"式I[式中、R1はエチルであり、R2はエチルであり、R3はHであり;または、R1はクロロであり、R2はエチルであり、R3はHであり;または、R1はメトキシであり、R2はメチルであり、R3はトリフルオロメチルである]の化合物を、i68~191°Cの範囲の沸点を有する脂肪族溶媒または複数種の脂肪族溶媒の混合物を含む還流混合物中で、式II[式中、R1は、エチル、クロロまたはメトキシであり;およびR4は、C1~C4アルキルである]の化合物と、式III[式中、R2はエチルであり、R3はHであり;または、R2はメチルであり、R3はトリフルオロメチルである]の化合物とを反応させること;ii前記還流混合物の蒸気を凝縮させること;iii凝縮した蒸気をアルコール除去剤または複数種のアルコール除去剤の混合物で処理すること;およびiv凝縮した蒸気を前記反応混合物に戻すことによって調製する方法。前記脂肪族溶媒が80~150°Cの範囲の沸点を有する、請求項1に記載の方法。前記脂肪族溶媒が95~130°Cの範囲の沸点を有する、請求項1に記載の方法。前記アルコール除去剤が、モレキュラーシーブ、シリカゲルおよび塩化カルシウム二水和物から選択されるか、またはこれらのいずれかの混合物である、請求項1に記載の方法。前記アルコール除去剤が、複数種のモレキュラーシーブから選択されるか、または複数種のモレキュラーシーブの混合物である、請求項4に記載の方法。前記アルコール除去剤が、3A、4A、5A、13Xモレキュラーシーブから選択されるか、または前記モレキュラーシーブのいずれかの混合物である、請求項5に記載の方法。前記脂肪族溶媒がC6~C10分枝鎖状または直鎖状アルカンおよびシクロアルカンから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。前記脂肪族溶媒がC7~C8分枝鎖状または直鎖状アルカンおよびシクロアルカンから選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。前記脂肪族溶媒がn-ヘプタン、n-オクタン、メチルシクロヘキサン、2,2,4-トリメチルペンタンおよびシクロオクタンから選択される、請求項8に記載の方法。前記脂肪族溶媒がn-ヘプタンおよびn-オクタンから選択される、請求項9に記載の方法。R4がメチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピルおよびn-ブチルから選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。R4がメチルおよびエチルから選択される、請求項11に記載の方法。R1がエチルであり、R2がエチルであり、R3がHであり、R4がメチルまたはエチルであり;前記アルコール除去剤が、3A、4A、5Aもしくは13Xモレキュラーシーブであるか、またはそれらの混合物であり;前記脂肪族溶媒がn-ヘプタンおよびn-オクタンから選択される、請求項1に記載の方法。R1がクロロであり、R2がエチルであり、R3がHであり、R4がメチルであり、前記アルコール除去剤が3A、4A、5Aまたは13Xモレキュラーシーブであり、前記脂肪族溶媒がn-ヘプタンおよびn-オクタンから選択される、請求項1に記載の方法。R1がメトキシであり、R2がメチルであり、R3がトリフルオロメチルであり、R4がメチルまたはエチルであり;前記アルコール除去剤が、3A、4A、5Aもしくは13Xモレキュラーシーブであるか、またはそれらの混合物であり;脂肪族溶媒がn-オクタンである、請求項1に記載の方法。上述のとおり、N-アルキル-N-フェニル-キノリン-3-カルボキサミドを調製するための、OrgProcessResDev200711674680に記載されている反応における、単離された粗生成物中の主な不純物は、最終縮合工程で出発材料として用いられるアルキルエステルである。この縮合は、以下の一般的な反応スキーム:によって表すことができる。本明細書で上記に示す反応において、残留エステルIIは、そのエステルが少量存在する場合は、再結晶によって生成物から容易に除去することができる。一方、本発明者らは、より大量の残留エステルが粗生成物中に存在する場合、1回の再結晶だけでは、純粋な生成物を達成するのに十分ではない場合があることを見出した。従って、この反応においては副生成物として形成されるアルコールIVを除去して、できるだけ生成物側で平衡を生じさせることが重要である。また、本発明者らは、更なる課題として、アルコールIVの除去が規模に依存することを見出した。従って、縮合反応を小規模例えば20g未満で行う場合、大部分のエステルIIは、数時間の蒸留の間に生成物Iに変化する。この場合、沈殿生成物は、不純物として、ごくわずかで許容し得る量のエステルを含む。しかし、より大きな規模、例えばキログラムの規模では、プロセスは予測がより難しく、場合によっては、相当量のエステルIIが、20時間の蒸留後でもまだ混合物中に残存する。そのような場合、より多くの溶媒を添加しなければならず、大部分のエステルIIが所望の生成物Iに変化するまで蒸留が続いた。完全な転化を得るために予測不可能なほど大量の脂肪族溶媒を消費するプロセスは、決して薬物製造に最適とはいえない。従って、本発明者らは、高収率で、有利には上述の欠点を伴わない、本明細書において定義される式Iの化合物を調製するための改良された方法を提供するという課題の解決を目指す。特に、この方法は、大規模、高収率、高純度で、有利には、長期にわたる反応時間、ならびに過剰な溶媒およびエネルギー消費を必要とせずに、式Iによる化合物を調製することを可能にするものである。したがって、式I[式中、R1はエチルであり、R2はエチルであり、R3はHであり;または、R1はクロロであり、R2はエチルであり、R3はHであり;または、R1はメトキシであり、R2はメチルであり、R3はトリフルオロメチルである]の化合物を、i68~191°Cの範囲の沸点を有する脂肪族溶媒または複数種の脂肪族溶媒の混合物を含む還流混合物中で、式II[式中、R1は、エチル、クロロまたはメトキシであり;およびR4は、C1~C4アルキルである]の化合物と、式III[式中、R2はエチルであり、R3はHであり;または、R2はメチルであり、R3はトリフルオロメチルである]の化合物とを反応させること;ii前記還流混合物の蒸気を凝縮させること;iii凝縮した蒸気をアルコール除去剤または複数種のアルコール除去剤の混合物で処理すること;およびiv凝縮した蒸気を前記反応混合物に戻すことによって調製する方法が提供される。本発明者らは、本明細書で定義される方法によって、従来技術の方法と比較して、より短い反応時間でより高い反応収率を得ることができることを見出した。これは、ひいては、エネルギー消費の減少をもたらすので、反応中の溶媒の消費が少ないことに加えて、経済的および環境的観点から非常に有利である。さらに重要なことに、本発明の方法によって、より高純度の反応生成物を得ることができる。非常に有利なことに、特に大規模で反応を行う場合、より高収率で高純度の反応生成物が、従来技術の方法によるものよりも短い反応時間、ならびに少ない溶媒とエネルギーの消費で得られる。本発明の他の有益性は、アルコール除去剤の使用によって、反応体積を減少させずに蒸留速度をより高くすることが可能になり、反応時間をより短くすることができ、溶媒をリサイクルすることによって溶媒の消費を最低限に抑え、蒸留速度の慎重なモニタリングの必要がなく、かつエステルはほぼ完全に転化し、その結果、単離した生成物の純度がより高くなるということである。アルコール除去剤本発明の方法において、蒸留物をアルコール除去剤で処理した後、反応混合物にリサイクルする。アルコール除去剤は、例えば、モレキュラーシーブ、シリカゲルおよび塩化カルシウム二水和物、またはこれらのいずれかの混合物から選択することができる。本発明者らは、多くのアルコール除去剤を異なる溶媒と組み合わせてテストし、モレキュラーシーブが、本明細書で定義される式Iの化合物の製造に特に有用であることを見出した。モレキュラーシーブは、シリカおよびアルミナ四面体の三次元相互結合ネットワークを有する結晶性金属アルミナシリケートである。モレキュラーシーブは、ネットワークによって形成された空洞内に各種極性化合物を吸着することが可能である。例えばシグマアルドリッチ社から購入することができる粉末形態の3A、4A、5Aおよび13X篩等の異なる品質のモレキュラーシーブが存在する。好ましい一実施形態において、アルコール除去剤は、複数種のモレキュラーシーブから選択されるか、または複数種のモレキュラーシーブの混合物である。例えば、アルコール除去剤は、3A、4A、5A、13Xモレキュラーシーブから選択することができるか、または前記モレキュラーシーブのいずれかの混合物であってもよい。3Aモレキュラーシーブの組成は、概略0.6K2O:0.40Na2O:1Al2O3:2.0±0.1SiO2:xH2Oである。この形態は、4A構造の固有のナトリウムイオンをカリウム陽イオンで置換することによって得られ、それによっておよそ3Åの細孔サイズが得られる。3Aモレキュラーシーブは、主に水分の除去に使用するためのものであることが知られている。4Aモレキュラーシーブは、概略1Na2O:1Al2O3:2.0±0.1SiO2:xH2Oである組成を有する。4Aモレキュラーシーブは、約4オングストローム0.4nmの有効細孔開口部を有する。この篩は、一般に、極性および非極性媒質における汎用乾燥剤と考えられる。5Aモレキュラーシーブは、概略0.80CaO:0.20Na2O:1Al2O3:2.0±0.1SiO2:xH2Oの組成であり、細孔サイズは約5Åである。13Xモレキュラーシーブは、概略1Na2O:1Al2O3:2.8±0.2SiO2:xH2Oの組成である。13Xモレキュラーシーブの細孔サイズは、約10Åである。他のモレキュラーシーブを同様によく用いてよく、当業者が、単純なルーチン実験によって、本発明における使用に適切なモレキュラーシーブまたは複数種のモレキュラーシーブの混合物を同定することができると考えられる。モレキュラーシーブの更なる記載は、MolecularSievesRSzostakedBlackieAcademicProfessionalISBN0751404802という書物で見出すことができる。本発明の方法で用いられるアルコール除去剤の量は、適切には、アルコール除去剤のエステルIIに対する重量比が少なくとも1:1であるようなものである。好ましくは、アルコール除去剤は、エステルIIに対して過剰に、例えば、2:1の、または3:1の、または5:1の、または更により高いアルコール除去剤のエステルIIに対する重量比で用いられる。脂肪族溶媒本発明の方法で用いるための脂肪族溶媒または複数種の脂肪族溶媒の混合物は、68~191°C、好ましくは80~150°C、より好ましくは95~130°Cの範囲の沸点を有するものとする。そのような溶媒は、例えば、C6~C10分枝鎖状または直鎖状アルカンおよびシクロアルカン、例えばC7またはC8分枝鎖状または直鎖状アルカンおよびシクロアルカンから選択される。本発明の目的のために、C6~C10分枝鎖状または直鎖状アルカンまたはシクロアルカンは、合計で6個から10個の原子を有するアルカンまたはシクロアルカンを指す。C7またはC8分枝鎖状または直鎖状アルカンは、合計で7個または8個の炭素原子を有するアルカン、例えばn-ヘプタン、n-オクタン、2,2,4-トリメチルペンタン等を指す。シクロアルカンは単環式または多環式、例えば二環式であってよい。また、シクロアルカンは非置換であってよいか、または1つもしくは複数の分枝鎖状もしくは直鎖状アルキル基で置換すなわち分枝してよく、一緒にした、環内および任意のアルキル置換基内の炭素原子の総数は、6~10個、特に7個または8個であると理解される。C10シクロアルカンの例は、デカリンすなわちデカヒドロナフタレンである。C7~C8シクロアルカンの例は、メチルシクロヘキサンおよびシクロオクタンである。当業者が容易に想到することができるようなアルカンおよびシクロアルカンの他の異性体は、上述の沸点要件が満たされる限り、同様に可能である。一実施形態において、脂肪族溶媒は、n-ヘプタン、n-オクタン、メチルシクロヘキサン、2,2,4-トリメチルペンタンおよびシクロオクタン、またはこれらのいずれかの混合物から選択される。別の一実施形態において、溶媒は、n-ヘプタンおよびn-オクタン、またはこれらのいずれかの混合物から選択される。式IIの化合物式IIの化合物において、R4は、C1~C4アルキルから選択され、分枝鎖状または直鎖状であってよい。一実施形態において、R4は、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピルおよびn-ブチルから選択される。別の一実施形態において、R4は、C1~C3アルキル、すなわち、メチル、エチル、n-プロピルおよびiso-プロピルである。更に別の一実施形態において、R4はメチルまたはエチルであり、例えばR4はメチルである。化合物IIとIIIとの間の縮合反応において、脂肪族アルコールIVは副生成物として形成され、この脂肪族アルコールは、アルコール除去剤または複数種のアルコール除去剤の混合物による凝縮蒸気の処理によって脂肪族溶媒または複数種の脂肪族溶媒の混合物を含む凝縮蒸気から回収される。式IIによるエステルの幾つかの非限定的な例は、本明細書において以下で表される化合物6~11である。出発化合物IIとして例えば4を用いる場合、形成されるアルコールIVはメタノールであり、出発化合物IIとして例えば10を用いる場合、形成されるアルコールIVはエタノール等である。式Iの化合物本発明の方法で得られる生成物は、式I[式中、R1はエチルであり、R2はエチルであり、R3はHであり;または、R1はクロロであり、R2はエチルであり、R3はHであり;または、R1はメトキシであり、R2はメチルであり、R3はトリフルオロメチルである]の化合物である。本発明の一実施形態において、R1はエチルであり、R2はエチルであり、R3はHであり、すなわち、調製される化合物はパキニモドである。本発明の他の一実施形態において、R1はクロロであり、R2はエチルであり、R3はHであり、すなわち、調製される化合物はラキニモドである。本発明のなお別の一実施形態において、R1はメトキシであり、R2はメチルであり、R3はトリフルオロメチルであり、すなわち、調製される化合物はタスキニモドである。幾つかの好ましい実施形態本発明の適切な一実施形態において、R1はエチルであり、R2はエチルであり、R3はHであり、R4はメチルまたはエチルであり;アルコール除去剤は、3A、4A、5Aもしくは13Xモレキュラーシーブ、またはそれらの混合物であり;脂肪族溶媒はn-ヘプタンおよびn-オクタンから選択される。本発明の特定の一実施形態において、R1はエチルであり、R2はエチルであり、R3はHであり、R4はメチルであり、アルコール除去剤は4Aモレキュラーシーブであり、脂肪族溶媒はn-ヘプタンおよびn-オクタンから選択される。別の特定の一実施形態において、R1はエチルであり、R2はエチルであり、R3はHであり、R4はエチルであり、アルコール除去剤は5Aモレキュラーシーブであり、脂肪族溶媒はn-オクタンである。なお別の一実施形態において、R1はエチルであり、R2はエチルであり、R3はHであり、R4はエチルであり、アルコール除去剤は3Aモレキュラーシーブであり、脂肪族溶媒はn-オクタンである。別の一実施形態において、R1はクロロであり、R2はエチルであり、R3はHであり、R4はメチルであり、アルコール除去剤は、3A、4A、5Aまたは13Xモレキュラーシーブであり、脂肪族溶媒は、n-ヘプタンおよびn-オクタンから選択され、特にn-ヘプタンである。他の一実施形態において、R1はメトキシであり、R2はメチルであり、R3はトリフルオロメチルであり、R4はメチルまたはエチルであり;アルコール除去剤は、3A、4A、5Aもしくは13Xモレキュラーシーブ、またはそれらの混合物であり;脂肪族溶媒はn-オクタンである。特定の一実施形態において、R1はメトキシであり、R2はメチルであり、R3はトリフルオロメチルであり、R4はメチルであり、アルコール除去剤は4Aモレキュラーシーブであり、脂肪族溶媒はn-オクタンである。以下、本明細書において、幾つかの非限定的な実施例および比較例によって本発明が示されるが、それによって、出発材料として用いられる式IIのアルキルエステルは、本明細書において上記で示される番号付与によって参照されるすなわち化合物番号4および6~11。初期の実験を、図1に示す機器を用いて5グラムの規模で行った。評価のために、特別なソックスレー装置本発明の一部でないを設計した。このソックスレー装置は、アルコール除去材料を通過する前に蒸留物を冷却する。古典的ソックスレー装置内において、吸着チャンバは、溶媒の沸点を数度下回る温度を有する。実験で確認されるように、モレキュラーシーブは、より低い温度でより効果的な除去剤である。改良ソックスレー装置を用いる際、丸底フラスコにエステル、適切なアニリンおよび溶媒を入れる。混合物を還流まで加熱し、2つの液冷式凝縮器内で凝縮物を形成する。凝縮物を、重力によってモレキュラーシーブのパッドを通過させ、次いで反応混合物中に戻す。結果を表1にまとめる。アルコール、例えばメタノールを除去する場合、モレキュラーシーブは、より低い温度でより良好である実験17および20。脂肪族溶媒からのアルコールの除去は、溶媒が芳香族、例えばトルエンである場合よりも効率的に進行した。このことは、実験2および9または実験17および21から結論づけることができる。そのプロセスは、従来技術の方法よりも、モレキュラーシーブによって急速となり、あまり溶媒を消費せず、制御が容易になり、高い純度の生成物を生成した実験17および22または実験25および26、実験部分における実施例1および4、ならびに米国特許第6,875,869号。メチルエステルによって、3A、4A、5Aおよび13X型のモレキュラーシーブで優れた結果が得られた実験1、2、4、17、18、25、27および28。エチルエステルを用いた場合、3Aおよび5A型のモレキュラーシーブも効果的だった実験8および19。3Aモレキュラーシーブが存在する場合にメチルまたはエチルエステルの縮合を伴う優れた結果実験1および19が、メタノールおよびエタノールの分子サイズとシーブ内の3オングストロームの空洞との間の差異にもかかわらず存在する。理論によれば、それぞれメタノールおよびエタノールの臨界直径は、3Aモレキュラーシーブに対してあまりにも大きい。しかし、n-プロピルエステルを出発材料として用いた場合、3Aモレキュラーシーブは効果的でなかった実験5。縮合反応においてn-ブチルエステルを用いた場合、13Xモレキュラーシーブは効果的だった実験6。モレキュラーシーブは、テストした他の材料と比較して、アルコール除去材料として非常に効果的であることが分かった。テストした除去材料の中で、塩化カルシウム二水和物もメチルエステルで満足な結果が得られたが、エチルエステルを用いた場合はあまり効果的でなかった実験3および23。クロマトグラフィ用シリカゲルは、アルコール除去材料として満足に働いたが、モレキュラーシーブよりは効果的でなかった実験15。表1.除去剤の評価。a示された溶媒150mL中に出発材料5.0gおよび2.0当量の適切なアニリンを懸濁させ、22グラムのアルコール除去材料を含む、図1に示される、記載のソックスレー型装置内で混合物を還流させた。次いで混合物を冷却し、沈殿した生成物を濾過によって単離した。全実験において、所望の生成物以外の唯一検出された不純物は、出発材料として用いたエステルであった。b1H-NMRによる単離生成物中の残留アルキルエステルmol。c単離生成物が5未満の残留出発材料を含んだ場合、単離収率のみを与える。dエステルの転化率が低いのは、出発材料の溶解度が有限であることに部分的に起因する。化合物Aパキニモド、BラキニモドおよびCタスキニモドは、JMedChem20044720752088に記載された。化合物Bの大規模合成は、OrgProcessResDev200711674680に記載された。化合物61,2-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステルを、スキーム1に従って、かつ更にOrgProcessResDev200711674680に記載されているように、2-アミノ-6-クロロ安息香酸から調製した。1HNMR149752727404366。n-プロパノール中において終夜還流させ、化合物7を沈殿させるために希釈塩酸水溶液を添加することによって、化合物Bから化合物71,2-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-キノリン-3-カルボン酸n-プロピルエステルを調製した。1HNMR1506750727723439364187107。100°Cのn-ブタノール中において終夜加熱して、化合物8を沈殿させるために希釈塩酸水溶液およびメタノールを添加することによって、化合物Bから化合物81,2-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-キノリン-3-カルボン酸n-ブチルエステルを、調製した。1HNMR1508750728724443364182152098。スキーム1に従って、かつ更にOrgProcessResDev200711674680において化合物6について記載されているように、2-アミノ-6-エチル安息香酸から化合物41,2-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-5-エチル-1-メチル-2-オキソ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステルを調製した。1HNMR149757722708406368327131。エタノール中において終夜還流させ、化合物10を沈殿させるために低温の希釈塩酸水溶液を添加することによって、化合物Aから化合物101,2-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-5-エチル-1-メチル-2-オキソ-キノリン-3-カルボン酸エチルエステルを調製した。また、化合物10は、JMedChem20044720752088にも記載されている。1HNMR1502753718704450364325148128。スキーム1に従って、かつOrgProcessResDev200711674680において化合物6について記載されているように、2-メチルアミノ-6-メトキシ安息香酸米国特許第6,133,285号から化合物111,2-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-5-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-キノリン-3-カルボン酸メチルエステルを調製した。1HNMR138757693673402401363。2-プロパノール中において終夜還流させ、化合物9を沈殿させるために希釈塩酸水溶液を添加することによって、化合物Bから化合物91,2-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-キノリン-3-カルボン酸イソプロピルエステルを調製した。1HNMR152751728724537367147。実施例1化合物Aの調製実験174Aモレキュラーシーブ22.9gを含むソックスレー抽出装置図1内で、45.00gとN-エチルアニリン4.7gの混合物を含むn-ヘプタン200mLを還流させた。2.0時間後に還流を停止し、混合物を室温に冷却した。結晶性懸濁液を濾過した。沈殿物をn-ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥させて、5.53g82のN-エチル-N-フェニル-5-エチル-1,2-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-キノリン-3-カルボキサミドAを得た。単離した生成物の1H-NMR分析で2の残留エステルが認められた。1HNMR全ての幅広いピーク111741729721714696380342308107106。同じ反応を、従来技術の米国特許第6,875,869号に従って、n-ヘプタン実験22からの従来の蒸留によって2時間行った場合、生成物が化合物Aに対して85の収率で単離され、1H-NMRによって化合物A75molと出発材料として用いたエステル25molとの混合物であることが分かった。実施例2化合物Bの調製実験24Aモレキュラーシーブ22.9gを含むソックスレー装置内で、65.00gとN-エチルアニリン5.0gとの混合物を含むn-ヘプタン150mLを4.0時間還流させた。混合物を冷却した後、上記のように生成物を単離して、6.54g98のN-エチル-N-フェニル-5-クロロ-1,2-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-キノリン-3-カルボキサミドBを得た。単離した生成物の1H-NMR分析で、不純物は認められなかった。1HNMR126741708726398330122。実施例3化合物Bの調製実験3塩化カルシウム二水和物乾燥目的のためのフレーク、22.0gを含むソックスレー装置内で、65.00gとN-エチルアニリン5.0gの混合物を含むn-ヘプタン150mLを4.0時間還流させた。混合物を冷却した後、上記のように生成物を単離して、6.20g93のN-エチル-N-フェニル-5-クロロ-1,2-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-キノリン-3-カルボキサミドBを得た。単離した生成物の1H-NMR分析で、1の残留エステルが認められた。実施例4化合物Cの調製実験254Aモレキュラーシーブ22.9gを含むソックスレー抽出装置内で、115.00g、18.9mmol、N-メチル-p-トリフルオロメチルアニリン5.13g、28.4mmolおよびn-オクタン200mLの混合物を2時間還流させた。混合物を冷却した後、上記のように生成物を単離して、7.6g99の4-ヒドロキシ-5-メトキシ-N,1-ジメチル-2-オキソ-N-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミドCを得た。単離した生成物の1H-NMR分析で、1molの残留エステル11以外の不純物は認められなかった。1HNMR99750746694670406354348。従来技術の米国特許第6,875,869号に従って、n-オクタン実験26からの従来の蒸留によって同じ反応を2時間行った場合、生成物が94の収率で単離され、1H-NMR分析によって化合物C96molと出発材料114molとの混合物から成ることが決定された。実施例5化合物Aの大規模製造パキニモドの大規模製造において、図2に示す機器の配置を用いた。マンホールを通してガラスライニング反応容器に411.6kgを入れた後、n-オクタン212kgとn-エチルアニリン13.4kgを添加した。混合物を還流温度、すなわち125°Cに加熱した。大気圧でn-オクタンをガラス球156に留去した。体積が70Lになった際、4Aモレキュラーシーブ7.5kgを充填したバッグフィルタ194を通してpos156内の蒸留物をくみ出した。その作業の間、蒸留は続いた。蒸留物を反応容器とガラス球とに再循環させ、フィルタを通した連続流を可能にした。7時間後、混合物を60°C以下に冷却した。実際の仕様に従って転化率を確認するためにインプロセス制御IPCを回収した。その試料採取の直後、混合物を還流温度に加熱した。蒸留と、モレキュラーシーブ7.5kgを充填した第2のバッグフィルタ195を通した再循環とを続けた。第1の試料が承認されなかったので、更に再循環を4.5時間行った後、第2の試料を回収した。試料番号2は、仕様に従って承認された。結果を表2に示す。表2.IPCの結果。蒸留とモレキュラーシーブ7kgを充填した第3のバッグフィルタ196を通した再循環を更に開始した後、IPC分析の結果を得た。結果が承認されたので、再循環を中断した。反応容器内の設定体積110±10Lまで蒸留を続けた。従来技術の方法を用いたAの別の製造手法において、反応容器に、46.3kg、n-オクタン124kgおよびn-エチルアニリン6.9kgを投入した。88kgの溶媒を16時間留去した後、IPCは、2.7の4が残留したことを示した。引用文献米国特許第6,875,869号米国特許第5,912,349号米国特許第6,133,285号JanssonetalJOrgChem20067116581667LuJinetalJPhysChemA200811245014510WennerbergetalOrgProcessResDev200711674680JonssonetalJMedChem20044720752088"