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]-2-フルオロ-2-メチルプロピル}-5-フルオロフェニル-1H-テトラゾール、5-3-{1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]-2-フルオロ-2-メチルプロピル}-5-フルオロフェニル-1-メチル-1H-テトラゾール、5-3-{1-[1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル]-2-フルオロ-2-メチルプロピル}-5-フルオロフェニル-2-メチル-2H-テトラゾール、3-[4-クロロフェニル3-{2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル、3-[4-クロロフェニル3-{2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル、3-[4-シアノフェニル3-{2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル、3-[4-シアノフェニル3-{2-フルオロ-1-[3-フルオロ-5-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルフェニル]-2-メチルプロピル}アゼチジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル、5-{3-[S-{3-[1S-1-3-ブロモ-5-フルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}4-クロロフェニルメチル]フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オン、3-[1S-1-1-{S-4-クロロフェニル[3-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニル]メチル}アゼチジン-3-イル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-5-フルオロベンゾニトリル、3-[1S-1-1-{S-4-シアノフェニル[3-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニル]メチル}アゼチジン-3-イル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-5-フルオロベンゾニトリル、3-[1S-1-1-{S-4-シアノフェニル[3-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニル]メチル}アゼチジン-3-イル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-5-フルオロベンゾニトリル、3-[1S-1-1-{S-4-クロロフェニル[3-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニル]メチル}アゼチジン-3-イル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-5-フルオロベンゾニトリル、3-1S-1-{1-[S-[3-5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニル]4-クロロフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-2-フルオロ-2-メチルプロピル-5-フルオロベンゾニトリル、3-1S-1-{1-[S-[3-5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニル]4-シアノフェニルメチル]アゼチジン-3-イル}-2-フルオロ-2-メチルプロピル-5-フルオロベンゾニトリル、3-[1S-1-1-{S-4-シアノフェニル[3-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニル]メチル}アゼチジン-3-イル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-5-フルオロベンゾニトリル、3-[1S-1-1-{S-4-クロロフェニル[3-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルフェニル]メチル}アゼチジン-3-イル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]-5-フルオロベンゾニトリル、5-[3-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オン、5-[3-S-4-クロロフェニル{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}メチルフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オン、4-{S-{3-[1S-1-3,5-ジフルオロフェニル-2-フルオロ-2-メチルプロピル]アゼチジン-1-イル}[3-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニル]メチル}-ベンゾニトリルおよび医薬的に許容されるその塩などがある。本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的NPY5には、3-オキソ-N-5-フェニル-2-ピラジニル-スピロ[イソベンゾフラン-13H,4′-ピペリジン]-1′-カルボキサミド、3-オキソ-N-7-トリフルオロメチルピリド[3,2-b]ピリジン-2-イルスピロ-[イソベンゾフラン-13H,4′-ピペリジン]-1′-カルボキサミド、N-[5-3-フルオロフェニル-2-ピリミジニル]-3-オキソスピロ-[イソベンゾフラン-13H,4′-ピペリジン]-1′-カルボキサミド、トランス-3′-オキソ-N-5-フェニル-2-ピリミジニルスピロ[シクロヘキサン-1,1′3′H-イソベンゾフラン]-4-カルボキサミド、トランス-3′-オキソ-N-[1-3-キノリル-4-イミダゾリル]スピロ[シクロヘキサン-1,1′3′H-イソベンゾフラン]-4-カルボキサミド、トランス-3-オキソ-N-5-フェニル-2-ピラジニルスピロ[4-アザイソベンゾフラン-13H,1′-シクロヘキサン]-4′-カルボキサミド、トランス-N-[5-3-フルオロフェニル-2-ピリミジニル]-3-オキソスピロ[5-アザイソベンゾフラン-13H,1′-シクロヘキサン]-4′-カルボキサミド、トランス-N-[5-2-フルオロフェニル-2-ピリミジニル]-3-オキソスピロ[5-アザイソベンゾフラン-13H,1′-シクロヘキサン]-4′-カルボキサミド、トランス-N-[1-3,5-ジフルオロフェニル-4-イミダゾリル]-3-オキソスピロ[7-アザイソベンゾフラン-13H,1′-シクロヘキサン]-4′-カルボキサミド、トランス-3-オキソ-N-1-フェニル-4-ピラゾリルスピロ[4-アザイソベンゾフラン-13H,1′-シクロヘキサン]-4′-カルボキサミド、トランス-N-[1-2-フルオロフェニル-3-ピラゾリル]-3-オキソスピロ[6-アザイソベンゾフラン-13H,1′-シクロヘキサン]-4′-カルボキサミド、トランス-3-オキソ-N-1-フェニル-3-ピラゾリルスピロ[6-アザイソベンゾフラン-13H,1′-シクロヘキサン]-4′-カルボキサミド、トランス-3-オキソ-N-2-フェニル-1,2,3-トリアゾール-4-イルスピロ[6-アザイソベンゾフラン-13H,1′-シクロヘキサン]-4′-カルボキサミドおよび医薬的に許容されるその塩およびエステルなどがある。本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的ACC-1/2阻害剤には、1′-[4,8-ジメトキシキノリン-2-イルカルボニル]-6-1H-テトラゾール-5-イルスピロ[クロマン-2,4′-ピペリジン]-4-オン;ピバル酸5-{1′-[4,8-ジメトキシキノリン-2-イルカルボニル]-4-オキソスピロ[クロマン-2,4′-ピペリジン]-6-イル}-2H-テトラゾール-2-イルメチル;5-{1′-[8-シクロプロピル-4-メトキシキノリン-2-イルカルボニル]-4-オキソスピロ[クロマン-2,4′-ピペリジン]-6-イル}ニコチン酸;1′-8-メトキシ-4-モルホリン-4-イル-2-ナフトイル-6-1H-テトラゾール-5-イルスピロ[クロマン-2,4′-ピペリジン]-4-オンおよび1′-[4-エトキシ-8-エチルキノリン-2-イルカルボニル]-6-1H-テトラゾール-5-イルスピロ[クロマン-2,4′-ピペリジン]-4-オンおよび医薬的に許容されるその塩およびエステルなどがある。本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的MCH1R拮抗薬化合物には、1-{4-[1-エチルアゼチジン-3-イルオキシ]フェニル}-4-[4-フルオロベンジルオキシ]ピリジン-21H-オン、4-[4-フルオロベンジルオキシ]-1-{4-[1-イドプロピルアゼチジン-3-イルオキシ]フェニル}ピリジン-21H-オン、1-[4-アゼチジン-3-イルオキシフェニル]-4-[5-クロロピリジン-2-イルメトキシ]ピリジン-21H-オン、4-[5-クロロピリジン-2-イルメトキシ]-1-{4-[1-エチルアゼチジン-3-イルオキシ]フェニル}ピリジン-21H-オン、4-[5-クロロピリジン-2-イルメトキシ]-1-{4-[1-プロピルアゼチジン-3-イルオキシ]フェニル}ピリジン-21H-オンおよび4-[5-クロロピリジン-2-イルメトキシ]-1-4-{[2S-1-エチルアゼチジン-2-イル]メトキシ}フェニルピリジン-21H-オンまたは医薬的に許容されるその塩などがある。本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的DP-IV阻害剤は、7-[3R-3-アミノ-4-2,4,5-トリフルオロフェニルブタノイル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピラジンから選択される。とりわけ、式Iの化合物は、7-[3R-3-アミノ-4-2,4,5-トリフルオロフェニルブタノイル]-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピラジンおよび医薬的に許容されるその塩と組み合わせるのが好適である。本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的H3ヒスタミンH3拮抗薬/逆作動薬は、WO05/077905に記載された化合物であり、3-{4-[1-シクロブチル-4-ピペリジニルオキシ]フェニル}-2-エチルピリド[2,3-d]-ピリミジン-43H-オン、3-{4-[1-シクロブチル-4-ピペリジニルオキシ]フェニル}-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-43H-オン、2-エチル-3-4-{3-[3S-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-43H-オン、2-メチル-3-4-{3-[3S-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニルピリド[4,3-d]ピリミジン-43H-オン、3-{4-[1-シクロブチル-4-ピペリジニルオキシ]フェニル}-2,5-ジメチル-43H-キナゾリノン、3-{4-[1-シクロブチル-4-ピペリジニルオキシ]フェニル}-2-メチル-5-トリフルオロメチル-43H-キナゾリノン、3-{4-[1-シクロブチル-4-ピペリジニルオキシ]フェニル}-5-メトキシ-2-メチル-43H-キナゾリノン、3-{4-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-5-フルオロ-2-メチル-43H-キナゾリノン、3-{4-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-7-フルオロ-2-メチル-43H-キナゾリノン、3-{4-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-6-メトキシ-2-メチル-43H-キナゾリノン、3-{4-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-6-フルオロ-2-メチル-43H-キナゾリノン、3-{4-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-8-フルオロ-2-メチル-43H-キナゾリノン、3-{4-[1-シクロペンチル-4-ピペリジニルオキシ]フェニル}-2-メチルピリド[4,3-d]ピリミジン-43H-オン、3-{4-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]フェニル}-6-フルオロ-2-メチルピリド[3,4-d]ピリミジン-43H-オン、3-{4-[1-シクロブチル-4-ピペリジニルオキシ]フェニル}-2-エチルピリド[4,3-d]ピリミジン-43H-オン、6-メトキシ-2-メチル-3-{4-[3-1-ピペリジニルプロポキシ]フェニル}ピリド[3,4-d]ピリミジン-43H-オン、6-メトキシ-2-メチル-3-{4-[3-1-ピロリジニルプロポキシ]フェニル}ピリド[3,4-d]ピリミジン-43H-オン、2,5-ジメチル-3-{4-[3-1-ピロリジニルプロポキシ]フェニル}-43H-キナゾリノン、2-メチル-3-{4-[3-1-ピロリジニルプロポキシ]フェニル}-5-トリフルオロメチル-43H-キナゾリノン、5-フルオロ-2-メチル-3-{4-[3-1-ピペリジニルプロポキシ]フェニル}-43H-キナゾリノン、6-メトキシ-2-メチル-3-{4-[3-1-ピペリジニルプロポキシ]フェニル}-43H-キナゾリノン、5-メトキシ-2-メチル-3-4-{3-[3S-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル-43H-キナゾリノン、7-メトキシ-2-メチル-3-4-{3-[3S-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル-43H-キナゾリノン、2-メチル-3-4-{3-[3S-3-メチルピペリジン-1-イル]プロポキシ}フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-43H-オン、5-フルオロ-2-メチル-3-4-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル-43H-キナゾリノン、2-メチル-3-4-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニルピリド[4,3-d]ピリミジン-43H-オン、6-メトキシ-2-メチル-3-4-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル-43H-キナゾリノン、6-メトキシ-2-メチル-3-4-{3-[2S-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル-43H-キナゾリノンおよび医薬的に許容されるその塩などがある。本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的CCK1R作動薬には、3-4-{[1-3-エトキシフェニル-2-4-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}-1-ピペラジニル-1-ナフトエ酸;3-4-{[1-3-エトキシフェニル-2-2-フルオロ-4-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}-1-ピペラジニル-1-ナフトエ酸;3-4-{[1-3-エトキシフェニル-2-4-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}-1-ピペラジニル-1-ナフトエ酸;3-4-{[1-3-エトキシフェニル-2-2,4-ジフルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}-1-ピペラジニル-1-ナフトエ酸および3-4-{[1-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル-2-4-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]カルボニル}-1-ピペラジニル-1-ナフトエ酸および医薬的に許容されるその塩などがある。本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的MC4R作動薬には、15S-1′-{[3R,4R-1-tert-ブチル-3-2,3,4-トリフルオロフェニルピペリジン-4-イル]カルボニル}-3-クロロ-2-メチル-5-[1-メチル-1-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イルエチル]-5H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-7,4′-ピペリジン];25R-1′-{[3R,4R-1-tert-ブチル-3-2,3,4-トリフルオロフェニル-ピペリジン-4-イル]カルボニル}-3-クロロ-2-メチル-5-[1-メチル-1-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イルエチル]-5H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-7,4′-ピペリジン];32-1′-{[3S,4R-1-tert-ブチル-4-2,4-ジフルオロフェニルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-クロロ-2-メチル-5H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-7,4′-ピペリジン]-5-イル-2-メチルプロパンニトリル;41′-{[3S,4R-1-tert-ブチル-4-2,4-ジフルオロフェニルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3-クロロ-2-メチル-5-[1-メチル-1-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イルエチル]-5H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-7,4′-ピペリジン];5N-[3R,4R-3-{3-クロロ-2-メチル-5-[1-メチル-1-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イルエチル]-1′H,5H-スピロ[フロ-[3,4-b]ピリジン-7,4′-ピペリジン]-1′-イル}カルボニル-4-2,4-ジフルオロフェニル-シクロペンチル]-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;62-[3-クロロ-1′-{1R,2R-2-2,4-ジフルオロフェニル-4-[メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ]-シクロペンチル}-カルボニル-2-メチル-5H-スピロ[フロ[3,4-b]ピリジン-7,4′-ピペリジン]-5-イル]-2-メチル-プロパン-ニトリルおよび医薬的に許容されるその塩などがある。適切なニューロキニン-1NK-1受容体拮抗薬は、好適には、本発明のAMP-キナーゼ活性化因子と共に使用し得る。本発明にて使用し得るNK-1受容体拮抗薬については、当該技術分野で十分に説明されている。本発明にて使用し得る具体的なニューロキニン-1受容体拮抗薬は、±-2R3R,2S3S-N-{[2-シクロプロポキシ-5-トリフルオロメトキシ-フェニル]メチル}-2-フェニルピペリジン-3-アミン;2-R-1-R-3,5-ビストリフルオロメチル-フェニルエトキシ-3-S-4-フルオロフェニル-4-3-5-オキソ-1H,4H-1,2,4-トリアゾロメチルモルホリン;アペルピタント;CJ17493;GW597599;GW679769;R673;RO67319;R1124;R1204;SSR146977;SSR240600;T-2328およびT2763または医薬的に許容されるその塩である。治療上有効量という用語は、治療すべき障害の症候の軽減を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的もしくは医学的応答を惹き出す構造式Iの化合物の量を意味する。本発明の新規治療法は、当業者既知の障害に対するものである。用語哺乳動物とは、ヒトおよびイヌ、ネコなどの愛玩動物である。第二有効成分に対する式Iの化合物の重量比は変動し得るものであり、各有効成分の有効量によって決まる。一般には、それぞれの有効用量が使用される。従って、例えば、式Iの化合物をDPIV阻害剤と組み合わせる場合、DPIV阻害剤に対する式Iの化合物の重量比は、一般に、約1000:1ないし約1:1000の範囲であり、好ましくは、約200:1ないし約1:200の範囲である。式Iの化合物と他の有効成分との組み合わせは、一般に、上記の範囲内でもあるが、それぞれの事例において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。本発明の化合物の製造本発明の構造式Iの化合物は、以下の図式の手順、中間体および実施例に従って、適切な材料を用いて製造することができ、また以下の具体例によってさらに例示される。さらに、本明細書に記載の手順を用いることにより、当業者は、本明細書に特許請求しているさらなる本発明化合物を容易に製造することができる。しかし、当該実施例にて説明した化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成するとは解釈すべきではない。その実施例はさらに本発明化合物の製造についての詳細を説明する。当業者には、これらの化合物を製造するために、以下の製造手順の条件および工程の既知の変更を用い得ることは容易に理解できよう。当該化合物は、一般に、本明細書で前述のものなどの医薬的に許容される塩の形状で単離される。単離された塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの水溶液などの好適な塩基による中和と遊離したアミン遊離塩基の有機溶媒への抽出とそれに続く溶媒留去によって発生させることができる。このようにして単離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒への溶解とそれに続く適切な酸の添加と次に溶媒留去、沈殿もしくは結晶化によって別の医薬的に許容される塩にさらに変換することができる。温度はいずれも、別段の断りがない限り摂氏単位である。温度はいずれも、別段の断りがない限り摂氏単位である。質量スペクトルMSは、電子スプレイイオン質量分析法ESMSにより測定した。標準的なペプチドカップリング反応条件という表現は、HOBTなどの触媒の存在下にジクロロメタンなどの不活性溶媒中、EDC、DCCおよびBOPなどの酸活性化剤を用いてカルボン酸をアミンとカップリングさせることを意味する。好ましい反応を容易にし、好ましくない反応を最少にするために、アミンおよびカルボン酸官能基に対する保護基の使用については、多数の文献がある。保護基の除去に必要な条件は、標準的教科書、例えば、Greene,T,andWuts,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,Inc.NewYork,NY,1991に記載されている。CBZおよびBOCは有機合成において共通に使用される保護基であり、それらの除去条件は当業者に周知である。例えば、CBZは、メタノールもしくはエタノールなどのプロトン性溶媒中パラジウム/炭素などの貴金属またはそれの酸化物の存在下での接触水素化によって取り除くことができる。他の反応性である可能性がある官能基が存在するために接触水素化が禁忌である場合、CBZ基の除去は、臭化水素の酢酸中溶液による処理またはTFAおよびジメチルスルフィドの混合物による処理によって行うこともできる。BOC保護基の除去は、塩化メチレン、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸で行う。一般法湿気または空気に感受性の反応は、窒素下で、脱水溶媒および試薬を用いて行なった。反応の進行は、E.メルクMerckプレコートTLCプレート、シリカゲル60F-254、層厚0.25mmを用いて行う分析用薄層クロマトグラフィーTLCか、液体クロマトグラフィー-質量スペクトラムLC-MSのいずれかによって測定した。分析用HPLC/MS-標準法:質量分析は、ウォーターズWatersのマイクロマスMicromass登録商標ZQ商標名で、エレクトロスプレーイオン化により、陽イオン検出モードにおいて実施した。高速液体クロマトグラフィーHPLCは、アジレントAgilent1100シリーズHPLCにより、ウォーターズC18XTerra3.5μm3.0×50mmカラムで、10:90から100体積比CH3CN/H2O0.05体積TFAの勾配で3.75分間、次に、100CH3CN0.05体積TFAで1.75分維持し;流速1.0mL/分、UV波長254nmで実施した全てのHPLC/MSデータは、別段の断りがない限り、この方法で得た。溶液の濃縮は、ロータリーエバポレータで減圧下に行なった。フラッシュクロマトグラフィーは、バイオテージBiotageのイソレラIsolera;商標名、ホライズンHorizonまたはSP1フラッシュクロマトグラフィー装置ダイアックス社DyaxCorp.を用いて、シリカゲル粒径32から63μM、KP-Sil60Å充填材料型で、プレパックカートリッジにて、あるいはイスコISCOコンビフラッシュCombiFlash;商標名Sq16xまたはコンビフラッシュCombiFlash;登録商標コンパニオンCompanion;商標名装置を用いて、シリカゲル32から63μM、60Åで、プレパックカートリッジにて実施した。マイクロ波反応は、バイオテージのイニシエーターIniciator;商標名2.0またはCEMディスカバーDiscover;商標名システムで行なった。本発明の化合物の製造についての説明で使用される略称AcCNおよびACNはアセトニトリルであり;Ac2Oは無水酢酸であり;AcOHは酢酸であり;aqは水系であり;BocおよびBOCはtert-ブチルオキシカルボニルであり;BOC2Oはジ-tert-ブチルジカーボネートであり;Bnはベンジルであり;BnOHはベンジルアルコール;BuLiはブチルリチウムであり;ブラインは飽和塩化ナトリウム水溶液であり;CDIは1,1′-カルボニルジイミダゾールであり;セライト商標名は珪藻土であり;CO2は二酸化炭素であり;COは一酸化炭素であり;Dは重水素であり;DCMまたはCH2Cl2はクロロメタンであり;dppfは、1,1′-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセンであり;DBUは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンであり;DIPEAおよびDIEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンであり;DMAPは4-N,N-ジメチルアミノピリジンであり;DMEは1,2-ジメトキシエタンであり;DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり;DMAはN,N-ジメチルアセトアミドであり;DMSOはジメチルスルホキシドであり;EDCは1-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩であり;EtOAcは酢酸エチルであり;Etはエチルであり;EAおよびEtOAcは酢酸エチルであり;equivは当量であり;ESIはエレクトロスプレーイオン化であり;EtNはトリエチルアミンであり;Et3SiHはトリエチルシランであり;EtOHはエタノールであり;Et2Oまたはエーテルはジエチルエーテルであり;gはグラムであり;hまたはhrは時間であり;HATUはO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N′,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり;HClは塩酸であり;HOBTまたはHOBtは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールであり;HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり;invacuoは低圧下でのロータリーエバポレータ留去であり;i-Prはイソプロピルであり;i-Prはイソプロピルであり;i-PrOHまたはIPAはイソプロピルアルコールであり;KOTMSはカリウムトリメチルシラノレートであり;LCは液体クロマトグラフィーであり;LC/MSは液体クロマトグラフィー/質量分析であり;Lはリットルであり;m-CPBAは3-クロロ過安息香酸であり;mgはミリグラムであり;mlおよびmLはミリリットルであり;Mはモル濃度であり;mmolはミリモルであり;Meはメチルであり;MeCNはアセトニトリルであり;MeOHはメタノールであり;minは分であり;msまたはMSは質量スペクトラムであり:MTBEはメチル-tert-ブチルエーテルであり;μgはマイクログラムであり;μLはマイクロリットルであり;NaBH4は水素化ホウ素ナトリウムであり;NaHMDSはナトリウムヘキサメチルジシラジドであり;NaOEtはナトリウムエトキシドであり;NaOMeはナトリウムメトキシドであり;NaOAcは酢酸ナトリウムであり;NISはN-ヨードコハク酸イミドであり;NMRは核磁気共鳴スペクトル測定であり;PdPPh3はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムであり;PEは石油エーテルであり;パールマン触媒はPdOH220重量Pd乾燥重基準/炭素、含水品であり;Phはフェニルであり;RPまたはrpは逆相であり;RfはRf係数であり;Rtは保持時間であり;RTおよびrtは室温であり;sat.、sat′d.およびsatは飽和であり;SEMは2-トリメチルシリルエトキシメチルであり;SEMClは2-トリメチルシリルエトキシメチルクロライドであり;SFは超臨界流体であり;SFCは超臨界流体クロマトグラフィーであり;TBAFはフッ化テトラブチルアンモニウムであり;TEAはトリエチルアミンであり;TFAはトリフルオロ酢酸であり;TFAAは無水トリフルオロ酢酸であり;THFはテトラヒドロフランであり;TLCは薄層クロマトグラフィーであり;TMSはトリメチルシリルであり;Tosは4-トルエンスルホニル;TosClは4-トルエンスルホニルクロライドであり;OTsは4-トルエンスルホネートであり;TsOHはp-トルエンスルホン酸であり;vは体積であり;vおよびv/vは体積パーセントであり;wtは重量パーセントである。下記の反応図式は、本発明で記載の中間体および構造式Iの化合物の合成に用いることが可能な方法を説明するものである。別段の断りがない限り、いずれの置換基も上記で定義の通りである。有機合成の文献で公知の合成変換に基づくいくつかの戦略を、一般式Iの標題化合物の製造に用いることができる。一般図式において、中間体を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下にボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナンR1-Mと反応させて、ベンズイミダゾール核の保護後に、化合物Aを得る。その後、化合物Aをヒドロキシシクロアルカノエートと反応させ、ベンズイミダゾール脱保護を行うことで、2-置換されたベンズイミダゾールBが得られる。一般図式図式1において、中間体1をパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下にボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナンR1-Mと反応させて、ベンズイミダゾール核の保護後に、化合物1Aを得る。その後、化合物1Aをヒドロキシシクロアルカノエートと反応させ、ベンズイミダゾール脱保護を行い、Zがエステルの場合にはRがC1-6アルキルであるZの加水分解を行うことで、2-置換されたベンズイミダゾール1Bが得られる。図式1図式2において、中間体5をDBU存在下にヒドロキシシクロアルカノエートと反応させて化合物2Aを得る。その後、化合物2Aをパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下にボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナンR1-Mと反応させ、次にベンズイミダゾール脱保護とZががエステルの場合にはRがC1-6アルキルであるZの加水分解を行うことで、2-置換されたベンズイミダゾール2Bが得られる。図式2中間体16-クロロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール段階A:5-クロロ-4-ヨード-2-ニトロアニリン5-クロロ-2-ニトロアニリン25g、145mmolのAcOH250mL中溶液にN-ヨードコハク酸イミド32.6g、145mmolを加えた。混合物を50°Cで終夜撹拌し、冷却して室温とし、濾過した。固体残留物をAcOH、水、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を褐色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階B:4-クロロ-5-ヨードベンゼン-1,2-ジアミン5-クロロ-4-ヨード-2-ニトロアニリン36.5g、122mmolのEtOH800mLおよび水150mL中懸濁液に、鉄粉38g、673mmolおよびNH4Cl16g、306mmolを加えた。混合物を窒素下に50°Cで終夜加熱した。追加の鉄粉38g、673mmolおよびNH4Cl16g、306mmolを加え、加熱を45時間続けた。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに再溶解させ、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を濃縮して、所望の生成物を灰色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階C:5-クロロ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-チオンKOH15.7g、238mmolの水溶液水50mL、次に二硫化炭素14.4mL、238mmolを、4-クロロ-5-ヨードベンゼン-1,2-ジアミン50g、198mmolのEtOH300mL中溶液に加えた。混合物を3時間加熱還流し、冷却し、濾過した。濾液に水300mLを加え、次にAcOH25mLの水溶液水50mLを加えた。得られた沈殿を回収し、水および少量のEtOHで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を褐色粉末として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階D:6-クロロ-5-ヨード-2-メチルチオ-1H-ベンズイミダゾールK2CO30.22g、1.61mmolと次にヨードメタン0.1mL、1.61mmolを5-クロロ-6-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-チオン1g、3.22mmolのアセトン20mL中溶液に0°Cで加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。追加のK2CO31.1mmolおよびヨードメタン1.1mmolを加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、揮発分を除去し、残留物をEtOAcと水との間で分配した。EtOAc層の濃縮によって、所望の生成物を白色泡状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階E:6-クロロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾールm-クロロ過安息香酸1.4g、6.16mmolを6-クロロ-5-ヨード-2-メチルチオ-1H-ベンズイミダゾール1.0g、3.08mmolのDCM50mL中懸濁液に加えた。反応液を室温で10分間撹拌し、10NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。得られた残留物をMeOH3mLで磨砕し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色粉末として得た。LC-MS:C8H6ClIN2O2Sの計算値:356.57、実測値m/e:357.30MHRt1.21/2分。NMRCD3OD:8.31H、s、7.91H、s、3.33H、s。中間体26-クロロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾールEt3N20.95mL、150mmolおよび2-トリメチルシリルエトキシメチルクロライド17.29mL、98mmolを6-クロロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール中間体1、26.8g、75mmolのTHF200mL中溶液に加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、揮発分を除去し、得られた残留物をEtOAcと水との間で分配した。有機相を分離し、2NHCl水溶液およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。LC-MS:C14H20ClN2O3SSiの計算値:485.97、実測値m/e:428.83MHRt2.30分。中間体35-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-2-メチルスルホニル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール段階A:5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール第三リン酸カリウム2M水溶液;21mL、42mmol、PdPPh340.324g、0.280mmol、4-ビフェニルボロン酸3.94g、1.9mmolおよび6-クロロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール中間体1、5g、14mmolのジオキサン70mL中溶液を100°Cで5時間加熱した。水相を除去し、有機相を濃縮し、EtOAcおよびDCMで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して所望の生成物を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階B:5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-2-メチルスルホニル-1{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール5.37g、14.0mmolのTHF70mL中溶液にDIPEA3.67mL、21.0mmolと次にSEMCl3.7mL、21.0mmolを加えた。反応を環境温度で5時間維持した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、次にブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物の5から25EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーによって、所望の生成物を白色固体として得た。LC-MS:C14H20ClN2O3SSiの計算値:485.97、実測値m/e:428.83MHRt2.30分。中間体45-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-2-メチルスルホニル-1-プロプ-2-エン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール1.72g、4.49mmolのTHF30mLおよび1M炭酸カリウム3.10g、22.46mmol中溶液に、臭化アリル0.6mL、6.89mmolを加えた。反応混合物を加熱して60°Cとして20時間経過させた。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をEtOAcと水との間で分配した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。得られた残留物の2から40EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーによって、所望の生成物を得た。LC-MS:C23H19Cl2O2Sの計算値:422.09、実測値m/e:422.94MHRt2.52/4分。中間体51-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール段階A:N-ビフェニル-4-イルメチル-3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン炭酸カリウム10.9g、79mmolを1,3,5-トリフルオロ-2-ニトロベンゼンおよび1-ビフェニル-4-イルメタンアミンのTHF200mL中溶液に加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濃縮して、所望の生成物を深橙赤色固体として得た。段階B:N-ビフェニル-4-イルメチル-3,5-ジフルオロ-4-ヨード-2-ニトロアニリンNIS7.9g、35.1mmolをN-ビフェニル-4-イルメチル-3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン10.86g、31.9mmolのAcOH150mL中溶液に加えた。70°Cで2時間加熱後、反応混合物を濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、脱水しNa2SO3、濃縮した。得られた固体をDCM/ヘキサンから再結晶して所望の生成物を赤色固体として得た。段階C:N’-ビフェニル-4-イルメチル-3,5-ジフルオロ-4-ヨードベンゼン-1,2-ジアミンAcOH6.7mL、117mmolの20水溶液を、N-ビフェニル-4-イルメチル-3,5-ジフルオロ-4-ヨード-2-ニトロアニリン12.12g、26mmolのEtOH70mL中溶液中の鉄10.89g、195mmolの懸濁液に加えた。反応液を76°Cで2時間加熱後、揮発分を除去した。得られた残留物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液をセライト商標名で濾過し、水酸化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濃縮した。得られた残留物の10から50EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーによって、所望の生成物を黄色固体として得た。段階D:1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-1-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-チオン1,1′-チオカルボニルジイミダゾール4.75g、26.6mmolをN-ビフェニル-4-イルメチル-3,5-ジフルオロ-4-ヨードベンゼン-1,2-ジアミン9.68g、22.1mmolのDMSO30mL中溶液に加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物をDCMで希釈し、沈殿固体を回収して所望の生成物を得た。段階E:1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-2-メチルチオ-1H-ベンズイミダゾールヨードメタン2Mメチル-tert-ブチルエーテル中溶液、22.87mL、45.7mmolを、炭酸セシウム14.9g、45.7mmolおよび1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-チオン10.94g、22.87mmolのTHF100mL中溶液に加えた。反応液を室温で終夜撹拌後、揮発分を除去した。得られた残留物の15から60EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーによって、所望の生成物をベージュ固体として得た。段階F:1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾールDCM200mL中のm-CPBA10g、44.6mmolを1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-2-メチルチオ-1H-ベンズイミダゾール10.98g、22.3mmolに加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。追加量のm-CPBA3gを加え、反応液を1時間撹拌した。次に、揮発分を除去し、得られた残留物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濃縮した。得られた残留物の15から30EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーによって、標題化合物を白色固体として得た。LC-MS:C21H15F2IN2O2Sの計算値:523.99、実測値m/e:525.00MHRt2.15分。中間体64,6-ジフルオロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール段階BでN-ビフェニル-4-イルメチル-3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリンに代えて3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリンを用いることで、中間体5段階BからFについて記載の手順に従って標題化合物を製造した。LCMS:C8H5F2IN2O2Sの計算値:358.10、実測値m/e:358.9HRt1.31/4分。中間体74,6-ジフルオロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール4,6-ジフルオロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール5g、13.96mmolをTHF50mLに溶かし、トリエチルアミン4mL、28.7mmolを加えた。反応混合物を環境温度で2時間維持した。粗反応液を濃縮し、EtOAcおよびH2Oで再溶解した。有機層を分離し、1NHClおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー5から15、次に15から25EtOAc/ヘキサンによる得られた粗生成物の精製によって、標題化合物を得た。LCMS:C14H19F2IN2O3SSiの計算値:488.36、実測値m/e:510.9MNaRt2.31/4分。中間体83-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジル段階A:3-オキソシクロヘキサンカルボン酸ベンジル3-オキソシクロヘキサンカルボン酸1.5g、10.6mmolのCH2Cl235mL中溶液にDMAP0.129g、1.06mmol、EDC4.05g、21.1mmolおよびBnOH1.2mL、11.6mmolを加えた。反応液を環境温度で1時間維持した。反応液をさらにCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、次にブラインで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。LCMS:C14H16O3の計算値:232.28、実測値m/e:233.1MH255.0MNaRt1.74/4分。段階B:3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジル3-オキソシクロヘキサンカルボン酸ベンジル12.50g、10.8mmolのTHF55mL中溶液を0°Cとし、それにNaBH4814mg、21.5mmolを少量ずつ加えた。反応混合物を0°Cで20分間維持した。次に、水を反応液にゆっくり加え、反応液をEt2Oで希釈した。得られた層を分離し、水層をさらにEt2Oで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーバイオテージ商標名40M5から25EtOAc/ヘキサン、次に25から35EtOAc/ヘキサンによる得られた残留物の精製によって、標題化合物を透明無色油状物として得た。LCMS:C14H18O3の計算値:234.29、実測値m/e:235.0MH256.9MNaRt1.74/4分。中間体93-ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル3-オキソ-シクロペンタン-1-カルボン酸エチル2.0gのTHF50mL中溶液を0°Cとし、それにNaBH4970mgを加えた。反応混合物を0°Cで30分間、環境温度で終夜維持した。反応液をH2Oで処理し、Et2Oで希釈した。得られた層を分離し、水層をEt2Oでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物シス/トランス異性体の混合物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。中間体102-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル2-ホルミル-1-シクロプロパンカルボン酸エチル2mL、15.11mmolをメタノール35mLに溶かし、N2下に冷却して0°Cとした。水素化ホウ素ナトリウム1,2g、31.7mmolを少量ずつ加え、得られた溶液を0°Cで2時間撹拌した。溶液を水の滴下と次にEtOAc100mLの添加によって希釈した。水層を分離し、EtOAcで抽出した50mLで2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。TLC:20EtOAc/ヘキサン、高Rf:0.35、低Rf:0.3。中間体111-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル1,1-シクロプロパンジカルボン酸-1-メチルエステル4g、27.8mmolをTHF50mL中のDIPEA6mL、34.4mmolと混合し、0°Cで10分間撹拌した。その反応に、クロルギ酸エチル2.7mL、28.1mmolをゆっくり加えた。反応液を1.5時間撹拌し、昇温させて環境温度とした。反応液を再冷却して0°Cとし、NaBH41.6g、42.3mmolをゆっくり加え、次にメタノール3mL、74.2mmolを添加した。反応液を2時間かけて昇温させて環境温度とした。次に、反応液をEtOAcおよび水で希釈した。水層を分離し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、δ3.70s、3H、3.60s、2H、1.25m、2H、0.85m、2H。中間体123-ヒドロキシ-シクロブタンカルボン酸エチルエステル3-オキソシクロブタンカルボン酸エチル2g、14.07mmolをTHF20mLに溶かし、N2下に冷却して0°Cとした。水素化ホウ素ナトリウム0.266g、7.03mmolを少量ずつ加え、得られた溶液を0°Cで2時間撹拌した。その溶液を水の滴下と次にEtOAc100mLの滴下によって希釈した。得られた水相を分離し、EtOAcで抽出した50mLで2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を若干黄色の油状物として得た。TLC:25EtOAc/ヘキサン、Rf:0.3。中間体13段階A:3-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル3-オキソ-1-シクロヘキサンカルボン酸1.2g、8.44mmolのMeOH15mL中溶液に、塩化チオニル0.7mL、9.59mmolを室温でゆっくり加えた。反応混合物を3時間撹拌し、氷浴で冷却し、水を添加することでゆっくり反応停止した。反応液を飽和NaHCO3水溶液を用いて中和した。次に、水層をEtOAcで抽出した。有機層を水、次にブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。1HNMR500MHz、CDCl3:δ3.70s、3H、2.85m、1H、2.55d、2H、2.40-2.30m、2H、2.15-2.00m、2H、1.90-1.70m、2H。段階B:3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル3-オキソ-1-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル1.1g、7.04mmolをメタノール25mLに溶かし、N2下に冷却して0°Cとした。水素化ホウ素ナトリウム0.550g、14.54mmolを少量ずつ加え、得られた溶液を0°Cで2時間撹拌した。水と次にEtOAc100mLの滴下によって溶液を希釈した。水相を分離し、EtOAcで抽出した50mLで2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。TLC:40EtOAc/ヘキサン、高Rf:0.4、低Rf:0.3。4-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸段階A:4-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸エチル5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-2-メチルスルホニル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール中間体3、190mg、0.370mmolおよび4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル0.299mL、1.85mmolのDMF中溶液に、DBU0.251mL、1.66mmolを加えた。混合物を80°Cで48時間加熱した。得られた褐色反応混合物を冷却し、水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。分取TLC25EtOAc/ヘキサンによる得られた残留物の精製によって、所望の生成物を淡黄色残留物として得た。LCMS:C34H41ClN2O4Siの計算値:605.24、実測値m/e:605.02MRt2.98/4分。段階B:4-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサン-カルボン酸4-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸エチル0.075g、0.124mmolのTHF2mL中溶液に、TBAF0.750mL、0.750mmolを注射器によって滴下した。反応液を80°Cで2時間加熱し、揮発分を除去した。得られた粗エステルをMeOH4mLに溶かし、2.5NNaOH1mLで処理した。反応液を45°Cで1.5時間加熱し、濃縮した。得られた残留物をH2Oに溶かし、2NHClでpH1の酸性とした。酸性とした水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を2NHCl、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相Gilson商標名HPLC30から100CH3CN/H2による得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。LCMS:C26H23ClN2O3の計算値:446.93、実測値m/e:446.94MRt2.11/4分。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.70-7.64m、4H、7.55s、1H、7.49d、2H、7.47-7.42m、2H、7.39s、1H、7.37-7.32m、1H、4.97-4.89m、1H、2.45-2.35m、1H、2.36-2.28m、2H、2.18-2.10m、2H、1.76-1.61m、2H。3-[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸段階A:3-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸ベンジル5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-2-メチルスルホニル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール中間体3、369mg、0.719mmolおよび3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジル中間体8、1.35g、5.75mmolのDMF3mL中溶液に、DBU0.870mL、5.75mmolを注射器によって滴下した。反応液を加熱して80°Cとして2時間経過させた。得られた明黄色反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーBiotage商標名40M、5から10、次に10から20、次に20から25EtOAc/ヘキサンによる得られた残留物の精製によって、高Rf生成物異性体Aおよび低Rf生成物異性体Bを得た。LCMS:C39H43ClN2O4Siの計算値:667.31、実測値m/e:667.17MRt3.21/4分。段階B:3-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサン-カルボン酸3-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸ベンジル段階Aからの異性体A、0.075g、0.12mmolのTHF1.1mL中溶液に、TBAF0.675mL、0.675mmolを注射器によって滴下した。反応液を80°Cで16時間加熱し、EtOAc50mLで希釈し、2NHClで洗浄した20mLで2回。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相Gilson商標名HPLC30から100MeCN/H2Oによる得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。LCMS:C26H23Cl2O3の計算値:446.93、実測値m/e:446.92Rt2.19/4分。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.71-7.64m、4H、7.55brs、1H、7.50d、2H、7.48-7.43m、2H、7.39brs、1H、7.37-7.32m、1H、5.00-4.91m、1H、2.60-2.46m、2H、2.33-2.24m、1H、2.06-1.95m、2H、1.79-1.67m、1H、1.64-1.49m、2H、1.49-1.37m、1H。3-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロペンタンカルボン酸段階A:3-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロペンタンカルボン酸エチル5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-2-メチルスルホニル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール中間体3、0.350g、0.682mmolおよび3-ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル中間体9、0.647mL、4.09mmolのDMF2.3mL中溶液に、DBU0.514mL、3.41mmolを注射器によって滴下した。反応液を80°Cで終夜加熱し、EtOAcで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄した。水層をEtOAcでさらに抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。分取TLC25EtOAc/ヘキサンによる得られた残留物の精製によって、所望の化合物を淡黄色油状物として得た。LCMS:C33H39ClN2O4Siの計算値:591.21、実測値m/e:591.04MRt3.06/4分。段階B:3-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロペンタンカルボン酸3-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロペンタンカルボン酸エチル80mg、0.135mmolのTHF2.7mL中溶液に、TBAF0.700mL、0.700mmolを注射器によって滴下した。反応液を80°Cで1.5時間加熱した。4時間加熱後、反応液を濃縮し、残留物をMeOH4mLに再溶解させ、2.5NNaOH1mLで処理した。反応液を環境温度で終夜維持した。次に、溶媒を除去し、得られた残留物をH2Oに溶かし、2NHClでpH1の酸性とした。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を2NHCl、H2Oおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相Gilson商標名HPLC30から100MeCN/H2Oによる得られた残留物の精製によって、標題化合物の1:1シス/トランス混合物を白色固体として得た。LCMS:C25H21ClN2O3の計算値:432.89、実測値m/e:432.93、MRt2.13/4分。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.7.72-7.63m、8H、7.58-7.55m、2H、7.49d、4H、7.47-7.42m、4H、7.42-7.38m、2H、7.37-7.32m、2H、5.54-5.47m、1H、5.46-5.40m、1H、3.16-3.05m、1H、3.05-2.95m、1H、2.54-2.43m、1H、2.42-2.31m、3H、2.31-1.95m、8H。3-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシシクロブタンカルボン酸段階A:3-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロブタンカルボン酸エチル5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-2-メチルスルホニル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール中間体3、150mg、0.292mmolおよび3-ヒドロキシ-シクロブタンカルボン酸エチルエステル中間体12、200mg、1.387mmolのDMF2mL中溶液に、DBU0.25mL、1.659mmolを注射器によって滴下した。反応混合物を80°Cで3時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。30EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカでの分取TLC得られた残留物のクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。LC-MS:C32H37ClN2O4Siの計算値:576.22、実測値m/e:577.04MHRt2.98/4分。段階B:3-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロブタンカルボン酸3-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]-メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロブタンカルボン酸エチル100mg、0.173mmolのギ酸1.7mL中溶液に飽和重硫酸カリウム水溶液0.3mL、0.173mmolを加えた。反応混合物を80°Cで1時間加熱した。次に、揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物を1NHCl水溶液で酸性とし、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、減圧下に濃縮した。30から100MeC:H2Oで溶離を行う逆相HPLCによる得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。LC-MS:C24H19ClN2O3の計算値:418.11、実測値m/e:418.93MHRt2.16/4分。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.75-7.35m、11H、5.25-5.20m、1H、2.90m、3H2.50m、2H。3-{[6-クロロ-5-2′-ヒドロキシビフェニル-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロブタンカルボン酸段階A:3-[6-クロロ-5-ヨード-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イルオキシ]シクロブタンカルボン酸エチル実施例4段階Aについての手順に従って、標題化合物をDMF30mLおよびDBU3.10mL、20.54mmol中の6-クロロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール中間体2、2g、4.11mmolおよび3-ヒドロキシ-シクロブタンカルボン酸エチルエステル中間体12、2.43g、16.86mmolから製造した。5から15EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた粗生成物のクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。LC-MS:C20H28ClIN2O4Siの計算値:550.06、実測値m/e:550.85MHRt2.6/4分。段階B:3-{[5-4-ブロモフェニル-6-クロロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロブタンカルボン酸エチル250mLフラスコに3-[6-クロロ-5-ヨード-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イルオキシ]シクロブタンカルボン酸エチル1.39g、2.52mmol、4-ブロモフェニルボロン酸0.583g、2.90mmol、PdPPh340.233g、0.202mmol、DMF30mLおよび2MH3PO4水溶液3.78mL、7.57mmolを入れた。反応液をN2で脱気し、90°Cで4時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。5から50EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた残留物のクロマトグラフィーによって、所望の生成物を白色固体として得た。LC-MS:C26H32BrClN2O4Siの計算値:578.1、実測値m/e:578.92MHRt2.76/4分。段階C:3-{[6-クロロ-5-2′-ヒドロキシビフェニル-4-イル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロブタンカルボン酸エチル50mLフラスコに3-{[5-4-ブロモフェニル-6-クロロ-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロブタンカルボン酸エチル150mg、0.259mmol、2-ヒドロキシベンゼンボロン酸、ピナコールエステル60mg、0.273mmol、PdPPh3420mg、0.017mmol、DMF5mLおよび1MK2CO3水溶液0.78mL、0.780mmolを入れた。反応液をN2で脱気し、120°Cで1時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。45EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカでの分取TLC得られた残留物のクロマトグラフィーによって所望の生成物を得た。LC-MS:C32H27ClN2O5Siの計算値:592.22、実測値m/e:593.05MHRt2.67/4分。段階D:3-{[6-クロロ-5-2′-ヒドロキシビフェニル-4-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロブタンカルボン酸3-{[6-クロロ-5-2′-ヒドロキシビフェニル-4-イル-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロブタンカルボン酸エチル153mg、0.258mmolのギ酸4mL中溶液に、飽和重硫酸カリウム水溶液0.8mL、0.258mmolを加えた。反応混合物を80°Cで終夜加熱した。次に、揮発分を減圧下に除去し、残留物を1NHCl水溶液で酸性とし、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、減圧下に濃縮した。逆相HPLC20から100MeCN:H2Oによる得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。LC-MS:C24H19ClN2O4の計算値:434.1、実測値m/e:434.99MHRt1.82/4分。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.70-6.90m、10H、5.25-5.20m、1H、2.90m、3H2.50m、2H。4-{6-クロロ-5-[4′-テトラヒドロフラン-3-イルカルバモイルビフェニル-4-イル1-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}オキシシクロヘキサンカルボン酸段階A:4-[6-クロロ-5-[4′-テトラヒドロフラン-3-イルカルバモイルビフェニル-4-イル]-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イルオキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチル3-ヒドロキシ-シクロブタンカルボン酸エチルエステルに代えて4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル段階Aを用い、2-ヒドロキシベンゼンボロン酸、ピナコールエステルに代えてN-テトラヒドロフラン-3-イル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンズアミド段階Cを用いることで、実施例5段階A、BおよびCについて記載の手順に従って標題化合物を製造した。LC-MS:C39H48ClN3O6Siの計算値:718.35、実測値m/e:560.15MHRt1.82/4分。段階B:4-{6-クロロ-5-[4′-テトラヒドロ-3-イルカルバモイルビフェニル-4-イル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}オキシシクロヘキサンカルボン酸4-[6-クロロ-5-[4′-テトラヒドロフラン-3-イルカルバモイルビフェニル-4-イル]-1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]-メチル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イルオキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチル0.115g、0.160mmolのTHF3mL中溶液に、OTMS0.062g、0.483mmolを加えた。反応液を環境温度で終夜維持した。次に、揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物を1NHCl水溶液で酸性とし、EtOAcで抽出した。有機相を濃縮して所望のカルボン酸中間体を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。カルボン酸中間体0.090g、0.130mmolのジオキサン2mL中溶液にTBAF0.63mL、0.78mmolを注射器によって滴下した。反応混合物を80°Cで3時間加熱した。次に、揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物を1NHCl水溶液で酸性とし、EtOAcで抽出した。有機相をH2Oおよびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、減圧下に濃縮した。1から100MeCN:H2Oで溶離を行う逆相HPLCによる得られた残留物の精製によって標題化合物を得た。LC-MS:C31H30ClN3O5の計算値:559.19、実測値m/e:560.15MHRt1.82/4分。1HNMR500MHz、C2D6OS:δ8.60d、1H、8.00m、2H、7.80m、4H、7.50m、2H、7.40b、1H、7.20b、1H、4.90m、1H、4.50m、1H、3.90m、2H、3.70m、1H、3.60m、1H、2.30-2.10m、4H、2.00-1.90m、3H、1.60-1.40m、4H。中間体または商業的入手先からの適切なボロン酸またはボロン酸エステルを代わりに用い、中間体または商業的入手先からの適切なヒドロキシシクロアルカノエートを代わりに用いることで、表1中の実施例7から12を、実施例5に記載の手順に従って製造した。実施例9から12では、実施例6段階Bに示した脱保護手順を用いた。表1:実施例5および6に記載の方法に従って製造した化合物実施例131-{5-ビフェニル-4-イル]-6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}メチルシクロプロパンカルボン酸段階A:1-{5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1-プロプ-2-エン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}メチルシクロプロパンカルボン酸メチル5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-2-メチルスルホニル-1-プロプ-2-エン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール中間体4、150mg、0.355mmolおよび1-ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボン酸メチル中間体11、70mg、0.538mmolのDMF2mL中溶液に、DBU0.27mL、1.791mmolを滴下した。反応混合物を80°Cで終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。35EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた残留物のクロマトグラフィー分取TLCによって、所望の生成物を得た。LC-MS:C28H25ClN2O3の計算値:472.16、実測値m/e:472.89MHRt2.66/4分。段階B:1-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}メチルシクロプロパンカルボン酸25mLフラスコに1-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1-プロプ-2-エン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}メチルシクロプロパンカルボン酸メチル100mg、0.211mmol、1,3-ジメチルバルビツール酸100mg、0.640mmol、PdPPh3425mg、0.022mmolおよびEtOH2mLを入れた。得られた混合物をN2で1分間脱気し、70°Cで15時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2CO3およびブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過した。有機相を濃縮して所望のメチルエステル中間体を得て、それをそれ以上精製せずに次の加水分解段階で用いた。メチルエステル中間体28mgのMeOH2mLおよびTHF0.5mL中溶液に、2.5NNaOH2mLを加えた。反応混合物を環境温度で1時間維持した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を1NHCl水溶液で酸性とし、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、減圧下に濃縮した。35から100MeCN:水で溶離を行う逆相HPLCによる得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。LC-MS:C24H19ClN2O3の計算値:418.11、実測値m/e:418.97MHRt2.12/4分。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.75-7.35m、11H、4.70s、2H、1.45q、2H、1.20q、2H。実施例142-{[5-ビフェニル-4-イル]-6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}メチルシクロプロパンカルボン酸段階A:2-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1-プロプ-2-エン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}メチルシクロプロパンカルボン酸エチル実施例13段階Aについての手順に従って、DMF3mL中の5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-2-メチルスルホニル-1-プロプ-2-エン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール中間体4、150mg、0.355mmolおよび2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル中間体10、70mg、0.538mmolをDBU0.14mL、0.8mmolで処理することで標題化合物を製造した。反応混合物を80°Cで4時間撹拌した。45EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた粗生成物のクロマトグラフィー分取TLCによって、所望の生成物を得た。LC-MS:C29H27ClN2O3の計算値:486.17、実測値m/e:486.93MHRt2.73/4分。段階B:2-{5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}メチルシクロプロパンカルボン酸実施例13段階Bについて記載の手順に従って、2-{[5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-1-プロプ-2-エン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}メチルシクロプロパンカルボン酸エチル115mg、0.236mmol、1,3-ジメチルバルビツール酸111mg、0.708mmol、PdPPh3430mg、0.026mmolおよびEtOH2.5mLから標題化合物を製造した。35から100MeCN:水で溶離を行う逆相HPLCによる得られた粗生成物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。LC-MS:C24H19ClN2O3の計算値:418.11、実測値m/e:418.97MHRt2.12/4分。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.75-7.35m、11H、4.50dd、2H、4.30dd、2H1.85m、1H、1.70m、1H、1.10m、H、1.05m、1H。実施例154-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}-シクロヘキサンカルボン酸段階A:4-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸エチル1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール中間体5、20g、38.1mmolおよび4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル21mL、130mmol、Aldrich、シスおよびトランス異性体の混合物のDMF70mL中溶液にDBU23mL、130mmolを室温で滴下した。反応混合物を80°Cで終夜加熱した。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。15EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた残留物のクロマトグラフィーによって、標題化合物をランスおよびシス異性体の混合物として得た。LC-MS:C29H27F2IN2O3の計算値:616.1、実測値m/e:617.20MHRt2.82/4分。段階B:4-{[5-ビフェニル-4-イル-1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸エチル250mLフラスコに4-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-456-ジフルオロ-5-ヨード-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸エチル2g、3.24mmol、4-ビフェニルボロン酸0.700g、3.53mmol、PdPPh340.185g、0.160mmol、DMF30mLおよび1MK2CO3水溶液6.5mL、6.50mmolを入れた。反応液をN2で脱気し、120°Cで1時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。15[EtOAc:DCM1:1]/ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた残留物のクロマトグラフィーによって、所望のトランス生成物を白色固体として得た。LC-MS:C41H36F2N2O3の計算値:642.27、実測値m/e:643.14MHRt3.07/4分。段階C:4-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシシクロヘキサンカルボン酸エチル4-{[5-ビフェニル-4-イル-1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸エチル1.06g、1.649mmolおよびパールマン触媒0.300g、0.427mmolの酢酸エチル15mLおよびEtOH7.5mL中懸濁液を1,4-シクロヘキサジエン3.55mL、37.9mmolで処理した。得られた反応混合物を120°Cで90分間マイクロ波処理し、冷却した。冷却した反応混合物をセライト商標名層で濾過し、揮発分を減圧下に除去した。20THF/ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた残留物のクロマトグラフィーによって、所望のトランス生成物を白色固体として得た。LC-MS:C28H26F2N2O3の計算値:476.19、実測値m/e:477.01MHRt2.6/4分。段階D:4-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}-シクロヘキサンカルボン酸4-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸エチル0.615g、1.291mmolのTHF5mL中溶液に、カリウムトリメチルシラノレート0.550g、4.29mmolを加えた。反応液を環境温度で終夜撹拌した。次に、揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物を1NHCl水溶液で酸性とし、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、減圧下に濃縮した。50から100MeCN:H2Oで溶離を行う逆相HPLCによる得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。LC-MS:C26H22F2N2O3の計算値:448.16、実測値m/e:449.01MHRt2.32/4分。1HNMR500MHz、C2D6OS:δ7.80-7.70m、4H、7.55-7.45m、4H、7.40m、1H、7.15d、1H、5.00-4.90m、1H、2.30m、1H、2.25m、2H、2.00m、2H、1.50m、4H。実施例163-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸段階A:3-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸メチル1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール中間体5、0.528g、1.00mmolおよび3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル中間体13、1g、6.32mmolのDMF5mL中溶液にDBU0.5mL、3.32mmolを室温で滴下した。反応混合物を80°Cで終夜加熱した。次に、揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機相を分離し、H2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。15EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた残留物のクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。LC-MS:C28H25F2IN2O3の計算値:602.09、実測値m/e:602.96MHRt2.59/4分。段階B:3-{[5-ビフェニル-4-イル-1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸メチル50mLフラスコに、3-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸メチル0.4g、0.664mmol、4-ビフェニルボロン酸0.130g、0.664mmol、PdPPh340.038g、0.033mmol、DMF9mLおよび1MK2CO3水溶液1.3mL、1.30mmolを入れた。反応液をN2で脱気し、120°Cで1時間加熱した。次に、揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。40EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた残留物のクロマトグラフィー分取TLCによって標題化合物を得た。LC-MS:C40H34F2N2O3の計算値:628.25、実測値m/e:629.17MHRt3.83/4分。段階C:3-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸メチル3-{[5-ビフェニル-4-イル-1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸メチル0.080g、0.127mmolおよびパールマン触媒0.016g、0.023mmolのEtOAc1.5mLおよびEtOH0.75mL中懸濁液を1,4-シクロヘキサジエン0.24mL、2.56mmolで処理した。得られた反応混合物を120°Cで90分間マイクロ波処理し、冷却した。冷却した反応混合物をセライト商標名層で濾過し、濾液を減圧下に除去した。50から100MeCN/H2Oで溶離を行う逆相HPLCによる得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。LC-MS:C27H24F2N2O3の計算値:462.18、実測値m/e:463.01.01MHRt2.31/4分。段階D:3-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸3-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸メチル0.0077g、0.017mmolのTHF1mL中溶液にKOTMS0.010g、0.078mmolを加えた。反応液を環境温度で終夜維持し、揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物を1NHCl水溶液で酸性とし、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、H2Oで洗浄し、減圧下に濃縮した。50から100MeCN:H2Oで溶離を行う逆相HPLCによる得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。LC-MS:C26H22F2N2O3の計算値:448.16、実測値m/e:449.05MHRt2.19/4分。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.80-7.70m、4H、7.50-7.40m、4H、7.35m、1H、7.05d、1H、5.00-4.90m、1H、2.60-2.50m、2H、2.30-2.20m、1H、2.05-1.95m、2H、1.70-1.50m、4H。実施例173-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロペンタンカルボン酸段階A:3-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロペンタンカルボン酸エチル1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール中間体5、0.650g、1.24mmolおよび3-ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル中間体9、0.784g、4.96mmolのDMF4mL中溶液に、DBU0.747mL、4.96mmolを注射器によって滴下した。反応液を80°Cで終夜加熱し、EtOAcおよびH2Oで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー3から25EtOAc/ヘキサンによる得られた残留物の精製によって、所望の生成物を得た。LCMS:C28H25F2IN2O3の計算値:602.41、実測値m/e:602.9MHRt2.57/4分。段階B:3-{[5-ビフェニル-4-イル-1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロペンタンカルボン酸エチル3-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロペンタンカルボン酸エチル0.290g、0.481mmol、ビフェニルボロン酸0.105g、0.530mmolおよびPdPPh3422mg、0.019mmolのDMF4.8mL中溶液を1MK2CO3溶液0.960mLで処理した。得られた黄色溶液を120°Cで45分間加熱し、EtOAcおよびH2Oで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー0から25EtOAc/ヘキサンによる得られた残留物の精製によって、所望の化合物を白色固体として得た。LCMS:C40H34F2N2O3の計算値:628.71、実測値m/e:629.1MHRt2.82/4分。段階C:3-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロペンタンカルボン酸エチル3-{[5-ビフェニル-4-イル-1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロペンタンカルボン酸エチル0.088g、0.140mmolおよびPdOH20.026g、0.036mmolのEtOAc1.5mLおよびEtOH0.75mL中溶液に、1,4-シクロヘキサジエン0.337mL、3.60mmolを加えた。得られた黒色懸濁液を130°Cで2時間マイクロ波処理し、100EtOAcで溶離を行うセライト商標名層で濾過した。得られた濾液を減圧下に濃縮した。逆相Gilson商標名HPLC30から100MeCN/H2Oによる得られた残留物の精製によって標題化合物を得た。LCMS:C27H24F2N2O3の計算値:462.49、実測値m/e:462.9MH484.9MNaRt2.45/4分。段階D:3-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロペンタンカルボン酸3-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロペンタンカルボン酸エチル0.039g、0.084mmolをTHF1mLに溶かし、KOTMS0.032g、0.253mmolで処理した。反応混合物を環境温度で終夜撹拌し、EtOAcで希釈し、2NHClで洗浄した。層を分離し、水層をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。LCMS:C25H20F2N2O3の計算値:434.43、実測値m/e:434.9MHRt2.24/4分。1HNMR500MHz、d6-DMSO:67.77d、2H、7.73d、2H、7.56-7.46m、4H、7.39m、1H、7.14d、1H、5.50m、1H、2.95m、1H、2.20-1.80m、6H。実施例183-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロブタンカルボン酸段階A:3-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-1H-ベンズイミダゾール--2-イル]オキシ}シクロブタンカルボン酸エチル1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール中間体5、0.457g、0.872mmolおよび3-ヒドロキシ-シクロブタンカルボン酸エチルエステル中間体12、0.503g、3.49mmolのDMF2.9mL中溶液に、DBU0.526mL、3.49mmolを注射器によって滴下した。反応液を80°Cで1時間加熱し、EtOAcおよびH2Oで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲルで精製して2から15、次に15、次に15から20EtOAc/ヘキサンで溶離:勾配溶離、所望の生成物を得た。LCMS:C27H23F2IN2O3の計算値:588.38、実測値m/e:588.9MHRt2.55/4分。段階B:3-{[5-ビフェニル-4-イル-1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロブタンカルボン酸エチル3-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロブタンカルボン酸エチル0.350g、0.595mmol、ビフェニルボロン酸0.130g、0.654mmolおよびPdPPh340.027g、0.024mmolのDMF6mL中溶液を、1MK2CO3溶液1.20mLで処理した。得られた黄色溶液を120°Cで45分間加熱し、EtOAcおよびH2Oで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー0から15、次に15から20、次に20EtOAcヘキサンによる得られた残留物の精製によって、所望の生成物を白色固体として得た。LCMS:C39H32F2N2O3の計算値:614.68、実測値m/e:615.1MHRt2.79/4分。段階C:3-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロブタンカルボン酸エチル3-{[5-ビフェニル-4-イル-1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロブタンカルボン酸エチル0.160g、0,260mmolおよびPdOH20.048g、0.068mmolのEtOAc2.5mLおよびEtOH1.25mL中溶液に、1,4-シクロヘキサジエン0.630mL、6.70mmolを加えた。得られた黒色懸濁液を130°Cで2時間マイクロ波処理した。次に、反応液をセライト商標名層で濾過し、100EtOAcで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。逆相Gilson商標名HPLC50から100MeCN/H2Oによる得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。LCMS:C26H22F2N2O3の計算値:448.46、実測値m/e:449.0MHRt2.27/4分。段階D:3-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロ-ブタンカルボン酸3-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロブタンカルボン酸エチル0.046g、0.102mmolをTHF1mLに溶かし、KOTMS0.039g、0.308mmolで処理した。反応混合物を環境温度で終夜撹拌し、EtOAcで希釈し、2NHClで洗浄した。水層をEtOAcでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。LCMS:C24H18F2N2O3の計算値:420.41、実測値m/e:420.9MHRt2.07/4分。1HNMR500MHz、d6-DMSO:δ7.77d、2H、7.73、d、2H57.55-7.47m、4H、7.39m、1H、7.15br、1H、5.23m、1H、2.82-2.70m、2H、2.32-2.25m、2H、1.98m、1H。実施例192-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}メチルシクロプロパン-カルボン酸段階A:2-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}メチルシクロプロパンカルボン酸エチル1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール中間体5、0.500g、0.954mmolおよび2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル中間体10、0.550g、3.81mmolのDMF3.2mL中溶液に、DBU0.575mL、3.81mmolを注射器によって滴下した。反応を80°Cで2時間加熱し、EtOAcおよびH2Oで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲルで精製して2から15、次に15から20EtOAc/ヘキサンで溶離:勾配溶離、所望の生成物を得た。LCMS:C27H23F2IN2O3の計算値:588.38、実測値m/e:588.9MHRt2.51/4分。段階B:2-{[5-ビフェニル-4-イル-1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}メチルシクロプロパンカルボン酸エチル2-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}メチルシクロ-プロパンカルボン酸エチル0.0440g、0.748mmol、ビフェニルボロン酸0.163g、0.823mmolおよびPdPPh340.035g、0.030mmolのDMF7.5mL中溶液を1MK2CO3溶液1.50mLで処理した。得られた黄色溶液を120°Cで45分間加熱し、EtOAcおよびH2Oで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー0、次に0から20、次に20から30EtOAc/ヘキサンによる得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。LCMS:C39H32F2N2O3の計算値:614.68、実測値m/e615.1MHRt2.78/4分。段階C:2-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}メチルシクロプロパンカルボン酸エチル2-{[5-ビフェニル-4-イル-1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}メチルシクロプロパンカルボン酸エチル0.270g、0.439mmolおよびPdOH20.080g、0.114mmolのEtOAc3.6mLおよびEtOH1.8mL中溶液に、1,4-シクロヘキサジエン1.06mL、11.3mmolを加えた。得られた黒色懸濁液をマイクロ波処理し130°Cで2時間、セライト商標名層で濾過し、100EtOAcで洗浄した。得られた濾液を濃縮した。逆相Gilson商標名HPLC50から100AcCN/H2Oによる得られた粗生成物の精製によって、所望の生成物を得た。LCMS:C26H22F2N2O3の計算値:448.46、実測値m/e:448.9MHRt2.37/4分。段階D:2-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}メチルシクロプロパンカルボン酸2-{[5-ビフェニル-4-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}メチルシクロプロパンカルボン酸エチル0.046g、0.102mmolをTHF1mLに溶かし、KOTMS0.037g、0.288mmolで処理した。反応混合物を環境温度で終夜撹拌し、次にEtOAcで希釈し、2NHClで洗浄した。酸性水層を分離し、EtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。LCMS:C24H18F2N2O3の計算値:420.41、実測値m/e:420.9MHRt2.21/4分。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.73-7.64m、4H、7.51d、2H、7.48-7.41m、2H、7.35m、1H、7.03d、1H、4.55dd、1H、4.29dd、1H、1.95m、1H、1.75m、1H、1.28m、1H、1.08m、1H。実施例204-[4,6-ジフルオロ-5-4′-[4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニル]ビフェニル-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イルオキシ]シクロヘキサンカルボン酸段階A:4-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-5-4-ブロモフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸エチル3-ヒドロキシ-シクロブタン-カルボン酸エチルエステルに代えて4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルを用いることで段階Aで、実施例5段階AおよびBで記載の手順に従って1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール中間体5から標題化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー15から20EtOAc/ヘキサンによる粗生成物の精製によって標題化合物を得た。段階B:4-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-4′-[4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニル]ビフェニル-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシシクロヘキサンカルボン酸エチル4-ヒドロキシピペリジン-1-イル[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]メタノン0.147g、0.443mmol、4-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-5-4-ブロモフェニル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサン-カルボン酸エチル0.260g、0.403mmolおよびPdPPh340.028g、0.024mmolの黄色溶液に、1MK2CO31.20mL、1.20mmolを注射器によって滴下した。混合物を120°Cで45分間加熱し、EtOAcおよびH2Oで希釈した。水層を分離し、EtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー100EtOAcによる得られた残留物の精製によって、所望の化合物をトランス/シス異性体の約2:1混合物として得た。そのシス/トランス異性体を逆相Gilson商標名HPLC60から100MeCN/H2Oによって分離して、先に溶出した異性体Aおよび後で溶出した異性体Bを白色固体として得た。段階C:4-[4,6-ジフルオロ-5-{4′-[4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニル]ビフェニル-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イルオキシ]シクロヘキサンカルボン酸4-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-{4′-[4-ヒドロキシピペリジン-1-イルカルボニル]ビフェニル-4-イル}-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸エチル異性体B、0.057g、0.074mmolおよびPdOH20.014g、0.019mmolのEtOAc0.8mLおよびEtOH0.4mL中溶液に、1,4-シクロヘキサジエン0.180mL、1.91mmolを加えた。得られた黒色懸濁液を130°Cで2時間マイクロ波処理し、次にセライト商標名層で濾過し、EtOAcで洗浄した。得られた濾液を減圧下に濃縮して粗残留物を得た。粗残留物をTHF2mLに溶かし、KOTMS0.028g、0.222mmolで処理した。反応混合物を環境温度で18時間撹拌し、濃縮した。得られた粗残留物を、逆相Gilson商標名HPLC35から100MeCN/H2Oによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。LCMS:C32H31F2N3O5の計算値:575.60、実測値m/e:576.1MHRt1.99/4分。1HNMR500MHz、CD3OD:7.80d、2H、7.76d、2H、7.55d、2H、7.52d、2H、7.05d、1H、4.98-4.90m、1H、4.27-4.16m、1H、3.95-3.86m、1H、3.79-3.67m、1H、3.42-3.33m、1H、2.43-2.34m、1H、2.34-2.26m、2H、2.16-2.06m、2H、2.03-1.90m、2H、1.90-1.78m、2H、1.75-1.42m、5H。実施例214-{[5-1-シクロプロピル-1H-インドール-5-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸段階A:4-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-1H-インドール-5-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸エチル5-インドールボロン酸ピナコールエステル0.232g、0.954mmol、4-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸エチル0.490g、0.795mmolおよびPdPPh340.055g、0.048mmolのDMF8mL中の黄色溶液に、1MK2CO32.4mL、2.4mmolを注射器によって滴下した。混合物を120°Cで40分間加熱し、EtOAcおよびH2Oで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。30EtOAc/ヘキサンを用いる分取TLCでの得られた残留物の精製によって、所望の化合物を得た。LCMS:C37H33F2N3O3の計算値:605.67、実測値m/e606.1MH、629.0MNaRt2.80/4分。段階B:4-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-5-1-シクロプロピル-1H-インドール-5-イル]-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}オキシシクロヘキサンカルボン酸エチル10mLフラスコに、窒素雰囲気下に4-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-1H-インドール-5-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸エチル0.080g、0.132mmol、DMAP0.048g、0.396mmol、シクロプロピルボロン酸0.023g、0.264mmolおよびCuOAc24.8mg、0.026mmolを入れた。トルエン1.3mLを加え、得られた懸濁液に、0.6MNaHMDS/トルエン溶液0.220mL、0.132mmolを注射器によって滴下した。乾燥空気を反応容器に吹き込み、反応液を95°Cで終夜加熱した。暗色反応混合物を冷却して環境温度とし、1NHCl20mLで処理した。水層を分離し、EtOAcで抽出した25mLで2回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。分取TLC25EtOAc/ヘキサンによる得られた粗残留物の精製によって、標題化合物を淡黄色残留物として得た。LCMS:C40H37F2N3O3の計算値:645.74、実測値m/e:646.2MHRt3.03/4分。段階C:4-{[5-1-シクロプロピル-1H-インドール-5-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ]シクロヘキサンカルボン酸エチル4-{[1-ビフェニル-4-イルメチル-5-1-シクロプロピル-1H-インドール-5-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサン-カルボン酸エチル0.080g、0.124mmolおよびPdOH20.023g、0.032mmolのEtOAc1.65mLおよびEtOH0.83mL中溶液に、1,4-シクロヘキサジエン0.300mL、3.19mmolを加えた。得られた黒色懸濁液を130°Cで2時間マイクロ波処理し、セライト商標名層で濾過し、100EtOAcで洗浄した。得られた濾液を減圧下に濃縮した。分取TLC40EtOAc/ヘキサンによる得られた粗残留物の精製によって標題化合物を得た。LCMS:C27H27F2N3O3の計算値:479.52、実測値m/e:480.1MHRt2.58/4分。段階D:4-{[5-1-シクロプロピル-1H-インドール-5-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸4-{[5-1-シクロプロピル-1H-インドール-5-イル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]オキシ}シクロヘキサンカルボン酸エチル0.046g、0.96mmolをTHF1mLに溶かし、KOTMS37mg0.037g、0.288mmolで処理した。反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、2NHClで洗浄した。水層を分離し、EtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。LCMS:C25H23F2N3O3の計算値:451.46、実測値m/e:451.92MHRt2.42/4分。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.62d、1H、7.56brs、1H、7.25-7.20m、2H、7.00-6.92br、1H、6.42d、1H、4.92m、1H、3.41m、1H、2.37m、1H、2.34-2.27m、2H、2.15-2.07m、2H、1.73-1.55m、4H、1.13-1.08m、2H、1.03-0.98m、2H。1-ビフェニル-4-イルメチル-4,6-ジフルオロ-5-ヨード-2-メチルスルホニル-1H-ベンズイミダゾール中間体5を用い、中間体または商業的入手先からの適切なボロン酸またはボロン酸エステルを代わりに用い、中間体または商業的入手先からの適切なシクロアルカノールを代わりに用いることで、表2中の実施例22から24を、実施例5段階A、BおよびCに記載の手順に従って製造した。実施例25から26は、中間体7から、実施例6段階Bに示した脱保護戦略を用いて、実施例5段階A、BおよびCに従って同様に製造した。表2:実施例5および6に記載の方法に従って製造した化合物生物例1AMPKSAMSFインビトロAMPK活性化アッセイ組換えヒトAMPK複合体1α1β1γ1を含むをバキュロウイルス発現系から得た。組換えウイルスは、スポドプテラフルギペルダspodopterafrugiperda21において、製造業者の説明書に従い、バキュロゴールドバキュロウイルスDNAファーミンゲンにより、AMPK/pBacPak9クローンを同時形質導入することにより生成させた。各回のウイルス増幅は、10血清含有グレイス培地中で5日間実施した。3回の増幅に付したウイルスをすべてのタンパク質生産手法に用いた。AMPK複合体を発現するために、sf21細胞は、血清含有保存株からSF900II培地インビトロゲンに系列希釈することにより、無血清培地SF900IIに適応させ、90rpm、27°Cのシェーカーフラスコ中に維持した。組換えAMPK酵素複合体は、無血清条件下、sf21細胞に、サブユニットごとの1組換えウイルスを3種混合感染させることにより産生させた。細胞は、対数期、1×106細胞/ml、感染多重度約5で感染させた。細胞は、ウイルス感染72時間後に、10,000×gの15分間の遠心分離により収穫した。培養物2リットルからの昆虫細胞ペレットを溶解バッファー50ml20mMトリス-HCl、50mM-NaCl、50mM-NaF、30mM-NaPPi、0.25Mスクロース、10mM-ZnCl2、2mM-DTT、0.4mg/mlジギトニンに再懸濁し、ドライアイス/エタノール浴中で2サイクルの凍結-融解に付した。不溶物を10,000×gでの遠心分離により除去し、上清をポリエチレングリコールPEGの使用により分画した。2.5ないし6PEGで沈殿するタンパク質フラクションをブルー-セファロースステップZhouetal,J.Clin.Invest.108,1167-1174,2001を用いるさらなる精製に使用した。インビトロAMPK活性化アッセイを、384ウェルプレートにおいて容量30μLで行う。DMSOまたは化合物が入ったウェルに2倍酵素/アッセイ緩衝液15μL20mMHEPES、pH7.3、5mMMgCl2、3mMDTT、0.01Brij35およびCamKキナーゼ、AMPKを活性化するためを加えることで、マイクロタイタープレートで酵素反応を構築した。アッセイ緩衝液中の200μMATPおよび3.0μM蛍光標識SAMS5-FAM-HMRSAMSGLHLVKRR-COOHを含む2倍基質混合物15μLを加えることで反応を開始した。25°Cで45分間インキュベートした後、停止緩衝液100mMHEPES、pH7.3、40mMEDTA、0.015Brij3570μLを加えることで反応を停止した。リン酸化5-FAMSAMS生成物を、CaliperEZReaderLabChipマイクロ流体工学読取装置を用いて評価する。基質および生成物のピーク高さを計算し、生成物/生成物基質ピーク比を報告することで、生成物変換率を求める。10点力価測定データを最大AMP活性化として表した。4パラメータ適合を用いて結果をプロットし、最大活性化の50を反映する変曲点をEC50として報告した。選択された化合物についての最大AMP活性化を下記の表に示してある。実施例1から26の化合物を含む本発明の化合物を、組換えヒトAMPK複合体1α1β1γ1を含むを用いるインビトロAMPK活性化アッセイで調べ、50より大きいヒトAMPK複合体1α1β1γ1を含むの最大AMP活性化および10ミクロモルより小さいEC50値を有することが認められた。本発明の好ましい化合物は、組換えヒトAMPK複合体1を用いるインビトロAMPK活性化アッセイで0.1ミクロモルより小さいEC50値を有することが認められた。選択された化合物についての最大AMP活性化生物例2db/マウスでのAMPK活性化因子によるアセチルCoAカルボキシラーゼのリン酸化AMPK活性化因子が肝臓および骨格筋でのアセチルCoAカルボキシラーゼACCのリン酸化を増加させる可能性を評価するため、db/マウスにAMPK活性化因子を投与し、それから2時間後または7時間後に評価を行い、その評価においてはリン酸化ACCp-ACC/総ACCレベルを媒体投与マウスおよび化合物投与マウスの組織で比較した。すなわち、ノーズコーンを介して効果をもたらすように投与される1から4イソフルランを用いるガス麻酔を用いてマウスに麻酔を施した。麻酔を施したら、肝臓および骨格筋腓腹筋のサンプルを摘出し、液体窒素で一気に凍結させ、均質化する。ホモジネートについてタンパク質濃度を分析し、等量のタンパク質についてMesoScaleDiscoveryの多アレイアッセイキットを用いて総およびリン酸化ACCp-ACCレベルのアッセイを行う。MSDアッセイプレートは、ストレプトアビジンをコーティングされた電極表面を含む。タンパク質サンプルはストレプトアビジンに結合する。一次ACCまたはp-ACC特異抗体はタンパク質に結合し、MSDSULFO-TAGで標識された二次抗体はその一次抗体に結合する。MSDプレートの電極表面は電気刺激に応答し、ACCおよびp-ACCに結合したSULFO-TAG標識に、存在するp-ACCまたは総ACCの量に比例した光シグナルを放出させる。p-ACC/総ACCレベルの比を各サンプルについて求め、AMPK活性化因子で処理したマウスについてのp-ACC/総ACCレベルの比は、媒体対照で処理したものの比と比較して有意に高い有意な上昇は、p<0.05である場合の差と説明される。生物例3db/マウスにおけるAMP活性化因子による脂肪酸合成FASの阻害肝臓における脂肪酸合成FASに対するAMPK活性化因子の作用を判定するために、肝臓トリグリセリドに取り込まれる3H量に対する予め経口投与した化合物の作用を文献SakuraiT,MiyazawaS,ShindoY,andT.HashimotoBiochimBiophysActa.1974Sep19;3603:275-88記載に従って測定する。簡単に説明すると、マウスdb/、ジャクソンラボラトリー、メインには、-8時間時点でAMPK活性化因子を経口投与する。次に、-1時間時点で、マウスに、体重100g当たり0.5mlの0.2mCi3H水含有0.15M-NaClを注射する。0時点で頚部脱臼によりマウスを犠牲とし、FAS分析用に肝臓を採取する。FAS用肝臓を分析するために、4M-KOH/50エタノール溶液中で、肝臓サンプルを90°Cで5時間加熱する。次に、肝臓のアルカリ性加水分解物をヘキサンで抽出し、10M-H2SO4によりpH<2の酸性とする。次いで、肝臓の脂肪酸をさらにヘキサンで酸性化加水分解物から抽出し、暖気流により乾燥し、次いで、シンチレーション液に再懸濁し、ベータカウンターで計測する。肝臓1グラム当たりに合成された脂肪酸量は、肝臓トリグリセリドに取り込まれた3H量に基づき計算する。AMPK活性化因子で処理したマウスにおいて合成される3H放射標識脂肪酸の量は、対照マウスで合成された3H放射標識脂肪酸の量よりも有意に低い。生物例4マウスでのAMPK活性化因子によるインビボ治療研究グルコース負荷試験DIOマウスは、有効用量のAMPK-活性化タンパク質キナーゼ活性化因子で同時に処理する。材料および方法雄C57BL/6NTマウスタコニック、薬物投与開始時16から18週令を使用する。マウスには、水と高脂肪食D12492リサーチダイエットインクをアドリビタムに与える。マウスは、1週間の隔離順化期間、温度23±2°C、相対湿度55±15、12時間の明暗サイクル7:00から19:00に維持した動物室で飼育する。次いで、動物に、経口胃管栄養法により、午前9時と午後5時の1日2回、媒体5ml/kgの0.5メチルセルロース/蒸留水を投与する。9日後に、安定な体重を観察する。翌日-1日、マウスを4時間絶食させ、グルコースおよびインスリンレベルを測定するために、尾部採血する。動物は、血漿グルコース、インスリンレベルおよび体重に基づいてグループ分けするn=8。化合物投与を開始する前、0日に、体重とホッパー中の食物を記録する。グループの1群には媒体を経口投与し、一方、第2群には本発明のAMPK-活性化タンパク質キナーゼ活性化因子を30mg/kg5ml/kgの用量で1日2回、12日間、胃管栄養法により投与する。体重と食餌摂取量を一日おきに測定する。5日目に動物を4時間絶食し、朝の投与後の血漿グルコースおよびインスリンレベルを測定する。12日目に、体重と食餌摂取量を測定し、動物は最終の朝の投与を受ける。マウスを再び4時間絶食させ、既定時点t=0分で採血し、次いで、デキストロース2g/kgを経口負荷する。デキストロース負荷20分後および90分後に採血した尾部血液から、血漿グルコースおよびインスリンレベルを測定する。t=0ないしt=90分からの血漿グルコースとインスリン変動プロフィールを用いて、各処置についての曲線下面積AUCを積算する。各処置についてのパーセント阻害値を、D7012摂食のC57BL/6NTマウスに正規化したAUCデータから得る。本発明の好適な化合物は、0.1ないし100mg/kgの経口投与後、経口グルコース負荷試験の12日目のグルコースおよび/またはインスリンAUCを有意に低下させる。生物例5食餌誘発肥満DIOマウスでの急性摂食の研究;一般手法これらの研究では成体DIOマウスを使用する。飼育室条件制御された湿度、温度および24時間中12時間の照明に少なくとも2日間順化した後、食餌D12492;リサーチダイエットインクを齧歯類動物物用ケージから除く。本発明のAMPK活性化因子または媒体を、経口、腹腔内、皮下または静脈投与し、既知量の食餌をケージに戻す。化合物投与と食餌提供の最適な間隔は、化合物の脳内濃度が何時最高となるかに基づく化合物の半減期に基づく。残りの食物は数度の間隔で測定する。摂食は各時間間隔内での体重1グラム当たりに摂食された食物のグラム数として計算し、AMPK活性化因子の食欲抑制作用を媒体の作用と比較する。AMPK活性化因子で処理したマウスの摂食は、対照マウスの摂食よりも有意に少ない。生物例6食餌誘発肥満DIOマウスでの慢性的減量の研究;一般手法これらの研究では成体DIOマウスを使用する。離乳時または離乳後間もなく、ラットまたはマウスを、対照の食餌よりも高い比率の脂肪とスクロースを含有する食餌に限定的に接触させることにより肥満とする。肥満誘発に使用した食餌は、リサーチダイエットD12451食45脂肪である。齧歯類は、対照の食餌ラットよりも有意に重くなり、且つより高い割合の体脂肪を獲得するまで、多くの場合9週まで食餌を摂取する。齧歯類動物は、本発明のAMPK活性化因子または媒体の注射1日1回ないし4回または連続注入を、経口的、腹腔内、皮下または静脈内に受ける。摂食と体重を毎日またはより頻繁に測定する。摂食は各時間間隔内での体重1グラム当たりに摂食された食物のグラム数として計算し、本発明のAMPK活性化因子の食欲抑制作用と減量作用を、媒体での作用と比較する。AMPK活性化因子で処理したマウスの減量は、対照マウスの減量よりも有意に大きい。本発明につき、その一部特定の実施形態に関して記述し、説明してきたが、様々な変更、修飾および置換が、本発明の精神と範囲を逸脱することなく本明細書においてなされ得ることを当業者は正しく理解するであろう。例えば、本明細書に記載した特定の投与量以外の有効な投与量は、上記の本発明化合物の適応症のいずれかについて、治療すべき哺乳動物の応答性の変化の結果として、適用可能となり得る。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択した特定の活性化合物または医薬担体が存在するか、ならびに製剤のタイプおよび利用する投与形態に応じて、そしてそれに従って変わり得るし、結果におけるそのような予想される変動または相違は、本発明の目的と実施に応じて慎重に考慮される。従って、本発明は、以下に続く特許請求の範囲によって限定され、また、かかる特許請求の範囲は、妥当である限り、広く解釈すべきものである。"