下記一般式Ibの化合物の製造方法であって:式中、同一又は異なるXa1、Xa2、Xa3、Xa4、及びXa5は、水素原子、ハロゲン原子、Ra、又はGa-Ra基であり、Raは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アルキルチオ、又は複素環基であり、前記グループは置換されているか若しくは置換されていないものであってもよく、又はRaは酸素原子若しくは硫黄原子によってフェニル環に連結された保護基であり、Lは、CO-RL、又はRL-CO基であり、Xb1、Xb2、Xb3、Xb4、及びXb5は置換基であり、その置換基の1つはR’b-Gb-Rc又はGb-Rc基であり、また、前記R’b-Gb-Rc又はGb-Rc基に隣接する他の置換基の少なくとも1つはハロゲン原子又はR’’b基であり、残りのグループは独立に水素原子、ハロゲン原子、又はR’’b基であり、R’’bは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アルキルチオ、又は複素環基であり、前記グループは置換されているか若しくは置換されていないものであってもよく、又はR’’bは酸素原子若しくは硫黄原子によってフェニル環に連結された保護基であり、R’bは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アルキルチオ、又は複素環基であり、前記グループは置換されているか若しくは置換されていないものであってもよく、RLは、置換されているか又は置換されていないアルキル若しくはアルケニル基であり、同一又は異なるGa及びGbは、酸素原子又は硫黄原子であり、Rcは、少なくとも-COORd基により置換されているアルキル基であり、ここで、Rdは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、又は複素環基であるaXa1、Xa2、Xa3、Xa4、Xa5、L、Ra、R’b、R’’b、RL、Ga、及びGb基は一般式Ibに定義した通りであり、また、Xb1、Xb2、Xb3、Xb4、及びXb5は置換基であり、ここで、その置換基の1つはR’b-Gb-H又はGb-H基であり、また、前記R’b-Gb-H又はGb-H基に隣接する置換基の少なくとも1つはハロゲン又はR’’b基であり、残りのグループは独立に水素原子、ハロゲン原子、又はR’’b基である、一般式Iaの化合物を得るステップと、b一般式III:式中、-Rs、Rt1、Rt2、Rt3、及びRt4は同一又は異なっている非置換のアルキル基であり、-Aは窒素又はリン原子であり、-Xcはハロゲン、HSO4、又はH2PO4であり、-Rcは一般式Ibに定義した通りであるの化合物の存在下で、二相有機溶媒/水媒質において、一般式Iaの化合物を一般式IIRs-SO2-O-Rcのスルホン酸誘導体に接触させるステップとを含む方法。前記RL基は、2前記~7個の炭素原子を有する非置換のアルキル又はアルケニル基である、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。前記L基は、CO-CH=CH、CO-CH2-CH2、CH=CH-CO、又はCH2-CH2-COである、ことを特徴とする請求項2に記載の方法。前記一般式Ia及び一般式IbにおけるXa1、Xa2、Xa3、Xa4、及びXa5のうちの置換基の1つは、ハロゲン、Ra、又はGa-Ra基であり、また、Xa1、Xa2、Xa3、Xa4、及びXa5基のうちの他の4つの置換基は水素原子である、ことを特徴とする請求項1~3のいずれかに記載の方法。前記一般式Ia及び一般式IbにおけるXa3は、ハロゲン、Ra、又はGa-Ra基である、ことを特徴とする請求項4に記載の方法。前記ステップbの後でGb-Rc基に形成する、一般式IaにおけるXb置換基はGb-H基である、ことを特徴とする請求項1~5のいずれかに記載の方法。前記Gbは酸素原子である、ことを特徴とする請求項1~6のいずれかに記載の方法。前記一般式Ia及び一般式Ibの化合物には、単一Ra又はGa-Ra基が存在する、ことを特徴とする請求項1~7のいずれかに記載の方法。前記一般式Iaにおける、R’b-Gb-H又はGb-H基であるXb置換基は、Xb1又はXb3である、ことを特徴とする請求項1~8のいずれかに記載の方法。前記一般式Ia及び一般式IbにおけるXb1、Xb2、Xb3、Xb4、及びXb5のうち、R’b-Gb-H又はGb-H基ではない少なくとも2つは、ハロゲン又はR’’b基であり、その1つはR’b-Gb-H又はGb-H基であるXbに隣接するXbであり、残りの置換基は水素原子である、ことを特徴とする請求項1~9のいずれかに記載の方法。前記R’b-Gb-H又はGb-H基でもなく水素原子でもないXb基は、同一又は異なるR’’b基であり、前記R’’b基は非置換のアルキル基又はアルキルオキシ基である、ことを特徴とする請求項1~10のいずれかに記載の方法。前記Xb基は、Xb2及びXb4である、ことを特徴とする請求項11に記載の方法。前記一般式Ibの化合物はRc及びRdを含み、同一又は異なるRc及びRdは1個~7個の炭素原子を有するアルキル基である、ことを特徴とする請求項1~12のいずれかに記載の方法。前記一般式IIのスルホン酸誘導体は、Rc基のメシラートである、ことを特徴とする請求項1~13のいずれかに記載の方法。前記一般式IIIの化合物は、Aが窒素原子である場合の一般式IIIの化合物である、ことを特徴とする請求項1~14のいずれかに記載の方法。実施例実施例1:一般式Ibの化合物の比較合成<材料及び方法>-酸性媒質における一般式Iaの化合物の合成-Cpd.1a及びCpd.4aは合成される。4′-メチルチオアセトフェノン1当量及び35-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド1当量を、塩酸ガスで飽和したエタノール溶液に溶解した。反応物を室温で6時間攪拌し、溶媒を真空蒸発によって除去した。化合物をシリカゲルクロマトグラフィーシクロヘキサン/酢酸エチルで溶出したによって精製した。Cpd.2a及びCpd.3aは、Cpd.1aと同じように、それぞれ、4′-メチルチオアセトフェノン及び、35-ジエチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド又は35-ジイソプロピル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として用いて、合成し精製した。Cpd.5a及びCpd.6aは、Cpd.1aと同じように、それぞれ、35-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド及び、4′-トリフルオロメトキシアセトフェノン又は4′-クロロアセトフェノンを出発物質として用いて、合成し精製した。-相間移動触媒作用PTCによる一般式Ibの化合物の合成-PTC反応は、AAG1α-ブロモイソ酪酸tert-ブチル、SigmaAldrichref17455、AAG22-メチル-2-メチルスルホニルオキシプロパン酸tert-ブチル、又はAAG32-メチル-2-メチルスルホニルオキシプロパン酸エチルをアルキル化剤として用いて行われた。各PTC反応は、窒素雰囲気において、10gの一般式Iaの化合物、15当量の炭酸カリウムを用いて、テトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素塩nBu4NHSO4、一般式IIIの化合物、一般式Iaの化合物の10に相当する量での存在下で行われた。反応物は100mLの溶媒50水/50トルエンに混合され、また10当量のAAG1、AAG2、又はAAG3を加える前に、混合物を80°Cまで加熱した。次に、その混合物を還流下で22時間保持し、10当量の炭酸カリウム、及び第2アリコートの10当量のAAG1、AAG2、又はAAG3を加えた。その後、その混合物をさらに還流下で22時間保持し、10当量の炭酸カリウム、及び第3の10当量のAAG1、AAG2、又はAAG3を加えた。混合物をさらに還流下で22時間保持した後、その混合物を室温に戻して、50mLの酢酸エチルを加えた。デカンテーションして水50mL及び食塩水50mLで2回洗浄した後、有機層を蒸発乾固した。固体残留物をシリカゲルクロマトグラフィーCpd.2b、3b、及び4bのためによって精製したか、又は20mLのジイソプロピルエーテルCpd.1b、5b、及び6bのためで結晶させた。その後者の場合には、1時間還流した後、混合物を氷浴で0°Cに冷却し、この温度に1時間保持した。固体原料を収集して、冷たいジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。<結果及び結論>本発明の方法において、一般式Iaの化合物は、O-アルキル化又はS-アルキル化によって修飾でき、且つ一般式Ibの化合物は立体障害の条件で製造される効率を改善することを目的とする。この範囲において、一連の反応は、PTC表1によるカップリング反応の効率を比較するために使用される、典型的な一般式Iaの化合物を生成するために設定された。この範囲において、異なるアルキル化剤は、異なる一般式Iaの化合物に適用するが、その反応の他のパラメーター反応物の量、溶媒、反応の長さなどを一定に維持する相間移動反応で評価され、このようにして、その方法のより優れた比較を可能にする。その結果、HPLC分析により評価されるように、アルキル基によってすでに修飾され2つの位置の間に含まれるフェニル環の位置に目的グループを挿入するために、AAG2又はAAG3一般式IIによる化合物、AAG1のように臭素化誘導体ではないが用いられるたびに、所望の一般式Ibの化合物の収率及び純度のパーセンテージは非常に優れている少なくとも2倍、Cpd.3bの場合のようにことが明らかに分かった表1。したがって、既知の方法例えば、国際公開第04/005233号又は国際公開第05/005369号に記載されている方法などと比べると、本発明の方法の優位性は、一般式Ia、一般式Ib、及び一般式IIの代表的な化合物のパンネルに対して明らかに証明される。実施例2:本発明の方法を適用するための追加要件<材料及び方法>-相間移動触媒作用のための反応物及び条件-Cpd.1aの合成及びCpd.1bの精製は、実施例1に記載されたように行われる。一定に維持されたPTCの条件は、Cpd.1aの量10g、特定のアルキル化剤及び当量数AAG2、3回で添加される30当量=3当量、還流の日数3日、溶媒の容量Cpd.1aと比べて10倍容量、精製2倍容量のジイソプロピルエーテルにおいて、粗製のCpd.1bを結晶化させるである。<結果及び結論>本発明に係る相間移動触媒作用によるカップリング反応の追加条件は、本発明の方法を実行するための代替的方法に関して相互比較可能なデータ、特に混合物における有機溶媒と水の割合、並びに相間移動触媒の量及び/又は種類を生成するためにテストされた表2。本発明の方法に係る代替条件は、改善されない場合に、一般式Ibの化合物の十分な収率及び/又は純度を提供できることが証明された。本発明の方法は、文献に開示されている薬剤的関心のある化合物の合成に適応することができる表3。最初のシリーズの例において、PPAR活性化因子として特徴付けられた一般式Ibのカルコン誘導体は、PPAR活性化因子として特徴付けられた一般式Ibのカルコン誘導体は、国際公開第04/005233号及び国際公開第05/073184号に存在する一般式Iaの適切な中間化合物から出発して、本発明の方法によって生成することができる。また、様々な生物学的活性を有する一般式Iaの天然又は合成のカルコン誘導体は、1つ及び/又は他のフェニル環のいずれかに、1つ又は複数の-OH基が含まれる多重置換基を存在する。これらの化合物は、出発点として既知の化合物の新規変異体を生成するために用いられることができ、その既知の化合物の新規変異体は、本発明によってO-アルキル化が行われた例えば、PTCにより修飾されない-OH基に保護基を加える所定の位置にRc基を含み、且つすべての関連する生物学的活性についてテスト及び検証されることができる。参考文献AkiyamaTetal2005CurrDiabRep54552AlbertonEetal2008ChemBiolInteract17135562AnsariFetal2005ChemBiodivers2165664BatovskaDandTodorovaI2010CurrClinPharmacol5129BauerM2004STPPharmaPratiques14281291CareyJetal2006OrgBiomolChem4233747CabreraMetal2007BioorgMedChem15335667ChiaradiaLetal2008BioorgMedChem1665867ChimentiFetal2009JMedChem52281824ColomboMandPerettoI2008DrugDiscovToday1367784CunhaGatal2003PhytotherRes171559DiLetal2009CurrPharmDes15218494ErdemirDetal2007CurrOpinDrugDiscovDevel1074655GaccheRetal2008ChemPharmBull56897901GhayurMetal2006PhytotherRes204952GoMetal2005CurrMedChem1248199GrossBandStaelsB2007BestPractResClinEndocrinolMetab21687710HachetHaasMetal2008JBiolChem2832318999HenmiKetal2009BiolPharmBull32110913JamalHetal2008FundamClinPharmacol2267381JordanAandRoughleyS2009DrugDiscovToday1473144JungSetal2006ChemPharmBull5436871KamalAetal2008BioorgMedChemLett1824349KatsoriAandHadjipavlouLitinaD2009CurrMedChem16106281KromannHetal2004EurJMedChem399931000KumarLetal2007DrugDiscovToday12104653LiJandLiuX2008UltrasonSonochem153303LiuXetal2008BioorgMedChem1617180LiuXetal2008bEurJMedChem4316817MatsuuraMetal2001PlantaMed672305MayrLandBojanicD2009CurrOpinPharmacol95808MorissetteSetal2004AdvDrugDelivRev56275300NaYetal2009ChemPharmBull576079OgawaYetal2007ChemPharmBull556758OoiTandMaroukaK2007AngewChemIntEd4642224266PatilCetal2009JPharmSciRes11122RaoGetal2009EurJMedChem44223945ReddyMetal2008BioorgMedChem16735870RomagnoliRetal2008BioorgMedChem16536776SivakumarPetal2009ChemBiolDrugDes746879SongCetal2009BriefBioinform1057991SongGandAhnB1994ArchPharmRes174347SrinivasanBetal2009JMedChem52722835TsukiyamaRetal2002AntimicrobAgentsChemother46122630VillarHandHansenM2009CurrOpinDrugDiscovDevel1236775WishartD2008DrugsRD930722YoonGetal2005ChemPharmBull536945YoonGetal2009BioorgMedChemLett1951557YinSandGrossoJ2008CurrOpinDrugDiscovDevel117717ZhaoHandGuoZ2009DrugDiscovToday1451622ZhuXetal2005MolPharmacol67144450