"ラセミ4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸Vの分割による[1R,2R-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸IIを製造する方法であって、以下の反応スキームに概述される通り:a4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸Vをブルシンbrucine又は1R,2S---エフェドリンと反応させ、かくしてVのビス-ブルシン又はビス-1R,2S---エフェドリン塩を製造し、そしてb[1S,2S-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸のビス-ブルシン又はビス-1R,2S---エフェドリン塩が溶液中に留まる間に、1R,2R-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸IIのビス-ブルシン又はビス-1R,2S---エフェドリン塩を選択的に沈殿させ;c段階bで得られる沈殿した塩からのブルシン又は1R,2S---エフェドリンの除去により酸IIを遊離させることを含んでなる方法。以下の反応スキームに示される通り:請求項1の方法により得られる4-ケトシクロペンタンジカルボン酸II又はその塩を4-ヒドロキシ-1,2-シクロペンタン-ジカルボン酸VIに還元し、それをラクトンVIIに環化することを含んでなる二環式ラクトンVIIの製造方法。R1がC1-4アルキルである、特にR1がメチルである下記のスキームに示される通り:二環式ラクトンVIIをアミド-形成反応においてN-メチル-ヘキセンアミンNMHAXVIと反応させて二環式ラクトンアミドXVIIを生成せしめ、そこでラクトン基を開環させて所望の生成物XVIIIを生成せしめるシクロペンタン誘導体XVIIIの製造方法。構造IIIを有するブルシンとの[1R,2R-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸塩1:2。構造IVを有する1R,2S---エフェドリンとの[1R,2R-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸塩1:2。水中でIIの還元を行い、VIの単離又は水の除去なしで、有機溶媒を加え又は加えずに、トリアジン誘導体を用いて中間体VIからVIIへの環化を行うことを含んでなる請求項2に従う方法。有機溶媒がアセトン、メチルエチルケトンMEK、テトラヒドロフランTHF、MeTHF、CPMEシクロペンチルメチルエーテル、C1-4アルキルアセテート、C1-4アルキルプロピオネート、C1-4アルキルブチレート又はトルエンであり、トリアジンが2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジンTCT、クロロ-ジメトキシトリアジンCDMT、ジクロロメトキシトリアジンDCMT又はN-3,5-ジメトキシトリアジニル-N-メチルモルホリニウムクロリドDMTMMである請求項6の方法。Quinが式:のキノリン基を示す以下のスキームに示される通り:中間体IIをジメチル1R,2R-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボキシレートエステルVIIIに転換し;VIII中のケト基を還元して中間体IXを生成せしめ;それをヒドロキシ-補助エステル交換反応によりXに転換し;X中のヒドロキシ-官能基を、ヒドロキシ-保有炭素原子における反転を含むMitsunobu反応を用い、XI中のキノリニルエーテル基に転換し;XI中のベンジル基の除去して中間体XIIを生成せしめ;後者をシクロペンチルアミノ酸エステルとカップリングさせてXIIIとし、そこでメチルエステルを加水分解してXIVを生成せしめ;XIVをN-メチル-ヘキセンアミンとカップリングさせ、かくして中間体Bを得ることを含んでなる式Bの中間体の製造方法。化合物XをMitsunobu反応において芳香族酸、アゾジカルボキシレート及びホスフィンと反応させてXIXを与え;XIXを酢酸パラジウム及びギ酸ナトリウムと反応させてXXを与え;XXをN-メチル-5-ヘキセン-1-アミンXVIとカップリングさせてXXIを与え;XXIをメタノール中で塩基を用いて処理し、XVIIIR1=Meを与え;XVIIIを、Quinが請求項8で定義した通りである式Quin-OHの化合物を用いてMitsunobu反応において処理し、かくして中間体Dを得る:[式中、R2は水素、C1-4アルキル、アリール、ハロゲン、-SO2-C1-4アルキル、CN又はNO2である]ことを含んでなる式Dの中間体の製造方法。式X:[式中、Bnはベンジルである]の化合物。式XI:[式中、Bnはベンジルであり、Quinは請求項8で定義された通りである]の化合物。式XII:[式中、Quinは請求項8で定義された通りである]の化合物。式XIII:[式中、Quinは請求項8で定義された通りである]の化合物。式XIV:[式中、Quinは請求項8で定義された通りである]の化合物。式XIX:[式中、R2は水素、C1-4アルキル、アリール、ハロゲン、-SO2-C1-4アルキル、CN又はNO2である]の化合物。式XX:[式中、R2は水素、C1-4アルキル、アリール、ハロゲン、-SO2-C1-4アルキル、CN又はNO2である]の化合物。式XXI:[式中、R2は水素、C1-4アルキル、アリール、ハロゲン、-SO2-C1-4アルキル、CN又はNO2である]の化合物。それぞれ式XIX、XX又はXXIの化合物において、R2が4-NO2である請求項15、16又は17の化合物。実施例以下の実施例は本発明を例示することを目的とし、本発明の範囲の制限としてみなされるべきではない。ブルシンを用いる4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸の分割。4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ビスブルシン塩、すなわちブルシンとの1R,2R-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸塩1:2の製造ブルシン288.7g,0.73モルを、メタノール1653ml中の水87mlの溶液に加えた。混合物を40°Cに加熱し、メタノール665ml及び水35ml中のrac-trans-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸60g,0.35モルの溶液を15分かけて滴下した。得られる懸濁液を、すべての固体が溶解するまで加熱還流した。混合物を22°Cにゆっくり冷ました。固体を濾過し、少量の水で洗浄した。固体材料を真空下に50°Cで16時間乾燥し、265gのブルシン塩ジアステレオマーの約1:1混合物を与えた。この塩を次いで水1026mlから再結晶し、乾燥後に120.6g36のブルシンとの1R,2R-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸化合物1:2をオフホワイト色の結晶性の固体として与えた。[α]D:-91.4--エフェドリンを用いる4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸の分割。4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ビスエフェドリン塩、すなわち1R,2S---エフェドリン[1R,2S---エフェドリンとの1R,2R-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸化合物1:2]の製造1R,2S---エフェドリン20.16g,0.12モルを、アセトン200ml及び水26ml中のtrans-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸10g,58ミリモルの懸濁液に加えた。均一な溶液が生成するまで、混合物を加熱還流した。混合物を22°Cにゆっくり冷ました。固体を濾過し、アセトンで洗浄した。固体材料を真空下に50°Cで乾燥し、10.3g35の1R,2S---エフェドリンとの1R,2R-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸化合物1:2を白色の固体として与えた。[α]D:-69.11H-NMR400MHz,DMSO-d6δppm0.86d,J=6.8Hz,6H2.29-2.39m,1H2.39-2.47m,1H2.49s,6H2.96-3.12m,4H4.89d,J=3.3Hz,2H7.19-7.32m,2H7.33-7.54m,8H.13C-NMR150MHz,DMSO-d611.17,31.81,42.12,44.06,59.55,71.08,125.97,126.92,127.93,142.17,175.74,176.47,215.40.1S,2R--エフェドリンを用いても分割を行うことができ、32の収率で1S,2R--エフェドリンとの1S,2S-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸化合物1:2を白色の固体として与えた。[α]D:66.31R,2R-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸及びエフェドリンの回収1R,2S---エフェドリンとの1R,2R-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸塩1:2251g,0.5モルの溶液に、8NのKOH水溶液199.21g,1.10モルを加え、混合物を5分間撹拌した。2-メチルテトラヒドロフラン688mlを加え、混合物を20分間激しく撹拌した。2層を分離し、水相をHClで酸性化した。2-メチルテトラヒドロフラン有機相はエフェドリンを含有し、それはその相から再循環することができた。水相を次いで回転蒸発器上で蒸発乾固し、残留物を水50mlから再結晶して55.15g収率64の1R,2R-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸をオフホワイト色の固体として与えた。エフェドリンの2-メチルテトラヒドロフラン溶液を回転蒸発器上で蒸発乾固し、粗エフェドリンを黄色の油として与え、それは放置すると3日後に固化した。粗エフェドリンを2-メチルテトラヒドロフラン400ml中に溶解し、イソプロパノール中のHClを用いて混合物を酸性にした。固体材料を濾過し、2-メチルテトラヒドロフラン50mlで洗浄した。固体エフェドリン塩酸塩を真空下に50°Cで乾燥してから、40°Cで水300ml中に溶解した。温かい水溶液に、2-相系が得られるまで十分な炭酸カリウムを分けて加えた。2-メチルテトラヒドロフラン200mlを加え、混合物を5分間激しく撹拌した。2層を分離し、水相を2-メチルテトラヒドロフラン200mlで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、124.7g収率75の回収されたエフェドリンを白色の固体として与えた。二環式ラクトンカルボン酸VIIの製造237.5mlの水中の32.7g0.19モルの1R,2R-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸中間体IIの懸濁液に、窒素の雰囲気下で1.0ml0.019モルの50wt/wtNaOH水溶液を加えた。混合物を60°Cに温め、2.5gのRh/C5wt/wtを加えた。次いで反応フラスコを水素でパージし、完全な転換に達するまで、撹拌しながら水素の雰囲気下に保った。温かい反応混合物をCelite上で濾過し、フィルターケークを10mlの水で2回洗浄した。トリエチルアミン55.61ml,0.40モルを加え、30ミリバールの圧力下で溶媒体積の80を蒸留した。反応フラスコに、2-メチルテトラヒドロフランで満たされたDean-Starkトラップを取り付け、反応混合物に2-メチルテトラヒドロフラン100mlを加えた。混合物を4時間還流させ、残る水を除去した。次いで周囲圧力下で溶媒体積の80を蒸留した。混合物を50°Cに冷まし、アセトン380mlを加えた。混合物をさらに22°Cに冷まし、追加のアセトン760mlを加えた。得られる懸濁液を窒素の雰囲気下で-5°Cに冷却し、トリエチルアミン27.8ml,20.24g,0.2モルを加えた。続いてクロロギ酸エチル22.68g,0.21モルを滴下し、混合物を0°Cで3時間、次いで22°Cでさらに2時間撹拌した。反応混合物をDicalite上で濾過し、固体をアセトン100mlで洗浄した。得られるアセトン中のVIIの溶液を、中間体XVIIの製造のためのさらなる方法において用いることができた。VIII、1R,2R-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ジメチルの合成水750ml中の4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ビスブルシン塩144g,0.15モルの懸濁液を80°Cに加熱した。水酸化アンモニウム水中の50溶液、11.8ml,0.32モルを滴下し、得られる混合物を80°Cで30分間撹拌した。懸濁液を22°Cに冷まし、濾過し、固体材料を次いで水37mlで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を回転蒸発器上で蒸発乾固した。残留物にメタノール300ml及びトルエン750mlを加えた。硫酸4.3mlを加え、混合物を2時間加熱還流した。>70°Cの内部温度に達するまで、反応物から溶媒を蒸留した。混合物を30°Cに冷まし、水150mlを加えた。得られる混合物を22°Cで60分間撹拌した。2層を分離し、有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して27gの1R,2R-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ジメチルを淡黄色の油として与え、それは放置すると固化した。GC-MS:m/z=200M.1H-NMR600MHz,CDC13δppm2.35-2.40m,2H2.50-2.56m,2H3.25-3.31m,2H3.75s,6H.13C-NMR150MHz,CDC1340.56,43.23,52.09,172.87,212.03.[α]D:-192.2IX、1R,2R-4-ヒドロキシ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ジメチルの合成テトラヒドロフラン1000ml中の1R,2R-4-オキソ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ジメチル100g,0.5モルの溶液に、アルミナ上のロジウム5湿潤,25gを加えた。反応容器を水素でパージし、次いで水素の雰囲気下で完全な転換まで撹拌した。反応混合物をDicalite上で濾過し、フィルターケークをテトラヒドロフラン10mlで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発乾固して95.9gの1R,2R-4-ヒドロキシ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ジメチルを無色の油として与えた。この還元を、6バールの圧力における水素下でRaney-Niを触媒として用いて行うこともできた。中間体X、1R,2R,4R-4-ヒドロキシ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ベンジルメチルの合成Dean-starkトラップが取り付けられたフラスコに、トルエン435ml、炭酸ナトリウム23.6g,0.22モル及びベンジルアルコール48.13g,0.45モルを加えた。混合物を90分間加熱還流して微量の水を除去した。混合物を80°Cに冷まし、反応フラスコを窒素でパージした。1R,2R-4-ヒドロキシ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ジメチル30g,0.15モルを加え、反応混合物上に窒素をわずかに流して混合物を6時間加熱還流した。水56ml中のHCl42ml,0.46モルの溶液を滴下し、混合物を22°Cで15分間撹拌した。2層を分離し、水相をトルエン30ml及びジクロロメタン30mlで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器上で蒸発乾固し、粗中間体Xを得た。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2/酢酸エチル85:15を用いて溶離させ、23.9g単離収率58の1R,2R,4R-4-ヒドロキシ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ベンジルメチルを無色の油として与えた。GC-MS:m/z=278M.1H-NMR600MHz,CDC13δppm1.90-2.02m,2H2.10-2.16m,1H2.26ddd,1H2.37d,J=4.91Hz,1H3.25-3.29m,1H3.45q,J=4.9Hz,1H3.66s,3H4.37-4.40m,1H5.15s,2H7.30-7.37m,5H.13C-NMR150MHz,CDC1338.59,39.82,45.21,45.49,52.12,66.91,72.86,128.05,128.28,128.58,135.73,175.21XI、1R,2R,4S-4-[2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチル-4-キノリニル]オキシ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ベンジルメチルの合成トルエン74ml中の1R,2R,4R-4-ヒドロキシ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ベンジルメチル中間体X,4.1g,14.7ミリモル、2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチル-41H-キノリノンQuin-OH,4.40g,14.0ミリモル及びトリフェニルホスフィン5.80g,22.1ミリモルの溶液を、Dean-Stark条件下で90分間加熱還流した。混合物を-5°Cに冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート4.47g,22.1ミリモルを、温度が5°Cより低く留まるような速度で滴下した。反応混合物を0~5°Cで3時間撹拌してから、ゆっくり22°Cに温まるのを許し、16時間撹拌した。水14.7mlを加え、混合物を10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を少量のトルエンで洗浄した。濾液の2相を分離し、有機相を蒸発乾固した。残留物に1-ブタノール74mlを加え、得られる溶液を22°Cで2時間撹拌した。固体を濾過し、1-ブタノール5mlで洗浄して、乾燥後に6.8gの1R,2R,4S-4-[2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチル-4-キノリニル]オキシ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ベンジルメチルを白色の固体として与えた。1H-NMR600MHz,CDC13δppm1.38d,J=7.1Hz,6H1.682.26-2.31m,1H2.47-2.49m,1H2.56-2.64m,2H2.69s,3H3.19hept,J=6.8Hz,1H3.35-3.39m,1H3.57s,3H3.68-3.72m,1H3.97s,3H5.18ABJ=12.5Hz,2H5.27-5.34m,1H7.01s,1H7.21d,J=9.1Hz,1H7.30-7.39m,5H7.44-7.49m,1H7.94d,J=9.1Hz,1H13C-NMR150MHz,CDC139.89,22.50,31.11,35.92,36.79,45.32,45.73,52.21,56.25,66.86,78.26,95.70,112.34,114.20,116.81,120.28,121.92,128.16,128.34,128.48,132.08,135.71,148.71,151.80,158.13,160.57,164.97,169.93,174.06.mp:112.4°C[α]D:-19.6HRMS:575.22095-質量は式C32H35N206Sと一致する。計算される質量:575.22158XII、1R,2R,4R-4-[[2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチル-4-キノリニル]オキシ]-2-メトキシカルボニルシクロペンタンカルボン酸の合成2-メチルテトラヒドロフラン27ml中の1R,2R,4S-4-[2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチル-4-キノリニル]オキシ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ベンジルメチルXI,7.8g,13.6ミリモルの溶液に、窒素雰囲気下で酢酸パラジウムII152mg,0.68ミリモルを加えた。混合物を45°Cに温め、トリエチルシラン6.52ml,40.7ミリモルを加えた。得られる混合物を60°Cに加熱し、16時間撹拌した。塩酸115mg,1.1ミリモル、活性炭0.4g及びCeliteR0.4gを加え、混合物を60°Cでさらに60分間撹拌した。反応混合物を温時に濾過し、固体を2-メチルテトラヒドロフラン6.8mlで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発乾固した。残留物をメタノール中に溶解し、加熱還流した。水13.6gを加え、混合物を還流に戻した。混合物を22°Cにゆっくり冷まし、固体材料を濾過し、冷メタノール5.5mlで洗浄した。固体を真空下に50°Cで乾燥し、5.6gの1R,2R,4R-4-[[2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチル-4-キノリニル]オキシ]-2-メトキシカルボニルシクロペンタンカルボン酸を白色の固体として与えた。1H-NMR400MHz,CDC13δppm1.39d,J=6.8Hz,6H2.30-2.39m,1H2.48-2.69m,2H2.70s,3H3.16-3.29m,1H3.36-3.44m,1H3.64s,3H3.69-3.77m,1H3.99s,3H5.32t,J=4.9Hz,1H7.03d,J=0.76Hz,1H7.24d,J=9.1Hz,1H7.51s,1H7.95d,J=9.6Hz,1H10.03br.s.,1H.13C-NMR100MHz,CDC139.85,22.42,22.53,30.90,35.92,36.57,45.01,45.55,52.31,56.22,78.25,95.69,112.46,114.27,116.77,120.24,121.95,148.70,151.49,158.16,160.63,164.89,170.36,174.10,178.76.mp:134.8°C[α]D:-13.8HRMS:485.17776-質量は式C25H29N2O6Sと一致する。計算される質量485.17463XIII、1R,2R,4R-2-[[1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピル]カルバモイル]-4-[[2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチル-4-キノリニル]オキシ]シクロペンタンカルボン酸メチルの合成THF31ml中の1R,2R,4R-4-[[2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチル-4-キノリニル]オキシ]-2-メトキシカルホニルシクロペンタンカルボン酸XII,3g,6.19ミリモルの溶液に、NaHCO3の1M水溶液6.0mlを加え、得られる溶液を22°Cで15分間撹拌した。2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン1.61g,6.50ミリモル及び1R,2S-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパン-カルボン酸エチル.4-メチルベンゼンスルホネートXXII.TsOH,2.03g,6.19ミリモルを加え、混合物を22°Cで16時間撹拌した。1MのHCl水溶液12.4mlを反応物に加え、混合物を数分間撹拌した。2-メチルテトラヒドロフラン31mlを反応混合物に加え、2相を分離した。有機層を1MのNaOH水溶液12.4ml及び水9.3mlで洗浄してから、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をイソプロパノール18.6mlから再結晶し、乾燥の後に2.2gの1R,2R,4R-2-[[1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピル]カルバモイル]-4-[[2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチル-4-キノリニル]オキシ]シクロペンタンカルボン酸メチルXIIIをオフホワイト色の固体として与えた。1H-NMR600MHz,CD2C12δppm1.11t,J=7.8Hz,3H1.29d,J=6.8Hz,6H1.36dd,J=9.44,5.29Hz,1H1.72dd,J=7.93,5.29Hz,1H2.01-2.06m,1H2.25-2.34m,2H2.34-2.39m,1H2.50-2.55m,1H2.56s,3H3.04-3.12m,1H3.14-3.19m,1H3.29-3.34m,1H3.53s,3H3.88s,3H3.96-4.07m,2H5.02dd,J=10.39,1.70Hz,1H5.17-5.23m,2Hm,2H5.61-5.69m,1H6.68s,1H6.96d,J=0.76Hz,1H7.15d,J=9.06Hz,1H7.42s,1H7.83d,J=9.06Hz,1H13C-NMR150MHz,CD2C1210.1714.5222.7523.5031.6933.9936.2236.3240.7746.2546.7352.7956.6861.9179.4596.27112.76114.80117.34117.93120.70122.12134.41149.15152.41158.76161.25165.59170.18170.53174.58175.65.[α]D:-6.5mp:155.4°CXIV、1R,2R,4R-2-[[1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピル]カルバモイル]-4-[[2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチル-4-キノリニル]オキシ]シクロペンタンカルボン酸の合成THF6ml中の1R,2R,4R-2-[[1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピル]カルバモイル]-4-[[2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチル-4-キノリニル]オキシ]シクロペンタンカルボン酸メチルXIII,0.97g,1.5ミリモルの溶液に、水1.5ml中のLiOH66mg,1.57ミリモルの溶液を加えた。得られる混合物を22°Cで16時間撹拌した。水6ml及び2-メチルテトラヒドロフラン10mlを加え、2層を分離した。水相を2-メチルテトラヒドロフラン5mlで抽出した。合わせた有機層を1NのHCl水溶液5mlで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、0.74gの1R,2R,4R-2-[[1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピル]カルバモイル]-4-[[2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチル-4-キノリニル]オキシ]シクロペンタンカルボン酸XIVを黄色の固体として与えた。分析は、これが>90純粋であることを示し、さらなる精製なしで続く段階において用いた。HRMS608.24262計算される質量608.24304XV、1R,2S-1-[[1R,2R,4R-2-[ヘキセ-5-エン-1-イルメチル-カルバモイル]-4-[[2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチルキノリン-4-イル]-オキシ]シクロペンチル]カルボニル]アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルの合成THF10ml中の1R,2R,4R-2-[[1R,2S-1-エトキシカルボニル-2-ビニルシクロプロピル]カルバモイル]-4-[[2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチル-4-キノリニル]オキシ]シクロペンタンカルボン酸XIV,0.64g,1ミリモル及びN-メチル-5-ヘキセン-1-アミン131mg,1.2ミリモルの溶液に、1-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン300mg,1.2ミリモルを加えた。得られる混合物を4時間加熱還流した。溶液を22°Cに冷まし、2-メチルテトラヒドロフラン10mlを加えた。有機溶液を1NのHCl水溶液4.2ml,4.2ミリモル及び水2.1mlで洗浄してから、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して480mgの1R,2S-1-[[1R,2R,4R-2-[ヘキセ-5-エン-1-イルメチル-カルバモイル]-4-[[2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチルキノリン-4-イル]オキシ]シクロペンチル]カルボニル]アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルをガラス状の油として与えた。LC及びNMR分析は>90の純度を示す。LC-MS:m/z=703[MH].H-NMR400MHz,DMSO-d6-回転異性体の混合物δppm0.87t,J=7.30Hz,1H1.06-1.19m,3H1.19-1.31m,2H1.33d,J=6.80Hz,6H1.35-1.45m,2H1.46-1.66m,2H1.84-2.00m,2H2.00-2.18m,3H2.25-2.36m,1H2.58s,3H2.64-2.77m,1H2.80s,3H-1つの回転異性体3.00s,3H-1つの回転異性体3.08-3.30m,2H3.34-3.52m,3H3.97s,3H3.98-4.12m,2H4.82-5.13m,3H5.18-5.37m,2H5.55-5.86m,2H7.39-7.50m,3H8.06t,J=8.94Hz,1H8.59s,1H-1つの回転異性体8.73s,1H-1つの回転異性体.C-NMR100MHz,DMSO-d6-回転異性体の混合物δppm9.79,13.80,13.96,13.99,14.12,14.53,18.59,22.21,22.30,25.25,25.32,26.02,27.64,30.40,32.07,32.14,32.81,33.19,34.64,34.68,36.31,36.76,36.95,36.98,42.28,46.01,46.43,46.74,48.74,56.10,60.33,60.51,60.59,78.73,78.80,95.34,95.38,112.67,112.76,114.67,114.88,115.47,116.20,116.23,117.34,120.03,120.05,120.59,120.62,134.13,134.18,138.41,138.49,147.85,151.22,157.98,158.0,160.75,164.25,168.66,168.69,169.82,169.85,172.48,172.51,173.66,173.83XIXR2=p-NO2、1R,2R,4S-4-[4-ニトロ-ベンゾイルオキシ]-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ベンジルメチルの合成トルエン1380ml中の1R,2R,4R-4-ヒドロキシ-1,2-シクロペンチンジカルボン酸ベンジルメチルX,96g,0.34モル、4-ニトロ安息香酸69.2g,0.41モル及びトリフェニルホスフィン120.3g,0.46モルの懸濁液を、Dean-Starkトラップが備えられた容器中で30分間加熱還流し、すべての微量の水を除去した。混合物を-5°Cに冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート92.8g,0.46モルを滴下した。得られる混合物を0°Cでさらに60分間撹拌してから、ゆっくり22°Cに温まるのを許し、12時間撹拌した。水345mlを加え、得られる混合物を10分間撹拌した。固体を濾過し、トルエン86mlで洗浄した。濾液から1200mlの溶媒を蒸留した。混合物を70°Cに冷まし、イソプロパノール1380mlを加えた。1460mlの溶媒を蒸留し、混合物を70°Cに冷ました。イソプロパノール690mlを加え、混合物を加熱還流した。混合物をゆっくり22°Cに冷まし、さらに2時間撹拌した。固体を濾過し、イソプロパノール69mlで洗浄した。固体材料を真空下で乾燥し、80.2gの1R,2R,4S-4-[4-ニトロベンゾイルオキシ]-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ベンジルメチルをオフホワイト色の固体として与えた。1H-NMR400MHz,CDC13δppm2.15-2.36m,2H2.36-2.46m,1H2.46-2.59m,1H3.28-3.38m,1H3.57-3.64m,1H3.65s,3H5.17d,J=2.5Hz,2H5.49-5.53m,1H7.33-7.39m,5H8.15d,J=9.1Hz,2H8.28d,J=8.8Hz,2H[α]D:-16.3mp:79.5°CHRMS428.13632計算される質量428.13454粗中間体Xからの酸化によるベンジルアルコールの除去ベンジルアルコール12.5ml,0.12モル中の実施例7で得られる粗中間体X、1R,2R,4R-4-ヒドロキシ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ベンジルメチル3.1g,11.1ミリモルをトルエン246ml中に溶解した。この溶液に、2,2’-[1,2-エタンジイルビスイミノメタンジイル]ジフェノール銅2塩Velusamy,S.;Punniyamurthy,T.著,Eur.J.Org.Chem,2003年,3913を参照されたい2.05g,6.15ミリモル及び2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシド0.96g,6.15ミリモルを加えた。混合物を80°Cに加熱し、溶液を介して大気空気を3時間泡立てた。混合物を22°Cに冷まし、ジカライト上で濾過した。フィルターケークをトルエンで洗浄した。水246mlを濾液に加え、混合物を5分間撹拌した。層を分離し、有機相に水123ml及びメタ重亜硫酸ナトリウム46.76g,0.24ミリモルを加えた。得られる混合物を22°Cで10分間撹拌し、次いでジカライト上で濾過した。濾液の2層を分離し、有機相を水123ml及び次いで2MのHCl水溶液240mlで洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器上で蒸発乾固して、2.7gの1R,2R,4R-4-ヒドロキシ-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ベンジルメチルを明褐色の油として与え、それを続く反応において直接用いた。生成物の分析は、95のベンジルアルコールが除去されたことを示した。注:大気空気の代わりに95窒素中の5酸素を泡立てることによって、この反応を行うこともできる。これは反応をより安全にするが、それは反応が完全な転換に達するのに必要な時間の長さを増しもする。XXR2=p-NO2、1R,2R,4R-2-メトキシカルボニル-4-[4-ニトロベンゾイルオキシ]シクロペンタンカルボン酸の合成DMF204ml中の1R,2R,4S-4-[4-ニトロベンゾイルオキシ]-1,2-シクロペンタンジカルボン酸ベンジルメチルXIX,29g,67.8ミリモル及びギ酸ナトリウム6.92g,102ミリモルの懸濁液に、窒素の雰囲気下で酢酸パラジウムII762mg.3.4ミリモルを加えた。混合物を100°Cに3時間加熱した。反応物を70°Cに冷まし、CeliteRを介して濾過した。フィルターケークをDMF10mlで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を、HClcpを用いてpH1に酸性化し、得られる溶液を水610ml中に注いだ。得られる混合物を22°Cで10~15分間撹拌した。固体を濾過し、水14mlで洗浄し、乾燥後に18.4gの1R,2R,4R-2-メトキシカルボニル-4-[4-ニトロベンゾイルオキシ]シクロペンタンカルボン酸を赤/褐色の固体として与えた。1H-NMR600MHz,CDC13δppm2.24-2.36m,2H2.40-2.45m,1H2.50-2.55m,1H3.34-3.38m,1H3.59-3.64m,1H3.70s,3H5.51-5.54m,1H8.16d,J=9.0Hz,2H8.29d,J=8.9Hz,2H13C-NMR150MHz,CDC1336.06,36.65,45.11,45.11,52.41,77.02,123.58,130.77,135.47,150.62,164.02,174.40,177.64.[α]D:-22.6mp:111°CHRMS:338.08726計算される質量:338.08759XXIR2=p-NO2、1R,3R,4R-3-[5-ヘキセン-1-イルメチルカルバモイル]-4-メトキシカルボニルシクロペンチル4-ニトロベンゾエートの合成THF78ml中の1R,2R,4R-2-メトキシカルボニル-4-[4-ニトロベンゾイルオキシ]シクロペンタンカルボン酸XX,15.3g,39.0ミリモル及びN-メチル-5-ヘキセン-1-アミン5.30g,46.8ミリモルの溶液に、1-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン12.06g,48.76ミリモルを加え、混合物を50°Cに8時間加熱した。混合物を22°Cに冷まし、5NのHCl水溶液23.4ml,117.0ミリモルを加え、混合物を2分間激しく撹拌した。2-メチルテトラヒドロフラン78mlを加え、2層を分離した。有機層を1Mの重炭酸ナトリウム水溶液57ml及び水29mlで洗浄してから、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗材料をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン/酢酸エチル1:1を用いて溶離させ、11.5gの1R,3R,4R-3-[5-ヘキセン-1-イルメチルカルバモイル]-4-メトキシカルボニルシクロペンチル4-ニトロベンゾエートを淡黄色の油として与えた。1H-NMR600MHz,CDC13-回転異性体の混合物δppm1.24t,J=7.2Hz,2H1.36-1.44m,2H1.52-1.57m,1H1.6-1.67m,1H2.08q,J=7.2Hz,2H2.17-2.24m,1H2.27-2.32m,1H2.54-2.61m,1H2.96s,3H-1つの回転異性体3.10s,3H-1つの回転異性体3.41t,J=7.5Hz,1H3.44-3.50m,1H3.66s,3H3.68-3.72m,1H3.76-3.80m,1H4.94-5.02m,2H5.53-5.59m,1H5.72-5.81m,1H8.16d,J=9.1Hz,2H8.29d,J=8.3Hz,2H13C-NMR150MHz,CDC13-回転異性体の混合物25.86,26.53,28.13,33.41,34.08,35.40,36.22,37.16,37.83,41.64,42.17,46.01,48.04,49.86,52.18,77.88,114.74,115.14,123.59,130.71,135.61,137.96,138.48,150.57,164.02,173.12,173.38,175.07.HRMS:433.19708計算される質量:433.19748XVIIIR1=Me、1R,2R,4R-2-[5-ヘキセン-1-イル-メチルカルバモイル]-4-ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチルの合成メタノール46ml中の1R,3R,4R-3-[5-ヘキセン-1-イルメチルカルバモイル]-4-メトキシカルボニルシクロペンチル4-ニトロベンゾエートXXI,4.0g,9.25ミリモルの溶液に、炭酸ナトリウム980mg,9.25ミリモルを加え、不均一な混合物を22°Cで90分間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をメタノール20mlで洗浄した。合わせたメタノール溶液を蒸発乾固した。メタノール9mlを用いて残留物を磨砕し、固体を濾過した。濾液を蒸発乾固し、2.7gの黄色の油を与え、それは放置すると固化した。LC分析は、単離された材料が1R,2R,4R-2-[5-ヘキセン-1-イル-メチルカルバモイル]-4-ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル52wt/wtとメチル-4-ニトロベンゾエートの混合物であることを示した。この材料をさらなる精製なしで続く段階において用いた。D、1R,2R,4S-2-[5-ヘキセン-1-イルメチルカルバモイル]-4-[[2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチル-4-キノリニル]オキシ]シクロペンタンカルボン酸メチルの合成トルエン28ml中の1R,2R,4R-2-[5-ヘキセン-1-イル-メチルカルバモイル]-4-ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチルXVIII,2.2g,4.0ミリモルの粗溶液に、2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチル-41H-キノリノンQuin-OH,1.27g,4.0ミリモルを加えた。トリフェニルホスフィン1.11g,4.25ミリモルを加え、混合物を-5°Cに冷却した。温度が5°Cより低く留まるような速度で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート860mg,4.25ミリモルを滴下した。混合物を0°Cでさらに60分間撹拌してから、22°Cに温まるのを許し、16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をトルエンで洗浄した。合わせたトルエン溶液を蒸発乾固し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン/酢酸エチル7:3を用いて溶離させ、1.6gの1R,2R,4S-2-[5-ヘキセン-1-イルメチルカルバモイル]-4-[[2-4-イソプロピル-1,3-チアゾール-2-イル-7-メトキシ-8-メチル-4-キノリニル]オキシ]シクロペンタンカルボン酸メチルをベージュ色の固体として与えた。LC、MS及びNMR分析は、すでに報告されているものと同一であった。本明細書で用いられる場合、溶液中の塩の重量w/wは常に、溶液中の親酸のw/wを指す。例えば溶媒中の25w/wのVI.2NMM溶液VI.2NMMは、化合物VIの2:1N-モルホリン塩を指すは、100gの溶液中に25gの親酸VIが存在するVI.2NMMの溶液を指す。VI,ビス-カリウム塩の23.7w/w水溶液の735mg1ミリモルを4mlの水中で希釈し、364μLのNMM3.3ミリモルと混合した。203mg1.1ミリモルのTCTを加え、反応混合物を室温で終夜撹拌してから、10mlの最終的な体積まで希釈してVIIの63mM水溶液を与えた収率:63。VI,ビス-カリウム塩の23.7w/w水溶液の735mg1ミリモルを4mlの水中で希釈し、728μLのNMM6.6ミリモルと混合した。406mg2.2ミリモルのTCTを加え、反応混合物を室温で終夜撹拌してから、10mlの最終的な体積まで希釈してVIIの78mM水溶液を与えた収率:78。728μLのNMM6.6ミリモルを4mlの水と混合し、406mg2.2ミリモルのTCTを加えた。混合物を数分間撹拌してから、VI,ビス-カリウム塩の23.7w/w水溶液の735mg1ミリモルを加えた。得られる反応混合物を室温で終夜さらに撹拌してから、10mlの最終的な体積に希釈し、VIIの57mM水溶液を与えた収率:57。VI,ビス-カリウム塩の23.7w/w水溶液の735mg1ミリモルを4mlの水中で希釈し、221μLのNMM2ミリモルと混合した。648mg2.2ミリモルのDMTMM.H2Oを加え、反応混合物を室温で終夜撹拌してから、10mlの最終的な体積まで希釈してVIIの54mM水溶液を与えた収率:54。386mg2.2ミリモルのCDMTを4mlのアセトン中に溶解し、463μL4.2ミリモルのNMMRを加えた。混合物を数分間撹拌し、次いでVI,ビス-カリウム塩の23.7w/w水溶液の735mgを加えた。得られる反応混合物を室温で終夜さらに撹拌してから、10mlの最終的な体積に希釈し、VIIの69mM溶液を与えた収率:69。386mg2.2ミリモルのCDMTを4mlのMeTHF中に溶解し、463μL4.2ミリモルのNMMを加えた。混合物を数分間撹拌し、次いでVI,ビス-カリウム塩の23.7w/w水溶液の735mgを加えた。得られる反応混合物を室温で終夜さらに撹拌してから、10mlの最終的な体積に希釈し、VIIの54mM溶液を与えた収率:54。5.66g32.2ミリモルのCDMTを59mlのMeTHF中に溶解した。3.7ml33.7ミリモルのNMMを加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。VI.2NMMの25.5w/w水溶液の10.0g14.6ミリモルを加え、得られる混合物を25°Cで数時間さらに撹拌した。15mlの水及び3mlの濃HClを加えた。混合物を数分間撹拌し、不溶性材料を濾過し、濾液をデカンテーションし、水層を15mlのMeTHFで抽出した。有機層を合わせ、7mlのブラインで洗浄し、MeTHF中のVIIの2.59w/w溶液の53.1gを与え、それは0.23w/wのVIも含有した収率:60。5.66g32.2ミリモルのCDMTを59mlの酢酸イソプロピル中に溶解した。3.7ml33.7ミリモルのNMMを加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。VIのビスN-メチルモルホリン塩の25.5w/w水溶液の10.0g14.6ミリモルを加え、得られる混合物を25°Cで数時間さらに撹拌した。15mlの水及び3mlの濃HClを加えた。混合物を数分間撹拌し、不溶性材料を濾過し、濾液をデカンテーションし、水層を15mlの酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を合わせ、7mlのブラインで洗浄し、酢酸イソプロピル中のVIIの1.3w/w溶液の56.5gを与え、それは0.18w/wのVIも含有した収率:32。5.66g32.2ミリモルのCDMTを59mlのアセトン中に溶解した。3.7ml33.7ミリモルのNMMを加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。VIのビスN-メチルモルホリン塩の25.5w/w水溶液の10.0g14.6ミリモルを加え、得られる混合物を25°Cで数時間さらに撹拌した。不溶性材料を濾過し、濾液に1mlの濃HClを加え、濾液をデカンテーションした。有機層を7mlのブラインで洗浄し、MeTHF中のVIIの1.44w/w溶液の44.4gを与え、それは0.04w/wのVIも含有した収率:28。19.80g113ミリモルのCDMTを205mlのMeTHF中に溶解した。13ml118ミリモルのNMMを加え、混合物を25°Cで2時間撹拌した。VIのビスN-メチルモルホリン塩の25.5w/w水溶液の35g51.3ミリモルを加え、反応混合物を25°Cで終夜撹拌した。51mlの水及び10.6mlの濃HClを加え、混合物を25°Cで数分間撹拌した。得られる固体を濾過し、濾液をデカンテーションした。有機層を51mlの水及び26mlのブラインで洗浄し、MeTHF中の2.13w/wのVIIの溶液の181.7gを与えた収率:48。19.80g113ミリモルのCDMTを205mlのMeTHF中に溶解した。13ml118ミリモルのNMMを加え、混合物を25°Cで2時間撹拌した。VIのビスN-メチルモルホリン塩の25.5w/w水溶液の35g51.3ミリモルを14.3ml102.5ミリモルのトリエチルアミンと混合し、次いでCDMTとVIのビスN-メチルモルホリン塩NMMの混合物に加え、反応混合物を25°Cで終夜撹拌した。51mlの水及び19.9mlの濃HClを加え、混合物を25°Cで数分間撹拌した。得られる固体を濾過し、濾液をデカンテーションした。有機層を51mlの水及び26mlのブラインで洗浄し、MeTHF中の2.56w/wのVIIの溶液の163.6gを与えた収率:52。2.83g16ミリモルのCDMTを29mlのMeTHF中に溶解した。1.9ml18ミリモルのNMMを加え、混合物を20°Cで1時間撹拌した。MeTHF中のVIIの2.59w/w溶液の52.01g8.7ミリモル[実施例25から]を1.82gのNMHA及び232μL2.9ミリモルのNMMと混合し、得られる溶液をMeTHF中のCDMT-NMMの混合物に加えた。反応混合物を20°Cで終夜撹拌した。14.6mlの水及び1mlの濃HClを加えた。混合物をデカンテーションし、有機層を14.6mlの水、150mgのNaOHを含有する14.6mlの水及び7.3mlの水で連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶性材料を濾過し、MeTHF中のXVIIの2.51w/w溶液の83.1gを与えた収率:96-VIのビスN-メチルモルホリン塩から57。2.83g16ミリモルのCDMTを29mlの酢酸イソプロピル中に溶解した。1.9ml18ミリモルのNMMを加え、混合物を20°Cで1時間撹拌した。酢酸イソプロピル中のVIIの1.3w/w溶液の55.5g4.7ミリモル[実施例26から]を1.82gのN-メチル-5-ヘキセン-1-アミンNMHA及び232μL2.9ミリモルのNMMと混合し、得られる溶液を酢酸イソプロピル中のCDMT-NMMの混合物に加えた。反応混合物を20°Cで終夜撹拌した。14.6mlの水及び1mlの濃HClを加えた。混合物をデカンテーションし、有機層を14.6mlの水、150mgのNaOHを含有する14.6mlの水及び7.3mlの水で連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶性材料を濾過し、酢酸イソプロピル中のXVIIの1.43w/w溶液の82.51gを与えた収率:定量的-VIのビスN-メチルモルホリン塩から33。2.83g16ミリモルのCDMTを29mlのアセトン中に溶解した。1.9ml18ミリモルのNMMを加え、混合物を20°Cで1時間撹拌した。アセトン中のVIIの1.44w/w溶液の43.3g4.7ミリモル[実施例27から]を1.82gのNMHA及び232μL2.9ミリモルのNMMと混合し、得られる溶液をアセトン中のCDMT-NMMの混合物に加えた。反応混合物を20°Cで終夜撹拌した。真空下でアセトンを除去し、残留物をトルエン59ml-水14.6ml-濃HCl1ml混合物中で分配した。層を分離し、有機層を14.6mlの水、150mgのNaOHを含有する14.6mlの水及び7.3mlの水で連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶性材料を濾過し、トルエン中のXVIIの1.41w/w溶液の74.27gを与えた収率:定量的-VIのビスN-メチルモルホリン塩から29。9.90g56.4ミリモルのCDMTを103mlのMeTHF中に溶解した。6.8ml61.5ミリモルのNMMを加え、混合物を25°Cで2時間撹拌した。MeTHF中のVIIの2.13w/w溶液の162.2g[実施例28から]を0.71ml5.1ミリモルのトリエチルアミン及び6.38g56.4ミリモルのNMHAと混合し、次いでCDMT-NMMの混合物に加えた。反応混合物を25°Cで3時間撹拌した。51mlの水及び3mlの濃HClを加え、混合物を数分間撹拌した。得られる固体を濾過し、濾液をデカンテーションした。有機層を26mlの水、0.6gのNaOHを含有する51mlの水及び26mlの水で連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶性材料を濾過し、MeTHF中のXVIIの2.51w/w溶液の265.4gを与えた収率:定量的-VIのビスN-メチルモルホリン塩から54。9.90g56.4ミリモルのCDMTを103mlのMeTHF中に溶解した。6.8ml61.5ミリモルのNMMを加え、混合物を25°Cで2時間撹拌した。MeTHF中のVIIの2.56w/w溶液の180.2g[実施例29から]を0.71ml5.1ミリモルのトリエチルアミン及び6.38g56.4ミリモルのNMHAと混合し、次いでCDMT-NMMの混合物に加えた。反応混合物を25°Cで3時間撹拌した。51mlの水及び3mlの濃HClを加え、混合物を数分間撹拌した。得られる固体を濾過し、濾液をデカンテーションした。有機層を26mlの水、0.6gのNaOHを含有する51mlの水及び26mlの水で連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶性材料を濾過し、MeTHF中のXVIIの2.91w/w溶液の255.4gを与えた収率:定量的-VIのビスN-メチルモルホリン塩から58。MeTHF中のXVIIの2.51w/w溶液の82.1g[実施例30から]に、14.6mlのメタノール及び76μLのメタンスルホン酸を加えた。溶液を終夜還流させた。125mgの炭酸ナトリウムを加え、混合物をさらに1時間還流させた。51mlの溶媒を蒸留しメタノールの除去、濃縮液を7.3mlの水及び3.5mlのブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、MeTHF中の5.3w/wのXVIIIR1=Meの溶液の31.1gを与えた収率:71-VIのビスN-メチルモルホリン塩から41。酢酸イソプロピル中のXVIIの1.43w/w溶液の81.4g[実施例31から]を真空下で濃縮し、残留物を59mlのトルエン中に再溶解した。14.6mlのメタノール及び76μLのメタンスルホン酸を加え、溶液を終夜還流させた。125mgの炭酸ナトリウムを加え、混合物をさらに1時間還流させた。38mlの溶媒を蒸留しメタノールの除去、濃縮液を7.3mlの水及び3.5mlのブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、トルエン中の3.9w/wのXVIIIR1=Meの溶液の28.9gを与えた収率:86-VIのビスN-メチルモルホリン塩から28。メチルイソプロピルケトンMIK中のXVIIの1.45w/w溶液の85.4g[実施例31から]を真空下で濃縮し、残留物を59mlのトルエン中に再溶解した。14.6mlのメタノール及び76μLのメタンスルホン酸を加え、溶液を終夜還流させた。125mgの炭酸ナトリウムを加え、混合物をさらに1時間還流させた。28mlの溶媒を蒸留しメタノールの除去、濃縮液を7.3mlの水及び3.5mlのブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、トルエン中の3.2w/wのXVIIIR1=Meの溶液の38.0gを与えた収率:86-VIのビスN-メチルモルホリン塩から30。トルエン中のXVIIの1.41w/w溶液の73g[実施例32から]に、14.6mlのメタノール及び76μLのメタンスルホン酸を加えた。溶液を終夜還流させた。125mgの炭酸ナトリウムを加え、混合物をさらに1時間還流させた。31mlの溶媒を蒸留しメタノールの除去、濃縮液を7.3mlの水及び3.5mlのブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、トルエン中の1.75w/wのXVIIIR1=Meの溶液の63.0gを与えた収率:95-VIのビスN-メチルモルホリン塩から28。MeTHF中のXVIIの2.51w/w溶液の135g[実施例33から]に、26mlのメタノール及び84μLのメタンスルホン酸を加えた。溶液を終夜還流させた。136mgの炭酸ナトリウムを加え、混合物をさらに1時間還流させた。約26mlの溶媒を蒸留しメタノールの除去、濃縮液を26mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、MeTHF中の5.30w/wのXVIIIR1=Meの溶液の55.16gを与えた収率:76-VIのビスN-メチルモルホリン塩から41。MeTHF中のXVIIの2.51w/w溶液の135g[実施例33から]に、154mlのトルエンを加えた。32mlの溶媒を蒸留し、濃縮液を60°Cに冷ました。26mlのメタノール及び84μLのメタンスルホン酸を加え、溶液を終夜還流させた。136mgの炭酸ナトリウムを加え、混合物をさらに1時間還流させた。約52mlの溶媒を蒸留しメタノールの除去、濃縮液を26mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、MeTHF中の5.21w/wのXVIIIR1=Meの溶液の88.74gを与えた収率:定量的-VIのビスN-メチルモルホリン塩から65。MeTHF中のXVIIの2.91w/w溶液の126g[実施例34から]に、154mlのトルエンを加えた。190mlの溶媒を蒸留し、濃縮液を60°Cに冷ました。26mlのメタノール及び84μLのメタンスルホン酸を加え、溶液を終夜還流させた。136mgの炭酸ナトリウムを加え、混合物をさらに1時間還流させた。20mlの溶媒を蒸留しメタノールの除去、濃縮液を26mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、MeTHF中の2.20w/wのXVIIIR1=Meの溶液の92.6gを与えた収率:49-VIのビスN-メチルモルホリン塩から29。"