"式:を有する化合物であって、無水形態にある化合物。5.0、9.8、12.9、16.8、19.3、20.0、21.2、21.8、22.5、25.9、26.2、26.8、28.5、29.4、30.7、32.5、および35.52θ目盛における粉末X線回折XRPDピークを特徴とする結晶形態を有する、請求項1に記載の化合物。式:を有する化合物であって、二水和物形態である化合物。6.1、7.0、8.0、13.4、13.9、15.5、18.1、20.0、21.1、23.5、23.7、24.7、26.4、および27.02θ目盛における粉末X線回折XRPDピークを特徴とする結晶形態を有する、請求項3に記載の化合物。請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体、佐剤またはビヒクルを含む医薬組成物。化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、アテローム性動脈硬化を処置するための薬剤、または肺線維症を処置するための薬剤をさらに含む、請求項5に記載の組成物。患者の増殖性障害の処置または増殖性障害の重症度の低減の方法であって、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物または該化合物を含む医薬組成物を、該患者において該増殖性障害が処置されるかまたは該増殖性障害の重症度が低減されるのに充分な量で投与することを含む方法。前記障害が転移性のがんである、請求項7に記載の方法。前記障害がグリア芽腫;胃癌;または結腸、乳房、前立腺、脳、肝臓、膵臓または肺のがんから選択されるがんである、請求項7に記載の方法。前記障害が肝細胞癌である、請求項7に記載の方法。3-ジフルオロキノリン-6-イルメチル-N-ヘテロアリール-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-b][1,3,4]チアジアゾール-6-アミンの調製方法であって、2,2-ジフルオロ-2-キノリン-6-イル酢酸ナトリウムを、プロパンホスホン酸無水物の存在下にてチオカルボヒドラジンで処理して4-アミノ-5-ジフルオロキノリン-6-イルメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを得;4-アミノ-5-ジフルオロキノリン-6-イルメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールをトリフェニルホスフィンと反応させて5-ジフルオロキノリン-6-イルメチル-4-イミノトリフェニルホスホラノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを得;5-ジフルオロキノリン-6-イルメチル-4-イミノトリフェニルホスホラノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールをイソシアナトヘテロ芳香族化合物と反応させて3-ジフルオロキノリン-6-イルメチル-N-ヘテロアリール-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-b][1,3,4]チアジアゾール-6-アミンを得ることを含み、ここで、該ヘテロアリール基は、フルオロ、クロロ、-NH2、-NHC1~4脂肪族、-NC1~4脂肪族2、C1~4脂肪族、-OH、-OC1~4脂肪族、-NO2、-CN、-COOH、-COOC1~4脂肪族、1~3個のフッ素を含む-OC1~4脂肪族、または1~3個のフッ素を含むC1~4脂肪族から選択される3つまでの基で必要に応じて置換されている方法。発明の概要3-ジフルオロキノリン-6-イルメチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-b][1,3,4]チアジアゾール-6-アミンは、c-Metの阻害において有効であることがわかった。したがって、本発明は、下記の化合物の無水形態および水和形態を特色とする。また、本発明は、化合物1および薬学的に許容され得る担体、佐剤またはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、化合物1の調製方法を提供する。また、本発明は、患者に治療有効用量の化合物1またはその医薬組成物を投与する工程を含む、患者の増殖性の疾患、病状または障害の処置またはその重症度の低減方法を提供する。発明の詳細な説明定義および一般的な専門用語本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の解釈上、化学元素は、PeriodicTableoftheElements,CASバージョンおよびHandbookofChemistryandPhysics,第75版.1994に従って特定されるものである。さらに、有機化学の一般原則は、OrganicChemistry,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999、およびMarch’sAdvancedOrganicChemistry,第5版,Smith,M.B.andMarch,J.編.JohnWileySons,NewYork:2001その全内容は引用により本明細書に組み込まれるに記載されたものである。本発明の化合物の説明第1の態様において、本発明は、化合物1:であって、無水であり、5.0、9.8、12.9、16.8、19.3、20.0、21.2、21.8、22.5、25.9、26.2、26.8、28.5、29.4、30.7、32.5、および35.52θ目盛における粉末X線回折XRPDピークを特徴とする結晶形態を有する化合物を特色とする。別の態様では、本発明は、二水和物であり、6.1、7.0、8.0、13.4、13.9、15.5、18.1、20.0、21.1、23.5、23.7、24.7、26.4、および27.02θ目盛における粉末X線回折XRPDピークを特徴とする結晶形態を有する化合物1を特色とする。別の態様では、本発明は、2,2-ジフルオロ-2-キノリン-6-イル酢酸ナトリウムをチオカルボヒドラジンで、プロパンホスホン酸無水物の存在下で処理して4-アミノ-5-ジフルオロキノリン-6-イルメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール化合物1004を得た後、化合物1004をトリフェニルホスフィンと反応させて5-ジフルオロキノリン-6-イルメチル-4-イミノトリフェニルホスホラノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール化合物1005を得た後、化合物1005をイソシアナトヘテロ芳香族化合物例えば、4-イソシアナト-1-メチル-1H-ピラゾールと反応させて3-ジフルオロキノリン-6-イルメチル-N-ヘテロアリール-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-b][1,3,4]チアジアゾール-6-アミンを得ることここで、該ヘテロアリール基は必要に応じて置換されているを含む、3-ジフルオロキノリン-6-イルメチル-N-ヘテロアリール-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-b][1,3,4]チアジアゾール-6-アミン例えば、化合物1の調製方法を特色とする。用語ヘテロアリールは、合計5~14個の環構成員を有する単環式、二環式および三環式の環系であって、分子の残部に対して1個の結合点を有し、該系内の少なくとも1個の環が芳香族であり、該系内の少なくとも1個の環が窒素、酸素またはイオウから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含み、該系内の各環が3~7個の環構成員を含む環系をいう。用語ヘテロアリールは、用語ヘテロアリール環または用語ヘテロ芳香族と互換的に用いていることがあり得る。ヘテロアリール環のさらなる例としては、以下の単環:2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル例えば、3-ピリダジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル例えば、5-テトラゾリル、トリアゾリル例えば、2-トリアゾリルおよび5-トリアゾリル、2-チエニル、3-チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、ならびに以下の二環:ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル例えば、2-インドリル、プリニル、キノリニル例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、およびイソキノリニル例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、または4-イソキノリニルが挙げられる。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、3個までの任意選択の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基としては:ハロゲン;C1~6アルキル;-OR°;-SR°;1,2-メチレンジオキシ;1,2-エチレンジオキシ;フェニルPhR°で必要に応じて置換されている;-OPhR°で必要に応じて置換されている;-CH21~2PhR°で必要に応じて置換されている;-CH=CHPhR°で必要に応じて置換されている;-L-C3~10脂環式、-L-C6~10アリール、-L-5~10員のヘテロアリール、-L-5~10員のヘテロシクリル、オキソ、C1~4ハロアルコキシ、C1~4ハロアルキル、-L-NO2、-L-CN、-L-OH、-L-CF3が挙げられる;あるいは2つの置換基が同じ炭素または異なる炭素上で、これらが結合している炭素または介在炭素と一緒に5~7員の飽和、不飽和もしくは部分飽和環を形成しており、ここで、LはC1~6アルキレン基であり、その3つまでのメチレン単位は、で置き換えられ、ここで、存在するR°は、各々、水素、必要に応じて置換されたC1~6脂肪族、非置換の5~6員のヘテロアリールもしくは複素環式の環、フェニルまたは-CH2Phから独立して選択される、あるいは独立して存在する2つのR°は、同じ置換基または異なる置換基上で、各R°基が結合している原子1個または複数と一緒になって5~8員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または3~8員のシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する。R°の脂肪族基上の非限定的な任意選択の置換基としては、-NH2、-NHC1~4脂肪族、-NC1~4脂肪族2、ハロゲン、C1~4脂肪族、-OH、-OC1~4脂肪族、-NO2、-CN、-COOH、-COOC1~4脂肪族、-OハロC1~4脂肪族、またはハロC1~4脂肪族が挙げられ、ここで、R°の前述の各C1~4脂肪族基は非置換である。一実施形態において、該ヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、-NH2、-NHC1~4脂肪族、-NC1~4脂肪族2、C1~4脂肪族、-OH、-OC1~4脂肪族、-NO2、-CN、-COOH、-COOC1~4脂肪族、1~3個のフッ素を含む-OC1~4脂肪族、または1~3個のフッ素を含むC1~4脂肪族から選択される3つまでの基で必要に応じて置換されている。上記に詳述したように、一部の実施形態では、独立して存在する2つのR°もしくはR、または本明細書において同様に定義した任意の他の可変部は、各可変部が結合している原子1個または複数と一緒になって、5~8員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または3~8員のシクロアルキル環を形成していてもよい。独立して存在する2つのR°もしくはR、または本明細書において同様に定義した任意の他の可変部が各可変部が結合している原子1個または複数と一緒になった場合に形成される例示的な環としては、限定されないが、以下のもの:a同じ原子に結合している独立して存在する2つのR°もしくはR、または本明細書において同様に定義した任意の他の可変部が、該原子と一緒になって形成する環、例えば、NR°2式中、存在するR°はともに、該窒素原子と一緒になってピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、またはモルホリン-4-イル基を形成する;およびb異なる原子に結合している独立して存在する2つのR°もしくはR、または本明細書において同様に定義した任意の他の可変部が、該原子の両方と一緒になって形成する、例えば、フェニル基が独立して存在する2つのOR°で置換されている環存在するこれらの2つのR°は、これらが結合している酸素原子と一緒になって6員の酸素含有縮合環:を形成するが挙げられる。独立して存在する2つのR°もしくはR、または本明細書において同様に定義した任意の他の可変部が、各可変部が結合している原子1個または複数と一緒になった場合、さまざまな他の環が形成され得ること、および上記に詳述した例は限定を意図しないことは認識されよう。一部の実施形態において、該アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位は、任意選択で別の原子または基で置き換えられている。かかる原子または基の例としては、限定されないが、が挙げられ得、ここで、R°は本明細書において規定したとおりである。特に指定のない限り、該任意選択の置き換えは、化学的に安定な化合物が形成されるものである。任意選択の原子または基での置き換えは、鎖内部および鎖のいずれかの末端のどちらでも;すなわち、結合点および/または終末端のどちらでも起こり得る。また、化学的に安定な化合物がもたらされる限り、2つの任意選択の置き換えが鎖内部で互いに隣接していてもよい。特に指定のない限り、置き換えが終末端で行なわれる場合、該置き換え原子は終末端のHに結合される。例えば、1つのメチレン単位が-CH2CH2CH3が任意選択で-O-で置き換えられた場合、得られる化合物は-OCH2CH3、-CH2OCH3、または-CH2CH2OHであり得る。別の態様では、本発明は、無水形態または脱水形態の化合物1および薬学的に許容され得る担体、佐剤またはビヒクルを含む医薬組成物を特色とする。一実施形態において、該組成物は、さらなる化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、アテローム性動脈硬化を処置するための薬剤、または肺線維症を処置するための薬剤を含むものである。別の態様では、本発明は、患者の増殖性障害の処置またはその重症度の低減方法であって、化合物1を、前記患者の増殖性障害が処置またはその重症度が低減されるのに充分な量で投与することを含む方法を特色とする。一実施形態において、増殖性障害は転移性のがんである。別の実施形態では、増殖性障害は、グリア芽腫;肝細胞癌、胃癌gastriccarcinoma;または結腸、乳房、前立腺、脳、肝臓、膵臓もしくは肺のがんから選択されるがんである。別の実施形態では、増殖性障害は転移性のがんである。本発明の化合物の組成物、製剤および投与別の態様では、本発明は、化合物1の無水または二水和物の形態および薬学的に許容され得る担体、佐剤またはビヒクルを含む組成物を提供する。一実施形態において、本発明の組成物中の該化合物の量は、生物学的試料中または患者においてc-Metが測定可能に阻害されるのに有効であるような量である。好ましくは、本発明の組成物は、かかる組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。最も好ましくは、本発明の組成物は患者への経口投与のために製剤化される。用語患者は、本明細書で用いる場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。上記のように、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、さらに薬学的に許容され得る担体、佐剤またはビヒクルを含んでおり、これは、本明細書で用いる場合、所望される具体的な投薬形態に適合した任意のあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散または懸濁助剤、表面活性剤、等張性薬剤、増粘剤または乳化剤、保存料、固形結合剤、滑沢剤などを包含する。Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版,2005,D.B.Troy,LippincottWilliamsWilkins,Philadelphia編、ならびにEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,J.SwarbrickおよびJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork各々の内容は、引用により本明細書に組み込まれるには、薬学的に許容され得る組成物の製剤化に使用される種々の担体およびその調製のための既知の手法が開示されている。任意の慣用的な担体媒体が化合物1の無水または二水和物の形態と不適合である場合例えば、望ましくない生物学的効果あればがもたらされること、あるいは有害な様式で薬学的に許容され得る組成物中の他の成分1種類または複数種あればと相互作用することによりを除き、その使用は本発明の範囲に含まれることが想定される。薬学的に許容され得る担体として供され得る物質の一例としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質ヒト血清アルブミンなど、緩衝物質リン酸塩など、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、羊毛脂、糖質ラクトース、グルコースおよびスクロースなど;デンプンコーンスターチおよびイモデンプンなど;セルロースおよびその誘導体カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど;粉末化トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤ココアバターおよび坐剤用ワックスなど;油類ピーナッツ油、綿実油;ベニバナ油;ゴマ油;オリーブ油;コーン油およびダイズ油など;グリコール;プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどsucha;エステルオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど;寒天;緩衝剤水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど;アルギン酸;パイロジェンフリー水;等張性生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、およびリン酸バッファー溶液、ならびに他の無毒性の適合性の滑沢剤ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどが挙げられるとともに、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバー剤および香料剤、保存料および酸化防止剤もまた、製剤担当者の判断次第で該組成物中に存在させることができる。本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、経表面、経直腸、経鼻、口腔内、経膣または埋込型レザーバによって投与され得る。用語非経口は、本明細書で用いる場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、眼内、肝内、病変内および頭蓋内への注射または注入手法を包含する。好ましくは、該組成物は経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性の懸濁剤であり得る。このような懸濁剤は、当該技術分野で知られた手法に従い、適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化され得る。また、滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用の液剤または懸濁剤であってもよい例えば、1,3-ブタンジオール中の液剤として。中でも、使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的には、任意の無刺激性の固定油、例えば、合成モノ-またはジグリセリドが使用され得る。脂肪酸オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などは注射用剤の調製において有用であり、天然の薬学的に許容され得る油類、例えば、オリーブ油またはヒマシ油特に、そのポリオキシエチル化型もそうである。また、このような油性の液剤または懸濁剤に、長鎖アルコール希釈剤または分散化剤カルボキシメチルセルロースなど、または薬学的に許容され得る投薬形態例えば、乳剤および懸濁剤の製剤化に一般的に使用されている同様の分散化剤を含めてもよい。また、他の一般的に使用されている界面活性剤、例えば、Tween、Spanおよび薬学的に許容され得る固形、液状または他の投薬形態の製造に一般的に使用されている他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ向上剤も製剤目的に使用され得る。本発明の薬学的に許容され得る組成物は、任意の経口に許容され得る投薬形態、例えば限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されている担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。また、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に添加される。カプセル剤形態での経口投与のためには、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わせる。また、所望により、特定の甘味剤、フレーバー剤または着色剤を添加してもよい。あるいはまた、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、経直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。このような組成物は、該薬剤を、室温で固形であるが直腸温度では液状であり、したがって、直腸内で溶融して該薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質としては、ココアバター、ミツロウおよびポリエチレングリコールが挙げられる。また、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、特に、治療標的に経表面適用によって容易に到達可能な領域または器官例えば、目、皮膚または下部腸管の疾患が含まれる場合、経表面投与され得る。好適な経表面製剤は、このような領域または器官の各々に対して容易に調製される。下部腸管に対する経表面適用は、経直腸用坐剤製剤上記参照または適当な注腸製剤にて行なわれ得る。また、経表面-経皮貼付剤を使用してもよい。経表面適用のためには、該薬学的に許容され得る組成物は、活性成分を1種類以上の担体中に懸濁または溶解された状態で含む適当な軟膏に製剤化され得る。化合物1の無水または二水和物の形態の経表面投与のための担体としては、限定されないが、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックスおよび水が挙げられる。あるいはまた、該薬学的に許容され得る組成物は、活性成分を1種類以上の薬学的に許容され得る担体中に懸濁または溶解された状態で含む適当なローション剤またはクリーム剤に製剤化され得る。好適な担体としては、限定されないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。眼科的使用のためには、該薬学的に許容され得る組成物は、例えば、等張性のpH調整滅菌生理食塩水もしくは他の水溶液中の微粒状懸濁剤として、または好ましくは、等張性のpH調整滅菌生理食塩水もしくは他の水溶液中の液剤として、保存料塩化ベンジルアルコニウムbenzylalkoniumなどを伴って、または無しでのいずれかで製剤化され得る。あるいはまた、眼科的使用のために、該薬学的に許容され得る組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。また、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、経鼻エーロゾル剤または吸入剤によって投与してもよい。かかる組成物は、医薬製剤技術分野でよく知られた手法に従って調製され、生理食塩水中の液剤として、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存料、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび/または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散化剤を用いて調製され得る。最も好ましくは、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、経口投与のために製剤化される。経口投与のための液状投薬形態としては、限定されないが、薬学的に許容され得る乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液状投薬形態に、当該技術分野で一般に用いられる不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含有させてもよい。また、不活性な希釈剤の他、経口組成物に、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、フレーバーならびに香料剤などの佐剤を含めてもよい。注射用調製物、例えば、滅菌された注射用の水性または油性懸濁剤は、既知の技術に従って、適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化され得る。また、滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用液剤、懸濁剤または乳剤例えば、1,3-ブタンジオール中の液剤であり得る。中でも、使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的のためには、任意の無刺激性の固定油、例えば、合成モノ-またはジグリセリドが使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用剤の調製に使用される。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または使用前に、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。化合物1の無水または二水和物の形態の効果を長期化させるためには、多くの場合、皮下または筋肉内注射によってこのような形態の吸収を低速化することが望ましい。これは、水溶性が不充分な結晶性または非晶質の物質の液状懸濁剤の使用によって達成され得る。そのため、化合物1の無水または二水和物の形態の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに、該溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいはまた、化合物1の無水または二水和物の形態を油性ビヒクルに溶解または懸濁させると、非経口投与された化合物形態の吸収遅延が達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマーポリラクチド-ポリグリコリドなど中で化合物1の無水または二水和物の形態のマイクロカプセル封入マトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する化合物の比および使用される具体的なポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステルおよびポリ無水物が挙げられる。また、デポー注射用製剤は、化合物1の無水または二水和物の形態を、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に封入することによっても調製される。経直腸または経膣投与のための組成物は、好ましくは、化合物1の無水または二水和物の形態を適当な非刺激性の賦形剤または担体ココアバター、ポリエチレングリコールなどまたは坐薬用ワックスこれは、周囲温度では固形であるが、体温では液状であり、したがって直腸または膣腔内で溶け、活性化合物を放出すると混合することにより調製され得る坐薬である。経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。かかる固形投薬形態において、活性化合物は、少なくとも1種類の不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび/またはa充填剤もしくは増量剤デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など、b結合剤例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどc湿潤剤グリセロールなど、d崩壊剤寒天、炭酸カルシウム、イモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなど、e溶解遅延剤パラフィンなど、f吸収促進剤第四級アンモニウム化合物など、g湿潤剤例えば、セチルアルコールおよびグリセロールのモノステアレートなど、h吸収剤カオリンおよびベントナイトクレイなど、ならびにi滑沢剤タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど、ならびにその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態には緩衝剤も含まれ得る。また、同様の型の固形組成物を、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどが使用される軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤のための充填剤として使用してもよい。固形投薬形態である錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、コーティングおよびシェル腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野でよく知られた他のコーティングなどを有するように調製してもよい。これらは、任意選択で乳濁剤を含有するものであってもよく、また、活性成分1種または複数種のみを、または優先的には腸管の特定の一部分に、任意選択で遅延様式にて放出する組成物のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。また、同様の型の固形組成物を、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどが使用される軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として使用してもよい。また、活性化合物は、上記の1種類以上の賦形剤を有するマイクロカプセル封入形態であってもよい。固形投薬形態である錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、コーティングおよびシェル腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野でよく知られた他のコーティングなどを有するように調製してもよい。かかる固形投薬形態では、活性化合物は、少なくとも1種類の不活性な希釈剤スクロース、ラクトースまたはデンプンなどと混合され得る。また、かかる投薬形態に、通常の実務の場合のように、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤ステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースなどを含めてもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態に緩衝剤を含めてもよい。これらは、任意選択で乳濁剤を含有するものであってもよく、また、活性成分1種または複数種のみを、または優先的には腸管の特定の一部分に、任意選択で遅延様式にて放出する組成物のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。化合物1の無水または二水和物の形態の経表面的または経皮的投与のための投薬形態としては、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容され得る担体および必要とされ得るときは任意の必要な保存料またはバッファーと混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内に含まれることが想定される。さらに、本発明では経皮貼付剤の使用が想定され、経皮貼付剤は、身体への化合物1の無水または二水和物の形態の制御送達がもたらされるという付加的な利点を有する。かかる投薬形態は、化合物1の無水または二水和物の形態を適正な媒体に溶解または分散させることにより作製され得る。また、皮膚を通過する化合物1の流量を増大させるために吸収促進剤を使用してもよい。該速度は、速度制御膜を備えるか、または化合物1の無水または二水和物の形態をポリマーマトリックス中もしくはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御され得る。化合物1の無水または二水和物の形態は、好ましくは、容易な投与および均一な投薬量のために単位投薬形態に製剤化される。表現単位投薬形態は、本明細書で用いる場合、処置対象の患者に適切な薬剤の物理的に独立した単位をいう。しかしながら、化合物1および化合物1を含む組成物の1日の総使用量は、担当医師によって妥当な医学的判断の範囲内で決定されることは理解されよう。任意の特定の患者または生物体に対する具体的な有効用量レベルは、さまざまな要素、例えば、処置対象の障害および該障害の重症度;使用される具体的な化合物の活性;使用される具体的な組成物;患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食生活;投与期間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度;処置期間;使用される具体的な組成物と併用または同時使用される薬物;ならびに医学分野でよく知られた同様の要素に依存する。単一の投薬形態の組成物を作製するために担体物質と合わされ得る化合物1の無水または二水和物の形態の量は、処置対象の宿主、具体的な投与様式に応じて異なる。好ましくは、該組成物は、0.01~100mg/kg体重/日の投薬量のインヒビターが、この組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化されるのがよい。一例において、該組成物は、化合物1の投薬量が3~30mg/kg体重/日となるように製剤化される。別の例では、該組成物は、化合物1の投薬量が5~60mg/kg体重/日となるように製剤化される。また、処置または予防対象の具体的な病状または疾患に応じて、該病状を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療用薬剤を本発明の組成物に存在させてもよい。本明細書で用いる場合、特定の疾患または病状を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療用薬剤は、処置対象の疾患または病状に適切とわかっているものである。該さらなる治療用薬剤の例は、以下に示す。本発明の組成物中に存在させる該さらなる治療用薬剤の量は、該治療用薬剤を唯一の活性薬剤として含む組成物にて通常投与されるであろう量以下である。好ましくは、ここに開示する組成物中の該さらなる治療用薬剤の量は、該薬剤を唯一の治療活性薬剤として含む組成物中に通常存在させる量の約50~100の範囲である。化合物1の使用および化合物1を含む組成物用語c-Metは、c-MET、cMet、MET、Metまたは当業者に知られた他の表記と同義的である。用語c-Met媒介性疾患またはc-Met媒介性の病状は、本明細書で用いる場合、c-Metが一因であることがわかっている任意の疾患状態または他の有害な病状を意味する。また、用語c-Met媒介性疾患またはc-Met媒介性の病状は、c-Metインヒビターでの処置によって緩和される疾患または病状も意味する。かかる病状としては、限定されないが、腎臓、胃、結腸、脳、乳房、前立腺、肝臓、膵臓もしくは肺のがん、グリア芽腫、アテローム性動脈硬化、または肺線維症が挙げられる。一態様によれば、本発明は、患者においてc-Metキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に化合物1の無水もしくは二水和物の形態、または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む方法を特色とする。別の態様では、本発明は、患者の増殖性障害の処置方法であって、患者に治療有効用量の化合物1の無水もしくは二水和物の形態または前記形態を含む組成物を投与する工程を含む方法を特色とする。増殖性障害は、がん、例えば、腎臓、胃、結腸、脳、乳房、肝臓、前立腺および肺などのがん、またはグリア芽腫であり得る。別の実施形態では、本発明は、肝細胞癌の処置またはその重症度の低減を、それを必要とする患者において行なう方法であって、前記患者に化合物1の無水もしくは二水和物の形態またはその組成物を投与することを含む方法に関する。別の実施形態では、増殖性障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病CML、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群、系統的肥胖細胞病、非定型CML、または若年性骨髄単球性白血病である。別の実施形態では、増殖性障害はアテローム性動脈硬化または肺線維症である。本発明の別の態様は、腫瘍転移の阻害を、それを必要とする患者において行なう方法であって、前記患者に化合物1の無水もしくは二水和物の形態またはその組成物を投与することを含む方法に関する。また、処置対象の具体的な病状または疾患に応じて、該病状を処置するために通常投与されるさらなる治療用薬剤を本発明の組成物に存在させてもよい。本明細書で用いる場合、特定の疾患または病状を処置するために通常投与されるさらなる治療用薬剤は、処置対象の疾患または病状に適切とわかっているものである。一実施形態では、化学療法剤または他の抗増殖剤を、化合物1の無水または二水和物の形態と併用して、増殖性疾患およびがんが処置され得る。既知の化学療法剤の例としては、限定されないが、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、ロムスチン、ブスルファンプロカルバジン、イホスファミド、アルトレタミン、メルファラン、リン酸エストラムスチン、ヘキサメチルメラミン、メクロレタミン、チオテパ、ストレプトゾシン、クロラムブシル、テモゾロミド、ダカルバジン、セムスチン、またはカルムスチンなど;白金製剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチナムcarboplatinum、オキサリプラチン、ZD-0473AnorMED、スピロプラチナムspiroplatinum、ロバプラチンAeterna、カルボキシフタラト白金carboxyphthalatoplatinum、サトラプラチンJohnsonMatthey、テトラプラチンBBR-3464Hoffmann-LaRoche、オルミプラチンormiplatin、SM-11355Sumitomo、イプロプラチン、またはAP-5280Accessなど;代謝拮抗剤、例えば、アザシチジン、トミュデックスtomudex、ゲムシタビン、トリメトレキサート、カペシタビン、デオキシコホルマイシン、5-フルオロウラシル、フルダラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、2-クロロデオキシアデノシン、ラルチトレキセド、6-メルカプトプリン、ヒドロキシ尿素、6-チオグアニン、デシタビンSuperGen、シタラビン、クロファラビンBioenvision、2-フルオロデオキシシチジン、イロフルベンMGIPharma、メトトレキサート、DMDCHoffmann-LaRoche、イダトレキサートidatrexate、またはエチニルシチジンTaihoなど;トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、アムサクリン、ルビテカンSuperGen、エピルビシン、メシル酸エキサテカンDaiichi、エトポシド、キナメドquinamedChemGenex、テニポシド、ミトキサントロン、ギマテカンSigma-Tau、イリノテカンCPT-11、ジフロモテカンBeaufour-Ipsen、7-エチル-10-ヒドロキシ-カンプトテシン、TAS-103Taiho、トポテカン、エルサミトルシンSpectrum、デクスラゾキサンdexrazoxanetTopoTarget、J-107088MerckCo、ピクサントロンNovuspharma、BNP-1350BioNumerik、レベッカマイシンアナログExelixis、CKD-602ChongKunDang、BBR-3576Novuspharma、またはKW-2170KyowaHakkoなど;抗腫瘍抗生物質、例えば、ダクチノマイシンアクチノマイシンD、アモナフィド、ドキソルビシンアドリアマイシン、アゾナフィド、デオキシルビシンdeoxyrubicin、アントラピラゾール、バルルビシン、オキサントラゾール、ダウノルビシンダウノマイシン、ロソキサントロン、エピルビシン、ブレオマイシン、スルファートブレノキサン、テラルビシン、ブレオマイシン酸、イダルビシン、ブレオマイシンA、ルビダゾン、ブレオマイシンB、プリカマイシン、マイトマイシンC、ポルフィロマイシン、MEN-10755Menarini、シアノモルホリノドキソルビシン、GPX-100GemPharmaceuticals、またはミトキサントロンノバントロンなど、抗有糸分裂剤、例えば、パクリタキセル、SB408075GlaxoSmithKline、ドセタキセル、E7010Abbott、コルヒチン、PG-TXLCellTherapeutics、ビンブラスチン、IDN5109Bayer、ビンクリスチンA、105972Abbott、ビノレルビン、A204197Abbott、ビンデシン、LU223651BASF、ドラスタチン10NCI、D24851ASTAMedica、リゾキシンFujisawa、ER-86526Eisai、ミボブリンWarner-Lambert、コンブレタスタチンA4BMS、セマドチンBASF、イソホモハリコンドリン-BPharmaMar、RPR109881AAventis、ZD6126AstraZeneca、TXD258Aventis、PEG-パクリタキセルEnzon、エポチロンBNovartis、AZ10992Asahi、T900607Tularik、IDN-5109Indena、T138067Tularik、AVLBPrescientNeuroPharma、クリプトフィシン52EliLilly、アザエポチロンBBMS、ビンフルニンFabre、BNP-7787BioNumerik、アウリスタチンPETeikokuHormone、CA-4プロドラッグOXiGENE、BMS247550BMS、ドラスタチン-10NIH、BMS184476BMS、CA-4OXiGENE、BMS188797BMS、またはタキソプレキシンProtargaなど;アロマターゼ阻害剤、例えば、アミノグルテチミド、エキセメスタン、レトロゾール、アタメスタンBioMedicines、アナストラゾール、YM-511Yamanouchi、またはホルメスタン;チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、ペメトレキセドEliLilly、ノラトレキセドEximias、ZD-9331BTG、またはCoFactor商標BioKeysなど;DNAアンタゴニスト、例えば、トラベクテジンPharmaMar、マホスファミドBaxterInternational、グルホスファミドBaxterInternational、アパジクオンSpectrumPharmaceuticals、アルブミン32PIsotopeSolutions、O6ベンジルグアニンPaligent、チメクタシンNewBiotics、またはエドトレオチドNovartisなど;ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アルグラビンNuOncologyLabs、チピファルニブJohnsonJohnson、ロナファーニブSchering-Plough、ペリリルアルコールDORBioPharma、またはBAY-43-9006Bayerなど;ポンプ阻害剤、例えば、CBT-1CBAPharma、ゾスキダル三塩酸塩EliLilly、タリキダルXenova、二クエン酸ビリコダルVertex、またはMS-209ScheringAGなど;ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、タセジナリンPfizer、酪酸ピバロイルオキシメチルTitan、SAHAAtonPharma、デプシペプチドFujisawa、またはMS-275ScheringAGなど;メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、ネオバスタットAeternaLaboratories、CMT-3CollaGenex、マリマスタットBritishBiotech、またはBMS-275291Celltechなど;リボヌクレオシドレダクターゼ阻害剤、例えば、ガリウムマルトレイトgalliummaltolateTitan、テザシタビンAventis、トリアピンVion、またはジドックスdidoxMoleculesforHealthなど;TNFαアゴニスト/アンタゴニスト、例えば、ビルリジンLorusTherapeutics、レビミドCelgene、CDC-394Celgene、エンタネルセプトImmunexCorp.、インフリキシマブCentocor,Inc.、またはアダリムマブAbbottLaboratoriesなど;エンドセリンA受容体アンタゴニスト、例えば、アトラセンタンAbbottYM-598YamanouchiまたはZD-4054AstraZenecaなど;レチノイン酸受容体アゴニスト、例えば、フェンレチニドJohnsonJohnsonアリトレチノインLigandまたはLGD-1550Ligandなど;免疫調節剤、例えば、インターフェロンデキソソーム療法剤Anosys、オンコファージAntigenics、ペントリクスpentrixAustralianCancerTechnology、GMKProgenics、ISF-154Tragen、腺癌ワクチンBiomira、がんワクチンIntercell、CTP-37AVIBioPharma、ノレリンnorelinBiostar、IRX-2Immuno-Rx、BLP-25Biomira、PEP-005PeplinBiotech、MGVProgenics、シンクロバックスsynchrovaxワクチンCTLImmuno、β-アレチンDovetail、メラノーマワクチンCTLImmuno、CLL療法剤Vasogen、またはp21RASワクチンGemVaxなど;ホルモン剤および抗ホルモン剤、例えば、エストロゲン、プレドニゾン、抱合卵胞ホルモン、メチルプレドニゾロン、エチニルエストラジオール、プレドニゾロン、クロルトリアニセンchlortrianisen、アミノグルテチミド、イデネストロール、ロイプロリド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ゴセレリン、メドロキシプロゲステロン、リュープロレリン、テストステロン、ビカルタミド、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、メチルテストステロン、オクトレオチド、ジエチルスチルベストロール、ニルタミド、メゲストロール、ミトタン、タモキシフェン、P-04Novogen、トレモフィン、2-メトキシエストラジオールEntreMed、デキサメタゾン、またはアルゾキシフェンEliLillyなど;光線力学療法剤、例えば、タラポルフィンLightSciences、Pd-バクテリオフェオフォルビドYeda、セラルックスTheraluxTheratechnologies、ルテチウムテキサフィリンPharmacyclics、モテキサフィンガドリニウムPharmacyclics、またはヒペリシンなど;ならびにチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、イマチニブNovartis、カハライドkahalideFPharmaMar、レフルノミドSugen/Pharmacia、CEP-701Cephalon、ZD1839AstraZeneca、CEP-751Cephalon、エルロチニブOncogeneScience、MLN518Millenium、カネルチニブPfizer、PKC412Novartis、スクアラミンGenaera、フェノキソジオール、SU5416Pharmacia、トラスツズマブGenentech、SU6668Pharmacia、C225ImClone、ZD4190AstraZeneca、rhu-MabGenentech、ZD6474AstraZeneca、MDX-H210Medarex、バタラニブNovartis、2C4Genentech、PKI166Novartis、MDX-447Medarex、GW2016GlaxoSmithKline、ABX-EGFAbgenix、EKB-509Wyeth、IMC-1C11ImClone、またはEKB-569Wyethが挙げられる。さらなる実施形態では、該さらなる治療用薬剤は、シトクロムP4503A4CYP3A4によって90より多くは代謝されないものである。該さらなる薬剤は、化合物1の無水または二水和物の形態を含む組成物とは別に、多剤投薬レジメンの一部として投与され得る。あるいはまた、該薬剤は、単一の組成物中で化合物1の無水または二水和物の形態と一緒に混合された単一の投薬形態の一部であってもよい。多剤投薬レジメンregimeの一部として投与される場合、この2つの活性薬剤は、同時、逐次または互いにある期間以内通常、互いに5時間以内に供され得る。単一の投薬形態を作製するために担体物質と合わされ得る化合物1の無水または二水和物の形態および該さらなる治療用薬剤上記のさらなる治療用薬剤を含む該組成物中の量はどちらも、処置対象の宿主、具体的な投与様式に応じて異なる。好ましくは、本発明の組成物は、0.01~100mg/kg体重/日の投薬量の化合物1の無水または二水和物の形態が投与され得るように製剤化されるのがよい。一例において、該組成物は、化合物1の投薬量が3~30mg/kg体重/日となるように製剤化される。別の例では、該組成物は、化合物1の投薬量が5~60mg/kg体重/日となるように製剤化される。さらなる治療用薬剤を含む組成物において、該さらなる治療用薬剤と化合物1の無水または二水和物の形態は相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中の該さらなる治療用薬剤の量は、該治療用薬剤のみが使用される単独療法で必要とされる量より少ない。かかる組成物では、0.01~100mg/kg体重/日の投薬量の該さらなる治療用薬剤が投与され得る。本発明の組成物中に存在させる該さらなる治療用薬剤の量は、該治療用薬剤を唯一の活性薬剤として含む組成物にて通常投与されるであろう量以下である。好ましくは、ここに開示する組成物中の該さらなる治療用薬剤の量は、該薬剤を唯一の治療活性薬剤として含む組成物中に通常存在させる量の約50~100の範囲である。また、化合物1の無水もしくは二水和物の形態またはその医薬組成物を、埋め込み型医療デバイスプロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルなどをコーティングするための組成物に組み込んでもよい。例えば、血管用ステントは、再狭窄傷害後の血管壁の再狭小化を解決するために使用されている。しかしながら、ステントまたは他の埋め込み型デバイスを使用している患者は、凝血塊形成または血小板活性化のリスクを伴う。このような不要な効果は、デバイスをキナーゼインヒビターを含む薬学的に許容され得る組成物でプレコーティングすることにより抑制または軽減され得る。好適なコーティングおよび埋め込み型コーティングデバイスの一般的な調製は、米国特許6,099,562;5,886,026;および5,304,121に記載されている。コーティングは、典型的には生体適合性高分子物質、例えば、ハイドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびその混合物である。任意選択で、該組成物に制御放出特性を付与するためにコーティングを、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはその組合せの適当な保護膜でさらに被覆してもよい。化合物1の無水または二水和物の形態でコーティングされた埋め込み型デバイスは、本発明の別の実施形態である。式Iの化合物の調製本明細書に記載の本発明がより充分に理解され得るように、以下の実施例を示す。この実施例は、実例を示す目的のためにすぎず、なんら本発明を限定するものと解釈されるべきでないことを理解されたい。本明細書で用いる場合、他の略号、記号および約束事は、現代の科学文献に使用されているものと整合させる。例えば、JanetS.Dodd編,TheACSStyleGuide:AManualforAuthorsandEditors,第2版,Washington,D.C.:AmericanChemicalSociety,1997引用によりその全体が本明細書に組み込まれるを参照されたい。以下の定義は、本明細書において使用している用語および略号を示す。ブラインNaClの飽和水溶液BSAウシ血清アルブミンDMSOジメチルスルホキシドESMSエレクトロスプレー質量分析EtOAc酢酸エチルEtOHエチルアルコールHPLC高速液体クロマトグラフィーLCMS液体クロマトグラフィー-質量分析MeメチルMeOHメタノールMTBEメチルt-ブチルエーテルPhフェニルRT室温TCAトリクロロ酢酸THFテトラヒドロフランTFAトリフルオロtrifluo酢酸実施例1.3-ジフルオロキノリン-6-イルメチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-b][1,3,4]チアジアゾール-6-アミン化合物1の調製スキーム1の工程1-iに示すように、6-ヨードキノリン750g,2.94molを、機械撹拌器、温度プローブ、温度読出し器、窒素供給ラインおよび冷却浴を備え、窒素パージした22L容の丸底フラスコ内に仕込んだ。無水THF5.25Lを添加し、得られた溶液を、iPrOH/ドライアイス浴を用いて-27°Cまで冷却した。i-PrMgClLiCl2.45L,THF中1.3M,1.1当量を1時間17分かけて添加漏斗から、温度を-26°C~-29°Cに維持しながら添加した。次いで、温度を-20°C~-29°Cに維持しながら反応混合物を2.5時間撹拌した。褐色スラリーを-53°Cまで25分間かけて、i-PrOH/ドライアイス浴を用いて冷却し、シュウ酸ジエチル469g,0.44L,1.1当量を1時間15分かけて添加漏斗から、温度を-51°C~-53°Cに維持しながら添加した。得られた暗色溶液をRTまで一晩約18時間昇温させ、からし色のスラリーを得た。塩化アンモニウム500g,9.35mol,3.18当量の水4.5L溶液を調製し、氷浴を用いて10°Cまで冷却した。この塩化アンモニウム溶液に反応混合物を、37分間かけて移送ラインを介して、撹拌塩化アンモニウム溶液を内包する22L容フラスコに対して微真空吸引することにより移した。移送が終了したら氷浴を除き、EtOAc3.75Lを添加し、撹拌を開始した。約15分後、撹拌を停止し、層を分離させた。水相pH=8をEtOAc3.75Lで抽出した。2つの有機層を合わせ、NaCl溶液2.5Lの水に112gで洗浄した。有機相を25°Cで真空濃縮し、油状物763gを得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した7:1から1:1のヘキサン/EtOAc。純粋な生成物produceを含む画分を合わせ、真空濃縮し、2-オキソ-2-キノリン-6-イル酢酸エチルを褐色油として得た化合物1001,503g,74.5収率:スキーム1の工程1-iiに示すように、化合物1001282g,1.23molとDCM2.82Lを、機械撹拌器、窒素供給口、温度プローブおよび室温水浴を備えた12L容の窒素パージした丸底フラスコ内で合わせた。得られた溶液に、ビス-2-メトキシエチルアミノ硫黄トリフルオリドDeoxoFluor商標,615g,0.50L,2.26当量を45分間かけて添加漏斗から添加した。無水EtOH12.8g,15mL,0.21当量をシリンジから分割して3分間かけて添加し、反応液を周囲温度で一晩撹拌した。反応の進行をモニタリングするため、プロセス途中の試料を採取し、処理し、1H-NMRによって解析した。最初のエタノール添加後の生成物に対する出発物質の典型的なモル比は約2:3であった。したがって、さらに一部のEtOH12.3g,0.2当量をシリンジから、観察される出発物質の含量が10より下になるまで逐次添加し、次の添加までの期間を10~20時間とした。重炭酸ナトリウム827g,8当量を水8.3Lと混合し、氷浴中で13°Cまで冷却することにより、クエンチ溶液を調製した。この重炭酸ナトリウムクエンチ溶液に、反応混合物を0.5時間かけて移送ラインを介して、撹拌重炭酸ナトリウム溶液を内包する22L容フラスコに対して真空吸引することにより移した。激しいガスの発生が観察された。クエンチの間、温度を10°C~13°Cに維持し、その後、氷浴を除き、混合物を12°C~15°Cで2時間撹拌した。DCM層を分離し、水層をDCM2×1Lで抽出した。DCM層を合わせ、26°Cで真空濃縮し、349gの粗製油状物を得、これをシリカクロマトグラフィーによって精製した7:1から4:1のヘキサン/EtOAc。純粋な生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、油状物を得、これを2×180mLの無水EtOHに溶解させ、回転式エバポレーションによって濃縮し、2,2-ジフルオロ-2-キノリン-6-イル酢酸エチルを油状物として得た化合物1002,164g,53収率:スキーム1の工程1-iiiに示すように、撹拌バーと熱電対を備えた1L容の丸底フラスコに、化合物1002164g,633.9mmolとEtOH398mLを添加した。この黄色溶液を氷/水浴を用いて0°Cまで冷却した。この反応混合物に、水酸化ナトリウム570.5mLの2M水溶液,1.141molを1時間かけてゆっくり添加し、この間、内部温度を20°Cより下に維持した。氷/水浴を除き、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、黄色固形物を真空炉内50°C,20~25mmHg,N2スイープで乾燥させ、2,2-ジフルオロ-2-キノリン-6-イル酢酸ナトリウムを得た化合物1003,156.0g,99収率:スキーム1の工程1-ivに示すように、加熱マントル、還流冷却器、熱電対、機械撹拌器を備え、N2をパージした3L容の丸底フラスコに、化合物100398.6g,326.4mmol、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン1.607L、およびピリジン38.73g,39.60mL,489.6mmolを添加した。50のプロパンホスホン酸無水物T3P登録商標を含む2-メチルテトラヒドロフラン415.4g,652.8mmolを一気に添加すると、15~20°Cの発熱が観察された。反応混合物を70°Cまで1時間加熱し、この時点でチオカルボヒドラジン53.03g,489.6mmolを一気に添加した。反応混合物をさらに3時間撹拌し、次いで、さらに一部の50T3P含有2-MeTHF207.7g,326.4mmolを添加した後、70°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。別のフラスコ内で、重炭酸ナトリウム219.3g,2.611molの水2.41L溶液を、氷/水浴を用いて冷却した。反応混合物をクエンチ溶液にカニューレを介して45分間かけてゆっくり添加すると、この間に、起泡および生成物の析出が観察された。この溶液を5°Cでさらに1時間、pH=7にて撹拌した。得られた固形物を吸引濾過によって収集し、ケークを水3.2LとMTBE3.2Lで洗浄した。白色固形物を真空炉50°C,20~25mmHg内で乾燥させ、4-アミノ-5-ジフルオロキノリン-6-イルメチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールを得た化合物1004,57g,58収率:スキーム1の工程1-vに示すように、トリフェニルホスフィン17.66g,67.35mmol、1,1,1,2,2,2-ヘキサクロロエタン15.94g,67.35mmol、化合物100413.37g,44.90mmolを、機械撹拌器、熱電対を取り付けた窒素雰囲気下の500mL容丸底フラスコ内で合わせた。無水アセトニトリル461.0mLを添加した後、この撹拌混合物に、Et3N14.09g,19.41mL,139.2mmolを添加し、この間、温度を21.4~25.1°Cに維持した。反応混合物は透明な溶液になり、次いで、生成物が形成されるとスラリーになった約2分以内。次いで、水808.9mg,808.9μL,44.90mmolを添加した後、MeOH14.39g,18.19mL,449.0mmolを添加した。次いで、反応液をさらに45分間撹拌した。固形物を濾過によって収集し、ケークをCH3CN132mLで洗浄した。ケークを真空炉内で、45°Cにて窒素流入下で乾燥させ、5-ジフルオロキノリン-6-イルメチル-4-イミノトリフェニルホスホラノ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール化合物1005,25.57g,98.8収率をベージュ色の固形物として得た:スキーム6の工程1-viに示すように、オーバーヘッドスターラー、熱電対、還流冷却器および窒素起泡装置を取り付けた2L容の4つ口丸底フラスコに、1-メチルピラゾール-4-カルボン酸27.33g,216.7mmolを添加した。トルエン600mLとトリエチルアミン30.70g,42.29mL,303.4mmolを20.1°Cで添加し、温度上昇は観察されなかった。得られた白色スラリーは、103°Cまで加熱後、無色の溶液になった。ジフェニルホスホリルアジドDPPA,61.48g,48.14mL,216.7mmolを、温度を103.1~107°Cに維持しながら30分間かけて添加した。加熱を中止し、室温まで放冷した。得られた4-イソシアナト-1-メチル-1H-ピラゾールは単離するのではなく、これに、化合物1005120g,216.7mmolを室温で一気に添加した。添加直後の解析用HPLC解析では、出発物質から化合物1への51.2の変換が示された。216.7mmolの1-メチルピラゾール-4-カルボン酸を出発物質として、さらに4-イソシアナト-1-メチル-1H-ピラゾールを上記のようにして別のフラスコ内で調製した。室温まで冷却後、この反応混合物を最初の反応混合物にカニューレを介して移した。添加後、HPLC解析により100の変換が示された。EtOAc240mLを反応混合物に添加すると、白色析出物が形成された。反応液を30分間撹拌し、固形物を吸引濾過によって収集した。ケーク[1-3-ジフルオロキノリン-6-イルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル-1,3-ビス1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル尿素化合物1006を副生成物として含む]をEtOAc600.0mLで洗浄した。濾液を回転式エバポレーションによって35°Cで真空濃縮し、272.4gの褐色油状物を得た。この油状物を高真空下で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し粗製油状物に対して8:1の比のSiO2を使用し、1から5のEtOHを含むDCMの勾配で溶出、3-ジフルオロキノリン-6-イルメチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-b][1,3,4]チアジアゾール-6-アミン化合物1,111gを得、これを晶析によってさらに精製した。したがって、33.5g分のこの物質を、機械撹拌器と窒素起泡装置を取り付けた250mL容の3つ口丸底フラスコに。固形物は橙色~黄褐色であった。合計135mLのCH3CNを添加し、粘稠性のスラリーを得た。2.5時間後、固形物を吸引濾過によって3時間後に収集した。湿潤ケークをCH3CN67mLで洗浄し、13.9gの湿潤固形物を得た。真空乾燥を15.5時間かけて行ない43°C,20~25inHg,N2スイープ、10.25gの純粋な化合物1の無水形態を得たHPLC解析によって>99.9純度,<0.1PPh3O。MeCN濾液を等量の水で処理した。固形物が析出し、このスラリーを2時間撹拌した。固形物を吸引濾過によって収集した。湿潤ケークを35mLの水で洗浄した。ケークを乾燥させ43°C,20~25inHg,N2スイープ、9.5gの固形物を得、これをCH3CNで上記のようにして処理し、さらに4.78gの純粋な化合物1を得た無水形態,合計=15.03g,化合物1005から57.7の全収率。収率は、尿素副生成物化合物1006をNH3/MeOHでアミノ分解し、さらなる化合物1を回収することによってさらに増大し得る。化合物1の無水形態の粉末X線回折XRPDでは、5.0、9.8、12.9、16.8、19.3、20.0、21.2、21.8、22.5、25.9、26.2、26.8、28.5、29.4、30.7、32.5、および35.52θ目盛にピークが示された。示差走査熱量測定DSCでは、211°Cに単一の融解吸熱点が示された。熱重量分析TGAでは、150°Cまでの加熱時、この純形態neatformAが有する重量減少は、0.3未満であることが示された。化合物1の無水形態A225gを、機械撹拌器および窒素起泡装置を取り付けた22L容の反応器に仕込んだ。水9L,40容量を添加し、その粘稠性のスラリーを室温roomttemperatureで撹拌した。さらに4時間にわたって、1~4L分の水合計13L,60容量を添加し、スラリーの撹拌を維持した。固形物を吸引濾過によって収集し、ケークを水900mL,4容量で洗浄した。この物質を、炉内の湿度を上昇させるための水を入れた皿を内包する炉内で3日間乾燥させた45°C,20~25in.Hg,N2スイープ。化合物3の二水和物242.9gをベージュ色の固形物として単離した。この二水和物のXRPDでは、6.1、7.0、8.0、13.4、13.9、15.5、18.1、20.0、21.1、23.5、23.7、24.7、26.4、および27.02θ目盛にピークが示された。DSCサーモグラムには、125°C未満に多くの吸熱点化合物3の結合水の減少に起因に続いて、約135°Cに、純形態Aへの変換を示す急激な発熱点が示され、純形態Aは、続いて211°Cで融解した。TGAサーモグラムにより、約125°Cまで加熱すると約7の重量減少が確認され、この物質が二水和物であることが示された。1HNMR解析300MHz,DMSO-d6では、以下にピークが示された:化合物1の生物学的アッセイ実施例3.c-Metキナーゼ阻害アッセイ化合物1を、c-Metキナーゼを阻害する能力について、標準的な放射測定アッセイを用いてスクリーニングした。簡単には、このキナーゼアッセイでは、33P-ATPの末端33P-リン酸基の基質ポリE4Yの転移を調べる。アッセイは、96ウェルプレートにて、0.5nMのc-Met、100mMのHEPESpH7.5、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、0.01のBSA、1mMのDTT、0.5mg/mLのポリE4Yおよび35μMのATPを入れたウェル1つあたり最終100μL容量までで行なった。したがって、化合物1をDMSOに溶解させて10mMの初期ストック溶液を作製した。次いで、連続希釈液DMSO中を作製し、アッセイ用の最終溶液を得た。DMSOまたはインヒビターDMSO中の1.5μLアリコートを各ウェルに添加した後、33P-ATPを添加し、最後に、c-MetおよびポリE4YSigma社から入手を添加した。20分後、反応液を、4mMのATPを含有する50μLの30トリクロロ酢酸TCAでクエンチした。反応混合物を0.66mmのGFフィルタープレートCorningに移し、5TCAで3回洗浄した。50μLのUltimateGold商標高効率シンチレーション剤PackardBioscienceの添加後、試料をPackardTopCountNXTMicroplateScintillationandLuminescenceCounterPackardBioscienceにて計数した。Ki値をMicrosoftExcelSolverマクロを用いて算出し、データを、競合的強力結合阻害の速度論モデルにフィットさせた。化合物1のc-Metの阻害のKi値は20nM未満であった。実施例4.Snu5胃癌細胞におけるc-Met活性の阻害また、化合物1を、操作Snu5細胞株においてルシフェラーゼ誘導性シグナルを阻害する能力についてもスクリーニングした。Snu5[AmericanTypeCultureCollectionから取得カタログ番号CRL-5973]は、c-Metを過剰発現することがわかっているヒトの胃癌であり、該c-Metは、構成的に活性である。この細胞株をレトロウイルスpCLPCXで形質導入した。レトロウイルスpCLPCXは、6xAP1プロモーター応答エレメントと、C末端PEST配列ルシフェラーゼの半減期を短くするマウスオルニチンデカルボキシラーゼ由来のタンパク質分解シグナルを有するルシフェラーゼ遺伝子とからなる遺伝子構築物を含むものである。構成的に活性なc-Metにより細胞経路主にMAPキナーゼが活性化され、ルシフェラーゼ-PESTのAP-1誘導性転写および最終産物への翻訳がもたらされ、この活性は、ルシフェリンPromega社のSteady-Gloの添加時の化学発光の読み出し情報として定量可能である。残留発光はc-Metの阻害と強く相関している。ピューロマイシンを用いて新たな細胞株Snu5-AP1-Luc-Pestを選択することにより安定な細胞株を得た。この細胞を、完全培地[10ウシ胎仔血清FBS,Hycloneおよびペニシリン/ゲンタマイシンInvitrogenを含有するイスコフ培地Invitrogen]中で培養した。化合物1をDMSOに溶解させて10mMの初期ストック溶液を作製した。次いで、連続希釈液DMSO中を作製し、完全培地に移して10倍溶液を作製した。Snu5-AP1-Luc-Pest細胞を計数し、200,000-細胞/mLの溶液に希釈した。この細胞90μLを、底が透明な96ウェル黒色プレートCostarの各ウェルに添加した。次いで、この細胞に10μLの10倍化合物溶液を三連で添加した。プレートを37°C/5CO2のインキュベータ内でインキュベートした。6時間後、50μLのSteady-Glo試薬Promegaを各ウェルに添加し、細胞が完全に溶解することが確実となるようにプレート振盪機に5分間置いた。プレートの読み出し情報を、1450MicrobetaLiquidScintillationandLuminescenceCounterPerkin-Elmerにおいて得た。Snu5胃癌細胞における化合物1のc-Met活性の阻害のIC50値は20nM未満であった。実施例5.マウスモデルにおける腫瘍増殖の阻害化合物1を、皮下移植されたSNU-5胃がん細胞の腫瘍増殖を阻害する能力について、重症複合型免疫不全SCIDマウスにおいて調べた。SNU-5細胞CRL-5973,AmericanTypeCultureCollection,Manassas,VAを、10ウシ胎仔血清FBSHyclone,Logan,UT、100単位/mLのペニシリン、100mg/mLのストレプトマイシンInvitrogen,Carlsbad,CAおよび2mMのL-グルタミンを補給したイスコフ改変ダルベッコ培地IMDMInvitrogen,Carlsbad,CA中で培養した。移植前において、細胞の継代培養は4回未満とした。雌SCIDマウスFoxChaseSCID,CB-17,マウス体重17~19g,CharlesRiverLaboratories,Wilmington,MAから取得に対し、5×106個のSNU-5細胞を右背部腋窩部に、0日目に皮下s.c.注射した。処置は、平均腫瘍体積がおよそ358mm3に達したときの25日目に開始した。30w/vのプロピレングリコールと10のSolutolSigma-Aldrich,StLouis,MOを含有するビヒクル中の均一な懸濁形態として製剤化した化合物1を1日1回QD、3、10および30mg/kg/日の総日用量で14日間経口p.o.投与した。腫瘍体積楕円体の公式長さ×幅2/2を用いて算出、式中、長さと幅は、それぞれ、腫瘍の最大寸法および最小寸法を表すを、処置の開始後、2週間記録した。腫瘍移植の38日後に試験を終了した。平均腫瘍体積を表1に示す。試験終了時の腫瘍の重量を表2に示す。表1および2に示されるように、化合物1は、試験した3つのすべての用量レベルで、有意で用量依存性の抗腫瘍活性を示した。30mg/kg/日の用量では、腫瘍体積の解析により、-23.9P<0.001の腫瘍退縮がもたらされた。3、10および30mg/kg/日でのVRT-846198処置群で収集された腫瘍は、ビヒクル対照群で収集された腫瘍よりも有意に小さく、重量の縮小割合は、それぞれ、34.5、59.3、および73.5であったすべて、P<0.002。実施例6.マウスモデルでの腫瘍転移の抑止化合物1を、重症複合型免疫不全SCIDマウスの肺に皮下移植された腫瘍の転移を抑止する能力について調べた。したがって、A549細胞A549HGF-lm1115,肝細胞増殖因子、ルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質でトランスフェクトを、10ウシ胎仔血清FBSHyclone,Logan,UT、100単位/mLのペニシリン、100mg/mLのストレプトマイシンInvitrogen,Carlsbad,CAおよび2mMのL-グルタミンを補給したRPMI1640培地Invitrogen,Carlsbad,CA中で、移植前における継代培養を4回未満として培養した。3-ジフルオロキノリン-6-イルメチル-N-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-b][1,3,4]チアジアゾール-6-アミン化合物1は、0.5w/vメチルセルロースSigma-Aldrich,StLouis,MOと0.1v/vTween80商標を含有するビヒクル中の均一な溶解形態として製剤化し、これは、毎日、新しく調製し、マウスに対して経口強制投与によって10mL/kgの投与容量で投与した。雌SCIDマウスに対し、5×106個のA549HGF細胞を右背部腋窩部に、0日目に皮下s.c.注射した。処置は、同日に、30および60mg/kg/日の総日用量で1日1回QDの化合物1の経口投与p.o.によって開始し、22日間とした。処置の開始後、異所性腫瘍の測定値を週に2回、3週間記録した。化合物3では、30または60mg/kg/日を投与したマウスの移植部位における原発A549腫瘍細胞の増殖に、ビヒクル単独を投与したマウスにおける腫瘍細胞の増殖と対比して有意な変化はもたらされないことがわかった。化合物1の抗転移性の潜在性を評価するため、ルシフェラーゼ発光によるエキソビボ定量のために、試験終了時、すべての動物の肺組織を収集し、ホモジネーションによって溶解させた。表3は、試験終了時の肺組織中の腫瘍細胞含有量を示し、表中に示されたデータは、化合物1が、60mg/kg/日の化合物1で処置したマウスにおける肺転移の形成平均蛍光計数は6672.3±1986.1SEMを、ビヒクル対照平均蛍光計数は23531.5±8278.2SEM,p<0.02と比べて有意に阻害することを示す。本明細書において挙げた刊行物および特許はすべて、引用により、あたかも個々の各刊行物または特許が具体的に個々に示されて引用により組み込まれているかのごとく、本明細書に組み込まれる。前述の発明は、明瞭性または理解の目的のための実例および一例としてある程度詳細に記載しているが、当業者には、本発明の教示に鑑みると、添付の特許請求の範囲の精神または範囲を逸脱することなく一定の変更および修正が行なわれ得ることがすぐにわかるであろう。"