"哺乳類由来でない酵素の存在下でシクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸ジメチルを加水分解することを含む、3aS,7aR-ヘキサヒドロイソベンゾフラン-13H-オンの製造方法。酵素はリパーゼ又はエステラーゼである、請求項1に記載の製造方法。酵素は、元はオフィオストマOphiostoma属真菌から単離された組み換え酵素である、請求項1に記載の製造方法。酵素はカンジダアンタークティカリパーゼBCandidaantarcticaLipaseBである、請求項1に記載の製造方法。酵素は、前記加水分解が可能な酵素をコードする、図1の配列番号1、2若しくは3の配列又はそれらの断片若しくは変異体を有する、請求項1に記載の製造方法。酵素はカイロテックエステラーゼChirotechEsteraseK又はカイロテックエステラーゼChirotechEsteraseNである、請求項1に記載の製造方法。前記酵素は固定化された形態である、請求項1に記載の製造方法。少なくとも95eeの3aS,7aR-ヘキサヒドロイソベンゾフラン-13H-オンを製造する、請求項1~7のいずれか1項に記載の製造方法。少なくとも98eeの3aS,7aR-ヘキサヒドロイソベンゾフラン-13H-オンを製造する、請求項1~7のいずれか1項に記載の製造方法。哺乳類由来でない酵素の存在下でシクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸ジメチルを加水分解することを含む、1S,2R-2-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸の製造方法。酵素はリパーゼ又はエステラーゼである、請求項10に記載の製造方法。酵素は、元はオフィオストマOphiostoma属真菌から単離された組み換え酵素である、請求項10に記載の製造方法。酵素はカンジダアンタークティカリパーゼBCandidaantarcticaLipaseBである、請求項10に記載の製造方法。酵素は、前記加水分解が可能な酵素をコードする、図1の配列番号1、2若しくは3の配列又はそれらの断片若しくは変異体を有する、請求項10に記載の製造方法。酵素はカイロテックエステラーゼChirotechEsteraseK又はカイロテックエステラーゼChirotechEsteraseNである、請求項10に記載の製造方法。前記酵素は固定化された形態である、請求項10に記載の製造方法。95ee以上の1S,2R-2-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸を製造する、請求項10~16のいずれか1項に記載の製造方法。98ee以上の1S,2R-2-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸を製造する、請求項10~16のいずれか1項に記載の製造方法。本願の一態様は、3aS,7aR-ヘキサヒドロイソベンゾフラン-13H-オン1の合成方法を提供する。ある態様において、本願は、1の製造中間体である1S,2R-2-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸3の製造方法を提供する。本願の一態様は、シクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸ジメチル2の酵素的加水分解を含む、1S,2R-2-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸3の合成方法を提供する。本願の一態様は、3の還元的環化を含む、3aS,7aR-ヘキサヒドロイソベンゾフラン-13H-オン1の製造方法を提供する。本願の一態様は、酵素的加水分解において固定化酵素調製物を用いる方法を提供する。本願の一態様は、グルタルアルデヒド処理等によって架橋されたマトリクスを有する固定化酵素調製物を用いる方法を提供する。本願の一態様は、酵素的加水分解において、特に限定されないが、カイロテックエステラーゼChirotechEsteraseK又はカイロテックエステラーゼChirotechEsteraseNそれらの配列表及び有用な野生型CALB酵素の配列表を図1に示す、NovozymesA/S製のNovozym登録商標ノボザイム435、NZL-107LYO及び42044、Codexis製のICR-110CALB、Chiralvision製のCV-CALB及びCALB-Y、並びに、セリンエステラーゼクチナーゼのいずれかのリパーゼ等の酵素を用いる方法を提供する。複数種の酵素の混合物も使用できる。酵素は、例えば、溶解させたり、酵素を固定化する樹脂中に分散させたりするなど、任意の物理的形態で使用できる。なかでも有用な酵素としては、カンジダアンタークティカCandidaantarctica由来のものが挙げられ、例えば、J.Uppenbergら,TheSequence,CrystalStructureDeterminationandRefinementofTwoCrystalFormsofLipaseBfromCandidaAntarctica,Structure,Vol.24,293~308頁,1994;及び、J.Uppenbergら,CrystallographicandMolecular-ModelingStudiesofLipaseBfromCandidaAntarcticaRevealaStereospecifityPocketforSecondaryAlcohols,Biochemistry,Vol.3451,16838~16851頁,1995に記載のもの等が含まれる。本願のいくつかの実施形態によれば、酵素的加水分解においてNovozym登録商標ノボザイム435酵素を用いる方法が提供される。本願のいくつかの実施形態によれば、基質濃度が約10~200g/Lである方法が提供される。本願のいくつかの実施形態によれば、基質濃度が少なくとも約75g/Lである方法が提供される。本願のいくつかの実施形態によれば、酵素担持量が基質の重量に対して約1~約20である方法が提供される。本願のいくつかの実施形態によれば、酵素担持量が基質の重量に対して約10未満である方法が提供される。本願のいくつかの実施形態によれば、酵素的加水分解温度が約10°C~約50°Cの範囲である方法が提供される。本願のいくつかの実施形態によれば、酵素的加水分解温度が約40°Cである方法が提供される。本願のいくつかの実施形態によれば、酵素的加水分解pHが約6~約9の範囲である方法が提供される。本願のいくつかの実施形態によれば、酵素的加水分解pHが約7~約8の範囲である方法が提供される。本願の一態様は、反応容器に加水分解酵素を直接添加し、生物学的分割終了後に濾過して回収した後、新品のバッファで洗浄し、新品の基質/バッファバッチに添加する方法を提供する。いくつかの実施形態によれば、新品のバッファはリン酸バッファである。本願の一態様は、加水分解酵素がカラムリアクター内に内包されており、上記カラムを通して生物学的分割バッチを連続的に循環させ、生物学的分割終了後に上記カラムを新品のバッファで洗浄し、次の基質/バッファバッチを上記カラムを通して循環させることができる方法を提供する。いくつかの実施形態によれば、新品のバッファはリン酸バッファである。本願の一態様は、1S,2R-2-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸3の還元的環化において、クロロギ酸C1-C6アルキルを用い、水素化ホウ素で還元する方法を提供する。本願の一態様は、クロロギ酸C1-C6アルキルがクロロギ酸エチルである方法を提供する。本願の一態様は、水素化ホウ素が水素化ホウ素ナトリウムである方法を提供する。本明細書では、酵素的加水分解の方法を例証するために、Novozym登録商標435酵素を用いている。この製品は、固定化された顆粒状のカンジダアンタークティカリパーゼBCandidaantarcticaLipaseBであって、マクロ多孔質アクリル樹脂製高分子マトリクスを有する。Novozym435は哺乳類由来ではなく、98eeの物質を生成させることができるため、上記方法中で塩の改質ステップが不要である。この酵素源は、実験では少なくとも8回再利用できた。本願のいくつかの実施形態によれば、まず、1S,2R-2-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸3をクロロギ酸エチルで処理して中間体混合無水物を得、次に水素化ホウ素ナトリウムで還元して対応のヒドロキシエステルを得、これがinsitu環化して所望のcis-ラクトン物質が形成することによって、3aS,7aR-ヘキサヒドロイソベンゾフラン-13H-オン1は製造される。Novozym登録商標435を触媒として用いたシクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸ジメチル2の生物学的分割によって、1R,2S-ではなく1S,2R-2-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸が生成する。しかしながら、下記合成ステップにおいて、エステル部分ではなく、酸部分が還元されると、ブタ肝臓エステラーゼを用いた場合に得られるものと同様の立体化学を有するcis-ラクトンが生じる。また、生物学的分割によって、従来法よりも著しくeeの高い物質が生成する98対80。Novozym登録商標435は固定化酵素製剤であり、生体触媒の再利用が可能である。非哺乳類酵素は再利用しやすく、高ee物質をもたらす。これにより、物質のeeを高めるために塩の改質を行う必要がない。定義特に断りのない限り、本願の化合物に関して以下の定義を用いる。特定の基に含まれる炭素原子の数は、通常、Cx-Cyx及びyはそれぞれ下限及び上限で表される。例えば、C1-C6で表される基は1~6つの炭素原子を含む。本明細書中の定義においては、炭素数は主鎖部炭素及び枝部炭素をいうが、アルコキシ置換基などの置換基の炭素原子は含まない。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であってもよい、記載された炭素数の炭化水素鎖をいう。特に数が示されてなければ、アルキルは、炭素数1~6境界値を含むの直鎖又は分枝鎖である。C1-C6アルキル基としては、特に限定されないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びイソヘキシルが挙げられる。クロロギ酸C1-C6アルキルは、一般式:R-O-CO-ClRはC1-C6アルキル基で表される化合物をいう。水素化ホウ素は還元剤であり、エステルの存在下で酸を還元する。その例として、特に限定されないが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジボラン、BH3/THF、及び、9-BBNが挙げられる。eeという用語は、物質のエナンチオマー過剰率を意味し、各エナンチオマー間のモル分率の差の絶対値として定義するものであり、で表す。Celite登録商標として販売されている物質は融剤焼成珪藻土である。Celite登録商標はWorldMineralsInc.の登録商標である。GCはガスクロマトグラフィである。NMRは核磁気共鳴分析法である。MTBEはメチルt-ブチルエーテル又は2-メトキシ-2-メチルプロパンである。Novozym登録商標NZL-107LYOは真菌由来リパーゼである。Novozym登録商標435は、カンジダアンタークティカCandidaantarctica由来のLipaseBが固定化された形態である。Novozym登録商標は、NovozymsA/S、NovoIndustriA/Sデンマーク、BagsvaerdDK-2880の登録商標である。PLEはブタ肝臓エステラーゼである。ChirotechEsteraseK310-903は、エステル、特にカルボン酸エステルの立体選択的加水分解を触媒する。カイロテックエステラーゼChirotechEsteraseK310-903は、元はオフィオストマOphiostoma属真菌から単離された組み換え酵素である。カイロテックエステラーゼChirotechEsteraseN310-902は、エステル、特にカルボン酸エステルの立体選択的加水分解を触媒するものであり、元はオフィオストマOphiostoma属真菌から単離された組み換え酵素である。本願の方法の特定の態様について、以下の実施例1及び2を参照して詳細に説明する。これらの実施例は例示のために記載したにすぎず、本開示の範囲を決して限定するものではない。実施例1:1S,2R-2-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸3の製造ジャケット付100mL容容器にシクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸ジメチル2、4g、20mmolと0.1Mリン酸カリウムバッファ39mL、pH8を入れた。その混合液を40°Cで連続的に撹拌し、Novozym登録商標435320mgを添加した。40°Cで43時間撹拌し続け、2MNaOH溶液を添加してpHを8に維持した。反応液のサンプルをGCで分析して出発物質が5未満しか残っていないことを確認した。反応混合液を濾過して酵素を除去し、濾液をトルエン20mLで抽出して残った出発物質を除去した。2MHClを用いて水相のpHを3.5に再調整し、MTBE50mLで2回抽出した。抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、3.2g86の1S,2R-2-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸3をee=98の無色油状物として得た。分離した酵素は、次の基質/バッファバッチとともに再利用するために新品のバッファで洗浄する。1H-NMRd6-DMSO:12.17brs;1H,3.57s;3H,2.82-2.72m;2H,1.97-1.79m;2H,1.79-1.59m;2H,1.48-1.26m;4H;13C-NMRd6-DMSO:174.61,173.62,51.16,41.63,25.96,25.60,23.34,23.17.GC分析条件は以下の通り。ChirasilDex-CB25m×0.25mmカラム;ヘリウムキャリアガス20psi;オーブンプログラム:140°Cで30分間保持した後、5°C/分で200°Cまで昇温し、5分間保持ランタイム約47分間;検出器及びインジェクタ温度200°C;2-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸1S,2Rの保持時間36.99分、2-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸1R,2Sの保持時間37.28分。実施例2:3aS,7aR-ヘキサヒドロイソベンゾフラン-13H-オン1の製造ジャケット付25mL容容器を0°C未満に冷却し、1S,2R-2-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸3、880mg、4.72mmolとトリエチルアミン659μL、4.72mmolをTHF6.6mLに溶解させた溶液を入れた。クロロギ酸エチル512μL、4.72mmolのTHF1.2mL溶液を数分かけてゆっくり添加し、得た混合液を30分間撹拌した。析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、水素化ホウ素ナトリウムを水4.6mLに懸濁した懸濁液に12°Cで濾液を滴下した。滴下終了後、反応混合液をさらに3.5時間20°Cで撹拌した。その後、反応混合液を10°C未満に冷却し、2MHCl溶液でpH4まで酸性化し、ジクロロメタン15mLで2回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、無色油状物450mgを得た。この物質を短行程蒸留により精製して、無色油状物170mgをee=98及び[α]D20=-39.3°c1、メタノールで得た。比較例:1R,2S-2-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸の製造30°Cに設定したジャケット付2L容容器にシクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸ジメチル2、84.6g、0.42molと0.1Mリン酸カリウムバッファ900mL、pH8を入れた。その混合液を30°Cで連続的に撹拌し、PLE600mg、10200ユニットを添加した。混合液を91時間撹拌し、5MNaOH溶液を添加してpHを8に維持した。混合液の一部をGCで分析して出発物質が5未満しか残っていないことを確認した。その後、反応混合液をCelite登録商標ベッドを通して濾過し、濾液をMTBE250mLで抽出して残った出発物質を除去した。その後、濃HClで水相をpH4まで酸性化し、MTBE500mLで3回抽出した。抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、69.28g収率88の1R,2S-2-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸4をee=79の無色油状物として得た。以上、本願の特定の実施形態を例証し、説明したが、本開示の趣旨及び範囲を逸脱することなく様々な変更及び改変が可能であることは当業者に明らかであろう。従って、添付の特許請求の範囲では本開示の範囲内のそのようなあらゆる変更及び改変を包含することを意図している。"