"ヒトAxlに結合する単離された抗体であって、ヒトAxlに600pM以下の親和性で結合し、1nM以下の親和性でマウスAxlに結合する抗体。Axl受容体の下方制御を促進し、及び/又は構成的Axl活性化を阻害する、請求項1に記載の抗体。抗体が、次の配列番号111を含むか、本質的に配列番号111からなるか又は配列番号111からなるポリペプチドに結合する、請求項1から2の何れか一項に記載の抗体。モノクローナル抗体である、請求項1から3の何れか一項に記載の抗体。全長IgG1抗体である、請求項1から4の何れか一項に記載の抗体。ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、又はAxlに結合する抗体断片である、請求項1から5の何れか一項に記載の抗体。aX1がS又はT;X2がL,F又はV;X3がS,T,又はR;X4がG又はS;X5がS,H,T又はI;X6がW又はG;X7がI又はLであるGFX1X2X3X4X5X6X7Hを含むHVR-H1配列番号112、bX1がG又はA;X2がW又はG;X3がN,S,A又はP;X4がY,A又はV;X5がR,G,又はS;X6がGR又はS;X7がY,S,H又はY;X8がA,T,又はPであるX1X2IX3PX4X5X6X7X8YYADSVKGを含むHVR-H2配列番号113;cX1がE又はW;X2がY又はR;X3がS,N又はP;X4がG,D,又はL;X5がW又はS;X6がG,R,A,又はS;X7がG又はS;X8がS又は欠失;X9がS,Y又は欠失;X10がV,I又は欠失;X11がG又は欠失;X12がY又は欠失;X13がA,E又は欠失であるARX1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13MDYを含むHVR-H3配列番号114;dX1がD,I又はS;X2がV又はI;X3がS,G又はR;X4がT,I,N又はR;X5がA又はS;X6がV又はLであるRASQX1X2X3X4X5X6Aを含むHVR-L1配列番号115;eX1がS,A,又はV;X2がF,N又はS;X3がY又はAであるX1ASX2LX3Sを含むHVR-L2配列番号116;及びfX1がS又はA;X2がY,K又はN;X3がT,S,Y,M,R又はA;X4がT,N,S,又はF;X5がP又はR;X6がP,Y,S又はLであるQQX1X2X3X4X5X6Tを含むHVR-L3配列番号117、を含む請求項1から6の何れか一項に記載の抗体。aX1がT又はS,X2がF又はL,X3がT又はS,X4がH,S又はTであるGFX1X2X3GX4WIHを含むHVR-H1配列番号118;bX1がS,N又はA;X2がG,R又はS;X3がG又はR;X4がS,Y又はH;X5がT,A又はPであるGWIX1PYX2X3X4X5YYADSVKGを含むHVR-H2配列番号119;cX1がS,N又はP;X2がG又はD;X3がG,R,又はA;X4がG又はS;X5がS又はY;X6がV又はI;X7がA又はEであるAREYX1X2WX3X4SX5X6GYX7MDYを含むHVR-H3配列番号120;及びX1がT,S又はY;X2がT,N,S又はF;X3がP又はR;X4がP,Y又はSであるQQSYX1X2X3X4Tを含むHVR-L3配列番号121を含む請求項1から7の何れか一項に記載の抗体。a配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、b配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及びc配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む、請求項1から8の何れか一項に記載の抗体。a配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む、請求項1から9の何れか一項に記載の抗体。a配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、請求項1から10の何れか一項に記載の抗体。図3A-B、4、5、又は6に示された重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインフレームワーク配列を更に含む、請求項1から11の何れか一項に記載の抗体。a配列番号103のアミノ酸配列に対して少なくとも95の配列同一性を有するVH配列;b配列番号104のアミノ酸配列に対して少なくとも95の配列同一性を有するVL配列;又はcaのVH配列とbのVL配列を含む、請求項1から12の何れか一項に記載の抗体。配列番号103のVH配列、及び/又は配列番号104のVL配列を含む、請求項13に記載の抗体。請求項1から14の何れか一項に記載の抗体をコードする単離された核酸。請求項15に記載の核酸を含む宿主細胞。請求項16の記載の宿主細胞を、抗体が産生されるように培養することを含む、抗体を産生する方法。宿主細胞から抗体を回収することを更に含む、請求項17に記載の方法。請求項1から14の何れか一項に記載の抗体と細胞傷害性薬物を含むイムノコンジュゲート。請求項1から14の何れか一項に記載の抗体と薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤。付加的治療薬を更に含む請求項20に記載の薬学的製剤。付加的治療薬が、VEGFアンタゴニスト、EGFRアンタゴニスト、及び化学療法剤から選択される、請求項21に記載の薬学的製剤。医薬としての使用のための、請求項1から14の何れかに記載の抗体。癌、免疫不全、心血管障害、血栓症、又は糖尿病の治療に使用される、請求項1から14の何れか一項に記載の抗体。細胞増殖阻害、Axl下方制御促進、転移阻害、及び/又は血管新生阻害における使用のための、請求項1から14の何れか一項に記載の抗体。医薬の製造における、請求項1から14の何れか一項に記載の抗体の使用。医薬が、免疫不全、心血管障害、血栓症又は糖尿病を治療するためである、請求項26の記載の使用。医薬が、細胞増殖の阻害、血管新生の阻害、Axl下方制御の促進、及び/又は転移の阻害のためである、請求項26に記載の使用。請求項1から14の何れか一項に記載の抗体の有効量を個体に投与することを含む、癌を有する個体を治療する方法。個体へ治療薬を投与することを更に含む、請求項29に記載の方法。付加的治療薬が、VEGFアンタゴニスト、EGFRアンタゴニスト、及び化学療法剤からなる群から選択される、請求項30の記載の方法。請求項1から14の何れか一項に記載の抗体の有効量を個体に投与することを含む、免疫不全、心血管障害、血栓症又は糖尿病を有する個体を治療する方法。血管新生を阻害し、細胞の増殖を抑制し、Axl受容体の下方制御を促進し、又は転移を阻害するために、請求項1から14の何れか一項に記載の抗体の有効量を個体に投与することを含む、個体において、血管新生を阻害し、細胞増殖を阻害し、Axl受容体の下方制御を促進し又は転移を抑制する方法。構成的Axlを阻害するために、請求項1から14の何れか一項に記載の抗体の有効量を個体に投与することを含む、構成的Axl活性化を阻害する方法。本発明の実施態様の詳細な記述I.定義本明細書における目的のためのアクセプターヒトフレームワークとは、下記に定義されるように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークから得られる軽鎖可変ドメインVLフレームワーク又は重鎖可変ドメインVHフレームワークのアミノ酸配列を含有するフレームワークである。ヒト免疫グロブリンのフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来するアクセプターヒトフレームワークは、その同一のアミノ酸配列を含んでもよく、又はそれはアミノ酸配列の変化を含み得る。幾つかの実施態様において、アミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、又は2以下である。幾つかの実施態様において、VLアクセプターヒトフレームワークは、Vはヒト免疫グロブリンのフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列に、配列が同一である。親和性とは、分子例えば、抗体の単一結合部位とその結合パートナー例えば、抗原との間の非共有結合相互作用の総和の強度を指す。本明細書で使用する場合、特に断らない限り、結合親和性は、結合対例えば、抗体と抗原のメンバー間の1:1の相互作用を反映している本質的な結合親和性を指す。そのパートナーYに対する分子Xの親和性は、一般的に解離定数Kdで表すことができる。親和性は、本明細書に記載したものを含む、当技術分野で知られている一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例示であって典型的な実施態様は、以下で説明される。親和性成熟抗体とは、その改変を有していない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性に改良を生じせしめる、その一又は複数の超可変領域HVRにおいて一又は複数の改変を持つものである。血管新生障害は、非腫瘍性状態及び腫瘍性状態の両方を含む、血管新生の任意の調節不全を指す。腫瘍性状態としては、限定されないが、以下に記載のものを含む例えば癌を参照。非腫瘍性疾患には、限定するものではないが、望ましくない又は異常な肥大、関節炎、慢性関節リウマチRA、乾癬、乾癬の斑、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化、アテローム動脈硬化性斑、未熟児の網膜症を含む糖尿病性及び他の増殖性の網膜症、水晶体後繊維増殖、血管新生緑内障、年齢関連性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植片血管新生、角膜移植片拒絶、網膜/脈絡叢血管新生、虹彩ルベオーシスの血管新生、眼性新生血管疾患、脈管再狭窄、動静脈奇形AVM、髄膜腫、血管腫、血管線維腫、甲状腺の過形成グレーブズ病を含む、角膜及び他の組織移植、慢性炎症、肺炎症、急性肺損傷/ARDS、敗血症、原発性肺高血圧症、悪性の肺滲出、大脳浮腫例えば、急性脳卒中/非開放性頭部損傷/外傷と関連している、滑液炎症、RAのパンヌス形成、筋炎骨化、高親和性骨形成、骨関節炎OA、抵抗性腹水、多嚢胞性卵巣の疾患、子宮内膜症、液体性疾患の第3の間隔膵炎、コンパートメント症候群、熱傷、腸疾患、子宮類線維腫、早産、慢性炎症、例えばIBDクローン病および潰瘍性大腸炎、腎臓同種異系移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、ネフローゼ症候群、望ましくない又は異常な組織塊成長癌以外、血友病関節、肥大した瘢痕、体毛成長の抑制、OslerWeber症候群、化膿性肉芽腫水晶体後繊維増殖、強皮症、トラコーマ、脈管粘着力、関節滑膜炎、皮膚炎、子癇前症、腹水、心嚢貯留液例えば心外膜炎と関連しているものおよび胸水が含まれる。抗血管新生薬は、血管の発達をブロックするか又はある程度妨げる化合物を指す。抗血管新生剤は、例えば、血管新生の促進に関与する成長因子又は成長因子受容体に結合する小分子または抗体であってもよい。一実施態様において、抗血管新生薬は、ベバシズマブアバスチンなどの血管内皮増殖因子VEGFに結合する抗体である。用語抗Axl抗体及びAxlに結合する抗体は、抗体が、Axlを標的とし、診断薬剤及び/又は治療的薬剤として有用であるように、十分な親和性でAxlに結合することができる抗体を指す。一実施態様において、抗Axl抗体の、無関係な、非Axlタンパク質への結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイRIAによって測定される場合、抗体のAxlへの結合の約10未満である。所定の実施態様において、Axlへ結合する抗体は、解離定数Kdが、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nM例えば、10-8M未満、例えば、10-8Mから10-13M、例えば、10-9Mから10-13M.所定の実施態様において、抗Axl抗体は、異なる種由来のAxl間で保存されているAxlのエピトープに結合する。用語抗体は最も広い意味で用いられ、様々な抗体構造を包含し、限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体例えば二重特異性抗体、及び、所望の抗原結合活性を示す限り、抗体断片を含む。抗体断片は、インタクトな抗体が結合する抗原を結合するインタクトな抗体の一部を含むインタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、限定されないが、Fv、Fab、Fab’、Fab’-SHは、Fab’2、ダイアボディ、直鎖状抗体、単鎖抗体分子例えばscFv、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体を含む。参照抗体として同一のエピトープに結合する抗体とは、競合アッセイにおいて50以上、参照抗体のその抗原への結合をブロックする抗体、逆に競合アッセイにおいて50以上、その抗体のその抗原への結合をブロックするその参照抗体を指す。典型的な競合アッセイが、本明細書において提供される。特に断らない限り、本明細書で使用する用語Axlは、霊長類例えばヒト及びげっ歯類例えば、マウス、ラットなどの哺乳動物を含む任意の脊椎動物由来の任意の天然型Axlを指す。その用語は、完全長、未処理のAxl並びに細胞内でのプロセシングから生じた任意の形態のAxlを含む。その用語はまた、天然に存在するAxlの変異体、例えば、スプライス変異体又は対立遺伝子変異体を包含する。典型的なヒトAxlのアミノ酸配列が図12に示される。Axlの活性化とはAxl受容体の、活性化、又はリン酸化を指す。一般に、Axl活性化はシグナル伝達を生じる例えば、Axl受容体の細胞内キナーゼドメインにより、Axl又は基質ポリペプチドのチロシン残基のリン酸化を引き起こす。Axl活性化は、AxlリガンドGas6の、目的のAxl受容体への結合により媒介されうる。AxlのGas6への結合は、Axlのキナーゼドメインを活性化する場合があり、それによって、Axlのチロシン残基のリン酸化及び/又は付加的基質ポリペプチドのチロシン残基のリン酸化を生じる。用語癌及び癌性は、無秩序な細胞成長細胞増殖を典型的に特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を記述する。癌の例には、限定されないが、癌腫、リンパ腫例えば、ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病を含む。そのような癌のより具体的な例は、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺がん、肺腺癌、肺扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化器癌、膵臓癌、神経膠腫を含む、子宮頚癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、白血病、及びその他のリンパ増殖性疾患、及び様々な型の頭頸部癌を包含する。用語細胞増殖性障害及び増殖性疾患は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を言う。一実施態様において、細胞増殖性疾患は癌である。化学療法剤は、癌の治療に有用な化合物を指す。化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロホスファミド;スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン;アジリジン類、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ;アルトレトアミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチローロメラミンを含むエチレンイミン類及びメチラメラミン類;アセトゲニン特にブラタシン及びブラタシノン;デルタ9テトラヒドロカナビノールドロナビノール、MARINOL登録商標;βラパチョーネ;ラパコール;コルヒチン;ベツリン酸;カンプトセシン合成アナログトポテカンHYCAMTIN登録商標、CPT-11イリノテカン、CAMPTOSAR登録商標を含む、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン及び9アミノカンプトテシン;ブリオスタチン;カリスタチン;CC1065そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む;ポドフィロトキシン;ポドフィリン酸;テニポシド;クリプトフィシン特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8;ドラスタチン;ドゥオカルマイシン合成アナログ、KW2189及びCB1TM1を含む;エロイテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチン;スポンギスタチン;クロランブシル、クロロナファジン、チョロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロスレアス;抗生物質、例えばエネジイン抗生物質、特にカリケアマイシンγ1I及びカリケアマイシンωI1例えばNicolaouetalAgnewChemIntlEdEngl33183186参照;CDP323、経口α-4インテグリン阻害剤;ダイネマイシンAを含むダイネマイシン;エスペラマイシン;並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエネジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6ジアゾ5オキソLノルロイシン、ドキソルビシンADRIAMYCIN、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、2ピロリノドキソルビシン、ドキソルビシンHClリポソーム注射剤DOXIL登録商標、リポソームドキソルビシンTLCD99MYOCET登録商標、ペグ化リポソームドキソルビシンCAELYX登録商標、及びデオキシドキソルビシンを含む、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン、マイトマイシンCのようなマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ゲムシタビン、テガフル、カペシタビン、エポチロン、及び5フルオロウラシル;葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリンアナログ、例えばフルダラビン、6メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、6アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン;アンドロゲン類、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸リプレニッシャー、例えばフロリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルフォルニチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシン及びアンサマイトシン類のようなメイタンシノイド類;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;2エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK多糖類複合体;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テニュアゾン酸;トリアジコン;222トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン、ロリジンA及びアングイジン;ウレタン;ビンデシン、FILDESIN;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド;チオテパ;タキソイド、例えばパクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤、及びドキセタキセル;クロランブシル;6チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;プラチナ剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン例えばELOXATIN登録商標及びカルボプラチン;ビンカ類でチューブリン重合の微小管形成を阻害するもの、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、FILDESIN、及びビノレルビン;エトポシド;イホスファミド;ミトキサントロン;ロイコボビン;ノバントロン;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;イバンドロナート;トポイソメラーゼ阻害薬RFS2000;ジフルオロメチロールニチン;レチノイン酸などのレチノイド、例えば、ベキサロテン;ビスホスホネート、例えばクロドロネート又はOSTAC、エチドロン酸、NE58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネート、アレンドロネート、パミドロン酸、チルドロン酸、又はリセドロン酸;トロキサシタビン;アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に結びつくシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばPKCα、Raf、及びHRas、及び上皮増殖因子受容体;THERATOPEワクチン及び遺伝子治療ワクチン等のワクチン、例えばALLOVECTINワクチン、LEUVECTINワクチン、及びVAXIDワクチン;トポイソメラーゼ1阻害薬;rmRH;BAY439006;SU11248、Pfizer;ペリフォシン、COX2阻害剤、プロテオゾーム阻害剤;ボルテゾミブ;CCI779;チピファルニブ;オラフィニブ、ABT510;BCL2阻害剤、例えばオブリメルセンナトリウム;ピクサントロン;EGFR阻害剤以下の定義を参照;チロシンキナーゼ阻害剤;セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、例えばラパマイシンシロリムス、RAPAMUNE;ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファーニブSCH6636,SARASARTM;及び上述したものの何れかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体:並びに上記のうち2以上の組合せ、例えば、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニソロンの併用療法の略称であるCHOP;及び5-FU及びロイコボリンとオキサリプラチンを組合せた治療法の略称であるFOLFOXが含まれる。ここで定義された化学療法剤には、癌の増殖を促進しうるホルモンの作用を調節、低減、遮断、又は阻害するように働く抗ホルモン剤又は内分泌治療剤が含まれる。それらはそれ自体がホルモンであってもよく、限定するものではないが、混合アゴニスト/アンタゴニストプロファイルを持つ抗エストロゲン、例えばタモキシフェンNOLVADEX、4ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェンFARESTON、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェンEVISTA、トリオキシフェン、ケオキシフェン、及びSERM3などの選択的なエストロゲン受容体調節因子;アゴニスト特性を有さない純粋な抗エストロゲン類、例えばフルベストラント、及びEM800二量体化をブロックし、DNA結合を阻害し、ER代謝回転を増加させ、及び/又はERレベルを抑制しうる;アロマターゼインヒビター、例えば、ホルメスタン及びエキセメスタンなどのステロイド系アロマターゼインヒビター、及びアナストロゾール、レトロゾール及びアミノグルテチミドなどの非ステロイド性アロマターゼインヒビター、及びボロゾール、メゲストロールアセテート、ファドロゾール及び4イミダゾールを含む他のアロマターゼインヒビター;黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、例えばロイプロリド及びELIGARD、ゴセレリン、ブセレリン、及びトリプトレリン;性ステロイド、例えばプロゲスチン、例えばメゲストロールアセテート及びメドロキシプロゲステロンアセテート、エストロゲン、例えばジエチルスチルベストロール及びプレマリン、及びアンドロゲン/レチノイド、例えばフルオキシメステロン、全てのトランスレチオニン酸及びフェンレチニド;オナプリストン;抗プロゲステロン;エストロゲン受容体下方制御因子;抗アンドロゲン類、例えばフルタミド、ニルタミド及びビカルタミド;及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体;並びに、上記のうちの2以上の組合せを含む。用語キメラ抗体は、重鎖及び/又は軽鎖の一部分が特定の起源又は種から由来し、一方重鎖及び/又は軽鎖の残りが異なる起源又は種から由来する抗体を指す。抗体のクラスは、その重鎖が保有する定常ドメイン又は定常領域のタイプを指す。抗体の5つの主要なクラスがあり:IgA、IgD、IgE、IgG及びIgM、及びこれらのいくつかは、さらにサブクラスアイソタイプ、例えば、IgG1、IgG2に、IgG3、IgG4、IGA1、及びIgA2に分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。本明細書中で用いる恒常的なる用語は、例えば受容体型キナーゼ活性に用いられると、リガンド又は他の活性化分子の存在に依存しない受容体の恒常的なシグナル伝達活性を指す。受容体の性質によって、すべての活性が恒常的であってもよいし、受容体の活性が他の分子例えばリガンドの結合によってさらに活性化されてもよい。受容体の活性化を引き起こす細胞の現象は当業者に周知である。例えば、活性化には、例えば二量体化、三量体化など高次の受容体複合体への多量体化が含まれる。複合体は、単一種のタンパク質、すなわちホモ複合体を含んでよい。あるいは、複合体は、少なくとも2の異なるタンパク質種、すなわちヘテロ複合体を含んでよい。例えば、複合体形成は、細胞の表面上の受容体の正常型又は変異型の過剰発現によって生じうる。また、複合体形成は、受容体内の特定の突然変異又は複数の突然変異によって生じうる。用語細胞分裂阻害剤とは、インビトロ又はインビボの何れかにおいて、細胞の増殖を停止する化合物又は組成物を指す。従って、細胞分裂阻害剤は、S期の細胞の割合を有意に減少させるものであってもよい。細胞分裂阻害剤の更なる例は、G0/G1停止又はM期停止を誘導することによって、細胞周期の進行を遮断する薬剤を含む。ヒト化抗Her2抗体のトラスツズマブハーセプチン登録商標はG0/G1停止を誘導する細胞分裂阻害剤の例である。古典的なM期ブロッカーには、ビンカビンクリスチン及びビンブラスチン、タキサン、及び例えばドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンなどのトポイソメラーゼII阻害剤が含まれる。例えばDNAアルキル化剤、例えばタモキシフェン、プレドニソン、ダカーバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキセート、5フルオロウラシル、及びaraCがS期停止へ波及する。更なる情報は、Murakami等により細胞分裂周期の調節、オンコジーン、及び抗新生物薬Cellcycleregulationoncogeneandantineoplasticdrugsと題された、癌の分子的基礎TheMolecularBasisofCancer、Mendelsohn及びIsrael編、第一章WBSaundersPhiladelphia1995、特に13頁に見出すことができる。タキサンパクリタキセル及びドセタキセルは、両方ともイチイの木から由来した抗癌剤である。ヨーロッパイチイに由来するドセタキセルタキソテール登録商標、Rhone-PoulencRorerは、パクリタキセルの半合成アナログタキソール登録商標、Bristol-MyersSquibbである。パクリタキセル及びドセタキセルはチューブリン二量体からの微小管の集合を促進し、脱重合を防止することにより微小管を安定化させ、それは細胞の有糸分裂の阻害をもたらす。本明細書で用いられる細胞傷害性薬物という用語は、細胞の機能を阻害又は阻止し及び/又は細胞破壊を生ずる物質を指す。細胞傷害性薬物は、限定されないが、放射性同位体例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及びLuの放射性同位体:化学療法剤又は薬物例えば、メトトレキセート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイドビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンC、クロラムブシル、ダウノルビシンまたは他の挿入剤、成長阻害剤、酵素及びその断片、例えば核酸分解酵素など、抗生物質、小分子毒素などの毒素、又は細菌、真菌、植物又は動物由来の酵素活性毒素それらの断片及び/又はその変異体を含む、及び以下に開示される様々な抗腫瘍剤又は抗癌剤を包含する。エフェクター機能とは、抗体のアイソタイプにより変わる、抗体のFc領域に起因する生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、C1q結合及び補体依存性細胞傷害CDC;Fc受容体結合;抗体依存性細胞媒介性細胞障害ADCC;貪食、細胞表面受容体例えば、B細胞受容体のダウンレギュレーション、及びB細胞の活性化を含む。薬剤、例えば、薬学的製剤の有効量とは、所望の治療的又予防的結果を達成するために必要な用量及び期間での、有効な量を指す。用語Fc領域は、定常領域の少なくとも一部を含む、免疫グロブリン重鎖のC末端領域を定義するために使用される。その用語は、天然配列Fc領域と変異体Fc領域を含む。一実施態様において、ヒトIgG重鎖Fc領域はCys226又はPro230から重鎖のカルボキシル末端まで伸長する。しかし、Fc領域のC末端リジンLys447は存在しているか、存在していない場合がある。本明細書に明記されていない限り、Fc領域又は定常領域内のアミノ酸残基の番号付けは、KabatetalSequencesofProteinsofImmunologicalInterest5thEdPublicHealthServiceNationalInstitutesofHealthBethesdaMD1991に記載されるように、EUインデックスとも呼ばれるEU番号付けシステムに従う。フレームワーク又はFRは、超可変領域HVR残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのFRは、一般的に4つのFRのドメイン、FR1、FR2、FR3、及びFR4からなる。従って、HVR及びFR配列は一般にVH又はVLの以下の配列に現れる:FR1-H1L1-FR2-H2L2-FR3-H3L3-FR4。用語完全長抗体、インタクトな抗体及び全抗体は、本明細書中で互換的に使用され、天然型抗体構造と実質的に類似の構造を有するか、又は本明細書で定義されるFc領域を含む重鎖を有する抗体を指す。用語宿主細胞、宿主細胞株及び宿主細胞培養は互換的に使用され、外因性の核酸が導入された細胞を指し、そのような細胞の子孫を含める。宿主細胞は、形質転換体及び形質転換された細胞を含み、継代の数に関係なく、それに由来する一次形質転換細胞及び子孫が含まれる。子孫は親細胞と核酸含量が完全に同一ではないかもしれないが、突然変異が含まれる場合がある。最初に形質転換された細胞においてスクリーニングまたは選択されたものと同じ機能又は生物活性を有する変異型子孫が本明細書において含まれる。ヒト抗体は、ヒト又はヒト細胞により産生されるか、又はヒト抗体のレパートリー又は他のヒト抗体をコードする配列を利用した非ヒト起源に由来する抗体のそれに対応するアミノ酸配列を有するものである。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。ヒトコンセンサスフレームワークとは、ヒト免疫グロブリンVL又はVHフレームワーク配列の選択において最も一般的に存在するアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般的には、ヒト免疫グロブリンVL又はVH配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからのものである。一般的には、配列のサブグループは、KabatetalSequencesofProteinsofImmunologicalInterest第5版NIHPublication913242BethesdaMD第13巻にあるサブグループである。一実施態様において、VLについて、サブグループは上掲のKabatらにあるサブグループカッパIである。一実施態様において、VHについて、サブグループは上掲のKabatらにあるサブグループIIIである。ヒト化抗体は、非ヒトHVR由来のアミノ酸残基、及びヒトFR由来アミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。所定の実施態様において、ヒト化抗体は、少なくとも一つ、典型的には2つの可変ドメインの全てを実質的に含み、HVR例えば、CDRの全て又は実質的に全てが、非ヒト抗体のものに対応し、全てまたは実質的にFRの全てが、ヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は、任意で、ヒト抗体由来の抗体定常領域の少なくとも一部を含んでもよい。抗体のヒト化型、例えば、非ヒト抗体は、ヒト化を遂げた抗体を指す。本明細書で使用される用語超可変領域又はHVRは、配列が超可変であるか、及び/又は構造的に定義されたループ超可変ループを形成する抗体可変ドメインの各領域を指す。一般的に、天然型4鎖抗体は、VHH1、H2、H3に3つ、及びVLL1、L2、L3に3つの6つのHVRSを含む。HVRは、一般的に超可変ループ由来及び/又は相補性決定領域CDR由来のアミノ酸残基を含み、後者は、最高の配列可変性であり、及び/又は抗原認識に関与している。典型的な超可変ループはアミノ酸残基26-32L1、50-52L2、91-96L3、26-32H1、53-55H2、及び96-101H3で生じる。。典型的なCDRCDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2、及びCDR-H3は、アミノ酸残基L1の24-34、L2の50-56、L3の89-97、H1の31-35B、H2の50-65、及びH3の95-102に生じる。VHのCDR1の例外を除いて、CDRは一般的に超可変ループを形成するアミノ酸残基を含む。CDRは、抗原に接触する残基である特異性決定残基又はSDRを含む。SDRは、略称abbreviated-CDR、又はa-CDRと呼ばれる、CDRの領域内に含まれている。典型的なa-CDRa-CDR-L1、a-CDR-L2、a-CDR-L3、a-CDR-H1、a-CDR-H2、及びa-CDR-H3は、アミノ酸残基L1の31-34、L2の50-55、L3の89-96、H1の31-35B、H2の50-58、及びH3の95-102に生じる。AlmagroandFranssonFrontBiosci1316191633を参照のこと特に断らない限り、可変ドメイン内のHVR残基及び他の残基例えば、FR残基は、上掲のKabatらに従い、本明細書において番号が付けられる。イムノコンジュゲートは、1つ以上の異種分子にコンジュゲートした抗体であり、限定されないが、細胞傷害性薬物を含む。個体又は被検体は、哺乳動物である。哺乳動物は、限定されないが、家畜動物例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ウマ、霊長類例えば、ヒト、サルなどの非ヒト霊長類、ウサギ、げっ歯類例えば、マウス及びラットを含む。所定の実施態様において、個体又は被検体はヒトである。細胞の成長及び増殖の阻害は、細胞の成長及び増殖を少なくとも、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、又は100減少させることを意味し、かつ細胞死を誘導することを含む。単離された抗体は、その自然環境の成分から分離されたものである。幾つかの実施態様において、抗体は、例えば、電気泳動例えば、SDS-PAGE、等電点電気泳動IEF、キャピラリー電気泳動又はクロマトグラフィー例えば、イオン交換又は逆相HPLCにより決定されるように、95以上または99の純度に精製される。抗体純度の評価法の総説としては、例えばFlatmanetalJChromatogrB8487987を参照のこと。単離された核酸は、その自然環境の成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、核酸分子を通常含む細胞に含まれる核酸分子を含むが、しかし、その核酸分子は、染色体外又はその自然の染色体上の位置とは異なる染色体位置に存在している。抗Axl抗体をコードする単離された核酸は、抗体の重鎖及び軽鎖又はその断片をコードする一つ以上の核酸分子を指し、単一のベクター又は別個のベクター内のそのような核酸分子、及び宿主細胞の一以上の位置に存在するそのような核酸分子を含む。本明細書中で用いるリガンド非依存性なる用語は、例えば受容体シグナル伝達活性に用いられる場合、リガンドの存在に依存しないシグナル伝達活性を指す。リガンド非依存的なキナーゼ活性を有する受容体は、キナーゼ活性の他の活性化を起こすために、その受容体へのリガンドの結合を必ずしも妨げるわけでない。本明細書で使用される用語モノクローナル抗体とは、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を意味し、すなわち、例えば、天然に生じる変異を含み、又はモノクローナル抗体製剤の製造時に発生し、一般的に少量で存在している変異体などの、可能性のある変異体抗体を除き、集団を構成する個々の抗体は同一であり、及び/又は同じエピトープに結合する。異なる決定基エピトープに対する異なる抗体を一般的に含む、ポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。従って、修飾語モノクローナルは、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、限定されないが、ハイブリドーマ法、組換えDNA法、ファージディスプレイ法、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含むトランスジェニック動物を利用する方法を含む様々な技術によって作成され、モノクローナル抗体を作製するためのそのような方法及び他の例示的な方法は、本明細書に記載されている。ネイキッド抗体とは、異種の部分例えば、細胞傷害性部分又は放射性標識にコンジュゲートしていない抗体を指す。ネイキッド抗体は薬学的製剤中に存在してもよい。天然型抗体は、天然に生じる様々な構造をとる免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然型IgG抗体は、ジスルフィド結合している2つの同一の軽鎖と2つの同一の重鎖から成る約150,000ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。N末端からC末端に、各重鎖は、可変重鎖ドメイン又は重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域VHを有し、3つの定常ドメインCH1、CH2およびCH3が続く。同様に、N末端からC末端に、各軽鎖は、可変軽鎖ドメイン又は軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域VLを有し、定常軽鎖CLドメインが続く。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパκとラムダλと呼ばれる、2つのタイプのいずれかに割り当てることができる。用語パッケージ挿入物は、効能、用法、用量、投与、併用療法、禁忌についての情報、及び/又はそのような治療用製品の使用に関する警告を含む、治療用製品の商用パッケージに慣習的に含まれている指示書を指すために使用される。参照ポリペプチド配列に関するパーセントアミノ酸配列同一性は、配列を整列させ、最大のパーセント配列同一性を得るために必要ならば間隙を導入した後、如何なる保存的置換も配列同一性の一部と考えないとした、参照ポリペプチドのアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセントとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当業者の技量の範囲にある種々の方法、例えばBLAST、BLAST2、ALIGN、又はMegalignDNASTARソフトウェアのような公に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用することにより達成可能である。当業者であれば、比較される配列の完全長に対して最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列をアラインするための適切なパラメータを決定することができる。しかし、ここでの目的のためには、アミノ酸配列同一性の値は、配列比較コンピュータプログラムALIGN2を使用することによって生成される。ALIGN2配列比較コンピュータプログラムはジェネンテック社によって作製され、ソースコードは米国著作権庁、ワシントンD.C.,20559に使用者用書類とともに提出され、米国著作権登録番号TXU510087の下で登録されている。ALIGN2もまた、ジェネンテック社、サウスサンフランシスコ、カリフォルニアから公的に入手可能であり、又はそのソースコードからコンパイルすることができる。ALIGN2プログラムは、デジタルUNIXのV4.0Dを含む、UNIXオペレーティングシステム上での使用のためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ALIGN2プログラムによって設定され変動しない。アミノ酸配列比較にALIGN-2が用いられる状況では、与えられたアミノ酸配列Aの、与えられたアミノ酸配列Bとの、又はそれに対するアミノ酸配列同一性或いは、与えられたアミノ酸配列Bと、又はそれに対して所定のアミノ酸配列同一性を持つ又は含む与えられたアミノ酸配列Aと言うこともできるは次のように計算される:分率X/Yの100倍ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN-2により、AとBのそのプログラムのアラインメントにおいて同一と一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対するアミノ酸配列同一性は、BのAに対するアミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用されるすべてのアミノ酸配列同一性値が、ALIGN-2コンピュータプログラムを使用し、直前の段落で説明したように、得られる。用語薬学的製剤は、その中に有効で含有される活性成分の生物学的活性を許容するような形態であって、製剤を投与する被検体にとって許容できない毒性である他の成分を含まない調製物を指す。薬学的に許容される担体は、被検体に非毒性であり、有効成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体は、限定されないが、緩衝剤、賦形剤、安定剤、又は保存剤を含む。本明細書で用いられるように、治療及び治療するtreatまたは治療しているtreatingなど文法上の変形は、治療されている個体の自然経過を変えようと試みる臨床的介入を指し、予防のために、または臨床病理の過程においてのいずれかで実行できる。治療の望ましい効果は、限定されないが、疾患の発症又は再発を予防すること、症状の緩和、疾患の直接的または間接的な病理学的帰結の縮小、転移を予防すること、疾患の進行の速度を遅らせること、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解又は予後の改善を含む。幾つかの実施態様において、本発明の抗体は、疾患の発症を遅延させるか又は疾患の進行を遅くするために使用される。本明細書で用いられる腫瘍は、悪性又は良性に関わらず、全ての新生細胞成長及び増殖、及び全ての前癌性及び癌性の細胞及び組織を意味する。癌、癌性、細胞増殖性疾患、増殖性疾患及び腫瘍という用語はここで意味するように相互排他的ではない。用語可変領域又は可変ドメインは、抗体の抗原への結合に関与する抗体の重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然型抗体の可変重鎖ドメイン及び軽鎖それぞれVHおよびVLは、4つの保存されたフレームワーク領域FRと3つの超可変領域HVRを含む各ドメインを持ち、一般的に似たような構造を有する。を参照。単一のVH又はVLドメインが、抗原結合特異性を付与するのに十分であり得る。更に、特定の抗原に結合する抗体は、相補的なVL又はVHドメインのそれぞれのライブラリーをスクリーニングするために、抗原に特異的に結合する抗体由来のVH又はVLドメインを用いて単離することができる。例えば、PortolanoetalJImmunol150880887ClarksonetalNature352624628を参照。本明細書で使用される、用語ベクターは、それがリンクされている別の核酸を伝播することができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、並びにそれが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターを含む。ある種のベクターは、それらが動作可能なようにリンクされている核酸の発現を指示することができる。このようなベクターは、本明細書では発現ベクターと言う。VHサブグループIIIコンセンサスフレームワークは、Kabatらの可変重鎖サブグループIIIのアミノ酸配列から得られたコンセンサス配列を含む。一実施態様において、VHサブグループIIIコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、以下の配列のそれぞれの少なくとも一部またはすべてを含む:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS配列番号122-H1-WVRQAPGKGLEWV配列番号123-H2-RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC配列番号124-H3-WGQGTLVTVSS配列番号125.VLサブグループIコンセンサスフレームワークは、Kabatらの可変軽鎖サブグループIのアミノ酸配列から得られたコンセンサス配列を含む。一実施態様において、VHサブグループIコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、以下の配列のそれぞれの少なくとも一部またはすべてを含む:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC配列番号126-L1-WYQQKPGKAPKLLIY配列番号127-L2-GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC配列番号128-L3-FGQGTKVEIK配列番号129。II.組成物及び方法一態様において、本発明は、様々なAxl結合剤例えば、抗体およびその断片などの同定に、部分的に基づいている。Axlは重要かつ有利な治療標的を提示し、本発明は、Axlへの薬剤の結合に基づく組成物及び方法を提供する。本発明のAxlの結合剤は、本明細書に記載のように、Axlのシグナル伝達経路の発現及び/又は活性に関連する病理的状態を標的にすることに使用するための、重要な治療薬および診断薬を提供する。所定の実施態様において、Axlに結合する抗体が提供される。本発明の抗体は、例えば、癌の診断又は治療のために、有用である。A.典型的な抗Axl抗体一態様において、本発明は、Axlに結合する単離された抗体を提供する。所定の実施態様において、抗Axl抗体は、≦550pMの親和性でヒトAxlに結合し、及び幾つかの実施態様において、≦1nMの親和性でマウスAxlに結合する。幾つかの実施態様において、抗Axl抗体は、ヒト及びマウスAxlに結合する。幾つかの実施態様において、抗Axl抗体は、細胞表面上腫瘍細胞表面などのAxl受容体発現の下方制御を誘導する。幾つかの実施態様において、細胞表面のAxlの発現は、Axl抗体処置がない場合、Axlの細胞表面発現の80未満へ減少される。幾つかの実施態様において、細胞表面のAxlの発現は、Axl抗体処置がない場合、Axlの細胞表面発現の70未満、60未満、50未満、又は40未満へ減少される。幾つかの実施態様において、細胞内例えば腫瘍細胞の全Axl発現は、Axl抗体処置がない場合、全Axl発現の80未満へ減少される。幾つかの実施態様において、全Axl発現は、Axl抗体処置がない場合、全Axl発現の70未満、60未満、50未満、又は40未満へ減少される。幾つかの実施態様において、Axl発現の下方制御が迅速に発生し、少なくとも24時間続く。幾つかの実施態様において、抗Axl抗体は構成的Axl活性を阻害する。幾つかの実施態様において、抗Axl抗体はSky又はMerと有意に交差反応しない。幾つかの実施態様において、抗Axl抗体はSky又はMerに有意には結合せず、ヒト及びマウスAxlに結合する。幾つかの実施態様において、抗Axl抗体はAxl活性を阻害する。幾つかの実施態様において、抗Axl抗体は細胞、例えばA549腫瘍細胞などの腫瘍細胞のアポトーシスを促進する。幾つかの実施態様において、抗Axl抗体はAxlに結合するAxlリガンド例えば、Gas6を阻害する。幾つかの実施態様において、抗Axl抗体はAxl下流シグナル伝達を阻害する。幾つかの実施態様において、抗Axl抗体はGas6依存性細胞増殖を阻害する。幾つかの実施態様において、抗Axl抗体は、腫瘍関連マクロファージからの炎症性サイトカインの発現を阻害する。幾つかの実施態様において、抗Axl抗体は、腫瘍間質機能を調節することによる腫瘍増殖及び/又は転移を阻害する。幾つかの実施態様において、以下のアミノ酸を含む、以下のアミノ酸から本質的に成る又は成る抗Axl抗体に結合する:MAWRCPRMGRVPLAWCLALCGWACMAPRGTQAEESPFVGNPGNITGARGLTGTLRCQLQVQGEPPEVHWLRDGQILELADSTQTQVPLGEDEQDDWIVVSQLRITSLQLSDTGQYQCLVFLGHQTFVSQPGYVG配列番号111。幾つかの実施態様において、以下のアミノ酸を含む、以下のアミノ酸から本質的に成る又は成る抗Axl抗体に結合する:ITVLPQQPRNLHLVSRQPTELEVAWTPGLSGIYPLTHCTLQAVLSDDGMGIQAGEPDPPEEPLTSQASVPPHQLRLGSLHPHTPYHIRVACTSSQGPSSWTHWL配列番号130。幾つかの実施態様において、成熟ヒトAxlアミノ酸配列のアミノ酸番号1-122を含む、本質的に成る又は成るポリペプチドに結合する。幾つかの実施態様において、成熟ヒトAxlアミノ酸配列のアミノ酸番号221-234を含む、本質的に成る又は成るポリペプチドに結合する。幾つかの実施態様において、抗Axl抗体は以下の配列と少なくとも70、80、90、95、98配列同一性又は類似性を有するアミノ酸配列に結合する:MAWRCPRMGRVPLAWCLALCGWACMAPRGTQAEESPFVGNPGNITGARGLTGTLRCQLQVQGEPPEVHWLRDGQILELADSTQTQVPLGEDEQDDWIVVSQLRITSLQLSDTGQYQCLVFLGHQTFVSQPGYVG配列番号111。幾つかの実施態様において、抗Axl抗体は以下の配列と少なくとも70、80、90、95、98配列同一性又は類似性を有するアミノ酸配列に結合する:ITVLPQQPRNLHLVSRQPTELEVAWTPGLSGIYPLTHCTLQAVLSDDGMGIQAGEPDPPEEPLTSQASVPPHQLRLGSLHPHTPYHIRVACTSSQGPSSWTHWL配列番号130。一態様において、本発明は、a配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号45のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号46のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号47のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号48のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号49のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号50のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号52のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号53のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号55のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号56のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号57のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号58のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号59のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号60のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号67のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号68のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号70のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号71のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号72のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号73のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号74のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号75のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号76のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号77のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号78のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号79のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号80のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号81のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号82のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号85のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号86のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号87のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号91のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号92のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号93のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号94のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号97のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号98のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号100のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号101のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号102のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される、少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される、少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される、少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される、少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される、少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号32のアミノ酸配列を含むHVRーH2;c配列番号33のアミノ酸配列を含むHVRーH3から選択される、少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号37のアミノ酸配列を含むHVRーH1;b配列番号38のアミノ酸配列を含むHVRーH2;c配列番号39のアミノ酸配列を含むHVRーH3から選択される、少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号43のアミノ酸配列を含むHVRーH1;b配列番号44のアミノ酸配列を含むHVRーH2;c配列番号45のアミノ酸配列を含むHVRーH3から選択される、少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号49のアミノ酸配列を含むHVRーH1;b配列番号50のアミノ酸配列を含むHVRーH2;c配列番号51のアミノ酸配列を含むHVRーH3から選択される、少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号55のアミノ酸配列を含むHVRーH1;b配列番号56のアミノ酸配列を含むHVRーH2;c配列番号57のアミノ酸配列を含むHVRーH3から選択される、少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号61のアミノ酸配列を含むHVRーH1;b配列番号62のアミノ酸配列を含むHVRーH2;c配列番号63のアミノ酸配列を含むHVRーH3から選択される、少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号67のアミノ酸配列を含むHVRーH1;b配列番号68のアミノ酸配列を含むHVRーH2;c配列番号69のアミノ酸配列を含むHVRーH3から選択される、少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号73のアミノ酸配列を含むHVRーH1;b配列番号74のアミノ酸配列を含むHVRーH2;c配列番号75のアミノ酸配列を含むHVRーH3から選択される、少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号79のアミノ酸配列を含むHVRーH1;b配列番号80のアミノ酸配列を含むHVRーH2;c配列番号81のアミノ酸配列を含むHVRーH3から選択される、少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号85のアミノ酸配列を含むHVRーH1;b配列番号86のアミノ酸配列を含むHVRーH2;c配列番号87のアミノ酸配列を含むHVRーH3から選択される、少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号91のアミノ酸配列を含むHVRーH1;b配列番号92のアミノ酸配列を含むHVRーH2;c配列番号93のアミノ酸配列を含むHVRーH3から選択される、少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含む抗Axl抗体を提供する。一態様において、本発明は、a配列番号97のアミノ酸配列を含むHVRーH1;b配列番号98のアミノ酸配列を含むHVRーH2;c配列番号99のアミノ酸配列を含むHVRーH3から選択される、少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含む抗Axl抗体を提供する。一実施態様において、抗体は、配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号45のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号57のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号75のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号81のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号87のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号93のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。その他の実施態様において、抗体は、配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-H3、及び配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、及び配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-H3、及び配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H3、及び配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H3、及び配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR-H3、及び配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR-H3、及び配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号45のアミノ酸配列を含むHVR-H3、及び配列番号48のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR-H3、及び配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号57のアミノ酸配列を含むHVR-H3、及び配列番号60のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR-H3、及び配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR-H3、及び配列番号72のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号75のアミノ酸配列を含むHVR-H3、及び配列番号78のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号81のアミノ酸配列を含むHVR-H3、及び配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号87のアミノ酸配列を含むHVR-H3、及び配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号93のアミノ酸配列を含むHVR-H3、及び配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR-H3、及び配列番号102のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。更なる実施態様において、抗体は、配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及び配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及び配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及び配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及び配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及び配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及び配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及び配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号45のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号48のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及び配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及び配列番号50のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号57のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号60のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及び配列番号56のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及び配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号72のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及び配列番号68のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号75のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号78のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及び配列番号74のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号81のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及び配列番号80のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号87のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及び配列番号86のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号93のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及び配列番号92のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR-H3、配列番号102のアミノ酸配列を含むHVR-L3、及び配列番号98のアミノ酸配列を含むHVR-H2を含む。更なる実施態様において、抗体は、a配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。更なる実施態様において、抗体は、a配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。更なる実施態様において、抗体は、a配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。更なる実施態様において、抗体は、a配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。更なる実施態様において、抗体は、a配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。更なる実施態様において、抗体は、a配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。更なる実施態様において、抗体は、a配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。更なる実施態様において、抗体は、a配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号45のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。更なる実施態様において、抗体は、a配列番号49のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号50のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。更なる実施態様において、抗体は、a配列番号55のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号56のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号57のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。更なる実施態様において、抗体は、a配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。更なる実施態様において、抗体は、a配列番号67のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号68のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。更なる実施態様において、抗体は、a配列番号73のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号74のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号75のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。更なる実施態様において、抗体は、a配列番号79のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号80のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号81のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。更なる実施態様において、抗体は、a配列番号85のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号86のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号87のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。更なる実施態様において、抗体は、a配列番号91のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号92のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号93のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。更なる実施態様において、抗体は、a配列番号97のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号98のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む。その他の態様において、本発明は、a配列番号4のアミノ酸配列を含むHVRーL1;b配列番号5のアミノ酸配列を含むHVRーL2;c配列番号6のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される、少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号10のアミノ酸配列を含むHVRーL1;b配列番号11のアミノ酸配列を含むHVRーL2;c配列番号12のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される、少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号16のアミノ酸配列を含むHVRーL1;b配列番号17のアミノ酸配列を含むHVRーL2;c配列番号18のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される、少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号22のアミノ酸配列を含むHVRーL1;b配列番号23のアミノ酸配列を含むHVRーL2;c配列番号24のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される、少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号28のアミノ酸配列を含むHVRーL1;b配列番号29のアミノ酸配列を含むHVRーL2;c配列番号30のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される、少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号34のアミノ酸配列を含むHVRーL1;b配列番号35のアミノ酸配列を含むHVRーL2;c配列番号36のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される、少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号40のアミノ酸配列を含むHVRーL1;b配列番号41のアミノ酸配列を含むHVRーL2;c配列番号42のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される、少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号46のアミノ酸配列を含むHVRーL1;b配列番号47のアミノ酸配列を含むHVRーL2;c配列番号48のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される、少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号52のアミノ酸配列を含むHVRーL1;b配列番号53のアミノ酸配列を含むHVRーL2;c配列番号54のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される、少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号58のアミノ酸配列を含むHVRーL1;b配列番号59のアミノ酸配列を含むHVRーL2;c配列番号60のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される、少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号64のアミノ酸配列を含むHVRーL1;b配列番号65のアミノ酸配列を含むHVRーL2;c配列番号66のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される、少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号70のアミノ酸配列を含むHVRーL1;b配列番号71のアミノ酸配列を含むHVRーL2;c配列番号72のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される、少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号76のアミノ酸配列を含むHVRーL1;b配列番号77のアミノ酸配列を含むHVRーL2;c配列番号78のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される、少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号82のアミノ酸配列を含むHVRーL1;b配列番号83のアミノ酸配列を含むHVRーL2;c配列番号84のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される、少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号88のアミノ酸配列を含むHVRーL1;b配列番号89のアミノ酸配列を含むHVRーL2;c配列番号90のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される、少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号94のアミノ酸配列を含むHVRーL1;b配列番号95のアミノ酸配列を含むHVRーL2;c配列番号96のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される、少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号100のアミノ酸配列を含むHVRーL1;b配列番号101のアミノ酸配列を含むHVRーL2;c配列番号102のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される、少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含む抗体を提供する。一実施態様において、抗体は、a配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、a配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、a配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、a配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、a配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、a配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、a配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、a配列番号46のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号47のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号48のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、a配列番号52のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号53のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、a配列番号58のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号59のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号60のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、a配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、a配列番号70のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号71のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号72のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、a配列番号76のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号77のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号78のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、a配列番号82のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、a配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、a配列番号94のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。一実施態様において、抗体は、a配列番号100のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号101のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号102のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む。その他の態様において、本発明の抗体は、ai配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1、ii配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びiii配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含むVHドメイン、及びbi配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-L1、ii配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含むVLドメインを含む。その他の態様において、本発明の抗体は、ai配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、ii配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びiii配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含むVHドメイン、及びbi配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-L1、ii配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含むVLドメインを含む。その他の態様において、本発明の抗体は、ai配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-H1、ii配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びiii配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含むVHドメイン、及びbi配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L1、ii配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含むVLドメインを含む。その他の態様において、本発明の抗体は、ai配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-H1、ii配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びiii配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含むVHドメイン、及びbi配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L1、ii配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含むVLドメインを含む。その他の態様において、本発明の抗体は、ai配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-H1、ii配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びiii配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含むVHドメイン、及びbi配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR-L1、ii配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含むVLドメインを含む。その他の態様において、本発明の抗体は、ai配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-H1、ii配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びiii配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含むVHドメイン、及びbi配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR-L1、ii配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含むVLドメインを含む。その他の態様において、本発明の抗体は、ai配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-H1、ii配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びiii配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含むVHドメイン、及びbi配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR-L1、ii配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含むVLドメインを含む。その他の態様において、本発明の抗体は、ai配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR-H1、ii配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びiii配列番号45のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含むVHドメイン、及びbi配列番号46のアミノ酸配列を含むHVR-L1、ii配列番号47のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号48のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含むVLドメインを含む。その他の態様において、本発明の抗体は、ai配列番号49のアミノ酸配列を含むHVR-H1、ii配列番号50のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びiii配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含むVHドメイン、及びbi配列番号52のアミノ酸配列を含むHVR-L1、ii配列番号53のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含むVLドメインを含む。その他の態様において、本発明の抗体は、ai配列番号55のアミノ酸配列を含むHVR-H1、ii配列番号56のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びiii配列番号57のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含むVHドメイン、及びbi配列番号58のアミノ酸配列を含むHVR-L1、ii配列番号59のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号60のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含むVLドメインを含む。その他の態様において、本発明の抗体は、ai配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR-H1、ii配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びiii配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含むVHドメイン、及びbi配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR-L1、ii配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含むVLドメインを含む。その他の態様において、本発明の抗体は、ai配列番号67のアミノ酸配列を含むHVR-H1、ii配列番号68のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びiii配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含むVHドメイン、及びbi配列番号70のアミノ酸配列を含むHVR-L1、ii配列番号71のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号72のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含むVLドメインを含む。その他の態様において、本発明の抗体は、ai配列番号73のアミノ酸配列を含むHVR-H1、ii配列番号74のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びiii配列番号75のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含むVHドメイン、及びbi配列番号76のアミノ酸配列を含むHVR-L1、ii配列番号77のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号78のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含むVLドメインを含む。その他の態様において、本発明の抗体は、ai配列番号79のアミノ酸配列を含むHVR-H1、ii配列番号80のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びiii配列番号81のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含むVHドメイン、及びbi配列番号82のアミノ酸配列を含むHVR-L1、ii配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含むVLドメインを含む。その他の態様において、本発明の抗体は、ai配列番号85のアミノ酸配列を含むHVR-H1、ii配列番号86のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びiii配列番号87のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含むVHドメイン、及びbi配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR-L1、ii配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含むVLドメインを含む。その他の態様において、本発明の抗体は、ai配列番号91のアミノ酸配列を含むHVR-H1、ii配列番号92のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びiii配列番号93のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含むVHドメイン、及びbi配列番号94のアミノ酸配列を含むHVR-L1、ii配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含むVLドメインを含む。その他の態様において、本発明の抗体は、ai配列番号97のアミノ酸配列を含むHVR-H1、ii配列番号98のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びiii配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも一つのVHHVR配列、少なくとも二つのVHHVR配列、又は三つ全てのVHHVR配列を含むVHドメイン、及びbi配列番号100のアミノ酸配列を含むHVR-L1、ii配列番号101のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号102のアミノ酸配列を含むHVR-L3から選択される少なくとも一つのVLHVR配列、少なくとも二つのVLHVR配列、又は三つ全てのVLHVR配列を含むVLドメインを含む。その他の態様において、本発明は、a配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号45のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号46のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号47のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号48のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号49のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号50のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号52のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号53のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号55のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号56のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号57のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号58のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号59のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号60のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号67のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号68のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号70のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号71のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号72のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号73のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号74のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号75のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号76のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号77のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号78のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号79のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号80のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号81のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号82のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号85のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号86のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号87のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号91のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号92のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号93のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号94のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗体を提供する。その他の態様において、本発明は、a配列番号97のアミノ酸配列を含むHVR-H1;b配列番号98のアミノ酸配列を含むHVR-H2;c配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR-H3;d配列番号100のアミノ酸配列を含むHVR-L1;e配列番号101のアミノ酸配列を含むHVR-L2;及びf配列番号102のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む抗体を提供する。所定の実施態様において、上記に提供されるような抗Axl抗体の任意の一以上のアミノ酸は、以下のHVRの一で置換されるか又は欠失している:-HVR-H1配列番号7において:位置2,3,4,5,6,7,8,9,及び10;-HVR-H2配列番号8において:位置1,2,4,6,7,8,9,及び10;-HVR-H3配列番号9において:位置3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,又は15;-HVR-L1配列番号10において:位置5,6,7,8,9,及び10;-HVR-L2配列番号11において:位置1,4,及び6;-HVR-L3配列番号12において:位置3,4,5,6,7,及び8.所定の実施態様において、本明細書中に提供されるように、置換は保存的置換である。所定の実施態様において、一以上の以下の置換が任意の組合わせで成される:-HVR-H1配列番号7において.S28T;L29F又はV:S30T又はR;G31S;S32H,T又はI;W33G;I34L;-HVR-H2配列番号8において:G49A;W50G;N52S,A,又はP;Y53A又はV;R54G又はS;G55S又はR;Y56S又はH;A57T又はP;-HVR-H3配列番号9において:E95W;Y96R;S97N又はP;G98D又はL;W99S;G100R,A,又はS;G100aS;S100b欠失;S100cY又は欠失;V100dI又は欠失;G100e又は欠失;Y100f又は欠失,A100gE又は欠失;-HVR-L1配列番号10において:D28I又はS;V29I;S30G又はR;T31I,N又はR;A32S;V33L;-HVR-L2配列番号11:S50A又はV;F53N又はS;Y55A;-HVR-L3配列番号12:S91A;Y92K又はN;T93S,Y,M,R,又はA;T94N,F,又はS;P95R;P96Y,S,又はL.所定の実施態様において、一以上の以下の置換が任意の組合わせで成される:-HVR-H1配列番号7において.S28T;L29F又はV:S30T;G31S;S32H,T又はI;-HVR-H2配列番号8において:N52S,又はA;R54G又はS;G55R;Y56S,又はH;A57T又はP;-HVR-H3配列番号9において:S97N又はP;G98D;G100S;-HVR-L3配列番号12において:T93S,又はY;T94N,F,又はS.上記の置換可能な全ての組み合わせは、コンセンサス配列によって包含される:-HVR-H1配列番号112:GFX1X2X3X4X5X6X7H,ここでX1はS又はT;X2はL,F又はV;X3はS,T,又はR;X4はG又はS;X5はS,H,T又はI;X6はW又はG;X7はI又はLである;-HVR-H2配列番号113において:X1X2IX3PX4X5X6X7X8YYADSVKG,ここでX1はG又はA;X2はW又はG;X3はN,S,A又はP;X4はY,A又はV;X5はR,G,又はS;X6はGR又はS;X7はY,S,H又はY;X8はA,T,又はPである;及び/又は配列番号166:X1X2IX3PX4X5X6X7X8X9X10YYADSVKG,ここでX1はG又はA;X2はW又はG;X3はN,S,A又はP;X4はY,A又はV;X5はR,G,又はS;X6はGR又はS;X7はY,S,H又はY;X8はA,T,又はP;X9は任意のアミノ酸又は欠失;X10は任意のアミノ酸又は欠失;-HVR-H3配列番号114において:ARX1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13MDY,ここでX1はE又はW;X2はY又はR;X3はS,N又はP;X4はG,D,又はL;X5はW又はS;X6はG,R,A,又はS;X7はG又はS;X8はS又は欠失;X9はS,Y又は欠失;X10はV,I又は欠失;X11はG又は欠失;X12はY又は欠失;X13はA,E又は欠失;-HVR-L1配列番号115において:RASQX1X2X3X4X5X6A,ここでX1はD,I又はS;X2はV又はI;X3はS,G又はR;X4はT,I,N又はR;X5はA又はS;X6はV又はL;-HVR-L2配列番号116において:X1ASX2LX3S,ここでX1はS,A,又はV;X2はF,N又はS;X3はY又はA;-HVR-L3配列番号117において:QQX1X2X3X4X5X6T,ここでX1はS又はA;X2はY,K又はN;X3はT,S,Y,M,R又はA;X4はT,N,S,又はF;X5はP又はR;X6はP,Y,S又はL.幾つかの実施態様において、以下のコンセンサス配列が提供される。-HVR-H1配列番号118において.GFX1X2X3GX4WIH,ここでX1はT又はS,X2はF又はL,X3はT又はS,X4はH,S又はT;-HVR-H2配列番号119において:GWIX1PYX2X3X4X5YYADSVKG,ここでX1はS,N又はA;X2はG,R又はS;X3はG又はR;X4はS,Y又はH;X5はT,A又はP;-HVR-H3配列番号120において:AREYX1X2WX3X4SX5X6GYX7MDY,ここでX1はS,N又はP;X2はG又はD;X3はG,R,又はA;X4はG又はS;X5はS又はY;X6はV又はI;X7はA又はE;-HVR-L3配列番号121において:QQSYX1X2X3X4T,ここでX1はT,S又はY;X2はT,N,S又はF;X3はP又はR;X4はP,Y又はS.その他の態様において、抗Axl抗体は、配列番号103、105、107、又は109のアミノ酸配列に対して、少なくとも90,91,92,93,94,95,96,97,98,99、又は100の配列同一性を有する重鎖可変ドメインVH配列を含む。所定の実施態様において、少なくとも90,91,92,93,94,95,96,97,98、又は99の同一性を有するVH配列は、参照配列に対して置換例えば保存的置換、挿入、又は欠失を含むが、その配列を含む抗Axl抗体は、Axlへ結合する能力を保持する。所定の実施態様において、配列番号103、105、107又は109において、合計1から10のアミノ酸が、置換、挿入及び/又は欠失している。所定の実施態様において、置換、挿入、又は欠失は、HVR外のすなわちFR内の領域で生じる。任意で、抗Axl抗体は、配列番号103、105、107又は109のVH配列を、その配列の翻訳後修飾を含み、含む。特定の実施態様において、VHは、a配列番号1、7、13、19、25、31、37、43、49、55、61、67、73、79、85、91、または97のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号2、8、14、20、26、32、38、44、50、56、62、68、74、80、86、92、または98のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号3、9、15、21、27、33、39、45、51、57、63、69、75、81、87、93または99のアミノ酸配列を含むHVR-H3、から選択される一、二、又は三のHVRを含む。特定の実施態様において、VHは、a配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR-H1、b配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及びc配列番号9のアミノ酸配列を含むHVRーH3から選択される一、二、又は三のHVRを含む。その他の態様において、配列番号104、106、108、又は110のアミノ酸配列に対して、少なくとも90,91,92,93,94,95,96,97,98,99、又は100の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインVLを含む、抗Axl抗体が提供される。所定の実施態様において、少なくとも90,91,92,93,94,95,96,97,98、又は99の同一性を有するVL配列は、参照配列に対して置換例えば保存的置換、挿入、又は欠失を含むが、その配列を含む抗Axl抗体は、PROへ結合する能力を保持する。所定の実施態様において、配列番号104、106、108又は110において、合計1から10のアミノ酸が、置換、挿入及び/又は欠失している。所定の実施態様において、置換、挿入、又は欠失は、HVR外のすなわちFR内の領域で生じる。任意で、抗Axl抗体は、配列番号104、106、108又は110のVL配列を、その配列の翻訳後修飾を含み、含む。特定の実施態様において、VLは、a配列番号4、10、16、22、28、34、40、46、52、58、64、70、76、82、88、94、または100のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号5、11、17、23、29、35、41、47、53、59、65、77、83、89、95、または101のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、78、84、90、96または102のアミノ酸配列を含むHVR-L3、から選択される一、二、又は三のHVRを含む。特定の実施態様において、VLは、a配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-L1、b配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及びc配列番号12のアミノ酸配列を含むHVRーL3から選択される一、二、又は三のHVRを含む。その他の態様において、抗体が上記に与えられた実施態様の何れかにあるようなVHを含む、抗Axl抗体が提供される。幾つかの実施態様において、抗体はVLを更に含む。一実施態様において、抗体は、配列番号103のVH配列を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号105のVH配列を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号107のVH配列を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号109のVH配列を含む。その他の態様において、抗体が上記に与えられた実施態様の何れかにあるようなVLを含む、抗Axl抗体が提供される。幾つかの実施態様において、抗体はVHを更に含む。一実施態様において、抗体は、配列番号104のVL配列を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号106のVL配列を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号108のVL配列を含む。一実施態様において、抗体は、配列番号110のVL配列を含む。その他の態様において、抗体が、上記に与えられた実施態様の何れかにあるVH、及び上記に与えられた実施態様の何れかにあるVLを含む、抗Axl抗体が提供される。一実施態様において、抗体は、配列番号103及び配列番号104のそれぞれVHとVLを、それらの配列の翻訳後修飾を含み、含む。一実施態様において、抗体は、配列番号105及び配列番号106のそれぞれVHとVLを、それらの配列の翻訳後修飾を含み、含む。一実施態様において、抗体は、配列番号107及び配列番号108のそれぞれVHとVLを、それらの配列の翻訳後修飾を含み、含む。一実施態様において、抗体は、配列番号109及び配列番号110のそれぞれVHとVLを、それらの配列の翻訳後修飾を含み、含む。本発明の抗体は、Axlへの結合活性が保持されているという条件で、任意の適切なフレームワーク可変ドメイン配列を含むことができる。例えば、幾つかの実施態様において、本発明の抗体はヒトサブグループIIIの重鎖フレームワークコンセンサス配列を含む。これらの抗体の一実施態様において、フレームワークコンセンサス配列は、位置71、73、及び/又は78に置換を含む。これらの抗体の幾つかの実施態様において、位置71はA、73はT及び/又は78はAである。一実施態様において、これらの抗体は、huMAb4D5-8ハーセプチン登録商標,Genentech,Inc.,SouthSanFrancisco,CA,USAまた、米国特許第6407213号及び第5821337号、及びLeeetalJMolBiolの中に言及されるの軽鎖可変ドメイン配列を含む。一実施態様において、抗Axl抗体は、上記実施態様の何れかにおけるHVRを含み、更に、図2、3A-B、4、5または6に示されるFR1、FR2、FR3、又はFR4配列を含むVH及び/又はVLを含む。更なる態様において、本発明は、本明細書に与えられた抗Axl抗体と同一エピトープに結合する抗体を提供する。例えば、所定の実施態様において、配列番号103のVH配列及び配列番号104のVL配列を含む抗Axl抗体と同じエピトープに結合する抗体が提供される。所定の実施態様において、配列番号107のVH配列及び配列番号108のVL配列を含む抗Axl抗体と同じエピトープに結合する抗体が提供される。所定の実施態様において、アミノ酸MAWRCPRMGRVPLAWCLALCGWACMAPRGTQAEESPFVGNPGNITGARGLTGTLRCQLQVQGEPPEVHWLRDGQILELADSTQTQVPLGEDEQDDWIVVSQLRITSLQLSDTGQYQCLVFLGHQTFVSQPGYVG配列番号111からなるAxlの断片内のエピトープに結合する抗体が提供される。所定の実施態様において、アミノ酸ITVLPQQPRNLHLVSRQPTELEVAWTPGLSGIYPLTHCTLQAVLSDDGMGIQAGEPDPPEEPLTSQASVPPHQLRLGSLHPHTPYHIRVACTSSQGPSSWTHWL配列番号130からなるAxlの断片内のエピトープに結合する抗体が提供される。更なる態様において、配列番号103のVH配列及び配列番号104のVL配列を含む抗Axl抗体と、ヒトAxlへの結合を競合する抗体が提供される。所定の実施態様において、配列番号107のVH配列及び配列番号108のVL配列を含む抗Axl抗体と、ヒトAxlへの結合を競合する抗体が提供される。本発明の更なる態様では、上記実施態様のいずれかに記載の抗Axl抗体は、キメラ、ヒト化またはヒト抗体を含むモノクローナル抗体である。一実施態様において、抗Axl抗体は、抗体フラグメント、例えば、Fv、Fab、Fab’、scFv、ダイアボディ、又はFab’2断片である。その他の態様において、抗体は、全長抗体、例えば、インタクトなIgG抗体、又は本明細書において定義された他の抗体クラス又はアイソタイプである。更なる態様にて、以下のセクション1-7で説明されるように、上記実施態様のいずれかに記載の抗Axl抗体は、単独または組み合わせにより、任意の特徴を組み込むことができる:1.抗体親和性所定の実施態様において、本明細書において与えられる抗体は、解離定数Kdが、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nM例えば、10-8M未満、例えば、10-8Mから10-13M、例えば、10-9Mから10-13M。一実施態様において、以下のアッセイにより説明されるように、Kdは、目的の抗体のFab型とその抗原を用いて実施される放射標識抗原結合アッセイRIAにより測定される。段階的な力価の非標識抗原の存在下で、最小濃度の125I-標識抗原にてFabを均衡化して、抗Fab抗体コートプレートと結合した抗原を捕獲することによって抗原に対するFabの溶液結合親和性を測定する例としてChenetalJMolBiol293865881を参照。アッセイの条件を決めるために、MICROTITER登録商標マルチウェルプレートThermoScientificを5μg/mlの捕獲抗Fab抗体CappelLabsを含む50mM炭酸ナトリウムpH9.6にて一晩コートして、その後2w/vのウシ血清アルブミンを含むPBSにて室温およそ23°Cで2~5時間、ブロックする。非吸着プレートNunc269620において、100pM又は26pMの[125I]抗原を、段階希釈した目的のFabと混合するCancerRes5745934599の抗VEGF抗体、Fab12の評価と一致する。ついで目的のFabを一晩インキュベートする;しかし、インキュベーションは平衡状態に達したことを確認するまでに長時間例えばおよそ65時間かかるかもしれない。その後、混合物を捕獲プレートに移し、室温で例えば1時間インキュベートする。そして、溶液を取り除き、プレートを0.1のポリソルベート20Tween20登録商標を含むPBSにて8回洗浄する。プレートが乾燥したら、150μl/ウェルの閃光物質MICROSCINT-20TM;Packardを加え、プレートをTOPCOUNTTMγ計測器Packardにて10分間計測する。最大結合の20か又はそれ以下濃度のFabを選択してそれぞれ競合結合測定に用いる。他の実施態様に従って、~10反応単位RUの固定した抗原CM5チップを用いて25°CのBIACORE登録商標-2000又はBIACORE登録商標-3000BIAcore,Inc.,Piscataway,NJを用いる表面プラズモン共鳴アッセイを使用してKdを測定する。簡単に言うと、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップCM5,BIACOREInc.を、提供者の指示書に従ってN-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩EDC及びN-ヒドロキシスクシニミドNHSで活性化した。抗原を10mM酢酸ナトリウムpH4.8で5μg/ml~0.2μMに希釈し、結合したタンパク質の反応単位RUがおよそ10になるように5μl/分の流速で注入する。抗原の注入後、反応しない群をブロックするために1Mのエタノールアミンを注入する。動力学的な測定のために、Fabの2倍の段階希釈0.78nMから500nMを、25°Cで、およそ25μl/分の流速で、0.05ポリソルベート20TWEEN20TM界面活性剤PBSTを含むPBSに注入した。会合及び解離のセンサーグラムを同時にフィットさせることによる単純一対一ラングミュア結合モデルsimpleone-to-oneLangmuirbindingmodelBIACORE登録商標Evaluationソフトウェアバージョン3.2を用いて、会合速度konと解離速度koffを算出した。平衡解離定数Kdをkoff/kon比として算出した。例えば、ChenetalJMolBiol293865881を参照。上記の表面プラスモン共鳴アッセイによる結合速度が106M-1s-1を上回る場合、分光計、例えば、流動停止を備えた分光光度計stop-flowequippedspectrophometerAvivInstruments又は撹拌キュベットを備えた8000シリーズSLM-AMINCOTM分光光度計ThermoSpectronicで測定される、漸増濃度の抗原の存在下にて、PBSpH7.2、25°Cの、20nMの抗抗原抗体Fab型の蛍光放出強度励起=295nm;放出=340nm、帯域通過=16nmにおける増加又は減少を測定する蛍光消光技術を用いて結合速度を測定することができる。2.抗体断片所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片は、限定されないが、Fab,Fab’,Fab’-SH,Fab’2,Fv,及びscFv断片、及び下記の他の断片を含む。所定の抗体断片の総説については、HudsonetalNatMed9129134を参照。scFv断片の総説については、例えば、PluckthuninThePharmacologyofMonoclonalAntibodiesvol113RosenburgandMooreedspp269315を参照;また、国際公開第93/16185号;及び米国特許第5571894号及び第5587458号も参照。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、かつインビボ半減期を増加させたFab及びFab’2断片の議論については、米国特許第5869046号を参照のこと。ダイアボディは2価または二重特異性であり得る2つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、欧州特許第404097号;国際公開第1993/01161号HudsonetalNatMed9129134及びHollingeretalProcNatlAcadSciUSA9064446448を参照。トリアボディ及びテトラボディもまたHudsonetalNatMed9129134に記載されている。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て又は一部、又は軽鎖可変ドメインの全て又は一部を含む抗体断片である。所定の実施態様において、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体であるDomantis,Inc.,Waltham,MA;例えば、米国特許第6248516B1号を参照。抗体断片は様々な技術で作成することができ、限定されないが、本明細書に記載するように、インタクトな抗体の分解、並びに組換え宿主細胞例えば、大腸菌やファージによる生産を含む。3.キメラ及びヒト化抗体所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。所定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4816567号、及びMorrisonetalProcNatlAcadSciUSA8168516855に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類由来の可変領域及びヒト定常領域を含む。更なる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更されたクラススイッチ抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。所定の実施態様において、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低減するために、親の非ヒト抗体の特異性と親和性を保持したまま、ヒト化されている。一般に、ヒト化抗体は、HVR、例えば、CDRまたはその一部が、非ヒト抗体から由来し、FRまたはその一部がヒト抗体配列に由来する、一以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体はまた、任意で、ヒト定常領域の少なくとも一部をも含む。所定の実施態様において、ヒト化抗体の幾つかのFR残基は、抗体特異性又は親和性を回復もしくは改善するめに、非ヒト抗体例えば、HVR残基が由来する抗体由来の対応する残基で置換されている。ヒト化抗体およびそれらの製造方法は、例えば、AlmagroandFranssonFrontBiosci1316191633に総説され、更に、RiechmannetalNature332323329QueenetalProcNat’lAcadSciUSA861002910033米国特許第5821337号,7527791号,6982321号,及び7087409号KashmirietalMethods362534PadlanMolImmunol28489498Dall’AcquaetalMethods364360及びOsbournetalMethods366168及びKlimkaetalBrJCancer83252260に記載されている。ヒト化に用いられ得るヒトフレームワーク領域は、限定されないが、ベストフィット法を用いて選択されるフレームワーク領域例えば、SimsetalJImmunol1512296;軽鎖または重鎖の可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列由来のフレームワーク領域及びPrestaetalJImmunol1512623を参照ヒト成熟体細胞変異フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系フレームワーク領域を参照及びFRライブラリスクリーニング由来のフレームワーク領域及びRosoketalJBiolChem2712261122618を参照を含む。4.ヒト抗体所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は一般的にvanDijkandvandeWinkelCurrOpinPharmacol536874及びLonbergCurrOpinImmunol20450459に記載されている。ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答して、インタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を持つ又はインタクトな抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に、免疫原を投与することにより調製することができる。このような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置換するか、又は染色体外に存在するかもしくは動物の染色体にランダムに組み込まれている、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含む。このようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活性化される。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の総説については、LonbergNatBiotech2311171125を参照。また、例えば、XENOMOUSETM技術を記載している、米国特許第6075181号及び6150584号;HuMab登録商標技術を記載している米国特許第5770429号;K-MMOUSE登録商標技術を記載している米国特許第7041870号及び、VelociMouse登録商標技術を記載している米国特許出願公開第2007/0061900号を参照。このような動物で生成されたインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることにより、更に改変される可能性がある。ヒト抗体は、ハイブリドーマベース法によって作成することができる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫及びマウスヒトヘテロ細胞株が記載されている。BrodeuretalMonoclonalAntibodyProductionTechniquesandApplicationspp5163及びBoerneretalJImmunol14786を参照。ヒトB細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体はまた、LietalProcNatlAcadSciUSA10335573562に記載されている。更なる方法は、例えば、米国特許第7189826号ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトIgM抗体の産生を記載している及びNiXiandaiMianyixue26265268に記載されたものを含む。ヒトハイブリドーマ技術トリオーマ技術もまた、VollmersandBrandleinHistologyandHistopathology20927937及びVollmersandBrandleinMethodsandFindingsinExperimentalandClinicalPharmacology2718591に記載される。ヒト抗体はまた、ヒト由来のファージディスプレイライブラリーから選択されたFvクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成され得る。このような可変ドメイン配列は、次に所望のヒト定常ドメインと組み合わせてもよい。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択するための技術が、以下に説明される。5.ライブラリー由来の抗体本発明の抗体は、所望の活性または活性複数を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離することができる。例えば、様々な方法が、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてのライブラリーをスクリーニングするために、当該技術分野で知られている。そのような方法は、例えば、HoogenboometalinMethodsinMolecularBiology178137に総説され、更に、例えば、McCaffertyetalNature348552554ClacksonetalNature352624628MarksetalJMolBiol222581597MarksandBradburyinMethodsinMolecularBiology248161175SidhuetalJMolBiol338299310LeeetalJMolBiol34010731093FellouseProcNatlAcadSciUSA1011246712472及びLeeetalJImmunolMethods284119132に記載されている。所定のファージディスプレイ法において、VH及びVL遺伝子のレパートリーがポリメラーゼ連鎖反応PCRにより個別にクローニングされ、ファージライブラリーにランダムに再結合され、その後、WinteretalAnnRevImmunol12433455に記載されるように、抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。ファージは、通常、抗体断片を、単鎖FvscFv断片、またはFab断片のいずれかとして提示する。免疫された起源からのライブラリーは、ハイブリドーマを構築する必要性なしで免疫原に高親和性抗体を提供する。あるいは、GriffithsetalEMBOJ1212734に記載されるように、ナイーブなレパートリーを例えば、ヒトからクローン化することにより、任意の免疫感作無しで、広範囲の非自己抗原及びまた自己抗原に対して、抗体の単一起源を提供することができる。最後に、ナイーブライブラリはまた、HoogenboomandWinterJMolBiol227381388に記載されるように、高度に可変性のCDR3領域をコードし、インビトロで再構成を達成するために、幹細胞由来の未再配置のV遺伝子セグメントをクローニングし、ランダム配列を含むPCRプライマーを使用することにより合成することができる。ヒト抗体ファージライブラリーを記述する特許公報は、例えば、米国特許第5750373号、及び米国特許出願公開第2005/0079574号、2005/0119455号、2005/0266000号、2007/0117126号、2007/0160598号、2007/0237764号、2007/0292936号及び2009/0002360を含む。ヒト抗体ライブラリーから単離された抗体または抗体断片は、本明細書でヒト抗体またはヒト抗体の断片とみなされる。6.多重特異性抗体所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。所定の実施態様において、結合特異性の一つはAxlに対してであり、他は、任意の他の抗原に対してである。所定の実施態様において、二重特異性抗体は、Axlの2つの異なるエピトープに結合することができる。二重特異性抗体はまたAxlを発現する細胞に細胞傷害性薬物を局在化するために用いることができる。二重特異性抗体は、全長抗体又は抗体断片として調製することができる。多重特異性抗体を作製するための技術は、限定されないが、異なる特異性を有する2つの免疫グロブリン重鎖軽鎖対の組換え共発現、国際公開第93/08829号、及びTrauneckeretalEMBOJ103655を参照及びknob-in-holeエンジニアリング例えば、米国特許第5,731,168号を参照を含む。多重特異抗体はまた、抗体のFc-ヘテロ2量体分子を作成するための静電ステアリング効果を操作すること国際公開第2009/089004A1号、2つ以上の抗体又は断片を架橋すること例えば米国特許第4676980号、及びBrennanetalScience22981を参照、2重特異性抗体を生成するためにロイシンジッパーを使用すること15471553を参照、二重特異性抗体フラグメントを作製するため、ダイアボディ技術を使用することを参照、単鎖FvsFvダイマーを使用すること例えば、GruberetalJImmunol1525368を参照、及び、例えばTuttetalJImmunol14760に記載されているように、三重特異性抗体を調製することによって作成することができる。オクトパス抗体を含む、3つ以上の機能性抗原結合部位を持つ改変抗体もまた本明細書に含まれる例えば、米国特許出願公開第2006/0025576A1号を参照。本明細書中の抗体又は断片はまた、Axl並びにその他の異なる抗原例えば米国特許出願公開第2008/0069820号参照に結合する抗原結合部位を含む、2重作用DualActingFAb又はDAFを含む。7.抗体変異体所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望まれ得る。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することにより、またはペプチド合成によって調製することができる。このような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基の欠失、及び/又は挿入及び/又は置換を含む。最終コンストラクトが所望の特性、例えば、抗原結合を有していることを条件として、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが、最終コンストラクトに到達させるために作成され得る。a置換、挿入、および欠失変異体所定の実施態様において、一つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異の対象となる部位は、HVRとFRを含む。保存的置換は、表1の保存的置換の見出しの下に示されている。より実質的な変更が、表1の典型的な置換の見出しの下に与えられ、アミノ酸側鎖のクラスを参照して以下に更に説明される。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入することができ、その産物は、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の減少、又はADCC又はCDCの改善についてスクリーニングされた。アミノ酸は共通の側鎖特性に基づいてグループに分けることができる:1疎水性:ノルロイシン,Met,Ala,Val,Leu,Ile;2中性の親水性:Cys,Ser,Thr,Asn,Gln;3酸性:His,Lys,Arg;4塩基性:His,Lys,Arg;5鎖配向に影響する残基:Gly,Pro;6芳香族:Trp,Tyr,Phe.非保存的置換は、これらの分類の一つのメンバーを他の分類に交換することを必要とするであろう。置換変異体の一つのタイプは、親抗体例えば、ヒト化又はヒト抗体などの一以上の高頻度可変領域残基の置換を含む。一般的には、さらなる研究のために選択され得られた変異体は、親抗体と比較して、特定の生物学的特性の改変例えば、改善例えば、親和性の増加、免疫原性を減少を有し、及び/又は親抗体の特定の生物学的特性を実質的に保持しているであろう。典型的な置換変異体は、親和性成熟抗体であり、例えば、本明細書に記載されるファージディスプレイベースの親和性成熟技術を用いて、簡便に生成され得る。簡潔に言えば、一つ以上のHVR残基が変異し、変異体抗体は、ファージ上に表示され、特定の生物学的活性例えば、結合親和性についてスクリーニングされる。変更例えば、置換は、例えば抗体の親和性を向上させるために、HVRで行うことができる。このような変更は、HVRのホットスポット、すなわち、体細胞成熟過程中に高頻度で変異を受けるコドンにコードされた残基でを参照、及び/又はSDRa-CDRで行うことができ、得られた変異体VH又はVLが結合親和性について試験される。二次ライブラリから構築し選択し直すことによる親和性成熟が、例えばHoogenboometalinMethodsinMolecularBiology178137に記載されている。親和性成熟の幾つかの実施態様において、多様性が、種々の方法例えば、変異性PCR、鎖シャッフリング、又はオリゴヌクレオチド指定突然変異誘発のいずれかにより、成熟のために選択された可変遺伝子中に導入される。次いで、二次ライブラリーが作成される。次いで、ライブラリーは、所望の親和性を持つ抗体変異体を同定するためにスクリーニングされる。多様性を導入するするもう一つの方法は、いくつかのHVR残基例えば、一度に4から6残基がランダム化されたHVR指向のアプローチを伴う。抗原結合に関与するHVR残基は、例えばアラニンスキャニング突然変異誘発、またはモデリングを用いて、特異的に同定され得る。CDR-H3及びCDR-L3がしばしば標的にされる。所定の実施態様において、置換、挿入、または欠失は、そのような改変が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限りにおいて、一以上のHVR内で発生する可能性がある。例えば、実質的に結合親和性を低下させない保存的改変例えば本明細書で与えられる保存的置換をHVR内で行うことができる。このような改変は、HVRホットスポット又はSDRの外側であってもよい。上記に与えられた変異体VH又はVL配列の所定の実施態様において、各HVRは不変であるか、又はわずか1個、2個または3個のアミノ酸置換が含まれているかの何れかである。突然変異誘発のために標的とすることができる抗体の残基又は領域を同定するための有用な方法は、CunninghamandWellsScience24410811085により説明されるように、アラニンスキャニング変異誘発と呼ばれる。この方法では、標的残基の残基またはグループ例えば、arg、asp、his、lys及びgluなどの荷電残基が同定され、抗原と抗体との相互作用が影響を受けるかどうかを判断するために、中性または負に荷電したアミノ酸例えば、アラニンまたはポリアラニンに置換される。更なる置換が、最初の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸の位置に導入され得る。代わりに、又は更に、抗原抗体複合体の結晶構造が、抗体と抗原との接触点を同定する。そのような接触残基及び隣接残基が、置換の候補として標的とされるか又は排除され得る。変異体はそれらが所望の特性を含むかどうかを決定するためにスクリーニングされ得る。アミノ酸配列挿入は、一残基から百以上の残基を含有するポリペプチド長にわたるアミノ及び/又はカルボキシル末端融合、並びに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入を含む。末端挿入の例としては、N末端メチオニン残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入変異体は、酵素に対する抗体のN末端またはC末端への融合例えばADEPTの場合、または抗体の血清半減期を増加させるポリペプチドへの融合を含む。bグリコシル化変異体所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は抗体がグリコシル化される程度を増加または減少するように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、一以上のグリコシル化部位が作成または削除されるようにアミノ酸配列を変えることによって簡便に達成することができる。抗体がFc領域を含む場合には、それに付着する糖を変えることができる。哺乳動物細胞によって生成された天然型抗体は、典型的には、Fc領域のCH2ドメインのAsn297にN-結合により一般的に付着した分岐鎖、二分岐オリゴ糖を含んでいる。例えばWrightetalTIBTECH152632を参照。オリゴ糖は、様々な炭水化物、例えば、二分岐糖鎖構造の幹のGlcNAcに結合した、マンノース、N-アセチルグルコサミンGlcNAc、ガラクトース、シアル酸、並びにフコースを含み得る。幾つかの実施態様において、本発明の抗体におけるオリゴ糖の改変は一定の改善された特性を有する抗体変異型を作成するために行われ得る。一実施態様において、抗体変異体は、Fc領域に直接または間接的に付着されたフコースを欠いた糖鎖構造を有して提供される。例えば、このような抗体のフコース量は、1から80、1から65、5から65、または20から40であり得る。フコースの量は、例えば、国際公開第2008/077546号に記載されているように、MALDI-TOF質量分析法によって測定されるAsn297に付着しているすべての糖構造の合計例えば、コンプレックス、ハイブリッド及び高マンノース構造に対して、Asn297の糖鎖中のフコースの平均量を計算することによって決定される。Asn297は、Fc領域Fc領域残基のEU番号付けでおよそ297の位置に位置するアスパラギン残基を指し、しかし、Asn297もまた位置297の上流または下流のおよそ±3アミノ酸に、すなわち抗体の軽微な配列変異に起因して、位置294と300の間に配置され得る。このようなフコシル化変異体はADCC機能を改善させた可能性がある。例えば、米国特許出願公開第2003/0157108号;米国特許出願公開第2004/0093621号協和発酵工業株式会社を参照。非フコシル化又はフコース欠損抗体変異体に関連する出版物の例としては、米国特許出願公開第2003/0157108号、国際公開第2000/61739号、国際公開第2001/29246号、米国特許出願公開第2003/0115614号、米国特許出願公開第2002/0164328号、米国特許出願公開第2004/0093621号、米国特許出願公開第2004/0132140号、米国特許出願公開第2004/0110704号、米国特許出願公開第2004/0110282号、米国特許出願公開第2004/0109865号、国際公開第2003/085119号、国際公開第2003/084570号、国際公開第2005/035586号、国際公開第2005/035778号、国際公開第2005/053742号、国際公開第2002/031140号、OkazakietalJMolBiol33612391249YamaneOhnukietalBiotechBioeng87614が含まれる。非フコシル化抗体を産生する能力を有する細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損しているLec13CHO細胞;米国特許出願公開第2003/0157108A1号,PrestaL;及び国際公開第2004/056312A1号,Adamsetal特に実施例11、及びノックアウト細胞株、アルファ-1、6-フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、FUT8、ノックアウトCHO細胞例えば、YamaneOhnukietalBiotechBioeng87614KandaYetalBiotechnolBioeng94680688及び国際公開第2003/085107号を参照を含む。抗体変異体が、例えば、抗体のFc領域に結合した二分岐オリゴ糖がGlcNAcによって二分されている二分オリゴ糖とともに更に与えられる。このような抗体変異体はフコシル化を減少させ、及び/又はADCC機能を改善している可能性がある。そのような抗体変異体の例は、例えば、国際公開第2003/011878号米国特許第6602684号及び米国特許出願公開第2005/0123546号に記載されている。Fc領域に結合したオリゴ糖内に少なくとも1つのガラクトース残基を持つ抗体変異体も提供される。このような抗体変異体はCDC機能を改善させた可能性がある。このような抗体変異体は、例えば、国際公開第1997/30087号Patelら;国際公開第1998/58964号及び国際公開第1999/22764号に記載されている。cFc領域変異体所定の実施態様において、1つまたは複数のアミノ酸改変を、本明細書で提供される抗体のFc領域に導入することができ、それによってFc領域変異体を生成する。Fc領域の変異体は、1つまたは複数のアミノ酸位置においてアミノ酸修飾例えば置換を含むヒトFc領域の配列例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のFc領域を含んでもよい。所定の実施態様において、本発明は、インビボにおける抗体の半減期が重要であるが、ある種のエフェクター機能例えば補体およびADCCなどが不要または有害である用途のための望ましい候補とならしめる、全てではないが一部のエフェクター機能を有する抗体変異体を意図している。インビトロ及び/又はインビボでの細胞毒性アッセイを、CDC活性及び/又はADCC活性の減少/枯渇を確認するために行うことができる。例えば、Fc受容体FcR結合アッセイは、抗体がFcγR結合を欠くがそれゆえ、おそらくADCC活性を欠く、FcRn結合能力を保持していることを確認するために行うことができる。ADCC、NK細胞を媒介する初代細胞は、FcRIIIのみを発現するが、単球はFcRI、FcRII及びFcRIIIを発現する。造血細胞におけるFcRの発現は、RavetchandKinetAnnuRevImmunol9457492の464ページの表3に要約されている。目的の分子のADCC活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第5500362号を参照及びHellstromIetalProcNat’lAcadSciUSA82149915025821337を参照に説明される。あるいは、非放射性アッセイ法を用いることができる例えば、フローサイトメトリー用のACTITM非放射性細胞傷害性アッセイCellTechnology,Inc.MountainView,CA;及びCytoTox96登録商標非放射性細胞毒性アッセイPromega,Madison,WIを参照。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞PBMCおよびナチュラルキラーNK細胞が含まれる。あるいは、またはさらに、目的の分子のADCC活性は、ClynesetalPNAS95652656に開示されるように、インビボで、例えば動物モデルにおいて評価することができる。C1q結合アッセイはまた、抗体が体C1qを結合することができないこと、したがって、CDC活性を欠いていることを確認するために行うことができる。例えば、国際公開第2006/029879号及び国際公開第2005/100402号のC1qおよびC3c結合ELISAを参照。補体活性化を評価するために、CDCアッセイを行うことができる例えば、GazzanoSantoroetalJImmunolMethods202163CraggMSetalBlood10110451052及びCraggMSandMJGlennieBlood10327382743を参照。FcRn結合、及びインビボでのクリアランス/半減期の測定もまた、当該分野で公知の方法を用いて行うことができる17591769を参照。エフェクター機能が減少した抗体は、Fc領域の残基238、265、269、270、297、327、329の一つ以上の置換を有するものが含まれる米国特許第6737056号。そのようなFc変異体は、残基265及び297のアラニンへの置換を有する、いわゆるDANAFc変異体を含む、アミノ酸位置265、269、270、297及び327の2以上での置換を有するFc変異体を含む米国特許第7332581号。FcRへの改善又は減少させた結合を持つ特定の抗体変異体が記載されている。例えば、米国特許第6737056号;国際公開第2004/056312号、及びShieldsetalJBiolChem965916604を参照。所定の実施態様において、抗体変異体はADCCを改善する1つまたは複数のアミノ酸置換、例えば、Fc領域の位置298、333、及び/又は334における置換EUの残基番号付けを含む。幾つかの実施態様において、改変されたすなわち改善されたか減少したC1q結合及び/又は補体依存性細胞傷害CDCを生じる、Fc領域における改変がなされ、例えば、米国特許第6194551号、国際公開第99/51642号、及びIdusogieetalJImmunol16441784184に説明される。増加した半減期を持ち、胎仔への母性IgGの移送を担う、新生児Fc受容体FcRnへの結合が改善された抗体及びKimetalJImmunol24249が、米国特許出願公開第2005/0014934A1号に記載されている。これらの抗体は、FcRnへのFc領域の結合を改善する一つまたは複数の置換を有するFc領域を含む。このようなFc変異体は、Fc領域の残基の1以上の置換を有するものが含まれる:238,256,265,272,286,303,305,307,311,312,317,340,356,360,362,376,378,380,382,413,424又は434、例えば、Fc領域の残基434の置換米国特許第7371826号。DuncanWinterNature32273840米国特許第5648260号;米国特許第5624821号;及び、Fc領域の変異体の他の例に関しては国際公開第94/29351号も参照のこと。dシステイン改変抗体変異体所定の実施態様において、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン改変抗体、例えば、thioMAbsを作成することが望まれ得る。特定の実施態様において、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で起きる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書中でさらに記載されるように、イムノコンジュゲーを作成するために、例えば薬物部分またはリンカー-薬剤部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートするために使用することができる。所定の実施態様において、一以上の以下の残基がシステインで置換され得る:軽鎖のV205Kabatの番号付け;重鎖のA118EU番号付け;及び重鎖Fc領域のS400EU番号付け。システイン改変抗体は、例えば、米国特許第7521541号に記載のように生成され得る。e抗体誘導体所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、当技術分野で知られ、容易に入手されている追加の非タンパク質部分を含むように更に改変することができる。抗体の誘導体化に適した部分としては、限定されないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例は、限定されないが、ポリエチレングリコールPEG、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキソラン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸単独重合体又はランダム共重合体の何れか及びデキストラン又はポリn-ビニルピロリドンポリエチレングリコール、プロピレングリコール単独重合体、プロピレンオキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール例えばグリセロール、ポリビニルアルコール及びこれらの混合物を包含する。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドはその水中での安定性のために製造上の利点を有し得る。ポリマーは何れかの分子量のものであってよく、そして分枝鎖又は未分枝鎖であってよい。抗体に結合するポリマーの数は変動してよく、そして、一以上の重合体が結合する場合は、それらは同じか又は異なる分子であることができる。一般的に、誘導体化に使用するポリマーの数及び/又は種類は、限定されないが、向上させるべき抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が特定の条件下で治療に使用されるのか等を考慮しながら決定することができる。その他の実施態様において、放射線への曝露によって選択的に加熱されてもよい抗体と非タンパク質部分とのコンジュゲートが、提供される。一実施態様において、非タンパク質部分はカーボンナノチューブである。放射線は、任意の波長であって良いが、限定されないものの、通常の細胞に害を与えないが、抗体-非タンパク質部分の近位細胞が死滅される温度に非タンパク質部分を加熱する波長が含まれる。B.組換え方法及び組成物抗体は、例えば米国特許第4816567号で説明したように、組換えの方法および組成物を用いて製造することができる。一実施態様において、本明細書に記載される抗Axl抗体をコードする単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び/又は抗体のVHを含むアミノ酸配列例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖をコードし得る。更なる実施態様において、そのような核酸を含む1つ以上のベクター例えば、発現ベクターが提供される。更なる実施態様において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。一実施態様において、宿主細胞は以下を含む例えば、以下で形質転換される:1抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は2抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一ベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第ニベクター。一実施態様において、宿主細胞は、真核生物、例えばチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞、またはリンパ系細胞例えば、Y0、NS0、Sp20細胞である。一実施態様において、抗Axl抗体を作る方法が提供され、その方法は、上記のように、抗体の発現に適した条件下で、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養することを含み、および必要に応じて、宿主細胞または宿主細胞培養培地から抗体を回収することを含む。抗Axl抗体の組換え生産のために、例えば上述したように、抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内でのさらなるクローニング及び/又は発現のために1つ以上のベクターに挿入される。このような核酸は、容易に単離され、従来の手順を用いて例えば、抗体の重鎖と軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって配列決定することができる。抗体をコードするベクターのクローニング又は発現に適切な宿主細胞は、本明細書に記載の原核細胞又は真核細胞を含む。例えば、特に、グリコシル化およびFcエフェクター機能が必要ない場合には、抗体は、細菌で産生することができる。細菌における抗体断片およびポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第5648237号、第5789199号及び第5840523号を参照。頁245254も参照。発現の後、抗体は可溶性画分において細菌の細胞ペーストから単離され得、更に精製することができる。原核生物に加えて、糸状菌又は酵母菌のような真核微生物は、菌類や酵母菌株を含む抗体をコードするベクターのための、適切なクローニング宿主又は発現宿主であり、そのグリコシル化経路が、ヒト化されており、部分的または完全なヒトのグリコシル化パターンを有する抗体の生成をもたらす。GerngrossNatBiotech2214091414、及びLietalNatBiotech24210215を参照。グリコシル化抗体の発現に適した宿主細胞はまた、多細胞生物無脊椎動物と脊椎動物から派生している。無脊椎動物細胞の例としては、植物および昆虫細胞が挙げられる。多数のバキュロウイルス株が同定され、これらは特にSpodopterafrugiperda細胞のトランスフェクションのために、昆虫細胞と組み合わせて使用することができる。植物細胞培養を宿主として利用することができる。例えば、米国特許第5959177号、第6040498号、第6420548号、第7125978号及び第6417429号トランスジェニック植物における抗体産生に関するPLANTIBODIESTM技術を記載を参照。脊椎動物細胞もまた宿主として用いることができる。例えば、懸濁液中で増殖するように適合されている哺乳動物細胞株は有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、SV40COS-7で形質転換されたサル腎臓CV1株、ヒト胚腎臓株に記載された293細胞又は293細胞、ベビーハムスター腎臓細胞BHK、マウスのセルトリ細胞MatherBiolReprod23243251に記載されるTM4細胞、サル腎細胞CV1、アフリカミドリザル腎細胞VERO-76、ヒト子宮頚癌細胞HeLa、イヌ腎臓細胞MDCK;バッファローラット肝臓細胞BRL3A、ヒト肺細胞W138;ヒト肝細胞HepG2、マウス乳腺腫瘍MMT060562、例えばMatheretalAnnalsNYAcadSci3834468に記載されるTRI細胞、MRC5細胞、およびFS4細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株は、DHFR-CHO細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞、及びY0、NS0およびSp2/0などの骨髄腫細胞株を含む。抗体産生に適した特定の哺乳動物宿主細胞系の総説については、例えば、YazakiandWuMethodsinMolecularBiologyVol248頁255268を参照。C.アッセイ本明細書で提供される抗Axl抗体は、同定され、当技術分野で公知の様々なアッセイによってその物理的/化学的性質及び/又は生物学的活性についてスクリーニングされ、または特徴づけることができる。1.結合アッセイとその他のアッセイ一態様において、本発明の抗体は、例えばELISA、ウエスタンブロット法など公知の方法により、その抗原結合活性について試験される。その他の態様において、競合アッセイが、抗体327.6,327.6.S2,327.6.S11,327.6.S50,327.6.S52,327.6.S65,327.42,327.42.S8,327.42.S31,327.42.S13,327.42.S43,327.42.S52,327.42.S63,327.42.S73,327.42.H2,327.42.H4,及び/又は327.42.H20の一以上と、Axlへの結合について競合する抗体を同定するために用いることができる。所定の実施態様において、そうした競合抗体は、327.6,327.6.S2,327.6.S11,327.6.S50,327.6.S52,327.6.S65,327.42,327.42.S8,327.42.S31,327.42.S13,327.42.S43,327.42.S52,327.42.S63,327.42.S73,327.42.H2,327.42.H4,及び/又は327.42.H20が結合した同一エピトープ例えば、直線状又は立体構造エピトープに結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な典型的な方法が、MorrisEpitopeMappingProtocolsinMethodsinMolecularBiologyvol66に提供されている。典型的な競合アッセイにおいて、固定化Axlが、Axlに結合する第一の標識抗体例えば、327.6,327.6.S2,327.6.S11,327.6.S50,327.6.S52,327.6.S65,327.42,327.42.S8,327.42.S31,327.42.S13,327.42.S43,327.42.S52,327.42.S63,327.42.S73,327.42.H2,327.42.H4,及び/又は327.42.H20、及びAxlへの結合について第一の抗体と競合するその能力について試験されている第二の非標識抗体を含む溶液中でインキュベートされる。第二抗体はハイブリドーマ上清中に存在してもよい。コントロールとして、固定化Axlが、第二の未標識の抗体でなく、第一の標識された抗体を含む溶液中でインキュベートされる。第一の抗体のAxlへの結合を許容する条件下でインキュベートした後、過剰の未結合の抗体が除去され、固定化されたAxlに結合した標識の量が測定される。もし、固定化Axlに結合した標識の量が、コントロールサンプルと比較して試験サンプル中で実質的に減少している場合、それは、第二抗体が、Axlへの結合に対して、第一の抗体と競合していることを示している。HarlowandLaneAntibodiesALaboratoryManualch14を参照。2.活性のアッセイ一態様において、アッセイは、生物学的活性を有するそれらの抗Axl抗体を同定するために与えられる。生物学的活性は、例えば、AxlへのGas6結合の阻害、Axl活性化の阻害、Axl下流分子シグナル伝達の阻害、Axl発現例えば、Axlの細胞表面の発現、又は腫瘍細胞などの細胞内の全Axl発現の阻害、炎症性サイトカイン分泌の阻害、アポトーシスの促進例えば、Gas6媒介性アポトーシス阻害を阻害することによる、腫瘍内血管系の抑制、腫瘍間質性Axl活性及び/又は発現の阻害、及び/又は転移の阻害を含み得る。インビボ及び/又はインビトロでこのような生物学的活性を有する抗体もまた提供される。所定の実施態様において、本発明の抗体は、そのような生物学的活性について試験される。所定の実施態様において、抗体は、インビトロでアポトーシス例えば、腫瘍細胞のアポトーシスを促進するその能力について試験される。細胞の成長及び/又は増殖及び/又はアポトーシス測定するための典型的な方法は、例えば、BrdU取り込みアッセイ、MTT、[3H]-チミジンの取り込み例えば、TopCountアッセイPerkinElmer、細胞生存率アッセイ例えば、CellTiter-Gloプロメガ、DNA断片化アッセイ、カスパーゼ活性化アッセイ、トリパンブルー色素排除試験法、クロマチン形態アッセイなどを含む。所定の実施態様において、抗体は、例えば、本明細書に記載され例示される方法を用いて、Axl発現の阻害について試験される。一実施態様において、抗Axl抗体は適切な試験細胞、例えば、NSCLS細胞A549とともにインキュベートされ、適当な時間の後に、細胞溶解物が回収され、全Axl量について検査される。FACS分析もまた、候補の抗Axl抗体とのインキュベーション後に、表面のAxl受容体量を調べるために用いられ得る。一実施態様において、抗Axl抗体による処置後に、腫瘍サンプルは、Axl発現について調べられる。所定の実施態様において、本発明の抗体は、炎症性サイトカイン分泌を阻害するその能力について、例えば、本明細書に記載され例示されるように試験される。所定の実施態様において、本発明の抗体は、腫瘍内血管系を縮小させ、及び/又は腫瘍間質性Axl活性及び/又は発現を阻害するその能力について、例えば、本明細書に記載されるように試験される。幾つかの実施態様において、腫瘍間質性Axl活性は、腫瘍内血管系の転移又は発達である。所定の実施態様において、本発明の抗体は、インビトロでの細胞の成長または増殖を阻害するその能力について試験される。細胞の成長や増殖を阻害するためのアッセイは、当該分野で周知である。本明細書中に記載される細胞の死滅アッセイによって例示される、細胞増殖についての特定のアッセイは、細胞の生存率を測定する。そのようなアッセイの一つは、プロメガ社ウィスコンシン州マディソンから市販されている、CellTiter-GloTM発光細胞生存率アッセイである。そのアッセイは、代謝活性細胞の指標である存在するATPの定量に基づき、培養液中で生存細胞の数を決定する。CrouchetalJImmunolMeth1608188米国特許第6602677号を参照。アッセイは、自動化ハイスループットスクリーニングHTSに適するように、96穴形式又は384穴形式で行うことができる。CreeetalAntiCancerDrugs6398404を参照。アッセイ法では、直接培養細胞に単一試薬CellTiter-Glo登録商標試薬を追加することを含む。これにより、細胞溶解とルシフェラーゼ反応により生成した発光シグナルの生成を生じる。発光シグナルは、培養中に存在する生存細胞の数に直接的に比例しているATPの存在量に比例する。データは、ルミノメーター又はCCDカメラ撮像装置により記録することができる。発光出力は相対光単位RLUとして表される。他の細胞増殖アッセイは、MTTアッセイであり、ミトコンドリア還元酵素による3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウム臭化物のホルマザンへの酸化を測定する比色アッセイである。CellTiter-GloTMアッセイと同様に、このアッセイは細胞培養中に存在する代謝的に活性な細胞の数を示す。例えばMosmannJImmunolMeth655563及びZhangetalCancerRes6538773882を参照のこと。インビトロアッセイにおいて、上記のいずれかで使用するための細胞は、自然にAxlを発現するか、又はAxlを発現するように操作されている細胞または細胞株が含まれる。そのような細胞は、同じ組織起源の正常細胞に比較してAxlを過剰発現する腫瘍細胞を含む。そのような細胞はまた、Axlを発現する細胞株腫瘍細胞株を含む、及びAxlを通常発現しないが、核酸をコードするAxlでトランスフェクトされている細胞株を含む。上記の何れかにおいてインビトロアッセイで使用のための本明細書に与えられる典型的な細胞株は、NSCLC細胞株A549、NSCLC細胞株H1299、及び乳癌細胞株MDA-MB231を含む。一態様において、その抗Axl抗体は、インビボでの細胞成長又は増殖を阻害するその能力について試験される。所定の実施態様において、その抗Axl抗体は、インビボでの腫瘍増殖を阻害するその能力について試験される。インビボのモデル系、例えば異種移植モデルを、そうした試験に使用することができる。例示的な異種移植システムでは、ヒト腫瘍細胞は、適当に免疫が低下した非ヒト動物、例えば、無胸腺ヌードマウスに導入される。本発明の抗体は、動物に投与される。腫瘍増殖を阻害または減少させる抗体の能力が測定される。上記の異種移植システムの特定の実施態様では、ヒト腫瘍細胞はヒト患者由来の腫瘍細胞である。このような異種移植モデルはOncotest社フライブルク、ドイツから市販されている。所定の実施態様において、ヒト腫瘍細胞は、例えばasMDA-MB-231乳癌細胞又はA549非小細胞肺癌細胞などのヒト腫瘍細胞株由来の細胞である。所定の実施態様において、ヒト腫瘍細胞は、乳房脂肪パッドのような適当な部位に皮下注射または移植によって、適切に免疫不全非ヒト動物に導入される。上記のアッセイのいずれかが、抗Axl抗体の代わりか又はそれに加えて、本発明のイムノコンジュゲートを用いて行われ得ることが理解される。上記のアッセイの何れかが、抗Axl抗体及び更なる治療薬、例えば、VEGFアンタゴニスト及び/又はEGFRアンタゴニスト及び/又は化学療法剤を用いて行われ得ることが理解される。D.イムノコンジュゲート本発明はまた、化学療法剤又は薬物、成長抑制剤、毒素例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、または動物起源の酵素活性毒素、又はそれらの断片、又は放射性同位元素など、1つ以上の細胞傷害性薬物にコンジュゲートした本明細書中の抗Axl抗体を含むイムノコンジュゲートを提供する。一実施態様において、イムノコンジュゲートは、抗体-薬物コンジュゲートADCであって、そこでは抗体は、限定されないが、メイタンシノイド米国特許第5208020号、第5416064号及び欧州特許EP0425235B1を参照;モノメチルアウリスタチン薬物部分DE及びDFMMAE及びMMAF米国特許第5635483号及び5780588号及び7498298号を参照などのアウリスタチン;ドラスタチン、カリケアマイシン又はその誘導体米国特許第5712374号、5714586号、5739116号、5767285号、5770701号、5770710号、5773001号、及び5877296号を参照HinmanetalCancerRes5333363342及びLodeetalCancerRes5829252928ダウノマイシン又はドキソルビシンなどのアントラサイクリンJeffreyetalBioorganicMedChemLetters16358362TorgovetalBioconjChem16717721NagyetalProcNatlAcadSciUSA97829834DubowchiketalBioorgMedChemLetters1215291532KingetalJMedChem4543364343及び米国特許第6630579号を参照;メトトレキサート、ビンデシン;ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセルなどのタキサン;トリコテセン;及びCC1065を含む一つ以上の薬物とコンジュゲートしている。その他の実施態様において、イムノコンジュゲートは、酵素的に活性な毒素又はその断片にコンジュゲートした、本明細書に記載の抗体を含み、限定されないが、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、緑膿菌からの外毒素A鎖、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデクシンA鎖、アルファサルシン、アレウリテスフォーディタンパク質、ジアンチンタンパク質、フィトラカアメリカーナタンパク質PAPI、PAPII、及びPAPS、モモルディカチャランチアインヒビター、クルシン、クロチン、サパオナリアオフィシナリスインヒビター、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン及びトリコテセンが含まれる。その他の実施態様では、イムノコンジュゲートは、放射性コンジュゲートを形成するために放射性原子にコンジュゲートした本明細書に記載されるような抗体を含む。様々な放射性同位体が放射性コンジュゲートの生産のために入手可能である。例としては、At211,I131,I125,Y90,Re186,Re188,Sm153,Bi212,P32,Pb212及びLuの放射性同位体を含む。検出のためにコンジュゲートを使用する場合は、それはシンチグラフィー試験のための放射性原子、例えばtc99m又はI123、又は核磁気共鳴NMR画像化磁気共鳴画像化mriとしても知られているのためのスピン標識、例えば再び、ヨウ素-123、ヨウ素-131、インジウム-111、フッ素-19、炭素-13、窒素-15、酸素-17、ガドリニウム、マンガン又は鉄を含んでよい。抗体と細胞傷害性薬物のコンジュゲートは、様々な二官能性タンパク質カップリング剤、例えば、N-スクシンイミジル3-2-ピリジルチオプロピオネートSPDP、スクシンイミジル4-N-マレイミドメチルシクロヘキサン-1-カルボキシレートSMCC、イミノチオランIT、イミドエステルの2官能性誘導体例えばジメチルアジピミデートHCl、活性エステル例えばジスクシンイミジルズベレート、アルデヒド例えばグルタルアルデヒド、ビス-アジド化合物例えばビスp-アジドベンゾイルヘキサンジアミン、ビスジアゾニウム誘導体例えばビスp-ジアゾニウムベンゾイルエチレンジアミン、ジイソシアネート例えばトルエン2,6-ジイソシアネート及びビス活性フッ素化合物例えば1,5-ジフルオロ-2,4-ジニトロベンゼンなど、を使って作成され得る。VitettaetalScience2381098に記載されるように、例えば、リシンイムノトキシンを調製することができる。カーボン-14-標識1-イソチオシアナトベンジル-3-メチルジエチレントリアミン五酢酸MX-DTPAは、放射性ヌクレオチドの抗体へのコンジュゲーションのためのキレート剤の例である国際公開第94/11026号を参照。リンカーは、細胞中に細胞毒性薬物の放出を容易にする切断可能なリンカーであり得る。例えば、酸に不安定なリンカー、ペプチダーゼ過敏性リンカー、光解離性リンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカーCharietalCancerRes52127131米国特許第5208020号が使用され得る。本明細書において、イムノコンジュゲート又はADCは、限定されないが、市販の、BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBSMPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、スルホ-EMCS、スルホ-GMBS、スルホ-KMUS、スルホ-MBS、スルホ-SIAB、スルホ-SMPB、及びスルホ-SMPB、SVSBスクシンイミジル4-ビニルスルホンベンゾエートを含むクロスリンカー試薬を用いて調製されるコンジュゲートを特に熟考する。E.診断及び検出のための方法および組成物所定の実施態様において、本明細書で提供される抗LRP6抗体の何れかは、生物学的サンプル中のAxlの存在を検出するのに有用である。本明細書で使用する検出という用語は、定量的または定性的検出を包含する。所定の実施態様において、生物学的サンプルは、乳房、膵臓、食道、肺及び/又は脳などの細胞または組織を含む。一実施態様において、診断又は検出の方法に使用される抗Axl抗体が提供される。更なる態様において、生物学的サンプル中のAxlの存在を検出する方法が提供される。所定の実施態様において、本方法は、抗Axl抗体のAxlへの結合を許容する条件下で、本明細書に記載のように抗Axl抗体と生物学的サンプルを接触させること、及び複合体が抗Axl抗体とAxlとの間に形成されているかどうかを検出することを含む。そのような方法は、インビトロ又はインビボでの方法であり得る。一実施態様において、例えばAxlが患者の選択のためのバイオマーカーであるなど、抗Axl抗体が抗Axl抗体による治療にふさわしい被検体を選択するために使用される。本発明に抗体を使用して診断され得る典型的な疾患は、癌例えば、乳房、肺、膵臓、脳、腎臓、卵巣、胃、白血病、子宮内膜、結腸、前立腺、甲状腺、肝臓、骨肉腫、及び/又はメラノーマの癌を含む。所定の実施態様において、標識された抗Axl抗体が与えられる。標識は、限定されるものではないが、例えば、蛍光標識、発色団標識、高電子密度標識、化学発光標識、放射性標識など直接検出される標識又は部分、並びに、例えば、酵素反応又は分子間相互作用を介して間接的に検出される酵素又はリガンドのような部分が含まれる。このような標識の例には、ラジオアイソトープ32P、14C、125I、3H、及び131I、フルオロフォア、例えば希土類キレート又はフルオレセイン及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシェフェラーゼ、例えばホタルルシェフェラーゼ及び細菌ルシェフェラーゼ、ルシェフェリン、23ジヒドロフタルジネジオン、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、βガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖オキシダーゼ、例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース6リン酸デヒドロゲナーゼ、ヘテロサイクリックオキシダーゼ、例えばウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ、色素前駆体、例えばHRP、ラクトペルオキシダーゼ、又はマイクロペルオキシダーゼ、ビオチン/アビジン、スピンラベル、バクテリオファージラベル、安定な遊離ラジカルなどを酸化する過酸化水素を利用する酵素とカップリングさせたもの、などが含まれる。F.薬学的製剤本明細書に記載の抗Axl抗体の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有するその抗体と任意の薬学的に許容される担体とを、凍結乾燥製剤または水性溶液の形態で混合することによって調製される。薬学的に許容される担体は、使用される投薬量および濃度でレシピエントに毒性でなく、そしてこれには、限定しないが、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸のような緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤例えば、オクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾール;低分子量約10残基未満ポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジン;マンノサッカライド、ジサッカライド、およびグルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の炭水化物;キレート剤、例えば、EDTA;糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム、金属錯体例えば、Zn-タンパク質錯体;及び/又はポリエチレングリコールPEG等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。本明細書における典型的な薬学的に許容される担体は、介在性薬物分散剤、例えば、水溶性の中性アクティブヒアルロニダーゼ糖タンパク質sHASEGP、例えば、rHuPH20HYLENEX登録商標、BaxterInternational,Inc.などのヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質を更に含む。所定の典型的なsHASEGP及び使用法は、rHuPH20を含み、米国特許出願公開第2005/0260186号及び第2006/0104968に開示されている。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの1つまたは複数の追加のグルコサミノグリカンと組み合わされる。典型的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第6267958号に記載されている。水性の抗体製剤は、米国特許第6171586号及び国際公開第2006/044908号に記載されているものが含まれ、後者の製剤はヒスチジン-酢酸緩衝液を含む。本明細書の製剤はまた、治療を受けている特定の徴候のために必要な一以上の活性成分、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を持つものが含まれる場合がある。例えば、EGFRアンタゴニスト例えば、エルロチニブ、抗血管新生剤例えば、抗VEGF抗体などのVEGFアンタゴニストなど、又は化学療法剤例えばタキソイド又は白金剤を更に提供することが望まれ得る。このような活性成分は、意図した目的のために有効な量で組み合わされ適切に存在する。活性成分は、例えば、コアセルベーション技術又は界面重合法によって、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリメチルメタクリレートマイクロカプセル、コロイド薬物送達系例えばリポソーム、アルブミンミクロスフィア、ミクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル又はマクロエマルジョンなどの調製されたマイクロカプセルに封入されてもよい。このような技術は、RemingtonsPharmaceuticalSciences16theditionOsolAEdに開示される。徐放性製剤が調製されてもよい。徐放性製剤の好適な例は、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリックスが成形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形をしている。インビボ投与に使用される製剤は、一般的に無菌である。無菌性は、例えば、滅菌濾過膜を通して濾過することにより、達成することができる。G.治療的方法及び組成物本明細書で提供される抗Axl抗体のいずれかを、治療方法で使用することができる。一態様では、医薬として使用するための抗Axl抗体が提供される。更なる態様において、癌例えば、乳癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、脳癌、膵臓、脳の癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、白血病、子宮内膜癌、結腸癌、前立腺癌、甲状腺癌、肝臓癌、骨肉腫、およびまたはメラノーマの治療に使用する抗Axl抗体が提供される。所定の実施態様において、治療の方法に使用される抗Axl抗体が提供される。所定の実施態様において、本発明は、個体に抗Axl抗体の有効量を投与することを含む、癌を有する個体を治療する方法における使用のための抗Axl抗体を提供する。所定の実施態様において、本発明は、抗Axl抗体の有効量を個体に投与することを含み、免疫不全例えば、自己免疫不全、心血管障害例えば、アテローム性動脈硬化症、高血圧、血栓症、感染症例えば、エボラウイルス、マールブルグウイルス又は糖尿病を有する個体を治療する方法において使用する抗Axl抗体を提供する。一つのそのような実施態様において、本方法は、例えば後述するように、少なくとも1つのさらなる治療薬の有効量を個体に投与することを更に含む。更なる実施態様において、本発明は、血管新生の阻害、細胞増殖の阻害、免疫機能の抑制、炎症性サイトカイン分泌例えば、腫瘍関連マクロファージからの阻害、腫瘍血管例えば、腫瘍内血管系または腫瘍関連血管系の阻害、及び/又は腫瘍間質機能の阻害に使用するために、抗Axl抗体を提供する。所定の実施態様において、本発明は、血管新生を阻害、細胞増殖を阻害、免疫機能を抑制、炎症性サイトカイン分泌例えば、腫瘍関連マクロファージからを阻害、腫瘍血管例えば、腫瘍内血管系または腫瘍関連血管系を阻害、及び/又は腫瘍間質機能を阻害するための抗Axl抗体の有効量を個体に投与することを含んでなる、個体における、血管新生を阻害、細胞増殖を阻害、免疫機能を抑制、炎症性サイトカイン分泌例えば、腫瘍関連マクロファージからを阻害、腫瘍血管例えば、腫瘍内血管系または腫瘍関連血管系を阻害、及び/又は腫瘍間質機能を阻害する方法において使用のための抗Axl抗体を提供する。上記実施態様のいずれかに記載の個体は、好ましくはヒトである。更なる態様にて、本発明は、医薬の製造又は調製における抗Axl抗体の使用を提供する。一態様において、本医薬は、癌幾つかの実施態様において、乳癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、脳癌、膵臓、脳の癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、白血病、子宮内膜癌、結腸癌、前立腺癌、甲状腺癌、肝臓癌、骨肉腫、及び/又はメラノーマの治療用である。更なる実施態様において、本医薬は、癌を有する個体に、医薬の有効量を投与することを含む、癌を治療する方法で使用するためのものである。更なる実施態様において、本医薬は、抗Axl抗体の有効量を個体に投与することを含み、免疫不全例えば、自己免疫不全、心血管障害例えば、アテローム性動脈硬化症、高血圧、血栓症、感染症例えば、エボラウイルス、マールブルグウイルス又は糖尿病を治療する方法における使用のためのものである。一つのそのような実施態様において、本方法は、例えば後述するように、少なくとも1つのさらなる治療薬の有効量を個体に投与することを更に含む。更なる実施態様において、本医薬は、血管新生の阻害、細胞増殖の阻害、免疫機能の抑制、炎症性サイトカイン分泌例えば、腫瘍関連マクロファージからの阻害、腫瘍血管例えば、腫瘍内血管系または腫瘍関連血管系の阻害、及び/又は腫瘍間質機能の阻害のためのものである。更なる実施態様において、本医薬は、血管新生を阻害、細胞増殖を阻害、免疫機能を促進、炎症性サイトカイン分泌例えば、腫瘍関連マクロファージからを誘導、腫瘍血管例えば、腫瘍内血管系または腫瘍関連血管系を阻害、及び/又は腫瘍間質機能を阻害するための医薬の有効量を個体に投与することを含んでなる、個体における、血管新生を阻害、細胞増殖を阻害、免疫機能を抑制、炎症性サイトカイン分泌例えば、腫瘍関連マクロファージからを阻害、腫瘍血管例えば、腫瘍内血管系または腫瘍関連血管系を阻害、及び/又は腫瘍間質機能を阻害する方法において使用のためのものである。上記実施態様の何れかに記載の個体は、ヒトであり得る。更なる態様にて、本発明は、癌を治療する方法を提供する。一実施態様において、本方法は、そうした癌を有する個体に、抗Axl抗体の有効量を投与することを含む。一つのそのような実施態様において、この方法は、後述するように、少なくとも1つのさらなる治療薬の有効量を個体に投与することを更に含む。上記実施態様の何れかに記載の個体は、ヒトであり得る。更なる態様において、本発明は、免疫不全例えば、自己免疫不全、心血管障害例えば、アテローム性動脈硬化症、高血圧、血栓症、感染症例えば、エボラウイルス、マールブルグウイルスまたは糖尿病を治療するための方法を提供する。一つのそのような実施態様において、この方法は、後述するように、少なくとも1つのさらなる治療薬の有効量を個体に投与することを更に含む。上記実施態様の何れかに記載の個体は、ヒトであり得る。更なる態様において、本医薬は、個体において、血管新生の阻害、細胞増殖の阻害、免疫機能の抑制、炎症性サイトカイン分泌例えば、腫瘍関連マクロファージからの阻害、腫瘍血管例えば、腫瘍内血管系または腫瘍関連血管系の阻害、及び/又は腫瘍間質機能の阻害のための方法を提供する。一実施態様において、本方法は、血管新生の阻害、細胞増殖の阻害、免疫機能の促進、炎症性サイトカイン分泌例えば、腫瘍関連マクロファージからの誘導、腫瘍血管例えば、腫瘍内血管系または腫瘍関連血管系の発達の阻害、及び/又は腫瘍間質機能を阻害する抗Axl抗体の有効量を個体に投与することを含む。一実施態様において、個体はヒトである。更なる態様において、本発明は、例えば、上記の治療法のいずれかに使用される、本明細書で提供される抗Axl抗体のいずれかを含む薬学的製剤を提供する。一実施態様において、薬学的製剤は、本明細書で提供される抗Axl抗体のいずれか、及び薬学的に許容される担体を含む。その他の実施態様において、薬学的製剤は、本明細書で提供される抗Axl抗体のいずれかと、少なくとも1つの更なる治療薬を、例えば後述するように含む。本発明の抗体は、治療において、単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の抗体は少なくとも1つの更なる治療薬と同時投与され得る。所定の実施態様において、更なる治療薬は、抗血管新生薬である。所定の実施態様において、更なる治療薬は、VEGFアンタゴニストである幾つかの実施態様において、抗VEGFアンタゴニストは、例えば、ベバシズマブである。所定の実施態様において、更なる治療薬は、EGFRアンタゴニスト幾つかの実施態様において、エルロチニブである。所定の実施態様において、更なる治療薬は、化学療法剤、及び/又は細胞分裂阻害剤である。所定の実施態様において、更なる治療薬は、タキソイド例えば、パクリタキセル及び/又は白金剤例えば、カルボプラチンである。上記のこうした併用療法は、併用投与2つ以上の治療薬が、同一または別々の製剤に含まれている、及び、本発明の抗体の投与が、追加の治療薬及び/又はアジュバントの投与の前、同時、及び/又はその後に起きうる分離投与を包含する。本発明の抗体はまた放射線治療と併用して用いることができる。本発明の抗体および任意の追加の治療薬は、任意の適切な手段によって投与することができ、経口、肺内、および鼻腔内、及び局所治療が所望される場合、病巣内投与が含まれる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。投薬は、その投与が短期間か又は長期であるかどうかに部分的に依存し、任意の適切な経路、例えば、静脈内または皮下注射などの注射により行うことができる。限定されないが、様々な時間点にわたる、単一または複数回投与、ボーラス投与、パルス注入を含む様々な投与スケジュールが本明細書で考えられている。本発明の抗体は良好な医療行為に合致した方法で処方され、投与され、投薬される。この観点において考慮すべき要因は、治療すべき特定の障害、治療すべき特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与日程及び医療従事者が知る他の要因を包含する。抗体は、必要ではないが任意で、問題となる障害の予防又は治療のために、現在使用中の一又は複数の薬剤ともに処方される。そのような他の薬剤の有効量は製剤中に存在する抗体の量、障害又は治療の種類及び上記した他の要因に依存する。これらは一般的には本明細書に記載されるのと同じ用量及び投与経路において、又は、本明細書に記載された用量の1から99で、又は経験的に/臨床的に妥当であると決定された任意の用量及び任意の経路により使用される。疾患の予防又は治療のためには、本発明の抗体の適切な用量単独で使用されるか、又は、一以上の更なる治療的薬剤との組み合わされる場合は治療すべき疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、抗体を予防又は治療目的のいずれにおいて投与するか、以前の治療、患者の臨床的履歴及び抗体に対する応答性、及び担当医の判断に依存する。抗体は、患者に対して、単回、又は一連の治療にわたって適切に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、例えば一回以上の別個の投与によるか、連続注入によるかに関わらず、抗体約1μg/kgから40mg/kgが、患者への投与のための初期候補用量となり得る。1つの典型的な一日当たり用量は上記した要因に応じて約1μg/kgから100mg/kg又はそれ以上の範囲である。数日間以上に渡る反復投与の場合には、状態に応じて、治療は疾患症状の望まれる抑制が起こるまで持続するであろう。このような用量は断続的に、例えば毎週又は3週毎例えば患者が抗体の約2から約20投与量、又は例えば約6投与量を受けるように投与してよい。初期の高負荷用量の後、1つ以上の低用量を投与してよい。しかしながら、他の用量用法も使用してよい。この治療法の進行は従来の手法及び試験により容易にモニタリングされる。上記の製剤または治療方法のいずれかが、抗Axl抗体の代わりか又は抗Axl抗体に加えて、本発明のイムノコンジュゲートを用いて行うことができることが理解される。H.製造品本発明の他の実施態様において、上述した障害の治療、予防、及び/又は診断に有用な物質を含む製造品が提供される。製造品は、容器とラベルまたは容器上にあるまたは容器に付属するパッケージ挿入物を含む。好適な容器は、例としてボトル、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグ等を含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な物質から形成されうる。容器は、疾患の治療、予防、及び/又は診断に有効である、それ自体か、又はその他の組成物と併用される化合物を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る例えば、容器は皮下注射針による穴あきストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい。組成物中の少なくとも一の活性剤は本発明の抗体である。ラベルまたはパッケージ挿入物は、組成物が特定の症状の治療のために使用されることを示している。更に、製造品は、a組成物が本発明の抗体を包含する組成物を含む第一の容器;およびb組成物が更なる細胞障害性又はその他の治療的薬剤を包含する組成物を含む第2の容器を含み得る。本発明の本実施態様における製造品は、組成物が特定の疾患を治療することに用いることができることを示すパッケージ挿入物をさらに含んでいてもよい。別法として、または加えて、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水BWFI、リン酸緩衝化塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液を含む第二または第三の容器をさらに含んでもよい。これは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的およびユーザーの立場から望まれる他の物質のさらに含んでもよい。上記の製造品のいずれかは、抗Axl抗体の代わりか又はそれに加えて、本発明のイムノコンジュゲートを含み得ることが理解される。材料と方法抗体と細胞株。抗体は次の供給者から得られた:ヒトAxlに対するマウスモノクローナル抗体mAbAbnova,Taiwan、リン酸化AktマウスmAb及びAktポリクローナル抗体CellSignaling。マウス換えGAS6及びリン酸化Axl用ELISAキットは、RDシステムから購入した。ヒト癌細胞株は、ATCCから入手し、10FBSを添加したPRMI1640培地で培養した。ハイブリドーマ抗ヒトAxlモノクローナル抗体の12A11及び3G9はジェネンテックにより提供されたLi2009を参照。ファージ抗AXlモノクローナル抗体の生成。抗体の生成のため、選択された相補性決定領域H1、H2、H3において、ヒトIgGレパートリーの天然の多様性を模倣する、合成による多様性を持つヒトファージ抗体ライブラリーがパニングのために使用された。Fab断片は、M13バクテリオファージ粒子の表面に二価で提示されたLeeら、2004。ファージ抗体ライブラリーは、代替のラウンドでヒトおよびマウスのAxlECDに対してパニングした。ヒトAxlECD-His及びマウスAxlECD-Fc融合タンパク質に結合するファージ抗体がELISAにより同定され、DNA配列が決定され、全長IgGを発現するため、抗体クローンが再フォーマットされたLiangら、2007。個々のクローンを哺乳動物細胞で一過性で発現し、プロテインAカラムを用いて精製した。ファージクローンは、Baf3-AXL細胞のGas6依存性増殖を阻害する能力についてスリーニングされた。Baf3Axl細胞増殖の阻害で最も高い効力を示した二つのクローンが、親和性成熟のために選ばれた。親和性成熟については、M13バクテリオファージの表面に一価性Fabを提示するファージミドが、ファージAの軽鎖VL及び重鎖VH可変ドメインを移植するためのライブラリテンプレートとして供された。ソフトランダム化戦略が、に記載のように親和性成熟のために採用され、ハイスループットシングルポイント競争ファージELISAが、に記載されるように高親和性クローンの迅速なスクリーニングのために用いられた。抗Axl抗体の親和性測定。抗Axl抗体の結合親和性の測定については、BIAcoreTM-3000による表面プラズモン共鳴SRPが用いられた。抗Axl抗体とヒトAxlECD-Hisタンパク質の間の親和性を測定するために、抗AxlヒトIgGがマウス抗ヒトIgGで被覆されたCM5バイオセンサーチップにより捕獲され、およそ250反応単位RUを得た。反応速度測定のため、ヒトAxlECD-Hisの2倍連続希釈440nM-28nMがPBT緩衝液0.05Tween20を伴うPBSに、25°Cで流速30μl/分で注入された。会合速度kon及び解離速度koffは単純な一対一のラングミュア結合モデルを用いて計算したBIAcore評価用ソフトウェアのバージョン3.2。平衡解離定数KDはkoff/kon比として算出した。マウスAxlECD-Fc融合タンパク質に対する抗Axl抗体の親和性を測定するために、AxlECDヒトIgG融合タンパク質が、マウス抗ヒトIgGで被覆されたCM5バイオセンサーチップにより捕獲され、およそ150反応単位RUを得た。反応速度測定のため、抗AxlFab断片の2倍連続希釈200nM-12nMがPBST緩衝液0.05Tween20を伴うPBSに、25°Cで流速30μl/分で注入された。細胞増殖アッセイ。細胞は、5000細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種し、72時間、様々な濃度でのAxlmAbで処置した。細胞増殖は、製造元の指示に従って、CellTiter-Glo発光細胞生存率アッセイPromegaを用いて測定した。ELISA及び蛍光活性化細胞選別FACS。ELISAアッセイを以下のように行った:ヤギ抗ヒトIgGFcを被覆したプレートが0.5のBSA、PBS、0.05のTween20PBSTでブロッキングされた。交差反応アッセイについて、被覆されたプレートを、ヒトAxlFc、マウスAxlFc又はヒトMer.Fc、Tyro-3.Fcで、1時間室温でインキュベートし、PBSTで4回洗浄し、抗AxlmAb及びHRP結合抗マウスIgでインキュベートした。結合アッセイについて、被覆プレートを、ヒトAxl.Fcで1時間室温でインキュベートし、PBSTで4回洗浄し、rmGas6及び抗AxlmAbで1時間室温でインキュベートした。プレートは4回PBSTで洗浄し、ビオチン化抗mGas6及びストレプトアビジン-HRPでインキュベートした。分泌Ang-2及びDKK3は、RDのELISAキットを用い、製造業者の指示に従って測定した。細胞表面上のAxlの発現は、標準的な技術を用いてFACSによって決定された。簡潔には、細胞が回収され、氷上で、抗AxlmAb12A11,10ug/mlで30分間染色され、PBSで2回洗浄され、次いで、PE結合二次抗体で染色した。細胞表面上でAxlへのGas6の結合をブロッキングする抗体を決定するため、細胞が回収され、抗AxlmAbで30分間染色し、氷上で30分間、rmGas6でインキュベートした。それらはPBSで2回洗浄し、ビオチン化抗Gas6及びPE結合ストレプトアビジンで染色した。サンプルはBDFACScaliburフローサイトメーターで解析した。異種移植実験。全ての研究は、実験動物の管理及び使用に関する指針GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimalsNIHに準拠して実施され、機関内動物実験委員会IACUCにより承認された。マトリゲル中の総計5×106A549または107個の細胞MDA-MB-231が、それぞれ、ヌードA549又はSCIDマウスMDA-MB-231の右脇腹に皮下移植された。平均腫瘍が100立方ミリメートルに達したときに、マウスが無作為化され、異なる処理群に分けられた各群でn=10。抗Axl又はコントロールIgG1抗体が、週に2回10-30mg/kgで、抗VEGFが1-2mg/kgで、腹腔内注射を介して投与された。エルロチニブを、100mg/kg/日で強制経口投与した。パクリタキセル及びカルボプラチンを、処置の開始時に、それぞれ、6.25mg/kg/日で5日間、単回投与量で100mg/kg、皮下投与した。統計解析は、異なる治療群における腫瘍増殖の比較のために、2要因の分散分析を用いて実施した。薬力学PD試験では、マウスは0、24時間、72時間及び168時間について、抗体で処置した。各時点で、腫瘍は免疫組織化学的染色及び画像解析のために切除し、処理され、ウェスタンブロット解析のための細胞溶解物を生成するために使用された。転移の研究のため、ルシフェラーゼレポーター遺伝子で安定的にトランスフェクトした5×105のMDA-MB-231細胞Liら、2009を尾静脈注射によりSCIDマウスに移植した。記載されるようにLiら、2009、様々な臓器への腫瘍細胞の転移が、生物発光検出によりモニタリングされた。免疫組織化学。異種移植腫瘍サンプルを、10の中性緩衝ホルマリンで固定し、処理し、パラフィンに包埋し、4μmで区分された、次いで、薄い切片が、Ki67に対する一次抗体、切断型カスパーゼ3、及びMECA32で処置され、続いてビオチン化2次抗体及びDABクロモゲンで処置した。原発性ヒト乳癌組織マイクロアレイは、管腺癌および転移性腺癌を含め、Cureline社から入手したものである。AxlIHCは、以前に記述されたAxlモノクローナル抗体を用いて実施され、マクロファージは、CD68を用いて染色した。デュアルAxl/CD68IHCについて、Axl染色が、ベクターABCエリートHRP試薬及びDAB基質を用いて、2μg/mlで最初に実施された。CD68染色が、0.5μg/mlで、またABCエリートHRP試薬を用いて、代わりにベクターSGクロモゲンBlue/Greyでなく、順次実行された。第二の標的抗原回復工程が、2つの複合体の間で行われ、2つのマーカーの交差反応性を回避するために、第一の複合体を溶出させた。血管密度の測とデータ解析。腫瘍サンプルはMECA32、パン内皮細胞マーカーで染色した。画像は100倍最終倍率でAriolSL-50自動スライドスキャニングプラットフォームGenetixLtd.;Hampshire,UKによって取得される。個々の8ビットの画像として、腫瘍特異的な領域は、MetamorphソフトウェアパッケージMDSAnalyticalTechnologies;Ontario,Canadaにおける分析のためにエクスポートされた。茶色のDAB特異的染色が、記述されるように、青色正規化アルゴリズムを使用して、ヘマトキシリン対比染色から単離された。セグメンテーションアルゴリズムは、血管を同定し、大きさや形状に基づいてノイズを除去した。細胞は、大きさ、形状、ヘマトキシリン染色の密度に基づいて、腫瘍又は非腫瘍のいずれかとして同定された。非腫瘍領域は、腫瘍細胞と非腫瘍細胞の密度によって同定された。分析が完了した後、画像は、血管または腫瘍領域として誤って識別アーチファクトを除去するために、手動で再調査を行った。面積の測定は、各画像における、個々の血管、並びに腫瘍領域と非腫瘍の領域に対して記録された。画像解析に基づいた生の値は、JMP8.0ソフトウェアSASInstitute,Inc.NorthCarolina,USAを用いて分析した。スチューデントt検定をp<0.05で、手法の各ペアを比較するために行った。腫瘍関連マクロファージTAMの単離、及び分泌されたサイトカインの検出。腫瘍は切開され、小片に細断し、2.5のFBS、0.2ユニット/mlのLiberaseBlendzymesII及び5ユニット/mlのDNaseIRocheを含む、RPMI1640培地中でインキュベートした。腫瘍細胞はMACSDissociatorMiltenyiBiotecを用いて切り離され、室温で20分間維持された。EDTA最終濃度0.002パーセントを加えて反応を停止した。単一細胞懸濁液を調製し、赤血球は赤血球溶解バッファーeBioscienceを用いて除去した。細胞は、1FBSを含むPBS中に107細胞/mlで再懸濁させ、20mg/mlFcRII,III及びIVとともに20分間インキュベートした。抗F4/80-PEeBioscience及び抗CD11c-APCBDPharmingen0.2μg/106細胞を添加し、氷上で30分間インキュベートした。F4/80及びCD11c陽性細胞がFACSAriaBDBiosciences.により選別された。総計2x105F4/80及びCD11c陽性細胞が、96ウェルプレートに播種され、一晩培養した。培養培地を回収し、サイトカイン及びケモカインのレベルを、製造元の指示に従って、バイオプレックスBio-PlexマウスサイトカインアッセイBio-Radを用いて決定した。エピトープマッピングAxl-2PRKHuAxl1-134Aa/HuIgG1Fc,Axl-3PRKHuAxl1-221Aa/HuIgG1Fc,Axl-4PRKHuAxl1-324Aa/HuIgG1Fc,及びAxl-5PRKHuAxl1-435Aa/HuIgG1Fcプラスミドコンストラクトが、標準的な分子的技術により作成された。全てのプラスミドは、直接配列決定および/または制限酵素消化により確認した。Axlの細胞外ドメインの様々な部分aa1-134,aa1-221,aa1-324,aa1-435をコードするプラスミドを、インビトロで転写し、プロメガL2080TNTSP6クイック転写/翻訳系キットを使用して翻訳し、ELISAにて抗原として使用した。これらの実験において使用されたAxlタンパク質:ヒトAxlのアミノ酸1-134AxlのIg1を含む:MAWRCPRMGRVPLAWCLALCGWACMAPRGTQAEESPFVGNPGNITGARGLTGTLRCQLQVQGEPPEVHWLRDGQILELADSTQTQVPLGEDEQDDWIVVSQLRITSLQLSDTGQYQCLVFLGHQTFVSQPGYVG配列番号111,及びヒトAxlのアミノ酸221-324Axlのフィブロネクチンドメインを含む:ITVLPQQPRNLHLVSRQPTELEVAWTPGLSGIYPLTHCTLQAVLSDDGMGIQAGEPDPPEEPLTSQASVPPHQLRLGSLHPHTPYHIRVACTSSQGPSSWTHWL配列番号130。抗体競合実験。ファージ抗AxlmabのYW327.6又はYW327.42が、バイブリドーマ抗AxlmAbの12A11及び3G9と競合するかを確定するために、A549細胞が、抗Axlファージ抗体各50μg/mlで、及びハイブリドーマ抗Axl抗体各10μg/mlでと30分間共染色された。細胞をPBSで2回洗浄し、抗マウスIg-PEで染色した。サンプルは、FACS分析について上記のように、BDFACSキャリバーフローサイトメーターBDBiosciences上で分析した。結果Axlの機能をブロックするファージ由来のモノクローナル抗体の産生。マウス及びヒトのAxlと交差反応する抗体を同定するために、我々は、ヒトIgG抗体の天然の多様性を模倣し、選択された相補性決定領域における合成の多様性を持つファージディスプレイ抗体ライブラリーを用いた。ヒト及びマウスAxlECDに結合するファージ抗体がELISAにより同定され、DNA配列が決定され、全長IgGを発現するため、抗体クローンが再フォーマットされた。次いで、全長IgGのパネルが、Baf3Axl細胞のGas6依存性増殖を阻害するそれらの能力についてスクリーニングされ、クローンの一つ、YW3276が親和性成熟され精製された。親和性成熟したAxlのmAbYW327.6S2は、ヒト及びマウスAxlの両方に、Kdがそれぞれ約1nM、545pMで、高い親和性で結合する図7A-B。具体的には、Kaは1.7X105、kdは1.7X104、及びKDは9.9X10-10であった。この抗体はまた、カニクイザルAxlに結合するが、関連する受容体であるTyro3及びMerとは交差反応しない図7C。YW327.6S2は、セルフリーELISA及び細胞表面上でFACSによる両方で実証されたように、リガンドGas6のAxlへの結合を、用量依存的にブロックする図7D-E。親和性成熟AxlMabのYW327.6S11,YW327.42S8及びYW327.42S31もまた特性評価した。YW327.6S11,YW327.42S8及びYW327.42S31は、ヒト及びマウスAxlの両方に高い親和性で結合する。例えば、ヒトAxlへの抗体結合のビアコア解析は以下をもたらした:これらの抗体は、Tyro3及びMerのと交差反応しない。W327.6S2および親抗体YW327.6は、AxlへのリガンドGas6の結合をブロックするが、YW327.42S8及びYW327.42S31及び親のMsbのYW327.42は、AxlへのリガンドGas6の結合をブロックしない。Axlのエピトープ解析。ヒトAxlの細胞外ドメインの様々な部分へのAxl抗体結合をELISAを用いて解析した。その結果が得られた。YW327.6はヒトAxlのアミノ酸1ー134を含む、Axl-Fc融合物に結合した。これとは対照的に、YW327.42はヒトAxlのアミノ酸1ー324を含むAXL-Fc融合物を結合したが、アミノ酸1ー134、及び1-221を含む、AxlFc融合物に結合しなかった。従って、YW327.6は、ヒトAxlのアミノ酸1-134からなるポリペプチドに結合し、ヒトAxlのアミノ酸222-234がYW327.42結合に要求されることを結論づけた。アミノ酸1-134は、AxlのIgIドメインを含み、アミノ酸222-234はAxlのフィブロネクチンドメインを含む。抗Axlのハイブリドーマ抗体を用いた競合実験。我々は、抗体YW326.6及びYW327.42が、抗Axlハイブリドーマ抗体の12A11及び3G9と、ヒトAxl結合を競うことができるか否かを確定したLi,2009年7月27日に出願された米国特許出願番号第61/228915号。ヒトAxlに対する抗体競合結合実験において、抗体YW327.6はヒトAxlの結合を、ハイブリドーマ抗体の12A11又は3G9の何れとも競合せず、これらの抗体は同じエピトープを認識しないことが実証された。抗体YW327.42は、ハイブリドーマ抗体12A11と、ヒトAxlの結合を競合したが、ハイブリドーマ抗体3G9とはヒトAxlの結合について競合しなかった。YW327.6S2は、Axlの発現を下方制御し、その活性化、シグナル伝達及びGas6依存性Baf3Axl細胞増殖を阻害する。YW327.6S2がAxlの生物学的機能に影響を与えるかどうかを試験するために、最初に我々はAxlの発現及びシグナル伝達への影響を評価した。NSCLC細胞株A549のYW327.6S2による処置は、細胞表面上のAxlの発現の迅速な下方制御を生じ図7F、上のパネル、そしてこの下方制御は、24時間維持される図7F、下部パネル。H1299NSCLC細胞のGas6処置は、細胞がYW327.6S2でプレインキュベートされる場合に阻害された、Axlのリン酸化を誘導する図7G、上のパネル。その結果、YW327.6S2によるH1299細胞のプレインキュベーションは、下流シグナル伝達分子AktのGas6誘導性リン酸化をブロックする図7G、下のパネル。YW327.6S2によるAxl発現の下方制御及びそのシグナル伝達の不活性化は、Baf3Axl細胞のGas6依存性増殖を、IC50が340ng/mlで強力に阻害した図7H。YW327.6S2は、A549異種移植片の成長を減少させ、抗VEGFの効果を高める。以前の研究において、我々は、RNAiまたは抗ヒトAxlのハイブリドーマモノクローナル抗体を用いる処置の何れかによるAxlの阻害が、A549NSCLC腫瘍の増殖を有意に減弱することを示した。従って、我々は最初にこのモデルにおける腫瘍増殖に対するYW327.6S2の効果を試験した。YW327.6S2単独を10mg/kgで、週2回の投与レジメンが、A549腫瘍増殖を有意に減少させ図8A、そしてこの阻害効果は抗ヒトAxlのハイブリドーマ抗体に匹敵する図8C。Axlは、内皮細胞に発現し、そしてVEGF誘導性内皮細管形成を高めている我々は、抗AxlmAbは、抗VEGFの抗腫瘍増殖性を高めることができるかどうかを試験した。抗VEGF抗体単独及びYW327.6S2単独ではA549腫瘍の増殖において類似した効果があった図8A。2つの抗体を一緒に組合わせると、何れの抗体単独と比べ、単剤では30の阻害に対し組合わせ処置では60の阻害であり、腫瘍増殖阻害の亢進を生じた図8A。本研究では動物は60日間週に2回投与され、第85日まで腫瘍増殖の遅延を調べた腫瘍のサイズが800mm3を超えた場合には動物は研究から除外され、毒性の結果として除外された動物は無かった。抗VEGFと併用するYW327.6S2は、単剤と比較して腫瘍増殖を有意に遅延した図8A。最後の投与から実験終了85日までの経過時間中に、組合わせによる処置群において、腫瘍の再増殖は無く、カプランマイヤープロットに示すように、実験終了時に、この群内の全ての動物の生存につながった図8B。抗ヒトAxlのハイブリドーマモノクローナル抗体12A11は、マウスAx1と交差反応せず、A549異種移植腫瘍の増殖を有意に減衰させ、また、図8Cに示すように、抗VEGFの作用を亢進する。12A11は腫瘍細胞増殖を直接阻害し、抗VEGFは腫瘍の血管系に影響を与えるため、これは予想されることである。YW327.6S2は、受容体の発現を下方制御し及びA549腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する。手始めに、腫瘍の増殖を減少させることにおける、YW327.6S2の作用を媒介するメカニズムを理解するために、我々は薬力学的研究を行った。A549担癌マウスをYW327.6S2で処置し、腫瘍は、投与後0時間、24時間、72時間、及び168時間で切除した。腫瘍溶解物のウェスタンブロット解析は、Axlの発現は、抗体投与後24時間下方制御され、168時間以上にわたって持続したことを示しており図8D、YW327.6S2の抗腫瘍増殖効果はAxl発現の下方制御によって部分的に媒介されることを示唆している。YW327.6S2は、腫瘍細胞増殖及びアポトーシスに直接的な作用を持っているかどうかを判断するため、コントロール又はYW327.6S2で2週間処置したA549異種移植片腫瘍を切除し、切断型カスパーゼ3CC3及びKi67のIHCが行われた。YW327.6S2で処置された腫瘍は、コントロールと比較してCC3の増大を示し図8E、YW327.6S2が腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することを示唆している。コントロール及びYW327.6S2処置腫瘍との間で、Ki67陽性核における有意差は認められず、YW327.6S2は腫瘍細胞の増殖に直接影響を与えないことを示唆している。YW327.6S2が腫瘍関連血管系に影響を与えるかどうかを調べるために、我々は、YW327.6S単独または抗VEGFとの組み合わせにより、A549担癌マウスを処置した。腫瘍を切除し、腫瘍内血管密度を調べるために、MECA32、パン内皮マーカーで染色した。YW327.6S2単独では、コントロールと比較して血管密度を有意には減少させなかったが、抗VEGFとの組合わせでは、腫瘍関連血管密度の有意な減少をもたらした図8F。これとは対照的に、12A11はそれ自体で、又は抗VEGFとの組合わせにおいて、腫瘍内血管密度に有意な作用を持たない。YW327.6S2はエルロチニブ及び化学療法の効果を高める。YW327.6S2がNSCLCに対する標準治療の治療指数を高めることができるかどうかを試験するために、我々は、EGFRの小分子阻害剤SMIエルロチニブ及び化学療法とYW327.6S2の併用治療を行った。A549は野生型EGFRを含み、エルロチニブに対して唯一適度に感受性であり;従って、我々は抗AxlmAbは、EGFRSMIにこれらの細胞を感作することができるかどうかを調べた。単剤として投与したYW327.6S2及びエルロチニブは、腫瘍の増殖に30の減少をもたらしたが、併用すると、腫瘍増殖速度を50以上減少させ図9A、抗AxlmAbはエルロチニブの抗腫瘍増殖効果を高めることが示唆された。次いで、我々は、抗AxlmAbはNSCLCに対する標準的化学療法の治療指数を高めることができたかどうかを調べた。A549異種移植片担持マウスを、パクリタキセル6.25mg/kg/日、5日、及び処置の開始時0日、図9Bに投与したカルボプラチン100mg/kg、1用量からなる一サイクルの化学療法で処置した。化学療法単独では、腫瘍増殖に対して、YW327.6S2を単独で投与するのと同様の効果があり、2者の組合わせでは腫瘍増殖阻害の増強をもたらした図9B。YW327.6S2は血管密度を低減し、MDA-MB-231乳癌異種移植モデルにおける腫瘍関連マクロファージからの炎症性サイトカインの分泌を阻害する。shRNAによるAxlのノックダウンは、MDA-MB-231異種移植腫瘍の増殖に中程度の効果のみを有し、我々はYW327.6S2がこのモデルにおいて有効であるかどうかを問うた。YW327.6S2単独は、腫瘍の増殖を減少することができ25、及び、このモデルにおいて単剤として用いられた抗VEGFと同様の効果を持っていた図10A。併用療法は、腫瘍増殖の50の減少をもたらし、YW327.6S2は、抗VEGFの作用を増強することを示唆している図10A。これとは対照的に、マウスAxlと交差反応しない抗Axlハイブリドーマ抗体12A11は、このモデルにおいて単剤として腫瘍増殖に有意な影響を持たず、また抗VEGFに影響を与えない図10B。ウェスタンブロット分析は、YW327.6S2及び12A11両方が腫瘍内でのAxlの発現を下方制御することを示した図10CD。これらの結果は、YW327.6S2の抗腫瘍増殖作用は、腫瘍間質機能の調節によって媒介されうることが示唆された。YW327.6S2が腫瘍間質機能を調節し得るかどうかを調べるために、我々は、YW327.6S単独または抗VEGFとの組み合わせにより、MDA-MB-231担癌マウスを処置した。抗体を投与した後の様々な時点で、腫瘍を切除し、MECA32で染色して腫瘍内血管密度を調べた。YW327.6S2及び抗VEGFの両方が、コントロールと比較して血管密度を減少させた図10E。二つの抗体の組み合わせは、腫瘍関連血管密度の更なる減少をもたらした。これらの結果は、YW327.6S2が血管の機能を変化させることによって、部分的に、MDA-MB-231腫瘍の増殖を減少させることを示唆している。原発性ヒト乳癌標本において、Axlタンパク質が浸潤性マクロファージにおいて強く発現されていることを見いだし図10F、そのため、AxlmAbYW327.6S2が腫瘍関連マクロファージTAMの機能に影響を及ぼす可能性があるかどうかを尋ねた。MDA-MB-231異種移植腫瘍はYW327.6S2、12A11又はコントロール抗体により1週間処置され、TAMを、F4/80陽性細胞について選別することにより単離した。細胞を無血清培地で一晩培養し、上清を回収し、種々のサイトカイン及びケモカインの存在についてアッセイした。YW327.6S2及び12A11で処置した腫瘍由来のTAMは、コントロール抗体で処置したTAMに比べて、遙かに少量の炎症性サイトカイン及びケモカインを生成した図10G。何れのAxl-mAbによる処置も、これらの抗体による腫瘍細胞におけるAxl発現の下方制御と対照的に、TAMにおけるAxlの発現量に影響を及ぼしていないデータ非表示図10CD。これらの結果は、AxlmAbは、十中八九、TAMからの炎症性サイトカイン/ケモカインの分泌を、間接的な方法で、恐らくは腫瘍及び間質細胞間のクロストークを遮断することによって調節することを示唆している。YW327.6S2は、MDA-MB-231乳癌細胞の骨への転移を減少させる。以前の研究において、我々はshRNAによるAxlノックダウンは、同所性モデルにおいて、肺へのMDA-MB-231乳癌細胞の転移を抑制することを示し、よって、我々はYW327.6S2がこれらの細胞の転移に影響を与えるかどうかを試験した。ルシフェラーゼレポーター遺伝子20を安定に発現するMDA-MB-231細胞を、SCIDマウスに尾静脈注射した。注射後4週間で、強い発光シグナルが、コントロール抗体処置群の全五匹の動物の頭蓋顔面領域、脛骨および大腿骨で検出された。コントロール群で生物発光によって検出された部位は、各動物において、5、5、4、3及び1で、合計18である図11A。YW327.6S2で処置したマウスでは、生物発光により検出された部位は、著しく減少し、各動物において、0、1、2、3、及び1部位で、群全体で合計7である図11A。骨における転移病巣の存在は組織学的分析によって確認した図11B。これらの結果は、YW327.6S2が遠隔臓器へのMDA-MB-231乳癌細胞の転移を減少させることができることを示唆している。議論我々は、異種反応性及び腫瘍形成におけるAxlの様々な機能をブロックするヒト抗Axlモノクローナル抗体YW327.6S2を開発し、特徴づけてきた。最初に報告された、Axlに対する完全ヒト化遮断抗体であることに加えて、YW327.6S2は、癌の発生と進行の複数の側面において、Axl活性化/シグナル伝達の影響を調査するための強力なツールとして役割を果たすばかりでなく、様々な癌の治療のための潜在的治療を表わしている。我々の結果は、Axl発現の下方制御、並びにリガンドGas6の受容体への結合の阻害により、YW327.6S2はAxlの機能をブロックし、Axl及びその下方シグナル伝達の不活性化を生じることを示している図7。多くの癌では、構成的に活性化されたAxlを発現し、もはや外因性Gas6に応答しないため、癌細胞においてAxlの発現を下方制御するYW327.6S2の能力は、その阻害効果の重要なメカニズムを表している。A549NSCLCモデルでは、YW327.6S2は、単剤として投与された場合、著しく腫瘍増殖を減衰させた図8A。この阻害効果は、このモデルにおける抗Axlのハイブリドーマ抗体に匹敵する図8C。YW327.6S2は異種移植でのAxlの発現を急速に下方制御し図8D、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し図8E、腫瘍増殖に対するその阻害効果を媒介するメカニズムの一つである可能性が高い。Axlが、DKK3及びアンジオポエチン/Tie2経路を調節することにより、血管内皮細胞の機能を調節するという私たちのこれまでの知見は、抗AxlmAbは腫瘍の増殖を減少させる抗VEGFの作用を高めることができるという可能性を高めた。我々の結果図8AFは、YW327.6S2は、抗VEGFの作用を高めることにより腫瘍血管系に影響を及ぼして腫瘍内血管密度を減らすという点において、この仮説と一致する。実際に、A549モデルにYW327.6S2及び抗VEGFを共投与すると、腫瘍うっ滞を生じ、処置終了後少なくとも4週間維持された図8B。ハイブリドーマ抗体12A11はまた、このモデルにおける抗VEGFの抗腫瘍効果を強化する図8C。しかし、YW327.6S2と異なり、12A11は、腫瘍血管系に直接影響を及ぼさず;むしろ、直接、腫瘍細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する。腫瘍増殖に対する12A11の効果及び腫瘍血管に対する抗VEGFは、二つの薬剤が一緒に使用される場合、効果の増大をもたらした。エルロチニブなどのEGFR小分子阻害剤は、EGFR変異又は増幅を抱えるNSCLC腫瘍の治療に有効である。またHer2/EGFR小分子阻害剤のラパチニブ、又は抗Her2抗体ハーセプチンによる乳癌細胞の治療は、Axl発現の誘導を生じ、これらの治療に対する癌細胞の抵抗をもたらすことが知られている。我々は最近、Axl発現は、耐性細胞においてエルロチニブ及びAxlノックダウンに対する耐性を獲得したHCC827NSCLCEGFR変異又は増幅を抱える細胞株細胞中で誘導され、エルロチニブへのそれらの感受性を回復させることを見いだしており、AxlがNSCLCにおいてエルロチニブ耐性に役割を果たし得ること示唆している。A549は野生型EGFRを含み、インビトロでEGFR阻害に対して唯一適度に感受性であり、我々は抗AxlmAbは、エルロチニブにこれらの細胞を感作することができるかどうかを問うた。我々の結果は、YW327.6S2が、腫瘍の増殖を減少させることにおいて、エルロチニブの効果を増強することを示しており図9A、抗AxlmAbが、EGFR阻害単独に対して抵抗性である腫瘍における、EGFR阻害剤の有効性を、恐らくは腫瘍細胞のAxl発現を直接減少させることにより高め得ることを示唆している:全身化学療法は、NSCLCの治療パラダイムにおける最大の役割を果たしている。再発又は進行した疾患については、カルボプラチン/パクリタキセルからなる化学療法による治療を受けた患者は、奏効率が15及び生存期間の中央値が10.3ヶ月である。A549NSCLCモデルにおいて我々の結果は、YW327.6S2は、カルボプラチン/パクリタキセルの抗腫瘍効果を向上させることができ図9B、Axlの機能をブロックすることは、この疾患における化学療法の治療指数を改善する可能性があることを示唆している。我々の結果は、Axl小分子阻害剤が、4T1乳癌同所性モデルにおいて、肝微小転移を抑制するために、シスプラチンと相乗作用したことを実証する最近の報告と一致している。MDA-MB-231乳癌モデルでは、YW327.6S2は単独で著しく腫瘍増殖を減衰させることができる図10A。マウスAxlと交差反応せず、腫瘍細胞に影響を及ぼすだけであろう抗Axlハイブリドーマ抗体は、このモデルの腫瘍増殖に対して有意な効果を持っていない図10B。これらの結果は、YW327.6S2が、腫瘍間質への作用を通じてその抗腫瘍効果を発揮する可能性があることを示唆している。我々の結果は、YW327.6S2が、腫瘍内血管密度を減少させ図10E、かつ抗VEGFの効果を高めることを示している。腫瘍血管系への作用を通じて、YW327.6S2は腫瘍増殖に影響を与え得る。癌の発生及び炎症との関連が長い間認識されている。感染及び炎症に関連する慢性炎症は、ゲノム病変及び腫瘍の開始を助長する環境につながり得る。TAMが、血管新生及びマトリックスリモデリングの促進を含む腫瘍増殖において因果関係のある役割を持っているとする証拠が増えている。このことに関与するシグナルは、腫瘍壊死因子αTNF-α、インターロイキン-6IL-6及び多量のケモカインなどの炎症性サイトカインであると考えられている。これらのサイトカイン及びケモカインは、腫瘍増殖を刺激する特定の部位に対して免疫細胞を補充するのみならず、それらの受容体が、腫瘍の増殖及び遊走を増やすことができる腫瘍細胞に発現していることが示されている。原発性ヒト乳がんでは、Axlタンパク質は、腫瘍関連マクロファージTAMで高レベルで発現される図10F。我々は、抗AxlmAbが、間接的なメカニズムを介してこれらの細胞の機能を調節する証拠をここに提供する。我々のデータは、YW327.6S2又は12A11マウスAxlと交差反応せず、従って、TAMに直接影響を及ぼさないの何れかによるMDA-MB-231異種移植片の処置が、TAMからの炎症性サイトカイン及びケモカインの分泌を抑制することを示した図10G。Axl-mAbはTAM上のAxlの発現に有意な効果を有するようには見えないが、腫瘍細胞上の受容体発現を下方制御するため、抗AXL-mAbは、腫瘍及び間質細胞間のクロストークをブロックすることによって、TAMからのサイトカイン/ケモカイン分泌を調節する可能性がある。これらの結果は、腫瘍細胞が、Gas6の発現を誘導するように浸潤性白血球を育てることによって、それらの増殖を促進することができたという最近の報告と一致しており;Axlの小分子阻害剤は、4T1乳癌細胞においてGM-CSF発現を減少させた。これまでの研究により、腫瘍細胞遊走、浸潤及び転移を促進する上でのAxlの役割を確立している。ここに我々は、YW327.6S2が骨へのMDA-MB-231乳癌細胞の転移を減少させることができることを示した。これらの結果は、乳癌細胞におけるRNAiによるAxlサイレンシングは同所性モデルにおいて肺への転移を阻害するという我々の以前のデータと一致しており、抗Axl抗体が、原発腫瘍の治療だけでなく、転移性疾患においても、治療可能性を有し得ることを示唆している。結論として、我々はAxlの機能をブロックするヒトモノクローナル抗体を開発した。この抗AxlmAbは、腫瘍細胞のアポトーシスの誘導、血管新生の制御及び腫瘍関連免疫細胞機能の調節を含む複数のメカニズムを介して、その抗腫瘍効果を発揮する。加えて、この抗AxlmAbは、抗VEGF、EGFR、SMI並びに化学療法の抗腫瘍効果を高めるため、これらの治療法が標準的な治療である臨床症状における新規な治療アプローチを表わし得る。部分的な参考文献リストBalkwillFMantovaniAInflammationandcancerbacktoVirchowLancet35753945BalkwillFCharlesKAMantovaniASmolderingandpolarizedinflammationintheinitiationandpromotionofmalignantdiseaseCancerCell72117BerclazGAltermattHJRohrbachVKiefferIDreherEAndresACEstrogendependentexpressionofthereceptortyrosinekinaseaxlinnormalandmalignanthumanbreastAnnOncol1281924BreyEMLalaniZJohnstonCWongMMcIntireLVDukePJPatrickJrCWAutomatedSelectionofDABlabeledTissueforImmunohistochemicalQuantificationJHistochemCytochem5157584CarterPPrestaLGormanCMRidgwayJBHennerDWongWLRowlandAMKottsCCarverMEShepardHMHumanizationofanantip185HER2antibodyforhumancancertherapyProcNatlAcadSciUSA89428589ChungBIMalkowiczSBNguyenTBLibertinoJAMcGarveyTWExpressionoftheprotooncogeneAxlinrenalcellcarcinomaDNACellBiol2253340CoussensLMWerbZInflammationandcancerNature4208607CravenRJXuLHWeinerTMFridellYWDentGASrivastavaSVarnumBLiuETCanceWGReceptortyrosinekinasesexpressedinmetastaticcoloncancerIntJCancer607917EberhardDAJohnsonBEAmlerLCetalMutationsintheepidermalgrowthfactorreceptorandinKRASarepredictiveandprognosticindicatorsinpatientswithnonsmallcelllungcancertreatedwithchemotherapyaloneandincombinationwitherlotinibJClinOncol2359009GiacconeGEpidermalgrowthfactorreceptorinhibitorsinthetreatmentofnonsmallcelllungcancerJClinOncol23323542GjerdrumCTironCHoibyTStefanssonIHaugenHSandalTetalAxlisanessentialepithelialtomesenchymaltransitioninducedregulatorofbreastcancermetastasisandpatientsurvivalProcNatlAcadSciUSA107112429HaghnegahdarHDuJWangDStrieterRMBurdickMDNanneyLBCardwellNLuanJShattuckBrandtRRichmondAThetumorigenicandangiogeniceffectsofMGSAGROproteinsinmelanomaJLeukocBiol675362HollandSJPowellMJFranciCChanEWFrieraAMAtchisonREetalMultiplerolesforthereceptortyrosinekinaseaxlintumorformationCancerRes659294303HollandSJPanAFranciCHuYChangBLiWetalR428aselectivesmallmoleculeinhibitorofAxlkinaseblockstumorspreadandprolongssurvivalinmodelsofmetastaticbreastcancerCancerRes70154454HongCCLayJDHuangJSChengALTangJLLinMTLaiGMChuangSEReceptortyrosinekinaseAXLisinducedbychemotherapydrugsandoverexpressionofAXLconfersdrugresistanceinacutemyeloidleukemiaCancerLett26831424HuttererMKnyazevPAbateAReschkeMMaierHStefanovaNKnyazevaTetalAxlandgrowtharrestspecificgene6arefrequentlyoverexpressedinhumangliomasandpredictpoorprognosisinpatientswithglioblastomamultiformeClinCancerRes141308ItoTItoMNaitoSOhtsuruANagayamaYKanematsuTYamashitaSSekineIExpressionoftheAxlreceptortyrosinekinaseinhumanthyroidcarcinomaThyroid95637JanssenJWSchulzASSteenvoordenACSchmidbergerMStrehlSAmbrosPFBartramCRAnovelputativetyrosinekinasereceptorwithoncogenicpotentialOncogene6211320KoorstraJBKarikariCAFeldmannGBishtSRojasPLOfferhausGJAlvarezHMaitraATheAxlreceptortyrosinekinaseconfersanadverseprognosticinfluenceinpancreaticcancerandrepresentsanewtherapeutictargetCancerBiolTher861826LaiCLemkeGAnextendedfamilyofproteintyrosinelinasegenesdifferentiallyexpressedinthevertebratenervoussystemNeuron6691704LeeCVLiangWCDennisMSEigenbrotCSidhuSSFuhGHighaffinityhumanantibodiesfromphagedisplayedsyntheticFablibrarieswithasingleframeworkscaffoldJMolBiol340107393LiYYeXTanCHongoJAZhaJLiuJKallopDLudlamMJPeiLAxlasapotentialtherapeutictargetincancerroleofAxlintumorgrowthmetastasisandangiogenesisOncogene28344255LianWCWuXPealeFVLeeCVMengYGGutierrezJetalCrossspeciessvascularendothelialgrowthfactorblockingantibodiescompletelyinhibitthegrowthofhumantumorxenograftsandmeasurethecontributionofstromalVEGFJBiolChem28195161LiangWCDennisMSStawickiSChantheryYPanQChenYEigenbrotCYinJKochAWWuXetalFunctionblockingantibodiestoneuropilin1generatedfromadesignedhumansyntheticantibodyphagelibraryJMolBiol36681529LiuLGregerJShiHLiuYGreshockJAnnanRHalseyWSatheGMMartinAMGilmerTMNovelmechanismoflapatinibresistanceinHER2positivebreasttumorcellsactivationofAXLCancerRes6968718LogesSSchmidtTTjwaMvanGeyteKLievensDLutgensEetalMalignantcellsfueltumorgrowthbyeducatinginfiltratingleukocytestoproducethemitogenGas6Blood115226473LynchTJBellTWSordellaRetalActivatingmutationsintheepidermalgrowthfactorreceptorunderlyingresponsivenessofnonsmallcelllungcancertogefitinibNEnglJMed350212939MahadevanDCookeLRileyCSwartRSimonsBDellaCroceKWisnerLIorioMShakalyaKGarewalHNagleRBearssDAnoveltyrosinekinaseswitchisamechanismofimatinibresistanceingastrointestinalstromaltumorsOncogene26390919MericFLeeWPSahinAZhangHKungHJHungMCExpressionprofileoftyrosinekinasesinbreastcancerClinCancerRes83617OBryanJPFryeRACogswellPCNeubauerAKitchBProkopCetalAxlatransforminggeneisolatedfromprimaryhumanmyeloidleukemiacellsencodesanovelreceptortyrosinekinaseMolCellBiol11501631PaezJGJannePALeeJCetalEGFRmutationsinlungcancercorrelationwithclinicalresponsetogefitinibtherapyScience3041497500PollardJWTumoureducatedmacrophagespromotetumourprogressionandmetastasisNatRevCancer4718RikovaKGuoAZengQPossematoAYuJHaackHetalGlobalsurveyofphosphotyrosinesignalingidentifiesoncogenickinasesinlungcancerCell1311190203SainaghiPPCastelloLBergamascoLGallettiMBellostaPAvanziGCGas6inducesproliferationinprostatecarcinomacelllinesexpressingtheAxlreceptorJCellPhysiol2043644SandleyAGrayRPerryMCetalPalitaxelcarboplatinaloneorwithbevacizumabfornosmallcelllungcancerNEnglJMed355254250ShiehYSLaiCYKaoYRShiahSGChuYWLeeHSWuCWExpressionofaxlinlungadenocarcinomaandcorrelationwithtumorprogressionNeoplasia7105864SidhuSSLiBChenYFellouseFAEigenbrotCFuhGPhagedisplayedantibodylibrariesofsyntheticheavychaincomplementaritydeterminingregionsJMolBiol338299310SunWFujimotoJTamayaTCoexpressionofGas6AxlinhumanovariancancersOncology664507TaiKYShiehYSLeeCSShiahSGWuCWAxlpromotescellinvasionbyinducingMMP9activitythroughactivationofNFkappaBandBrg1Oncogene27404455TsaoMSSakuradaALorimerIetalMolecularanalysisoftheepidermalgrowthfactorreceptorgeneandproteinexpressioninpatientstreatedwitherlotinibinNationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGrouptrialBR21JClinOncol237007MeetingAbstractsVajkoczyPKnyazevPKunkelACapelleHHBehrndtSvonTenggKobligkHetalDominantnegativeinhibitionoftheAxlreceptortyrosinekinasesuppressesbraintumorcellgrowthandinvasionandprolongssurvivalProcNatlAcadSciUSA10357995804WuCWLiAFChiCWLaiCHHuangCLLoSSLuiWYLinWCClinicalsignificanceofAXLkinasefamilyingastriccancerAnticancerRes2210718YauchRLJanuarioTEberhardDACavetGZhuWFuLetalEpithelialversusmesenchymalphenotypedeterminesinvitrosensitivityandpredictsclinicalactivityoferlotinibinlungcancerpatientsClinCancerRes11868698ZhangYXKnyazevPGCheburkinYVSharmaKKnyazevYPOrfiLetalAXLisapotentialtargetfortherapeuticinterventioninbreastcancerprogressionCancerRes68190515前述の発明は、理解を明確にする目的のために例示および実施例によってある程度詳細に説明してきたが、説明や例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。すべての特許および本明細書に引用される科学文献の開示は、参照によりその全体が援用される。"