"式I:I[式中、Hetは、-Ar基に隣接するか、または-Ar基の結合点に隣接する-N、-Oまたは-Sを有する5または6員ヘテロ環であり;Arは、アリールまたはヘテロアリールであり;Rは、-CH3、-CH2Fまたは-CH=CH2であり;Wは、-NO2、-Cl、-Br、-CHO、-CH=CH2または-CNであり;Xは、-Cl、-CH3または-CNであり;Yは、-CHまたは-Nであり;ならびにZは、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、OR1またはNHR1であって、R1は、H、アリール、ヘテロアリール、C1~C6アルキルおよびC3~C6シクロアルキルの群から選択されるものである]の化合物またはその医薬的に許容される塩。Hetが、の群から選択されるものである、請求項1に記載の化合物。Hetが、-Ar基の結合点に隣接する-Nを有する5または6員ヘテロ環である、請求項2に記載の化合物。Arが、[式中、Lは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり;Mは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり;Qは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり;Uは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり;X1は、O、NH、N-アルキル、N-アリール、SまたはCH2であり;ならびにY1は、O、NH、N-アルキル、N-アリール、SまたはCH2である]の群から選択されるものである、請求項1に記載の化合物。Arが、フェニルである、請求項4に記載の化合物。Arが、メトキシまたはヒドロキシルで置換されたフェニルである、請求項5に記載の化合物。Wが、-NO2、-Cl、-Brまたは-CNである、請求項1に記載の化合物。Xが、-Clまたは-CNである、請求項1に記載の化合物。Yが、-CHまたは-Nであり、Arが、メトキシまたはヒドロキシルで置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。Zが、[式中、Lは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり;Mは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり;Qは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり;Uは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり;X1は、O、NH、N-アルキル、N-アリール、SまたはCH2であり;X2は、NまたはCHであり;ならびにY1は、O、NH、N-アルキル、N-アリール、SまたはCH2である]の群から選択される、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。Zが、置換フェニルである、請求項10に記載の化合物。前記フェニルが、窒素含有成分で置換されている、請求項11に記載の化合物。Rが、-CH3または-CH2Fである、請求項1に記載の化合物。Hetが、の群から選択されるものである、請求項2に記載の化合物。Arが、の群から選択されるものである、請求項4に記載の化合物。Wが、-NO2、-Clまたは-Brである、請求項7に記載の化合物。Xが、-Clである、請求項8に記載の化合物。Yが、-CHまたは-Nである、請求項9に記載の化合物。Rが、-CH3である、請求項13に記載の化合物。Hetが、の群から選択されるものである、請求項14に記載の化合物。Arが、の群から選択されるものである、請求項15に記載の化合物。Arが、フェニルである、請求項21に記載の化合物。Arが、メトキシまたはヒドロキシで置換されたフェニルである、請求項22に記載の化合物。Wが、-NO2または-Brである、請求項16に記載の化合物。Yが、-CHである、請求項18に記載の化合物。からなる群から選択される化合物。抗ウイルス有効量の1つまたはそれ以上の請求項1に記載の式Iの化合物を、1つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と共に含む、医薬組成物。インフルエンザウイルスに感染した哺乳類の治療方法であって、前記哺乳類に、抗ウイルス有効量の請求項1に記載の式Iの化合物および1つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を投与することを特徴とする方法。本発明の化合物は、不斉中心を有し、それゆえ、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として生じうるため、本発明には、それらの混合物に加えて、式Iの化合物の各ジアステレオマー体およびエナンチオマー体が含まれる。定義本出願において特に他で説明されていない限り、下記の用語の1つまたはそれ以上が本明細書で用いられてもよく、以下の意味を有するものとする。本明細書で用いられる用語C16アルキルは、直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する。ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を意味する。Hまたは水素は、水素重水素などのその同位体を含むを意味する。アリール基は、完全に共役したπ電子系を有する、全ての炭素単環式または縮合環多環式すなわち、隣接する炭素原子ペアを共有する環基を意味する。アリール基の例としては、以下に限定されないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリール基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基としては、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基heteroalicyclic、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシheteroalicycloxy、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシthioheteroalicycloxy、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび-NRxRyここで、RxおよびRyは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、C-カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群から独立して選択されるか、または結合して5または6員ヘテロ脂環を形成するものであるから選択される1つまたはそれ以上である。本明細書で用いられるように、ヘテロアリール基は、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つまたはそれ以上の原子を有し、さらに、完全に共役したπ電子系を有する単環式または縮合環すなわち、隣接する原子ペアを共有する環基を意味する。特に断りがなければ、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基内の炭素または窒素原子のいずれかで結合していてもよい。用語ヘテロアリールは、N-オキシドが当該技術分野で公知であるように化学的に可能である場合、親ヘテロアリールのN-オキシドが包含されるものとすることに留意すべきである。ヘテロアリール基の例としては、以下に限定されないが、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニルtetrazinylおよびテトラゾリルである。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび-NRxRyここで、RxおよびRyは、上記で定義されるものであるから選択される1つまたはそれ以上である。本明細書で用いられるように、ヘテロ脂環式基基は、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つまたはそれ以上の原子を有する単環式または縮合環基を意味する。環は、安定な結合配置を供するものから選択され、存在し得ない基を包含するものとはされない。前記環はまた、1つまたはそれ以上の二重結合を有しうる。しかしながら、該環は、完全に共役したπ電子系を有しない。ヘテロ脂環式基の例としては、以下に限定されないが、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3-ピロリジン-1-イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび-NRxRyここで、RxおよびRyは、上記で定義されるとおりであるから選択される1つまたはそれ以上である。アルキル基は、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましくは、アルキル基は、1~20個の炭素原子数値範囲;例えば、1~20が本明細書で記載される場合、それは、該基が、この場合、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子などの20個までおよび20個の炭素原子を含有してもよいことを意味するを有する。より好ましくは、1~10個の炭素原子を有する中級アルキルである。最も好ましくは、1~4個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルおよび結合して5または6員ヘテロ脂環式から各々選択される1つまたはそれ以上である。シクロアルキル基は、1つまたはそれ以上の環が完全に共役したπ電子系を有していない、全炭素単環式または縮合環すなわち、隣接する炭素原子ペアを共有する環基を意味する。シクロアルキル基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンおよびアダマンタンが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、C-チオアミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび-NRxRyRxおよびRyは上記に定義されるとおりであるから各々選択される1つまたはそれ以上である。アルケニル基は、少なくとも2つの炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素の二重結合を有する、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルキニル基は、少なくとも2つの炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素の三重結合を有する、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。ヒドロキシ基は、-OH基を意味する。アルコキシ基は、本明細書で定義される-O-アルキルおよび-O-シクロアルキル基の両方を意味する。アリールオキシ基は、本明細書で定義される-O-アリールおよび-O-ヘテロアリール基の両方を意味する。ヘテロアリールオキシ基は、本明細書で定義されるヘテロアリールを有するヘテロアリール-O-基を意味する。ヘテロアリシクロキシ基は、本明細書で定義されるヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環-O-基を意味する。チオヒドロキシ基は、-SH基を意味する。チオアルコキシ基は、本明細書で定義される-S-アルキルおよび-S-シクロアルキル基の両方を意味する。チオアリールオキシ基は、本明細書で定義される-S-アリールおよび-S-ヘテロアリール基の両方を意味する。チオヘテロアリールオキシ基は、本明細書で定義されるヘテロアリールを有するヘテロアリール-S-基を意味する。チオヘテロアリシクロキシ基は、本明細書で定義されるヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環-S-基を意味する。カルボニル基は、-C=O-R基ここで、Rは、それぞれ本明細書で定義される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール環炭素を介して結合およびヘテロ脂環式基環炭素を介して結合からなる群から選択されるものであるを意味する。アルデヒド基は、カルボニル基Rは水素であるを意味する。チオカルボニル基は、-C=S-R基Rは上記で定義されるものであるを意味する。ケト基は、-CC=OC-基ここで、C=Oの一方または両側における炭素は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基の炭素であってもよいを意味する。トリハロメタンカルボニル基は、Z3CC=O-基Zは、ハロゲンであるを意味する。C-カルボキシ基は、-C=OO-R基Rは、本明細書で定義されるものであるを意味する。O-カルボキシ基は、RC-OO-基Rは、本明細書で定義されるを意味する。カルボン酸基は、C-カルボキシ基Rは、水素であるを意味する。トリハロメチル基は、-CZ3基Zは、本明細書で定義されるハロゲン基であるを意味する。トリハロメタンスルホニル基は、Z3CS=O2-基Zは上記で定義されるを意味する。トリハロメタンスルホンアミド基は、Z3CS=O2NRx-基Zは上記で定義されるとおりであり、Rxは、HまたはC16アルキルであるを意味する。スルフィニル基は、-S=O-R基Rは、C16アルキルであるを意味する。スルホニル基は、-S=O2R基Rは、C16アルキルであるを意味する。S-スルホンアミド基は、-S=O2NRxRyRxおよびRyは、独立して、HまたはC16アルキルであるを意味する。N-スルホンアミド基は、RS=O2NRx-基Rxは、HまたはC16アルキルであるを意味する。O-カルバミル基は、-OC=ONRxRy基RxおよびRyは、独立して、HまたはC16アルキルであるを意味する。N-カルバミル基は、RxOC=ONRy基RxおよびRyは、独立して、HまたはC16アルキルであるを意味する。O-チオカルバミル基は、-OC=SNRxRy基RxおよびRyは、独立して、HまたはC16アルキルであるを意味する。N-チオカルバミル基は、RxOC=SNRy-基RxおよびRyは、独立して、HまたはC16アルキルであるを意味する。アミノ基は、-NH2基を意味する。アミド基は、カルボキシル基を介して結合する一価基-NH2を意味する。C-アミド基は、-C=ONRxRy基RxおよびRyは、独立して、HまたはC16アルキルであるを意味する。C-チオアミド基は、-C=SNRxRy基RxおよびRyは、独立して、HまたはC16アルキルであるを意味する。N-アミド基は、RxC=ONRy-基RxおよびRyは、独立して、HまたはC16アルキルであるを意味する。ウレイド基は、-NRxC=ONRyRy2基Rx、RyおよびRy2は、独立して、HまたはC16アルキルであるを意味する。グアニジノ基は、-RxNC=NNRyRy2基Rx、RyおよびRy2は、独立して、HまたはC16アルキルであるを意味する。グアニル基は、RxRyNC=N-基RxおよびRyは、独立して、HまたはC16アルキルであるを意味する。シアノ基は、-CN基を意味する。シリル基は、-SiR3Rは、C16アルキルまたはフェニルであるを意味する。ホスホニル基は、P=OORx2Rxは、C16アルキルであるを意味する。ヒドラジノ基は、-NRxNRyRy2基Rx、RyおよびRy2は、独立して、HまたはC16アルキルであるを意味する。2つの隣接するR基は、結合して、R基を初めに保有する環に縮合したさらなるアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成しうる。ヘテロアリール基中の窒素原子は、ヘテロアリール環の二重結合を共有することがありうることが当該技術分野で知られており、このことは、5員環ヘテロアリール基を含む2種類の互変異性体構造における二重結合の形態を意味する。これは、当該分野の化学者によって十分に理解されるように、窒素が置換されうるかどうかを決定するものである。本明細書および特許請求の範囲は、化学結合に関する公知の一般的な原理に基づくものである。特許請求の範囲には、文献に基づいて、不安定であるか、または存在し得ないことが公知である構造が含まれないものと理解される。本明細書に開示される化合物の生理学的に許容される塩およびプロドラッグは、本開示の範囲内である。本明細書および特許請求の範囲で用いられる用語医薬的に許容される塩は、非毒性の塩基付加塩を含むものとされる。適当な塩としては、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸などの有機酸および無機酸に由来するものが含まれる。本明細書で用いられる用語医薬的に許容される塩にはまた、酸性基カルボン酸などと対イオンアンモニアなどとの塩、アルカリ金属塩特に、ナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩特に、カルシウムまたはマグネシウム、ならびに適当な有機塩基例えば、低級アルキルアミンメチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなどとの塩、または置換低級アルキルアミン例えば、ヒドロキシルで置換されたアルキルアミン例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリスヒドロキシメチル-アミノメタンなどとの塩、または塩基ピペリジンまたはモルホリンなどとの塩が含まれるものとされる。上記に記載されるように、本発明は、式I:I[式中、Hetは、-Ar基に隣接するか、または-Ar基の結合点に隣接する-N、-Oまたは-Sを有する5または6員ヘテロ環であり;Arは、アリールまたはヘテロアリールであり;Rは、-CH3、-CH2Fまたは-CH=CH2であり;Wは、-NO2、-Cl、-Br、-CHO、-CH=CH2または-CNであり;Xは、-Cl、-CH3または-CNであり;Yは、-CHまたは-Nであり;ならびにZは、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、OR1またはNHR1であって、R1は、H、アリール、ヘテロアリール、C1~C6アルキルおよびC3~C6シクロアルキルの群から選択されるものである]の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。本発明の好ましい実施態様において、基Hetは、の群から選択されるものである。特に、Hetは、-Ar基の結合点に隣接する-Nを有する5または6員ヘテロ環であることが好ましい。さらにより好ましくは、Hetは、の群から選択されるものである。前記のうち、Het基は、であることが、特に好ましい。式Iの化合物のさらなる実施態様において、Arは、[式中、Lは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり;Mは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり;Qは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり;Uは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり;X1は、O、NH、N-アルキル、N-アリール、SまたはCH2であり;ならびにY1は、O、NH、N-アルキル、N-アリール、SまたはCH2である]の群から選択されるものが好ましい。さらにより好ましくは、Ar基は、の群から選択されるものである。さらにより好ましくは、Arは、の群から選択されるものである。特に好ましくは、Arは、フェニル基、あるいはメトキシまたはヒドロキシルで置換されているフェニルである。上記に記載されるように、基Rは、-CH3、-CH2Fまたは-CH=CH2である。好ましくは、Rは、-CH3または-CH2Fである。さらにより好ましくは、Rは、-CH3である。基Wは、-NO2、-Cl、-Br、-CHO、-CH=CH2および-CNの群から選択されるものとして定義される。より好ましくは、Wは、-NO2、-Cl、-Brまたは-CNである。特に好ましくは、Wは、-NO2、-Clまたは-Brであり、-NO2および-Brがさらにより好ましい。基Xは、-Cl、-CH3または-CNである。さらにより好ましくは、Xは、-Clまたは-CNであり、-Clがさらにより好ましい。基Yは、-CHまたは-Nでありうる。ある実施態様において、Yは、-CHであることが好ましい。ある他の実施態様において、Yは-CHであり、Ar基は、メトキシまたはヒドロキシル基で置換されているフェニルであることが好ましい。上記に定義されるように、基Zは、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、OR1またはNHR1であって、R1は、H、アリール、ヘテロアリール、C1~C6アルキルおよびC3~C6シクロアルキルの群から選択されるものである。Zは、[式中、Lは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり;Mは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり;Qは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり;Uは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノまたはアミドであり;X1は、O、NH、N-アルキル、N-アリール、SまたはCH2であり;X2は、NまたはCHであり;ならびにY1は、O、NH、N-アルキル、N-アリール、SまたはCH2である]の群から選択される置換アリールまたは置換ヘテロアリールであることが好ましい。さらにより好ましくは、Zは、置換フェニルである。Zは、窒素含有成分で置換されているフェニルであることが特に好ましい。この窒素含有成分は、例えば、アミン基、少なくとも1つの窒素を有するヘテロアリール環または少なくとも1つの窒素を有するヘテロ環である。好ましい式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩としては、下記:が挙げられる。本発明の化合物は、従来の非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤および希釈剤を含有する用量単位製剤中において、経口、非経口皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む、吸入スプレーまたは経直腸で投与されるか、あるいは当該技術分野で利用可能な他の手法によって投与されうる。よって、本発明によれば、インフルエンザ感染などのウイルス感染を治療するための治療方法および医薬組成物がさらに提供される。前記治療は、かかる治療を必要とする患者に、医薬担体および治療上の有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを特徴とする。前記医薬組成物は、経口で投与可能な懸濁剤または錠剤;経鼻スプレー剤、滅菌注射用製剤例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤または座剤としての形態でありうる。懸濁液として経口で投与される場合、これらの組成物は、医薬製剤の分野で利用可能な技術によって調製され、当該分野で公知の微結晶セルロース容積を満たすため、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム懸濁剤として、メチルセルロース粘性増強剤としておよび甘味料/香料を含有しうる。即放性錠剤として、これらの組成物は、当該技術分野で公知の微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖および/または他の賦形剤結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含有しうる。注射用溶剤または懸濁剤は、適当な非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンガー溶液または等張性塩化ナトリウム溶液、または適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤例えば、滅菌した無刺激性の固定油合成モノもしくはジグリセリドを含むおよび脂肪酸オレイン酸を含むを用いて、公知の技術に従って製剤化されうる。本明細書で説明される化合物は、1~100mg/kg体重の用量範囲にて経口で投与することができ、適宜、分割用量で投与されてもよい。ある好ましい用量範囲は、経口投与で分割用量にて、1~10mg/kg体重である。別の好ましい用量範囲は、分割用量で1~20mg/kg体重である。しかしながら、ある特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は、変動することがあり、用いられる具体的な化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、総体的な健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の疾患の重症度、患者の受けている療法などの様々な因子に依存するものと理解される。本明細書に記載の本発明の組成物および方法において、用語抗ウイルス有効量は、有益な患者の利益例えば、インフルエンザによる感染の予防またはインフルエンザ感染によって特徴付けられる急性疾患または症状の治癒を示すのに十分である組成物または方法の各活性化合物または構成成分の合計量を意味する。本明細書および特許請求の範囲で用いられる用語治療する、治療は、インフルエンザ感染に関連する疾患および症状を予防または軽減することを意味する。各活性成分に用いられる場合、用語単独で投与するは、活性成分のみを意味する。組み合わせ医薬に用いられる場合、用語組み合わせ医薬は、組み合わせて、連続して、または同時に投与するかのいずれかで治療効果を生じる活性成分の合わせた量を意味する。本発明はまた、本明細書に記載の化合物を、インフルエンザの治療に有用な1つまたはそれ以上の他の薬剤と組み合わせた医薬に関する。例えば、本発明の化合物は、当該分野で利用可能な有効量の他のインフルエンザ抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンと組み合わせて、暴露前および/または暴露後に効果的に投与されうる。下記のスキームは、当業者によって本化合物を調製するための一般的な手順である。スキーム1式Iの化合物は、スキーム1に示されるように、2種類の相補的な経路を介して式IIの中間体化合物から調製した。第1の経路では、式IIの中間体化合物をトリフルオロ酢酸で処理して、式IIIの中間体化合物を得た。式IIの中間体化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式IIIの中間体化合物は、式IVのカルボン酸化合物およびアミド結合形成試薬すなわち、EDCで処理されて、式Vの中間体化合物を供した。式IVのカルボン酸化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式Vの中間体化合物を式VIの酸クロリド化合物および強塩基で処理して、式Iの化合物を得た。式VIの酸クロリド化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。第2の経路は、第1の経路に記載の合成ステップを逆にしたものである。式IIの中間体を式VIの酸クロリド化合物および強塩基で処理して、式IIの中間体化合物を得た。上記に記載されるように、式IIの中間体化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。さらに、式IIの中間体化合物は、式IIIの中間体化合物のピペラジン窒素にBoc保護基を導入することによって入手することができる。式VIの酸クロリド化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式VIIの中間体化合物をトリフルオロ酢酸で処理して、式VIIIの中間体化合物を得た。式VIIIの中間体化合物は、式IVのカルボン酸化合物およびアミド結合形成試薬すなわち、EDCで処理されて、式Iの化合物を供した。式IVのカルボン酸化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。スキーム2式IVaの化合物は、スキーム2に概略が示され、文献に記載されるように調製することができる[GeraldWZamponiStephanieCStotzRichardJStaplesTinaMAndroJaredKNelsonVictoriaHulubeiAlexBlumenfeldandNicholasRNataleJMedChem2003468796を参照のこと]。式IXのアリールアルデヒド誘導体は、ヒドロキシルアミン塩酸塩、続いてn-クロロコハク酸イミドで処理されて、式Xの中間体化合物を供した。式IXのアルデヒド誘導体は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式XIの中間体化合物は、式XIIのクロロオキシム化合物をE-エチル3-ピロリジン-1-イルブタ-2-エノエートで処理して式XIのイソキサゾール化合物を得ることによって調製した。式XIのイソキサゾール化合物のメチルエステルを加水分解して、式IVaの化合物を得た。スキーム3式IVbの化合物は、スキーム3に概略が示されるように調製した。式XIIのヨウ化アリール化合物は、酸化銅Iの存在中でプロピオール酸メチルとカップリングされて[LiliebrisCLarsenSDOggDPalazukBJandPleasdaleJEJMedChem2002451785を参照のこと]、式XIIIの中間体化合物を供した。式XIIのヨウ化アリール誘導体は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式XIIIの中間体化合物をアジ化ナトリウムおよびヨウ化メチルで処理して、所望していない位置異性体をクロマトグラフィーで分離し、式XIVのトリアゾール化合物を得た。式XIVのトリアゾール化合物は、水酸化ナトリウムで処理されて式IVbの化合物を供した。スキーム4式IVcの化合物は、スキーム4に概略が示され、文献に記載されるように調製した。[MartinsMAPetalJMolecularCatalysisAChemical2007266100を参照のこと]。式XVのアリールヒドラジン化合物をE-1,1,1-トリクロロ-4-エトキシ-3-メチルブタ-3-エン-2-オンで処理して、所望していない位置異性体をクロマトグラフィーで分離し、式XVIのピラゾール化合物を得た。式XVのアリールヒドラジン化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式XVIのピラゾール化合物は、水酸化ナトリウムで処理されて式IVcの化合物を供した。スキーム5式IVdの化合物は、スキーム5に概略が示され、文献に記載されるように調製した[GriggRSavicVChemCommun2000873874を参照のこと]。式XVIIのベータ-ケトエステル化合物をアンモニアで処理して、式XVIIIのエナミン化合物を得た。式XVIIのベータ-ケトエステル化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式XVIIIのエナミン化合物は、2,3-ジブロモプロパ-1-エンで処理されて式XIXの中間体化合物を供し、これを酢酸パラジウムIIで処理して、式XXのピロール化合物を得た。式XXのピロール化合物は、水酸化リチウムで処理されて式IVdの化合物を供した。スキーム6式IVeの化合物は、スキーム6に概略が示され、文献に記載されるように調製した[LukeRWAJonesCDMcCoullWHayterBRWO20040131412004を参照のこと]。式XXIのイソシアネート化合物を1,4-ジオキサン-2,5-ジオールおよびメチルアミンで処理して、式XXIIのイミダゾール化合物を得た。式XXIのイソシアネート化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。続いて、式XXIIのイミダゾール化合物を酸化マンガンIVおよび過マンガン酸カリウムで連続して処理して、式IVeの化合物を得た。スキーム7式IVfの化合物は、スキーム7に概略が示されるように調製した。式XXIIIのイソキサゾール化合物は、遊離ラジカル条件下で臭素化されて、式XXIVの中間体化合物を供した。式XXIVのイソキサゾール化合物は、市販品として入手できるか、スキーム2と同様の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式XXIVの中間体化合物をフッ化テトラブチルアンモニウムで処理して、式XXVの中間体化合物を得た[SunHDiMagnoSGJAmChemSoc200512720502051を参照のこと]。式XXVの中間体化合物は、トリフルオロ酢酸で処理されて式IVfの化合物を供した。スキーム8式IVgの化合物は、スキーム8に概略が示され、文献に記載されるように調製した[ElKaimLLacroixSSynlett20003353354を参照のこと]。式XXVIのアルデヒド化合物をトリクロロアセチルヒドラジドと縮合して、式XXVIIのヒドラゾン化合物を得た。式XXVIのアルデヒド化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式XXVIIのヒドラゾン化合物を塩基性条件下にてアセト酢酸エチルで処理して、式XXVIIIのピラゾール化合物を得て、次のステップで加水分解して、式IVgの化合物を得た。スキーム9式IIaY=CHおよびIIbY=Nの化合物は、スキーム9に概略が示されるように調製した。式XXIXaまたはXXIXbの中間体化合物をBOC保護ピペラジンで処理して、それぞれ、式IIaおよびIIbの化合物を得た。式XXIXaの中間体化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか、あるいは当業者によって容易に調製することができる。式XXIXaの中間体化合物は、市販品として入手できるか、文献に公知の方法によって調製することができるか[MicheliFCugolaADonatiDMissioAPecuniosoAReggianiATarziaGBioorgMedChem199752129を参照のこと]、あるいは当業者によって容易に調製することができる。スキーム10式IIIa~dの化合物は、スキーム10に概略が示されるように調製した。3-ブロモ-4-クロロアニリンXXXは、Boc無水物で処理されて式XXXIのBOCアニリン化合物を供した。式XXXIのBOCアニリンをBOC-ピペラジンおよびPdII触媒で処理して、式XXXIIの中間体化合物を得て、続いてN-クロロコハク酸イミドおよびトリフルオロ酢酸で処理して、式IIIaの化合物が供された。あるいは、式XXXIIの中間体化合物をN-ブロモコハク酸イミドで処理して、式XXXIIIの中間体化合物を得た。式XXXIIIの中間体化合物は、トリフルオロ酢酸で処理されて、式IIIbの化合物を供した。あるいは、式XXXIIIの中間体化合物は、ビニルピナコルボロネートvinylpinacolboronateおよびPd0触媒、続いてトリフルオロ酢酸で処理されて式IIIcの化合物を供した。あるいは、式XXXIIIの中間体化合物は、シアン化亜鉛IIおよびPd0触媒、続いてトリフルオロ酢酸で処理されて式IIIdの化合物を供した。スキーム11式IIIe~fの化合物は、スキーム11に概略が示されるように調製した。式XXXIVのBoc保護アニリン化合物をBOCピペラジンおよびPdII触媒で処理して、式XXXVの中間体化合物を得た。式XXXVの中間体化合物は、N-クロロコハク酸イミドおよびトリフルオロ酢酸で連続して処理されて、式IIIeの化合物を供した。あるいは、式XXXVの中間体化合物は、N-ブロモコハク酸イミドおよびトリフルオロ酢酸で連続して処理されて、式IIIfの化合物を供した。スキーム12式IIIgの化合物は、スキーム12に概略が示されるように調製した。Bocピペラジンは、1,3-ジシアノ-2-プロパノールと一緒に加熱されて、式XXVIの中間体化合物を供した。続いて、式XXXVIの中間体化合物は、N-クロロコハク酸イミドおよびトリフルオロ酢酸で処理されて、式IIIgの化合物を供した。スキーム13式IIcの化合物は、スキーム13に概略が示されるように調製した。2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゾニトリルは、エタノールアンモニアで処理されて、式XXVIIの中間体化合物を供した[OhmoriJSakamotoSKubotaHShimizuSasamataMetalJMedChem199437467475を参照のこと]。式XXXVIIの中間体化合物は、Bocピペラジンで処理されて、式IIcの化合物を供した。スキーム14式IIIhの化合物は、スキーム14に概略が示されるように調製した。3-ブロモ-2-クロロアニリンは、Boc無水物で処理されて、式XXXVIIIのBOCアニリン化合物を供した。式XXXVIIIのBOCアニリン化合物をBOCピペラジンおよびPdII触媒で処理して、式XXXIXの中間体化合物を得て、N-ブロモコハク酸イミドで処理して、式XXXXの中間体化合物が供された。式XXXXの中間体化合物をシアン化亜鉛IIおよびPd0触媒で処理して、式XXXXIの中間体化合物を得て、トリフルオロ酢酸で処理して、式IIIhの化合物が供された。本明細書に記載され、説明される化合物およびそれらの製造は、下記の実施例によってさらに理解されうる。これらの実施例は、本発明の例示であって、その範囲を限定するものではない。実施例で用いられる化学略語は、下記に記載されるように定義される:酢酸についてAc、大気圧化学イオン化についてAPCI、2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザ-ホスホリンについてBEMP、t-ブチルオキシカルボニルについてBocまたはBOC、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス-ジメチルアミノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートについてBOP、ベンジルオキシカルボニルについてCbz、1,1’-カルボニルジイミダゾールについてCDI、重水素化メタノールについてCD3OD、重水素化クロロホルムについてCDCl3、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドについてDCC、1,2-ジクロロエタンについてDCE、ジクロロメタンについてDCM、アゾジカルボン酸ジエチルについてDEAD、N,N-ジイソプロピルエチルアミンについてDIEA、ヒューニッヒ塩基またはDIPEA、N,N-ジメチルホルムアミドについてDMF、4-ジメチルアミノピリジンについてDMAP、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミドンpyrimidoneについてDMPU、ジメチルスルホキシドについてDMSO、ジフェニルホスホリルアジドについてDPPA、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩についてEDCまたはEDCI、エチルについてEt、酢酸エチルについてEtOAC、酢酸についてHOAc、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物についてHOBt、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートについてHATU、ヘキサメチルホスホラミドについてHMPA、リチウムジイソプロピルアミドについてLDA、リチウムビストリメチルシリルアミドについてLiHMDS、ナトリウムビストリメチルシリルアミドについてNaHMDS、N-ブロモコハク酸イミドについてNBS、N-クロロコハク酸イミドについてNCS、4-メチルモルホリンについてNMM、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートについてPyBOP、トリメチルシリルジアゾメタンについてTMSCH2N2、アジドトリメチルシランについてTMSN3、O-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートについてTBTU、トリエチルアミンについてTEA、トリフルオロ酢酸についてTFAおよびテトラヒドロフランについてTHF。実施例で用いられる略語は、下記:摂氏温度について°C、質量分析についてMS、エレクトロスプレーイオン化質量分析についてESI、高分解能についてHR、液体クロマトグラフィー質量分析についてLC-MS、当量についてeq、グラムについてg、時間についてh、ミリグラムについてmg、ミリリットルについてmL、ミリモルについてmmol、モルについてM、分についてmin、室温についてrt、核磁気共鳴分光法についてNMR、薄層クロマトグラフィーについてtlc、圧力についてatmのように定義され、α、β、R、S、EおよびZは当業者によく知られている立体化学表記である。HPLCは、高速液体クロマトグラフィーについて本明細書で用いられる略語である。逆相HPLCは、緩衝液A中の10~100の緩衝液Bのグラジエント溶離液緩衝液A:0.1トリフルオロ酢酸を含有する水、緩衝液B:0.1トリフルオロ酢酸を含有する10水、90アセトニトリルと共にVydacC-18カラムを用いて行うことができる。必要であれば、有機層は、特に示されていない限り、硫酸ナトリウムで乾燥させることができる。しかしながら、特に示されていない限り、一般的に下記の条件が適用される。LC-MSは、質量分析検出器を備えたHPLCについての定義に従って行う高速液体クロマトグラフィーを意味する。融点は、Mel-TempII装置で測定し、修正しなかった。IRスペクトルは、KBr圧縮ディスクまたはKBrプレート上のフィルムとして調製したサンプルについて、シングルビームNicoletNexusFT-IR分光計で4.00cm1の解像度にて16累積accumulationsを用いて得た。プロトンNMRスペクトル300MHz,テトラメチルシランを標準物質としたは、VarianINOUA300、BrukerAvance300、Avance400またはAvance500分光計で得た。データは、固定溶媒を標準とした。エレクトロスプレイイオン化ESI実験は、MicromassIIプラットフォームシングル四重極型質量分光計またはFinniganSSQ7000質量分光計で行った。全てのHPLCグラジエントは0~100Bで流動した。分取HPLC:標準条件下で行うと記載される場合、試料約20mgをメタノール10mg/mL中に溶解させ、緩衝液A中で10~100の緩衝液B緩衝液A:0.1トリフルオロ酢酸を含有する水緩衝液B:0.1トリフルオロ酢酸を含有する10水,90アセトニトリルの5分グラジエント溶離液を10mL/分で用いて、25mmX50mmVydacC18カラム上で精製した。中間体化合物の合成製造化合物A:3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸ステップA13-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸エチルは、[ZamponiGWStotzSCStaplesRJAndroTMNelsonJKHulubeiVBlumenfeldANataleNRJMedChem2003468796]に記載されるように2-メトキシベンズアルデヒドから合成した。ステップA2500mLの丸底フラスコ内のMeOH100mLおよび水10mL中の3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸エチル12.85g,49.2mmolおよび水酸化ナトリウム9.84g,246mmolの反応混合液を、65°Cで20時間攪拌した。MeOHを減圧中で除去し、続いて濃縮した反応混合物を150mLの水および100mLのエーテルを入れた500mLの分液漏斗に移した。有機層を捨てた。水層を濃HCl26mLを加えることによって酸性にした。生成物が沈殿され、濾過により分離し、高真空下で乾燥させて、10.63gを得た93,理論的収率11.47g。1HNMRδ269377700707732734743748製造化合物B:5-メチル-3-ナフタレン-1-イルイソキサゾール-4-カルボン酸表題化合物は、1-ナフトアルデヒドを2-メトキシベンズアルデヒドに置き換えて、製造化合物Aと同様に調製した。1HNMRδ783822747735274me254製造化合物C:3-2-クロロ-6-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸表題化合物は、2-クロロ-6-メトキシベンズアルデヒドを2-メトキシベンズアルデヒドに置き換えて、製造化合物Aと同様に調製した。1HNMRδ741709703376274製造化合物D:5-2-メトキシフェニル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、文献の方法:ElKaimLLacroixSSynlett20003353354に従って調製した。1HNMRδ728740717725690708238me233製造化合物E:3-2-クロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸表題化合物は、製造化合物Dと同様に調製した。1HNMRδ745755728740725727244製造化合物F:2-2-クロロフェニル-4-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸表題化合物は、文献の方法:GriggRSavicVChemCommun2000873874に従って調製した。1HNMRδ75276374174872873268685217製造化合物G:1-2-メトキシフェニル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸文献:MartinsMAPetalJMolecularCatalysisAChemical2007266100ステップG1E-1-エトキシプロパ-1-エン6.41mL,57.9mmolおよびピリジン4.68mL,57.9mmolの混合物を、DCM15mL中の2,2,2-トリクロロアセチルクロリド10.53g,57.9mmolの溶液に-10°Cにて6~10滴/分の速度で加えた。添加が完了した後、該混合物を室温で24時間攪拌した。濾過し、濾液を減圧中で濃縮した最初に水浴の温度は室温であり、大半のDCMが留去したら、水浴を50°Cに温めて、E-1,1,1-トリクロロ-4-エトキシ-3-メチルブタ-3-エン-2-オン2.55g,10.79mmol,18.64の収率を得た。1HNMRδ796421194141この物質をさらに精製することなくステップG2で使用した。ステップG2EtOH5mL中のE-1,1,1-トリクロロ-4-エトキシ-3-メチルブタ-3-エン-2-オン279mg,1.205mmolおよび2-メトキシフェニルヒドラジン,HCl253mg,1.446mmolの混合物を3時間加熱還流した。室温に冷まし、続いて分取HPLCで分離して、1-2-メトキシフェニル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルフラクションA,30mg,0.113mmol,937の収率および1-2-メトキシフェニル-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルフラクションB,41mg,0.154mmol,12.81の収率を得た。フラクションAの1H-NMR:δ758748744735714710707416376234111異性体Bの1H-NMR:δ791761736723712708441376235142ステップG3フラクションAの加水分解:MeOH2mL中の1-2-メトキシフェニル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル30mg,0.115mmolの溶液に、3N水酸化ナトリウム2mL,6.00mmolを加えた。生じた混合物を室温で2時間攪拌し、続いて蒸発させて、溶媒を除去した。残渣をEtOAcおよび水に入れ、6NHClでpH=2まで酸性にし、分液処理し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させNa2SO4、蒸発させて、1-2-メトキシフェニル-4-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸23mg,0.094mmol,収率82を得て、さらに精製することなく次の反応に使用した。製造化合物H:4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸文献:LukeRWAJonesCDMcCoullWHayterBRWO20040131412004ステップH1THF8ml中の1,4-ジオキサン-2,5-ジオール120mg,0.995mmolの溶液に、メチルアミン2.8mL,0.664mmolを室温で加えた。生じた混合物を室温で75分間攪拌した。続いて、1-イソシアノトシルメチル-2-メトキシベンゼン200mg,0.664mmolを、反応混合物を水浴でp<30°Cに保ちながら加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。蒸発させて白色の固形物を得て、DMF中に溶解させ、分取HPLCで精製して、4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメタノール84mg,0.377mmol,収率38.6を無色の油状物として得た。1HNMRδ897755747722715467405389ステップH21,4-ジオキサン5ml中の4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメタノール84mg,0.385mmolの溶液に、MnO2147mg,1.693mmolを加えた。該混合物を90°Cで4時間またはLC/MSが反応の完了を示すまで加熱した。反応混合液をセライトに通して濾過し、蒸発させて、4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド78mg,0.325mmol,収率84を得て、w/o精製で次の反応に使用した。ステップH3アセトン5mlおよび水1ml中の4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド78mg,0.361mmolの溶液に、炭酸カリウム100mg,0.721mmolを加えた。カリウムが溶解した後、KMnO4123mg,0.776mmolを室温で加えた。該混合物を24時間攪拌した。LC/MSは完了を示した。該混合物をセライトに通して濾過し、w/水で洗浄した。該アセトンを濾液から蒸発させ、EtOAcで抽出した2x。水層をw/HOAcでpH=5まで酸性にし、容積を半分まで減らし、凍結乾燥させて、固形物を得て、分取HPLCで精製して、表題化合物41mg,0.173mmol,収率48を得た。1HNMRδ806741736705699398380製造化合物I:4-2-フルオロフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸表題化合物は、製造化合物Hと同様にして、全体の61で調製した。1HNMRδ793745738723717385製造化合物J:4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸ステップJ1:文献:LiliebrisCLarsenSDOggDPalazukBJおよびPleasdaleJEJMedChem2002451785DMF20ml中のプロピオール酸メチル化合物2,1.314mL,15.41mmolおよび酸化銅I1.086g,7.59mmolの懸濁液に、1-ヨード-2-メトキシベンゼン化合物1,1.262mL,9.48mmolを加えた。生じた混合物をマイクロ波リアクター中にて110°Cで2時間加熱した。反応混合液をシリカゲルの短パッドに通して濾過し、w/EtOAcで洗浄した。有機層をw/1MHCl、食塩水および飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮して、油状物を粗生成物として得て、フラッシュクロマトグラフィーで精製してSiO2,EtOAc/ヘキサン,1:2、3-2-メトキシフェニルプロピオール酸メチル3を得た932mg,4.66mmol,49.1の収率。1HNMRδ754744698692392386ステップJ2:水7mlおよびDMF3ml中の3-2-メトキシフェニルプロピオール酸メチル化合物3,932mg,4.90mmol、アジ化ナトリウム478mg,7.35mmolおよびヨードメタン0.458mL,7.35mmolの混合物を、マイクロ波リアクター中にて100°Cで6時間加熱した。分取HPLCで精製してVarian,数分で15~90B,B=90MeOH/10H2O、5-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸メチル701mg,2.69mmol,収率55.0,1HNMRδ752756730712706390386382および4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸メチル185mg,0.711mmol,14.51の収率,1HNMRδ749746710707432379378を得た。ステップJ3:MeOH5ml中の4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸メチル183mg,0.74mmolの溶液に、水酸化ナトリウム1.3mL,3M水溶液を加えた。該混合物を室温で2時間攪拌し、続いて減圧中で濃縮した。残渣を水中に入れ、w/エーテルで洗浄して3x、可能性のある不純物を除去した。水層をw/6MHClでpH3まで酸性にし、w/EtOAcで抽出した4x。有機層を合わせて、乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得た164mg,0.703mmol,収率95。1HNMRδ746742709705432373製造化合物K:5-フルオロメチル-3-2-メトキシフェニルイソキサゾール-4-カルボン酸ステップK1:CCl410mL中のtert-ブチル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボキシレート0.795g,2.75mmol、NBS0.978g,5.50mmolおよび過酸化ベンゾイル0.033g,0.137mmolの溶液を90°Cで16時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、該固形物を濾過して除去した。溶媒を減圧下で除去した。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してDCM,Rf0.56、0.44g収率44を得た。1HNMRδ749737704696479379138ステップK2:tert-ブチル5-フルオロメチル-3-2-メトキシフェニルイソキサゾール-4-カルボキシレートは、SunHDiMagnoSGJAmChemSoc200512720502051に記載の方法によって、tert-ブチル5-ブロモメチル-3-2-メトキシフェニルイソキサゾール-4-カルボキシレートから調製した。1HNMRδ749737708701697572379135ステップK3:tert-ブチル5-フルオロメチル-3-2-メトキシフェニルイソキサゾール-4-カルボキシレートは、TFA/DCM1:1で室温にて1時間処理され、続いて減圧中でDCM/TFAを蒸発させて、表題化合物を供した。1HNMRδ753744742735713698574378製造化合物L4-5-アミノ-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルメタノンDCM5mL/DMF3mL中の3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸363mg,1.558mmol,製造化合物A、4-クロロ-2-ニトロ-5-ピペラジン-1-イルアニリン400mg,1.558mmol,[ElAbadelahMMNazerMZElAbadlaNSAwadallahAMAsianJournalofChemistry19991114631468]に記載されるように製造、EDC448mg,2.337mmolおよびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン571mg,4.67mmolの混合物を終夜攪拌した。該溶液をDCMで希釈し、次いで水で3回洗浄した。DCM中の20EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物が供された286mg,0.606mmol,収率38.9。1HNMRδ81175974770869960338038322301257246製造化合物M4-5-アミノ-2,4-ジクロロフェニルピペラジン-1-イル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルメタノンステップM1:DCM20mL中の3-ブロモ-4-クロロアニリン2.26g,10.95mmolの溶液に、トリエチルアミン3.32g,32.8mmolを加えた。該溶液を0°Cに冷却し、続いて二炭酸-ジ-tert-ブチル2.87g,13.14mmolを加えた。氷水浴を取り外し、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン1.337g,10.95mmolを加えた。得られた反応混合物を室温で終夜攪拌した。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してヘキサン/DCM,1:1,Rf0.45、2.96g収率88を得た。H1NMRδ779734721644153ステップM2:トルエン10mL中のtert-ブチル3-ブロモ-4-クロロフェニルカルバメート1.39g,4.53mmol、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート1.689g,9.07mmol、ジアセトキシパラジウム0.127g,0.567mmol、2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル0.282g,0.453mmolおよび炭酸セシウム1.847g,5.67mmolの反応混合液を110°Cで終夜攪拌した。該反応混合液を室温に冷まし、水150mLを加え、該生成物をDCMで抽出した3x120mL。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して5EtOAc/DCM,Rf0.45、1.11g収率59を得た。H1NMRδ727722686645360300152149ステップM3:-40°CのDCM3mLおよびメタノール6mL中のtert-ブチル4-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-クロロフェニルピペラジン-1-カルボキシレート570mg,1.384mmolの溶液に、1.5mLのDCM中のトリフルオロ酢酸0.107mL,1.384mmolの溶液を加えた。NCS222mg,1.661mmolを加え、温度をゆっくり室温まで上昇させた。該反応混合液を室温で終夜攪拌した。飽和NaHCO3水溶液50mLを加え、該生成物をDCMで抽出した3x50mL。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して5EtOAc/DCM,Rf0.73、0.452g収率73を得た。H1NMRδ798734694360301154149ステップM4:トリフルオロ酢酸0.5mL,6.49mmolおよびDCM0.5mL中のtert-ブチル4-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,4-ジクロロフェニルピペラジン-1-カルボキシレート94.8mg,0.212mmolの溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を留去して、97mgの生成物を得た収率96。H1NMRδ723664337322ステップM5:DCM4mL中の3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸0.131g,0.561mmol、2,4-ジクロロ-5-ピペラジン-1-イルアニリン,2TFA0.253g,0.534mmol、EDC0.123g,0.641mmolおよびDMAP0.130g,1.07mmolの反応混合液を室温で終夜攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してMeOH/DCM,グラジエント2~4,Rf0.31,3MeOHを含有、0.221gの表題化合物を得た収率90。1HNMRδ757750719718707643381374324288253235製造化合物N4-5-アミノ-4-ブロモ-2-クロロフェニルピペラジン-1-イル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルメタノンステップN1:DCM10mLおよびメタノール5mL中のtert-ブチル4-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-クロロフェニルピペラジン-1-カルボキシレート363mg,0.881mmol,製造化合物MのステップM2により取得の溶液に、NBS157mg,0.881mmolを加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧中で留去し、該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して5EtOAc/DCM、435mgを得た収率82。1HNMRδ797750693360302154149ステップN2:この反応は、製造化合物MのステップM4と同様に行った。H1NMRδ737663337322ステップN3:この反応は、製造化合物MのステップM5と同様に行われて、表題化合物を供した。1HNMRδ762754750740736711695619380379320287256234製造化合物ON-4-クロロ-2-ニトロ-5-ピペラジン-1-イルフェニル-4-ジメチルアミノベンズアミドステップO1:DCM50mL中の4-クロロ-2-ニトロ-5-ピペラジン-1-イルアニリン1.4g,5.45mmol,[ElAbadelahMMNazerMZElAbadlaNSAwadallahAMAsianJournalofChemistry19991114631468]に記載されるように調製、二炭酸-ジ-tert-ブチル1.190g,5.45mmolおよびトリエチルアミン0.552g,5.45mmolの混合物を2時間攪拌した。溶媒を留去し、該混合物を、DCM中の2EtOAcを用いてシリコンゲルカラムで精製して、tert-ブチル4-5-アミノ-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボキシレート1.8g,91を得た。1HNMRδ816622361309149ステップO2:DCE容積:15ml中のtert-ブチル4-5-アミノ-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボキシレート1.2g,3.36mmol、4-N,N-ジメチルアミノベンゾイルクロリド803mg,4.37mmol、BEMP1846mg,6.73mmolおよびDMAP411mg,3.36mmolの混合物を85°Cで4時間加熱した。冷却し、数滴のピペラジンで1時間処理した。溶媒を留去し、混合物をMeOHで希釈し、橙色の沈殿物が形成した。濾過し、MeOHで洗浄して、tert-ブチル4-2-クロロ-5-4-ジメチルアミノベンズアミド-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボキシレートを得た1.2g,2.381mmol,収率708。1HNMRδ1153882831789674364327309150ステップO3:tert-ブチル4-2-クロロ-5-4-ジメチルアミノベンズアミド-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボキシレート1.2g,2.381mmolを、TFA/DCM50,10ml中で1時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を真空中で乾燥させて、表題化合物をそのTFA塩として得た1.5g,2.374mmol,100。1HNMRδ1074889781681335303製造化合物P2-アミノ-5-クロロ-4-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イルベンゾニトリルステップP1:tert-ブチル4-4-ブロモ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-クロロフェニルピペラジン-1-カルボキシレート1.11g,2.26mmol,製造化合物NのステップN1により取得およびジシアノ亜鉛159mg,1.36mmolの混合物に、DMF22mLおよび水0.30mLを加えた。窒素を該混合物中で5分間泡立たせ、続いてPd2dba32.69mg,2.94μmolおよびDPPF2.0mg,3.61μmolを加えた。得られた混合物を120°Cで4時間加熱した。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してEtOAc/DCM,グラジエント5~10、0.35gの表題化合物を得た5EtOAc/DCM,Rf0.31。1HNMRδ735628438360303149ステップP2:DCM0.2mL中のtert-ブチル4-5-アミノ-2-クロロ-4-シアノフェニルピペラジン-1-カルボキシレート14mg,0.042mmolおよびTFA0.2mL,2.60mmolの溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧中で留去して、生成物を得た。1HNMRδ737654339331ステップP3:DCM1mL中の3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸10.00mg,0.043mmol、2-アミノ-5-クロロ-4-ピペラジン-1-イルベンゾニトリル,2TFA16.6mg,0.036mmol、EDC9.59mg,0.050mmolおよびDMAP8.73mg,0.071mmolの反応混合液を室温で終夜攪拌した。該生成物を分取HPLCで精製して0.1TFAMeOH/H2O、11mg収率52の表題化合物を得た。1HNMRδ759752746733713697606384380325298257243製造化合物Q4-5-アミノ-2,4-ジクロロフェニルピペラジン-1-イル5-フルオロメチル-3-2-メトキシフェニルイソオキサゾール-4-イルメタノン製造化合物Qは、製造化合物Kを3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸に置き換えて、製造化合物MのステップM5と同様に合成した。H1NMRδ760751720707641557382375324289236製造化合物R4-アミノ-5-クロロ-2-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イルベンゾニトリルステップR1:DCM15mL中の5-ブロモ-2-クロロアニリン2.917g,14.13mmolに、トリエチルアミン5.91mL,42.4mmolを加えた。該反応物を0°Cに冷却し、二炭酸-ジ-tert-ブチル3.94mL,16.95mmolを加えた。該反応物を周囲温度に温め、DMAP1.726g,14.13mmolを加えた。激しい泡立ちと沈殿物が1分以内に観察された。該反応混合液を室温で16時間攪拌した。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してDCM/ヘキサン1:1,Rf0.61、4.21g収率97を得た。1HNMRδ843719709699155ステップR2:トルエン15mL中のtert-ブチル5-ブロモ-2-クロロフェニルカルバメート0.598g,1.951mmol、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート0.727g,3.90mmol、ジアセトキシパラジウム0.055g,0.244mmol、2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル0.121g,0.195mmolおよび炭酸セシウム0.794g,2.438mmolの反応混合液を、110°Cで終夜攪拌した。該反応混合物を室温に冷まし、水150mLを加え、該生成物をDCMで抽出した3x120mL。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して5EtOAc/DCM,Rf0.45、0.56g収率69を得た。1HNMRδ787719698652357315154149ステップR3:DCM4mLおよびMeOH2mL中のtert-ブチル4-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-クロロフェニルピペラジン-1-カルボキシレート190mg,0.461mmolおよびNBS82mg,0.461mmolの反応混合液を、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去し、該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して5EtOAc/DCM、216mgを得た収率95。1HNMRδ799753694361300154149ステップR4:[MaligresPETetrahedronLett19994081938195]に記載の手順に従った。該生成物を分取HPLCで精製して0.1TFAを含有するMeOH/H2O、60mgを得た収率42。1HNMRδ742645363353305148ステップR5:DCM2ml中のtert-ブチル4-5-アミノ-4-クロロ-2-シアノフェニルピペラジン-1-カルボキシレート144mg,0.428mmolおよびTFA2mL,26.0mmolの溶液を、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧中で留去して、該生成物を得た。1HNMRδ747653342337337332ステップR6:NMP1.5mL中の3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸25.09mg,0.108mmol、4-アミノ-5-クロロ-2-ピペラジン-1-イルベンゾニトリル,2TFA50mg,0.108mmolおよびHATU49.1mg,0.129mmolの混合物に、DIEA0.045mL,0.258mmolを加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。粗生成物を分取HPLCで精製して0.1TFAを含有するMeOH/H2O、20mg収率41の表題化合物を得た。1HNMRδ758746741707698609380323301257250製造化合物S4-5-アミノ-2-クロロ-4-ビニルフェニルピペラジン-1-イル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルメタノンステップS1:tert-ブチル4-4-ブロモ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-クロロフェニルピペラジン-1-カルボキシレート162mg,0.330mmol,製造化合物NのステップN1により取得を、100mLの丸底フラスコ内のDMF4mL中に溶解させ、続いて、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン50.8mg,0.330mmolおよびリン酸三カリウム0.495mL,0.990mmolを加えた。窒素を溶液に通して10分間泡立てた。PdPh3P419.07mg,0.017mmolを加え、該反応混合物を85°Cで16時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、続いて30mLの水を加えた。該生成物を酢酸エチルで抽出した3x30mL。抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過により除去した。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してシリカゲル,5EtOAc/DCM,Rf0.67、75mgを得た収率52。1HNMRδ763737668642560539360303152149ステップS2:tert-ブチル4-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-クロロ-4-ビニルフェニルピペラジン-1-カルボキシレートを、室温にてトリフルオロ酢酸およびDCMの1:1混合液で処理して、脱保護された生成物を得た。1HNMRδ761694680576542341331ステップS3:100mLの丸底フラスコ内の3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸0.182g,0.779mmol、4-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-2-ビニルアニリン,2TFA0.279g,0.599mmolおよびHATU0.296g,0.779mmolの混合物に、NMP5.5mLおよびトリエチルアミン0.145g,1.438mmolを加えた。得られた溶液を室温で13時間攪拌した。水50mLおよびDCM50mLを反応混合物に加え、二層を分液漏斗で分離した。該水層をDCMで抽出した2x40mL。溶媒をロータリーエバボレーターで留去した。該生成物を分取HPLCで精製してアセトニトリル/水-10nM酢酸アンモニウム、0.146g収率54の表題化合物を得た。1HNMRδ758748722718706674628550517381374324289253235製造化合物T4-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルベンゾイルクロリド二塩化硫黄2ml中の4-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル安息香酸100mg,0.529mmolを110°Cで2時間還流させた。過剰量のSOCl2を除去し、該残渣を減圧中で乾燥させて、4-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルベンゾイルクロリド110mg,0.529mmol,収率100を白色の固形物として得て、さらに精製することなく後の反応に使用した。製造化合物U4-1H-テトラゾール-1-イルベンゾイルクロリド表題化合物は、製造化合物Tと同様に調製した。製造化合物V4-N-メチルメチルスルホンアミドベンゾイルクロリド表題化合物は、製造化合物Tと同様に調製した。製造化合物W4-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルベンゾイルクロリド表題化合物は、製造化合物Tと同様に調製した。製造化合物X4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルベンゾイルクロリドステップX1:硫酸3mL,0.00μmol中の4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルベンゾニトリル200mg,1.175mmol,WO2006/067462であるPCT/GB2005/005007の57ページに記載されるように調製50,3mlを120°Cで4時間還流させた。冷却し、水で希釈し、pHをNaOHおよびNa2CO3で4に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、白色の固形物として4-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル安息香酸を得た180mg,0.952mmol,収率81。1HNMRδ880813801798ステップX2:表題化合物は、製造化合物Tと同様に調製した。製造化合物Y4-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルベンゾイルクロリド表題化合物は、製造化合物Tと同様に調製した。製造化合物Z4-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イルベンゾイルクロリド表題化合物は、製造化合物Tと同様に調製した。製造化合物AA4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルベンゾイルクロリドステップAA1:硫酸1g,5.10mmol中の4-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルベンゾニトリル170mg,0.999mmol,WO2006/067462であるPCT/GB2005/005007の57頁に記載されるように調製50,5mlを、120°Cの油浴中で4時間還流させた。冷却し、該混合物を水中に注ぎ入れ、pHをNaOHおよびNa2CO3で3~4に調整した。白色の沈殿物が形成した。酢酸エチルで抽出し、排水し、表題化合物を得た170mg,0.899mmol,収率90。1HNMRδ818789ステップAA2:表題化合物は、製造化合物Tと同様に調製した。製造化合物AB4-2-オキソピロリジン-1-イルベンゾイルクロリドDCM5ml中の4-2-オキソピロリジン-1-イル安息香酸19.94mg,0.097mmolの懸濁液に、シュウ酸クロリドDCMで2M溶液,0.058mL,0.117mmolおよび2滴のDMFを加えた。生じた混合物を室温で1時間攪拌し、続いて減圧中で濃縮した。該残渣オフホワイト色の固形物をさらに精製することなく後の反応に使用した。製造化合物AC:4-6-アミノ-3,5-ジクロロピリジン-2-イルピペラジン-1-イル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルメタノンステップAC1:MeOH9.5ml中の3-ヒドロキシペンタンジニトリル2555mg,23.20mmol、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート4322mg,23.20mmolおよび塩化銅I150mg,1.515mmolの混合物を、密封した管の中にて160°Cで1.5時間加熱した。MeOHで希釈し、セライトに通して濾過して、CuClを除去した。濾液を濃縮し、残渣を、DCM、続いて3EtOAC/DCMを用いてシリコンゲルカラムで精製して、白色の固形物であるtert-ブチル4,4’-ピリジン-2,6-ジイルジピペラジン-1-カルボキシレートを得た2.5g,5.59mmol,24.07の収率。10EtOAc/DCMで流動して、tert-ブチル4-6-アミノピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレートを油状物として得た1.8g,6.47mmol,収率27.9。1HNMRδ767621619349331149ステップAC2:四塩化炭素10mL/CH2Cl25.00mL中のtert-ブチル4-6-アミノピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレート320mg,1.150mmolおよびNCS307mg,2.299mmolの混合物を、40°Cで2時間還流させた。DCM、続いてDCM中の2EtOAcを用いてシリコンゲルカラム上で精製して、tert-ブチル4-6-アミノ-3,5-ジクロロピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレートを得た110mg,0.305mmol,収率26.5。1HNMRδ739471353321147ステップAC3:tert-ブチル4-6-アミノ-3,5-ジクロロピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレート110mg,0.305mmolを、50TFA/DCMで1時間処理し、続いて排水し、真空中で乾燥させて、3,5-ジクロロ-6-ピペラジン-1-イルピリジン-2-アミンを得た110mg,0.305mmol。1HNMRδ751351331ステップAC4:DCM2mL中の3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸71.0mg,0.305mmol,製造化合物A、3,5-ジクロロ-6-ピペラジン-1-イルピリジン-2-アミン110mg,0.305mmol、EDC76mg,0.396mmolおよびDMAP112mg,0.914mmolの混合物を、室温で3時間攪拌した。HPLCで精製して、表題化合物を得た91mg,0.193mmol,白色の固形物,収率63.3。1HNMRδ758746743706699380378323272256製造化合物AD:4-5-アミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルピペラジン-1-イル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルメタノンステップAD1:トルエン45mL中のtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート5.47g,29.4mmol、tert-ブチル5-ブロモ-2-メチルフェニルカルバメート2.8g,9.78mmol、ジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン0.233g,0.489mmol、ジアセトキシパラジウム0.066g,0.294mmolおよび反応剤Reactant59.56g,29.4mmolCs2CO3の混合物を、100~110°Cで2日間加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄した。EtOAcを除去し、残渣を、DCM、次いでEtOAc/DCM2を用いてカラムで精製して、tert-ブチル4-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルフェニルピペラジン-1-カルボキシレートを得た2.5g,6.39mmol,収率65.3,白色の固形物。1HNMRδ757700655631356309215152148ステップAD2:DCM2mL中のtert-ブチル4-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルフェニルピペラジン-1-カルボキシレート100mg,0.255mmolおよびNCS37.5mg,0.281mmolの混合物を終夜攪拌した。HPLCで精製して、tert-ブチル4-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルピペラジン-1-カルボキシレート,TFAを得た100mg,0.185mmol,収率72.5。1HNMRδ765713632359299216152148ステップAD3:tert-ブチル4-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-クロロ-4-メチルフェニルピペラジン-1-カルボキシレート,TFA100mg,0.185mmolを50TFA/DCMで1時間処理した。溶媒を除去し、残渣を減圧中で乾燥させた。ステップAD4:表題化合物は、ステップAD3からの生成物を4-クロロ-2-ニトロ-5-ピペラジン-1-イルアニリンに置き換えて、製造化合物Lと同様に調製した。1HNMRδ825750741713701694666377374320285249237215製造化合物AE4-5-アミノ-2-ブロモ-4-メチルフェニルピペラジン-1-イル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルメタノンステップAD2においてNBSをNCSに置き換えて、製造化合物ADと同様に調製した。1HNMRδ844747740735698694676374372320283246236216製造化合物AF4-6-アミノ-3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルメタノンステップAF1:5,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン-2-アミン40mg,0.192mmol,[MicheliFCugolaADonatiDMissioAPecuniosoAReggianiATarziaGBioorgMedChem199752129]に記載されるように調製およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート43.0mg,0.231mmolの混合物に、CH2Cl25ml、続いてDIEA0.050mL,0.288mmolを加えた。反応混合液を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。1HNMRδppm830364371357150ステップAF2:t-ブチル4-6-アミノ-3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレート0.192mmolを、ジクロロメタン2ml中の50TFAで処理した。該反応混合液を室温で1/2時間攪拌した。該溶媒を蒸発させ、残渣を真空ポンプで乾燥させて、5-クロロ-3-ニトロ-6-ピペラジン-1-イルピリジン-2-アミン,TFA塩を得た。LCMS-PhenomenexLunaC183.0x50mmS10,2.0分にわたる0~100Bのグラジエント,1分の保持時間,A=10アセトニトリル/90水/0.1TFA,B=90アセトニトリル/10水/0.1TFA。流速:4ml/分。保持時間:0.630分,me25802ステップAF3:DMF2ml中の5-クロロ-3-ニトロ-6-ピペラジン-1-イルピリジン-2-アミン,TFA0.192mmolの溶液に、DIEA0.134mL,0.768mmol、3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸44.8mg,0.192mmolおよびHATU73.0mg,0.192mmolを加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。反応混合液を分取HPLCで精製して、69mg3ステップで73.7の表題化合物を得た。1HNMRδppm825758752739708706697379372355316298255製造化合物AG4-アミノ-2-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-5-ニトロベンゾニトリルステップAG1:エタノール1.25ml中の2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゾニトリル2g,10.86mmol,[OhmoriJSakamotoSetalJMedChem199437467475]に記載されるように調製の混合物に、アンモニア6.25mL,10.86mmolを室温で加えた。該混合物を終夜攪拌した。濾過して、沈殿物を収集し、w/H2Oで洗浄した3x。該固形物を減圧中で24時間乾燥させて、1.9gの4-アミノ-2-フルオロ-5-ニトロベンゾニトリルを得て1.8g,9.44mmol,収率87、さらに精製することなく次の反応で使用した。1HNMRδ855682me1821ステップAG2:DMF3ml中の4-アミノ-2-フルオロ-5-ニトロベンゾニトリル132mg,0.730mmolおよびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート136mg,0.730mmolの溶液に、トリエチルアミン0.102mL,0.730mmolを加えた。該混合物をマイクロ波リアクター中にて80°Cで50分間加熱し、室温に冷まし、分取HPLCで精製して、tert-ブチル4-5-アミノ-2-シアノ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボキシレート120mg,0.328mmol,収率44.9を得た。1HNMRδ842645365361328325151me3483ステップAG3:4-アミノ-5-ニトロ-2-ピペラジン-1-イルベンゾニトリルは、t-ブチル4-5-アミノ-2-シアノ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボキシレートをt-ブチル4-6-アミノ-3-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレートに置き換えて、製造化合物AFのステップAF2と同様に調製した。ステップAG4:表題化合物は、4-アミノ-5-ニトロ-2-ピペラジン-1-イルベンゾニトリルを5-クロロ-3-ニトロ-6-ピペラジン-1-イルピリジン-2-アミンに置き換えて、製造化合物AFのステップAF3と同様に調製した。1HNMRδ838757752717711627380337325319253me4631製造化合物AHN-4-クロロ-2-ニトロ-5-ピペラジン-1-イルフェニル-4-メチルスルホンアミドベンズアミドステップAH1:N-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-メチルスルホンアミドベンズアミドは、実施例化合物50に記載されるように調製した。1HNMRδ1156856829799759745752736719711702383334315313259ステップAH2:N-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-メチルスルホンアミドベンズアミドは、実施例化合物117に記載されるように三臭化ホウ素で処理した。粗生成物140mgを、DCM4.0mL中の0.8Mトリフルオロ酢酸で室温にて終夜処理した。溶媒を減圧中で蒸発させ、該生成物を分取HPLC0.1TFAMeOH/H2Oで精製して、53mg収率55の表題化合物を得た。H1NMRδ857836798741348353342348308製造化合物AItert-ブチル4-5-アミノ-4-ブロモ-2-クロロフェニルピペラジン-1-カルボキシレートDCM4.5mL中の2-ブロモ-4-クロロ-5-ピペラジン-1-イルアニリン,3TFA128mg,0.202mmol,製造化合物NのステップN2に記載されるように調製およびDIEA0.106mL,0.607mmolの溶液に、二炭酸-ジ-tert-ブチル0.047mL,0.202mmolを加えた。該溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して10エーテル/DCM,Rf0.6、55mgを得た収率70。1HNMRδ740641405354363288298149製造化合物AJtert-ブチル4-クロロカルボニルフェニルカルバメート表題化合物は、製造化合物ABと同様に調製した。製造化合物AK4-2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イルベンゾイルクロリド表題化合物は、製造化合物ABと同様に調製した。製造化合物AL4-2-オキソオキサゾリジン-3-イルベンゾイルクロリド表題化合物は、製造化合物ABと同様に調製した。製造化合物AM4-ジメチルカルバモイルベンゾイルクロリドステップAM1:THF5ml中の4-メトキシカルボニル安息香酸100mg,0.555mmolの溶液に、HATU211mg,0.555mmol、ジメチルアミン0.278mL,0.555mmolおよびトリエチルアミン0.077mL,0.555mmolを室温で加えた。該混合物を室温で4時間攪拌した。蒸発させて溶媒を除去した。該残渣をEtOAc10ml中に溶解させ、w/水3x、食塩水で洗浄した。乾燥させNa2SO4、蒸発させて、4-ジメチルカルバモイル安息香酸メチル100mg,0.458mmol,収率83を固形物として得た。1HNMRδ810755394313299me2081ステップAM2:MeOH4ml中の4-ジメチルカルバモイル安息香酸メチル100mg,0.483mmol,上記製造からの粗生成物の溶液に、LiOH1mL,3.00mmolを加えた。該混合物を室温で1.5時間攪拌した。蒸発させて溶媒を除去した。残渣を水3ml中に溶解させ、w/6MHClでpH=3まで中和し、w/EtOAcで抽出した3x。有機層を合わせて、乾燥させNa2SO4、蒸発させて、4-ジメチルカルバモイル安息香酸64mg,0.315mmol,収率65.2を固形物として得て、次の反応に直接使用した。ステップAM3:表題化合物は、製造化合物ABと同様に、ステップAM2の生成物から調製した。製造化合物AN4-2-オキソイミダゾリジン-1-イルベンゾイルクロリド表題化合物は、製造化合物ABと同様に調製した。製造化合物AO4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イルベンゾイルクロリド表題化合物は、製造化合物Tと同様に調製した。製造化合物AP4-2-オキソピペリジン-1-イルベンゾイルクロリド表題化合物は、製造化合物ABと同様に調製した。実施例化合物1N-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-メトキシベンズアミドDCE1mL中の4-5-アミノ-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルメタノン16mg,0.034mmol,製造化合物L、4-メトキシベンゾイルクロリド12mg,0.068mmol、DMAP6mg,0.034mmolおよびBEMP19mg,0.068mmolの混合物を、80°Cで3時間加熱した。室温に冷まし、該混合物をピペリジン0.3mlで1時間処理し、減圧中で濃縮した。HPLCで精製して、表題化合物15.7mg,0.025mmol,収率74.9を得た。1HNMRδ1154859828796759750713704391383382353327318259HPLCMSmz606Rt174分実施例化合物2~40実施例化合物2~40は、適当な酸クロリド製造化合物を4-メトキシベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物1と同様に合成した。実施例化合物43~46実施例化合物43~46は、製造化合物AFを製造化合物Lに、適当な酸クロリド製造化合物を4-メトキシベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物1と同様に合成した。実施例化合物47N-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-2-オキソピロリジン-1-イルベンズアミドアセトニトリル3ml中の4-5-アミノ-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イル3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルメタノン製造化合物L,27mg,0.046mmolおよび4-2-オキソピロリジン-1-イル安息香酸18.91mg,0.092mmolの溶液に、トリクロロホスフィン12.66mg,0.092mmolを加えた。生じた混合物をマイクロ波リアクター中にて150°Cで50分間加熱した。室温に冷まし、水でクエンチし、蒸発させて溶媒を除去した。残渣をEtOAc中に入れ、w/EtOAcで抽出した3x。有機層を合わせて、乾燥させ、蒸発させ、分取HPLCで精製して、N-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-2-オキソピロリジン-1-イルベンズアミド,TFA7.8mg,9.58μmol,20.80の収率を得た。1HNMRδ1159860831804781794761751714704398384335321276260231223HPLCMSmz659Rt342分実施例化合物48N-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-ピロリジン-1-イルベンズアミド実施例化合物48は、4-ピロリジン-1-イル安息香酸を4-2-オキソピロリジン-1-イル安息香酸に置き換えて、実施例化合物47と同様に調製した。HPLCMSmz645Rt212分実施例化合物49N-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-2,5-ジオキソピロリジン-1-イルベンズアミド実施例化合物49は、4-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル安息香酸を4-2-オキソピロリジン-1-イル安息香酸に置き換えて、実施例化合物47と同様に合成した。HPLCMSmz673Rt171分実施例化合物50N-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-メチルスルホンアミドベンズアミド実施例化合物50は、4-メチルスルホンアミド安息香酸を4-2-オキソピロリジン-1-イル安息香酸に置き換えて、実施例化合物47と同様に合成した。HPLCMSmz669Rt187分実施例化合物51~68実施例化合物51~68は、適当なアミン製造化合物を製造化合物Lに、適当な酸クロリド製造化合物を4-メトキシベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物1と同様に合成した。実施例化合物69N-2,4-ジクロロ-5-4-5-フルオロメチル-3-2-メトキシフェニルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イルフェニル-4-ジメチルアミノベンズアミド実施例化合物69は、製造化合物Qを製造化合物Lに、および4-N,N-ジメチルアミノベンゾイルクロリドを4-メトキシベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物1と同様に合成した。HPLCMSmz626Rt202分実施例化合物70N-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-ジメチルアミノベンズアミドDMF2ml中のN-4-クロロ-2-ニトロ-5-ピペラジン-1-イルフェニル-4-ジメチルアミノベンズアミド,2TFA製造化合物D,35mg,0.055mmolの溶液に、3-2-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸製造化合物O,15.44mg,0.066mmol、HATU25.3mg,0.066mmol、続いてDIEA0.048mL,0.277mmolを加えた。該反応物を室温で10分間攪拌した。分取HPLCで精製して、14mg33の表題化合物を得た。HPLCMSmz618Rt298分実施例化合物71~76実施例化合物71~76は、適当なヘテロ環製造化合物を製造化合物Dに置き換えて、実施例70化合物と同様に調製した。実施例化合物77N-4-クロロ-5-4-5-メチル-3-ナフタレン-1-イルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-メトキシベンズアミドステップ77A4-5-アミノ-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イル5-メチル-3-ナフタレン-1-イルイソオキサゾール-4-イルメタノンDCM5mL/DMF3mL中の3-1-ナフチル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸394mg,1.558mmol、4-クロロ-2-ニトロ-5-ピペラジン-1-イルアニリン400mg,1.558mmol,[ElAbadelahMMNazerMZElAbadlaNSAwadallahAMAsianJournalofChemistry19991114631468]に記載されるように調製、EDC448mg,2.337mmolおよびDMAP571mg,4.67mmolの混合物を終夜攪拌した。ステップ77B実施例化合物77は、ステップ77Aからの生成物を製造化合物Lに置き換えて、実施例化合物1と同様に調製した。HPLCMSmz626Rt222分実施例化合物78N-4-クロロ-5-4-5-メチル-3-ナフタレン-1-イルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニルチアゾール-2-カルボキサミド実施例化合物78は、ステップ77Bにおいてチアゾール-2-カルボニルクロリドをp-メトキシルベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物77と同様に合成した。HPLCMSmz603Rt216分実施例化合物79N-4-クロロ-5-4-3-4-フルオロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-ジメチルアミノベンズアミドステップ79A4-5-アミノ-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-イル3-4-フルオロフェニル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルメタノンステップ79Aは、3-4-フルオロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸を3-1-ナフチル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸に置き換えて、ステップ77Aと同様に行った。ステップ79B実施例化合物79は、ステップ79Aからの生成物を製造化合物Lに、4-N,N-ジメチルアミノベンゾイルクロリドをp-メトキシベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物1と同様に合成した。HPLCMSmz629Rt182分実施例化合物80~83実施例化合物80~83は、適当なヘテロ環製造化合物を3-4-フルオロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸に、適当な市販品の酸クロリド化合物を4-N,N-ジメチルアミノベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物79と同様に合成した。実施例化合物84N-4-クロロ-5-4-4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-2-オキソピロリジン-1-イルベンズアミドステップ84AN-4-クロロ-2-ニトロ-5-ピペラジン-1-イルフェニル-4-2-オキソピロリジン-1-イルベンズアミドN-4-クロロ-2-ニトロ-5-ピペラジン-1-イルフェニル-4-2-オキソピロリジン-1-イルベンズアミドは、製造化合物ABを4-N,N-ジメチルアミノベンゾイルクロリドに置き換えて、製造化合物Oと同様に調製した。ステップ84B表題化合物は、製造化合物Jを製造化合物Dに置き換えて、実施例化合物70と同様に調製した。HPLCMSmz660Rt324分実施例化合物85~99実施例化合物85~99は、ステップ84Aにおいて、適当な酸クロリド製造化合物を製造化合物ABに置き換えて、実施例化合物84と同様に調製した。実施例化合物98N-4-クロロ-5-4-4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-ジメチルアミノメチルベンズアミドステップ98Atert-ブチル4-2-クロロ-5-4-ジメチルアミノメチルベンズアミド-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボキシレートアセトニトリル2mL中のtert-ブチル4-5-アミノ-2-クロロ-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボキシレート100mg,0.280mmol、4-クロロメチルベンゾイルクロリド106mg,0.561mmol、BEMP154mg,0.561mmolおよびDMAP34mg,0.28mmolの混合物を80°Cで終夜加熱した。冷却し、0.5mlの水中のジメチルアミン40で2時間処理した。HPLCで精製して、tert-ブチル4-2-クロロ-5-4-ジメチルアミノメチルベンズアミド-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボキシレート94mg,0.165mmolを得た。ステップ98BN-4-クロロ-2-ニトロ-5-ピペラジン-1-イルフェニル-4-ジメチルアミノメチルベンズアミドtert-ブチル4-2-クロロ-5-4-ジメチルアミノメチルベンズアミド-4-ニトロフェニルピペラジン-1-カルボキシレートをTFA/DCM50中で1時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を減圧中で終夜乾燥させた。ステップ98CNMP2mL中の4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸44.7mg,0.192mmol、N-4-クロロ-2-ニトロ-5-ピペラジン-1-イルフェニル-4-ジメチルアミノメチルベンズアミド85mg,0.160mmol、HATU79mg,0.208mmolおよびDMAP78mg,0.639mmolの混合物を3時間攪拌した。HPLCで精製し、続いてシリカカラムで精製して、表題化合物28mg,0.041mmolを得た。1HNMRδ1162857831806781769743713701428420394383325283268HPLCMSmz633Rt152分実施例化合物994-アゼチジン-1-イルメチル-N-4-クロロ-5-4-4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニルベンズアミド表題化合物は、ステップ98Aにおいてアゼチジンをジメチルアミンに置き換えて、実施例化合物98と同様に合成した。HPLCMSmz645Rt136分実施例化合物100~106実施例化合物100~106は、適当な酸クロリド製造化合物を製造化合物ABに、適当なヘテロ環製造化合物を製造化合物Jに置き換えて、実施例化合物84と同様に調製した。実施例化合物107N-2,4-ジクロロ-5-4-3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イルフェニル-4-ジメチルアミノベンズアミドステップ107A4-5-アミノ-2,4-ジクロロフェニルピペラジン-1-イル3-2-クロロフェニル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルメタノンは、ステップM5において3-2-クロロフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸を3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸に置き換えて、製造化合物Mと同様に調製した。ステップ107B表題化合物は、N,N-ジメチルアミノベンゾイルクロリドをp-メトキシベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物1と同様に調製した。1HNMRδ789759763746758687374340309293258243HPLCMSmz612Rt212分実施例化合物108N-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-ジメチルアミノメチルベンズアミドDCE1mL中の製造化合物L20mg,0.042mmol、4-クロロメチルベンゾイルクロリド16mg,0.084mmol、BEMP23mg,0.084mmolおよびDMAP5.2mg,0.042mmolの混合物を4時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、ジメチルアミン0.3mL,水中で50で処理し、3時間攪拌した。HPLCで精製して、表題化合物をそのTFA塩20.6mg,0.027mmol,収率64.4として得た。1HNMRδ826825812774754716704445382380331315291255HPLCMSmz634Rt139分実施例化合物109N-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-メチルアミノメチルベンズアミド表題化合物は、メチルアミンをジメチルアミンに置き換えて、実施例化合物108と同様に調製した。HPLCMSmz619Rt133分実施例化合物1104-アゼチジン-1-イル-N-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-3-フルオロベンズアミドDCE1mL中の製造化合物L12mg,0.025mmol、3,4-ジフルオロベンゾイルクロリド22.45mg,0.127mmol、BEMP34.9mg,0.127mmolおよびDMAP3.11mg,0.025mmolの混合物を3時間加熱した。反応混合液を冷まし、アゼチジン72.6mg,1.271mmolで終夜処理した。HPLCで精製して、表題化合物をそのTFA塩として得た4.5mg,5.78μmol,22.73収率。1HNMRδ1147856828761750713703647417383382335327317259245HPLCMSmz649Rt226分実施例化合物111N-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-ジメチルアミノ-3-フルオロベンズアミド表題化合物は、ジメチルアミンをアゼチジンに置き換えて、実施例化合物110と同様に調製した。HPLCMSmz637Rt218分実施例化合物112N-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-ジメチルアミノ-2,5-ジフルオロベンズアミド表題化合物は、3,4,6-トリフルオロベンゾイルクロリドを3,4-ジフルオロベンゾイルクロリドに、ジメチルアミンをアゼチジンに置き換えて、実施例化合物110と同様に調製した。HPLCMSmz655Rt225分実施例化合物113N-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-2,5-ジフルオロ-4-メチルアミノベンズアミド表題化合物は、メチルアミンをジメチルアミンに置き換えて、実施例化合物112と同様に調製した。HPLCMSmz641Rt217分実施例化合物114N-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-2,5-ジフルオロ-4-ピロリジン-1-イルベンズアミド表題化合物は、ピロリジンをジメチルアミンに置き換えて、実施例化合物112と同様に調製した。HPLCMSmz681Rt237分実施例化合物115N-4-クロロ-2-ホルミル-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イルフェニル-4-ジメチルアミノベンズアミドステップ115A2-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチル1.26gを、製造化合物MのステップM1に記載されるようにBocで保護して、0.86gの4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ安息香酸メチルを得た。1HNMRδ1032872785714392154ステップ115Bトルエン4mL中の4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ安息香酸メチル0.62g,1.878mmol、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート0.350g,1.878mmol、ジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン0.045g,0.094mmolおよび炭酸セシウム1.835g,5.63mmolの混合物中にて窒素で10分間泡立て、続いてジアセトキシパラジウム0.013g,0.056mmolを加えた。反応混合液を110°Cで2時間攪拌した。反応混合液を室温に冷ました。水および酢酸エチル30mL/30mLを加えた。二層を分液漏斗で分離した。水層を30mLの酢酸エチルで1回より多く抽出した。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して1EtOAc/DCM,Rf0.44、0.56g収率69のtert-ブチル4-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メトキシカルボニルフェニルピペラジン-1-カルボキシレートを得た。1HNMRδ1048801787646386357336153149ステップ115C-78°CでDCM4mL中のtert-ブチル4-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メトキシカルボニルフェニルピペラジン-1-カルボキシレート360mg,0.827mmolの溶液に、TFA0.064mL,0.827mmolを加えた。反応混合液を0°Cに温め、続いてNCS110mg,0.827mmolおよびMeOH2.000mLを加えた。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して2EtOAc/DCM,Rf0.50、150mg収率77のtert-ブチル4-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニルピペラジン-1-カルボキシレートを得た。1HNMRδ1031818798390361314153149ステップ115DDCM0.4mL中のtert-ブチル4-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニルピペラジン-1-カルボキシレート130mg,0.277mmolおよびTFA0.4mL,5.19mmolの溶液を、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧中で蒸発させて、89mgの2-アミノ-5-クロロ-4-ピペラジン-1-イル安息香酸メチルを得た。HPLC/MSにより、MS270が示された。ステップ115E3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸および2-アミノ-5-クロロ-4-ピペラジン-1-イル安息香酸メチルTFA塩を、製造化合物Mに記載の条件下でカップリングさせて、2-アミノ-5-クロロ-4-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル安息香酸メチルを得た。1HNMRδ782760747713697601385384380325299258242ステップ115FDCE1.5mL中の2-アミノ-5-クロロ-4-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル安息香酸メチル27.5mg,0.057mmol、4-ジメチルアミノベンゾイルクロリド52.1mg,0.284mmol、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン0.693mg,5.67μmolおよび2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン78mg,0.284mmolの反応混合液を80°Cで6時間攪拌した。該生成物を分取HPLCで精製して0.1TFAMeOH/H2O、25mg収率49の5-クロロ-2-4-ジメチルアミノベンズアミド-4-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル安息香酸メチルを得た。1HNMRδ1206853805799759753746715699395384382328315259ステップ115G室温でMeOH1mLおよびTHF3mL中の5-クロロ-2-4-ジメチルアミノベンズアミド-4-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル安息香酸メチル108mg,0.171mmolの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム32.3mg,0.854mmolを加えた。生じた反応混合物を40°Cで2時間攪拌した。該生成物を分取HPLCで精製してCH3CN/H2O-10nM酢酸アンモニウム、90mg収率81のN-4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イルフェニル-4-ジメチルアミノベンズアミドを得た。1HNMRδ939803784758752745714711699674471382377323297307257246ステップ115HDCM1.2mL中のN-4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イルフェニル-4-ジメチルアミノベンズアミド60mg,0.099mmolの溶液を、8mLバイアル内のPCC300mg,0.278mmolに加えた。反応混合液を室温で40分間攪拌した。塩基性アルミナ上のPCCを濾過により除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してEtOAc/DCM,20グラジエント~40,Rf0.66、11.0mgの表題化合物を得た。1HNMRδ1200977858797761756752745715699677383380326317309259HPLCMSmz602Rt207分実施例化合物116E-N-4-クロロ-2-ヒドロキシイミノメチル-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イルフェニル-4-ジメチルアミノベンズアミドDMF1.2mL、MeOH0.240mLおよびDCM0.240mL中のN-4-クロロ-2-ホルミル-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イルフェニル-4-ジメチルアミノベンズアミド実施例化合物115,7.7mg,0.013mmol、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.8mg,0.026mmolおよびトリエチルアミン3.6μL,0.026mmolの反応混合液を室温で終夜攪拌した。該生成物を分取HPLCで精製して10mMNH4OAcAcCN/H2O、2.7mgの表題化合物を得た。1HNMRδ1146848831787758755744718710681375303HPLCMSmz617Rt198分実施例化合物117N-4-クロロ-5-4-3-2-ヒドロキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-ジメチルアミノベンズアミド-78°Cで7mLのDCM中のN-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-ジメチルアミノベンズアミド実施例化合物14,50mg,0.081mmolに、0.24mLのDCM中の1.0M三臭化ホウ素を加えた。該溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧中で蒸発させ、該生成物を分取HPLCで精製してアセトニトリル/水,10mMNH4OAc、42mgの表題化合物を得た。1HNMRδ1152870830790745733715707704695688407400338312299257HPLCMSmz605Rt229分実施例化合物118N-4-クロロ-5-4-3-2-エトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-ジメチルアミノベンズアミド0°CでTHF2mL中のN-4-クロロ-5-4-3-2-ヒドロキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-ジメチルアミノベンズアミド実施例化合物117,17mg,0.028mmol、エタノール2.461μL,0.042mmolおよびトリ-n-ブチルホスフィン10.40μL,0.042mmolの溶液に、DIAD8.19μL,0.042mmolを加えた。該反応混合液を0°Cで3分間、続いて室温で終夜攪拌した。該溶媒を減圧中で蒸発させた。該生成物を分取HPLCで精製して0.1TFA,MeOH/H2O、6mgの表題化合物を得た。1HNMRδ1148861827790758743714698678379325312310260247HPLCMSmz633Rt294分実施例化合物119N-5-4-3-2-ブトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-4-クロロ-2-ニトロフェニル-4-ジメチルアミノベンズアミド表題化合物は、n-ブタノールをエタノールに置き換えて、実施例化合物118と同様に合成した。HPLCMSmz647Rt314分実施例化合物120N-4-クロロ-5-4-4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ブロモフェニル-4-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルベンズアミドステップ120AN-4-クロロ-2-ブロモ-5-ピペラジン-1-イルフェニル-4-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルベンズアミドN-4-クロロ-2-ブロモ-5-ピペラジン-1-イルフェニル-4-1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イルベンズアミドは、製造化合物AIをステップO1からの生成物に、製造化合物Wを4-N,N-ジメチルアミノベンゾイルクロリドに置き換えて、製造化合物Oと同様に調製した。ステップ120B表題化合物は、製造化合物Jを製造化合物Dに置き換えて、実施例化合物70と同様に調製した。HPLCMSmz730Rt175分実施例化合物121N-2-ブロモ-4-クロロ-5-4-4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボニルピペラジン-1-イルフェニル-4-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルベンズアミド表題化合物は、ステップ120Aにおいて製造化合物Yを製造化合物Wに置き換えて、実施例化合物120と同様に調製した。HPLCMSmz678Rt177分実施例化合物122N-4-シアノ-5-4-4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-2-オキソピロリジン-1-イルベンズアミドステップ122AN-4-シアノ-2-ニトロ-5-ピペラジン-1-イルフェニル-4-2-オキソピロリジン-1-イルベンズアミドN-4-シアノ-2-ニトロ-5-ピペラジン-1-イルフェニル-4-2-オキソピロリジン-1-イルベンズアミドは、製造化合物AGのステップAG2からの生成物をステップO1からの生成物に、製造化合物ABをN,N-ジメチルベンゾイルクロリドに置き換えて、製造化合物Oと同様に調製した。ステップ122B表題化合物は、製造化合物Jを製造化合物Dに置き換えて、実施例化合物70と同様に調製した。HPLCMSmz651Rt293分実施例化合物123~124実施例化合物123~124は、4-N,N-ジメチルアミノベンゾイルクロリドを製造化合物ABに、適当なヘテロ環製造化合物を製造化合物Jに置き換えて、実施例化合物122と同様に調製した。実施例化合物125N-4-クロロ-5-4-3-2-メトキシフェニル-5-メチルイソキサゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ビニルフェニル-4-ジメチルアミノベンズアミド表題化合物は、製造化合物Sを製造化合物Oに、4-N,N-ジメチルアミノベンゾイルクロリドを4-メトキシベンゾイルクロリドに置き換えて、実施例化合物1と同様に合成した。HPLCMSmz600Rt188分実施例化合物126N-4-クロロ-5-4-3-2-クロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-メチルスルホンアミドベンズアミド表題化合物は、製造化合物AHを製造化合物Oに、製造化合物Eを製造化合物Dに置き換えて、実施例化合物70と同様に調製した。HPLCMSmz670Rt176分実施例化合物127N-4-クロロ-5-4-4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニル-4-メチルスルホンアミドベンズアミド表題化合物は、製造化合物Jを製造化合物Eに置き換えて、実施例化合物126と同様に調製した。HPLCMSmz669Rt182分実施例化合物128N-4-クロロ-5-4-4-2-メトキシフェニル-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボニルピペラジン-1-イル-2-ニトロフェニルチアゾール-2-カルボキサミド表題化合物は、ステップ84Aにおいてチアゾール-2-カルボニルクロリドを製造化合物ABに置き換えて、実施例化合物84と同様に調製した。HPLCMSmz583Rt191分材料および方法細胞およびウイルスメイディンダービーイヌ腎臓MDCK細胞およびインフルエンザA/WSN/33は、ATCCから入手した。インフルエンザA/ソロモン諸島SolomonIslands/3/06およびインフルエンザA/ブリスバン/10/2007は、CDCから入手した。化合物100xの最終試験濃度の試験化合物は、3回のステップでDMSO中にて順次希釈した。1μlの希釈化合物を96ウェルプレートの各ウェルに加えた。抗ウイルスアッセイ抗ウイルスアッセイについて、MDCK細胞を1mlあたり4.5x105細胞でアッセイ培地ペニシリン/ストレプトマイシンと、0.125BAウシアルブミンおよび1μg/mlTPCKで処理したトリプシンを含有するMEM中に再懸濁させた。ウイルスを1細胞あたり0.001プラーク形成単位plaqueformingunitの最終感染多重度MOIで加え、100μlを96ウェルプレート1μlの化合物/ウェルの各ウェルに加えた。細胞毒性アッセイについては、細胞のみをアッセイプレートに加えた。感染48時間後、阻害剤の存在中でのウイルスの複製は、クエンチ基質の2’-4-メチルウンベリフェリルmethylunbelliferyl-α-D-N-アセチルノイラミン酸MUNANAの活性を介したウイルスのノイラミニダーゼNA活性を測定することによって調べた。5x基質溶液を加えて、100μMMUNANA、50mMMES、2mMCaCl2および0.25NP-40の最終濃度を得た。37°Cで30分間インキュベートし、プレートを360nmの励起および460nmの発光で蛍光プレートリーダー装置にて読み取った。細胞毒性は、処理した細胞のクリスタルバイオレット染色により確認した。細胞をPBSで1回洗浄し、20メタノール中の0.5クリスタルバイオレットで20分間染色し、水で洗浄し、空気乾燥させた。50μlのメタノールを各ウェルに加えて、クリスタルバイオレットを溶解させ、50μlのPBSを加え、吸光度を540nMで読み取った。文献ChenJDengYM2009InfluenzavirusantigenicvariationhostantibodyproductionandnewapproachtocontrolepidemicVirolJMar13630DeydeVMSheuTGTrujilloAAOkomoAdhiamboMGartenRKlimovAIGubarevaLV2010Detectionofmolecularmarkersofdrugresistancein2009pandemicinfluenzaAvirusesbypyrosequencingAntimicrobAgentsChemotherMar54110210MosconaA2009GlobaltransmissionofoseltamivirresistantinfluenzaNEnglJMedMar53609536SoepandiPZBurhanEMangunnegoroHNawasAAditamaTYPartakusumaLIsbaniahFMalikSBenamoreRBairdJKTaylorWR2010ClinicalcourseofH5N1avianinfluenzainpatientsatthePersahabatanHospitalJakartaIndonesia20052008Chest092644ZimmerSMBurkeDS2009HistoricalperspectiveEmergenceofinfluenzaAvirusesNEnglJMedJul1636127985活性の表1表の意味:=EC50<10μM;=EC50<1μM;=EC50<0.1μM活性の表2表の意味:=EC50<10μM;=EC50<1μM;=EC50<0.1μM前記説明は、単なる例示であって、決して、本発明の範囲または基本原理を限定するものと理解されるべきではない。実際、本は明細書に示され、記載される発明に加えて、本発明の様々な改変は、下記の実施例および上記の説明から当業者にとって明らかである。このような改変はまた、特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとされる。"