"式Iの化合物[式中、Z1は、CR2aおよびNからなる群より選択され、Z2は、CR2bおよびNからなる群より選択され、Z3は、CR2cおよびNからなる群より選択され、ただし、Z1、Z2またはZ3のうちの少なくとも1つはNでなくてはならず、mは、0、1、2または3からなる群より選択され、R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、R2a、R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され、Xは、からなる群より選択され、nは、0、1および2から選択され、R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し、Aは、からなる群より選択される]またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN-オキシド。Z1およびZ2がともにNであり、かつZ3がCR2cである場合に、R2cが水素、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキルおよびシアノからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。mが0および1からなる群より選択され、R2a、R2bおよびR2cが水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され、nが0および1からなる群より選択され、R3がフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はメチルであるか、あるいは前記Nとともに環アジリジン-1-イルまたはモルホリノを形成する、請求項1に記載の化合物。Xがである、請求項3に記載の化合物。AがCOOHである、請求項4に記載の化合物。前記化合物が式IIの化合物[式中、Z2は、CR2bおよびNからなる群より選択され、Z3は、CR2cおよびNからなる群より選択され、mは、0、1、2または3からなる群より選択され、R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され、Xは、からなる群より選択され、R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し、nは、0、1および2から選択され、Aは、からなる群より選択される]またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN-オキシドである、請求項1に記載の化合物。Z2がNであり、Z3がCR2cである場合に、R2cが水素、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキルおよびシアノからなる群より選択される、請求項6に記載の化合物。mが0および1からなる群より選択され、R2a、R2bおよびR2cが水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され、nが0および1からなる群より選択され、R3がフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はメチルであるか、あるいは前記Nとともに環アジリジン-1-イルまたはモルホリノを形成する、請求項6に記載の化合物。前記化合物が式IIIの化合物[式中、Z2は、CR2bおよびNからなる群より選択され、Z3は、CR2cおよびNからなる群より選択され、ただし、Z2またはZ3のうちの少なくとも1つはNでなくてはならず、mは、0、1、2または3からなる群より選択され、R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、R2a、R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され、Xは、からなる群より選択され、R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し、nは、0、1および2から選択され、Aは、からなる群より選択される]またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN-オキシドである、請求項1に記載の化合物。前記化合物が式Vの化合物[式中、mは、0、1、2または3からなる群より選択され、R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、R2cは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され、Xは、からなる群より選択され、nは、0、1および2から選択され、R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し、Aは、からなる群より選択される]またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN-オキシドである、請求項1に記載の化合物。R2cが水素、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキルおよびシアノからなる群より選択される、請求項10に記載の化合物。前記化合物が、4-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イル安息香酸、4-6-ヒドロキシ-4-メチルキナゾリン-2-イル安息香酸、3-クロロ-4-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イル安息香酸、4-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イル-3-メチル安息香酸、4-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イル-3-メトキシ安息香酸、3-フルオロ-4-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イル安息香酸および1-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸からなる群より選択される、請求項10に記載の化合物。前記化合物が式VIの化合物[式中、mは、0、1、2または3からなる群より選択され、R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、R2bは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より選択され、Xは、からなる群より選択され、nは、0、1および2から選択され、R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し、Aは、からなる群より選択される]またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN-オキシドである、請求項1に記載の化合物。前記化合物が、4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イル安息香酸、2-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニル-3-トリフルオロメチルキノキサリン-6-オール、1-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸、4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸、3-クロロ-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イル安息香酸、4-6-ヒドロキシキノキサリン-2-イル安息香酸、3-フルオロ-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イル安息香酸、1r,4r-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸および1s,4s-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸からなる群より選択される、請求項13に記載の化合物。前記化合物が式VIIの化合物[式中、mは、0、1、2または3からなる群より選択され、R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、Xは、からなる群より選択され、nは、0、1および2から選択され、R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し、Aは、からなる群より選択される]またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN-オキシドである、請求項1に記載の化合物。前記化合物が、3-4-カルボキシフェニル-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1-オキシド、4-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン-3-イル安息香酸、3-4-カルボキシ-2-フルオロフェニル-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1-オキシドおよび3-フルオロ-4-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン-3-イル安息香酸からなる群より選択される、請求項15に記載の化合物。前記化合物が式VIIIの化合物[式中、mは、0、1、2または3からなる群より選択され、R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、R2aおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され、Xは、からなる群より選択され、nは、0、1および2から選択され、R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し、Aは、からなる群より選択される]またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN-オキシドである、請求項1に記載の化合物。前記化合物が、4-7-ヒドロキシイソキノリン-3-イル安息香酸、3-フルオロ-4-7-ヒドロキシイソキノリン-3-イル安息香酸および4-7-ヒドロキシ-4-メチルイソキノリン-3-イル安息香酸からなる群より選択される、請求項17に記載の化合物。前記化合物が式IXの化合物[式中、mは、0、1、2または3からなる群より選択され、R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、R2aおよびR2bは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され、Xは、からなる群より選択され、nは、0、1および2から選択され、R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し、Aは、からなる群より選択される]またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN-オキシドである、請求項1に記載の化合物。前記化合物が、4-7-ヒドロキシキノリン-3-イル安息香酸および3-4-カルボキシフェニル-7-ヒドロキシキノリン1-オキシドからなる群より選択される、請求項19に記載の化合物。前記化合物が式Xの化合物[式中、mは、0、1、2または3からなる群より選択され、R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され、R2aは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より選択され、Xは、からなる群より選択され、nは、0、1および2から選択され、R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、式中、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し、Aは、からなる群より選択される]またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN-オキシドである、請求項1に記載の化合物。前記化合物が、3-クロロ-4-5-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸および4-5-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メチル安息香酸からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のGSNOR阻害薬としての使用。治療有効量の請求項1に記載の化合物を、薬学的に許容される担体または添加剤とともに含む、医薬組成物。治療有効量の請求項1に記載の式Iの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、疾患または状態を治療する方法。請求項1に記載の式Iの化合物を製造する方法。A.本発明の概要最近まで、S-ニトロソグルタチオン還元酵素はホルムアルデヒドグルタチオン付加体であるS-ヒドロキシメチルグルタチオンを酸化するということが知られていた。それ以来、GSNORは様々な細菌、酵母、植物および動物で同定されており、よく保存されている。大腸菌E.coli、酵母S.cerevisiaeおよびマウスマクロファージ由来のタンパク質は、60を上回るアミノ酸配列同一性を共有している。GSNOR活性すなわち、必要な補因子としてNADHが存在するときのGSNOの分解が大腸菌E.coli、マウスマクロファージ、マウス内皮細胞、マウス平滑筋細胞、酵母ならびにヒトHeLa細胞、上皮細胞および単球細胞で検出されている。ヒトGSNORのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列に関する情報は、米国立生物工学情報センターNationalCenterforBiotechnologyInformationNCBIのデータベースからアクセション番号M29872、NM_000671で入手することができる。マウスGSNORのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列に関する情報は、NCBIデータベースからアクセション番号NM_007410で入手することができる。ヌクレオチド配列の開始部分と停止部分に下線が施してある。CDSはコード配列を表す。SNPは一塩基多型を表す。他の関連するGSNORヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、他の種のものを含め、米国特許出願公開第2005/0014697号に記載されている。本発明では、GSNORがinvivoおよびinvitroで、低質量のNO供与体化合物の細胞内レベルを制御しタンパク質のニトロシル化が毒性レベルに達するのを防ぐことにより、S-ニトロソグルタチオンGSNOおよびタンパク質S-ニトロソチオールSNOを代謝してNOの生物活性を調節するよう機能することが示された。上述のことに基づけば、この酵素の阻害が疾患における生物活性を増強することになり、このような疾患では、NO供与体療法が適応となり、病的に増殖する細胞の増殖を阻害し、NOの生物活性増大が有用な疾患におけるNOの生物活性を増大させる。本発明は、GSNORの強力な阻害薬となる医薬品を提供する。具体的には、下記の構造式Iを有する置換二環芳香族類似体またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはN-オキシドが提供され、式中、Z1は、CR2aおよびNからなる群より選択され;Z2は、CR2bおよびNからなる群より選択され;Z3は、CR2cおよびNからなる群より選択され;ただし、Z1、Z2またはZ3のうちの少なくとも1つはNでなくてはならず;mは、0、1、2または3からなる群より選択され;R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;R2a、R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され;Xは、からなる群より選択され;nは、0、1および2から選択され;R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し;Aは、からなる群より選択される。類似体という用語は、この文脈で使用される場合、二環式芳香環をもつ、式Iの化合物ほぼ同じ化学構造および機能を有する化合物を指す。本発明の二環芳香族類似体の一部のものは、立体配置異性体、幾何異性体および立体配座異性体を含めた各種異性体型ならびに既存の各種互変異性体型、特に、水素原子の結合点が異なる異性体型でも存在し得る。本明細書で使用される異性体という用語は、化合物の互変異性体型を含めたその異性体型をすべて包含するものとする。不斉中心をもつ例示的な化合物は、様々な鏡像異性体型およびジアステレオマー型で存在し得る。化合物は、光学異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。したがって、本発明は、光学異性体、ジアステレオ異性体およびラセミ混合物を含めたそれらの混合物の形態の化合物を包含する。図示された構造とその構造に付された名称に不一致がある場合、図示された構造が統制することを留意するべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば太線、くさび形の線または破線で示されていない場合、その構造またはその構造の一部は、記載されている化合物の立体異性体をすべて包含するものとして解釈されるべきである。B.S-ニトロソグルタチオン還元酵素阻害薬1.本発明の化合物本発明はその一態様において、式Iで示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはN-オキシドを提供し、式中、Z1は、CR2aおよびNからなる群より選択され;Z2は、CR2bおよびNからなる群より選択され;Z3は、CR2cおよびNからなる群より選択され;ただし、Z1、Z2またはZ3のうちの少なくとも1つはNでなくてはならず;mは、0、1、2または3からなる群より選択され;R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;R2a、R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され;Xは、からなる群より選択され;nは、0、1および2から選択され;R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し;かつAは、からなる群より選択される。本発明のさらなる態様では、Z1とZ2がともにNであり、かつZ3がCR2cである場合、R2cは、水素、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキルおよびシアノからなる群より選択される。本発明のさらなる態様では、mは、0および1からなる群より選択され;R2a、R2bおよびR2cは、水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され;nは、0および1からなる群より選択され;かつR3は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はメチルであるか、あるいは前記Nとともに環アジリジン-1-イルまたはモルホリノを形成する。本発明のさらなる態様では、Xはである。本発明のさらなる態様では、AはCOOHである。本発明はその一態様において、式IIで示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはN-オキシドを提供し、式中、Z2は、CR2bおよびNからなる群より選択され;Z3は、CR2cおよびNからなる群より選択され;mは、0、1、2または3からなる群より選択され;R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され;Xは、からなる群より選択され;nは、0、1および2から選択され;R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し;かつAは、からなる群より選択される。本発明のさらなる態様では、式IIのZ2がNであり、かつZ3がCR2cである場合、R2cは、水素、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキルおよびシアノからなる群より選択される。本発明のさらなる態様では、式IIのmは、0および1からなる群より選択され;R2a、R2bおよびR2cは、水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され;nは、0および1からなる群より選択され;かつR3は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はメチルであるか、あるいは前記Nとともに環アジリジン-1-イルまたはモルホリノを形成する。本発明はその一態様において、式IIIで示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはN-オキシドを提供し、式中、Z2は、CR2bおよびNからなる群より選択され;Z3は、CR2cおよびNからなる群より選択され;ただし、Z2またはZ3のうちの少なくとも1つはNでなくてはならず;mは、0、1、2または3からなる群より選択され;R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;R2a、R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され;Xは、からなる群より選択され;nは、0、1および2から選択され;R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し;かつAは、からなる群より選択される。本発明はその一態様において、式IVで示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはN-オキシドを提供し、式中、mは、0、1、2または3からなる群より選択され;R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され;Xは、からなる群より選択され;nは、0、1および2から選択され;R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し;かつAは、からなる群より選択される。本発明のさらなる態様では、式IVのmは、0および1からなる群より選択され;R2a、R2bおよびR2cは、水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され;nは、0および1からなる群より選択され;かつR3は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はメチルであるか、あるいは前記Nとともに環アジリジン-1-イルまたはモルホリノを形成する。本発明のさらなる態様では、式IVのXはである。本発明のさらなる態様では、式IVのAはCOOHである。本発明のさらなる態様では、適当な式IVの化合物としては、特に限定されないが、4-6-ヒドロキシ-3-メチルキノリン-2-イル安息香酸;2-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニル-3-メチルキノリン-6-オール;4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニルキノリン-6-オール;1-6-ヒドロキシキノリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸;1r,4r-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;1s,4s-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニル-4-クロロキノリン-6-オール;3-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-52H-オン;3-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メトキシ安息香酸;5-6-ヒドロキシキノリン-2-イルチオフェン-2-カルボン酸;4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸;4-3-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-4-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;3-2-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン;3-3-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン;4-4-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-2-クロロ-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニルキノリン-6-オール;5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オン;3-ジメチルアミノ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メチル安息香酸;4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-フルオロ安息香酸;3-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-チアジアゾール-52H-オン;4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-トリフルオロメチル安息香酸;4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イル安息香酸;2-4-カルボキシフェニル-6-ヒドロキシキノリン1-オキシド;5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,3,4-チアジアゾール-23H-オン;5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-32H-オン;1r,4r-4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;1s,4s-4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;3-クロロ-4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-5-2H-テトラゾール-5-イルチオフェン-2-イルキノリン-6-オール;5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-チアジアゾール-32H-オン;3-フルオロ-4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;1-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸;4-5-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;1r,4r-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;1s,4s-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;3-クロロ-4-5-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;および4-5-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メチル安息香酸が挙げられる。本発明はその一態様において、式Vで示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはN-オキシドを提供し、式中、mは、0、1、2または3からなる群より選択され;R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;R2cは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され;Xは、からなる群より選択され;nは、0、1および2から選択され;R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し;かつAは、からなる群より選択される。本発明のさらなる態様では、R2cは、水素、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキルおよびシアノからなる群より選択される。本発明のさらなる態様では、適当な式Vの化合物としては、特に限定されないが、4-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシ-4-メチルキナゾリン-2-イル安息香酸;3-クロロ-4-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イル-3-メチル安息香酸;4-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イル-3-メトキシ安息香酸;3-フルオロ-4-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イル安息香酸;および1-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸が挙げられる。本発明はその一態様において、式VIで示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはN-オキシドを提供し、式中、mは、0、1、2または3からなる群より選択され;R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;R2bは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より選択され;Xは、からなる群より選択され;nは、0、1および2から選択され;R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し;かつAは、からなる群より選択される。本発明のさらなる態様では、適当な式VIの化合物としては、特に限定されないが、4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イル安息香酸;2-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニル-3-トリフルオロメチルキノキサリン-6-オール;1-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸;4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸;3-クロロ-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシキノキサリン-2-イル安息香酸;3-フルオロ-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イル安息香酸;1r,4r-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;および1s,4s-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸が挙げられる。本発明はその一態様において、式VIIで示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはN-オキシドを提供し、式中、mは、0、1、2または3からなる群より選択され;R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;Xは、からなる群より選択され;nは、0、1および2から選択され;R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し;かつAは、からなる群より選択される。本発明のさらなる態様では、適当な式VIIの化合物としては、特に限定されないが、3-4-カルボキシフェニル-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1-オキシド;4-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン-3-イル安息香酸;3-4-カルボキシ-2-フルオロフェニル-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1-オキシド;および3-フルオロ-4-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン-3-イル安息香酸が挙げられる。本発明はその一態様において、式VIIIで示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはN-オキシドを提供し、式中、mは、0、1、2または3からなる群より選択され;R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;R2aおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され;Xは、からなる群より選択され;nは、0、1および2から選択され;R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し;かつAは、からなる群より選択される。本発明のさらなる態様では、適当な式VIIIの化合物としては、特に限定されないが、4-7-ヒドロキシイソキノリン-3-イル安息香酸;3-フルオロ-4-7-ヒドロキシイソキノリン-3-イル安息香酸;および4-7-ヒドロキシ-4-メチルイソキノリン-3-イル安息香酸が挙げられる。本発明はその一態様において、式IXで示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはN-オキシドを提供し、式中、mは、0、1、2または3からなる群より選択され;R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;R2aおよびR2bは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より独立して選択され;Xは、からなる群より選択され;nは、0、1および2から選択され;R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し;かつAは、からなる群より選択される。本発明のさらなる態様では、適当な式IXの化合物としては、特に限定されないが、4-7-ヒドロキシキノリン-3-イル安息香酸;および3-4-カルボキシフェニル-7-ヒドロキシキノリン1-オキシドが挙げられる。本発明はその一態様において、式Xで示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはN-オキシドを提供し、式中、mは、0、1、2または3からなる群より選択され;R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群より独立して選択され;R2aは、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNCH32からなる群より選択され;Xは、からなる群より選択され;nは、0、1および2から選択され;R3は、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ素化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシおよびNR4R4’からなる群より独立して選択され、ここで、R4およびR4’はC1~C3アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し;Aは、からなる群より選択される。置換基の価標が環内の2原子を結ぶ価標と交って示されている場合、その置換基は環内のどの原子と結合していてもよい。置換基と所与の式の化合物の残りの部分とを結合させている原子を示さずに置換基が記載されている場合、その置換基は、その置換基内のどの原子を介して結合していてもよい。置換基および/または可変物の組合せは、その組合せで安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。本明細書に記載の化合物は不斉中心を有し得る。非対称に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離され得る。ラセミ体の分割や光学活性出発物質からの合成などによって光学活性体を調製する方法は当該技術分野で公知である。本明細書に記載の化合物にはほかにも、オレフィン、C=N二重結合などの幾何異性体が多数存在し得るが、このような安定な異性体はすべて、本発明で企図されるものである。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または別個の異性体として単離され得る。特定の立体化学または異性体型が具体的に明示されない限り、あらゆるキラル、ジアステレオマー、ラセミおよび幾何の各異性体型が意図される。示されているまたは記載されている化合物の互変異性体もすべて本発明の一部と見なされる。このような非対称性から生じる異性体例えば、あらゆる鏡像異性体およびジアステレオ異性体は、そうでないことが明示されない限り、本発明の範囲に含まれるということが理解されるべきである。このような異性体は、古典的な分離法および立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で入手することが可能である。さらに、本出願で述べられる構造ならびにその他の化合物および部分は、そのあらゆる互変異性体も含む。アルケンは、必要に応じてE型またはZ型を含み得る。2.代表的な化合物実施例1~71には、本発明の新規な置換二環芳香族類似体の代表的なものが記載されている。各化合物の調製に用いることができる合成方法が、実施例1の前に図示されている合成スキームおよび実施例72に記載されている中間体を参照しながら実施例1~71に詳述されている。また、裏付けとなる各化合物の質量分析データおよび/またはプロトンNMRデータも実施例1~71に記載されている。GSNOR阻害薬活性を実施例73に記載されているアッセイによって決定し、IC50値を得た。実施例1~71のGSNOR阻害薬化合物のIC50は、ほぼ10μM未満であった。実施例1~4、6、8、10~14、16~35、37~43、45、47~50、52~62、65~68、70~71のGSNOR阻害薬化合物のIC50は、ほぼ0.5μM未満であった。実施例1~4、8、10~14、17~28、30、31、37、40~41、43、45、47~50、52~58、60~61、65、67~68および70~71のGSNOR阻害薬化合物のIC50は、ほぼ0.1μM未満であった。C.定義本明細書で使用される約ほぼは、当業者に理解され、またそれが使用される文脈によってある程度変化するものである。用語が使用されている文脈を読んだ当業者に対して明らかでない形で用語が使用されている場合、約は、その特定の用語の最大±10を意味する。アシルという用語は、直鎖または分岐鎖低級アルキル残基が結合したアセチルラジカルCH3CO-またはカルボニル基を含む化合物および部分を包含する。本明細書で使用されるアルキルという用語は、示される個数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。例えば、C1~C6アルキルは、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルを包含するものとする。アルキル基は、非置換であっても、本明細書に記載の1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。本明細書で使用されるアルケニルという用語は、示される個数の炭素原子と少なくとも1つの二重結合とを有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。C2~C8アルケニル基の例としては、特に限定されないが、エチレン、プロピレン、1-ブチレン、2-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、1-ペンテン、2-ペンテン、イソペンテン、1-ヘキセン、2-ヘキセン、3-ヘキセン、イソヘキセン、1-ヘプテン、2-ヘプテン、3-ヘプテン、イソヘプテン、1-オクテン、2-オクテン、3-オクテン、4-オクテンおよびイソオクテンが挙げられる。アルケニル基は、非置換であっても、本明細書に記載の1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。本明細書で使用されるアルキニルという用語は、示される個数の炭素原子と少なくとも1つの三重結合とを有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。C2~C8アルキニル基の例としては、特に限定されないが、アセチレン、プロピン、1-ブチン、2-ブチン、1-ペンチン、2-ペンチン、1-ヘキシン、2-ヘキシン、3-ヘキシン、1-ヘプチン、2-ヘプチン、3-ヘプチン、1-オクチン、2-オクチン、3-オクチンおよび4-オクチンが挙げられる。アルキニル基は、非置換であっても、本明細書に記載の1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。本明細書で使用されるアルコキシという用語は、示される個数の炭素原子を有する-O-アルキル基を指す。例えば、C1~C6アルコキシ基の例としては、-O-メチル,-O-エチル,-O-プロピル,-O-イソプロピル,-O-ブチル,-O-sec-ブチル,-O-tert-ブチル,-O-ペンチル,-O-イソペンチル,-O-ネオペンチル,-O-ヘキシル,-O-イソヘキシルおよび-O-ネオヘキシルが挙げられる。本明細書で使用されるアミノアルキルという用語は、アルキル基通常は炭素原子が1~6個のうち、C1~C6アルキル基の1つ以上の水素原子が式-NRC2のアミンに置き換わっており、存在するRCがそれぞれ独立して-HまたはC1~C6アルキルであるものを指す。アミノアルキル基の例としては、特に限定されないが、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NCH32、t-ブチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチルなどが挙げられる。本明細書で使用されるアリールという用語は、5~14員の単環式、二環式または三環式の芳香環系を指す。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール基は、非置換であっても、本明細書で後に記載する1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニルまたはアリール複素環、例えばピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが挙げられる。本明細書で使用される生物活性という用語は、生理学的または病態生理学的過程に影響を及ぼし得る、1つ以上の細胞過程または細胞外過程例えば、結合、シグナル伝達などを介するものに対する作用を表す。カルボニルという用語は、二重結合により酸素原子と結合した炭素を含む化合物および部分を包含する。カルボニルを含む部分の例としては、特に限定されないが、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられる。カルボキシまたはカルボキシルという用語は、-COOH基またはカルボン酸を意味する。本明細書で使用される酸性部分は、カルボン酸またはカルボン酸の生物学的等価体と定義される。生物学的等価体とは、ある化合物と同等の物理学的または化学的特性を有し、ほぼ同等の生物学的特性を生じる置換基または基のことである。生物学的等価体の概説に関しては、J.Med.Chem,2011,54,2529-2591を参照されたい。酸性部分の例としては、特に限定されないが、が挙げられる。ファルマコフォアは、受容体部位で認識され分子の生物活性に関与する、分子中の一連の構造的特徴と定義されるGund,Prog.Mol.Subcell.Biol.,5:pp117-1431977。Cm~Cnという用語は、m個の炭素原子からn個の炭素原子までを意味する。例えば、C1~C6という用語は、1~6個の炭素原子C1、C2、C3、C4、C5またはC6を意味する。C2~C6という用語には、2~6個の炭素原子C2、C3、C4、C5またはC6が含まれる。C3~C6という用語には、3~6個の炭素原子C3、C4、C5またはC6が含まれる。本明細書で使用されるシクロアルキルという用語は、3~14員の飽和または不飽和非芳香族である単環式、二環式または三環式炭化水素環系を指す。ベンゼン環と縮合したシクロアルキル基がこのクラスに含まれる。代表的なシクロアルキル基としては、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、1,3-シクロヘプタジエニル、1,4-シクロヘプタジエニル、-1,3,5-シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、1,3-シクロオクタジエニル、1,4-シクロオクタジエニル、-1,3,5-シクロオクタトリエニル、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテンtetrahydrobenzocyclopheptene、ドデカヒドロヘプタレン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、テトラヒドロヘプタレン、1s,3s-ビシクロ[1.1.0]ブタン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、ビシクロ[3.3.2]デカン、ビシクロ[3.3.]ウンデカン、ビシクロ[4.2.2]デカンおよびビシクロ[4.3.1]デカンが挙げられる。シクロアルキル基は、非置換であっても、本明細書で後に記載する1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。ハロゲンという用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを包含する。本明細書で使用されるハロアルキルという用語は、C1~C6アルキル基のうち、C1~C6アルキル基の1つ以上の水素原子がハロゲン原子に置き換わっているものを指し、ハロゲン原子は同じものであっても異なるものであってもよい。ハロアルキル基の例としては、特に限定されないが、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル、ペンタクロロエチルおよび1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエチルが挙げられる。ヘテロアルキルという用語は、それ単独でまたは別の用語と組み合わさって、別段の記述がない限り、炭素原子と、O、NおよびSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子とで構成される安定な直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたはその組合せを意味し、窒素原子および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子1つまたは複数O、NおよびSはヘテロアルキル基のどの位置に存在してもよい。例としては、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NCH3-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S0-CH3、-CH2-CH2-S02-CH3および-CH2-CH=N-OCH3が挙げられる。例えば-CH2-NH-OCH3のように、最大2個のヘテロ原子が連続してよい。C2~C8などの接頭語を用いてヘテロアルキル基を表す場合、炭素数この例では2~8個にはヘテロ原子も含まれるものとする。例えば、C2-ヘテロアルキル基は、例えば-CH2OH炭素原子1個と炭素原子に代わるヘテロ原子1個および-CH2SHを包含するものとする。ヘテロアルキル基の定義をさらに説明すると、ヘテロ原子が酸素である場合、ヘテロアルキル基はオキシアルキル基となり得る。例えば、C2~C5オキシアルキルは、例えば、-CH2-O-CH3炭素原子2個と炭素原子に代わる酸素1個とを有するC3-オキシアルキル基、-CH2CH2CH2CH2OH、-OCH2CH2OCH2CH2OH、-OCH2CHOHCH2OHなどを包含するものとする。本明細書で使用されるヘテロアリールという用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有し、かつ少なくとも1個の炭素原子を含む、単環系、二環系および三環系を含めた5~14員の芳香族複素環を指す。代表的なヘテロアリールには、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、アゼピニル、オキセピニル、キノキサリニルおよびオキサゾリルがある。ヘテロアリール基は、非置換であっても、本明細書で後に記載する1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。本明細書で使用されるヘテロ原子という用語は、酸素O、窒素Nおよび硫黄Sを包含するものとする。本明細書で使用される複素環という用語は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、かつ窒素、酸素および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含む、単環系、二環系および三環系を含めた3~14員環系を指し、窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。二環系および三環系は、ベンゼン環と縮合した複素環またはヘテロアリールを包含し得る。複素環は、化学的に許容されるのであれば、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてよい。複素環としては、上で定義されるようなヘテロアリールが挙げられる。複素環の代表的な例としては、特に限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、ジオキサニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニルおよびキナゾリニルが挙げられる。複素環基は、非置換であっても、本明細書で後に記載する1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルという用語は、それ単独でまたは他の用語と組み合わさって、別段の記述がない限り、環状型のヘテロアルキルを表す。さらに、複素環が分子の残りの部分と結合している位置をヘテロ原子が占めていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては、1-1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられる。本明細書で使用されるヒドロキシアルキルという用語は、示される個数の炭素原子を有するアルキル基のうち、アルキル基の1つ以上の水素原子が-OH基に置き換わっているものを指す。ヒドロキシアルキル基の例としては、特に限定されないが、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OHおよびその分岐型が挙げられる。ヒドロキシまたはヒドロキシルという用語は、-OHまたは-O-を有する基を包含する。本明細書で使用されるN-オキシドまたはアミンオキシドは、第三級アミンの窒素原子に酸素原子が1個結合して生じる化合物R3N-O-を指す。拡大解釈すれば、この用語は、第一級および第二級アミンの類似誘導体を包含する。立体異性体という用語は、本明細書で使用される場合、別段の明記がない限り、その化合物の他の立体異性体が実質的に存在しない化合物の1つの立体異性体を意味する。例えば、キラル中心が1つの立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。キラル中心が2つの立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオ異性体を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の約80重量を超える1つの立体異性体と、その化合物の約20重量未満の他の立体異性体とを、例えば、その化合物の約90重量を超える1つの立体異性体と、その化合物の約10重量未満の他の立体異性体とを、またはその化合物の約95重量を超える1つの立体異性体と、その化合物の約5重量未満の他の立体異性体とを、またはその化合物の約97重量を超える1つの立体異性体と、その化合物の約3重量未満の他の立体異性体とを含む。本明細書で使用されるタンパク質は、ペプチド、ポリペプチドまたはペプチドフラグメントと同義に用いられる。精製されたポリペプチド、タンパク質、ペプチドまたはペプチドフラグメントは、細胞物質または細胞、組織もしくはアミノ酸配列が得られる無細胞入手源に由来する他の夾雑タンパク質を実質的に含まないか、あるいは化学的に合成した場合には、化学的前駆体その他の化学物質を実質的に含まない。本明細書で使用される調節するは、ペプチドもしくはポリペプチドのレベルを増加もしくは減少させること、またはペプチドもしくはポリペプチドの安定性もしくは活性を増加もしくは減少させることを指すものとする。阻害するという用語は、ペプチドもしくはポリペプチドのレベルを減少させること、またはペプチドもしくはポリペプチドの安定性もしくは活性を減少させることを指すものとする。好適な実施形態では、調節または阻害されるペプチドは、S-ニトロソグルタチオンGSNOまたはタンパク質S-ニトロソチオールSNOである。本明細書で使用される一酸化窒素およびNOという用語は、特にニトロソニウムイオンNOおよびニトロキシルイオンNO-を含めた、非荷電の一酸化窒素種および荷電された一酸化窒素種を包含する。反応型の一酸化窒素は気体の一酸化窒素により得られる。構造X-NOyを有する化合物では、Xは、一酸化窒素をその標的とする作用部位にその意図する目的において活性な形態で与えるあらゆる化合物を含めた、一酸化窒素を放出、送達または転移する部分であり、Yは、1または2である。修復は構造的統合性および正常な生理機能の回復を意味する。例として、口腔および上気道呼吸上皮は、熱傷またはウイルス感染による損傷を修復することができる。再生は、器官が非悪性の細胞、血管および間質の増殖状態になって機能的な器官組織を取り戻す能力を意味する。例として、創傷治癒では組織および器官例えば、皮膚、胃および腸の粘膜の再生が生じ、また骨折した後の骨ならびに外科的に一部切除した後および感染または毒素による損傷を受けた後の肝臓でも同様である。本明細書で使用される薬学的に許容されるという用語は、動物およびより具体的にはヒトでの使用に関して、連邦政府もしくは州政府の規制当局により認可されていること、または米国薬局方その他の一般に認識されている薬局方に挙げられていることを意味する。担体という用語は、治療剤を投与するために用いる希釈剤,補助剤,添加剤または溶媒を指し、特に限定されないが、水や油のような無菌液体がこれに含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩または塩とは、イオン結合を含む本開示の化合物の生成物のことであり、通常は、本開示の化合物を対象への投与に適した酸または塩基のいずれかと反応させることにより生成される。薬学的に許容される塩としては、特に限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アリールアルキルスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩を含めた酸付加塩;Li、NaおよびKのようなアルカリ金属の陽イオン、MgもしくはCaのようなアルカリ土類金属の塩または有機アミン塩が挙げられる。医薬組成物とは、本開示の化合物を対象への投与に適した形態で含む製剤のことである。本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤化することが好ましい。投与経路の例としては、特に限定されないが、経口投与ならびに非経口投与、例えば、静脈内、真皮内、皮下、吸入、局所、経皮、経粘膜および経直腸の各投与が挙げられる。本明細書で使用される置換されたされているという用語は、指定された原子上の任意の1つ以上の水素が、示される群から選択されるものに置き換わっていることを意味するが、ただし、指定された原子本来の原子価を上回ることはなく、かつその置換により安定な化合物が生じる。置換基がケトすなわち、=0である場合、原子上の水素2個が置き換わる。本明細書で使用される環二重結合とは、隣接する2個の環原子の間で形成される二重結合例えば、C=C、C=NまたはN=Nのことである。アルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基に対する置換基は、-ORd,、=0、=NRd,、=N-ORd,、-NRd,Rd,,、-SRd,、-ハロ、-SiRd,Rd,,Rd,,,、-OC0Rd,、-C0Rd,、-C02Rd,、-CONRd,Rd,,、-OC0NRd,Rd,,、-NRd,,C0Rd,、-NRd,,,C0NRd,Rd,,、-NRd,,,S02NRd,Rd,,、-NRd,,C02Rd,、-NHCNH2=NH、-NRa,CNH2=NH、-NHCNH2=NRd,、-S0Rd,、-S02Rd,、-S02NRd,Rd,,、-NRd,,S02Rd,、-CNおよび-N02を含めた様々な基から0~3個の範囲で選択され得るが、0個、1個また2個の置換基を有する基が典型的なものである。Rd,、Rd,,およびRd,,,はそれぞれ独立して、水素、非置換C1~C8アルキル、非置換ヘテロC1~C8アルキル、非置換アリールならびに-ハロ、非置換アルキル、非置換アルコキシ、非置換チオアルコキシおよび非置換アリールC1~C4アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されたアリールを指す。Rd,とRd,,が同じ窒素原子と結合している場合、2つはその窒素原子と一緒になって、5、6または7員環を形成し得る。例えば、-NRd,Rd,,は1-ピロリジニルまたは4-モルホリニルを表し得る。アルキル基またはヘテロアルキル基は通常、置換基を0~3個有するが、本発明では2個以下の置換基を有する基が典型的なものである。アルキルラジカルまたはヘテロアルキルラジカルは非置換であっても、一置換であってもよい。いくつかの実施形態では、アルキルラジカルまたはヘテロアルキルラジカルは非置換である。アルキルラジカルまたはヘテロアルキルラジカルに対する置換基の例としては、特に限定されないが、-ORd,、=0、=NRd,、=N-ORd,、-NRd,Rd,,、-SRd,、-ハロ、-SiRd,Rd,,Rd,,,、-OC0Rd,、-C0Rd,、-C02Rd,、-CONRd,Rd,,、-OC0NRd,Rd,,、-NRd,,C0Rd,、-NRd,,,C0NRd,Rd,,、-NRd,,,S02NRd,Rd,,、-NRd,,C02Rd,、-NHCNH2=NH、-NRa,CNH2=NH、-NHCNH2=NRd,、-S0Rd,、-S02Rd,、-S02NRd,Rd,,、-NRd,,S02Rd,、-CNおよび-N02が挙げられ、ここで、Rd,、Rd,,およびRd,,,は上で定義される通りである。典型的な置換基は、-ORd,、=0、-NRd,Rd,,、-ハロ、-OC0Rd,、-C02Rd,、-C0NRd,Rd,,、-OC0NRd,Rd,,、-NRd,,C0Rd,、-NRd,,C02Rd,、-NRd,,,S02NRd,Rd,,、-S02Rd,、-S02NRd,Rd,,、-NRd,,S02Rd,、-CNおよび-N02から選択され得る。同様にアリール基およびヘテロアリール基に対する置換基も様々であり、0個から芳香環系の利用可能な原子価の総数までの範囲で、-ハロ、-ORe,、-OC0Re,、-NRe,Re,,、-SRe,、-Re,、-CN、-N02、-C02Re,、-C0NRe,Re,,、-C0Re,、-OC0NRe,Re,,、-NRe,,C0Re,、-NRe,,C02Re,、-NRRe,,,C0NRe,Re,,、-NRRe,,,S02NRe,Re,,、-NHCNH2=NH、-NRe,CNH2=NH、-NH-CNH2=NRe,、-S0Re,、-S02Re,、-S02NRe,Re,,、-NRe,,S02Re,、-N3、-CHPh2、ペルフルオロアルコキシおよびペルフルオロC1~C4アルキルから選択される。Re,、Re,,およびRe,,,はそれぞれ独立して、水素、非置換C1~C8アルキル、非置換ヘテロC1~C8アルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アリールC1~C4アルキルおよび非置換アリールオキシC1~C4アルキルから選択される。アリール基またはヘテロアリール基は通常、0~3個の置換基を有するが、本発明では2個以下の置換基を有する基が典型的なものである。本発明の一実施形態では、アリール基またはヘテロアリール基は、非置換または一置換である。別の実施形態では、アリール基またはヘテロアリール基は非置換である。本明細書に記載のアリール基またはヘテロアリール基のアリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上にある2つの置換基は、式-T-C0-CH2q-U-の置換基で任意に置き換わっていてもよく、式中、TおよびUは独立して、-NH-、-0-、-CH2-または単結合であり、qは0~2の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上にある2つの置換基は、式-J-CH2r-K-の置換基で任意に置き換わっていてもよく、式中、JおよびKは独立して、-CH2-、-0-、-NH-、-S-、-SO-、-S02-、-S02NRf,または単結合であり、rは1~3の整数である。上記のように新たに形成された環の単結合の1つは、任意に二重結合に置き換わっていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上にある2つの置換基は、式-CH2s-X-CH2rの置換基で任意に置き換わっていてもよく、式中、sおよびtは独立して0~3の整数であり、Xは-0-、-NRf,-、-S-、-SO-、-S02-または-S02NRa,-である。-NRf,-および-S02NRf,-中の置換基Rf,は、水素または非置換C1~C6アルキルから選択される。安定な化合物および安定な構造は、反応混合物から有用な純度になるまで単離し、有効な治療剤に製剤化しても残るほど十分に堅固な化合物を表すものとする。本明細書で使用される治療有効量という用語は一般に、本明細書に記載の予防、軽減または治療の対象となる障害の少なくとも1つの症状を改善するのに必要な量を意味する。治療有効量という語句は、本発明のGSNOR阻害薬に関連する場合、このような治療を必要とする有意な数の対象において、GSNOR阻害薬を投与して特定の薬理学的反応が得られるGSNOR阻害薬の投与量を意味するものとする。特定の場合に特定の対象に投与する治療有効量のGSNOR阻害薬は、その投与量が当業者により治療有効量と見なされるものであっても、本明細書に記載の状態/疾患の治療において常に有効であるとは限らないということを強調しておく。生物試料という用語は、特に限定されないが、血液例えば、血清、血漿または全血、尿、唾液、汗、母乳、膣分泌物、精液、毛包、皮膚、歯、骨、爪その他の分泌物、体液、組織または細胞の試料を包含する。本発明においては、米国特許出願公開第2005/0014697号に記載されている方法により、生物試料中のGSNORレベルを決定することができる。D.医薬組成物本発明は、少なくとも1つの本明細書に記載の本発明の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を包含する。適当な担体は、参照により本明細書に組み込まれる、LippincottWilliamsWilkinsin社出版のRemington:TheScienceandPractice,第20版に記載されている。また本発明による医薬組成物は、本発明の化合物以外の化合物の活性物質を1つ以上含んでもよい。本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の新規な化合物を含んでよく、この医薬組成物は、GSNOR阻害薬活性を有することがこれまで知られていなかった既知の化合物またはこれらの化合物の組合せを含んでもよい。本発明の化合物は、特に限定されないが注射剤形、分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥製剤、乾燥粉末剤、錠剤、カプセル剤、徐放製剤、即時溶解製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、即放と徐放の混合型製剤などを含めた、任意の薬学的に許容される剤形で用いることができる。具体的には、本明細書に記載の本発明の化合物を次のように製剤化することができる:a経口、経肺、静脈内、動脈内、髄腔内、関節内、経直腸、点眼、経大腸、非経口、点耳、槽内、腟内、腹腔内、局所、バッカル、経鼻および局所の各投与からなる群より選択される投与用に製剤化する;b分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、錠剤、サシェ剤およびカプセル剤からなる群より選択される剤形に製剤化する;c凍結乾燥製剤、乾燥粉末剤、即時溶解製剤、徐放製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤および即放と徐放の混合型製剤からなる群より選択される剤形に製剤化する;またはdこれらの任意の組合せ。呼吸器感染症には、吸入製剤を用いて局所濃度を高めることができる。吸入に適した製剤としては、吸入器または噴霧器で感染患者の気管支内腔または鼻腔内に投薬して、上気道および下気道細菌感染症を治療することができる乾燥粉末またはエアゾール化もしくは気化させた液剤、分散液剤または懸濁剤が挙げられる。非経口、真皮内または皮下適用に使用する液剤または懸濁剤は、以下に挙げる成分を1つ以上含んでもよい:1滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールその他の合成溶媒など;2ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤;3アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤;4エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤;5酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤;および5塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張性を調節するための物質。塩酸または水酸化ナトリウムのような酸または塩基を用いてpHを調節してもよい。非経口製剤を、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与バイアルに封入してもよい。注射用途に適した医薬組成物は、無菌注射用液剤または分散液剤の即時調製のための無菌水溶液水溶性の場合または分散液と無菌粉末剤とを含み得る。静脈内投与に適した担体としては、生理的食塩水、静菌水、CremophorELBASF、Parsippany、N.J.またはリン酸緩衝生理食塩水PBSが挙げる。いずれの場合にも、組成物は無菌でなければならず、またシリンジへの出し入れが容易な程度に流動性をもつべきである。医薬組成物は、製造および保管の条件下で安定であるべきであり、また細菌および真菌のような微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなどおよびこれらの適当な混合物を含む、溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合は必要な粒子径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより行うことができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、マニトールまたはソルビトールのようなポリアルコールおよび塩化ナトリウムのような無機塩を含むことが好ましい。吸収を遅らせる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含ませることにより、注射用組成物の持続的吸収をもたらすことができる。無菌注射用液剤は、必要な量の活性な試薬を上に列挙した成分の1つまたは成分の組合せとともに適当な溶媒に組み入れ、次いで必要に応じて、ろ過滅菌することにより調製することができる。一般に、基礎となる分散媒と任意の他の必要な成分とを含有する無菌溶媒に、少なくとも1つの本発明の化合物を組み入れることにより分散液剤を調製する。無菌注射用液剤を調製するための無菌粉末剤の場合、調製方法の例としては、真空乾燥法および凍結乾燥法が挙げられ、両方法とも、任意の追加の所望成分を含む本発明の化合物の粉末が、予め滅菌ろ過したその溶液から得られる。経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む。経口組成物を、例えば、ゼラチンカプセルに封入することも、圧縮して錠剤にすることもできる。経口治療投与目的には、本発明の化合物を添加剤と組み合わせて、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用することができる。また口腔洗浄剤として使用するために、液体担体を用いて経口組成物を調製してもよく、この場合、液体担体中の化合物を経口的に適用して口の中をすすぎ、これを吐き出すかまたは飲み込む。薬学的に適合する結合剤および/または補助剤物質を組成物の一部として含んでもよい。吸入による投与では、適当な噴射剤、例えば二酸化炭素、噴霧化した液体のような気体の入った加圧容器またはディスペンサからエアロゾルスプレーの形態で、または適当な装置から乾燥粉末の形態で化合物を送達する。経粘膜または経皮投与では、浸透させるバリアに適した浸透剤を製剤中に使用する。このような浸透剤は一般に当該技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与用のものとして、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、点鼻スプレー剤または坐剤の使用により行うことができる。経皮投与では、活性な試薬を一般に当該技術分野で公知の軟膏剤、塗布剤、ゲル剤またはクリーム剤に製剤化する。また、試薬を経直腸送達用に坐剤例えば、カカオバターその他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を用いたものまたは停留浣腸の形態で調製してもよい。一実施形態では、体内からの迅速な排出から保護する担体を用いて本発明の化合物を調製する。例えば、埋植物およびマイクロカプセル送達システムを含めた徐放製剤を使用することができる。生分解性の生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などを使用することができる。このような製剤の調製方法は当業者には明らかであろう。また、リポソーム懸濁液ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞に対して標的化されたリポソームを含むものも薬学的に許容される担体として使用することができる。リポソーム懸濁液は、例えば、米国特許第4,522,811号に記載されている方法のような当業者に公知の方法に従って調製することができる。さらに、本発明の化合物の懸濁液を適当な油性注射用懸濁剤として調製してもよい。適当な親油性の溶媒または溶媒としては、脂肪油、例えばゴマ油またはオレイン酸エチル、トリグリセリドもしくはリポソームのような合成脂肪酸エステルが挙げられる。また、非脂質ポリカチオンアミノポリマーを送達用に使用してもよい。任意選択で、懸濁液は、適当な安定化剤または化合物の溶解度を増加させて高濃度の溶液の調製を可能にする物質を含んでもよい。投与を容易にし、投与量を均一にするために、経口組成物を投与単位形態で製剤化するのが特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態は、治療する対象への投与量の統一に適するように物理的に分離した単位を指し、各単位は、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の本発明の化合物を、必要な医薬担体とともに含有するものである。本発明の投与単位形態の仕様は、本発明の化合物に特有の性質、得ようとする特定の治療効果および患者の治療のための活性物質を調合する技術に固有の制限によって決定され、また直接左右されるものである。少なくとも1つの本発明の化合物を含む本発明による医薬組成物は、1つ以上の医薬品添加剤を含み得る。このような添加剤の例としては、特に限定されないが、結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤その他の添加剤が挙げられる。このような添加剤は当該技術分野で公知である。典型的な添加剤には以下のようなものがある:1各種のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、Avicel登録商標PH101およびAvicel登録商標PH102のような結晶セルロース、ケイ化結晶セルロースProSolvSMCC商標、トラガカントおよびゼラチンを含めた結合剤;2各種デンプン、ラクトース、ラクトース一水和物および無水ラクトースのような充填剤;3崩壊剤、例えばアルギン酸、Primogel、コーンスターチ、低架橋ポリビニルピロリドン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプンおよび修飾デンプン、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびこれらの混合物など;4ステアリン酸マグネシウム、Aerosil登録商標200のようなコロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムおよびシリカゲルを含めた、圧縮する粉末の流動性に作用する物質を含めた滑沢剤;5コロイド状二酸化ケイ素のような滑剤;6保存剤、例えばソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンのような他のパラヒドロキシ安息香酸のエステル、エチルアルコールもしくはベンジルアルコールのようなアルコール、フェノールのようなフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムのような第四級化合物;7薬学的に許容される不活性な充填剤のような希釈剤、例えば結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖類および/またはこれらの任意の混合物;希釈剤の例としては、Avicel登録商標PH101およびAvicel登録商標PH102のような結晶セルロース、;ラクトース一水和物、無水ラクトースおよびPharmatose登録商標DCL21のようなラクトース;Emcompress登録商標のような二塩基性リン酸カルシウム;マンニトール;デンプン;ソルビトール;スクロース;およびグルコースが挙げられる;8任意の天然または人工の甘味剤を含めた甘味剤、例えばスクロース、サッカリンスクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラマート、アスパルテームおよびアセスルファムなど;9香味剤、例えばハッカ油、サリチル酸メチル、オレンジ香味料、Magnasweet登録商標MAFCO社の商標、バブルガム風味、果実風味;ならびに10有機酸と炭酸塩または炭酸水素塩のような発泡性の対を含めた発泡剤。適当な有機酸としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸とその無水物および塩が挙げられる。適当な炭酸塩および炭酸水素塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、ナトリウムグリシン炭酸塩、L-リジン炭酸塩および炭酸塩が挙げられる。あるいは、発泡性の対の炭酸水素ナトリウム成分のみが存在していてもよい。E.本発明の組成物を含むキット本発明は、本発明の組成物を含むキットも包含する。このようなキットは、例えば、1少なくとも1つの本発明の化合物と、2溶媒または溶液のような少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含み得る。任意に追加のキット構成要素、例えば、1本明細書で確認される、安定化剤、緩衝剤などのような薬学的に許容される添加剤のいずれか、2キット構成要素を保持および/または混合するための少なくとも1つの容器、バイアルまたはこれと同様の装置、および3吸入器、噴霧器、シリンジなどのような送達装置を含み得る。F.本発明の化合物の調製方法本発明の化合物は、既知の合成方法論を用いて、または既知の合成方法論を改変して容易に合成することができる。当業者には容易に認識されることであるが、以下に記載されている方法論により、様々な置換基を有する二環芳香族化合物の合成が可能となる。後の実施例の節に合成方法の例を記載する。必要であれば、当該技術分野で公知の日常的な方法により、鏡像異性体とジアステレオ異性体の精製および分離をさらに行うことができる。したがって、例えば、キラルHPLCおよび関連するクロマトグラフィー技術を用いて、化合物の鏡像異性体の分離を行うことができる。ジアステレオ異性体も同様にして分離することができる。しかし、場合によっては、沈殿または結晶化の制御などによってジアステレオ異性体を容易に分離することができる。本発明の工程を本発明の指示通りに実施する場合、当該技術分野において日常的に到達可能な温度で行うのが好都合であろう。一実施形態では、この工程を約25°C~約110°Cの範囲の温度で実施する。別の実施形態では、温度は約40°C~約100°Cの範囲にある。さらに別の実施形態では、温度は約50°C~約95°Cの範囲にある。塩基を必要とする合成段階は、都合の良い有機塩基または無機塩基を用いて実施する。通常、塩基は求核性ではない。したがって、一実施形態では、塩基は、炭酸塩、リン酸塩、水酸化物、アルコキシド、ジシラザンの塩および第三級アミンから選択される。本発明の工程は、本明細書に記載の通りに実施する場合、反応物の性状および量ならびに反応温度に応じて数分から数時間後に実質的に完了し得る。反応が実質的に完了したか否かの判定は、当該技術分野で公知の通常の技術、例えばHPLC、LCMS、TLCおよび1HNMRなどによって評価するのが好都合であろう。G.治療方法本発明は、1つ以上の本開示の化合物の使用により医学的状態を予防または治療する例えば、1つ以上の症状を軽減する方法を包含する。この方法は、必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。また、本発明の組成物を予防的治療に使用してもよい。本発明による治療方法で使用する本発明の化合物は、以下の化合物であり得る:1本明細書に記載の新規な化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、そのプロドラッグ、その代謝産物もしくはそのN-オキシド;2本発明の前にも知られていたが、GSNOR阻害薬であることは知られていなかった化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、そのプロドラッグ、その代謝産物もしくはそのN-オキシド;あるいは3本発明の前に知られており、かつGSNOR阻害薬であることが知られていたが、本明細書に記載の治療方法に有用であることは知られていなかった化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはN-オキシド。患者は、特に限定されないがイヌ、ウマ、ブタおよびウシを含めた、任意の動物、飼い馴らされた動物、家畜または野生動物、好ましくはヒト患者であり得る。本明細書で使用される患者および対象という用語は、互換的に使用され得る。本明細書で使用される治療することは、疾患、状態また障害に対処することを目的とした患者の管理およびケアを表し、本発明の化合物を投与して症状もしくは合併症の発症を予防する、症状もしくは合併症を軽減する、または疾患、状態もしくは障害を除去することを含むものである。より具体的には、治療することは、疾患障害状態、疾患進行、病原体例えば、細菌またはウイルスその他の異常な状態の少なくとも1つの有害な症状または作用を正常な状態に戻すこと、減弱させること、軽減すること、最小限にすること、抑制することまたは停止させることを含む。症状および/または病態が改善される限り治療を継続する。一般に投与量、すなわち治療有効量は1日当たり、治療する対象の体重当たり1μg/kg~10g/kgの範囲にあり、多くの場合、対象の体重当たり10μg/kg~1g/kgまたは10μg/kg~100mg/kgの範囲にある。H.GSNOR用途GSNORまたはGSNOR活性が有害な高レベルにある対象では、例えば、GSNOR機能崩壊させるもしくは下方制御する、またはGSNORレベルを減少させる、1つ以上の本開示の化合物を投与することによって、調節が行われ得る。これらの化合物は、他のGSNOR阻害物質、例えば抗GSNOR抗体もしくは抗体フラグメント、GSNORアンチセンス、iRNAまたは小分子その他の阻害薬などとともに、単独で、または本明細書詳細に記載されている他の物質と併用して投与してもよい。本発明は、NO供与体療法によって改善される障害に罹患している対象を治療する方法を提供する。このような方法は、対象に治療有効量のGSNOR阻害薬を投与することを含む。障害としては、低酸素血症および/または肺気道の平滑筋収縮および/または肺感染症および/または肺炎症および/または肺損傷例えば、肺高血圧症、ARDS、喘息、肺炎、肺線維症/間質性肺疾患、嚢胞性線維症、COPDに関連した肺障害;心血管疾患および心疾患例えば、高血圧症、虚血性冠動脈症候群、アテローム性動脈硬化症、心不全、緑内障;血管新生を特徴とする疾患例えば、冠動脈疾患;血栓症発症のリスクがある障害;再狭窄発生のリスクがある障害;炎症性疾患例えば、AIDSに関連した認知症、炎症性腸疾患IBD、クローン病、大腸炎および乾癬;機能性腸障害例えば、過敏性腸症候群IBS;アポトーシス発生のリスクがある疾患例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、関節炎および肝損傷例えば、薬物性、虚血性またはアルコール性;陰萎;睡眠時無呼吸;糖尿病性創傷治癒;皮膚感染症;乾癬治療;食欲に応答した摂食による肥満症;卒中;再灌流傷害例えば、心臓もしくは肺の外傷性筋損傷、または挫滅傷;ならびに後の虚血事象からのNO保護のための心臓または脳の前処置が有効な障害、中枢神経系CNS障害例えば、不安症、うつ病、精神病および統合失調症;ならびに細菌による感染症例えば、特に結核、C.ディフィシルC.difficile感染症が挙げられる。一実施形態では、障害は肝損傷である。肝損傷としては、例えば急性肝毒性が挙げられる。急性肝毒性は急性肝不全を生じ得る。急性肝不全ALFとは、まれであるが致死的となり得る薬物性副作用のことであり、多くの場合、肝移植LTまたは死に至る。急性肝毒性は、アルコールその他の薬物のような他の物質に起因することもあるが、アセトアミノフェンが急性肝毒性および急性肝不全の最も多い原因である。アセトアミノフェン中毒の進行は、1回の過量投与の結果生じるものであるか、治療量を上回る摂取を繰り返して生じるものであるかに関係なく、4つの段階、すなわち前臨床的毒性作用血清アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度が正常である、肝損傷アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度の上昇、肝不全肝性脳症を伴う肝損傷および回復に分けることができる。グルタチオンが十分に存在する限り、肝臓は損傷から保護される。アセトアミノフェンの過量投与1回の大量摂取または治療量を上回る摂取の繰り返しは、肝臓のグルタチオン貯蔵を枯渇させて、肝損傷を引き起こし得る。本発明の化合物は、肝損傷および/または急性肝毒性を治療および/または予防することができる。この実施形態では、本発明の化合物の適当な量とは、肝損傷を治療および/または予防するのに十分な量のことであり、前臨床試験および/または臨床試験による過度の実験なしにこれを決定することができる。一実施形態では、治療量は、少なくとも0.001mg/kg、少なくとも0.002mg/kg、少なくとも0.003mg/kg、少なくとも0.004mg/kg、少なくとも0.005mg/kg、少なくとも0.006mg/kg、少なくとも0.007mg/kg、少なくとも0.008mg/kg、少なくとも0.009mg/kg、少なくとも0.01mg/kg、少なくとも0.02mg/kg、少なくとも0.03mg/kg、少なくとも0.04mg/kg、少なくとも0.05mg/kg、少なくとも少なくとも0.06mg/kg、少なくとも0.07mg/kg、少なくとも0.08mg/kg、少なくとも0.09mg/kg、少なくとも0.1mg/kg、少なくとも0.2mg/kg、少なくとも0.3mg/kg、少なくとも0.4mg/kg、少なくとも0.5mg/kg、少なくとも0.6mg/kg、少なくとも0.7mg/kg、少なくとも0.8mg/kg、少なくとも0.9mg/kg、少なくとも1mg/kg、少なくとも1.5mg/kg、少なくとも2mg/kg、少なくとも2.5mg/kg、少なくとも3mg/kg、少なくとも3.5mg/kg、少なくとも4mg/kg、少なくとも4.5mg/kg、少なくとも5mg/kg、少なくとも6mg/kg、少なくとも7mg/kg、少なくとも8mg/kg、少なくとも9mg/kg、少なくとも10mg/kg、少なくとも15mg/kg、少なくとも20mg/kg、少なくとも30mg/kg、少なくとも40mg/kg、少なくとも50mg/kg、少なくとも60mg/kg、少なくとも70mg/kg、少なくとも80mg/kg、少なくとも90mg/kg、少なくとも100mg/kgである。投与は、1日当たり1時間に1回、4回、2回もしくは1回、または1週間当たり4回、2回もしくは1回、または2週間毎、3週間毎、または月1回であってよい。一実施形態では、障害は、再生能があることが知られている器官、例えば皮膚、胃粘膜、気道の表皮および軟骨性の構造物、肝臓、脊髄のような神経構造物、骨髄ならびに骨などへの外傷外科手術および熱傷を含む、感染、毒物、加齢および虚血による損傷である。本発明者らは、高度に特異的な小分子の使用によるGSNORの阻害で哺乳動物組織の治療、修復および再生促進がみられることをすでに示した。例として、小分子阻害薬は、重度の肺損傷を引き起こすことが知られている化学物質ブタ膵臓エラスターゼの点滴注入により損傷させた哺乳動物の肺組織の治療ならびに修復および再生の促進に有効であるBlonderら,ATS2011抄録。この実施形態では、本発明の化合物の適当な量とは、組織/器官を再生させるのに十分な量のことであり、前臨床試験および/または臨床試験による過度の実験なしにこれを決定することができる。一実施形態では、障害は、再生能がないことが一般に知られている器官への外傷外科手術および熱傷を含む、感染、毒物、加齢および虚血による損傷である。例としては、心臓、肺、腎臓、中枢神経系、末梢神経系、末梢血管組織、肝臓、膵臓、副腎、甲状腺、精巣、卵巣、網膜、舌、骨、膀胱、食道、喉頭、胸腺、脾臓、頭部の軟骨性の構造物および関節の軟骨性の構造物の再生が挙げられる。この実施形態では、本発明の化合物の適当な量とは、組織/器官を再生させるのに十分な量のことであり、前臨床試験および/または臨床試験による過度の実験なしにこれを決定することができる。一実施形態では、器官および構造物のexvivoおよびinvivoでの移植および再生は、幹細胞を含む。この実施形態では、本発明の化合物の適当な量とは、組織/器官を再生させるのに十分な量のことであり、前臨床試験および/または臨床試験による過度の実験なしにこれを決定することができる。一実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグ、立体異性体、代謝産物もしくはN-オキシドを、NO供与体と併用して投与することができる。NO供与体は一酸化窒素または関連する酸化還元種を与えるものであり、より一般的には、一酸化窒素により確認される活性、例えば、血管弛緩または受容体タンパク質、例えばrasタンパク質、アドレナリン受容体の刺激もしくは阻害である一酸化窒素の生物活性をもたらすものである。本明細書において有用な、S-ニトロソ、O-ニトロソ、C-ニトロソおよびN-ニトロソ化合物およびそのニトロ誘導体ならびに金属NO錯体を含み、他のめたNO生物活性を生じる化合物も除外しないNO供与体は、参照により本明細書に組み込まれるMethodsinNitricOxideResearch,Feelischら編,71-115ページJ.S.,JohnWileySons,NewYork,1996に記載されている。本明細書において有用な、ニトロソが第三級炭素と結合したC-ニトロソ化合物であるNO供与体としては、米国特許第6,359,182号および国際公開第02/34705号に記載されているものが挙げられる。本明細書において有用な、S-ニトロソチオールを含めたS-ニトロソ化合物の例としては、例えば、S-ニトロソグルタチオン、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソ-システインおよびそのエチルエステル、S-ニトロソシステイニルグリシン、S-ニトロソ-ガンマ-メチル-L-ホモシステイン、S-ニトロソ-L-ホモシステイン、S-ニトロソ-ガンマ-チオ-L-ロイシン、S-ニトロソ-デルタ-チオ-L-ロイシンならびにS-ニトロソアルブミンが挙げられる。本明細書において有用な他のNO供与体の例には、ニトロプルッシドナトリウムnipride、亜硝酸エチル、イソソルビド、ニトログリセリン、モルシドミンであるSIN1、フロキサミン、N-ヒドロキシN-ニトロソアミンおよびNOまたは疎水性NO供与体で飽和されたペルフルオロカーボンがある。また、GSNOR阻害薬と既知のNO放出薬であるアムロジピンZhangら,J.Cardiovasc.Pharm.39:208-2142002のR鏡像異性体との組合せも本発明の実施形態である。また本発明は、病的に増殖する細胞に罹患している対象を治療する方法も提供し、この方法は、治療有効量のGSNOR阻害薬を前記対象に投与することを含む。GSNOR阻害薬とは、薬学的に許容される担体と組み合わせた、上で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはN-オキシドのことである。症状および/または病態が改善される限り治療を継続する。別の実施形態では、病的に増殖する細胞は病的に増殖する微生物であり得る。関与する微生物は、GSNORを発現してその微生物をニトロソ化ストレスから保護するもの、または微生物に感染した宿主細胞が酵素を発現することにより、その微生物がニトロソ化ストレスから保護されるものであり得る。病的に増殖する微生物という用語は、本明細書では、特に限定されないが病原性細菌、病原性ウイルス、病原性クラミジアChlamydia、病原性原生動物、病原性リケッチアRickettsia、病原性真菌および病原性マイコプラズマを含めた病原性微生物を意味するために使用される。適用可能な微生物に関する詳細は、米国特許第6,057,367号の11および12段に記載されている。病原性微生物に感染した宿主細胞という用語は、病原性ウイルスに感染した哺乳動物細胞のほか、例えば、結核菌Mycobacteriumtuberculosis、マイコバクテリウムレーパーMycobacteriumleperハンセン病またはチフス菌Salmonellatyphi腸チフスを含んでいるマクロファージのような、細胞内の細菌または原生動物を含んでいる哺乳動物細胞を包含する。別の実施形態では、病的に増殖する細胞は病原性の蠕虫であり得る。病原性の蠕虫という用語は、本明細書では、病原性のセンチュウ、病原性の吸虫および病原性の条虫を指すために使用される。適用可能な蠕虫に関する詳細は、米国特許第6,057,367号の12段に記載されている。別の実施形態では、病的に増殖する細胞は病的に増殖する哺乳動物細胞であり得る。本明細書で使用される病的に増殖する哺乳動物細胞という用語は、前記哺乳動物内で、哺乳動物またはその器官に有害な作用を引き起こす程度に大きさまたは数が増大する哺乳動物細胞を意味する。この用語は、例えば、病的に増殖また肥大して再狭窄を引き起こす細胞、病的に増殖また肥大して良性の前立腺肥大を引き起こす細胞、病的に増殖してする心筋肥大を引き起こす細胞、および関節炎の滑膜細胞または細胞増殖性障害に関連する細胞のような炎症部位で増殖する細胞を包含する。本明細書で使用される細胞増殖性障害という用語は、細胞の無秩序かつ/または異常な増殖により望ましくない状態または疾患が発症し得る、癌性または非癌性の状態、例えば乾癬状態を指す。本明細書で使用される乾癬状態という用語は、ケラチノサイトの過剰増殖、炎症性細胞浸潤およびサイトカイン変化が関与する障害を指す。細胞増殖性障害は、前癌状態または癌であり得る。癌は原発性癌または転移性癌またはその両方であり得る。本明細書で使用される癌という用語は、固形腫瘍、例えば肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、悪性神経膠腫、平滑筋肉腫、肝細胞癌、頭頸部癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、ならびに血液系の腫瘍および/または悪性腫瘍、例えば白血病、小児白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球性および皮膚性のリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病または慢性骨髄球性白血病のような急性および慢性白血病、形質細胞腫瘍、リンパ性新生物およびAIDS関連の癌などを包含する。乾癬状態のほかに、本発明の組成物を用いて治療し得る増殖性疾患の種類には、表皮嚢胞および類皮嚢胞、脂肪腫、腺腫、毛細血管腫および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍その他の異形成塊などがある。一実施形態では、増殖性疾患には、このような異形成および障害が含まれる。一実施形態では、癌の治療は、腫瘍の大きさの縮小、腫瘍数の減少、腫瘍成長の遅延、原発腫瘍部位から離れている他の組織もしくは器官における転移性病巣の減少、患者の生存期間の改善、または患者の生活の質の改善、または上記のうちの少なくとも2つを含む。別の実施形態では、細胞増殖性障害の治療は、細胞増殖速度の低減、増殖中の細胞の割合の減少、細胞増殖の範囲もしくは領域の大きさの減少、または異常な外観もしくは形態の細胞の数もしくは割合の減少、または上記のうちの少なくとも2つを含む。さらに別の実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはそのロドラッグ、またはその代謝産物、またはそのN-オキシドを、第二の化学療法剤と併用して投与することができる。さらなる実施形態では、第二の化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、araC、5‐フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンイマタニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびベバシズマブからなる群より選択される。一実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグ、またはその代謝産物、またはそのN-オキシドを、ニトロソ化ストレスまたは酸化ストレスを与える物質と併用して投与することができる。本明細書のGSNOR阻害薬との併用療法においてニトロソ化ストレスを選択的に与えて病的に増殖する細胞の増殖を阻害する薬剤ならびにその投与量および投与経路としては、本明細書に組み込まれる米国特許第6,057,367号に開示されているものが挙げられる。本明細書のGSNOR阻害薬との併用療法において酸化ストレスを与える補助的薬剤すなわち、GSHグルタチオンに対するGSSG酸化グルタチオンの比またはNADPHに対するNADPの比またはチオバルビツール酸誘導体を増加させる薬剤としては、例えば、L-ブチオニン-S-スルホキシミンBSO、グルタチオン還元酵素阻害剤例えば、BCNU、ミトコンドリアの呼吸の阻害剤または脱共役剤、および標準的な投与経路での標準的な投与量で活性酸素種ROSを増加させる薬物、例えばアドリアマイシンが挙げられる。またGSNOR阻害薬を、ホスホジエステラーゼ阻害剤例えば、ロリプラム、シロミラスト、ロフルミラスト、Viagra登録商標クエン酸シルデニフィルsildenifilcitrate、Cialis登録商標タダラフィル、Levitra登録商標バルデニフィルvardenifilなど、β-アゴニスト、ステロイド、抗ムスカリン薬またはロイコトリエンアンタゴニストLTD-4と共投与してもよい。当業者は、改善するべき障害に応じて適当な治療有効量を容易に決定することができる。β-アドレナリン作動性シグナル伝達を改善する手段としてGSNOR阻害薬を使用してもよい。特に、GSNOR阻害薬を単独で、またはβ-アゴニストと併用して使用し、心不全または高血圧症のような他の血管障害および喘息を治療するか、あるいはこれらから保護することができる。またGSNOR阻害薬を用いて、GsGタンパク質を増強して平滑筋を弛緩例えば、気道および血管させることにより、およびGqGタンパク質を弱めて平滑筋収縮例えば、気道および血管におけるを防ぐことにより、G-タンパク質共役レセプターGPCRを調節することができる。NO供与体療法により改善される障害に罹患した対象を治療するための治療有効量とは、治療する障害の改善をもたらす、または障害に関連するリスクから保護するinvivoのGSNOR阻害量のことである。例えば、喘息に対する治療有効量は、気管支を拡張させる有効量であり;嚢胞性線維症に対する治療有効量は、気道閉塞を改善する有効量であり;ARDSに対する治療有効量は、低酸素血症を改善する有効量であり;心疾患に対する治療有効量は、狭心症を寛解する、または血管新生を誘導する有効量であり;高血圧症に対する治療有効量は、血圧を低下させる有効量であり;虚血性冠動脈障害に対する治療量は、血流を増大させる有効量であり;アテローム性動脈硬化症に対する治療有効量は、内皮機能障害を正常に戻す有効量であり;緑内障に対する治療量は、眼内圧を低下させる有効量であり;血管新生を特徴とする疾患に対する治療有効量は、血管新生を阻害する有効量であり;血栓症発症のリスクがある障害に対する治療有効量は、血栓症を予防する有効量であり;再狭窄発生のリスクがある障害に対する治療有効量は、再狭窄を抑制する有効量であり;慢性炎症性疾患に対する治療有効量は、炎症を軽減する有効量であり;アポトーシス発生のリスクがある障害に対する治療有効量は、アポトーシスを阻害する有効量であり;陰萎に対する治療有効量は、勃起を達成または維持する有効量であり;肥満症に対する治療有効量は、満腹感を生じさせる有効量であり;卒中に対する治療有効量は、血流を増大させる、またはTIAから保護する有効量であり;再灌流傷害に対する治療有効量は、機能を増大させる有効量であり;心臓および脳の前処置に対する治療有効量は、トロポニンまたはCPKにより測定される、細胞を保護する有効量である。病的に増殖する細胞に罹患した対象を治療するための治療有効量は、抗増殖性有効量であるinvivoのGSNOR阻害量を意味する。本明細書で使用されるこのような抗増殖性有効量は、増殖速度を少なくとも約20、少なくとも約10、少なくとも約5または少なくとも約1減少させる量を意味する。I.装置での使用本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはN-オキシドを、このような化合物の存在が有用な状況で各種の装置に適用することができる。このような装置は任意の装置または容器、例えば、患者に埋め込む前に、本発明の化合物を用いて外科用メッシュまたは心血管ステントをコーティングすることが可能な埋込装置であり得る。また、本発明の化合物を、invitroアッセイを目的とした、または細胞を培養するための各種装置に適用することもできる。また、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝産物もしくはN-オキシドを、本発明の化合物に対する抗体や天然のリガンドなどのような結合パートナーの開発、単離または精製のための物質として使用することもできる。当業者は、関連する本発明の化合物の用途を容易に決定することができる。本発明を説明するために実施例を以下に記載する。しかし、本発明は、これらの実施例に記載されている特定の条件または詳細に限定されるものではないことを理解するべきである。本明細書全体を通して参照される米国特許を含めた公表されている文献はすべて、特異的に参照により組み込まれるものとする。実施例1~71には、本発明のGSNOR阻害薬として有用な式Iの代表的な新規類似体が挙げられている。以下のスキームの例は、式Iの類似体を製造する一般的な方法をいくつか示すものである。各化合物を調製するために用いることができる合成方法が実施例1~71に記載されている。裏付けとなる各化合物の質量分析データおよび/またはプロトンNMRデータも実施例1~71に記載されている。対応する中間体の合成に関する詳細が実施例72に詳述されている。以下のスキーム1~6は、類似体を調製する一般的な方法を示している。スキーム1一般的なスキーム1の詳細例に関しては、実施例1の化合物IV-1を参照されたい。スキーム2スキーム2の条件Aの詳細例に関しては、実施例2の化合物IV-2を参照されたい。スキーム2の条件Bの詳細例に関しては、実施例8の化合物IV-8を参照されたい。スキーム3スキーム3の詳細例に関しては、実施例9の化合物IV-9を参照されたい。スキーム4スキーム4の経路Aの詳細例に関しては、実施例11の化合物IV-11を参照されたい。スキーム4の経路Bの詳細例に関しては、実施例12の化合物IV-12を参照されたい。スキーム5スキーム5の化合物Aの詳細例に関しては、実施例33の化合物IV-33を参照されたい。スキーム5の化合物Bの詳細例に関しては、実施例24の化合物IV-24を参照されたい。スキーム5の化合物Cの詳細例に関しては、実施例23の化合物IV-23を参照されたい。スキーム6スキーム6の条件Aの詳細例に関しては、実施例45の化合物V-1を参照されたい。スキーム6の条件Bの詳細例に関しては、実施例46の化合物V-2を参照されたい。実施例1:化合物IV-1:4-6-ヒドロキシ-3-メチルキノリン-2-イル安息香酸スキーム1に従った。段階1:4-6-メトキシ-3-メチルキノリン-2-イル安息香酸メチルの合成2-クロロ-6-メトキシ-3-メチルキノリン100mg、0.482mmolと4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸184mg、1.02mmolとTEA0.35mL、2.41mmolとPdCl2dppf35mg、0.048mmolの混合物に、DMF2mLをアルゴン下で加えた。次いで、混合物をマイクロ波反応器中、120°Cで2.5時間攪拌した。次いで粗混合物を水25mLで希釈し、EtOAc25mL×2で抽出した。有機層をブライン50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗物質250mgを得た。ヘキサン中5のEtOAcからヘキサン中80のEtOAcの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、4-6-メトキシ-3-メチルキノリン-2-イル安息香酸メチル37mgを得た。段階2:4-6-ヒドロキシ-3-メチルキノリン-2-イル安息香酸の合成4-6-メトキシ-3-メチルキノリン-2-イル安息香酸メチル37mg、0.121mmolをDCM2mLに溶かし、BBr3150μLを加えた。混合物を室温で1日攪拌した後、H2O10mLを加えた。溶液を強く1時間攪拌した後、固体をろ過した。この固体をH2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物IV-19.5mg収率28を得た。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ8.37s,1H、8.10d,2H、7.94d,1H、7.78d,2H、7.42-7.39dd,1H、7.24-7.23d,1H、2.43s,3H。MSESI:m/z280.10[MH]。実施例2:化合物IV-2:2-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニル-3-メチルキノリン-6-オールスキーム2:条件Aに従った。段階1:2-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニル-6-メトキシ-3-メチルキノリンの合成2-クロロ-6-メトキシ-3-メチルキノリン100mg、mmolと4-1H-テトラゾール-5-イルフェニルボロン酸91.2mg、0.482mmolとK2CO3199mg、1.45mmolとPdCl2dppf17.6mg、0.024mmolの混合物に、DEGME7mLとH2O3mLをアルゴン下で加えた。混合物をマイクロ波反応器中、150°Cで1.5時間攪拌した。粗混合物を1NNaOH10mLで希釈し、濃HClを用いてpH4.0まで徐々に酸性化した。固体をろ過して、所望の生成物128mg収率84を得た。段階2:2-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニル-3-メチルキノリン-6-オールの合成2-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニル-6-メトキシ-3-メチルキノリン128mg、0.40mmolをNMP5mLに溶かし、これにNa2S47mg、0.60mmolを加えた。次いで、混合物をマイクロ波反応器中、140°Cで4時間攪拌した。真空下で濃縮した後、粗物質を1NNaOH5mLに溶かし、1NHClでpH4まで徐々に酸性化した。固体をろ過し、真空下で乾燥させて、化合物IV-246.2mg収率38を得た。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ10.10-10.00bs,1H、8.18-8.15d,2H、8.08s,1H、7.87-7.84m,3H、7.30-7.26d,1H、7.13s,1H、2.45s,3H。MSESI:m/z304.11[MH]。実施例3:化合物IV-3:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸スキーム2の条件Aに従った。出発物質:2-クロロ-6-メトキシキノリン中間体1100mg,0.52mmolおよび4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ13.06-12.90bs,1H、10.14s,1H、8.36-8.33d,2H、8.30-8.27d,1H、8.11-8.06m,3H、7.97-7.94d,1H、7.38-7.34dd,1H、7.20s,1H。MSESI:m/z266.08[MH]。実施例4:化合物IV-4:2-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニルキノリン-6-オールスキーム2の条件Aに従った:出発物質:2-クロロ-6-メトキシキノリン中間体1および4-1H-テトラゾール-5-イルフェニルボロン酸。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ10.15s,1H、8.45d,2H、8.31-8.28d,1H、8.22-8.12m,3H、7.98-7.95d,1H、7.39-7.35dd,1H、7.21s,1H。MSESI:m/z290.08[MH]。実施例5:化合物IV-5:1-6-ヒドロキシキノリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸1:4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸エチルの合成ピペリジン-4-カルボン酸エチル100mgをマイクロ波反応器中、密閉チューブ内で、2-クロロ-6-メトキシキノリン中間体190mgをMeCN0.8mLに溶かした溶液およびTEA100mgにより180°Cで6時間処理した。EtOAcによる水性ワークアップおよびEtOAc/ヘキサンで溶離するカラム精製の後、4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸エチル90mgを固体として得た。段階2:化合物IV-5の合成4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸エチル90mgを100°Cで48時間、NMP2mLに溶かしたナトリウムエタンチオラート150mgで処理した。所望の生成物50mgを、Dowex50W×8陽イオン交換カラムにより水および2NNH4OH溶液で溶離して精製した。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ7.821H,d,J=9Hz、7.421H,d,J=9hz、7.131H,d,J=9Hz、7.081H,dd,J=3,9Hz、6.931H,d,J=3Hz、4.2-4.42H,m、2.88-2.972H,m、2.15-2.211H,m、1.80-1.862H,m、1.45-1.601H,mppm。MSESI:m/z273.0[M1]。実施例6:化合物IV-6:1r,4r-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸の合成段階1:1r,4r-4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸メチルおよび1s,4s-4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸メチルの合成4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸メチル261mg化合物IV-16をEtOAc10mLに溶かし、10Pd/C38.5mgと混合した。この系を短時間真空にかけ、水素を充満させた。この処理を3回繰り返した。反応混合物を水素下で3時間攪拌した。ろ過により触媒を除去し、減圧下で濃縮した後、得られた混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによりEtOAc/ヘキサンで溶離して分離し、1s,4s-4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸153mgメチルおよび1r,4r-4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸72mgメチルを別個に得た。段階2:化合物IV-6の合成1r,4r-4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸メチル72mg、上記生成物から出発して、実施例5の段階2に記載されている方法に従い、所望の化合物IV-6を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ8.031H,d,J=9Hz、7.751H,d,J=9hz、7.331H,d,J=9Hz、7.241H,dd,J=3,9Hz、7.081H,d,J=3Hz、3.301H,m、2.761H,m、2.25-1.904H,m1.75-1.504H,mppm。MSESI:m/z272.0[M1]。実施例7:化合物IV-7:1s,4s-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸1s,4s-4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸メチル72mg、合成に関しては実施例6の段階1を参照から出発して、実施例5の段階2に記載されている方法に従い、所望の化合物IV-7を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ7.971H,d,J=9Hz、7.741H,d,J=9hz、7.261H,dd,7=3,9Hz、7.241H,d,J=9Hz、7.081H,d,J=3Hz、3.341H,m、2.751H,m、2.25-1.508H,mppm。MSESI:m/z272.0[M1]。実施例8:化合物IV-8:3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸スキーム8の条件Bに従った。段階1:3-クロロ-4-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸の合成DEGME/H2O7.0mL/2.0mLに2-クロロ-6-メトキシキノリン中間体1200mg、1.04mmol、4-カルボキシ-2-クロロフェニルボロン酸247mg、1.24mmolおよびK2CO3369mg、2.70mmolを溶かした混合物を、N2雰囲気下で3回脱気した。次いでPdCl2dppf75mg、0.104mmolを加え、混合物をN2雰囲気下、110°Cに3時間加熱した。反応混合物をEtOAc100mLで希釈し、ろ過した。ろ液をブライン20mLで洗浄し、Na2S04で乾燥さ、ろ過し、濃縮して、3-クロロ-4-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸150mg、収率46を黄色固体として得、さらなる精製を行わずにこれを次の段階で使用した。段階2:化合物IV-8の合成無水CH2Cl25mL中に懸濁させた3-クロロ-4-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸150mg、0.479mmolにAlCl3320mg、2.40mmolを加えた。反応混合物を一晩還流した。混合物を飽和NH4Cl10mLで反応停止させ、CH2Cl2/MeOHv/v=10:l、30mL×3で水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC添加剤として0.1TFAにより精製して、3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸25mg、収率18を得た。1HNMRDMSO,400MHz:δ10.20brs,1H、8.30d,J=8.4Hz,1H、8.10-8.00m,2H、7.95d,J=9.2Hz,1H、7.80d,J=8.0Hz,1H、7.72d,J=8.8Hz,1H、7.38dd,J=6.4,2.8Hz,1H、7.22d,J=2.4Hz,1H。MSESI:m/z299.9[MH]。実施例9:化合物IV-9:2-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸スキーム3に従った。2-クロロキノリン-6-オール中間体250mg、0.270mmol、4-ボロノ-2-クロロ安息香酸55mg、0.270mmol、K2CO375mg、0.540mmol、PddppfCl225mg、0.0306mmolを2-2-メトキシエトキシエタノール1.5mLおよび水0.4mLに溶かした混合物をN2雰囲気下、130°Cで3時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC添加剤として0.1TFAにより精製して、化合物IV-933mg、収率40を黄色固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.39d,J=8.4Hz,1H、8.29d,J=1.6Hz,1H、8.16-8.02m,4H、7.47dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.25d,7=2.4Hz,1H。MSESI:m/z298.0[M-1]-。実施例10:化合物IV-10:2-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸スキーム3に従った:出発物質:2-クロロキノリン-6-オール中間体2および4-ボロノ-2-フルオロ安息香酸。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.54d,J=8.4Hz,1H、8.20-8.06m,3H、8.06-7.96m,2H、7.55dd,J=9.2,2.4Hz,1H、7.32d,J=2.8Hz,1H。MSESI:m/z283.6[M1]。実施例11:化合物IV-11:2-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニル-4-クロロキノリン-6-オール段階1:4-4-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾニトリルの合成4-シアノフェニルボロン酸および2,4-ジクロロ-6-メトキシキノリンから出発し、用いた溶媒をDMFとし、用いた触媒をPdPPh34として、スキーム2の段階1に従った。混合物を100°Cに3時間加熱し、冷却させた後、氷水に注加した。得られた固体をろ過により単離し、水で洗浄し、乾燥させた後、メタノールから再結晶させて所望の生成物を得た。段階2:4-4-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリルの合成酢酸エチル/水によるワークアップを用いてスキーム1の段階2の方法に従った。分取TLCにより精製して所望の生成物を得た。段階3:2-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニル-4-クロロキノリン-6-オールの合成スキーム4の経路Aに従った。トルエン2mLに溶かした4-4-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリル65mg、0.23mmolに、TMSN3455mg、4.18mmolおよびBu2SnO15mg、0.069mmolを室温で加えた。混合物を一晩、加熱還流した。減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を分取HPLCにより精製して、化合物IV-1110mg、13.5を得た。1HNMRMeOD-d4,500MHz:δ8.34d,J=8.5Hz,2H、8.21s,1H、8.19s,2H、8.07d,J=9.0Hz,1H、7.51d,J=2.5Hz,1H、7.47dd,J=2.5Hz,/=9.5Hz,1H。MSESI:m/z324.0[M1]。実施例12:化合物IV-12:3-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-52H-オン段階1:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリルの合成2-クロロキノリン-6-オール中間体2および4-シアノフェニルボロン酸から出発し、1,4-ジオキサン:H2O溶液を用いて、スキーム3に従った。マイクロ波反応器中、100°Cで1時間、反応を進行させた。酢酸エチルによるワークアップ、次いでカラムクロマトグラフィーヘキサン中5~50のEtOAc勾配を行った。段階2:N-ヒドロキシ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンズイミドアミドの合成スキーム4の経路Bを参照されたい。4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリル900mg、3.68mmolをEtOH25mLに溶かし、これにNH2OHHCl500mg、7.36mmolおよびTEA1.5mLを加えた。混合物を80°Cで2時間攪拌した後、真空下で濃縮した。次いで粗固体をH2O25mL中に懸濁させ、1時間攪拌した。固体をろ過し、乾燥させて、所望の生成物800mg、収率78を得た。段階3:3-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-52H-オンの合成N-ヒドロキシ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンズイミドアミド800mg、2.86mmolをTHF25mLに溶かし、CDI557mg、3.44mmolおよびTEA0.2mLを加えた。混合物を65°Cで2時間攪拌した後、真空下で濃縮した。粗物質を1NNaOH10mLに溶かし、セライトでろ過した。次いで、混合物を1NHClでpH4.5に酸性化し、固体をろ過し、乾燥させた。固体をEtOAc10mL中、50°Cで一晩スラリー化した後、ろ過し、化合物IV-12315mg、収率36を得た。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ10.19s,1H、8.42d,2H、8.28d,1H、8.14-8.11d,1H、8.00-7.94m,3H、7.39-7.35dd,1H、7.21s,1H。MSESI:m/z306.44[MH]。実施例13:化合物IV-13:3-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸スキーム3に従った:出発物質:2-クロロキノリン-6-オールおよび4-ボロノ-3-フルオロ安息香酸。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.31d,J=8.4Hz,1H、7.94-7.86m,3H、7.81-7.74m,2H、7.35dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.15d,J=2.8Hz,1H。MSESI:m/z283.6[MH]。実施例14:化合物IV-14:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メトキシ安息香酸スキーム3に従った:出発物質:2-クロロキノリン-6-オールおよび4-ボロノ-3-メトキシ安息香酸。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.81d,J=8.4Hz,1H、8.14d,J=9.2Hz,1H、8.10d,J=8.4Hz,1H、7.89dd,J=6.8,1.6Hz,2H、7.85d,J=8.4Hz,1H、7.69dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.48d,J=2.8Hz,1H。MSESI:m/z295.7[MH]。実施例15:化合物IV-15:5-6-ヒドロキシキノリン-2-イルチオフェン-2-カルボン酸スキーム3に従った:出発物質:2-クロロキノリン-6-オールおよび5-ボロノチオフェン-2-カルボン酸。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.25d,J=8.8Hz,1H、7.97dd,J=9.2,3.2Hz,2H、7.88-7.82m,2H、7.41dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.19d,J=2.4Hz,1H。MSESI:m/z271.6[MH]。実施例16:化合物IV-16:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸段階1:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸メチルの合成スキーム3に従った:出発物質:2-クロロキノリン-6-オールおよび4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸メチル。段階2:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸の合成LiOHを用いた塩基性加水分解条件により最終所望生成物を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ12.241H,s、9.921H,s、8.041H,d,J=9Hz、7.751H,d,J=9hz、7.661H,d,J=9Hz、7.241H,dd,7=3,9Hz、7.081H,d,J=3Hz、6.741H,s、3.301H,m、2.841H,m、2.504H,m、2.081H,m、1.711H,mppm。MSESI:m/z270.0[M1]。実施例17:化合物IV-17:4-3-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸段階1:4-4-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸の合成出発物質を2,4-ジクロロ-3-フルオロ-6-メトキシキノリン中間体3および4-ボロノ安息香酸とするスキーム3に従い、粗物質をシリカゲルカラムにより精製PE/EtOAc=1/1して、化合物4-4-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸と4-3-フルオロ-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸の混合物を得、さらなる精製を行わずにこれを次の段階で使用した。段階2:4-3-フルオロ-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸の合成段階1で得られた混合物の無水MeOH5mL溶液にPd/C10Pd、100mgを加えた。混合物をH2雰囲気下、25°Cで1時間攪拌した。固体をろ過除去し、ろ液を濃縮して、生成物60mg、2段階での収率66を得た。段階3:4-3-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸の合成スキーム2、段階2の条件Bに従った。1HNMRDMSO,400MHz:δ13.35brs,1H、10.40brs,1H、8.25d,J=12.8Hz,1H、8.27s,4H、8.01d,J=9.2Hz,1H、7.40dd,J=8.8,2.4Hz,1H、7.25d,J=2.8Hz,1H。実施例18:化合物IV-18:4-4-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸段階1:4-4-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸の合成実施例17の段階1に記載されている合成。段階2:4-4-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸の合成スキーム2、段階2の条件Bに従った。1HNMRDMSO,400MHz:δ13.25brs,1H、10.75brs,1H、8.10s,4H、8.05d,J=9.2Hz,1H、7.41dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.35d,7=2.4Hz,1H。実施例19:化合物IV-19:4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸段階1:4-3-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸の合成出発物質を2,3-ジクロロ-6-メトキシキノリン中間体4および4-ボロノ安息香酸とするスキーム3に従った。段階2:4-4-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸の合成スキーム2、段階2の条件Bに従った。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.35s,1H、8.17d,J=8.0Hz,2H、7.95d,J=9.2Hz,1H、7.80d,J=8.0Hz,2H、7.40dd,J=9.2,2.4Hz,1H、7.15d,J=2.8Hz,1H。MSESI:m/z299.8[MH]。実施例20:化合物IV-20:3-2-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン段階1:2-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリルの合成2-クロロキノリン-6-オール中間体2および4-シアノ-3-フルオロフェニルボロン酸から出発して、スキーム3に従い、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。段階2および3:3-2-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オンの合成スキーム4、経路Bの段階1に従った:溶媒を真空下で除去した後、精製を行わずに粗物質2-フルオロ-N-ヒドロキシ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンズイミドアミドを用いた。スキーム4、経路Bの段階2に従った:DCM中10のMeOHで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ10.221H,s、8.27-8.332H,m、8.161H,d,J=9Hz、7.91-7.992H,m、7.661H,d,J=9Hz、7.391H,dd,7=3,9Hz、7.211H,d,J=3Hzppm。MSESI:m/z324.0[M1]。実施例21:化合物IV-21:3-3-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン2-クロロキノリン-6-オール中間体2および4-シアノ-2-フルオロフェニルボロン酸から出発し、実施例20の化合物IV-20で記載されている方法に従った。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ10.221H,s、8.27-8.332H,m、7.971H,d,J=9Hz、7.77-7.822H,m、7.391H,dd,J=3,9Hz、7.211H,d,J=3Hzppm。MSESI:m/z324.0[M1]。実施例22:化合物IV-22:4-4-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸段階1:4-4-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリルの合成4-4-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾニトリルから出発し、スキーム1の段階2に従った合成に関しては実施例11の段階1を参照。段階2:4-4-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸の合成4-4-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリル40mg、0.14mmolを濃HCl1mLとジオキサン1mLに溶かした溶液を、90°Cで一晩加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、分取HPLCにより精製して、化合物IV-2210mg、収率23を得た。1HNMRMeOD-d4,500MHz:8.16d,J=8.0Hz,2H、8.10d,J=8.5Hz,2H、8.07s,1H,7.96d,J=9.0Hz,1H、7.41d,J=2.5Hz,1H、7.35dd,J=3.0Hz,/=9.0Hz,1H。MSESI:m/z300[M1]。実施例23:化合物IV-23:2-2-クロロ-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニルキノリン-6-オールスキーム5、化合物Cの方法の実施例。段階1:3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンズアミドの合成3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸化合物IV-8、実施例8400mg、1.33mmolとSOCl210mLの混合物を1時間還流した後、減圧下で濃縮して、粗生成物400mgをオフホワイト固体として得た。この固体にNH4OH10mLを加え、反応混合物を30°Cで1時間攪拌した。得られた混合物をpH=6になるまでHCl水溶液2Mで酸性化し、EtOAc50mL×3で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物360mgを固体として得た。段階2:3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリルの合成DCM20mLに粗物質3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンズアミド360mg、TFAA505mg、2.40mmolおよびEt3N364mg、3.62mmolを溶かした混合物を、30°Cで一晩攪拌した。得られた混合物を水50mL中に懸濁させEtOAc50mL×3で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=10/1により精製して、生成物250mg、3段階での収率67を固体として得た。段階3:2-2-クロロ-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニルキノリン-6-オールの合成ジエチレングリコールモノメチルエーテル5mLに3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリル230mg、0.819mmol、NaN355mg、0.820mmolおよびLiCl70mg、1.64mmolを溶かした混合物を4時間還流した。得られた混合物を冷却し、シリカゲルパッドでろ過し、分取HPLC添加剤として0.1TFAにより精製して、化合物IV-2332mg、収率12を得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.52d,J=8.4Hz,1H、8.34s,1H、8.21d,J=8.0Hz,1H、8.04d,J=9.2Hz,1H、7.92-7.82m,2H、7.54dd,J=9.2,2.0Hz,1H、7.34d,J=2.0Hz,1H。MSESI:m/z323.6[MH]。実施例24:化合物IV-24:5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オンスキーム5、化合物Bの方法の実施例。段階1:2-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾイルヒドラジンカルボン酸tert-ブチルの合成4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸化合物IV-3、実施例3200mg、0.754mmol、EDCI145mg、0.754mmol、BocNHNH2100mg、0.754mmolをDCM10mLおよびDMF10mLに溶かした混合物を25°Cで一晩攪拌した後、水/EtOAcによるワークアップを行った。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=1/1により精製して、生成物200mg、収率70を黄色固体として得た。段階2:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾヒドラジドの合成2-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾイルヒドラジンカルボン酸tert-ブチル240mg、0.633mmolとHCl/MeOH20mL、4Mを25°Cで一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾燥して、生成物120mg、収率68を得た。段階3:5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オンの合成DCM20mLに4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾヒドラジド90mg、0.322mmolとCDI454mg、3.22mmolを溶かした混合物を一晩還流した。得られた混合物を室温まで冷却した後、水/EtOAcによるワークアップを行った。粗物質を分取HPLC添加剤として0.1TFAにより精製して、化合物IV-2418mg、収率11を得た。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.64-8.48m,1H、8.38-7.96m,6H、7.66-7.24m,2H。MSESI:m/z305.7[MH]。実施例25:化合物IV-25:3-ジメチルアミノ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸段階1:3-アミノ-4-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸メチルの合成2-アミノ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸および2-クロロ-6-メトキシキノリンから出発して、スキーム2、段階1の条件Bに従い、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=8/1による精製を行って、生成物を得た。段階2:3-ジメチルアミノ-4-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸メチルの合成MeOH/CH2Cl210mL/20mLに溶かした上記化合物400mg、1.30mmolにHCHO水溶液水中37、0.4mL、次いでNaBH3CN327mg、5.19mmolおよびZnCl2348mg、2.60mmolを0°Cで加えた。混合物を30°Cで6時間攪拌した。混合物を氷水で反応停止させ、CH2Cl230mL×3で水層を抽出し、合わせた有機層をブライン30mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物400mg、収率92を得た。段階3:3-ジメチルアミノ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸メチルの合成スキーム2、段階2の条件Bに従い、粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=5/1により精製して、所望の生成物を得た。段階4:3-ジメチルアミノ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸の合成THF/MeOH8mL/4mLに溶かした上記化合物290mg、0.901mmolにLiOH水溶液1M、4mLを加えた。混合物を30°Cで3時間攪拌した。混合物をH2O10mLで希釈し、2MHClにより水層をpH7に中和した。水/CH2Cl2によるワークアップの後、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH=10/1を行って、化合物IV-2580mg、収率29を得た。1HNMRMeOD-d4,400MHz:δ8.15d,J=8.8Hz,1H、7.95d,J=9.2Hz,1H、7.87-7.81m,2H、7.76d,J=8.0Hz,1H、7.60d,J=8.0Hz,1H、7.38dd,J=8.8,2.4Hz,1H、7.20d,J=2.4Hz,1H、2.65s,6H。MSESI:m/z308.9[MH]。実施例26:化合物IV-26:4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸段階1:4-4-フルオロ-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾニトリルの合成DMSO10mLに4-4-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾニトリル実施11、段階1を参照1g、3.4mmol、CsF5.2g、34mmolおよびn-Bu4NBr109mg、0.34mmolを溶かした混合物を、150°Cに2時間加熱した。水/EtOACによるワークアップの後、カラムクロマトグラフィーPE/EA=10/1による精製行って、所望の生成物300mg、31.7を得た。段階2:4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリルの合成スキーム1の段階2に従い、水/EtOAcによるワークアップの後、カラムクロマトグラフィーPE:EA=4:1を行って、所望の生成物を得た。段階3:4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸の合成1,4-ジオキサン/H2O1mL/1mLに上記生成物100mg、0.38mmolとNaOH152mg、3.8mmolを溶かした混合物を一晩、加熱還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を分取HPLC、次いで分取TLCEtOAcにより精製して、化合物IV-2610mg、9.3を得た。1HNMRMeOD-d4,500MHz:8.22-8.17m,4H、8.04d,J=9.5Hz,1H,7.79d,J=12.0Hz,1H、7.43dd,J=2.5Hz,J=9.0Hz,1H、7.31d,J=2.0Hz,1H。MSESI:m/z284.0[M1]。実施例27:化合物IV-27:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メチル安息香酸スキーム3に従った:出発物質:2-クロロキノリン-6-オールおよび3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル安息香酸メチル。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ10.45brs,1H、8.61-8.46m,1H、8.03d,J=8.8Hz,1H、7.96s,1H、7.92d,J=8.0Hz,1H、7.78d,J=8.8Hz,1H、7.66d,J=8.0Hz,1H、7.50d,J=8.0Hz,1H、7.35s,1H、2.42s,3H。MSESI:m/z279.9[MH]。実施例28:化合物IV-28:4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-フルオロ安息香酸段階1:4-3-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イル-3-フルオロ安息香酸の合成スキーム3:2,3-ジクロロ-6-メトキシキノリン中間体4および4-ボロノ-3-フルオロ安息香酸から出発した。水/EtOAcによるワークアップの後、シリカゲルカラムによる精製PE/EtOAc=1/1を行って、所望の生成物を得た。段階2:4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-フルオロ安息香酸の合成スキーム1の段階2:反応物を18時間還流した後、10MeOHを含む水/EtOAcによるワークアップを行った。分取HPLCによる精製を行って、化合物IV-28を得た。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ13.45brs,1H、10.39brs,1H、8.52s,1H、7.94-7.88m,2H、7.80d,J=10.4Hz,1H、7.67t,/=7.6Hz,1H、7.38dd,J=6.8,2.4Hz,1H、7.21d,J=2.8Hz,1H。MSESI:m/z317.8[MH]。実施例29:化合物IV-29:3-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-チアジアゾール-52H-オン段階1:N-ヒドロキシ-4-6-メトキシキノリン-2-イルベンズイミドアミドの合成スキーム4、経路Bの段階1:4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾニトリルスキーム3により調製780mg、3.00mmolをメタノール10mL中に懸濁させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩639mg、10.7mmol、K2CO3414mg、3.00mmolを加えた。反応混合物を12時間還流した。水15mLを加え、沈殿した固体をろ過により収集し、エタノール5mLで洗浄し、高真空で乾燥させて、生成物600mgを得た。段階2:3-4-6-メトキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-チアジアゾール-52H-オンの合成スキーム4、経路Bの段階2:THF10mLに溶かした上記生成物450mgにTCDI410mg、2.30mmolを加え、混合物を30°Cで3時間攪拌した。反応完了後、溶媒を除去して、生成物300mgを得た。段階3:3-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-チアジアゾール-52H-オンの合成スキーム1の段階2:反応物を一晩還流した後、水/EtOAcによるワークアップおよび分取HPLC添加剤として0.1TFAによる精製を行って、化合物IV-29を得た。1HNMRDMSO-6,300MHz:δ13.50brs,1H、8.40-8.26m,3H、8.18-8.04m,3H、7.95d,J=9.0Hz,1H、7.36dd,J=9.0,2.4Hz,1H、7.20d,J=2.7Hz,1H。MSESI:m/z322.0[MH]。実施例30:化合物IV-30:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-トリフルオロメチル安息香酸2-クロロキノリン-6-オールおよび4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチル安息香酸メチル中間体5から出発し、スキーム3に従った。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ10.21brs,1H、8.35-8.25m,3H、7.89d,J=9.2Hz,1H、7.79d,J=8.0Hz,1H、7.57d,J=8.4Hz,1H、7.38dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.23d,J=2.4Hz,1H。MSESI:m/z333.7[MH]。実施例31:化合物IV-31:4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イル安息香酸4-カルボキシフェニルボロン酸および2-クロロ-3-トリフルオロメチルキノリン-6-オール中間体6から出発し、スキーム3に従った。1HNMRDMSO,400MHz:δ13.10brs,1H、10.45brs,1H、8.84s,1H、8.02d,J=8.4Hz,2H、7.97d,J=8.8Hz,1H、7.60d,J=8.0Hz,2H、7.50dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.40d,J=2.8Hz,1H。MSESI:m/z333.9[MH]。実施例32:化合物IV-32:2-4-カルボキシフェニル-6-ヒドロキシキノリン1-オキシド段階1:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸メチルの合成4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸および2-クロロキノリン-6-オールから出発し、TEAの代わりにNa2CO3を用いたスキーム1の段階1。段階2:6-ヒドロキシ-2-4-メトキシカルボニルフェニルキノリン1-オキシドの合成1,4-ジオキサン5mLに溶かした上記化合物200mg、0.72mmolにmCPBA372mg、2.16mmolを加えた。混合物を室温で3日間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を飽和Na2CO3溶液10mLとEtOAc20mLで分配した。有機相をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物40mg、18.9を得た。段階3:2-4-カルボキシフェニル-6-ヒドロキシキノリン1-オキシドの合成上記化合物40mg、0.14mmolとNaOH16mg、0.41mmolを1,4-ジオキサン/水1.5mL/0.5mLに溶かした溶液を、80°Cで2時間加熱した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水8mLとEtOAc10mLで分配した。水相を分離し、1NHClでpH=5まで酸性化した。生じた沈殿物をろ取し、水およびEtOHで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物IV-3210mg、25.6を得た。1HNMRMeOD-d4,500MHz:8.61d,J=9.5Hz,1H、8.20d,J=8.0Hz,2H、8.04-7.99m,3H、7.65d,J=8.5Hz,1H、7.48dd,J=2.0Hz,J=9.0Hz,1H、7.30d,J=2.0Hz,1H;MSESI:m/z282.0[M1]。実施例33:化合物IV-33:5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,3,4-チアジアゾール-23H-オンスキーム5、化合物Aの方法の実施例:段階1:2-4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾイルヒドラジンカルボン酸tert-ブチルの合成4-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸スキーム3に従って調製から出発するスキーム5、経路Aの段階1実施例24の段階1を参照。段階2:2-4-6-メトキシキノリン-2-イルフェニルカルボノチオイルヒドラジンカルボン酸tert-ブチルの合成上記化合物2.30g、5.85mmolとローソン試薬2.30g、5.69mmolを無水トルエン150mLに溶かした混合物を一晩還流した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をMeOHで洗浄し、固体を分離した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより精製PE/EtOAc=3/1して、粗物質2-4-6-メトキシキノリン-2-イルフェニルカルボノチオイルヒドラジンカルボン酸tert-ブチル2.00gを得た。段階3:5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,3,4-チアジアゾール-23H-オンの合成無水DCM50mLに2-4-6-メトキシキノリン-2-イルフェニルカルボノチオイルヒドラジンカルボン酸tert-ブチル500mg、1.49mmolとAlCl3600mg、4.50mmolを溶かした混合物を一晩還流した。反応物を冷却した後、水/EtOAcによるワークアップを行った。残渣を分取HPLC添加剤として0.1TFAにより精製して、化合物IV-3335mg、収率7を固体として得た。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ13.22brs,1H、10.22brs,1H、8.40-8.28m,3H、8.11d,J=8.8Hz,1H、7.98d,J=8.8Hz,1H、7.86d,J=8.4Hz,2H、7.38dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.22d,J=2.8Hz,1H。MSESI:m/z321.7[MH]。実施例34:化合物IV-34:5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-32H-オン段階1:4-6-メトキシキノリン-2-イルベンズアミドの合成DMSO40mL中に懸濁させた4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾニトリル5.00g、15.4mmol、中間体1および4-シアノフェニルボロン酸から出発しスキーム2の段階1に従って調製にNaOH水溶液1M、10mLを加えた。混合物を0°Cに冷却した。H2O2水溶液30、30mLを滴加した。添加後、混合物を0°Cで30分間攪拌した。混合物を飽和Na2SO3100mLで反応停止させ、ろ過した。沈殿物をH2O50mLおよびMeOH50mLで洗浄した。ろ塊を高真空により乾燥させて、所望の生成物5.50g、収率:99を固体として得た。段階2:5-4-6-メトキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-オールの合成DCE20mL中に懸濁させた4-6-メトキシキノリン-2-イルベンズアミド2.00g、7.19mmolに、塩化オキサリル1.10g、8.99mmolを30°Cで急速に加えた。混合物を70°Cに16時間加熱した。真空下で溶媒を除去して黄色固体2.00gを得、さらなる精製を行わずに直接これを使用した。この物質2.00gをTMSN330mL中に懸濁させた懸濁液を90°Cに2日間加熱した。真空下で余分なTMSN3を除去し、残渣をEtOH200mLで希釈した。混合物をろ過し、ろ液濃縮して、5-4-6-メトキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-オール700mg、2段階での収率:30を固体として得た。段階3:5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-オールの合成スキーム2、段階2の条件Bに従って、化合物IV-3460mg、収率:18を固体として得た。1HNMRDMSO400MHz:δ12.90brs,1H、10.15brs,1H、8.45d,J=8.4Hz,2H、8.30d,J=8.4Hz,1H、8.15-8.10m,3H、7.92d,J=9.2Hz,1H、7.5dd,J=8.8,2.4Hz,1H、7.20d,J=2.8Hz,1H。MSESI:m/z305.9[MH]。実施例35:化合物IV-35:1r,4r-4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸段階1:4-3-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸エチルの合成4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸エチルおよび2,3-ジクロロ-6-メトキシキノリン中間体4から出発し、スキーム2の段階1実施例8の段階1を参照に従った。段階2:4-3-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸エチルの合成EtOH40mLに溶かした4-3-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸エチル900mg、2.60mmolにRhPPh33Cl90.0mg、0.0900mmolを加えた。混合物をH2下15psi約103kPa、30°Cで4日間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製PE/EtOAc=10/1して、所望の生成物234mg、収率26を得た。段階3:1r,4r-4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸の合成無水CH2Cl210mLに4-3-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸200mg、0.580mmolエチルを溶かした混合物に、BBr30.3mL、2.9mmolを0°Cで滴加した。混合物を0°Cで2時間攪拌した。水10mLを加え、混合物をEtOAc30mL×3で抽出した。合わせた有機層をブライン20mL×2で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLC添加剤として0.1TFAにより精製して、固体の1r,4r-4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸化合物IV-35、65mg、収率37および固体の1s,4s-4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸化合物IV-36、26mg、収率15を得た。NOEにより構造を確認した。化合物IV-35のデータ:1HNMRDMSO400MHz:δ10.08brs,1H、8.27s,1H、7.79d,J=8.8Hz,1H、7.26dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.08d,J=2.8Hz,1H、3.18tt,Jaa=12.0Hz,Jea=3.2Hz,1H、2.28tt,Jaa=12.0Hz,Jea=3.2Hz,1H、2.03d,J=10.4Hz,2H、1.91d,J=10.8Hz,2H,1.72-1.60m,2H、1.55-1.40m,2H。MSESI:m/z306.0[MH]。実施例36:化合物IV-36:1s,4s-4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸合成に関しては実施例35を参照されたい。1HNMRDMSO400MHz:δ10.11brs,1H、8.28s,1H、7.82d,J=9.2Hz,1H、7.27dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.09d,J=2.8Hz,1H、3.32-3.19m,1H、2.70-2.60m,1H、2.25-2.14m,2H、1.85-1.70m,4H、1.70-1.58m,2H。MSESI:m/z306.0[MH]。実施例37:化合物IV-37:3-クロロ-4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸2-クロロ-4-フルオロ-6-メトキシキノリン中間体7および4-カルボキシ-2-クロロフェニルボロン酸から出発し、スキーム2の条件Bに従った。1HNMRMeOD400MHz:δ8.20d,J=1.2Hz,1H、8.10dd,J=8.0,1.6Hz,1H、8.02d,J=9.2,1.2Hz,1H、7.75d,J=8.0Hz,1H、7.52-7.45m,2H、7.47d,J=2.4Hz,1H。MSESI:m/z317.9[MH]。実施例38:化合物IV-38:2-5-2H-テトラゾール-5-イルチオフェン-2-イルキノリン-6-オール段階1および2:5-6-ヒドロキシキノリン-2-イルチオフェン-2-カルボニトリルの合成2-クロロ-6-メトキシキノリンおよび5-シアノチオフェン-2-イルボロン酸から出発し、スキーム1に示す2段階合成に従ったが、次のようにわずかな変更を加えた:段階1で使用した塩基は炭酸ナトリウム、溶媒はDMEジメトキシエタン/水であった。段階2では、氷水による反応停止後に、標準的な酢酸エチル抽出を行い、次いで分取TLCPE:EA=1:1による精製を行った。段階3:2-5-2H-テトラゾール-5-イルチオフェン-2-イルキノリン-6-オールの合成スキーム4の経路Aに従った。1H-NMRDMSO-d6500MHz:10.15s,1H、8.23d,J=9.0Hz,1H、8.05d,J=8.5Hz,1H、7.99d,J=4.0Hz,1H、7.86d,J=9.0Hz,1H、7.78d,J=3.5Hz,1H、7.34dd,J=2.5,9.0Hz,1H、7.17d,J=2.0Hz,1H。MSESI:m/z296.0[M1]。実施例39:化合物IV-39:5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-チアジアゾール-32H-オン段階1:4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾチオアミドの合成無水トルエン50mL中に懸濁させた4-6-メトキシキノリン-2-イルベンズアミド合成に関しては実施例34の段階1を参照、3.00g、10.8mmolにローソン試薬2.60g、6.44mmolを加えた。混合物を3時間還流した。混合物をMeOH50mLで希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製PE/EtOAc=1/1して、生成物1.30g、収率41を固体として得た。段階2および3:5-4-6-メトキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-チアジアゾール-32H-オンの合成DCE10mLに溶かした4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾチオアミド500mg、1.07mmolに、塩化オキサリル0.3mL、3.9mmolを0°Cで滴加した。混合物を90°Cに2時間加熱した。TMSN30.8mL、5.7mmolを滴加した。混合物を100°Cで2時間攪拌した。混合物に水10mLを加えた。混合物をろ過し、ろ塊をIPA20mLで洗浄して、生成物280mg、収率49を得た。段階4:5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-チアジアゾール-32H-オンの合成スキーム2、段階2の条件Bに従って、脱メチル化を行った。1HNMRDMSO400MHz:δ12.76brs、1H、10.16brs、1H、8.41d、J=8.4Hz、2H、8.29d、J=8.8Hz、1H、8.15-8.02m、3H、7.95d、J=9.2Hz、1H、7.36dd、J=9.2、2.8Hz、1H、7.19d、J=2.4Hz、1H、MSESI:m/z321.9[MH]。実施例40:化合物IV-40:3-フルオロ-4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸2-クロロ-4-フルオロ-6-メトキシキノリン中間体7および4-カルボキシ-2-フルオロフェニルボロン酸から出発し、スキーム2の条件Bに従って化合物を調製した。ただし、段階2では、分取HPLCによる精製後、直ちに収集画分を飽和NaHCO3でpH6に中和し、次いでEtOAc/MeOHv/v=10/1,50mL×3による抽出を行った。合わせた有機層をブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。1HNMRMeOD400MHz:δ8.10-8.00m,2H、7.98dd,7=8.0,1.2Hz,1H、7.85dd,7=11.6,1.2Hz,1H、7.62dd,7=11.6,2.0Hz,1H、7.45dd,7=9.2,2.8Hz,1H、7.31d,7=2.8Hz,1H。MSESI:m/z301.8[MH]。実施例41:化合物IV-41:1-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸段階1:1-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸メチルの合成IPA5mLに溶かした2-クロロ-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン1.00g、3.85mmol合成に関しては中間体6、段階8を参照に、メチル-4-ピペリジンカルボキシラート5.50g、38.5mmolおよびEt3N1.17g、11.6mmolを加えた。混合物を48時間、加熱還流した。混合物を水100mLで希釈し、DCM100mL×3で抽出し、合わせた有機層をブライン200mLで洗浄し無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=15/1により精製して、生成物600mg、収率43を固体として得た。段階2:1-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸の合成DCM5mLに溶かした1-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸メチル300mg、0.815mmolに、BBr30.4mL、4.08mmolを0°Cで滴加した。混合物を0°Cで20時間攪拌した。混合物に水10mLを0°Cで滴加した。混合物を真空下で濃縮した後、EtOAc150mLで希釈し、ろ過し、真空下で濃縮した。分取HPLC添加剤として0.1TFAにより精製して、化合物IV-4126mg、収率9.4を固体として得た。1HNMRMeOD400MHz:δ8.51s,1H、7.82d,7=8.8Hz,1H、7.41dd,J=8.8,2.8Hz,1H、7.21d,J=2.8Hz,1H、3.55-3.49m,2H、3.13-3.02m,2H、2.58-2.49m,1H、2.09-2.00m,2H、1.93-1.82m,2H。MSESI:m/z340.7[MH]。実施例42:化合物IV-42:4-5-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸段階1:4-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸メチルの合成1,4-ジオキサン/水3mL/0.6mLに2-クロロ-6-メトキシキノリン中間体1、200mg、1.0mmol、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸205mg、1.1mmol、PddppfCl2366mg、0.5mmolおよび炭酸ナトリウム212mg、2.0mmolを溶かした混合物を、マイクロ波により1時間、120°Cに加熱した。沈殿物をろ取し、EA10mL、アセトン10mLおよび水10mLを別々に用いて洗浄し、乾燥させて、生成物120mg、40.9を得た。段階2:4-5-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸メチルの合成AcOH2mLに溶かした上記生成物100mg、0.34mmolにSO2Cl255mg、0.41mmolを加えた。反応混合物を60°Cに3時間加熱した。次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物をろ取し、AcOH10mL×3で洗浄し、乾燥させて、生成物を粉末として得た100mg、90.1。段階3:4-5-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸の合成スキーム1の段階2に従い、分取HPLCにより精製して、生成物を得た。1H-NMRDMSO-d6500MHz:8.50d,J=9.0Hz,1H、8.32d,J=8.0Hz,2H、8.25d,J=8.5Hz,1H、8.10d,J=8.0Hz,2H、7.96d,J=9.5Hz,1H、7.62d,J=9.0Hz,1H;MSESI:m/z300.0[M1]。実施例43:化合物IV-43:1r,4r-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸段階1:4-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸エチルの合成4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸エチルおよび2-クロロ-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン合成に関しては中間体6、段階8を参照から出発して、スキーム2の段階1実施例8の段階1を参照に従い、カラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=10/1による精製を行った。段階2:4-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸エチルの合成H2下15psi約103kPa、0.15当量の触媒を用いて、20°Cで4日間、化合物IV-35の段階2に従った。段階3:1r,4r-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸の合成水による反応停止の前に反応物を10°Cで20時間攪拌して、化合物IV-35の段階3に従った。分取HPLCにより粗物質を精製して、固体の4-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸エチル化合物IV-43、109mg、収率29および固体の1s,4s-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸化合物IV-44、25mg、収率7を得た。化合物IV-43のデータ:1HNMRDMSO400MHz:δ10.27brs,1H、8.61s,1H、7.89d,J=9.2Hz,1H、7.44dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.32d,J=2.8Hz,1H、3.01-2.91m,1H、2.40-2.30m,1H、2.00-1.90m,2H、1.95-1.78m,4H、1.53-1.38m,2H。MSESI:m/z339.9[MH]。実施例44:化合物IV-44:1s,4s-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸合成に関しては実施例43を参照されたい。1HNMRDMSO400MHz:δ10.26brs,1H、8.59s,1H、7.89d,J=9.2Hz,1H、7.43dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.31d,J=2.0Hz,1H、3.09-2.95m,1H、2.75-2.62m,1H、2.28-2.16m,2H、1.98-1.80m,2H、1.60-1.55m,4H。MSESI:m/z339.9[MH]。実施例45:化合物V-1:4-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イル安息香酸スキーム6の条件Aに従った。段階1:4-6-メトキシキナゾリン-2-イル安息香酸の合成DEGME/H2O7.0mL/2.0mLに2-クロロ-6-メトキシキナゾリン中間体8、200mg、1.03mmol、4-カルボキシフェニルボロン酸205mg、1.23mmolおよびK2CO3370mg、2.68mmolを溶かした混合物を、N2雰囲気下で3回脱気した。次いでPdCl2dppf75mg、0.103mmolを加え、混合物をN2雰囲気下で3時間、100°Cに加熱した。反応混合物をH2O10mLで希釈した。水層をEtOAc/MeOHv/v=10:1、30mL×2で抽出した。次いで、水層を2MHClでpH6に酸性化した。沈殿物をろ過により収集し、MeOH10mLで洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物220mg、収率76を得た。1HNMRDMSO400MHz:δ13.10brs,1H、9.63s,1H、8.62d,J=8.0Hz,2H、8.10d,J=8.0Hz,2H、8.05d,J=9.2Hz,1H、7.70dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.60d,J=2.4Hz,1H、3.98s,3H。段階2:4-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イル安息香酸の合成無水CH2Cl25mL中に懸濁させた4-6-メトキシキナゾリン-2-イル安息香酸220mg、0.785mmolにAlCl3600mg、4.55mmolを加え、反応混合物を一晩還流した。混合物を飽和NH4Cl10mLで反応停止させ、水層をCH2Cl2/MeOHv/v=10/l、30mL×3で抽出し、合わせた有機層をブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLC添加剤として0.1TFAにより精製して、化合物V-127mg、収率13を得た。1HNMRMeOD400MHz:δ9.42s,1H、8.60d,J=8.4Hz,2H、8.17d,J=8.4Hz,2H、8.00d,J=9.2Hz,1H、7.60dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.30d,J=2.8Hz,1H。MSESI:m/z266.9[MH]。実施例46:化合物V-2:4-6-ヒドロキシ-4-メチルキナゾリン-2-イル安息香酸スキーム6の条件Bに従った。段階1:4-6-メトキシ-4-メチルキナゾリン-2-イル安息香酸の合成DEGME/H2O7mL/1mLに2-クロロ-6-メトキシ-4-メチルキナゾリン中間体9、350mg、1.68mmol、4-カルボキシフェニルボロン酸418mg、2.52mmolおよびK2CO3464mg、3.36mmolを溶かした混合物に、N2雰囲気下でPddppfCl230.2mg、0.0369mmolを加えた。次いで、混合物を120°Cに2時間加熱した。反応混合物にH2O30mLを加え、EtOAc15mL×2で抽出し、水層を1MHClでpH=1~2に酸性化し、ろ過し、ろ塊をMeOHで洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物380mg、収率78を得た。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ8.61d,J=8.0Hz,2H、8.10d,J=8.4Hz,2H、7.99d,J=9.2Hz,1H、7.65dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.54d,J=2.8Hz,1H、3.98s,3H、2.99s,3H。段階2:4-6-ヒドロキシ-4-メチルキナゾリン-2-イル安息香酸の合成無水DCM10mLに溶かした4-6-メトキシ-4-メチルキナゾリン-2-イル安息香酸180mg、0.612mmolに、BBr30.29mL、3.05mmol、d=2.64g/mLを0°Cで滴加した。得られた混合物を25°Cで16時間攪拌した。反応混合物をH2O30mLで反応停止させた後、DCM20mL×3で抽出した。合わせた有機層をブライン20mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をMeOH10mLで洗浄して、化合物V-2130mg、収率76を得た。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ13.06brs,1H、10.46brs,1H、8.60d,J=8.4Hz,2H、8.09d,J=8.4Hz,2H、7.95d,J=9.2Hz,1H、7.56dd,J=8.8,2.4Hz,1H、7.41d,J=2.4Hz,1H、2.90s,3H。MSESI:m/z280.9[MH]。実施例47:化合物V-3:3-クロロ-4-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イル安息香酸中間体8および4-カルボキシ-2-クロロフェニルボロン酸から出発し、スキーム6の条件Bに従って調製した。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ10.60brs,1H、9.56s,1H、8.10-7.89m,4H、7.62dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.38d,J=2.8Hz,1H。MSESI:m/z300.8[MH]。実施例48:化合物V-4:4-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イル-3-メチル安息香酸中間体8および3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル安息香酸メチルから出発し、スキーム6の条件Bに従って調製した。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ9.54s,1H、8.00-7.86m,4H、7.60dd,J=8.8,2.4Hz,1H、7.36d,J=2.4Hz,1H、2.59s,3H。MSESI:m/z280.9[MH]。実施例49:化合物V-5:4-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イル-3-メトキシ安息香酸中間体10および4-ボロノ-3-メトキシ安息香酸から出発し、化合物V-2の第一段階に従って調製した。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ9.53s,1H,7.94d,J=9.2Hz,1H,7.72d,J=8.4Hz,1H,7.70-7.58m,3H,7.37d,J=2.8Hz,1H,3.84s,3H。MSESI:m/z296.9[MH]。実施例50:化合物V-6:3-フルオロ-4-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イル安息香酸中間体8および4-カルボキシ-2-フルオロフェニルボロン酸から出発して、スキーム6の条件Bに従って調製し、ここでは、段階2の粗生成物を分取HPLC添加剤として0.1TFAにより精製した後、減圧下でCH3CNをほとんど除去し、残った溶媒を凍結乾燥により除去して、生成物40mg,収率38を得た。1HNMRMeOD400MHz:δ9.42s,1H、8.13t,J=7.6Hz,1H、8.02-7.95m,2H、7.86d,J=11.2Hz,1H、7.62dd,J=9.2,2.4Hz,1H、7.32d,J=2.4Hz,1H。MSESI:m/z284.9[MH]。実施例51:化合物V-7:1-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸段階1:1-6-メトキシキナゾリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸メチルの合成iPrOH15mLに2-クロロ-6-メトキシキナゾリン中間体8、700mg、3.60mmol、4-ピペリジンカルボン酸メチル2.58g、18.0mmolおよびEt3N729mg、7.20mmolを溶かした混合物を、50°Cに16時間加熱した。反応混合物をEtOAc100mLで希釈し、H2O30mL×2およびブライン30mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC添加剤として0.1TFAにより精製した。減圧下でCH3CNをほとんど除去し、残った溶媒を凍結乾燥により除去して、生成物1.10g、収率:73を得た。段階2:1-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸メチルの合成スキーム6、段階2の条件Bに従って、BBr3脱保護を行った。段階3:1-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸の合成MeOH10mLに溶かした1-6-ヒドロキシキナゾリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸メチル330mg、上記の粗物質にNaOH水溶液10mL、2Mを加えた。混合物を25°Cで16時間攪拌した。反応混合物を1NHClでpH=1~2に酸性化した後、濃縮して残渣を得、これをEtOAc100mLで希釈し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC添加剤として0.1TFAにより精製した。真空下で溶媒をほとんど除去した後、凍結乾燥を行って、生成物70mg、2段階での収率:19を固体として得た。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ9.15s,1H、7.51d,7=9.2Hz,1H、7.37dd,7=9.2,2.8Hz,1H、7.13d,7=2.8Hz,1H、4.59d,7=13.2Hz,2H、3.16t,7=11.4Hz,2H、2.68-2.52m,1H、1.93dd,7=13.2,3.2Hz,2H、1.62-1.48m,2H。MSESI:m/z274.1[MH]。実施例52:化合物VI-1:3-クロロ-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イル安息香酸段階1:3-クロロ-4-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イル安息香酸の合成2-クロロ-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン中間体11、150mg、0.571mmol、4-カルボキシ-2-クロロフェニルボロン酸115mg、0.571mmol、K2CO3160mg、1.14mmol、PddppfCl250mg、0.0612mmolをジエチレングリコールモノメチルエーテル2mLおよび水0.6mLに溶かした混合物をN2雰囲気下、120°Cで2時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、水50mLで希釈し、HCl水溶液2MでpH=5まで酸性化し、EtOAc50mL×3で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=1/1により精製して、生成物150mg、収率68を固体として得た。段階2:3-クロロ-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イル安息香酸の合成無水DCM30mLに3-クロロ-4-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イル安息香酸150mg、0.392mmolとBBr33mLを溶かした混合物を、25°Cで一晩攪拌した。得られた混合物を水30mLで反応停止させ、EtOAc50mL×3で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC添加剤として0.1TFAにより精製して、化合物VI-126mg、収率18を固体として得た。1HNMRDMSO-d6400MHz:11.22brs,1H、8.14d,J=9.2Hz,1H、8.10d,J=1.6Hz,1H、8.04dd,J=8.0,1.6Hz,1H、7.77d,J=8.0Hz,1H、7.70dd,J=9.2,1.8Hz,1H、7.47d,J=1.8Hz,1H。MSESI:m/z369.0[MH]。実施例53:化合物VI-2:4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イル安息香酸中間体11および4-ボロノ安息香酸から出発し、化合物VI-1で記載されている方法に従った。1HNMRMeOH-d4500MHz:δ8.07d,J=Hz,2H、7.96d,J=9.0Hz,1H、7.61d,J=8.5Hz,2H、7.51dd,J=2.5,9.5Hz;1H、7.35d,J=2.5Hz,1H;MSESI:m/z335[M1]。実施例54:化合物VI-3:2-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニル-3-トリフルオロメチルキノキサリン-6-オール段階1:2-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニル-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリンの合成2-クロロ-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン中間体11、321mgを密閉マイクロ波チューブ内で、ジエチレングリコールメチルエーテル3mLおよび水0.8mL中、4-2H-テトラゾール-5-イルフェニルボロン酸256mg、K2CO3338mgおよびPdCl2dppf27mgで処理し、マイクロ波で1.5時間、120°Cで加熱した。得られた混合物を水20mLで希釈し、pH4に酸性化して、所望の生成物を沈殿させた。固体をろ過により収集し、真空下で乾燥させ、DCMで粉砕して、灰色固体360mgを得た。段階2:化合物VI-3の合成DCMに溶かした過剰のBBr3で上記生成物を一晩処理した。溶媒をすべて除去した後、得られた混合物をNaHCO3溶液中に懸濁させ、数時間攪拌した。固体を収集し、乾燥させ、DCMで粉砕して、所望の生成物を得た。1HNMRDMSO-d6300MHz:δ8.16-8.21m,3H、7.801H,d,J=9Hz、7.611H,dd,J=3および9hz、7.131H,d,J=9Hz、7.401H,d,J=3Hz。MSESI:m/z359.0[M1]。実施例55:化合物VI-4:1-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸段階1:1-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸エチルの合成2-クロロ-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン中間体11、240mgを密閉マイクロ波チューブ内で、ピペリジン-4-カルボン酸エチル173mgおよびTEA205mgとともにMeCN1.5mL中に懸濁させ、マイクロ波で3時間、150°Cで加熱した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸エチル310mgを得た。段階2:化合物VI-4の合成化合物VI-3の段階2に記載されているBBr3脱保護に従い、さらにカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。1HNMRDMSO-d6300MHz:δ10.521H,s、7.801H,d,J=12Hz、7.471H,dd,J=3,12Hz、7.261H,d,J=12Hz、3.502H,d,J=12hz、2.952H,dd,J=12Hz、2.441H,m、1.952H,m、1.752H,mppm。MSESI:m/z342.0.0[M1]。実施例56:化合物VI-5,4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸2-クロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-6-オール中間体14、109mgを密閉マイクロ波チューブ内で、K2CO397mg、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸エチル117mg、PdCl2dppf13mgとともにジオキサン1mLおよび水0.2mL中に懸濁させ、マイクロ波で40分間、100°Cで加熱した。得られた混合物を水5mLおよびMeOH2mLで希釈し、LiOH65mgで一晩処理した。セライトパッドでろ過した後、透明な水層を1NHClでpH3に酸性化した。懸濁溶液を1時間攪拌した後、ろ過し、水で洗浄して、所望の生成物125mgを得た。1HNMRDMSO-d6300MHz:δ12.301H,s、10.931H,s、8.041H,d,J=9Hz、7.591H,dd,J=3,9hz、7.351H,d,J=3Hz、5.841H,s、2.581H,m、2.344H,m、2.071H,m、1.751H,mppm。MSESI:m/z339.0[M1]。実施例57:化合物VI-6:4-6-ヒドロキシキノキサリン-2-イル安息香酸段階1:4-6-メトキシキノキサリン-2-イル安息香酸メチルの合成DMSO5mLに溶かした4-アセチル安息香酸メチル1.00g、5.61mmolに、40HBr1.5mLを20°Cで攪拌しながら徐々に加えた。混合物を60°Cで12時間攪拌した。混合物を水10mLで希釈し、得られた混合物をDCM10mL×3で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、4-2-オキソアセチル安息香酸メチル150mgを得、さらなる精製を行わずにこれを次に進めた。酢酸5mLに溶かした4-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン107mg、0.78mmolに粗物質4-2-オキソアセチル安息香酸メチル150mgを加えた。混合物を2.5時間還流した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取TLCPE/EA:1/1により精製して、所望の4-6-メトキシキノキサリン-2-イル安息香酸メチル極性が強い方と所望しない4-7-メトキシキノキサリン-2-イル安息香酸メチルを分離した。2つの構造をHMBCスペクトルにより確認した。段階2:4-6-メトキシキノキサリン-2-イル安息香酸の合成MeOH5mLに4-6-メトキシキノキサリン-2-イル安息香酸メチル80mg、0.272mmolとNaOH水溶液5mL、2Mを溶かした混合物を30°Cで一晩攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をHCl水溶液2MでpH=3に酸性化し、濃縮した。固体をMeOH30mLに溶解させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物80mgを得、さらなる精製を行わずにこれを次の段階で直接使用した。段階3:4-6-ヒドロキシキノキサリン-2-イル安息香酸の合成化合物VI-1の段階2に記載されている方法に従った。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ13.16brs,1H、10.68brs,1H、9.50s,1H、8.41d,J=8.4Hz,2H、8.12d,J=8.4Hz,2H、8.03d,J=8.8Hz,1H、7.47dd,J=8.8,2.8Hz,1H、7.32d,J=2.8Hz,1H。MSESI:m/z266.7[MH]。実施例58:化合物VII-1:3-4-カルボキシフェニル-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1-オキシド段階1:3-アミノ-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1-オキシドの合成4-アミノ-3-ニトロフェノールから出発し、国際公開第2006024034号に公開されている方法に従ってこの中間体を調製した。段階2:3,7-ジヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1-オキシドの合成TFA40mLに3-アミノ-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1-オキシド20mmolを溶かした溶液を5°Cで攪拌しながら、これに亜硝酸ナトリウム22mmolを少量ずつ加え、この溶液を20°Cで3時間攪拌した。溶液を氷/水400mLに注加して、30分間攪拌し、ろ過し、水3×10mLで洗浄し、乾燥させた。段階3:3-クロロ-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1-オキシドの合成3,7-ジヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1-オキシド1gをPOCl320mLおよびDMF0.1mL中に懸濁させ、100°Cで2時間攪拌した。溶液を冷却し、氷/水200mLに注加して、30分間攪拌し、ろ過し、水3×10mLで洗浄し、乾燥させた。段階4:3-4-カルボキシフェニル-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1-オキシドの合成3-クロロ-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1-オキシド2mmolを20mlの50ジオキサン/水中、1.0当量の4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸および2当量のK2CO3と混合した。触媒量のPdPPh34を加え、混合物を2時間、加熱還流した。反応物を濃縮し、水20mlに再び溶解させ、1NNaOH5mlを加えてエステルを加水分解した。混合物をDCM3×10mlで抽出した。水層をろ過し、ろ液を1NHClでpH=5に中和した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物500mgが得られた。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ11.38s,1H、8.44d,2H、8.15m,3H、7.67d,1H、7.60s,1H。MSESI:m/z284.5[M1]。実施例59:化合物VII-2:4-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン-3-イル安息香酸3-4-カルボキシフェニル-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1-オキシド化合物VII-1、350mg、1.23mmolを70エタノール水20mlに還流溶解させた。5.0当量のNa2S2O4を加えた。反応物が暗褐色になった。30分後、溶液を濃縮してエタノールを除去し、固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた12mg。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ8.67d,2H、8.16d,2H、8.09d,1H、7.77d,1H、7.67s,1H。MSESI:m/z268.43[M1]。実施例60:化合物VII-3:3-4-カルボキシ-2-フルオロフェニル-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1-オキシド化合物VII-1で記載されている方法に従って調製し、ここでは、段階4で使用したボロン酸は2-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸であり、触媒としてPdCl2dppfを使用した。1HNMRDMSO-d6500MHzTMS:δ8.12m,2H、7.92dd,1H、7.77d,1H7.67dd,1H、7.61d,1H;MSESI:m/z302.52[M1]。実施例61;化合物VII-4:3-フルオロ-4-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン-3-イル安息香酸3-4-カルボキシ-2-フルオロフェニル-7-ヒドロキシベンゾ[e][1,2,4]トリアジン1-オキシド化合物VII-3から出発し、化合物VII-2で記載されている方法に従って調製した。1HNMRDMSO-d6500MHz:δ8.22t,1H、8.10d,1H、7.94dd,1H、7.82dd,2H、7.70d,1H。MSESI:m/z286.52[M1]。実施例62:化合物VIII-1:4-7-ヒドロキシイソキノリン-3-イル安息香酸段階1:4-7-メトキシイソキノリン-3-イル安息香酸の合成3-クロロ-7-メトキシイソキノリン中間体12および4-ボロノ安息香酸から出発し、化合物IV-8の段階1に記載されている方法に従ったが、別の単離方法を用いた:反応完了後、反応混合物をH2O10mLで希釈した。水層をEtOAc/MeOHv/v=10:1、30mL×2で抽出した。次いで、水層を2MHClでpH=6に酸性化した。沈殿物をろ過により収集し、MeOH10mLで洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物を得た。段階2:化合物VIII-1の合成化合物IV-8の段階2に記載されている方法に従った。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ9.27s,1H、8.45s,1H、8.25d,J=8.4Hz,2H、8.05d,J=8.4Hz,2H、7.95d,J=8.8Hz,1H、7.42dd,J=8.8,2.4Hz,1H、7.37d,J=2.0Hz,1H。MSESI:m/z265.9[MH]。実施例63:化合物IX-1:4-7-ヒドロキシキノリン-3-イル安息香酸段階1:4-7-メトキシキノリン-3-イル安息香酸の合成DME/H2O/EtOH5mL、V/V/V=1/1/0.5に3-ブロモ-7-メトキシキノリン中間体13、380mg、1.6mmol、4-ボロノ安息香酸266mg、1.6mmolおよびNa2CO3848mg、8.0mmolを溶かした混合物にPddppfCl2585mg、0.8mmolを加えた。混合物をマイクロ波で1時間、120°Cに加熱した。混合物を水20mLと酢酸エチル20mLの間で分配した。水相を分離し、1NHClでpH=3に酸性化した。沈殿物をろ取し、真空下で乾燥させて、生成物を粉末として得た130mg、29.1。段階2:化合物IX-1の合成DCM3mLに溶かした上記生成物130mg、0.46mmolに、BBr30.4mLを室温で慎重に加えた。混合物を一晩攪拌した。水5mLを慎重に加えた。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製して、化合物IX-1を粉末として得た80mg、65.6。1HNMRMeOH-d4500MHz:δ9.35s,1H、9.25s,1H、8.24d,J=8.5Hz,3H、8.00d,J=8.0Hz,2H、7.53d,J=1.5Hz,1H、7.45s,1H;MSESI:m/z266.0[M1]。実施例64:化合物IX-2:3-4-カルボキシフェニル-7-ヒドロキシキノリン1-オキシド段階1:4-7-メトキシキノリン-3-イル安息香酸メチルの合成4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸および中間体13から出発して、化合物IV-1の段階1に従い、ここでは、使用した塩基がNa2CO3、溶媒がDME/H2O8:2であり、100°Cで2時間、反応を進行させた。段階2:7-メトキシ-3-4-メトキシカルボニルフェニルキノリン1-オキシドの合成4-7-メトキシキノリン-3-イル安息香酸メチル632mg、2.16mmolとm-CPBA742mg、4.31mmolとDCM10mLの混合物を一晩攪拌した。飽和Na2CO3溶液を加えて、pH>7に調整し、有機層を水50mL×2で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を黄色固体として得た540mg、81.0。段階3:化合物IX-2の合成DCM15mLに溶かした上記生成物310mg、1.0mmolに、BBr31.0mL、10.6mmolを0°Cで加えた。反応混合物を室温に加温し、48時間攪拌した。混合物を氷-水に注加して、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、分取HPLCにより精製して、化合物IX-225.0mg、8.87を得た。H-NMRDMSO-d6500MHz:8.94s,1H、8.26s,1H、8.01-8.06m,3H、7.92-7.94d,J=8.0Hz,2H、7.81s,1H。MSESI:m/z=282.0[M1]。実施例65:化合物VIII-2:3-フルオロ-4-7-ヒドロキシイソキノリン-3-イル安息香酸段階1:3-クロロ-7-メトキシイソキノリン中間体12300mg、1.55mmol、4-カルボキシ-2-フルオロフェニルボロン酸285mg、1.55mmol、K2CO3642mg、4.65mmol、PddppfCl230mg、0.037mmolをDEGME7mLおよび水2mLに溶かした混合物をN2雰囲気下、120°Cで3時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をHCl水溶液2MでpH=6に酸性化し、ろ過した。固体を減圧下で乾燥させて、3-フルオロ-4-7-メトキシイソキノリン-3-イル安息香酸140mg、収率:30をオフホワイト固体として得た。段階2:無水DCM2mLに上記生成物70mg、0.24mmolとBBr30.2mL、2.1mmolを溶かした混合物を、15°Cで一晩攪拌した。得られた混合物を水10mLで反応停止させ、飽和NaHCO3水溶液でpH=8に塩基性化した。混合物を真空下で濃縮し、分取HPLC添加剤として0.1TFAにより精製して、化合物VIII-212mg、収率18を黄色固体として得た。1HNMRCD3OD400MHzTMS:δ9.41s,1H、8.43s,1H、8.10d,J=8.8Hz,1H、8.08-7.96m,2H、7.93dd,7=11.6,0.8Hz,1H、7.65dd,J=8.8,2.4Hz,1H、7.56d,J=2.4Hz,1H。MSESI:m/z283.7[MH]。実施例66:化合物VIII-3:4-7-ヒドロキシ-4-メチルイソキノリン-3-イル安息香酸段階1:DEGME/H2O7mL/1mLに3-クロロ-7-メトキシ-4-メチルイソキノリン中間体15470mg、2.27mmol、4-カルボキシフェニルボロン酸451mg、2.72mmolおよびK2CO3627mg、4.54mmolを溶かした混合物に、PddppfCl240.8mg、0.050mmolをN2雰囲気下で加えた。次いで、混合物を120°Cに16時間加熱した。H2O30mLを加え、得られた混合物をEtOAc15mL×2で抽出した。水層を1NHCl水溶液でpH=7に中和し、EtOAc20mL×3で抽出した。合わせた有機層をH2O20mLおよびブライン20mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムにより精製PE/EtOAc=20/1~1/1、次いでEtOAcして、4-7-メトキシ-4-メチルイソキノリン-3-イル安息香酸85.0mg、収率13を得た。段階2:無水DCM2mLに溶かした上記生成物85.0mg、0.290mmolにBBr30.20mL、2.1mmol、d=2.64g/mLを0°Cで滴加した後、25°Cで16時間攪拌した。反応混合物をH2O20mLで反応停止させ、NaOH水溶液2MでpH=6~7に中和した後、DCM抽出/ワークアップを行った。粗生成物をEtOAc15mLで粉砕して、化合物II-2520mg、収率25をオフホワイト固体として得た。1HNMRMeOD4400MHz:δ8.94s,1H、8.15d,J=8.0Hz,2H、8.08d,J=8.8Hz,1H、7.63d,J=8.0Hz,2H、7.46dd,J=9.2,2.4Hz,1H、7.32d,J=2.4Hz,1H、2.59s,3H。MSESI:m/z279.6[MH]。実施例67:化合物VI-7:3-フルオロ-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イル安息香酸段階1:出発物質を2-クロロ-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン中間体11および4-カルボキシ-2-フルオロベンゼンボロン酸とし、化合物VIII-2実施例65の段階1に記載されているカップリング方法に従った。H2Oによる反応停止後、水層を0.1MHClでpH=lに酸性化し、次いでEtOAc/水によるワークアップを行い、カラム精製を行って、3-フルオロ-4-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イル安息香酸を得た50mg,収率19。段階2:化合物VIII-2実施例65、段階2に記載されているBBr3脱保護法に従った。化合物VI-716mg、収率33がオフホワイト固体として単離された。1HNMRMeOD400MHz:δ8.09d,J=9.2Hz,1H、8.07-7.99m,1H、7.88d,J=8.4Hz,1H、7.70-7.62m,2H、7.49d,J=2.8Hz,1H.LC-MS純度:100.MSESI:m/z352.9[MH]。実施例68:化合物VI-8:1r,4r-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸段階1:出発物質を4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸および2-クロロ-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン中間体11として、化合物VIII-2実施例65に記載されているものとほぼ同じカップリング方法に従ったが、ここでは、反応物をN2雰囲気下、100°Cで3時間攪拌した。4-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸エチルが黄色固体として単離された800mg、収率55。段階2:EtOH10mLに上記生成物200mg、0.526mmolと10Pd/C100mg、50wetを溶かした混合物をH250psi約345kPa下、30°Cで2日間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗物質4-6-メトキシ-3-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸エチル190mgを得た。段階3:DCM20mLに上記生成物粗物質190mgとMnO2200mg、2.30mmolを溶かした混合物を、10°Cで一晩攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムにより精製PE/EtOAc=40/1して、4-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸エチル180mg、2段階での収率:90を無色油として得た。段階4:化合物VIII-3実施例66、段階2に記載されているBBr3脱保護法に従って、分取HPLC後にオフホワイト固体の化合物VI-8トランス23mg、収率12およびオフホワイト固体の化合物VI-9シス22mg、収率12を得た。化合物VI-8の1HNMRDMSO-d6400MHz:δ7.97d,J=9.2Hz,1H、7.88-7.78m,1H、7.12s,1H、3.10-2.98m,1H、2.48-2.38m,2H、2.40-2.20m,1H、2.10-1.90m,2H、1.53-1.51m,2H、1.51-1.46m,2H。MSESI:m/z340.8[MH]。実施例69:化合物VI-9:1s,4s-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸合成に関しては実施例68を参照されたい。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ12.12brs,1H、10.84brs,1H、7.99d,J=9.2Hz,1H、7.55dd,J=9.2,2.4Hz,1H、7.31d,J=2.4Hz,1H、3.08-2.94m,1H、2.36-2.28m,1H、2.10-2.00m,2H、1.92-1.70m,4H、1.54-1.38m,2H。MSESI:m/z340.7[MH]。実施例70:化合物IV-45:3-クロロ-4-5-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸2-クロロ-5-フルオロキノリン-6-オール中間体16、1.0mmolおよび4-ボロノ-3-クロロ安息香酸1.1mmolを20mlの50ジオキサン/水中、5Ph3P4PdおよびNaHCO34.0mmolと混合した。混合物を排気およびアルゴン充填により3回脱気し、95°Cで一晩加熱した。反応物を水20mlで希釈し、ろ過した。ろ液を1NHClでpH=4に酸性化した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、乾燥させた。AcOH/MeOH/EtOAC1/5/94を溶媒B、2~100の勾配のヘキサンを溶媒Aとして用いたカラムにより、粗物質を精製した。化合物を含む画分をプールし、蒸発させて、白色固体を得た。固体をジイソプロピルエーテルで粉砕した。最終生成物50mgが得られた。1H-NMRDMSO-d6,300MHz,TMS:δ10.55b,1H、8.47d,1H、8.01-8.03m,2H、7.79m,3H、7.56t,1H。MSESI:m/z=316.3[M-1]-。実施例71:化合物IV-46:4-5-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メチル安息香酸2-クロロ-5-フルオロキノリン-6-オール中間体16および4-ボロノ-3-メチル安息香酸から出発して、例えば実施例70に記載されている方法に従った。1H-NMRDMSO-d6,300MHz,TMS:δ13.03b,1H、10.47b,1H、8.43d,1H、7.93s,1H、7.90d,1H、7.78d,1H、7.72d,1H、7.62d,1H、7.52t,1H、2.43s,3H。MSESI:m/z=296.38[M-l]-。実施例72:中間体の合成中間体1:2-クロロ-6-メトキシキノリンの合成段階1:6-メトキシキノリン1-オキシドの合成AcOH10mLに溶かした6-メトキシキノリン2.00g、12.6mmolにH2O2水中30、1.9mL、18.9mmolを加え、混合物を70°Cに21時間加熱した。混合物を2MNaOHでpH8~9に塩基性化し、CH2Cl2200mLで抽出し、合わせた有機層をブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製EtOAc/MeOH=10/1して、6-メトキシキノリン1-オキシド1.20g、55を固体として得た。段階2:6-メトキシキノリン-2-オールの合成Ac2O5.0mLに溶かした6-メトキシキノリン1-オキシド300mg、1.71mmolを2時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc50mLに溶解させ、有機層をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製PE/EtOAc=1/2して、6-メトキシキノリン-2-オール200mg、収率67を得た。段階3:2-クロロ-6-メトキシキノリンの合成POCl35.0mLに溶かした6-メトキシキノリン-2-オール400mg、2.29mmolを2時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc50mLに溶解させ、有機層を飽和NaHCO330mL×2で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製PE/EtOAc=10/1して、2-クロロ-6-メトキシキノリン380mg、収率86を固体として得た。1HNMRCDCl3400MHz:δ7.92d,J=8.4Hz,1H、7.85d,J=9.2Hz,1H、7.32-7.25m,2H、7.00d,J=2.4Hz,1H、3.86s,3H。中間体2:2-クロロキノリン-6-オールの合成無水DCM100mLに溶かした2-クロロ-6-メトキシキノリン中間体12.00g、10.4mmolに、BBr36mL、62.2mmolを0°Cで滴加した。反応混合物を25°Cで2時間攪拌した後、飽和NH4Cl50mL水溶液により反応停止させ、ろ過した。ろ液をCH2Cl2/MeOHv/v=10/1、30mL×2で抽出し、合わせた有機層をブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-クロロキノリン-6-オール1.30g、収率70を黄色固体として得た。1HNMRCDCl3300MHz:δ7.95t,J=8.1Hz,2H、7.35dd,J=6.0,3.3Hz,2H、7.13d,J=2.7Hz,1H。中間体3:2,4-ジクロロ-3-フルオロ-6-メトキシキノリンの合成段階1:2-フルオロマロン酸の合成EtOH100mLに溶かした2-フルオロマロン酸ジエチル5.00g、28.1mmolにLiOHH2O2.70g、64.3mmolを25°Cで加えた。混合物を50°Cに16時間加熱した。混合物をろ過して固体を収集した。ろ液を濃縮乾燥させて油を得た。油と固体をH2O30mLおよびMTBE100mLに溶解させ、混合物を濃HClの添加によりpH1に酸性化し、水層をMTBE30mL×2で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、2-フルオロマロン酸3.00g、収率88を固体として得た。段階2:2,4-ジクロロ-3-フルオロ-6-メトキシキノリンの合成POCl310mL中に懸濁させたフルオロマロン酸1.00g、8.13mmolを85°Cに加熱して固体を溶解させた。混合物を60°Cに冷却し、p-アニシジン900mg、7.32mmolを少量ずつ1時間にわたって加えた。添加後、反応混合物を2時間還流した。溶媒を真空下で除去した。混合物を氷水で希釈し、NH3H2Oを加えてpH9に塩基性化した。水層をEtOAc30mL×3で抽出し、合わせた有機層をブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製PE/EtOAc=10/1して、2,4-ジクロロ-3-フルオロ-6-メトキシキノリン650mg、収率36を得た。1HNMRCDCl3300MHz:δ7.92d,J=9.0Hz,1H、7.41-7.31m,2H、4.00s,3H。中間体4:2,3-ジクロロ-6-メトキシキノリンの合成段階1:2-クロロ-N-4-メトキシフェニルアセトアミドの合成無水CH2Cl250mLに4-メトキシアニリン5.00g、40.6mmolとクロロ酢酸8.6g、91.5mmol、EDCI12.0g、61.2mmol、HOBT8.4g、61.3mmolおよびNMM13mL、122mmolを溶かした混合物を、30°Cで3時間攪拌した。混合物を氷水で反応停止させた後、CH2Cl230mL×2で抽出した。合わせた有機層をブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製PE/EtOAc=5/1して、生成物1.60g、収率20を得た。段階2:2,3-ジクロロ-6-メトキシキノリン:POCl31.6mL、17.5mmolをDMF0.29mL、3.80mmolに0°Cで滴加した。添加後、2-クロロ-N-4-メトキシフェニルアセトアミド500mg、2.50mmolを滴加した。混合物を25°Cで15分間攪拌し、75°Cに3時間加熱した。反応混合物を氷水で反応停止させ、2MNaOHによりpH7に中和した。EtOAcによる水性ワークアップの後、シリカゲルカラムによる精製PE/EtOAc=20/1を行って、中間体450mg、収率9を得た。1HNMRCDCl3400MHz:δ8.06s,1H、7.81d,J=9.6Hz,1H、7.30dd,J=9.2,2.8Hz,1H、6.92d,J=2.8Hz,1H、3.87s,3H。中間体5:4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチル安息香酸メチルの合成DMSO15mLに4-ブロモ-3-トリフルオロメチル安息香酸メチル1.00g、3.53mmol、ビスピナコラトジボロン1.79g、7.06mmolおよびKOAc1.04g、10.6mmolを溶かした混合物に、PdPPh34816mg、0.706mmolをN2雰囲気下で加えた。次いで、混合物を120°Cまで3時間加熱した。反応混合物を冷却した後、水/EtOAcによるワークアップを行って、粗生成物2.3gを黄色油として得た。中間体6:2-クロロ-3-トリフルオロメチルキノリン-6-オールの合成段階1:5-メトキシ-2-ニトロフェニルメタノールの合成無水THF200mLに溶かした5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸20.0g、0.102molにSOCl220mLを加え、混合物を4時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を無水THF100mLに溶解させた。この溶液を、無水THF100mLおよびDMF140mL中にNaBH47.70g、0.202molを懸濁させた懸濁液に0°Cで30分間にわたって滴下した。混合物を30°Cで3時間攪拌した後、氷-水100mLで反応停止させ、2MNaOHによりpH8に塩基性化した。EtOAcによるワークアップの後、真空下で溶媒の除去を行い、カラムクロマトグラフィーにより精製PE/EtOAc=1/1して、生成物12.0g、収率66を得た。段階2:tert-ブチル5-メトキシ-2-ニトロベンジルオキシジメチルシランの合成無水THF200mLおよびDMF20mLに溶かした5-メトキシ-2-ニトロフェニルメタノール12.0g、65.6mmolにイミダゾール9.80g、144mmolを加えた。次いでTBSCl11.8g、78.6mmolを0°Cで少量ずつ加え、混合物を30°Cで2時間攪拌した。混合物を氷-水100mLで反応停止させた。EtOAcによるワークアップの後、真空下で溶媒の除去を行い、カラムクロマトグラフィーにより精製PE/EtOAc=10/1して、生成物16.0g、収率84を黄色油として得た。段階3:2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-メトキシアニリンの合成EtOH200mLに溶かしたtert-ブチル5-メトキシ-2-ニトロベンジルオキシジメチルシラン14.0g、47.1mmolに10Pd/C1.40gを加え、混合物をH240psi約276kPa下、30°Cで2時間攪拌した。固体をろ過除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、生成物14.0gを黄色油として得た。1HNMRDMSO400MHz:δ6.75d,J=2.4Hz,1H、6.60-6.55m,2H、4.55s,2H、4.40brs,2H、3.61s,3H、0.90s,9H、0.09s,6H。段階4:N-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-メトキシフェニル-3,3,3-トリフルオロプロパンアミドの合成無水CH2Cl2200mLに2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-メトキシアニリン14.0g、3,3,3-トリフルオロ-プロピオン酸7.30g、57.0mmol、EDCI15.0g、76.5mmol、HOBT11.0g、80.2mmolおよびNMM22mL、157mmolを溶かした混合物を、20°Cで2時間攪拌した。混合物をCH2Cl2100mLで希釈し、有機層を1MHCl100mL、H2O100mLおよびブライン100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、生成物を得た。段階5:3,3,3-トリフルオロ-N-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシフェニルプロパンアミドの合成無水THF200mLに溶かしたN-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-メトキシフェニル-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド20.0gに、無水THF60mLに溶かしたTBAF16.6g、63.6mmolを加えた。混合物を35°Cで30分間攪拌した。混合物を氷-水で反応停止させた。水/EtOAcによるワークアップの後、真空下で揮発性物質の除去を行った。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=1/2により精製して、生成物を得た。1HNMRCDCl3400MHz:δ8.60brs,1H、7.82d,J=8.8Hz,1H、6.85dd,J=9.2,3.2Hz,1H、6.75d,J=2.8Hz,1H、4.65s,2H、3.80s,3H、3.23q,J=10.4Hz,2H。段階6:3,3,3-トリフルオロ-N-2-ホルミル-4-メトキシフェニルプロパンアミドの合成無水CH2Cl2200mLに溶かした3,3,3-トリフルオロ-N-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシフェニルプロパンアミド6.30g、23.9mmolにMnO220.0g、229mmolを加えた。混合物を16時間還流した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、生成物5.30g、収率84を得た。段階7:6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-21H-オンの合成DMF100mLに溶かした3,3,3-トリフルオロ-N-2-ホルミル-4-メトキシフェニルプロパンアミド5.30g、20.3mmolにK2CO314.0g、101mmolを加えた。混合物を60°Cに1.5時間加熱した。混合物をEtOAc200mLで希釈し、ろ過した。ろ液をH2O100mLおよびブライン100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物4.60g、収率94を得た。1HNMRCDC13300MHz:δ12.25brs,1H、8.18s,1H、7.40d,J=9.0Hz,1H、7.25dd,J=9.0,2.7Hz,1H、7.02d,J=2.1Hz,1H、3.87s,3H。段階8:2-クロロ-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリンの合成POCl330mLに溶かした6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-21H-オン4.60g、18.9mmolを2.5時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を2MNaOHによりpH7に中和した。EtOAcによるワークアップの後、減圧下で揮発性物質の除去を行った。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=15/1により精製して、生成物4.60g、収率94を得た。段階9:2-クロロ-3-トリフルオロメチルキノリン-6-オールの合成無水CH2Cl220mLに溶かした上記生成物1.00g、3.83mmolに、BBr33.0mL、31.8mmolを0°Cで加えた。混合物を0°Cで2時間攪拌した。混合物を氷-水10mLで反応停止させ、CH2Cl230mL×3で抽出した。合わせた有機層をブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体6600mg、収率63を固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ8.37s,1H、8.00d,J=9.2Hz,1H、7.48dd,J=8.8,2.4Hz,1H、7.22d,J=2.8Hz,1H。中間体7:2-クロロ-4-フルオロ-6-メトキシキノリンの合成段階1:2,4-ジクロロ-6-メトキシキノリンの合成POCl3500mLにp-アニシジン100g、0.813molとマロン酸85.0g、0.817molを溶かした混合物を6時間還流した。余分なPOCl3を真空下で除去し、残渣を8MNaOHでpH7に中和した。水層をCH2Cl2300mL×3で抽出し、ブライン500mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=15/1により精製して、所望の生成物35.0g、収率:19を得た。段階2:2-クロロ-6-メトキシキノリン-4-アミンの合成NH3g/MeOH飽和、40mL中に懸濁させた2,4-ジクロロ-6-メトキシキノリン5.00g、22.0mmolを、密閉チューブ内で150°Cに16時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をMeOH20mLで希釈した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=2/1により精製して、生成物7.50g、収率:55を固体として得た。段階3:2-クロロ-4-フルオロ-6-メトキシキノリンの合成HF-ピリジン45mLに溶かした2-クロロ-6-メトキシキノリン-4-アミン4.50g、21.6mmolを-10~0°Cに冷却した。次いでNaNO21.80g、26.1mmolを滴加し、混合物を0°Cで1時間および30°Cで1時間攪拌した。次いで、混合物を65°Cに1.5時間加熱した。混合物を氷-水100mLで反応停止させ、水層を2MNaOHでpH7に中和した。混合物をろ過し、ろ液をEtOAc50mL×3で抽出し、有機層をブライン100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=15/1により精製して、中間体73.60g、収率:40を得た。1HNMRCDC13400MHz:δ7.92dd,J=9.2,1.6Hz,1H、7.40dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.25s,1H、7.10d,J=9.2Hz,1H、3.97s,3H。中間体8:2-クロロ-6-メトキシキナゾリン段階1:6-メトキシキナゾリン-2,41H,3H-ジオンの合成2-アミノ-5-メトキシ安息香酸5.00g、29.9mmolと尿素5.40g、90.0mmolの混合物を200°Cに1時間加熱した。混合物を室温まで冷却して、H2O50mLで希釈し、混合物をろ過し、沈殿物をH2O10mLで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物5.10g、収率88を得た。段階2:2,4-ジクロロ-6-メトキシキナゾリンの合成POCl330mLに溶かした6-メトキシキナゾリン-2,41H,3H-ジオン5.10g、26.6mmolにN,N-ジエチルアニリン2.4mL、15.0mmolを加えた。混合物を6時間還流した。余分なPOCl3を減圧下で除去し、残渣をEtOAc100mLに溶解させ、有機層を飽和NaHCO330mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製PE/EtOAc=20/1して、生成物1.70g、収率28を得た。段階3:2-クロロ-6-メトキシキナゾリンの合成CH2Cl210mLに溶かした2,4-ジクロロ-6-メトキシキナゾリン400mg、1.75mmolに、9のNH3H2Oを含有するブライン10mLを加えた。次いで亜鉛末336mg、5.25mmolを加え、混合物を2時間還流した。混合物をCH2Cl250mLで希釈して、ろ過し、ろ液を2MHClによりpH7に中和した。水層をCH2Cl220mL×2で抽出し、合わせた有機層をブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製PE/EtOAc=5/1して、中間体8232mg、収率68を得た。1HNMRCDC13300MHz:δ9.20s,1H、7.90d,J=9.3Hz,1H、7.40dd,J=9.3,2.7Hz,1H、7.15d,J=3.0Hz,1H、3.95s,3H。中間体9:2-クロロ-6-メトキシ-4-メチルキナゾリン無水THF15mLに2,4-ジクロロ-6-メトキシキナゾリン中間体8の段階1および2に記載されている合成900mg、3.93mmol、MeZnCl2.95mL、5.90mmol、THF中2MおよびPdPPh3445.0mg、0.0393mmolを溶かした混合物をN2雰囲気下、60°Cで16時間攪拌した。25°Cまで冷却した後、混合物を飽和NH4Cl水溶液30mLで反応停止させ、EtOAc30mL×3で抽出した。合わせた有機層をH2O30mLおよびブライン30mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製PE/EtOAc=30/1~20/1して、中間体9370mg、収率45を得た。NOEにより構造を確認した。1HNMRCDC13400MHz:δ7.88d,J=9.2Hz,1H、7.55dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.23d,J=2.8Hz,1H、3.97s,3H、2.92s,3H。中間体10:2-クロロキナゾリン-6-オール無水DCM10mLに溶かした2-クロロ-6-メトキシキナゾリン中間体8、260mg、1.34mmolにAlCl3536mg、4.02mmolを加えた。得られた混合物を60°Cで16時間攪拌した。反応混合物を室温26~32°Cまで冷却し、氷水30mLで反応停止させた。水層をDCM20mL×3で抽出した。合わせた有機層をブライン20mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、中間体10200mg、収率83を得た。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ10.63brs,1H、9.41s,1H、7.85d,J=9.2Hz,1H、7.62dd,J=8.8,2.4Hz,1H、7.36d,J=2.4Hz,1H。中間体11:2-クロロ-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン段階1:6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-21H-オンの合成無水EtOH30mLに4-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン2.00g、14.5mmolとトリフルオロピルビン酸エチル2.47g、14.5mmolを溶かした混合物を一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc300mLで希釈し、水100mL×2で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-21H-オン1.50g、収率42を固体として得たほかに7-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-21H-オン600mg、収率17を得た。段階2:2-クロロ-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリンの合成6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-21H-オン500mg、2.05mmolとPOCl34mLの混合物をマイクロ波下、140°Cで2時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液50mLにより反応を停止させ、EtOAc50mL×3で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=10/1により精製して、中間体11460mg、収率86を得た。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ8.10d,J=9.6Hz,1H、7.76dd,J=9.2,2.8Hz,1H、7.68d,J=2.8Hz,1H、4.01s,3H。中間体12:3-クロロ-7-メトキシイソキノリン段階1:E-2-ヒドロキシイミノ-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンの合成6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン17.2g、106mmolをメタノール700mLに溶解させた。混合物を40°Cに加熱した後、亜硝酸イソアミル30mL、220mmolおよび濃塩酸17mLを加えた。反応混合物を40°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却した後、沈殿物をろ過により収集し、高真空下で乾燥させて、生成物10.0g、収率50を得た。段階2:1,3-ジクロロ-7-メトキシイソキノリンの合成POCl3120mL中に懸濁させたE-2-ヒドロキシイミノ-6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン3.60g、20.0mmolに、PCl56.50g、31.3mmolを0°Cで加えた後、溶液が飽和されるまでHClガスを導入した。反応混合物を30°Cで2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣に氷水を加えた。沈殿物をろ過により収集し、水30mLで洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物4.50g、収率85を固体として得た。段階3:3-クロロ-7-メトキシイソキノリンの合成1,3-ジクロロ-7-メトキシイソキノリン1.14g、5.00mmolを氷酢酸6mLおよび濃HCl2mL中に懸濁させてから、スズ粉末1.77g、15.0mmolで処理し、60°Cで3時間攪拌した。得られた混合物を濃NH4OHでpH=9に塩基性化した後、酢酸エチル10mL×3で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した後、シリカゲルカラムEtOAc/PE=20:1により中間体12200mg、収率21を固体として得た。1HNMRDMSO300MHz:δ9.00s,1H、7.94s,1H、8.87d,J=9.0Hz,1H、7.53d,J=2.7Hz,1H、7.46dd,J=9.0,2.7Hz,1H、3.89s,3H。中間体13:3-ブロモ-7-メトキシキノリン無水エタノール100mLに溶かしたブロモ-マロンアルデヒド10g、66.2mmolに3-メトキシアニリン7.3g、59.6mmolを加えた。混合物を30°Cに加熱し、その温度で24時間攪拌した。濃HCl100mLを加え、反応混合物を100°Cで2日間加熱した。混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチル150mLと飽和炭酸ナトリウム50mLの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黒色油を得、これをカラムクロマトグラフィーPE/EA=3/1により精製して、中間体13を褐色油として得た500mg、3.8。MSESI:m/z237.9[M1]。中間体14:2-クロロ-3-トリフルオロメチルキノキサリン-6-オール2-クロロ-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノキサリン中間体11から出発して、中間体10の調製で記載されている方法に従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体15:3-クロロ-7-メトキシ-4-メチルイソキノリン段階1:無水THF40mLに溶かしたi-Pr2NH1.95g、19.3mmolにN2雰囲気下、n-BuLi7.72mL、19.3mmol、ヘキサン中2.50Mを-78°Cで滴加した。30分後、無水THF20mLに溶かした1,3-ジクロロ-7-メトキシイソキノリン中間体12の段階2に記載4.00g、17.5mmolを反応に加えた。15分後、MeI4.97g、35.0mmolを滴加した。得られた混合物を25°Cに加温し、16時間攪拌した。H2O150mLにより反応を停止させた後、酢酸エチルによる抽出/ワークアップを行って粗生成物を得、これを分取HPLC添加剤として0.1TFAにより精製した。減圧下でCH3CNをほとんど除去し、EtOAc50mL×3で抽出した。合わせた有機層をH2O50mLおよびブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、1,3-ジクロロ-7-メトキシ-4-メチルイソキノリン2.0g、収率47をオフホワイト固体として得た。段階2:CH3COOH18mLおよびHCl6mL、36に溶かした上記生成物1.00g、4.13mmolに、Sn1.46g、12.4mmolを25~30°Cで加えた。得られた混合物を60°Cで2.5時間攪拌した。反応混合物をNaOH水溶液2MでpH=7~8まで塩基性化し、得られた混合物をEtOAcで抽出した後、シリカゲルカラムにより精製PE/EtOAc=50/1~10/1して、中間体15470mg、収率55を固体として得た。1HNMRCDCl3400MHz:δ8.82s,1H、7.89d,J=9.6Hz,1H、7.39dd,J=9.6,2.8Hz,1H、7.19d,7=2.8Hz,1H、3.95s,3H、2.69s,3H。中間体16:2-クロロ-5-フルオロキノリン-6-オールCH3CN50mLに溶かした2-クロロキノリン-6-オール中間体2、1.8g、純度85、8.5mmolにSelectfluor4.20g、12.0mmolを加えた。反応混合物を60°Cで一晩加熱し、濃縮した。残渣を水50mLとEtOAc100mLの間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。溶媒として酢酸エチルおよびヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、2-クロロ-5-フルオロキノリン-6-オールを得た0.4g、収率21。実施例73:GSNORアッセイ各種化合物がGSNOR活性を阻害する能力をinvitroで試験した。実施1~71のGSNOR阻害薬化合物はIC50がほぼ10μM未満であった。実施例1~4、6、8、10~14、16~35、37~43、45、47~50、52~62、65~68、70~71のGSNOR阻害薬化合物はIC50がほぼ0.5μM未満であった。実施例1~4、8、10~14、17~28、30、31、37、40~41、43、45、47~50、52~58、60~61、65、67~68および70~71のGSNOR阻害薬化合物はIC50がほぼ0.1μM未満であった。Biochemistry2000,39,10720-10729には、GSNORの発現および精製が記載されている。GSNOR発酵前培養物を、100μg/mlのアンピシリンを含有する2XYT培地中、37°Cで一晩のインキュベーションによりGSNORグリセロールストックの穿刺物から増殖させた。次いで細胞を新鮮なアンピシリン含有2XYT4Lに加え、インキュベーションの前にODA600が0.6~0.9になるまで37°Cで増殖させた。20°C、一晩のインキュベーションで、0.1アラビノースによりGSNOR発現を誘導した。GSNOR精製大腸菌E.coli細胞ペーストを窒素キャビテーションにより溶解し、清澄化した溶解物をAKTAFPLCAmershamPharmaciaでNiアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。0~500mMのイミダゾール勾配を含む20mMTrispH8.0/250mMNaClでカラムを溶出した。Smt-GSNOR融合物を含有する溶出したGSNOR画分を、4°CでUlp-1により一晩消化してアフィニティータグを除去し、同じ条件下で再びNiカラムにかけた。GSNORを通過画分中に回収し、結晶構造解析用に、Q-セファロースおよびヘパリンフロースルークロマトグラフィーにより20mMTrispH8.0、1mMDTT、10μMZnSO4中にさらに精製した。GSNORアッセイGSNOおよび酵素/NADHの溶液を毎日新たに作製する。溶液をろ過し、温度になるまで放置する。GSNO溶液:100mMNaPO4pH7.4、0.480mMGSNO。キュベットにGSNO溶液396μL、次いでDMSOに溶かした被検化合物または完全反応対照としてDMSOのみを加え、ピペットチップでかき混ぜる。100DMSO中10mMのストック濃度の被検化合物を作製する。100DMSOで2倍段階希釈を行う。アッセイでのDMSOの最終濃度が1になるように、各希釈物をアッセイに8μL加える。被検化合物の濃度は100~0.003μMの範囲にある。酵素/NADH溶液:100mMNaPO4pH7.4、0.600mMNADH、1.0μg/mLGSNO還元酵素。酵素/NADH溶液396μLをキュベットに加えて反応を開始する。キュベットをCary3EUV/可視分光光度計に入れ、340nmにおける吸光度の1分間当たりの変化を25°Cで3分間記録する。アッセイを各化合物濃度について3回反復する。EnzymeKineticsModuleで標準曲線分析を用いて各化合物のIC50を算出する。最終的なアッセイ条件は、100mMNaPO4、pH7.4、0.240mMGSNO、0.300mMNADH、0.5μg/mLGSNO還元酵素および1DMSOである。最終体積は800μL/キュベットである。実施例74:実験的喘息におけるGSNORiの有効性実験的喘息モデルオボアルブミンOVA誘発性喘息のマウスモデルを用いて、メタコリンMCh誘発性気管支収縮/気道反応亢進に対するGSNOR阻害薬の有効性をスクリーニングした。このモデルはヒト喘息とほぼ同じ急性アレルギー性喘息の表現型を示すモデルであり、広く用いられ、特徴が十分に明らかにされているものである。OVAによる感作および気道刺激の後、かつMChによる刺激の前にGSNOR阻害薬を投与するプロトコルを用いて、GSNOR阻害薬の有効性を評価した。全身プレチスモグラフィーPenh;Buxcoを用いて、MChの漸増投与による刺激に応答した気管支収縮を評価した。このほか、肺炎症の尺度として気管支肺胞洗浄液BALF中への好酸球浸潤量を決定した。GSNOR阻害薬を溶媒および陽性対照のCombivent吸入;IHと比較した。材料および方法アレルゲンによる感作および刺激のプロトコルPBSに溶かしたOVA500μg/mlを等体積の蒸留水に溶かした10w/v硫酸カリウムアルミニウムを混合し、10NNaOHを用いてpH6.5に調整した後、室温で60分間インキュベートした。750×gで5分間、遠心分離した後、OVA/ミョウバンペレットを蒸留水中に再懸濁させて元の体積にした。0日目、マウス腹腔内IPにミョウバンと複合体を形成したOVAを100μg生理食塩水中500μg/mLのものを0.2mL注射した。生理食塩水にケタミンとキシラジンそれぞれ、0.44mg/mLおよび6.3mg/mLと溶かした混合物のIP注射によりマウスに麻酔を施し、背臥位でボード上に置いた。250μg2.5mg/mlを100μlのOVA8日目および125μg2.5mg/mlを50μlのOVA15日、18日および21日目を各個体の舌の後部に乗せた。肺機能試験Penh最後のOVA刺激の24時間後に、覚醒し、自由に行動し、自発的に呼吸するマウスメタコリンに対するinvivo気道反応を、BuxcoチャンバWilmington、NCを用いた全身プレチスモグラフィーにより測定した。超音波噴霧器により発生させたエアロゾル化した生理食塩水または投与量漸増メタコリン5、20および50mg/mLでマウスを2分間刺激した。気管支収縮の程度を、算出された無次元値であり、同一マウス個体の気道抵抗、インピーダンスおよび胸腔内圧の測定と相関するエンハンスドポーズPenhで表した。各噴霧後にPenhを4分間読み取って、平均値を出した。Penhは次のように計算される:Penh=[Te/Tr-1×PEF/PIF]、ただし、Teは呼息時間、Trは弛緩時間、PEFは最大呼気流量、PIFは最大吸気流量×係数0.67である。ボックスの圧力が最大値から最大値の使用者定義による百分率までの変化にかかる時間が弛緩時間を表す。Tr測定は最大ボックス圧力から開始し、40で終了する。BALFにおける好酸球浸潤気道反応亢進の測定後、心臓穿刺によりマウスを放血死させてから、両肺または左肺の主気管支を結紮した後に右肺からBALFを収集した。0.05mLのアリコートの総BALF細胞数を数え、残りの液を4°C、200×gで10分間遠心分離した。10BSAを含有する生理食塩水中に細胞ペレットを再懸濁させ、ガラススライド上に塗抹標本を作成した。好酸球を0.05エオシン水溶液およびアセトン5を含む蒸留水で5分間染色し、蒸留水で洗浄し、0.07メチレンブルーで対比染色した。あるいは、好酸球その他の白血球をDiffQuikで染色した。GSNOR阻害薬および対照GSNOR阻害薬をリン酸緩衝生理食塩水PBSpH7.4または0.5w/vカルボキシメチルセルロースで0.00005~3mg/mLの範囲の濃度に再構成した。GSNOR阻害薬を静脈内IV投与または強制経口により、単回投与または複数回投与でマウス10mL/kgに投与した。MCh刺激の30分~72時間前に投与を実施した。GSNOR阻害薬の効果を同じ方法で投与した溶媒と比較した。全試験でCombiventを陽性対照として使用した。CombiventBoehringerIngelheimを製品に付属の吸入装置を用いて肺に投与したが、この吸入装置はピペットチップを用いてマウスへの投与に適合させたものである。MCh刺激の48時間、24時間および1時間前にCombiventを投与した。Combiventを1回吸入つまり投与するごとに、イパトロピウムブロミドipatropiumbromideIpBr18μgとアルブテロール硫酸塩103μg、つまりIpBr約0.9mg/kgとアルブテロール約5mg/kgが投与される。統計分析GraphPadPrism5.0SanDiego、CAを用いて、ベースライン、生理食塩水および投与量漸増MCh刺激のPenhの曲線下面積値を算出し、それぞれのIVまたは経口投与した溶媒対照の百分率で表した。一元ANOVA、DunnettsもしくはBonferroniの事後検定またはt検定JMP8.0、SASInstitute、Cary、NCまたはMicrosoftExcelを用いて、各試験内での各処置群およびそれぞれの溶媒対照群の間の統計的差を算出した。処置群およびそれぞれの溶媒対照群の間のp値が0.05未満であれば有意差が認められるものとした。結果喘息のOVAモデルにおいて、実施例8の化合物を10mg/kgで3回、評価の48時間、24時間および1時間前に経口投与したところ、BAL中の好酸球浸潤が溶媒対照の37だけ有意にp<0.05減少した。喘息のOVAモデルにおいて、実施例3の化合物を10mg/kgで3回、評価の48時間、24時間および1時間前に経口投与したところ、BAL中の好酸球浸潤が溶媒対照の42だけ有意にp<0.05減少した。喘息のOVAモデルにおいて、実施例27の化合物を10mg/kgで3回、評価の48時間、24時間および1時間前に経口投与したところ、BAL中の好酸球浸潤が溶媒対照の23だけ有意にp<0.05減少した。喘息のOVAモデルにおいて、実施例4の化合物を評価の24時間前に10mg/kgで単回IV投与したところ、MCh誘発AHRが溶媒対照の19だけ、またBALF中への好酸球浸潤が溶媒対照の20だけ、有意にp<0.05減少した。実施例75:マウス薬物動態PK試験実験モデルマウスを用いて本発明の化合物の薬物動態を明らかにした。この動物種は、被検物質を経口POおよび静脈内IVの両投与により化合物のバイオアベイラビリティを評価するのに広く用いられている。本発明の化合物の有効性を、最大活動時のIVまたはPO投与により雄性BALB/cマウスにおける血漿曝露量を評価することによって比較した。材料および方法本発明の化合物のIV投与本発明の化合物をリン酸緩衝生理食塩水PBS/SolutolHS1510の澄明な液で再構成して0.2mg/mLの濃度とし、マウスに単回IV投与で投与した2mg/kg。側尾静脈からマウスに投与した。指定された時点0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、16時間、24時間でイソフルラン麻酔下、心臓穿刺により血液検体を採取した最大で血液1mL/個体。血液はLi-ヘパリンを含んだチューブ内に採取した。血液検体を採取から約30分以内の遠心分離まで氷上に置いた。ラベルを付けたポリプロピレンチューブに血漿を移し、LC/MS/MSによる分析まで-70°Cで凍結させた。本発明の化合物のPO投与本発明の化合物をプロピレングリコール40/炭酸プロピレン40/5スクロース20の澄明な液で再構成して2mg/mLの濃度とし、マウスに単回の強制経口投与で投与した10mg/kg。投与の0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、16時間、20時間および24時間後に、イソフルラン麻酔下で心臓穿刺により血液検体を採取した。血液はLi-ヘパリンを含んだチューブ内に採取した。血液検体を採取から約30分以内の遠心分離まで氷上に置いた。ラベルを付けたポリプロピレンチューブに血漿を移し、LC/MS/MSによる分析まで-70°Cで凍結させた。LC/MS/MS分析LC-MS/MSを用いて、各時点の血漿検体を定量下限LLOQ1ng/mLで分析した。血漿を分析して各試料中の本発明の化合物の量を決定し、本発明の各化合物の回帰曲線を関連するマトリックスにおいて作成した。IVおよびPO両投与のPKパラメータの算出にはWinNonlin分析を用いた:IV部分のPKパラメータ―AUClast;AUCINF;T1/2;CI;Vss;Cmax;MRTPO部分のPKパラメータ―AUClast;AUCINF;T1/2;Cmax;CI,MRT。上記PKパラメータのほかにバイオアベイラビリティFを算出した。実施例3、4、8、13、19、27および28の化合物を試験し、いずれの化合物も経口バイオアベイラビリティが9を上回っていた。実施例3、8、13および27の化合物は、経口バイオアベイラビリティが45を上回っていた。実施例76:実験的炎症性腸疾患IBDにおけるGSNOR阻害薬の有効性モデルの概要デキストラン硫酸ナトリウムDSS誘発IBDマウスの急性および慢性モデルを用いて、この疾患に対するGSNORiの有効性を検討した。急性および慢性DSS誘発IBDは、ヒトでの疾患で観察されるものとほぼ同じ結腸の病理学的変化を誘発するモデルであり、広く用いられ、特徴が十分に明らかにされているものである。このモデルおよびヒトの疾患では、結腸陰窩内の上皮細胞が破壊されて上皮バリアの機能障害が生じ、組織の炎症、浮腫および潰瘍に至る。GSNORi療法は、s-ニトロソグルタチオンGSNOレベルを正常な状態に戻すためIBDに対して有効であり、したがって、上皮バリア機能障害を予防する、または正常な状態に戻す可能性がある。急性予防モデル雄性C57B1/6マウス1群当たりN=8~10匹のマウスの飲料水にDSSを入れて6日連続で投与することにより、実験的IBDを誘導した。GSNORiをDSS曝露の2日前から開始してDSS曝露の2日後まで10日間、0.1~10mg/kg日の投与量で経口投与した。DSS曝露の2日後に、GSNORiの効果を内視鏡検査法および組織病理学的方法により、スコア=0正常な組織からスコア=4潰瘍性の組織損傷および著明な病理学的変化までの5段階評価を用いて盲検法で評価した。このほか炎症経路に関与する循環サイトカインのレベルを評価した。GSNORiの効果を溶媒処置対照と比較した。この試験では副腎皮質ステロイド剤のプレドニゾロンを陽性対照として使用し、3mg/kg日で毎日、経口投与した。同時に無処置マウスN=5を正常組織対照として評価した。慢性処置モデル雄性C57B1/6マウス1群当たりN=10~12匹のマウスの飲料水にDSSを入れて6日連続で投与することにより、実験的IBDを誘導した。GSNORiをDSS曝露休止の1日後から開始して14日間、10mg/kg日の投与量で経口投与した。GSNORiの有効性を、GSNORi投与の7日後と14日後に内視鏡検査法により、またGSNORi投与の14日後に組織病理学的方法により、スコア=0正常な組織からスコア=4潰瘍性の組織損傷および著明な病理学的変化までの5段階評価を用いて盲検法で評価した。このほか炎症経路に関与する循環サイトカインのレベルを評価した。GSNORiの効果を溶媒処置対照と比較した。この試験では副腎皮質ステロイド剤のプレドニゾロンを陽性対照として使用し、3mg/kg日で毎日、経口投与した。同時に無処置マウスN=5を正常組織対照として評価した。結果実施例3の化合物は急性DSS誘発IBDのマウスモデルにおいて、結腸損傷を軽減し、炎症性応答に関与するサイトカインのレベルを低下させた。予防投与レジメンを用いて実施例3の化合物を0.1、1または10mg/kg日で連続10日間、経口処置したところ、内視鏡検査法および組織病理学的方法による評価で重度の結腸損傷スコアを示したマウスの百分率が、溶媒対照の38~88だけ有意にp<0.05減少した。また実施例3の化合物は、循環炎症性サイトカインのレベルを無処置マウスで観察されたレベルの方へ回復させた。実施例3の化合物の効果は、プレドニゾロンで観察された効果と同等以上のものであった。実施例8の化合物は、急性DSS誘発IBDのマウスモデルの結腸損傷を軽減した。予防投与レジメンを用いて実施例8の化合物を10mg/kg日で連続10日間、経口処置したところ、内視鏡検査法または組織病理学的方法による評価で重度の結腸損傷スコアを示したマウスの百分率が、溶媒対照のそれぞれ44または26だけ減少した。実施例19の化合物は、急性DSS誘発IBDのマウスモデルの結腸損傷を軽減した。予防投与レジメンを用いて実施例19の化合物を10mg/kg日で連続10日間、経口処置したところ、内視鏡検査法による評価で重度の結腸損傷スコアを示したマウスの百分率が、溶媒対照の31だけ減少した。実施例13の化合物は、慢性DSS誘発IBDのマウスモデルの結腸損傷を軽減した。治療投与レジメンを用いて実施例13の化合物を10mg/kg日で最大14日間経口処置したところ、内視鏡検査法または組織病理学的方法による評価で重度の結腸損傷スコアを示したマウスの百分率が、溶媒対照のそれぞれ52または53だけ有意にp<0.05減少した。実施例77:実験的慢性閉塞性肺疾患COPDにおけるGSNOR阻害薬の有効性短期間タバコ煙COPDモデル短期間4日または11日のタバコ煙曝露により誘発した慢性閉塞性肺疾患COPDのマウスモデルにおいてGSNOR阻害薬の有効性を評価した。気管支肺胞洗浄液BALF中への炎症性細胞の浸潤ならびに炎症および組織のターンオーバー/修復に関与するケモカインのBALF中レベルを測定して、COPDの惹起および進行に関連したいくつかの初期事象に対するGSNOR阻害薬の影響を評価した。モデルの概要タバコ煙誘発COPDマウスの急性4日および亜慢性11日モデルを用いて、COPDに対するGSNOR阻害薬の有効性を検討した。マウスをタバコ煙に曝露することにより、損傷がヒト疾患と同じ原因物質により誘発され、また損傷が、気道閉塞、気腔拡大および上記病態への炎症性応答の関与を含め、ヒト疾患との類似性を示すCOPDのモデルが得られる。動物モデルでは、タバコ煙に長期間数か月曝露されて初めて肺病態が明らかになるため、慢性モデルを有効なスクリーニングツールにするのは困難である。ごく最近では、マウスを煙に短期間2週間以下曝露した後の炎症性応答を研究するモデルが、COPDに対する新規治療薬の有効性および作用機序をスクリーニングするツールとして用いられている。COPDの惹起および進行において鍵となる炎症の役割を考えれば、このような短期間モデルは新規治療薬の有効性の初期試験に適したものである。急性4日煙曝露モデル全身曝露チャンバを用いて雌性C57B1/6マウス1群当たりN=8をタバコ煙に曝露した。マウスを4日連続で毎日、サイクル間に30分間の無煙時間を設けて、タバコ6本フィルターなしのKentucky3R4Fから続けて出る煙に4サイクル曝露した。GSNOR阻害薬を10mg/kg日で毎日、煙曝露の2日前から開始して曝露の1日後まで7日間連続で経口投与した。最後の煙曝露の約24時間後にBALF中の総細胞数、白血球数および白血球分画を光学顕微鏡で、またBALFのケモカインレベルをELISAで定量することにより、GSNOR阻害薬の効果を評価した。GSNOR阻害薬の効果を溶媒処置対照と比較した。この試験ではPDE4阻害剤のロフルミラストを陽性対照として用いた。1群の無処置マウスN=8を空気に曝露し、この試験の陰性対照として用いた。亜慢性11日煙曝露モデル雌性C57B1/6マウス1群当たりN=10をフィルターなしのタバコMarlboro100から発生したタバコ煙に曝露した。曝露時間を、試験1日目では25分、試験2日目では35分、試験3~11日目では45分とした。GSNOR阻害薬を毎日、煙曝露の1時間前に投与した。GSNOR阻害薬を1~10mg/kg日で11日間、経口投与した。最後の煙曝露の24時間後に光学顕微鏡でBALF中の総細胞および白血球分画を定量することにより、GSNOR阻害薬の効果を評価した。GSNOR阻害薬の効果を溶媒処置対照と比較し、タバコ煙に誘発されるBALF中細胞数増加の阻害百分率で表した。この試験ではロフルミラストを陽性対照として使用し、5mg/kg日で投与した。この試験のネガティブ対照として1群の無処置マウスN=10を空気に曝露し、溶媒を投与した。結果実施例3の化合物は、煙に誘発されるBALF細胞浸潤およびBALF中炎症性ケモカインの変化を弱めた。急性4日煙モデルにおいて、実施例3の化合物を10mg/kg日で7日間、経口投与したところ、BALF中の総細胞、白血球、マクロファージ、好中球および好酸球が溶媒処置対照に比べ、それぞれ66、80、75、84および95だけ有意にp<0.05減少した。実施例3の化合物のこの効果は、ロフルミラストで観察されたものと同等以上のものであった。また実施例3の化合物は、BALF中ケモカインのレベルを無処置マウスで観察されたレベルの方へ回復させた。亜慢性11日モデルでは、実施例3の化合物を10mg/kg日で11日間、経口投与したところ、煙により誘発されるBALF中の総細胞p<0.05、マクロファージ、好中球p<0.05、好酸球およびリンパ球p<0.05の増加が、それぞれ25、24、41、70および49だけ阻害された。実施例3の化合物を5mg/kg日で経口投与したところ、BALF中の総細胞、マクロファージ、好中球p<0.05およびリンパ球p<0.05が、それぞれ22、23、29および46だけ抑制された。亜慢性11日モデルにおいて、実施例8の化合物を1~10mg/kg日で11日間、経口投与したところ、煙により誘発されるBAL中の総細胞、マクロファージ、好中球およびリンパ球の増加が、それぞれ35~48、24~43、41~70および49~65だけ有意にp<0.05阻害された。1、5または10mg/kg日での効果に用量反応はみられなかった。実施例8の化合物の効果はロフルミラストと同等のものであった。亜慢性11日モデルにおいて、実施例13の化合物を1mg/kg日で11日間、経口投与したところ、煙により誘発されるBAL中の総細胞、マクロファージ、好中球およびリンパ球の増加が、それぞれ56、53、67および60だけ有意にp<0.05阻害された。実施例13の化合物のこの効果はロフルミラストと同等のものであった。亜慢性11日モデルにおいて、実施例27の化合物を1mg/kg日で11日間、経口投与したところ、煙により誘発されるBAL中の総細胞、マクロファージ、好中球およびリンパ球の増加が、それぞれ44、41、64および46だけ有意にp<0.05阻害された。実施例27の化合物のこの効果は、ロフルミラストと同等のものであった。実施例78:アセトアミノフェン中毒の予備的マウス試験S-ニトロソグルタチオン還元酵素GSNORの阻害により胃腸管傷害のネガティブな発症を軽減することが可能であることを動物モデルで既に示した。これまでの観察結果を拡張し、アセトアミノフェンACAP誘発肝毒性に対するS-ニトロソグルタチオンGSNOまたはGSNOR阻害薬GSNORiの効果を肝損傷マウスモデルで評価することができる。肝臓機能アッセイ用に血液検体を採取し、試験終了時に病理組織学的検査用に組織試料を採取する。材料および方法GSNORi、GSNO、アセトアミノフェンACAP、Sigma、溶媒投与用に1/2ccシリンジ、イソフルラン、26gの針を備えた採血用の1ccシリンジ18本、臨床化学用の血清分離チューブ90本。全般的な試験デザイン投与前に少なくとも3日間、マウス5/群を順化させる。試験1日目、絶食個体にアセトアミノフェン処置300mg/kg、POを単回=0行った。2時間後、処置群にGSNORi10mg/kg投与またはGSNO5mg/kg投与を静脈内投与する。初回投与の24時間後および48時間後に、処置群にGSNORiまたはGSNOを投与する。マウスの臨床毒性徴候を観察し、ACAP投与の6時間、24時間および72時間後に肝臓機能試験アルカリホスファターゼALK;アラニンアミノトランスフェラーゼALT;アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼAST;ガンマグルタミルトランスフェラーゼGGTおよび総ビリルビンTBILI用に血液を採取した。72時間後の時点で病理組織学的検査用に肝臓を採取する。溶媒、GSNOおよびGSNORiの調製溶媒対照物質はpH7.4に調整したリン酸緩衝生理食塩水PBSカルシウム、カリウムまたはマグネシウムを含有しないである。溶媒成分を風袋引きした天秤上で容器内に量り取り、精製水で体積を調節するw/v。必要に応じて、マグネチックスターラーを用いて10×ストック溶液を混ぜる。次いで、10×ストック溶液を脱イオン水で1:9v/vの比に希釈する。溶液を調製する前にGSNOを室温まで加温する。PBS溶液を使用前に窒素スパージする。GSNO溶液1mg/mLは保冷してすなわち、氷浴に置いて遮光し、調製後4時間以内に使用する。GSNORiの調製では、濃縮液1mg/mLをリン酸緩衝生理食塩水PBSpH7.4で再構成する。GSNORiをマウスに1日1回、IV投与する10mL/kg。ACAP投与の2時間後、次いで26時間および50時間後に投与を実施する。GSNOまたはGSNORiの効果を、同じ方法で投与したACAPおよび生理食塩水溶媒と比較する。計算平均体重、平均肝臓重量および臨床病理学的評価項目±SDをT検定およびANOVAアルファ=0.05により溶媒対照群と比較する。臨床病理学的データは、データが通常の分布を示す限り平均値で作成し、そうでない場合は、中央値を最小値と最大値の範囲とともに示す。実施例79:STAMマウスにおけるGSNORiの抗NASH線維化活性を評価するための予備的試験S-ニトロソグルタチオン還元酵素GSNORの阻害により胃腸管損傷およびACAP傷害のネガティブな発症を軽減することが可能であることをマウスモデルで既に示した。これまでの観察結果を拡張し、GSNOR阻害薬GSNORiが非アルコール性脂肪性肝炎NASHによる肝疾患における線維化活性を正常な状態に戻す能力の効果をSTAMシグナル伝達アダプター分子マウスで評価する。このマウスでは、肝臓脂肪症から線維症までの連続的変化が2週間以内で観察され、ヒトのASH組織病理との高い類似性がみられる。材料および方法GSNORi、テルミサルタン、溶媒投与用に1/2ccシリンジ、イソフルラン、26gの針を備えた採血用の1ccシリンジ18本、臨床化学用の血清分離チューブ90本。全般的な試験デザイン試験開始前にマウス6/群を順化させる。4週齢でマウスに規定食を摂取させ、試験期間中、グループ1正常マウスには通常飼料を、グループ2~4STAMマウスには高脂肪飼料を摂取させる。試験7週目にマウスへの毎日のGSNORi経口投与を開始し、試験9週目にマウスを屠殺する。マウスの臨床毒性徴候を観察し、肝臓分析用血漿中トリグリセリドTG;アラニンアミノトランスフェラーゼALT;アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼAST;遺伝子発現:Timp-1、α-SMA、コラーゲン3、TNF-αおよびMCP-1ならびにNAFLD活性スコアのためのHE染色およびSirius-red染色線維症領域を用いた病理組織学的検査用に血液/組織を採取する。計算平均体重、平均肝臓重量および臨床病理学的評価項目±SDをT検定およびANOVAアルファ=0.05により溶媒対照群と比較する。臨床病理学的データは、データが通常の分布を示す限り平均値で作成し、そうでない場合は、中央値を最小値と最大値の範囲とともに示す。本発明の趣旨または範囲を逸脱することなく、本発明の方法および組成物に種々の修正および変更を施すことが可能であることが、当業者には明らかであろう。"