損傷した筋組織を有する対象にレチノイン酸受容体γRARγアゴニストの治療的有効量を投与し、それによって、損傷した筋組織を修復または再生する段階を含む、対象において筋肉を修復または再生する方法。投与が局所的または全身性である、請求項1記載の方法。損傷した筋組織を負ったことに起因して対象において内因性のレチノイドシグナル伝達が増強している期間に投与を開始する、請求項1~2のいずれか1項記載の方法。損傷した筋組織を対象が負った後3日目より後に投与を開始する、請求項1~3のいずれか1項記載の方法。損傷した筋組織を対象が負った後約4日目に投与を開始する、請求項4記載の方法。損傷した筋組織を対象が負った後約5日目に投与を開始する、請求項4記載の方法。損傷した筋組織を対象が負った後約6日目に投与を開始する、請求項4記載の方法。損傷した筋組織を対象が負った後約7日目に投与を開始する、請求項4記載の方法。損傷した筋組織を対象が負った後約5日目に投与を開始し、少なくとも7日目まで投与を継続する、請求項4記載の方法。損傷した筋組織を対象が負った後少なくとも9日目まで投与を継続する、請求項9記載の方法。RARγアゴニストが、CD27162ナフタレンカルボン酸;CD394、CD43762ナフタレンカルボン酸;CD15304安息香酸;CD2247パロバロテン425678テトラヒドロ5588テトラメチル32ナフタレニルエテニル安息香酸;BMS2703943フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸BMS1899613フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸CH55433オキソプロペニル安息香酸634フェニルナフタレン2カルボン酸53オキソ3プロペニルチオフェン2カルボン酸;ならびにそのエナンチオマー、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1~10のいずれか1項記載の方法。損傷した筋組織が、身体の損傷または事故、疾患、感染、酷使、血液循環の喪失、または筋萎縮もしくは消耗の結果である、請求項1~11のいずれか1項記載の方法。損傷した筋組織が、ジストロフィー筋または加齢筋である、請求項1~11のいずれか1項記載の方法。損傷した筋組織が、筋萎縮/消耗の結果である、請求項1~11のいずれか1項記載の方法。対象が哺乳動物である、請求項1~14のいずれか1項記載の方法。対象がマウスである、請求項1~15のいずれか1項記載の方法。対象がヒトである、請求項1~15のいずれか1項記載の方法。抗炎症剤を対象に投与する段階をさらに含む、請求項1~17のいずれか1項記載の方法。RARγアゴニストによって前処置されている多能性または多分化能幹細胞を対象の筋損傷部位に投与し、それによって、その部位で筋肉を修復または再生する段階を含む、対象において筋肉を修復または再生する方法。筋損傷が複合組織損傷である、請求項19記載の方法。複合組織損傷が、筋肉および骨に対する損傷を含む、請求項20記載の方法。前処置された幹細胞が、無処置の幹細胞と共に投与される、請求項19~21のいずれか1項記載の方法。前処置された幹細胞と無処置の幹細胞とが1:1の比率で投与される、請求項22記載の方法。前処置された幹細胞が、RARγアゴニストによって約3日間前処置されている、請求項19~23のいずれか1項記載の方法。多能性幹細胞が人工多能性幹細胞である、請求項19記載の方法。多能性幹細胞が間葉系幹細胞である、請求項19~25のいずれか1項記載の方法。投与が局所的である、請求項19~26のいずれか1項記載の方法。投与が、対象への細胞の移植によって行われる、請求項19~27のいずれか1項記載の方法。多能性幹細胞が、対象に関して自己由来または異種由来である、請求項19~28のいずれか1項記載の方法。多能性幹細胞が哺乳動物由来である、請求項19~29のいずれか1項記載の方法。多能性幹細胞が齧歯動物由来である、請求項19~30のいずれか1項記載の方法。多能性幹細胞がヒト由来である、請求項19~30のいずれか1項記載の方法。抗炎症剤を対象に投与する段階をさらに含む、請求項19~32のいずれか1項記載の方法。RARγアゴニストが、CD27162ナフタレンカルボン酸;CD394、CD43762ナフタレンカルボン酸;CD15304安息香酸;CD2247パロバロテン425678テトラヒドロ5588テトラメチル32ナフタレニルエテニル安息香酸;BMS2703943フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸BMS1899613フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸CH55433オキソプロペニル安息香酸634フェニルナフタレン2カルボン酸53オキソ3プロペニルチオフェン2カルボン酸;ならびにそのエナンチオマー、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項19~33のいずれか1項記載の方法。損傷した筋肉が、身体の損傷または事故、疾患、感染、酷使、血液循環の喪失、または筋萎縮もしくは消耗に起因する、請求項19~34のいずれか1項記載の方法。損傷した筋組織がジストロフィー筋または加齢筋である、請求項19~34のいずれか1項記載の方法。損傷した筋肉が、筋萎縮/消耗の結果である、請求項19~34のいずれか1項記載の方法。単離された間葉系幹細胞の筋原性分化をインビトロで誘導または刺激する方法であって、該間葉系幹細胞をレチノイン酸受容体γRARγアゴニストの有効量と接触させる段階を含む、方法。接触が、約12時間、約1日、約2日、および約3日からなる群より選択される期間にわたってなされる、請求項38記載の方法。多能性幹細胞をレチノイン酸受容体γRARγアゴニストの有効量と接触させる段階を含む、多能性幹細胞の間葉系列への系列特異的分化を誘導または刺激する方法。多能性幹細胞が人工多能性幹細胞である、請求項40記載の方法。多能性幹細胞が間葉系幹細胞である、請求項40~41のいずれか1項記載の方法。間葉系列が、筋原性、骨形成、軟骨形成、腱形成、靱帯形成、骨髄間質形成、脂肪形成、および皮膚形成系列からなる群より選択される、請求項40~42のいずれか1項記載の方法。多能性幹細胞が哺乳動物由来である、請求項40~43のいずれか1項記載の方法。多能性幹細胞が齧歯動物由来である、請求項40~44のいずれか1項記載の方法。多能性幹細胞がヒト由来である、請求項40~45のいずれか1項記載の方法。RARγアゴニストが、CD27162ナフタレンカルボン酸;CD394、CD43762ナフタレンカルボン酸;CD15304安息香酸;CD2247パロバロテン425678テトラヒドロ5588テトラメチル32ナフタレニルエテニル安息香酸;BMS2703943フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸BMS1899613フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸CH55433オキソプロペニル安息香酸634フェニルナフタレン2カルボン酸53オキソ3プロペニルチオフェン2カルボン酸;ならびにそのエナンチオマー、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項40~46のいずれか1項記載の方法。間葉系幹細胞を含む組成物であって、該間葉系幹細胞のうち一部がRARγアゴニストとの接触によって前処置され、それによって、前処置された間葉系幹細胞が生じる、組成物。前処置された間葉系幹細胞の部分が、10、20、30、40、50、60、70、80、および90からなる群より選択される、請求項43記載の組成物。多能性幹細胞集団を含む組成物であって、該集団の少なくとも1つの細胞をRARγアゴニストと接触させ、それによって、前処置された多能性幹細胞を生じさせる、組成物。多能性幹細胞が人工多能性細胞である、請求項50記載の組成物。多能性幹細胞が間葉系幹細胞である、請求項50~51のいずれか1項記載の組成物。幹細胞が単離された幹細胞である、請求項50~52のいずれか1項記載の組成物。幹細胞が哺乳動物由来である、請求項50~53のいずれか1項記載の組成物。幹細胞がマウス由来である、請求項50~54のいずれか1項記載の組成物。幹細胞がヒト由来である、請求項50~54のいずれか1項記載の組成物。RARγアゴニストが、CD27162ナフタレンカルボン酸;CD394、CD43762ナフタレンカルボン酸;CD15304安息香酸;CD2247パロバロテン425678テトラヒドロ5588テトラメチル32ナフタレニルエテニル安息香酸;BMS2703943フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸BMS1899613フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸CH55433オキソプロペニル安息香酸634フェニルナフタレン2カルボン酸53オキソ3プロペニルチオフェン2カルボン酸;ならびにそのエナンチオマー、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項50~56のいずれか1項記載の組成物。請求項50~57のいずれか1項記載の組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。RARγアゴニスト;RARγアゴニストおよび幹細胞;または請求項48~58のいずれか1項記載の組成物のうち少なくとも1つを含む、筋肉を修復または再生させるためのキット。幹細胞が人工多能性幹細胞である、請求項59記載のキット。幹細胞が間葉系幹細胞である、請求項59~60のいずれか1項記載のキット。RARγアゴニストが薬学的組成物中に処方される、請求項59~61のいずれか1項記載のキット。RARγアゴニストが表面適用のために処方される、請求項59~62のいずれか1項記載のキット。幹細胞が単離された幹細胞である、請求項59~63のいずれか1項記載のキット。幹細胞が哺乳動物由来である、請求項59~64のいずれか1項記載のキット。幹細胞が齧歯動物由来である、請求項59~65のいずれか1項記載のキット。幹細胞がヒト由来である、請求項59~65のいずれか1項記載のキット。RARγアゴニストが、CD27162ナフタレンカルボン酸;CD394、CD43762ナフタレンカルボン酸;CD15304安息香酸;CD2247パロバロテン425678テトラヒドロ5588テトラメチル32ナフタレニルエテニル安息香酸;BMS2703943フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸BMS1899613フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸CH55433オキソプロペニル安息香酸634フェニルナフタレン2カルボン酸53オキソ3プロペニルチオフェン2カルボン酸;ならびにそのエナンチオマー、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項59~67のいずれか1項記載のキット。使用説明書をさらに含む、請求項59~68のいずれか1項記載のキット。発明の詳細な説明本発明の局面は、レチノイン酸受容体γRARγアゴニストに対する短期間または長期間の曝露によって、前駆体幹細胞の筋分化を誘導することができるという発見に関する。したがって、1つの局面において、本発明は、損傷した筋組織を有する対象にレチノイン酸受容体RARアゴニストの治療的有効量を投与する段階を含む、対象の損傷した筋組織を修復または再生する方法を提供する。本明細書において用いられる損傷した筋組織という用語は、例として身体の損傷または事故、疾患、感染、酷使、血液循環の喪失により、または遺伝的もしくは環境的要因により変化している骨格筋または心筋などの筋組織を意味する。損傷した筋組織は、ジストロフィー筋または加齢筋でありうる。筋損傷の例示的な症状には、腫脹、挫傷または発赤、損傷の結果としての開放性傷口、安静時痛、特定の筋肉またはその筋肉に関連する関節を用いた場合の疼痛、筋肉または腱の虚弱、および筋肉を全く使うことができないことが挙げられるがこれらに限定されるわけではない。本発明のこの局面および他の局面のいくつかの態様において、損傷した筋組織は、筋萎縮/消耗に起因する。本発明のこの局面および他の局面のいくつかの態様において、損傷した筋組織は、身体の損傷に起因する。本発明のこの局面および他の局面のいくつかの態様において、損傷した筋肉は骨格筋である。本発明のこの局面および他の局面のいくつかの態様において、損傷した筋組織を生じる疾患はミオパシーである。ミオパシーは、先天性ミオパシーまたは後天性ミオパシーでありうるが、これらに限定されるわけではない。例示的なミオパシーには、ジストロフィー、ミオトニー神経筋緊張症、先天性ミオパシーたとえば、ネマリンミオパシー、マルチコア/ミニコアミオパシー、中心核ミオパシーまたは筋細管ミオパシー、ミトコンドリアミオパシー、家族性周期性麻痺、炎症性ミオパシー、代謝性ミオパシーたとえば、糖原病および脂肪貯蔵症、皮膚筋炎、多発筋炎、封入体筋炎、骨化性筋炎、横紋筋融解症、およびミオグロビン尿症が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。本発明のこの局面および他の局面のいくつかの態様において、ミオパシーは、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、反射性交感神経性ジストロフィー、網膜ジストロフィー、錐体ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、角膜ジストロフィー、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるジストロフィーである。理論に拘束されることは意図しないが、本明細書に記載の方法は、損傷した筋組織における瘢痕様組織の形成を低減させるおよび/または阻害する。したがって、いくつかの態様において、損傷した筋組織における瘢痕様組織の形成は、基準レベルと比較して少なくとも5、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも95、または100完全な低減低減される。いくつかの態様において、損傷した筋組織における脂肪組織および/または結合組織の量は、基準レベルと比較して少なくとも5、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも95、または100完全な低減低減される。また、理論に拘束されることは意図しないが、本明細書に記載の方法によって、損傷した筋組織におけるミオシン重鎖MHCの量が増加する。したがって、いくつかの態様において、損傷した筋組織におけるミオシン重鎖MHCの量は、基準レベルと比較して少なくとも5、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、50倍、または100倍またはそれより多く増加する。さらに、本明細書に記載の方法は、MHC陽性の伸長した筋様細胞数を増加させる。したがって、いくつかの態様において、損傷した筋組織におけるMHC陽性の伸長した筋様細胞数は、基準レベルと比較して少なくとも5、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、50倍、または100倍またはそれより多く増加する。本明細書において述べるように、レチノイン酸受容体γRARγアゴニストに対する短期間または長期間の曝露によって、前駆体幹細胞の筋分化を誘導または刺激することができる。したがって、筋原性調節因子の増加が観察される。筋原性調節因子は、筋形成を調節する塩基性ヘリックスループヘリックスbHLH転写因子である。たとえば、その内容が参照により本明細書に組み入れられる、PerryRRudnickMMolecularmechanismsregulatingmyogenicdeterminationanddifferentiationFrontBiosci5D75067を参照されたい。例示的な筋原性調節因子には、MyoDMyf3、Myf5、ミオゲニン、およびMRF4Myf6が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。MyoDは、筋形成へとコミットする最も初期のマーカーの1つである。MyoDは、活性化サテライト細胞において発現されるが、休止期サテライト細胞では発現されない。MyoDは筋芽細胞へとコミットするマーカーであるが、MyoD遺伝子を欠損するマウス変異体において筋肉の発達が劇的に除去されるわけではない。このことは、Myf5の機能的重複性が原因である可能性がある。したがって、いくつかの態様において、損傷した筋組織における少なくとも1つの筋原性調節因子のレベルは、基準レベルと比較して少なくとも5、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、50倍、もしくは100倍またはそれより多く増加する。いくつかの態様において、損傷した筋組織における少なくとも1つのラミニンの量は、基準レベルと比較して少なくとも5、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、50倍、もしくは100倍またはそれより多く増加する。レチノイン酸受容体RARアゴニスト本明細書において用いられるRARアゴニストという用語は、1000nM未満、500nM未満、250nM未満、200nM未満、100nM未満、50nM未満、25nM未満、20nM未満、10nM未満、1nM未満、01nM未満、001nM未満、または0001nM未満のED50で任意のレチノイン酸受容体をトランス活性化することができる任意の化合物である。レチノイド受容体は、2つのファミリー、すなわちレチノイン酸受容体RARおよびレチノイドX受容体RXRに分類され、各々が別個の3つのサブタイプα、β、およびγを有する。RAR遺伝子ファミリーの各サブタイプは、2つの主なRNA転写物の異なるスプライシングにより生じる多様な数のイソ型をコードする。オールトランスレチノイン酸ATRAなどの天然に存在するレチノイドアナログ9シスレチノイン酸、オールトランス34ジデヒドロレチノイン酸、4オキソレチノイン酸およびレチノールは、レチノイド受容体に結合する多面発現調節化合物である。たとえば、ATRAは、3つ全てのRARサブタイプに対してほぼ等しい親和性で結合するが、RXR受容体には結合しない。その代わりに、これらの受容体に関して、9シスレチノイン酸は天然のリガンドである。本明細書において用いられるトランス活性化という用語は、試験される特定のレチノイン酸受容体、すなわち、RARα、RARβ、またはRARγにリガンドが結合することによって遺伝子の転写が開始される、RARアゴニストが遺伝子の転写を活性化できることを意味する。化合物がレチノイン酸受容体をトランス活性化できるか否かの決定は、当業者に公知の方法によって行われうる。そのような方法の例は、その両方の内容が参照により本明細書に組み入れられる、BernardetalBiochemBiophysResCommun186977983およびApfeletalProcNatSciAcad8971297133において見いだされる。本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、RARアゴニストは、RARγ選択的アゴニストである。本明細書において用いられるRARγ選択的アゴニストという用語は、RARγ受容体に選択的に結合して、RARγ活性化を促進することができる化合物を意味する。一般的に、RARγ選択的アゴニストは、RARαおよびRARβ受容体より有意に低い濃度でRARγ受容体に結合するであろう。たとえば、RARγ選択的アゴニストは、RARαおよびRARβ受容体より5倍より高い、10倍より高い、20倍より高い、30倍より高い、40倍より高い、50倍より高い、60倍より高い、70倍より高い、80倍より高い、90倍より高いまたはそれより高い選択性でRARγ受容体に結合するであろう。化合物のRARγアゴニスト選択性は、その全ての内容が参照により本明細書に組み入れられる、ApfeletalProcNatSciAcad8971297133MTengetalJMedChem4024452451およびPCT公開番号WO199630009において記述されるアッセイなどの、当業者に公知のルーチンのリガンド結合アッセイによって決定することができる。本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、RARアゴニストは、RARγβ選択的アゴニストである。本明細書において用いられるRARγβ選択的アゴニストという用語は、RARγおよびRARβ受容体に選択的に結合して、RARγおよびRARβ活性化をいずれも促進するが、RARα受容体の活性化が少ない化合物を意味する。本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、RARアゴニストは、少なくともγ選択的であり、RARα作用が少ないRARアゴニストである。本明細書において用いられる少なくともγ選択的でありRARα作用が少ないRARアゴニストという用語は、RARγ選択的またはRARγβ選択的である化合物を意味する。本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、RARアゴニストは、RARパンアゴニストである。本明細書において用いられるRARパンアゴニストという用語は、RARα、RARβ、およびRARγ受容体に対してほぼ同等の親和性で結合して、RARα、RARβ、およびRARγ活性化を促進する化合物を意味する。例示的なRARアゴニストには、CD27162ナフタレンカルボン酸;CD394、CD43762ナフタレンカルボン酸;CD15304安息香酸;CD2247パロバロテン425678テトラヒドロ5588テトラメチル32ナフタレニルエテニル安息香酸;BMS2703943フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸BMS1899613フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸CH55433オキソプロペニル安息香酸634フェニルナフタレン2カルボン酸53オキソ3プロペニルチオフェン2カルボン酸;ならびにそのエナンチオマー、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。本発明の対象となる他のRARアゴニストは、たとえば、それらの全ての内容が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5624957号第5760084号第6331570号;第6300350号第5700836号第5726191号第5498795号第5130335号国際特許出願公開番号WO1997037648、WO2007068579、およびWO20070685801997年4月11日に公開されたフランス国特許出願第FR2739557号;および日本国特許公開番号第62053981号において記述されている。本発明の対象となるさらなるRARアゴニストは、それらの全ての内容が参照により本明細書に組み入れられる、BiochemBiophysResCommun17915541561BiochemBiophysResCommun186977984IntJCancer71497SkinPharmacol8292299JMedChem3924112421CancerRes5544464451CancerLetters11517JMedChem32834840において記述されるアゴニストを含む。薬学的に許容される塩本明細書において用いられる薬学的に許容される塩という用語は、たとえば非毒性の有機酸もしくは無機酸による、RARアゴニストの従来の非毒性の塩または四級アンモニウム塩を意味する。これらの塩は、投与媒体中でその場でもしくは投与剤形製造プロセスにおいて調製することができ、またはその遊離の塩基型もしくは酸型の精製RARアゴニストを適した有機もしくは無機の酸もしくは塩基と個別に反応させ、そうして形成された塩をその後の精製の際に単離することによって調製することができる。従来の非毒性の塩には、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来する塩;ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製された塩が挙げられる。たとえば、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる、BergeetalPharmaceuticalSaltsJPharmSci66119を参照されたい。本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシラート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。プロドラッグ本明細書において用いられるプロドラッグは、何らかの化学的または生理学的プロセスたとえば、酵素的プロセスおよび代謝的加水分解を介してRARアゴニストに変換され得る化合物を意味する。したがって、プロドラッグという用語はまた、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を意味する。プロドラッグは、対象に投与した場合には不活性、すなわちエステルでありうるが、たとえば遊離のカルボン酸または遊離のヒドロキシルへと加水分解されることにより、インビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物はしばしば、溶解度、組織適合性、または生物での持続的放出に関して長所を提供する。プロドラッグという用語はまた、そのようなプロドラッグを対象に投与した場合に、インビボで活性化合物を放出する任意の共有結合担体を含むことを意味する。活性化合物のプロドラッグは、ルーチンの操作もしくはインビボのいずれかで修飾が切断されて、親活性化合物となるように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製されうる。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグを対象に投与した場合に、開裂して、遊離のヒドロキシ基、遊離のアミノ基、または遊離のメルカプト基をそれぞれ形成する任意の基にヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基が結合している化合物を含む。プロドラッグの例には、アルコールの酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体、または活性化合物中のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド、およびベンズアミド誘導体などが挙げられるがこれらに限定されるわけではない。その全ての全内容が参照により本明細書に組み入れられる、を参照されたい。薬学的組成物対象に投与するために、RARアゴニストを、薬学的に許容される組成物で提供することができる。これらの薬学的に許容される組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体添加剤および/または希釈剤と共に処方される1つまたは複数のRARアゴニストの治療的有効量を含む。以下に詳細に記述されるように、本発明の薬学的組成物は、特に以下に適合させた剤形を含む固体または液体剤形で投与するために処方することができる:1経口投与、たとえば水薬水溶液または非水溶液または懸濁液、胃管栄養、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、錠剤たとえば、口腔内、舌下、および全身吸収を目的としたもの、ボーラス、粉剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤;2非経口投与、たとえば滅菌溶液または懸濁液、または徐放性製剤としての、たとえば皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射;3表面適用、たとえば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、または徐放性パッチもしくはスプレー;4膣内または直腸内、たとえばペッサリー、クリームまたはフォームとして;5舌下;6眼内;7経皮;8経粘膜;または9経鼻。加えて、化合物を、ドラッグデリバリーシステムを用いて患者に植え込むまたは注射することができる。たとえば、その全ての内容が参照により本明細書に組み入れられる、UrquhartetalAnnRevPharmacolToxicol24199236LewisedControlledReleaseofPesticidesandPharmaceuticals米国特許第3773919号および米国特許第353270960号を参照されたい。本明細書において用いられる薬学的に許容されるという用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を生じることがなく、妥当な利益/リスク比に見合っており、ヒトおよび動物の組織に接触して用いるために適している、化合物、材料、組成物、および/または投与剤形を意味する。本明細書において用いられる薬学的に許容される担体という用語は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造補助剤たとえば、潤滑剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸亜鉛、もしくはステアリン酸、または体の1つの臓器もしくは一部から体の別の臓器もしくは一部への試験化合物の運搬もしくは輸送に関係する溶媒封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、または媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者にとって有害でないという意味において許容可能でなければならない。薬学的に許容される担体として役立つことができる材料のいくつかの例には:1乳糖、グルコース、およびスクロースなどの糖;2コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン;3セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体;4粉末トラガカント;5麦芽;6ゼラチン;7ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの潤滑剤;8カカオバターおよび坐剤用ロウなどの賦形剤;9落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油などの油;10プロピレングリコールなどのグリコール;11グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールPEGなどのポリオール;12オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;13寒天;14水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;15アルギン酸;16発熱物質を含まない水;17等張食塩水;18リンゲル液;19エチルアルコール;20pH緩衝液;21ポリエステル、ポリカーボネート、および/またはポリ酸無水物;22ポリペプチドおよびアミノ酸などの増量剤;23血清アルブミン、HDL、およびLDLなどの血清成分;22エタノールなどのC2~C12アルコール;ならびに23薬学的製剤において用いられる他の非毒性の適合性の物質が挙げられる。湿潤剤、着色剤、放出物質、コーティング物質、甘味料、香味料、香料、保存剤、および抗酸化剤も同様に製剤中に存在することができる。賦形剤、担体、薬学的に許容される担体またはその他などの用語は、本明細書において互換的に用いられる。本明細書において用いられる有効量という句は、所望の変化または効果たとえば、間葉系幹細胞をインビトロで筋原性分化へとプライミングするを生じるために十分な活性物質たとえば、RARγアゴニストの量を意味する。本明細書において用いられる治療的有効量という句は、任意の医学的処置に適用可能な妥当な利益/リスク比で動物における細胞の少なくとも亜集団において何らかの所望の治療効果を生じるために有効であるRARアゴニストを含む化合物、材料、または組成物の量を意味する。たとえば、統計学的に有意な測定可能な筋修復または筋再生を生じるために十分な量のRARγアゴニストが対象に投与される。本明細書において用いられる修復という用語は、筋組織の損傷が軽減される、または完全に消失するプロセスを意味する。いくつかの態様において、筋組織損傷の少なくとも1つの症状が少なくとも5、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、または少なくとも50軽減される。筋損傷の症状はたとえば、その内容が参照により本明細書に組み入れられる、SkeletalMuscleDamageandRepairTiidusPMedHumanKineticsに記述される。治療的有効量の決定は、当業者の能力の範囲内である。一般的に、治療的有効量は、対象の病歴、年齢、状態、性別、ならびに対象における医学的状態の重症度および型、ならびに他の薬学的活性物質の投与によって変化しうる。本明細書において用いられる投与するという用語は、所望の効果が得られるように、所望の部位で組成物の少なくとも部分的局在化が得られる方法または経路によって対象内に組成物を留置することを意味する。本発明の方法にとって適した投与経路は、局所的および全身性投与の両方を含む。一般的に、局所的投与では、対象の全身と比較して特異的位置により多くのRARアゴニストまたはRARアゴニスト処置細胞が送達されるが、全身性投与では、対象の本質的に全身にRARアゴニストまたはRARアゴニスト処置細胞が送達される。局所的投与の1つの方法は、筋肉内注射による。RARアゴニスト処置細胞を投与する文脈において、投与するという用語は、対象にそのような細胞を移植することを含む。本明細書において用いられる移植という用語は、対象に少なくとも1つの細胞を植え込むまたは移入するプロセスを意味する。移植という用語は、たとえば自家移植患者の1つの位置から同じ患者の同じまたは別の位置への細胞の除去および移入、同種異系移植同種メンバー間の移植、および異種移植異種メンバー間の移植を含む。当業者は、本発明に従う筋の修復および再生のために間葉系幹細胞を植え込むまたは移植する方法をよく知っている。たとえば、その両方の内容が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第7592174号および米国特許出願公開第20050249731号を参照されたい。さらに、RARアゴニストは、軟膏、クリーム、パウダー、または表面適用製剤に適した他の製剤の形態で調合することができる。RARアゴニストの分子量は一般的に500ダルトン未満であることから、これらの製剤は、アゴニストを皮膚からより深部の筋組織まで送達することができる。したがって、そのような製剤は、皮膚を通して活性成分の浸透を増強する1つまたは複数の物質を含みうる。表面適用のために、RARアゴニストを、創傷包帯および/または皮膚コーティング組成物に含めることができる。本明細書に記載の化合物または組成物は、経口、または静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道エアロゾル、肺、鼻、直腸、および表面口腔内および舌下を含む投与を含む非経口経路を含むがこれらに限定されるわけではない、当技術分野において公知の任意の適切な経路によって投与することができる。例示的な投与様式には、注射、注入、点滴、吸入、または摂取が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。注射には、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、脳室内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、脳脊髄内、および胸骨内注射および注入が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。本明細書に記載の局面の好ましい態様において、組成物は、静脈内注入または注射によって投与される。本明細書において用いられる対象はヒトまたは動物を意味する。通常、動物は、霊長動物、齧歯動物、家畜動物、または競技用動物などの脊椎動物である。霊長動物は、チンパンジー、カニクイザル、クモザル、およびマカク、たとえばアカゲザルを含む。齧歯動物は、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギ、およびハムスターを含む。家畜および競技用動物は、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、水牛、ネコ種、たとえばネコ、イヌ種、たとえばイヌ、キツネ、オオカミ、トリ種、たとえばニワトリ、エミュー、ダチョウ、および魚、たとえばマス、ナマズ、およびサケを含む。患者または対象は、前述、たとえば上記の全ての任意のサブセットを含むが、ヒト、霊長動物、または齧歯動物などの1つまたは複数の群または種を除外する。本明細書に記載の局面のある態様において、対象は、哺乳動物、たとえば霊長動物、たとえばヒトである。患者および対象という用語は、本明細書において互換的に用いられる。患者および対象という用語は、本明細書において互換的に用いられる。対象は雄性または雌性でありうる。好ましくは、対象は哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長動物、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、またはウシでありうるが、これらの例に限定されるわけではない。ヒト以外の哺乳動物を、自己免疫疾患または炎症に関連する障害の動物モデルを表す対象として都合よく用いることができる。さらに、本明細書に記載の方法および組成物は、家畜動物および/またはペットを処置するために用いることができる。対象は、筋損傷または筋萎縮/消耗を特徴とする障害に罹っているか、または障害を有すると既に診断もしくは同定されている対象でありうる。対象は、RARアゴニストによって現在処置されていない対象でありうる。対象は、筋損傷または筋萎縮/消耗を特徴とする疾患ではないが、RARアゴニストを含む治療養生法によって処置されている疾患であると既に診断されている対象でありうる。したがって、いくつかの態様において、処置法は、筋損傷の少なくとも1つの症状が低減されるように、対象の治療養生法を調節する段階を含む。治療養生法は、RARの投与回数を調整することによって、および/または投与部位または投与様式を変えることによって調節することができるが、これらに限定されるわけではない。本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、方法はさらに、筋修復または筋再生のために対象を処置する前に、筋損傷または筋萎縮/消耗に関して対象を診断する段階を含む。本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、方法はさらに、筋修復または筋再生のために対象を処置する前に、筋損傷または筋萎縮/消耗を有する対象を選択する段階を含む。併用治療本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、RARアゴニストは、マッサージ、超音波、高圧酸素送達から選択される治療と共に対象に投与される。加えておよび/もしくは代わりに、RARアゴニストを薬学的活性物質と併用して対象に投与することができる。例示的な薬学的活性物質には、その全ての完全な内容が参照により本明細書に組み入れられる、HarrisonsPrinciplesofInternalMedicine13thEditionEdsTRHarrisonetalMcGrawHillNYNYPhysiciansDeskReference50thEdition1997OradellNewJerseyMedicalEconomicsCoPharmacologicalBasisofTherapeutics8thEditionGoodmanandGilman1990UnitedStatesPharmacopeiaTheNationalFormularyUSPXIINFXVII1990currenteditionofGoodmanandOilmansThePharmacologicalBasisofTherapeuticsandcurrenteditionofTheMerckIndexにおいて見いだされる化合物が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、薬学的活性物質は、炎症または炎症関連障害、または感染症の処置のために当技術分野において公知の物質を含む。例示的な抗炎症剤には、非ステロイド性抗炎症剤アスピリン、イブプロフェン、またはナプロキセンなどのNSAID、コルチコステロイドプレドニゾンなど、抗マラリア薬ヒドロクロロキンなど、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、抗TNF薬、シクロホスファミド、およびミコフェノール酸が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、薬学的活性物質は増殖因子である。例示的な増殖因子には、線維芽細胞増殖因子FGF、FGF1、FGF2、FGF4、サイモシン、血小板由来増殖因子PDGF、インスリン結合増殖因子IGF、IGF1、IGF2、上皮細胞増殖因子EGF、トランスフォーミング増殖因子TGF、TGFα、TGFβ、軟骨誘導因子AおよびB、類骨誘導因子、オステオゲニン、骨形態形成タンパク質、および他の骨増殖因子、コラーゲン増殖因子、ヘパリン結合増殖因子1または2、ならびにその生物活性誘導体が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、薬学的活性物質は、抗インターフェロン剤である。抗インターフェロン剤は、抗インターフェロン抗体またはその断片もしくは誘導体を含む。例示的な抗インターフェロン剤には、その全ての内容が参照により本明細書に組み入れられる、RonnblomLElkonKBCytokinesastherapeutictargetsinSLENatRevRheumatol6339647YaoYetalNeutralizationofinterferonalphabetainduciblegenesanddownstreameffectinaphaseItrialofanantiinterferonalphamonoclonalantibodyinsystemiclupuserythematosusArthritisRheum60178596andZaguryDetalIFNalphakinoidvaccineinducedneutralizingantibodiespreventclinicalmanifestationsinalupusflaremurinemodelProcNatlAcadSciUSA10652949に記述される抗体、米国特許第4902618号;第5055289号第7087726号および第7741449号に記述される抗体、ならびに米国特許出願公開第10440202号第11342020号および第12517334号に記述される抗体が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、薬学的活性物質は、フェノテロールまたはインスリン様増殖因子1である。RARアゴニストと薬学的活性物質とは、同じ薬学的組成物において、または異なる薬学的組成物において同時にまたは異なる時期に対象に投与することができる。異なる時期に投与する場合、RARγアゴニストおよび薬学的活性物質は、互いの投与の5分、10分、20分、60分、2時間、3時間、4時間、8時間、12時間、24時間以内に投与することができる。RARアゴニストと薬学的活性物質を異なる薬学的組成物において投与する場合、投与経路は異なりうる。用量担体材料と混合して1つの投与剤形を生成することができるRARアゴニストの量は、一般的に治療効果を生じるRARアゴニストの量であるものとする。一般的に、100のうち、この量は、RARアゴニストの約001から99、好ましくは約5から約70、最も好ましくは10から約30の範囲であるものとする。毒性および治療の効能は、たとえばLD50集団の50に対して致死的である用量およびED50集団の50において治療的に有効である用量を決定するために、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的技法によって決定することができる。毒性効果と治療効果の用量比は、治療指数であり、LD50ED50比として表記することができる。大きな治療指数を示す組成物が好ましい。本明細書において用いられるEDという用語は、有効用量を指し、動物モデルに関連して用いられる。ECという用語は、有効濃度を指し、インビトロモデルに関連して用いられる。ヒトにおいて用いるための用量範囲を処方するために、細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを用いることができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性を有しないED50を含む血中濃度の範囲内に存在する。用量は、用いられる投与剤形、および利用される投与経路に応じてこの範囲内で異なりうる。治療的有効量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。用量は、細胞培養において決定したIC50すなわち、症状の半数阻害を達成する治療物質の濃度を含む循環中の血漿濃度範囲を達成するように動物モデルにおいて処方されうる。血漿中レベルは、たとえば高速液体クロマトグラフィーによって測定されうる。任意の特定の用量の効果を、適したバイオアッセイによってモニターすることができる。用量は、医師によって決定され、必要に応じて、観察される処置の効果に適するように調節されうる。一般的に、組成物は、RARγアゴニストが、1μgkgから150mgkg、1μgkgから100mgkg、1μgkgから50mgkg、1μgkgから20mgkg、1μgkgから10mgkg、1μgkgから1mgkg、100μgkgから100mgkg、100μgkgから50mgkg、100μgkgから20mgkg、100μgkgから10mgkg、100μgkgから1mgkg、1mgkgから100mgkg、1mgkgから50mgkg、1mgkgから20mgkg、1mgkgから10mgkg、10mgkgから100mgkg、10mgkgから50mgkg、または10mgkgから20mgkgの用量で与えられるように投与される。本明細書における所与の範囲は全ての中間の範囲を含み、たとえば1mgkgから10mgkgという範囲は、1mgkgから2mgkg、1mgkgから3mgkg、1mgkgから4mgkg、1mgkgから5mgkg、1mgkgから6mgkg、1mgkgから7mgkg、1mgkgから8mgkg、1mgkgから9mgkg、2mgkgからlOmgkg、3mgkgからlOmgkg、4mgkgからlOmgkg、5mgkgからlOmgkg、6mgkgからlOmgkg、7mgkgから10mgkg、8mgkgからlOmgkg、9mgkgからlOmgkgなどを含むと理解される。上記の所与の値に対する中間の範囲も同様に本発明の範囲内であり、たとえば1mgkgから10mgkgの範囲内には、2mgkgから8mgkg、3mgkgから7mgkg、4mgkgから6mgkgなどの用量範囲があるとさらに理解されるべきである。いくつかの態様において、組成物は、RARアゴニストまたはその代謝物が、投与後15分、30分、1時間、15時間、2時間、25時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間後またはそれより後に、500nM未満、400nM未満、300nM未満、250nM未満、200nM未満、150nM未満、100nM未満、50nM未満、25nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、1nM未満、05nM未満、OlnM未満、005nM未満、001nM未満、0005nM未満、0001nM未満のインビボ濃度を有するような用量で投与される。処置の期間および回数に関して、処置が治療効果を提供する時期を決定するために、および用量を増加させるかまたは減少させるか、投与回数を増加させるかまたは減少させるか、処置を中止するか否か、処置を再開するか否か、または処置養生法に対して他の変更を加えるか否かを決定するために、対象をモニターすることは当業者たる臨床医にとって典型的なことである。投与スケジュールは、RARアゴニストに対する対象の感受性などの多数の臨床要因に応じて1週間に1回から毎日まで変化させることができる。所望の用量を、毎日、3日毎、4日毎、5日毎、または6日毎に投与することができる。所望の用量を、一度に、または小用量に分割して、たとえば2~4回の分割用量で、一定期間、たとえば1日を通して適切な間隔でまたは他の適切なスケジュールを通して投与することができる。そのような分割用量は、単位投与剤形で投与することができる。本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、投与は長期間であり、たとえば数週間または数ヶ月の期間にわたって1つまたは複数の用量を毎日投与する。投与スケジュールの例は、1週間、2週間、3週間、4週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、もしくは6ヶ月、またはそれより長い期間にわたって毎日投与、1日2回投与、1日3回投与、1日4回またはそれより多くの投与である。1つの態様において、本明細書に記載の方法における対象に対するRARアゴニストの投与は、1回または複数回である。1つの態様において、1回投与または複数回投与は、筋組織に対する損傷たとえば、負った外傷または筋損傷に至る生理学的変化に応答してインビボで自然に起こるたとえば、損傷を負った後4日目または5日目まで内因性のレチノイドシグナル伝達が検出可能に増強している期間内である。1つの態様において、投与は、その期間の開始の時点を含む。1つの態様において、投与は、その期間内の数回を含む。1つの態様において、投与は、損傷を負った後3日より長い期間後の時点であるかまたはその時点を含む。1つの態様において、投与は、損傷を負った後約4日目の時点であるかまたはその時点を含む。1つの態様において、投与は、損傷を負った後約5日目の時点であるかまたはその時点を含む。1つの態様において、投与は、損傷を負った後約6日目の時点であるかまたはその時点を含む。1つの態様において、投与は、損傷を負った後約7日目もしくは約8日目の時点であるかまたはその時点を含む。これらの投与時間の組み合わせも同様に構想される。たとえば、約4日目での投与、次に5、6、7、および8日目の1つまたは複数での投与。1つの態様において、投与は約5日目および7日目である。長期間たとえば、満足のゆく回復が得られるまでにわたる持続的投与も同様に行うことができる。1つの態様において、投与は、内因性のレチノイドシグナル伝達が増強した期間と重複するかまたはその期間を包含するたとえば、内因性のレチノイドシグナル伝達が増強する前に投与を開始し、この期間中および/またはこの期間を通して投与を継続する。1つの態様において、筋組織に対する損傷に応答して内因性のレチノイドシグナル伝達が増強するまで投与を控えるたとえば、3日後、または4、5、6、7、8または9日後、またはそれより後に投与を開始する。1つの態様において、3日たとえば、4日または5日後に投与を開始し、少なくとも9日目までたとえば、11日目まで投与を継続する。1つの態様において、投与は、引用された投与期間のあいだ毎日または1日おきである。1つの態様において、投与は少なくとも5、7、および9日目である。前処置された幹細胞別の局面において、本発明は、少なくとも1つの幹細胞をRARアゴニストの有効量と接触させることによって産生される幹細胞集団を提供する。本明細書において用いられる幹細胞集団という用語は、1つまたは複数の幹細胞を意味する。そのような幹細胞を単離することができるたとえば、インビトロまたはエクスビボで接触させるため。そのような接触段階により、細胞は筋組織を再生することができ、同様に他の細胞たとえば、前処置した細胞が投与される宿主の細胞の筋原性分化を支援することができる。この能力を可能にするために、1つの態様において、単離された間葉系幹細胞をRARγアゴニストと接触させる。1つの態様において、前処置は、インビトロであり、少なくとも約3日間である。より短い期間の前処置たとえば、25日、2日、15日、1日、12時間も同様に類似の能力を生じうる。このようにして誘導されたそのような前処置細胞を、本明細書において前処置されたと呼ぶ。本明細書に記載の全ての前処置細胞は本発明に包含される。本明細書において幹細胞の接触に関連して用いられる接触させるまたは接触という用語は、RARアゴニストを含む適切な培養培地に幹細胞を供することを含む。細胞培養において、たとえばインビトロまたはエクスビボで、幹細胞をRARアゴニストと接触させることができる。本明細書において用いられるエクスビボという用語は、生きている生物から除去されて、生物外でたとえば、試験管において培養される細胞を意味する。次に、修飾を加えた後、エクスビボ細胞をドナーに投与することができる。本発明の局面のいくつかの態様において、幹細胞はヒト由来幹細胞である。いくつかの態様において、幹細胞は多能性幹細胞または多分化能幹細胞である。いくつかの態様において、幹細胞は人工多能性幹細胞iPS細胞であるか、または中間的な多能性幹細胞であって、iPS細胞へとさらにリプログラミングすることができる安定的にリプログラミングされた細胞、たとえば部分的人工多能性幹細胞同様に、piPS細胞とも呼ばれるである。いくつかの態様において、多能性幹細胞、iPSC、またはpiPSCは、遺伝子改変多能性幹細胞である。いくつかの態様において、幹細胞は間葉系幹細胞である。一般的に、方法、アッセイ、システム、キットにおいて用いるための、およびスコアカードを作成するために用いるための幹細胞は、任意の入手可能な起源から得ることができ、またはそれらに由来することができる。したがって、幹細胞は、脊椎動物または無脊椎動物から得ることができ、またはそれらに由来することができる。本発明のこの局面および他の局面のいくつかの態様において、幹細胞は哺乳動物由来幹細胞である。本発明のこの局面および他の局面のいくつかの態様において、幹細胞は、霊長動物由来または齧歯動物由来の幹細胞である。本発明の局面のいくつかの態様において、幹細胞は、チンパンジー、カニクイザル、クモザル、マカクたとえばアカゲザル、マウス、ラット、ウッドチャック、フェレット、ウサギ、ハムスター、ウシ、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、水牛、ネコ科動物たとえば、イエネコ、イヌ科動物たとえば、イヌ、キツネ、およびオオカミ、鳥類たとえば、ニワトリ、エミュー、およびダチョウ、および魚類たとえばマス、ナマズ、およびサケ幹細胞からなる群より選択される。本明細書において用いられる分化という用語は、始原段階からより成熟したすなわちより始原的ではない細胞への細胞の発達を意味する。本明細書において用いられる人工多能性幹細胞またはiPSCまたはiPS細胞は、分化した細胞たとえば、体細胞の分化状態の完全な逆転またはリプログラミングに由来する細胞を意味する。本明細書において用いられるように、iPSCは、完全にリプログラミングされ、完全なエピジェネティックリプログラミングを受けている細胞である。本明細書において用いられるリプログラミングという用語は、分化した細胞たとえば、体細胞の分化状態を変化させるまたは逆転させるプロセスを意味する。別の言い方をすれば、リプログラミングは、より未分化のまたはより始原的な型の細胞へと細胞の分化を戻す方向に進めるプロセスを意味する。完全なリプログラミングは、接合体が成体へと発達する際の細胞分化の際に起こる、核酸の修飾たとえば、メチル化、染色質の凝縮、エピジェネティック変化、ゲノムインプリンティング等の遺伝可能なパターンの少なくともいくつかの完全な逆転を伴う。リプログラミングは、既に多能性である細胞の既に存在する未分化状態を単に維持することとは異なり、または既に多分化能細胞であるたとえば、造血幹細胞細胞の既に存在する完全には分化していない状態を維持することとも異なる。リプログラミングはまた、既に多能性または多分化能性である細胞の自己再生または増殖の促進とも異なるが、本発明の組成物および方法は、そのような目的にも有用でありうる。本明細書において用いられる安定したリプログラミングを受けた細胞という用語は、分化した細胞たとえば、体細胞の部分的または不完全なリプログラミングから生じる細胞を意味する。安定したリプログラミングを受けた細胞は、本明細書においてpiPSCと互換的に用いられる。安定したリプログラミングを受けた細胞は、完全なリプログラミングを受けておらず、したがって細胞のエピゲノムの全体的なリモデリングを受けていない。安定したリプログラミングを受けた細胞は、多能性幹細胞であり、その用語が本明細書において定義されるiPSCへとさらにリプログラミングすることができるか、または異なる系列に沿って分化させることができる。いくつかの態様において、部分的にリプログラミングされた細胞は、胚の3つ全ての胚葉すなわち、内胚葉、中胚葉、または外胚葉の3つ全ての胚葉由来のマーカーを発現する。内胚葉のマーカーは、Gata4、FoxA2、PDX1、Nodal、Sox7およびSox17を含む。中胚葉のマーカーは、Brachycury、GSC、LEF1、Mox1およびTie1を含む。外胚葉のマーカーは、cripto1、EN1、GFAP、Islet1、LIM1、およびNestinを含む。いくつかの態様において、部分的にリプログラミングされた細胞は未分化細胞である。エピゲノムのリモデリングという用語は、細胞においてゲノム配列または遺伝子の塩基対配列を変化させないが発現を変化させる、ゲノムの化学修飾を意味する。エピゲノムの全体的なリモデリングという用語は、リプログラミングされた細胞またはiPSCが由来する分化した細胞における以前の遺伝子発現の記憶がない場所において起こったゲノムの化学修飾を意味する。エピゲノムの不完全なリモデリングという用語は、安定したリプログラミングを受けた細胞またはpiPSCが由来する分化した細胞における以前の遺伝子発現の記憶が存在する場所において起こったゲノムの化学修飾を意味する。本明細書において用いられるエピジェネティックリプログラミングという用語は、細胞におけるゲノム配列または遺伝子の塩基対配列を変化させない化学修飾による、細胞における遺伝子発現パターンの変化を意味する。本明細書において用いられるエピジェネティックという用語は、遺伝子配列を変化させないが、遺伝子発現に影響を及ぼし、継承もされうる、ゲノムの上のDNAの化学修飾を意味する。DNAに対する翻訳後修飾またはPTMとも呼ばれるエピジェネティックは、たとえばインプリンティングおよび細胞のリプログラミングにおいて重要である。これらの修飾は、たとえばDNAのメチル化、ユビキチン化、リン酸化、グリコシル化、SUMO化、アセチル化、Sニトロシル化、またはニトロシル化、シトルリン化または脱イミノ化、NEDD化、OClcNAc、ADPリボシル化、ヒドロキシル化、FAT化fattenylation、UFM化ufmylation、プレニル化、ミリストイル化、Sパルミトイル化、チロシン硫酸化、ホルミル化、およびカルボキシル化を含む。本明細書において用いられる多能性のという用語は、異なる条件下で3つ全ての胚葉内胚葉、中胚葉、および外胚葉の細胞型特徴へと分化する能力を有する細胞を意味する。多能性細胞は、たとえばヌードマウス奇形腫形成アッセイを用いて3つ全ての胚葉への分化能によって主に特徴付けされる。多能性はまた、胚性幹ES細胞マーカーの発現によっても証明されるが、多能性の好ましい試験は、3つの胚葉の各々の細胞に分化できることの証明である。いくつかの態様において、多能性細胞は未分化細胞である。本明細書において用いられる多能性または多能性状態という用語は、3つ全ての胚葉、すなわち内胚葉腸管組織、中胚葉血液、筋、管を含む、および外胚葉皮膚および神経などへの分化能を有する細胞を意味し、典型的には、インビトロで長期間、たとえば1年超、または30継代超の分裂能を有する細胞を意味する。多分化能細胞に関して用いる場合の多分化能のという用語は、3つ全ての胚葉に由来する細胞の必ずしも全てではないがいくつかの細胞へと分化することができる細胞を意味する。このように、多分化能細胞は部分的に分化した細胞である。多分化能細胞は当技術分野において周知であり、多分化能細胞の例は、たとえば造血幹細胞および神経幹細胞などの成体幹細胞を含む。多分化能のとは、幹細胞が、所定の系列の細胞の多くの型を形成しうるが、他の系列の細胞は形成しないことを意味する。たとえば、多分化能の血液幹細胞は、血液細胞の多くの異なる型赤血球、白血球、血小板等を形成することができるが、ニューロンを形成することはできない。多分化能という用語は、全能性および多能性より発達時の汎用性の程度が低い細胞を意味する。全能性という用語は、成体における全ての細胞ならびに胎盤を含む胚外組織を作製する能力を説明する分化の程度を有する細胞を意味する。受精卵接合体は、初期分割細胞割球であることから全能性である。分化した細胞という用語は、その本来の形において、その用語が本明細書において定義される多能性ではない任意の初代培養細胞を意味する。分化した細胞という用語はまた、多能性細胞などの部分的に分化した細胞、または安定な非多能性の部分的にリプログラミングされた細胞である細胞も包含する。多くの初代培養細胞を培養すると、完全に分化した特徴のいくつかの喪失が起こりうることに注意すべきである。このように、そのような細胞を単純に培養することは、分化した細胞という用語の中に含まれ、単に培養しても、これらの細胞は非分化細胞たとえば、未分化細胞または多能性細胞とはならない。分化した細胞の多能性への移行は、培養中での分化特徴の部分的喪失に至る刺激を超えるリプログラミング刺激を必要とする。リプログラミングされた細胞はまた、一般的に培養中で限られた回数のみの分裂能を有する初代培養細胞である親と比較して、生育能を失うことなく長期間継代できるという特徴を有する。いくつかの態様において、分化した細胞という用語はまた、細胞が細胞分化プロセスを受けている、より専門的でない細胞型の細胞たとえば、未分化細胞またはリプログラミングされた細胞に由来するに由来するより専門的な細胞型の細胞を意味する。本明細書において用いられる体細胞という用語は、胚細胞以外、着床前胚に存在するもしくは着床前胚から得られる細胞以外、またはそのような細胞のインビトロでの増殖に起因する細胞以外の任意の細胞を意味する。別の言い方をすれば、体細胞は、生殖系列の細胞とは反対に、生物の体を形成する任意の細胞を意味する。哺乳動物において、生殖系列細胞同様に、配偶子としても知られるは、精子と卵子であり、これらは受精の際に融合して接合体と呼ばれる細胞を生じ、接合体から完全な哺乳動物の胚が発生する。精子と卵子、そこから作製される細胞生殖母細胞および未分化幹細胞を除く、哺乳動物の体におけるあらゆる他の細胞型は、体細胞である:内部臓器、皮膚、骨、血液、および結合組織は、全て体細胞で構成される。いくつかの態様において、体細胞は、非胚性体細胞であり、これは胚に存在せずまたは胚から得られず、およびインビトロでそのような細胞の増殖に起因しない体細胞を意味する。いくつかの態様において、体細胞は成体体細胞であり、これは胚もしくは胎児以外の生物に存在するもしくは生物から得られる、またはインビトロでそのような細胞の増殖に起因する細胞を意味する。それ以外であると明記している場合を除き、分化した細胞をリプログラミングする方法は、インビボおよびインビトロの両方で行うことができるインビボの場合は、分化した細胞が対象内に存在する場合に実践され、インビトロの場合は、培養で維持される単離された分化細胞を用いて実践される。いくつかの態様において、分化した細胞または分化した細胞集団をインビトロで培養する場合、分化した細胞を、たとえば、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる、MeneghelRozzoetalCellTissueRes316295303において記述されるような、器官型スライス培養にて培養することができる。本明細書において用いられる成体細胞という用語は、胚発生後に体の至る所で見いだされる細胞を意味する。細胞の個体発生の文脈において、分化するまたは分化しているという用語は、分化した細胞が、その前駆細胞より発達経路のさらに下方へと進行している細胞であることを意味する相対用語である。したがって、いくつかの態様において、リプログラミングされた細胞は、この用語が本明細書において定義されるように、系列が制限された前駆細胞中胚葉幹細胞などに分化することができ、次に、経路のさらに下方の他の型の前駆細胞たとえば心筋細胞前駆細胞などの組織特異的前駆細胞へと分化することができ、そしてある組織型において特徴的な役割を果たし、これ以上の増殖能を保持してもよく保持しなくてもよい末期分化細胞へと分化することができる。胚性幹細胞という用語は、胚盤胞の内部細胞塊の多能性幹細胞を意味するために用いられる参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5843780号、第6200806号を参照されたい。そのような細胞は、単に体細胞核移植に由来する胚盤胞の内部細胞塊からも同様に得ることができるたとえば、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5945577号、第5994619号、第6235970号を参照されたい。胚性幹細胞の際だった特徴は、胚性幹細胞の表現型を定義する。したがって、細胞は、その細胞を他の細胞と区別することができるように胚性幹細胞の独自の特徴の1つまたは複数を有すれば、胚性幹細胞の表現型を有する。胚性幹細胞の際だった特徴の例には、遺伝子発現プロファイル、増殖能、分化能、核型、特定の培養条件に対する応答性などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。表現型という用語は、実際の遺伝子型によらず、特定の環境条件および要因の下で細胞または生物を定義する全ての生物学的特徴のうちの1つまたは複数を意味する。本明細書において用いられる単離された細胞という用語は、それを得た起源の生物から取り出された細胞またはそのような細胞の子孫を意味する。任意で、当該細胞はインビトロで、たとえば他の細胞の存在下で培養されている。任意で、当該細胞は後に、第二の生物に導入されるか、または当該細胞またはその祖先の細胞を単離した生物に再度導入される。本明細書において用いられる単離された細胞集団に関する単離された集団という用語は、混合細胞集団または不均一な細胞集団から取り出され、分離された細胞集団を意味する。いくつかの態様において、単離された集団は、細胞を単離または濃縮した元の不均一な集団と比較して実質的に純粋な細胞集団である。実質液に純粋なという用語は、特定の細胞集団について、細胞集団全体を構成する細胞に対して少なくとも約75、好ましくは少なくとも約85、より好ましくは少なくとも約90、および最も好ましくは少なくとも約95純粋である細胞集団を意味する。言い換えれば、実質的に純粋なまたは本質的に精製されたという用語は、細胞集団に関して、本明細書における用語によって定義される表記の細胞またはその子孫ではない細胞を約20より少なく、より好ましくは約15、10、8、7より少なく、より好ましくは約5、4、3、2、1より少なく、または1未満を含む細胞集団を意味する。濃縮するまたは濃縮されたという用語は、本明細書において互換的に用いられ、1つの細胞型の収率割合が、出発培養物または標本におけるその細胞型の割合より少なくとも10増加していることを意味する。再生または自己再生、または増殖という用語は、本明細書において互換的に用いられ、細胞自身のより多くのコピーを作成するプロセスたとえば、複製を意味する。いくつかの態様において、リプログラミングされた細胞は、長期間にわたって、および/または何ヶ月~何年にもわたって同じ未分化の細胞たとえば、多能性細胞型または非専門的細胞型に分裂することによって、自身を再生することができる。いくつかの例において、増殖は、1つの細胞が2つの同一の娘細胞へと繰り返し分裂することによってリプログラミングされた細胞が増殖することを意味する。本明細書において言及される細胞培養培地本明細書において培養培地または培地とも呼ばれるという用語は、細胞の生存を維持して、増殖を支援する栄養を含む、細胞を培養するための培地である。細胞培養培地は、以下のいずれかを適切な組み合わせで含みうる:塩、緩衝剤、アミノ酸、グルコースまたは他の糖、抗生物質、血清または血清代替物、およびペプチド性増殖因子などの他の成分等。特定の細胞型のために通常用いられる細胞培養培地は、当業者に公知である。本明細書において用いられる系列という用語は、共通の先祖を有する細胞、または共通の発達的運命を有する細胞を記述する。一例に過ぎないが、内胚葉起源の細胞または内胚葉系列である細胞は、細胞が内胚葉細胞に由来して、最終的な内胚葉細胞を生じる1つまたは複数の発達系列経路などの内胚葉系列に制限される経路に沿って分化することができ、次に肝細胞、胸腺、膵臓、肺、および小腸へと分化することができることを意味する。幹細胞たとえば、対象から単離された胚性幹細胞などの単離された幹細胞を、RARアゴニストと任意の期間接触させることができる。たとえば、幹細胞を、RARアゴニストと12時間、1日間、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、1週間またはそれより長く接触させることができる。1つの非制限的な例において、RARアゴニストエタノールまたはDMSOに溶解したを、最終濃度10nMから3μMでMSC培養物に添加して、培養物に添加されるRARアゴニスト溶液の容量は01である。理論に拘束されたくはないが、幹細胞をRARアゴニストと接触させることにより、特定の系列への幹細胞の系列特異的分化が誘導または刺激される。たとえば、幹細胞をRARアゴニストと接触させることにより、中胚葉、内胚葉、外胚葉、神経、間葉、および造血系列からなる群より選択される系列への分化が誘導または刺激され得る。本発明のこの局面および他の局面のいくつかの態様において、誘導/刺激される系列は、間葉系列である。いくつかの態様において、誘導される間葉系列は、筋原性、骨形成、軟骨形成、腱形成、靱帯形成、骨髄間質形成、脂肪形成、および皮膚形成系列からなる群より選択される。本明細書において用いられる間葉系幹細胞は、自己再生能を有し、1種または複数種の間葉細胞への分化能を有する間葉細胞である。中胚葉細胞と同様に、間葉系幹細胞は多能性であり、骨芽細胞、軟骨細胞、筋芽細胞、脂肪細胞、間質細胞、腱細胞などに分化することができる。自己再生性で多能性の中胚葉細胞は、これらの能力を発生プロセスにおいて失うが、間葉系幹細胞は、発生を経た後の成体において長期間持続することが知られている。本明細書において用いられる間葉細胞は、骨芽細胞、軟骨細胞、筋芽細胞、脂肪細胞、間質細胞、腱細胞、および間葉組織を形成する他の細胞、ならびにこれらに分化しうる間葉系幹細胞である。胚形成の際に存在する間葉細胞、個々の動物における間葉細胞、およびインビトロまたはインビボで多能性幹細胞からの分化によって生成される間葉細胞は全て、間葉細胞という用語に含まれる。幹細胞は、実施者に利用可能な任意の起源に由来することができ、または任意の起源から得ることができる。間葉系幹細胞は、当技術分野において周知の多数の方法によって得ることができる。たとえば、その全ての内容が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5486358号第6387367号および第7592174号、ならびに米国特許出願公開第20030211602号を参照されたい。間葉細胞は、自己間葉系幹細胞、すなわち処置を必要とする対象から得た1つまたは複数の細胞を含むことができるすなわち、ドナーとレシピエントは同じ個体である。自己間葉系幹細胞は、免疫に基づくいかなる細胞の拒絶も回避するという長所を有する。または当該細胞を、異種、たとえばドナーから採取することができる。第二の対象は、同じまたは異なる種の対象でありうる。典型的には、当該細胞がドナーに由来する場合、当該細胞は、免疫学的にレシピエントと十分に適合する、すなわち免疫抑制の必要性を少なくするまたはなくすために移植の拒絶を受けないドナーに由来する細胞であるものとする。いくつかの態様において、当該細胞は、異種起源、すなわち免疫学的にレシピエントまたはレシピエント種と十分に適合するように遺伝子操作されている非ヒト哺乳動物から採取される。免疫学的適合性を決定するための方法は、当技術分野において公知であり、HLAおよびABO決定因子に関するドナーレシピエント適合性を評価するための組織タイピングを含む。たとえば、TransplantationImmunologyBachandAuchinclossEdsを参照されたい。いくつかの態様において、間葉系幹細胞は、脱分化した体細胞リプログラミングされた細胞に由来する。たとえば内胚葉起源の細胞のダイレクトリプログラミングによって、たとえば多能性幹細胞へと脱分化させた体細胞に由来する。理論に拘束されたくはないが、脱分化した細胞は、それが由来するより始原的な細胞型に似た形態、たとえば間葉形態を有する。いくつかの態様において、間葉系幹細胞は、再分化した間葉系幹細胞である。本明細書において用いられる再分化した間葉系幹細胞という用語は、脱分化した間葉系幹細胞から分化した間葉系幹細胞を意味する。いくつかの態様において、間葉系幹細胞は安定した状態で存在し、たとえば当該細胞は、対象から採取され、何らかの時間保存されるように処置されたものである。たとえば、当該細胞が融解時に生存しているように、初代培養細胞を凍結するための当技術分野において公知の方法を用いて、当該細胞を凍結することができる。たとえば、生きた哺乳動物を生成するために胚を凍結融解するための当技術分野において公知の方法を、本発明の方法において用いるために適合させることができる。そのような方法は、たとえば1種または複数種の凍結保護剤、たとえば当該細胞に対する凍結融解による損傷を防止する物質と共に液体窒素を用いることを含みうる。対象またはドナーから得られた間葉系幹細胞集団は実質的に純粋でありうる。当技術分野において公知の方法を用いて、集団の純度を決定して、操作することができる。たとえば、蛍光活性化セルソーティングを用いる方法を用いることができる。理論に拘束されたくはないが、任意の適した細胞培養培地を、本発明のインビトロまたはエクスビボ法のために用いることができる。たとえば、MSCを、10ウシ胎児血清を含むαMEM培地において維持することができる。本発明のこの局面および他の局面のいくつかの態様において、間葉系幹細胞は骨髄由来間葉系幹細胞BMSCである。本発明のこの局面および他の局面のいくつかの態様において、間葉系幹細胞はマウス骨髄由来間葉系幹細胞である。本発明のこの局面および他の局面のいくつかの態様において、間葉系幹細胞はヒト間葉系幹細胞hMSCである。本発明者らはまた、RARアゴニストで処置された幹細胞を、筋修復または筋再生のために用いることができることを発見した。したがって、別の局面において、本発明は、集団における少なくとも1つの細胞をRARアゴニストと接触させている幹細胞集団を対象に投与する段階を含む、対象における筋修復または筋再生のための方法を提供する。いくつかの態様において、当該方法は以下の段階を含む:i少なくとも1つの幹細胞をRARアゴニストと接触させる段階;およびii当該幹細胞を、損傷した筋組織を有する対象に投与する段階。少なくとも1つの幹細胞をRARアゴニストと必要な期間接触させた後、処置した幹細胞を直ちに投与するか、または対象に投与する前に一定期間保存することができる。期間は数分から数日の範囲でありうるが、これらに限定されるわけではない。対象に投与される、RARアゴニストで処置された幹細胞の数は、細胞1個から106個以上までの範囲でありうる。本発明の別の局面は、幹細胞の一部が本明細書に記載のRARγアゴニストによって前処置されている幹細胞集団を対象に投与する段階を含む、対象における筋修復または筋再生のための方法に関する。1つの態様において、前処置される幹細胞の部分は、約501:1比である。より高い比率たとえば、2:1、3:1、4:1、5:1、前処置された幹細胞:無処置の幹細胞および同様により低い比率1:2、1:3、1:4、1:5、前処置された幹細胞:無処置の幹細胞で前処置された幹細胞の集団を用いることも同様に、方法において有用であると見なされる。たとえば、前処置された幹細胞の部分は、約5、10、15、20、25、30、35、40、または45でありうる。前処置された幹細胞の部分は、また、約55、60、65、70、75、80、85、90、または95でありうる。筋修復または筋再生の方法は、前処置された幹細胞および無処置の幹細胞を含む組成物を対象の筋損傷部位に投与し、それによって、その部位での筋肉を修復または再生する段階を含む。1つの態様において、損傷は複合組織損傷である。複合組織損傷は、多数の組織損傷部位であり、筋肉、骨、腱、靱帯、および脂肪の組織損傷のうち1種または複数種を含みうる。様々な組み合わせが想像される。1つの態様において、複合組織損傷は、筋肉と骨とを含む。1つの態様において、複合組織損傷は、筋肉と少なくとも1種のさらなる組織たとえば、靱帯、腱、軟骨、骨、皮膚、脂肪、および血管を含む。1つの態様において、複合組織損傷は、筋肉と少なくとも2種のさらなる組織たとえば、靱帯、腱、軟骨、骨、皮膚、脂肪、および血管のうちの2種以上を含む。1つの態様において、さらなる組織損傷は骨を含む。1つの態様において、複合組織損傷は、筋肉と少なくとも3種のさらなる組織たとえば、靱帯、腱、軟骨、骨、皮膚、脂肪、および血管のうちの3種以上を含む。1つの態様において、さらなる組織損傷は骨を含む。1つの態様において、複合組織損傷は筋肉と少なくとも4種のさらなる組織を含む。1つの態様において、さらなる組織損傷は骨を含む。本明細書に記載の型以外のさらなる組織型も同様に、筋損傷と共に損傷に含まれうる。先に述べたように、本発明者らは、レチノイン酸受容体γRARγアゴニストに対する短期間または長期間の曝露によって、前駆体幹細胞の筋分化を誘導できることを発見した。したがって、1つの局面において、本発明は、幹細胞をレチノイン酸受容体アゴニストと接触させる段階を含む、1つの特定の系列への幹細胞の系列特異的分化を誘導または刺激する方法を提供する。本発明のこの局面および他の局面のいくつかの態様において、特定の系列は、中胚葉、内胚葉、外胚葉、神経、造血系列およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。本発明のこの局面および他の局面のいくつかの態様において、特定の系列は間葉系列である。本発明のこの局面および他の局面のいくつかの態様において、間葉系列は、筋原性、骨形成、軟骨形成、腱形成、靱帯形成、骨髄間質形成、脂肪形成、および皮膚形成系列からなる群より選択される。キット別の局面において、本発明は、筋修復または筋再生のためのキットを提供する。いくつかの態様において、キットはRARアゴニストを含む。いくつかの態様において、キットはさらに幹細胞集団を含む。RARアゴニストを、投与のために薬学的製剤に予め処方することができ、または薬学的製剤に処方するための成分をキットに提供することができる。いくつかの態様において、キットは、表面適用のために処方されるRARアゴニストを含む。いくつかの態様において、キットは、集団における少なくとも1つの細胞がRARアゴニストとの接触によって前処置されている、幹細胞集団を含む。上記の成分に加えて、キットは情報資料を含むことができる。情報資料は、本明細書に記載の方法および/または本明細書に記載の方法のための化合物の使用に関する、説明資料、指示資料、販売資料、または他の資料でありうる。たとえば、情報資料は、製剤を対象に投与するための方法を記述する。キットはまた、送達装置を含むことができる。1つの態様において、情報資料は、製剤を適した様式で、たとえば適した用量、投与剤形、または投与様式たとえば、本明細書に記載の用量、投与剤形、または投与様式で投与するための説明書を含むことができる。別の態様において、情報資料は、適した対象、たとえばヒト、たとえばヒト成人を同定するための説明書を含むことができる。キットの情報資料は、その形状について限定されない。多くの場合において、情報資料、たとえば説明書は印刷されて、たとえば印刷されたテキスト、図面、および/または写真、たとえばラベルもしくは印刷されたシートで提供される。しかし、情報資料はまた、ブライユ点字、コンピューター読み取り可能な資料、ビデオ記録、またはオーディオ記録などの他のフォーマットで提供することができる。別の態様において、キットの情報資料は、キットのユーザーが、本明細書に記載の方法において製剤および/またはその使用に関する実質的な情報を得ることができる、リンクまたはコンタクト情報、たとえば物理的アドレス、電子メールアドレス、ハイパーリンク、ウェブサイト、または電話番号である。当然ながら、任意のフォーマットの組み合わせで情報資料を提供することもできる。いくつかの態様において、製剤の個々の成分を1つの容器で提供することができる。または、2つもしくはそれより多くの容器で個別に、たとえばオリゴヌクレオチド調製物のための1つの容器、および担体化合物のための少なくとも別の容器で、製剤の成分を提供することが望ましい場合がありうる。異なる成分を、たとえばキットに提供される説明書に従って混合することができる。たとえば薬学的組成物を調製および投与するために、本明細書に記載の方法に従って当該成分を混合することができる。前記製剤のほかに、キットの組成物は、溶媒または緩衝剤、安定化剤または保存剤、および/または本明細書に記載の状態または障害を処置するための第二の物質などの他の成分を含むことができる。または、他の成分をキットに含めることができるが、製剤とは異なる組成物または容器に含めることができる。そのような態様において、キットは、製剤と他の成分を混合するための説明書、またはオリゴヌクレオチドを他の成分と共に用いるための説明書を含むことができる。RARアゴニストは、任意の剤形で、たとえば液体、乾燥、または凍結乾燥剤形で提供することができる。製剤は実質的に純粋および/または無菌的であることが好ましい。製剤が溶液で提供される場合、溶液は好ましくは水溶液であり、滅菌水溶液が好ましい。製剤が乾燥剤形で提供される場合、一般的に適した溶媒を加えることによって溶解される。溶媒、たとえば滅菌水または緩衝液を任意でキットに供給することができる。いくつかの態様において、キットは、製剤および情報資料のために個別の容器、仕切り、または区画を含む。たとえば、製剤を、ボトル、バイアル、またはシリンジ中に含むことができ、情報資料をプラスチックスリーブまたはパケットに含むことができる。他の態様において、キットの個別の要素は1つの分割されない容器内に含まれる。たとえば、製剤は、情報資料がラベルの形でそれに添付されるボトル、バイアル、またはシリンジに含まれる。いくつかの態様において、キットは、各々が製剤の1つまたは複数の単位投与剤形を含む、複数の、たとえばパックの個別容器を含む。たとえば、キットは、各々が製剤の1回分の単位用量を含む、複数のシリンジ、アンプル、ホイルパケット、またはブリスターパックを含む。キットの容器は気密性および/または防水性でありうる。定義それ以外であることが明記されているか、または本文から暗黙である場合を除き、以下の用語および句は、以下に提供される意味を有する。それ以外であると明記されているかまたは本文から明らかである場合を除き、以下の用語および句は、本発明が属する当技術分野においてその用語または句が有する意味を除外しない。定義は、本明細書に記載の局面の特定の態様の説明を助けるために提供されたものであり、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ限定されることから、請求される本発明を当該定義によって限定することは意図していない。さらに、本文がそれ以外であることを必要としている場合を除き、単数形は複数形を含み、複数形は単数形を含むものとする。本明細書において用いられる含むcomprisingまたは含むcomprisesという用語は、本発明にとって必須である組成物、方法、および各々の成分に関して用いられるが、なおも必須であるか否かによらず、明記されない要素を含めることを許容する。本明細書において用いられるから本質的になるという用語は、所定の態様にとって必要な要素を意味する。この用語は、本発明のその態様の基本的かつ新規または機能的な特徴に実質的に影響を及ぼさないさらなる要素の存在を許容する。からなるという用語は、態様のその記述において引用されないいかなる要素も除外する、本明細書に記載の組成物、方法、およびその各々の成分を意味する。単数形1つのa、1つのan、およびそのtheは、本文が明らかにそれ以外であることを明記している場合を除き、複数形を含む。同様にまたはという用語は、本文が明らかにそれ以外であることを明記している場合を除きおよびを含むと意図される。本明細書に記載の方法および材料と類似または同等の方法および材料を本開示の実施または試験において用いることができるが、適した方法および材料を以下に記述する。含むcomprisesという用語は含むincludesを意味する。省略語egは、ラテン語のexempligratiaに由来し、本明細書において非制限的な例を示すために用いられる。このように、省略語egは、たとえばという用語と同義である。減少する、低減された、低減、減少する、または阻害するという用語は全て、本明細書において、一般的に統計学的に有意な量の減少を意味するために用いられる。しかし、まぎらわしさを回避するために、低減された、低減、または減少する、または阻害するは、基準レベルと比較して少なくとも10の減少、たとえば少なくとも約20の減少、または少なくとも約30、または少なくとも約40、または少なくとも約50、または少なくとも約60、または少なくとも約70、または少なくとも約80、または少なくとも約90、または多くても100および100を含む減少たとえば、参照試料と比較して存在しないレベル、または基準レベルと比較して10~100の間の任意の減少を意味する。増加した、増加、または増強する、または活性化するという用語は全て、本明細書において一般的に、統計学的に有意な量の増加を意味する;いかなるまぎらわしさも回避するために、増加した、増加、または増強する、または活性化するという用語は、基準レベルと比較して少なくとも10の増加、たとえば少なくとも約20、または少なくとも約30、または少なくとも約40、または少なくとも約50、または少なくとも約60、または少なくとも約70、または少なくとも約80、または少なくとも約90、または100までおよび100を含む増加、または基準レベルと比較して10~100の間の任意の増加、または基準レベルと比較して少なくとも約2倍、または少なくとも約3倍、または少なくとも約4倍、または少なくとも約5倍、または少なくとも約10倍の増加、または2倍から10倍の間の任意の増加、またはそれより多くの増加を意味する。上昇したという用語は、統計学的に有意な量の増加を意味する;いかなるまぎらわしさも回避するために、上昇したという用語は、基準レベルと比較して少なくとも5、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも1倍、少なくとも15倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、または少なくとも10倍またはそれより多くの増加を意味する。統計学的に有意なまたは有意にという用語は、統計学的有意性を意味し、一般的に、基準レベルより2標準偏差2SD上または下を意味する。この用語は、差が存在することの統計学的証拠を意味する。これは帰無仮説が実際に真実である場合に帰無仮説を棄却する決定を下す確率として定義される。決定はしばしば、p値を用いて行われる。本明細書において用いられるエクスビボという用語は、細胞が生きている生物から切除されて、生物外でたとえば、試験管中で培養されることを意味する。本明細書においてそれ以外であることを定義している場合を除き、本出願に関連して用いられる科学技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、本文によってそれ以外であることを必要としている場合を除き、単数形は複数形を含み、複数形は単数形を含むものとする。本発明は、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコール、および試薬等に限定されず、それらは多様であり得ると理解すべきである。本明細書において用いた方法論は、特定の態様を記述する目的に限られ、特許請求の範囲のみによって定義される本発明の範囲を限定することは意図していない。実施例以外において、またはそれ以外であると示される場合を除き、本明細書において用いられる成分または反応条件の量を表記する数値は全て、全ての例において約という用語によって修飾されると理解されるべきである。百分率に関して、本発明を記述する場合に用いられる約という用語は、±1を意味する。1つの局面において、本発明は、本発明にとって必須のものとして、本明細書に記載の組成物、方法およびその各々の成分に関するが、必須であるか否かによらず、明記されていない要素をも含めることを許容する含む。いくつかの態様において、組成物、方法、またはその各々の成分の記述に含まれる他の要素は、本発明の基本的かつ新規な特徴に実質的な影響を及ぼさない組成物、方法、または成分に限定されるから本質的になる。このことは、記述の方法における段階ならびにその中の組成物および成分にも等しく当てはまる。他の態様において、本明細書に記載の本発明、組成物、方法、およびその各々の成分は、成分、組成物、または方法に対して必須の要素ではないと思われるいかなる成分も除外すると意図されるからなる。既に示されていない限り、本明細書において記述されて説明される様々な態様の任意の1つを、本明細書において開示される他の態様のいずれかに示される特色を組み入れるためにさらに改変してもよいことは、当業者によって理解されるであろう。同定された全ての特許、特許出願、および刊行物は、たとえば、本発明に関連して用いられうるそのような刊行物において記述される方法論を記述および開示する目的のために、参照により明白に本明細書に組み入れられる。これらの刊行物は、単にそれらの開示が本出願の提出日より前になされたために提供される。この点についていかなるものも、先行発明または他の任意の理由のために、そのような開示に本発明者らは先行できないとの自認と解釈されるべきではない。これらの文書の日付または内容に関する表現に関する全ての声明は、出願人に入手可能な情報に基づいており、これらの文書の日付または内容の正確性に関していかなる承認も構成しない。本発明は、以下の番号をつけた段落の任意の1つによって定義されうる。1損傷した筋組織を有する対象にレチノイン酸受容体γRARγアゴニストの治療的有効量を投与し、それによって、損傷した筋組織を修復または再生する段階を含む、対象において筋肉を修復または再生する方法。2投与が局所的または全身性である、第1項記載の方法。3損傷した筋組織を負ったことに起因して対象において内因性のレチノイドシグナル伝達が増強している期間に投与を開始する、第1項~第2項のいずれか1項記載の方法。4損傷した筋組織を対象が負った後3日目より後に投与を開始する、第1項~第3項のいずれか1項記載の方法。5損傷した筋組織を対象が負った後約4日目に投与を開始する、第4項記載の方法。6損傷した筋組織を対象が負った後約5日目に投与を開始する、第4項記載の方法。7損傷した筋組織を対象が負った後約6日目に投与を開始する、第4項記載の方法。8損傷した筋組織を対象が負った後約7日目に投与を開始する、第4項記載の方法。9損傷した筋組織を対象が負った後約5日目に投与を開始し、少なくとも7日目まで投与を継続する、第4項記載の方法。10損傷した筋組織を対象が負った後少なくとも9日目まで投与を継続する、第9項記載の方法。11RARγアゴニストが、CD27162ナフタレンカルボン酸;CD394、CD43762ナフタレンカルボン酸;CD15304安息香酸;CD2247パロバロテン425678テトラヒドロ5588テトラメチル32ナフタレニルエテニル安息香酸;BMS2703943フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸BMS1899613フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸CH55433オキソプロペニル安息香酸634フェニルナフタレン2カルボン酸53オキソ3プロペニルチオフェン2カルボン酸;ならびにそのエナンチオマー、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、第1項~第10項のいずれか1項記載の方法。12損傷した筋組織が、身体の損傷または事故、疾患、感染、酷使、血液循環の喪失、または筋萎縮もしくは消耗の結果である、第1項~第11項のいずれか1項記載の方法。13損傷した筋組織が、ジストロフィー筋または加齢筋である、第1項~第11項のいずれか1項記載の方法。14損傷した筋組織が、筋萎縮/消耗の結果である、第1項~第11項のいずれか1項記載の方法。15対象が哺乳動物である、第1項~第14項のいずれか1項記載の方法。16対象がマウスである、第1項~第15項のいずれか1項記載の方法。17対象がヒトである、第1項~第15項のいずれか1項記載の方法。18抗炎症剤を対象に投与する段階をさらに含む、第1項~第17項のいずれか1項記載の方法。19RARγアゴニストによって前処置されている多能性または多分化能幹細胞を対象の筋損傷部位に投与し、それによって、その部位で筋肉を修復または再生する段階を含む、対象において筋肉を修復または再生する方法。20筋損傷が複合組織損傷である、第19項記載の方法。21複合組織損傷が、筋肉および骨に対する損傷を含む、第20項記載の方法。22前処置された幹細胞が、無処置の幹細胞と共に投与される、第19項~第21項のいずれか1項記載の方法。23前処置された幹細胞と無処置の幹細胞とが1:1の比率で投与される、第22項記載の方法。24前処置された幹細胞が、RARγアゴニストによって約3日間前処置されている、第19項~第23項のいずれか1項記載の方法。25多能性幹細胞が人工多能性幹細胞である、第19項記載の方法。26多能性幹細胞が間葉系幹細胞である、第19項~第25項のいずれか1項記載の方法。27投与が局所的である、第19項~第26項のいずれか1項記載の方法。28投与が、対象への細胞の移植によって行われる、第19項~第27項のいずれか1項記載の方法。29多能性幹細胞が、対象に関して自己由来または異種由来である、第19項~第28項のいずれか1項記載の方法。30多能性幹細胞が哺乳動物由来である、第19項~第29項のいずれか1項記載の方法。31多能性幹細胞が齧歯動物由来である、第19項~第30項のいずれか1項記載の方法。32多能性幹細胞がヒト由来である、第19項~第30項のいずれか1項記載の方法。33抗炎症剤を対象に投与する段階をさらに含む、第19項~第32項のいずれか1項記載の方法。34RARγアゴニストが、CD27162ナフタレンカルボン酸;CD394、CD43762ナフタレンカルボン酸;CD15304安息香酸;CD2247パロバロテン425678テトラヒドロ5588テトラメチル32ナフタレニルエテニル安息香酸;BMS2703943フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸BMS1899613フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸CH55433オキソプロペニル安息香酸634フェニルナフタレン2カルボン酸53オキソ3プロペニルチオフェン2カルボン酸;ならびにそのエナンチオマー、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、第19項~第33項のいずれか1項記載の方法。35損傷した筋肉が、身体の損傷または事故、疾患、感染、酷使、血液循環の喪失、または筋萎縮もしくは消耗に起因する、第19項~第34項のいずれか1項記載の方法。36損傷した筋組織がジストロフィー筋または加齢筋である、第19項~第34項のいずれか1項記載の方法。37損傷した筋肉が、筋萎縮/消耗の結果である、第19項~第34項のいずれか1項記載の方法。38単離された間葉系幹細胞の筋原性分化をインビトロで誘導または刺激する方法であって、該間葉系幹細胞をレチノイン酸受容体γRARγアゴニストの有効量と接触させる段階を含む、方法。39接触が、約12時間、約1日、約2日、および約3日からなる群より選択される期間にわたってなされる、第38項記載の方法。40多能性幹細胞をレチノイン酸受容体γRARγアゴニストの有効量と接触させる段階を含む、多能性幹細胞の間葉系列への系列特異的分化を誘導または刺激する方法。41多能性幹細胞が人工多能性幹細胞である、第40項記載の方法。42多能性幹細胞が間葉系幹細胞である、第40項~第41項のいずれか1項記載の方法。43間葉系列が、筋原性、骨形成、軟骨形成、腱形成、靱帯形成、骨髄間質形成、脂肪形成、および皮膚形成系列からなる群より選択される、第40項~第42項のいずれか1項記載の方法。44多能性幹細胞が哺乳動物由来である、第40項~第43項のいずれか1項記載の方法。45多能性幹細胞が齧歯動物由来である、第40項~第44項のいずれか1項記載の方法。46多能性幹細胞がヒト由来である、第40項~第45項のいずれか1項記載の方法。47RARγアゴニストが、CD27162ナフタレンカルボン酸;CD394、CD43762ナフタレンカルボン酸;CD15304安息香酸;CD2247パロバロテン425678テトラヒドロ5588テトラメチル32ナフタレニルエテニル安息香酸;BMS2703943フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸BMS1899613フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸CH55433オキソプロペニル安息香酸634フェニルナフタレン2カルボン酸53オキソ3プロペニルチオフェン2カルボン酸;ならびにそのエナンチオマー、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、第40項~第46項のいずれか1項記載の方法。48間葉系幹細胞を含む組成物であって、該間葉系幹細胞のうち一部がRARγアゴニストとの接触によって前処置され、それによって、前処置された間葉系幹細胞が生じる、組成物。49前処置された間葉系幹細胞の部分が、10、20、30、40、50、60、70、80、および90からなる群より選択される、第43項記載の組成物。50多能性幹細胞集団を含む組成物であって、該集団の少なくとも1つの細胞をRARγアゴニストと接触させ、それによって、前処置された多能性幹細胞を生じさせる、組成物。51多能性幹細胞が人工多能性細胞である、第50項記載の組成物。52多能性幹細胞が間葉系幹細胞である、第50項~第51項のいずれか1項記載の組成物。53幹細胞が単離された幹細胞である、第50項~第52項のいずれか1項記載の組成物。54幹細胞が哺乳動物由来である、第50項~第53項のいずれか1項記載の組成物。55幹細胞がマウス由来である、第50項~第54項のいずれか1項記載の組成物。56幹細胞がヒト由来である、第50項~第54項のいずれか1項記載の組成物。57RARγアゴニストが、CD27162ナフタレンカルボン酸;CD394、CD43762ナフタレンカルボン酸;CD15304安息香酸;CD2247パロバロテン425678テトラヒドロ5588テトラメチル32ナフタレニルエテニル安息香酸;BMS2703943フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸BMS1899613フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸CH55433オキソプロペニル安息香酸634フェニルナフタレン2カルボン酸53オキソ3プロペニルチオフェン2カルボン酸;ならびにそのエナンチオマー、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、第50項~第56項のいずれか1項記載の組成物。58第50項~第57項のいずれか1項記載の組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。59RARγアゴニスト;RARγアゴニストおよび幹細胞;または第48項~第58項のいずれか1項記載の組成物のうち少なくとも1つを含む、筋肉を修復または再生させるためのキット。60幹細胞が人工多能性幹細胞である、第59項記載のキット。61幹細胞が間葉系幹細胞である、第59項~第60項のいずれか1項記載のキット。62RARγアゴニストが薬学的組成物中に処方される、第59項~第61項のいずれか1項記載のキット。63RARγアゴニストが表面適用のために処方される、第59項~第62項のいずれか1項記載のキット。64幹細胞が単離された幹細胞である、第59項~第63項のいずれか1項記載のキット。65幹細胞が哺乳動物由来である、第59項~第64項のいずれか1項記載のキット。66幹細胞が齧歯動物由来である、第59項~第65項のいずれか1項記載のキット。67幹細胞がヒト由来である、第59項~第65項のいずれか1項記載のキット。68RARγアゴニストが、CD27162ナフタレンカルボン酸;CD394、CD43762ナフタレンカルボン酸;CD15304安息香酸;CD2247パロバロテン425678テトラヒドロ5588テトラメチル32ナフタレニルエテニル安息香酸;BMS2703943フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸BMS1899613フルオロ42ヒドロキシ2アセチルアミノ安息香酸CH55433オキソプロペニル安息香酸634フェニルナフタレン2カルボン酸53オキソ3プロペニルチオフェン2カルボン酸;ならびにそのエナンチオマー、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、第59項~第67項のいずれか1項記載のキット。69使用説明書をさらに含む、第59項~第68項のいずれか1項記載のキット。本発明を、以下の実施例によってさらに説明する。これらの実施例は、本発明の理解を助けるために提供されるものであり、本発明の限定とは解釈されない。実施例1方法骨髄由来間葉系幹細胞MSCの単離および培養。MSCを、既に記述されたもの参考に軽微な改変を加えて単離した。簡単に説明すると、4~6週齢のマウスの長骨から採取したマウス骨髄細胞1~2×107個を100mm培養皿に播種し、37°Cで3時間インキュベートして接着性細胞を接着させた後、PBSによって2回すすいで、非接着性細胞を除去した。骨髄由来MSCは、培養12~15日目に接着コロニーを形成した。初代培養物を継代してコロニー形成細胞を分散させた継代1。次に、細胞が70コンフルエントに達すると、細胞を再度継代培養した。細胞を、20ウシ胎児血清FBS;EquitechBioInc、2mMLグルタミン、100Umlペニシリンと100μgmlストレプトマイシンの混合物BiofluidsInc、および55μM2メルカプトエタノールGibcoBRLInvitrogenCorpを含むαMEMGibcoBRLInvitrogenCorp中で初回継代まで維持した。初回継代後、細胞を特に明記していなければ10FBS、αMEMにおいて維持した。DsRED発現MSCをB6CgTg1NagyJマウスJaxMiceから単離した。GFP発現MSCは、H2KGFPを有するトランスジェニックマウスから得たDominicietalGenesis421722。細胞の移植。RARアゴニストによる前処置を行ったまたは行わないMSC1×105個を無血清DMEM10μl中に浮遊させて、本明細書に記載のように作製した筋欠損部の上に置いた。組織学技法。筋組織構造を検査するために、試料を4PFA中で固定して、パラフィンに包埋した。5μmの連続切片をHEhttpwwwihcworldcomprotocolsspecialstainsHEMayerhtmまたはマッソントリクローム染色液httpwwwihcworldcomprotocolsspecialstainsmassontrichromehtmのいずれかによって染色した。脂肪組織を検出するために、4PFA固定試料を、20スクロースのPBS溶液中で平衡化して、OCT化合物中で包埋した後、低温槽で切片を作製した。10μmの凍結切片を乾燥させて、再水和した後、オイルレッドOhttpwwwihcworldcomprotocolsspecialstainsoilredohtmによって染色した。免疫蛍光。組織切片中の様々な抗原を検出するために、5μmパラフィン切片のパラフィンを除去し、再水和した後、01ペプシンの002NHCl溶液によって37°Cで15分間処置した。切片をPBST中で3回洗浄して、03BSAを含む10正常ヤギ血清中でブロックした。切片を一次抗体と共にインキュベートして、PBSTによって3回洗浄した後、二次抗体と共にインキュベートした。抗原、抗体、およびその希釈の一覧を以下に示す。MyoD抗MyoDsc760SantaCurz、1100、抗ウサギAlexaFlour488Invitrogen、1500Myf5抗Myf5sc302SantaCurz、1100、抗ウサギAlexaFlour488Invitrogen、1500抗ラミニンa2ALX804190EnzoLifeScience、1250、抗ラットAlexaFlour594Invitrogen、1500ミオシン重鎖MHC抗MHCMF20DevelopmentalStudiesHybridomaBank、125、抗マウスAlexaFlour588Invitrogen、1500オステオカルシンOC抗OCM173Takara、1500、抗ウサギAlexaFlour594Invitrogen、1500緑色蛍光タンパク質GFPビオチンコンジュゲート抗GFPNB1001678Novus、1250、ストレプトアビジンAlexaFlour488Invitrogen、1500RARアゴニストの局所的および全身性投与。RARアゴニストの全身性投与は、既に記述されたように胃管栄養によって行ったShimonoetalJOrthopRes282712772010。RARアゴニストの局所送達は、26G針をつけたハミルトンシリンジ87943を用いてRARアゴニストDMSOに溶解の注射によって行った。結果マウス骨髄由来間葉系幹細胞BMSC培養における筋原性分化に及ぼすレチノイドアゴニストの異なる効果を調べた。BMSCを6週齢のマウスの大腿骨および脛骨から標準的な方法によって調製して、01DMSO媒体:対照、1μMオールトランスレチノイン酸RASigmaから購入、1μMRARαアゴニストNuRxPharmaceuticalsから得た、または30nMRARγアゴニストCD1530、購入の存在下で、5FBSDMEM中で7日間維持した。多数の伸長した多核筋細胞が、RARγアゴニスト処置培養物のみに形成された。間葉系幹細胞株由来の細胞を、RARγアゴニストCD1530、100nMの存在下または非存在下で、10日間培養した。培養物をMyoD抗体もしくはMyf5抗体によって免疫染色するために処理するか、または核色素DAPIによって染色した。対照である無処置の細胞は、検出可能な量のMyoDおよびMyf5を含まなかったが、いずれのタンパク質もγアゴニスト処置培養物には明らかに存在した。当該結果は、間葉系幹細胞MSC培養物では、RARγアゴニストによりMyoDおよびMyf5レベルが増加することを示した。筋欠損マウスモデルを用いて、RARγアゴニストの投与による筋修復刺激を調べた。丸い形状の欠損を8週齢のマウスの腓腹筋または前脛骨筋において電気焼灼によって作製し、20mm×20mm×20mmの欠損を得た。丸い形状の欠損を、上記のように8週齢のマウスの腓腹筋組織において作製した筋欠損1個マウス。マウスにコーン油媒体またはRARγアゴニストCD1530300μg日を、損傷後8日目、10日目、および12日目に胃管栄養によって与えた。組織学的分析のために、14日目に組織を収集した。対照マウスにおける筋欠損は、14日目までに瘢痕様の線維組織および結合組織によってほぼ満たされた。これらの瘢痕様組織は、免疫染色によって検出したところ、ミオシン重鎖MHCに関して全く陰性であった。対照的に、RARγアゴニストで処置したマウスの筋欠損部位は、多くの伸長した筋様細胞で満たされ、これらの細胞の多くはMHC陽性であった。当該結果は、RARγアゴニストの全身性投与により筋修復が刺激されたことを示している。先に記述したように前脛骨筋の中心において2×2×2mmの欠損を作成した後筋欠損1個マウス、マウスにコーン油媒体またはRARγアゴニスト300μg日を、損傷後8日目、10日目、および12日目に胃管栄養によって与えた。組織学的分析のために2週目および4週目に組織を収集した。対照マウスおよびRARγアゴニストCD1530で処置したマウスから収集した損傷した筋組織のマクロ写真を損傷後4週目に撮影した。対照において、欠損は明らかに白い斑点として見えた。対照的に、RARγアゴニストで処置したマウスでは当初の欠損は肉眼でほぼ見えなかった。組織学的分析により、対照マウスにおける筋組織欠損は、2および4週目で脂肪組織および線維組織の混合物によって占有されていることが判明した。線維組織の沈着は筋線維の間にも認められた。しかし、RARγアゴニストで処置したマウスでは、筋欠損は、前脛骨筋の主な長軸に沿って整列した筋線維で満たされた。当該結果は、RARγアゴニストの全身性投与によって経時的に筋欠損の完全な修復が起こることを示している。骨格筋組織の組織学的分析を損傷後4週目に行った。損傷後4週目に収集した筋組織標本の連続断面切片すぐ上で述べたものと同じ試料を、マッソントリクローム染色したか、またはラミニン筋細胞周囲に豊富に存在する細胞外タンパク質に対する抗体による免疫染色のために処理した。対照において、初回損傷部位は、修復が不良であり、抗ラミニン抗体によって染色されない脂肪組織および線維性結合組織によってほぼ占有されていた。対照的に、γアゴニストで処置した動物では、筋損傷はほぼ完全に修復され、修復組織は抗ラミニン抗体によって強く染色された。骨格筋組織構造の変化を評価および定量するために、トリクローム染色した連続切片の画像を得て、多数の定義された領域における筋線維、脂肪、および線維組織の相対量をImageProソフトウェアによって決定した。分析した領域は、当初の損傷部位2×2mmを含む各9×9グリッド約3×3mmであった。筋損傷は、総筋線維面積の減少と同時に線維組織および脂肪組織の面積の増加を引き起こした。対照的に、CD1530処置は組織の組成を大きく回復させた。決定された筋の相対量を図1においてグラフで示す。RARγが筋の修復および再生にとって必要であることを確認するために、上記のように野生型WTおよびRARγヌルマウスにおいて筋損傷を作製した。動物をγアゴニストまたは媒体コーン油によって処置した。組織試料を、損傷後4週目に収集して切片を作製して、マッソントリクローム染色液によって染色した。先に述べた結果と一致して、γアゴニスト処置は、WTマウスにおいて有効な筋修復を誘導した。しかし、RARγヌルマウスではその効果はほとんどなく、筋欠損部位は脂肪およびいくつかの結合組織細胞によって満たされ、線維様細胞によって内側を覆われた。これらの知見は、1γアゴニストによる筋修復効果はRARγによって媒介される;および2RARγは、骨格筋組織の修復にとって必要であることを示している。骨格筋修復に及ぼす様々なレチノイドアゴニストの効果を調べた。4週目の時点で筋損傷部位のマクロ写真を撮影した。損傷した筋肉の組成の組織形態計測分析を図2に示す。筋損傷欠損を、先に記述したように8週齢のマウスにおいて作製した。マウスに、コーン油対照、パンアゴニストレチノイン酸RA300μg、NRX195183RARαアゴニスト900μg、またはCD1530RARγアゴニスト300μgを8日目、10日目および12日目に胃管栄養によって与えた。損傷後4週目に組織試料を収集し、組織学的分析のために処理して、組織形態計測定量に供した。対照動物およびRARαアゴニストまたはRAで処置した動物では、損傷部位は、筋組織が脂肪組織に置き換わったことにより、大きな白っぽい斑点としてまだ明らかに目に見えた。しかし、RARγアゴニストで処置した動物では、損傷部位は、修復された筋組織によって満たされていたために、4週目で本質的に見えなかった。この反応を定量するために、修復部位での組織の連続切片をトリクローム染色し、先に記述したようにImageProソフトウェアにより、定義された領域における筋、脂肪、および線維組織の相対量を定量するために分析した。分析した領域は、当初の損傷部位2×2mmを含む各9×9グリッド約3×3mmであった。結果を図2に示す。グラフは、マウス3匹からの切片9個の平均値を示す。正常は、非損傷正常筋の筋組織組成に由来した。予想されたように、対照動物の筋肉は、90筋組織、7線維組織、および微量の脂肪組織で構成された。筋損傷は、筋線維面積の90から33への劇的な減少を引き起こし、脂肪組織および線維組織の面積がそれに対応して増加した。RAによる処置は、筋線維面積を33対照から54へと中等度に改善したが、線維組織面積は有意に増加した。RARαアゴニストNRX195183は組織組成を改善しなかった。対照的に、CD1530で処置した動物における修復組織の組成はほぼ正常であった。異なる骨格構造を有するRARγアゴニストが筋修復に及ぼす効果を調べた。先に述べた実験において、γアゴニストCD1530は筋修復を劇的に加速することが示され、RARγ発現がそのような効果にとって必要であることが示された。これらの知見をさらに確認して、可能性があるより強力なγアゴニストを同定するために、構造的に異なる他の3つの選択的RARγアゴニストBMS270394、パロバロテン、およびCD437を筋修復において試験した。脚の筋損傷を上記のように作製した。各群のマウスに、異なるアゴニストの1つ100μg胃管栄養日または媒体を損傷後8日目、10日目および12日目に与えた。手術後4週目に組織を収集して上記のように試験した。対照において、筋損傷部位は、白っぽい斑点として明らかに目に見え、筋の修復は最小であった;加えて、線維様の瘢痕組織が、損傷した筋肉内に存在した。対照的に、各γアゴニストは、有効な筋修復を誘導した;試験した3つのアゴニストの中で、BMS270394が最も有効であり、正常な筋構造へと完全に回復させた。当該結果は、γアゴニストが筋修復の誘発において極めて有効であることを示している。筋修復に及ぼすRARγアゴニストの局所的投与の効果を調べた。γアゴニストの全身性投与の主要な副作用は、筋修復実験において観察されていないが、ある臨床状況ではそれらを局所的に送達することが必要であろう。局所的に投与した場合のこれらの薬物の有効性を試験するために、筋損傷を上記のように作製して、CD15303μgを、術後8日目および10日目に損傷部位の周囲の皮下に注射した。対照には媒体を注射して、組織を4週目に収集して上記のように調べた。対照において、損傷部位は明らかに目に見えて、ほとんどが脂肪組織によって占有された。しかし、CD1530処置群では、筋欠損はほぼ完全に修復された。γアゴニストの分子量は一般的に500未満であり、それゆえ薬物を、軟膏または他の製剤の剤形局所的注射に加えてで皮膚からより深部の筋組織へと送達することができるであろう。GFP発現マウス間葉系幹細胞を、媒体対照または100nMCD1530によって培養中3日間処置し、Matrigelおよび1μgのrhBMP2と混合した後、ヌードマウスに移植した。移植後2週目に、異所的な組織塊を分析のために収集した。対照において、大量の軟骨内骨形成が観察された;抗GFPおよび抗OCオステオカルシン免疫染色により、移植したMSCが骨形成に関与したことが判明した。しかし、γアゴニストで前処置したMSCを移植したマウスでは、異所的な軟骨内性骨は形成されなかった;これらの細胞は、GFP染色陽性により示されるように存在はしていたが、OC染色に関しては陰性であり、多くは整列していた。いくつかの細胞は、融合したかまたは融合プロセス中であった。このように、γアゴニスト処置は、筋原性分化経路を経るようにMSCを有効にプライミングする。これらの結果は、RARγアゴニストが、間葉系幹細胞MSCの筋原性分化のプライミング因子であることを示している。γアゴニストがMSCを筋原性系列方向にプライミングすることができるか否かをさらに調べるために、筋損傷欠損を、先に述べたようにヌードマウスに作製して、γアゴニストによって3日間前処置したまたは無処置のままのDsRed発現MSCを欠損部に移植した。移植後2週目に、損傷部位に存在する組織を収集して、蛍光立体顕微鏡下で観察した。次に、組織を組織学的分析のために処理した。蛍光立体顕微鏡により、γアゴニストで前処置したMSCを植え込んだ筋損傷部位に強い赤色の蛍光シグナルが存在するが、対照である無処置のMSCを植え込んだ部位A、左のパネルでは蛍光がほとんど観察されない~全く観察されないことが判明した。オイルレッドOによる染色により、対照MSCを植え込んだ損傷部位B、左に大量の脂肪組織が存在するが、γアゴニストで前処置したMSCを植え込んだ部位ではこれらの細胞は存在しないことが判明したB、右。免疫蛍光分析により、DsRed陽性のγアゴニスト前処置MSCが、MHC発現筋修復組織の形成に関与したがC、右、対照では存在しなかったことが判明したDeRed、赤色;MHC、緑色;DAPI、紫色。上記の実験において、γアゴニストの全身性投与は、4週間で筋損傷欠損の修復を誘導した。類似の欠損が、γアゴニストでプライミングされたMSCの移植後2週間以内にほぼ完全に修復されたことは注目に値する。それゆえ、γアゴニストで前処置したMSCを用いることは、筋損傷を迅速に修復するために非常に有効な技法を表しうる。これらの結果は、γアゴニストでプライミングされたMSCによる筋損傷の修復を示している。実施例2それ以外であると明記している場合を除き、全ての方法を、実施例1に記述されたように、または当技術分野において公知の標準的な技法によって行った。ヒト細胞およびミオシン重鎖の免疫検出は、ビオチニル化抗ヒトTRA1851:250希釈、RDカタログ番号BAM3195および抗ラミニン1:250希釈、Enzy、ALX804190と共に切片をインキュベートし、洗浄した後、AlexaFluor488ストレプトアビジンおよびAlexaFluor594抗ラットIgGと共にインキュベートすることによって行った。結果γアゴニストで前処置したヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞による筋損傷の修復以下に記述する経験は、RARγアゴニストで前処置した幹細胞自体が、筋組織を再生するのみならず、宿主細胞の筋原性分化を支援することを示している。そのため、筋形成するよう細胞をコミットすることを意味するために当技術分野において用いられるプライミングするという用語の容認される定義に一貫するように、これらの細胞を、今ではプライミングされた間葉系幹細胞よりむしろ前処置されたと呼ぶ。RARγアゴニストによるヒト間葉系幹細胞の前処置の効果を調べるために、丸い形状の欠損部を、先に記述したようにNODマウスNODCgRag1tm1MomPrf1tm1SdzSzの前脛骨筋に作製した。無処置のまたはRARgで処置したヒト脂肪由来間葉系幹細胞をその部位に移植した細胞5000個部位。手術後2週間目に組織を収集して、RARgで前処置したMSCを移植した筋および対照MSCを移植した筋のマッソントリクローム染色切片による組織学的分析に供し、同様にRARgで前処置したMSCを移植した筋および対照MSCを移植した筋のミオシン重鎖MHC、抗ヒト由来細胞抗原、および核DAPIの免疫蛍光検出による組織学的分析に供した。RARgで前処置したヒトMSCは、損傷した筋組織の修復を明らかに促進した。RARgで前処置したヒトMSCは、筋組織再生に関与したが、前処置していないMSCは、筋組織からほとんどが排除された。RARγアゴニストの前処置が異なる型の間葉系幹細胞に対して有効であるか否かを試験するために、ヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞Zenbio、カタログ番号ASCFを1μMCD1530または媒体によってインビトロで3日間処置した後、筋損傷モデル系に移植した。丸い形状の欠損部を、先に記述したように6週齢のNSGマウスNODscidγマウス、Jaxマウス005557NOOCgPrkdcscidIl2rgtmlWjlSzJの前脛骨筋に作製した。無処置のまたはRARgで処置したヒト脂肪由来間葉系幹細胞をその部位に移植した細胞10000個部位。手術後2週間目に組織を収集して、組織学的分析RARgでプライミングされたMSCを移植した筋および対照MSCを移植した筋のマッソントリクローム染色切片による、ならびに同様にRARγアゴニストで前処置したMSCを移植した筋および対照MSCを移植した筋のラミニン、ヒト由来細胞抗原、および核DAPIの免疫蛍光検出によるに供した。RARgで前処置したヒトMSCは、損傷した筋組織の修復を明らかに促進した。RARγで前処置したヒトMSCは、筋線維周囲に主に分布することが観察されたが、無処置の細胞は、ほとんどが筋組織から締め出された。これらの結果は、MSCなどのRARγアゴニストで前処置した幹細胞が、筋修復のための有効な治療であること、および同様に様々な起源からの幹細胞たとえば、MSCをこの治療のために用いることができることを示している。プライミングされたRARgアゴニスト処置またはプライミングされていないMSCによる複合組織筋肉骨損傷の修復重度の筋損傷はしばしば、骨、腱、および神経などの他の組織の損傷を伴う。単純化された複合損傷モデルを用いて、RARγアゴニストで処置したMSCを、損傷した筋組織に対する選択的標的化に関して試験した。複合骨および筋肉組織損傷を、2ヶ月齢のマウスにおいて腓骨および周辺の筋組織を切断することによって作製した。この後、RARγアゴニストで前処置したMSCと対照の非前処置MSCの1:1混合物を損傷部位の近傍に移植した。MSCは、GFP前処置またはDsRED無処置発現マウス骨髄のいずれかから調製された。損傷した組織を手術後1週目に収集して、切片を作製し、抗GFPおよび抗DsRed抗体をそれぞれ用いて、前処置および非前処置MSCの分布に関して調べた。HE染色による組織学的分析により、損傷した骨および筋組織がなおも修復プロセス下にあることが判明した。顕著に、プライミングされたMSCの大部分は筋組織において検出されたが、プライミングされた細胞の大部分は常に骨組織に関連した。RARγアゴニストで前処置したDsRed発現MSCのいくつかは、典型的な多核骨格筋細胞を形成することが観察された。RARγアゴニストで前処置したMSCおよび無処置のMSCは、異なる組織損傷部位を標的とすることが観察された。当該結果は、RARγアゴニストで前処置したMSCが損傷した筋組織を選択的に標的とすることを示している。RARγアゴニストで前処置したMSCは、他の組織も同様に損傷している場合に損傷した筋組織を修復するために有用であろう。RARγアゴニストの全身性投与が、異所性の骨化を阻害するのみならず、骨折の治癒を遅らせることは既に報告されているShimonoetalNatureMedicine17454460。加えて、これらの結果は、適切な比率での前処置および無処置のMSCの混合移植が、複合組織損傷にとって有効な治療であることを示唆している。筋修復におけるRARγシグナル伝達の必要性上記の結果は、RARγヌルマウスにおいて筋組織欠損の修復が不良であることを示している。この知見をさらに確認するために、別の広く用いられる筋変性モデルを用いた。心臓毒1μgを野生型およびRARγヌルマウスの前脛骨筋組織に注射した。心臓毒注射後2週目に筋組織を収集して、切片を作製して、マッソントリクローム染色によって調べた。心臓毒注射筋組織は、対照の野生型マウスにおいて2週目までに未成熟筋線維によってほぼ回復しているように見えた。対照的にRARγヌル筋組織は修復が不良であるように思われた。筋損傷後の局所的レチノイドシグナル伝達のアップレギュレーションレチノイン酸シグナル伝達レポーターマウスRARELacZマウスの前脛骨筋を切断したか、または偽手術を行った。筋組織を1、4または7日目に収集して、Xgalによって染色した。レポーター活性は、損傷後4日目に増強することが観察され、筋組織修復におけるこのシグナル伝達経路の関与を示唆している。総筋組織RNAを8時間目、2日目、および4日目に収集して、RARシグナル伝達関連遺伝子発現を分析するためにRTPCRに供した。前駆体からRAを生じる律速酵素であるALDH2の発現は、損傷から4日後にアップレギュレートされるが、11日目までに正常な発現レベルに戻ることが認められた。対照的に、RAを分解する酵素であるCyp26b1Cyp28Bは、損傷後2日目で一過性にアップレギュレートされることが認められた。結果を図4および5に示し、局所RA濃度が、筋損傷後に最初に減少した後一過性に増加することを示している。筋組織修復に及ぼす処置のタイミングの効果筋欠損を上記のように作製した。マウスをRARgアゴニストCD1530によって1~3日目または5~7日目に処置した。写真は、損傷後4週目での筋組織のHE染色を示す。無処置対照における筋欠損は、脂肪組織および線維組織によって大部分が置き換えられた。RARgアゴニストによる1~3日目の処置は、脂肪および線維様の瘢痕組織の形成を減少させたが、部分的に欠損が残った。対照的に、5~7日目処置群では、筋欠損は、新しく生成された筋線維によって完全に満たされた。このように、処置のタイミングは、迅速かつ良好な筋組織修復にとって非常に重要である。内因性のレチノイドシグナルが増強するとRARgシグナル伝達が増強するはずである。示唆される処置養生法は、筋損傷後5日目および7日目でのRARgアゴニストの局所的または全身性投与である。正確な処置のタイミングのさらなる向上は、LSMSMSによって局所レチノイン酸濃度を測定することによって達成することができる。筋欠損を上記のように作製した。マウスにRARγアゴニストCD1530100ngを、1~5日目、5~9日目、および1~9日目の期間中、1日おきに与えた。1~5日目の群のマウスにはCD1530を1、3、および5日目に与えた。5~9日目の群には、CD1530を5、7、および9日目に与えた。1~9日目の群には、CD1530を1、3、5、7、および9日目に与えた。次に、筋肉を、媒体で処置した損傷筋組織および無傷の筋非損傷筋組織と比較した。損傷後4週目での筋組織のHE染色を調べた。無処置対照における筋欠損は、脂肪および線維組織によって大部分が置き換わっていることが観察された媒体。RARγアゴニストによる1~5日目または1~9日目の処置群はいずれも、脂肪および線維様瘢痕組織形成を減少させたが、大きく凹んだままであった。新たに形成された筋組織の質および量は、5~9日目の処置群において最もよく、へこみは大きく低減された。損傷した筋組織の組織形態計測分析修復部位での連続組織切片をマッソントリクローム染色し、定義された領域における筋組織、脂肪組織、および線維組織の相対量を定量するために、記述のようにImageProソフトウェアにより分析した。結果を図6に示す。画像分析により、5~9日目の処置群の筋組織が、全ての損傷群の中で最も少ない量の脂肪組織および線維組織を含むことが確認された。このことは、迅速かつ良好な筋組織修復にとって処置のタイミングが非常に重要であること、および内因性のレチノイドシグナル伝達が増強している時期に例えばRARγアゴニストの投与によってRARγシグナル伝達が治療的に増強されれば最も有益な結果が得られるが、それ以前では得られないことを示している。