式I[式中、R1は、C1-6アルキル、NR3R6、C1-6アルコキシまたは-S-C1-6アルキルであり;R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-14アリール基、C3-14シクロアルキル基、N、OおよびSから各々独立して選択される1個ないし3個のヘテロ原子を含有する5員ないし14員のヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C2-6-アルケニルオキシ、C2-6-アルキニルオキシ、C1-6アルキル-O-R27、C1-6アルキル-C3-14シクロアルキル、C1-6アルキル-O-C0-6アルキル-C6-14アリール、C1-6アルキル-O-SiR8R9R10、ハロゲンまたはC1-6ハロアルキルであり、R2は、非置換であっても、OH、C1-6アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく;R4およびR5は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-14アリール基、C3-14シクロアルキル基、3員ないし14員のシクロヘテロアルキル基、5員ないし14員のヘテロアリール基、C1-6アルコキシ、OH、C1-6アルキルNR11R12、C1-6アルキル-O-R13、C1-6アルキル-5員ないし14員のヘテロアリール基、またはCO-C1-6アルキルであり、該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-14アリール基、C3-14シクロアルキル基、3員ないし14員のシクロヘテロアルキル基、5員ないし14員のヘテロアリール基、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-NR11R12、C1-6アルキルOR13、C1-6アルキル-5員ないし14員のヘテロアリール基、またはCO-C1-6アルキルは、ハロゲン、5員ないし14員のヘテロアリール基、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルOR27、C1-6アルコキシ、NR14R15、CONR16R17、NR18COR19、NR20COOR21、COR22、COOR23、-CN、SO2R26またはNR24SO2R25の群からの1個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあり;R3およびR6は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルキル-アリール、C1-6アルコキシ、C3-14シクロアルキル基、3員ないし14員のシクロヘテロアルキル基、C6-14アリール基、5員ないし14員のヘテロアリール基、またはC1-6アルキル-O-R8であり、C1-6アルキル、C1-6アルキル-アリール、C1-6アルコキシ、C3-14シクロアルキル基、3員ないし14員のシクロヘテロアルキル基、C6-14アリール基、5員ないし14員のヘテロアリール基、またはC1-6アルキル-O-R8は、1個またはそれ以上のC1-6アルキルまたはOHにより置換されていてもよく;R11およびR12は、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル基、C6-14アリール基、5員ないし14員のヘテロアリール基、3員ないし14員のシクロヘテロアルキル基であるか、または、NR11R12は、非芳香族性の4員ないし7員環を形成し、これは、O、NおよびSから選択される第2のヘテロ原子を含有することもあり、1個またはそれ以上の置換基R28により置換されていることもあり;R7およびR7aは、独立して、HまたはC1-6アルキルであり、nは、0、1または2であり;そして、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27およびR28は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C6-14アリール基、C3-14シクロアルキル基、3員ないし14員のシクロヘテロアルキル基、または、5員ないし14員のヘテロアリール基である]の化合物またはその薬学的に許容される塩。R1が、C1-6アルキル、NR3R6またはC1-6アルコキシであり、R3およびR6が、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルキル-アリール、C3-14シクロアルキル基、C1-6アルキルOH、C1-6アルキルOC1-6アルキルまたは3員ないし14員のシクロヘテロアルキル基である、請求項1に記載の式Iの化合物。R1が、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メチル-フェニル、NH2、NH-ペンチル-OH、NHブチル、NHCH3またはNHイソプロピルである、請求項1または請求項2に記載の式Iの化合物。R1が、NH2、NH-ペンチル-OH、NHブチル、NHCH3またはNHイソプロピルである、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式Iの化合物。R2が、C1-6アルキル、C3-14シクロアルキル基またはC1-6アルキル-C3-14シクロアルキルである、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式Iの化合物。R2が、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、-CH2-O-CH3、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチル、-CH2-シクロペンチル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2CH2-シクロプロピル、-CH2CH2-シクロブチル、-CH2CH2-シクロペンチル、-CH2CH2-シクロヘキシルまたは-CH2-O-CH2-フェニルである、請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の式Iの化合物。R2が-CH2-シクロプロピルである、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の式Iの化合物。R4およびR5が、独立して、H、C6-14アリール基、C3-14シクロアルキル基、3員ないし14員のシクロヘテロアルキル基または5員ないし14員のヘテロアリール基であり、該C6-14アリール基、C3-14シクロアルキル基、3員ないし14員のシクロヘテロアルキル基、または5員ないし14員のヘテロアリール基は、1個またはそれ以上のハロゲン、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルOH、C1-6アルコキシ、NR14R15、CONR16R17、NR18COR19、NR20COOR21、COR22、COOR23またはNR24SO2R25により、一置換または二置換されていることもある、請求項1ないし請求項7のいずれかに記載の式Iの化合物。R4またはR5の一方がHであり、他方が、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり;これらの各々は、非置換であっても、1個またはそれ以上のハロゲン、5員ないし14員のヘテロアリール基、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルOR27、C1-6アルコキシ、NR14R15、CONR16R17、NR18COR19、NR20COOR21、COR22、COOR23、-CN、SO2R26、-O-またはNR24SO2R25で置換されていてもよい、請求項1ないし請求項8のいずれかに記載の式Iの化合物。R4およびR5の一方がHであり、他方がフェニルまたはピリジニルであり、これらの各々は、非置換であっても、1個またはそれ以上のF、Cl、OH、メチル、エチル、CNまたはCF3で置換されていてもよい、請求項1ないし請求項9のいずれかに記載の式Iの化合物。R7がHであり、nが0である、請求項1ないし請求項10のいずれかに記載の式Iの化合物。式II:II[式中、R1は、C1-C6アルキル、-OCH3、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-NHCH2フェニル、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CHOHCH3、-NHCHCH3CH2OH、-NHCH2CHCH32OH、-NHCH2CH2OCH3、-NHC3-C6シクロアルキル、フェネチルアミノ-、テトラヒドロピラニルアミノ-または-SCH3であり;R2は、C1-C6アルキル、-CF3、-CH2シクロプロピル、-CH2OHまたは-CH2OCH2フェニルであり;R4はHであり;そして、R5は、i-CH2n-R5aであり、ここで、nは0、1または2であり、R5aは、ピリジニル、6-メトキシピリジン-3-イル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、1H-インドリル、ベンゾ[d][13]ジオキソリル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルであり、該化学的部分は、メチルまたはハロで置換されていることもあるか;または、iiC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキルまたはフェニルであり、該C1-C6アルキル、該C3-C6シクロアルキルおよび該フェニルは、F、Cl、-CH3、-CN、-OH、-OCH3、-NHCO-C1-C4アルキル、-NH2、-NCH32、-NHSO2CH3、-COCH3、-COOHまたは-SO2CH3から各々独立して選択される1個ないし2個の置換基で置換されていることもある]の化合物またはその薬学的に許容される塩。nが0である、請求項12に記載の化合物。治療的有効量の請求項1ないし請求項13のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象においてVps34活性を阻害する方法。治療的有効量の請求項1ないし請求項13のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要としている対象に投与することを含む、対象におけるVps34阻害に関連する疾患、障害または症候群の処置方法。疾患、障害または症候群が癌または炎症である、請求項15に記載の方法。治療において使用するための、請求項1ないし請求項13のいずれかに記載の化合物。請求項1ないし請求項13のいずれかに記載の式Iの化合物および薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。第2の活性物質と組み合わせて、請求項1ないし請求項13のいずれかに記載の式Iの化合物、および、薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。実施例下記に挙げる略称は、以下の対応する意味を有する:DCM:ジクロロメタンDME:ジメチルエーテルDMF:ジメチルホルムアミドDMF-DMA:NN-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールDMSO:ジメチルスルホキシドEtOAc:酢酸エチルFeacac3:鉄アセチルアセトネートHCl:塩酸HPLC:高速液体クロマトグラフィーhr:時間HRMS:高分解能質量分析K2CO3:炭酸カリウムLCMS:液体クロマトグラフィー質量分析LHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジドLiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジドmCPBA:m-クロロペルオキシ安息香酸MeCN:アセトニトリルMeI:メチルアイオダイドMeOH:メタノールMin:分間MS:質量分析MsCl:メタンスルホニルクロライドNaOH:水酸化ナトリウムNa2CO3:炭酸ナトリウムNMP:1-メチル-2-ピロリジノンPdCl2CH2Cl2:[11-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII、ジクロロメタンとの錯体POCl3:リンオキシクロライドrt:室温TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオライドTHF:テトラヒドロフランTLC:薄層クロマトグラフィーTol:トルエンtR:保持時間UV:紫外μW:マイクロ波分析HPLCの方法:方法1:InertsilODS3100x3mmC18カラム、流速10mL/分、775分間で5-95アセトニトリル/01ギ酸を含む水の勾配。方法2:InertsilC83カラム、20分間で5-95アセトニトリル/5mMギ酸アンモニウムを含む水の勾配。全てのHPLC保持時間は、方法2を表すで示されない限り、方法1を参照する。中間体1-シクロプロピル-3-[2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]プロパン-2-オン2の製造:-10°CのTHF20mL中の4-メチル-2-メチルチオピリミジン563mL404mmolの溶液に、LiHMDS606mL、606mmol1N、MBTE中を窒素下で滴下して添加した。反応混合物が凝析し、撹拌を止めた。このために、さらなるTHF40mLを添加し、粘性の高い混合物を溶解した。反応物をrtに温め、30分間撹拌した。反応混合物を-10°Cに再冷却し、次いで2-シクロプロピル-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド747g、404mmolを滴下して添加した。反応混合物をrtに温め、次いでさらに2時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液とEtOAcとに分配した。有機層を分離し、水層を逆抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗生成物をBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[100gSNAPカラム、10EtOAc/ヘプタンから100EtOAcへ]で精製し、所望の生成物を得た。それには、依然として、出発物質の4-メチル-2-メチルチオピリミジンが有意に混入していた563g、収率48。生成物をさらに精製せずに次の工程に引き継いだ。MSmz22322243MH。HPLCtR3分間中、084分間。純度77220nmでのHPLC。中間体3Z-1-シクロプロピル-4-ジメチルアミノ-3-[2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]ブト-3-エン-2-オン3の製造:DMF-DMA1303μl、973mmol中の1-シクロプロピル-3-[2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]プロパン-2-オン22163mg、0973mmolの溶液を、80°Cで2時間撹拌した。反応物を水とEtOAcとに分配した。有機層を分離し、水層を逆抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。粗生成物をBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[25gISOLUTEカラム、100DCMから10MeOH/DCMへ]で精製し、所望の生成物を橙-黄色の固体として得た1868mg、収率692。MSmz27822792MH。HPLCtR3分間中、099分間。純度100220nmでのHPLC。中間体4-シクロプロピルメチル-2-メチルスルファニル-45-ビピリミジン4aの製造:DMF6mL中の3Z-1-シクロプロピル-4-ジメチルアミノ-3-[2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]ブト-3-エン-2-オン3200mg、0721mmol、酢酸ホルムアミド75mg、0721mmolおよびK2CO3299mg、2163mmolの溶液を、120°Cで30分間撹拌し、続いて、rtで18時間撹拌した。反応物を水とEtOAcとに分配した。有機層を分離し、水層を逆抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗生成物をBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、30EtOAc/ヘプタンから100EtOAcへ]で精製し、所望の生成物を白色固体として得た625mg、収率294。所望の生成物は、少量の未知の副生成物を含有し、さらに精製せずに次の工程に引き継いだ。MSmz2593MH2。HPLCtR3分間中、177分間。純度875220nmでのHPLC中間体4-シクロプロピルメチル-2-メチルスルフィニル-45-ビピリミジン5aの製造:DCM968μl中の4-シクロプロピルメチル-2-メチルスルファニル-45-ビピリミジン4a625mg、0242mmolの溶液に、mCPBA651mg、0290mmolを添加し、反応混合物をrtで1時間撹拌した。粗製の反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とDCMとに分配した。水層を分離し、DCMで2回逆抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に引き継いだ。MSmz2752MH。HPLCtR3分間中、072分間。純度100220nmでのHPLC。Trans-4-{[4-シクロプロピルメチル-45-ビピリミジン-2-イル]アミノ}シクロヘキサノール6aの製造:DMSO1mL中の4-シクロプロピルメチル-2-メチルスルフィニル-45-ビピリミジン460mg、0168mmolの溶液に、4-trans-アミノシクロヘキサノール97mg、0838mmolを添加し、反応物を20分間160°Cでマイクロ波照射した。さらなる4-trans-アミノシクロヘキサノール97mg、0838mmolを反応混合物に添加し、および反応物を160°Cでさらに30分間マイクロ波照射した。反応物はLC/MSでほとんど観察されなかった<10。さらなる4-trans-アミノシクロヘキサノール194mg、1676mmolを添加し、反応混合物を160°Cでさらに1時間マイクロ波照射した。反応物をrtに冷却し、粗製の反応混合物を逆相HPLC[30-100有機相、15分間]で精製し、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから10MeOH/DCMへ]で精製し、所望の生成物を得た。所望の生成物をアセトンでトリチュレートすることによりさらに精製し、黄色の不純物を除去し、高真空下で5時間乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た2349mg、収率431。1HNMRδppm014041107137186274301334347359377450681721839877916。C18H23N5OHのHRMSMH計算値3261981実測値3261980。UVLC100100UV純度、254214nmtR775分間中、379分間。下記の表1に挙げる化合物は、化合物6aの合成について上記したものと同様の方法を使用し、適当な出発物質を使用して製造した。表1中間体4-シクロプロピルメチル-N-メチル-2-メチルスルファニル-45-ビピリミジン-2-アミン4-1の製造:4-1DMF28mL中の3Z-1-シクロプロピル-4-ジメチルアミノ-3-[2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]ブト-3-エン-2-オン3810mg、292mmol、N-メチルグアニジン480mg、438mmolおよびK2CO31211mg、876mmolの溶液を120°Cで2時間撹拌し、続いて、rtで18時間撹拌した。反応物を水とEtOAcとに分配した。有機層を分離し、水層を逆抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗生成物をBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[100gSNAPカラム、30EtOAc/ヘプタンから100EtOAcへ]により精製し、所望の生成物を白色固体720g、収率86として得た。1HNMRδppm012037107281287739749849860。MSmz288228922902MH。HPLCtR3分間中、128分間。純度100220nmでのHPLC。中間体4-シクロプロピルメチル-N-メチル-2-メチルスルフィニル-45-ビピリミジン-2-アミン5-1の製造:5-14-シクロプロピルメチル-N-メチル-2-メチルスルファニル-45-ビピリミジン-2-アミン4-1770mg、268mmolの溶液に、m-CPBA925mg、536mmolを添加し、反応混合物をrtで2時間撹拌した。反応物を水とDCMとに分配した。有機層を分離し、水層を逆抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗生成物をBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[50gSNAPカラム、100DCMないし10MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物および対応するスルホンの混合物を得た645mg、収率79。MSmz30423052MH。HPLCtR3分間中、085分間。純度732220nmでのHPLC。実施例14a-14s一般的な方法:14a-d、14l-m、14p-qの合成4-シクロプロピルメチル-N2-6-メトキシ-ピリジン-3-イル-N2-メチル-[45]ビピリミジニル-22-ジアミン14aの製造:14a-78°Cに冷却したTHF5mL中の6-メトキシピリジン-3-アミン614mg、0494mmolの溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミド1M、THF中、0494mL、0494mmolを窒素下で滴下して添加した。反応物を-78°Cで10分間撹拌し、THF1mL中の4-シクロプロピルメチル-N-メチル-2-メチルスルフィニル-45-ビピリミジン-2-アミン5-130mg、0099mmolの溶液を反応物に-78°Cで添加した。反応物をゆっくりとrtに温め、次いで反応物を1時間撹拌しておいた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで真空で濃縮した。反応物をアセトニトリルに取り、逆相HPLC[10-90有機相、15分間]で精製し、次いでBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから7MeOH/DCMへ]によりさらに精製し、表題化合物を白色固体として得た1949mg、収率460。1HNMRδppm004034101277286374386678697736799835850946。C19H21N7OHのHRMSMH計算値3641886実測値3641891。UVLC9460100UV純度、254214nmtR775分間中、508分間。14e-k、14n-o、14r-sの合成の一般的方法N2-シクロヘキシル-4-シクロプロピルメチル-N2-メチル-[45]ビピリミジニル-22-ジアミン14eの製造:14eDMSO1mL中の4-シクロプロピルメチル-N-メチル-2-メチルスルフィニル-45-ビピリミジン-2-アミン5-150mg、0165mmolの溶液に、シクロヘキシルアミン94μL、0824mmolを添加し、反応物をマイクロ波中、160°Cで10分間加熱した。粗製の反応物を逆相HPLC[30-100有機相、3n-プロパノールモディファイヤーを含む、15分間]で、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから10MeOH/DCMへ]により精製し、純粋な所望の生成物を白色固体として得た390mg、収率699。1HNMRδppm004020037099119119136159165180188272290363380668696729824836。C19H26N6HのHRMSMH計算値3392297実測値3392312。UVLC100UV純度、254214nmtR775分間中、670分間。下記の表2に挙げる化合物は、上記の方法を使用して、適当な出発物質を使用して製造した。表2中間体4-シクロプロピルメチル-2-メチルチオ-45-ビピリミジン-2-アミン4-2の製造:4-2DMF622ml中のZ-1-シクロプロピル-4-ジメチルアミノ-3-2-メチルチオピリミジン-4-イルブト-3-エン-2-オン3207g、746mmolの溶液に、炭酸カリウム309g、2239mmolおよびグアニジンヒドロクロライド1065g、1119mmolを添加した。得られた懸濁液を120°Cで撹拌した。45分後に反応は完了した。反応混合物を真空で濃縮し、EtOAcに取った。有機溶液を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗製の残渣を高真空下で18時間乾燥させ、所望の生成物を明橙色の生成物として得た217g、定量的収率。MSmz2501MH。HPLCtR3分間中、113分間。純度100220nmでのHPLC。1HNMRdppm006013033041096111252257279703739844860中間体4-シクロプロピルメチル-2-メチルスルフィニル-45-ビピリミジン-2-アミン5-2:5-2DCM1429ml中の4-シクロプロピルメチル-2-メチルチオ-45-ビピリミジン-2-アミン4a217g、714mmolの溶液に、m-CPBA1761g、714mmolを添加した。m-CPBAの添加直後に、反応の完了が観察された。反応混合物をDCMおよび水で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の残渣をBiotageフラッシュクロマトグラフィー[100gSNAPカラム、1-15MeOH/DCMで溶離]により精製し、所望の生成物をわずかに淡黄色の固体として得た147g、収率71。MSmz29042915MH。HPLCtR3分間中、076分間。純度100220nmでのHPLC。実施例15a-15y15e-f、15h-o、15u-yの一般的合成4-シクロプロピルメチル-N2-3-メチル-イソキサゾール-5-イル-[45]ビピリミジニル-22-ジアミン15hの製造:15hTHF中の3-メチル-イソキサゾール-5-イルアミンの溶液に、LiHMDSを-78°Cで添加し、次いで溶液を15分間撹拌し、THF中の4-シクロプロピルメチル-2-メチルスルフィニル-45-ビピリミジン-2-アミン5-2を反応混合物に添加した。反応物をrtに温め、1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得、それを逆相HPLCによりさらに精製し、所望の生成物を得た。15a-d、15g、15p-t、16gの合成の一般的方法4-シクロプロピルメチル-N2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル-45-ビピリミジン-22-ジアミン15d製造:DMSO1ml中の4-シクロプロピルメチル-2-メチルスルフィニル-45-ビピリミジン-2-アミン5-250mg、0173mmolの溶液に、テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミンHCl119mg、0864mmolおよびトリエチルアミン0120ml、0864mmolを添加し、反応物を45分間、160°Cでマイクロ波照射した。反応物を逆相HPLCにより、10-90アセトニトリル水中の勾配で、15分間直接精製し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより25-100酢酸エチルヘプタン中の勾配でさらに精製し、所望の生成物を白色固体として得た736mg。下記の表3に挙げる化合物は、上記の方法を使用して、適当な出発物質を使用して製造した。表3中間体1-4-シクロプロピルメチル-2-メチルチオ-45-ビピリミジン-2-イルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール4-3の製造:4-3DMF4mL中のZ-1-シクロプロピル-4-ジメチルアミノ-3-2-メチルチオピリミジン-4-イルブト-3-エン-2-オン3の溶液に、1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルグアニジン529mg、315mmolおよび炭酸カリウム872mg、631mmolを添加し、反応混合物を120°Cで2時間撹拌した。反応混合物を逆相GilsonHPLC[30-90有機相、15分間]により、続いてBiotageシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMないし12MeOH/DCM]により精製し、所望の生成物をガラス状固体として得た90mg、収率21。MSmz392239323943MH。HPLCtR3分間中、112分間。純度100220nmでのHPLC。中間体1-4-シクロプロピルメチル-2-メチルスルフィニル-45-ビピリミジン-2-イルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール5-3の製造:5-3DCM521μl中の1-4-シクロプロピルメチル-2-メチルチオ-45-ビピリミジン-2-イルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール90mg、0261mmolの溶液に、mCPBA706mg、0287mmolを少しずつ添加し、反応混合物をrtで1時間撹拌した。粗生成物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから12MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物を黄色固体として得た38mg、収率40。MSmz3622MH。HPLCtR3分間中、090分間。純度100220nmでのHPLC。1-2-2-クロロピリジン-4-イルアミノ-4-シクロプロピルメチル-45-ビピリミジン-2-イルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール16a:窒素下で-78°Cに冷却したTHF277μl中の4-アミノ-2-クロロピリジン533mg、0415mmolの溶液に、LiHMDS415μl、0415mmolを滴下して添加した。反応混合物をrtに温め、次いで30分間撹拌した。-78°Cに再冷却した反応混合物に、1-4-シクロプロピルメチル-2-メチルスルフィニル-45-ビピリミジン-2-イルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール5-350mg、0138mmolを添加し、反応混合物をrtに温め、次いでさらに1時間撹拌した。LC/MSによると、反応は完了した。粗生成物を逆相HPLC[30-100有機相、15分間]により、続いてBiotageシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから12MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物を得た29mg、49。4-4-シクロプロピルメチル-2-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ-45-ビピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル16b:窒素下で-78°Cに冷却したTHF277μl中の4-アミノベンゾニトリル1634mg、0138mmolの溶液に、LiHMDS415μl、0415mmolを滴下して添加した。反応混合物をrtに温め、次いで30分間撹拌した。-78°Cに再冷却した反応混合物に、1-4-シクロプロピルメチル-2-メチルスルフィニル-45-ビピリミジン-2-イルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール5-350mg、0138mmolを添加し、反応混合物をrtに温め、次いでさらに1時間撹拌した。LC/MSによると、反応は完了した。粗生成物を逆相HPLC[30-100有機相、15分間]により、続いてBiotageシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから12MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物を得た16mg、28。1-4-シクロプロピルメチル-2-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-45-ビピリミジン-2-イルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール16d:窒素下で-78°Cに冷却したTHF277μl中の4-スルホニルアニリン711mg、0415mmolの溶液に、LiHMDS694mg、0415mmolを滴下して添加した。反応混合物をrtに温め、次いで30分間撹拌した。-78°Cに再冷却した反応混合物に、1-4-シクロプロピルメチル-2-メチルスルフィニル-45-ビピリミジン-2-イルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール5-350mg、0138mmolを添加し、反応混合物をrtに温め、次いでさらに1時間撹拌した。LC/MSによると、反応は完了した。粗生成物を逆相HPLC[30-100有機相、15分間]により、続いてBiotageシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから12MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物11mg、17を得た。表4実施例71-シクロプロピル-3-[2-メチルスルフィニルピリミジン-4-イル]プロパン-2-オン7の製造:7室温のDCM540mLの1-シクロプロピル-3-[2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]プロパン-2-オン2300g、1349mmolの溶液に、mCPBA399g、1619mmolを少しずつ添加した。反応混合物をrtで1時間撹拌した。反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液とDCMとに分配し、水層を逆抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗生成物をBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[100DCMから5MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物を粘性の黄色油状物188g、収率585として得た。それには、依然として残渣のm-クロロ安息香酸が混入しており、次の工程に引き継いだ。MSmz2392MH2。HPLCtR3分間中、073分間。純度677220nmでのHPLC。実施例81-シクロプロピル-3-[2-ピリジン-4-イルアミノピリミジン-4-イル]プロパン-2-オン8の製造:8-78°Cに冷却したTHF2344mL中の4-アミノピリジン328mg、349mmolの溶液に、LHMDS583mg、349mmolを添加した。反応物をrtに温め、15分間撹拌した。反応物を-78°Cに再冷却し、1-シクロプロピル-3-[2-メチルスルフィニルピリミジン-4-イル]プロパン-2-オン7277mg、1162mmolをTHF2mL中の溶液として添加した。反応物をrtに温め、1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムをゆっくりと添加することにより反応をクエンチし、揮発性物質を蒸発させた。次いで残渣を水とDCMとに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の残渣をBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[2-10MeOH、DCM中、1トリエチルアミンを含む]により精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た269mg、86。MSmz2692MH2。HPLCtR3分間中、069分間。純度95220nmでのHPLC。実施例93Z-1-シクロプロピル-4-ジメチルアミノ-3-[2-ピリジン-4-イルアミノピリミジン-4-イル]ブト-3-エン-2-オン9の製造:91-シクロプロピル-3-[2-ピリジン-4-イルアミノピリミジン-4-イル]プロパン-2-オン8269mg、1003mmolをDMF-DMA5369mL、401mmolに取り、80°Cで30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMと水とに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の残渣をBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[1-13MeOH、DCM中、1トリエチルアミンを含む]により精製し、所望の生成物を橙/褐色の泡状物として得た320mg、収率99。MSmz3243MH2。HPLCtR3分間中、088分間。純度90220nmでのHPLC。実施例10a-10v4-シクロプロピルメチル-N2-ピリジン-4-イル-45-ビピリミジン-22-ジアミン10a-vの合成の一般的方法4-シクロプロピルメチル-N2-ピリジン-4-イル-[45]ビピリミジニル-22-ジアミン10aの製造:10aDMF2061μl中の3Z-1-シクロプロピル-4-ジメチルアミノ-3-[2-ピリジン-4-イルアミノピリミジン-4-イル]ブト-3-エン-2-オン980mg、0247mmolの溶液に、グアニジンHCl353mg、0371mmolおよび炭酸カリウム103mg、0742mmolを添加し、反応物を60°Cで4時間加熱した。粗生成物を逆相HPLC[30-90有機相、15分間]により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから12MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物を白色固体として得た2472mg、収率313。1HNMRδppm001014039094110287710783830841857。C17H17N7HのHRMSMH計算値3201624実測値3201636。UVLC100UV純度、254214nmtR775分間中、467分間。N2-シクロペンチル-4-シクロプロピルメチル-N2-ピリジン-4-イル-45-ビピリミジン-22-ジアミン10eの製造:10eDCM515μl中のtert-ブチルtert-ブトキシカルボニルアミノシクロペンチルアミノメチレンカルバメート743mg、0186mmolの溶液に、TFA143μl、1855mmolを滴下して添加し、反応混合物をrtで撹拌した。2時間後、Boc脱保護は~50しか完了しておらず、さらなるTFA143μl、1855mmolを添加した。反応混合物をrtでさらに2時間撹拌し、その後、脱保護はLC/MSによると完了し、Boc-脱保護中間体MW=1271906を得た。反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルで2回すすぎ、次いでDMF515μlに取った。反応混合物に、Z-1-シクロプロピル-4-ジメチルアミノ-3-2-ピリジン-4-イルアミノピリミジン-4-イルブト-3-エン-2-オン940mg、0124mmolおよび炭酸カリウム684mg、0495mmolを添加し、反応混合物を60°Cで4時間、続いて40°Cで18時間撹拌した。粗生成物を逆相HPLC[30-90有機相、15分間]により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た161mg、32。S-1-[4-シクロプロピルメチル-2-ピリジン-4-イルアミノ-[45]ビピリミジニル-2-イルアミノ]-プロパン-2-オール10kの製造:10kDMF1288μl中のZ-1-シクロプロピル-4-ジメチルアミノ-3-2-ピリジン-4-イルアミノピリミジン-4-イルブト-3-エン-2-オン950mg、0155mmolの溶液に、S-1-2-ヒドロキシプロピルグアニジン1811mg、0115mmolおよび炭酸カリウム641mg、0464mmolを添加し、反応混合物を90°Cで3時間撹拌した。粗生成物を逆相HPLC[30-90有機相、15分間]により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから12MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物1976mg、33を得た。2-4-シクロプロピルメチル-2-ピリジン-4-イルアミノ-45-ビピリミジン-2-イルアミノエタノール10mの製造:10mDMF1288μl中の3Z-1-シクロプロピル-4-ジメチルアミノ-3-[2-ピリジン-4-イルアミノピリミジン-4-イル]ブト-3-エン-2-オン950mg、0155mmolの溶液に、1-2-ヒドロキシエチルグアニジン2392mg、0232mmolおよび炭酸カリウム107mg、0773mmolを滴下して添加し、反応混合物を120°Cで2時間撹拌した。粗生成物を逆相HPLC[30-90有機相、15分間]により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから12MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物913mg、163を得た。S-2-4-シクロプロピルメチル-2-ピリジン-4-イルアミノ-45-ビピリミジン-2-イルアミノプロパン-1-オール10qの製造:10qDMF541μl中のZ-1-シクロプロピル-4-ジメチルアミノ-3-2-ピリジン-4-イルアミノピリミジン-4-イルブト-3-エン-2-オン950mg、0155mmolの溶液に、S-1-1-ヒドロキシプロパン-2-イルグアニジン147mg、0773mmolおよび炭酸カリウム214mg、1546mmolを添加し、反応混合物を90°Cで3時間撹拌した。粗生成物を逆相HPLC[30-90有機相、15分間]により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから12MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物239mg、41を得た。4-シクロプロピルメチル-N2-ネオペンチル-N2-ピリジン-4-イル-45-ビピリミジン-22-ジアミン10rの製造:10rDCM515μl中のtert-ブチルtert-ブトキシカルボニルアミノネオペンチルアミノメチレンカルバメート122mg、0371mmolの溶液に、TFA476μl、618mmolを滴下して添加し、反応混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルで2回すすぎ、次いで、DMF515μlに取った。反応混合物に、Z-1-シクロプロピル-4-ジメチルアミノ-3-2-ピリジン-4-イルアミノピリミジン-4-イルブト-3-エン-2-オン940mg、0124mmolおよびK2CO385mg、0618mmolを添加し、反応混合物を120°Cで2時間撹拌した。粗生成物を逆相HPLC[30-90有機相、15分間]により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから12MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物1837mg、38を得た。1-4-シクロプロピルメチル-2-ピリジン-4-イルアミノ-45-ビピリミジン-2-イルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール10tの製造:10tDMF1288μl中のZ-1-シクロプロピル-4-ジメチルアミノ-3-2-ピリジン-4-イルアミノピリミジン-4-イルブト-3-エン-2-オン950mg、0155mmolの溶液に、1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルグアニジンおよび炭酸カリウム107mg、0773mmolを添加し、反応混合物を120°Cで2時間撹拌した。粗生成物を逆相HPLC[30-90有機相、15分間]により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから12MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物238mg、39を得た。表5実施例114-シクロプロピルメチル-2-メチルスルファニル-N-ピリジン-4-イル-45-ビピリミジン-2-アミン11の製造:11DMF5154ml中のZ-1-シクロプロピル-4-ジメチルアミノ-3-2-ピリジン-4-イルアミノピリミジン-4-イルブト-3-エン-2-オン9200mg、0618mmolの溶液に、炭酸カリウム256mg、1855mmolおよび2-メチル-2-チオシュードウレアサルフェート129mg、0928mmolを添加した。反応物を120°Cに温め、1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の残渣をDCMと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中2-10MeOHの勾配で精製し、さらに逆相HPLCで、H2O中10-100MeCNの勾配で精製し、所望の生成物78mgを白色固体として得た。HRMS3511391。UVLC100100UV純度、214254nmHPLCtR775分間中、338分間。1HNMRδppm010014041047103115263294718783831864865実施例12a-12c4-シクロプロピルメチル-N2-ピリジン-4-イル-45-ビピリミジン-22-ジアミン12a-cの合成の一般的方法4-シクロプロピルメチル-N2-イソプロピル-N2-ピリジン-4-イル-[45]ビピリミジニル-22-ジアミン12aの製造:12aDMSO1mL中の4-シクロプロピルメチル-2-メチルスルファニル-N-ピリジン-4-イル-45-ビピリミジン-2-アミン1135mg、0096mmolの溶液に、イソプロピルアミン2455μl、0287mmolを添加し、反応物を20分間160°Cでマイクロ波照射した。粗生成物を逆相HPLC[30-100有機相、15分間]により、BiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから10MeOH/DCMへ]により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た1367mg、収率396。1HNMRδppm004017031050097117127288422710784830842855。C20H23N7HのHRMSMH計算値3622093実測値3622083。UVLC100UV純度、254214nmtR775分間中、339分間。表6実施例16a-16g16a-fの合成の一般的方法1-2-2-クロロピリジン-4-イルアミノ-4-シクロプロピルメチル-45-ビピリミジン-2-イルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール16aの製造:16a窒素下で-78°Cに冷却したTHF277μl中の4-アミノ-2-クロロピリジン533mg、0415mmolの溶液に、LiHMDS415μl、0415mmolを滴下して添加した。反応混合物をrtに温め、次いで30分間撹拌した。-78°Cに再冷却した反応混合物に、1-4-シクロプロピルメチル-2-メチルスルフィニル-45-ビピリミジン-2-イルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール5-350mg、0138mmolを添加し、反応混合物をrtに温め、次いでさらに1時間撹拌した。LC/MSによると、反応は完了した。粗生成物を逆相HPLC[30-100有機相、15分間]により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから12MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物29mg、49を得た。4-4-シクロプロピルメチル-2-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ-45-ビピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル16b:16b窒素下で-78°Cに冷却したTHF277μl中の4-アミノベンゾニトリル1634mg、0138mmolの溶液に、LiHMDS415μl、0415mmolを滴下して添加した。反応混合物をrtに温め、次いで30分間撹拌した。-78°Cに再冷却した反応混合物に、1-4-シクロプロピルメチル-2-メチルスルフィニル-45-ビピリミジン-2-イルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール5-350mg、0138mmolを添加し、反応混合物をrtに温め、次いでさらに1時間撹拌した。LC/MSによると、反応は完了した。粗生成物を逆相HPLC[30-100有機相、15分間]により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから12MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物16mg、28を得た。1-4-シクロプロピルメチル-2-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-45-ビピリミジン-2-イルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール16dの製造:16d窒素下で-78°Cに冷却したTHF277μl中の4-スルホニルアニリン711mg、0415mmolの溶液に、LiHMDS694mg、0415mmolを滴下して添加した。反応混合物をrtに温め、次いで30分間撹拌した。-78°Cに再冷却した反応混合物に、1-4-シクロプロピルメチル-2-メチルスルフィニル-45-ビピリミジン-2-イルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール5-350mg、0138mmolを添加し、反応混合物をrtに温め、次いでさらに1時間撹拌した。LC/MSによると、反応は完了した。粗生成物を逆相HPLC[30-100有機相、15分間]、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから12MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物を得た11mg、17。下記の表7に挙げる化合物は、上記の方法を使用して、適当な出発物質を使用して製造した。表7中間体1-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル-プロパン-2-オン17の製造:17-10°CのTHF357mL中の4-メチル-2-メチルチオピリミジン13g、2140mmolの溶液に、LHMDS321mL、321mmol、1M、THF中を添加した。得られた反応物をrtに温め、15分間撹拌し、その後、反応物を-10°Cに再冷却し、酢酸ベンジル321mL、2354mmolを添加した。次いで、反応物をrtに温め、1時間撹拌し、その後、生成物への完全な変換がLCMSにより確認された。1時間後のTLCは、依然としていくらかの出発物質の存在を示し、反応物をさらに1時間撹拌し続けた。この時間の後、TLCに変化はなく、反応物を後処理した。飽和塩化アンモニウムをゆっくりと添加することにより反応物をクエンチし、揮発性溶媒を蒸発させた。次いで、混合物をEtOAcおよび水で希釈した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中8-66EtOAcの勾配で精製し、所望の生成物を黄色液体として得た193g、50。MSmz1831MH。HPLCtR3分間中、091分間。純度76220nmでのHPLC。中間体4-ジメチルアミノ-3-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル-ブト-3-エン-2-オン18の製造:181-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル-プロパン-2-オン17193g、1059mmolをDMF-DMA20mL、149mmolに取り、得られた反応物を80°Cに温め、2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の残渣をDCMと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、DCM中1-12MeOHの勾配で精製し、所望の生成物を褐色/橙色油状物として得た124g、49。MSmz23822393MH。HPLCtR3分間中、078分間。純度100220nmでのHPLC。中間体4-メチル-2-メチルスルファニル-[45]ビピリミジニル-2-イルアミン19の製造:19DMF14mL中の4-ジメチルアミノ-3-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル-ブト-3-エン-2-オン18102g、430mmolの溶液に、K2CO31782g、1289mmolおよびグアニジンHCl0616g、645mmolを添加し、得られた懸濁液を120°Cで1時間撹拌した。DMFを蒸発させ、粗製の残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中1-12MeOHの勾配で精製し、所望の生成物を明黄色固体として得た800mg、80。MSmz23432354MH。HPLCtR3分間中、101分間。純度70220nmでのHPLC。中間体2-メタンスルフィニル-4-メチル-[45]ビピリミジニル-2-イルアミン20の製造:20DCM3258mL中の4-メチル-2-メチルスルファニル-[45]ビピリミジニル-2-イルアミン19380mg、1629mmolの懸濁液に、mCPBA402mg、1629mmolを添加した。反応物は褐色の溶液に変化し、すぐに反応は完了した。反応混合物をDCMおよび水で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中2-10MeOHの勾配で精製し、所望の生成物を得た70mg、17。MSmz2501MH。HPLCtR3分間中、064分間。実施例214-メチル-N2-ピリジン-4-イル-[45]ビピリミジニル-22-ジアミン21の製造:21-10°Cに冷却したTHF0562mL中の4-アミノピリジン423mg、449mmolの溶液に、LHMDS1M、THF中1123mL、1123mmolを添加した。得られた懸濁液をrtに温め、15分間撹拌し、その後、-10°Cに再冷却し、次いで2-メタンスルフィニル-4-メチル-[45]ビピリミジニル-2-イルアミン2070mg、0281mmolを添加した。反応混合物を再度rtに温め、15時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムをゆっくりと添加することにより反応物をクエンチし、揮発性物質を蒸発させた。次いで、混合物をDCMで希釈し、層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、DCM中2-20MeOHの勾配で精製した。生成物を逆相HPLCにより、水中10-90MeCNの勾配で15分間さらに精製し、所望の生成物を白色固体139mg、044として得た。1HNMRδppm257713784830850857。C14H13N7HのHRMSMH計算値2801311実測値2801318。UVLC100100UV純度、214254nmtR775分間中、293分間。実施例22N2-ピリジン-4-イル-4-トリフルオロメチル-45-ビピリミジン-22-ジアミン22の製造:22この化合物は、21と同様の方法で、ベンジル222-トリフルオロアセテートを工程1で利用して合成した。窒素下で-78°Cに冷却したTHF92μl中の4-アミノピリジン1738mg、0185mmolの溶液に、LiHMDS852μl、0852mmolを滴下して添加した。反応混合物をrtに温め、次いで30分間撹拌した。-78°Cに再冷却した反応混合物に、2-メチルスルフィニル-4-トリフルオロメチル-45-ビピリミジン-2-アミン14mg、0046mmolを添加し、反応混合物をrtに温め、次いで1時間撹拌した。粗生成物を逆相HPLC[30-100有機相、15分間]により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから12MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た398mg、収率25。1HNMRδppm7137677778348568741023。C14H10F3N7HのHRMSMH計算値3341028実測値3341037。UVLC9731100UV純度、214254nmtR775分間中、247分間。実施例134-ベンジルオキシメチル-N2-ピリジン-4-イル-[45]ビピリミジニル-22-ジアミン13の製造:13この化合物は、化合物21と同様の方法で、2-ベンジルオキシ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミドを工程1で利用して合成した。-78°Cに冷却したTHF1114μl中の4-アミノピリジン79mg、0836mmolの溶液に、LHMDS836μl、0836mmolを添加した。反応物を-78°Cで15分間撹拌し、その後、4-ベンジルオキシメチル-2-メチルスルフィニル-45-ビピリミジン-2-アミン99mg、0279mmolをTHF2mL中の溶液として添加した。反応物をrtに温め、1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムをゆっくりと添加することにより反応物をクエンチし、反応混合物をEtOAcで希釈した。次いで、残渣を水とEtOAcとに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を逆相HPLC[30-100有機相、15分間]により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから10MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た94mg、収率88。1HNMRδppm4424687077197197317768348508641005。C21H19N7OHのHRMSMH計算値3861729実測値3861731。UVLC100100UV純度、214254nmtR775分間中、278分間。実施例23[2-アミノ-2-ピリジン-4-イルアミノ-45-ビピリミジン-4-イル]メタノール23の製造:23この化合物は、21と同様の方法で、ベンジル2-tert-ブチルジフェニルシリルオキシアセテートを工程1で、さらにTBDPS脱保護を最終工程として利用して合成した。4-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル-N2-ピリジン-4-イル-[45]ビピリミジニル-22-ジアミン150mg、0281mmolに、TBAF1N、THF中562μl、0562mmolを添加した。反応物をrtで1時間撹拌した。さらなるTBAF1N、THF中281μl、0281mmolを添加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムをゆっくりと添加することにより反応物をクエンチし、揮発性物質を蒸発させた。次いで、残渣を水とEtOAcとに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相HPLC[100水相から60有機相へ、15分間]により精製し、所望の生成物をわずかに淡黄色固体として得た50mg、収率60。1HNMRppm4665047187307778368578631003。C14H13N7OHのHRMSMH計算値2961260実測値2961263。UVLC100100UV純度、214254nmtR775分間中、287分間実施例242-メチル-1-2-ピリジン-4-イルアミノ-4-トリフルオロメチル-45-ビピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-オール24の製造:24この化合物は、22と同様の方法で、1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルグアニジンを工程3で利用して合成した。窒素下で-78°Cに冷却したTHF426μl中の4-アミノピリジン80mg、0852mmolの溶液に、LiHMDS852μl、0852mmolを滴下して添加した。反応混合物をrtに温め、次いで30分間撹拌した。-78°Cに再冷却した反応混合物に、2-メチル-1-2-メチルスルフィニル-4-トリフルオロメチル-45-ビピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-オール80mg、0213mmolを添加し、反応混合物をrtに温め、次いで1時間撹拌した。粗生成物を逆相HPLC[30-100有機相、15分間]により、BiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから12MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た257mg、収率30。1HNMRδppm1143404517137768018348661019。C18H18F3N7OHのHRMSMH計算値4061603実測値4061612。UVLC100100UV純度、214254nmtR775分間中、295分間。実施例254-2-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ-4-トリフルオロメチル-45-ビピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル25の製造:25この化合物は、24と同様の方法で、4-アミノベンゾニトリルを工程5で利用して合成した。淡黄色固体145mg、収率13。1HNMRδppm1143394537127727898078658691029。C20H18F3N7OHのHRMSMH計算値4301603実測値4301622。UVLC1009809UV純度、214254nmtR775分間中、576分間。実施例27中間体N-{5-[2E-3-ジメチルアミノプロプ-2-エノイル]-4-メチルピリミジン-2-イル}-NN-ジメチルイミドホルムアミド27の製造:27DMF-DMA354mL265mmol中の5-アセチル-2-アミノ-4-メチルピリミジンAlfaAesar100g、662mmolの溶液を、120°Cで18時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[50gSNAPカラム、2-10MeOH/DCM]により精製し、淡黄色固体を所望の生成物として得、それを高真空下で1時間乾燥させた106g、収率61。1HNMRδppm242286303310313540750848864中間体N2-4-フルオロフェニル-4-メチル-45-ビピリミジニル-22-ジアミン28の製造:28DMF1018μl中のN-{5-[2E-3-ジメチルアミノプロプ-2-エノイル]-4-メチルピリミジン-2-イル}-NN-ジメチルイミドホルムアミド2750mg、0191mmol、1-4-フルオロフェニルグアニジンヒドロクロライド102mg、0383mmolおよびK2CO3106mg、0765mmolの溶液を、120°Cで2日間加熱した。シリンジフィルターを通して粗生成物を濾過し、次いで粗生成物を逆相HPLC[30-100有機相、15分間]により精製し、約80の純粋な所望の生成物を得た。生成物を10MeOH/DCMに取り、次いでBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、2-10MeOH/DCM]により精製し、アセトンおよびアセトニトリルでトリチュレートてさらに精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た1023mg、収率18。1HNMRδppm247693702712777844846961。C15H13FN6HのHRMSMH計算値2971264実測値2971274。UVLC9895100UV純度、214254nmtR775分間中、430分間。実施例30中間体2-クロロ-45-ビピリミジン-2-アミン30の製造:30DME9047μlおよび水2262μlの10:1混合物中の2-アミノピリミジニルボロン酸エステル500mg、2262mmolMaybridge、24-ジクロロピリミジン337mg、2262mmolおよび炭酸ナトリウム479mg、452mmolの懸濁液を、窒素で15分間脱気し、次いでPdCl2dppfCH2Cl2付加物185mg、0226mmolを添加した。反応混合物を85°Cで78時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで得られた明赤色残渣をEtOAcに取り、シリンジフィルターを通して濾過し、次いで真空で濃縮した。粗生成物をDCMに取り、次いでBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[25gSNAPカラム、100DCMから20MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物を得た110mg、収率23。1HNMRδppm747802869902。MSmz2082MH。HPLCtR3分間中、075分間。純度100220nmでのHPLC。N2-4-フルオロフェニル-45-ビピリミジン-22-ジアミン31の製造:31THF5298μl中の2-クロロ-45-ビピリミジン-2-アミン30110mg、0530mmolの懸濁液に、4-フルオロアニリン100μl、1060mmolを添加した。DMSO1mLを添加し、出発物質の塩化物を溶解し、懸濁液を150°Cにマイクロ波中で2時間加熱した。粗製の反応混合物をシリンジフィルターで濾過し、次いで逆相HPLC[30-100有機相、15分間]により精製し、赤紫色生成物を得た。生成物をアセトンおよびアセトニトリルでトリチュレート、次いで濾過し、わずかに灰色の固体を所望の生成物として得た19mg、収率13。1HNMRδppm715722731779844899959。C14H11FN6HのHRMSMH計算値2831107実測値2831108。UVLC100100UV純度、214254nmtR775分間中、107分間。実施例33中間体5-アセチル-2-メチルチオピリミジン-43H-オン33の製造:335-アセチル-2-チオキソ-23-ジヒドロピリミジン-41H-オンRyanScientific23g、1351mmolを、NaOH2027mL、2027mmolに溶解し、次いでMeI0894mL、1430mmolを、撹拌しながら反応混合物に添加した。反応混合物を40°Cで15時間加熱した。さらなるMeI0894mL、1430mmolを添加し、反応物をrtで18時間撹拌しておいた。反応混合物を氷水浴で冷却し、濃HCl溶液でpH6に酸性化し、次いで得られた沈殿を濾過し、所望の生成物172gを得た収率69。1HNMRδppm2498351340。MSmz1851MH。HPLCtR3分間中、10分間。純度90220nmでのHPLC。中間体4-4-2-メチルチオ-6-オキソ-16-ジヒドロピリミジン-5-イルピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル34の製造:345-アセチル-2-メチルチオピリミジン-43H-オン331094g、594mmolを、1-tert-ブトキシ-NNNN-テトラメチルメタンジアミン1226mL、594mmolに溶解し、次いで反応混合物を120°Cで6時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、高真空下で1時間乾燥させた。粗製の中間体をDMF316mLに取り、次いで1-4-シアノフェニルグアニジン2076g、891mmolおよびK2CO3410g、297mmolを添加した。反応混合物を120°Cで48時間加熱した。さらなる1-4-シアノフェニルグアニジン2076g、891mmolおよびK2CO3369g、267mmolを添加し、反応混合物を120°Cでさらに18時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、次いで、氷冷した1NHCl溶液に、激しく撹拌しながらゆっくりと注いだ。さらなる1NHClで反応混合物を中和し、次いで、反応混合物をさらに30分間撹拌しておいた。得られた沈殿を濾過し、DI水、2-プロパノール、次いでジエチルエーテルで数回洗浄した。得られた粗生成物を高真空下で18時間乾燥させ、所望の生成物を赤/褐色固体として得た940mg、収率47。MSmz3372MH。HPLCtR3分間中、135分間。純度72220nmでのHPLC。実施例35中間体4-4-クロロ-2-メチルチオ-45-ビピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル35の製造:354-4-2-メチルチオ-6-オキソ-16-ジヒドロピリミジン-5-イルピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル34700mg、2081mmolを、POCl31940μl、2081mmolに溶解し、次いで、反応混合物を120°Cで3時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、次いで、氷冷した飽和Na2CO3溶液に、激しく撹拌しながらゆっくりと注いだ。次いで、反応混合物をさらなるNa2CO3溶液でpH7に調節した。DCMを混合物に添加し、水層をDCMで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮し、所望の生成物を明黄色固体として得た428mg、収率53。1HNMRδppm2627397748008698808931042。MSmz3553MH。HPLCtR3分間中、157分間。純度91220nmでのHPLC。実施例364-4-エチル-2-メチルチオ-45-ビピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル36aの製造:36a4-4-クロロ-2-メチルチオ-45-ビピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル35205mg、0526mmolおよび鉄アセチルアセトネート1857mg、0053mmolを、THF3305μlおよびNMP248μlに溶解し、次いで、エチルマグネシウムブロマイド789μl、0789mmolを窒素下で滴下して添加した。反応物を1NHClでクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに乾燥したままロードしdryloaded、BiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[25gSNAPカラム、30EtOAc/ヘプタンから100EtOAcへ]により精製し、所望の生成物49mg21を得た。1HNMRδppm1192592957257687787958038678751033。MSmz3495M1HPLCtR3分間中、157分間。純度93220nmでのHPLC。4-4-イソプロピル-2-メチルチオ-45-ビピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル36bの製造:36b4-4-クロロ-2-メチルチオ-45-ビピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル35125mg、0352mmolおよび鉄アセチルアセトネート1244mg、0035mmolをTHF1791μlおよびNMP134μlに溶解し、次いで、イソプロピルマグネシウムブロマイド528μl、0528mmolを滴下して添加した。LC/MSによると、約40の変換が観察された。さらなるイソプロピルマグネシウムブロマイド528μl、0528mmolを添加し、反応物をrtでさらに1時間撹拌した。反応物を1NHClでクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに乾燥したままロードし、次いで、BiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[25gSNAPカラム、30EtOAc/ヘプタンから100EtOAcへ]により精製し、所望の生成物を得た511mg、40。MSmz3633M1HPLCtR3分間中、170分間。実施例374-4-エチル-2-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ-45-ビピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル37aの製造:37a4-4-エチル-2-メチルチオ-45-ビピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル36a486mg、0112mmolおよび1-アミノ-2-プロパノール298mg、0335mmolを、THF540μlおよびNMP540μlに溶解し、次いで、反応混合物を150°Cで1時間マイクロ波照射した。さらなる1-アミノ-2-メチルプロパノール998mg、112mmolを添加し、反応混合物を150°Cでさらに1時間マイクロ波照射した。さらなる1-アミノ-2-メチルプロパノール998mg、112mmolを添加し、反応混合物をさらに200°Cでマイクロ波照射した。粗製の反応混合物を逆相HPLC[30-100有機相、15分間、01TFAモディファイヤーを使用する]により、続いて、BiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー[10gSNAPカラム、100DCMから10MeOH/DCMへ]により精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た414mg、収率9。1HNMRδppm120127294351455704762796844852。C21H23N7OHのHRMSMH計算値3902042実測値3902023。UVLC96409508UV純度at214254nmtR775分間中、531分間。4-2-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ-4-イソプロピル-45-ビピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル37b:37b4-4-イソプロピル-2-メチルチオ-45-ビピリミジン-2-イルアミノベンゾニトリル36b511mg、0141mmolおよび1-アミノ-2-メチルプロパノール126mg、1410mmolを、THF513μlおよびNMP513μlに溶解し、次いで、反応混合物を200°Cで2時間マイクロ波照射した。反応は、約10完了した。さらなる1-アミノ-2-メチルプロパノール126mg、1410mmolを添加し、反応混合物を200°Cでさらに2時間マイクロ波照射した。反応混合物を200°Cでさらに35時間マイクロ波照射した。粗製の反応混合物を逆相HPLC[30-100有機相、15分間、01TFAで修飾した移動相を使用する]により精製し、所望の生成物を黄色の泡状固体として得た。1HNMRδppm127130343365371708763795845861。C22H25N7OHのHRMSMH計算値4042199実測値4042201。UVLC9541100UV純度、214254nmtR775分間中、573分間。生物学的活性Vps34KinaseGloアッセイ:化合物の希釈物50nLを、黒色384-ウェル低容量NonBindingStyreneプレートに分配した。メタノール中の10mg/mL溶液として提供されるL-α-ホスファチジルイノシトールPIAvantiPolarLipidCatNo840042CLotLPI274をガラス管に移し、窒素放射下で乾燥させた。次いで、それを3オクチルグルコシドに、ボルテックスすることにより再懸濁し、4°Cで保存した。PI/OGと組み換えヒトVps34の混合物5μLを添加した。キナーゼ反応は、最終体積10μL中に10mMTRIS-HClpH75、3mMMgCl2、50mMNaCl、005CHAPS、1mMDTTおよび1μMATPを含有するATP-混合物5μlの添加により開始され、室温で起こった。KinaseGlo10μlで反応を停止し、プレートを、10分後に、Synergy2リーダーで、01秒/ウェルの積分時間を使用して読んだ。発光に基づくATP検出試薬のKinaseGloは、Catalysワリセレン、スイスを通して、Promegaから入手したCatNoV6714LotNo236161。8種の濃度通常、10、30、10、03、01、0030、0010および0003μMn=2での各化合物の阻害割合のIC50値を、阻害剤濃度に対するアッセイの読み出しのプロットにS字型用量応答曲線を当てはめることにより、導いた。このように、本発明の好ましい実施態様であると現時点で確信されるものを記載してきたが、当業者は、本発明の精神から逸脱せずに変更および改変を行い得ることを認識するであろうし、そのような変更および改変のすべてを、本発明の真の範囲内にあるものとして特許請求することが意図されている。