親FcポリペプチドのFc変異体を含むタンパク質であって、前記変異体は、Fc領域において、267Dおよび267Eから選択されるアミノ酸置換を含み、番号付けはEUインデックスに従うものである、タンパク質。Fc変異体が、親Fcポリペプチドと比較して増加したFcγRIIbへの結合親和性を示す、請求項1に記載のタンパク質。Fc変異体が、親Fcポリペプチドと比較して5倍より高いFcγRへの親和性を示す、請求項1に記載のタンパク質。抗体である、請求項1~3のいずれか1項に記載のタンパク質。抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体およびモノクローナル抗体からなる群から選択される、請求項4に記載のタンパク質。抗体が、操作された糖形態を含む、請求項4または5に記載のタンパク質。操作された糖形態が、天然ヒトIgGと比較して減少したレベルのフコースを有する、請求項6に記載のタンパク質。CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD40、CD40L、CD52、Her2/neu、EGFR、EpCAM、Muc1、GD3、CEA、CA125、IgE、HLA-DR、TNF-アルファ、MUC18、前立腺特異的膜抗原PSMAおよびVEGFからなる群から選択される標的抗原に対して特異性を有する、請求項4~7のいずれか1項に記載のタンパク質。請求項1~8のいずれか1項に記載のタンパク質を含み、さらに医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。請求項1~8のいずれか1項に記載のタンパク質をコードする核酸。請求項10に記載の核酸を含む発現ベクター。請求項10に記載の核酸を含む宿主細胞。抗体応答疾患の治療用の医薬を製造するための、請求項4~8のいずれか1項に記載のタンパク質の使用。発明の要旨本発明は、数々の治療関連特性について最適化されたFc変異体を提供する。これらのFc変異体は、一般的に、好ましくは抗体またはFc融合タンパク質を含む変異体タンパク質に含有される。本発明の目的は、最適化Fc変異体の生成のためにそこでアミノ酸修飾をなし得る、新規Fc位置を提供することである。当該Fc位置には、230、240、244、245、247、262、263、266、273、275、299、302、313、323、325、328および332が含まれる。ここで、Fc領域における残基の番号付けは、Kabatにある通りのEUインデックスのものである。本発明は、最適化Fc変異体を生成させるための、当該新規Fc位置のいずれかにおける任意のアミノ酸修飾に関する。本発明のさらなる目的は、本発明で特徴解析されたFc変異体を提供することである。ある実施態様では、当該Fc変異体は、以下からなる群から選択される位置で、少なくとも1つのアミノ酸置換を含む:221、222、223、224、225、227、228、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、243、244、245、246、247、249、255、258、260、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、278、280、281、282、283、284、285、286、288、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、313、317、318、320、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336および337。ここで、Fc領域における残基の番号付けは、Kabatにある通りのEUインデックスのものである。好ましい実施態様では、当該Fc変異体は、以下からなる群から選択される少なくとも1つの置換を含む;D221K、D221Y、K222E、K222Y、T223E、T223K、H224E、H224Y、T225E、T225K、T225W、P227E、P227G、P227K、P227Y、P228E、P228G、P228K、P228Y、P230A、P230E、P230G、P230Y、A231E、A231G、A231K、A231P、A231Y、P232E、P232G、P232K、P232Y、E233A、E233D、E233F、E233G、E233H、E233I、E233K、E233L、E233M、E233N、E233Q、E233R、E233S、E233T、E233V、E233W、E233Y、L234A、L234D、L234E、L234F、L234G、L234H、L234I、L234K、L234M、L234N、L234P、L234Q、L234R、L234S、L234T、L234V、L234W、L234Y、L235A、L235D、L235E、L235F、L235G、L235H、L235I、L235K、L235M、L235N、L235P、L235Q、L235R、L235S、L235T、L235V、L235W、L235Y、G236A、G236D、G236E、G236F、G236H、G236I、G236K、G236L、G236M、G236N、G236P、G236Q、G236R、G236S、G236T、G236V、G236W、G236Y、G237D、G237E、G237F、G237H、G237I、G237K、G237L、G237M、G237N、G237P、G237Q、G237R、G237S、G237T、G237V、G237W、G237Y、P238D、P238E、P238F、P238G、P238H、P238I、P238K、P238L、P238M、P238N、P238Q、P238R、P238S、P238T、P238V、P238W、P238Y、S239D、S239E、S239F、S239G、S239H、S239I、S239K、S239L、S239M、S239N、S239P、S239Q、S239R、S239T、S239V、S239W、S239Y、V240A、V240I、V240M、V240T、F241D、F241E、F241L、F241R、F241S、F241W、F241Y、F243E、F243H、F243L、F243Q、F243R、F243W、F243Y、P244H、P245A、K246D、K246E、K246H、K246Y、P247G、P247V、D249H、D249Q、D249Y、R255E、R255Y、E258H、E258S、E258Y、T260D、T260E、T260H、T260Y、V262A、V262E、V262F、V262I、V262T、V263A、V263I、V263M、V263T、V264A、V264D、V264E、V264F、V264G、V264H、V264I、V264K、V264L、V264M、V264N、V264P、V264Q、V264R、V264S、V264T、V264W、V264Y、D265F、D265G、D265H、D265I、D265K、D265L、D265M、D265N、D265P、D265Q、D265R、D265S、D265T、D265V、D265W、D265Y、V266A、V266I、V266M、V266T、S267D、S267E、S267F、S267H、S267I、S267K、S267L、S267M、S267N、S267P、S267Q、S267R、S267T、S267V、S267W、S267Y、H268D、H268E、H268F、H268G、H268I、H268K、H268L、H268M、H268P、H268Q、H268R、H268T、H268V、H268W、E269F、E269G、E269H、E269I、E269K、E269L、E269M、E269N、E269P、E269R、E269S、E269T、E269V、E269W、E269Y、D270F、D270G、D270H、D270I、D270L、D270M、D270P、D270Q、D270R、D270S、D270T、D270W、D270Y、P271A、P271D、P271E、P271F、P271G、P271H、P271I、P271K、P271L、P271M、P271N、P271Q、P271R、P271S、P271T、P271V、P271W、P271Y、E272D、E272F、E272G、E272H、E272I、E272K、E272L、E272M、E272P、E272R、E272S、E272T、E272V、E272W、E272Y、V273I、K274D、K274E、K274F、K274G、K274H、K274I、K274L、K274M、K274N、K274P、K274R、K274T、K274V、K274W、K274Y、F275L、F275W、N276D、N276E、N276F、N276G、N276H、N276I、N276L、N276M、N276P、N276R、N276S、N276T、N276V、N276W、N276Y、Y278D、Y278E、Y278G、Y278H、Y278I、Y278K、Y278L、Y278M、Y278N、Y278P、Y278Q、Y278R、Y278S、Y278T、Y278V、Y278W、D280G、D280K、D280L、D280P、D280W、G281D、G281E、G281K、G281N、G281P、G281Q、G281Y、V282E、V282G、V282K、V282P、V282Y、E283G、E283H、E283K、E283L、E283P、E283R、E283Y、V284D、V284E、V284L、V284N、V284Q、V284T、V284Y、H285D、H285E、H285K、H285Q、H285W、H285Y、N286E、N286G、N286P、N286Y、K288D、K288E、K288Y、K290D、K290H、K290L、K290N、K290W、P291D、P291E、P291G、P291H、P291I、P291Q、P291T、R292D、R292E、R292T、R292Y、E293F、E293G、E293H、E293I、E293L、E293M、E293N、E293P、E293R、E293S、E293T、E293V、E293W、E293Y、E294F、E294G、E294H、E294I、E294K、E294L、E294M、E294P、E294R、E294S、E294T、E294V、E294W、E294Y、Q295D、Q295E、Q295F、Q295G、Q295H、Q295I、Q295M、Q295N、Q295P、Q295R、Q295S、Q295T、Q295V、Q295W、Q295Y、Y296A、Y296D、Y296E、Y296G、Y296H、Y296I、Y296K、Y296L、Y296M、Y296N、Y296Q、Y296R、Y296S、Y296T、Y296V、N297D、N297E、N297F、N297G、N297H、N297I、N297K、N297L、N297M、N297P、N297Q、N297R、N297S、N297T、N297V、N297W、N297Y、S298D、S298E、S298F、S298H、S298I、S298K、S298M、S298N、S298Q、S298R、S298T、S298W、S298Y、T299A、T299D、T299E、T299F、T299G、T299H、T299I、T299K、T299L、T299M、T299N、T299P、T299Q、T299R、T299S、T299V、T299W、T299Y、Y300A、Y300D、Y300E、Y300G、Y300H、Y300K、Y300M、Y300N、Y300P、Y300Q、Y300R、Y300S、Y300T、Y300V、Y300W、R301D、R301E、R301H、R301Y、V302I、V303D、V303E、V303Y、S304D、S304H、S304L、S304N、S304T、V305E、V305T、V305Y、W313F、K317E、K317Q、E318H、E318L、E318Q、E318R、E318Y、K320D、K320F、K320G、K320H、K320I、K320L、K320N、K320P、K320S、K320T、K320V、K320W、K320Y、K322D、K322F、K322G、K322H、K322I、K322P、K322S、K322T、K322V、K322W、K322Y、V323I、S324D、S324F、S324G、S324H、S324I、S324L、S324M、S324P、S324R、S324T、S324V、S324W、S324Y、N325A、N325D、N325E、N325F、N325G、N325H、N325I、N325K、N325L、N325M、N325P、N325Q、N325R、N325S、N325T、N325V、N325W、N325Y、K326I、K326L、K326P、K326T、A327D、A327E、A327F、A327H、A327I、A327K、A327L、A327M、A327N、A327P、A327R、A327S、A327T、A327V、A327W、A327Y、L328A、L328D、L328E、L328F、L328G、L328H、L328I、L328K、L328M、L328N、L328P、L328Q、L328R、L328S、L328T、L328V、L328W、L328Y、P329D、P329E、P329F、P329G、P329H、P329I、P329K、P329L、P329M、P329N、P329Q、P329R、P329S、P329T、P329V、P329W、P329Y、A330E、A330F、A330G、A330H、A330I、A330L、A330M、A330N、A330P、A330R、A330S、A330T、A330V、A330W、A330Y、P331D、P331F、P331H、P331I、P331L、P331M、P331Q、P331R、P331T、P331V、P331W、P331Y、I332A、I332D、I332E、I332F、I332H、I332K、I332L、I332M、I332N、I332P、I332Q、I332R、I332S、I332T、I332V、I332W、I332Y、E333F、E333H、E333I、E333L、E333M、E333P、E333T、E333Y、K334F、K334I、K334L、K334P、K334T、T335D、T335F、T335G、T335H、T335I、T335L、T335M、T335N、T335P、T335R、T335S、T335V、T335W、T335Y、I336E、I336K、I336Y、S337E、S337HおよびS337N。ここで、Fc領域における残基の番号付けは、Kabatにある通りのEUインデックスのものである。この変異体のセットは、本発明のシングル変異体のセットと呼ばれるときもある。本発明の追加的態様は、親Fcポリペプチド、例えば配列番号:XのFc領域と比較して、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9および10個またはそれ以上のアミノ酸置換を有するFc変異体およびこれらの変異体を含有するタンパク質を提供することである。いくつかの実施態様では、1、2、3および4個の置換が特別な用途を見出す。本発明のさらなる態様は、親Fcポリペプチド、例えば配列番号:XのFc領域と比較して、変更されたFcリガンド結合を示し、ヒトFcポリペプチドをコードする遺伝子にストリンジェンシーの高い条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされるFc変異体およびこれらの変異体を含有するタンパク質を提供することである。ストリンジェンシーの高い条件は、当分野で知られている;例えば、特にストリンジェンシーの高い条件について出典明示により本明細書の一部とする、米国特許第6875846号参照。ヒトFcポリペプチドをコードする遺伝子は、通常、もっと大きい遺伝子のフラグメントであり、同様に、遺伝子コードの縮重のために、それら自体が天然産生でなくても、天然産生のFcポリペプチドをコードする遺伝子であると当分野で知られてもいるものである。本発明の追加的態様は、変更されたADCC活性、特に上昇したADCC活性を示す変異体Fcポリペプチドを提供することである。いくつかの態様では、これらの変異体は、位置239にアミノ酸置換を、場合により位置239および332にアミノ酸置換を含み、場合により上記のシングル変異体に概説した任意の他の置換を含むことができ、複数の置換を含む変異体を創成する。本発明のさらなる目的は、本発明で特徴解析されたFc変異体を提供することである。ここで、該Fc変異体は、D221K、D221Y、K222E、K222Y、T223E、T223K、H224E、H224Y、T225E、T225K、T225W、P227E、P227G、P227K、P227Y、P228E、P228G、P228K、P228Y、P230A、P230A/E233D、P230A/E233D/I332E、P230E、P230G、P230Y、A231E、A231G、A231K、A231P、A231Y、P232E、P232G、P232K、P232Y、E233A、E233D、E233F、E233G、E233H、E233I、E233K、E233L、E233M、E233N、E233Q、E233R、E233S、E233T、E233V、E233W、E233Y、L234A、L234D、L234E、L234F、L234G、L234H、L234I、L234I/L235D、L234K、L234M、L234N、L234P、L234Q、L234R、L234S、L234T、L234V、L234W、L234Y、L235A、L235D、L235D/S239D/A330Y/I332E、L235D/S239D/N297D/I332E、L235E、L235F、L235G、L235H、L235I、L235K、L235M、L235N、L235P、L235Q、L235R、L235S、L235T、L235V、L235W、L235Y、G236A、G236D、G236E、G236F、G236H、G236I、G236K、G236L、G236M、G236N、G236P、G236Q、G236R、G236S、G236T、G236V、G236W、G236Y、G237D、G237E、G237F、G237H、G237I、G237K、G237L、G237M、G237N、G237P、G237Q、G237R、G237S、G237T、G237V、G237W、G237Y、P238D、P238E、P238F、P238G、P238H、P238I、P238K、P238L、P238M、P238N、P238Q、P238R、P238S、P238T、P238V、P238W、P238Y、S239D、S239D/A330L/I332E、S239D/A330Y/I332E/L234I、S239D/A330Y/I332E/V266I、S239D/D265F/N297D/I332E、S239D/D265H/N297D/I332E、S239D/D265I/N297D/I332E、S239D/D265L/N297D/I332E、S239D/D265T/N297D/I332E、S239D/D265Y/N297D/I332E、S239D/E272I/A330L/I332E、S239D/E272I/I332E、S239D/E272K/A330L/I332E、S239D/E272K/I332E、S239D/E272S/A330L/I332E、S239D/E272S/I332E、S239D/E272Y/A330L/I332E、S239D/E272Y/I332E、S239D/F241S/F243H/V262T/V264T/N297D/A330Y/I332E、S239D/H268D、S239D/H268E、S239D/I332D、S239D/I332E、S239D/I332E/A327D、S239D/I332E/A330I、S239D/I332E/A330Y、S239D/I332E/E272H、S239D/I332E/E272R、S239D/I332E/E283H、S239D/I332E/E283L、S239D/I332E/G236A、S239D/I332E/G236S、S239D/I332E/H268D、S239D/I332E/H268E、S239D/I332E/K246H、S239D/I332E/R255Y、S239D/I332E/S267E、S239D/I332E/V264I、S239D/I332E/V264I/A330L、S239D/I332E/V264I/S298A、S239D/I332E/V284D、S239D/I332E/V284E、S239D/I332E/V284E、S239D/I332N、S239D/I332Q、S239D/K274E/A330L/I332E、S239D/K274E/I332E、S239D/K326E/A330L/I332E、S239D/K326E/A330Y/I332E、S239D/K326E/I332E、S239D/K326T/A330Y/I332E、S239D/K326T/I332E、S239D/N297D/A330Y/I332E、S239D/N297D/I332E、S239D/N297D/K326E/I332E、S239D/S267E/A330L/I332E、S239D/S267E/I332E、S239D/S298A/K326E/I332E、S239D/S298A/K326T/I332E、S239D/V240I/A330Y/I332E、S239D/V264T/A330Y/I332E、S239D/Y278T/A330L/I332E、S239D/Y278T/I332E、S239E、S239E/D265G、S239E/D265N、S239E/D265Q、S239E/I332D、S239E/I332E、S239E/I332N、S239E/I332Q、S239E/N297D/I332E、S239E/V264I/A330Y/I332E、S239E/V264I/I332E、S239E/V264I/S298A/A330Y/I332E、S239F、S239G、S239H、S239I、S239K、S239L、S239M、S239N、S239N/I332D、S239N/I332E、S239N/I332E/A330L、S239N/I332E/A330Y、S239N/I332N、S239N/I332Q、S239P、S239Q、S239Q/I332D、S239Q/I332E、S239Q/I332N、S239Q/I332Q、S239Q/V264I/I332E、S239R、S239T、S239V、S239W、S239Y、V240A、V240I、V240I/V266I、V240M、V240T、F241D、F241E、F241E/F243Q/V262T/V264E/I332E、F241E/F243Q/V262T/V264E、F241E/F243R/V262E/V264R/I332E、F241E/F243R/V262E/V264R、F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E、F241E/F243Y/V262T/V264R、F241L、F241L/F243L/V262I/V264I、F241L/V262I、F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E、F241R/F243Q/V262T/V264R、F241W、F241W/F243W、F241W/F243W/V262A/V264A、F241Y、F241Y/F243Y/V262T/V264T/N297D/I332E、F241Y/F243Y/V262T/V264T、F243E、F243L、F243L/V262I/V264W、F243L/V264I、F243W、P244H、P244H/P245A/P247V、P245A、K246D、K246E、K246H、K246Y、P247G、P247V、D249H、D249Q、D249Y、R255E、R255Y、E258H、E258S、E258Y、T260D、T260E、T260H、T260Y、V262E、V262F、V263A、V263I、V263M、V263T、V264A、V264D、V264E、V264E/N297D/I332E、V264F、V264G、V264H、V264I、V264I/A330L/I332E、V264I/A330Y/I332E、V264I/I332E、V264K、V264L、V264M、V264N、V264P、V264Q、V264R、V264S、V264T、V264W、V264Y、D265F、D265F/N297E/I332E、D265G、D265H、D265I、D265K、D265L、D265M、D265N、D265P、D265Q、D265R、D265S、D265T、D265V、D265W、D265Y、D265Y/N297D/I332E、D265Y/N297D/T299L/I332E、V266A、V266I、V266M、V266T、S267D、S267E、S267E、S267E/A327D、S267E/P331D、S267E/S324I、S267E/V282G、S267F、S267H、S267I、S267K、S267L、S267L/A327S、S267M、S267N、S267P、S267Q、S267Q/A327S、S267R、S267T、S267V、S267W、S267Y、H268D、H268E、H268F、H268G、H268I、H268K、H268L、H268M、H268P、H268Q、H268R、H268T、H268V、H268W、E269F、E269G、E269H、E269I、E269K、E269L、E269M、E269N、E269P、E269R、E269S、E269T、E269V、E269W、E269Y、D270F、D270G、D270H、D270I、D270L、D270M、D270P、D270Q、D270R、D270S、D270T、D270W、D270Y、P271A、P271D、P271E、P271F、P271G、P271H、P271I、P271K、P271L、P271M、P271N、P271Q、P271R、P271S、P271T、P271V、P271W、P271Y、E272D、E272F、E272G、E272H、E272I、E272K、E272L、E272M、E272P、E272R、E272S、E272T、E272V、E272W、E272Y、V273I、K274D、K274E、K274F、K274G、K274H、K274I、K274L、K274M、K274N、K274P、K274R、K274T、K274V、K274W、K274Y、F275L、F275W、N276D、N276E、N276F、N276G、N276H、N276I、N276L、N276M、N276P、N276R、N276S、N276T、N276V、N276W、N276Y、Y278D、Y278E、Y278G、Y278H、Y278I、Y278K、Y278L、Y278M、Y278N、Y278P、Y278Q、Y278R、Y278S、Y278T、Y278V、Y278W、Y278W、Y278W/E283R/V302I、Y278W/V302I、D280G、D280K、D280L、D280P、D280W、G281D、G281D/V282G、G281E、G281K、G281N、G281P、G281Q、G281Y、V282E、V282G、V282G/P331D、V282K、V282P、V282Y、E283G、E283H、E283K、E283L、E283P、E283R、E283R/V302I/Y278W/E283R、E283Y、V284D、V284E、V284L、V284N、V284Q、V284T、V284Y、H285D、H285E、H285K、H285Q、H285W、H285Y、N286E、N286G、N286P、N286Y、K288D、K288E、K288Y、K290D、K290H、K290L、K290N、K290W、P291D、P291E、P291G、P291H、P291I、P291Q、P291T、R292D、R292E、R292T、R292Y、E293F、E293G、E293H、E293I、E293L、E293M、E293N、E293P、E293R、E293S、E293T、E293V、E293W、E293Y、E294F、E294G、E294H、E294I、E294K、E294L、E294M、E294P、E294R、E294S、E294T、E294V、E294W、E294Y、Q295D、Q295E、Q295F、Q295G、Q295H、Q295I、Q295M、Q295N、Q295P、Q295R、Q295S、Q295T、Q295V、Q295W、Q295Y、Y296A、Y296D、Y296E、Y296G、Y296I、Y296K、Y296L、Y296M、Y296N、Y296Q、Y296R、Y296S、Y296T、Y296V、N297D、N297D/I332E、N297D/I332E/A330Y、N297D/I332E/S239D/A330L、N297D/I332E/S239D/D265V、N297D/I332E/S298A/A330Y、N297D/I332E/T299E、N297D/I332E/T299F、N297D/I332E/T299H、N297D/I332E/T299I、N297D/I332E/T299L、N297D/I332E/T299V、N297D/I332E/Y296D、N297D/I332E/Y296E、N297D/I332E/Y296H、N297D/I332E/Y296N、N297D/I332E/Y296Q、N297D/I332E/Y296T、N297E/I332E、N297F、N297G、N297H、N297I、N297K、N297L、N297M、N297P、N297Q、N297R、N297S、N297S/I332E、N297T、N297V、N297W、N297Y、S298A/I332E、S298A/K326E、S298A/K326E/K334L、S298A/K334L、S298D、S298E、S298F、S298H、S298I、S298K、S298M、S298N、S298Q、S298R、S298T、S298W、S298Y、T299A、T299D、T299E、T299F、T299G、T299H、T299I、T299K、T299L、T299M、T299N、T299P、T299Q、T299R、T299S、T299V、T299W、T299Y、Y300A、Y300D、Y300E、Y300G、Y300H、Y300K、Y300M、Y300N、Y300P、Y300Q、Y300R、Y300S、Y300T、Y300V、Y300W、R301D、R301E、R301H、R301Y、V302I、V303D、V303E、V303Y、S304D、S304H、S304L、S304N、S304T、V305E、V305T、V305Y、W313F、K317E、K317Q、E318H、E318L、E318Q、E318R、E318Y、K320D、K320F、K320G、K320H、K320I、K320L、K320N、K320P、K320S、K320T、K320V、K320W、K320Y、K322D、K322F、K322G、K322H、K322I、K322P、K322S、K322T、K322V、K322W、K322Y、V323I、S324D、S324F、S324G、S324H、S324I、S324I/A327D、S324L、S324M、S324P、S324R、S324T、S324V、S324W、S324Y、N325A、N325D、N325E、N325F、N325G、N325H、N325I、N325K、N325L、N325M、N325P、N325Q、N325R、N325S、N325T、N325V、N325W、N325Y、K326I、K326L、K326P、K326T、A327D、A327E、A327F、A327H、A327I、A327K、A327L、A327M、A327N、A327P、A327R、A327S、A327T、A327V、A327W、A327Y、L328A、L328D、L328D/I332E、L328E、L328E/I332E、L328F、L328G、L328H、L328H/I332E、L328I、L328I/I332E、L328I/I332E、L328K、L328M、L328M/I332E、L328N、L328N/I332E、L328P、L328Q、L328Q/I332E、L328Q/I332E、L328R、L328S、L328T、L328T/I332E、L328V、L328V/I332E、L328W、L328Y、P329D、P329E、P329F、P329G、P329H、P329I、P329K、P329L、P329M、P329N、P329Q、P329R、P329S、P329T、P329V、P329W、P329Y、A330E、A330F、A330G、A330H、A330I、A330L、A330L/I332E、A330M、A330N、A330P、A330R、A330S、A330T、A330V、A330W、A330Y、A330Y/I332E、P331D、P331F、P331H、P331I、P331L、P331M、P331Q、P331R、P331T、P331V、P331W、P331Y、I332A、I332D、I332E、I332E/G281D、I332E/H268D、I332E/H268E、I332E/S239D/S298A、I332E/S239N/S298A、I332E/V264I/S298A、I332E/V284E、I332F、I332H、I332K、I332L、I332M、I332N、I332P、I332Q、I332R、I332S、I332T、I332V、I332W、I332Y、E333F、E333H、E333I、E333L、E333M、E333P、E333T、E333Y、K334F、K334I、K334P、K334T、T335D、T335F、T335G、T335H、T335I、T335L、T335M、T335N、T335P、T335R、T335S、T335V、T335W、T335Y、I336E、I336K、I336Y、S337E、S337HおよびS337Nからなる群から選択され、ここで、Fc領域における残基の番号付けは、Kabatにある通りのEUインデックスのものである。本発明のさらなる目的は、1またはそれ以上のFcγR類により高い親和性で結合するFc変異体を提供することである。ある実施態様では、当該Fc変異体は、親Fcポリペプチドの1倍より高いFcγRへの親和性を有する。別の実施態様では、当該Fc変異体は、親Fcポリペプチドの5倍より高いFcγRへの親和性を有する。好ましい実施態様では、当該Fc変異体は、親Fcポリペプチドの約5倍ないし300倍高いFcγRへの親和性を有する。本発明のさらなる目的は、1:1より大きいFcγRIIIa倍率:FcγRIIb倍率の比を有するFc変異体を提供することである。ある実施態様では、当該Fc変異体は、11:1より大きいFcγRIIIa倍率:FcγRIIb倍率の比を有する。好ましい実施態様では、11:1ないし86:1のFcγRIIIa倍率:FcγRIIb倍率の比を有する。本発明のさらなる目的は、エフェクター細胞の存在下で、より効果的にエフェクター機能を媒介するFc変異体を提供することである。ある実施態様では、当該Fc変異体は、親Fcポリペプチドにより媒介されるものよりも大きいADCCを媒介する。好ましい実施態様では、当該Fc変異体は、親Fcポリペプチドにより媒介されるものの5倍よりも大きいADCCを媒介する。最も好ましい実施態様では、当該Fc変異体は、親Fcポリペプチドにより媒介されるものよりも5倍ないし1000倍大きいADCCを媒介する。本発明のさらなる目的は、1またはそれ以上のFcγR類と、より弱い親和性で結合するFc変異体を提供することである。本発明のさらなる目的は、エフェクター細胞の存在下で、より低い効果でADCCを媒介するFc変異体を提供することである。本発明のさらなる目的は、親Fcポリペプチドの非グリコシル化形態と比較して改善された機能および/または溶解特性を有するFc変異体を提供することである。ここで、改善された機能性にはFcリガンドへの結合親和性が含まれるが、これに限定されるものではない。ここで、改善された溶解特性には、安定性および溶解性が含まれるが、これらに限定されるものではない。ある実施態様では、当該Fc変異体は、親Fcポリペプチドのグリコシル化形態の約05倍以内の親和性でFcγRに結合する。別の実施態様では、当該非グリコシル化Fc変異体は、グリコシル化親Fcポリペプチドに匹敵する親和性で、FcγRに結合する。別の実施態様では、Fc変異体は、親Fcポリペプチドのグリコシル化形態より高い親和性で、FcγRに結合する。本発明はまた、最適化Fc変異体の操作方法も提供する。本発明のさらなる目的は、最適化Fc変異体を得るための実験的製造およびスクリーニング方法を提供することである。本発明は、本明細書に記載のFc変異体をコードする単離された核酸を提供する。本発明は、場合により制御配列に機能し得るように連結された当該核酸を含むベクターを提供する。本発明は、このベクターを含有する宿主細胞、およびFc変異体を製造し、場合により回収する方法を提供する。本発明は、本明細書で開示するFc変異体を含む、抗体、Fc融合体、単離FcおよびFcフラグメントを包含する、新規Fcポリペプチドを提供する。当該新規Fcポリペプチドは、治療用製品に用途を見出し得る。本発明は、本明細書に記載のFc変異体を含むFcポリペプチド、並びに生理的または医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む組成物を提供する。本発明は、本明細書で開示のFc変異体を含むFcポリペプチドの治療的および診断的使用を意図している。発明の詳細な説明本発明がより詳細に理解されるように、数個の定義を以下に記載する。かかる定義は、文法的に均等なものを包含することを意図している。ADCCまたは抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用は、本明細書で使用されるとき、FcγR類を発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上に結合した抗体を認識し、続いてその標的細胞の溶解を引き起こす、細胞介在性反応を意味する。ADCPまたは抗体依存性細胞介在性ファゴサイトーシスは、本明細書で使用されるとき、FcγR類を発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上に結合した抗体を認識し、続いてその標的細胞のファゴサイトーシスを引き起こす、細胞介在性反応を意味する。アミノ酸修飾は、本明細書で、ポリペプチド配列中のアミノ酸の置換、挿入および/または欠失を意味する。本発明で好ましいアミノ酸修飾は、置換である。アミノ酸置換または置換は、本明細書で、親ポリペプチド配列中の特定の位置での、他のアミノ酸によるアミノ酸の置き換えを意味する。例えば、置換I332Eは、位置332のイソロイシンが、グルタミン酸で置き換えられている変異体ポリペプチド、この場合Fc変異体、を表す。いくつかの実施態様では、WT同一性を決定する必要はない。例えば、置換332Eは、位置332がグルタミン酸に突然変異されている変異体ポリペプチドを表す。抗体は、本明細書で、認められている免疫グロブリン遺伝子の全部または一部により実質的にコードされる1個またはそれ以上のポリペプチドからなるタンパク質を意味する。認められている免疫グロブリン遺伝子には、例えば、ヒトでは、カッパκ、ラムダλおよび重鎖の遺伝子座が含まれ、それは、無数の可変領域の遺伝子、並びに各々IgM、IgD、IgG、IgEおよびIgAのアイソタイプをコードする定常領域の遺伝子ミューμ、デルタδ、ガンマγ、シグマσおよびアルファαを一緒に含む。本明細書における抗体は、完全長抗体および抗体フラグメントを含むことを意図しており、任意の生物に由来する天然抗体、操作された抗体、または、実験、治療もしくは下記でさらに定義されるような他の目的のために組換え的に生成された抗体に言及し得る。用語抗体には、当分野で知られている通り、Fab、Fab、Fab2、Fv、scFvまたは抗体の他の抗原結合配列などの抗体フラグメントが含まれ、それらは、完全な抗体の修飾により産生されるか、または、組換えDNA技法を使用して新しく合成されるものである。特に好ましいのは、本明細書に記載の通りのFc変異体を含む全長抗体である。用語抗体には、モノクローナルおよびポリクローナル抗体が含まれる。抗体は、アンタゴニスト、アゴニスト、中和性、阻害性または刺激性であり得る。下記で詳述する通り、本発明の抗体は、非ヒト、キメラ、ヒト化または完全にヒトであり得る。抗体の定義内に特に含まれるものは、非グリコシル化aglycosylated抗体である。非グリコシル化抗体は、本明細書で使用されるとき、Fc領域の位置297で結合する炭水化物を欠く抗体を意味する番号付けは、Kabatにある通りのEUシステムによる。非グリコシル化抗体は、Fcの炭水化物が例えばキメラ的または酵素的に除去された抗体である脱グリコシル化deglycosylated抗体であり得る。あるいは、非グリコシル化抗体は、例えば、グリコシレーションパターンをコードする1個または複数の残基の変異により、または、例えば細菌などのタンパク質に炭水化物を結合させない生物での発現により、Fcの炭水化物なしで発現された抗体である、無グリコシル化nonglycosylatedまたは未グリコシル化unglycosylated抗体であり得る。抗体の定義内に特に含まれるものは、Fc変異体部分を含有する完全長抗体である。完全長抗体は、本明細書では、可変および定常領域を含む抗体の天然の生物学的な形態を構築する構造を意味する。例えば、ヒトやマウスを含む殆どの哺乳動物では、IgGクラスの完全長抗体は四量体であり、2本の免疫グロブリン鎖の2個の同一の対からなり、各対は、1本の軽鎖および1本の重鎖を有し、各軽鎖は、免疫グロブリンドメインVLおよびCLを含み、各重鎖は、免疫グロブリンドメインVH、Cγ1CH1、Cγ2CH2およびCγ3CH3を含む。いくつかの哺乳動物では、例えばラクダやラマなどでは、IgG抗体は、2本の重鎖のみからなることもあり、各重鎖は、Fc領域に結合した可変ドメインを含む。IgGは、本明細書で使用されるとき、認められている免疫グロブリンガンマ遺伝子により実質的にコードされる抗体のクラスに属するポリペプチドを意味する。ヒトでは、このクラスには、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4が含まれる。マウスでは、このクラスにはIgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3が含まれる。アミノ酸およびアミノ酸同一物amnoacididentityは、本明細書で使用されるとき、20個の天然産生アミノ酸または特定の定義された位置に存在し得る任意の非天然類似体の1つを意味する。タンパク質は、本明細書では、少なくとも2個の共有結合したアミノ酸を意味し、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチドおよびペプチドが含まれる。タンパク質は、天然産生アミノ酸およびペプチド結合、または合成偽ペプチドpeptidomimetic構造、即ちペプトイドなどの類似体SimonetalProcNatlAcadSciUSA89、出典明示により本明細書の一部とする。ヒト化抗体は、本明細書で使用するとき、ヒトフレームワーク領域FRおよび非ヒト通常マウスまたはラット抗体由来の1つまたはそれ以上の相補性決定領域CDRを含む抗体を意味する。CDRを提供する非ヒト抗体は、ドナーと呼ばれ、フレームワークを提供するヒト免疫グロブリンは、アクセプターと呼ばれる。ヒト化は、主としてドナーCDRのアクセプターヒトVLおよびVHフレームワークへの移植によるWinterUS5225539、出典明示により本明細書の一部とする。この戦略は、CDR移植と呼ばれる。選択されたアクセプターフレームワークの残基を、対応するドナー残基へ逆突然変異導入backmutationすることは、最初に移植されたコンストラクトにおいて失われた親和性を回復させるために、しばしば必要とされるUS5530101;US5585089;US5693761;US5693762;US6180370;US5859205;US5821337;US6054297;US6407213、出典明示により本明細書の一部とする。多数の他のヒト化方法が当分野で知られており、出典明示により本明細書の一部とする、かかる方法のいずれも、本発明において、免疫原性の低減のためのFc変異体の修飾に用途を見出す。場合により、ヒト化抗体は、免疫グロブリンの定常領域、典型的にはヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部も含み、故に、典型的にはヒトFc領域を含む。最も好ましい実施態様では、本発明のFc変異体の免疫原性は、出典明示により本明細書の一部とする、2004年12月3日に出願されたMethodsofGeneratingVariantProteinswithIncreasedHostStringContentandCompositionsThereofと題するUSSN11/004590に記載の方法を使用して低減される。代替的実施態様では、本発明の抗体は、完全にヒトであり得る、つまり、抗体の配列は、完全または実質的にヒトである。トランスジェニックマウスBruggemannetal1997CurrOpinBiotechnol8455458出典明示により本明細書の一部とするまたは選択方法と組み合わせたヒト抗体ライブラリーGriffithsetal1998CurrOpinBiotechnol9102108出典明示により本明細書の一部とするの使用を含む、完全にヒトの抗体を生成するための数々の方法が当分野で知られている。本発明のFc変異体は、Fc融合体であり得、本明細書で本発明のFc融合体と呼ばれる。本発明のFc融合体は、1つまたはそれ以上の融合パートナーと機能し得るように連結した、Fcポリペプチドを含む。融合パートナーの役割は、典型的には、しかし常にではないが、Fc融合体の標的抗原への結合を媒介することであるとして販売は、ヒトIgG1のFc領域に連結したヒト白血球機能抗原-3LFA-3の細胞外CD2結合部分からなる免疫抑制性Fc融合体である。承認された薬物エタネルセプトetanerceptとして販売は、ヒトIgG1Fcに連結したヒト腫瘍壊死因子受容体TNFRの細胞外リガンド結合部分を含むFc融合体である。事実上任意のタンパク質、ポリペプチド、ペプチドまたは低分子を、Fcに連結させてFc融合体を生成させ得る。融合パートナーには、受容体および細胞外受容体ドメイン、接着分子、リガンド、酵素、サイトカイン、ケモカインまたは他のタンパク質またはタンパク質ドメインが含まれるが、これらに限定されない。融合パートナーは、化学誘引物質としても重要な役割を果たし得る。未発見のリガンドまたは受容体を、本発明のFc変異体の融合パートナーとして供し得る。低分子を、融合パートナーとして供し得、それには、Fc融合体を治療標的に導くいかなる治療物質も含まれ得る。かかる標的は、いかなる分子でもよく、好ましくは疾患に関係する細胞外受容体である。承認された数々の低分子薬物の標的である表面受容体の2つのファミリーは、Gタンパク質共役型受容体GPCRおよび、K、Na、Caチャネルを含むイオンチャネルである。世界中で現在販売されている全薬物の70近くがGPCRを標的としている。故に、本発明のFc変異体は、例えば、1またはそれ以上のGABA受容体、プリン受容体、アドレナリン受容体、ヒスタミン受容体、オピオイド受容体、ケモカイン受容体、グルタミン受容体、ニコチン受容体、5HTセロトニン受容体およびエストロゲン受容体を標的とする低分子に融合させてもよい。融合パートナーは、治療的に有用な標的を標的化するタンパク質の低分子模倣物mimeticであってもよい。Fc融合パートナーとして役立ち得る特定の薬物の具体例は、LSGoodmanetalEdsGoodmanandGilmansThePharmacologicalBasisofTherapeuticsに見出される。融合パートナーは、存在する薬物の既知の標的のみならず、薬物標的としてまだ存在しないオーファン受容体に結合する低分子およびタンパク質も含む。ゲノムおよびプロテオームプロジェクトの完了は、薬物発見の推進力を提供しており、これらのプロジェクトは、オーファン受容体の発掘をもたらした。これらの新しい分子を薬物標的として有効にし、それらを標的化するタンパク質および低分子の治療剤を開発する大きな可能性がある。そのようなタンパク質および低分子治療剤は、本発明のFc変異体を用いるFc融合パートナーとして意図されている。本発明のFc融合体は、抗体のIgGヒトサブクラスIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4を含む、IgAヒトサブクラスIgA1およびIgA2を含む、IgD、IgE、IgGおよびIgMクラスを含むがこれらに限定されない、任意の抗体クラスに属する免疫グロブリン遺伝子に実質的にコードされる免疫グロブリン配列を含み得る。最も好ましくは、本発明のFc融合体は、抗体のヒトIgGクラスに属する配列を含む。下記に定義し説明する様々なリンカーを、Fcを融合パートナーに共有結合させるために使用して、Fc融合体を生成し得る。本発明のFc変異体は、Fc領域以外に殆どまたは全く追加的ポリペプチド配列を含まず、本発明のFc変異体を含むFcポリペプチドである、単離Fcにおいて用途を見出し得る。本発明の単離Fcは、分子の所望の機能、例えば所望の治療機能が、Fc領域にのみある分子を意味する。従って、本発明の単離Fcの治療標的は、1つまたはそれ以上のFcリガンドを含むと考えられる。Fc変異体を含む単離Fcは、その所望の成果を達成するために、さらに共有結合したポリペプチド配列を必要としないことがある。好ましい実施態様では、当該単離Fcは、90ないし100のFc領域を含み、余分の配列を殆どまたは全く含まない。従って、例えば、本発明の単離Fcは、ヒトIgG1のカルボキシル末端に残基C226またはP230を含み得る番号付けは、Kabatにある通りのEUインデックスに従う。ある実施態様では、本発明の単離Fcは、Fc領域の外側に余分の配列を全く含有し得ない。しかしながら、単離Fcがさらなるポリペプチド配列を含み得ないことも企図されている。例えば、単離Fcは、Fc変異体Fc領域を含むのに加えて、発現、精製などを可能にするさらなるポリペプチド配列タグを含んでもよい。本発明のFc変異体は、Fc領域のフラグメントに用途を見出し得る。それは、本発明のFc変異体を含むFcフラグメントを含むFcポリペプチドである。明らかに、本発明のFcフラグメントの要件は、それが、Fc変異体のアミノ酸修飾を行う位置を含有することである。本発明のFcフラグメントは、1ないし90のFc領域を含み得、10-90が好ましく、30-90が最も好ましい。従って、例えば、本発明のFcフラグメントは、Fc変異体IgG1Cγ2ドメイン、Fc変異体IgG1Cγ2ドメインおよびヒンジ領域、Fc変異体IgG1Cγ3ドメインなどを含み得る。ある実施態様では、本発明のFcフラグメントは、融合パートナーを付加的に含み、それを効果的にFcフラグメント融合体にする。単離Fcと同様に、Fcフラグメントは、余分のポリペプチド配列を含有してもしなくてもよい。本発明のFc変異体は、任意の生物、好ましくは哺乳動物由来の遺伝子により実質的にコードされ得、これには、ヒト、マウスおよびラットを含むがこれらに限定されない齧歯類、ウサギおよびノウサギを含むがこれらに限定されないウサギ目、ラクダ、ラマおよびヒトコブラクダを含むがこれらに限定されないラクダ科、および原猿類、広鼻下目新世界ザル、オナガザル上科旧世界ザル、並びにテナガザル、人型類人猿および類人猿を含むヒト上科が含まれるがこれらに限定されない、非ヒト霊長類が含まれるがこれらに限定されるものではない。最も好ましい実施態様では、本発明のFc変異体は、実質的にヒトである。本発明のFc変異体は、いずれの抗体クラスに属する免疫グロブリン遺伝子に実質的にコードされていてもよい。最も好ましい実施態様では、本発明のFc変異体は、抗体のIgGクラスに属する配列を含み、これには、ヒトサブクラスIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4が含まれる。代替的実施態様では、本発明のFc変異体は、抗体のIgAヒトサブクラスIgA1およびIgA2を含む、IgD、IgE、IgGまたはIgMクラスに属する配列を含む。本発明のFc変異体は、1つ以上のタンパク質鎖を含み得る。つまり、本発明は、モノマーまたは、ホモもしくはヘテロオリゴマーを含むオリゴマーである、Fc変異体に用途を見出し得る。最も好ましい実施態様では、本発明のFcポリペプチドは、ヒトIgG配列をベースとし、従って、ヒトIgG配列を基礎配列として使用し、それに対して他の配列を比較する。それには、他の生物由来の配列、例えば齧歯類および霊長類の配列、並びにIgA、IgE、IgGD、IgGMなどの他の免疫グロブリンクラス由来の配列が含まれる。本発明のFc変異体は、親Fc変異体の文脈で操作されているが、それらの変異体は、他の第2の親Fc変異体の文脈において操作されているか、またはそこに移入されていてもよいと企図されている。これは、典型的には2つのFc変異体の配列間の配列または構造相同性に基づいて、等価のまたは対応する残基を決定し、第1と第2のFc変異体との間で置換することにより行う。相同性を確立するために、本明細書で概説する第1のFcポリペプチドのアミノ酸配列を、第2のFc配列と直接比較する。当分野で知られている1またはそれ以上の相同性アラインメントプログラムを使用して例えば、種間の保存残基を使用して配列を整列させた後、アラインメントを維持するために必要な挿入および欠失を可能にし即ち、任意の欠失および挿入による保存残基の除去を回避する、第1のFcの一次配列中の特定のアミノ酸と等価な残基を定義する。保存残基のアラインメントは、好ましくは、そのような残基の100を保存するべきである。しかしながら、75より高いか、またはわずか50の保存残基のアラインメントも、等価残基を定義するのに適している。等価な残基は、三次構造が決定されているFc変異体について、三次構造のレベルで第1と第2のFc変異体の構造相同性を決定することによっても定義し得る。この場合、等価な残基は、親または前駆体の特定のアミノ酸残基の2個またはそれ以上の主鎖原子の原子座標N対N、CA対CA、C対CおよびO対Oが、アラインメント後に013nm以内、好ましくは01nm以内であるものとして定義される。アラインメントは、最良のモデルが方向付けられ、位置付けられて、そのタンパク質の水素ではないタンパク質の原子の原子座標の最大の重複が得られた後に達成される。等価または対応する残基がどのように決定されるかに関わらず、そして、Fc変異体を作成する親Fc変異体の同一性に関わらず、伝達しようと意図しているのは、本発明により見出されるFc変異体は、当該Fc変異体と有意な配列または構造相同性を有する任意の第2の親Fc変異体へ操作されてもよいということである。従って、例えば、親抗体がヒトIgG1である変異体抗体を生成するならば、等価残基の決定に上記の方法または他の方法を使用することにより、当該変異体抗体は、ヒトIgG2親抗体、ヒトIgA親抗体、マウスIgG2aまたはIgG2b親抗体などにおいて操作され得る。再度、上記の通り、親Fc変異体の文脈は、本発明のFc変異体を他の親Fc変異体に移入する能力に影響を与えない。例えば、あるエピトープを標的とするヒトIgG1抗体において操作された変異体抗体は、異なるエピトープを標的とするヒトIgG2抗体に、また異なるエピトープを標的とするヒトIgG1Fc領域を含むFc融合体に、というように移入し得る。本発明のFc変異体は、幅広い製品に用途を見出し得る。ある実施態様では、本発明のFc変異体は、治療剤、診断剤または研究用試薬、好ましくは治療剤である。あるいは、本発明のFc変異体は、農業または工業用途に使用し得る。本発明の抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルである抗体組成物に用途を見出し得る。本発明のFc変異体は、アゴニスト、アンタゴニスト、中和性、阻害性または刺激性であり得る。好ましい実施態様では、本発明のFc変異体は、標的抗原を有する標的細胞、例えば癌細胞を殺すために使用される。代替的実施態様では、本発明のFc変異体は、標的抗原を、遮断、アンタゴナイズantagonizeまたはアゴナイズagonizeするのに使用される。代替的に好ましい実施態様では、本発明のFc変異体を使用して、標的抗原を遮断、アンタゴナイズまたはアゴナイズし、かつその標的抗原を有する細胞を殺す。標的以下の標的リストに属するタンパク質、サブユニット、ドメイン、モチーフおよび/またはエピトープを含むがこれらに限定されない事実上いかなる抗原も、本発明のFc変異体により標的化し得る:17-IA、4-1BB、4Dc、6-ケト-PGF1a、8-イソ-PGF2a、8-オキソ-dG、A1アデノシン受容体、A33、ACE、ACE-2、アクチビン、アクチビンA、アクチビンAB、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンRIA、アクチビンRIAALK-2、アクチビンRIBALK-4、アクチビンRIIA、アクチビンRIIB、ADAM、ADAM10、ADAM12、ADAM15、ADAM17/TACE、ADAM8、ADAM9、ADAMTS、ADAMTS4、ADAMTS5、アドレシン類、aFGF、ALCAM、ALK、ALK-1、ALK-7、アルファ-1-アンチトリプシン、アルファ-V/ベータ-1アンタゴニスト、ANG、Ang、APAF-1、APE、APJ、APP、APRIL、AR、ARC、ART、アルテミンArtemin、抗-Id、ASPARTIC、心房性ナトリウム利尿因子、av/b3インテグリン、Axl、b2M、B7-1、B7-2、B7-H、B-リンパ球刺激因子BlyS、BACE、BACE-1、Bad、BAFF、BAFF-R、Bag-1、BAK、Bax、BCA-1、BCAM、Bcl、BCMA、BDNF、b-ECGF、bFGF、BID、Bik、BIM、BLC、BL-CAM、BLK、BMP、BMP-2BMP-2a、BMP-3オステオゲニンOsteogenin、BMP-4BMP-2b、BMP-5、BMP-6Vgr-1、BMP-7OP-1、BMP-8BMP-8a、OP-2、BMPR、BMPR-IAALK-3、BMPR-IBALK-6、BRK-2、RPK-1、BMPR-IIBRK-3、BMPs、b-NGF、BOK、ボンベシン、骨由来神経栄養因子、BPDE、BPDE-DNA、BTC、補体因子3C3、C3a、C4、C5、C5a、C10、CA125、CAD-8、カルシトニン、cAMP、癌胎児抗原CEA、癌腫関連抗原、カテプシンA、カテプシンB、カテプシンC/DPPI、カテプシンD、カテプシンE、カテプシンH、カテプシンL、カテプシンO、カテプシンS、カテプシンV、カテプシンX/Z/P、CBL、CCI、CCK2、CCL、CCL1、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL2、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CCL3、CCL4、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9/10、CCR、CCR1、CCR10、CCR10、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CD1、CD2、CD3、CD3E、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD27L、CD28、CD29、CD30、CD30L、CD32、CD33p67タンパク質、CD34、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD49a、CD52、CD54、CD55、CD56、CD61、CD64、CD66e、CD74、CD80B7-1、CD89、CD95、CD123、CD137、CD138、CD140a、CD146、CD147、CD148、CD152、CD164、CEACAM5、CFTR、cGMP、CINC、ボツリヌス菌毒素、ウェルシュ菌毒素、CKb8-1、CLC、CMV、CMVUL、CNTF、CNTN-1、COX、C-Ret、CRG-2、CT-1、CTACK、CTGF、CTLA-4、CX3CL1、CX3CR1、CXCL、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCR、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、サイトケラチン腫瘍関連抗原、DAN、DCC、DcR3、DC-SIGN、崩壊促進因子、des1-3-IGF-I脳IGF-1、Dhh、ジゴキシン、DNAM-1、Dnase、Dpp、DPPIV/CD26、Dtk、ECAD、EDA、EDA-A1、EDA-A2、EDAR、EGF、EGFRErbB-1、EMA、EMMPRIN、ENA、エンドセリン受容体、エンケファリナーゼ、eNOS、Eot、エオタキシン1、EpCAM、エフリンB2/EphB4、EPO、ERCC、E-セレクチン、ET-1、ファクターIIa、ファクターVII、ファクターVIIIc、ファクターIX、繊維芽細胞活性化タンパク質FAP、Fas、FcR1、FEN-1、フェリチン、FGF、FGF-19、FGF-2、FGF3、FGF-8、FGFR、FGFR-3、フィブリン、FL、FLIP、Flt-3、Flt-4、卵胞刺激ホルモン、フラクタルカイン、FZD1、FZD2、FZD3、FZD4、FZD5、FZD6、FZD7、FZD8、FZD9、FZD10、G250、Gas6、GCP-2、GCSF、GD2、GD3、GDF、GDF-1、GDF-3Vgr-2、GDF-5BMP-14、CDMP-1、GDF-6BMP-13、CDMP-2、GDF-7BMP-12、CDMP-3、GDF-8ミオスタチン、GDF-9、GDF-15MIC-1、GDNF、GDNF、GFAP、GFRa-1、GFR-アルファ1、GFR-アルファ2、GFR-アルファ3、GITR、グルカゴン、Glut4、糖タンパク質IIb/IIIaGPIIb/IIIa、GM-CSF、gp130、gp72、GRO、成長ホルモン放出因子、ハプテンNP-capまたはNIP-cap、HB-EGF、HCC、HCMVgBエンベロープ糖タンパク質、HCMVgHエンベロープ糖タンパク質、HCMVUL、造血細胞増殖因子HGF、HepBgp120、ヘパラナーゼ、Her2、Her2/neuErbB-2、Her3ErbB-3、Her4ErbB-4、単純ヘルペスウイルスHSVgB糖タンパク質、HSVgD糖タンパク質、HGFA、高分子量メラノーマ関連抗原HMW-MAA、HIVgp120、HIVIIIBgp120V3ループ、HLA、HLA-DR、HM124、HMFGPEM、HRG、Hrk、ヒト心臓ミオシン、ヒトサイトメガロウイルスHCMV、ヒト成長ホルモンHGH、HVEM、I-309、IAP、ICAM、ICAM-1、ICAM-3、ICE、ICOS、IFNg、Ig、IgA受容体、IgE、IGF、IGF結合タンパク質、IGF-1R、IGFBP、IGF-I、IGF-II、IL、IL-1、IL-1R、IL-2、IL-2R、IL-4、IL-4R、IL-5、IL-5R、IL-6、IL-6R、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-18R、IL-23、インターフェロンINF-アルファ、INF-ベータ、INF-ガンマ、インヒビン、iNOS、インシュリンA-鎖、インシュリンB-鎖、インシュリン様増殖因子1、インテグリンアルファ2、インテグリンアルファ3、インテグリンアルファ4、インテグリンアルファ4/ベータ1、インテグリンアルファ4/ベータ7、インテグリンアルファ5アルファV、インテグリンアルファ5/ベータ1、インテグリンアルファ5/ベータ3、インテグリンアルファ6、インテグリンベータ1、インテグリンベータ2、インターフェロンガンマ、IP-10、I-TAC、JE、カリクレイン2、カリクレイン5、カリクレイン6、カリクレイン11、カリクレイン12、カリクレイン14、カリクレイン15、カリクレインL1、カリクレインL2、カリクレインL3、カリクレインL4、KC、KDR、ケラチノサイト増殖因子KGF、ラミニン5、LAMP、LAP、LAPTGF-1、潜在型TGF-1、潜在型TGF-1bp1、LBP、LDGF、LECT2、Lefty、ルイス-Y抗原、ルイス-Y関連抗原、LFA-1、LFA-3、Lfo、LIF、LIGHT、リポタンパク質、LIX、LKN、Lptn、L-セレクチン、LT-a、LT-b、LTB4、LTBP-1、肺胞界面活性物質、黄体形成ホルモン、リンホトキシンベータ受容体、Mac-1、MAdCAM、MAG、MAP2、MARC、MCAM、MCAM、MCK-2、MCP、M-CSF、MDC、Mer、METALLOPROTEASES、MGDF受容体、MGMT、MHCHLA-DR、MIF、MIG、MIP、MIP-1-アルファ、MK、MMAC1、MMP、MMP-1、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-2、MMP-24、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MPIF、Mpo、MSK、MSP、ムチンMuc1、MUC18、ミュラー管阻害物質、Mug、MuSK、NAIP、NAP、NCAD、N-Cadherin、NCA90、NCAM、NCAM、ネプリライシン、ニューロトロフィン-3、-4、または-6、ニューロツリンNeurturin、ニューロン成長因子NGF、NGFR、NGF-ベータ、nNOS、NO、NOS、Npn、NRG-3、NT、NTN、OB、OGG1、OPG、OPN、OSM、OX40L、OX40R、p150、p95、PADPr、副甲状腺ホルモン、PARC、PARP、PBR、PBSF、PCAD、P-カドへリン、PCNA、PDGF、PDGF、PDK-1、PECAM、PEM、PF4、PGE、PGF、PGI2、PGJ2、PIN、PLA2、胎盤アルカリホスファターゼPLAP、PlGF、PLP、PP14、プロインシュリン、プロリラキシン、タンパク質C、PS、PSA、PSCA、前立腺特異的膜抗原PSMA、PTEN、PTHrp、Ptk、PTN、R51、RANK、RANKL、RANTES、RANTES、リラキシンA-鎖、リラキシンB-鎖、レニン、呼吸器合胞体ウイルスRSVF、RSVFgp、Ret、リウマチ因子、RLIP76、RPA2、RSK、S100、SCF/KL、SDF-1、SERINE、血清アルブミン、sFRP-3、Shh、SIGIRR、SK-1、SLAM、SLPI、SMAC、SMDF、SMOH、SOD、SPARC、Stat、STEAP、STEAP-II、TACE、TACI、TAG-72腫瘍関連糖タンパク質-72、TARC、TCA-3、T-細胞受容体例えば、T-細胞受容体アルファ/ベータ、TdT、TECK、TEM1、TEM5、TEM7、TEM8、TERT、精巣PLAP様アルカリホスファターゼ、TfR、TGF、TGF-アルファ、TGF-ベータ、汎特異性PanSpecificTGF-ベータ、TGF-ベータRIALK-5、TGF-ベータRII、TGF-ベータRIIb、TGF-ベータRIII、TGF-ベータ1、TGF-ベータ2、TGF-ベータ3、TGF-ベータ4、TGF-ベータ5、トロンビン、胸腺Ck-1、甲状腺刺激ホルモン、Tie、TIMP、TIQ、組織因子、TMEFF2、Tmpo、TMPRSS2、TNF、TNF-アルファ、TNF-アルファベータ、TNF-ベータ2、TNFc、TNF-RI、TNF-RII、TNFRSF10ATRAILR1Apo-2、DR4、TNFRSF10BTRAILR2DR5、KILLER、TRICK-2A、TRICK-B、TNFRSF10CTRAILR3DcR1、LIT、TRID、TNFRSF10DTRAILR4DcR2、TRUNDD、TNFRSF11ARANKODFR、TRANCER、TNFRSF11BOPGOCIF、TR1、TNFRSF12TWEAKRFN14、TNFRSF13BTACI、TNFRSF13CBAFFR、TNFRSF14HVEMATAR、HveA、LIGHTR、TR2、TNFRSF16NGFRp75NTR、TNFRSF17BCMA、TNFRSF18GITRAITR、TNFRSF19TROYTAJ、TRADE、TNFRSF19LRELT、TNFRSF1ATNFRICD120a、p55-60、TNFRSF1BTNFRIICD120b、p75-80、TNFRSF26TNFRH3、TNFRSF3LTbRTNFRIII、TNFCR、TNFRSF4OX40ACT35、TXGP1R、TNFRSF5CD40p50、TNFRSF6FasApo-1、APT1、CD95、TNFRSF6BDcR3M68、TR6、TNFRSF7CD27、TNFRSF8CD30、TNFRSF94-1BBCD137、ILA、TNFRSF21DR6、TNFRSF22DcTRAILR2TNFRH2、TNFRST23DcTRAILR1TNFRH1、TNFRSF25DR3アポ-3、LARD、TR-3、TRAMP、WSL-1、TNFSF10TRAILアポ-2リガンド、TL2、TNFSF11TRANCE/RANKリガンドODF、OPGリガンド、TNFSF12TWEAKアポ-3リガンド、DR3リガンド、TNFSF13APRILTALL2、TNFSF13BBAFFBLYS、TALL1、THANK、TNFSF20、TNFSF14LIGHTHVEMリガンド、LTg、TNFSF15TL1A/VEGI、TNFSF18GITRリガンドAITRリガンド、TL6、TNFSF1ATNF-aコネクチン、DIF、TNFSF2、TNFSF1BTNF-bLTa、TNFSF1、TNFSF3LTbTNFC、p33、TNFSF4OX40リガンドgp34、TXGP1、TNFSF5CD40リガンドCD154、gp39、HIGM1、IMD3、TRAP、TNFSF6Fasリガンドアポ-1リガンド、APT1リガンド、TNFSF7CD27リガンドCD70、TNFSF8CD30リガンドCD153、TNFSF94-1BBリガンドCD137リガンド、TP-1、t-PA、Tpo、TRAIL、TRAILR、TRAIL-R1、TRAIL-R2、TRANCE、トランスフェリン受容体、TRF、Trk、TROP-2、TSG、TSLP、腫瘍関連抗原CA125、腫瘍関連抗原を発現しているルイスY関連炭水化物、TWEAK、TXB2、Ung、uPAR、uPAR-1、ウロキナーゼ、VCAM、VCAM-1、VECAD、VE-カドへリン、VE-カドへリン-2、VEFGR-1flt-1、VEGF、VEGFR、VEGFR-3flt-4、VEGI、VIM、ウイルス抗原、VLA、VLA-1、VLA-4、VNRインテグリン、フォンウィルブランド因子、WIF-1、WNT1、WNT2、WNT2B/13、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、WNT16、XCL1、XCL2、XCR1、XCR1、XEDAR、XIAP、XPD並びにホルモンおよび増殖因子の受容体。当業者は、上述の標的リストが特定のタンパク質や生体分子だけでなく、それらを含む生化学経路または経路群を表すことを理解するであろう。例えば、標的抗原としてCTLA-4に言及することは、CTLA-4、B7-1、B7-2、CD28およびこれらのタンパク質に結合する任意の他の未発見のリガンドまたは受容体を含む、T細胞共刺激経路を形成するリガンドおよび受容体もまた標的であることを含意する。従って、標的は、本明細書で使用されるとき、特定の生体分子だけでなく、当該標的と相互作用するタンパク質のセットおよび当該標的が属する生化学的経路のメンバーを表す。当業者はさらに、上述の標的抗原、それらに結合するリガンドまたは受容体、またはそれらの対応する生化学経路の他のメンバーはいずれも、Fc融合体を生成させるために、本発明のFc変異体に機能し得るように連結され得ることがわかる。従って、例えば、EGFRを標的とするFc融合体は、Fc変異体を、EGF、TGFαまたはEGFRに結合する既発見もしくは未発見の任意の他のリガンドに機能し得るように連結させることにより構築できる。従って、EGF、TGFα、またはEGFRに結合する既発見もしくは未発見の任意の他のリガンドに結合するFc融合体を生成させるために、本発明のFc変異体をEGFRに機能し得るように連結させ得る。従って、事実上いかなるポリペプチドも、上述の標的およびそれらの対応する生化学経路を構成するタンパク質を含むがこれらに限定されるものではない、リガンド、受容体または他のタンパク質またはタンパク質ドメインのいずれであっても、Fc融合体を開発するために本発明のFc変異体に機能し得るように連結させ得る。抗体治療用の適正な標的抗原の選択は、複雑なプロセスであり、多くの変数を含む。抗癌処置には、その発現が癌性細胞に限定される標的があるのが望ましい。特に抗体治療が効きやすいと明らかになったいくつかの標的は、シグナル伝達機能を有するものである。他の治療用抗体は、受容体とその同族のリガンドとの結合の阻害により受容体のシグナル伝達を遮断することにより、効果を発揮する。治療抗体の別の作用メカニズムは、受容体の下方調節downregulationを引き起こすことである。治療的に有効な抗体の多くは、部分的にそれらの標的抗原を介するシグナル伝達により働くが、常にそうであるとは限らない。例えば、細胞表面の糖形態などのいくつかの標的クラスは、生物学的シグナルを発生させない。しかしながら、変更された糖形態は、しばしば癌などの疾患状態と関連する。別の重要な標的タイプは、正常な機能として、または抗体結合に応じて、内在化するものである。細胞表面に結合しているより、むしろ可溶性である標的の場合、エフェクター機能のリクルートは、細胞死をもたらさないであろう。特に抗体治療が効きやすいと明らかになったいくつかの標的は、シグナル伝達機能を有するものである。例えば、Her2/neu抗原の抗体架橋結合は、癌細胞の死をもたらすアポトーシスシグナルを発生させ得る。CD30抗原などの場合、この遊離抗体とのクラスター化は、インビトロでアポトーシスを引き起こすのに不十分であり得る。インビトロアッセイでは、十分なクラスター化は、抗体を架橋結合するか、またはマイクロタイタープレートのウェルなどの表面に高密度で固定することにより、媒介できる。しかしながら、インビボでは、この効果は、近くの細胞で発現されるFcリガンド、例えばFcγRに抗体を結合させることにより媒介し得る。従って、Fcリガンドにより緊密に結合する抗体Fc変異体は、シグナル伝達標的をより効果的にクラスター化し、アポトーシス誘導の増強を導き得る。かかるメカニズムは、Fcリガンド結合が増強された抗体とされていない抗体を、シグナル伝達する所望の標的を発現する細胞に添加することにより、かつ/または、Fc受容体およびそのFc受容体をクラスター化する対応抗体を添加することにより、実験的に試験できる。Fc受容体をクラスター化するための代替的手段には、ビーズへの固定および非エフェクター細胞株における過剰発現が含まれる。アポトーシスを起こらせた後、標的発現細胞の相対的アポトーシスを測定することは、効果の定量的決定を可能にする。それらの標的との相互作用を介して細胞死を引き起こす抗体は、さらなる利点を有し得る。そのような死んでいく細胞により発せられるシグナルは、マクロファージおよび免疫系の他の細胞を引き付ける。次いで、これらの細胞は、死んでいるか、または死んでいく細胞を、抗体に媒介されるやり方で取り込むことができる。これは、抗原の交差提示および標的細胞に対する宿主免疫反応の可能性をもたらすと示された。かかる抗体治療に応じる自己抗体は、抗原標的Her2およびCD20について報告された。この理由で、変更された受容体特異性のあるFc変異体をもって、望まざる耐性誘導の効果よりもむしろ交差提示および免疫応答を特異的に刺激するのが有利であり得る。他の治療抗体は、受容体とその同族リガンドとの相互作用の阻害によりそれらの効果を発揮し、最終的に受容体のシグナル伝達を遮断する。かかる抗体は、多くの疾患状態の処置に使用される。この場合、宿主の免疫機能をリクルートしない抗体を利用するのが有利であり得る。かかる抗体の二次的効果は、受容体のクラスター化を介して、それ自体で実際にシグナル伝達を誘導することであり得る。この場合、シグナル伝達を遮断する所望の治療効果は、抗体媒介シグナル伝達により取り消され得る。上記で議論した通り、このクラスター化は、抗体とFc受容体を含有する細胞との相互作用により増強され得る。この場合、Fc受容体にあまり緊密に、または全く、結合しないFc変異体の使用が好ましいであろう。そのような抗体は、シグナル伝達を媒介せず、それによりその作用メカニズムは、受容体/リガンド相互作用の遮断に限定されるであろう。このことが最も適切であるシグナル伝達受容体は、恐らく、最初の抗体により二量体化できるだけで、実質的にクラスター化できない単量体の受容体であろう。多量体の受容体は、最初の抗体により有意にクラスター化し得、Fc受容体結合による付加的クラスター化はなくてもよい。治療抗体の別の潜在的作用メカニズムは、受容体の下方調節である。そのようなものは、例えばインシュリン様増殖因子受容体の場合に該当し得る。細胞の増殖は、受容体を介する継続的シグナル伝達に依存するが、その非存在下では、細胞は増殖を停止する。この受容体に対する抗体の1つの効果は、その発現を下方調節し、それによりシグナル伝達を排除することである。細胞傷害治療からの細胞の回復は、この受容体の刺激を必要とする。この受容体の下方調節は、これらの細胞の回復を防止し、細胞傷害治療をより効果的にする。これが主要な作用メカニズムである抗体について、Fc受容体結合の減少は、Fc受容体への非標的結合により、抗体の隔離を防止し得る。多くの治療的に有効な抗体が、部分的にそれらの標的抗原を介するシグナル伝達により働くが、常にそうであるとは限らない。例えば、細胞表面の糖形態などのいくつかの標的クラスは、生物学的シグナルを発生させない。しかしながら、変更された糖形態は、しばしば癌などの疾患状態と関連する。他の場合では、同じ標的抗原の異なるエピトープと抗体の相互作用は、異なるシグナル伝達効果を与え得る。抗体またはFc融合体の標的抗原への結合により殆どまたは全くシグナル伝達が誘起されないような場合に、本発明のFcポリペプチドは、そうでなければ効き目のない分子に新規な効力のメカニズムを提供することにおいて、有用性を見出し得る。かかる非シグナル伝達性標的に対する治療用抗体の生成において用いられる1つのアプローチは、放射性同位元素、毒素、または、基質を加工して腫瘍の近傍で細胞傷害性物質を産生させる酵素などの細胞傷害性物質に抗体を結合させることである。細胞傷害性部分の代替物として、本発明のFc変異体は、免疫機能のリクルートの増加を提供し得、それは、生来的に宿主に対する毒性が低く、同時に標的癌細胞の破壊になお有効である。かかるFc変異体は、例えば、NK細胞のリクルートまたはファゴサイトーシスの活性化またはCDCの開始により有効であり得る。あるいは、細胞傷害性物質を利用するならば、低減または変更されたFcリガンド結合をもたらすFc変異体を使用するのが有利であり得る。これは、Fc受容体を発現する免疫細胞に対するその物質の細胞傷害効果を低減または排除し、それにより患者への毒性を低減し得る。さらに、Fcリガンド結合の低減は、毒性物質または酵素に対する免疫反応の発生を最小化する助けとなり得る。上述の通り、細胞死は、宿主の免疫細胞のリクルートをもたらし得る;治療用抗体が細胞傷害性部分に加えてFc受容体結合親和性の増加または変更された受容体特異性を有するならば、抗体媒介性交差提示は、そのような場合、免疫耐性よりむしろ免疫反応に伴い増加し得る。別の重要な標的タイプは、それらの生物学的機能の正常な役割として、または抗体結合に応答して、内在化する標的である。かかる標的には、内在化後にのみ効果を発揮できるRNase、リシンおよびカリケアマイシンcalicheamicinなどの細胞傷害性物質を結合させるために多大な努力がなされた。かかる試薬について、Fcリガンドの結合は、Fcリガンドによる治療剤の非生産的隔離のために、効力を低減させ得る。この場合、減少したFcリガンド親和性をもたらすFc変異体を利用するのが有利であり得る。逆に、細胞に提示された標的抗原への結合に先立つ、抗体のFcリガンドとの事前の会合preassociationは、標的の内在化の阻害に役立ち得る。この場合、Fcリガンド親和性の増加は、事前の会合の、そしてそれによりエフェクター細胞のリクルートおよび宿主免疫応答の、改善に役立ち得る。細胞表面に結合しているよりも、むしろ可溶性の標的の場合、エフェクター機能のリクルートは、直接的に細胞死をもたらさないであろう。しかしながら、その標的に対する宿主抗体の生成を刺激することに有用性があり得る。いくつかの疾患状態について、成功する処置は、極度に長期にわたる治療用抗体の投与を必要とし得る。かかる治療は、極端に重いコストがかかるか、または煩わしいものであり得る。これらの場合、宿主免疫応答の刺激および抗体の生成は、治療剤の効力の改善をもたらし得る。これは、ワクチン治療のアジュバントとして適用可能であり得る。このような効果を媒介する抗体Fc変異体は、Fcリガンドへの親和性の増加または変更されたFcリガンド特異性を有し得る。治験で使用を承認されたか、または開発中の数々の抗体およびFc融合体は、本発明のFc変異体から利益を受け得る。これらの抗体およびFc融合体は、本明細書で臨床用製品および候補と呼ばれる。従って、好ましい実施態様では、本発明のFcポリペプチドは、幅広い臨床用製品および候補に用途を見出し得る。例えば、数々のCD20を標的とする抗体は、本発明のFc変異体から利益を受け得る。例えば、本発明のFcポリペプチドは、以下のものを含むがこれらに限定されるものではない、他の臨床用製品および候補に実質的に類似する様々な抗体またはFc融合体において用途を見出し得る;非ホジキンリンパ腫の処置に承認されたキメラ抗CD20抗体であるリツキシマブRituxanIDECGenentechRoche例えば、US5736137参照;Genmabにより現在開発されている抗CD20であるHuMaxCD20、US5500362に記載の抗CD20抗体、AME133AppliedMolecularEvolution、hA20ImmunomedicsInc、HumaLYMIntracelおよびPRO70769Genentech例えば、US5677171参照、乳癌の処置に承認されたヒト化抗Her2/neu抗体;Genentechにより現在開発されているペルツズマブpertuzumabrhuMab2C4Omnitarg;US4753894に記載の抗Her2抗体;セツキシマブcetuximabErbituxImcloneUS4943533;PCTWO96/40210、様々な癌のために治験中のキメラ抗EGFR抗体;AbgenixImmunexAmgenにより現在開発されているABXEGFUS6235883;Genmabにより現在開発されているHuMaxEGFrUSSN10/172317;425、EMD55900、EMD62000およびEMD72000MerckKGaAUS5558864;Murthyetal1987ArchBiochemBiophys252254960Rodecketal1987JCellBiochem35431520Kettleboroughetal1991ProteinEng4777383;ICR62InstituteofCancerResearchPCTWO95/20045;Modjtahedietal1993JCellBiophys1993221312946Modjtahedietal1993BrJCancer199367224753Modjtahedietal1996BrJCancer73222835Modjtahedietal2003IntJCancer105227380TheraCIMhR3YMBiosciencesCanadaandCentrodeImmunologiaMolecularCubaUS5891996;US6506883;Mateoetal1997Immunotechnology317181;mAb806LudwigInstitueforCancerResearchMemorialSloanKetteringJungbluthetal2003ProcNatlAcadSciUSA100263944;KSB102KSBiomedix;MR11IVAXNationalCancerInstitutePCTWO0162931A2;およびSC100ScancellPCTWO01/88138に実質的に類似する抗体において、用途を見出し得る。他の好ましい実施態様では、本発明のFcポリペプチドは、B-細胞慢性リンパ性白血病の処置に現在承認されているヒト化モノクローナル抗体であるアレムツズマブCampathMilleniumにおいて用途を見出し得る。本発明のFcポリペプチドは、OrthoBiotechJohnsonJohnsonにより開発された抗CD3抗体であるムロモナブmuromonab-CD3OrthocloneOKT3、IDECScheringAGにより開発された抗CD20抗体であるイブリツモマブチウキセタンibritumomabtiuxetanZevalin、CelltechWyethにより開発された抗CD33p67タンパク質抗体であるゲンツズマブオゾガミシンgemtuzumabozogamicinMylotarg、Biogenにより開発された抗LFA-3Fc融合体であるアレファセプトalefaceptAmevive、CentocorLillyにより開発されたアブシキシマブReoPro、Novartisにより開発されたバシリキシマブSimulect、MedImmuneにより開発されたパリビズマブpalivizumabSynagis、Centocorにより開発された抗TNFアルファ抗体であるインフリキシマブRemicade、Abbottにより開発された抗TNFアルファ抗体であるアダリムマブadalimumabHumira、Celltechにより開発された抗TNFアルファ抗体であるHumicade、ImmunexAmgenにより開発された抗TNFアルファFc融合体であるエタネルセプトEnbrel、Abgenixにより開発されている抗CD147抗体であるABXCBL、Abgenixにより開発されている抗IL8抗体であるABXIL8、Abgenixにより開発されている抗MUC18抗体であるABXMA1、Antisomaにより開発されている抗MUC1であるペンツモマブPemtumomabR1549、90YmuHMFG1、Antisomaにより開発されている抗MUC1抗体であるTherexR1550、Antisomaにより開発されているAngioMabAS1405、Antisomaにより開発されているHuBC1、Antisomaにより開発されているチオプラチンThioplatinAS1407、Biogenにより開発されている抗アルファ-4-ベータ-1VLA-4およびアルファ-4-ベータ-7抗体であるAntegrenナタリズマブnatalizumab、Biogenにより開発されている抗VLA-1インテグリン抗体であるVLA1mAb、Biogenにより開発されている抗リンホトキシンベータ受容体LTBR抗体であるLTBRmAb、CambridgeAntibodytechnologyにより開発されている抗TGFβ2抗体であるCAT152、CambridgeAntibodytechnologyおよびAbbottにより開発されている抗IL-12抗体であるJ695、CambridgeAntibodytechnologyおよびGenzymeにより開発されている抗TGFβ1抗体であるCAT192、CambridgeAntibodytechnologyにより開発されている抗エオタキシンEotaxin1抗体であるCAT213、CambridgeAntibodytechnologyandHumanGenomeSciencesIncにより開発されている抗Blys抗体であるLymphoStatB、CambridgeAntibodytechnologyandHumanGenomeSciencesIncにより開発されている抗TRAIL-R1抗体であるTRAILR1mAb、Genentechにより開発されている抗VEGF抗体であるAvastinベバシズマブbevacizumab、rhuMAbVEGF、Genentechにより開発されている抗HER受容体ファミリー抗体、Genentechにより開発されている抗組織因子抗体である抗組織因子ATF、Genentechにより開発されている抗IgE抗体であるXolairオマリズマブOmalizumab、GenentechおよびXomaにより開発されている抗CD11a抗体であるRaptivaエファリズマブEfalizumab、GenentechおよびMilleniumPharmaceuticalsにより開発されているMLN-02抗体以前はLDP-02、Genmabにより開発されている抗CD4抗体であるHuMaxCD4、GenmabおよびAmgenにより開発されている抗IL15抗体であるHuMaxIL15、GenmabおよびMedarexにより開発されているHuMaxInflam、GenmabおよびMedarexおよびOxfordGcoSciencesにより開発されている抗ヘパラナーゼI抗体であるHuMaxCancer、GenmabおよびAmgenにより開発されているHuMaxLymphoma、Genmabにより開発されているHuMaxTAC、IDECPharmaceuticalsにより開発されている抗CD40L抗体であるIDEC131、IDECPharmaceuticalsにより開発されている抗CD4抗体であるIDEC151クレノリキシマブClenoliximab、IDECPharmaceuticalsにより開発されている抗CD80抗体であるIDEC114、IDECPharmaceuticalsにより開発されている抗CD23であるIDEC152、IDECPharmaceuticalsにより開発されている抗マクロファージ遊走因子MIF抗体、Imcloneにより開発されている抗イディオタイプ抗体であるBEC2、Imcloneにより開発されている抗KDR抗体であるIMC1C11、Imcloneにより開発されている抗flk1抗体であるDC101、Imcloneにより開発されている抗VEカドへリン抗体、Immunomedicsにより開発されている抗癌胎児抗原CEA抗体であるCEACideラベツズマブlabetuzumab、Immunomedicsにより開発されている抗CD22抗体であるLymphoCideエプラツズマブEpratuzumab、Immunomedicsにより開発されているAFPCide、Immunomedicsにより開発されているMyelomaCide、Immunomedicsにより開発されているLkoCide、Immunomedicsにより開発されているProstaCide、Medarexにより開発されている抗CTLA4抗体であるMDX010、Medarexにより開発されている抗CD30抗体であるMDX060、Medarexにより開発されているMDX070、Medarexにより開発されているMDX018、MedarexおよびImmunoDesignedMoleculesにより開発されている抗Her2抗体であるOsidemIDM1、MedarexおよびGenmabにより開発されている抗CD4抗体であるHuMaxCD4、MedarexおよびGenmabにより開発されている抗IL15抗体であるHuMaxIL15、MedarexおよびCentocorJJにより開発されている抗TNFα抗体であるCNTO148、CentocorJJにより開発されている抗サイトカイン抗体であるCNTO1275、MorphoSysにより開発されている抗細胞間接着分子-1ICAM-1CD54抗体であるMOR101およびMOR102、MorphoSysにより開発されている抗線維芽細胞成長因子受容体3FGFR-3抗体であるMOR201、ProteinDesignLabsにより開発されている抗CD3抗体であるNuvionビシリズマブvisilizumab、ProteinDesignLabsにより開発されている抗ガンマインターフェロン抗体であるHuZAF、ProteinDesignLabsにより開発されている抗α5β1インテグリン、ProteinDesignLabsにより開発されている抗IL-12、Xomaにより開発されている抗Ep-CAM抗体であるING1、並びにXomaにより開発されている抗ベータ2インテグリン抗体であるMLN01。全ての引用文献を出典明示により本明細書の一部とする。上述の抗体およびFc融合体の臨床用製品および候補へのFcポリペプチドの適用は、それらの組成そのものに制限されることを意味しない。本発明のFcポリペプチドは、上述の臨床用候補および製品に、またはそれらに実質的に類似する抗体およびFc融合体に組み込まれ得る。本発明のFcポリペプチドは、ヒト化、親和性成熟化、操作または他のやり方で修飾された、上述の臨床用候補および製品の変形に組み込まれ得る。さらに、本発明のFcポリペプチドを組み込む新しい抗体またはFc融合体を構築するのに、上述の臨床用製品および候補のポリペプチド全体を使用する必要はない;例えば、臨床用製品または候補抗体の可変領域、実質的に類似する可変領域、またはヒト化、親和性成熟化、操作または修飾された変形の可変領域のみを使用し得る。他の実施態様では、本発明のFcポリペプチドは、上述の臨床用製品および候補の1つとして、同じエピトープ、抗原、リガンドまたは受容体に結合する抗体またはFc融合体において用途を見出し得る。ある実施態様では、本発明のFcポリペプチドを、自己免疫、炎症または移植の適応症の処置に使用する。そのような疾患に意味のある標的抗原並びに臨床用製品および候補には、LDP-02などの抗α4β7インテグリン抗体、LDP-01などの抗ベータ2インテグリン抗体、5G11などの抗補体C5抗体、BTI-322、MEDI-507などの抗CD2抗体、OKT3、SMART抗CD3などの抗CD3抗体、IDEC-151、MDX-CD4、OKT4Aなどの抗CD4抗体、抗CD11a抗体、IC14などの抗CD14抗体、抗CD18抗体、IDEC152などの抗CD23抗体、Zenapaxなどの抗CD25抗体、5c8、Antova、IDEC-131などの抗CD40L抗体、MDX-33などの抗CD64抗体、IDEC-114などの抗CD80抗体、ABX-CBLなどの抗CD147抗体、CDP850などの抗E-セレクチン抗体、ReoProAbciximaなどの抗gpIIb/IIIa抗体、ICM3などの抗ICAM-3抗体、VX-740などの抗ICE抗体、MDX-33などの抗FcR1抗体、rhuMab-E25などの抗IgE抗体、SB-240683などの抗IL-4抗体、SB-240563、SCH55700などの抗IL-5抗体、ABX-IL8などの抗IL-8抗体、抗インターフェロンガンマ抗体、CDP571、CDP870、D2E7、Infliximab、MAK-195Fなどの抗TNFTNF、TNFα、TNFa、TNF-アルファ抗体、およびAntegrenなどの抗VLA-4抗体が含まれるがこれらに限定されるものではない。本発明のFc変異体をTNF阻害分子で利用して、特性の増強をもたらし得る。FcγRIIIaに伴うエフェクター機能は、親和性の高い多型158F:V本明細書の他の箇所で論ずるを有するリウマチ性関節炎または乾癬性関節炎の患者の処置に使用されるある種のTNF阻害分子の有効性に負に影響を与え得、逆もまた真であることが示されたZTutuncuetal2004FcRPolymorphismsandTreatmentOutcomesinPatientswithInflammatoryArthritisTreatedwithTNFBlockingAgentsoralpresentationonOctober182004atthe2004ACRMeetingSanAntonioTXabstractpublishedinArthritisRheumatismSeptember2004出典明示により本明細書の一部とする。一般に、リウマチ性関節炎または乾癬性関節炎などの自己免疫症状には、TNF阻害剤を、親と比較して1つまたはそれ以上のFcγRに対する結合の低減をもたらすFc変異体と組み合わせることは、治療の有効性を増強する。理想的には、TNF阻害分子での1つまたはそれ以上のFcγR、例えばFcγRIIIaへの結合の低減、または、ましてや除去は、最良の結果を生み出すであろう。有用なTNF阻害分子には、哺乳動物のTNF-アルファの作用を阻害する任意の分子が含まれる。適例には、Fc融合体Enbrelおよび抗体HumiraおよびRemicadeインフリキシマブが含まれる。Fc結合を低減するために本発明のFc変異体を使用して操作されたモノクローナル抗体RemicadeおよびHumiraなどは、より良好な効力に移行し得る。Humira、RemicadeおよびEnbrelのエフェクター機能、ましてやエフェクター機能の調節は、これらの薬物の開発において考慮されなかった。1つまたはそれ以上のFcγRへの結合を低減する本発明のFc変異体を自己免疫症状に作用する抗体またはFc融合体の文脈で使用することにより、現在販売されている製品と比較して、効力を増強し得る。有用なTNF阻害分子には、好ましくは、ドミナントネガティブDominantNegativeTNF分子2000年3月2日に出願されたUSSN09/798789;2001年10月15日に出願された09/981289;2002年9月30日に出願された10/262630;および2004年10月12日に出願された10/963994に定義の通り。全て出典明示により本明細書の一部とする。ドミナントネガティブTNF分子DN-TNFは、固有のエフェクター活性を有さず、膜貫通TNFtmTNFを救助するように作用する即ち、tmTNFを含有する細胞の殺傷が、リウマチ性または乾癬性関節炎について疾患の結果に負の効果を有する場合。受容体へのFcγR結合を低減または除去するFc変異体と会合したDN-TNF分子が好ましい。ある実施態様では、本発明のFcポリペプチドは、全体的また部分的に、ADCC活性を介して治療的に機能する。かかる適用に意味のある標的抗原並びに臨床用製品および候補には、Bexocar、Rituxan、ZevalinおよびPRO70769などの抗CD20抗体、SmartM195などの抗CD33抗体、Lymphocideなどの抗CD22抗体、AC-10およびSGN-30などの抗CD30抗体、ABX-EGF、セツキシマブ、IMC-C225、MerckMab425などの抗EGFR抗体、Crucellの抗EpCAMなどの抗EpCAM抗体、HerceptinおよびMDX-210などの抗HER2抗体、およびcantumabおよびPentaceaなどの抗CEA抗体が含まれ得るが、これらに限定されるものではない。ある実施態様では、本発明のFcポリペプチドは、全体的また部分的に、CDC活性を介して治療的に機能する。かかる適用に意味のある標的抗原並びに臨床用製品および候補には、cantumabおよびPentaceaなどの抗CEA抗体、Bexocar、Rituxan、ZevalinおよびPRO70769などの抗CD20抗体、Crucellの抗EpCAMおよびEdrecolomabなどの抗EpCAM抗体、およびCampathアレムツズマブなどの抗CD52抗体が含まれ得るが、これらに限定されるものではない。ある実施態様では、本発明のFcポリペプチドは、血液の系譜で発現される抗原に対するものである。かかる適用に意味のある標的抗原並びに臨床用製品および候補には、SmartM195などの抗CD33抗体、Antova、IDEC-131などのなどの抗CD40L抗体、Blvatuzumabなどの抗CD44抗体、Campathアレムツズマブなどの抗CD52抗体、IDEC-114などの抗CD80抗体、MDX-101などの抗CTLA-4抗体、Bexocar、Rituxan、ZevalinおよびPRO70769などの抗CD20抗体、Lymphocideなどの抗CD22抗体、IDEC-152などの抗CD23抗体、Zenapaxダクリズマブなどの抗CD25抗体、およびアポリズマブapolizumabなどの抗MHCHLA-DR抗体が含まれ得るが、これらに限定されるものではない。ある実施態様では、本発明のFcポリペプチドは、固形腫瘍で発現される抗原に対するものである。かかる適用に関連する標的抗原並びに臨床用製品および候補には、Crucellの抗EpCAMおよびEdrecolomabなどの抗EpCAM抗体、カンツマブcantumabおよびPentaceaなどの抗CEA抗体、ABX-EGF、セツキシマブ、IMC-C225、MerckMab425などの抗EGFR抗体、BravaRex、TriAbなどの抗Muc1抗体、Herceptin、MDX-210などの抗Her2抗体、3F8およびTriGemなどの抗GD-2ガングリオシド抗体、ミツモマブmitumomabなどの抗GD-3ガングリオシド抗体、MDX-070などの抗PSMA抗体、オレゴボマブoregovomabなどの抗CA125抗体、MDX-220などの抗TAG-72抗体およびカンツズマブcantuzumabなどの抗MUC-1抗体が含まれ得るが、これらに限定されるものではない。好ましい実施態様では、本発明のFc変異体の標的自体が、1つまたはそれ以上のFcリガンドである。本発明のFcポリペプチドは、免疫系の活動の調節に利用でき、いくつかの場合では、IVIg治療の効果を、より制御された特異的かつ有効なやり方で模倣する。IVIgは、効果的には、静脈に送達される高用量の免疫グロブリンである。一般に、IVIgは、自己免疫症状を抑制するために使用される。IVIgの作用の治療メカニズムには高頻度でのFc受容体のライゲーションが含まれるという仮説が提唱された。実際に、I血小板減少性紫斑病ITPの動物モデルは、単離FcがIVIgの活性部分であることを示すSamuelssonetal2001PediatricResearch50551。治療で使用するために、免疫グロブリンを数千人のドナーから回収する。これにはヒトから集めた非組換え生物由来治療剤biotherapeuticに伴う問題の全てが伴う。本発明のFc変異体は、IVIgの役割の全てを果たすべきであり、ドナーから回収するよりも、組換えタンパク質として製造するべきである。IVIgの免疫調節効果は、FcγR、補体タンパク質およびFcRnを含むがこれらに限定されるものではない1つまたはそれ以上のFcリガンドとの、生産的な相互作用に依存するものであり得る。いくつかの実施態様では、増強されたFcγRIIbへの親和性を有する本発明のFc変異体を使用して、抗炎症活性を促進できるSamuelssonetal2001Science291484486か、または自己免疫を低減できるHogarth2002CurrentOpinioninImmunology14798802。他の実施態様では、増強された1種またはそれ以上のFcγRへの親和性を有する本発明のFcポリペプチドを、それだけで、またはさらなる修飾と組み合わせて、自己免疫の低減に利用できるHogarth2002CurrentOpinioninImmunology14798802。代替的実施態様では、増強されたFcγRIIIaへの親和性を有するが、細胞内シグナル伝達の能力が低減された本発明のFc変異体を使用して、FcγRIIIaとの結合に競合的に干渉することにより、免疫系の活動を低減できる。Fc変異体の文脈は、所望の特異性に劇的に影響する。例えば、1種またはそれ以上の活性化FcγRへの結合の増強をもたらすFc変異体は、FcγRアンタゴニストとして作用することにより、抗体、Fc融合体、単離FcまたはFcフラグメントの文脈で最適な免疫調節効果をもたらし得るvanMirreetal2004JImmunol173332339。しかしながら、2種またはそれ以上のFc変異体の融合またはコンジュゲートは、異なる効果をもたらすことがあり、かかるFcポリペプチドについて、阻害性受容体への親和性の増強をもたらすFc変異体を利用するのが最適であり得る。本発明のFc変異体は、免疫調節性治療剤として使用し得る。免疫系の細胞上のFc受容体への結合またはその遮断を使用して、特発性血小板減少性紫斑病ITPおよびリウマチ性関節炎RAなどが含まれるがこれらに限定されない免疫学的症状における免疫応答に影響を与え得る。親和性が増強された本発明のFc変異体の使用により、典型的なIVIg適用で必要とされる投与量を、実質的に類似の治療効果を得ながら、低減させ得る。Fc変異体は、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa、FcγRIIIbおよび/またはFcγRIを含むがこれらに限定されないFcγRへの結合の増強をもたらし得る。特に、FcγRIIbへの結合の増強は、必要に応じて、その受容体の発現または阻害活性を増加させ、効力を改善するであろう。あるいは、FcγRIIIbまたはFcγRIなどの活性化受容体への結合の遮断は、効力を改善し得る。加えて、Fc変異体のFcRnおよび/または補体への親和性の調節も、利益をもたらし得る。ある実施態様では、阻害性受容体FcγRIIbへの結合の増強をもたらすFc変異体は、IVIg治療アプローチへの増強をもたらし得る。特に、親Fcポリペプチドよりも高い親和性でFcγRIIb受容体に結合する本発明のFc変異体を使用し得る。従って、かかるFc変異体は、FcγRIIbアゴニストとして機能するであろうし、自己免疫疾患治療剤としての、そしてまたB細胞増殖の調節因子としての、IVIgの有益な効果を増強すると期待されるであろう。加えて、かかるFcγRIIbが増強されたFc変異体を、他の受容体への同じかまたは限定された結合を有するようにさらに改変してもよい。さらなる実施態様では、増強されたFcγRIIb親和性を有するFc変異体を、他の受容体に対する親和性を低減または除去する突然変異と組合せてもよく、それにより治療的に使用する際の副作用をさらに最小化できる可能性がある。本発明のFc変異体のかかる免疫調節的適用は、腫瘍学的適応症の処置にも、特に、抗体治療が抗体依存性細胞傷害メカニズムに関するものに、利用し得る。例えば、FcγRIIbへの親和性を増強するFc変異体を使用して、例えば、Fc/FcγRIIb結合部位に結合するが、細胞のシグナル伝達を引き起こさないか、または低減させることにより、この阻害性受容体に拮抗し得、抗体をベースとする抗癌治療の効果を増強できる可能性がある。FcγRIIbアンタゴニストとして機能するかかるFc変異体は、FcγRIIbの阻害特性を遮断するか、またはIVIgの場合と同様にその阻害機能を誘導し得る。FcγRIIbアンタゴニストを、ADCC関連細胞傷害を基礎として作用する抗体を含むがこれに限定されない任意の他の治療剤と組み合わせて、共治療として使用し得る。このタイプのFcγRIIbアンタゴニスト性のFc変異体は、好ましくは単離FcまたはFcフラグメントであるが、代替的実施態様では、抗体およびFc融合体を使用し得る。最適化された特性本発明は、数々の治療的に意味のある特性が最適化されたFc変異体を提供する。Fc変異体は、親ポリペプチドと比べて1つまたはそれ以上のアミノ酸修飾を含み、当該アミノ酸修飾は、1つまたはそれ以上の最適化された特性をもたらす。本発明のFc変異体は、アミノ酸配列において、その親Fcポリペプチドと少なくとも1個のアミノ酸修飾のために異なる。従って、本発明のFc変異体は、親と比較して少なくとも1個のアミノ酸修飾を含む。あるいは、本発明のFc変異体は、親と比較して1個またはそれ以上のアミノ酸修飾を、例えば、親ポリペプチドと比較して約1ないし約50個のアミノ酸修飾を、好ましくは約1個ないし約10個のアミノ酸修飾を、最も好ましくは約1個ないし約5個のアミノ酸修飾を有し得る。従って、Fc変異体の配列と親Fcポリペプチドのものは、実質的に相同である。例えば、ここでは、変異体Fcの変異体配列は、親Fc変異体配列と、約80の相同性、好ましくは少なくとも約90の相同性、最も好ましくは少なくとも約95の相同性を有する。本発明のFc変異体は、様々な特性について最適化され得る。1つまたはそれ以上の最適化特性を発揮するように操作された、または予想されたFc変異体は、本明細書で最適化Fc変異体と呼ばれる。最適化され得る特性には、増強または低減されたFcγRへの親和性が含まれるがこれに限定されない。好ましい実施態様では、本発明のFc変異体は、ヒト活性化FcγR、好ましくはFcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIaおよびFcγRIIIb、最も好ましくはFcγRIIIaへの増強された親和性を有するように最適化される。別の好ましい実施態様では、Fc変異体は、ヒト阻害性受容体FcγRIIbへの低減された親和性を有するように最適化される。これらの好ましい実施態様は、ヒトにおいて、増強された治療特性、例えば、増強されたエフェクター機能およびより高い抗癌強度を有するFcポリペプチドをもたらすと期待される。別の実施態様では、本発明のFc変異体は、FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIaおよびFcγRIIIbを含むがこれらに限定されるものではないヒトFcγRへの、低減または除去された親和性を有するように最適化される。これらの実施態様は、増強されたヒトにおける治療特性、例えば、低減されたエフェクター機能および低減された毒性を有するFcポリペプチドをもたらすと予想される。他の実施態様では、本発明のFc変異体は、1つまたはそれ以上のFcγRへの親和性の増強と、さらに1つまたはそれ以上の他のFcγRへの親和性の低減をもたらす。例えば、本発明のFc変異体は、FcγRIIIaへの増強された結合と、さらにFcγRIIbへの低減された結合を有し得る。あるいは、本発明のFc変異体は、FcγRIIaおよびFcγRIへの増強された結合と、さらにFcγRIIbへの低減された結合を有し得る。なお別の実施態様では、本発明のFc変異体は、FcγRIIbへの増強された親和性と、さらに1つまたはそれ以上の活性化FcγRへの低減された親和性を有し得る。好ましい実施態様は、ヒトFcγRに対するFc結合の最適化を含むが、しかしながら、別の実施態様では、本発明のFc変異体は、齧歯類および非ヒト霊長類を含むがこれらに限定されるものではない非ヒト生物由来のFcγR類に対して、増強または低減された親和性を有する。非ヒトFcγRへの結合について最適化されたFc変異体は、実験に用途を見出し得る。例えば、マウスモデルは様々な疾患について入手可能であり、所定の薬物候補の効力、毒性および薬物動態などの特性の試験を可能にする。当分野で知られている通り、癌細胞をマウスに移植または注射して、ヒトの癌を模倣することができる異種移植と呼ばれる方法。1種またはそれ以上のマウスFcγR類について最適化されたFc変異体を含むFc変異体の試験は、タンパク質の効力、その作用メカニズムなどに関して、価値ある情報を提供し得る。本発明のFc変異体は、非グリコシル化形態での増強された機能性および/または溶解特性のためにも最適化し得る。好ましい実施態様では、本発明の非グリコシル化Fc変異体は、親Fc変異体の非グリコシル化形態よりも高い親和性でFcリガンドに結合する。当該Fcリガンドには、FcγR類、C1q、FcRnおよびプロテインAおよびGが含まれるがこれらに限定されず、ヒト、マウス、ラット、ウサギまたはサル、好ましくはヒトを含むがこれらに限定されない、いかなる供給源由来であってもよい。代替的な好ましい実施態様では、Fc変異体は、親Fc変異体の非グリコシル化形態よりも安定かつ/または可溶性であるように最適化される。本発明のFc変異体は、補体タンパク質、FcRnおよびFc受容体ホモログFcRHを含むがこれらに限定されないFcγR以外のFcリガンドとの相互作用を調節する修飾を含み得る。FcRHには、FcRH1、FcRH2、FcRH3、FcRH4、FcRH5およびFcRH6が含まれるがこれらに限定されないDavisetal2002ImmunolReviews190123136。好ましくは、本発明のFc変異体のFcリガンド特異性は、その治療的有用性を決定する。所定のFc変異体の治療目的への有用性は、エピトープまたは標的抗原の形態および処置される疾患または適応症に依存する。いくつかの標的および適応症には、FcγRに媒介されるエフェクター機能の増強が好ましいことがある。これは、抗癌Fc変異体に特に好都合であり得る。従って、活性化FcγRへの親和性の増強および/または阻害性FcγRへの親和性の低減をもたらすFc変異体を含むFc変異体を使用し得る。いくつかの標的および適応症には、異なる活性化FcγRに異なる選択性をもたらすFc変異体を利用するのが、さらに有益であり得る;例えば、FcγRIIaおよびFcγRIIIaへの結合の増強が望ましいが、FcγRIにはそうではない場合があり得、一方、FcγRIIaのみへの結合の増強が好ましい場合もあり得る。ある種の標的および適応症には、FcγR媒介および補体媒介エフェクター機能の両方を増強するFc変異体を利用するのが好ましいことがあり、一方、FcγR媒介または補体媒介エフェクター機能のいずれかを増強するFc変異体を利用するのが有利な場合もあり得る。いくつかの標的または癌の適応症には、例えば、C1q、1種またはそれ以上のFcγR、FcRn、または1種またはそれ以上の他のFcリガンドへの結合をノックアウトすることにより、1つまたはそれ以上のエフェクター機能を低減また除去するのが有利であり得る。他の標的および適応症には、阻害性FcγRIIbへの増強された結合と、さらに活性化FcγRへのWTレベルの、低減された、または除去された結合を有するFc変異体を利用するのが好ましいことがある。これは、例えば、Fc変異体の目標が、炎症または自己免疫疾患の阻害または何らかの免疫系の調節であるときに特に有用であり得る。明らかに、所定のFc変異体の最も有益な選択性を決定する重要なパラメーターは、Fc変異体の文脈、即ち、どのタイプのFc変異体を使用するかである。従って、所定のFc変異体のFcリガンド選択性または特異性は、それが抗体、Fc融合体または融合もしくはコンジュゲートパートナーと結合したFc変異体のどれを構成するかに依存して、異なる特性をもたらす。例えば、毒素、放射性同位元素または他のコンジュゲートは、それらを構成するFc変異体が1種またはそれ以上のFcリガンドへの低減または除去された結合を有するならば、正常な細胞への毒性が低いことがある。他の例として、炎症または自己免疫疾患を阻害するために、これらのFcγRに結合し、かつこれらの活性化を防止するような、活性化FcγRへの親和性が増強されたFc変異体を利用するのが好ましいことがある。逆に、FcγRIIb親和性が増強された2つまたはそれ以上のFc領域を含むFc変異体は、この免疫細胞表面の受容体を共に束縛し、それによりこれらの細胞の増殖を阻害し得る。Fc変異体がその標的抗原をある細胞タイプ上に束縛し、さらにFcγRを標的抗原から離れた細胞に束縛する場合があり得る一方で、FcγRを標的抗原と同じ細胞の表面に束縛するのが有利な場合もあり得る。例えば、抗体が、1種またはそれ以上のFcγRも発現する細胞上の抗原を標的とするならば、その細胞の表面上のFcγRへの結合を増強または低減するFc変異体を利用するのが有益であり得る。これは、例えば、Fc変異体を抗癌剤として使用し、標的抗原とFcγRを同じ細胞の表面上に共に束縛することが、増殖阻害、アポトーシスまたは他の抗増殖効果をもたらすシグナル伝達事象をその細胞内で促進するときに該当し得る。あるいは、抗原およびFcγRを同じ細胞上に共に束縛することは、Fc変異体を使用して何らかの方法で免疫系を調節し、ここで、標的抗原およびFcγRを共に束縛することが、いくらかの増殖または抗増殖効果をもたらすときに、有利であり得る。同様に、2つまたはそれ以上のFc領域を含むFc変異体は、同じ細胞の表面上でFcγRを共に束縛するようにFcγR選択性または特異性を調節するFc変異体から利益を受け得る。本発明のFc変異体のFcリガンド特異性を調節して、特定の標的抗原、適応症または患者群にふさわしい様々なエフェクター機能のプロフィールを創成できる。表1は、様々な受容体への結合に対する改善、低減または無効果を含み、かかる変化がある種の文脈で有益であり得る、受容体結合プロフィールのいくつかの好ましい実施態様を記載する。表中の受容体結合プロフィールは、特定の受容体に対する増加または減少の程度により変動し得る。さらに、特定される結合の変化は、例えばC1qへの結合の除去と組み合わせて補体活性化を遮断することにより、またはC1qへの結合の増強と組み合わせて補体活性化を増加させることにより、C1qまたはFcRnなどの他の受容体へのさらなる結合の変化の文脈にあることもできる。他の受容体結合プロフィールを用いる他の実施態様が可能であり、列挙した受容体結合プロフィールは例示である。表1FcγRの様々な多型の形態の存在は、本発明のFc変異体の治療的有効性に影響を与えるなお別のパラメーターを提供する。所定のFc変異体の、異なるクラスのFcγRに対する特異性および選択性は、Fc変異体が所定の疾患の処置のために所定の抗原を標的化する能力に有意に影響するのに対し、これらの受容体の異なる多型の形態に対するFc変異体の特異性または選択性は、どの調査または臨床前実験が試験に適切であるかを、そして、最終的にどの患者群が処置に応答し得るか、または応答し得ないかを、部分的に決定し得る。従って、FcγR、C1q、FcRnおよびFcRH多型を含むがこれらに限定されないFcリガンド多型に対する、本発明のFc変異体の特異性または選択性を使用して、確実な調査および臨床前実験、治験計画、患者の選択、用量依存性dosingdependenceおよび/または治験に関する他の局面の選択を導き得る。さらなる修飾本発明のFc変異体を含むことに加えて、本発明のFcポリペプチドは、1つまたはそれ以上のさらなる修飾を含み得る。当該修飾は、アミノ酸修飾であっても、酵素的または化学的に為される修飾のように、アミノ酸修飾でなくてもよい。さらなるアミノ酸とアミノ酸修飾ではない修飾の組合せを企図している。かかる付加的修飾は、恐らく、そのFcポリペプチドに、例えばその安定性、溶解性、機能または臨床使用の増強などのいくらかの改善をもたらす。本発明は、本発明のFc変異体をさらなる修飾と組み合わせることにより成し得る様々な改善を企図している。本発明のFc変異体を、FcγR、C1qまたは他の補体タンパク質、FcRn、FcRホモログFcRHおよび/またはまだ発見されていないFcリガンドを含むがこれらに限定されない1つまたそれ以上のFcリガンドとの変更または最適化された相互作用をもたらすFc領域中の他のアミノ酸修飾と組み合わせ得る。本発明のFcポリペプチド自体が、1つまたはそれ以上のFcリガンド、例えばFcRHと、まだ知られていない有用な相互作用特性を有し得ることが注目される。さらなる修飾は、Fcリガンドに対する変更または最適化された親和性および/または特異性をもたらし得る。さらなる修飾は、ADCC、ADCP、CDCおよび/または血清半減期を含むがこれらに限定されない、変更または最適化されたエフェクター機能をもたらし得る。かかる組合せは、相加的、相乗的または新規の特性をもたらし得る。ある実施態様では、本発明のFc変異体を、既知のFc変異体と組み合わせ得るUS5624821;US5885573;US6194551;PCTWO00/42072;PCTWO99/58572;US2004/0002587A1US6737056PCTUS2004/000643USSN10/370749およびPCT/US2004/005112、全て出典明示により本明細書の一部とする。例えば、US6737056、PCTUS2004/000643、USSN10/370749およびPCT/US2004/005112に記載の通り、置換S298A、S298D、K326E、K326D、E333A、K334AおよびP396Lは、最適化されたFcγR結合および/または増強されたADCCをもたらす。さらに、出典明示により本明細書の一部とするIdusogieetal2001JImmunology16625712572に記載の通り、置換K326W、K326YおよびE333Sは、補体タンパク質C1qへの結合の増強およびCDCの増強をもたらす。最後に、出典明示により本明細書の一部とするHintonetal2004JBiolChem27962136216に記載の通り、置換T250Q、T250E、M428LおよびM428Fは、FcRnへの結合の増強および薬物動態の改善をもたらす。FcγR、C1qおよびFcRnへの結合部位はFc領域にあるので、Fc領域におけるIgG間の差異は、恐らくFcγR-およびC1q-に媒介されるエフェクター機能の差異に寄与する。例えば、抗体のFabおよびヒンジ領域、またはFc融合体のFc融合パートナーを含むFc変異体の他の非Fc領域で修飾を行うこともできる。例えば、出典明示により本明細書の一部とするUSSN11/090981に記載の通り、抗体のFabおよびヒンジ領域は、抗体依存性細胞介在性細胞殺傷作用ADCC、抗体依存性細胞媒介性ファゴサイトーシスADCPおよび補体依存性細胞殺傷作用CDCなどのエフェクター機能に影響を与え得る。従って、本発明のFc変異体のFc領域の外側での修飾が企図されている。例えば、本発明の抗体は、抗体のVL、CL、VH、CH1および/またはヒンジ領域に、1つまたはそれ以上のアミノ酸修飾を含み得る。例えばFcvariantswithnovelFcreceptorbindingsitesと題する2003年12月22日に出願されたUSSN60/531752に記載の通り、他の修飾は、Fc変異体に、例えば付加的または新規のFc受容体結合部位などの付加的または新規の結合決定基をもたらし得る。ある実施態様では、ある抗体アイソタイプのFc変異体を、異なるアイソタイプのFc受容体に結合するように操作し得る。これは、各Fc受容体へのFc結合部位が有意に重複しないときに、特に適用し得る。例えば、FcγRIへのIgAの結合の構造決定基を、IgGFc変異体の中に操作し得る。本発明のFc変異体は、Fc変異体のインビボの薬物動態学的特性を調節する修飾を含み得る。これらには、新生児Fc受容体FcRnへの親和性を増強する修飾が含まれるが、これらに限定されないUSSN10/020354;WO2001US0048432;EP2001000997063;US6277375;USSN09/933497;WO1997US0003321;US6737056;WO2000US0000973;Shieldsetal2001JBiolChem27665916604Zhouetal2003JMolBiol332901913。これらは、さらに、pH特異的なやり方でFcRn親和性を改変する修飾を含む。インビボ半減期の増強が望ましいいくつかの実施態様では、高いpH7-8と比べて低いpH55-6で特異的にFcRn親和性を増強する修飾が望ましい62136216DallAcquaetal2002JImmuno16951715180Ghetieetal1997NatBiotechnol15637640;WO2003US0033037;WO2004US0011213。例えば、Hintonetal2004EngineeredHumanIgGAntibodieswithLongerSerumHalflivesinPrimatesJBiolChem27962136216に記載の通り、置換T250Q、T250E、M428LおよびM428Fは、FcRnへの結合の増強および薬物動態の改善をもたらす。さらなる好ましい修飾は、高いpHと比べて低いpHで野生型Fcの結合の改善を維持するものである。迅速なインビボクリアランスが望ましい代替的実施態様では、FcRnへの親和性を低減する修飾が好ましいUS6165745;WO1993US0003895;EP1993000910800;WO1997US0021437;Medesanetal1997JImmunol15822112217GhetieWard2000AnnuRevImmunol18739766Martinetal2001MolecularCell7867877Kimetal1999EurJImmunol2928192825。FcRnを増強する好ましい変異体は、2004年11月12日に出願されたUSSN60/627763;2005年1月11日に出願された60/642886;2005年2月2日に出願された60/649508;2005年3月15日に出願された60/662468およびFcVariantswithAlteredBindingtoFcRnと題する2005年4月6日に出願された60/669311全て出典明示により本明細書の一部とするに記載されている。さらなる修飾は、Fcポリペプチド中の残基を相同Fcポリペプチド中の対応する残基に改変するアミノ酸修飾を含み得る。ADCC、ADCP、CDCなどのエフェクター機能および血清半減期は、例えばヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgGおよびIgMなどの異なる抗体のクラスの間で有意に異なる参考文献Michaelsenetal1992MolecularImmunology29319326。ヒトIgG1は、治療目的で最も一般的に使用され、エフェクター機能の増強を示す変異体が構築される操作の研究は、この文脈で主に実施されてきた。上記の通り、有意な配列または構造相同性を相互に有する、Fcポリペプチド中の対応または等価残基を決定することができる。同様に、例えば10/21/2004に出願されたUSSN60/621387に記載の通り、かかる方法を使用してさらなるアミノ酸修飾をFcポリペプチド中に操作し、さらなる最適化特性をもたらすことができる。ある実施態様では、本発明のFcポリペプチド中の1つまたはそれ以上の残基を、他の相同Fcポリペプチド中の1つまたはそれ以上の残基と置き換えるアミノ酸修飾を行うことができる。代替的実施態様では、1つまたはそれ以上の本発明のFcポリペプチドの領域を、相同Fcポリペプチドの対応する領域で置き換えるように、ハイブリッドFcポリペプチドを構築する。例えば、いくつかの研究は、それらの間のエフェクター機能の差異の決定基を調べるために、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4変異体を探査した。例えば、CanfieldMorrison1991JExpMed17314831491Chappeletal1991ProcNatlAcadSciUSA8890369040Chappeletal1993JBiolChem2682512425131TaoCanfieldandMorrison1991JExpMed17310251028Taoetal1993JExpMed178661667Redpathetal1998HumanImmunology59720727参照。ある実施態様では、本発明のFc変異体は、1つまたはそれ以上の操作された糖形態を含む。操作された糖形態は、本明細書で使用されるとき、Fc変異体に共有結合している炭水化物組成であって、当該炭水化物組成が親Fc変異体のものと化学的に異なるものを意味する。操作された糖形態は、エフェクター機能の増強または低減を含むがこれらに限定されるものではない、様々な目的に有用であり得る。操作された糖形態は、当分野で知られている様々な方法により生成させ得る;Potelligent技法BiowaIncPrincetonNJGlycoMAbグリコシレーション操作技法GLYCARTbiotechnologyAGZurichSwitzerland。これらの技法の多くは、例えば、操作または他のやり方で、Fc変異体を様々な生物または細胞株で発現させることにより例えば、Lec-13CHO細胞またはラットハイブリドーマYB2/0細胞、グリコシル化経路に関与する酵素を調節することにより例えば、FUT8[α16-フコシルトランスフェラーゼ]および/またはβ1-4-N-アセチルグルコサミントランスフェラーゼIII[GnTIII]、または、Fc変異体が発現された後に炭水化物複数も可を修飾することにより、フコシル化および/または、バイセクティングオリゴサッカライドのレベルを制御することをベースとする。操作された糖形態は、典型的に、この異なる炭水化物またはオリゴサッカライドを表す;従って、Fc変異体、例えば抗体またはFc融合体は、操作された糖形態を含み得る。あるいは、操作された糖形態は、この異なる炭水化物またはオリゴサッカライドを含むFc変異体を表し得る。本発明のFc変異体は、エフェクター機能自体に特異的に関連しない特性の最適化をもたらす1つまたはそれ以上の修飾を含み得る。当該修飾は、アミノ酸修飾であっても、酵素的または化学的に為される修飾であってもよい。かかる修飾は、恐らく、Fc変異体に例えばその機能または臨床使用の増強などのいくらかの改善をもたらす。本発明は、本発明のFc変異体をさらなる修飾と組み合わせることにより成し得る様々な改善を企図している。好ましい実施態様では、本発明のFc変異体は、ヒトでの免疫原性を低減する修飾を含み得る。最も好ましい実施態様では、本発明のFc変異体の免疫原性を、MethodsofGeneratingVariantProteinswithIncreasedHostStringContentandCompositionsThereofと題する2004年12月3日に出願されたUSSN11/004590に記載の方法を使用して低減させる。代替的実施態様では、本発明の抗体をヒト化する。ヒト化抗体は、本明細書で使用するとき、ヒトフレームワーク領域FRおよび非ヒト通常マウスまたはラット抗体由来の1またはそれ以上の相補性決定領域CDRを含む抗体を意味する。CDRを提供する非ヒト抗体は、ドナーと呼ばれ、フレームワークを提供するヒト免疫グロブリンは、アクセプターと呼ばれる。ヒト化は、主としてドナーCDRのアクセプターヒトVLおよびVHフレームワークへの移植によるWinterUS5225539。この戦略は、CDR移植と呼ばれる。選択されたアクセプターフレームワークの残基を、対応するドナー残基へ逆突然変異導入backmutationすることは、最初に移植されたコンストラクトにおいて失われた親和性を回復させるために、しばしば必要とされるUS5530101;US5585089;US5693761;US5693762;US6180370;US5859205;US5821337;US6054297;US6407213。ヒト化抗体は、最適には、免疫グロブリン定常領域、典型的にはヒト免疫グロブリンのもの、の少なくとも一部も含み、従って典型的にはヒトFc領域を含む。非ヒト抗体をヒト化および再形成するための様々な技法および方法が当分野で周知であるおよびそこで引用されている参考文献を参照。ヒト化法には、Jonesetal1986Nature321522525Riechmannetal1988Nature332323329Verhoeyenetal1988Science23915341536Queenetal1989ProcNatlAcadSciUSA861002933Heetal1998JImmunol16010291035Carteretal1992ProcNatlAcadSciUSA8942859Prestaetal1997CancerRes5745939Gormanetal1991ProcNatlAcadSciUSA8841814185OConnoretal1998ProteinEng113218に記載の方法が含まれるが、これらに限定されない。例えばRoguskaetal1994ProcNatlAcadSciUSA91969973に記載の通り、ヒト化または非ヒト抗体可変領域の免疫原性を低減する他の方法は、再表面形成resurfacing方法を含み得る。ある実施態様では、Wuetal1999JMolBiol294151162Bacaetal1997JBiolChem2721067810684Rosoketal1996JBiolChem2712261122618Raderetal1998ProcNatlAcadSciUSA9589108915Kraussetal2003ProteinEngineering16753759に記載の方法を含むがこれらに限定されない、選択をベースとする方法を用いて、抗体可変領域をヒト化および/または親和性成熟化してもよい。他のヒト化方法には、USSN09810502Tanetal2002JImmunol16911191125DePascalisetal2002JImmunol16930763084に記載の方法を含むがこれらに限定されない、CDRの一部のみを移植することが含まれ得る。例えばUSSN10/153159および関連出願に記載の通り、ヒト化および親和性成熟化のために、構造をベースとする方法を用いてもよい。免疫原性を低減させる修飾は、親配列に由来する加工ペプチドのMHCタンパク質への結合を低減する修飾を含み得る。例えば、高親和性でいずれかの一般的なMHC対立遺伝子に結合すると予測される免疫エピトープが全くないか、または最小数であるように、アミノ酸修飾を操作する。タンパク質配列中のMHC結合エピトープを同定するいくつかの方法が当分野で知られており、本発明のFc変異体のエピトープをスコア付けするのに使用し得る。例えばWO98/52976;WO02/079232;WO00/3317;USSN09/903378;USSN10/039170;USSN60/222697;USSN10/339788;PCTWO01/21823;およびPCTWO02/00165;Mallios1999Bioinformatics15432439Mallios2001Bioinformatics17942948Sturnioloetal1999NatureBiotech17555561;WO98/59244;WO02/069232;WO02/77187;Marshalletal1995JImmunol15459275933およびHammeretal1994JExpMed18023532358参照。配列をベースとする情報を使用して、所定のペプチド-MHC相互作用について結合スコアを決定できる例えばMallios1999Bioinformatics15432439Mallios2001Bioinformatics17p942948Sturnioloetal1999NatureBiotech17555561参照。構造をベースとする方法を使用することができ、その方法では、所定のペプチドをコンピューター処理により所定のMHC分子のペプチド結合溝に置き、相互作用エネルギーを決定する例えば、WO98/59244およびWO02/069232参照。かかる方法は、スレッディングthreading法と呼ばれることもある。あるいは、純粋に実験的な方法を使用できる;例えば、関心のあるタンパク質に由来する重なり合うペプチドのセットを、T細胞活性化および/または他の免疫応答の局面を誘導する能力について、実験的に試験できる例えばWO02/77187参照。好ましい実施態様では、行列法を使用して、各9残基の枠について、タンパク質配列に沿ってMHC結合性向スコアを算出するSturnioloetal前出Marshalletal1995JImmunol15459275933andHammeretal1994JExpMed18023532358参照。これらの残基のサブセットについてのみスコアを考慮することもでき、または、関心のある9残基の枠の前後のペプチド残基の同一性を考慮することもできる。その行列は、様々なヒトクラスIIMHC分子のペプチド結合ポケットと相互作用する特定のアミノ酸についての結合スコアを含む。最も好ましい実施態様では、その行列におけるスコアは、ペプチド結合研究から実験的に得られるものである。代替的な好ましい実施態様では、所定のポケットに結合している所定のアミノ酸についてのスコアを、実験的に特徴解析された対立遺伝子から、そのポケットに沿って並ぶ同一または類似残基を有するさらなる対立遺伝子に外挿する。外挿により作られる行列を、仮想行列と呼ぶ。代替的実施態様では、さらなるアミノ酸修飾を操作し、未加工の分子がB細胞受容体および循環している抗体と相互作用する性向を低減させ得る。本発明の抗体およびFc融合体は、例えば、抗体のFab領域またはFc融合パートナーなどの、Fc領域の外側の1つまたはそれ以上の領域に、最適な特性をもたらすアミノ酸修飾を含み得る。ある実施態様では、本発明の抗体の可変領域は、親和性成熟化し得る。即ち、抗体のVHおよび/またはVLドメインでアミノ酸修飾を行い、その標的抗原への抗体の結合を増強する。同様に、Fc融合パートナー中で修飾を行い、Fc融合体のその標的抗原に対する親和性を増強し得る。かかるタイプの修飾は、標的抗原への結合について、会合および/または解離速度を改善し得る。他の修飾には、標的抗原への選択性を別の標的に比して改善するものが含まれる。これらには、標的で発現される抗原への選択性を非標的細胞に比して改善する修飾が含まれる。標的認識特性に対する他の改善を、さらなる修飾によりもたらし得る。かかる特性には、特異的な動力学的特性即ち、会合および解離の動力学、別の標的と対比した特定の標的への選択性、および別の形態と対比した標的の特定の形態への選択性が含まれるがこれらに限定されない。例には、全長対スプライス変異体、腫瘍細胞などのある種の細胞タイプでのみ発現される異常形態の抗原、細胞表面対可溶形態、様々な多型の変異体への選択性、または標的の特定の立体配座形態への選択性が含まれる。本発明のFc変異体は、Fc変異体の内在化の低減または増強をもたらす1つまたはそれ以上の修飾を含み得る。ある実施態様では、1つまたはそれ以上のFcリガンドとの相互作用を介して起こるFc変異体の細胞内在化を低減させるために、本発明のFc変異体を利用するか、またはさらなる修飾と組み合わせることができる。この特性は、エフェクター機能を増強し、潜在的に本発明のFc変異体の免疫原性を低減すると期待し得る。あるいは、本発明の本Fc変異体のFc変異体は、直接またはさらなる修飾と組み合わせて、1つまたはそれ以上のFcリガンドとの相互作用を介して起こるFc変異体の細胞内在化を増強するために利用できる。例えば、好ましい実施態様では、樹状細胞で発現され、免疫応答の初期に活性であるFcγRIへの結合の増強をもたらすFc変異体を使用する。この戦略は、Fc変異体内または結合した融合またはコンジュゲートパートナー中で、MHC分子によるFcペプチドフラグメントの認識および提示を促進するさらなる修飾と組み合わせることにより、さらに増強できる。これらの戦略は、標的抗原のプロセッシングを増強し、それにより標的抗原の抗原性を改善しBonnerotandAmigorena1999ImmunolRev17227984、ヒト免疫系による獲得免疫応答およびより大きい標的細胞殺傷を促進すると期待される。これらの戦略は、標的化される抗原が細胞表面から脱落するときに、特に有利であり得る。これらの概念のさらなる適用は、イディオタイプワクチン免疫治療で起こり、そこでは、患者のリンパ腫細胞により産生されるクローン特異的抗体を使用して患者にワクチン接種する。好ましい実施態様では、安定性、溶解性および多量体化状態を含むがこれらに限定されない本発明のFc変異体の生物物理学的特性を改善するために、修飾を行う。修飾は、例えば、より高い安定性をもたらすなど、Fc変異体により好都合な細胞内相互作用をもたらす置換、または、より高い安定性のための露出している非極性アミノ酸の極性アミノ酸による置換を含むことができる。数々の最適化の目標および方法は、USSN10/379392に記載されており、それは、本発明のFc変異体をさらに最適化するために、さらなる修飾を操作するのに用途を見出し得る。腫瘍提示が増強されるように、または、所望によりインビボクリアランス速度が高まるように、本発明のFc変異体を、多量体化状態またはサイズを低減するさらなる修飾と組み合わせることもできる。本発明のFc変異体に対する他の修飾には、ホモ二量体またはホモ多量体分子の特異的形成を可能にするものが含まれる。かかる修飾には、操作されたジスルフィド並びに化学修飾または凝集法が含まれるがこれらに限定されず、これらは、共有結合性のホモ二量体またはホモ多量体を生成させるメカニズムを提供し得る。例えば、かかる分子の操作方法および組成物は、Kanetal2001JImmunol200116613201326Stevensonetal2002RecentResultsCancerRes15910412US5681566Caronetal1992JExpMed17611911195およびShopes1992JImmunol148291822に記載されている。本発明の変異体に対するさらなる修飾には、ヘテロ二量体、ヘテロ多量体、二機能性および/または多機能性の分子の特異的形成を可能にするものが含まれる。かかる修飾には、CH3ドメインにおける1つまたはそれ以上のアミノ酸置換が含まれるがこれらに限定されず、ここでは、置換がホモ二量体形成を低減させ、ヘテロ二量体形成を増加させる。例えば、かかる分子の操作方法および組成物は、Atwelletal1997JMolBiol2702635およびCarteretal2001JImmunolMethods248715に記載されている。さらなる修飾には、ヒンジおよびCH3ドメインにおける修飾が含まれ、ここでは、修飾が二量体を形成する性向を低減させる。さらなる実施態様では、本発明のFc変異体は、タンパク質分解部位を除去する修飾を含む。これらには、例えば、生産収量を低減させるプロテアーゼ部位、並びにインビボで投与されたタンパク質を分解するプロテアーゼ部位が含まれ得る。好ましい実施態様では、さらなる修飾を行って、アミド分解即ち、グルタミニルおよびアスパラギニル残基の対応するグルタミルおよびアスパラチル残基へのアミド分解、酸化、およびタンパク質分解部位などの共有結合性分解部位を除去する。除去するのに特に有用なアミド分解部位は、グリシンが続くアスパラギニルおよびグルタミル残基各々、NGおよびQGモチーフを含むがこれらに限定されない、増強されたアミド分解の性向を有するものである。そのような場合、いずれかの残基の置換は、アミド分解の傾向を有意に低減できる。一般的酸化部位には、メチオニンおよびシステイン残基が含まれる。導入または除去できる他の共有結合性修飾には、プロリンおよびリジンの水酸化、セリルまたはスレオニル残基の水酸基のリン酸化、リジン、アルギニンおよびヒスチジン側鎖の-アミノ基のメチル化[TECreightonProteinsStructureandMolecularPropertiesWHFreemanCoSanFranciscopp7986]、N末端アミンのアセチル化および任意のC末端カルボキシル基のアミド化が含まれる。さらなる修飾には、N連結またはO連結グリコシル化およびリン酸化などの翻訳後修飾が含まれ得るが、これらに限定されない。修飾には、生物学的物質biologicの生産に一般的に使用される宿主または宿主細胞からの発現および/または精製の収量を改善するものが含まれ得る。これらには、様々な哺乳動物細胞株例えばCHO、酵母細胞株、細菌細胞株および植物が含まれるがこれらに限定されない。さらなる修飾には、重鎖が鎖間ジスルフィド結合を形成する能力を除去または低減する修飾が含まれる。さらなる修飾には、重鎖が鎖内ジスルフィド結合を形成する能力を除去または低減する修飾が含まれる。本発明のFc変異体は、例えば、CroppShultz2004TrendsGenet2062530Andersonetal2004ProcNatlAcadSciUSA101756671Zhangetal20033033713およびChinetal2003Science3019647に記載の方法を含むがこれらに限定されない、Schultzと共同研究者により開発された技術を使用して導入される非天然アミノ酸の使用を含む修飾を含み得る。いくつかの実施態様では、これらの修飾は、上記で論じた様々な機能的、生物物理学的、免疫学的、または製造上の特性の操作を可能にする。さらなる実施態様では、これらの修飾は、他の目的でのさらなる化学修飾を可能にする。他の修飾が本発明で企図されている。例えば、Fc変異体は、例えば、ポリエチレングリコールPEG、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン類またはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリマーなどの様々な非タンパク質性ポリマーの1つに連結していてもよい。さらなるアミノ酸修飾を行い、Fc変異体の特異的または非特異的な化学または翻訳後修飾を可能にし得る。かかる修飾には、PEG化PEGylationおよびグリコシル化が含まれるが、これらに限定されない。PEG化を可能にするために利用できる特異的置換には、PEGまたは他の重合性部分を結合させるために効率的かつ特異的なカップリング化学を使用できるように、新規システイン残基または非天然アミノ酸を導入することが含まれるがこれらに限定されない。特異的グリコシル化部位の導入は、新規N-X-T/S配列を本発明のFc変異体に導入することにより達成できる。本発明のFc変異体は、1つまたはそれ以上の他の分子またはポリペプチドに融合またはコンジュゲートさせてよい。コンジュゲートおよび融合パートナーは、低分子化学化合物およびポリペプチドを含むいかなる分子でもよい。例えば、様々な抗体コンジュゲートおよび方法が、Trailetal1999CurrOpinImmunol11584588に記載されている。可能なコンジュゲートパートナーには、サイトカイン類、細胞傷害性物質、毒素、放射性同位元素、化学療法剤、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤および他の治療的に活性な物質が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、コンジュゲートパートナーは、さらにペイロードpayloadと考えられ得る。つまり、コンジュゲートの目標は、Fc変異体による、コンジュゲートパートナーの、標的細胞、例えば癌細胞または免疫細胞への送達の標的化である。従って、例えば、毒素を抗体またはFc融合体へコンジュゲートすることは、標的抗原を発現している細胞への当該毒素の送達を標的化する。ある実施態様では、本発明のFc変異体は、サイトカインに融合またはコンジュゲートされる。サイトカインは、本明細書で使用されるとき、一細胞群から放出され、細胞間媒介物質として他の細胞に作用するタンパク質を表す一般用語を意味する。例えば、Penichetetal2001JImmunolMethods24891101に記載の通り、サイトカインを抗体に融合させ、所望の特性のアレイを提供する。かかるサイトカインの例は、リンホカイン、モノカインおよび伝統的なポリペプチドホルモンである。ヒト成長ホルモン、N-メチオニルヒト成長ホルモンおよびウシ成長ホルモンなどの成長ホルモン;副甲状腺ホルモン;チロキシン;インシュリン;プロインシュリン;リラキシン;プロリラキシン;濾胞刺激ホルモンFSH、甲状腺刺激ホルモンTSHおよび黄体形成ホルモンLHなどの糖タンパク質ホルモン;肝細胞成長因子;線維芽細胞成長因子;プロラクチン;胎盤ラクトゲン;腫瘍壊死因子-アルファおよび-ベータ;ミュラー管阻害物質;マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド;インヒビン;アクチビン;血管内皮増殖因子;インテグリン;トロンボポエチンTPO;NGF-ベータなどの神経成長因子;血小板成長因子;TGF-アルファおよびTGF-ベータなどのトランスフォーミング成長因子TGF;インシュリン様成長因子-Iおよび-II;エリスロポエチンEPO;骨誘導osteoinductive因子;インターフェロン-アルファ、ベータおよびガンマなどのインターフェロン;マクロファージ-CSFM-CSF;顆粒球-マクロファージ-CSFGM-CSF;および顆粒球-CSFG-CSFなどのコロニー刺激因子CSF;IL-1、IL-1アルファ、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15などのインターロイキンIL;TNF-アルファまたはTNF-ベータなどの腫瘍壊死因子;C5a;およびLIFおよびキットkitリガンドKLを含む他のポリペプチド因子は、サイトカインに含まれる。本明細書で使用されるとき、用語サイトカインには、天然の供給源由来または組換え細胞培養由来のタンパク質、および天然配列のサイトカインの生物学的に活性な等価物が含まれる。別の実施態様では、本発明のFcポリペプチドは、細菌、真菌、植物または動物起源の低分子毒素および酵素的に活性な毒素それらのフラグメントおよび/または変異体を含むを含むがこれらに限定されるものではない毒素に、融合、コンジュゲートまたは機能し得るように連結している。低分子毒素には、カリケアマイシンcalicheamicin、メイタンシンmaytansineUS5208020、トリコセンtrichotheneおよびCC1065が含まれるが、これらに限定されない。本発明のある実施態様では、Fcポリペプチドを、1つまたはそれ以上のメイタンシン分子にコンジュゲートさせる例えば、抗体分子1個につき約1個ないし約10個のメイタンシン分子。メイタンシンを、例えば、May-SS-Meに変換し得、それをMay-SH3に還元し、改変されたFcポリペプチドと反応させCharietal1992CancerResearch52127131、メイタンシノイド-抗体またはメイタンシノイド-Fc融合体コンジュゲートを生成させ得る。興味深い他のコンジュゲートは、1またはそれ以上のカリケアマイシン分子に結合したFcポリペプチド、例えば抗体またはFc融合体を含む。抗生物質のカリケアマイシンファミリーは、ピコモル濃度以下の濃度で二本鎖DNAの破壊をもたらす能力を有する。使用し得るカリケアマイシン構造類似体には、γ11、α21、α3、N-アセチル-γ11、PSAG、およびθ11Hinmanetal1993CancerResearch5333363342;Lodeetal1998CancerResearch5829252928291822に記載の通り、ジスルフィド操作および/または化学的架橋を使用して連結させ得る。好ましい実施態様では、Fc領域を遺伝子的に連結させ得る。例えば、抗体のFabとFc領域の間で複数のCγ2ドメインを融合させる細胞株カタログに記載されている。好ましい実施態様では、Fc変異体は、哺乳動物発現系で発現される。これには、レトロウイルスまたはアデノウイルスなどのウイルスを使用して発現コンストラクトが哺乳動物細胞に導入されるシステムが含まれる。いかなる哺乳動物細胞を使用してもよく、ヒト、マウス、ラット、ハムスターおよび霊長類の細胞が特に好ましい。適する細胞には、JurkatT細胞、NIH3T3、CHO、BHK、COS、HEK293、PERC6、HeLa、Sp2/0、NS0細胞およびこれらの変異体を含むがこれらに限定されるものではない、既知の研究用細胞も含まれる。代替的な好ましい実施態様では、ライブラリーのタンパク質は、細菌細胞で発現される。細菌発現系は当分野で周知であり、大腸菌で産生される。別の実施態様では、Fc変異体は、無細胞翻訳系を使用してインビトロで発現される。原核生物発光増幅近接均質化アッセイAmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssay、シンチレーション近接アッセイ、ELISA酵素結合免疫吸着検定法、SPR表面プラズモン共鳴、BIACOREとしても知られる、等温滴定熱量測定、示差走査熱量測定、ゲル電気泳動およびゲル濾過を含むクロマトグラフィーを含むがこれらに限定されるものではない、当分野で知られている様々な方法を使用して実行できる。これらおよびその他の方法は、いくつかのFc変異体の融合パートナーまたは標識を利用し得る。アッセイは、色素生産性、蛍光、発光または同位元素標識を含むがこれらに限定されるものではない、様々な検出方法を用いてもよい。Fc変異体の生物物理的特性、例えば安定性や溶解性を、当分野で知られている様々な方法を使用してスクリーニングし得る。タンパク質の安定性は、折り畳まれた状態と折り畳まれていない状態との間の熱力学的平衡を測定することにより決定し得る。例えば、本発明のFc変異体は、化学変性剤、熱またはpHを使用して折り畳まれていなくすることができ、この転移を、円二色性分光法、蛍光分光法、吸光分光法、NMR分光法、熱量測定法およびタンパク質分解を含むがこれらに限定されるものではない方法を使用して、モニタリングし得る。当業者にはわかるように、折り畳まれたものおよび折り畳まれていないものへの転移の動力学的パラメーターも、これらおよび他の技法を使用してモニタリングし得る。Fc変異体の溶解性および全体構造的完全性は、当分野で知られている広範囲の方法を使用して定量的または定性的に測定し得る。Fc変異体の生物物理学的特性の特徴分析のために本発明において用途を見出し得る方法には、ゲル電気泳動、等電点電気泳動、キャピラリー電気泳動、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーおよび逆相高速液体クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー、ペプチドマッピング、オリゴサッカライドマッピング、質量分析、紫外吸光分光法、蛍光分光法、円二色分光法、等温滴定熱量測定、示差走査熱量測定、分析的超遠心分離、動的光散乱法、タンパク質分解およびクロスリンク、濁度測定、フィルター遅延アッセイ、免疫学的アッセイ、蛍光染料結合アッセイ、タンパク質染色アッセイ、顕微鏡およびELISAまたは他のアッセイによる凝集体の検出が含まれる。X線結晶構造解析技法およびNMR分光法を用いる構造分析も、用途を見出し得る。ある実施態様では、何らかの決められた期間後にタンパク質溶液の量を測定することにより、安定性および/または溶解性を測定し得る。このアッセイでは、タンパク質は、例えば高温、低pHまたは変性剤の存在などの極端な条件に曝されていてもいなくてもよい。典型的に、機能は、安定な、可溶の、および/または良好に折り畳まれた/構造化されたタンパク質を要するので、後述の機能および結合アッセイも、そのような測定の実施方法を提供する。例えば、Fc変異体を含む溶液を、その標的抗原に結合する能力についてアッセイし、次いで1またはそれ以上の決められた期間にわたって高温に曝し、次いで抗原結合について再度アッセイできる。折り畳まれていない凝集したタンパク質は、抗原を結合できないと予期されるので、残っている活性の量は、Fc変異体の安定性および溶解性の測定を提供する。好ましい実施態様では、1つまたはそれ以上の細胞をベースとする、即ちインビトロのアッセイを使用して、ライブラリーをスクリーニングする。そのようなアッセイのために、典型的に、細胞がライブラリーに属する個々の変異体または変異体のグループに曝されるように、精製または未精製のFc変異体を外来的に添加する。これらのアッセイは、典型的に、しかし常にではないが、抗体またはFc融合体が標的抗原に結合し、何らかの生物化学的事象、例えば細胞の溶解などのエフェクター機能、ファゴサイトーシス、リガンド/受容体結合阻害、成長および/または増殖の阻害、アポトーシスなどを媒介する能力の生物学をベースとする。そのようなアッセイは、しばしば、例えば、細胞の生存、細胞の死、細胞のファゴサイトーシス、細胞の溶解、細胞形態の変化、細胞の天然遺伝子またはレポーター遺伝子の発現などの転写活性化などの、Fc変異体に対する細胞の反応をモニターすることを含む。例えば、そのようなアッセイは、ADCC、ADCPまたはCDCを誘起するFc変異体の能力を測定し得る。いくつかのアッセイには、標的細胞に加えて、付加的細胞または成分、例えば、血清の補体または末梢血単球PBMC、NK細胞、マクロファージなどのエフェクター細胞を添加する必要があり得る。かかる付加的細胞は、いかなる生物由来でもよく、好ましくは、ヒト、マウス、ラット、ウサギおよびサル由来である。架橋または単量体の抗体およびFc融合体は、抗体の標的抗原を発現しているある一定の細胞株のアポトーシスを引き起こし得、または、それらは、アッセイに添加された免疫細胞による標的細胞への攻撃を媒介し得る。細胞の死亡または生存度をモニターする方法は当分野で知られており、染料、フルオロフォア、免疫化学、細胞化学および放射活性試薬の使用を含む。例えば、カスパーゼアッセイまたはアネキシン-フルオロコンジュゲートflourconjugateは、アポトーシスの測定を可能にし得、放射活性基質例えば、クロム-51放出アッセイの取込または放出またはアラマーブルーalamarblueなどの蛍光染料の代謝的還元は、細胞の成長、増殖または活性化のモニタリングを可能にし得る。好ましい実施態様では、DELFIAEuTDAをベースとする細胞傷害アッセイ2499511。これらのモデルで優れた効力を示す本発明のFcポリペプチドは、恐らく、さらなる開発の候補に相当する。ヒト患者における候補治療用抗体の潜在的効力を特徴付けるために動物モデルを使用することに伴う困難とあいまいさのために、いくつかの本発明の変異体ポリペプチドは、潜在的なヒトにおける効力を評価するための代用物として用途を見出し得る。かかる代用分子は、好ましくは、動物の系において、対応する候補ヒトFc変異体のFcγRおよび/または補体の生物学を模倣するであろう。この模倣は、特異的Fc変異体と動物対ヒト受容体との間の相対的会合親和性により最も本当らしく表されるであろう。例えば、マウスモデルを使用して、ヒトFcγRIIIaへの親和性が増強されたFc変異体の潜在的なヒトにおける効力を評価するならば、適切な代用変異体は、マウスFcγRIII-2マウスCD16-2への親和性が増強されたものであろう。あるいは、マウスモデルを使用して、ヒト阻害性受容体FcγRIIbへの親和性が低減されたFc変異体の潜在的なヒトにおける効力を評価するならば、適切な代用変異体は、マウスFcγRIIへの親和性が低減されたものであろう。代用Fc変異体は、ヒトFc変異体、動物Fc変異体または両方の文脈で創成され得ることにも留意すべきである。好ましい実施態様では、Fc変異体の試験には、標的抗原を有する特異的標的細胞の減少の評価を容易にするために、霊長類例えばカニクイザルモデルにおける効力の研究が含まれ得る。さらなる霊長類モデルには、自己免疫、移植および癌の治療研究におけるアカゲザルおよびFcポリペプチドのものが含まれるがこれらに限定されない。毒性研究を実施して、標準的な薬理学的プロフィールでは評価できないか、または、物質の反復投与後にのみ生じる、Fcポリペプチドに関連する効果を決定する。殆どの毒性試験は、齧歯類および非齧歯類の2つの種で実施し、新しい治療成分がヒトに導入される前に、いかなる予想外の有害作用も見過ごされないようにする。一般に、これらのモデルは、遺伝毒性、慢性毒性、免疫原性、生殖/発生毒性を含む様々な毒性を測定し得る。上述のパラメーターに含まれるものは、食物消費、体重、抗体形成、臨床化学の標準的測定、および標準的器官/組織の肉眼および顕微鏡での調査例えば心毒性である。さらなる測定のパラメーターは、もしあれば、注射部位外傷および中和抗体の測定である。伝統的には、裸またはコンジュゲートのモノクローナル抗体治療剤は、正常組織との交差反応性、免疫原性/抗体産生、コンジュゲートまたはリンカーの毒性および放射性標識種の傍観者毒性について評価される。それにも関わらず、かかる研究は、特定の関心に取り組むために、そしてICHS6により定められたガイダンスに従うために、個別に扱わねばならないことがあるバイオテクノロジー的製品の安全性研究も、上記に記載されている。このように、一般原則は、製品を十分よく特徴解析すること、その不純物/混入物を除去すること、試験物質が開発を通して比較可能であること、そしてGLP法令遵守である。本発明のFc変異体の薬物動態PKは、様々な動物の系で試験でき、最も意味があるのは、カニクイザル、アカゲザルなどの、非ヒト霊長類である。6000倍にわたる用量範囲005-300mg/kgでの単回または反復iv/sc投与を、血漿濃度およびクリアランスを使用して半減期数日ないし数週間について評価でき、定常状態での分布量および全身的吸収のレベルを測定できる。かかる測定パラメーターの例には、一般的に、観察される最大の血漿濃度Cmax、Cmaxに到達する時間Tmax、時間0から無限までの血漿濃度-時間曲線の下の面積[AUC0-inf]および明白な排出半減期T1/2が含まれる。さらなる測定パラメーターには、iv投与後に得られる濃度-時間データのコンパートメント解析およびバイオアベイラビリティーが含まれ得る。カニクイザルを使用する薬理学/毒理学研究の例は、CD20に対するモノクローナル抗体が交差反応性であるRituxanおよびZevalinについて確立された。生体分布、線量測定放射性標識化抗体またはFc融合体について、およびPK研究は、齧歯類モデルで行うこともできる。かかる研究は、全投与用量での耐性、局所組織への毒性、齧歯類異種移植動物モデルへの優先的な局在、標的細胞例えばCD20陽性細胞の枯渇を評価するであろう。本発明のFc変異体は、動物の系において、またはヒトにおいて、Fcポリペプチド治療剤に優れた薬物動態を与え得る。例えば、FcRnへの結合の増加は、Fcポリペプチドの半減期および露出を増加させ得る。あるいは、FcRnへの結合の減少は、かかる薬物が副作用を有するなど、露出の低減が好ましい場合に、Fcポリペプチドの半減期および露出を減少させ得る。Fc受容体のアレイが様々な免疫細胞タイプで、そして異なる組織で、異なって発現されることが当分野で知られている。Fc受容体の異なる組織分布は、最終的には、本発明のFc変異体の薬力学PDおよび薬物動態PK特性に影響を有し得る。提示のFc変異体は、Fc受容体のアレイに様々な親和性を有するので、PDおよび/またはPK特性についてのポリペプチドのさらなるスクリーニングは、各候補ポリペプチドにより与えられるPD、PKおよび治療効力の最適なバランスを決定するのに極度に有用であり得る。薬力学研究には、特定の腫瘍細胞の標的化またはシグナル伝達メカニズムの遮断、標的抗原発現細胞またはシグナルの枯渇の測定などが含まれ得るが、これらに限定されない。本発明のFc変異体は、特定のエフェクター細胞群を標的化し、それによりFcポリペプチドに一定の活性をリクルートさせ、強度を改善するか、または特定の好都合な生理的コンパートメントへの浸透を増加させ得る。例えば、好中球の活性および局在は、好ましくはFcγRIIIbを標的化するFc変異体により標的化できる。かかる薬力学的効果は、動物モデルにおいて、またはヒトにおいて、立証し得る。Fc変異体の治療的使用本発明のFc変異体は、様々な治療目的に使用し得る。当業者に理解されるように、本発明のFc変異体は、そのために抗体、Fc融合体などを使用し得るいかなる治療目的にも使用し得る。好ましい実施態様では、Fc変異体は、自己免疫および炎症性疾患、感染症および癌を含むがこれらに限定されない疾患を処置するために患者に投与される。本発明のための患者には、ヒトおよび他の動物の両方が含まれ、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトである。従って、本発明のFc変異体には、ヒトの治療および獣医学の両方の適用がある。本発明における用語処置は、治療的処置、並びに疾患または障害の予防的または抑制的措置を含む意味である。従って、例えば、疾患の発病に先立ちFc変異体を成功裏に投与することは、疾患の処置をもたらす。他の例として、疾患の臨床的顕在化の後に最適化Fc変異体を成功裏に投与して疾患の症状と闘うことは、疾患の処置を含む。処置は、疾患を根絶するために、最適化Fc変異体を疾患の出現後に投与することも包含する。発病後および臨床的症状の進行後に、可能性のある臨床的症状の減退と恐らくは疾患の改善を伴って物質を成功裏に投与することは、疾患の処置を含む。処置を必要とするものには、疾患または障害を既に有する哺乳動物、並びに疾患または障害を有する傾向のあるものが含まれ、疾患または障害を予防すべきものが含まれる。ある実施態様では、本発明のFc変異体は、不適切なタンパク質または他の分子の発現に関わる疾患を有する患者に投与される。本発明の範囲内で、これは、例えば、タンパク質存在量の変化、タンパク質局在、翻訳後修飾、立体配座状態、突然変異または病原性タンパク質の存在などによる、異常なタンパク質により特徴付けられる疾患および障害を含むことを意図する。同様に、疾患または障害は、ポリサッカライドおよびガングリオシドを含むがこれらに限定されない分子の変化により特徴付けられ得る。過多は、分子レベルでの過剰発現、作用部位での延長または蓄積された出現、または正常と比して増加したタンパク質活性を含むがこれらに限定されない、いかなる原因によるものでもよい。この定義に含まれるのは、タンパク質の低減により特徴付けられる疾患および障害である。この低減は、分子レベルでの発現の低減、作用部位での短縮または低減された出現、タンパク質の突然変異形態、または正常と比して減少したタンパク質活性を含むがこれらに限定されない、いかなる原因によるものでもよい。かかるタンパク質の過多または低減は、タンパク質の正常な発現、出現または活性と比べて測定でき、当該測定は、本発明のFc変異体の開発および/または臨床試験に重要な役割を果たし得る。本明細書において癌および癌性は、典型的には、調節されていない細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理的症状を言及するか、または記載する。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫脂肪肉腫を含む、神経内分泌系腫瘍、中皮腫、シュワン腫、髄膜腫、腺癌、黒色腫および白血病またはリンパ性悪性疾患が含まれるがこれらに限定されない。かかる癌のより特定の例には、血液悪性腫瘍、ホジキンリンパ腫;非ホジキンリンパ腫バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性白血病、菌状息肉腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Bリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、毛様細胞白血病およびリンパ形質細胞性白血病、リンパ球前駆細胞の腫瘍B細胞急性リンパ芽球白血病/リンパ腫およびT細胞急性リンパ芽球白血病/リンパ腫を含む、胸腺腫、成熟TおよびNK細胞の腫瘍末梢T細胞白血病、成人T細胞白血病/T細胞リンパ腫および大顆粒リンパ球性白血病を含む、ランゲルハンス細胞組織球症、骨髄新形成急性骨髄性白血病成熟を認めるAML、分化していないAML、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病および急性単球性白血病を含む、骨髄異形成症候群、および慢性骨髄増殖性障害慢性骨髄性白血病を含むなど、中枢神経系の腫瘍、例えば、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、星細胞腫、骨髄腫、上衣細胞腫および網膜芽細胞腫;頭部および頚部例えば、上咽頭癌、唾液腺癌および食道癌、肺例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌、消化器系例えば、胃癌または消化管癌を含む胃の癌、胆管または胆道の癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌および肛門の癌腫、生殖器系例えば、精巣、陰茎または前立腺の癌、子宮、膣、陰門、子宮頸、卵巣および子宮内膜の癌、皮膚例えば、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、肝臓例えば、肝臓癌、肝癌、肝細胞癌および肝細胞腫、骨例えば、骨巨細胞腫および骨溶性骨癌、さらなる組織および器官例えば、膵臓癌、膀胱癌、腎臓癌または腎癌、甲状腺癌、乳癌、腹膜の癌およびカポジ肉腫の固形腫瘍、および血管系の腫瘍例えば、血管肉腫および血管外皮細胞腫が含まれる。自己免疫疾患は、本明細書において、同種島移植片拒絶allogenicisletgraftrejection、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、抗好中球細胞質自己抗体ANCA、副腎の自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性好中球減少、自己免疫性卵巣炎および睾丸炎、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性じんま疹、ベーチェット病、類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン症候群、セリアックスプルーceliacspruce皮膚炎、慢性疲労性免疫不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、チャーグストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、CREST症候群、寒冷凝集素疾患、クローン病、皮膚筋炎、円板状ループス、本態性混合性クリオグロブリン血症、第VIII因子欠乏症、線維筋痛症-線維筋炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギランバレー、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病GVHD、橋本甲状腺炎、血友病A、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病ITP、IgAニューロパチー、IgM多発性ニューロパチー、免疫介在性血小板減少症、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、1型真性糖尿病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多発性内分泌腺症候群polyglandularsyndromes、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、固形器官移植片拒絶、全身硬直症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血栓性血小板減少性紫斑病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、血管炎、例えば疱疹状皮膚炎血管炎、白斑症、およびウェジナー肉芽腫症を含む。炎症性障害は、本明細書では、急性呼吸促迫症候群ARDS、急性敗血症性関節炎、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性血管炎、アレルギー、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性細菌またはウイルス感染による慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患COPD、冠動脈疾患、脳炎、炎症性腸疾患、炎症性骨溶解、に伴う炎症、急性および遅延性過敏反応、腫瘍に伴う腫瘍、末梢神経損傷または脱髄性疾患、火傷および虚血などの組織外傷に伴う炎症、髄膜炎による炎症、多臓器損傷症候群multipleorganinjurysyndrome、肺線維症、敗血症および敗血症ショック、スティーブンスジョンソン症候群、未分化関節症および未分化脊椎関節症を含む。感染性疾患は、本明細書では、ウイルス、細菌、真菌、原生動物および寄生生物などの病原体に起因する疾患を含む。感染性疾患は、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、テング熱、エプスタインバー、ハンタ、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペス1型、単純ヘルペス2型、ヒト免疫不全ウイルスHIV、ヒトパピローマウイルスHPV、インフルエンザ、はしか、おたふく風邪、パポバウイルス、ポリオ、呼吸器合胞体ウイルス、牛疫、ライノウイルス、ロタウイルス、風疹、SARSウイルス、天然痘、ウイルス性髄膜炎などを含むウイルスに起因し得る。感染性疾患は、炭疽菌Bacillusantracis、ライム病菌Borreliaburgdorferi、カンピロバクタージェジュニCampylobacterjejuni、トラコーマ病原体Chlamydiatrachomatis、ボツリヌス菌Clostridiumbotulinum、破傷風菌Clostridiumtetani、ジフテリア菌Diptheria、大腸菌Ecoli、レジオネラ、ヘリコバクターピロリHelicobacterpylori、マイコバクテリウムリケッチアMycobacteriumrickettsia、マイコプラズマナイセリアMycoplasmanesisseria、百日咳、緑膿菌Pseudomonasaeruginosa肺炎連鎖球菌Spneumonia、ストレプトコッカスStreptococcus、スタフィロコッカスStaphylococcus、コレラ菌Vibriacholerae、ペスト菌Yersiniapestisなどを含む細菌にも起因し得る。感染性疾患は、アスペルギルスフミガーツフAspergillusfumigatus、ブラストミセスデルマティティディスBlastomycesdermatitidis、カンジダアルビカンスCandidaalbicans、コクシジオイデスイミティスCoccidioidesimmitis、クリプトコッカスネオフォルマンスCryptococcusneoformans、ヒストプラズマカプスラーツムHistoplasmacapsulatum、ペニシリウムマルネフェイPenicilliummarneffeiなどの真菌にも起因し得る。感染性疾患は、クラミジア、コクジディアkokzidioa、リーシュマニア、マラリア、リケッチア、トリパノソーマなどの原生動物および寄生生物にも起因し得る。さらに、本発明のFc変異体は、心臓の症状、例えば、うっ血性心不全CHF、心筋炎および心筋の他の症状;皮膚の症状、例えば、酒さ、アクネおよび湿疹;骨および歯の症状、例えば、骨減少、骨粗鬆症、パジェット病、ランゲルハンス細胞組織球症、歯周部の疾患、廃用性骨減少症、骨軟化症、単発性線維性骨異形成症、多骨性線維性骨異形成症、骨転移、骨痛の管理、体液性悪性高カルシウム血症、歯周部の再構築、脊髄損傷、および骨折;代謝の症状、例えばゴーシェ病;内分泌の症状、例えばクッシング症候群;および神経の症状を含むがこれらに限定されない、さらなる症状の予防または処置に使用し得る。製剤、投与および投与態様本発明のFc変異体および1またはそれ以上の治療的活性物質を製剤化した医薬組成物が企図されている。本発明のFc変異体の製剤は、所望の純度を有する当該Fc変異体を、任意の医薬的に許容し得る担体、賦形剤または安定化剤RemingtonsPharmaceuticalSciences16theditionOsolAEd1980と混合することにより、凍結乾燥製剤または水性溶液の形態で、保存用に調製する。許容し得る担体、賦形剤または安定化剤は、用いる用量および濃度でレシピエントに非毒性であり、ホスフェート、シトレート、アセテートおよび他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウムmethonium;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン類;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾールなど;低分子量約10残基未満ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類および他の炭水化物;EDTAなどのキレート化剤;スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖類;甘味料および他の香味料;微結晶セルロース、ラクトース、トウモロコシおよび他のデンプンなどの増量剤;結合剤;添加物;着色料;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体例えば、Zn-タンパク質錯体;および/またはTWEEN、PLURONICSまたはポリエチレングリコールPEGなどの非イオン性界面活性剤を含む。好ましい実施態様では、本発明のFc変異体を含む医薬組成物は、医薬的に許容し得る塩これは、酸および塩基付加塩の両方を含む意味であるとして存在するなど、水溶性形態であり得る。医薬的に許容し得る酸付加塩は、遊離塩基の生物学的有効性を保持する、生物学的または他の点で不都合ではない塩を表し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸により形成されたものである。医薬的に許容し得る塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの、無機塩基から誘導されたものが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。医薬的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどの、第一級、第二級および第三級アミン類、天然産生置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂が含まれる。インビボ投与に使用される製剤は、好ましくは無菌である。これは、滅菌濾過膜を通す濾過または他の方法により、容易に達成される。本明細書で開示されるFc変異体は、免疫リポソームとしても製剤し得る。リポソームは、哺乳動物に治療物質を送達するのに有用な、様々なタイプの脂質、リン脂質および/または界面活性剤を含む小胞である。Fc変異体を含有するリポソームは、Epsteinetal1985ProcNatlAcadSciUSA823688;Hwangetal1980ProcNatlAcadSciUSA774030;US4485045;US4544545;およびPCTWO9738731に記載されているような、当分野で知られている方法により製造する。循環時間が延長されたリポソームは、US5013556に開示されている。リポソームの成分は、生体膜の脂質配置と同様に、一般に二層形態で配置される。特に有用なリポソームは、逆相蒸発法により、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびPEG誘導ホスファチジルエタノールアミンPEG-PEを含む脂質組成を用いて生成させることができる。所望の直径を有するリポソームを得るために、リポソームを所定の孔サイズのフィルターを通して押し出す。化学療法剤または他の治療的に活性な物質を、場合によりリポソームに含有させるGabizonetal1989JNationalCancerInst811484。Fc変異体および他の治療的に活性な物質は、コアセルべーション技法、界面重合例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン-マイクロカプセル、またはポリ-メチルメトアシレートmethylmethacylateマイクロカプセルを使用する、コロイド性薬物送達系例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ-粒子およびナノカプセルおよびマクロエマルジョンを含むがこれらに限定されない方法により調製されるマイクロカプセルに封入してもよい。かかる技法は、RemingtonsPharmaceuticalSciences16theditionOsolAEd1980に開示されている。持続放出製剤を調製してもよい。適する持続放出製剤の例には、固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、そのマトリックスは、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルなどの成形品の形態である。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル類、ヒドロゲル類例えば、ポリ2-ヒドロキシエチル-メタクリレートまたはポリビニルアルコール、ポリ乳酸US3773919、L-グルタミン酸とガンマエチル-L-グルタミン酸塩のコポリマー、分解不能なエチレン-ビニルアセテート、LUPRONDEPOTこれは、乳酸-グリコール酸コポリマーおよびロイプロリドアセテートで構成される注射可能ミクロスフェアであるなどの分解可能な乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ-D---3-ヒドロキシ酪酸およびProLease吸入技法、またはNektarTherapeuticsから購入できるInhance肺送達系を使用し得る。本発明のFc変異体は、より肺内送達し易いであろう。FcRnは肺に存在し、肺から血流への移動を促進し得るProcNatAcadSci10197638。従って、肺でより効率的にFcRnに結合するか、または、血流により効率的に放出される抗体またはFc融合体は、改善された肺内投与後のバイオアベイラビリティーを有し得る。本発明のFc変異体は、例えば、溶解性の改善または等電点の変更のために、より肺内投与し易いであろう。さらに、本発明のFcポリペプチドは、例えば、胃のpHでの安定性の改善およびタンパク質分解への耐性の増加のために、より経口送達し易いであろう。さらに、FcRnは、大人の腸管上皮で発現されると思われるのでDickinsonetal1999JClinInvest10490311、FcRn相互作用プロフィールが改善された本発明のFcポリペプチド、例えば抗体またはFc融合体は、経口投与後のバイオアベイラビリティーの増強を示し得る。FcRnに媒介されるFc変異体の輸送は、消化管、気道および生殖器官のものなど、他の粘膜でも起こり得るYoshidaetal2004Immunity2076983。加えて、当分野で知られている数々の送達系のいずれを使用して本発明のFc変異体を投与してもよい。例には、リポソーム、微小粒子、ミクロスフェア例えば、PLA/PGAミクロスフェアなどへの封入が含まれるがこれらに限定されない。あるいは、膜または繊維を含む、多孔質、非多孔質またはゼラチン状物質のインプラントを使用し得る。持続放出系は、ポリエステル、ヒドロゲル、ポリビニルアルコール、ポリ乳酸、L-グルタミン酸とエチル-L-グルタミン酸のコポリマー、エチレン-ビニルアセテート、乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLUPRONDEPOT、およびポリ-D---3-ヒドロキシ酪酸などの重合性物質またはマトリックスを含み得る。例えばレトロウイルス感染、直接注入、または脂質による被覆、細胞表面受容体、または他の形質移入物質により、本発明のFc変異体をコードする核酸を投与することも可能である。全ての場合で、制御放出系を使用して、Fc変異体を所望の作用部位で、またはその近くで放出し得る。投薬量および投与頻度は、好ましい実施態様では、治療的または予防的に有効であるように選択される。当分野で知られているように、タンパク質分解、全身対局所の送達、および新規プロテアーゼ合成の速度、並びに年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与時間、薬物の相互作用および症状の重篤さのために補正が必要なことがあり、当業者により日常的な実験で確認可能である。製剤中の治療的に活性な本発明のFc変異体の濃度は、約01ないし100重量で変動し得る。好ましい実施態様では、Fc変異体の濃度は、0003ないし10モル濃度の範囲にある。患者を処置するために、治療的有効量の本発明のFc変異体を投与し得る。治療的有効量は、本明細書では、それが投与される目的である効果を奏する用量を意味する。正確な用量は処置目的に依存し、既知の技法を使用して当業者により確認可能である。投薬量は、00001ないし100mg/kg体重またはそれ以上の範囲で変動し得、例えば、01、1、10または50mg/kg体重であり、1ないし10mg/kgが好ましい。いくつかの実施態様では、Fc変異体の単回用量のみを使用する。他の実施態様では、Fc変異体の複数の用量を投与する。投与間の経過時間は、1時間より短い、約1時間、約1-2時間、約2-3時間、約3-4時間、約6時間、約12時間、約24時間、約48時間、約2-4日間、約4-6日間、約1週間、約2週間または2週間より長いものであり得る。他の実施態様では、本発明のFc変異体は、継続的点滴または長い休息期間のない頻繁な投与により、規則正しい投薬法で投与される。かかる規則正しい投与は、休息期間のない一定間隔の投薬を含み得る。典型的には、かかる投薬法は、例えば1-2日間、1-2週間、1-2月間または6月間まで、またはそれ以上の、長期間にわたる慢性の低用量または継続的点滴を包含する。低用量の使用により、副作用および休息期間の必要性を最小化し得る。ある種の実施態様では、本発明のFc変異体および1種またはそれ以上の他の予防または治療剤は、循環的に患者に投与される。循環治療は、ある時点で第1の物質を投与し、第2の時点で第2の物質を投与し、場合によりさらなる時点でさらなる物質を投与し、場合により休息期間をとり、次いで、この投与順序を1回またはそれ以上繰り返すことを含む。循環数は、典型的には2-10回である。循環治療は、1種またはそれ以上の物質への耐性の発生を低減させ得るか、副作用を最小化し得るか、または、処置効力を改善し得る。組合せ治療および共治療本発明のFc変異体は、1種またはそれ以上の他の治療法または物質と同時に投与し得る。さらなる治療法または物質を使用して、Fc変異体の効力または安全性を改善し得る。また、さらなる治療法または物質を使用して、Fc変異体の作用を変更するよりも、むしろ、同じ疾患または併存疾患を処置し得る。例えば、本発明のFc変異体は、化学療法、放射線療法、または化学療法と放射線療法の両方と並行して、患者に投与し得る。本発明のFc変異体は、細胞傷害性物質、化学療法剤、サイトカイン類、増殖阻害性物質、抗ホルモン剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、心保護剤cardioprotectant、免疫刺激剤、免疫抑制剤、血液細胞の増殖を促進する物質、血管新生阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼPTK阻害剤、さらなるFc変異体、FcγRIIbまたは他のFc受容体阻害剤、または他の治療剤を含むがこれらに限定されない、1種またはそれ以上の他の予防または治療剤と組み合わせて投与し得る。用語と組み合わせておよび共に投与は、当該予防または治療剤を正確に同時に投与することに限定されない。むしろ、それは、本発明のFc変異体と他の物質を、それらが一緒に作用して、本発明のFc変異体または他の物質の一方のみでの処置に対して増加した利益をもたらし得るような時間の間隔で、順番に投与することを意図する。Fc変異体と他の物質が相加的に作用するのが好ましく、それらが相乗的に作用するのが特に好ましい。かかる分子は、意図する目的に効果的な量の組合せで、ふさわしく存在する。熟練した医療従事者は、経験的に、または、その物質の薬物動態および作用様式を考慮して、各物質の適切な用量、並びに投与の適切な時機および方法を決定できる。ある実施態様では、本発明のFc変異体を、抗体またはFcを含む1種またはそれ以上のさらなる付加的分子と共に投与する。本発明のFc変異体は、同じ疾患またはさらなる併存疾患を処置する効力を有する1種またはそれ以上の他の抗体と共に投与し得る;例えば、所定のタイプの癌で過剰発現される2種の抗原、または、自己免疫または感染性疾患の病因に介在する2種の抗原を認識する2種の抗体を投与し得る。共に投与し得る抗癌抗体の例には、Panorexなどの抗17-IA細胞表面抗原抗体;抗4-1BB抗体;抗4Dc抗体;A33およびCDP-833などの抗A33抗体;ナタリズマブなどの抗α4β1インテグリン抗体;LDP-02などの抗α4β7インテグリン抗体;F-200、M-200およびSJ-749などの抗αVβ1インテグリン抗体;アブシキシマブ、CNTO-95、Mab-17E6およびVitaxinなどの抗αVβ3インテグリン抗体;5G11などの抗補体因子5C5抗体;OvaRex、Rituxan、ZevalinおよびPRO70769などの抗CD20抗体;Lymphocide、OncolysinMおよびSmartM195などの抗CD33抗体;抗CD38抗体;SGN-40およびトラリズマブtoralizumabなどの抗CD40抗体;5c8、AntovaおよびIDEC-131などの抗CD40L抗体;ビバツズマブbivatuzumabなどの抗CD44抗体;抗CD46抗体;Campathアレムツズマブなどの抗CD52抗体;SC-1などの抗CD55抗体;huN901-DM1などの抗CD56抗体;MDX-33などの抗CD64抗体;XR-303などの抗CD66e抗体;IMMU-110などの抗CD74抗体;ガリキシマブgaliximabおよびIDEC-114などの抗CD80抗体;MDX-214などの抗CD89抗体;抗CD123抗体;B-B4-DM1などの抗CD138抗体;AA-98などの抗CD146抗体;抗CD148抗体;cT8466、ラベツズマブlabetuzumabおよびPentaceaなどの抗CEA抗体;MDX-101などの抗CTLA-4抗体;抗CXCR4抗体;ABX-EGF、Erbituxセツキシマブ、IMC-C225およびMerckMab425などの抗体Crucellの抗EpCAM、ING-1およびIS-IL-2などの抗EpCAM抗体;抗エフリンB2/EphB4抗体;Herceptin、MDX-210などの抗Her2抗体;シブロツズマブsibrotuzumabなどの抗FAP線維芽細胞活性化タンパク質抗体;NXT-211などの抗フェリチン抗体;抗FGF-1抗体;抗FGF-3抗体;抗FGF-8抗体;抗FGFR抗体、抗フィブリン抗体;WX-G250およびRencarexなどの抗G250抗体;EMD-273063およびTriGemなどの抗GD2ガングリオシド抗体;BEC2、KW-2871およびミツモマブmitumomabなどの抗GD3ガングリオシド抗体;ReoProなどの抗gpIIb/IIIa抗体;抗へパリナーゼ抗体Herceptinトラスツズマブ、MDX-210およびペルツズマブpertuzumabなどの抗Her2/ErbB2抗体;Oncolym、Smart1D10などの抗HLA抗体;抗HM124抗体;ICM3などの抗ICAM抗体;抗IgA受容体抗体;CP-751871およびEM-164などの抗IGF-1抗体;IMC-A12などの抗IGF-1R抗体;CNTO-328およびエリシリモマブelsilimomabなどの抗IL-6抗体;HuMaxIL15などの抗IL-15抗体;抗KDR抗体;抗ラミニン5抗体;Hu3S193およびIGN-311などの抗ルイスY抗原抗体;抗MCAM抗体;BravaRexおよびTriAbなどの抗Muc1抗体;ERIC-1およびICRTなどの抗NCAM抗体;TheragynおよびTherexなどの抗PEM抗原抗体;抗PSA抗体;IG8などの抗PSCA抗体;抗Ptk抗体;抗PTN抗体;AMG-162などの抗RANKL抗体;抗RLIP76抗体;MonopharmCなどの抗SK-1抗原抗体;抗STEAP抗体;CC49-SCAおよびMDX-220などの抗TAG72抗体;CAT-152などの抗TGF-β抗体;CDP571、CDP870、D2E7、HumiraアダリムマブおよびRemicadeなどの抗VLA-4抗体が含まれる。さらに、GD3エピトープ抗体BEC2およびgp72エピトープ抗体105AD7を含むがこれらに限定されない抗イディオタイプ抗体を使用し得る。加えて、抗CD3/CD20抗体Bi20を含むがこれらに限定されない二重特異性抗体を使用し得る。自己免疫または炎症性疾患、移植片拒絶、GVHDなどを処置するために共に投与し得る抗体の例には、LDP-02などの抗α4β7インテグリン抗体、LDP-01などの抗ベータ2インテグリン抗体、5G11などの抗補体C5抗体、BTI-322、MEDI-507などの抗CD2抗体、OKT3、SMART抗CD3などの抗CD3抗体、IDEC-151、MDX-CD4、OKT4Aなどの抗CD4抗体、抗CD11a抗体、IC14などの抗CD14抗体、抗CD18抗体、IDEC152などの抗CD23抗体、Zenapaxなどの抗CD25抗体、5c8、Antova、IDEC-131などの抗CD40L抗体、MDX-33などの抗CD64抗体、IDEC-114などの抗CD80抗体、ABX-CBLなどの抗CD147抗体、CDP850などの抗E-セレクチン抗体、ReoProAbciximaなどの抗gpIIb/IIIa抗体、ICM3などの抗ICAM-3抗体、VX-740などの抗ICE抗体、MDX-33などの抗FcR1抗体、rhuMabE25などの抗IgE抗体、SB-240683などの抗IL-4抗体、SB-240563、SCH55700などの抗IL-5抗体、ABX-IL8などの抗IL-8抗体、抗インターフェロンガンマ抗体およびCDP571、CDP870、D2E7、インフリキシマブ、MAK-195Fなどの抗TNFa抗体、Antegrenなどの抗VLA-4抗体が含まれるがこれらに限定されない。自己免疫または炎症性疾患、移植片拒絶、GVHDなどを処置するために共に投与し得る他のFc-含有分子の例には、p75TNF受容体/Fc融合体EnbrelおよびRegeneronのIL1trapが含まれるがこれらに限定されない。感染性疾患を処置するために共に投与し得る抗体の例には、ABthraxなどの抗炭疽菌抗体、CytoGamおよびセビルマブsevirumabなどの抗CMV抗体、CryptoGAM、SporidinGなどの抗クリプトスポリジウム抗体、Pyloranなどの抗ヘリコバクター抗体、HepeXB、NabiHBなどの抗B型肝炎抗体、HRG-214などの抗HIV抗体、felvizumab、HNK20、palivizumab、RespiGamなどの抗RSV抗体、およびAurexis、Aurograb、BSYXA110およびSEMabなどの抗スタフィロコッカス抗体が含まれるがこれらに限定されない。あるいは、本発明のFc変異体は、1種またはそれ以上のFc受容体への結合を競合する1種またはそれ以上の他の分子と共に投与し得る。例えば、阻害性受容体FcγRIIbの阻害剤を共に投与することは、エフェクター機能の増加をもたらし得る。同様に、活性化受容体、例えばFcγRIIIaの阻害剤を共に投与することは、望まれないエフェクター機能を最小化し得る。Fc受容体阻害剤には、競合的FcγR阻害剤として作用するように操作されたFc変異体、並びに他の免疫グロブリン、そして特に静脈内免疫グロブリンIVIgが含まれるがこれらに限定されない。ある実施態様では、Fc変異体を投与する前に阻害剤を投与し、作用させる。連続投薬の効果を達成する代替的なやり方は、Fc受容体阻害剤の即時放出投薬形を、次いで本発明のFc変異体の持続放出製剤を提供することであろう。即時放出および制御放出製剤は、別々に、または1つの単位投薬形に合わせて、投与できる。FcγRIIb阻害剤の投与を使用して、望まれない免疫応答、例えば血友病患者への第VIII因子投与後の抗第VIII因子抗体応答を、制限し得る。ある実施態様では、本発明のFc変異体は、化学療法剤と共に投与される。化学療法剤は、本明細書で使用されるとき、癌の処置に有用な化学的化合物を意味する。化学療法剤の例には、チオテパおよびシクロスホスファミドcyclosphosphamidoCYTOXANなどのアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンpiposulfanなどのアルキルスルホネート類;カルステロンcalusterone、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン類;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤antiadrenal;およびフルタミド、ニルタミドnilutamide、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン類;アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシンauthramycin、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシンcactinomycin、カリケアマイシンcalicheamicin、カラビシンcarabicin、カミノマイシンcaminomycin、カルジノフィリンcarzinophilin、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシンdetorubicin、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシンesorubicin、イダルビシン、マルセロマイシンmarcellomycin、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシンnogalamycin、オリボマイシンolivomycins、ペプロマイシン、ポトフィロマイシンpotfiromycin、ピューロマイシン、クエラマイシンquelamycin、ロボルビシンrodorubicin、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジンtubercidin、ウベニメクス、ジノスタチンzinostatin、ゾルビシンzorubicinなどの抗生物質;タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性45-イミダゾール類、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェンtrioxifene、ケオキシフェンkeoxifene、LY117018、オナプリストンonapristoneおよびトレミフェンFarestonなどの抗エストロゲン類;メトトレキセートおよび5-フルオロウラシル5-FUなどの抗代謝剤;デノプテリンdenopterin、メトトレキセート、プテロプテリンpteropterin、トリメトレキセートなどの葉酸類似体;ベンゾドーパbenzodopa、カルボコン、メツレドーパmeturedopaおよびウレドーパuredopaなどのアジリジン類;アルトレトアミンaltretamine、トリエチレンメルアミンtriethylenemelamine、トリエチレンホスホルアミドtrietylenephosphoramide、トリエチレンチオホスホルアミドtriethylenethiophosphaoramideおよびトリメチロールオメラミンtrimethylolomelamineを含むエチレンイミン類およびメチルアメルアミンmethylamelamine類;フロリン酸frolinicacidなどの葉酸補充剤replenisher;クロランブシル、クロルナファジンchlornaphazine、クロホスファミドcholophosphamide、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチンnovembichin、フェネステリンphenesterine、プレドニマスチンprednimustine、トロフォスファミドtrofosfamide、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード;カルムスチンcarmustine、クロロゾトシンchlorozotocin、フォテムスチンfotemustine、ロムスチンlomustine、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソ尿素類;シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体;ビンブラスチン;白金;アルギニンデイミナーゼおよびアスパラギナーゼなどのタンパク質;フルダラビンfludarabine、6-メルカプトプリン、チアミプリンthiamiprine、チオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フルオキシウリジンfloxuridine、5-FUなどのピリミジン類似体;タキサン類、例えばパクリタキセルTAXOLBristolMyersSquibbOncologyPrincetonNJおよびドセタキセルTAXOTERERhnePoulencRorerAntonyFrance;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;チミジル酸合成阻害剤Tomudexなど;アセグラトンを含むさらなる化学療法剤;アルドホルホラミドaldophosphamideグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシルbestrabucil;ビサントレンbisantrene;エダトラキセートedatraxate;デホファミンdefofamine;デメコルシンdemecolcine;ジアジクオンdiaziquone;ジフルオロメチルオルニチンDMFO;エルホルミチンelformithine;エリプチニウムアセテートelliptiniumacetate;エトグルシドetoglucid;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミンlonidamine;ミトグアゾンmitoguazone;ミトキサントロン;モピダモールmopidamol;ニトラシンnitracrine;ペントスタチン;フェナメットphenamet;ピラルビシン;ポドフィリン酸podophyllinicacid;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK;ラゾキサンrazoxane;シゾフランsizofuran;スピロゲルマニウムspirogermanium;テヌアゾン酸tenuazonicacid;トリアジコンtriaziquone;222-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノマスチンmannomustine;ミトブロニトール;ミトラクトールmitolactol;ピポブロマンpipobroman;ガシトシンgacytosine;アラビノシドAraC;シクロホスファミド;チオテパ;クロランブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;エトポシドVP-16;イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビンvinorelbine;ナベルビンnavelbine;ノバントロンnovantrone;テニポシドteniposide;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセロダxeloda;イバンドロネート;CPT-11;レチノイン酸;エスペラミシンesperamicins;カペシタビンcapecitabineが含まれるがこれらに限定されない。上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩、酸または誘導体も使用し得る。化学療法剤または他の細胞傷害性物質は、プロドラッグとして投与し得る。プロドラッグは、本明細書で使用されるとき、腫瘍細胞に対する細胞傷害性が親の薬物と比較して低く、酵素的に活性化されるか、より活性の高い親の形態に変換される能力のある、医薬的に活性な物質の前駆体または誘導体形を意味する。例えば、Wilman1986BiochemicalSocietyTransactions615thMeetingBelfast14375382;andStellaetalProdrugsAChemicalApproachtoTargetedDrugDeliveryDirectedDrugDeliveryBorchardtetal;Novartis;PKI166ZD1839AstraZenecaおよびOSI774OSIPharmaceuticalsGenentechが含まれるが、これらに限定されない。代替的実施態様では、Fc変異体は、1種またはそれ以上の免疫調節剤と共に投与される。かかる物質は、1種またはそれ以上のサイトカインの産生を増加または減少させ得るか、自己抗原提示を上方または下方調節し得るか、MHC抗原をマスクし得るか、または、1種またはそれ以上のタイプの免疫細胞の増殖、分化、遊走または活性化状態を促進し得る。免疫調節剤には、アスプリンasprin、イブプロフェドibuprofed、セレコキシブ、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、オキサプロジン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、ロフェコキシブ、ナプロキセン、ケトプロフェンおよびナブメトンなどの非ステロイド性抗炎症薬NSAID;ステロイド類例えば、グルココルチコイド、デキサメサゾン、コルチゾン、ヒドロキシコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、プロスタグランジンなどのアズリフィジネイコサノイドazulfidineicosanoid、トロンボキサンおよびロイコトリエン;並びにアントラリンanthralin、カルシポトリエン、クロベタゾールおよびタザロテンなどの局所用ステロイド類Enbrel、Humiraインフリキシマブを含む、TGFb、IFNa、IFNb、IFNg、IL-2、IL-4、IL-10などのサイトカイン;BAFF、B7、CCR2、CCR5、CD2、CD3、CD4、CD6、CD7、CD8、CD11、CD14、CD15、CD17、CD18、CD20、CD23、CD28、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD52、CD64、CD80、CD86、CD147、CD152、補体因子C5、DCTLA4、エオタキシン、Fas、ICAM、ICOS、IFNα、IFNβ、IFNγ、IFNAR、IgE、IL-1、IL-2、IL-2R、IL-4、IL-5R、IL-6、IL-8、IL-9、IL-12、IL-13、IL-13R1、IL-15、IL-18R、IL-23、インテグリン、LFA-1、LFA-3、MHC、セレクチン、TGFβ、TNFα、TNFβ、TNF-R1、T-細胞受容体に対する抗体、可溶性受容体および受容体-Fc融合体を含む、サイトカイン、ケモカインまたは受容体アンタゴニスト;異種抗リンパ球グロブリン;2-アミノ-6-アリール-5置換ピリミジン化合物などの他の免疫調節分子、MHC結合ペプチドおよびMHCフラグメントの抗イディオタイプ抗体、アザチオプリン、ブレキナルbrequinar、ブロモクリプチンbromocryptine、シクロホスファミド、シクロスポリンA、D-ペニシラミン、デオキシスペルグアリンdeoxyspergualin、FK506、グルタルアルデヒド、金、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、マロノニトリロアミド類例えば、レフルノミド、メトトレキセート、ミノサイクリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシンおよびスルファサラジンが含まれるがこれらに限定されない。別の実施態様では、本発明のFc変異体は、サイトカインと共に投与される。サイトカインは、本明細書で使用されるとき、一細胞群から放出され、細胞間媒介物質として他の細胞に作用するタンパク質を表す一般用語を意味する。かかるサイトカインの例は、リンホカイン、モノカインおよび伝統的なポリペプチドホルモンである。ヒト成長ホルモン、N-メチオニルヒト成長ホルモンおよびウシ成長ホルモンなどの成長ホルモン;副甲状腺ホルモン;チロキシン;インシュリン;プロインシュリン;リラキシン;プロリラキシン;濾胞刺激ホルモンFSH、甲状腺刺激ホルモンTSHおよび黄体形成ホルモンLHなどの糖タンパク質ホルモン;肝細胞成長因子;線維芽細胞成長因子;プロラクチン;胎盤ラクトゲン;腫瘍壊死因子-アルファおよび-ベータ;ミュラー管阻害物質;マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド;インヒビン;アクチビン;血管内皮増殖因子;インテグリン;トロンボポエチンTPO;NGF-ベータなどの神経成長因子;血小板成長因子;TGF-アルファおよびTGF-ベータなどのトランスフォーミング成長因子TGF;インシュリン様成長因子-Iおよび-II;エリスロポエチンEPO;骨誘導osteoinductive因子;インターフェロン-アルファ、ベータおよびガンマなどのインターフェロン;マクロファージ-CSFM-CSF;顆粒球-マクロファージ-CSFGM-CSF;および顆粒球-CSFG-CSFなどのコロニー刺激因子CSF;IL-1、IL-1アルファ、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15などのインターロイキンIL;TNF-アルファまたはTNF-ベータなどの腫瘍壊死因子;およびLIFおよびキットkitリガンドKLを含む他のポリペプチド因子は、サイトカインに含まれる。本明細書で使用されるとき、用語サイトカインには、天然の供給源由来または組換え細胞培養由来のタンパク質、および天然配列のサイトカインの生物学的に活性な等価物が含まれる。好ましい実施態様では、免疫系の細胞を刺激するサイトカインまたは他の物質を、本発明のFc変異体と共に投与する。かかる処置様式は、所望のエフェクター機能を増強し得る。例えば、IL-2を含むがこれに限定されない、NK細胞を刺激する物質を、共に投与し得る。他の実施態様では、C5a、N-ホルミル-メチオニル-ロイシル-フェニルアラニンBeigierBompadreetalScandJImmunol572218などのホルミルペプチドを含むがこれらに限定されない、マクロファージを刺激する物質を、共に投与し得る。また、G-CSF、GM-CSFなどを含むがこれらに限定されない、好中球を刺激する物質を投与し得る。さらに、かかる免疫刺激性サイトカインの遊走を促進する物質を使用し得る。また、インターフェロンガンマ、IL-3およびIL-7を含むがこれらに限定されないさらなる物質は、1種またはそれ以上のエフェクター機能を促進し得る。代替的実施態様では、エフェクター細胞機能を阻害するサイトカインまたは他の物質を、本発明のFc変異体と共に投与する。かかる処置様式は、望まれないエフェクター機能を制限し得る。さらなる実施態様では、アミノグリコシド抗生物質例えばアプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシンbambermycin、ブチロシンbutirosin、ジベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクトリノマイシン、アミノシクリトールaminocyclitol類例えばスペクチノマイシン、アムフェニコールamphenicol抗生物質例えばアジダムフェニコールazidamfenicol、クロラムフェニコール、フロルフェニコールflorfrnicolおよびチアムフェニコールthiamphemicol、アンサマイシン抗生物質例えばリファミドrifamideおよびリファンピン、カルバペネム類例えばイミペネム、メロペネム、パニペネムpanipenem;セファロスポリン類例えばセファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドンcefazedone、セフォゾプランcefozopran、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロムcefpirome、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セファレキシン、セフラジン、セファマイシン類セフブペラゾン、セフォキシチン、セフミノクス、セフメタゾールおよびセフォテタン;リンコサミドlincosamide類例えばクリンダマイシン、リンコマイシン;マクロライド例えばアジスロマイシン、ブレフェルジンA、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トブラマイシン、モノバクタム類例えばアズトレオナム、カルモナムおよびチゲルノナムtigernonam;ムピロシン;オキサセフェムoxacephem類例えばフロモキセフ、ラタモキセフおよびモキサラクタム;ペニシリン類例えばアムジノシリン、アムジノシリンピボキシルamdinocillinpivoxil、アモキシシリン、バカンピシリン、ベキシジルペニシリン酸bexyzylpenicillinicacid、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリンepicillin、フェンベニシリンfenbenicillin、フロキサシリンfloxacillin、ペナメシリンpenamecillin、ペネタメートヒドリオジドpenethamatehydriodide、ペニシリンo-ベネタミンbenethamine、ペニシリンO、ペニシリンV、ペニシリンVベンゾエート、ペニシリンVヒドラバミンhydrabamine、ペニメピサイクリンpenimepicyclineおよびフェンシヒシリンphencihicillinカリウム;ポリペプチドY-90標識化抗CD20、LymphoCideY-90標識化抗CD22およびBexxarI-131標識化抗CD20が含まれる。当然、本発明のFc変異体は、手術または光線療法などのもっと他の治療技法と組み合わせて用い得ると企図されている。治験計画および承認後の処置戦略abd治療の治験への薬理ゲノミクス的アプローチは、本発明の実施態様である。本発明のFc変異体と相互作用し得る数々の受容体は、ヒト個体群において多型である。所定の患者または患者群について、本発明のFc変異体の効力は、タンパク質中の特定の多型の有無により影響を受け得る。例えば、FcγRIIIは、位置158で多型であり、一般的にV高親和性またはF低親和性のいずれかである。V/Vホモ接合型遺伝子型の患者は、抗CD20抗体Rituxanリツキシマブを用いる処置に、より良好な臨床応答を有すると観察されたCartonetal2002Blood99754758Wengetal2003JClinOncol2139403947DallOzzoetal2004CancerRes6446649。さらなる多型には、FcγRIIaR131またはH131が含まれるがこれらに限定されず、かかる多型は、多型に依存して、Fc結合および続く生物学的活性を増加または減少させると知られている。本発明のFc変異体は、受容体の特定の多型の形態、例えば、F158FcγRIIIaに優先的に結合し得るか、または、受容体中の特定の位置で、例えばFcγRIIIaのV158およびF158多型の両方で、同等の親和性で全多型に結合し得る。好ましい実施態様では、各多型に同等の結合をもたらす本発明のFc変異体を抗体において使用し、異なる多型を有する患者に観られる効力の差異を排除し得る。かかる特性は、治療応答により高い一貫性を与え、非応答患者群を低減し得る。このような受容体多型への同一の結合を有する変異体Fcは、関連するFc受容体への結合の調節を介して、ADCC、CDCまたは循環半減期などの生物学的活性の増加、あるいは、活性の減少を有し得る。好ましい実施態様では、本発明のFc変異体は、結合に存在する差異を強調するか、または差異を逆転させて、受容体の多型の1つにより高いかまたは低い親和性で結合し得る。かかる特性は、特にかかる多型を有する患者群で、効力について特にあつらえた治療剤の創成を可能にし得る。例えば、高い親和性でFcに結合するFcγRIIb多型を有する患者群は、かかる受容体の多型の形態への結合が低減されたFc変異体を含有する薬物を受容でき、より効能のある薬物を創成できる。好ましい実施態様では、本発明のFc変異体の効力を予測するために、1つまたはそれ以上の多型について、患者をスクリーニングする。この情報を使用して、例えば、治験に含めるか、または除外する患者を選択し得るか、または、承認後に、適切な用量および処置の選択肢に関する指針を医師および患者に与え得る。例えば、抗CD20抗体リツキシマブは、F158FcγRIIIaについてホモ接合性またはヘテロ接合性である患者において、最小限に効果的であるCartonetal2002Blood99754758Wengetal2003JClinOncol2139403947DallOzzoetal2004CancerRes6446649。かかる患者は、本発明のFc変異体を含む抗体に対する治療応答の改善を示し得る。ある実施態様では、患者の遺伝子型により、彼らが1種またはそれ以上の現在使用されている抗体治療剤と比較して、本発明の抗体に有意に良好に応答すると思われると示されるならば、彼らを治験に含めるように選択する。他の実施態様では、かかる遺伝子型の情報を使用して、適切な用量および処置法を決定する。他の実施態様では、患者の多型遺伝子型に基づいて、治験に含めるように、または承認後の治療を受けるように、患者を選択する。ここで、かかる治療は、かかる群に特に効くように操作されたFc変異体を含有するか、あるいは、かかる処置は、多型の異なる形態に異なる活性を示さないFc変異体を含有する。本発明に含まれるのは、本発明のFc変異体に好都合な臨床的応答を示すと思われるか、または、本発明のFc変異体で処置したときに1種またはそれ以上の現在使用されている抗体治療剤と対比して有意に良好な応答を示すと思われる、患者を同定する診断的試験である。当分野で知られているヒトにおけるFcγR多型を決定する方法をいくつ使用してもよい。好ましい実施態様では、本発明のFcポリペプチドの効力を予測するために、患者をスクリーニングする。この情報を使用して、例えば、治験に含めるか、または除外する患者を選択し得るか、または、承認後に、適切な用量および処置の選択肢に関する指針を医師および患者に与え得る。スクリーニングには、標的抗原の発現レベルまたは分布の測定が含まれ得る。例えば、Her2/neu発現のレベルは、どの患者がトラスツズマブ治療に最も好都合に応答するかを選択するのに現在使用されている。スクリーニングは、また、遺伝子型の多型、例えばFcγRまたはFcαRに関する多型の決定も含み得る。例えば、FcγRIIIaのF158多型の形態についてホモ接合性またはヘテロ接合性である患者は、臨床的により好都合に本発明のFcポリペプチドに応答し得る。治験に含める患者を選択するために、適切な投与量および処置法を決定するために、または他の治療適用のために、患者のスクリーニングから得られる情報を使用し得る。本発明に含まれるのは、本発明のFc変異体に好都合な臨床的応答を示すと思われるか、または、本発明のFcポリペプチドで処置したときに1種またはそれ以上の現在使用されている生体治療剤と対比して有意に良好な応答を示すと思われる、患者を同定する診断的試験である。当分野で知られている抗原発現レベル、抗原分布および/またはヒトにおける遺伝子多型を決定する方法をいくつ使用してもよい。さらに、本発明は、血液および組織サンプルなどの臨床サンプルに実施する予後の試験を含む。かかる試験は、エフェクター機能活性をアッセイし得、これには、オプソニン作用、ADCC、CDC、ADCP、またはメカニズムに関係なく、癌またはその他の病原性細胞を殺傷することが含まれるがこれらに限定されない。好ましい実施態様では、本明細書で記載するものなどのADCCアッセイを使用して、本発明の所定のFcポリペプチドの効力を、特定の患者について予測する。かかる情報を使用して、治験に含めるか、または除外する患者を同定し得、または、適切な投与量および処置法に関する決定をもたらし得る。かかる情報を使用して、かかるアッセイで優れた活性を示す特定のFc変異体を含有する薬物も選択し得る。実施例本発明を例示説明するために、下記の実施例を提供する。これらの実施例は、本発明をいかなる特定の適用または操作理論に制限することも意味しない。本発明で論じる全位置について、番号付けはEUインデックスまたはEU番号付けスキームに従うKabatetal1991SequencesofProteinsofImmunologicalInterest5thEdUnitedStatesPublicHealthServiceNationalInstitutesofHealthBethesda。これは、EU抗体の番号付けに言及するものである。抗体の分野の当業者は、これらの慣習が免疫グロブリン配列の特定領域における非連続的番号付けからなり、免疫グロブリンファミリー中で保存された位置への標準化された参照を可能にすることがわかる。従って、EUインデックスにより定義される任意の所定の免疫グロブリンの位置は、必ずしもその連続的配列に対応しない。図3は、この原理をより明確に例示説明するために、抗体アレムツズマブの連続およびEUインデックスの番号付けスキームを示す。Kabat270、272、312、315、356および358を含むがこれらに限定されるものではない数々のFc位置で多型が観察されており、提示した配列と科学文献中の配列との間に僅かな差異が存在し得ることにも留意すべきである。Fc変異体およびFc変異体ライブラリーは、USSN10/672280およびUSSN10/822231に記載の通り、コンピューター処理による配列をベースとする方法を使用して設計した。実験的ライブラリーは、コンピューター処理および実験的スクリーニングの連続的繰り返しで設計した。後続のFcライブラリーの設計は、先行するライブラリーから利益を受け、かくして、典型的には、以前のスクリーニングにおいて好都合な特性を示したFc変異体の組合せからなる。図4は、ヒトFc/FcγRIIIb構造にマッピングした、本発明のFc変異体でアミノ酸修飾を作成した残基を示す。構築し、実験的に試験したFc変異体の全体のセットを図41に示す。実施例1:分子生物学およびタンパク質発現/精製Fc変異体の実験法の大部分は、抗癌抗体アレムツズマブCampath、IlexPharmaceuticalsLPの登録商標に関して実行した。アレムツズマブは、その標的抗原であるCD52中の短い線状のエピトープに結合するHaleetal1990TissueAntigens35118127Hale1995Immunotechnology1175187。アレムツズマブは、その効力が一部にはそのエフェクター細胞をリクルートする能力によるのでDyeretal1989Blood7314311439Friendetal1991TransplantProc2322532254Haleetal1998Blood9245814590Glennieetal2000ImmunolToday21403410、そして結合アッセイにおけるその抗原の産生と使用が比較的簡単であるので、主たる操作の鋳型として選択された。他の抗体に関して本発明の最適化Fc変異体を評価するために、選択されたFc変異体を抗Her2抗体トラスツズマブHerceptin、Genentechの登録商標、抗CD20抗体リツキシマブRituxan、IDECPharmaceuticalsCorporationの登録商標、抗EGFR抗体セツキシマブImcloneの登録商標、および抗CD20抗体PRO70769ImmunoglobulinVariantsandUsesThereofと題するPCT/US2003/040426で評価した。スクリーニング目的でのアレムツズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびPRO70769の使用は、本発明をいかなる特定の抗体にも制限することも意味しない。アレムツズマブcampath1HJamesetal1999JMolBiol289293301、トラスツズマブhu4D58Carteretal1992ProcNatlAcadSciUSA8942854289Gerstneretal2002JMolBiol321851862、リツキシマブC2B8US6399061およびセツキシマブC225PCTUS9609847について、IgG1の完全長の軽鎖VL-CLおよび重鎖VH-Cγ1-Cγ2-Cγ3の抗体の遺伝子を、帰納的PCRを使用して、サブクローニングを補助するための便利な末端制限部位と共に構築した。これらの遺伝子を哺乳動物発現ベクターであるpcDNA31ZeoInvitrogenにライゲーションし、これらは、完全長軽鎖カッパCκおよび重鎖IgG1定常領域を含む。pcDNA31zeo中のこのVH-Cγ1-Cγ2-Cγ3クローンを、Fc領域の変異誘発の鋳型として使用した。このクローンに、PCRをベースとする変異誘発技法またはquickchangemutagenesis技法を使用して変異を導入した。Fc変異体を配列解読し、配列の忠実度を確認した。重鎖遺伝子VH-Cγ1-Cγ2-Cγ3野生型または変異体を含有するプラスミドを、軽鎖遺伝子VL-CLを含有するプラスミドと共に293T細胞に形質移入した。形質移入の5日後に培地を回収した。ペルオキシダーゼ結合ヤギ-抗ヒトIgGJacksonImmunoResearchcatalog109035088を使用するウエスタンで形質移入体の培養上清をスクリーニングすることにより、免疫グロブリンの発現をモニタリングした。図5は、野生型アレムツズマブおよび変異体1ないし10の293T細胞における発現を示す。プロテインA親和性クロマトグラフィーPierceCatalog20334を使用して上清から抗体を精製した。図6は、WTアレムツズマブについて、タンパク質精製の結果を示す。抗体のFc変異体は、WTと類似の発現および精製結果を示した。炭水化物の非存在下でのそれらの溶解性と機能的特性を測定するために、いくつかのFc変異体を脱グリコシル化した。脱グリコシル化抗体を得るために、精製したアレムツズマブ抗体をペプチド-N-グリコシダーゼPNGaseFと37°Cで24時間インキュベートした。図7は、いくつかのFc変異体およびWTアレムツズマブの脱グリコシル化を確認するSDSPAGEのゲルを提示する。これらの条件下で産生されたアレムツズマブの機能的忠実度を確認するために、GSTに融合させた抗原性CD52ペプチドを、IPTG誘導下、大腸菌BL21DE3で発現させた。非誘導および誘導サンプルの両方を、SDSPAGEゲルで流し、PVDF膜に転写した。ウエスタン分析のために、Sotec由来のアレムツズマブ最終濃度25ng/ulまたは形質移入293T細胞の培地最終アレムツズマブ濃度約01-02ng/ulを一次抗体として使用し、ペルオキシダーゼ結合ヤギ-抗ヒトIgGを二次抗体として使用した。図8は、これらの結果を提示する。標的抗原に結合する能力は、発現されたアレムツズマブの構造および機能的忠実度を確認するものである。WTアレムツズマブと同じ可変領域を有するFc変異体は、匹敵する抗原への結合親和性を維持すると予想される。ヒトV158FcγRIIIaの細胞外領域をコードする遺伝子を、MammalianGeneCollection。実施例2.Fcリガンド結合アッセイヒトFcリガンドFcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa、C1qおよびFcRnへの結合を、設計したFc変異体について測定した。結合親和性は、ビーズをベースとする発光近接アッセイであるAlphaScreenアッセイPerkinElmerWellesleyMAを使用して測定した。ドナービーズのレーザー励起が酸素を励起し、それがアクセプタービーズに十分近ければ、化学発光事象のカスケードを生成させ、最終的に520-620nmでの蛍光放射を導く。ストレプトアビジンのドナービーズに取り付けるためにWTアレムツズマブ抗体を標準的方法でビオチン化し、GSTタグ付きFcγRおよびFcRnをグルタチオンキレートアクセプタービーズに結合させた。C1q結合アッセイには、N-ヒドロスクシンイミドNHS化学を使用して、タグ無しC1qタンパク質をDigoxygeninとコンジュゲートさせ、DIGアクセプタービーズに結合させた。プロテインA結合アッセイには、プロテインAアクセプタービーズをPerkinElmerから直接購入した。AlphaScreenアッセイを、Fc変異体をスクリーニングするための競合アッセイとして適用した。競合するFc変異体の非存在下では、WT抗体とFcγRは相互作用し、520-620nmのシグナルを奏する。タグのないFc変異体の添加はWTFc/FcγR相互作用と競合し、蛍光を定量的に減少させ、相対的結合親和性の測定を可能にする。Fc変異体をアレムツズマブまたはトラスツズマブに関してスクリーニングし、選択されたFc変異体を、リツキシマブおよびセツキシマブに関してもスクリーニングした。図10は、選択されたFc変異体によるヒトV158FcγRIIIaの結合について、AlphaScreenのデータを示す。低および高抗体濃度でのベースラインにより各々与えられる、各々の特定の曲線についての最大および最小発光シグナルに対して結合データを標準化した。非線形回帰を使用してデータを一部位競合モデルにフィットさせた。これらのフィットは図中で曲線により表す。これらのフィットは、各抗体について阻害濃度50IC50即ち、50阻害に必要とされる濃度をもたらし図10中、破線で図解、故にFc変異体の相対的結合親和性を定量的に決定することを可能にする。各変異体のIC50をWTアレムツズマブのもので割ることにより、WTHerceptinに対する増強または低減の倍率FoldWTを得る。ここで、WTアレムツズマブは463x109x2=92nMのIC50を有し、一方S239Dは398x1010x2=08nMのIC50を有する。従って、S239Dアレムツズマブは、WTアレムツズマブよりも92nM/08nM=1164倍緊密にヒトV158FcγRIIIaに結合する。図11aおよび11bは、FcγRIIIにより緊密に結合し、従ってFcポリペプチドエフェクター機能を改善する候補である、位置239、264、272、274および332に置換を有するさらなるFc変異体を示すAlphaScreenデータを提供する。Fc変異体を、他のFcリガンドについても並行してスクリーニングした。論ずる通り、阻害性受容体FcγRIIbは、エフェクター機能に重要な役割を果たす。AlphaScreenにより測定される通りの、選択された本発明のFc変異体のヒトFcγRIIbへの結合についての例示的データを、図12に提供する。FcγRIIaは、FcγRIIbと相同性の高い活性化受容体である。選択されたFc変異体のヒトFcγRIIaのR131多型の形態への結合の例示的データを、図13に提供する。他の重要なFcリガンドは、新生児のFc受容体FcRnである。論ずる通り、この受容体は、Cγ2とCγ3ドメインの間のFc領域に結合する;結合はエンドソームの再循環を媒介するので、FcのFcRnへの親和性は、抗体およびFc融合体の薬物動態の鍵となる決定要因である。AlphaScreenにより測定される通りの、選択されたFc変異体のFcRnへの結合を示す例示的データを図14に提供する。Cγ2とCγ3ドメインの間のFc上のFcRnの結合部位は、細菌のプロテインAおよびGの結合部位と重なり合う。プロテインAは、抗体の精製に頻繁に用いられるので、選択された変異体を、このFcリガンドへの結合について試験した。図15は、これらのAlphaScreenデータを提供する。全ての変異体についてプロテインAを並行スクリーニングに含めたわけではないが、プロテインAクロマトグラフィーを使用してFc変異体が精製される能力実施例1参照は、Fc変異体の大部分について、プロテインAを結合する能力、および、さらにCγ2-Cγ3ヒンジ領域の完全性が、これらのFc置換により影響を受けないことを暗示する。Fc変異体のFcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa、C1qおよびFcRnへの結合についてのデータを、図11について上記した通りに分析した。AlphaScreenにより測定される通り、各変異体の各Fcリガンドへの結合について、WTと比べた増強または低減倍率を、図41に提供する。その表は、各変異体について、変異体番号、抗体の文脈Context、WTと比べた親和性の倍率Foldおよび各Fcリガンドへの結合についての親和性の倍率における信頼性Conf、および、IIIa:IIb特異性の比IIIa:IIb下記参照を提示する。複数のデータのセットが多数の変異体について得られ、所定の変異体についての全データを一緒にグループ化した。抗体の文脈は、特定のFc変異体を用いてどの抗体が構築されたかを示す;a=アレムツズマブ、t=トラスツズマブ、r=リツキシマブ、c=セツキシマブおよびp=PRO70769。提供されるデータは、列挙した最初の抗体、典型的にはアレムツズマブの文脈で得られたが、いくつかの場合ではトラスツズマブであった。アスタリスクは、所定のFcリガンドについてのデータが、トラスツズマブの文脈で得られたことを示す。1より高い倍率Foldは、所定のFcリガンドについて、親抗体と比較した結合親和性の増強を示し、1より低い倍率は、WTFcと比較した結合親和性の低減を示す。信頼度Confは対数信頼水準に対応し、これは、S字用量応答曲線へのデータのフィットから得られる。当分野で知られている通り、より低いConf値は、Fold値のより低い誤差とより高い信頼性を示す。所定の変異体およびFcリガンドのデータがないことは、データへのフィットが意味のある値をもたらさなかったか、または、その変異体をそのFcリガンドについて試験しなかったことを示す。図41は、様々なFcリガンドへの増強された親和性および変更された特異性を有する数々のFc変異体が得られたことを示す。いくつかの本発明のFc変異体は、様々なFcリガンドへの結合親和性の選択的増強をもたらし、一方、他のものは様々なFcリガンドへの結合親和性の選択的低減をもたらす。選択的増強は、本明細書で使用するとき、Fc変異体の1種またはそれ以上のFcリガンドへの結合親和性における、1種またはそれ以上の他のFcリガンドと比較した改善またはより大きい改善を意味する。例えば、所定の変異体について、例えばFcγRIIaへの結合についてのFoldWTは、例えばFcγRIIbへの結合についてのFoldWTより大きくてよい。選択的低減は、本明細書で使用するとき、Fc変異体の1種またはそれ以上のFcリガンドへの結合親和性における、1種またはそれ以上の他のFcリガンドと比較した低減またはより大きい低減を意味する。例えば、所定の変異体について、例えばFcγRIへの結合についてのFoldWTは、例えばFcγRIIbへの結合についてのFoldWTより低くてよい。かかる選択性の例として、G236Sは、FcγRIおよびFcγRIIIaと比較して、FcγRII類IIa、IIbおよびIIcに選択的増強をもたらし、FcγRIIbおよびFcγRIIcと比較して、FcγRIIaへの増強がいくらか高い。しかしながら、G236Aは、FcγRIおよびFcγRIIIaに関してだけでなく、FcγRIIbおよびFcγRIIcと比べても、FcγRIIaについて高度に選択的に増強される。選択的増強および低減は、残基L234、L235、G236、S267、H268、R292、E293、Q295、Y300、S324、A327、L328、A330およびT335での置換を含む変異体を含むがこれらに限定されない、数々のFc変異体について観察される。包括的に、図41で提供されるデータは、相同性の高い数々の受容体が同じFcγR結合部位に結合するという事実にも関わらず、非常に僅かな突然変異の差異を使用して、Fc領域をFcリガンド特異性について調整することが実際に可能であることを示す。本発明は、ある種のFcリガンドへのFcポリペプチドの親和性を他と比較して選択的に増強、同様に選択的に低減するために使用し得る、数々のFc変異体を提供する。これらのようなFc変異体のコレクションは、所望の結果のためにあつらえたエフェクター機能を有する抗体およびFc融合体の生成を可能にするだけでなく、それを用いてエフェクター機能の生物学を実験的に調査および特徴解析する試薬の独特のセットも提供する。論じたように、最適なエフェクター機能は、活性化FcγR類への親和性が阻害性FcγRIIbへの親和性より大きいFc変異体から生じ得る。実際に、FcγRIIIaに対して、FcγRIIbよりも異なって増強された結合を示す数々のFc変異体が得られた。この特異的プロフィールを有する2つのFc変異体、A330LおよびA330Yについて、FcγRIIIaとFcγRIIbへの結合を直接比較するAlphaScreenデータを、図16aおよび16bに示す。この概念は、活性化FcγRIIIaの増強または低減倍率図41、列12を、阻害性FcγRIIbの増強または低減倍率表41、列8で割ることにより定量的に定義でき、本明細書ではFcγRIIIa倍率:FcγRIIb倍率の比またはIIIa:IIbの比と呼ぶ。この値を図41の列18に提供するIIIa:IIbとして。A330LおよびA330Yと他の変異体の組合せ、例えばA330L/I332E、A330Y/I332およびS239D/A330L/I332Eは、非常に好ましいIIIa:IIbの比をもたらす。図41は、数々のFc変異体が、最高で86:1のIIIa:IIbの比で、正の、好都合なFcγRIIIa対FcγRIIbの特異性プロフィールをもたらすことを示す。エフェクター機能の増強について最も有望ないくつかの本発明のFc変異体は、FcγRIIIaに対する親和性の実質的な増加および好都合なFcγRIIIa倍率:FcγRIIb倍率の比の両方を有する。これらには、例えば、S239D/I332EFcγRIIIa倍率=56-192、FcγRIIIa倍率:FcγRIIb倍率=3、S239D/A330Y/I332EFcγRIIIa倍率=130、S239D/A330L/I332EFcγRIIIa倍率=139、FcγRIIIa倍率:FcγRIIb倍率=18およびS239D/S298A/I332EFcγRIIIa倍率=295、FcγRIIIa倍率:FcγRIIb倍率=48が含まれる。図17a-17cは、ヒトV158FcγRIIIaおよびヒトFcγRIIbに対するこれらおよび他のFc変異体の結合をトラスツズマブの文脈でモニターする、AlphaScreenデータを示す。アレムツズマブおよびトラスツズマブに加えて、選択されたFc変異体を、これらの適用性の広さを調べるために、他の抗体の文脈でスクリーニングした。リツキシマブおよびセツキシマブの文脈で、選択されたFc変異体のヒトV158FcγRIIIaへの結合を測定するAlphaScreenデータを、各々図18および図19に示す。アレムツズマブおよびトラスツズマブについて以前に示したデータと共に、これらの結果は、抗体の文脈に関わらず一貫した結合の増強を示し、従って、本発明のFc変異体は、抗体およびFc融合体に広く適用できる。上記で論じた通り、Fc媒介エフェクター機能の重要なパラメーターは、FcγRIIIaのV158とF158の両多型に対するFcの親和性である。選択された変異体の2つの受容体アロタイプへの結合を比較するAlphaScreenデータを、図20aV158FcγRIIIaおよび図20bF158FcγRIIIaに示す。見られるように、全変異体は、両FcγRIIIaアロタイプへの結合を改善する。これらのデータは、エフェクター機能が増強された本発明のこれらのFc変異体が全患者群に広く適用可能であり、臨床的効力への増強は、それを最も必要とする低応答患者群に対して潜在的に最大であることを示す。これらのFc変異体のFcγR結合親和性を、表面プラズモン共鳴SPRBiacoreUppsalaSwedenを使用してさらに調べた。SPRは、タンパク質-タンパク質相互作用の結合親和性の測定を可能にする鋭敏かつ極度に定量的な方法であり、Fc/FcγR結合を有効に測定するために使用されてきたRadaevetal2001JBiolChem2761647816483。従って、SPRは、AlphaScreenアッセイに優れた補足的結合アッセイを提供する。His-タグ付きV158FcγRIIIaをSPRチップに固定し、WTおよびFc変異体のアレムツズマブ抗体を広範囲の濃度でチップ上に流した。標準的な曲線フィット法を使用してデータをフィットさせることにより結合定数を得た。表3は、SPRを使用して得られた選択されたFc変異体のV158FcγRIIIaおよびF158FcγRIIIaへの結合についての解離定数Kdを提示し、これらをAlphaScreenアッセイから得られたIC50と比較する。各変異体のKdおよびIC50をWTアレムツズマブのそれで割ることにより、WTに対する改善倍率FoldWTを得る。表3SPRデータは、AlphaScreenアッセイで観察されたFcγRIIIa親和性の改善を補強する。表3はさらに、V264I/I332EおよびI332EがS298AおよびS298A/E333A/K334Aよりも優位であることを示す;S298A/E333A/K334AはV158およびF158FcγRIIIaへのFc結合を各々17倍および47倍改善するが、一方I332Eは、各々22倍および101倍の結合の増強を示し、V264I/I332Eは、各々40倍および14倍の結合の増強を示す。V264I/I332EのF158FcγRIIIaに対する親和性52nMが、WTのV158アロタイプに対するそれ68nMより良好であることも留意に値する。これは、このFc変異体並びにさらに大きい結合の改善を伴うものは、低応答患者群のための抗体の臨床的効力が高応答者のために現在可能なものを達成することを可能にする。SPRとAlphaScreenの結合測定の相関を図21a-21dに示す。図21aおよび21bは、各々V158FcγRIIIaおよびF158FcγRIIIaに対する結合についてKd-IC50の相関を示し、図21cおよび21dは、各々V158FcγRIIIaおよびF158FcγRIIIaへの結合についての倍率-改善の相関を示す。これらのデータの直線への良好なフィットr2=09、r2=084、r2=098およびr2=090は、AlphaScreen測定の正確さを支持し、Fc変異体の相対的FcγR結合親和性の測定のためのその使用の妥当性を立証する。SPRデータは、選択されたトラスツズマブFc変異体のヒトV158FcγRIIIa、F158FcγRIIIaおよびFcγRIIbへの結合についても獲得された。これらのデータを表4に示す。試験したFc変異体は、活性化受容体FcγRIIIaに対して実質的な結合の増強を示し、100倍以上緊密な結合がS239D/I332E/S298AのF158FcγRIIIaとの相互作用について観察される。さらに、この最良のFcγRIIIa結合物について、3-4のF158FcγRIIIa/FcγRIIb比が観察される。表4論じた通り、より高いエフェクター機能への必要性があるが、いくつかの抗体治療剤には、低減または除去されたエフェクター機能が望ましいことがある。図41に示すいくつかのFc変異体は、FcγR結合を実質的に低減または除去し、従って、エフェクター機能が望ましくない抗体およびFc融合体に用途を見出し得る。いくつかの例示的Fc変異体のヒトV158FcγRIIIaに対する結合を測定するAlphaScreenデータを、図22aおよび22bに示す。これらのFc変異体並びにそれらの組み合わせた使用は、望ましい場合に、例えばその作用メカニズムが阻害または拮抗作用を含むが標的抗原を有する細胞の殺傷を含まない抗体およびFc融合体において、エフェクター機能を除去するのに用途を見出し得る。図41に提供されるデータに基づき、Fcリガンド結合および/またはエフェクター機能を低減するのに好ましい位置は、つまり、1種またはそれ以上のFcリガンドへの結合を低減し、かつ/または、エフェクター機能を低減するために改変し得る位置は、位置232、234、235、236、237、239、264、265、267、269、270、299、325、328、329および330を含むが、これらに限定されない。実施例3.Fc変異体のADCCエフェクター機能に対する効果を測定するために、選択されたFc変異体の細胞をベースとするADCCアッセイを実施した。精製ヒト末梢血単球PBMCをエフェクター細胞として用いるDELFIAEuTDAベースの細胞傷害作用アッセイPerkinElmerMAを使用して、ADCCを測定した。標的細胞にBATDAを1x106細胞/mlで載せ、4回洗浄し、96ウェルプレートに10000細胞/ウェルで播いた。次いで、明記した最終濃度でFc変異体またはWTの抗体を使用して、標的細胞をオプソニン化した。バフィーコートから単離したヒトPBMCを指示された過剰倍率の標的細胞で添加し、プレートを37°Cで4時間インキュベートした。一緒に培養した細胞を500xgで遠心分離し、上清を別のプレートに移し、Eu溶液とインキュベートし、PackardFusionαFPHTリーダーPackardBiosciencesILを使用して相対的蛍光ユニットを測定した。サンプルを3重triplicateとし、誤差評価を得たn=3、/-SD。PCRを使用して、PBMCをV158またはF158FcγRIIIaアロタイプについてアロタイプ分析した。DoHH-2リンパ腫標的細胞を使用して、Fc変異体およびWTアレムツズマブのADCCアッセイを行った。図23aは、これらのタンパク質の10ng/ml抗体でのADCCを示す棒グラフである。結果は、アレムツズマブFc変異体I332E、V264IおよびI332E/V264IがWTアレムツズマブと比較して実質的に増強されたADCCを有することを示し、相対的ADCC増強は、AlphaScreenアッセイおよびSPRで示されたそれらのFcγRIIIaへの結合の改善に比例する。ADCCの抗体濃度に対する用量依存性を図23bに示す。結合データは、低および高抗体濃度でベースラインにより各々もたらされる、各々の特定の曲線についての最小および最大発光シグナルに対して標準化した。非線形回帰を使用して、データをS字型用量反応モデルにフィットさせた。これは、図中の曲線で表される。このフィットは、各Fc変異体について相対的なADCCの増強を提供する50有効濃度EC50即ち、50の有効性に必要とされる濃度の決定を可能にする。これらの結合データのEC50は、AlphaScreen競合データから得られたIC50に類似し、従って、これらの値の派生物は、実施例2および図11に記載したものと類似する。図23b中、WT、V264I/I332EおよびS239D/I332Eアレムツズマブのデータへのフィットから得られるlogEC50は、各々099、060および049であり、従って、それらの各々のEC50は、99、40および30である。故に、V264I/I332EおよびS239E/I332Eは、ヘテロ接合性V158/F158FcγRIIIaを発現しているPBMCを使用して、WTアレムツズマブの各々25倍および33倍のADCC増強をもたらす。これらのデータを下記表5にまとめる。表5これらのADCC増強が抗体に対して広く適用可能であるか否かを判定するために、選択されたFc変異体をトラスツズマブおよびリツキシマブに関して評価した。2種の乳癌標的細胞株BT474およびSk-Br-3を使用して、ADCCアッセイをFc変異体およびWTトラスツズマブで行った。図24aは、1ng/ml抗体でのADCCを図解する棒グラフを示す。結果は、V264IおよびV264I/I332Eトラスツズマブが、WTトラスツズマブと比較して実質的に増強されたADCCをもたらすことを示し、相対的ADCC増強は、AlphaScreenアッセイおよびSPRで示された通りの、それらのFcγRIIIaへの結合の改善に比例する。図24bおよび24cは、選択されたFc変異体について、ADCCの抗体濃度に対する用量依存を示す。これらのデータのフィットから得られるEC50およびADCCの相対的改善倍率を、下記の表6に提供する。I332Eトラスツズマブについて、A330LおよびA330Yと組み合わせると、有意なADCCの改善が観察される。さらに、S239D/A330L/I332Eは、ホモ接合性F158/F158FcγRIIIaを発現するPBMCについて、WTトラスツズマブおよびS298A/E333A/K334Aと比較して300倍より高い実質的なADCCの増強をもたらし、これは、AlphaScreenアッセイおよびSPRで観察されたFcγRの結合データと合致する。表6WIL2-Sリンパ腫標的細胞を使用して、V264I/I332E、WTおよびS298A/D333A/K334AリツキシマブでADCCアッセイを行った。図25aは、1ng/ml抗体でのこれらのタンパク質のADCCを示す棒グラフを提示する。結果は、V264I/I332Eリツキシマブが、WTリツキシマブと比較して実質的に増強された、そしてS298A/D333A/K334Aよりも優れたADCCをもたらすことを示し、これは、AlphaScreenアッセイおよびSPRにより観察されたFcγRIIIaの結合の改善と合致する。図25bおよび25cは、選択されたFc変異体について、ADCCの抗体濃度に対する用量依存を示す。これらのデータのフィットから得られるEC50およびADCCの相対的改善倍率を、下記の表7に提供する。見られるように、S239D/I332E/A330Lリツキシマブは、ホモ接合性F158/F158FcγRIIIaを発現するPBMCについて、WTに対して900倍より高いEC50の増強を提供する。アレムツズマブ、トラスツズマブおよびリツキシマブについて観察されたADCC増強の差異は、恐らく、異なるPBMC、異なる抗体および異なる標的細胞株の使用によるものである。表7ここまでは、各Fcポリペプチドの下方および上方のベースラインが、典型的には各々最低および最高抗体濃度での蛍光シグナルであるその特定のFcポリペプチドの最小および最大蛍光シグナルに設定されるように、ADCCデータを標準化した。このやり方でデータを提示することは、異なる抗体の相対的EC50の直接的な視覚的比較を可能にするが故に、このように提示する理由であるが、各Fcポリペプチドによるエフェクター機能の絶対的レベルに関する重要な情報は失われる。図26aおよび27bは、各々トラスツズマブおよびリツキシマブについて、PBMC単独抗体なしの存在下の標的細胞の蛍光シグナルにより提供されるそのアッセイの絶対的最小溶解、および、TritonX1000の存在下の標的細胞の蛍光シグナルにより提供されるそのアッセイの絶対的最大溶解に従って標準化した、細胞をベースとするADCCのデータを提示する。グラフは、抗体はそれらの相対的強度potencyを反映してそれらのEC50において異なるのみならず、それらの相対的効力efficacyを反映して飽和濃度の抗体により得ることができる最大ADCCレベルにおいても異なることを示す。ここまでは、これら2つの用語、強度と効力を所望の臨床特性を表すのに漠然と使用してきた。しかしながら、この今の実験の文脈では、それらは特定の量として示されるので、ここで明確に定義する。この今の実験の文脈で使用される強度は、FcポリペプチドのEC50を表す。この今の実験の文脈で使用される効力は、飽和レベルでのFcポリペプチドの最大の起こり得るエフェクター機能を表す。ここまでに記載した強度の実質的増強に加えて、図26aおよび26bは、本発明のFc変異体がWTトラスツズマブおよびリツキシマブに対して100より高い効力の増強をもたらすことを示す。実施例4.Fc変異体の交差確認選択されたFc変異体を、2種の抗体-アレムツズマブおよびトラスツズマブの文脈で、それらのFcγR結合およびADCCの改善について確認した。上記の通り、AlphaScreenおよびSPRの両方を使用して、ヒトV158FcγRIIIaへの結合を測定した。FcγRIIIa結合を測定する例示的AlphaScreenデータを、図27に提供する。上記の通り、トラスツズマブの文脈で、Sk-Br-3標的細胞およびLDH検出を使用して、ADCCを実施した。例示的ADCCデータを、図28に提供する。表8は、一連のFc変異体について、アレムツズマブalemおよびトラスツズマブtrastの文脈で、AlphaScreenおよびSPRにより決定されたWTに対するFcγRIIIa結合親和性倍率およびWTに対するADCC倍率のまとめを提供する。表8実施例5.様々な標的抗原発現レベルでのADCC抗癌抗体の臨床的効力を統御する決定的パラメーターは、腫瘍細胞表面の標的抗原の発現レベルである。従って、ADCCを増強するFc変異体の主要な臨床的利点は、それが低レベルの抗原を発現する腫瘍の標的化を可能にすることであり得る。この仮説を試験するために、WTおよびFc変異体トラスツズマブ抗体を、様々なレベルのHer2/neu標的抗原を発現する異なる細胞株に対してADCCを媒介する能力について、DELFIAEuTDA法を使用して試験した。Sk-Br-31x106コピー、SkOV3~1x105、OVCAR3~1x104およびMCF-7~3x103コピーを含む、低レベルに増幅されたHer2/neu受容体を発現する4種の細胞株を使用した図29a。標的細胞にBATDAをバッチで25分間載せ、培地で数回洗浄し、10000細胞/ウェルで96ウェルプレートに播いた。標的細胞を様々な抗体および濃度で15分間オプソニン化した最終濃度は、1/2ログ間隔で100ng/mlないし0316ng/mlの範囲にあり、非処理の対照を含む。次いで、バフィーコートから単離され、ホモ接合性F158/F158FcγRIIIaにアロタイプ分類されるヒトPBMCを、オプソニン化した細胞に25倍過剰で添加し、37°Cで4時間共培養する。その後、プレートを遠心分離し、上清を除去し、Eu3溶液で処理し、PackardFusionαFPHTリーダーPerkinElmerBostonMAを使用して相対的蛍光ユニット細胞溶解のレベルに対応するを測定した。実験は3重にintriplicates実行した。図29bは、4つの異なるHer2/neu細胞株に対して、WTとFc変異体のトラスツズマブを比較するADCCデータを示す。S239D/I332EおよびS239D/I332E/A330L変異体は、高い、中度の、そして低い標的抗原の発現レベルで、WTトラスツズマブに対して実質的なADCCの増強をもたらす。この結果は、本発明のFc変異体が抗癌抗体の治療手段を広げ得ることを示唆する。実施例6.NK細胞をエフェクター細胞として用いるADCCナチュラルキラーNK細胞は、ADCCで重大な役割を果たすと考えられる、PBMCに存在する細胞の亜集団である。PBMCではなくナチュラルキラーNK細胞をエフェクター細胞として使用する細胞をベースとするADCCアッセイで、選択されたFc変異体を試験した。このアッセイでは、EuTDAではなく、内在性ラクトースデヒドロゲナーゼLDHの放出を、細胞溶解をモニターするのに使用した。図30は、NK細胞をエフェクター細胞として使用するとき、Fc変異体が実質的なADCCの増強を示すことを示す。さらに、以前のアッセイと併せて、結果は、本発明のFc変異体が、エフェクター細胞のタイプまたは使用する検出方法に関わりなく、実質的なADCCの増強を示すことを示す。実施例7.Fc変異体のADCPもう1つの重要なFcγR媒介性エフェクター機能は、ADCPである。標的癌細胞のファゴサイトーシスは、迅速な標的細胞の破壊を導き得るのみならず、ファゴサイトーシスは抗原提示細胞による抗原取込およびプロセシングの潜在的メカニズムであるので、増強されたADCPは、Fcポリペプチドが獲得免疫応答を誘起する能力も改善し得る。故に、本発明のFc変異体がADCPを媒介する能力を調べた。パーコール勾配を使用して単球をヘテロ接合性V158/F158FcγRIIIaのPBMCから単離した。01ng/mlの存在下で1週間培養した後、分化したマクロファージをEDTA/PBS-で剥がし、親油性フルオロフォアのPKH26で製造業者のプロトコールに従って標識化したSigmaStLouisMo。Sk-Br-3標的細胞をPKH67SigmaStLouisMoで標識化し、20000細胞/ウェルで96ウェルプレートに播き、指定した最終濃度のWTまたはFc変異体トラスツズマブで処理する。次いで、PKH26で標識化したマクロファージを、オプソニン化され、標識化されたSk-Br-3細胞に、20000細胞/ウェルで添加し、細胞を18時間共培養し、その後二重標識流動細胞計測法による分析のために細胞を加工した。10000カウント後、ファゴサイトーシスの割合を、集団中のSk-Br-3の総数ファゴサイトーシスされたものファゴサイトーシスされなかったものに対する、PKH76およびPKH26で共標識された細胞マクロファージSk-Br-3の数として判定した。図31は、様々な抗体濃度でWTおよびFc変異体のトラスツズマブを比較するデータを示す。結果は、S239D/I332E/A330L変異体が、WTトラスツズマブに対してADCPの有意な増強をもたらすことを示す。実施例8.Fc変異体による補体の結合および活性化補体タンパク質C1qは、Fc上のFcγR結合部位に近接する部位に結合し、従って、Fc変異体が補体をリクルートし活性化するそれらの能力を維持しているか否かを判定することが賢明であった。AlphaScreenアッセイを使用して、選択されたFc変異体の補体タンパク質C1qへの結合を測定した。実施例2に記載のようにストレプトアビジンドナービーズに付着したビオチン化WTアレムツズマブ抗体を用いて、そしてアクセプタービーズに直接結合したC1qを使用して、アッセイを実行した。図32aに示す、V264I、I332E、S239EおよびV264I/I332Eリツキシマブの結合データは、C1q結合が損なわれていないことを示す。選択されたFc変異体の細胞をベースとするCDCアッセイも実施し、Fc変異体が補体を活性化する能力を維持しているか否かを調べた。AlmarBlueを使用して、Fc変異体およびWTのリツキシマブでオプソニン化されたWIL2-Sリンパ腫細胞のヒト血清補体QuidelSanDiegoCAによる溶解をモニターした。図32bのデータは、Fc変異体S239E、V264IおよびV264I/I332Eリツキシマブについて、CDCが妥協されないことを示す。対照的に、図32cは、Fc変異体S239D/I332E/A330LのCDCが完全に排除され、一方S239D/I332E変異体はWTリツキシマブに匹敵するCDCを媒介することを示す。これらの結果は、タンパク質の操作を使用して、異なるエフェクター機能の間を区別できることを示す。そのような制御は、所望の臨床成果にあつらえた特性を有する、抗体およびFc融合体を含むFcポリペプチドの生成を可能にするのみならず、それを用いてエフェクター機能の生物学を実験的に調べるための独特な試薬のセットも提供する。実施例9.マカークザルにおけるB細胞枯渇の増強Fc変異体がエフェクター機能をインビボで増強する能力を評価するために、B細胞枯渇を使用して、カニクイザルマカカファシクラリスMacacafascicularisにおける抗体の細胞傷害作用を測定する臨床前研究を実施した。サンプル毎に3匹のサルにWTまたはS239D/I332Eリツキシマブ抗体を静脈注射した。注射は、一日1回、1日目から4日目まで、40μg/kgWT対照または1、4、10または40μg/kgS239D/I332Eおよび/またはWTの適切な用量範囲で与えた。実際の濃度は、実験的に測定した。5日目から28日目までB細胞およびナチュラルキラー細胞のレベルをモニターし、B細胞マーカーCD20およびCD40、並びにナチュラルキラー細胞マーカーCD3-/CD16およびCD3-/CD8を使用する流動細胞計測法を使用して細胞集団を計数した。図33aは、WTまたはS239D/I332Eリツキシマブを含む抗体を投与したサルに残っているCD20B細胞の割合を示す。低用量18および21ug/kgのS239D/I332E変異体およびWT対照は、5日目に最大のB細胞数の差異を示す。NK細胞集団をモニターして、この細胞タイプへのエフェクター機能増強の影響を評価した;図33bは、S239D/I332E変異体のCD20B細胞殺傷の増加は、ナチュラルキラー細胞集団に影響を与えないことを示す。B細胞レベルの低下はまた、5日目について図33cに示す通り、用量依存性である。実施例10.マウスでFc変異体を試験する能力非ヒトFcγR類のFcの最適化は、動物モデルでFc変異体を実験的に試験するのに有用であり得る。例えば、マウス例えば、ヌードマウス、SCIDマウス、異種移植マウスおよび/または遺伝子組換えマウスで試験する場合、1種またはそれ以上のマウスFcγRについて最適化されたFc変異体を含む抗体およびFc融合体は、臨床的効力、作用メカニズムなどに関して価値ある情報を提供し得る。本発明のFc変異体がそのような実験に有用であり得るか否かを評価するために、選択されたFc変異体のマウスFcγRIIIに対する親和性を、AlphaScreenアッセイを使用して測定した。実施例2に記載の通りストレプトアビジンドナービーズに付着したビオチン化WTアレムツズマブ、および実施例2に記載の通り発現および精製した、グルタチオンキレートアクセプタービーズに結合したGSTタグ付きマウスFcγRIIIを使用して、AlphaScreenアッセイを実行した。これらの結合データを、アレムツズマブの文脈のFc変異体について図34aに、そして、トラスツズマブの文脈で図34bおよび34cに示す。結果は、ヒトFcγRIIIaへの結合を増強するいくつかのFc変異体は、マウスFcγRIIIへの結合も増強することを示す。ヒトではなくマウスのPBMCを使用する、上述の細胞をベースとするADCCアッセイを実施することにより、Fc変異体によるマウスのエフェクター機能の増強を調べた。図35は、S239D/I332E/A330Lトラスツズマブ変異体が、マウス免疫細胞の存在下でWTに対して実質的なADCC増強をもたらすことを示す。この結果は、本発明のFc変異体または非ヒトFcγR類について最適化された他のFc変異体が、動物モデルを使用する実験において用途を見出し得ることを示す。実施例11.CHO細胞で発現されたFc変異体の妥当性本発明のFc変異体をスクリーニングの目的で293T細胞に発現させたが、大スケールでの抗体の産生は、典型的にチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞株での発現により実行される。CHOで発現されたFc変異体の特性を評価するために、選択されたFc変異体およびWTのアレムツズマブを、実施例1に記載の通りにCHO細胞で発現させ、精製した。図36は、CHOおよび293Tで発現させたFc変異体およびWTのアレムツズマブのヒトV158FcγRIIIaへの結合を比較するAlphaScreenデータを示す。結果は、293TまたはCHOのどちらで発現されても、本発明のFc変異体が同等のFcγR結合の増強を示すことを示す。実施例12.フコースマイナス系統FucoseMinusStrainにおけるFc変異体の増強本発明のFc変異体と他のFc修飾との組合せは、最適化された特性を有する新規のFcポリペプチドを生成する目標と共に企図されている。本発明のFc変異体を、エフェクター機能または1もしくはそれ以上のFcリガンドとの相互作用を変更する修飾を含む他のFc修飾と組み合わせるのが有利であり得る。そのような組合せは、Fcポリペプチドに、相加的、相乗的または新規の特性をもたらし得る。例えば、エフェクター機能を変更するFcの様々な糖形態を操作するための、数々の方法が存在する。操作された糖形態は、当分野で知られている様々な方法で生成させてよく、これらの技法の多くは、Fc領域に共有結合しているフコシル化および/またはバイセクティングオリゴサッカライドのレベルを制御することをベースとする。Fc糖形態を操作する1つの方法は、変更された糖形態を生成する細胞株、例えばLec-13CHO細胞で、Fcポリペプチドを発現させることである。操作された糖形態と組み合わされたFc変異体の特性を調べるために、WTおよびV209S239D/I332E/A330LトラスツズマブをLec-13CHO細胞で発現させ、上記の通りに生成した。図37aは、293T、CHOおよびLec-13細胞で発現されたWTおよびV209トラスツズマブによるヒトV158FcγRIIIaへの結合を比較する、AlphaScreen結合データを示す。結果は、細胞株により産生された操作された糖形態と本発明のFc変異体との間に実質的な相乗作用があることを示す。図37bに示す細胞をベースとするADCCアッセイは、この結果を支持する。これらのデータは、一緒になって、他のFc修飾、特に操作された糖形態が、本発明のFc変異体と組み合わされて、最適化されたエフェクター機能を有するFcポリペプチド、例えば抗体およびFc融合を生成し得ることを示す。実施例13.非グリコシル化Fc変異体論じたように、本実験の1つの目標は、最適化非グリコシル化Fc変異体を得ることであった。いくつかのFc変異体は、この目標に対して有意な進歩を提供する。グリコシレーション部位であるので、N297での置換は、非グリコシル化Fcをもたらす。N297での置換を有する他の全てのFc変異体は完全にFcγR結合を除去するが、一方N297D/I332Eは、図41に示し、図38に図解するように、有意なFcγRIIIaへの結合親和性を有する。この結果の正確な理由はこの変異体の高解像度の構造がないので不確かであるが、コンピューター処理スクリーニング予想は、これは新しい好都合なFc/FcγR相互作用と好都合な静電気的特性の組合せによる可能性があることを示唆する。実際に、他の静電気的置換が、さらなる非グリコシル化Fcの最適化のために構想されている。図41は、N297D/A330Y/I332EおよびS239D/N297D/I332Eなどの他の非グリコシル化Fc変異体が、FcγRIIIaに対する親和性をグリコシル化WTアレムツズマブの各々04-および08倍にする結合の増強をもたらすことを示す。これらの変異体の他のFcγR結合を増強するFc変異体との組合せが企図されており、グリコシル化親Fcとほぼ同等かまたはより良好な親和性を有する1種またはそれ以上のFcγR類に結合する非グリコシル化Fc変異体を得ることを目標としている。非グリコシル化FcポリペプチドのFcリガンド結合および/またはエフェクター機能を増強するのに好ましいFc変異体には、N297D、N297D/I332E、N297D/I332D、S239D/N297D、S239D/N297D/I332E、N297D/A330Y/I332EおよびS239D/N297D/A330Y/I332Eが含まれるが、これらに限定されない。本発明は、勿論、これらの非グリコシル化変異体と、Fcリガンド結合および/またはエフェクター機能を増強する他の本明細書に記載のFc変異体との組合せを企図している。さらなる有望なFc変異体のセットは、炭水化物の非存在下で安定性と溶解性の増強をもたらす。FγR結合を媒介しないが炭水化物とFcとの間の接点を決定する位置である位置241、243、262および264で置換を含むFc変異体は、恐らくそれらが炭水化物の立体構造を乱すので、FγR結合を除去する。しかしながら、脱グリコシル化形態では、Fc変異体F241E/F243R/V262E/V264R、F241E/F243Q/V262T/V264E、F241R/F243Q/V262T/V264RおよびF241E/F243Y/V262T/V264Rは、図39のAlphaScreenデータで示すように、グリコシル化形態よりも強いFcγRIIIaへの結合を示す。この結果は、これらが非グリコシル化Fcの構造、安定性、溶解性および機能の最適化の鍵となる位置であることを示す。これらの結果は共に、タンパク質の操作を使用して、炭水化物の非存在下で、抗体およびFc融合体の好都合な機能および溶解特性を回復でき、これらおよび他のFc位置で置換を含む好都合な溶解特性および十分な機能性を有する非グリコシル化抗体およびFc融合体への道を開くことができることを示唆する。実施例14.好ましい変異体総合して、本発明で提供されるデータは、最適化されたFcγR結合特性をもたらすFc変異体が、増強されたエフェクター機能も提供することを示す。236、239、246、246、249、255、258、260、264、267、268、272、274、281、283、304、324、326、327、330、332、333、334および334を含むがこれらに限定されない数々の位置での置換は、エフェクター機能の改善、故に抗体およびFc融合体を含むFcポリペプチドの臨床特性の改善に、有望な候補を提供する。本発明のFc変異体の組合せは、典型的には、相加的または相乗的な結合の改善、および、従って相加的または相乗的なエフェクター機能の増強をもたらしたので、まだ探査されていない図41に提供されるFc変異体の組合せも、好都合な結果を提供すると予想される。Fcリガンド結合および/またはエフェクター機能の増強に好ましい本発明のFc変異体を表9に提供する。表9この好ましいFc変異体のリストは、本発明を制限することを意図しない。実際に、図41に提供される任意のFc変異体の全ての組合せが、本発明の実施態様である。さらに、本発明のFc変異体のいずれかと、他の既発見または未発見のFc変異体との組合せも、好都合な特性をもたらし得、これらの組合せも本発明の実施態様として企図されている。最後に、本発明で突然変異導入された位置での他の置換も、好ましい結合の増強および特異性をもたらし得ることがこれらの結果から予想され、従って、図41の全位置での置換が企図される。実施例15.Fc変異体の治療適用本発明について記載された数々のFc変異体は、抗癌抗体の治療効力の改善に有意な潜在能力を有する。例示説明のために、数々の本発明のFc変異体を抗体リツキシマブの配列に組み込んだ。US5736137に記載されたWTリツキシマブの軽鎖および重鎖を図40aおよび40bに提供する。改善された抗CD20抗体の配列を図40cに提供する。改善された抗CD20抗体の配列は、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8およびX9からなる群から選択される非WTアミノ酸を少なくとも含む。これらの改善された抗CD20抗体の配列は、置換Z1および/またはZ2も含み得る。ここでのリツキシマブの使用は、単なる例示であり、Fc変異体の適用をこの抗体または何らかの他の特定のFcポリペプチドに制限することを意味しない。表10は、ヒトFcの位置、野生型残基および特に本発明の実施態様に含まれる変異体を示す。表10は、IgG1をベースとしているが、当業者に理解されるように、同じことを任意のIg、特にIgG2、IgG3およびIgG4に対して行い得る。表10全参考文献は、出典明示により本明細書の一部とする。例示説明のために本発明の特定の実施態様を上記で記載したが、添付の特許請求の範囲に記載した本発明から逸脱せずに、膨大な詳細の変形をなし得ることが当業者に理解される。次に、本発明の好ましい態様を示す。1ヒトFcポリペプチド配列番号:1のFc変異体を含むタンパク質であって、当該変異体が、ヒトFcポリペプチドと比較して変更されたFcリガンドへの結合を示し、当該変異体が:Vb221-Vb222-Vb223-Vb224-Vb225-Fx226-Vb227-Vb228-Fx229-Vb230-Vb231-Vb232-Vb233-Vb234-Vb235-Vb236-Vb237-Vb238-Vb239-Vb240-Vb241-Fx242-Vb243-Vb244-Vb245-Vb246-Vb247-Fx248-Vb249-Fx250-254-Vb255-Fx256-257-Vb258-Fx259-Vb260-Fx261-Vb262-Vb263-Vb264-Vb265-Vb266-Vb267-Vb268-Vb269-Vb270-Vb271-Vb272-Vb273-Vb274-Vb275-Vb276-Fx277-Vb278-Fx279-Vb280-Vb281-Vb282-Vb283-Vb284-Vb285-Vb286-Fx287-Vb288-Fx289-Vb290-Vb291-Vb292-Vb293-Vb294-Vb295-Vb296-Vb297-Vb298-Vb299-Vb300-Vb301-Vb302-Vb303-Vb304-Vb305-Fx306-312-Vb313-Fx314-316-Vb317-Vb318-Fx319-Vb320-Fx321-Vb322-Vb323-Vb324-Vb325-Vb326-Vb327-Vb328-Vb329-Vb330-Vb331-Vb332-Vb333-Vb334-Vb335-Vb336-Vb337;式中、Vb221は、D、KおよびY;Vb222は、K、EおよびYからなる群から選択され;Vb223は、T、EおよびKからなる群から選択され;Vb224は、H、EおよびYからなる群から選択され;Vb225は、T、E、KおよびWからなる群から選択され;Fx226は、Cであり;Vb227は、P、E、G、K、Yからなる群から選択されVb228は、P、E、G、K、Yからなる群から選択されFx229は、Cであり;Vb230は、P、A、E、GおよびYからなる群から選択され;Vb231は、A、E、G、K、PおよびYからなる群から選択され;Vb232は、P、E、G、KおよびYからなる群から選択され;Vb233は、A、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb234は、L、A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択されVb235は、L、A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb236は、G、A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb237は、G、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb238は、P、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb239は、S、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Yからなる群から選択されVb240は、V、A、I、M、Tからなる群から選択され;Vb241は、F、D、E、L、R、S、W、Yからなる群から選択されFx242は、Lであり;Vb243は、F、E、H、L、Q、R、W、Yからなる群から選択され;Vb244は、P、Hからなる群から選択され;Vb245は、P、Aからなる群から選択され;Vb246は、K、D、E、H、Yからなる群から選択され;Vb247は、P、G、Vからなる群から選択されFx248は、Kであり;Vb249は、D、H、Q、Yからなる群から選択され;Fx250-254は、配列-T-L-M-I-S-であり、Vb255は、R、E、Yからなる群から選択され;Fx256-257は、配列-T-P-であり;Vb258は、E、H、S、Yからなる群から選択され;Fx259は、Vであり;Vb260は、T、D、E、H、Yからなる群から選択され;Fx261は、Cであり;Vb262は、V、A、E、F、I、Tからなる群から選択され;Vb263は、V、A、I、M、Tからなる群から選択され;Vb264は、V、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、WおよびYからなる群から選択され;Vb265は、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb266は、V、A、I、M、Tからなる群から選択され;Vb267は、S、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb268は、H、D、E、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb269は、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb270は、D、F、G、H、I、L、M、P、Q、R、S、T、W、Yからなる群から選択され;Vb271は、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb272は、E、D、F、G、H、I、K、L、M、P、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb273は、V、Iからなる群から選択され;Vb274は、K、D、E、F、G、H、L、M、N、P、R、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb275は、F、L、Wからなる群から選択され;Vb276は、N、D、E、F、G、H、I、L、M、P、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Fx277は、Wであり;Vb278は、Y、D、E、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Wからなる群から選択され;Fx279は、Vであり;Vb280は、D、G、K、L、P、Wからなる群から選択され;Vb281は、G、D、E、K、N、P、Q、Yからなる群から選択され;Vb282は、V、E、G、K、P、Yからなる群から選択され;Vb283は、E、G、H、K、L、P、R、Yからなる群から選択され;Vb284は、V、D、E、L、N、Q、T、Yからなる群から選択され;Vb285は、H、D、E、K、Q、W、Yからなる群から選択され;Vb286は、N、E、G、P、Yからなる群から選択され;Fx287は、Aからなる群から選択され;Vb288は、K、D、E、Yからなる群から選択され;Fx289は、Tであり;Vb290は、K、D、H、L、N、Wからなる群から選択され;Vb291は、P、D、E、G、H、I、Q、Tからなる群から選択され;Vb292は、R、D、E、T、Yからなる群から選択され;Vb293は、E、F、G、H、I、L、M、N、P、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb294は、E、F、G、H、I、K、L、M、P、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb295は、Q、D、E、F、G、H、I、M、N、P、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb296は、Y、A、D、E、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、Vからなる群から選択され;Vb297は、N、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb298は、S、D、E、F、H、I、K、M、N、Q、R、T、W、Yからなる群から選択され;Vb299は、T、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、V、W、Yからなる群から選択され;Vb300は、Y、A、D、E、G、H、K、M、N、P、Q、R、S、T、V、Wからなる群から選択され;Vb301は、R、D、E、H、Yからなる群から選択され;Vb302は、V、Iからなる群から選択され;Vb303は、V、D、E、Yからなる群から選択され;Vb304は、S、D、H、L、N、Tからなる群から選択され;Vb305は、V、E、T、Yからなる群から選択され;Fx306-312は、-L-T-V-L-H-Q-D-であり;Vb313は、W、Fからなる群から選択され;Fx314-316は、-L-N-G-であり;Vb317は、K、E、Qからなる群から選択され;Vb318は、E、H、L、Q、R、Yからなる群から選択され;Fx319は、Yであり;Vb320は、K、D、F、G、H、I、L、N、P、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Fx321は、Cであり;Vb322は、K、D、F、G、H、I、P、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb323は、V、Iからなる群から選択され;Vb324は、S、D、F、G、H、I、L、M、P、R、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb325は、N、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb326は、K、I、L、P、Tからなる群から選択され;Vb327は、A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb328は、L、A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb329は、P、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb330は、A、E、F、G、H、I、L、M、N、P、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb331は、P、D、F、H、I、L、M、Q、R、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb332は、I、A、D、E、F、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;Vb333は、E、F、H、I、L、M、N、P、T、Yからなる群から選択され;Vb334は、K、F、I、L、P、Tからなる群から選択され;Vb335は、T、D、F、G、H、I、L、M、N、P、R、S、V、W、Yからなる群から選択され;Vb336は、I、E、K、Yからなる群から選択され;Vb337は、S、E、H、Nからなる群から選択される;を含む式を有し、かつ、当該変異体が、配列番号:1と比較して1個ないし4個のアミノ酸置換を含む、タンパク質。2当該置換が、G236S、G236A、S239D、S239E、S239N、S239Q、S239T、K246H、T260H、K246Y、D249Y、R255Y、E258Y、V264I、S267E、H268D、H268E、E272Y、E272I、E272H、K274E、G281D、E283L、E283H、S304T、S324G、S324I、K326T、A327D、A330Y、A330L、A330I、I332D、I332E、I332N、I332Q、E333Y、K334TおよびK334Fからなる群から選択され、番号付けはEUインデックスに従うものである、上記1に記載のタンパク質。3当該Fc変異体が、S239D/I332E、S239D/G236A、S239D/G236S、S239D/V264I、S239D/H268D、S239D/H268E、S239D/S298A、S239D/K326E、S239D/A330L、S239D/A330Y、S239D/A330I、I332E/V264I、I332E/H268D、I332E/H268E、I332E/S298A、I332E/K326E、I332E/A330L、I332E/A330Y、I332E/A330I、I332E/G236A、I332E/G236S、I332D/V264I、I332D/H268D、I332D/H268E、I332D/S298A、I332D/K326E、I332D/A330L、I332D/A330Y、I332D/A330I、I332D/G236A、I332D/G236S、S239D/K246H/I332E、S239D/V264I/I332E、S239D/S267E/I332E、S239D/H268D/I332E、S239D/H268E/I332E、S239D/S298A/I332E、S239D/S324G/I332E、S239D/S324I/I332E、S239D/K326T/I332E、S239D/K326E/I332E、S239D/K326D/I332E、S239D/A327D/I332E、S239D/A330L/I332E、S239D/A330Y/I332E、S239D/A330I/I332E、S239D/K334T/I332E、S239D/K246H/T260H/I332E、S239D/K246H/H268D/I332E、S239D/K246H/H268E/I332E、S239D/H268D/S324G/I332E、S239D/H268E/S324G/I332E、S239D/H268D/K326T/I332E、S239D/H268E/K326T/I332E、S239D/H268D/A330L/I332E、S239D/H268E/A330L/I332E、S239D/H268D/A330Y/I332E、S239D/H268E/A330Y/I332E、S239D/S298A/S267E/I332E、S239D/S298A/H268D/I332E、S239D/S298A/H268E/I332E、S239D/S298A/S324G/I332E、S239D/S298A/S324I/I332E、S239D/S298A/K326T/I332E、S239D/S298A/K326E/I332E、S239D/S298A/A327D/I332E、S239D/S298A/A330L/I332E、S239D/S298A/A330Y/I332E、S239D/K326T/A330Y/I332E、S239D/K326E/A330Y/I332E、S239D/K326T/A330L/I332EおよびS239D/K326E/A330L/I332Eからなる群から選択され、番号付けはEUインデックスに従うものである、上記2に記載のタンパク質。4S298A、K326E、K326D、K326A、E333AおよびK334Aからなる群から選択される置換をさらに含み、番号付けはEUインデックスに従うものである、上記2に記載のタンパク質。5ヒトFcポリペプチド配列番号:1のFc変異体を含むタンパク質であって、当該Fc変異体が、当該親FcポリペプチドのFc領域に少なくとも1個のアミノ酸修飾を含み、当該変異体タンパク質が、1種またはそれ以上のFcリガンドへの結合を、1種またはそれ以上の他のFcリガンドと比べて選択的に増強し、かつ、当該Fc変異体が、234、235、236、267、268、292、293、295、300、324、327、328、330および335からなる群から選択される位置で置換を含み、番号付けはEUインデックスに従うものである、タンパク質。6当該Fc変異体が、FcγRIIIと比べて、1種またはそれ以上のFcγRIIへの結合を増強する、上記5に記載のタンパク質。7当該Fc変異体が、置換G236SまたはG236Aを含む、上記6に記載のタンパク質。8当該Fc変異体が、FcγRIIbと比べて、FcγRIIaまたはFcγRIIcへの結合を増強する、上記5に記載のタンパク質。9当該Fc変異体が、置換G236SまたはG236Aを含む、上記8に記載のタンパク質。10親FcポリペプチドのFc変異体を含むタンパク質であって、当該Fc変異体が、当該親FcポリペプチドのFc領域に少なくとも1個のアミノ酸修飾を含み、当該変異体タンパク質が、1種またはそれ以上のFcリガンドへの結合を低減させ、かつ、当該Fc変異体が、232、234、235、236、237、239、264、265、267、269、270、299、325、328、329および330からなる群から選択される位置で置換を含み、番号付けはEUインデックスに従うものである、タンパク質。11当該Fc変異体が、位置299または328で置換を含み、番号付けはEUインデックスに従うものである、上記10に記載のタンパク質。12当該変異体が、ヒトFcポリペプチドと比較して変更されたFcリガンドへの結合を示す、配列番号:5を含むタンパク質。