"式XVIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物式中、amはそれぞれ独立に、0または1であり、bnは、3から7までの範囲の整数であり、cXは、zが0または1であるCH2zであり、dR1およびR2はそれぞれメチル基であるか、または、R1およびR2と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、eR11およびR12と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、fY1およびY2は独立に、OH、COOH、または、COOR3、であり、ただし、R3が、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されている。mが0である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。mが1である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。nが4である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。nが5である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。zが0である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。zが1である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。nが4または5である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。下記構造からなる群より選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。前記化合物が、である請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。前記化合物が、である請求項1に記載の化合物。前記化合物が、である請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。前記化合物が、である請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。前記化合物が、である請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。請求項1-14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物。患者における老化、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖代謝障害、異脂肪血症、異リポタンパク血症、高血圧、インポテンス、炎症、インシュリン抵抗性、胆汁からの脂質除去、メタボリック症候群障害、肥満、胆汁からのオキシステロール除去、膵炎、パンクレアティタス、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害、胆汁からのリン脂質除去、腎疾患、敗血症、X症候群、血栓障害、C反応性タンパク質の変調、肝臓の脂肪酸合成、ステロール合成、または胆汁産生の亢進を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項1-14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤または希釈剤とを、治療上または予防上有効な量で含む医薬組成物。HDLレベルを増大させることによって治療または予防できる疾患または障害を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項1-14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上または予防上有効な量で含む医薬組成物。HDLレベルを低下させることによって治療または予防できる疾患または障害を治療または予防するための医薬組成物であって、請求項1-14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上または予防上有効な量で含む医薬組成物。HDLレベルを増大させることによって治療または予防することが可能な非ヒト動物の疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする非ヒト動物に、請求項1-14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上有効な量投与することを含む方法。LDLレベルを低下させることによって治療または予防することが可能な非ヒト動物の疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする非ヒト動物に、請求項1-14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを、治療上有効な量投与することを含む方法。請求項1-14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物と、薬学的に許容されるビヒクル、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物であって、スタチンと併用投与される医薬組成物。4.定義および略語アポa:アポリポタンパク質aアポA-I:アポリポタンパク質A-IアポB:アポリポタンパク質BアポΕ:アポリポタンパク質EFH:家族性高コレステロール血症FCH:家族性混合型高脂血症GDM:妊娠糖尿病HDL:高密度リポタンパク質IDL:中間密度リポタンパク質IDDM:インシュリン依存性糖尿病LDH:乳酸デヒドロゲナーゼLDL:低密度リポタンパク質Lpa:リポタンパク質aMODY:若年発症成人型糖尿病NIDDM:インシュリン非依存性糖尿病PPAR:ペルオキシソーム増殖活性化受容体RXR:レチノイドX受容体VLDL:超低密度リポタンパク質本明細書で使用する本発明の化合物という句は、本明細書に開示された化合物を意味する。本発明の具体的な化合物には、式I~XXIIの化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、水和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または立体異性体の混合物がある。したがって、本発明の化合物は、式I~XXIIの化合物、およびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、または立体異性体の混合物を集合的に意味する。本明細書では、本発明の化合物を、それらの化学構造および/または化学名によって同定する。化合物が化学構造および化学名の両方によって言及され、かつ、化学構造と、化学名とが一致しない場合には、化学構造により重きをおくものとする。本発明の化合物は、1つまたは複数のキラル中心および/または二重結合を含有することができ、したがって、二重結合異性体すなわち幾何異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在しうる。本発明によれば、本明細書に示す化学構造、および、したがって本発明の化合物は、対応する化合物のエナンチオマーおよび立体異性体のすべて、すなわち、立体異性的に純粋な形態例えば、幾何学異性的に純粋であるか、鏡像異性的に純粋であるか、ジアステレオ異性的に純粋であると、鏡像異性的混合物およびジアステレオ異性的混合物との両方を包含する。本明細書で使用するある化合物を実質的に含む組成物とは、その組成物がその化合物を、約80重量より多く、より好ましくは約90重量より多く、さらにより好ましくは約95重量より多く、そして、最も好ましくは約97重量より多く含有することを意味する。本明細書で使用する実質的に完全な反応とは、その反応が、所望の産物を約80重量より多く、より好ましくは約90重量より多く、さらにより好ましくは約95重量より多く、そして、最も好ましくは約97重量より多く含有することを意味する。本発明の化合物が、あるキラル中心に関して光学的に活性、または鏡像異性的に純粋すなわち、実質的にR型または実質的にS型であるとみなされるのは、その化合物が特定のキラル中心に関して約90eeエナンチオマー過剰以上、好ましくは95ee以上である場合である。本発明の化合物が、鏡像異性的に濃縮されている形態にあるとみなされるのは、その化合物が特定のキラル中心に関して、約1ee超、好ましくは約5ee超、より好ましくは約10ee超エナンチオマー過剰である場合である。本発明の化合物が、複数のキラル中心に関してジアステレオ異性的に純粋であるとみなされるのは、その化合物が特定のキラル中心に関して約90deジアステレオマー過剰以上、好ましくは95de以上である場合である。本発明の化合物が、ジアステレオ異性的に濃縮されている形態にあるとみなされるのは、その化合物が特定のキラル中心に関して、約1de超、好ましくは約5de超、より好ましくは約10de超ジアステレオマー過剰である場合である。本明細書で使用するラセミ混合物とは、ある分子のすべてのキラル中心に関して、約50が1つのエナンチオマーであり、かつ約50がそれに対応するエナンチオマーであることを意味する。したがって、本発明は、式IからXXIIまでの、鏡像異性的に純粋な化合物、鏡像異性的濃縮された化合物、ジアステレオ異性的に純粋な化合物、ジアステレオ異性的に濃縮された化合物、および化合物のラセミ混合物を包含する。エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、または、キラル溶剤中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分離することができる。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、ジアステレオ異性的に純粋であるか、または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、および触媒から周知の非対称性合成方法によって得ることもできる。本明細書では、本発明の化合物をそれらの化学構造および/または化学名によって定義する。化合物が化学構造および化学名の両方によって言及され、かつ、化学構造と、化学名とが一致しない場合には、化学構造によって化合物のアイデンティティーを決定する。患者に、例えば、獣医学上の使用または家畜改良のために動物に、または、臨床上の使用のためにヒトに投与される場合、本発明の化合物は、単離されている形態で、または、医薬組成物中に単離されている形態で投与される。本明細書で使用する単離されているとは、本発明の化合物が、a植物または細胞などの天然源、好ましくは細菌培養物、またはb合成有機化学物質の反応混合物における他の成分から分離されていることを意味する。本発明の化合物は、従来の技法で精製されているものが好ましい。本明細書において、精製されているとは、単離したとき、その単離物が、本発明の単一のヒドロキシ化合物を、その単離物に対する重量比で少なくとも95、好ましくは少なくとも98含有することを意味する。本明細書において、薬学的に許容される塩という句には、本発明の化合物中に存在しうる酸性基または塩基性基の塩が含まれるが、これに限定されるものではない。塩基性を有する化合物は、様々な無機酸および有機酸と広範にわたる塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の、薬学的に許容される酸添加塩を調製するのに使用することができる酸は、非毒性の酸添加塩、すなわち、薬学的に許容される陰イオンを含有する塩を形成するものであり、これには、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性燐酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩すなわち、1,1’-メチレン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。アミノ部分を含む本発明の化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸とも薬学的に許容される塩を形成することができる。酸性を有する本発明の化合物は、様々な薬学的に許容される陽イオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、とりわけ、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、および鉄塩が含まれる。本明細書において、水和物という用語は、非共有結合性分子間力によって結合した、化学量論量または非化学量論量の水をさらに含有する、本発明の化合物またはその塩を意味する。水和物という用語には、化学量論量または非化学量論量の溶媒が非共有結合性分子間力によって結合したものである溶媒和物も含まれる。好ましい溶剤は、揮発性であり、非毒性であり、かつ/または、ヒトへの微量投与が許容できるものである。本明細書において、脂質代謝の改変という用語は、限定されるものではないが、血中総脂質含量、血中HDLコレステロール、血中LDLリポタンパク質コレステロール、血中VLDLコレステロール、血中トリグリセリド、血中Lpa、血中アポA-I、血中アポΕ、および血中非エステル型脂肪酸を含めた、脂質代謝の少なくとも一側面における観察可能測定可能な変化を示す。本明細書において、グルコース代謝の改変という用語は、限定されるものではないが、血中総グルコース量、血中インシュリン、血中グルコースに対する血中インシュリン比率、インシュリン感受性、および酸素消費を含めた、グルコース代謝の少なくとも一側面における観察可能測定可能な変化を示す。本明細書において、アルキル基という用語は、非分岐または分岐の一価飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルなどのC1~C6アルキル基と、ヘプチルおよびオクチルなどのより長いアルキル基とが含まれるが、これらに限定されるものではない。アルキル基は、非置換でもよく、あるいは1つまたは2つの適当な置換基で置換することもできる。本明細書において、アルケニル基という用語は、その中に1つまたは複数の二重結合を有する、非分岐または分岐の一価炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基に非共役でもよく、または共役させることもできる。適当なアルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンチニル、ヘキシニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2-エチルヘキセニル、2-プロピル-2-ペンチニル、4-2-メチル-3-ブテン-ペンテニルなどのC2~C6アルケニル基が含まれるが、これに限定されるものではない。アルケニル基は、非置換でもよく、あるいは1つまたは2つの適当な置換基で置換することもできる。本明細書で使用するアルキニル基という用語は、その中に1つまたは複数の三重結合を有する、非分岐または分岐の一価炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の三重結合は、別の不飽和基に非共役でもよく、または共役させることもできる。適当なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4-メチル-1-ブチニル、4-プロピル-2-ペンチニル、および4-ブチル-2-ヘキシニルなどのC2~C6アルキニル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。アルキニル基は、非置換でもよく、あるいは1つまたは2つの適当な置換基で置換することもできる。本明細書において、アリール基という用語は、炭素原子および水素原子を含む単環式基または多環式基を意味する。適当なアリール基の例には、フェニル、トリル、アンタセニルanthacenyl、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ナフチル、および5,6,7,8-テトラヒドロナフチルなどのベンゾ融合カルボサイクリック部分が含まれるが、これらに限定されるものではない。アリール基は、非置換でもよく、あるいは1つまたは2つの適当な置換基で置換することもできる。アリール基は、炭素原子を6個含む一環式の環であることが好ましく、本明細書では、これらをC6アリールと呼ぶ。本明細書で使用するヘテロアリール基という用語は、炭素原子、水素原子、および1つまたは複数のヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素、および硫黄より独立に選択された1つから3つのヘテロ原子を含む一環式または多環式の芳香族環を意味する。ヘテロアリール基の例示的実例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジルpyrazyl、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-および1,2,4-トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チオフェニル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソキサゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、非置換でもよく、あるいは1つまたは2つの適当な置換基で置換することもできる。ヘテロアリール基は、2つから5つの炭素原子および1つから3つのヘテロ原子を含む一環式の環であることが好ましく、本明細書では、これらをC2~C5ヘテロアリールと呼ぶ。本明細書で使用するシクロアルキル基という用語は、炭素原子および水素原子を含み、かつ炭素間多重結合をもたない一環式または多環式の飽和環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどのC3~C7シクロアルキル基、ならびに環状および二環式の飽和テルペンが含まれるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基は、非置換でもよく、あるいは1つまたは2つの適当な置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基は、一環式または二環式の環であることが好ましい。本明細書で使用するヘテロシクロアルキル基という用語は、炭素原子および水素原子、ならびに少なくとも1つのヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素、および硫黄より選択された、不飽和を有しない1つから3つのヘテロ原子を含む一環式または多環式の環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジン、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、およびピラニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換でもよく、あるいは1つまたは2つの適当な置換基で置換することもできる。ヘテロシクロアルキル基は、一環式または二環式の環であることが好ましく、より好ましくは、3つから6つの炭素原子を含み、1つから3つのヘテロ原子を形成する一環式の環であり、本明細書では、これらをC1~C6ヘテロシクロアルキルと呼ぶ。本明細書で使用する複素環基または複素環という用語は、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を意味する。本明細書で使用するアルコキシ基という用語は、アルキルが上記定義の通りである-O-アルキル基を意味する。アルコキシ基は、非置換でもよく、あるいは1つまたは2つの適当な置換基で置換することもできる。アルコキシ基のアルキル鎖は、本明細書においてC1~C6アルコキシと呼ばれる長さが1から6炭素原子のものが好ましい。本明細書で使用するアリールオキシ基という用語は、アリールが上記定義の通りである-O-アリール基を意味する。アリールオキシ基は、非置換でもよく、あるいは1つまたは2つの適当な置換基で置換することもできる。アリールオキシ基のアリール環は、6炭素原子を含む一環式の環であることが好ましく、本明細書では、これらをC6アリールオキシと呼ぶ。本明細書で使用するベンジルという用語は、-CH2-フェニルを意味する。本明細書において、フェニルという用語は、-C6H5を意味する。フェニル基は、非置換でもよく、あるいは1つまたは2つの適当な置換基で置換することもでき、置換基はフェニル基のHを置換する。本明細書において、Phは、フェニル基または置換フェニル基を表す。本明細書で使用するヒドロカルビル基は、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、およびC2~C8アルキニルより選択された一価の基であって、任意選択で、1つまたは2つの適当な置換基で置換されている基を意味する。ヒドロカルビル基の炭化水素鎖は、長さが1から6炭素原子であることが好ましく、本明細書では、これらをC1~C6ヒドロカルビルと呼ぶ。本明細書で使用するカルボニル基とは、式COの二価の基である。本明細書で使用するアルコキシカルボニル基という用語は、式-CO-アルコキシルの一価の基を意味する。アルコキシカルボニル基の炭化水素鎖は、長さが1から8炭素原子であることが好ましく、本明細書では、これらを低級アルコキシカルボニル基と呼ぶ。本明細書で使用するカルバモイル基とは、R’が、水素、アルキル、およびアリールからなる群より選択される-CONR’2基を意味する。本明細書で使用するハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。したがって、ハロおよびHalという用語の意味は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。本明細書で使用する適当な置換基とは、本発明の化合物、またはそれらを調製するのに有用な中間体の、合成上または製薬上の有用性を無効にしない基を意味する。適当な置換基の例には、C1~C8アルキル、C1~C8アルケニル、C1~C8アルキニル、C6アリール、C2~C5ヘテロアリール、C3~C7シクロアルキル、C1~C8アルコキシル、C6アリールオキシ、-CN、-OH、オキソ、ハロ、-CO2H、-NH2、-NHC1~C8アルキル、-NC1~C8アルキル2、-NHC6アリール、-NC6アリール2、-CHO、COC1~C8アルキル、COC6アリール、-CO2C1~C8アルキル、および-CO2C6アリールが含まれるが、これらに限定されるものではない。当業者ならば、本発明の化合物の安定性と、薬理学上および合成上の活性に基づいて、適当な置換基を容易に選択することができる。本明細書で使用するある化合物を実質的に含まない組成物とは、その組成物における、その化合物の含有量が約20重量未満、より好ましくは約10重量未満、さらにより好ましくは約5重量未満、そして最も好ましくは約3重量未満であることを意味する。5.発明の詳細な説明本発明の化合物は、限定されるものではないが、心血管疾患、脳卒中、および末梢血管疾患;異脂肪血症;異リポタンパク血症;糖代謝障害;アルツハイマー病;パーキンソン病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、インシュリン抵抗性、代謝症候群障害例えば、X症候群;ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害;敗血症;血栓障害;肥満;膵炎;高血圧;腎疾患;癌;炎症;リウマチ性多発筋痛、多発筋炎、および結合組織炎などの炎症性筋疾患;インポテンス;胃腸疾患;過敏性腸症候群;炎症性腸疾患;喘息、血管炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、川崎病、ヴェーゲナー肉芽腫症、RA、全身性紅斑性狼瘡SLE、多発性硬化症MS、および自己免疫性慢性肝炎などの炎症性疾患;慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、および変形性関節炎などの関節炎;骨粗鬆症;腱炎などの軟部組織リウマチ;滑液包炎;全身性狼瘡およびエリテマトーデスなどの自己免疫疾患;硬皮症;強直性脊椎炎;痛風;偽性痛風;インシュリン非依存性糖尿病;多嚢胞卵巣;家族性高コレステロール血症、および家族性混合型高脂血症FCHなどの高脂血症FH;高トリグリセリド血症、低リポタンパク質血症、高コレステロール血症などのリポタンパク質リパーゼ欠損;糖尿病に関連したリポタンパク質異常;肥満に関連したリポタンパク質異常;ならびに、アルツハイマー病に関連したリポタンパク質異常などの様々な疾患および障害の治療または予防用の医療応用に有用である。本発明の化合物および組成物は、高レベルの血中トリグリセリド、高レベルの低密度リポタンパク質コレステロール、高レベルのアポリポタンパク質B、高レベルのリポタンパク質Lpaコレステロール、高レベルの超低密度リポタンパク質、コレステロール高レベルのフィブリノーゲン、高レベルのインシュリン、高レベルのグルコース、および低レベルの高密度リポタンパク質コレステロールの治療または予防に有用である。本発明の化合物および組成物は、体重増加の増進をしないNIDDM治療にも有用性を有する。本発明の化合物は、家畜の肉の脂肪含有量を減少させ、卵のコレステロール含有量を減少させるのにも使用できる。本発明は、限定されるものではないが、老化、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖代謝障害、異脂肪血症、異リポタンパク血症、胆汁産生の促進、高血圧、インポテンス、炎症、インシュリン抵抗性、胆汁からの脂質除去、C反応性タンパク質の変調、肥満、胆汁からのオキシステロール除去、膵炎、パンクレアティタスpancreatitius、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害、胆汁からのリン脂質除去、腎疾患、敗血症、X症候群、および血栓障害を含めた様々な疾患および状態を治療または予防するのにとりわけ有用な新規化合物を提供する。本発明は、式Iの化合物であって、amは出現するごとに独立に、0から5までの範囲の整数であり、bnは出現するごとに独立に、3から7までの範囲の整数であり、cXは、zが0から4までの整数であるCH2zまたはPHであり、dR1、R2、R11、およびR12は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、ただし、R1、R2、R11、およびR12が、それぞれ同時にHではなくeY1およびY2は出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、OH、COOH、COOR3、SO3H、であり、ただし、iY1およびY2は、それぞれ同時にC1~C6アルキルではなく、iiR3は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiiR4は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、かつivR5は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。式Iでは、Y1およびY2は出現するごとに独立に、OH、COOR3、またはCOOHであることが好ましい。式Iの他の好ましい化合物は、mが0のものである。式Iの他の好ましい化合物は、mが1のものである。式Iの他の好ましい化合物は、nが4のものである。式Iの他の好ましい化合物は、nが5のものである。式Iの他の好ましい化合物は、zが0のものである。式Iの他の好ましい化合物は、zが1のものである。式Iの他の好ましい化合物は、Y1がC1~C6アルキルであり、Y2がOHのものである。式Iの他の好ましい化合物は、Y1がメチルであり、Y2がOHのものである。別の実施形態では、本発明は、式IIの化合物であって、amは出現するごとに独立に、3から7までの範囲の整数であり、bnは出現するごとに独立に、0から5までの範囲の整数であり、cXは、zが0から4までの整数であるCH2zまたはPHであり、dY1およびY2は出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、OH、COOH、COOR3、SO3H、であり、ただし、iR7は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR8は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiiR9は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、eR3およびR4は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、fR5およびR6は、H、ハロゲン、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシル、C6アリールオキシ、CN、もしくはNO2であるか、または、R5がH、C1~C4アルキル、フェニル、もしくはベンジルであるNR52であり、gC1およびC2は、独立にキラル炭素中心を表し、各中心が独立にRまたはSであってもよい化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。式IIの例示的化合物は、Y1およびY2は出現するごとに独立に、OH、COOR7、またはCOOHのものである。式IIの他の化合物は、mが4のものである。式IIの他の化合物は、mが5のものである。式IIの他の化合物は、XがCH2zであり、zが0のものである。式IIの他の化合物は、XがCH2zであり、zが1のものである。式IIの他の化合物は、Y1および/またはY2がCOOHまたはCH2OHのものである。式IIの他の化合物は、R3およびR4がそれぞれ独立に、C1~C6アルキルのものである。式IIの他の化合物は、R3およびR4がそれぞれメチルのものである。式IIの他の化合物は、C1の立体化学配置がRのものか、または実質的にRのものである。式IIの他の化合物は、C1の立体化学配置がSのものか、または実質的にSのものである。式IIの他の化合物は、C2の立体化学配置がRのものか、または実質的にRのものである。式IIの他の化合物は、C2の立体化学配置がSのものか、または実質的にSのものである。特定の実施形態では、式IIの化合物は、C1およびC2の立体化学配置がS1,S2のものか、または実質的にS1,S2のものである。別の特定の実施形態では、式IIの化合物は、C1およびC2の立体化学配置がS1,R2のものか、または実質的にS1,R2のものである。別の特定の実施形態では、式IIの化合物は、C1およびC2の立体化学配置がR1,R2のものか、または実質的にR1,R2のものである。別の特定の実施形態では、式IIの化合物は、C1およびC2の立体化学配置がR1,S2のものか、または実質的にR1,S2のものである。別の実施形態では、本発明は、式IIIの化合物であって、aR1、R2、R6、R7、R11、またはR12は出現するごとに独立に、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、bnは出現するごとに独立に、1から7までの範囲の整数であり、cXは、zが0から4までの整数であるCH2zまたはPHであり、dmは出現するごとに独立に、0から4までの範囲の整数であり、eY1およびY2の存在がそれぞれ独立に、C1~C6アルキル、CH2OH、COOH、OCOR3、COOR3、SO3H、であり、ただし、iR3は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR4は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiiR5は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、fbは0または1であり、さらに任意選択で、環は1つまたは複数の追加の炭素間結合の存在を含み、上記炭素間結合が存在する場合には、それによって、bが0の際に炭素間結合の最大数が2となり、または、bが1の際に炭素間結合の最大数が3となるような1つまたは複数の炭素間二重結合が完成する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。別の実施形態では、本発明は、式IVの化合物であって、aR1、R2、R6、R7、R11、またはR12は出現するごとに独立に、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、bnは出現するごとに独立に、1から7までの範囲の整数であり、cXは、zが0から4までの整数であるCH2zまたはPHであり、dmは出現するごとに独立に、0から4までの範囲の整数であり、eY1およびY2の存在がそれぞれ独立に、C1~C6アルキル、CH2OH、COOH、OCOR3、COOR3、SO3H、であり、ただし、iR3は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR4は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiiR5は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、fbは出現するごとに独立に、0または1であり、さらに任意選択で、各環は独立に1つまたは複数の追加の炭素間結合の存在を含み、上記炭素間結合が存在する場合には、それによって、bが0の際に炭素間結合の最大数が2となり、または、bが1の際に炭素間結合の最大数が3となるような1つまたは複数の炭素間結合が完成する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。別の実施形態では、本発明は、式Vの化合物であって、aR1、R2、R6、R7、R11、またはR12は出現するごとに独立に、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、bnは出現するごとに独立に、1から7までの範囲の整数であり、cXは、zが0から4までの整数であるCH2zまたはPHであり、dmは出現するごとに独立に、0から4までの範囲の整数であり、eY1およびY2の存在がそれぞれ独立に、C1~C6アルキル、CH2OH、COOH、OCOR3、COOR3、SO3H、であり、ただし、iR3は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR4は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiiR3は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、fbが0または1であり、さらに任意選択で、環は1つまたは複数の炭素間結合を含み、上記炭素間結合が存在する場合に、1つまたは複数の炭素間二重結合が完成する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。別の実施形態では、本発明は、式VIの化合物であって、aR1、R2、R6、R7、R11、またはR12は出現するごとに独立に、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、bnは出現するごとに独立に、1から7までの範囲の整数であり、cXは、zが0から4までの整数であるCH2zまたはPHであり、dmは出現するごとに独立に、0から4までの範囲の整数であり、eY1およびY2の存在がそれぞれ独立に、C1~C6アルキル、CH2OH、COOH、OCOR3、COOR3、SO3H、であり、ただし、iR3は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR4は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiiR5は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、fbは0または1であり、さらに任意選択で、環は1つまたは複数の炭素間結合を含み、上記炭素間結合が存在する場合に、1つまたは複数の炭素間二重結合が完成する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。別の実施形態では、本発明は、式VIIの化合物であって、aZは、CH2、CH=CH、またはフェニルであり、ただし、mは出現するごとに独立に1から9までの範囲の整数であるが、Zがフェニルである場合には、それに伴うmは1であり、bGは、xが1、2、3、または4であるCH2x、CH2CH=CHCH2、CH=CH、CH2-フェニル-CH2、またはフェニルであり、cY1およびY2は出現するごとに独立に、L、V、CR1R2-CH2c-CR3R4-CH2n-Y、またはCR1R2-CH2c-Vであり、ただし、cは1または2であり、nは0から4までの範囲の整数であり、Gが、xが1、2、3、または4であるCH2xである場合には、W2はCH3であり、dR1またはR2は出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、または、Y1およびY2の一方または両方がCR1R2-CH2c-CR3R4-CH2n-Wである場合には、メチレン基が形成されるように、R1およびR2は両方ともHであることができ、eR3は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、Cl、Br、CN、NO2、またはCF3であり、fR4は、OH、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、Cl、Br、CN、NO2、またはCF3であり、gLはCR1R2-CH2n-Wであり、hVは、であり、iWは出現するごとに独立に、OH、COOH、CHO、COOR5、SO3H、であり、ただし、iR5は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR6は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiiR7は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル基、C2~C6アルケニル基、またはC2~C6アルキニル基であり、かつ、jXは、zが0から4までの整数であるCH2zまたはPHである化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。特定の実施形態では、本発明は、式VIIIの化合物であって、aZは、CH2、CH=CH、またはフェニルであり、ただし、mは出現するごとに独立に1から9までの範囲の整数であるが、Zがフェニルである場合には、それに伴うmは1であり、bGは、xが1、2、3、または4であるCH2x、CH2CH=CHCH2、CH=CH、CH2-フェニル-CH2、またはフェニル基であり、cY1およびY2は出現するごとに独立に、L、V、CR1R2-CH2c-CR3R4-CH2n-Y、またはCR1R2-CH2c-Vであり、ただし、cは1または2であり、nは0から4までの範囲の整数であり、Gが、xが1、2、3、または4であるCH2xである場合には、W2はCH3であり、dR1またはR2は出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、また、Y1およびY2の一方または両方がCR1R2-CH2c-CR3R4-CH2n-Wである場合には、メチレン基が形成されるように、R1およびR2は両方ともHであることができ、eR3は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、Cl、Br、CN、NO2、またはCF3であり、fR4は、OH、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、Cl、Br、CN、NO2、またはCF3であり、gLはCR1R2-CH2n-Wであり、hVは、であり、iWは出現するごとに独立に、OH、COOH、CHO、COOR5、SO3H、であり、ただし、iR5は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル基、フェニル、またはベンジル基であり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR6は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、かつ、iiiR7は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。別の特定の実施形態では、本発明は式IXの化合物であって、aZは、CH2、CH=CH、またはフェニルであり、ただし、mは出現するごとに独立に1から9までの範囲の整数であるが、Zがフェニルである場合には、それに伴うmは1であり、bGは、xが1、2、3、または4であるCH2x、CH2CH=CHCH2、CH=CH、CH2-フェニル-CH2、またはフェニルであり、cY1およびY2は出現するごとに独立に、L、V、CR1R2-CH2c-CR3R4-CH2n-Y、またはCR1R2-CH2c-Vであり、ただし、cが1または2であり、nが0から4までの範囲の整数であり、Gが、xが1、2、3、または4であるCH2xである場合には、W2はCH3であり、dR1またはR2は出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、また、Y1およびY2の一方または両方がCR1R2-CH2c-CR3R4-CH2n-Wである場合には、メチレン基が形成されるように、R1およびR2は両方ともHであることができ、eR3は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、Cl、Br、CN、NO2、またはCF3であり、fR4は、OH、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、Cl、Br、CN、NO2、またはCF3であり、gLはCR1R2-CH2n-Wであり、hVは、であり、iWは出現するごとに独立に、OH、COOH、CHO、COOR5、SO3H、であり、ただし、iR5は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR6は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、かつ、iiiR7は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。本発明は、式Xの化合物であって、aZは出現するごとに独立に、CH2、CH=CH、またはフェニルであり、ただし、mは出現するごとに独立に1から9までの範囲の整数であるが、Zがフェニルである場合には、mは1であり、bGは、xが1から7であるCH2x、CH2CH=CHCH2、CH=CH、CH2-フェニル-CH2、またはフェニルであり、cW1およびW2は独立に、L、V、G、CR1R2-CH2c-CR3R4-CH2n-Y、またはCR1R2-CH2c-Vであり、ただし、cは1または2であり、nは0から7までの範囲の整数であり、dR1またはR2は出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、また、W1およびW2の一方または両方がCR1R2-CH2c-CR3R4-CH2n-Yである場合には、メチレン基が形成されるように、R1およびR2は両方ともHであることができ;あるいは、R1およびR2と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、eR3は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、Cl、Br、CN、NO2、またはCF3であり、fR4は、OH、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシ、フェニル、ベンジル、Cl、Br、CN、NO2、またはCF3であり、gLは、nが0から5までの整数であるCR1R2-CH2n-Yであり、hVは、であり、iYは出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、OH、COOH、COOR5、SO3H、であり、ただし、iR5は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR6は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiiR7は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、jXは、zが0から4までの整数であるCH2zまたはPHである化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物をさらに包含する。別の実施形態では、本発明は、式XIの化合物であって、aZは出現するごとに独立に、CH2またはCH=CHであり、ただし、mは出現するごとに独立に1から9までの範囲の整数であり、bQは、xが2、3、または4であるCH2x、CH2CH=CHCH2、またはCH=CHであり、cW1およびW2は独立に、L、V、または、cが1もしくは2であるCR1R2-CH2c-Vであり、dR1およびR2は出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、R1およびR2と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、eLは、nが0から5までの範囲の整数であるCR1R2-CH2n-Yであり、fVは、であり、gYは出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、OH、COOH、COOR3、SO3H、であり、ただし、iR3は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR4は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、かつ、iiiR5は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。式XIでは、Yは出現するごとに独立に、OH、COOR3、またはCOOHであることが好ましい。さらに別の実施形態では、本発明は、式XIIの化合物であって、amは出現するごとに独立に、1から9までの範囲の整数であり、brは2、3、または4であり、cnは出現するごとに独立に、0から7までの範囲の整数であり、dR1、R2、R11、およびR12は出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、R1およびR2と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成するか、あるいは、R11およびR12と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、かつ、eYは出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、OH、COOH、COOR3、SO3H、であり、ただし、iR3は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR4は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されているか、または置換されておらず;iiiR5は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、fXはCH2zまたはPHであり、ただし、zは0から4までの整数である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。式XIIでは、Yは出現するごとに独立に、OH、COOR3、またはCOOHであることが好ましい。さらに別の実施形態では、本発明は、式XIIIの化合物であって、amは出現するごとに独立に、1から9までの範囲の整数であり、bxは2、3、または4であり、cVは、である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。さらに別の実施形態では、本発明は、式XIVの化合物であって、aZは出現するごとに独立に、CH2、CH=CH、またはフェニルであり、ただし、mは出現するごとに独立に1から5までの範囲の整数であるが、Zがフェニルである場合には、それに伴うmが1であり、bGは、xが1から7であるCH2x、CH2CH=CHCH2、CH=CH、CH2-フェニル-CH2、またはフェニルであり、cW1およびW2は、nが0から7までの範囲の整数であるCR1R2-CH2n-Y、であり、dR8およびR9は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、R8およびR9が合わさって、カルボニル基を形成することができ、eR1およびR2は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニルフェニル基、またはベンジルであるか、あるいは、R1およびR2が合わさって、カルボニル基を形成することができ、あるいは、R1およびR2と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、fR6およびR7は出現するごとに独立に、HまたはC1~C6アルキルであるか、あるいは、R6およびR7が合わさって、カルボニル基を形成することができ、あるいは、R6およびR7と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、gYは出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、OH、COOH、COOR3、SO3H、であり、ただし、iR3が、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR4は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiiR5は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、hbは出現するごとに独立に0または1であり、あるいは任意選択で、1つまたは複数の追加の炭素間結合が存在し、上記炭素間結合が存在する場合に、1つまたは複数の炭素間二重結合が完成し、iXがCH2zまたはPhであり、ただし、zは0から4までの整数である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくはそれらの混合物を包含する。式XIVでは、W1およびW2は出現するごとに独立に、CR1R2CH2n-Y基であり、かつ、Yは出現するごとに独立に、OH、COOR3、またはCOOHであることが好ましい。さらに別の実施形態では、本発明は、式XVの化合物であって、amは出現するごとに独立に、1から5までの範囲の整数であり、bXは、zが0から4までの整数であるCH2zまたはPhであり、cW1およびW2は、nが0から7までの範囲の整数であるCR1R2-CH2n-Y、であり、dR1およびR2は出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであるか、あるいは、R1およびR2と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、eYがC1~C6アルキル、CH2nOH、CH2nCOOH、CH2nCOOR3、SO3H、であり、ただし、iR3が、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR4は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiiR5は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである;fbは出現するごとに独立に、0または1であり、かつ、gXはCH2zまたはPhであり、ただし、zは0から4までの整数である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくはそれらの混合物を包含する。化合物XVでは、W1およびW2が独立に、CR1R2CH2n-Y基であり、かつ、Yは出現するごとに独立に、OH、COOR3、またはCOOHであることが好ましい。別の実施形態では、本発明は、式XVIの化合物であって、aZ1mおよびZ2mは出現するごとに独立に、CH2、CH=CH、またはフェニル基であり、ただし、mは出現するごとに独立に1から5までの範囲の整数であるが、Zがフェニル基である場合には、それに伴うmは1であり、bW1およびW2は、nが0から4までの範囲の整数であるCR1R2-CH2n-Y、であり、cR1およびR2は出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、R1およびR2が両方ともHであり、dR6およびR7は出現するごとに独立に、HまたはC1~C6アルキルであるか、あるいは、R6およびR7が合わさってカルボニル基を形成し、eYが、OH、COOH、COOR3、SO3H、であり、ただし、iR3は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR4は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiiR5は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、fpは出現するごとに独立に0または1であり、あるいは任意選択で、1つまたは複数の追加の炭素間結合が存在し、上記炭素間結合が存在する場合に、1つまたは複数の炭素間二重結合が完成する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。式XVIでは、W1およびW2は出現するごとに独立に、CR1R2CH2n-Y基であり、かつ、Yは出現するごとに独立に、OH、COOR3、またはCOOHであることが好ましい。さらに別の実施形態では、本発明は、式XVIIの化合物であって、aZは出現するごとに独立に、CH2またはCH=CHであり、ただし、mは出現するごとに独立に1から9までの範囲の整数であり、bW1およびW2が独立に、L、V、または、cが1もしくは2であるCR1R2-CH2c-Vであり、Gが、xが1、2、3、または4であるCH2xである場合には、W2はCH3であり、cR1およびR2は出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、dLは、nが0から4までの範囲の整数であるCR1R2-CH2n-Yであり、eVが、であり、fYは出現するごとに独立に、OH、COOH、CHO、COOR3、SO3H、であり、ただし、iR3が、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR4は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiiR5は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、gXがそれぞれ独立に、PHまたはCH2rであり、ただし、rが1、2、3、または4である化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。本発明は、式XVIIIの化合物であって、amは出現するごとに独立に、0から5までの範囲の整数であり、bnは出現するごとに独立に、3から7までの範囲の整数であり、cXは、zが0から4までの整数であるCH2zまたはPhであり、dR1およびR2は出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、R1およびR2と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、eR11およびR12の存在それぞれと、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、fY1およびY2は出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、OH、COOH、COOR3、SO3H、であり、ただし、iR3が、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR4は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiiR5は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。式Iの例示的化合物では、Yは出現するごとに独立に、OH、COOR3、またはCOOHである。式XVIIIの他の化合物は、mが0のものである。式XVIIIの他の化合物は、mが1のものである。式XVIIIの他の化合物は、nが4のものである。式XVIIIの他の化合物は、nが5のものである。式XVIIIの他の化合物は、zが0のものである。式XVIIIの他の化合物は、zが1のものである。式XVIIIの他の化合物は、Y1およびY2がそれぞれ独立にC1~C6アルキルのものである。式Iの他の化合物は、Y1およびY2がそれぞれメチルのものである。式Iの他の化合物は、R1およびR2の存在それぞれと、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成しているものである。別の実施形態では、本発明は、式XIXの化合物であって、aR1およびR2は出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、R1およびR2と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、bR11およびR12の存在それぞれと、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、cnは出現するごとに独立に、1から7までの範囲の整数であり、dXは、zが0から4までの整数であるCH2zまたはPhであり、emは出現するごとに独立に、0から4までの範囲の整数であり、fY1およびY2の存在がそれぞれ独立に、C1~C6アルキル、CH2OH、COOH、OCOR3,COOR3、SO3H、であり、ただし、iR3は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR4は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiiR5は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、gbが0または1であり、あるいは任意選択で、1つまたは複数の追加の炭素間結合が存在し、上記炭素間結合が存在する場合に、1つまたは複数の炭素間二重結合が完成する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。式XIXの例示的化合物は、R1およびR2の存在それぞれと、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成しているものである。別の実施形態では、本発明は、式XXの化合物であって、aR1およびR2は出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、R1およびR2と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、bR11およびR12の存在それぞれと、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、cnは出現するごとに独立に、1から7までの範囲の整数であり、dXは、zが0から4までの整数であるCH2zまたはPhであり、emは出現するごとに独立に、0から4までの範囲の整数であり、fY1およびY2の存在がそれぞれ独立に、C1~C6アルキル、CH2OH、COOH、OCOR3、COOR3、SO3H、であり、ただし、iR3は、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR4は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiiR5は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、gbは出現するごとに独立に0または1であり、あるいは任意選択で、1つまたは複数の追加の炭素間結合が存在し、上記炭素間結合が存在する場合に、1つまたは複数の炭素間二重結合が完成する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。別の実施形態では、本発明は、式XXIの化合物であって、aR1およびR2は出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、R1およびR2と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、bR11およびR12の存在それぞれと、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、cnは出現するごとに独立に、1から7までの範囲の整数であり、dXは、zが0から4までの整数であるCH2zまたはPhであり、emは出現するごとに独立に、0から4までの範囲の整数であり、fY1およびY2の存在がそれぞれ独立に、C1~C6アルキル、CH2OH、COOH、OCOR3、COOR3、SO3H、であり、ただし、iR3が、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR4は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiiR5は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、gbが0または1であり、あるいは任意選択で、1つまたは複数の追加の炭素間結合が存在し、上記炭素間結合が存在する場合に、1つまたは複数の炭素間二重結合が完成する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。別の実施形態では、本発明は、式XXIIの化合物であって、aR1およびR2は出現するごとに独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニ、C2~C6アルキニル、フェニル、ベンジルであるか、あるいは、R1およびR2と、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、bR11およびR12の存在それぞれと、それらが両方とも結合している炭素とが合わさってC3~C7シクロアルキル基を形成し、cnは出現するごとに独立に、1から7までの範囲の整数であり、dXは、zが0から4までの整数であるCH2zまたはPhであり、emは出現するごとに独立に、0から4までの範囲の整数であり、かつ、fY1およびY2の存在がそれぞれ独立に、C1~C6アルキル、CH2OH、COOH、OCOR3、COOR3、SO3H、であり、ただし、iR3が、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、フェニル、またはベンジルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは複数のハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、iiR4は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、かつ、置換されていないか、1つまたは2つのハロ、OH、C1~C6アルコキシ、またはフェニルの各基で置換されており、かつ、iiiR5は出現するごとに独立に、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはそれらの混合物を包含する。本発明は、本発明の1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。特定の医薬組成物は、担体、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含むことができる、薬学的に許容されるビヒクルをさらに含む。本発明は、老化、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖代謝障害、異脂肪血症、異リポタンパク血症、胆汁産生の促進、脂質逆輸送の促進、高血圧、インポテンス、炎症、インシュリン抵抗性、胆汁からの脂質除去、C反応性タンパク質の変調、肥満、胆汁からのオキシステロール除去、膵炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害、胆汁からのリン脂質除去、腎疾患、敗血症、代謝症候群障害例えば、X症候群、および血栓障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、本発明の化合物を、治療上有効な量投与することを含む方法を提供する。本発明は、家畜の肉の脂肪含有量を減少させる方法であって、そのような脂肪含有量の減少を必要とする家畜に、本発明の化合物または医薬組成物を、治療上有効な量投与することを含む方法をさらに提供する。本発明は、鳥禽卵のコレステロール含有量を減少させる方法であって、鳥禽種に、本発明の化合物を、治療上有効な量投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物は、担体、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含む医薬組成物に添合された場合に特に有用である。しかし、本発明の化合物は、賦形剤または希釈剤と共に投与する必要はなく、ゲルキャップまたは薬物送達装置で送達することもできる。本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物を、別の治療薬と併用投与する。もう一方の治療薬は、本発明の化合物を単独で投与した場合と比較して、付加的または相乗的な効果を提供する。他の治療薬の例には、ロバスタチン;チアゾリジンジオンまたはフィブレート;胆汁酸結合樹脂;ナイアシン;肥満防止薬;ホルモン;チロフォスチン;スルホニル尿素系薬物;ビグアナイド;αグルコシダーゼ阻害剤;アポリポタンパク質A-Iアゴニスト;アポリポタンパク質E;心臓脈管薬;HDL上昇剤;HDL促進剤、あるいはアポリポタンパク質A-I、アポリポタンパク質A-IVおよび/またはアポリポタンパク質遺伝子の調節物質が含まれるが、これらに限定されものではない。本発明の化合物の例示的な実例は、式I~XXIIによって包含され、さらに以下に示すもの、ならびに、それらの薬学的に許容される塩、水和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体も含む。5.1本発明の化合物の合成本発明の化合物は、スキーム1~23に示す合成法によって得ることができる。本発明の化合物およびその中間体を調製するのに有用な出発物質は、市販されているか、または知られている合成法および試薬を使用して、市販の物質から調製することができる。スキーム1は、式Xのモノ保護ジオールの合成を示し、式中、nは0~4の範囲の整数であり、R1およびR2は本明細書で定義するものであり、Eは本明細書で定義する脱離基である。スキーム1は、モノ保護ジオールX式中、nは0であるの合成を最初に概略し、ここでは、エステル4を、第一のR1p-M、次いで第二のR2p-M有機金属試薬と連続的に反応させ、それぞれヒドロキシ5およびアルコール6を与える。Mは金属基であり、pは金属の原子価の値である例えば、Liの原子価は1であり、Znの原子価は2である。適切な金属には、Zn、Na、Li、およびHalがヨード、ブロモ、またはクロロから選択されるハロゲン化物である-Mg-Halがあるが、これらだけには限られない。好ましくは、Mは-Mg-Hal、この場合、有機金属試薬、R1p-Mg-HalおよびR2p-Mg-Halは、グリニャール試薬として当技術分野で知られている。エステル4は市販されている例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、Wisconsinか、またはよく知られている合成法、例えば、適切な5-ハロ吉草酸市販されている、例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、Wisconsinのエステル化によって調製することができる。R1p-MおよびR2p-Mは市販されている例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、Wisconsinか、よく知られている方法によって調製することができる例えば、Kharasch他、GrignardReactionofNonMetallicSubstancesPrenticeHall、EnglewoodCliffsNJ、pp138~528およびHartleyPatai、TheChemistryoftheMetalCarbonBond、Vol4、Wileyニューヨーク、pp159~306およびpp162~175を参照のこと、両者の引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。第一のR1p-M、次いで第二のR2p-M有機金属試薬とエステル4の反応は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、MarchJAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、andStructure、第4版、1992、pp920~929およびEicher、Patai、TheChemistryoftheCarbonylGroup、pt1pp621~693Wileyニューヨーク、中に言及された一般的手順を使用して行うことができる。例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Comins他、1981、TetrahedronLett221085に記載された合成手順を使用することができる。一例として、R1p-Mの有機溶液約0.5~約1当量を、エステル4を含む攪拌した冷却約0°C~約-80°C溶液に、不活性雰囲気例えば、窒素下で加えることにより反応を行い、ケトン5を含む反応混合物を得ることができる。好ましくは、R1p-Mを、反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約1~2°C以内に保たれるような速度で加える。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの適切な分析法を使用することによって追うことができる。次に、R2p-Mの有機溶液約0.5~約1当量を、R1p-Mを加えるために使用したものと同じ方法でケトン5を含む反応混合物に加える。アルコール6を与える反応が実質的に終了した後、反応混合物をクエンチすることができ、生成物を後処理によって単離することができる。アルコール6を得るのに適した溶媒には、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒例えば、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタン、およびこれらの混合物があるが、これらだけには限られない。有機溶媒は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランであることが好ましい。次にアルコール6を、よく知られているウイリアムソンのエーテル合成を使用して、nが0であるモノ保護ジオールXに転換する。これは、-PGがヒドロキシ保護基である-O-PGと、アルコール6を反応させることを含む。ウイリアムソンのエーテル合成の一般的な考察に関しては、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、andStructure、第4版、1992、pp386~387、およびウイリアムソンのエーテル合成において有用な手順および試薬の列挙を参照のこと。例えば、LarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHニューヨーク、1989、pp446~448を参照のこと。この両方の参照文献は、参照により本明細書に組み込まれている。本明細書で使用する用語ヒドロキシ保護基とは、その保護目的が働くと、ヒドロキシ部分と可逆的に結合して、後の反応中にそのヒドロキシ部分を非反応性にし、選択的に開裂されてヒドロキシ部分を再生することができる基を意味する。ヒドロキシ保護基の例は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Greene、TW、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、17~237中に見られる。ヒドロキシ保護基は、塩基性反応ビヒクル中で安定しているが、酸により開裂することができることが好ましい。本発明と共に使用するのに適した、適切な塩基安定性、酸不安定性ヒドロキシ保護基の例には、エーテル、例えば、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス2-クロロエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、1-エトキシエチル、1-メチル-1-メトキシエチル、t-ブチル、アリル、ベンジル、o-ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、9-9-フェニル-10-オキソアントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジメチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、およびトリイソプロピルシリルなど;およびエステル、例えば、ピバロエート、アダマノエート、および2,4,6-トリメチルベンゾエートなどがあるが、これらだけには限られない。エーテル、特に特に直鎖エーテル、例えば、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス2-クロロエトキシメチルエーテルなどが好ましい。-PGはメトキシメチルCH3OCH2-であることが好ましい。ウイリアムソンのエーテル合成の条件下における、アルコール6と-O-PGの反応は、約0°C~約80°Cの範囲内の一定温度、好ましくはほぼ室温に保たれたHO-PG例えば、メトキシメタノールを含む攪拌した有機溶液に、塩基を加えることを含む。好ましくは塩基を、反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約1~2°C以内に保たれるような速度で加える。塩基は有機溶液として、あるいは非希釈形で加えることができる。塩基は、約15より大きい、好ましくは約20より大きいpKaを有するプロトンを脱プロトン化するのに充分な、塩基強度を有することが好ましい。当技術分野でよく知られているように、pKaは、Kaがプロトン輸送の平衡定数である等式pKa=-logpKaに従う、酸H-Aの酸性度の指標である。酸H-Aの酸性度は、その共役塩基-Aの安定性に正比例する。さまざまな有機酸のpKa値およびpKa測定の考察を列挙する表に関しては、参照により本明細書に組み込まれている、MarchJAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp248~272を参照のこと。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られない。好ましい塩基は、リチウムジイソプロピルアミドである。アルコール6と-OPGを反応させるのに適した溶媒には、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、エーテル、およびこれらの混合物、好ましくはテトラヒドロフランがあるが、これらだけには限られない。塩基を加えた後に、反応混合物は、約0°Cからほぼ室温の温度範囲内に調節することができ、好ましくは反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約1~2°C以内に保たれるような速度で、アルコール6を加えることができる。アルコール6は有機溶媒に希釈することができ、あるいはその非希釈形で加えることができる。生成した反応混合物は、適切な分析法を使用することによって、好ましくはガスクロマトグラフィーによって測定して、反応が実質的に終了するまで攪拌し、次いでモノ保護ジオールXを、後処理および精製によって単離することができる。次に、スキーム1は、nが1であるモノ保護ジオールXを合成するのに有用な方法を概略する。最初に、Eが適切な脱離基である化合物7を、R1およびR2が前に定義したものであり、R8がH、C1~C6アルキルまたはC6アリルである化合物8と反応させ、化合物9を与える。適切な脱離基は当技術分野でよく知られており、例えば、塩化物、臭化物、およびヨウ化物などのハロゲン化物;アリル-またはアルキルスルホニロキシ、置換アリルスルホニロキシ例えば、トシロキシまたはメシロキシ;置換アルキルスルホニロキシ例えば、ハロアルキルスルホニロキシ;C6アリルオキシまたは置換C6アリルオキシ;およびアシルオキシ基があるがこれらだけには限られない。化合物7は市販されている例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、Wisconsinか、あるいはブタンジオールのハロゲン化またはスルホン化などの、よく知られている方法によって調製することができる。化合物8も市販されている例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、Wisconsinか、あるいはLarockComprehensiveOrganicTransformationsWileyVCHニューヨーク、1999、pp1754~1755および1765中に列挙された方法などのよく知られている方法によって調製することができる。タイプ8のエステルのアルキル化に関する総説は、J.MulzerによりComprehensiveOrganicFunctionalTransformations、Pergamon、Oxford1995、pp148~151中に与えられており、化合物7と化合物8を反応させるための例示的な合成手順は、米国特許第5,648,387号、コラム6、およびAckerly他、JMedChem1995、pp1608に記載されており、すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。この反応は、適切な塩基の存在を必要とする。好ましくは、適切な塩基は、約25より大きいpKa、より好ましくは約30より大きいpKaを有する。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られない。リチウムジイソプロピルアミドなどの、金属アミド塩基が好ましい。好ましくは、化合物7と化合物8を反応させるために、適切な塩基の約1~約2当量の溶液を、不活性雰囲気下において、エステル8および適切な有機溶媒を含む攪拌した溶液に加え、このとき溶液は約-95°Cからほぼ室温、好ましくは約-78°Cから約-20°Cの範囲内の一定温度に保つ。添加前に、適切な有機溶媒中に塩基を希釈することが好ましい。1時間当たり約1.5モルの速度で塩基を加えることが好ましい。化合物7と化合物8の反応に適した有機溶媒には、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒例えば、ペンタン、ヘキサン、およびヘプタン、およびこれらの混合物があるが、これらだけには限られない。塩基を加えた後に、反応混合物を約1~約2時間攪拌し、好ましくは適切な有機溶媒に溶かした化合物7を、好ましくは反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約1~2°C以内に保たれるような速度で加える。化合物7を加えた後に、反応混合物の温度は、約-20°Cからほぼ室温の温度範囲内、好ましくはほぼ室温に調節することができ、反応混合物は、適切な分析法、好ましくは薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーを使用することによって測定して、反応が実質的に終了するまで攪拌する。次いで反応混合物をクエンチし、nが1である化合物9を、後処理によって単離することができる。次いで、アルコール6と-O-PGの反応に関して前に記載したプロトコルに従い、化合物9と-O-PGを反応させることによって、化合物10を合成する。次に、化合物10を適切な還元剤を用いて化合物10のエステル基をアルコール基に還元することによって、nが1であるモノ保護ジオールXに転換することができる。広くさまざまな試薬が、このようなエステルをアルコールに還元するために利用でき、例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、MHudlicky、ReductionsinOrganicChemistry、第2版、1996pp212~217を参照されたい。水素化物型還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素リチウムトリエチル、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムトリメトキシアルミニウム、または水素化ナトリウムビス2-メトキシアルミニウムを用いて還元を行うことが好ましい。エステルをアルコールに還元するための例示的手順に関しては、Nystrom他、1947、JAmChemSoc691197およびMoffet他、1963、OrgSynth、Collect834、水素化リチウムナトリウムBrown他、1965、JAmChemSoc875614、水素化リチウムトリメトキシアルミニウムCemy他、1969、CollectCzechChemCommun341025、水素化ナトリウムビス2-メトキシアルミニウムNystrom他、1949、JAmChem71245、水素化ホウ素リチウムおよびBrown他、1980、JOrgChem451、水素化ホウ素リチウムトリエチルを参照のこと。すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウム、および有機溶媒を含む攪拌混合物に、化合物10の有機溶液を加えることによって、還元を行うことが好ましい。添加の最中、反応混合物は、約-20°Cから約-80°Cの範囲内の一定温度、好ましくはほぼ室温に保つ。9と-OPGを反応させるのに適した有機溶媒には、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはその混合物、好ましくはテトラヒドロフランがあるが、これらだけには限られない。添加の後、反応混合物は、ほぼ室温から約60°Cの範囲内の一定温度で、適切な分析法、好ましくは薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーを使用することによって測定して、反応が実質的に終了するまで攪拌する。次いで反応混合物をクエンチし、nが1であるモノ保護ジオールXを、後処理および精製によって単離することができる。スキーム1は、モノ保護ジオールXをホモログ化するための3ステップ合成順序であって、aハロゲン化-CH2OHから-CH2-Halへの転換、bカルボニル化-Halを-CHOで置換およびc還元-CHOからCH2OHへの転換を含み、a、bおよびcの反応順序がnの値を1増大させる3ステップの合成順序を次に示す。ステップaでは、Halがクロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはヨードからなる群から選択されるハロゲン化物である保護ハロ-アルコール11を、よく知られている方法を使用して、モノ保護ジオールXをハロゲン化することによって調製することができるアルコールをハロゲン化物に転換するための、さまざまな方法の考察に関しては、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp431~433を参照のこと。例えば、保護ヨード-アルコール11は、Ph3/I2/イミダゾールGaregg他、1980、JCSPerkinI2866、1,2-ジフェニレンホスホロクロリジト/I2Corey他、1967、JOrgChem824160、または好ましくはMe3SiCl/NaIOlah他、1979、JOrgChem448、1247を用いた処理によって、モノ保護ジオールXから始めて合成することができ、すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。ステップb;保護ハロ-アルコール11などのハロゲン化アルキルのカルボニル化は、Olah他、1987、ChemRev874、671およびMarch、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp483~484中に総説されており、この2つはここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。保護ハロ-アルコール11は、Maddaford他、1993、JOrgChem584132Becker他、1982、JOrgChem3297またはMyers他、1992、JAmChemSoc1149369に記載された手順を使用して、LiBF3Et2O/HCONMe2、あるいは代替的に、Olah他、1984、JOrgChem493856またはVogtle他、1987、JOrgChem525560に記載された手順を使用して、有機金属/N-ホルミルホルモリンを用いてカルボニル化することができ、すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。Olah他、1984、JOrgChem493856に記載された方法が好ましい。アルデヒド12からモノ保護ジオールXを合成するのに有用な還元ステップcは、アルデヒドを対応するアルコールに還元するための当技術分野でよく知られている方法考察に関しては、MHudlicky、ReductionsinOrganicChemistry、第2版、1996pp137~139を参照のこと、例えば、接触水素化例えば、Carothers、1949、JAmChemSoc461675を参照のことによって、あるいは好ましくはアルデヒド12と水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤を反応させることによって行うことができる例えば、Chaikin他、1949、JAmChemSoc713245Nystrom他、1947、JAmChemSoc691197およびNystrom他、1949、JAmChem713245に記載された手順を参照のこと。これらはすべて、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。水素化リチウムアルミニウムを用いた還元が好ましい。スキーム2は、Y、R1、R2、Zおよびmが前に定義したものである、保護アルコール12aを合成するための方法を概略する。保護アルコール12aは、W12がCR1R2-Yである式W12-Zm-OPGの化合物に対応する。Yが-COOH基を含む保護アルコール16は、第一級アルコールをカルボン酸に酸化するのに適した物質を用いて、モノ保護ジオールXを酸化することによって合成することができる考察に関しては、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれているMHudlicky、OxidationsinOrganicChemistry、ACSMonograph186、1990、pp127~130を参照のこと。適切な酸化剤には、二クロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、過マンガン酸ナトリウム一水和物、および過マンガン酸カリウムがあるがこれらだけには限られない、すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。好ましい酸化試薬は、二クロム酸ピリジニウムである。他の合成手順では、Bailey他、1990、JOrgChem555404およびYanagisawa他、1994、JAmChemSoc1166130に記載されたのと同様に、Yが-COOH基を含む保護アルコール16は、Xがヨウ素である保護ハロ-アルコール15をCOまたはCO2で処理することによって合成することができ、この2つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。R5が前に定義したものである-COOR5をYが含む保護アルコール16は、R5OHの存在下でモノ保護ジオールXを酸化することによって合成することができるMarch、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp1196を概略的に参照のこと。このような酸化に関する例示的手順は、Stevens他、1982、TetrahedronLett234647HOCl、Sundararaman他、1978、TetrahedronLett1627O3/KOH、Wilson他、1982、JOrgChem471360t-BuOOHEt3NおよびWilliams他、1988、TetrahedronLett295087Br2に開示されており、この4つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。好ましくは、Yが-COOR5基を含む保護アルコール16は、R5OHを用いたエステル化によって、対応するカルボン酸すなわちYが-COOHを含む16から合成する例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、p393~394を参照のこと。他の代替的な合成では、Yが-COOR5を含む保護アルコール16は、遷移金属錯体とのカルボニル化によって、保護ハロアルコール14から調製することができる例えば、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、p484~486、Urata他、1991、TetrahedronLett3236、4733およびOgata他、1969、JOrgChem3985を参照のこと、この3つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。R5が前に定義したものである-COOR5をYが含む保護アルコール16は、モノ保護ジオールXと、ハロゲン化アシルなどのカルボキシレート同等物すなわち、Halがヨード、ブロモ、またはクロロであるR5CO-Hal、例えば、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、p392およびOrgSynthCollVolIII、Wiley、NY、pp142、144、167、および187を参照のこと、または無水物すなわち、R5CO-O-OOR5、例えば、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、p392~393およびOrgSynthCollVolIII、Wiley、ニューヨーク、pp11、127、141、169、237、281、428、432、690、および833を参照のこと。すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれているの、アシル化によって調製することができる。好ましくは、モノ保護ジオールX、カルボキシレート同等物、および有機溶媒を含む溶液に、塩基を加えることによって反応を行い、この溶液は、0°Cからほぼ室温の範囲内の一定温度に保つことが好ましい。モノ保護ジオールXとカルボキシレート同等物を反応させるのに適した溶媒には、ジクロロメタン、トルエン、およびエーテルなどがあるが、これらだけには限られず、ジクロロメタンが好ましい。適切な塩基には、水酸化物源、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム;あるいはアミン、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジンなどがあるが、これらだけには限られず、アミンが好ましい。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの、適切な分析法を使用することによって追うことができ、実質的に終了したとき、生成物を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。Yが以下のリン酸エステル基の1つを含み、上式でR6が前に定義したものである保護アルコール16は、よく知られている方法に従い一般的な総説に関しては、CorbridgePhosphorusAnOutlineofitsChemistry、Biochemistry、andUses、StudiesinInorganicChemistry、第3版、pp357~395Ramirez他、1978、AceChemRes11239およびKalckareBiologicalPhosphorylations、PrenticeHall、ニューヨークJBSweenyinComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations、ARKatritzky、OMethCohnおよびCWRees、EdsPergamonOxford、1995、vol2、pp104~109、を参照のこと、この4つはここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、モノ保護ジオールXのリン酸化によって調製することができる。下式のモノリン酸基であって、上式でR6が前に定義したものであるモノリン酸基をYが含む保護アルコール16は、約2時間~約24時間、約100°C~約150°Cの範囲内の一定温度において、キシレンまたはトルエンなどの適切な溶媒中で、オキシ塩化リンでモノ保護ジオールXを処理することによって調製することができる。適切な分析法を使用することによって、反応が実質的に終了したと思われる後、反応混合物をR6-OHで加水分解する。適切な手順は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、HoubenWeyl、MethodenderOrganischeChemie、GeorgThiemeVerlagStuttgart1964、volXII2、pp143~210および872~879中に言及されている。あるいは、両方のR6が水素であるとき、モノ保護ジオールXとポリリン酸シリルを反応させることによって、あるいはそれらのベンジルまたはフェニルエステルの水素添加分解によって合成することができる。他の代替的手順では、R6がC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであるとき、モノリン酸エステルは、モノ保護ジオールXと適切に置換されたホスホラミダイトを反応させ、次に中間体をm-クロロ過安息香酸で酸化することによってYu他、1988、TetrahedronLett29979、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、あるいはモノ保護ジオールXとジアルキルまたはジアリル置換ホスホロクロリデートを反応させることによってPop他、1997、OrgPrepおよびProcInt29341、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、調製することができる。ホスホラミダイトは市販されている例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、Wisconsinか、あるいは文献中の手順に従って容易に調製される例えば、Uhlmann他、1986、TetrahedronLett271023およびTanaka他、1988、TetrahedronLett29199を参照のこと、この2つはここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。ホスホロクロリデートも市販されている例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、Wisconsinか、あるいは文献中の方法に従って調製される例えば、Gajda他、1995、Synthesis254099。さらに他の代替的合成では、Yがモノリン酸基を含みR6がアルキルまたはアリルである保護アルコール16は、Stowell他、1995、TetrahedronLett3611、1825に記載された手順に従って、IPOR63とモノ保護ジオールXを反応させることによって、あるいは適切なジアルキルまたはジアリルホスフェートを用いた保護ハロアルコール14のアルキル化によって調製することができる例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Okamoto、1985、BullChemSocJpn583393を参照のこと。下式の二リン酸基であって、上式でR6が前に定義したものである二リン酸基をYが含む保護アルコール16は、前に論じた下式のモノホスフェートと下式のホスフェート市販されている、例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、Wisconsinを、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下において、HoubenWeyl、MethodenderOrganischeChemie、GeorgThiemeVerlagStuttgart1964、volXII2、pp881~885に記載されたのと同様に反応させることによって合成することができる。同じ方法で、下式の三リン酸基、をYが含む保護アルコール16は、前に論じた下式のジホスフェート保護アルコールと下式のホスフェートを前に記載したのと同様に反応させることによって合成することができる。あるいは、R6がHであるとき、Yが三リン酸基を含む保護アルコール16は、モノ保護ジオールXとサリシルホスホロクロリデート次いでピロリン酸を反応させ、その後、こうして得た付加体をピリジン中にヨウ素で開裂させることにより得ることによって、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Ludwig他、1989、JOrgChem54631に記載されたのと同様に調製することができる。Yが-SO3Hまたは以下のからなる群から選択される複素環基である、保護アルコール16は、保護ハロ-アルコール14からハロゲン化物を除去することによって、調製することができる。したがって、Yが-SO3Hであるとき、保護アルコール16は、保護ハロ-アルコール14と亜硫酸ナトリウムを反応させることによって、GilbertSulfonationandRelatedReactionsWileyニューヨーク、1965、pp136~148およびpp161~163OrgSynthCollVolII、Wiley、NY、558、564およびOrgSynthCollVolIV、Wiley、ニューヨーク、529に記載されたのと同様に合成することができ、この3つはいずれも、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。Yが前述の複素環の1つであるとき、保護アルコール16は、塩基の存在下で、保護ハロ-アルコール14と対応する複素環を反応させることによって調製することができる。複素環は市販されている例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、Wisconsinか、あるいはよく知られている合成法によって調製されるここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Ware、1950、ChemRev46403~470に記載された手順を参照のこと。約10~約48時間、ほぼ室温~約100°Cの範囲内、好ましくは約50°C~約70°Cの範囲内の一定温度において、14、複素環、および溶媒を含む混合物を攪拌することによって、反応を行うことが好ましい。適切な塩基には、水酸化物塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどがある。保護アルコール16を形成する際に使用する溶媒は、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールなど、およびこれらの混合物から選択されることが好ましい。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの、適切な分析法を使用することによって追うことができ、実質的に終了したとき、生成物を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。Yがから選択されるヘテロアリール環であるとき、保護アルコール16は、適切なヘテロアリール環を金属化し、次いで生成した金属化ヘテロアリール環と保護ハロ-アルコール14を反応させることによって調製することができる総説に関しては、KatritzkyHandbookofHeterocyclicChemistry、PergamonPressOxford1985を参照のこと。ヘテロアリール環は市販されているか、あるいはよく知られている合成法により調製される例えば、Joule他、HeterocyclicChemistry、第3版、1995DeSarlo他、1971、JChemSoc86Oster他、1983、JOrgChem484307Iwai他、1966、ChemPharmBull、141277および米国特許第3,152,148号を参照のこと。すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。本明細書で使用する、用語金属化は、炭素-金属結合の形成を意味するものであり、この結合は実質的にイオン性であってよい。金属化は、好ましくは約25以上のpKaを有する、より好ましくは約35より大きいpKaを有する約2当量の強有機金属塩基を、適切な有機溶媒、および複素環を含む混合物に加えることによって行うことができる。2当量の塩基が必要であり、1当量の塩基が-OH基または-NH基を脱プロトン化し、第2当量の塩基がヘテロアリール環を金属化する。あるいは、ヘテロアリール環のヒドロキシ基は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Greene、TW、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、17~237に記載されたのと同様に、塩基安定性、酸不安定性の保護基で保護することができる。ヒドロキシ基が保護されている場合、1当量の塩基のみが必要とされる。適切な塩基安定性、酸不安定性のヒドロキシル-保護基の例には、エーテル、例えば、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス2-クロロエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、1-エトキシエチル、1-メチル-1-メトキシエチル、t-ブチル、アリル、ベンジル、o-ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、9-9-フェニル-10-オキソアントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジメチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリルなど;およびエステル、例えば、ピバロエート、アダマノエート、および2,4,6-トリメチルベンゾエートなどがあるが、これらだけには限られない。エーテル、特に特に直鎖エーテル、例えば、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス2-クロロエトキシメチルエーテルなどが好ましい。塩基のpKaは、脱プロトン化される複素環のプロトンのpKaより高いことが好ましい。さまざまなヘテロアリール環に関するpKaの列挙に関しては、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Fraser他、1985、CanJChem633505を参照のこと。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られない。望むならば、有機金属塩基を、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミンまたはヘキサメチルホスホラミドなどの錯化剤を用いて活性化させることができる1970、JAmChemSoc924664、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。Yがヘテロアリール環である保護アルコール16を合成するのに適した溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびペンタンなどの炭化水素があるが、これらだけには限られない。一般に金属化は、ヘテロ原子の誘導効果のためにαからヘテロ原子に起こるが、しかしながら、塩基と溶媒の同一性、試薬添加の順序、試薬添加の時間、および反応および添加温度などの条件の変更を、当業者により修正して、望ましい金属化の位置を達成することができる例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Joule他、HeterocyclicChemistry、第3版、1995、pp30~42を参照のこと。あるいは、金属化の位置は、ハロゲン化ヘテロアリール基を使用することによって調節することができ、ハロゲンは金属化が望ましいヘテロアリール環の位置に局在する例えば、Joule他、HeterocyclicChemistry、第3版、1995、pp33およびSaulnier他、1982、JOrgChem47757を参照のこと、この2つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。ハロゲン化ヘテロアリール基は市販されている例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、Wisconsinか、あるいはよく知られている合成法により調製することができる例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Joule他、HeterocyclicChemistry、第3版、1995、pp78、85、122、193、234、261、280、308を参照のこと。金属化の後、金属化ヘテロアリール環を含む反応混合物を、約0°Cからほぼ室温の温度範囲内に調節し、溶媒で希釈したかあるいは非希釈形の保護ハロ-アルコール14を、好ましくは反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約1~2°C以内に保たれるような速度で加える。保護ハロ-アルコール14を加えた後に、ほぼ室温とほぼ溶媒の沸点温度の範囲内の一定温度で、反応混合物を攪拌し、適切な分析技法、好ましくは薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーによって、反応の進行を調べることができる。反応が実質的に終了した後、保護アルコール16を後処理および精製によって単離することができる。保護ハロ-アルコール14、塩基、溶媒の同一性、試薬添加の順序、時間、および温度などの条件を当業者により修正して、収率および選択性を最適化することができることは理解されよう。このような転換において使用することができる例示的な手順は、Shirley他、1995、JOrgChem20225Chadwick他、1979、JChemSoc、PerkinTrans12845Rewcastle、1993、AdvHetChem56208Katritzky他、1993、AdvHetChem56155およびKessar他、1997、ChemRev97721に記載されている。Yがであるとき、保護アルコール16は、Belletire他、1988、SyntheticCommun182063に記載されたのと同様に、それらの対応するカルボン酸誘導体Yが-CO2Hである16から、あるいはSkinner他、1995、JAmChemSoc775440に記載されたのと同様に、対応する塩化アシルYが―CO-ハロである16から調製することができ、両方の引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。ハロゲン化アシルは、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、p437~438に記載された手順などのよく知られている手順によって、カルボン酸から調製することができる。Yが、R7が前に定義したものであるであるとき、保護アルコール16は、Kosolapoff、1951、OrgReact6273に記載された手順に従い、保護ハロアルコール15とトリアルキルホスファイトを最初に反応させ、次に、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Smith他、1957、JOrgChem22265に記載された手順に従い、誘導型ホスホン酸ジエステルとアンモニアを反応させることによって調製することができる。Yがであるとき、保護アルコール16は、Sianesi他、1971、ChemBer1041880およびCampagna他、1994、Farmaco、EdSci49653に記載されたのと同様に、それらのスルホン酸誘導体すなわちYが-SO3Hである16とアンモニアを反応させることによって調製することができ、これらの引用文献の両方が、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。スキーム2中にさらに示すように、保護アルコール16は脱保護することができ、アルコール20aを与える。脱保護法は、アルコール保護基の同一性に依存する、例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Greene、TW、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、17~237中に挙げられた手順を参照のこと、特にページ48~49を参照のこと。当業者は、適切な脱保護手順を容易に選択することができるであろう。アルコールがエーテル官能基として保護されるとき例えば、メトキシメチルエーテル、水性またはアルコール酸で、アルコールを脱保護することが好ましい。適切な脱保護試薬には、塩酸水、メタノールに溶かしたp-トルエンスルホン酸、エタノールに溶かしたピリジニウム-p-トルエンスルホン酸塩、メタノールに溶かしたAmberlystH-15、エチレン-グリコール-モノエチルエーテルに溶かしたホウ酸、水-テトロヒドロフラン混合物に溶かした酢酸があるが、これらだけには限られず、塩酸水が好ましい。このような手順の例は、Bernady他、1979、JOrgChem441438Miyashita他、1977、JOrgChem423772Johnston他、1988、Synthesis393Bongini他、1979、Synthesis618およびHoyer他、1986、Synthesis655Gigg他、1967、JChemSocC、431およびCorey他、1978、JAmChemSoc1001942中にそれぞれ記載されており、これらの全てが、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。スキーム3は、保護ラクトンアルコール20およびラクトンアルコール13aの合成を示す。化合物20および13aは、W12が以下のものから選択されるラクトン基である、式W12-Zm-OPGおよびW12-Zm-OHの化合物にそれぞれ対応する。保護ラクトンアルコール20は、よく知られている縮合反応およびミカエル反応の変形を使用することによって、式17、18、または19の化合物から調製することができる。ラクトンを合成するための方法は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、MultzerinComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations、ARKatritzky、OMethCohnおよびCWRees、EdsPergamonOxford、1995、vol5、pp161~173に開示されている。モノ保護ジオール19、求電子保護アルコール18、およびアルデヒド19は商業上容易に入手可能なエーテルであり例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、WI、あるいはよく知られている合成手順により入手可能である。W12が下式のβ-ラクトン基であるであるとき、保護ラクトンアルコール20は、Masamune他、1976、JAmChemSoc987874およびDanheiser他、1991、J、OrgChem561176の手順に従い一点付加ラクトン化によって、それぞれアルデヒド19および求電子保護アルコール18から調製することができ、この2つはここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。この一点付加ラクトン化法は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、MultzerinComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations、ARKatritzky、OMethCohnおよびCWRees、EdsPergamonOxford、1995、vol5、pp161によって総説されている。W12が下式のγ-またはδ-ラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール20は、よく知られている合成法に従いアルデヒド19から調製することができる。例えば、Masuyama他、2000、JOrgChem65494Eisch他、1978、JOrganoMetChemC8160Eaton他、1947、JOrgChem371947Yunker他、1978、TetrahedronLett4651Bhanot他、1977、JOrgChem421623Ehlinger他、1980、JAmChemSoc1025004およびRaunio他、1957、JOrgChem22570に記載された方法、すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。例えば、Masuyama他、2000、JOrgChem65494に記載されたのと同様に、アルデヒド19を、適切な有機溶媒中で、好ましくは約25以上のpKaを有する、より好ましくは約35より大きいpKaを有する約1当量の強有機金属塩基で処理して、反応混合物を与えることができる。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られず、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。適切な溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランがあるが、これらだけには限られない。反応混合物の温度は、約0°C~約100°C、好ましくはほぼ室温~約50°Cの範囲内に調節する、下式のハロゲン化物であって、上式でzが1または2である溶媒で希釈してあるかあるいは非希釈形ハロゲン化物を加える。反応混合物を、約2時間~約48時間、好ましくは約5~約10時間の間攪拌し、その間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの適切な分析法を使用することによって追うことができる。反応が実質的に終了したと思われるとき、保護ラクトンアルコール20を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。W12が下式のγ-またはδ-ラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール20は、強塩基で対応するラクトンを脱プロトン化し、ラクトンエノレートを与え、エノレートと求電子保護アルコール20を反応させることによって合成することができる。ラクトンなどの活性メチレン化合物のエノレート形成の詳細な考察に関しては、HouseModernSyntheticReactionsWABenjamin、IncPhilippines1972pp492~570を参照のこと、およびラクトンエノレートとカルボニル化合物などの求電子物質の反応の考察に関しては、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp944~945を参照のこと、この2つはここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。ラクトン-エノレート形成は、好ましくは約25以上のpKaを有する、より好ましくは約35より大きいpKaを有する約1当量の強有機金属塩基を、適切な有機溶媒およびラクトンを含む混合物に加えることによって行うことができる。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られず、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。ラクトン-エノレート形成に適した溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランがあるが、これらだけには限られない。エノレート形成の後、反応混合物の温度は、約-78°C~ほぼ室温、好ましくは約-50°C~約0°Cの範囲内に調節し、求電子保護アルコール18溶媒で希釈してあるかあるいは非希釈形を、好ましくは反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約1~2°C以内に保たれるような速度で加える。反応混合物を、約15分~約5時間の間攪拌し、その間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの適切な分析法を使用することによって追うことができる。反応が実質的に終了したと思われるとき、保護ラクトンアルコール20を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。W12が下式のラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール20は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、米国特許第4,622,338号に記載された手順に従い、アルデヒド19から調製することができる。W12が下式のγ-またはδ-ラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール20は、3ステップの順序に従い調製することができる。最初のステップは、求電子保護アルコール18とコハク酸エステルすなわち、R9O2CCH2CH2CO2R9、前式でR9はアルキルである、またはグルタル酸エステルすなわち、R9O2CCH2CH2CH2CO2R9、前式でR9はアルキルであるの塩基仲介型反応を含み、式21のジエステル中間体であって:γまたはδラクトン基が望ましいかどうかに応じてxが1または2である、ジエステル中間体を与える。この反応は、好ましくは約25以上のpKaを有する、より好ましくは約35より大きいpKaを有する約1当量の強有機金属塩基を、適切な有機溶媒およびコハク酸エステルまたはグルタル酸エステルを含む混合物に加えることによって、行うことができる。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られず、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。適切な溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランがあるが、これらだけには限られない。エノレート形成の後、反応混合物の温度は、約-78°C~ほぼ室温、好ましくは約-50°C~約0°Cの範囲内に調節し、求電子保護アルコール18溶媒で希釈してあるかあるいは非希釈形を、好ましくは反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約1~2°C以内に保たれるような速度で加える。反応混合物を、約15分~約5時間の間攪拌し、その間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの、適切な分析法を使用することによって追うことができる。反応が実質的に終了したと思われるとき、ジエステル中間体を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。第2ステップでは、このジエステル中間体を水素化物還元剤を用いて還元して、式22のジオールを得ることができる:ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、p1214中に言及された手順に従い、還元を行うことができる。適切な還元剤には、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化ホウ素リチウムがあるが、これらだけには限られない。第3ステップでは、Yoshikawa他、1986、JOrgChem512034およびYoshikawa他、1983、TetrahedronLett262677の手順に従い、ジオールをRuH2PPh34を用いて酸化により、生成物、保護ラクトンアルコール20に環化することができ、この2つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。W12が下式のラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール20は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Tomioka他、1995、TetrahedronLett364275に記載されたのと同様に、Eがハロゲン化物である求電子保護アルコール18のグリニャール塩と、市販の5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、Wisconsinを、触媒量の1-ジメチルアミノアセチルピロリジン-2イルメチル-ジアリルホスフィン-ヨウ化銅I複合体の存在下において反応させることによって合成することができる。スキーム4は、保護アルコール14を合成するための方法を概略する。nが1~5の範囲の整数である化合物14は、示した一般的な合成戦略を使用し、スキーム1に関して論じたプロトコルからの合成プロトコルを適合させて、化合物11から調製することができる。次にスキーム4は、nが0である化合物14を合成するための一般的な戦略を示す。最初に、R8が前に定義したものであるエステル27を、R8OHの存在下でモノ保護ジオールXを酸化することによって合成するMarch、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、p1196を概略的に参照のこと。このような酸化に関する例示的な手順は、Stevens他、1982、TetrahedronLett234647HOClSundararaman他、1978、TetrahedronLett1627O3/KOHWilson他、1982、JOrgChem471360t-BuOOH/Et3NおよびWilliams他、1988、TetrahedronLett295087Br2に記載されており、この4つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。スキーム1に示した合成手順を適合させて、化合物28をnが0である化合物14に転換する。スキーム5は、W12がCR1R2-CH2cCR3R4-Yである、W12-Zm-OPGおよびW12-Zm-OHにそれぞれ対応する、保護アルコール29およびアルコール15aを合成するための方法を概略する。出発物質14、26、および28の合成はスキーム4に示し、合成法および手順は、スキーム2に関して記載したものを適合させることができる。スキーム6は、保護ラクトンアルコール30およびラクトンアルコール16aの合成を示す。化合物30および16aは、W12がCR1R2CH2c-VでありVが以下の基から選択される基である化合物W12-Zm-OHに、対応する式の化合物に対応する:スキーム6に示すように、保護ラクトンアルコール30およびラクトンアルコール16aは、スキーム3に関して前に論じた方法および手順を適合させることによって、式X、11、または12の化合物から合成することができる。スキーム7は、ハロゲン化物18eの合成を示す。ハロゲン化物18は、さまざまな方法によって合成することができる。1つの方法は、スルホン酸エステル、例えば、トシレート、ブロシレート、メシレート、またはノシレートなどの脱離基への、アルコールの転換を含む。次いでこの中間体を、THFまたはエーテルなどの溶媒中で、X-がI-、Be-、またはCr-であるX-の源で処理する。ビニルおよびフェニルアルコールをチオールに転換するための一般的方法は、最初にアルコールを脱離基例えば、トシレートに転換し、次いでハロゲン化求電子物質で処理することを含む。スキーム8は、化合物Iの合成を概略する。最初のステップでは、化合物I’の形成に適した条件下で、化合物17化合物X、11、12、13、14、15、および16は17によって含まれると化合物31を反応させることによって、化合物Iを合成する。アルコール6からのモノ保護ジオールXの合成に関して、前にスキーム1で論じた条件および方法を、化合物17の合成に適合させることができる。Yが前に定義した適切な脱離基、好ましくは無水物、エステル、またはアミド基である化合物31は、商業上容易に入手可能であり例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、WI、あるいはよく知られている合成法により入手可能である。化合物I’は、アルキル-デ-アシルオキシ置換に適した条件下で、化合物31と化合物17を反応させることによって得られる。化合物I’は、その全容が参照により本明細書に組み込まれている、2001年10月11に出願された米国特許出願第09/976,938号に記載されたのと同様に調製することもできる総説に関しては、KharaschReinmuth、GrignardReactionsofNonmetallicSubstancesPrenticeHallEnglewoodCliffs、NJ、1954、pp561~562および846~908を参照のこと。好ましい手順では、無水物、カルボン酸エステル、またはアミドのケトンへの転換は、有機金属化合物を用いて行うことができる。特定の手順では、HMPAの存在下で溶媒を用いて低温でグリニャール試薬の逆添加を使用して処理すると、無水物およびカルボン酸がケトンを与える。Newman、JOrgChem1948、13、592HuetEmpotzJubierTetrahedron1973、29、479およびLarock、ComprehensiveOrganicTransformationsVCHニューヨーク、1989、pp685~686、693~700を参照のこと。チオアミドを有機リチウム化合物アルキルまたはアリルで処理することによって、ケトンを調製することもできる。TominagaKohraHosorniTetrahedronLett1987、28、1529を参照のこと。さらに、アルキルリチウム化合物を使用して、カルボン酸エステルからケトンを得ている。PetrovKaplanTsirJGenChemUSSR1962、32、691を参照のこと。トルエンなどの高沸点溶媒中で、反応を行わなければならない。二置換アミドを使用して、ケトンを合成することもできる。EvansJChemSoc1956、4691およびWakefieldOrganolithiumMethodsAcademicPressニューヨーク、1988、pp82~88を参照のこと。最後に化合物I’を、当業者に知られている方法を使用して還元して、ジオールIを得る。ComprehensiveOrganicTransformationsVCHニューヨーク、1989を参照のこと。ジオール化合物Iは立体異性体であり、したがって、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することができることは容易に理解される。立体異性体すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマーの分離は、当技術分野で知られている方法、例えば、キラル塩への転換および結晶化、キラルクロマトグラフィー、またはキラルHPLCによって行うことができる。スキーム9は、末端保護ヒドロキシル部分を含むエステルのα-二置換を示す。強い電子吸引基を含む化合物は、対応するエノレートに容易に転換される。これらのエノレートイオンは、求電子物質を容易に攻撃することができ、α-置換をもたらす。総説に関しては、参照により本明細書に組み込まれている、SomeModernMethodsofOrganicSynthesis、第3版、CambridgeUniversityPressCambridge、1986、pp1~26を参照のこと。典型的な手順は、Juaristi他、JOrgChem、56、1623およびJulia他、Tetrahedron、41、3717に記載されている。この反応は、第一級および第二級アルキル、アリル、およびベンジルに関して成功している。無極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを使用することが好ましい。相転移触媒を使用することもできる。ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Tundo他、JChemSoc、PerkinTrans1、1987、2159を参照のこと。追加的炭素を有するカルボン酸への転換は、ハロゲン化アシルをジアゾメタンで処理して、中間体ジアゾケトンを生成させることによって行い、これによって水および酸化銀の存在下で、ケトン中間体を追加的炭素原子を有するカルボン酸37に再転換する。反応を水中ではなくアルコール中で行う場合、エステルが回収される。参照により本明細書に明白に組み込まれている、VogelsTextbookofPracticalChemistry、LongmanLondon、1978、pp483Meier他、AngewChemIntEdEng1975、14、32~43を参照のこと。あるいは、知られている技法によってカルボン酸をエステル化することができる。この反応を繰り返して、カルボン酸と隣接したメチレン基を生成させることができる。スキーム10は、Y、R1、R2、Zおよびmが前に定義したものである、保護アルコール42aを合成するための方法を概略する。保護アルコール42aは、W12がCR1R2-Yである式W12-Zm-OPGの化合物に対応する。Yが-COOH基を含む保護アルコール42は、第一級アルコールをカルボン酸に酸化するのに適した物質を用いて、モノ保護ジオール39を酸化することによって合成することができる参照により本明細書に明白に組み込まれているMHudlicky、OxidationsinOrganicChemistry、ACSMonograph186、1990、pp127~130を参照のこと。適切な酸化剤には、二クロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、過マンガン酸ナトリウム一水和物、および過マンガン酸カリウムがあるがこれらだけには限られない、すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。好ましい酸化試薬は、二クロム酸ピリジニウムである。他の合成手順では、Bailey他、1990、JOrgChem555404およびYanagisawa他、1994、JAmChemSoc1166130に記載されたのと同様に、Yが-COOH基を含む保護アルコール42は、Xがヨウ素である保護ハロ-アルコール40をCOまたはCO2で処理することによって合成することができ、この2つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。R5が前に定義したものである-COOR5をYが含む保護アルコール42は、R5OHの存在下でモノ保護ジオール39を酸化することによって合成することができるMarch、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp1196を概略的に参照のこと。このような酸化に関する例示的手順は、Stevens他、1982、TetrahedronLett234647HOCl、Sundararaman他、1978、TetrahedronLett1627O3/KOH、Wilson他、1982、JOrgChem471360t-BuOOHEt3NおよびWilliams他、1988、TetrahedronLett295087Br2に開示されており、この4つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。好ましくは、Yが-COOR5基を含む保護アルコール42は、R5OHを用いたエステル化によって対応するカルボン酸すなわちYが-COOHを含む42から合成する例えば、参照により本明細書に明白に組み込まれている、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、p393~394を参照のこと。他の代替的な合成は、Yが-COOR5を含む保護アルコール42は、遷移金属錯体とのカルボニル化によって、保護ハロアルコール40から調製することができる例えば、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、p484~486、Urata他、1991、TetrahedronLett3236、4733およびOgata他、1969、JOrgChem3985を参照のこと、この3つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。R5が前に定義したものである-COOR5をYが含む保護アルコール42は、モノ保護ジオール39と、ハロゲン化アシルなどのカルボキシレート同等物すなわち、Halがヨード、ブロモ、またはクロロであるR5CO-Hal、例えば、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、Wiley、ニューヨーク、1992、p392およびOrgSynthCollVolIII、Wiley、ニューヨーク、pp142、144、167、および187を参照のこと、または無水物すなわち、R5CO-O-OOR5、例えば、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、p392~393およびOrgSynthCollVolIII、Wiley、ニューヨーク、pp11、127、141、169、237、281、428、432、690、および833を参照のこと。すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれているの、アシル化によって調製することができる。好ましくは、モノ保護ジオール39、カルボキシレート同等物、および有機溶媒を含む溶液に、塩基を加えることによって反応を行い、この溶液は、0°Cからほぼ室温の範囲内の一定温度に保つことが好ましい。モノ保護ジオール39とカルボキシレート同等物を反応させるのに適した溶媒には、ジクロロメタン、トルエン、およびエーテルなどがあるが、これらだけには限られず、ジクロロメタンが好ましい。適切な塩基には、水酸化物源、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム;あるいはアミン、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、またはジメチルアミノピリジンなどがあるが、これらだけには限られない。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの適切な分析法を使用することによって追うことができ、実質的に終了したとき、生成物を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。Yが以下のリン酸エステル基の1つを含み、上式でR6が前に定義したものである保護アルコール42は、よく知られている方法に従い一般的な総説に関しては、CorbridgePhosphorusAnOutlineofitsChemistry、Biochemistry、andUses、StudiesinInorganicChemistry、第3版、pp357~395Ramirez他、1978、AceChemRes11239およびKalckareBiologicalPhosphorylations、PrenticeHall、ニューヨークJBSweenyinComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations、ARKatritzky、OMethCohnおよびCWRees、EdsPergamonOxford、1995、vol2、pp104~109、を参照のこと、この4つは、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、モノ保護ジオールXのリン酸化によって調製することができる。下式のモノリン酸基であって、上式でR6が前に定義したものであるモノリン酸基をYが含む保護アルコール42は、約2時間~約24時間、約100°C~約150°Cの範囲内の一定温度において、キシレンまたはトルエンなどの適切な溶媒中で、オキシ塩化リンでモノ保護ジオール39を処理することによって調製することができる。適切な分析法を使用することによって、反応が実質的に終了したと思われる後、反応混合物をR6-OHで加水分解する。適切な手順は、参照により本明細書に明白に組み込まれている、HoubenWeyl、MethodenderOrganischeChemie、GeorgThiemeVerlagStuttgart1964、volXII2、pp143~210および872~879中に言及されている。あるいは、両方のR6が水素であるとき、モノ保護ジオールXとポリリン酸シリルを反応させることによって、あるいはそれらのベンジルまたはフェニルエステルの水素添加分解によって合成することができる。他の代替的手順では、R6がC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであるとき、モノリン酸エステルは、モノ保護ジオール39と適切に置換されたホスホラミダイトを反応させることによって、次に中間体をm-クロロ過安息香酸で酸化することによってYu他、1988、TetrahedronLett29979、参照により本明細書に明白に組み込まれている、あるいはモノ保護ジオール39とジアルキルまたはジアリル置換ホスホロクロリデートを反応させることによってPop他、1997、OrgPrepおよびProcInt29341、参照により本明細書に明白に組み込まれている、調製することができる。ホスホラミダイトは市販されている例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、Wisconsinか、あるいは文献中の手順に従い容易に調製される例えば、Uhlmann他、1986、TetrahedronLett271023およびTanaka他、1988、TetrahedronLett29199を参照のこと、この2つは、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。ホスホロクロリデートも市販されている例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、Wisconsinか、あるいは文献中の方法に従い調製される例えば、Gajda他、1995、Synthesis254099。さらに他の代替的合成では、Yがモノリン酸基を含みR6がアルキルまたはアリルである保護アルコール42は、Stowell他、1995、TetrahedronLett3611、1825に記載された手順に従い、IPOR63とモノ保護ジオール39を反応させることによって、あるいは適切なジアルキルまたはジアリルホスフェートを用いた保護ハロアルコール40のアルキル化によって調製することができる例えば、参照により本明細書に明白に組み込まれている、Okamoto、1985、BullChemSocJpn583393を参照のこと。下式の二リン酸基であって、上式でR6が前に定義したものである二リン酸基をYが含む保護アルコール42は、前に論じた下式のモノホスフェートと下式のホスフェート市販されている、例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、Wisconsinを、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下において、HoubenWeyl、MethodenderOrganischeChemie、GeorgThiemeVerlagStuttgart1964、volXII2、pp881~885に記載されたのと同様に反応させることによって合成することができる。同じ方法で、下式の三リン酸基、をYが含む保護アルコール42は、前に論じた下式のジホスフェート保護アルコールと下式のホスフェートを前に記載したのと同様に反応させることによって合成することができる。あるいは、R6がHであるとき、Yが三リン酸基を含む保護アルコール42は、モノ保護ジオール39とサリシルホスホロクロリデート次いでピロリン酸を反応させ、その後こうして得られた付加体をピリジン中のヨウ素で開裂させることによって、参照により本明細書に明白に組み込まれている、Ludwig他、1989、JOrgChem54631に記載されたのと同様に調製することができる。Yが-SO3Hまたは以下のからなる群から選択される複素環基である保護アルコール42は、保護ハロ-アルコール40からハロゲン化物を除去することによって、調製することができる。したがって、Yが-SO3Hであるとき、保護アルコール42は、保護ハロ-アルコール40と亜硫酸ナトリウムを反応させることによって、GilbertSulfonationandRelatedReactionsWileyニューヨーク、1965、pp136~148およびpp161~163OrgSynthCollVolII、Wiley、NY、558、564およびOrgSynthCollVolIV、Wiley、ニューヨーク、529に記載されたのと同様に合成することができ、この3つはいずれも、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。Yが前述の複素環の1つであるとき、保護アルコール42は、塩基の存在下で、保護ハロ-アルコール40と対応する複素環を反応させることによって、調製することができる。複素環は市販されている例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、Wisconsinか、あるいはよく知られている合成法によって調製される参照により本明細書に明白に組み込まれている、Ware、1950、ChemRev46403~470に記載された手順を参照のこと。約10~約48時間、ほぼ室温~約100°Cの範囲内、好ましくは約50°C~約70°Cの範囲内の一定温度において、40、複素環、および溶媒を含む混合物を攪拌することによって、反応を行うことが好ましい。適切な塩基には、水酸化物塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなどがある。保護アルコール42を形成する際に使用する溶媒は、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールなど、およびこれらの混合物から選択されることが好ましい。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの、適切な分析法を使用することによって追うことができ、実質的に終了したとき、生成物を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。Yがから選択されるヘテロアリール環であるとき、保護アルコール42は、適切なヘテロアリール環を金属化し、次いで生成した金属化ヘテロアリール環と保護ハロ-アルコール40を反応させることによって調製することができる総説に関しては、KatritzkyHandbookofHeterocyclicChemistry、PergamonPressOxford1985を参照のこと。ヘテロアリール環は市販されているか、あるいはよく知られている合成法により調製される例えば、Joule他、HeterocyclicChemistry、第3版、1995DeSarlo他、1971、JChemSoc86Oster他、1983、JOrgChem484307Iwai他、1966、ChemPharmBull、141277および米国特許第3,152,148号を参照のこと。すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。本明細書で使用する、用語金属化は、炭素-金属結合の形成を意味するものであり、この結合は実質的にイオン性であってよい。金属化は、好ましくは約25以上のpKaを有する、より好ましくは約35より大きいpKaを有する約2当量の強有機金属塩基を、適切な有機溶媒および複素環を含む混合物に加えることによって行うことができる。2当量の塩基が必要であり、1当量の塩基が-OH基または-NH基を脱プロトン化し、第2当量の塩基がヘテロアリール環を金属化する。あるいは、ヘテロアリール環のヒドロキシ基は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Greene、TW、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、17~237に記載されたのと同様に、塩基安定性、酸不安定性の保護基で保護することができる。ヒドロキシ基が保護されている場合、1当量の塩基のみが必要とされる。適切な塩基安定性、酸不安定性のヒドロキシル-保護基の例には、エーテル、例えば、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、ビス2-クロロエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、1-エトキシエチル、1-メチル-1-メトキシエチル、t-ブチル、アリル、ベンジル、o-ニトロベンジル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、9-9-フェニル-10-オキソアントラニル、トリメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジメチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリルなど;およびエステル、例えば、ピバロエート、アダマノエート、および2,4,6-トリメチルベンゾエートなどがあるが、これらだけには限られない。エーテル、特に特に直鎖エーテル、例えば、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル、ビス2-クロロエトキシメチルエーテルなどが好ましい。塩基のpKaは、脱プロトン化される複素環のプロトンのpKaより高いことが好ましい。さまざまなヘテロアリール環に関するpKaの列挙に関しては、参照により本明細書に組み込まれている、Fraser他、1985、CanJChem633505を参照のこと。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られない。望むならば、有機金属塩基を、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミンまたはヘキサメチルホスホラミドなどの錯化剤を用いて活性化させることができる1970、JAmChemSoc924664、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。Yがヘテロアリール環である保護アルコール42を合成するのに適した溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびペンタンなどの炭化水素があるが、これらだけには限られない。一般に金属化は、ヘテロ原子の誘導効果のためにαからヘテロ原子に起こるが、しかしながら、塩基と溶媒の同一性、試薬添加の順序、試薬添加の時間、および反応および添加温度などの条件の変更を、当業者により修正して、望ましい金属化の位置を達成することができる例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Joule他、HeterocyclicChemistry、第3版、1995、pp30~42を参照のこと。あるいは、金属化の位置は、ハロゲン化ヘテロアリール基を使用することによって調節することができ、ハロゲンは金属化が望ましいヘテロアリール環の位置に局在する例えば、Joule他、HeterocyclicChemistry、第3版、1995、pp33およびSaulnier他、1982、JOrgChem47757を参照のこと、この2つの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。ハロゲン化ヘテロアリール基は市販されている例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、Wisconsinか、あるいはよく知られている合成法により調製することができる例えば、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、Joule他、HeterocyclicChemistry、第3版、1995、1995、pp78、85、122、193、234、261、280、308を参照のこと。金属化の後、金属化ヘテロアリール環を含む反応混合物を、約0°Cからほぼ室温の温度範囲内に調節し、溶媒で希釈したかあるいは非希釈形の保護ハロ-アルコール40を、好ましくは反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約1~2°C以内に保たれるような速度で加える。保護ハロ-アルコール40を加えた後に、ほぼ室温とほぼ溶媒の沸点温度の範囲内の一定温度で、反応混合物を攪拌し、適切な分析技法、好ましくは薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーによって、反応の進行を調べることができる。反応が実質的に終了した後、保護アルコール42を後処理および精製によって単離することができる。保護ハロ-アルコール40、塩基、溶媒の同一性、試薬添加の順序、時間、および温度などの条件を当業者により修正して、収率および選択性を最適化することができることは理解されよう。このような転換において使用することができる例示的な手順は、Shirley他、1995、JOrgChem20225Chadwick他、1979、JChemSoc、PerkinTrans12845Rewcastle、1993、AdvHetChem56208Katritzky他、1993、AdvHetChem56155およびKessar他、1997、ChemRev97721に記載されている。Yがであるとき、保護アルコール42は、Belletire他、1988、SyntheticCommun182063に記載されたのと同様に、それらの対応するカルボン酸誘導体Yが-CO2Hである42から、あるいはSkinner他、1995、JAmChemSoc775440に記載されたのと同様に、対応する塩化アシルYが―CO-ハロである42から調製することができ、両方の引用文献は、参照により本明細書に組み込まれている。ハロゲン化アシルは、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、p437~438に記載された手順などのよく知られている手順によって、カルボン酸から調製することができる。Yが、R7が前に定義したものであるであるとき、保護アルコール42は、Kosolapoff、1951、OrgReact6273に記載された手順に従い、保護ハロアルコール40とトリアルキルホスファイトを最初に反応させ、次に、参照により本明細書に組み込まれている、Smith他、1957、JOrgChem22265に記載された手順に従い、誘導型ホスホン酸ジエステルとアンモニアを反応させることによって調製することができる。Yがであるとき、保護アルコール42は、Sianesi他、1971、ChemBer1041880およびCampagna他、1994、Farmaco、EdSci49653に記載されたのと同様に、それらのスルホン酸誘導体すなわちY-SO3Hがである42とアンモニアを反応させることによって調製することができ、これらの引用文献の両方が、参照により本明細書に組み込まれている。スキーム10中にさらに示すように、保護アルコール42は脱保護することができ、アルコール42aを与える。脱保護法は、アルコール保護基の同一性に依存する、例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Greene、TW、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、17~237中に挙げられた手順を参照のこと、特にページ48~49を参照のこと。当業者は、適切な脱保護手順を容易に選択することができるであろう。アルコールがエーテル官能基として保護されるとき例えば、メトキシメチルエーテル、水性またはアルコール酸で、アルコールを脱保護することが好ましい。適切な脱保護試薬には、塩酸水、メタノールに溶かしたp-トルエンスルホン酸、エタノールに溶かしたピリジニウム-p-トルエンスルホン酸塩、メタノールに溶かしたAmberlystH-15、エチレン-グリコール-モノエチルエーテルに溶かしたホウ酸、水-テトロヒドロフラン混合物に溶かした酢酸があるが、これらだけには限られず、塩酸水が好ましい。このような手順の例は、Bernady他、1979、JOrgChem441438Miyashita他、1977、JOrgChem423772Johnston他、1988、Synthesis393Bongini他、1979、Synthesis618およびHoyer他、1986、Synthesis655Gigg他、1967、JChemSocC、431およびCorey他、1978、JAmChemSoc1001942中にそれぞれ記載されており、これらの全てが、参照により本明細書に組み込まれている。スキーム11は、保護ラクトンアルコール46およびラクトンの合成を示す。化合物46は、W12が以下のものから選択されるラクトン基である、式W12-Zm-OPGの化合物にそれぞれ対応する。保護ラクトンアルコール46は、よく知られている縮合反応およびミカエル反応の変法を使用することによって、式43、44、または45の化合物から調製することができる。ラクトンを合成するための方法は、参照により本明細書に組み込まれている、MultzerinComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations、ARKatritzky、OMethCohnおよびCWRees、EdsPergamonOxford、1995、vol5、pp161~173に開示されている。モノ保護ジオール43、求電子保護アルコール44、およびアルデヒド45は商業上容易に入手可能なエーテルであり例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、WI、あるいはよく知られている合成手順により入手可能である。W12が下式のβ-ラクトン基であるであるとき、保護ラクトンアルコール46は、Masamune他、1976、JAmChemSoc987874およびDanheiser他、1991、J、OrgChem561176の手順に従い一点付加ラクトン化によって、それぞれアルデヒド45および求電子保護アルコール44から調製することができ、この2つは参照により本明細書に組み込まれている。この一点付加ラクトン化法は、参照により本明細書に組み込まれている、MultzerinComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations、ARKatritzky、OMethCohnおよびCWRees、EdsPergamonOxford、1995、vol5、pp161によって総説されている。W12が下式のγ-またはδ-ラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール46は、よく知られている合成法に従いアルデヒド45から調製することができる。例えば、Masuyama他、2000、JOrgChem65494Eisch他、1978、JOrganometChemC8160Eaton他、1947、JOrgChem371947Yunker他、1978、TetrahedronLett4651Bhanot他、1977、JOrgChem421623Ehlinger他、1980、JAmChemSoc1025004およびRaunio他、1957、JOrgChem22570に記載された方法、すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。例えば、Masuyama他、2000、JOrgChem65494に記載されたのと同様に、アルデヒド45を、適切な有機溶媒中で、好ましくは約25以上のpKaを有する、より好ましくは約35より大きいpKaを有する約1当量の強有機金属塩基で処理して、反応混合物を与えることができる。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られず、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。適切な溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランがあるが、これらだけには限られない。反応混合物の温度は、約0°C~約100°C、好ましくはほぼ室温~約50°Cの範囲内に調節する、下式のハロゲン化物であって、上式でzが1または2である溶媒で希釈してあるかあるいは非希釈形ハロゲン化物を加える。反応混合物を、約2時間~約48時間、好ましくは約5~約10時間の間攪拌し、その間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの、適切な分析法を使用することによって追うことができる。反応が実質的に終了したと思われるとき、保護ラクトンアルコール46を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。W12が下式のγ-またはδ-ラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール46は、強塩基で対応するラクトンを脱プロトン化し、ラクトンエノレートを与え、エノレートと求電子保護アルコール44を反応させることによって合成することができる。ラクトンなどの活性メチレン化合物のエノレート形成の詳細な考察に関しては、HouseModernSyntheticReactionsWABenjamin、IncPhilippines1972pp492~570を参照のこと、およびラクトンエノレートとカルボニル化合物などの求電子物質の反応の考察に関しては、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp944~945を参照のこと、この2つは参照により本明細書に組み込まれている。ラクトン-エノレート形成は、好ましくは約25以上のpKaを有する、より好ましくは約35より大きいpKaを有する約1当量の強有機金属塩基を、適切な有機溶媒およびラクトンを含む混合物に加えることによって行うことができる。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られず、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。ラクトン-エノレート形成に適した溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランがあるが、これらだけには限られない。エノレート形成の後、反応混合物の温度は、約-78°C~ほぼ室温、好ましくは約-50°C~約0°Cの範囲内に調節し、求電子保護アルコール44溶媒で希釈してあるかあるいは非希釈形を、好ましくは反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約1~2°C以内に保たれるような速度で加える。反応混合物を、約15分~約5時間の間攪拌し、その間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの、適切な分析法を使用することによって追うことができる。反応が実質的に終了したと思われるとき、保護ラクトンアルコール46を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。W12が下式のラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール46は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、米国特許第4,622,338号に記載された手順に従い、アルデヒド45から調製することができる。W12が下式のγ-またはδ-ラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール46は、3ステップの順序に従い調製することができる。最初のステップは、求電子保護アルコール44とコハク酸エステルすなわち、R9O2CCH2CH2CO2R9、前式でR9はアルキルである、またはグルタル酸エステルすなわち、R9O2CCH2CH2CH2CO2R9、前式でR9はアルキルであるの塩基仲介型反応を含み、式44iのジエステル中間体であって:γまたはδラクトン基が望ましいかどうかに応じてxが1または2である、ジエステル中間体を与える。この反応は、好ましくは約25以上のpKaを有する、より好ましくは約35より大きいpKaを有する約1当量の強有機金属塩基を、適切な有機溶媒およびコハク酸エステルまたはグルタル酸エステルを含む混合物に加えることによって行うことができる。適切な塩基には、アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、およびフェニルカリウムなど、金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドなど、および水素化物塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどがあるが、これらだけには限られず、リチウムテトラメチルピペリジドが好ましい。適切な溶媒には、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランがあるが、これらだけには限られない。エノレート形成の後、反応混合物の温度は、約-78°C~ほぼ室温、好ましくは約-50°C~約0°Cの範囲内に調節し、求電子保護アルコール44溶媒で希釈してあるかあるいは非希釈形を、好ましくは反応混合物の温度が、最初の反応混合物の温度の約1~2°C以内に保たれるような速度で加える。反応混合物を、約15分~約5時間攪拌し、その間、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの、適切な分析法を使用することによって追うことができる。反応が実質的に終了したと思われるとき、ジエステル中間体を後処理によって単離し、望むならば精製することができる。第2ステップでは、このジエステル中間体を水素化物還元剤を用いて還元して、以下のジオールを得ることができる:参照により本明細書に組み込まれている、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、p1214中に言及された手順に従い、還元を行うことができる。適切な還元剤には、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、および水素化ホウ素リチウムがあるが、これらだけには限られない。第3ステップでは、Yoshikawa他、1986、JOrgChem512034およびYoshikawa他、1983、TetrahedronLett262677の手順に従い、ジオールをRuH2PPh34を用いて酸化により、生成物、保護ラクトンアルコール46に環化することができ、この2つの引用文献は参照により本明細書に組み込まれている。W12が下式のラクトン基であるとき、保護ラクトンアルコール46は、参照により本明細書に組み込まれている、Tomioka他、1995、TetrahedronLett364275に記載されたのと同様に、Eがハロゲン化物である求電子保護アルコール44のグリニャール塩と、市販の5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、Wisconsinを、触媒量の1-ジメチルアミノアセチルピロリジン-2イルメチル-ジアリルホスフィン-ヨウ化銅I複合体の存在下において反応させることによって合成することができる。スキーム12は、アルコールIIの合成を示す。アルコール47を、最初にハロゲン48に転換する。Larock、ComprehensiveOrganicTransformations、VCHニューヨーク、1989、pp360~362を参照のこと、そのに開示されるすべての参照文献は、参照により本明細書に組み込まれている。次いでハロゲン化物48をカルボン酸49に転換し、後にハロゲン化アシル50に転換する。Larock、ComprehensiveOrganicTransformations、VCHニューヨーク、1989、pp850~851、855~856、859~860、977、980、および985を参照のこと、そのに開示されるすべての参照文献は、参照により本明細書に組み込まれている。次いでハロゲン化アシル50をハロゲン化物と結合させて、化合物II’を得る。Rappoport、TheChemistryoftheFunctionalGroups、SuppD、pt2Wileyニューヨーク、1983House、ModernSyntheticReactions、第2版、Benjaminニューヨーク、1972、pp691~694、734~765を参照のこと、これらは参照により本明細書に組み込まれている。最後に、化合物II’を当業者に知られている方法を使用して還元して、アルコールIIを得る。Larock、ComprehensiveOrganicTransformationsVCHニューヨーク、1989を参照のこと。典型的な手順では、ケトンII’を、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、t-ブチルメチル、エーテル、ジグリム、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンだけには限られないが、これらなどの有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルに溶かし、次いでケトンII’を、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムだけには限られないが、これらなどの還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで処理する。HPLC、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、NMRなどの分析法により測定して、反応が終了したとき、混合物に後処理を施す。このようにして得た化合物は、クロマトグラフィーまたは再結晶化などの、当技術分野で知られているさまざまな精製法によって精製することができる。アルコール化合物IIがエナンチオマーとして存在することができることは、容易に理解される。立体異性体すなわちエナンチオマーの分離は、当技術分野で知られている方法、例えば、キラル塩への転換および結晶化、キラルクロマトグラフィー、またはキラルHPLCによって行うことができる。スキーム13は、化合物IIIa、すなわち二重結合が環中に存在しない化合物IIIの合成を示す。最初のステップでは、前のスキーム1~6で論じたのと同様に調製した化合物53を、第一級アルコールのアルデヒド基への標準的な酸化によって、化合物54に転換することができる。このような酸化は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている、MHudlicky、OxidationsinOrganicChemistry、ACSMonograph186、1990、pp114~127に記載されている。次のステップでは、54と55のグリニャール反応、次に標準的OH保護によって、57が与えられる。化合物55は市販されている例えば、AldrichChemicalCo.、Milwaukee、WIか、あるいは標準的な合成法により容易に調製することができる。グリニャール反応に関する例示的な手順に関しては、参照により本明細書に組み込まれている、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp920~929を参照のこと。同様に次のステップでは、57のグリニャール塩を58と共に濃縮して59を得る。次に59を酸化し、次いで60に環化する。pが1であるとき、例示的な環化手順は、Friedrichsen、WinComprehensiveHeterocyclicChemistryIIKatritzky、ARRees、WCScriven、EFVEdsPergamonPressOxford、1996Vol2、p351、およびComprehensiveHeterocyclicChemistryKatritzky、ARRees、WCEdsPergamonPressOxford、1986Vol3中で見られる。pが0であるとき、環化手順は、Hepworth、JDinComprehensiveHeterocyclicChemistryHKatritzky、ARRees、WCScriven、EFVEdsPergamonPressOxford、1996Vol5、p351およびComprehensiveHeterocyclicChemistryKatritzky、ARRees、WC、EdsPergamonPressOxford、1986Vol3中で見られ、すべてのこれらの引用文献は、ここで参照により本明細書に明白に組み込まれている。前のHepworth、JDinComprehensiveHeterocyclicChemistryIIKatritzky、ARRees、WCScriven、EFVEdsPergamonPressOxford、1996Vol5、p386に記載されたのと同様に、ヒドロキシケトンに環化を施す。W12がHOCH2n-R1R2である化合物IIIに関しては:Greene、TW、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版に記載されたのと同様に、ヒドロキシ基を最初に脱保護する。他の構造に関しては、Yが酸、アルデヒドなどの基である場合、保護が必要であるエステルとしての酸、好ましくはピバロリル、TIPSなどのシリル誘導体としてのアルデヒド、塩基性条件と酸性条件の両方で安定性がある。W12がラクトンである場合、前のスキーム3で論じたのと同様に、それを導入することができる。次いで化合物を結合させて、式IIIaの化合物を得る。置換型環化合物と同様の条件下で反応を行う。単環式化合物が形成された後、それらをinsituにおいて、1時間~5日間の反応時間-40°Cと60°Cの間の温度で、求電子物質例えば、MeIと反応させる。さらに、二重結合を選択的に加えるか減らすことができ、あるいは他の場合は、よく知られている合成法、例えば、参照により本明細書に組み込まれている、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp771~780に開示された方法によって操作して、1つまたは2つの選択的に位置する二重結合を有する化合物IIIを得ることができるすなわち二重結合は、環内の望ましい位置に位置することができる。最後に化合物IIIaを、当業者に知られている方法を使用して還元して、アルコールIIIaを得る。ComprehensiveOrganicTransformationsVCHニューヨーク、1989を参照のこと。アルコール化合物IIIaは立体異性体であり、したがってエナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することができることは容易に理解される。立体異性体すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマーの分離は、当技術分野で知られている方法、例えば、キラル塩への転換および結晶化、キラルクロマトグラフィー、またはキラルHPLCによって行うことができる。スキーム14は化合物IVの合成を示す。最初のステップでは、強塩基例えば、LiHMDS、LDAで処理して動的エノラートを生成させ、次に求電子物質を加えることによって、ケトン化合物を化合物IV’に転換することができる。次のステップでは、化合物IV’のケトン部分を、当業者に知られている標準的な方法を使用して還元する。グリニャール反応に関する例示的な手順に関しては、参照により本明細書に組み込まれている、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992を参照のこと。ComprehensiveHeterocyclicChemistryIIKatritzky、ARRees、WCScriven、EFVEdsPergamonPressOxford、1996Vol2、およびComprehensiveHeterocyclicChemistryKatritzky、ARRees、WC、EdsPergamonPressOxford、1986Vol3Oxford、1996Vol5も参照のこと。ジオール化合物IVは立体異性体であり、したがってエナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することができることは容易に理解される。立体異性体すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマーの分離は、当技術分野で知られている方法、例えば、キラル塩への転換および結晶化、キラルクロマトグラフィー、またはキラルHPLCによって行うことができる。スキーム15は化合物IVの合成を示す。最初のステップでは、Br化合物1型の化合物が、オルトギ酸ジエチルとのグリニャール反応を経て、エステル化合物を与える。グリニャール反応に関する例示的な手順に関しては、参照により本明細書に組み込まれている、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp920~929を参照のこと。同様に次のステップでは、Br-化合物2のグリニャール塩をエステル化合物と縮合させてケトンV’を得る。次いでケトンを、当技術分野で知られている標準的な条件下で、例えば、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれている、Organikum、OrganischChemischesGrundpraktikum、VEBDeutscherVerlagderWissenschaften、Berlin、1984、p616March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、およびLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHニューヨーク、1989に開示された方法で還元して化合物Vを得る。このアルコール化合物は立体異性体であり、したがってエナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することができることは容易に理解される。立体異性体すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマーの分離は、当技術分野で知られている方法、例えば、キラル塩への転換および結晶化、キラルクロマトグラフィー、またはキラルHPLCによって行うことができる。典型的な手順では、アルコール化合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの適切な溶媒、好ましくはイソプロパノールに溶かし、約-20°Cと溶媒還流温度、好ましくは約-5°C~約10°Cの温度において、還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムで処理する。HPLC、GC、TLC、またはNMRなどの分析法によって、反応が終了したとみなされるとき、反応混合物に当技術分野で知られている後処理を施す。ハロゲン化物48DasseuxおよびOniciu、米国特許第6,410,802号、2002に記載されたのと同様に調製したものを、マロン酸ジエチル陰イオンマロン酸ジエチルから得たもの、および水素化ナトリウム、ナトリウムまたはカリウムメトキシド、エトキシドまたはt-ブトキシドなどの脱水剤で、DMSO、アルコールメタノール、エタノールまたはt-ブタノールまたは炭化水素ヘプタン、キシレン、トルエンまたはエーテルTHF、ジエチルエーテル、好ましくは水素化ナトリウムが溶けたDMSOなどの無水溶媒中において、室温または溶媒が還流するまでの温度において2時間~72時間まで処理する。この反応は、tlc、GCおよびHPLCなどの通常の分析法によって調べ、これらの方法の1つによって、反応混合物の有意な変化が見られなくなるときに停止させる。非対称の誘導体が望ましいときは、反応を連続的に行う。A型の中間体は、1~1.2当量の脱水剤およびハロゲン化物48を使用することによって調整する。B型の化合物を得るためには、前述の分析法の1つによって、この反応が終了したと思われるとき、第二のモル数の脱水剤、次に1~1.2当量の第二のハロゲン化物48Aを加える。この型の化合物は、カラムクロマトグラフィーによって、あるいはHPLCによって精製することができ、あるいは粗製物として次のステップで使用することができる。このようにして得た中間体B中のエステル部分を、塩基性加水分解などの通常の方法によって加水分解してC型の二酸を得て、これは通常の方法、例えば、カラムクロマトグラフィーまたは調製HPLCによって精製することができるか、あるいは粗製物として脱カルボキシル化することができると思われる。脱カルボキシル化は150~220°Cの温度において非希釈で行うか、あるいは溶媒中で行う。このようにして得た単酸Dは最後に、金属およびプロトンドナーを用いて、あるいは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用いて、エーテルまたはテトラヒドロフラン中でより一般的に還元して、E型の望ましい化合物を得る。中間体Bを直接形成するとき、2.2~3当量のハロゲン化物48を使用することによって、対称の誘導体を同様に調製することができる。中間体Dをアルキルリチウムで処理する場合、したがってアルコールFを得る。マロン酸ジエチルおよびGを、無水DMSOに溶かしたNaH/Bu4NIでPossel、OvanLeusen、AMTetrahedronLett1977、18、4229~4232Kurosawa、KSuenaga、MInazu、TYoshino、TTetrahedronLett1982、23、5335~5338に記載されたのと同様に、室温で16時間処理して、H99、粗製を得た;この中間体を酸性状態例えば、塩酸で加水分解して、中間体Iを得るこの方法の一般的記載に関しては、VogelsPracticalOrganicChemistry、第4版、LongmanIncニューヨーク、1978、pp494を参照のこと。水酸化カリウムの存在下でのエステル基の後の加水分解によって、中間体Jを得る[一般的な方法に関しては、VogelsPracticalOrganicChemistry、第4版、LongmanIncニューヨーク、1978、pp491を参照のこと]。前述の化合物の脱カルボキシル化は、200°Cにおける非希釈状態での加熱によって行い、単酸中間体Kを得て、これをテトラヒドロフランに溶かしたLiAIH4によって標的化合物Lに還元する。前に記載したように合成した中間体F1をメチルリチウムと反応させて、7-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-2,2,12,12-テトラメチル-トリデカン-1,13-ジオールF2およびF3を得た。この2つの化合物を、カラムクロマトグラフィーによって分離した。E型の化合物も、ウィットヒ試薬によるM型のケトンの処理、次にこのようにして作製された末端二重結合への水の反マルコフニコフ付加によって、あるいはブラウン試薬によるヒドロホウ素化によって、前に記載したのと同様にスキーム19において得られる。スキーム20は、7-ヒドロキシメチル-2,2,12,12-テトラメチル-トリデカン二酸Rの合成における前述の方法の一例を表す。2,2,12,12-テトラメチル-7-オキソ-トリデカン二酸ジエチルエステルODasseuxおよびOniciu、米国特許出願09/976,938、2001年10月11日を、ウィットヒ試薬ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムおよびフェニルリチウムで処理して[Leopold、EJOrganicSynthesesCollectiveVolumeVII、Wileyニューヨーク、1986、pp258]、Pを生成した。化合物Qは、化合物PをBH3-Me2Sで処理することによって調製した[Dalko、PILanglois、YJOrgChem1998、63、8107]。第一級アルコールQを調製するための、他の選択的ヒドロホウ素化法は、Leopold、EJOrganicSynthesesCollectiveVolumeVII、Wileyニューヨーク、1986、pp258中で報告されたのと同様に、アルケンをジシアミルボラン-30°CでTHF中においてジボランおよび2-メチル-2-ブテンから調製したもので処理することによって行う。エタノール中でのKOHを用いた処理によって、Qを加水分解することによって、最終化合物Rを得た[VogelsPracticalOrganicChemistry、第4版、LongmanIncニューヨーク、1978、pp492]。スキーム21は、V型ジオール非対称およびX型ジオール対称を示す。ハロゲン化物48から得たグリニャール試薬を、有機マグネシウム誘導体の反応に関してよく知られている条件でアルデヒドを用いて処理した。アルデヒドTおよびWは市販されている例えば、Aldrichか、あるいは文献に記載された方法によって得ることができる。反応を連続的に行い、V型の非対称の誘導体を得て、U型の中間体を形成し、次に第二のアルデヒド部分を脱保護することができると思われる。U型の脱保護中間体の第二のモル数のグリニャール試薬Sを用いた処理によって、最終化合物Vを得る。W型のアルデヒドとの反応において、2当量のグリニャール試薬を使用する場合、X型の対称ジオールを得る。スキーム22は、2,2,13,13-テトラメチルテトラデカン-1,6,9,14-テトラオールXDの合成を記載する。THF保護ブロモアルコールXAを、標準的手順Vogel、AIVogelsTextbookofPracticalOrganicChemistry、第5版、Longman、England、1989、p535に従い、対応するグリニャール試薬XBに転換した。insituでのこのグリニャール試薬と、市販の2,5-ジメトキシテトラヒドロフランYの酸触媒の開環によって調製したコハク酸ジアルデヒドZFakstorp、JRaleigh、DSchniepp、LEJAmChemSoc、1950、72、869、House、HOCronin、THJOrgChem、1965、30、1061のさらなるカップリングを0~5°Cでスムースに行って、ビスTHP-保護テトラオールXCを高い収率で得るフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後92。メタノール/水性H2SO4中でのXCの酸性加水分解は2時間以内に終了させて、テトラオールXDを得た。生成物はジクロロメタンおよびジエチルエーテルに不溶であり、これらの溶媒の1つで洗浄することによって、精製することができると思われる。この生成物はクロロホルム、アセトン、アセトニトリル、または水にもほとんど不溶であり、さらなる精製用にすべてを使用することができる。スキーム23は、nが3~12の範囲の整数でありmが1~4の範囲の整数である、式2および4のシクロアルキル-ヒドロキシル化合物の合成を示す。化合物X1およびX3を、前述のスキーム1~22中、およびその全容が参照により本明細書に組み込まれている、2001年10月11日に出願されたDasseux他、米国特許出願09/976,938に記載されたのと同様に調製する。化合物X2およびX4は、よく知られている還元法によって、それぞれX1およびX3型のケトンから調製するLarock、RCComprehensiveOrganicTransformationsAGuideToFunctionalGroupPreparations、1989、pp527~548を参照のこと、ケトンをアルコールに転換するためのさまざまな方法の考察に関しては、March、JAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanisms、およびStructure、第4版、1992、pp910~918を参照のこと。例えば、水素化金属還元剤例えば、水素化リチウムアルミニウム、Takazawa、OKogami、KHayashi、K、ChemLett、1983、63~64を参照のこと、リチウムトリ-tert-ブトキシアルミノヒドリド、Mander、LNPalmer、LT、AustJChem、1979、32、823~832を参照のこと、または水素化ホウ素ナトリウムKishimoto、S他、ChemPharmBull、1974、22、2231~2241、Mohr、P、TetrahedronLett、1995、36、7221~7224、Metzger、JOBiermann、U、LiebigsAnnChem、1993、6、645~650、Kennedy、J他、JChemSoc、1961、4945~4948、遷移金属によって触媒される接触水素化例えば、レイニーニッケル、Zakharkin、LIGuseva、VVChurilova、IMJOrgChemUSSR、1983、19、1632~1634を参照のこと、白金、Ficini、J他、JAmChemSoc、1974、96、1213~1214を参照のこと、またはルテニウム、Bowden、RDCooper、RDGHarris、CJMoss、GPWeedon、BCLJackman、LM、JChemSocPerkinTrans1、1983、7、1465~1474を参照のこと、金属または溶解金属還元剤例えば、リチウム、Maiti、SBKundu、APChatterjee、ARaychaudhuri、SR、IndianJChemSectB、1986、15~21を参照のこと、および酵素により触媒される還元例えば、ベーカーの酵母菌、Utaka、MWatabu、HTakeda、A、JOrgChem、1987、52、4363~4368を参照のこと。典型的な例では、式X2の化合物は、水素化リチウムアルミニウムTakazawa、OKogami、KHayashi、K、ChemLett、1983、63~64、リチウムトリ-tert-ブトキシアルミノヒドリドMander、LNPalmer、LT、AustJChem、1979、32、823~832、または好ましくは水素化ホウ素ナトリウムKishimoto、S他、ChemPharmBull、1974、22、2231~2241、Mohr、P、TetrahedronLett、1995、36、7221~7224、Metzger、JOBiermann、U、LiebigsAnnChem、1993、6、645~650、Kennedy、J他、JChemSoc、1961、4945~4948を用いて、0°Cと室温の間の温度には限られないが、好ましくはこの温度で処理することによって、対応するケトンX1から始めて調製する。好ましくは制限的にではないが、エタノールまたはイソプロパノールが最も好ましいものである、プロトン溶媒中で反応を行う。さらに、塩基性水溶液好ましくは水酸化ナトリウムを水に溶かした溶液、またはルイス酸触媒、好ましくはCeCl3の存在下で反応を行うことができるGemal、ALLuche、JL、JAmCemSoc、1981、103、5454、Cooley、GKirk、DN、JChemSocPerkinTrans1、1984、6、1205~1212。本明細書に開示するそれぞれの参照文献は、その全容が参照により組み込まれている。5.2本発明の化合物または組成物の治療用途本発明に従い、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む本発明の組成物を、加齢、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性網膜症、糖代謝障害、異脂肪血症、異リポタンパク質血症、胆汁生成の増大、逆方向の脂質輸送の増大、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン耐性、胆汁中の脂質除去、C反応性タンパク質の調節、肥満症、胆汁中のオキシステロール除去、膵臓炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害、胆汁中のリン脂質除去、腎疾患、敗血症、メタボリック症候群障害例えば、X症候群、血栓障害、胃腸疾患、過敏性腸症候群IBS、炎症性腸疾患例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節炎例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、自己免疫性疾患例えば、全身性紅斑性狼そう、強皮症、硬直性脊髄炎、通風および偽性通風、筋肉痛:多発性筋炎/リウマチ性多発性筋痛/結合組織炎;感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟部組織リウマチを伴うかあるいはその危険性がある患者、好ましくはヒトに投与する。一実施形態では、治療または治療するは、疾患または障害、あるいはその少なくとも1つの識別可能な症状の回復を指す。他の実施形態では、治療または治療するは、例えば、識別可能な症状の安定化によって肉体的に、例えば、肉体的パラメータの安定化によって生理的に、あるいはこの両方で、疾患または障害の進行を阻害することを指す。幾つかの実施形態では、本発明の化合物または本発明の組成物を、このような疾患に対する予防的措置として、患者、好ましくはヒトに投与する。本明細書で使用する、予防または予防するは、所与の疾患または障害を得る危険性の低下を指す。好ましい実施形態の形態では、本発明の組成物を、予防的措置として、加齢、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性網膜症、糖代謝障害、異脂肪血症、異リポタンパク質血症、胆汁生成の増大、逆方向の脂質輸送の増大、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン耐性、胆汁中の脂質除去、C反応性タンパク質の調節、肥満症、胆汁中のオキシステロール除去、膵臓炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害、胆汁中のリン脂質除去、腎疾患、敗血症、メタボリック症候群障害例えば、X症候群、血栓障害、炎症プロセスおよび胃腸疾患のような疾患、過敏性腸症候群IBS、炎症性腸疾患例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節炎例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、自己免疫性疾患例えば、全身性紅斑性狼そう、強皮症、硬直性脊髄炎、通風および偽性通風、筋肉痛:多発性筋炎/リウマチ性多発性筋痛/結合組織炎;感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟部組織リウマチに対する遺伝的素因を有する患者、好ましくはヒトに投与する。このような遺伝的素因の例には、アルツハイマー病の可能性を増大させるアポリポタンパク質Eのe4対立遺伝子;リポタンパク質リパーゼ遺伝子コード領域またはプロモーターの、機能の消失またはゼロ突然変異例えば、D9NおよびN291Sの置換をもたらすコード領域の突然変異;心血管疾患、異脂肪血症および異脂肪血症の危険を増大させる、リポタンパク質リパーゼ遺伝子の遺伝的突然変異の総説に関しては、HaydenおよびMa、1992、MalCellBiochem113171~176を参照のこと;および家族性複合型高脂血症および家族性高コレステロール血症があるが、これらだけには限られない。他の好ましい実施形態の形態では、本発明の化合物または本発明の組成物を、予防的措置として、加齢、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性網膜症、糖代謝障害、異脂肪血症、異リポタンパク質血症、胆汁生成の増大、逆方向の脂質輸送の増大、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン耐性、胆汁中の脂質除去、C反応性タンパク質の調節、肥満症、胆汁中のオキシステロール除去、膵臓炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害、胆汁中のリン脂質除去、腎疾患、敗血症、メタボリック症候群障害例えば、X症候群、血栓障害、炎症プロセスおよび胃腸疾患のような疾患、過敏性腸症候群IBS、炎症性腸疾患例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節炎例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、自己免疫性疾患例えば、全身性紅斑性狼そう、強皮症、硬直性脊髄炎、通風および偽性通風、筋肉痛:多発性筋炎/リウマチ性多発性筋痛/結合組織炎;感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟部組織リウマチに対する非遺伝的素因を有する患者、好ましくはヒトに投与する。このような非遺伝的素因の例には、再狭窄、アテローム硬化症の加速した形をもたらすことが多い、心臓バイパス外科手術および経皮経腔的冠動脈血管形成術;多嚢胞卵巣をもたらすことが多い女性の糖尿病;およびインポテンスをもたらすことが多い心血管疾患があるが、これらだけには限られない。したがって、本発明の組成物は、1つの疾患または障害を予防し、他の疾患または障害を同時に治療するために使用することができる例えば、糖尿病を治療しながら多嚢胞卵巣を予防し;心血管疾患を治療しながらインポテンスを予防する。5.2.1心血管疾患の治療本発明は、心血管疾患を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用する、用語心血管疾患は、心臓および循環系の疾患を指す。これらの疾患は、異リポタンパク質血症および/または異脂肪血症と関連していることが多い。本発明の組成物がそれを予防または治療するのに有用である、心血管疾患には、動脈硬化症;アテローム硬化症;脳卒中;虚血;内皮機能障害、特に血管の弾性に影響を与える機能障害;末梢血管疾患;冠動脈心臓疾患;心筋梗塞;脳梗塞および再狭窄があるが、これらだけには限られない。5.2.2異脂肪血症の治療本発明は、異脂肪血症を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用する、用語異脂肪血症は、循環脂質の異常なレベルをもたらすか、あるいはそれによって示される障害を指す。血液中の脂質のレベルが高すぎる程度まで、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを取り戻す。脂質の正常レベルは、当業者に知られている医学協定において報告されている。例えば、奨励されるLDL、HDL、遊離トリグリセリド、および脂質代謝に関する他のパラメータの血中レベルは、AmericanHeartAssociationのウエブサイト、およびNationalCholesterolEducationProgramoftheNationalHeart、LungandBloodInstituteのウエブサイトで見ることができるそれぞれ、httpwwwamericanheartorglcholesterollaboutIevelhtmlandhttpllwwwnhlbinihgovhealthpubliclheartlcholhbcwhathtml。現在、奨励される血中のHDLコレステロールのレベルは35mg/dLを超え;奨励される血中のLDLコレステロールのレベルは130mg/dL未満であり;奨励される血中のLDL:HDLコレステロールの比は5:1未満、理想的には3.5:1であり;奨励される血中の遊離トリグリセリドのレベルは200mg/dL未満である。本発明の組成物がそれを予防または治療するのに有用である、異脂肪血症には、高脂血症および低血中レベルの高密度リポタンパク質HDLコレステロールがあるが、これらだけには限られない。幾つかの実施形態では、本発明の化合物によって予防または治療するための高脂血症は、家族性高コレステロール血症;家族性複合型高脂血症;リポタンパク質リパーゼの突然変異から生じる低下または欠陥を含めた、低いまたは欠陥リポタンパク質リパーゼレベルまたは活性;高トリグリセリド血症;高コレステロール血症;高血中レベルの尿素体例えば、β-OH酪酸;高血中レベルのLpaコレステロール;高血中レベルの低密度リポタンパク質LDLコレステロール;高血中レベルの超低密度リポタンパク質VLDLコレステロールおよび高血中レベルの非エステル化脂肪酸である。本発明は、患者の脂質代謝を変えるため、例えば、患者の血液中のLDLを減少させるため、患者の血液中の遊離トリグリセリドを減少させるため、患者の血液中のHDLとLDLの比を増大させるため、およびけん化および/または非けん化脂肪酸合成を阻害するための方法をさらに提供し、前記方法は、脂質代謝を変えるのに有効な量、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む。5.2.3異リポタンパク質血症の治療本発明は、異リポタンパク質血症を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用する、用語異リポタンパク質血症は、循環リポタンパク質の異常なレベルをもたらすか、あるいはそれによって示される障害を指す。血液中のリポタンパク質のレベルが高すぎる程度まで、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを取り戻す。逆に、血液中のリポタンパク質のレベルが低すぎる程度まで、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを取り戻す。リポタンパク質の正常レベルは、当業者に知られている医学協定において報告されている。本発明の組成物がそれを予防または治療するのに有用である、異リポタンパク質血症には、高血中レベルのLDL;高血中レベルのアポリポタンパク質BアポB;高血中レベルのLpa;高血中レベルのアポa;高血中レベルのVLDL;低血中レベルのHDL;リポタンパク質リパーゼの突然変異から生じる低下または欠陥を含めた、低いまたは欠陥リポタンパク質リパーゼレベルまたは活性;低αリポタンパク質症;糖尿病と関係がある異リポタンパク質血症;肥満症と関係がある異リポタンパク質血症;アルツハイマー病と関係がある異リポタンパク質血症;および家族性複合型高脂血症があるが、これらだけには限られない。本発明は、患者の血液中のアポC-IIのレベルを低下させるため;患者の血液中のアポC-IIIのレベルを低下させるため;アポA-I、アポA-II、アポA-IVおよびアポEだけには限られないが、これらを含めたHDL関連タンパク質の、患者の血液中のレベルを上昇させるため;患者の血液中のアポEのレベルを上昇させるため、および患者の血液からのトリグリセリドのクリアランスを促進するための方法をさらに提供し、前記方法は、前記低下、上昇、または促進をそれぞれもたらすのに有効な量、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む。5.2.4糖代謝障害の治療本発明は、糖代謝障害を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用する、用語糖代謝障害は、異常なグルコース貯蔵および/または利用をもたらすか、あるいはそれによって示される障害を指す。グルコース代謝の徴候すなわち血中インスリン、血中グルコースが高すぎる程度まで、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを取り戻す。逆に、グルコース代謝の徴候が低すぎる程度まで、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを取り戻す。グルコース代謝の正常な徴候は、当業者に知られている医学協定において報告されている。本発明の組成物がそれを予防または治療するのに有用である、糖代謝障害には、耐糖能異常;インスリン耐性;インスリン耐性に関連する乳、結腸または前立腺癌;非インスリン依存性糖尿病NIDDM、インスリン依存性糖尿病IDDM、胃腸糖尿病GDM、および若者の成人発症型糖尿病MODYだけには限られないが、これらを含めた糖尿病;膵臓炎;高血圧症;多嚢胞卵巣;および高レベルの血中インスリンおよび/またはグルコースがあるが、これらだけには限られない。本発明は、患者のグルコース代謝を変えるため、例えば、患者のインスリン感受性および/または酸素消費を増大させるための方法をさらに提供し、前記方法は、グルコース代謝を変えるのに有効な量、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む。5.2.5PPAR関連障害の治療本発明は、PPAR関連障害を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用する、用語PPAR関連障害の治療または予防は、慢性関節リウマチ;多発性硬化症;乾癬;炎症性腸疾患;乳、結腸または前立腺癌;低レベルの血中HDL;低レベルの血中、リンパ液中および/または脳脊髄液中のアポE;低い血中、リンパ液中および/または脳脊髄液中レベルのアポA-I;高レベルの血中VLDL;高レベルの血中LDL;高レベルの血中トリグリセリド;高レベルの血中アポB;高レベルの血中アポC-III、およびヘパリン投与後の肝臓リパーゼとリポタンパク質リパーゼ活性の減少した比の治療または予防を含む。リンパ液中および/または脳液中の、HDLを増大させることができる。5.2.6腎疾患の治療本発明は、腎疾患を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物によって治療することができる腎疾患には、糸球体疾患急性および慢性糸球体腎炎、急速に進行する糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、巣状増殖性糸球体腎炎、全身性紅斑性狼そうなどの全身性疾患と関係がある糸球状病巣、グッドパスチャー症候群、多発性骨髄症、糖尿病、腫瘍形成、鎌状赤血球病、および慢性炎症性疾患だけには限られないが、これらを含む、尿細管疾患急性尿細管壊死および急性腎不全、多嚢胞性腎疾患、海綿腎、腎嚢胞性疾患、腎性尿崩症、および尿細管性アシドーシスだけには限られないが、これらを含む、尿細管間質性疾患腎盂腎炎、薬剤および毒素誘導型尿細管間質性腎炎、高カルシウム腎症、および低カリウム性腎症だけには限られないが、これらを含む急性および急速に進行する腎不全、慢性腎不全、腎結石症、または腫瘍腎臓細胞癌腫および腎芽細胞腫だけには限られないが、これらを含むがある。最も好ましい実施形態では、本発明の化合物によって治療することができる腎疾患は、高血圧症、腎硬化症、微小血管症性溶血性貧血、アテローム塞栓性腎疾患、びまん性皮質壊死、および腎臓梗塞だけには限られないが、これらを含めた血管疾患である。5.2.7癌の治療本発明は、癌を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物を使用して治療することができる癌の型には、表2に列挙した癌があるが、これらだけには限られない。表2以下のものだけには限られないが、これらを含めた固形腫瘍繊維肉腫粘液肉腫脂肪肉腫軟骨肉腫骨原性肉腫脊索腫血管肉腫内皮肉腫リンパ管肉腫リンパ管内皮肉腫滑膜腫中皮腫ユーイング肉腫平滑筋肉腫横紋筋肉腫結腸癌結腸直腸癌腎臓癌膵臓癌骨癌乳癌卵巣癌前立腺癌食道癌胃癌口腔癌鼻腔癌咽頭癌有きょく細胞癌基底細胞癌腺癌汗腺癌脂腺癌乳頭状癌乳頭状腺癌嚢胞腺癌髄様癌気管支癌腎細胞癌肝腫瘍胆管癌じゅう毛癌セミノーム胎児性癌ウィルムス腫瘍子宮頸癌子宮癌精巣癌小細胞肺癌膀胱癌肺癌上皮性癌グリオーム多形性神経こう芽腫星状細胞腫髄芽細胞腫クラニオファリンジオーム上衣細胞腫松果体腫血管芽細胞腫聴神経腫乏突起細胞腫髄膜腫皮膚癌メラノーマ神経芽細胞腫網膜芽細胞腫以下のものだけには限られないが、これらを含めた血液経由癌:急性リンパ芽球性B細胞白血病急性リンパ芽球性T細胞白血病急性骨髄芽球性白血病AML急性前骨髄性白血病APL急性単芽球性白血病急性赤白血病性白血病急性巨核球性白血病急性骨髄単球性白血病急性非リンパ球性白血病急性未分化細胞白血病慢性骨髄性白血病CML慢性リンパ球白血病CLLヘアリーセル白血病多発性骨髄腫急性および慢性白血病リンパ芽球性白血病骨髄性白血病リンパ球性白血病骨髄性白血病リンパ腫:ホジキン病非ホジキン病リンパ腫多発性骨髄腫ワルデンストロームマクログロブリン血症H鎖病真性多血症腫瘍、転移腫だけには限られないが、これらを含めた癌、または制御不能な細胞増殖によって特徴付けられる任意の疾患または障害は、本発明の化合物を投与することによって治療または予防することができる。5.2.8他の疾患の治療本発明は、アルツハイマー病、X症候群、敗血症、血栓障害、肥満症、膵臓炎、高血圧症、炎症、およびインポテンスを治療または予防するための方法であって、本発明の化合物または本発明の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することを含む方法を提供する。本明細書で使用する、アルツハイマー病の治療または予防は、アルツハイマー病と関係があるリポタンパク質の異常の治療または予防を含む。本明細書で使用する、X症候群またはメタボリック症候群の治療または予防は、欠陥的グルコース耐性、高血圧症、および異脂肪血症/異リポタンパク質血症だけには限られないが、これらを含めた、その症状の治療または予防を含む。本明細書で使用する、敗血症の治療または予防は、敗血症性ショックの治療または予防を含む。本明細書で使用する、血栓障害の治療または予防は、高い血中レベルのフィブリノーゲンおよびフィブリン溶解現象の促進の治療または予防を含む。肥満症の治療または予防以外に、本発明の組成物を個体に加えて、個体の体重の減少を促進することができる。本明細書で使用する、糖尿病性腎症の治療または予防は、糖尿病DMの結果として発症する腎疾患の治療または予防を含む。糖尿病は、身体が炭水化物例えば、食品のデンプン、糖、セルロースをうまく代謝することができない障害である。この疾患は、過剰量の血中の糖高血糖症および尿素;インスリンの不充分な生成および/または利用によって;および渇き、空腹、および体重の減少によって特徴付けられる。したがって、本発明の化合物を使用して、糖尿病を治療または予防することもできる。本明細書で使用する、糖尿病性網膜症の治療または予防は、失明をもたらすかあるいは引き起こす糖尿病の合併症の、治療または予防を含む。糖尿病性網膜症は、糖尿病によって、網膜の内側の小さな血管、眼の裏側の光感受性組織が害されると起こる。本明細書で使用する、インポテンスの治療または予防は、性交に充分なほど堅い勃起を起こし保つことが度々できないことを含む、勃起性機能不全の治療または予防を含む。用語インポテンスを使用して、性的欲求の欠如および射精およびオルガズムに関する問題などの、性交および生殖を害する他の問題を記載することもできる。用語インポテンスの治療または予防は、神経、動脈、平滑筋、および繊維組織に対する損傷の結果として、あるいは糖尿病、腎疾患、慢性アルコール中毒、多発性硬化症、アテローム硬化症、血管疾患、および神経疾患だけには限られないが、これらの疾患の結果として生じるインポテンスを含むが、これらだけには限られない。本明細書で使用する、高血圧症の治療または予防は、心臓に負担をかけ、動脈を害し、心臓発作、脳卒中、および腎臓の問題の危険性を増大させる、正常の力より強く血管を通過する血液流の治療または予防を含む。用語、高血圧症は、心血管疾患、本能性高血圧症、異常高圧、圧亢進、悪性高血圧症、二次性高血圧症、またはホワイトコート高血圧症を含むが、これらだけには限られない。本明細書で使用する、炎症の治療または予防は、関節炎、例えば、慢性関節リウマチおよび変形性関節炎を含めた関節の慢性炎症障害;呼吸障害症候群、回腸炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患;および喘息および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺障害、角膜ジストロフィ、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎などの眼の炎症性障害;歯茎の炎症性障害、例えば、歯周炎および歯肉炎;結核症;らい病;糸球体腎炎および腎炎を含めた腎臓の炎症性障害;アクネ、硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹、光線加齢およびシワを含めた皮膚の炎症性障害;AIDS関連の神経組織変性、脳卒中、神経外傷、アルツハイマー病、脳脊髄炎およびウイルス性または自己免疫性脳炎を含めた中枢神経系の炎症性疾患;免疫複合性血管炎、全身性狼そうおよびエリテマトーデス;全身性紅斑性狼そうSLEを含めた自己免疫性疾患;および心筋症などの心臓の炎症性疾患だけには限られないが、これらを含めた炎症性疾患の治療または予防を含む。5.3併用療法本発明の幾つかの実施形態では、本発明の化合物および組成物を、少なくとも1つの他の治療剤と共に併用療法において使用することができる。本発明の化合物および治療剤は、付加的、あるいはより好ましくは相乗的に作用することができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、他の治療剤の投与と同時に投与し、この治療剤は、本発明の化合物と同じ組成または異なる組成の一部分であってよい。他の実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、他の治療剤の投与の前または後に投与する。本発明の化合物および組成物がそれを治療する際に有用である多くの障害は慢性障害であるので、一実施形態では、併用療法は、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物と、他の治療剤を含む組成物の投与を交換して、例えば、特定の薬剤と関係がある毒性を最小限にすることを含む。それぞれの薬剤または治療剤の投与の期間は、例えば、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、または1年間であってよい。幾つかの実施形態では、毒性だけには限らないが毒性を含めた悪い副作用を生み出す可能性がある他の治療剤と同時に、本発明の組成物を投与するとき、悪い副作用が誘導される閾値未満の範囲に入る用量で、治療剤を有利に投与することができる。本発明の組成物は、スタチンと共に投与することができる。本発明の化合物および組成物と合わせて使用するためのスタチンには、アトルバスタチン、パルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、およびセリバスタチンがあるが、これらだけには限られない。本発明の組成物は、PPARアゴニスト、例えば、チアゾリジンジオンまたはフィブレートと共に投与することもできる。本発明の化合物および組成物と合わせて使用するためのチアゾリジンジオンには、542メチル2ピリジニルアミノエトキシフェニルメチル2,4チアゾリジンジオン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、WAY120,744、エングリタゾン、AD5075、ダルグリタゾン、およびロシグリタゾンがあるが、これらだけには限られない。本発明の化合物および組成物と合わせて使用するためのフィブレートには、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、クロフィブレート、またはシプロフィブレートがあるが、これらだけには限られない。前述のように、治療上有効な量のフィブレートまたはチアゾリジンジオンには、毒性の副作用があることが多い。したがって、本発明の好ましい実施形態では、PPARアゴニストと合わせて本発明の組成物を投与するとき、PPARアゴニストの用量は、毒性の副作用を伴う用量未満である。本発明の組成物は、胆汁酸結合樹脂と共に投与することもできる。本発明の化合物および組成物と合わせて使用するための胆汁酸結合樹脂には、塩酸コレスチラミンおよび塩酸コレスチポールがあるが、これらだけには限られない。本発明の組成物は、ナイアシンまたはニコチン酸と共に投与することもできる。本発明の組成物は、RXRアゴニストと共に投与することもできる。本発明の化合物と合わせて使用するためのRXRアゴニストには、LG100268、LGD1069、9-シスレチノイン酸、213,5,5,8,8ペンタメチル5,6,7,8テトラヒドロ2ナフチルシクロプロピルピリジン5カルボン酸、または43,5,5,8,8ペンタメチル5,6,7,8テトラヒドロ2ナフチル2カルボニル安息香酸があるが、これらだけには限られない。本発明の組成物は、抗肥満剤と共に投与することもできる。本発明の化合物と合わせて使用するための抗肥満剤には、β-アドレナリン作動性受容体アゴニスト、好ましくはβ-3受容体アゴニスト、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、ブプロピオン、フルオキセチン、およびフェンテルミンがあるが、これらだけには限られない。本発明の組成物は、ホルモンと共に投与することもできる。本発明の化合物と合わせて使用するためのホルモンには、甲状腺ホルモン、エストロゲンおよびインスリンがあるが、これらだけには限られない。好ましいインスリンには、注射可能なインスリン、経皮インスリン、吸引インスリン、またはこれらの任意の合せがあるが、これらだけには限られない。インスリンの代替として、インスリン誘導体、分泌促進物質、増感剤または模倣物質を使用することができる。本発明の化合物と合わせて使用するためのインスリン分泌促進物質には、ホルスコリン、ジブチリルcAMPまたはイソブチルメチルキサンチンIBMXがあるが、これらだけには限られない。本発明の組成物をホスホジエステラーゼ5型PDE5阻害剤と共に投与して、インポテンスだけには限られないがインポテンスなどの障害を、治療または予防することもできる。特定の実施形態では、その合せは、本発明の組成物とPDE5阻害剤の相乗的合せである。本発明の組成物は、チロフォスチンまたはその類似体と共に投与することもできる。本発明の化合物と合わせて使用するためのチロフォスチンには、チロフォスチン51があるが、これだけには限られない。本発明の組成物は、スルホニルウレア系薬剤と共に投与することもできる。本発明の化合物と合わせて使用するためのスルホニルウレア系薬剤には、グリソキセピド、グリブリド、アセトヘキサミド、クロプロプアミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラズアミド、グリピジド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、およびトルシクルアミドがあるが、これだけには限られない。本発明の組成物は、ビグアナイドと共に投与することもできる。本発明の化合物と合わせて使用するためのビグアナイドには、メトフォルミン、フェンホルミンおよびブホルミンがあるが、これだけには限られない。本発明の組成物は、α-グルコシダーゼ阻害剤と共に投与することもできる。本発明の化合物と合わせて使用するためのα-グルコシダーゼ阻害剤には、アカルボースおよびミグリトールがあるが、これだけには限られない。本発明の組成物は、アポA-Iアゴニストと共に投与することもできる。一実施形態では、アポA-IアゴニストはMilano形のアポA-IアポA-IMである。好ましい実施形態の形態では、本発明の化合物と共に投与するためのアポA-IMは、Abrahamsenへの米国特許第5,721,114号の方法によって生成する。より好ましい実施形態では、アポA-Iアゴニストはペプチドアゴニストである。好ましい実施形態の形態では、本発明の化合物と共に投与するためのアポA-Iペプチドアゴニストは、Dasseuxへの米国特許第6,004,925号または第6,037,323号のペプチドである。本発明の組成物は、アポリポタンパク質EアポEと共に投与することもできる。好ましい実施形態の形態では、本発明の化合物と共に投与するためのアポEは、Agelandへの米国特許第5,834,596号の方法によって生成する。さらに他の実施形態の形態では、本発明の組成物は、HDL増大薬剤;HDL増大物質;またはアポリポタンパク質A-I、アポリポタンパク質A-IVおよび/またはアポリポタンパク質遺伝子の調節物質と共に投与することができる。一実施形態では、他の治療剤は制吐剤であってよい。適切な制吐剤には、メトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メサルラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジンおよびトロピセトロンがあるが、これだけには限られない。他の実施形態では、他の治療剤は造血コロニー刺激因子であってよい。適切な造血コロニー刺激因子には、フィルグラスチン、サルグラモスチン、モルグラモスチンおよびエリスロポイエチンαがあるが、これだけには限られない。さらに他の実施形態では、他の治療剤はオピオイドまたは非オピオイド鎮痛剤であってよい。適切なオピオイド鎮痛剤には、モルフィン、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、メトポン、アポモルフィン、ノルモルフィン、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、ベタプロジン、ジフェノキシレート、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドンおよびプロポキシフェンがあるが、これだけには限られない。適切な非オピオイド鎮痛剤には、アスピリン、セレコシブ、ロフェコシブ、ジクロフェニック、ジフルシナル、エトドラック、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、メクロフェナメート、メファナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびサリンダックがあるが、これだけには限られない。5.3.1心血管疾患の併用療法本発明の組成物は、知られている心臓血管薬剤と共に投与することができる。本発明の化合物と共に使用して、心血管疾患を予防または治療するための心臓血管薬剤には、末梢抗アドレナリン薬剤、中枢作用性抗高血圧剤例えば、メチルドーパ、メチルドーパHCl、抗高血圧性直接的血管拡張薬例えば、ジアゾキシド、ヒドララジンHCl、レニン-アンギオテンシン系に影響を与える薬剤、末梢血管拡張薬、フェントールアミン、抗狭心症薬、強心配糖体、強心薬例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、フェノキシモン、イマゾダン、サルマゾール、抗リズム障害薬剤、カルシウム進入阻害剤、ラニチン、ボセンタン、およびレズリンがあるが、これだけには限られない。5.3.2癌の併用療法本発明は、癌を治療するための方法であって、本発明の化合物および抗癌剤である他の治療剤を有効量、必要性のある動物に投与することを含む方法を含む。適切な抗癌剤には、表3に列挙する抗癌剤があるが、これだけには限られない。特定の実施形態では、本発明の組成物は、1つまたは複数の化学療法剤をさらに含み、かつ/あるいは、放射線療法剤と同時に投与する。他の特定の実施形態では、化学療法剤または放射線療法剤を、本発明の組成物の投与の前または後に、好ましくは少なくとも1時間、5時間、12時間、1日、1週間、1ヶ月、より好ましくは数ヶ月例えば、3ヶ月まで、本発明の組成物を投与した後に投与する。他の実施形態では、本発明は、癌を治療または予防するための方法であって、本発明の化合物および化学療法剤を有効量、必要性のある動物に投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、化学療法剤は、それによる癌の治療が難治性であることが見出されていない化学療法剤である。一実施形態では、化学療法剤は、それによる癌の治療が難治性であることが見出されている化学療法剤である。本発明の化合物は、癌の治療として外科手術も施されている動物に投与することができる。一実施形態では、他の治療法は放射線療法である。特定の実施形態では、本発明の化合物を、化学療法剤または放射線療法剤と同時に投与する。他の特定の実施形態では、化学療法剤または放射線療法剤を、本発明の化合物の投与の前または後に、好ましくは少なくとも1時間、5時間、12時間、1日、1週間、1ヶ月、より好ましくは数ヶ月例えば、3ヶ月まで、本発明の化合物の投与の前または後に投与する。化学療法剤は一定期間の間投与することができ、表3に列挙した化学療法剤の、いずれか1つまたは合せを投与することができる。放射線に関しては、任意の放射線療法プロトコルを、治療する癌の型に応じて使用することができる。例えば、ただし制限的にではなく、x線放射を施すことができ;特に、高エネルギーの超電圧1MeVのエネルギーより大きい放射線は深部の腫瘍用に使用することができ、電子ビームおよび常用電圧のx線放射は皮膚癌用に使用することができる。ラジウム、コバルトおよび他の元素の放射性同位体などの、ガンマ線を放射する放射性同位体を投与することもできる。さらに本発明は、化学療法剤または放射線療法剤が毒性が強すぎることが明らかになっているか、あるいは毒性が強すぎることが明らかになる可能性がある、例えば、治療する対象に許容不能または我慢できない副作用をもたらすときに、その化学療法剤または放射線療法剤の代替として本発明の化合物を用いて癌を治療する方法を提供する。治療中の動物は、どの治療が許容可能または我慢可能かに応じて、外科手術、放射線療法または化学療法などの他の癌治療によって、場合によっては治療することができる。本発明の化合物は、白血病およびリンパ腫だけには限られないがこれらを含めた幾つかの癌を治療するためなどの、invitroまたはexvivoの方法において使用することもでき、このような治療は自己由来の幹細胞の移植を含む。このような治療は多段階のプロセスを含み、その中では、動物の自己由来の造血幹細胞を採取し、全ての癌細胞を一掃し、次いで、高線量の放射線療法剤の併用または併用無しで、高用量の本発明の化合物を投与することによって、患者の残りの骨髄細胞集団を根絶させ、幹細胞グラフトを動物に再度注入する。次いで、骨髄機能を取り戻させ動物を回復させながら、支持的なケアを与える。5.4外科手術用途アテローム硬化症などの心血管疾患は、血管形成術などの外科手術手順を必要とすることが多い。血管形成術は、ステントとして知られる補強された金属チューブ形状の構造を、損傷した冠状動脈中に配置することを伴うことが多い。より重篤な状態には、冠状動脈バイパス手術などの開心術が必要とされる可能性がある。これらの外科手術手順は、侵襲性の外科手術用デバイスおよび/または移植片の使用を伴い、再狭窄および血栓症の高い危険性と関係がある。したがって、本発明の化合物および組成物を、外科手術用デバイス例えば、カテーテルのコーティングおよび移植片例えば、ステントとして使用して、心血管疾患の治療において使用される侵襲性手順と関係がある再狭窄および血栓症の危険性を低下させることができる。5.5獣医学的および家畜用用途本発明の組成物は、本明細書に開示する疾患または障害を治療または予防するための獣医学的用途で、非ヒト動物に投与することができる。特定の実施形態では、非ヒト動物は家庭用ペットである。他の特定の実施形態では、非ヒト動物は家畜動物である。好ましい実施形態では、非ヒト動物は哺乳動物、最も好ましくはウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモットである。他の好ましい実施形態では、非ヒト動物は鳥禽種、最も好ましくはニワトリ、七面鳥、アヒル、ガチョウ、またはウズラである。獣医学的用途以外に、本発明の化合物および組成物を使用して、家畜の脂肪含有量を低下させて、赤身の肉を生成することができる。あるいは、本発明の化合物および組成物を使用して、ニワトリ、ウズラ、またはアヒル、メンドリに本発明の化合物を投与することによって、卵のコレステロール含有量を低下させることができる。非ヒト動物の用途に関しては、本発明の化合物および組成物は、動物飼料によって、あるいは飲薬組成物として経口的に投与することができる。5.6治療/予防投与および組成物本発明の化合物および組成物の活性のために、それらは、獣医学およびヒト医学において有用である。前に記載したように、本発明の化合物および組成物は、加齢、アルツハイマー病、癌、心血管疾患、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、糖代謝障害、異脂肪血症、異リポタンパク質血症、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン耐性、胆汁中の脂質除去、C反応性タンパク質の調節、肥満症、胆汁中のオキシステロール除去、膵臓炎、パーキンソン病、ペルオキシソーム増殖活性化受容体関連障害、胆汁中のリン脂質除去、腎疾患、敗血症、メタボリック症候群障害例えば、X症候群、血栓障害、胆汁生成の増大、逆方向の脂質輸送の増大、炎症プロセスおよび胃腸疾患のような疾患、過敏性腸症候群IBS、炎症性腸疾患例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節炎例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、自己免疫性疾患例えば、全身性紅斑性狼そう、強皮症、硬直性脊髄炎、通風および偽性通風、筋肉痛:多発性筋炎/リウマチ性多発性筋痛/結合組織炎;感染および関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎および他の軟部組織リウマチを治療または予防するのに有用である。本発明は、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を治療上有効な量、患者に投与することによる、治療および予防法を提供する。患者は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなどの動物だけには限られないが、これらを含めた動物であり、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。本発明の化合物および組成物は、経口的に投与することが好ましい。本発明の化合物および組成物は、任意の他の好都合な経路によって、例えば、静脈内注入または大量注射によって、上皮または粘膜内層例えば、蛍光粘膜、直腸および腸粘膜などを介した吸収によって投与することもでき、他の生物学的活性がある物質と共に投与することができる。投与は全身的または局所的であってよい。さまざまな送達系、例えば、リポソーム中被包、ミクロ粒子、ミクロカプセル、カプセルなどが知られており、これらを使用して本発明の化合物を投与することができる。幾つかの実施形態では、2つ以上の本発明の化合物を患者に投与する。投与の方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸投与、吸入による投与、あるいは局所、特に耳、鼻、眼、または皮膚への投与があるが、これらだけには限られない。投与の好ましい形態は当業者の裁量に一任され、医学的状態の部位に部分的に依存するであろう。大抵の場合、投与によって、血流中への本発明の化合物の放出がもたらされるであろう。特定の実施形態では、1つまたは複数の本発明の化合物を、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい可能性がある。これは、例えば、非制限的に、外科手術中の局所的注入、局所的施用、例えば、外科手術後に傷用包帯と共に、注射によって、カテーテルによって、座薬によって、あるいは唾液膜などの膜、または繊維を含めた、多孔質、非多孔質、またはゼラチン状物質であるインプラントによって行うことができる。一実施形態では、投与は、アテローム斑組織の部位または以前の部位への、直接的注射によるものであってよい。幾つかの実施形態では、例えば、アルツハイマー病を治療するために、1つまたは複数の本発明の化合物を、心室内、クモ膜下、および硬膜外注射を含めた任意の適切な経路によって、中枢神経系に導入することが望ましい可能性がある。心室内注射は、例えば、オマヤレザバーなどのレザバーと結び付いた、心室内用カテーテルによって容易にすることができる。肺への投与は、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアロゾル剤との配合物を使用することによって、あるいはフルオロカーボンまたは合成肺表面活性剤中での灌流を介して行うこともできる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物を、伝統的な結合剤およびトリグリセリドなどのビヒクルと、座薬として配合することができる。他の実施形態では、本発明の化合物および組成物を、小胞、特にリポソーム中に送達することができるLanger、1990、Science24915271533Treat他、inLiposomesintheTherapyofInfectionsDiseaseandCancer、LopezBeresteinandFidler、Liss、ニューヨーク、pp353365を参照のことLopezBerestein、同書、pp317327同書を概略的に参照のこと。さらに他の実施形態では、本発明の化合物および組成物を、制御放出系に送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができるLanger、上記Sefton、1987、CRCCritRefBiomedEng14201Buchwald他、1980、Surgery88507Saudek他、1989、NEnglLMed321574を参照のこと。他の実施形態では、ポリマー物質を使用することができるMedicalApplicationsofControlledRelease、LangerandWise、CRCPres、BocaRaton、FloridaControlledDrugBioavailability、DragProductDesignandPerformance、SmolenandBall、Wiley、ニューヨークRangerandPeppas、1983、JMacromolSciRevMacromolChem2361を参照のことLevy他、1985、Science228190During他、1989、AnnNeurol25351Howard他、1989、JNeurosurg71105も参照のこと。さらに他の実施形態では、制御放出系を治療する標的領域、例えば、肝臓の近くに配置することができ、したがって非常にわずかな全身用量を必要とするを参照のこと。Langer、1990、Science24915271533による総説中に論じられた、他の制御放出系を使用することができる。本発明の組成物は、治療上有効な量の本発明の化合物、場合によっては2つ以上の本発明の化合物を、好ましくは精製された形で、適量の薬学的に許容されるビヒクルと共に含み、患者に適切に投与するための形を与える。特定の実施形態では、用語薬学的に許容されるは、動物、およびより詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦または州政府の統制機関により承認されたこと、あるいは米国薬局方または他の一般的に認められている薬局方中に挙げられたことを意味する。用語ビヒクルは、本発明の化合物と共に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体を指す。このような薬剤ビヒクルは、液体、例えば、水、および石油、動物、植物または合成起源の油を含めた油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などであってよい。薬剤ビヒクルは、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、ウレアなどであってよい。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤を使用することができる。患者に投与するとき、本発明の化合物および組成物、ならびに薬学的に許容されるビヒクルは、滅菌状態であることが好ましい。本発明の化合物を静脈内投与するときは、水が好ましいビヒクルである。生理食塩水溶液および水性デキストローゼおよびグリセロール溶液を、液体ビヒクルとして、特に注射溶液用に使用することもできる。適切な薬剤ビヒクルは、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤も含む。本発明の組成物は、望むならば、微量の湿潤剤または乳化剤、またはpH緩衝剤を含むこともできる。本発明の組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、粉末、徐放性配合物、座薬、乳濁液、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形、または使用するのに適した任意の他の形をとることができる。一実施形態では、薬学的に許容されるビヒクルは、カプセルである例えば、米国特許第5,698,155号を参照のこと。適切な薬剤ビヒクルの他の例は、E.W.MartinによるRerningtonsPharmaceuticalSciencesに記載されている。好ましい実施形態では、本発明の化合物および組成物は、人間への静脈内投与に適合させた医薬組成物として、通常の手順に従い配合する。典型的には、静脈内投与用の本発明の化合物および組成物は、滅菌された等張の水性バッファーに溶かした溶液である。必要な場合、組成物は可溶化剤を含むこともできる。静脈内投与用の組成物は、注射部位における痛みを和らげるための、リグノカインなどの局所麻酔薬を場合によっては含むことができる。一般に、これらの成分は別々に、あるいは単位剤形で混合して、例えば、乾燥状態の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、活性剤の量を示すアンプルまたはサチェットなどの密閉密封された容器中に供給される。本発明の化合物を静脈内注入によって投与するとき、例えば、滅菌済みの薬剤等級の水または生理食塩水を含む注入容器によって、それを施すことができる。本発明の化合物を注射によって投与するとき、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができ、したがって投与前に成分を混合することができる。経口送達用の本発明の化合物および組成物は、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、顆粒、粉末、乳濁液、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形であってよい。経口送達用の本発明の化合物および組成物は、食品および食品混合物中に配合することもできる。経口投与される組成物は、薬剤として好ましい調製物を与えるために、1つまたは複数の任意選択の物質、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤;ペパーミント、冬緑油、またはチェリーなどの香味剤;着色剤;および防腐剤を含むことができる。さらに、錠剤またはピルの形の場合、本発明の組成物をコーティングして、胃腸管中での分解および吸収を遅らせることができ、これによって長時間の徐放作用をもたらすことができる。浸透活性促進型化合物を囲む選択的透過性の膜は、経口投与される本発明の化合物および組成物にも適している。これらの後期段階では、カプセルを囲む環境からの液体が、浸透活性促進型化合物によって吸収され、これが膨張して孔から物質または物質組成物を追い出す。これらの送達段階によって、速放性配合物のスパイク状概略とは反対の、本質的にゼロ次元の送達概略を与えることができる。モノステアリン酸グリセロール、またはステアリン酸グリセロールなどの放出時間遅延物質を使用することもできる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを含むことができる。このようなビヒクルは、薬剤等級であることが好ましい。本明細書に開示する特定の障害または状態の治療において有効であると思われる本発明の化合物の量は、障害または状態の性質に依存すると思われ、標準的な臨床技法によって決定することができる。さらに、invitroまたはinvivoアッセイを場合によっては使用して、最適な用量範囲の確認を助けることができる。組成物に使用される正確な用量は、投与の経路、および疾患または障害の重度にも依存すると思われ、当業者の判断およびそれぞれの患者の状況に従い決定されなければならない。しかしながら、経口投与に適した用量範囲は一般に、体重1キログラム当たり約0.001ミリグラム~2000ミリグラムの本発明の化合物である。本発明の特定の好ましい実施形態では、経口用量は体重1キログラム当たり0.01ミリグラム~1000ミリグラム、より好ましくは体重1キログラム当たり0.1ミリグラム~100ミリグラム、より好ましくは体重1キログラム当たり0.5ミリグラム~25ミリグラム、およびさらにより好ましくは体重1キログラム当たり1ミリグラム~10ミリグラムである。最も好ましい実施形態では、経口用量は、体重1キログラム当たり5ミリグラムの本発明の化合物である。本明細書に記載する投与量は、投与する合計量を指す;すなわち、2つ以上の本発明の化合物を投与する場合、好ましい投与量は、投与する本発明の化合物の合計量に対応する。経口組成物は、10重量~95重量の活性成分を含むことが好ましい。静脈内i.v.投与に適した用量範囲は、体重1キログラム当たり0.01ミリグラム~1000ミリグラム、体重1キログラム当たり0.1ミリグラム~350ミリグラム、および体重1キログラム当たり1ミリグラム~100ミリグラムである。鼻腔内投与に適した用量範囲は一般に、約0.01pg/体重1キログラム~1mg/体重1キログラムである。座薬は一般に、体重1キログラム当たり0.01ミリグラム~50ミリグラムの本発明の化合物を含み、0.5重量~10重量の範囲の活性成分を含む。皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮投与、または吸入による投与に関して奨励される用量は、体重1キログラム当たり0.001ミリグラム~200ミリグラムの範囲内である。局所投与に適した本発明の化合物の用量は、化合物が投与される領域に応じて、0.001ミリグラム~1ミリグラムの範囲内である。invitroまたは動物モデル試験系から誘導した用量応答曲線から、有効用量を外挿することができる。このような動物モデルおよび系は、当技術分野ではよく知られている。本発明は、1つまたは複数の本発明の化合物が充填された1つまたは複数の容器を含む薬剤パックまたはキットも提供する。このような容器と場合によっては結び付ついているのは、薬剤または生物製品の製造、使用または販売を統制する政府機関によって規定された形の通知であってよく、この通知は、ヒトへの投与に関する、製造、使用または販売の機関による承認を示す。幾つかの実施形態では、キットは2つ以上の本発明の化合物を含む。他の実施形態では、キットは本発明の化合物、およびスタチン、チアゾリジンジオン、またはフィブレートだけには限られないが、これらを含めた他の脂質介在型化合物を含む。本発明の化合物は、ヒト中で使用する前に望ましい治療または予防活性に関して、invitroおよびinvivoでアッセイすることが好ましい。例えば、invitroアッセイを使用して、本発明の特定の化合物または本発明の化合物の合せを投与することが、脂肪酸合成を低下させるのに好ましいかどうか判定することができる。動物モデル系を使用して、本発明の化合物および組成物が有効かつ安全であることを実証することもできる。他の方法が当業者に知られており、本発明の範囲内にある。以下の実施例は例示によって与え、制限をするものではない。6.合成実施例6.12,2,12,12-テトラメチルトリデカン-1,7,13-トリオール窒素雰囲気下において、水素化ホウ素リチウム2.65g、122mmolをジクロロメタン60mLに懸濁させた懸濁液に、30分間にわたり室温でメタノール4.0g、125mmolを一滴ずつ加えた。反応混合物を加熱還流し、2,2,12,12-テトラメチル-7-オキソ-トリデカン二酸ジエチルエステル10.0g、27mmolを導入した。還流温度での加熱を一晩続けた。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液100mLで加水分解した。層を分離し、水性層をジクロロメタン3×50mLで抽出した。合わせた有機層を2N塩酸100mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製化合物をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製してヘキサン:酢酸エチル=40:60、純粋な生成物5.8g、74を白い固体として得た。融点:72~74°C。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:3.58br.m,1H、3.30s,4H、1.80~1.64m,3H、1.56~1.15m,16H、0.86s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:71.87、71.72、38.71、37.46、35.11、26.66、24.18、24.05、23.97。HRMSLSIMS,gly:C17H37O3MHの計算値:289.2743、実測値:289.2756。HPLC:純度90.6。6.22.2-ビス[5,5-ジメチル-6-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ヘキシル]マロン酸ジエチルエステル窒素雰囲気下において、2-6-ブロモ-2,2-ジメチルヘキシルオキシ-テトラヒドロピラン17.6g、60mmolおよびマロン酸ジエチル4.8g、30mmolを、無水ジメチルスルホキシド145mLに溶かした溶液に、冷却および水浴下において、水素化ナトリウム60分散液、鉱油中、2.9g、72mmolを加えた。テトラ-n-ヨウ化ブチルアンモニウム2.1g、3.6mmolを加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を、冷却および水浴下において、水140mLで注意深く加水分解した。混合物をジエチルエーテル3×60mLで抽出した。合わせた有機層を水4×50mLおよびブライン50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、2,2-ビス[5,5-ジメチル-6-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ヘキシル]マロン酸ジエチルエステル17.3g、82を油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.41t,2H,J=3.1Hz、4.01q,4H,J=7.0Hz、3.82~3.70m,2H、3.50~3.30m,4H、2.87d,2H,J=9.1Hz、1.80~1.35m,16H、1.30~0.95m,18H、0.88~0.74m,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:172.0、99.1、76.6、61.9、60.9、57.6、39.2、34.3、32.3、30.7、25.7、25.0、24.6、24.6、24.3、19.5、14.2。6.32,2-ビス6-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシルマロン酸ジエチルエステル2,2-ビス[5,5-ジメチル-6-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ヘキシル]マロン酸ジエチルエステル2.92g、5.0mmolを、濃塩酸2.4mLおよび水1.6mLに溶かした溶液を、1時間加熱還流した。エタノール8.2mLを加え、反応混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を水20mLで希釈し、ジエチルエーテル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を水20mLおよびブライン20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、2,2-ビス6-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシルマロン酸ジエチルエステル1.74g、84を油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.13q,4H,J=7.2Hz、3.25s,4H、2.42s,2H、1.90~1.75m,4H、1.30~1.12m,18H、0.84s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:172.0、71.7、60.9、57.4、38.2、34.9、32.1、24.8、24.0、23.7、14.0。HRMSLSIMS,gly:C23H45O6MHの計算値:417.3216、実測値:417.3210。6.42,2-ビス6-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシルマロン酸水酸化カリウム4.83g、75mmolを水4.2mLおよびエタノール15mLに溶かした攪拌溶液に、2,2-ビス6-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシルマロン酸ジエチルエステル15.0gを加えた。反応混合物を14時間加熱還流した。エタノールを減圧下で除去し、水溶液をクロロホルム2×50mLで抽出した。水性層は塩酸を用いてpH1へと酸性状態にし、ジエチルエーテル3×50mLで抽出した。エーテル相は硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、2,2-ビス6-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシルマロン酸7.8g、82を黄色い固体として得た。融点:178~180°C。1HNMR300MHz,CD3OD/TMS:δppm:4.86sbr.,4H、3.22s,4H、1.9~1.8m,4H、1.36~1.10m,12H、0.84s,12H。13CNMR75MHz,CD3OD/TMS:δppm:176.0、72.0、58.7、39.8、36.0、34.1、26.5、25.5、24.5。HRMSLSIMS,gly:C19H37O6MHの計算値:361.2590、実測値:361.2582。6.58-ヒドロキシ-2-6-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル-7,7-ジメチルオクタン酸油浴を使用して、2,2-ビス6-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシルマロン酸を、発泡が止まるまで30分間で200°Cに加熱した。生成物4.04g、98は、油として得た。1HNMR300MHz,CD3OD/TMS:δppm:4.88sbr.,3H、3.22s,4H、2.29m,1H、1.70~1.40m,4H、1.4~1.1m,12H、0.84s,12H。13CNMR75MHz,CD3OD/TMS:δppm:180.5、72.1、47.1、39.9、36.0、33.8、29.7、25.0、24.6。HRMSLSIMS,gly:C18H37O4MHの計算値:317.2692、実測値:317.2689。6.67-ヒドロキシメチル-2,2,12,12-テトラメチルトリデカン-1,13-ジオール窒素雰囲気下において、水素化リチウムアルミニウム1.09g、28.8mmolを無水THF100mLに溶かした溶液に、8-ヒドロキシ-2-6-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル-7,7-ジメチルオクタン酸3.64g、11.5mmolをTHF40mLに溶かした溶液を、室温で一滴ずつ加えた。反応混合物を5時間加熱還流し、一晩室温に保った。冷却および水浴下において、水100mLを注意深く反応混合物に加えた。2N塩酸を用いてpHを1に調節した。生成物はジエチルエーテル3×60mLで抽出した。合わせた有機層を水2×50mLおよびブライン50mLで洗浄した。エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し粗製生成物3.2gを得て、これをシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製してヘキサン:酢酸エチル=50:50、7-ヒドロキシメチル-2,2,12,12-テトラメチルトリデカン-1,13-ジオール3.0g、86を黄色い油として得た。1HNMR300MHz,CD3OD/TMS:δppm:4.88s,3H、3.44d,2H,J=4.8Hz、3.23s,4H、1.5~1.1m,17H、0.85s,12H。13CNMR75MHz,CD3OD/TMS:δppm:72.0、65.7、41.7、40.0、36.0、32.2、29.0、25.4、24.7、24.6。HRMSLSIMS,gly:C18H39O3MHの計算値:303.2899、実測値303.2901。HPLC:純度94.6。6.77-ヒドロキシ-2,2,12,12-テトラメチルトリデカン二酸ジエチルエステル7-オキソ-2,2,12,12-テトラメチルトリデカン二酸ジエチルエステル9.2g、25mmolをメタノール200mLに溶かし、その溶液を氷-水浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム0.95g、25mmolを加えた。2時間後、水素化ホウ素ナトリウム0.95g、25mmolの他の部分を加え、攪拌を2時間続けた。反応混合物は水200mLで加水分解した。水溶液はジクロロメタン3×150mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物8.5g、92を油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.11q,4H,J=7.0Hz、3.60~3.50m,1H、1.66~1.32m,11H、1.24t類似,12H,J=7.0Hz、1.15s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:178.0、71.7、60.1、42.1、40.6、37.3、26.0、25.1、24.9、14.2。HRMSLSIMS,nba:C21H41O3MHの計算値:373.2954、実測値:373.2936。HPLC:純度88.90。6.87-ヒドロキシ-2,2,12,12-テトラメチルトリデカン二酸水酸化カリウム3.45g、61mmolを水3.3mLおよびエタノール11.1mLに溶かした均質な溶液に、7-ヒドロキシ-2,2,12,12-テトラメチルトリデカン二酸ジエチルエステル8.2g、22mmolを加え、混合物は4時間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮して、残渣はジエチルエーテル3×50mLで抽出した。水層は濃塩酸6mLを用いてpH1へと酸性状態にした。生成物はジエチルエーテル3×100mLで抽出した。合わせた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製してシリカ、ジクロロメタン:メタノール=90:10、純粋な生成物6.6g、95を無色の油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:8.10br.,3H、3.58br.,1H、1.62~1.22m,16H、1.18s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:184.3、71.8、42.1、40.5、36.9、25.9、25.0、24.9。HRMSLSIMS,gly:C17H33O5MHの計算値:317.2328;実測値317.2330。HPLC:純度90.4。6.92,2,12,12-テトラメチル-7-メチレン-トリデカン二酸ジエチルエステル窒素雰囲気下において、フェニルリチウムの溶液ジエチルエーテル:シクロヘキサン中=30:70、7.06mL、1.8M、12.7mmolを、一滴ずつ10分間、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム5.52g、13.3mmolを無水THF40mLに溶かした溶液に室温で加えた。反応混合物を、2,2,12,12-テトラメチル-7-オキソ-トリデカン二酸ジエチルエステル4.5g、12.2mmolを加える前に30分間室温で攪拌し、この反応混合物を50°Cで5時間攪拌した。生成した明るいオレンジ色の混合物は、メタノール0.3mLを加えることによってクエンチし、溶媒の大部分はロータリーエバポレータで除去した。残渣はシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製してヘキサン:酢酸エチル=95:5、生成物2.1g、47を油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.67s,2H、4.10q,4H,J=7.3Hz、1.97t,4H,J=7.6Hz、1.6~1.3m,8H、1.30~1.15m,10H、1.15s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:178.0、149.6、108.6、60.1、42.1、40.6、35.8、28.2、25.1、24.7、14.2。HRMSLSIMS,nba:C22H41O4MHの計算値:369.3004、実測値369.3009。6.107-ヒドロキシメチル-2,2,12,12-テトラメチルトリデカン二酸ジエチルエステル2,2,12,12-テトラメチル-7-メチレン-トリデカン二酸ジエチルエステル3.7g、10mmolを、無水THF50mLに溶かした攪拌溶液に、ボラン-硫化メチル複合体2.0M、THF中、6mL、12mmolを室温で加え、この溶液をアルゴン雰囲気下で6時間攪拌した。過酸化水素50重量溶液、水中、9mL、144mmol、および水酸化ナトリウム30mL、2.5M、75mmolの水溶液を、0~5°Cにおいてゆっくりと導入した。反応混合物をさらに1時間室温で攪拌し、次いでジクロロメタン3×100mLで抽出した。合わせた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製してヘキサン:酢酸エチル=95:5、次いで90:10、生成物2.9g、77を油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.11q,4H,J=7.0Hz、3.51d,2H,J=5.4Hz、1.60~1.16m,18H、1.25t,6H,J=7.0Hz、1.15s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:178.0、65.3、60.1、42.0、40.6、40.4、30.7、27.2、25.4、25.1、14.2。HRMSLSIMS,nba:C22H43O5MHの計算値:387.3110、実測値387.3108。6.117-ヒドロキシメチル-2,2,12,12-テトラメチルトリデカン二酸水酸化カリウム1.18g、21mmolを水1.12mLおよびエタノール3.8mLに溶かした均質な溶液に、7-ヒドロキシメチル-2,2,12,12-テトラメチルトリデカン二酸ジエチルエステル2.9g、7.5mmolを加え、反応混合物を4時間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮し、室温に冷却し、残渣はジエチルエーテル2×50mLで抽出した。水性層のpHは、塩酸を加えることによって1に調節した。生成物はジエチルエーテル3×50mLで抽出した。合わせた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをシリカカラムクロマトグラフィーにより精製してヘキサン:酢酸エチル=60:40、7-ヒドロキシメチル-2,2,12,12-テトラメチルトリデカン二酸2.0g、81を油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:7.64hr.,3H、3.50d,2H,J=4.4Hz、1.60~1.20m,17H、1.16s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:184.3、65.2、42.1、40.5、40.1、30.6、27.1、25.2、25.0。HRMSLSIMS,nba:C18H35O5MHの計算値:331.2484、実測値331.2484。6.127-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2,2,12,12-テトラメチルトリデカン-1,13-ジオール8-ヒドロキシ-2-6-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル-7,7-ジメチルオクタン酸1.0g、3.16mmolをTHF40mLに溶かした溶液を氷-水浴中で冷却し、メチルリチウム1.4M、ジエチルエーテル中、27mL、37.8mmolを少しずつ加えた。反応混合物は0°Cで2時間攪拌し、次いで希釈塩酸5mL濃塩酸/60mL水に注いだ。有機層を分離し、水性層はジエチルエーテル2×50mLで抽出した。合わせた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗製生成物1.0gを得た。この粗製生成物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製してヘキサン:酢酸エチル=80:20、次いで50:50、7-1-ヒドロキシ-1-メチルエチル-2,2,12,12-テトラメチルトリデカン-1,13-ジオール0.40g、38を白い固体として得たおよび7-アセチル-2,2,12,12-テトラメチルトリデカン-1,13-ジオール、0.41g、41。融点:72~74°C。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:3.24s,4H、2.59br.,3H、1.55~0.95m,23H、0.81s,12H。13CNMR75MHz,CDDC13/TMS:δppm:74.0、71.5、49.6、38.4、34.9、31.2、30.3、27.1、24.3、23.9、23.8。HRMSLSIMS,gly:C20H43O3MHの計算値:331.3212、実測値:331.3205。HPLC:純度96.4。6.137-ブロモ-2,2-ジメチルヘプタン酸エチルエステルアルゴン雰囲気および水浴による冷却下において、リチウムジイソプロピルアミドをTHF1.7L、2.0M、3.4molに溶かした溶液を、1,5-ジブロモペンタン950g、4.0molおよびエチルイソブチレート396g、3.4molをTHF5Lに溶かした溶液に、温度を5°C未満に保ちながらゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で20時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液3Lをゆっくりと加えることによってクエンチした。生成した溶液は、3つの4L成分に分けた。それぞれの成分を飽和塩化アンモニウム溶液5Lで希釈し、酢酸エチル2×2Lで抽出した。酢酸エチルのそれぞれの4L成分を、飽和塩化ナトリウム溶液2L、1N塩酸2L、飽和塩化ナトリウム溶液2L、飽和重炭酸ナトリウム2L、および飽和塩化ナトリウム溶液2Lで洗浄した。3つの別個の酢酸エチル層を1つの12L成分に合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物質1.7Lを得て、これを真空蒸留により精製した。2つの画分を得た。第一の画分は88~104°C/0.6トルで沸騰し184.2g、第二の画分は105~120°C/1.4トルで沸騰し409.6g、全体的な収率は60であった。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.11q,2H,J=7.2Hz、3.39t,2H,J=6.8Hz、1.85m,2H、1.56~1.35m,4H、1.24t,3H,J=7.2Hz、1.31~1.19m,2H、1.16s,6H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:177.9、60.2、42.1、40.5、33.8、32.6、28.6、25.2、24.2、14.3。HRMSEI,pos:C11H22BrO2MHの計算値:265.0803、実測値:265.0810。6.147-ブロモ-2,2-ジメチルヘプタン-1-オールアルゴン雰囲気下において、LiBH45.55g、95、0.24molをジクロロメタン80mLに溶かした攪拌懸濁溶液に、穏やかな還流を保ち水素ガスを形成させながら、メタノール9.8mL、0.24molを一滴ずつ加えた。混合物は30分間45°Cで攪拌した。この溶液に、7-ブロモ-2,2-ジメチルヘプタン酸エチルエステル43g、0.15molをジクロロメタン120mLに溶かした溶液を、穏やかな還流を保つような速度で一滴ずつ加えた。反応混合物は20時間加熱還流し、室温に冷却し、6N塩酸30mLおよび飽和塩化アンモニウム溶液360mLで注意深く加水分解した。水性層はジクロロメタン3×50mLで抽出した。合わせた有機層は水2×100mLで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。反応混合物を蒸発させて、粗製の7-ブロモ-2,2-ジメチルヘプタン-1-オール36.2g、88を無色で粘性のある油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:3.41t,2H,J=6.9Hz、3.30br.s,2H、1.90~1.84m,3H、1.42~1.22m,6、0.86s,6H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:71.9、38.6、35.1、34.1、32.9、29.2、24.0、23.2。HRMSLSIMS,nba:C9H18BrMH-H2Oの計算値:205.0592、実測値:205.0563。6.152-7-ブロモ-2,2-ジメチルヘプチルオキシ-テトラヒドロピラン7-ブロモ-2,2-ジメチルヘプタン-1-オール36.0g、133.0mmolをジクロロメタン60mLに溶かした溶液に、冷却および氷-水浴下において5~10°Cで、p-トルエンスルホン酸0.28g、1.3mmolおよび3,4-ジヒドロ-2H-ピラン18.54g、213mmolを加えた。混合物を攪拌し、一晩で室温に温めた。反応溶液は中性アルミナ200gを介して濾過し、これをジクロロメタン500mLですすいだ。溶媒を濃縮することにより、茶色の油として粗製生成物を得て、溶出液としてヘキサン:酢酸エチル50:1を使用して、シリカゲル240g上でのカラムクロマトグラフィーにこれを施して、2-7-ブロモ-2,2-ジメチルヘプチルオキシ-テトラヒドロピランを無色の油として得た23.0g、48。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.54t,1H,J=3.0Hz、3.84m,1H、3.51~3.39m,4H、2.98d,1H,J=9.3Hz、1.89~1.80m,3H、1.70~1.40m,7H、1.29~1.22m,4H、0.89s,6H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:99.3、76.6、62.1、39.3、34.3、34.2、33.0、30.8、29.2、25.7、24.7、23.2、19.6。HRMSLSIMS,nba:C14H27BrO2の計算値:307.1272、実測値:307.1245。6.168-オキソ-2,2,14,14-テトラメチルペンタデカン-1,15-ジオール窒素雰囲気下において、2-7-ブロモ-2,2-ジメチルヘプチルオキシ-テトラヒドロピラン26.0g、39.4mmol、テトラ-n-ヨウ化ブチルアンモニウム3.0g、8.1mmolおよびp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド7.80g、39.4mmolを無水DMSO200mLに溶かした溶液に、水素化ナトリウム3.80g、20.5mmol、60分散液、鉱油中を、少しずつ5~10°Cで加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌し、氷水400mLでクエンチした。生成物をジエチルエーテル3×100mLで抽出した。合わせた有機層は水200mL、および飽和塩化ナトリウム溶液2×200mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製の2-[8-イソシアノ-2,2,14,14-テトラメチル-l5-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-8-トルエン-4-スルホニル-ペンタデシルオキシ-テトラヒドロピラン28.2gをオレンジ色の油として得て、これを精製せずに使用した。この粗製生成物28.0gおよび48硫酸46g、12mLの濃硫酸および24mLの水からのものをメタノール115mLに溶かした溶液を、80分間室温で攪拌した。この溶液を氷水120mLで希釈した。水性層はジクロロメタン3×100mLで抽出した。合わせた有機層は飽和Na2CO3溶液2×150mLおよび飽和NaCl溶液150mLで洗浄した。有機溶液はMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=2:1により精製して、8-オキソ-2,2,14,14-テトラメチルペンタデカン-1,15-ジオールを無色の油として得た9.97g、80、2ステップ。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:3.30s,4H、2.39t,4H,J=7.2Hz、2.07br.s,2H、1.60~1.55m,4H、1.28~1.17m,12H、0.85s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:212.0、72.0、43.0、38.6、35.2、30.3、24.0、23.8。HRMSLSIMS,gly:C19H39O3MHの計算値:315.2899、実測値:315.2886。HPLC:純度94.7。6.172,2,14,14-テトラメチルペンタデカン-1,8,15-トリオール窒素雰囲気下において、8-オキソ-2,2,14,14-テトラメチルペンタデカン-1,15-ジオール0.9g、2.5mmolをイソプロパノール10mLに溶かした溶液を、水素化ホウ素ナトリウム0.1g、2.7mmolをイソプロパノール10mLに懸濁させた攪拌懸濁液に一滴ずつ室温において加えた。薄層クロマトグラフィーシリカ、ヘキサン:酢酸エチル=1:1によって、反応の進行をモニターした。追加の水素化ホウ素ナトリウムを、それぞれ1時間後に加えた0.36g、10mmol、6回。反応混合物をさらに20時間攪拌し、水10mLで加水分解し、1N塩酸25mLを用いてpH1へと酸性状態にし、ジクロロメタン4×15mLで抽出した。合わせた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液15mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗製物質1.0gを油に溶けた白い固体として得て、これをカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン、次いでヘキサン:酢酸エチル=2:1~1:2により精製して、純粋な生成物を美しい白い固体として得た0.35g、43。融点:71~75°C。1HNMR300MHz,CD3COCD3/CD3OD/TMS:δppm:4.32~4.03m,3H、3.52s,1H、3.22s,4H、1.63~1.20m,20H、0.83s,12H。13CNMR75MHz,CD3COCD3/CD3OD/TMS:δppm:72.0、71.7、39.8、38.4、35.8、31.8、26.7、24.8、24.6。HRMSLSIMS,gly:C19H41O3MHの計算値:317.3056、実測値:317.3026。HPLC:純度97.1。6.182,2,14,14-テトラメチル-8-オキソ-ペンタデカン二酸ジエチルエステルアルゴン雰囲気下において、7-ブロモ-2,2-ジメチルヘプタン酸エチルエステル26.50g、100mmol、テトラ-n-ヨウ化ブチルアンモニウム3.69g、10mmolおよびp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド9.80g、50mmolを無水DMSO300mLに溶かした溶液に、水素化ナトリウム4.80g、20.5mmol、60分散液、鉱油中を5~10°Cで加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌し、氷水300mLでクエンチした。生成物はジクロロメタン3×100mLで抽出した。合わせた有機層は水200mL、半飽和NaCl溶液2×200mL、および飽和NaCl溶液200mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製の8-イソシアノ-2,2,14,14-テトラメチル-8-トルエン-4-スルホニル-ペンタデカン二酸ジエチルエステル36.8gをオレンジ色の油として得て、これを精製せずに次のステップで使用した。この粗製生成物36.8gをジクロロメタン450mLに溶かした溶液に、濃塩酸110mLを加え、混合物は室温で1時間攪拌した。溶液を水400mLで希釈し、水性層はジクロロメタン200mLで抽出した。合わせた有機層は飽和NaHCO3溶液2×150mLおよび飽和NaCl溶液150mLで洗浄した。有機溶液はNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=11:1に施して、2,2,14,14-テトラメチル-8-オキソ-ペンタデカン二酸ジエチルエステルを無色の油として得た12.20g、66、2ステップ。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.11q,4H,J=6.9Hz、2.37t,4H,J=7.5Hz、1.58~1.47m,8H、1.35~1.10m,8H、1.24t,6H,J=7.2Hz、1.15s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:211.6、178.3、60.5、43.1、42.5、40.9、30.1、25.5、25.1、24.1、14.7。HRMSLSIMS,nba:C23H43O5MHの計算値:399.3110、実測値:399.3129。6.198-オキソ-2,2,14,14-テトラメチルペンタデカン二酸KOH25gを水50mLに溶かした溶液を、2,2,14,14-テトラメチル-8-オキソ-ペンタデカン二酸ジエチルエステル10.69g、155mmolをエタノール400mLに溶かした溶液に加え、次いで4時間加熱還流した。冷却後、溶液を約50mLの体積に蒸発させて、水800mLで希釈した。ジクロロメタン2×200mLで抽出することによって、有機不純物を除去した。水性層は濃塩酸50mLを用いてpH2へと酸性状態にし、メチルtert-ブチルエーテルMTBE、3×200mLで抽出した。合わせた有機層は硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物9.51gを油として得た。ヘキサン/MTBE50mL:25mLからの結晶化によって、8-オキソ-2,2,14,14-テトラメチルペンタデカン二酸を蝋質の白い結晶として得た6.92g、79。融点:83~84°C。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:12.03s,2H、2.37t,4H,J=7.3Hz、1.52~1.34m,8H、1.28~1.10m,8H、1.06s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:210.5、178.8、41.7、41.2、29.1、25.0、24.4、23.1。HRMSLSIMS,gly:C19H35O5MHの計算値:343.2484、実測値:343.2485。6.208-ヒドロキシ-2,2,14,14-テトラメチルペンタデカン二酸窒素雰囲気下において、水素化ホウ素ナトリウム0.06g、1.6mmolを、8-オキソ-2,2,14,14-テトラメチルペンタデカン二酸1.18g、3.4mmolをメタノール50mLに溶かした攪拌溶液に0°Cで加えた。薄層クロマトグラフィーシリカゲル;ヘキサン:酢酸エチル=50:50によって、反応の進行をモニターした。追加の水素化ホウ素ナトリウムを1時間後に加えた0.48g、13mmol。8時間後、反応混合物を水50mLで加水分解し、濃塩酸3mLを用いてpH1へと酸性状態にした。この溶液を水50mLで希釈し、ジクロロメタン4×25mLで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液2×30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、高真空中で乾燥させて、8-ヒドロキシ-2,2,14,14-テトラメチルペンタデカン二酸を非常に粘性がある油として得た0.7g、60。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:7.42br.s,3H、3.59br.s,1H、1.65~1.00m,20H、1.18s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:184.5、71.8、42.1、40.5、37.0、29.8、25.2、25.1、24.9、24.8。HRMSFAB:C19H37O5MHの計算値:345.2635、実測値:345.2646。HPLC:純度83.8。6.217-イソシアノ-2,2-ジメチル-7-トルエン-4-スルホニル-ヘプタン酸エチルエステル窒素雰囲気下において、エチル6-ブロモ-2,2-ジメチルヘキサノエートAckerley、NJMedChem1995、38、1608~162836.60g、140mmol、テトラ-n-ヨウ化ブチルアンモニウム4.23g、11mmolおよびp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド27.56g、140mmolを無水DMSO500mLに溶かした溶液に、水素化ナトリウム5.80g、146mmol、60分散液、鉱油中を5~10°Cで加えた。反応混合物は室温で20時間攪拌した。氷水1000mLを加えることによって、冷却した溶液を注意深くクエンチした。生成物はジクロロメタン3×150mLで抽出した。合わせた有機層は水200mLおよび飽和NaCl溶液2×200mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物の混合物40.9gをオレンジ色の油として得た。この粗製生成物10.22gを、ヘキサン/酢酸エチル10:1で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに施して、7-イソシアノ-2,2-ジメチル-7-トルエン-4-スルホニル-ヘプタン酸エチルエステル2.05g、15を薄黄色の油として、および7-イソシアノ-2,2,12,12-テトラメチル-7-トルエン-4-スルホニル-トリデカン二酸ジエチルエステル1.60g、8を無色の油として、ならびに両方の混合物2.50g、7-イソシアノ-2,2-ジメチル-7-トルエン-4-スルホニル-ヘプタン酸エチルエステル:7-イソシアノ-2,2,12,12-テトラメチル-7-トルエン-4-スルホニル-トリデカン二酸ジエチルエステル=90:10を得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:7.86d,2H,J=8.1Hz、7.43d,2H,J=8.1Hz、4.48dd,1H,J=7.2,3.6Hz、4.11q,2H,J=7.2Hz、2.49s,3H、2.21~2.16m,1H、1.90~1.78m,1H、1.56~1.50m,4H、1.25t,5H,J=7.2Hz、1.16a,6H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:177.8、165.0、146.7、131.3、130.3、130.2、72.9、60.5、42.2、40.2、28.3、25.8、25.3、25.2、24.2、21.9、14.4。HRMSLSIMS,nba:C19H28NO4SMHの計算値:366.1739、実測値:366.1746。6.22エチル12-ヒドロキシ-2,2,11,11-テトラメチル-7-オキソ-ドデカノエート窒素雰囲気下において、7-イソシアノ-2,2-ジメチル-7-トルエン-4-スルホニル-ヘプタン酸エチルエステル1.72g、4.71mmol、テトラ-n-ヨウ化ブチルアンモニウム0.17g、0.47mmolおよび2-5-ブロモ-2,2-ジメチルペンチル-テトラヒドロピラン1.45g、4.95mmolを、無水DMSO20mLに溶かした溶液に、水素化ナトリウム0.20g、4.75mmol、60分散液、鉱油中を5~10°Cで加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌し、氷水1000mLを加えることによって、冷却した溶液を注意深くクエンチした。生成物はジクロロメタン3×15mLで抽出した。合わせた有機層は水40mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液2×20mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製中間体3.50gを茶色の油として得た。この中間体を、48の硫酸水溶液6mLおよびメタノール12mLに溶かし、100分間室温で攪拌し、水50mLで希釈した。生成物はジクロロメタン3×15mLで抽出した。合わせた有機層は水100mLおよび飽和NaCl溶液100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製のエチル12-ヒドロキシ-2,2,11,11-テトラメチル-7-オキソ-ドデカノエート2.70gを黄色の油として得た。この粗製生成物2.5gを、ヘキサン/酢酸エチル4:1、次いで3:1で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに施して、純粋な生成物0.82g、55を薄黄色の油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.14~4.03m,2H、3.31br.s,2H、2.42br.s,1H、2.39m,4H、1.54~1.48m,6H、1.24~1.18m,7H、1.14s,6H、0.86s,6H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:211.7、178.0、71.2、60.3、43.2、42.7、42.1、40.4、37.9、35.1、25.2、24.6、24.2、24.1、18.0、14.3。HRMSLSIMS,gly:C18H35O4MHの計算値:315.2535、実測値:315.2541。6.232,2,11,11-テトラメチル-7-オキソ-ドデカン二酸1-エチルエステルエチル12-ヒドロキシ-2,2,11,11-テトラメチル-7-オキソ-ドデカノエート3.26g、10mmolと二クロム酸ピリジウム14.0g、36mmol、DMF45mL中の混合物を、室温で46時間攪拌した。この溶液を、48の硫酸水溶液30mLおよび水300mLで希釈した。生成物は酢酸エチル5×100mLで抽出した。合わせた有機層は飽和NaCl溶液5×100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮して、粗製生成物3.19gを緑色の油として得た。この粗製生成物3.1gを、ヘキサン/酢酸エチル3:1、次いで2:1で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに施して、純粋な2,2,11,11-テトラメチル-7-オキソ-ドデカン二酸1-エチルエステル2.69g、82を薄黄色の油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3,TMS:δppm:11.30br.s,1H、4.10q,2H,J=7.2Hz、2.39t,4H,J=7.2Hz、1.56~1.48m,8H、1.24t,5H,J=7.2Hz、1.20s,6H、1.15s,6H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:210.9、184.4、178.1、60.4、43.1、42.7、42.2、40.5、39.8、25.3、25.0、24.7、24.3、19.3、14.4。HRMSLSIMS,gly:C18H33O5MHの計算値:329.2328、実測値:329.2330。6.242,2,11,11-テトラメチル-6-オキソ-ドデカン二酸2,2,11,11-テトラメチル-7-オキソ-ドデカン二酸1-エチルエステル2.5g、7.2mmolおよび水酸化カリウム1.8g、27.3mmolを、水3mLおよびエタノール8mLに溶かした溶液を、4時間加熱還流した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残渣は水10mLに溶かした。この溶液をジエチルエーテル50mLで抽出し、次いで6N塩酸を用いてpH1へと酸性状態にした。生成物はジエチルエーテル4×40mLで抽出した。合わせた有機層は飽和NaCl溶液2×100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物2.17gを白い固体として得た。粗製生成物2.05gをジエチルエーテル/ヘキサン30mL/10mLから再結晶化させて、純粋な2,2,11,11-テトラメチル-6-オキソ-ドデカン二酸1.94g、88を白い針状結晶体として得た。融点:72~73°C。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:11.67br.s,2H、2.41m,4H、1.60~1.52m,8H、1.29~1.24m,2H、1.20s,6H、1.18s,6H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:211.2、185.1、184.9、43.9、42.7、42.2、40.3、39.8、25.1、25.0、24.7、24.2、19.3。HRMSLSIMS,gly:C16H29O5MHの計算値:301.2015、実測値:301.2023。HPLC:純度95.8。6.252,2,11,11-テトラメチル-6-ヒドロキシ-ドデカン二酸2,2,11,11-テトラメチル-6-オキソ-ドデカン二酸0.51g、1.5mmolをメタノール20mLに溶かした溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.60g、15.5mmolを0°Cで少しずつ加えた。混合物を20時間攪拌し、メタノールを蒸発させ、残渣は2N塩酸20mLに注意深く溶かした。溶液はジクロロメタン4×15mLで抽出し、水性層は6N塩酸を用いてpH1へと酸性状態にした。生成物はジエチルエーテル4×40mLで抽出した。合わせた有機層は飽和塩化ナトリウム溶液2×100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗製生成物0.52gを白い固体として得た。この粗製生成物0.51gを、ヘキサン/酢酸エチル2:1で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに施して、純粋な2,2,11,11-テトラメチル-6-ヒドロキシ-ドデカン二酸0.42g、91を無色の油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:9.07br,s,3H、3.53m,1H、1.47~1.44m,4H、1.35m,6H、1.23~1.22m,4H、1.11s,6H、1.10s,6H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:184.4、184.3、71.9、42.2、40.6、40.5、37.6、37.1、26.1、25.1、21.2。HRMSLSIMS,gly:C16H31O5MHの計算値:303.2171、実測値:303.2157。HPLC:純度86.3。6.261-エチル14-ヒドロキシ-2,2,13,13-テトラメチル-7-オキソ-テトラデカノエート窒素雰囲気下において、粗製の7-イソシアノ-2,2-ジメチル-7-トルエン-4-スルホニル-ヘプタン酸エチルエステル前に記載したのと同様に調製したもの、ただしクロマトグラフィー精製なし、1.72g、4.71mmol、テトラ-n-ヨウ化ブチルアンモニウム0.17g、0.47mmolおよび2-7-ブロモ-2,2-ジメチルペンチル-テトラヒドロピラン1.45g、4.95mmolを、無水DMSO20mLに溶かした溶液に、水素化ナトリウム0.20g、4.75mmol、60分散液、鉱油中を5~10°Cで加えた。反応混合物は室温で20時間攪拌し、氷水1000mLを加えることによって、冷却した溶液を注意深くクエンチした。生成物はジクロロメタン3×15mLで抽出した。合わせた有機層は水40mLおよび飽和NaCl溶液2×20mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製中間体3.50gを茶色の油として得た。この中間体を、48の硫酸水溶液6mLおよびメタノール12mLに溶かした。混合物を100分間攪拌し、水50mLで希釈した。生成物はジクロロメタン3×15mLで抽出した。合わせた有機層は水100mLおよび飽和NaCl溶液100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物2.70gを黄色の油として得た。この粗製生成物2.5gを、ヘキサン/酢酸エチル4:1、次いで3:1で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに施して、純粋な1-エチル14-ヒドロキシ-2,2,13,13-テトラメチル-7-オキソ-テトラデカノエート0.82g、55を薄黄色の油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.10q,2H,J=6.9Hz、3.30br.s,2H、2.39t,4H,1=6.9Hz、1.98br.s,1H、1.56~1.48m,6H、1.27~1.18m,11H、1.14s,6H、0.85s,6H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:211.5、178.0、71.9、60.3、42.9、42.7、42.2、40.5、38.6、35.1、30.3、25.2、24.7、24.3、24.0、23.8、14.4。HRMSLSIMS,gly:C20H39O4MHの計算値:343.2848、実測値:343.2846。6.272,2,13,13-テトラメチルテトラデカン-1,7,14-トリオールアルゴン雰囲気下において、水素化ホウ素リチウム0.30g、95、13mmolをジクロロメタン80mLに懸濁させた攪拌懸濁液に、穏やかな還流を保ち水素ガスを形成させながら、メタノール0.42g、13mmolを一滴ずつ加えた。混合物を10分間45°Cで攪拌し、2,2,13,13-テトラメチル-7-オキソ-テトラデカン二酸1-エチルエステル1.57g、4.36molをジクロロメタン10mLに溶かした溶液を、穏やかな還流を保つような速度で一滴ずつ加えた。反応混合物は24時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、2N塩酸50mLおよび飽和塩化アンモニウム溶液120mLで注意深く加水分解した。水性層はジクロロメタン4×50mLで抽出した。合わせた有機層は水100mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。反応混合物を濃縮して、粗製生成物1.28gを黄色の油として得た。ヘキサン/酢酸エチル4:1、次いで3:1で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー、次にジクロロメタンからの再結晶化によって精製し、純粋な2,2,13,13-テトラメチルテトラデカン-1,7,14-トリオール0.86g、65を白い針状結晶体として得た。融点:79~80°C。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:3.57br.s,1H、3.29s,4H、2.17br.s,3H、1.46~1.40m,4H、1.33~1.24m,12H、0.85s,12H。13CNMR.75MHz,CDCl3/TMS:δppm:71.8、71.7、71.5、38.7、37.5、37.3、35.1、30.7、26.6、25.7、24.2、24.0、23.9、23.8。HRMSLSIMS,gly:C18H39O3MHの計算値:303.2899、実測値:303.2897。HPLC:純度97。6.282,2,13,13-テトラメチル-1,14-ビステトラヒドロピラン-2-イルオキシテトラデカン-6,9-ジオール2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン26.43g、0.2molと0.6N塩酸160mLの混合物を、室温で1.5時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム8.4gを加えることによってpHを7に調節し、溶液はジクロロメタン3×50mLで抽出した。水性相は濃塩酸10mLを用いて酸性状態にし、さらに1.5時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム10.1gを用いた塩基性化、およびジクロロメタンを用いた抽出を繰り返した。全体では、酸性化-塩基性化-抽出の順序を4回繰り返した。合わせた有機抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥させ、ジクロロメタンは大気圧下で蒸留除去した。残渣を減圧下で蒸留して沸点75~77°C/15mmHgHouse、HO他、JOrgChem1965、30、1061、沸点55~60°C/12mmHg、スクシンアルデヒドを悪臭のする無色の液体として得て5.71g、33、蒸留の直後にこれを使用した。窒素雰囲気下において、マグネシウム粉末3.65g、0.15molを無水THF200mLに懸濁させた攪拌懸濁液に、2-5-ブロモ-2,2-ジメチルペンチル-テトラヒドロピラン27.9g、0.1molを、穏やかな還流を保つような速度で加えた。反応混合物をさらに2時間加熱還流し、室温に冷却し、次いで氷-水浴中で冷却した。新たに蒸留したスクシンアルデヒド3.44g、0.04molをTHF30mLに溶かした溶液を、一滴ずつ加えた。反応混合物を、一晩室温で攪拌状態にした。この溶液から過剰なマグネシウムを除去し、飽和塩化アンモニウム水溶液300mLに注いだ。2N塩酸を用いて、pHを1~2に注意深く調節した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、明るい黄色の油23.88gを得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル:ヘキサン=1:3~1:1により精製して、純粋な生成物を、ほぼ無色の非常に粘性がある油として得た18.04g、92。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.54~4.50m,2H、3.89~3.82m,2H、3.66br.s,2H、3.48t類似,4H,J=9.6Hz、2.99dd,2H,J=9.1,3.5Hz、2.60br.s,2H、1.90~1.20m,28H、0.90~0.88m,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:99.4、99.2、76.4、76.1、72.1、71.7、71.3、62.4、62.0、39.2、38.8、38.3、38.2、34.1、33.4、30.7、30.6、25.5、24.9、24.6、24.5、24.4、20.0、19.7、19.5、14.2。HRMSLSIMS,nba:C28H55O6MHの計算値:487.3998、実測値:487.3995。6.29エチル8-ブロモ-2.2-ジメチルオクタネート。窒素雰囲気下において、LDAの溶液2.0M、ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中、2.94L、5.9molを、エチルイソブチレート720g、6.2molを無水THF4.7Lに溶かした攪拌溶液に-45°Cにおいて一滴ずつ加えた。1時間後、1,6-ジブロモヘキサン2400g、9.8molを一滴ずつ加え、次にDMPU320mLを加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次いで一晩で室温に温めた。飽和NH4Cl溶液3Lを加え、混合物を酢酸エチル3×6Lで抽出した。合わせた有機層をブライン4.5L、1MのHCl水溶液6L、飽和NaHCO3溶液6L、およびブライン4.5Lで洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を高真空圧下で蒸留して、エチル8-ブロモ-2.2-ジメチルオクタネートを明るい黄色の油として得た856g、52。Bp95~100°C/0.2mm。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.13q,J=7.1,2H、3.39t,J=6.9,2H、1.92~1.75m,2H、1.58~1.25m,8H、1.25t,J=7.1,3H、1.12s,6H。13CNMR75MHz,CDCl3=77.52ppm:δppm:177.62、60.01、42.08、40.50、33.63、32.68、29.13、27.93、25.00、24.66、14.22。HRMSLSIMS,nba:C12H24BrO2MHの計算値:279.0960、実測値:279.0957。6.309-イソシアノ-2,2,16,16-テトラメチル-9-トルエン-4-スルホニル-ヘプタデカン二酸ジエチルエステル。エチル8-ブロモ-2.2-ジメチルオクタネート35.0g、125.4mmol、ヨウ化テトラブチルアンモニウム4.6g、12.5mmol、およびp-トルエンスルホニルメチルイソシアニドTosMIC、12.2g、62.7mmolを、無水DMSO450mLに溶かした溶液に、水素化ナトリウム60分散液、鉱油中、6.3g、158mmolを、冷却および氷-水浴下ならびに窒素雰囲気下において加えた。反応混合物を室温で23時間攪拌し、次いで氷水500mLで注意深く加水分解し、MTBE3×200mLで抽出した。有機層を水300mLおよびブライン150mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の9-イソシアノ-2,2,16,16-テトラメチル-9-トルエン-4-スルホニル-ヘプタデカン二酸ジエチルエステルを得た37.0g、100。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:7.88d,J=7.9Hz,2H、7.42d,J=7.9Hz,2H、4.10q,J=7.5Hz,4H、2.48s,3H、2.05~1.75m,3H、1.65~1.20m,21H、1.15t,J=7.5Hz,6H、1.10s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:177.89、163.75、146.23、131.35、130.28、129.82、81.79、60.17、42.09、40.57、33.09、29.68、25.17、24.78、23.66、14.31。HRMSLSIMS,gly:C37H54NO6SMHの計算値:592.3672、実測値:592.3667。6.312,2,16,16-テトラメチル-9-オキソヘプタデカン二酸ジエチルエステル9-イソシアノ-2,2,16,16-テトラメチル-9-トルエン-4-スルホニル-ヘプタデカン二酸ジエチルエステル12.0g、20.3mmolを塩化メチレン200mLに溶かした溶液に、濃HCl水溶液47mLを加えた。反応混合物を室温で80分間攪拌した。この混合物を水200mLで希釈し、層を分離し、水性層は塩化メチレン3×70mLで抽出した。合わせた有機層は飽和NaHCO3溶液3×40mLおよびブライン50mLで洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物7.52gを得た。カラムクロマトグラフィーによる精製シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=1/9によって、2,2,16,16-テトラメチル-9-オキソヘプタデカン二酸ジエチルエステル3.5g、40を無色の油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.14q,J=7.1Hz,4H、2.41t,J=7.0Hz,4H、1.66~1.35m,20H、1.25t,J=7.1Hz,6H、1.17s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:211.24、177.89、60.01、42.69、42.07、40.64、29.86、29.07、25.13、24.73、23.74、14.24。HRMSLSIMS,gly:C25H47O5MHの計算値:427.3423、実測値:427.3430。6.322,2,16,16-テトラメチルヘプタデカン-1,9,17-トリオール窒素雰囲気下において、メチルtert-ブチルエーテルMTBE、80mLを水素化リチウムアルミニウム0.67g、17.60mmolに加え、懸濁液を冷却および氷-水浴下0°Cにおいて攪拌した。2,2,16,16-テトラメチル-9-オキソヘプタデカン二酸ジエチルエステル3.0g、7.04mmolをMTBE20mLに溶かした溶液を一滴ずつ加え、次に追加のMTBE40mLを加えた。2時間後0°Cにおいて、酢酸エチル8mL、80mmolを加えることによって反応混合物を注意深くクエンチし、一晩で室温に温めた。この混合物を氷-水浴で冷却し、クラッシュアイス15gおよび水15mLを加えることによって注意深く加水分解した。2Nの硫酸28mLを加えることによってpHを1に調節し、溶液は室温で15分間攪拌した。層を分離し、水性層はMTBE40mLで抽出した。合わせた有機層は脱イオン水50mL、飽和NaHCO3溶液40mL、ブライン40mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、高真空中で乾燥させて、粗製生成物2.65gを得た。この粗製生成物を熱いCH2Cl220mLからの再結晶化によって精製し、これを室温に冷却し次いで-5°Cに保った。結晶を濾過し、氷冷CH2Cl220mLで洗浄し、高真空中で乾燥させた。このプロセスを繰り返して、2,2,16,16-テトラメチルヘプタデカン-1,9,17-トリオール1.59g、65を白い固体として得た。融点75~77°C。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:3.57m,1H、3.30s,4H、1.72br,2H、1.50~1.16m,25H、0.85s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:72.09、38.79、37.61、35.21、30.70、29.85、25.78、24.06、23.92。HRMSLSIMS,gly:C21H45O3MHの計算値:345.3369、実測値:345.3364。HPLC:純度95。6.338-ヒドロキシ-2,2,12,12-テトラメチルペンタデカン二酸ジエチルエステル。2,2,12,12-テトラメチル-8-オキソペンタデカン二酸ジエチルエステル33.6g、84.3mmolを60水性イソプロパノール337mLに溶かした溶液に、水素化ホウ素ナトリウム1.6g、41mmolを加えた。反応混合物を2時間で45°Cに加熱し、水400mLで希釈し、MTBE2×200mLで抽出した。合わせた有機層を水200mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗製生成物33.0g、98を得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.11q,J=7.2Hz,4H、3.55~3.45m,1H、1.60~1.18m,26H、1.15s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:178.1、72.0、60.3、42.4、40.9、37.7、30.4、25.8、25.4、25.1、14.5。HPLC:純度87.5。6.342,2,14,14-テトラメチル-8-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ペンタデカン二酸ジエチルエステル。窒素雰囲気下において、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン10.2g、121mmolを、8-ヒドロキシ-2,2,14,14-テトラメチルペンタデカン二酸ジエチルエステル16.1g、40mmolおよびp-トルエンスルホン酸一水和物触媒量を塩化メチレン100mLに溶かした攪拌溶液に、冷却および氷浴下において一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応が終了した後TLC、溶液を塩基性酸化アルミニウム50gで濾過し、これを塩化メチレン4×30mLで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して粗製生成物19.5gを得て、これをクロマトグラフィーシリカゲル、200g、ヘプタン/酢酸エチル=20:1、10:1によって精製して、2,2,14,14-テトラメチル-8-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ペンタデカン二酸ジエチルエステル12.1g、62を無色の油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.69~4.59m,1H、4.11q,J=7.3Hz,4H、3.98~3.82m,1H、3.65~3.40m,2H、2.00~1.18m,26H、1.24t,J=7.1Hz,6H、1.15s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:177.74、97.36、76.48、62.61、60.02、42.05、40.70、40.63、34.90、33.38、31.16、30.32、30.26、25.48、25.10、24.86、19.96、14.23。6.352,2,14,14-テトラメチル-8-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ペンタデカン-1,15-ジオール。窒素雰囲気下において、LiAlH42.2g、58mmolを無水MTBE250mLに懸濁させ、氷/水浴で冷却した。2,2,14,14-テトラメチル-8-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ペンタデカン二酸ジエチルエステル12.0g、24.7mmolを無水MTBE100mLに溶かしたものを、1.5時間にわたり一適ずつ加えた。この混合物を周囲温度で一晩放置した。反応が終了した後、脱イオン水4mL、次に20水性NaOH溶液5mLおよび水14mLを加えた。エーテル溶液を、形成された白い残渣から除去した。残渣はMTBE4×20mLで洗浄し、合わせたエーテル溶液はMgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製の2,2,14,14-テトラメチル-8-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ペンタデカン-1,15-ジオール8.9g、90を無色の油として得て、これはさらに精製せずに使用した。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.72~4.59m,1H、4.03~3.84m,1H、3.69~3.38m,2H、3.31s,4H、2.00~1.15m,28H、0.87s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:97.38、76.57、71.83、62.65、38.55、34.96、34.84、33.33、31.17、30.75、30.63、26.92、25.52、24.95、23.84、23.70、19.96。HRMSEI,POS:C24H48O4Mの計算値:400.3553、実測値:400.3564。6.36ニコチン酸8-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-2,2,14,14-テトラメチル-15-ニコチノイルペンタデシルエステル。無水tert-ブチルメチルエーテルMTBE、200mLおよび無水ピリジン30mLを、塩化ニコチノイル塩酸塩12.3g、69mmolに加えた。混合物を室温において窒素雰囲気下で1時間攪拌し、次いで0°Cに冷却した。2,2,14,14-テトラメチル-8-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ペンタデカン-1,15-ジオール8.8g、21.9mmolを無水MTBE50mLに溶かした溶液を加え、混合物を一晩室温で攪拌した。混合物を、脱イオン水3×50mL、飽和NaHCO3溶液2×50mL、ブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物11.1gを明るい黄色の油として得て、これをクロマトグラフィーシリカゲル、75g、ヘプタン/酢酸エチル=10:1、7:1、5:1によって精製して、ニコチン酸8-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-2,2,14,14-テトラメチル-15-ニコチノイルペンタデシルエステル9.2g、69を粘性のある黄色い油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:9.37~9.15m,2H、8.79dd,J=4.8,1.7Hz,2H、8.30dt,J=7.9,1.9Hz,2H、7.41dd,J=4.8,7.9Hz,2H、4.71~4.55m,1H、4.07s,4H、3.99~3.80m,1H、3.69~3.52m,1H、3.52~3.35m,1H、1.92~1.08m,26H、1.00s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:165.23、153.34、150.85、136.99、126.40、123.36、97.69、76.77、73.45、62.91、39.54、39.49、35.19、34.23、33.70、31.42、30.97、30.88、25.84、25.74、25.26、24.61、24.07、20.25。HRMSEI,POS:C36H54N2O6Mの計算値:610.3982、実測値:610.3977。元素分析C36H54N2O6:計算値C,70.79;H,8.91;N,4.59。実測値:C,70.71;H,9.06;N,4.48。6.37ニコチン酸8-ヒドロキシ-2,2,14,14-テトラメチル-15-ニコチノイルペンタデシルエステルニコチン酸8-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-2,2,14,14-テトラメチル-15-ニコチノイルペンタデシルエステル9.0g、14.7mmolを、氷酢酸、THF、および水の混合物160mL/80mL/40mL中において、6時間で45°Cに加熱し、次いで周囲温度で一晩攪拌した。反応が終了した後TLC、反応混合物を氷220g上に注ぎ、30~45分間攪拌し、塩化メチレン4×100mLで抽出した。合わせた有機層は飽和NaHCO3溶液4×100mLおよびブライン100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗製の原油7.9gを得た。クロマトグラフィーシリカゲル、75g、ヘプタン/酢酸エチル=1:1による精製によって、ニコチン酸8-ヒドロキシ-2,2,14,14-テトラメチル-15-ニコチノイルペンタデシルエステル4.5g、58を白い固体として得た。融点65~67°C。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:9.24s,2H、8.78d,J=3.8Hz,2H、8.31d,J=8.0Hz,2H、7.42dd,J=8.0,4.9Hz,2H、4.08s,4H、3.58brs,1H、2.02brs,1H,OH、1.62~1.08m,20H、1.00s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:164.96、153.03、150.53、136.81、126.17、123.16、73.18、71.58、39.17、37.41、33.96、30.44、25.61、24.37、23.78。HRMSEI,nba:C31H47N2O5MHの計算値;527.3485、実測値:527.3482。HPLC:純度99.7。元素分析C31H46N2O5;計算値C,70.69;H,8.80;N,5.32。実測値:C,70.63;H,8.83;N,5.41。6.38ビス-4-ブロモメチルフェニル-メタノン。100Wの白色光ランプによる照射の下で、4,4’-ジメチルベンゾフェノン40.0g、190.2mmol、NBS71.10g、399.5mmol、およびジクロロメタン700mLの混合物を、8時間で還流温度に加熱し、12時間室温で加熱した。白い沈殿を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣70gを、溶出液としてヘキサン/酢酸エチル8:1、6:1、次いで4:1を使用するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ビス-4-ブロモメチルフェニル-メタノン52.3g、75を無色の固体として得た。融点118~119°C。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:7.83d,4H,J=7.8Hz、7.53d,4H,J=7.8Hz、4.56s,4H。13CNMR75MHz,CDCl3=77.00ppm:δppm:195.3、142.4、137.3、130.6、129.2、32.4。6.393-{4-[4-2-エトキシカルボニル-2-メチルプロピル-ベンゾイル]-フェニル}-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル。アルゴン雰囲気下において、イソ酪酸エチル18.2g、156.6mmolおよびDMPU1mLをTHF30mLに溶かした溶液に、LDA80mL、2M、ヘプタン中、160mmolを-78°Cで加えた。混合物は30分間攪拌した。ビス-4-ブロモメチルフェニル-メタノン21.1g、57.3mmolをTHF100mLに溶かした溶液を、一適ずつ加えた。反応混合物を一晩攪拌し、徐々に室温に温めた。大部分のTHF120mLは減圧下で除去した。混合物は6NHCl水溶液30mL、水170g、および飽和NH4Cl溶液200mLで加水分解した。溶液は酢酸エチル200mL、2×100mLで抽出した。有機層は半飽和NaCl溶液100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製の原油35.8gを得た。溶出液としてヘキサン/酢酸エチル10:1を使用するシリカ800g上でのカラムクロマトグラフィーより精製し、3-{4-[4-2-エトキシカルボニル-2-メチルプロピル-ベンゾイル]-フェニル}-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル8.50g、34を無色の油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:7.73d,4H,J=8.1Hz、7.26d,4H,J=8.1Hz、4.19~4.11m,4H、2.97s,4H、1.29~1.15m,18H。13CNMR75MHz,CDCl3=77.00ppm:δppm:195.8、176.8、142.9、135.8、129.9、129.7、60.4、46.0、43.4、24.8、14.1。HRMSLSIMS,nba:C27H35O5MHの計算値:439.2484、実測値:439.2487。6.403-4-{ヒドロキシ-[4-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル-フェニル]-メチル}フェニル-2,2-ジメチルプロパン-1-オール。アルゴン雰囲気下において、LiBH41.55g、71.2mmolをCH2Cl2100mLに溶かした懸濁溶液に、メタノール2.28g、71.2mmolを室温において加えた。この混合物を還流下で30分攪拌した。3-{4-[4-2-エトキシカルボニル-2-メチルプロピル-ベンゾイル]-フェニル}-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル4.0g、9.1mmolをCH2Cl250mLに溶かした溶液を、一適ずつ加えた。反応混合物は100時間で還流温度に加熱した。混合物は6NのHCl水溶液10mL、水125mL、および飽和NH4Cl溶液125mLで加水分解した。溶液はCH2Cl22×50mLで抽出した。合わせた有機層は飽和NaHCO3溶液150mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、3-4-{ヒドロキシ-[4-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル-フェニル]-メチル}フェニル-2,2-ジメチルプロパン-1-オールと3-4-{ヒドロキシ-[4-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル-フェニル]-メチル}フェニル-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステルの混合物を、無色の油として得た2.7g、比40/60。アルゴン雰囲気下において、LiBH42.52g、116mmolをCH2Cl280mLに溶かした懸濁溶液に、メタノール3.7g、116mmolを室温において加えた。混合物は45°Cで30分間攪拌した。前述の混合物2.70gをCH2Cl220mLに溶かした溶液を、一適ずつ加えた。反応混合物は76時間で還流温度に加熱した。混合物は6NのHCl水溶液10mL、水150g、および飽和NH4Cl溶液150mLで加水分解し、溶液はCH2Cl22×80mLで抽出した。有機層は飽和NaCl溶液140mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶出液としてヘキサン/酢酸エチル2:1、1:1を使用する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを残渣に施して、3-4-{ヒドロキシ-[4-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル-フェニル]-メチル}フェニル-2,2-ジメチルプロパン-1-オール0.45g、14を白い固体として得た。融点169~170°C。1HNMR300MHz,CD3OD/TMS:δppm:7.15d,4H,J=7.8Hz、7.01d,4H,J=7.8Hz、5.62s,1H、3.11s,4H、2.42s,4H、0.71s,12H。13CNMR75MHz,CD3OD=49.15ppm:δppm:143.6、139.2、131.6、127.3、76.8、71.4、45.2、37.3、24.5。HRMSLSIMS,gly:C23H31O2MH-H2Oの計算値:339.2324、実測値:339.2323。HPLC:純度98.1。6.413-4-{[4-2-エトキシカルボニル-2-メチルプロピル-フェニル]-ヒドロキシメチル}-フェニル-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル。3-{4-[4-2-エトキシカルボニル-2-メチルプロピル-ベンゾイル]-フェニル}-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル4.40g、10.0mmolをメタノール80mLに溶かした溶液を、氷-水浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム0.45g、13.7mmolを加え、混合物を5時間攪拌した。水150mLおよびジクロロメタン65mLを加え、層を分離した。水性層はジクロロメタン2×65mLで洗浄した。合わせた有機層は飽和NaCl溶液100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶出液としてヘキサン/酢酸エチル9:1および6:1を使用する、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーを残渣に施して、3-4-{[4-2-エトキシカルボニル-2-メチルプロピル-フェニル]-ヒドロキシメチル}-フェニル-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル3.63g、82を無色の油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:7.24d,4H,J=8.0Hz、7.07d,4H,J=8.0Hz、5.77s,1H、4.08q,4H,J=7.1Hz、2.83s,4H、2.62s,1H、1.21t,6H,J=7.1Hz、1.16s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3=77.23ppm:δppm:177.6、142.2、137.3、130.3、126.3、75.9、60.5、46.0、43.4、25.1、14.3。HRMSLSIMS,nba:C27H35O4MH-H2Oの計算値:423.2535、実測値:423.2520。6.423-{4-[4-2-カルボキシ-2-メチルプロピル-フェニル]-ヒドロキシメチル}-フェニル}-2,2-ジメチルプロピオン酸。3-4-{[4-2-エトキシカルボニル-2-メチルプロピル-フェニル]-ヒドロキシメチル}-フェニル-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル3.6g、8.2mmolおよび水酸化カリウム85、2.16g、33.0mmolを、エタノール9mLおよび水2.5mLに溶かした溶液を、5時間で還流温度に加熱した。ジエチルエーテル20mLを加え、混合物を1時間攪拌し、次いで水50mLで希釈した。混合物はジエチルエーテル2×20mLで抽出した。水溶液は6NのHCl水溶液約8mLを用いてpH1へと酸性状態にし、ジクロロメタン4×35mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して3-{4-[4-2-カルボキシ-2-メチルプロピル-フェニル]-ヒドロキシメチル}-フェニル}-2,2-ジメチルプロピオン酸3.18g、100を無色の針状結晶体として得た。融点114~116°C。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:10.0~8.0br,2H、7.18d,4H,J=8.0Hz、7.17d,4H,J=8.0Hz、5.67s,1H、2.81s,4H、1.15s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3=77.23ppm:δppm:184.3、142.0、136.9、130.3、126.5、75.8、45.8、43.6、24.9、24.8。HRMSLSIMS,nba:C23H27O4MHの計算値:367.1909、実測値:367.1906。HPLC:純度99.3。6.43ジ-m-トリル-メタノン。磁気攪拌バー、ガス吸引口、滴下漏斗、および凝縮器を備える、オーブン乾燥型、三口の1リットルフラスコに窒素を流し込み、m-トルニトリル49.1g、419mmolおよびTHF30mLを充填した。m-トリル塩化マグネシウムをTHF1M、440mLに溶かした溶液を、内部温度が50°C未満に保たれるような速度で一滴ずつ加えた。混合物は18時間で還流温度に加熱し、次いで-15°Cに冷却し、氷水210mLおよびHCl水溶液36.5、300mLで加水分解した。混合物は室温で30分間攪拌し、18時間で80°Cに加熱した。大部分のTHF400mLは蒸留によって除去した。溶液はMTBE250mL、3×200mLで抽出した。合わせた有機層は飽和NaHCO3溶液200mLおよび飽和NaCl溶液200mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮してジ-m-トリル-メタノン99.5g、定量的を赤い油として得て、次のステップ用にこれをさらに精製せずに使用した。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:7.62s,2H、7.54d,2H,J=7.0Hz、7.36~7.31m,4H、2.37s,6H。13CNMR75MHz,CDCl3=77.23ppm:δppm:197.1、138.1、133.2、130.5、128.3、127.4、21.4litrefCoops、JNauta、WThErnsting、MJEFaber、MACRecueil1940、57、11096.44ビス-3-ブロモメチルフェニル-メタノン。100Wの白色光ランプによる照射の下で、ジ-m-トリル-メタノン99.5g、473mmol、NBS195g、1096mmol、およびジクロロメタン1.4Lの混合物を20時間で還流温度に加熱した。沈殿を濾過によって除去した。濾液を水酸化ナトリウム水溶液8、3×550mLで洗浄し、真空下で濃縮して、粗製生成物130gを薄黄色の固体として得て、これを塩化メチレン/ヘキサン800mL/200mLから再結晶化させ、ビス-3-ブロモメチルフェニル-メタノン66.20g、38を白い結晶として得た。融点147~148°C1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:7.84s,2H、7.75~7.64m,4H、7.49t,2H,J=7.7Hz、4.54s,4H。13CNMR75MHz,CDCl3=77.00ppm:δppm:195.6、138.5、138.0、133.3、130.6、130.2、129.1、32.4。6.453-{3-[3-2-エトキシカルボニル-2-メチルプロピル-ベンゾイル]-フェニル}-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル。アルゴン雰囲気下において、イソ酪酸エチル59g、513mmolをTHF100mLに溶かした溶液に、LDA256mL、2M、ヘプタン中、512mmolを-78°Cで加えた。混合物を30分間攪拌し、ビス-3-ブロモメチルフェニル-メタノン66.0g、179mmolをTHF100mLに溶かした溶液を、一適ずつ加えた。反応混合物を一晩攪拌し、徐々に室温に温めた。混合物は氷500gおよび水800gで加水分解した。溶液はMTBE5×200mLで抽出した。有機層は飽和NaHCO3溶液100mLおよび飽和NaCl溶液100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶出液としてヘキサン/酢酸エチル10:1を使用するシリカ800g上でのカラムクロマトグラフィーを、残渣油95gに施して、3-{3-[3-2-エトキシカルボニル-2-メチルプロピル-ベンゾイル]-フェニル}-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル49.4g、63を薄黄色の油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:7.67m,2H、7.59s,2H、7.40~7.38m,4H、4.11q,4H,J=7.2Hz、2.96s,4H、1.23s,12H、1.22t,6H,J=7.2Hz。13CNMR75MHz,CDCl3=77.00ppm:δppm:196.6、176.9、138.2、137.4、134.1、131.5、128.3、127.9、60.4、45.9、43.5、25.0、14.1。HRMSLSIMS,gly:C27H35O5MHの計算値:439.2484、実測値:439.2484。6.463-3-{ヒドロキシ-[3-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル-フェニル]-メチル}フェニル-2,2-ジメチルプロパン-1-オール。アルゴン雰囲気下において、LiAlH47.90g、208mmolをMTBE200mLに懸濁させた懸濁液に、3-{3-[3-2-エトキシカルボニル-2-メチルプロピル-ベンゾイル]-フェニル}-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル25.9g、59mmolをMTBE150mLに溶かした溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物は室温で16時間攪拌し、3時間で還流温度に加熱した。酢酸エチル100mLを加え、反応混合物を1時間で還流温度に加熱し、室温に冷却した。反応混合物を氷500g中に注ぎ、塩酸溶液2N、800mLを用いて酸性状態にした。水溶液はMTBE4×200mLで抽出した。合わせた有機層は飽和NaHCO3溶液200mLおよび飽和NaCl溶液200mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶出液としてヘキサン/酢酸エチル3:2を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを、残渣22.6gに施して、3-3-{ヒドロキシ-[3-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル-フェニル]-メチル}フェニル-2,2-ジメチルプロパン-1-オール19.0g、90を白い固体として得た。融点98~99°C。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:7.26~7.19m,6H、7.06~7.03m,2H、5.80d,1H,J=3.4Hz、3.23s,4H、3.05d,1H,J=3.4Hz、2.56s,4H、2.07brd,2H,J=4.4Hz、0.85s,12H。13CNMR75MHz,CD3OD=49.15ppm:δppm:145.5、140.2、130.5、130.1、128.7、125.4、77.1、71.5、45.6、37.4、24.6、24.5。HRMSFAB,gly:C23H33O3MHの計算値:357.2430、実測値:357.2388。HPLC:純度99.8。6.473-3-{[3-2-エトキシカルボニル-2-メチルプロピル-フェニル]-ヒドロキシメチル}-フェニル-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル。アルゴン雰囲気下において、3-{3-[3-2-エトキシカルボニル-2-メチルプロピル-ベンゾイル]-フェニル}-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル12.37g、28.2mmolをメタノール240mLに溶かした溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.45g、13.7mmolを冷却および氷水浴下において加えた。混合物を5時間攪拌し、水480mLおよびジクロロメタン200mLを加えた。水性層はジクロロメタン2×200mLで抽出した。合わせた有機層は飽和NaHCO3溶液150mLおよび飽和NaCl溶液150mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、3-3-{[3-2-エトキシカルボニル-2-メチルプロピル-フェニル]-ヒドロキシメチル}-フェニル-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル12.4g、100を無色の油として得て、次のステップ用にこれをさらに精製せずに使用した。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:7.20~7.18m,4H、7.10s,2H、7.00~6.98m,2H、5.69d,1H,J=3.2Hz、4.02q,4H,J=7.1Hz、2.97d,1H,J=3.2Hz、2.81s,4H、1.19t,6H,J=7.1Hz、1.13s,12H。13CNMR75MHz,CDCl3=77.23ppm:δppm:177.6、143.8、138.2、129.3、128.5、128.1、124.8、76.1、60.5、46.3、43.6、25.1、25.0、14.3。HRMSLSIMS,gly:C27H35O4MH-H2Oの計算値:423.2535、実測値:423.2542。6.483-{3-[3-2-カルボキシ-2-メチルプロピル-フェニル]-ヒドロキシメチル}-フェニル}-2,2-ジメチルプロピオン酸。3-3-{[3-2-エトキシカルボニル-2-メチルプロピル-フェニル]-ヒドロキシメチル}-フェニル-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル12.8g、29.1mmolおよび水酸化カリウム85、7.4g、112.0mmolを、エタノール21mLおよび水9mLに溶かした溶液を、4時間で還流温度に加熱した。MTBE100mLを加え、混合物を72時間攪拌し、次いで水50mLで希釈した。水性層をMTBE2×50mLで抽出した。水溶液を6NのHCl水溶液約20mLを用いてpH1へと酸性状態にし、ジクロロメタン4×100mLで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して無色の固体10.5g、94を得た。ジクロロメタン50mLおよびエタノール10mLからの再結晶化によって、3-{3-[3-2-カルボキシ-2-メチルプロピル-フェニル]-ヒドロキシメチル}-フェニル}-2,2-ジメチルプロピオン酸6.7g、60を、無色の結晶の形で得た。融点116~117°C。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:7.44~7.41m,2H、7.26~7.22m,4H7.06~7.03m,2H、5.73s,1H、2.83m,4H、1.27s,6H、1.25s,6H。13CNMR75MHz,DMSO-d6/TMS:δppm:178.9、145.6、138.2、128.8、128.5、128.1、124.7、74.8、45.9、43.0、25.2、25.1。HRMSLSIMS,EI:C23H26O4[M-H2O]の計算値:366.1831、実測値:366.1821。HLPC:純度99.3。6.492,2-ジメチル-8-オキソドデカン酸エチルエステルNaOH30、240mLの水溶液を、4-ヨードブタン110.5g、0.6mol、p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド58.6g、0.3mol、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム8.0g、21.6mmolをCH2Cl2300mLに溶かした攪拌溶液に、室温で一滴ずつ加えた。反応混合物を一晩攪拌し、水200mLで希釈した。有機層を分離し、水性層をCH2Cl23×100mLで抽出した。有機層を合せ、飽和NaCl溶液100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル3×200mL中に採取し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=1:3によって精製して、1-1-イソシアノペンタン-1-スルホニル-4-メチルベンゼン65.7g、87を油として得た。窒素雰囲気下において、水素化ナトリウム60分散液、鉱油中、11.0g、0.275molを、エチル7-ブロモ-2,2-ジメチルヘプタノエート72.8g、0.27molおよび1-1-イソシアノペンタン-1-スルホニル-4-メチルベンゼン69.0g、0.27molをDMSO500mLおよびジエチルエーテル500mLに溶かした溶液に、室温で少しずつ加えた。30分後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム8.0g、21.7mmolを加え、混合物は5時間攪拌した。沈殿が形成され、追加のDMSO500mLを加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物を3時間で還流温度に加熱した。水500mLおよびジエチルエーテル500mLを加え、層を分離した。水性層はジエチルエーテル4×200mLで抽出した。合わせた有機層は水500mLおよび飽和NaCl溶液300mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して粗製の8-イソシアノ-2,2-ジメチル-8-トルエン-4-スルホニル-ドデカン酸エチルエステル126.2gを黒い油として得て、さらに精製せずにこれを使用した。濃塩酸200mLを、粗製の8-イソシアノ-2,2-ジメチル-8-トルエン-4-スルホニル-ドデカン酸エチルエステル126.2g、0.29molを塩化メチレン300mLに溶かした溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。水500mLを加えた。水性層を分離し、塩化メチレン3×100mLで抽出した。有機溶液を合せ、水300mLおよび飽和、NaHCO3水溶液200mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=1:10によって精製して、2,2-ジメチル-8-オキソドデカン酸エチルエステル69.6g、89を油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.1q,J=7.3Hz,2H、2.40~2.31m,4H、1.58~1.45m,6H、1.31~1.19m,6H、1.22t,3H,J=7.3Hz、1.12s,6H、0.88t,J=7.3Hz,3H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:210.5、178.0、60.5、42.5、42.0、30.0、27.0、26.0、25.5、24.0、23.0、14.5、14.0。HRMSLSIMS,gly:C16H31O3MHの計算値:271.2273、実測値:271,2275。HPLC:純度84。6.502,2-ジメチルドデカン-1,8-ジオール2,2-ジメチル-8-オキソデカン酸エチルエステル14.33g、5.3mmolをEt2O30mLに溶かした溶液を、LiAlH44.6g、12mmolをEt2O200mLに懸濁させた懸濁液に加えた。反応混合物を2時間で還流温度に加熱した。水100mLおよびHCl水溶液10、200mLを加えた。水溶液を分離し、Et2O2×100mLで抽出した。合わせた有機溶液を飽和、NaHCO3水溶液100mLおよびブライン50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=1:10、200mL、次いで1:3、150mLによって精製して、2,2-ジメチルドデカン-1,8-ジオール9.9g、81を無色の油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:3.55brs,1H、3.29s,2H、1.7br.s,2H、1.42~1.20m,16H、0.89t,J=7.2Hz,3H、0.84s,6H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:72.1、72.0、38.7、37.6、37.3、35.2、30.8、28.0、25.8、24.0、23.9、22.9、14.3。HRMSLSIMS,gly:C14H31O2MHの計算値:231.2324、実測値:231.2324。HPLC:純度99.8。元素分析C14H30O2:計算値C,72.99;H,13.12。実測値:C,72.75;H,13.23。6.518-ヒドロキシ-2,2-ジメチルドデカン酸水素化ホウ素ナトリウム8.0g、0.21molを、2,2-ジメチル-8-オキソドデカン酸27.02g、0.11molをエタノール200mLに溶かしたものに少しずつ加え、次に反応混合物を穏やかに還流させながらNa2CO35gを加えた。この反応混合物を、40~50°Cで3.5時間、および60°Cで1時間攪拌した。水100mLおよびHCl水溶液10、100mLを加えた。混合物を酢酸エチル3×80mLで抽出した。有機溶液を合せ、水100mLおよびブライン2×50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=1:3によって二回精製した。70°Cで1時間のトルエンとの同時蒸発および高真空中での乾燥によって、8-ヒドロキシ-2,2-ジメチルドデカン酸9.6g、35を油として得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:7.5~6.5br,1H、3.60m,1H、1.53~1.29m,17H、1.21s,6H、0.91t,J=6.6Hz,3H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:185.0、73.0、43.1、41.5、38.2、38.0、31.2、28.8、26.5、26.0、25.9、23.8、15.1。HRMSLSIMS,gly:C14H29O3MHの計算値:245.2116、実測値:245.2107。HPLC:純度97.1。元素分析C14H28O3:計算値C,68.81;H,68.67。実測値:C,68.67;H,11.64。6.522,2,13,13-テトラメチル-1,14-ビステトラヒドロピラン-2-イルオキシテトラデカン-6,9-ジオール2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン26.43g、0.2molと0.6N塩酸160mLの混合物を、室温で1.5時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム8.4gを加えることによってpHを7に調節し、溶液をジクロロメタン3×50mLで抽出した。水性相は濃塩酸10mLを用いて酸性状態にし、さらに1.5時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム10.1gを用いた塩基性化、およびジクロロメタンを用いた抽出を繰り返した。全体では、酸性化-塩基性化-抽出の順序を4回繰り返した。合わせた有機抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥させ、ジクロロメタンは大気圧下で蒸留除去した。残渣を減圧下で蒸留して沸点75~77°C/15mgHgHouse、HO他、JOrgChem1965、30、1061、沸点55~60°C/12mgHg、スクシンアルデヒドを悪臭のする無色の液体として得て5.71g、33、蒸留の直後にこれを使用した。窒素雰囲気下において、マグネシウム粉末3.65g、0.15molを無水THF200mLに懸濁させた攪拌懸濁液に、2-5-ブロモ-2,2-ジメチルペンチル-テトラヒドロピラン27.9g、0.1molを、穏やかな還流を保つような速度で加えた。反応混合物をさらに2時間加熱還流し、室温に冷却し、次いで氷-水浴中で冷却した。新たに蒸留したスクシンアルデヒド3.44g、0.04molをTHF30mLに溶かした溶液を、一滴ずつ加えた。反応混合物を、一晩室温で攪拌状態にした。この溶液から過剰なマグネシウムを除去し、飽和塩化アンモニウム水溶液300mLに注いだ。2N塩酸を用いて、pHを1~2に注意深く調節した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、明るい黄色の油23.88gを得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル:ヘキサン=1:3~1:1により精製して、純粋な生成物を、ほぼ無色の非常に粘性がある油として得た18.04g、92。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:4.54~4.50m,2H、3.89~3.82m,2H、3.66br.s,2H、3.48t類似,4H,J=9.6Hz、2.99dd,2H,J=9.1,3.5Hz、2.60br.s,2H、1.90~1.20m,28H、0.90~0.88m,12H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:99.4、99.2、76.4、76.1、72.1、71.7、71.3、62.4、62.0、39.2、38.8、38.3、38.2、34.1、33.4、30.7、30.6、25.5、24.9、24.6、24.5、24.4、20.0、19.7、19.5、14.2。HRMSLSIMS,nba:C28H55O6MHの計算値:487.3998、実測値:487.3995。6.532,2,13,13-テトラメチルテトラデカン-1,6,9,14-テトラオール2,2,13,13-テトラメチル-1,14-ビステトラヒドロピラン-2-イルオキシテトラデカン-6,9-ジオール5.07g、0.01molをメタノール100mLに溶かした溶液を、希硫酸水溶液15mLの水中5mLの濃硫酸で処理し、一晩室温で攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣は酢酸エチル100mLで抽出した。水性相は固形塩化ナトリウムを用いて飽和させ、酢酸エチル75mLで再度抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒除去後に得た固体をジエチルエーテル10mLで洗浄して、2,2,13,13-テトラメチルテトラデカン-1,6,9,14-テトラオール1.85g、58を白い粉末として得た。融点:96~97°C。1HNMR300MHz,DMSO-d6/TMS:δppm:4.42t類似,2H,J=5.0Hz、4.28t類似,2H,J=5.0Hz、3.37~3.34m,2H、3.06d,4H,J=5.0Hz、1.47~1.08m,16H、0.77s,12H。13CNMR75MHz,DMSO-d6/TMS:δppm:70.1、69.9、38.8、38.4、34.9、33.7、24.2、19.7。HRMSLSIMS,nba:C18H39O4MHの計算値:319.2843、実測値:319.2853。6.542,2,14,14-テトラメチル-1,15-ビステトラヒドロピラン-2-イルオキシペンタデカン-6,10-ジオールグルタルアルデヒドの溶液50重量、水性、25mLをジクロロメタン4×50mLで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、大気圧下において蒸留によってジクロロメタンを除去した。残渣を減圧下で蒸留して沸点65~66°C/5mmHgHouse、HO他、JOrgChem1965、30、1061、沸点68~69°C/25mmHg、グルタルアルデヒドを悪臭のする無色の液体として得て7.97g、64、蒸留の直後にこれを使用した。窒素雰囲気下において、マグネシウム粉末4.8g、0.2molを無水THF200mLに懸濁させた攪拌懸濁液に、2-5-ブロモ-2,2-ジメチルペンチル-テトラヒドロピラン36.9g、0.132molを、穏やかな還流を保つような速度で加えた。反応混合物をさらに2時間加熱還流し、室温に冷却し、氷-水浴中で冷却した。新たに蒸留したグルタルアルデヒド6.0g、0.06molを無水THF30mLに溶かした溶液を、一滴ずつ加えた。反応混合物を、一晩室温で攪拌状態にした。この溶液から過剰なマグネシウムを除去し、飽和塩化アンモニウム水溶液500mLに注いだ。2N塩酸を用いてpHを1~2に注意深く調節し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、無色の油34.10gを得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーSiO2、酢酸エチル:ヘキサン=1:5~1:1により精製して、純粋な生成物を、ほぼ無色の非常に粘性がある油として得た16.67g、56。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δppm:0.89、0.902×s,12H、1.20~1.90m,32H、2.99dd,J=9.1,3.2Hz,2H、3.48t類似,J=8.6Hz,4H、3.63br.s,2H、3.80~3.88m,2H、4.51~4.54m,2H。13CNMR75MHz,CDCl3/TMS:δppm:19.5、19.7、19.8、20.0、21.7、24.4、24.6、24.8、25.5、30.7、34.2、37.4、38.2、38.9、39.2、62.0、62.3、71.5、71.8、76.3、99.2、99.3。HEMSLSIMS,nba:C29H57O6MHの計算値:501.4155、実測値501.4152。6.552,2,14,14-テトラメチルペンタデカン-1,6,10,15-テトラオール。2,2,14,14-テトラメチル-1,15-ビステトラヒドロピラニルオキシ-ペンタデカン-6,10-ジオール5.75g、11.5molをメタノール100mLに溶かした溶液に、希硫酸水溶液9mLの水中1mLの濃硫酸を室温で加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、水20mLで希釈し、メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を分離し、水30mLおよび飽和塩化ナトリウム溶液30mLで洗浄した。合わせた水性抽出物は固形塩化ナトリウムを用いて飽和させ、酢酸エチル50mLで再度抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し無色の油4gを得て、これを最少量のジクロロメタンに溶かし、ヘキサンで15分間処理した。2時間後室温において、この生成物を白い固体として結晶化した。濾過およびヘキサン10mLによるさらなる洗浄によって、2,2,14,14-テトラメチルペンタデカン-1,6,10,15-テトラオール3.06g、80を白い固体として得た。融点:85~86°C。1HNMR300MHz,DMSO-d6/TMS:δppm:4.40t,2H,J=5.3Hz、4.20d,2H,J=5.5Hz、3.40~3.30m,2H、3.06d,4H,J=5.3Hz、1.50~1.05m,18H、0.77s,12H。13CNMR75MHz,DMSO-d6/TMS:δppm:69.9、69.7、38.4、37.5、34.8、24.1、21.7、19.7。HRMSLSIMS,nba:C19H41O4MHの計算値:333.3005、実測値333.2997。6.56tert-ブチル1-4-ブロモ-ブチル-シクロプロパンカルボキシレート。窒素雰囲気下において-60°Cで、tert-ブチルシクロプロパンカルボキシレート80.05g、0.507molおよび1,4-ジブロモブタン219.3g、1.01molを乾燥THF800mLに溶かした溶液を、LDA2M、THF/ヘプタン/エチルベンゼン中、380mL、0.76molの溶液に1.5時間一滴ずつ加えた。攪拌を5時間続け、その間に、反応混合物をゆっくりと室温に到達させた。その後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液1Lに注いだ。有機層を分離し、真空中で小体積に濃縮した。水性層はEt2O3×200mLで抽出した。合わせた有機層は飽和NH4Cl水溶液2×400mLおよびブライン400mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣は、減圧下での分別蒸留により精製して、tert-ブチル1-4-ブロモ-ブチル-シクロプロパンカルボキシレート51.4g、GCにより94純粋、34を薄黄色の油として得た。bp:T=93~96°Cp=0.075~0.087Torr。1HNMRCDCl3:δ=3.40t,J=6.8Hz,2H、1.85五重線,J=7.1Hz,2H、1.65~1.46m,4H、1.43s,9H、1.12q,J=3.5Hz,2H、0.60q,J=3.5Hz,2H。13CNMRCDCl3:δ=174.0、79.8、33.6、33.2、32.8、27.93x、26.3、23.9、15.12x。HRMSC12H21BrO2MHの計算値:277.0803、実測値:277.0807。6.57tert-ブチル1-[9-[1-tert-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-5-オキソノニル]-1-シクロプロパンカルボキシレート。窒素雰囲気下において、NaH60w/w、鉱油中、2.91g、72.8mmolを、TosMIC5.85g、30.0mmolおよびBu4NI1.10g、2.98mmolを乾燥DMSO100mLに溶かした溶液に、激しく攪拌し水浴で冷却しながら少しずつ加えた。10分後、tert-ブチル1-4-ブロモ-ブチル-シクロプロパンカルボキシレート16.56g、GCにより94純粋、56.2mmolを20分間一滴ずつ加え、攪拌は1時間50分続けた。次いで、H2O100mLを一滴ずつ加え、生成した混合物をEt2O3×100mLで抽出した。合わせた有機層はブライン2×100mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの油をカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘプタン:EtOAc=6:1によって精製して、tert-ブチル1-{9-[1-tert-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-5-イソシアノ-5-[4-メチルフェニルスルホニル]ノニル}-1-シクロプロパンカルボキシレート10.00gを薄黄色の油として得た。前述の油10.00gをCH2Cl2200mLに溶かし、濃HCl水溶液4mLを加えた。1時間激しく攪拌した後、H2O100mLを加え、層を分離した。水性相はCH2Cl2100mLで抽出し、合わせた有機層は飽和NaHCO3水溶液3×100mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣はカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘプタン:EtOAc=10:1によって精製して、tert-ブチル1-[9-[1-tert-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-5-オキソノニル]-1-シクロプロパンカルボキシレート5.80g、49を無色の油として得た。1HNMRCDCl3:δ=2.39t,J=7.3Hz,4H、1.63~1.38m,30H、1.10dd,J=6.6,3.9Hz,4H、0.59dd,J=6.7,3.9Hz,4H。13CNMRCDCl3:δ=211.1、174.42x、79.92x、42.72x、33.92x、28.06x、27.42x、24.12x、24.02x、15.24x。HRMSC25H43O5MHの計算値:423.3111、実測値:423.3111。6.581-[9-1-カルボキシシクロプロピル-5-オキソノニル]-1-シクロプロパンカルボン酸。tert-ブチル1-[9-[1-tert-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-5-オキソノニル]-1-シクロプロパンカルボキシレート5.31g、12.6mmolをHCO2H50mLに溶かした溶液を3時間攪拌し、真空中で蒸発させ、トルエン3×25mLから同時蒸発させて1-[9-1-カルボキシシクロプロピル-5-オキソノニル]-1-シクロプロパンカルボン酸3.89g、99を白い固体として得た。iPr2O/ヘプタンからの再結晶化後に、分析用サンプルを得た。融点:132~134°C。1HNMRCD3OD:δ=2.45t,J=6.9Hz,4H、1.58~1.39m,12H、1.14dd,J=6.6,3.7Hz,4H、0.70dd,J=6.8,3.9Hz,4H。13CNMRCD3OD:δ=214.4、179.42x、43.52x、34.92x、28.52x、25.12x、24.22x、16.24x。元素分析:C17H26O5の計算値:C,65.78;H,8.44、実測値:C,65.40;H,8.37。6.591-[9-1-カルボキシシクロプロピル-5-ヒドロキシノニル]-1-シクロプロパンカルボン酸。1-[9-1-カルボキシシクロプロピル-5-オキソノニル]-1-シクロプロパンカルボン酸6.95g、22.4mmolをiPrOH40mLおよびH2O40mLに懸濁させた懸濁液に、NaOH1.80g、45.0mmolを加えた。30分の攪拌後、NaBH40.45g、11.8mmolを生成した透明な溶液に加えた。3時間15分後、混合物をHCl水溶液1Mを用いてpH1へと酸性状態にし、Et2O3×100mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させ、1-[9-1-カルボキシシクロプロピル-5-ヒドロキシノニル]-1-シクロプロパンカルボン酸6.02g、86を薄黄色の油として得た。1HNMRCD3OD:δ=3.49brs,1H、1.57~1.25m,16H、1.14dd,J=3.6,6.3,4H、0.70dd,J=3.3,6.3,4H。13CNMRCD3OD:δ=178.92x、72.2、38.42x、35.12x、28.92x、27.02x、24.32x、16.32x、16.22x。6.60tert-ブチル1-5-シクロペンチル-1-シクロプロパンカルボキシレート。アルゴン雰囲気下において0°Cで、BuLi2.5M、ヘキサン中、80mL、0.20molを、iPr2NH27.2mL、194mmol、NaOHから蒸留したものを乾燥THF200mLに溶かした溶液に30分間一滴ずつ加えた。反応混合物を30分間攪拌し、-70°Cに冷却し、次いでtert-ブチルシクロプロパンカルボキシレートKohlrausch、KWFSkrabal、R、ZElektrochemAngewPhysChem、1937、43、282~285に従い調製したもの、25.0g、176mmolを、30分間一滴ずつ加えた。生成した混合物を-35°Cに温め、-70°Cに再度冷却し、次いで1-ブロモ-5-クロロペンタン36mL、50.7g、273mmolを15分間一滴ずつ加えた。反応混合物を-5°Cに到達させ、3時間攪拌し、氷100mL、H2O100mL、ブライン200mLおよびHCl水溶液2M、200mLの混合物中に注ぎ、Et2O2×300mLで抽出した。合わせた有機層はブラインと飽和水性NaHCO3の混合物10:1、300mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの油を、減圧下での分別蒸留により精製して、tert-ブチル1-5-シクロペンチル-1-シクロプロパンカルボキシレート31.5g、73を無色の液体として得た。沸点:T=67~74°Cp=0.001mbar。1HNMRCDCl3:δ=3.52t,J=6.6Hz,2H、1.77五重線,J=6.8Hz,2H、1.48~1.38m,6H、1.42s,9H、1.10dd,J=6.5Hz,3.8Hz,2H、0.59dd,J=6.6,3.9Hz,2H。13CNMRCDCl3:δ=174.1、79.9、45.2、34.2、32.7、28.23x、27.20、27.17、24.3、15.42x。HRMSC13H24ClO2MHの計算値:247.1465、実測値:247.1465。6.61tert-ブチル1-5-ヨードペンチル-1-シクロプロパンカルボキシレート。tert-ブチル1-5-シクロペンチル-1-シクロプロパンカルボキシレート31.5g、128mmolを2-ブタノン150mLに溶かした溶液に、NaI24.9g、166mmolを加えた。反応混合物を24時間還流下で攪拌し、ヘプタン220mLで希釈し、ガラスフィルター中のシリカの層2cmまでを介して濾過した。ヘプタンとEtOAcの混合物3:1、5×100mLを用いて、残渣を溶出させた。合わせた濾液と溶出液を真空中で蒸発させて、tert-ブチル1-5-ヨードペンチル-1-シクロプロパンカルボキシレート42.3g、99を薄黄色の液体として得た。1HNMRCDCl3:δ=3.18t,J=7.1Hz,2H、1.82五重線,J=7.1Hz,2H、1.48~1.33m,6H、1.42s,9H、1.10dd,J=6.8Hz,Hz,2H、0.58dd,J=6.6,3.9Hz,2H。13CNMRCDCl3:δ=174.0、79.9、34.1、33.6、30.8、28.23x、26.8、24.3、15.42x、7.4。HRMSC13H23IO2Mの計算値:338.0743、実測値:338.0743。6.62tert-ブチル1-11-[1-tert-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-6-オキソウンデシル-1-シクロプロパンカルボキシレート。窒素雰囲気下において0°Cで、KOtBu8.35g、74.6mmolを、TosMIC13.84g、70.9mmolをDMAc100mLに溶かした溶液に加えた。次いでtert-ブチル1-5-ヨードペンチル-1-シクロプロパンカルボキシレート24.0g、71.0mmolを15分間一滴ずつ加え、反応混合物を室温に温め、0.5時間攪拌し、再度0°Cに冷却した。他の部分のKOtBu8.35g、74.6mmolおよびtert-ブチル1-5-ヨードペンチル-1-シクロプロパンカルボキシレート24.0g、71mmol、15分間を加え、生成した混合物を室温に温めた。2時間後、反応混合物を氷/H2O300mLの混合物に注ぎ、Et2O3×150mLで抽出した。合わせた有機層にEtOAc100mLを加え、生成した溶液を、ブライン100mL、H2O100mLおよびNa2SO3水溶液10、50mLの混合物で洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣をEtOAc100mL中にとり、ガラスフィルター中のシリカの層を介して濾過した溶出:ヘプタン:EtOAc=1:1、5×80mL。合わせた濾液と洗浄液を真空中で蒸発させた。残りの油をCH2Cl2400mLに溶かし、濃HCl水溶液11.4mLを加えた。0.5時間後、反応混合物を飽和水性NaHCO3250mLで処理し、0.5時間攪拌した。層を分離し、水性相をCH2Cl2200mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣をヘプタンに溶かし、3日間放置し、その間に沈降が起こった。残渣をデカンテーションによって分離し、ヘプタン3×75mLで洗浄した。合わせたヘプタン層を真空中で蒸発させ、生成した油をカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘプタン:EtOAc=12:1によって精製して、tert-ブチル1-11-[1-tert-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-6-オキソウンデシル-1-シクロプロパンカルボキシレート16.3g、1HNMRにより90純粋、46を無色の油として得た。1HNMRCDCl3:δ=2.37t,J=7.4Hz,4H、1.62~1.49五重線,J=7.4Hz,4H、1.48~1.36m,8H、1.41s,18H、1.33~1.20m,4H1.09dd,J=6.5,3.8Hz,4H、0.58dd,J=6.6,3.9Hz,4H。13CNMRCDCl3:δ=210.9、174.12x、79.82x、42.92x、34.12x、29.62x、28.26x、27.72x、24.42x、24.02x、15.44x。HRMSC27H46O5NaMNaの計算値:473.3243、実測値473.3233。6.63tert-ブチル1-11-[1-tert-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-6-ヒドロキシウンデシル-1-シクロプロパンカルボキシレート。tert-ブチル1-11-[1-tert-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-6-オキソウンデシル-1-シクロプロパンカルボキシレート7.87g、17.4mmolをEtOH40mLに溶かした溶液を、0°Cで2分間までNaBH40.726g、19.2mmolを用いて少しずつ処理した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いでH2Oと氷の混合物200mLに注いだ。生成した混合物をEt2O2×200mLで抽出し、合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘプタン:EtOAc=8:1によって精製して、tert-ブチル1-11-[1-tert-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-6-ヒドロキシウンデシル-1-シクロプロパンカルボキシレート7.00g、89を無色の油として得た。1HNMRCDCl3δ=3.61~3.51m,1H、1.49~1.21m,39H1.09dd,J=6.5,3.8Hz,4H、0.58dd,J=6.5,3.8Hz,4H。13CNMRCDCl3δ=174.22x、79.72x、71.9,37.62x、34.22x、30.02x、28.26x、27.92x、25.82x、24.42x、15.42x、15.32x。HRMSC27H49O5MHの計算値:453.3580、実測値453.3550。6.641-[11-1-カルボキシシクロプロピル-6-ヒドロキシウンデシル]-1-シクロプロパンカルボン酸。tert-ブチル1-11-[1-tert-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-6-ヒドロキシウンデシル-1-シクロプロパンカルボキシレート6.49g、14.4mmolを1,4-ジオキサン70mLに溶かした溶液を濃HCl水溶液70mLで処理し、一晩攪拌した。次いでこの混合物を氷とH2Oの混合物1:1、300mLで処理し、EtOAc3×100mLで抽出した。合わせた有機層をブライン3×100mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの油をトルエン2×50mL、CH2Cl250mLおよびEt2O3×50mLから真空中で同時蒸発させ、最後に3時間65°Cにおいて真空中でさらに濃縮して、1-[11-1-カルボキシシクロプロピル-6-ヒドロキシウンデシル]-1-シクロプロパンカルボン酸5.08g、100を、Et2O4w/wおよびトルエン0.5w/wで汚染された薄黄色の油として得た。濃厚な油が10日間後に自然に結晶化し始め、その後H2O100mLを加えた。生成した混合物を3日間放置し、このようにして得た結晶物質を濾過し、空気乾燥させて、1-[11-1-カルボキシシクロプロピル-6-ヒドロキシウンデシル]-1-シクロプロパンカルボン酸4.64g、95を無色の結晶として得た。融点:87~91°C。1HNMRCDCl3δ=5.50brs,3H、3.58,brs,1H、1.53~1.22m,20H1.25dd,J=6.6,3.9Hz,4H、0.74dd,J=6.9,3.9Hz,4H。13CNMRCDCl3δ=181.62x、72.0、37.32x、33.72x、29.92x、27.62x、25.62x、23.52x、16.72x、16.62x。元素分析:C19H32O5の計算値:C,67.03;H,9.47。実測値:C,66.83;H,9.24。6.65{7-エトキシ-6,6-ジメチル-1-[4-メチルフェニルスルホニル]-7-オキソヘプチル}メチリジンアンモニウム。K2CO313.18g、95.6mmolおよびBu4NI2.35g、6.36mmolを乾燥DMF50mLに溶かした混合物に、エチル2,2-ジメチル-6-ブロモヘキサノエートAckerley、NBrewster、AGBrown、GRClarke、DSFoubister、AJ、Griffin、SJHudson、JASmithers、MJWhittamore、PRO、JMedChem、1995、38、1608~1628に従い調製したもの、24.00g、95.6mmolおよびTosMIC12.41g、63.7mmolを乾燥DMF50mLに溶かした溶液を、激しく攪拌しながら窒素雰囲気下で20分間加えた。4日後、氷浴で冷却することによって温度を25°C未満に保ちながら、H2O100mLを一滴ずつ加えた。生成した混合物をEt2O3×200mLで抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO32×200mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣を、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘプタン:EtOAc=6:1;NaHCO3の層をカラムの底部に置いたによって精製して、{7-エトキシ-6,6-ジメチル-1-[4-メチルフェニルスルホニル]-7-オキソヘプチル}メチリジンアンモニウム15.68g、42.8mmol、67を薄黄色の油として得て、放置するとゆっくりと凝固した。4°CまででのiPr2O/ヘプタンからの再結晶化後に、分析用サンプルを得て0.43g、{7-エトキシ-6,6-ジメチル-1-[4-メチルフェニルスルホニル]-7-オキソヘプチル}メチリジンアンモニウム0.30gを白い固体として得た。融点:38~39°C。1HNMRCDCl3:δ=7.84d,J=8.4Hz,2H、7.40d,J=7.8Hz,2H、4.43dd,J=3.3,10.8Hz,1H、4.10q,J=7.1Hz,2H、2.48s,3H、2.23~2.12m,1H、1.90~1.77m,1H、1.66~40m,4H、1.38~122m,2H、1.24t,J=7.1Hz,3H、1.15s,6H。13CNMRCDCl3:δ=177.3、164.6、146.3、131.0、129.932x、129.872x、72.8、60.4、42.2、40.2、28.4、26.0、25.35、25.30、24.2、22.0、14.5。元素分析:C19H27NO4Sの計算値:C,62.44;H,7.45;N,3.83、実測値:C,62.57;H,7.57;N,3.96。6.66tert-ブチル1-4-クロロブチル-1-シクロプロパンカルボキシレート。アルゴン雰囲気下において0°Cで、BuLi2.5M、ヘキサン中、37mL、92.5mmolを、iPr2NH12.3mL、88mmol、NaOHから蒸留したものを乾燥THF150mLに溶かした溶液に10分間一滴ずつ加えた。反応混合物を20分間攪拌し、-70°Cに冷却し、次いでtert-ブチルシクロプロパンカルボキシレートKohlrausch、KWFSkrabal、R、ZElektrochemAngewPhysChem、1937、43、282~285に従い調製したもの、12.5g、88mmolを、20分間一滴ずつ加えた。3分後、1-ブロモ-4-クロロブタン13.7mL、20.1g、117mmolを15分間一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に到達させ、水性飽和NH4Cl200mLと氷50mLの混合物中に注ぎ、Et2O1×200mL、1×100mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの油を分別蒸留により精製して、tert-ブチル1-4-クロロブチル-1-シクロプロパンカルボキシレート10.73g、52を無色の油として得た。沸点:T=57~61°Cp=0.001mbar。1HNMRCDCl3:δ=3.52t,J=6.6Hz,2H、1.76五重線,J=6.8Hz,2H、1.64~1.54m,2H、1.51~1.46m,2H、1.42s,9H、1.12dd,J=6.6,3.9Hz,2H、0.60dd,J=6.6,3.9Hz,2H。13CNMRCDCl3:δ=173.9、80.0、45.1、33.6、32.9、28.23x、25.3、24.2、15.42x。HRMSC12H22ClO2MHの計算値:233.1308、実測値:233.1308。6.67tert-ブチル1-4-ヨードブチル-1-シクロプロパンカルボキシレート。tert-ブチル1-4-クロロブチル-1-シクロプロパンカルボキシレート10.6g、45.7mmolを2-ブタノン50mLに溶かした溶液に、NaI8.23g、54.5mmolを加えた。反応混合物を一晩還流下で攪拌し、Et2O100mLで希釈し、H2O100mLおよび水性Na2S2O40.5M、10mLおよびブライン50mLの混合物で洗浄した。有機相を乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させて、tert-ブチル1-4-ヨードブチル-1-シクロプロパンカルボキシレート14.8g、GCにより94純粋、94を薄黄色の液体として得た。1HNMRCDCl3:δ=3.18t,J=6.9Hz,2H、1.76五重線,J=7.1Hz,2H、1.62~1.45m,4H、1.43s,9H、1.12dd,J=6.7Hz,3.8Hz,2H、0.60dd,J=6.6Hz,3.9Hz,2H。13CNMRCDCl3:δ=173.9、80.0、33.8、33.3、28.9、28.23x、24.2、15.52x、7.2。HRMSC12H21IO2Mの計算値:324.0587、実測値:324.0587。6.68エチル-11-[1-t-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-2,2-ジメチル-7-オキソウンデカノエート。窒素雰囲気下において0°Cで、{7-エトキシ-6,6-ジメチル-1-[4-メチルフェニルスルホニル]-7-オキソヘプチル}メチリジンアンモニウム20.5g、55.9mmolをN,N-ジメチルアセトアミドDMAc、125mLに溶かした溶液、次にtert-ブチル1-4-ヨードブチル-1-シクロプロパンカルボキシレート18.11g、55.9mmolをDMAc125mLに溶かした溶液を、KOtBu6.57g、58.7mmolをDMAc250mLに溶かした溶液に、それぞれ30分間および20分間一滴ずつ加えた。混合物を室温に到達させ、100分間攪拌を続けた。次いで反応混合物を、氷浴で冷却しながらH2O250mLを一滴ずつ加えることによってクエンチした。生成した混合物はEt2O3×250mLで抽出し、合わせた有機層はブライン2×250mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させて黄色い油31.79gを得た。この油の一部30.63gをCH2Cl2300mLに溶かし、濃HCl水溶液23mLを加えた。2時間激しく攪拌した後、H2O250mLを加えた。層を分離し、水性相はCH2Cl23×250mLで抽出した。合わせた有機相を飽和水性NaHCO3250mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。黄色い油と白い固体の残りの懸濁液にヘプタン50mLまでを加え、白い固体は濾過除去し、ヘプタン50mLまでで洗浄した。濾液は室温で2日間保存し、より白い固体が形成され、これをシリカの層1cmまでを介して濾過除去し、ヘプタン50mLまでで洗浄した。合わせた濾液を真空中で蒸発させて、不純なエチル-11-[1-t-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-2,2-ジメチル-7-オキソウンデカノエート17.90gを無色の油として得た。このバッチをカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘプタン:EtOAc=40:1によりさらに精製して、エチル-11-[1-t-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-2,2-ジメチル-7-オキソウンデカノエート9.83g、NMRによって90純粋、43を無色の油として得た。1HNMRCDCl3:δ=4.09q,J=7.2Hz,2H、2.38t,J=7.2Hz,4H、1.62~1.35m,10H、1.41s,9H、1.26~1.17m,2H、1.24t,J=7.2Hz,3H、1.14s,6H、1.09dd,J=6.9,4.2Hz,2H、0.59dd,J=6.3,3.6Hz,2H。13CNMR:δ210.5、177.4、174.0、79.8、60.2、42.8、42.6、42.1、40.5、34.0、28.23x、27.5、25.22x、24.7、24.3、24.2、24.1、15.32x、14.4。HRMSC23H41O5MHの計算値:397.2954、実測値:397.2956。6.6911-1-カルボキシシクロプロピル-2,2-ジメチル-7-オキソウンデカン酸。エチル-11-[1-t-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-2,2-ジメチル-7-オキソウンデカノエート9.27g、NMRによって90純粋、21.0mmolをHCO2H50mLに溶かした溶液を、1.5時間攪拌し、真空中で蒸発させ、トルエン10mLから同時蒸発させた。残りの残渣はEtOHとH2Oの混合物2:1、100mLに溶かし、NaOH5.33g、132mmolを加えた。生成した透明な溶液を80°Cに温め、5時間後にEtOHを真空中で蒸発させた。残りの溶液はH2Oで100mLまで希釈し、Et2O3×100mLで抽出し、濃HCl水溶液9mLまでを用いてpH1まで酸性状態にし、Et2O3×100mLで抽出した。後者の有機層を合せ、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘプタン:EtOAc=2:11v/vのHOAcを含むによって精製して、-18°Cで数日間保存すると固体になる、11-1-カルボキシシクロプロピル-2,2-ジメチル-7-オキソウンデカン酸5.83g、1HNMRにより90純粋、80を薄黄色の油として得た。融点:49~52°C。1HNMRCD3OD:δ=2.44t,J=7.2Hz,4H、1.57~1.42m,10H、1.30~1.19m,2H、1.17~1.07m,2H、1.14s,6H、0.59dd,J=6.6,3.9Hz,2H。13CNMRCD3OD:δ=213.5、181.4、178.9、43.5、43.4、43.0、41.7、34.9、28.5、25.93x、25.5、25.2、24.3、16.42x。元素分析:C17H25O5の計算値:C,65.36;H,9.03、実測値:C,65.06;H,9.02。6.7011-1-カルボキシシクロプロピル-7-ヒドロキシ-2,2-ジメチルウンデカン酸。11-1-カルボキシシクロプロピル-2,2-ジメチル-7-オキソウンデカン酸3.63g、NMRによって90純粋、10.4mmolをiPrOH20mLおよびH2O20mLに溶かした混合物に、NaOH0.94g、23.5mmolを加えた。5分の攪拌の後、NaBH40.24g、6.3mmolを生成した透明な溶液に加えた。19時間後、混合物をHCl水溶液2Mを用いてpH1まで酸性状態にし、Et2O3×50mLで抽出した。合わせた有機相をブライン1×50mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣を真空中でEtOAcから同時蒸発させて、11-1-カルボキシシクロプロピル-7-ヒドロキシ-2,2-ジメチルウンデカン酸3.43g、93、8w/wEtOAcおよび3w/wiPrOHを含むを粘性のある無色の油として得た。1HNMRCD3OD:δ=3.5brs,1H、1.56~1.27m,16H、1.16s,6H、1.16~1.14m,2H、0.72dd,J=3.4,6.6Hz,2H。13CNMRCD3OD:δ=181.6、179.1、72.3、43.1、42.0、38.5、38.4、35.2、29.0、27.5、27.1、26.4、26.0、25.9、24.4、16.43、16.38。HRMSC17H31O5MHの計算値:315.2171、実測値315.2175。6.71エチル7-ブロモ-2,2-ジメチルヘプタノエート。アルゴン雰囲気下において-78°Cで、イソ酪酸エチル124.0g、1.06molおよびDMPU5mLをTHF160mLに溶かした溶液に、LDA750mL、2Mを加えた。30分後、1,5-ジブロモペンタン313g、1.32molを少しずつ加えた。反応混合物を一晩攪拌し、徐々に室温に温めた。混合物は氷500g、飽和NH4Cl400mLおよびHCl水溶液6M、400mLで加水分解し、溶液はEt2O3×300mLで抽出した。有機層は半飽和NaCl溶液2×300mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣を減圧下での蒸留によって精製して、エチル7-ブロモ-2,2-ジメチルヘプタノエート97.4g、32を無色の油として得た。沸点:T=109~110°Cp=1.5~2トル。1HNMRCDCl3:δ=4.15q,J=7.2Hz,2H、3.40t,J=6.9Hz,2H、1.90~1.83m,2H、1.55~1.37m,4H、1.25t,J=6.9Hz,3H、1.30~1.22m,2H、1.16s,6H。13CNMRCDCl3:δ=177.9、60.3、42.2、40.5、33.7、32.7、28.6、25.2、24.2、14.3。HRMSC11H22BrO2MHの計算値:265.0803、実測値:265.0816。6.72{8-エトキシ-7,7-ジメチル-1-[4-メチルフェニルスルホニル]-8-オキソオクチル}メチリジンアンモニウム。窒素雰囲気下において、TosMIC10.01g、51.3mmolおよびエチル7-ブロモ-2,2-ジメチルヘプタノエート20.41g、77.0mmolを乾燥DMF100mLに溶かし、Bu4NI1.89g、5.12mmolおよびK2CO310.62g、76.8mmolを、激しく攪拌しながら加えた。5日後、反応混合物を氷/H2O混合物500mLに注ぎ、Et2O1×200mL、2×100mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2×50mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣はカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘプタン:EtOAc=3:1によって精製して、エチル7-ブロモ-2,2-ジメチルヘプタノエート5.67g、GCにより90純粋、{8-エトキシ-7,7-ジメチル-1-[4-メチルフェニルスルホニル]-8-オキソオクチル}メチリジンアンモニウムの不純バッチ0.94g、および無色の油としての、純粋な{8-エトキシ-7,7-ジメチル-1-[4-メチルフェニルスルホニル]-8-オキソオクチル}メチリジンアンモニウム11.83g、61をこの溶出順で得た。1HNMRCDCl3:δ=7.86d,J=8.1Hz,2H、7.43d,J=8.1Hz,2H、4.45dd,J=10.9,3.5Hz,1H、4.11q,J=7.2Hz,2H、2.49s,3H、2.22~2.11m,1H、1.90~1.77m,1H、1.67~1.57m,1H、1.53~1.42m,3H、1.24t,J=7.2Hz,3H、1.39~1.20m,4H、1.15s,6H。13CNMRCDCl3:δ=177.8、164.8、146.5、131.1、130.12x、130.02x、72.8、60.2、42.0、40.3、29.0、28.3、25.12、25.062x、24.5、21.7、14.2。HRMSC20H29NNaO4SMNaの計算値:402.1715、実測値:402.1736。6.73エチル-13-[1-t-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-2,2-ジメチル-8-オキソトリデカノエート。窒素雰囲気下において0°Cで、{8-エトキシ-7,7-ジメチル-1-[4-メチルフェニルスルホニル]-8-オキソオクチル}メチリジンアンモニウム28.4g、75.0mmolをN,N-ジメチルアセトアミドDMAc、125mLに溶かした溶液、次にtert-ブチル1-5-ヨードペンチル-1-シクロプロパンカルボキシレートB3、25.4g、75.0mmolをDMAc125mLに溶かした溶液を、KOtBu8.83g、79.0mmolをDMAc125mLに溶かした溶液に、それぞれ60分間および30分間一滴ずつ加えた。混合物を室温に到達させ、2時間攪拌を続けた。次いで反応混合物を、氷浴で冷却しながらH2O250mLを一滴ずつ加えることによってクエンチした。生成した混合物をEt2O3×250mLで抽出し、合わせた有機層をブライン2×250mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させて黄色い油43.02gを得た。この油の一部42.50gをCH2Cl2250mLに溶かし、濃HCl水溶液34mLを加えた。1.5時間激しく攪拌した後、H2O250mLを加えた。層を分離し、水性相はCH2Cl23×250mLで抽出した。合わせた有機相は飽和水性NaHCO3250mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣は、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘプタン:EtOAc=8:1により精製して、エチル-13-[1-t-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-2,2-ジメチル-8-オキソトリデカノエート19.0g、1HNMRにより95純粋、57を薄黄色の油として得た。1HNMRCDCl3:δ=4.09q,J=7.2Hz,2H、2.37t,J=7.2Hz,2H、2.36t,J=7.2Hz,2H、1.62~1.35m,10H、1.41s,9H、1.30~1.21m,6H、1.24t,J=7.2Hz,3H、1.14s,6H、1.09dd,J=6.6,3.9Hz,2H、0.58dd,J=6.3,3.6Hz,2H。13CNMRCDCl3:δ=210.8、177.6、174.1、79.8、60.2、42.9、42.8、42.2、40.6、34.1、29.8、29.6、28.23x、27.6、25.32x、24.9、24.3、23.9、23.8、15.32x、14.4。HRMSC25H45O5MHの計算値:425.3267、実測値:425.3267。6.7413-1-カルボキシシクロプロピル-2,2-ジメチル-8-オキソトリデカン酸。エチル-13-[1-t-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-2,2-ジメチル-8-オキソトリデカノエート18.34g、43.3mmolをHCO2H50mLに溶かした溶液を1.5時間攪拌し、真空中で蒸発させ、トルエン10mLから同時蒸発させた。残りの残渣はEtOHとH2Oの混合物2:1、250mLに溶かし、NaOH9.68g、241mmolを加えた。生成した透明な溶液を80°Cに温め、5時間後にEtOHを真空中で蒸発させた。残りの溶液はH2Oで250mLまで希釈し、Et2O3×250mLで抽出し、濃HCl水溶液18mLまでを用いてpH1まで酸性状態にし、Et2O3×250mLで抽出した。後者の有機層を合せ、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させて、一晩で凝固した黄色い油を得た。残りの残渣をiPr2O/ヘプタンから再結晶化させて、13-1-カルボキシシクロプロピル-2,2-ジメチル-8-オキソトリデカン酸9.47g、57を白い固体として得た。母液を真空中で蒸発させ、残りの残渣をカラムクロマトグラフィーヘプタン:EtOAc=2:11v/vのHOAcを含むおよびiPr2O/ヘプタンからの再結晶化によって精製して、第二バッチの13-1-カルボキシシクロプロピル-2,2-ジメチル-8-オキソトリデカン酸2.23g、14を白い固体として得た。融点=65~66°C。1HNMR:CD3OD:δ=2.43t,J=7.2Hz,4H、1.58~1.42m,10H、1.35~1.20m,6H、1.14s,6H、1.15~1.06m,2H、0.70dd,J=6.6,3.9Hz,2H。13CNMR:CD3OD:δ=213.8、181.6、179.0、43.6、43.5、43.1、41.9、35.1、31.0、30.6、28.7、26.2、25.92x、25.02、24.96、24.4、16.42x。元素分析:C19H32O5の計算値:C,67.03;H,9.47、実測値:C,66.86;H,9.50。6.7513-1-カルボキシシクロプロピル-8-ヒドロキシ-2,2-ジメチルトリデカン酸。13-1-カルボキシシクロプロピル-2,2-ジメチル-8-オキソトリデカン酸3.67g、10.8mmolをiPrOH20mLおよびH2O20mLに溶かした混合物に、NaOH0.90g、22.5mmolを加えた。5分の攪拌の後、NaBH40.20g、5.3mmolを生成した透明な溶液に加えた。追加のNaBH40.10gを100分の攪拌後に加えた。16時間後、混合物をHCl水溶液1Mを用いてpH1まで酸性状態にし、Et2O3×50mLで抽出した。合わせた有機相をブライン2×50mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させ、真空中でEtOAc2×15mLから同時蒸発させて、13-1-カルボキシシクロプロピル-8-ヒドロキシ-2,2-ジメチルトリデカン酸3.99g、97、10w/wEtOAcを含むを粘性のある無色の油として得た。1HNMRCD3OD:δ=3.48m,1H、1.50~1.21m,20H、1.14s,6H、1.14~1.12m,2H、0.70dd,J=3.9,6.3Hz,2H。13CNMRCD3OD:δ=181.6、179.0、72.4、43.2、42.0、38.6、38.5、35.2、31.5、31.2、28.9、26.94、26.87、26.3、25.94、25.92、24.4、13.67、16.36。HRMSC19H35O5MHの計算値:343.2484、実測値343.2487。6.76エチル1-4-クロロブチル-1-シクロブタンカルボキシレート。窒素雰囲気下において~7°Cで、BuLi2.5M、ヘキサン中、52.8mL、132mmolを、iPr2NH18.52mL、132mmol、NaOHから蒸留したものを乾燥THF70mLに溶かした溶液に10分間一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、0.5時間攪拌し、-60°Cに冷却し、次いでエチル1-シクロブタンカルボキシレートTorok、BMolnar、A、JChemSocPerkinTrans1、1993、7、801~804に従い調製したもの、14.05g、110mmolを乾燥THF30mLに溶かしたものを、20分間一滴ずつ加えた。生成した混合物を20分間で0°Cに温め、-60°Cに再度冷却し、次いで1-ブロモ-4-クロロブタン19.1mL、165mmolを乾燥THF30mLに溶かした溶液を、20分間一滴ずつ加え、その後温度を15分間で-20°Cに上昇させた。1.5時間後、温度を-10°Cに上昇させ、攪拌を1時間続けた。反応混合物を室温に到達させ、水性飽和NH4Cl200mLと氷50mLの混合物中に注ぎ、Et2O500mLで抽出した。有機層はブライン250mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの油は減圧下で分別蒸留により精製して、エチル1-4-クロロブチル-1-シクロブタンカルボキシレート20.53g、86を濃厚な無色の油として得た。1HNMRCDCl3:δ=4.13q,J=7.1Hz,2H、3.51t,J=6.8Hz,2H、2.50~2.32m,2H、1.96~1.70m,8H、1.40~1.20m,2H、1.26t,J=7.2Hz,3H。13CNMRCDCl3:δ=176.6、60.3、47.6、44.8、37.3、32.8、30.12x、22.4、15.8、14.4。HRMSC11H2037ClO2MHの計算値:221.1122、実測値:221.1116。6.77エチル1-4-ヨードブチル-1-シクロブタンカルボキシレート。エチル1-4-クロロブチル-1-シクロブタンカルボキシレート21.21g、97.0mmolを2-ブタノン125mLに溶かした溶液に、NaI19.07g、127mmolを加えた。反応混合物を20時間還流下で攪拌し、Et2O500mLで希釈した。生成した混合物を水性Na2S2O310w/w、250mL、ブライン250mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させて、エチル1-4-ヨードブチル-1-シクロブタンカルボキシレート29.91g、99を薄黄色の油として得た。1HNMRCDCl3:δ=4.14q,J=7.1Hz,2H、3.17t,J=6.9Hz,2H、2.49~2.32m,2H、1.98~1.69m,8H、1.37~1.19m,2H、1.27t,J=7.1Hz,3H。13CNMRCDCl3:δ=176.5、60.3、47.5、36.9、33.7、30.12x、26.0、15.7、14.5、6.8。HRMSC11H20IO2MHの計算値:311.0508、実測値:311.0511。6.78エチル1-9-[1-エトキシカルボニルシクロブチル]-5-オキソノニル-1-シクロブタンカルボキシレート。窒素雰囲気下において0°Cで、KOtBu8.61g、76.7mmolを、エチル1-4-ヨードブチル-1-シクロブタンカルボキシレート24.83g、80.1mmolおよびTosMIC7.26g、36.4mmolをDMAc150mLに溶かした溶液に少しずつ加えた。30分後、反応混合物を室温に温め、1.5時間攪拌し、DMAc10mLで希釈した。次いで、エチル1-4-ヨードブチル-1-シクロブタンカルボキシレート2.01g、6.5mmolおよびKOtBu0.81g、7.2mmolを、次に他のエチル1-4-ヨードブチル-1-シクロブタンカルボキシレート1.00g、3.2mmolおよびKOtBu0.86g、7.7mmolの一部分を1時間後に加えた。1時間後、反応混合物をEt2O700mLと水性NaCl10、500mLの混合物に注ぎ、層を分離した。有機相をブライン1×500mL、1×300mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣は、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘプタン:EtOAc=6:1により精製して、エチル1-9-[1-エトキシカルボニルシクロブチル]-5-イソシアノ-5-[4-メチルフェニルスルホニル]ノニル-1-シクロブタンカルボキシレート18.35gを薄黄色の油として得た。この油の一部15.62g、27.9mmolをCH2Cl2200mLに溶かし、濃HCl水溶液75mLを加えた。2時間激しく攪拌した後、H2O300mLを加え、層を分離した。水性相はCH2Cl22×100mLで抽出し、合わせたCH2Cl2層は飽和水性NaHCO32×250mLおよびブライン250mLで洗浄した。すべての水性層を合わせ、Et2O2×200mLで抽出した。合わせたEt2O層は、飽和水性NaHCO3200mLおよびブライン200mLで洗浄した。CH2Cl2層とEt2O層を合わせ、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣にヘプタン150mLを加え、2枚重ねの折りたたまれた濾過紙によって、この混合物を濾過した。濁った濾液を再度濾過して、透明な濾液を得て、これを真空中で蒸発させた。残りの残渣は、カラムクロマトグラフィーシリカ、ヘプタン:EtOAc=6:1により精製して、CH2Cl2100mLからの蒸発後に、エチル1-9-[1-エトキシカルボニルシクロブチル]-5-オキソノニル-1-シクロブタンカルボキシレート9.99g、82を薄黄色の油として得た。1HNMRCDCl3:δ=4.12q,J=7.1Hz,4H、2.44~2.32m,8H、1.93~1.79m,8H、1.77~1.72m,4H、1.55五重線,J=7.5Hz,4H、1.25t,J=7.1Hz,6H、1.21~1.10m,4H。13CNMRCDCl3:δ=210.2、176.72x、60.22x、47.62x、42.62x、37.92x、30.14x、24.72x、24.12x、15.72x、14.42x。HRMSC23H38O5Mの計算値:394.2719、実測値:394.2703。6.791-[9-1-カルボキシシクロブチル-5-オキソノニル]-1-シクロ-ブタンカルボン酸。LiOHH2O3.94g、93.9mmolおよびH2O30mLを、エチル1-9-[1-エトキシカルボニルシクロブチル]-5-オキソノニル-1-シクロブタンカルボキシレート9.20g、23.3mmolをEtOH90mLに溶かした溶液に加え、生成した混合物を17時間還流温度で攪拌し、室温に冷却し、真空中で小体積に濃縮した。H2O150mLを加え、生成した混合物をEt2O50mLで抽出し、HCl水溶液6M、25mLを用いて酸性状態にし、Et2O1×100mL、2×50mLで抽出した。後者の有機層を合せ、ブライン50mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣はiPr2Oとヘプタンの混合物から再結晶化させ、1-[9-1-カルボキシシクロブチル-5-オキソノニル]-1-シクロ-ブタンカルボン酸4.41g、56を小さな白い顆粒として得た。融点69~70°C。1HNMRCDCl3:δ=11.2brs,2H、2.50~2.37m,4H、2.39t,J=7.2Hz,4H、1.96~1.84m,8H、1.81~1.75m,4H、1.57五重線,J=7.4Hz,4H、1.26~1.12m,4H。13CNMRCDCl3:δ=210.6、183.42x、47.62x、42.72x、37.82x、30.14x。24.72x、24.12x、15.72x。元素分析:C19H30O5の計算値:C,67.43;H,8.93、実測値:C,67.19;H,8.97。6.801-[9-1-カルボキシシクロブチル-5-ヒドロキシノニル]-1-シクロブタンカルボン酸。1-[9-1-カルボキシシクロブチル-5-オキソノニル]-1-シクロ-ブタンカルボン酸7.83g、23.1mmolを、水性NaOH1M、70mLおよびi-PrOH70mLに溶かした溶液に、NaBH40.659g、17.3mmolを加えた。3.5時間の攪拌後、反応混合物を濃HClを用いてpH1まで酸性状態にし、Et2O1×250mL、2×150mLで抽出した。合わせた有機層をブライン250mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で濃縮させた。残りの残渣を高真空下で乾燥させて、1-[9-1-カルボキシシクロブチル-5-ヒドロキシノニル]-1-シクロブタンカルボン酸8.17g、97、7w/wのEt2Oを含むを濃厚な無色の油として得た。1HNMRCDCl3:δ=8.56brs,3H、3.58brs,1H、2.55~2.30m,4H、2.00~1.80m,8H、1.78t,J=7.7Hz,4H、1.52~1.15m,12H。13CNMRCDCl3:=183.02x、71.7、47.72x、38.02x、37.12x、30.22x、30.12x、25.92x、25.02x、15.72x。6.81ブチル1-4-ブロモ-ブチル-シクロペンタンカルボキシレート。窒素雰囲気下において-60°Cで、ブチルシクロペンタンカルボキシレートPayne、GBSmith、CW、JOrgChem、1957、22、1680~1682に従い調製したもの、80.0g、0.42molおよび1,4-ジブロモブタン183.3g、0.84molを乾燥THF700mLに溶かした溶液を、LDA2M、THF中/ヘプタン/エチルベンゼン、250mL、0.50molと乾燥THF250mLの混合物に1.5時間一滴ずつ加えた。その後、反応混合物を3.5時間中にゆっくりと室温に到達させた。次いで、反応混合物を氷冷した飽和NH4Cl水溶液1Lに注いだ。有機層を除去し、真空中で濃縮して小体積にした。水性層はEt2O3×250mLで抽出した。合わせた有機層を、飽和NH4Cl水溶液250mLおよびブライン2×250mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣は分別蒸留により精製して、ブチル1-4-ブロモ-ブチル-シクロペンタンカルボキシレート62.8g、49を明るい黄色の液体として得た。沸点:T=116~117°Cp=0.040~0.051トル1HNMRCDCl3:δ=4.07t,J=6.6Hz,2H、3.38t,J=6.8Hz,2H、2.16~2.10m,2H、1.83五重線,J=7.1Hz,2H、1.65~1.59m,8H、1.50~1.31m,6H、0.94t,J=7.2Hz,3H。13CNMRCDCl3:δ177.6、64.1、53.9、38.2、36.02x、33.3、33.0、30.6、24.82x、24.6、19.1、13.6。HRMSC14H25BrO2Mの計算値:304.1038、実測値:304.1042。6.82ブチル1-9-[1-ブトキシカルボニルシクロペンチル]-5-オキソノニル-1-シクロペンタンカルボキシレート。窒素雰囲気下において、NaH60w/w、鉱油中、3.20g、80.0mmolを、TosMIC6.58g、33.0mmolおよびBu4NI1.31g、3.55mmolを乾燥DMSO100mLに溶かした溶液に、激しく攪拌し水浴で冷却しながら少しずつ加えた。30分後、ブチル1-4-ブロモ-ブチル-シクロペンタンカルボキシレート21.59g、67.2mmolを、この混合物に20分間一滴ずつ加え、1時間攪拌した後、NaHの他の部分60w/w、鉱油中、0.56g、14mmolを加えた。20分後、H2O250mL、氷冷を水浴で冷却しながら一滴ずつ加え、生成した混合物をEt2O3×100mLで抽出した。合わせた有機層はブライン2×100mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、シリカの層を介して濾過した。残渣はEt2O200mLで洗浄し、合わせた濾液と洗浄液は真空中で蒸発させた。残りの油はカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘプタン:EtOAc=8:1によって精製して、ブチル1-{9-[1-ブトキシカルボニルシクロプロピル]-5-イソシアノ-5-[4-メチルフェニルスルホニル]ノニル}-1-シクロプロパンカルボキシレート13.38gを薄黄色の油として得た。この油13.38gをCH2Cl2150mLに溶かし、濃HCl水溶液75mLを加えた。18時間激しく攪拌した後、H2O300mLを加え、層を分離した。水性相はCH2Cl22×100mLで抽出し、合わせた有機層は飽和NaHCO3水溶液2×250mLおよびブライン250mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣はヘプタン100mLに懸濁させ、濾過した。濾液は真空中で蒸発させた。残りの残渣はカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘプタン:EtOAc=6:1によって精製して、ブチル1-9-[1-ブトキシカルボニルシクロペンチル]-5-オキソノニル-1-シクロペンタンカルボキシレート9.05g、56を薄黄色の液体として得た。1HNMRCDCl3:δ=4.05t,J=6.5Hz,4H、2.36t,J=7.5Hz,4H、2.14~2.05m,4H、1.65~1.32m,28H、1.24~1.16m,4H、0.96t,J=7.2Hz,6H。13CNMRCDCl3:δ=210.8、177.82x、64.12x、54.02x、42.62x、39.02x、36.04x、30.72x、25.62x、24.94x、24.12x、19.12x、13.62x。HRMSC29H50O5Mの計算値:478.3658、実測値478.3663。6.831-[9-1-カルボキシシクロペンチル-5-オキソノニル]-1-シクロペンタンカルボン酸。LiOHH2O3.21g、76.4mmolおよびH2O40mLを、ブチル1-9-[1-ブトキシカルボニルシクロペンチル]-5-オキソノニル-1-シクロペンタンカルボキシレート7.25g、15.0mmolをEtOH120mLに溶かした溶液に加え、生成した混合物を25時間還流温度で攪拌し、室温に冷却し、真空中で小体積に濃縮した。H2O100mLを加え、生成した混合物をEt2O25mLで抽出し、HCl水溶液6M、15mLを用いて酸性状態にし、Et2O3×50mLで抽出した。後者の有機層を合せ、乾燥させNa2SO4、物質の消失を避け、最小量のNa2SO4を使用し、乾燥剤は白い油状のペーストになった。有機層は乾燥剤から除去した。真空中で蒸発させて、1-[9-1-カルボキシシクロペンチル-5-オキソノニル]-1-シクロペンタンカルボン酸5.46g、1HNMRにより95純粋、94、融点=99~103°Cを白い固体として得た。iPr2O/ヘプタンからの再結晶化後に、分析用サンプルを得た。融点=104~106°C。1HNMRCDCl3:δ=2.39t,J=6.9Hz,4H、2.18~2.10m,4H、1.69~141m,20H、1.27~1.14m,4H。13CNMRCDCl3:δ=211.1、184.62x、53.92x、42.52x、39.02x、35.94x、25.72x、24.94x、24.02x。元素分析:C21H34O5の計算値:C,68.82;H,9.35、実測値:C,68.78;H,9.47。6.841-[9-1-カルボキシシクロペンチル-5-ヒドロキシノニル]-1-シクロ-ペンタンカルボン酸。1-[9-1-カルボキシシクロペンチル-5-オキソノニル]-1-シクロペンタンカルボン酸4.70g、11.5mmolをiPrOH30mLおよびH2O30mLに溶かした混合物に、NaOH1.10g、27mmolを加えた。生成した透明な溶液に、NaBH40.242g、6.4mmolを加えた。23時間後、TLC分析によって反応が不完全であることが明らかになり、NaBH4の他の部分0.036g、0.95mmolを加えた。攪拌を17時間続け、次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残りの残渣をH2O80mLに溶かし、Et2O20mLで洗浄した。水性層はHCl水溶液6M、15mLを用いて酸性状態にし、次いでEt2O3×50mLで抽出した。合わせた有機層はブライン2×50mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で濃縮して、1-[9-1-カルボキシシクロペンチル-5-ヒドロキシノニル]-1-シクロ-ペンタンカルボン酸4.45g、98、7w/wのEt2Oを含むを濃厚な、わずかに濁った、明るい黄色の油として得た。1HNMRCDCl3:δ=3.56brs,1H、2.16~2.10m,4H、1.65~1.60m,12H、1.51~1.18m,16H。13CNMRCDCl3:δ=184.12x、71.1、54.22x、39.42x、37.12x、36.12x、35.72x、26.02x、25.82x、25.032x、25.002x。6.85ブチル1-5-ブロモ-ペンチル-シクロペンタンカルボキシレート。窒素雰囲気下において-60°Cで、ブチルシクロペンタンカルボキシレートPayne、GBSmith、CW、JOrgChem、1957、22、1680~1682に従い調製したもの、40.2g、0.236molおよび1,5-ジブロモペンタン64mL、0.45molを乾燥THF400mLに溶かした溶液を、LDA2M、THF中/ヘプタン/エチルベンゼン、200mL、0.40molの溶液に30分間一滴ずつ加えた。3時間後、反応混合物を30分間で室温に到達させた。次いで、反応混合物を氷冷した飽和NH4Cl水溶液1Lに注いだ。有機層を除去し、真空中で濃縮して小体積にした。水性層はEt2O3×150mLで抽出した。合わせた有機層は、飽和NH4Cl水溶液3×150mLおよびブライン150mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣は分別蒸留により精製して、ブチル1-5-ブロモ-ペンチル-シクロペンタンカルボキシレート49.1g、GCにより90純粋、59を明るい黄色の液体として得た。沸点:T=123°Cp=0.001トル。1HNMRCDCl3;δ=4.06t,J=6.6Hz,2H、3.38t,J=6.9Hz,2H、2.15~2.07m,2H、1.89~1.79五重線,J=7.1Hz,2H、1.69~1.56m,8H、1.49~1.32m,6H、1.28~1.17m,2H、0.94t,J=7.4Hz,3H。13CNMRCDCl3:δ=177.7、64.0、54.0、39.0、36.02x、33.6、32.5、30.7、28.5、25.1、24.82x、19.1、13.6。HRMSC15H27BrO2Mの計算値:318.1195、実測値:318.1192。6.86ブチル1-{11-[1-ブトキシカルボニルシクロペンチル]-6-オキソウンデシル}-1-シクロペンタンカルボキシレート。窒素雰囲気下において、NaH60w/w、鉱油中、7.55g、189mmolを、TosMIC12.48g、62.6mmolおよびBu4NI2.56g、6.93mmolを乾燥DMSO200mLに溶かした溶液に、激しく攪拌し水浴で冷却しながら少しずつ加えた。30分後、ブチル1-5-ブロモ-ペンチル-シクロペンタンカルボキシレート44.46g、GCにより90純粋、125mmolを、この混合物に20分間一滴ずつ加え、1時間攪拌した後、NaHの他の部分60w/w、鉱油中、1.20g、30.0mmolを加えた。1時間後、反応混合物を氷冷H2O500mLにゆっくりと注ぎ、生成した混合物をEt2O3×250mLで抽出した。合わせた有機層は、NaCl水溶液10、250mLおよびブライン2×200mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、シリカの層を介して濾過した150g。残渣はEt2O250mLで洗浄し、合わせた濾液と洗浄液は真空中で蒸発させた。残りの油はカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘプタン:EtOAc=8:1によって精製して、ブチル1-{11-[1-ブトキシカルボニルシクロペンチル]-6-イソシアノ-6-[4-メチルフェニルスルホニル}ウンデシル}-1-シクロペンタンカルボキシレート32.79gを黄色い油として得た。この油32.79gをCH2Cl2400mLに溶かし、濃HCl水溶液150mLを加えた。4.5時間激しく攪拌した後、H2O500mLを加え、層を分離した。水性相はCH2Cl22×100mLで抽出し、合わせた有機層は飽和H2O200mL、飽和NaHCO3水溶液500mLおよびブライン500mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。残りの残渣はカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘプタン:EtOAc=6:1によって精製して、ブチル1-{11-[1-ブトキシカルボニルシクロペンチル]-6-オキソウンデシル}-1-シクロペンタンカルボキシレート24.11g、1HNMRにより90純粋、69を薄黄色の液体として得た。1HNMRCDCl3:δ=4.06t,J=6.6Hz,4H、2.36t,J=7.4Hz,4H、2.15~2.06m,4H、1.65~1.52m,20H、1.49~132m,8H、1.27~1.19m,8H、0.94t,J=7.4Hz,6H。13CNMRCDCl3:δ=210.9、177.62x、63.82x、54.02x、42.52x、38.92x、35.84x、30.62x、29.52x、25.62x、24.74x、23.42x、19.02x、13.52x。HRMSC31H54O5Mの計算値:506.3971、実測値:506.3981。6.871-[11-1-カルボキシシクロペンチル-6-オキソウンデシル]-1-シクロペンタンカルボン酸。LiOHH2O7.83g、187mmolおよびH2O100mLを、ブチル1-{11-[1-ブトキシカルボニルシクロペンチル]-6-オキソウンデシル}-1-シクロペンタンカルボキシレート21.03g、1HNMRにより90純粋、37.3mmolをEtOH300mLに溶かした溶液に加え、生成した混合物を2日間還流温度で攪拌し、室温に冷却し、真空中で小体積に濃縮した。H2O100mLを加え、生成した混合物をEt2O100mLで抽出し、濃HCl水溶液25mLを用いて酸性状態にし、Et2O3×150mLで抽出した。後者の有機層を合せ、乾燥させNa2SO4、物質の消失を避け、最小量のNa2SO4を使用し、乾燥剤は白い油状のペーストになった。有機層は乾燥剤から除去した。真空中で蒸発させた。残りの残渣は、iPr2Oとヘプタンの混合物からの再結晶化によって精製し、1-[11-1-カルボキシシクロペンチル-6-オキソウンデシル]-1-シクロペンタンカルボン酸12.15g、83を白い顆粒として得た。融点=78~85°C。1HNMRCDCl3:δ=2.37t,J=7.4Hz,4H、2.18~2.10m,4H、1.65~1.45m,20H、1.29~1.25m,8H。13CNMRCDCl3:δ=211.5、184.82x、54.02x、42.42x、38.92x、35.94x、29.22x、25.52x、24.94x、23.52x。元素分析:C23H38O5の計算値:C,70.02;H,9.71、実測値:C,70.37;H,9.72。6.881-[11-1-カルボキシシクロペンチル-6-ヒドロキシウンデシル]-1-シクロペンタンカルボン酸。1-[11-1-カルボキシシクロペンチル-6-オキソウンデシル]-1-シクロペンタンカルボン酸5.00g、12.7mmolをiPrOH30mLおよびH2O30mLに溶かした混合物に、NaOH1.07g、26.3mmolを加えた。生成した透明な溶液に、NaBH40.38g、10.0mmolを加えた。19時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。残りの残渣をH2O50mLに溶かし、HCl水溶液6M、15mLを用いて酸性状態にした。生成した混合物はEt2O100mL、2×50mLで抽出し、合わせた有機層はブライン2×50mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で濃縮して、1-[11-1-カルボキシシクロペンチル-6-ヒドロキシウンデシル]-1-シクロペンタンカルボン酸5.18g、99、4w/wのEt2Oを含むを濃厚な明るい黄色の油として得て、これは放置するとゆっくりと結晶化した。融点=:76~77°C。1HNMRCDCl3;δ=3.56brs,1H、2.16~2.11m,4H、1.64~1.61m,12H、1.51~1.18m,20H。13CNMRCDCl3:δ=184.32x、71.4,54.22x、39.22x、36.92x、36.22x、35.72x、29.52x、25.92x、25.22x、25.12x、25.02x。7.生物学的アッセイ7.1肥満雌ズッカーラットにおける、非HDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリドのレベル、血糖調節指標および体重調節に対する、本発明の例示的化合物の影響幾つかの異なる実験において、固形飼料を与えた肥満雌ズッカーラットに、本発明の例示的化合物を、100mg/kgまでの用量で、1.5カルボキシメチルセルロース/0.2Tween20または20エタノール/80ポリエチレングリコール投与ビヒクルによる強制経口投与によって14日間午前中に1日1回投与した。動物は1日1回体重を量る。血液サンプリング前に6時間食物を制限する血液サンプリングの日以外は試験中、動物をげっ歯類用の固形飼料および水と自由に摂取させる。血中グルコースは、麻酔なしで、尾部静脈から6時間の絶食後の午後に測定する。血清を、次いで眼窩静脈叢O2/CO2麻酔下から得た予備処理血液サンプルからおよび14回目の投与後、O2/CO2麻酔して屠殺した後の心臓から調製する。リポタンパク質コレステロールプロフィール、トリグリセリド、総コレステロール、非HDLコレステロール、HDLコレステロール、HDLコレステロールの割合と非HDLコレステロールの割合、インスリン、非エステル化脂肪酸、およびβ-ヒドロキシ酪酸に関して、血清をアッセイする。体重増加率、および肝臓と体重の比も測定する。化合物A~Kに関しては表1に、化合物L~Mに関しては表2に、これらを絶対値、あるいは投与前値からの変率として示す。7.2単離肝細胞のinvitro脂質合成に対する、本発明の例示的化合物の作用ラット肝細胞の初代培養物における脂質合成の阻害に関して、化合物を試験した。雄のスプレイグ-ドーリーラットに、ナトリウムペントバルビトール80mg/kgを腹膜内注射することによって麻酔をかけた。Seglenの方法Seglen、POHepatocytesuspensionsandculturesastoolsinexperimentalcarcinogenesisJToxicolEnvironHealth1979、5、551~560によって記載されたのとほぼ同様に、ラット肝細胞を単離した。肝細胞は、25mMのD-グルコース、14mMのHEPES、5mMのL-グルタミン、5mMのロイシン、5mMのアラニン、10mMのラクテート、1mMのピルビン酸塩、0.2のウシ血清アルブミン、17.4mMの非必須アミノ酸、20のウシ胎児血清、100nMのインスリン、および20μg/mLのゲンタマイシンを含むダルベッコの改変イーグル培地に懸濁させ、コラーゲンをコーティングした96ウエルプレート上に1.5×105細胞/cm2の密度で平板培養した。平板培養の4時間後、血清を含まない同じ培地に培地を交換した。細胞を一晩増殖させて、単層培養物を形成させた。脂質合成、インキュベーション条件を最初に評価して、4時間までの肝細胞脂質への[1-14C]-酢酸の取り込みの直線性を確実にした。肝細胞の脂質合成阻害活性を、0.25μCi[1-14C]-酢酸/ウエルアッセイ中の最終的な比放射能は1Ci/molであるおよび0、1、3、10、30、100または300μMの化合物の存在下で4時間、インキュベーション中に評価した。4時間のインキュベーション時間の最後に、培地を捨て、細胞を氷冷リン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄し、分析前に凍結保存した。総脂質合成を測定するために、170μlのMicroScint-E登録商標および50μlの水をそれぞれのウエルに加えて抽出し、シンチラントを含む上部有機相に脂質可溶性生成物を分配した。脂質の放射活性は、PackardTopCountNXTのシンチレーション分光法によって評価した。脂質合成率を使用して、表3に表す化合物のIC50を測定した。7.3雌のシベリアンハムスターにおける、VLDLコレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリドのレベル、血糖調節指標、体重および胆汁酸に対する、本発明の化合物Bの影響10週齢のシベリアンハムスターを、短い明周期および暗周期10時間の光/14時間の暗闇に21日間で順応させた。この順応および薬剤介入時間中に、血液サンプリング前の6時間以外は、動物をげっ歯類用の固形飼料Purina5001および水とを自由に摂取させた。21日間の順応期間の後、20エタノール/80ポリエチレングリコール200[v/v]からなる投与ビヒクルによる強制経口投与により100mg/kgの用量で、ESP55015を1日1回午前8時と10時の間に3週間投与した。13回目および21回目の投与の前および投与の後に、O2/CO2麻酔を施し眼窩静脈そうから出血させることによって、血液サンプルを午後2時と午後4時の間に回収した。すべての血液サンプルは血清分離用に処理した。次いで、総コレステロール、総コレステロールリポタンパク質プロフィールHDLコレステロール、LDLコレステロールおよびVLDLコレステロール、HDLコレステロールの割合、LDLコレステロールおよびVLDLコレステロール、HDLコレステロールと非HDLコレステロールの割合LDLC、VLDLCおよびトリグリセリドに関して、血清サンプルをアッセイした表4。体重増加率、および肝臓と体重の比も測定した。7.4肥満の雌ズッカーラットにおける、非HDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリドのレベル、血糖調節指標および体重調節に対する、例示的化合物N~Sの影響幾つかの異なる実験において、固形飼料を与えた肥満雌ズッカーラットに、本発明の例示的化合物を、100mg/kgまでの用量で、1.5カルボキシメチルセルロース/0.2Tween20または20エタノール/80ポリエチレングリコール投与ビヒクルによる強制経口投与によって14日間午前中に1日1回投与した。動物は1日1回体重を量る。血液サンプリング前に6時間食物を制限する血液サンプリングの日以外は試験中、動物をげっ歯類用の固形飼料および水と自由に摂取させる。血中グルコースは、麻酔なしで、尾部静脈から6時間の絶食後の午後に測定する。血清を、次いで眼窩静脈叢O2/CO2麻酔下から得た予備処理血液サンプルからおよび14回目の投与後、O2/CO2麻酔して屠殺した後の心臓から調製する。リポタンパク質コレステロールプロフィール、トリグリセリド、総コレステロール、非HDLコレステロール、HDLコレステロール、HDLコレステロールの割合と非HDLコレステロールの割合、インスリン、非エステル化脂肪酸、およびβ-ヒドロキシ酪酸に関して、血清をアッセイする。体重増加率、および肝臓と体重の比も測定する。これらを絶対値、あるいは投与前値からの変率として表5に示す。7.5単離肝細胞のinvitro脂質合成に対する、例示的化合物N~Sの影響ラット肝細胞の初代培養物における脂質合成の阻害に関して、化合物を試験した。雄のスプレイグ-ドーリーラットに、ナトリウムペントバルビトール80mg/kgを腹膜内注射することによって麻酔をかけた。Seglenの方法Seglen、POHepatocytesuspensionsandculturesastoolsinexperimentalcarcinogenesisJToxicalEnvironHealth1979、5、551~560によって記載されたのとほぼ同様に、ラット肝細胞を単離した。肝細胞は、25mMのD-グルコース、14mMのHEPES、5mMのL-グルタミン、5mMのロイシン、5mMのアラニン、10mMのラクテート、1mMのピルビン酸塩、0.2のウシ血清アルブミン、17.4mMの非必須アミノ酸、20のウシ胎児血清、100nMのインスリン、および20μg/mLのゲンタマイシンを含むダルベッコの改変イーグル培地に懸濁させ、コラーゲンをコーティングした96ウエルプレート上に1.5×105細胞/cm2の密度で平板培養した。平板培養の4時間後、血清を含まない同じ培地に培地を交換した。細胞を一晩増殖させて、単層培養物を形成させた。脂質合成、インキュベーション条件を最初に評価して、4時間までの肝細胞脂質への[1-14C]-酢酸の取り込みの直線性を確実にした。肝細胞の脂質合成阻害活性を、0.25μCi[1-14C]-酢酸/ウエルアッセイ中の最終的な比放射能は1Ci/molであるおよび0、1、3、10、30、100または300μMの化合物の存在下で4時間、インキュベーション中に評価した。4時間のインキュベーション時間の最後に、培地を捨て、細胞を氷冷リン酸緩衝生理食塩水で二回洗浄し、分析前に凍結保存した。総脂質合成を測定するために、170μlのMicroScint-E登録商標および50μlの水をそれぞれのウエルに加えて抽出し、シンチラントを含む上部有機相に脂質可溶性生成物を分配した。脂質の放射活性は、PackardTopCountNXTのシンチレーション分光法によって評価した。脂質合成率を使用して、表6に表す化合物のIC50を測定した。7.6肥満の雌ズッカーラットにおける、非HDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリドのレベル、血糖調節指標および体重調節に対する、例示的化合物Tの影響幾つかの異なる実験において、固形飼料を与えた肥満雌ズッカーラットに、本発明の例示的化合物を、100mg/kgまでの用量で、1.5カルボキシメチルセルロース/0.2Tween20または20エタノール/80ポリエチレングリコール投与ビヒクルによる強制経口投与によって14日間午前中に1日1回投与した。動物は1日1回体重を量る。血液サンプリング前に6時間食物を制限する血液サンプリングの日以外は試験中、動物をげっ歯類用の固形飼料および水と自由に摂取させる。血中グルコースは、麻酔なしで、尾部静脈から6時間の絶食後の午後に測定する。血清を、次いで眼窩静脈叢O2/CO2麻酔下から得た予備処理血液サンプルからおよび14回目の投与後、O2/CO2麻酔して屠殺した後の心臓から調製する。リポタンパク質コレステロールプロフィール、トリグリセリド、総コレステロール、非HDLコレステロール、HDLコレステロール、HDLコレステロールの割合と非HDLコレステロールの割合、インスリン、非エステル化脂肪酸、およびβ-ヒドロキシ酪酸に関して、血清をアッセイする。体重増加率、および肝臓と体重の比も測定する。これらを絶対値、あるいは投与前値からの変率として表7に示す。7.7単離肝細胞のinvitro脂質合成に対する例示的化合物Tの影響ラット肝細胞の初代培養物における脂質合成の阻害に関して、化合物を試験した。雄のスプレイグ-ドーリーラットに、ナトリウムペントバルビトール80mg/kgを腹膜内注射することによって麻酔をかけた。Seglenの方法Seglen、POHepatocytesuspensionsandculturesastoolsinexperimentalcarcinogenesisJToxicalEnvironHealth1979、5、551~560によって記載されたのとほぼ同様に、ラット肝細胞を単離した。肝細胞は、25mMのD-グルコース、14mMのHEPES、5mMのL-グルタミン、5mMのロイシン、5mMのアラニン、10mMのラクテート、1mMのピルビン酸塩、0.2のウシ血清アルブミン、17.4mMの非必須アミノ酸、20のウシ胎児血清、100nMのインスリン、および20μg/mLのゲンタマイシンを含むダルベッコの改変イーグル培地に懸濁させ、コラーゲンをコーティングした96ウエルプレート上に1.5×105細胞/cm2の密度で平板培養した。平板培養の4時間後、血清を含まない同じ培地に培地を交換した。細胞を一晩増殖させて、単層培養物を形成させた。脂質合成、インキュベーション条件を最初に評価して、4時間までの肝細胞脂質への[1-14C]-酢酸の取り込みの直線性を確実にした。肝細胞の脂質合成阻害活性を、0.25μCi[1-14C]-酢酸/ウエルアッセイ中の最終的な比放射能は1Ci/molであるおよび0、1、3、10、30、100または300μMの化合物の存在下で4時間、インキュベーション中に評価した。4時間のインキュベーション時間の最後に、培地を捨て、細胞を氷冷リン酸緩衝生理食塩水で二回洗浄し、分析前に凍結保存した。全体の脂質合成を測定するために、170μlのMicroScint-E登録商標および50μlの水をそれぞれのウエルに加えて抽出し、シンチラントを含む上部有機相に脂質可溶性生成物を分配した。脂質の放射活性は、PackardTopCountNXTのシンチレーション分光法によって評価した。脂質合成率を使用して、表8に表す化合物のIC50を測定した。本発明は、本発明の幾つかの態様の例示として考えられる実施例に開示される特定の実施形態、および本発明の範囲内で機能的に均等である任意の実施形態による範囲内に制限されるわけではない。実際、本明細書に示し記載した変更形態に加えて、本発明のさまざまな変更形態が、当業者には明らかになり、添付の特許請求の範疇であると考えられる。"