"aアミノ基を含む少なくとも1つの側鎖を有するペプチドを、アミノ保護基試薬で処理して保護ペプチドを生成する工程であって、前記ペプチドがアシル基を含む環外ペプチド鎖と結合した環状ヘプタペプチドを含み、前記保護基が少なくとも1個の酸性置換基を含む、工程と、b保護ペプチドを脱アシル化剤で処理して保護された脱アシル化ペプチドを生成する工程とを含む化合物の調製方法。前記aのペプチドが、式A:A式中、Y1、Y2およびY3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、TはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、R6、R7およびR10はそれぞれ、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、sec-ブチル、1-ヒドロキシ-1-エチルおよびヒドロキシメチルから独立に選択されるで示される構造を有する請求項1に記載の方法。R6およびR7がそれぞれ、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、sec-ブチル、1-ヒドロキシ-1-エチルおよびヒドロキシメチルから独立に選択され、R10がイソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、1-ヒドロキシ-1-エチルおよびヒドロキシメチルから選択される請求項2に記載の方法。Y1、Y2およびY3がそれぞれ、2,4-ジアミノブタン酸残基、スレオニン残基およびセリン残基から独立に選択される請求項2に記載の方法。Tが6-メチルオクタノイル、6-メチルヘプタノイル、オクタノイル、ヘプタノイル、ノナノイルおよび3-ヒドロキシ-6-メチルオクタノイルから選択される請求項2に記載の方法。前記aのペプチドが、ポリミキシンA、ポリミキシンB、[Ile7]-ポリミキシンB、ポリミキシンC、ポリミキシンD、コリスチン、ポリミキシンF、ポリミキシンM、ポリミキシンP、ポリミキシンS、ポリミキシンT、サークリンA、オクタペプチンA、オクタペプチンB、オクタペプチンCおよびオクタペプチンDから選択される請求項1に記載の方法。前記aのペプチドが、ポリミキシンB、ポリミキシンA、ポリミキシンD、[Ile7]-ポリミキシンB、コリスチン、サークリンA、オクタペプチンBおよびオクタペプチンCから選択される請求項1に記載の方法。前記aのペプチドがポリミキシンBである請求項1に記載の方法。前記aのペプチドが、ポリミキシンA、ポリミキシンD、[Ile7]-ポリミキシンB、コリスチン、サークリンA、オクタペプチンBおよびオクタペプチンCから選択される請求項1に記載の方法。前記少なくとも1個の酸性置換基がカルボキシ、カルボキシレート、スルホ、サルフェート、ホスフェート、ホスホネートおよびその塩から選択される請求項1に記載の方法。前記保護基が、前記少なくとも1個の酸性置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールを含む請求項1に記載の方法。前記少なくとも1個の酸性置換基がカルボキシ、カルボキシレート、スルホ、サルフェート、ホスフェート、ホスホネートおよびその塩から選択される請求項11に記載の方法。前記保護基が9-フルオレニルメトキシカルボニルのスルホン酸である請求項1に記載の方法。前記保護基が2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニルである請求項13に記載の方法。前記aのペプチドの各アミノ基が保護基で保護されている請求項1に記載の方法。前記脱アシル化剤が酵素である請求項1に記載の方法。前記酵素の供給源がアクチノプラーネスユタヘンシスである請求項16に記載の方法。さらに、c以下の式:式中:AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であり、Pは少なくとも1個の酸性置換基を含む保護基であるで示される保護された脱アシル化ペプチド化合物から生成する工程を含む、請求項1に記載の方法。前記生成する工程が、前記保護ペプチドを、式A-LGLGは脱離基であるを有する試薬で処理する工程を含む請求項18に記載の方法。前記生成する工程が、前記保護ペプチドを、イソシアネート、チオイソシアネート、ラクトン、活性化複素環、活性化ヘテロアリール、イミデート、ケテンアミン、アルデヒドおよび還元剤、ならびにケトンおよび還元剤から選択される試薬で処理する工程を含む請求項18に記載の方法。前記生成する工程が、前記保護ペプチドを、アシルハライド、アシルシアニド、エステル、ラクトンおよび無水物から選択されるアシル化試薬で処理する工程を含む請求項18に記載の方法。前記生成する工程が、前記保護ペプチドを、塩化スルホニルおよび活性化スルホンアミドから選択されるスルホン化試薬で処理する工程を含む請求項18に記載の方法。前記生成する工程が、xが0であり、yおよびzのそれぞれが独立に1であるように、保護脱アシル化ペプチドをN-末端アミノ酸加水分解反応にかける工程を含む請求項18に記載の方法。前記生成する工程が、xおよびyのそれぞれが独立に0であり、zが1であるように、保護脱アシル化ペプチドを第2のN-末端アミノ酸加水分解反応にかける工程を含む請求項23に記載の方法。前記生成する工程が、x、yおよびzの各々が0であるように、保護脱アシル化ペプチドを第3のN-末端アミノ酸加水分解反応にかける工程を含む請求項23に記載の方法。aアミノ基を含む少なくとも1つの側鎖を有するペプチドを、アミノ保護基試薬で処理して保護ペプチドを生成する工程であって、前記ペプチドがアシル基を含む環外ペプチド鎖と結合した環状ヘプタペプチドを含み、前記保護ペプチドが水溶性である、工程と、b保護ペプチドを、脱アシル化剤で処理して保護された脱アシル化ペプチドを生成する工程とを含む化合物の調製方法。式I~VII:式中:AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であり、Pは少なくとも1個の酸性置換基を含む保護基であるから選択される構造を有する、化合物。Pが少なくとも1個の酸性置換基で置換された9-フルオレニルメトキシカルボニル基である請求項27に記載の化合物。Pが2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニル基である請求項28に記載の化合物。xおよびyがそれぞれ独立に0であり、zが1であり、X3がである請求項27に記載の化合物。xが0であり、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X2-X3がである請求項27に記載の化合物。x、yおよびzがそれぞれ独立に1であり、X1-X2-X3がである請求項27に記載の化合物。x、yおよびzのそれぞれが独立に0であり、Aが水素である請求項27に記載の化合物。前記化合物がプロドラッグである請求項27に記載の化合物。式I~VII:式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であり、Pは保護基であるから選択される構造を有する化合物であって、その式I-VIIから選択される構造の化合物が水溶性である、化合物。式1:1式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数である;但し、1Aはアミノ酸残基を1つも含まず、2X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、xおよびyのそれぞれが0および1から独立に選択され、AがR’-C=O-である場合、R’は、少なくとも9個の炭素原子を有する非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ならびに、少なくとも1個の水素がアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、ジ置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、モノ置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイドおよびウレイドから選択される置換基で置換されている置換アルキルから選択される;但し、前記置換アルキルはアルキル-CHOH-CH2-、フェニル-CH2-、アダマンチル-CH2-、置換アリールオキシ-CH2-およびCH3-CHQ-CH2-CH2-ここで、Qは構造Qであるからは選択されず、3x、yおよびzがそれぞれ1であり、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-であり、R’がアリールである場合、前記アリールは3個のヒドロキシ置換基を有する6員環ではなく、4x、yおよびzのそれぞれが独立に0であり、AがR’-C=O-である場合、R’はC8~20-アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるで示される化合物。X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、xおよびyが独立に0および1から選択され、AがR’-C=O-である場合、R’は、C9~20非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ならびに、少なくとも1個の水素がアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アミノ、置換アリール、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、ジ置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、イミノアミノ、モノ置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイドおよびウレイドから選択される置換基で置換されている置換アルキルから選択される請求項36に記載の化合物。式2:2式中:AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数である;但し、1Aはアミノ酸残基を1つも含まず、2x、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は分岐C8-アルキルではないで示される化合物。X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-O-C=O-であり、R’がフェニルである請求項30、36または38のいずれか一項に記載の化合物。X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-であり、R’がn-C9-アルキルである請求項30、36または38のいずれか一項に記載の化合物。X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-であり、R’がN-C1~10-アルキル-4-アミノフェニルおよびベンゾイルオキシ基から選択された基で置換されたアルキルである請求項30、36または38のいずれか一項に記載の化合物。X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-NH-C=O-であり、R’が、3-インドリル基、シクロヘキシル、非置換フェニル、ベンジル、4’-ビフェニル、ならびに4-C10-アルキル、4’-フェニルオキシおよび4-クロロから選択される基で置換されたフェニルで置換されたn-C8-アルキル、C2-アルキルである請求項30、36または38のいずれか一項に記載の化合物。X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-NH-C=S-であり、R’がフェニルである請求項30、36または38のいずれか一項に記載の化合物。X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-であり、R’がフェニル、4-ピリジニル、および2-ナフトキシ基で置換されたアルキルから選択される請求項30、36または38のいずれか一項に記載の化合物。X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-SO2-であり、R’が4-メチルフェニルである請求項30、36または38のいずれか一項に記載の化合物。xが0であり、yおよびzはそれぞれ1であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-NH-C=O-であり、R’がn-C8-アルキルである請求項30、36または38のいずれか一項に記載の化合物。xが0であり、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-NH-C=S-であり、R’がフェニルである請求項30、36または38のいずれか一項に記載の化合物。xおよびyのそれぞれが独立に0であり、zが1であり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-NH-C=O-であり、R’がn-C9-アルキルである請求項30、36または38のいずれか一項に記載の化合物。X1がグリシンであり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-SO2-であり、R’がn-C10-アルキルである請求項30、36または38のいずれか一項に記載の化合物。X1がリジンであり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-であり、R’がn-C9-アルキルである請求項30、36または38のいずれか一項に記載の化合物。X1がフェニルアラニンであり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-であり、R’がn-C9-アルキルである請求項30、36または38のいずれか一項に記載の化合物。式3:3式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数である;但し、1Aはアミノ酸残基を1つも含まず、2xが0または1から選択され、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X1がアミノ酸残基であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は非分岐の非置換C1~4-アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される;但し、a前記アルケニルはフラニル-CH=CH-ではなく、b前記アリールはナフチルおよび4-ニトロフェニルからは選択されず、c前記ヘテロアリールは2-チオフェニルではない、3xが0または1から選択され、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X1がアミノ酸残基であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-SO2-である場合、R’はC1~7-アルキル、C9~20-アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるで示される化合物。xが0または1から選択され、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X1がアミノ酸残基であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’が非分岐の非置換C1~4アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される請求項52に記載の化合物。X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-NH-C=O-であり、R’がn-C8-アルキルである請求項52に記載の化合物。X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-SO2-であり、R’が4-メチルフェニルである請求項52に記載の化合物。式4:4式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数である;但し、x、yおよびzがそれぞれ1であり、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は分岐C8~9-アルキルではないで示される化合物。Aがアミノ酸残基を1つも含まない請求項56に記載の化合物。式5:5式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数である;但し、x、yおよびzがそれぞれ1であり、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は分岐C7~8-アルキルではないで示される化合物。Aがアミノ酸残基を1つも含まない請求項58に記載の化合物。式6:6式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数である;但し、xおよびyのそれぞれが独立に0であり、zが1であり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される;但し、前記置換アルキルは、aオキサゾリジノンで置換されていないか、または、b式:アルキル-CHOH-CH2-からなるものではないで示される化合物。Aがアミノ酸残基を1つも含まない請求項60に記載の化合物。xおよびyのそれぞれが独立に0であり、zが1であり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は置換C1~7-アルキル、置換C12~20-アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される請求項60に記載の化合物。式7:7式中:AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数である;但し、xおよびyがそれぞれ0であり、zが1であり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’はヒドロキシル置換基を有する分岐C9~11-アルキルではないで示される化合物。Aがアミノ酸残基を1つも含まない請求項63に記載の化合物。式1:1式中:AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数である;但し、1X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、xおよびyのそれぞれが0および1から独立に選択され、AがR’-C=O-である場合、R’は少なくとも9個の炭素原子を有する非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ならびに少なくとも1個の水素がアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、ジ置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、モノ置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイドおよびウレイドから選択される置換基で置換されている置換アルキルから選択される;但し、前記置換アルキルはアルキル-CHOH-CH2-、フェニル-CH2-、アダマンチル-CH2-、置換アリールオキシ-CH2-およびCH3-CHQ-CH2-CH2-ここで、Qは構造:Qであるからは選択されず、2x、yおよびzがそれぞれ1であり、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-であり、R’がアリールである場合、アリールは3個のヒドロキシ置換基を有する6員環ではなく、3x、yおよびzのそれぞれが独立に0である場合、AはC8~20-アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるで示される化合物。X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、ここでAがNα-n-C9-アルカノイルリジンである請求項30または65のいずれか一項に記載の化合物。式2:2式中:AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数である;但し、x、yおよびzがそれぞれ1であり、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は分岐C8-アルキルではないで示される化合物。式3:3式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数である;但し、1xが0または1から選択され、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X1がアミノ酸残基であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-である場合、R’はNα-アルカノイルフェニルアラニン、Nα-アルケノイルフェニルアラニン、Nα-アリールカルボニルフェニルアラニン、Nα-ヘテロアリールカルボニルフェニルアラニンから選択され、2xが0または1から選択され、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X1がアミノ酸残基であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は非分岐の非置換C1~4-アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される;但し、a前記アルケニルはフラニル-CH=CH-ではなく、b前記アリールはナフチルおよび4-ニトロフェニルからは選択されず、c前記ヘテロアリールは2-チオフェニルではない、3xが0または1から選択され、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X1がアミノ酸残基であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-SO2-である場合、R’はC1~7-アルキル、C9~20-アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるで示される化合物。X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-であり、R’がNα-n-C9-アルカノイルフェニルアラニンである請求項30、65、67または68のいずれか一項に記載の化合物。請求項27から69のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む治療有効量の医薬組成物を投与することによって、対象の感染症を治療する方法。aポリミキシンB、コリスチン、[Ile7]-ポリミキシンB1、サークリンおよびオクタペプチンのアミノ基を、2-スルホ-9-フルオレニルメトキシ-カルボニルまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルの他の酸性誘導体で保護する工程と、b前記工程aの反応からの生成物を、デアシラーゼで処理して保護ペプチド中間体を提供する工程と、c修飾したエドマン分解法またはペプチダーゼ酵素反応を用いて、前記保護ペプチド中間体の側鎖のアミノ酸の数を低減させることによって、他の保護中間体を得る工程と、d前記保護ペプチド中間体をクロマトグラフィーで精製する工程とを含む新規なペプチド抗生物質の合成に用いるための中間体の調製方法。臨床的に使用された抗生物質に抵抗性のある菌株を含むグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して活性のある抗生物質を生成するための方法であって、aコリスチン、[Ile7]-ポリミキシンB1、サークリンおよびオクタペプチンからなる群から選択されるポリミキシンまたは他の関連抗生物質のアミノ基を、2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニルまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルの他の酸性誘導体で脱保護する工程と、b前記工程aの反応からの生成物を、デアシラーゼで処理して保護ペプチド中間体を提供する工程と、c修飾したエドマン分解法またはペプチダーゼ酵素反応を用いて、前記保護ペプチドの環外ペプチド側鎖のアミノ酸を1つから3つ減らしてサイズを小さくすることによって、他の保護中間体ペプチドを得る工程と、d前記中間体を化学的に修飾して保護抗菌性誘導体を生成する工程と、e前記酸性保護基を除去して抗生物質を生成する工程とを含む方法。ポリミキシン、[Ile7]-ポリミキシンB1、オクタペプチン、コリスチン、サークリンまたは関連抗生物質から誘導される化学的に保護された形態のペプチドであり、以下の:1H-X1X2X3-ペプチド-[2-スルホ-9-Fmoc]n2H-X2X3-ペプチド-[2-スルホ-9-Fmoc]n3H-X3-ペプチド-[2-スルホ9-Fmoc]n4H-ペプチド-[2-スルホ-9-Fmoc]3またはその対応する塩からなる群から選択される中間体であって、ここで、ケース1の、H-X1X2X3-ペプチド-[2-スルホFmoc]nについて、Hは水素であり、X1はL-Dabまたは他のアミノ酸であり、X2はL-Thrまたは他のアミノ酸であり、X3はL-DabもしくはD-Dabまたは他のアミノ酸であり、n=3~6であり、ケース2の、H-X2X3-ペプチド-[スルホ-9-Fmoc]nについて、Hは水素であり、X2はL-Thrまたは他のアミノ酸であり、X3はL-DabもしくはD-Dabまたは他のアミノ酸であり、n=3~5であり、ケース3の、H-X3-[ペプチド-[2-スルホ-9-Fmoc]nについて、Hは水素であり、X3はL-DabもしくはD-Dabまたは他のアミノ酸であり、n=3~4であり、ケース4の、H-ペプチド-[スルホ-9-Fmoc]3について、Hは水素である中間体。新規なペプチド抗生物質またはそのプロドラッグを合成するために使用できる、対応する保護ポリミキシンBから誘導された酸性保護ペプチド中間体であって、前記保護基が好ましくは2-スルホ-9-Fmocであり、構造:を有する保護ペプチド中間体。新規なペプチド抗生物質またはそのプロドラッグを合成するために使用できる、対応する保護[Ile7]-ポリミキシンB1から誘導された酸性保護ペプチド中間体であって、前記保護基が好ましくは2-スルホ-9-Fmocであり、構造:を有する酸性保護ペプチド中間体。新規なペプチド抗生物質またはそのプロドラッグを合成するために使用できる、対応する保護コリスチンから誘導された酸性保護ペプチド中間体であって、前記保護基が好ましくは2-スルホ-9-Fmocであり、構造:を有する酸性保護ペプチド中間体。新規なペプチド抗生物質またはそのプロドラッグを合成するために使したがって、抗菌特性を有する新規なペプチド化合物、およびそうした化合物を調製するための新規な方法が依然として必要とされている。本明細書では、ペプチド抗生物質および/または抗菌特性を有する他のペプチドなどの新規なペプチド、ならびにそのペプチドの調製方法を開示する。本明細書で開示する化合物は、環状ペプチドの環外領域環外アミノ酸および尾部において構造の多様性を提供することができる。定義本明細書で用いるアシルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と結合したカルボニル基を指す。アシルの例には、これらに限定されないが、1非置換アルキル基と結合している、カルボニル基と定義される非置換アルカノイル、2非置換アルケニル基と結合している、カルボニル基と定義される非置換アルケノイル、31個または複数の水素原子が、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、ジ置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、モノ置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイド、およびウレイドから選択される置換基で置換されている、置換アルキル基と結合している、カルボニル基と定義される置換アルカノイル、ならびに41個または複数の水素原子が上記の置換基で置換されている、置換アルケニル基と結合している、カルボニル基と定義される置換アルケノイルが含まれる。アシルの非限定的な例には、アセチル、n-オクタノイル、n-ノナノイル、ベンゾイルおよびイソニコチノイルなどの基が含まれる。本明細書で用いるアシルアミノは、アシル基と結合したアミノ基を指す。本明細書で用いるアシルオキシはアシル基で置換された酸素基を指す。いくつかの実施形態では、アシルオキシは、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、ジ置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、モノ置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイドまたはウレイド基で置換されている。本明細書で用いる付加試薬は、ペプチドのN-末端などのアミノ基と反応し、付加試薬のすべてまたはその成分をアミノ基に付加してアミノ基を化学的に修飾させることができる化合物を指す。例えば、付加試薬は、アミノ基と反応してアシルアミノ基またはスルホアミノ基をそれぞれ生成することができる、R’-C=O-LGなどのアシルアミノ試薬またはR’-SO2-LGなどのスルホン化試薬但し、LGは脱離基であるである。付加試薬は、例えば、イソシアネート、イソチオシアネート、活性化エステル、酸クロリド、塩化スルホニル、活性化スルホンアミド、活性化複素環、活性化ヘテロアリール、クロロホルメート、シアノホルメート、チオアシルエステル、塩化ホスホリル、ホスホラミデート、イミデートまたはラクトンであってもよい。付加試薬は、還元条件下でアミンと反応してアルキル化アミンを生成するアルデヒドまたはケトンであってもよい。付加試薬は、活性化アミノ酸、またはアミノ酸およびペプチドカップリング試薬、例えば、PyBOP登録商標ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、HBtU2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、HBtU/HOBt2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート/N-ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはDCCジシクロヘキシルカルボジイミドなどであってもよい。本明細書で用いるアルケニルは、2~12個、2~10個または2~6個の炭素原子などの2~20個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1個の炭素-炭素の二重結合を含む直鎖または分岐の基を指す。1個または複数の水素原子は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、ジ置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、モノ置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイドおよびウレイドから選択される置換基で置換されていてもよい。不飽和炭化水素鎖の二重結合部分はシス構造またはトランス構造のどちらであってもよい。アルケニルの非限定的な例には、置換基を担持しないアルケニル基と定義される非置換アルケニルが含まれる。アルケニル基の他の非限定的な例には、エテニル、2-フェニル-1-エテニル、プロプ-1-エン-2-イル、プロプ-2-エン-1-イルアリル、プロプ-1-エン-1-イル、シクロプロプ-1-エン-1-イル;シクロプロプ-2-エン-1-イル、ブト-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-2-イル、ブト-1,3-ジエン-1-イル、ブト-1,3-ジエン-2-イル、シクロブト-1-エン-1-イル、シクロブト-1-エン-3-イル、シクロブト-1,3-ジエン-1-イルが含まれる。本明細書で用いるアルコキシは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基で置換された酸素基を指す。非限定的な例には、メトキシ、tert-ブトキシ、ベンゾイルオキシおよびシクロヘキシルオキシが含まれる。本明細書で用いるアルキルは、別段の指定のない限り、例えば1~20個の炭素原子、1~12個、1~10個もしくは1~6個の炭素原子、あるいは少なくとも6個の炭素原子、少なくとも7個の炭素原子、少なくとも8個の炭素原子、少なくとも9個の炭素原子または少なくとも10個の炭素原子などの少なくとも1個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和基を指す。低級アルキルは1~4個の炭素原子を含むアルキル基と定義する。1個または複数の水素原子は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、ジ置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、モノ置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイドおよびウレイドから選択される置換基で置換されていてもよい。アルキル基の非限定的な例には、メチル、ブチル、tert-ブチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ノニル、ウンデシル、オクチル、ドデシル、メトキシメチル、2-2’-アミノフェナシル、3-インドリルメチル、ベンジルおよびカルボキシメチルが含まれる。アルキルの他の例には、これらに限定されないが、1置換基を担持しないアルキル基と定義される非置換アルキル、ならびに21個または複数の水素原子が、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、ジ置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、モノ置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイドおよびウレイドから選択される置換基で置換されているアルキル基を表す置換アルキルが含まれる。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エタニルエチルなどのエチル、プロパン-1-イルn-プロピル、プロパン-2-イルイソ-プロピルなどのプロピル、ブタン-1-イルn-ブチル、ブタン-2-イルs-ブチルなどのブチル、2-メチル-プロパン-1-イルイソ-ブチル、2-メチル-プロパン-2-イルtert-ブチル、トリフルオロメチル、ノニル、ウンデシル、オクチル、ドデシル、メトキシメチル、2-2’-アミノフェナシル、3-インドリルメチル、ベンジルおよびカルボキシメチルが含まれる。本明細書で用いるアルキニルは、2~10個の炭素原子を有し、少なくとも1個の炭素-炭素の三重結合を含む直鎖および分岐の基を指す。1個または複数の水素原子は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、ジ置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、モノ置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイドおよびウレイドから選択される置換基で置換されていてもよい。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル、プロパー1-イン-1-イル、プロパー2-イン-1-イル、ブト-1-イン-1-イル、ブト-1-イン-3-イルおよびブト-3-イン-1-イルが含まれる。本明細書で用いるアミノは、R1およびR2がヒドリド、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、ホルミル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、オキソ、スルフィニル、スルホニルおよびチオから選択されるNR1R2基を指す。モノ置換アミノは、R1がヒドリドであり、R2がアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、ホルミル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、オキソ、スルフィニル、スルホニルおよびチオから選択されるNR1R2基を指す。ジ置換アミノは、R1およびR2がアシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、ホルミル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、オキソ、スルフィニル、スルホニルおよびチオからそれぞれ独立に選択されるNR1R2基を指す。本明細書で用いるアミノ酸は、カルボン酸基とアミノ基を含み、式H2N[CRR’]n-COOH-nは1以上の整数であり、RおよびR’は水素およびアミノ酸側鎖から独立に選択されるを有する化合物を指す。例えば、nが1に等しい場合、式H2N[CRR’]COOHのアミノ酸はα-アミノ酸であり、nが2に等しい場合、式H2N-CR1R1’-CR2R2’-CO-OHのアミノ酸はβ-アミノ酸である但し、R1、R1’、R2およびR2’はそれぞれアミノ酸側鎖から独立に選択される。本明細書で用いるアミノ酸残基は、ペプチドまたはタンパク質の一部であり、式-NH-CRR’-CO-を有するアミノ酸を指す。本明細書で用いるアミノ酸側鎖は天然由来かまたは合成アミノ酸からの任意の側鎖を指す。例えば、メチルは、アラニン側鎖と称され、2-アミノ-1-エチルは2,4-ジアミノブタン酸の側鎖と称される。アミノ酸の例は、20個のコードされたアミノ酸およびその誘導体、ならびに、例えば他のα-アミノ酸、β-アミノ酸、γ-アミノ酸、δ-アミノ酸およびω-アミノ酸から選択することができる。アミノ酸は任意のキラル原子でRキラリティーまたはSキラリティーを有することができる。アミノ酸は、例えばアラニン、β-アラニン、α-アミノアジピン酸、2-アミノブタン酸、4-アミノブタン酸、1-アミノシクロペンタンカルボン酸、6-アミノヘキサン酸、2-アミノヘプタン二酸、7-アミノヘプタン酸、2-アミノイソ酪酸、アミノメチルピロールカルボン酸、8-アミノ-3,6-ジオキサ-オクタン酸、アミノピペリジンカルボン酸、3-アミノ-プロピオン酸、アミノセリン、アミノテトラヒドロフラン-4-カルボン酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、アゼチジンカルボン酸、ベンゾチアゾリルアラニン、ブチルグリシン、カルニチン、4-クロロフェニルアラニン、シトルリン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルジヒドロキシ、システイン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、ジヒドロキシフェニルアラニン、ジメチルチアゾリジンカルボン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ホモセリン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、イソニペコチン酸、ロイシン、リジン、メタノプロリン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、p-アミノ安息香酸、ペニシラミン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、ピペリジニルアラニン、ピペリジニルグリシン、プロリン、ピロリジニルアラニン、サルコシン、セレノシステイン、セリン、ジヒドロキシ、テトラヒドロピラングリシン、チエニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アロ-イソロイシン、アロ-スレオニン、2,6-ジアミノ-4-ヘキサン酸、2,6-ジアミノピメリン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、ジカルボキシジンdicarboxidine、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ホモシステイン、ホモシスチン、ホモフェニルアラニン、ホモプロリンおよび4-ヒドラジノ安息香酸から選択することができる。CαにおいてL-またはD-キラリティーを有するペプチド合成のためのN-保護のα-アミノ酸はNovabiochem登録商標カリフォルニア州SanDiegoおよびBachemスイス国Bubendorfから市販されている。キラルα-アミノ酸および他のアミノ酸の合成は当業者に周知であり、例えばArnsteinSynthesisofAminoacidsandProteins,UniversityParkPress,1975;EnantioselectiveSynthesisofBeta-Aminoacids,Juaristietal.,Eds.,Wiley-VCH:NewYork,2005;およびWilliamsSynthesisofopticallyactiveα-aminoacids,PergamonPress,1989に記載されている。本明細書で用いるアミノ保護基は、分子中のどこかで化学的変化が起こる際に、分子上のアミノ基が化学反応を受けるのを阻止するために用いることができる任意の置換基を指す。アミノ保護基は、適当な化学的条件下で除去することができる。多数のアミノ保護基は当業者に周知であり、アミノ保護基、その付加の方法およびその除去方法の例は、TheodoraW.Greene,JohnWileyandSons,NewYork,1991のProtectiveGroupsinOrganicSynthesisに見ることができる。その開示を参照により本明細書に組み込む。アミノ保護基の非限定的な例には、フタルイミド、トリクロロアセチル、STA-ベース、ベンゾイルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、t-アミルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシカルボニルおよびニトロベンジルオキシカルボニルが含まれる。アミノ保護基の他の例には、アミノ基と結合してカルバメートを生成する保護基を含むカルボニルと定義されるカルバメートアミノ保護基が含まれる。アミノカルバメート保護基の非限定的な例には、9-フルオレニルメトキシカルボニルFmoc、アリルオキシカルボニルAlloc、カルボベンゾイルオキシCBZおよびt-ブトキシカルボニルBoc保護基が含まれる。保護基の他の例には、2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニルカルボニル、2-カルボキシメチル-9-フルオレニルメトキシカルボニルおよび4-カルボキシ-9-フルオレニルメトキシカルボニルなどの酸性置換基で置換された9-フルオレニルメトキシカルボニルFmocが含まれる。本明細書で用いるアミノ保護基試薬は、ペプチドのN-末端などのアミノ基と反応し、それによってアミノ保護基の付加により前記アミノ基を化学的に修飾することができる付加試薬を指す。本明細書で用いるアリールは、単一炭素環式、二炭素環式または他の多炭素環式の芳香族環系を指す。アリール基は所望により、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される1つまたは複数の環と縮合していてよい。アリールは5~14の環員数、例えば6から10の環員数を有することができる。1個または複数の水素原子は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、シクロアルキル、ジ置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、モノ置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイドおよびウレイドから選択される置換基で置換されていてもよい。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびアントラセニルが含まれる。本明細書で用いるアリールオキシは、アリールまたはヘテロアリール基で置換された酸素基を指す。アリールオキシの例には、これに限定されないが、フェノキシが含まれる。本明細書で用いるカルバモイルは、式-NRx2-CO-ORx3但し、Rx2はヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Rx3はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるの窒素基を指す。本明細書で用いるカルボアルコキシはアルコキシまたはアリールオキシ基と結合したカルボニル基を指す。本明細書で用いるカルボキシはCOOH基を指す。本明細書で用いるカルボキシアミノはCONH2基を指す。本明細書で用いるカルボキシアミドはモノ置換アミノまたはジ置換アミノ基と結合したカルボニル基を指す。本明細書で用いるシクロアルキルは、単一または縮合した炭素環系において、3個から7個の環員を有する環系などの3個から12個の環員を有する飽和しているかまたは部分的に不飽和の炭素環を指す。1個または複数の水素原子は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、シクロアルキル、ジ置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、モノ置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイドおよびウレイドから選択される置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。Fmocは9-フルオレニルメトキシカルボニル基である。本明細書で用いるハロは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨード基を指す。本明細書で用いるヘテロアリールは、6個から10個の環員を有するヘテロアリール環系などの5個から15個の環員を有する単一または縮合したヘテロシクリル系において、O、N、NH、SまたはSOから選択される1~4個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する芳香族基を指す。1個または複数の水素原子は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、シクロアルキル、ジ置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、モノ置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイドおよびウレイドから選択される置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の非限定的な例には、インドリル、ピリジニル、チアゾリル、チアジアゾイル、イソキノリニル、ピラゾイル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびピロリル基が含まれる。本明細書で用いるヘテロシクリルまたはヘテロ環は、3個から7個の環員を有するヘテロシクリル系などの、3個から12個の環員数を有する単一または縮合したヘテロシクリルにおいて、O、N、NH、Nアルキル、例えば低級アルキル、S、SOもしくはSO2から選択される1~4個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む飽和しているかまたは部分的に不飽和の環を指す。1個または複数の水素原子は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、シクロアルキル、ジ置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、モノ置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイドおよびウレイドから選択される置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の非限定的な例には、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびスクシンイミジルが含まれる。本明細書で用いるヒドロキシは-OHを指す。本明細書で用いるイミノアミノは、-NHC=NRx26Rx27但し、Rx26およびRx27はヒドリド、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるを指す。本明細書で用いるホスホンアミノは、式中、Rx13およびRx14はアルコキシ、アルキル、アミノ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ジ置換アミノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、モノ置換アミノおよびチオから独立に選択されるを指す。本明細書で用いるスルフィニルは-S=OOHを指す。本明細書で用いるスルホは-SO3Hを指す。本明細書で用いるスルホアミノは、次式のアミノ基式中、Rx24のそれぞれはヒドリド、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、Rx25はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるを指す。本明細書で用いるスルホニルは、2つのオキソ置換基と、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される第3の置換基で置換された六価のイオウ基を指す。本明細書で用いるチオは、メチルチオおよびフェニルチオなどの、二価のイオウ原子と結合したヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択される置換基を含む基を指す。本明細書で用いるチオアシルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基と結合したチオカルボニル基を指す。本明細書で用いるチオアシルアミノは、チオアシル基と結合したアミノ基を指す。本明細書で用いるチオアシルエステルは、アルコキシ基と結合したチオカルボニル基を指す。本明細書で用いるチオウレイドは、式-NRx5-CS-NRx6Rx7式中、Rx5およびRxのそれぞれはヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択され、Rx7はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるの窒素基を指す。本明細書で用いるウレイドは、式-NRx21-CO-NRx22Rx23式中、Rx21およびRx22はヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから独立に選択され、Rx23はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるの窒素基を指す。本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩または医薬上許容される塩の形態で用いることができる。本発明は、そうしたすべての塩およびそうした塩のすべての結晶形態を含む。医薬上許容される塩は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触して、過度の毒性、炎症およびアレルギー反応を伴わないで使用するのに適しており、かつ妥当な利益/リスクの比と整合している塩を意味する。医薬上許容される塩は当業界でよく知られている。例えば、S.M.Berge等は、J.Pharm.Sci.,1977,66:1~19頁に医薬上許容される塩を記載している。これらの塩はすべて、相当する本発明の化合物から、通常の手段で、例えば化合物を適当な酸または塩基で処理することによって調製することができる。そうした塩または医薬上許容される塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の際にその場で調製するか、あるいは、別個に、遊離の塩基官能基を適当な酸と反応させることによって調製することができる。例えば、塩基性付加塩は、カルボン酸含有基を、医薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基、あるいはアンモニアまたは有機第1アミン、第2アミンもしくは第3アミンと混合することによって、本発明の化合物の最終的な単離および精製の際にその場で調製することができる。有機酸の非限定的な例は、脂肪酸、環状脂肪酸、芳香族酸、アリール酸、ヘテロシクリル酸、カルボン酸およびスルホン酸の部類の有機酸から選択され、その例には、これらに限定されないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、エンボン酸パモン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β-ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ガラクト酸およびガラクツロン酸から選択することができる。代表的な有機酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩イセチオネート、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩の付加塩が含まれる。医薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が含まれる。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルのクロリド、ブロミド、およびヨージド;ジアルキルサルフェート例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェート;長鎖ハライド例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロリド、ブロミド、およびヨージド;またはアリールアルキルハライド例えば、ベンジルおよびフェネチルのクロリド、ブロミド、およびヨージドおよび他のものなどの薬剤で4級化することもできる。それによって、水溶性もしくは油溶性、または分散性生成物が得られる。例えば、本発明の化合物の適切な医薬上許容される塩基付加塩には、これらに限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩、またはN,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、リジンおよびプロカインから作製される有機塩が含まれる。医薬上許容される塩基性付加塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびエチルアンモニウムを含む非毒性の4級アンモニアおよびアミンカチオンをベースとしたカチオンが含まれる。塩基付加塩の生成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが含まれる。本発明の化合物は、1つまたは複数の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学活性を示すことができる。本発明の化合物は、鏡像異性体および/またはジアステレオマーの形態、ならびにラセミ化合物またはその非ラセミ化合物の形態で存在することができる。本明細書で開示の化合物は、本発明で、単一の異性体または立体化学異性体の混合物として用いることができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの通常の手段で分離することができる。鏡像異性体は、通常の方法、例えば、光学的に活性な酸または塩基で処理してジアステレオマー塩を生成させ、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適当な酸の非限定的な例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸が含まれる。ジアステレオマーの混合物は、結晶化に続く、光学的に活性な塩から光学的に活性な塩基を遊離させることによって分離することができる。鏡像異性体を分離するための代替の方法には、鏡像異性体を最大限分離するように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用が含まれる。他の方法は、本発明の化合物を、活性化形態のエナンチオ濃縮した酸またはエナンチオ濃縮したイソシアネートで処理することによる、共有結合ジアステレオマー分子の合成を用いる。合成したジアステレオマーは、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの通常の手段で分離し、次いで加水分解して、鏡像異性体的に濃縮した化合物を得ることができる。光学的に活性な化合物は同様に、光学的に活性な出発原料を用いて得ることができる。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であってよい。本発明の化合物では幾何異性体も存在することができる。本発明は、炭素-炭素の二重結合周りの置換基の配置または炭素環周りの置換基の配置により得られる様々な幾何異性体およびその混合物を包含する。炭素-炭素の二重結合周りの置換基を、Z構造またはE構造ここでZおよびEという用語はIUPAC標準によるであると称する。あるいは、炭素-炭素の二重結合周りの置換基は、シスまたはトランス但し、シスは二重結合の同じ側の置換基を表し、トランスは二重結合の反対側の置換基を表すと呼ぶことができる。炭素環周りの置換基の配置もシスまたはトランスと称される。シスという用語は環の面の同じ側の置換基を表し、トランスという用語は環の面の反対側の置換基を表す。置換基が、環の面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物をシス/トランスと称する。単離した高純度であるかまたは精製された化合物は、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも50、少なくとも80、または少なくとも90のその化合物を含む組成物を指す。一実施形態では、医薬上許容されるその塩または本明細書で開示の化合物のいずれかを含む医薬組成物は、本明細書で述べるものなどの通常の生物学的アッセイで試験して、検出可能な例えば、統計的に有意の抗菌活性を示す。本明細書で用いる医薬上許容されるプロドラッグという用語は、ヒトおよび下等動物の組織と接触して、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症およびアレルギー反応を伴わないで使用するのに適しており、かつ妥当な利益/リスクの比と整合しており、その目的とする使用に効果的である。本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば本発明の化合物の双性イオンの形態を表す。本明細書で用いるプロドラッグという用語は、例えば血液中における加水分解によって、インビボで迅速に本明細書で述べる式の親化合物に変換される化合物を表す。考察が、T.HiguchiおよびV.Stella,ProdrugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheACSSymposiumSeries、および、EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarrieresinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987に記載されている。その両方を参照により本明細書に組み込む。本明細書では新規なペプチドおよびペプチドの調製方法を開示する。ペプチドは抗菌剤としての用途を有している。一実施形態は環外ペプチド鎖および尾部と結合した環状ヘプタペプチドを含む新規なペプチドを開示する。一実施形態では、その新規なペプチドは以下の構造を有する天然由来のペプチドから誘導される。これらの天然由来のペプチドはN-末端側鎖または尾部と結合した環外ペプチド鎖を有する。一実施形態では、そうしたペプチドは、ポリミキシンまたはオクタペプチンを含む天然由来のペプチドに関連する。これらのペプチドは、アミノ酸の6、7および10ポリミキシンの番号が変化する上記の一般的構造を有するR6はアミノ酸の6位での側鎖を表し、R7はアミノ酸の7位での側鎖を表し、R10はアミノ酸の10位での側鎖を表す。一実施形態では、R6、R7およびR10はそれぞれ、イソ-プロピルValが得られる、ベンジルPheが得られる、イソ-ブチルLeuが得られる、sec-ブチルIleが得られる、1-ヒドロキシ-1-エチルThrが得られるおよびヒドロキシメチルSerが得られるから独立に選択することができる。他の実施形態では、R6およびR7はそれぞれ、イソ-プロピル、ベンジル、イソ-ブチル、sec-ブチル、1-ヒドロキシ-1-エチルおよびヒドロキシメチルから独立に選択され、R10はイソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、1-ヒドロキシ-1-エチルおよびヒドロキシメチルから選択される。環外鎖および尾部は変更形態も提供する。一実施形態では、環外鎖は1~3個のアミノ酸残基を含む。一実施形態では、環外鎖はアミノ酸残基の鎖を含む。他の実施形態では、環外鎖は-Y1xY2yY3z-但し、Y1、Y2およびY3はそれぞれ、コードされていないアミノ酸残基を含むアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であるで表される。一実施形態では、尾部はT但し、尾部-環外鎖部分は式TY1xY2yY3z-を有するを表す。一実施形態では、Tは、R’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキルおよび水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。したがって、一実施形態は、天然由来のペプチドから誘導される新規なペプチドであって、この天然由来のペプチドが式Aの構造を有するペプチドを提供する。A遊離アミノ基または保護アミノ基のいずれかを含む新規なペプチドの調製方法も開示する。一実施形態では、新規なペプチドは、例えば本明細書で説明する天然由来のペプチドと関連する。一実施形態では、新規なペプチドは式Bの構造を有する。B一実施形態では、環外鎖は、-X1xX2yX3z-但し、X1、X2およびX3はそれぞれ、本明細書で述べる任意の残基を含むアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であるで表され、Aは、AがR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキルおよび水素から選択される尾部を表し、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。本明細書で開示する一実施形態は、aアミノ基を含む少なくとも1つの側鎖を有するペプチドをアミノ保護基試薬で処理して保護ペプチドを生成する工程であって、上記ペプチドがアシル基を含む環外ペプチド鎖と結合している環状ヘプタペプチドを含み、上記保護基が少なくとも1個の酸性置換基を含む工程と、b保護ペプチドを脱アシル化剤で処理して保護された脱アシル化ペプチドを生成する工程とを含む化合物の調製方法である。一実施形態では、aにおいて、保護基試薬で処理されるペプチドは、ポリミキシンおよびオクタペプチンなどの式Aの構造を有する天然由来のペプチドから選択される。代表的なポリミキシンおよびオクタペプチンには、ポリミキシンAPA、ポリミキシンBPB、[Ile7]-ポリミキシンB1IL、ポリミキシンD、ポリミキシンE、ポリミキシンF、ポリミキシンMマタシンmattacin、ポリミキシンS、ポリミキシンT、サークリンA、ポリミキシンDPD、オクタペプチンA、オクタペプチンBOB、オクタペプチンCOCおよびオクタペプチンDが含まれる。ポリミキシンEは通常コリスチンと称される。文字例えば、ポリミキシンA、ポリミキシンB、ポリミキシンC等は一般に、アミノ酸配列の変異体を有するポリミキシンを指す。下付きの数字例えば、オクタペプチンA1、オクタペプチンA2、オクタペプチンA3等またはポリミキシンB1、ポリミキシンB2、ポリミキシンB3等は一般に、尾部の変異体を指す。ポリミキシンおよびオクタペプチンは、ポリミキシンBについて表1に示すように、様々な脂質尾部を有する天然資源から単離することができる。1つの例外は、コリスチンポリミキシンEであり、コリスチンAポリミキシンE1およびコリスチンBポリミキシンE2では脂質尾部が異なる。表2は、本明細書で開示する複数のペプチドのペプチド配列を示す。D-異性体として示していない限り、すべてのアミノ酸はL-異性体である。Dabは2,4-ジアミノブタン酸である。一実施形態では、処理されるペプチドは、ポリミキシンA、ポリミキシンB例えば、ポリミキシンB1、ポリミキシンB2およびポリミキシンB3、[Ile7]-ポリミキシンB1、ポリミキシンC、ポリミキシンD、ポリミキシンEコリスチンとも称される、ポリミキシンF、ポリミキシンMマタシンとも称される、ポリミキシンP、ポリミキシンS、ポリミキシンT例えば、ポリミキシンT1、コリスチン例えば、コリスチンAおよびコリスチンB、サークリンA、オクタペプチンA例えば、オクタペプチンA1、オクタペプチンA2およびオクタペプチンA3オクタペプチンB例えば、オクタペプチンB1、オクタペプチンB2およびオクタペプチンB3、オクタペプチンC例えば、オクタペプチンC1およびオクタペプチンDから選択される。ポリミキシンFも知られており、この場合、アミノ酸組成は5:1:1:1:2Dab:Thr:Ser:Ile:Leuである。一実施形態では、処理されるペプチドは、ポリミキシンB、ポリミキシンA、ポリミキシンD、[Ile7]-ポリミキシンB1、コリスチン、サークリンA、オクタペプチンBおよびオクタペプチンCから選択される。一実施形態では、得られる保護された脱アシル化ペプチドを、さらに修飾して新規な保護ペプチド化合物を生成させることができる。次いで、脱保護して、新規なペプチド化合物を生成することができる。以下のスキームIは、ペプチドを脱保護し、脱アシル化する方法の一実施形態を示す。例示のために、その方法をポリミキシンB1について示す。しかし、これは、ポリミキシンおよびオクタペプチンなどの共通する式Aのヘプタペプチド環状コア構造を有するすべてのペプチドに適用できる方法である。スキームIでは、Pは少なくとも1個の酸性置換基を含む保護基を表す。スキームIのペプチドポリミキシンB、すなわちPBは、環外鎖に3つのアミノ酸を有する。したがってPBペプチド-3と表す。スキームIはポリミキシンBのすべてのアミノ基の保護を表しているが、本発明は1個または複数のアミノ基の保護も包含する。当業者は、スキームIに示した方法を、本明細書で開示するどのペプチドにも同様に適用できることを容易に理解できよう。一実施形態では、保護基は、本明細書では供与可能な水素を含む置換基を指す少なくとも1個の酸性置換基を含む。酸性置換基の例には、スルホ、サルフェート、スルホネート、カルボキシ、カルボキシレート、ホスホネートおよびホスフェートの酸または塩の形態が含まれる。一実施形態では、保護基は酸性置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールを含む。一実施形態では、保護基は、アミノ保護基のスルホ、サルフェート、スルホネート、カルボキシ、カルボキシレート、ホスホネートおよびホスフェート誘導体の酸または塩の形態、例えばカルバメートアミノ保護基などから選択される。カルバメートアミノ保護基の例には、これらに限定されないが、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、TheodoraW.Greene,JohnWileyandSons,NewYork,1991、315~348頁に開示されている保護基が含まれる。その開示を参照により本明細書に組み込む。カルバメートアミノ保護基の非限定的な例には、9-2,7-ジブロモフルオレニルメチルカルバメート、2,7-ジ-t-ブチル-[9-10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル]メチルカルバメートDBD-Tmoc、4-メトキシフェナシルカルバメートphenoc、2-フェニルエチルカルバメートhZ、1-メチル-1-4-ビフェニリルエチルカルバメートBpoc、1-3,5-ジ-t-ブチルフェニル-1-メチルエチルカルバメートt-bumeoc、2-2’-および4’-ピリジルエチルカルバメートpyoc、8-キノリルカルバメート、ベンジルカルバメートCbz-またはZ、p-ニトロベンジルカルバメート、p-ブロモベンジルカルバメート、p-クロロベンジルカルバメート、2,4-ジクロロベンジルカルバメート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバメートMsz、9-アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、2-p-トルエンスルホニルエチルカルバメート、4-メチルチオフェニルカルバメートMtpc、2-トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメートPpoc、m-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバメート、p-ジヒドロキシボリルベンジルカルバメートDobz、5-ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメートBic、2-トリフルオロメチル-6-クロモニルメチルカルバメートTcroc、m-ニトロフェニルカルバメート、3,5-ジメトキシベンジルカルバメート、o-ニトロベンジルカルバメート、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルカルバメート、フェニルo-ニトロフェニルメチルカルバメート、フェノチアジニル-10-カルボニル誘導体、N’-p-トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、t-アミルカルバメート、p-シアノベンジルカルバメート、p-デシルオキシベンジルカルバメート、o-N,N-ジメチルカルボキサミドベンジルカルバメート、ジ2-ピリジルメチルカルバメート、2-フラニルメチルカルバメート、p-p’-メトキシフェニルアゾベンジルカルバメート、1-メチル-1-3,5-ジメトキシフェニルエチルカルバメート、1-メチル-1-p-フェニルアゾフェニルエチルカルバメート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバメート、1-メチル-1-4-ピリジルエチルカルバメート、フェニルカルバメート、p-フェニルアゾベンジルカルバメート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバメート、4-トリメチルアンモニウムベンジルカルバメート、および2,4,6-トリメチルベンジルカルバメートが含まれる。別の保護基の例には、酸性置換基またはその塩で置換された9-フルオレニルメトキシカルボニルFmocが含まれる。以下に示すものは、ポリミキシンペプチドおよび他の関連ペプチドについて、酸性置換基で置換された保護基の例である。ここで、2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニルをHSO3-Fmocと略記し、そのナトリウム塩をNaSO3-Fmocと略記している。本発明のペプチドの保護にアミノ保護基試薬として適しているFmocのカルボン酸誘導体は、参考文献8および9によって調製することができる。その開示を参照により本明細書に組み込む。Fmocの硫酸化誘導体は参考文献28、29、32および33によって調製することができる。その開示を参照により本明細書に組み込む。一実施形態では、保護ペプチドは水溶性である。水溶性であることによって、保護ペプチド例えば、スキームIにおける脱アシル化前の保護ペプチドPBペプチド-3が、水系で生物学的ベースのデアシラーゼ、例えば酵素と反応できるようになる。一実施形態では、保護ペプチドは、ポリアニオンであり、塩として水に可溶性であり、水溶液または部分的な水溶液中でデアシラーゼ酵素と反応することができる。他の実施形態では、保護ペプチドは水溶性であり、脱アシル化以外のまたは脱アシル化に加えて酵素媒介の変換を受けることができる。一実施形態では、水溶性は、ペプチドが実質的に完全に水溶性であることを指す。他の実施形態では、水溶性は、水系でペプチドを消費する任意の反応が、それまで不溶性であったペプチドの一部を水に溶解させ、それによって反応を完全に進行させることができるように、十分にペプチドが水溶性であることを指す。一実施形態では、保護基は、保護ペプチドに水溶性を付与するのに十分な数および/または種類の酸性置換基を有する。一実施形態では、保護ペプチドは水溶性であり、プロドラッグとして投与することができる下記参照。新規なペプチド化合物は、ポリミキシンA、ポリミキシンB例えば、ポリミキシンB1、ポリミキシンB2およびポリミキシンB3、[Ile7]-ポリミキシンB1、ポリミキシンC、ポリミキシンD、ポリミキシンEコリスチンとも称される、ポリミキシンF、ポリミキシンMマタシンとも称される、ポリミキシンP、ポリミキシンS、ポリミキシンT例えば、ポリミキシンT1、サークリンA、オクタペプチンA例えば、オクタペプチンA1、オクタペプチンA2およびオクタペプチンA3、オクタペプチンB例えば、オクタペプチンB1、オクタペプチンB2およびオクタペプチンB3、オクタペプチンC例えば、オクタペプチンC1およびオクタペプチンDから調製することができる。一実施形態では、ペプチドは天然由来のものである。共通した構造Aのヘプタペプチド環状コアを有するペプチドは、バチルス属Bacillusspp.例えば、バチルスサーキュランスBacilluscirculans、バチルスポリミキサBacilluspolymyxa、バチルスコリスチナスBacilluscolistinus、アエロハクターアエロゲネスAerohacteraerogenes、ペニバチルスコベンシスPaenibacilluskobensisM、および他の細菌種参考文献30~31から単離することができる。例えば、ポリミキシンは、参考文献14に記載の手順によって、バチルスポリミキサの発酵物から単離することができる。他の実施形態では、ペプチドは化学的に合成することができる。ペプチドの化学合成は当業者に周知であり、例えば、FmocSolidPhasePeptideSynthesis:APracticalApproach,Chan等、Eds.,OxfordUniversityPress:NewYork,2000;BodanszkyPrinciplesofPeptideSynthesis,SpringerVerlag:NewYork,1993;Lloyd-Williams等、ChemicalApproachestotheSynthesisofPeptidesandProteins,CRCPress:BocaRaton,FL,1997;およびNovabiochem登録商標カリフォルニア州SanDiegoのカタログに記載されている。一実施形態では、脱アシル化剤は酵素的脱アシル化剤である。保護ペプチドの脱アシル化に有用な酵素の一例は、遺伝子菌株群、アクチノプラナセアActinoplanaceaeの特定の微生物によって生成される。この菌株群の既知の種および変異形のいくつかには、アクチノプラーネスフィリピネンシスActinoplanesphilippinensis、アクチノプラーネスアルメニアカスActinoplanesarmeniacus、アクチノプラーネスユタヘンシスActinoplanesutahensis、アクチノプラーネスミズーリエンシスActinoplanesmissouriensis、スピリロスポラアルビダSpirillosporaalbida、ストレプトスポランジウムロゼウムStreptosporangiumroseum、ストレプトスポランジウムバルガレStreptosporangiumvulgare、ストレプトスポランジウムロゼウムバールホランデンシStreptosporangiumroseumvarhollandensi、ストレプトスポランジウムアルバムStreptosporangiumalbum、ストレプトスポランジウムビリジアルバムStreptosporangiumviridialbum、アモルフォスポランジウムオーランチカラーAmorphosporangiumauranticolor、アンプラリエラレグラリスAmpullariellaregularis、アンプラリエラカンパヌラータAmpullariellacampanulata、アンプラリエラロバータAmpullariellalobata、アンプラリエラディジタータAmpullarielladigitata、ピリメリアテレバーサPilimeliaterevasa、ピリメリアアヌラータPimeliaanulata、プラノモノスポラパロントスポラPlanomonosporaparontospora、プラノモノスポラベネズエレンシスPlanomonosporavenezuelensis、プラノビスポラロンギスポラPlanobisporalongispora、プラノモノスポラロゼアPlanobisporarosea、ダクチロスポランジウムオーランチアクムDactylosporangiumaurantiacumおよびダクチロスポランジウムタイランデンデDactylosporangiumthailandendeが含まれる。アクチノプラナセア菌株群から得られ、酵素を生成するすべての天然および人工の変異体および突然変異体を、本発明で用いることができる。酵素的脱アシル化に適した方法は、米国特許第4524135号、同4537717号、同4482487号、米国特許RE32310、米国特許RE32311、米国特許第5039789号および同5028590号、国際公開WO03/014147、WO01/44272、WO01/44274およびWO01/44271に見ることができる。その開示を参照により本明細書に組み込む。デアシラーゼ酵素は、水溶性の凍結乾燥固体として得ることができる。一実施形態では、デアシラーゼは、アクチノプラーネスユタヘンシスを発酵させ、細胞を発酵媒体から分離し、細胞を水で洗浄し、細胞をpH8~11で約20分間塩基性緩衝液で抽出し、その抽出物をpH7~8にpH調節し、凍結乾燥することによって得る。この方法で得られた酵素の粉末化した形態は、比較的安定しており、使用の際に容易に水に再溶解させることができる。さらなる精製は、ゲル濾過または他のタイプのクロマトグラフィーによって行うことができる。この酵素は、例えば、N-[2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニル]5ポリミキシンBを脱アシル化して、保護ポリミキシンBデカペプチド保護脱アシル化PBペプチド-3を生成することができる。他の実施形態では、アクチノプラーネスユタヘンシスからの酵素は、発酵からのホールブロスとして、または洗浄された細胞として用いることができる。アクチノプラーネスユタヘンシスからの酵素は、水可溶化調製物としても用いることができる。水可溶化酵素調製物は、洗浄した細胞を比較的強い塩基で抽出し、続いて透明な抽出物のpHをpH7~8に調節することによって得ることができる。この水可溶化調製物は凍結乾燥して固体にすることができる。保護ペプチドの脱アシル化によって、付加試薬と反応させて修飾できる遊離アミノ末端が提供されるスキームIIa。スキームIIaは脱アシル化PBペプチド-3の直接的修飾を示す。付加剤を用いた脱アシル化PBペプチド-3の処理によって、保護修飾PBペプチド-3化合物が生成する。本明細書で定義する、アミンの付加試薬との反応は当業者に周知である。例えば、脱アシル化された保護PBペプチド-3をイソシアネートで処理して、Ra-NH-がウレイドである化合物が得られる。同様に、脱アシル化された保護PBペプチド-3を、活性化エステル、ラクトンまたは酸クロリドで処理して、Ra-NH-がアシルアミノである化合物が得られる。脱アシル化された保護PBペプチド-3を塩化スルホニルまたは活性化スルホンアミドで処理して、Ra-NH-がスルホンアミノである化合物が得られる。脱アシル化された保護PBペプチド-3を活性化複素環で処理して、Ra-NH-がヘテロシクリルアミノである化合物が得られる。脱アシル化された保護PBペプチド-3を活性化ヘテロアリールで処理して、Ra-NH-がヘテロアリールアミノである化合物が得られる。脱アシル化された保護PBペプチド-3をカルボネート、クロロホルメートまたはシアノホルメートで処理して、Ra-NH-がカルバメートである化合物が得られる。脱アシル化された保護PBペプチド-3をチオアシルエステルで処理して、Ra-NH-がチオアシルアミノである化合物が得られる。脱アシル化された保護PBペプチド-3を塩化ホスホリルまたはホスホラミデートで処理して、Ra-NH-がホスホンアミノである化合物が得られる。脱アシル化された保護PBペプチド-3をイミデートまたはケテンアミンR’’2C=C=NHで処理して、Ra-NH-がイミノアミノである化合物が得られる。脱アシル化された保護PBペプチド-3をイソシアネートで処理して、Ra-NH-がウレイドである化合物が得られる。脱アシル化された保護PBペプチド-3をチオイソシアネートで処理して、Ra-NH-がチオウレイドである化合物が得られる。脱アシル化された保護PBペプチド-3を還元条件下でアルデヒドまたはケトンで処理して、Ra-NH-がモノ置換アミノ基またはジ置換アミノ基である化合物が得られる。還元剤の非限定的な例には、H2/Ni触媒、Zn/HCl、NaBH3CN、NaBHOAc3、NaBH4、BH3ピリジンおよびギ酸が含まれる。脱アシル化された保護PBペプチド-3を、などのグアニジニル化剤で処理して、Ra-NH-がグアニジノである化合物が得られる。当業者は、付加剤が、保護修飾PBペプチドがその条件で生成される反応条件とは適合しない置換基を含む場合、反応で使用する前に前記置換基を保護することができることを理解されよう。適切な保護基およびその作製方法は、Greene上記参照に見ることができる。他の実施形態では、1つまたは複数のN-末端アミノ酸を、脱アシル化された保護ペプチドの環外鎖から除去することができる。例えば、一連のN-末端アミノ酸の加水分解、例えばエドマン分解、改変エドマン分解または酵素反応例えば、アミノペプチダーゼにより触媒作用されるを用いて、他のペプチドの保護形態を得ることができ、ペプチド-0ペプチド-1またはペプチド-2環外鎖に、0個、1個または2個のアミノ酸をそれぞれ含むと表記する。エドマン分解は、当業者に知られている、十分確立された反応である例えば、P.エドマン、1950,ActaChem.Scan.4:283~93頁およびP.エドマン、1956,ActaChem.Scan.10:761~768頁参照。N-末端アミノ酸加水分解を実行するための方法の例は、Voet等、Biochemistry,2ndEdition,JohnWileySons,NewYork,1995,107~109頁,Creighton等、Proteins,2ndEdition,W.H.Freeman,NewYork,1993,31~35頁およびLoudon等、OrganicChemistry,2ndEdition,Benjamin/Cummings,カリフォルニア州MenloPark,1988,1154~1161頁に記載されている。その開示を参照により本明細書に組み込む。エドマン分解は様々な条件下で実施することができる。エドマン分解の第1の工程では、イソチオシアネートを、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、N,N’-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジオキサンまたはエタノールなどの溶媒中での中性から弱い塩基性pH<9.5の条件下で、末端アミンと反応させてペプチドのチオ尿素誘導体を生成する。種々のイソチオシアネートを用いることができるK.K.Han等、Biochemie.1977,59:557~576頁を参照されたい。。酸または塩基で処理すると、チオ尿素ペプチドは環化反応を受け、チオヒダントインおよびアミノ酸残基が1つ少ないペプチドが生成する。続く環化反応と開裂反応は様々な条件下行うことができる。一般に、無水トリフルオロ酢酸、ヘプタフルオロ酪酸例えば、W.F.Brandt等、1976,Z.Physiol.Chem.357:1505~1508頁参照または濃塩酸例えば、G.E.Tarr,1977,MethodsEnzymol.47:335~337頁参照が用いられる。トリエチルアミンまたはN,N-ジメチルアリルアミン/酢酸pH約9などの弱い塩基性条件も用いることができるG.C.Barrett等、1985,TetrahedronLett.2636:4375~4378頁参照。この反応の総説は、K.K.Han,1985,Int.J.Biochem.174:429~445頁を参照されたい。一実施形態では、環化反応と開裂反応は塩基性条件下で実行される。他の実施形態では、スキームIIaは保護脱アシル化PBペプチド-3の修飾を直接示す。例えば、付加試薬は、R’-C=O-LGおよびR’-SO2-LGLGは脱離基である。から選択されるアシルアミノ試薬である。いくつかの実施形態では、付加試薬は、活性化アミノ酸、あるいはアミノ酸およびペプチドカップリング試薬、例えば、PyBOP登録商標ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、HBtU2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、HBtU/HOBt2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート/N-ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはDCCジシクロヘキシルカルボジイミドであってよい。一実施形態では、R’およびR’’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。R’-C=O-LGの非限定的な例には、アシルクロリド、アシルシアニドなどのアシルハライド、エステル例えば、スクシンイミジルエステル、アシルアジド、ラクトンおよび無水物が含まれる。R’-SO2-LGの非限定的な例には、塩化スルホニルが含まれる。Raがイミン、R’-C=NH-である場合、イミノアミノ基を含む修飾PBペプチド-3は、脱アシル化PBペプチド-3をケテンアミンR’’2C=C=NHR’’はR’および水素から選択されると反応させて生成させることができる。RaがアミドR’-NH-C=O-またはチオアミドR’-NH-C=S-である場合、尿素またはチオ尿素を含む修飾PBペプチド3は、脱アシル化PBペプチド3をイソシアネートまたはイソチオシアネートとそれぞれ反応させて生成させることができる。Raが置換アルキル、R’-アルキル-である場合、置換アルキルを含む修飾PBペプチド3は、脱アシル化PBペプチド3をR’COR’’および還元剤と反応させて生成させることができる。還元剤の非限定的な例には、H2/Ni触媒、Zn/HCl、NaBH3CN、NaBHOAc3、NaBH4、BH3ピリジンおよびギ酸が含まれる。スキームIIb、IIIおよびIVは、どのようにしてポリミキシンBのペプチド-0型、ペプチド-1型またはペプチド-2型を調製することができるかを概略的に示す下記参照。スキームIIbは、アミノ酸を除去して、保護脱アシル化PBペプチド-3を保護脱アシル化PBペプチド-2に転換することを示す。次いで、保護脱アシル化PBペプチド-2を、上記Raについて述べた手順で化学的に修飾してRb置換基を付与することができる。スキームIIIは同様に保護脱アシル化PBペプチド-2の保護脱アシル化PBペプチド-1への転換を示す。次いで、これを、上記のようにして付加試薬で化学的に修飾してRc置換基を付与することができる。あるいは、脱アシル化された保護PBペプチド-1を、別のN-末端アミノ酸加水分解反応スキームIVにかけて、脱アシル化された保護PBペプチド-0を生成することができる。これは環外ペプチド鎖を含まない。上記のスキームでは、ポリミキシンB誘導体を用いた反応を示しているが、当業者は、これらの方法が、本明細書で開示するペプチドのいずれにも同様に適用できることを理解されよう。当業者は、加水分解/化学的修飾の工程が厳密に別の反応で起こる必要がないことを理解されよう。例えば、加水分解と化学的修飾工程はほぼ同時に行ってよく、また、ワンポット反応混合液中で実施してもよい。保護脱アシル化PBペプチド-2などの保護ペプチドのそれぞれは、抗菌活性を有する新規なペプチドを作製するのに用いることができる。例えば、尾部、例えばアルキルまたは芳香族酸を生成する試薬を活性化種に転換し、次いで保護ペプチドとカップリングし、続いて脱保護させて、表3の化合物1、2、6、7、11および12などの新規なペプチドを得ることができる。保護ペプチドは、アルキルまたは芳香族イソシアネートもしくはイソチオシアネートで直接処理して対応する尿素およびチオ尿素を生成し、生成物を脱保護して、化合物35で示したような、別の新たなシリーズの新規なペプチドを得ることもできる。尿素は、適切なアミンのN-カルボニルオキシスクシンイミジル誘導体で処理して調製することもできる。後者の誘導体は、アミンとジスクシンイミジルカルボネートの反応により容易に調製される。一実施形態は、aアミノ基を含む少なくとも1つの側鎖を有するペプチドをアミノ保護基試薬で処理して保護ペプチドを生成する工程であって、そのペプチドがアシル基を含む環外ペプチド鎖と結合している環状ヘプタペプチドを含み、その保護基が少なくとも1個の酸性置換基を含む工程と、b保護ペプチドを脱アシル化剤で処理して、保護された脱アシル化ペプチドを生成する工程を含む化合物の調製方法を提供する。一実施形態では、工程aのペプチドは式AA式中、Y1、Y2およびY3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、TはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、R6、R7およびR10はそれぞれ、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、sec-ブチル、1-ヒドロキシ-1-エチルおよびヒドロキシメチルから独立に選択されるの構造を有する。他の実施形態では、R6およびR7はそれぞれ、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、sec-ブチル、1-ヒドロキシ-1-エチルおよびヒドロキシメチルから独立に選択され、R10はイソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、1-ヒドロキシ-1-エチルおよびヒドロキシメチルから選択される。他の実施形態では、Y1、Y2およびY3はそれぞれ、2,4-ジアミノブタン酸残基、スレオニン残基およびセリン残基から独立に選択される。他の実施形態では、Tは6-メチルオクタノイル、6-メチルヘプタノイル、オクタノイル、ヘプタノイル、ノナノイルおよび3-ヒドロキシ-6-メチルオクタノイルから選択される。他の実施形態では、上記工程aのペプチドは、ポリミキシンA、ポリミキシンB、[Ile7]-ポリミキシンB、ポリミキシンC、ポリミキシンD、コリスチン、ポリミキシンF、ポリミキシンM、ポリミキシンP、ポリミキシンS、ポリミキシンT、サークリンA、オクタペプチンA、オクタペプチンB、オクタペプチンCおよびオクタペプチンDから選択される。他の実施形態では、上記工程aのペプチドは、ポリミキシンB、ポリミキシンA、ポリミキシンD、[Ile7]-ポリミキシンB、コリスチン、サークリンA、オクタペプチンBおよびオクタペプチンCから選択される。他の実施形態では、上記工程aのペプチドは、ポリミキシンA、ポリミキシンD、[Ile7]-ポリミキシンB、コリスチン、サークリンA、オクタペプチンBおよびオクタペプチンCから選択される。他の実施形態では、上記工程aのペプチドはポリミキシンBである。一実施形態では、少なくとも1個の酸性置換基は、カルボキシ、カルボキシレート、スルホ、サルフェート、ホスホネートおよびその塩から選択される。他の実施形態は、少なくとも1個の酸性置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールを含む保護基を提供する。他の実施形態では、保護基は2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニルなどの9-フルオレニルメトキシカルボニルのスルホン酸である。一実施形態では、脱アシル化剤は酵素である。他の実施形態では、酵素の供給源はアクチノプラーネスユタヘンシスである。一実施形態では、化合物を調製する方法は、以下の式式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であり、Pは少なくとも1個の酸性置換基を含む保護基であるを有する保護脱アシル化ペプチド化合物を生成する工程cをさらに含む。他の実施形態では、上記生成工程は保護ペプチドを式A-LGLGは脱離基であるを有する試薬で処理することを含む。他の実施形態では、上記生成工程は、保護ペプチドをイソシアネート、チオイソシアネート、ラクトン、活性化複素環、活性化ヘテロアリール、イミデート、ケテンアミン、アルデヒドおよび還元剤、ならびにケトンおよび還元剤から選択される試薬で処理することを含む。他の実施形態では、上記生成工程は、保護ペプチドをアシルハライド、アシルシアニド、エステル、ラクトンおよび無水物から選択されるアシル化試薬で処理することを含む。他の実施形態では、上記生成工程は、保護ペプチドを塩化スルホニルおよび活性化スルホンアミドから選択されるスルホン化試薬で処理することを含む。一実施形態では、上記生成工程は、xが0であり、yおよびzのそれぞれが独立に1であるように、保護された脱アシル化ペプチドをN-末端アミノ酸加水分解反応にかけることを含む。他の実施形態では、上記生成工程は、xおよびyのそれぞれが独立に0であり、zが1であるように、保護された脱アシル化ペプチドを第2のN-末端アミノ酸加水分解反応にかけることを含む。他の実施形態は、x、yおよびzのそれぞれが0であるように、保護された脱アシル化ペプチドを第3のN-末端アミノ酸加水分解反応にかけることを含む。一実施形態は、aアミノ基を含む少なくとも1つの側鎖を有するペプチドをアミノ保護基試薬で処理して保護ペプチドを生成する工程であって、そのペプチドがアシル基を含む環外ペプチド鎖と結合している環状ヘプタペプチドを含み、その保護ペプチドが水溶性である工程と、b保護ペプチドを脱アシル化剤で処理して、保護された脱アシル化ペプチドを生成する工程とを含む化合物の調製方法を開示する。一実施形態は、式I~VII式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であり、Pは少なくとも1個の酸性置換基を含む保護基であるから選択される構造を有する新規な保護ペプチドを提供する。他の実施形態では、Pは2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニル基などの少なくとも1個の酸性置換基で置換された9-フルオレニルメトキシカルボニル基である。他の実施形態は、xおよびyがそれぞれ独立に0であり、zが1であり、X3がである化合物を開示する。他の実施形態は、xが0であり、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X2-X3がである化合物を含む。他の実施形態は、x、yおよびzがそれぞれ独立に1であり、X1-X2-X3がである化合物を提供する。他の実施形態では、x、yおよびzのそれぞれは独立に0であり、Aは水素である。他の実施形態では、化合物はプロドラッグである。一実施形態は、式I~VII式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択されx、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であり、Pは保護基であるから選択される構造を有し、かつ水溶性である化合物を開示する。X1、X2およびX3についてのアミノ酸残基の非限定的な例には、20個のコードされたアミノ酸ならびにその誘導体、他のα-アミノ酸、β-アミノ酸、γ-アミノ酸、δ-アミノ酸およびω-アミノ酸から誘導されるものが含まれる。X1、X2およびX3は、任意のキラル原子においてRキラリティーまたはSキラリティーのいずれかを有することができる。一実施形態では、X1、X2およびX3はアラニン、β-アラニン、α-アミノアジピン酸、α-アミノブタン酸、γ-アミノブタン酸、ε-アミノカプロン酸、1-アミノシクロペンタンカルボン酸、ε-アミノヘキサン酸、2-アミノヘプタン二酸、7-アミノヘプタン酸、α-アミノイソ酪酸、アミノメチルピロールカルボン酸、8-アミノ-3,6-ジオキサ-オクタン酸、アミノピペリジンカルボン酸、3-アミノ-プロピオン酸、アミノセリン、アミノテトラヒドロフラン-4-カルボン酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、アゼチジンカルボン酸、ベンゾチアゾリルアラニン、ブチルグリシン、カルニチン、4-クロロフェニルアラニン、シトルリン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルスタチン、システイン、ジアミノブタン酸、ジアミノプロピオン酸、ジヒドロキシフェニルアラニン、ジメチルチアゾリジンカルボン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ホモセリン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、イソニペコチン酸、ロイシン、リジン、メタノプロリン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、p-アミノ安息香酸、ペニシラミン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、ピペリジニルアラニン、ピペリジニルグリシン、プロリン、ピロリジニルアラニン、サルコシン、セレノシステイン、セリン、スタチン、テトラヒドロピラングリシン、チエニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アロ-イソロイシン、アロ-スレオニン、2,6-ジアミノ-4-ヘキサン酸、2,6-ジアミノピメリン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸、ジカルボキシジン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ホモシステイン、ホモシスチン、ホモフェニルアラニン、ホモプロリンおよび4-ヒドラジノ安息香酸から選択される。環状ヘプタペプチドのX1およびX2、X2およびX3、ならびにX3およびN-末端残基はアミド結合で結合していてよい。例えば、X1、X2およびX3がα-アミノ酸である実施形態では、X1、X2およびX3それぞれ側鎖R1、R2およびR3を有するは以下に示すように結合していてよい。いくつかの実施形態では、X3がセリンである以下の実施形態に示すように、X1およびX2ならびに/またはX2およびX3はエステル結合で結合していてよい。X1またはX2が側鎖アミノ基を有する実施形態では、X2がオルニチンである以下の実施形態に示すように、X1およびX2ならびに/またはX2およびX3は側鎖アミドを介して結合していてよい。一実施形態では、新規なペプチドの尾部はABと表され、ここで、尾部-環外鎖部分は式ABX1xX2yX3z-を有する。一実施形態では、ABはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-アルキルおよび水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。一実施形態では、新規な化合物は、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、TheodoraW.Greene,JohnWileyandSons,NewYork,1991に記載の方法で、保護ペプチドから保護基を除去、すなわち脱保護することによって生成させることができる。その開示を参照により本明細書に組み込む。アミノ保護基の除去は、Greene上記参照に記載の手順によって実施することができる。当業者は理解されるように、この方法の第1の工程で用いるアミノ保護基の選択は、前記アミノ保護基を除去するのに用いる試薬および手順に影響を及ぼすことになる。化学的修飾のための試薬が1つまたは複数の保護基を含む場合、これらの保護基も除去しなければならない。化学的修飾剤の置換基に用いる保護基の選択は、前記保護基を除去するのに用いる試薬および手順に影響を及ぼすことになる。化学的修飾剤の置換基に用いる保護基と保護ペプチドに用いる保護基とが適合している場合、保護基は単一の工程で除去することができる。しかし、その保護基同士が適合していない場合、保護基のすべてを除去するのに複数の工程が必要となる。一実施形態では、脱保護ペプチドはゲル濾過、クロマトグラフィーまたは逆相HPLCで精製する。実施形態は式1:1式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であり、但し、1Aはアミノ酸残基を1つも含まず、2X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、xおよびyのそれぞれが0および1から独立に選択され、AがR’-C=O-である場合、R’は少なくとも9個の炭素原子を有する非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ならびに、少なくとも1個の水素がアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、ジ置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、モノ置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイドおよびウレイドから選択される置換基で置換されており、但し、上記置換アルキルは、アルキル-CHOH-CH2-、フェニル-CH2-、アダマンチル-CH2-、置換アリールオキシ-CH2-およびCH3-CHQ-CH2-CH2-式中、Qは構造Qである。からは選択されず、3x、yおよびzがそれぞれ1であり、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-であり、R’がアリールである場合、そのアリールは3個のヒドロキシ置換基を有する6員環ではなく、4x、yおよびzのそれぞれが独立に0であり、AがR’-C=O-である場合、R’はC8~20-アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるの化合物を含む。他の実施形態では、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、xおよびyが0および1から独立に選択され、AがR’-C=O-である場合、R’はC9~20非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ならびに、少なくとも1個の水素がアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アミノ、置換アリール、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、ジ置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、イミノアミノ、モノ置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイドおよびウレイドから選択される置換基で置換されている置換アルキルから選択される。一実施形態は式22式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であり、但し、1Aはアミノ酸残基を1つも含まず、2x、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は分岐C8-アルキルではないの化合物を提供する。一実施形態は、式I~VII、1および2から選択される化合物であって、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-O-C=O-であり、R’がフェニルである化合物を開示する。他の実施形態は、式I~VII、1および2から選択される化合物であって、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-であり、R’がn-C9-アルキルである化合物を提供する。他の実施形態は、式I~VII、1および2から選択される化合物であって、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-であり、RがN-C1~10-アルキル-4-アミノフェニルおよびベンゾイルオキシ基から選択される基で置換されたアルキルである化合物を提供する。他の実施形態は、式I~VII、1および2から選択される化合物であって、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-NH-C=O-であり、R’がn-C8-アルキル、3-インドリル基で置換されたC2-アルキル、シクロヘキシル、非置換フェニル、ベンジル、4’-ビフェニルならびに4-C10-アルキル、4’-フェニルオキシおよび4-クロロから選択される基で置換されたフェニルから選択される化合物を含む。他の実施形態は、式I~VII、1および2から選択される化合物であって、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-NH-C=S-であり、R’がフェニルである化合物を提供する。他の実施形態は、式I~VII、1および2から選択される化合物であって、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-であり、R’がフェニル、4-ピリジニルおよび2-ナフトキシ基で置換されたアルキルから選択される化合物を開示する。他の実施形態は、式I~VII、1および2から選択される化合物であって、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-SO2-であり、R’が4-メチルフェニルである化合物を提供する。他の実施形態は、式I~VII、1および2から選択される化合物であって、xが0であり、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-NH-C=O-であり、R’がn-C8-アルキルである化合物を含む。他の実施形態は、式I~VII、1および2から選択される化合物であって、xが0であり、yおよびzがそれぞれ1であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-NH-C=S-であり、R’がフェニルである化合物を提供する。他の実施形態は、式I~VII、1および2から選択される化合物であって、xおよびyのそれぞれが独立に0であり、zが1であり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-NH-C=O-であり、R’がn-C9-アルキルである化合物を含む。他の実施形態は、式I~VII、1および2から選択される化合物であって、X1がグリシンであり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-SO2-であり、R’がn-C10-アルキルである化合物を開示する。他の実施形態は、式I~VII、1および2から選択される化合物であって、X1がリジンであり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-であり、R’がn-C9-アルキルである化合物を提供する。他の実施形態は、式I~VII、1および2から選択される化合物であって、X1がフェニルアラニンであり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-であり、R’がn-C9-アルキルである化合物を含む。一実施形態は、式33式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であり、但し、1Aはアミノ酸残基を1つも含まず、2xが0または1から選択され、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X1がアミノ酸残基であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は非分岐の非置換C1~4-アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、但し、aそのアルケニルはフラニル-CH=CH-ではなく、bそのアリールはナフチルおよび4-ニトロフェニルからは選択されず、cそのヘテロアリールは2-チオフェニルではなく、3xが0または1から選択され、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X1がアミノ酸残基であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-SO2-である場合、R’はC1~7-アルキル、C9~20-アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるの化合物を提供する。他の実施形態は、式3の化合物であって、xが0または1から選択され、yおよびzがそれぞれ1であり、X1がアミノ酸残基であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は非分岐の非置換C1~4アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される化合物を含む。他の実施形態は、式3の化合物であって、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-NH-C=O-であり、R’がn-C8-アルキルである化合物を提供する。他の実施形態は、式3の化合物であって、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-SO2-であり、R’が4-メチルフェニルである化合物を開示する。一実施形態は、式44式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であり、但し、x、yおよびzがそれぞれ1であり、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は分岐C8~9-アルキルではないの化合物を提供する。他の実施形態では、Aはアミノ酸残基を1つも含まない。一実施形態は式55式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であり、但し、x、yおよびzがそれぞれ1であり、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は分岐C7~8-アルキルではないの化合物を含む。他の実施形態では、Aはアミノ酸残基を1つも含まない。一実施形態は式66式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であり、但し、xおよびyのそれぞれが独立に0であり、zが1であり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、但し、その置換アルキルは、aオキサゾリジノンで置換されていないか、または、b式、アルキル-CHOH-CH2-からなるものではないの化合物を提供する。他の実施形態では、Aはアミノ酸残基を1つも含まない。一実施形態は式66式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であり、但し、xおよびyのそれぞれが独立に0であり、zが1であり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、但し、その置換アルキルは、aオキサゾリジノンで置換されていないか、または、b式アルキル-CHOH-CH2-ではないの化合物を開示する。他の実施形態では、Aはアミノ酸残基を1つも含まない。他の実施形態では、xおよびyのそれぞれが独立に0であり、zが1であり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は置換C1~7-アルキル、置換C12~20-アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。一実施形態は式7式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzのそれぞれは0および1から独立に選択される整数であり、但し、xおよびyのそれぞれが独立に0であり、zが1であり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’はヒドロキシル置換基を有する分岐C9~11-アルキルではないの化合物を提供する。他の実施形態では、Aはアミノ酸残基を1つも含まない。一実施形態は式11式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であり、但し、1X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、xおよびyのそれぞれが0および1から独立に選択され、AがR’-C=O-である場合、R’は少なくとも9個の炭素原子を有する非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ならびに少なくとも1個の水素がアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボキシアミノ、シアノ、ジ置換アミノ、ホルミル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、イミノアミノ、モノ置換アミノ、ニトロ、オキソ、ホスホンアミノ、スルフィニル、スルホンアミノ、スルホニル、チオ、チオアシルアミノ、チオウレイドおよびウレイドから選択される置換基で置換されている置換アルキルから選択され、但し、その置換アルキルはアルキル-CHOH-CH2-、フェニル-CH2-、アダマンチル-CH2-、置換アリールオキシ-CH2-およびCH3-CHQ-CH2-CH2-Qは構造Qであるからは選択されず、2x、yおよびzがそれぞれ1であり、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-であり、R’がアリールである場合、そのアリールは3個のヒドロキシ置換基を有する6員環ではなく、3x、yおよびzのそれぞれが独立に0である場合、AはC8~20-アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるの化合物を開示する。他の実施形態は、式I~VIIおよび1から選択される化合物であって、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがNα-n-C9-アルカノイルリジンである化合物を提供する。一実施形態は式22式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であり、但し、x、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は分岐C8-アルキルではないの化合物を開示する。一実施形態は式33式中、AはR’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-、R’-NH-C=NH-、R’-O-C=O-、R’-O-C=S-、R’-POOH-、R’-C=S-、R’-アルキル-、R’-および水素から選択され、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、X1、X2およびX3はそれぞれアミノ酸残基から独立に選択され、x、yおよびzは0および1から独立に選択される整数であり、但し、1xが0または1から選択され、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X1がアミノ酸残基であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-である場合、R’はNα-アルカノイルフェニルアラニン、Nα-アルケノイルフェニルアラニン、Nα-アリールカルボニルフェニルアラニン、Nα-ヘテロアリールカルボニルフェニルアラニンから選択され、2xが0または1から選択され、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X1がアミノ酸残基であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-である場合、R’は非分岐の非置換C1~4-アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、但し、aそのアルケニルはフラニル-CH=CH-ではなく、bそのアリールはナフチルおよび4-ニトロフェニルからは選択されず、cそのヘテロアリールは2-チオフェニルではなく、3xが0または1から選択され、yおよびzのそれぞれが独立に1であり、X1がアミノ酸残基であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-SO2-である場合、R’はC1~7-アルキル、C9~20-アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるの化合物を開示する。他の実施形態は、式I~VIIおよび1~3から選択される化合物であって、X1が2,4-ジアミノブタン酸であり、X2がスレオニンであり、X3が2,4-ジアミノブタン酸であり、AがR’-C=O-であり、R’がNα-n-C9-アルカノイルフェニルアラニンである化合物を含む。一実施形態は、式I~VIIおよび1~7から選択される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を治療有効量で投与することによって対象の感染症を治療する方法を含む。抗菌活性表4に、いくつかの新規な化合物抗菌活性を、大腸菌Escherichiacoli、黄色ブドウ球菌Staphylococcusaureusおよび緑膿菌Pseudomonasaeruginosaに対するその最小阻害濃度MICとして示す。MICは、表4に開示した条件、ならびにJarolmen,H.等、ActivityofMinocyclineAgainstR-FactorCarryingEnterobacteriaceaeInfectiousImmunity,Vol.1,No.4、321~326頁、1970その開示を参照により本明細書に組み込むに開示されている条件によって測定することができる。プロドラッグ一実施形態では、開示したペプチドのプロドラッグを提供する。式Bのヘプタペプチド構造を有し、HSO3-Fmocおよび/または少なくとも1個の酸性基を含む他のアミノ保護基で保護されたペプチドが抗菌性プロドラッグである。動物、例えばヒトを含む哺乳動物に導入された後、HSO3-Fmoc基は開裂し、生物学的に活性なペプチドを遊離する。生物学的に活性なペプチドを保護プロドラッグとして投与すると、抗菌性化合物に徐放機序がもたらされる。プロドラッグについては参考文献32~33に論じられている。医薬組成物本明細書で開示の化合物もしくはその塩を含む医薬組成物または処方剤も開示する。医薬組成物は、細菌性感染症などの疾患の治療的処置または予防的処置のために、経口、静脈内、筋肉内、皮下または非経口で投与するために処方することができる。本明細書で開示する薬剤調製物は、標準的手順によって調製することができ、感染症を軽減、予防または排除するように選択された投薬量で投与することができる例えば、様々な抗菌剤を、ヒトの治療のために投与する方法の一般的記述をしているRemington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,PAandGoodmanandGilman’sThePharmaceuticalBasisofTherapeuticsPergamonPress,NewYork,NYその内容を参照により本明細書に組み込むを参照されたい。医薬組成物は、本明細書で開示の化合物の1つまたは複数を、1種または複数の非毒性の医薬上許容される担体および/または希釈剤および/または補助剤および/または賦形剤と一緒に含むことができる。本明細書で用いる医薬上許容される担体という用語は、薬剤としての投与に適合している、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌および抗真菌薬、等張剤ならびに吸収遅延剤等のいずれをも指し、またそのすべてを指す。薬剤として活性な物質のためのそうした媒体や薬剤の使用は当業界で周知である。担体および賦形剤の非限定的な例には、とうもろこしデンプンまたはゼラチン、乳糖、スクロース、結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、第2リン酸カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸が含まれる。組成物は、クロスカルメロースナトリウム、結晶性セルロース、とうもろこしデンプン、ナトリウムデンプングリコレートおよびアルギン酸を含むことができる。含めることができる錠剤結合剤は、アカシア、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンPovidone、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、デンプンおよびエチルセルロースである。使用できる滑剤には、ステアリン酸マグネシウムまたは他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、シリコーン溶液、タルク、ワックス、オイルおよびコロイダルシリカが含まれる。ペパーミント、冬緑油、チェリー香味料等の香味剤も使用できる。剤形の見掛けをより美的にするかまたは製品を特定するのを助けるために、着色剤を加えることも望ましい。経口または非経口投与のために、本発明の化合物を通常の薬剤用担体および賦形剤と混合して錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェーハ等の形態で使用することができる。本発明の化合物を含む組成物は、約0.1重量~約99重量、例えば約10重量~約30重量の活性化合物を含むことができる。経口使用のためには、錠剤やカプセル剤などの固体処方剤が有用である。持続放出調製物または腸溶性のためにコーティングした調製物も考えられる。小児や高齢者のための用途には、一実施形態は、懸濁剤、シロップ剤およびチュアブル錠剤を提供する。経口投与のためには、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態である。医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む投与単位の形態で作製することができる。そうした投与単位の例は錠剤やカプセル剤である。治療のためには、錠剤やカプセル剤は、活性成分に加えて結合剤、例えばアカシアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ソルビトールまたはトラガカント;充てん剤、例えばリン酸カルシウム、グリシン、乳糖、トウモロコシデンプン、ソルビトールまたはスクロース;滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカまたはタルク;崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、芳香剤または着色剤、あるいは許容される湿潤剤などの通常の担体を含むことができる。経口液体調製物は一般に、水性液剤もしくは油性液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であり、本発明の調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性薬剤、保存剤、着色剤および香味剤などの通常の添加剤を含むことができる。液体調製物のための添加剤の非限定的な例には、アカシア、アーモンド油、エチルアルコール、ヤシ油、ゼラチン、グルコースシロップ剤、グリセリン、水添食用脂、レシチン、メチルセルロース、メチルもしくはプロピルパラ-ヒドロキシ安息香酸、プロピレングリコール、ソルビトール、またはソルビン酸が含まれる。静脈内IV使用のためには、医薬組成物は、一般に使用される静脈内輸液のいずれかに溶解させるかまたは懸濁させて、注入により投与することができる。静脈内用液剤には、これらに限定されないが、生理食塩水またはリンゲル液が含まれる。静脈内投与は、これらに限定されないが、シリンジ、小型ポンプまたは静脈内系を用いて実施することができる。非経口注入のための本発明の医薬組成物は、医薬上許容される水性液剤もしくは非水性液剤、分散液剤、懸濁剤または乳剤、ならびに使用直前に無菌性注入可能な液剤または分散液剤に再び戻すための無菌性粉剤を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、ベンジルアルコール、ポリオールグリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどおよびその適切な混合物、植物油とうもろこし油またはオリーブ油などならびにオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが含まれる。適度の流動性は、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合には所要の粒子サイズの維持によって、また、界面活性剤の使用によって維持することができる。組成物は様々な緩衝液を含むことができる。これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含むことができる。これらは、当業者でよく知られている追跡用添加物または他の偽造防止剤も含むことができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌や抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノールおよびフェノールソルビン酸を含めることによって確実にすることができる。糖や塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。注入可能な薬剤形態の持続的吸収性は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによってもたらすことができる。注入可能なデポーの形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生物分解性ポリマーに、薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成させて作製することができる。薬物とポリマーの比や用いる個々のポリマーの特性に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリオルトエステルおよびポリ無水物が含まれる。デポー注入可能な処方剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を取り込ませて調製することもできる。注入可能な処方剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、あるいは、無菌水または他の無菌性の注入可能な媒体中に使用直前に溶解または分散させることができる無菌性固体組成物の形態の滅菌剤を混ぜ込むことによって殺菌することができる。経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤が含まれる。そうした形態は、経口での環境で迅速に溶解するか分散する形態を含むことができる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも1種の不活性な医薬上許容される賦形剤または担体と混合することができる。適切な賦形剤には、例えばa充てん剤または増量剤、例えばデンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、b結合剤、例えばセルロースおよびセルロース誘導体ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなど、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア、c湿潤剤、例えばグリセロール、d崩壊剤、例えばナトリウムデンプングリコレート、クロスカルメロース、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、e溶解遅延剤、例えばパラフィン、f吸収促進剤、例えば4級アンモニウム化合物、g湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ソルビタンの脂肪酸エステル、ポロキサマーおよびポリエチレングリコール、h吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、i滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ナトリウムラウリルサルフェートおよびその混合物、ならびにj流動促進剤、例えばタルクおよび二酸化ケイ素が含まれる。他の適切な賦形剤には、例えばクエン酸ナトリウムまたは第2リン酸カルシウムが含まれる。剤形は緩衝剤も含むことができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などを含む固体剤形は、機能性腸溶剤または見掛けをよくしたaesthetic腸溶剤および当製剤業界でよく知られている他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。これらは所望により乳白剤や着色剤を含むことができる。これらは制御放出または持続放出が可能な形態であってもよい。そうした目的で使用できる包埋型組成物の例には、ポリマー系物質およびワックスが含まれる。医薬組成物は、制御放出例えば、カプセル剤または持続放出例えば、生体内分解性マトリックスによる送達系を用いて送達することができる。医薬組成物を投与するのに適した薬物送達のための遅延放出送達系の例は、米国特許第4452775号Kentへの発行、同5239660号Leonardへの発行および同3854480号Zaffaroniへの発行に記載されている。いくつかの場合、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内への薬物注入の後、その吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって実現される。非晶質材料は、必要に応じて単独でも、安定剤と一緒でも用いることができる。この薬物の吸収速度は、その溶解速度の影響を受け、したがって、結晶サイズや結晶形態の影響も受ける。あるいは、非経口投与剤形の遅延吸収は、薬物を油性媒体中に溶解させるか懸濁させることによって実現することができる。筋肉内用調製物のためには、本発明の化合物の無菌性処方剤または本発明の化合物の適切な可溶性塩の形態、例えば塩酸塩は、注射用蒸留水WFI、生理食塩水または5グルコースなどの薬剤用希釈剤中に溶解して投与することができる。化合物の適切な不溶性形態は、水性ベースまたは医薬上許容される油性ベース、例えばオレイン酸エチルなどの長鎖脂肪酸のエステル中の懸濁剤として調製し投与することができる。本発明の化合物の静脈内、筋肉内または非経口処方剤の用量は、ボーラスとして、または速度の遅い注入によって投与することができる。ボーラスは30分未満で投与される用量である。一実施形態では、ボーラスは15分未満または10分未満で投与する。他の実施形態では、ボーラスは5分未満で投与する。さらに他の実施形態では、ボーラスは1分以下で投与する。注入は30分以上の速度で投与される用量である。一実施形態では、注入は1時間以上である。他の実施形態では、注入はほぼコンスタントに行う。局所使用のためには、医薬組成物は、鼻や咽喉の皮膚または粘膜に施用するのに適切な形態で調製することもでき、クリーム剤、軟膏、液体スプレー剤もしくは吸入剤、トローチ剤または咽喉塗布剤の形態をとることができる。そうした局所処方剤はさらに、活性成分の表面浸透を容易にするためにジメチルスルホキシドDMSOなどの化合物を含むことができる。目や耳に施用するためには、医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション塗布剤または粉剤のような疎水性または親水性ベースで処方された液体または半液体の形態であってよい。経直腸投与のためには、医薬組成物は、室温で固体であるが体温で液体となり、それによって直腸または膣腔の中で溶融して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックスまたは他のグリセリドなどの通常の担体と混合した座剤の形態で投与することができる。あるいは、医薬組成物は、送達の際に、適当な医薬上許容される担体中で元に戻すための粉末形態であってよい。他の実施形態では、本発明の化合物の単位剤形は、無菌性の密封したアンプルまたは無菌性シリンジの中の適切な希釈剤中の化合物またはその塩の溶液であってよい。単位投薬量での化合物の濃度は、用いる化合物、その溶解性および医師の望む用量に応じて、例えば、約1~約50で変化する。組成物が投薬単位を含む場合、各投薬単位は1~500mgの活性物質を含むことができる。成人のヒトの治療のためには、用いる投薬量は、投与の経路や頻度に応じて1日当たり5mg~10gの範囲であってよい。本明細書で開示する医薬組成物は、医薬上許容される担体中に含めることができ、これは既知の薬物送達方法によって受容対象例えば、ヒトに送達される。一般に、医薬組成物をインビボで送達する方法は、当業界で認められている薬剤を送達するためのプロトコルを用いる。その手順上の実質的な改変は、当業界で認められているプロトコルの薬物を本発明の化合物で置き換えることだけである。同様に、培地中で細胞を処理して、例えば細胞培養の細菌汚染を排除するかまたはそのレベルを低減するために特許請求する組成物を用いる方法にも、抗菌剤を用いて細胞培養を処理するための当業界で認められているプロトコルを用いる。その手順上の実質的な改変は、当業界で認められているプロトコルの薬物を本発明の化合物で置き換えることだけである。使用方法一実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または組成物を投与することによって対象の感染症を治療するための方法を提供する。一実施形態では、その方法は、それを必要とする対象に、本明細書で説明する化合物の少なくとも1つを含む医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、医薬組成物は本明細書で説明する化合物のいずれか1つを、活性化合物単独か、あるいは他の化合物、組成物または生物学的材料と一緒に含むことができる。治療、治療方法という用語およびその同族語は、治療的処置と予防/防止手段の両方を指す。治療を要する個体には、具体的な医学的疾患をすでに有する個体、ならびに疾患のリスクのある個体すなわち、最終的に障害を受ける可能性のある個体が含まれる。治療的方法は、症状の予防または改善あるいは所望の生物学的結果をもたらし、それは、臨床的徴候の改善、疾患の遅発性、リンパ球および/または抗体等のレベルの増減によって評価することができる。一実施形態では、その医薬品は、アミノグリコシド、β-ラクタムおよびフルオロキノロンと交差抵抗性ではないが、ヒトにおいて治療上効果的である。抗菌剤を送達するための手順の例は、米国特許第5041567号およびPCT出願番号EP94/02552公開番号WO95/05384に記載されている。その開示全体を参照により本明細書に組み込む。本明細書で用いる治療上効果的な用量および治療有効量という用語は、細菌性感染症の発現を防止し、その症状を軽減し、その進行を止めるか、あるいは他の所望の生物学的結果、例えば臨床的徴候の改善またはリンパ球および/または抗体のレベルの増減をもたらす本発明の化合物の量を指す。治療するという用語は、本発明の化合物の治療有効量を対象に投与して、感染症の発生を防止しかつ感染症を制御するかまたはそれを撲滅することと定義する。本明細書で用いる対象という用語は、哺乳動物、植物、下等動物または細胞培養物を指す。一実施形態では、抗菌処置を必要とする対象はヒトまたは他の動物の患者である。本発明は、本明細書で開示する化合物またはその医薬組成物を、細菌性感染症を軽減するかまたは撲滅するのに効果的な量で、それを必要とする対象に投与する方法も提供する。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口、経直腸、非経口、嚢内、膣内、腹膜内、局所粉剤、軟膏またはドロップ錠で、頬側で、または経口もしくは経鼻用スプレーとして、あるいは埋め込み型リザーバ、外部ポンプまたはカテーテルを用いて投与することができる。組成物は、肺を通した吸入により投与することもできる。本明細書で用いる非経口投与という用語は、静脈内、筋肉内、腹膜内、嚢内、皮下および関節内注入および輸液を含む投与様式を指す。化合物または組成物は、眼科での使用またはエアロゾル化した使用のために調製することができる。一実施形態では、医薬組成物は抗菌剤、抗生物質または抗真菌薬である。一実施形態では、本発明の方法は、その感染症が任意のタイプの細菌、例えばグラム陰性菌またはグラム陽性菌によって引き起こされるか、またはその悪化がもたらされる細菌性感染症を有する対処を治療するために用いることができる。一実施形態では、細菌性感染症は、グラム陰性菌によって引き起こされるか、またはその悪化がもたらされる。これらのグラム陰性菌には、これらに限定されないが、アシネトバクター属Acinetobacterspp.アシネトバクターバウマンニイAcinetobacterbaumanniiを含む、シトロバクター属Citrobacterspp.、エンテロバクター属Enterobacterspp.、エシェリキア属Escherichiaspp.大腸菌を含む、ヘモフィルスインフルエンザ菌Haemophilusinfluenzae、モルガネラモルガニイMorganellamorganii、黄色ブドウ球菌、クレブシエラ菌属Klebsiellaspp.肺炎クレブシエラ菌を含む、サルモネラ菌属Salmonellaspp.、赤痢菌属Shigellaspp.、仮性結核菌Yersiniapseudotuberculosis、およびすべての種のエンテロバクターEnterobacter、パスツレラ菌Pasteurella、ブルセラ菌Brucella、ボルデテラ属Bordetella、プロテウスProteus、セラチアSerratia、プロビデンシアProvidenciaおよびエドワードシエラ属Edwardsiellaが含まれる。一実施形態では、細菌性感染症は、グラム陽性菌によって引き起こされるか、またはその悪化がもたらされる。これらの細菌には、これらに限定されないが、メチシリン感受性およびメチシリン耐性のブドウ球菌staphylococci黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌S.epidermidis、S.ヘモリチカスhaemolyticus、S.ホミニスhominis、S.サプロフィチカスsaprophyticusおよびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌coagulase-negativestaphylococciを含む、グリコペプチド中間感受性黄色ブドウ球菌GISA、バンコマイシ耐性黄色ブドウ球菌VRSA、ペニシリン感受性およびペニシリン耐性の連鎖球菌streptococci肺炎球菌Streptococcuspneumoniae、化膿球菌S.pyogenes、S.アガラクチアエagalactiae、S.アビウムavium、S.ボビスbovis、S.ラクチスlactis、S.サンギウスsangiusならびに連鎖球菌グループC、連鎖球菌グループGおよび緑色連鎖球菌viridansstreptococciを含む、腸球菌enterococci大便連鎖球菌EnterococcusfaecalisおよびE.フェシウムfaeciumなどのバンコマイシ感受性およびバンコマイシ抵抗性菌株を含む、クロストリジウムディフィシレClostridiumdifficile、C.クロストリジイフォルメclostridiiforme、C.イノクウムinnocuum、C.ペルフリンゲンスperfringens、C.ラモサムramosum、ヘモフィルスインフルエンザ菌、リステリアモノサイトジェネスListeriamonocytogenes、コリネバクテリウムジェイケウムCorynebacteriumjeikeium、ビフィドバクテリウム属Bifidobacteriumspp.、ユウバクテリウムアエロファシエンスEubacteriurnaerofaciens、E.レンタムlentum、ラクトバシルスアシドフィルス菌Lactobacillusacidophilus、L.カセイcasei、L.プタンタラムplantarum、ラクトコッカス属Lactococcusspp.、ロイコノストック属Leuconostocspp.、ペジオコッカス属Pediococcusspp.、ペプトストレプトコッカスアネロビウスPeptostreptococcusanaerobius、P.アサカロリチカスasaccarolyticus、P.マグナスmagnus、P.ミクロスmicros、P.プレボチイprevotii、P.プロダクタスProductus、プロピオニバクテリウムアクネスPropionibacteriumacnes、アクチノミセス属Actinomycesspp.およびモラキセラ属Moraxellaspp.M.カタラリスcatarrhalisを含むが含まれる。一実施形態では、本明細書で開示の化合物の古典的にClassically抵抗性である菌株に対する抗菌活性は、インビトロでの実験で、古典的に感受性である菌株に対する抗菌活性に匹敵する。一実施形態では、本発明による化合物またはその医薬組成物は、本発明の方法によって、迅速に作用する抗生物質治療を必要とする患者に投与される。本発明の方法は、身体のどの器官または組織のどのような細菌性感染症にも用いることができる。一実施形態では、細菌性感染症はグラム陰性菌によって引き起こされる。これらの器官または組織には、これらに限定されないが、骨格筋、皮膚、血流、腎臓、心臓、肺および骨が含まれる。本発明の方法は、これらに限定されないが、皮膚や柔らかい組織の感染症、菌血症および尿路感染症を治療するのに用いることができる。本発明の方法は、これらに限定されないが、中耳炎、静脈洞炎、慢性気管支炎および薬物抵抗性の肺炎球菌またはインフルエンザ菌によって引き起こされる肺炎を含む市中呼吸器系感染症を治療するのに用いることができる。本発明の方法は、異なる種類のグラム陰性菌を含むか、またはグラム陽性菌とグラム陰性菌の両方を含む混合感染症を治療するのに用いることもできる。これらの種類の感染症には腹腔内感染症および産科/婦人科感染症が含まれる。本発明の方法は、これらに限定されないが、心内膜炎、腎炎、敗血症性関節炎、腹腔内敗血症、骨および間接感染症ならびに骨髄炎を含む感染症を治療するのに用いることもできる。一実施形態では、上記疾患のいずれも、本発明による化合物またはその医薬組成物を用いて治療することができる。本発明の方法は、抗菌剤抗生物質または抗真菌薬などの1種または複数の他の抗菌薬と同時に投与して実施することもできる。一態様では、その方法は、本発明による2つ以上の化合物を投与することによって実施することができる。他の実施形態では、その方法は、本発明の化合物を、本明細書で説明する他のペプチド化合物、または、例えば国際特許出願WO01/44272;WO01/44274およびWO01/44271に記載のペプチド化合物と一緒に投与して実施することができる。本発明の化合物と同時投与することができる抗菌剤およびその部類には、これらに限定されないが、ペニシリンおよび関連薬物、カルバペネム、セファロスポリンおよび関連薬物、アミノグリコシド、バシトラシン、グラミシジン、ムピロシン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、フシジン酸ナトリウム、リンコマイシン、クリンダマイシン、マクロリド、ボビオシン、ポリミキシン、リファマイシン、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、バンコマイシ、テイコプラニン、ストレプトグラミン、スルホンアミド、トリメトプリムおよびその組合せを含む葉酸拮抗剤およびピリメタミン、ニトロフラン、マンデル酸メテナミンおよび馬尿酸メテナミン、ニトロイミダゾール、キノロン、フルオロキノロン、イソニアジド、エタンブトール、ピラジンアミド、パラ-アミノサリチル酸PAS、シクロセリン、カプレオマイシン、エチオンアミド、プロチオンアミド、チアセタゾン、バイオマイシン、エバニノマイシン、グリコペプチド、グリシルサイクリン、ケトリドketolide、オキサゾリジノンを含む合成抗菌剤;イミペネンimipenen、アミカシン、ネチルミシン、ホスホマイシン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、ZIRACIN登録商標56-デアセチル-57-デメチル-45-O-デ2-メチル-1-オキソプロピル-12-O-2,3,6-トリデオキソ-3-C-メチル-4-O-メチル-3-ニトロ-α-L-アラビノ-ヘキソピラノシルフランバマイシンflambamycin、LY333328、CL331002、HMR3647ZYVOX登録商標リネゾリドlinezolid、SYNERCID登録商標ダルホプリスチン-キヌプリスチンdalfopristin-quinupristin、アズトレオナム、メトロニダゾール、エピロプリム、OCA-983、GV-143253、サンフェトリネムナトリウムSanfetrinemSodium、CS-834、ビアペネム、A-99058.1、A-165600、A-179796、KA159、ダイネマイシンDynemicinA、DX8739、DU6681;セフルプレナム、ER35786、セフォセリス、サンフェトリネムセレキセチルSanfetrinemcelexetil、HGP-31、セフピロム、HMR-3647、RU-59863、メルサシジン、KP736、リファラジルRifalazil;Kosan、AM1732、MEN10700、レナペネム、BO2502A、NE-1530、K130、OPC20000、OPC2045、ベネプリムVeneprim、PD138312、PD140248、CP111905、スロペネム、リチペナムアコキシルritipenamacoxyl、RO-65-5788、シクロチアリジンCyclothialidine、Sch-40832、-132613、ミカコシジンA、SB-275833、SR-15402、SUNA0026、TOC39、カルモナム、セフォゾプラン、セフェタメットピボキシルおよびT3811が含まれる。本発明の化合物と同時投与することができる抗真菌薬には、これらに限定されないが、カスポフンゲンCaspofungen、ボリコナゾール、セルタコナゾール、IB-367、FK-463、LY-303366、Sch-56592、シタフロキサシン、DB-289、アンフォテリシン、ナイスタチン、プリマリシンPrimaricinなどのポリエン;フルコナゾール、イトラコナゾールおよびケトコナゾールなどのアゾール;ナフチフィンおよびテルビナフィンなどのアリルアミン、ならびにフルシトシンなどの代謝拮抗物質が含まれる。他の抗真菌薬には、これらに限定されないが、Fostel等、DrugDiscoveryToday5:25~32頁2000に開示されているものなどが含まれる。その開示を参照により本明細書に組み込む。Fostel等は、コリネカンジンCorynecandin、Mer-WF3010、フサカンジンFusacandin、アルトリチチンArtrichitin/LL15G256、ソルダリン、シスペンタシン、アゾキシバシリンAzoxybacillin、アウレオバシジンAureobasidinおよびカフレフンジンを含む抗真菌性化合物を開示している。本発明の化合物は、肺炎または他の肺関連感染症のためにエアロゾルとして投与することができる。一実施形態では、エアロゾル送達ビヒクルは無水粉末または乾燥粉末の吸入器である。化合物またはその医薬組成物は、膿瘍、心/脳室内または関節内に直接注入するかまたは投与することもできる。非経口投与には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、脳槽内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注入または輸液が含まれる。他の実施形態では、本発明の化合物は静脈内、皮下または経口で投与する。さらに他の実施形態では、化合物または組成物は、培養液での投与などによって細胞培養に投与する。投薬本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、具体的な患者、組成物および投与の様式に対する所望の治療応答を実現するための治療有効量の活性化合物が得られるように変えることができる。効果的な量は本明細書で説明するようにして決定することができる。選択される投薬量レベルは、個々の化合物の活性、投与の経路、治療される病態の重篤度、治療を受ける患者の状態およびそれまでの病歴によって変わることになる。しかし、所望の治療効果のために必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで徐々に投薬量を増大させることも当業者の取り得る範囲内である。一実施形態では、アッセイにより得られるデータを、ヒトで使用するための投薬量範囲を処方するのに用いることができる。その方法は、効果的用量の本発明の化合物を対象に投与することも含む。効果的用量は、約0.1~約100mg/kgの範囲の本発明の化合物または医薬上許容されるその塩であってよい。一実施形態では、その用量は、約0.1~約50mg/kgの範囲の本発明の化合物または医薬上許容されるその塩である。他の実施形態では、用量は、約1~25mg/kgの範囲の本発明の化合物または医薬上許容されるその塩である。細胞培養のための効果的用量は、0.1~1000pg/mL、例えば0.1~200μg/mLの範囲であってよい。一般に、約0.1μg/kg~約50mg/kgの投薬量レベル、例えば1日当たり、キログラム体重当たり約5~約20mgの範囲の活性化合物のレベルを、局所、経口または静脈内で哺乳動物の患者に投与することができる。他の投薬量レベルは、1日当たり約1μg/kg~約20mg/kg、約1μg/kg~約10mg/kg、約1μg/kg~約1mg/kg、10μg/kg~1mg/kg、10μg/kg~100μg/kg、100μg~1mg/kgおよび約500μg/kg~約5mg/kgの範囲である。望むなら、効果的日用量を、投与のために複数用量、例えば、1日当たり2つから4つに分けた用量に分割することができる。一実施形態では、医薬組成物は1日当たり1回投与することができる。本発明の化合物を含む組成物は、単一の日用量としてまたは1日当たり複数用量で投与することができる。治療体制は、長期にわたる期間、例えば数日間または2から4週間にわたる投与を必要とする。投与される用量当たりの量または投与される合計量は、感染症の特性および重篤度、患者の年齢および健康状態、化合物に対する患者の耐性、ならびに感染症に関与する微生物などの因子に左右されることになる。本発明の化合物は、患者または動物の食事または飼料で投与することもできる。総食事摂取の一部として投与する場合、用いる化合物の量は食事の1重量未満、例えばぜいぜい0.5重量未満であってよい。動物の食事は化合物をそれに添加できる通常の飼料であってよく、また化合物をプレミックスに加えることもできる。本明細書で開示する他の実施形態は、1.新規なペプチド抗生物質の合成に用いるための中間体の調製方法であって、aポリミキシンB、コリスチン、[Ile7]-ポリミキシンB1、サークリンおよびオクタペプチンのアミノ基を、2-スルホ-9-フルオレニルメトキシ-カルボニルまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルの他の酸性誘導体で脱保護する工程と、b上記工程aの反応からの生成物をデアシラーゼで処理して保護ペプチド中間体を提供する工程と、c修飾したエドマン分解法またはペプチダーゼ酵素反応を用いて、保護ペプチド中間体の側鎖において、1から3個のアミノ酸を減少させることによって別の保護中間体を得る工程と、d保護ペプチド中間体をクロマトグラフィーで精製する工程とを含む方法を含む。他の実施形態は、2.臨床的に使用された抗生物質に対して抵抗性のある菌株を含むグラム陰性およびグラム陽性菌に対して活性のある抗生物質を生成するための方法であって、aコリスチン、[Ile7]-ポリミキシンB1、サークリンおよびオクタペプチンからなる群から選択されるポリミキシンまたは他の関連抗生物質のアミノ基を、2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニルまたは9-フルオレニルメトキシカルボニルの他の酸性誘導体で脱保護する工程と、b上記工程aの反応からの生成物を、デアシラーゼで処理して保護ペプチド中間体を提供する工程と、cペプチダーゼ酵素反応の改変エドマン分解法を用いて、保護ペプチドの環外ペプチド側鎖において1個から3個、アミノ酸のサイズを低減することによって、別の保護中間体ペプチドを得る工程と、d中間体を化学的に修飾して保護された抗菌性誘導体を生成する工程と、e酸性保護基を除去して抗生物質を生成する工程とを含む方法を開示する。他の実施形態は、3.ポリミキシン、[Ile7]-ポリミキシンB1、オクタペプチン、コリスチン、サークリンまたは関連抗生物質から誘導される化学的に保護された形態のペプチドであり、以下のもの、すなわち1H-X1X2X3-ペプチド-[2-スルホ-9-Fmoc]n2H-X2X3-ペプチド-[2-スルホ-9-Fmoc]n3H-X3-ペプチド-[2-スルホ-9-Fmoc]n4H-ペプチド-[2-スルホ-9-Fmoc]3ここで、ケース1では、H-X1X2X3-ペプチド-[2-スルホFmoc]nについて、Hは水素であり、X1はL-Dabまたは他のアミノ酸であり、X2はL-Thrまたは他のアミノ酸であり、X3はL-DabもしくはD-Dabまたは他のアミノ酸であり、n=3~6であり、ケース2では、H-X2X3-ペプチド-[スルホ-9-Fmoc]nについて、Hは水素であり、X2はL-Thrまたは他のアミノ酸であり、X3はL-DabもしくはD-Dabまたは他のアミノ酸であり、n=3~5であり、ケース3では、H-X3-[ペプチド-[2-スルホ-9-Fmoc]nについて、Hは水素であり、X3はL-DabもしくはD-Dabまたは他のアミノ酸であり、n=3~4であり、ケース4では、H-ペプチド-[スルホ-9-Fmoc]nについて、Hは水素であるまたはその対応する塩からなる群から選択される中間体を開示する。他の実施形態は、4.新規なペプチド抗生物質またはそのプロドラッグを合成するために使用できる、対応する保護ポリミキシンBから誘導された酸性保護ペプチド中間体であって、その保護基が好ましくは2-スルホ-9-Fmocおよび構造を有する保護ペプチド中間体を開示する。他の実施形態は、5.新規なペプチド抗生物質またはそのプロドラッグを合成するために使用できる、対応する保護[Ile7]-ポリミキシンB1から誘導された酸性保護ペプチド中間体であって、その保護基が好ましくは2-スルホ-9-Fmocおよび構造を有する保護ペプチド中間体を開示する。他の実施形態は、6.新規なペプチド抗生物質またはそのプロドラッグを合成するために使用できる、対応する保護コリスチンから誘導された酸性保護ペプチド中間体であって、その保護基が好ましくは2-スルホ-9-Fmocおよび構造を有する保護ペプチド中間体を開示する。他の実施形態は、7.新規なペプチド抗生物質またはそのプロドラッグを合成するために使用できる、対応する保護サークリンAから誘導された酸性保護ペプチド中間体であって、その保護基が好ましくは2-スルホ-9-Fmocおよび構造を有する保護ペプチド中間体を開示する。他の実施形態は、8.新規なペプチド抗生物質またはそのプロドラッグを合成するために使用できる、対応する保護オクタペプチンから誘導された酸性保護ペプチド中間体であって、その保護基が好ましくは2-スルホ-9-Fmocおよび構造を有する保護ペプチド中間体を開示する。他の実施形態は、9.対応するオクトペプチンoctopeptinから誘導される保護ペプチド中間体であって、オクタペプチン抗生物質の他の成分が、5位でL-ロイシンの代わりにL-フェニルアラニンを含み、その成分が、類似しているが別の保護ペプチド中間体を形成する中間体を開示する。他の実施形態は、10.以下の構造式中、Pは保護基2-スルホ-9-Fmocまたは水素に等しい他の実施形態は、11.ポリミキシン、オクタペプチン、コリスチン、[Ile7]ポリミキシンB1から誘導される化学的保護された形態のペプチドである中間体から調製される抗生物質であって、前記抗生物質が以下のもの、すなわちケース1A-X1X2X3-ペプチドケース2A-X2X3-ペプチドケース3A-X3-ペプチドケース4A-ペプチドここで、ケース1では、A-X1X2X3-ペプチドについて、A=R’-C=O-、R’-SO2-、R’-C=NH-、R’-NH-C=S-、R’-NH-C=O-但し、R’はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、X1はL-Dabまたは他のアミノ酸であり、X2はL-Thrまたは他のアミノ酸であり、X3はL-Dabまたは他のアミノ酸であり、ケース2では、A-X2X3-ペプチドについて、Aはケース1で説明されたものと同じであり、X2はL-Thrまたは他のアミノ酸であり、X3はL-Dabまたは他のアミノ酸であり、ケース3では、A-X3-ペプチドについて、Aはケース1で説明されたものと同じであり、X3はL-Dabまたは他のアミノ酸であり、ケース4では、A-ペプチドについて、Aはケース1で説明されたものと同じであるまたは対応するその塩からなる群から選択される抗生物質を開示する。他の実施形態は、12.以下の構造と、他の実施形態は、水溶性の安定した固体状のデアシラーゼ酵素を調製する方法であって、aアクチノプラーネスユタヘンシスの菌株を発酵させて生物の細胞を得る工程と、b細胞を水で洗浄して不純物を除去する工程と、c洗浄した細胞を水性塩基でpH8~11で抽出する工程と、d抽出物をpH7~8に調節し、その溶液を凍結乾燥して固体状の酵素を得る工程とを含む方法を開示する。他の実施形態は、14.工程e、すなわちeその後で、クロマトグラフィーを用いて前記酵素をさらに精製する工程をさらに含む方法を開示する。一連の新規な抗生物質はスルホニル誘導体表3、化合物8および10で表される。これらの化合物からの側鎖は、アシル基によってPBペプチドと結合していないが、その代わりスルホニル基によって結合している。尿素またはチオ尿素などの他のリンカーが作製されており、良好な細菌活性を有する化合物が得られている。表3に示すように、尿素およびチオ尿素結合を介して結合した芳香族アシル環外鎖および芳香族基化合物4および5についても強力な活性が示されている。本明細書で開示する本発明の明細と実際を考慮すれば、本発明の他の実施形態は当業者に明らかであろう。その明細と実施例は単に例示のためだけであるものとする。本発明の真の範囲と趣旨は上記特許請求の範囲に示されている。ポリミキシンB複合体からポリミキシンB1と[Ile7]-ポリミキシンB1表3を単離した。ILペプチド-3から誘導される新規なペプチドは、ポリミキシンB複合体から[Ile7]-ポリミキシンB1を精製し、このペプチドを保護し、この保護生成物を脱アシル化し、新しい側鎖を戻して加え、脱保護することによって調製することができる。代替の手順では、ポリミキシンB複合体を保護し、脱アシル化して保護PBペプチド-3とILペプチド-3混合物を生成し、新な側鎖を加え脱保護し、次いで混合物を溶解させて両方のペプチドの新規な誘導体を得る。PBペプチドおよびILペプチドから誘導される新規なペプチドについて得られたHPLC保持時間を表5に示す。HPLC分析は逆相C8カラムを用いて実施した。アイソクラチック溶離液は、表記アセトニトリルが得られるように、溶離液Bと溶離液Cの比を様々に変えて調製した。溶離液B:0.05MNH42SO40.005MH2SO4pH約2.44溶離液C:85アセトニトリルと15水少なくとも1つの2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニル基で保護されたペプチドのHPLCによる分析は、pH7.2で35から75の勾配のMeCN/0.2MNH43PO4を用いて逆相C8カラムで実施することができる。脱保護ペプチドのHPLCによる分析は、表に示す条件を用いて実施することができる。別段の指定のない限り、N-ヒドロキシスクシンイミド試薬は、Gershonov,E.,Goldwaser,I.,Fridkin,M.,Schecter,Y,2000,水溶性の長期作用性インスリンプロドラッグへの新規なアプローチ:[2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニル]3-インスリンの設計、調製および分析ANovelApproachforaWater-SolubleLong-ActingInsulinProdrug:Design,Preparation,andAnalysisof[2-Sulfo-9-Fluorenylmethoxycarbonyl]3-Insulin、JournalofMedicinalChemistry43:13,2530~2537頁、およびSchechter,Y.Tsudbery,H.,Fridkin,M.,2002、N-[2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニル]3-ジェンタマイシンは長期作用性プロドラッグ誘導体であるN-[2-Sulfo-9-Fluorenylmethoxycarbonyl]3-GentamicinIsaLong-ActingProdrugDelivative、JournalofMedicinalChemistry45:19,4264~4270頁に開示の方法によって調製した。N-[2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニル]5-ポリミキシンB25mLの飽和重炭酸塩ナトリウムの溶液、25mLの水、および25mLのテトラヒドロフランの中にポリミキシンBサルフェート1.0g、0.841ミリモルを溶解した。ポリミキシンBサルフェートは、例えばSigmaMilwaukee,WIから市販されている。25mLのテトラヒドロフラン中の2-スルホ-9-フルオレニルメトキシ-N-ヒドロキシスクシンイミド2.0g、4.8ミリモルの溶液を、複数に分けて45分間にわたって加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、50mLの水で希釈し、次いで25mLの6N塩酸で酸性化して油状の沈殿物を得た。混合物を冷却し、水層をデカントし、油状残留物を100mLのエタノール中に溶解させた。エタノールを真空下で蒸発させ35°C、得られた固体を、酢酸エチルを用いて粉砕し、濾過し、乾燥して1.74gの生成物を得た。逆相C8カラムを用いて勾配をかけたHPLCは、カラム溶離液を215nmでモニターして、単一のピーク、N-[2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニル]5-ポリミキシンB、C131H150N16O38S5を示した。ESIMS:C131H152N16O38S5についてのm/z、計算、M2H2=1358.4。結果:1358.5ポリミキシン遊離ベースおよび2スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドを用いて上記手順で実施して同様の結果が得られる。デアシラーゼの調製アクチノプラーネスユタヘンシスNRRL12052を液内好気性発酵条件下で培養することによってデアシラーゼを産生する。用いた発酵プロトコルは周知であるBoeck,L.D.等、JournalofAntibiotics41:8,1085~1092頁。-70°Cで20グリセロール中に保存したNRRL12052変異体のストック培養液を、脱塩水中にスクロース2.0、予備調理したオートミール2.0、コーン蒸留粕distiller’sgrainsandsolubles0.5、酵母抽出物0.25、K2HPO40.1、KCl0.05、MgSO4.7H2O0.05およびFeSO4.7H2O0.0002を含む10mLの培養液を含む、ガラス棒とモートンクロージャMortonclosureを備えた25×150mm試験管中に導入した。250rpmで振盪する回転式振盪機上で30°C、72時間インキュベーションした後、得られた菌糸懸濁液を250mLのErlenmeyerフラスコ中の50mLのPM3培地中に移した。この培地は、水道水中にスクロース2.0、ピーナッツミール1.0、K2HPO40.12、KH2PO40.05およびMgSO4.7H2O0.025を含むものである。フラスコを、30°Cの温度で60~90時間インキュベートした。収穫時間は、ホールブロスによる発酵の際の異なる時間での、2-スルホ-9-フルオレンリメトキシカルボニル]5ポリミキシンBの脱アシル化のHPLC分析を用いたアッセイで判断した。培地を凍結乾燥して得られた単一コロニー単離物は、形態と酵素産生能力の両方について不均一であるので、選択は、安定した高生産性の変異体が回収されるように行った。最初に、菌株12052から調製した接種材料を用いて多重発酵を実施した。最も良好な脱アシル化活性が得られたフラスコによる栄養増殖物を差次的な寒天CM上にプレーティングした。CM寒天は、コーンスティープリカー0.5、バクトペプトン0.5、可溶性デンプン1.0、NaCl0.05、CaCl2.2H2O0.05およびバクト寒天2.0を含んだ。次いで、さらに評価するためにコロニーを選択した。単離物No.18を小コロニータイプとして選択した。これは選択したすべてのコロニーのうちでデアシラーゼを最も良好に産生するものであることが分かった。HPLCで測定した保護ポリミキシンBの脱アシル化保護ポリミキシンBへの転換率を基にして比較した。この単離物を慣行的にデアシラーゼ酵素の産生に用いた。細胞中における酵素による保護ポリミキシンBの脱アシル化沈降法:実施例2での最初の発酵による450mLのデアシラーゼ酵素からの細胞を3×の水で洗浄し、次いで0.02Mリン酸アンモニウム緩衝液で元の容量に戻してpH8.0に調節した。N-[2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニル]5-ポリミキシンB、897mgを加え、混合物を174rpmで振盪機にかけ30°Cで保持した。5時間後、混合物を遠心分離機にかけて分離した。透明なデカント物を1NHCl溶液でpH2.3に調節して沈澱させ室温で放置した。沈殿物を混合物から分離し、80mLの水にスラリー化し、pH6.5に調節して透明溶液を得た。これを凍結乾燥して400mgの保護ペプチド、N-[2-スルホ-9-フルオレンリメトキシカルボニル]5-ポリミキシンペプチド[NaSO3-Fmoc5-PBP-3]の塩を黄褐色の粉末として得た。遠心分離後に残留した細胞をメタノール/水で抽出して追加の材料を得た。樹脂法:実施例2での最初の発酵による1リットルのデアシラーゼ酵素からの細胞を3×の水で洗浄し、0.02Mリン酸アンモニウム緩衝液で元の容量に戻し、2.0gのN-2-スルホ-9-フルオレンリメトキシカルボニル]5-ポリミキシンBと一緒にした。混合物を175rpmで振盪機にかけ、30°Cで17時間保持した。次いで、混合物を遠心分離機にかけて分離し、デカント物を20mLのAmberchrom登録商標CG-161m樹脂と一緒にした。樹脂を150mLの水、100mLの10CH3CN:H2O3×および100mLの20CH3CN:H2O2×で洗浄した。次いで、ペプチドを2×の30CH3CN:H2Oで溶出させ、蒸発させてCH3CNを除去し、凍結乾燥して283mgの粉末、保護ペプチドHSO3-Fmoc5-PBP-3を得た。次いで、ペプチドの第2の量を3×の100mLの50CH3CN:H2Oで溶出させた。溶出液を一緒にし、蒸発させ、凍結乾燥して460mgの保護ペプチドを粉末として得た。ペプチドの第3の量を、MeOH:H2O、6×100mLそれぞれを用いて、遠心分離後に残留した細胞から抽出した。抽出物を一緒にし、水で4リットルにして硫酸でpH2.1に調節し、Amberchrom登録商標CG-161m樹脂と一緒にした。樹脂を水で濯ぎ、次いで、ペプチドを100mLの35CH3CN:H2Oで溶出させ、これを蒸発させ、凍結乾燥して94mgの高純度ペプチドを得た。残留するペプチドを50CH3CN:H2Oで溶出させ、CH3CNを除去し、凍結乾燥して539mgの保護ペプチドを得た。この手順により、保護ペプチド[2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニル]5ポリミキシンBペプチド[HSO3-Fmoc5-BP-3]を黄褐色の粉末、C122H134N16O37S5として単離した。樹脂法と沈降法の両方により調製した材料は、HPLCを用いて分析し、カラム溶離液を215nmでモニターして約75の純度であった。ESIMS:C122H136N16O37S5についてのm/z、計算:M2H2=1288.4;結果:1288。可溶化した酵素による保護ポリミキシンの脱アシル化実施例2によって実施した250mLのアクチノプラーネスユタヘンシス発酵からの水洗した細胞を、125mLの0.02Mリン酸アンモニウム緩衝液と一緒にし、pH10.1に調節して30分間撹拌した。酵素を含むこの溶液を遠心分離にかけて分離し、pH8.0に調節した。この溶液を脱アシル化に直接使用するか、または凍結乾燥して保存用の粉末形態を得た。pH8.0で可溶化酵素を含むデカント物を100mgHSO3-Fmoc5-ポリミキシンBと一緒にし、10mLのCH3CN:H2O1:1に溶解させ、175rpm、84°Cで振盪機にかけた。2時間後、完了した反応物を振盪機から取り出し、pH2.0に調節した。沈殿物を40mLのメタノールと混合し、可溶性生成物を黒っぽい沈殿物から分離した。80mgのHSO3-Fmoc5-PBP-3を含む溶液を2mLにまで蒸発させ、10mLのEtOAcに加えて、HSO3-Fmoc5-PBP-3を黄褐色の粉末として沈澱させた。NaSO3-Fmoc5-PBP-3保護デカペプチドの精製NaSO3-Fmoc5-PBP-3、143mgを、実施例3の手順により調製した。保護デカペプチドを、40mLのリン酸ナトリウム中の20CH3CN0.05MにpH6.7で溶解させた。不溶物を遠心分離により除去した。デカント物を、スラリー充てんして20mLの20CH3CN-0.05MpH6.7緩衝液で濯いでおいたスチレン-ジビニルベンゼン樹脂カートリッジSupelcoEnviChrom-P登録商標、25×35mmにかけた。流速は、RTで約2mL/分であった。カートリッジを、pH6.7でリン酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。集めた画分をHPLCで分析して評価した。所望の生成物を33と40のCH3CN溶離液で溶出させた。生成物を含む画分をプールし、CH3CNを真空下で除去した。プールした生成物を0.5gスチレン-ジビニルベンゼンカートリッジEnviChrom-P登録商標で吸着させて脱塩し、次いで、これを4×1.0mL分量の蒸留水で濯いだ。生成物を16mLの67CH3CNでカートリッジから溶出させ、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた水溶液のpHを希釈NaOHで約5.8に調節し、次いで生成物を凍結乾燥した。収量:72mgの淡褐色固体、NaSO3-Fmoc5-PBP-3、C122H134N16O37S5。ESIMS:C122H136N16O37S5についてのm/z、計算:M2H2=1288.4。結果:1288.2。N-フェニルチオカルバミル-NHaSO3-Fmoc5-PBP-3化合物4Pの調製精製したNaSO3-Fmoc5-PBP-3、3.9mgを、実施例5の手順により調製した。保護ペプチドを0.20mLのpH8.8ホウ酸カリウム中の75MeOH0.25Mに溶解させ、0.003mLのフェニルイソチオシアネートを加え、室温で撹拌した。フェニルイソチオシアネートは、例えばAldrichMilwaukee,WIから市販されている。約90分間後、反応混合物をpH7.2で4mLの0.4Mリン酸アンモニウムで希釈した。生成物溶液を0.5gスチレン-ジビニルベンゼン樹脂カートリッジEnviChrom-P登録商標にかけた。これをpH6.7で6mLのリン酸ナトリウム中の20CH3CN0.10Mで濯いだ。生成物をpH6.7で6mLのリン酸ナトリウム中の40CH3CN0.05Mで溶出させた。溶媒を真空下で蒸発させ、生成物を実施例5の手順を用いて脱塩した。収量:3.5mgの白色固体、N-フェニルチオカルバミル-NaSO3-Fmoc5-PBP-3、C129H137N17O37S6。ESIMS:C129H139N17O37S6についてのm/z、計算:M2H2=1355.4。結果:1355.6。N-フェニルチオカルバミル-PBP-3PTC-PBP-3、化合物4の調製N-フェニルチオカルバミル-NHaSO3-Fmoc5-PBP-3、8.4mgを、実施例6の手順により調製した。保護ペプチドを0.20mLのジメチルホルムアミドDMF中に溶解させ、0.010mLのピペリジンを加え、RTで60分間撹拌した。反応混合物を4mLの0.10M酢酸アンモニウム-0.050M酢酸pH5.05、0.006mLの酢酸および4mLのMeOHで希釈した。透明溶液を、pH5.0で50MeOHの0.05M、酢酸アンモニウム緩衝液で調節しておいたCM-Sepharose登録商標カラム10×20mm、約2mL容量にかけた。サンプルをロードしたカラムを4mLの50MeOH-0.05M酢酸アンモニウムpH5.0で濯ぎ、次いで4mLの0.05M酢酸アンモニウムpH5.0緩衝液で濯いだ。生成物をpH2.3で8mLの0.27M硫酸ナトリウムで溶出させた。生成物を0.5gのスチレン-ジビニルベンゼンカートリッジEnviChrom-P登録商標にかけてさらに精製した。この精製では、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を20CH3CNで溶出させた。プールした生成物含有画分から溶媒を真空下で除去し、次いでこれを実施例5の手順を用いて脱塩してpHを6.3に調節し、次いで凍結乾燥した。収量:2.7mgの白色固体、PTC-PBP-3、C54H87N17O12S。FABMS:C54H88N17O12Sについて、計算:MH=1198.7。結果:1198.5MH、1220.4MNa。NHaSO3-Fmoc4-PBP-2保護ノナペプチドN-フェニルチオカルバミル-NHaSO3-Fmoc5-PBP-3、2.9mgを、実施例6の手順により調製した。保護ペプチドを0.30mLの無水トリフルオロ酢酸TFA中に溶解させ、50°Cの水浴で15分間加熱した。TFAを乾燥窒素の気流下で蒸発させ、残留物をpH7.2の12mLの0.20Mリン酸アンモニウムおよび49mgトリグリシンアルキル化剤の捕捉剤としてを含む6mLのCH3CN中に溶解させた。潜在的な反応性中間体を除去するために、生成物溶液を、まず0.5gスチレン-ジビニルベンゼン樹脂カートリッジEnviChrom-P登録商標にかけ、これをpH7.2で10mLのリン酸アンモニウム中の40CH3CN0.04Mで溶出させた。生成物含有画分をプールし約18mL、12mLの蒸留水で希釈し、次いで新鮮な0.5gのEnviChrom-P登録商標樹脂カートリッジにかけた。ここで、pH7.2でリン酸アンモニウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物含有画分をプールし約12mL、8mLの0.54M硫酸ナトリウムpH2.3緩衝液を加え、生成物を実施例5の手順を用いて脱塩した。溶液pHを5.9に調節し、サンプルを凍結乾燥した。収量:1.8mgの白色固体、NaSO3-Fmoc4-PBP-2、C103H116N14O31S4。ESIMS:C103H118N14O31S4についてのm/z、計算M2H2=1087.3。結果:1087.0。n-デカノイル-PBP-3化合物1および1PNaSO3-Fmoc5-PBP-3、21.8mgを、実施例3の手順により調製した。保護ペプチドを0.20mLのDMF、0.020mLの蒸留水および0.030mLの飽和NaHCO3pH約8.9中に溶解させ、4.5mgn-デカノイル-N-ヒドロキシスクシンイミド活性化エステルを加え、RTで55分間撹拌したHPLCによれば約82の転換率。1.8mgの追加の活性化エステルを加え、RTで20分後の化合物1Pへの転換率は少なくとも95であった。反応ミックスに0.010mLのピペリジンを加えた。RTで35分後、反応混合物をpH2.3で4mL、0.25M硫酸アンモニウムで希釈してpH3.0の非常に乳化した混合物を得た。これを4mLの酢酸エチルで抽出し、生成物を含む水相を4mLの蒸留水で希釈した。生成物を、最初にSephadex登録商標G-25カラム2.5×40cmを用いたサイズ排除クロマトグラフィーにより、pH2.3で0.10M硫酸アンモニウムで溶出させて単離した。生成物含有画分をプールし、0.5gスチレン-ジビニルベンゼンカートリッジEnviChrom-P登録商標を用いてさらに精製した。この精製では、pH6.7でリン酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を25CH3CNで溶出させた。実施例5の手順を用いて生成物を脱塩し凍結乾燥した。収量:2.5mgの白色固体、化合物1、C57H100N16O13。FABMS:C57H101N16O13について、計算:MH=1217.8。結果:1217MH、1239MNa。N-n-デカノイル-p-アミノフェニルアセチル-PBP-3化合物2および2PNHaSO3-Fmoc5-PBP-3、18.5mgを、実施例3の手順により調製した。保護ペプチドを0.20mLのDMFおよび0.030mLの飽和NaHCO3pH約8.9中に溶解させ、5.8mgN-n-デカノイル-p-アミノフェニルアセチル-N-ヒドロキシスクシンイミドC10-PAPA-OSuを加え、RTで50分間撹拌したHPLCによれば約69の転換率。さらに2.5mgのC10-PAPA-OSuを加え、RTで30分後、化合物2Pへの転換率は約87であった。反応ミックスに0.010mLのピペリジンを加えた。RTで25分後、反応混合物をpH2.3で5mLの0.20M硫酸アンモニウムで希釈し、pH2.8の非常に乳化した混合物を得た。これを5mLの酢酸エチルで抽出した。生成物を、最初にSephadex登録商標G-25カラム2.5×40cmを用いたサイズ排除クロマトグラフィーにより、pH2.3で0.10M硫酸アンモニウムで溶出させて単離した。生成物含有画分をプールし、0.5gスチレン-ジビニルベンゼンカートリッジEnviChrom-P登録商標を用いてさらに精製した。この精製では、pH2.3で硫酸アンモニウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させ、生成物を30CH3CNで溶出させた。Sephadex登録商標LH-20カラム2.5×40cmを用いてサイズ排除クロマトグラフィーにより、MeOH中の0.026M酢酸アンモニウム/0.053M酢酸で溶出させて、さらに精製を行った。生成物含有画分を真空下で蒸発させてほぼ乾燥させ、残留物を10mLの蒸留水に溶解させ、次いで実施例5の手順を用いて生成物を脱塩し凍結乾燥した。収量:2.5mgの白色固体、化合物2、C65H107N17O14。FABMS:C65H108N17O14について、計算:MH=1350.8。結果:1351MH、1373MNa。n-オクタノイルカルバミル-PBP-3化合物3および3PNaSO3-Fmoc5-PBP-3、10.2mgを、実施例3の手順により調製した。保護ペプチドを0.20mLのDMFおよび0.020mLの蒸留水中に溶解させ、0.003mLのオクチルイソシアネートを加え、RTで60分間撹拌したHPLCによれば約31の転換率。オクチルイソシアネートは、例えばAldrichMilwaukee,WIから市販されている。反応混合物に0.020mLの飽和NaHCO3pH8.9を加え、RTで20分後、化合物3Pへの転換率は約91であった。RTでさらに35分後、0.010mLのピペリジンを加えた。RTで30分後、反応混合物をMeOH中の4mLの0.026M酢酸アンモニウム/0.053M酢酸で希釈し、生成物を実施例10と同様にしてSephadex登録商標LH-20カラムを用いてサイズ排除クロマトグラフィーにより単離した。生成物含有画分を真空下で蒸発させてほぼ乾燥させ、残留物を8mLの蒸留水に溶解し、次いで実施例5の手順を用いて生成物を脱塩し凍結乾燥した。収量:2.3mgの白色固体、化合物3、C56H99N17O13。FABMS:C56H100N17O13について、計算:MH=1218.8。結果:1219MH、1241MNa。フェニルカルバミル-PBP-3化合物5および5PNaSO3-Fmoc5-PBP-3、19.8mg、約85純度を、実施例3の手順により調製した。保護ペプチドを0.20mLのDMFおよび0.020mLの飽和NaHCO3pH8.7中に溶解させ、0.005mLのフェニルイソシアネートを加え、室温で撹拌して化合物5Pを得た。フェニルイソシアネートは、例えばAldrichMilwaukee,WIから市販されている。RTで45分後、0.020mLのピペリジンを加えて保護基を除去した。RTで45分後、反応混合物を4mLの0.10M酢酸アンモニウム-0.05M酢酸、0.012mLの酢酸および4mLのMeOHで希釈し、見掛けpH6.2で透明な溶液を得た。生成物を、実施例7と同様にしてCM-Sepharose登録商標カラムを用いて単離した。生成物を、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNを用いて、0.5gスチレン-ジビニルベンゼンカートリッジEnviChrom-P登録商標でさらに精製した。生成物を20CH3CNで溶出させた。生成物含有画分を、実施例5の手順を用いて生成物を脱塩し凍結乾燥した。収量:4.4mgの白色固体、化合物5、C54H87N17O13。FABMS:C54H88N17O13について、計算:MH=1182.7。結果:1183MH、1205MNa、1221MK。ベンゾイル-PBP-3化合物6および6PNaSO3-Fmoc5-PBP-3、20.4mg、約85純度を、実施例3の手順により調製した。保護ペプチドを0.20mLのDMFおよび0.020mLの飽和NaHCO3pH8.0中に溶解させ、8.4mgのベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミドを加え、29°Cで撹拌し化合物6Pを得た。60分後、0.020mLのピペリジンを加えた。RTで20分後、反応混合物を4mLの0.10M酢酸アンモニウム-0.05M酢酸、0.013mLの酢酸および4mLのMeOHで希釈し、透明溶液を得た。生成物を、実施例7と同様にしてCM-Sepharose登録商標カラムを用いて単離した。生成物を、Delta-Pak登録商標C18カラム25×210mm、WatersCorp.を用いて分取HPLCでさらに精製した。この精製では、pH2.5で0.05M硫酸ナトリウムで緩衝化させたイソプロパノール勾配液100分にわたって18~23、線形、5mL/分でを用いて溶出させた。生成物含有画分をプールし、溶媒を真空下で除去し、生成物を実施例5の手順を用いて脱塩し凍結乾燥した。収量:1.6mgの白色固体、化合物6、C54H86N16O13。FABMS:C54H87N16O13について、計算:MH=1166.7。結果:1167MH、1189MNa。2-ナフトキシアセチル-PBP-3化合物7および7PNaSO3-Fmoc5-PBP-3、19.0mgを、実施例3の手順により調製した。保護ペプチドを、0.40mLのpH8.8ホウ酸カリウム中の75MeOH0.25Mに溶解させ、6.3mgの2-ナフトキシアセチル-N-ヒドロキシスクシンイミドを加え、室温で撹拌して化合物7Pを得た。35分後、0.020mLのピペリジンを加えた。RTで30分後、反応混合物を希釈し、実施例7と同様にして生成物をCM-Sepharose登録商標カラムを用いて単離した。生成物を、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNを用いて、0.5gスチレン-ジビニルベンゼンカートリッジEnviChrom-P登録商標でさらに精製した。生成物を25CH3CNで溶出させた。生成物含有画分をプールし、等容量の蒸留水で希釈し、生成物を実施例5の手順を用いて脱塩し凍結乾燥した。収量:4.7mgの白色固体、化合物7、C59H90N16O14。FABMS:C59H91N16O14について、計算:MH=1247.7。結果:1247MH、1269MNa。p-トルエンスルホニル-PBP-3化合物8および8PNaSO3-Fmoc5-PBP-3、21.7mgを、実施例3の手順により調製した。保護ペプチドを、0.50mLのpH8.8ホウ酸カリウム中の75MeOH0.25Mに溶解させ、5.1mgのp-トルエンスルホニルクロリドを加え、室温で撹拌して化合物8Pを得た。p-トルエンスルホニルクロリドは、例えばAldrichMilwaukee,WIから市販されている。60分後、0.020mLのピペリジンを加えた。RTで30分後、反応混合物を希釈し、生成物を実施例7と同様にしてCM-Sepharose登録商標カラムを用いて単離した。生成物を、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNを用いて、0.5gスチレン-ジビニルベンゼンカートリッジEnviChrom-P登録商標でさらに精製した。生成物を20CH3CNで溶出させた。生成物含有画分をプールし、等容量の蒸留水で希釈し、生成物を実施例5の手順を用いて脱塩し凍結乾燥した。収量:4.9mgの白色固体、化合物8、C54H88N16O14S。FABMS:C54H89N16O14Sについて、計算:MH=1217.6、結果:1217MH、1239MNa。n-オクタノイルカルバミル-PBP-2化合物9および9PNaSO3-Fmoc4-PBP-2、10.1mgを、実施例8の手順により調製した。保護ペプチドを0.20mLのDMFおよび0.020mLの飽和NaHCO3pH8.7中に溶解させ、0.003mLのオクチルイソシアネートを加え、室温で撹拌して化合物9Pを得た。オクチルイソシアネートは、例えばAldrichMilwaukee,WIから市販されている。RTで45分後、0.020mLのピペリジンを加えた。RTで40分後、反応混合物を0.014mLのH2SO4を含む10mLの20CH3CNで希釈した。生成物を、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNを用いて、0.5gスチレン-ジビニルベンゼンカートリッジEnviChrom-P登録商標で単離した。生成物を25と30のCH3CNで溶出させた。生成物含有画分をプールし、溶媒を真空下で除去し、2mLの1.0M酢酸アンモニウムpH5.0緩衝液を加え、約0.6mLの1.5MNH4OHを加えてpHを5.0に調節し、次いで等容量のMeOHで希釈した。生成物を実施例7と同様にしてCM-Sepharose登録商標クロマトグラフィーを用いて単離した。生成物を、上記と同様にして、0.5gスチレン-ジビニルベンゼンカートリッジを用いてさらに精製した。但し、溶離液はpH9.9で用いた0.10MNH4OH-0.01MNH42SO4。生成物を30CH3CNで溶出させた。生成物含有画分をプールし、溶媒を真空下で除去し、生成物を実施例5の手順を用いて脱塩し凍結乾燥した。収量:2.7mgの白色固体、C52H92N16O11。FABMS:C52H93N16O11について、計算:MH=1118.7、結果:1119MH、1141MNa、1157MK。N-n-デシルスルホニルグリシル-PBP-2化合物10および10P精製したNaSO3-Fmoc4-PBP-2、9.7mgを、実施例8の手順により調製した。保護ペプチドを0.20mLのDMFおよび0.020mLの飽和NaHCO3pH8.7中に溶解させ、5.2mgのn-デシルスルホンアミドグリシル-N-ヒドロキシスクシンイミドを加え、室温で撹拌して化合物10Pを得た。45分後、0.020mLのピペリジンを加えた。RTでさらに40分後、反応混合物を希釈し、生成物を実施例7と同様にしてCM-Sepharose登録商標カラムを用いて単離した。生成物を、0.5gスチレン-ジビニルベンゼンカートリッジEnviChrom-P登録商標を用いてさらに精製した。この精製では、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を33CH3CNで溶出させた。生成物含有画分をプールし、溶媒を真空下で除去し、生成物を実施例5の手順を用いて脱塩し凍結乾燥した。収量:1.5mgの白色固体、化合物10、C55H97N15O14S。FABMS:C55H98N15O14Sについて、計算:MH=1224.7。結果:1224.5MH、1246.5MNa。2-N-n-デカノイルリシル-PBP-2化合物11および11P精製したNaSO3-Fmoc4-PBP-2、10.3mgを、実施例8の手順により調製した。保護ペプチドを0.20mLのDMFおよび0.020mLの飽和NaHCO3pH8.3中に溶解させ、8.7mgの6-N-Fmoc-2-N-n-デカノイル-リシル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルを加え、室温で撹拌して化合物11Pを得た。50分後、0.020mLのピペリジンを加えて保護基を除去した。RTで45分後、反応混合物を希釈し、生成物を実施例7と同様にしてCM-Sepharose登録商標カラムを用いて単離した。生成物を、0.5gスチレン-ジビニルベンゼンカートリッジEnviChrom-P登録商標を用いてさらに精製した。この精製では、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を25CH3CNで溶出させた。生成物含有画分をプールし、等容量の蒸留水で希釈し、生成物を実施例5の手順を用いて脱塩し凍結乾燥した。収量:2.0mgの白色固体、化合物11、C59H104N16O13。FABMS:C59H105N16O13について、計算:MH=1245.8、結果:1245MH、1267MNa。N-n-デカノイルフェニルアラニル-PBP-2化合物12および12P約10mgの精製したNaSO3-Fmoc4-PBP-2を、実施例8の手順により調製した。保護ペプチドを、0.40mLのpH8.8ホウ酸カリウム中の75MeOH0.25Mに溶解させ、6mgのN-n-デカノイル-フェニルアラニル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルを加え、室温で撹拌して化合物12Pを得た。50分後、0.020mLのピペリジンを加えた。RTで45分後、反応混合物を希釈し、生成物を実施例7と同様にしてCM-Sepharose登録商標カラムを用いて単離した。生成物を、0.5gスチレン-ジビニルベンゼンカートリッジEnviChrom-P登録商標を用いてさらに精製した。この精製では、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を33CH3CNで溶出させた。生成物含有画分をプールし、等容量の蒸留水で希釈し、生成物を実施例5の手順を用いて脱塩し凍結乾燥した。収量:3.0mgの白色固体、化合物12、C62H101N15O13。FABMS:C62H102N15O13について、計算:MH=1264.8。結果:1265MH、1287MNa。N-フェニルチオカルバミル-NaSO3-Fmoc4PBP-2化合物24P精製したNaSO3-Fmoc4-PBP-2、90.2mgを、実施例8の手順により調製した。実施例23と同様にして保護ペプチドを2.0mLの反応溶媒中に溶解させ、0.050mLのフェニルイソチオシアネートを加えた。フェニルイソチオシアネートは、例えばAldrichMilwaukee,WIから市販されている。RTで87分間撹拌した後、反応混合物をpH6.76リン酸ナトリウム緩衝液中の50mLの20CH3CN0.1Mで希釈した。この溶液を2.5gのEnviChrom-P登録商標カラムにかけた。ここでは、pH6.76でリン酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を30~35CH3CNで溶出させた。生成物を3.1gのEnviChrom-P登録商標カラムを用いて脱塩し、実施例23の手順を用いて凍結乾燥した。収量:85mgの白色固体、化合物24P。NaSO3-Fmoc4PBP-1保護オクタペプチドN-フェニルチオカルバミル-NaSO3-Fmoc4-PBP-270.0mgを、実施例20の手順により調製した。保護ペプチドを0.70mLの無水トリフルオロ酢酸TFA中に溶解させ、50°C水浴中で15分間加熱した。TFAを乾燥窒素の気流下で蒸発させた。残留物をpH2.3で40mLの硫酸ナトリウム中の25CH3CN0.05Mに溶解させた。生成物を2.06gのEnviChrom-P登録商標カラムにかけて精製した。この精製では、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を40CH3CNで溶出させた。生成物含有画分をプールし、CH3CNを真空下で35°Cで除去した。生成物を3.1gのEnviChrom-P登録商標カラムを用いて吸着させて脱塩し、次いでこれを、8mL、8mLおよび4mLの蒸留水で濯いだ。40mLの60CH3CNを用いてカラムから生成物をストリッピングし、溶媒を真空下で蒸発させ、水溶液を凍結乾燥した。収量:60mgの白色固体、保護オクタペプチド、C99H109N13O29S4。ESIMS:m/zについて、計算、M2H2=1036.8。結果:1036.4M2H2。NaSO3-Fmoc3PBP保護ヘプタペプチドNaSO3-Fmoc4-PBP-20.35mgを、実施例8の手順により調製した。保護ペプチドを0.40mLの緩衝液0.02Mクエン酸ナトリウム、0.006Mのβ-メルカプトエチルアミン、HClでpH5.5に調節した中に溶解させた。カテプシンCSigma製品番号C8511、ジペプチジルアミノペプチダーゼ、EC3.4.14.1を、10単位/mLの濃度で同じ緩衝液中に溶解させた。次いで、カテプシンC溶液0.10mLを0.40mLのNaSO3-Fmoc4-PBP-2溶液に加え、混合物を37°Cでインキュベートした。反応を、3.0時間保護ヘプタペプチドへ約43の転換率と24時間約90の転換率でHPLCでモニターした。生成物ピークの相対保持時間と紫外線吸収スペクトルは、保護ヘプタペプチドが生成していることと一致した。特徴的Fmoc吸収スペクトルである短い保持時間ピークに見掛け上時間依存性があることは、保護ノナペプチドからのN-末端ジペプチドH2N-Thr-DabFmoc-CO2Hの放出と一致している。イソニコチノイル-PBP-3化合物13および13PNaSO3-Fmoc5-PBP-320.5mgを、実施例3の手順により調製した。保護ペプチドを、0.40mLのpH8.8ホウ酸カリウム中の75MeOH0.25Mに溶解させ、8.7mgのイソニコチノイル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルを加えた。溶液をRTで63分間撹拌して化合物13Pを得た。次いで0.030mLのピペリジンを加えて保護基を除去した。RTで45分撹拌後、反応混合物を10mLのpH5.0酢酸アンモニウム中の60MeOH0.04Mおよび0.019mLの酢酸で希釈した。透明溶液を、pH5.0酢酸アンモニウム緩衝液中の20mLの60MeOH0.04Mで濯いで調節しておいたCM-Sepharoseカラム10×20mm、約2mL容量にかけた。サンプルをロードしたカラムを10mLのpH5.0酢酸アンモニウム中の60MeOH0.04Mで濯ぎ、次いで、4mLの0.05MpH5.0酢酸アンモニウム緩衝水溶液で濯いだ。生成物を、pH2.3で8mLの0.27M硫酸ナトリウム緩衝液で溶出させた。生成物を0.5gスチレン-ジビニルベンゼンカートリッジEnviChrom-Pにかけてさらに精製した。この精製では、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を15CH3CNで溶出させた。生成物含有画分をプールし、CH3CNを35°Cで真空下で除去した。生成物溶液を、0.5gスチレン-ジビニルベンゼンカートリッジEnviChrom-Pを用いて吸着させて脱塩し、次いでこれを、4×1.0mLの蒸留水で濯いだ。生成物を、12mLの67CH3CNを用いてカートリッジからストリッピングし、溶媒を真空下で蒸発させ、水溶液を凍結乾燥した。収量:9.4mgの白色固体、化合物13、C53H85N17O13。FABMS:C53H85N17O13Naについて、計算:MNa=1190.7。結果:1190MNa。3-インドリルエチルカルバミル-PBP-3化合物14および14PNaSO3-Fmoc5-PBP-322.5mgを、実施例3の手順により調製した。保護ペプチドを0.30mLのコリジン/酢酸/水40:1:4中に溶解させ、実施例43の手順により調製した18.6mgの3-インドリルエチルカルバミル-N-ヒドロキシスクシンイミドを2回に分けてintwoincrements加えた。溶液をRTで130分間撹拌して化合物14Pを得た。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、0.050mLのピペリジンを加えて保護基を除去し、混合物を再度アルゴンでフラッシュした。RTで25分撹拌後、反応混合物を10mLのpH5.0酢酸アンモニウム中の60MeOH0.04Mと0.042mLの酢酸で希釈した。生成物を、実施例23と同様にしてCM-Sepharoseカラムを用いて透明な反応希釈液から単離した。生成物を0.5gスチレン-ジビニルベンゼンカートリッジEnviChrom-Pにかけてさらに精製した。この精製では、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を20CH3CNで溶出させた。生成物を実施例23と同様にして脱塩し凍結乾燥した。収量:7.3mgの白色固体、化合物14、C58H92N18O13。FABMS:C58H93N18O13について、計算:MH=1249.7。結果:1250MH。N-アセチル-p-アミノフェニルアセチル-PBP-3化合物15および15PNaSO3-Fmoc5-PBP-320.7mgを、実施例3の手順により調製した。実施例23と同様にして保護ペプチドを溶解し、5.8mgのN-アセチル-p-アミノフェニルアセチル-N-ヒドロキシスクシンイミドを加えた。溶液をRTで48分間撹拌して化合物15Pを得た。次いで0.020mLのピペリジンを加えて保護基を除去した。RTで30分撹拌後、反応混合物を10mLのpH5.0酢酸アンモニウム中の50MeOH0.05Mと0.013mLの酢酸で希釈した。生成物を、実施例23と同様にして、CM-Sepharoseカラムを用いて透明な反応希釈液から単離した。生成物を、0.5gのEnviChrom-Pカートリッジを用いてさらに精製した。この精製では、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を15CH3CNで溶出させた。実施例23と同様にして生成物を脱塩し、凍結乾燥した。収量:3.2mgの白色固体、化合物15、C57H91N17O14。FABMS:C57H92N17O14について、計算:MH=1238.7結果:1238MH。N-n-デカノイルフェニルアラニル-PBP-3化合物16および16PNaSO3-Fmoc5-PBP-324.0mgを、実施例3の手順により調製した。実施例24と同様にして保護ペプチドを溶解し、12.9mgのN-n-デカノイルフェニルアラニル-N-ヒドロキシスクシンイミドを加えた。溶液をRTで48分間撹拌して化合物16Pを得た。次いで0.050mLのピペリジンを加えて保護基を除去した。RTで30分撹拌後、反応混合物を希釈し、生成物を実施例24と同様にしてCM-Sepharoseカラムを用いて単離した。生成物を、0.5gのEnviChrom-Pカートリッジを用いてさらに精製した。この精製では、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を30CH3CNで溶出させた。実施例23と同様にして生成物を脱塩し、凍結乾燥した。収量:7.5mgの白色固体、化合物16、C66H109N17O14。FABMS:C66H110N17O14について、計算:MH=1364.8。結果:1365MH。4-n-デシルフェニルカルバミル-PBP-3化合物17および17PNaSO3-Fmoc5-PBP-312.1mgを、実施例3の手順により調製した。保護ペプチドを0.40mLのコリジン/酢酸/水20:1:2中に溶解させ、実施例43の手順によって調製した9.7mgの4-n-デシルフェニルカルバミル-N-ヒドロキシスクシンイミドを2回に分けて、0.030mLのジイソプロピルエチルアミンと一緒に加え、RTで約2時間撹拌して化合物17Pを得た。ピペリジン、0.055mLを加えて保護基を除去した。RTで40分撹拌後、反応混合物を10mLのpH5.0酢酸アンモニウム中の60MeOH0.04Mと0.060mLの酢酸で希釈した。生成物を、実施例23と同様にして、CM-Sepharoseカラムを用いて反応希釈ろ液PVDF膜から単離した。実施例23と同様にして生成物を脱塩し、凍結乾燥した。収量:5.0mgの白色固体、化合物17、C64H105N17O13。FABMS:C64H106N17O13について、計算:MH=1320.8。結果:1322MH。4-ビフェニルカルバミル-PBP-3化合物18および18PNaSO3-Fmoc5-PBP-311.9mgを、実施例3の手順により調製した。保護ペプチドを0.30mLのコリジン/酢酸/水20:1:2中に溶解させ、7.0mgの4-ビフェニルイソシアネート例えば、AldrichMilwaukee,WIから市販されているを2回に分けて加えた。RTで約2時間撹拌後、化合物18Pを得た。0.050mLのピペリジンを加えて保護基を除去した。RTで32分撹拌後、反応混合物を10mLのpH5.0酢酸アンモニウム中の60MeOH0.04Mと0.035mLの酢酸で希釈した。生成物を、実施例23と同様にしてCM-Sepharoseカラムを用いて反応希釈ろ液PVDF膜から単離した。実施例23と同様にして生成物を脱塩し、凍結乾燥した。収量:5.1mgの白色固体、化合物18、C60H91N17O13。FABMS:C60H92N17O13について、計算:MH=1258.7。結果:1258MH。ベンゾイルオキシアセチル-PBP-3化合物19および19PNaSO3-Fmoc5-PBP-323.5mgを、実施例3の手順により調製した。実施例24と同様にして保護ペプチドを溶解し、12.5mgのベンゾイルオキシアセチル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルを加え、溶液をRTで56分間撹拌して化合物19Pを得た。次いでピペリジン、0.050mLを加えて保護基を除去した。RTで30分撹拌後、反応混合物を希釈し、生成物を実施例24と同様にしてCM-Sepharoseカラムを用いて単離した。生成物を、0.5gのEnviChrom-Pカートリッジを用いてさらに精製した。この精製では、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を17.5CH3CNで溶出させた。生成物を実施例23と同様にして脱塩し凍結乾燥した。収量:7.7mgの白色固体、化合物19、C56H90N16O14。FABMS:C56H91N16O14について、計算:MH=1211.7。結果:1211MH。4-フェニルオキシフェニルカルバミル-PBP-3化合物20および20PNaSO3-Fmoc5-PBP-316.6mgを、実施例3の手順により調製した。保護ペプチドを実施例24と同様にして溶解し、7.7mgの4-フェニルオキシフェニルイソシアネートを加え、溶液をRTで85分間撹拌して化合物20Pを得た。4-フェニルオキシフェニルイソシアネートは、例えばAldrichMilwaukee,WIから市販されている。ピペリジン、0.040mLを加えて保護基を除去した。RTで15分撹拌後、反応混合物を希釈し、生成物を実施例24と同様にしてCM-Sepharoseカラムを用いて単離した。生成物を、0.5gのEnviChrom-Pカートリッジを用いてさらに精製した。この精製では、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を25CH3CNで溶出させた。実施例23と同様にして生成物を脱塩し、凍結乾燥した。収量:5.1mgの白色固体、化合物20、C60H91N17O14。FABMS:C60H92N17O14について、計算:MH=1274.7。結果:1274MH。4-クロロフェニルカルバミル-PBP-3化合物21および21PNaSO3-Fmoc5-PBP-312.0mgを、実施例3の手順により調製した。保護ペプチドを実施例24と同様にして溶解し、約8.2mgの4-クロロフェニルイソシアネートを2回に分けて加えた。4-クロロフェニルイソシアネートは、例えばAldrichMilwaukee,WIから市販されている。溶液をRTで80分間撹拌して化合物21Pを得た。次いで0.040mLのピペリジンを加えて保護基を除去した。反応混合物をRTで27分間撹拌し、実施例23と同様にして希釈した。生成物を、実施例23と同様にしてCM-Sepharoseカラムを用いて希釈反応ろ液PVDF膜から単離した。生成物を、0.5gのEnviChrom-Pカートリッジを用いてさらに精製した。この精製では、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を25CH3CNで溶出させた。実施例23と同様にして生成物を脱塩し、凍結乾燥した。収量:3.6mgの白色固体、化合物21、C54H86N17O13Cl。FABMS:C54H87N17O13Clについて、計算:MH=1216.6。結果:1216MH。ベンジルカルバミル-PBP-3化合物22および22PNaSO3-Fmoc5-PBP-312.2mgを、実施例3の手順により調製した。保護ペプチドを実施例24と同様にして溶解し、約0.004mLのベンジルイソシアネート例えば、AldrichMilwaukee,WIから市販されているを加えた。溶液をRTで45分間撹拌して化合物22Pを得た。次いで0.040mLのピペリジンを加えて保護基を除去した。RTで35分撹拌後、実施例23と同様にして反応混合物を希釈し、生成物を、実施例23と同様にしてCM-Sepharoseカラムを用いて反応希釈液から単離した。実施例23と同様にして生成物を脱塩し、凍結乾燥した。収量:5.5mgの白色固体、化合物22、C55H89N17O13。FABMS:C55H90N17O13について、計算:MH=1196.7。結果:1196MH。シクロヘキシルカルバミル-PBP-3化合物23および23PNaSO3-Fmoc5-PBP-319.3mgを、実施例3の手順により調製した。保護ペプチドを実施例24と同様にして溶解し、0.008mLのシクロヘキシルイソシアネートを加えた。シクロヘキシルイソシアネートは、例えばAldrichMilwaukee,WIから市販されている。溶液をRTで30分間撹拌して化合物23Pを得た。次いで0.050mLのピペリジンを加えて保護基を除去した。反応混合物をRTで35分間撹拌し希釈した。生成物を実施例24と同様にしてCM-Sepharoseカラムを用いて単離し、次いで0.5gのEnviChrom-Pカートリッジを用いてさらに精製した。この精製では、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を18CH3CNで溶出させた。実施例23と同様にして生成物を脱塩し、凍結乾燥した。収量:5.1mgの白色固体、化合物23、C54H93N17O13。FABMS:C54H94N17O13について、計算:MH=1188.7。結果:1189MH。フェニルチオカルバミル-PBP-2化合物24精製したフェニルチオカルバミル-NaSO3-Fmoc4-PBP-213.7mg、実施例20からの化合物24Pを0.20mLのDMFおよび0.010mLのピペリジン中に溶解させた。RTで15分撹拌後、反応混合物を8mLのpH5.0酢酸アンモニウム中の50MeOH0.05Mと0.006mLの酢酸で希釈した。生成物を、実施例23と同様にしてCM-Sepharoseカラムを用いて反応希釈液から単離した。実施例23と同様にして生成物を脱塩し、凍結乾燥した。収量:6.9mgの白色固体、化合物24、C50H80N15O11SFABMS:C50H81N15O11Sについて、計算:MH=1098.6。結果:1099MH。n-デカノイル-PBP-1化合物25および25PNaSO3-Fmoc4-PBP-116.2mgを、実施例20の手順により調製した。保護ペプチドを実施例24と同様にして溶解し、12.6mgのn-デカノイル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルを2回に分けて加えた。溶液をRTで約2時間撹拌して化合物25Pを得た。次いで0.050mLのピペリジンを加えて保護基を除去した。RTで37分撹拌後、反応混合物を希釈し、生成物を実施例24と同様にしてCM-Sepharoseカラムを用いて単離した。生成物を、0.5gのEnviChrom-Pカートリッジを用いてさらに精製した。この精製では、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を24CH3CNで溶出させた。実施例23と同様にして生成物を脱塩し、凍結乾燥した。収量:2.6mgの白色固体、化合物25、C49H85N13O10。FABMS:C49H86N13O10について、計算:MH=1016.7。結果:1017MH。n-オクチルカルバミル-コリスチンデカペプチド化合物51および51P実施例45の手順によって調製したNaSO3-Fmoc5-コリスチンデカペプチド20.2mgを実施例24と同様にして溶解し、0.006mLのn-オクチルイソシアネートを加えた。オシルイソシアネートは、例えばAldrichMilwaukee,WIから市販されている。溶液をRTで48分間撹拌して化合物51Pを得た。次いで0.050mLのピペリジンを加えて保護基を除去した。RTで25分撹拌後、反応混合物を希釈し、PVDF-膜を通して濾過した。生成物を、実施例24と同様にしてCM-Sepharoseカラムを用いてろ液から単離した。生成物を、0.5gのEnviChrom-Pカートリッジを用いてさらに精製した。この精製では、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を22CH3CNで溶出させた。実施例23と同様にして生成物を脱塩し、凍結乾燥した。収量:3.0mgの白色固体、化合物51、C53H101N17O13。FABMS:C53H102N17O13について、計算:MH=1184.8。結果:1185MH。N-n-デカノイルフェニルアラニル-コリスチンデカペプチド化合物52および52P実施例45の手順によって調製したNaSO3-Fmoc5-コリスチンデカペプチド20.7mgを実施例24と同様にして溶解し、9.5mgのN-n-デカノイルフェニルアラニル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルを加えた。溶液をRTで46分間撹拌して化合物52Pを得た。次いで0.050mLのピペリジンを加えて保護基を除去した。反応混合物をRTで25分間撹拌し希釈した。生成物を実施例24と同様にしてCM-Sepharoseカラムを用いて単離し、0.5gのEnviChrom-Pカートリッジを用いて、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させてさらに精製した。生成物を30.5CH3CNで溶出させた。実施例23と同様にして生成物を脱塩し、凍結乾燥した。収量:2.5mgの白色固体、化合物52、C63H111N17O14。FABMS:C63H112N17O14について、計算:MH=1330.9。結果:1331MH。P-トルエンスルホニル-コリスチンデカペプチド化合物53および53P実施例45の手順によって調製したNaSO3-Fmoc5-コリスチンデカペプチド20.8mgを実施例24と同様にして溶解し、6.8mgのp-トルエンスルホニルクロリド例えば、AldrichMilwaukee,WIから市販されているを加えた。反応をRTで51分間撹拌して化合物53Pを得た。次いで0.050mLのピペリジンを加えて保護基を除去した。RTで47分撹拌後、反応混合物を希釈し、生成物を実施例24と同様にしてCM-Sepharoseカラムを用いて単離した。生成物を、0.5gのEnviChrom-Pカートリッジを用いてさらに精製した。この精製では、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を20CH3CNで溶出させた。実施例23と同様にして生成物を脱塩し、凍結乾燥した。収量:1.1mgの白色固体、化合物53、C51H90N16O14S。FABMS:C51H91N16O14Sについて、計算:MH=1183.7。結果:1184MH。[Ile7]-ポリミキシンB1および[Leu7]-ポリミキシンB1の単離市販のポリミキシンBサルフェート46mgを10mLの0.05M硫酸ナトリウムpH2.3緩衝液中に溶解させた。約9mLのサンプル溶液をWatersDelta-Pak登録商標C-18Radial-Pakカラム2.5×21cmに注入し、これを22~32のCH3CN線形勾配を用いて、室温で5.0mL/分で120分かけて溶出させた。pH2.3で溶離液を約0.04M硫酸ナトリウムで緩衝化させた。溶出液のUV吸収を225nmでモニターした。[Ile7]変異体は約65分で溶出し、主成分のポリミキシンB1[Leu7]-ポリミキシンB1は約77分で溶出した。HPLC分析で測定して所望の生成物を含む画分を別々にプールし、CH3CNを真空下、35°Cで蒸発させ、実施例23と同様にして水溶液を脱塩し、凍結乾燥した。収量:3.8mgの白色固体、[Ile7]-ポリミキシンB1、C56H98N16O13。FABMS:C56H99N16O13について、計算:MH=1203.8。結果:1204MH;18mgの白色固体、[Leu7]-ポリミキシンB1、C56H98N16O13。FABMS:C56H99N16O13、について、計算:MH=1203.8。結果:1204MH。それぞれ約2mgの生成物を1.0mLの6MHClに別々に溶解し、約120°Cで22時間加熱した。真空下、50°Cで蒸発させて溶媒を除去し、残留物を1.0mLの蒸留水に溶解させた。サンプルを、pH10.1ホウ酸ナトリウムで緩衝化したCH3CN水溶液中で50°Cで5分間、Fmocクロリドで誘導化した。アミノ酸Fmoc誘導体を、分析用逆相カラムC18、15cmを用いて40°CでCH3CN勾配で溶出させてpH6.7で分離した。ピーク面積を264nmで積分し、標準Fmocアミノ酸の保持時間と対応させてアミノ酸を特定した。シクロヘキシルカルバミル-[Ile7]-ポリミキシンデカペプチド化合物48および48PNaSO3-Fmoc5-PBP-355.8mgを、実施例3の手順により調製した。実施例24と同様にして保護ペプチドを0.60mLの反応溶媒中に溶解させ、0.012mLのシクロヘキシルイソシアネートを加えた。シクロヘキシルイソシアネートは、例えばAldrichから市販されている。溶液をRTで50分間撹拌して化合物48Pを得た。次いで0.10mLのピペリジンを加えて保護基を除去した。RTで30分撹拌後、反応混合物を希釈し、生成物を実施例24と同様にしてCM-Sepharoseカラムを用いて単離した。生成物含有画分をプールし8mL、WatersDelta-Pak登録商標C-18Radial-Pakカラム2.5×21cmに注入し、これを15~25のCH3CN線形勾配を用いて、室温で5.0mL/分で120分かけて溶出させた。溶離液はpH2.3で約0.04M硫酸ナトリウムで緩衝化させた。溶出液のUV吸収を225nmでモニターした。シクロヘキシルカルバミル-[Ile7]変異体化合物48は約83分で溶出し、主成分のシクロヘキシルカルバミル-[Leu7]-ポリミキシンデカペプチド化合物23は約93分で溶出した。実施例39と同様にして生成物画分をプールし、脱塩し凍結乾燥した。収量:2.6mgの白色固体、化合物48、C54H93N17O13。FABMS:C54H94N17O13について、計算:MH=1188.7。結果:1189MH;および20.1mgの白色固体、化合物23。アミノ酸分析はどちらのサンプルも実施例39と同様にして実施した。2-N-n-デカノイルリシル-PBP-3化合物54および54Pの調製NaSO3-Fmoc5-PBP-321.7mgを、実施例3の手順により調製した。保護ペプチドを実施例24と同様にして溶解し、11.8mgの6-N-Fmoc-2-N-n-デカノイルリシル-N-ヒドロキシスクシンイミドを加えた。溶液をRTで45分間撹拌して化合物54Pを得た。次いで0.050mLのピペリジンを加えて保護基を除去した。RTで30分撹拌後、反応混合物を希釈し、生成物を実施例24と同様にしてCM-Sepharoseカラムを用いて単離した。生成物を、0.5gのEnviChrom-Pカートリッジを用いてさらに精製した。この精製では、pH2.3で硫酸ナトリウム中に約0.05Mの差分的に増大する濃度のCH3CNで溶出させた。生成物を22.5CH3CNで溶出させた。実施例23と同様にして生成物を脱塩し、凍結乾燥した。収量:7.2mgの白色固体、化合物54、C63H112N18O14。FABMS:C63H113N18O14について、計算:MH=1345.9。結果:1346MH。4-n-デシルフェニルカルバミル-N-ヒドロキシスクシンイミド10mLのアセトニトリル中のp-デシルアニリン0.4504g、1.93ミリモル、ジスクシンイミジルカルボネート0.5840g、2.28ミリモルおよびトリエチルアミン0.26mL、1.93ミリモルの混合物を室温で終夜撹拌した。少量の不溶性固体を濾去し、ろ液を蒸発させて乾燥させた。残留物を酢酸エチルにとり、0.5N塩酸、水、飽和重炭酸塩ナトリウム溶液およびブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて生成物C21H30N2O4、ベージュ色の固体、0.3784gを得た。FABMS:C21H31N2O4について、計算:MH=375.2。結果:375MH。この中間体を実施例27で化合物17および17Pを調製するのに使用した。3-インドリルエチルカルバミル-N-ヒドロキシスクシンイミド20mLのアセトニトリル中のトリプタミン0.1730g、1.08ミリモルとジスクシンイミジルカルボネート0.5213g、2.03ミリモルの溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥し、酢酸エチル中でスラリー化し、不溶性固体を濾過した。酢酸エチルの蒸発により、ガラス様の固体が得られ、これを、酢酸エチル:ヘキサンを用いたシリカゲルによる勾配溶離クロマトグラフィーで精製した。生成物を酢酸エチル:ヘキサン8:2で溶出させて0.1402gの所望の化合物、C15H15N3O4を得た。FABMS:C15H15N3O4について、計算:M=301.1。結果:301M。この中間体を実施例24で化合物14および14Pを調製するのに使用した。N-[2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニル]5-コリスチン[HSO3-Fmoc5-コリスチン]硫酸コリスチンポリミキシンE0.2481g、0.1956ミリモルを、7.0mL、飽和重炭酸塩ナトリウム、7.0mLの水および7.0mLのテトラヒドロフランの溶液中に溶解させた。硫酸コリスチンはSigmaMilwaukee,WIから市販されている。5mLのテトラヒドロフラン中の2-スルホ-9-フルオレニルメトキシ-N-ヒドロキシスクシンイミド0.5017g、1.203ミリモルの溶液を、数回に分けて45分かけて加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、次いで20mLの水で希釈し、10mLの6N塩酸で酸性化して油状の沈殿物を得た。混合物を冷却し、水層をデカントし、油状残留物を100mLのエタノール中に溶解させた。エタノールを真空下で蒸発させ35°C、得られた固体、酢酸エチルで粉砕し、濾過、乾燥して0.431gの生成物を得た。これは、逆相カラムで勾配をかけたHPLCにより、単一の主ピーク、N-[2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニル]5-コリスチン、[C128H152N16038S5]を示した。C128H154N16038S5についてのm/z、計算M2H2=1341.4。結果:1341.62スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニルクロリドについて上記手順を用いて同様の結果を得ることができるNaSO3-Fmoc5-コリスチンデカペプチド実施例2の手順によって調製した、400mLの当初酵素発酵容量を示す可溶化したデアシラーゼ酵素940mgを、320mLの0.02モルのリン酸アンモニウム緩衝液、pH7.2、80mLのエタノール、2.96gのEDTAジナトリウム塩、および実施例44の手順によって調製した200mgHSO3-Fmoc5-コリスチンと一緒にした。その混合物をpH8に調節し、30°C、140rpmで振盪機にかけた。脱アシル化の進行はHPLCでモニターした。3時間後、完了した反応物を振盪機から取り出し、室温で1時間放置し、続いて1NHClでpH2.0に調節した。沈殿物を50mLの水と混合し、pH6.46に調節して溶解させ、4°Cで終夜放置し、少量の保護デカペプチドの沈殿物を得た。沈殿物をメタノールと一緒にし、次いでこれを蒸発させて乾燥し、水に再溶解させ、凍結乾燥して12.5mgの淡黄褐色の粉末のC122H134N16O37S5を得た。ESIMS:C122H135N16O37S5Naについてのm/z、計算:MHNa2=1282.4。結果:1282.2。残留するデカント物を凍結乾燥してさらに192mgの黄褐色の粉末、保護コリスチンデカペプチドを得た。他のペプチド他の新規なペプチドおよび新規な保護ペプチドは上記方法で調製することができる。例えば、ポリミキシンA、ポリミキシンB例えば、ポリミキシンB1、ポリミキシンB2およびポリミキシンB3、[Ile7]-ポリミキシンB1、ポリミキシンC、ポリミキシンD、ポリミキシンEコリスチンとも称される、ポリミキシンF、ポリミキシンMマタシンとも称される、ポリミキシンP、ポリミキシンS、ポリミキシンT例えば、ポリミキシンT1、コリスチン、サークリンA、オクタペプチンA例えば、オクタペプチンA1、オクタペプチンA2およびオクタペプチンA3オクタペプチンB例えば、オクタペプチンB1、オクタペプチンB2およびオクタペプチンB3、オクタペプチンC例えば、オクタペプチンC1、ならびにオクタペプチンDを含む、ポリミキシンおよびオクタペプチンの一般的ヘプタペプチド環状コア構造を有する任意のペプチドは、実施例1と同様にしてアミノ保護することができ、実施例3および4と同様にして脱アシル化することができ、実施例5と同様にして精製することができ、実施例7および9と同様にして修飾することができ、実施例8と同様にしてエドマン分解を施すことができる。引用文献1EvansMEFeolaDJRappRP1999PolymyxinBSulfateandColistinOldAntibioticsforEmergingMultiresistantGramNegativeBacteriaAnnPharmacother339609672McCallisterSMAlparHOBrownMRW1999AntimicrobChemother432032103ChiharaSItoAYahataMTobitaTKoyamaY1974ChemicalSynthesisandCharacterizationofnFattyacylMonoAminoacylDerivativesofColistinNonapeptideAgrBiolChem38176717774ChiharaSItoAYahataMTobitaTKoyamaY1973ChemicalSynthesisandCharacterizationofαNOctanoylandOtherαNAcylNonapeptideDerivativesAgrBiolChem37270927175ChicharaSItoAYahataMTobitaTKoyamaY1974ChemicalSynthesisIsolationandCharacterizationofnNFattyacylColistinNonapepetidewithSpecialReferencetotheCorrelationBetweenAntimicrobialActivityandCarbonNumberofFattyacylMoietyAgrBiolChem385215296WeinsteinJAfonsoAMossEJRMillerGH1988SelectiveChemicalModificationsofPolymyxinBBiorgMedChemLett8399139967TsuberyHOfekICohenSFridkinM2001NTerminalModificationsofPolymyxinBNonapeptideandTheirEffectonAntibacterialActivityPeptides22167516818MutterMandBellofD1984ANewBaselabileAnchoringGroupforPolymersupportedpeptidesynthesisHelvChimActa6720099LiuYZDingSHChuJYandFelixAM1990ANovelFmocbasedAnchoragefortheSynthesisofprotectedPeptideonSolidPhaseIntJPeptProteinRes359510MarkouNApostolakosHKoumoudiouCAnthanasiouMKoutsoukouAAlamanosIandGregorakosL2003IntravenouscolistininthetreatmentofsepsisfrommultiresistantGramnegativebacilliincriticallyillpatientsCriticalCare7R78R8311DuweAKRuparCAHorsmanGBandVasSI1986InVitroCytotoxicityandAntibioticActivityofPolymyxinBNonapeptideAntimicrobAgentsChemother3034034112KuriharaTTakedaHandItoH1972CompoundsrelatedtocolistinVSynthesisandpharmacologicalactivityofcolistinanalogsYakugakuZasshi921293413ParkerWLRathnumML1975EM49ANewPeptideAntibioticIVTheStructureofEM49JAntibiot2837938914HausmannWetal1954PolymyxinB1FractionationmolecularweightdeterminationaminoacidandfattyacidcompositionJAmChemSoc764892489615DeVisserKriekNMAJvanHooftPAVVanSchepdaelAFillipovDVvanderMarelGAOvercleeftHSvanBoomJHandNoortDM2003SynthesisofpolymyxinBandanaloguesJPeptideRes6129830616KimuraYMatsunagaandVaaraM1992PolymyxinBOctapeptideandPolymyxinBHeptapeptidearePotentOuterMembranePermeabilityIncreasingAgentsJAntibiot4574274917BoeckLDFukudaDSAbbottBJDebonoM1988DeacylationofA21978CanacidicLipopeptideAntibioticComplexbyActinoplanesutahensisJAntibiot411085109218KreuzmanAJHodgesRLSwartlingJRGhagSKBakerPJMcGilvrayDYehWK2000MembraneAssociatedEchinocandinBDeacylaseofActinoplanesutahensisPurificationCharacterizationHeterologousCloning19BoeckLDFukudaDSAbbottBJDebonoM1989DeacylationofEchinocandinBbyActinoplanesutahensisJAntibiot4238238820BordersDBCurranWVFantiniAAFrancisNDJarolmenHLeeseRA2003DerivativesofLaspartomycinandPreparationandUseThereofUSPatentNo651196221ElverdamILarsenPLundE1981IsolationandCharacterizationofThreeNewPolymyxinsinPolymyxinsBandEbyHighPerformanceLiquidChromatographyJChromatogr21865366122SakuraNItohTUchidaYOhkiKOkimuraKChibaKSatoYSawanishiH2004TheContributionoftheNTerminalStructureofPolymyxinBPeptidestoAntimicrobialandLipopolysaccharideBindingActivityBullChemSocJpn771915192423FalagasMEKasiakouSK2005ColistinTheRevivalofPolymyxinsfortheManagementofMultidrugResistantGramNegativeBacterialInfectionsRevAntiInfectAgents401333134124SalemEMElGammalAA1980SynthesisofPelargonoylCyclicDecapeptideAnalogoftheAntibioticPolymyxinB1Pharmazie3554054125SrinivasaBRRamachandranLK1980EssentialAminoGroupsofPolymyxinBIndianJBiochemBiophys1711211826KlineTHolubDTherrienJLeungTRyckmanD2001SynthesisandcharacterizationofthecolistinpeptidepolymyxinE1andrelatedantimicrobialpeptidesJPeptRes5717518727BouchaudonJJollesG1973CyclopeptidesDerivedFromPolymyxinsandTheirPreparationUSPatentNo375397028ShechterYPreciadoPattLSchreiberGFridkinM2001Prolongingthehalflifeofhumaninterferonα2incirculationDesignpreparationandanalysisof7interferonα2ProcNatlAcadSciUSA981212121729MerrifieldRBBachAE19789fluorenylmethyloxycarbonylchlorideanewreagentforthepurificationofsyntheticpeptidesJOrgChem434808481630KleinkaufHvanDohrenH1990NonribosomalsynthesisofpeptideantibioticsEurJBiochem19211531MartinNIHuHMoakesMMChureyJJWhittalRWoroboRWVederasJC2003IsolationstructuralcharacterizationandpropertiesofmattacinacyclicpeptideantibioticproducedbyPaenibacilluskobensisMJBiolChem278131241313232GershonovEGoldwaserIFridkinMSchecterY20002ANovelApproachforaWaterSolubleLongActingInsulinProDrugDesignPreparationandAnalysisof9Fluorenylmethoxycarbonyl3InsulinJMedChem4325302537and33SchechterYTsudberyHFridkinM2002N9Fluorenylmethoxycarbonyl3GentamicinIsaLongActingProdrugDerivativeJMedChem4542644270"