"式Iの化合物式中、Aは、であり、XはCH又はNであり、ZはCH又はNであり、但し、XとZは両方がCHとはならず、JはN又はCHであり、JがNである場合にはQはC-R5であり、JがCHである場合にはQはNであり、R1は、H、フェニル、ヘテロアリール、CF3、-CH=CH2、CO2Cアルキル、NHBOC、NHCアルキル、NCアルキルCO2CH2Ph、NRbCORbb、NRbSO2Rbb、CONCH3OCH3、CONRbCアルキル、CONHCH2PhOCH32、-COHCH2CH=CH22、3,6ージヒドロピラン-2-イル、2,5-ジヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、テトラヒドロフラン-2-イル、シクロヘプタニル、又は未置換若しくは置換Cアルキルであり、ここで、前記アルキルは最大で2個の置換基で置換されてもよく、1つの置換基は、OH、Cアルケニル、Cシクロアルキル、NH2、NHBOC、NCアルキル2、NHSO2Rb、NRbCORbb、NHCO2Rb、NHCONRbRbb、OCアルキル、OCOCアルキル、OCONRbRbb、CO2Cアルキル、CONRbRbb、Cアルキルニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、CF3、CF2CF2CF3、CH2NHCOCアルキル、N3、SCH3、SOCH3、SO2CH3及び-CNからなる群から選択され、前記Cアルキルの第二の置換基はOHであり、前記フェニル又はヘテロアリールは、場合により、OH、-CN、CH2OH、OCアルキル、NH2、NHCアルキル、OCアルキル、COCアルキル、CO2Cアルキル、CONHCアルキル、CO2NHCアルキル、SCアルキル、SOCアルキル、SO2Cアルキル、SO2NHCアルキル、NHSO2Cアルキル、NHCO2Cアルキル、NHCOCアルキル、NO2、及びCアルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換され、R2はH又はOHであり、あるいは、R1とR2は一緒になってカルボニルを形成してもよく、R3は、H、Cアルキル、-CN、CHF2又はCF3であり、R4はH又はCH3であり、R5はH又は重水素であり、RaはH又はCH3であり、Rbは、H、Cアルキル又はCF3であり、Rbbは、H、Cアルキル又はCF3である、及びその製薬上許容され得る塩。Aがであり、JがNであり、QがC-R5である、請求項1に記載の化合物及びその製薬上許容され得る塩。R1が、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラニル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、CF3、-CH=CH2、CO2Cアルキル、NHBOC、NCアルキルCO2CH2Ph、NRbCORbb、CONCH3OCH3、CONHCアルキル、CONHCH2PhOCH32、-COHCH2CH=CH22、3,6-ジヒドロピラン-2-イル、2,5-ジヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラン-2-イル、シクロヘプタニル、又は未置換若しくは置換Cアルキルであり、ここで、前記アルキルは最大で2個の置換基で置換されてもよく、1つの置換基は、OH、Cシクロアルキル、Cアルケニル、NHBOC、NCアルキル2、NHSO2Rb、NRbCORbb、NHCO2Rb、NHCONRbRbb、OCアルキル、OCOCアルキル、OCONRbRbb、CO2Cアルキル、CONRbRbb、Cアルキニル、チアゾリル、オキサゾリル、CF3、CF2CF2CF3、CH2NHCOCアルキル、N3、SCH3及びSOCH3からなる群から選択され、前記Cアルキル上の第二の置換基はOHであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラニル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル又はチアゾリルは、場合により、OH、-CN、CH2OH、OCアルキル、NH2、NHCアルキル、OCアルキル、COCアルキル、CO2Cアルキル、CONHCアルキル、CO2NHCアルキル、SCアルキル、SOCアルキル、SO2Cアルキル、SO2NHCアルキル、NHSO2Cアルキル、NHCO2Cアルキル、NHCOCアルキル、及びCアルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換される、請求項2に記載の化合物及びその製薬上許容され得る塩。R1が、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、オキサゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、CF3、-CH=CH2、CO2Cアルキル、NHBOC、NCアルキルCO2CH2Ph、NRbCORbb、CONCH3OCH3、CONHCアルキル、CONHCH2PhOCH32、-COHCH2CH=CH22、3,6-ジヒドロピラン-2-イル、2,5-ジヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラン-2-イル、シクロヘプタニル、又は未置換若しくは置換Cアルキルであり、ここで、前記アルキルは最大で2個の置換基で置換されてもよく、1つの置換基は、OH、Cシクロアルキル、Cアルケニル、NHBOC、NCアルキル2、NHSO2Rb、NRbCORbb、NHCO2Rb、NHCONRbRbb、OCアルキル、OCOCアルキル、OCONRbRbb、CO2Cアルキル、CONRbRbb、Cアルキニル、チアゾリル、オキサゾリル、CF3、CF2CF2CF3、CH2NHCOCアルキル、N3、SCH3、SOCH3及びSO2CH3からなる群から選択され、前記Cアルキル上の第二の置換基はOHであり、前記ピリジル、ピリミジル、ピラジル、オキサゾリル、フェニル又はチアゾリルは、場合により、OH、-CN、CH2OH、OCアルキル、NH2、NHCアルキル、OCアルキル、COCアルキル、CO2Cアルキル、CONHCアルキル、CO2NHCアルキル、SCアルキル、SOCアルキル、SO2Cアルキル、SO2NHCアルキル、NHSO2Cアルキル、NHCO2Cアルキル、NHCOCアルキル、及びCアルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換される、請求項3に記載の化合物及びその製薬上許容され得る塩。R1が、ピリジル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、CF3、-CH=CH2、CO2Cアルキル、NHBOC、NCアルキルCO2CH2Ph、NRbCORbb、CONCH3OCH3、CONHCアルキル、CONHCH2PhOCH32、-COHCH2CH=CH22、3,6-ジヒドロピラン-2-イル、2,5-ジヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、テトラヒドロフラン-2-イル、シクロヘプタニル、又は未置換若しくは置換Cアルキルであり、ここで、前記アルキルは最大で2個の置換基で置換されてもよく、1つの置換基は、OH、Cシクロアルキル、Cアルケニル、NHBOC、NCアルキル2、NHSO2Rb、NRbCORbb、NHCO2Rb、NHCONRbRbb、OCアルキル、OCOCアルキル、OCONRbRbb、CO2Cアルキル、CONRbRbb、Cアルキニル、シクロペンチル、チアゾリル、オキサゾリル、CF3、CF2CF2CF3、CH2NHCOCアルキル、N3、SCH3及びSOCH3からなる群から選択され、前記Cアルキル上の第二の置換基はOHであり、前記フェニル、ピリジル又はチアゾリルは、場合により、OH、-CN、CH2OH、OCH3、NH2、NHCH3、及びCアルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換される、請求項4に記載の化合物及びその製薬上許容され得る塩。R1が、H、ピリジル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、CF3、-CH=CH2、CO2CH2CH3、NHBOC、NCアルキルCO2CH2Ph、NRbCORbb、CONCH3OCH3、CONHCH2CH3、CONHCH2PhOCH32、-COHCH2CH=CH22、3,6-ジヒドロピラン-2-イル、2,5-ジヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、テトラヒドロフラン-2-イル、シクロヘプタニル、又は未置換若しくは置換Cアルキルであり、ここで、前記アルキルは最大で2個の置換基で置換されてもよく、1つの置換基は、OH、シクロプロピル、シクロペンチル、Cアルケニル、NHBOC、NCH32、NHSO2Rb、NRbCORbb、NHCO2Rb、NHCONRbRbb、OCアルキル、OCOCH3、OCONCH32、CO2CH2CH3、CONCH32、Cアルキニル、シクロペンチル、チアゾリル、CF3、CF2CF2CF3、CH2NHCOCアルキル、N3、SCH3及びSOCH3からなる群から選択され、前記Cアルキル上の第二の置換基はOHであり、前記フェニルは、場合により、OH、-CN及びCH2OHからなる群から選択される1つの置換基で置換され、前記ピリジルは、場合により、OCH3、OH、NH2、NHCH3及びCH3からなる群から選択される1つの置換基で置換され、前記チアゾリルは、場合により、イソプロピル及びメチルからなる群から選択される1つの置換基で置換され、R3は、H、CH3、-CN、CHCH32、又はCF3である、請求項5に記載の化合物及びその製薬上許容され得る塩。実施例1~170のいずれかから選択される請求項1に記載の化合物及びその製薬上許容され得る塩。請求項1に記載の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む、医薬組成物。請求項1に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することにより製造される医薬組成物。請求項1に記載の化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造プロセス。請求項1に記載の式Iの化合物を調製する方法であって、還元剤の存在下で、式IVの化合物を式VIの化合物と反応させて、式Iの化合物を得る工程を含む、方法。請求項10に記載の方法により製造される生成物。請求項1に記載の式Iの化合物を調製する方法であって、還元剤の存在下で、式IXの化合物を式VIの化合物と反応させて、式Iの化合物を得る工程を含む、方法。請求項12に記載の方法により製造される生成物。請求項1に記載の式Iの化合物を調製するためのプロセスであって、還元剤の存在下で、式XXVIIIの化合物を式VIの化合物と反応させて、式Iの化合物を得る工程を含む、方法。請求項14の方法により製造される生成物。CCR2介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、CCR2介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法。CCR2介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させる必要がある患者に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、CCR2介在性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、処置する又は寛解させるための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、MCP-1発現の上昇若しくはMCP-1過剰発現に関連し、又はMCP-1発現の上昇若しくはMCP-1過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である、方法。症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法であって、前記症候群、障害又は疾患が、慢性閉塞性肺疾患COPD、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、過体重、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血性脳卒中、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患からなる群から選択される方法。症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法であって、ここで、前記症候群、障害又は疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される方法。2型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置する必要がある患者に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、2型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置する方法。MCP-1に誘導されて単球及びリンパ球が炎症部位へ移動することから生じるCCR2介在炎症症候群、障害又は疾患を、予防、治療及び軽減するにあたり、小分子CCR2アンタゴニストは未だに必要とされている。引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、式Iの化合物式中、Aは、であり、XはCH又はNであり、ZはCH又はNであり、但し、XとZは両方がCHとはならず、JはN又はCHであり、JがNである場合にはQはC-R5であり、JがCHである場合にはQはNであり、R1は、H、フェニル、ヘテロアリール、CF3、-CH=CH2、CO2Cアルキル、NHBOC、NHCアルキル、NCアルキルCO2CH2Ph、NRbCORbb、NRbSO2Rbb、CONCH3OCH3、CONRbCアルキル、CONHCH2PhOCH32、-COHCH2CH=CH22、3,6-ジヒドロピラン-2-イル、2,5-ジヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、テトラヒドロフラン-2-イル、シクロヘプタニル、又は未置換若しくは置換Cアルキルであり、ここで、上記アルキルは最大で2個の置換基で置換されてもよく、存在する場合には1つの置換基は、OH、Cアルケニル、Cシクロアルキル、NH2、NHBOC、NCアルキル2、NHSO2Rb、NRbCORbb、NHCO2Rb、NHCONRbRbb、OCアルキル、OCOCアルキル、OCONRbRbb、CO2Cアルキル、CONRbRbb、Cアルキニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、CF3、CF2CF2CF3、CH2NHCOCアルキル、N3、SCH3、SOCH3、SO2CH3及び-CNからなる群から選択され、存在する場合にはこのCアルキル上の第二の置換基はOHであり、上記フェニル又はヘテロアリールは、場合により、OH、-CN、CH2OH、OCアルキル、NH2、NHCアルキル、OCアルキル、COCアルキル、CO2Cアルキル、CONHCアルキル、CO2NHCアルキル、SCアルキル、SOCアルキル、SO2Cアルキル、SO2NHCアルキル、NHSO2Cアルキル、NHCO2Cアルキル、NHCOCアルキル、NO2、及びCアルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換され、R2はH又はOHであり、あるいは、R1とR2は一緒になってカルボニルを形成してもよくすなわち、R1とR2はであってもよく、R3は、H、Cアルキル、-CN、CHF2又はCF3であり、R4はH又はCH3であり、R5はH又は重水素であり、RaはH又はCH3であり、Rbは、H、Cアルキル又はCF3であり、Rbbは、H、Cアルキル又はCF3である、及びその製薬上許容され得る塩に関する。本発明は、式Iの化合物式中、可変要素A、R1、R2、R4、J及びQは、上記に定義された通りであるに関する。本発明の別の実施形態では、Aはであり、XはCH又はNであり、ZはCH又はNであり、但し、XとZは両方がCHとはならず、JはNであり、QはC-R5であり、R1は、H、フェニル、ヘテロアリール、CF3、-CH=CH2、CO2Cアルキル、NHBOC、NHCアルキル、NCアルキルCO2CH2Ph、NRbCORbb、NRbSO2Rbb、CONCH3OCH3、CONRbCアルキル、CONHCH2PhOCH32、-COHCH2CH=CH22、3,6-ジヒドロピラン-2-イル、2,5-ジヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、テトラヒドロフラン-2-イル、シクロヘプタニル、又は未置換若しくは置換Cアルキルであり、ここで、上記アルキルは最大で2個の置換基で置換されてもよく、存在する場合には1つの置換基は、OH、Cアルケニル、Cシクロアルキル、NH2、NHBOC、NCアルキル2、NHSO2Rb、NRbCORbb、NHCO2Rb、NHCONRbRbb、OCアルキル、OCOCアルキル、OCONRbRbb、CO2Cアルキル、CONRbRbb、Cアルキニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、CF3、CF2CF2CF3、CH2NHCOCアルキル、N3、SCH3、SOCH3、SO2CH3、及び-CNからなる群から選択され、存在する場合にはこのCアルキル上の第二の置換基はOHであり、上記フェニル又はヘテロアリールは、場合により、OH、-CN、CH2OH、OCアルキル、NH2、NHCアルキル、OCアルキル、COCアルキル、CO2Cアルキル、CONHCアルキル、CO2NHCアルキル、SCアルキル、SOCアルキル、SO2Cアルキル、SO2NHCアルキル、NHSO2Cアルキル、NHCO2Cアルキル、NHCOCアルキル、NO2、及びCアルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換され、R2はH又はOHであり、あるいは、R1とR2は一緒になってカルボニルを形成してもよくすなわち、R1とR2はであってもよく、R3は、H、Cアルキル、-CN、CHF2又はCF3であり、R4はH又はCH3であり、R5はH又は重水素であり、RaはH又はCH3であり、Rbは、H、Cアルキル又はCF3であり、Rbbは、H、Cアルキル又はCF3である化合物、及びその製薬上許容され得る塩に関する。本発明の別の実施形態では、Aはであり、XはCH又はNであり、ZはCH又はNであり、但し、XとZは両方がCHとはならず、JはNであり、QはC-R5であり、R1は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラニル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、CF3、-CH=CH2、CO2Cアルキル、NHBOC、NCアルキルCO2CH2Ph、NRbCORbb、CONCH3OCH3、CONHCアルキル、CONHCH2PhOCH32、-COHCH2CH=CH22、3,6-ジヒドロピラン-2-イル、2,5-ジヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラン-2-イル、シクロヘプタニル、又は未置換若しくは置換Cアルキルであり、ここで、上記アルキルは最大で2個の置換基で置換されてもよく、存在する場合には1つの置換基は、OH、Cシクロアルキル、Cアルケニル、NHBOC、NCアルキル2、NHSO2Rb、NRbCORbb、NHCO2Rb、NHCONRbRbb、OCアルキル、OCOCアルキル、OCONRbRbb、CO2Cアルキル、CONRbRbb、Cアルキニル、チアゾリル、オキサゾリル、CF3、CF2CF2CF3、CH2NHCOCアルキル、N3、SCH3及びSOCH3からなる群から選択され、存在する場合にはこのCアルキル上の第二の置換基はOHであり、上記ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピラニル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル又はチアゾリルは、場合により、OH、-CN、CH2OH、OCアルキル、NH2、NHCアルキル、OCアルキル、COCアルキル、CO2Cアルキル、CONHCアルキル、CO2NHCアルキル、SCアルキル、SOCアルキル、SO2Cアルキル、SO2NHCアルキル、NHSO2Cアルキル、NHCO2Cアルキル、NHCOCアルキル、及びCアルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換され、R2はH又はOHであり、あるいは、R1とR2は一緒になって同じ酸素原子に結合してもよく、R3は、H、Cアルキル、-CN、CHF2又はCF3であり、R4はH又はCH3であり、R5はH又は重水素であり、RaはH又はCH3であり、Rbは、H、Cアルキル又はCF3であり、Rbbは、H、Cアルキル又はCF3である化合物、及びその製薬上許容され得る塩に関する。本発明の別の実施形態は、Aはであり、XはCH又はNであり、ZはCH又はNであり、但し、XとZは両方がCHとはならず、JはNであり、QはC-R5であり、R1は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、オキサゾリル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、CF3、-CH=CH2、CO2Cアルキル、NHBOC、NCアルキルCO2CH2Ph、NRbCORbb、CONCH3OCH3、CONHCアルキル、CONHCH2PhOCH32、-COHCH2CH=CH22、3,6-ジヒドロピラン-2-イル、2,5-ジヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラン-2-イル、シクロヘプタニル、あるいは未置換若しくは置換Cアルキルであり、ここで、上記アルキルは最大で2個の置換基で置換されてもよく、存在する場合には1つの置換基は、OH、Cシクロアルキル、Cアルケニル、NHBOC、NCアルキル2、NHSO2Rb、NRbCORbb、NHCO2Rb、NHCONRbRbb、OCアルキル、OCOCアルキル、OCONRbRbb、CO2Cアルキル、CONRbRbb、Cアルキニル、チアゾリル、オキサゾリル、CF3、CF2CF2CF3、CH2NHCOCアルキル、N3、SCH3、SOCH3及びSO2CH3からなる群から選択され、存在する場合にはこのCアルキル上の第二の置換基はOHであり、上記ピリジル、ピリミジル、ピラジル、オキサゾリル、フェニル又はチアゾリルは、場合により、OH、-CN、CH2OH、OCアルキル、NH2、NHCアルキル、OCアルキル、COCアルキル、CO2Cアルキル、CONHCアルキル、CO2NHCアルキル、SCアルキル、SOCアルキル、SO2Cアルキル、SO2NHCアルキル、NHSO2Cアルキル、NHCO2Cアルキル、NHCOCアルキル、及びCアルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換され、R2はH又はOHであり、あるいは、R1とR2は一緒になって同じ酸素原子に結合してもよく、R3は、H、Cアルキル、-CN、CHF2又はCF3であり、R4はH又はCH3であり、R5はH又は重水素であり、RaはH又はCH3であり、Rbは、H、Cアルキル又はCF3であり、Rbbは、H、Cアルキル又はCF3である化合物、及びその製薬上許容され得る塩に関する。本発明の別の実施形態は、Aはであり、XはCH又はNであり、ZはCH又はNであり、但し、XとZは両方がCHとはならず、JはNであり、QはC-R5であり、R1は、ピリジル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、CF3、-CH=CH2、CO2Cアルキル、NHBOC、NCアルキルCO2CH2Ph、NRbCORbb、CONCH3OCH3、CONHCアルキル、CONHCH2PhOCH32、-COHCH2CH=CH22、3,6-ジヒドロピラン-2-イル、2,5-ジヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、テトラヒドロフラン-2-イル、シクロヘプタニル、又は未置換若しくは置換Cアルキルであり、ここで、上記アルキルは最大で2個の置換基で置換されてもよく、存在する場合には1つの置換基は、OH、Cシクロアルキル、Cアルケニル、NHBOC、NCアルキル2、NHSO2Rb、NRbCORbb、NHCO2Rb、NHCONRbRbb、OCアルキル、OCOCアルキル、OCONRbRbb、CO2Cアルキル、CONRbRbb、Cアルキニル、シクロペンチル、チアゾリル、オキサゾリル、CF3、CF2CF2CF3、CH2NHCOCアルキル、N3、SCH3及びSOCH3からなる群から選択され、存在する場合にはこのCアルキル上の第二の置換基はOHであり、上記フェニル、ピリジル又はチアゾリルは、場合により、OH、-CN、CH2OH、OCH3、NH2、NHCH3、及びCアルキルからなる群から選択される1つの置換基で置換され、R2はH又はOHであり、あるいは、R1とR2は一緒になって同じ酸素原子に結合してもよく、R3は、H、Cアルキル、-CN、CHF2又はCF3であり、R4はH又はCH3であり、R5はH又は重水素であり、RaはH又はCH3であり、Rbは、H、Cアルキル又はCF3であり、Rbbは、H、Cアルキル又はCF3である化合物、及びその製薬上許容され得る塩に関する。本発明の別の実施形態では、Aはであり、XはCH又はNであり、ZはCH又はNであり、但し、XとZは両方がCHとはならず、JはNであり、QはC-R5であり、R1は、H、ピリジル、フェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、CF3、-CH=CH2、CO2CH2CH3、NHBOC、NCアルキルCO2CH2Ph、NRbCORbb、CONCH3OCH3、CONHCH2CH3、CONHCH2PhOCH32、-COHCH2CH=CH22、3,6-ジヒドロピラン-2-イル、2,5-ジヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロピラニル、シクロペンテニル、シクロペンタニル、テトラヒドロフラン-2-イル、シクロヘプタニル、又は、未置換若しくは置換Cアルキルであり、ここで、上記アルキルは最大で2個の置換基で置換されてもよく、存在する場合には1つの置換基は、OH、シクロプロピル、シクロペンチル、Cアルケニル、NHBOC、NCH32、NHSO2Rb、NRbCORbb、NHCO2Rb、NHCONRbRbb、OCアルキル、OCOCH3、OCONCH32、CO2CH2CH3、CONCH32、Cアルキニル、シクロペンチル、チアゾリル、CF3、CF2CF2CF3、CH2NHCOCアルキル、N3、SCH3及びSOCH3からなる群から選択され、存在する場合にはこのCアルキル上の第二の置換基はOHであり、上記フェニルは、場合により、OH、-CN及びCH2OHからなる群から選択される1つの置換基で置換され、上記ピリジルは、場合により、OCH3、OH、NH2、NHCH3及びCH3からなる群から選択される1つの置換基で置換され、上記チアゾリルは、場合により、イソプロピル及びメチルからなる群から選択される1つの置換基で置換され、R2はH又はOHであり、あるいは、R1とR2は一緒になって同じ酸素原子に結合してもよく、R3は、H、CH3、-CN、CHCH32、又はCF3であり、R4はH又はCH3であり、R5はH又は重水素であり、RaはH又はCH3であり、Rbは、H、Cアルキル又はCF3であり、Rbbは、H、Cアルキル又はCF3である化合物、及びその製薬上許容され得る塩に関する。別の実施形態では、本発明は、本明細書の実施例に開示される化合物のいずれかから選択される式Iの化合物及びその製薬上許容され得る塩である。別の実施形態では、本発明は、以下のものからなる群から選択される化合物:及びその製薬上許容され得る塩である。別の実施形態では、本発明は、式Iの化合物と製薬上許容され得る担体とを含む医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、式Iの化合物と製薬上許容され得る担体とを混合することにより製造される医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、式Iの化合物と製薬上許容され得る担体とを混合する工程を含む、医薬組成物を製造するための方法に関する。別の実施形態では、本発明は、還元剤の存在下で式IVの化合物を式VIの化合物と反応させて式Iの化合物を得る工程を含む、式Iの化合物の調製方法に関する。別の実施形態では、本発明は、還元剤の存在下で式IXの化合物を式VIの化合物と反応させて式Iの化合物を得る工程を含む、式Iの化合物の調製方法に関する。別の実施形態では、本発明は、還元剤の存在下で式XXXVIIIの化合物を式VIの化合物と反応させて式Iの化合物を得る工程を含む、式Iの化合物の調製方法に関する。別の実施形態では、本発明は、上記方法のいずれかにより製造される生成物に関する。別の実施形態では、本発明は、CCR2介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む、CCR2介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法に関する。別の実施形態では、本発明は、CCR2介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む、CCR2介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法に関し、ここで、この症候群、障害又は疾患は、MCP-1発現の上昇若しくはMCP-1過剰発現に関連し、又はMCP-1発現の上昇若しくはMCP-1過剰発現に関連する症候群、障害又は疾患に伴う炎症状態である。別の実施形態では、本発明は、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、有効量の式Iの化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法に関し、ここで、この症候群、障害又は疾患は、慢性閉塞性肺疾患COPD、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病患者、潰瘍性大腸炎、腎炎、同種臓器移植後拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、過体重、肥満症、肥満症に関連するインスリン抵抗性、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、及び膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、及び胃癌からなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法に関し、ここで、この症候群、障害又は疾患は、2型糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満症、ぜんそく、及びアレルギー性ぜんそくからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、2型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置する必要がある患者に、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む、2型糖尿病、肥満症及びぜんそくからなる群から選択される障害を処置する方法に関する。別の実施形態では、本発明は、実施例1~170のいずれかから選択される式Iの化合物及びその製薬上許容され得る塩に関する。別の実施形態では、本発明は、実施例1~170のいずれかに記載の、式Iの化合物の極性がより低い異性体に関する。別の実施形態では、本発明は、実施例1~実施例170のいずれかに記載の実施例に関する方法により製造された生成物に関する。定義用語アルキルは、炭素原子が最高12個の直鎖及び分枝鎖の両方の基を指し、特に記載がない限り、好ましくは炭素原子が最高6個であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。用語Ca及びbは炭素原子の指定された数を示す整数であるは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがa~b個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Cは1、2、3又は4個の炭素原子を有するラジカルを表わす。用語シクロアルキルは単環炭素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Cシクロアルキル、Cシクロアルキル、Cシクロアルキル、Cシクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-インデニルが挙げられる。用語複素環式芳香族又はヘテロアリールは、N、O、又はSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは7員の単環式、又は8員若しくは10員の二環式芳香環系を指し、このとき窒素及びイオウ原子は、許容されるいずれかの酸化状態で存在し得る。例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子を指し、ここで、窒素及びイオウ原子は、許容される任意の酸化状態で存在し得る。医薬品での使用を目的として、本発明の化合物の塩は、無毒な製薬上許容され得る塩を指す。FDA認可された製薬上許容され得る塩形態参考:InternationalJ.Pharm.1986,33,201~217;J.Pharm.Sci.,1977,Jan,661,p1は、製薬上許容され得る酸性/アニオン性又は塩基性/カチオン性塩を包含する。本明細書を通して、化合物はシリカゲルカラムで分離されるように記載されているが、分取薄層クロマトグラフィー、又は高圧若しくは低圧液体クロマトグラフィーも使用することができる。シリカゲル型の分離媒体を通して化合物を溶出する際、最も極性が低い化合物が、極性がより高い化合物の前に溶出することが一般に認められている。したがって、用語極性がより低い異性体は、シリカゲル型の分離媒体から最初に溶出する異性体を指す。略語本明細書及び本願を通して、以下の略後が使用される。製薬上許容され得る酸性/陰イオンの塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩glyceptate、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドtriethiodideが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸には、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、2-ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。製薬上許容され得る塩基性/陽イオンの塩としては、アルミニウム、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールトリスヒドロキシメチルアミノメタン、トロメタン又はTRISとしても知られる、アンモニア、ベンザチン、t-ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、LiOMe、L-リジン、マグネシウム、メグルミン、NH3、NH4OH、N-メチル-D-グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム-t-ブトキシド、水酸化カリウム水溶液、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、2-エチルヘキサン酸ナトリウムSEH、水酸化ナトリウム又はトリエタノールアミンTEA又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。使用方法本発明は、CCR2介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減する必要がある患者に、有効量の式Iの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、CCR2介在性症候群、障害又は疾患を予防、処置又は軽減するための方法を目的とする。式Iの化合物が有用なCCR2介在性症候群、障害又は疾患の例には、慢性閉塞性肺疾患COPD、眼の障害、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、腎不全、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、過体重、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、メタボリック症候群、結核、慢性閉塞性肺疾病、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんましん、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、腹部大動脈瘤、多発性硬化症、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、又は胃癌、並びにアルツハイマー病、虚血性脳卒中、脊髄損傷、神経挫滅損傷及び外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない慢性神経炎症性疾患が挙げられる。本発明の方法に関して用語投与は、式Iの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防、処置又は軽減するための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは医薬品を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。用語患者は、処置、観察又は実験の対象である動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトであってよい患者を指す。本発明の一態様では、患者はMCP-1発現の上昇若しくはMCP-1の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性を有し若しくは発症し易く、又はMCP-1発現の上昇若しくはMCP-1の過剰発現に関連した症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症状態を有する患者である。用語治療的に有効な量は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応症候群、障害又は疾患の症状を予防、処置又は軽減することを含むを引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。用語ブドウ膜炎は、通常、眼に関与する任意の炎症性疾患を指す。ブドウ膜炎は、炎症が存在する眼の部分に基づいて臨床的に明確なサブタイプに分類することができる百分率は、これらの分類に適合することが既知の患者に対応するものである:前方51、中間部13、後方20又は全ブドウ膜炎16、並びに、疾患の進行に従って急性16、再発26又は慢性58。前部ブドウ膜炎を有するもの19は、積極的な治療にもかかわらず、単眼視力喪失9、両眼視力喪失2、又は、単眼若しくは両眼視力損傷8といった回復不能な視覚障害を最終的に生じる。ブドウ膜炎のほとんどの場合は特発性であるが、既知の原因には、感染例えば、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス及びこれらに類するもの若しくは、全身性炎症の要素としての発生、及び/又は、自己免疫疾患例えば、若年性関節リウマチ、HLA-B27関連脊椎関節症、類肉腫症及びこれらに類するものが挙げられる。HLA-B27:ヒト白血球抗原B27は、第6染色体上の主要組織適合遺伝子複合体MHCのB遺伝子座によりコードされるクラスI抗原であり、T細胞に対する微生物抗原を呈する。HLA-B27は、血清反応陰性脊椎関節炎と呼ばれる特定の自己免疫疾患のセットに強く関連する。CCR2阻害剤として用いられる場合、本発明の化合物は、約0.5mg~約10g、好ましくは約0.5mg~約5gの範囲の用量内において、一日の摂取量を一回で又は分割して有効量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。本発明の化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行とともに変化する。更に、被験体の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療されている具体的な被験体に関連する因子は、結果として適切な治療用濃度に用量を調節するために必要になる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。無論、より多い又はより少ない投与量がよい場合、個々の例が存在し得、このようなものは、本発明の範囲内である。式Iの化合物は、任意の既知の製薬上許容され得る担体を含む医薬組成物へと処方してよい。代表的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であることもできる代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。式Iの化合物の製薬上許容され得る塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてよい。本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物例えば、水溶性塩の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することからなる医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。本明細書で使用されるように、用語組成物は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。多形体及び溶媒和物更に、本発明の化合物は1種以上の多形体又は非晶質結晶形態も取ることができ、それらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。加えてこの化合物は、例えば水すなわち水和物又は一般的な有機溶媒と、溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用するとき、用語溶媒和物は、本発明の化合物が1つ以上の溶媒分子と物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含め、様々な度合のイオン結合及び共有結合が伴う。特定の場合において、例えば1つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語溶媒和物は、溶液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物、及び同様物が挙げられる。本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語投与は、本発明の化合物、あるいは、具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を治療、改善又は予防する手段を包含する。別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための実施例又は式Iに記載の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、CCR2活性の上昇又は不適切なCCR2活性に関連する疾患治療用の医薬品の調製のために、式Iの実施例に記載の化合物を使用することに関する。本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語投与は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しないくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、DesignofProdrugs,Ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に述べられている。本発明による化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が2つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、--ジ-p-トルオイル-D-酒石酸及び/又は-ジ-p-トルオイル-L-酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。あるいは、化合物は、キラルHPLCカラムを用いて分割してよい。本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ/又は望ましいと思われる。これは、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、J.F.W.McOmie編、PlenumPress,1973及びT.W.GreeneP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,1991に記載のもの等の、従来の保護基を用いて達成されてもよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。一般的な反応スキーム本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的合成方法に従って合成される。式Iの化合物は、当業者に既知の方法により調製される。以下の反応スキーム及び実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明を限定するものであることは全く意味しない。XとZがどちらも窒素である式Iの化合物は、スキーム1に概説される方法に従って調製され得る。EDCI、DIC、PyBrOP、PyBOPなどのペプチドカップリング試薬の存在下、ジクロロメタン、THF又はジオキサンなどの有機溶媒中で、市販の2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酢酸を市販のtert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレートと反応させて、置換アゼチジンを得る。5~10Pd/Cにより触媒し、置換アゼチジンを、34.5~344.7kPa5~50psiの圧力下で、約25°C~約50°Cの範囲の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で水素ガスにより処理し、対応するアミンIIを生成する。TEA又はDIEAなどの有機塩基の存在下、イソプロパノールなどの有機溶媒中で、還流温度にてアミンIIをクロロキナゾリンVと反応させて、アゼチジンIIIを生成する。アゼチジンIIIを、ジエチルエーテル、THF、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中、1NHCl、1NH2SO4又はトリフルオロ酢酸などの酸で約0°C~約25°Cの範囲の温度にて処理して、アミン塩IVを生成する。NaBH4、NaBH3CN又はNaBHOAc3などの還元剤試薬の存在下、分子篩を用い又は用いずに、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はN-メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン又はTHFなどの有機溶媒中で、0°C~約25°Cの範囲の温度にて、アミン塩IVを、好適に置換されたケトンVIと反応させて、XとZがどちらも窒素である対応する式Iの化合物を生成する。Xが窒素であり、ZがC-Hである式Iの化合物は、スキーム2に概説される方法に従って調製され得る。DIEA又はTEAなどの有機塩基の存在下、ジオキサン中で40~60°Cの温度範囲にて2時間にわたって市販のキノリノールVIIをPyBroPで処理し、アゼチジンIIで処理し、この混合物を周囲温度にて一晩撹拌して、アゼチジンVIIIを得る。アゼチジンVIIIを、ジエチルエーテル、THF、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中、1NHCl、1NH2SO4又はトリフルオロ酢酸などの酸で約0°C~約25°Cの範囲の温度にて処理して、アミン塩IXを生成する。NaBH4、NaBH3CN又はNaBHOAc3などの還元剤試薬の存在下、分子篩を用い又は用いずに、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はN-メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン又はTHFなどの有機溶媒中で、0°C~約25°Cの範囲の温度にて、アミン塩IXを、好適に置換されたケトンVIと反応させて、Xが窒素であり、ZがC-Hである対応する式Iの化合物すなわち、式Iaの化合物を生成する。あるいは、Xが窒素であり、ZがC-Hである式Iの化合物は、スキーム3に概説される方法に従って調製され得る。ショッテンバウマン条件下、水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルのような有機溶媒との二相混合物中で、ベンジルクロロホルメートを用いて、周囲温度にて又はその周辺にて、市販の6-トリフルオロメチルキノリン-4-アミンXを反応させて、カルバメートXIを得る。Na2CO3、K2CO3又はCs2CO3などの塩基の存在下、DMF、NMP又はDMSOなどの有機溶媒中でXIをメチルブロモアセテートと反応させて、化合物XIIを得る。THF又はメタノールなどの有機溶媒と水の混合物中で、周囲温度又はその周辺にて、NaOH、KOH又はLiOHで処理することにより、化合物XIIを加水分解して、酸13を生成する。EDCI、DIC、PyBrOP、PyBOPなどのペプチドカップリング試薬の存在下、ジクロロメタン、THF又はジオキサンなどの有機溶媒中で、酸13をtert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレートとカップリングさせて、アゼチジンXIVを得る。5~10Pd/Cにより触媒し、アゼチジンXIVを、34.5~344.7kPa5~50psiの圧力下で、約25°C~約50°Cの範囲の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で水素ガスで処理して、対応するアゼチジンXVを生成する。アゼチジンXVを、ジエチルエーテル、THF、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中、1NHCl、1NH2SO4又はトリフルオロ酢酸などの酸で約0°C~約25°Cの範囲の温度にて処理して、アミン塩XVIを生成する。NaBH4、NaBH3CN又はNaBHOAc3などの還元剤試薬の存在下、分子篩を用い又は用いずに、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はN-メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン又はTHFなどの有機溶媒中で、0°C~約25°Cの範囲の温度にて、アミン塩XVIをケトンVIと反応させて、対応する式Iaの化合物を生成する。あるいは、XがC-Hであり、Zが窒素である式Iの化合物は、スキーム4に概説される方法に従って調製され得る。市販の7-ブロモイソキノリン-1-オールをPOCl3と反応させて、化合物XVIIIを得る。n-BuLi、i-PrMgBr又はi-PrMgClなどの有機金属剤の存在下、エーテル、THF又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約-78°C~約0°Cの範囲の温度にて、化合物XVIIIを反応させて、ヨウ化物XIXを生成する。銅金属の存在下、DMF又はNMPなどの有機溶媒中で、70~90°Cの温度範囲にて、ヨウ化物XIXをメチル2,2-ジフルオロ-2-フルオロスルホニルアセテートと反応させて、メトキシキノリンXXを得る。メトキシキノリンを140~160°Cの温度範囲にてPOCl3と反応させて、クロロキノリンXXIを得る。水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、100~110°Cの温度範囲にて、クロロキノリンXXIをフェノールと反応させて、化合物XXIIを得る。140~160°Cの温度範囲にて、化合物XXIIを酢酸アンモニウムと反応させて、アミノキノリンXXIIIを生成する。ショッテンバウマンプロトコールを介して、水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルのような有機溶媒との二相混合物中で、周囲温度又はその周辺にてベンジルクロロホルメートを用いてXXIIIを保護し、カルバメートXXIVを得る。Na2CO3、K2CO3又はCs2CO3などの塩基の存在下、DMF、NMP又はDMSOなどの有機溶媒中でXXIVをメチルブロモアセテートと反応させて、化合物XXVを得る。THF又はメタノールなどの有機溶媒と水との混合物中で、周囲温度又はその周辺にて、NaOH、KOH又はLiOHで処理することにより、化合物XXVを加水分解して、酸XXVIを生成する。EDCI、DIC、PyBrOP、PyBOPなどのペプチドカップリング試薬の存在下、ジクロロメタン、THF又はジオキサンなどの有機溶媒中で、酸XXVIをtert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレートと反応させて、アゼチジンXXVIIを得る。アゼチジンXXVIIを、ジエチルエーテル、THF、ジクロロメタン又はジオキサンなどの有機溶媒中、1NHCl、1NH2SO4又はトリフルオロ酢酸などの酸で、約0°C~約25°Cの範囲の温度にて処理して、アミン塩XXVIIIを生成する。NaBH4、NaBH3CN又はNaBHOAc3などの還元試薬の存在下、分子篩を用い又は用いずに、トリエチルアミン、ジエチルプロピルアミン又はN-メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン又はTHFなどの有機溶媒中で、0°C~約25°Cの範囲の温度にてアミン塩XXVIIIをケトンVIと反応させ、続いて、5~10Pd/Cにより触媒し、34.5~344.7kPa5~50psiの圧力下で、約25°C~約50°Cの範囲の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で水素ガスで処理して、対応する化合物Iを生成する。式Iの化合物は、キナゾリン5から誘導され得る。5の調製は、スキーム5に概説される。酢酸アンモニウム及び酢酸の存在下、ヘキサン、ヘプタン又はオクタンなどの有機溶媒中で、周囲温度~60°Cの温度にて、市販の2-アミノ-5-トリフルオロメチル安息香酸を適切ないずれかの水素化物と反応させて、化合物XXIXを得る。ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような有機溶媒中で、プロモーターとしてのDMFと共に、化合物XXIXを塩化オキサリルと反応させて、化合物Vを得る。式Iの化合物は、ケトンVIから誘導され得る。VIの調製は、スキーム6に概説される。市販のハロゲン化アリール又はアリールアルカンR1LV式中、R1は式Iに定義された通りであり、LvはH又はハロゲンであるを、エーテル、THF又はジオキサンなどの有機溶媒中で、n-BuLi、i-PrMgBr又はi-PrMgClなどの有機金属剤の存在下で、約-78°C~約0°Cの範囲の温度にて、市販の1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-オンと反応させて、対応するケタールXXXを生成する。アセトン、アセトニトリル又はTHFなどの有機溶媒中、約0°C~約25°Cの範囲の温度にて、ケタールXXXを1NHCl又は1NH2SO4などの酸で処理して、対応するケトンVIを生成する。あるいは、化合物VIは、スキーム7に概説される方法に従って調製され得る。エーテル、THF又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約0°C~約25°Cの範囲の温度にて、ケタールXXXをバージェス試薬などの脱水剤で処理して、対応するアルケンXXXIを生成する。5~10Pd/Cにより触媒し、34.5~344.7kPa5~50psiの圧力下で、約25°C~約50°Cの範囲内の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で、アルケンXXXIを水素ガスで処理して、対応するアルカンXXXIIを生成する。アセトン、アセトニトリル又はTHFなどの有機溶媒中で、約0°C~約25°Cの範囲の温度にて、アルカンXXXIIを1NのHCl又は1NのH2SO4で処理して、対応するケトンVIを生成する。あるいは、化合物XXXIは、スキーム8に概説される方法に従って調製され得る。PdPh3P4、PdCl2Ph3P2又はPdCl2dppfなどの触媒、及び2NのNa2CO3又はK2CO3などの塩基の存在下、トルエン、ジオキサン又はTHFなどの有機溶媒中で、約80°C~約120°Cの温度にて、市販のアリールボロン酸式中、R1は、式Iにおいて定義した通りであるを、Pearson,W.et.al.,J.Org.Chem.2004,69,9109~9122の手順に従って調製されたビニルトリフレートで処理して、対応するアルケンXXXIVを生成する。あるいは、PdPh3P4、PdCl2Ph3P2又はPdCl2dppfなどの触媒、及び2NのNa2CO3又はK2CO3などの塩基の存在下、トルエン、ジオキサン又はTHFなどの有機溶媒中で、約80°C~約120°Cの範囲内の温度にて、市販のアリール又はヘテロアリールハロゲン化物R1LVを、Birch,A.M.et.al.の国際公開第2006064189号に従って調製されたビニルボロン酸エステルXXXVと反応させて、対応するアルケンXXXIを生成する。あるいは、化合物VIは、スキーム9に概説される方法に従って調製され得る。Pearson,etal.J.Org.Chem.1997,6216,5284~5292に記載のように調製された1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒドを、THF、ジオキサン又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、周囲温度にて、ウィッティヒ試薬と反応させて、アルケンXXXVIを得る。ジクロロメタンなどの有機溶媒中でアルケンXXXVIをmCPBAの作用を介してエポキシ化して、エポキシドXXXVIIを得る。メタノール、DMF又はDMSOなどの有機溶媒中で、エポキシドXXXVIIをNaOMe、NaSMe及びNaN3などの様々な求核物質により開環して、カルビノールXXXVIIIを生成する。アセトン、アセトニトリル又はTHFなどの有機溶媒中で、約0°C~約25°Cの範囲の温度にて、カルビノールXXXVIIIを1NのHCl又は1NのH2SO4で処理して、対応するケトンVIを生成する。あるいは、化合物VIは、スキーム10に概説される方法に従って調製され得る。Pearson,etal.J.Org.Chem.1997,6216,5284~5292に記載のように調製された1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒドを、THF、ジクロロメタン又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、周囲温度にて、TiOEt4、TiOiPr4又は無水硫酸銅IIなどの脱水ルイス酸の存在下、tert-ブタンスルフィアミドと反応させて、スルフィンイミンXXXIXを得る。THF又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、-20°C~周囲温度の温度にて、スルフィンイミンXXXIXをビニル又はアリルグリニャール試薬と反応させて、スルフィンアミドXLを得る。約0°C~約25°Cの範囲の温度にて、希釈メタノール塩酸溶液で処理することにより、スルフィンアミドXLを脱保護して、対応するアミン塩酸塩XLIを生成する。トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、THF又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、-10°C~0°Cの温度にて、アミンXLIを塩化アクリロイルでアシル化して、アミドXLIIを得る。ジクロロメタン、ジクロロエタン又はベンゼンなどの有機溶媒中で、40°C~60°Cの温度範囲にて、閉環メタセシス触媒でアミドXLIIを処理して、不飽和ラクタムXLIIIを得る。5~10Pd/Cにより触媒い、不飽和ラクタムXLIIIを、96.5~344.7kPa14~50psiの圧力下で、約25°C~約50°Cの範囲の温度にて、メタノールなどの有機溶媒中で水素ガスで処理して、対応する飽和ラクタムXLIVを生成する。アセトン、アセトニトリル又はTHFなどの有機溶媒中で、約0°C~約25°Cの範囲の温度にて、ラクタムXLIVを1NのHCl又は1NのH2SO4で処理して、対応するケトンVIを生成する。あるいは、化合物VIは、スキーム11に概説される方法に従って調製され得る。NaBHOAc3の存在下、ジクロロメタン、THF又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、周囲温度にて、市販の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンをアミンと反応させて、アミンXLVを得る。アセトン、アセトニトリル又はTHFなどの有機溶媒中で、約0°C~約25°Cの範囲の温度にて、アミンXLVを1NのHCl又は1NのH2SO4で処理して、対応するケトンVIを生成する。あるいは、化合物VIは、スキーム12に概説される方法に従って調製され得る。塩化メシル及びNEt3などの適切な塩基を用いて、対応するアルコールから1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメタンスルホネートを生成する。NaH又はKHなどの塩基の存在下、THF又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、0°C~周囲温度の温度にて、ラクタム又はイミドと反応させることにより、化合物XLVIを得る。アセトン、アセトニトリル又はTHFなどの有機溶媒中で、約0°C~約25°Cの範囲の温度にて、化合物XLVIを1NのHCl又は1NのH2SO4で処理して、対応するケトンVIを生成する。あるいは、化合物VIは、スキーム13に概説される方法に従って調製され得る。THF又はエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で、-78°C~-10°Cの温度にて、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒドPearson,etal.J.Org.Chem.1997,6216,5284~5292に記載のように調製をグリニャール試薬と反応させて、カルビノールXLVIIを得る。アセトン、アセトニトリル又はTHFなどの有機溶媒中で、約0°C~約25°Cの範囲の温度にて、カルビノールXLVIIを1NのHCl又は1NのH2SO4で処理して、対応するケトンVIを生成する。あるいは、化合物VIは、スキーム14に概説される方法に従って調製され得る。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はTHFなどの有機溶媒中で、アミンXLIをBoc-無水物と反応させて、カルバメートXLVIIIを得る。メチル中で、-78°Cの温度にて、30~90分にわたってカルバメートXLVIIIをオゾンと反応させ、続いて、水素化ホウ素ナトリウム又は硫化ジメチルでクエンチすることにより、アルデヒドXLIXを生成させることができる。メタノール、エタノール又はTHFなどの有機溶媒中でアルデヒドXLIXを水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、アルコールLを生成する。THF、ジオキサン又はDMEなどの溶媒中で室温にてNaOtBu又はNaOtBuなどの塩基と反応させることにより、アルコールLをカルバメートLIに環化する。アセトン、アセトニトリル又はTHFなどの有機溶媒中で、約0°C~約25°Cの範囲の温度にて、カルバメートLIを1NのHCl又は1NのH2SO4で処理して、対応するケトンVIを生成する。実施例1:N-1-4-3-ヒドロキシピリジン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:2-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル-ピリジン-3-オール8-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-7-エン国際公開第2006064189号に記載のように調製、0.292g、1.10mmol、2-ヨード-3-ヒドロキシピリジンAldrich、0.177g、0.801mmol及びテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム0Aldrich、0.048g、0.042mmolを1,4-ジオキサン9mLに溶解させ、2MのNa2CO32.0mL,4.0mmol水溶液で処理し、数分間アルゴンによりバブリングし、還流冷却器内で24時間にわたって100°Cに加熱した。周囲温度へと冷却した後、反応物を水30mLで希釈し、ジクロロメタンにより3回抽出し、水層をpH約7に酸性化し、ジクロロメタンで2回以上抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。この油をシリカゲルEtOAc上で薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ8.16dd,J=4.5,1.3Hz,1H,7.22dd,J=8.1,1.3Hz,0H,7.07dd,J=8.2,4.7Hz,1H,5.95~6.09m,2H,4.03s,4H,2.73dddd,J=6.4,4.4,2.2,2.0Hz,2H,2.49d,J=2.8Hz,2H,1.96t,J=6.6Hz,2H。ESI-MSm/z:C13H15NO3についての計算値:233;実測値:234MH。工程B:2-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イル-ピリジン-3-オール2-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル-ピリジン-3-オール1.3g、5.573mmolのメタノール60mL溶液をアルゴン下でParrボトル内の水酸化パラジウムII330mg、0.62mmolに添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、排気し、水素を充填し、その後、ガスを344.7kPa50psi下で周囲温度にて24時間にわたって振盪した。圧力除去及びアルゴンによるバブリングの後、反応混合物をセライト521で濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、白色固体を得た。1HNMR400MHz,アセトニトリル-d3δ8.05dd,J=4.7,1.4Hz,1H,7.19dd,J=8.1,1.5Hz,1H,7.06dd,J=8.1,4.5Hz,1H,3.86~3.99m,4H,3.12tt,J=11.7,3.7Hz,1H,1.72~1.94m,6H,1.60~1.72m,2H。ESI-MSm/z:C13H17NO3についての計算値:235;実測値:236MH。工程C:4-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イル-シクロヘキサノン先の工程で調製された2-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イル-ピリジン-3-オール1.30g、5.52mmolを、1NのHCl約16mLのアセトニトリル100mL溶液で室温にて4時間にわたって処理した。反応物をNaHCO3飽和溶液で中和し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得、ヘキサン及び酢酸エチル10酢酸エチル~100酢酸エチルを使用して、CombiFlash登録商標システムのシリカゲルカラムにより固体を精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,アセトニトリル-d3δ7.94dd,J=4.7,1.4Hz,1H,7.28br.s.,1H,7.07dd,J=8.1,1.5Hz,1H,6.96dd,J=8.1,4.5Hz,1H,3.46tt,J=11.2,3.7Hz,1H,2.34~2.52m,2H,2.22~2.34m,2H,1.99~2.07m,2H,1.88~1.99m,2H。ESI-MSm/z:C11H13NO2についての計算値:191;実測値:192MH。工程D:tert-ブチル3-2-ベンジルオキシカルボニルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート市販の2-ベンジルオキシカルボニルアミノ酢酸6.70g、32.0mmolとEDCI8.42g、43.9mmolの混合物を無水DCM中で15分にわたって撹拌し、その後、市販のtert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート5.02g、29.1mmolとHOBt4.45g、29.0mmol、一水和物の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム飽和溶液、1NのNaOH溶液、ブラインで洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~5MeOH/EtOAcにより精製し、高真空下での乾燥後に白色固体を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:7.35s,5H,5.64~6.02m,1H,5.12s,2H,4.43~4.71m,1H,4.11~4.29m,2H,3.88d,J=5.1Hz,2H,3.56~3.82m,2H,1.43s,9H。工程E:tert-ブチル3-2-アミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレートtert-ブチル3-2-ベンジルオキシカルボニルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート9.26g、25.5mmolと撹拌棒の入ったフラスコに、10のPd/C1.356g、1.27mmolを添加した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。注射器を介してメタノール100mLを注意深く添加し、フラスコを撹拌しながら排気した。その後、水素を充填し、水素バルーン下で2日間撹拌した。撹拌しながら排気し、アルゴンを充填した後、セライト521上での濾過により触媒を除去し、減圧下で濃縮し、生成物を得た。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ=7.72~8.06m,1H,4.53~4.75m,1H,4.14~4.35m,2H,3.65~3.87m,2H,3.41s,2H,2.08br.s.,2H,1.45s,9H,ESI-MSm/z:C10H19N3O3についての計算値:229.28;実測値:230MH。工程F:tert-ブチル3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート先の工程で調製されたtert-ブチル3-2-アミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート1.073g、4.682mmolと市販の4-クロロ-6-トリフルオロメチルキナゾリン990mg、4.256mmolの混合物を無水iPrOH及びトリエチルアミン中でアルゴン下90°Cにて1時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~5のMeOH/EtOAcにより精製し、高真空下での乾燥後に黄色固体を得た。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm1.46s,10H3.85dd,J=9.54,5.14Hz,2H4.27~4.36m,4H4.63~4.76m,1H7.21d,J=7.34Hz,1H7.79~7.88m,2H7.90t,J=5.26Hz,1H8.17s,1H8.66s,1HC19H22F3N5O3についての計算値:425.41;実測値:426MH。工程G:N-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドTFA塩3-[2-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル先の工程で調製されたもの、8.35g、19.6mmolを、室温にてDCM250mL及びTFA17mL、229mmolに溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をまずエーテルと共に粉砕し、上清をデカントし、高真空下で乾燥させ、余剰TFAを含有するTFA塩無色発泡体を得た。TFAの量は、実験毎に変化し、アリールCF3とTFA由来のCF3の19FNMRシグナルを組み込むことにより判定された。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm3.96br.s.,2H4.11t,J=9.05Hz,2H4.19d,J=5.62Hz,2H4.66sxt,J=7.73Hz,1H6.99~7.51m,9H7.92d,J=8.80Hz,1H8.11dd,J=8.80,1.71Hz,1H8.64s,1H8.85d,J=3.42Hz,2H8.90~9.16m,2H9.44br.s.,1H],ESI-MSm/z:C14H14F3N5Oについての計算値:325.29;実測値:326MH。工程H:N-1-4-3-ヒドロキシピリジン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イル-シクロヘキサノン工程Cで調製されたもの、1当量とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド先の工程で調製されたもの、トリスTFA塩、1当量のDCM中懸濁液にTEA3当量を添加した。室温にて30分撹拌した後、NaBHOAc33当量を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチさせ、部分濃縮した。酢酸エチルによる抽出に続き、減圧下で有機層を濃縮し、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~20の7NのNH3-MeOH/エチルアセテートにより精製し、異性体の混合物である固体として生成物を得た。ESI-MSm/z:C25H27F3N6O2についての計算値:500.52;実測値:501MH。実施例2:N-1-1S,4s-4--3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド及びN-1-1S,4r-4-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルブタ-3-エン-1-オールアルゴン下で-78°Cに冷却した1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒド627mg、3.68mmol、Pearson,etal.J.Org.Chem.1997,6216,5284~5292に記載のように調製の溶液に、アリルマグネシウムブロミド5mL、5mmol、THF中1Mを滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、-78°Cに再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~100のエーテル/ヘキサンにより精製し、生成物を得た。工程B:18-1-アリルオキシブタ-3-エン-1-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン先の工程で調製された1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルブタ-3-エン-1-オール436mg、2.05mmolの溶液を、水素化ナトリウム104mg、4.12mmol、95の懸濁液にアルゴン下で0°Cにて滴加した。添加完了後、反応混合物が室温になるように置いておき、1時間撹拌した。臭化アリル0.35mL、4.05mmolを滴加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。これを氷冷NaHCO3飽和溶液上に注いだ。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、DCMにより精製し、生成物を得た。工程C:8-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン先の工程で調製された8-1-アリルオキシブタ-3-エン-1-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン454mg、1.80mmolと第2世代グラブス触媒76mg、0.09mmolのDCM溶液を脱気し、アルゴン下で4時間にわたって40°Cに加熱した。NaHCO3飽和溶液で抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、エーテルにより精製し、生成物を得た。工程D:4-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルシクロヘキサノン先の工程で調製された8-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン195mg、0.869mmolの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。工程E:N-1-1S,4s-4-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド及びN-1-1S,4r-4-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド先の工程で調製された4-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルシクロヘキサノン54mg、0.3mmolの無水DCM溶液をN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド163mg、0.244mmol、実施例1の工程Gで調製されたものとTEA0.100mL、0.717mmolで処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBHOAc3206mg、0.972mmolを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。シス異性体:ESI-MSm/z:C25H30F3N5O2についての計算値:489.24;実測値:490MH。トランス異性体:ESI-MSm/z:C25H30F3N5O2についての計算値:489.24;実測値:490MH。実施例3:N-1-1S,4s-4-シクロプロピルヒドロキシメチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:シクロプロピル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメタノールアルゴン下で-78°Cに冷却した1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒド1.135g、6.668mmol、Pearson,etal.J.Org.Chem.1997,6216,5284~5292に記載のように調製の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド40mL、20mmol、THF中0.5Mを滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、-78°Cに再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~100の酢酸エチル/ヘプタンにより精製し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:3.97s,4H,2.64t,J=2.8Hz,1H,1.87~2.01m,2H,1.76~1.87m,2H,1.51~1.63m,4H,1.44t,J=12.6Hz,2H,0.84~1.02m,1H,0.56~0.66m,1H,0.44~0.56m,1H,0.19~0.36m,2H工程B:4-シクロプロピルヒドロキシメチルシクロヘキサノン先の工程で調製されたシクロプロピル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメタノール922mg、4.34mmolの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ=2.73ddd,J=2.9,6.2,9.0Hz,1H,2.17~2.51m,6H,1.94~2.05m,1H,1.53~1.70m,4H,0.94~1.07m,1H,0.61~0.70m,1H,0.49~0.59m,1H,0.21~0.36m,2H工程C:N-1-1S,4s-4-シクロプロピルヒドロキシメチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド先の工程で調製されたシクロプロピル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメタノール117mg、0.695mmolの無水DCM溶液をN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド170mg、0.307mmol、実施例1の工程Gで調製されたものとTEA0.080mL、0.574mmolで処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBHOAc3205mg、0.967mmolを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=8.94~9.07m,1H,8.72~8.85m,1H,8.56s,1H,8.30~8.44m,1H,8.01~8.10m,1H,7.81~7.92m,1H,4.18~4.29m,2H,4.12d,J=5.4Hz,2H,3.39~3.48m,2H,3.17d,J=5.1Hz,1H,2.68~2.76m,2H,2.52~2.59m,1H,2.10~2.24m,1H,1.20~1.56m,9H,0.64~0.82m,1H,0.33~0.41m,1H,0.25~0.33m,1H,0.15なし,2HESI-MSm/z:C24H30F3N5O2についての計算値:477.24;実測値:478MH。実施例4:と-のN-1-1S,4s-4-シクロプロピルヒドロキシメチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド15EtOH/15IPA/70ヘキサンMallinckrodtからの95n-ヘキサン中に溶解させたN-1-1S,4s-4-R-シクロプロピルヒドロキシメチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド溶液を、移動相として15EtOH/15IPA/70ヘキサンMallinckrodtからの95n-ヘキサンを用いて、ChiralPakADカラム5×50cm上を通過させた。インライン偏光計検出器により判定したところ、カラムからの溶出の第一ピークはローテーションを有し、第二ピークは-ローテーションを有した。ESI-MSm/z:C24H30F3N5O2についての測定値:477.24;実測値:478MH。実施例5:N-1-1S,4s-4-シクロプロピルヒドロキシメチル1-ジュウテロシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例3の工程Bに記載のように調製されたシクロプロピル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメタノール120mg、0.713mmolの無水DCM溶液をN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド390mg、0.705mmol、実施例1の工程Gで調製されたものとNMM0.150mL、1.36mmolで処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBDOAc3570mg、2.68mmolを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。ESI-MSm/z:C24H29DF3N5O2についての計算値:478.24;実測値:479MH。実施例6:と-のN-1-1S,4s-4-シクロプロピルヒドロキシメチル1-ジュウテロシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例5で調製されたように、ラセミN-1-1S,4s-4-R-シクロプロピルヒドロキシメチル1-ジューテロシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドの15EtOH/15IPA/70ヘキサンMallinckrodtからの95n-ヘキサン溶液を、移動相として15EtOH/15IPA/70ヘキサンMallinckrodtからの95n-ヘキサンを用いて、ChiralPakADカラム5×50cm上を通過させた。インライン偏光計検出器により判定したところ、カラムからの溶出の第一ピークはローテーションを有し、第二ピークは-ローテーションを有した。ESI-MSm/z:C24H29DF3N5O2についての計算値:478.24;実測値:479MH。実施例7:N-1-1S,4s-4-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:2-メチル-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパン-1-オールアルゴン下で-78°Cに冷却した1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒド693mg、4.07mmol、Pearson,etal.J.Org.Chem.1997,6216,5284~5292に記載のように調製のTHF20mL溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド6mL、12mmol、THF中1Mを滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、-78°Cに再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~100のエーテル/DCMにより精製したところ、生成物を得た。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ=3.97s,4H,3.14d,1H,1.73~1.88m,3H,1.33~1.69m,7H,1.29d,J=5.6Hz,1H,0.94dd,6H工程B:4-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキサノン先の工程で調製された2-メチル-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパン-1-オール922mg、4.34mmolの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:3.05~3.28m,1H,2.17~2.48m,5H,1.75~1.99m,3H,1.45~1.74m,4H,0.97dd,J=7.9,7.0Hz,6H工程C:N-1-1S,4s-4-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド先の工程で調製された4-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキサノン117mg、0.695mmolの無水DCM溶液をN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド170mg、0.307mmol、実施例1の工程Gで調製されたものとTEA0.080mL、0.574mmolで処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBHOAc3205mg、0.967mmolを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。ESI-MSm/z:C24H32F3N5O2についての計算値:479.25;実測値:480MH。実施例8:と-のN-1-1S,4s-4-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド15EtOH/15IPA/70ヘキサンMallinckrodtからの95n-ヘキサン中に溶解させたN-1-1S,4s-4-R-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド溶液を、移動相として15EtOH/15IPA/70ヘキサンMallinckrodtからの95n-ヘキサンを用いて、ChiralPakADカラム5×50cm上を通過させた。インライン偏光計検出器により判定したところ、カラムからの溶出の第一ピークはローテーションを有し、第二ピークは-ローテーションを有した。ESI-MSm/z:C24H32F3N5O2についての計算値:479.25;実測値:480MH。実施例9:2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノ-N-1-1s,4s-4-ビニルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミド及び2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノ-N-1-1r,4r-4-ビニルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミド工程A:8-ビニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカントリフェニルホスホニウムブロミド-ソーダアミド錯体20.04g、48.10mmolの入ったフラスコにTHF100mLを添加した。室温にて1時間にわたって撹拌した後、溶液は明黄色であった一部沈殿。反応混合物を0°Cに冷却し、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒド693mg、4.07mmol、Pearson,etal.J.Org.Chem.1997,6216,5284~5292に記載のように調製のTHF20mL溶液を注射器を介して滴加した。添加完了後、反応混合物は薄桃色に変色し、これを撹拌し、一晩にわたって室温に加温した。反応を0°CにてNaHCO3飽和水溶液で慎重にクエンチし、そのまま室温に加温し、その後、水を加え、エーテルで抽出した。濃縮された有機層をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、エーテル、ステインPAAにより精製した。ロータリーエバポレーターで一部の物質が失われるのを防止するために揮発性と思われる、浴槽温度を35°Cよりも低く維持した。1HNMRクロロホルム-dδ:5.65~5.86m,1H,5.00d,J=17.4Hz,1H,4.92d,J=10.3Hz,1H,3.94s,4H,1.92~2.10m,1H,1.70~1.81m,4H,1.51~1.65m,2H,1.37~1.51m,2H工程B:4-ビニルシクロヘキサノン先の工程で調製された8-ビニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン500mg、2.97mmolの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:5.83ddd,J=17.2,10.6,6.2Hz,1H,4.94~5.16m,2H,2.30~2.56m,5H,2.03~2.14m,2H,1.54~1.70m,2H工程C:2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノ-N-1-1s,4s-4-ビニルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミド及び2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノ-N-1-1r,4r-4-ビニルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミド先の工程で調製された4-ビニルシクロヘキサノン100mg、0.805mmolの無水DCM溶液をN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド598mg、0.896mmol、実施例1の工程Gで調製されたものとTEA0.380mL、2.73mmolで処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBHOAc3622mg、2.94mmolを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。syn異性体が先に溶出した。ESI-MSm/z:C22H26F3N5Oについての計算値:433.21;実測値:434MH。実施例10:N-1-1R,4s-4-2,5-ジヒドロフラン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド及びN-1-1R,4r-4-2,5-ジヒドロフラン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパ-2-エン-1-オールアルゴン下で-78°Cに冷却した1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒド860mg、5.05mmol、Pearson,etal.J.Org.Chem.1997,6216,5284~5292に記載のように調製のTHF6mL溶液に、ビニルマグネシウムブロミド20mL、20mmol、THF中1Mを滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、-78°Cに再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~100のエーテル/ヘキサンにより精製し、生成物を得た。工程B:8-1-アリルオキシアリル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン先の工程で調製された1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパ-2-エン-1-オール414mg、2.09mmolの溶液を、水素化ナトリウム104mg、4.12mmol、95の懸濁液にアルゴン下で0°Cにて滴加した。添加完了後、反応混合物が室温になるように置いておき、1時間にわたって撹拌した。臭化アリル0.35mL、4.05mmolを滴加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。これを氷冷NaHCO3飽和溶液上に注いだ。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、DCMにより精製し、生成物を得た。工程C:8-2,5-ジヒドロフラン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン先の工程で調製された8-1-アリルオキシアリル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン347mg、1.46mmolと第2世代グラブス触媒62mg、0.07mmolのDCM溶液を脱気し、アルゴン下で4時間にわたって40°Cに加熱した。NaHCO3飽和溶液で抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、エーテルにより精製し、生成物を得た。工程D:4-2,5-ジヒドロフラン-2-イルシクロヘキサノン先の工程で調製された8-2,5-ジヒドロフラン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン281mg、1.34mmolの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。工程E:N-1-1R,4s-4-2,5-ジヒドロフラン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド及びN-1-1R,4r-4-2,5-ジヒドロフラン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド先の工程で調製された4-2,5-ジヒドロフラン-2-イルシクロヘキサノン127mg、0.764mmolの無水DCM溶液をN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド320mg、0.48mmol、実施例1の工程Gで調製されたものとTEA0.200mL、1.44mmolで処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBHOAc3323mg、1.52mmolを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。シス異性体が先に溶出した。シス異性体:ESI-MSm/z:C24H28F3N5O2についての計算値:475.22;実測値:476MH。トランス異性体:ESI-MSm/z:C24H28F3N5O2についての計算値:475.22;実測値:476MH。実施例11:N-1-1S,4s-4-6-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:E-N-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド無水THF100mL中で、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒド6.68g、39.2mmol、Pearson,etal.J.Org.Chem.1997,6216,5284~5292に記載のように調製の溶液に、ラセミ2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド3.50g、28.0mmol、工業等級チタンIVエトキシド14mL、67.5mmolを溶解させ、アルゴン雰囲気下に配置し、周囲温度にて16時間にわたって撹拌した。翌日、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、急速に撹拌した氷冷ブラインに注いだ。大量の白色沈殿をセライトでの濾過により除去し、有機層を除去した。Na2SO4で乾燥させ、濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~100のエーテル/DCMにより精製し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:8.00d,J=4.4Hz,1H,2.41~2.59m,1H,1.88~2.00m,2H,1.55~1.86m,7H,1.19s,9H工程B:N-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルブタ-3-エン-1-イル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド先の工程で調製されたE-N-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.91g、6.99mmolの無水THF48mL溶液に、アルゴン下周囲温度にてアリルマグネシウムブロミドの溶液10.5mL、21mmol、THF中2Nを滴下して処理した。添加完了後、反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌し、その後、塩化アンモニウム飽和溶液を慎重に添加することにより0°Cにてクエンチした。酢酸エチルでの抽出後、有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~5のMeOH/酢酸エチルにより精製し、ジアステレオマーの混合物として生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:5.56~5.93m,1H,5.16~5.35m,2H,3.85~3.98m,4H,3.54~3.74m,1H,2.99~3.25m,1H,1.66~1.84m,5H,1.29~1.62m,5H,1.22s,9H工程C:1-4,4-ジメトキシシクロヘキシルブタ-3-エン-1-アミン先の工程で調製されたN-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルブタ-3-エン-1-イル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド828mg、2.63mmolの溶液をメタノール20mLに溶解させ、HCl4.4mL、5.5mmol、MeOH中1.25Mで処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルと共に粉砕し、上清を複数回デカントし、残渣を高真空下で乾燥させ、白色発泡体として生成物HCl塩を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:5.66~5.99m,1H,5.04~5.25m,2H,3.20s,3H,3.14s,3H,2.53~2.78m,1H,2.23~2.42m,1H,1.91~2.11m,3H,1.51~1.75m,2H,1.15~1.51m,11H工程D:N-1-4,4-ジメトキシシクロヘキシルブタ-3-エン-1-イルアクリルアミド先の工程で調製された1-4,4-ジメトキシシクロヘキシルブタ-3-エン-1-アミンのHCl塩512mg、2.4mmolの溶液をアルゴン下で-78°Cに冷却し、トリエチルアミン、その後、塩化アクリロイル0.220mL、2.64mmolを滴下して処理した。一晩かけて反応物が周囲温度に届くようにし、その後、NaHCO3飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~100のエーテル/DCMにより精製し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:6.27dd,J=16.9,1.5Hz,1H,5.99~6.15m,1H,5.68~5.83m,1H,5.64dd,J=10.1,1.3Hz,1H,5.09d,J=2.9Hz,1H,5.06d,J=1.0Hz,1H,3.97~4.10m,1H,3.17~3.21m,3H,3.10~3.15m,3H,2.30~2.40m,1H,2.14~2.26m,1H,1.96~2.10m,2H,1.61~1.69m,2H,1.41~1.53m,1H,1.17~1.37m,5H工程E:6-4,4-ジメトキシシクロヘキシル-5,6-ジヒドロピリジン-21H-オン先の工程で調製されたN-1-4,4-ジメトキシシクロヘキシルブタ-3-エン-1-イルアクリルアミド512mg、2.4mmolと第2世代グラブス触媒97mg、0.11mmolのDCE100mL溶液を脱気し、アルゴン下で50°Cに2時間にわたって加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、DCM->0~5MeOH/酢酸エチルにより精製し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:6.51~6.71m,1H,6.24br.s.,1H,5.90d,J=9.5Hz,1H,3.38~3.55m,1H,3.20s,3H,3.14s,3H,2.20~2.40m,2H,2.00~2.16m,2H,1.65br.s.,2H,1.45~1.56m,1H,1.14~1.40m,5H工程F:6-4-オキソシクロヘキシル-5,6-ジヒドロピリジン-21H-オン先の工程で調製された6-4,4-ジメトキシシクロヘキシル-5,6-ジヒドロピリジン-21H-オン237mg、0.99mmolの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。工程G:N-1-1S,4s-4-6-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド先の工程で調製された6-4-オキソシクロヘキシル-5,6-ジヒドロピリジン-21H-オン90mg、0.47mmolの無水DCM溶液をN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド359mg、0.54mmol、実施例1の工程Gで調製されたものとTEA0.220mL、1.58mmolで処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBHOAc3391mg、1.85mmolを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。シス異性体が先に溶出した。シス異性体:1HNMRMeOHδ:8.60s,1H,8.55s,1H,8.01dd,1H,7.87d,1H,6.56~6.79m,1H,5.69~5.92m,1H,4.40~4.58m,1H,4.27s,2H,3.65s,2H,3.40~3.53m,2H,2.80~2.97m,2H,2.20~2.41m,3H,1.31~1.73m,9HESI-MSm/z:C25H29F3N6O2についての計算値:502.23;実測値:503MH。実施例12:N-1-1S,4s-4-6-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:N-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルアリル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドアルゴン下、周囲温度にてビニルマグネシウムクロリドの溶液10.4mL、16.6mmol、THF中1.6Nを滴下して、実施例11の工程Aで調製されたE-N-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.89g、5.53mmolの無水THF48mL溶液を処理した。添加完了後、反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌し、その後、塩化アンモニウム飽和溶液を慎重に添加することにより0°Cにてクエンチした。酢酸エチルでの抽出後、有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~5のMeOH/酢酸エチルにより精製し、ジアステレオマーの混合物として生成物を得た。工程B:1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパ-2-エン-1-アミン先の工程で調製されたN-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルアリル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.38g、4.58mmolをメタノール100mLに溶解させ、HCl15mL、18.7mmol、MeOH中1.25Mで処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルと共に粉砕し、上清を複数回デカントし、残渣を高真空下で乾燥させ、白色発泡体として生成物HCl塩を得た。工程C:N-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルアリルアクリルアミド先の工程で調製された1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパ-2-エン-1-アミンのHCl塩966mg、4.13mmolの溶液をアルゴン下で0°Cに冷却し、トリエチルアミン1.71mL、12.3mmol、その後、塩化アクリロイル0.35mL、4.2mmolを滴下して処理した。一晩かけて反応物が周囲温度に届くようにし、その後、NaHCO3飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~5のMeOH/酢酸エチルにより精製し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:6.25~6.37m,1H,6.03~6.18m,1H,5.72~5.85m,1H,5.42~5.59m,1H,5.05~5.30m,2H,4.44~4.67m,1H,3.93s,4H,1.66~1.85m,4H,1.46~1.64m,4H,1.37m,2H工程D:5-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1H-ピロール-25H-オン先の工程で調製されたN-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルアリルアクリルアミド560mg、2.23mmolと第2世代グラブス触媒95mg、0.11mmolのDCE50mL溶液を脱気し、アルゴン下で2時間にわたって50°Cに加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、DCM->0~5MeOH/酢酸エチルにより精製し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:7.61br.s.,1H,7.11d,J=5.9Hz,1H,6.12d,J=5.9Hz,1H,4.09d,J=5.9Hz,1H,3.81~4.01m,4H,1.67~1.88m,4H,1.31~1.65m,5H工程E:5-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピロリジン-2-オン先の工程で調製された5-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1H-ピロール-25H-オン330mg、1.48mmolとパラジウム炭素299mg、0.14mmol、5、Degussa,wetに、注意深くメタノール30mLを添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。工程F:5-4-オキソシクロヘキシルピロリジン-2-オン先の工程で調製された5-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピロリジン-2-オン319mg、1.42mmolの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。工程G:N-1-1S,4s-4-5-オキソピロリジン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド先の工程で調製された6-4-オキソシクロヘキシル-5,6-ジヒドロピリジン-21H-オン90mg、0.47mmolの無水DCM溶液をN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド359mg、0.54mmol、実施例1の工程Gで調製されたものとTEA0.220mL、1.58mmolで処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBHOAc3391mg、1.85mmolを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。シス異性体が先に溶出した。シス異性体:1HNMRMeODδ:8.60s,1H,8.54s,1H,7.98~8.05m,1H,7.81~7.90m,1H,4.40~4.55m,1H,4.27s,2H,3.58~3.70m,2H,3.45~3.57m,1H,2.83~2.95m,2H,2.09~2.38m,3H,1.72~1.89m,1H,1.42d,8HESI-MSm/z:C24H29F3N6O2についての計算値:490.23;実測値:491MH。実施例13:N-1-1S,4s-4-6-オキソピペリジン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例11で調製されたN-1-1S,4s-4-R-6-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド127mg、0.25mmolとパラジウム炭素299mg、0.14mmol、5、Degussa,wetの溶液に注意深くメタノール30mLを添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。ESI-MSm/z:C25H31F3N6O2についての計算値:504.25;実測値:505MH。実施例14:N-1-1S,4s-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:8-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン実施例2の工程Cで調製された8-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン190mg、0.847mmolとパラジウム炭素118mg、0.055mmol、5、Degussa,wetの混合物に注意深くメタノール24mLを添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。工程B:4-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルシクロヘキサノン先の工程で調製された8-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン190mg、0.84mmolの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。工程C:N-1-1S,4s-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド先の工程で調製された4-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルシクロヘキサノン116mg、0.64mmolの無水DCM溶液をN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド132mg、0.198mmol、実施例1の工程Gで調製されたものとTEA0.080mL、0.57mmolで処理した。室温にて30分撹拌した後、NaBHOAc3149mg、0.70mmolを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、実施例1の工程Hに記載のように精製し、生成物を生成した。シス異性体が先に溶出した。シス異性体:ESI-MSm/z:C24H29F3N6O2についての計算値:491.25;実測値:492MH。実施例15:N-1-1S,4s-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例10で調製されたN-1-1R,4s-4-S-2,5-ジヒドロフラン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド126mg、0.265mmolとパラジウム炭素84mg、0.04mmol、5、Degussa,wetの溶液に注意深くメタノール50mLを添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。ESI-MSm/z:C24H30F3N5O2についての測定値:477.24;実測値:478MH。実施例16:N-1-1R,4s-4-2-オキソオキサゾリジン-4-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:tert-ブチル1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルアリルカルバメート実施例12の工程Bに記載のように調製された1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルブタ-3-エン-1-アミン2.12g、9.07mmol、HCl塩の入ったフラスコに、DCM60mL、続いてトリエチルアミン3.83mL、27.8mmol及びBoc-無水物2.76g、12.3mmolを添加した。反応混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、その後、NH4Cl飽和溶液で洗浄した。減圧下で有機層を濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、酢酸エチルを介して精製し、生成物を得た。工程B:tert-ブチル2-ヒドロキシ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルエチルカルバメート250mL丸底フラスコに、先の工程で調製されたtert-ブチル1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルアリルカルバメート5.3g、17.8mmolとメタノール198mLを充填した。混合物を-78°Cに冷却し、オゾンにより溶液を3L/分の速度にて1時間にわたってバブリングした。30分後、混合物は薄青色に変色した。1時間後、この青色が消えるまで空気により溶液を30分にわたってバブリングした。水素化ホウ素ナトリウム2.7g、71.3mmolをこの混合物に4回に分けて添加した。混合物を徐々に室温に加温した。室温で6時間経過後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油として生成物を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ3.89~3.97m,4H,3.61~3.78m,2H,3.45~3.54m,1H,2.06~2.10m,1H,1.68~1.84m,4H,及び1.32~1.64m,13H。工程C:4-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルオキサゾリジン-2-オン250mL丸底フラスコに、先の工程で調製されたtert-ブチル2-ヒドロキシ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルエチルカルバメート1.5g、4.98mmolとテトラヒドロフラン100mLを充填した。混合物を0°Cに冷却し、カリウムtert-ブトキシド670mg、5.97mmolを添加した。混合物を0°Cで2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油として生成物を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ4.44~4.49m,1H,4.07~4.18m,1H,3.87~3.98m,4H,3.60~3.68m,1H,2.01~2.08m,1H,及び1.15~1.85m,8H。工程D:4-4-オキソシクロヘキシルオキサゾリジン-2-オン先の工程で調製された4-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルオキサゾリジン-2-オン880mg、3.87mmolとアセトニトリル65mLの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ4.47~4.56m,1H,4.17~4.23m,1H,3.74~3.78m,1H,2.07~2.14m,1H,1.84~2.04m,4H,及び1.40~1.57m,4H。工程E:N-1-1R,4s-4-2-オキソオキサゾリジン-4-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド先の工程で調製された4-4-オキソシクロヘキシルオキサゾリジン-2-オン400mg、0.60mmolと実施例1の工程Gで調製されたN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド100mg、0.56mmolの溶液を還元的アミノ化手順に従って処理し、生成物を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.83~8.94m,2H,8.32d,J=7.6Hz,1H,8.02d,J=7.6Hz,1H,4.68~4.83m,1H,4.36~4.59m,5H,4.10~4.30m,3H,3.75~3.90m,1H,3.43~3.52m,1H,3.28~3.33m,1H,1.70~1.85m,3H,1.51~1.68m,3H,及び1.19~1.49m,2H;ESI-MSm/z:C23H27F3N6O3についての計算値:492.21;実測値:493MH実施例17:N-1-1R,4s-4-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:tert-ブチル1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルアリルカルバメート実施例11の工程Cに記載のように調製された1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルブタ-3-エン-1-アミン4.7g、19.0mmol、HCl塩の入ったフラスコに、DCM126mL、続いてトリエチルアミン7.91mL、56.9mmol及びBoc-無水物4.70g、20.9mmolを添加した。反応混合物をアルゴン下で一晩撹拌し、その後、NH4Cl飽和溶液で洗浄した。減圧下で有機層を濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、5MeOH/DCMを介して精製し、生成物を得た。工程B:tert-ブチル3-ヒドロキシ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロピルカルバメート250mL丸底フラスコに、tert-ブチル1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルアリルカルバメート5.8g、18.6mmolとメタノール207mLを充填した。混合物を-78°Cに冷却し、オゾンにより溶液を3L/分の速度にて1時間にわたってバブリングした。30分後、混合物は薄青色に変色した。1時間後、この青色が消えるまで空気により溶液を30分にわたってバブリングした。水素化ホウ素ナトリウム2.82g、74.5mmolをこの混合物に4回に分けて添加した。混合物を徐々に室温に加温した。室温で6時間経過後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油としてtert-ブチル3-ヒドロキシ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロピルカルバメート5.1g、16.2mmolを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ3.89~4.10m,4H,3.53~3.78m,3H,1.94~2.07m,1H,1.62~1.91m,6H,及び1.26~1.61m,13H。工程C:4-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1,3-オキサジナン-2-オン250mL丸底フラスコにtert-ブチル3-ヒドロキシ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロピルカルバメート2.11g、6.69mmolとテトラヒドロフラン134mLを充填した。混合物を0°Cに冷却し、カリウムtert-ブトキシド900mg、8.03mmolを添加した。混合物を0°Cで2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油として4-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1,3-オキサジナン-2-オン1.39g、5.76mmolを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ4.28~4.39m,1H,4.16~4.24m,1H,3.89~4.01m,4H,3.26~3.38m,1H,1.90~2.12m,2H,1.62~1.88m,4H,及び1.31~1.58m,5H。工程D:4-4-オキソシクロヘキシル-1,3-オキサジナン-2-オン250mL丸底フラスコに4-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1,3-オキサジナン-2-オン1.39g、5.76mmolとアセトニトリル96mLを充填した。濃HCl6.4mL水19mL溶液を混合物に添加した。混合物を室温で20時間撹拌した。重炭酸アンモニウム飽和溶液をpH>7になるまで添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油として目的物質を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ4.31~4.42m,1H,4.18~4.28m,1H,3.39~3.48m,1H,2.39~2.48m,1H,1.74~2.21m,6H,及び1.40~1.72m,4H。工程E:N-1-1R,4s-4-2-オキソ-1,3-オキサジナン-4-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド先の工程で調製された4-4-オキソシクロヘキシル-1,3-オキサジナン-2-オン372mg、0.56mmolと実施例1の工程Gで調製されたN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド100mg、0.56mmolの溶液を還元的アミノ化手順に従って処理し、生成物を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.84~8.93m,2H,8.32d,J=7.6Hz,1H,8.03d,J=7.6Hz,1H,4.70~4.88m,1H,4.36~4.59m,4H,4.16~4.30m,3H,3.42~3.58m,2H,3.29~3.34m,1H,及び1.09~2.01m,11H;ESI-MSm/z:C24H29F3N6O3についての計算値:506.23;実測値:507MH。実施例18:N-1-1S,4s-4-1-ヒドロキシ-2-メチルチオエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:8-オキシラン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン0°Cに冷却した実施例9の工程Aに記載のように調製された8-ビニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン370mg、2.20mmolのDCM20mL溶液にmCPBA532mg、2.37mmol、77を添加した。混合物を室温に加温しながら1時間かけて撹拌し、その後、加熱することなく減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~50のエーテル/DCMにより精製し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:3.95s,4H,2.75d,J=3.9Hz,2H,2.54t,J=3.8Hz,1H,1.92d,J=10.3Hz,1H,1.75~1.86m,2H,1.64~1.75m,1H,1.37~1.59m,4H,1.14~1.25m,1H工程B:2-メチルチオ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルエタノール先の工程で調製された8-オキシラン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン202mg、1.10mmolのDCM20mL溶液をNMP20mLに溶解させ、メタンエチオールナトリウム塩297mg、4.24mmolを添加した。混合物を撹拌し、アルゴン下で一晩80°Cに加熱し、その後、周囲温度に冷却し、水に注いだ。酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~50のエーテルにより精製し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:3.95s,4H,3.38~3.53m,1H,2.76dd,J=13.6,2.8Hz,1H,2.63d,J=2.7Hz,1H,2.48dd,J=13.4,9.8Hz,1H,2.10s,3H,1.88~1.98m,1H,1.66~1.85m,3H,1.30~1.62m,5H工程C:4-1-ヒドロキシ-2-メチルチオエチルシクロヘキサノン先の工程で調製された2-メチルチオ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルエタノールを実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ4.47~4.56m,1H,4.17~4.23m,1H,3.74~3.78m,1H,2.07~2.14m,1H,1.84~2.04m,4H,及び1.40~1.57m,4H。工程D:N-1-1S,4s-4-1-ヒドロキシ-2-メチルチオエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド上記のように調製された4-1-ヒドロキシ-2-メチルチオエチルシクロヘキサノンと、実施例1の工程Gに記載のように調製されたN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を生成した。1HNMRMeOHδ:8.42~8.61m,2H,7.97dd,J=8.8,1.7Hz,1H,7.81d,J=8.6Hz,1H,4.40~4.55m,1H,4.27s,2H,3.50~3.70m,3H,2.92t,J=6.7Hz,2H,2.64~2.76m,1H,2.43~2.56m,1H,2.19~2.33m,1H,2.10s,3H,1.30~1.68m,8H;ESI-MSm/z:C23H30F3N5O2Sについての計算値:497.21;実測値:498MH。実施例19:N-1-1S,4s-4-2-アジド-1-ヒドロキシエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:2-アジド-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルエタノール先の工程で調製された8-オキシラン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン205mg、1.11mmolのメタノール5mLと水0.5mLの溶液に、アジ化ナトリウム361mg、5.56mmolと塩化アンモニウム119mg、2.22mmolを添加した。混合物を撹拌し、アルゴン下で一晩80°Cに加熱し、その後、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、エーテルにより精製し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:3.87~4.01m,4H,3.51~3.61m,1H,3.40~3.49m,1H,3.27~3.38m,1H,2.03d,J=4.6Hz,1H,1.90dt,J=12.5,3.1Hz,1H,1.73~1.84m,2H,1.62~1.71m,1H,1.30~1.60m,5H工程B:4-2-アジド-1-ヒドロキシエチルシクロヘキサノン先の工程で調製された2-アジド-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルエタノールを実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:3.65br.s.,1H,3.47~3.55m,1H,3.36~3.44m,1H,2.19~2.50m,6H,1.86~2.06m,2H,1.51~1.65m,2H工程C:N-1-1S,4s-4-2-アジド-1-ヒドロキシエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド上記のように調製された4-2-アジド-1-ヒドロキシエチルシクロヘキサノンと、実施例1の工程Gに記載のように調製されたN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を生成した。1HNMRMeODδ:8.60s,1H,8.55s,1H,7.97~8.07m,1H,7.82~7.90m,1H,4.38~4.55m,1H,4.27s,2H,3.62br.s.,3H,3.14~3.27m,1H,2.91d,J=1.5Hz,2H,2.17~2.33m,1H,1.32~1.64m,9H;ESI-MSm/z:C22H27F3N8O2についての計算値:492.22;実測値:493MH。実施例20:N-1-1S,4s-4-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:2-メトキシ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルエタノール先の工程で調製された8-オキシラン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン202mg、1.10mmolのDCM20mL溶液をナトリウムメトキシド溶液10mL、5mmol、0.5Mに溶解させた。混合物を撹拌し、アルゴン下で一晩加熱して還流させ、その後、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~50のエーテルにより精製し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:3.95s,4H,3.38~3.53m,1H,2.76dd,J=13.6,2.8Hz,1H,2.63d,J=2.7Hz,1H,2.48dd,J=13.4,9.8Hz,1H,2.10s,3H,1.88~1.98m,1H,1.66~1.85m,3H,1.30~1.62m,5H工程B:4-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチルシクロヘキサノン先の工程で調製された2-メトキシ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルエタノールを実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:3.61~3.68m,1H,3.48~3.54m,1H,3.34~3.44m,4H,2.20~2.50m,6H,1.83~2.04m,2H,1.50~1.64m,2H。工程C:N-1-1S,4s-4-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド上記のように調製された4-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチルシクロヘキサノンと、実施例1の工程Gに記載のように調製されたN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を生成した。1HNMRMeODδ:8.59~8.64m,1H,8.56s,1H,7.97~8.07m,1H,7.79~7.93m,1H,4.36~4.59m,1H,4.27s,2H,3.50~3.70m,3H,3.41~3.50m,1H,3.32~3.37m,4H,2.84~2.97m,2H,2.11~2.33m,1H,1.51m,9H;ESI-MSm/z:C23H30F3N5O3についての計算値:481.23;実測値:482MH。実施例21:N-1-1S,4s-4-1-ヒドロキシ-2-メチルスルフィニルエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例18で調製したN-1-1S,4s-4-1-ヒドロキシ-2-メチルチオエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド104mg、0.209mmolの溶液をDCM20mLに溶解させ、-10°Cに冷却し、mCPBA50mg、0.223mmolで処理した。室温に加温し、一晩撹拌した後、反応混合物を加熱することなく減圧下で濃縮し、残渣を分取プレートクロマトグラフィー257NNH3-MeOH/EtOAcにより精製した。1HNMRMeOHδ:8.59s,1H,8.54s,1H,7.98~8.04m,1H,7.80~7.89m,1H,4.40~4.56m,1H,4.28s,2H,3.80~3.94m,1H,3.68s,2H,3.00s,4H,2.76~2.88m,1H,2.68d,J=15.7Hz,3H,2.29~2.45m,1H,1.37~1.70m,9H;ESI-MSm/z:C23H30F3N5O3についての計算値:481.23;実測値:482MH。実施例22:N-1-1S,4s-4-2-オキソオキサゾリジン-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:N-1-1S,4s-4-2-アミノ-1-ヒドロキシエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例19で調製されたN-1-1S,4s-4-2-アジド-1-ヒドロキシエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド152mg、0.309mmolとパラジウム炭素370mg、0.174mmol、5、Degussa,wetの溶液に注意深くメタノール20mLを添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。1HNMRMeOHδ:8.58s,1H,8.54s,1H,8.00dd,J=8.8,1.7Hz,1H,7.84d,J=8.8Hz,1H,4.47t,J=7.1Hz,1H,4.27s,2H,3.57~3.69m,2H,3.39br.s.,1H,3.31dt,J=3.3,1.5Hz,2H,2.87~2.95m,3H,2.80dd,J=13.2,2.9Hz,1H,2.51dd,J=13.1,8.7Hz,1H,2.26br.s.,1H,1.24~1.69m,10H;ESI-MSm/z:C22H29F3N6O2についての計算値:466.23;実測値:467MH。工程B:N-1-1S,4s-4-2-オキソオキサゾリジン-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド上記工程Aで調製されたN-1-1S,4s-4-2-アミノ-1-ヒドロキシエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド53mg、0.114mmolの無水THF12mL溶液をカルボニルジイミダゾール32mg、0.197で処理し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~107NNH3-MeOH/酢酸エチルにより精製し、生成物を得た。1HNMRMeODδ:8.56s,1H,8.53s,1H,7.97d,J=8.6Hz,1H,7.81d,J=8.8Hz,1H,4.40~4.55m,2H,4.28s,2H,3.54~3.68m,3H,3.25~3.37m,2H,2.92br.s.,2H,2.29br.s.,1H,1.27~1.72m,9H;ESI-MSm/z:C23H27F3N6O3についての計算値:492.21;実測値:493MH。実施例23:N-1-1S,4s-4-2-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例22の工程Aで調製されたN-1-1S,4s-4-2-アミノ-1-ヒドロキシエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド16mg、0.0343mmolのMeOH10mL溶液をホルムアルデヒド20mg、0.246、水中37重量/重量及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム32mg、0.509mmolで処理し、一晩室温にて撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~107NNH3-MeOH/酢酸エチルにより精製し、生成物を得た。ESI-MSm/z:C24H33F3N6O3についての計算値:494.26;実測値:495MH。実施例24:2-2,6-ビストリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ-N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミド工程A:8-チアゾール-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オールn-BuLiヘキサン中2.5M、26mL、65mmolを-78°Cで10分間かけてゆっくりチアゾール5.0g、59mmolのTHF50mL溶液に滴下した。反応液を更に20分にわたって-78°Cにて撹拌した。1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オン9.36g、60mmolのTHF20mL溶液を反応液にゆっくりと滴下した。添加後、反応液を-78°Cにて更に2時間にわたって撹拌した。反応液を次に水溶液でクエンチし、室温に加温した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体を得、次いでこれをCombiFlashシステムのシリカゲルカラムにより、ヘキサン及び酢酸エチル10酢酸エチルから100酢酸エチルを使用して精製して、表題化合物を白色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.70s,1H,7.28s,1H,4.01m,4H,3.30s,1H,2.35m,2H,2.23m,2H,2.05m,2H,1.85m,2H。工程B:4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキサノン表題化合物は、実施例1の工程Cに記載した同様の手順を使用して、8-チアゾール-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オールの脱保護により、白色固体として調製した。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.71s,1H,7.32s,1H,2.93m,2H,2.40m,4H,2.31m,2H。工程C:tert-ブチル3-2-2,6-ビストリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート市販の2,6-ビストリフルオロメチルキノリン-4-オール291mg、1.04mmolの無水ジオキサン5mL溶液をTEA0.36mL、2.58mmolと、続いてPyBrOP586mg、1.26mmolで処理した。アルゴン下で室温にて1時間撹拌した後、実施例1の工程Eに記載のように調製されたtert-ブチル3-2-アミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート352、1.54mmolの無水ジオキサン5mL溶液を導入し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。減圧下での濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~5のMeOH/酢酸エチルにより精製し、生成物を得た。ESI-MSm/z:C21H22F6N4O3についての計算値:492.11;実測値:493MH。工程D:N-アゼチジン-3-イル-2-2,6-ビストリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミド上記工程Cで調製されたtert-ブチル3-2-2,6-ビストリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート291mg、1.04mmolの無水ジオキサン5mL溶液を、実施例に記載のように脱保護し、生成物を得た。ESI-MSm/z:C16H14F3N4Oについての計算値:392.11;実測値:393MH。工程E:2-2,6-ビストリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ-N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミド4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキサノン工程Cで調製されたもの、1当量とN-アゼチジン-3-イル-2-2,6-ビストリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミド先の工程で調製されたもの、ビスTFA塩、1当量のDCM中懸濁液にTEA2当量を添加した。室温にて30分撹拌した後、NaBHOAc33当量を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチさせ、部分濃縮した。酢酸エチルによる抽出に続き、減圧下で有機層を濃縮し、残渣を生成し、これをフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~20の7NのNH3-MeOH/エチルアセテートにより精製し、固体として生成物を得た。ESI-MSm/z:C25H25F6N5O2Sについての計算値:573.16;実測値:574MH。実施例25:2-2,6-ビストリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ-N-1-1R,4s-4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミド工程A:1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパン-1-オール1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒドPearson,etal.J.Org.Chem.1997,6216,5284~5292に記載のように調製を実施例2の工程Aに記載のようにエチルマグネシウムブロミドと反応させ、表題化合物を生成した。1HNMRクロロホルム-dδ:3.94s,4H,3.25~3.40m,1H,1.27~1.92m,12H,0.94~1.00m,3H工程B:4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキサノン1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパン-1-オール工程Aに記載のように調製を実施例1の工程Cの手順により脱保護し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:3.37~3.57m,1H,2.27~2.55m,4H,2.18ddd,J=13.0,6.2,3.1Hz,1H,1.96~2.08m,1H,1.81m,1H,1.40~1.73m,6H,1.00t,3H工程C:2-2,6-ビストリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ-N-1-1R,4s-4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミド4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキサノン工程Bで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下でN-アゼチジン-3-イル-2-2,6-ビストリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミド実施例24の工程Dで調製されたものと反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C25H30F6N4O2についての計算値:532.23;実測値:533MH。実施例26:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:8-2-トリメチルシラニル-チアゾール-5-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オール表題化合物は、実施例24の工程Aに記載した同様の手順を使用して、2-トリメチルシラニル-チアゾールと1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オンから、白色固体として調製した。ESI-MSm/z:C14H23NO3SSiについての計算値313;実測値:314MH。工程B:8-チアゾール-5-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オール表題化合物は、8-2-トリメチルシラニル-チアゾール-5-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オールから白色固体として調製し、続いてTBAFにより反応を完了した。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.65s,1H,7.72s,1H,4.01m,4H,2.20m,2H,2.08m,4H,1.69m,2H。工程C:4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキサノン表題化合物は、実施例1の工程Cに記載した同様の手順を使用して、8-チアゾール-5-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オールの脱保護により、白色固体として調製した。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.70s,1H,7.73s,1H,2.96m,2H,2.35m,4H,2.23m,2H。工程D:ベンジル6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルカルバメート酢酸エチルと市販の6-トリフルオロメチルキノリン-4-アミン558mg、2.63mmolを含有する重炭酸ナトリウム飽和水溶液との急速撹拌混合物を0°Cに冷却し、ベンジルクロロホルメート1.10mL、3.29mmolを滴下し処理した。一晩撹拌して室温に加温後、水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~20のMeOH/酢酸エチルにより残渣を精製し、生成物を生成した。1HNMRクロロホルム-dδ:8.95d,J=5.4Hz,1H,8.19~8.32m,2H,8.11s,1H,7.91d,J=8.8Hz,1H,7.58br.s.,1H,7.37~7.54m,5H,5.33s,2H。工程E:エチル2-ベンジルオキシカルボニル6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセテートベンジル6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルカルバメート440mg、1.27mmol、工程Dで調製の無水DMF20mL溶液を炭酸セシウム870mg、2.67mmolで処理し、室温にて1時間にわたって撹拌した。エチルブロモアセテート0.15mL、1.36mmolを滴加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次に反応混合物をNH4Cl飽和溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。減圧下での濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~100の酢酸エチル/DCMにより精製し、表題化合物を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.70s,1H,7.73s,1H,2.96m,2H,2.35m,4H,2.23m,2H。工程F:2-ベンジルオキシカルボニル6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ酢酸エチル2-ベンジルオキシカルボニル6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセテート404mg、0.934mmol、工程Eで調製のMeOH15mLとTHF5mLの溶液をLiOH112mg、4.67mol水5mL溶液で処理した。室温にて20時間にわたって撹拌した後、水性HClの添加によりpHを約5に調整した。酢酸エチルでの抽出後、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物を生じた。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.70s,1H,7.73s,1H,2.96m,2H,2.35m,4H,2.23m,2H。工程G:tert-ブチル3-2-ベンジルオキシカルボニル6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート2-ベンジルオキシカルボニル6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ酢酸306mg、0.757mmol、工程Fで調製とEDCI217mg、1.13mmolのDCM10mL溶液を透明な溶液が得られるまで撹拌した。この溶液をtert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート156mg、0.908mmolとHOBt116mg、0.757mmolのDCM10mL中懸濁液に添加した。反応混合物を周囲温度にて一晩撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、続いて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~20のMeOH/酢酸エチルにより精製し、生成物を得た。工程H:tert-ブチル3-2-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート工程Gで調製されたtert-ブチル3-2-ベンジルオキシカルボニル6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート306mg、0.309mmolとパラジウム炭素98mg、0.092mmol、5、Degussa,wetの入ったフラスコに注意深くメタノール40mLを添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。1HNMRアセトニトリル-d3δ:8.51~8.61m,1H,8.39s,1H,7.95~8.06m,1H,7.78~7.90m,1H,7.43~7.56m,1H,6.64~6.76m,1H,6.40d,J=5.4Hz,1H,4.47~4.62m,1H,4.01~4.15m,2H,3.97d,J=5.6Hz,2H,3.69m,2H。工程I:N-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミド工程Hで調製されたtert-ブチル3-2-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレートを実施例1の工程Gに記載のものと同様の手順を使用して脱保護することにより、表題化合物を調製した。ESI-MSm/z:C15H15N4Oについての計算値:324.12;実測値:325MH。工程J:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イル-シクロヘキサノン工程Cで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下でN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミド工程Iで調製されたものと反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C24H26F3N5O2Sについての計算値:505.18;実測値:506MH。実施例27:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキサノン実施例24の工程Bで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下でN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミド実施例26の工程Iで調製されたものと反応させ、生成物を得た。1HNMRDMSO-d6δ:8.66~8.78m,1H,8.40~8.59m,2H,7.92~8.03m,2H,7.80~7.90m,1H,7.62~7.72m,1H,7.45~7.58m,1H,6.32~6.43m,1H,4.17~4.35m,1H,3.93br.s.,2H,3.41~3.52m,2H,2.74~2.86m,2H,2.07~2.26m,3H,1.60~1.73m,2H,1.42br.s.,4H;ESI-MSm/z:C24H26F3N5O2Sについての計算値:505.18;実測値:506MH。実施例28:N-1-1s,4s-4-1-ヒドロキシシクロペンタ-3-エン-1-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルブタ-3-エン-1-オールアルゴン下で-78°Cに冷却したエチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート1.12g、5.24mmol、Pearson,etal.J.Org.Chem.1997,6216,5284~5292に記載のように調製のTHF10mL溶液に、アリルマグネシウムブロミド18mL、18mmol、THF中1Mを滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、-78°Cに再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~100のエーテル/ヘキサンにより精製し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:5.80~5.98m,2H,5.06~5.22m,4H,3.96s,4H,2.28~2.39m,2H,2.18~2.28m,2H,1.82d,J=9.0Hz,4H,1.35~1.59m,6H工程B:1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルシクロペンタ-3-エノール先の工程で調製された1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルブタ-3-エン-1-オール840mg、3.33mmolと第2世代グラブス触媒185mg、0.218mmolのDCM溶液を脱気し、アルゴン下で4時間にわたって40°Cに加熱した。NaHCO3飽和溶液で抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、エーテルにより精製し、生成物を得た。工程C:4-1-ヒドロキシシクロペンタ-3-エン-1-イルシクロヘキサノン先の工程で調製された8-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。工程D:N-1-1s,4s-4-1-ヒドロキシシクロペンタ-3-エン-1-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミド4-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルシクロヘキサノン先の工程で調製されたものとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C26H31F3N4O2についての計算値:488.24;実測値:489MH。実施例29:N-1-1s,4s-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパン-2-オールアルゴン下で-78°Cに冷却したエチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート0.64g、2.99mmol、Pearson,etal.J.Org.Chem.1997,6216,5284~5292に記載のように調製のTHF20mL溶液に、メチルマグネシウムクロリド4mL、12mmol、THF中3Mを滴加した。滴下完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、-78°Cに再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~100のエーテル/ヘキサンにより精製し、生成物を得た。工程B:4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルシクロヘキサノン先の工程で調製された2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパン-2-オールの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。工程C:N-1-1s,4s-4-2-ヒドロキシプロパン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-4-ヒドロキシヘプタ-1,6-ジエン-4-イルシクロヘキサノン先の工程で調製されたものとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C24H31F3N4O2についての計算値:464.24;実測値:465MH。実施例30:N-1-1s,4s-4-3-ヒドロキシペンタン-3-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:3-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルペンタン-3-オールアルゴン下で-78°Cに冷却したエチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート0.754g、3.52mmol、Pearson,etal.J.Org.Chem.1997,6216,5284~5292に記載のように調製のTHF20mL溶液に、エチルマグネシウムクロリド9mL、18mmol、THF中2Mを滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、-78°Cに再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~100のエーテル/ヘキサンにより精製し、生成物を得た。工程B:4-3-ヒドロキシペンタン-3-イルシクロヘキサノン先の工程で調製された23-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルペンタン-3-オールの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。工程C:N-1-1s,4s-4-3-ヒドロキシペンタン-3-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-3-ヒドロキシペンタン-3-イルシクロヘキサノン先の工程で調製されたものとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C26H35F3N4O2についての計算値:492.27;実測値:493MH。実施例31:N-1-1s,4s-4-4-ヒドロキシヘプタ-1,6-ジエン-4-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:4-4-ヒドロキシヘプタ-1,6-ジエン-4-イルシクロヘキサノン実施例28の工程Aで調製された1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルブタ-3-エン-1-オールの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。工程B:N-1-1s,4s-4-4-ヒドロキシヘプタ-1,6-ジエン-4-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-4-ヒドロキシヘプタ-1,6-ジエン-4-イルシクロヘキサノン先の工程で調製されたものとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C28H35F3N4O2についての計算値:516.27;実測値:517MH。実施例32:N-1-1s,4s-4-4-ヒドロキシヘプタン-4-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:4-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルヘプタン-4-オール実施例28の工程Aで調製された1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルブタ-3-エン-1-オール390mg、1.54mmolとパラジウム炭素244mg、0.115mmol、5の入ったフラスコに注意深くメタノール25mLを添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。工程B:4-4-ヒドロキシヘプタン-4-イルシクロヘキサノン実施例28の工程Aで調製された4-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルヘプタン-4-オールの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。工程C:N-1-1s,4s-4-4-ヒドロキシヘプタン-4-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-4-ヒドロキシヘプタン-4-イルシクロヘキサノン先の工程で調製されたものとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C28H39F3N4O2についての計算値:520.30;実測値:521MH。実施例33:N-1-1s,4s-4-シクロペンチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:8-シクロペンチル-1,4-ジオサスピロ[4.5]デカン実施例28の工程Bで調製された1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルシクロペンタ-3-エノール218mg、0.972mmolとパラジウム炭素157mg、0.074mmolの入ったフラスコに注意深くメタノール24mLを添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。工程B:4-シクロペンチルシクロヘキサノン先の工程で調製された8-シクロペンチル-1,4-ジオサスピロ[4.5]デカンの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。工程C:N-1-1s,4s-4-シクロペンチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-シクロペンチルシクロヘキサノン先の工程で調製されたものとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C26H33F3N4Oについての計算値:474.26;実測値:475MH。実施例34:N-1-1R,4s-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:トリメチル2,2,2-トリフルオロ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルエトキシシランアルゴン下で0°Cに冷却した1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒド1.46g、4.88mmol、Pearson,etal.J.Org.Chem.1997,6216,5284~5292に記載のように調製の溶液に、TBAF0.05当量、続いてトリメチルトリフルオロメチルシラン0.80mL、5.07mmol、THF中0.5Mを滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、-78°Cに再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、DCMにより精製し、生成物を得た。工程B:2,2,2-トリフルオロ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルエタノールトリメチル2,2,2-トリフルオロ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルエトキシシラン792mg、2.54mmol、先の工程で調製のTHF10mL溶液にTBAF2.6mL、2.6mmol、THF中1Mを滴加した。滴加完了後、反応混合物を室温に2時間置き、その後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~100の酢酸エチル/ヘプタンにより精製し、生成物を得た。工程C:4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルシクロヘキサノン先の工程で調製された2,2,2-トリフルオロ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルエタノールの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。工程D:N-1-1R,4s-4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルシクロヘキサノン先の工程で調製されたものとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C26H33F3N4Oについての計算値:505.19;実測値:506MH。実施例35:N-1-1R,4s-4-2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ-1-ヒドロキシブチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルブトキシトリメチルシランアルゴン下で0°Cに冷却した1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒド350mg、2.06mmol、Pearson,etal.J.Org.Chem.1997,6216,5284~5292に記載のように調製の溶液に、TBAF0.05当量、続いてトリメチルトリフルオロメチルシラン0.45mL、2.17mmol、THF中0.5Mを滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、-78°Cに再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、DCMにより精製し、生成物を得た。工程B:2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルブタン-1-オールトリメチル2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルブトキシトリメチルシラン265mg、0.643mmol、先の工程で調製のTHF10mL溶液にTBAF0.64mL、0.64mmol、THF中1Mを滴加した。滴加完了後、反応混合物を室温に2時間置き、その後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~100の酢酸エチル/ヘプタンにより精製し、生成物を得た。工程C:4-2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ-1-ヒドロキシブチルシクロヘキサノン先の工程で調製された22,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルブタン-1-オールの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。工程D:N-1-1R,4s-4-2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ-1-ヒドロキシブチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ-1-ヒドロキシブチルシクロヘキサノン先の工程で調製されたものとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C26H33F3N4Oについての計算値:605.18;実測値:606MH。実施例36:N-1-1s,4s-4-プロパ-1-エン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:8-プロパ-1-エン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンアルゴン下で0°Cに冷却した2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパン-2-オール164mg、0.82mmol、実施例29の工程Aで調製のTHF10mL溶液にバージェス試薬214mg、0.87mmolを添加した。滴加完了後、反応混合物を室温に1時間置き、その後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、DCMにより精製し、生成物を得た。工程B:4-プロパ-1-エン-2-イルシクロヘキサノン先の工程で調製された28-プロパ-1-エン-2-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンを実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。工程C:N-1-1s,4s-4-プロパ-1-エン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-プロパ-1-エン-2-イルシクロヘキサノン先の工程で調製されたものとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C23H28F3N5Oについての計算値:447.22;実測値:448MH。実施例37:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-イソプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:8-イソプロピル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールアルゴン下で-78°Cに冷却した市販の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン3.00g、19.2mmolのTHF20mL溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド10mL、20mmol、THF中2Mを滴加した。滴加完了後、反応混合物が室温になるように一晩置いておいた。その後、-78°Cに再冷却し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、室温に加温した。エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~100のエーテル/ヘキサンにより精製し、生成物を得た。工程B:4-ヒドロキシ-4-イソプロピルシクロヘキサノン先の工程で調製された8-イソプロピル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。工程C:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-イソプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシ-4-イソプロピルシクロヘキサノン先の工程で調製されたものとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C24H31F3N4O2についての計算値:464.24;実測値:465MH。実施例38:N-1-1s,4s-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:8-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン8-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-7-エン国際公開第2006064189号に記載のように調製、1.57g、5.90mmol、市販の3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート5.23mmol及びテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム0302mg、0.262mmolを1,4-ジオキサン20mLに溶解させ、2MのNa2CO314mL、28mmol水溶液で処理し、数分間アルゴンによりバブリングし、還流冷却器内で24時間にわたって100°Cに加熱した。周囲温度へと冷却した後、反応物を水で30mL希釈し、ジクロロメタンにより3回抽出し、水層をpH約7に酸性化し、ジクロロメタンで2回以上抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してオレンジ色の油を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAcにより精製し、表題化合物を無色の結晶質固体として得た。1HNMRクロロホルム-dδ:5.75br.s.,1H,5.68~5.73m,1H,4.26br.s.,2H,4.01s,3H,3.79~3.90m,2H,2.38~2.50m,3H,2.25~2.34m,2H,1.86t,J=6.6Hz,2H。工程B:8-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン実施例28の工程Bで調製された8-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン218mg、0.972mmolとパラジウム炭素157mg、0.074mmolの入ったフラスコに注意深くメタノール24mLを添加した。反応フラスコを排気し、バルーンを介して水素を充填し、室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:3.91~4.05m,6H,3.37br.s.,2H,1.70~1.84m,3H,1.46~1.68m,4H,1.21~1.44m,6H,1.13br.s.,1H工程C:4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルシクロヘキサノン先の工程で調製された8-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:4.03dd,J=11.6,3.3Hz,2H,3.31~3.45m,2H,2.27~2.48m,3H,2.02~2.17m,2H,1.21~1.71m,8H工程D:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-イソプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルシクロヘキサノン先の工程で調製されたものとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C25H32F3N5O2についての計算値:491.25;実測値:492MH。実施例39:N-1-1S,4s-4-1-メチル-5-オキソピロリジン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:1-メチル-5-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピロリジン-2-オンアルゴン下で水素化ナトリウム27mg、1.07mmol、95のTHF中懸濁液に5-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピロリジン-2-オン135mg、0.60mmol、実施例12の工程Eで調製を添加した。室温にて1時間撹拌した後、ヨウ化メチル0.07mL、1.12mmolを滴加し、反応液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~100の酢酸エチル/DCMにより精製した。工程B:5-4-オキソシクロヘキシルピロリジン-2-オン先の工程で調製された1-メチル-5-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピロリジン-2-オンの溶液を実施例1の工程Cに記載のように脱保護し、生成物を得た。工程C:N-1-1S,4s-4-5-オキソピロリジン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルシクロヘキサノン先の工程で調製されたものとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRMeODδ:8.45~8.62m,2H,7.97d,1H,7.82d,J=8.6Hz,1H,4.40~4.56m,1H,4.27s,2H,3.46~3.73m,3H,3.31br.s.,1H,2.84~2.95m,2H,2.77s,3H,2.23~2.47m,3H,1.90~2.07m,2H,1.74br.s.,3H,1.19~1.54m,5H,0.99~1.14m,1HESI-MSm/z:C25H31F3N6O2についての計算値:504.25;実測値:505MH。実施例40:N-1-4-2-オキソピロリジン-1-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメタンスルホネート1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール1g、6.32mmolとトリエチルアミン1.3mL、9.48mmolを無水THFに取り、メタンスルホン酸クロリド0.73mL、9.48mmolで処理した。18時間にわたって撹拌した。水で希釈し、EtOAcで抽出した。酢酸エチル層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、予想された生成物を得た。更なる精製なしに使用した。工程B:1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピロリジン-2-オンピロリジン-2-オン720mg、8.46mmolのDMF5mL溶液をNaH203mg、8.46mmolで室温にて処理した。混合物を30分にわたって撹拌した。上記工程Aからの1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメタンスルホネート500mg、2.12mmolのDMF3mL溶液を混合物に添加し、130°Cにて3時間にわたって撹拌した。混合物を室温に冷却し、NH4Clでクエンチし、EtOAc中に抽出した。EtOAc層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。シリカ分取TLCにより精製し、55mg11.5の1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピロリジン-2-オンを生じた。工程C:1-4-オキソシクロヘキシルピロリジン-2-オン上記工程Bからの1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピロリジン-2-オン143mg、0.64mmolをアセトニトリルに溶解させ、6NのHClで処理し、室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3で処理してpH6にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaCl2mLで処理し、4:1のEtOAc/iPrOHx4で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、115mgの1-4-オキソシクロヘキシルピロリジン-2-オンを生じた。工程C:N-1-4-2-オキソピロリジン-1-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程GからのN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドTFA塩100mg、0.22mmolと上記工程Bからの1-4-オキソシクロヘキシルピロリジン-2-オン40.5mg、0.22mmol、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム138mg、0.64mmolをアセトニトリルに取り、室温にて24時間にわたって撹拌した。混合物をMeOHで処理し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCnBuOH/NH4OH水溶液4:1及び逆相HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。ESI-MSm/z:C24H29F3N6O2についての計算値:490.23;実測値:491.23M1。実施例41:N-1-1s,4s-4-アセトアミドシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程GからのN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド100mg、0.31mmolとN-4-オキソシクロヘキシルアセトアミド47.45mg、0.31mmol、TCIAMERICAFineChemical、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム189mg、0.89mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物をMeOHで処理し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCnBuOH/NH4OH水溶液4:1と逆相HPLC25分かけて0~30のCH3CNにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。ESI-MSm/z:C22H27F3N6O2についての計算値:464.21;実測値:465.21M1。実施例42:ベンジルメチル1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルカルバメート工程A:ベンジルメチル4-オキソシクロヘキシルカルバメートベンジル4-オキソシクロヘキシルカルバメート500mg、2.0mmolのDMF溶液を室温にてリチウムヘキサメチルジシラジド2.0mmolで処理した。この溶液を30分にわたって撹拌し、その後、ヨードメタン0.25mL、4.0mmolで処理し、18時間にわたって撹拌した。DMFを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。工程B:ベンジルメチル1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルカルバメート実施例1の工程GからのN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2.7TFA塩350mg、0.55mmolと工程AからのN-4-オキソシクロヘキシルアセトアミド143.0mg、0.55mmol、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム337mg、1.59mmolとTEA0.21mL、1.5mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH4:1で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C29H33F3N6O3についての計算値:570.26;実測値:571.26M1。実施例43:N-メチル-N-1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルイソブチルアミド工程A:N-1-1s,4s-4-メチルアミノシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例3の工程Bからのベンジルメチル1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルカルバメート126mg、0.22mmolをMeOHに溶解させ、5のPd/C220mgで処理した。この溶液をH2雰囲気H2バルーンにおいて18時間にわたって撹拌した。濾過により触媒を除去し、真空下で溶媒を除去したところ、表題化合物を油として得た。工程B:N-メチル-N-1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルイソブチルアミド上記工程AからのN-1-1s,4s-4-メチルアミノシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド19mg、0.04mmolのTHF溶液をTEA18μL、0.13mmolで処理し、-10°Cに冷却した。この溶液にイソブチリルクロリド9.3mg、0.09mmolを添加し、混合物を室温に加温させておき、5時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。酢酸エチル層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C25H33F3N6O2についての計算値:506.26;実測値:507.26M1。実施例44:N-メチル-N-1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルアセトアミド実施例4の工程AからのN-1-1s,4s-4-メチルアミノシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド19mg、0.04mmolと無水酢酸8.3μL、0.09mmolの溶液を添加し、混合物を室温に加温させておき、5時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。酢酸エチル層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C23H29F3N6O2についての計算値:478.23;実測値:479.23M1。実施例45:N-メチル-N-1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルプロピオンアミド実施例4の工程AからのN-1-1s,4s-4-メチルアミノシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド19mg、0.04mmolのTHF溶液をTEA18μL、0.13mmolで処理し、-10°Cに冷却した。この溶液にプロピルクロリド8.8μL、0.1mmolを添加し、混合物を室温に加温させておき、5時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。酢酸エチル層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C24H31F3N6O2についての計算値:492.25;実測値:493.25M1。実施例46:N-メチル-N-1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルブチルアミド実施例4の工程AからのN-1-1s,4s-4-メチルアミノシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド19mg、0.04mmolのTHF溶液をTEA18μL、0.13mmolで処理し、-10°Cに冷却した。この溶液にブチリルクロリド9μL、0.1mmolを添加し、混合物を室温に加温させておき、5時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。酢酸エチル層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C25H33F3N6O2についての計算値:506.26;実測値:507.26M1。実施例47:ベンジルエチル1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルカルバメート工程A:N-エチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-アミン1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン2g、12.8mmolとエチルアミン6.4mL、12.8mmolとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム8g、38mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH4:1で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得た。工程B:ベンジルエチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルカルバメート上記工程からのN-エチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-アミン1.8g、9.9mmolのTHF溶液をTEA1.4、9.9mmol及びベンジルオキシカルボニルクロリド1.4mL、9.9mmolで処理した。混合物を室温で18時間撹拌した。THFを真空下で除去し、残渣をEtOAcに取り、10クエン酸、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。工程C:ベンジルエチル4-オキソシクロヘキシルカルバメートベンジルエチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルカルバメート350mg、1.1mmolをアセトニトリルに溶解させ、6NのHClで処理し、室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3で処理してpH6にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaCl2mLで処理し、4:1のEtOAc/iPrOHx4で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。工程D:ベンジルエチル1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルカルバメート実施例1の工程GからのN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2.7TFA塩350mg、0.55mmolと工程Cからのベンジルエチル4-オキソシクロヘキシルカルバメート150.9mg、0.55mmol、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム337mg、1.59mmolとTEA0.21mL、1.5mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH4:1で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C30H35F3N6O3についての計算値:584.27;実測値:585.27M1。実施例48:ベンジルプロピル1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルカルバメート工程A:N-プロピル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-アミン1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン2g、12.8mmolとプロピルアミン1.05mL、12.8mmolとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム8g、38mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH4:1で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得た。工程B:ベンジルプロピル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルカルバメート上記工程AからのN-プロピル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-アミン2.97g、14.9mmolのTHF溶液をTEA2.1、14.9mmol及びベンジルオキシカルボニルクロリド2.1mL、14.9mmolで処理した。混合物を室温で18時間撹拌した。THFを真空下で除去し、残渣をEtOAcに取り、10クエン酸、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。工程C:ベンジル4-オキソシクロヘキシルプロピルカルバメートベンジルプロピル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルカルバメート350mg、1.1mmolをアセトニトリルに溶解させ、6NのHClで処理し、室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3で処理してpH6にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaCl2mLで処理し、4:1のEtOAc/iPrOHx4で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。工程D:ベンジルプロピル1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルカルバメート実施例1の工程GからのN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2.7TFA塩350mg、0.55mmolと工程Cからのベンジル4-オキソシクロヘキシルプロピルカルバメート158.5mg、0.55mmol、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム337mg、1.59mmolとTEA0.21mL、1.5mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH4:1で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C31H37F3N6O3についての計算値:598.29;実測値:599.29M1。実施例49:N-1-1s,4s-4-N-メチルメチルスルホンアミドシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例4の工程AからのN-1-1s,4s-4-メチルアミノシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド19mg、0.04mmolのTHF溶液をTEA18μL、0.13mmolで処理し、-10°Cに冷却した。この溶液にメタンスルホン酸クロリド6.3μL、0.08mmolを添加し、混合物を室温に加温させておき、5時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。酢酸エチル層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C22H29F3N6O3Sについての計算値:514.20;実測値:515.20M1。実施例50:N-エチル-N-1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルアセトアミドN-1-1s,4-4-エチルアミノシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド32mg、0.07mmolのTHF溶液をピリジン11.4μL、0.14mmolで処理し、-10°Cに冷却した。この溶液に無水酢酸13.4μL、0.14mmolを添加し、混合物を室温に加温させておき、5時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。酢酸エチル層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C24H31F3N6O2についての計算値:492.25;実測値:493.25M1。実施例51:N-1-1s,4s-4-N-プロピルホルムアミドシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド無水酢酸30.5μL、0.32mmolのDCM溶液にギ酸12.3μL、0.32mmolとピリジン26μL、0.32mmolを添加した。この溶液を室温で1時間撹拌した。これに、N-1-1s,4s-4-プロピルアミノシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド30mg、0.06mmolとTEA36μL、0.26mmolのDCM溶液を添加し、得られた溶液を室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。DCMを真空下で除去し、残渣を分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C24H31F3N6O2についての計算値:492.25;実測値:493.25M1。実施例52:N-1-1s,4s-4-1,2-オキサジナン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1,2-オキサジナン1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン358.5g、2.3mmolと1,2-オキサジナン200mg、2.3mmolとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.46g、6.9mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH4:1で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。工程B:4-1,2-オキサジナン-2-イルシクロヘキサノン上記工程Aからの2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-1,2-オキサジナン350mg、1.54mmolをアセトニトリルに溶解させ、6NのHClで処理し、室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3で処理してpH6にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaCl2mLで処理し、4:1のEtOAc/iPrOHx4で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。工程C:ベンジルエチル1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルカルバメート実施例1の工程GからのN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2.0TFA塩100mg、0.18mmolと工程Bからの4-1,2-オキサジナン-2-イルシクロヘキサノン33mg、0.18mmolとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム111mg、0.52mmolとTEA50μL、0.36mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH4:1で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C24H31F3N6O2についての計算値:492.25;実測値:493.25M1。1HNMRMeODδ:8.18s,1H,8.00s,1H,7.37~7.54m,2H,4.03~4.15m,1H,3.86s,2H,3.49t,J=4.6Hz,2H,3.15t,J=7.8Hz,2H,2.68dd,J=8.3,4.9Hz,2H,2.11t,J=6.4Hz,1H,1.76~1.90m,1H,1.43br.s.,1H,1.35quin,J=5.7Hz,3H,0.95~1.20m,9H実施例53:N-1-1s,4s-4-イソオキサゾリジン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルイソオキサゾリジン1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン358.5g、2.3mmolとイソオキサゾリジン168mg、2.3mmolとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.46g、6.9mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH4:1で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。工程B:4-イソオキサゾリジン-2-イルシクロヘキサノン上記工程Aからの2-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルイソオキサゾリジン350mg、1.64mmolをアセトニトリルに溶解させ、6NのHClで処理し、室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3で処理してpH6にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaCl2mLで処理し、4:1のEtOAc/iPrOHx4で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。工程C:N-1-1s,4s-4-イソオキサゾリジン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチル-キナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程GからのN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2.0TFA塩100mg、0.18mmolと工程Bからの4-イソオキサゾリジン-2-イルシクロヘキサノン111mg、0.52mmolとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム111mg、0.52mmolとTEA50μL、0.36mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH4:1で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C23H29F3N6O2についての計算値:478.23;実測値:479.23M1。実施例54:N-1-1s,4s-4-2-オキソピペリジン-1-イルメチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程GからのN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2.0TFA塩80mg、0.15mmolと1-4-オキソシクロヘキシルメチルピペリジン-2-オン30.3mg、0.15mmol、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム88.8mg、0.42mmolとTEA40μL、0.29mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH4:1で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C26H33F3N6O2についての計算値:518.26;実測値:519.26M1。実施例55:N-1-1s,4s-4-2-オキソピリジン-12H-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピリジン-21H-オン実施例1の工程Aからの4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメタンスルホネート497mg、2mmolとピリジン-21H-オン200mg、2mmolのDMF溶液をCs2CO31g、3mmolで処理し、80°Cにて18時間にわたって加熱した。DMFを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。工程B:1-4-オキソシクロヘキシルピリジン-21H-オン上記工程Aからの1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピリジン-21H-オン150mg、0.64mmolをアセトニトリルに溶解させ、6NのHClで処理し、室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3で処理してpH6にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaCl2mLで処理し、4:1のEtOAc/iPrOHx4で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。工程C:N-1-1s,4s-4-2-オキソピリジン-12H-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程GからのN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2.0TFA塩100mg、0.18mmolと工程Bからの1-4-オキソシクロヘキシルピリジン-21H-オン34.6mg、0.18mmol、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム111mg、0.52mmolとTEA50μL、0.36mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH4:1で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C25H27F3N6O2についての計算値:500.21;実測値:501.21M1。1HNMRMeOHδ:8.62s,1H,8.56s,1H,8.03dd,J=8.8,2.0Hz,1H,7.88d,J=8.8Hz,1H,7.79dd,J=7.1,1.7Hz,1H,7.47ddd,J=8.9,6.7,2.0Hz,1H,6.53d,J=8.3Hz,1H,6.43td,J=6.8,1.3Hz,1H,4.85t,J=3.5Hz,1H,4.53t,J=7.2Hz,1H,4.29s,2H,3.71~3.80m,2H,3.00t,J=7.7Hz,2H,2.48br.s.,1H,1.83~1.95m,4H,1.52~1.67m,4H実施例56:N-1-1s,4s-4-2-オキソピペリジン-1-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程GからのN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2.0TFA塩100mg、0.18mmolと1-4-オキソシクロヘキシルピペリジン-2-オン35mg、0.18mmol、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム111mg、0.52mmolとTEA50μL、0.36mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH4:1で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C25H31F3N6O2についての計算値:504.25;実測値:505.25M1。実施例57:N-1-1s,4s-4-2,5-ジオキソピロリジン-1-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピロリジン-2,5-ジオンピロリジン-2,5-ジオン210mg、2mmolのDMF溶液をナトリウムヘキサメチルジシラジド1.5当量で処理し、30分にわたって撹拌し、実施例1の工程Aからの4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメタンスルホネート250mg、1mmolで処理し、80°Cにて18時間にわたって加熱した。DMFを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。工程B:1-4-オキソシクロヘキシルピロリジン-2,5-ジオン上記工程Aからの1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピロリジン-2,5-ジオン60mg、0.25mmolをアセトニトリルに溶解させ、6NのHClで処理し、室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3で処理してpH6にした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaCl2mLで処理し、4:1のEtOAc/iPrOHx4で抽出した。有機画分を組み合わせ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。工程C:N-1-1s,4s-4-2,5-ジオキソピロリジン-1-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチル-キナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程GからのN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2.0TFA塩139mg、0.25mmolと工程Bからの1-4-オキソシクロヘキシルピロリジン-2,5-ジオン49mg、0.25mmol、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム154mg、0.73mmolとTEA70μL、0.5mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH4:1で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C24H27F3N6O3についての計算値:504.21;実測値:505.21M1。実施例58:N-1-1s,4s-4-2-オキソピリジン-12H-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミド実施例26の工程IからのN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミド2.0TFA塩100mg、0.18mmolと実施例16の工程bからの1-4-オキソシクロヘキシルピリジン-21H-オン34.6mg、0.18mmol、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム142mg、0.67mmolとTEA50μL、0.36mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH4:1で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C26H28F3N5O2についての計算値:499.22;実測値:500.22M1。1HNMRMeODδ:8.61s,1H,8.49d,J=5.6Hz,1H,7.95~8.01m,1H,7.85~7.93m,1H,7.78d,J=6.8Hz,1H,7.41~7.51m,1H,6.47~6.58m,2H,6.43t,J=6.7Hz,1H,4.79~4.86m,1H,4.55t,J=7.1Hz,1H,4.12s,2H,3.74t,J=7.6Hz,2H,2.99t,J=7.5Hz,2H,2.47br.s.,1H,1.80~1.93m,4H,1.51~1.66m,4H実施例59:2-2,6-ビストリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ-N-1-1s,4s-4-2-オキソピリジン-12H-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミド実施例24の工程DからのN-アゼチジン-3-イル-2-2,6-ビストリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミド2.0TFA塩100mg、0.16mmolと実施例16の工程bからの1-4-オキソシクロヘキシルピリジン-21H-オン31mg、0.16mmol、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム126mg、0.60mmolとTEA45μL、0.32mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH4:1で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C27H27F6N5O2についての計算値:567.21;実測値:568.21M1。実施例60:2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ-N-1-1s,4s-4-2-オキソピリジン-12H-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミド工程A:エチル4-4-メトキシベンジルオキシ-6-トリフルオロメチルキノリン-2-カルボキシレートエチル4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチルキノリン-2-カルボキシレート50g、175mmolと1-クロロメチル-4-メトキシベンゼン33ml、245mmоlのアセトニトリル溶液をCs2CO380g、245mmolで処理し、70°Cにて18時間にわたって加熱した。塩を濾過により除去し、真空下で溶媒を除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水と飽和NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた固体をEtOAc/Hexから再結晶化させ、表題化合物を得た。工程B:4-4-メトキシベンジルオキシ-6-トリフルオロメチルキノリン-2-カルボキサミド上記工程Aからのエチル4-4-メトキシベンジルオキシ-6-トリフルオロメチルキノリン-2-カルボキシレート53g、131mmolのメタノール溶液を氷浴で冷却し、アンモニア中でバブリングしてアンモニアで飽和させた。フラスコに栓をし、室温にて20時間にわたって撹拌した。生じた白色沈殿を濾過により回収し、少量のMeOHで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。工程C:4-4-メトキシベンジルオキシ-6-トリフルオロメチルキノリン-2-カルボニトリル上記工程Bからの4-4-メトキシベンジルオキシ-6-トリフルオロメチルキノリン-2-カルボキサミド9g、24mmolとTEA10mL、72mmolの溶液を室温にてトリフルオロ酢酸無水物4.35mL、31.3mmolで処理し、2時間にわたって撹拌したLCMSにより反応の完了をモニターした。真空下で溶媒を除去し、残渣をEtOAc/Hexからの再結晶化により精製し、表題化合物を得た。工程D:4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチルキノリン-2-カルボニトリル上記工程Cからの4-4-メトキシベンジルオキシ-6-トリフルオロメチルキノリン-2-カルボニトリル5g、14mmolのDCM15mLとTFA45mLの溶液を2時間にわたって撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をトルエンから二回蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥させた。得られた黄色固体を温トルエンと共に粉砕し、エーテルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た。工程E:tert-ブチル3-2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート上記工程Dからの4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチルキノリン-2-カルボニトリル2g、8.4mmolの無水ジオキサン溶液にTEA2.9mL、21mmolとPyBroP4.75g、10mmolを添加し、50°Cにて2時間にわたって撹拌した。この溶液に、実施例1の工程Eからのtert-ブチル3-2-アミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート2.9g、12.45mmolを添加し、室温にて48時間にわたって撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣に水を添加し、EtOAcで抽出した。酢酸エチルを真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~80のEtOAcのヘキサン溶液により精製し、表題化合物を得た。工程F:N-アゼチジン-3-イル-2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミド上記工程Eからのtert-ブチル3-2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート3.35g、7.45mmolのDCM50mL溶液をチオアニソール0.25mL、2mmolで処理し、10分にわたって撹拌し、その後、トリフルオロ酢酸50mLを滴加し処理した。得られた不透明溶液を室温にて2.5時間にわたって撹拌し、Et2O200mLで希釈した。沈殿が生じた。この混合物を冷蔵庫で冷却し、溶媒をデカントした固体がフラスコに固着。固体を高真空下で乾燥させ、iPrOHから再結晶化させ、表題化合物を得た。工程G:2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ-N-1-1s,4s-4-2-オキソピリジン-12H-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミド上記工程FからのN-アゼチジン-3-イル-2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミド2.0TFA塩223mg、0.39mmolと実施例16の工程bからの1-4-オキソシクロヘキシルピリジン-21H-オン74mg、0.39mmol、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム303mg、1.43mmolとTEA107μL、0.77mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH4:1で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C27H27F3N6O2についての計算値:524.21;実測値:525.21M1。1HNMRMeODδ:8.66s,1H,7.97~8.10m,2H,7.66s,1H,7.43~7.56m,1H,6.85~6.96m,1H,6.56d,J=8.8Hz,1H,6.42~6.50m,1H,4.71~4.81m,1H,4.47~4.62m,2H,4.32s,1H,4.27s,1H,4.21s,2H,3.62br.s.,1H,1.92d,J=3.7Hz,3H,1.82br.s.,4H実施例61:2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ-N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミドクエン酸塩実施例21の工程FからのN-アゼチジン-3-イル-2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトアミド2.0TFA塩223mg、0.39mmolと実施例26の工程Cからの4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキサノン76mg、0.39mmol、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム303mg、1.43mmolとTEA107μL、0.77mmolをアセトニトリルに取り、室温にて18時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をNaHCO3で塩基性化し、固体NaClで飽和させ、EtOAc/iPrOH4:1で四回抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ分取TLCにより精製した。プレートからこすり取ったシリカバンドを20MeOHのDCM溶液で抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMeOHに取り、シンチレーションバイアル瓶の中に移し、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で乾燥させ、10MeOHのDCM溶液に取り、0.45マイクロメートルフィルターで濾過し、蒸発させ、表題化合物を得た。これをMeOHに溶解させ、1当量のクエン酸0.5Mクエン酸溶液で処理し、蒸発させ、クエン酸塩を得た。ESI-MSm/z:C25H25F3N6O2Sについての計算値:530.17;実測値:531.17M1。1HNMRMeODδ:8.93s,1H,8.65br.s.,1H,7.92~8.08m,2H,7.86s,1H,6.87s,1H,4.65t,J=7.2Hz,1H,4.25~4.36m,2H,4.21s,2H,4.01~4.17m,2H,2.26d,J=9.0Hz,2H,2.02~2.15m,2H,1.80~1.95m,3H,1.54br.s.,2H実施例62:4-2-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアミノ-2-オキソエチルアミノ-6-トリフルオロメチルキノリン-2-カルボキサミド工程A:tert-ブチル2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセテート実施例21の工程Dからの4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチルキノリン-2-カルボニトリル2g、8.4mmolの無水ジオキサン溶液にTEA2.9mL、21mmolとPyBroP4.75g、10mmolを添加し、50°Cにて2時間にわたって撹拌した。この溶液にtert-ブチル2-アミノアセテート1.3g、10.1mmolを添加し、30°Cにて24時間にわたって撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣に水を添加し、EtOAcで抽出した。酢酸エチルを真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~80のEtOAcのヘキサン溶液により精製し、表題化合物を得た。工程B:tert-ブチル2-2-カルバモイル-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセテート上記工程Aからのtert-ブチル2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセテート329mg、0.94mmolのEtOH3mLと水600uLとTHF5mLの溶液に、ハイブリッドジメチルホスフィン酸-kp[水素ビスジメチルホスフィニト-kp]白金ii80mg、0.18mmolを添加し、75°Cにて3時間にわたって撹拌した。混合物を濾過して、生じた白色固体を除去し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。工程C:2-2-カルバモイル-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ酢酸上記工程Bからのtert-ブチル2-2-カルバモイル-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセテート200mg、0.54mmolのDCM5mL溶液をチオアニソール0.05mLで処理し、10分にわたって撹拌し、その後、トリフルオロ酢酸5mLを滴加し処理した。得られた不透明溶液を室温にて2.5時間にわたって撹拌し、Et2O200mLで希釈した。沈殿が生じた。固体を高真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。工程D:4-2-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアミノ-2-オキソエチルアミノ-6-トリフルオロメチルキノリン-2-カルボキサミド上記工程Cからの2-2-カルバモイル-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ酢酸125mg、0.4mmolと1r,4r-4-3-アミノアゼチジン-1-イル-1-チアゾール-5-イルシクロヘキサノール162mg、0.44mmolと1-ヒドロキシベンゾトリアゾール59mg、0.44mmolとTEA0.17mL、1.2mmolのTHF溶液を氷浴で冷却し、3-ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩77mg、0.4mmolで処理した。この溶液を室温に加温し、24時間にわたって撹拌した。THFを真空下で除去し、残渣を水に取り、EtOAc/iPrOH4:1で二回抽出した。有機画分を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C25H27F3N6O3Sについての計算値:548.18;実測値:549.18M1。実施例63:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミド工程A:1-クロロ-7-ヨードイソキノリン-78°Cにて7-ブロモ-1-クロロイソキノリン15g、62mmolのTHF撹拌溶液にn-BuLi123.7mmolを添加した。得られた溶液を15分にわたって撹拌し、I231.4mg、123.7mmolのTHF溶液をゆっくりと注射器により5分間かけて添加した。次に、溶液が室温に達するように置いておき、Na2S2O3飽和水溶液で処理した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した2x。抽出した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。工程B:1-メトキシ-7-トリフルオロメチルイソキノリン上記工程Aからの1-クロロ-7-ヨードイソキノリン9.2g、32mmolのDHF溶液に、メチル2,2-ジフルオロ-2-フルオロスルホニルアセテート8.6mg、66mmolとCu2.2g、35mmolを添加した。反応混合物を80°Cにて48時間にわたって撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、これをDMF2×25mLで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー40のEtOAcのhex溶液により精製し、表題化合物を得た。工程C:1-クロロ-7-トリフルオロメチルイソキノリン上記工程Bからの1-メトキシ-7-トリフルオロメチルイソキノリン50mg、0.22mmolのオキシ塩化リン1mL溶液を150°Cにて18時間にわたって加熱した。オキシ塩化リンを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。工程D:1-フェノキシ-7-トリフルオロメチルイソキノリン上記工程Cからの1-クロロ-7-トリフルオロメチルイソキノリン1.5g、6.5mmolとKOH0.73g、13mmolとフェノール6.1g、65mmolの混合物を100°Cにて72時間にわたって加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、Et2Oに取り、4NのNaOHで抽出したx3。有機画分を水、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得た。工程E:7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-アミン上記工程Dからの1-フェノキシ-7-トリフルオロメチルイソキノリン670mg、2.3mmolと酢酸アンモニウム1.8g、23mmolの混合物を160°Cにて4時間にわたって加熱した。混合物を室温に冷却し、水に溶解させた。溶液が塩基性になるまで水酸化ナトリウム1N溶液を添加し、EtOAcで抽出したx4。組み合わせた有機画分を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。工程F:ベンジル7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルカルバメート上記工程Eからの7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-アミン410mg、1.9mmolとベンジルクロロホルメート0.33mL、2.3mmolのDCM溶液をN-メチルモルホリン0.23mL、2.1mmolで処理し、室温にて18時間にわたって撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。DCMを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。工程G:メチル2-ベンジルオキシカルボニル7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセテート上記工程Fからのベンジル7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルカルバメート212mg、0.61mmolのDMF5mL溶液を氷浴で冷却し、NaH27mg、0.67mmolで処理し、混合物を30分にわたって撹拌し、メチルブロモアセテート64μL、0.67mmolで処理した。この溶液を18時間かけて撹拌し、室温に加温した。反応を飽和NH4Clでクエンチし、DMFを真空下で除去した。残渣をEtOAcに取り、水、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。EtOAcを真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。工程H:2-ベンジルオキシカルボニル7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノ酢酸上記工程Gからのメチル2-ベンジルオキシカルボニル7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセテート241mg、0.58mmolのメタノール溶液を氷浴で冷却し、1NのNaOH2.88ml、2.88mmol溶液で処理した。溶液を4時間にわたって撹拌し完了についてTLCでモニターする、真空下非加熱でMeOHを蒸発させ、残渣を1NのHClで処理し、EtOAcで抽出した。EtOAc層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を得た。工程I:ベンジル2-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアミノ-2-オキソエチル7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルカルバメート上記工程Hからの2-ベンジルオキシカルボニル7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノ酢酸88mg、0.22mmolと1r,4r-4-3-アミノアゼチジン-1-イル-1-チアゾール-5-イルシクロヘキサノール130mg、0.22mmolと1-ヒドロキシベンゾトリアゾール33mg、0.22mmolとDIEA0.19mL、1.1mmolのTHF溶液を氷浴で冷却し、3-ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩42mg、0.22mmolで処理した。この溶液を室温に加温し、24時間にわたって撹拌した。THFを真空下で除去し、残渣を水に取り、EtOAc/iPrOH4:1で二回抽出した。有機画分を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。工程J:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミド上記工程Iからのベンジル2-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアミノ-2-オキソエチル7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルカルバメート40mg、0.06mmolのMeOH溶液を5のPd/C100mgで処理し、混合物をH2雰囲気下で18時間にわたって撹拌した。触媒を濾過により除去し、MeOHを真空下で除去した。残渣を分取TLCにより精製し、表題化合物を得た。ESI-MSm/z:C24H26F3N5O2Sについての計算値:505.18;実測値:506.18M1。実施例64:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-メチル6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:エチル2-ベンジルオキシカルボニルメチルアミノアセテート酢酸エチルと市販の2エチル2-メチルアミノアセテート1.91g、12.4mmol、HCl塩を含有する重炭酸ナトリウム飽和水溶液との急速撹拌混合物を0°Cに冷却し、ベンジルクロロホルメート4.10mL、12.3mmolを滴加し処理した。一晩撹拌して室温に加温後、水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、DCMにより残渣を精製し、生成物を得た。工程B:2-ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ酢酸エチル2-ベンジルオキシカルボニルメチルアミノアセテート2.66mg、10.6mmol、先の工程で調製のMeOH24mLとTHF5mLの溶液をLiOH12mL、54mmol、水中4.52Mの溶液で処理した。室温にて3時間にわたって撹拌した後、水性HClの添加によりpHを約5に調整した。酢酸エチルでの抽出後、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物を得た。工程C:tert-ブチル3-2-ベンジルオキシカルボニルメチルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート2-ベンジルオキシカルボニルメチルアミノアセテート2.12g、9.50mmol、先の工程で調製とEDCI1.99g、10.4mmolの混合物を無水DCM10mL中で15分にわたって撹拌し、その後、市販のtert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート1.64g、9.52mmolとDMAP220mg、1.80mmolのDCM90mL溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム飽和溶液、1NのNaOH溶液、ブラインで洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~5MeOH/EtOAcにより精製し、高真空下での乾燥後に白色固体を得た。工程D:tert-ブチル3-2-メチルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレートtert-ブチル3-2-ベンジルオキシカルボニルメチルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート3.10g、8.21mmol、先の工程で調製と撹拌棒の入ったフラスコに10のPd/C136g、0.127mmolを添加した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した。注射器を介してメタノール100mLを注意深く添加し、フラスコを撹拌しながら排気した。その後、水素を充填し、水素バルーン下で2日間撹拌した。撹拌しながら排気し、アルゴンを充填した後、触媒をセライト521上での濾過により除去し、減圧下で濃縮し、生成物を得た。工程E:tert-ブチル3-2-メチル6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート先の工程で調製されたtert-ブチル3-2-メチルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート348mg、1.43mmolと市販の4-クロロ-6-トリフルオロメチルキナゾリン327mg、1.41mmolの混合物を無水iPrOH及びトリエチルアミン中でアルゴン下90°Cにて1時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~5のMeOH/EtOAcにより精製し、高真空下での乾燥後に黄色固体を得た。C20H24F3N5O3についての計算値:439.18;実測値:440MH。工程F:N-アゼチジン-3-イル-2-メチル6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドTFA塩3-[2-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ-アセチルアミノ]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル先の工程で調製されたもの、8.35g、19.6mmolを、室温にてDCM250mL及びTFA17mL、229mmolに溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をまずエーテルと共に粉砕し、上清をデカントし、高真空下で乾燥させ、余剰TFAを含有するTFA塩無色発泡体を得た。TFAの量は、実験毎に変化し、アリールCF3とTFA由来のCF3の19FNMRシグナルを組み込むことにより判定された。ESI-MSm/z:C15H16F3N5Oについての計算値:339.19;実測値:340MH。工程G:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-メチル6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-イル-シクロヘキサノン工程Cで調製されたもの、1当量とN-アゼチジン-3-イル-2-メチル6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド先の工程で調製されたもの、トリスTFA塩、3当量のDCM中懸濁液にTEA3当量を添加した。室温にて30分撹拌した後、NaBHOAc33当量を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチさせ、部分濃縮した。酢酸エチルによる抽出に続き、減圧下で有機層を濃縮し、残渣を生成し、これをフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~20の7NのNH3-MeOH/エチルアセテートにより精製し、固体として生成物を得た。ESI-MSm/z:C24H27F3N6O2Sについての計算値:520.19;実測値:521MH。実施例65:N-1-4-ピリジン-3-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ピリジン-3-イルシクロヘキサノン実施例1の工程A~Cに記載の順序を用いて3-ブロモピリジンと8-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-7-エンの反応により調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。1HNMRMeODδ:8.62s,1H,8.56s,1H,8.43d,J=2.0Hz,1H,8.33dd,J=5.1,1.5Hz,1H,8.04dd,J=8.8,1.8Hz,1H,7.88d,J=8.8Hz,1H,7.77dt,J=7.8,1.8Hz,1H,7.35dd,J=7.7,5.2Hz,1H,4.51quin,J=7.1Hz,1H,4.28s,2H,3.65~3.73m,2H,2.95t,J=7.6Hz,2H,2.56~2.69m,1H,2.43d,J=2.8Hz,1H,1.68~1.92m,4H,1.49~1.62m,4H;ESI-MSm/z:C25H27F3N6Oについての計算値:484.22;実測値:485MH。実施例66:N-1-4-ピリジン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ピリジン-3-イルシクロヘキサノン実施例1の工程A~Cに記載の順序を用いて2-ブロモピリジンと8-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-7-エンの反応により調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。1HNMRMeODδ:8.99t,J=5.7Hz,1H,8.80s,1H,8.56s,1H,8.46d,J=4.0Hz,1H,8.05dd,J=8.8,1.8Hz,1H,7.88d,J=8.8Hz,1H,7.67td,J=7.6,1.9Hz,1H,7.21d,J=7.8Hz,1H,7.16td,J=6.2,1.0Hz,1H,4.27m,J=6.3Hz,1H,4.14d,J=5.8Hz,2H,3.48br.s.,2H,2.78br.s.,2H,2.57~2.71m,1H,2.22~2.35m,1H,1.76~1.96m,2H,1.62d,J=13.1Hz,2H,1.45m,J=14.7,14.7Hz,4H];ESI-MSm/z:C25H27F3N6Oについての計算値:484.22;実測値:485MH。実施例67:N-1-4-5-ヒドロキシピリジン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-5-ヒドロキシピリジン-2-イルシクロヘキサノン実施例1の工程A~Cに記載の順序を用いて5-ベンジルオキシ-2-ブロモピリジンと8-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-7-エンの反応により調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。1HNMRMeODδ:8.60s,1H,8.49s,1H,8.02d,J=2.8Hz,1H,7.90~7.95m,1H,7.84~7.90m,1H,7.18~7.24m,1H,7.12~7.18m,1H,4.76quin,J=7.5Hz,1H,4.31s,2H,4.12~4.27m,4H,3.14q,J=7.3Hz,2H,2.66~2.80m,1H,1.98~2.06m,2H,1.64~1.90m,7H,1.32t,J=7.3Hz,3H;ESI-MSm/z:C25H27F3N6O2についての計算値:500.21;実測値:501MH。実施例68:N-1-4-3-メトキシピリジン-4-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-3-メトキシピリジン-4-イルシクロヘキサノン実施例1の工程A~Cに記載の順序を用いて4-ブロモ-3-メトキシピリジンと8-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-7-エンの反応により調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。1HNMRMeODδ:8.62s,1H,8.37s,1H,8.09~8.17m,2H,7.86~7.96m,2H,7.22d,J=4.8Hz,1H,4.47~4.60m,1H,4.23s,2H,3.86~3.96m,3H,3.61t,J=6.9Hz,2H,2.95dd,J=7.5,2.7Hz,2H,1.82~1.94m,1H,1.71d,J=11.9Hz,3H,1.54d,J=9.3Hz,3H,1.08~1.47m,1H;ESI-MSm/z:C26H29F3N6O2についての計算値:514.23;実測値:515MH。実施例69:N-1-4-2-ヒドロキシフェニルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-2-ヒドロキシフェニルシクロヘキサノン実施例1の工程A~Cに記載の順序を用いて2-ヨードフェノ-ルと8-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-7-エンの反応により調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。1HNMRアセトニトリル-d3δ:8.58s,1H,8.39s,1H,7.95m,J=8.8,1.8Hz,1H,7.85m,J=8.8Hz,1H,7.56t,J=5.4Hz,1H,7.13~7.24m,1H,7.11dd,J=7.6,1.5Hz,1H,6.99td,J=7.6,1.6Hz,1H,6.80td,J=7.5,1.0Hz,1H,6.74dd,J=8.0,1.1Hz,1H,4.38sxt,J=6.9Hz,1H,4.18d,J=5.8Hz,2H,3.55t,J=7.1Hz,2H,2.73~2.88m,3H,2.27~2.35m,1H,1.61~1.76m,4H,1.36~1.50m,4H;ESI-MSm/z:C26H28F3N5O2についての計算値:499.22;実測値:500MH。実施例70:N-1-4-5-アミノピリジン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-5-アミノピリジン-2-イルシクロヘキサノン実施例1の工程A~Cに記載の順序を用いて6-ブロモピリジン-3-アミンと8-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-7-エンの反応により調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。1HNMRアセトニトリル-d3δ:8.57s,1H,8.38s,1H,7.91m,J=2.0Hz,2H,7.78~7.87m,1H,7.68t,J=5.2Hz,1H,7.36d,J=6.8Hz,1H,6.90d,J=2.0Hz,2H,4.31~4.43m,1H,4.19d,J=5.8Hz,2H,3.56t,J=7.6Hz,2H,2.87t,J=7.1Hz,2H,2.52tt,J=11.4,3.5Hz,1H,2.32d,J=3.0Hz,1H,1.75~1.90m,2H,1.57~1.69m,2H,1.35~1.51m,4H;ESI-MSm/z:C25H28F3N7Oについての計算値:499.23;実測値:500MH。実施例71:N-1-1s,4s-4-3-アミノピリジン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-3-アミノピリジン-2-イルシクロヘキサノン実施例1の工程A~Cに記載の順序を用いて2-ブロモピリジン-3-アミンと8-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-7-エンの反応により調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。1HNMRMEODδ:8.62s,1H,8.55s,1H,8.02dd,J=8.8,1.8Hz,1H,7.86d,J=8.8Hz,1H,7.79dd,J=4.8,1.5Hz,1H,7.02~7.10m,1H,6.97dd,J=8.0,4.7Hz,1H,4.56quin,J=7.1Hz,1H,4.31s,2H,3.98t,J=7.5Hz,2H,3.42~3.58m,2H,2.83~2.98m,2H,1.78~1.98m,4H,1.53~1.78m,4H;ESI-MSm/z:C25H28F3N7Oについての計算値:499.23;実測値:500MH。実施例72:N-1-4-2-シアノフェニルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2-4-オキソシクロヘキシルベンゾニトリル実施例1の工程A~Cに記載の順序を用いて2-ブロモベンゾニトリルと8-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-7-エンの反応により調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。1HNMRアセトニトリル-d3δ:8.60s,1H,8.46s,1H,8.00dd,J=8.8,1.8Hz,1H,7.89d,J=8.6Hz,1H,7.65dd,J=7.8,1.0Hz,1H,7.57~7.63m,1H,7.50d,J=7.8Hz,1H,7.33td,J=7.6,1.3Hz,1H,4.44quin,J=6.9Hz,1H,4.21s,2H,3.65t,J=7.3Hz,2H,2.91~3.00m,3H,2.46br.s.,1H,1.70~1.89m,4H,1.45~1.62m,4H;ESI-MSm/z:C27H27F3N6Oについての計算値:508.22;実測値:509MH。実施例73:N-1-1s,4s-4-2-ヒドロキシメチルフェニルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2-4-オキソシクロヘキシルベンゾニトリル実施例1の工程A~Cに記載の順序を用いて2-ブロモベンゾニトリルと8-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-7-エンの反応により調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。1HNMRDMSO-d6δ:9.01t,J=5.7Hz,1H,8.81s,1H,8.57s,1H,8.44d,J=7.1Hz,1H,8.06dd,J=8.7,1.9Hz,1H,7.88d,J=8.6Hz,1H,7.32d,J=7.6Hz,1H,7.21d,J=5.1Hz,2H,7.07~7.16m,1H,5.01t,J=5.4Hz,1H,4.52d,J=5.6Hz,2H,4.25~4.37m,1H,4.15d,J=5.8Hz,2H,3.52br.s.,2H,2.65~2.85m,3H,2.32m,J=1.8Hz,1H,1.57~1.84m,4H,1.40m,J=11.9Hz,4H;ESI-MSm/z:C27H30F3N5O2についての計算値:513.24;実測値:514MH。実施例74:N-1-4-3-メチルアミノピリジン-4-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-3-メチルアミノピリジン-4-イルシクロヘキサノン実施例1の工程A~Cに記載の順序を用いて4-ブロモ-N-メチルピリジン-3-アミンと8-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-7-エンの反応により調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させることにより、生成物を得た。1HNMRMEODδ:8.51~8.62m,3H,7.94~8.05m,2H,7.84~7.94m,3H,7.75~7.84m,1H,4.23d,J=2.5Hz,3H,4.13~4.20m,2H,4.05~4.11m,3H,4.01dd,J=11.2,6.4Hz,0H,3.72~3.85m,1H,2.91~2.98m,1H,1.92br.s.,2H,1.67~1.80m,2H,1.53~1.67m,2H,1.24~1.32m,2H;ESI-MSm/z:C26H30F3N7Oについての計算値:513.25;実測値:514MH。実施例75:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-6-メチルピリジン-3-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシ-4-6-メチルピリジン-3-イルシクロヘキサノン実施例24の工程A~Bに記載の順序を用いて5-ブロモ-2-メチルピリジンと1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンを反応させることにより調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRMEODδ:8.62s,1H,8.50~8.59m,2H,8.03dd,J=8.8,1.8Hz,1H,7.78~7.91m,2H,7.26dd,J=8.1,2.5Hz,2H,4.50quin,J=7.1Hz,1H,4.28s,2H,3.70t,J=7.3Hz,2H,3.00t,J=6.9Hz,2H,2.47~2.53m,3H,2.43br.s.,1H,2.09~2.26m,2H,1.96~2.09m,1H,1.76~1.95m,2H,1.34~1.71m,4H;ESI-MSm/z:C26H29F3N6O2についての計算値:514.23;実測値:515MH。実施例76:N-1-4-ヒドロキシ-4-6-メトキシピリジン-3-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシ-4-6-メトキシピリジン-3-イルシクロヘキサノン実施例24の工程A~Bに記載の順序を用いて5-ブロモ-2-メトキシピリジンと1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンを反応させることにより調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRMEODδ:8.62s,1H,8.50~8.59m,2H,8.03dd,J=8.8,1.8Hz,1H,7.78~7.91m,2H,7.26dd,J=8.1,2.5Hz,2H,4.50quin,J=7.1Hz,1H,4.28s,2H,3.70t,J=7.3Hz,2H,3.00t,J=6.9Hz,2H,2.47~2.53m,3H,2.43br.s.,1H,2.09~2.26m,2H,1.96~2.09m,1H,1.76~1.95m,2H,1.34~1.71m,4H;ESI-MSm/z:C26H29F3N6O2についての計算値:514.23;実測値:515MH。実施例77:N-1-4-ヒドロキシ-4-6-メトキシピリジン-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシ-4-6-メトキシピリジン-2-イルシクロヘキサノン実施例24の工程A~Bに記載の順序を用いて2-ブロモ-6-メトキシピリジンと1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンを反応させることにより調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRMEODδ:8.65s,1H,8.16s,1H,7.85s,1H,7.53~7.67m,2H,6.94~7.04m,1H,6.90d,J=7.3Hz,1H,6.58~6.67m,2H,4.56~4.64m,0H,4.30d,J=5.1Hz,2H,3.90~3.94m,3H,3.74dt,J=9.5,4.7Hz,1H,3.63t,J=7.5Hz,2H,2.95dd,J=7.5,6.2Hz,2H,1.65~2.01m,30H[ほとんどケトンs.m.],1.26~1.61m,30H[ほとんどケトンs.m.];ESI-MSm/z:C26H29F3N6O2についての計算値:514.23;実測値:515MH。実施例78:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-フェニルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシ-4-フェニルシクロヘキサノン実施例24の工程A~Bに記載の順序を用いてフェニルマグネシウムブロミドと1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンを反応させることにより調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:8.63s,1H,8.11s,1H,7.77~7.86m,2H,7.66t,J=5.2Hz,1H,7.51~7.56m,2H,7.32~7.39m,3H,4.52~4.64m,1H,4.27d,J=5.1Hz,2H,3.62t,J=7.5Hz,2H,2.94t,J=6.6Hz,2H,2.21~2.37m,3H,2.02~2.12m,1H,1.79~1.92m,3H,1.52~1.74m,5H,1.44dt,J=9.3,4.6Hz,2H;ESI-MSm/z:C26H28F3N5O2についての計算値:499.22;実測値:500MH。実施例79:N-1-4-ヒドロキシ-4-2-メチルチアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシ-4-2-メチルチアゾール-5-イルシクロヘキサノン実施例24の工程A~Bに記載の順序を用いて5-ブロモ-2-メチルチアゾールと1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンを反応させることにより調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:8.57s,1H,8.43s,1H,7.88~7.94m,1H,7.81~7.88m,1H,7.46s,1H,4.54quin,J=6.5Hz,1H,4.24s,2H,3.30br.s.,2H,3.13q,J=7.3Hz,6H,2.64s,3H,2.55br.s.,1H,2.17td,J=8.5,3.7Hz,2H,1.56~1.92m,6H,1.32t,J=7.3Hz,9H;ESI-MSm/z:C24H27F3N6O2Sについての計算値:520.19;実測値:521MH。実施例80:N-1-4-ヒドロキシ-4-2-イソプロピルチアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシ-4-2-イソプロピルチアゾール-5-イルシクロヘキサノン実施例24の工程A~Bに記載の順序を用いて5-ブロモ-2-イソプロピルチアゾールと1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンを反応させることにより調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:8.59~8.64m,1H,8.39~8.48m,1H,7.85~7.99m,2H,7.38~7.53m,1H,7.32s,2H,4.42~4.61m,1H,4.20~4.29m,2H,3.81t,J=8.2Hz,2H,3.43~3.52m,1H,3.10q,J=7.3Hz,5H,2.48br.s.,1H,2.23d,J=8.6Hz,1H,2.00~2.13m,2H,1.55~1.91m,6H,1.30~1.40m,8H;ESI-MSm/z:C26H31F3N6O2Sについての計算値:548.22;実測値:549MH。実施例81:N-1-4-ヒドロキシ-4-イソチアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシ-4-イソチアゾール-5-イルシクロヘキサノン実施例24の工程A~Bに記載の順序を用いて5-ブロモイソチアゾールと1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンを反応させることにより調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:8.61s,1H,8.45~8.51m,1H,8.35d,J=1.8Hz,1H,7.92~7.98m,1H,7.87~7.92m,1H,7.04d,J=1.8Hz,1H,4.62t,J=6.8Hz,1H,4.21~4.31m,2H,3.97~4.09m,2H,3.79~3.88m,1H,3.13q,J=7.3Hz,6H,2.05~2.26m,2H,1.78d,J=12.9Hz,6H,1.35t,J=7.3Hz,9H;ESI-MSm/z:C23H25F3N6O2Sについての計算値:506.17;実測値:507MH。実施例82:2-2,6-ビストリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ-N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミド4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキサノン実施例26の工程Cに記載のように調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRMeODδ:1.34s,5H1.70~1.80m,1H1.82~2.01m,11H2.18~2.27m,1H2.31s,1H3.71br.s.,1H4.15s,2H4.47s,1H4.63s,2H6.73s,1H7.81s,1H7.93~8.03m,1H8.12s,1H8.67s,1H8.90s,1H;ESI-MSm/z:C25H25F6N5O2Sについての計算値:573.16;実測値:574MH。実施例83:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキサノン実施例24の工程Bに記載のように調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRMeODδ:8.63s,1H,8.56s,1H,8.04d,J=8.8Hz,1H,7.88d,J=8.6Hz,1H,7.67d,J=3.3Hz,1H,7.47d,J=3.3Hz,1H,4.44quin,J=7.0Hz,1H,4.28s,2H,3.62t,J=6.9Hz,2H,2.93~3.09m,2H,2.30~2.42m,3H,1.80m,J=3.8Hz,2H,1.59~1.74m,2H,1.39~1.54m,2H;ESI-MSm/z:C25H25F6N5O2Sについての計算値:506.17;実測値:507MH。実施例84:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-1-ジュウテロ-4-チアゾール-2-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキサノン実施例24の工程Bに記載のように調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBDOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRMeODδ:8.63s,1H,8.56s,1H,8.04d,J=8.8Hz,1H,7.88d,J=8.6Hz,1H,7.67d,J=3.3Hz,1H,7.47d,J=3.3Hz,1H,4.44quin,J=7.0Hz,1H,4.28s,2H,3.62t,J=6.9Hz,2H,2.93~3.09m,2H,2.30~2.42m,3H,1.80m,J=3.8Hz,2H,1.59~1.74m,2H,1.39~1.54m,2H;ESI-MSm/z:C25H24DF6N5O2Sについての計算値:507.18;実測値:508MH。実施例85:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキサノン実施例26の工程Cに記載のように調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRアセトニトリル-d3δ:1.53br.s.,2H1.57~1.68m,2H1.74dd,J=13.64,3.54Hz,4H1.85~1.91m,1H2.02dd,J=11.12,3.79Hz,3H3.32~3.41m,1H3.50d,J=2.27Hz,1H3.74br.s.,1H3.86br.s.,1H3.91~4.01m,2H4.21br.s.,2H4.25d,J=8.08Hz,2H4.69s,2H7.62br.s.,1H7.75s,1H7.87~7.97m,2H7.97~8.03m,1H8.51s,1H8.61s,1H8.70s,1H8.73s,1H;ESI-MSm/z:C25H25F6N5O2Sについての計算値:506.17;実測値:507MH。実施例86:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-1-ジュウテロ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-シクロヘキサノン実施例26の工程Cに記載のように調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBDOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRMeODδ:1HNMRMeODδ:8.89s,1H,8.58s,1H,8.54s,1H,7.97~8.03m,1H,7.78~7.88m,2H,4.46s,1H,4.27s,2H,3.63t,J=7.3Hz,2H,2.97t,J=7.6Hz,2H,2.21br.s.,2H,1.67~1.90m,4H,1.32なし,2H;ESI-MSm/z:C25H24DF6N5O2Sについての計算値:507.18;実測値:508MH。実施例87:2-2,6-ビストリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノ-N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミド工程A:2,6-ビストリフルオロメチルキナゾリン-4-オールトリフルオロ酢酸無水物0.882mL、6.35mmolと2-アミノ-5-トリフルオロメチル安息香酸425mg、2.01mmolの混合物をヘプタン40mL中で懸濁し、Dean-Stark条件下で110°Cにて18時間にわたって加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で15mLの体積まで濃縮し、酢酸で処理し、再び30mLの合計体積まで濃縮し、酢酸アンモニウム1g、13mmolを添加し、混合物を4日にわたって加熱した。室温に冷却後、反応物を減圧下で乾燥状態まで濃縮し、残渣をNaHCO3飽和水溶液でゆっくりクエンチした。得られた沈殿を濾過により回収し、水とヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、金色の固体として生成物を得た。1HNMR[400MHz,アセトニトリル-d3δppm7.98d,J=8.59Hz,1H8.15d,J=8.34Hz,1H8.53s,1H;ESI-MSm/z:C10H4F6N2Oについての計算値:280.02;実測値:281MH。工程B:4-クロロ-2,6-ビストリフルオロメチルキナゾリン2,6-ビストリフルオロメチルキナゾリン-4-オール200mg、0.666mmol、先の工程で調製とDMF0.01mL、0.129mmolとジイソプロピルエチルアミン0.17mL、0.986mmolの混合物を無水DCM10mL中に懸濁し、アルゴン下で塩化オキサリル0.11mL、1.26mmolを滴加し処理した。撹拌後、反応混合物を4時間にわたって加熱して還流させた。室温に冷却後、反応物を、リン酸カリウム二塩基性溶液20重量/重量を慎重に添加することにより、クエンチし、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮したところ、白色固体として生成物を得た。1HNMR[400MHz,クロロホルム-dδppm8.28d,J=8.84Hz,1H8.39d,J=8.84Hz,1H8.68s,1H。工程C:tert-ブチル3-2-2,6-ビストリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート4-クロロ-2,6-ビストリフルオロメチルキナゾリン120mg、0.399mmol、先の工程で調製とtert-ブチル3-2-アミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート133mg、0.58mmol、実施例1の工程Eで調製とTEA0.12mL、0.863mmolの混合物を無水THF10mLに溶解させ、アルゴン下で加熱して18時間にわたって還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、50のEtOAc/ヘプタンにより精製した。1HNMR[400MHz,クロロホルム-dδppm8.78br.s.,1H,8.22br.s.,1H,7.92d,J=8.8Hz,1H,7.86d,J=8.8Hz,1H,7.37d,J=6.3Hz,1H,4.68br.s.,1H,4.21~4.35m,4H,3.86br.s.,2H,1.67s,1H,1.46br.s.,9H;ESI-MSm/z:C20H21F6N5O3についての計算値:493.15;実測値:494MH。工程D:N-アゼチジン-3-イル-2-2,6-ビストリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで概略を示した方法を用いて、tert-ブチル3-2-2,6-ビストリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート197mg、0.399mmol、先の工程で調製の溶液を脱保護し、表題化合物を得た。1HNMR[400MHz,アセトニトリル-d3δppm2.09s,2H2.18s,1H4.01dd,J=10.99,6.19Hz,2H4.24d,J=5.56Hz,2H4.29dd,2H4.66~4.77m,1H7.96d,1H8.05d,1H8.50d,J=7.58Hz,1H8.60s,1H8.73t,J=5.05Hz,1H;ESI-MSm/z:C20H21F6N5O3についての計算値:393.15;実測値:394MH。工程E:2-2,6-ビストリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノ-N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミドN-アゼチジン-3-イル-2-2,6-ビストリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド197mg、0.399mmol、先の工程で調製と4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキサノン実施例26の工程Cに記載のように調製を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMR[400MHz,THF-d8δppm0.88d,J=6.32Hz,2H1.45dd,J=13.52,3.41Hz,2H1.54~1.67m,2H1.80~1.91m,2H2.14td,J=12.51,3.54Hz,2H2.25br.s.,1H2.52d,J=8.84Hz,2H2.82t,J=6.32Hz,2H3.48~3.56m,2H4.27d,J=5.05Hz,2H4.42~4.50m,1H7.67s,1H7.90d,J=7.33Hz,1H7.95~8.01m,1H8.01~8.07m,1H8.59s,1H8.68s,1H8.74t,J=5.05Hz,1H;ESI-MSm/z:C24H24F6N6O2Sについての計算値:574.14;実測値:575MH。実施例88:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-2-イソプロピル-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキサノン実施例26の工程Cに記載のように調製とN-アゼチジン-3-イル-2-2-イソプロピル-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例87の工程A~Dに記載の順序を用いて2-アミノ-5-トリフルオロメチル安息香酸とイソブチル無水物を反応させることにより調製を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRDMSO-d6δ:1.23d,J=6.82Hz,6H1.29~1.41m,2H1.59~1.71m,2H1.80~1.90m,2H2.05br.s.,2H2.53~2.71m,7H2.94quin,J=6.82Hz,1H3.89~4.03m,1H4.08d,J=5.05Hz,2H4.35~4.50m,1H5.56s,1H7.77s,1H7.82d,J=8.59Hz,1H8.00dd,J=8.84,1.52Hz,1H8.52d,J=7.07Hz,1H8.75s,1H8.94~9.01m,2H;ESI-MSm/z:C26H31F3N6O2Sについての計算値:548.22;実測値:549MH。実施例89:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-2-メチル-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキサノン実施例26の工程Cに記載のように調製とN-アゼチジン-3-イル-2-2-メチル-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例87の工程A~Dに記載の順序を用いて2-アミノ-5-トリフルオロメチル安息香酸と無水酢酸を反応させることにより調製を、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRTHF-d8δ:1.36~1.48m,2H1.61d,J=12.88Hz,2H1.83t,J=12.76Hz,2H2.13td,J=12.38,3.54Hz,2H2.23br.s.,0H2.51s,3H2.79t,J=6.57Hz,2H3.54t,J=6.95Hz,2H4.20d,J=5.05Hz,2H4.46s,1H7.67s,1H7.69~7.77m,2H7.86dd,J=8.84,1.77Hz,1H8.03t,J=5.31Hz,1H8.40s,1H8.67s,1H;ESI-MSm/z:C24H27F3N6O2Sについての計算値:520.19;実測値:521MH。実施例90:N-1-1S,4s-4-1-ヒドロキシブチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-1-ヒドロキシブチルシクロヘキサノン実施例3の工程A~Bに記載の順序を用いて1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒドとプロピルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C24H32F3N5O2についての計算値:479.25;実測値:480MH。実施例91:N-1-1S,4s-4-1-ヒドロキシブタ-3-エン-1-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-1-ヒドロキシブタ-3-エン-1-イルシクロヘキサノン実施例3の工程A~Bに記載の順序を用いて1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒドとアリルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C24H30F3N5O2についての測定値:477.24;実測値:478MH。実施例92:N-1-1S,4s-4-1-ヒドロキシアリルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-1-ヒドロキシアリルシクロヘキサノン実施例3の工程A~Bに記載の順序を用いて1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒドとビニルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C23H28F3N5O2についての計算値:463.22;実測値:464MH。実施例93:N-1-1S,4s-4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキサノン実施例3の工程A~Bに記載の順序を用いて1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒドとエチルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRMeOHδ:8.59s,1H,8.54s,1H,7.97~8.04m,1H,7.85d,J=8.8Hz,1H,4.47s,1H,4.27s,2H,3.61t,J=7.2Hz,2H,2.91s,2H,2.18~2.31m,1H,1.26~1.67m,12H,0.94t,3H;ESI-MSm/z:C23H30F3N5O2についての計算値:465.24;実測値:466MH。実施例94:N-1-1S,4s-4-シクロペンチルヒドロキシメチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-シクロペンチルヒドロキシメチルシクロヘキサノン実施例3の工程A~Bに記載の順序を用いて1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒドとシクロペンチルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C26H34F3N5O2についての計算値:505.27;実測値:506MH。実施例95:N-1-1R,4s-4-1-ヒドロキシプロパ-2-イン-1-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-1-ヒドロキプロパ-2-イン-1-イルシクロヘキサノン実施例3の工程A~Bに記載の順序を用いて1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒドとエチニルマグネシウムブロミドを反応させることにより調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C23H26F3N5O2についての計算値:461.20;実測値:462MH。実施例96:N-1-1R,4s-4-1-ヒドロキシ-2-メチルアリルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-1-ヒドロキシ-2-メチルアリルシクロヘキサノン実施例3の工程A~Bに記載の順序を用いて1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒドとイソプロペニルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C24H30F3N5O2についての測定値:477.24;実測値:478MH。実施例97:N-1-1S,4s-4-1-ヒドロキシエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-1-ヒドロキシエチルシクロヘキサノン実施例3の工程A~Bに記載の順序を用いて1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒドとメチルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。C22H28F3N5O2についての計算値:451.22;実測値:452MH。実施例98:N-1-1R,4s-4-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピルシクロヘキサノン実施例3の工程A~Bに記載の順序を用いて1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒドとtert-ブチルマグネシウムクロリドを反応させることにより調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRMeOHδ:8.60s,1H,8.55s,1H,7.98~8.04m,1H,7.83~7.89m,1H,4.41~4.52m,1H,4.27s,2H,3.57~3.66m,2H,3.00~3.05m,1H,2.85~2.95m,2H,2.18~2.29m,1H,1.25s,10H,0.90s,9H;ESI-MSm/z:C25H34F3N5O2についての計算値:493.27;実測値494MH。実施例99:N-1-1R,4s-4-ヒドロキシチアゾール-5-イルメチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシチアゾール-5-イルメチルシクロヘキサノン実施例3の工程A~Bに記載の順序を用いて1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒドと2-tert-ブチルジメチルシリルチアゾール-5-イルリチウムを反応させることにより調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRMeOHδ:8.92s,1H,8.59s,1H,8.54s,1H,7.96~8.05m,1H,7.82~7.89m,1H,7.73s,1H,4.82d,J=8.1Hz,1H,4.41~4.53m,1H,4.27s,2H,4.05~4.15m,1H,3.62d,J=8.3Hz,3H,2.92d,J=7.1Hz,3H,2.19~2.30m,1H,1.24m,11H;ESI-MSm/z:C24H27F3N6O2Sについての計算値:520.19;実測値:521MH。実施例100:1-1s,4S-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルプロピルアセテート1-4-オキソシクロヘキシルプロピルアセテートとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRMeODδ:8.58~8.63m,1H,8.54s,1H,7.98~8.06m,1H,7.86d,J=8.8Hz,1H,4.75~4.86m,1H,4.46s,1H,4.27s,2H,3.56~3.67m,2H,3.31d,J=1.5Hz,3H,2.87~2.96m,2H,2.26br.s.,1H,2.02~2.08s,3H,1.61~1.72m,1H,1.40m.,12H,0.85t,3H;ESI-MSm/z:C25H32F3N5O3についての計算値:507.25;実測値:508MH。実施例101:N-1-シクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドシクロヘキサノンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C20H24F3N5Oについての計算値:407.19;実測値:408MH。実施例102:N-1-1s,4s-[1,1’-ビシクロヘキサン]-4-イルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドシクロヘキサノンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C26H34F3N5Oについての計算値:489.27;実測値:490MH。実施例103:N-1-4-オキソシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、その後、ケタールの酸脱保護を行い、生成物を得た。ESI-MSm/z:C20H22F3N5O2についての計算値:421.17;実測値:422MH。実施例104:メチル-1-1s,4S-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルプロピルカルバメート工程A:N-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロピル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドE-N-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例11の工程Aで調製されたもの、3.66g、13.4mmolの無水THF100mL溶液をアルゴン下に置き、エチルマグネシウムクロリドを滴加し処理した。周囲温度にて2時間にわたって撹拌した後、反応混合物を-10°Cに冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することにより慎重にクエンチした。水で希釈し、エーテルで抽出した後、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、酢酸エチルにより精製し、表題化合物を固体として得た。1HNMRクロロホルム-dδ:3.80~4.00m,4H,2.85~3.15mの連なり,2H,1.71mの連なり,11H,1.20~1.25s,9H,0.97t,J=7.5Hz,3H工程B:1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパン-1-アミンHCl塩N-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロピル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド先の工程で調製されたもの、2.55g、8.39mmolの無水MeOH50mL溶液にHCl14mL、17.5mmol、MeOH中1.25Mを室温にて添加した。周囲温度にて一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエーテルと共に粉砕し、その後、上清をデカントし、残渣を高真空下で乾燥させ、白色発泡体として生成物を得た。MS:200MH工程C:メチルN-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロピルカルバメート50mL丸底フラスコの中に1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパン-1-アミン塩酸塩先の工程で調製されたもの、50mg、0.21mmol、1.00当量のジクロロメタン10mL溶液とTEA42.8mg、0.42mmol、2.00当量を入れた。この後、0°Cにて撹拌しながらクロロぎ酸メチル23.9mg、0.25mmol、1.20当量を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。次に20mLの水を添加し反応物をクエンチした。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。工程D:メチル1-4-オキソシクロヘキシルプロピルカルバメートメチルN-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロピルカルバメート先の工程で調製されたもの、39mg、0.15mmol、1.00当量のCH3CN5mLとHCl2M、1mL溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を10mLの重炭酸ナトリウム水溶液1Mで希釈した。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。工程E:メチル-1-1s,4S-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルプロピルカルバメートメチル1-4-オキソシクロヘキシルプロピルカルバメート先の工程で調製されたものとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。ESI-MSm/z:C22H33F3N6O3についての計算値:522.26;実測値:523MH。実施例105:N-1-4-エトキシメチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-エトキシメチルシクロヘキサノンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRアセトニトリル-d3δ:0.79~1.04m,2H1.02~1.16m,5H1.22~1.39m,8H1.47d,J=4.04Hz,4H1.66~1.79m,1H2.71t,J=7.33Hz,2H3.14~3.21m,3H3.30~3.44m,3H3.48t,J=7.33Hz,2H4.15d,J=5.81Hz,2H4.23~4.39m,1H7.03br.s.,1H7.33~7.47m,1H7.85~7.94m,1H7.98dd,J=8.84,1.52Hz,1H8.39s,1H8.59s,1H;ESI-MSm/z:C23H30F3N5O2についての計算値:465.24;実測値:466MH。実施例106:1s,4s-エチル-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキサンカルボキシレートエチル4-オキソシクロヘキサンカルボキシレートとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRアセトニトリル-d3δ:8.58s,1H,8.45s,1H,8.20br.s.,1H,7.96m,J=8.8,1.8Hz,1H,7.87m,J=8.8Hz,1H,7.77br.s.,1H,4.46~4.61m,1H,4.18s,2H,4.07q,J=7.1Hz,2H,3.96t,J=8.7Hz,2H,3.51dd,J=9.2,6.2Hz,2H,2.70m,J=8.6,4.5,3.5,3.5Hz,1H,2.47quin,J=5.1Hz,1H,1.96~2.02m,2H,1.89s,2H,1.57~1.67m,2H,1.45~1.55m,2H,1.32~1.45m,2H,1.19t,J=7.1Hz,3H;ESI-MSm/z:C23H28F3N5O3についての計算値:479.21;実測値:480MH。実施例107:N-1-1s,4s-4-フェニルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-フェニルシクロヘキサノンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRMEODδ:8.64s,1H,8.36s,1H,7.91dd,J=8.8,1.8Hz,1H,7.90d,J=8.8Hz,1H,7.24~7.30m,4H,7.13~7.22m,1H,4.58br.s.,1H,4.26s,2H,3.67br.s.,2H,3.10br.s.,1H,2.50~2.60m,1H,1.77~1.92m,2H,1.69d,J=2.0Hz,2H,1.43~1.65m,4H;ESI-MSm/z:C26H28F3N5Oについての計算値:483.22;実測値:484MH。実施例108:N-1-1s,4s-4-2-ヒドロキシエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-2-ヒドロキシエチルシクロヘキサノンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRDMSO-d6δ:1.17~1.35m,8H1.35~1.48m,3H2.16br.s.,0H2.74br.s.,2H3.38~3.50m,4H4.12d,J=5.81Hz,2H4.18~4.34m,2H7.88d,J=8.59Hz,1H8.06dd,J=8.84,1.52Hz,1H8.42d,J=7.07Hz,1H8.56s,1H8.80s,1H9.01t,J=5.68Hz,1H;ESI-MSm/z:C22H28F3N5O2についての計算値:451.22;実測値:452MH。実施例109:N-1-1s,4s-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシメチルシクロヘキサノンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRアセトニトリル-d3δ:8.59s,1H,8.39s,1H,7.92~8.02m,1H,7.83~7.92m,1H,7.38~7.51m,1H,7.00~7.15m,1H,4.33m,J=14.7,7.1,7.1,7.1,7.1Hz,1H,4.15d,J=5.8Hz,2H,3.45~3.54m,2H,3.22~3.31m,3H,2.79t,J=7.3Hz,1H,2.73t,J=7.2Hz,1H,1.79~1.91m,1H,1.65~1.79m,2H,1.21~1.53m,5H,1.07~1.23m,1H,0.80~1.01m,2H;ESI-MSm/z:C21H26F3N5O2についての計算値:437.20;実測値:438MH。実施例110:N-1-1s,4s-4-ヒドロキシシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ヒドロキシシクロヘキサノンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRアセトニトリル-d3δ:0.88~1.06m,1H1.06~1.21m,1H1.32~1.50m,4H1.52~1.66m,1H1.72d,J=11.87Hz,1H1.77~1.88m,1H1.99~2.26m,1H3.00ddd,J=17.94,8.34,6.57Hz,2H3.35~3.74m,3H4.18d,J=2.78Hz,2H4.39sxt,J=6.97Hz,1H7.88m,J=8.84Hz,1H7.98dd,J=8.72,1.89Hz,1H8.43s,1H8.58s,1H;ESI-MSm/z:C20H24F3N5O2についての計算値:423.19;実測値:424MH。実施例111:N-1-1s,4s-4-アセトアミドメチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドN-4-オキソシクロヘキシルメチルアセトアミドとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRアセトニトリル-d3δ:1.35~1.75m,9H1.84s,3H2.99~3.10m,2H3.14~3.22m,1H3.92br.s.,2H4.22s,4H4.62br.s.,1H6.95br.s.,1H7.84~8.06m,2H8.51s,1H8.64s,1H;ESI-MSm/z:C23H29F3N6O2についての計算値:478.23;実測値:479MH。実施例112:2,2,2-トリフルオロ-N-1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルメチルアセトアミド2,2,2-トリフルオロ-N-4-オキソシクロヘキシルメチルアセトアミドとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRアセトニトリル-d3δ:1.40~1.69m,8H1.80br.s.,1H3.06~3.25m,3H4.04m,J=8.34Hz,4H4.21s,2H4.55br.s.,1H7.79~7.91m,2H8.37s,1H8.56s,1H;ESI-MSm/z:C23H26F6N6O2についての計算値:532.20;実測値:533MH。実施例113:tert-ブチル1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルメチルカルバメートtert-ブチル4-オキソシクロヘキシルメチルカルバメートとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:8.70s,1H,8.25s,1H,7.91s,2H,7.27~7.33m,1H,4.75~4.84m,1H,4.68d,J=4.5Hz,1H,4.35d,J=5.1Hz,2H,3.71br.s.,2H,3.47br.s.,2H,3.07t,J=6.1Hz,2H,2.53br.s.,1H,1.46~1.70m,8H,1.44s,12H;ESI-MSm/z:C23H26F3N6O2についての計算値:536.27;実測値:537MH。実施例114:N-1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルメチルイソブチルアミドN-4-オキソシクロヘキシルメチルイソブチルアミドとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRアセトニトリル-d3δ:1.02d,J=6.65Hz,6H1.34br.s.,6H1.48d,J=18.00Hz,3H2.28~2.35m,2H2.90~3.02m,3H3.61br.s.,2H4.16d,J=5.48Hz,2H4.38br.s.,1H6.37br.s.,1H7.45br.s.,1H7.85~7.94m,1H7.94~8.04m,1H8.43br.s.,1H8.60s,1H;ESI-MSm/z:C25H33F3N6O2についての計算値:506.26;実測値:507MH。実施例115:N-イソプロピル-N-1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルメチルアセトアミドN-イソプロピル-N-4-オキソシクロヘキシルメチルアセトアミドイソプロピルアミンと1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒドから逐次、還元的アミノ化、アシル化及び脱保護により調製とN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRDMSO-d6δ:9.04br.s.,1H,8.82s,1H,8.56s,1H,8.36~8.53m,1H,8.06d,J=8.8Hz,1H,7.89d,J=8.8Hz,1H,7.74br.s.,2H,4.13d,J=5.6Hz,2H,2.67d,J=6.8Hz,2H,1.40br.s.,8H;ESI-MSm/z:C26H35F3N6O2についての計算値:520.28;実測値:521MH。実施例116:N-1-1s,4s-4-アミノメチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドtert-ブチル1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルメチルカルバメートとTFAのDCM溶液を実施例1の工程Gに記載のように反応させ、生成物を得た。1HNMRDMSO-d6δ:9.04br.s.,1H,8.82s,1H,8.56s,1H,8.36~8.53m,1H,8.06d,J=8.8Hz,1H,7.89d,J=8.8Hz,1H,7.74br.s.,2H,4.13d,J=5.6Hz,2H,2.67d,J=6.8Hz,2H,1.40br.s.,8H;ESI-MSm/z:C21H27F3N6Oについての計算値:436.22;実測値:437MH。実施例117:N-1-1s,4s-4-イソプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-イソプロピルシクロヘキサノンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:8.67s,1H,8.11s,1H,7.86s,2H,7.38t,J=4.8Hz,1H,6.54d,J=7.8Hz,1H,4.50~4.62m,1H,4.29d,J=4.8Hz,2H,3.52~3.60m,2H,2.86~2.95m,2H,2.19d,J=3.0Hz,1H,1.26~1.55m,8H,1.02dd,J=6.9,3.2Hz,1H,0.86d,J=6.8Hz,6H;ESI-MSm/z:C23H30F3N5Oについての計算値:449.24;実測値:450MH。実施例118:N-1-ジュウテロ-1-1s,4s-4-イソプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-イソプロピルシクロヘキサノンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBDOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRDMSO-d6δ:0.81d,J=6.82Hz,6H0.91~1.04m,1H1.15~1.33m,6H1.38dq,J=13.36,6.66Hz,1H1.44~1.54m,2H2.71t,J=7.20Hz,2H3.43t,J=7.20Hz,2H4.12s,2H4.23sxt,J=6.97Hz,1H7.87d,J=8.84Hz,1H8.04dd,J=8.72,1.90Hz,1H8.51d,J=7.07Hz,1H8.55s,1H8.83s,1H9.30br.s.,1H;ESI-MSm/z:C23H29DF3N5Oについての計算値:450.25;実測値:451MH。実施例119:N-1-4-メチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-メチルシクロヘキサノンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:8.61s,1H,8.11s,1H,8.04t,J=4.9Hz,1H,7.71~7.82m,2H,6.80d,J=7.3Hz,1H,4.59sxt,J=6.4Hz,1H,4.27d,J=5.3Hz,2H,3.60t,J=7.3Hz,2H,2.95t,J=6.6Hz,2H,2.15br.s.,1H,1.49~1.61m,1H,1.27~1.49m,8H,0.91d,J=6.8Hz,3H;ESI-MSm/z:C21H26F3N5Oについての計算値:421.21;実測値:422MH。実施例120:N-1-1s,4s-4-1-メトキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-1-メトキシプロピルシクロヘキサノンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:0.89t,J=7.45Hz,3H1.27~1.46m,5H1.51~1.65m,3H2.26br.s.,3H2.90~3.04m,3H3.35s,3H3.56t,J=7.33Hz,2H4.29d,J=5.31Hz,2H4.48~4.63m,1H4.73s,1H6.92d,J=7.07Hz,1H7.73~7.84m,2H7.92t,J=4.93Hz,1H8.13s,1H8.62s,1H;ESI-MSm/z:C24H32F3N5O2についての計算値:479.25;実測値:480MH。実施例121:N-1-1s,4s-4-2-メトキシエチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-2-メトキシエチルシクロヘキサノンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRDMSO-d6δ:1.17~1.48m,11H2.15br.s.,1H2.66~2.77m,2H3.19s,3H3.30t,J=6.19Hz,2H3.43t,J=6.44Hz,2H4.12d,J=5.81Hz,2H4.17~4.29m,1H7.88d,J=8.84Hz,1H8.06d,J=8.84Hz,1H8.41d,J=7.07Hz,1H8.56s,1H8.80s,1H9.01t,J=5.68Hz,1H;ESI-MSm/z:C23H30F3N5O2についての計算値:465.24;実測値:466MH。実施例122:エチル2-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルプロピルアセテートエチル2-4-オキソシクロヘキシルアセテートとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:8.55s,1H,8.12s,1H,7.99~8.10m,1H,7.94t,J=5.1Hz,1H,7.64~7.76m,2H,4.60dt,J=7.6,4.5Hz,1H,4.23d,J=5.1Hz,2H,4.05q,J=7.1Hz,2H,3.68t,J=8.1Hz,2H,3.33br.s.,2H,2.42br.s.,1H,2.21d,J=7.3Hz,2H,1.44br.s.,9H,1.18t,J=7.1Hz,4H;ESI-MSm/z:C24H30F3N5O3についての計算値:493.23;実測値:494MH。実施例123:N-1-4-トリフルオロメチルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドエチル4-トリフルオロメチルシクロヘキサノンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:8.60s,1H,8.21t,J=5.4Hz,1H,8.12s,1H,7.71~7.81m,2H,6.92d,J=7.8Hz,1H,4.49~4.66m,1H,4.28d,J=5.6Hz,2H,3.57t,J=7.5Hz,2H,2.85~3.00m,2H,2.31t,J=3.2Hz,1H,1.89~2.14m,2H,1.53~1.78m,5H,1.28~1.42m,2H;ESI-MSm/z:C21H23F6N5Oについての計算値:475.18;実測値:476MH。実施例124:1s,4s-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルメチルジメチルカルバメートエチル4-オキソシクロヘキシルメチルジメチルカルバーメートとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:1.21~1.39m,6H1.46br.s.,2H1.60br.s.,1H2.19br.s.,1H2.69~2.77m,2H2.82br.s.,6H3.39~3.50m,2H3.79d,J=6.85Hz,2H4.12d,J=5.14Hz,2H4.24br.s.,1H7.88d,J=8.56Hz,1H8.04br.s.,1H8.39d,J=6.85Hz,1H8.55s,1H8.80br.s.,1H8.99br.s.,1H;ESI-MSm/z:C24H31F3N6O3についての計算値:508.24;実測値:509MH。実施例125:tert-ブチル4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルカルバメートエチルtert-ブチル4-オキソシクロヘキシルカルバメートとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:1.12~1.29m,12H1.36s,9H1.40~1.62m,6H1.62~1.75m,2H3.59br.s.,2H3.86d,J=6.06Hz,1H4.29d,J=5.31Hz,2H4.55~4.68m,1H4.74d,J=7.83Hz,1H7.20~7.28m,1H7.82s,2H8.19s,1H8.62s,1H;ESI-MSm/z:C25H33F3N6O3についての計算値:522.26;実測値:523MH。実施例126:N-メトキシ-N-メチル-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキサンカルボキサミドN,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩42mg、0.431mmolの無水トルエン5mL中懸濁液に、アルゴン下でトリメチルアルミニウム0.200mL、0.40mmolを滴加した。室温にて30分撹拌した後、1s,4s-エチル-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキサンカルボキシレート80mg、0.167mmolの無水トルエン5mL溶液を添加し、反応液を20分にわたって110°Cに加熱した。室温に冷却後、反応液にロッシェル塩飽和水溶液を添加してクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、その後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、77NNH3-MeOH/DCMにかけ、生成物を得た。1HNMRクロロホルム-dδ:8.66s,1H,8.33s,1H,7.79~7.92m,4H,4.56br.s.,1H,4.31~4.42m,3H,3.56~3.76m,2H,3.03s,3H,2.89s,3H,2.58br.s.,1H,1.81~1.97m,2H,1.73br.s.,2H,1.38~1.54m,4H。実施例127:N-エチル-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキサンカルボキサミドN-エチル-4-オキソシクロヘキサンカルボキサミドとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRDMSO-d6δ:0.97t,J=7.20Hz,3H1.25d,J=16.93Hz,5H1.48br.s.,2H1.67br.s.,2H1.97~2.08m,1H2.17br.s.,1H2.74t,J=7.07Hz,2H3.01m,J=7.07,5.81Hz,2H3.43t,J=7.20Hz,2H4.12d,J=5.56Hz,2H4.17~4.30m,1H7.61t,J=5.56Hz,1H7.88d,J=8.59Hz,1H8.05dd,J=8.97,1.39Hz,1H8.44d,J=7.33Hz,1H8.55s,1H8.81s,1H9.05t,J=5.43Hz,1H;ESI-MSm/z:C23H29F3N6O2についての計算値:478.23;実測値:479MH。実施例128:1s,4s-N,N-ジメチル-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキサンカルボキサミドN,N-ジメチル-4-オキソシクロヘキサンカルボキサミドとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRDMSO-d6δ:1.31t,J=7.83Hz,6H1.43br.s.,2H1.75br.s.,1H2.16d,J=6.82Hz,2H2.74br.s.,1H2.79s,3H2.94s,3H3.46br.s.,2H4.13d,J=5.81Hz,2H4.25d,J=6.82Hz,1H7.88d,J=8.84Hz,1H8.04dd,J=8.72,1.64Hz,1H8.38d,J=7.33Hz,1H8.56s,1H8.80s,1H9.00t,J=5.68Hz,1H;ESI-MSm/z:C23H29F3N6O2についての計算値:478.23;実測値:479MH。実施例129:N-2,4-ジメトキシベンジル-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキサンカルボキサミドN-2,4-ジメトキシベンジル-4-オキソシクロヘキサンカルボキサミドとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRアセトニトリル-d3δ:1.23~1.46m,4H1.49~1.62m,2H1.65~1.81m,2H2.05~2.13m,1H2.72~2.84m,2H3.52t,J=7.20Hz,2H3.73~3.78m,3H3.80s,3H4.16d,J=5.81Hz,2H4.19d,J=5.81Hz,2H4.28~4.41m,1H6.44dd,J=8.21,2.40Hz,1H6.50d,J=2.53Hz,2H7.06d,J=8.34Hz,2H7.40br.s.,1H7.86~7.94m,1H7.95~8.03m,1H8.40s,1H8.60s,1H;ESI-MSm/z:C30H35F3N6O4についての計算値:600.27;実測値:601MH。実施例130:N-1-1s,4s-4-ピロリジン-1-カルボニルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-ピロリジン-1-カルボニルシクロヘキサノンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRアセトニトリル-d3δ:1.39~1.67m,3H1.72~1.82m,4H1.86~1.91m,0H2.52br.s.,1H3.04br.s.,1H3.29t,J=6.82Hz,2H3.41t,J=6.69Hz,2H3.70~3.84m,1H4.01~4.16m,1H4.20d,J=5.56Hz,2H4.58br.s.,1H7.68br.s.,1H7.91d,J=8.59Hz,1H7.96~8.04m,1H8.51s,1H8.61s,1H;ESI-MSm/z:C25H31F3N6O2についての計算値:504.25;実測値:505MH。実施例131:N-1-1s,4s-4-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルシクロヘキサノンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRMeODδ:1.29~1.47m,6H1.56~1.68m,2H2.04~2.26m,4H2.69t,J=6.97Hz,2H2.77~2.85m,2H2.86s,1H2.89s,1H3.44~3.52m,2H4.17s,2H4.35quin,J=6.72Hz,1H7.86~7.93m,1H8.00dd,J=8.80,1.96Hz,1H8.42s,1H8.59s,1H;ESI-MSm/z:C24H29F5N6Oについての計算値:512.23;実測値:513MH。実施例132:N-1-1s,4s-4-モルホリノシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-モルホリノシクロヘキサノンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRアセトニトリル-d3δ:1.22~1.34m,2H1.40m,J=12.38Hz,2H1.45~1.68m,4H2.07~2.14m,2H2.37~2.46m,4H2.76t,J=7.20Hz,3H3.43~3.52m,2H3.52~3.64m,4H4.16d,J=5.81Hz,2H4.33sxt,J=6.92Hz,1H7.13d,J=7.58Hz,1H7.45t,J=5.18Hz,1H7.84~7.94m,1H7.94~8.04m,1H8.42s,1H8.59s,1H;ESI-MSm/z:C24H31F3N6O2についての計算値:492.25;実測値:493MH。実施例133:N-1-1s,4s-4-チオモルホリノシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-チオモルホリノシクロヘキサノンとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRアセトニトリル-d3δ:1.16~1.38m,4H1.50~1.68m,3H2.24m,J=8.34Hz,1H2.49~2.60m,4H2.64~2.80m,6H3.27s,3H3.41~3.54m,2H4.15d,J=5.81Hz,2H4.24~4.37m,1H7.03d,J=5.81Hz,1H7.36t,J=5.56Hz,1H7.86~7.95m,1H7.95~8.03m,1H8.39s,1H8.60s,1H;ESI-MSm/z:C24H31F3N6OSについての計算値:508.22;実測値:509MH。実施例134:N-1-1s,4s-4-1,1-ジオキシドチオモルホリノシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド4-4-オキソシクロヘキシルチオモルホリン4-オキシド1,1-ジオキシドとN-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド実施例1の工程Gで調製されたものを、実施例1の工程Hに記載のようにTEA及びNaBHOAc3の存在下で反応させ、生成物を得た。1HNMRアセトニトリル-d3δ:1.21~1.43m,4H1.51~1.65m,4H2.11~2.16m,1H2.45m,J=10.61,7.14,3.38,3.38Hz,1H2.72t,J=7.20Hz,2H2.86~3.04m,9H3.48t,J=7.33Hz,2H4.15d,J=5.81Hz,2H4.32sxt,J=6.92Hz,1H7.09d,J=7.58Hz,1H7.47t,J=5.56Hz,1H7.83~7.91m,1H7.93~8.00m,1H8.37s,1H8.58s,1H;ESI-MSm/z:C24H31F3N6O3Sについての計算値:540.21;実測値:541MH。実施例135:2,2,2-トリフルオロ-N-S-1-1s,4R-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルプロピルアセトアミド工程A:N-1-{1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル}プロピル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド50mL丸底フラスコの中に、1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパン-1-アミン塩酸塩実施例104の工程Bで調製されたもの100mg、0.42mmol、1.00当量のジクロロメタン10mL溶液と、TEA85.6mg、0.85mmol、2.00当量を入れた。この後、0°Cにて撹拌しながら、2,2,2-トリフルオロアセチル2,2,2-トリフルオロアセテート107mg、0.51mmol、1.20当量を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、その後、20mLの水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、黄色固体として89mg粗のN-1-{1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル}プロピル-2,2,2-トリフルオロアセトアミドを得た。工程B:2,2,2-トリフルオロ-N-1-4-オキソシクロヘキシルプロピルアセトアミドN-1-{1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル}プロピル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド89mg、0.30mmol、1.00当量のCH3CN5mLとHCl2M、1mLの溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を10mLの重炭酸ナトリウム水溶液1Mで希釈した。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。工程C:2,2,2-トリフルオロ-N-S-1-1s,4R-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルプロピルアセトアミド50mL丸底フラスコの中に、2,2,2-トリフルオロ-N-1-4-オキソシクロヘキシルプロピルアセトアミド66mg、0.26mmol、1.00当量のジクロロメタン10mL溶液と、N-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸実施例1の工程Gで調製されたもの126mg、0.29mmol、1.10当量と、TEA27mg、0.27mmol、1.00当量溶液を入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌し、その後、NaBHOAc3201mg、0.95mmol、3.60当量を添加した。得られた溶液を室温にて更に2時間にわたって撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、Xbridgeフェニル、5μm、19×150mm;移動相、水0.03のNH3H2O及びCH3CN;検出器、UV254nm。表題化合物を白色固体として得た。LC-MSES,m/z561[MH]1H-NMR300MHz,CD3ODδ8.63s,1H,8.57s,1H,8.06-8.03m,1H,7.91-7.88d,J=8.7Hz,1H,4.49-4.45m,1H,4.28s,2H,3.77-3.75d,J=7.2Hz,1H,3.67-3.62m,2H,3.00-2.96m,2H,2.31s,1H,1.79-1.71m,1H,1.48-1.36m,11H,0.91-0.86m,3H。実施例136:N-1-1R,4s-4-S-1-アミノプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2,2,2-トリフルオロ-N-1-4-[3-2-[6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イル]アミノアセトアミドアゼチジン-1-イル]シクロヘキシルプロピルアセトアミド実施例135で調製されたもの、40mg、0.07mmol、1.00当量のメタノール5mLと水性炭酸カリウム2M、10mLの溶液を70°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物50mgを以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、XbridgePrepフェニル5μm、19×150mm;移動相、水0.03のNH3H2O及びCH3CN;検出器、UV254nm。これにより、白色固体として17.7mg49のN-1-1S,4s-4-R-1-アミノプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドを得た。LC-MSES,m/z465[MH]1H-NMR300MHz,CD3ODδ8.63s,12H,8.57s,1H,8.07-8.03m,1H,7.91-7.88d,J=8.7Hz,1H,4.53-4.43m,1H,4.28s,2H,3.67-3.55m,2H,2.93-2.88m,2H,2.70-2.68m,1H,2.32s,1H,1.68-1.57m,11H,1.46-1.41m,3H。実施例137:N-1-1S,4s-4-R-1-ジメチルアミノプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:1-{1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル}プロピルジメチルアミン50mL丸底フラスコの中に、1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパン-1-アミン塩酸塩実施例104の工程Bで調製されたもの100mg、0.42mmol、1.00当量の、ジクロロメタン2mL溶液と、HCHO30、106mg、3.53mmol、2.50当量と、AcOH25mg、0.42mmol、1.00当量と、NaBHOAc3269mg、1.27mmol、3.00当量のを入れた。得られた溶液を室温にて3時間にわたって撹拌し、その後、10mLの水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を2×10mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。工程B:4-1-ジメチルアミノプロピルシクロヘキサノン1-{1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル}プロピルジメチルアミン先の工程で調製されたもの、80mg、0.35mmol、1.00当量のCH3CN5mLとHCl2M、1mL溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を10mLの重炭酸ナトリウム水溶液1Mで希釈した。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。工程C:N-1-1S,4s-4-R-1-ジメチルアミノプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド50mL丸底フラスコの中に、4-1-ジメチルアミノプロピルシクロヘキサノン先の工程で調製されたもの、60mg、0.33mmol、1.00当量の、ジクロロメタン10mL溶液と、N-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸実施例1の工程Gで調製されたもの158mg、0.36mmol、1.10当量と、TEA33mg、0.33mmol、1.00当量を入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌し、その後、NaBHOAc3250mg、1.18mmol、3.60当量を添加した。得られた溶液を室温にて更に2時間にわたって撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。HPLC条件:カラム、XbridgePrepフェニル、5μm、19×150mm;移動相、水0.03のNH3.H2O及びCH3CN;検出器、UV254nm。LC-MSES,m/z493[MH]。1H-NMR300MHz,CD3ODδ8.64s,1H,8.57s,1H,8.07-8.03m,1H,7.91-7.89d,J=8.7Hz,1H,4.50-4.45m,1H,4.28s,2H,3.63-3.61m,2H,2.95-2.90m,2H,2.30m,8H,1.57-1.40m,11H,1.00-0.95m,3H。実施例138:N-1-1R,4s-4-S-1-アセトアミドプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:N-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸tert-ブチル3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート実施例1の工程Fに記載のように調製1g、2.35mmol、1.00当量の、ジクロロメタン10mLと、TFADCM中25、1mLの溶液を、室温にて3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、表題化合物を白色固体として得た。工程B:N-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロピルアセトアミド50mL丸底フラスコの中に、1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパン-1-アミン塩酸塩実施例104の工程Bで調製されたもの50mg、0.21mmol、1.00当量の、ジクロロメタン10mL溶液と、TEA42.8mg、0.42mmol、2.00当量を入れた。この後、0°Cにて撹拌しながら塩化アセチル19.8mg、0.25mmol、1.20当量を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。次に反応物を20mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。工程C:N-1-4-オキソシクロヘキシルプロピルアセトアミドN-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロピルアセトアミド先の工程で調製されたもの、39mg、0.16mmol、1.00当量の、CH3CN5mLと、HCl1M、1mLの溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を10mLの重炭酸ナトリウム水溶液1Mで希釈した。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。工程D:N-1-1R,4s-4-S-1-アセトアミドプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド50mL丸底フラスコの中に、N-1-4-オキソシクロヘキシルプロピルアセトアミド先の工程で調製されたもの、31mg、0.16mmol、1.00当量の、ジクロロメタン10mL溶液と、N-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸工程Aに記載のように調製、76mg、0.17mmol、1.10当量と、TEA15.9mg、0.16mmol、1.00当量を入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌し、その後、NaBHOAc3120mg、0.57mmol、3.60当量を添加した。得られた溶液を室温にて更に2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物50mgを以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、XbridgePrepフェニル、5μm、19×150mm;移動相、水0.03のNH3H2O及びCH3CN;検出器、UV254nm。表題化合物を白色固体として得た。LC-MSES,m/z507[MH]。1H-NMR400MHz,CD3ODδ8.64s,1H,8.58s,1H,8.08-8.05m,1H,7.92-7.90d,J=8.8Hz,1H,4.57-4.52m,1H,4.30s,2H,4.04s,2H,3.760s,1H,3.60-3.50d,J=40.4Hz,2H,2.84s,1H,1.97s,3H,1.70-1.1.49m,10H,1.35-1.29m,1H,0.95-0.80m,3H。実施例139:N-1-1R,4s-4-S-1-メチルスルホンアミドプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:N-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロピルメタンスルホンアミド50mL丸底フラスコの中に、1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパン-1-アミン塩酸塩実施例104の工程Bで調製されたもの50mg、0.21mmol、1.00当量の、ジクロロメタン10mL溶液と、TEA42.8mg、0.42mmol、2.00当量を入れた。この後、0°Cにて撹拌しながらメタンスルホン酸クロリド29.1mg、0.25mmol、1.20当量を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。次に反応物を20mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。工程B:N-1-4-オキソシクロヘキシルプロピルメタンスルホンアミドN-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロピルメタンスルホンアミド先の工程で調製されたもの、38mg、0.14mmol、1.00当量のCH3CN5mLとHCl2M、1mL溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を10mLの重炭酸ナトリウム水溶液1Mで希釈した。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。工程C:N-1-1R,4s-4-S-1-メチルスルホンアミドプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド50mL丸底フラスコの中に、N-1-4-オキソシクロヘキシルプロピルメタンスルホンアミド先の工程で調製されたもの、29mg、0.12mmol、1.00当量の、ジクロロメタン10mL溶液と、N-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸実施例1の工程Gで調製されたもの60mg、0.14mmol、1.10当量と、TEA13mg、0.13mmol、1.00当量のを入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌し、その後、NaBHOAc395mg、0.45mmol、3.60当量を添加した。得られた溶液を室温にて2時間にわたって撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗生成物80mgを以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、XbridgePrepフェニル、5μm、19×150mm;移動相、水0.03のNH3H2O及びCH3CN25のCH3CNから65までは8分、100までは0.1分、100で1.9分にわたって維持、そこから25まで0.1分、25で0.9分にわたって維持;検出器、UV220及び254nm。表題化合物を白色固体として得た。LC-MSES,m/z543[MH]。1H-NMR300MHz,CD3ODδ8.63s,1H,8.57s,1H,8.06-8.03m,1H,7.79-7.88d,J=28.2Hz,1H,4.50-4.45m,1H,4.28s,2H,3.67-3.62m,2H,3.18s,1H,2.96-2.91m,5H,2.32s,1H,1.68-1.43m,11H,0.97-0.93m,3H。実施例140:2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノ-N-1-1R,4s-4-S-1-トリフルオロメチルスルホンアミドプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミド工程A:N-1-{1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル}プロピル-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド50mL丸底フラスコの中に、1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパン-1-アミン塩酸塩実施例104の工程Bで調製されたもの50mg、0.21mmol、1.00当量の、ジクロロメタン10mL溶液と、TEA42.8mg、0.42mmol、2.00当量を入れた。この後、0°Cにて撹拌しながらトリフルオロメタンスルホニルトリフルオロメタンスルホネート72mg、0.26mmol、1.20当量を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。次に反応物を20mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。工程B:トリフルオロ-N-1-4-オキソシクロヘキシルプロピルメタンスルホンアミドN-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロピル-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド先の工程で調製されたもの、47mg、0.14mmol、1.00当量の、CH3CN5mLと、HCl2M、1mL溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を10mLの重炭酸ナトリウム水溶液1Mで希釈した。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。工程C:2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノ-N-1-1R,4s-4-S-1-トリフルオロメチルスルホンアミドプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミド50mL丸底フラスコの中に、トリフルオロ-N-1-4-オキソシクロヘキシルプロピルメタンスルホンアミド先の工程で調製されたもの、30mg、0.10mmol、1.00当量の、ジクロロメタン10mL溶液と、N-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸実施例1の工程Gで調製されたもの50.5mg、0.12mmol、1.10当量と、TEA11mg、0.11mmol、1.00当量を入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌し、その後、NaBHOAc380mg、0.38mmol、3.60当量を添加した。得られた溶液を室温にて更に2時間にわたって撹拌し、その後、真空下で濃縮した。粗生成物60mgを以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、XbridgePrepフェニル、5μm、19×150mm;移動相、水0.03のNH3H2O及びCH3CN25のCH3CNから45までは8分、100までは0.1分、100で1.9分にわたって維持、そこから25まで0.1分、25で0.9分にわたって維持;検出器、UV254nm。表題化合物を白色固体として得た。LC-MSES,m/z597[MH]。1H-NMR300MHz,CD3ODδ8.64s,1H,8.58s,1H,8.08-8.05m,1H,7.93-7.90d,J=8.7Hz,1H,4.62-4.59d,J=6.9Hz,1H,4.3214.25d,J=19.2Hz,4H,3.95s,2H,3.39-3.37d,J=4.5Hz,1H,3.24-3.21d,J=3.2Hz,1H,1.78-1.30m,11H,0.98-0.93m,3H。実施例141:1-R-1-1S,4S-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルプロピル尿素工程A:1-{1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル}プロピル尿素50mL丸底フラスコの中に、1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパン-1-アミン塩酸塩実施例104の工程Bで調製されたもの100mg、0.42mmol、1.00当量の、水3mL溶液と、KOCN38mg、0.47mmol、1.10当量を入れた。得られた溶液を70°Cにて一晩撹拌した。得られた溶液を冷却し、3×10mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮し、白色油として表題化合物を得た。工程B:1-1-4-オキソシクロヘキシルプロピル尿素1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロピル尿素先の工程で調製されたもの、89mg、0.37mmol、1.00当量のCH3CN2mLとHCl2M、2mL溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を20mLの重炭酸ナトリウム水溶液1Mで希釈した。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。工程C:2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノ-N-1-1R,4s-4-S-1-ウレイドプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イルアセトアミド50mL丸底フラスコの中に、1-1-4-オキソシクロヘキシルプロピル尿素先の工程で調製されたもの、62mg、0.31mmol、1.00当量の、ジクロロメタン10mL溶液と、N-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸実施例1の工程Gで調製されたもの151mg、0.34mmol、1.10当量と、TEA32mg、0.32mmol、1.00当量を入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌し、その後、NaBHOAc3239mg、1.13mmol、3.60当量を添加した。得られた溶液を室温にて更に2時間にわたって撹拌した。次に、真空下で濃縮した。粗生成物50mgを以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、XbridgePrepフェニル5μm、19×150mm;移動相、水0.03のNH3H2O及びCH3CN;検出器、UV254nm。表題化合物を白色固体として得た。LC-MSES,m/z508[MH]。1H-NMR300MHz,CD3ODδ8.64s,1H,8.57s,1H,8.07-8.04m,1H,7.92-7.89d,J=8.7Hz,1H,4.61s,3H,4.50-4.45m,1H,4.28s,2H,3.70-3.66m,2H,3.56-3.50m,1H,3.09-3.01m,2H,2.36s,1H,1.63-1.44m,9H,1.35-1.30m,2H,1.24-0.92m,3H。実施例142:N-1-1R,4s-4-S-1-3-メチルウレイドプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:4-ヒドロキシニトロソフェニルN-1-{1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル}プロピルカルバメート50mL丸底フラスコの中に、1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパン-1-アミン塩酸塩実施例104の工程Bで調製されたもの50mg、0.21mmol、1.00当量の、ジクロロメタン5mL溶液と、TEA53.4mg、0.53mmol、2.50当量を入れた。この後、0°Cにて撹拌しながら4-ニトロフェニルカルボノクロリデート53.9mg、0.27mmol、1.20当量を滴加した。得られた溶液を室温にて2時間撹拌した。その後、反応液に10mLの重炭酸ナトリウム1Mを添加することによりクエンチした。得られた溶液を2×10mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。工程B:1-1-{1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル}プロピル-3-メチル尿素50mL丸底フラスコの中に、4-ヒドロキシニトロソフェニルN-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロピルカルバメート先の工程で調製されたもの、88mg、0.24mmol、1.00当量の、テトラヒドロフラン10mL溶液と、メタンアミン塩酸塩32.3mg、0.47mmol、2.00当量と、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン62mg、0.48mmol、2.00当量を入れた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。その後、反応液に10mLの重炭酸ナトリウム1Mを添加することによりクエンチした。得られた溶液を3×10mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。工程C:1-メチル-3-1-4-オキソシクロヘキシルプロピル尿素50mL丸底フラスコの中に、1-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロピル-3-メチル尿素先の工程で調製されたもの、48mg、0.19mmol、1.00当量の、CH3CN2mL溶液と、塩化水素水溶液、2M2mLを入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。炭酸カリウム1mol/Lで溶液のpH値を8に調整した。得られた溶液を3×10mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。工程D:N-1-1R,4s-4-S-1-3-メチルウレイドプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド50mL丸底フラスコの中に、1-メチル-3-1-4-オキソシクロヘキシルプロピル尿素先の工程で調製されたもの、35mg、0.17mmol、1.00当量の、ジクロロメタン10mL溶液と、N-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸実施例1の工程Gで調製されたもの80mg、0.18mmol、1.10当量と、TEA17mg、0.17mmol、1.00当量を入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌した。NaBHOAc3126mg、0.59mmol、3.60当量を添加した。得られた溶液を、撹拌しながら、室温にて更に2時間にわたって反応させておいた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物50mgを以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、XbridgePrepフェニル5μm、19×150mmPrepC012T;移動相、A相:0.03のNH3H2Oを有する水、B相:CH3CN;検出器、UV254nm。表題化合物を白色固体として得た。LC-MS[MH]5231H-NMR300MHz,CD3ODδ8.63s,1H,8.57s,1H,8.07-8.03m,1H,7.91-7.88d,J=8.7Hz,1H,4.51-4.42m,1H,4.28s,2H,3.67-3.62m,2H,3.56-3.51m,1H,2.95s,2H,2.69s,3H,2.31s,1H,1.64-1.30m,11H。実施例143:N-1-1R,4s-4-S-1-3,3-ジメチルウレイドプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:1-1-{1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル}プロピル-3,3-ジメチル尿素50mL丸底フラスコの中に、1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロパン-1-アミン塩酸塩実施例104の工程Bで調製されたもの50mg、0.21mmol、1.00当量の、ジクロロメタン10mL溶液と、TEA42.8mg、0.42mmol、2.00当量を入れた。この後、0°Cにて撹拌しながらジメチルカルバミド酸クロリド27.5mg、0.25mmol、1.20当量を滴加した。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。次に反応物を20mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。工程B:1,1-ジメチル-3-1-4-オキソシクロヘキシルプロピル尿素1-1-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルプロピル-3,3-ジメチル尿素先の工程で調製されたもの、36mg、0.13mmol、1.00当量の、CH3CN5mLと、HCl2M、1mLの溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を10mLの重炭酸ナトリウム水溶液1Mで希釈した。得られた溶液を2×20mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。工程C:N-1-1R,4s-4-S-1-3,3-ジメチルウレイドプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド50mL丸底フラスコの中に、1,1-ジメチル-3-1-4-オキソシクロヘキシルプロピル尿素先の工程で調製されたもの、28mg、0.12mmol、1.00当量の、ジクロロメタン10mLと、N-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸実施例1の工程Gで調製されたもの59.9mg、0.14mmol、1.10当量と、TEA12.5mg、0.12mmol、1.00当量を入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌し、その後、NaBHOAc395mg、0.45mmol、3.60当量を添加した。得られた溶液を室温にて更に2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物80mgを以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、XbridgePrepフェニル、5μm、19×150mm;移動相、水0.03のNH3H2O及びCH3CN30のCH3CNから50までは8分、100までは0.1分、100で1.9分にわたって維持、そこから30まで0.1分、30で0.9分にわたって維持;検出器、UV220及び254nm。表題化合物を白色固体として得た。LC-MSES,m/z536[MH]。1H-NMR400MHz,CD3ODδ8.64s,1H,8.58s,1H,8.07-8.04d,J=10.4Hz,1H,7.92-7.90d,J=8.8Hz,1H,5.62-5.64d,J=8.8Hz,1H,4.49-4.43m,1H,4.29s,2H,3.63-3.61d,J=6.8Hz,3H,2.95s,8H,2.30s,1H,1.66-1.60m,2H,1.54-1.33m,9H,0.90-0.86m,3H。実施例144:メチルS-1-1s,4R-4-3-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-イルシクロヘキシルプロピルカルバメート50mL丸底フラスコの中に、メチル1-4-オキソシクロヘキシルプロピルカルバメート実施例104の工程Dで調製されたもの31mg、0.15mmol、1.00当量の、ジクロロメタン10mL溶液と、N-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸実施例1の工程Gで調製されたもの70.3mg、0.16mmol、1.10当量と、TEA15mg、0.15mmol、1.00当量を入れた。得られた溶液を室温にて30分にわたって撹拌し、その後、NaBHOAc3111mg、0.52mmol、3.60当量を添加した。得られた溶液を室温にて更に2時間にわたって撹拌した。次に、真空下で濃縮した。粗生成物80mgを以下の条件で分取HPLCにより精製した:カラム、XbridgePrepフェニル、5μm、19×150mm;移動相、水0.03のNH3H2O及びCH3CN30のCH3CNから60までは8分、100までは0.1分、100で1.9分にわたって維持、そこから30まで0.1分、30で0.9分にわたって維持;検出器、UV220及び254nm。表題化合物を白色固体として得た。LC-MSES,m/z523[MH]。1H-NMR400MHz,CD3ODδ8.52s,1H,8.46s,1H,7.95-7.93d,J=8.8Hz,1H,4.37-4.33m,1H,4.17s,2H,3.53-3.48m,5H,3.27-3.26d,J=3.2Hz,1H,2.82-2.79m,2H,2.16s,1H,1.50-1.19m,11H,0.78s,3H。実施例145及び146:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミド及びN-1-1s,4s-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミド工程A:tert-ブチル3-トリフルオロメチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-65H-カルボキシレート100mL丸底フラスコの中に、3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン塩酸塩5g、18.21mmol、1,00当量の、ジクロロメタン40mL溶液と、ジ-tert-ブチルジカルボネート4.76g、21.83mmol、1.20当量と、トリエチルアミン5.45g、53.96mmol、5.00当量を入れた。得られた溶液を室温にて1.5時間にわたって撹拌し、その後、2×30mLのH2Oで洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル1:50-1:10を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。工程B:tert-ブチル5-オキソ-3-トリフルオロメチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-65H-カルボキシレート250mL丸底フラスコの中に、tert-ブチル3-トリフルオロメチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-65H-カルボキシレート先の工程で精製されたもの、3.84g、0.01mol、1.00当量の、CCl4/CH3CN=10/166mL溶液と、過ヨウ素酸ナトリウム8.135g、38.01mmol、3.00当量の水20mL溶液と、塩化ルテニウムIII水和物0.992g、0.30当量を入れた。得られた溶液を室温にて12時間にわたって撹拌し、その後、混合物を50mLのCH2Cl2で希釈した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル1:50-1:10を用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。工程C:3-トリフルオロメチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-56H-オン100mL丸底フラスコの中に、tert-ブチル5-オキソ-3-トリフルオロメチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-65H-カルボキシレート先の工程で調製されたもの、2.7g、8.54mmol、1.00当量のジクロロメタン20g溶液と、CF3COOH4gを入れた。この反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。重炭酸ナトリウムで溶液のpH値を8に調整した。得られた溶液を3×30mLのジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機層を1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。工程D:3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-56H-オン100mL丸底フラスコの中に、3-トリフルオロメチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-56H-オン先の工程で調製されたもの、1.7g、7.87mmol、1.00当量のジオキサン20mL溶液と、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン2.68g、11.81mmol、1.50当量を入れた。反応混合物を油浴中で100°Cにて6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を20mLの重炭酸ナトリウムに溶解させた。得られた溶液を3×100mLのジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル1:10-1:2を用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を明黄色固体として得た。工程E:5-クロロ-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン50mL丸底フラスコの中に、3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-56H-オン先の工程で調製されたもの、1g、4.67mmol、1.00当量のアセトニトリル10mL溶液と、三塩化ホスホリル10mLを入れた。反応混合物を油浴中で90°Cにて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル1:20を用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た。工程F:tert-ブチル3-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート10mL丸底フラスコの中に、5-クロロ-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン先の工程で調製されたもの、23.3mg、0.10mmol、1.00当量のジグリム3mL溶液、tert-ブチル3-2-アミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート実施例1の工程Eに記載のように調製27mg、0.12mmol、1.20当量と、トリエチルアミン30mg、0.30mmol、3.00当量を入れた。反応混合物を、120°Cにて一晩撹拌した。得られた混合物を20mLのH2Oで希釈した。得られた溶液を3×20mLのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、真空下で濃縮した。表題化合物を灰色固体として得た。工程G:N-アゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミドTFAの塩100mL丸底フラスコの中に、tert-ブチル3-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート先の工程で調製されたもの、20mg、0.05mmol、1.00当量のジクロロメタン20mL溶液と、CF3COOH1mLを入れた。この反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。工程H:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミド及びN-1-1s,4s-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミド100mL丸底フラスコの中に、N-アゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミド先の工程で調製されたもの、325mg、1.00mmol、1.00当量のジクロロメタン5mL溶液と、4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキサノン実施例26の工程Cに記載のように調製197mg、1.00mmol、1.00当量と、NaBHOAc3636mg、3.00mmol、3.00当量と、トリエチルアミン303mg、3.00mmol、3.00当量を入れた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物500mgを以下の条件で分取HPLCにより精製した1-PreP-HPLC-005Waters:カラム、AtlantisT35μm、19×150mmHPrepC-014T18600369801123820411305;移動相、A相:50mLのNH4CO3を有する水B相:勾配;検出器、UV254nm。表題化合物を明黄色固体として単離した。N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z507[MH]1H-NMR300MHz,CD3ODδ9.159d,J=1.8Hz,1H,9.062-9.068m,1H,8.902s,1H,8.224d,J=6Hz,1H,7.822s,1H,7.175-7.197m,1H,4.445-4.492m,1H,4.215s,2H,3.611-3.663m,2H,2.962-3.012m,2H,2.330s,1H,2.181-2.253m,2H,1.721-1.886m,4H,1.306-1.351m,2H。N-1-1s,4s-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z507[M1]1H-NMR300MHz,CD3ODδ9.1615d,J=2.1Hz,1H,9.0745d,J=0.9Hz,1H,8.860s,1H,8.233d,J=6Hz,1H,7.730s,1H,7.191d,J=6Hz,1H,4.478-4.525m,1H,4.226s,2H,3.664-3.716m,2H,3.078-3.102m,2H,1.518-1.609m,2H,2.231m,1H,2.035d,J=12.6Hz,2H,1.763-1.802m,2H,1.680-1.713m,2H。実施例147:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルシンノリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:1-2-アミノ-5-ヨードフェニルエタノン250mL丸底フラスコの中に、1-2-アミノフェニルエタノン11g、81.48mmol、1.00当量の1NHCl300mL溶液を入れた。この後、0°Cにて撹拌しながら、ICl14.5g、89.51mmol、1.10当量の2NHCl50mL溶液を滴加した。反応混合物を、室温で2時間にわたって、水/氷浴中で撹拌した。固体を濾過により回収し、その後、200mLの酢酸エチル:MeOH10:1で洗浄した。表題化合物を茶色固体として得た。工程B:6-ヨードシンノリン-4-オール250mL丸底フラスコの中に、1-2-アミノ-5-ヨードフェニルエタノン先の工程で調製されたもの、6.5g、24.90mmol、1.00当量のテトラヒドロフラン150mL溶液と、1NのHCl49mL、2.00当量と、NaNO22.3g、27.06mmol、1.10当量を入れた。反応混合物を0°Cにて1時間にわたって撹拌し、その後、2時間にわたって加熱して還流させた。室温に冷却した後、固体を濾過により回収し、氷水で洗浄した。表題化合物を茶色固体として得た。工程C:4-ベンジルオキシ-6-ヨードシンノリン250mL丸底フラスコの中に、6-ヨードシンノリン-4-オール先の工程で調製されたもの、6.5g、23.90mmol、1.00当量のN,N-ジメチルホルムアミド120mL溶液と、1-ブロモメチルベンゼン4.4g、25.88mmol、1.10当量と、Cs2CO35.47g、16.78mmol、0.70当量を入れた。反応混合物を油浴中で60°Cにて3時間にわたって撹拌した。次に反応物を50mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を2×100mLの塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。工程D:4-ベンジルオキシ-6-トリフルオロメチルシンノリンパージして窒素の不活性雰囲気で維持された500mL三口丸底フラスコの中に、CuI6.4g、33.68mmol、1.20当量、KF1.97g、33.97mmol、1.20当量の1-メチルピロリジン-2-オン250mL溶液と、TMS-CF34.828g、34.00mmol、1.20当量4-ベンジルオキシ-6-ヨードシンノリン先の工程で調製されたもの、10.2g、28.18mmol、1.00当量を入れた。反応混合物を油浴中で50°Cにて24時間にわたって撹拌した。次に反応物に30mLのアンモニアと300mLのH2Oを添加することによりクエンチした。得られた溶液を3×300mLのエーテルで抽出し、組み合わせたエーテル部分を2×200mLのブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で濃縮した。表題化合物を茶色固体として得た。工程E:6-トリフルオロメチルシンノリン-4-オール250mL丸底フラスコの中に、4-ベンジルオキシ-6-トリフルオロメチルシンノリン先の工程で調製されたもの、18.1g、59.54mmol、1.00当量のメタノール/酢酸エチル80/40mL溶液と、10のPd/C1.8gを入れた。水素を上記混合物の中に導入した。H2雰囲気下で、反応混合物を油浴中で50°Cにて一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件でフラッシュ分取HPLCにより精製したIntelFlash-1:カラム、シリカゲル;移動相、H20:CH3CN=100、50分以内にH2O:CH3CN=60に増加;検出器、UV254nm。5gの生成物を得た。表題化合物を白色固体として得た。LC-MSES,m/z215[MH]1H-NMR300MHz,DMSOδ13.790s,1H,8.287s,1H,8.068-8.104m,1H,7.883s,1H,7.783d,J=9Hz,1H。工程F:4-クロロ-6-トリフルオロメチルシンノリン100mL丸底フラスコの中に、6-トリフルオロメチルシンノリン-4-オール先の工程で調製されたもの、1.8g、8.41mmol、1.00当量のアセトニトリル30mL溶液と、三塩化ホスホリル12.78g、84.08mmol、10.00mLを入れた。反応混合物を油浴中で100°Cにて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル1:20-1:10を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た。工程G:tert-ブチル2-6-トリフルオロメチルシンノリン-4-イルアミノアセテート8mLバイアル瓶の中に、4-クロロ-6-トリフルオロメチルシンノリン先の工程で調製されたもの、260mg、1.12mmol、1.00当量の2-メトキシエチルエーテル2mL溶液と、tert-ブチル2-アミノアセテート187mg、1.12mmol、1.10当量と、トリエチルアミン339mg、3.36mmol、3.00当量を入れた。反応混合物を油浴中で100°Cにて一晩撹拌した。次に反応物を4mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×10mLの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を2×10mLのブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。LC-MSES,m/z328[MH]工程H:2-6-トリフルオロメチルシンノリン-4-イルアミノ酢酸100mL丸底フラスコの中に、tert-ブチル2-6-トリフルオロメチル-シンノリン-4-イルアミノアセトテート先の工程で調製されたもの、200mg、0.61mmol、1.00当量のジクロロメタン5mL溶液と、CF3COOH0.2mLを入れた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。工程I:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルシンノリン-4-イルアミノアセトアミド8mL丸底フラスコの中に、2-6-トリフルオロメチルシンノリン-4-イルアミノ酢酸先の工程で調製されたもの、70mg、0.26mmol、1.00当量のジクロロメタン2mL溶液と、EDC65mg、0.34mmol、1.10当量と、HOBt38mg、0.28mmol、1.10当量と、トリエチルアミン78mg、0.77mmol、3.00当量と、1-3-アミノシクロブチル-4-チアゾール-5-イルピペリジン-4-オール実施例162の工程Fで調製されたもの65mg、0.26mmolを入れた。反応混合物を油浴中で40°Cにて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物200mgを以下の条件で分取HPLCにより精製した1-Waters2767-5:カラム、SunFirePrepC18、5μm、19×100mm;移動相、水とCH3CN;A相:0.05のTFAを有する水、B相:CH3CN勾配;検出器。16mgの生成物を得た。表題化合物を明黄色固体として得た。LC-MSES,m/z507[MH]1H-NMR300MHz,CD3ODδ8.912s,1H,8.690s,1H,8.609s,1H,8.300~8.330d,J=9Hz,1H,8.023~8.058m,1H,7.839s,1H,4.586s,1H,4.481~4.528m,1H,4.240s,2H,3.749~3.799m,2H,3.199m,2H,2.508s,1H,2.213~2.274m,2H,1.755~1.944m,4H,1.304~1.387m,2H。実施例148及び149:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミド及びN-1-1s,4s-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミド工程A:6-ニトロイソベンゾフラン-13H-オン2000mL三口丸底フラスコの中に、イソベンゾフラン-13H-オン130g、970.15mmol、1.00当量の硫酸200mL溶液を入れた。この後、0°Cにて撹拌しながら、硝酸カリウム196g、1.94mol、1.39当量の硫酸600mL溶液を滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過により回収し、5×800mLのH2Oで洗浄した。これにより、白色固体として136g粗の6-ニトロイソベンゾフラン-13H-オンを得た。工程B:6-アミノイソベンゾフラン-13H-オン2000mL三口丸底フラスコの中に、6-ニトロイソベンゾフラン-13H-オン先の工程に記載のように調製、136g、759.78mmol、1.00当量の水50mL溶液と、Fe126.4gと、酢酸エチル500mLと、酢酸180mLを入れた。反応混合物を油浴中で60°Cにて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物に重炭酸ナトリウム500mLを添加した。得られた溶液を5×500mLの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を500mLのブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。LC-MSES,m/z150[MH]工程C:6-ヨードイソベンゾフラン-13H-オン2000mL三口丸底フラスコの中に、6-アミノイソベンゾフラン-13H-オン先の工程に記載のように調製、56g、375.84mmol、1.00当量のH2O/HCl600mL溶液を入れ、NaNO231.1g、450.72mmol、1.70当量の水200mL溶液を0°Cにて滴下し、KI124.8g、751.81mmol、2.00当量とCuI17.85g、93.95mmol、0.20当量の水200mL溶液を20°C未満で添加した。この反応混合物を室温にて5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を200mLのH2Oで希釈した。得られた溶液を3×500mLの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を500mLのブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で濃縮した。ジクロロメタン/石油エーテル50:1-5:1を用い、残渣シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。LC-MSES,m/z261[MH]工程D:6-トリフルオロメチルイソベンゾフラン-13H-オンパージして窒素の不活性雰囲気で維持された250mL三口丸底フラスコの中に、ヨウ化銅I30g、157.89mmol、2.00当量、メチル2,2-ジフルオロ-2-フルオロスルホニルアセテート30g、144.23mmol、2.00当量のN,N-ジメチルホルムアミド30mL溶液と、6-ヨードイソベンゾフラン-13H-オン先の工程に記載のように調製、20g、76.92mmol、1.00当量を入れた。反応混合物を油浴中で100°Cにて一晩撹拌した。反応の進行をGCMSによりモニターした。次に15mLのアンモニアを添加し反応物をクエンチした。得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を50mLのブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。LC-MSES,m/z203[MH]工程E:3-ブロモ-6-トリフルオロメチルイソベンゾフラン-13H-オン50mL丸底フラスコの中に、6-トリフルオロメチルイソベンゾフラン-13H-オン先の工程に記載のように調製、5.5g、27.23mmol、1.00当量のCCl410mL溶液と、NBS5.8g、32.58mmol、1.20当量及びAlBN0.45g、0.10当量を入れた。反応混合物を油浴中で65°Cにて3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を100mLの酢酸エチルに溶解させ、60mLのブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。LC-MSES,m/z281[MH]工程F:1-ブロモ-7-トリフルオロメチルフタラジン250mL丸底フラスコの中に、3-ブロモ-6-トリフルオロメチルイソベンゾフラン-13H-オン先の工程に記載のように調製、8.5g、30.36mmol、1.00当量のエタノール30mL溶液と、N2H4H2O6g、111.11mmol、3.00当量を入れた。反応混合物を油浴中で60°Cにて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。H2O/CH3CN1-ブロモ-7-トリフルオロメチルフタラジンを用い、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。これにより、白色固体として1.2g18の1-ブロモ-7-トリフルオロメチルフタラジンを得た。LC-MSES,m/z215[MH]工程G:1-クロロ-7-トリフルオロメチルフタラジン50mL丸底フラスコの中に、7-トリフルオロメチルフタラジン-1-オール先の工程に記載のように調製、1.6g、7.48mmol、1.00当量と、POCl312mLを入れた。反応混合物を油浴中で100°Cにて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を50mLのジクロロメタンに溶解させ、3×5mLのH2Oで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で濃縮した。CH3CN/H2O10:4を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た。LC-MSES,m/z233[MH]工程H:tert-ブチル3-2-6-トリフルオロメチルフタラジン-5-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート50mL丸底フラスコの中に、1-クロロ-7-トリフルオロメチルフタラジン先の工程に記載のように調製、1.5g、6.47mmol、1.00当量の2-メトキシエチルエーテル10mL溶液と、tert-ブチル3-2-アミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート実施例1の工程Eに記載のように調製1.5g、6.55mmol、1.22当量と、トリエチルアミン1.95g、19.31mmol、2.99当量を入れた。反応混合物を油浴中で100°Cにて一晩撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。得られた混合物を真空下で濃縮した。CH3CN:H2O3:1を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。LC-MSES,m/z415[MH]工程I:N-アゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミド25mL丸底フラスコの中に、tert-ブチル3-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート先の工程に記載のように調製、160mg、0.38mmol、1.00当量のジクロロメタン1mL溶液を入れた。この後、トリフルオロ酢酸0.8mLを添加した。反応混合物を0°Cにて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。LC-MSES,m/z325[MH]工程J:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミド及びN-1-1s,4s-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミド8mLバイアル瓶の中に、N-アゼチジン-3-イル-2-[[7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イル]アミノ]アセトアミド先の工程に記載のように調製、150mg、0.46mmol、1.00当量と、ジクロロメタン5mLと、4-ヒドロキシ-4-1,3-チアゾール-5-イルシクロヘキサン-1-オン実施例26の工程Cに記載のように調製110mg、0.56mmol、1.21当量と、NaBOAc3391mgを入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件でフラッシュ分取HPLCにより精製したIntelFlash-1:カラム、シリカゲル;移動相、TFA/CH3CN=10、12分以内にTFA/CH3CN=70に増加;検出器、UV254nm。表題化合物を白色固体として単離した。N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z507[MH]1H-NMR300MHz,CD3OD1.279~1.3532H,m,1.726~1.8894H,m,2.185~2.2692H,m,2.231~2.3441H,m,2.970~3.0212H,m,3.612~3.6642H,m,4.2752H,s,4.449~4.4961H,m,4.5961H,s,7.8241H,s,8.135~8.1982H,m,8.6931H,s,8.9091H,s,9.0191H,s。N-1-1s,4s-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z507[MH]1H-NMR300MHz,CD3ODδ9.028s,1H,8.861s,1H,8.703s,1H,8.169~8.173m,2H,7.736s,1H,4.286s,2H,4.506m,1H,3.669~3.721m,2H,3.060~3.112m,2H,2.040d,J=12.6Hz,1H,1.822d,J=3.3Hz,2H,1.552~1.686m,4H,1.525m,2H。実施例150及び151:N-1-1R,4s-4-S-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミド及びN-1-1S,4r-4-S-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミド100mL丸底フラスコの中に、N-アゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミド実施例146の工程Gに記載のように調製325mg、1.00mmol、1,00当量のジクロロメタン5mL溶液と、4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキサノン実施例25の工程Bで調製されたもの170mg、1.09mmolと、NaBHOAc3636mg、3.00mmol、3.00当量と、トリエチルアミン303mg、3.00mmol、3.00当量を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物500mgを以下の条件で分取HPLCにより精製した1-PreP-HPLC-005Waters:カラム、AtlantisT35μm、19×150mmHPrepC-014T18600369801123820411305;移動相、A相:50mLのNH4CO3を有する水B相:CH3CN勾配;検出器、UV254nm。表題化合物を白色固体として単離した。N-1-1R,4s-4-S-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z466[MH]1H-NMR300MHz,CD3ODδ9.045s,1H,8.955s,1H,8.115d,J=4.8Hz,1H,7.077d,J=4.8Hz,1H,4.360~4.394m,1H,4.107s,2H,3.562s,2H,2.232s,1H,1.177~1.492m,12H,0.842~0.860m,3H。N-1-1S,4r-4-S-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z466[MH]1H-NMR300MHz,CD3ODδ9.1595d,J=0.6Hz,1H,9.064~9.071m,1H,8.226d,J=6Hz,1H,7.178~7.201m,1H,4.479~4.526m,1H,4.220s,2H,3.73~3.76m,2H,3.115~3.201m,3H,2.147m,1H,1.849~1.952m,3H,1.864~1.878m,1H,1.356~1.525m,4H,1.062~1.164m,6H。実施例152:N-1-4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルシンノリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:tert-ブチル3-2-6-トリフルオロメチルシンノリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート100mL丸底フラスコの中に、4-クロロ-6-トリフルオロメチルシンノリン実施例147の工程Fに記載のように調製700mg、3.00mmolの2-メトキシエチルエーテル10mL溶液と、実施例1の工程Eからのtert-ブチル3-2-アミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート687mg、3.00mmolと、トリエチルアミン909mg、9.00mmolを入れた。反応混合物を、120°Cにて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。CH3CN:H2O0~40を用い、残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。工程B:N-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルシンノリン-4-イルアミノアセトアミド50mL丸底フラスコの中に、tert-ブチル3-2-6-トリフルオロメチルシンノリン-4-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート140mg、0.33mmolのジクロロメタン10mL溶液とCF3COOH1mLを入れた。この反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た。工程C:N-1-4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルシンノリン-4-イルアミノアセトアミドの合成100mL丸底フラスコの中に、N-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルシンノリン-4-イルアミノアセトアミド先の工程で調製されたもの、450mg、1.38mmol、1.00当量のジクロロメタン30mL溶液と、4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキサノン実施例25の工程Bに記載されたもの216mg、1.38mmol、1.00当量と、NaBHOAc3877mg、4.14mmol、3.00当量と、トリエチルアミン418mg、4.14mmol、3.00当量を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物500mgを以下の条件で分取HPLCにより精製した1-Waters2767-5:カラム、SunFirePrepC18、5μm、19×100mm;移動相、水及びCH3CN30のCH3CNから40までは13分、100までは0.1分、100で2分にわたって維持、そこから30まで0.1分、30で1.4分にわたって維持;検出器、UV220及び254nm。表題化合物を明黄色固体として得た。LC-MSES,m/z466[MH]1H-NMR300MHzCDCl3δ8.691s,1H,8.601s,1H,8.302~8.332d,J=9Hz,1H,8.026~8.056d,J=9Hz,1H,4.476~4.522m,1H,4.232s,2H,3.635~3.684m,2H,2.937~2.984m,2H,2.301s,1H,1.287~1.656m,11H,0.940~0.989m,3H。実施例153及び154:N-1-1R,4s-4-S-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミド及びN-1-1R,4r-4-R-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミド25mL丸底フラスコの中に、N-アゼチジン-3-イル-2-[[7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イル]アミノ]アセトアミド実施例148の工程Iで調製されたもの100mg、0.31mmol、1.00当量と、ジクロロメタン5mLと、4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキサン-1-オン実施例25の工程Bに記載されたもの67mg、0.43mmol、1.40当量と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム261mgと、TEA73mgを入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物120mgを以下の条件でフラッシュ分取HPLCにより精製したIntelFlash-1:カラム、シリカゲル;移動相、TFA/CH3CN=10、9分以内にTFA/CH3CN=100に増加;検出器、UV254nm。化合物N-1-1R,4s-4-S-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミドを明黄色固体として単離し、N-1-1R,4r-4-R-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミドを白色固体としてとして単離した。N-1-1R,4s-4-S-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z466[MH]1H-NMRCD3OD,ppm0.930~0.9803H,m,1.373~1.50811H,m,2.3001H,m,2.9622H,m,3.3361H,m,3.6442H,m,4.2772H,s,4.4891H,m,8.1642H,d,8.6971H,s,9.0211H,s。N-1-1R,4r-4-R-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z466[MH]1H-NMRCD3OD,300MHzδ9.021s,1H,8.697s,1H,8.1642H,J=1.5Hz,d,4.489m,1H,4.277s,2H,3.644m,2H,3.336m,1H,2.962m,2H,2.300m,1H,1.373~1.508m,11H,0.930~0.980m,3H。実施例155及び実施例156:N-1-1R,4s-4-S-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミド及びN-1-1R,4r-4-R-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミド10mL丸底フラスコの中に、N-アゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミド実施例146の工程Gで調製されたもの325mg、1.00mmol、1,00当量のジクロロメタン5mL溶液と、4-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキサノン実施例7の工程Bで調製されたもの170mg、1.00mmolと、NaBHOAc3636mg、3.00mmol、3.00当量と、トリエチルアミン303mg、3.00mmol、3.00当量を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCにより精製した1-Waters2767-5:カラム、SunFirePrepC18、5μm、19×100mm;移動相、水及びCH3CN30のCH3CNから40までは13分、100までは0.1分、100で2分にわたって維持、そこから30まで0.1分、30で1.4分にわたって維持;検出器、UV220及び254nm。化合物N-1-1R,4s-4-S-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミドを明黄色固体として単離し、N-1-1R,4r-4-R-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミドを緑色固体として単離した。N-1-1R,4s-4-S-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z480[MH]1H-NMR300MHz,CD3OHδ9.157~9.162d,J=1.5Hz,1H,9.071s,1H,8.228d,J=6Hz,1H,7.19d,J=6Hz,1H,4.467~4.490m,1H,4.219s,2H,3.640~3.688m,2H,3.208~3.230m,1H,2.996s,2H,2.324s,1H,1.767~1.790m,1H,1.337~1.548m,9H,0.949d,J=6.6Hz,3H,0.844d,J=6.6Hz,3H。N-1-1R,4s-4-S-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-3-トリフルオロメチル-1,6-ナフチリジン-5-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z480[MH]1H-NMR300MHz,CD3OHδ9.1661H,s,9.0731H,s,8.234d,J=4.2Hz,1H,7.199d,J=4.8Hz,1H,4.474~4.509m,1H,4.221s,2H,3.667~3.930m,2H,2.947~3.154m,3H,1.611~2.065m,6H,1.368s,1H,1.153~1.185m,4H,1.068s,6H。実施例157及び158:N-1-1R,4s-4-S-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルシンノリン-4-イルアミノアセトアミド及びN-1-1R,4r-4-R-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルシンノリン-4-イルアミノアセトアミド100mL丸底フラスコの中に、N-アゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルシンノリン-4-イルアミノアセトアミド実施例152の工程Bに記載のように調製150mg、0.46mmol、1.00当量のジクロロメタン20mL溶液と、4-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキサノン実施例7の工程Bで調製されたもの54mg、0.32mmol、1.00当量と、NaBHOAc3135mgと、0.64mmol、3.00当量と、トリエチルアミン97mg、0.96mmol、2.08当量を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物500mgを以下の条件で分取HPLCにより精製した1-Waters2767-5:カラム、SunFirePrepC18、5μm、19×100mm;移動相、水及びCH3CN30のCH3CNから40までは13分、100までは0.1分、100で2分にわたって維持、そこから30まで0.1分、30で1.4分にわたって維持;検出器、UV220及び254nm。表題化合物を明黄色固体として単離した。N-1-1R,4s-4-S-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルシンノリン-4-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z480[MH]1H-NMR300MHz,CD3OHδ8.684s,1H,8.602s,1H,8.310d,J=9Hz,1H,8.030d,J=12.6Hz,1H,4.456~4.591m,2H,4.234s,2H,3.721~3.746m,2H,3.11~3.207m,3H,2.439s,1H,1.311~1.815m,11H,0.847~0.963m,6H。N-1-1R,4r-4-R-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-6-トリフルオロメチルシンノリン-4-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z480[MH]1H-NMR300MHz,CD3OHδ8.693s,1H,8.608s,1H,8.319d,J=9Hz,1H,8.025~8.061m,1H,4.501~4.549m,1H,4.238s,2H,3.773~3.802m,2H,3.195~3.336m,2H,2.948~2.987m,1H,2.201~2.215m,1H,1.172~1.952m,11H,1.006~1.096m,6H。実施例159及び160:N-1-1R,4s-4-S-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミド及びN-1-1S,4r-4-S-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミド8mLバイアル瓶の中に、N-アゼチジン-3-イル-2-[[7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イル]アミノ]アセトアミド実施例148の工程Iで調製されたもの150mg、0.46mmol、1.00当量と、ジクロロメタン5mLと、4-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキサン-1-オン実施例7の工程Bで調製されたもの100mg、0.59mmol、1.27当量、98.2と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム391mg、1.84mmol、4.00当量と、トリエチルアミン140mg、1.38mmol、3.00当量を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を1mLのH2Oでクエンチし、真空下で濃縮した。粗生成物120mgを以下の条件でフラッシュ分取HPLCにより精製したIntelFlash-1:カラム、シリカゲル;移動相、TFA/CH3CN=10、12分以内にTFA/CH3CN=70に増加;検出器、UV254nm。表題化合物を白色固体として単離した。N-1-1R,4s-4-S-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z480[MH]1H-NMR300MHz,CD3OD0.843~0.8573H,m,0.939~0.9623H,m,1.3391H,m,1.434~1.61249H,m,1.781~1.8161H,m,2.3091H,m,2.9822H,s,3.196~3.2341H,m,3.634~3.6582H,m,4.2782H,s,4.469~4.8691H,m,8.168~8.1732H,d,8.7001H,s,9.0241H,s。N-1-1S,4r-4-S-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルフタラジン-1-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z480[MH]1H-NMR300MHz,CD3ODδ9.025s,1H,8.698s,1H,8.173s,2H,4.475~4.523m,1H,4.277s,2H,3.660~3.719m,2H,3.059~3.096m,2H,2.939~2.978m,1H,1.150~2.077m,11H,0.920~1.077m,3H,0.889~0.911m,3H。実施例161及び162:N-1s,3s-3-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルピペリジン-1-イルシクロブチル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド及びN-1r,3r-3-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルピペリジン-1-イルシクロブチル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド工程A:3-アミノシクロブタノン250mL丸底フラスコの中に、3-オキソシクロブタンカルボン酸4.28g、37.54mmol、1.00当量のトルエン40mL溶液と塩化チオニル12gを入れた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。この後、0°Cにて1分撹拌しながら、NaN34.6g、70.77mmol、1.98当量の水40mL溶液を滴加した。反応混合物を70°Cにて3時間にわたって撹拌した。得られた溶液を100mLのDCMで希釈し、3×50mLの重炭酸ナトリウム/H2Oで洗浄し、真空下で濃縮した。これにより、黄色油として800mg25の3-アミノシクロブタノンを得た。工程B:tert-ブチル3-オキソシクロブチルカルバメート50mL丸底フラスコの中に、3-アミノシクロブタノン先の工程で調製されたもの250mg、2.94mmol、1.00当量のN,N-ジメチルホルムアミド15mL溶液と、トリエチルアミン351mg、3.48mmolと、Boc2O697mg、3.20mmol、1.09当量を入れた。この反応混合物を室温にて5時間にわたって撹拌した。次に10mLのH2Oを添加し反応物をクエンチした。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を3×10mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た。工程C:ベンジル4-2-tert-ブチルジメチルシリルチアゾール-5-イル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート100mL三口丸底フラスコの中に、2-tert-ブチルジメチルシリルチアゾール1.58g、7.94mmol、1.00当量のテトラヒドロフラン40mL溶液を入れた。この後、-78°Cにて撹拌しながら、1時間、n-BuLi3.7mL、1.20当量を滴加した。30分後、-78°Cにて0.5時間撹拌しながら、ベンジル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート1.85g、7.94mmol、1.00当量を滴加した。反応混合物を液体窒素浴中で-78°Cにて2時間にわたって撹拌した。次に反応物を50mLの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を2×100mLのブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル1:20~1:1を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。これにより、2g58のベンジル4-2-tert-ブチルジメチルシリルチアゾール-5-イル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートを黄色油として得た。工程D:4-2-tert-ブチルジメチルシリルチアゾール-5-イルピペリジン-4-オール100mL丸底フラスコの中に、ベンジル4-2-tert-ブチルジメチルシリルチアゾール-5-イル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート先の工程で調製されたもの3g、6.94mmol、1.00当量のメタノール溶液20mLとパラジウム炭素0.3gを入れた。水素を上記混合物の中に導入した。H2雰囲気下で、得られた溶液を油浴中で50°Cにて一晩撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を白色固体として得た。工程E:tert-ブチル3-4-2-tert-ブチルジメチルシリルチアゾール-5-イル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルシクロブチルカルバメート8mLバイアル瓶の中に、4-2-tert-ブチルジメチルシリルチアゾール-5-イルピペリジン-4-オール先の工程で調製されたもの80mg、0.27mmol、1.00当量のジクロロメタン1mL溶液と、tert-ブチル3-オキソシクロブチルカルバメート工程Bで調製されたもの、128.8mg、0.70mmol、1.00当量と、NaBHOAc3273mg、1.29mmol、3.00当量を入れた。この反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。次に4mLのH2Oを添加し反応物をクエンチした。得られた溶液を3×5mLのDCMで抽出した。組み合わせた有機層を2×5mLのブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。工程F:1-3-アミノシクロブチル-4-チアゾール-5-イルピペリジン-4-オール100mL丸底フラスコの中に、tert-ブチル3-4-2-tert-ブチルジメチルシリルチアゾール-5-イル-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルシクロカルバメート先の工程で調製されたもの950mg、2.03mmol、1.00当量のジクロロメタン10mL溶液とCF3COOH2mLを入れた。この反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。工程G:tert-ブチル2-3-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルピペリジン-1-イルシクロブチルアミノ-2-オキソエチルカルバメート50mL丸底フラスコの中に、2-tert-ブトキシカルボニル酢酸899mg、5.14mmol、1.00当量のジクロロメタン20mL溶液と、EDC.HCl1g、5.21mmol、1.10当量と、HOBt756mg、5.60mmol、1.10当量と、トリエチルアミン1.5g、14.85mmol、3.00当量と、1-3-アミノシクロブチル-4-チアゾール-5-イルピペリジン-4-オール先の工程で調製されたもの1.3g、5.14mmol、1.00当量を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。EtOAc/石油エーテル1:1~1:10を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。工程H:2-アミノ-N-3-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルピペリジン-1-イルシクロブチル100mL丸底フラスコの中に、tert-ブチル2-3-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルピペリジン-1-イルシクロブチルアミノ-2-オキソエチルカルバメート1.48g、3.6mmolのジクロロメタン20mL溶液とCF3COOH4mLを入れた。この反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を黄色油として得た。工程I:N-1s,3s-3-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルピペリジン-1-イルシクロブチル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド及びN-1r,3r-3-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルピペリジン-1-イルシクロブチル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミド25mLバイアル瓶の中に、2-アミノ-N-3-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルピペリジン-1-イルシクロブチルアセトアミド先の工程に記載のように調製、394mg、1.27mmol、1.00当量の2-メトキシエチルエーテル10mL溶液と、4-クロロ-6-トリフルオロメチルキナゾリン294mg、1.27mmol、1.00当量と、トリエチルアミン385mg、3.81mmol、3.00当量を入れた。反応混合物を120°Cにて2.5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物500mgを以下の条件で分取HPLCにより精製した1-Waters2767-5:カラム、SunFirePrepC18、5μm、19×100mm;移動相、水及びCH3CN30のCH3CNから40までは13分、100までは0.1分、100で2分にわたって維持、そこから30まで0.1分、30で1.4分にわたって維持;検出器、UV220及び254nm。表題化合物を黄色固体として単離した。N-1s,3s-3-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルピペリジン-1-イルシクロブチル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドについて:LC-MS507[MH]1H-NMR300MHz,CD3OHδ8.639s,1H,8.581s,1H,8.030~8.066m,1H,7.8985d,J=8.7Hz,1H,7.789s,1H,4.281~4.322m,3H,3.043~3.139m,1H,2.752~2.851m,2H,2.340~2.435m,4H,1.988~2.230m,6H。N-1r,3r-3-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルピペリジン-1-イルシクロブチル-2-6-トリフルオロメチルキナゾリン-4-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z507[MH]1H-NMR300MHz,CD3ODδ8.906s,1H,8.643s,1H,8.578s,1H,8.033~8.0681H,s,7.9005d,J=8.7Hz,1H,7.781~7.783d,J=0.6Hz,1H,4.281s,2H,4.072~4.122m,1H,2.428~2.769m,7H,1.832~2.149m,6H。実施例163及び164:2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ-N-1s,3s-3-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルピペリジン-1-イルシクロブチルアセトアミド及び2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ-N-1r,3r-3-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルピペリジン-1-イルシクロブチルアセトアミド工程A:tert-ブチル2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセテート25mLバイアル瓶の中に、4-ヒドロキシ-6-トリフルオロメチルキノリン-2-カルボニトリル238mg、1.00mmol、1.00当量のジオキサン2mL溶液と、PyBrOP217mg、0.47mmol、1.10当量と、トリエチルアミン354mg、3.50mmol、2.50当量と、tert-ブチル2-アミノアセテート塩酸塩217mg、1.30mmol、1.30当量を入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次に25mLの水を添加し、反応物をクエンチした。得られた溶液を3×10mLの酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。EtOAc/石油エーテル1:1~1:10を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た。工程B:2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ酢酸25mLバイアル瓶の中に、tert-ブチル2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノアセトテート先の工程で調製されたもの、80mg、0.23mmol、1.00当量のジクロロメタン10mL溶液とCF3COOH2mLを入れた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を白色固体として得た。工程C:2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ-N-1s,3s-3-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルピペリジン-1-イルシクロブチルアセトアミド及び2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ-N-1r,3r-3-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルピペリジン-1-イルシクロブチルアセトアミド50mL丸底フラスコの中に、2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ酢酸先の工程で調製されたもの、29mg、0.11mmol、1.00当量のジクロロメタン2mL溶液と、EDC23mg、0.12mmol、1.12当量と、HOBt16.2mg、0.12mmol、1.12当量と、トリエチルアミン30.5mg、0.30mmol、2.82当量と、1-3-アミノシクロブチル-4-チアゾール-5-イルピペリジン-4-オール実施例162の工程Fで調製されたもの25mg、0.10mmol、1.00当量を入れた。この反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物50mgを以下の条件で分取HPLCにより精製した1-Waters2767-5:カラム、SunFirePrepC18、5μm、19×100mm;移動相、水及びCH3CN30のCH3CNから40までは13分、100までは0.1分、100で2分にわたって維持、そこから30まで0.1分、30で1.4分にわたって維持;検出器、UV220及び254nm。表題化合物を黄色固体として得た。2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ-N-1s,3s-3-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルピペリジン-1-イルシクロブチルアセトアミドについて:LC-MSES,m/z531[MH]1H-NMR300MHz,CD3ODδ8.916s,1H,8.657s,1H,7.958~8.061m,2H,7.791s,1H,6.834s,1H,4.097~4.146m,3H,2.751~2.837m,3H,2.508~2.653m,4H,1.915~2.161m,6H。2-2-シアノ-6-トリフルオロメチルキノリン-4-イルアミノ-N-1r,3r-3-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルピペリジン-1-イルシクロブチルアセトアミドについて:LC-MSES,m/z531[MH]1H-NMR300MHz,CD3ODδ8.916s,1H,8.657s,1H,7.958~8.061m,2H,7.791s,1H,6.834s,1H,4.097~4.146m,3H,2.751~2.837m,3H,2.508~2.653m,4H,1.915~2.161m,6H。実施例165及び166:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミド及びN-1-1s,4s-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミド工程A:7-ブロモ-1-クロロイソキノリン50mL丸底フラスコの中に、7-ブロモイソキノリン-1-オール1.0g、4.46mmol、1.00当量のPOCl35mL溶液を入れた。反応混合物を油浴中で80°Cにて60分にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を20mLのDCMに溶解し、3×10mLの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。表題化合物を明黄色固体として得た。LC-MSES,m/z243[MH]。工程B:1-クロロ-7-ヨードイソキノリン50mL丸底フラスコの中に、7-ブロモ-1-クロロイソキノリン先の工程で調製されたもの、520mg、2.15mmol、1.00当量とテトラヒドロフラン10mLを入れた。この後、-78°Cにて2分撹拌しながらn-BuLi0.85mL、1.25当量を滴加した。得られた溶液を、撹拌しながら、-80°Cにて更に40分にわたって反応させておいた。これに、-78°Cにて1分撹拌しながらI2541mg、2.14mmol、1.25当量のテトラヒドロフラン3mL溶液を滴加した。反応混合物を撹拌しながら25°Cにて一晩反応させておいた。次に1mLの水を添加し、反応物をクエンチした。残渣を40mLのDCMで希釈し、3×15mLの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン1:50を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た。LC-MSES,m/z290[MH]。工程C:1-クロロ-7-トリフルオロメチルイソキノリンシールをした8mLの試験管の中に、フッ化カリウム300mg、5.17mmol、6.00当量、100と、ヨウ化銅I900mg、4.66mmol、5.50当量、100と、トリメチルトリフルオロメチルシラン720mg、5.07mmol、5.00当量、100と、NMP3mL、100と、1-クロロ-7-ヨードイソキノリン先の工程で調製されたもの、250mg、0.86mmol、1.00当量、100のNMP1mL溶液を入れた。反応混合物を油浴中で120°Cにて12時間にわたって撹拌した。得られた混合物を20mLの酢酸エチルで希釈し、3×10mLのKI飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル:石油エーテル1:50を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た。LC-MSES,m/z232[MH]。工程D:tert-ブチル3-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレートシールした8mLの試験管の中に、1-クロロ-7-トリフルオロメチルイソキノリン先の工程で調製されたもの、433mg、1.87mmol、1.00当量と、tert-ブチル3-2-アミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート実施例1の工程Eに記載のように調製460mg、2.01mmol、1.18当量と、PdOAc215mg、0.07mmol、0.05当量と、Cs2CO31500mg、4.60mmol、1.77当量と、BINAP30mg、0.05mmol、0.04当量と、トルエン2mLを入れた。反応混合物を油浴中で100°Cにて12時間にわたって撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル:石油エーテル1:3を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC-MSES,m/z425[MH]。工程E:N-アゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミド25mL丸底フラスコの中に、tert-ブチル3-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート先の工程で調製されたもの、100mg、0.24mmol、1.00当量のジクロロメタン5mL溶液を入れた。この後、0°Cにて5分間トリフルオロ酢酸0.5mLを添加した。反応混合物を0°Cにて6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。表題化合物を白色固体として得た。LC-MSES,m/z325[MH]工程F:N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミド及びN-1-1s,4s-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミド25mL丸底フラスコの中に、2-[[7-ペンタフルオロエチルイソキノリン-1-イル]アミノ]アセトアミド先の工程で調製されたもの、70mg、0.22mmol、1.00当量のジクロロメタン5mL溶液と、4-ヒドロキシ-4-1,3-チアゾール-5-イルシクロヘキサン-1-オン実施例26の工程Cに記載のように調製80mg、0.41mmol、1.85当量と、TEA105mg、1.04mmol、4.73当量と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム210mg、0.99mmol、4.52当量を入れた。反応混合物を25°Cにて120分にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物0.1gを以下の条件で分取HPLCにより精製した1Waters2761~1:カラム、SunFirePrepC18、5μm、19×100mm;移動相、0.05のNH4HCO3及びCH3CN中の水30のCH3CNから73までは8分、100までは2分、そこから30まで2分;検出器、254/220nm。表題化合物を白色固体として得た。N-1-1r,4r-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z506[MH]。1H-NMR300MHz,CD3ODδ8.90s,1H,8.60s,1H,7.99d,J=6.0Hz,1H,7.80~7.95m,3H,7.08d,J=6.0Hz,1H,4.40~4.56m,1H,4.20s,2H,3.63t,J=7.2Hz,2H,2.99t,J=7.2Hz,2H,2.30~2.38m,1H,2.15~2.29m,2H,1.70~1.90m,4H,1.24~1.40m,2H。N-1-1s,4s-4-ヒドロキシ-4-チアゾール-5-イルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z506[MH]。1H-NMR300MHz,CD3ODδ8.861s,1H,8.61s,1H,8.10d,J=5.7Hz,1H,7.90~7.87m,2H,7.73s,1H,7.09s,J=5.7Hz,1H,4.51t,J=7.2Hz,1H,4.21s,2H,3.69t,J=6.6Hz,2H,,3.00~3.14m,2H,2.16~2.29s,1H,1.97~2.08m,2H,1.76~1.88m,2H,1.63~1.75m,2H,1.45~1.61m,2H。実施例167及び168:N-1-1R,4s-4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミド及びN-1-1S,4r-4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミドシールした8mLの試験管の中に、4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキサン-1-オン実施例25の工程Bで調製されたもの70mg、0.45mmol、1.00当量のジクロロメタン2mL溶液と、N-アゼチジン-3-イル-2-[[7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イル]アミノ]アセトアミド実施例166の工程Eで調製されたもの50mg、0.15mmol、0.34当量と、TEA0.1mLと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム150mg、0.71mmol、1.58当量を入れた。反応混合物を25°Cにて12時間にわたって撹拌した。次に10mLの水を添加し反応物をクエンチした。得られた混合物を3×10mLのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を10mLのブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で濃縮した。粗生成物0.1gを以下の条件で分取HPLCにより精製した1waters2761-1:カラム、SunFirePrepC18、5μM、19×100mm;移動相、0.05のNH4HCO3及びCH3CN中の水30のCH3CNから47までは14分、100までは2分、そこから30まで2分;検出器、254/220nm。0.01gの生成物を得た。化合物N-1-1s,4s-4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミドをオフホワイトの固体として単離し、N-1-1r,4r-4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミドを明黄色固体として単離した。N-1-1R,4s-4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z465[MH]。1H-NMR300MHz,CDCl3δ8.25s,1H,8.08d,J=5.7Hz,1H,7.79m,2H,7.45~7.63b,1H,7.03d,J=6.0Hz,1H,6.35s,1H,4.53~4.70m,1H,4.27~4.35m,2H,3.71~3.80m,2H,3.30~3.60m,2H,2.66s,1H,1.30~1.92m,12H,0.90~1.01m,3H。N-1-1R,4s-4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミドについて:LC-MSES,m/z465[MH]1H-NMR300MHz,CDCl3δ8.60s,1H,7.99d,J=6.0Hz,1H,,7.82~7.95m,2H,7.08d,J=6.0Hz,1H,4.47~4.57m,1H,4.20s,2H,3.79~3.90m,2H,3.16~3.25m,1H,2.25~2.36m,1H,181~1.98m,3H,1.65~1.76m,1H,1.45~1.60m,1H,1.32~1.43m,1H,1.20~1.31m,1H,0.90~1.10m,7H。実施例169:N-1-1R,4s-4-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミド8mL丸底フラスコの中に、N-アゼチジン-3-イル-2-7-トリフルオロメチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミド実施例166の工程Eで調製されたもの120mg、0.37mmol、1.00当量のジクロロメタン2mL溶液と、4-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピルシクロヘキサノン実施例7の工程Bに記載されたもの115mg、0.74mmol、1.99当量と、NaBHOAc3360mg、1.70mmol、4.58当量と、TEA180mg、1.78mmol、4.81当量を入れた。反応混合物を25°Cにて12時間にわたって撹拌した。次に10mLの水を添加し、反応物をクエンチした。得られた溶液を3×10mLのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を20mLのブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で濃縮した。粗生成物0.2gを以下の条件で分取HPLCにより精製したWaters2767-1:カラム、SunFirePrepC18、5μm、19×100mm;移動相、0.05のNH4HCO3及びCH3CN中の水30のCH3CNから73までは8分、100までは2分、そこから30まで2分;検出器、UV254nm。表題化合物を白色固体として得た。LC-MSES,m/z479[M1],502[MNa]。1H-NMR300MHz,CD3ODδ8.61s,1H,7.99d,J=5.7Hz,1H,7.82~7.96m,2H,7.08d,J=5.7Hz,1H,4.862~4.875m,2H,4.45~4.55m,1H,4.20s,2H,3.60~3.70m,2H,3.04~3.10m,1H,2.79~2.97m,2H,2.29s,1H,1.70~1.80s,1H,1.30~1.65m,10H,0.95d,J=12.0Hz,3H,0.85d,J=12.0Hz,3H。実施例170:N-1-1R,4s-4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-ペルフルオロエチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミド工程A:1-クロロ-7-ペンタフルオロエチルイソキノリンシールした8mLの試験管の中に、CuI900mg、4.73mmol、5.47当量と、KF0.3gと、トリメチルトリフルオロメチルシラン720mg、5.06mmol、5.86当量と、NMP4mLと、1-クロロ-7-ヨードイソキノリン250mg、0.86mmol、1.00当量、30を入れた。反応混合物を120°Cにて12時間にわたって撹拌した。得られた溶液を20mLの酢酸エチルで希釈し、3×5mLのKI飽和溶液で洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で濃縮した。エチルアセテート/ヘキサン1:10を用い、残渣をシリカゲル上に適用した。これにより、0.142g50の1-クロロ-7-トリフルオロメチルイソキノリンを黄色固体として、0.142g18の1-クロロ-7-ペンタフルオロエチルイソキノリンを黄色固体として得た。工程B:tert-ブチル3-2-[[7-ペンタフルオロエチルイソキノリン-1-イル]アミノ]アセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレートシールした8mLの試験管の中に、1-クロロ-7-ペンタフルオロエチルイソキノリン先の工程で調製されたもの、282mg、1.00mmol、1.00当量と、tert-ブチル3-2-アミノアセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート実施例1の工程Eに記載のように調製250mg、1.09mmol、1.09当量と、Cs2CO31.0g、3.07mmol、3.06当量と、BINAP24mg、0.04mmol、0.04当量と、PdOAc210mg、0.04mmol、0.04当量とトルエン2mLを入れた。反応混合物を、120°Cにて一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール10:1を用い、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。これにより、0.12g25のtert-ブチル3-2-[[7-ペンタフルオロエチルイソキノリン-1-イル]アミノ]アセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレートを茶色固体として得た。工程C:N-アゼチジン-3-イル-2-[[7-ペンタフルオロエチルイソキノリン-1-イル]アミノ]アセトアミドシールした8mLの試験管の中に、tert-ブチル3-2-[[7-ペンタフルオロエチルイソキノリン-1-イル]アミノ]アセトアミドアゼチジン-1-カルボキシレート先の工程で調製されたもの、100mg、0.21mmol、1.00当量のジクロロメタン5mL溶液、TFA5gを入れた。得られた溶液を0°Cにて5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を3×5mLのエーテルで洗浄した。これにより、白色固体として0.12g粗のN-アゼチジン-3-イル-2-[[7-ペンタフルオロエチルイソキノリン-1-イル]アミノ]アセトアミドを得た。工程D:N-1-1R,4s-4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキシルアゼチジン-3-イル-2-7-ペルフルオロエチルイソキノリン-1-イルアミノアセトアミドシールした8mLの試験管の中に、N-アゼチジン-3-イル-2-[[7-ペンタフルオロエチルイソキノリン-1-イル]アミノ]アセトアミド先の工程で調製されたもの、100mg、0.27mmol、1.00当量のジクロロメタン3mL溶液と、4-1-ヒドロキシプロピルシクロヘキサン-1-オン実施例25の工程Bで記載されたもの75mg、0.48mmol、1.80当量と、TEA150mg、1.48mmol、5.55当量とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム300mg、1.42mmol、5.30当量を入れた。反応混合物を25°Cにて2時間にわたって撹拌した。次に10mLの水を添加し、反応物をクエンチした。得られた溶液を2×10mLのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を10mLのブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で濃縮した。粗生成物0.1gを以下の条件で分取HPLCにより精製した1Waters2761-1:カラム、SunFirePrepC18、5μm、19×100mm;移動相、0.05のNH4HCO3及びCH3CN中の水30のCH3CNから73までは8分、100までは2分、そこから30まで2分;検出器、254/220nm。表題化合物を白色固体として得た。LC-MSES,m/z515[MH]。1H-NMR300MHz,CD3ODδ8.58s,1H,8.00d,J=6.0Hz,1H,,7.92d,J=8.7Hz,1H,7.82d,J=8.7Hz,1H,7.08d,J=5.7Hz,1H,4.45~4.55m,1H,4.19s,2H,3.60~3.70m,2H,2.90~3.10m,2H,2.30s,1H,1.20~1.70m,12H,0.90~1.00m,3H。実施例171:インビトロ生物学的データ本発明の化合物を用い、代表的な種々の生物学的試験を実施した。これらの試験結果は、非限定的な方式で本発明を示すことが意図されている。THP-1細胞におけるMCP-1受容体結合アッセイヒト単球細胞株THP-1細胞をAmericanTypeCultureCollectionManassas,Va.,USAから得た。37°Cの加湿5CO2雰囲気中で、10ウシ胎児血清を添加したRPMI-1640RPMI:RoswellParkMemorialInstituteMedium-細胞培養用増殖培地でTHP-1細胞を増殖させた。細胞密度を0.5×106細胞数/mLの間に維持した。96ウェルプレートを用い、様々な濃度の、未標識のMCP-1RDSystemsMinneapolis,Minn.又は試験化合物のいずれかの存在下で、THP-1細胞を、0.5nMの125Iで標識したMCP-1Perkin-ElmerLifeSciences,Inc.Boston,Mass.と共に30°Cにて2時間にわたって培養した。次に、細胞をフィルタープレート上に採取し、20μLのMicroscint20を各ウェルに加えた。プレートは、TopCountNXT,MicroplateScintillationLuminescenceCounterPerkin-ElmerLifeSciences,Inc.Boston,Mass.で計数した。全ての値からブランク値緩衝液のみの場合の値を減じ、薬剤で処置した場合の値をビヒクルで処置した場合の値と比較した。非特異性の結合には1μMの冷MCP-1を使用した。表1は、本発明の試験化合物に関し得られた、CCR2へのMCP-1の結合の阻害に関するIC50値を列挙する。IC50値が特定の化合物について得られなかったところでは、25μMの試験濃度において阻害パーセントが提供される。実施例172:動物。C57BL/6マウスに注入した標的129Sv/Evbrd胚幹細胞クローンを使用して、マウスCCR2ノックアウト/ヒトCCR2ノックインマウスを作製する。hCCR2転写物の発現は、ホモ接合hCCRノックインマウスの脾臓及び血液の総RNAにおいて行われる、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応により確認される。C57BL/6遺伝子背景への戻し交雑は、8世代継続される。トランスジェニックマウスを、12時間の明/12時間の暗のサイクルを維持する特定の病原体の存在しない温度制御された施設内に収容する。マウスは、水及び食物を自由に摂取できた。実験手順は、動物愛護に関する制度基準に従って実行し、動物使用施設の動物愛護及び使用委員会により承認される。実施例173:マウスインビボ細胞移動アッセイ。動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを3、10及び30mg/kgbidにて経口投与する。動物に麻酔をかけ、開腹を行う。湿らせた滅菌ガーゼ上に小腸の遠位ループ長さ5cmを穏やかに移す。合成ヒトMCP-11mg/100ml無菌PBS又はPBS単独を、露出させたループの漿膜上に一滴ずつ投与する。縫合糸結び目を腸間膜内に配置して、処置範囲の終点をマークする。24時間後、動物を屠殺し、腸の分節と隣接領域とを除去する。組織を腸間膜の縁に沿って開放し、ピンで平坦に留め、粘膜を除去する。残りの筋肉層を100EtOH中で短時間固定した後、Hanker-Yates試薬を使用して染色し、ミエロペルオキシダーゼ含有免疫細胞を検出する。10mpk、P.O.bidにて、化合物は、ビヒクル-処置動物と比較して、細胞移動の阻害が30に達した場合、有効であると見なされる。実施例174:マウスにおいてチオリコレートにより誘導される腹膜炎。動物にビヒクル又はCCR2アンタゴニストを3、10、30及び100mg/kgbid経口投与する。1時間後、動物に無菌チオグリコレート25mL/kg、ip、Sigmaを腹腔内注射して腹膜炎を誘導する。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置する。72時間の時点で、腹膜腔を10mLの無菌生理食塩水で洗浄する。顕微鏡を使用して腹腔洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色HemaTek2000後、サイトスピン分析を用いて細胞の識別を行う。CCR2アンタゴニスト処置マウスの白血球数の変化をビヒクル処置マウスに対して比較することにより、チオグリコレート-誘発腹膜炎の阻害率を計算する。実施例175:MCP-1により誘導されるマウス気道への単球のリクルートメント。動物を、ビヒクル又はCCR2アンタゴニスト3、10、及び30mg/kgbidで経口処置する。1時間後、動物に4μgのMCP-1/無菌生理食塩を鼻腔内投与する。動物をビヒクル又はCCR2アンタゴニストで1日2回経口処置する。48時間後、麻酔溶液Sleepaway-ペントバルビタールナトリウムを腹腔内注射しマウスを安楽死させる。3mMのEDTAを含有する1.4mlの氷冷PBSを使用して、全気管支肺胞洗浄BALを行う。顕微鏡を使用してBAL洗浄液中の全細胞の計数を行い、Giemsa染色HemaTek2000後、サイトスピン分析を用いて細胞識別を行った。ビヒクル処置マウスに対して、化合物処置マウスの全白血球カウント数単球/マクロファージ及びリンパ球を含むの変化を比較することにより、阻害率を計算する。化合物は、阻害率が30に達した場合、有効と見なされる。実施例176:マウスにおいて高脂肪飼料により誘導された肥満及びインスリン抵抗性。7週齢時から10~24週間にわたって、およそ60のカロリーが脂質D-12492;ResearchDietsInc.に由来する高脂肪試料により、動物に肥満を誘導する。7週齢前には、動物には5のカロリーが脂肪として提供される標準的なペレット試料を与える。肥満動物を、体重及び体脂肪量によりランダムに分ける。マウスを、ビヒクル又はCCR2アンタゴニスト3、10、及び30mg/kgpоbidにより経口処置する。体重及び食物摂取並びに空腹時血糖値をモニターする。体質量BodymassをNMR分析装置BurkerMiniSpecにより測定する。3時間断食させたマウスにてインスリン負荷試験を行う。組み換えヒトインスリン1.5U/kgの腹腔内ボーラス注射後、Glucometerを使用して、注射の前及び注射から15、30、45、60、90及び120分後に血中ブドウ糖濃度を測定する。一晩17時間の断食後にブドウ糖負荷試験を行う。水に溶解させたブドウ糖1g/kgの経口投与後、血中ブドウ糖濃度を、投与前及び投与から15、30、60、90、120分後に測定する。エネルギー消費分析を、完全実験動物監視システムによりモニターする。ビヒクル又はCCR2アンタゴニストによる40日間の処置後、マウスをCO2により窒息させて屠殺する。化合物処置マウスとビヒクル処置マウスの体重変化を比較することにより、体重減少率を計算する。実施例177:アレルギー性ぜんそくのマウスモデル。0日目及び5日目に、100μLのリン酸緩衝生理食塩水PBS中の1mgのImject登録商標に吸収させた10μgの鶏卵アルブミンOVAを腹腔内注射することにより、動物を感作する。対照動物にはPBSを腹腔内投与する。12、16及び20日目に、OVA-免疫化動物に対し超音波ネブライザーによる0.5OVAエアロゾルの10分間の吸入処置を行い、免疫応答を誘発させる。対照動物にはPBSを用い同様に免疫応答を誘発させる。OVA感作マウスには、ビヒクル0.5Methocel又はCCR2アンタゴニストを9~20日目に1日2回、21日目に1日1回、すなわち屠殺の2時間前に、3、10、30mg/kgにて経口的に与える。デキサメタゾン5mg/kg及びモンテルカスト1mg/kgを1日1回経口的に与える。21日目の、CCR2化合物の最終投与から2時間後に、エアロゾル化メタコリンに対する気管支反応を、Buxco全身プレチスモグラフを使用して測定する。21日目にマウスを屠殺する。気管支肺胞洗浄液を収集し1mL、全細胞を計数する。Giemsa染色HemaTek2000後、好酸球、リンパ球、単球及び好中球の数をサイトスピン分析を用いて測定する。化合物処置マウスをビヒクル処置マウスと比較することにより、全BAL白血球カウント及び好酸球カウントの阻害率を計算する。化合物は、阻害率が30に達した場合、有効と見なされる。例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び/又は変更例の全てを包含すると理解されたい。"