下記一般式1aただし、R1及びR2はそれぞれ独立して分枝を有してもよいアルキル基を示し、nは1以上の整数を示す、又は下記一般式1bただし、環Xは3~8員環の飽和炭素環を示し、nは1以上の整数を示す。で表される化合物又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグからなることを特徴とするヒドロキサム酸誘導体。nは4以上11以下の整数であることを特徴とする請求項1記載のヒドロキサム酸誘導体。R1及びR2はメチル基、エチル基、水素、ベンジル基、ブチル基及びピペリジル基のいずれかであることを特徴とする請求項1又は2記載のヒドロキサム酸誘導体。下記一般式2ただし、R3は分枝を有してもよいアルキル基を示すの化合物又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグからなることを特徴とするヒドロキサム酸誘導体。下記一般式3aただし、R4及びR5はそれぞれ独立して分枝を有してもよいアルキル基を示し、nは1以上の整数を示す。、又は下記一般式3bただし、環Xは3~8員環の飽和炭素環を示し、nは1以上の整数を示す。で表される化合物又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグからなることを特徴とするヒドロキサム酸誘導体。nは4以上11以下の整数であることを特徴とする請求項5記載のヒドロキサム酸誘導体。R4及びR5はメチル基であることを特徴とする請求項5又は6記載のヒドロキサム酸誘導体。請求項1乃至7のいずれか1項に記載のヒドロキサム酸誘導体を有効成分として含有することを特徴とするJHDM阻害剤。本発明は、上記従来の実情に鑑みてなされたものであり、JHDMの機能を選択的に阻害する化合物及びJHDM阻害剤を提供することを解決すべき課題としている。本発明者らは、JHDMの一種であるJMJD2Aと、ヒストントリメチルリシンペプチドと、NOGとの複合体のX線結晶構造を基に、NOGをリード化合物として、JHDM阻害剤の分子設計を行った。上記複合体のX線結晶構造解析によれば、図1aに示すように、NOGの-COCO-基オキサリル基は、JMJD2Aの酵素活性中心に存在するFe2イオンに結合しており、NOGの残りのカルボキシル基はJMJD2Aを構成するアミノ酸のうちTyr132と水素結合を形成している。さらに、ヒストントリメチルリシンペプチドのトリメチルアミノ基に存在する水素は、JMJD2Aを構成するアミノ酸のうちGly170Tyr177Glu190及びSer288の酸素原子と水素結合を形成していることが示唆されている。そこで、JMJD2A阻害活性を効果的に発揮させるべく、以下の1及び2の方針に基づいて、分子設計を行った。すなわち、1Fe2錯体の安定度定数が、NOGのオキサリル基よりも大きなヒドロキサム酸誘導体に代えることにより、JMJD2Aの酵素活性中心に存在するFe2イオンとヒドロキサム酸誘導体との錯体の安定化を図る図1b参照。2ヒストンのリシン残基のトリメチルアミノ基が存在する領域へ、アルキルジメチルアミンを配置させるように、ヒドロキサム酸誘導体にアルキルジメチルアミンからなる官能基を設ける。これにより、JMJD2Aを構成するアミノ酸のうちGly170Tyr177Glu190及びSer288の酸素原子とヒドロキサム酸誘導体のアルキルジメチルアミンからなる官能基のメチル基に存在する水素との間に水素結合を形成させて、複合体の安定化を図り、ヒストンのリシン残基とJMJD2Aとの複合体形成を妨害する。以上の2つの方針に基づいて分子設計を行い、その結果によって候補に挙がったヒドロキサム酸誘導体を合成し、そのJHDM阻害活性を調べた。その結果、上記課題を解決可能なヒドロキサム酸誘導体を発見し、本発明を完成するに至った。すなわち、第1発明のヒドロキサム酸誘導体は、下記一般式1aただし、R1及びR2はそれぞれ独立して分枝を有してもよいアルキル基を示し、nは1以上の整数を示す、又は下記一般式1bただし、環Xは3~8員環の飽和炭素環を示し、nは1以上の整数を示す。で表される化合物又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグからなることを特徴とする。本発明者らの試験結果によれば、上記化学構造式を有するヒドロキサム酸誘導体は、JHDMの機能を選択的に阻害することができる。これらの中でも、nが4以上11以下のヒドロキサム酸誘導体は、JHDMの機能を選択的に阻害する効果が優れており、特に好ましい。さらに好ましいのはn=4~8であり、最も好ましいのはn=7、又は8である。また、R1及びR2はメチル基、エチル基、水素、ベンジル基、ブチル基、ピペリジル基及びピロリル基のいずれかであることも好ましい。発明者らは、これらの化合物が確実にJHDMの機能を選択的に阻害することを見出している。第2発明のヒドロキサム酸誘導体は、下記一般式2ただし、R3は分枝を有してもよいアルキル基を示すの化合物又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグからなることを特徴とする。第2発明のヒドロキサム酸誘導体も、JHDMの酵素活性を選択的に阻害することができる。なお、このヒドロキサム酸誘導体はジメチルアミン官能基を有しておらず、上記分子設計における2の方針に反している。それにもかかわらず、JHDMの酵素活性を選択的に阻害することができるのは、JHDMの酵素活性中心に存在するFe2イオンとヒドロキサム酸誘導体との錯体の安定度定数が大きいためであると考えられる。第3発明のヒドロキサム酸誘導体は、下記一般式3aただし、R4及びR5はそれぞれ独立して分枝を有してもよいアルキル基を示し、nは1以上の整数を示す。、又は下記一般式3bただし、環Xは3~8員環の飽和炭素環を示し、nは1以上の整数を示す。で表される化合物又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグからなることを特徴とする。本発明者らの試験結果によれば、上記一般式3a3bで示されるヒドロキサム酸誘導体は、JHDMの機能を選択的に阻害することができる。これらの中でも、nが4~11のヒドロキサム酸誘導体が特に好ましい。また、R4及びR5は共にメチル基であることも好ましい。こうであれば、JHDMの機能を選択的に阻害する効果が特に優れる。本発明のヒドロキサム酸誘導体はJHDMの酵素活性を阻害することができるため、JHDM阻害剤の有効成分として用いることができる。本発明のヒドロキサム酸誘導体には、薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグも含まれる。プロドラッグとは、生体内で加水分解されて本発明のヒドロキサム酸誘導体を再生する化合物をいう。本発明のプロドラッグには、当業者に知られたプロドラッグ化のすべての手法で製造される化合物が含まれる。例えば、本発明のヒドロキサム酸誘導体が有するカルボキシル基のエステル化物や、本発明のヒドロキサム酸誘導体が有するカルボン酸基のアミド化物等が、プロドラッグに相当する。本発明のヒドロキサム酸誘導体を薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げられる。また、上記の塩を組み合わせて用いることもできる。以下、本発明を具体化した実施例について詳細に説明する。なお、本実施例のヒドロキサム酸誘導体の分取あるいは分析のために用いたHPLCは、以下の条件で行った。<分取のためのHPLCの条件>カラム:InertsilODS3測定波長:213nm注入量:500μL流速:100mLmin溶媒A:water溶媒B:MeCNグラディエント条件0min2min20min30min35min40min0min2min20min30min35min40min<のためのHPLCの条件>カラム:ODS3測定波長:213nm注入量:20μL流速:10mLmin溶媒A:water溶媒B:MeCNグラディエント条件0min2min20min30min35min40min0min2min20min30min35min40min実施例1~24実施例1~24では、下記化6に示すヒドロキサム酸誘導体を合成した。以下その詳細について説明する。<実施例1のヒドロキサム酸誘導体の合成>3アセチルアミノプロパン酸実施例1、NCDM29は、下記化7の合成ルートに従って、合成した。工程1:3プロパン酸tertブチルエステル102の合成アクリル酸tertブチルエステル101816g、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩237gを14ジオキサン30mLに溶解し、トリエチルアミン4mLを加え、32時間還流した。反応液を水100mLで希釈し、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を飽和食塩水100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒nヘキサン:酢酸エチル=1:10で精製し、化合物102163g収率44を黄色オイルとして得た。得られた化合物102の1HNMRのデータを以下に示す。1HNMR735582470317249144工程2:3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の合成上記工程1で得られた3プロパン酸tertブチルエステル102124g、トリエチルアミン1mL、ジメチルアミノピリジン触媒量をジクロロメタン25mLに溶解させ、氷冷下、塩化アセチル141gのジクロロメタン溶液5mLをゆっくりと滴下した。反応液を氷冷下15分攪拌した後、水200mLを加え、酢酸エチル200mLで抽出した。有機層を飽和食塩水200mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒nヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製し、化合物103130g収率90を無色オイルとして得た。得られた化合物103の1HNMRのデータを以下に示す。1HNMR738483392254207142工程3:3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル104の合成上記工程2で得られた3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103726mgを酢酸エチル3mLに溶解させ、5wtのパラジウムを活性炭に担持した触媒PdC354mgを加え、水素雰囲気化、室温で4時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒nヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル104402mg収率80を無色オイルとして得た。得られた化合物104の1HNMRのデータを以下に示す。1HNMR387265218and215146工程4:3アセチルアミノプロパン酸実施例1、NCDM29の合成上記工程3で得られた3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル104109mgをジクロロメタン3mLに溶解させ、トリフルオロ酢酸05mLを加え、室温で5時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒酢酸エチルで精製し、3アセチルアミノプロパン酸実施例1、NCDM29の化合物600mg収率76を無色オイルとして得た。得られた実施例1の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、及びMSデータを以下に示す。1HNMR97841024519613CNMR1752117384450332412025MSmz148HRMScalcdforC5H10NO414806132found14806098<実施例2~9のヒドロキサム酸誘導体の合成>下記化8の合成ルートに従って、実施例2~9のヒドロキサム酸誘導体を合成した。ただし、合成ルートの中間原料が市販されている試薬については、合成ルートの途中から合成した。実施例235ペンタノイルアミノプロパン酸塩酸塩NCDM18HClの合成工程1:3アミノプロパン酸tertブチルエステル106の合成塩化アセチルの代わりに5ブロモペンタン酸クロリド105170gを用い、実施例1の工程2と同様の方法により、化合物106145g収率54を黄色オイルとして得た。得られた化合物106の1HNMRのデータを以下に示す。1HNMR738482392338253235184172142工程2:35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル107の合成上記工程1で3アミノプロパン酸tertブチルエステル106145g、50ジメチルアミン水溶液770mg、トリエチルアミン2mLを14ジオキサン20mLに溶解させ、9時間還流した。反応液を水50mLで希釈し、酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を飽和食塩水50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒クロロホルム:メタノール=10:1で精製し、35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル107753mg収率53を黄色オイルとして得た。得られた化合物107の1HNMRのデータを以下に示す。1HNMR738482391253237225221160147142工程3:35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の合成3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに、上記工程2で得られた35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル107571mgを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物108278mg収率64を黄色オイルとして得た。得られた化合物108の1HNMRのデータを以下に示す。1HNMR968369241233218211147138138工程4:35ペンタノイルアミノプロパン酸塩酸塩NCDM18HClの合成上記工程3で得られた35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル10815mgをクロロホルム3mLに溶解させ、氷浴中で4N塩酸ジオキサン溶液05mLを加え、室温で15時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をHPLCで精製し、実施例1の化合物35ペンタノイルアミノプロパン酸塩酸塩NCDM18HCl60mg収率42を無色無定形固体として得た。得られた実施例2の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、及びMSデータを以下に示す。1HNMR101399037430027123916415013CNMR172481709459875621434141903146308723272093MSmz233実施例336ヘキサノイルアミノプロパン酸塩酸塩NCDM19HClの合成工程1:3アミノプロパン酸tertブチルエステル110の合成塩化アセチルの代わりに6ブロモヘキサン酸クロリド109140mgを用い、実施例1の工程2と同様の方法により、化合物110114mg収率48を黄色オイルとして得た。得られた化合物110の1HNMRのデータを以下に示す。1HNMR738482392339253235184159142工程2:36ヘキサノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル111の合成アミノプロパン酸tertブチルエステル106の代わり、上記工程1で得られた3アミノプロパン酸tertブチルエステル110109gを用い、実施例2の工程2と同様の方法により、化合物111492mg収率49を黄色オイルとして得た。得られた化合物111の1HNMRのデータを以下に示す。1HNMR747482391252236232159154147142130工程3:36ヘキサノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル112の合成3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに、上記工程2で得られた36ヘキサノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル111490mgを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物112152mg収率46を黄色オイルとして得た。得られた化合物112の1HNMRのデータを以下に示す。1HNMR387262251234225167152145138工程4:36ヘキサノイルアミノプロパン酸塩酸塩実施例3、NCDM19HClの合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程3で得られた36ヘキサノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル112240mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例3の化合物150mg収率90を無色無定形固体として得た。得られた実施例3の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、及びMSデータを以下に示す。1HNMR97495237130027424523516015112813CNMR175791751058854520434232713247269125322496MSmz247HRMScalcdforC11H23N2O424716598found24716579実施例437ヘプタノイルアミノプロパン酸塩酸塩NCDM30HClの合成工程1:7ブロモヘプタン酸114の合成7ブロモヘプタン酸エチルエステル500gをテトラヒドロフラン10mL、エタノール15mLと水15mLの混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物1052mgを加えた。室温で7時間攪拌後、2N塩酸水溶液11mLを加え中和し、酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、7ブロモヘプタン酸114379g収率86を無色オイルとして得た。得られた化合物114の1HNMRのデータを以下に示す。1HNMR374237187166147140工程2:3アミノプロパン酸tertブチルエステル116の合成上記工程1で得られた7ブロモヘプタン酸114315gと塩化オキサリル812gをジクロロメタン30mLに溶解させた。室温で2時間攪拌後、反応液を濃縮し、7ブロモヘプタン酸クロリド115を無色オイルとして得た。続いて、実施例1の工程1で得られた3プロパン酸tertブチルエステル102290g、トリエチルアミン3mL、ジメチルアミノピリジン触媒量をジクロロメタン50mLに溶解させ、氷冷下、7ブロモヘプタン酸クロリド115のジクロロメタン溶液10mLをゆっくりと滴下した。反応液を氷冷下15分攪拌した後、水200mLを加え、酢酸エチル200mLで抽出した。有機層を飽和食塩水200mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒nヘキサン:酢酸エチル=5:1で精製し、3アミノプロパン酸tertブチルエステル116302g収率59を黄色オイルとして得た。得られた化合物116の1HNMRのデータを以下に示す。1HNMR738482392253235184158142130工程3:37ヘプタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル117の合成上記工程2で得られた3アミノプロパン酸tertブチルエステル116153g50ジメチルアミン水溶液143gをアセトニトリル30mLに溶解させ9時間還流した。反応液を水50mLで希釈し、酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を飽和食塩水50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒クロロホルム:メタノール=15:1で精製し、37ヘプタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル117769mg収率55を黄色オイルとして得た。得られた化合物117の1HNMRのデータを以下に示す。1HNMR738482391253235227224157146141130工程4:37ヘプタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル118の合成3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに、上記工程3で得られた37ヘプタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル117767mgを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物118218mg収率34を無色オイルとして得た。得られた化合物118の化合物の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR965369242233277219147139125工程5:工程5:37ヘプタノイルアミノプロパン酸塩酸塩実施例4、NCDM30HClの合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに工程4で得られた37ヘプタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル118203mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例4の化合物195mg収率100を無色無定形固体として得た。得られた実施例4の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、及びMSデータを以下に示す。1HNMR100997737029927224623416214912813CNMR1728117261696856294591433941793341315031442821280827882562255323332231MSmz261HRMScalcdforC12H25N2O426118061found26118144実施例538オクタノイルアミノプロパン酸塩酸塩NCDM31HClの製造工程1:3アミノプロパン酸tertブチルエステル121の製造7ブロモヘプタン酸114の代わりに8ブロモオクタン酸119202gを用い、実施例4の工程2と同様の方法により、化合物121131g収率48を黄色オイルとして得た。得られた化合物121の1HNMRデータ、13CNMRデータ、及びMSデータを以下に示す。1HNMR738482392339253234184155144130工程2:38オクタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル122の合成3アミノプロパン酸tertブチルエステル116の代わりに、上記工程1で得られた3アミノプロパン酸tertブチルエステル121150gを用い、実施例4の工程3と同様の方法により、化合物122827mg収率63を白色固体として得た。得られた化合物122の1HNMRデータ、13CNMRデータ、及びMSデータを以下に示す。1HNMR738482391259252250234164156142132工程3:38オクタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル123の合成3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに、上記工程2で得られた38オクタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル122820mgを用い、実施例4の工程3と同様の方法により、化合物123365mg収率44を無色オイルとして得た。得られた化合物123の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR965369269241232163146140工程4:38オクタノイルアミノプロパン酸塩酸塩実施例5、NCDM31HClの合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程3で得られた38オクタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル123365mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例5の化合物160mg収率47を白色固体として得た。得られた実施例5の化合物の融点データ、1HNMRデータ、13CNMRデータ、MSデータ、及びHRMSデータを以下に示す。融点:64-67°C1HNMR97294137030027524523315914812813CNMR172575649459943484197335731602845282528122570243023932352MSmz275HRMScalcdforC13H27N2O427519696found27519709実施例639ノナノイルアミノプロパン酸塩酸塩NCDM32HClの合成工程1:3アミノプロパン酸tertブチルエステル126の合成7ブロモヘプタン酸114の代わりに9ブロモノナン酸124174gを用い、実施例4の工程2と同様の方法により、化合物126132g収率79を黄色オイルとして得た。得られた化合物126の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR739482391340253234162155144130工程2:39ノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル127の合成3アミノプロパン酸tertブチルエステル116の代わりに、上記工程1で得られた3アミノプロパン酸tertブチルエステル126131gを用い、実施例4の工程3と同様の方法により、化合物127499mg収率38を無色無定形固体として得た。得られた化合物127の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR738482391299273243230158143135125工程3:39ノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル128の合成3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに、上記工程2で得られた39ノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル127490mgを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物128250mg収率64を無色オイルとして得た。得られた化合物128の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR968369298272241232160147139127工程4:39ノナノイルアミノプロパン酸塩酸塩実施例6、NCDM32HClの合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程3で得られた39ノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル128245mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例6の化合物108mg収率47を白色固体として得た。得られた実施例6の化合物の融点データ、1HNMRデータ、13CNMRデータ、MSデータ、及びHRMSデータを以下に示す。融点:72-74°C1HNMR97137030027224523216114812713CNMR172921725256354338418331573149285328482824257423942345MSmz289HRMScalcdforC14H29N2O428921257found28921274実施例7310デカノイルアミノプロパン酸塩酸塩NCDM33HClの合成工程1:3アミノプロパン酸tertブチルエステル131の合成7ブロモヘプタン酸114の代わりに10ブロモデカン酸129166gを用い、実施例4の工程2と同様の方法により、化合物131132g収率79を無色オイルとして得た。得られた化合物131の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR738482391340253235185156144130工程2:310デカノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル132の合成3アミノプロパン酸tertブチルエステル116の代わりに、上記工程1で得られた3アミノプロパン酸tertブチルエステル131196gを用い、実施例4の工程3と同様の方法により、化合物132827mg収率63を無色オイルとして得た。得られた化合物132の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR738482391340262253235165156142128工程3:310デカノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル133の合成3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに、上記工程2で得られた310デカノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル132118gを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物133674mg収率77を黄色オイルとして得た。得られた化合物133の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR965369271251241231150147139125工程4:310デカノイルアミノプロパン酸塩酸塩実施例7、NCDM33HClの合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程3で得られた310デカノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル133218mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例7の化合物200mg収率97を無色無定形固体として得た。得られた実施例7の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、MSデータ、及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR96691937030127624423215814712613CNMR1743817252565343384203335531563147286328532568243723992355MSmz303HRMScalcdforC15H31N2O430322814found30322839実施例8311ウンデカノイルアミノプロパン酸塩酸塩NCDM34HClの製造工程1:3アミノプロパン酸tertブチルエステル136の製造7ブロモヘプタン酸114の代わりに11ブロモウンデカン酸134203gを用い、実施例4の工程2と同様の方法により、化合物136205g収率54を無色オイルとして得た。得られた化合物136の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR738482391340253235184158142127工程2:311ウンデカノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル137の合成3アミノプロパン酸tertブチルエステル116の代わりに、上記工程1で得られた3アミノプロパン酸tertブチルエステル136204gを用い、実施例4の工程3と同様の方法により、化合物137158g収率83を無色オイルとして得た。得られた化合物137の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR739485382254243239229147142120工程3:311ウンデカノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル138の合成3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに、上記工程2で得られた311ウンデカノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル137158gを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物138540mg収率43を無色無定形固体として得た。得られた化合物138の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR965411369257241231147139125工程4:311ウンデカノイルアミノプロパン酸塩酸塩実施例8、NCDM34HClの合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程3で得られた311ウンデカノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル138117mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例8の化合物96mg収率87を黄色無定形固体として得た。得られた実施例8の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、MSデータ、及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR96592337030127524423115814712613CNMR17315172685667421542123171316228772848258324132366MSmz317HRMScalcdforC16H33N2O431724350found31724404実施例9312ドデカノイルアミノプロパン酸塩酸塩NCDM35HClの製造工程1:3アミノプロパン酸tertブチルエステル141の製造7ブロモヘプタン酸114の代わりに12ブロモドデカン酸39242gを用い、実施例4の工程2と同様の方法により、化合物141102g収率32を黄色オイルとして得た。得られた化合物141の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR738482391341253235184156141126工程2:312ドデカノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル142の製造3アミノプロパン酸tertブチルエステル116の代わりに、上記工程1で得られた3アミノプロパン酸tertブチルエステル142102gを用い、実施例4の工程3と同様の方法により表題化合物754mg収率80を無色オイルとして得た。得られた化合物142の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR738482391253235226155149141125工程3:312ドデカノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル143の製造3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに、上記工程2で得られた312ドデカノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル142733mgを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物143427mg収率72を白色固体として得た。得られた化合物143の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR965369241241231229219146139124工程4:312ドデカノイルアミノプロパン酸塩酸塩実施例9、NCDM35HClの合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程3で得られた312ドデカノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル143426mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例9の化合物NCDM35HCl32mg収率8を黄色無定形固体として得た。得られた実施例9の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、MSデータ、及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR96591737030127524423115814612513CNMR17518174125921451443453332326332443053301227462739258525702565MSmz331HRMScalcdforC17H35N2O433126000found33125969<実施例10~12のヒドロキサム酸誘導体の合成>実施例10~12のヒドロキサム酸誘導体は、下記化9の合成ルートに従って合成した。実施例104アミノ4オキソブタン酸塩酸塩NCDM20HClの製造工程1:4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル145の製造コハク酸モノtertブチルエステル144203g、ベンジルヒドロキシルアミン227g、EDCI489g、HOBt375gをNN’ジメチルホルムアミド50mLに溶解させ、室温で16時間攪拌した。反応液を水100mLで希釈し、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を飽和食塩水100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒nヘキサン:酢酸エチル=3:1で精製し、化合物145127g収率39を無色オイルとして得た。得られた化合物145の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR841739490258217144工程2:4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル146の合成水素化ナトリウム60310mgをNNジメチルホルムアミド20mLに懸濁させ、氷冷下、上記工程1で得られた4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル145125gを加えた。その反応液を氷冷下30分間攪拌した後、14ジブロモブタン354gを滴下し、室温で5時間攪拌した。反応液を水50mLで希釈し、酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を飽和食塩水50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒nヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製し、化合物146905mg収率49を黄色オイルとして得た。得られた化合物146の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR742487367340270254185179144工程3:4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル147の製造3アミノプロパン酸tertブチルエステル116の代わりに、上記工程2で得られた4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル146763mgを用い、実施例4の工程3と同様の方法により、化合物147438mg収率63を黄色オイルとして得た。得られた化合物147の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR739486365269253227222165146145工程4:4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル148の製造3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに、上記工程3で得られた4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル47429mgを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物148218mg収率67を黄色無定形固体として得た。得られた化合物148の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR974351268259238155138工程4:4アミノ4オキソブタン酸塩酸塩実施例、10、NCDM20HClの製造35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに工程4で得られた4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル4896mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例10の化合物NCDM20HCl20mg収率23を無色無定形固体として得た。得られた実施例10の化合物の1HNMRデータ1HNMR978918352303271261242156MSmz233実施例114アミノ4オキソブタン酸塩酸塩NCDM21HClの製造工程1:4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル149の合成14ジブロモブタンの代わりに15ジブロモペンタン487gを用い、実施例10の工程2と同様の方法により、化合物149890mg収率47を無色オイルとして得た。得られた化合物149の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR739486363338270254185165145140131工程2:4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル150の合成3アミノプロパン酸tertブチルエステル116の代わりに、上記工程1で得られた4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル149889mgを用い、実施例4の工程3と同様の方法により、化合物150452mg収率55を白色固体として得た。得られた化合物150の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR739486364269253234165157145131工程3:4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル151の製造3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに、上記工程2で得られた4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル150450mgを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物151120mg収率35を無色オイルとして得た。得られた化合物151の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR958349298272258237161154138124工程4:4アミノ4オキソブタン酸塩酸塩実施例11、NCDM21HClの合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程3で得られた4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル151113mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例11の化合物NCDM21HCl43mg収率15を黄色無定形固体として得た。得られた実施例11の化合物の1HNMRデータ、及びMSデータを以下に示す。1HNMR986972349299273260240163154125MSmz247実施例1248アミノ4オキソブタン酸塩酸塩NCDM43HClの製造工程1:4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル152の製造14ジブロモブタンの代わりに18ジブロモオクタン640mgを用い、実施例10の工程2と同様の方法により、化合物152455mg収率42を無色オイルとして得た。得られた化合物152の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR739486362339270254183162145140129工程2:4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル153の製造3アミノプロパン酸tertブチルエステル116の代わりに、上記工程1で得られた4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル152451mgを用い、実施例4の工程3と同様の方法により、化合物153158mg収率38を無色オイルとして得た。得られた化合物153の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR739486362270253226161155148125工程3:4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル154の合成3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに、上記工程2で得られた4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル153157mgを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物154132mg収率100を白色固体として得た。得られた化合物154の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR959346256236223215149138124工程4:4アミノ4オキソブタン酸塩酸塩NCDM43HClの合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程3で得られた4アミノ4オキソブタン酸tertブチルエステル154130mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例12の化合物NCDM43HCl45mg収率37を無色無定形固体として得た。得られた実施例12の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、MSデータ、及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR96191834730127625823915815112813CNMR1738356554208282226942608257825572351MSmz289HRMScalcdforC13H29N2O428921253found28921274<実施例13~20のヒドロキサム酸誘導体の合成>実施例13~20のヒドロキサム酸誘導体は、下記化10の合成ルートに従って合成した。実施例1339ノナノイルアミノプロパン酸塩酸塩NCDM37HClの合成工程1:39ノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル155の合成50ジメチルアミン水溶液の代わりにジエチルアミン323mgを用い、実施例6の工程2と同様の方法により、化合物155315mg収率74を無色オイルとして得た。得られた化合物155の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR738482391253241235156141127103工程2:39ノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル156の合成3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに、上記工程1で得られた39ノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル155266mgを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物156168mg収率78を無色オイルとして得た。得られた化合物156の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR383274263250244159154145135110工程3:39ノナノイルアミノプロパン酸塩酸塩実施例13、NCDM37HClの製造35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに工程2で得られた39ノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル156168mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例13の化合物110mg収率69を無色無定形固体として得た。得られた実施例13の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、MSデータ、及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR96889137031130024423215814812811613CNMR1HNMR17261508846313165315728612835259324052316856MSmz317HRMScalcdforC16H33N2O431724364found31724404実施例143ヒドロキシアミノプロパン酸塩酸塩NCDM38HClの製造工程1:3ベンジロキシアミノプロパン酸tertブチルエステル157の合成50ジメチルアミン水溶液の代わりにピペリジン995mgを用い、実施例6の工程2と同様の方法により、化合物157450mg収率55を黄色オイルとして得た。得られた化合物156の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR738482391253234217156147141127工程2:3ヒドロキシアミノプロパン酸tertブチルエステル158の合成3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに、上記工程1で得られた3ベンジロキシアミノプロパン酸tertブチルエステル157445mgを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物157289mg収率83を黄色オイルとして得た。得られた化合物157の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR963369238231221148139119工程3:3ヒドロキシアミノプロパン酸塩酸塩実施例14、NCDM38HClの合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程2で得られた3ヒドロキシアミノプロパン酸tertブチルエステル158288mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例14の化合物を無色無定形固体として得た。得られた実施例14の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、MSデータ、及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR96789037029928124423218117915714812713CNMR172521577655745195433841063155314728532848282325862395230922482220MSmz329HRMScalcdforC17H33N2O432924459found32924404実施例153アミノノナノイルアミノプロパン酸塩酸塩NCDM40HClの合成工程1:39アミノノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル159の合成50ジメチルアミン水溶液の代わりにブチルメチルアミン250mgを用い、実施例6の工程2と同様の方法により、化合物159200mg収率80を黄色オイルとして得た。得られた化合物159の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR737481390253215156141127092工程2:3アミノノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル160の合成3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに工程1で得られた3ベンジロキシ9ブチルアミノノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル159196mgを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物160174mg収率100を黄色オイルとして得た。得られた化合物160の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR962368288and272249239230145137123086工程3:3アミノノナノイルアミノプロパン酸塩酸塩実施例15、NCDM40HClの合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程2で得られた3アミノノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル60175mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例15の化合物120mg収率72を無色無定形固体として得た。得られた実施例15の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、MSデータ、及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR96790837030729727324623215814812709113CNMR172961725154905467434231563148285428512824257725212396231819191338MSmz331HRMScalcdforC16H35N2O433125976found33125969実施例16及び実施例173アミノノナノイルアミノプロパン酸塩酸塩NCDM42HCl、及び3ノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステルNCDM41HClの合成工程1:3アミノノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル161の製造50ジメチルアミン水溶液の代わりにベンジルメチルアミン370mgを用い、実施例6の工程2と同様の方法により、上記化合物161113mg収率74を黄色オイルとして得た。得られた化合物161の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR738729482391253233217156149142126工程2:3アミノノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル162、及び3ノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル163の合成3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに、上記工程1で得られた3アミノノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル161112mgを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物162及び163二種の混合物99mgを白色固体として得た。工程3:3アミノノナノイルアミノプロパン酸塩酸塩実施例16、NCDM42HCl、及び3ノナノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル実施例17、NCDM41HClの合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程2で得られた化合物162、及び163の2種の混合物99mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例16の化合物23mg収率262ステップを無色無定形固体として得た。また、実施例17の化合物25mg収率372ステップを無色無定形固体として得た。得られた実施例16及び実施例17の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、MSデータ、及びHRMSデータを以下に示す。実施例16:1HNMR96693874943842137030729826724523217116014812713CNMR176271751013211131271308713045609057104519400433163244301330052984274125672511MSmz365HRMScalcdforC20H33N2O436524469found36524404実施例17:1HNMR38629726925924516616013813CNMR17383172295695439341573242308424952478246524512423234123332311MSmz275HRMScalcdforC13H27N2O427519690found31719709実施例183ヒドロキシアミノプロパン酸塩酸塩NCDM25HClの合成工程1:3ベンジロキシアミノプロパン酸tertブチルエステル164の合成50ジメチルアミン水溶液の代わりにピロリジン460mgを用い、実施例3の工程2と同様の方法により、化合物164370mg収率73を黄色オイルとして得た。得られた化合物164の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR745482397271260254242227189157145135工程2:3ヒドロキシアミノプロパン酸tertブチルエステル165の合成3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに工程1で得られた3ベンジロキシアミノプロパン酸tertブチルエステル164366mgを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物165143mg収率50を黄色オイルとして得た。得られた化合物165の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR974374295286238187155144133工程3:3ヒドロキシアミノプロパン酸塩酸塩実施例18、NCDM25HClの合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程2で得られた3ヒドロキシアミノプロパン酸tertブチルエステル165140mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例18の化合物115mg収率100を黄色無定形固体として得た。得られた実施例18の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、MSデータ、及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR97697337130829523519918516215113013CNMR172981727666445392532131663148257625132264MSmz273HRMScalcdforC13H25N2O427318166found27318144実施例193ヒドロキシアミノプロパン酸塩酸塩NCDM26HClの合成工程1:3ベンジロキシアミノプロパン酸tertブチルエステル166の合成50ジメチルアミン水溶液の代わりにピペリジン176gを用い、実施例3の工程2と同様の方法により、化合物166130g収率72を黄色オイルとして得た。得られた化合物166の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR738484385246233225154189144140129工程2:3ヒドロキシアミノプロパン酸tertブチルエステル167の合成3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに、上記工程1で得られた3ベンジロキシアミノプロパン酸tertブチルエステル166366mgを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物167143mg収率50を黄色オイルとして得た。得られた化合物167の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR968369241232154141139125工程3:3ヒドロキシアミノプロパン酸塩酸塩実施例19、NCDM26HClの合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程2で得られた3ヒドロキシアミノプロパン酸tertブチルエステル167140mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例19の化合物98mg収率100を無色無定形固体として得た。得られた実施例19の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、及びMSデータを以下に示す。1HNMR97997237129628124723617916515113113CNMR172811726366365568549251914350315931382581229422422139MSmz287実施例203アミノヘキサノイルアミノプロパン酸塩酸塩NCDM27HClの合成工程1:36アミノヘキサノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル168の合成50ジメチルアミン水溶液の代わりにブチルメチルアミン185gを用い、実施例6の工程2と同様の方法により、化合物168149g収率76を黄色オイルとして得た。得られた化合物168の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR738482391253236234222159147141092工程2:3アミノヘキサノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル169の合成3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに工程1で得られた36アミノヘキサノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル168366mgを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物169143mg収率50を黄色オイルとして得た。得られた化合物169の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR965369240232216147155139126087工程3:3アミノヘキサノイルアミノプロパン酸塩酸塩実施例20、NCDM27HClの合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程2で得られた3アミノヘキサノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル169490mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例20化合物450mg収率99を無色無定形固体として得た。得られた実施例20の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、及びMSデータ、を以下に示す。1HNMR97997691037130729827424523516514913109113CNMR17308172845508549743653170315325762548240623692334232219421362MSmz289<実施例21のヒドロキサム酸誘導体の合成>実施例21のヒドロキサム酸誘導体は、下記化11の合成ルートに従って合成した。工程1:5メチル1ヘキサノール171の合成5メチルヘキサン酸170595mLをテトラヒドロフラン20mLに溶解させ、2Nボランジメチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液26mLを加え、室温で12時間攪拌した。反応液を水100mLで希釈し、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を飽和食塩水100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、化合物171449g収率85を無色オイルとして得た。。得られた化合物171の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR365154136129122088工程2:5メチル1ヘキシルトシラート172の合成上記工程1で得られた5メチル1ヘキサノール171449gトリエチルアミン5mL、ジメチルアミノピリジン触媒量をジクロロメタン80mLに溶解させ、塩化トシル120gを加え、室温で30分攪拌した。反応液を水200mLで希釈し、酢酸エチル200mLで抽出した。有機層を飽和食塩水200mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、化合物172760g収率73を無色オイルとして得た。得られた化合物172の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR779734402245160147128110083工程3:4メチルマロン酸ジエチルエステル173の合成60水素化ナトリウム170gをNN’ジメチルホルムアミド50mLに溶解させ、氷冷下マロン酸ジエチル508gを加えた。その反応液を氷冷下30分間攪拌した後、工程2で得られた5メチル1ヘキシルトシラート72759gを滴下し、室温で4時間攪拌した。反応液を水1000mLで希釈し、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を飽和食塩水100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒nヘキサン:酢酸エチル=25:1で精製し、化合物173312g収率43を無色オイルとして得た。得られた化合物173の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR418331188152127127117086工程4:7メチルオクタン酸174の合成上記工程3で得られた4メチルマロン酸ジエチルエステル173312gをエタノール60mLに溶解させ、30mLの水に溶解した水酸化カリウム2160mgを加え、室温で4時間還流した。その反応液を濃縮し、エタノールを気化させた後、30mLの水に溶解した濃硫酸4mLを加え、12時間還流した。その反応液を酢酸エチル100mLで抽出し、有機層を飽和食塩水100mLで洗浄した。その後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒nヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製し、化合物174901mg収率47を無色オイルとして得た。得られた化合物174の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR236188164152131118086工程5:3ベンジロキシアミノプロパン酸tertブチルエステル175の合成7ブロモヘプタン酸114の代わりに、上記工程4で得られた7メチルオクタン酸174870mgを用い、実施例4の工程2と同様の方法により、化合物175136g収率63を無色オイルとして得た。。得られた化合物175の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR738482391253235156152141127115085工程6:3ヒドロキシアミノプロパン酸tertブチルエステル176の合成3アセチルアミノプロパン酸tertブチルエステル103の代わりに、上記工程5で得られた3ベンジロキシアミノプロパン酸tertブチルエステル75136gを用い、実施例1の工程3と同様の方法により、化合物176857mg収率82を黄色オイルとして得た。。得られた化合物176の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR386265248239170157153146131116086工程7:3ヒドロキシアミノプロパン酸塩酸塩実施例21、NCDM28の合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程6で得られた3ヒドロキシアミノプロパン酸tertブチルエステル176175mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例21の化合物65mg収率46を白色固体として得た。得られた実施例21の化合物の融点データ、1HNMRデータ、13CNMRデータ、MSデータ、及びHRMSデータを以下に示す。融点:6668°C1HNMR370243231148146124113085MSmz246HRMSCalcdforC11H22N2O414H2OC5875H945N571FoundC5851H945N586<実施例22のヒドロキサム酸誘導体の合成>実施例22のヒドロキサム酸誘導体は、下記化12の合成ルートに従って合成した。以下詳細について述べる。工程1:3プロパン酸メチルエステル178の合成アクリル酸tertブチルエステル101の代わりにアクリル酸メチルエステル177を用い、実施例1の工程1と同様の方法により、化合物178125g収率50を黄色オイルとして得た。得られた化合物178の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR733581469367321259工程2:3アミノプロパンアミド179の合成上記工程1で得られた3プロパン酸メチルエステル178279gをメタノール15mLに溶解し、25アンモニア水10mLを加え、3日間還流した。反応液を水50mLで希釈し、酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を飽和食塩水50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒nヘキサン:酢酸エチル=1:5で精製し、化合物179498mg収率19を無色オイルとして得た。得られた化合物179の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR736619584520320245222工程3:NNベンジロキシ6ブロモヘキサンアミド180の合成3プロパン酸tertブチルエステル102の代わりに、上記工程2で得られた3アミノプロパンアミド179488mgを用い、実施例3の工程1と同様の方法により、化合物180364mg収率39を白色固体として得た。得られた化合物180の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR739525484400339256238184172143工程4:NNベンジロキシ6ジメチルアミノへキサンアミド181の合成3アミノプロパン酸tertブチルエステル106の代わりに、上記工程3で得られたNNベンジロキシ6ブロモヘキサンアミド180362mgを用い、実施例2の工程2と同様の方法により、化合物181103mg収率31を無色無定形固体として得た。得られた化合物181の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR739626483400254239235229163151132工程5:N6ジメチルアミノヘキサンアミド実施例22、NCDM23の合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程4で得られたNNベンジロキシ6ジメチルアミノへキサンアミド18180mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例22の化合物40mg収率69を黄色無定形固体として得た。得られた実施例22の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、MSデータ、及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR97274068736623222014814112513CNMR17650175715900456943623381271525562508MSmz246HRMScalcdforC11H24N3O324618321found24618177<実施例23のヒドロキサム酸誘導体の合成>実施例23のヒドロキサム酸誘導は、下記化13の合成ルートに従って合成した。以下詳細について述べる。工程1:36ヘキサノイルアミノプロパン酸182の合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに実施例3の工程2で得られた36ヘキサノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル111980mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、化合物182851mg収率91を黄色無定形固体として得た。得られた化合物182の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR980744487385302272247235157147125工程2:Nベンジロキシ6ジメチルアミノNヘキサンアミド183上記工程1で得られた36ヘキサノイルアミノプロパン酸182370mg、40メチルアミン水溶液05mL、PyBoP880mgをNN’ジメチルホルムアミド10mLに溶解させ、室温で48時間攪拌した。反応液を水50mLで希釈し、酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を飽和食塩水50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒クロロホルム:メタノール=10:1で精製し、化合物18362mg収率18を白色固体として得た。得られた化合物183の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR739482401319294275254241176161140工程3:6ジメチルアミノN3メチルアミノ3オキソプロピルNヒドロキシアミド実施例23、NCDM24の合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程2で得られたNベンジロキシ6ジメチルアミノNヘキサンアミド83143mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例23の化合物82mg収率77を無色無定形固体として得た。得られた実施例23の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、MSデータ、及びHRMSデータを以下に示す。1HNMR96978536829927425623515815112813CNMR174301738217251570243944158324230832491245323382312MSmz260HRMScalcdforC12H26N3O326019820found26019742<実施例24のヒドロキサム酸の合成>実施例24のヒドロキサム酸は下記化14の合成ルートに従って合成した。以下詳細について述べる。工程1:3ブロモNフェニルプロパンアミド185の合成3ブロモプロピオン酸クロリド184425g、トリエチルアミン1mLをジクロロメタン40mLに溶解させ、氷冷下、アニリン206gをゆっくりと滴下した。反応液を氷冷下30分攪拌した後、水100mLを加え、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を飽和食塩水100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒nヘキサン:酢酸エチル=2:1で精製し、化合物185334g収率66を無色オイルとして得た。得られた化合物185の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR752735713371294工程2:3Nフェニルプロパンアミド186上記工程1で得られた3ブロモNフェニルプロパンアミド185334gベンジルヒドロキシルアミン267gを14ジオキサン40mLに溶解させ、17時間還流した。反応液を水50mLで希釈し、酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を飽和食塩水50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒nヘキサン:酢酸エチル=3:2で精製し、化合物186883mg収率22を無色オイルとして得た。得られた化合物186の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR856743726708485329259工程3:Nベンジロキシ6ブロモNヘキサンアミド1873プロパン酸tertブチルエステル102の代わりに、上記工程2で得られた3Nフェニルプロパンアミド186867mgを用い、実施例1の工程2と同様の方法により、化合物187109g収率76を黄色オイルとして得た。得られた化合物187の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR785749735729710485407333270237180158140工程4:Nベンジロキシ6ジメチルアミノNヘキサンアミド1883アミノプロパン酸tertブチルエステル116の代わりに、上記工程3で得られたNベンジロキシ6ブロモNヘキサンアミド187104gを用い、実施例4の工程3と同様の方法により、化合物188625mg収率65を黄色オイルとして得た。得られた化合物188の1HNMRデータを以下に示す。1HNMR816751734730709484409270240229225162147131工程5:6ジメチルアミノN3メチルアミノ3オキソプロピルNヒドロキシアミド実施例24、NCDM22の合成35ペンタノイルアミノプロパン酸tertブチルエステル108の代わりに、上記工程4で得られたNベンジロキシ6ジメチルアミノNヘキサンアミド88593mgを用い、実施例2の工程4と同様の方法により、実施例24の化合物161mg収率35を無色無定形固体として得た。。得られた実施例24の化合物の1HNMRデータ、13CNMRデータ、及びMSデータを以下に示す。1HNMR100497876473671038626324022521915614513213CNMR1690613910128591230611908697558904504440734103169267326582409MSmz322比較例1公知のJHDM阻害剤であるNオキザリルグリシンoxalylglycineNOG化15を比較例1とした。比較例2既存のJHDM阻害剤であるピリジンカルボン酸PCA化16を比較例2とした。-評価-以上のようにして得られた実施例1~実施例24のヒドロキサム酸誘導体及び比較例1、2の化合物について、JMJD2C阻害活性試験及びLSD1阻害活性試験を行った。<JMJD2C阻害試験>以下に示す原理に基づいてJMJD2C阻害試験を行った。図2に示すように、ヒストンメチル化リシンがJMJD2Cの働きによって脱メチル化されると、脱メチル化体の生成と共にHCHOを産生する。このHCHOをさらにホルムアルデヒドデヒドロゲナーゼformaldehydedehydrogenaseFDHを用いて酸化すると3アセチルピリジンアデニンジヌクレオチドデヒドロゲナーゼ酸化体3AcetylpyridineadeninedinucleotideoxidizedformAPADが還元されて3アセチルピリジンアデニンジヌクレオチドデヒドロゲナーゼ還元体3AcetylpyridineadeninedinucleotidereducedformAPADHとなる。このAPADHの蛍光波長である465nMの吸光度を測定することにより、間接的に酵素阻害活性を測定することができる。本発明者らはこの方法を用い、JMJD2C阻害活性を評価した。以下JMJD2C阻害試験についての詳細を述べる。1JMJD2C酵素の調製活性領域を含む1350aa部分のN末端にヒスチジン5残基を付加した組換えタンパク質をコードするプラスミドで形質転換した大腸菌を用いて、JMJD2C酵素を発現させた。続いて組換え大腸菌を超音波処理で溶解し、その可溶性画分をHisTrapクロマトグラフィーに供することにより、精製JMJD2C酵素を得た。2JMJD2C阻害活性の測定96ウエルマイクロタイタープレート内で、20mMHepesKOHbufferpH75、70μMFeSO426H2O、2mMascorbicacid、100μgmlbovineserumalbumin、01mgmlEcoliFDH、1mMglutathionereducedform、1mMAPAD、200μM2oxoglutarate、50μMhistoneH3lysine9trimethylpeptide、06mgmlJMJD2Cからなる100μlの溶液を調整した。室温で30分間、経時的にAPADHの生成量を定量的に測定し、JMJD2Cの酵素活性を測定した。酵素活性はDTX880MultimodeDetectorsを用いて、生成物の蛍光分析により測定した。化合物による阻害活性は、ジメチルスルホキシドdimethylsulfoxide添加時の酵素活性を100として残存活性を測定し、その50の活性を阻害する濃度IC50で示した。<LSD1阻害活性試験>LSD1阻害活性試験は、次のようにして行った。1LSD1酵素の調製全長のLSD11851aaのN末端にヒスチジン5残基を付加した組換えタンパク質をコードするプラスミドを調製し、このプラスミドで形質転換した組換え大腸菌を用いてLSD1を発現させた。その後、組換え大腸菌を超音波処理で溶解し、その可溶性画分をHisTrapクロマトグラフィーで精製し、LSD1酵素溶液を得た。LSD1の酵素活性は、LSD1の脱メチル化反応の際に生成する過酸化水素をペルオキシダーゼと試薬によって発色させ、吸光光度法で定量することにより測定した。すなわち、384ウエルマイクロタイタープレート内で、50mMHepesNaOHbufferpH75、01mM4アミノアンチピリン、1mM35ジクロロ2ヒドロキシベンゼンスルホン酸、20μMhistoneH3lysine4dimethylpeptide、005μMLSD1、035μMhorseradishperoxidaseからなる20μlの溶液を25°Cで30分間、経時的に酵素反応を測定した。測定にはSpectraMaxM2eを用いて、生成物の515nmでの吸光度を測定して求めた。また、阻害活性については、ジメチルスルホキシドdimethylsulfoxide添加時の酵素活性を100とし、ヒドロキサム酸誘導体の添加濃度を様々に変えて残存活性を測定し、50の活性を阻害する濃度IC50を求めた。<結果>JMJD2C阻害試験及びLSD1阻害活性試験の測定結果を表1及び表2に示す。JMJD2C阻害試験の結果表1及び表2に示すJMJD2C阻害試験の結果から、実施例1~22のヒドロキサム酸誘導体は、比較例1の化合物NOGと比較して、JMJD2C阻害活性が非常に高いことが分かった。それらの中でも実施例2~9及び実施例13~20のヒドロキサム酸誘導体については、特に高いJMJD2C阻害活性を有することが分かった。さらに、その中でも実施例5、6、13~15のヒドロキサム酸誘導体は、比較例1の化合物NOGの約520倍という、極めて高いJMJD2C阻害活性を有していた。また、実施例5~9、12~17のヒドロキサム酸誘導体は、比較例2の化合物PCAと比較して、非常に高いJMJD2C阻害活性を有することが分かった。LSD1阻害活性試験の結果一方、表1及び表2に示すLSD1阻害活性試験の結果から、実施例1~24のヒドロキサム酸誘導体のIC50値は185μM以上であり、LSD1阻害活性が極めて低いことが分かった。以上のJMJD2C阻害活性試験の結果及び上記LSD1阻害活性試験の結果から、実施例1~24のヒドロキサム酸誘導体はJMJD2Cの阻害活性が高いにもかかわらず、LSD1の阻害活性は低く、JMJD2Cを選択的に阻害することが分かった。この発明は上記発明の実施の態様及び実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。