式1の結晶化合物、又は、医薬として許容し得るその塩、水和物、又は溶媒和物を含む固体形態。式IMP1、式IMP2、式IMP3、又は式IMP4の化合物を実質的に含まない、請求項1記載の固体形態。非晶質の化合物1を実質的に含まない、請求項2記載の固体形態。式IMP1の化合物を実質的に含まない、請求項2又は3記載の固体形態。約005aa未満の式IMP1の化合物を含む、請求項2~4のいずれか1項記載の固体形態。式IMP2の化合物を実質的に含まない、請求項2~5のいずれか1項記載の固体形態。約005aa未満の式IMP2の化合物を含む、請求項2~6のいずれか1項記載の固体形態。式IMP3の化合物を実質的に含まない、請求項2~7のいずれか1項記載の固体形態。約005aa未満の式IMP3の化合物を含む、請求項2~8のいずれか1項記載の固体形態。式IMP4の化合物を実質的に含まない、請求項2~9のいずれか1項記載の固体形態。約005aa未満の式IMP4の化合物を含む、請求項2~10のいずれか1項記載の固体形態。式1の前記結晶化合物が、化合物1のフォームA結晶形である、請求項1~11のいずれか1項記載の固体形態。化合物1のその他の結晶形を実質的に含まない、請求項1~12のいずれか1項記載の固体形態。以下の近似ピーク位置968±010、1726±010、2160±010、2468±010、2548±010、2773±010及び2908±010度2θの1、2、3、4、5、6のピーク又はすべてを有するX線粉末回折パターンを含む、請求項1~13のいずれか1項記載の固体形態。約1726、2160、及び2773度2θにピークを有するX線粉末回折パターンを含む、請求項1~13のいずれか1項記載の固体形態。約2468、及び2548度2θにピークをさらに有するX線粉末回折パターンを含む、請求項15記載の固体形態。約968、及び2908度2θにピークをさらに有するX線粉末回折パターンを含む、請求項16記載の固体形態。図1、図19A、図22、図23に示したXRPDパターンと実質的に同様のX線粉末回折パターンを含む、請求項1~13のいずれか1項記載の固体形態。以下の近似単位格子パラメーターa545Åb516Åc3612Åα90°β90°γ90°V10165Å3、及びZ4と一致する単位格子パラメーターを含む、請求項1~18のいずれか1項記載の固体形態。示差走査熱量測定によって決定された128±5°C及び約244±2°Cから選択された1つ以上の転移温度を含む、請求項1~19のいずれか1項記載の固体形態。図2に示した示差走査熱量測定サーモグラムと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを含む、請求項1~20のいずれか1項記載の固体形態。前記固体形態が、1種以上の化合物1の無水物を実質的に含まない、請求項1~21のいずれか1項記載の固体形態。前記1種以上の無水物が、化合物2又は、医薬として許容し得るその塩、水和物、又は溶媒和物である、請求項22記載の固体形態。式2の結晶化合物、又は、医薬として許容し得るその塩、水和物、又は溶媒和物を含む固体形態。式IMP1、式IMP2、式IMP3、又は式IMP4の化合物を実質的に含まない、請求項24記載の固体形態。非晶質の化合物2を実質的に含まない、請求項24又は25記載の固体形態。化合物2のフォームI結晶形であり、前記固体形態が、化合物2のその他の結晶形を実質的に含まない、請求項24~26のいずれか1項記載の固体形態。化合物1、又は、その他のその無水物を実質的に含まない、請求項24~27のいずれか1項記載の固体形態。約632、1269、及び2677度2θでのピークを含むX線粉末回折パターンを含む、請求項24~28のいずれか1項記載の固体形態。約632、1269、及び2677度2θでのピークを含むX線粉末回折パターンをさらに含む、請求項29記載の固体形態。以下の近似XRPDパターンピーク6396112115127131147152169173174177180186190194204208216225227230234245247251255268277283290度2θの少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、少なくとも30、又は、すべてを有するX線粉末回折パターンを含む、請求項24~28のいずれか1項記載の固体形態。図8、図28、又は図29に示したXRPDパターンと実質的に同様のX線粉末回折パターンを含む、請求項24~31のいずれか1項記載の固体形態。図18に示した示差走査熱量測定サーモグラムと実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムを含む、請求項24~32のいずれか1項記載の固体形態。示差走査熱量測定によって決定された約112±5°C及び約241±2°Cから選択された1つ以上の転移温度を含む、請求項24~33のいずれか1項記載の固体形態。請求項1~34のいずれか1項記載の固体形態、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。化合物1又は、医薬として許容し得るその塩、水和物、或いは、溶媒和物、又は無水物の製造方法であってa式E1の化合物式中、LG1及びLG2は、独立して、ハロゲン又はスルホン酸塩から選択されるを式E2の化合物式中、R1及びR2の各々は、独立して、水素、又はC16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C612アリール、又はC612ヘテロアリール基から選択され、又は、R1及びR2は、結合して58員環を形成するとカップリングして、式E3の化合物式中、LG2は、ハロゲン又はスルホン酸塩から選択されるを提供する工程及びb化合物1、又は、医薬として許容し得るその塩、その水和物又は溶媒和物、又は、その無水物を得るために、E3と、ホウ素化試薬及び金属試薬とを反応させる工程;を含む、前記方法。結晶化合物1を提供するために、工程bの化合物1を結晶化することをさらに含む、請求項36記載の方法。前記結晶化工程が、水、極性非極性溶媒、又はこれらの混合物を含む極性溶液から化合物1を晶出することを含む、請求項37記載の方法。前記結晶化工程が、水とアセトンの混合物から化合物1を晶出することを含む、請求項37記載の方法。前記結晶化合物1が、非極性溶液でさらに洗浄される、請求項37~39のいずれか1項記載の方法。前記非極性溶液が、ヘキサン、ヘプタン、又はこれらの混合物を含む、請求項40記載の方法。E1が、E1bである請求項36~41のいずれか1項記載の方法。E2が、E2aである請求項36~42のいずれか1項記載の方法。E3が、E3aである請求項36~43のいずれか1項記載の方法。前記カップリング工程が、パラジウム触媒を含む、請求項36~44のいずれか1項記載の方法。前記パラジウム触媒が、PdPPh34、PdOAc2、Pd2dba3、Pddppf2Cl2、及びPdCl2PPh32から選択される、請求項45記載の方法。前記カップリング工程が、塩基を含む、請求項36~46のいずれか1項記載の方法。前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化マグネシウムから選択される、請求項47記載の方法。前記ホウ素化試薬が、ボロン酸エステルである、請求項36~48のいずれか1項記載の方法。前記ボロン酸エステルが、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリアリル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル、ホウ酸トリtertブチル、ホウ酸トリペンチル、ホウ酸トリヘキシル、ホウ酸トリトリル、ホウ酸トリベンジル、ホウ酸トリフェニル、ホウ酸トリメチレン、ホウ酸トリエタノールアミン、ホウ酸トリメタリル、2メトキシ4455テトラメチル132ジオキサボロラン、2メトキシ446トリメチル132ジオキサボリナン、2イソプロポキシ4455テトラメチル132ジオキサボロラン、2イソプロポキシ446トリメチル132ジオキサボリナン、22ジメチルアミノエトキシ4メチル132ジオキサボリナン、2ブトキシ446トリメチル132ジオキサボリナン、ホウ酸トリス222トリフルオロエチル、ホウ酸トリス1イソプロピル2メチルプロピル、及び222メチル24ペンタンジイルジオキシビス446トリメチル132ジオキサボリナンから選択される、請求項49記載の方法。前記金属試薬が、アルキルリチウム試薬である、請求項36~50のいずれか1項記載の方法。前記アルキルリチウム試薬が、nブチルリチウム又はヘキシルリチウムである、請求項51記載の方法。前記方法の工程bが、化合物1の無水物を得るために、化合物1を脱水する工程、次いで、化合物1、又は医薬として許容し得るその塩、水和物、又は溶媒和物を得るために、該化合物1の無水物を加水分解する工程をさらに含む、請求項36~52のいずれか1項記載の方法。前記化合物1の無水物が、化合物2又は、医薬として許容し得るその塩、水和物、又は溶媒和物である、請求項53記載の方法。FAAH媒介病態を治療する方法であって、治療有効量の請求項1記載の固体形態を、治療を必要とする対象に投与することを含む、前記方法。前記FAAH媒介病態が、疼痛病態、炎症病態、免疫障害、中枢神経系の障害、代謝障害、心臓障害、及び緑内障から選択される、請求項55記載の方法。前記FAAH媒介病態が、神経因性疼痛、中枢性疼痛、除神経後疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、術前疼痛、侵害受容性疼痛、急性疼痛、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、癌に関連した疼痛、外傷疼痛、火傷疼痛、医療処置に関連した疼痛、掻痒に起因する疼痛、膀胱痛症候群、月経前不快気分障害に関連した疼痛、月経前症候群に関連した疼痛、慢性疲労症候群に関連した疼痛、早産に関連した疼痛、薬物中毒からの禁断症状に関連した疼痛、関節痛、関節炎疼痛、仙腰痛、筋骨格痛、頭痛、偏頭痛、筋肉痛、下背部痛、頸部疼痛、歯痛、歯科顎顔面疼痛、及び内臓痛から選択された疼痛病態である、請求項55記載の方法。前記FAAH媒介病態が、炎症病態、又は免疫障害である、請求項55記載の方法。前記炎症病態、又は免疫障害が、胃腸障害である、請求項58記載の方法。前記炎症病態、又は免疫障害が、皮膚病態である、請求項58記載の方法。前記FAAH媒介病態が、神経毒性及び又は神経外傷、脳卒中、多発性硬化症、脊髄損傷、癲癇、精神障害、睡眠障害、運動障害、悪心及び又は嘔吐、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、及び薬物中毒から選択された中枢神経系の障害である、請求項55記載の方法。前記FAAH媒介病態が、消耗性疾病、又は肥満関連病態或いはその合併症から選択された代謝障害である、請求項55記載の方法。前記FAAH媒介病態が、高血圧、循環性ショック、心筋再灌流障害、及びアテローム性動脈硬化症から選択された心臓障害である、請求項55記載の方法。前記FAAH媒介病態が、緑内障である、請求項55記載の方法。発明の要旨化合物1は強力なFAAH阻害剤であり、及び、それ故に、FAAHによって媒介される病態を治療する上で有用である。特に、本発明が提供するものは、結晶化合物1、医薬として許容し得るその塩、その水和物或いは溶媒和物、及び又は、その無水物、化合物1を製造するための改善された方法、化合物1及び又はその無水物を含む医薬組成物、及びFAAH媒介病態の治療におけるそれらの使用である。かような実施態様並びにその他の実施態様が、本明細書に記載されている。例えば、ある態様において、結晶化合物1、又は医薬として許容し得るその塩、水和物、又は溶媒和物が提供される。特定の実施態様において、結晶化合物1は、以下のいずれの化合物も実質的に含んでいない。特定の実施態様において、結晶化合物1は、非晶質の化合物1を実質的に含んでいない。特定の実施態様において、結晶化合物1は、化合物1のその他の結晶形態を実質的に含んでいない。特定の実施態様において、結晶化合物1は、1種以上の化合物1の無水物を実質的に含んでいない。特定の実施態様において、1種以上の無水物は、化合物2又は、医薬として許容し得るその塩、水和物又は溶媒和物から選択される。特定の実施態様において、結晶化合物1は、純粋で、かつ単離されている。特定の実施態様において、結晶化合物1は、以下の特徴i示差走査熱量測定DSCによって決定された約128±5°C及び約244±2°Cから選択された1つ以上の転移温度ii968±010、1726±010、2160±010、2468±010、2548±010、2773±010、及び2908±010θ2θ度から選択されたX線粉末回折XRPDパターンでの1つ以上のピークiii図1、19A、22、又は23に記載されたものと実質的に同様のX線粉末回折XRPDパターン及び又はiv図2に記載されたものと実質的に同様の示差走査熱量測定DSCスキャン、の少なくとも1つの特徴を有する結晶性フォームAである。別の態様において、化合物2と本明細書で言及されている化合物1の無水物、又は医薬として許容し得るその塩、水和物、又は溶媒和物も提供される。特定の実施態様において、化合物2は、結晶化合物2、又は医薬として許容し得るその塩、水和物又は溶媒和物として提供される。特定の実施態様において、結晶化合物2は、以下の化合物のいずれをも実質的に含まない。特定の実施態様において、結晶化合物2は、非晶質の化合物2を実質的に含まない。特定の実施態様において、結晶化合物2は、化合物2のその他の結晶形態を実質的に含まない。特定の実施態様において、結晶化合物2は、化合物1、又はその他のその無水物を実質的に含んでいない。特定の実施態様において、結晶化合物2は、純粋で、かつ単離されている。特定の実施態様において、結晶化合物2は、以下の特徴i示差走査熱量測定DSCによって決定された約112±5°C及び約241±2°Cから選択された1つ以上の転移温度ii632±010、1269±010、1769±010、及び2677±010から選択されたX線粉末回折XRPDパターンでの1つ以上のピークiii図8、28、又は29に記載のされたものと実質的に同様のX線粉末回折XRPDパターン及び又はiv図18に記載されたものと実質的に同様の示差走査熱量測定DSCスキャン、の少なくとも1つの特徴を有する結晶性フォームIである。別の態様において、結晶化合物1又は、医薬として許容し得るその塩、水和物、又は溶媒和物、及び、医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物が提供される。特定の実施態様において、該医薬組成物は、結晶化合物2又は、医薬として許容し得るその塩、水和物、又は溶媒和物をさらに含む。更に別の態様において、化合物1又は、医薬として許容し得るその塩、水和物、或いは、溶媒和物の製造方法であって、a式E1の化合物式中、LG1及びLG2は、独立して、ハロゲン又はスルホン酸塩から選択されるを式E2の化合物式中、R1及びR2の各々は、独立して、水素、又はC16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C612アリール、又はC612ヘテロアリール基から選択され、又は、R1及びR2は結合して58員環を形成するとカップリングして、式E3の化合物式中、LG2は、ハロゲン又はスルホン酸塩から選択されるを提供する工程;及びbE3と、ホウ素化試薬及び金属試薬とを反応させて、化合物1を得る工程;を含む方法が提供される。特定の実施態様において、該方法は、結晶化合物1を提供するために、工程bの化合物1を結晶化することをさらに含む。特定の実施態様において、該結晶化工程が、水、極性非極性溶媒、又はこれらの混合物を含む極性溶液から化合物1を晶出することを含む。特定の実施態様において、該結晶化工程が、水とアセトンの混合物から化合物1を晶出することを含む。特定の実施態様において、該結晶化合物1は、非極性溶液でさらに洗浄される。特定の実施態様において、該非極性溶液は、ヘキサン、ヘプタン、又はこれらの混合物を含む。特定の実施態様において、E1は、E1bである。特定の実施態様において、E2は、E2aである。特定の実施態様において、E3は、E3aである。特定の実施態様において、該カップリング工程は、パラジウム触媒を含む。特定の実施態様において、該パラジウム触媒は、PdPPh34、PdOAc2、Pd2dba3、Pddppf2Cl2、及びPdCl2PPh32から選択される。特定の実施態様において、該カップリング工程は、塩基を含む。特定の実施態様において、該塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化マグネシウムから選択される。特定の実施態様において、該ホウ素化試薬は、ボロン酸エステルである。特定の実施態様において、該ボロン酸エステルは、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリアリル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル、ホウ酸トリtertブチル、ホウ酸トリペンチル、ホウ酸トリヘキシル、ホウ酸トリトリル、ホウ酸トリベンジル、ホウ酸トリフェニル、ホウ酸トリメチレン、ホウ酸トリエタノールアミン、ホウ酸トリメタリル、2メトキシ4455テトラメチル132ジオキサボロラン、2メトキシ446トリメチル132ジオキサボリナン、2イソプロポキシ4455テトラメチル132ジオキサボロラン、2イソプロポキシ446トリメチル132ジオキサボリナン、22ジメチルアミノエトキシ4メチル132ジオキサボリナン、2ブトキシ446トリメチル132ジオキサボリナン、ホウ酸トリス222トリフルオロエチル、ホウ酸トリス1イソプロピル2メチルプロピル、及び222メチル24ペンタンジイルジオキシビス446トリメチル132ジオキサボリナンから選択される。特定の実施態様において、該金属試薬は、アルキルリチウム試薬である。特定の実施態様において、該アルキルリチウム試薬は、nブチルリチウム、又はヘキシルリチウムである。特定の実施態様において、該金属試薬は、ハロゲン化アルキルマグネシウムである。幾つかの実施態様において、該ハロゲン化アルキルマグネシウムは、臭化メチルマグネシウムである。特定の実施態様において、方法工程bが、化合物1の無水物を得るために、化合物1を脱水する工程、次いで、化合物1を得るために、該化合物1の無水物を加水分解する、工程をさらに含む。特定の実施態様において、該脱水工程は、そのままinsituで行われるすなわち、化合物1は単離されない。特定の実施態様において、該加水分解工程は、化合物1の無水物に水を加えて実施される。特定の実施態様において、化合物1の無水物とは、化合物2又は、医薬として許容し得るその塩、水和物、又は溶媒和物である。特定の実施態様において、この方法は、純粋で、かつ単離された結晶化合物1をもたらす。特定の実施態様において、これらの追加の工程すなわち、脱水とそれに続く加水分解は、純粋で、かつ単離された結晶化合物1を提供する。更に別の態様において、FAAH媒介病態を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の結晶化合物1を、治療を必要とする対象に投与することを含む該方法が提供される。特定の実施態様において、該FAAH媒介病態は、疼痛病態、炎症病態、免疫障害、中枢神経系の障害、代謝障害、心臓障害、及び緑内障から選択される。特定の実施態様において、該FAAH媒介病態は、神経因性疼痛、中枢性疼痛、除神経後疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、術前疼痛、侵害受容性疼痛、急性疼痛、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、癌に関連した疼痛、外傷疼痛、火傷疼痛、医療処置に関連した疼痛、掻痒に起因する疼痛、膀胱痛症候群、月経前不快気分障害に関連した疼痛、月経前症候群に関連した疼痛、慢性疲労症候群に関連した疼痛、早産に関連した疼痛、薬物中毒からの禁断症状に関連した疼痛、関節痛、関節炎疼痛、仙腰痛、筋骨格痛、頭痛、偏頭痛、筋肉痛、下背部痛、頸部疼痛、歯痛、歯科顎顔面疼痛、及び内臓痛から選択された疼痛病態である。特定の実施態様において、該FAAH媒介病態は、炎症病態、又は免疫障害である。特定の実施態様において、該炎症病態、又は免疫障害は、胃腸障害である。特定の実施態様において、該炎症病態、又は免疫障害は、皮膚病態である。特定の実施態様において、該FAAH媒介病態は、神経毒性及び又は神経外傷、脳卒中、多発性硬化症、脊髄損傷、癲癇、精神障害、睡眠障害、運動障害、悪心及び又は嘔吐、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、及び薬物中毒から選択された中枢神経系の障害である。特定の実施態様において、該FAAH媒介病態は、消耗性疾病、又は肥満関連病態、又はこれらの合併症から選択された代謝障害である。特定の実施態様において、該FAAH媒介病態は、高血圧、循環性ショック、心筋再灌流障害、及びアテローム性動脈硬化症から選択された心臓障害である。特定の実施態様において、該FAAH媒介病態は、緑内障である。更に別の態様において、式の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物が提供される。定義化学的定義具体的な官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に記載する。本発明の目的のために、化学元素は、化学及び物理のハンドブックCASバージョンCASversionHandbookofChemistryandPhysics、第75版の裏表紙の元素周期表に従い同定され、具体的な官能基は、全般的にそこに定義されている通りである。また、有機化学の一般的原理、並びに具体的な官能性部分及び反応性は、ThomasSorrellの文献有機化学OrganicChemistryUniversityScienceBooks、Sausalito、1999;Smith及びMarchの文献マーチの最新有機化学March’sAdvancedOrganicChemistry第5版、JohnWileySons社、ニューヨーク、2001;Larockの文献包括的有機変換ComprehensiveOrganicTransformationsVCHPublishers社、ニューヨーク、1989;並びに、Carruthersの文献有機合成の近代的手法SomeModernMethodsofOrganicSynthesis第3版、CambridgeUniversityPress、ケンブリッジ、1987に記載されている。本明細書で使用する用語アルキルは、単一の水素原子を除外することによって、1~6個の炭素原子を含む脂肪族部分から誘導した、任意に置換した飽和、直鎖、又は分枝鎖の炭化水素基例えば、C16アルキルを指す。幾つかの実施態様において、本発明で使用した該アルキル基は、1~5個の炭素原子を含む。別の実施態様において、使用した該アルキル基は、1~4個の炭素原子を含む。更に他の実施態様において、該アルキル基は、1~3個の炭素原子を含む。更に別の実施態様において、該アルキル基は、1~2個の炭素原子を含む。アルキルラジカルの例として、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、secペンチル、イソペンチル、tertブチル、nペンチル、ネオペンチル、nヘキシル、secヘキシル、nヘプチル、nオクチル、nデシル、nウンデシル、ドデシルなどがあるが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語アルケニルは、単一の水素原子を除外することによって、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を含む脂肪族部分から誘導した、任意に置換した直鎖、又は分枝鎖から誘導した一価の化学基を指す。特定の実施態様において、本発明で使用した該アルケニル基例えば、C26アルケニルは、2~6個の炭素原子を含む。特定の実施態様において、本発明で使用した該アルケニル基は、2~5個の炭素原子を含む。幾つかの実施態様において、本発明で使用した該アルケニル基は、2~4個の炭素原子を含む。別の実施態様において、使用した該アルケニル基は、2~3個の炭素原子を含む。アルケニル基として、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1メチル2ブテン1イルなどがある。本明細書で使用する用語アルキニルは、単一の水素原子を除外することによって、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を含む、任意に置換した直鎖、又は分枝鎖の脂肪族部分から誘導した一価の化学基を指す。特定の実施態様において、本発明で使用した該アルキニル基例えば、C26アルキニルは、2~6個の炭素原子を含む。特定の実施態様において、本発明で使用した該アルキニル基は、2~5個の炭素原子を含む。幾つかの実施態様において、本発明で使用した該アルキニル基は、2~4個の炭素原子を含む。別の実施態様において、使用した該アルキニル基は、2~3個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基として、エチニル、2プロピニルプロパルギル、1プロピニルなどがあるが、これらに限定されない。単独で、或いはアラルキル、アラルコキシ、又はアリールオキシアルキルなどのより大きな部分の一部分として使用する用語アリールは、合計で5~12個の環員を含む任意に置換した単環式及び二環式環系を指し、該環系の少なくとも1つの環が、芳香族のものであり、及び該環系の各々の環が、3~7個の環員を含む。幾つかの実施態様において、アリールは、合計で6~12個の環員を含む任意に置換した単環式及び二環式環系例えば、C612アリールを指し、該環系の少なくとも1つの環が、芳香族のものであり、及び該環系の各々の環が、3~7個の環員を含む。用語アリールは、用語アリール環と同じ意味で用いることができる。本発明の特定の実施態様において、アリールとは、1種以上の置換基を持つことができるフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどこれらに限定されないの芳香族を指す。本明細書で使用する用語アリールの範囲には、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリイジニル、或いはテトラヒドロナフチルなど、芳香族環に1種類以上の非芳香族環が融合している基も含まれている。単独で、或いは、大きな部分、例えば、ヘテロアラルキル、又はヘテロアラルコキシの一部分として使用する用語ヘテロアリールは、5~10個の環原子、好ましくは、5、6、又は9個の環原子を有し環状配列において共有された6、10、又は14個のπ電子を有し及び、炭素原子に加えて、1~5個のヘテロ原子を有する任意に置換した基を指す。幾つかの実施態様において、用語ヘテロアリールは、6~10個の環原子を有する、先に定義した任意に置換した基例えば、C612ヘテロアリールを指す。用語ヘテロ原子は、窒素、酸素、又は硫黄を指し、及び窒素又は硫黄の酸化型、及び塩基性窒素の四級化型を含む。ヘテロアリール基として、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルなどがあるが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語ヘテロアリール及びヘテロ芳香族heteroarは、ヘテロ芳香族環が、1種以上のアリール、脂環式環、又は複素環式環に融合しており、結合基又は結合箇所は、ヘテロ芳香族環上にある基も含む。その例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4Hキノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド23b14オキサジン34Hオンなどがあるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、単環式、又は二環式とすることができる。用語ヘテロアリールは、用語ヘテロアリール環、ヘテロアリール基、又はヘテロ芳香族と同じ意味で用いることができ、これら用語のいずれもが、任意に置換された環を含む。用語ヘテロアラルキルは、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、該アルキル並びにヘテロアリール部分は、独立して、任意に置換される。本明細書に記載した通り、本発明の化合物は、任意に置換した部分を含むことができる。一般的に、用語任意にの前置きの有無にかかわらず、用語置換したは、指定した部分の1つ以上の水素が、適切な置換基と置き換わっていることを意味する。特に断りの無い限りは、任意に置換した基は、該基の置換可能なそれぞれの位置に適切な置換基を有することができ、及び所定の構造において1つ以上の位置が、特定の基から選択された2つ以上の置換基で置換することができる場合には、該置換基は、それぞれの位置において、同じものとしてもよく、或いは、違うものとしてもよい。本発明において意図した置換基の組み合わせは、安定な化合物、或いは化学的に実現可能な化合物の形成を招く。本明細書で使用する用語安定は、化合物の生産、検出、及び、特定の実施態様において、その再生、精製、及び、本明細書に開示した1つ以上の目的のための使用を許容する条件下に供した時に、該化合物が、実質的に改変されないことを指す。任意に置換した基の置換可能な炭素原子に関する適切な一価の置換基とは、独立して、ハロゲンCH204R○CH204OR○OCH204COOR○CH204CHOR○2CH204SR○R○で置換することができるCH204PhR○で置換することができるCH204OCH201PhR○で置換することができるCHCHPhNO2CNN3CH204NR○2CH204NR○COR○NR○CSR○CH204NR○CONR○2NR○CSNR○2CH204NR○COOR○NR○NR○COR○NR○NR○CONR○2NR○NR○COOR○CH204COR○CSR○CH204COOR○CH204COSR○CH204COOSiR○3CH204OCOR○OCOCH204SRSCSSR○CH204SCOR○CH204CONR○2CSNR○2CSSR○SCSSR○CH204OCONR○2CONOR○R○COCOR○COCH2COR○CNOR○R○CH204SSR○CH204SO2R○CH204SO2OR○CH204OSO2R○SO2NR○2CH204SOR○NR○SO2NR○2NR○SO2R○NOR○R○CNHNR○2PO2R○POR○2OPOR○2OPOOR○2SiR○3C14直鎖又は分枝アルキレンONR○2又はC14直鎖又は分枝アルキレンCOONR○2であり式中、各R○は、後述するようにして置換することができ、及び、独立して、水素、C16脂肪族、CH2Ph、OCH201Ph、又は、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択された0~4個のヘテロ原子を有する飽和な、部分的に不飽和な56員環、或いはアリール環であり、又は、上述した定義に関係なく、2つの独立したR○の出現が、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択された0~4個のヘテロ原子を有し、後述するようにして置換することができる飽和な、部分的に不飽和な312員環、或いはアリール単環式環及び二環式環を形成する。R○に関する適切な一価の置換基又は、2つの独立したR○の出現が、それらの介在原子と共に形成した環は、独立して、ハロゲン、CH202R●ハロR●CH202OHCH202OR●CH202CHOR●2OハロR●CNN3CH202COR●CH202COOHCH202COOR●CH202SR●CH202SHCH202NH2CH202NHR●CH202NR●2NO2SiR●3OSiR●3COSR●C14直鎖又は分枝アルキレンCOOR●、又はSSR●、式中、R●は、無置換であるか、或いは、既にあるハロが、1つ以上のハロゲンだけで置換され、及び、独立して、C14脂肪族、CH2Ph、OCH201Ph、又は、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択された0~4個のヘテロ原子を有する飽和な、部分的に不飽和な56員環、或いはアリール環である。R○の飽和炭素原子に関する適切な二価の置換基は、O及びSを含む。任意に置換した基の飽和炭素原子に関する適切な二価の置換基として、以下のものOSNNR2NNHCORNNHCOORNNHSO2RNRNOROCR223O又はSCR223Sがあり、式中、それぞれのRは、独立して、水素、後述するようにして置換することができるC16脂肪族、又は、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択された0~4個のヘテロ原子を有する飽和な、部分的に不飽和な無置換の56員環、又はアリール環から選択される。任意に置換した基の近接する置換可能な炭素に結合した適切な二価の置換基として、以下のものOCR223Oがあり、式中、それぞれのRは、独立して、水素、後述するようにして置換することができるC16脂肪族、又は、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択された0~4個のヘテロ原子を有する飽和な、部分的に不飽和な無置換の56員環、又はアリール環から選択される。Rの脂肪族基に関する適切な置換基として、ハロゲン、R●ハロR●OHOR●OハロR●CNCOOHCOOR●NH2NHR●NR●2又はNO2があり、式中、R●は、無置換であるか、或いは、既にあるハロが、1つ以上のハロゲンだけで置換され、及び、独立して、C14脂肪族、CH2Ph、OCH201Ph、又は、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択された0~4個のヘテロ原子を有する飽和な、部分的に不飽和な56員環、或いはアリール環である。任意に置換した基の置換可能な窒素に関する適切な置換基として、R†NR†2COR†COOR†COCOR†COCH2COR†SO2R†SO2NR†2CSNR†2CNHNR†2又はNR†SO2R†があり式中、R†は、独立して、水素、後述するようにして置換することができるC16脂肪族、無置換のOPh、又は、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択された0~4個のヘテロ原子を有する飽和な、部分的に不飽和な56員環、或いはアリール環があり、又は、上述した定義に関係なく、2つの独立したR†の出現が、それらの介在原子と共に、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択された0~4個のヘテロ原子を有する飽和な、部分的に不飽和な無置換の312員単環式環又は二環式環、或いはアリール単環式環又は二環式環を形成する。R†の脂肪族基に関する適切な置換基として、ハロゲン、R●ハロR●OHOR●OハロR●CNCOOHCOOR●NH2NHR●NR●2又はNO2があり、式中、R●は、無置換であるか、或いは、既にあるハロが、1つ以上のハロゲンだけで置換され、及び、独立して、C14脂肪族、CH2Ph、OCH201Ph、又は、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択された0~4個のヘテロ原子を有する飽和な、部分的に不飽和な56員環、或いはアリール環である。本明細書で使用する用語ボロン酸とは、BOH2部分を有するすべての化学化合物を指す。アリールボロン酸化合物は、ボロン酸部分を脱水して、容易に無水物を形成する例えば、Snyderらの文献、JAmChemSoc1958803611を参照されたい。ボロン酸の無水物として、ボロン酸の二量体、三量体、オリゴマー、及び、これらの混合物があるが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語医薬として許容し得る塩は、適正な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激及びアレルギー反応などを伴わずに、ヒト及びより下等な動物の組織と接触して使用するのに好適であり、かつ合理的なベネフィットリスク比に相応する塩をいう。医薬として許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、SMBergeらは、引用により本明細書中に組み込まれている論文JPharmaceuticalSciences、1977、66、119において医薬として許容し得る塩を詳細に説明している。本発明の化合物の医薬として許容し得る塩は、好適な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものを含む。医薬として許容し得る無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸などの有機酸を用いて、或いはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。他の医薬として許容し得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、pトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導された塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びNC14アルキル4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどを含む。さらなる医薬として許容し得る塩としては、適切であれば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された無毒のアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン及びアミンカチオンが挙げられる。化合物が、その合成物に由来する反応混合物を含んでいない場合には、化合物を単離した例えば、単離した化合物1又は単離した化合物2と称する。化合物の単離は、クロマトグラフィー例えば、高圧液体クロマトグラフィーHPLC、粉砕、沈殿、結晶化、蒸留、及び又は、抽出、又は、これらの連続した組み合わせなどの当業者に周知の方法によって実施することができる。化合物は、固形物として単離することができる。十分な高温下で、該固形物は溶解でき、それにより、該化合物は、その液相に単離することも可能である。本明細書で使用する用語非晶質は、原子の位置に長距離秩序が認められない化合物の固体形態を指す。固形物の非晶質の性質は、例えば、X線粉末回折パターンの解析によって確認することができる。XRPDが、明瞭な強度ピークを示さず、及び又は、XRPDにおいて、1つ以上の光輪ブロードバンプが示されれば、その化合物は非晶質であるとされる。本明細書で使用する用語結晶性は、原子の位置に長距離原子秩序が認められる化合物の固体形態を指す。固形物の結晶性の性質は、例えば、X線粉末回折パターンの解析によって確認することができる。XRPDが、明瞭な強度ピークを示せば、その化合物は結晶性であるとされる。本明細書で使用する用語多形は、例えば、固体状態での化合物の分子パッキング、及び又は、分子配座の異なりから生じる、2種以上の結晶構造を有する化合物を指す。結晶パッキングの異なりから多形が存在する場合には、パッキング多形と称する。多形は、配座多形における同じ分子の異なる配座異性体の存在から生じることもできる。擬多形において、異なる結晶タイプは、水和又は溶媒和の結果から生じる。多形の特徴を決定する手法の1つとして、独特のX線粉末回折XRPDパターンを介するものがある。用語溶媒和物とは、化学量論量、又は非化学量論量の溶媒、又は溶媒の混合物が、結晶構造に取り込まれている結晶化合物を指す。用語水和物とは、化学量論量、又は非化学量論量の水が、結晶構造に取り込まれている結晶化合物を指す。本明細書で使用する用語化学的に安定は、特定の条件、例えば、一定の期間、ストレス条件下に曝された場合に、約10未満、約5未満、約4未満、約3未満、約2未満、約1未満、約05未満、約025未満、又は、約01未満の総量の有機不純物を示す化合物を指す。本明細書で使用する用語物理的に安定は、特定の条件、例えば、一定の期間、乾燥剤の有無にかかわらず、ストレス条件下に曝された場合に、結晶形に変化を及ぼさない結晶形態、或いは、結晶形態、及び又は、非晶質形態の混合物を指す。幾つかの実施態様において、ストレス条件とは、110、1020、2030、3040、4050、5060、6070、7080、8090、又は90100°Cの間の温度で保存する際の相対湿度である。特定の実施態様において、該一定の期間とは、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも10週間、又は、少なくとも20週間である。特定の結晶形態、非晶質形態、又は化合物の混合物の特徴を定めるために使用した数値、又は数値範囲と組み合わせて本明細書で使用する用語約及びおよそは、該数値又は数値範囲が、当業者が妥当と考えられる程度から逸脱することを意味し、一方で、特定の結晶形態、非晶質形態、又はそれらの混合物を示している。発明の詳細な説明33ジフルオロビフェニル4イルボロン酸とも呼ばれる化合物1は、FAAHが媒介した病態を治療する上で特に有用である。化合物1は、その全体が引用により本明細書に組み込まれている、US20090099131及びWO200863300に記載された分子のクラスにおいて提供されている。化合物1を調製するための方法本発明は、化合物1、及びそこから提供された無水物を調製するための改善された様々な方法を提供する。例えば、ある態様において、スキーム1に記載したように、ビアリールクロスカップリング工程S1と、それに続く、メタル化ホウ素化工程S2を含む、化合物1を調製する方法が提供され、式中、可変LG1及びLG2は、脱離基であり、及び基BOR1OR2は、ボロン酸すなわち、BOH2又はその保護形態に対応する。i工程S1、ビアリールクロスカップリング反応一般的に、E1とE2との間のカップリング反応は、化合物E1のLG1の置換を介して進行し、式中、LG1とLG2の双方は、脱離基である。脱離基とは、求核置換に供せられた基、すなわち、入り込んできた化学的部分例えば、酸化的付加をすることができるクロスカップリング触媒によって容易に置換される化学基である。脱離基は、当該技術分野で周知であり、例えば、上級有機化学AdvancedOrganicChemistryJerryMarch5thEdpp351357JohnWileyandSonsNYを参照されたい。脱離基の例として、ハロゲン例えば、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、及びスルホン酸塩例えば、メタンスルフォニルオキシメシルオキシ、トルエンスルフォニルオキシ、トリフルオロメタンスルフォニルオキシなどがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、LG1及びLG2は、独立して、ハロゲン及びスルホン酸塩から選択される。特定の実施態様において、LG1及びLG2は、独立して、ハロゲンから選択される。特定の実施態様において、LG1及びLG2は、独立して、Br又はIから選択される。特定の実施態様において、LG1は、Brである。特定の実施態様において、LG1は、Iである。特定の実施態様において、LG2は、Brである。特定の実施態様において、LG2は、Iである。特定の実施態様において、LG1は、Brであり、及び、LG2は、Brである例えば、14ジブロモ2フルオロベンゼン、E1aである。特定の実施態様において、LG1は、Iであり、及び、LG2は、Brである例えば、1ブロモ2フルオロ4ヨードベンゼン、E1bである。先に概説したように、化合物E2は、ボロン酸式中、R1及びR2は、水素である、その保護形態、又はボロン酸エステルに対応している。幾つかの実施態様において、R1及びR2は、独立して、水素又はC16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C612アリール、又はC612ヘテロアリール基から選択され、或いは、R1及びR2の双方が水素でないことを条件として、R1及びR2が結合して58員環を形成する。特定の実施態様において、E2は、ボロン酸であり、式中、R1及びR2は水素である例えば、3フルオロフェニルボロン酸、E2aである。幾つかの実施態様において、E2は、ボロン酸エステルである、ボロン酸エステルの例として、エチルエステル、マンニトールエステル、ピコリン酸塩、及びピナコールエステルなどがあるが、これらに限定されない。幾つかの実施態様において、工程S1のビアリールクロスカップリング反応は、1つ以上の触媒例えば、有機又は無機触媒の存在下で行われる。幾つかの実施態様において、該触媒は、有機触媒である。幾つかの実施態様において、該触媒は、無機触媒である。幾つかの実施態様において、該無機触媒は、第10族遷移金属触媒例えば、ニッケル触媒、パラジウム触媒、白金触媒である。幾つかの実施態様において、該無機触媒は、例えば、無機金属と少なくとも1つの有機リガンドを含む有機金属触媒である。幾つかの実施態様において、該無機金属は、第10族遷移金属例えば、ニッケル、パラジウム、白金である。特定の実施態様において、該無機触媒は、パラジウム触媒である。特定の実施態様において、該無機触媒は、パラジウム触媒であり、及び該反応は、スズキカップリングである。特定の実施態様において、該パラジウム触媒は、1種以上のタイプのリガンドを含む。リガンドの例として、ホスフィンリガンド例えば、PPh3、PtBu3、ジフェニルフォスフォリルフェロセンdppf、ジイソプロピルホスホリルフェロセンdipf、ハロゲン例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボン酸塩例えば、酢酸塩、複合体を形成するために金属と結合することができる有機化合物例えば、ジベンジリデンアセトンdba、13又は15シクロオクタジエンCOD、及びドナー溶媒例えば、THF、ジエチルエーテルなどなどがある。パラジウム触媒の例として、PdPPh34、PdOAc2、Pd2dba3、Pddppf2Cl2、及びPdCl2PPh32などがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、該触媒は、PdCl2PPh32である。幾つかの実施態様において、工程S1の該触媒充填は、基質に対してすなわち、化合物E1に対して約001モル~約10モルの触媒で行われる。特定の実施態様において、該触媒充填は、約01モル~約5モルで行われる。特定の実施態様において、該触媒充填は、約01モル~約4モルで行われる。特定の実施態様において、該触媒充填は、約01モル~約3モルで行われる。特定の実施態様において、該触媒充填は、約01モル~約2モルで行われる。特定の実施態様において、該触媒充填は、約01モル~約1モルで行われる。特定の実施態様において、該触媒充填は、約01~約05モルで行われる。特定の実施態様において、該触媒充填は、約02~約05モルで行われる。特定の実施態様において、該触媒充填は、約5モル未満、約4モル未満、約3モル未満、約2モル未満、約1モル未満、約09モル未満、約08モル未満、約07モル未満、約06モル未満、約05モル未満、約04モル未満、約03モル未満、約02モル未満、又は約01モル未満で行われる。特定の実施態様において、該触媒は、約30モル未満の量で使用される。幾つかの実施態様において、工程S1は、1種以上の塩基、例えば、有機塩基又は無機塩基の存在下で進行する。有機塩基の例として、第3アミン例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどがあるが、これらに限定されない。有機塩基の例として、炭酸塩例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸塩例えば、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸セシウム、酢酸塩例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸塩例えば、リン酸カリウム、水酸化物例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなどがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、該塩基は、無機塩基である。特定の実施態様において、該塩基は、重炭酸ナトリウムNaHCO3である。特定の実施態様において、該塩基は、炭酸ナトリウムNa2CO3である。幾つかの実施態様において、工程S1の塩基は、基質に対して、約1~約6当量、又は、約2~約4当量で提供される。特定の実施態様において、工程S1の塩基は、基質に対して、約6当量未満、約5当量未満、又は約4当量未満の塩基で提供される。特定の実施態様において、約3当量の塩基が使用される。幾つかの実施態様において、工程S1は、1種以上の溶媒の存在下で進行する。溶媒の例として、有機溶媒、水、及び又は、これらの混合物などがあるが、これらに限定されない。有機溶媒の例として、アルコール溶媒例えば、メタノール、エタノール、1プロパノール、イソプロパノール、12プロパンジオール、nブタノール、tブタノール、tアミルアルコール、エーテル例えば、テトラヒドロフラン、2メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、14ジオキサン、12ジメトキシエタン、メチルtブチルエーテル、ジエトキシメタン、芳香族溶媒例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド、Nメチルピロリジノン、ハロゲン化溶媒例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、エステル例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸2プロピル、ケトン例えばメチルイソブチルケトン、アセトン、及び炭化水素例えば、ヘキサン、nヘプタン、シクロヘキサンなどがあるが、これらに限定されない。幾つかの実施態様において、該溶媒は、有機溶媒と水との混合物である。幾つかの実施態様において、該溶媒は、アルコール溶媒と水との混合物である。特定の実施態様において、該溶媒は、1プロピルアルコール1PrOHと水との混合物である。これらの混合物についての有機溶媒の水溶液のパーセンテージの例として、約10~約90の有機溶媒の水溶液、約20~約90の有機溶媒の水溶液、約25~約90の有機溶媒の水溶液、約30~約80の有機溶媒の水溶液、約40~約80の有機溶媒の水溶液、又は、約50~約80の有機溶媒の水溶液例えば、1PrOHの水溶液などがあるが、これらに限定されない。これらの混合物についての水に対する有機溶媒の比率の例として、101、91、81、71、61、51、41、31、21、及び11の有機溶媒水例えば、1PrOHH2Oなどがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、1PrOHH2Oの比率は、約41すなわち、約75の1PrOHの水溶液である。特定の実施態様において、1PrOHH2Oの比率は、約83すなわち、約625の1PrOHの水溶液である。幾つかの実施態様において、工程S1は、反応の濃度を、約001M~約10Mとする量の溶媒を必要とする。幾つかの実施態様において、反応の濃度は、約01M~約5Mである。幾つかの実施態様において、反応の濃度は、約01M~約25Mである。幾つかの実施態様において、反応の濃度は、約01M~約15Mである。幾つかの実施態様において、反応の濃度は、約05M~約15Mである。幾つかの実施態様において、工程S1は、約8容量の溶媒~約12容量の溶媒の範囲の量の溶媒を必要とする。幾つかの実施態様において、工程S1は、約8容量の溶媒~約11容量の溶媒の範囲の量の溶媒を必要とする。幾つかの実施態様において、工程S1は、約9容量の溶媒~約11容量の溶媒の範囲の量の溶媒を必要とする。幾つかの実施態様において、工程S1は、約95容量の溶媒~約11容量の溶媒の範囲の量の溶媒を必要とする。幾つかの実施態様において、S1は、約10容量の溶媒~約11容量の溶媒の範囲の量の溶媒を必要とする。幾つかの実施態様において、工程S1は、約100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、又は110容量の溶媒の量の溶媒を必要とする。幾つかの実施態様において、工程S1は、約107容量の溶媒の量の溶媒を必要とする。幾つかの実施態様において、工程S1は、約100容量の溶媒の量の溶媒を必要とする。幾つかの実施態様において、工程S1は、約50°C~約100°Cの温度を必要とする。特定の実施態様において、反応温度は、約70°C~約90°Cである。幾つかの実施態様において、反応温度は、約75°C~約90°Cである。幾つかの実施態様において、反応温度は、約75°C~約85°Cである。幾つかの実施態様において、反応温度は、約83°Cである。工程S1のための反応時間は、約10時間~約30時間である。幾つかの実施態様において、反応時間は、約12時間~約24時間の範囲である。特定の実施態様において、反応時間は、約14時間~約20時間の範囲である。工程S1の産物は、工程S2の実施に先駆けて、不純物を除くための処理に供することができる。幾つかの実施態様において、この処理は、残留触媒の量を減らすために、適切な固体担体を用いた処理を含む。特定の実施態様において、適切な固体担体を用いた処理は、シリカゲル処理を含む。特定の実施態様において、シリカゲル処理は、流加工程、又は、インライン濾過工程として実施することができる。特定の実施態様において、シリカゲル処理は、工程S2に先駆けて、インライン濾過工程として実施される。ii工程S2、メタル化ホウ素化反応上記スキーム1に記載した通り、メタル化ホウ素化を介して化合物1を生成するために、E3が用いられる。本明細書で使用したように、工程S2の該メタル化ホウ素化反応は、E3のLG2と交換可能なホウ素化試薬及び金属試薬を必要とする。そのような金属試薬は、E3を例えば、リチウム又はマグネシウムでメタル化することができる。特定の実施態様において、E3のLG2は、ブロモであるすなわち、4ブロモ33ジフルオロビフェニル、E3aである。特定の実施態様において、S2の金属試薬は、アルキルリチウム試薬である。特定の実施態様において、該アルキルリチウム試薬は、nブチルリチウム又はヘキシルリチウムである。特定の実施態様において、該アルキルリチウム試薬は、ヘキシルリチウムである。特定の実施態様において、S2の金属試薬は、マグネシウム金属、又はハロゲン化アルキルマグネシウム例えば、メチルマグネシウムブロミドである。特定の実施態様において、S2のホウ素化試薬は、ホウ酸エステル試薬、例えば、BOR33であって、式中、各R3が、独立して、C16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C612アリール、又はC612ヘテロアリール基であり、又は、2つのR3基は、結合して58員環を形成する。特定の実施態様において、該ホウ素化試薬は、BOR33であって、式中、各R3は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシルである。ホウ酸エステル試薬の例として、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリアリル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル、ホウ酸トリtertブチル、ホウ酸トリペンチル、ホウ酸トリヘキシル、ホウ酸トリトリル、ホウ酸トリベンジル、ホウ酸トリフェニル、ホウ酸トリメチレン、ホウ酸トリエタノールアミン、ホウ酸トリメタリル、2メトキシ4455テトラメチル132ジオキサボロラン、2メトキシ446トリメチル132ジオキサボリナン、2イソプロポキシ4455テトラメチル132ジオキサボロラン、2イソプロポキシ446トリメチル132ジオキサボリナン、22ジメチルアミノエトキシ4メチル132ジオキサボリナン、2ブトキシ446トリメチル132ジオキサボリナン、ホウ酸トリス222トリフルオロエチル、ホウ酸トリス1イソプロピル2メチルプロピル、及び222メチル24ペンタンジイルジオキシビス446トリメチル132ジオキサボリナンなどがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、該ホウ酸エステル試薬は、BOiPr3ホウ酸トリイソプロピルである。特定の実施態様において、S2のアルキルリチウム試薬は、ヘキシルリチウムであり、及びS2のホウ素化試薬は、BOiPr3である。特定の実施態様において、該ホウ素化試薬は、E3に対して、約1当量~約15当量で提供される。特定の実施態様において、該ホウ素化試薬は、E3に対して、約1当量~約14当量、約1当量~約13当量、約1当量~約12当量、又は約1当量~約11当量で提供される。特定の実施態様において、該ホウ素化試薬は、E3に対して、約1当量~約13当量で提供される。特定の実施態様において、該金属試薬は、E3に対して、約1当量~約15当量で提供される。特定の実施態様において、該金属試薬は、E3に対して、約1当量~約14当量、約1当量~約13当量、約1当量~約12当量、又は約1当量~約11当量で提供される。特定の実施態様において、該金属試薬は、E3に対して、約1当量~約12当量で提供される。特定の実施態様において、該金属試薬は、使用に先駆けて滴定される。滴定方法は、化学分野の当業者に周知の事項である。幾つかの実施態様において、過剰量の使用を避けるために、金属試薬の初期部分を反応に供し、変換の程度を例えば、HPLC分析を用いて決定し、及び、反応完了まで進行するために必要な金属試薬の追加部分を加える。幾つかの実施態様において、S2のメタル化ホウ素化は、1つ以上の有機溶媒の存在下で進行する。有機溶媒の例として、芳香族溶媒例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エーテル例えば、テトラヒドロフラン、2メチルテトラヒドロフラン、12ジメトキシエタン、14ジオキサン、メチルtブチルエーテル、ジエトキシメタン、及び炭化水素例えば、ヘキサン、nヘプタン、シクロヘキサンなどがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、該溶媒は、エーテル、炭化水素、又は、これらの混合物から選択される。特定の実施態様において、該溶媒は、2メチルテトラヒドロフランと炭化水素との組み合わせである。特定の実施態様において、該溶媒は、2メチルテトラヒドロフランとnヘプタンとの組み合わせである。特定の実施態様において、該溶媒は、エーテル例えば、2メチルテトラヒドロフランと炭化水素例えば、nヘプタンとの組み合わせが、21のエーテル炭化水素の比率で提供される。幾つかの実施態様において、S2の反応温度は、金属試薬を加えている間は、約78°C~約0°Cの範囲である。幾つかの実施態様において、該温度は、約78°C~約10°Cの範囲である。幾つかの実施態様において、該温度は、約78°C~約20°Cの範囲である。幾つかの実施態様において、該温度は、約78°C~約30°Cの範囲である。幾つかの実施態様において、該温度は、約60°C~約30°Cの範囲である。幾つかの実施態様において、該温度は、約50°C~約30°Cの範囲である。幾つかの実施態様において、該温度は、約78°C、約65°C、約60°C、約55°C、約50°C、約45°C、約40°C、約35°C、又は、約30°Cである。特定の実施態様において、該温度は、約35°Cである。幾つかの実施態様において、副産物の生成を最小限にするために、S2の金属試薬は、時間をかけてゆっくりと加えられる。当業者であれば、添加速度を、実行に移す反応の規模に応じて変化できることは認識するであろう。特定の実施態様において、該金属試薬は、約60分を超えない時間で加えられる。幾つかの実施態様において、必要量の金属試薬は、約60分未満、80分未満、又は120分未満の時間で加えられる。特定の実施態様において、該金属試薬は、120分未満の時間で加えられる。幾つかの実施態様において、該金属試薬は、約60分~約120分の範囲の時間で加えられる。反応が完了次第に、工程S2は、水でクエンチされる。特定の実施態様において、該ホウ素化試薬が、ホウ酸エステル試薬である場合に、関与するクエンチとは、形成された該ボロンエステルをそのまま化合物1であるボロン酸にまで加水分解するための例えば、1MHClを用いる酸性クエンチである。特定の実施態様において、水層は、分離され、そして、廃棄され、及び有機層は、化合物1を提供するために濃縮される。しかしながら、特定の実施態様において、追加の工程、及び本明細書で後述する方法を用いて、工程S2のクエンチの後に例えば、工程S3及びS4の後に、化合物1は提供される。iii化合物1の結晶化特定の実施態様において、化合物1又はその誘導体の特定の結晶形態又は非晶質形態を、本明細書に記載の方法、並びに当業者に周知の方法を用いて製造することができる。特定の実施態様において、そのような方法は、化合物1をフォームA結晶形として提供し、幾つかの実施態様において、それらは、本明細書に記載の特徴及び性質を示す。特定の実施態様において、そのような方法は、化合物1をマテリアルB結晶形として提供し、幾つかの実施態様において、それらは、本明細書に記載の特徴及び性質を示す。特定の実施態様において、そのような方法は、フォームAとマテリアルBとの混合物を提供する。結晶形態は、本明細書に記載の方法、又は、当該技術分野で周知の方法によって調製することができ、該方法は、加熱、冷却、凍結乾燥freezedrying、凍結乾燥lyophilization、溶解物のクエンチ冷却、急速溶媒蒸発、緩慢溶媒蒸発、溶媒再結晶、逆溶媒添加、スラリー再結晶、溶解物からの結晶化、脱溶媒和、限定空間、例えば、ナノ細孔又は毛細管での再結晶、表面又は支持体、例えば、ポリマーでの再結晶、添加剤、例えば、共結晶カウンター分子の存在下での再結晶、脱溶媒和、脱水、急速冷却、緩慢冷却、溶媒及び又は水への暴露、乾燥、例えば、真空乾燥、蒸気拡散、昇華、粉砕例えば、低温粉砕、及び溶媒滴下粉砕など、マイクロ波誘発沈殿、超音波誘発沈殿、レーザー誘発沈殿、及び超臨界流体からの沈殿を含む。得られた結晶形態の粒径は、例えば、ナノメーター寸法からミリメーター寸法へと変化することができ、例えば、結晶化の速度、及び又は、結晶化溶媒系、又は、粒径減少技術、例えば、粉砕、破砕、微粉化、又は超音波処理などによって、例えば、結晶化条件を変化させることによって調節することができる。特定の実施態様において、該方法は、非極性又は極性溶液から化合物1を結晶化するための別の工程を提供する。特定の実施態様において、化合物1は、非極性溶液から結晶化される。非極性溶液の例として、炭化水素溶媒例えば、ヘキサン、ヘプタン、芳香族溶媒例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、又は、これらの混合物がある。例えば、特定の実施態様において、結晶化合物1を得るために、工程S2は、水でクエンチされ、非極性溶液で処理され、及び反応混合物は、真空下で蒸留される。特定の実施態様において、蒸留の温度は、約45°C未満である。特定の実施態様において、化合物1は、極性溶液例えば、水、極性非プロトン性有機溶媒、又はそれらの混合物から結晶化される。特定の実施態様において、化合物1は、水及び極性非プロトン性有機溶媒の混合物から結晶化される。特定の実施態様において、極性非プロトン性有機溶媒の混合物の水溶液は、約5~約95の極性非プロトン性有機溶媒水溶液、約10~約90の極性非プロトン性有機溶媒水溶液、約15~約85の極性非プロトン性有機溶媒水溶液、約20~約80の極性非プロトン性有機溶媒水溶液、約25~約75の極性非プロトン性有機溶媒水溶液、約30~約70の極性非プロトン性有機溶媒水溶液、約35~約65の極性非プロトン性有機溶媒水溶液、又は約40~約70の極性非プロトン性有機溶媒水溶液である。極性非プロトン性有機溶媒の例として、アセトン、及びアセトニトリル、又はそれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、該極性非プロトン性有機溶媒は、アセトンである。例えば特定の実施態様において、S2の反応混合物から単離した化合物1は、アセトンと水の極性溶媒から結晶化される。特定の実施態様において、該極性溶液は、約5~約95のアセトン水溶液、約10~約90のアセトン水溶液、約15~約85のアセトン水溶液、約20~約80のアセトン水溶液、約25~約75のアセトン水溶液、約30~約70のアセトン水溶液、約35~約65のアセトン水溶液、又は、約40~約70のアセトン水溶液である。特定の実施態様において、該結晶化工程は、第一溶媒例えば、アセトンでの化合物1の溶解、及び、所望の温度例えば、還流にまで加熱することに関与し、その一方で、常温にまで冷却され次第に、溶液が、再結晶した化合物1を形成するように、適量の第二溶媒例えば、水が加えられる。特定の実施態様において、該溶液を冷却する前に、第一溶媒及び第二溶媒例えば、アセトン及び水の部分を交代して、該還流溶液に反復して加えられる。幾つかの実施態様において、該溶液の冷却は、一定の時間例えば、約8時間を超える時間、及び又は、一定の温度例えば、約20°C~約30°C、又は、約25±5°Cで行われる。幾つかの実施態様において、結晶化合物1は、濾過を経て単離され、そして、当該技術分野で周知の水分量の測定方法例えば、カールフィッシャー滴定法を用いて評価された実質的に水を含まない化合物1を提供するために、化学分野で周知の方法を用いて乾燥される。特定の実施態様において、極性溶媒から結晶化した化合物1は、非極性溶液でさらに洗浄される。特定の実施態様において、該非極性溶液は、炭化水素溶媒、例えば、ヘキサン又はヘプタン、又はそれらの混合物を含む。幾つかの実施態様において、この方法によって提供された結晶化合物1は、図1に示したフォームAに関するX線粉末回折パターンと実質的に同様のX線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施態様において、化合物1のフォームA結晶形の形成は、溶媒における結晶化で行うことができ、該溶媒は、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、pジオキサン、酢酸エチル、ヘプタン、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、メチルエチルケトン、2メチルテトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、tertブチルメチルエーテル、ニトロメタン、トルエン、又は水から選択される。特定の実施態様において、フォームAの結晶化は、1種以上の前記溶媒の混合物において行われる。幾つかの実施態様において、結晶化は、以下の溶媒の混合物11ヘプタンクロロホルム、21ヘプタンTHF、11アセトン水、11アセトニトリル水、11ジメチルホルムアミド水11pジオキサン水、又は11THF水において行われる。幾つかの実施態様において、本発明は、化合物1の結晶形を形成する方法であって、a約51°Cの温度で、5050のアセトンと水の混合物に化合物1を溶解しb得られた溶液を濾過し、c該溶液を常温にまで冷却し及びd当該溶液を、常温で、少なくとも1日間放置する、ことを含む方法が提供される。幾つかの実施態様において、工程bの濾過は、熱時濾過を介して行われる。特定の実施態様において、工程bの濾過は、熱時濾過を介して、暖めた容器に移して行われる。工程aの約51°Cの温度は、ホットプレートに置かれた容器内の該溶液を加熱することによって得られる。さらなる実施態様において、工程cにあっては、ホットプレートの電源を切って、該溶液を常温にまで冷却し、次いで、該ホットプレートを冷えたままにして、該ホットプレートの上で該溶液を放置することによって、該溶液は、常温にまで冷却される。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、アセトンから晶出することを含む該方法が提供される。ある実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。幾つかの実施態様において、該方法は、ヘプタンを用いて沈殿物を崩壊させることを含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、アセトニトリルから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。幾つかの実施態様において、該方法は、51°Cにまで加熱し、約51°Cの温度から概ね室温にまで徐々に冷却し、及び、幾つかの実施態様において、室温で、約1日間、該溶液を放置することを含む。幾つかの実施態様において、該方法は、水を用いて、幾つかの実施態様では、約8日間、蒸気拡散することを含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、クロロホルムから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。幾つかの実施態様において、該方法は、51°Cにまで加熱し、約51°Cの温度から概ね室温にまで徐々に冷却し、及び、更なる実施態様において、室温で、約1日間、該溶液を放置し、及び、そして更なる実施態様において、引き続き、約0°Cにまで冷却することを含む。更なる実施態様において、該溶液は、約0°Cで、約11日間にわたって保たれる。幾つかの実施態様において、該方法は、ヘプタンを用いて、幾つかの実施態様では、約13日間、蒸気拡散することを含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、ジクロロメタンから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。幾つかの実施態様において、該方法は、ヘプタンを用いて沈殿物を崩壊させることを含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、ジエチルエーテルから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、ジメチルホルムアミドから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、急速蒸発を含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、pジオキサンから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、酢酸エチルから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。幾つかの実施態様において、該方法は、ヘプタンを用いて沈殿物を崩壊させることを含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、ヘプタンから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、室温で、幾つかの実施態様にあっては、約14日間、スラリー化することを含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、21ヘプタンクロロホルムから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、21ヘプタンTHFから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、イソプロピルエーテルから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。幾つかの実施態様において、該方法は、室温で、幾つかの実施態様にあっては、約14日間、スラリー化することを含む。幾つかの実施態様において、該方法は、51°Cにまで加熱し、約51°Cの温度から概ね室温にまで徐々に冷却し、及び、更なる実施態様において、室温で、約1日間、該溶液を放置する。幾つかの実施態様において、該方法は、ヘプタンを用いて沈殿物を崩壊させることを含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、メチルエチルケトンから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。幾つかの実施態様において、該方法は、ヘプタンを用いて沈殿物を崩壊させることを含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、2メチルTHFから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、メチルイソブチルケトンから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、tertブチルメチルエーテルから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。幾つかの実施態様において、該方法は、ヘプタンを用いて沈殿物を崩壊させることを含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、ニトロメタンから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。幾つかの実施態様において、該方法は、室温で、幾つかの実施態様にあっては、約14日間、スラリー化することを含む。幾つかの実施態様において、該方法は、51°Cにまで加熱し、約51°Cの温度から概ね室温にまで徐々に冷却し、及び、更なる実施態様において、室温で、約1日間、該溶液を放置し、及び、そして更なる実施態様において、引き続き、約0°Cにまで冷却することを含む。更なる実施態様において、該溶液は、約0°Cで、約11日間にわたって保たれる。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、トルエンから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、急速蒸発を含む。幾つかの実施態様において、該方法は、室温で、幾つかの実施態様にあっては、約14日間、スラリー化することを含む。幾つかの実施態様において、該方法は、51°Cにまで加熱し、約51°Cの温度から概ね室温にまで徐々に冷却し、及び、更なる実施態様において、室温で、約1日間、該溶液を放置することを含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、水から晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、室温で、幾つかの実施態様にあっては、約14日間、スラリー化することを含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、5050アセトン水から晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。幾つかの実施態様において、該方法は、室温で、幾つかの実施態様にあっては、約14日間、スラリー化することを含む。幾つかの実施態様において、該方法は、51°Cにまで加熱し、約51°Cの温度から概ね室温にまで徐々に冷却し、及び、更なる実施態様において、室温で、約1日間、該溶液を放置することを含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、5050アセトニトリル水から晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。幾つかの実施態様において、該方法は、室温で、幾つかの実施態様にあっては、約14日間、スラリー化することを含む。幾つかの実施態様において、該方法は、51°Cにまで加熱し、約51°Cの温度から概ね室温にまで徐々に冷却し、及び、更なる実施態様において、室温で、約1日間、該溶液を放置することを含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、5050ジメチルホルムアミド水から晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、急速蒸発を含む。幾つかの実施態様において、該方法は、室温で、幾つかの実施態様にあっては、約14日間、スラリー化することを含む。幾つかの実施態様において、該方法は、51°Cにまで加熱し、約51°Cの温度から概ね室温にまで徐々に冷却し、及び、更なる実施態様において、室温で、約1日間、該溶液を放置することを含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、5050pジオキサン水から晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。幾つかの実施態様において、該方法は、51°Cにまで加熱し、約51°Cの温度から概ね室温にまで徐々に冷却し、及び、更なる実施態様において、室温で、約1日間、該溶液を放置し、及び、そして更なる実施態様において、引き続き、約0°Cにまで冷却することを含む。更なる実施態様において、該溶液は、約0°Cで、約11日間にわたって保たれる。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、本発明では、化合物1の結晶形を形成する方法であって、THFから晶出することを含む該方法が提供される。幾つかの実施態様において、該方法は、緩慢蒸発を含む。幾つかの実施態様において、該方法は、蒸気拡散を含む。幾つかの実施態様において、該方法は、ヘプタン又は水を用いた蒸気拡散を含む。幾つかの実施態様において、該方法は、1、2、3、4、5、6、7、又は8日間の蒸気拡散を含む。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームA結晶形を提供する。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のマテリアルB結晶形を提供する。特定の実施態様において、該方法は、化合物1のフォームBとマテリアルB結晶形の混合物を提供する。特定の実施態様において、本発明では、マテリアルB結晶形を、15~50°C、20~35°C、又は約25°Cで保存することによって、化合物1のフォームA結晶形を形成する方法が提供される。幾つかの実施態様において、該結晶化工程は、例えば、HPLCによって決定された約90を超える純度の結晶化合物1を提供する。幾つかの実施態様において、該結晶化工程は、約95を超える純度の結晶化合物1を提供する。幾つかの実施態様において、該結晶化工程は、約98を超える純度の結晶化合物1を提供する。幾つかの実施態様において、該結晶化工程は、約99を超える純度の結晶化合物1を提供する。幾つかの実施態様において、該結晶化工程は、約991、約992約993、約994、約995、約996、約997、約998、又は999を超える純度の結晶化合物1を提供する。特定の実施態様において、該結晶化工程は、HPLCによって決定された約90を超える純度~約100の純度の結晶化合物1を提供する。特定の実施態様において、本発明は、残留溶媒として約400ppm未満のアセトンを有することを特徴とした化合物1を提供する。特定の実施態様において、本発明は、残留溶媒として約300ppm未満のアセトンを有することを特徴とした化合物1を提供する。特定の実施態様において、本発明は、残留溶媒としてアセトンを含まないものから、約400ppmのアセトンを有するものまでを特徴とした化合物1を提供する。特定の実施態様において、本発明は、残留溶媒として約200ppm~約400ppmのアセトンを有することを特徴とした化合物1を提供する。特定の実施態様において、本発明は、残留溶媒として約250ppm~約350ppmのアセトンを有することを特徴とした化合物1を提供する。例えば、非極性溶液例えば、ヘキサン、nヘプタンからの化合物1の晶出、又は非極性溶液による結晶化合物1の洗浄のいずれもが、IMP1及びIMP2及びIMP3から選択された1種以上の非極性不純物を実質的に含まない化合物1を提供することが明らかになった。特定の実施態様において、結晶化合物1は、非極性不純物IMP1を実質的に含まずに提供される図7。本明細書で使用するIMP1を実質的に含まないとは、HPLCによって決定された約01aa未満のIMP1を有する結晶化合物1を指す。特定の実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約009aa未満、約008aa未満、約007aa未満、約006aa未満、約005aa未満、約004aa未満、約003aa未満、約002aa未満、又は約001aa未満のIMP1を有する。特定の実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約01aa未満~約001aaのIMP1を有する。特定の実施態様において、結晶化合物1は、非極性不純物IMP2を実質的に含まずに提供される図7。本明細書で使用するIMP2を実質的に含まないとは、HPLCによって決定された約01aa未満のIMP2を有する結晶化合物1を指す。特定の実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約009aa未満、約008aa未満、約007aa未満、約006aa未満、約005aa未満、約004aa未満、約003aa未満、約002aa未満、又は約001aa未満のIMP2を有する。特定の実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約01aa未満~約001aaのIMP2を有する。特定の実施態様において、結晶化合物1は、非極性不純物IMP3を実質的に含まずに提供される図7。本明細書で使用するIMP3を実質的に含まないとは、HPLCによって決定された約01aa未満のIMP3を有する結晶化合物1を指す。特定の実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約009aa未満、約008aa未満、約007aa未満、約006aa未満、約005aa未満、約004aa未満、約003aa未満、約002aa未満、又は約001aa未満のIMP3を有する。特定の実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約01aa未満~約001aaのIMP3を有する。極性溶液例えば、極性非プロトン性有機溶媒と水との混合物からの晶出が、極性不純物IMP4を実質的に含まない化合物1を提供することも明らかになっている図7。本明細書で使用するIMP4を実質的に含まないとは、HPLCによって決定された約01aa未満のIMP4を有する結晶化合物1を指す。特定の実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約009aa未満、約008aa未満、約007aa未満、約006aa未満、約005aa未満、約004aa未満、約003aa未満、約002aa未満、又は約001aa未満のIMP4を有する。特定の実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約01aa未満~約001aaのIMP4を有する。特定の実施態様において、結晶化合物1は、極性溶液例えば、水と極性非プロトン性有機溶媒との混合物から、さらに再晶出される。特定の実施態様において、結晶化合物1は、アセトンと水との混合物から、さらに再晶出される。iv中間体無水物の形成特定の実施態様において、上述した工程S2の方法は、水中急冷、及び水層及び有機層の分離の後に、i化合物1の無水物例えば、化合物1の脱水を経て形成したものを提供するために、該有機層を共沸し、次いで、ii化合物1を提供するために、水を用いた処理を介して中間体の無水物の加水分解をさらに含むスキーム2。工程S3共沸蒸留特定の実施態様において、該共沸工程は、溶媒交換工程である例えば、任意に、まず、反応混合物の有機相の蒸留を行い、次いで、共沸溶媒で濃縮物の処理を行い、さらに、追加の蒸留を行う。幾つかの実施態様において、該溶媒交換工程は、任意に、及び、追加的に、1該共沸溶媒を該有機相に補充し、及び2得られた有機相の一部を留去する工程を含むことができる。溶媒交換工程1及び2は、必要に応じて、反復することができる。特定の実施態様において、該共沸溶媒は、反応混合物に含まれる水及び又はその他の有機溶媒の除去を促して、化合物1の無水物本明細書において、化合物1無水物とも称するを提供する。特定の実施態様において、該共沸溶媒は、非極性溶液例えば、ヘキサン、nヘプタンである。特定の実施態様において、該化合物1無水物は、結晶性固形物を得るために、反応物から濾過される。幾つかの実施態様において、この方法によって提供された結晶化合物1無水物は、図8に記載したフォームIと実質的に同様のX線粉末回折パターンを示す。当業者であれば、化合物1無水物が、二量体、三量体、四量体、オリゴマー、又はこれらの混合物として存在することができ、及び、線状又は環状無水物を含むことができることを理解するであろう。そのような無水物の形態を意図しており、及び、そのような無水物として、スキーム3に記載したものなどがあるが、これに限定されない。特定の実施態様において、化合物1無水物とは、スキーム3に記載した環状三量体であり、本明細書では化合物2とも称している。工程S4無水物の加水分解該化合物1無水物は、化合物1の脱水によって工程S3から提供され、及び水に曝され次第に、加水分解を受けて化合物1へと戻るすなわち、工程S4。よって、幾つかの実施態様において、化合物1無水物を提供するための工程S3に続いて、結晶化合物1を提供するために、水での処理によって、化合物1無水物の加水分解が続くこととなる工程S4。例えば、特定の実施態様において、該加水分解工程は、例えば、混合物から化合物1を沈殿するなどして結晶化合物1を提供するために、水と極性非プロトン性有機溶媒との混合物例えば、アセトン、アセトニトリル、又はそれらの混合物において、化合物1無水物を加熱例えば、還流することと関係している。特定の実施態様において、該極性非プロトン性有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、又はそれらの混合物である。特定の実施態様において、該極性非プロトン性有機溶媒は、アセトンである。特定の実施態様において、極性非プロトン性有機溶媒水溶液の混合物とは、約5~約95の極性非プロトン性有機溶媒水溶液、約10~約90の極性非プロトン性有機溶媒水溶液、約15~約85の極性非プロトン性有機溶媒水溶液、約20~約80の極性非プロトン性有機溶媒水溶液、約25~約75の極性非プロトン性有機溶媒水溶液、約30~約70の極性非プロトン性有機溶媒水溶液、約35~約65の極性非プロトン性有機溶媒水溶液、又は約40~約70の極性非プロトン性有機溶媒水溶液である。特定の実施態様において、該溶液を冷却する前に、該極性溶液及び水の一部が、該還流溶液に反復して加えられる。幾つかの実施態様において、該溶液の冷却は、一定の時間例えば、約8時間を超える時間、及び又は、一定の温度例えば、約25±5°Cで行われる。幾つかの実施態様において、化合物1は、化学分野で周知の方法を用いた濾過と乾燥を経て単離される。特定の実施態様において、上記加水分解工程によって提供された化合物とは、本明細書に記載の結晶化合物1である。幾つかの実施態様において、この方法によって提供された結晶化合物1は、図1に記載したフォームAと実質的に同様のX線粉末回折パターンを示す。幾つかの実施態様において、上記加水分解工程によって提供された結晶化合物1は、例えば、HPLCによって決定された約90を超える純度を有する。幾つかの実施態様において、該結晶化工程は、約95を超える純度の結晶化合物1を提供する。幾つかの実施態様において、上記加水分解工程によって提供された結晶化合物1は、約98を超える純度を有する。幾つかの実施態様において、上記加水分解工程によって提供された結晶化合物1は、約99を超える純度を有する。幾つかの実施態様において、上記加水分解工程によって提供された結晶化合物1は、約991、約992約993、約994、約995、約996、約997、約998、又は約999を超える純度を有する。特定の実施態様において、上記加水分解工程によって提供された結晶化合物1は、HPLCによって決定された約90超える純度~約100の純度を有する。特定の実施態様において、本発明は、残留溶媒として約400ppm未満のアセトンを有する結晶化合物1を上記加水分解工程から提供する。特定の実施態様において、本発明は、残留溶媒として約300ppm未満のアセトンを有する結晶化合物1を上記加水分解工程から提供する。特定の実施態様において、本発明は、残留溶媒としてアセトンを含まないものから、約400ppmのアセトンを有する結晶化合物1までを、上記加水分解工程から提供する。特定の実施態様において、本発明は、残留溶媒として約200ppm~約400ppmのアセトンを有する結晶化合物1を上記加水分解工程から提供する。特定の実施態様において、本発明は、残留溶媒として約250ppm~約350ppmのアセトンを有する結晶化合物1を上記加水分解工程から提供する。上記加水分解工程の後に、結晶化合物1を非極性溶液で洗浄することで、IMP1及びIMP2及びIMP3から選択された1種以上の非極性不純物を実質的に含まない化合物1を提供することが明らかになった図7。特定の実施態様において、結晶化合物1は、非極性不純物IMP1を実質的に含まずに上記加水分解工程から提供される図7。本明細書で使用するIMP1を実質的に含まないとは、HPLCによって決定された約01aa未満のIMP1を有する結晶化合物1を指す。特定の実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約009aa未満、約008aa未満、約007aa未満、約006aa未満、約005aa未満、約004aa未満、約003aa未満、約002aa未満、又は約001aa未満のIMP1を有する。いくつかの実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約005aa未満のIMP1を有する。特定の実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約01aa未満~約001aaのIMP1を有する。特定の実施態様において、結晶化合物1は、非極性不純物IMP2を実質的に含まずに上記加水分解工程から提供される図7。本明細書で使用するIMP2を実質的に含まないとは、HPLCによって決定された約01aa未満のIMP2を有する結晶化合物1を指す。特定の実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約009aa未満、約008aa未満、約007aa未満、約006aa未満、約005aa未満、約004aa未満、約003aa未満、約002aa未満、又は約001aa未満のIMP2を有する。幾つかの実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約005aa未満のIMP2を有する。特定の実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約01aa未満~約001aaのIMP2を有する。特定の実施態様において、結晶化合物1は、非極性不純物IMP3を実質的に含まずに上記加水分解工程から提供される図7。本明細書で使用するIMP3を実質的に含まないとは、HPLCによって決定された約01aa未満のIMP3を有する結晶化合物1を指す。特定の実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約009aa未満、約008aa未満、約007aa未満、約006aa未満、約005aa未満、約004aa未満、約003aa未満、約002aa未満、又は約001aa未満のIMP3を有する。幾つかの実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約005aa未満のIMP3を有する。特定の実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約01aa未満~約001aaのIMP3を有する。上記加水分解工程を終えた後の極性溶液例えば、極性非プロトン性有機溶媒と水との混合物からの晶出が、極性不純物IMP4を実質的に含まない化合物1を提供することも明らかになっている図7。本明細書で使用するIMP4を実質的に含まないとは、HPLCによって決定された約01aa未満のIMP4を有する結晶化合物1を指す。特定の実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約009aa未満、約008aa未満、約007aa未満、約006aa未満、約005aa未満、約004aa未満、約003aa未満、約002aa未満、又は約001aa未満のIMP4を有する。幾つかの実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約005aa未満のIMP4を有する。特定の実施態様において、化合物1は、HPLCによって決定された約01aa未満~約001aaのIMP4を有する。特定の実施態様において、結晶化合物1は、極性溶液例えば、水と極性非プロトン性有機溶媒との混合物から、さらに再晶出される。特定の実施態様において、結晶化合物1は、アセトンと水との混合物から、さらに再晶出される。v調製方法のその他の実施態様特定の実施態様において、本発明は、化合物1又は、医薬として許容し得るその塩、水和物、或いは、溶媒和物、及び又はその無水物の製造方法であってa式E1の化合物式中、LG1及びLG2は、独立して、ハロゲン又はスルホン酸塩から選択されるを式E2の化合物式中、R1及びR2の各々は、独立して、水素、又はC16アルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C612アリール、又はC612ヘテロアリール基から選択され、又は、R1及びR2は、結合して58員環を形成するとカップリングして、式E3の化合物式中、LG2は、ハロゲン又はスルホン酸塩から選択されるを提供する工程bE3と、ホウ素化試薬及び金属試薬とを反応させ、化合物1を得る工程;を含む方法が提供される。特定の実施態様において、E1は、E1bである。特定の実施態様において、E2は、E2aである。特定の実施態様において、E3は、E3aである。特定の実施態様において、該カップリング工程は、パラジウム触媒を含む。特定の実施態様において、該パラジウム触媒は、PdPPh34、PdOAc2、Pd2dba3、Pddppf2Cl2、及びPdCl2PPh32から選択される。特定の実施態様において、該カップリング工程は、塩基を含む。特定の実施態様において、該塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化マグネシウムから選択される。特定の実施態様において、該ホウ素化試薬は、ボロン酸エステルである。特定の実施態様において、該ボロン酸エステルは、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリアリル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル、ホウ酸トリtertブチル、ホウ酸トリペンチル、ホウ酸トリヘキシル、ホウ酸トリトリル、ホウ酸トリベンジル、ホウ酸トリフェニル、ホウ酸トリメチレン、ホウ酸トリエタノールアミン、ホウ酸トリメタリル、2メトキシ4455テトラメチル132ジオキサボロラン、2メトキシ446トリメチル132ジオキサボリナン、2イソプロポキシ4455テトラメチル132ジオキサボロラン、2イソプロポキシ446トリメチル132ジオキサボリナン、22ジメチルアミノエトキシ4メチル132ジオキサボリナン、2ブトキシ446トリメチル132ジオキサボリナン、ホウ酸トリス222トリフルオロエチル、ホウ酸トリス1イソプロピル2メチルプロピル、及び222メチル24ペンタンジイルジオキシビス446トリメチル132ジオキサボリナンから選択される。特定の実施態様において、該金属試薬は、アルキルリチウム試薬である。特定の実施態様において、該アルキルリチウム試薬は、nブチルリチウム、又はヘキシルリチウムである。特定の実施態様において、該方法は、結晶化合物1を提供するために、工程bの化合物1を晶出することをさらに含む。化合物1の晶出及び再晶出の方法は、本明細書において先に例示した通りである。例えば、特定の実施態様において、該晶出工程は、水、極性非極性溶媒、又はそれらの混合物を含む極性溶媒から化合物1を晶出することを含む。特定の実施態様において、該晶出工程は、水とアセトンの混合物から化合物1を晶出することを含む。特定の実施態様において、該結晶化合物1を、非極性溶液で洗浄することをさらに含む。特定の実施態様において、該非極性溶液は、ヘキサン、ヘプタン、又はそれらの混合物を含む。特定の実施態様において、該結晶化合物1は、水とアセトンの混合物から再晶出することをさらに含む。これらの方法によって提供される例示結晶化合物1は、以下の開示及び実施例において、さらに記載されている。特定の実施態様において、該方法工程bは、化合物1の無水物を提供するために、化合物1を脱水する工程、次いで、化合物1を提供するために、化合物1の無水物を加水分解する工程をさらに含む。特定の実施態様において、該脱水工程は、そのままでつまり、化合物1を単離せずに行われる。特定の実施態様において、該脱水工程は、共沸工程である。特定の実施態様において、該反応混合物の溶媒交換によって、共沸が行われる。特定の実施態様において、該加水分解工程は、該化合物1の無水物への水の添加によって行われる。脱水、共沸、及び加水分解の方法の例も、上記しており、及び、本明細書において記載されている。特定の実施態様において、化合物1の無水物化合物1無水物とは、化合物2又は、医薬として許容し得るその塩、水和物、或いは、溶媒和物である。特定の実施態様において、化合物2は、結晶性である。これらの方法によって提供される結晶化合物2の事例が、以下の節、及び実施例においてさらに記載されている。化合物1及びその無水物の固体形態利用可能な医薬固体は、結晶性固体、及び非晶質固体を含む。非晶質固体は、長距離構造秩序を欠くという特徴があるのに対して、結晶性固体は、構造規則性を特徴としている。医薬固体の所望のクラスは、特定の用途によって変化し非晶質固体は、時として、例えば、改善した溶解性に基づいて選択され、また、結晶性固体は、例えば、物理的又は化学的安定性などの性質に相応しい場合もある例えば、SRVippaguntaらの文献、AdvDrugDelivRev200148326LYuの文献、AdvDrugDelivRev2001482742を参照されたい。固体形態における変化は、様々な物理的及び化学的性質に影響を及ぼし、そのことは、その他の重要な医薬的特徴の中でも、加工適性、製剤適性、安定性、及びバイオアベイラビリティーにおいて、好都合な面と不都合な面をもたらすかもしれない。結晶性であれ、非晶質であれ、医薬化合物の利用可能な固体形態は、単一成分及び多成分固体を含むことができる。単一成分固体は、その他の化合物の不存在下で、本質的に、医薬化合物からなる。単一成分結晶性物質間の多様性は、多形の現象を潜在的に高め、特定の医薬化合物については、複数の三次元配列が存在する例えば、SRByrnらの文献、薬剤の固体化学SolidStateChemistryofDrugs、1999SSCIWestLafayetteを参照されたい。医薬化合物の利用可能な固体形態でのその他の多様性は、多成分固体の可能性に起因するかもしれない。2種以上のイオン種を含む結晶性固体は、塩と呼ばれている例えば、医薬用塩のハンドブック性質、選択及び用途HandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUse、PHStahlandCGWermuthEds2002WileyWeinheimを参照されたい。医薬化合物又はその塩についてのその他の性質を改善する可能性があるその他のタイプの多成分固体は、例えば、特に、水和物、溶媒和物、共結晶、及び、包接化合物を含む例えば、SRByrnらの文献、薬剤の固体化学SolidStateChemistryofDrugs、1999SSCIWestLafayetteを参照されたい。さらに、多成分結晶形は、多形の影響を受けやすい可能性があり、所定の多成分組成物には、1種以上の三次元結晶性配列が存在するかもしれない。固体形態の発見は、安全、効果的、安定、及び流通可能な医薬化合物の開発において非常に重要である。本発明が提供した固体形態は、動物又はヒトでの使用のための製剤を調製するための活性医薬成分として有用である。したがって、本明細書に記載した実施態様は、最終製剤としてのこれらの固体形態の使用を含む。特定の実施態様は、最終製剤を製造、加工、製剤、及び又は、保存のために必要な改善された性質、例えば、特に、粉体流動性、圧縮特性、錠剤化適性、安定性、及び賦形剤適合性などの性質を具備した最終剤形を製造する上で有用な固体製剤を提供する。本明細書に記載した実施態様は、式Iの化合物、及び医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤、又は担体を含む単一成分結晶形、多成分結晶形、単一成分非晶質形、及び又は、多成分非晶質形を含む医薬組成物を提供する。固体形態及び関連する用語は、液体状態又は気体状態が大部分を占めていない物理的状態を指す。固体形態は、結晶性、非晶質、又は、これらの混合物とすることができる。特定の化合物を含む単一成分固体形態は、本質的に、その化合物からなる。特定の化合物を含む多成分固体形態は、その化合物、及びイオン及び又は分子などの1種以上の有意量のその他の要素を固体形態内に含む。本発明が提供した固体形態は、結晶性、非晶質、又は、中間体の形態とすることができる。したがって、本明細書に記載の結晶形は、様々なレベルの結晶化度又は格子秩序を有することができる。本明細書に記載の固体形態の結晶化度又は格子秩序は、特定のものに限定されるものではく、0~100の結晶性とすることができる。結晶化度を決定する方法は、当業者に周知の事項であり、例えば、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる、SuryanarayananRの文献、X線粉末回折法、医薬用塩の物理的特性化XRayPowerDiffractometryPhysicalCharacterizationofPharmaceuticalSalts、HGBrittainEditorMercelDekkterMurrayHillNJ1995pp187199に記載されたものがある。幾つかの実施態様において、本明細書に記載の固体形態は、約0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、又は100の結晶度である。固体形態は、本明細書に記載した結晶形などの特定の固体形態に特有の独特な物理的評価データを示す。これらの物理的評価データは、例えば、X線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析、及び核磁気共鳴分光法などの当業者に周知の様々な技術を用いて得ることができる。これらの技術によって得たデータは、特定の固体形態を同定するために使用することができる。当業者は、これらの評価技術の1つを実施することで、いずれの形態のものが固体形態であるかを決定することができ、及び得られたデータが、特定の固体形態の特徴であると同定された本明細書に記載の参照データと実質的に同様であるかどうかを決定することができる。基準固体形態の評価データと実質的に同様である評価データとは、基準固体形態と同じ固体形態であることを示すものであることは、当業者の理解が及ぶところである。データが実質的に同様であるかどうかの分析において、例えば、実験誤差、及び所定の試料間分析が故に、所定の固体形態について説明がなされていても、特定の評価データポイントが、かなりの程度に変化する可能性があることは、当業者の理解が及ぶところである。化合物1化合物1が、様々な固体形態において存在できることを意図している。そのような固体形態は、結晶化合物1の多形体、溶媒和物、及び水和物などの結晶性固体、並びに非晶質固体、又はこれらの混合物を含む。このようなすべての化合物1の固体形態が、本発明において意図されている。幾つかの実施態様において、本発明では、結晶化合物1又は、医薬として許容し得るその塩、水和物、又は溶媒和物が提供される。幾つかの実施態様において、結晶化合物1は、以下の化合物のいずれも実質的に含んでいない。本発明の特定の実施態様において、化合物1は、結晶性固体結晶化合物1として提供される。特定の実施態様において、結晶化合物1は、非晶質の化合物1を実質的に含まない固体形態である。特定の実施態様において、結晶化合物1は、化合物1のその他の結晶形態すなわち、多形体を実質的に含まない固体形態である。特定の実施態様において、結晶化合物1は、1種以上の化合物1の無水物例えば、化合物1の二量体、三量体、又はオリゴマー、例えば、化合物2を実質的に含まない固体形態である。特定の実施態様において、化合物1は、純粋で、かつ単離された結晶化合物1として提供される。本明細書で定義したような、純粋で、かつ単離されたとは、以下の特徴i90を超える例えば、HPLCで決定された純度を有する結晶性固体ii残留溶媒として約400ppm未満のアセトンを含む結晶性固体iii上記のように本明細書で定義されるような非極性不純物IMP1及びIMP2及びIMP3を実質的に含まない結晶性固体iv上記のように本明細書で定義されるような極性不純物IMP4を実質的に含まない結晶性固体v非晶質の化合物1を実質的に含まない結晶性固体vi1種以上の化合物1の無水物を実質的に含まない結晶性固体及び又はvii化合物1のその他の結晶形態を実質的に含まない結晶性固体、の少なくとも1つを有する単離した結晶化合物1を指す。特定の実施態様において、純粋で、かつ単離されたとは、上掲のi~viiの特徴の少なくとも2つを有する単離した結晶化合物1を指す。特定の実施態様において、純粋で、かつ単離されたとは、上掲のi~viiの特徴の少なくとも3つを有する単離した結晶化合物1を指す。特定の実施態様において、純粋で、かつ単離されたとは、上掲のi~viiの特徴の少なくとも4つを有する単離した結晶化合物1を指す。特定の実施態様において、純粋で、かつ単離されたとは、上掲のi~viiの特徴の少なくとも5つを有する単離した結晶化合物1を指す。特定の実施態様において、純粋で、かつ単離されたとは、上掲のi~viiの特徴の少なくとも6つを有する単離した結晶化合物1を指す。特定の実施態様において、純粋で、かつ単離されたとは、上掲のi~viiの7つすべての特徴を有する単離した結晶化合物1を指す。表現非晶質の化合物1を実質的に含まないは、約90重量~約100重量、約95重量~約100重量、約98重量~約100重量、又は約99重量~約100重量の化合物1が、結晶性であるすなわち、非晶質ではないこと意味している。表現1種以上の化合物1の無水物を実質的に含まないは、約90重量~約100重量、約95重量~約100重量、約98重量~約100重量、又は約99重量~約100重量の化合物1が、単量体であるすなわち、その無水物ではないこと意味している。表現1種以上の化合物1の結晶形態を実質的に含まないは、約90重量~約100重量、約95重量~約100重量、約98重量~約100重量、又は約99重量~約100重量の化合物1が、特定の結晶形態、例えば、フォームA、フォームA1、又はマテリアルBで提供されること意味している。フォームA、化合物1特定の実施態様において、フォームAとは、幾つかの実施態様において、以下の少なくとも1つの特徴i示差走査熱量測定DSCによって決定された約128±5°C3f及び約244±2°Cから選択された1つ以上の転移温度ii968±010、1726±010、2160±010、2468±010、2548±010、2773±010、及び2908±010θ2θ度から選択されたX線粉末回折XRPDパターンでの1つ以上のピークiii図1、図19A、22、又は23に記載したものと実質的に同様のX線粉末回折XRPDパターン及び又はiv図2に記載したものと実質的に同様の示差走査熱量測定DSCスキャン、を有する化合物1の特定の結晶形態を指す。幾つかの実施態様において、フォームAは、単離される。特定の実施態様において、フォームAは、XRPDパターンにおける、以下の近似ピーク位置968±010、1726±010、2160±010、2468±010、2548±010、2773±010、及び2908±010θ2θ度の1、2、3、4、5、6のピーク又はすべてに存在するピークを特徴とする。特定の実施態様において、フォームAは、968±010、1726±010、2160±010、2468±010、2548±010、2773±010、及び2908±010から選択された2つ以上のピークを特徴とする。特定の実施態様において、フォームAは、968±010、1726±010、2160±010、2468±010、2548±010、2773±010、及び2908±010から選択された3つ以上のピークを特徴とする。特定の実施態様において、フォームAは、968±010、1726±010、2160±010、2468±010、2548±010、2773±010、及び2908±010から選択された4つ以上のピークを特徴とする。特定の実施態様において、フォームAは、968±010、1726±010、2160±010、2468±010、2548±010、2773±010、及び2908±010から選択された5つ以上のピークを特徴とする。特定の実施態様において、フォームAは、968±010、1726±010、2160±010、2468±010、2548±010、2773±010、及び2908±010から選択された6つ以上のピークを特徴とする。特定の実施態様において、フォームAは、以下のピーク968±010、1726±010、2160±010、2468±010、2548±010、2773±010、及び2908±010のすべてのピークを特徴とする。特定の実施態様において、フォームAは、図1、図19A、22、又は23に記載したものと実質的に同様のX線粉末回折XRPDパターンを特徴とする。特定の実施態様において、本発明では、約1726、2160、及び2773度2θでのピークを含むXRPDパターンを有する化合物1の結晶形態が提供される。更なる実施態様において、該XRPDパターンは、およそ2468及び2548度2θでのピークをさらに含む。なおも更なる実施態様において、該XRPDパターンは、およそ968及び2908度2θでのピークをさらに含む。幾つかの実施態様において、本発明では、以下のおおよそのXRPDパターンピーク48、97、161、169、173、178、186、189、193、197、210、216、225、237、243、247、252、255、260、265、277、290、294、及び298度2θの少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、又は、すべてを有する結晶形が提供される。幾つかの実施態様において、該結晶形は、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10のピークを有する。幾つかの実施態様において、該結晶形は、少なくとも10のピークを有する。幾つかの実施態様において、本発明では、化合物1の単離したフォームA結晶形が提供される。特定の実施態様において、該単離したフォームA結晶形は、図1、19A、22、又は23のパターンと実質的に同様のXRPDパターンを有する。幾つかの実施態様において、本発明では、銅Kα放射線を用いて分析した時に、およそ173、216、及び277度2θにピークを含むXRPDパターンを有する化合物1の単離したフォームA結晶形が提供される。特定の実施態様において、フォームAは、示差走査熱量測定DSCによって決定され約128±5°C及び約244±2°C3fから選択された1つ以上の転移温度を特徴とする。特定の実施態様において、フォームAは、示差走査熱量測定DSCによって決定され約244±2°Cの転移温度を特徴とする。特定の実施態様において、フォームAは、示差走査熱量測定DSCによって決定され約128±5°Cの転移温度を特徴とする。特定の実施態様において、フォームAは、示差走査熱量測定DSCによって決定され約128±5°C及び約244±2°Cから選択された2つの転移温度を特徴とする。特定の実施態様において、フォームAは、図2に記載されたものと実質的に同様の示差走査熱量測定DSCスキャンを特徴とする。特定の実施態様において、フォームAとは、上掲のi~ivの特徴の少なくとも2つを有する化合物1の特定の結晶形態を指す。特定の実施態様において、フォームAとは、上掲のi~ivの特徴の少なくとも3つを有する化合物1の特定の結晶形態を指す。特定の実施態様において、フォームAとは、上掲のi~ivの4つの特徴のすべてを有する化合物1の特定の結晶形態を指す。特定の実施態様において、フォームAは、1つ以上の好ましい幾何学的配置を有することができる。このような好ましい幾何学的配置は、幾つかの実施態様において、少数の高強度ピークにとって証明される好ましい幾何学的配置を示す高分解能XRPDパターンにおいて観察することができる。特定の実施態様において、化合物1のフォームA結晶形は、以下のおおよその単斜晶系胞パラメーターと計算体積a545Åb516Åc3612Åα90°β90°γ90°V10165Å3を有する。幾つかの実施態様において、化合物1のフォームA結晶形の非対照ユニットの分子量は、約2340gモルで、Z4である。特定の実施態様において、前記ユニットの計算密度は、約15gcm3である。幾つかの実施態様において、化合物1のフォームA結晶形は、化学的に安定である。幾つかの実施態様において、化合物1のフォームA結晶形は、物理的に安定である。幾つかの実施態様において、化合物1のフォームA結晶形は、化合物1のその他の結晶形態を実質的に含まない。幾つかの実施態様において、フォームAは、およそ75、80、85、90、95、97、又は99の相対湿度でストレスを負荷しても安定である。特定の実施態様において、フォームAは、約40°Cで、およそ75、80、85、90、95、97、又は99の相対湿度でストレスを負荷しても安定である。更に別の実施態様において、フォームAは、約40°Cで、およそ75、80、85、90、95、97、又は99の相対湿度で、約1週間、ストレスを負荷しても安定である。化合物、例えば、化合物1の固体形態について取得したX線粉末回折パターン又は示差走査熱量測定スキャンを比較する関連で本明細書において使用した用語実質的に同様とは、2つのスペクトルが、該化合物とは異なる製剤から取得したスペクトルとの差異を明確にするに十分な決定的な特徴を共有していることを意味する。特定の実施態様において、用語実質的に同様とは、2つのスペクトルが、同じ、すなわち、視覚的に重複していることを意味する。特定の実施態様において、基準結晶形態、非晶質形態、又はそれらの混合物のスペクトル又は評価データと実質的に同様のスペクトル又は評価データは、当業者によって、特定の基準物と同じ結晶形態、非晶質形態、又はそれらの混合物に対応するものであると理解される。スペクトル又は評価データが実質的に同様であるかどうかの分析において、特定の評価データポイントが、かなりの程度に変化する可能性があると同時に、例えば、実験誤差、及び所定の試料間分析に起因する、又は好ましい配向効果に起因する所定の固体形態についても説明することは、当業者の理解が及ぶところである。特定の実施態様において、上記XRPDピーク度2θピークは、分析をした場合には、銅Kα放射線を用いて分析がされる。幾つかの実施態様において、フォームAは、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、DMF、pジオキサン、酢酸エチル、ヘプタン、21ヘプタンクロロホルム、21ヘプタンTHF、イソプロピルエーテル、メチルエチルケトン、2メチルテトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、tertブチルメチルエーテル、ニトロメタン、THF、トルエン水、11アセトン水、11アセトニトリル水、11DMF水、又は、11ジオキサン水から晶出させて取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、緩慢蒸発によって、アセトンから取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、ヘプタンを用いた沈殿物の粉砕によって、アセトンから取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、緩慢蒸発によって、アセトニトリルから取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、水を用いた蒸気拡散によって、アセトニトリルから取得される。特定の実施態様において、蒸気拡散は、約8日間にわたって行われる。幾つかの実施態様において、フォームAは、緩慢蒸発によって、ジエチルエーテルから取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、急速蒸発によって、DMFから取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、緩慢蒸発によって、pジオキサンから取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、緩慢蒸発によって、又はヘプタンを用いた沈殿物の緩慢粉砕によって、酢酸エチルから取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、ヘプタンにおいてスラリー化することによって取得される。特定の実施態様において、該スラリー化は、室温で実施される。別の実施態様において、該スラリー化は、室温で、約14日間実施される。幾つかの実施態様において、フォームAは、緩慢蒸発によって、21ヘプタンクロロホルムから取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、緩慢蒸発によって、21ヘプタンTHFから取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、緩慢蒸発によって、イソプロピルエーテルから取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、緩慢冷却によって、イソプロピルエーテルから取得される。特定の実施態様において、フォームA及びイソプロピルエーテルの溶液は、約51°Cから室温にまで冷却され、及び、1日間、放置される。幾つかの実施態様において、フォームAは、ヘプタンを用いた沈殿物の緩慢粉砕によって、イソプロピルエーテルから取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、緩慢蒸発によって、メチルエチルケトンから取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、ヘプタンを用いた沈殿物の粉砕によって、メチルエチルケトンから取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、緩慢蒸発によって、2メチルTHFから取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、緩慢蒸発によって、MTBEから取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、ヘプタンを用いた沈殿物の粉砕によって、MTBEから取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、緩慢蒸発によって、ニトロメタンから取得される。幾つかの実施態様において、フォームAは、急速蒸発、スラリー化、又は緩慢冷却によって、トルエンから取得される。特定の実施態様において、該スラリー化は、約室温で、約14日間にわたって実施される。特定の実施態様において、トルエンと化合物1との該溶液は、約51°Cから室温にまで冷却され、及び、1日間放置される。幾つかの実施態様において、フォームAは、スラリー化によって、水から取得される。特定の実施態様において、該スラリー化は、室温で、約14日間にわたって実施される。幾つかの実施態様において、フォームAは、緩慢蒸発、スラリー化、又は緩慢冷却によって、11アセトン水から取得される。特定の実施態様において、該スラリー化は、約室温で、約14日間にわたって実施される。特定の実施態様において、化合物1とアセトン水との該溶液は、約51°Cから室温にまで冷却され、及び、1日間放置される。幾つかの実施態様において、フォームAは、緩慢蒸発、スラリー化、又は緩慢冷却によって、11アセトニトリル水から取得される。特定の実施態様において、該スラリー化は、約室温で、約14日間にわたって実施される。特定の実施態様において、化合物1とアセトン水との該溶液は、約51°Cから室温にまで冷却され、及び、1日間放置される。幾つかの実施態様において、フォームAは、急速蒸発、スラリー化、又は緩慢冷却によって、11DMF水から取得される。特定の実施態様において、該スラリー化は、約室温で、約14日間にわたって実施される。特定の実施態様において、化合物1とアセトン水との該溶液は、約51°Cから室温にまで冷却され、及び、1日間放置される。幾つかの実施態様において、フォームAは、緩慢蒸発、スラリー化、又は緩慢冷却によって、11pジオキサン水から取得される。特定の実施態様において、該スラリー化は、約室温で、約14日間にわたって実施される。特定の実施態様において、化合物1とアセトン水との該溶液は、約51°Cから室温にまで冷却され、及び、1日間放置される。フォームA1、化合物1幾つかの実施態様において、本発明では、化合物1のフォームA1結晶形が提供される。フォームA1の代表的なXRPDパターンは、図31に示したものである。幾つかの実施態様において、本発明では、図31に示したパターンと実施的に同様のXRPDパターンを示す化合物A1のフォームA1結晶形が提供される。幾つかの実施態様において、化合物1のフォームA1結晶形が単離される。幾つかの実施態様において、フォームA1は、クロロホルム、ジクロロメタン、イソプロピルエーテル、又はメチルイソブチルエーテルからの化合物1の晶出によって取得される。幾つかの実施態様において、フォームA1は、緩慢蒸発によって、クロロホルムから取得される。幾つかの実施態様において、フォームA1は、緩慢蒸発、又は、ヘプタンを用いた沈殿物の粉砕の粉砕によって、ジクロロメタンから取得される。マテリアルB、化合物1幾つかの実施態様において、本発明では、化合物1のマテリアルB結晶形が提供される。幾つかの実施態様において、化合物1のフォームB結晶形が単離される。マテリアルBの代表的なXRPDパターンが、図19B、32、又は35に示されている。幾つかの実施態様において、本発明では、図19B、32、又は35に示したパターンと実施的に同様のXRPDパターンを示す化合物A1のマテリアルB結晶形が提供される。特定の実施態様において、マテリアルBは、約119°Cまたはそれ以上の温度で、1つ、2つ、3つ、又はそれ以上の熱イベントを含むDSCサーモグラムによって特徴付けられる。特定の実施態様において、25から130°Cへと加熱した時にマテリアルBは、約1014の重量損失を受ける。特定の実施態様において、そのような重量損失は、TGA分析によって決定される。特定の実施態様において、マテリアルBは、図34に示したものと実質的に同様のTGA又はDSCサーモグラムによって特徴付けられる。幾つかの実施態様において、本発明では、単離した化合物1のマテリアルB結晶形が提供される。特定の実施態様において、該単離した化合物1のマテリアルB結晶形は、図19B、又は32に示したパターンと実施的に同様のXRPDパターンを有する。幾つかの実施態様において、該化合物1のマテリアルB結晶形は、化学的に安定である。幾つかの実施態様において、該化合物1のマテリアルB結晶形は、物理的に安定である。幾つかの実施態様において、該マテリアルB結晶形は、化合物1のその他の結晶形を実質的に含まない。幾つかの実施態様において、本発明では、マテリアルB及び第二成分を含む混合物が提供される。この混合物のXRPDパターンの例が、図33に示されている。幾つかの実施態様において、マテリアルBは、水和されている。幾つかの実施態様において、マテリアルBは、溶媒和、又は水和されていない。幾つかの実施態様において、マテリアルBは、THFから晶出して取得される。幾つかの実施態様において、マテリアルBは、化合物1の緩慢蒸発によって、THFから取得される。特定の実施態様において、該緩慢蒸発は、約30mgの化合物1又はそれ以下の規模で実施される。幾つかの実施態様において、マテリアルBは、ヘプタンを用いた1日間の蒸気拡散によって、THFから取得される。幾つかの実施態様において、マテリアルBは、フォームA及びマテリアルBの混合物を、水及び又は加熱に供することによって取得される。幾つかの実施態様において、マテリアルBは、フォームA及びマテリアルBの混合物を、高温で、約80、85、90、95、97、又は99の相対湿度に供することによって取得される。特定の実施態様において、該高温とは、約40°Cである。化合物1フォームAマテリアルB混合物幾つかの実施態様において、本発明では、フォームA及びマテリアルB結晶形の混合物が提供される。図19C及び19Dには、そのような混合物についてのXRPDパターンが例示されている。幾つかの実施態様において、該混合物は、単離されている。幾つかの実施態様において、本発明では、図19C又は19Dに示したものと実質的に同様のXRPDパターンを有する、化合物1のフォームA及びマテリアルB結晶形の単離した混合物が提供される。化合物2上記及び本明細書に記載したように、化合物1の脱水は、無水物、例えば、化合物1の二量体、三量体、及び又はオリゴマーの無水物を形成する。化合物1該単量体から様々な無水物を識別するために、及びお互いを識別するために、アッセイを用いることができる。そのようなアッセイの例として、元素分析、X線回折、X線粉末回折XRPD分析、1H核磁気共鳴NMR分析、及びカールフィッシャーオーブン法蒸発電量滴定などがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、本発明は、化合物1無水物を提供し、該無水物は、結晶性固体としての化合物1の二量体、三量体、及び又はオリゴマー、又はそれらの混合物である結晶化合物1無水物。本発明の幾つかの実施態様において、結晶化合物1無水物は、三量体例えば、線状又は環状三量体として提供される。幾つかの実施態様において、本発明は、本明細書で定義したような、環状三量体のような結晶化合物1無水物、すなわち、化合物2を提供する。幾つかの実施態様において、結晶化合物2又は、医薬として許容し得るその塩、水和物、又は溶媒和物が提供される。幾つかの実施態様において、該結晶化合物2は、以下の化合物のいずれをも実質的に含んでいない。幾つかの実施態様において、該結晶化合物2は、化合物1又はその他のその無水物を実質的に含んでいない。特定の実施態様において、結晶化合物2は、非晶質の化合物2を実質的に含まない固体形態である。特定の実施態様において、結晶化合物2は、化合物2の1種以上のその他の結晶形態を実質的に含まない固体形態である。特定の実施態様において、結晶化合物2は、結晶化合物1を実質的に含まない固体形態である。特定の実施態様において、結晶化合物2は、その他の化合物1の無水物例えば、化合物1の二量体、線状三量体、オリゴマーを実質的に含まない固体形態である。特定の実施態様において、化合物2は、純粋で、かつ単離された結晶化合物2として提供される。本明細書で定義したような、純粋で、かつ単離されたとは、以下の特徴i90を超える例えば、HPLCで決定された純度を有する結晶性固体ii残留溶媒として約400ppm未満のアセトンを含む結晶性固体iii上記のように本明細書で定義されるような非極性不純物IMP1及びIMP2及びIMP3を実質的に含まない結晶性固体iv上記及び本明細書で定義されるような極性不純物IMP4を実質的に含まない結晶性固体v非晶質の化合物2を実質的に含まない結晶性固体vi化合物1、又はその他のその無水物を実質的に含まない結晶性固体及び又はvii化合物2のその他の結晶形態を実質的に含まない結晶性固体、の少なくとも1つを有する単離した結晶化合物2を指す。特定の実施態様において、純粋で、かつ単離されたとは、上掲のi~viiの特徴の少なくとも2つを有する単離した結晶化合物2を指す。特定の実施態様において、純粋で、かつ単離されたとは、上掲のi~viiの特徴の少なくとも3つを有する単離した結晶化合物2を指す。特定の実施態様において、純粋で、かつ単離されたとは、上掲のi~viiの特徴の少なくとも4つを有する単離した結晶化合物2を指す。特定の実施態様において、純粋で、かつ単離されたとは、上掲のi~viiの特徴の少なくとも5つを有する単離した結晶化合物2を指す。特定の実施態様において、純粋で、かつ単離されたとは、上掲のi~viiの特徴の少なくとも6つを有する単離した結晶化合物2を指す。特定の実施態様において、純粋で、かつ単離されたとは、上掲のi~viiの7つすべての特徴を有する単離した結晶化合物2を指す。表現非晶質の化合物2を実質的に含まないは、約90重量~約100重量、約95重量~約100重量、約98重量~約100重量、又は約99重量~約100重量の化合物2が、結晶性であるすなわち、非晶質ではないこと意味している。表現化合物1又はその無水物を実質的に含まないは、約90重量~約100重量、約95重量~約100重量、約98重量~約100重量、又は約99重量~約100重量の化合物2が、環状三量体として提供されるすなわち、化合物1の単量体又は二量体、線状三量体、又はその他のオリゴマーではないこと意味している。表現化合物2の1種以上の結晶形態を実質的に含まないは、約90重量~約100重量、約95重量~約100重量、約98重量~約100重量、又は約99重量~約100重量の化合物2が、特定の結晶形態、例えば、フォームIで提供されること意味している。特定の実施態様において、フォームI化合物2は、以下の特徴i示差走査熱量測定DSCによって決定された約112±5°C及び約241±2°Cから選択された1つ以上の転移温度ii632±010、1269±010、1769±010、及び2677±010から選択されたX線粉末回折XRPDパターンでの1つ以上のピークiii図8、29、又は29に記載のされたものと実質的に同様のX線粉末回折XRPDパターン及び又はiv図18に記載されたものと実質的に同様の示差走査熱量測定DSCスキャン、の少なくとも1つの特徴を有する。幾つかの実施態様において、化合物2のフォームI結晶形は、単離されている。特定の実施態様において、フォームIは、XRPDパターンにおける、1、2、3のピーク、又は、以下の近似ピーク位置632±010、1269±010、1769±010、及び2677±010θ2θ度のすべてに存在するピークを特徴とする。特定の実施態様において、フォームIは、632±010、1269±010、1769±010、及び2677±010の2つ以上のピークによって定義される。特定の実施態様において、フォームIは、632±010、1269±010、1769±010、及び2677±010の3つ以上のピークによって定義される。特定の実施態様において、フォームIは、図8に記載されたものと実質的に同様のX線粉末回折パターンによって定義される。特定の実施態様において、本発明では、およそ632、1269、及び2677度2θにピークを含むXRPDパターンを有する化合物2の結晶形態が提供される。更なる実施態様において、該XRPDパターンは、およそ1769度2θにピークをさらに含む。幾つかの実施態様において、本発明では、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、少なくとも30のピーク、又は、以下の近似XRPDパターンピーク6396112115127131147152169173174177180186190194204208216225227230234245247251255268277283290度2θのすべてを有する結晶形が提供される。幾つかの実施態様において、該結晶形は、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10の前記ピークを有する。幾つかの実施態様において、該結晶形は、少なくとも10の前記ピークを有する。特定の実施態様において、本発明では、以下の近似位置63127177186194216234245268及び277度2θでのピークを含むXRPDパターンを有する結晶形が提供される。幾つかの実施態様において、本発明では、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28のピーク、又は、以下の近似XRPDパターンピーク63112115127131147169173174177180186190194204208216225227230234245247251255268277283290度2θのすべてを有する結晶形が提供される。特定の実施態様において、上記XRPDピーク度2θピークは、分析をした場合には、銅Kα放射線を用いて分析がされる。幾つかの実施態様において、本発明では、化合物2の単離したフォームI結晶形が提供される。特定の実施態様において、化合物2の該フォームI結晶形は、図8に示したパターンと実質的に同様のXRPDパターンを有する。幾つかの実施態様において、本発明では、銅Kα放射線を用いて分析した時に、およそ632、1269、及び2677度2θにピークを含むXRPDパターンを有する化合物2の単離したフォームI結晶形が提供される。特定の実施態様において、フォームIは、示差走査熱量測定DSCによって決定され約112±5°C及び約241±2°Cから選択された1つ以上の転移温度を特徴とする。特定の実施態様において、フォームIは、示差走査熱量測定DSCによって決定され約241±2°Cの転移温度を特徴とする。特定の実施態様において、フォームIは、示差走査熱量測定DSCによって決定され約112±5°Cの転移温度を特徴とする。特定の実施態様において、フォームIは、示差走査熱量測定DSCによって決定され約112±5°C及び約241±2°Cから選択された2つの転移温度を特徴とする。特定の実施態様において、フォームIは、図18に記載されたものと実質的に同様の示差走査熱量測定DSCスキャンを特徴とする。幾つかの実施態様において、フォームIは、化学的に安定である。幾つかの実施態様において、フォームIは、物理的に安定である。幾つかの実施態様において、化合物2のフォームI結晶形は、化合物2のその他の結晶形態を実質的に含んでいない。化合物2の固体形態について取得したX線粉末回折パターン又は示差走査熱量測定スキャンを比較する関連で本明細書において使用した用語実質的に同様とは、2つのスペクトルが、化合物2とは異なる形態から取得したスペクトルとの差異を明確にするに十分な決定的な特徴を共有していることを意味する。特定の実施態様において、用語実質的に同様とは、2つのスペクトルが、同じ、すなわち、視覚的に重複していることを意味する。特定の実施態様において、フォームIとは、上掲のi~ivの特徴の少なくとも2つを有する化合物2の特定の結晶形態を指す。特定の実施態様において、フォームIとは、上掲のi~ivの特徴の少なくとも3つを有する化合物2の特定の結晶形態を指す。特定の実施態様において、フォームIとは、上掲のi~ivの4つの特徴のすべてを有する化合物2の特定の結晶形態を指す。化合物2が、様々な固体形態において存在できることを意図している。そのような固体形態は、結晶化合物2の多形体、溶媒和物、及び水和物、並びに非晶質固体などの結晶性固体を含む。このようなすべての化合物2の固体形態が、本発明において意図されている。医薬組成物用語医薬組成物及び製剤とは、本明細書に記載の少なくとも1つの医薬的に活性な化合物例えば、結晶化合物1、又はその無水物、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む組成物を指す。幾つかの実施態様において、本発明は、化合物1、及び、化合物1無水物、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施態様において、本発明は、化合物1並びに化合物2、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施態様において、本発明は、化合物1、化合物2、及び少なくとも1つのその他の化合物1無水物例えば、二量体、線状三量体、オリゴマー、及び医薬として許容し得る賦形剤の混合物を含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施態様において、本発明では、本明細書に記載したいずれかの化合物、結晶形、物質、又は混合物を含む医薬組成物が提供される。特定の実施態様において、本発明では、IMP1、IMP2、IMP3、又はIMP4を実質的に含まない結晶化合物1を含む医薬組成物が提供される。特定の実施態様において、本発明では、フォームA、マテリアルB、又は化合物1のフォームA1を含む医薬組成物、又はフォームAと化合物1のマテリアルBとの混合物を含む医薬組成物が提供される。ある実施態様において、フォームAを含む該医薬組成物は、化合物1のその他の結晶形を実質的に含んでいない。ある実施態様において、マテリアルBを含む該医薬組成物は、化合物1のその他の結晶形を実質的に含んでいない。ある実施態様において、フォームA1を含む該医薬組成物は、化合物1のその他の結晶形を実質的に含んでいない。幾つかの実施態様において、本発明では、化合物2を含む医薬組成物が提供される。幾つかの実施態様において、本発明では、化合物2のフォームIを含む医薬組成物が提供される。特定の実施態様において、化合物2のフォームIを含む該医薬組成物は、化合物2のその他の結晶形を実質的に含んでいない。幾つかの実施態様において、本発明は、化合物1無水物を実質的に含まない化合物1、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施態様において、本発明は、化合物2を実質的に含まない化合物1、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。表現化合物1無水物を実質的に含まない化合物1を含む医薬組成物又は化合物2を実質的に含まない化合物1を含む医薬組成物とは、当該組成物において提供された約90重量~約100重量、約95重量~約100重量、約98重量~約100重量、又は、約99重量~約100重量の化合物が、単量体化合物1であることを意味している。幾つかの実施態様において、本発明は、化合物2、及び少なくとも1つのその他の化合物1無水物、及び、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤の混合物を含む医薬組成物を提供する。本発明は、医薬組成物の投与方法も提供する。特定の実施態様において、本発明は、化合物の経口投与、局所投与、及び又は、非経口投与に適切な医薬組成物を提供する。幾つかの実施態様において、本発明は、経口投与のための医薬組成物を提供する。例えば、特定の実施態様において、化合物1は、カプセルへの封入、又は錠剤への圧縮形成のために、医薬組成物において、例えば、経口懸濁液のための粉体例えば、該粉体は、例えば、注射用滅菌水sWFIにおける市販のUSPカルボキシメチルセルロースナトリウムCMCなど、一貫した経口量を許容するであろう成分を含む媒体に懸濁されているとして提供される。特定の実施態様において、該粉体は、結晶化合物1及び医薬として許容し得る賦形剤の混合物を任意に含む。例えば、幾つかの実施態様において、結晶化合物1及び1つ以上の賦形剤を任意に含む該粉体は、一貫した大きさの粒子を生成するために加工される。特定の実施態様において、粉体すなわち、結晶化合物1の加工は、おおよそ所望の粒径破砕した粉体を得るために、適切な時間をかけて、該粉体を破砕することを含む。幾つかの実施態様において、破砕した粉体の該粒径は、約400μm未満である。幾つかの実施態様において、破砕した粉体の該粒径は、約350μm未満である。幾つかの実施態様において、破砕した粉体の該粒径は、約300μm未満である。幾つかの実施態様において、破砕した粉体の該粒径は、約275μm未満である。幾つかの実施態様において、破砕した粉体の該粒径は、約250μm未満である。幾つかの実施態様において、破砕した粉体の該粒径は、約50μm~約500μmの範囲である。幾つかの実施態様において、破砕した粉体の該粒径は、約50μm~約400μmの範囲である。幾つかの実施態様において、破砕した粉体の該粒径は、約50μm~約350μmの範囲である。幾つかの実施態様において、破砕した粉体の該粒径は、約75μm~約350μmの範囲である。幾つかの実施態様において、破砕した粉体の該粒径は、約100μm~約300μmの範囲である。幾つかの実施態様において、破砕した粉体の該粒径は、約100μm~約275μmの範囲である。幾つかの実施態様において、破砕した粉体の該粒径は、約100μm~約250μmの範囲である。幾つかの実施態様において、破砕した粉体の該粒径は、約50μm~約500μmの範囲である。粒径に関して本明細書で用いている用語約とは、平均値5μmを意味するものである。幾つかの実施態様において、破砕した粉体の代表的な試料の少なくとも90が、約400μm未満、約375μm未満、約350μm未満、約300μm未満、約290μm未満、約280μm未満、約270μm未満、約260μm未満、又は約250μm未満の粒径を有している。幾つかの実施態様において、破砕した粉体の代表的な試料の少なくとも約90が、約244μm未満の粒径を有している。幾つかの実施態様において、破砕した粉体の代表的な試料の少なくとも50が、約200μm未満、約175μm未満、約150μm未満、約140μm未満、約130μm未満、約120μm未満、約115μm未満、約110μm未満、又は約105μm未満の粒径を有している。幾つかの実施態様において、破砕した粉体の代表的な試料の少なくとも50が、約105μm未満の粒径を有している。特定の実施態様において、該破砕した粉体は、賦形剤を任意に含み、及び経口懸濁液、カプセル、又は錠剤のための粉体として製剤される。幾つかの実施態様において、結晶化合物1は、約10mg単位用量~約4000mg単位用量の範囲の量で医薬組成物において提供される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約10mg単位用量~約2000mg単位用量の範囲の量で製剤において提供される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約10mg単位用量~約1500mg単位用量の範囲の量で医薬組成物において提供される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約25mg単位用量~約1500mg単位用量の範囲の量で医薬組成物において提供される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約50mg単位用量~約1500mg単位用量の範囲の量で医薬組成物において提供される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約75mg単位用量~約1500mg単位用量の範囲の量で医薬組成物において提供される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約100mg単位用量~約1500mg単位用量の範囲の量で医薬組成物において提供される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約100mg単位用量~約1000mg単位用量の範囲の量で医薬組成物において提供される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約500mg単位用量~約1000mg単位用量の範囲の量で医薬組成物において提供される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約10、約25、約50、約100、約250、約500、約750、約1000、又は約2000mg単位用量の量で医薬組成物において提供される。特定の実施態様において、化合物1は、約10、約25、約50、約100、約250、約500、約750、約1000、又は約2000mg単位用量の量で経口投与用懸濁液において提供される。本明細書で使用する表現単位用量とは、医師が個別に示した、処置される対象にとって好適な医薬組成物の単位を指す。しかしながら、本発明の医薬組成物の毎日の総使用量が、妥当な医学的判断事項の範囲内で、診察にあたった医師によって決定されるものであろうことは理解できるであろう。特定の対象又は生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療をする病態及びその病態の重篤度使用した特定の活性化合物の活性使用した特定の組成物該対象の年齢、体重、総合的な健康状態、性別、及び食習慣投与期間、及び使用した特定の活性化合物の排泄率治療期間使用した特定の化合物と組み合わせて、又は同時に用いた薬剤、及び又は、追加の療法、及び医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に左右されるであろう。幾つかの実施態様において、化合物1は、対象に約2~約100nghml単位用量の暴露をもたらす有効量で、医薬組成物において提供される。幾つかの実施態様において、化合物1は、対象に約5~約75nghml単位用量の暴露をもたらす有効量で、医薬組成物において提供される。幾つかの実施態様において、化合物1は、対象に約10~約50nghml単位用量の暴露をもたらす有効量で、医薬組成物において提供される。幾つかの実施態様において、化合物1は、対象に約23~約43nghml単位用量の暴露をもたらす有効量で、医薬組成物において提供される。幾つかの実施態様において、本発明は、1つ以上の単位用量の投与に適切な剤形を提供する。例えば、本発明は、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10の単位用量の投与のための剤形を提供するすなわち、投与のための複数回単位用量が、単一の容器に収容されている。表現剤形とは、それにより、医薬組成物の保存、及び又は、対象への投与のための手段を指す。例えば、該医薬組成物は、バイアル、又はシリンジに保存することができる。該医薬組成物は、光線例えば、紫外線から該医薬組成物を保護する容器に保存することもできる。あるいは、それ自体は光線から保護する必要のない容器又はバイアルを、光線から該医薬組成物を保護する第二の貯蔵容器例えば、外装箱、鞄などに保存することができる。特定の実施態様において、医薬組成物での化合物1の溶解性は、1種以上の可溶化剤の添加によって改善することができる。可溶化剤とは、当業者に周知のものであり、及び以下に記載したいずれの可溶化剤も含む。幾つかの実施態様において、対象に投与をする前に、化合物1は、可溶化剤を含む懸濁媒体に懸濁される。特定の実施態様において、該懸濁媒体は、注射用滅菌水sWFIに溶解した05中位粘度カルボキシメチルセルロースナトリウムCMCを含み、及び、経口的に投与される。上述したように、本発明の医薬組成物は、医薬として許容し得る賦形剤を任意に含み、本発明で使用しているような該賦形剤として、所望される特定の剤形に適する任意及びすべての溶媒、希釈剤又は他の液体媒体、分散又は懸濁助剤、表面活性剤、等張化剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。レミントンの薬科学RemingtonsPharmaceuticalSciences、EWMartinMackPublishing社、Easton、Pa、1980は、医薬組成物で用いた様々な担体、及び、それを調製するための公知の技術を開示している。従来の担体媒体が、好ましくない生物学的効果を発現し、或いは、医薬として許容し得る組成物のその他の成分に対して有害な作用を及ぼすなどして、本発明の化合物に対して相応しくない場合を除けば、その使用が、本発明の範疇に収まることを意図している。医薬として許容し得る担体としての役割を果たすことができる物質の幾つかの例として、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ろう、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類トウモロコシデンプン、及びジャガイモデンプンなどのデンプンセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムエチルセルロース、並びに酢酸セルロースなどのセルロース誘導体粉体トラガカント麦芽ゼラチン滑石ココアバター及び坐薬用蝋などの賦形剤落花生油、綿実油などの油サフラワー油胡麻油オリーブ油トウモロコシ油及び大豆油グリコールプロピレングリコール、又は、ポリエチレングリコールなどのグリコールオレイン酸エチル、及びラウリン酸エチルなどのエステル寒天水酸化マグネシウム、及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤アルギン酸発熱性物質除去水等張食塩水リンガー溶液エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びにラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムなどのその他の非毒性融和性潤滑剤などがあるが、これらに限定されず、また、着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、香味剤並びに香料、保存料、及び抗酸化剤も、技術者の判断にしたがって、該組成物に用いることも可能である。本明細書に記載の医薬組成物を、薬理学の技術分野で公知の任意の方法によって製造することができる。概して、当該調製方法は、活性成分を担体及び又は1種以上の他の補助成分と結合させる工程と、次いで必要な場合及び又は望ましい場合は製造物を所望の単回投与単位又は多回投与単位に成形及び又は梱包する工程とを含む。医薬組成物は、単一単位投与量として、及び又は複数の単一単位投与量として、バルクで製造、梱包及び又は販売することができる。本明細書に使用されている単位投与量とは、所定の量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与される活性成分の用量、及び又は例えば当該用量の2分の1若しくは3分の1などの当該用量の便宜的な分率に等しい。本発明の医薬組成物における活性成分、医薬として許容し得る担体及び又は任意の追加的成分の相対量は、治療される対象の個性、大きさ及び又は状態に応じて、更には該組成物が投与される経路に応じて変動する。例として、該組成物は、約01から約100wwの活性成分を含むことができる。幾つかの実施態様において、該医薬として許容し得る賦形剤は、少なくとも95、96、97、98、99、又は100の純度である。幾つかの実施態様において、該賦形剤は、ヒトへの使用及び獣医師用として認可される。幾つかの実施態様において、該賦形剤は、米国食品医薬品局によって認可される。幾つかの実施態様において、該賦形剤は、医薬品等級のものである。幾つかの実施態様において、該賦形剤は、米国薬局方USP、欧州薬局方EP、英国薬局方、及び又は国際薬局方の要件を満たす。提供される医薬組成物の製造に使用される医薬として許容し得る賦形剤としては、不活性希釈剤、分散剤及び又は造粒剤、表面活性剤及び又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤及び又は油が挙げられる。カカオバター及び坐薬蝋、着色剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤及び香料などの賦形剤も該組成物に存在し得る。例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、乳酸リン酸ナトリウム、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉末糖など、及びそれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な造粒剤及び又は分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木製品、天然海綿体、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンクロスポビドン、ナトリウムカルボキシメチルデンプンデンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースクロスカルメロース、メチルセルロース、アルファ化デンプンデンプン1500、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウムビーガム、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物など、及びそれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な表面活性剤及び又は乳化剤としては、天然乳化剤例えば、アカシアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドレックスchondrux、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、蝋及びレシチン、コロイド状粘土例えば、ベントナイトケイ酸アルミニウム及びビーガムケイ酸アルミニウムマグネシウム、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボマー例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー、カラゲナン、セルロース誘導体例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ソルビタン脂肪酸エステル例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートTween20、ポリオキシエチレンソルビタンTween60、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートTween80、モノパルミチン酸ソルビタンSpan40、モノステアリン酸ソルビタンSpan60、トリステアリン酸ソルビタンSpan65、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタンSpan80、ポリオキシエチレンエステル例えば、ポリオキシエチレンモノステアレートMyrj45、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート及びソルトール、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル例えばクレモホル、ポリオキシエチレンエーテル例えばポリオキシエチレンラウリルエーテルBrij30、ポリビニルピロリドン、モノラウリル酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックF68、ポロキサマー188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウムなど、及び又はそれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な結合剤としては、デンプン例えば、トウモロコシデンプン及びデンプン糊、ゼラチン、糖例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど、天然及び合成ゴム例えば、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイリシュモスの抽出物、パンワールガム、ガッティガム、イサポールハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムビーガム及びカラマツアラボガラクタン、アルギン酸塩、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、蝋、水、アルコールなど、及び又はそれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な防腐剤としては、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤及び他の防腐剤が挙げられる。例示的な抗酸化剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウムが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸EDTA、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及びエデト酸三ナトリウムが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な抗微生物防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール及びチメロサルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な抗真菌防腐剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム及びソルビン酸が挙げられるがこれらに限定されない。例示的なアルコール防腐剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール系化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート及びフェニルエチルアルコールが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な酸性防腐剤としては、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、ベータカロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸及びフィチン酸が挙げられるがこれらに限定されない。他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロオキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソールBHA、ブチル化ヒドロキシトルエンBHT、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウムSLS、ラウリル硫酸エーテルナトリウムSLES、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グライダントプラスGlydantPlus、Phenonip、メチルパラベン、ジェルマール115、ゲルマベンII、Neolone、Kathon及びEuxylが挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施態様において、防腐剤は抗酸化剤である。他の実施態様において、防腐剤はキレート剤である。例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Dグルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコールなど、及びそれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベハン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど、及びそれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な油としては、扁桃油、杏仁油、アボカード油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカラント種油、ルリチシャ油、カデ油、カモミール油、カノーラ油、カラウェイ油、カルナウバ油、ヒマシ油、桂皮油、カカオバター油、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ウリ油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リシュアクベバ油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナッツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、ピーチ核油、ピーナッツ油、ポピー種子油、パンプキン種子油、ナタネ油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ油、セイバリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油及び麦芽油が挙げられるがこれらに限定されない。例示的な油としては、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコーン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油及びそれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。経口及び非経口投与のための液体剤形としては、医薬として許容し得る乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられるがこれらに限定されない。液体剤形は、活性成分に加えて、当該技術分野で広く使用されている不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、13ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含むことができる。経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、香味剤及び香料などの補助剤を含むことができる。非経口投与のための特定の実施態様において、本発明の結合体をクレモホル、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー及びそれらの組合せなどの可溶化剤と混合する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、注射可能製剤、例えば、無菌注射可能水性又は油性懸濁液を公知の技術により配合することができる。無菌注射可能製剤は、例えば13ブタンジオールの溶液などの無毒の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液又はエマルジョンであり得る。採用できる許容可能な媒体及び溶媒のなかには、水、リンゲル液、米国薬局方USP収載及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌不揮発油が溶媒又は懸濁媒体として従来通り使用される。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射薬の製造に使用される。例えば、細菌捕捉フィルターを介する濾過によって、又は使用前に無菌水若しくは他の無菌注射可能媒体に溶解若しくは分散させることができる無菌固体組成物の形で滅菌剤を組み込むことによって、注射可能製剤を滅菌することができる。薬物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射による薬物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶質又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。次いで、薬物の吸収速度は、結晶サイズ及び結晶形に左右され得るその溶解速度に依存する。代替的に、非経口投与された薬剤の吸収の遅延は、薬物を油媒体に溶解又は懸濁させることによって達成される。経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。当該固体剤形において、活性成分は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1つの不活性の医薬として許容し得る賦形剤若しくは担体、及び又はaデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤、b例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアカシアゴムなどの結合剤、cグリセロールなどの保湿剤、d寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、eパラフィンなどの溶解遅延剤、f第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、hカオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、並びにiタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、並びにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合は、剤形は緩衝剤を含むことができる。ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、類似のタイプの固体組成物を軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として採用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形を、製薬技術分野で周知の腸溶性コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて製造することができる。それらは、不透明化剤を場合により含むことができ、活性成分のみを、又は場合により遅延した形で腸管の特定の部分において優先的に活性成分を放出する組成を有することができる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及び蝋が挙げられる。ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、類似のタイプの固体組成物を軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として採用することができる。活性成分は、上記の1種以上の賦形剤を含むマイクロカプセル型であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形を、製薬技術分野で周知の腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて製造することができる。当該固体剤形において、活性成分をスクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合することができる。当該剤形は、通例通り、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの、打錠滑沢剤及び他の打錠助剤を含むことができる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合は、剤形は緩衝剤を含むことができる。それらは、不透明化剤を場合により含むことができ、活性成分のみを、又は場合により遅延した形で腸管の特定の部分において優先的に活性成分を放出する組成を有することができる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及び蝋が挙げられる。該医薬組成物の製剤及び又は製造における一般的考察は、例えば、Remingtonの薬学の科学と実践TheScienceandPracticeofPharmacy第21版、LippincottWilliamsWilkins社、2005年に見ることができる。本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主として、ヒトへの投与に好適である医薬組成物に関するものであるが、当該組成物は、全般的にすべての種類の動物への投与に好適であることを当業者は理解するであろう。医薬組成物を様々な動物への投与に好適なものにするために、ヒトへの投与に好適な医薬組成物を改質することは、十分に理解され、獣医薬理の当業者は、当該改質を通常の実験により設計及び又は実施することができる。また更に医薬パック及び又はキットも、本発明に包含される。提供される医薬パック及び又はキットは、提供された組成物及び容器例えば、バイアル、アンプル、瓶、シリンジ、及び又はディスペンサー包装、又は他の好適な容器を含むことができる。幾つかの実施態様において、提供されたキットは任意に、対象への投与調製のために提供された組成物の希釈又は懸濁に適した水性担体を含む第二の容器を更に含むことができる。幾つかの実施態様において、提供された製剤容器及び溶媒容器の内容物を一緒にし、少なくとも1つの単位剤形を形成する。幾つかの実施態様において、本発明の提供された組成物は、患者制御の鎮痛薬PCA装置と組み合わせて有用であり、この場合、患者には、例えば、疼痛管理に必要とされるオピオイド鎮痛薬を投与することができる。任意に、単独の容器は、提供された組成物、及び又は懸濁若しくは希釈のための適切な水性担体を含むため、1つ以上のコンパートメントを備えることができる。幾つかの実施態様において、単独の容器は、改造に適しており、その結果この容器は、コンパートメント及び又は個別のコンパートメントの成分の組み合わせを可能にするよう物理的改造を受けることができる。例えば、箔又はプラスチックバッグは、一旦シールを破壊するシグナルが発生すると、2つの個別のコンパートメントの内容物の組み合わせを可能にするよう破壊され得る穴あきシールにより仕切られた2つ以上のコンパートメントを備えることができる。従って医薬パック又はキットは、提供された組成物及び適切な溶媒及び又は懸濁のための適切な水性担体を含む、そのような複数のコンパートメントの容器を備えることができる。任意に、本発明の当該キット内に、使用説明書が追加的に提供される。任意に、本発明の当該キット内に、使用説明書が追加的に提供される。そのような説明書は、一般に、例えば用量及び投与に関する指示を提供することができる。別の実施態様において、説明書は更に、特定の容器及び又は投与システムに関する特定された指示に関する追加の詳細を提供することができる。なお更に、説明書は、追加療法との同時使用及び又は組み合わせ使用に関する特定された指示を提供することができる。ひとつの非限定的例において、本発明の製剤は、オピオイド鎮痛剤投与と同時に使用することができ、これは任意に患者制御の鎮痛薬PCA装置の使用を含んでよい。従って提供された製剤の使用に関する指示は、PCA投与装置との同時使用に関する指示を含むことができる。使用及び投与の方法上記したように、化合物1は、FAAHの阻害剤である。したがって、それは、FAAHによって媒介された病態を治療する上で有用である。本発明は、FAAH媒介病態の治療を必要とする対象に対して、治療有効量の化合物1を、本明細書に記載したようにして投与することを含む、FAAH媒介病態を治療するための方法を提供する。それへの投与が意図される対象とは、ヒトすなわち任意の年齢群の男性又は女性、例えば、小児対象例えば、幼児、児童、青年又は成人対象例えば、若年成人、中年成人又は高齢者、及び又は霊長類例えば、カニクイザル、アカゲザル;畜牛、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び若しくはイヌなどの商業的に関連のある哺乳動物を含む、哺乳動物;並びに又は、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、及び若しくはシチメンチョウなどの商業的に関連のある鳥類を含む鳥類を含むが、これらに限定されるものではない。他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている用語治療する、治療すること及び治療とは、対象が特定の疾患、障害若しくは状態にかかっている間に生じ、該疾患、障害若しくは状態の重症度を軽減するか、又は該疾患、障害若しくは状態の進行を遅延若しくは緩慢化させる作用を意図する。他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている用語予防する、予防すること及び予防とは、疾患、障害若しくは状態を阻害又は重症度を軽減する、対象が特定の疾患、障害若しくは状態に罹患し始める前に生じる作用を意図する。他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている用語管理する、管理すること及び管理とは、既に疾患、障害若しくは状態にかかっている対象における特定の疾患、障害若しくは状態の再発を防止すること、及び又は疾患、障害若しくは状態にかかっている対象が寛解に留まる時間を延長することを包含する。該用語は、疾患、障害又は状態の発端、発達及び又は持続時間を変更すること、或いは対象の疾患、障害又は状態への応答の仕方を変化させることを包含する。他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている化合物の治療有効量とは、疾患、障害又は状態の治療又は管理における治療便益を提供するか、或いは疾患、障害又は状態に伴う1つ以上の症候を遅らせるか、又は最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患、障害又は状態の治療又は管理における治療便益を提供する単独の、又は他の治療と組み合わせた治療薬の量を指す。治療有効量という用語は、治療全体を向上させ、疾患又は状態の症候又は原因を軽減又は回避し、或いは別の治療薬の治療効力を強化する量を包含することができる。他に指定する場合を除いて、本明細書に使用されている化合物の予防有効量は、疾患、障害若しくは状態、又は疾患、障害若しくは状態に伴う1つ以上の症候を予防するか、或いはその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、疾患、障害又は状態の予防における予防便益を提供する単独の、又は他の薬剤と組み合わせた治療薬の量を指す。予防有効量という用語は、予防全体を向上させるか、又は別の予防薬の予防効力を強化する量を包含することができる。本明細書において使用される阻害、阻害すること、阻害する、及び阻害薬などは、媒体に対し細胞における特定の生物学的過程の活性例えば、FAAH活性を低下、遅延、停止又は防止する化合物の能力をいう。本明細書において使用されるFAAH媒介障害とは、FAAH活性の阻害により治療可能である疾患、障害又は状態をいう。疾患、障害又は状態は、本明細書において互換的に使用される用語である。FAAH媒介障害は、疼痛性状態、炎症状態、免疫障害、中枢神経系の障害、代謝障害、心疾患及び緑内障を含むが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、FAAH媒介障害は、疼痛性状態である。本明細書に使用されている、疼痛性状態とは、神経因性疼痛例えば、末梢神経因性疼痛、中枢性疼痛、求心路遮断性疼痛、慢性疼痛例えば、慢性侵害受容性疼痛、並びに、例えば、股関節、膝関節その他の置換手術の後に生じる疼痛といった、手術後疼痛などの他の形の慢性疼痛、手術前疼痛、侵害受容体の刺激侵害受容性疼痛、急性疼痛例えば、幻肢痛及び一過性急性疼痛、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、癌に伴う疼痛、外傷痛、火傷痛、手術後疼痛、医療処置に伴う疼痛、掻痒から生じる疼痛、膀胱痛症候群、月経前不快気分障害及び又は月経前期症候群に伴う疼痛、慢性疲労症候群に伴う疼痛、早期分娩に伴う疼痛、薬物嗜癖からの離脱症状に伴う疼痛、関節痛、関節炎性疼痛例えば、結晶誘発性関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ又はライター関節炎に伴う疼痛、腰仙痛、筋骨格痛、頭痛、片頭痛、筋痛、腰痛、頚部痛、歯痛、歯科顎顔面疼痛、及び内臓痛などを含むが、これらに限定されるものではない。本明細書において意図される1つ以上の疼痛性状態は、上記及び本明細書において提供された様々な型の疼痛例えば、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛などの混合を含むことができる。幾つかの実施態様においては、特定の疼痛が支配的であり得る。別の実施態様において、疼痛性状態は、1つが支配的であることなく、2つ以上の型の疼痛を含む。熟練した医師は、疼痛性状態を基に特定の対象について治療有効量を達成するための用量を決定することができる。特定の実施態様において、疼痛性状態は、神経因性疼痛である。神経因性疼痛という用語は、神経の傷害に起因する疼痛をいう。神経因性疼痛は、筋肉又は結合組織における小皮神経又は小神経を巻き込む急性組織傷害によって引き起こされる疼痛である侵害受容性疼痛から区別される。神経因性疼痛は典型的には、長期間持続するか、又は慢性であり、最初の急性組織傷害の後に数日間又は数ヶ月間にわたってしばしば発達する。神経因性疼痛は、持続的な自然発生的疼痛、並びに通常は無痛の刺激に対する有痛反応である異痛症を含み得る。神経因性疼痛はまた、ピンの突き刺しなどの通常は軽微な有痛性刺激に対して反応増強がある痛覚過敏によって特徴づけることもできる。神経因性疼痛状態は、神経傷害に続いて発生し、生じた疼痛は、最初の傷害が治癒した後でも数ヶ月間又は数年間にわたって持続し得る。神経傷害は、末梢神経、後根、脊髄又は脳の特定領域に生じ得る。神経因性疼痛状態としては、糖尿病性神経障害例えば、糖尿病性末梢神経障害;坐骨神経痛;非特定腰痛;多発性硬化症疼痛;手根管症候群、線維筋痛;HIV関連神経障害;神経痛例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛;物理的外傷に起因する疼痛例えば、切断術;手術、侵襲的医学処置、毒素、火傷、感染症、癌又は化学療法に起因する疼痛例えば、化学療法誘発した末梢神経障害などの、化学療法誘発した疼痛、並びに炎症状態に起因した疼痛例えば、慢性炎症状態が挙げられる。神経因性疼痛は、神経腫;神経圧迫;神経圧挫、神経伸展又は不完全な神経切断;単神経障害若しくは多発性神経障害などの末梢神経障害に起因し得る。神経因性疼痛は、後根神経節圧迫などの障害;脊髄の炎症;脊髄の挫傷、腫瘍若しくは半側切断;脳幹、視床若しくは皮質の腫瘍;又は脳幹、視床若しくは皮質の外傷にも起因し得る。神経因性疼痛の症状は、不均一であり、しばしば自然発生的な激痛及び電撃痛、又は継続的な火傷痛として表現される。加えて、ピン及び針などの通常は無痛の感覚に伴う疼痛知覚異常及び感覚異常、接触に対する増大された感受性感覚過敏、非侵害性刺激後の痛感動的、静的又は熱的異痛症、侵害性刺激に対する強い感受性熱的、低温、機械的痛覚過敏、刺激除去後の継続的痛感痛覚異常鋭敏又は選択的感覚経路の不在若しくは欠陥痛覚過敏が存在する。特定の実施態様において、疼痛性状態は、非炎症性疼痛である。非炎症性疼痛のタイプとしては、限定することなく、末梢神経因性疼痛例えば、末梢神経系の病変又は機能障害によって引き起こされる疼痛、中枢性疼痛例えば、中枢神経系の病変又は機能障害によって引き起こされる疼痛、求心路遮断性疼痛例えば、中枢神経系への感覚入力の喪失による疼痛、慢性侵害受容性疼痛例えば、特定のタイプの癌性疼痛、侵害性受容体の侵害性刺激例えば、組織損傷又は切迫組織損傷に対する応答で感じられる疼痛、幻肢痛例えば、切断された肢などの、最早存在しない身体の一部で感じられる疼痛、精神病患者によって感じられる疼痛例えば、物理的原因が存在し得ない疼痛、並びに移動性疼痛例えば、疼痛の箇所が身体中で繰り返し変化するが挙げられる。特定の実施態様において、疼痛性状態は、炎症性疼痛である。特定の実施態様において、疼痛性状態例えば、炎症性疼痛は、炎症状態及び又は免疫障害に随伴する。特定の実施態様において、FAAH媒介障害は、炎症状態である。炎症状態という用語は、疼痛の徴候侵害性物質及び神経の刺激の発生による疼痛、熱血管拡張による熱、赤色化血管拡張及び血流の増加による潮紅、膨れ流体の過度の流入又は制限された流出による腫瘍、及び又は機能の喪失部分的又は全体的、一時的又は永続的であり得る機能喪失によって特徴づけられるそのような疾患、障害又は状態をいう。炎症は、多くの形をとり、かつ急性、接着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬化性、拡散性、散在性、滲出性、線維素性、線維性、病巣性、肉芽腫性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、増殖性、繁殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、漿液可塑性、漿液性、単純性、特異性、亜急性、化膿性、毒性、外傷性及び又は潰瘍性炎症を含むが、それらに限定されない。炎症状態の例は、座瘡、貧血例えば、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血症、喘息、動脈炎例えば、多発性関節炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎、関節炎例えば、結晶誘発性関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ及びライター関節炎、強直性脊椎炎、穀粉症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギー又はアレルギー性反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液嚢炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、皮膚筋炎cermatomyositis、憩室炎、糖尿病例えば、I型糖尿病、2型糖尿病、皮膚状態例えば、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、掻痒痒み、子宮内膜症、ギランバレー症候群、感染症、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛例えば、片頭痛、緊張性頭痛、イレウス例えば、手術後イレウス及び敗血症時のイレウス、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎有痛性膀胱症候群、胃腸障害例えば、消化性潰瘍、限局性回腸炎、憩室炎、消化管出血、好酸球性胃腸障害例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎、胃炎、下痢、胃食道逆流疾患GORD又はその異名のGERD、炎症性腸疾患IBD例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、不確定大腸炎及び炎症性腸管症候群IBSから選択される、狼瘡、多発性硬化症、限局性強皮症、重症筋無力症、心筋虚血、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、脳障害に伴う神経炎症例えば、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病、前立腺炎、頭蓋放射線障害に伴う慢性炎症、骨盤炎症疾患、再灌流障害、限局性回腸炎、リウマチ熱、全身性紅斑性狼瘡、皮膚硬化症、強皮症、サルコイドーシス、脊椎関節症、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶反応、腱炎、外傷又は損傷例えば、凍傷、化学性刺激物、毒素、瘢痕化、火傷、物理的損傷、血管炎、白斑及びヴェーゲナー肉芽腫症に伴う炎症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、炎症障害は、関節炎例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、炎症性腸管症候群、喘息、乾癬、子宮内膜症、間質性膀胱炎及び前立腺炎から選択される。特定の実施態様において、炎症状態は、急性炎症状態例として、感染症に起因する炎症である。特定の実施態様において、炎症状態は、慢性炎症状態例えば、喘息、関節炎及び炎症性腸疾患に起因する状態である。これらの化合物は、外傷に伴う炎症及び非炎症性筋肉痛の治療においても有用であり得る。またこれらの化合物は、癌に伴う炎症の治療においても有用である。特定の実施態様において、FAAH媒介障害は、免疫障害である。自己免疫障害などの免疫障害としては、関節炎関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎などの変性関節疾患、全身性紅斑性狼蒼、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性自己免疫貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、急性肩痛、乾癬性及び若年性関節炎を含む、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、滑液包炎、皮膚状態例えば、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、掻痒痒み、遺尿症、好酸球性疾患、胃腸障害例えば、消化性潰瘍、限局性回腸炎、憩室炎、消化管出血、好酸球性胃腸障害例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎、胃炎、下痢、胃食道逆流疾患GORD又はその異名のGERDから選択される、炎症性腸疾患IBD例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、不確定大腸炎及び炎症性腸管症候群IBSから選択される、並びに胃運動促進薬によって改善される障害例えば、イレウス、手術後イレウス及び敗血症時のイレウス;胃食道逆流疾患GORD又はその異名のGERD;好酸性球性食道炎;糖尿病性胃不全麻痺などの胃不全麻痺;食物不耐性及び食物アレルギー、並びに非潰瘍性消化不良NUDなどの他の機能的腸障害、並びに非心臓性胸痛肋軟骨炎を含むNCCPが挙げられるが、それらに限定されない。特定の実施態様において、炎症障害及び又は免疫障害は、胃腸障害である。幾つかの実施態様において、胃腸障害は、胃腸障害例えば、消化性潰瘍、限局性回腸炎、憩室炎、消化管出血、好酸球性胃腸障害例えば好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎、胃炎、下痢、胃食道逆流疾患GORD又はその異名のGERDから選択される、炎症性腸疾患IBD例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、不確定大腸炎及び炎症性腸管症候群IBSから選択される。特定の実施態様において、胃腸障害は、炎症性腸疾患IBDである。特定の実施態様において、炎症病態及び又は免疫障害は、皮膚状態である。幾つかの実施態様において、皮膚状態は、掻痒痒み、乾癬、湿疹、火傷又は皮膚炎である。特定の実施態様において、皮膚状態は乾癬である。特定の実施態様において、皮膚状態は掻痒である。特定の実施態様において、FAAH媒介障害は、中枢神経系CNSの障害CNS障害である。CNS障害の例としては、神経毒性及び又は神経外傷、卒中、多発性硬化症、脊髄損傷、癲癇、精神障害、睡眠障害、運動障害、悪心及び又は嘔吐、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及び薬物嗜癖が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、CNS障害は、例として、急性神経損傷例えば、外傷性脳損傷TBI、卒中、癲癇又は慢性神経変性障害例えば、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病の結果としての、神経毒性及び又は神経外傷である。特定の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、急性神経損傷又は慢性神経変性障害に対する神経保護作用を提供する。特定の実施態様において、CNS障害は、卒中例えば、虚血性卒中である。特定の実施態様において、CNS障害は、多発性硬化症である。特定の実施態様において、CNS障害は、脊髄損傷である。特定の実施態様において、CNS障害は、癲癇である。特定の実施態様において、CNS障害は、精神障害、例として、鬱病、不安症又は不安症関連病態、学習障害又は統合失調症である。特定の実施態様において、CNS障害は、鬱病である。本明細書に使用されている鬱病は、例えば、大鬱病性障害例えば、単極性鬱病、気分変調性障害例えば、慢性の軽度鬱病、双極性障害例えば、躁鬱病、季節性情動障害、及び又は薬物嗜癖例えば、離脱に伴う鬱病などの、抑鬱障害又は状態を含むが、これらに限定されるものではない。鬱病は、臨床鬱病又は亜臨床鬱病であることができる。鬱病は、月経前期症候群及び又は月経前不快気分障害に伴うことができる。特定の実施態様において、CNS障害は、不安症である。本明細書に使用されている不安症は、例えば、臨床不安症、パニック障害、広場恐怖症、全身性不安障害、単一恐怖、社会恐怖、強迫性障害、急性ストレス障害及び外傷後ストレス障害、不安の特徴を伴う適応障害、鬱病に伴う不安障害、全般の医学的状態による不安障害、及び物質誘発性不安障害、薬物嗜癖に関連した不安症例えば、離脱、依存、再開並びに悪心及び又は嘔吐に伴う不安症などの不安症関連病態が挙げられるが、それらに限定されない。またこの治療は、対象例として、不安症の対象において睡眠を誘発又は促進することができる。特定の実施態様において、CNS障害は、学習障害例えば注意力欠如障害ADDである。特定の実施態様において、CNS障害は、統合失調症である。特定の実施態様において、CNS障害は、睡眠障害である。睡眠障害としては、不眠症、発作性睡眠、睡眠時無呼吸、非安静脚症候群RLS、遅延睡眠相症候群DSPS、周期性四肢運動障害PLMD、減呼吸症候群、急速眼球運動挙動症候群RBD、交替勤務睡眠障害SWSD、並びに悪夢、夜驚、寝言、頭部強打、いびき、かみしめ及び又は歯のすり合わせ歯ぎしりなどの睡眠問題例えば、睡眠時異常行動が挙げられるが、それらに限定されない。特定の実施態様において、CNS障害は、運動障害、例えば基底核障害、例えばパーキンソン病、レボドパ誘発性異常運動症、ハンチントン舞踏病、ジルドラトゥレット症候群、遅発性異常運動症及び失調症などである。特定の実施態様において、CNS障害は、アルツハイマー病である。特定の実施態様において、CNS障害は、筋萎縮性側索硬化症ALSである。特定の実施態様において、CNS障害は、悪心及び又は嘔吐である。特定の実施態様において、CNS障害は、薬物嗜癖例として、アヘン剤、ニコチン、コカイン、精神刺激薬又はアルコールへの依存である。更に別の実施態様において、FAAH媒介障害は、例として、高血圧、循環性ショック、心筋再潅流傷害及びアテローム性動脈硬化症から選択される心疾患である。特定の実施態様において、FAAH媒介障害は、代謝障害例えば、消耗性状態、肥満関連病態又はそれらの合併症である。特定の実施態様において、代謝障害は、消耗性状態である。本明細書において使用される消耗性状態とは、拒食症及び様々な性質の悪液質例えば、癌に伴う体重減少、他の全身の医学的状態に伴う体重減少、発育障害に伴う体重減少などを含むが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、代謝障害は、肥満関連病態又はそれらの合併症である。本明細書において使用される肥満関連病態とは、肥満症、望ましくない体重増加例えば、医療が誘導した体重増加、禁煙によるもの及び過剰な摂食障害例えば、過食症、多食症、病的摂食、又は任意に望ましくない体重増加又は肥満症につながり得る食欲制御の欠如を含むが、これらに限定されるものではない。本明細書において使用される肥満症及び肥満は、世界保健機関WHOにより定義される、肥満クラスI、肥満クラスII、肥満クラスIII及び前肥満症例えば、過体重をいう。蓄積脂肪の減少は、対象例えば、肥満症に伴う合併症と診断された対象において様々な一次及び又は二次の便益を提供すると期待され、例えば、増加したインスリン反応例えば、II型糖尿病と診断された対象において;上昇した血圧の低下;増加したコレステロールレベルの低下;並びに又は、虚血性心疾患、動脈血管疾患、狭心症、心筋梗塞、卒中、片頭痛、うっ血性心不全、深部静脈血栓症、肺塞栓症、胆石、胃食道逆流疾患、閉塞性睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、喘息、痛風、運動性低下、背部痛、勃起不全、尿失禁、肝臓障害例えば、脂肪肝疾患、肝硬変、アルコール性肝硬変、エンドトキシン媒介性肝臓障害又は慢性腎不全の低下及び若しくは減少又は、リスク若しくは進行の低下などである。従って本発明の方法は、肥満対象、糖尿病性対象、及びアルコール依存症対象に適用可能である。幾つかの実施態様において、肥満関連病態又はそれらの合併症の治療は、対象の体重減少に関与している。幾つかの実施態様において、肥満関連病態又はそれらの合併症の治療は、対象の食欲の管理に関与している。別の実施態様において、FAAH媒介障害は、緑内障である。治療有効量を達成するのに必要とされる化合物1及び又は化合物1を含む組成物の正確な量は、例えば、対象の種類、年齢及び全般的な状態、副作用又は障害の重症度、投与方法などに応じて対象ごとに異なることになる。所望の用量を1日3回、1日2回、1日1回、1日おき、3日毎、毎週、週2回、2週間毎、3週間毎又は4週間毎に送達することができる。特定の実施態様において、所望の用量を、複数回の投与例えば、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回又は15回以上の投与を用いて送達することができる。本発明の特定の実施態様において、70kgのヒト成人に対して、1日に1回以上投与するための化合物1及び又は化合物1を含む組成物の治療有効量は、約1mg、約5mg、約10mg、約25mg、約50mg、約100mg、約250mg、約500mg、約750mg、約1000mg、約2000mg、約2200mg、約2400mg、約2500mg、約2600mg、約2700mg、約2800mg、約2900mg、又は約3000mgの化合物1用量を含む。本発明の特定の実施態様において、70kgのヒト成人に対して、1日に1回以上投与するための化合物1及び又は化合物1を含む組成物の治療有効量は、約1mg~約3000mg、約1mg~約2900mg、約1mg~約2800mg、約1mg~約2700mg、約1mg~約2600mg、約1mg~約2500mg、約1mg~約2400mg、約1mg~約2300mg、約1mg~約2200mg、約1mg~約2100mg、約1mg~約2000mg、約1mg~約1000mg、約1mg~約900mg、約1mg~約800mg、約1mg~約700mg、約1mg~約600mg、約1mg~約500mg、約1mg~約400mg、約1mg~約300mg、約1mg~約200mg、約1mg~約100mg、約1mg~約75mg、約1mg~約50mg、約1mg~約25mg、約1mg~約10mg、及び約10mg~約800mgの化合物1用量を含む。本明細書に記載されている投与量範囲は、提供される医薬組成物を成人に投与するための指針を提供することが理解されるであろう。例えば、児童又は青年に投与される量は、医療実務者又は当業者によって決定され、成人に投与される量より少ないか、又はそれと同じであり得る。本発明は、特定用量の化合物1を投与することを含む、FAAH媒介疾患を治療する方法にも関する。そのような用量を、1回又は2回以上、投与することができる。ある実施態様において、そのような単一の用量又は複数の用量は本明細書に記載した計画にしたがって投与される。所定用量の投与を容易にするために、適量の化合物1を含むように製剤された化合物1の組成物も、意図している。別の態様において、本発明は、FAAH媒介疾患を有する患者に、有効量の化合物1を投与することを含む、患者におけるFAAH媒介疾患を治療する方法に関する。別の態様において、本発明は、FAAH媒介疾患を有する患者に、1週間に1回、約10mgm2~約3000mgm2の量の化合物1を投与することを含む、患者におけるFAAH媒介疾患を治療する方法に関する。幾つかの実施態様において、該方法は、該患者に、1週間に1回、約50mgm2~約2000mgm2の量の化合物1を投与することを含む。幾つかの実施態様において、該方法は、該患者に、1週間に1回、約100mgm2~約1500mgm2の量の化合物1を投与することを含む。幾つかの実施態様において、該方法は、該患者に、1週間に1回、約200mgm2~約1000mgm2の量の化合物1を投与することを含む。幾つかの実施態様において、該方法は、該患者に、1週間に1回、約400mgm2~約800mgm2の量の化合物1を投与することを含む。幾つかの実施態様において、該方法は、該患者に、1週間に1回、約600mgm2の量の化合物1を投与することを含む。該量を、化合物1、及び1種以上の医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含む組成物として投与することができる。投薬の頻度及び期間は、医療実務者又は当業者によって決定することができる。本発明にしたがって利用された化合物1の用量は、投与の形態、及び又は、治療を施される特定の対象によって変化させることができる。一般的に、化合物1は、最も望ましくは、有毒又は有害な副作用を招かずに、効果的な結果をもたらす濃度レベルで投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約001~約100mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約005~約100mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約01~約100mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約1~約100mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約5~約100mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約10~約100mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約10~約90mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約10~約80mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約10~約70mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約10~約60mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約10~約50mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約10~約40mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約10~約30mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約10~約20mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約1~約20mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約1~約10mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約10mgkg日未満の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約5mgkg日未満の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約2mgkg日未満の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約1mgkg日未満の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約01mgkg日未満の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約001mgkg日未満の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約0001mgkg日未満の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約01、02、03、04、05、06、07、08、09、又は10mgkg日の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約001、002、003、004、005、006、007、008、又は009mgkg日の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約01mgkg日~約1mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約001mgkg日~約01mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、化合物1は、約0001mgkg日~約001mgkg日の範囲の用量で投与される。幾つかの実施態様において、該用量は、上記した通りであり、及び、1日に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10回投与される。幾つかの実施態様において、該用量は、上記した通りであり、及び、1日に、1、2、3、又は4回投与される。幾つかの実施態様において、該用量は、上記した通りであり、及び、1日おきに投与される。幾つかの実施態様において、該用量は、上記した通りであり、及び、2日おきに投与される。幾つかの実施態様において、該用量は、上記した通りであり、及び、3日おきに投与される。幾つかの実施態様において、該用量は、上記した通りであり、及び、4日おきに投与される。幾つかの実施態様において、該用量は、上記した通りであり、及び、5日おきに投与される。幾つかの実施態様において、該用量は、上記した通りであり、及び、6日おきに投与される。幾つかの実施態様において、該用量は、上記した通りであり、及び、1週間に1回投与される。幾つかの実施態様において、該用量は、上記した通りであり、及び、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10週間おきに1回投与される。幾つかの実施態様において、化合物1及び又は化合物1を含む組成物は、食品と共に投与することができる。一般的に、食品とは、胃の内部で迅速に溶解及び吸収されない十分な嵩と脂肪含量を有する固形食物、又は、混合固形液体食物を指す。ある実施態様において、食品とは、朝食、昼食、又は夕食などの食事を意味する。用語食品と共に摂取、供餌した、及び絶食しなかったは、同義であり、及び、FDA指針及び基準によって示されている。ある実施態様において、食中とは、食事の約30分前~約2時間後の間に投与することを意味する。別の実施態様において、食中とは、食事と実質的に同じ時間に投与することを意味する。幾つかの実施態様において、化合物1は、絶食条件下で投与することができる。用語食事抜き、絶食、及び空腹は、同義であり、及び、FDA指針及び基準によって示されている。ある実施態様において、絶食条件とは、投与の1時間以前、又は投与の2時間以後に食物をとらない条件を意味する。別の実施態様において、絶食条件とは、投与の1時間以前、又は投与の2時間以後に食物をとらない条件を意味する。本発明にしたがったFAAH媒介疾患、障害、又は、病態の治療における化合物1の効果を評価することができ、および、それに続いて、医学分野で周知の方法を用いることもできる。そのような方法の例として、健康診断、臨床試験、画像検査などがある。幾つかの実施態様において、FAAH媒介疾患、障害、又は、病態の治療は、治療を受ける対象をモニタリングして評価することができる。幾つかの実施態様において、該対象は、1日に、1、2、3、4、又は5回のモニタリングを受ける。幾つかの実施態様において、該対象は、1週間に、1、2、3、4、又は5回のモニタリングを受ける。幾つかの実施態様において、該対象は、1週間に、2回のモニタリングを受ける。幾つかの実施態様において、該対象は、継続的にモニタリングを受ける。幾つかの実施態様において、該対象が、FAAH媒介疾患、障害、又は、病態の治療を受けている期間にモニタリングを行う。幾つかの実施態様において、該対象の生涯にわたってモニタリングを行う。幾つかの実施態様において、該対象は、ヒトであり、及び、FAAH媒介疾患、障害、又は、病態の治療を受けているヒトのモニタリングに適した医学分野で周知の方法を用いてモニタリングが行われる。併用療法本明細書に記載されている化合物1又はその組成物を、1種以上の追加の治療活性薬と組み合わせて投与することができることも理解されるであろう。と組み合わせてとは、薬剤を同時に投与しなければならないこと、及び又は、送達のために一緒に製剤しなくてはならないことを意味するものではなく、また、送達のためのこれらの方法は、必然的に本発明の範囲内の事項である。該組成物を1種以上の追加の治療活性薬と同時に、又はその前に、又はその後に投与することができる。概して、各薬剤は、その薬剤に対して決定された投与量及び又は時間スケジュールで投与されることになる。この組合せに利用される追加の治療活性薬を単一組成物にて一緒に投与するか、又は異なる組成物にて個別に投与することができることが更に理解されるであろう。投薬に採用する特定の組合せには、本発明の化合物と追加の治療活性薬との相溶性、及び又は達成すべき所望の治療効果が考慮される。概して、組み合わせて利用される追加の治療活性薬は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが想定される。一部の実施態様において、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるレベルより小さくなる。治療的活性薬又は活性薬とは、予防的及び治療的処置を含む治療において有用な物質を指す。本発明は、化合物1及び又は化合物1を含む組成物を、体内での化合物1の生物学的利用能を向上させ、それらの代謝を低減及び又は改変し、それらの排泄を抑制し、かつ又は体内におけるそれらの分布を改変する薬剤と組み合わせて送達することも含む。採用される治療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成することができ例えば、化合物1を抗炎症薬、抗不安薬及び又は抗鬱薬などと組み合わせて投与することができる、かつ又は異なる効果例えば、有害な副作用の制御を達成できることも理解されるであろう。例示的な活性薬としては、抗癌薬、抗生物質、抗ウイルス薬、麻酔薬、抗凝血薬、酵素の阻害薬、ステロイド薬、ステロイド性若しくは非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン、免疫抑制薬、抗新生物薬、抗原、ワクチン、抗体、鬱血除去薬、鎮静薬、オピオイド、疼痛緩和薬、鎮痛薬、解熱薬、ホルモン、プロスタグランジン、黄体ホルモン薬、抗緑内障薬、眼薬、抗コリン作用薬、抗鬱薬、抗精神病薬、催眠薬、精神安定薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、鎮痙薬、筋収縮薬、チャネル遮断薬、縮瞳薬、抗分泌薬、抗血栓薬、抗凝血薬、抗コリン作用薬、βアドレナリン作用遮断薬、利尿薬、心臓血管活性薬、血管作用薬、血管拡張薬、抗高血圧薬、血管形成薬、細胞細胞外マトリックス相互作用のモジュレータ例えば、細胞成長阻害薬及び抗接着分子、又はDNA、RNA、タンパク質タンパク質相互作用、タンパク質受容体相互作用などの阻害薬インターカレート剤が挙げられるが、それらに限定されない。活性薬としては、薬物化合物例えば、連邦規則コードCFRに提示されている、食品医薬品局FDAによって承認された化合物などの小有機分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド若しくはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン及び細胞が挙げられる。特定の実施態様において、追加の治療活性薬は、疼痛緩和薬である。例示的疼痛緩和薬は、非麻薬性鎮痛薬例えば、アスピリン、イブプロフェンMOTRIN登録商標、ADVIL登録商標、ケトプロフェンORUDIS登録商標、ナプロキセンNAPROSYN登録商標、アセトアミノフェン、インドメタシンなどのサリチル酸塩又は麻薬性鎮痛薬例えば、トラマドール、フェンタニル、スフェンタニル、モルヒネ、ヒドロモルフォン、コデイン、オキシコドン、及びブプレノルフィンなどの、オピオイド鎮痛薬などの鎮痛薬;非ステロイド系抗炎症薬NSAID例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、COX2阻害薬;ステロイド薬又は抗リウマチ薬;βアドレナリン作動性効果遮断薬、麦角誘導体などの、片頭痛用調剤品;三環系抗うつ薬例えばアミトリプチリン、デシプラミン、イミプラミン;抗癲癇薬例えば、クロナゼパムclonaxepam、バルプロ酸、フェノバルビタール、フェニトイン、チアガビンtiagaine、ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラマート、バロプロ酸ナトリウム;α2アゴニスト;選択的セロトニン再取込み阻害剤SSRI、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬;ベンゾジアゼピン;メキシレチンMEXITIL;フレカイニドTAMBOCOR;NMDA受容体アンタゴニスト例えば、ケタミン、デトロメトルファン、メサドン;及び、局所薬例えば、カプサイシンZostrix、EMLAクリーム、リドカイン、プリロカインを含むが、これらに限定されるものではない。別の実施態様において、追加の治療活性薬は、抗炎症薬である。例示的抗炎症薬としては、アスピリン;イブプロフェン;ケトプロフェン;ナプロキセン;エトドラクLODINE登録商標;セレコキシブCELEBREX登録商標、ロフェコキシブVIOXX登録商標、バルデコキシブBEXTRA登録商標、パレコキシブ、エトリコキシブMK663、デラコキシブ、24エトキシフェニル34メタンスルホニルフェニルピラゾロ15bピリダジン、42オキソ3フェニル23ジヒドロオキサゾール4イルベンゼンスルホンアミド、ダルブフェロン、フロスリド、44シクロヘキシル2メチル5オキサゾリル2フルオロベンゼンスルホンアミド、メロキシカム、ニメスリド、1メチルスルホニル411ジメチル44フルオロフェニルシクロペンタ24ジエン3イルベンゼン、415ジヒドロ6フルオロ7メトキシ3トリフルオロメチル2ベンゾチオピラノ43cピラゾール1イルベンゼンスルホンアミド、44ジメチル2フェニル34メチルスルホニルフェニルシクロブテノン、4アミノN42フルオロ5トリフルオロメチルチアゾール2イルベンゼンスルホンアミド、17tertブチル23ジヒドロ33ジメチル5ベンゾフラニル4シクロプロピルブタン1オン又はそれらの生理的に許容し得る塩、エステル又は溶媒和物などの、COX2阻害薬;スリンダクCLINORIL登録商標;ジクロフェナクVOLTAREN登録商標;ピロキシカムFELDENE登録商標;ジフルニサルDOLOBID登録商標、ナブメトンRELAFEN登録商標、オキサプロジンDAYPRO登録商標、インドメタシンINDOCIN登録商標;又は、PEDIAPED登録商標プレドニソロンリン酸ナトリウム経口溶液、SOLUMEDROL登録商標注射用メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、PRELONE登録商標銘柄のプレドニソロンシロップ剤などのステロイドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。抗炎症薬の更なる例としては、Roche社からのECNAPROSYN登録商標遅延放出錠、NAPROSYN登録商標、ANAPROX登録商標及びANAPROX登録商標DS錠及びNAPROSYN登録商標懸濁液の形で市販されているナプロキセン、市販名CELEBREX登録商標のセレコキシブ錠、市販名VIOXX登録商標のロフェコキシブ、市販名CELESTONE登録商標のベタメタゾン、市販名CUPRAMINE登録商標のペニシラミンカプセル、市販名DEPEN登録商標の滴定可能ペニシラミン錠、市販名DEPOMEDROLの酢酸メチルプレドニゾロン注射可能懸濁液、ARAVA商標レフルノミド錠、AZULFIDIINEENtabs登録商標銘柄のスルファサラジン遅延放出錠、FELDENE登録商標銘柄のピロキシカムカプセル、CATAFLAM登録商標ジクロフェナクカリウム錠、VOLTAREN登録商標ジクロフェナクナトリウム遅延放出錠、VOLTAREN登録商標XRジクロフェナクナトリウム徐放錠、又はENBREL登録商標エタネルセプト製品が挙げられる。FAAH阻害剤としてのIMP4IMP4が、FAAHの阻害剤であることも発見された。したがって、幾つかの実施態様において、本発明は、IMP4、及び医薬として許容し得る担体、補助剤、又は媒体を含む組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、患者におけるFAAHを阻害するための方法であって、該患者に、IMP4、又は医薬として許容し得るその組成物を投与することを含む該方法を提供する。幾つかの実施態様において、本発明は、患者におけるFAAH媒介障害を治療するための方法であって、該患者に、IMP4、又は医薬として許容し得るその組成物を投与することを含む該方法を提供する。そのような障害として、疼痛、及び、以下に詳述したようなものがある。本明細書での開示は、全般的な説明であって、以下の実施例を参照することによって、本発明が、単に本発明の特定の態様及び実施態様を例示する目的で含められており、本明細書での開示に限定されることを意図しているものではないことは、より容易に理解されるであろう。例証引用により本明細書中に組み込まれているPCT公報第WO200863300号に開示された化合物1の合成のための原型の手順が、スキーム4に記載されている。公開された合成の第一工程は、14ジブロモ2フルオロベンゼンE1aと3フルオロフェニルボロン酸E2aとのスズキクロスカップリングが関係しており、次いで、E3aを提供するための濃縮とクロマトグラフィー精製が続く。E3aとビスピナコラトジボロンとのスズキクロスカップリングに続いて、詳細検査と、クロマトグラフィー精製が行われて、ボロン酸エステルE4aが提供された。酸化条件下でのエステルE4aの加水分解に続いて、詳細検査と、ヘキサンを用いた粉砕が行われて、化合物1であるボロン酸が、白色固体として提供された。実施例1化合物1の合成の最適化工程1スズキカップリングスズキカップリングの出発物質ハロゲン化アリールの反応性は、Cl<Br<IPdと反応するヨウ化アリールが、最も効率的であるの順序で改善されるので、E3aを生成するスズキカップリングでは、代わりに出発物質E1bXIを用いることで改善がされた。このことは、該反応において顕著に改善された収率をもたらした。不純物の生成スズキカップリングについての最も一般的な2つの不純物は、該出発物質におけるヨウ素と臭素に関するスズキカップリングに起因する33ジフルオロビフェニルIMP1とトリフェニルIMP2であった図7。興味深いことに、33ジフルオロビフェニルIMP1は、E2aのホモカップリング、又はE3aのプロトデブロミネーションprotodebrominationから生成することができた。その一方で、幾つかの文献は、溶解酸素によるPd0からPdIIへの酸化は、ホモカップリングが関係していることを示唆しており、該反応を、脱気し、不活性雰囲気下に置いた場合と、周囲条件下で該反応を実施した場合の比較でも、反応特性の変化は認められなかった。過剰の触媒が存在し、ハロゲン化物のカップリングパートナーが存在しない条件下で、E2aが、少量のIMP1を生成するであろうことが実証された。しかしながら、高温下で、かつ長い反応時間では、E3aも、独立して、IMP1を変換するであろうことも認められた。いかなる理論によっても制限されないが、その理由は、IMP1の形成が、一方又は他方のメカニズムに起因するものではないことを支持しており、及び、その双方が、この工程不純物への寄与因子であると考えられている。該スズキカップリングにおいて、二臭化IMP3も形成された図7。4ブロモ3フルオロベンゼンボロン酸による3フルオロフェニルボロン酸E2aの汚染の可能性を調べてみたが、試験を行ったロットにおいて、臭化物は何も検出されなかった。むしろ、いかなる理論によっても制限されないが、IMP3は、銅不在下でのウルマン反応におけるE1aのホモカップリングを経て形成されたものと結論づけた。いかなる理論によっても制限されないが、IMP4の存在は、一部ではあるが、メタル化ホウ素化工程において反応するIMP3に起因していると考えられる図7。IMP4の更なる説明は、実施例3に示されてある。スズキカップリングの溶媒の選抜ビフェニルE3aを調製するためのスズキカップリングを、段階的に最適化した。まず、触媒として、PdCl2PPh32を使用し、及び、塩基として、NaHCO3を使用する反応に供するべく、限られた数のプロセスで扱いやすい溶媒から溶媒のスクリーニングを行った。8つの溶媒混合物の試料オーバーレイクロマトグラムが、図3に示されている。この試料オーバーレイから、1PrOHが、他の溶媒例えば、約83の比率の1PrOH水と比較して、不純物をほとんど生成しないという驚くべきことが明らかとなった。スズキカップリングの塩基の選抜次に、溶媒として、1PrOH又は1PrOHと水との混合物を使用し、及び、触媒として、PdCl2PPh32を使用して、有機塩基及び無機塩基図4及び5をスクリーニングした。この塩基のスクリーニングから、その優れた変換性に基づいて更なる開発をすすめるべく、NaHCO3が選ばれた。スズキカップリングの触媒の選抜基質に対して3モルの充填量で、多数のパラジウム触媒のスクリーニングが行われた。図6は、スズキクロスカップリングのための例示触媒のスクリーニングの多重クロマトグラムオーバーレイを示しているaPdPPh34K2CO3bPdOAc2PPh3cPdOAc2dPd2dba3PPh3ePd2dba3fPddppf2Cl2gPdPPh34。dbaジベンジリデンアセトンdppfジフェニルフォスフォリルフェロセン。a以下のすべての反応で、塩基として、NaHCO3を使用した。すべての反応での溶媒は、1PrOH水であった。3モルのPdを、b及びd以外のすべての反応で使用した。スズキカップリングの温度の選定温度及びPdCl2PPh32触媒充填量の効果を、反応温度及びPdCl2PPh32触媒充填量の双方を例えば、それぞれ、約50~約85°C、及び約05~約50モルへと変化させ、及び、14時間後の変換、HPLCによって決定された反応純度、例えば、重量重量アッセイを用いてEa3の収率、及び、副産物の形成例えば、IMP1の形成をモニタリングして研究をした。これらの実験から、充填量として、約03~約05モルのPdCl2PPh32、及び約83±5°Cの還流温度が用いられることとなり、及び、100g~2kg規模反応での稼動が実証された。スズキカップリング反応の検査詳細検査手順は、反応混合物から1PrOH及び微量のパラジウムを除去するために最適化された。nヘプタンが、この反応についての抽出溶媒として好適であることが判明した。詳細検査では、まず、1MNaOH水溶液でクエンチし、次いで、産物E3aの有機nヘプタン相への抽出が続いた。この水溶液クエンチは、無機性固形物の溶解を助け、及び相間での僅かな混濁層状エマルジョンで明確に相分離した。最初に現れた水相とその混濁層状エマルジョンを解消した後に、有機相を、1MNaOH水溶液で、改めて洗浄した。最初の規模拡大での最後の水洗浄の間に認められたエマルジョンを軽減するために、2wwNaCl水溶液を用いて、最後の3回目の洗浄を行った。有機相の体積が減少したことは、一連の洗浄が、GCで決定されたように、有機相からの1PrOHの除去が非常に効果的に行われたことを示すものであった。次いで、nヘプタン層を濃縮することで、1PrOHのほぼ完全な除去に至った一般的に、蒸留後には、<200ppmの1PrOHが残留する。濃縮したnヘプタン層のPdレベルは、>2000ppmであった。nヘプタンにおけるシリカゲルスラリーの濾過によって、Pdレベルが16ppm未満の産物E3aが生成された。中間体E3aの製造を促し、及び化合物1の合成を、全体的に、さらに継ぎ目なく一体化するために、該合成において、以下の2つの改善を施した1微量のPdを除去するためのシリカゲル処理を、インライン濾過操作として実施できるように最適化したかつては、この作業は、流加回分操作として行われていた及び、2後続の工程での試薬の使用量を適切に見積もるために、E3aの収率を、重量重量アッセイを用いて決定した。出発物質、プロドラッグ、及びパラジウム不純物の反応器を清浄するために、洗浄剤を組み合わせて使用した。該反応器は、ジクロロメタン、アセトン水で連続的に洗浄をし、及び、硝酸塩酸溶液で希釈をした。後者を行うことで、反応器の器壁に付着したパラジウムの完全な除去を可能とし、及び、システムの手作業での洗浄を不要にした。そして、該反応器から微量の酸と水を除去するために、最後の研磨洗浄並びに通常実施されている試運転が行われた。工程2メタル化ホウ素化新規のメタル化ホウ素化工程化合物1の合成規模の拡大において、ボロン酸ピナコール中間体E4aの二段階パラジウム媒介形成、それに続く、スキーム3に示したような酸化的加水分解は、小規模合成で認められたほどの効果は認められなかった。同様に、該合成の最終工程での第二のPd媒介合成は、製剤からPdを除去するための更なる工程と関係している。ワンポットリチウムハロゲン交換、それに続く、及びE3からのホウ素化と加水分解が考慮された例えば、WLiらの文献、JOrgChem20026753945397を参照されたい。追加の研究は、該反応での試薬、反応溶媒、反応温度、及び後述する手順に対する検査条件の化学量論をさらに改善した。メタル化ホウ素化溶媒条件最初の条件は、反応溶媒としてトルエン及びTHFの使用を必要とし、次いで、MTBEを検査用溶媒とした。この溶媒の組み合わせは、溶媒交換に加えて、大規模な濃縮を必要とし、それ故に、ある工程から化合物1の単離に至るまでを円滑に進めるプロセスを合理化するために、代替溶媒系が考慮された。臭化物E3aは、nヘプタンの溶液として第一工程から理想的に利用できるので、そのものが、詳細検査用及び反応用共溶媒として、MTBE及びTHFの各々が適切な溶媒として使用できるかどうかを実証するための実験が行われた。反応の検査過程をさらに簡略化するために、水混和性THFを、nヘプタンを用いた反応共溶媒として、水非混和性2MeTHFと交換し、それにより、検査においてMTBEが不要となった。溶解性プロットは、化合物1の>100mgmlという溶解性で、少なくとも21の比率で、2MeTHFnヘプタンの混合物を取得できていたことを示した。このことは、対象となる工程について理想的なレベルで溶媒体積を引き続き維持しつつ、反応及び詳細検査の双方について比較的に広範な溶解性を提供した。リチウム化剤及びボロン化剤BOiPr3の化学量論アルキルリチウムの局所過剰が、この反応において重要な役割を果たすかどうかを試験するために、幾つかの実験をデザインした。勿論、少量必要量に満たない量のホウ酸トリイソプロピルBOiPr3及びnブチルリチウムでは、不完全な変換しか認められなかった。出発物質とホウ酸塩を、45°Cで、nブチルリチウム溶液に加える逆添加法も使用した。コントロールの反応緩慢なnブチルリチウムの添加と比較すると、逆添加法は、過剰の未反応の出発物質を残したそれぞれ、7aaのE3aコントロールと45aaのE3aであった。nブチルリチウムをさらに加えることで、IMP1の形成が増大し、及び全体的に収率は小さくなった。実験のデザインDoE法モデルは、約10当量以下のアルキルリチウムが、この反応にあっては至適である、ことを示唆していた。過剰のホウ酸塩をこの反応に加えると、アルキルリチウムとの直接の有害反応から、形成した産物化合物1を効果的に保護するとの理由付けもされた。溶液の滴定と出発物質のアッセイに基づいた適正量のアルキルリチウムを注意深く添加することで、さらに制御がされた試薬の使用が可能となることが明らかになった。アルキルリチウムの最初の不十分量の添加、それに続く、HPLC1MHClを用いる微小検査によるインプロセスコントロールIPCは、産物に対して残存している出発物質の量の推定、並びに有害反応を招かずに、完全な変換をするために必要とされた必須のnブチルリチウムの算出を許容した。メタル化ホウ素化の温度の選定規模拡大を促すために、リチウム化ホウ素化反応を、当初は、78°Cで実施し、該温度は、40°Cにまで高めた。これらの2つの温度で反応を実施したが、両者に差異は認められなかった。さらに高温例えば、20°C、10°C、及び0°Cで実験を行ったところ、HPLCによって、さらに緩慢な不純物の溶出が認められた。アルキルリチウム試薬の選定当初の作業では、この反応のための試薬として、nブチルリチウムを用いた。nブチルリチウムの自然発火性は、2kg超をメドにした規模拡大固定設備を必要とする規模拡大のための所望の試薬には相応しくないと考えられた。それに代わって、ヘキシルリチウムは、安全性の理由1濃度を85に至るまで高めても、ヘキサンにおいて製剤すると、自然発火性を有さず、及び2この反応での副産物この場合、1ブロモヘキサンが、対応するブチル化合物よりも顕著に高い沸点を有する、ことから、より適切な試薬であると示唆された。実験室規模の実験、及びキログラム規模の実験の双方で、ヘキシルリチウムが、この反応に相応しい物質であり、及び取り扱いの容易さについて、多くの点でnブチルリチウムに勝ることが確認された。リチウム化の水許容性アルキルリチウム試薬の添加前の反応混合物での水分量は、確実に低くなっている<500ppmヘキシルリチウムnブチルリチウム以外のすべての試薬が、この反応の限界点及び反応混合物での過剰水分量の重要性を決定することに関心が寄せられていた。1当量未満の水で該反応混合物を人為的に汚染し、水分量ppmをモニタリングし、及び塩基としてヘキシルリチウムを使用して反応の進行に関する効果をモニタリングする実験が立案された。1000ppmおおよそ015当量を超える水が、反応の純度を損ねていることが明らかとなった。この反応から明らかになった最も重大な不純物は、中間体E3aのリチウム化とプロトン付加から形成されたIMP1であった。アルキルリチウムの付加速度該反応混合物でのアルキルリチウム量と水分量に加えて、緩慢な付加速度が、アルキルリチウムの減量を可能にすることも明らかとなった。規模に関係なく、典型的な付加時間は、重要なパラメーターである適切な混合と熱交換を行った場合で、少なくとも1時間に設定された。化合物1の単離及び精製スキーム3に示したように、初めて発見された事項は、化合物1を含む反応混合物を提供し、化合物1は、検査後に、ヘキサンを用いて粉砕することで、白色固体を提供した。クロマトグラフィー精製を試みたが、おそらくは、溶出液での溶解性に乏しく、また、シリカゲルに対する強い親和性が故に、化合物1がカラムに沈着してしまい、精製は失敗に終わった。化合物1を晶出するために、幾つかの溶媒の組み合わせ2プロパノール水、アセトニトリル水、エタノール水、アセトン水、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、酢酸エチルヘキサンなどを試してみた。すべてのアルコール系溶媒が、様々な量の対応するボロン酸エステルを形成したことが明らかとなった。後者の試みにおいて、化合物1は、アセトン水から再晶出し、次いで、nヘプタンで洗浄して、非極性不純物例えば、IMP1、IMP2、及びIMP3を除去し、及び結晶化合物1を提供した。特定のロットの結晶化合物1は例えば、以下のHPLCによって決定された実施例A及び実施例BLOQ013aaLOD005aa表1と比較して、少量のIMP4を含んでいた。いかなる理論によっても制限されないが、アセトンにおけるIMP4の溶解性の低さ浄化工程で不純物を除去することとなる、及び結晶化の良好な制御は、生産ロットで認められた低レベルの不純物に関係する因子に寄与している。化合物1の溶解性の低さ、及びnヘプタンでの反応不純物の大きな溶解性を活用するために、反応溶液からの溶媒交換を介した直接単離をデザインした。例えば、リチウム化ホウ素化工程の検査の後に、有機性溶液を小容量総計25容量にまで濃縮し、及び、生成した懸濁物に対してnヘプタンを加えた。完全な溶媒交換が確認されるまですなわち、溶液での2MeTHFの量を最小にするために、蒸留を繰り返した。該物質は、最終的に、nヘプタンにおいてスラリー化され、及び濾過された。この蒸留は、rotovap20Lを用いて行われた。しかしながら、特に、固定設備での規模拡大を図るためには、さらに直接的な単離が有効であろう。rotovapを不要にし、及び、化合物1に関する理解を深めるために、常圧蒸留と溶媒交換を試みた。温度が上昇し、減圧下で有効な共沸混合物が形成され、及び定量的に化合物1を脱水して無水物例えば、化合物2と命名した構造となることが明らかとなったスキーム5。無水物の形成は、反応容器一般的には、反応器から直接に揮発性反応成分を直接的に蒸留することを可能にした。ポット温度をおよそ100°Cにまで到達させることができるこの常圧蒸留を行っている間に、化合物1又はその無水物の分解は、認められなかった。極性不純物IMP4は、HPLCによって決定されたように、この手順を用いて、化合物1から完全に除去される。例として、例えば、以下の実施例C及びDLOQ013aaLOD005aa表2を参照されたい。無水物例えば、化合物2と命名した構造を化合物1に戻す変換は、オリゴマーの加水分解を可能にする水性溶媒の添加を必要とした。アセトンと水との組み合わせが、最良の結果をもたらした。驚くべきことに、アセトン水からの晶出では、蒸発カールフィッシャー滴定法によって確認されたように、単量体形態の化合物1しか生成されなかったことが明らかとなった。注意深い水の添加、及び加熱冷却プロファイルは、高純度でほとんどの不純物は除外されていた、一定の粒径を有し、及び、最終単離のために容易に濾過できる固体を生成した。無水物の再形成を回避するために、40±5°Cに設定された真空オーブンで乾燥を行った。化合物1について用いた精製プロトコールによって、異なる粒径が認められることとなるであろう。しかしながら、手順例えば、有機又は水性結晶化に関係なく、同じ結晶形同じXRPDパターンによって証明されたフォームAが単離された。偏光顕微鏡による結晶の形状と大きさの比較が、図9に示されている。全体的に、アセトン水において成長を制御して単離した結晶は、非制御下で成長した結晶よりも遙かに大きい。化合物1の改善された加工と合成の手順をまとめた全体的なスキームを、スキーム6に示してある。実験の項使用したHPLC法カラム情報YMCPackPh50x20mm、PH12S050502WT溶媒A01vvギ酸水溶液溶媒B01vvギ酸アセトニトリル流量15ml分カラム温度50°C波長220nm勾配95Aを1分間、次いで、95~50Aを8分間超、50~20Aを1分間超、1分間の保持、及び、95Aへの復帰を05分間超。停止時間14分間。相対純度aaは、勾配溶離溶媒A01ギ酸FAのHPLC等級水、溶媒B01FAのHPLC等級アセトニトリルCANでもってして、C1846x30mm、18μmカラムを用いる紫外線検出器254nmを装備した逆相高圧液体クロマトグラフィーによって決定された。試験試料は、100デメチルスルフォキシドDMSOにて、おおよそ04mgmlの濃度にまで溶解される。この方法についての定量限界は、目下のところ、013aaである。以下の実験の詳細は、化合物1を取得するための手順を例示するものである。ここに示した規模は単に例示目的のものでしかなく、及び、これらの手順は、化合物1をキログラム単位で提供するためのキログラム規模の実施においても首尾良く適合されている。4ブロモ33ジフルオロビフェニルE3aの調製適切な大きさの反応器に、1ブロモ2フルオロ4ヨードベンゼン60055g1996mol10当量、3フルオロフェニルボロン酸28260g2020mol101当量、重炭酸ナトリウム50391g、5998mol30当量、トランスジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII41947g、598mmol、0003当量、nプロパノール48l、三ハロゲン化物の量に対する8容量、及び水三ハロゲン化物の量に対する2容量を入れた。該混合物は、均質に分散した懸濁液の生成に適した速度で攪拌された。反応溶液を除き、及び脱気し、窒素又はアルゴンを注入した。該反応混合物は、83±5°Cを目標にして加熱された。目的温度に一旦到達すれば、その温度を、14~20時間維持された。HPLC三ハロゲン化物の保持時間59分産物の保持時間76分を用いて、<1の残存出発物質を完了の目安として、反応の完了が決定された。反応が完全に完了次第に、該混合物は、25±5°Cにまで冷却された。次いで、該混合物を、1MNaOH水溶液6L、10容量でクエンチし、及び相を十分に攪拌した。nヘプタンを加え6L、10容量、及び相を十分に攪拌した。攪拌を停止し、及び相を分離させた。水相を回収し、及び廃棄した。有機相トップを、1MNaOH水溶液6L、10容量、及び2wwNaCl水溶液6L、10容量で連続して洗浄し、水相を廃棄した。減圧を用いて反応容器内で有機相をおよそ2容量にまで濃縮し該容器は、ポット温度については45°Cを超えておらず蒸留のための一般的な真空度は、70~110トルであった。nヘプタン3L、5容量を、該混合物に加え、及び25±5°Cにまで冷却するために攪拌した。該溶液は、シリカゲル72gのシリカゲルを用いて作られた高さ85cmx直径55cmのパッド装填量添加した三ハロゲン化物のkg当たり120gのシリカゲルを充填したカラムを介して濾過した。反応用フラスコを、nヘプタン06L、1容量で濯ぎ、及び該溶液は、該シリカゲルカラムに通して濾過された。濯ぎを、もう1回行った。粗製E3aを含むnヘプタンの溶液を、蒸留フラスコに移した。該溶液は、該三ハロゲン化物の量に対して合計でおおよそ2容量~12Lになるまで蒸留された。ポット温度は、45°Cを超えなかった。蒸留のための一般的な真空度は、70~110トルであった。該溶液の濃度は、重量重量アッセイを用いて決定された。参照マーカー高純度E3aの調製のために、検査と濾過を終えた粗溶液を、真空蒸留を用いて精製し、及び、産物を、おおよそ180°C、21mmHgで煮沸した。この反応は、キログラム規模で実施することができる。例えば、この反応は、およそ20kgの産物を取得するために首尾良く実施されている。特徴づけ融点DSCによる3538°C。分析。C12H7BrF2についての計算値C5356H262実測値C5362H263246トリス33ジフルオロビフェニル4イル135246トリオキサトリボリナン2の調製不活性反応器に、E3aのnヘプタン溶液15L132307kgの370重量溶液、1819mol10当量を入れた。次いで、この反応器に、ホウ酸トリイソプロピル055L、2369mol、13当量、重量重量アッセイ由来のE3aに対して及び2MeTHF3lを加えた。この混合物は、均質な溶液の生成に適した速度で攪拌された。該溶液を除き、及び脱気し、窒素又はアルゴンを注入した。該反応混合物は、約45±5°Cにまで冷却された。反応の直前に、ヘキシルリチウムの溶液33重量のヘキサン溶液を滴定し、及びaTRXN<35°C、及びb1時間を超えるが、好ましくは3時間未満の総添加時間となるような速度で反応物0820Lの244Mヘキサン溶液11当量、重量重量アッセイ由来のIPI487552に対してに加えた。添加を終えた後に、該反応物を、冷却しながら、5分間攪拌をした。変換を決定するために、該反応混合物を採取した。反応画分1~2mlを、該反応混合物から取得し、及び1MHCl水溶液2mlでクエンチした。相を混合し、次いで、静置した。トップ有機相から、10μlを、1mlMeCNで希釈をした。該試料を、HPLCで分析をした。変換を決定するために、出発物質ピークと産物ピークだけをまとめた。産物ピークに対して出発物質ピークが<1の時に、反応が完了していたものと決められた。反応が未完了のようであれば、変換を促して完了に向かわす上で必要な追加のヘキシルリチウムの量は、HPLCデータからの直接近似出発物質のaaは、該反応混合物での相対化学量論とほぼ同一であること、を利用して決定された。追加のヘキシルリチウム40mlの244Mヘキサン溶液005当量を、バルク溶液について用いた添加速度と同様の速度ml分で、反応物に対して添加をした。添加を終えた後に、反応物を5分間攪拌し、及び反応の完了を確認するための分析を行った。次いで、1MHCl水溶液3Lを加えて、該混合物をクエンチした。クエンチを行っている間、反応温度を、<0°Cに維持した。次いで、二相性の反応混合物を、25±5°Cにまで加温し、及び攪拌を止めた。相を分離させ、次いで、水相を廃棄した。該有機相を、水3Lで洗浄し、及び混合物を濃縮するために、窒素存在下大気圧での蒸留を開始するために反応器内に留めた。約3Lの蒸留水を回収した。nヘプタン3Lを加え、及び、およそ3Lの蒸留水が回収できるまで、該蒸留は続けられた。この工程をもう1回繰り返し、その後、nヘプタン3Lの最後の一部分を加え、及び、該蒸留を止めた。得られた懸濁液を、スラリーとして、室温にまで冷却し、及び、固形物を濾過し、nヘプタン3回分で15Lで洗浄し、及び、重量が一定になるまで、真空オーブンにおいて、40±5°Cで、25~30水銀柱インチで乾燥をした。得られた乾燥固体は、結晶化工程へと送られた。特徴づけ融点DSCによる238241°C。分析。C36H21B3F6O3についての計算値C6673H327実測値C6588H332慎重にデータ分析を行ったところ、化合物2は、分析NMR、元素分析の過程で部分的に加水分解を受け、線状三量体と化合物2環状三量体との混合物を提供しており、したがって、違った結果を示していることが明らかとなった。分析。C36H23B3F6O4化合物2の線状三量体についての計算値C6492H348実測値C6588H332蒸発カールフィッシャー滴定法08水いかなる理論によっても制限されないが、双方の化合物2についての元素分析の実測値は、化合物2が、線状三量体と環状三量体の11混合物、すなわち、炭素については、計算値6673648226582実測値6588、及び水素については、計算値32734823375実測値332である混合物が提供できる可能性を示唆していた。化合物2のXRPDパラメーターINELXRG3000X線管154187000Å電圧40kVアンペア数30mA収集時間300秒スピニングキャピラリー。ステップサイズ約003°2Θ本明細書においてフォームIと称している。化合物2、フォームIのXRPDパターンは、図8と図1を比較すれば化合物1のそれとは顕著に相違している。化合物2からの33ジフルオロビフェニル4イルボロン酸化合物1の調製オーバーヘッド攪拌器、熱電対、還流冷却器、及び加熱マントルを装備した適切な反応器フラスコに、化合物233373g、515mmol、1当量を入れた。次いで、アセトン234L、7容量を加え、及び、懸濁液の生成を開始した。該反応器を空にし、及び該反応器を不活性処理した。該溶液懸濁液を、脱気し、攪拌し、及び50±5°Cの目標温度まで加熱した。次いで、澄明な溶液を生成するために、水30ml、1665mol、32当量、化合物2に対してを加えた。その温度は、20~60分間維持された。次いで、該溶液は、10μmPTFEフィルターを介して結晶化反応器に移して浄化され、及び、還流まで加熱された55~60°C。一部の水3L、9容量を加え、及び、温度を維持するためすなわち、還流65~70°Cを再開するために加熱温度を上げた。次いで、アセトン033L、1容量を加え、次いで、還流65~70°Cを再開するために加熱を続け、その後、澄明な溶液を生成するために、さらに一部の水033L、1容量を加えた。還流は、15~30分間維持した後に止め、混合物を25±5°Cにまで徐々に少なくとも、8時間かけて冷却させた。62°Cで、該混合物は、核形成ヘイズ形成を始めた。結晶性固体を回収するために、該混合物は濾過され、及び、濾過ケーキは、64の水アセトン033L、1容量で、三回、洗浄をした。次いで、得られた物質は、重量が一定になるまで、窒素排出を用いて、40±5°Cで、かつ25~30水銀柱インチで平衡させた真空オーブンにおいて乾燥をした。この手順は、キログラム規模にも適合することができる。4ブロモ33ジフルオロビフェニルE3aの調製からの33ジフルオロビフェニル4イルボロン酸化合物1の調製不活性反応器に、E3a4610kgの337重量nヘプタン溶液5L577mol、10当量のnヘプタン溶液を入れた。次いで、ホウ酸トリイソプロピル1412kg、751mol、13当量、重量重量アッセイ由来のE3aに対して、及び2MeTHF53重量を、該反応器に加えた。均質な溶液の生成に適した速度で、該混合物を攪拌した。次いで、該溶液を除き、及び脱気し、窒素又はアルゴンを注入した。該反応混合物を、約45±5°Cにまで冷却した。反応の直前に、nブチルリチウムの溶液25Mのヘキサン溶液を滴定し、及びaTRXN<35°C、及びb1時間を超えるが、好ましくは3時間未満の総添加時間となるような速度で反応物1735kgの247重量のヘキサン溶液、669mol、116当量に加えた。添加を終えた後に、該反応物を、冷却しながら、5分間攪拌をした。変換を決定するために、該反応混合物を採取した。反応画分1~2mlを、該反応混合物から取得し、及び1MHCl水溶液2mlでクエンチした。相を混合し、次いで、静置した。トップ有機相から、10μlを、1mlMeCNで希釈をした。該試料を、HPLCで分析をした。変換を決定するために、出発物質ピークと産物ピークだけをまとめた。産物ピークに対して出発物質ピークが<1の時に、反応が完了していたものと決められた。次いで、1MHCl水溶液10Lを加えて、該混合物をクエンチした。クエンチを行っている間、反応温度を、<0°Cに維持した。次いで、二相性の反応混合物を、25±5°Cにまで加温し、及び攪拌を止めた。相を分離させ、次いで、水相を廃棄した。該有機相を、水63重量で洗浄し、次いで、減圧<100トルしたrotovap又は適切な反応器の真空空間で、かつ約45°C未満の温度で、総体積がおよそ5Lになるまで濃縮をした。nヘプタン10Lを加え、及び、およそ10Lの蒸留水が回収できるまで、該蒸留は続けられた。この工程をもう1回繰り返し、その後、nヘプタン10Lの最後の一部分を加え、及び、該蒸留を止めた。得られた懸濁液を、室温にまで冷却し、及び、スラリーと固形物を濾過し、nヘプタン5Lで洗浄し、及び、重量が一定になるまで、真空オーブンにおいて、40±5°Cで、25~30水銀柱インチで乾燥をした。特徴づけ分析。C12H9BF2O2についての計算値C6159H388実測値C6160H373カールフィッシャー水分蒸発カールフィッシャー788理論値77最終単離した産物の金属含量は、一般的には、<1ppmPdである。1H及び13C化学シフト及び化合物1への割り当て元素分析化合物1は、C、H、及びF含量について分析した表4。そこで認められた炭素、水素、及びフッ素のパーセントは、化合物1の推定構造すなわち、C12H9BF2O2に対応している。元素分析は、炭素と水素については標準的な燃焼分析を用いて実施された。フッ素の量は、硝酸消化と、それに続く、イオンクロマトグラフィー分析によって算出された。化合物1のXRPDパラメーターINELXRG3000X線管154187000Å電圧40kVアンペア数30mA収集時間300秒スピニングキャピラリー。ステップサイズ約003°2Θ本明細書においてフォームAと称している。化合物1、フォームAのXRPDパターンは、ヘプタン2MeTHF又はアセトン水からの単離、及び粒径に関係なく、すべての結晶ロットについて再生成されていた図1を参照されたい。実施例2化合物1の例示医薬組成物i経口懸濁液化合物1製剤は、米国薬局方III型琥珀色ガラス瓶に入った経口懸濁液用の粉体として供給される。臨床現場では、治験実施計画書に定められた分量の粉体が秤量されて適切な容器に入れられ、及び新たに調製した媒体で懸濁される。該製剤は、100005gの活性成分を含んだ使い捨てのバイアルであり、このものは、同日に複数の患者のために用いる薬剤を調製するために使用することができる。次いで、残った未使用の製薬バイアルは廃棄される。該製剤のための容器及び施栓は、テフロンでライニングされたポリプロピレン製キャップを備えた1オンスの米国薬局方III型ガラス瓶から構成されている。該製剤は、水難溶性の結晶性固体である。該製剤は、賦形剤を含んでいない。臨床現場において、治験実施計画書に定められた分量の製剤が、市販の粘性USPカルボキシメチルセルロースナトリウムCMCを含む注射用滅菌水SWFIからなる媒体で懸濁される。CMCとは、経口用医薬製剤において一般的に使われている化学的に安定な化合物であり、及び、一般に安全と認められるGRAS物質としてFDAリストにも掲載されている。最近の適合性に関わる研究では、CMCに懸濁された該製剤の安定性が、少なくとも48時間であることが示されており、これは、臨床用量期間12時間を超えている。該製剤は、一定の経口用量を割り当てるために、該粉体並びにフォームA懸濁液をCMCのSWFI溶液で湿潤する性質に基づいて選定される。該製剤の製造において、過剰生産は行わない。該製剤の製造プロセスの間に、一定の大きさの粒径を生成するための充填作業に先駆けて、該製剤は粉砕される。該製剤は、出荷試験の一部として微生物限度試験を受ける。該製剤の製造は、現行の製造管理および品質管理に関する基準cGMPにしたがって行われた。この製造プロセスでは、製剤の破砕、破砕した製剤を500μmスクリーンに通すこと、次いで、100±005gに秤量したものを、1オンスの米国薬局方III型琥珀色広口ガラス瓶に入れて施栓することが関係している。ラベルの貼付と梱包ができ次第に、該製剤は、製造業者の手元、及び臨床機関の側で、20C±5Cで貯蔵された。商品は、ドライアイス入りの適切な容器で発送された。iiカプセル該製剤化合物1は、充填剤、崩壊剤、及び、流動促進剤潤滑剤などの異なる成分からなる賦形剤を用いて、直接混合粉体充填物として、カプセル製剤化され、例えば化合物1約25~約45重量重量充填物Avicel登録商標微結晶性セルロース約49~約75重量重量崩壊剤Acdisol登録商標クロスカルメロースナトリウム0~約6重量重量流動促進剤Pruv登録商標フマル酸ステアリルナトリウム0~約2重量重量、を含む。使用を意図しているその他の賦形剤として、充填剤、例えば、ラクトース、マンニトール、デンプン、ソルビトール、スクロース、第二リン酸カルシウム崩壊剤、例えば、コポビドン、及びデンプングリコール酸ナトリウム流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、タルク潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸及び、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、Tween80、Lutrol登録商標、などがあるが、これらに限定されない。該賦形剤の選択は、加速条件下で実施された賦形剤適合検査に基づいている。充填剤の選択と比率は、混合物の流動性に基づいて決定した。超崩壊剤のの選択と比率は、08低強度カプセル15高強度カプセルTween80媒体を含む01N塩酸でのカプセルの放出性能に基づいて決定した。粉体の流動性、混合プロセス、及び、カプセル充填プロセスの効率を改善するために、充填剤崩壊剤潤滑剤に対するAPIの特定の比率が選ばれている。現在の粒径D05は、約40~約80ミクロンを目標にしている。直接混合製剤は、約25mg~約200mgの化合物1単位剤形の製剤含量で調製されており例えば、以下のとおりである。iii錠剤直接混合製剤の直接圧縮、又は、乾燥造粒或いは湿式造粒プロセスのいずれかを介して、該製剤を、錠剤形態に転換することができる。その他の賦形剤、例えば、結合剤、及び又は界面活性剤、及び錠剤の完全性を補助する皮膜、矯味剤、及び美観改善剤などを添加することができる。実施例3IMP4の同定及び生物学的活性高レベルの不純物を含むロットは、ESIモードのLCMSを用いて解析され、及びこの物質において、mz2771MHの親ピークが同定された。分取液体クロマトグラフィーを用いて、不純物は単離された。単離した不純物が、標的不純物の保持時間と適合することを確認した後に、単離した固体は、液体クロマトグラフィー質量分析LCMS及び核磁気共鳴NMRによって分析された。単離した不純物のイオン質量は、ネガティブモードのエレクトロスプレイイオン化を利用するLCMSESIMSによって、化合物1DSロットに存在した不純物のイオン質量と適合した。該不純物は、mz277で、親基底ピーク、それに、mz536で、明確な二量体ピークを示した。NMRアセトンd6における400MHzによって、プロトンスペクトルに3つの共鳴しか認められなかった。3つすべての共鳴を均等に積分し、及び、芳香族領域にあった。3つの共鳴の内の1つが、単離したプロトンカップリングしていないであることを示す一重項であった。NMRデータ、不純物の初期の保持時間、及び単離した不純物の質量分析データに基づいて、化合物1の対称なジボロン酸誘導体が、この不純物の構造として推定された。推定不純物の合成を、以下のスキーム7に示した。E1b及びE2aを用いたスズキカップリングは、対称な44ジブロモ33ジフルオロビフェニル、IMP3を生成し、次いで、二重のリチウム化及びホウ素化によって、所望のジボロン酸IMP4が生成した。この第二のホウ素化反応での最大の不純物は、出発物質にヘキシルリチウムを迅速に添加した結果得られた化合物1であった。合成した不純物は、HPLC保持時間図10、紫外線吸収図11、LCMS図12、及び1HNMR図13、図14によって、単離した不純物と適合していた。IMP4の起源が、IMP3に由来するものであることが決定され、及びそれはすなわち、IMP3が、11ブロモ2フルオロ4ヨードベンゼンのホモカップリング例えば、通常は、化学量論量の銅を必要とするウルマンカップリングの産物、又は23フルオロフェニルボロン酸出発物質での4ブロモ3フルオロベンゼンボロン酸による汚染スキーム8、のいずれかで生成したものであると考えられたことによる。1PrOH及び水での還流下で、かつ3フルオロフェニルボロン酸E3aを作り出すためのスズキカップリングパートナーの非存在下で、1ブロモ2フルオロ4ヨードベンゼンを、PdCl2PPh32及びNaHCO3で処理した時に、高い変換度でIMP3が形成されたが、単離した収率を確認するために、産物を単離することはなかったスキーム9。定性的に、IMP3を生成するウルマンカップリングは、E3aを作り出すために用いた対応するスズキカップリングよりも反応の進行がさらに緩慢であった。この合成操作におけるスズキカップリング及びウルマンカップリングのための異なる反応速度と組み合わせられたスズキカップリングのために用いた少量の触媒初期段階のバッチ処理での5モル~現在の合成での03モルは、最近のロットで認められた低レベルのIMP3、及びそれに続くIMP4に対する重要な貢献要素である。FAAH阻害活性について、IMP4を試験した。後述するFAAHアッセイを用いて、IMP4についてのKiは、以下の数値が得られたKiヒト141nmKiラット51nM。ヒトFAAH発現及び単離ヒトFAAHhFAAHcDNAクローンは、Origen社カタログTC119221、受託NM0014411から購入した。このクローンは、22kb未満のインサートを有するOrigenepCMV6XL5であった。このクローンの配列決定は、K48Rの保存変異であることを示した。この点突然変異は、おそらく対立遺伝子が相違しており、及び、活性部位から離れており、及び活性を生じさせるものではない。このプラスミドは、大腸菌で増幅され、及び、沈殿によって単離された。hFAAHのトランスフェクション及び精製は、文献記載の手順Patricelliらの文献、Biochemistry1998371517715187Maurelliらの文献、FEBSLetters19953778286Hillardらの文献、BiochimBiophyActa199512573249256及びGiangらの文献、ProcNatlAcadAciUSA19979422382242を参照されたいから変更し、及び規模拡大のために、293懸濁細胞Invitrogen社、カタログR79007に適応させた。概略は、60mlの293細胞は、FreeStyle293発現培地Invitrogen社、Gibcoカタログ12338026ペニシリンストレプトマイシン又はウシ胎仔血清FBSを含まないに、1x106細胞mlの密度で、37°Cで、8CO2を用いて培養された。トランスフェクションDNAは、75μgのhFAAH12mlOptiProSFM血清不含培地を、75lのFreeStyleMaxトランスフェクション試薬を含む12mlOptiProSFMと予め混合して調製をした。75μgのhFAAHcDNAを含む最後の24mlのOptiPro混合物、及び75μlのFreeStyleMaxトランスフェクション試薬を、20分間、インキュベーションし、次いで、60mlの293細胞培養物に、攪拌をしながら、ゆっくりと添加した。293細胞は、トランスフェクションの後、25日間、培養を行い、5000xgの遠心分離を介して回収を行い、及び得られた細胞ペレットを液体窒素で即座に凍結し、及び80°Cで保存した。凍結細胞ペレットは、氷上で融解され、及び125mMHEPESpH80、100mMNaCl、及び1mMEDTAにおいて、25ml細胞gの比率で再懸濁された。後続のすべての工程は、氷上で行った。該細胞懸濁液は、加圧型細胞破砕装置を30行程操作して均質化され、及び細胞溶解物を生成するために超音波処理がされた。得られた細胞溶解物は、細胞の残骸をペレット化するために、1000xgで遠心分離した。上清を除去し、及びミクロソーム膜ペレットを生成するために、13000xgで遠心分離した。上清を廃棄し、及びhFAAHに結合した膜を可溶化するために、ミクロソームペレットを、20mMHEPESpH78、10体積体積グリセロール、1mMEDTA、及び1TritonX100で、1時間、再懸濁した。hFAAHを豊富に含む調製物は、いかなる膜成分をもペレットするために、13000xgでさらに遠心分離することによって、澄明化した。その上清は、溶解したhFAAHを豊富に含んでいた。総タンパク質濃度は、BioRadタンパク質アッセイタンパク質アッセイ染色試薬濃縮物、カタログ5000006ref5を用いて決定した。試料は、等分され、及び後に使用する時まで保存するために、液体窒素で即座に凍結された。ラットFAAH発現及び単離N末端膜貫通ドメインを削除したラットFAAHrFAAHを、Patricelliらの文献、Biochemistry1998371517715187に記載されたようにしてクローニングし、このものは、32~579のアミノ酸とN末端のHistagをコードし、本明細書では、rFAAHと称している。大腸菌BL21DE3は、製造業者Invitrogen社のプロトコールにしたがって形質転換され、及びrFAAHが発現され、及びPatricelliらの文献、1998に記載された変法によって精製された。すなわち、8Lの細胞を、37°Cで、OD600nm値が06に至るまで培養し、及び1mMIPTGによってFAAHの発現を誘発し、次いで、4時間成長させた。細胞ペーストを生成するために、細胞は、5000xgの遠心分離によってペレット化された。細胞ペーストは、10mMイミダゾールを追加した32g65mlの比率の溶菌緩衝液50mMトリスpH80、200mMNaCl及び1nオクチルβDグルコピラノシドLDAOで再懸濁された。1mgmlの最終濃度となるように、リゾチームが添加され、及び該試料は、氷中で、30分間インキュベーションした。超音波処理によって、細胞溶解物が生成され、次いで、細胞の残骸をペレット化するために、17000xgの遠心分離を行った。可溶性rFAAHは、ニッケルNi、ヘパリン、及びサイズ排除クロマトグラフィーSECカラムを用いて、上清から精製した。まず、溶菌緩衝液で予め平衡化した10mlのニッケル樹脂に該上清を加えた。該上清は、絶えず攪拌をしながら、30分間、該樹脂と共にインキュベーションした。該樹脂を、20mlのカラムに注ぎ込み、及び非特異的に結合したタンパク質は、20mMイミダゾールを加えた溶菌緩衝液で洗浄をして除去した。rFAAHは、500mMイミダゾールを加えた溶菌緩衝液を用いて、バッチ方式で溶出した。ピーク画分は、プールされ、及びヘパリン緩衝液20mMHEPESpH75、1mMEDTA、10グリセロール、及び0015LDAOで予め平衡化した20mlヘパリンカラムに入れた。該ヘパリンカラムは、150mMNaClを加えた該ヘパリン緩衝液を用いて、ベースラインに到達するまで洗浄し、及びrFAAH32~579アミノ酸は、ヘパリン緩衝液での150mMNaCl~1MNaClの直線勾配を実施することによって溶出した。プールしたrFAAH32~579アミノ酸試料は、SEC緩衝液20mMEDTA、1mMEDTA、150mMNaCl、0015LDAO、1mMDTTに対して透析した。透析の後に、30kDa分子量カットオフのアミコンウルトラ濾過ユニットを介して、10mgmlにまで濃縮した。該濃縮した試料は、SEC緩衝液で予め平衡化したSuperdex2001660SECカラムGEカタログ17106901に充填した。該カラムは、600kDaオリゴマーとして溶出しているrFAAHを、SEC緩衝液において、均一濃度で用いる。溶出した試料は、プールされ、~5mgmlにまで濃縮され、及びε60850M1cm1の減衰係数を用いて、280nmの吸光度を測定することによって、最終rFAAH濃度が決定された。rFAAHを含むプールされた画分は、等分され、及び後に使用する時まで保存するために、液体窒素で即座に凍結された。Kiの決定試験化合物のKiは、AMCアラキドノイルアミド加水分解物の用量依存的阻害を、評価項目事項として測定することによって、ラット及びヒトFAAHについて決定された。アッセイは、CorningCostar384ウェル黒色平底マイクロタイタープレートカタログ3654で実施し、及び355nm40nm帯域通過励起フィルターと460nm25nm帯域通過蛍光フィルターを備えたEnvision2100マルチラベルプレートリーダーPerkinElmerWallac社でモニタリングした。該試験化合物は、1μlを、ラット又はヒトFAAHの24μlの2xストック溶液に加えてDMSOで3倍に連続希釈され、及び得られた酵素阻害剤混合物を、室温で、30分間、インキュベーションした。25μlのAMCアラキドノイルアミドの添加によって酵素反応が開始され、最終rFAAH、hFAAH、及び基質が、それぞれ、6nM、108μgml及び20μMの濃度で生成した。DMSOの最終濃度は、2であり、及び該試験化合物の濃度は、125μM~021nMへと3倍に変化した。該最終反応混合物を、基質を添加した後に、室温で、4時間インキュベーションし、次いで、最終濃度を4μMとするために、25μlのFAAH阻害剤CAY10435CaymanChemicalCompany社、カタログ10005102の添加によって反応を停止した。アッセイ用プレートを遠心分離し、次いで、Envisionプレートリーダーで計測を行った。試験化合物濃度に関する蛍光強度の用量依存的減少は、Kiを導く式1に適合しており式中、Fiは、対象となる試験化合物濃度における実験的に決定された蛍光強度でありFmaxは、試験化合物の非存在下、及び非線形回帰分析から決定された飽和基質濃度での最大蛍光強度の理論値を表しておりおよび、Bは、100阻害のベースライン蛍光である式1に適合していた。基質濃度Sは、20μMと定めており、及びKm値には、ラット及びヒトFAAHの双方について、実験的に決定された数値である9μMが割り当てられた。阻害定数Kiは、非線形回帰適合を介して変動し、及び決定された。実施例4固体形態の特徴及び性質A総説XRPD特に断りのない限りは、図面及び実施例において提供した該X線粉末回折パターンは、以下の手順の1つにしたがって実施した。1InelXRG3000回折計XRPDパターンは、InelXRG3000回折計から収集された。高精度焦点管、及び放射状に傾斜した多層膜ミラーを用いて、CuKα放射線の入射ビームは生成された。分析に先駆けて、Si111ピーク位置を検証するために、ケイ素標準品NISTSRM640cが、分析された。試料の被検査物は、薄壁ガラスキャピラリ-に封じ込められ、及び空気に由来する背景を最小にするために、ビーム停止点が用いられた。回折パターンは、Windifv66ソフトウェア及び2θ範囲が120°である湾曲位置有感Equinox検出器を用いる透過幾何学において収集された。2PANalyticalEXPERTProMPD回折計XRPDパターンは、高精度焦点源であるOptixロングを用いて生成したCu放射線の入射ビームを用いて、PANalyticalXPertPROMPD回折計で収集された。CuKαX線を、被検査物を透過して、検出器に至るように焦点を定めるために、楕円状に傾斜した多層膜ミラーが用いられた。分析に先駆けて、Si111ピーク位置を検証するために、ケイ素標準品NISTSRM640cが、分析された。試料の被検査物は、3μmの厚みの層に挟み込み、及び透過幾何学において分析を行った。空気に由来する背景を最小にするために、ビーム停止点と短な散乱防止拡張部が用いられた。入射ビーム及び回折ビームのためのソーラスリットは、軸発散の広がりを最小にするために用いられた。回折パターンは、被検査物から240mm離れた位置にあるスキャニング位置有感検出器、及びDataCollectorソフトウェアv22bを用いて収集された。制限のある物質を含む試料については、XRPDパターンは、長い高精度焦点源、及びニッケルフィルターを用いて生成したCuKα放射線の入射ビームを用いて、PANalyticalXPertPROMPD回折計で収集された。該回折計は、対称なBraggBrentanoを用いて構成されていた。分析に先駆けて、Si111ピーク位置を検証するために、ケイ素標準品NISTSRM640cが、分析された。試料の被検査物は、無シリコンバックグラウンド基質の中央に置かれた薄い環状層として調製された。空気に由来する背景を最小にするために、散乱防止スリットSSが用いられた。入射ビーム及び回折ビームのためのソーラスリットは、軸発散の広がりを最小にするために用いられた。回折パターンは、試料から240mm離れた位置にあるスキャニング位置有感検出器XCelerator、及びDataCollectorソフトウェアv22bを用いて収集された。3PANalyticalEXPERTProMPD回折計可変温度湿度分析XRPDパターンは、長い高精度焦点源、及びニッケルフィルターを用いて生成したCuKα放射線の入射ビームを用いて、PANalyticalXPertPROMPD回折計で収集された。該回折計は、対称なBraggBrentanoを用いて構成されていた。データは、を用いて収集および分析がされた。分析に先駆けて、Si111ピーク位置を検証するために、ケイ素標準品NISTSRM640cが、分析された。試料の被検査物は、ニッケルでコーティングされた銅製のウェルに封じ込まれた。空気に由来する背景を最小にするために、散乱防止スリットSSが用いられた。入射ビーム及び回折ビームのためのソーラスリットは、軸発散の広がりを最小にするために用いられた。回折パターンは、試料から240mm離れた位置にあるスキャニング位置有感検出器XCelerator、及びDataCollectorソフトウェアv22bを用いて収集された。AntonPaar恒温恒湿器THCは、湿度と温度に応じたXRPDパターンをそのままに収集するために使用された。被検査物は、被検査物ホルダーの真下に置かれたPeltier熱電素子によって加熱され、及び温度は、被検査物の真上に置かれた白金100抵抗センサーによってモニタリングされた。該ヒーターに電力が供給され、及びDataCollectorと連絡したAntonPaarTCU50によって制御されていた。湿気は、VTI社製のRH200によって生成され、及び窒素ガスの流れによって運ばれた。湿度と温度は、THC内部の被検査物に隣接して設けられたRotronic社製のHygroClipセンサーによってモニタリングされた。示差走査熱量測定DSC特に断りのない限りは、図面及び実施例で示したDSCパターンは、以下の手順にしたがって実施された。DSCは、TAInstrumentsQ2000示差走査熱量計を用いて実施された。温度校正は、NIST、追跡可能なインジウム金属を用いて実施された。試料は、アルミニウム製DSCパンに置かれ、蓋をされ、及び重量を正確に記録した。試料パンとして計量をしたアルミニウム製DSCパンは、セルの基準側面に置かれた。溶液1D1HNMR分光法特に断りのない限りは、図面及び実施例で示した溶液NMRスペクトルは、以下の手順にしたがって取得された。試料は、およそ4~10mgの試料を、TMSを含むCDCl3に溶解して調製された。次いで、スペクトルは、VarianUNITYINOVA400分光計を用いて取得した。熱重量分析TGA特に断りのない限りは、図面及び実施例で示したTGAサーモグラムは、以下の手順にしたがって取得された。TG分析は、TAInstrumentsQ5000IR熱重量分析計を用いて実施された。温度校正は、ニッケル及びAlumel商標を用いて実施された。各々の試料は、アルミニウム製パンに置かれた。該試料は、密閉され、蓋に孔が開けられ、及びTG炉へと入れられた。該炉は、窒素下で加熱された。B化合物1の多形体のスクリーニング化合物1は、様々な結晶化条件に供された。以下の手順が利用された。沈殿物の粉砕化合物1の溶液は、様々な溶媒で調製され、及び02μmのナイロンフィルターで濾過された。様々な逆溶媒の一定分量は、攪拌しながら、沈殿が生じるまで分注された。真空濾過又は液層を移すことによって、固体が回収され、及び該固体は、環境条件下、又は窒素ガス存在下で乾燥される。急速蒸発化合物1の溶液は、様々な溶媒で調製され、試料は、溶媒添加を用いて超音波処理された。混合物が完全に溶解したことが目視で認められ次第に、該溶液は、02μmナイロンフィルターで濾過された。該溶液は、環境条件下で、開いたバイアルから蒸発された。部分的蒸発少量の残留溶媒を含む固体という断りの無い限りは、溶液は、乾燥するまで蒸発が許され、その場合、真空濾過又は液層を移すことによって、固体は単離され、及び該固体は、環境条件下、又は窒素ガス存在下で乾燥される。緩慢冷却化合物1の飽和溶液は、高温で、様々な溶媒で調製され、及び02μmナイロンフィルターで、温かいままで、温かいバイアルへと濾過された。該バイアルに蓋をし、及びホットプレートの上に置き、及びホットプレートの電源を切って、該試料は、常温まで徐々に冷却された。常温にまで冷却した後に、固体が殆ど、又は、全く存在しなかった場合には、さらに冷却をするために、該試料は、冷蔵庫およそ2~8°Cに入れられた。真空濾過又は液層を移すことによって、固体が回収され、及び該固体は、環境条件下、又は窒素ガス存在下で乾燥される。緩慢蒸発化合物1の溶液。混合物が完全に溶解したことが目視で認められ次第に、該溶液は、02μmナイロンフィルターで濾過された。該溶液は、環境条件下で、ピンホールが開孔されたアルミ箔で覆われたバイアル又は、幾つかの事例において、緩んだ蓋を備えたバイアルから蒸発された。部分的緩慢蒸発少量の残留溶媒を含む固体という断りの無い限りは、溶液は、乾燥するまで蒸発が許され、その場合、真空濾過又は液層を移すことによって、固体は単離され、及び該固体は、環境条件下、又は窒素ガス存在下で乾燥される。スラリー化化合物1の溶液は、未溶解の固体が存在せしめるべく、環境条件下で、所定の溶媒に、固体を十分に添加することによって調製された。次いで、該混合物は、振盪機上に置かれた密閉したバイアルで、常温で、長期間、一般的には、およそ1週間の攪拌に供せられた。真空濾過又は液層を移すことによって、固体が単離され、及び該固体は、環境条件下、又は窒素ガス存在下で乾燥される。蒸気拡散化合物1の濃縮溶液は、様々な溶媒で調製され、及び02μmのナイロンフィルターで濾過された。濾過した溶液は、1ドラムバイアルへと分注され、次いで、逆溶媒を含む20mlバイアルの内部へと移れた。1ドラムバイアルは栓をせずに開けたままとし、及び20mlバイアルは蓋をして、蒸気拡散の発生を許容した。真空濾過又は液層を移すことによって、固体が単離され、及び該固体は、環境条件下、又は窒素ガス存在下で乾燥される。Cストレス負荷実験、フォームA、化合物1化合物1のフォームA結晶形は、1機械的ストレス負荷実験及び2相対湿度ストレス負荷実験に供され、該物質には、異なるレベルの相対湿度RH及び温度が負荷された。フォームAは、75及び97の相対湿度、室温で、7日間の湿度ストレス負荷、及び75の相対湿度、約40°Cで、7日間の湿度ストレス負荷でも安定していたことが明らかとなった。それらの結果は、以下の表にまとめてある。D単結晶構造の決定、フォームA、化合物1化合物1のフォームAに関して、単結晶分析が行われた。構造は、単結晶X線回折によって決定された。すなわち、単結晶構造は、分子構造を確認するために決定された。該結晶は、無水結晶形であると決定された。該結晶構造は、非対照ユニットにおける単一分子を含む。実験パターンでのすべてのピークは、計算したXRPDパターンで表されており、バルク物質が、単一相であると見られることが示された。実験的試料の調製アセトンと水との5050混合物に、攪拌をしながら、51°Cで化合物1が溶解された。次いで、該溶液を熱濾過して、温かいバイアルに移し、施栓し、及びホットプレート上に置き、その後、ホットプレートの電源を切って、該溶液は、常温になるまで徐々に冷却された。常温で、1日間放置した後に、結晶は回収された。データ収集020x020x004mmのおよその寸法を有するC12H9BF2O2の無色のプレートを、無作為の方向で、繊維に付着させた。予備的な試験とデータ収集は、共焦点光学要素を具備したRigakuRapidII回折計で、CuKα放射線λ154184Åを用いて行われた。SHELX97を用いるLINUXPCに改良を加えた。SheldrickGMの文献、ActaCryst2008A64112データ収集のためのセル定数及び方向変換行列は、7<θ<66°の範囲での11613の反射の角度設定を用いて、最小二乗法から取得された。CrystalClearから得た正確なモザイク性は、072°であり、このことは、適度な結晶品質であることを示している。CrystalClear面積検出器データの収集及び加工のための統合型プログラムAnIntegratedProgramfortheCollectionandProcessingofAreaDetectorData、RigakuCorporation、著作権19972002。空間群は、プログラムXPREPによって決定された。BrukerXPREPinSHELXTLv612BrukerAXS社MadisonWIUSA2002。以下の条件h0ll2n0k0k2nの系統的な存在、及びそれに続く最小二乗法から、空間群は、P21cno14であることが決定された。該データは、150±1Kの温度で、13318°の最大2θ値のものが収集された。データ整理フレームが、CrystalClearに統合された。全部で11613の反射が収集され、その内の1786の反射がユニークなものであった。ローレンツ補正及び偏光補正が、データに適用された。CuKα放射線についての線吸収係数は、1041mm1である。CrystalClearを用いる経験的吸収補正が適用された。透過係数は、0743~0959の範囲であった。二次的消衰補正が、適用された。SheldrickGMの文献、ActaCryst2008A64112最小二乗法で改められた最終係数は、00063000絶対単位であった。透過の反射の強度は、平均化された。平均化のための一致率は、384であり、これは強度に基づくものであった。構造解及び構造精密化構造は、SIR2004を用いた直接的方法によって解明された。BurlaMCCaliandroRCamalliMCarrozziniBCascaranoGLDeCaroLGiacovazzoCPolidoriG及びSpagnaRらの文献、JApplCryst200538381。残りの原子は、差フーリエ合成に供される。水素原子は、この精密化に含められてはいるが、結合されている原子については、その使用を差し控えた。関数を最小限にすることで、フル行列最小二乗法において構造の精密化を行った。重量wは、1σ2FO200702P200000Pとして定義され、式中、PFO22FC23である。散乱因子は、国際結晶学データ集InternationalTablesforCrystallographから得られた。国際結晶学データ集InternationalTablesforCrystallographyVolCKluwerAcademicPublishersDordrechtTheNetherlands1992表4268及び6114。精密化において使用した1786の反射の内、Rを算出するにあたって、FO2>2σFO2の反射だけを用いた。この算出にあっては、全部で1378の反射が使用された。精密化の最終サイクルは、163の可変パラメーターを含み、及び以下の未加重及び加重一致率最大のパラメーター変化は、見積もったその標準偏差の<001倍であったを用いて収束した。単位重量での認められた標準偏差適合度は、1123であった。最終差フーリエでの最大ピークは、023eÅ3の高さであった。最小ネガティブピークは、027eÅ3の高さを有していた。計算されたX線粉末回折XRPDパターン計算されたXRPDパターンは、PowderCell23、及び単結晶データ由来の原子座標、空間群、並びに単位格子パラメーターを用いて、銅放射線について生成された。PowderCellforWindowsVersion23KrausWNolzeg、鉱物資源研究所FederalInstituteforMaterialsResearchandTesting、BerlinGermanyEU1999。該単結晶データは、低温度150Kで収集されたので、粉末回折パターンの計算値と実験値との間には、幾つかの不一致が予想される。ORTEP及びパッキング図ORTEP図は、PLATONSpekALの文献、PLATON分子グラフィックスプログラムMolecularGraphicsProgram、ユトレヒト大学UtrechtUniversity、UtrechtTheNetherlands2008SpekALの文献、JApplCryst2003367ソフトウェアパッケージに格納されたORTEPIIIJohnsonCKの文献、ORTEPIIIReportORNL6895オークリッジ国立研究所OakRidgeNationalLaboratory、TNUSA1996OPTEP3forWindowsV105FarrugiaLJの文献、JApplCryst199730565プログラムを用いて調製された。原子は、50の確率で、異方的な熱楕円体として表される。CAMERON9モデリングソフトウェアを用いて、パッキング図は調製された。PLATONソフトウェアパッケージ、及びMercury23MacraeCFEdgingtonPRMcCabePPidcockEShieldsGPTaylorRTowlerM及びvandeStreekJらの文献JApplCryst200639453457可視化パッケージを用いて別の図が生成された。水素結合は、破線で示されている。X線粉末回折XRPDX線粉末回折XRPD分析は、120°の2θ範囲を有するCPS湾曲位置有感検出器を具備したInelXRG3000回折計を用いて実施された。リアルタイムデータは、003°2θの分解能で、およそ4°2θから始まるCuKα放射線を用いて収集された。チューブ電圧とアンペア数は、それぞれ、40kVと30mAに設定された。単色光分光器のスリットは、160μmによって、5mmに設定された。パターンは、25~40°2θで表示される。試料を薄壁ガラス毛細管に封入することによって、分析用試料が調製された。データ採集の間にモーターを駆動させて毛細管を回転させることができるゴニオメーターの上面に、それぞれの毛細管は置かれた。試料は、300秒間にわたって分析された。機器校正は、ケイ素標準品を用いて実施された。実験的XRPDパターンは、Aptuit社の一部局であるSSCIで、cGMP仕様書にしたがって、収集された。結果単斜格子パラメーター及び計算された体積はa54485010Å、b51646010Å、c361243Å、α9000°、β904906°、γ9000°、V1016488Å3である。化合物1の結晶構造での非対照ユニットの分子量は、23401gmolであり、Z4であり、その結果、計算された密度は、1529gcm3となる。空間群は、P21cであると決定された。結晶データ及び結晶軸データ収集のためのパラメーターは、以下の表にまとめてある。構造の質は、004242というR値で示されている。ORTEP図は、図20に示されている。フェニル基の1つが、そこに描かれた分子からみて180度回転されている。図20に示した非対照ユニットは、単一の化合物1分子を含んでいる。a、b、及びc結晶軸に沿ったパッキング図は、図24~26のそれぞれに示されている。隣接するボロン酸基との間の水素結合は、図21に示したb軸に沿って走る無限の一次元鎖を生成する。いかなる理論によっても制限されないが、このことは、PhBOH2基の間で一般的に認められる水素結合の配置形態によるものである。これらの鎖は、おおよそ平面106において、互いに平行に配置している。図22は、単結晶データから生成した化合物1の計算したXRPDパターンを示している。化合物1の実験で得たXRPDパターンは、図23に示されている。図27は、計算したXRPDパターンと化合物1の実験で得たXRPDパターンとの比較を示している。実験パターンでのすべてのピークは、計算したXRPDパターンでも示されており、このことは、単一相であることを支持している。実験で得たXRPDパターンの兆候であるXRPDから予め取得した単位格子は、同じ結晶形を示す可能性がある単結晶単位格子にしたがっている。計算した粉末回折パターンと実験で得た粉末回折パターンとの間の強度の違いは、好ましい幾何学的配置に起因するものと考えられる。幾つかの実施態様において、好ましい幾何学的配置は、結晶化する傾向、ある事例では、それら自体がある程度の秩序度で配置するために、プレート状又は針状であると定義される場合もある。幾つかの実施態様において、この試料の好ましい幾何学的配置は、実験で得た粉末回折パターンにおいて、ピーク位置ではなく、ピーク強度を顕著に変化させることができる。いかなる理論によっても制限されないが、実験で得た粉末回折パターンは、常温で収集されており、及び単結晶データは、150Kで収集されているので、計算した粉末回折パターンと実験で得た粉末回折パターンとの間で、ピーク位置に若干ずれがあるかもしれない。すなわち、該単結晶構造は、無水結晶形であると決定された。該結晶構造は、非対照ユニットにおける単一の化合物1分子を含む。実験パターンでのすべてのピークは、XRPDパターンで表されており、該物質が、単一相であると見られることが示された。位置パラメーター及びその推定標準偏差、異方的温度因子係数、結合距離、結合角度、水素結合及び水素結合角度、並びに捻れ角度の表が、以下に示されてある。E化合物2、フォームIの特徴づけXRPD分析XRPDパターンは、高精度焦点源であるOptixロングを用いて生成したCu放射線の入射ビームを用いて、PANalyticalXPertPROMPD回折計で収集された。CuKαX線を、被検査物を透過して、検出器に至るように焦点を定めるために、楕円状に傾斜した多層膜ミラーが用いられた。分析に先駆けて、Si111ピーク位置を検証するために、ケイ素標準品NISTSRM640cが、分析された。試料の被検査物は、3μmの厚みの層に挟み込み、及び透過幾何学において分析を行った。空気に由来する背景を最小にするために、ビーム停止点と短な散乱防止拡張部が用いられた。入射ビーム及び回折ビームのためのソーラスリットは、軸発散の広がりを最小にするために用いられた。回折パターンは、被検査物から240mm離れた位置にあるスキャニング位置有感検出器XCelerator、及びDataCollectorソフトウェアv22bを用いて収集された。各パターンについてのデータ取得パラメーターは、鏡前の入射ビーム拡散スリットDS及び散乱防止スリットSSを含んだ本報告のデータセクションでの上述した記載において示されている。XRPDは、XPertHighScorePlus22a221を用いてインデックスが付けられた。XRPDパターンは、InelXRG3000回折計から収集された。高精度焦点管、及び放射状に傾斜した多層膜ミラーを用いて、CuKα放射線の入射ビームは生成された。分析に先駆けて、Si111ピーク位置を検証するために、ケイ素標準品NISTSRM640cが、分析された。試料の被検査物は、薄壁ガラスキャピラリ-に封じ込められ、及び空気に由来する背景を最小にするために、ビーム停止点が用いられた。回折パターンは、Windifv66ソフトウェア及び2θ範囲が120°である湾曲位置有感Equinox検出器を用いる透過幾何学において収集された。化合物2の高分解能PanalyticalXRPDパターンは、インデックスを付けられ、及びその結果は、図28に示されている。インデックスを付ける溶液から得た格子体積は、非対照ユニットでの三つの単量体と一致している。INELXRPDパターンは、図29に示されている。プロトンNMR分析溶液NMRスペクトルは、VarianUNITYINOVA400分光計を用いて取得された。試料は、およそ4~10mgの試料を、TMSを含むCDCl3に溶解して調製された。得られたスペクトルは、化合物2、並びに化合物1の存在と一致していた。化合物1と化合物2は、変性クロロホルムに含まれるおよそ51ppmの水酸基プロトンの有無に基づいたプロトンNMRによって識別可能である。いかなる理論によっても制限されないが、少量の水が、NMR溶媒に存在することができ、及び水が、NMR試料に含まれる化合物2と反応することができ、それにより、化合物1が形成されることとなる。プロトンNMRスペクトルは、図30に示されてある。F化合物1マテリアルBの特徴づけマテリアルBのXRPDパターンの例は、図19B、32、及び35に示されてある。マテリアルBのTGA及びDSCサーモグラムの例は、図34に示されてある。TGAは、25~130°Cで、およそ10重量の損失を示している。GマテリアルBフォームA化合物1変換の検討相対湿度ストレス負荷フォームA及びマテリアルBの混合物は、およそ97の相対湿度に、1週間曝された。1週間後には、この混合物からマテリアルBへの変換が認められた。他の実験において、およそ75の相対湿度、及び41°Cで、1日ほどで、マテリアルBが、フォームA及びマテリアルBの混合物へと変換したことが認められた。同じ混合物XRPD相対強度に基づいたフォームAに対するマテリアルBの比率が一定のものが、これらの条件下で、4、7、及び14日後には認められた。相互変換の検討化合物1フォームAの飽和溶液は、環境条件で、所定の溶媒系に対して、未溶解の固体が残存するように十分な固体を加えることによって調製された。次いで、該混合物は、飽和状態を確保するために、密閉したバイアルで、常温で、3日間かけて攪拌された。フォームA及びマテリアルBの混合物からの固体は、02μmナイロンフィルターで濾過された一定量の飽和溶液に加えられ、未溶解の固体が含まれていた。次いで、該混合物は、密閉したバイアルで、常温で、長期間かけて攪拌された。該固体は、真空濾過で単離され、及び分析が行われた。フォームAは、XRPDによって観察された。等価物上記した特定の実施例は、例示目的のものに過ぎず、及び限定を意図するものではない。本発明の多くの実施態様を示してきたが、我々の基本的な教えは、本発明の化合物及び方法を利用するその他の実施態様を提供するために変更可能であることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、実施例として示してきた特定の実施態様によって規定されるのではなく、本書に添付した特許請求の範囲によって規定されるべきことを理解されたい。