構造:5NpN3N2N1CG1N1N2N3NzN4N53を有するTLR7およびまたはTLR9のアンタゴニスト[式中、CGは、オリゴヌクレオチドモチーフであり、Cは5MedCであり、G1は7デアザdGである;N1N2は、それぞれ独立して2OMeリボヌクレオチドである;N3は、それぞれ独立してヌクレオチドである;N1N3は、それぞれ独立してヌクレオチドである;NmおよびNmは、それぞれ独立してヌクレオチドである;N4N5は、それぞれ独立して2OMeリボヌクレオチドである;pは5である;zは3である。ただし、該化合物は3つ未満の連続グアノシンを含む。]。構造:5CTATCTGUCG1TTCTCTGU3、または5CTATCTGACG1TTCTCTGU3を有する請求項1に記載のアンタゴニスト。請求項1または2記載のアンタゴニストおよび医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。化合物番号1~化合物番号67および化合物番号69~化合物番号111から選ばれるTLR7およびまたはTLR9のアンタゴニストである免疫調節オリゴヌクレオチド化合物。請求項4記載のアンタゴニストおよび医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。請求項1、2、または4のいずれかに記載のアンタゴニストまたはその組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のTLR7およびまたはTLR9介在性免疫反応を阻害するための方法。投与経路が、非経口的、粘膜送達、経口、舌下、経皮、局所的、吸入、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃による、皮膚パッチ、または点眼薬、または口内洗浄液の形である請求項6に記載の方法。哺乳動物がヒトである請求項6に記載の方法。該アンタゴニストを、1またはそれ以上のワクチン、抗原、抗体、細胞毒性薬、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバント、キナーゼ阻害剤、または共刺激分子と組み合わせて投与する請求項6に記載の方法。請求項1、2、または4に記載のアンタゴニスト、またはその組成物を投与することを含む、TLR7およびまたはTLR9アゴニストの活性を抑制する方法。該アンタゴニストをTLR7およびまたはTLR9アゴニストの前またはそれと同時に投与することを含む請求項10に記載の方法。TLR7およびまたはTLR9介在性自己免疫疾患を有する哺乳動物の治療的処置方法であって、該哺乳動物に、請求項1、2、または4に記載のアンタゴニスト、またはその組成物を投与することを含む、該自己免疫疾患にTLR7およびまたはTLR9が介在し、該自己免疫疾患が、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性脱毛症、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、小児脂肪便症、皮膚筋炎、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン‐バレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、限局性強皮症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経ミオトニー、天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、統合失調症、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、脈管炎、白斑症、外陰部痛、またはヴェグナー肉芽腫症から選ばれる、方法。該アンタゴニストを、1またはそれ以上のワクチン、抗原、抗体、細胞毒性薬、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバント、キナーゼ阻害剤、または共刺激分子と組み合わせて投与する請求項12に記載の方法。投与経路が、非経口的、粘膜送達、経口、舌下、経皮、局所的、吸入、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃による、皮膚パッチ、または点眼薬もしくは口内洗浄液の形である請求項12に記載の方法。哺乳動物がヒトである請求項12に記載の方法。請求項1、2、または4のいずれかに記載のアンタゴニスト、またはその組成物を哺乳動物に投与することを含む、TLR7およびまたはTLR9介在性自己免疫性疾患の予防方法であって、該自己免疫疾患が、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性脱毛症、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、小児脂肪便症、皮膚筋炎、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン‐バレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、限局性強皮症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経ミオトニー、天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、統合失調症、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、脈管炎、白斑症、外陰部痛、またはヴェグナー肉芽腫症から選ばれる方法。該アンタゴニストを、1またはそれ以上のワクチン、抗原、抗体、細胞毒性薬、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバント、または共刺激分子と組み合わせて投与する請求項16に記載の方法。投与経路が、非経口的粘膜送達、経口、舌下、経皮、局所的、吸入、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃による、皮膚パッチ、または点眼薬もしくは口内洗浄液の形である請求項16に記載の方法。該哺乳動物がヒトである請求項16に記載の方法。1またはそれ以上のワクチン、抗原、抗体、細胞毒性薬、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバント、または共刺激分子をさらに含む請求項3に記載の組成物。1またはそれ以上のワクチン、抗原、抗体、細胞毒性薬、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバント、または共刺激分子をさらに含む請求項5に記載の組成物。Kandimallaらは、ポリG配列を必要としない新規クラスのTLRアンタゴニストについて記載している。Kandimallaらは、種々の疾患および障害の治療および予防にこれら新規組成物を適用することも記載している。しかしながら、ポリG配列を必要とせず、二次構造を形成する問題がないさらなるTLRアンタゴニストを開発することは依然として課題である。この課題は、TLR7およびまたは9のユニークな阻害剤として作用することができる、新しいオリゴヌクレオチドベースの化合物および組成物のデザインを通して解決されるかもしれない。そのような新規カスタム化合物および組成物は、免疫刺激成分を用いる疾患および障害の治療および予防を含む多くの臨床関連適用に用途があるだろう。本発明者らは、驚くべきことに、コア免疫刺激ジヌクレオチドの5側の核酸配列、コア免疫刺激ジヌクレオチド内の核酸、ヌクレオチド間結合、または2またはそれ以上のオリゴヌクレオチドを接続するリンカーのユニークな修飾により、通常TLR7およびまたはTLR9刺激を介して生じるinvitroおよびinvivoサイトカインおよびケモカインプロフィールと明確に拮抗し、阻害し、抑制し、または予防するTLR7およびまたはTLR9の新規アンタゴニストが生成されることをみいだした。TLR7およびまたはTLR9アゴニストに対するサイトカインおよびケモカイン反応と拮抗し、阻害し、抑制し、または予防するこの能力は、疾患特異的および患者特異的に種々の病状を予防およびまたは治療する能力をもたらす。したがって、本発明は、TLR7およびまたはTLR9の明確なアンタゴニストとして作用する免疫調節オリゴヌクレオチド化合物、およびそのような化合物を用いてTLR7およびまたはTLR9介在性免疫刺激と拮抗し、阻害し、抑制し、または予防する方法を提供する。これらIRO化合物は、免疫刺激モチーフを含み、免疫刺激モチーフの5側の核酸配列およびまたは免疫刺激モチーフ中に1またはそれ以上の化学修飾がなかければ免疫刺激性であろう。TLR7およびまたはTLR9活性と優先的に拮抗し、該活性を阻害し、抑制し、または予防するIRO化合物および組成物は構造:5NmN3N2N1CGN1N2N3Nm3’を有する[ここで、CGは、CpG、CpG、CpG、またはCpGから選ばれるオリゴヌクレオチドモチーフである。Cはシトシンである。Cはシトシン類似体または誘導体である。Gはグアニンである。Gはグアニン類似体または誘導体である。N1N3は、それぞれ独立してヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体である。N1N3は、それぞれ独立してヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体である。NmおよびNmは、それぞれ独立してヌクレオチド、ヌクレオチド誘導体、または非ヌクレオチドリンカーである。ただし、オリゴヌクレオチドモチーフのN1、N2、およびN3、およびまたはC、およびまたはGの少なくとも1が該オリゴヌクレオチドモチーフの活性と拮抗し、阻害し、抑制し、または予防するヌクレオチド誘導体であり、さらに、該化合物は、4未満の連続グアノシンヌクレオチド、好ましくは3未満の連続グアノシンを含む。該オリゴヌクレオチドモチーフの免疫刺激活性は該ヌクレオチド誘導体によって拮抗し、阻害し、抑制し、または予防される。mは0~約30までの数である。]。ある態様において、IRO化合物は少なくとも2のオリゴヌクレオチドを含みうる。ここで、少なくとも2つのオリゴヌクレオチドは、直接ヌクレオチド-ヌクレオチド結合により、該糖の3位を介してまたは修飾糖もしくは修飾核酸塩基を介してその3末端に、または非ヌクレオチドリンカーにより該糖の3位を介してまたは修飾糖もしくは修飾核酸塩基を介してその3末端に共有結合している。この態様の好ましい局面において、IRO化合物のオリゴヌクレオチドの少なくとも1つは、構造:5NmN3N2N1CGN1N2N3Nm3’を有する[ここで、Nm、N1、N2、N3、C、G、N1、N2、N3、およびNmはIRO化合物の一般構造について前記したものと同意義である。]。この態様のより好ましい局面において、IRO化合物のオリゴヌクレオチドの少なくとも2つは、構造:5NmN3N2N1CGN1N2N3Nm3’を有する[ここで、Nm、N1、N2、N3、C、G、N1、N2、N3、およびNmはIRO化合物の一般構造について前記したものと同意義である。]。そのようなIRO化合物は、構造:5NmN3N2N1CGN1N2N3Nm3’X3NmN3N2N1GCN1N2N3Nm5’を有しうる[ここで、Xはヌクレオチド結合または非ヌクレオチドリンカーである。Nm、N1、N2、N3、C、G、N1、N2、N3、およびNmはIRO化合物の一般構造について前記したものと同意義である。]。本発明のIRO化合物および組成物は、種々の細胞タイプおよび種々のinvitroおよびinvivo実験モデルにおけるTLR7およびまたはTLR9介在性免疫反応を優先的に阻害し、各化合物または組成物は異なる免疫阻害プロフィールをもたらす。本発明は、さらに、本発明のIRO化合物および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。本発明は、さらに、哺乳動物に医薬的有効量の本発明のIRO化合物または組成物を投与することを含む、脊椎動物すなわち哺乳動物におけるTLR介在性免疫反応を阻害する方法を提供する。ある好ましい態様において、TLR刺激の抑制または阻害には、本発明のIRO化合物を投与することが含まれるここで、TLRはTLR7およびTLR9から選ばれる。本発明は、さらに、本発明のIRO化合物を投与することを含む、TLRアゴニストの活性を抑制または阻害する方法を提供するここで、該IRO化合物は、TLRアゴニストと同時、またはその前または後に投与される。好ましい態様において、TLRアゴニストはTLR7およびTLR9のアゴニストから選択される。本発明は、さらに、哺乳動物に医薬的有効量の本発明のIRO化合物を投与することを含む、TLR7およびまたはTLR9介在性疾患を有する脊椎動物すなわち哺乳動物を治療的に処置する方法を提供する。好ましい態様において、該疾患は、癌、自己免疫性疾患または障害、気道炎症、炎症性疾患または障害、感染症、マラリア、ライム病、眼感染症、結膜炎、皮膚病、乾癬、強皮症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性疲労症候群、サルコイドーシス、移植拒絶反応、アレルギー、喘息、または病原体に起因する疾患である。好ましい自己免疫性疾患および障害には、制限されるものではないが、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、I型糖尿病、過敏性大腸症候群、クローン病、リウマチ性関節炎、敗血症性ショック、全身性脱毛症、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、小児脂肪便症、皮膚筋炎、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン‐バレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、限局性強皮症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経ミオトニー、天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、統合失調症、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、脈管炎、白斑症、外陰部痛およびヴェグナー肉芽腫症が含まれる。好ましい炎症性疾患および障害には、限定されるものではないが、気道炎症、喘息、自己免疫性疾患、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、ベーチェット病、過敏症、炎症性腸疾患、再潅流障害、リウマチ性関節炎、移植拒絶反応、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、結膜炎および脈管炎が含まれる。本発明は、さらに、癌、自己免疫性疾患または障害、気道炎症、炎症性疾患または障害、感染症、マラリア、ライム病、眼感染症、結膜炎、皮膚病、乾癬、強皮症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性疲労症候群、サルコイドーシス、移植拒絶反応、アレルギー、喘息、または脊椎動物すなわち哺乳動物の病原体に起因する疾患を予防する方法であって、哺乳動物に医薬的有効量の本発明のIRO化合物を投与することを含む方法を提供する。好ましい自己免疫性疾患および障害には、制限されるものではないが、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、I型糖尿病、過敏性大腸症候群、クローン病、リウマチ性関節炎、敗血症性ショック、全身性脱毛症、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、小児脂肪便症、皮膚筋炎、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン‐バレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、限局性強皮症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経ミオトニー、天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、統合失調症、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、脈管炎、白斑症、外陰部痛およびヴェグナー肉芽腫症が含まれる。好ましい炎症性疾患および障害には、限定されるものではないが、気道炎症、喘息、自己免疫性疾患、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、ベーチェット病、過敏性、炎症性腸疾患、再潅流障害、リウマチ性関節炎、移植拒絶反応、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、結膜炎、および脈管炎が含まれる。ある好ましい態様において、本発明によるIRO化合物は、1またはそれ以上のワクチン、抗原、抗体、細胞毒性薬、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバント、キナーゼ阻害剤、または共刺激分子、またはその組み合わせと組み合わせて投与される。ある好ましい態様において、投与経路は非経口的、粘膜送達、経口、舌下、経皮、局所的、吸入、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、胃内、膣内、遺伝子銃による、皮膚パッチ、または点眼薬もしくは口内洗浄液の形である。免疫調節部分を含むオリゴヌクレオチドの合成本発明のIRO化合物はすべて標準手順により合成された。オリゴヌクレオチドは、自動DNA合成装置を用い、標準的線形合成またはパラレル合成手順に従って1μMの規模で合成した。デオキシリボヌクレオシドホスホロアミダイトはから得た。12ジデオキシリボースホスホロアミダイト、プロピル1ホスホロアミダイト、2デオキシウリジンホスホロアミダイト、13ビス5ペンチルアミジル2プロパノールホスホロアミダイトおよびメチルホスホロアミダイトはGlenResearchから得た。βL2デオキシリボヌクレオシドホスホロアミダイト、α2デオキシリボヌクレオシドホスホロアミダイト、モノDMTグリセロールホスホロアミダイト、およびジDMTグリセロールホスホロアミダイトはChemGenesから得た。13プロパンジオールホスホロアミダイトはClontechから得た。アラビノグアノシンは、ReliablePharmaceuticalから得た。アラビノグアノシンホスホロアミダイトは、IderaPharmaceuticalsIncBiochem、3970507062で合成された。ヌクレオシドホスホロアミダイトはすべて31Pおよび1HのNMRスペクトルによって特徴づけられた。修飾ヌクレオシドは、標準的カップリングサイクルを用いて、特定部位に組み込んだ。合成後、オリゴヌクレオチドは濃縮水酸化アンモニウムを用いて脱保護し、逆相HPLCによって精製し、次いで透析した。ナトリウム塩形の精製オリゴヌクレオチドは、使用前に凍結乾燥された。純度はCGEおよびMALDITOFMSによって試験した。TLR7およびTLR9刺激の阻害C57BL6マウスの左の脇の下に、0時間に5mgkgのIRO化合物を、24時間に025mgkgのTLR9アゴニストまたは10mgkgのTLR7アゴニストをsc注射した。血清サンプルを、TLR9またはTLR7アゴニスト注射の2時間後に得、IL12濃度をELISAで測定した。IRO番号40については、TLR7およびTLR9アゴニストをIRO投与の72時間後に投与した。すべてのIROに関する結果を表411中に示す。これらの結果は、本発明のIRO化合物がTLR7およびまたはTLR9活性をinvivoで阻害することができること、より一般的には、本発明のIRO化合物がTLR活性化を阻害することができることを示す。表4マウスにおけるinvivoアンタゴニスト活性TLR7TLR9invitroアンタゴニスト試験C57BL6マウスをこの試験に用いた。マウス脾細胞を、TLR7アゴニスト存在下、TLR9アゴニスト存在下、またはPBS存在下で、用量範囲03、1、5、10mgml、または単回用量10mgmlのTLR7TLR9アンタゴニストを24時間培養した。上清を収集し、次いで、上清中でサイトカインケモカイン反応をLuminexxMAPシステムを用いる多重分析により評価した。サンプルをデュプリケートで分析した。結果を図3および4に示す。TLR7TLR9invivoアンタゴニスト試験雌のC57BL6マウスの右脇腹に、0時に、1、5、または15mgkgのアンタゴニスト化合物をsc注射した。次に、マウスの左脇腹に、24時に、TLR7アゴニスト、またはTLR9アゴニストを注射した。アゴニスト投与2時間後に眼窩内出血により血液を収集した。次に、IL12ELISAにより血清サンプルを分析した。結果を図5および6に示す。さらに、雌のC57BL6マウスの右脇腹に、0時に、5mgkgのアンタゴニスト化合物をsc注射した。次に、該マウスの左脇腹に、第1、2、4、9、および11日に、TLR7アゴニストを、または左歯面のうちの、第1、2、4、7、9、および11日にTLR9アゴニストを注射した。アゴニスト投与2時間後に眼窩内出血により血液を収集した。次に、IL12ELISAにより血清サンプルを分析した。結果を図7および8に示す。雌のC57BL6マウスの右脇腹に、0時に、5mgkgのアンタゴニスト化合物をsc注射した。次に、該マウスの左脇腹に、24時に、TLR9アゴニストまたはTLR7アゴニストを注射した。アゴニスト投与2時間後に眼窩内出血により血液を収集した。次に、血清サンプル中のサイトカインケモカイン反応を、LuminexxMAPシステムを用いる多重分析により評価した。結果を図9に示す。最後に、雌のC57BL6マウスの右脇腹に、0時に、5mgkgのアンタゴニスト化合物をsc注射した。次に、該マウスの左脇腹に、24時に、TLR3アゴニストまたはTLR5アゴニストを注射した。アゴニスト投与2時間後に眼窩内出血により血液を収集した。次に、血清サンプル中のサイトカインケモカイン反応を、LuminexxMAPシステムを用いる多重分析により評価した。結果を図10に示す。