"I生理的pHにおいて正電荷または負電荷を有する水溶性ミセル形成薬物、IIポリアクリル酸である、反対電荷を有する少なくとも一つの高分子、及びIIIカラギーナン、または硫酸デキストラン、を含有することを特徴とする、経口徐放性医薬組成物。前記ミセル形成薬物が塩基性薬物である、請求項1に記載の経口徐放性医薬組成物。前記ミセル形成薬物が抗うつ薬、アドレナリンβ受容体拮抗剤、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、フェノチアジン類、精神安定剤、抗菌剤、抗生物質、抗炎症薬、鎮痛剤、解熱薬及び利尿薬からなるグループより選択される、請求項1に記載の経口徐放性医薬組成物。前記高分子の少なくとも一つがポリアクリル酸である、請求項1に記載の経口徐放性医薬組成物の製造方法。前記薬物が10重量から75重量、ポリアクリル酸が5から50重量である、請求項1から4のいずれかに記載の経口徐放性医薬組成物。前記薬物が10重量から75重量、ポリアクリル酸が5から50重量、及びカラギーナンまたは硫酸デキストランが5重量から50重量である、請求項1から5のいずれかに記載の経口徐放性医薬組成物。発明の要約本発明は、とりわけ、ミセル形成薬物と反対電荷を有するポリマーを含有する経口徐放性製剤を提供する。ミセルの概念は、界面活性剤あるいは薬物キャリアーの分野でよく知られているけれども、ミセル形成薬物の徐放性組成物への応用は全く知られていない。さらに、とても驚くべきことに、本組成物は活性物質、特に水溶性薬物の徐放に非常に有効である。さらなる利点として、組成物が多量の薬物を含有する場合でさえ、本組成物は徐放を提供することができる。本発明は、電荷を有するミセル形成薬物と反対電荷を有する少なくとも一つの高分子、さらに必要に応じてハイドロゲル形成高分子物質および親水性基剤を含有するような経口徐放性医薬組成物を提供する。ミセル形成薬物は生理的pHにおいて正電荷あるいは負電荷を有してもよい。他の実施形態において、本発明はミセル形成薬物の溶出挙動を調節するための方法を提供し、これには、電荷を有するミセル形成薬物と反対電荷を有する少なくとも一つの高分子のモル比を変えることによる、または反対電荷を有する高分子の添加量を変えることによるミセル形成薬物の溶出挙動を調節する方法を含む。適したミセル形成薬物には、例えば、抗うつ薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、麻酔薬、抗ヒスタミン薬のようなものを含む。好ましくは、ミセル形成薬物は水溶性の薬物である。他の実施形態において、本発明はミセル形成薬物を徐放するための方法を提供する。これには、電荷を有するミセル形成薬物と反対電荷を有する少なくとも一つの高分子を含有する経口投与用医薬組成物を含み、これによりミセル形成薬物を徐放させる。他の実施形態において、本発明はミセル形成薬物を徐放するのための方法を提供する。これには、電荷を有するミセル形成薬物と反対電荷を有する少なくとも一つの高分子、さらに必要に応じてハイドロゲル形成高分子および親水性基剤を含有する経口投与用医薬組成物を含み、これによりミセル形成薬物を徐放させる。さらに、以下に記す図および明細書を読むことにより、本発明の目的および利点はより明確となる。用語の定義活性物質という用語は、経口投与のための生理的に許容される錠剤中に含まれ得るあらゆる薬物を意味する。好ましい活性物質には、電気的に電荷を帯びたコロイド粒子を形成できるミセル形成活性物質を含む。cpsまたはセンチポアズという用語は、粘度の単位であり、ミリパスカル秒である。粘度はBroolfieldまたは他の粘度測定計により測定される。例えば、WangetalClinHemorheolMicrocirc192531WangetalJBiochemBiophysMethods2825161CookeetalJClinPathol4112131216参照。本発明中のカラギーナンという用語は、カラギーナン、アイリッシュモス、ヨーロッパおよび北アメリカの大西洋沿岸の海藻から得られる全ての水溶性抽出物を意味する。これには、FMCから商業的に供給されているGP911、GP812、GP379、GP109、GP209の様な、例えば、Viscarin登録商標109、Gelcarin登録商標を含む。カラギーナンは高分子量、高硫酸化されたガラクトース骨格をもつ線状分子である。これらは、ガラクトースと36無水ガラクトースの硫酸化された及び硫酸化されていない繰り返し単位から構成されており、これらは相互のα及びβグリコシド結合により結合している。他のカラギーナンの商業用供給源には、シグマとヘラクレス社がある。本発明中で用いられるポリアクリル酸またはPAAという用語は、ポリアクリル酸系高分子全ての様式および分子量を含む。これには、例えば、BFGoodrich社のカーボポール971を含む。本発明中で用いられるポリエチレンオキサイド高分子またはPEOという用語は、ポリエチレンサイド高分子全ての様式および分子量を含む。これには、例えば、いずれもユニオンカーバイト社の商標登録名であるPolyoxWSR303a、PolyoxWSRCoagulanta、PolyoxWSR301a、PolyoxWSRN60Kaを含む。参考資料として本発明中に記載するWO9406414参照。本発明中で用いられるポリエチレングリコールまたはPEGという用語は、ポリエチレングリコール高分子全ての様式および分子量を含む。これには、いずれも日本油脂社の商標登録名であるマクロゴール400、マクロゴール1500、マクロゴール4000、マクロゴール6000、マクロゴール20000を含む。本発明中で用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシビニル高分子という用語には、慣用されるものを含む。ヒドロキシプロピルメチルセルロースには、例えば、いずれも信越化学工業社の商標登録名であるメトローズ90SH100000a、メトローズ90SH30000aを含む。カルボキシメチルセルロースナトリウムには、例えば、いずれも日本製紙社の商標登録名であるサンロースF150MCa、サンロースF1000MCa、サンロースF300MCaを含む。ヒドロキシエチルセルロースには、例えば、いずれもダイセル化学工業社の商標登録名であるHECDaicelSE850a平均分子量148x106、粘度24003000cps、1水溶液、25°C、HECDaicelSE900a平均分子量156x106、上記と同条件における粘度40005000cpsを含む。カルボキシビニルポリマーには、BFGoodrich社の平均分子量約25x105であるCarbopol940aを含む。本発明中で用いられる治療薬という用語は、生理的に許容できる錠剤により経口投与されるあらゆる薬を意味する。本発明中で用いられるミセル形成という用語は、電気的に電荷を帯びたコロイド粒子、配向性分子からなるイオン、あるいは二次結合によりゆるく集合した多くの化合物/分子からなる凝集体を形成できるあらゆる化合物を意味する。試験法1この試験法は、本発明の基本的な製剤の製造法及び薬物放出の測定について説明する。各種薬物を含有するいくつかの組成物を製造した。薬物は乳鉢の中で賦形剤とともに手動で混合し、カルバープレスまたはオイルプレスを用い、1000ポンドの打錠圧で400mgの錠剤に圧縮成形した。11mmの円形平杵を使用した。使用物質カーボポール971BFGoodrich;ポリオックス303ユニオンカーバイト;二種類のカラギーナン、ビスカリン登録商標109及びゲルカリンFMC;サンチュラルTM180MonsantoPharmaceuticalIngredients、キサンタンガムであるケルトン登録商標LVCRMonsantoPharmaceuticalIngredients、アルギン酸ナトリウムキトサンMWInternationalInc;マクロゴール6000日本油脂;メトセルK100Mダウケミカルヒドロキシプロピルメチルセルロース;ガムセルロース12M31PTPヘラクレス;カルボキシメチルセルロースナトリウム;及び硫酸デキストランシグマ。方法invitro薬物放出はinvitro溶出試験により測定した。これらの実験はアメリカ薬局方第2法、パドル回転速度100rpm、1000mLの試験液を用い、実施例1から10を実施した。薬物放出は、アメリカ薬局方に従い調製した、いずれも酵素非添加でり、pH12の人工胃液、またはpH75の人工腸液を用いて評価した。シンカーは全ての実験で用いた。予め決められた間隔で、サンプルを容器より採取し、波長240nmの紫外-可視吸収分光計により定量した。実施例1この実施例は、薬物放出速度は薬物溶解度と相関せず、特異的相互作用がその放出速度に影響を及ぼすことを説明している。多くの塩基性易水溶性薬物について、添加剤としてポリアクリル酸/ポリエチレンオキサイド比率が115からなる混合物を直接打錠したマトリックス錠剤からの放出挙動を改変した人工腸液条件下で検討した。放出速度は50の薬物がマトリックスから溶液に放出されるまでの時間T50により評価した図1。薬物特性と放出速度をまとめた試験結果を表1に示す。同様な電荷を有する薬物は、改変したSIF中において有意に異なる放出挙動を示し、薬物溶解度と相関性を示さない図1、表1。従い、単純な静電的相互作用単独により、水溶性薬物が徐放するのではないと結論づけることができる。実施例2この実施例は、薬物のlogPが本発明の組成物により徐放が達成されるかを予測するのに利用でき得ることを説明している。logPの特性に基づき薬物放出挙動を予測でき得ることは、本発明の重要な利点の一つである。薬物が特定の多価電解質に結合する能力は、その臨界ミセル濃度に依存する。しかしながら、CMC値はまれにしか薬物に利用できないため、放出速度を一般的な薬物の特徴に用いられる薬物物性と関係づける試みがなされた。上述した放出実験に用いられた薬物について表1、分子量、溶解度、PKa、logP、logD及び表面張力などの各種パラメーターを放出時間との相関性の観点から分析した。非解離型薬物のオクタノール/水分配係数であるlogPがT50とほぼ直線関係を示すことが明らかとなった図2。logPはCMCと密接な相関を示した。実際、logPとCMCの間に直線関係が成立した図3。各種薬物のlogPとCMC値はAttwoodの出版物から引用した。実施例3この実施例は、PAAポリアクリル酸/PEOポリエチレンオキサイドの比率が115の添加剤混合物を用いることにより、恒久的な正電荷を有する分子の徐放が達成できることを説明している。以下の正電荷物質、すなわち一価の正電荷を持つ塩化ベンゼトニウム及び塩化ベタネコール、二価の正電荷を持つ硝酸チアミン及び塩酸チアミン、双極子であるベタインについて試験した図4。塩酸チアミンは若干早い放出を示したけれども、全ての薬物は異なる放出速度の徐放を示した表2。これらの結果は、薬物が強力な疎水性基を有していない場合においても、薬物が恒久的に正電荷を有している限り、電荷を有している高分子添加剤と特異的相互作用が可能であることを実証している塩化ベタネコールの例を参照。これに対して、薬物構造及び電荷の配置は、高分子添加剤との相互作用の程度に重要な役割を果たす塩酸チアミン参照。チアミン分子は、その中央部分に電荷が配置すること図4により、ミセル形成に影響を及ぼしているのかもしれない。実施例4この実施例は、反対電荷を有する薬物と高分子添加剤が薬物徐放に重要であることを説明している。図5に示すように、易水溶性の負電荷薬物であるセファゾリンナトリウム及びセフメタゾールナトリウムは、負電荷を帯びているPAAポリアクリル酸/PEOポリエチレンオキサイドマトリックスから拡散により抜け、徐放を達成することなく、そのT50は約5時間である。実施例5この実施例は、PAAポリアクリル酸/PEOポリエチレンオキサイドの比率が115のマトリックスからの薬物放出に及ぼす液環境の影響について説明している。実施例14に記載の初期実験は、ポリアクリル酸がイオン化する人工腸液SIF中にて行った。胃環境下における放出速度論を評価するために、各種の水溶性薬物の溶出を改変した人工胃液SGF中において実施した。表3は各種薬物のSGF及びSIF中におけるT50値について比較する。表3に示すように、人工腸液中における放出時間は、人工胃液中よりも有意に長い。明らかなように、低pHの液中において、PAAポリアクリル酸のイオン化の大部分は抑制される。これにより、PAAポリアクリル酸/PEOポリエチレンオキサイドと薬物間の協力的な結合の形成が妨げられるかもしれない。人工胃液中における短い放出時間の他の考えられる理由として、低pH条件において、PEOポリエチレンオキサイドの負に帯電した酸素原子とPAAポリアクリル酸のカルボキシル基間の水素結合により高分子複合体が形成され、これによりカルボキシル基と薬物との相互作用が妨害されることが挙げられる。実施例6この実施例は、SGF人工胃液及びSIF人工腸液の両条件において、徐放を提供する高分子添加剤の組み合わせについて説明している。複数の多糖類の評価25重量の塩酸ジルチアゼムを含有し、PAAポリアクリル酸と組み合わせた七種類の多糖類カラギーナン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、キトサン、HPMCヒドロキシプロピルメチルセルロース、CMCNaカルボキシメチルセルロースナトリウムについて、薬物放出速度を試験した図6。PAAポリアクリル酸とカラギーナンを組み合わせることにより、SGF人工胃液中において最も遅い薬物放出を提供する結果が示された。この効果はおそらく、低pHにおいても負電荷を有し、カラギーナンと薬物間の相互作用を可能にするカラギーナン官能基の強酸性のためと思われる。他の硫酸系高分子の評価異なるタイプのカラギーナンと同様に硫酸デキストランについて、PAAポリアクリル酸/PEOポリエチレンオキサイド比率11及び塩酸ジルチアゼム25重量と組み合わせて用い、その放出速度をSGF人工胃液及びSIF人工腸液中において測定した。硫酸系高分子を含有する全ての組み合わせについて徐放が観察された図7。PAAポリアクリル酸をPEOポリエチレンオキサイドに置換する効果のさらなる解析PAAポリアクリル酸/カラギーナン組成物中のPAAポリアクリル酸を高分子量のPEOポリエチレンオキサイドにて置換する時、PAAポリアクリル酸/カラギーナンとPEOポリエチレンオキサイド/カラギーナン組成物のSGF人工胃液中における放出挙動は、約6時間にわたり重なる図8a。この後、PEOポリエチレンオキサイド/カラギーナンマトリックスの速い浸食により、速やかな薬物放出がおこる。これに対して、SIF人工腸液中においては、PAAポリアクリル酸/カラギーナン組成物がPEOポリエチレンオキサイド/カラギーナン組成物よりも全時間にわたり遅い薬物放出を示す図8b。従い、PAAポリアクリル酸とカラギーナンの組み合わせは、SGF人工胃液及びSIF人工腸液の両方において最も良好なinvitro薬物放出特性を提供することができる。SIF人工腸液及びSGF人工胃液中におけるPAAポリアクリル酸/カラギーナンの放出速度比較図9は、PAAポリアクリル酸/カラギーナンマトリックスからの塩酸ジルチアゼムの放出は、SGF人工胃液及びSIF人工腸液の両方において直線的であること、及び両液における放出速度が一致することを説明している。試験液を2時間後に取り替えた試料の溶出試験は、図9の挙動に非常に近似した直線的な放出挙動であった。実施例7この実施例は、最適な高分子添加剤組成が試験液依存性であることを説明している図10。25重量の塩酸ジルチアゼムを含有する組成物について、PAAポリアクリル酸/カラギーナン比が11の組成がSGF人工胃液中における最も遅い放出速度を達成した。人工腸液中における放出速度は、組成物中のPAAポリアクリル酸含量の増大に伴い減少した。興味深いことに、高用量の塩酸ジルチアゼムを含む各種最適な組成が観察された。SGF人工胃液中においては、カラギーナン含量の増大に伴い薬物放出速度は減少し、SIF人工腸液中における放出速度は、添加剤比率にほぼ非依存的であった図11。これらの観察に基づき、放出挙動は、異なる試験液中における薬物/添加剤複合体の化学量論によりほぼ支配されると考えられる。実施例8この実施例は、薬物含量を60重量まで増大させる範囲において、薬物含量はSIF人工腸液中における放出速度にほとんど影響を及ぼさないことを説明している。薬物含量を50重量まで増大させる範囲において、SGF人工胃液中における放出速度の増大は比較的小さい図12。実施例9この実施例は、本発明の組成物が薬物徐放に優れていることを説明している。PAAポリアクリル酸/カラギーナンマトリックスからの塩酸ジルチアゼムの放出を、PAAポリアクリル酸及びカラギーナンを含有する既知の組成物と比較したarticle15BubnisetalProceedIntlSympControlRelBioactMater25p820DevietalPharmResv6No4313317RandaRaoetalJContrRel12133141BavejaetalIntJPharm393945StockweletalJContrRel3167175PerezMarcosetalJPharmSciv85No3PerezMarcosetalIntJPharm111251259DabbaghetalPharmDevTech4313324BonferonietalJContrRel25119127BonferonietalJContrRel30175182BonferonietalJContrRel51231239USPatent4777033EUPatent0205336B1。文献に記載されているカラギーナン含有系は、カラギーナン/HPMCヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカラギーナン/CMCカルボキシメチルセルロースを含む。全てのマトリックスは、ビスカリン109/第二の高分子を混合したマトリックスと同様の方法で調製した。PAAポリアクリル酸/カラギーナンマトリックスからなる組成物は、SGF人工胃液及びSIF人工腸液のいずれにおいても有意に遅い塩酸ジルチアゼムの放出を示した図13。PAAポリアクリル酸/HPMCヒドロキシプロピルメチルセルロースによる徐放は、既に報告されている。全ての製剤は、SIF人工腸液中においてT50が20時間以上の徐放を示したけれども、PAAポリアクリル酸/カラギーナンマトリックスからなる組成物は、SGF人工胃液中において、対照であるPAAポリアクリル酸/HPMCヒドロキシプロピルメチルセルロースよりも有意に遅い塩酸ジルチアゼムの放出を示した図14。組成物中の薬物含量を60重量まで増大させても、全ての他の競合系と比較して、PAAポリアクリル酸/カラギーナン系は最も遅い放出速度を維持する図15。実施例10この実施例は、最初の組成物PAAポリアクリル酸/PEOポリエチレンオキサイド及びPAAポリアクリル酸/カラギーナンからなる新規組成物からの各種薬物の放出速度を比較している。PAAポリアクリル酸/PEOポリエチレンオキサイドマトリックスと相互作用することが明らかとなっている種々の薬物の放出速度を、PAAポリアクリル酸/カラギーナンマトリックスからの放出速度と比較した。ほとんどの薬物は、PAAポリアクリル酸/カラギーナンマトリックスから0次放出に近い徐放を示した。全ての薬物ではないが、大体、PAAポリアクリル酸/カラギーナンマトリックスからの薬物放出は、PAAポリアクリル酸/PEOポリエチレンオキサイドマトリックスからの放出速度と比較して、SGF人工胃液及びSIF人工腸液中いずれにおいても遅延した。例証するために、以下の表4にSIF人工腸液中におけるT50値放出時間を示す。本研究において、PAAポリアクリル酸/PEOポリエチレンオキサイド組成物は10の活性物質を、PAAポリアクリル酸/カラギーナンは25の活性物質を包含させた。試験法2溶出試験invitro薬物放出はinvitro溶出試験により測定した。これらの実験は日本薬局方第14改正以降、日局とする溶出試験第2法パドル法、パドル回転速度200rpm、900mLの試験液を用いて実施した。薬物放出は、pH12の日局崩壊試験第1液以降、日局第1液とする、あるいは、pH68の日局崩壊試験第2液以降、日局第2液とするを用いて評価した。シンカーは全ての実験で使用しなかった。予め決められた間隔で、サンプルを容器より採取し、波長250nmの紫外-可視吸収分光計を用いて定量した。ゲル化試験日局第1液及び日局第2液を用いて、以下のようにゲル化試験を行った。試験錠剤を37°Cの試験液に二時間浸漬させ、ゲル層を取り除き、ゲルを形成していないコア部分を取り出し、その後乾燥機にて5日間40°Cで乾燥し、乾燥したコアの重量を測定した。組成物のゲル化率は式1より算出する。初期の錠剤重量Winitialからコア重量を減じた値を初期錠剤重量で除し、ゲル化率を算出するために100倍した。ここで用いるゲル化率はゲル化した錠剤部分の割合を表す。ゲル化率の算出方法は、特に制限しないが、例えば以下の方法が挙げられる。即ち、試験錠剤を予め決められた時間浸漬させ、ゲルを形成していない部分の体積あるいは重量を測定し、その結果を試験開始前の錠剤体積あるいは重量から減じる。ゲル化率G,=1Wobs-Winitial×100Wobs:試験開始後のゲル化していない部分の重量Winitial:試験開始前の製剤重量実施例11この実施例は、薬物放出挙動に及ぼすミセル形成薬物と反対電荷を有するポリマー添加量の影響について説明している。50重量の塩酸ジルチアゼムを含有し、異なる量のPAAポリアクリル酸をPEOポリエチレンオキサイド/PEGポリエチレングリコール混合物と10全重量に対してポリアクリル酸は50重量、11全重量に対してポリアクリル酸は25重量、31全重量に対してポリアクリル酸は375重量、13全重量に対してポリアクリル酸は125重量または19全重量に対してポリアクリル酸は5重量の比率で組み合わせて用いた。50重量の塩酸ジルチアゼムを含有し、PAAポリアクリル酸を含まずポリエチレンオキサイド/ポリエチレングリコールからなる組成物を対照として調製した。試験法2に記載した方法に従い、日局第2液中における薬物放出速度を評価した図16。全製剤に対して5重量というような少量のPAAポリアクリル酸を含有する場合においても、PAAポリアクリル酸を含有する全ての製剤において薬物徐放が達成された。結果から、ポリエチレンオキサイド/ポリエチレングリコール混合物の代わりに、PAAポリアクリル酸量を増大させるにつれて薬物放出速度は減少することも明らかとなった。薬物放出挙動に及ぼすPAAポリアクリル酸とカラギーナン混合物の添加量の影響についても検討した。PAAポリアクリル酸とカラギーナン、及びポリエチレンオキサイドとポリエチレングリコールの比率はぞれぞれ11に固定した。50重量の塩酸ジルチアゼムを含有し、異なる量のPAAポリアクリル酸/カラギーナンをPEOポリエチレンオキサイド/PEGポリエチレングリコール混合物と10全重量に対してPAAポリアクリル酸及びカラギーナンはそれぞれ25重量、25重量、31全重量に対してPAAポリアクリル酸及びカラギーナンはそれぞれ1875重量、1875重量、11全重量に対してPAAポリアクリル酸及びカラギーナンはそれぞれ125重量、125重量または13全重量に対してPAAポリアクリル酸及びカラギーナンはそれぞれ625重量、625重量の比率で組み合わせて用いた図17。塩酸ジルチアゼムを50重量含有し、PAAポリアクリル酸/カラギーナンを含まないPEOポリエチレンオキサイド/PEGポリエチレングリコール比が11からなる組成物を対照として調製した。また、その結果から、PAAポリアクリル酸/カラギーナン混合物の添加量が増大するにつれて薬物放出速度は減少することが判明した。従い、薬物放出速度は、ミセル形成薬物と反対電荷を有するポリマーの添加量を変化させることにより制御することができる。実施例12この実施例は、本発明の組成物がゲル化に優れていることを説明している。塩酸ジルチアゼムを50重量含有し、PAAポリアクリル酸/カラギーナン/PEOポリエチレンオキサイド/PEGポリエチレングリコールの比が、1100、1111または1133からなる製剤のゲル化試験を試験法2に記載の方法に従い実施した。これらの組成物の日局第1液中におけるゲル化率は、それぞれ750、808及び807であった。PAAポリアクリル酸/PEOポリエチレンオキサイド/PEGポリエチレングリコールの比が199からなる製剤の場合、日局第1液及び日局第2液中におけるゲル化率は、それぞれ780及び769であった。試験法3ビーグル犬における薬物動態試験体重93から134kgの9頭の雄性ビーグル犬を投与前18時間絶食させた。塩酸ジルチアゼム200mgを含有する試験錠剤を水30mLと共に経口投与後、水は自由摂取としたが、最終採血終了までは食事を与えなかった。投与後05、1、2、3、4、6、8、10、12及び24時間に血液を採取した。その後、遠心により血漿を分離し、紫外検出による高速液体クロマトグラフィーでの定量分析に用いた。実施例13この実施例は、invivoにおける薬物徐放に及ぼす製剤のゲル化率の影響について説明している。塩酸ジルチアゼム200mgを含有し、PAAポリアクリル酸/PEOポリエチレンオキサイド/PEGポリエチレングリコール量の異なる二つの製剤日局第1液におけるゲル化率、製剤A634、製剤B776をビーグル犬における薬物動態学試験に使用した。製剤Aは消化管下部においてほとんど薬物を放出しなかったが、製剤Bは消化管上部と同様に消化管下部においても薬物徐放を示すことが明らかとなった。二つの製剤間のinvivo薬物放出を詳細に比較するために、0から24時間までの血漿中薬物濃度曲線下面積をinvivoにおける薬物吸収量の関数として算出した。製剤BのAUCは、製剤AのAUCよりも有意に大きく、従い、低いゲル化率を示す製剤のinvivoにおける薬物放出は不完全であることが確認された。本明細書に記載のすべての刊行物、特許及び特許出願は参考として、全ての目的のためこの中にそのままの形で明細書に示す。発明は好ましい実施形態及び実施例を参照して記載しているが、本発明の目的はこれら記載の態様にのみ制限されない。当該技術の当業者には当然明らかなように、本発明の精神及び目的から外れることなく、上記記載の発明に対して改良及び適応が実施され得る、従い、付記した請求項により定義及び制限される。"