"ポサコナゾール、またはその製薬上許容される塩と;修飾β-シクロデキストリンと、を水溶液中に含む、静脈内投与のための医薬組成物であって、前記組成物のpHが、約2.0~約3.5の間である、当該医薬組成物。前記修飾β-シクロデキストリンが、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンを含む、請求項1に記載の組成物。キレート化剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。前記医薬組成物が、ポサコナゾール遊離塩基を含み、前記修飾β-シクロデキストリンが、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンを含み、前記キレート化剤が、EDTAを含み、かつ、前記pHが、約2.3~約3.0の間である、請求項3に記載の組成物。ポサコナゾール遊離塩基の濃度が、約14~約22mg/mlの間であり、前記スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンの濃度が、約350~約450mg/mLの間であり、かつ、前記EDTAの濃度が、約0.1~約0.3mg/mLの間である、請求項4に記載の組成物。前記ポサコナゾール遊離塩基の濃度が、約18mg/mLであり、前記スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンの濃度が、約400mg/mLであり、かつ、前記EDTAの濃度が、約0.2mg/mLである、請求項4に記載の組成物。200mgのポサコナゾールを患者に送達する前記組成物の用量を投与すると、結果としてCmaxが約1176~約18375ng/mLの間、AUClastが約21,600~約33,750hrng/mLとなる、請求項1に記載の組成物。200mgのポサコナゾールを患者に送達する前記組成物の用量を投与すると、結果としてCmaxが約1470ng/mL、AUClastが約27,000hrng/mLとなる、請求項1に記載の組成物。以下のように各々の成分および量を含む、静脈内投与のための医薬組成物。以下のように各々の成分および量を含む、請求項9に記載の医薬組成物。感染を、それを必要とする動物において治療または予防する方法であって、前記動物に有効量の請求項1に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。前記感染が、真菌または寄生虫に起因する、請求項11に記載の方法。前記感染が、中咽頭または食道カンジダ症;難治性中咽頭および食道カンジダ症;侵襲性アスペルギルス症、カンジダ症、フサリウム症fusarriosis、スケドスポリウム症、二形性真菌による感染、接合菌症、ならびに希少なカビおよび酵母による侵襲的感染;その他の治療法に対して難治性であるか、または不耐性である患者における侵襲性真菌症;血液悪性腫瘍、骨髄もしくは抹消血幹細胞移植前処置のために集中化学療法および/または放射線療法を受けた患者、および急性もしくは慢性移植片対宿主病の治療または固形臓器移植の予防のために多剤併用免疫抑制療法を受けている患者における、侵襲性カビ感染症であるカンジダ症;シャーガス病;ならびにリーシュマニア症からなる群から選択される1またはそれ以上である、請求項11に記載の方法。前記組成物を点滴バッグに注入し、該組成物と該注入液を混合し、得られる混合物を最大24時間静置させた後に、ポサコナゾールの沈殿が目に見えない、請求項1に記載の医薬組成物。感染を、それを必要とする動物において治療または予防する方法であって、約180~約220mgの間の用量のポサコナゾールを前記動物に送達するのに十分な量で、請求項1に記載の組成物を前記動物に投与することを含む、方法。感染を、それを必要とする動物において治療または予防する方法であって、約200mgの用量のポサコナゾールを前記動物に送達するのに十分な量で、請求項1に記載の組成物を前記動物に投与することを含む、方法。前記投与が1日1回行われる、請求項15に記載の方法。前記投与が1日2回行われる、請求項15に記載の方法。抗真菌薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、化学療法薬および制吐薬からなる群の1以上から選択される第2の有効成分を投与することをさらに含む、請求項11に記載の方法。前記抗真菌薬が、アゾール、エキノキャンディン、アリルアミン、ポリエン、フルシトシン、安息香酸、シクロピロクス、1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1-ヒドロキシ-2、1-ベンゾオキサボレート、トルナフタート、ウンデシレン酸undecyclenicacid、グリセオフルビンおよびハロプロジンからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。小型の、壊れやすい容器と;点滴バッグと;請求項1に記載の組成物とを含むキットであって、前記容器が、請求項1に記載の組成物を含み、前記点滴バッグが、正常生理食塩水溶液および5デキストロース溶液からなる群から選択される希釈剤を含み、かつ、前記小型の壊れやすい容器を直接前記点滴バッグ中の希釈剤の内部で壊すことによって前記組成物を希釈させるように、前記小型の壊れやすい容器が前記点滴バッグの内部に直接適切に設置されている、キット。一部の実施形態では、本発明は、水溶液中のポサコナゾール、またはその製薬上許容される塩;および修飾β-シクロデキストリンを含む、静脈内投与のための医薬組成物に関し、この際、前記組成物のpHは、約2.0~約3.5の間である。さらなる実施形態では、前記修飾β-シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンを含む。さらなる実施形態では、組成物は、キレート化剤をさらに含む。さらなる実施形態では、前記医薬組成物はポサコナゾール遊離塩基を含み、前記修飾β-シクロデキストリンはスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンを含み、前記キレート化剤はEDTAを含み、この際、前記pHは、約2.3~約3.0の間である。さらなる実施形態では、ポサコナゾール遊離塩基濃度は約14~約22mg/mlの間であり、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン濃度は約350~約450mg/mLの間であり、EDTA濃度は約0.1~約0.3mg/mLの間である。さらなる実施形態では、ポサコナゾール遊離塩基濃度は約18mg/mLであり、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン濃度は約400mg/mLであり、EDTA濃度は約0.2mg/mLである。さらなる実施形態では、200mgのポサコナゾールを患者に送達する前記組成物の用量を投与すると、結果としてCmaxが約1176~約18375ng/mlの間、AUClastが約21,600~約33,750hrng/mlとなる。さらなる実施形態では、200mgのポサコナゾールを患者に送達する前記組成物の用量を投与すると、結果としてCmaxが約1470ng/ml、AUClastが約27,000hrng/mlとなる。さらなる実施形態では、前記静脈内投与のための医薬組成物は、以下のように各々の成分および量を含む。さらなる実施形態では、前記医薬組成物は、各々の成分および量を以下の通り含む。さらなる実施形態では、本発明は、感染を、それを必要とする動物において治療または予防する方法に関し、その方法は前記動物に有効量の上記の医薬組成物のいずれかを投与することを含む。さらなる実施形態では、感染は、真菌または寄生虫により引き起こされる。さらなる実施形態では、感染は、中咽頭または食道カンジダ症;難治性中咽頭および食道カンジダ症;侵襲性アスペルギルス症、カンジダ症、フサリウム症fusarriosis、スケドスポリウム症、二形性真菌による感染、接合菌症、ならびに希少なカビおよび酵母による侵襲的感染;その他の治療法に対して難治性であるか、または不耐性である患者における侵襲性真菌症;血液悪性腫瘍、骨髄もしくは抹消血幹細胞移植前処置のために集中化学療法および/または放射線療法を受けた患者、および急性もしくは慢性移植片対宿主病の治療または固形臓器移植の予防のために多剤併用免疫抑制療法を受けている患者における、侵襲性カビ感染症であるカンジダ症;シャーガス病;ならびにリーシュマニア症からなる群から選択される1以上である。さらなる実施形態では、前記組成物を点滴バッグに注入し、組成物と注入液を混合し、得られる混合物を最大24時間静置させた後に、ポサコナゾールの沈殿は目に見えない。さらなる実施形態では、本方法は、前記動物に請求項1に記載の組成物を、約180~約220mgの間の用量のポサコナゾールを前記動物に送達するのに十分な量で投与することを含む。さらなる実施形態では、本方法は、前記動物に請求項1に記載の組成物を、約200mgの用量のポサコナゾールを前記動物に送達するのに十分な量で投与することを含む。さらなる実施形態では、投与は1日1回行われる。さらなる実施形態では、投与は1日2回行われる。さらなる実施形態では、本方法は、抗真菌薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、化学療法薬および制吐薬からなる群の1以上から選択される第2の有効成分を投与することをさらに含む。さらなる実施形態では、抗真菌薬は、アゾール、エキノキャンディン、アリルアミン、ポリエン、フルシトシン、安息香酸、シクロピロクス、1,3-ジヒドロ-5-フルオロ-1-ヒドロキシ-2、1-ベンゾオキサボレート、トルナフタート、ウンデシレン酸undecyclenicacid、グリセオフルビンおよびハロプロジンからなる群から選択される。さらなる実施形態では、本発明は、小型の、壊れやすい容器;点滴バッグ;および組成物を含むキットに関し、この際、前記容器は組成物を含み、前記点滴バッグは正常生理食塩水溶液および5デキストロース溶液からなる群から選択される希釈剤を含み、かつ、前記小型の壊れやすい容器を直接前記点滴バッグ中の希釈剤の内部で壊すことによって前記組成物を希釈させるように、前記小型の壊れやすい容器が直接前記点滴バッグの内部に適切に設置されている。十分なバイオアベイラビリティおよびその他の製薬上望ましい特性の静脈製剤として有用となり得る安定したポサコナゾール溶液を求めて、様々な取り組みがなされた。ポサコナゾール静脈注射用溶液シクロデキストリン、およびそれらの誘導体は、米国特許第5,134,127号明細書に教示されるように、特定の化合物の水溶解度を向上させる特徴を示すことが知られている。しかし、この参考文献は、シクロデキストリンがポサコナゾール、または任意の関連アゾール化合物の水溶解度を向上させることができるかどうかについては記述していない。米国特許第7,635,773号明細書の実施例32は、活性炭で1回または2回処理されたスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンSBE66-β-CDによるポサコナゾールの安定化を教示すると主張している。Captisol登録商標は、下に示されるスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンの商標名であり、CyDexPharmaceuticals,Inc.,Lenexa,KSにより販売されている。Captisol登録商標の化学構造は、次の通りである。表1は、Captisol登録商標に関する特定の関連情報を示す。この化合物は、医薬化合物の溶解度および/または安定性を向上させるために錯化剤として使用される。実現可能なpHで実現され得るポサコナゾール溶解度の範囲を評価しようとして、一連の溶液を一定のCaptisol登録商標濃度で調製した。20Captisol登録商標w/vの酸性溶液を利用して、ポサコナゾール溶解度を1000倍以上増加させ、目標濃度の5mg/mLを実現することができ得るかを決定した。表2は、様々なpH値の20Captisol登録商標溶液中のポサコナゾール溶解度を示す。ポサコナゾール溶解度は、異なるCaptisol登録商標濃度で酸性化した溶液中でも評価した。図1に示されるように、ポサコナゾール溶解度は、pHとともに、同様にCaptisol登録商標濃度とともに増加する。しかし、図1は、各々のpHでポサコナゾール溶解度の増加がCaptisol登録商標に関して非線形であり、pH3.0および4.5では、ポサコナゾール濃度は線形よりも大きく増加することも示す。したがって、一部のpH値では、Captisol登録商標濃度が増加するにつれて、Captisol登録商標の可溶化されたポサコナゾールに対する比は低下することになる。この溶解度の効果に基づいて、同じポサコナゾール1日投与量に関して、Captisol登録商標の1日量を低下させることのできる製剤を開発することができた。例えば、pH3.1で、20Captisol登録商標中のポサコナゾール溶解度は7.8mg/mL表2参照と計算されるが、40Captisol登録商標では、溶解度は22.5mg/mLと計算された。この場合、Captisol登録商標濃度は2倍増加したが、ポサコナゾール溶解度は2.9倍増加した。しかし、増加するCaptisol登録商標濃度がポサコナゾール溶解度への一次効果よりも大きい場合、反対の効果も予測され得る。すなわち、ポサコナゾール平衡溶解度またはそれに近いポサコナゾールを含有するCaptisol登録商標溶液を希釈するとポサコナゾールの沈殿がもたらされるはずである。この効果は、ポサコナゾール製剤の好ましい送達が、正常生理食塩水かまたは5デキストロースでの希釈に続いて注射であるという点で重要である。しかし、意外にもポサコナゾール/Captisol登録商標製剤の希釈の後に、沈殿は少なくとも24時間見られなかった。塩酸がポサコナゾール製剤中の酸性化剤として使用された。しかし、数種類のさらなる酸性化剤すなわち、クエン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、酢酸、L-酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、乳酸、L-乳酸、L-アスコルビン酸およびリンゴ酸、ならびに、グリシン塩酸塩もポサコナゾールposaconzole可溶化に関して評価した。しかし、これらの酸性化剤では同じpHで溶解度の改善は見られなかった。製剤へのさらなる改善を探索するために、様々な共溶媒および非イオン性界面活性剤の、100mMCaptisol登録商標溶液中のポサコナゾールの溶解度への効果を調査した。Captisol登録商標溶液をHClでpH4.5に調整し、適切な量の共溶媒を添加した。過剰量のポサコナゾールを、pHを調整したシクロデキストリン/共溶媒溶液に添加し、溶液を3日間の間平衡させた。次に、バイアルの内容物を遠心し、上清をポサコナゾールについてアッセイした。表3は、様々な共溶媒および数種類の界面活性剤0.10.2v/vポロキサマーF-68、Tween20またはTween80のポサコナゾールの溶解度への影響を示す。試験した界面活性剤は、ポサコナゾールの溶解度を向上させなかった、さらに共溶媒は溶解度を低下させた。数種類の修飾βおよびγ-シクロデキストリンの各々へのポサコナゾールの溶解度を評価した。ポサコナゾールの可溶化を、3つのガンマシクロデキストリン;SBE5.2-γ、SBE5.2Et3.9-γおよびSBE5.2Et4.9-γシクロデキストリン、CyDex,Inc.で試験した。シクロデキストリン濃度が100mMおよびpH4.5の時に、達成した最大ポサコナゾール溶解度は0.189mg/mLであり、同様の条件下、Captisol登録商標、SBE6.5-βシクロデキストリンで達成した1.51mg/mLよりも約8倍低かった図2参照。一方、β-シクロデキストリン置換の何らかの変化により、それよりも大きい可溶化につながった。pH4.5の100mMシクロデキストリン溶液を利用して、SBE4.6-β、SBE4.6-Et3.5-βおよびSBE4.6-Et8.5-βシクロデキストリンでの、Captisol登録商標に対するポサコナゾールの可溶化を評価した。SBE4.6-Et3.5-βおよびSBE4.6-Et8.5-βシクロデキストリンは、Captisol登録商標が可溶化したよりも2.6および6.6倍多くのポサコナゾールそれぞれを可溶化した図2参照。しかし、広範囲のCaptisol登録商標の安全情報が、より大きい可溶化による潜在的利益を上回り、この理由から、その他のスルホブチルエーテルシクロデキストリンを含む製剤はさらには開発されなかった。最終的に、安定性スクリーニング検査も、ポサコナゾールのCaptisol登録商標製剤が加速条件下で色変化を受けたことを示した。pH3.0の40Captisol登録商標中、1mg/mLEDTAを含むおよび含まない、かつ窒素オーバーレイを含むおよび含まない、10mg/mLポサコナゾールの溶液を調製した。40°Cで20日後、溶液を色変化について比色計で評価した。それによる色形成をb値で示すb値が3以上の溶液は黄色に見える。表4に示されるように、発色はEDTAと窒素の両方のオーバーレイによって最小化された。しかし、EDTAを含有する溶液中では、窒素オーバーレイを組み込むことによるさらなる改善は見られなかった。これらの検査、ならびにさらなる製剤スクリーニングに基づいて、EDTAは、現行の製剤中で、非経口送達に適している0.2mg/mLのレベルで使用される。さらに、ポサコナゾールは、下に記載されるように室温および加速条件下で酸性化Captisol登録商標溶液中で安定しているが、黄色の発色をさらに最小化するために5°Cの貯蔵温度が提案される。一組の検査を実施して、様々な組成およびpHのポサコナゾール溶液の安定性を調査した。pH3.0の200mMCaptisol登録商標溶液中の10mg/mLポサコナゾールの加速安定性を3ヶ月の期間にわたって調査した。ポサコナゾールを200mMCaptisol登録商標のpH調整溶液に添加し、24時間混合した。次に、溶液を濾過し、4°C、25°C/60RH、および40°C/75RHで安定に置いた。サンプルはキレート化剤を含んでいなかったので、窒素を散布しなかった。結果を図3に示す。温度は、3ヶ月の期間にわたるポサコナゾールの分解に最小の影響を与えた。しかし、溶液は2週間以内に淡黄色となり、時間とともに濃くなった。よって、キレート化剤は、本発明に従う組成物を得るために重要であると結論付けられた。同様の時間で、pH3.0の100mMCaptisol登録商標溶液中のポサコナゾール5mg/mLの安定性の検査を3ヶ月の期間にわたって実施した。ポサコナゾールを100mMCaptisol登録商標のpH調整溶液に添加し、24時間混合した。次に、溶液を濾過し、4°C、25°C/60RH、および40°C/75RHで安定に置いた。サンプルはキレート化剤を含んでおらず、窒素を散布しなかった。結果を図4に示す。温度は、3ヶ月の期間にわたるポサコナゾールの分解に最小の影響を与えた。しかし、溶液は2週間以内に淡黄色となり、時間とともに濃くなった。pH3.0の400mg/mLCaptisol登録商標溶液中のポサコナゾール18mg/mLの安定性の検査も、9ヶ月の期間にわたって実施した。サンプルは、最新の臨床製造工程を用いて製造した。EDTAを注射水に溶解した。次に、Captisol登録商標をそのEDTA溶液に溶解し、次いで溶液をHClで酸性化した。次に、ポサコナゾールを添加し溶解した。pHを調製する必要に応じてさらなるHClを溶液に添加した。また、全工程の間、溶液に窒素を散布した。次に、調製した溶液を無菌濾過し、バイアルに充填し、異なる貯蔵条件下で安定に置いた。図5に示されるように、温度は、9ヶ月の期間にわたるポサコナゾールの分解に最小の影響を与えた。ソルトールHS15Macrogol登録商標15ヒドロキシステアラートPh.Eur.かまたはシクロデキストリンのいずれかに基づく、数種類のプロトタイプ製剤も評価した。これらの製剤は、さらなる開発を支持するために十分な物理的および化学的安定性を有することが見出されたが、下に記載されるように、毒性試験は、40Captisol登録商標製剤について予想外に優れた結果を示した。表5および6に示される、6種類のプロトタイプ製剤を調製した。表5は、3種類のSolutol登録商標系製剤の組成物番号1~3を示し、表6は、別の3種類のシクロデキストリン系製剤の組成物番号4~6を示す。これらの6つの製剤は、懸濁製剤を対照として用いる毒物学的スクリーニング検査の被験体であった。これらの製剤を、静脈内注射によって15分間2週間にわたってラットに投薬した。ポサコナゾール用量は全ての動物に対して10mg/Kgであった。さらに、各々の製剤の溶血性を投薬の前にインビトロで試験した。1種類のプロトタイプ製剤番号1は、そのまま注射した。しかし、残りの製剤は全て注射前に2mgポサコナゾール/mLの濃度に希釈した。毒性スクリーニング検査の結果を下に要約する。そのまま注射した30ソルトール製剤製剤番号1は、インビトロスクリーニングにおいて溶血を生じ、重度の局所不耐性を示し、生体内溶血が示された。この検査を終了前に停止し、動物を犠牲にした。注射前に1:5に希釈した30ソルトール製剤製剤番号2は、インビトロで製剤番号1により生じたものに類似する溶血を生じた。この結果に基づいて、動物に投薬しなかった。注射前に1:5に希釈した75ソルトール製剤製剤番号3は、インビトロでいくらかの溶血のエビデンス時間依存性を示した。さらに、局所不耐性の臨床徴候が一部の動物において見られた。同様の結果が、注射前に1:5に希釈した20HPβCD製剤製剤番号4と、注射前に1:2.5に希釈した20Captisol登録商標製剤製剤番号5の両方に関して見られた。両方の製剤に関して、インビトロ溶血試験は溶血を示さなかったが、わずかな作用がラット腎尿細管細胞で見られた。さらに、動物実験により、HPβCD滅菌剤形が、かなりの毒物学的可能性を有することが示唆された。40Captisol登録商標製剤製剤番号6は、注射前に1:10に希釈した。この製剤は、インビトロで溶血を生じず、毒性の臨床徴候または臨床病理パラメータへの影響を示さなかった。よって、40Captisol登録商標製剤だけが毒物学的知見を見出されなかった、そして、興味深いことに、この製剤はまた20Captisol登録商標製剤よりも優れていた。この違いの理由は、同等のポサコナゾール用量に関して、20製剤が40製剤よりも2倍多くのCaptisol登録商標を必要とすることにあると考えられる。40Captisol登録商標溶液に基づく最終の製剤には、製剤中のどんな可能性のある変動性よりもポサコナゾール可溶化を確実にするための修正が含まれた。例えば、目標pHと許容されるpH範囲の両方を製造に必要とし、製剤は指定された範囲全体にわたって安定していなければならない。これらの判定基準を満たすために、ポサコナゾールの濃度を20mg/mLから18mg/mLにわずかに低下させ、pHを3.0から2.6に低下させた。静脈内ポサコナゾール溶液製剤の臨床用組成を表7に示す。いくつかの製剤希釈調査を下に記載される通り実施した。希釈調査は、患者への投与の前に希釈中の沈殿の可能性を評価するために実施された。10パーセント過剰の必要量のポサコナゾールを琥珀色のバイアルに秤量した。HClを用いて目標pHに調整したCaptisol登録商標溶液をバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、室温で24時間穏やかに混合した。24時間後、試験バイアルを0.22μmMilliiporePVDFMillex-GV登録商標フィルターに通して濾過した。濾過したサンプル10mLの一部を100mLメスフラスコに添加した。サンプルを100mL標線まで0.9塩化ナトリウム注射液USP正常生理食塩水かまたは5デキストロース注射液USPD5Wのいずれかで希釈した。サンプルを24時間4°Cおよび周囲温度で観察した。正常生理食塩水およびD5Wを希釈剤として用いる結果を、表8および9に要約する。正常生理食塩水での希釈の24時間後の以下のポサコナゾール製剤において固形沈殿物を視覚的に観察した:pH3の200mMCaptisol登録商標中20mg/mLポサコナゾール、pH4の100mMCaptisol登録商標中3mg/mLポサコナゾール、およびpH4の150mMまたは200mMCaptisol登録商標中5mg/mLポサコナゾール。その他の希釈サンプルは全て24時間後に透明であった。D5Wでの希釈の24時間後の以下のポサコナゾール製剤において固形沈殿物を視覚的に観察した:pH3の5mg/mLポサコナゾール、pH3の10mg/mLポサコナゾール、pH3の200mMCaptisol登録商標中20mg/mLポサコナゾール、pH4の100または200mMCaptisol登録商標中3mg/mLポサコナゾール、およびpH4の150mMCaptisol登録商標中5mg/mLポサコナゾール。その他の希釈サンプルは全て24時間後に透明であった。この実験は、患者への送達のために希釈した場合に析出しないポサコナゾール製剤を調製することが可能であることを示す。希釈溶液を静脈に注射する間の沈殿の可能性をさらに評価するために、Yalkowskyらの方法を少し修正して用いて動的沈殿調査を実施したJ.L.H.Johnson,Y.He,S.H.Yalkowsky,ValidationofanInVitroModelforPredictionofInVivoPhlebitis,AAPS,2002,poster14919。等張のSorensonのリン酸緩衝液ISPBの流速は、容易に採取できる静脈のヒト血流の流速に匹敵する5mL/分であった。蠕動ポンプマスターフレックス登録商標7518-10型は、フレキシブルチューブ1.6mmの内径を有するCole-Parmer社のL/S14シリコン白金によって、次にUVフローセルによって5mL/分の速度の水相の流れをもたらした。水相は血液代用物の役割を果たし、pH7.4の等張のSorensonのリン酸緩衝液ISPBで構成された。サンプル溶液は、フローセルの30cm上流に挿入した針を通じてチューブに注入した。シリンジポンプを使用してサンプル注入の速度を制御した。注入速度は、0.05から10mL/分まで変動した。沈殿の外見は、BeckmanDU-7分光光度計により540nmで検出した。この調査は室温で実施した。濾過した試験サンプルは、注入前に正常生理食塩水またはD5Wで1:10に希釈した。1.0mL/分で注入したサンプルについての動的沈殿調査の結果を表10に示す。動的沈殿調査の結果は、沈殿を生じることなく様々な製剤を調製し希釈することができることを示唆する。より少ない沈殿は、1.0mL/分未満の速度で注入したサンプルにおいても見られた。製造方法臨床用ポサコナゾール静脈製剤は、以下の方法に従って調製することができる。ポサコナゾールは、米国特許第5,661,151号明細書の実施例24および32ならびに国際公開第95/17407号明細書に記載される方法に従って調製することができる。静脈注射用溶液濃縮物は、以下の方法に従って調製することができる。初期量の注射水WFIを容器に装入する。EDTAを容器中のWFIに添加し、溶解するまで混合する。SBE-β-シクロデキストリンを容器中のWFIに添加し、溶解するまで混合する。適切な量のEDTASBE-β-シクロデキストリン溶液を、清澄フィルターを通じて主配合容器の中に濾過する。EDTASBE-β-シクロデキストリン溶液の全濾過量は、配合中に用いる機器の混合効率に依存する。濾過した溶液を酸性化するために1NHClを容器に添加する。ポサコナゾールを濾過した溶液に添加する。十分な攪拌が得られる機器で配合する場合、ポサコナゾールは粉末として装入してもよい。限られた攪拌しか得られない機器で配合する場合、別個の容器中で1部のポサコナゾールに対して5部の水の比1:5比を用いてポサコナゾールをWFIに事前に湿らせ、均質な懸濁液が形成されるまで混合する。事前に湿らせたポサコナゾール懸濁液を主容器に添加し、溶解するまで混合する。pHを適切なレベルに調整するために、任意のさらなる1NHClまたは1NNaOHを添加する。最終バッチ量を得るために全量になるまで注射水を加え、混合して均質な溶液を得る。医薬組成物を0.22μmフィルターで無菌濾過する。濾過生成物を6RDINガラスバイアルに詰める。栓で塞ぎ、キャップを圧着する。配合工程の間、溶液に窒素を散布する。製造方法の開発の間、ポサコナゾール:WFI比を最適化すること、賦形剤の添加順序を変更すること、および粉末賦形剤を同時に挿入することを含む、異なる製造手順を評価した。この開発調査に基づいて、上に詳述される製造方法が溶液の最適な製造工程を提供するものである。商業規模の製造3容器製造工程を、200Lの商業規模のバッチに使用した。適正な混合を確保するため、オーバーヘッドミキサーを利用して、カプチゾールcaptisolおよびポサコナゾールを溶解させるのに役立てた。窒素散布を配合工程の間に利用した。図6は、商業規模の開発バッチ用のプロセスフロー図を示し、その工程は次のように要約される:EDTAおよびカプチゾールを、第1の容器中で窒素を散布した注射水WFIに溶解する。次に、EDTAカプチゾール溶液を、0.22μm清澄メンブレンフィルターclarifyingmembranefilterに通して製剤配合容器の中に濾過する。製剤配合容器中で、濾過したEDTAカプチゾール溶液を塩酸で酸性化し、APIを酸性化溶液に装入する。この溶液をAPIが溶解するまで混合する。次に、必要に応じて塩酸および/または水酸化ナトリウムを用いてpHを2.6に調整し、生成物を最終容積にする。次に、製剤を、0.22μmバイオバーデン低減bioburdenreducingメンブレンフィルターに通して回収容器の中に濾過する。グレードAの充填エリアで、回収容器からインライン0.22μm滅菌フィルターを通じて溶液を滅菌し、滅菌の発熱物質を除去したガラスバイアルの中に無菌充填し、栓をした。希釈した静脈注射用溶液混合物注入用の希釈した静脈注射用溶液混合物は、以下の手順に従って調製することができる:以下の濃度および用量範囲は、臨床プロトコールにおいて定義される上昇する単回投与試験の下位レベルおよび上位レベルを括弧で囲む。低用量、150mg混合物1mg/mL:ポサコナゾール注射液、18mg/mL製剤を室温と平衡させる。製剤バイアルを10回穏やかに反転させる。適切な量の希釈剤0.9NaClまたは5デキストロースを混合物バッグから除去して、142mLの希釈剤がバッグに残るようにする。8.4mLのポサコナゾール注射液、18mg/mLを適切な大きさのシリンジで取り出し、全量の製剤をIVバッグに注入する。バッグの内容物を10回穏やかに反転させて混合する。高用量、450mg混合物3mg/mL:ポサコナゾール注射液、18mg/mL製剤を室温と平衡させる。製剤バイアルを10回穏やかに反転させる。適切な量の希釈剤0.9NaClまたは5デキストロースを混合物バッグから除去して、125mLの希釈剤がバッグに残るようにする。25mLのポサコナゾール注射液、18mg/mLを適切な大きさのシリンジで取り出し、全量の製剤をIVバッグに注入する。バッグの内容物を10回穏やかに反転させて混合する。健常な被験体における試験第1相、単一部位、無作為化、評価者盲検用量レベル内プラセボ対照、単回投与試験を実施して、単回投与および複数回投与として投与した場合のポサコナゾール静脈注射用溶液の薬物動態学、安全性および耐容性を評価した。最初の群は、ポサコナゾール200mgの単回投与を受けた。ポサコナゾール静脈液は、150mLの5デキストロース中で混合して、200mg用量のための溶液中約1.33mg/mLのポサコナゾールの終濃度を得、腕の末梢静脈に90分にわたって注入した。低pH製剤を注入するためには中心ライン投与が一般に推奨されるが、非臨床毒性学試験においてシグナルが欠如していることにより、この試験において末梢ラインを介して投与されるポサコナゾール静脈注射用溶液の使用が支持された。12被験体のコホート9の活性および3のデキストロースプラセボは、1日目にポサコナゾール静脈注射用溶液の単回注入を受けた。9名の被験体のうち6名が、紅斑、硬結および圧痛として現れた注入後の局所反応を経験した。1名の被験体は、血管外遊走を起こし、腕の腫れをもたらした。これらの事象は注入後post-infusate4~24時間の間に報告された。局所不耐容性は、末梢ラインを介してゆっくり投与される低pHの注射液によって引き起こされる刺激作用に起因する可能性が高い。不耐容性を観察したことにより、末梢注入を介してポサコナゾール静脈液を投与された健常なボランティアにおける、この試験の停止が促された。代わりの注入戦略末梢ラインを介する急速または遅速注入が、健常なボランティアで検討されることになる。低pH製剤は、中心ラインを介して注入される場合に、より良好な耐容性を示した。したがって、このプログラムを患者において中心ラインで継続する戦略が設計された。ポサコナゾール静脈注射用溶液の薬物動態プロフィールは、静脈注射薬の特色をよく示し図7参照変動性が低い。Tmax中央値は1時間、平均Cmaxは1470ng/mL、平均AUC0-24は13,500hrng/mL、推定Cavgは563ng/mLであり、全てのパラメータに関する変動性は25前後またはそれ以下であった。表11は、ポサコナゾールの200mg静脈注射用溶液を健常成人ボランティアへの単回投与の後のポサコナゾールの平均CVポサコナゾール血漿薬物動態パラメータを示す全被験体を含む。CmaxおよびTmaxは、観察された薬物動態パラメータであった。個々の血漿中濃度データを用いて以下の薬物動態パラメータを推定した:AUCtf、AUCI、t1/2、Vd/F、およびCavg。終末相の速度定数kを、線形回帰を用いて血漿中濃度-時間曲線の対数-線形末端部の傾きの負の値として計算した。t1/2は、t1/2=In2/Kとして計算した。AUCtfは、線形台形法を用いて計算し、次の通り、無限時間AUCIまで外挿した:AUCI=AUCtf/Cesttf/K。上式でCesttfは、末端部の線形回帰から決定される測定可能なサンプルの最終時点の推定濃度である。表11に示されるように、200mg単回投与の後のCavg範囲は、約900~約1900ng/mLであると予想され、ポサコナゾール経口懸濁液と架橋するために目標とした目標Cavgを満たす。したがって、患者の薬物動態データが健常ボランティアのデータと同様であり、非線形性が連続投与に観察されないならば、可能性のある用量は200mgQDである。図8は、観察されたポサコナゾールの定常状態曝露量およびポサコナゾール静脈注射用溶液の予定される曝露量分布の概要を示す。それぞれの箱は25点~75点を表し、箱の内部の直線は中央値を表し、ヒゲは10点および90点を表し、ヒゲを越えた点は外れ値を表す;予定曝露量分布には外れ値は示されていない。よって、本発明の一部の実施形態では、組成物は、200mgのポサコナゾールを患者に送達する組成物であり、そのような用量の投与により、Cmaxは約1470ng/ml、AUClastは約27,000hrng/mlとなる。生物学的に同等な用量および製剤は本発明の範囲内である。全身に吸収される薬物に関して、バイオアベイラビリティは、通例、関連薬物動態パラメータ例えば、CmaxおよびAUCが基準薬物の80~125の間を示すとして定義される。よって、本発明の一部の実施形態では、組成物は、200mgのポサコナゾールを患者に送達する組成物であり、そのような用量の投与により、Cmaxは約1176~約18375ng/ml、AUClastは約21,600~約33,750hrng/mlとなる。治療方法抗感染薬の適用本発明は、広範囲の感染性病原体に起因する多様な感染の予防および治療の方法を包含する。用語感染は、限定されるものではないが、カビ、酵母、およびその他の感染性病原体、例えば:カンジダ、皮膚糸状菌、二形性真菌Dimorphics、黒色真菌Dematiaceous、例えば、アルテルナリア属Alternariaおよびビポラリス属Bipolaris、アスペルギルス属Aspergillus、アクレモニウム属Acremonium、担子菌類、ブジェルカンデラ属Bjerkandera、コプリナス属Coprinus、ペシロマイセス属Paecilomyces、ミクロスポルム属Microsporum、白癬菌属Trichophyton、シュードアレシェリア属Pseudallescheria、スエヒロタケ属Schizophyllum、クリプトコッカス属Crytococcus、ヒストプラズマ属Histoplasma、ブラストミセス属Blastomyces、コクシジオイデス属Coccidioides、フザリウム属Fusarium、エクソフィアラ属Exophiala、接合菌綱Zygomycocetes例えば、ユミケカビ属Absidia、ケカビ属Mucor、クモノスカビ属Rhizopus、およびリゾムコール属Rhizomucor、クリベロミセス属Kluyveromyces、サッカロミセス属Saccharomyces、ヤロウイア属Yarrowia、ピキア属Pichia、エピデルモフィトン属Epidermophyton、パラコクシジオイデス属Paracoccidioides、スケドスポリウム属Scedosporium、アポフィソミセス属Apophysomyces、クルブラリア属Curvularia、ペニシリウム属Penicillium、フォンセカエア属Fonsecaea、ワンギエラ属Wangiella、スポロトリクス属Sporothrix、ニューモシスチス属Pneumocystis、トリコスポロン属Trichosporon、クラドフィラロホラ属Cladophialophora、ラミクロリジウム属Ramichloridium、ハリサシカビモドキ属Syncephalastrum、マヅレラ属Madurella、シタリジウム属Scytalidiumなど、または原虫、例えば、リーシュマニアLeshmania、トリコモナスTrichomononasおよびトリパノソーマなどに起因する疾病状態を含むものと理解される。本発明は、日和見感染症と日和見性でない感染症の両方を治療することを目的とし、ここで用語日和見性とは、本明細書において、例えば、化学療法またはHIVにより、その耐性が低下している宿主においてのみ疾患を引き起こすことのできる生物に起因する感染を意味する。ポサコナゾールは、予防的治療、経験的治療、先制的治療、一次治療、および難治性治療を含む、侵襲性真菌感染の進行を治療するために使用することができる。特に、ポサコナゾールは、以下の疾病状態:中咽頭または食道カンジダ症の初期一次治療;アゾール難治性中咽頭および食道カンジダ症のサルベージ療法例えば、経口フルコナゾールおよび/またはイトラコナゾールintraconazoleに失敗した患者において;侵襲性アスペルギルス症、カンジダ症、フサリウム症、スケドスポリウム症、二形性真菌による感染例えば、クリプトコッカス症、コクシジオオイデス症、パラコクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、ブラストミセス症、接合菌症、ならびに希少なカビおよび酵母による侵襲的感染の初期治療;その他の治療法例えば、アムホテリシンB、アムホテリシンBの脂質製剤、フルコナゾール、カフポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、ボリコナゾールおよび/またはイトラコナゾールintraconazoleに難治性であるかまたは不耐性の患者における侵襲性真菌症に対するサルベージ療法;血液悪性腫瘍、骨髄もしくは抹消血幹細胞移植前処置のために集中化学療法および/または放射線療法を受けた患者、および急性もしくは慢性移植片対宿主病の治療または固形臓器移植の予防のために多剤併用免疫抑制療法を受けている患者を含む、リスクの高い患者における、侵襲性カンジダ症、侵襲性カビ感染症接合菌症およびアスペルギルス症を含むの予防;急性型および慢性型を含むシャーガス病クルーズトリパノソーマT.cruziによるトリパノソーマ症;ならびに、内蔵型および局所型を含むリーシュマニア症の予防および/または治療に有用である。一部の実施形態では、本発明は、感染を、それを必要とする動物において治療または予防する方法を包含し、それは前記動物に有効量の製剤を投与することを含む。一部の実施形態では、動物は、哺乳類、鳥類、魚類、または爬虫類である。一部の実施形態では、動物は哺乳類であり、それには、限定されるものではないが、ヒトが含まれる。一部の実施形態では、感染は、真菌または寄生虫に起因する。一部の実施形態では、本発明は、前記製剤が静脈内に投与される方法を包含する。投与免疫抑制療法例えば、化学療法、放射線療法、骨髄破壊的移植前処置は、上記の感染の1以上をもたらす場合が多い。本発明は、免疫抑制療法に対して補助的なポサコナゾール製剤の投与を包含し、この際、ポサコナゾール製剤は、上記の疾病状態を含む日和見感染症に関して予防的に機能する。本発明は、感染を受けやすい動物の身体のあらゆる部分、器官、腔の間隙への多様な投与様式を包含する。本発明のポサコナゾール製剤をそれによって投与することのできる、限定されない一連の様式の例には:静脈内投与、筋肉内投与、吸入による投与、または血管内投与が含まれる。共配合またはポサコナゾールと少なくとも1種のその他の有効成分の組合せを含む同時投与も本発明の範囲内である。かかる有効成分の限定されない例としては:抗真菌薬、例えばエキノキャンディンカフポファンギン、ミカファンギン、およびアニデュラファンギンを含むおよびアゾールなど;アムホテリシンB;デオキシコール酸アムホテリシンB;フルシトシン;およびテルビナフィンが挙げられる。また、抗菌薬、抗ウイルス薬、ステロイド、または非ステロイド性抗炎症薬NSAIDS、化学療法薬、および/または制吐薬anti-emiticsとの組合せも本発明の範囲内である。同様に、ポサコナゾールと少なくとも1種の上記の有効成分の同時投与も、単一製剤内に加えて、本発明の範囲内である。ある種の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、それを必要とする患者に100mg~400mgの用量で12~24時間おきに投与することができる。ある種のそのような実施形態では、用量は、少なくとも1種の静脈内投与形を含み得る。ある種の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、それを必要とする患者に100mg~400mgの用量で12~24時間おきに投与することができる。一部の好ましい実施形態では、組成物は、約180~約220mgの間の用量のポサコナゾールを患者に送達するのに十分な量で投与される。一部のより好ましい実施形態では、この用量は、約200mgポサコナゾールである。投与は、1日1回または1日2回行われてよい。本発明の医薬組成物は、投薬計画に従って患者に投与される。当然のことながら、任意の特定の患者に対する具体的な投薬計画は、種、年齢、体重、体表面積、身長、全体的な健康、性別、食事、投与の回数、排泄率、薬物の組合せ、治療している具体的な疾患、状態の重篤度、患者の腎および肝機能、用いる特定の有効成分、および治療を行う医師の判断を含む、多様な要因に依存する。本発明のその他の特徴および実施形態は、本発明の意図する範囲を制限するよりもむしろ本発明を説明するために与えられる以下の実施例により明らかとなるであろう。定義別に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似または同等の方法および材料も本発明の実践または試験において使用することができるが、適した方法および材料が下に記載される。材料、方法および実施例は、例示するだけであって、制限することを意図するものではない。本明細書中に言及される全ての刊行物、特許およびその他の文書は、参照によりその全文が組み込まれる。本明細書において、語句少容量非経口単位とは、100mLまたはそれ未満とラベルされた、または実際にそれを含有する、単回投与または複数回投与用の小容量注射剤をさす。本明細書において、用語注射液とは、非経口投与に適していることを意味する。本明細書において、用語真菌には、限定されるものではないが、酵母およびカビの多様な形態型のひとつが含まれる。真菌には、以下の群または属の中の生物が含まれる:カンジダ、皮膚糸状菌、二形性真菌、黒色真菌、例えば、アルテルナリア属およびビポラリス属、アスペルギルス属、アクレモニウム属、担子菌類、ブジェルカンデラ属、コプリナス属、ペシロマイセス属、ミクロスポルム属、白癬菌属、シュードアレシェリア属、スエヒロタケ属、クリプトコッカス属、ヒストプラズマ属、ブラストミセス属、コクシジオイデス属、フザリウム属、エクソフィアラ属、接合菌綱例えば、ユミケカビ属、ケカビ属、クモノスカビ属、およびリゾムコール属、クリベロミセス属、サッカロミセス属、ヤロウイア属、ピキア属、エピデルモフィトン属、パラコクシジオイデス属、スケドスポリウム属、アポフィソミセス属、クルブラリア属、ペニシリウム属、フォンセカエア属、ワンギエラ属、スポロトリクス属、ニューモシスチス属、トリコスポロン属、クラドフィラロホラ属、ラミクロリジウム属、ハリサシカビモドキ属、マヅレラ属、シタリジウム属など、または原虫、例えば、リーシュマニア、トリコモナスおよびトリパノソーマ。本明細書において、用語黒色真菌とは、暗色の壁で囲まれた分生子および/または菌糸を意味し、限定されない例として:アルテルナリア属、およびビポラリス属が挙げられる。褐色糸状菌症が、黒色真菌の真菌感染症の例である。本明細書において、用語寄生虫とは、別の生物上または中で生活し、その栄養分をそれらから引き出す生物を意味する。寄生虫としては、数ある中でもリーシュマニア、トリパノソーマ、およびトリコモナスが挙げられる。本明細書において、用語AUCは、サンプルの0時から特定の時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積である。例えば、AUC4hは、0時から4時までの血漿中濃度-時間曲線下面積を意味する。用語患者とは、哺乳類例えばヒトを含む動物をさす。用語製薬上許容される賦形剤とは、本明細書に記載されるような弱塩基性で難水溶性のアゾールとともに患者に投与することのできる、その薬理活性を破壊しない無毒の賦形剤をさす。用語治療することまたは治療は、ヒトなどの哺乳類において疾患を予防するための予防的使用、あるいは列挙される状態、疾患または障害の症候を緩和または軽減することを意味するものである。用語薬物動態学とは、薬物が身体によって吸収され、分布され、代謝され、排出される過程をさす。薬物動態パラメータには、限定されるものではないが、最高血漿中濃度またはCmax、血漿中濃度時間曲線下面積またはAUC、およびCmaxまでの時間またはTmaxが含まれる。本明細書において、用語t1/2とは、薬物の半減期をさす。本発明は、本明細書に記載される具体的な実施形態によって範囲を制限されない。実際に、本明細書に記載されるものに加えて、本発明の様々な変更が前述の記載から当業者に明らかとなるであろう。そのような変更は、添付される特許請求の範囲の範囲内にある。"