"式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体[式中、R1は、C1~6アルキル、フェニル、C3~6シクロアルキル、ヘテロアリール、および複素環から選択され、ここで、C1~6アルキルは、-ORqで必要に応じて置換されており、Rqは、水素またはC1~3アルキルであり、R2は、水素およびC1~6アルキルから選択され、R3は、水素、C1~6アルキル、-COOC1~6アルキル、-COOC3~6シクロアルキル、-CONRaRb、-COC1~6アルキル、-COC3~6シクロアルキル、および-SO2C1~3アルキルから選択され、RaおよびRbは、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、R4は、-COR5または-SO2R6であり、R5は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、-CRkRdNReRf、-NRgRh、ヘテロアリール、複素環、-CH2-ヘテロアリール、およびフェニルから選択され、ここで、C1~6アルキルは、-ORc、-SO2C1~3アルキル、-NHCOC1~3アルキル、および-NHCOOC1~3アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、C1~6アルコキシは、-ORdで必要に応じて置換されており、C3~6シクロアルキルは、C1~3アルキル、NRjRm、-ORn、およびハロから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、任意の複素環は、C1~3アルキル、ハロ、-COOC1~3アルキル、-COC1~6アルキル、-COC3~6シクロアルキル、-CONHC1~6アルキル、-CONHC3~6シクロアルキル、および-SO2C1~3アルキルから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、任意の-COC1~6アルキルは、-NHCOOC1~3アルキル、-ORn、-NRdRe、または複素環で必要に応じて置換されており、任意の-COC3~6シクロアルキルは、1個または2個のC1~3アルキルで必要に応じて置換されており、任意の-CONHC1~6アルキルは、-ORnまたはC3~6シクロアルキルで必要に応じて置換されており、任意のヘテロアリールは、C1~6アルキルまたはハロで必要に応じて置換されており、Rcは、水素、C1~6アルキル、およびフェニルから独立に選択され、Rdは、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、Reは、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、Rfは、水素、C1~6アルキル、-COOC1~6アルキル、および-COC1~6アルキルから独立に選択され、Rnは、独立に、水素またはC1~3アルキルであり、Rkは、水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、および-CH2ORnから独立に選択され、Rgは、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、Rhは、水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、および-SO2C1~3アルキルから独立に選択され、ここで、C1~6アルキルは、-ORdで必要に応じて置換されており、Rjは、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、Rmは、水素、C1~6アルキル、-COOC1~6アルキル、および-COC1~6アルキルから独立に選択され、R6は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリール環から選択され、R7、R8、およびR11は、独立に、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-COORn、-CH2NRaRb、および-CNから選択され、ここで、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシは、1個、2個、3個、4個、または5個のハロで必要に応じて置換されており、C1~6アルコキシは、-ORdで必要に応じて置換されており、R9は、C1~6アルキル、-CH2ORn、-CONRnRp、およびCOORnから独立に選択され、ここで、C1~6アルキルは、-SO2C1~3アルキルまたは-SC1~3アルキルで必要に応じて置換されており、Rpは、独立に、水素またはC1~3アルキルであり、R10は、水素、ハロ、C1~6アルキル、-COORc、-CONRaRb、-CH2NRaRb、C3~6シクロアルキル、および-CNから選択され、W’、X’、Y’、およびZ’は、独立に、炭素または窒素であり、ここで、任意の炭素原子は、水素またはR11に結合しているが、ただし、W’、X’、Y’、およびZ’の少なくとも2つは、炭素であり、W、X、Y、およびZは、独立に、炭素または窒素であり、ここで、任意の炭素原子は、水素またはR7に結合しているが、ただし、W、X、Y、およびZの少なくとも2つは、炭素であり、Amは、-NHCO-または-CONH-であり、Q、T、U、およびVは、独立に、炭素または窒素であり、ここで、任意の炭素原子は、水素またはR8に結合しているが、ただし、Q、T、U、およびVの少なくとも2つは、炭素であり、a、b、c、およびdは、独立に、0、1、または2である]。R5が、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、-CRkRdNReRf、-NRgRh、ヘテロアリール、複素環、-CH2-ヘテロアリール、およびフェニルから選択され、C1~6アルキルが、-ORcまたは-SO2C1~3アルキルで必要に応じて置換されており、C3~6シクロアルキルが、1個もしくは2個のC1~3アルキルで、またはNRjRmもしくは-ORnで必要に応じて置換されており、任意の複素環が、C1~3アルキル、ハロ、-COOC1~3アルキル、-NHCOOC1~3アルキルで必要に応じて置換されている-COC1~6アルキル、および1個または2個のC1~3アルキルで必要に応じて置換されている-COC3~6シクロアルキルから選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、任意のヘテロアリールが、C1~6アルキルで必要に応じて置換されており、Rhが、水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、および-SO2C1~3アルキルから選択され、R6が、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、およびヘテロアリール環から選択され、R7、R8、およびR11が、独立に、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-COORn、-CH2NRaRb、および-CNから選択され、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシが、1個、2個、または3個のハロで必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物。R1が、C1~6アルキル、フェニル、およびC3~6シクロアルキルから選択され、C1~6アルキルが、-ORqで必要に応じて置換されており、R3が、水素、C1~6アルキル、-COOC1~6アルキル、-CONRaRb、-COC3~6シクロアルキル、および-SO2C1~3アルキルから選択され、R10が、水素、ハロ、およびC1~6アルキルから選択され、W’、X’、Y’、およびZ’が、それぞれCHであり、W、X、Y、およびZが、独立に、炭素または窒素であり、ここで、任意の炭素原子が、水素またはR7に結合しているが、ただし、W、X、Y、およびZの少なくとも3つが、炭素である、請求項2に記載の化合物。式IIの化合物である[式中、R5は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、-CRkRdNReRf、-NRgRh、ヘテロアリール、複素環、および-CH2-ヘテロアリールから選択され、任意のヘテロアリールまたは複素環は、5個または6個の環原子を有し、C3~6シクロアルキルは、1個または2個のC1~3アルキルで必要に応じて置換されており、任意の複素環は、C1~3アルキル、ハロ、-COOC1~3アルキル、-NHCOOC1~3アルキルで必要に応じて置換されている-COC1~6アルキル、および1個または2個のC1~3アルキルで必要に応じて置換されている-COC3~6シクロアルキルから選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、Rk、Rd、Re、Rg、およびRhは、それぞれ独立に、水素またはC1~3アルキルであり、Rfは、水素および-COC1~3アルキルから選択され、R7は、ハロ、C1~6アルキル、およびC1~6アルコキシから選択され、ここで、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシは、1個、2個、または3個のハロで必要に応じて置換されており、R9は、C1~3アルキルまたは-CH2ORnであり、Tは、CHまたはNである]、請求項3に記載の化合物。Tが、Nである、請求項4に記載の化合物。R1が、イソプロピルであり、R2が、水素であり、R3が、-COOCH3である、請求項4に記載の化合物。R5が、-O-tert-ブチル、シクロプロピル、tert-ブチル、-NHCH3、2,2-ジメチルシクロプロピル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、-CH2-ピラゾリル、1-アセチルピロリジニル、2-メチルピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル、1-シクロプロピル-2-メチルピロリジン、1-2,2-ジメチルシクロプロピル-2-メチルピロリジン、および[-2-メチル-1-2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルから選択される、請求項4に記載の化合物。式Iの化合物が、式IIIの化合物である[式中、R1は、C1~6アルキル、フェニル、およびC3~6シクロアルキルから選択され、C1~6アルキルは、-ORqで必要に応じて置換されており、R3は、水素、C1~6アルキル、-COOC1~6アルキル、-CONRaRb、-COC3~6シクロアルキル、および-SO2C1~3アルキルから選択され、R5は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、-CRkRdNReRf、-NRgRh、ヘテロアリール、複素環、および-CH2-ヘテロアリールから選択され、任意のヘテロアリールまたは複素環は、5個または6個の環原子を有し、C1~6アルキルは、-ORc、-NHCOC1~3アルキル、および-NHCOOC1~3アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、C1~6アルコキシは、-ORdで必要に応じて置換されており、C3~6シクロアルキルは、C1~3アルキルおよびハロから独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、任意の複素環は、C1~3アルキル、ハロ、-COOC1~3アルキル、-COC1~6アルキル、-COC3~6シクロアルキル、-CONHC1~6アルキル、および-CONHC3~6シクロアルキルから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、任意の-COC1~6アルキルは、-NHCOOC1~3アルキル、-ORn、-NRdRe、または複素環で必要に応じて置換されており、任意の-COC3~6シクロアルキルは、1個または2個のC1~3アルキルで必要に応じて置換されており、任意の-CONHC1~6アルキルは、-ORnまたはC3~6シクロアルキルで必要に応じて置換されており、任意のヘテロアリールは、C1~3アルキルで必要に応じて置換されており、Rk、Rd、Re、Rg、およびRhは、それぞれ独立に、水素またはC1~3アルキルであり、Rfは、水素および-COC1~3アルキルから選択され、R7は、ハロ、C1~3アルキル、およびC1~3アルコキシから選択され、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシは、1個、2個、または3個のハロで必要に応じて置換されており、R9は、C1~3アルキルであり、aは、1または2であり、cは、1または2である]、請求項1に記載の化合物。R5が、C3~4シクロアルキル、-CH2NReRf、-NRgRh、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、およびピロリジニルから選択され、ここで、C3~4シクロアルキルが、1個または2個のC1~3アルキルで必要に応じて置換されており、ピロリジニルが、-COOC1~3アルキル、-COC1~6アルキル、および-CONHC1~6アルキルから選択される置換基とメチルとで置換されており、-COC1~6アルキルが、-NHCOOC1~3アルキル、-ORn、-NRdRe、または複素環で置換されている、請求項8に記載の化合物。R5が、-NHCH3、2,2-ジメチルシクロプロピル、から選択される、請求項8に記載の化合物。R1が、C1~6アルキルであり、R2が、水素であり、R3が、-COOC1~6アルキルである、請求項8に記載の化合物。R7が、フルオロ、クロロ、-CF3、および-OCF3から選択され、R9が、メチルである、請求項8に記載の化合物。R1が、イソプロピルであり、R2が、水素であり、R3が、-COOCH3であり、R7が、フルオロ、クロロ、-CF3、および-OCF3から選択され、R9が、メチルであり、R5が、-NHCH3、2,2-ジメチルシクロプロピル、およびから選択される、請求項8に記載の化合物。およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項8に記載の化合物。およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項8に記載の化合物。式Iの化合物が、式IVの化合物である[式中、R1は、C1~6アルキル、フェニル、およびC3~6シクロアルキルから選択され、C1~6アルキルは、-ORqで必要に応じて置換されており、R3は、水素、C1~6アルキル、-COOC1~6アルキル、-CONRaRb、-COC3~6シクロアルキル、および-SO2C1~3アルキルから選択され、R5は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、-CRkRdNReRf、-NRgRh、ヘテロアリール、複素環、および-CH2-ヘテロアリールから選択され、任意のヘテロアリールまたは複素環は、5個または6個の環原子を有し、C1~6アルキルは、-ORc、-NHCOC1~3アルキル、および-NHCOOC1~3アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、C1~6アルコキシは、-ORdで必要に応じて置換されており、C3~6シクロアルキルは、C1~3アルキルおよびハロから独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、任意の複素環は、C1~3アルキル、ハロ、-COOC1~3アルキル、-COC1~6アルキル、-COC3~6シクロアルキル、-CONHC1~6アルキル、および-CONHC3~6シクロアルキルから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、任意の-COC1~6アルキルは、-NHCOOC1~3アルキル、-ORn、-NRdRe、または複素環で必要に応じて置換されており、任意の-COC3~6シクロアルキルは、1個または2個のC1~3アルキルで必要に応じて置換されており、任意の-CONHC1~6アルキルは、-ORnまたはC3~6シクロアルキルで必要に応じて置換されており、任意のヘテロアリールは、C1~3アルキルで必要に応じて置換されており、Rk、Rd、Re、Rg、およびRhは、それぞれ独立に、水素またはC1~3アルキルであり、Rfは、水素および-COC1~3アルキルから選択され、R7は、ハロ、C1~3アルキル、およびC1~3アルコキシから選択され、ここで、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシは、1個、2個、または3個のハロで必要に応じて置換されており、R9は、C1~3アルキルまたは-CH2ORnである]、請求項1に記載の化合物。R5が、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、-CRkRdNReRf、-NRgRh、ヘテロアリール、複素環、および-CH2-ヘテロアリールから選択され、任意のヘテロアリールまたは複素環が、5個または6個の環原子を有し、C3~6シクロアルキルが、1個または2個のC1~3アルキルで必要に応じて置換されており、任意の複素環が、C1~3アルキル、ハロ、-COOC1~3アルキル、-NHCOOC1~3アルキルで必要に応じて置換されている-COC1~6アルキル、および1個または2個のC1~3アルキルで必要に応じて置換されている-COC3~6シクロアルキルから選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、Rk、Rd、Re、Rg、およびRhが、それぞれ独立に、水素またはC1~3アルキルであり、Rfが、水素および-COC1~3アルキルから選択される、請求項16に記載の化合物。請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。C型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な1種または複数種の他の治療剤をさらに含む、請求項18に記載の薬学的組成物。前記1種または複数種の他の治療剤が、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤、HCVNS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、請求項19に記載の薬学的組成物。療法において使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。哺乳動物におけるC型肝炎ウイルス感染の処置において使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。1種または複数種の他の治療剤と一緒に、哺乳動物におけるC型肝炎ウイルス感染の処置において使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。前記1種または複数種の他の治療剤が、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤、HCVNS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、請求項23に記載の化合物。哺乳動物におけるC型肝炎ウイルスの複製の阻害において使用するための、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。HCVNS3プロテアーゼ阻害剤、HCVNS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される1種または複数種の他の治療剤と組み合わせて使用するための、請求項25に記載の化合物。哺乳動物においてC型肝炎ウイルス感染を処置する方法であって、前記哺乳動物に、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを含む方法。前記哺乳動物に、C型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な1種または複数種の他の治療剤を投与することをさらに含む、請求項27に記載の方法。前記1種または複数種の他の治療剤が、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤、HCVNS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、請求項28に記載の方法。哺乳動物においてC型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを含む方法。前記哺乳動物に、哺乳動物においてC型肝炎ウイルスの複製を阻害するのに有用な1種または複数種の他の治療剤を投与することをさらに含む、請求項30に記載の方法。前記1種または複数種の他の治療剤が、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤、HCVNS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、請求項31に記載の方法。発明の要旨一態様において、本発明は、HCVウイルスの複製を阻害する新規化合物を提供する。したがって、本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する[式中、R1は、C1~6アルキル、フェニル、C3~6シクロアルキル、ヘテロアリール、および複素環から選択され、ここで、C1~6アルキルは、-ORqで必要に応じて置換されており、Rqは、水素またはC1~3アルキルであり、R2は、水素およびC1~6アルキルから選択され、R3は、水素、C1~6アルキル、-COOC1~6アルキル、-COOC3~6シクロアルキル、-CONRaRb、-COC1~6アルキル、-COC3~6シクロアルキル、および-SO2C1~3アルキルから選択され、RaおよびRbは、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、R4は、-COR5または-SO2R6であり、R5は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、-CRkRdNReRf、-NRgRh、ヘテロアリール、複素環、-CH2-ヘテロアリール、およびフェニルから選択され、C1~6アルキルは、-ORc、-SO2C1~3アルキル、-NHCOC1~3アルキル、および-NHCOOC1~3アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、C1~6アルコキシは、-ORdで必要に応じて置換されており、C3~6シクロアルキルは、C1~3アルキル、NRjRm、-ORn、およびハロから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、任意の複素環は、C1~3アルキル、ハロ、-COOC1~3アルキル、-COC1~6アルキル、-COC3~6シクロアルキル、-CONHC1~6アルキル、-CONHC3~6シクロアルキル、および-SO2C1~3アルキルから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、任意の-COC1~6アルキルは、-NHCOOC1~3アルキル、-ORn、-NRdRe、または複素環で必要に応じて置換されており、任意の-COC3~6シクロアルキルは、1個または2個のC1~3アルキルで必要に応じて置換されており、任意の-CONHC1~6アルキルは、-ORnまたはC3~6シクロアルキルで必要に応じて置換されており、任意のヘテロアリールは、C1~6アルキルで必要に応じて置換されており、Rcは、水素、C1~6アルキル、およびフェニルから独立に選択され、Rdは、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、Reは、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、Rfは、水素、C1~6アルキル、-COOC1~6アルキル、および-COC1~6アルキルから独立に選択され、Rnは、独立に、水素またはC1~3アルキルであり、Rkは、水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、および-CH2ORnから独立に選択され、Rgは、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、Rhは、水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、および-SO2C1~3アルキルから独立に選択され、C1~6アルキルは、-ORdで必要に応じて置換されており、Rjは、独立に、水素またはC1~6アルキルであり、Rmは、水素、C1~6アルキル、-COOC1~6アルキル、および-COC1~6アルキルから独立に選択され、R6は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリール環から選択され、R7、R8、およびR11は、独立に、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-COORn、-CH2NRaRb、および-CNから選択され、ここで、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシは、1個、2個、3個、4個、または5個のハロで必要に応じて置換されており、C1~6アルコキシは、-ORdで必要に応じて置換されており、R9は、C1~6アルキル、-CH2ORn、-CONRnRp、およびCOORnから独立に選択され、ここで、C1~6アルキルは、-SO2C1~3アルキルまたは-SC1~3アルキルで必要に応じて置換されており、Rpは、独立に、水素またはC1~3アルキルであり、R10は、水素、ハロ、C1~6アルキル、-COORc、-CONRaRb、-CH2NRaRb、C3~6シクロアルキル、および-CNから選択され、W’、X’、Y’、およびZ’は、独立に、炭素または窒素であり、ここで、任意の炭素原子は、水素またはR11に結合しているが、ただし、W’、X’、Y’、およびZ’の少なくとも2つは、炭素であり、W、X、Y、およびZは、独立に、炭素または窒素であり、ここで、任意の炭素原子は、水素またはR7に結合しているが、ただし、W、X、Y、およびZの少なくとも2つは、炭素であり、Amは、-NHCO-または-CONH-であり、Q、T、U、およびVは、独立に、炭素または窒素であり、ここで、任意の炭素原子は、水素またはR8に結合しているが、ただし、Q、T、U、およびVの少なくとも2つは、炭素であり、a、b、c、およびdは、独立に、0、1、または2である]。本明細書において以下で使用する場合、式Iの化合物という語句は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を意味し、すなわち、この語句は、他に示さない限り、遊離塩基の形態または薬学的に許容される塩の形態の式Iの化合物を意味する。本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物、薬学的に許容される担体、およびC型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な1種または複数種の他の治療剤を含む薬学的組成物を提供する。本発明はまた、哺乳動物においてC型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。さらに、本発明は、哺乳動物においてC型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物または薬学的組成物、およびC型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な1種または複数種の他の治療剤を投与することを含む。さらに、本発明は、哺乳動物においてC型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。別々および別個の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な、本明細書に記載されている合成プロセスおよび中間体を提供する。本発明はまた、医学療法において使用するための本明細書に記載の本発明の化合物、および哺乳動物においてC型肝炎ウイルス感染を処置するための製剤または医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。他の態様の中で、本発明は、式IのHCV複製の阻害剤、その薬学的に許容される塩、およびこれらの調製のための中間体を提供する。下記の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表例を提供することを意図する。これらの代表値は、このような態様をさらに定義することを意図し、他の値を除外することも本発明の範囲を制限することも意図しない。特定の態様において、R1は、C1~6アルキル、フェニル、C3~6シクロアルキル、ヘテロアリール、および複素環から選択され、ここで、C1~6アルキルは、-ORqで必要に応じて置換されており、Rqは、水素またはC1~3アルキルである。本発明の別の特定の態様において、R1は、C1~6アルキル、フェニル、C3~6シクロアルキル、ヘテロアリール、および複素環から選択される。別の特定の態様において、R1は、C1~6アルキル、フェニル、およびC3~6シクロアルキルから選択され、C1~6アルキルは、-ORqで必要に応じて置換されており、Rqは、水素またはC1~3アルキルである。別の特定の態様において、R1は、C1~6アルキルおよびフェニルから選択される。特定の態様において、R1は、C1~3アルキルである。別の特定の態様において、R1は、イソプロピルである。特定の態様において、R2は、水素またはC1~6アルキルである。他の特定の態様において、R2は、水素もしくはC1~3アルキルであるか、またはR2は、水素である。特定の態様において、R3は、水素、C1~6アルキル、-COOC1~6アルキル、-COOC3~6シクロアルキル、-CONRaRb、-COC1~6アルキル、-COC3~6シクロアルキル、および-SO2C1~3アルキルから選択され、RaおよびRbは、独立に、水素またはC1~6アルキルである。別の特定の態様において、R3は、水素、C1~6アルキル、-COOC1~6アルキル、-CONRaRb、-COC3~6シクロアルキル、および-SO2C1~3アルキルから選択され、RaおよびRbは、独立に、水素またはC1~6アルキルである。また他の特定の態様において、R3は、水素、C1~6アルキル、および-COOC1~6アルキルから選択され、R3は、-COOC1~3アルキルである。特定の態様において、R1は、C1~6アルキルであり、R2は、水素であり、R3は、-COOC1~6アルキルである。別の特定の態様において、R1は、イソプロピルであり、R2は、水素であり、R3は、-COOCH3である。また他の特定の態様において、R1は、フェニルであり、R2およびR3は、それぞれC1~3アルキルであるか、またはR1は、フェニルであり、R2およびR3は、それぞれエチルであるか、またはR1は、フェニルであり、R2は、水素であり、R3は、-COOC1~3アルキルである。特定の態様において、R4は、-COR5であり、R5は、式Iと同様に定義される。別の特定の態様において、R4は、-COR5であり、R5は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、-CRkRdNReRf、-NRgRh、ヘテロアリール、複素環、-CH2-ヘテロアリール、およびフェニルから選択され、C1~6アルキルは、-ORcまたは-SO2C1~3アルキルで必要に応じて置換されており、C3~6シクロアルキルは、1個もしくは2個のC1~3アルキルで、またはNRjRmもしくは-ORnで必要に応じて置換されており、任意の複素環は、C1~3アルキル、ハロ、-COOC1~3アルキル、-NHCOOC1~3アルキルで必要に応じて置換されている-COC1~6アルキル、および1個または2個のC1~3アルキルで必要に応じて置換されている-COC3~6シクロアルキルから選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、任意のヘテロアリールは、C1~6アルキルで必要に応じて置換されており、Rhは、水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、および-SO2C1~3アルキルから選択され、Rc、Rk、Rd、Re、Rf、Rg、Rj、Rm、およびRnは、式Iと同様に定義される。別の特定の態様において、R4は、-COR5であり、R5は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、-CRkRdNReRf、-NRgRh、ヘテロアリール、複素環、および-CH2-ヘテロアリールから選択され、任意のヘテロアリールまたは複素環は、5個または6個の環原子を有し、C3~6シクロアルキルは、1個または2個のC1~3アルキルで必要に応じて置換されており、任意の複素環は、C1~3アルキル、ハロ、-COOC1~3アルキル、-NHCOOC1~3アルキルで必要に応じて置換されている-COC1~6アルキル、および1個または2個のC1~3アルキルで必要に応じて置換されている-COC3~6シクロアルキルから選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、Rk、Rd、Re、Rg、およびRhは、それぞれ独立に、水素またはC1~3アルキルであり、Rfは、水素および-COC1~3アルキルから選択される。別の特定の態様において、R4は、-COR5であり、R5は、C3~4シクロアルキル、-CH2NReRf、-NRgRh、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、およびピロリジニルから選択され、C3~4シクロアルキルは、1個または2個のC1~3アルキルで必要に応じて置換されており、ピロリジニルは、-COOC1~3アルキル、-COC1~6アルキル、および-CONHC1~6アルキルから選択される置換基とメチルとで置換されており、-COC1~6アルキルは、-NHCOOC1~3アルキル、-ORn、-NRdRe、または複素環で置換されている。また別の特定の態様において、R4は、-COR5であり、R5は、-O-tert-ブチル、シクロプロピル、tert-ブチル、-NHCH3、2,2-ジメチルシクロプロピル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、-CH2-ピラゾリル、1-アセチルピロリジニル、2-メチルピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル、1-シクロプロピル-2-メチルピロリジン、1-2,2-ジメチルシクロプロピル-2-メチルピロリジン、および[-2-メチル-1-2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルから選択される。また別の特定の態様において、R4は、-COR5であり、R5は、-O-tert-ブチル、シクロプロピル、tert-ブチル、-NHCH3、2,2-ジメチルシクロプロピル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、-CH2-ピラゾリル、および1-アセチルピロリジニルから選択される。別の態様において、R4は、-COR5であり、R5は、5員または6員のヘテロアリール環である。また別の態様において、R4は、-COR5であり、R5は、シクロプロピルまたは2,2-ジメチルシクロプロピルである。別の態様において、R4は、-COR5であり、R5は、-NHCH3、2,2-ジメチルシクロプロピル、から選択される。別の態様において、R4は、-COR5であり、R5は、-NHCH3、2,2-ジメチルシクロプロピル、およびから選択される。さらに別の態様において、R4は、-COR5であり、R5は、-NHCH3である。特定の態様において、R4は、-SO2R6であり、R6は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択される。別の特定の態様において、R4は、-SO2R6であり、R6は、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、および5員または6員のヘテロアリールから選択される。別の特定の態様において、R4は、-SO2R6であり、R6は、C1~6アルキルである。また別の特定の態様において、R4は、-SO2R6であり、R6は、メチルである。特定の態様において、R7、R8、およびR11は、独立に、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-COORn、-CH2NRaRb、および-CNから選択され、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシは、1個、2個、または3個のハロで必要に応じて置換されており、C1~6アルコキシは、-ORdで必要に応じて置換されている。別の特定の態様において、R7、R8、およびR11は、独立に、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-COORn、-CH2NRaRb、および-CNから選択され、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシは、1個、2個、または3個のハロで必要に応じて置換されている。特定の態様において、R7は、ハロ、C1~6アルキル、およびC1~6アルコキシから独立に選択され、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシは、1個、2個、または3個のハロで必要に応じて置換されている。別の特定の態様において、R7は、ハロである。また別の特定の態様において、R7は、クロロまたはフルオロである。さらに別の特定の態様において、R7は、メチル、-CF3、-OCH3、-OCF3、およびフルオロから選択される。また別の特定の態様において、R7は、フルオロ、クロロ、-CF3、および-OCF3から選択される。特定の態様において、R9は、C1~6アルキル、-CH2ORn、-CONRnRp、およびCOORnから選択され、C1~6アルキルは、-SO2C1~3アルキルまたは-SC1~3アルキルで必要に応じて置換されている。別の特定の態様において、R9は、C1~6アルキル、-CH2ORn、-CONRnRp、およびCOORnから選択される。別の特定の態様において、R9は、C1~6アルキルまたは-CH2ORnである。別の特定の態様において、R9は、C1~6アルキルである。また別の特定の態様において、R9は、メチルである。特定の態様において、R10は、水素、ハロ、C1~6アルキル、-COORc、-CONRaRb、-CH2NRaRb、C3~6シクロアルキル、および-CNから選択される。特定の態様において、R10は、水素、ハロ、およびC1~6アルキルから選択される。他の特定の態様において、R10は、ハロであるか、またはR10は、クロロである。また別の特定の態様において、R10は、水素である。特定の態様において、W’、X’、Y’、およびZ’は、それぞれCHである。特定の態様において、W、X、Y、およびZは、独立に、炭素または窒素であり、任意の炭素原子は、水素またはR7に結合しているが、ただし、W、X、Y、およびZの少なくとも2つは、炭素である。別の特定の態様において、W、X、Y、およびZは、独立に、炭素または窒素であり、任意の炭素原子は、水素またはR7に結合しているが、ただし、W、X、Y、およびZの少なくとも3つは、炭素である。別の特定の態様において、W、X、Y、およびZは、それぞれ炭素であり、W、X、Y、およびZの2つは、CHであり、W、X、Y、およびZの2つは、R7に結合している。また別の特定の態様において、WおよびZは、独立に、R7に結合している炭素であり、XおよびYは、CHである。特定の態様において、Q、T、U、およびVは、独立に、CHおよびNから選択される。特定の態様において、Q、U、およびVは、それぞれCHであり、Tは、Nである。特定の態様において、aは、1または2である。別の特定の態様において、aは、1である。別の特定の態様において、aは、0である。特定の態様において、bは、0である。特定の態様において、cは、1または2である。別の特定の態様において、cは、2である。別の特定の態様において、cは、1である。別の特定の態様において、cは、0である。特定の態様において、dは、1である。特定の態様において、dは、0である。一態様において、本発明は、2011年6月1日に出願された米国仮特許出願第61/492,267号に開示されている式Iの化合物を提供する。別の態様において、本発明は、式IIの化合物を提供する[式中、式IIの可変基は、本明細書に定義されている通りである]。別の態様において、本発明は、式IIIの化合物を提供する[式中、式IIIの可変基は、本明細書に定義されている通りである]。式IIIの化合物の特定の基は、R1が、C1~6アルキル、フェニル、およびC3~6シクロアルキルから選択され、C1~6アルキルが、-ORqで必要に応じて置換されており、R3が、水素、C1~6アルキル、-COOC1~6アルキル、-CONRaRb、-COC3~6シクロアルキル、および-SO2C1~3アルキルから選択され、R5が、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6アルコキシ、-CRkRdNReRf、-NRgRh、ヘテロアリール、複素環、および-CH2-ヘテロアリールから選択され、任意のヘテロアリールまたは複素環が、5個または6個の環原子を有し、C1~6アルキルが、-ORc、-NHCOC1~3アルキル、および-NHCOOC1~3アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、C1~6アルコキシが、-ORdで必要に応じて置換されており、C3~6シクロアルキルが、C1~3アルキルおよびハロから独立に選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されており、任意の複素環が、C1~3アルキル、ハロ、-COOC1~3アルキル、-COC1~6アルキル、-COC3~6シクロアルキル、-CONHC1~6アルキル、および-CONHC3~6シクロアルキルから独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、任意の-COC1~6アルキルが、-NHCOOC1~3アルキル、-ORn、-NRdRe、または複素環で必要に応じて置換されており、任意の-COC3~6シクロアルキルが、1個または2個のC1~3アルキルで必要に応じて置換されており、任意の-CONHC1~6アルキルが、-ORnまたはC3~6シクロアルキルで必要に応じて置換されており、任意のヘテロアリールが、C1~3アルキルで必要に応じて置換されており、Rk、Rd、Re、Rg、およびRhが、それぞれ独立に、水素またはC1~3アルキルであり、Rfが、水素および-COC1~3アルキルから選択され、R7が、ハロ、C1~3アルキル、およびC1~3アルコキシから選択され、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシが、1個、2個、または3個のハロで必要に応じて置換されており、R9が、C1~3アルキルであり、aが、1または2であり、cが、1または2であり、全ての他の可変基が、式Iにおいて定義されている通りである基である。式IIIの化合物の別の基は、R5が、C3~4シクロアルキル、-CH2NReRf、-NRgRh、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、およびピロリジニルから選択され、C3~4シクロアルキルが、1個または2個のC1~3アルキルで必要に応じて置換されており、ピロリジニルが、-COOC1~3アルキル、-COC1~6アルキル、-CONHC1~6アルキルから選択される置換基とメチルとで置換されており、-COC1~6アルキルが、-NHCOOC1~3アルキル、-ORn、-NRdRe、または複素環で置換されており、Re、Rg、およびRhが、それぞれ独立に、水素またはC1~3アルキルであり、Rfは、水素および-COC1~3アルキルから選択される基である。式IIIの化合物のまた別の基は、R1が、イソプロピルであり、R2が、水素であり、R3が、-COOCH3であり、R7が、フルオロ、クロロ、-CF3、および-OCF3から選択され、R9が、メチルであり、R5が、-NHCH3、2,2-ジメチルシクロプロピル、およびから選択される基である。別の態様において、本発明は、式IVの化合物をさらに提供する[式中、式IVの可変基は、本明細書に定義されている通りである]。また別の態様において、本発明は、式Vの化合物を提供する[式中、可変基は、本明細書に定義されている通りである]。一態様において、本発明は、下記の実施例1~77および表1~34の化合物を提供する。また別の態様において、本発明は、下記の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される化合物を提供する。さらにさらなる態様において、本発明は、下記の化合物から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。本明細書において使用される化学命名規則を、実施例1の化合物について例示するが、これは、AutoNomソフトウェアMDLInformationSystems,GmbH、Frankfurt、Germanyによって実現されるように、IUPAC規則による{S-1-[S-2-4-{4’-[4-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-ベンゾイルアミノ]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルである。本発明の化合物は、1つまたは複数のキラル中心を含有し、したがって、このような化合物およびその中間体は、ラセミ混合物;純粋な立体異性体すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー;立体異性体が富化された混合物などとして存在することができる。キラル中心において定義された立体配置を伴わない、本明細書において示されるかまたは命名されたキラル化合物は、他に示さない限り、定義されていない立体中心における任意または全ての可能性のある立体異性体の変形形態を含むことが意図される。特定の立体異性体を提示または命名することは、他に示さない限り、微量の他の立体異性体もまた存在し得るという了解のもとで、示された立体中心が、指定された立体配置を有することを意味するが、ただし、示されるかまたは命名された化合物の有用性は、別の立体異性体の存在によって排除されない。式Iの化合物はまた、いくつかの塩基性基例えば、アミノ基を含有し、したがって、このような化合物は、遊離塩基として、または様々な塩の形態、例えば、モノプロトン化された塩の形態、ジプロトン化された塩の形態、トリプロトン化された塩の形態、もしくはこれらの混合物で存在することができる。全てのこのような形態は、他に示さない限り本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式Iの同位体標識化合物、すなわち、原子が、同じ原子番号を有するものの原子質量が天然で優勢である原子質量と異なる原子で置き換えられるか、または富化されている、式Iの化合物を含む。式Iの化合物に組み込み得る同位元素の例には、これらに限定されないが、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、36Cl、および18Fが含まれる。特に対象とするのは、トリチウムまたは炭素-14が富化された式Iの化合物であり、この化合物を、例えば、組織分布研究において使用することができる。また特に対象とするのは、特に代謝の部位において重水素が富化された式Iの化合物であり、この化合物は、より大きな代謝安定性を有することが予想される。さらに特に対象とするのは、ポジトロン放出同位体11C、18F、15Oおよび13Nなどが富化された式Iの化合物であり、この化合物は、例えば、ポジトロン放出断層撮影PET研究において使用することができる。定義その様々な態様および実施形態を含めて本発明を記載するときに、下記の用語は、他に示さない限り下記の意味を有する。アルキルという用語は、直鎖状もしくは分枝鎖状またはこれらの組合せでよい一価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなアルキル基は典型的には、1~10個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチルMe、エチルEt、n-プロピルn-PrまたはnPr、イソプロピルi-PrまたはiPr、n-ブチルn-BuまたはnBu、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルt-BuまたはtBu、n-ペンチル、n-ヘキシル、2,2-ジメチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-エチルブチル、2,2-ジメチルペンチル、2-プロピルペンチルなどが含まれる。炭素原子の特定の数が特定の用語について意図されるとき、炭素原子の数は、用語に先行して示される。例えば、C1~3アルキルという用語は、炭素原子が直鎖状または分枝鎖状の配置を含めた任意の化学的に許容される配置にある、1~3個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルコキシという用語は、一価の基-O-アルキルを意味し、アルキルは上記のように定義される。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが含まれる。シクロアルキルという用語は、単環式であっても多環式であってもよい一価の飽和炭素環基を意味する。別段の定義がない限り、このようなシクロアルキル基は典型的には、3~10個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピルcPr、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが含まれる。複素環、複素環式、または複素環式環という用語は、計3~10個の環原子を有する一価の飽和または部分不飽和の環状非芳香族基を意味し、環は、2~9個の炭素環原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される1~4個の環ヘテロ原子を含有する。複素環式基は、単環式であっても多環式すなわち、縮合もしくは架橋したものであってもよい。代表的な複素環式基には、例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリル、インドリン-3-イル、2-イミダゾリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル、キヌクリジニル、7-アザノルボルナニル、ノルトロパニルnortropanylなどが含まれ、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子に存在する。状況によって複素環式基の結合点が明らかである場合、このような基は代わりに、無価種、すなわち、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾールなどと称してもよい。ヘテロアリールまたはヘテロアリール環という用語は、計5~10個の環原子を有する一価の芳香族基を意味し、環は、1~9個の炭素環原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される1~4個の環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基は、単環式または多環式でよい。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロリルpyrroyl、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリジルまたは、同等に、ピリジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルなどが含まれ、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子に存在する。状況によってヘテロアリール基の結合点が明らかである場合、このような基は代わりに、無価種、すなわちピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾールなどと称してもよい。ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。治療有効量という用語は、処置を必要としている患者に投与するときに、処置を達成するのに十分な量を意味する。処置という用語は、本明細書において使用する場合、下記の1つまたは複数a疾患、障害、もしくは医学的状態が生じることを予防すること、すなわち、疾患もしくは医学的状態の再発を予防すること、または疾患もしくは医学的状態に罹患しやすい患者の予防的処置;b疾患、障害、または医学的状態を寛解すること、すなわち、他の治療剤の作用を減殺することを含めた、患者における疾患、障害、または医学的状態を解消するか、またはその軽減をもたらすこと;c疾患、障害、または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者における疾患、障害、または医学的状態の発症を遅延または抑止すること;あるいはd患者における疾患、障害、または医学的状態の症状を緩和することを含む、哺乳動物特に、ヒトなどの患者における疾患、障害、もしくは医学的状態C型肝炎ウイルス感染などの処置を意味する。薬学的に許容される塩という用語は、患者または哺乳動物ヒトなどへの投与に対して許容される塩例えば、所与の投与計画について哺乳動物の許容される安全性を有する塩を意味する。代表的な薬学的に許容される塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2,6-ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸およびキシナホ酸などの塩が含まれる。その塩という用語は、酸の水素が、カチオン金属カチオンまたは有機カチオンなどによって置き換えられるときに形成される化合物を意味する。例えば、カチオンは、式Iの化合物のプロトン化した形態、すなわち、1個または複数のアミノ基が酸によってプロトン化されている形態であり得る。典型的には、塩は、薬学的に許容される塩であるが、これは患者への投与を意図しない中間化合物の塩については必要とされない。アミノ保護基という用語は、アミノ窒素における望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、これらに限定されないが、ホルミル;アシル基、例えば、アルカノイル基アセチルおよびトリ-フルオロアセチルなど;アルコキシカルボニル基tertブトキシカルボニルBocなど;アリールメトキシカルボニル基ベンジルオキシカルボニルCbzおよび9-フルオレニルメトキシカルボニルFmocなど;アリールメチル基ベンジルBn、トリチルTr、および1,1-ジ-4’-メトキシフェニルメチルなど;シリル基トリメチルシリルTMS、tert-ブチルジメチルシリルTBDMS、[2-トリメチルシリルエトキシ]メチルSEMなどなどが含まれる。多数の保護基、ならびにこれらの導入および除去は、T.W.GreeneおよびG.M.Wuts、ProtectingGroupsinOrganicSynthesis、第3版、Wiley、NewYorkに記載されている。一般合成手順本発明の化合物、およびその中間体は、市販または通例通りに調製した出発物質および試薬を使用して、下記の一般方法および手順によって調製することができる。下記スキームにおいて使用される置換基および可変基例えば、R1、R2、R3、R4などは、他に示さない限り、本明細書において他で定義したものと同じ意味を有する。さらに、他に示さない限り、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物を使用してもよく、または塩として生成してもよい場合によっては、特定の反応における塩の使用は、反応を行う前に、通例の手順を使用して、塩から非塩形態、例えば、遊離塩基への変換を必要とする。本発明の特定の実施形態を、下記の手順において示すか、または記載し得るが、本発明の他の実施形態または態様はまた、このような手順を使用して、または当業者には公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって調製できることを当業者であれば理解するであろう。特に、本発明の化合物は、反応物が異なる順序で混合され、最終生成物を生成する途中の異なる中間体を提供する、種々のプロセス経路によって調製してもよいことを理解されたい。合成の1つの例示的な方法において、式1~3の化合物Amは、-NHCO-と定義されるは、スキーム1に示されるように調製され、式中、R4aは、アミノ保護基Pgであるか、またはR4aは、式Iにおいて定義されているR4であり、Gは、基G1を表し、式中、R1、R2、およびR3は、式Iと同様に定義されるか、またはアミノ保護基Pgと定義される。アニリン中間体1-1を、典型的なアミド結合形成条件によってカルボン酸1-2と反応させ、式1-3の化合物を得る。場合によって、カルボン酸1-2を、最初に酸塩化物に変換し、次いでアニリン中間体1-1と反応させ、式1-3の化合物を得る。下記の実施例において示すように、アミド結合形成反応は、カップリング剤、例えば、必要に応じて1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールHOAtと組み合わせられる、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU、または1,3ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドEDC、またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBopを利用し得る。好ましくは、スキーム1のプロセスを使用して、式1-3の化合物を調製し、ここでは、R7は、存在しないaは0であるか、またはR7は、電子の豊富な置換基、例えば、非置換アルキルもしくは非置換アルコキシであり、反応はカップリング剤であるEDCおよびHOAtの存在下で約50~約60°Cの温度で行われる。好ましくは、GおよびR4aの1つのみが、保護基であるか、または、2個の保護基が存在する場合、異なる条件下で除去可能な基が使用される。可変基R4aが、R4と定義され、可変基Gが、G1と定義されるとき、スキーム1の反応の生成物1-3は、式Iの最終化合物である。代わりに、R4aが、R4と定義され、Gが、保護基Pg、例えば、Bocと定義されるとき、スキーム1の反応の生成物1-3は、保護された中間体であり、これを次いで、例えば、酸による処理によって脱保護し、試薬X-G1Xは、ハロゲン脱離基であると、または式HO-G1のカルボン酸と反応させ後者は上記のようなアミド結合形成条件下で、所望の生成物を得る。合成の別の例示的な方法において、式2-2および2-3の化合物を、スキーム2において示すように調製する。Gが、中間体2-1においてG1を表すとき、スキーム2の反応によって、本発明の化合物が直接提供される。式2-2の化合物R4は、-COR5と定義されるを調製するために、中間体2-1を酸塩化物と反応させる反応iか、または、R5が-NRgRhと定義される場合、塩基の存在下でイソシアネートと反応させる反応iii。代わりに、中間体2-1を、アミド結合形成条件下でカルボン酸と反応させ反応ii、式2-2の化合物を調製する。同様に、式2-3の化合物R4は、-SO2R6と定義されるを調製するために、中間体2-1を典型的には、塩基の存在下で塩化スルホニルと反応させる反応iv。上記のように、Gが、保護基を表すとき、その後の脱保護ステップ、および中間体X-G1またはHO-G1とのカップリングによって、最終生成物が提供される。上記スキームの中間体は、従来の合成反応によって調製され得る。例えば、ビアリールアニリン中間体1-1は、パラジウム触媒の存在下で鈴木カップリング反応によって調製され得るMiyauraおよびSuzuki、Chem.Rev.1995年、95巻、2457~2483頁。下記スキーム3に示すように、カップリングパートナーのいずれかは、ボロネート部分を担持し得る。代わりに、ボロン酸試薬を、ボロネート試薬、例えば、下記のピナコールボロネートの代わりに使用し得る。中間体1-2の例示的な調製プロセスR4aは、Pgを表す化合物1-2’’か、またはR4aは、例えば、-COR5を表す化合物1-2’を、スキーム4に示す。ピペラジンと、フルオロ安息香酸エステルまたはフルオロニコチン酸エステル4-1、典型的にはメチルまたはエチルエステルとの反応は、高温、典型的には約100°C~約130°Cで、炭酸カリウムの存在下で、ジメチルスルホキシド中で行ってもよい。このように得られた中間体4-2を続いて加水分解し、保護された中間体1-2’’が提供される。中間体1-2’を調製するために、保護された中間体1-2’’好ましくは保護基は、Bocであるを脱保護し、次いでスキーム2と同様に、酸塩化物、カルボン酸、またはイソシアネートと反応させることができ、中間体1-2’が提供される。中間体1-2の代替の調製プロセスTは、窒素を表し、R4aは、Pgを表す化合物1-2a’’か、またはR4aは、-COR5を表す化合物1-2a’を、スキーム5に示す。中間体1-2a’’を提供する、フルオロニコチン酸5-1と保護されたピペラジン5-2との反応は典型的には、塩化イソプロピルマグネシウムを使用して、約-20°Cより低い温度で行われる。中間体1-2a’を調製するために、保護された中間体1-2a’’好ましくは、保護基は、Bocであるを、メタノール中の硫酸との反応によって脱保護およびエステル化することができ、エステル中間体5-3が提供され、これをスキーム2と同様に、酸塩化物、カルボン酸、またはイソシアネートと反応させ、続いて加水分解し、中間体1-2a’を得る。中間体2-1Gは、G1を表すは、スキーム1のプロセス可変基R4aは、保護基Pgと定義されるによって調製され得る。この場合には、式1-3は、保護された中間体を記載し、これを脱保護し、中間体2-1を得る。中間体2-1の代替の調製プロセスTは、窒素を表す化合物2-1aを、スキーム6に示す。第1のステップにおいて、ビフェニルアニリン1-1を、塩基の存在下でフルオロピリジンカルボニルクロリド6-1と反応させ、フルオロ中間体6-2を得て、これを過剰な保護されたピペリジン5-2と反応させ、保護された中間体6-3を得る。反応は典型的には、約80°C~約120°Cの温度に加熱しながら塩基の存在下で約4~約48時間にわたって行われる。最後に、例えば、有機溶媒中での塩酸による処理によって中間体6-3を脱保護し、中間体2-1aをHCl塩として得る。中間体2-1aのまた別の代替の調製プロセスは、スキーム7に示されるように、ボロネート試薬3-2と中間体7-1との鈴木カップリング反応、それに続いて上記条件下での脱保護ステップを利用する。保護された中間体7-1が、置換基R4を担持する中間体7-1’によって置き換えられた場合、スキーム7の第1のステップにおけるボロネート3-2の鈴木カップリングによって、本発明の最終化合物が直接提供される。代わりに、スキーム7の鈴木カップリング反応において、スキーム3に示すように、反対のカップリングパートナーは、ボロネート部分を担持することができる。ブロモ中間体7-1は、スキーム8に示されるように、例えば、アリールアミン8-1とフルオロピリジンカルボニルクロリド6-1とのアミドカップリング、その後の保護されたピペラジン5-2との反応によって調製されてもよい。代わりに、中間体7-1は、スキーム9に示されるように、8-1とカルボン酸中間体1-2’’との反応によって調製され得る。スキーム3の鈴木反応において使用される中間体3-1および3-2は、例えば、スキーム10および11に示すように調製され得る。試薬10-1Xは、ブロモまたはクロロを表すを、保護されたプロリンカルボン酸10-2と反応させ、中間体10-3を得て、これを過剰な酢酸アンモニウムの存在下で中間体3-1’’可変基Gは、保護基を表すに変換する。閉環反応は典型的には、約100°C~約120°Cの温度で約4~約24時間にわたって行われる。化合物3-1’可変基Gは、G1を表すを得るために、中間体3-1’’を典型的には脱保護し、中間体10-4を得て、次いでこれを試薬HO-G1とカップリングし、化合物3-1’を得る。最後に、ボロネート中間体3-2を得るために、スキーム11に示すように、中間体3-1を、パラジウム触媒の存在下で11-1と反応させる。スキーム7における中間体2-1aの調製のために、ボロネート中間体3-2は、スキーム11のプロセスによってインサイチュで調製されてもよく、次いで中間体7-1と反応させ、シングルポットプロセスで中間体6-3が提供される。式12-3の化合物可変基Amは、-CONH-と定義されるを、上に記載したものと類似のプロセスによって調製する。式12-3の化合物の1つの例示的な調製プロセスを、スキーム12に示す。酸12-1およびアニリンまたはアミノピリジン12-2を、アミド結合形成条件下で反応させる。上記のように、可変基R4aがR4を表し、可変基GがG1を表すとき、スキーム12の反応によって、式Iの最終化合物が直接提供される。代わりに、R4aがR4を表し、Gが保護基Pg、例えば、Bocを表すとき、反応によって式12-3の保護された中間体が提供され、これを次いで脱保護し、試薬X-G1Xは、ハロゲン脱離基であると、または式HO-G1のカルボン酸と反応させ、所望の生成物を得る。また別の代替経路において、式12-3の化合物Gは、G1と定義され、R4aは、保護基Pgであるは、有用な中間体を提供し、これを脱保護し、例えば、スキーム2と同様に、酸塩化物、カルボン酸、またはイソシアネートと反応させ、式Iの最終化合物を得る。スキーム12の中間体は、従来の合成反応によって調製され得る。例えば、ビアリール酸中間体12-1は、スキーム13の鈴木カップリング反応によって調製され得る。スキーム12のアミノピリジン中間体12-2を調製するのに有用なプロセスは、スキーム14に示されるように、ニトロ置換-クロロピリジンまたはクロロフェニル14-1を利用し、これを保護されたピペラジン5-2と反応させて、保護された中間体14-2を得る。アミンへのニトロ基の還元によって、中間体12-2’’R4aは、保護基を表すが提供される。化合物12-2’’の脱保護、および例えば、上記スキームと同様の酸塩化物、カルボン酸、またはイソシアネートとの反応によって、中間体12-2’R4aは、R4を表すが提供される。上記スキームにおける構造のフェニル環の代わりに複素環式環を有する本発明の他の化合物は、適当な出発物質から出発して同様の方法によって調製され得ることを当業者は理解する。本発明の代表的化合物またはそれへの中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関する詳細を、下記の実施例において記載する。この開示は、上および以下に記載したものなどの合成プロセスによって、あるいはヒトもしくは動物の体においてインビボで、またはインビトロで起こるものを含めた代謝過程によって調製されるとき、式Iの化合物を包含することがさらに理解される。薬学的組成物本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は典型的には、薬学的組成物または製剤の形態で使用される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所経皮的を含めたおよび非経口の投与方法を含めた任意の許容される投与経路によって患者に投与され得る。したがって、その組成物の態様の1つにおいて、本発明は、薬学的に許容される担体または添加剤と、式Iの化合物とを含む薬学的組成物を対象とし、上記定義のように、式Iの化合物とは、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、必要に応じて他の治療剤および/または製剤化剤formulatingagentを含有し得る。組成物およびその使用について考察するとき、本発明の化合物はまた、本明細書において活性剤と称してもよい。本明細書において使用する場合、本発明の化合物という用語は、式Iによって包含される全ての化合物、ならびに式II、III、IV、およびVにおいて具体化される種、ならびにその薬学的に許容される塩を含むことが意図される。本発明の薬学的組成物は典型的には、治療有効量の本発明の化合物を含有する。しかし、当業者であれば、薬学的組成物は、治療有効量超すなわち、バルク組成物、または治療有効量未満すなわち、治療有効量を達成するための複数回投与のために設計された個々の単位用量を含有し得ることを理解する。典型的には、このような薬学的組成物は、約0.1~約95重量の活性剤、好ましくは、約5~約70重量、より好ましくは約10~約60重量の活性剤を含有する。任意の従来の担体または添加剤を、本発明の薬学的組成物において使用し得る。特定の担体もしくは添加剤の選択、または担体もしくは添加剤の組合せは、特定の患者を処置するために使用する投与方法、または医学的状態もしくは病態のタイプによって決まる。これに関しては、特定の投与方法に適した薬学的組成物の調製は、十分に製薬技術における当業者の範囲内である。さらに、本発明の薬学的組成物において使用される担体または添加剤は市販されている。さらに例示するために、従来の製剤技術は、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy、第20版、LippincottWilliamsWhite、Baltimore、Maryland2000年およびH.C.Anselら、PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems、第7版、LippincottWilliamsWhite、Baltimore、Maryland1999年に記載されている。薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料の代表例には、これらに限定されないが、糖類ラクトース、グルコースおよびスクロースなど;デンプントウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど;セルロース微結晶性セルロースなど、およびその誘導体カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど;トラガカント粉末;モルト;ゼラチン;タルク;添加剤カカオバターおよび坐剤ワックスなど;油ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など;グリコールプロピレングリコールなど;ポリオールグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど;エステルオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど;寒天;緩衝剤水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;ならびに薬学的組成物において用いられる他の無毒性の適合性物質が含まれる。薬学的組成物は典型的には、活性剤と、薬学的に許容される担体および1種または複数種の任意選択の成分とを徹底的におよび密接に混合またはブレンドすることによって調製される。次いで、このように得られた均一にブレンドされた混合物は、従来の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤などに成形または充填され得る。本発明の薬学的組成物は好ましくは、単位剤形にパッケージされる。単位剤形という用語は、患者への投与に適した物理的に個別の単位を意味する、すなわち、各単位は、単独で、または1種もしくは複数のさらなる単位と組み合わせて、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定の量の活性剤を含有する。例えば、このような単位剤形は、非経口投与に適したカプセル剤、錠剤、丸剤など、または単位パッケージであり得る。一実施形態において、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適している。経口投与のための適切な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤の形態;または水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤として;または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として;またはエリキシル剤もしくはシロップ剤などとしてそれぞれは、活性成分として所定の量の本発明の化合物を含有するでよい。固体剤形すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤などでの経口投与を意図するとき、本発明の薬学的組成物は典型的には、活性剤、および1種または複数種の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムを含む。必要に応じてまたは代わりに、このような固体剤形はまた、充填剤または増量剤デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/またはケイ酸など;結合剤カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシアなど;保湿剤グリセロールなど;崩壊剤寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および/または炭酸ナトリウムなど;溶解遅延剤パラフィンなど;吸収促進剤第四級アンモニウム化合物など;湿潤剤セチルアルコールおよび/またはモノステアリン酸グリセロールなど;吸収剤カオリンおよび/またはベントナイトクレイなど;滑沢剤タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および/またはこれらの混合物など;着色剤;および緩衝剤を含み得る。離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤がまた、本発明の薬学的組成物中に存在することができる。薬学的に許容される抗酸化剤の例には、水溶性抗酸化剤アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど;油溶性抗酸化剤パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなど;および金属キレート剤クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが含まれる。錠剤、カプセル剤、丸剤などのためのコーティング剤には、腸溶性コーティングのために使用されるもの、例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが含まれる。例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース;または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび/もしくはミクロスフィアを使用して、本発明の薬学的組成物をまた製剤して、活性剤の遅延放出または制御放出を実現し得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分を、消化管の特定の部分のみにおいてか、または優先的にその部分において、必要に応じて遅延した形式で放出するように製剤され得る。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性剤はまた、適切な場合、上記の添加剤の1つまたは複数を有するマイクロカプセル化形態であってよい。経口投与のための適切な液体剤形には、例示として、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は典型的には、活性剤および不活性賦形剤、例えば、水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁剤は、活性成分に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有し得る。本発明の化合物はまた、例えば、静脈内、皮下、筋内または腹腔内注射によって非経口的に投与することができる。非経口投与のために、活性剤を典型的には、例として、無菌水溶液、食塩水、低分子量アルコールプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、植物性油、ゼラチン、脂肪酸エステルオレイン酸エチルなどなどを含めて、非経口投与のための適切なビヒクルと混合する。非経口製剤はまた、1種または複数種の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、または分散化剤を含有し得る。これらの製剤は、無菌の注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射、または熱を使用することによって無菌にされ得る。代わりに、本発明の薬学的組成物は、吸入による投与のために製剤される。吸入による投与のための適した薬学的組成物は典型的には、エアゾールまたは粉末の形態である。このような組成物は一般に、周知の送達装置、例えば、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザーまたは同様の送達装置を使用して投与される。加圧式容器を使用して吸入によって投与されるとき、本発明の薬学的組成物は典型的には、活性成分および適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を含む。さらに、薬学的組成物は、本発明の化合物と、粉末吸入器における使用に適した粉末とを含む、例えば、ゼラチンでできているカプセル剤またはカートリッジの形態であってよい。適切な粉末基剤には、例として、ラクトースまたはデンプンが含まれる。本発明の化合物はまた、公知の経皮的な送達系および添加剤を使用して経皮的に投与することができる。例えば、活性剤は、浸透促進剤、例えば、プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、アザシクロアルカン-2-オンなどと混合し、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。ゲル化剤、乳化剤および緩衝液を含めたさらなる添加剤を、必要に応じてこのような経皮的な組成物中で使用し得る。有用性本発明の化合物は、HCVレプリコンアッセイにおいてウイルス複製を阻害することが示されてきており、したがってC型肝炎ウイルス感染の処置に有用であることが予想される。したがって一態様において、本発明は、哺乳動物例えば、ヒトにおいてC型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。本発明は、哺乳動物例えば、ヒトにおいてC型肝炎ウイルス感染を処置する方法をさらに提供し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。本発明の化合物は、HCVゲノムによってコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害することによって、ウイルス複製を阻害し得る。したがって、一態様において、本発明は、哺乳動物においてHCVのNS5Aタンパク質を阻害する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物または組成物を投与することを含む。HCV感染を処置するために使用されるとき、本発明の化合物は典型的には、他の形態の投与を使用し得るが、単一の1日用量でまたは1日当たりの複数回用量で経口的に投与される。用量毎に投与される活性剤の量、または1日当たりに投与される総量は典型的には、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含めた関連する状況を考慮して医師によって決定される。HCV感染を処置するのに適切な用量は、平均70kgのヒトについて、約5~約200mg/日および約10~約130mg/日の活性剤を含めて、約1~約2000mg/日の活性剤の範囲である。併用療法本発明の化合物はまた、同じ機序または異なる機序によって作用してHCVの処置を達成する1種または複数種の剤と組み合わせて使用され得る。併用療法に有用なクラスの剤には、これらに限定されないが、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤、HCVNS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、NS4Bタンパク質阻害剤、HCVウイルス侵入阻害剤、シクロフィリンcyclophyllin阻害剤、トール様受容体アゴニスト、熱ショックタンパク質の阻害剤、干渉RNA、アンチセンスRNA、HCV配列内リボソーム進入部位IRES阻害剤、チアゾリド、ヌクレオシド類似体リバビリンおよび関連する化合物など、インターフェロンおよび他の免疫調節剤、イノシン5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼIMPDH阻害剤、ならびに他のNS5Aタンパク質阻害剤が含まれる。任意の他の機序によってHCV複製を阻害するように作用する剤をまた、本化合物と組み合わせて使用し得る。併用療法において使用し得るHCVNS3プロテアーゼ阻害剤には、これらに限定されないが、テラプレビルVX-950、ボセプレビルSCH-503034、TMC-435、ナルラプレビルSCH-900518、バニプレビルMK-7009、ダノプレビルITMN-191、R-7227、BI-201335、ABT-450、BMS-650032、GS-9256、ACH-1625、ACH-2684、BMS-605339、VX-985、PHX-1766、BMS-791325、およびIDX-320が含まれる。HCVNS5Bヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、RG7128、IDX-184、PSI-7977、PSI-7851、PSI-938、INX-189INX-08189、RG7348、MK-0608、TMC-649128、およびHCV-796が含まれ、一方、非ヌクレオシドHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤には、これらに限定されないが、フィリブビルPF-8685540、テゴブビルGS-9190、VX-222、VX-759、ANA-598セトロブビル、ABT-072、ABT-333、BI-207127、BMS-791325、MK-3281、IDX-37、およびBMS-824393が含まれる。抗ウイルス性、抗増殖性または免疫調節性作用を有する、α、β、ω、およびγインターフェロンを含めた多種多様のインターフェロンおよびペグ化インターフェロンを、本化合物と組み合わせることができる。代表例には、これらに限定されないが、Intron登録商標Aインターフェロン-α2b、Actimmune登録商標インターフェロン-γ-1b、AlferonN、Advaferon登録商標、Roferon-Aインターフェロンα-2aPegIntron登録商標ペグインターフェロン-α2b、Alfaferone、Pegasys登録商標ペグインターフェロンα-2a、Alfanativeインターフェロンα、Zalbin商標アルブインターフェロンα-2b、Infergon登録商標インターフェロンアルファコン-1、OmegaDUROS登録商標ωインターフェロン、Locteron商標インターフェロンα、PEG-rIL-29ペグ化インターフェロンλ、およびRebif登録商標インターフェロンβ-1aが含まれる。ヌクレオシド類似体抗ウイルス剤には、これらに限定されないが、リバビリンCopegus登録商標、Rebetol登録商標、Virazole登録商標およびViramidineタリバビリンが含まれる。インターフェロンおよびリバビリンはまた、例えば、これらに限定されないが、Rebetron登録商標インターフェロンα-2b/リバビリンおよびPegetron登録商標ペグインターフェロンα-2b/リバビリンを含むキットの形態で提供される。他の機序によって作用する有用な化合物には、これらに限定されないが、シクロフィリン阻害剤、例えば、DEB-025、SCY-635、NIM-811、ならびにシクロスポリンおよび誘導体;トール様受容体アゴニスト、例えば、レシキモド、IMO-2125、およびANA-773、HCVウイルス侵入阻害剤、例えば、civacir、チアゾリド、例えば、ニタゾキサニド、ならびに広域ウイルス阻害剤、例えば、イノシン-5’-モノホスフェートデヒドロゲナーゼIMPDH阻害剤が含まれる。さらに、本発明の化合物は、NS5A阻害剤、例えば、BMS-790052、AZD-7295、PPI-461、PPI-1301、GS-5885、またはGSK2336805と合わせてもよい。したがって、別の態様において、本発明は、C型肝炎ウイルス感染の処置において使用するための療法の組合せを提供し、組合せは、本発明の化合物と、HCVを処置するのに有用な1種または複数種の他の治療剤とを含む。例えば、本発明は、本発明の化合物と、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤、HCVNS5Bヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される1種または複数種の剤とを含む組合せを提供する。したがって、また提供するのは、本発明の化合物と、HCVを処置するのに有用な1種または複数種の他の治療剤とを含む薬学的組成物である。さらに、方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてC型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物およびHCVを処置するのに有用な1種または複数種の他の治療剤を投与することを含む。別の方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてC型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物およびC型肝炎ウイルスの複製を阻害するのに有用な1種または複数種の他の治療剤を投与することを含む。例えば、1つの方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてC型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物、インターフェロンまたはペグ化インターフェロン、およびリバビリンを投与することを含む。別の例示的な方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてC型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物、インターフェロンまたはペグ化インターフェロン、リバビリン、およびHCVNS3プロテアーゼ阻害剤を投与することを含む。さらに別の方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてC型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物、リバビリン、およびHCVNS3プロテアーゼ阻害剤を投与することを含む。さらに他の併用療法は、例えば、本発明の化合物、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤、HCVNS5Bヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、およびHCVNS5B非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤;ならびに本発明の化合物、HCVNS5Bヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、およびHCVNS5B非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤を含む。別の方法の態様において、本発明は、上記のような他の剤と組み合わせて本発明の化合物を使用する、哺乳動物においてC型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供する。併用療法において使用するとき、剤は、上記で開示したように、単一の薬学的組成物に製剤してもよく、または剤は、同じもしくは異なる投与経路によって同時にもしくは別々の時に投与される別々の組成物において提供されてもよい。別々に投与されるとき、剤は、所望の治療効果を提供するために、十分に時間的に近接して投与される。このような組成物は、別々にパッケージされ得るか、またはキットとして一緒にパッケージされ得る。キットにおける2種以上の治療剤は、同じ投与経路によって、または異なる投与経路によって投与し得る。最後に、本発明の化合物はまた、例えば、新規HCVNS5Aタンパク質阻害剤を発見するための、またはHCV複製の機序を明らかにするための研究ツールとして有用であり得る。本発明の化合物は、下記の実施例において記載するように、HCVレプリコンアッセイにおいてHCV複製の強力な阻害剤であることが示されてきた。下記の合成例および生物学的例を、本発明を例示するために提示するが、少しも本発明の範囲を限定するものとは解釈されるべきでない。下記の実施例において、下記の略語は、他に示さない限り下記の意味を有する。下記で定義されていない略語は、これらの一般に認められた意味を有する。ACN=アセトニトリルDCM=ジクロロメタンDMA=N,N-ジメチルアセトアミドDMF=N,N-ジメチルホルムアミドDMSO=ジメチルスルホキシドEDC=N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩EtOAc=酢酸エチルh=時間HATU=N,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHCTU=2-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェートHOAt=1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールmin=分PddppfCl2=ジクロロ1,1’-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセンジパラジウムIIMTBE=メチルtert-ブチルエーテルRT=室温TFA=トリフルオロ酢酸THF=テトラヒドロフラン試薬および溶媒は、商業的供給業者Aldrich、Fluka、Sigmaなどから購入し、それ以上精製することなく使用した。他に断らない限り、反応を窒素雰囲気下にて行った。反応混合物の進行を、薄層クロマトグラフィーTLC、分析的高速液体クロマトグラフィー分析的HPLC、および質量分析法によってモニターした。反応混合物を、各反応において具体的に記載する通りに後処理した。一般に、これらは、抽出および他の精製方法、例えば、温度依存性および溶媒依存性結晶化、ならびに沈殿によって精製した。さらに、反応混合物を、典型的にはC18またはBDSカラムパッキングおよび従来の溶離液を使用して、通例通りに分取HPLCによって精製した。典型的な分取HPLC条件を下に記載する。反応生成物の特性決定は、質量分析法および1H-NMR分光測定によって通例通りに行った。NMR分析については、試料を重水素化溶媒CD3OD、CDCl3、またはd6-DMSOなどに溶解させ、1H-NMRスペクトルを、標準的観察条件下でVarianGemini2000機器400MHzで得た。化合物の質量分析による同定を、AppliedBiosystemsFosterCity、CAモデルAPI150EX機器またはAgilentPaloAlto、CAモデル1200LC/MSD機器でエレクトロスプレーイオン化法ESMSによって行った。一般分取HPLC条件カラム:C18、5μm、21.2×150mmまたはC18、5μm、21×250またはC14、21×150カラム温度:室温流量:20.0mL/分移動相:A=水0.05TFAB=ACN0.05TFA注入量:100~1500μL検出器波長:214nm。粗化合物を、約50mg/mLで1:1の水:酢酸に溶解させた。2.1×50mmのC18カラムを使用した4分の分析スケールの試験操作を行い、それに続いて分析スケールの試験操作のB保持に基づいた勾配を伴う、100μLの注入を使用した15分または20分の分取スケールの操作を行った。正確な勾配は、試料に依存した。僅差の不純物を有する試料を、最良の分離のために21×250mmのC18カラムおよび/または21×150mmのC14カラムでチェックした。所望の生成物を含有する画分を、質量分光測定分析によって同定した。分析的HPLC法A、B、Cカラム:ZorbaxBonus-RP、3.5μm、4.6×150mmカラム温度:35°C流量:1.0mL/分移動相:A=水/ACN98:20.1TFAB=水/ACN10:900.1TFA注入量:100~1500μL検出器波長:254nm方法AおよびB、214nm方法C試料調製:1:1のACN:水に溶解。勾配方法A計21分時間分/B:0.5/10、15/60、16.5/80、17/80、18/10、21/10勾配方法B計40分時間分/B:0.5/15、28/40、30/80、33/80、35/15、40/15勾配方法C計29分時間分/B:0.5/10、24/90、25/90、26/10、29/10。調製1:4-4-ブロモ-フェニル-2-S-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾールa2-ブロモ-1-4-ブロモ-フェニル-エタノン臭素80g、500mmolを、1-4-ブロモ-フェニル-エタノン100g、500mmolのジクロロメタン1500mL溶液に周囲温度にて滴下で添加した。反応混合物を3時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン100mLで洗浄し、粗表題化合物120g、86収率を白色の固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHzδppm:7.78d,J=8.4Hz,2H,7.57d,J=8.4Hz,2H,4.32s,2H。bS-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-4-ブロモ-フェニル-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステルジイソプロピルエチルアミン67g、518mmolを、前のステップの生成物120g、432mmolおよびS-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルL-Bocプロリン102g、475mmolのアセトニトリル2L溶液に室温にて滴下で添加した。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮乾燥させた。残渣を酢酸エチル2Lに溶解させ、水2Lで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物178g、100収率を得た。cS-2-[4-4-ブロモ-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル前のステップの生成物178g、432mmolおよび酢酸アンモニウム500g、6.5molのトルエン2L溶液を、一晩加熱還流させた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル2Lに溶解させ、水2Lで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を1:3の石油エーテル:酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物120g、71収率を黄色の固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHzδppm:7.56s,1H,7.39d,J=8.0Hz,2H,7.24m,1H,7.14s,1H,4.88m,1H,3.33m,2H,2.94s,1H,2.07m,2H,1.88m,1H,1.42s,9H。d4-4-ブロモ-フェニル-2-S-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾールS-2-[4-4-ブロモ-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3g、7.6mmolのメタノール3mL溶液に、メタノール中の4NのHCl60mLを0°Cで加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いで濃縮し、表題化合物の粗塩酸塩2.51g、100収率を黄色の固体として得た。調製2:S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸水100mL中のS-2-アミノ-3-メチル-酪酸10g、85mmol、NaOH10.3g、255mmolの混合物を、メチルクロリドカーボネート8g、85mmolで0°Cにて処理した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで5NのHCl水溶液を反応混合物に加え、pHを4に調節した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、生成物10g、67収率を白色の固体として得た。1HNMRCH3OD,400MHzδppm4.05d,1H,3.65s,3H,2.14m,1H,0.95m,6H。調製3:S-1-{S-2-[4-4-ブロモ-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルトリエチルアミン2.3g、11.4mmolを、4-4-ブロモ-フェニル-2-S-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾール塩酸塩2g、11.4mol、S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸2.5g、7.6mmol、およびHATU4.3g、11.4mmolのジメチルホルムアミド50mL溶液に0°Cにて窒素下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル100mLおよび水1000mLで処理した。有機層を水2×100mLおよびブライン100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、1:1の石油エーテル:酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物2.5g、74収率を黄色の固体として得た。1HNMRd6-DMSO,400MHzδppm7.63d,J=8.8Hz,2H,7.54m,1H,7.47m,2H,7.26d,J=8.4Hz,1H,5.03m,1H,4.02t,J=8.4Hz,1H,3.76m,2H,3.51s,3H,2.10m,2H,1.93m,3H,0.85d,J=6.8Hz,3H,0.81d,J=6.8Hz,3H。調製4:S-1-{S-2-[4-4’-アミノ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルN,N-ジメチルホルムアミド30mL、400mmol中の4-ベンジルオキシカルボニルアミノフェニルボロン酸1.57g、5.79mmolおよびS-1-{S-2-[4-4-ブロモ-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル1.74g、3.86mmolの混合物に、水21.91mL、1216mmolおよび炭酸水素ナトリウム2.43g、28.96mmolを加えた。このように得られた混合物を、窒素でパージした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0468mg、0.41mmolを加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いで90°Cで一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール10mLで希釈し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を分取HPLCによって精製し、白色の固体1.28gを得た。粗材料をメタノール40mLに溶解させ、次いで70°Cの水酸化パラジウム担持炭素20w/wカートリッジを使用する連続流水素化装置に、ポンプで送り出して通した。このように得られた溶液を約10mLに濃縮し、Stratospheres商標PL-CO3樹脂で処理し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物680mgを得た。調製5:S-1-{S-2-[4-4’-アミノ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルジオキサン:水3:1200mL中のS-1-{S-2-[4-4-ブロモ-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル9.10g、20.34mmolの溶液に、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリン4.9g、22.37mmol、炭酸ナトリウム4.3g、40.68mmolおよびPddppf2Cl20.83g、5を加えた。反応混合物を窒素下で温めて還流させ、4時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を1:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物7g、75収率を黄色の固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHzδppm7.62-7.55m,1H,7.50d,J=8.0Hz,2H,7.40m,3H,7.18s,1H,6.75d,J=8.4Hz,2H,5.50d,J=9.2Hz,1H,5.25-5.23m,1H,4.31t,J=2.4Hz,1H,3.83-3.80m,1H,3.67s,3H,3.59-3.53m,1H,3.05-2.95m,1H,2.40-2.30m,1H,2.19-2.11m,1H,2.08-2.03m,1H,1.98-1.93m,1H,1.07-1.01m,1H,0.85d,J=6.8Hz,6H。調製6:4-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル安息香酸a4-4-エトキシカルボニル-フェニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルジメチルスルホキシド100mL中のピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル18.6g、0.1mol、4-フルオロ-安息香酸エチルエステル16.8g、1molおよび炭酸カリウム0.15molの混合物を、120°Cで24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水1Lに注いだ。固体沈殿物を濾過し、水で洗浄し、濃縮乾燥させ、表題化合物20g、60収率を白色の固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHzδppm7.91d,2H,6.83d,2H,4.30q,2H,3.55m,4H,3.26m,4H,1.46s,9H,1.32t,3H。b4-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル安息香酸エタノール200mL中の4-4-エトキシカルボニル-フェニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル10g、29.9mmolの混合物に、1Nの水酸化ナトリウム100mLを加えた。反応混合物を70°Cで一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルで2回洗浄し、5NのHClでpH6に酸性化し、濾過し、濃縮乾燥させ、表題化合物8g、87収率を白色の固体として得た。1HNMRd6-DMSO,400MHzδppm7.74m,2H,6.92m,2H,3.90m,2H,3.42m,2H,3.25m,4H,1.38s,9H。調製7:4-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-安息香酸a4-ピペラジン-1-イル-安息香酸メタノール中の塩酸300mL中の4-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル安息香酸28g、91mmolの混合物を、室温で4時間撹拌した。このように得られた沈殿物を濾過によって集め、濃縮乾燥させ、表題化合物17g、61収率を白色の固体として得た。b4-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-安息香酸ジクロロメタン500mL中の4-ピペラジン-1-イル-安息香酸20g、71.6mmolおよびトリエチルアミン58g、573mmolの混合物に、シクロプロパンカルボニルクロリドを0°Cにて滴下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残渣を水で希釈し、水酸化ナトリウムで処理し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄した。水相を、5NのHClでpH6に酸性化した。このように得られた沈殿物を濾過によって集め、濃縮乾燥させ、表題化合物10g、51収率を白色の固体として得た。1HNMRCH3OD,400MHzδppm7.87m,2H,6.95m,2H,3.90s,2H,3.73s,2H,3.29m,4H,1.99m,1H,0.86m,4H。調製8:[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4’-4-ピペラジン-1-イル-ベンゾイルアミノ-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルジクロロメタン18mL、280mmolおよびN,N-ジメチルホルムアミド92.3μL、1.19mmol中の4-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル安息香酸365mg、1.19mmolの溶液に、塩化オキサリル101μL、1.19mmolを加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.42mL、8.14mmolを加え、続いてS-1-{S-2-[4-4’-アミノ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル500.0mg、1.083mmolを加え、混合物を撹拌しながら一晩反応させた。ジクロロメタン18mL、280mmolおよびN,N-ジメチルホルムアミド92.3μL、1.19mmol中の第2の4-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル安息香酸365mg、1.19mmolおよび塩化オキサリル101μL、1.19mmolの溶液を調製し、反応混合物に加え、これを1時間撹拌した。メタノール10mLを加えた。混合物を真空下で濃縮し、次いでDCM25mLに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで洗浄した。有機層を濃縮し、1,4-ジオキサン16.2mL、16.2mmolおよびエタノール1.0mL、0.17mmol中の2.0Mの塩化水素に溶解させ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を1:1の酢酸:水8.0mLに溶解させ、BDSカラムを使用した分取HPLCによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。1HNMRd6-DMSO,400MHzδppm10.11s,1H,8.99-8.77m,2H,7.92dd,J=15.0,8.9Hz,4H,7.84m,4H,7.76t,J=9.3Hz,2H,7.37-7.25m,2H,7.09d,J=9.1Hz,2H,7.02d,J=8.9Hz,1H,6.96d,J=9.1Hz,1H,5.12t,J=7.1Hz,1H,4.15-4.06m,1H,3.90-3.81m,1H,3.66-3.56m,1H,3.55-3.46m,6H,3.46-3.39m,2H,3.39-3.29m,2H,2.43-2.32m,1H,2.22-1.91m,4H,0.82d,J=6.7Hz,3H,0.77d,J=6.6Hz,3H。TFA塩をメタノール10mLに溶解させ、Stratospheres商標PL-CO3樹脂で処理し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物0.354gを得た。調製9:[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルS-1-{S-2-[4-4-ブロモ-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル50g、0.11mol、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]57g、0.22molおよび酢酸カリウム108g、1.1molのジオキサン1000mL溶液に、PddppfCl2CH2Cl24.5g、5.5mmolを窒素下で加えた。反応混合物を85°Cで一晩撹拌し、次いで酢酸エチル100mLおよび水1000mLを加えた。有機層を水2×1000mLおよびブライン1000mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー1:1の石油エーテル:酢酸エチルによって精製し、表題化合物22.5gを黄色の固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHzδppm7.71m,3H,7.32m,1H,7.19m,1H,5.56m,1H,5.18m,1H,4.23m,1H,3.73m,1H,3.61s,3H,3.55m,1H,2.95m,1H,2.38s,1H,2.13m,1H,2.02m,1H,1.89m,2H,1.22s,12H,0.79d,6H。調製10:S-1-{S-2-[4-4’-アミノ-2’-フルオロ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル60mg、0.12mmolおよび4-ブロモ-3-フルオロアニリン23mg、0.12mmolを、1,2-ジメトキシエタン1.2mL、12mmolおよび水0.44mL、24mmolに溶解させた。反応混合物を窒素でパージした。炭酸ナトリウム41.6mg、0.39mmolを加え、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム021mg、0.018mmolを加え、混合物を窒素でパージし、密封し、85°Cで一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル5mLで希釈し、水5mLで洗浄した。有機層を濃縮し、1:1の酢酸:水8mLに溶解させ、分取HPLCによって精製し、TFA塩を生成し、これをStratoSpheres商標PL-CO3樹脂0.36mmolに通過させ、表題化合物15mgを得た。m/z:C26H30FN5O3の[MH]の計算値480.23、実測値480.4。調製11:4’-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-カルボン酸N,N-ジメチルホルムアミド9.0mL、120mmol中の[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル1.05g、2.12mmolおよび4-ヨード-安息香酸メチルエステル665mg、2.54mmolの混合物に、室温で水2.0mL、110mmolおよび炭酸水素ナトリウム711mg、8.46mmolを加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0122mg、0.106mmolを、窒素下で加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、次いで90°Cにて窒素雰囲気下で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc60.0mLおよび水20.0mLに分配した。有機層を水2×20.0mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黒色の油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー24gのシリカゲル、0~100のEtOAc:ヘキサンによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、黄色がかった油を得て、真空下でさらに乾燥させ、黄色がかった泡956.9mgを得た。前のステップからの生成物を前の操作の対応する生成物計1.13gと合わせ、メタノール10.0mLおよび水2.1mLに溶解させ、水酸化リチウム一水和物564.5mgで60°Cにて3時間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を1:1の酢酸:水8.0mLで処理し、超音波処理した。さらなるTFA3.0mLおよび反応混合物を超音波処理し、灰色がかった固体沈殿物が生じた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を、EtOAc20.0mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色がかった油を得て、これを1:1の酢酸:水6.0mLに溶解させ、逆相分取HPLCによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、白色の固体107.6mgを得た。濾過からの固体をEtOAc60.0mLに溶かし、水2×15.0mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20.0mL、およびブライン15.0mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色がかった固体490mgとして得た。m/z:C27H30N4O5の[MH]の計算値491.22、実測値491.6。調製12:N-4-ブロモ-フェニル-4-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド4-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-安息香酸1.0g、3.6mmolおよびN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩0.70g、3.6mmolおよび1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール0.50g、3.6mmolのジクロロメタン39mL、610mmol溶液を、室温で20分間撹拌し、次いでp-ブロモアニリン0.52g、3.0mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.6mL、15mmolを加え、反応混合物を2日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を1:1の酢酸:水8mLに溶解させた。沈殿物が形成された。この材料を濾過し、表題生成物を酢酸塩225mgとして得た。m/z:C21H22BrN3O2の[MH]の計算値428.09、実測値428.0。調製13:4-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-N-[4’-S-2-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル-ビフェニル-4-イル]-ベンズアミドaS-2-4-{4’-[4-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-ベンゾイルアミノ]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルN,N-ジメチルホルムアミド16.53mL、213.5mmol中のS-2-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.40g、3.19mmolおよびN-4-ブロモ-フェニル-4-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-ベンズアミド0.910g、2.12mmolの混合物に、室温で炭酸水素ナトリウム1.338g、15.93mmolを加えた。次いで、水12.06mL、669.2mmolを加えた。このように得られた混合物に窒素を5分間泡立たせ、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.258g、0.223mmolを加えた。反応混合物を90°Cにて窒素下で一晩加熱し、室温に冷却し、メタノール30.0mLで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル約3mLに溶解させ、ヘキサン2mLをゆっくりと加え、粗生成物の沈殿物を得た。この材料を濾過し、150mgの生成物を得た。濾液を濃縮し、同じ沈殿条件に供し、さらなる50mgの生成物を得た。この材料を最初の沈殿クロップと合わせ、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用した。b4-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-N-[4’-S-2-ピロリジン-2-イル1H-イミダゾール-4-イル-ビフェニル-4-イル]-ベンズアミド前のステップの生成物200mg、0.3mmolを、1,4-ジオキサン中の4MのHCl0.6mL、2mmolに溶解させた。反応混合物を4時間撹拌し、真空下で濃縮し、表題化合物をHCl塩176mgとして得た。m/z:C34H36N6O2の[MH]の計算値561.29、実測値561.4。調製14:R-ジエチルアミノ-フェニル-酢酸シアノ水素化ホウ素ナトリウム15g、238mmolを、R-アミノ-フェニル-酢酸6.00g、39.7mmolおよびメタノール150mLの冷却した氷/水混合物に数分に亘り少しずつ加え、5分間撹拌した。アセトアルデヒド40mLを、10分に亘り滴下で添加した。反応混合物を、冷却した温度で45分間、および周囲温度で6.5時間撹拌した。反応混合物を、再び0°Cに冷却した。次いでさらなるアセトアルデヒド60mLを10分に亘り滴下で添加した。反応混合物を、0°Cで45分間、および周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を氷水浴によって冷却し、水3mLで処理した。混合物のpHが1.5~2.0となるまで、濃HClを45分に亘り滴下で添加した。冷却槽を除去し、濃HClを加えて、混合物のpHを約1.5~2.0に維持しながら、撹拌を続けた。反応混合物を一晩撹拌し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗材料を分取HPLCによって精製し、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を輝く白色の固体5g、61収率として得た。1HNMRd6-DMSO,400MHzδppm7.47m,2H,7.36m,3H,4.34s,1H,2.90m,2H,2.86m,2H,1.03t,6H。調製15:{S-1-[S-2-5-{4’-[6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルジクロロメタン27.8mLおよびN,N-ジメチルアセトアミド2.82mL、30.3mmolに溶解させたS-1-{S-2-[5-4’-アミノ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル2000mg、4mmolの溶液に、ジクロロメタン6.0mLに溶解させた2-フルオロピリジン-5-カルボニルクロリド691mg、4.33mmolの溶液を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、最小量のジクロロメタンに溶解させ、白色の沈殿物が形成されるまでエチルエーテルをゆっくりと加えた。混合物を超音波処理し、濾過し、所望の生成物のHCl塩を生成した。固体を酢酸エチル20mLに溶解させ、室温で30分間撹拌し、濾過し、表題生成物のHCl塩を易流動性の黄色の固体2.5gとして生成した。m/z:C32H33FN6O4の[MH]の計算値585.26、実測値585.5。調製16:S-2-メチル-1-{S-2-[4-4’-{[6-S-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル-カルバミン酸メチルエステルジメチルスルホキシド1.5mLおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.01mL、5.80mmol中の{S-1-[S-2-5-{4’-[6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルの塩酸塩600.0mg、0.966mmolおよびS-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.290g、1.449mmolの混合物を、120°Cで一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水5.0mLを加えた。このように得られた混合物を遠心分離し、濾過した。固体に、1,4-ジオキサン中の4.0Mの塩化水素4.9mL、20mmolを加え、反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル3×5.0mLと一緒に共蒸発させcoevaporate、1:1の酢酸:水8mLに溶解させ、濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩320mgとして得た。m/z:C37H44N8O4の[MH]の計算値665.36、実測値665.4。調製17:R-4-[5-4-ブロモ-3-メチル-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルaN-4-ブロモ-3-メチル-フェニル-6-フルオロ-ニコチンアミドDCM4mLに溶解させた4-ブロモ-3-メチルアニリン200mg、1mmolの溶液に、DCM1mLに溶解させた2-フルオロピリジン-5-カルボニルクロリド170mg、1.1mmolの溶液をゆっくりと加えた。白色の沈殿物が観察された。反応混合物を濃縮し、所望の生成物のHCl塩を生成した。bR-4-[5-4-ブロモ-3-メチル-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル前のステップからの白色の固体をジメチルスルホキシド2mL、30mmolに溶解させ、R-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル220mg、1.1mmolを加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン2mL、10mmolを加えた。反応混合物を120°Cで一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル/水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー0~40の酢酸エチル:ヘキサンによって精製し、表題化合物を淡黄色の固体200mg、40収率として生成した。m/z:C23H29BrN4O3の[MH]の計算値489.15、実測値489.4。調製18:S-2-メチル-1-{S-2-[4-2’-メチル-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル-カルバミン酸メチルエステルaR-4-[5-4’-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-2-メチル-ビフェニル-4-イルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル200mg、0.41mmolおよびR-4-[5-4-ブロモ-3-メチル-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル200mg、0.4mmol;調製17の混合物を、1,2-ジメトキシエタン4.25mL、40.9mmolおよび水0.74mL、40.9mmolに溶解させ、混合物に窒素を注入したspargedundernitrogen。炭酸水素ナトリウム129mg、1.53mmolを加え、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム070.8mg、0.0613mmolを加えた。反応混合物中にさらに窒素を分散させspargedwithnitrogen、窒素下で密封し、90°Cで一晩加熱した。反応混合物を、酢酸エチル5mLおよび水3mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色の油を生成し、これを逆相HPLCによって精製し、表題中間体の二TFA塩を生成した。m/z:C43H54N8O6の[MH]の計算値779.43、実測値779.5。bS-2-メチル-1-{S-2-[4-2’-メチル-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル-カルバミン酸メチルエステル前のステップのTFA塩を、1,4-ジオキサン中の4MのHCl3mL、10mmolで処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル2×と共に蒸発させ、表題化合物のトリ-HCl塩を黄色の固体180mg、60総収率として生成した。m/z:C38H46N8O4の[MH]の計算値679.37、実測値679.7。調製19:S-1-アセチル-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸N,N-ジメチルアセトアミド1.5mL、16mmolに溶解させたS-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸50.0mg、0.387mmolの溶液に、N,N-ジメチルアセトアミド0.5mLに溶解させた塩化アセチル31.9mg、0.406mmolの溶液を加え、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン1mL、6mmolを加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、表題化合物を薄茶色の油30mg、40収率として生成した。m/z:C8H13NO3の[MH]の計算値172.10、実測値172.2。調製20:S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸N,N-ジメチルアセトアミド10mL、11mmolに溶解させたS-2-メトキシカルボニルアミノ-3-酪酸543mg、3.10mmolの溶液に、HATU1413mg、3.72mmolを加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.62mL、9.29mmolを加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いでS-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸400mg、3.10mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、1:1の酢酸:水5mLに溶解させ、濾過し、分取HPLCによって精製した。所望の分子量を有する画分を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物604mg、68収率を得た。C13H22N2O5の[MH]の計算値287.15、実測値287.0。調製21R-4-[5-4-ブロモ-3-エトキシ-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルaN-4-ブロモ-3-エトキシ-フェニル-6-フルオロ-ニコチンアミドDCM7mLに溶解させた4-ブロモ-3-エトキシアニリン塩酸塩500mg、2mmolの溶液に、DCM1.2mLに溶解させた2-フルオロピリジン-5-カルボニルクロリド240mg、1.5mmolの溶液をゆっくりと加えた。白色の沈殿物が観察された。反応混合物を1時間撹拌し、濃縮し、表題中間体のHCl塩を生成した。m/z:C14H12BrFN2O2の[MH]の計算値339.01、実測値339.0。bR-4-[5-4-ブロモ-3-エトキシ-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル前のステップからの白色の固体をDMSO3.2mL、44mmolに溶解させ、R-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル300mg、1.5mmolを加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.6mL、14.8mmolを加えた。反応混合物を120°Cで一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル/水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー0~40の酢酸エチル:ヘキサンによって精製し、表題化合物を淡黄色の固体324mg、42収率として生成した。m/z:C24H31BrN4O4の[MH]の計算値519.15、実測値519.5。調製22:S-1-{S-2-[4-2’-エトキシ-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルaR-4-[5-2-エトキシ-4’-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル253mg、0.52mmolおよびR-4-[5-4-ブロモ-3-エトキシ-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのTFA塩324mg、0.52mmol;調製21の混合物を、1,2-ジメトキシエタン5.32mL、51.2mmolおよび水0.92mL、51.2mmolに溶解させ、混合物に窒素を注入したspargedundernitrogen。炭酸水素ナトリウム161mg、1.92mmolを加え、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム089mg、0.077mmolを加えた。反応混合物中にさらに窒素を分散させspargedwithnitrogen、窒素下で密封し、90°Cで一晩加熱した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体を茶色の油として生成した。m/z:C44H56N8O7の[MH]の計算値809.43、実測値809.6。bS-1-{S-2-[4-2’-エトキシ-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル前のステップの茶色の油を、1,4-ジオキサン中の4MのHCl3.8mL、15.3mmolで処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル2×と共に蒸発させ、茶色の固体を生成した。固体を1:1の酢酸:水溶液4mLに溶解させ、濾過し、逆相HPLCによって精製し、表題化合物のトリ-TFA塩を黄色の固体として生成した。m/z:C39H48N8O5の[MH]の計算値709.37、実測値709.9。調製23-1:R-4-[5-4-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルaN-4-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-フェニル-6-フルオロ-ニコチンアミドDCM5mLに溶解させた4-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-フェニルアミン300mg、1mmolの溶液に、DCM1mLに溶解させた2-フルオロピリジン-5-カルボニルクロリド190mg、1.2mmolの溶液をゆっくりと加えた。白色の沈殿物が観察された。反応混合物を濃縮し、表題中間体のHCl塩を生成した。m/z:C13H7BrF4N2O2の[MH]の計算値378.96、実測値379.0。bR-4-[5-4-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル前のステップからの白色の固体をDMSO2mLに溶解させ、R-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル230mg、1.2mmolを加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン2mL、10mmolを加えた。反応混合物を120°Cで一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル/水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー0~40の酢酸エチル:ヘキサンによって精製し、表題化合物を淡黄色の固体200mg、40収率として生成した。m/z:C23H26BrF3N4O4の[MH]の計算値559.11、561.11、実測値561.0。調製23-2:R-4-[5-4-ブロモ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-フェニルアミン300mg、1mmolの代わりに5-アミノ-2-ブロモベンゾトリフルオリド300mg、1mmolを用いて、調製23-1の手順に従って、表題中間体を調製した。m/z:C23H26BrF3N4O3の[MH]の計算値543.11、545.11、実測値545.4。調製24:S-2-メチル-1-{S-2-[4-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル-カルバミン酸メチルエステル[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル360mg、0.64mmolおよびR-4-[5-4-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル360mg、0.64mmol;調製23-1の混合物を、1,2-ジメトキシエタン6.69mL、64.4mmolおよび水1.16mL、64.4mmolに溶解させ、混合物に窒素を注入したspargedundernitrogen。炭酸水素ナトリウム203mg、2.41mmolを加え、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0112mg、0.097mmolを加えた。反応混合物中にさらに窒素を分散させspargedwithnitrogen、窒素下で密封し、90°Cで一晩加熱した。反応混合物を、酢酸エチル5mLおよび水3mLで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色の油を生成した。前のステップからの油を1,4-ジオキサン中の4MのHCl4mL、20mmolで処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル2×と共に蒸発させ、表題化合物のHCl塩を黄色の固体として生成し、これを分取HPLCによって精製し、表題化合物のトリ-TFA塩150mg、21全収率を得た。m/z:C38H43F3N8O5の[MH]の計算値749.33、実測値749.5。調製25:S-2-メチル-1-{S-2-[4-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル-カルバミン酸メチルエステル[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル280mg、0.57mmolおよびR-4-[5-4-ブロモ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル300mg、0.72mmol;調製23-2の混合物を、1,4-ジオキサン5.8mL、75mmolおよび水0.83mL、46mmolに溶解させた。炭酸セシウム560mg、1.7mmolを加え、反応混合物中に窒素を分散させspargedwithnitrogen、次いでクロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-イソプロピル-1,1’-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]パラジウムIIメチル-t-ブチルエーテル付加体28mg、0.034mmolを加えた。反応混合物を窒素と共に密封し、95°Cで3時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、オレンジ色の油を生成した。前のステップからの油を1,4-ジオキサン中の4MのHCl4mL、20mmolで処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル2×と共に蒸発させ、表題化合物のHCl塩を黄色の固体として生成し、これを分取HPLCによって精製し、表題化合物のトリ-TFA塩150mg、24全収率を得た。m/z:C38H43F3N8O4の[MH]の計算値733.34、実測値733.5。調製26:2S,5R-4-5-カルボキシ-ピリジン-2-イル-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルa2S,5R-4-5-メトキシカルボニル-ピリジン-2-イル-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6-フルオロニコチン酸メチルエステル200mg、1.29mmolおよび2S,5R-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物を、炭酸カリウム178mg、1.29mmolと共にDMSO2.0mL中で、2時間120°Cで加熱した。反応混合物を酢酸エチル20.0mLおよび水5.0mLに分配した。有機層を水2×5.0mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体を黄色がかった油として得た。b2S,5R-4-5-カルボキシ-ピリジン-2-イル-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル前のステップの油をメタノール10.0mL、247mmolおよび水2.5mL、140mmolに溶解させ、水酸化リチウム一水和物108mg、2.58mmolで40°Cにて一晩処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を1:1の酢酸:水溶液6mLに溶解させ、濾過し、逆相HPLCによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物のトリ-TFA塩を白色の固体327mg、収率56として得た。m/z:C17H25N3O4の[MH]の計算値336.18、実測値336.5。調製27:2S,5R-4-[5-4-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-フェニルアミン190mg、0.74mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.65mL、3.73mmolのN,N-ジメチルアセトアミド3mL溶液に、2S,5R-4-5-カルボキシ-ピリジン-2-イル-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルTFA330mg、0.74mmol;調製26およびHCTU401mg、0.97mmolのN,N-ジメチルアセトアミド3mL溶液を加えた。反応混合物を50°Cで一晩加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、酢酸エチル/飽和炭酸ナトリウムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー0~50の酢酸エチル:ヘキサンによって精製し、表題化合物155mg、収率36を得た。m/z:C24H28BrF3N4O4の[MH]の計算値573.12、575.12、実測値575.5。調製28:S-1-{S-2-[4-4’-{[6-2R,5S-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル86mg、0.17mmolおよび2S,5R-4-[5-4-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル100mg、0.2mmol;調製27の混合物を、1,4-ジオキサン1.8mL、23mmolおよび水0.25mL、14mmolに溶解させた。炭酸セシウム170mg、0.52mmolを加えた。反応混合物中に窒素を分散させspargedwithnitrogen、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム012.1mg、0.011mmolを加えた。反応混合物を窒素下で密封し、95°Cで一晩加熱した。反応混合物を、酢酸エチル/水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、オレンジ色の油を生成した。前のステップからの油を1,4-ジオキサン中の4MのHCl2mL、7mmolで処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル2×と共に蒸発させ、表題化合物のHCl塩を黄色の固体として生成し、これを分取HPLCによって精製し、表題化合物のトリ-TFA塩150mg、30全収率を得た。m/z:C39H45F3N8O5の[MH]の計算値763.35、実測値763.7。調製29-A:S-1-{S-2-[4-4-ブロモ-3-メチル-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルa4-ブロモ-N-メトキシ-3,N-ジメチル-ベンズアミドDMF50mLに溶解させた4-ブロモ-3-メチル-安息香酸15g、0.069mol、O,N-ジメチルヒドロキシルアミン6.5g、0.1mol、HATU38g、0.1mol、およびトリエチルアミン20g、0.2molの混合物を、室温で12時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー1:1のEtOAc:石油エーテルによって精製し、表題中間体11g、61収率を得た。1HNMRCDCl3,400MHzδppm:7.52m,2H,7.32m,1H,3.50s,3H,3.29m,3H,2.38s,3H。b1-4-ブロモ-3-メチル-フェニル-エタノンメチルリチウム24mL、0.038molを、前のステップの生成物9g、0.035molのTHF20mL溶液に-78°Cで加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。有機層を塩化アンモニウム水溶液20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー1:5のEtOAc:石油エーテルによって精製し、表題中間体6g、81収率を得た。1HNMRCDCl3,400MHzδppm:7.79m,1H,7.59m,2H,2.55d,J=2.8Hz,3H,2.43d,J=0.4Hz,3H。c2-ブロモ-1-4-ブロモ-3-メチル-フェニル-エタノントリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド13g、0.036molを、1-4-ブロモ-3-メチル-フェニル-エタノン6.3g、0.030molのTHF30mL溶液に加え、反応混合物を室温で12時間撹拌し、濾過し、濃縮し、表題中間体8.6g、100収率を得た。1HNMRCDCl3,400MHzδppm:7.82m,1H,7.66m,2H,4.38s,2H,2.56s,3H。dS-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-4-ブロモ-3-メチル-フェニル-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル前のステップの生成物8.6g、0.03mol、S-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル9.5g、0.044mol、および炭酸カリウム12.4g、0.09molの混合物を、ACN50mLに溶解させ、反応混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮し、表題中間体13g、100収率を得た。m/z:[MH-Boc]C19H24BrNO5、計算値326.04、実測値326.0。eS-2-[4-4-ブロモ-3-メチル-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルトルエン100mLに溶解させた前のステップの生成物13g、0.029molおよび酢酸アンモニウム47g、0.61molの混合物を、110°Cで12時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー1:1のEtOAc:石油エーテルによって精製し、表題中間体8g、68収率を得た。1HNMRCDCl3,400MHzδppm:7.40m,3H,7.13m,1H,4.89m,1H,3.34m,2H,2.94m,1H,2.34s,3H,2.10m,2H,1.88m,1H,1.58m,10H。f4-4-ブロモ-3-メチル-フェニル-2-S-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾール前のステップの生成物8g、0.020molのメタノール3mL溶液に、メタノール中の4NのHCl50mLを0°Cで加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮し、表題中間体6g、100収率を黄色の固体として得た。m/z:C14H16BrN3の[MH]の計算値306.06、実測値307.7。gS-1-{S-2-[4-4-ブロモ-3-メチル-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルDCM50mLに溶解させた前のステップの生成物6g、0.018mol、S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸4.6g、0.026mol、HATU10g、0.026mol、およびトリエチルアミン5.3g、0.078molの混合物を、室温で12時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー1:1のEtOAc:石油エーテルによって精製し、表題中間体5.5g、69収率を得た。1HNMRCDCl3,400MHzδppm:10.4s,1H,7.64m,1H,7.46m,2H,7.17m,1H,5.50m,1H,5.39m,1H,4.34m,1H,3.86m,1H,3.69s,3H,3.60m,1H,2.45-2.01m,6H,1.07m,1H,0.851m,6H。調製29-B:S-1-{S-2-[4-4’-アミノ-2,2’-ジメチル-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル炭酸カリウム224mg、1.619mmolを、トルエン0.6mL、6mmolおよび水0.3mL、20mmol中のS-1-{S-2-[4-4-ブロモ-3-メチル-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル150mg、0.324mmolおよび3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニルアミン90.6mg、0.389mmolの混合物に加えた。反応混合物を脱気し、窒素でフラッシュした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム044.9mg、0.039mmolを窒素下で加え、次いで反応混合物をキャップし、100°Cで一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル10mLおよび水2mLに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー12gのシリカゲル、0~100のEtOAc/ヘキサンによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題化合物を淡黄色がかった泡135mg、85収率として得た。m/z:C28H35N5O3の[MH]の計算値490.27、実測値490.6。調製30:S-1-{S-2-[4-4’-{[6-2R,5S-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2,2’-ジメチル-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルa2S,5R-4-[5-4’-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-2,2’-ジメチル-ビフェニル-4-イルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルDMA2.0mL、22mmol中の2S,5R-4-5-カルボキシ-ピリジン-2-イル-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルTFA80.8mg、0.180mmol、EDC34.4mg、0.180mmol、およびHOAt24.5mg、0.180mmolの混合物を、室温で20分間撹拌し、次いでS-1-{S-2-[4-4’-アミノ-2,2’-ジメチル-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル80.0mg、0.163mmol;調製29-Bを加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.142mL、0.817mmolを加えた。このように得られた混合物を50°Cで一晩加熱した。反応混合物を、EtOAc10mLおよび水2mLに分配した。有機層を水2mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色がかった油を得た。m/z:C45H58N8O6の[MH]の計算値807.45、実測値807.6。bS-1-{S-2-[4-4’-{[6-2R,5S-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2,2’-ジメチル-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル前のステップからの油性残渣を、1,4-ジオキサン中の4MのHCl1.5mL、6.0mmolで室温にて30分間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を1:1の酢酸:水溶液8mLに溶解させ、濾過し、逆相HPLCによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物のトリ-TFA塩を白色の固体66mg、収率39として得た。m/z:C40H50N8O4の[MH]の計算値707.40、実測値707.8。調製31:R-4-[5-4-ブロモ-3,5-ジフルオロ-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルDCM5mLに溶解させた4-ブロモ-3,5-ジフルオロアニリン250mg、1.2mmolの溶液に、DCM2mLに溶解させた2-フルオロピリジン-5-カルボニルクロリド190mg、1.2mmolの溶液を加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン100μL、0.60mmolを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、透明な油を生成した。前のステップからの油をDMSO2.6mL、36mmolに溶解させ、R-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル240mg、1.2mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.1mL、12mmolを加えた。反応混合物を120°Cで一晩加熱し、酢酸エチル/水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー0~40の酢酸エチル:ヘキサンによって精製し、表題生成物を白色の固体収率62として生成した。m/z:C22H25BrF2N4O3の[MH]の計算値511.11、513.11、実測値513.4。調製32:S-1-{S-2-[4-2’,6’-ジフルオロ-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル調製23-1の生成物の代わりに調製31の生成物を用いて、0.4mmolスケールでの調製24の手順に従って、表題化合物の三TFA塩を調製した。m/z:C37H42F2N8O4の[MH]の計算値701.33、実測値701.4。調製33:R-4-5-カルボキシ-ピリジン-2-イル-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルテトラヒドロフラン1.75L中の6-フルオロニコチン酸150g、1.063molおよびR-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル234.2g、1.169molの混合物を-40°Cに冷却し、次いで-20°Cより低い温度に維持しながら、テトラヒドロフラン中の2Mの塩化イソプロピルマグネシウム1.196L、2.39molをゆっくりと加えた。反応混合物を室温にゆっくりと温め、室温で4時間撹拌し、次いで1NのHCl1.75Lおよび水1.175Lを加えた。反応混合物を、酢酸エチル4Lで抽出した。有機相を蒸発させ、粗固体534gを得た。粗固体に、アセトン2Lおよび水200mLを加えた。このように得られた反応混合物を50°Cに加熱し、次いで水2.8Lをゆっくりと加えた。より小さいスケールでの以前の操作に由来する種晶を、約1Lの水の後に加えた。反応混合物を3時間に亘り20°Cに冷却し、20°Cで一晩撹拌し、濾過した。固体を2:3のアセトン:水2×500mLで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物329g、96収率をオフホワイトの固体として得た。HPLC法A:保持時間9.73分。調製34:R-4-[5-4-ブロモ-3-フルオロ-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルDMA4.3mL、47mmolに溶解させたR-4-5-カルボキシ-ピリジン-2-イル-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル150mg、0.47mmol、調製33、EDC130mg、0.70mmol、およびHOAt95mg、0.70mmolの溶液を、室温で30分間撹拌し、次いで4-ブロモ-3-フルオロアニリン89mg、0.47mmolを加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.2mL、1.2mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル/水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー溶出:0~40のEtOAc:ヘキサンによって精製し、表題化合物を淡黄色の油100mg、40収率として得た。m/z:C22H26BrFN4O3の[MH]の計算値493.12、実測値493.2。調製35:S-1-{S-2-[4-2’-フルオロ-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル99mg、0.20mmolおよびR-4-[5-4-ブロモ-3-フルオロ-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル100mg、0.2mmol、調製34の混合物を、1,2-ジメトキシエタン2.06mL、19.9mmolおよび水0.358mL、19.9mmolに溶解させ、混合物に窒素を注入したspargedundernitrogen。炭酸水素ナトリウム62.6mg、0.75mmolを加え、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム034.4mg、0.030mmolを加えた。反応混合物を窒素と共にさらに散布し、窒素下で密封し、90°Cで一晩加熱した。反応混合物を、酢酸エチル5mLおよび水3mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色の油を生成した。前のステップからの油を1,4-ジオキサン中の4MのHCl3mL、10mmolで処理し、室温で1時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル2×と共に蒸発させ、表題化合物のHCl塩を黄色の固体として生成し、これを逆相HPLCによって精製し、表題化合物の三TFA塩100mgを得た。m/z:C37H43FN8O4の[MH]の計算値683.34、実測値683.8。調製36:6-[R-4-S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ニコチン酸a6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ニコチン酸メチルエステルR-4-5-カルボキシ-ピリジン-2-イル-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル50g、0.156molおよびメタノール500mLの混合物に、濃硫酸37mLをゆっくりと加えた。反応混合物を64°Cに温め、64°Cで一晩撹拌し、室温に冷却し、次いで氷冷水800mLを加え、続いて50水酸化ナトリウム水溶液60mLを加えた。反応混合物を、酢酸エチル3×800mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、表題中間体を油として得た。HPLC法A:保持時間3.50分および3.72分。b6-[R-4-S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ニコチン酸メチルエステルジメチルホルムアミド600mL中の前のステップからの油の冷却溶液に、S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボン酸16.89g、0.148molおよびHCTU61.23g、0.148molを加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン51.6mL、0.296molを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル1Lで希釈し、1:1の炭酸ナトリウム:水で洗浄した。水相を、酢酸エチル500mLで抽出した。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mLおよび水1Lで洗浄した。有機層を3NのHCl2×500mL、300mLで抽出し、次いで50NaOH水溶液169gを、合わせた水性抽出物に加えた。30分後、反応混合物を濾過し、固体51.1gを得た。粗固体に、アセトン300mLを加え、続いて水450mLを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、表題中間体36.86g、2ステップで71.5収率を僅かに黄色の固体として得た。HPLC法B:保持時間15.05分。c6-[R-4-S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ニコチン酸前のステップの生成物35.0g、0.106molおよびメタノール280mLの混合物に、温度を30°Cより低く維持しながら水中の2MのLiOH106mL、0.211molを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、次いでエタノール64mLを加え、続いて1NのHCl230mLを加えた。より小さいスケールでの以前の操作に由来する種晶を、160mLのHClの後に加えた。1時間後、混合物を濾過し、表題化合物33.2g、99収率を淡黄色の固体として得た。HPLC法B:保持時間8.27分。調製37:S-1-{S-2-[4-4’-アミノ-2’-クロロ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル飽和炭酸ナトリウム水溶液0.2mLを、[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル100mg、0.20mmol、4-ブロモ-3-クロロアニリン46mg、0.22mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム023mg、0.02mmol、および水0.3mLの混合物に加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いで1,4-ジオキサン0.7mLを加えた。反応混合物を脱気し、撹拌し、90°Cで一晩加熱した。水および酢酸エチルを加え、反応混合物を濃縮し、1:1の酢酸:水1mLに溶解させ、分取HPLCによって精製した。画分を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8~9に調節し、DCMで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。濃縮物をメタノールに溶解させ、真空下で濃縮し、表題化合物を得た。m/z:C26H30ClN5O3の[MH]の計算値496.20、実測値496.7。調製38-A:S-1-{S-2-[4-4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルa1-4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル-2-クロロ-エタノンオキサリルジクロリド6.1g、48mmolを、4-ブロモ-3-フルオロ-安息香酸7g、32mmolのDCM80mL溶液に0°Cで加え、続いてDMF0.2mLを加え、反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、粗4-ブロモ-3-フルオロ-ベンゾイルクロリドを得た。DCM50mLに溶解させた粗生成物に、2Nのトリメチルシリルジアゾメタン48mL、96mmolを0°Cで加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸を加え、反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮し、粗1-4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル-2-ジアゼニル-2-トリメチルシラニル-エタノン8.0gを得た。前のステップの生成物8.0gのTHF50mL溶液に、ジオキサン中の4NのHCl20mLを0°Cで加え、反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮し、EtOAc100mLを加えた。溶液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー5:1の石油エーテル:EtOAcで溶出によって精製し、表題中間体6.5g、81収率を得た。m/z:C8H5BrClFOの[MH]の計算値252.93、実測値252.7。1HNMRCDCl3,400MHzδppm:7.72-7.762H,M,7.63-7.651H,m,4.642H,s。bS-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-[2-4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル-2-オキソ-エチル]エステル1-tert-ブチルエステル前のステップの生成物6.1g、28.4mmolのDMF100mL溶液に、S-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル6.5g、25.8mmolおよび炭酸セシウム16.8g、51.6mmolを加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。酢酸エチル500mLを加え、溶液をブライン4×50mLで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表題中間体を色の濃い油10gとして得た。m/z:[MH-Boc]C18H21BrFNO5、計算値330.02、実測値331.9。cS-2-[4-4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル酢酸アンモニウム39.8g、516mmolを、前のステップの生成物10g、25.8mmolのトルエン150mL溶液に加え、反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。酢酸エチル200mLを加え、溶液を水3×50mLで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー4:1の石油エーテル:EtOAcで溶出によって精製し、表題生成物を黄色の固体4.2gとして得た。m/z:C18H21BrFN3O2の[MH]の計算値410.09、実測値409.9。1HNMRCDCl3,400MHzδppm:7.41-7.563H,m,7.251H,s,4.971H,d,3.432H,m,3.011H,s,2.102H,m,1.982H.m,1.42-1.5110H,m。dS-1-{S-2-[4-4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル前のステップの生成物4.2g、10.24mmolのメタノール溶液に、ジオキサン中の4NのHCl30mLを加え、反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、粗4-4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル-2-S-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾール4.1gを得た。粗生成物4.1g、10.24mmolのDMF70mL溶液に、S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸1.97g、11.26mmol、HATU4.67g、12.29mmolおよびトリエチルアミン3.11g、30.72mmolを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル200mLを加え、溶液をブライン3×40mLで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー2:1の石油エーテル:EtOAcで溶出によって精製し、表題生成物を黄色の固体2.6g、54収率として得た。m/z:C20H24BrN4O3の[MH]の計算値467.11、実測値468.9。1HNMRCD3OD,400MHzδppm:7.51-7.62m,2H,7.40-7.42m,2H,5.12-5.16m,1H,4.22-4.20m,1H,4.05-3.95m,1H,3.88-3.82m,1H,3.65s,3H,2.41-2.11m,3H,2.05-1.99m,1H,0.97-0.88m,7H。調製38-B:S-1-{S-2-[4-4’-アミノ-2,2’-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル炭酸カリウム300mg、2.1mmolを、トルエン0.91mL、8.6mmolおよび水0.38mL、21mmolに溶解させたS-1-{S-2-[4-4-ブロモ-3-フルオロ-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル200mg、0.4mmolおよび3-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニルアミン130mg、0.55mmolの溶液に加えた。反応混合物に窒素を注入したspargedundernitrogen。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム059mg、0.051mmolを加え、反応混合物中に窒素を分散させspargedwithnitrogen、100°Cで一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、赤色の固体を生成した。m/z:C26H29F2N5O3の[MH]の計算値498.20、実測値498.5。赤色の固体をシリカゲルクロマトグラフィー0~100の酢酸エチル:ヘキサンによって精製し、所望の生成物を、トリフェニルホスフィンオキシドを含有する黄色の固体として生成した。黄色の固体の部分50mgを、1:1の酢酸:水5mLに溶解させ、逆相HPLCによって精製し、表題中間体のTFA塩を白色の粉末210mg、99.3純度として生成した。調製39:S-1-{S-2-[4-4’-アミノ-5’-フルオロ-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルトルエン0.6mL、6mmolおよび水0.4mL、20mmol中の4-ブロモ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルアニリン78mg、0.302mmolおよび[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル150mg、0.302mmolの混合物を、窒素でパージした。炭酸カリウム208.8g、1.511mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム035mg、0.030mmolを、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物をキャップし、100°Cで一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル5.0mLおよび水1.5mLに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー12gのシリカゲル、0~100のEtOAc/ヘキサンによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題中間体を黄色がかった固体128mg、77収率として得た。m/z:C27H24F4N5O3の[MH]の計算値548.22、実測値548.6。調製40:{S-1-[S-2-4-{5’-フルオロ-4’-[6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルDCM3mL、47mmolおよびDMA0.3mL、3mmol中のS-1-{S-2-[4-4’-アミノ-5’-フルオロ-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル128mg、0.234mmol;調製39の溶液に、2-フルオロピリジン-5-カルボニルクロリド37mg、0.234mmolを加え、このように得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、表題中間体のモノHCl塩を茶色がかった油163mgとして得て、これをそれ以上精製することなく使用した。m/z:C33H31F5N6O4の[MH]の計算値671.23、実測値671.7。調製41:S-1-{S-2-[4-5’-フルオロ-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル{S-1-[S-2-4-{5’-フルオロ-4’-[6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルHCl100mg、0.141mmol、調製40、R-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル283mg、1.414mmol、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン246.3μL、1.414mmolの溶液を、DMSO1.5mL、21mmol中で120°Cにて一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、粗中間体を得て、これを1,4-ジオキサン中の4.0MのHCl1.0mL、4.0mmolで1時間処理し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、1:1の酢酸:水8mLに溶解させ、濾過し、逆相HPLCによって精製した。画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体の三TFA塩54mg、35収率を得た。m/z:C38H42F4N8O4の[MH]の計算値751.33、実測値751.7。調製42:4-ブロモ-2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ-フェニルアミンDMF2mLに溶解させた2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシアニリン1g、5mmolの混合物に、DMF2mLに溶解させたN-ブロモスクシンイミド1.1g、6.2mmolの溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル/水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー0~10の酢酸エチル:ヘキサンで溶出によって精製し、表題中間体を赤色の油818mg、58収率として生成した。m/z:C7H4BrF4NOの[MH]の計算値273.94、275.94、実測値276.1。調製43:S-1-{S-2-[4-4’-アミノ-5’-フルオロ-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル炭酸カリウム350mg、2.5mmolを、トルエン2mLおよび水0.54mLに溶解させた[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル250mg、0.50mmolおよび4-ブロモ-2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ-フェニルアミン140mg、0.50mmol;調製42の溶液に加えた。反応混合物に窒素を注入したspargedundernitrogen。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム070mg、0.06mmolを加え、反応混合物中に窒素を分散させspargedwithnitrogen、100°Cで一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、赤色の固体を生成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー0~100の酢酸エチル:ヘキサンによって精製し、所望の生成物を、トリフェニルホスフィンオキシド不純物を有する白色の固体として生成した。m/z:C27H29F4N5O4の[MH]の計算値564.2、実測値564.4。固体50mgを1:1の酢酸:水5mLに溶解させ、逆相HPLCによって精製し、表題中間体のTFA塩を白色の固体として生成した。調製44:S-1-{S-2-[4-5’-フルオロ-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルa{S-1-[S-2-4-{5’-フルオロ-4’-[6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルS-1-{S-2-[4-4’-アミノ-5’-フルオロ-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル50mg、0.09mmol、調製43のDCM0.6mL、9mmol溶液に、2-フルオロピリジン-5-カルボニルクロリド10mg、0.09mmol;をゆっくりと加え、反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで濃縮し、有色の固体を得た。bR-4-[5-5-フルオロ-4’-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-2-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tertブチルエステル前のステップからの固体を、ジメチルスルホキシド0.20mL、2.8mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.32mL、1.8mmolの混合物に溶解させ、次いでR-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル180mg、0.91mmolを加え、反応混合物を120°Cで一晩加熱し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、濃い色の油を生成した。cS-1-{S-2-[4-5’-フルオロ-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル前のステップからの油を、1,4-ジオキサン中の4MのHCl2mL、8mmolで処理し、50°Cで1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル2×と共に蒸発させ、所望の生成物のHCl塩を固体として生成し、これを逆相HPLCによって精製し、所望の生成物の三TFA塩を白色の固体53mg、50収率として生成した。m/z:C38H42F4N8O5の[MH]の計算値767.32、実測値767.7。調製45:4-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸メチルエステルa4-アミノ-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸メチルエステル4-アミノ-3-トリフルオロメトキシ安息香酸5g、22.61mmol、メタノール75mL、および1,4-ジオキサン中の4.0MのHCl56.53mL、226.1mmolの混合物を、室温で2日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、このように得られた残渣をEtOAc3×20mLと共に蒸発させ、真空下で乾燥させ、表題中間体のHCl塩6.9gを得た。b4-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸メチルエステル前のステップの生成物2.00g、7.36mmolを、アセトニトリル89mLおよび水9.2mLの混合物に室温で溶解させた。臭化銅II2.27g、10.2mmolを添加し、続いて亜硝酸tert-ブチル1.51mL、12.7mmolを滴下で添加した。このように得られた混合物を70°Cで1時間加熱し、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム30mLで処理した。混合物を、EtOAc100mLで抽出した。水層を、EtOAc100mLで抽出した。合わせた有機層をブライン30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー0~30のEtOAc/ヘキサンによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題中間体を淡黄色がかった油1.57g、71収率として得て、これをNMRによって確認した。調製46:4’-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-2-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-カルボン酸トルエン1mLおよび水1mL中の4-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-安息香酸メチルエステル331mg、1.11mmol;調製45および[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル500mg、1.01mmolの混合物に室温で、炭酸カリウム696mg、5.04mmolを加えた。混合物を脱気し、窒素でフラッシュした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0116mg、0.101mmolを窒素下で加え、次いで反応混合物をキャップし、100°Cで一晩加熱し、室温に冷却し、EtOAc20mLおよび水5mLに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色がかった油を得た。前のステップからの油性残渣を、メタノール6mLおよび水1mLおよび水酸化リチウム一水和物254mg、6.04mmolで65°Cにて1時間処理した。反応混合物を濃縮し、このように得られた残渣を1:1の酢酸:水20mLで処理し、濾過し、逆相HPLCによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体のTFA塩を白色の固体190mgとして得た。m/z:C28H29F3N4O6の[MH]の計算値575.20、実測値575.5。調製47:R-2-メチル-1-5-ニトロ-ピリジン-2-イル-ピペラジンaR-3-メチル-4-5-ニトロ-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルDMSO20mL中の2-クロロ-5-ニトロピリジン1.0g、6.3mmol、R-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.4g、6.9mmolおよび炭酸カリウム1.308g、9.46mmolの混合物を、100°Cで一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、EtOAc150mLで溶出させた。濾液を水2×20mLおよびブライン20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー80gのシリカゲル、0~60のEtOAc/ヘキサンによって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題中間体を黄色がかった固体として得た。m/z:C15H22N4O4の[MH]の計算値323.16、実測値323.3。bR-2-メチル-1-5-ニトロ-ピリジン-2-イル-ピペラジン前のステップからの固体を、1,4-ジオキサン中の4MのHCl47.3mL、およびHCl11.6mLで処理し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、黄色の固体を生成し、これを酢酸エチルと共に2回蒸発させ、表題中間体のジHCl塩940mg、50収率を黄色の固体として得た。m/z:C10H14N4O2の[MH]の計算値223.11、実測値223.2。調製48:S-1-{S-2-[R-4-5-アミノ-ピリジン-2-イル-3-メチル-ピペラジン-1-カルボニル]-2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルaS-2-メチル-1-{S-2-メチル-2-[R-3-メチル-4-5-ニトロ-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル-カルバミン酸メチルエステルS-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸770mg、2.7mmolを、DMA17mLに溶解させ、HATU1.0g、2.7mmolを加えた。反応混合物を20分間撹拌し、次いでR-2-メチル-1-5-ニトロ-ピリジン-2-イル-ピペラジン二HCl700mg、2mmol;調製47を加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.0mL、11mmolを加え、反応混合物を55°Cで一晩撹拌し、室温に冷却し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、EtOAc/水で抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー0~100の酢酸エチル:ヘキサンによって精製し、表題中間体970mgを黄色の油として得た。m/z:C23H34N6O6の[MH]の計算値491.25、実測値491.7。bS-1-{S-2-[R-4-5-アミノ-ピリジン-2-イル-3-メチル-ピペラジン-1-カルボニル]-2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル前のステップからの油をメタノール15mLに溶解させ、50湿潤水酸化パラジウム担持炭素20w/w13mg、0.45mmolで処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、暗赤色の油を生成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー0~100の酢酸エチル:ヘキサンで15分間、次いで、0~5のメタノール:EtOAcでさらに15分間によって精製し、表題中間体375mg;40収率を赤色がかった固体として得た。m/z:C23H36N6O4の[MH]の計算値461.28、実測値461.6。調製49:2S,5R-4-[5-4-ブロモ-2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルDCM1mLに溶解させた4-ブロモ-2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ-フェニルアミン500mg、2mmolの溶液に、2-フルオロピリジン-5-カルボニルクロリド290mg、1.8mmolのDCM1mL溶液をゆっくりと加えた。数滴のDMAを加え、反応混合物を濃縮し、N-4-ブロモ-2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ-フェニル-6-フルオロ-ニコチンアミドを紫色の固体として形成させた。前のステップからの固体を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.7mL、4mmolおよびDMSO0.7mL、10mmolの混合物に溶解させ、2S,5R-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル590mg、2.7mmolを加え、反応混合物を120°Cで一晩加熱し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、少量のDCMに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー0~40の酢酸エチル:ヘキサンによって精製し、表題中間体613mg、57収率を白色の固体として生成した。m/z:C24H27F4N4O4の[MH]の計算値591.12、実測値591.4。調製50:S-1-{S-2-[4-4’-{[6-2R,5S-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-5’-フルオロ-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル炭酸カリウム470mg、3.4mmolを、トルエン2.5mLおよび水0.73mLに溶解させた[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル340mg、0.68mmolおよび2S,5R-4-[5-4-ブロモ-2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル400mg、0.68mmol;調製49の溶液に加えた。反応混合物に窒素を注入したspargedundernitrogen。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム094mg、0.081mmolを加え、反応混合物中に窒素を分散させspargedwithnitrogen、100°Cで4時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、2S,5R-4-[5-5-フルオロ-4’-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-2-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを赤色の固体として生成した。前のステップからの固体を、1,4-ジオキサン中の4MのHCl5mL、20mmolで処理し、50°Cで30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、1:1の酢酸:水8mLに溶解させ、逆相HPLCによって精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体の三TFA塩490mg、64収率を白色の粉末として生成した。m/z:C39H44F4N8O5の[MH]の計算値781.34、実測値781.6。調製51:5-アミノ-2-ブロモ-4-クロロベンゾトリフルオリドDMF3mLに溶解させたN-ブロモスクシンイミド1.0g、5.6mmolの溶液を、DMF2mLに溶解させた3-アミノ-4-クロロベンゾトリフルオリド1g、5mmolの混合物にゆっくりと加え、反応混合物を室温で20分間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル/水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー100のヘキサンで溶出によって精製し、表題中間体を赤色がかった色の油970mg、70収率として生成した。m/z:C7H4BrClF3Nの[MH]の計算値273.92、275.92、実測値276.2。調製52:S-1-{S-2-[4-4’-アミノ-5’-クロロ-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル炭酸カリウム280mg、2.0mmolを、トルエン1.3mLおよび水0.43mLに溶解させた[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル200mg、0.40mmolおよび5-アミノ-2-ブロモ-4-クロロベンゾトリフルオリド110mg、0.40mmol;調製51の溶液に加えた。反応混合物に窒素を注入したspargedundernitrogen。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム056mg、0.48mmolを加え、反応混合物中に窒素を分散させspargedwithnitrogen、100°Cで4時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、赤色の固体を生成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー0~100の酢酸エチル:ヘキサンによって精製し、所望の生成物を黄色の固体として生成した。固体約30mgを1:1の酢酸:水5mLに溶解させ、逆相HPLCによって精製し、表題中間体31.1mgの二TFA塩を生成した。m/z:C27H29ClF3N5O3の[MH]の計算値564.19、実測値564.2。調製53:S-1-{S-2-[4-5’-クロロ-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルDCM0.3mLに溶解させたS-1-{S-2-[4-4’-アミノ-5’-クロロ-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル50mg、0.09mmol;調製52の溶液に、DCM0.3mLに溶解させた2-フルオロピリジン-5-カルボニルクロリド14mg、0.091mmolの溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、濃縮し、{S-1-[S-2-4-{5’-クロロ-4’-[6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルを黄色の固体として生成した。前のステップからの黄色の固体を、DMSO0.3mL、4mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.3mL、2mmolの混合物に溶解させ、R-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル180mg、0.91mmolを加えた。反応混合物を100°Cで72時間加熱し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、R-4-[5-5-クロロ-4’-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-2-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを濃い色の油として生成した。前のステップからの油を、1,4-ジオキサン中の4MのHCl2mL、8mmolで処理し、反応混合物を50°Cで1時間撹拌し、真空下で濃縮し、所望の生成物のHCl塩を生成し、これを1:1の酢酸:水5mLに溶解させ、逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体の三TFA塩30mg、30収率を白色の粉末として生成した。m/z:C38H42ClF3N8O4の[MH]の計算値767.30、実測値767.5。調製54:2S,5R-4-[5-4-ブロモ-2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルDCM1mLに溶解させた5-アミノ-2-ブロモ-4-クロロベンゾトリフルオリド466mg、1.70mmolの溶液に、2-フルオロピリジン-5-カルボニルクロリド270mg、1.70mmolのDCM1mL溶液をゆっくりと加えた。数滴のDMAを加え、反応混合物を濃縮し、N-4-ブロモ-2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル-6-フルオロ-ニコチンアミドを紫色の固体として形成させた。前のステップからの固体の半分を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.5mL、3mmol、DMSO0.5mL、7mmolおよび2S,5R-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル273mg、1.27mmolで処理し、反応混合物を120°Cで一晩加熱し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、少量のDCMに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー0~50の酢酸エチル:ヘキサンによって精製し、表題中間体288mg、29収率を黄色の固体として生成した。m/z:C24H27F4N4O4の[MH]の計算値591.09、593.09、実測値593.2。調製55:S-1-{S-2-[4-5’-クロロ-4’-{[6-2R,5S-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル2S,5R-4-[5-4-ブロモ-2-フルオロ-5-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル調製49の代わりに2S,5R-4-[5-4-ブロモ-2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル140mg、0.24mmol、調製54を用いて、0.24mmolスケールで調製50の手順に従って、表題中間体の三TFA塩490mg、64収率を白色の粉末として調製した。m/z:C39H44ClF3N8O4の[MH]の計算値781.31、実測値781.6。調製56:{S-2-メチル-1-[S-2-4-{4’-[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-イルカルバモイル]-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルDMA8mL中の4’-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-2-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-カルボン酸TFA600mg、0.9mmolおよびHATU364mg、0.96mmolの混合物を、室温で15分間撹拌し、次いでDMA中の0.5MのR-4-5-アミノ-ピリジン-2-イル-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.7mLを加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.76mL、4.36mmolを加えた。このように得られた混合物を55°Cで一晩加熱し、EtOAc100mLおよび水25mLで洗浄した。有機層を水で再び洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、暗赤色がかった油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー40gのシリカカラム、0~80のヘキサン:EtOAcによって精製し、R-4-{5-[4’-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-2-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-カルボニル-アミノ]-ピリジン-2-イル}-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル646mgを薄茶色がかった固体として得た。固体生成物を、1,4-ジオキサン中の4.0MのHCl6.5mL、26.14mmol、およびHCl1.6mLで処理し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、EtOAc2×1mLと共に蒸発させ、表題中間体の三HCl塩693mgをベージュ色の固体として得た。m/z:C38H43F3N8O5の[MH]の計算値749.33、実測値749.8。調製57:S-2-メチル-1-{S-2-[4-4’-{6-[R-2-メチル-4-S-2-メチル-ピロリジン-2-カルボニル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イルカルバモイル}-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル-カルバミン酸メチルエステルDMA6mLに溶解させたS-2-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル222mg、0.97mmolの混合物に、HATU369mg、0.97mmolを加え、反応混合物を20分間撹拌し、次いで{S-2-メチル-1-[S-2-4-{4’-[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-イルカルバモイル]-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル3HCl693mg、0.81mmol;調製56を加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.71mL、4.04mmolを加えた。反応混合物を55°Cで一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、EtOAc80mLおよび水20mLで抽出した。有機層を再び水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー40gのシリカカラム、0~100の酢酸エチル:ヘキサンによって精製し、537mgの薄茶色の固体を得た。前のステップからの薄茶色の固体を、1,4-ジオキサン中の4MのHCl6.1mL、24.23mmol、およびHCl1.5mLで処理し、室温で1時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル2×1mLと共に蒸発させ、表題中間体の三HCl塩569mgを淡黄色の固体として生成した。m/z:C44H52F3N9O6の[MH]の計算値860.40、実測値860.6。調製58:2S,5R-4-[5-6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-イルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルa2S,5R-4-5-メトキシカルボニル-ピリジン-2-イル-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6-フルオロニコチン酸メチルエステル1.0g、6.4mmol、2S,5R-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルHCl1.6g、6.4mmol、および炭酸カリウム1.78g、12.9mmolの混合物を、DMSO10mL中で120°Cにて2時間撹拌し、冷却し、酢酸エチル50mLで希釈し、水2×10mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。b2S,5R-4-5-カルボキシ-ピリジン-2-イル-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル水酸化リチウム618mg、12.9mmolを、メタノール15mLおよび水3mL中の前のステップの生成物の溶液に加え、このように得られた混合物を40°Cで5時間撹拌し、濃縮し、1NのHClでpH4に酸性化した。このように得られた混合物を、酢酸エチル2×50mLで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、1:1の酢酸:水8mLに溶解させ、濾過し、逆相HPLCによって精製し、表題中間体のTFA塩1.55g、54収率を得た。m/z:C17H25N3O4の[MH]の計算値336.18、実測値336.4。c2S,5R-4-[5-6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-イルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル前のステップの生成物180.2mg、0.40、EDC115.3mg、0.60mmol、およびHOAt81.9mg、0.60mmolを、DMF2mL中で室温にて10分間撹拌し、次いで6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-イルアミン75mg、0.40mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.35mL、2.01mmolを加え、反応混合物を50°Cで一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、1:1の酢酸:水5mLに溶解させ、濾過し、逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体のTFA塩91mg、37収率を得た。m/z:C23H30BrN5O3の[MH]の計算値504.15、実測値504.3。調製59:[S-1-S-2-{4-[4-5-{[6-2R,5S-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-6-メチル-ピリジン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルa2S,5R-4-{5-[6-4-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル-2-メチル-ピリジン-3-イルカルバモイル]-ピリジン-2-イル}-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル水0.29mL、0.588mmol、DMF0.9mL、10mmol中の[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル73.0mg、0.147mmol;、2S,5R-4-[5-6-ブロモ-2-メチル-ピリジン-3-イルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルTFA91.0mg、0.147mmol;調製58、および2Mの炭酸ナトリウムの混合物中に窒素を分散させspargedwithnitrogen、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム011.9mg、0.010mmolを加えた。反応混合物を窒素でパージし、100°Cで一晩加熱し、冷却し、酢酸エチル25mLで希釈し、水2×5mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、1:1の酢酸:水5mlに溶解させ、濾過し、逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体の三TFA塩100.3mgを得た。m/z:C43H55N9O6の[MH]の計算値794.46、実測値794.6。b[S-1-S-2-{4-[4-5-{[6-2R,5S-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-6-メチル-ピリジン-2-イル-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル前のステップの生成物を、1,4-ジオキサン中の4MのHCl1mL、4.0mmolで1時間処理し、反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、表題中間体の4HCl塩75mg、61収率を得た。m/z:C38H47N9O4の[MH]の計算値694.38、実測値694.6。調製60:[S-1-S-2-{4-[6-4-アミノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル-ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルa2-ブロモ-1-6-ブロモ-ピリジン-3-イル-エタノン臭素4g、25mmolのDCM10mL溶液を、5分に亘り1-6-ブロモ-ピリジン-3-イル-エタノン5g、25mmolおよびHBr48、0.2mLの冷却した0°C溶液に滴下で添加した。冷却槽を40分後に除去し、撹拌を室温で66時間続けた。形成された固体を濾過し、DCMで洗浄し、室温で乾燥させ、純粋でない表題中間体8.1gを黄色の固体として得た。1HNMRCD3OD,400MHzδppm:8.96m,1H,8.28-8.25m,1H,7.82-7.79m,1H,4.7s,2H。bS-1-{S-2-[4-6-ブロモ-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル2-ブロモ-1-4-ブロモ-3-メチル-フェニル-エタノンの代わりにステップaの生成物7.6gを用いて、調製29-Aの一般手順に従って、表題中間体を黄色の泡として調製した3.5g。1HNMRCDCl3,400MHzδppm:8.73-8.68m,1H,7.93-7.9m,1H,7.45-7.43m,1H,7.25s,1H,5.52-5.49m,1H,5.24-5.21m,1H,4.34-4.29m,1H,3.87-3.81m,1H,3.69s,1H,2.36-2.31m,1H,2.29-2.20m,1H,2.19-2.07m,1H,1.98-1.92m,1H,1.08-1.01m,1H,0.92-0.81m,6H。c[4-5-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメトキシ-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルジオキサン9mLおよび水3mL中の前のステップの生成物469mg、1.04mmol、[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメトキシ-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル420mg、1.04mmol、Na2CO3331mg、3.12mmolおよびPddppfCl250mgの混合物を、5時間還流させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物700mを得た。d[S-1-S-2-{4-[6-4-アミノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル-ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル前のステップの生成物700mg、1.08mmolをHCl/ジオキサン10mLに溶解させ、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、残渣を得て、これを分取HPLCによって精製し、表題中間体140mg、収率24を得た。1HNMRCD3OD,400MHzδppm:9.18s,1H,8.69-8.67m,1H,8.2-8.15m,2H,7.68d,J=8.4Hz,1H,7.02-6.98m,2H,5.26m,1H,4.23-4.21m,1H,4.09-4.05m,1H,3.9-3.88m,1H,3.65s,3H,2.64-2.5m,1H,2.38-2.0m,4H,0.92d,J=6.8Hz,3H,0.88d,J=6.8Hz,3H。調製61:[S-2-メチル-1-S-2-{4-[6-4-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2-トリフルオロメトキシ-フェニル-ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルDCM2.56mLおよびDMA0.25mL中の[S-1-S-2-{5-[6-4-アミノ-2-トリフルオロメトキシ-フェニル-ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル140mg、0.26mmol、調製60の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.14mL、0.77mmolを加え、続いて2-フルオロピリジン-5-カルボニルクロリド40.9mg、0.26mmolを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。このように得られた残渣をDMSO0.5mLに溶解させ、R-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル128mg、0.64mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.11mL、0.64mmolを加え、このように得られた混合物を、120°Cで一晩加熱し、室温に冷却し、EtOAc10mLおよび水2mLに分配した。有機層を水2mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色がかった油を得て、これを1,4-ジオキサン中の4MのHCl1mLで室温にて1時間処理した。反応混合物を濃縮し、1:1の酢酸:水7mLに溶解させ、濾過し、逆相分取HPLCによって精製し、表題中間体の三TFA塩を黄色がかった固体57mg、20収率として生成した。m/z:C37H42F3N9O5の[MH]の計算値750.33、実測値750.8。調製62:R-4-[5-4-ブロモ-2-クロロ-5-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルa4-ブロモ-2-クロロ-5-トリフルオロメトキシ-フェニルアミンACN60mL中の4-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-フェニルアミン2.0g、7.8mmolの混合物に、N-クロロスクシンイミド1.0g、7.8mmolのACN40mL溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を60°Cで一晩加熱し、酢酸エチル/水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー40gのカラム、100のヘキサンから10のEtOAc:ヘキサンによって精製し、所望の生成物をオレンジがかった色の油1.4g、64収率として生成した。bN-4-ブロモ-2-クロロ-5-トリフルオロメトキシ-フェニル-6-フルオロ-ニコチンアミド前のステップの生成物1.2g、4.1mmolのDCM5mL溶液に、2-フルオロピリジン-5-カルボニルクロリド0.66g、4.1mmolのDCM3mL溶液をゆっくり加え、20滴のDMAを加えた。反応混合物を濃縮し、黄色がかった固体2gを形成させた。m/z:C13H6BrClF4N2O2の[MH]の計算値412.92、414.92、実測値413、415。cR-4-[5-4-ブロモ-2-クロロ-5-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.84mL、4.83mmolおよびDMSO0.86mL、12.08mmolの混合物中の前のステップの生成物999mg、2.42mmolの反応混合物に、R-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル726mg、3.62mmolを加え、反応混合物を120°Cで一晩加熱し、酢酸エチル/水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。色の濃い油を少量のDCMに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー24gのカラム、0~40の酢酸エチル:ヘキサンによって精製し、表題中間体を白色の固体916mg、64収率として生成した。m/z:C23H25BrClF3N4O4の[MH]の計算値593.07、595.07、実測値595.4。調製63:S-1-{S-2-[4-5’-クロロ-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル調製50の手順に従って、調製62の生成物534mg、0.9mmolを反応させ、表題化合物の三TFA塩を白色の粉末186mg、約18収率として得た。m/z:C38H42ClF3N8O5の[MH]の計算値783.29、実測値784.3。実施例1{S-1-[S-2-4-{4’-[4-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-ベンゾイルアミノ]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル4-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-安息香酸0.015g、0.055mmolのジクロロメタン2mL、30mmol溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド0.004mL、0.055mmolおよび塩化オキサリル0.014mL、0.164mmolを加えた。反応混合物を25分間撹拌し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.048mL、0.273mmolを加え、続いてS-1-{S-2-[4-4’-アミノ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル0.025g、0.055mmolを加えた。反応混合物を90分間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって乾燥させ、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、分取HPLCによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩7.9mgを生成した。m/z:C41H47N7O5の[MH]の計算値718.36;実測値718.2。1HNMRd6-DMSO,400MHzδppm10.07s,1H,8.09s,1H,7.90dd,J=8.9,2.1Hz,4H,7.83dd,J=18.2,8.5Hz,4H,7.74d,J=8.8Hz,2H,7.32d,J=8.7Hz,1H,7.04d,J=9.1Hz,2H,5.11t,J=7.1Hz,1H,4.10t,J=7.9Hz,1H,3.96-3.55m,9H,3.53s,3H,3.42-3.22m,4H,2.45-2.28m,1H,2.20-1.92m,5H,0.82d,J=6.7Hz,3H,0.80-0.69m,6H。実施例2S-1-{S-2-[4-4’-{4-[4-2,2-ジメチル-プロピオニル-ピペラジン-1-イル]-ベンゾイルアミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルジクロロメタン0.3mL、4mmol中の4-[4-2,2-ジメチル-プロピオニル-ピペラジン-1-イル]-安息香酸10.3mg、0.036mmol、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩8.17mg、0.043mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール6.77mg、0.050mmolの反応混合物を、溶解するまで撹拌し、さらに20分間撹拌した。次いで、S-1-{S-2-[4-4’-アミノ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル8.2mg、0.018mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン7.43μL、0.0426mmolを、室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、分取HPLCによって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩5.6mgとして得た。m/z:C42H51N7O5の[MH]の計算値734.40、実測値734.4。実施例34-[4-4’-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イルカルバモイル-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルジクロロメタン0.89mL、14mmolおよびN,N-ジメチルホルムアミド0.4mL、6mmol中の4-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル安息香酸24.7mg、0.081mmolの溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.071mL、0.407mmolおよびクロロギ酸メチル0.006mL、0.081mmolを加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いでS-1-{S-2-[4-4’-アミノ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル25.0mg、0.054mmolを加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでDCM5mLに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2mLで洗浄した。有機層を濃縮した。およそ15mgの粗材料を濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、分取HPLCによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩7.3mgを得た。m/z:C42H51N7O6の[MH]の計算値750.39、実測値750.4。実施例4{S-1-[S-2-4-{4’-[4-4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル-ベンゾイルアミノ]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルジクロロメタン0.75mL、12mmol、N,N-ジメチルアセトアミド0.75mL、8.1mmol、およびトリエチルアミン25μL、0.18mmol中のメチレンスルホニルクロリド1.19mg、0.015mmolを、[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4’-4-ピペラジン-1-イル-ベンゾイルアミノ-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル10.0mg、0.015mmolの溶液に加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、次いで分取HPLCによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩12.3mgを得た。m/z:C38H45N7O6Sの[MH]の計算値728.32、実測値728.2。実施例5S-1-{S-2-[4-4’-{[6-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルa{S-2-メチル-1-[S-2-4-{4’-[6-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルジクロロメタン6.67mL、104mmolおよびN,N-ジメチルホルムアミド2.01μL、0.026mmol中の塩化オキサリル44.0μL、0.520mmolを、4-5-カルボキシ-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル70.3mg、0.229mmolの溶液に加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.181mL、1.04mmolを加え、続いてS-1-{S-2-[4-4’-アミノ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル100.0mg、0.217mmolを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーションによって乾燥させた。粗材料をジクロロメタン1mLに溶解させ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1mLで洗浄した。有機層を濃縮し、1,4-ジオキサン中の4.0Mの塩化水素6.7mL、27mmolに溶解させ、完全に脱保護されるまで室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次のステップにおいて直接使用した。bS-1-{S-2-[4-4’-{[6-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルシクロプロパンカルボン酸26.86mg、0.312mmol、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩59.81mg、0.312mmol、および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール42.46mg、0.312mmolを、N,N-ジメチルアセトアミド3.868mL、41.60mmolに溶解させ、5分間撹拌した。次いで、前のステップからの材料の半分を、反応混合物に加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.269g、2.080mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、分取HPLCによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩39.9mgを得た。m/z:C40H46N8O5の[MH]の計算値719.36、実測値719.2。1HNMRd6-DMSO,400MHzδppm10.14s,1H,8.77d,J=2.5Hz,1H,8.12dd,J=9.7,3.1Hz,2H,7.95-7.78m,6H,7.75d,J=8.8Hz,2H,7.32d,J=8.4Hz,1H,6.95d,J=9.3Hz,1H,5.15-5.07m,1H,4.15-4.05m,1H,3.90-3.55m,11H,3.53s,3H,2.28-2.40m,1H,2.23-1.87m,5H,0.75-0.85m,3H,0.79-0.63m,6H。実施例64-{4-[4’-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-カルボニル-アミノ]-フェニル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルN,N-ジメチルホルムアミド0.5mL、6mmol中の4’-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-3H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-カルボン酸15.0mg、0.031mmolおよびN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロホスフェート11.6mg、0.031mmolの混合物を、4-4-アミノフェニルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル28.2mg、0.102mmolに加え、続けてN,N-ジイソプロピルエチルアミン10.6μL、0.061mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、濾過し、分取HPLCによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩26.2mgを得た。m/z:C42H51N7O6の[MH]の計算値750.39、実測値750.4。実施例7{S-1-[S-2-4-{4’-[4-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-フェニルカルバモイル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルa[S-2-メチル-1-S-2-{4-[4’-4-ピペラジン-1-イル-フェニルカルバモイル-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル[4-{4-[4’-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-カルボニル-アミノ]-フェニル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル42.4mg、0.0565mmolのジクロロメタン0.67mL、10mmol溶液に、トリフルオロ酢酸0.3mL、0.004mmolを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、メタノール1mLに溶解させ、Stratospheres商標PL-CO3樹脂を通過させ、濾液を濃縮し、表題化合物を得た。m/z:C37H43N7O4の[MH]の計算値650.34、実測値650.8。b{S-1-[S-2-4-{4’-[4-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-フェニルカルバモイル]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルシクロプロパンカルボン酸7.30mg、0.085mmol、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩21.6mg、0.113mmol、および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール15.4mg、0.113mmolを、ジクロロメタン0.8mL、10mmolと合わせ、溶解するまで撹拌し、次いでさらに20分間撹拌した。反応混合物に、1:1のジクロロメタン:N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.5mL、3mmol中の前のステップの生成物の溶液を室温で加えた。このように得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、濾過し、分取HPLCによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩8.2mgを得た。m/z:C41H47N7O5の[MH]の計算値718.36、実測値718.4。実施例8{S-1-[S-2-4-{4’-[4-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-ベンゾイルアミノ]-2’-フルオロ-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル4-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-安息香酸13mg、0.047mmolのジクロロメタン1.0mL、16mmol溶液、および1滴のN,N-ジメチルホルムアミドに、塩化オキサリル0.0119mL、0.141mmolを加えた。反応混合物を25分間撹拌し、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.027mL、0.16mmolを加え、続いてS-1-{S-2-[4-4’-アミノ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル15mg、0.031mmolを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、真空下で濃縮し、1:1の酢酸:水に溶解させ、分取HPLCによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩1.9mgを得た。m/z:C41H46FN7O5の[MH]の計算値735.85;実測値736.4。実施例94-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-N-4’-{2-[S-1-R-2-ジエチルアミノ-2-フェニル-アセチル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ビフェニル-4-イル-ベンズアミドN,N-ジメチルアセトアミド0.498mL、5.350mmol中でR-ジエチルアミノ-フェニル-酢酸6.654mg、0.032mmol、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩6.154mg、0.032mmol、および1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール4.370mg、0.032mmolを配合したものを、溶解するまで撹拌し、次いでさらに20分間撹拌した。4-4-シクロプロパンカルボニル-ピペラジン-1-イル-N-[4’-S-2-ピロリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル-ビフェニル-4-イル]-ベンズアミド15mg、0.027mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.023mL、0.134mmolを反応混合物に加え、これを室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、分取HPLCによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得、表題化合物6.4mgを得た。m/z:C46H51N7O3の[MH]の計算値750.41;実測値750.4。実施例10S-2-メチル-1-{S-2-[4-4’-{[6-4-メチルカルバモイル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル-カルバミン酸メチルエステル実施例5のステップaからの粗材料の半分を、N,N-ジメチルホルムアミド3.22mL、41.6mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン36.2μL、0.208mmolに溶解させ、次いでイソシアン酸メチル12.36μL、0.208mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、分取HPLCによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩35.7mgを得た。m/z:C38H45N9O5の[MH]の計算値708.35、実測値708.2。1HNMRd6-DMSO,400MHzδppm10.13s,1H,8.75d,J=2.6Hz,1H,8.11dd,J=8.5,3.0Hz,2H,7.91-7.79m,6H,7.75d,J=8.8Hz,2H,7.31d,J=8.6Hz,1H,6.95d,J=9.1Hz,1H,6.52br.s,1H,5.15-5.03m,1H,4.10t,J=7.9Hz,1H,3.90-3.75m,3H,3.66-3.55m,4H,3.56-3.50m,3H,3.42-3.34m,3H,2.58s,3H,1.90-2.25m,1H,2.18-1.89m,4H,0.81d,J=6.8Hz,3H,0.77d,J=6.7Hz,3H。実施例11{S-1-[S-2-5-クロロ-4-{4’-[4-4-メチルカルバモイル-ピペラジン-1-イル-ベンゾイルアミノ]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステル{S-2-メチル-1-[S-2-4-{4’-[4-4-メチルカルバモイル-ピペラジン-1-イル-ベンゾイルアミノ]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルのTFA塩22.0mg、0.0311mmolを、メタノール5mLに溶解させ、Stratospheres商標PL-CO3樹脂で処理し、15分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この粗材料をN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL、19mmolに溶解させ、次いでN-クロロスクシンイミド6.23mg、0.0467mmolを加えた。反応混合物を50°Cで加熱し、50°Cで一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、分取HPLCによって精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩4.5mgを得た。m/z:C39H45ClN8O5の[MH]の計算値741.32、実測値741.5。実施例12S-1-{S-2-[4-4’-{[6-R-4-シクロプロパンカルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルaS-2-メチル-1-{S-2-[4-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル-カルバミン酸メチルエステルジメチルスルホキシド3.7mLおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.23mL、7.03mmol中の{S-1-[S-2-5-{4’-[6-フルオロ-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ビフェニル-4-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルの塩酸塩728.1mg、1.17mmol[反応物A]およびR-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.352g、1.76mmol[反応物B]の混合物を、120°Cで一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水5.0mLを加えた。このように得られた混合物を遠心分離し、濾過した。固体は、反応物A237.8mg、0.383mmolと反応物B115.0mg、0.574mmolとを同じ条件下で反応させた前の反応からの生成物と合わせた。合わせた固体を1:1の酢酸:水20mLに溶解させ、濾過し、等しく3つに分割し、これらを逆相分取HPLCによって別々に精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、白色の固体計805.5mgを得た。前のステップの生成物に、1,4-ジオキサン中の4.0Mの塩化水素6.0mL、24mmolを加え、反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル3×5.0mLと共に同時蒸発させ、真空下で乾燥させ、表題中間体の三塩酸塩を淡黄色がかった固体655.9mgとして得た。bS-1-{S-2-[4-4’-{[6-R-4-シクロプロパンカルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル前のステップからの材料350mgをN,N-ジメチルアセトアミド2.7mL、29mmolに室温で溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.52mL、3.0mmolを加え、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド0.041mL、0.45mmolを加えた。反応混合物を10分間撹拌し、さらなる酸塩化物を加え、全ての出発物質を消費した。反応混合物を濃縮し、残渣を1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、分取HPLCによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、白色の固体を得た。白色の固体をエタノール15.0mLに室温で溶解させ、1,4-ジオキサン中の4.0Mの塩化水素6.0mLを加えた。反応混合物を10分間撹拌し、濃縮した。残渣を1:1の酢酸:水8mLに溶解させ、濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色の固体194.6mgとして得た。m/z:C41H48N8O5の[MH]の計算値733.38、実測値733.5。1HNMRCD3OD,400MHzδppm:8.65s,1H,8.08-8.10dd,1H,J=10,4,7.67-7.77m,7H,7.60-7.62m,2H,6.86-6.88d,1H,J=8,5.13-5.17t,1H,J=15.2,4.52-4.564.64-4.68m,計1H,3.99-4.37m,5H,3.74-3.80m,1H,3.56s,3H,2.96-3.003.13-3.233.38-3.60m,計3H,2.45-2.52m,1H,1.91-2.20m,4H,1.09-1.18m,4H,0.76-0.90m,10H。実施例13[S-1-S-2-{4-[4’-{6-[S-4-S-2,2-ジメチル-シクロプロパン-カルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルN,N-ジメチルホルムアミド30.0mL、387.4mmol中のS-2-メチル-1-{S-2-[4-4’-{[6-S-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル-カルバミン酸メチルエステルのTFA塩320.0mg、0.318mmol、調製16およびS--2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸39.9mg、0.350mmolの混合物に、室温でN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロホスフェート0.133g、0.350mmolを加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.277mL、1.589mmolを加えた。反応混合物を水40.0mLで希釈し、酢酸エチル2×20.0mLで抽出した。合わせた有機層を水20.0mLおよびブライン20.0mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色がかった油を得た。残渣を1:1の酢酸:水8mLに溶解させ、濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥した。材料を逆相分取HPLCによって再精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色の固体205.1mgとして得た。m/z:C43H52N8O5の[MH]の計算値761.42、実測値761.7。1HNMRCD3OD,400MHzδppm:8.65s,1H,8.12-8.15m,1H,7.67-7.77m,7H,7.6-7.62m,2H,6.94-6.96d,1H,J=8,5.13-5.17t,1H,J=16,4.56-4.65m,1H,4.33-4.36m,1H,3.99-4.25m,4H,3.75-3.81m,1H,3.56s,3H,3.4-3.53m,1H,3.24-3.3m,1H,2.95-3.11m,1H,2.45-2.52m,1H,1.93-2.21m,4H,1.65-1.71m,1H,1.16-1.24m,4H,1.00-1.09m,4H,0.79-0.93m,8H,0.68-0.71m,1H。実施例14[S-1-S-2-{4-[4’-{6-[R-4-S-2,2-ジメチル-シクロプロパン-カルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL、19mmol中のS-2-メチル-1-{S-2-[4-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル-カルバミン酸メチルエステルの塩酸塩60.0mg、0.0775mmolおよびS--2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸10.6mg、0.093mmolの混合物に、室温でN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロホスフェート35.4mg、0.093mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン54.0μL、0.310mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を1:1の酢酸:水6mLに再び溶かし、濾過し、逆相分取HPLCによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、白色の固体34.1mgを得た。m/z:C43H52N8O5の[MH]の計算値761.42、実測値761.7。1HNMRCD3OD,400MHzδppm:8.76s,1H,8.18-8.20m,1H,7.76-7.86m,7H,7.68-7.7m,2H,6.95-6.99m,1H,5.22-5.26t,1H,J=16,4.59-4.73m,1H,4.03-4.38m,5H,3.82-3.89m,1H,3.69-3.74m,1H,3.65s,3H,3.12-3.23.3-3.5m,計2H,2.53-2.6m,1H,2.0-2.3m,4H,1.75-1.781.82-1.85m,計1H,1.25s,3H,1.12s,3H,1.07-1.11.14-1.17m,計1H,0.96s,3H,0.88-0.961.21-1.27m,計6H,0.76-0.8m,1H。実施例15[S-1-S-2-{5-[4’-{6-[R-4-S-1-アセチル-2-メチル-ピロリジン-2-カルボニル2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-2’-メチル-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルDMA0.6mL、7mmolに溶解させた[S-2-メチル-1-{S-2-[5-2’-メチル-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル-カルバミン酸メチルエステル三HCl15mg、0.019mmol;調製18およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン33.1μL、0.190mmolの溶液に、S-1-アセチル-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸3.2mg、0.019mmol、調製19およびHATU11mg、0.028mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、1:1の酢酸:水4mLに溶解させ、分取HPLCによって精製し、表題化合物の二TFA塩9.1mgを得た。m/z:C46H57N9O6の[MH]の計算値832.44、実測値832.4。実施例16~20実施例15の手順に従って、調製19の中間体20mg、0.02mmolを適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。実施例21[S-1-S-2-{4-[2’-エトキシ-4’-{6-[R-4-S-1-{S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル}-2-メチル-ピロリジン-2-カルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルS-1-{S-2-[4-2’-エトキシ-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル30mg、0.03mmol;調製22の三TFA塩をDMA1.0mL、11mmolに溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.015mL、0.086mmolを加え、続いてDMA中の0.5MのS-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸68.5μL、0.034mmolを含有する溶液、およびHATU13.0mg、0.034mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、分取HPLCによって精製し、表題化合物の二TFA塩13.5mgを得た。m/z:C52H68N10O9の[MH]の計算値977.52、実測値977.6。実施例22~24実施例21の手順に従って、調製22の中間体30mg、0.03mmolを適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。実施例25[S-1-S-2-{5-[4’-{6-[R-4-S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルDMA0.5mL、5mmolに溶解させたS-2-メチル-1-{S-2-[4-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル-カルバミン酸メチルエステル3[C2HF3O2]15mg、0.014mmol;調製24およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン24μL、0.14mmolの溶液に、DMA中の0.5MのS--2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸28μL、0.014mmol、およびHATU7.8mg、0.021mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、分取HPLCによって精製し、表題化合物の二TFA塩11.4mgを得た。m/z:C44H51F3N8O6の[MH]の計算値845.39、実測値845.4。実施例26~28実施例25の手順に従って、調製24の中間体15mg、0.014mmolを適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。実施例29S-1-{S-2-[4-4’-{[6-2R,5S-2,5-ジメチル-4-メチルカルバモイル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルDMA0.4mL、4mmolに溶解させたS-1-{S-2-[4-4’-{[6-2R,5S-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル三TFA11.4mg、0.011mmol;調製28およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン18μL、0.11mmolの溶液に、トルエン中の1.0Mのイソシアン酸メチル10μL、0.01mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、分取HPLCによって精製し、表題化合物の二TFA塩7.1mgを得た。m/z:C41H48F3N9O6の[MH]の計算値820.37、実測値820.5。実施例30~33実施例29の手順に従って、調製28の中間体11.4mg、0.011mmolを適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。実施例34[S-1-S-2-{5-[4’-{6-[R-4-S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルDMA0.5mL、6mmolに溶解させたS-2-メチル-1-{S-2-[4-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル-カルバミン酸メチルエステル三TFA17mg、0.016mmol;調製25およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン27.5μL、0.158mmolの溶液に、DMA中の0.5MのS--2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸32μL、0.016mmol、およびHATU9mg、0.024mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、分取HPLCによって精製し、表題化合物の二TFA塩8.3mgを得た。m/z:C44H51F3N8O5の[MH]の計算値829.39、実測値829.4。実施例35~38実施例34の手順に従って、調製25の中間体17mg、0.016mmolを適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。実施例39[S-1-S-2-{4-[4’-{6-[2R,5S-4-S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボニル-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-2,2’-ジメチル-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルDMF0.5mL、6mmol中のS--2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸2.39mg、0.021mmolおよびS-1-{S-2-[4-4’-{[6-2R,5S-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2,2’-ジメチル-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル三TFA20mg、0.019mmol、調製30の混合物に、室温でHATU7.98mg、0.021mmolを加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン16.60μL、0.095mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、濾過し、分取HPLCによって精製し、表題化合物の二TFA塩15mgを得た。m/z:C46H58N8O5の[MH]の計算値803.45、実測値803.4。実施例40実施例39の手順に従って、調製30の中間体20mg、0.019mmolをS-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸6mg、0.021mmolと反応させ、下記の化合物の二TFA塩6mgを得た。m/z:C53H70N10O8の[MH]の計算値975.45、実測値975.6。実施例41[S-1-S-2-{5-[4’-{6-[R-4-S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-2’,6’-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルDMA0.6mL、7mmolに溶解させたS-1-{S-2-[4-2’,6’-ジフルオロ-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル三TFA20mg、0.02mmol;調製32およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン33.4μL、0.192mmolの溶液に、DMA中の0.5MのS--2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸38μL、0.019mmol、およびHATU11mg、0.029mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、分取HPLCによって精製し、表題化合物の二TFA塩10.1mgを得た。m/z:C43H50F2N8O5の[MH]の計算値797.39、実測値797.4。実施例42~44実施例41の手順に従って、調製32の中間体20mg、0.02mmolを適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。実施例45[S-1-S-2-{5-[4’-{6-[R-4-S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-2’-フルオロ-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルDMA0.5mL、5mmolに溶解させたS-1-{S-2-[4-2’-フルオロ-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル3[C2HF3O2]15mg、0.015mmol;調製35およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン25.5μL、0.146mmolの溶液に、DMA中の0.5MのS--2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸29μL、0.015mmol、およびHATU8.3mg、0.022mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、分取HPLCによって精製し、表題化合物の二TFA塩9.5mgを得た。m/z:C43H51FN8O5の[MH]の計算値779.40、実測値779.4。実施例46~48実施例45の手順に従って、調製35の中間体15mg、0.015mmolを適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。実施例49[S-1-S-2-{4-[2’-クロロ-4’-{6-[R-4-S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル6-[R-4-S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ニコチン酸4.54mg、0.014mmol;調製36、HCTU8.0mg、0.019mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.013mL、0.072mmol、およびDMA0.2mL、2mmolの混合物を、50°Cで30分間撹拌し、次いでS-1-{S-2-[4-4’-アミノ-2’-クロロ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル7.1mg、0.014mmol;調製37を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いでHCTU8mgを加え、反応混合物を55°Cに加熱した。5時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を真空下で濃縮し、分取HPLCによって精製し、表題化合物の二TFA塩1.3mgを得た。m/z:C43H51ClN8O5の[MH]の計算値795.37、実測値795.4。実施例50[S-1-S-2-{4-[4’-{6-[R-4-S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-2,2’-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル6-[R-4-S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ニコチン酸6.4mg、0.020mmol;調製36の溶液に、DMA0.5mL、5mmol中のEDC5.8mg、0.030mmolおよびHOAt4.2mg、0.030mmolを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでS-1-{S-2-[4-4’-アミノ-2,2’-ジフルオロ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル10mg、0.02mmol;調製38-BおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン18μL、0.10mmolを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーションによって濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、逆相HPLCによって精製し、表題化合物の二TFA塩6.8mgを得た。m/z:C43H50F2N8O5の[MH]の計算値797.39、実測値797.4。実施例51[S-1-S-2-{4-[4’-{6-[R-4-S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-5’-フルオロ-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルS--2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸2.09mg、0.018mmolおよびHATU8.35mg、0.022mmolの混合物を、DMA1.0mL、11mmol中で10分間撹拌し、次いでS-1-{S-2-[4-5’-フルオロ-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル三TFA20.0mg、0.018mmol、調製41およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン15.94μL、0.091mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、濾過し、分取HPLCによって精製し、表題化合物の二TFA塩4.8mgを得た。m/z:C44H50F4N8O5の[MH]の計算値847.38、実測値847.4。実施例52実施例51の手順に従って、調製41の中間体20mg、0.019mmolをS-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸5.24mg、0.018mmolと反応させ、下記の化合物の二TFA塩2.8mgを得た。m/z:C51H62F4N10O8の[MH]の計算値1019.47、実測値1019.4。実施例53S-1-{S-2-[4-[5’-フルオロ-4’-{[6-R-2-メチル-4-メチルカルバモイル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルDMA0.5mLに溶解させたトルエン中の1.0Mのイソシアン酸メチル11.4μL、0.011mmolの溶液に、S-1-{S-2-[4-5’-フルオロ-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル三TFA12.7mg、0.011mmol;調製44およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン19.9μL、0.114mmolを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、分取HPLCによって精製し、表題化合物の二TFA塩7.7mgを得た。m/z:C40H48F4N9O6の[MH]の計算値824.34、実測値824.4。実施例54~55実施例53の手順に従って、調製44の中間体12.7mg、0.011mmolを適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。実施例56DMF0.5mL中の4’-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-2-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-カルボン酸TFA23.0mg、0.033mmol;調製46およびS-1-{S-2-[R-4-5-アミノ-ピリジン-2-イル-3-メチル-ピペラジン-1-カルボニル]-2-メチル-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル15.4mg、0.033mmol;調製48の混合物に、室温でHATU14.0mg、0.037mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン29.1μL、0.167mmolを加えた。このように得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いでEtOAc10mLおよび水2mLに分配した。有機層を水2mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色がかった油を得た。残渣を1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、濾過し、逆相HPLCによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物の二TFA塩9.1mg、22収率を明るいピンク色がかった固体として得た。m/z:C51H63F3N10O9の[MH]の計算値1,017.47、実測値1017.9。実施例57[S-1-S-2-{4-[4’-{6-[2R,5S-4S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボニル-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-5’-フルオロ-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルDMA0.5mL、5mmolに溶解させたS-1-{S-2-[4-4’-{[6-2R,5S-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-5’-フルオロ-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル3-TFA15mg、0.013mmol;調製50およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン23μL、0.13mmolの溶液に、DMA中の0.5MのS--2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸27μL、0.013mmol、およびHATU7.6mg、0.020mmolを加えた。反応混合物を50°Cで2時間撹拌し、濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、逆相HPLCによって精製し、表題化合物9.1mgを二TFA塩として得た。m/z:C45H52F4N8O6の[MH]の計算値877.39、実測値878.0。実施例58~60実施例57の手順に従って、調製50の中間体15mg、0.013mmolを適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。実施例61[S-1-S-2-{4-[5’-クロロ-4’-{6-[R-4-S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルDMA中の0.5MのS--2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸28.9μL、0.015mmol;と、HATU8.25mg、0.022mmolとをDMA0.5mLに溶解させた溶液に、S-1-{S-2-[4-5’-クロロ-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル3TFA16mg、0.014mmol;調製53およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン25.2μL、0.15mmolを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、逆相HPLCによって精製し、表題化合物8.6mgを二TFA塩として得た。m/z:C44H50ClF3N8O5の[MH]の計算値863.35、実測値863.4。実施例62実施例61の手順に従って、調製53の中間体16mg、0.014mmolをS-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸4.14mg、0.015mmolと反応させ、下記の化合物の二TFA塩6.5mgを得た。m/z:C51H62ClF3N10O8の[MH]の計算値1,035.44、実測値1035.4。実施例63~65調製50の中間体15mg、0.013mmolの代わりに調製55の中間体15mg、0.013mmolを用いて、実施例57の手順に従って、下記の化合物を調製した。実施例66メトキシ酢酸1.14μL、0.014mmolをDMA1mLに溶解させ、HATU5.65mg、0.015mmolを加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いでS-2-メチル-1-{S-2-[4-4’-{6-[R-2-メチル-4-S-2-メチル-ピロリジン-2-カルボニル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イルカルバモイル}-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-プロピル-カルバミン酸メチルエステル3HCl12.0mg、0.012mmol;調製57を加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン10.8μL、0.062mmolを加え、反応混合物を55°Cで一晩撹拌し、濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、逆相HPLCによって精製し、表題化合物の二TFA塩8.3mgを得た。m/z:C47H56F3N9O8の[MH]の計算値932.42、実測値932.4。実施例67~70実施例66の手順に従って、調製57の中間体12.0mg、0.012mmolを適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。単離精製の前に、さらなる当量の対応する酸を、HOAt2.53mg、0.019mmolおよびEDC3.56mg、0.019mmolあらかじめ室温で15分間撹拌されたものと共に、反応混合物に加え、これを60°Cで一晩撹拌した。実施例71{S-1-[S-2-4-{4-[5-{6-[2R,5S-4S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボニル-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-6-メチル-ピリジン-2-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルS--2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸2.13mg、0.019mmol、およびHATU8.52mg、0.022mmolの混合物をDMA1mL中で10分間撹拌し、次いで[S-1-S-2-{4-[4-5-{[6-2R,5S-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-6-メチル-ピリジン-2-イルフェニル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル4HCl15mg、0.018mmol;調製59およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン16.3μL、0.093mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションによって濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、逆相HPLCによって精製し、表題化合物の三TFA塩11mgを得た。m/z:C44H55N9O5の[MH]の計算値790.43、実測値790.4。実施例72~75実施例Sの手順に従って、調製59の中間体15.0mg、0.018mmolを適当な試薬と反応させ、下記の化合物を得た。実施例76{S-1-[S-2-4-{6-[4-{6-[R-4S-2,2-ジメチル-シクロプロパンカルボニル-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-トリフルオロメトキシフェニル]-ピリジン-3-イル}-1H-イミダゾール-2-イル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-カルバミン酸メチルエステルDMF0.5mL中の[S-2-メチル-1-S-2-{4-[6-4-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2-トリフルオロメトキシ-フェニル-ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステル3-TFA14.25mg、0.013mmol;調製61およびS--2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸2.2mg、0.020mmolおよびHATU7.4mg、0.020mmolの混合物に、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン11.37μL、0.065mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、逆相HPLCによって精製し、表題化合物の三TFA塩10.8mgを得た。m/z:C43H50F3N9O6の[MH]の計算値846.38、実測値847.0。実施例77a[S-1-S-2-{4-[5’-クロロ-2’-トリフルオロメトキシ-4’-{6-[R-2-メチル-4-S-2-メチル-ピロリジン-2-カルボニル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-カルボニル}-アミノ-ビフェニル-4-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-ピロリジン-1-カルボニル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸メチルエステルDMA1mL中のS-2-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルbutlエステル23.2mg、0.10mmolおよびHATU38.5mg、0.10mmolの混合物を、室温で20分間撹拌し、次いでS-1-{S-2-[4-5’-クロロ-4’-{[6-R-2-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル3TFA95.0mg、0.084mmol;調製62を加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.074mL、0.42mmolを加え、反応混合物を55°Cで一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油を生成した。前のステップからの油を、1,4-ジオキサン中の4MのHCl0.63mL、2.53mmolおよびHCl0.16mLで処理し、反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、EtOAc2×と共に蒸発させ、表題中間体の三HCl塩を淡黄色の固体87.3mgとして生成した。bDMAに溶解させた前のステップの生成物22mg、0.022mmolに、DMA中の0.5Mのメチルアミノホルミルクロリド52.6μL、0.026mmolを加え、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.016mL、0.089mmolを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、1:1の酢酸:水1.5mLに溶解させ、逆相HPLCによって精製し、表題化合物の二TFA塩14.4mgを得た。m/z:C46H54ClF3N10O7の[MH]の計算値951.38、実測値951.6。実施例78S-1-{S-2-[4-4’-{[6-2R,5S-2,5-ジメチル-4-メチルカルバモイル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステルの代替合成aN-4-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-フェニル-6-フルオロ-ニコチンアミド4-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-フェニルアミン3.15g、12.3mmolおよびトリエチルアミン3.43mL、24.6mmolのDCM25mL溶液に、2-フルオロピリジン-5-カルボニルクロリド2.36g、14.8mmolのDCM10mL溶液をゆっくりと加えた。2時間後室温で、MTBE90mLを加え、反応混合物を水、ブライン、および飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、固体5.4gを得た。エタノール43mLを固体に加え、次いで水43mLをゆっくりと加えた。反応混合物を1.5時間撹拌し、濾過し、1:4のエタノール:水2×25mLで洗浄し、表題中間体を白色の固体3.87gとして得た。HPLC法C:保持時間=21.3分。b2S,5R-4-[5-4-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-フェニルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル前のステップの生成物3.86g、10.2mmol、2S,5R-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.62g、12.2mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン5.32mL、30.5を、DMSO12mLに溶解させた。反応混合物を120°Cで3時間加熱し、EtOAc100mLで希釈し、水、および飽和NH4Cl、水、およびブラインで洗浄した。反応混合物を約40容量に蒸発させ、シクロペンチルメチルエーテル中の3MのHCl4.24mL、12.7mmolをゆっくりと加えた。より小さいスケールでの以前の操作に由来する種晶を加え、反応混合物を2日間撹拌し、濾過し、表題中間体のHCl塩5.15g、83収率を得た。HPLC法C:保持時間=21.1分。c2S,5R-4-[5-4’-{2-[S-1-S-2-メトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリル-ピロリジン-2-イル]-1H-イミダゾール-4-イル}-2-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル-ピリジン-2-イル]-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルS-1-{S-2-[4-4-ブロモ-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル3.05g、6.8mmol;、ビスピナコラトジボロン1.81g、7.1mmol、および酢酸カリウム1.00g、10.2mmolの溶液に、窒素を散布したトルエン15mLを加えた。このように得られた混合物中に窒素を分散させspargedwithnitrogen、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタンPd触媒0.17g、0.204mmolを加えた。反応混合物を90°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、この混合物に、窒素を散布した水7.6mL、炭酸カリウム5.16g、37.3mmolを加えた。反応混合物を95°Cで一晩撹拌した。さらなるPd触媒上記において使用したPd触媒、0.08g、0.10mmolを、反応混合物に加えた。5時間後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc150mLで希釈し、水150mLおよびブライン100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、黒色の残渣6.7gを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー50~100のEtOAc/ヘキサンで溶出によって精製し、表題中間体5.3g、90収率を得た。HPLC法C:保持時間=14.7分。dS-1-{S-2-[4-4’-{[6-2R,5S-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル塩化アセチル2.57mL、36.2mmolをエタノール18mLに加え、室温で1時間撹拌した。このように得られたHCl溶液に、前のステップの生成物3.90g、4.5mmolのエタノール18mL溶液を加えた。反応混合物を35°Cに温め、一晩撹拌した。塩化アセチル1.28mL、18.1mmolをエタノール7.8mLに加え、30分間撹拌した。このように得られたHCl溶液を、反応混合物に35°Cで加えた。温度を40°Cに上げた。混合物を、ジクロロメタンによって追跡して、乾固するまで濃縮し、表題中間体の粗三HCl塩5.4gを得て、これを次のステップにおいて直接使用した。HPLC法C:保持時間=10.1分。eS-1-{S-2-[4-4’-{[6-2R,5S-2,5-ジメチル-4-メチルカルバモイル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル]-ピロリジン-1-カルボニル}-2-メチル-プロピル-カルバミン酸メチルエステル前のステップの生成物5.4g粗製物、約3.96mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン6.89mL、39.6mmolのDCM52mL溶液に、DMA中の1Mのメチルアミノホルミルクロリド4.3mLをゆっくりと加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水50mLを加えた。有機層を飽和NH4Cl、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、5.2gの粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー133gのシリカ、2~8のメタノール/DCMで15分間、次いで、8のメタノール/DCMで40分間によって精製し、表題化合物2.4g、74収率を得た。HPLC法C:保持時間11.2分。同様の合成法を使用して、表1~34の化合物を調製した。任意の欄における空白は水素を表し、さらに、1個より多い可変基が単一の欄において一覧表示されている場合例えば、表5、任意の特定されていない可変基は水素である。生物学的アッセイC型肝炎ウイルスは、ヌクレオチド配列に基づいて主要な6つの異なる遺伝子型に分類され、遺伝子型内のサブタイプにさらに分割されている。本発明の化合物は、下記のHCVレプリコンアッセイの1つまたは複数において、HCV複製の阻害を示した。アッセイ1:HCV遺伝子型1bレプリコンアッセイHCV遺伝子型1bレプリコン細胞系は、ApathLLCBrooklyn、NYAPC144;Huh7細胞バックグラウンドから得た。このサブゲノムレプリコンは、ネオマイシン耐性選択マーカーに融合したHCVコアタンパク質のN末端を含有する。EMCVIRESは下流にあり、非構造タンパク質NS3~NS5Bに融合したヒト化ウミシイタケルシフェラーゼの発現を促進する。この細胞系を使用して、レプリコンレベルの化合物の阻害の測定としてルシフェラーゼ活性の読み取りを利用して化合物の効力を決定した。5CO2加湿インキュベーターにおいて、10FBSHyClone、1×NEAAInvitrogen、1×Pen-StrepInvitrogen、および500μg/mLのG418Invitrogenを有するDMEMInvitrogen中で37°Cにて細胞を増殖させた。アッセイの1日目に、細胞を、G418を欠いている200μLの培地中で10,000細胞/ウェルでホワイト96ウェル組織培養プレートCostarに蒔いた。4時間後、細胞が接着すると、培地を除去し、用量反応の試験化合物を含有する培地G418を含有せずと置き換えた。化合物を最初にDMSOで希釈し、次いで培地でさらに200倍に希釈し、最終DMSO濃度を0.5とした。細胞を、試験化合物と共に48時間インキュベートした。インキュベート期間の終わりに、培地および化合物をプレートから取り出し、PromegaRenilla-Glo試薬を使用してルシフェラーゼ活性を決定した。データを分析するために、ルシフェラーゼ活性を化合物濃度に対してプロットし、GraphPadPrismソフトウェアパッケージGraphPadSoftware,Inc.、SanDiego、CAによって4パラメーターのロバストフィットモデルからEC50値を決定した。結果を、EC50値の負の10を底とする対数であるpEC50として表す。このアッセイにおいてより高いpEC50値を有する試験化合物は、HCV遺伝子型1b複製のより大きな阻害を示す。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、典型的には約7~約12のpEC50値を示した。アッセイ2:HCV遺伝子型1aレプリコンアッセイHCV遺伝子型1aレプリコン細胞系は、ApathLLCAPC89;Huh7.5細胞バックグラウンドから得た。このサブゲノムレプリコンは、ネオマイシン耐性選択マーカーに融合したHCVコアタンパク質のN末端を含有する。EMCVIRESは下流にあり、非構造タンパク質NS3~NS5Bの発現を促進する。レプリコンレベルの化合物の阻害の測定としてライセート中のNS3特異的プロテアーゼ活性を使用して化合物の効力を決定した。5CO2加湿インキュベーターにおいて10FBSHyClone、1×NEAAInvitrogen、1×Pen-StrepInvitrogen、および850μg/mLのG418Invitrogenを有するDMEMInvitrogen中で37°Cにて細胞を増殖させた。アッセイの1日目に、細胞を、G418を欠いている200μLの培地中で15,000細胞/ウェルでブラック96ウェル組織培養プレートCostarに蒔いた。4時間後、細胞が接着すると、培地を除去し、用量反応の試験化合物を含有する培地G418を含有せずと置き換えた。化合物を最初にDMSOで希釈し、次いで培地でさらに200倍に希釈し、最終DMSO濃度を0.5とした。細胞を、試験化合物と共に48時間または72時間インキュベートした。インキュベート期間の終わりに、培地および化合物をプレートから取り出した。ライセート中でNS3特異的プロテアーゼ活性を決定するために、細胞を、50μL/ウェルの50mMのHEPESpH7.5、150mMのNaCl、15グリセロール、0.15TritonX-100、10mMのDTT中で室温にて振盪しながら20分間溶解させた。次いで、50μLのNS3/4aプロテアーゼ特異的FRET基質AnaspecRETS1、カタログ番号22991を、15μMの最終濃度でウェルに加えた。プレートを37°Cで20分間インキュベートしたが、これはプロテアーゼ活性がまだ線形相にある時点に対応する。プロテアーゼ活性を、蛍光励起:340nm;発光:509nmを測定することによって決定した。データを分析するために、蛍光を化合物濃度に対してプロットし、GraphPadPrismソフトウェアを使用した4パラメーターのロバストフィットモデルからEC50値を決定した。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、典型的には約7~約11.5のpEC50値を示した。アッセイ3:耐性変異体に対するレプリコンアッセイ対象とする耐性変異を有するレプリコン細胞を生じさせるために、部位特異的突然変異誘発によって、変異を親プラスミドに最初に導入した。遺伝子型1bにおける変異は、L31V、Y93H、およびL31V/Y93H二重変異体を含んだ。遺伝子型1aにおける変異は、Q30RおよびL31Vを含んだ。次いで、レプリコンプラスミドを直線化し、インビトロでRNAに転写した。RNAを使用して、Huh7細胞を電気穿孔によって安定的にトランスフェクトし、新規細胞系を、500μg/mLのG418で選択した。これらの変異細胞系に対する試験化合物の効力を、HCV遺伝子型1bおよび1aレプリコンアッセイについて上で記載したように決定した。対象とするさらなる変異に対する試験化合物の効力を、一過性トランスフェクションアッセイを使用して決定した。これらの変異体は、遺伝子型1aY93C、Y93H、M28T、Q30E、Q30Kを含んだ。部位特異的突然変異誘発によって変異を親プラスミドに最初に導入した。次いで、レプリコンプラスミドを直線化し、インビトロでRNAに転写した。RNAを使用して、Huh-LUNET細胞ReBLikonGmbH、Schriesheim、Germanyから得たを電気穿孔によって一過性にトランスフェクトし、変異体に対する試験化合物の効力を上に記載したように決定した。アッセイ4:コロニー形成アッセイコロニー形成アッセイを使用して、試験化合物の耐性の全体的な遺伝子バリアを評価した。レプリコン細胞を組織培養フラスコに蒔き、G418500~850μg/mLの存在下で様々な濃度の試験化合物複数可またはDMSO対照で3~4週間処理した。培地を、化合物およびG418を含有する新鮮な培地で週2回置き換えた。細胞を必要に応じて分けた。この時間の間に、多くの細胞が死滅し、耐性コロニーが現れた。次いで、コロニーを固定し、クリスタルバイオレット/メタノールで染色した。本発明の化合物およびダノプレビルNS3プロテアーゼ阻害剤の組合せは、耐性変異体の出現を、単一の化合物のいずれかの単独の場合よりも大きく有意に抑制することができた。アッセイ5:薬剤の組合せのレプリコンアッセイ本発明の化合物および別の治療剤の組合せを、HCV遺伝子型1bおよび1aレプリコンアッセイについて記載したように試験した。細胞を、チェッカーボードマトリックスにおける試験化合物の様々な組合せと共に48時間インキュベートした。いずれかの化合物の単独での効力を、上記のように決定し、MacSynergyIIソフトウェアを使用して、試験化合物の組合せが相乗作用または相加性または拮抗作用を示すかについて決定した。本発明の化合物およびダノプレビルNS3プロテアーゼ阻害剤の組合せは、相加的抗ウイルス作用を示した。同様に、本発明の化合物およびインターフェロンα2bの組合せは、相加的抗ウイルス作用を示した。アッセイ結果実施例1~77および表1~33の化合物の全てを、上記アッセイの1つまたは複数において試験した。例えば、下記の結果を、HCV遺伝子型1bおよび1aレプリコンアッセイにおいて得た。ここで、Aは、7~8のpEC50値100nM~10nMのEC50を表し、Bは、8~9のpEC501~10nMのEC50を表し、Cは、9~約10のpEC50、1nM~0.1nMのEC50を表し、Dは、pEC50>10EC50<0.1nMを表す。本発明をその特定の実施形態に関して記載してきた一方で、様々な変更をしてもよく、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく等価物が代わりに用いられ得ることを当業者は理解すべきである。さらに、多くの改変を行って、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスステップを、本発明の目的、趣旨および範囲に適合させてもよい。全てのこのような改変は、本明細書に添付の特許請求の範囲内であることが意図される。さらに、本明細書ここより上において引用した全ての公開資料、特許、および特許文献は、個々に参考として援用されているかのように、本明細書において全体が参考として援用される。"