"マイクロジェットリアクタ中で制御された沈殿、共沈および自己組織化プロセスによって水溶性および不水溶性物質の微小粒子またはナノ粒子を生成する方法であって、少なくとも1つの標的分子を含有する溶媒および非溶媒が、非常に急速な沈殿、共沈または化学反応をもたらすための規定の圧力および流速にてマイクロジェットリアクタ中で互いに衝突するジェットとして混合され、その過程の間に、微小粒子またはナノ粒子が形成され、粒径が、溶媒および非溶媒が衝突する温度、溶媒および非溶媒の流速ならびに/またはガスの量によって制御され、より小さい粒径が、より低い温度、高い溶媒および非溶媒の流速ならびに/またはガスの完全な非存在下で得られることを特徴とする、方法。前記標的分子が、生物学的に有用な物質、画像化物質、化粧品物質、着色剤、色素、食品、食品添加物、ダイエット用サプリメント、殺生物剤、殺虫剤、殺菌剤、農薬、除草剤、薬学的に有用な物質、特にヒト用薬物または獣医用薬物からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。前記非溶媒が少なくとも1つの助剤を含有することを特徴とする、請求項1に記載の方法。標的分子対助剤の重量比が少なくとも1:100であることを特徴とする、請求項3に記載の方法。前記溶媒および非溶媒が、後でそれらを蒸発させることによって、得られた懸濁液から除去されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。水溶性および不水溶性物質の微小粒子またはナノ粒子を生成する装置であって、前記装置は少なくとも2つのノズルを有し、その各々は、各場合において、リアクタハウジングに囲まれたリアクタチャンバ内、および共有した衝突点上に1つの液体媒質を注入するためのその独自のポンプおよび供給ラインを有し、前記リアクタハウジングには、第1の開口部であって、前記第1の開口部を通して、リアクタ内、特に2つの液体ジェットの衝突点においてガス雰囲気を維持し、かつ得られた生成物を冷却するようにガスが導入され得る、第1の開口部と、前記リアクタハウジングから、得られた生成物および過剰なガスを除去するための追加の開口部とが設けられ、前記装置には、前記リアクタチャンバにおける液体の温度、液体の流速ならびに/またはガスの量を制御するための手段が設けられることを特徴とする、装置。従って、本発明の目的は序文に係る方法を提供することであり、それにより、得られる微粒子またはナノ粒子の粒径を選択的に制御することが可能となる。これらに関して本発明は、狭い粒径分布を有し、また、薬物送達および薬物標的系に使用するための表面が改質された製剤の製造を可能にする。この目的は、粒径が、溶媒および非溶媒が衝突する温度、溶媒および非溶媒の流速ならびに/またはガスの量によって制御され、より小さい粒径が、より低い温度、速い溶媒および非溶媒の流速ならびに/またはガスの完全な非存在下で得られる、本発明によって達成される。粒径は、温度によってのみ、流速によってのみ、ガスの量によってのみ、またはそれらのパラメータの任意の組み合わせによって制御され得る。生物学的に有用な物質、画像化物質、化粧品物質、着色剤、色素、食品、食品添加物、ダイエット用サプリメント、殺生物剤、殺虫剤、殺菌剤、農薬、除草剤、薬学的に有用な物質、特にヒト用薬物または獣医用薬物からなる群から標的分子を選択することは本発明の範囲内である。本発明の改良は、非溶媒が少なくとも1つの助剤を含有することである。非溶媒はまた、水のみであってもよい。これに関連して、標的分子対助剤の重量比は少なくとも1:100であることが有益であると証明されている。本発明の好ましい実施形態において、溶媒および非溶媒は、後でそれらを蒸発させることによって、得られた懸濁液から除去される。本発明はまた、水溶性および不水溶性物質の微小粒子またはナノ粒子を生成する装置であって、前記装置は少なくとも2つのノズルを有し、その各々は、各場合において、リアクタハウジングに囲まれたリアクタチャンバ内、および共有の衝突点上に1つの液体媒質を注入するためのその独自のポンプおよび供給ラインを有し、前記リアクタハウジングには、第1の開口部であって、前記第1の開口部を通して、リアクタ内、特に2つの液体ジェットの衝突点においてガス雰囲気を維持し、かつ得られた生成物を冷却するようにガスが導入され得る、第1の開口部と、前記リアクタハウジングから、得られた生成物および過剰なガスを除去するための追加の開口部とが設けられ、前記装置には、前記リアクタチャンバにおける液体の温度、液体の流速および/またはガスの量を制御するための手段が設けられることを特徴とする、装置を含む。本発明は驚くべきことに、液体が衝突する温度が粒径の選択的制御に有益であることを示した。より低い温度は粒径を減少させることを導く。より小さな粒径はまた、リアクタチャンバにおいて、ガスの量を減少させる、望ましくはガスを完全になくすことによって得られる。本発明はまた、多くの適用において、一部の場合、望ましくない結晶成長をもたらす、比較的大きなナノ粒子が最終的に形成されるような方法で、空気の量の増加が、発生する拡散層の間の相互作用に影響を与え得るという驚くべき発見に基づく。逆に、驚くべきことに、空気または不活性ガスが完全に存在しないことは、より小さな粒子の形成を導くことが見出された。ガス流が使用されない場合、液体ジェットが衝突ジェットとして衝突する場合に形成される液体ディスクの外周にそれらが到達するとすぐに、粒子の急速な沈殿が終わるように見える。これは恐らく、粒子成長の早期の終了をもたらし、より小さな粒子において、均一の粒子分布を示す。ガス流の粒径に対する効果および溶媒を蒸発させるのに必要な加熱は少なくとも以下のように説明できる。より低い温度にて、溶解度は減少し、準安定領域が狭くなるので、溶媒が逆溶媒に注入される場合、過飽和が容易に起こる。核生成プロセスは、遊離エネルギーが損失し、熱が放出されるプロセスであるので、低温が速い核生成速度を促進する。より低い温度が粒子成長を阻害できる。従って、低温における速い核生成速度および遅い成長速度はより小さい粒子の形成を生じる。粒径および凝集の程度は、温度が増加すると増加するという発見は、温度が上昇すると、物質または添加物がそのガラス転移温度に近づくという事実によって説明できる。粒径はまた、溶媒および非溶媒の流速により制御され得る;小さな粒子は速い流速を選択することによって得られ、大きな粒子は遅い流速を選択することによって得られる。沈殿リアクタまたはマイクロジェットリアクタという用語は、特許文献11および特許文献10に記載されている全ての形状を含む。この点において、本発明の目的を確立するために、空気なしで作動する、特許文献11に記載されている種類のマイクロジェットリアクタの代わりに従来のマイクロリアクタを使用できないことを言及することが重要である。なぜなら、例えばTミキサーとして操作される従来のマイクロリアクタにおける混合は、それらのリアクタが通常、層流laminar範囲において作動するため、実質的により長い混合時間を生じるからである。また、本発明の方法を実施するために、液体ジェットが180°以外の角度で衝突するか、またはジェットが共有の衝突面で混合されるようにマイクロジェットリアクタは設計され得る。しかしながら、これらの場合、得られる粒径はより大きくなる。マイクロジェットリアクタは、沈殿反応または他の種類の反応が、ガスが満たされたチャンバにおいて自由に実施され得る唯一のリアクタの種類であるということがさらに観察される。これにより、温度、圧力または流速などのプロセスパラメータを変化させることによって所定の粒径を得ることが可能となる。反応が自由空間で起こるという事実のために、生成物または副産物がリアクタを遮断することはできず、全システムの停止をもたらすことが可能となる。本発明によれば、ナノ粒子また微小粒子製剤はまた、薬物標的および薬物送達系のために生成される。この目的を達成するために、適切な助剤を用いてナノおよび微小粒子系に対して水溶性物質を製剤化することが必要である。しかしながら、以前のプロセスにおいて、水溶性活性成分を製剤化することのみは可能であり、加熱された不活性ガスまたは空気を用いる、高温でのそれらの粒子の不十分な溶解度のために、その生成はこのような粒子の沈殿だけに基づく。対照的に、好ましくは、作動サイクルの間、ガス流が使用されない本発明の実験設定において、水溶性分子のナノ粒子を生成することも可能である。そうすることで、溶媒/非溶媒混合物において問題となる物質の溶解度が、ナノ粒子として沈殿させるための物質にとって十分に低下するような方法で、非溶媒として使用される液体の温度、マイクロジェットリアクタの温度および/または物質を含有する溶媒の温度を同時に減少させることが可能となる。次いで、それらは、2工程プロセスにおいて第1のマイクロジェットリアクタに直接結合された第2のマイクロジェットリアクタにおいて適切な添加物でコーティングされ得る。形成されるナノ粒子は、それらを例えば胃液または口腔粘膜付着に抵抗性のある製剤として得るために、吸収または融合によって助剤または生物学的に活性な物質で表面がコーティングされ得る。沈殿の間に形成される粒子は、好ましくは、第2のカスケード式cascadingマイクロジェットリアクタにおいて沈殿直後例えば0.1~5秒以内に処理されてもよいか、または後で機械的処理に供されてもよい。この機械的処理は、超音波により、ノズルを介して圧力下で分散を促すことにより、例えばUltra-Turraxで激しく攪拌することにより、または衝突ジェットとして1回の形態で行われてもよいか、または反復処理されてもよい。粒子はこのように連続プロセスで安定化され得る。本発明の方法はまた、磁性粒子の生成を提供する。さらにまた、自己組織プロセスによってナノ粒子として非常に水溶性の物質を沈殿させることも可能である。この目的を達成するために、中和または塩析反応などのマイクロジェットリアクタにおいて行われる反応から得られる不溶性誘導体が沈殿される。活性標的分子は、溶媒/非溶媒混合物中で不溶性である粒子を生成するような方法で、例えば1種以上の助剤との反応により沈殿され得る。同様に、2種以上の助剤の不溶性反応生成物で活性標的分子を共沈してもよい。加熱ガスの非存在下から得られるさらなる利点はまた、それらの生物活性を破壊することなく感受性分子を製剤化できることである。そのような分子には、限定されないが、タンパク質、ペプチド、生物学的マーカーおよび生物医薬品が含まれる。本発明によれば、また、界面活性剤を必要とせずに医薬賦形剤と共に不十分な溶解性の物質を共沈し、薬物送達および薬物標的に使用するために生物学的に活性な分子を用いてこのようなナノ粒子を表面改質することも可能である。本発明の目的は、すなわち、マイクロジェットリアクタにおいて溶媒/非溶媒沈殿によって水溶性の懸濁液および不水溶性物質として高収量の安定化されたナノ粒子または微小粒子の生成を可能にする方法および装置を提供することによって、それらを確立することである。本発明の特有の特徴は、それらの粒子が狭い粒径分布を有することであり、また、薬物送達および薬物標的系に使用するための表面が改質された製剤の生成を可能にすることである。その装置は、DoE実験計画の使用により、プロセスが最適化された生成およびオンラインの粒径測定と併せて自動化されたパラメータ化を可能にする。この方法は、強力で、拡張可能であり、生物学的物質を含む、広範囲の水溶性および不水溶性物質に使用され得る。本発明を以下により詳細に記載する。本発明は、0.1ml/分を超える流速で溶媒および非溶媒の流れが、好ましくは1m/s超、より好ましくは50m/s超の速度かつ100超、好ましくは500超のレイノルズ数にて衝突ジェットとして衝突するような方法で、制御された溶媒/非溶媒沈殿を使用する。溶媒および非溶媒は、ノズルにおいて、好ましくは1,000μmより小さく、より好ましくは500μmより小さく、最適には300μmより小さく、かつ、通常、1バール、好ましくは10バール超、さらにより好ましくは50バール超の圧力を有するジェットに形成される。この方法において、圧力は圧力調整器によって制御される。リアクタの形状に応じて、そこで高速に移動する液体ジェットを含む二重ディスク形状構造を形成する、ジェットの衝突点で沈殿をもたらすような方法で、これらの2つの衝突ジェットはマイクロジェットリアクタ内で衝突する。ディスクの端部領域において、通常、1ミリ秒以下、多くの場合、0.5ms以下、最も多くの場合、0.1ms以下の混合速度で非常に急速な混合が起こる。本発明において、溶媒という用語は、限定されないが、医薬品賦形剤、界面活性剤分子、ポリマー、共重合体またはブロック重合体を含む、1種以上の助剤と共に1種以上の活性標的物質を含有する溶媒を意味する。また、非溶媒という用語は、ナノ粒子または微小粒子を生成するために使用される1種以上の活性標的物質または助剤を含有する溶媒を意味する。これらの液体は、加熱されるかまたは冷却されてもよい。すなわち、所望の粒径および表面特性を有するナノ粒子の形成を可能にするため、または得られた分子を安定化するために、活性標的物質および/または助剤を溶解するために、外部加熱手段によりまたはポンプにおいて直接、加熱または冷却されてもよい。本発明は、マイクロジェットリアクタにおいて水溶性および不水溶性物質の粒子を生成し、同時に、1種以上の助剤または表面改質剤と共にそれらを安定化させる方法を含み、得られる粒子は、2,000nm以下、好ましくは1,000nm未満、より好ましくは500nm未満、最適には200nm未満の粒径を有し、多分散は通常、2.0以下、好ましくは1.0以下、最も好ましくは0.4以下を示す。代替として、本発明の別の実施形態は、1種以上の活性標的分子が、非溶媒中で溶解する1種以上の適切な助剤と化学的に反応する、自己組織化プロセスを可能にする方法および装置を含み、溶媒/非溶媒混合物中で不溶性である生成物が得られるので、限定されないが、物質の流速または濃度を含む、パラメータに応じて変化するサイズを有する微小粒子またはナノ粒子の形成を可能にする。また、1種以上の助剤の不溶性反応生成物と共に1種以上の活性標的物質を共沈することも可能である。本発明はさらに、物質が微粒子系を形成するように分子スケールで溶解する1種以上の適切な助剤と共に1種以上の活性標的物質を共沈する方法を含み、限定されないが、抗体を含む適切な標的分子でのそのような系の表面コーティングを提供する。上述の活性標的物質には、生物学的に有用な物質、画像化物質、薬学的に有用な物質、美容学的に有用な物質、食品またはダイエットサプリメントの分野からの物質、特に、ヒトおよび獣医用薬物が含まれる。溶媒および非溶媒は、溶液または懸濁形態でそれらの質量分率を含有し得る液体成分を構成する溶液および混合物である。本発明において使用される溶媒および非溶媒は、水相もしくは有機相、または溶液、混合物、エマルションもしくは懸濁液、またはそれらの組み合わせであってもよい。この種の有機溶媒は、水と混和性または非混和性であってもよい。好適な有機溶媒には、限定されないが、容易に水と混和する物質、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトンおよび2-イソプロパノール、ならびに混和しにくい物質、例えばトルエン、ヘキサン、ヘプタン、ペンタンおよび塩化メチレンなどが含まれる。好適な医薬標的分子は、限定されないが、鎮痛剤、抗炎症物質、駆虫薬、抗不整脈物質、抗生物質ペニシリンを含む、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿物質、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、降圧物質、抗ムスカリン物質、抗ミコバクテリア物質、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺物質、抗ウイルス剤、抗精神薬鎮痛剤anoxiolyticsedative睡眠薬および神経安定薬、収斂剤、ベータアドレナリン受容体アンタゴニスト、血液製剤および代用血液、心臓のための変力物質、造影剤、コルチコステロイド、咳を抑制するための物質、去痰薬および粘液溶解薬、診断物質、画像診断物質、利尿薬、ドーパミン物質パーキンソン病に対抗する物質、止血薬、免疫学的物質、脂肪を調節する物質、筋弛緩剤、副交感神経作用剤、パラチロイダルカルシトニンparathyroidalcalcitoninおよびビホスホネートbiphosphonate、プロスタグランジン、放射線医薬品、性ホルモンステロイドを含む、抗アレルギー性物質、興奮剤および食欲減退薬、交換神経様作用薬、甲状腺物質、血管拡張剤およびキサンチンを含む、広範な公知の薬物クラスから選択されてもよい。活性成分は市販されており、および/または当業者に公知の技術を用いて製造できる。適用可能な範囲で、上記の活性成分が、遊離塩基としてまたは1種以上のそれらの公知の塩として使用されてもよい。上記の活性成分は、多くの異なる医薬組成物および製剤においてそれらの使用を可能にするように、例えば錠剤、カプセル剤または懸濁剤として経口投与用、肺または鼻投与用、エマルション、軟膏またはクリームとして局所投与用、あるいは懸濁液、マイクロエマルションもしくはデポー製剤として非経口投与用に処理されてもよい。好適な助剤は、不活性希釈剤、可溶化剤、懸濁化剤、アジュバント、湿潤剤、甘味料、香料または香味料物質、等張物質、コロイド分散剤および界面活性剤限定されないが、ジミリストイルホスファチジルグリセリン、アルギン酸、アルギン酸塩、アカシア樹脂、アラビアゴム、1,3-ブチレングリコール、塩化ベンザルコニウム、コロイド状二酸化ケイ素、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、カゼイン、ステアリン酸カルシウム、塩化セチルピリジン、セチルアルコール、コレステロール、炭酸カルシウム、CRODESTASF-110これはスクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物であるCrodaInc.、クレイ、カオリンおよびベントナイトなどの荷電したリン脂質、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶セルロース、リン酸二カルシウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、デキストラン、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル例えば、AEROSELOT、AmericanCyanamid、ゼラチン、グリセロール、グリセロールモノステアレート、グルコース、p-イソノニルフェノキシポリグリシドールOlin10-Gまたは10-GR界面活性剤OlinChemicals、Stamford、Conn.としても公知であるなどのセルロースの誘導体およびその塩;オクタノイル-N-メチルグルカミド、デカノイル-N-メチルグルカミドおよびヘプタノイル-N-メチルグルカミドなどのグルカミド、ラクトース、レシチンリン脂質、n-ドデシル-ベータ-D-マルトシドなどのマルトシド、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、綿実油、種油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油などの油;パラフィン、ジャガイモデンプン、ポリエチレングリコール例えばCARBOWAX3350、CARBOWAX1450およびCARBOPOL9340UnionCarbide、ポリオキシエチレンアルキルエステル例えばCETOMACROGOL1000などのマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル例えばTWEENS、ICISpecialtyChemicals、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ポリビニルアルコールPVA、ポリビニルピロリドンPVP、リン酸塩、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-1,1,3,3-テトラメチルブチルフェノールポリマーTYLOXAPOL、SUPERIONEおよびTRITONとしても公知である、ポロキサマーおよびポロキサミン例えばBASFCorporation、MountOlive、N.J.から市販されているPLURONICSF68LF、F87、F108およびTETRONIC908、n-ヘキシル-β-D-グルコピラノシド、n-デシル-β-D-グルコピラノシド、n-オクチル-β-D-グルコピラノシドなどのピラノシド、第4級アンモニウム化合物、シリカ、クエン酸ナトリウム、デンプン、ソルビトールエステル、炭酸ナトリウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム例えばDUPONALP、DuPont、ステアリン酸、スクロース、タピオカデンプン、タルク、n-へプチル-β-D-チオグルコシドなどのチオグルコシド、トラガカント、トリエタノールアミン、TRITONX-200RohmundHaasなどを含むなどが加えられてもよい。不活性希釈剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、湿潤剤、等張剤、コロイド洗浄剤および界面活性剤は市販されているか、または当業者に公知の方法によって調製できる。本発明に使用される添加剤は潜在的にそれら独自の活性も示し得る。それらの添加剤には、限定されないが、抗酸化分子の群が含まれる。実施例1ナノ粒子は、モデル物質としてニフェジピンNifedipinおよびモデル賦形剤としてオイドラギットEudragitS100を用いて生成した。オイドラギットS100およびニフェジピンをアセトン中で共に溶解して、それぞれ10mg/mlおよび1mg/mlの濃度を得た。非溶媒として水を使用した。溶媒、非溶媒およびマイクロジェットリアクタ用に40°Cの温度を設定した。異なる粒径を有する粒子を、溶媒および非溶媒の流速を変化させることによって生成した。図3の表は得られた粒径を示す。実施例2粒径に対する温度の影響を観測するために、温度を変化させながら、溶媒および非溶媒の流速を10ml/分に固定したことを除いて、ナノ粒子を実施例1に記載したように生成した。図4におけるグラフは得られた粒径を示す。x軸は粒径を示し、y軸は対応する温度を示す。粒径は温度が増加すると増加するように見られる。実施例3粒径に対するガス圧力の影響を観測するために、ガス圧力を変化させながら、溶媒および非溶媒の流速を10ml/分に固定したことを除いて、ナノ粒子を実施例1に記載したように生成した。この実験に関して、不活性窒素ガスを導入するための追加のガス供給ラインを図1に示した実験設定に加えた。ガス圧力が増加すると粒径が増加することが、この実験設定を用いて実証された。図5におけるグラフはこの実施例からの実験の結果を示す。x軸は粒径[nm]を示し、y軸はガス圧力[バール]を示す。この実施例は、ガス圧力が増加すると、粒径も増加することを示す。図1および2は本発明に係る装置の典型的な構造を示す。この装置は、演算および制御ユニット1、空気およびガス送り込み部2、空気圧を制御するための圧力センサ3、反応物質送り込みの圧力を制御するための圧力センサ3、21、フィルタ5、20、ポンプ6、19、非溶媒反応物質タンク7、8、9および溶媒反応物質タンク16、17、18、24、25、温度制御手段10、15、23、温度制御容器を有する加熱/冷却ユニット11、14、マイクロジェットリアクタ12、生成物放出画分収集器13およびオンライン粒径測定手段22を備える。実施例4ナノ粒子は、モデル物質としてフェノフィブラートFenofibratおよびモデル賦形剤としてプルロニックPluronicF68を用いて生成した。フルロニックFluronic68およびフェノフィブラートをエタノールに共に溶解して、各々、10mg/mlの濃度を得た。水を非溶媒として使用した。溶媒、非溶媒およびマイクロジェットリアクタ用に40°Cの温度を設定した。溶媒および非溶媒の流速を変化させることによって粒径を320nmに設定した。さらに安定化せずに、オストワルド成長のために沈殿したナノ粒子は非常に急速に凝集する。凝集塊の粒径は1,000nmを超える。粒子は、カスケード式cascadedマイクロジェットリアクタにおいてまたは同じマイクロジェットリアクタを介する再移動による反復処理により安定化した。粒径は320nmで安定を維持し、時間と共にさらに変化しなかった。"